(57)【要約】１つ以上の日焼け止め剤を含む中心と皮膚上での擦り込みもしくは圧迫の際に非破壊性の壁形成重合体材料からなる外殻とから構成されるマイクロカプセル、および当該マイクロカプセルを調製する過程が開示される。例えば日焼け止め製剤またはスキンケア製剤であることができる、マイクロカプセルを含む局所用製剤も提供される。【選択図】図２
2016510022.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
少なくとも１つの日焼け止め剤を含む中心と当該中心を被包する外殻とを含むマイクロカプセルであって、前記外殻は、複数の水素結合を形成することができるおよび／または５，０００ダルトン〜３００，０００ダルトンに及ぶ平均分子量を有する少なくとも１つの重合体または共重合体を含む壁形成性重合体材料から構成され、前記マイクロカプセルは、皮膚上での擦り込みまたは圧迫の際に非破壊性である、前記マイクロカプセル。
【請求項２】
２０００ｒｐｍで１０分間の均質化ならびに／または１５Ｗおよび２８ｋＨｚで１分間の超音波処理へ供した場合、非破壊性である、請求項１に記載のマイクロカプセル。
【請求項３】
前記少なくとも１つの重合体または共重合体は、一般的な構造
【化１】
2016510022.tif 000014
（式中、
ｎは、当該構造を特徴づける前記重合体または共重合体における骨格単位の数を表し、
Ｒは、アルキルであり、かつ
Ｘは、水素、アルキル、シクロアルキル、およびアンモニウムからなる群から選択される。）
を各々独立して有する複数の骨格単位を有する、請求項１または２に記載のマイクロカプセル。
【請求項４】
前記外殻は可塑剤を含まない、請求項１〜３のいずれか一項に記載のマイクロカプセル。
【請求項５】
前記外殻は透明である、請求項１〜４のいずれか一項に記載のマイクロカプセル。
【請求項６】
前記日焼け止め剤は、水不溶性または水非混和性の日焼け止め剤である、請求項１〜５のいずれか一項に記載のマイクロカプセル。
【請求項７】
前記日焼け止め剤は、ＴｉＯ２、アボベンゾン、ｐ−アミノ安息香酸、ベモトリジノール、ベンゾフェノン−９、ベキソフェノム−３、ビスオクトリゾール、３−（４−メチルベンジリデン）−カンファー、シノキサート、ジエチルアミノヒドロキシベンゾイルヘキシルベンゾアート、ジオキシベンゾン、ドロメトリゾールトリシロキサン、エカムスル、エチルヘキシルトリアゾン、ホモサラート、メンチルアントラニラート、オクトクリレン、オクチルサリチラート、イスコトリジノール、イソペンテニル−４−メトキシシンナマート、オクチル−ジメチル−ｐ−アミノ安息香酸、オクチル−メトキシシンナマート、オキシベンゾン、ポリシリコーン−１５、トロラミンサリチラート、ＺｎＯ、およびこれらのいずれかの組み合わせからなる群から選択される、請求項６に記載のマイクロカプセル。
【請求項８】
前記日焼け止め剤はＴｉＯ２である、請求項７に記載のマイクロカプセル。
【請求項９】
前記マイクロカプセル中のＴｉＯ２量は、約２５重量％〜約９５重量％、約３０重量％〜約９０重量％、約４０重量％〜約９０重量％、約５０重量％〜約９０重量％、約６０重量％〜約９０重量％、約７０重量％〜約９０重量％、約８０重量％〜約９０重量％、または約８０重量％から選択される範囲内である、請求項８に記載のマイクロカプセル。
【請求項１０】
前記日焼け止め剤はアボベンゾンである、請求項７に記載のマイクロカプセル。
【請求項１１】
前記マイクロカプセル中のアボベンゾンの量は、約３０重量％〜約９０重量％、約３５重量％〜約９０重量％、約４０重量％〜約９０重量％、約５０重量％〜約９０重量％、約６０重量％〜約９０重量％、約７０重量％〜約９０重量％、約８０重量％〜約９０重量％、または約４０重量％から選択される範囲内である、請求項１０に記載のマイクロカプセル。
【請求項１２】
約１μｍ〜約１００μｍ、約１μｍ〜約９０μｍ、約１μｍ〜約８０μｍ、約１μｍ〜約７０μｍ、１μｍ約〜約６０μｍ、約１μｍ〜約５０μｍ、約１μｍ〜約４０μｍ、約１μｍ〜約３０μｍ、約１μｍ〜約２０μｍ、約１μｍ〜約１０μｍ、または約２μｍ〜約１０μｍ、または約２μｍ〜約１５μｍから選択される範囲内の大きさを有する、請求項１〜１１のいずれか一項に記載のマイクロカプセル。
【請求項１３】
前記日焼け止め剤は、ＴｉＯ２と、１つ以上のアボベンゾン、ｐ−アミノ安息香酸、シノキサート、ジオキシベンゾン、エカムスル、ホモサラート、メンチルアントラニラート、オクトクリレン、オクチルサリチラート、オクチル−メトキシシンナマート、オキシベンゾン、トロラミンサリチラート、またはＺｎＯとからなる配合物である、請求項７に記載のマイクロカプセル。
【請求項１４】
前記壁形成性重合体材料は、ポリアクリラート、ポリメタクリラート、セルロースエーテル、セルロースエステル、またはこれらのいずれかの組み合わせからなる群から選択される重合体または共重合体を含む、請求項１〜１３のいずれか一項に記載のマイクロカプセル。
【請求項１５】
前記壁形成性重合体材料は、１５，０００ダルトン〜１２０，０００ダルトンの範囲内の分子量を呈するポリ（メチルメタクリラート）、アンモニウムメタクリラート共重合体Ｂ型、セルロースエチルエーテル、セルロースエチルエステル、またはこれらのいずれかの組み合わせを含む、請求項１〜１３のいずれか一項に記載のマイクロカプセル。
【請求項１６】
前記壁形成性重合体材料の量は、約２０重量％〜約７０重量％、約２０重量％〜約５０重量％、約２０重量％〜約４０重量％、または約２０重量％〜約３０重量％、または約２０重量％または５０重量％から選択される範囲内である、請求項１〜１４のいずれか一項に記載のマイクロカプセル。
【請求項１７】
前記日焼け止め剤は約８０重量％の量のＴｉＯ２であり、かつ前記壁形成性材料は約２０重量％の量のポリ（メチルメタクリラート）を含む、請求項１６に記載のマイクロカプセル。
【請求項１８】
さらに光安定化剤を含む、請求項１〜１７のいずれか一項に記載のマイクロカプセル。
【請求項１９】
前記光安定化剤は、ジエチルヘキシル−２，６−ナフタラート、オクトクリレン、エチルヘキシルメトキシクリレンおよび４−メチルベンジリデンカンファーからなる群から選択される、請求項１８に記載のマイクロカプセル。
【請求項２０】
前記マイクロカプセル中の前記光安定化剤の量は、約５重量％〜５０重量％、約５重量％〜約４０重量％、約５重量％〜約３０重量％、または約１０重量％〜約２５重量％、または約１０重量％から選択される範囲内である、請求項１８または１９に記載のマイクロカプセル。
【請求項２１】
前記日焼け止め剤は、約４０重量％の量のアボベンゾンであり、前記壁形成性材料は、約５０重量％の量のポリ（メチルメタクリラート）であり、および前記光安定化剤は、約１０重量％の量のオクトクリレンである、請求項１〜１７のいずれか一項に記載のマイクロカプセル。
【請求項２２】
透明である、請求項１〜２１のいずれか一項に記載のマイクロカプセル。
【請求項２３】
複数のマイクロカプセルを含む組成物であって、前記マイクロカプセルの少なくとも一部は、請求項１〜２２のいずれか一項に記載の複数の日焼け止め剤含有マイクロカプセルを含む、前記組成物。
【請求項２４】
前記複数の日焼け止め剤含有マイクロカプセル中のマイクロカプセルは、同じかまたは異なる、請求項２３に記載の組成物。
【請求項２５】
前記複数のマイクロカプセルは、約１〜約１００μｍ、約１〜約９０μｍ、約１〜約８０μｍ、約１〜約７０μｍ、１約〜約６０μｍ、約１〜約５０μｍ、約１〜約４０μｍ、約１〜約３０μｍ、約１〜約２０μｍ、約１〜約１０μｍ、または約２〜約１０μｍ、または約２〜約１５μｍから選択される範囲内の平均の大きさを有する、請求項２３または２４に記載の組成物。
【請求項２６】
さらに光安定化剤を含む、請求項２３に記載の組成物。
【請求項２７】
前記複数の日焼け止め剤含有マイクロカプセル中のマイクロカプセルの少なくとも一部はさらに、光安定化剤を含む、請求項２３または２６に記載の組成物。
【請求項２８】
日焼け止め剤含有マイクロカプセルを調製する方法であって、
（ａ）前記日焼け止め剤、壁形成性重合体材料および有機溶媒を混合して、それにより均質な溶液を得ること、
（ｂ）前記均質な溶液を、乳化剤を含有する水溶液と高剪断撹拌下で混合して、それによりエマルションを形成すること、ならびに
（ｃ）前記エマルションからの有機溶媒の抽出を開始する量の水を前記形成されたエマルションへ添加し、それにより前記マイクロカプセルを得ること
を含む、前記方法。
【請求項２９】
前記方法はさらに、前記マイクロカプセルを単離することを含む、請求項２８に記載の方法。
【請求項３０】
さらに前記マイクロカプセルを乾燥させおよびふるいにかけ、それにより前記マイクロカプセルの自由流動粉末を得る、請求項２８〜２９のいずれか一項に記載の方法。
【請求項３１】
前記日焼け止め剤含有マイクロカプセルは、請求項１〜２２のいずれか一項に定義されるとおりである、請求項２８〜３０のいずれか一項に記載の方法。
【請求項３２】
前記複数の日焼け止め剤含有マイクロカプセルは、請求項２９〜３１のいずれか一項に記載の方法に従って調製される、請求項２３〜２７のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項３３】
請求項２３〜２７および３２のいずれか一項に記載の組成物を含む化粧製剤または化粧医薬製剤。
【請求項３４】
さらに化粧上もしくは化粧医薬上許容され得る担体を含む、請求項３３に記載の化粧製剤または化粧医薬製剤。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、そのいくつかの実施形態において、局所用組成物における使用に適したマイクロカプセル、より詳細には、しかし排他的ではないが、日焼け止め製剤を含むマイクロカプセル、ならびに例えば日焼け止め製剤およびスキンケア製剤などの化粧製剤において使用することのできる、当該マイクロカプセルを含む局所用製剤に関する。
【背景技術】
【０００２】
太陽へのＵＶ曝露の有害効果は文献において十分に説明されてきた。急性および慢性の両ＵＶ曝露は、日焼け、光発癌、光免疫抑制および光老化をもたらすことがある。無機ＵＶフィルターであるＴｉＯ２およびＺｎＯの光防護上の利点は、数十年間公知であるが、大きな粒子から構成されるこれらの比較的早期の世代の無機フィルターは、くすんだかつ白色の様相を皮膚に生じる。化粧上の欠点に加えて、ＴｉＯ２およびＺｎＯを含有する早期の製剤の広範な適用はさらに、ざらざらした閉塞性のある質を結果的に生じる貧弱な分散特性によって妨げられる。これらの無機ＵＶフィルターの粒径をナノ範囲（１００ｎｍ未満）へと漸次最小限にすることによって、当該ＵＶフィルターの化粧上の欠点を克服するためにかなりの尽力がなされている。
【０００３】
ナノ粒子は、標準的な大きさの粒子とは異なる化学的、機械的、電気的および光学的特性を呈することが公知である。近年、インビトロでの細胞実験を基に、純粋なＴｉＯ２およびＺｎＯのナノ粒子が、光の存在下で遊離基を誘導することができかつこのことが当該ナノ粒子を適用したものを損傷することがあることが報告された。それゆえ、ＴｉＯ２粒子およびＺｎＯ粒子の日焼け止めへの組み込みは、これらのナノ粒子の皮膚浸透性、全身吸収およびその後の毒性に関する関心のある問題を提起してきた。現在のところ、日焼け止め製剤を使用するヒトにおけるナノ粒子状のＴｉＯ２またはＺｎＯの起こり得る毒性を示すインビボでの証拠はない。今日まで、現行の重要な証拠は、当該粒子が皮膚表面上におよび皮膚の外側死滅層（角質層）の中に留まることを示している。したがって、入手可能な証拠の分析は、健常な無処置の皮膚への皮膚性適用後のこれらの製品の毒性を示し損ねている。それにもかかわらず、包括的かつ大規模な研究は、細胞の生物学的特性に及ぼすＴｉＯ２またはＺｎＯのナノ粒子の有害効果、および結果として生じる否定的な健康上の関係を評価するために、異なる国々において健康の権威によって後援されているところである。
【０００４】
オキシベンゾン（ベンゾフェノン−３）は、紫外線Ｂ波（ＵＶＢ、２９０〜３２０ｎｍ）、多少の紫外線Ａ波（ＵＶＡ、３２０〜３６０ｎｍ）および多少の紫外線Ｃ波（２５０〜２９０ｎｍ）の光線を有効に吸収する後半に使用される親油性の薬効範囲の広い分子の日焼け止め剤である。しかしながら、オキシベンゾンは、光アレルギー性接触皮膚炎の最も共通した原因である。実際、多くの日焼け止め分子は皮膚に浸透して、光アレルギー、光毒性反応および皮膚刺激作用を生じる（Ｍａｒｃａｔｏら，２０１１，「日焼け止めのためのナノ構造化重合体および脂質担体−生物学的効果および皮膚への浸透−（Ｎａｎｏｓｔｒｕｃｔｕｒｅｄ  ｐｏｌｙｍｅｒ  ａｎｄ  ｌｉｐｉｄ  ｃａｒｒｉｅｒｓ  ｆｏｒ  ｓｕｎｓｃｒｅｅｎ．Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ  ｅｆｆｅｃｔｓ  ａｎｄ  ｓｋｉｎ  ｐｅｒｍｅａｔｉｏｎ）」，Ｊ．Ｎａｎｏｓｃｉｅｎｃｅ  ａｎｄ  Ｎａｎｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ，第１１巻，１８８０〜１８８６）。加えて、オキシベンゾンの皮膚への局所的適用後のオキシベンゾンの全身吸収が報告されている（ＢｕｒｎｅｔｔおよびＷａｎｇ，２０１１，「日焼け止めについての最新論議：批評的な総説（Ｃｕｒｒｅｎｔ  ｓｕｎｓｃｒｅｅｎ  ｃｏｎｔｒｏｖｅｒｓｉｅｓ：ａ  ｃｒｉｔｉｃａｌ  ｒｅｖｉｅｗ）」，Ｐｈｏｔｏｄｅｒｍａｔｏｌｏｇｙ，Ｐｈｏｔｏｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ  ＆  Ｐｈｏｔｏｍｅｄｉｃｉｎｅ，第２７巻，５８〜６７頁）。オキシベンゾンの光アレルギー能は別として、オキシベンゾンの全身吸収特性に関する主要な懸念は、この分子の全体的な安全性に関する加熱した論争を引き起こしてきた。
【０００５】
ジベンゾイルメタン誘導体であるアボベンゾン（ブチルメトキシジベンゾイルメタン、商標名Ｐａｒｓｏｌ（登録商標）１７８９、Ｅｕｓｏｌｅｘ（登録商標）９０２０、Ｅｓｃａｌｏｌ（登録商標）５１７など）は、ＵＶ−Ａ線の全スペクトルを吸収するための日焼け止め製剤において使用される油溶性成分である。多くの有機日焼け止め剤よりも広範なＵＶＡ波長にわたって紫外光を吸収するアボベンゾンの能力は、「薬効範囲の広い」日焼け止めとして市販された多くの商業的調製物におけるアボベンゾンの使用をもたらしてきた。日焼け止め有効成分としてのアボベンゾンは、光不安定性となり、紫外線放射（ＵＶＲ）への長期曝露後に化学的に分解する傾向がある。アボベンゾンの化学的分解は。日焼け止め製品における日焼け止め有効成分としてアボベンゾンを使用する場合、ＵＶＲを吸収する、すなわち損傷性ＵＶ光線から皮膚を防護するアボベンゾンの能力を排除する。
【０００６】
現に公知の日焼け止め組成物のうちのいくつかは、１種類を超えるＵＶフィルターを含有する。このような組成物はしばしば、当該ＵＶフィルターが相互作用する傾向があり、当該組成物中のＵＶフィルターのうちの１つ以上のＵＶフィルター活性が、保管中にまたは皮膚に適用した後に低下する状況をもたらすことを特徴とする。
【０００７】
欧州特許第１８９９０１５号は、少なくとも２つの異なる種類の日焼け止め剤を含有する局所用組成物を開示しており、この中で、少なくとも１種類の日焼け止め剤は、３μｍ〜８μｍの平均粒径を有するマイクロカプセル中に被包される。３μｍよりも小さなマイクロカプセルは、漏れる原因となった。マイクロカプセルは、エマルション重合過程によってまたはゾルゲル過程によって得ることができ、この中で、被包剤はテトラアルコキシシランである。日焼け止め剤を含むゾルゲルマイクロカプセルは、米国特許第６，３０３，１４９号において開示されている。これらのマイクロカプセルは、日焼け止め剤を永久的に被包するよう設計されていたが、当該マイクロカプセルを通常の日焼け止め組成物へと組み込む場合、特に当該マイクロカプセルの大きさが３μｍよりも小さい場合、当該マイクロカプセルを通じての日焼け止め剤の有意な量の漏れが観察された。
