(57)【要約】  本発明は、公知の方法よりも改善された環化ステップを含む、三環性インドール化合物の製造方法に関する。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記の式Ｚの化合物の製造方法であって、下記の式Ｙの化合物の環化を含んでいて、環化が、式Ｙの化合物の溶液に、適当な溶媒中のハロゲン化亜鉛を導入することによって実施され、導入が、第１の添加と、その少なくとも６時間後に実施される第２の添加とを含んでいる、方法。
【化１】
2016501211.tif 000013
式中、
Ｚ1は、ハロ又はＣ1-3アルキルから選択されるＲ1基であり、
Ｚ2は、水素、ヒドロキシル、ハロ、シアノ、Ｃ1-3アルキル、Ｃ1-3アルコキシ、Ｃ1-3フルオロアルキル又はＣ1-3フルオロアルコキシから選択されるＲ2基であり、
Ｚ3は、Ｃ1-6アルキル又は−Ｏ−Ｒ7（式中、Ｒ7はＣ1-6アルキルである。）から選択されるＲ3基であり、
Ｚ4は、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ2又はＣＨ2から選択されるＲ4基であり、
Ｚ5は、ＣＨ2、ＣＨ2−ＣＨ2、ＣＨ（ＣＨ3）−ＣＨ2又はＣＨ2−ＣＨ2−ＣＨ2から選択されるＲ5基であり、
Ｚ6は、Ｃ1-10アルキル又はアミン保護基から選択されるＲ6基であるか、或いは−Ｏ−Ｒ8基（式中、Ｒ8はＣ1-10アルキル、Ｃ3-12アリール、Ｃ7-14アリールアルキル又はヒドロキシル保護基である。）であるＲ6である。
【化２】
2016501211.tif 000014
式中、各Ｙ1-6は、各Ｚ1-6と同一である。
【請求項２】
Ｒ1基が、それが結合したアリール環の底部にある、請求項１記載の方法。
【請求項３】
Ｒ2基が、それが結合したアリール環の頂部にある、請求項１又は請求項２記載の方法。
【請求項４】
Ｒ1基がハロである、請求項１乃至請求項３のいずれか１項記載の方法。
【請求項５】
Ｒ1がクロロ基である、請求項４記載の方法。
【請求項６】
Ｒ2基が、Ｃ1-3アルコキシ、Ｃ1-3又はＣ1-3フルオロアルコキシである、請求項１乃至請求項５のいずれか１項記載の方法。
【請求項７】
Ｒ2基がＣ1-3アルコキシである、請求項６記載の方法。
【請求項８】
Ｒ2基がメトキシである、請求項７記載の方法。
【請求項９】
Ｒ3基が−Ｏ−Ｒ7（式中、Ｒ7はＣ1-6アルキルである。）である、請求項１乃至請求項８のいずれか１項記載の方法。
【請求項１０】
Ｒ7がＣ1-3アルキルである、請求項９記載の方法。
【請求項１１】
Ｒ7がエチルである、請求項１０記載の方法。
【請求項１２】
Ｒ4基がＳ、ＳＯ、ＳＯ2又はＣＨ2である、請求項１乃至請求項１１のいずれか１項記載の方法。
【請求項１３】
Ｒ4基がＣＨ2である、請求項１３記載の方法。
【請求項１４】
Ｒ5基がＣＨ2、ＣＨ2−ＣＨ2又はＣＨ2−ＣＨ2−ＣＨ2である、請求項１乃至請求項１３のいずれか１項記載の方法。
【請求項１５】
Ｒ5基がＣＨ2−ＣＨ2である、請求項１４記載の方法。
【請求項１６】
Ｒ6基がＣ1-10アルキル又はアミン保護基から選択される、請求項１乃至請求項１５のいずれか１項記載の方法。
【請求項１７】
Ｒ6基が−Ｏ−Ｒ8基（式中、Ｒ8はＣ1-10アルキル、Ｃ3-12アリール、Ｃ7-14アリールアルキル又はヒドロキシル保護基である。）である、請求項１乃至請求項１５のいずれか１項記載の方法。
【請求項１８】
Ｒ8がヒドロキシル保護基である、請求項１７記載の方法。
【請求項１９】
Ｒ8がベンジルである、請求項１８記載の方法。
【請求項２０】
ハロゲン化亜鉛が塩化亜鉛である、請求項１乃至請求項１９のいずれか１項記載の方法。
【請求項２１】
