(57)【要約】本発明は式Ｉの化合物を開示し：ここで式Ｉ中の変数は本明細書で記載された通りに定義される。そのような化合物を含有する医薬組成物および式Ｉの化合物をＨＣＶ感染の予防または処置において用いるための方法も開示される。2016510014.tif 000072【選択図】なし
2016510014.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉの化合物：
【化１】
2016510014.tif 000071
［式中：
Ａは場合により１個以上のＡ’で置換された不飽和または部分的に飽和した単環式または二環式ヘテロアリールであり；そして
それぞれのＡ’は独立してハロ、ハロ低級アルキル、低級アルキル、またはオキソである］
またはその医薬的に許容できる塩。
【請求項２】
Ａが場合により１個以上のＡ’で置換されたピリジルである、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
１個のＡ’がハロである、または２個のＡ’がハロである、請求項２に記載の化合物。
【請求項４】
Ａ’がハロ低級アルキルである、請求項２に記載の化合物。
【請求項５】
Ａが場合により１個以上のＡ’で置換されたチアゾリルである、請求項１に記載の化合物。
【請求項６】
Ａ’が低級アルキルである、請求項５に記載の化合物。
【請求項７】
Ａが場合により１個以上のＡ’で置換されたチオフェニルである、請求項１に記載の化合物。
【請求項８】
Ａ’がハロである、請求項７に記載の化合物。
【請求項９】
Ａが場合により１個以上のＡ’で置換されたピリダジノンである、請求項１に記載の化合物。
【請求項１０】
一方のＡ’が低級アルキルであり、他方がハロである、請求項１に記載の化合物。
【請求項１１】
Ａが場合により１個以上のＡ’で置換されたフタラジノンまたはイミダゾピリジニルである、請求項１に記載の化合物。
【請求項１２】
以下の化合物：
Ｎ３−（２−クロロ−ピリジン−４−イル）−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３，５−ジアミン；
Ｎ３−（６−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イル）−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３，５−ジアミン；
Ｎ３−（２，６−ジクロロ−ピリジン−４−イル）−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３，５−ジアミン；
Ｎ３−（６−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３，５−ジアミン；
Ｎ３−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−チアゾール−２−イル）−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３，５−ジアミン；
Ｎ３−（４−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３，５−ジアミン；
Ｎ３−（５−クロロ−チオフェン−３−イル）−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３，５−ジアミン；
４−（５−アミノ−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イルアミノ）−６−クロロ−２−メチル−２Ｈ−ピリダジン−３−オン；
６−（５−アミノ−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イルアミノ）−２Ｈ−フタラジン−１−オン；
６−（５−アミノ−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イルアミノ）−２−メチル−２Ｈ−フタラジン−１−オン；
Ｎ３−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３，５−ジアミン；および
Ｎ３−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−７−イル−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３，５−ジアミン
からなる群から選択される化合物。
【請求項１３】
Ｃ型肝炎ウイルス（ＨＣＶ）感染を予防するための方法であって、それを必要とする患者に療法上有効量の請求項１〜１２のいずれか１項に記載の化合物を投与することを含む、前記方法。
【請求項１４】
さらにそれを必要とする患者に療法上有効量の免疫系抑制剤を投与することを含む、請求項１３に記載の方法。
【請求項１５】
Ｃ型肝炎ウイルス（ＨＣＶ）感染を処置するための方法であって、それを必要とする患者に療法上有効量の請求項１〜１２のいずれか１項に記載の化合物を投与することを含む、前記方法。
【請求項１６】
さらにＨＣＶの複製を阻害する抗ウイルス剤の組み合わせを投与することを含む、請求項１３〜１５のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１７】
さらに免疫系調節剤またはＨＣＶの複製を阻害する抗ウイルス剤またはそれらの組み合わせを投与することを含む、請求項１３〜１６のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１８】
免疫系調節剤がインターフェロンまたは化学的に誘導体化されたインターフェロンである、請求項１７に記載の方法。
【請求項１９】
抗ウイルス剤がＨＣＶプロテアーゼ阻害剤、ＨＣＶポリメラーゼ阻害剤、ＨＣＶヘリカーゼ阻害剤、ＨＣＶ  ＮＳ５Ａ阻害剤、またはそれらのあらゆる組み合わせからなる群から選択される、請求項１７に記載の方法。
【請求項２０】
請求項１〜１２のいずれか１項に記載の化合物および医薬的に許容できる賦形剤を含む組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、Ｃ型肝炎ウイルス（ＨＣＶ）の阻害剤として、ＨＣＶ感染の阻害剤として、そしてＣ型肝炎感染の予防および処置のために有用な式Ｉの化合物を提供する。
【背景技術】
【０００２】
Ｃ型肝炎ウイルス（ＨＣＶ）感染は、世界中で１億７千万人の人々、米国において３〜４００万人の人々を冒す主要な健康問題である(Armstrong, G.L., et al., Ann. Intern. Med. 2006, 144:705-714; Lauer, G.M., et al., N. Eng. J. Med. 2001, 345:41-52)。ＨＣＶ感染はかなりの数の感染者において慢性肝疾患、例えば硬変および肝細胞癌につながる。慢性ＨＣＶ感染と関係する肝硬変および肝細胞癌は米国における肝臓移植の主因でもある。ＨＣＶ感染に関する現在の処置には、ヌクレオシド類似体であるリバビリンとの組み合わせでのペグ化インターフェロン−αを用いた免疫療法が含まれる。リバビリンおよび２種類の現在認可されているＨＣＶ  ＮＳ３プロテアーゼ阻害剤であるＩｎｃｉｖｅｋまたはＶｉｃｔｒｅｌｉｓの１つとの組み合わせでのペグ化インターフェロン−αは、最も処置するのが困難な患者集団である遺伝子型１のＨＣＶに感染した患者の処置に関する現在の標準治療である。しかし、現在のＨＣＶ処置は最適以下の持続性ウイルス陰性化率により妥協され、重篤な副作用ならびにプロテアーゼ阻害剤への耐性と関係している。従って、より優れた有効性、安全性、および耐性プロフィールを有する向上した抗ウイルス薬に関する明確な必要性が存在する。
【０００３】
ＨＣＶ侵入としても知られるＨＣＶによるヒトの肝細胞の感染は、ウイルスにコードされるエンベロープ糖タンパク質Ｅ１およびＥ２ならびに宿主細胞の補助受容体の機能的相互作用、続いて受容体に媒介されるエンドサイトーシスプロセスにより媒介される。このＨＣＶ侵入の段階は療法介入に関する推定標的である。いくつかのウイルスにコードされる酵素も療法介入に関する推定標的であり、それにはメタロプロテアーゼ（ＮＳ２−３）、セリンプロテアーゼ（ＮＳ３、アミノ酸残基１〜１８０）、ヘリカーゼ（ＮＳ３、完全長）、ＮＳ３プロテアーゼ補助因子（ＮＳ４Ａ）、膜タンパク質（ＮＳ４Ｂ）、亜鉛金属タンパク質（ＮＳ５Ａ）およびＲＮＡ依存性ＲＮＡポリメラーゼ（ＮＳ５Ｂ）が含まれる。
【０００４】
ＨＣＶの宿主細胞中への侵入の生物学を研究するための系が開発されてきた。Ｅ１およびＥ２糖タンパク質を用いてレトロウイルスの糖タンパク質を機能的に置き換えるシュードタイピング系が開発されている(Bartosch, B., Dubuisson, J. and Cosset, F.-L. J. Exp. Med. 2003, 197:633-642; Hsu, M. et al. Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 2003, 100:7271-7276)。これらの系は天然ウイルスに類似していると信じられている方法で宿主細胞に結合して侵入するＨＣＶシュード粒子（ｐｓｅｕｄｏｐａｒｔｉｃｌｅｓ）をもたらし、そうしてそれらをウイルス侵入の段階を研究するためならびにこのプロセスを遮断する阻害剤を同定するための便利な道具にする。
