(57)【要約】  本発明は、適切な脂質低下剤の安定な医薬組成物に関する。好ましくは、式（Ｉ）で表される化合物又は式（Ｉ）で表される化合物の医薬として許容される塩の新規製剤化を開示する。より具体的には、本発明は、式（Ｉ）で表される化合物又はその医薬として許容される塩の安定な医薬組成物に関し、製剤のｐＨは７を超えて維持される。
2016523895.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）：
【化１】
2016523895.tif 000011
（式中、「Ｒ」は、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アシル、アルコキシ、アルキルチオ、チオアルキル、アリールオキシ、アリールチオから選択され、Ｍ+は、Ｎａ+、Ｋ+、Ｃａ+2、Ｍｇ+2などの適切な金属カチオンを表す）
で表される化合物又はそれらの誘導体の安定な医薬組成物であって、ここで、該組成物のｐＨは７を超えて維持され、下記：
ｉ）製剤のｐＨを７超で維持する適切なアルカリ化剤又は適切なｐＨ調整剤、並びに、場合により
ｉｉ）適切な安定化剤；及び
ｉｉｉ）１つ以上の他の医薬として許容される賦形剤
を含む上記医薬組成物。
【請求項２】
Ｒがアルキルチオ又はチオアルキルから選択され、Ｍ+がＭｇ+2を表す、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項３】
ＲがＳＣＨ3である、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項４】
アルカリ化剤又はｐＨ調整剤が、アタパルジャイト、ベントナイト、炭酸カルシウム、リン酸カルシウム、硫酸カルシウム、モノエタノールアミン、トリエタノールアミン、炭酸水素カリウム、クエン酸カリウム、水酸化カリウム、安息香酸ナトリウム、水酸化ナトリウム、亜硫酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸ナトリウム、リン酸水素二ナトリウム、一塩基性リン酸カリウム、リン酸二カルシウム、メグルミン、軽質又は重質酸化マグネシウムから選択される、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項５】
アルカリ化剤又はｐＨ調整剤が、リン酸水素二ナトリウム又は酸化マグネシウムである、請求項４に記載の医薬組成物。
【請求項６】
安定化剤が、適切な抗酸化剤又はキレート剤の類から選択される、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項７】
抗酸化剤が、クエン酸、アルファトコフェロール、亜硫酸ナトリウム、メタ重亜硫酸ナトリウム、ブチルヒドロキシアニソール（ＢＨＡ）、ＢＨＴ（２，６−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−４−メチルフェノール）、モノチオグリセロール、ビタミンＣ（アスコルビン酸）、没食子酸プロピル、又はそれらの適切な組み合わせから選択される、請求項６に記載の医薬組成物。
【請求項８】
キレート剤が、ＥＤＴＡ二ナトリウム、クエン酸若しくはその塩、マレイン酸、クロラムブトール（ｃｈｌｏｒａｍｂｕｔｏｌ）、クロルヘキシジン若しくはその塩、クロロクレゾール、又はそれらの適切な組み合わせから選択される、請求項６に記載の医薬組成物。
【請求項９】
他の医薬として許容される賦形剤が、希釈剤、充填剤、崩壊剤、結合剤、滑沢剤、流動促進剤、湿潤剤及び溶媒（単数又は複数）から選択される、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項１０】
結合剤が、アカシア、アルギン酸、トラガカント、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ポリ（ビニルピロリドン）、圧縮糖（例えば、ＮｕＴａｂ）、エチルセルロース、ゼラチン、液体グルコース、メチルセルロース、ポビドン及びアルファ化デンプン又はそれらの適切な組み合わせから選択される、請求項９に記載の医薬組成物。
【請求項１１】
希釈剤又は充填剤が、二塩基性リン酸カルシウム、カオリン、スクロース、マンニトール、微結晶性セルロース、粉末セルロース、沈殿炭酸カルシウム、ソルビトール、デンプン又はそれらの適切な組み合わせから選択される、請求項９に記載の医薬組成物。
【請求項１２】
滑沢剤が、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、鉱油、ステアリン酸、ステアリン酸亜鉛又はそれらの適切な組み合わせから選択される、請求項９に記載の医薬組成物。
【請求項１３】
崩壊剤が、トウモロコシデンプン、ジャイモデンプン、それらのアルファ化及び修飾化デンプン、甘味料、粘土、微結晶性セルロース（例えば、アビセル（商標））、カルシウム（ｃａｒｓｉｕｍ）（例えば、アンバーライト（商標））、アルギン酸塩、デンプングリコール酸ナトリウム、寒天、グアー、ローカストビーン、カラヤ、ペクチン、トラガカントから選択されるゴム又はそれらの適切な組み合わせから選択される、請求項９に記載の医薬組成物。
【請求項１４】
流動促進剤が、コロイド状シリカ、ケイ酸カルシウム、ケイ酸マグネシウム、シリコンヒドロゲル、コーンスターチ、タルク又はそれらの適切な組み合わせから選択される、請求項９に記載の医薬組成物。
【請求項１５】
錠剤若しくはカプレット若しくはカプセル若しくは液体の懸濁液若しくはエアロゾル製剤又は溶液の形態、好ましくは錠剤又はカプセルの形態である、請求項１〜１４のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項１６】
直接圧縮、湿式造粒又は乾式造粒によって調製される、請求項１〜１５のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項１７】