【０００８】
Ｍａｒｃａｔｏら（２０１１）は、ベンゾフェノン−３（ＢＺ３）の担体としての重合体かつ固体の脂質ナノ粒子を開示しており、日焼け止め製剤におけるＢＺ３皮膚浸透性を低下させかつＢＺ３濃度を低下させることによって、日焼け止め製品の安全性を改良することを目している。ＢＺ３は、ナノ沈降法によってポリ（ε−カプロラクトン）（ＰＣＬ）ナノ粒子中に、および高温高圧均質化法によって固体脂質ナノ粒子（ＳＬＮ）中に被包される。当該粒子は、４０日間安定していた。その後、被包していたＢＺ３を放出した。
【０００９】
現譲受者による米国特許第６，９３２，９８４号および第７，８３８，０３７号は、非塩素化溶媒を用いた溶媒除去法による物質のマイクロカプセル化のための方法を開示している。当該方法は、物理的な加工の間に原材料の本来の物理的および／もしくは化学的特性、生物活性、ならびに安全性に関するいずれかの変化を生じない当該加工を基にしている。この方法は、マイクロカプセルの物理的安定性、活性剤を捕捉する高い能力、マイクロカプセル内部の活性剤の保護、および水系調製物中の外部の水相へのマイクロカプセル化活性剤の拡散の防止を与える。米国特許第７，８３８，０３７号において、結果として生じるマイクロカプセルは、皮膚上での擦り込みまたは圧迫などのわずかな機械的作用によって破裂し、それにより当該マイクロカプセルの被包する内容物を即時放出するよう設計された二層および／または三層のマイクロカプセルである。現譲受者によるＷＯ２００９／１３８９７８は、１つ以上のマイクロカプセル化した着色剤、とりわけ酸化チタンを含有する二層の破裂性のマイクロカプセルを含む日焼け止め組成物を含む化粧組成物を開示している。ＷＯ２００９／１３８９７８は、ＴｉＯ２および酸化亜鉛などの非被包性日焼け止めを含む色彩の変化する４５ＳＰＦ日焼け止め組成物を開示している。
【先行技術文献】
【特許文献】
【００１０】
【特許文献１】欧州特許第１８９９０１５号
【特許文献２】米国特許第６，３０３，１４９号
【特許文献３】米国特許第６，９３２，９８４号
【特許文献４】米国特許第７，８３８，０３７号
【特許文献５】ＷＯ２００９／１３８９７８
【非特許文献】
【００１１】
【非特許文献１】Ｍａｒｃａｔｏら，２０１１，「日焼け止めのためのナノ構造化重合体および脂質担体−生物学的効果および皮膚への浸透−（Ｎａｎｏｓｔｒｕｃｔｕｒｅｄ  ｐｏｌｙｍｅｒ  ａｎｄ  ｌｉｐｉｄ  ｃａｒｒｉｅｒｓ  ｆｏｒ  ｓｕｎｓｃｒｅｅｎ．Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ  ｅｆｆｅｃｔｓ  ａｎｄ  ｓｋｉｎ  ｐｅｒｍｅａｔｉｏｎ）」，Ｊ．Ｎａｎｏｓｃｉｅｎｃｅ  ａｎｄ  Ｎａｎｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ，第１１巻，１８８０〜１８８６
【非特許文献２】ＢｕｒｎｅｔｔおよびＷａｎｇ，２０１１，「日焼け止めについての最新論議：批評的な総説（Ｃｕｒｒｅｎｔ  ｓｕｎｓｃｒｅｅｎ  ｃｏｎｔｒｏｖｅｒｓｉｅｓ：ａ  ｃｒｉｔｉｃａｌ  ｒｅｖｉｅｗ）」，Ｐｈｏｔｏｄｅｒｍａｔｏｌｏｇｙ，Ｐｈｏｔｏｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ  ＆  Ｐｈｏｔｏｍｅｄｉｃｉｎｅ，第２７巻，５８〜６７頁
【非特許文献３】Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ：医薬の科学および実施（Ｔｈｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ａｎｄ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ  Ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｙ），第１９版，Ｅａｓｔｏｎ，Ｐａ．：Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏ．（１９９５）．１３９９〜１４０４
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１２】
皮膚上での日焼け止め製剤の様相と関連した化粧上の欠点を排除しかつその上、ＴｉＯ２、オキシベンゾン、アボベンゾンおよび現に使用されているような他のＵＶフィルターなどのＵＶフィルターの皮膚浸透性、光分解、全身吸収および毒性などの危険な効果を低下させながら、紫外線防御指数（ＳＰＦ）を高めることのできる、より安全な日焼け止め製品について対処されていない需要がある。
【００１３】
例えば、日焼け止め製剤中のオキシベンゾン濃度を低下させて、アボベンゾンを光安定化させおよび／または異なるＵＶフィルター間の不適合性を克服することは非常に望ましい。
【課題を解決するための手段】
【００１４】
本発明のいくつかの実施形態の態様によると、少なくとも１つの日焼け止め剤を含む中心と当該中心を被包する外殻とを含むマイクロカプセルが提供され、当該外殻は、複数の水素結合を形成することができるおよび／または５，０００ダルトン〜３００，０００ダルトンに及ぶ平均分子量を有する少なくとも１つの重合体または共重合体を含む壁形成性重合体材料から構成され、当該マイクロカプセルは、皮膚上での擦り込みまたは圧迫の際に非破壊性である。
【００１５】
本発明のいくつかの実施形態によると、前記マイクロカプセルは、２０００ｒｐｍで１０分間の均質化ならびに／または１５Ｗおよび２８ｋＨｚで１分間の超音波処理へ供した場合、非破壊性である。
【００１６】
本発明のいくつかの実施形態によると、前記少なくとも１つの重合体または共重合体は、一般的な構造
【００１７】
【化１】
2016510022.tif 000003
【００１８】
（式中、
ｎは、当該構造を特徴づける重合体または共重合体における骨格単位の数を表し、
Ｒは、アルキルであり、かつ
Ｘは、水素、アルキル、シクロアルキル、およびアンモニウムからなる群から選択される。）
を各々独立して有する複数の骨格単位を有する。
【００１９】
本発明のいくつかの実施形態によると、前記外殻は可塑剤を含まない。
【００２０】
本発明のいくつかの実施形態によると、前記外殻は透明である。
【００２１】
本発明のいくつかの実施形態によると、前記日焼け止め剤は、本明細書に説明されるような水不溶性または水非混和性の日焼け止め剤である。
【００２２】
本発明のいくつかの実施形態によると、前記マイクロカプセルは、約１μｍ〜約１００μｍ、約１μｍ〜約９０μｍ、約１μｍ〜約８０μｍ、約１μｍ〜約７０μｍ、１μｍ  約〜約６０μｍ、約１μｍ〜約５０μｍ、約１μｍ〜約４０μｍ、約１μｍ〜約３０μｍ、約１μｍ〜約２０μｍ、約１μｍ〜約１０μｍ、または約２μｍ〜約１０μｍ、または約２μｍ〜約１５μｍから選択される範囲内の大きさを有する。
【００２３】
本発明のいくつかの実施形態によると、日焼け止め剤は、ＴｉＯ２と、１つ以上のアボベンゾン、ｐ−アミノ安息香酸、シノキサート、ジオキシベンゾン、エカムスル、ホモサラート、メンチルアントラニラート、オクトクリレン、オクチルサリチラート、オクチル−メトキシシンナマート、オキシベンゾン、トロラミンサリチラート、またはＺｎＯとからなる配合物である。
【００２４】
本発明のいくつかの実施形態によると、前記壁形成性重合体材料は、ポリアクリラート、ポリメタクリラート、セルロースエーテル、セルロースエステル、またはこれらのいずれかの組み合わせからなる群から選択される重合体または共重合体を含む。
【００２５】
本発明のいくつかの実施形態によると、前記壁形成性重合体材料は、１５，０００ダルトン〜１２０，０００ダルトンの範囲内の分子量を呈するポリ（メチルメタクリラート）、アンモニウムメタクリラート共重合体Ｂ型、セルロースエチルエーテル、セルロースエチルエステル、またはこれらのいずれかの組み合わせを含む。
【００２６】
本発明の実施形態のうちのいずれかのあるものによると、前記壁形成性重合体材料の量は、約２０重量％〜約７０重量％、約２０重量％〜約５０重量％、約２０重量％〜約４０重量％、または約２０重量％〜約３０重量％、または約２０重量％または５０重量％から選択される範囲内である。
【００２７】
本発明の実施形態のうちのいずれかのあるものによると、前記マイクロカプセルはさらに、光安定化剤を含む。
【００２８】
本発明のいくつかの実施形態によると、前記マイクロカプセル中の前記光安定化剤の量は、約５重量％〜５０重量％、約５重量％〜約４０重量％、約５重量％〜約３０重量％、または約１０重量％〜約２５重量％、または約１０重量％から選択される範囲内である。
【００２９】
本発明の実施形態のうちのいずれかのあるものによると、前記マイクロカプセルは透明である。
【００３０】
本発明のいくつかの実施形態の態様によると、複数のマイクロカプセルを含む組成物が提供され、当該マイクロカプセルの少なくとも一部は、個々の実施形態のうちのいずれか１つにおいて説明されるような複数の日焼け止め剤含有マイクロカプセルを含む。
【００３１】
本発明のいくつかの実施形態によると、前記複数の日焼け止め剤含有マイクロカプセル中のマイクロカプセルは、同じかまたは異なる。
【００３２】
本発明のいくつかの実施形態によると、前記複数のマイクロカプセルは、約１〜約１００μｍ、約１〜約９０μｍ、約１〜約８０μｍ、約１〜約７０μｍ、１約〜約６０μｍ、約１〜約５０μｍ、約１〜約４０μｍ、約１〜約３０μｍ、約１〜約２０μｍ、約１〜約１０μｍ、または約２〜約１０μｍ、または約２〜約１５μｍから選択される範囲内の平均の大きさを有する。
【００３３】
本発明のいくつかの実施形態によると、前記組成物はさらに、光安定化剤を含む。
【００３４】
本発明のいくつかの実施形態によると、前記複数の日焼け止め剤含有マイクロカプセル中のマイクロカプセルの少なくとも一部はさらに、光安定化剤を含む。
【００３５】
本発明のいくつかの実施形態の態様によると、日焼け止め剤含有マイクロカプセルを調製する過程が提供され、当該過程は、
（ａ）前記日焼け止め剤、壁形成性重合体材料および有機溶媒を混合して、それにより均質な溶液を得ること、
（ｂ）前記均質な溶液を乳化剤を含有する水溶液と高剪断撹拌下で混合して、それによりエマルションを形成すること、ならびに
（ｃ）前記エマルションからの有機溶媒の抽出を開始する量の水を前記形成されたエマルションへ添加し、それにより前記マイクロカプセルを得ること
を含む。
【００３６】
本発明のいくつかの実施形態によると、前記過程はさらに、前記マイクロカプセルを単離することを含む。
【００３７】
本発明のいくつかの実施形態によると、前記日焼け止め剤含有マイクロカプセルは、請求項１〜２２のいずれか一項に定義されるとおりである。
【００３８】
本発明のいくつかの実施形態によると、本明細書に定義されるような組成物中の前記複数の日焼け止め剤含有マイクロカプセルは、請求項２９〜３１のいずれか一項に記載の過程に従って調製される。
【００３９】
本発明のいくつかの実施形態の態様によると、本明細書に説明される個々の実施形態のうちのいずれか１つに従った日焼け止め組成物を含む化粧製剤または化粧医薬製剤が提供される。
【００４０】
別段の定義がない限り、本明細書で使用される技術用語および／または科学用語はすべて、本発明の属する技術分野における当業者によって共通して理解されるのと同じ意味を有する。本明細書に説明される方法および材料と類似のまたは等価の方法および材料は、本発明の実施形態の実施または検査において使用することができるが、例示的な方法および／または材料は以下に説明される。矛盾がある場合、定義を含む特許明細書が優先される。加えて、前記材料、方法、および実施例は、説明としてあるに過ぎず、必ずしも限定的であるよう意図されるものではない。
【００４１】
本発明のいくつかの実施形態は、例に過ぎず、添付の図に関して本明細書で説明される。今や詳細に図に特に関して、示される事項は、例でありおよび本発明の実施形態の実例となる論議の目的のためにあることが強調される。この点において、図に伴う説明は、当業者に対して、本発明の実施形態がどのように実施され得るかを明らかにする。
【図面の簡単な説明】
【００４２】
【図１Ａ】図１Ａは、ポリ（メチルメタクリラート）（ＰＭＭＡ）を含みかつＴｉＯ２を封入したマイクロカプセルの１０００倍の倍率の走査電子顕微鏡（ＳＥＭ）画像を表す。
【図１Ｂ】図１Ｂは、ポリ（メチルメタクリラート）（ＰＭＭＡ）を含みかつＴｉＯ２を封入したマイクロカプセルの５０００倍の倍率の走査電子顕微鏡（ＳＥＭ）画像を表す。
【図２】図２は、壁形成性重合体としてＰＭＭＡを含むアボベンゾン含有マイクロカプセルの、倍率５０００倍の走査電子顕微鏡画像を表す。
【図３】図３は、１５％マイクロカプセル化ＴｉＯ２を含む日焼け止め製剤で被覆した９つの異なる位置のＴｒａｎｓｐｏｒｅ（登録商標）テープ基材領域から撮影した９つの走査についての、前記製剤の単色防御指数（ＭＰＦ）を波長の関数として表すグラフである。
【図４】図４は、７．５％マイクロカプセル化アボベンゾンを含む日焼け止め製剤で被覆した９つの異なる位置のＴｒａｎｓｐｏｒｅ（登録商標）テープ基材領域から撮影した９つの走査についての、前記製剤の単色防御指数を波長の関数として表すグラフである。
【図５Ａ】図５Ａは、マイクロカプセル化していない（生の）アボベンゾンを含有する日焼け止め製剤の、ならびに４０％アボベンゾンおよび１０％オクトクリレンを含むマイクロカプセルを含有する全身用ローション日焼け止め製剤の光安定性検査結果を表す棒グラフである。両製剤中のアボベンゾンの終濃度は約３％である。図５Ａにおける棒は、２つの異なる日付における太陽への４時間曝露の前および後の各製剤中のアボベンゾンの％を表す。
【図５Ｂ】図５Ｂは、マイクロカプセル化していない（生の）アボベンゾンを含有する日焼け止め製剤の、ならびに４０％アボベンゾンおよび１０％オクトクリレンを含むマイクロカプセルを含有する全身用ローション日焼け止め製剤の光安定性検査結果を表す棒グラフである。両製剤中のアボベンゾンの終濃度は約３％である。図５Ｂにおける棒は、２つの異なる日付における太陽への４時間曝露の前および後の各製剤中のアボベンゾンの％を表す。
【発明の詳細な説明】
【００４３】
本発明は、そのいくつかの実施形態において、局所用組成物における使用に適したマイクロカプセル、より詳細には、しかし排他的ではないが、日焼け止め剤を含むマイクロカプセル、ならびに例えば日焼け止め製剤およびスキンケア製剤などの化粧製剤において使用することのできる日焼け止め剤を含む局所用製剤に関する。
【００４４】
本発明の少なくとも１つの実施形態を詳細に説明する前に、本発明が本発明の適用において、以下の説明において示される詳細または実施例によって実証される詳細に対して必ずしも限定されないことは理解されるべきである。
【００４５】
公知の日焼け止め製剤と関連した化粧上の欠点および健康上の危害を回避し排除さえするより安全な日焼け止め製品について認識される需要の点において、ならびに高い紫外線防御指数（ＳＰＦ）を呈する日焼け止め製品を提供するさらなる需要の点において、ＴｉＯ２、オキシベンゾン、アボベンゾンおよび現に使用されているような他のＵＶフィルターなどのＵＶフィルターの効率的なＵＶフィルタリング能、製剤中のこのような日焼け止め剤の低い濃度、ならびに長期保管中のおよび特に皮膚上の適用中の日焼け止め剤の化学的および光安定性に関する利益を有し、同時に利用者に対する危害のあるおよび有害な効果を最低限にするであろう日焼け止め製剤を設計するための尽力がなされてきた。