【０００５】
ＨＣＶ感染の処置のための有効な療法学を開発する明確かつ長年未解決である必要性が存在する。具体的には、ＨＣＶウイルス侵入および複製を選択的に阻害し、ＨＣＶに感染した患者を処置する、およびＨＣＶの再感染から肝移植患者を保護するために有用である化合物を開発する必要性が存在する。この出願は、ＨＣＶ感染の予防において有効である新規化合物を開示する。加えて、開示される化合物は、例えばそれらの作用機序、結合、感染の予防、阻害有効性、および標的選択性に関して医薬的使用に関する利点を提供する。
【先行技術文献】
【非特許文献】
【０００６】
【非特許文献１】Armstrong, G.L., et al., Ann. Intern. Med. 2006, 144:705-714
【非特許文献２】Lauer, G.M., et al., N. Eng.J. Med. 2001, 345:41-52
【非特許文献３】Bartosch, B., Dubuisson, J. and Cosset, F.-L. J. Exp. Med. 2003, 197:633-642
【非特許文献４】Hsu, M. et al. Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 2003, 100:7271-7276
【発明の概要】
【０００７】
本出願は式Ｉの化合物：
【０００８】
【化１】
2016510014.tif 000003
【０００９】
［式中：
Ａは場合により１個以上のＡ’で置換された不飽和または部分的に飽和した単環式または二環式ヘテロアリールであり；そして
それぞれのＡ’は独立してハロ、ハロ低級アルキル、低級アルキル、またはオキソである］
またはその医薬的に許容できる塩を提供する。
【００１０】
本出願は、それを必要とする患者に療法上有効量の式Ｉの化合物を投与することを含む、Ｃ型肝炎ウイルス（ＨＣＶ）感染を予防するための方法を提供する。
本出願は、それを必要とする患者に療法上有効量の式Ｉの化合物を投与することを含む、Ｃ型肝炎ウイルス（ＨＣＶ）感染を処置するための方法を提供する。
【００１１】
本出願は、式Ｉの化合物および医薬的に許容できる賦形剤を含む組成物を提供する。
【発明を実施するための形態】
【００１２】
定義
句“ａ”または“ａｎ”実体は、本明細書で用いられる際、その実体の１以上を指し；例えば化合物（ａ  ｃｏｍｐｏｕｎｄ）は１以上の化合物または少なくとも１の化合物を指す。従って、用語“ａ”（または“ａｎ”）、“１以上”、および“少なくとも１”は本明細書において互換的に用いることができる。
【００１３】
この明細書で用いられる際、移行句においても特許請求の範囲の本文（ｂｏｄｙ）においても、用語“含む”および“含むこと”は開放型の意味を有するものと解釈されるべきである。すなわち、その用語は句“少なくとも〜を有すること”または“少なくとも〜が含まれること”と同義的に解釈されるべきである。プロセスの文脈で用いられる際、用語“含むこと”は、そのプロセスに少なくとも列挙された工程が含まれるが、追加の工程が含まれてよいことを意味する。化合物または組成物の文脈において用いられる際、用語“含むこと”は、その化合物または組成物に少なくとも列挙された特徴または構成要素が含まれるが、追加の特徴または構成要素も含まれてよいことを意味する。
【００１４】
本明細書で用いられる際、別途具体的に示さない限り、語“または”は“および／または”の“包括的な”意味で用いられており、“どちらか／または”の“排他的な”意味では用いられていない。
【００１５】
用語“独立して”は、本明細書において変数があらゆる１つの例においてその同じ化合物内の同じまたは異なる定義を有する変数の存在または非存在にかかわらず適用されることを示すために用いられている。従って、Ｒ”が２回現れて“独立して炭素または窒素である”と定義される化合物において、両方のＲ”が炭素であることができ、両方のＲ”が窒素であることができ、または一方のＲ”が炭素であり他方が窒素であることができる。
【００１６】
あらゆる変数が本発明において用いられている、または特許請求されている化合物を示す、および記述するあらゆる部分または式中に１回より多く現れる場合、それぞれの出現におけるその定義は全ての他の出現におけるその定義とは無関係である。また、置換基および／または変数の組み合わせはそのような化合物が結果として安定な化合物をもたらす場合のみ許容可能である。
【００１７】
結合の末端における記号“＊”または結合を通って引かれた
【００１８】
【化２】
2016510014.tif 000004
【００１９】
は、それぞれ官能基または他の化学的部分のそれがその一部である分子の残りの部分への結合の点を指す。従って、例えば：
【００２０】
【化３】
2016510014.tif 000005
【００２１】
。
（明確な頂点において連結されているものとは対照的な）環系の中へと引かれた結合は、その結合が適切な環原子のいずれにも結合していてよいことを示す。
【００２２】
用語“任意の”または“場合により”は、本明細書で用いられる際、続いて記載される事象または状況が起こってよいが起こらなくてもよいこと、ならびにその記載にその事象または状況が起こる場合およびそれが起こらない場合が含まれることを意味する。例えば、“場合により置換された”は、その場合により置換された部分が水素原子または置換基を組み込むことができることを意味する。
【００２３】
置換基が“非存在である”と指定された場合、その置換基は存在しない。
用語“約”は、本明細書において、おおよそ、ほぼ、おおまかに、またはおよそを意味するように用いられている。用語“約”が数値範囲と合わせて用いられる場合、それは示された数値の上および下の境界を拡張することによりその範囲を修正する。一般に、用語“約”は本明細書において数値を記載された値の上および下に２０％の変動により修正するために用いられる。
【００２４】
特定の化合物は互変異性を示し得る。互変異性化合物は２以上の相互転換可能な種として存在し得る。プロトン移動（Ｐｒｏｔｏｔｒｏｐｉｃ）互変異性体は、２個の原子間の共有結合した水素原子の移動の結果もたらされる。互変異性体は一般に平衡状態で存在し、個々の互変異性体を単離する試みは通常その化学的および物理的特性が化合物の混合物と一致する混合物をもたらす。その平衡状態の位置はその分子内の化学的特徴に依存する。例えば、多くの脂肪族アルデヒド類およびケトン類、例えばアセトアルデヒドではケト形が優勢であり；一方でフェノール類ではエノール形が優勢である。一般的なプロトン移動互変異性体には、ケト／エノール
【００２５】
【化４】
2016510014.tif 000006
【００２６】
、アミド／イミド酸
【００２７】
【化５】
2016510014.tif 000007
【００２８】
およびアミジン
【００２９】
【化６】
2016510014.tif 000008
【００３０】
互変異性体が含まれる。後者の２つはヘテロアリールおよび複素環式環において特に一般的であり、本発明はその化合物の全ての互変異性形を包含する。
本明細書で用いられる技術用語および科学用語は、別途定義しない限り、本発明が属する技術分野の当業者に一般的に理解されている意味を有する。本明細書において、当業者に既知の様々な方法論および材料への参照が行われる。薬理学の一般原則を述べている標準的な参考資料には、GoodmanおよびGilmanのThe Pharmacological Basis of Therapeutics, 第１０版, McGraw Hill Companies Inc., ニューヨーク(2001)が含まれる。当業者に既知のあらゆる適切な材料および／または方法を本発明の実施において利用することができる。しかし、好ましい材料および方法が記載される。以下の記載および実施例において参照が行われる材料、試薬等は、別途特筆しない限り商業的な源から得ることができる。
【００３１】
本明細書で記載される定義は、付加されて化学的に関連する組み合わせ、例えば“ヘテロアルキルアリール”、“ハロアルキルヘテロアリール”、“アリールアルキルヘテロシクリル”、“アルキルカルボニル”、“アルコキシアルキル”等を形成することができる。用語“アルキル”が“フェニルアルキル”または“ヒドロキシアルキル”におけるように別の用語の後で接尾辞として用いられる場合、これは上記で定義したようなアルキル基が他の具体的に名前を挙げられた基から選択される１〜２個の置換基で置換されていることを指すことを意図している。従って、例えば“フェニルアルキル”は１〜２個のフェニル置換基を有するアルキル基を指し、従ってベンジル、フェニルエチル、およびビフェニルが含まれる。“アルキルアミノアルキル”は１〜２個のアルキルアミノ置換基を有するアルキル基である。“ヒドロキシアルキル”には２−ヒドロキシエチル、２−ヒドロキシプロピル、１−（ヒドロキシメチル）−２−メチルプロピル、２−ヒドロキシブチル、２，３−ジヒドロキシブチル、２−（ヒドロキシメチル）、３−ヒドロキシプロピル等が含まれる。従って、本明細書で用いられる際、用語“ヒドロキシアルキル”は下記で定義するヘテロアルキル基の部分集合を定義するために用いられる。用語−（アラ）アルキルは未置換のアルキルまたはアラルキル基のどちらかを指す。用語（ヘテロ）アリールまたは（ｈｅｔ）アリールはアリールまたはヘテロアリール基のどちらかを指す。