製剤が、薬剤と必要とされる全ての医薬として許容される賦形剤を混合し、次に、錠剤に圧縮する又はカプセルに充填することを含む直接圧縮によって調製される、請求項１６に記載の医薬組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、適切な脂質低下剤の安定な医薬組成物に関する。好ましくは、式（Ｉ）で表される化合物又は式（Ｉ）で表される化合物の医薬として許容される塩の新規製剤を開示する。より具体的には、本発明は、式（Ｉ）で表される化合物又はその医薬として許容される塩の安定な医薬組成物に関し、製剤のｐＨは７を超えて維持される。
【背景技術】
【０００２】
式（Ｉ）で表される化合物は、脂質低下作用を有する新規な合成化合物である。式（Ｉ）で表される化合物は、主にトリグリセリドを低下させるために使用され、同時にグルコース低下及びコレステロール低下に有利な効果を奏する。
【０００３】
式（Ｉ）で表される化合物の構造式を以下に示す。
【０００４】
【化１】
2016523895.tif 000003
【０００５】
式中、「Ｒ」は、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アシル、アルコキシ、アルキルチオ、チオアルキル、アリールオキシ、アリールチオから選択され、Ｍ+は、Ｎａ+、Ｋ+、Ｃａ+2、Ｍｇ+2などの適切な金属カチオンを表す。好ましくは、Ｒは、アルキルチオ又はチオアルキル基から選択され；最も好ましくは、Ｒは−ＳＣＨ3を表す。Ｍｇ+2塩が好ましい。式（Ｉ）で表される化合物は、概して、水に不溶であるが、ジメチルスルホキシド、ジクロロメタンに溶けやすく、及びメタノール及びＩＰＡに僅かに溶ける。
【０００６】
式（Ｉ）で表される化合物は、薬物物質の合成、精製及び貯蔵中に又は剤形として製剤化されるとき、酸化、アルカリ及び酸加水分解並びにストレス分解を受けやすい。スルホキシド及びスルホン誘導体は、潜在的な酸化生成物である。
【０００７】
特に、酸化に影響を受けやすい医薬としての有効成分のバルク形態での取り扱い及び保存は困難である。特別な取り扱いが必要であり、多くの場合、酸化感受性成分は、保護ガス下で気密パッケージ中に保存される。かなりの量の安定剤が、医薬としての有効成分の製剤化プロセス中に添加される。したがって、規制要件を満たしている式（Ｉ）で表される化合物の安定な組成物を得るために、特定の包装条件が必要であり、費用が嵩み、管理が困難であり、工業的規模での使用は困難である。したがって、高価な包装要件を克服することができるように、式（Ｉ）で表される化合物を安定化することができる別の製剤化を開発する必要がある。
【０００８】
本発明の発明者らは、驚くべきことに、適切なアルカリ化剤（単数又は複数）を製剤に添加した場合、製剤が安定したままであることを見出した。さらに、ＡＰＩにおいて生じていた不純物（スルホキシド）の１つは、６カ月の期間にわたって０．１７％から０．７６％に増加する。驚くべきことに、製剤のｐＨを７超で適切なアルカリ化剤を添加した場合、該不純物のレベルの増加が（経時的にさらに増加することなく、０．１３％から０．２６％に）制限される。したがって、式（Ｉ）で表される化合物を含む組成物の安定化は、適切なアルカリ化剤を使用して、組成物の微小環境ｐＨを７超に維持することによってなすことができる。適切な酸化防止剤（単数又は複数）及びキレート剤（単数又は複数）の使用は、製剤をさらに安定化させる。
【発明の概要】
【０００９】
本発明は、組成物の微小環境ｐＨが７を超えて維持される、式（Ｉ）で表される化合物又はそれらの誘導体の安定な医薬組成物を記載する。
【図面の簡単な説明】
【００１０】
【図１】図１は、２４時間後の様々なｐＨでのスルホキシド不純物レベル（０．３ＲＲＴ）のパーセンテージを示す。図１は、スルホキシドの不純物レベルパーセンテージを示す。アルカリ化剤（単数又は複数）を添加してｐＨを改変した場合、ＡＰＩのスルホキシド不純物レベルは制限される。
【発明を実施するための形態】
【００１１】
本発明は、式（Ｉ）：
【００１２】
【化２】
2016523895.tif 000004
【００１３】
（式中、「Ｒ」は、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アシル、アルコキシ、アルキルチオ、チオアルキル、アリールオキシ、アリールチオから選択され、Ｍ+は、Ｎａ+、Ｋ+、Ｃａ+2、Ｍｇ+2などの適切な金属カチオンを表す）
で表される化合物又はそれらの誘導体の安定な医薬組成物を記載し、ここで、該組成物のｐＨは７を超えて維持される。
【００１４】
好ましい実施形態において、式（Ｉ）で表される化合物は、化合物名がベンゼンプロパン酸、α−エトキシ−４−［２−［２−メチル−５−［４−（メチルチオ）フェニル］−１Ｈ−ピロール−１−エトキシ］マグネシウム塩であり、以下の構造：
【００１５】
【化３】
2016523895.tif 000005
【００１６】
を有する式（Ｉａ）のＳａｒｏｇｌｉｔａｚａｒマグネシウムを表す。
【００１７】
本発明は、１つ以上の医薬としての賦形剤、アルカリ化剤、抗酸化剤及びキレート剤を含む、式（Ｉ）で表される化合物又はそれらの誘導体、好ましくは式（Ｉａ）で表される化合物の安定な医薬組成物を記載し、ここで、該組成物のｐＨは７を超えて維持される。
【００１８】
本発明の式（Ｉ）で表される化合物又はそれらの誘導体の医薬組成物は、本質的に、
−製剤のｐＨを７超で維持する適切なアルカリ化剤又は適切なｐＨ調整剤、並びに、場合により
−適切な安定化剤（抗酸化剤及びキレート剤）；及び
−１つ以上の他の医薬として許容される賦形剤
から本質的に構成される。
【００１９】
適切な安定化剤は、抗酸化剤又はキレート剤の類から選択され得る。本発明の他の医薬としての賦形剤は、当該技術分野において知られている、適切な希釈剤、充填剤、崩壊剤、結合剤、滑沢剤、流動促進剤、湿潤剤及び溶媒などから選択することができる。
【００２０】