式Ｚの−Ｃ（＝Ｏ）−Ｚ3基を−Ｃ（＝Ｏ）−Ｚ13基（式中、Ｚ13は、ヒドロキシル又はＮＲ9Ｒ10であり、ここで、Ｒ9及びＲ10は独立にＣ1-3アルキル、Ｃ7-10アリールアルキルであるか、或いはＲ9及びＲ10はそれらが結合した窒素と共に、窒素、酸素及び硫黄から選択される１個の別のヘテロ原子を任意選択で含む含窒素Ｃ4-6脂肪族環を形成する。）に転化させることをさらに含む、請求項１乃至請求項２０のいずれか１項記載の方法。
【請求項２２】
−Ｎ−Ｚ6基を−Ｎ−Ｚ16基（式中、Ｚ16は、水素、Ｃ1-10アルキレン−ＯＨ、又はＬＧが脱離基であるＣ1-10アルキレン−ＬＧである。）に転化させることをさらに含む、請求項１乃至請求項２１のいずれか１項記載の方法。
【請求項２３】
Ｚ16がＣ1-10アルキレン−ＬＧである、請求項２２記載の方法。
【請求項２４】
Ｚ16がＣ1-6アルキレン−ＬＧである、請求項２３記載の方法。
【請求項２５】
ＬＧが、ハロ或いはアリール又はアルキルスルホン酸である、請求項２３又は請求項２４記載の方法。
【請求項２６】
ＬＧが、アリール又はアルキルスルホン酸である、請求項２５記載の方法。
【請求項２７】
アリール又はアルキルスルホン酸が、トシレート、トリフレート、ノシレート及びメシレートから選択される、請求項２６記載の方法。
【請求項２８】
−Ｎ−Ｚ16基を−Ｎ−Ｚ26基（式中、Ｚ26はＣ1-10アルキレン−18Ｆである。）に転化させることをさらに含む、請求項２３記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、化学的方法、特に三環性インドール化合物を得る化学的方法に関する。本発明の方法は、医薬品及び放射性医薬品として用いられる三環性インドール化合物の合成において適用することができる。
【背景技術】
【０００２】
三環性インドール化合物は、当技術分野において周知であり、メラトニン拮抗薬（Ｄａｖｉｅｓ  １９９８  Ｊ  Ｍｅｄ  Ｃｈｅｍ；４１：４５１−４６７）、分泌型ホスホリパーゼＡ2阻害薬（Ａｎｄｅｒｓｏｎら、欧州特許出願公開第０９５２１４９号）、アルツハイマー病の治療薬（Ｗａｎｔａｎａｂｅ、国際公開第９９／２５３４０号）、敗血症性ショックなどの炎症性疾患の治療薬（Ｋｉｎｎｉｃｋら、国際公開第０３／０１４０８２号及び国際公開第０３／０１６２７７号）として活性があり、輸送体タンパク質（ＴＳＰＯ、以前は末梢性ベンゾジアゼピン受容体として知られた。Ｗａｄｓｗｏｒｔｈら（国際公開第２０１０／１０９００７号））に対する高い結合親和性があることが報告されている。
【０００３】
これらの三環性インドール化合物に関する、ある既報の合成方法は、広義には、アナリン（ａｎａｌｉｎｅ）とブロモオキソシクロアルカンカルボキシレートとの縮合反応と、その後の塩化亜鉛存在下での環化を含む。
【０００４】
Ｄａｖｉｅｓら（Ｊ  Ｍｅｄ  Ｃｈｅｍ  １９９８；４１：４５１−４６７）には、テトラヒドロシクロペンタ［ｂ］インドール類、テトラヒドロカルバゾール類及びヘキサヒドロシクロヘプタ［ｂ］インドール類から誘導されるメラトニンアゴニスト及びアンタゴニストについて記載されている。この論文で提示されているこれらの化合物の合成に関する一般的な機構には、下に示す通り、適切なＮ−メチルアニリンを適切な３−ブロモ−２−オキソシクロアルカンカルボキシレートを用いて処理し、続いて、塩化亜鉛と反応させて１６時間加熱することが含まれる。
【０００５】
【化１】
2016501211.tif 000002
上記スキームにおいて、Ｍｅはメチルであり、可変基Ｒ、Ｒ１及びｎは、Ｄａｖｉｅｓらにより定義されている上述の通りである。環化反応後、生成物は、塩酸と酢酸エチルの混合物で３回抽出し、水とＮａ2ＣＯ3で洗浄してＭｇＳＯ4で乾燥し、続いて、溶媒を蒸発させて、その後の反応での使用に十分な純度のエステルが得られている。