【００３２】
用語“カルボニル”または“アシル”は、本明細書で用いられる際、式−Ｃ（＝Ｏ）Ｒの基を意味し、ここでＲは水素または本明細書で定義されるような低級アルキルである。
用語“エステル”は、本明細書で用いられる際、式−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲの基を意味し、ここでＲは本明細書で定義されるような低級アルキルである。
【００３３】
用語“アルキル”は、本明細書で用いられる際、１〜１０個の炭素原子を含有する未分枝または分枝鎖の飽和一価炭化水素残基を意味する。用語“低級アルキル”は１〜６個の炭素原子を含有する直鎖または分枝鎖の炭化水素残基を意味する。“Ｃ１−１０アルキル”は、本明細書で用いられる際、１〜１０個の炭素からなるアルキルを指す。アルキル基の例には、メチル、エチル、プロピル、ｉ−プロピル、ｎ−ブチル、ｉ−ブチル、ｔ−ブチルまたはペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ヘキシル、ヘプチル、およびオクチルが含まれる低級アルキル基が含まれるが、それらに限定されない。
【００３４】
用語“アルキル”が“フェニルアルキル”または“ヒドロキシアルキル”におけるように別の用語の後で接尾辞として用いられる場合、これは上記で定義したようなアルキル基が他の具体的に名前を挙げられた基から選択される１〜２個の置換基で置換されていることを指すことを意図している。従って、例えば“フェニルアルキル”は基Ｒ’Ｒ”−を意味し、ここで、フェニルアルキル部分の結合点はアルキレン基上にあるであろうという理解のもと、Ｒ’はフェニル基であり、Ｒ”は本明細書で定義されるようなアルキレン基である。アリールアルキル基の例には、ベンジル、フェニルエチル、３−フェニルプロピルが含まれるが、それらに限定されない。用語“アリールアルキル”または“アラルキル”は、Ｒ’がアリール基であることを除いて同様に解釈される。用語“（ｈｅｔ）アリールアルキル”または“（ｈｅｔ）アラルキル”は、Ｒ’が場合によりアリールまたはヘテロアリール基であることを除いて同様に解釈される。
【００３５】
用語“ハロアルキル”または“ハロ低級アルキル”または“低級ハロアルキル”は１〜６個の炭素原子を含有する直鎖または分枝鎖炭化水素残基を指し、ここで１個以上の炭素原子が１個以上のハロゲン原子で置換されている。
【００３６】
用語“アルキレン”または“アルキレニル”は、本明細書で用いられる際、別途示さない限り、１〜１０個の炭素原子の２価飽和線状炭化水素基（例えば（ＣＨ２）ｎ）または２〜１０個の炭素原子の分枝状飽和２価炭化水素基（例えば−ＣＨＭｅ−または−ＣＨ２ＣＨ（ｉ−Ｐｒ）ＣＨ２−）を意味する。メチレンにおける場合を除いて、アルキレン基の開いた結合価（ｏｐｅｎ  ｖａｌｅｎｃｅｓ）は同じ原子に結合していない。アルキレン基の例にはメチレン、エチレン、プロピレン、２−メチル−プロピレン、１，１−ジメチル−エチレン、ブチレン、２−エチルブチレンが含まれるが、それらに限定されない。
【００３７】
用語“アルコキシ”は、本明細書で用いられる際、−Ｏ−アルキル基を意味し、ここでアルキルは上記で定義された通り、例えばメトキシ、エトキシ、ｎ−プロピルオキシ、ｉ−プロピルオキシ、ｎ−ブチルオキシ、ｉ−ブチルオキシ、ｔ−ブチルオキシ、ペンチルオキシ、ヘキシルオキシであり、それらの異性体が含まれる。“低級アルコキシ”は、本明細書で用いられる際、前に定義したような“低級アルキル”基を有するアルコキシ基を意味する。“Ｃ１−１０アルコキシ”は、本明細書で用いられる際、アルキルがＣ１−１０である−Ｏ−アルキルを指す。
【００３８】
用語“ハロアルコキシ”または“ハロ低級アルコキシ”または“低級ハロアルコキシ”は低級アルコキシ基を指し、ここで１個以上の炭素原子が１個以上のハロゲン原子で置換されている。
【００３９】
用語“ヒドロキシアルキル”は、本明細書で用いられる際、本明細書で定義されたようなアルキル基を意味し、ここで異なる炭素原子上の１〜３個の水素原子がヒドロキシル基で置き換えられている。
【００４０】
用語“スルフィニル”は、本明細書で用いられる際、−ＳＯ−基を意味する。
用語“スルホニル”は、本明細書で用いられる際、−ＳＯ２−基を意味する。
用語“アルキルスルホニル”および“アリールスルホニル”は、本明細書で用いられる際、式−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒの基を指し、ここでＲはそれぞれアルキルまたはアリールであり、アルキルおよびアリールは本明細書で定義された通りである。用語“ヘテロアルキルスルホニル”は、本明細書で用いられる際、本明細書において式−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒの基を意味し、ここでＲは本明細書で定義されたような“ヘテロアルキル”である。
【００４１】
用語“低級アルキルスルホニルアミド”は、本明細書で用いられる際、式−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲ２の基を指し、ここでそれぞれのＲは独立して水素またはＣ１−３アルキルであり、低級アルキルは本明細書で定義された通りである。
【００４２】
用語“トリフルオロメチルスルホニル”は、本明細書で用いられる際、式−Ｓ（＝Ｏ）２ＣＦ３の基を指す。
用語“トリフルオロメチルスルフィニル”は、本明細書で用いられる際、式−Ｓ（＝Ｏ）ＣＦ３の基を指す。
【００４３】
用語“トリフルオロメチルスルファニル”は、本明細書で用いられる際、式−ＳＣＦ３の基を指す。
用語“ニトロ”は、本明細書で用いられる際、式−Ｎ＋（＝Ｏ）Ｏ−の基を指す。
【００４４】
用語“カルボキシル”は、本明細書で用いられる際、式−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ２の基を指し、ここでそれぞれのＲは独立して水素またはＣ１−３アルキルであり、低級アルキルは本明細書で定義された通りである。
【００４５】
用語“シクロアルキル”は、３〜１０個の環炭素原子の一価飽和単環式または二環式炭化水素基を意味する。特定の態様において、シクロアルキルは３〜８個の環炭素原子の一価飽和単環式炭化水素基を意味する。二環式は、１個以上の炭素原子を共有する２個の飽和炭素環からなることを意味する。特定のシクロアルキル基は単環式である。単環式シクロアルキルの例は、シクロプロピル、シクロブタニル、シクロペンチル、シクロヘキシルまたはシクロヘプチルである。二環式シクロアルキルの例は、ビシクロ［２．２．１］ヘプタニル、またはビシクロ［２．２．２］オクタニルである。
【００４６】
用語“アミノ”は、本明細書で用いられる際、式−ＮＲ’Ｒ”の基を意味し、ここでＲ’およびＲ”は独立して水素、アルキル、アルコキシ、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールである。あるいは、Ｒ’およびＲ”はそれらが結合している窒素と一緒にヘテロシクロアルキルを形成することができる。用語“第一級アミノ”はＲ’およびＲ”の両方が水素である基を意味する。用語“第二級アミノ”はＲ’が水素でありＲ”は水素ではない基を意味する。用語“第三級アミノ”はＲ’およびＲ”の両方が水素ではない基を意味する。特定の第二級および第三級アミン類は、メチルアミン、エチルアミン、プロピルアミン、イソプロピルアミン、フェニルアミン、ベンジルアミン、ジメチルアミン、ジエチルアミン、ジプロピルアミンおよびジイソプロピルアミンである。
【００４７】
用語“アミド”は、本明細書で用いられる際、式−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ’Ｒ”または−ＮＲ’Ｃ（＝Ｏ）Ｒ”の基を意味し、ここでＲ’およびＲ”は独立して水素、アルキル、アルコキシ、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールである。
【００４８】