本発明に従って使用される抗酸化剤は、限定されないが、クエン酸、アルファトコフェロール、亜硫酸ナトリウム、メタ重亜硫酸ナトリウム、ブチルヒドロキシアニソール（ＢＨＡ）、ＢＨＴ（２，６−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−４−メチルフェノール）、モノチオグリセロール、ビタミンＣ（アスコルビン酸）、没食子酸プロピル、及びそれらの組み合わせ、並びに当業者に知られている他の類似した材料を含む。
【００２１】
本発明に従って使用されるキレート剤は、限定されないが、ＥＤＴＡ二ナトリウム、クエン酸若しくはその塩、マレイン酸、クロラムブトール（ｃｈｌｏｒａｍｂｕｔｏｌ）、クロルヘキシジン若しくはその塩、クロロクレゾール、それらの適切な組み合わせ、及び当業者に知られている他の類似した材料を含む。
【００２２】
本発明に従って使用される、製剤のｐＨを７を超えて維持するアルカリ化剤又は適切なｐＨ調整剤は、限定されないが、アタパルジャイト、ベントナイト、炭酸カルシウム、リン酸カルシウム、硫酸カルシウム、モノエタノールアミン、トリエタノールアミン、炭酸水素カリウム、クエン酸カリウム、水酸化カリウム、安息香酸ナトリウム、水酸化ナトリウム、亜硫酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸ナトリウム、リン酸水素二ナトリウム、一塩基性リン酸カリウム、リン酸二カルシウム、メグルミン、軽質又は重質酸化マグネシウム及び他の類似した賦形剤及びそれらの適切な組み合わせ、並びに当業者に知られている他の材料を含む。
【００２３】
本明細書で使用するとき、用語「結合剤」は、錠剤顆粒中の粉末粒子の接着を引き起こすために使用される物質を意味することが意図される。このような化合物は、例えば、限定されないが、アカシア、アルギン酸、トラガカント、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ポリ（ビニルピロリドン）、圧縮糖（例えば、ＮｕＴａｂ）、エチルセルロース、ゼラチン、液体グルコース、メチルセルロース、ポビドン及びアルファ化デンプン、それらの組み合わせ、及び当業者に知られている他の類似した材料を含む。
【００２４】
必要に応じて、他の結合剤もまた本発明に含まれてもよい。典型的な結合剤には、デンプン、ポリ（エチレングリコール）、グアーガム、多糖、ベントナイト、糖、転化糖、ポロキサマー（ＰＬＵＲＯＮＩＣ  Ｆ６８、ＰＬＵＲＯＮＩＣ  Ｆ１２７）、コラーゲン、アルブミン、非水性溶媒中のセルロースなど、又はそれらの適切な組み合わせが挙げられる。含まれ得る他の結合剤は、例えば、ポリ（プロピレングリコール）、ポリオキシエチレン−ポリプロピレン共重合体、ポリエチレンエステル、ポリエチレンソルビタンエステル、ポリ（エチレンオキシド）、微結晶性セルロース、ポリ（ビニルピロリドン）、それらの組み合わせ、及び当業者に知られている他のこのような材料であってもよい。
【００２５】
本明細書で使用するとき、用語「希釈剤」又は「充填剤」は、錠剤及びカプセルの製造において、所望のバルク、流動性、及び圧縮特性を生み出すための充填剤として使用される不活性な物質を意味することが意図される。このような化合物としては、例えば、限定されないが、二塩基性リン酸カルシウム、カオリン、スクロース、マンニトール、微結晶性セルロース、粉末セルロース、沈殿炭酸カルシウム、ソルビトール、デンプン、これらの組み合わせ及び当業者に知られている他のこのような材料が含まれる。
【００２６】
本明細書で使用するとき、用語「流動促進剤」は、錠剤圧縮の間に流動特性を改善し、固結防止効果を生み出すために、錠剤及びカプセル製剤に使用される薬剤を意味することが意図される。このような化合物は、例えば、限定されないが、コロイド状シリカ、ケイ酸カルシウム、ケイ酸マグネシウム、シリコンハイドロゲル、トウモロコシデンプン、タルク、これらの組み合わせ及び当業者に知られている他のこのような材料が挙げられる。
【００２７】
本明細書で使用するとき、用語「滑沢剤」は、錠剤圧縮中に摩擦を低減させるために錠剤製剤に使用される物質を意味することが意図される。このような化合物は、例えば、限定されないが、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、鉱油、ステアリン酸、ステアリン酸亜鉛、適切なこれらの組み合わせ及び当業者に知られている他のこのような材料が挙げられる。
【００２８】
本明細書で使用するとき、用語「崩壊剤」は、より容易に分散又は溶解されるより小さな粒子に固体塊の崩壊を促進するための固体剤形で使用される化合物を意味することが意図される。典型的な崩壊剤は、例えば、限定されないが、トウモロコシデンプン、ジャイモデンプン、それらのアルファ化及び修飾化デンプン、甘味料、粘土、微結晶性セルロース（例えば、アビセル（商標））、カルシウム（ｃａｒｓｉｕｍ）（例えば、アンバーライト（商標））、アルギン酸塩、デンプングリコール酸ナトリウム、寒天、グアー、ローカストビーン、カラヤ、ペクチン、トラガカントから選択されるゴム又はそれらの適切な組み合わせ、及び当業者に知られている他のこのような材料を含む。
【００２９】
本明細書で使用するとき、用語「湿潤剤」は、固体粒子と液体の間の密接な接触を達成するのを助けるために使用される化合物を意味することが意図される。典型的な湿潤剤は、例えば、限定されないが、ポロキサマー、ゼラチン、カゼイン、オレイン酸グリセロール、レシチン（ホスファチド）、アラビアゴム、コレステロール、トラガカント、ステアリン酸、塩化ベンザルコニウム、ステアリン酸カルシウム、モノステアリン酸グリセロール、セトステアリルアルコール、ラウリル硫酸ナトリウム、ドデシル硫酸ナトリウム、胆汁酸の塩（タウロコール酸塩、グリココール酸塩、コール酸塩、デオキシコール酸塩など）、セトマクロゴール乳化ワックス、ソルビタンエステル、ポリオキシエチレンアルキルエーテル（例えば、セトマクロゴール１０００などのマクロゴールエーテル）、ポリオキシエチレンヒマシ油誘導体、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル（例えば、ＴＷＥＥＮ）、ポリエチレングリコール、ステアリン酸ポリオキシエチレン、コロイド状二酸化ケイ素、リン酸塩、ドデシル硫酸ナトリウム、カルボキシメチルセルロースカルシウム、カルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、非晶質セルロース、ケイ酸アルミニウムマグネシウム、トリエタノールアミン、ポリビニルアルコール、及びポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）並びにそれらの適切な組み合わせ、並びに当業者に知られている他のこのような材料を含む。チロキサポール（アルキルアリールポリエーテルアルコール型の非イオン性液状ポリマー、これはスペリノン又はトリトンとしても知られている）は、用いることができる別の有用な湿潤剤である。