【０００６】
Ｋｉｎｎｉｃｋら（国際公開第２００３／０１４０８２号）には、三環性インドール化合物について記載されており、また、２−カルボメトキシ−５−ブロモシクロペンタノンとＮ−ベンジル−２−クロロ−５−メトキシアニリンの縮合と、その後の１０〜６０時間にわたる還流温度での塩化亜鉛との加熱を含む、それらの三環性インドール化合物を調製するための合成方法について記載されている。
【０００７】
【化２】
2016501211.tif 000003
上記スキームにおいて、Ｍｅはメチルであり、Ｂｚｌはベンジルである。環化の後、反応混合物は冷却して真空中で濃縮し、クロマトグラフィーで精製している。この反応は、同じグループによって、ヘプタン誘導体を得るように変えられており、上記スキームの２−カルボメトキシ−５−ブロモシクロペンタノンを２−カルボメトキシ−５−ブロモシクロヘプタノンに置き換え（Ｋｉｎｎｉｃｋら、国際公開第２００３／０１６２７７号）、続いて、冷却、濾過、洗浄、乾燥及び真空中で濃縮している。このヘプタン誘導体についてさらに具体的には、Ｋｉｎｎｉｃｋらは、ＺｎＣｌ2を２回に分けて添加している。ジエチルエーテル中の１ＭのＺｎＣｌ2をトルエンに溶解させた中間体に加え、次いで、別のジエチルエーテル中の１ＭのＺｎＣｌ2を、別のトルエンと共に１時間後に加えている。
【０００８】
Ａｎｄｅｒｓｏｎら（欧州特許出願公開第０９５２１４９号）には、ある特定の置換カルバゾール類の調製が、２−カルベトキシ−６−ブロモシクロヘキサノンとアニリンとの縮合と、その後の塩化亜鉛の添加及びベンゼン中での還流を含むこれらの置換カルバゾール類について記載されている。環化ステップ後、その後のステップに進む前に、残留物のワークアップを行っており、例えば、一例では、残留物を酢酸エチルに取り、塩酸で洗浄して水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥して真空中で蒸発させ、次いで、シリカゲルクロマトグラフィーで精製している。
【０００９】
Ｗａｄｓｗｏｒｔｈら（国際公開第２０１０／１０９００７号）には、同様の方法を用いた以下のスキームにしたがう、18Ｆで標識した三環性化合物の合成について記載されている。
【００１０】
【化３】
2016501211.tif 000004
上記において、Ｅｔはエチルであり、ＰＧは保護基であり、可変基Ｙ11、Ｙ12Ｒ11a及びＲ12は、その明細書中で定義されている。実験例において、環化ステップ後、反応物は酢酸エチルに溶解し、塩酸と炭酸カリウムで（場合によっては、さらに水で）洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥して真空中で濃縮し、場合によっては、シリカゲルクロマトグラフィーで精製も行われている。
【００１１】
本発明者らは、上記の方法では、環化反応中に問題が起こり、且つ／又は、その後に実施する何らかの反応の前に、時間がかかり、労働集約的になる可能性のある環化生成物の再処理が必要になることを見出した。したがって、この環化反応を実施するための改善された方法が必要とされている。
【先行技術文献】
【特許文献】
【００１２】
【特許文献１】国際公開第２０１０／１０９００７号パンフレット
【発明の概要】
【００１３】
本発明は、公知の方法よりも改善された環化ステップを含む、三環性インドール化合物の製造方法に関する。本発明者らは、環化に用いられるハロゲン化亜鉛試薬が経時的にそれ自体を不活性化するように見受けられるのを観察している。本発明の方法では、定められた時点での複数回の添加を利用してハロゲン化亜鉛を加えることを提案している。本発明の方法では、環化反応中に生成される２つの相を分離したり、許容される収率にするために相の１つを再処理したりする必要はない。環化中にロット単位でハロゲン化亜鉛を添加すると、より良い転化が容易になり、それによって収率が向上し、環化生成物の再処理を大幅に回避できることが観察された。