用語“ヘテロアリール”は、Ｎ、ＯおよびＳから選択される１、２、３または４個のヘテロ原子を含み、残りの環原子が炭素である５〜１２個の環原子の一価芳香族複素環式単または二環式環系を意味する。ヘテロアリール部分の例には、ピロリル、フラニル、チエニル、イミダゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、トリアゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、テトラゾリル、ピリジニル、ピラジニル、ピラゾリル、ピリダジニル、ピリミジニル、トリアジニル、アゼピニル、ジアゼピニル、イソキサゾリル、ベンゾフラニル、イソチアゾリル、ベンゾチエニル、インドリル、イソインドリル、イソベンゾフラニル、ベンズイミダゾリル、ベンゾキサゾリル、ベンゾイソキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾイソチアゾリル、ベンゾオキサジアゾリル、ベンゾチアジアゾリル、ベンゾトリアゾリル、プリニル、キノリニル、イソキノリニル、キナゾリニル、またはキノキサリニルが含まれる。
【００４９】
用語“ヘテロシクロアルキル”は、Ｎ、ＯおよびＳから選択される１、２、または３個の環ヘテロ原子を含み、残りの環原子が炭素である３〜９個の環原子の一価飽和または部分的に不飽和の単または二環式環系を意味する。特定の態様において、ヘテロシクロアルキルは、Ｎ、ＯおよびＳから選択される１、２、または３個の環ヘテロ原子を含み、残りの環原子が炭素である４〜７個の環原子の一価飽和単環式環系である。単環式飽和ヘテロシクロアルキルの例は、アジリジニル、オキシラニル、アゼチジニル、オキセタニル、ピロリジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチエニル、ピラゾリジニル、イミダゾリジニル、オキサゾリジニル、イソキサゾリジニル、チアゾリジニル、ピペリジニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、ピペラジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、１，１−ジオキソ−チオモルホリン−４−イル、アゼパニル、ジアゼパニル、ホモピペラジニル，またはオキサゼパニルである。二環式飽和ヘテロシクロアルキルの例は、８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクチル、キヌクリジニル、８−オキサ−３−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクチル、９−アザ−ビシクロ［３．３．１］ノニル、３−オキサ−９−アザ−ビシクロ［３．３．１］ノニル、または３−チア−９−アザ−ビシクロ［３．３．１］ノニルである。部分的に不飽和のヘテロシクロアルキルの例は、ジヒドロフリル、イミダゾリニル、ジヒドロ−オキサゾリル、テトラヒドロ−ピリジニル、またはジヒドロピラニルである。
【００５０】
ＨＣＶ侵入の阻害剤
本出願は、式Ｉの化合物：
【００５１】
【化７】
2016510014.tif 000009
【００５２】
［式中：
Ａは場合により１個以上のＡ’で置換された不飽和または部分的に飽和した単環式または二環式ヘテロアリールであり；そして
それぞれのＡ’は独立してハロ、ハロ低級アルキル、低級アルキル、またはオキソである］
またはその医薬的に許容できる塩を提供する
本出願は、Ａが場合により１個以上のＡ’で置換されたピリジルである式Ｉの化合物を提供する。
【００５３】
本出願は、Ａ’がハロ低級アルキルである上記の式Ｉの化合物を提供する。
本出願は、あるいは１個のＡ’がハロである、または２個のＡ’がハロである上記の式Ｉの化合物を提供する。
【００５４】
本出願は、Ａが場合により１個以上のＡ’で置換されたチアゾリルである式Ｉの化合物を提供する。
本出願は、Ａ’が低級アルキルである上記の式Ｉの化合物を提供する。
【００５５】
本出願は、Ａが場合により１個以上のＡ’で置換されたチオフェニルである式Ｉの化合物を提供する。
本出願は、Ａ’がハロである上記の式Ｉの化合物を提供する。
【００５６】
本出願は、Ａが場合により１個以上のＡ’で置換されたピリダジノンである式Ｉの化合物を提供する。
本出願は、一方のＡ’が低級アルキルであり、他方がハロである上記の式Ｉの化合物を提供する。
【００５７】
本出願は、Ａが場合により１個以上のＡ’で置換されたフタラジノンまたはイミダゾピリジニルである式Ｉの化合物を提供する。
本出願は、以下の化合物からなる群から選択される化合物を提供する：
Ｎ３−（２−クロロ−ピリジン−４−イル）−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３，５−ジアミン；
Ｎ３−（６−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イル）−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３，５−ジアミン；
Ｎ３−（２，６−ジクロロ−ピリジン−４−イル）−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３，５−ジアミン；
Ｎ３−（６−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３，５−ジアミン；
Ｎ３−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−チアゾール−２−イル）−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３，５−ジアミン；
Ｎ３−（４−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３，５−ジアミン；
Ｎ３−（５−クロロ−チオフェン−３−イル）−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３，５−ジアミン；
４−（５−アミノ−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イルアミノ）−６−クロロ−２−メチル−２Ｈ−ピリダジン−３−オン；
６−（５−アミノ−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イルアミノ）−２Ｈ−フタラジン−１−オン；
６−（５−アミノ−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イルアミノ）−２−メチル−２Ｈ−フタラジン−１−オン；
Ｎ３−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３，５−ジアミン；および
Ｎ３−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−７−イル−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３，５−ジアミン。
【００５８】
本出願は、それを必要とする患者に療法上有効量の式Ｉの化合物を投与することを含む、Ｃ型肝炎ウイルス（ＨＣＶ）感染を予防するための方法を提供する。
本出願は、さらにそれを必要とする患者に療法上有効量の免疫系抑制剤を投与することを含む上記の方法を提供する。
【００５９】
本出願は、それを必要とする患者に療法上有効量の式Ｉの化合物を投与することを含む、Ｃ型肝炎ウイルス（ＨＣＶ）感染を処置するための方法を提供する。
本出願は、さらにＨＣＶの複製を阻害する抗ウイルス剤の組み合わせを投与することを含む上記の方法のいずれかを提供する。
【００６０】
本出願は、さらに免疫系調節剤またはＨＣＶの複製を阻害する抗ウイルス剤またはそれらの組み合わせを投与することを含む上記の方法のいずれかを提供する。
本出願は、免疫系調節剤がインターフェロンまたは化学的に誘導体化されたインターフェロンである上記の方法を提供する。
【００６１】
本出願は、さらに免疫系調節剤またはＨＣＶの複製を阻害する抗ウイルス剤またはそれらの組み合わせを投与することを含み、その抗ウイルス剤がＨＣＶプロテアーゼ阻害剤、ＨＣＶポリメラーゼ阻害剤、ＨＣＶヘリカーゼ阻害剤、ＨＣＶ  ＮＳ５Ａ阻害剤、またはそれらのあらゆる組み合わせからなる群から選択される上記の方法のいずれかを提供する。
【００６２】
本出願は、式Ｉの化合物および医薬的に許容できる賦形剤を含む組成物を提供する。
本出願は、ＨＣＶの予防のための医薬品の調製における式Ｉの化合物の使用を提供する。
【００６３】
本出願は、ＨＣＶの処置のための医薬品の調製における式Ｉの化合物の使用を提供する。
本出願は、本明細書で記載されるようなあらゆる化合物、組成物、方法または使用を提供する。
【００６４】
化合物
本発明により包含される、および本発明の範囲内の代表的な化合物の例を、以下の表で提供する。これらの例およびそれが従う調製は当業者が本発明をより明確に理解して実施することを可能にするために提供されている。それらは本発明の範囲を限定するものと考えられるべきではなく、単にその説明的および代表的なものと考えられるべきである。
【００６５】