【００３０】
本発明の安定な医薬組成物は、錠剤又はカプレット又はカプセル又は粉末又は液体懸濁液又はエアロゾル製剤又は溶液の形態であってもよく、好ましくは錠剤又はカプセルの形態であってもよい。
【００３１】
本発明の別の実施形態において、式（Ｉ）で表される化合物、好ましくは式（Ｉａ）で表される化合物又はそれらの誘導体の安定な医薬組成物を製造するための方法を記載する。
【００３２】
安定な医薬組成物は、直接圧縮、湿式造粒若しくは乾式造粒法によって、又は当業者に知られている技術によって製造することができる。従って、例えば、湿式造粒法において、薬物は、１つ以上の医薬としての賦形剤と混合され、適切な結合溶液とともに造粒され、湿った顆粒を形成し、この湿った顆粒は乾燥され、場合により篩にかけられる。乾燥した顆粒は、他の場所に記載されているものからの１つ以上の適切な賦形剤とともに混合され、次に、錠剤に圧縮され、又はカプセルに充填される。
【００３３】
直接圧縮法において、薬物は、必要とされる全ての医薬としての賦形剤とともに混合され、次に、錠剤に圧縮され又はカプセルに充填される。
【００３４】
乾式造粒法において、薬物は、１つ以上の医薬としての賦形剤とともに混合され、スラグに圧縮され、これらのスラグは、必要な篩に通過される。篩にかけられた顆粒は、他の場所に記載されているものからの１つ以上の適切な賦形剤とともに混合され、次に、錠剤に圧縮され又はカプセルに充填される。
【００３５】
製剤中に使用される１つ以上の溶媒は、アセトン、クロロホルム、ジクロロメタン、エチルアルコール、酢酸エチル、メチルアルコール、イソプロピルアルコール及びそれらの組み合わせ並びに当業者に知られている他のこのような材料から選択される。
【００３６】
錠剤の約１％（ｗ／ｖ）水性分散液をｐＨ測定に使用した。ｐＨ低下は、異なる標準のｐＨ緩衝液に保持する場合に、ＡＰＩで見ることができる。図１に示されるように、０．３ＲＲＴ（スルホキシド不純物）での個々の不純物のパーセンテージは、ｐＨの溶液がｐＨ７を超えて増加するにつれて減少する。
【００３７】
前述のように、本発明は、さらに、例証的な以下の実施例１〜９に示されている。これらの実施例は、例証としてのみ提供され、したがって、本発明の範囲を限定するものとして考慮されるべきではない。
【００３８】
以下の製剤は、様々なキレート剤、アルカリ化剤及び抗酸化剤を用いて、乾式造粒技術によって調製された。
【００３９】
簡便な製造方法
１．０  造粒
ｉ）粒内賦形剤とＡＰＩ［式（ＩＡ）で表される化合物］を正確に計量し、適切に混合する。
ｉｉ）乾燥混和したＩＰＡに添加し、混和物を造粒する。
ｉｉｉ）湿った塊を＃１０を通過させ、湿った顆粒をＦＢＤにおいて６０℃を下回る温度で乾燥させる。
【００４０】
顆粒外添加
コロイド状シリコンを計量し、乾燥させた顆粒と一緒に＃３０を通過さえる。コロイド状シリコンをコンタブレンダー中で該顆粒とともに混合し、乾燥させた塊にタルクとステアリン酸マグネシウムを添加し、混合する。
【００４１】
２．０  直接圧縮
全ての顆粒内賦形剤とＡＰＩを正確に計量し、適切に混合し、コンタブレンダーにおいて混和する。顆粒外賦形剤を添加し、コンタブレンダーにおいて滑沢化する。該顆粒又は混和物を錠剤に圧縮し又はカプセルに充填する。
【００４２】
３．０  乾式造粒
全ての賦形剤を混合し、ローラー圧縮機を通過させる。次に、得られたペレットを微粉砕に供し、均一な粉末を得て、滑沢化し、続いて、圧縮される。
【００４３】
【表１】
2016523895.tif 000006
【００４４】
表１は、４０℃／７５％ＲＨ条件に曝露されたとき、ＡＰＩの水分吸収が増加することを示す。したがって、本発明の発明者らは、ＡＰＩが保護され、水分を吸収することができないようなＡＰＩの安定な製剤を開発しようと試みた。
【００４５】
アルカリ化剤を含まない初期の製剤を表２に与えられるように調製し、表２に示されるように当該技術分野において知られている技術及びプロトコルにより安定性チャンバにそれらを装填することによって安定性について試験した。表３は、これらの製剤の安定性データを与える。
【００４６】
【表２】
2016523895.tif 000007
【００４７】
【表３】
2016523895.tif 000008
【００４８】
表３から見ることできるように、何らアルカリ化剤を含有しないこれらの製剤の安定性は乏しい。
【００４９】
その後、アルカリ化剤を添加した。表４は、このようなアルカリ化剤を含有する製剤を示す。また、これらの製剤は、表５に示されるように、当該技術分野において知られている技術及びプロトコルにより安定性チャンバにそれらを装填することによって安定性について試験された。
【００５０】
【表４】
2016523895.tif 000009
【００５１】
【表５】
2016523895.tif 000010
【００５２】
上記表５から見ることができるように、アルカリ化剤を含有する製剤は安定である。
【００５３】
上述の安定性データは、製剤が安定であり、式（Ｉ）で表される化合物が、臨床試験において、その後、市販品として使用され得るように適切なアルカリ化剤の添加によって効果的に安定化されることを示す。
【図１】
2016523895.tif 000012
【手続補正書】
【提出日】平成27年5月26日(2015.5.26)