好ましい実施形態の詳細な説明
１つの態様では、本発明は、式Ｚの化合物の製造方法であって、下記の式Ｙの化合物の環化を含んでいて、環化が、式Ｙの化合物の溶液に、適当な溶媒中のハロゲン化亜鉛を導入することによって実施され、導入が、第１の添加と、その少なくとも６時間後に実施される第２の添加とを含んでいる、方法を提供する。
【００１４】
【化４】
2016501211.tif 000005
式中、
Ｚ1は、ハロ又はＣ1-3アルキルから選択されるＲ1基であり、
Ｚ2は、水素、ヒドロキシル、ハロ、シアノ、Ｃ1-3アルキル、Ｃ1-3アルコキシ、Ｃ1-3フルオロアルキル又はＣ1-3フルオロアルコキシから選択されるＲ2基であり、
Ｚ3は、Ｃ1-6アルキル又は−Ｏ−Ｒ7（式中、Ｒ7はＣ1-6アルキルである。）から選択されるＲ3基であり、
Ｚ4は、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ2又はＣＨ2から選択されるＲ4基であり、
Ｚ5は、ＣＨ2、ＣＨ2−ＣＨ2、ＣＨ（ＣＨ3）−ＣＨ2又はＣＨ2−ＣＨ2−ＣＨ2から選択されるＲ5基であり、
Ｚ6は、Ｃ1-10アルキル又はアミン保護基から選択されるＲ6基であるか、或いは−Ｏ−Ｒ8基（式中、Ｒ8はＣ1-10アルキル、Ｃ3-12アリール、Ｃ7-14アリールアルキル又はヒドロキシル保護基である。）であるＲ6である。
【００１５】
【化５】
2016501211.tif 000006
式中、各Ｙ1-6は、各Ｚ1-6と同一である。
【００１６】
「ハロ」又は「ハロゲン」という用語は、クロロ、フルオロ、ブロモ又はヨードのいずれかを意味する。
【００１７】
単独で又は別の基の一部としてのいずれかで使用される「アルキル」という用語は、直鎖−ＣnＨ2n+1基、枝分れ−ＣnＨ2n+1基（ここで、ｎは３より大きい）又は環式−ＣnＨ2n-1基（ここで、ｎは２より大きい）として定義される。アルキル基の非限定的な例としては、メチル、エチル、プロピル、イソブチル、シクロプロピル及びシクロブチルが挙げられる。
【００１８】
「ヒドロキシル」という用語は、−ＯＨ基をいう。
【００１９】
「シアノ」という用語は、−ＣＮ基をいう。
【００２０】
「アルコキシ」という用語は、上記で定義したアルキル基であってエーテル結合を含むものをいい、「エーテル結合」という用語は、−Ｃ−Ｏ−Ｃ−基をいう。アルコキシ基の非限定的な例としては、メトキシ、エトキシ及びプロポキシが挙げられる。
【００２１】
「フルオロアルキル」及び「フルオロアルコキシ」という用語は、それぞれ上記で定義したアルキル基及びアルコキシ基であって、水素がフルオロで置換されたものをいう。
【００２２】
「アリール」という用語は、単環式又は多環式芳香族炭化水素或いは単環式又は多環式ヘテロ芳香族炭化水素から誘導された分子断片又は基をいう。
【００２３】
「アリールアルキル」という用語は、アリール置換アルキレン基であって、アリール及びアルキレンが上記で定義した通りであるものをいう。
【００２４】
「保護基」という用語は、望ましくない化学反応を阻害又は抑制するが、十分に反応性であるように設計されているため、問題の官能基から開裂されて、分子の残りを修飾しない十分に穏やかな条件下で、所望生成物を得ることができる基を意味する。保護基は当技術分野で周知であり、‘Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ’，ｂｙ  Ｇｒｅｅｎｅ  ａｎｄ  Ｗｕｔｓ（Ｆｏｕｒｔｈ  Ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ，２００７）に詳しく記載されている。