【００４６】
本発明者らは、一方では、被包した日焼け止め剤を光／太陽、高温および製剤中の不適合成分の脱安定化効果から保護し、もう一方では、日焼け止め剤の皮膚との直接的な接触およびその全身吸収と関連した有害なかつ危険にさらす効果から利用者を保護する、しっかりした非破壊性のマイクロカプセル内に日焼け止め剤を被包するためのマイクロカプセル化技術を使用してきた。
【００４７】
本発明者らは、日焼け止め剤を被包するための非塩素化溶媒を用いる溶媒除去法を利用することを思いついた。当該溶媒除去法は、加工の間に原材料の本来の物理的および／または化学的特性、生物活性、ならびに安全性に関するいずれかの変化を生じない物理的な加工を基にしている。この方法は、マイクロカプセルの物理的安定性、活性剤を捕捉する高い能力、マイクロカプセル内部の活性剤の保護、および水系調製物中の外部の水相へのマイクロカプセル化活性剤の拡散の防止を与える。
【００４８】
したがって、本発明者らは、低濃度の日焼け止め剤でさえ優れた性能を呈しかつ、とりわけ、刺激、毒性および全身吸収などの皮膚への望ましくない効果を有することならびに／または化学的に不安定であることが公知の化粧剤を含有する製剤において有用である、安定したかつ使用に対して安全な日焼け止め剤を得るための新規の方法論を設計しおよび成功裏に実施した。
【００４９】
例えば、本発明者らは、本明細書に説明されるような方法論を用いて日焼け止め剤をマイクロカプセル化することが、通常実施されるよりも低濃度でアボベンゾンおよびＴｉＯ２などの日焼け止め剤を製剤化するのを可能にし、製剤のＳＰＦを維持し改善さえしながらも、アボベンゾンなどの光分解性薬剤を光安定化させることができおよび／または異なるＵＶフィルターと製剤の他の成分の間の不適合性を克服することを実証した。
【００５０】
本発明によって提供されるマイクロカプセルは、粉末状で通常入手可能であり、好ましい実施形態に従って、日焼け止め剤または日焼け止め剤の配合物を含むまたはそれらからなる、被包した（捕捉した）物質を含有する概して閉鎖した構造である粒子（例えば、概して球形の粒子）からなる。当該粒子は概して、中心−外殻構造特徴を有しており、つまり、重合体外殻と、日焼け止め剤を含むまたは当該外殻によって封入された日焼け止め剤からなり得る中心からなる。重合体外殻は、壁形成性材料として頻繁に適用されており、被包した物質のための膜として機能する。本発明によって提供される日焼け止め剤含有マイクロカプセルの壁形成性材料は可塑剤を含有しておらず、当該マイクロカプセルは、皮膚上での擦り込みまたは圧迫の際に非破裂性である。いくつかの実施形態において、日焼け止め含有マイクロカプセルの外殻は透明である。
【００５１】
本発明のマイクロカプセル、とりわけ使用は、局所的な適用、例えば、化粧上、化粧医薬上および医薬上の（例えば皮膚科学的）適用のために意図される。皮膚へ適用されながら、当該マイクロカプセルは、皮膚上での擦り込みおよび圧迫などの剪断力に耐え、それによりその内部の被包したＵＶフィルターを維持し、製剤の他の成分から隔離および分離されることができる。当該マイクロカプセルは、単離、乾燥、ふるい分けなどによる技術的加工の間に外殻の破壊および内容物の実現を回避するのに十分硬い。
【００５２】
（マイクロカプセル）
本発明のいくつかの実施形態の態様によると、少なくとも１つの日焼け止め剤を含む中心と当該中心を被包する壁形成性重合体材料からなる外殻とを含むマイクロカプセルが提供される。このようなマイクロカプセルはまた、本明細書で日焼け止め含有マイクロカプセルと呼ぶ。
【００５３】
本発明のいくつかの実施形態によると、本明細書に説明されるマイクロカプセルは、皮膚へ適用される場合に非破裂性または非破壊性であり、すなわち、本明細書に説明されるマイクロカプセルは、皮膚へ適用される場合に未処置のままであり、例えば、マイクロカプセルが皮膚へ擦り込みまたは圧迫される場合に適用される剪断力へ供される場合、その構造および形状を維持する。
【００５４】
本発明のマイクロカプセルマイクロカプセルの非破壊性は、マイクロカプセルが未処置のままでいる、例えば、１分間の超音波処理または２０００ｒｐｍで１０分間の均質化の後に粒径および形状を変化させずに維持する能力によって決定することができる。
【００５５】
本明細書に説明されるマイクロカプセルの非破壊性を決定するための例示的なアッセイにおいて、マイクロカプセルは、全身用ローションなどの基剤製剤へと組み込んで、超音波処理（１５Ｗ、２８ｋＨｚ）へ１分間供される。
【００５６】
本明細書に説明されるマイクロカプセルの非破壊性を決定するための別の例示的なアッセイにおいて、マイクロカプセルは、基剤製剤へと組み込んで、２０００ｒｐｍで１０分間の低剪断混合および高剪断混合（ホモジナイザー）へと供される。
【００５７】
これらのアッセイの各々において、マイクロカプセルは次に、光学顕微鏡によって観察され、本明細書に説明されるアッセイへ供される前のマイクロカプセルの大きさおよび形状と比較して、その形状または大きさの変化を決定する。マイクロカプセルの大きさの１０％未満の変化は、マイクロカプセルの非破壊性を示す。
【００５８】
いくつかの実施形態において、マイクロカプセルは、本明細書に説明されるアッセイのうちの１つまたは両方へ供され、マイクロカプセルの大きさの変化がマイクロカプセルの１０％未満で観察される。
【００５９】
いくつかの実施形態において、本明細書に説明される日焼け止め剤を含有するマイクロカプセルは、以下にさらに詳細に説明するように、溶媒除去法によって調製される。
【００６０】
いくつかの実施形態において、本明細書に説明されるマイクロカプセルの大きさは、それらの間のいずれかの部分範囲およびいずれかの中間値を含む、約１〜約１００μｍ、約１〜約９０μｍ、約１〜約８０μｍ、約１〜約７０μｍ、約１〜約６０μｍ、約１〜約５０μｍ、約１〜約４０μｍ、約１〜約３０μｍ、約１〜約２０μｍ、約１〜約１０μｍ、または約２〜約１０μｍ、好ましくは約２〜約１５μｍから選択される範囲内にある。
【００６１】
（壁形成性重合体）
本明細書で「壁形成性重合体材料」とも呼ばれる句「壁形成性重合体」とは、本明細書に定義されるような重合体材料（例えば、重合体または共重合体）または２つ以上の異なる重合体材料の組み合わせを指し、マイクロカプセルの外側壁または層または外殻の成分を形成する。用語「重合体外殻」とは、壁形成性重合体からなる重合体層を指す。
【００６２】
いくつかの実施形態において、壁形成性重合体は、マイクロカプセルが皮膚へ適用される（例えば、擦り込まれるまたは圧迫される）場合に使用される剪断力に耐えるよう選択される。
【００６３】
いくつかの実施形態において、壁形成性重合体材料は、水素結合を形成することのできる十分量の官能基を含有する、比較的低分子量を有する重合体を含む。
【００６４】
いずれかの特定の理論に結び付けられることなく、強力な水素結合を形成することのできる重合体材料は、マイクロカプセルの非破壊性特徴を説明する安定化した外殻層を形成することができる。
【００６５】
いくつかの実施形態において、重合体材料は、重合体総重量の４〜４０％を特徴づける、水素結合を形成する官能基を含む。
【００６６】
水素結合を形成する官能基としては、酸素、硫黄および／または窒素などの１つ以上の電子供与性原子を含む官能基が挙げられるが、これに限定されない。
【００６７】
例示的な水素結合形成基としては、カルボン酸、カルボキシラート、カルボキシアルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、チオール、アミン、アミド、アミドアルキルアルコキシアルカノイルオキシ、アルキルカルボニルアルキル、チオヒドロキシおよびチオアルコキシ、ならびこれらのいずれかの組み合わせが挙げられるが、それらに限定されない。
【００６８】
いくつかの実施形態において、水素結合形成基には、カルボン酸、カルボキシラート、ヒドロキシ、またはこれらのいずれかの組み合わせを含む。
【００６９】
いくつかの実施形態において、壁形成性重合体材料は、ポリアクリラート、ポリメタクリラート、セルロースエーテルもしくはセルロースエステル、またはこれらのいずれかの組み合わせを含む。
【００７０】
本発明の実施形態のうちのいずれかのうちのあるものにおいて、壁形成性重合体材料は、ポリアクリラートもしくはポリメタクリラートを含み、および／または以下の一般的な構造
【００７１】
【化２】
2016510022.tif 000004
【００７２】
（式中、
ｎは、先の一般的な構造を特徴づける重合体もしくは共重合体における骨格単位の数を表し、
Ｒは、アルキルであり、かつＸは水素、アルキル、シクロアルキル、およびアンモニウムからなる群から選択される。）
を含むものとして集約的に表すことのできる１つ以上の重合体もしくは共重合体を含む。
【００７３】
Ｘがアンモニウムである場合、例えばハロゲン化物などの対イオンが含まれる。
【００７４】
本発明の実施形態の重合体材料において有用な重合体または共重合体は好ましくは、当該重合体または共重合体における骨格単位の総数の約１０％〜約４０％の量で本明細書に説明される骨格を含有する。
【００７５】
いくつかの実施形態において、当該重合体は、先の構造を有する骨格単位の混合物を含む共重合体であり、それにより、当該単位はＲの種類および／またはＸの種類によって互いに異なっている。
【００７６】
いくつかの実施形態において、前記重合体または共重合体は、先の一般的な構造を有する骨格単位を含み、当該構造において、ＲはメチルでありかつＸはメチルであり、したがってＰＭＭＡの骨格単位を含む。
【００７７】
いくつかの実施形態において、前記重合体材料は、ＰＭＭＡ単位を含む共重合体、ならびに先の構造を独立して特徴づける追加的な骨格単位を含む。
【００７８】
いくつかの実施形態において、追加的な骨格単位のいくつかにおいて、Ｘはエチルである。
【００７９】
いくつかの実施形態において、追加的な骨格単位のいくつかにおいて、Ｘは、アンモニウム、例えば、トリメチルアンモニウムクロリドである。
【００８０】
いくつかの実施形態において、壁形成性重合体材料は、アンモニウムメタクリラート共重合体Ｂ型（Ｅｕｄｒａｇｉｔ  ＲＳＰＯ（登録商標）またはＥｕＲＳＰＯ（登録商標）としても公知のポリ（エチルアクリラート）−コ−（メチルメタクリラート）−コ−（トリメチルアンモニウム−エチルメタクリラートクロリド））を含む。
【００８１】
本明細書に説明される重合体および共重合体のいずれかの組み合わせは、壁形成性材料のために企図される。
【００８２】
いくつかの他の実施形態において、前記重合体材料は、メチルセルロース、エチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、酢酸セルロース、酢酸フタル酸セルロース、または酢酸フタル酸ヒドロキシプロピルメチルセルロースなどだがこれらに限定されないセルロースエーテルまたはセルロースエステルを含む。セルロースまたはその誘導体が重合体材料において使用される場合、当該セルロースまたはその誘導体は好ましくは、約４〜２０％のヒドロキシ基を含有して、水素結合を自由に形成する。
【００８３】
本発明の他の実施形態のうちのいずれかのうちのあるものにおいて、壁形成性重合体材料は、Ｅｕｄｒａｇｉｔ  ＲＳＰＯ（登録商標）のＰＭＭＡまたはエチルセルロース（ＥＣ）のいずれかとの組み合わせなどだがこれに限定されない上記の重合体の組み合わせを含む。
【００８４】
本発明の実施形態のうちのいずれかのうちのあるものにおいて、マイクロカプセルの外殻は、５，０００ダルトン〜３００，０００ダルトンの範囲で分子量（ＭＷ）を有する１つ以上の（例えば、本明細書に説明されるような）重合体または共重合体を含む。
【００８５】
ＰＭＭＡが外殻中に含まれる重合体である実施形態において、当該外殻は好ましくは、１５，０００ダルトン〜１２０，０００ダルトンの範囲内の分子量を有する重合体である。
【００８６】
いずれかの特定の理論に結び付けられることなく、壁形成性重合体材料を含む比較的低分子量の重合体または共重合体、すなわち、比較的短い重合体鎖は、当該外殻の非破壊性の原因となるとみなされる。
【００８７】
マイクロカプセル総重量からの壁形成性重合体材料の量（重量／重量）は、その間のいずれかの部分範囲およびいずれかの中間値を含む、約２０重量％〜約７０重量％、約２０重量％〜約５０重量％、約２０重量％〜約４０重量％、約２０重量％〜約３０重量％、好ましくは約２０重量％または５０重量％から選択される範囲内であることができる。
【００８８】
マイクロカプセルの外殻は、透明、半透明または不透明であることができ、好ましくは透明である。本明細書で使用する「透明性」とは、７０％超の光透過を意味する。したがって、透明な重合体は７０％〜１００％の光を伝達するのに対し、半透明は、５０％以内の光を伝達する。いくつかの例示的な実施形態において、本発明のマイクロカプセルは、本明細書に説明するように、ＰＭＭＡから構成される外殻と、本明細書に説明するように、光安定化剤を有するまたは有さない日焼け止め剤を含有する中心とを含む。
【００８９】
剪断力に耐えかつ適用の際に非破壊性のままである能力をさらに説明する本実施形態の日焼け止め含有マイクロカプセルのさらなる技術的特徴とは、当該マイクロカプセルが、可塑剤を含有しない壁形成性材料を含むことである。
【００９０】
したがって、本発明のいくつかの実施形態によって提供される日焼け止め含有マイクロカプセルは、本質的に可塑剤を含まない。
【００９１】
いくつかの実施形態において、マイクロカプセルの外殻は、可塑剤を含まない。
【００９２】
外殻の脈絡で本明細書で使用する場合、「可塑剤を含まない」とは、可塑剤の量が外殻の５重量％未満、３重量％未満、１重量％未満０．５重量％未満０．１重量％未満、０．０５重量％未満およびさらに０重量％であることを意味する。
【００９３】
（日焼け止め剤）
用語「日焼け止め剤」、「日焼け止め」、「ＵＶフィルター」、「日焼け止め活性剤」および「日光遮断剤」は本明細書で相互交換可能に使用されており、ＵＶ放射を吸収すること（オキソベンゾンなど）またはＵＶ光線を反射すること（二酸化チタン、酸化亜鉛など）、またはこれらの組み合わせによってＵＶ放射を部分的に遮断または防護する化合物を指す。先の用語は、約３２０〜４００ｎｍの波長範囲におけるＵＶ放射を遮断するＵＶＡ日焼け止め、２９０〜３２０ｎｍの範囲における放射を遮断するＵＶＢ日焼け止め、および全範囲を遮断する薬効範囲の広い薬剤を含むがこれらに限定されないすべての群の日焼け止めを包含するよう意味する。
【００９４】
本明細書に説明される実施形態のうちのいずれかのうちのあるものにおいて、日焼け止め剤は、水不溶性または水非混和性の日焼け止め剤である。
【００９５】
本明細書に説明される実施形態のうちのいずれかのうちのあるものにおいて、日焼け止め剤は、分散性または油溶性の日焼け止め剤である。
【００９６】
このような薬剤の非限定例としては、ＴｉＯ２、アボベンゾン、ｐ−アミノ安息香酸、ベモトリジノール、ベンゾフェノン−９、ベキソフェノム（bexophenome）−３、ビスオクトリゾール、３−（４−メチルベンジリデン）−カンファー、シノキサート、ジエチルアミノヒドロキシベンゾイルヘキシルベンゾアート、ジオキシベンゾン、ドロメトリゾールトリシロキサン、エカムスル、エチルヘキシルトリアゾン、ホモサラート、メンチルアントラニラート、オクトクリレン、オクチルサリチラート、イスコトリジノール、イソペンテニル−４−メトキシシンナマート、オクチル−ジメチル−ｐ−アミノ安息香酸、オクチル−メトキシシンナマート、オキシベンゾン、ポリシリコーン−１５、トロラミンサリチラート、ＺｎＯ、およびこれらのいずれかの組み合わせが挙げられる。
【００９７】