【手続補正１】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、適切な脂質低下剤の安定な医薬組成物に関する。好ましくは、式（Ｉ）で表される化合物又は式（Ｉ）で表される化合物の医薬として許容される塩の新規製剤を開示する。より具体的には、本発明は、式（Ｉ）で表される化合物又はその医薬として許容される塩の安定な医薬組成物に関し、製剤のｐＨは７を超えて維持される。
【背景技術】
【０００２】
式（Ｉ）で表される化合物は、脂質低下作用を有する新規な合成化合物である。式（Ｉ）で表される化合物は、主にトリグリセリドを低下させるために使用され、同時にグルコース低下及びコレステロール低下に有利な効果を奏する。
【０００３】
式（Ｉ）で表される化合物の構造式を以下に示す。
【０００４】
【化１】
2016523895.tif 000013
【０００５】
式中、「Ｒ」は、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アシル、アルコキシ、アルキルチオ、チオアルキル、アリールオキシ、アリールチオから選択され、Ｍ+は、Ｎａ+、Ｋ+、Ｃａ+2、Ｍｇ+2などの適切な金属カチオンを表す。好ましくは、Ｒは、アルキルチオ又はチオアルキル基から選択され；最も好ましくは、Ｒは−ＳＣＨ3を表す。Ｍｇ+2塩が好ましい。式（Ｉ）で表される化合物は、概して、水に不溶であるが、ジメチルスルホキシド、ジクロロメタンに溶けやすく、及びメタノール及びＩＰＡに僅かに溶ける。
【０００６】
式（Ｉ）で表される化合物は、薬物物質の合成、精製及び貯蔵中に又は剤形として製剤化されるとき、酸化、アルカリ及び酸加水分解並びにストレス分解を受けやすい。スルホキシド及びスルホン誘導体は、潜在的な酸化生成物である。
【０００７】
特に、酸化に影響を受けやすい医薬としての有効成分のバルク形態での取り扱い及び保存は困難である。特別な取り扱いが必要であり、多くの場合、酸化感受性成分は、保護ガス下で気密パッケージ中に保存される。かなりの量の安定剤が、医薬としての有効成分の製剤化プロセス中に添加される。したがって、規制要件を満たしている式（Ｉ）で表される化合物の安定な組成物を得るために、特定の包装条件が必要であり、費用が嵩み、管理が困難であり、工業的規模での使用は困難である。したがって、高価な包装要件を克服することができるように、式（Ｉ）で表される化合物を安定化することができる別の製剤化を開発する必要がある。
【０００８】
ＷＯ２０１２／１０４８６９は、ＨＩＶ感染により引き起こされる脂肪異栄養症の予防及び治療のための式（Ｉ）で表される治療化合物とそれらの医薬として許容される塩、又はＨＩＶ患者における脂肪肥大症、皮下脂肪萎縮症及び代謝異常を中和することによるＨＩＶ−１プロテアーゼ阻害剤（Ｐｉｓ）及び／又は逆転写酵素阻害剤（ｎＲＴＩ）の併用療法を与える。
【０００９】
本発明の発明者らは、驚くべきことに、適切なアルカリ化剤（単数又は複数）を製剤に添加した場合、製剤が安定したままであることを見出した。さらに、ＡＰＩにおいて生じていた不純物（スルホキシド）の１つは、６カ月の期間にわたって０．１７％から０．７６％に増加する。驚くべきことに、製剤のｐＨを７超で適切なアルカリ化剤を添加した場合、該不純物のレベルの増加が（経時的にさらに増加することなく、０．１３％から０．２６％に）制限される。したがって、式（Ｉ）で表される化合物を含む組成物の安定化は、適切なアルカリ化剤を使用して、組成物の微小環境ｐＨを７超に維持することによってなすことができる。適切な酸化防止剤（単数又は複数）及びキレート剤（単数又は複数）の使用は、製剤をさらに安定化させる。
【発明の概要】
【００１０】
本発明は、組成物の微小環境ｐＨが７を超えて維持される、式（Ｉ）で表される化合物又はそれらの誘導体の安定な医薬組成物を記載する。
【図面の簡単な説明】
【００１１】
【図１】図１は、２４時間後の様々なｐＨでのスルホキシド不純物レベル（０．３ＲＲＴ）のパーセンテージを示す。図１は、スルホキシドの不純物レベルパーセンテージを示す。アルカリ化剤（単数又は複数）を添加してｐＨを改変した場合、ＡＰＩのスルホキシド不純物レベルは制限される。
【発明を実施するための形態】
【００１２】
本発明は、式（Ｉ）：
【００１３】
【化２】
2016523895.tif 000014
【００１４】
（式中、「Ｒ」は、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アシル、アルコキシ、アルキルチオ、チオアルキル、アリールオキシ、アリールチオから選択され、Ｍ+は、Ｎａ+、Ｋ+、Ｃａ+2、Ｍｇ+2などの適切な金属カチオンを表す）
で表される化合物又はそれらの誘導体の安定な医薬組成物を記載し、ここで、該組成物のｐＨは７を超えて維持される。
【００１５】
好ましい実施形態において、式（Ｉ）で表される化合物は、化合物名がベンゼンプロパン酸、α−エトキシ−４−［２−［２−メチル−５−［４−（メチルチオ）フェニル］−１Ｈ−ピロール−１−エトキシ］マグネシウム塩であり、以下の構造：
【００１６】
【化３】
2016523895.tif 000015
【００１７】
を有する式（Ｉａ）のＳａｒｏｇｌｉｔａｚａｒマグネシウムを表す。
【００１８】
本発明は、１つ以上の医薬としての賦形剤、アルカリ化剤、抗酸化剤及びキレート剤を含む、式（Ｉ）で表される化合物又はそれらの誘導体、好ましくは式（Ｉａ）で表される化合物の安定な医薬組成物を記載し、ここで、該組成物のｐＨは７を超えて維持される。
【００１９】
本発明の式（Ｉ）で表される化合物又はそれらの誘導体の医薬組成物は、本質的に、
−製剤のｐＨを７超で維持する適切なアルカリ化剤又は適切なｐＨ調整剤、並びに、場合により
−適切な安定化剤（抗酸化剤及びキレート剤）；及び
−１つ以上の他の医薬として許容される賦形剤
から本質的に構成される。
【００２０】
適切な安定化剤は、抗酸化剤又はキレート剤の類から選択され得る。本発明の他の医薬としての賦形剤は、当該技術分野において知られている、適切な希釈剤、充填剤、崩壊剤、結合剤、滑沢剤、流動促進剤、湿潤剤及び溶媒などから選択することができる。