一般に、この出願において用いられている命名法は、ＩＵＰＡＣ系統的命名法の生成のためのＢｅｉｌｓｔｅｉｎ  Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅがコンピューター化したシステムであるＡＵＴＯＮＯＭＴＭ  ｖ．４．０に基づいている。示された構造およびその構造を与えられた名前の間に矛盾が存在する場合、示された構造がより大きな重みを与えられるべきである。加えて、構造または構造の一部の立体化学が例えば太線または点線により示されていない場合、その構造またはその構造の一部はその全ての立体異性体を包含するものと解釈されるべきである。
【００６６】
表Ｉは一般式Ｉに従う化合物の例を示す：
【００６７】
【表１−１】
2016510014.tif 000010
【００６８】
【表１−２】
2016510014.tif 000011
【００６９】
【表１−３】
2016510014.tif 000012
【００７０】
合成
一般スキーム
以下のスキームは式Ｉの化合物を得るための一般的方法を示す。
【００７１】
【化８】
2016510014.tif 000013
【００７２】
【化９】
2016510014.tif 000014
【００７３】
【化１０】
2016510014.tif 000015
【００７４】
上記の一般スキームにおいて、それぞれのＲは独立してハロ、ハロ低級アルキル、低級アルキル、またはオキソであることができる。
投与量および投与
本発明の化合物は多種多様な経口投与剤形およびキャリヤー中で配合することができる。経口投与は錠剤、コーティング錠、糖衣錠、硬および軟ゼラチンカプセル、溶液、エマルジョン、シロップ、または懸濁液の形態であることができる。本発明の化合物は、数ある投与経路の中でも、連続的（静脈内点滴）局所的非経口、筋内、静脈内、皮下、経皮（浸透増進剤が含まれていてよい）、バッカル、経鼻、吸入および坐剤投与が含まれる他の投与経路により投与された際に有効である。好ましい投与の方法は一般に好都合な毎日の投与計画を用いて経口であり、それは苦痛の程度および患者の有効成分への反応に従って調節することができる。
【００７５】
本発明の化合物（単数または複数）ならびにそれらの医薬的に使用可能な塩類を、１種類以上の従来の賦形剤、キャリヤー、または希釈剤と一緒に、医薬組成物および単位剤形の形態の中に配置することができる。医薬組成物および単位剤形は、追加の有効化合物または原理（ｐｒｉｎｃｉｐｌｅｓ）と共に、またはそれらなしで、従来の比率の従来の成分で構成されてよく、単位剤形は用いられるべき意図される１日投与量の範囲と釣り合うあらゆる適切な有効量の有効成分を含有していてよい。医薬組成物は、経口使用に関して固体、例えば錠剤もしくは充填されたカプセル、半固体、粉末、持続放出配合物、もしくは液体、例えば溶液、懸濁液、エマルジョン、エリキシル剤、もしくは充填されたカプセルとして；または直腸もしくは腟投与に関して坐剤の形態で；または非経口使用に関して無菌の注射用溶液の形態で用いることができる。典型的な製剤は、約５％から約９５％までの有効化合物（単数または複数）（ｗ／ｗ）を含有するであろう。用語“製剤”または“剤形”は有効化合物の固体および液体配合物の両方が含まれることを意図しており、当業者は有効成分は標的器官または組織に、ならびに所望の用量および薬物動態パラメーターに応じて異なる製剤中に存在することができることを理解しているであろう。
【００７６】
用語“賦形剤”は、本明細書で用いられる際、医薬組成物の調製において有用であり、一般に安全、非毒性であり生物的にも他の点でも望ましくなくない化合物を指し、それには獣医学的使用ならびにヒトの医薬的使用に許容できる賦形剤が含まれる。この発明の化合物は単独で投与することができるが、一般に意図される投与経路および標準的な医薬的実践に関して選択された１種類以上の適切な医薬用賦形剤、希釈剤またはキャリヤーとの混合状態で投与されるであろう。
【００７７】
“医薬的に許容できる”は、それが一般に安全、非毒性であり生物的にも他の点でも望ましくなくない医薬組成物の調製において有用であることを意味し、それが獣医学的使用ならびにヒトの医薬的使用に許容可能であることが含まれる。
【００７８】
有効成分の“医薬的に許容できる塩”の形態は、最初に有効成分に非塩形態には存在しなかった望ましい薬物動態特性を与えることもでき、その有効成分の薬物動態にその体内での療法的活性に関してプラスの影響を及ぼすことさえできる。化合物の“医薬的に許容できる塩”という句は、医薬的に許容でき、親化合物の所望の薬理活性を有する塩を意味する。そのような塩類には以下のものが含まれる：（１）無機酸、例えば塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸等により形成される、もしくは有機酸、例えば酢酸、プロピオン酸、ヘキサン酸、シクロペンタンプロピオン酸、グリコール酸、ピルビン酸、乳酸、マロン酸、コハク酸、リンゴ酸、マレイン酸、フマル酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸、３−（４−ヒドロキシベンゾイル）安息香酸、ケイ皮酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、１，２−エタン−ジスルホン酸、２−ヒドロキシエタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、４−クロロベンゼンスルホン酸、２−ナフタレンスルホン酸、４−トルエンスルホン酸、カンファースルホン酸、４−メチルビシクロ［２．２．２］−オクタ−２−エン−１−カルボン酸、グルコヘプトン酸、３−フェニルプロピオン酸、トリメチル酢酸、第三級ブチル酢酸、ラウリル硫酸、グルコン酸、グルタミン酸、ヒドロキシナフトエ酸、サリチル酸、ステアリン酸、ムコン酸等により形成される酸付加塩類；または（２）親化合物中に存在する酸性プロトンが金属イオン、例えばアルカリ金属イオン、アルカリ土類イオン、もしくはアルミニウムイオンにより置き換えられているか、または有機塩基、例えばエタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、トロメタミン、Ｎ−メチルグルカミン等と配位しているかのどちらかである場合に形成される塩類。
【００７９】
固体形態製剤には、粉末、錠剤、丸剤、カプセル、カシェ剤、坐剤、および分散性顆粒が含まれる。固体キャリヤーは、希釈剤、香味料、可溶化剤、潤滑剤、懸濁化剤、結合剤、保存剤、錠剤崩壊剤、または封入（ｅｎｃａｐｓｕｌａｔｉｎｇ）材料としても作用することができる１種類以上の物質であることができる。粉末において、そのキャリヤーは一般に、微細に分割された有効構成要素との混合物である微細に分割された固体である。錠剤において、その有効構成要素は一般に必要な結合能力を有するキャリヤーと適切な比率で混合され、所望の形状および大きさで圧縮されている。適切なキャリヤーには、炭酸マグネシウム、ステアリン酸マグネシウム、タルク、糖類、ラクトース、ペクチン、デキストリン、デンプン、ゼラチン、トラガカント、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、低融点ろう剤、カカオバター等が含まれるが、それらに限定されない。固体形態製剤は、有効構成要素に加えて、着色剤、香味、安定化剤、緩衝剤、人工および天然甘味料、分散剤、増粘剤、可溶化剤等を含有していてよい。
【００８０】
経口投与にも適している液体配合物には、エマルジョン、シロップ、エリキシル剤、水溶液、水性懸濁液が含まれる液体配合物が含まれる。これらには使用の少し前に液体形態製剤に変換することが意図されている固体形態製剤が含まれる。エマルジョンは溶液で、例えば水性プロピレングリコール溶液で調製することができ、または乳化剤、例えばレシチン、ソルビタンモノオレエート、もしくはアカシアを含有することができる。水溶液は、有効構成要素を水中で溶解させて適切な着色剤、香味、安定化、および増粘剤を添加することにより調製することができる。水性懸濁液は、微細に分割された有効構成要素を水中で粘性材料、例えば天然または合成ガム類、樹脂、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、および他の周知の懸濁化剤と共に分散させることにより調製することができる。
【００８１】
本発明の化合物は（例えば注射、例えばボーラス注射または持続注入による）非経口投与のために配合することができ、アンプル、予め充填された注射器、小体積の注入における単位用量形態中に、または添加された保存剤を含む多数回用量の容器中に存在していてよい。その組成物は、油性または水性ビヒクル中での懸濁液、溶液、またはエマルジョンのような形態（例えば水性ポリエチレングリコール中での溶液）をとることができる。油性または非水性キャリヤー、希釈剤、溶媒またはビヒクルの例には、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、植物油（例えばオリーブ油）、および注射可能な有機エステル類（例えばオレイン酸エチル）が含まれ、配合剤、例えば保存、湿潤、乳化または懸濁化、安定化および／または分散剤を含有することができる。あるいは、有効成分は、無菌の固体の無菌的な分離により、または使用前の適切なビヒクル、例えば無菌の発熱物質を含まない水による構成のための溶液からの凍結乾燥により得られる粉末形態であることができる。