本発明の実施形態のうちのいずれかのうちのあるものにおいて、日焼け止め剤は、米国食品医薬品局（ＦＤＡ）によって認可されたＵＶフィルターである。ＦＤＡ認可の水不溶性薬剤の非限定例としては、ＴｉＯ２、アボベンゾン、ｐ−アミノ安息香酸、シノキサート、ジオキシベンゾン、ドロメトリゾールトリシロキサン、エカムスル、ホモサラート、メンチルアントラニラート、オクトクリレン、オクチルサリチラート、オクチル−メトキシシンナマート、オキシベンゾン、トロラミンサリチラート、またはＺｎＯが挙げられる。
【００９８】
例示的な実施形態において、ＵＶフィルターは、アボベンゾンである。
【００９９】
本明細書に説明される日焼け止め剤の各々は、マイクロカプセルおよび／または当該マイクロカプセルを含有する製剤／組成物のための、いずれかの組み合わせにおいておよび本明細書に説明される実施形態の各々とともに、使用することができる。
【０１００】
いくつかの実施形態によると、マイクロカプセルは、日焼け止め剤からなる混合物が、例えば、ＴｉＯ２、アボベンゾン、ｐ−アミノ安息香酸、ベモトリジノール、ベンゾフェノン−９、ベキソフェノム−３、ビスオクトリゾール、３−（４−メチルベンジリデン）−カンファー、シノキサート、ジエチルアミノヒドロキシベンゾイルヘキシルベンゾアート、ジオキシベンゾン、ドロメトリゾールトリシロキサン、エカムスル、エチルヘキシルトリアゾン、ホモサラート、メンチルアントラニラート、オクトクリレン、オクチルサリチラート、イスコトリジノール、イソペンテニル−４−メトキシシンナマート、オクチル−ジメチル−ｐ−アミノ安息香酸、オクチル−メトキシシンナマート、オキシベンゾン、ポリシリコーン−１５、トロラミンサリチラート、およびＺｎＯのうちの２つ以上からなる混合物が充填されてもよい。
【０１０１】
本発明の実施形態のうちのいずれかのうちのあるものにおいて、ＵＶフィルターは、ＴｉＯ２、アボベンゾン、ｐ−アミノ安息香酸、シノキサート、ジオキシベンゾン、エカムスル、ホモサラート、メンチルアントラニラート、オクトクリレン、オクチルサリチラート、オクチル−メトキシシンナマート、オキシベンゾン、トロラミンサリチラート、またはＺｎＯなど、ＦＤＡ認可ＵＶフィルターからなる混合物である。
【０１０２】
いくつかの実施形態において、マイクロカプセルは、ＴｉＯ２とＦＤＡ認可ＵＶフィルターのうちの１つ以上とからなる混合物が充填される。
【０１０３】
いくつかの実施形態において、異なる特性を呈する日焼け止め剤、例えばＵＶＡ防護物、ＵＶＢ防護物または反射物は互いに混合される。
【０１０４】
本明細書に説明される実施形態のうちのいずれかのうちのあるものにおいて、マイクロカプセル中の日焼け止め剤の量は、各マイクロカプセルの総重量に関して約２０重量％〜約９０重量％に及ぶ。例えば、当該量は、その間のいずれかの部分範囲およびいずれかの中間値を含む約２０〜約８０重量％、約４０〜約８０重量％、好ましくは約４０重量％または８０重量％であることができる。
【０１０５】
本発明の実施形態のうちのいずれかのうちのあるものによると、マイクロカプセル中でマイクロカプセル化した日焼け止め剤は、ＴｉＯ２である。これらの実施形態のある特徴において、マイクロカプセル中のＴｉＯ２の量は、その間のいずれかの部分範囲およびいずれかの中間値を含む、各マイクロカプセルの総重量の約２５〜約９５％、約３０〜約９０％、約４０〜約９０％、約５０〜約９０％、約６０〜約９０％、約７０〜約９０％、約８０〜約９０％、好ましくは約８０％から選択される範囲内である。
【０１０６】
本発明の実施形態のうちのいずれかのうちのあるものにおいて、マイクロカプセル中でマイクロカプセル化している日焼け止め剤は、アボベンゾンである。これらの実施形態のある特徴によると、マイクロカプセル中のアボベンゾンの量は、その間のいずれかの部分範囲およびいずれかの中間値を含む、約３０〜約９０重量％、約３５〜約９０重量％、約４０〜約９０重量％、約５０〜約９０重量％、約６０〜約９０重量％、約７０〜約９０重量％、約８０〜約９０重量％、好ましくは約４０重量％から選択される範囲内である。
【０１０７】
（日焼け止め組成物）
本発明のいくつかの実施形態の態様によると、複数のマイクロカプセルを含む組成物が提供され、当該マイクロカプセルの少なくとも一部は、本明細書に説明される実施形態のうちのいずれか１つに説明されるように、少なくとも１つの日焼け止め剤を含む中心と当該中心を被包する壁形成性重合体材料からなる外殻とを含むマイクロカプセルである。このような組成物はまた、本明細書で日焼け止め組成物と呼ばれる。
【０１０８】
いくつかの実施形態において、組成物中の複数のマイクロカプセルの少なくとも１０％、少なくとも２０％、少なくとも３０％、少なくとも４０％、少なくとも５０％、少なくとも６０％、少なくとも７０％、少なくとも８０％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９８％、または少なくとも９９％は、本明細書に説明される実施形態のうちのいずれか１つにおいて説明されるような日焼け止め含有マイクロカプセルである。
【０１０９】
本明細書で使用される「組成物」は、当該組成物であることのできるまたは複数のもしくは種々の特徴を特徴づけることのできる、複数のマイクロカプセルを指す。本発明に従って、複数のマイクロカプセルの少なくとも一部は、例えば、中心−外殻構造を有し、日焼け止め剤を被包し、皮膚上での擦り込みの際に非破壊性であり、透明でありかつ可塑剤を含有していない、その実施形態のうちのいずれか１つによって本発明のマイクロカプセルを特徴づける技術的な特徴をすべて呈する。
【０１１０】
用語「少なくとも一部」とは、本明細書で個々の実施形態のいずれか１つに説明されるような、中心−外殻の、非破壊性の日焼け止め含有マイクロカプセルであるマイクロカプセルの少なくとも２０％、少なくとも５０％、少なくとも７０％、少なくとも６０％、少なくとも８０％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、または全部を意味する。
【０１１１】
いくつかの実施形態において、組成物中の本明細書に説明されるような日焼け止め含有マイクロカプセルは、同じであることができ、あるいは当該マイクロカプセル中に被包される日焼け止め剤によっておよび／または外殻を含む壁形成性重合体材料によって互いに異なることができる。
【０１１２】
本発明によって提供される組成物の複数のマイクロカプセルの少なくとも一部または部分において、日焼け止め剤は同じかもしくは異なっていてもよく、および／またはマイクロカプセルは、当該マイクロカプセルの中心中に日焼け止めの混合物を封入してもよい。
【０１１３】
本発明の組成物に、特に本発明のマイクロカプセルを特徴づける技術的特徴の組み合わせを呈する組成物中の複数のマイクロカプセルの部分に関連したいくつかの実施形態において、各マイクロカプセルは、２つ以上の薬剤からなる混合物のうちの１つ、好ましくは少なくとも１つのＵＶＡ遮断剤と少なくとも１つのＵＶＢ遮断剤との混合物を含有することができる。いくつかの他の実施形態において、ある薬剤を含有するマイクロカプセルは、日焼け止め組成物内で、別の薬剤もしくは薬剤の混合物を含有するマイクロカプセルと混合することができる。
【０１１４】
例示的な実施形態において、ＵＶＡ遮断剤およびＵＶＢ遮断剤からなる組み合わせには、アミノ安息香酸（ＵＶＢフィルター）およびアボベンゾン（ＵＶＡフィルター）、またはアボベンゾンおよびＴｉＯ２（ＵＶＡおよびＵＶＢフィルター）、またはオクトクリレン（ＵＶＢ）およびアボベンゾン、またはシノキサート（ＵＶＢ）およびＴｉＯ２、またはアボベンゾンおよびオクトクリレンおよびメラジマーと（メンチルアントラニラート）（ＵＶＡ）を含む。
【０１１５】
いくつかの実施形態において、本明細書に説明される組成物はさらに、１つ以上の添加剤を含む。例示的な添加剤としては、光安定化剤および非水溶性抗酸化剤が挙げられるが、これらに限定されない。
【０１１６】
いくつかの実施形態において、組成物はさらに光安定化剤を含む。光安定化剤は、任意に本明細書に説明される日焼け止め剤との組み合わせで、組成物中のマイクロカプセルのうちの１つ以上の中に含むことができる。
【０１１７】
いくつかの実施形態において、本発明の日焼け止め含有マイクロカプセルの少なくとも一部はさらに、例えば中心の中に光安定化剤を含む。
【０１１８】
光安定化剤は、ＵＶフィルターが日光におけるその有効性を失うのを防護するのを助ける有機化合物である。ある光安定化剤は、化学反応にあまり参加しそうにない静電気的相互作用およびファンデルワールス相互作用を通じて、構造的および幾何形状的にＵＶフィルター分子を安定化させるのを助ける。他の光安定化剤は、ＵＶからのエネルギーをより迅速に散逸させるのを助け、したがって、化学反応の可能性を低下させまたは排除さえすることによって、日焼け止めを保護する。この過程は、エネルギー転移と呼ばれ、日焼け止め剤および光安定化剤の分子が電子を交換する場合に生じることができる。この方法において、日焼け止め剤は、光安定化剤がエネルギーを処分する一方で、有害な光線を吸収することによって皮膚を保護する上で完全に活性がある。
【０１１９】
光安定化剤の非限定例としては、ジエチルヘキシル−２，６−ナフタラート（Ｃｏｒａｐａｎ（登録商標）ＴＱ）、オクトクリレン、または４−メチルベンジリデンカンファー（ＭＢＣ）が挙げられる。
【０１２０】
本発明の実施形態のうちのいずれかのうちのあるものにおいて、マイクロカプセル中の光安定化剤の量は、その間のいずれかの部分範囲およびいずれかの中間値を含む、約５重量％〜約５０重量％、約５重量％〜約４０重量％、約５重量％〜約３０重量％、または約 １０重量％〜約２５重量％、好ましくは約１０重量％から選択される範囲内である。
【０１２１】
本明細書に説明されるマイクロカプセルの各々は、当該マイクロカプセルを含有する製剤／組成物のために本明細書に説明される実施形態の各々とともに、いずれかの組み合わせで使用することができる。
【０１２２】
いくつかの実施形態において、本明細書に説明されるような日焼け止め組成物中の日焼け止め含有マイクロカプセルの平均の大きさは、その間のいずれかの部分範囲およびいずれかの中間値を含む、約１〜約１００μｍ、約１〜約９０μｍ、約１〜約８０μｍ、約１〜約７０μｍ、約１〜約６０μｍ、約１〜約５０μｍ、約１〜約４０μｍ、約１〜約３０μｍ、約１〜約２０μｍ、約１〜約１０μｍ、または約２〜約１０μｍ、好ましくは約２〜約１５μｍから選択される範囲内である。
【０１２３】
（例示的な日焼け止め組成物）
いくつかの例示的な実施形態において、本発明の組成物を含む複数のマイクロカプセルの少なくとも一部は、日焼け止め剤として約８０重量％の量でＴｉＯ２を含み、壁形成性材料は、ポリ（メチルメタクリラート）を約２０重量％の量で含む。
【０１２４】
本明細書の実施例１は、ＴｉＯ２を日焼け止め剤として約８０重量％の量で、およびＰＭＭＡを約２０重量％の量で含有するマイクロカプセルを説明する。
【０１２５】
本明細書の実施例２は、さらに光安定化剤オクトクリレンを含有するアボベンゾン含有マイクロカプセルを説明する。これらのマイクロカプセルは、約４０重量％のアボベンゾン、約５０重量％のＰＭＭＡ、および約１０重量％のオクトクリレンを含有する。本明細書の実施例８において、このようなアボベンゾン−オクトクリレンマイクロカプセルを含む日焼け止め製剤が、より高い光安定性を呈したことが実証される。
【０１２６】
さらなる例示的な実施形態において、日焼け止め剤はホモサラートであり、これらの実施形態によるマイクロカプセルは、約４０重量％のホモサラートおよび約６０重量％のＰＭＭＡを含有し、または日焼け止め剤はオクチルメトキシシンナマートであり、マイクロカプセルは約３０重量％のオクチルメトキシシンナマート、約７０重量％のＰＭＭＡ、および約２重量％の安定化剤ＢＨＴ（ブチル化ヒドロキシトルエン）を含有する。さらなる実施形態において、日焼け止め剤はオクチサラートであり、マイクロカプセルは、約４０重量％のオクチサラートおよび約６０重量％のＰＭＭＡを含有する。
【０１２７】
さらなる例示的な実施形態において、日焼け止め剤は、約４０重量％の量のアボベンゾンであり、壁形成性材料は約５０重量％の量のポリ（メチルメタクリラート）であり、オクトクリレンである光安定化剤も組成物中に、約１０重量％の量で含まれる。
【０１２８】
本明細書に提供される日焼け止め含有マイクロカプセルは、いくつかの利点を有する。日焼け止め製剤において皮膚へ投与した場合、当該マイクロカプセルは、皮膚の表層上に日焼け止めを保有し、ＵＶ放射の有害な効果に対する日焼け止め剤の安全性および光防護能力を維持または改善し、日焼け止め剤の全身吸収を低下させ、ならびに日焼け止め活性成分の光安定性を高める。
【０１２９】
加えて、ＴｉＯ２含有マイクロカプセルは、高いＳＰＦ効能、低い白化効果およびより良好な触感特性を生じることのできる製品を製造者が作ることのできるＴｉＯ２凝集体の凝集作用を低下させる。
【０１３０】
（過程）
本明細書に説明される本発明のマイクロカプセルの調製に使用する過程は、例えば、本明細書に完全に示されたかのように参照により組み込まれる米国特許第６，９３２，９８４号および第７，８３８，０３７号、ならびにＷＯ２０１２／１５６９６５において開示されるマイクロカプセル化溶媒除去法を基にしている。この技術論によると、有効成分はマイクロカプセルの中心の中に見出される。この技術は、各マイクロキャップした成分を、製造中におよび保管において長期間、化学的および架橋反応、分解、色彩変化または効能の喪失から保護する。
【０１３１】
例えば、ある実施形態において、本発明によるマイクロカプセルは、以下の工程、すなわち
（ａ）日焼け止め剤、壁形成性重合体材料および有機溶媒を含む溶液を混合して、それにより均質な溶液を得る工程、
（ｂ）高剪断撹拌下で均質な溶液を、乳化剤を含有する水溶液と混合して、それによりエマルションを形成する工程、および
（ｃ）形成したエマルションへ、エマルションからの有機溶媒の抽出を開始する量の水を添加し、それによりマイクロカプセルを得る工程
を含む溶媒除去法によって調製することができる。
【０１３２】
これらの工程は、次のとおりさらに詳述される。
【０１３３】
工程（ａ）において調製される均質な溶液は、水中で部分的に混和性でありかつ壁形成性重合体を溶解または分散させることのできる有機溶媒中で、任意に光安定化剤などの１つ以上の添加剤とともに、アクリラート、ポリメタクリラート、セルロースエーテル、セルロースエステル、またはこれらの組み合わせから選択される壁形成性重合体材料を用いてＵＶフィルターの有機溶液を調製すること、および均質で任意に透明な溶液が得られるまで混合／撹拌することによって得られる。
【０１３４】
工程（ｂ）において、（ａ）において調製した溶液を、乳化剤を含有する水溶液とともに、高剪断撹拌下で混合して、エマルションを形成し、これを工程（ｃ）で過剰量の水へ添加して、エマルションからの有機溶媒の抽出を開始し、したがってマイクロカプセルを得る。
【０１３５】
さらなる工程において、エマルションは、（ｃ）マイクロカプセルの沈降を許容するのに十分な時間放置され、および（ｄ）マイクロカプセルは、遠心分離／濾過によって単離され、その後水で、または０．１％ＥＤＴＡなど、製造中にマイクロカプセルを安定化させる物質を任意に含む水で洗浄する。次に、湿性マイクロカプセルを乾燥させ、ふるいにかけ、結果的に自由流動する粉末形態を生じる。
【０１３６】
いくつかの実施形態において、乾燥段階は、流動床、噴霧乾燥または凍結乾燥などの異なる技術を用いて実施することができる。代替的な実施形態において、工程（ｂ）で得られたエマルションは噴霧乾燥させられる。
【０１３７】