【００２１】
本発明に従って使用される抗酸化剤は、限定されないが、クエン酸、アルファトコフェロール、亜硫酸ナトリウム、メタ重亜硫酸ナトリウム、ブチルヒドロキシアニソール（ＢＨＡ）、ＢＨＴ（２，６−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−４−メチルフェノール）、モノチオグリセロール、ビタミンＣ（アスコルビン酸）、没食子酸プロピル、及びそれらの組み合わせ、並びに当業者に知られている他の類似した材料を含む。
【００２２】
本発明に従って使用されるキレート剤は、限定されないが、ＥＤＴＡ二ナトリウム、クエン酸若しくはその塩、マレイン酸、クロラムブトール（ｃｈｌｏｒａｍｂｕｔｏｌ）、クロルヘキシジン若しくはその塩、クロロクレゾール、それらの適切な組み合わせ、及び当業者に知られている他の類似した材料を含む。
【００２３】
本発明に従って使用される、製剤のｐＨを７を超えて維持するアルカリ化剤又は適切なｐＨ調整剤は、限定されないが、アタパルジャイト、ベントナイト、炭酸カルシウム、リン酸カルシウム、硫酸カルシウム、モノエタノールアミン、トリエタノールアミン、炭酸水素カリウム、クエン酸カリウム、水酸化カリウム、安息香酸ナトリウム、水酸化ナトリウム、亜硫酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸ナトリウム、リン酸水素二ナトリウム、一塩基性リン酸カリウム、リン酸二カルシウム、メグルミン、軽質又は重質酸化マグネシウム及び他の類似した賦形剤及びそれらの適切な組み合わせ、並びに当業者に知られている他の材料を含む。
【００２４】
本明細書で使用するとき、用語「結合剤」は、錠剤顆粒中の粉末粒子の接着を引き起こすために使用される物質を意味することが意図される。このような化合物は、例えば、限定されないが、アカシア、アルギン酸、トラガカント、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ポリ（ビニルピロリドン）、圧縮糖（例えば、ＮｕＴａｂ）、エチルセルロース、ゼラチン、液体グルコース、メチルセルロース、ポビドン及びアルファ化デンプン、それらの組み合わせ、及び当業者に知られている他の類似した材料を含む。
【００２５】
必要に応じて、他の結合剤もまた本発明に含まれてもよい。典型的な結合剤には、デンプン、ポリ（エチレングリコール）、グアーガム、多糖、ベントナイト、糖、転化糖、ポロキサマー（ＰＬＵＲＯＮＩＣ  Ｆ６８、ＰＬＵＲＯＮＩＣ  Ｆ１２７）、コラーゲン、アルブミン、非水性溶媒中のセルロースなど、又はそれらの適切な組み合わせが挙げられる。含まれ得る他の結合剤は、例えば、ポリ（プロピレングリコール）、ポリオキシエチレン−ポリプロピレン共重合体、ポリエチレンエステル、ポリエチレンソルビタンエステル、ポリ（エチレンオキシド）、微結晶性セルロース、ポリ（ビニルピロリドン）、それらの組み合わせ、及び当業者に知られている他のこのような材料であってもよい。
【００２６】
本明細書で使用するとき、用語「希釈剤」又は「充填剤」は、錠剤及びカプセルの製造において、所望のバルク、流動性、及び圧縮特性を生み出すための充填剤として使用される不活性な物質を意味することが意図される。このような化合物としては、例えば、限定されないが、二塩基性リン酸カルシウム、カオリン、スクロース、マンニトール、微結晶性セルロース、粉末セルロース、沈殿炭酸カルシウム、ソルビトール、デンプン、これらの組み合わせ及び当業者に知られている他のこのような材料が含まれる。
【００２７】
本明細書で使用するとき、用語「流動促進剤」は、錠剤圧縮の間に流動特性を改善し、固結防止効果を生み出すために、錠剤及びカプセル製剤に使用される薬剤を意味することが意図される。このような化合物は、例えば、限定されないが、コロイド状シリカ、ケイ酸カルシウム、ケイ酸マグネシウム、シリコンハイドロゲル、トウモロコシデンプン、タルク、これらの組み合わせ及び当業者に知られている他のこのような材料が挙げられる。
【００２８】
本明細書で使用するとき、用語「滑沢剤」は、錠剤圧縮中に摩擦を低減させるために錠剤製剤に使用される物質を意味することが意図される。このような化合物は、例えば、限定されないが、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、鉱油、ステアリン酸、ステアリン酸亜鉛、適切なこれらの組み合わせ及び当業者に知られている他のこのような材料が挙げられる。
【００２９】
本明細書で使用するとき、用語「崩壊剤」は、より容易に分散又は溶解されるより小さな粒子に固体塊の崩壊を促進するための固体剤形で使用される化合物を意味することが意図される。典型的な崩壊剤は、例えば、限定されないが、トウモロコシデンプン、ジャイモデンプン、それらのアルファ化及び修飾化デンプン、甘味料、粘土、微結晶性セルロース（例えば、アビセル（商標））、カルシウム（ｃａｒｓｉｕｍ）（例えば、アンバーライト（商標））、アルギン酸塩、デンプングリコール酸ナトリウム、寒天、グアー、ローカストビーン、カラヤ、ペクチン、トラガカントから選択されるゴム又はそれらの適切な組み合わせ、及び当業者に知られている他のこのような材料を含む。
【００３０】