【００２５】
ヒドロキシルに対する好適な保護基の非限定的な例としては、メチル、エチル、イソプロピル、アリル、ｔ−ブタニル、ベンジル（−ＣＨ2Ｃ6Ｈ5）、ベンゾイル（−ＣＯＣ6Ｈ5）が挙げられ、エステル基に対する好適な保護基の非限定的な例としては、ｔ−ブチル、エステルベンジルエステル、イソプロピル、並びにメチルエステル及びエチルエステルが挙げられる。
【００２６】
「環化」という用語は、開鎖化合物からの環式化合物の生成をいう。
【００２７】
「ハロゲン化亜鉛」は、塩化亜鉛及び臭化亜鉛から好適に選択され、好ましくは塩化亜鉛である。
【００２８】
ハロゲン化亜鉛に対する「適当な溶媒」は、ジエチルエーテル、プロパン−２−オール、トルエン、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、２−メチル−ＴＨＦ（ＭＴＨＦ）及びシクロペンチルメチルエーテル（ＣＰＭＥ）から選択される。
【００２９】
Ｒ1基は、好ましくは、それが結合したアリール環の底部（すなわち、式Ｙ又は式Ｚの８位）にある。
【００３０】
Ｒ2基は、好ましくは、それが結合したアリール環の頂部（すなわち、式Ｙ又は式Ｚの５位）にある。
【００３１】
Ｒ1基は、好ましくはハロであり、最も好ましくはクロロである。
【００３２】
Ｒ2基は、好ましくはＣ1-3アルコキシ、Ｃ1-3又はＣ1-3フルオロアルコキシであり、最も好ましくはＣ1-3アルコキシ、特に最も好ましくはメトキシである。
【００３３】
Ｒ3基は、好ましくは−Ｏ−Ｒ7（式中、Ｒ7はＣ1-6アルキルであり、最も好ましくはＲ7はエチルである。）である。
【００３４】
Ｒ4基は、好ましくは、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ2又はＣＨ2であり、最も好ましくはＣＨ2である。
【００３５】
Ｒ5基は、好ましくはＣＨ2、ＣＨ2−ＣＨ2又はＣＨ2−ＣＨ2−ＣＨ2であり、最も好ましくはＣＨ2−ＣＨ2である。
【００３６】
Ｒ6基は、好ましくはＣ1-10アルキル又はアミン保護基である。或いは好ましくは、Ｒ6基は−Ｏ−Ｒ8基（式中、Ｒ8はＣ1-10アルキル、Ｃ3-12アリール、Ｃ7-14アリールアルキル又はヒドロキシル保護基である。）である。この代替の好ましい実施形態では、Ｒ8は好ましくはヒドロキシル保護基であり、最も好ましくはベンジルである。
【００３７】
式Ｙ又は式Ｚの好ましい化合物において、
Ｒ1基はハロであり、
Ｒ2基はＣ1-3アルコキシ、Ｃ1-3又はＣ1-3フルオロアルコキシであり、
Ｒ3基は−Ｏ−Ｒ7（式中、Ｒ7はＣ1-6アルキルである。）であり、
Ｒ4基はＳ、ＳＯ、ＳＯ2又はＣＨ2であり、
Ｒ5基はＣＨ2、ＣＨ2−ＣＨ2又はＣＨ2−ＣＨ2−ＣＨ2であり、
Ｒ6基はＣ1-10アルキル又はアミン保護基である。
【００３８】
式Ｙ又は式Ｚの代替の好ましい化合物において、
Ｒ1基はハロであり、
Ｒ2基はＣ1-3アルコキシ、Ｃ1-3又はＣ1-3フルオロアルコキシであり、
Ｒ3基は−Ｏ−Ｒ7（式中、Ｒ7はＣ1-6アルキルである。）であり、
Ｒ4基はＳ、ＳＯ、ＳＯ2又はＣＨ2であり、
Ｒ5基はＣＨ2、ＣＨ2−ＣＨ2又はＣＨ2−ＣＨ2−ＣＨ2であり、
Ｒ6基は−Ｏ−Ｒ8基（式中、Ｒ8はＣ1-10アルキル、Ｃ3-12アリール、Ｃ7-14アリールアルキル又はヒドロキシル保護基である。）である。
【００３９】
式Ｙ又は式Ｚの最も好ましい化合物において、
Ｒ1基は、それが結合したアリール環の底部にあって、ハロであり、
Ｒ2基は、それが結合したアリール環の頂部にあって、Ｃ1-3アルコキシ、Ｃ1-3又はＣ1-3フルオロアルコキシであり、
Ｒ3基は−Ｏ−Ｒ7（式中、Ｒ7はＣ1-3アルキルである。）であり、