本発明の実施形態の脈絡において、用語「高剪断撹拌」とは、より小さなマイクロカプセルを提供する、約１０００〜８０００ｒｐｍで、好ましくは約１０００〜３０００ｒｐｍで混合することを指す。例えば、２５００ｒｐｍでの撹拌下で得られるＴｉＯ２マイクロカプセルの平均粒径は、実施例１（工程１．２）および図１Ａ〜図１Ｂにおいて示すように、２〜１５μｍに及ぶ。アボベンゾンマイクロカプセルについては、２５００ｒｐｍでの撹拌下で得られる平均粒径は、実施例２（工程２．２）および図２において示すように、２〜１５μｍに及ぶ。
【０１３８】
（局所用製剤）
ある実施形態において、本明細書に提供される組成物は、本明細書に説明されるようなマイクロカプセルを含む日焼け止めおよびスキンケア製剤などの化粧製剤、化粧医薬製剤または医薬製剤あるいは皮膚科学製剤または他の局所用医薬製剤において使用される（例えば、本明細書に説明されるような日焼け止め組成物）。当該製剤は任意におよび好ましくはさらに、担体、ならびに任意に追加的な活性剤および／または添加剤を含むことができる。
【０１３９】
本明細書で使用する場合、「製剤」とは、本明細書に説明されるような日焼け止め組成物を、化粧剤、化粧医薬剤または医薬剤（例えば、薬剤）などの他の化学成分、生理学的に許容し得る担体および賦形剤とともに含む調製物を指す。
【０１４０】
本明細書で使用する場合、用語「生理学的に許容し得る」とは、動物における、より詳細にはヒトにおける使用のために、連邦政府もしくは州政府の規制当局によって認可されている、または米国薬局方もしくは他の概して認識される薬局方において列挙されていることを意味する。
【０１４１】
本明細書で、句「生理学的に適した担体」とは、生体への有意な刺激を生じることなく、かつ投与された共役体の生物活性および特性を抑制しない認可された担体または希釈剤を指す。
【０１４２】
本明細書で、用語「賦形剤」とは、有効成分の加工および投与をさらに容易にするために医薬組成物へ添加された不活性物質を指す。
【０１４３】
日焼け止めは、光老化および皮膚癌を予防するのに使用される重要なスキンケア製品である。ＵＶＡ型およびＵＶＢ型の日焼け止め活性物質からなる混合物を含有する日焼け止め組成物は、２〜５０のＳＰＦ（紫外線防御指数）を提供してもよい。
【０１４４】
本発明のいくつかの実施形態において、化粧製剤または化粧医薬製剤は、適用される領域における局所適用に適した形態で製剤化される。
【０１４５】
以下に詳述されるように、前記組成物中に含むことのできる適切な担体および任意に他の成分を選択することによって、本発明の組成物は、局所適用に典型的に採用されるいずれかの形態へと製剤化されてもよい。
【０１４６】
前記製剤は、水系、油系またはケイ素系であることができる。
【０１４７】
いくつかの実施形態において、説明されるような製剤は、クリーム、軟膏、ペースト、ジェル、ローション、ミルク、オイル、懸濁剤、液剤、エアゾール、スプレー、発泡体、またはムースの形態にある。
【０１４８】
軟膏は、典型的にはワセリンまたはワセリン誘導体を基にした半固体調製物である。使用されるべき具体的な軟膏は、与えられた製剤のために選択された活性剤のための最適な送達に備え、および好ましくは、同様に他の所望の特徴（例えば、皮膚軟化性）に備える。他の担体またはビヒクルを用いた場合、軟膏基剤は、不活性で、安定的で、非刺激性でかつ非感作性であるべきである。Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ：医薬の科学および実施（Ｔｈｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ａｎｄ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ  Ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｙ），第１９版，Ｅａｓｔｏｎ，Ｐａ．：Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏ．（１９９５）．１３９９〜１４０４において説明されるように、軟膏基剤は４つの区分、すなわち油性基剤、乳化可能な基剤、エマルション基剤および水溶性基剤へと分類され得る。油性軟膏基剤としては、例えば、植物油、動物から得られる脂肪、および石油から得られる半固体炭化水素が挙げられる。吸収性軟膏基剤としても公知の乳化可能な軟膏基剤は、水をほとんどまたはまったく含有せず、例えば、硫酸ヒドロキシステアリン、無水ラノリンおよび親水性ワセリンが挙げられる。エマルション軟膏基剤は、油中水（Ｗ／Ｏ）エマルションまたは水中油（Ｏ／Ｗ）エマルションのいずれかであり、例えば、セチルアルコール、グリセリルモノステアラート、ラノリンおよびステアリン酸が挙げられる。好ましい水溶性軟膏基剤は、異なる分子量のポリエチレングリコールから調製される。
【０１４９】
ローションは、摩擦なしで皮膚表面へ適用されることになっている調製物である。ローションは典型的には日焼け止め含有マイクロカプセルを含む固体粒子が水基剤またはアルコール基剤中に存在する液体または半固体の調製物である。ローションは典型的には、より流動性のある組成物を適用する簡便さにより、広い体表面積を被覆／保護するために好ましい。ローションは典型的には固体の懸濁剤であり、しばしば水中油型の液状油性エマルションを含む。ローション中の不溶性物質が細かく分割されるべきであることは概して必要である。ローションは典型的には、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、およびこれらに類するものなど、皮膚との接触において活性剤を局在化および保持するのに有用なより良好な分散剤および化合物を生じるために懸濁剤を含有する。
【０１５０】
クリームは、水中油または油中水のいずれかの粘性のある液体または半固体のエマルションである。クリーム基剤は典型的には水で洗浄可能であり、油相、乳化剤および水相を含有する。「内部」相とも呼ばれる油相は概して、ワセリンならびに／またはセチルアルコールまたはステアリルアルコールなどの脂肪アルコールから構成される。水相は典型的には、必ずしもではないが、容積が油相を超過し、概して湿潤剤を含有する。クリーム製剤中の乳化剤は概して、非イオン性、陰イオン性、陽イオン性または両性の界面活性剤である。さらなる情報についての参照は、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ：医薬の科学および実施（Ｔｈｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ａｎｄ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｙ）（上述）に対してなされ得る
【０１５１】
ペーストとは、生物活性剤が適切な基剤中に懸濁された半固体剤形である。基剤の性質に応じて、ペーストは、脂肪性ペーストまたは単相水性ゲルから作られたペーストの間に分けられる。単相水性ゲルから作られたペーストは概して、カルボキシメチルセルロースまたはこれに類するものを基剤として組み込む。さらなる情報についての追加的な参照は、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ：医薬の科学および実施（Ｔｈｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ａｎｄ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｙ）に対してなされ得る。
【０１５２】
ゲル製剤は、半固体の懸濁型の系である。単相ゲルは、担体液体中に実質的に均一に分配された有機巨大分子を含有し、典型的には水性だが、好ましくはアルコールおよび任意に油も含有する。好ましい有機巨大分子、すなわちゲル化剤は、カルボマー重合体ファミリー、例えば、商標Ｃａｒｂｏｐｏｌ（商標）の下で商業的に得られ得るカルボキシポリアルキレンなど、架橋したアクリル酸重合体である。この脈絡における他の種類の好ましい重合体は、酸化ポリエチレン、ポリオキシエチレン−ポリオキシプロピレン共重合体およびポリビニルアルコールなどの親水性重合体、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタラートおよびメチルセルロースなどのセルロース性重合体、トラガカントガムおよびキサンタンガムなどのガム、アルギン酸ナトリウム、ならびにゼラチンである。均一なゲルを調製するために、アルコールまたはグリセリンなどの分散剤を添加することができ、あるいはゲル化剤は、研和、機械的な混合もしくは撹拌、またはこれらの組み合わせによって分散させることができる。
【０１５３】
スプレーは概して、送達のために皮膚へと吹きかけることのできる水性および／またはアルコール性の溶剤中に活性剤を提供する。このようなスプレーには、送達後の投与部位において活性薬溶剤の濃度に備えるよう製剤化されたスプレーが含まれ、例えば、スプレー溶剤は、アルコールまたは、活性剤が溶解することのできる他の類似の揮発性液体から構成することができる。皮膚への送達の際に、担体は蒸発し、投与部位において濃縮された活性剤が残る。
【０１５４】
発泡体組成物は典型的には、単一相または多相の液体形態で製剤化され、適切な容器中に、任意に容器からその組成物の駆出を容易にし、したがって当該組成物を適用の際に発泡体へと変換する推進薬とともに収容される。他の発泡体形成技術としては、例えば、「缶中バッグ」製剤技術が挙げられる。このように製剤化された組成物は典型的には、低沸点炭化水素、例えば、イソプロパンを含有する。このような組成物の体温での適用および撹拌によってイソプロパンは気化し、加圧性エアゾール発泡系と類似の様式で発泡体を生じる。発泡体は、水系または水性アルコール性であることができるが、典型的には、高いアルコール含有量で製剤化され、利用者の皮膚への適用の際に迅速に蒸発し、上部皮膚層を通じて処置部位へと有効成分を駆動する。
【０１５５】
いくつかの実施形態において、少なくとも一部が日焼け止めを封入する複数のマイクロカプセルを含む組成物は、実施例３において実証されるようなローションであり、または実施例４において実証されるような基剤クリームである。
【０１５６】
製剤の調製は、日焼け止めマイクロカプセルを除く成分すべてを混合および均質化し、日焼け止めマイクロカプセルを終了時に添加し、混合物を均質化することによって実施することができる（実施例４において具現化されるように）。あるいはいくつかの場合において、製剤の調製は、日焼け止めマイクロカプセルを製剤の他の成分と混合し、および混合物を均質化することによって実施することができ、この中で製剤の他の成分は均質な溶液を得るために任意に加熱されてから冷却された後に、ＵＶフィルターマイクロカプセルを添加してもよい（実施例３において具現化されるように）。
【０１５７】
本発明のマイクロカプセルは、例えば、皮膚化学的または経皮的適用のための医薬として活性のある薬剤を含む、局所用適用のための医薬組成物中で使用することができる。
【０１５８】
本明細書に説明される製剤のうちのいずれかにおいて、追加的な薬剤および／または添加物を含むことができる。これらの薬剤および／または添加物は、封入することができまたは封入することができない。
【０１５９】
いくつかの実施形態において、これらの薬剤および／または添加物のうちの１つ以上は封入される。
【０１６０】
これらの実施形態のうちのいくつかにおいて、薬剤および／または添加物は、米国特許第６，９３２，９８４号および第７，８３８，０３７号ならびにＷＯ２００９／１３８９７８のうちのいずれか１つにおいて説明されるようなマイクロカプセルを用いて封入される。
【０１６１】
添加物および／または薬剤に関するいくつかの非限定的な代表例としては、湿潤剤、脱臭剤、制汗薬、非日光日焼け剤、調髪剤、ｐＨ調整剤、キレート剤、保存料、乳化剤、閉塞剤、皮膚軟化薬、増粘剤、可溶化剤、浸透亢進剤、刺激防止剤、着色料、推進薬および界面活性剤が挙げられる。
【０１６２】
湿潤剤の代表的な例としては、非限定的に、グアニジン、グリコール酸およびグリコール酸塩（例えば、アンモニウム塩および４級アルキルアンモニウム塩）、種々の形態のうちのいずれかにおけるアロエベラ（例えば、アロエベラゲル）、アラントイン、ウラゾール、ソルビトール、グリセロール、ヘキサントリオール、プロピレングリコール、ブチレングリコール、ヘキシレングリコールおよびこれらに類するものなどのポリヒドロキシアルコール、ポリエチレングリコール、糖類およびデンプン類、糖およびデンプンの誘導体（例えば、アルコキシル化グルコース）、ヒアルロン酸、ラクトアミドモノエタノールアミン、アセトアミドモノエタノールアミンならびにこれらのいずれかの組み合わせが挙げられる。
【０１６３】
適切なｐＨ調整剤としては、例えば、アジピン酸、グリシン、クエン酸、水酸化カルシウム、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム、緩衝液またはこれらのいずれかの組み合わせのうちの１つ以上が挙げられる。
【０１６４】
脱臭剤の代表的な例としては、非限定的に、セチルトリメチルアンモニウムブロミド、セチルピリジニウムクロリド、塩化ベンゼトニウム、ジイソブチルフェノキシエトキシエチルジメチルベンジルアンモニウムクロリド、Ｎ−ラウリルサルコシンナトリウム、Ｎ−パルミチルサルコシンナトリウム（ｓｏｄｉｕｍ  Ｎ−ｐａｌｍＩｔｈｙｌ  ｓａｒｃｏｓｉｎｅ）、ラウロイルサルコシン、Ｎ−ミリストイルグリシン、Ｎ−ラウリルサルコシンカリウム、ステアリル、トリメチルアンモニウムクロリド、ナトリウムアルミニウムクロロヒドロキシラクテート（ｓｏｄｉｕｍ  ａｌｕｍｉｎｕｍ  ｃｈｌｏｒｏｈｙｄｒｏｘｙ  ｌａｃｔａｔｅ）、トリセチルメチルアンモニウムクロリド、２，４，４’−トリクロロ−２’−ヒドロキシジフェニルエーテル、Ｌ−リジンヘキサデシルアミドなどのジアミノアルキルアミド類、クエン酸、サリチル酸、およびピロクトースの重金属塩、特に亜鉛塩、およびこれらの酸、ピリチオンの重金属塩、特にピリチオン亜鉛ならびにフェノール硫酸亜鉛が挙げられる。他の脱臭剤としては、非限定的に、例えばアルカリ金属の炭酸塩および重炭酸塩のような炭酸塩および重炭酸塩などの吸臭材料、 アンモニウムおよびテトラアルキルアンモニウムの炭酸塩および重炭酸塩、特にナトリウム塩およびカリウム塩、あるいは上記のうちのいずれかの組み合わせが挙げられる。
【０１６５】
制汗薬は、可溶化形態または粒状化形態のいずれかで本発明の組成物中に組み込むことができ、これには例えば、アルミニウムまたはジルコニウム収斂薬の塩または錯体を含む。
【０１６６】
非日光日焼け剤の代表的な例としては、非限定的に、ジヒドロキシアセトン、グリセロアルデヒド、インドールおよびこれらの誘導体が挙げられる。非日光日焼け剤は、日焼け止め剤と併用することができる。
【０１６７】
キレート剤は、保存料または保存料系を亢進させるために製剤へ任意に添加することができる。好ましいキレート剤は、例えば、エチレンジアミン四酢酸（ＥＤＴＡ）、ＥＤＴＡ誘導体、またはこれらのいずれかの組み合わせなどの肌にやさしい薬剤である。
【０１６８】
適切な保温料としては、非限定的に、１つ以上のアルカノール、ＥＤＴＡ（エチレンジアミン四酢酸）二ナトリウム、ＥＤＴＡ塩、ＥＤＴＡ脂肪酸共役体、イソチアゾリノン、メチルパラベンおよびプロピルパラベンなどのパラベン、プロピレングリコール、ソルベート、ジアゾリンジニル尿素などの尿素誘導体、あるいはこれらのいずれかの組み合わせが挙げられる。
【０１６９】
適切な乳化剤としては、例えば、１つ以上のソルビタン、アルコキシル化脂肪アルコール、アルキルポリグリコシド、石鹸、硫酸アルキル、リン酸モノアルキルおよびジアルキル、スルホン酸アルキル、イソチオン酸（ｉｓｏｔｈｉｏｎａｔｅ）アシル、またはこれらのいずれかの組み合わせが挙げられる。