本明細書で使用するとき、用語「湿潤剤」は、固体粒子と液体の間の密接な接触を達成するのを助けるために使用される化合物を意味することが意図される。典型的な湿潤剤は、例えば、限定されないが、ポロキサマー、ゼラチン、カゼイン、オレイン酸グリセロール、レシチン（ホスファチド）、アラビアゴム、コレステロール、トラガカント、ステアリン酸、塩化ベンザルコニウム、ステアリン酸カルシウム、モノステアリン酸グリセロール、セトステアリルアルコール、ラウリル硫酸ナトリウム、ドデシル硫酸ナトリウム、胆汁酸の塩（タウロコール酸塩、グリココール酸塩、コール酸塩、デオキシコール酸塩など）、セトマクロゴール乳化ワックス、ソルビタンエステル、ポリオキシエチレンアルキルエーテル（例えば、セトマクロゴール１０００などのマクロゴールエーテル）、ポリオキシエチレンヒマシ油誘導体、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル（例えば、ＴＷＥＥＮ）、ポリエチレングリコール、ステアリン酸ポリオキシエチレン、コロイド状二酸化ケイ素、リン酸塩、ドデシル硫酸ナトリウム、カルボキシメチルセルロースカルシウム、カルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、非晶質セルロース、ケイ酸アルミニウムマグネシウム、トリエタノールアミン、ポリビニルアルコール、及びポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）並びにそれらの適切な組み合わせ、並びに当業者に知られている他のこのような材料を含む。チロキサポール（アルキルアリールポリエーテルアルコール型の非イオン性液状ポリマー、これはスペリノン又はトリトンとしても知られている）は、用いることができる別の有用な湿潤剤である。
【００３１】
本発明の安定な医薬組成物は、錠剤又はカプレット又はカプセル又は粉末又は液体懸濁液又はエアロゾル製剤又は溶液の形態であってもよく、好ましくは錠剤又はカプセルの形態であってもよい。
【００３２】
本発明の別の実施形態において、式（Ｉ）で表される化合物、好ましくは式（Ｉａ）で表される化合物又はそれらの誘導体の安定な医薬組成物を製造するための方法を記載する。
【００３３】
安定な医薬組成物は、直接圧縮、湿式造粒若しくは乾式造粒法によって、又は当業者に知られている技術によって製造することができる。従って、例えば、湿式造粒法において、薬物は、１つ以上の医薬としての賦形剤と混合され、適切な結合溶液とともに造粒され、湿った顆粒を形成し、この湿った顆粒は乾燥され、場合により篩にかけられる。乾燥した顆粒は、他の場所に記載されているものからの１つ以上の適切な賦形剤とともに混合され、次に、錠剤に圧縮され、又はカプセルに充填される。
【００３４】
直接圧縮法において、薬物は、必要とされる全ての医薬としての賦形剤とともに混合され、次に、錠剤に圧縮され又はカプセルに充填される。
【００３５】
乾式造粒法において、薬物は、１つ以上の医薬としての賦形剤とともに混合され、スラグに圧縮され、これらのスラグは、必要な篩に通過される。篩にかけられた顆粒は、他の場所に記載されているものからの１つ以上の適切な賦形剤とともに混合され、次に、錠剤に圧縮され又はカプセルに充填される。
【００３６】
製剤中に使用される１つ以上の溶媒は、アセトン、クロロホルム、ジクロロメタン、エチルアルコール、酢酸エチル、メチルアルコール、イソプロピルアルコール及びそれらの組み合わせ並びに当業者に知られている他のこのような材料から選択される。
【００３７】
錠剤の約１％（ｗ／ｖ）水性分散液をｐＨ測定に使用した。ｐＨ低下は、異なる標準のｐＨ緩衝液に保持する場合に、ＡＰＩで見ることができる。図１に示されるように、０．３ＲＲＴ（スルホキシド不純物）での個々の不純物のパーセンテージは、ｐＨの溶液がｐＨ７を超えて増加するにつれて減少する。
【００３８】
前述のように、本発明は、さらに、例証的な以下の実施例１〜９に示されている。これらの実施例は、例証としてのみ提供され、したがって、本発明の範囲を限定するものとして考慮されるべきではない。
【００３９】
以下の製剤は、様々なキレート剤、アルカリ化剤及び抗酸化剤を用いて、乾式造粒技術によって調製された。
【００４０】
簡便な製造方法
１．０  造粒
ｉ）粒内賦形剤とＡＰＩ［式（ＩＡ）で表される化合物］を正確に計量し、適切に混合する。
ｉｉ）乾燥混和したＩＰＡに添加し、混和物を造粒する。
ｉｉｉ）湿った塊を＃１０を通過させ、湿った顆粒をＦＢＤにおいて６０℃を下回る温度で乾燥させる。
【００４１】
顆粒外添加
コロイド状シリコンを計量し、乾燥させた顆粒と一緒に＃３０を通過さえる。コロイド状シリコンをコンタブレンダー中で該顆粒とともに混合し、乾燥させた塊にタルクとステアリン酸マグネシウムを添加し、混合する。
【００４２】
２．０  直接圧縮
全ての顆粒内賦形剤とＡＰＩを正確に計量し、適切に混合し、コンタブレンダーにおいて混和する。顆粒外賦形剤を添加し、コンタブレンダーにおいて滑沢化する。該顆粒又は混和物を錠剤に圧縮し又はカプセルに充填する。
【００４３】
３．０  乾式造粒
全ての賦形剤を混合し、ローラー圧縮機を通過させる。次に、得られたペレットを微粉砕に供し、均一な粉末を得て、滑沢化し、続いて、圧縮される。
【００４４】
【表１】
2016523895.tif 000016
【００４５】
表１は、４０℃／７５％ＲＨ条件に曝露されたとき、ＡＰＩの水分吸収が増加することを示す。したがって、本発明の発明者らは、ＡＰＩが保護され、水分を吸収することができないようなＡＰＩの安定な製剤を開発しようと試みた。
【００４６】
アルカリ化剤を含まない初期の製剤を表２に与えられるように調製し、表２に示されるように当該技術分野において知られている技術及びプロトコルにより安定性チャンバにそれらを装填することによって安定性について試験した。表３は、これらの製剤の安定性データを与える。
【００４７】
【表２】
2016523895.tif 000017
【００４８】
【表３】
2016523895.tif 000018
【００４９】
表３から見ることできるように、何らアルカリ化剤を含有しないこれらの製剤の安定性は乏しい。
【００５０】
その後、アルカリ化剤を添加した。表４は、このようなアルカリ化剤を含有する製剤を示す。また、これらの製剤は、表５に示されるように、当該技術分野において知られている技術及びプロトコルにより安定性チャンバにそれらを装填することによって安定性について試験された。
【００５１】
【表４】
2016523895.tif 000019
【００５２】
【表５】
2016523895.tif 000020
【００５３】
上記表５から見ることができるように、アルカリ化剤を含有する製剤は安定である。
【００５４】