Ｒ4基はＣＨ2であり、
Ｒ5基はＣＨ2−ＣＨ2であり、
Ｒ6基は−Ｏ−Ｒ8基（式中、Ｒ8はヒドロキシル保護基である。）である。
【００４０】
式Ｙ又は式Ｚの特に好ましい化合物において、
Ｒ1基はそれが結合したアリール環の底部にあって、クロロであり、
Ｒ2基はそれが結合したアリール環の頂部にあって、Ｃ1-3アルコキシであり、
Ｒ3基は−Ｏ−Ｒ7（式中、Ｒ7はエチルである。）であり、
Ｒ4基はＣＨ2であり、
Ｒ5基はＣＨ2−ＣＨ2であり、
Ｒ6基は−Ｏ−Ｒ8基（式中、Ｒ8はベンジルである。）である。
【００４１】
式Ｙ又は式Ｚの特に最も好ましい化合物において、
Ｒ1基はそれが結合したアリール環の底部にあって、クロロであり、
Ｒ2基はそれが結合したアリール環の頂部にあって、メトキシであり、
Ｒ3基は−Ｏ−Ｒ7（式中、Ｒ7はエチルである。）であり、
Ｒ4基はＣＨ2であり、
Ｒ5基はＣＨ2−ＣＨ2であり、
Ｒ6基は−Ｏ−Ｒ8基（式中、Ｒ8はベンジルである。）である。
【００４２】
ハロゲン化亜鉛を、２回以上の添加を利用して導入すれることが本発明の極めて重要な特徴である。加えて、本発明者らは、ハロゲン化亜鉛の第２の添加及びその後の添加が、前回の添加の少なくとも６時間後に好適に実施されることを見出した。その後のハロゲン化亜鉛の添加が早すぎる場合、本発明者らは、反応物の撹拌において、ハロゲン化亜鉛の沈殿によると考えられる重大な問題に直面した。別の実施形態では、ハロゲン化亜鉛の添加は、第２の添加の少なくとも６時間後に実施される第３の添加をさらに含むことができる。好ましくは、各添加の間の間隔は６〜３６時間、最も好ましくは１２〜２４時間である。また、各添加におけるハロゲン化亜鉛の添加量も重要である。好ましくは、大過剰量を第１の添加で使用し、その後の各添加では第１の添加の半分の量を使用する。例えば、第１の添加では、環化されていない中間体（すなわち、式Ｙの化合物）１ｇ当たり約１ｇのハロゲン化亜鉛、その後の各添加では、環化されていない中間体１ｇ当たり０．５ｇ使用する。１つの実施形態では、第１の添加に３モル当量を超えて使用することができる。
【００４３】
式Ｙの化合物は、先行技術に記載の方法を利用して、又は適応させて、市販の出発原料から得ることができる。この点に関して、Ｊｕｌｉａ＆Ｌｅｎｚｉ（Ｂｕｌｌｅｔｉｎ  ｄｅ  ｌａ  Ｓｏｃｉｅｔｅ  ｄｅ  Ｆｒａｎｃｅ  １９６２：２２６２−２２６３）、Ｄａｖｉｅｓら（Ｊ  Ｍｅｄ  Ｃｈｅｍ  １９９８；４１：４５１−４６７）、Ｋｉｎｎｉｃｋら（国際公開第２００３／０１４０８２号及び国際公開第２００３／０１６２７７号）、Ａｎｄｅｒｓｏｎら（欧州特許第０９５２１４９号）及びＷａｄｓｗｏｒｔｈら（国際公開第２０１０／１０９００７号）の教示を参照することができる。これらの各刊行物において、式Ｙの化合物は、下記スキーム１に示すアナリンとブロモオキソシクロアルカンカルボキシレートとの間の縮合反応により得られている。
【００４４】
【化６】
2016501211.tif 000007
上記スキームにおいて、Ｒ’は、本明細書において定義されたＲ7基であり、Ｒ’’は、本明細書において定義されたＲ1基及び／又はＲ2基であり、Ｒ’’’は、本明細書において定義されたＲ6基であり、ｎ’は、１〜３の整数である。
【００４５】
本発明の上記の方法により得られる式Ｚの化合物は、当業者に周知の手段によりさらに転化して、別の化合物を得てもよい。したがって、別の実施形態では、本発明の方法は、式Ｚの−Ｃ（＝Ｏ）−Ｚ3基を−Ｃ（＝Ｏ）−Ｚ13基（式中、Ｚ13は、ヒドロキシル又はＮＲ9Ｒ10であり、ここで、Ｒ9及びＲ10は独立にＣ1-3アルキル、Ｃ7-10アリールアルキルであるか、或いはＲ9及びＲ10はそれらが結合した窒素と共に、窒素、酸素及び硫黄から選択される１個の別のヘテロ原子を任意選択で含む含窒素Ｃ4-6脂肪族環を形成する。）に転化させることをさらに含む。