【００８２】
本発明の化合物は、表皮への局所投与のために軟膏、クリームもしくはローションとして、または経皮パッチとして配合することができる。軟膏およびクリームは、例えば水性または油性の基剤を用いて適切な増粘および／またはゲル化剤を添加して配合することができる。ローションは水性または油性の基剤を用いて配合することができ、一般に１種類以上の乳化剤、安定化剤、分散剤、懸濁化剤、増粘剤、または着色剤も含有するであろう。口の中での局所投与に適した配合物には、有効成分を香味のある基剤、通常はスクロースおよびアカシアまたはトラガカント中に含むトローチ剤；有効成分を不活性基剤、例えばゼラチンおよびグリセリンまたはスクロースおよびアカシア中に含む香錠；ならびに有効成分を適切な液体キャリヤー中に含むマウスウォッシュが含まれる。
【００８３】
本発明の化合物は、坐剤として投与のために配合することができる。低融点ろう剤、例えば脂肪酸グリセリド類またはカカオバターの混合物は最初に融解し、有効構成要素が例えば撹拌により均質に分散する。次いで融解した均質な混合物を便利な大きさの型の中に注ぎ、放冷し、凝固させる。
【００８４】
本発明の化合物は膣投与のために配合することができる。有効成分に加えて当該技術において適切であることが既知であるようなキャリヤーを含有するペッサリー、タンポン、クリーム、ゲル、ペースト、泡状物質またはスプレー。
【００８５】
本発明の化合物は経鼻投与のために配合することができる。その溶液または懸濁液は、例えばドロッパー、ピペットまたはスプレーを用いた一般に用いられる手段により鼻腔に直接適用される。その配合物は単回または多数回用量形態で提供することができる。ドロッパーまたはピペットの後者の場合において、これは患者が適切な予め決められた量の溶液または懸濁液を投与することにより達成され得る。スプレーの場合、これは例えば計量噴霧スプレーポンプを用いて達成することができる。
【００８６】
本発明の化合物は、特に呼吸道へのエアロゾル投与のために配合することができ、それには鼻内投与が含まれる。その化合物は一般に例えばおよそ５（５）ミクロン以下の小さい粒径を有するであろう。そのような粒径は当該技術で既知の手段により、例えば微粒子化により得ることができる。有効成分は適切な噴射剤、例えばクロロフルオロカーボン（ＣＦＣ）、例えばジクロロジフルオロメタン、トリクロロフルオロメタン、またはジクロロテトラフルオロエタン、または二酸化炭素または他の適切なガスと共に加圧されたパック中で提供される。エアロゾルは好都合には界面活性剤、例えばレシチンも含有する。薬物の用量は計量弁により制御することができる。あるいは、有効成分は乾燥粉末、例えばその化合物の適切な粉末基剤、例えばラクトース、デンプン、デンプン誘導体、例えばヒドロキシプロピルメチルセルロースおよびポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）中での粉末混合物の形態で提供することができる。粉末キャリヤーは鼻腔中でゲルを形成するであろう。その粉末組成物は単位用量形態で、例えば、例えばゼラチンのカプセルもしくはカートリッジ、またはそれからその粉末を吸入器を用いて投与することができるブリスターパック中に存在することが出来る。
【００８７】
所望であれば、配合物は有効成分の持続または制御放出投与に適合した腸溶コーティングを用いて調製することができる。例えば、本発明の化合物は経皮または皮下薬物送達装置中で配合することができる。これらの送達システムは、その化合物の持続放出が必要である場合および処置計画に関する患者のコンプライアンスが重要である場合に好都合である。経皮送達システムにおける化合物は、しばしば皮膚接着性の固体支持体に付着している。対象の化合物は、浸透増進剤、例えばアゾン（１−ドデシルアザ−シクロヘプタン−２−オン）と組み合わせることもできる。持続放出送達システムは、手術または注射により皮下層中に皮下挿入される。皮下移植物（ｉｍｐｌａｎｔｓ）はその化合物を脂溶性の膜、例えばシリコンゴム、または生分解性ポリマー、例えばポリ乳酸中に封入する。
【００８８】
医薬用キャリヤー、希釈剤および賦形剤を伴う適切な配合物が、Remington: The Science and Practice of Pharmacy 1995, E. W. Martinによる編集, Mack Publishing Company, 第１９版、ペンシルバニア州イーストンにおいて記載されている。熟練した配合科学者は、本発明の組成物を不安定にする、またはそれらの療法活性を損なうことなく、その配合を本明細書の教示の範囲内で改変して特定の投与経路のための数多くの配合物を提供することができる。
【００８９】
本化合物の、例えばそれらを水または他のビヒクル中でより可溶性にするための改変は、わずかな改変（塩の配合、エステル化等）により容易に成し遂げることができ、それは十分に当該技術における通常の技術の範囲内である。患者における最大の有益な作用のために本化合物の薬物動態を管理するために特定の化合物の投与経路および投与計画を改変することも、十分に当該技術の通常の技術の範囲内である。
【００９０】
用語“療法上有効量”は、本明細書で用いられる際、個人において疾患の症状を低減するために必要とされる量を意味する。その用量はそれぞれの特定の症例において個々の要求に対して調節されるであろう。その投与量は、数多くの要因、例えば処置すべき疾患の重症度、患者の年齢および全身の健康状態、それを用いてその患者が処置されている他の医薬品、投与の経路および形態ならびに関与する医師の好みおよび経験に応じて広い限界の範囲内で変動し得る。経口投与に関して、１日あたり約０．０１〜約１０００ｍｇ／ｋｇ体重の１日投与量が単剤療法において、および／または併用療法において適切であるはずである。好ましい１日投与量は、１日あたり約０．１〜約５００ｍｇ／ｋｇ体重、より好ましくは０．１〜約１００ｍｇ／ｋｇ体重、最も好ましくは１．０〜約１０ｍｇ／ｋｇ体重である。従って、７０ｋｇの人への投与に関して、投与量範囲は１日あたり約７ｍｇ〜０．７ｇであろう。１日投与量は単回投与量として、または分割された投与量、典型的には１日あたり１〜５投与量で投与することができる。一般に、処置はその化合物の最適用量未満であるより小さい投与量を用いて開始される。その後、その投与量を個々の患者に関する最適な作用に達するまで小さい増加量により増大させる。本明細書で記載される疾患の処置における当業者は、過度の実験なしで、そして個人的知識、経験およびこの出願の開示に頼って、所与の疾患および患者に関する本発明の化合物の療法上有効量を確かめることができるであろう。
【００９１】
その医薬製剤は好ましくは単位剤形中にある。そのような形態において、製剤は適切な量の有効構成要素を含有する単位用量へと細分されている。単位剤形は、包装が別個の量の製剤を含有する包装された製剤、例えばパケット化された（ｐａｃｋｅｔｅｄ）錠剤、カプセル、およびバイアルまたはアンプル中の粉末であることができる。また、その単位剤形はカプセル、錠剤、カシェ剤、もしくはトローチ剤自体であることができ、またはそれは適切な数の包装された形態のこれらのいずれかであることができる。
【００９２】
適応症および処置の方法
適応症
本出願は、それを必要とする患者に療法上有効量の式Ｉの化合物を投与することを含む、Ｃ型肝炎ウイルス（ＨＣＶ）感染を予防するための方法を提供する。
【００９３】
本出願は、さらにそれを必要とする患者に療法上有効量の免疫系抑制剤を投与することを含む上記の方法を提供する。
本出願は、それを必要とする患者に療法上有効量の式Ｉの化合物を投与することを含む、Ｃ型肝炎ウイルス（ＨＣＶ）感染を処置するための方法を提供する。
【００９４】
本出願は、さらに免疫系調節剤またはＨＣＶの複製を阻害する抗ウイルス剤またはそれらの組み合わせを投与することを含む上記の方法のいずれかを提供する。
本出願は、免疫系調節剤がインターフェロンまたは化学的に誘導体化されたインターフェロンである上記の方法を提供する。
【００９５】
本出願は、さらに免疫系調節剤またはＨＣＶの複製を阻害する抗ウイルス剤またはそれらの組み合わせを投与することを含み、その抗ウイルス剤がＨＣＶプロテアーゼ阻害剤、ＨＣＶポリメラーゼ阻害剤、ＨＣＶヘリカーゼ阻害剤、ＨＣＶ  ＮＳ５Ａ阻害剤、またはそれらのあらゆる組み合わせからなる群から選択される上記の方法のいずれかを提供する。
【００９６】
併用療法
本発明の化合物およびそれらの同位体形態ならびにその医薬的に許容できる塩類は、単独で、またはＨＣＶのライフサイクルに関わるウイルスもしくは細胞の要素もしくは機能を標的とする他の化合物との組み合わせで用いた場合に、ＨＣＶ感染の処置および予防において有用である。本発明において有用な化合物のクラスには、限定ではなく、全てのクラスのＨＣＶ抗ウイルス薬が含まれる。