【０１７０】
適切な閉塞剤としては、例えば、ワセリン、鉱油、蜜蝋、シリコーン油、ラノリンおよび油溶性ラノリン誘導体、ベヘニルアルコールなどの飽和および不飽和脂肪アルコール、スクワランなどの炭化水素、ならびにアーモンド油、ピーナッツ油、コムギ胚芽油、亜麻仁油、ホホバ油、アンズ種子、クルミ、ピスタチオナッツ、ゴマ種子、ナタネの油、トショウ油、トウモロコシ油、モモ種子油、ケシ油、パイン油、ヒマシ油、ダイズ油、アボカド油、ベニバナ油、ヤシ油、ヘーゼルナッツ油、オリーブ油、ブドウ種子油およびヒマワリ種子油などの種々の動物油および植物油が挙げられる。
【０１７１】
適切な皮膚軟化薬としては、例えば、ドデカン、スクワラン、コレステロール、イソヘキサデカン、イソノニルイソノナノアート、ＰＰＧエーテル、ワセリン、ラノリン、ベニバナ油、ヒマシ油、ヤシ油、綿実油、ヤシ種子油、パーム油、ピーナッツ油、ダイズ油、ポリオールカルボン酸エステル、これらの誘導体およびこれらの混合物が挙げられる。
【０１７２】
適切な増粘剤としては、例えば、ヒドロキシエチルセルロース（Ｎａｔｒｏｓｏｌ（登録商標）２５０または３５０の下で市販）などの非イオン性水溶性重合体、ポリクワット３７（Ｓｙｎｔｈａｌｅｎ（登録商標）ＣＮの下で市販）などの陽イオン性水溶性重合体、脂肪アルコール、脂肪酸およびこれらのアルカリ塩、ならびにこれらの混合物が挙げられる。
【０１７３】
本発明のこの脈絡で使用できる可溶化剤の代表的な例としては、非限定的に、クエン酸などの複合体形成可溶化剤、エチレンジアミン四酢酸、メタリン酸ナトリウム、コハク酸、尿素、シクロデキストリン、ポリビニルピロリドン、ジエチルアンモニウム−オルト安息香酸、ならびにトゥイーンおよびそのスパン、例えばトゥイーン８０などのミセル形成可溶化剤が挙げられる。本発明の組成物のために使用できる他の可溶化剤は例えば、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル、ポリオキシエチレンｎ−アルキルエーテル、ｎ−アルキルアミンｎ酸化物、ポロキサマー、有機溶媒、リン脂質およびシクロデキストリンである。
【０１７４】
適切な浸透亢進剤としては、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、アラントイン、ウラゾール、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（ＤＭＡ）、デシルメチルスルホキシド（Ｃ１０ＭＳＯ）、ポリエチレングリコールモノラウラート（ＰＥＧＭＬ）、プロピレングリコール（ＰＧ）、プロピレングリコールモノラウラート（ＰＧＭＬ）、グリセロールモノラウラート（ＧＭＬ）、レシチン、１置換アザシクロヘプタン−２−オン、特に１−ｎ−ドデシルシクロアザシクロヘプタン（ｄｏｄｅｃｙｌｃｙｃｌａｚａｃｙｃｌｏｈｅｐｔａｎ）−２−オン（Ａｚｏｎｅ（登録商標）の下でＷｈｉｔｂｙ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  Ｉｎｃｏｒｐｏｒａｔｅ（バージニア州リッチモンド市）から入手可能）、アルコール、およびこれらに類するものが挙げられる。浸透亢進剤はまた、植物油であってもよい。このような油としては、例えば、ベニバナ油、綿実油およびトウモロコシ油が挙げられる。
【０１７５】
適切な刺激防止剤としては、例えば、ステロイド性および非ステロイド性の抗炎症薬またはアロエベラ、カモミール、α−ビサボロール、コラノキ抽出物、緑茶抽出物、ティーツリー油、リコリス（ｌｉｃｏｒｉｃ）抽出物、アラントイン、カフェインまたは他のキサンチン、グリチルリチン酸およびその誘導体が挙げられる。
【０１７６】
本発明のこの実施形態による例示的な追加的な活性薬としては、非限定的に、抗生物質薬、抗微生物薬、抗ざ瘡薬、抗加齢薬、小じわ低減薬、皮膚白化薬、皮脂低減薬、抗菌薬、抗真菌薬、抗ウイルス薬、ステロイド性抗炎症薬、非ステロイド性抗炎症薬、麻酔薬、鎮痒薬、抗原虫薬、抗酸化物質、抗新生物薬、免疫調節薬、インターフェロン、抗うつ薬、抗ヒスタミン、ビタミン、ホルモン、およびふけ防止薬が挙げられる。
【０１７７】
これらの例としては、αヒドロキシ酸およびエステル、βヒドロキシ酸およびエステル、ポリヒドロキシ酸およびエステル、コウジ酸およびエステル、フェルラ酸およびフェルラ酸誘導体、バニリン酸およびエステル、二酸（セバシン酸（ｓｅｂａｃｉｄ）およびアゾオレイン酸（ａｚｏｌｅｉｃ  ａｃｉｄ）など）およびエステル、レチノール、レチナール、レチニルエステル、ヒドロキノン、ｔ−ブチルヒドロキノン、マルベリー抽出物、リコリス抽出物、ならびにレゾルシノール誘導体が挙げられる。
【０１７８】
本発明のこの脈絡における使用に適した抗ざ瘡薬としては、非限定的に、サリチル酸、硫黄、グリコール酸、ピルビン酸、レゾルシノール、およびＮ−アセチルシステインなどの角質溶解薬、ならびにレチノイン酸およびその誘導体（例えば、シスおよびトランス、エステル）などのレチノイド類が挙げられる。
【０１７９】
本発明のこの脈絡における使用に適した抗生物質としては、非限定的に、過酸化ベンゾイル、オクトピロクス、エリスロマイシン、亜鉛、テトラサイクリン、トリクロサン、畔ライン酸およびその誘導体、フェノキシエタノールおよびフェノキシプロポノール、酢酸エチル、クリンダマイシンおよびメクロサイクリン；フラボノイドなどのセボスタット（ｓｅｂｏｓｔａｔ）、αおよびβヒドロキシ酸；ならびにシムノール硫酸およびその誘導体などの胆汁塩、デオキシコラートならびにコラートが挙げられる。
【０１８０】
本発明のこの脈絡において使用できる非ステロイド性抗炎症薬の代表例としては、非限定的に、ピロキシカム、イソキシカム、テノキシカム、スドキシカム、およびＣＰ−１４，３０４などのオキシカム；アスピリン、ジサルシド、ベノリラート、トリリサート、サファプリン、ソルプリン、ジフルニサルおよびフェンドサルなどのサリチラート；ジクロフェナク、フェンクロフェナク、インドメタシン、スリンダク、トルメチン、イソキセパック、フロフェナク、チオピナク、ジドメタシン、アセマタシン、フェンチアザク、ゾメピラク、クリンダナク、オキセピナク、フェルビナク、およびケトロラクなどの酢酸誘導体；メフェナム酸、メクロフェナム酸、フルフェナム酸、ニフルム酸、およびトルフェナミン酸などのフェナマート；イブプロフェン、ナプロキセン、ベノキサプロフェン、フルルビプロフェン、ケトプロフェン、フェノプロフェン、フェンブフェン、インドプロプフェン、ピルプロフェン、カルプロフェン、オキサプロジン、プラノプロフェン、ミロプロフェン、チオキサプロフェン、スプロフェン、アルミノプロフェン、およびチアプロフェニクなどのプロピオン酸誘導体；フェニルブタゾン、オキシフェンブタゾン、フェプラゾン、アザプロパゾン、およびトリメタゾンなどのピラゾールが挙げられる。これらの非ステロイド性抗炎症薬の混合物も、これらの薬剤の皮膚科学的に許容され得る塩およびエステルと同様に採用してもよい。例えば、フルフェナム酸誘導体であるエトフェナマートは、局所適用に特に有用である。
【０１８１】
ステロイド性抗炎症薬の代表例としては、非限定的に、ヒドロコルチゾンなどのコルチコステロイド、ヒドロキシルトリアムシノロン、α−メチルデキサメタゾン、デキサメタゾンホスファート、ベクロメタゾンジプロピオナート、クロベタゾールバレラート、デソニド、デスオキシメタゾン、酢酸デスオキシコルチコステロン、デキサメタゾン、ジクロリソン、酢酸ジフロラゾン、吉草酸ジフルコルトロン、フルアドレノロン、フルクロロロンアセトニド、フルドロコルチゾン、フルメタゾンピバラート、フルオシノロンアセトニド、フルオシノニド、フルコルチンブチルエステル、フルオコルトロン、フルプレドニデン（フルプレドニリデン）アセタート、フルランドレノロン、ハルシノニド、ヒドロコルチゾンアセタート、ヒドロコルチゾンブチラート、メチルプレドニゾロン、トリアムシノロンアセトニド、コルチゾン、コルトドキソン、フルセトニド、フルドロコルチゾン、ジフルオロゾンジアセタート、フルラドレノロン（ｆｌｕｒａｄｒｅｎｏｌｏｎｅ）、フルドロコルチゾン、ジフルオロゾンジアセタート（ｄｉｆｌｕｒｏｓｏｎｅ  ｄｉａｃｅｔａｔｅ）、フルラドレノロンアセトニド（ｆｌｕｒａｄｒｅｎｏｌｏｎｅ  ａｃｅｔｏｎｉｄｅ）、メドリソン、アムシナフェル、アムシナフィド、ベタメタゾンおよびその平衡量のエステル、クロロプレドニソン、クロロプレドニソンアセタート、クロコルテロン、クレスチノロン、 ジクロリソン、ジフルルプレドナート、フルクロロニド、フルニソリド、フルオロメタロン、フルペロロン、フルプレドニソロン、ヒドロコルチゾンバレラート、ヒドロコルチゾンシクロペンチルプロピオナート、ヒドロコルタマート、メプレドニソン、パラメタゾン、プレドニゾロン、プレドニゾン、ベクロメタゾンジプロピオナート、トリアムシノロン、ならびにこれらの混合物が挙げられる。
【０１８２】
適切な鎮痒剤としては、非限定的に、メトジラジンおよびトリメプラジンの医薬として許容し得る塩が挙げられる。
【０１８３】
本発明の脈絡における使用に適した麻酔薬の非限定例としては、リドカイン、ブピバカイン、クロルプロカイン、ジブカイン、エチドカイン、メピバカイン、テトラカイン、ジクロニン、ヘキシルカイン、プロカイン、コカイン、ケタミン、プラモキシンおよびフェノールの医薬として許容し得る塩が挙げられる。
【０１８４】
本発明の脈絡における使用に適した、抗菌薬、抗真菌薬、抗原虫薬および抗ウイルス薬を含む抗微生物薬としては、非限定的に、βラクタム薬、キノロン薬、シプロフロキサシン、ノルフロキサシン、テトラサイクリン、エリスロマイシン、アミカシン、トリクロサン、ドキシサイクリン、カプレオマイシン、クロルヘキシジン、クロルテトラサイクリン、オキシテトラサイクリン、クリンダマイシン、エタムブトール、メトロニダゾール、ペンタミジン、ゲンタマイシン、カナマイシン、リネオマイシン、メタサイクリン、メテナミン、ミノサイクリン、ネオマイシン、ネチルミシン、ストレプトマイシン、トブラマイシン、およびミコナゾールが挙げられる。また含まれるのは、テトラサイクリンヒドロクロリド、ファルネソール、エリスロマイシンエストラート、エリスロマイシンステアラート（塩）、アミカシンスルファート、ドキシサイクリンヒドロクロリド、クロルヘキシジングルコナート、クロルヘキシジンヒドロクロリド、クロルテトラサイクリンヒドロクロリド、オキシテトラサイクリンヒドロクロリド、クリンダマイシンヒドロクロリド、エタンブトールヒドロクロリド、メトロニダゾールヒドロクロリド、ペンタミジンヒドロクロリド、ゲンタマイシンスルファート、カナマイシンスルファート、リネオマイシンヒドロクロリド、メタサイクリンヒドロクロリド、メテナミンヒプラート、メテナミンマンデラート、ミノサイクリンヒドロクロリド、ネオマイシンスルファート、ネチルミシンスルファート、パロモマイシンスルファート、ストレプトマイシンスルファート、トブラマイシンスルファート、ミコナゾールヒドロクロリド、アマンファジンヒドロクロリド、アマンファジンスルファート、トリクロサン、オクトピロクス、パラクロロメタキシレノール、ナイスタチン、トルナフタートおよびクロトリマゾールならびにこれらの混合物である。
【０１８５】
本発明の脈絡において使用できる抗酸化物質の非限定例としては、アスコルビン酸（ビタミンＣ）およびその塩、脂肪酸のアスコルビルエステル、アスコルビン酸誘導体（リン酸アスコルビルマグネシウム、リン酸アスコルビルナトリウム、アスコルビルソルベート）、トコフェロール（ビタミンＥ）、トコフェロールソルベート、トコフェロールアセタート、トコフェロールの他のエステル、ブチル化ヒドロキシ安息香酸およびその塩、６−ヒドロキシ−２，５，７，８−テトラメチルクロマン−２−カルボン酸（商標名Ｔｒｏｌｏｘ（登録商標）の下で市販）、没食子酸およびこのアルキルエステル、特に没食子酸プロピル、尿酸ならびにその塩およびアルキルエステル、ソルビン酸およびその塩、リポ酸、アミン類（例えば、Ｎ，Ｎ−ジエチルヒドロキシルアミン、アミノグアニジン）、スルフヒドリル化合物（例えば、グルタチオン）、ジヒドロキシフマル酸およびその塩、リシンピドラート、アルギニンピロラート、ノルジヒドログアイアレチン酸、ビオフラボノイド類、クルクミン、リジン、メチオニン、プロリン、スーパーオキシドジスムターゼ、シリマリン、茶抽出物、ブドウ果皮／種子抽出物、メラニン、ならびにローズマリー抽出物が挙げられる。
【０１８６】
本発明の脈絡において使用できる抗新生物薬の非限定例としては、ダウノルビシン、ドキソルビシン、イダルビシン、アムルビシン、ピラルビシン、エピルビシン、ミトキサントロン、エトポシド、テニポシド、ビンブラスチン、ビンクリスチン、ミトマイシンＣ、５−ＦＵ、パクリタキセル、ドセタキセル、アクチノマイシンＤ，コルヒチン、トポテカン、イリノテカン、ゲムシタビンシクロスポリン、ベラパミル、バルスポダール（ｖａｌｓｐｏｄｏｒ）、プロベネシド、ＭＫ５７１、ＧＦ１２０９１８、ＬＹ３３５９７９、ビリコダール、テルフェナジン、キニジン、ペルビレイン（ｐｅｒｖｉｌｌｅｉｎｅ）ＡおよびＸＲ９５７６が挙げられる。
【０１８７】
本発明の脈絡において使用できる抗うつ薬の非限定例としては、ノルエピネフリン再取り込み阻害薬（「ＮＲＩ」）、選択的セロトニン再取り込み阻害薬（ＳＳＲＩ）、モノアミンオキシダーゼ阻害薬（ＭＡＯＩ）、セロトニンおよびノルアドレナリン再取り込み阻害薬（「ＳＮＦＩ」）、コルチコトロピン放出因子（ＣＲＦ）アンタゴニスト、α−アドレナリン受容体アンタゴニスト、ＮＫ１受容体アンタゴニスト、５−ＨＴ１Ａ受容体アゴニスト、アンタゴニスト、および部分的アゴニストならびに非定型抗うつ薬、ならびにアミトリプチリン、デスメチルアミトリプチリン、クロミプラミン、ドキセピン、イミプラミン、イミプラミンオキシド、トリミプラミンなどだがこれに限定されないノルエピネフリン再取り込み阻害薬；アジナゾラム、アミルトリプチリノキシド、アモキサピン、デシプラミン、マプロチリン、ノルトリプチリン、プロトリプチリン、アミネプチン、ブトリプチリン、デメキシプチリン、ジベンゼピン、ジメタクリン、ドチエピン、フルアシジン、イプリンドール、ロフェプラミン、メリトラセン、メタプラミン、ノルクロリプラミン、ノキシプチリン、オピプラモール、ペルラピン、ピゾチリン、プロピゼピン、キヌプラミン、レボキセチン、チアネプチン、ならびにビネダリン、ｍ−クロロピペルジン、シタロプラム、デュロキセチン、エトペリドン、フェモキセチン、フルオキセチン、フルボキサミン、インダルピン、インデロキサジン、ミルナシプラン、ネファゾドン、オキサフラゾン、パロキセチン、プロリンタン、リタンセリン、セルトラリン、タンドスピロン、ベンラファキシンおよびジメルジンなどだがこれらに限定されないセロトニン再取り込み阻害薬が挙げられる。
【０１８８】
例示的なふけ防止薬としては、非限定的に、ジンクピリチオン、シェール油およびスルホン酸化シェール油などのその誘導体、硫化セレン、硫黄；サリチル酸、コールタール、ポビドン−ヨード、ケトコナゾールなどのイミダゾール、ジクロロフェニルイミダゾロジオキサラン、クロトリマゾール、イトラコナゾール、ミコナゾール、クリムバゾール、チオコナゾール、スルコナゾール、ブトコナゾール、フルコナゾール、ミコナゾール硝酸塩、亜硝酸ミコナゾール（ｍｉｃｏｎａｚｏｌｅｎｉｔｒｉｔｅ）ならびにこれらのいずれかの可能な立体異性体および誘導体、例えばアントラリン、ピロクトンオラミン（オクトピロクス）、硫化セレン、およびシクロピロクスオラミン、ならびにこれらの混合物が挙げられる。
【０１８９】