【００４６】
「含窒素Ｃ4-6脂肪族環」は、窒素ヘテロ原子を含む飽和Ｃ4-6アルキル環である。具体例としては、ピロリジニル、ピペリジニル及びモルホリニル環が挙げられる。
【００４７】
この別のステップは、周知の合成化学の技術を用いて容易に実現することができる。例えば、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｚ3基のＺ3が−Ｏ−Ｒ7の場合、これは、酸又は塩基を用いる加水分解によって、好ましくは、ＮａＯＨなどの塩基を用いることによって、Ｒ7基を直接除去することにより、Ｚ13がヒドロキシルである−Ｃ（＝Ｏ）−Ｚ13に転化することができる。
【００４８】
別の実施形態では、本発明の方法は、−Ｎ−Ｚ6基を−Ｎ−Ｚ16基（式中、Ｚ16は、水素、Ｃ1-10アルキレン−ＯＨ、又はＬＧが脱離基であるＣ1-10アルキレン−ＬＧである。）に転化させることをさらに含む。
【００４９】
「アルキレン」という用語は、二価線状−ＣnＨ2n−基をいう。
【００５０】
「脱離基」という用語は、ヘテロリティック結合開裂において１対の電子と共に脱離する分子断片をいう。好適な脱離基の非限定的な例としては、クロロ、ヨード又はブロモから選択されるハロ基、トシレート、トリフレート、ノシレート又はメシレートのようなアリール又はアルキルスルホン酸が挙げられる。
【００５１】
Ｚ16は、好ましくはＣ1-10アルキレン−ＬＧ、最も好ましくはＣ1-6アルキレン−ＬＧである。
【００５２】
ＬＧは、好ましくは、ハロ、或いはアリール又はアルキルスルホン酸であり、最も好ましくは、アリール又はアルキルスルホン酸である。好ましいアリール又はアルキルスルホン酸は、トシレート、トリフレート、ノシレート及びメシレートから選択される。
【００５３】
−Ｎ−Ｚ6基の−Ｎ−Ｚ16基への転化は、例えば、−ＮＨ2又は−Ｎ−アルキレン−ＯＨを得るために保護基を単に除去することにより、また、脱離基の適した源とさらに反応させて−Ｎ−アルキレン−ＬＧを得ることにより、直接的に実施することができる。脱離基の適した源は市販されており、また、当業者に周知であり、例えば、ｐ−トルエンスルホニルクロリド（ＴｓＣｌ）及びメタンスルホニルクロリド（ＭｓＣｌ）などのスルホニルクロリド試薬がある。
【００５４】
他の実施形態では、本発明の方法は、−Ｎ−Ｚ16基を−Ｎ−Ｚ26基（式中、Ｚ26はＣ1-10アルキレン−18Ｆである。）に転化させることをさらに含む。
【００５５】
18Ｆを用いる標識は、核反応18Ｏ（ｐ，ｎ）18Ｆから水溶液として通常得られ、カチオンの対イオンの添加及びその後の水の除去により反応性を持たせることができる［18Ｆ］フッ化物イオン（18Ｆ-）の適した源を用いる反応により、１段階でＬＧの求核置換によって実現することができる。また、18Ｆは、ＬＧが上記で定義した通りである18Ｆ（ＣＨ2）3−ＬＧを用いて、ヒドロキシル基のＯ−アルキル化によって導入することもできる。
【００５６】
現在、［18Ｆ］放射性トレーサーは、好都合には、しばしば自動放射合成装置（ａｕｔｏｍａｔｅｄ  ｒａｄｉｏｓｙｎｔｈｅｓｉｓ  ａｐｐａｒａｔｕｓ）で調製される。このような装置として市販されているものの例として、Ｔｒａｃｅｒｌａｂ（商標）及びＦａｓｔｌａｂ（商標）（ＧＥ  Ｈｅａｌｔｈｃａｒｅ  Ｌｔｄ）を始めとするいくつかある。このような設備は、一般に、しばしば使い捨てで、内部で放射化学反応が行われ、放射合成を実施するために設備に取り付けられる「カセット」を含む。カセットには、通常、流路、反応容器、及び試薬バイアルを収容するポート、並びに放射合成後の精製段階で用いられる任意の固相抽出カートリッジが含まれる。したがって、好ましい実施形態では、−Ｎ−Ｚ16基の−Ｎ−Ｚ26基（式中、Ｚ26は、Ｃ1-10アルキレン−18Ｆである。）への転化の別のステップは自動化されている。