【００９７】
併用療法に関して、本発明の化合物と組み合わせた場合に有用であり得る薬剤の機構的クラスには、例えばＨＣＶポリメラーゼのヌクレオシドおよび非ヌクレオシド性阻害剤、プロテアーゼ阻害剤、ヘリカーゼ阻害剤、ＮＳ４Ｂ阻害剤、ＮＳ５Ａ阻害剤、ならびに内部リボソーム導入部位（ＩＲＥＳ）を機能的に阻害する薬剤、ならびにＨＣＶの細胞付着もしくはウイルス侵入、ＨＣＶのＲＮＡ翻訳、ＨＣＶのＲＮＡ転写、複製またはＨＣＶの成熟、組み立てもしくはウイルス放出を阻害する他の医薬品が含まれる。これらのクラス中の、そして本発明において有用な特定の化合物には、大環状、複素環式および線状ＨＣＶプロテアーゼ阻害剤、例えばテラプレビル（ｔｅｌａｐｒｅｖｉｒ）（ＶＸ−９５０）、ボセプレビル（ｂｏｃｅｐｒｅｖｉｒ）（ＳＣＨ−５０３０３４）、ナルラプレビル（ｎａｒｌａｐｒｅｖｉｒ）（ＳＣＨ−９００５  １８）、ＩＴＭＮ−１９１（Ｒ−７２２７）、ＴＭＣ−４３５３５０（ＴＭＣ−４３５としても知られている）、ＭＫ−７００９、ＢＩ−２０１３３５、ＢＩ−２０６１（シルプレビル（ｃｉｌｕｐｒｅｖｉｒ））、ＢＭＳ−６５００３２、ＡＣＨ−１６２５、ＡＣＨ−１０９５（ＨＣＶ  ＮＳ４Ａプロテアーゼ補助因子阻害剤）、ＶＸ−５００、ＶＸ−８  １３、ＰＨＸ−１７６６、ＰＨＸ２０５４、ＩＤＸ−１３６、ＩＤＸ−３  １６、ＡＢＴ−４５０、ＥＰ−０  １３４２０（および同種のもの）およびＶＢＹ−３７６が含まれるがそれらに限定されず；本発明において有用なヌクレオシド性ＨＣＶポリメラーゼ（レプリカーゼ）阻害剤には、Ｒ７１２８、ＰＳＩ−７８５  １、ＩＤＸ−１８４、ＩＤＸ−１０２、Ｒ１４７９、ＵＮＸ−０８  １８９、ＰＳＩ−６１３０、ＰＳＩ−９３８およびＰＳＩ−８７９ならびに２’−Ｃ−メチル修飾ヌクレオシド（ヌクレオチド）類、４’−アザ修飾ヌクレオシド（ヌクレオチド）類、および７’−デアザ修飾ヌクレオシド（ヌクレオチド）類として得られる（ｄｅｒｉｖｅｄ）ヌクレオシドおよびヌクレオチド類似体ならびにＨＣＶ阻害剤が含まれる（がそれらに限定されない）様々な他のヌクレオシドおよびヌクレオチド類似体ならびにＨＣＶ阻害剤が含まれるが、それらに限定されない。本発明において有用な非ヌクレオシド性ＨＣＶポリメラーゼ（レプリカーゼ）阻害剤には、ＨＣＶ−７９６、ＨＣＶ−３７１、ＶＣＨ−７５９、ＶＣＨ−９１６、ＶＣＨ−２２２、ＡＮＡ−５９８、ＭＫ−３２８１、ＡＢＴ−３３３、ＡＢＴ−０７２、ＰＦ−００８６８５５４、ＢＩ−２０７１２７、ＧＳ−９１９０、Ａ−８３７０９３、ＪＫＴ−１０９、ＧＬ−５９７２８およびＧＬ−６０６６７が含まれるが、それらに限定されない。
【００９８】
加えて、本発明の化合物は、シクロフィリンおよびイムノフィリン拮抗薬（例えば、限定ではなく、ＤＥＢＩＯ化合物、ＮＭ−８１１ならびにシクロスポリンおよびその誘導体）、キナーゼ阻害剤、熱ショックタンパク質（例えばＨＳＰ９０およびＨＳＰ７０）の阻害剤、限定ではなく以下の薬剤が含まれ得る他の免疫調節剤：インターフェロン類（−アルファ、−ベータ、−オメガ、−ガンマ、−ラムダまたは合成物）、例えばＩｎｔｒｏｎ  Ａ、Ｒｏｆｅｒｏｎ−Ａ、Ｃａｎｆｅｒｏｎ−Ａ３００、Ａｄｖａｆｅｒｏｎ、Ｉｎｆｅｒｇｅｎ、Ｈｕｍｏｆｅｒｏｎ、Ｓｕｍｉｆｅｒｏｎ  ＭＰ、Ａｌｆａｆｅｒｏｎｅ、ＩＦＮ−β、Ｆｅｒｏｎ等；ポリエチレングリコール誘導体化（ペグ化）インターフェロン化合物、例えばＰＥＧインターフェロン−α−２ａ（Ｐｅｇａｓｙｓ）、ＰＥＧインターフェロン−α−２ｂ（ＰＥＧＩｎｔｒｏｎ）、ペグ化ＩＦＮ−α−ｃｏｎ１等；インターフェロン化合物の長期作用配合物および誘導体化、例えばアルブミン融合インターフェロン、Ａｌｂｕｆｅｒｏｎ、Ｌｏｃｔｅｒｏｎ等；様々なタイプの制御された送達システムを有するインターフェロン類（例えばＩＴＣＡ−６３８、ＤＵＲＯＳ皮下送達システムにより送達されるオメガ−インターフェロン）；細胞におけるインターフェロンの合成を模する化合物、例えばレシキモド（ｒｅｓｉｑｕｉｍｏｄ）等；インターロイキン類；１型ヘルパーＴ細胞応答の発現を増進する化合物、例えばＳＣＶ−０７等；ＴＯＬＬ様受容体作動薬、例えばＣｐＧ−１０１０１（ａｃｔｉｌｏｎ）、イソトラビン（ｉｓｏｔｏｒａｂｉｎｅ）、ＡＮＡ７７３等；チモシンα−１；ＡＮＡ−２４５およびＡＮＡ−２４６；ヒスタミン二塩酸塩；プロパゲルマニウム；テトラクロロデカオキシド；ａｍｐｌｉｇｅｎ；ＩＭＰ−３２１；ＫＲＮ−７０００；抗体、例えばｃｉｖａｃｉｒ、ＸＴＬ−６８６５等ならびに予防および療法ワクチン、例えばＩｎｎｏＶａｃ  Ｃ、ＨＣＶ  Ｅ１Ｅ２／ＭＦ５９等との組み合わせで用いることができる。加えて、ＮＳ５Ａ阻害剤、Ｉ型インターフェロン受容体作動薬（例えばＩＦＮ−α）およびＩＩ型インターフェロン受容体作動薬（例えばＩＦＮ−γ）を投与することを含む上記の方法のいずれも、有効量のＴＮＦ−α拮抗薬の投与により増強することができる。そのような併用療法における使用に適している典型的な限定的でないＴＮＦ−α拮抗薬には、ＥＮＢＲＥＬ、ＲＥＭＩＣＡＤＥ、およびＨＵＭＩＲＡが含まれる。
【００９９】
加えて、本発明の化合物は、ＨＣＮ感染の処置において有効であると考えられる抗原虫薬および他の抗ウイルス薬、例えば（限定ではない）プロドラッグであるニタゾキサニドとの組み合わせで用いることができる。ニタゾキサニドは、本発明において開示される化合物との組み合わせで、ならびにＨＣＶ感染の処置において有用な他の薬剤、例えばペグインターフェロンα−２ａおよびリバビリンとの組み合わせで薬剤として用いることができる。
【０１００】
本発明の化合物は、インターフェロン類の代替の形態およびペグ化インターフェロン類、リバビリンまたはその類似体（例えばタラババリン（ｔａｒａｂａｖａｒｉｎ）、レボビロン（ｌｅｖｏｖｉｒｏｎ）、マイクロＲＮＡ、低分子干渉ＲＮＡ化合物（例えば、ＳＩＲＰＬＥＸ−１４０−Ｎ等）、ヌクレオチドまたはヌクレオシド類似体、免疫グロブリン類、肝臓保護剤（ｈｅｐａｔｏｐｒｏｔｅｃｔａｎｔｓ）、抗炎症剤およびＮＳ５Ａの他の阻害剤と共に用いることもできる。ＨＣＶのライフサイクルにおける他の標的の阻害剤には、ＮＳ３ヘリカーゼ阻害剤；ＮＳ４Ａ補助因子阻害剤；アンチセンスオリゴヌクレオチド阻害剤、例えばＩＳＩＳ−１４８０３、ＡＶＩ−４０６５等；ベクターにコードされた低分子ヘアピン型ＲＮＡ（ｓｈＲＮＡ）；ＨＣＶ特異的リボザイム、例えばｈｅｐｔａｚｙｍｅ、ＲＰＩ−１３９１９等；侵入阻害剤、例えばＨｅｐｅＸ−Ｃ、ＨｕＭａｘ−ＨｅｐＣ等；アルファグルコシダーゼ阻害剤、例えばセルゴシビル（ｃｅｌｇｏｓｉｖｉｒ）、ＵＴ−２３１Ｂ等；ＫＰＥ−０２００３００２およびＢＩＶＮ  ４０１およびＩＭＰＤＨ阻害剤が含まれる。他の説明的なＨＣＶ阻害剤化合物には、以下の刊行物において開示されているＨＣＶ阻害剤化合物が含まれる：米国特許第５，８０７，８７６号；第６，４９８，１７８号；第６，３４４，４６５号；および第６，０５４，４７２号；ＰＣＴ特許出願公開第ＷＯ９７／４００２８号；第ＷＯ９８／４０３８１号；第ＷＯ００／５６３３１号、ＷＯ０２／０４４２５号；第ＷＯ０３／００７９４５号；第ＷＯ０３／０１０１４１号；第ＷＯ０３／０００２５４号；第ＷＯ０１／３２１５３号；第ＷＯ００／０６５２９号；第ＷＯ００／１８２３１号；第ＷＯ００／１０５７３号；第ＷＯ００／１３７０８号；第ＷＯ０１／８５１７２号；第ＷＯ０３／０３７８９３号；第ＷＯ０３／０３７８９４号；第ＷＯ０３／０３７８９５号；第ＷＯ０２／１００８５１号；第ＷＯ０２／１００８４６号；第ＷＯ９９／０１５８２号；第ＷＯ００／０９５４３号；第ＷＯ０２／１８３６９号；第ＷＯ９８／１７６７９号、ＷＯ００／０５６３３１号；第ＷＯ９８／２２４９６号；第ＷＯ９９／０７７３４号；第ＷＯ０５／０７３２１６号、第ＷＯ０５／０７３１９５号および第ＷＯ０８／０２１９２７号。
【０１０１】
加えて、例えばリバビリンおよびインターフェロンの組み合わせは、本発明の化合物の少なくとも１種類と共に多剤併用療法として投与することができる。本発明は前記のクラスまたは化合物に限定されず、生物学的に有効な薬剤の既知および新規の化合物および組み合わせを意図している。本発明の併用療法には、本発明の群の化合物の本発明の群の他の化合物または本発明の群を除いた他の化合物とのあらゆる化学的に適合可能な組み合わせが、その組み合わせがこの発明の群の化合物の抗ウイルス活性またはその医薬組成物自体の抗ウイルス活性を排除しない限り含まれることが意図されている。
【０１０２】
併用療法は連続的、すなわちまず１つの薬剤、次いで第２の薬剤を用いた処置（例えば、それぞれの処置が本発明の異なる化合物を含む場合、または一方の処置が本発明の化合物を含み、他方が１種類以上の生物学的に有効な薬剤を含む場合）であることができ、またはそれは両方の薬剤を同じ時点で（同時に）用いる処置であることができる。連続的な療法は、第１療法の完了後に第２療法の開始前に適切な時間を含むことができる。両方の薬剤を同時に用いた処置は、同じ１日量で、または別個の用量であることができる。併用療法は２種類の薬剤に限定される必要はなく、３種類以上の薬剤が含まれてよい。同時および連続的併用療法の両方に関する投与量はその併用療法の構成要素の吸収、分布、代謝および排出率ならびに当業者に既知の他の要因に依存するであろう。投与量の値も緩和すべき病気の重症度により変動するであろう。さらに、あらゆる特定の対象に関して、特定の投与計画およびスケジュールを個人の必要性および併用療法を施す、または施すのを監督する当業者の判断に従って時間の経過にわたって調節することができることは理解されるべきである。