ビタミンの非限定例としては、ビタミンＡならびにその類似体および誘導体；レチノール、レチナール、レチニルパルミタート、レチノイン酸、トレチノイン、イソトレチノイン（集約的にレチノイドとして公知）、ビタミンＥ（トコフェロールおよびその誘導体）、ビタミンＣ（Ｌ−アスコルビン酸ならびにそのエステルおよび他の誘導体）、ビタミンＢ３（ナイアシンアミドおよびその誘導体）、αヒドロキシ酸（グリコール酸、乳酸、酒石酸、リンゴ酸、クエン酸など）およびβヒドロキシ酸（サリチル酸およびこの類似物）が挙げられる。
【０１９０】
本発明の脈絡において使用できる皮膚科学的有効成分の非限定例としては、ホホバ油ならびにサリチル酸メチル、ウィンターグリーン、ペパーミント油、ベイ油、ユーカリ油および柑橘油などの芳香油、ならびにフェノールスルホン酸アンモニウム、次没食子酸ビスマス、亜鉛フェノールスルホナートおよびサリチル酸亜鉛が挙げられる。抗真菌薬の非限定例としては、ミコナゾール、クロトリマゾール、ブトコナゾール、フェンチコナゾール、チオコナゾール、テルコナゾール、スルコナゾール、フルコナゾール、ハロプロギン、ケトナゾール、ケトコナゾール、オキシナゾール、エコナゾール、イトラコナゾール、テルビナフィン、ナイスタチンおよびグリセオフルビンが挙げられる。
【０１９１】
本発明の脈絡において使用できる抗ヒスタミンの非限定例としては、クロルフェニラミン、ブロムフェニラミン、デクスクロルフェニラミン、トリポリドン、クレマスチン、ジフェンヒドラミン、プロメタジン、ピペラジン、ピペリジン、アステミゾール、ロラタジンおよびテルフェナジンが挙げられる。
【０１９２】
本出願から完成する特許の有効期間の間、多くの関連日焼け止め剤および壁形成性材料が開発され、ならびに用語「日焼け止め剤」および「壁形成性重合体」の範囲がこのような新たな技術論をすべて演繹的に含むよう意図されることは期待される。
【０１９３】
本出願を通して、本発明の種々の実施形態は範囲フォーマットで呈されてもよい。範囲フォーマットにおける説明が単に簡便さおよび簡潔さのためであって、本発明の範囲に関する変更の余地のない限定として解釈されるべきではないことは理解されるべきである。したがって、範囲の説明は、当該範囲内にある可能な部分範囲および個々の数値をすべて具体的に開示したとみなされるべきである。例えば、１〜６などの範囲の説明は、１〜３、１〜４、１〜５、２〜４、２〜６、３〜６などの部分範囲、ならびに当該範囲内の個々の数値、例えば、１、２、３、４、５、および６を具体的に開示したとみなされるべきである。このことは、当該範囲の大きさにも関わらず適用される。
【０１９４】
数値範囲が本明細書で示される場合はいつでも、当該示される範囲内のいずれかの引用される数値（分数または整数）を含むことを意味する。第一の示される数および第二の示される数の句「間に及んでいる／及ぶ」ならびに第一の示される数「から」第二の示される数「まで及んでいる／及ぶ」は、本明細書で相互交換可能に使用され、第一および第二の示される数ならびにその間の分数および整数をすべて含むことを意味する。
【０１９５】
本明細書に開示される寸法および値は、列挙された実際の数値に厳密に限定されるものとして理解されるべきではない。その代わり、別段の指定がない限り、このような各寸法は、列挙された値と当該値を取り囲む機能的に等価の範囲の両方を意味するよう企図される。例えば、「１０μｍ」として開示された寸法は、「約１０μｍ」を意味するよう企図される。
【０１９６】
本明細書で使用する場合、用語「約」によって先行される数値範囲は、列挙された範囲に限定されるものとみなすべきではない。むしろ、用語「約」によって先行される数値範囲は、本発明によるマイクロカプセルまたは製剤におけるいずれかの与えられた要素について当業者によって許容される範囲を含むものと理解すべきである。
【０１９７】
本明細書で使用する用語「約」は、当業者によって決定される特定の値についての許容し得る誤差範囲内であることを意味し、当該値がどのように測定または決定されるか、すなわち測定システムの限界に一部左右される。例えば、「約」は、与えられた値の１０％以下の、より好ましくは５％以下の、さらにより好ましくは１％以下の範囲を意味することができる。特定の値が本出願および特許請求の範囲に説明されている場合、別段の記載がなければ、用語「約」の意味は特定の値についての許容し得る誤差範囲内にある。
【０１９８】
用語「を含む（ｃｏｍｐｒｉｓｅｓ）」、「を含んでいる（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」、「を含む（ｉｎｃｌｕｄｅｓ）」、「を含んでいる（ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ）」、「を有する」およびこれらの活用形は、「を含むがこれに限定されない」を意味する。
【０１９９】
用語「からなる」は、「を含みかつこれに限定される」を意味する。
【０２００】
用語「本質的に〜からなる」は、組成物、方法、またはマイクロカプセルが追加的な成分、工程、および／または部分を含んでもよいことを意味するが、追加的な成分、工程および／または部分が、請求される組成物、方法または構造の基本的および新規の特徴を本質的に変化させることは除く。
【０２０１】
本明細書で使用する場合、単数形「ａ」、「ａｎ」および「ｔｈｅ」には、別段の明確な記載がない限り、複数の参照を含む。例えば、用語「化合物（ａ  ｃｏｍｐｏｕｎｄ）」または「少なくとも１つの化合物（ａｔ  ｌｅａｓｔ  ｏｎｅ  ｃｏｍｐｏｕｎｄ）」には、その混合物を含む複数の化合物を含んでもよい。
【０２０２】
本明細書で使用する場合、用語「方法」は、化学、薬理学、生物学、生化学および医学の分野の実務者によって公知の様式、手段、技術および手順、ならびに当該実務者によって公知の様式、手段、技術および手順から容易に開発される様式、手段、技術および手順を含むがこれらに限定されない与えられた課題を達成するための様式、手段、技術および手順を指す。
【０２０３】
本明細書で使用する場合、用語「アルキル」は、直鎖および分枝鎖の基を含む飽和脂肪族炭化水素を指す。好ましくは、アルキル基は１〜２０個の炭素原子を有する。数値範囲、例えば「１〜２０」が本明細書に記載された場合、基、この場合、アルキル基は、１炭素原子、２炭素原子、３炭素原子などから２０炭素原子以下を含有してもよくかつ２０炭素原子を含んでもよいことを含意する。より好ましくは、アルキルは、１〜１０個の炭素原子を有する中程度の大きさのアルキルである。最も好ましくは、別段の記載がない限り、アルキルは１〜５個の炭素原子を有する低級アルキルである。アルキル基は、置換されていてもまたは非置換であってもよい。置換されている場合、置換基は、例えば、本明細書に以下の用語が定義されるとおり、ヒドロキシアルキル、トリハロアルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、複素脂環式、ハロ、ヒドロキシ、アルコキシ、アリールオキシ、チオヒドロキシ、チオアルコキシ、チオアリールオキシ、スルフィニル、スルホニル、スルファート、シアノ、ニトロ、スルホンアミド、ホスホニル、ホスフィニル、カルボニル、チオカルボニル、カルボキシ、チオカルボキシ、カルバマート、チオカルバマート、アミド、スルホンアミド、およびアミノであることができる。
【０２０４】
本明細書で使用する場合、用語「ヒドロキシアルキル」は、本用語が本明細書で定義されるとおり、本明細書で定義されるようなヒドロキシ基によって置換されたアルキルを指し、例えば、ヒドロキシメチル、ヒドロキシエチル、ヒドロキシプロピルおよびヒドロキシ−ｎ−ブチルを含む。
【０２０５】
本明細書で使用する場合、本明細書で「ハロゲン原子」または「ハロ」と相互交換可能に本明細書でこれもまた呼ばれる用語「ハロゲン」は、クロロ（Ｃｌ）、ブロモ（Ｂｒ）、ヨード（Ｉ）およびフルオロ（Ｆ）を含む。
【０２０６】
用語「アルカノイルオキシ」は、本明細書手定義するようなカルボニル基を指し、例えば、アセチル、プロピオニル、ブタノイルおよびこれらに類するものを含む。
【０２０７】
用語「カルボキシアルキル」は、本用語が本明細書で定義されるような、本明細書で定義されるようにカルボキシ基によって置換されたアルキルを指し、例えば、カルボキシメチル、カルボキシエチル、エチレンカルボキシおよびこれらに類するものを含む。
【０２０８】
用語「アルキルカルボニルアルキル」は、本用語が本明細書で定義されるように、本明細書で定義されるようなカルボニル基によって置換されたアルキルを指し、例えば、メタノイルメチル、エタノイルエチルおよびこれらに類するものを含む。
【０２０９】
用語「アミドアルキル」は、本用語が本明細書で定義されるように、本明細書で定義されるようなアミド基によって置換されたアルキルを指し、例えば、−ＣＨ２ＣＯＮＨ２、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＯＮＨ２、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＯＮＨ２およびこれらに類するものを含む。
【０２１０】
「ヒドロキシ」基は、−ＯＨ基を指す。
【０２１１】
「アルコキシ」基は、本明細書で定義されるように、−Ｏ−アルキルおよび−Ｏ−シクロアルキル基の両方を指す。
【０２１２】
「チオヒドロキシ」基は、−ＳＨ基を指す。
【０２１３】
「チオアルコキシ」基は、本明細書で定義されるように、−Ｓ−アルキル基、および−Ｓ−シクロアルキル基の両方を指す。
【０２１４】
「カルボニル」基は、本明細書で定義されるようにＲ’が水素、アルキル、アルケニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール（環炭素を通じて結合）または複素脂環式（環炭素を通じて結合）である、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ’基を指す。
【０２１５】
「チオカルボニル」基は、Ｒ’がＲ’について本明細書で定義されたような−Ｃ（＝Ｓ）−Ｒ’基を指す。
【０２１６】
「カルボキシ」基は、Ｒ’が本明細書で定義されたような−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｒ’を指す。
【０２１７】
「アミノ」基は、Ｒ’およびＲ”が本明細書で定義されたような−ＮＲ’Ｒ”基を指す。
【０２１８】
「アミド」基は、Ｒ’およびＲ”が本明細書で定義されたような−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ’Ｒ”基またはＲ’Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ”基を指す。
【０２１９】
明確性のために個別の実施形態の脈絡で説明されている本発明のある特長は、単一の実施形態における組み合わせでも提供され得ることは認識される。逆に、簡潔性のために単一の実施形態の脈絡で説明されている本発明の種々の特長はまた、本発明のいずれかの他の説明された実施形態において、個別にまたはいずれかの適切な部分的組み合わせにおいてまたは適切であるように提供され得る。種々の実施形態の脈絡において説明されたある特長は、当該実施形態がそれらの要素なしでは効力がないのでない限り、当該実施形態の本質的な特長とみなされるべきではない。
【０２２０】
先に描かれかつ以下の特許請求の範囲の段落で請求されるような本発明の種々の実施形態および態様は、以下の実施例における実験による支持を見出す。
【実施例】
【０２２１】
参照は今や以下の実施例に対してなされ、当該実施例は、先の説明とともに、本発明のいくつかの実施形態を非限定的な様式で説明する。
【０２２２】
（実施例１）
（ＴｉＯ２を含有するマイクロカプセルの調製）
（１．１  有機相／マスターバッチ（ＭＢ）段階の調製）
有機相（本明細書では、「マスターバッチ」（ＭＢ）と相互交換可能に呼ぶ。）を、２０ｇの壁形成性重合体ポリ（メチルメタクリラート）（ＰＭＭＡ）を撹拌（５分間）下で２３３．３ｇの酢酸エチルへ徐々に添加し、５０℃へ加熱し、混合物が均質かつ透明になるまで十分に撹拌する（約２０分）ことによって調製した。得られた重合体溶液を２５℃へ冷却した。ＴｉＯ２をこの溶液へ約５分間の撹拌下で添加した後、混合物を約８分間均質化した。ＭＢの構成要素は表１に呈する。
【０２２３】
【表１】
2016510022.tif 000005
【０２２４】
（１．２  エマルションの調製）
０．４％ポリビニルアルコール（ＰＶＡ）の水溶液を、水（８１０ｇ）をＰＶＡ４％溶液（９０ｇ）と混合することによって調製した。酢酸エチル（１００ｇ）を水相へ添加した後、先の工程１．１のマスターバッチ（３３３．３ｇ）を酢酸エチル／水エマルション中へと、約２５００ｒｐｍで２分間の高剪断撹拌の下で徐々に添加した。マスターバッチとエマルションの間の比（ｗ／ｗ）は１：３であった。エマルションの成分は表２に呈する。
【０２２５】
【表２】
2016510022.tif 000006
【０２２６】
（１．３  有機溶媒の抽出）
抽出流体は、６．７４５ｇの水および３５５ｇの４％（抽出流体０．２０％ＰＶＡ中のＰＶＡの終濃度）ＰＶＡ溶液からなる混合物から構成された。先の工程１．２のエマルション（１３３３．３ｇ）を１５０ｒｐｍでの撹拌下で１０Ｌバケツ中の抽出流体中へと手動ポンプを用いて徐々に添加し、さらに１５分間ほどさらに撹拌した。結果として生じる混合物を２５℃で約２４時間沈降させておき、このようにして、約８０重量％のＴｉＯ２および約２０重量％のＰＭＭＡを含むマイクロカプセルを得た。抽出媒体の成分は表３に呈する。
【０２２７】
【表３】
2016510022.tif 000007
【０２２８】
（１．４  マイクロカプセルの洗浄、乾燥およびふるい分け）
先の工程１．３で得られたＴｉＯ２マイクロカプセルを遠心分離または真空濾過のいずれかによって分離した。遠心分離手順において、バケツからの上部液体相をデカンテーションし、残余の懸濁液を振盪させて５０ｍｌチューブへと分けた後、２０００ｒｐｍで２分間遠心分離した。各チューブにおける上部液体相を除去し、沈降物を５ｍｌ水中に懸濁し、懸濁液を乾燥容器へと移し、試料凍結のために−２０℃で保存した。濾過手順において、上部相液体をバケツからデカンテーションし、残余の懸濁液を振盪させた後に濾過し、沈降物をフィルター上で４００ｍｌの水を用いてすすいだ。懸濁液を乾燥容器へと移し、マイクロカプセルを試料凍結のために−２０℃で保存した。乾燥段階において、マイクロカプセルは、４８時間フリーズドライ（凍結乾燥）させた。
【０２２９】
ふるい分け段階において、乾燥したマイクロカプセルを自動ふるい装置「Ａｒｉ  ｊ−Ｌｅｖｙ」，Ｓｉｆｔｅｒ  ＭＩＣ．１００を用いてふるい分けした。ふるい分けしたマイクロカプセルを適切な容器中で冷蔵庫の中で保存した。
【０２３０】
先に説明したように調製したＴｉＯ２マイクロカプセルの走査電子顕微鏡（ＳＥＭ）画像を、Ｚｅｉｓｓ  Ｕｌｔｒａ  Ｇｅｍｉｎｉ（登録商標）（Ｚｅｉｓｓ、独国）を用いて撮影した。マイクロカプセルの走査電子顕微鏡画像は図１Ａ〜図１Ｂに呈し、マイクロカプセルが球形の形状を有していることを示している。ＴｉＯ２マイクロカプセルの大きさは２．５〜１０μｍに及ぶ（図１Ｂ）。
【０２３１】
（実施例２）
（アボベンゾンを含有するマイクロカプセルの調製）
（２．１  マスターバッチ（ＭＢ）の調製）
マスターバッチは、遮光条件下で、５０ｇの壁形成性重合体ＰＭＭＡを撹拌（５分間）下で、容器中の３００ｇの酢酸エチルへ徐々に添加し、５０℃へ加熱し、撹拌（約２０分間）下でＰＭＭＡを均質かつ透明な溶液へ溶解することによって調製した。この重合体溶液を次に２５℃へ冷却し、オクトクリレン（１０ｇ）をこの重合体溶液へ約３分間の撹拌で添加した。次に、１−（４−メトキシフェニル）−３−（４−３級−ブチルフェニル）プロパン−１，３−ジオン（アボベンゾン、４０ｇ）をこの混合物へ５分間の撹拌下で添加した。ＭＢの成分は表４に呈する。