【実施例】
【００５７】
以下の非限定的な例により、本発明をさらに詳細に説明する。
【００５８】
実施例の簡単な説明
実施例１では、本発明の方法をどのように実施して、式Ｙの化合物を環化することにより式Ｚの化合物を得ることができるのか説明している。
【００５９】
実施例に用いられる略記のリスト
ＥｔＯＡｃ：酢酸エチル
ＨＰＬＣ：高性能液体クロマトグラフィー
ＴＬＣ：薄層クロマトグラフィー
実施例１：エチル９−（２−（ベンジルオキシ）エチル）−８−クロロ−５−メトキシ−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−４−カルボキシレートの合成
ステップ１：エチル３−ブロモ−２−オキソシクロヘキサンカルボキシレートの合成
【００６０】
【化７】
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ステップ２：Ｎ−（２−（ベンジルオキシ）エチル）−２−クロロ−５−メトキシアニリンの合成
【００６１】
【化８】
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ステップ３：エチル３−（（２−（ベンジルオキシ）エチル）（２−クロロ−５−メトキシフェニル）アミノ）−２−ヒドロキシシクロヘキサ−１−エンカルボキシレートの合成
【００６２】
【化９】
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ステップ４：エチル９−（２−（ベンジルオキシ）エチル）−８−クロロ−５−メトキシ−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−４−カルボキシレートの合成
【００６３】
【化１０】
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ステップ１〜３はそれぞれ、Ｗａｄｓｗｏｒｔｈら（ＷＯ２０１０／１０９００７、実施例１）に記載の通り実施した。
【００６４】
ステップ４で用いた一般的な手順では、まず、化合物６（ｘｇ、１モル当量）とジエチルエーテル（化合物６は２０ｍｌ／ｇ）を窒素雰囲気下で投入した。次いで、１ｇの化合物６当たり、塩化亜鉛を約１ｇ加え、反応混合物を十分に還流するまで加熱し、還流下で約１日間維持した。次いで、１ｇの化合物６当たり、塩化亜鉛をさらに約０．５ｇ加え、さらに約１日間還流させた。ＴＬＣ（溶出液：ヘプタン中の２５％ＥｔＯＡｃ、ＵＶ：２５４ｎｍ）を用いて反応を監視しながら還流を維持して、１ｇの化合物６当たり、塩化亜鉛の第３の添加を０．４〜０．６ｇで実施したが、通常の反応時間は、約５日であった。ワークアップには、真空下での反応混合物の蒸発（２５〜４０℃）が含まれ、油性の物質を得た。未精製物の重量を測定し、次いで、酢酸エチルに溶解（１〜１０ｍｌ／ｇ未精製物）し、ＨＣｌ（１部の濃ＨＣｌと５部の水（約２Ｍ）、２×１〜１０ｍｌ／ｇ未精製物）で洗浄した。次いで、酢酸エチルの相を真空下、２５〜５０℃で濃縮し、サンプルをＴＬＣ（溶出液：ヘプタン中の２５％ＥｔＯＡｃ、ＵＶ：２５４ｎｍ）用に採取した。室温以下で保管した。
【００６５】
表１：各添加の間に約１９〜２５時間経過した、塩化亜鉛の複数回の添加を含む本発明の実施形態による環化ステップの実施結果を示す。
【００６６】
【表１】
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【国際調査報告】
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