上述の安定性データは、製剤が安定であり、式（Ｉ）で表される化合物が、臨床試験において、その後、市販品として使用され得るように適切なアルカリ化剤の添加によって効果的に安定化されることを示す。
【手続補正２】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）：
【化１】
2016523895.tif 000021
（式中、「Ｒ」は、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アシル、アルコキシ、アルキルチオ、チオアルキル、アリールオキシ、アリールチオから選択され、Ｍ+は、Ｎａ+、Ｋ+、Ｃａ+2、Ｍｇ+2などの適切な金属カチオンを表す）
で表される化合物の安定な医薬組成物であって、ここで、該組成物のｐＨは７を超えて維持され、下記：
ｉ）製剤のｐＨを７超で維持する適切なアルカリ化剤又は適切なｐＨ調整剤、並びに、場合により
ｉｉ）適切な安定化剤；及び
ｉｉｉ）１つ以上の他の医薬として許容される賦形剤
を含む上記医薬組成物。
【請求項２】
Ｒがアルキルチオ又はチオアルキルから選択され、Ｍ+がＭｇ+2を表す、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項３】
ＲがＳＣＨ3である、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項４】
アルカリ化剤又はｐＨ調整剤が、アタパルジャイト、ベントナイト、炭酸カルシウム、リン酸カルシウム、硫酸カルシウム、モノエタノールアミン、トリエタノールアミン、炭酸水素カリウム、クエン酸カリウム、水酸化カリウム、安息香酸ナトリウム、水酸化ナトリウム、亜硫酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸ナトリウム、リン酸水素二ナトリウム、一塩基性リン酸カリウム、リン酸二カルシウム、メグルミン、軽質又は重質酸化マグネシウムから選択される、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項５】
アルカリ化剤又はｐＨ調整剤が、リン酸水素二ナトリウム又は酸化マグネシウムである、請求項４に記載の医薬組成物。
【請求項６】
安定化剤が、適切な抗酸化剤又はキレート剤の類から選択される、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項７】
抗酸化剤が、クエン酸、アルファトコフェロール、亜硫酸ナトリウム、メタ重亜硫酸ナトリウム、ブチルヒドロキシアニソール（ＢＨＡ）、ＢＨＴ（２，６−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−４−メチルフェノール）、モノチオグリセロール、ビタミンＣ（アスコルビン酸）、没食子酸プロピル、又はそれらの適切な組み合わせから選択される、請求項６に記載の医薬組成物。
【請求項８】
キレート剤が、ＥＤＴＡ二ナトリウム、クエン酸若しくはその塩、マレイン酸、クロラムブトール（ｃｈｌｏｒａｍｂｕｔｏｌ）、クロルヘキシジン若しくはその塩、クロロクレゾール、又はそれらの適切な組み合わせから選択される、請求項６に記載の医薬組成物。
【請求項９】
他の医薬として許容される賦形剤が、希釈剤、充填剤、崩壊剤、結合剤、滑沢剤、流動促進剤、湿潤剤及び溶媒（単数又は複数）から選択される、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項１０】
結合剤が、アカシア、アルギン酸、トラガカント、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ポリ（ビニルピロリドン）、圧縮糖（例えば、ＮｕＴａｂ）、エチルセルロース、ゼラチン、液体グルコース、メチルセルロース、ポビドン及びアルファ化デンプン又はそれらの適切な組み合わせから選択される、請求項９に記載の医薬組成物。
【請求項１１】
希釈剤又は充填剤が、二塩基性リン酸カルシウム、カオリン、スクロース、マンニトール、微結晶性セルロース、粉末セルロース、沈殿炭酸カルシウム、ソルビトール、デンプン又はそれらの適切な組み合わせから選択される、請求項９に記載の医薬組成物。
【請求項１２】
滑沢剤が、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、鉱油、ステアリン酸、ステアリン酸亜鉛又はそれらの適切な組み合わせから選択される、請求項９に記載の医薬組成物。
【請求項１３】
崩壊剤が、トウモロコシデンプン、ジャイモデンプン、それらのアルファ化及び修飾化デンプン、甘味料、粘土、微結晶性セルロース（例えば、アビセル（商標））、カルシウム（ｃａｒｓｉｕｍ）（例えば、アンバーライト（商標））、アルギン酸塩、デンプングリコール酸ナトリウム、寒天、グアー、ローカストビーン、カラヤ、ペクチン、トラガカントから選択されるゴム又はそれらの適切な組み合わせから選択される、請求項９に記載の医薬組成物。
【請求項１４】
流動促進剤が、コロイド状シリカ、ケイ酸カルシウム、ケイ酸マグネシウム、シリコンヒドロゲル、コーンスターチ、タルク又はそれらの適切な組み合わせから選択される、請求項９に記載の医薬組成物。
【請求項１５】
錠剤若しくはカプレット若しくはカプセル若しくは液体の懸濁液若しくはエアロゾル製剤又は溶液の形態、好ましくは錠剤又はカプセルの形態である、請求項１〜１４のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項１６】
直接圧縮、湿式造粒又は乾式造粒によって調製される、請求項１〜１５のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項１７】
製剤が、薬剤と必要とされる全ての医薬として許容される賦形剤を混合し、次に、錠剤に圧縮する又はカプセルに充填することを含む直接圧縮によって調製される、請求項１６に記載の医薬組成物。
【国際調査報告】
2016523895.tif 000022
2016523895.tif 000023
2016523895.tif 000024