【０２３２】
【表４】
2016510022.tif 000008
【０２３３】
（２．２  エマルションの調製）
水溶液を、水（１，０１２．５ｇ）を０．１％ＥＤＴＡ（１．０８ｇ）およびＰＶＡ（４％、６７．５ｇ）と混合して、それにより水相が０．２５％ＰＶＡからなることによって調製した。酢酸エチル（１２０ｇ）を水相へ添加した後、先の工程２．１のマスターバッチ（４００ｇ）を酢酸エチル／水エマルション中へ、２５００ｒｐｍで約２分間の高剪断撹拌の下で徐々に添加した。このエマルションの成分は表５に呈する。
【０２３４】
【表５】
2016510022.tif 000009
【０２３５】
抽出、洗浄、乾燥、およびふるい分けの手順は、実施例１の工程１．３および工程１．４において先に説明した抽出、洗浄、乾燥およびふるい分けの手順と同一である。抽出溶液含有量は、以下の表６に詳述するとおりであり、沈降物を懸濁しまたは沈降物をフィルター上ですすぐために使用する水は、０．１％ＥＤＴＡを追加的に含んでいた。ＰＭＭＡ（約５０重量％）から構成されかつ約４０重量％および約１０重量％のオクトクリレンを含有するマイクロカプセルは、白色〜明黄色の粉末として得た。
【０２３６】
【表６】
2016510022.tif 000010
【０２３７】
先に説明したように調製したアボベンゾンマイクロカプセルの走査電子顕微鏡（ＳＥＭ）画像は、Ｚｅｉｓｓ  Ｕｌｔｒａ  Ｇｅｍｉｎｉ（登録商標）（Ｚｅｉｓｓ，独国）を用いて撮影した。走査電子顕微鏡画像は、図２に示しており、マイクロカプセルが休憩を有しておりかつその大きさが２．５〜１０μｍに及ぶことを示している。
【０２３８】
（実施例３）
（全身用ローション日焼け止め製剤の調製）
本発明のいくつかの実施形態の日焼け止め含有マイクロカプセルと以下の表７に列挙した成分を含む全身用ローション日焼け止め製剤は、次のとおり、別個に調製した４つの相を組み合わせることによって調製した。
【０２３９】
相１は、表７に列挙した成分を互いに混合して７０℃へ加熱することによって得た。
【０２４０】
相２の安定化ゲルは、グリセリンを水中へ混合した後、粘度を高め凝集を回避するためにゲル化乳化剤Ｅｃｏｇｅｌ（商標）を緩徐に添加することによって調製した。この混合物を混合下で７０℃へと加熱し、この温度をさらに２０分間維持しながらさらに混合した。
【０２４１】
相３の日焼け止め剤分散物は、本発明のいくつかの実施形態による日焼け止め剤含有マイクロカプセル、例えば、ＴｉＯ２を含有するマイクロカプセルを、分散剤Ｃｒｏｄａｓｐｅｒｓｅ（商標）（酸化チタンなどの無機顔料に特に有用）へ、効率的なパドル型のミキサーを用いて適切な速度（使用するミキサーによる）で添加して、ＵＶフィルターマイクロカプセルを完全かつ均一に分散することによって調製した。次にこの分散物を放置した。
【０２４２】
相４の化粧添加物溶液は、多官能化粧品添加物Ｇｅｏｇａｒｄ（商標）Ｕｌｔｒａを適切な容器中の水（１００ｍｌ以内）へ添加し、この混合物を７０℃へ加熱することによって調製した。Ｇｅｏｇａｒｄ（商標）Ｕｌｔｒａなどの化粧添加物および洗面用添加物は、皮膚の保湿量を改善して優れた毒性特性を有する広範な範囲の保護を備えた天然由来の製品である。
【０２４３】
最終製品である日焼け止め製剤は、相４（化粧品添加物の水溶液）へ相１の混合物を高速混合の下で７０℃で添加することによって調製した。次に、相２で調製した安定化ゲルを添加し、結果として生じる混合物を、均一性が得られるまで、数分間混合および均質化した。ｐＨを測定し、必要な場合は乳酸でｐＨ５〜６に調整した。この混合物を冷却しておいた。増粘剤として機能する多官能重合体であるＳｅｐｉｐｌｕｓ（商標）４００をこの混合物へ強力な混合下で添加した。この混合物を均質化し、３０℃へ冷却した。相３のＵＶフィルター分散物を再度混合し、組み合わせた相１＋２＋４を含有する主要容器へ、ＵＶフィルター含有マイクロカプセルが製品へと均一に混合するまでパドル混合下で添加した。最終製品を２〜３分間均質化し、室温へ冷却した。
【０２４４】
【表７】
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【０２４５】
（実施例４）
（ＵＶ基剤クリームの調製）
本発明のいくつかの実施形態の日焼け止め剤含有マイクロカプセルを含有するＵＶ基剤クリームの調製のために、基剤クリーム製剤をまず、表８に列挙する成分から調製した。個別に調製した３つの相を組み合わせて、次のとおり最終製品を得た。
【０２４６】
相１は、表８に列挙する成分をすべて互いに混合して、７０℃へ加熱することによって得た。相２は、水およびグリセリンを混合して、７０℃へ加熱した後、相２を相１へ添加することによって調製した。保存料Ｅｕｘｙｌ  ＰＥ  ９０１０を含んでいる相３を、組み合わせた相１＋２へ添加した後、均一性が得られるまで、数分間混合および均質化した。結果として生じる混合物を緩徐な混合の下で３０℃へ冷却し、２〜３分間均質化し、室温へ冷却した。
【０２４７】
【表８】
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【０２４８】
ＵＶ基剤クリーム製剤は、本発明のいくつかの実施形態のＵＶフィルター含有マイクロカプセル、例えばＴｉＯ２を含有するマイクロカプセルを、先の基剤クリーム製剤へ添加した後に均質化することによって調製した。
【０２４９】
（実施例５）
（マイクロカプセル化したＴｉＯ２を含む日焼け止め製剤のインビトロでのＳＰＦ測定）
１８．５％のマイクロカプセル化したＴｉＯ２（ＴｉＯ２の終濃度１５％）を含む日焼け止め（ＵＶ基剤クリーム）製剤の紫外線防御指数（ＳＰＦ）を、ＳＰＦ−２９０Ｓ  Ａｎａｌｙｚｅｒ、ＷｉｎＳＰＦソフトウェア（Ｏｐｔｏｍｅｔｒｉｃｓ、英国）および米国食品医薬品局標準プロトコルを用いて測定した。概して、１ｍｌの注射器を用いて１００ｄａｂ以上の試料をＴｒａｎｓｐｏｒｅ（登録商標）テープ基材領域（７０．７×７０．７ｍｍ）上へ、２μｌ／ｃｍ２の速度で、米国食品医薬品局によって指定されたとおり分散させた。結果は、Ｔｒａｎｓｐｏｒｅ（登録商標）テープ基材上の異なる位置における試料の９回の走査の結果を平均化することによって測定した。各走査は、２９０〜４００ｎｍで出発する１ｍｍの波長増分に沿って透過光測定を網羅した。これらの測定を同じ波長での基準走査と比較して、試料の透過光を計算した。ＳＰＦ−２９０ＳのＷｉｎＳＰＦソフトウェアは、確立された周知の計算方法を用いて、単色防御指数（ＭＰＦ）の測定結果をＳＰＦ値へ変換した。図３は、１８．７５％のマイクロカプセル化したＴｉＯ２を含む
本発明の日焼け止め製剤の波長の関数としてのＭＰＦ値の曲線を示す。計算したＳＰＦ値は３２．１９であったのに対し、ＵＶＡ／ＵＶＢ比は０．６７であった。これらの値は、ＴｉＯ２マイクロカプセルが、２８０〜３２０ｎｍでの紫外光を吸収するＵＶＢフィルターとして機能することができることを明確に示している。
【０２５０】
（実施例６）
（マイクロカプセル化したアボベンゾンを含む日焼け止め製剤のインビトロでのＳＰＦ測定）
７．５％のマイクロカプセル化したアボベンゾン（アボベンゾンの終濃度は３％であった。）を含む日焼け止め（ＵＶ基剤クリーム）製剤のＳＰＦを、ＳＰＦ−２９０Ｓ  Ａｎａｌｙｚｅｒ、ＷｉｎＳＰＦソフトウェア（Ｏｐｔｏｍｅｔｒｉｃｓ、英国）および米国食品医薬品局の標準プロトコルを用いて、実施例５に説明したとおり測定した。図４は、製剤で被覆したＴｒａｎｓｐｏｒｅ（登録商標）テープ基材領域の９つの異なる位置から採取した９回の走査についての波長の関数としての日焼け止め製剤のＭＰＦを示す。ＳＰＦ値は７．８４であったのに対し、ＵＶＡ／ＵＶＢ比は１．２０２であった。これらの値は、アボベンゾンマイクロカプセルが、３２０〜４００ｎｍでの紫外光を吸収するＵＶＡフィルターとして機能することができることを明確に示している。
【０２５１】
（実施例７）
（マイクロカプセル化したアボベンゾンを含む日焼け止め製剤のインビボでのＳＰＦ測定）
７．５％のマイクロカプセル化したアボベンゾン（アボベンゾンの終濃度３％）を含む日焼け止め（ＵＶ基剤クリーム）製剤のＳＰＦを、米国食品医薬品局２０１１年最終規則に従って測定および分析した。インビボでの検査において、本発明の日焼け止め製剤（検査製品）を６名の被験者へ適用し、提供される防護の程度であるＳＰＦを測定し、標準製剤（標準Ｐ２、検査手順を確証するために方法論的対照として使用した基準製剤）について得られたＳＰＦと比較した。この標準の平均ＳＰＦは１６．３であり、標準偏差は３．４３であった。
【０２５２】
被験者の背中の検査領域を検査製品で被覆した。製品の適用と照射の間、１５分間の待機時間が実在した。照射は６つの異なる線量によって実施した。結果として生じる紅斑を使用して、最小紅斑線量（ＭＥＤ）を確認した。最小紅斑線量は、ＵＶ曝露の面積のほとんどにわたって現れる境界が規定された第一の知覚可能な明確な紅斑を生じる最小のＵＶ線量として定義される。ＭＥＤは、盲検様式で制御された均一な照明を用いた露光の２０±４時間後に視覚的に評価した。
【０２５３】
個々の紫外線防御指数（ＳＰＦ）を、検査製品で処理した領域のＭＥＤｕ（未処置の皮膚のＭＥＤ）およびＭＥＤｐ（防護された皮膚のＭＥＤ）の比から判定した。ＳＰＦの結果は、使用した被験者総数から得た個々のＳＰＦ値の算術平均として表した。
【０２５４】
この検査に参加する被験者は、フィッツパトリックの皮膚型表を基に、または比色測定による皮膚色彩分類を基に、それぞれ選択した（ＩＴＡ°＞２８’）。当該被験者は、皮膚の感受性分類に関する限り、利用者の大部分に対応した。Ｉ型と呼ばれる写真版の皮膚をもつ被験者は、非常に明るい皮膚を有しており、ＩＩ型の皮膚色彩の被験者は、明るい皮膚の色彩を有していた。
【０２５５】
本発明のこれらの実施形態の検査製品製剤および標準Ｐ２を、それぞれ７３．２（±１．０）ｍｇおよび７２．７（±１．２）ｍｇの平均量で、３６．０ｃｍ２の皮膚面積に適用した（検査製品およびＰ２についての適用量はそれぞれ２．０３（±０．０２７）ｍｇ／ｃｍ２および２．０２（±０．０３４）ｍｇ／ｃｍ２）。照射は６つの異なる線量によって実施した。本結果は表９に呈する。
【０２５６】
【表９】
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【０２５７】
表９に呈する結果は、３％アボベンゾンの終濃度（７．５％の封入されたアボベンゾン）を含有する製剤のインビボでの適用について得たＳＰＦが５〜７であり、この製剤について得たインビトロでの結果（ＳＰＦ７．８４）と一致していたことを示す。その上、インビボでのＳＰＦは、インビボで実施した検査についての期待値よりも高く、当該製剤が皮膚中に吸収されて、紫外線に対する優れた防護を、米国食品医薬品局によって許容される最高アボベンゾン濃度で提供したことを明確に示す。
【０２５８】
（実施例８）
（太陽への曝露後の封入されていないアボベンゾン対マイクロカプセル化したアボベンゾンの光安定性）
アボベンゾンは、日光への曝露の際に不安定であることが公知であり、未知の化学物質へと分解する傾向がある。本実施例において、封入していないアボベンゾンまたは本発明のマイクロカプセル化したアボベンゾンのいずれかを含む全身用ローション日焼け止め製剤におけるアボベンゾンの光安定性を測定した。
【０２５９】
光安定性は、遊離アボベンゾン（非封入、原材料）または、約４０重量％のアボベンゾンおよび１０重量％の光安定化剤オクトクリレンを含有する先の実施例２で得たマイクロカプセルのいずれかを含有する、わかっている量の全身用ローション日焼け止め製剤（４０±３ｍｇ）を３％の製剤中の終濃度で、顕微鏡用ガラススライド上へと約２ｍｇ／ｃｍ２の適用密度で延展することによって評価した。適用後、ガラススライドは、屋外における最大日光曝露で４時間放置した。曝露時間は、２つの異なる日付におけるイスラエル国、アッパーガリラヤ、テルハイで、午前１０時から午後２時までに設定した。非曝露スライドは対照として機能し、抽出時まで暗所で保存した。
【０２６０】
日光曝露後、処理済および未処理の両ガラススライドを５０ｍｌのポリプロピレン（ＰＰ）滅菌チューブ中に入れた。ジクロロメタン（ＤＣＭ、２５ｍｌ）を各チューブに添加し、このチューブを２分間簡単に振盪して日焼け止めを完全に抽出した。抽出後、試料をさらにＤＣＭで１：１０の比に希釈し、最終希釈から３ｍｌを０．４５ミクロンのテフロン（登録商標）膜で濾過し、ＤＣＭ抽出物の紫外吸収を分光光度計（Ｊａｓｃｏ  Ｖ−５３  紫外光／可視光分光光度計）を用いて２８０〜４００ｎｍで記録した。アボベンゾンにおける喪失は、３５８ｎｍでの紫外光分光光度計を用いて測定した。次に、アボベンゾンのみによる３５８ｎｍで補正された吸光度を用いて、各製品について調製した標準曲線から算出された、当該ローション中のアボベンゾンの重量を得た。
【０２６１】
図５Ａおよび図５Ｂは、本発明のいくつかの実施形態の全身用ローション日焼け止め製剤における生のアボベンゾン（左の棒）対マイクロカプセル化したアボベンゾン（右の棒）についての光安定性検査結果を示す。図でわかるように、生のアボベンゾンを含む日焼け止め製剤においてはＵＶフィルターの有意な喪失がある（２回の測定における０．２１％および０．２４％へのＵＶフィルター濃度の低下）のに対し、マイクロカプセル化したアボベンゾンを有する日焼け止め製剤はより安定であった（２回の測定においてたったの１．３５％および１．２４％へのＵＶフィルター濃度の低下）。アボベンゾンのより低い濃度低下は、単にその封入によるだけでなく、オクトクリレンとの同時封入にさらによっていた。しかしながら、オクトクリレンの割合は、封入していない形態のアボベンゾンを含有する製剤と比較した場合、有意により低かった。通常、オクトクリレン水準は、アボベンゾンの半分以上である。
【０２６２】
（実施例９）
（日焼け止め含有マイクロカプセルの分解性の測定）
剪断力に対する日焼け止め含有マイクロカプセルの耐久性を評価するために、本明細書の実施例３において調製した全身用ローションなどの基剤クリームの試料を、単純パドルミキサーによる５０〜２００ｒｐｍでの低剪断混合へ、および／またはホモジナイザーを用いた１０００〜２０００ｒｐｍでの高剪断混合へ、両方とも１０分間供した。
【０２６３】
基剤クリームの別の試料を超音波処理（１５Ｗ、２８ｋＨｚ）へ１分間供した。
【０２６４】
均質化および超音波に先立って、基剤クリームの試料を顕微鏡で観察し、粒径分布を評価した（定性的）。本発明のマイクロカプセルを含有する均質化したクリームおよび超音波処理したクリームの試料を顕微鏡下で観察し、粒径分布を再度定性的に評価した。超音波処理も均質化もしていない試料と比較した場合の１０％未満の粒径の減少は、当該マイクロカプセルが、超音波処理および均質化の際に発揮される剪断力に耐え、これらを非破壊性マイクロカプセルと分類することを示した。
【０２６５】
本発明は、その具体的な実施形態とともに説明してきたが、多くの代替物、改変物および変化物が当業者に明らかであることは明白である。したがって、添付の特許請求の範囲の精神および広範な範囲内に収まるこのような代替物、改変物および変化物をすべて包含することは企図される。
【図１Ａ】
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【図１Ｂ】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５Ａ】
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【図５Ｂ】
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【国際調査報告】
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