【０１０３】
本出願は、それを必要とする患者に療法上有効量の式Ｉの化合物を投与することを含む、Ｃ型肝炎ウイルス（ＨＣＶ）感染を予防するための方法を提供する。
本出願は、さらにそれを必要とする患者に療法上有効量の免疫系抑制剤を投与することを含む上記の方法を提供する。
【０１０４】
本出願は、それを必要とする患者に療法上有効量の式Ｉの化合物を投与することを含む、Ｃ型肝炎ウイルス（ＨＣＶ）感染を処置するための方法を提供する。
本出願は、さらに免疫系調節剤またはＨＣＶの複製を阻害する抗ウイルス剤またはそれらの組み合わせを投与することを含む上記の方法のいずれかを提供する。
【０１０５】
本出願は、免疫系調節剤がインターフェロンまたは化学的に誘導体化されたインターフェロンである上記の方法を提供する。
本出願は、さらに免疫系調節剤またはＨＣＶの複製を阻害する抗ウイルス剤またはそれらの組み合わせを投与することを含み、その抗ウイルス剤がＨＣＶプロテアーゼ阻害剤、ＨＣＶポリメラーゼ阻害剤、ＨＣＶヘリカーゼ阻害剤、ＨＣＶ  ＮＳ５Ａ阻害剤、またはそれらのあらゆる組み合わせからなる群から選択される上記の方法のいずれかを提供する。
【０１０６】
実施例
略語
一般的に用いられる略語には以下のものが含まれる：アセチル（Ａｃ）、アゾ−ビス−イソブチリルニトリル（ＡＩＢＮ）、気圧（Ａｔｍ）、９−ボラビシクロ［３．３．１］ノナン（９−ＢＢＮまたはＢＢＮ）、２，２’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１’−ビナフチル（ＢＩＮＡＰ）、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル（Ｂｏｃ）、ピロ炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチルまたはｂｏｃ無水物（ＢＯＣ２Ｏ）、ベンジル（Ｂｎ）、ブチル（Ｂｕ）、ケミカルアブストラクツ登録番号（ＣＡＳＲＮ）、ベンジルオキシカルボニル（ＣＢＺまたはＺ）、カルボニルジイミダゾール（ＣＤＩ）、１，４−ジアザビシクロ［２．２．２］オクタン（ＤＡＢＣＯ）、三フッ化ジエチルアミノ硫黄（ＤＡＳＴ）、ジベンジリデンアセトン（ｄｂａ）、１，５−ジアザビシクロ［４．３．０］ノナ−５−エン（ＤＢＮ）、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン（ＤＢＵ）、Ｎ，Ｎ’−ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）、１，２−ジクロロエタン（ＤＣＥ）、ジクロロメタン（ＤＣＭ）、２，３−ジクロロ−５，６−ジシアノ−１，４−ベンゾキノン（ＤＤＱ）、アゾジカルボン酸ジエチル（ＤＥＡＤ）、アゾジカルボン酸ジイソプロピル（ＤＩＡＤ）、水素化ジイソブチルアルミニウム（ＤＩＢＡＬまたはＤＩＢＡＬ−Ｈ）、ジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＰＥＡ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（ＤＭＡ）、４−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノピリジン（ＤＭＡＰ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、１，１’−ビス−（ジフェニルホスフィノ）エタン（ｄｐｐｅ）、１，１’−ビス−（ジフェニルホスフィノ）フェロセン（ｄｐｐｆ）、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（ＥＤＣＩ）、２−エトキシ−１−エトキシカルボニル−１，２−ジヒドロキノリン（ＥＥＤＱ）、エチル（Ｅｔ）、酢酸エチル（ＥｔＯＡｃ）、エタノール（ＥｔＯＨ）、２−エトキシ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸  エチルエステル（ＥＥＤＱ）、ジエチルエーテル（Ｅｔ２Ｏ）、エチルイソプロピルエーテル（ＥｔＯｉＰｒ）、Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ、Ｎ，Ｎ’Ｎ’−テトラメチルウロニウム  ヘキサフルオロホスフェート  酢酸（ＨＡＴＵ）、酢酸（ＨＯＡｃ）、１−Ｎ−ヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＢｔ）、高圧液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）、イソ−プロパノール（ＩＰＡ）、イソプロピルマグネシウムクロリド（ｉＰｒＭｇＣｌ）、ヘキサメチルジシラザン（ＨＭＤＳ）、液体クロマトグラフィー質量分析（ＬＣＭＳ）、ヘキサメチルジシラザンリチウム（ＬｉＨＭＤＳ）、メタ−クロロペルオキシ安息香酸（ｍ−ＣＰＢＡ）、メタノール（ＭｅＯＨ）、融点（ｍｐ）、ＭｅＳＯ２−（メシルまたはＭｓ）、メチル（Ｍｅ）、アセトニトリル（ＭｅＣＮ）、ｍ−クロロ過安息香酸（ＭＣＰＢＡ）、質量スペクトル（ｍｓ）、メチルｔ−ブチルエーテル（ＭＴＢＥ）、メチルテトラヒドロフラン（ＭｅＴＨＦ）、Ｎ−ブロモスクシンイミド（ＮＢＳ）、ｎ−ブチルリチウム（ｎＢｕＬｉ）、Ｎ−カルボキシ無水物（ＮＣＡ）、Ｎ−クロロスクシンイミド（ＮＣＳ）、Ｎ−メチルモルホリン（ＮＭＭ）、Ｎ−メチルピロリドン（ＮＭＰ）、クロロクロム酸ピリジニウム（ＰＣＣ）、ジクロロ−（（ビス−ジフェニルホスフィノ）フェロセニル）パラジウム（ＩＩ）（Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２）、酢酸パラジウム（ＩＩ）（Ｐｄ（ＯＡｃ）２）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（Ｐｄ２（ｄｂａ）３）、二クロム酸ピリジニウム（ＰＤＣ）、フェニル（Ｐｈ）、プロピル（Ｐｒ）、イソプロピル（ｉ−Ｐｒ）、ポンド毎平方インチ（ｐｓｉ）、ピリジン（ｐｙｒ）、１，２，３，４，５−ペンタフェニル−１’−（ジ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィノ）フェロセン（Ｑ−Ｐｈｏｓ）、室温（周囲温度、ｒｔまたはＲＴ）、ｓｅｃ−ブチルリチウム（ｓＢｕＬｉ）、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルまたはｔ−ＢｕＭｅ２Ｓｉ（ＴＢＤＭＳ）、フッ化テトラ−ｎ−ブチルアンモニウム（ＴＢＡＦ）、トリエチルアミン（ＴＥＡまたはＥｔ３Ｎ）、２，２，６，６−テトラメチルピペリジン  １−オキシル（ＴＥＭＰＯ）、トリフレートまたはＣＦ３ＳＯ２−（Ｔｆ）、トリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）、１，１’−ビス−２，２，６，６−テトラメチルヘプタン−２，６−ジオン（ＴＭＨＤ）、Ｏ−ベンゾトリアゾール−１−イル−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウム  テトラフルオロボレート（ＴＢＴＵ）、薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、トリメチルシリルまたはＭｅ３Ｓｉ（ＴＭＳ）、ｐ−トルエンスルホン酸一水和物（ＴｓＯＨまたはｐＴｓＯＨ）、４−Ｍｅ−Ｃ６Ｈ４ＳＯ２−またはトシル（Ｔｓ）、およびＮ−ウレタン−Ｎ−カルボキシ無水物（ＵＮＣＡ）。直鎖状（ｎｏｒｍａｌ）（ｎ）、イソ（ｉ−）、第二級（ｓｅｃ−）、第三級（ｔｅｒｔ−）およびネオの接頭辞が含まれる従来の命名法は、アルキル部分と共に用いられた場合、それらの慣例的な意味を有する。(J. Rigaudy and D. P. Klesney, Nomenclature in Organic Chemistry, IUPAC 1979 Pergamon Press, Oxford.)。
【０１０７】
一般的な条件
本発明の化合物は、下記で実施例の節において記載される説明的な合成反応において示される様々な方法により作ることができる。
【０１０８】
これらの化合物の調製において用いられる出発物質および試薬は一般に、商業的な供給業者、例えばＡｌｄｒｉｃｈ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｃｏ．から入手可能であるか、または参考文献、例えばFieser and Fieser's Reagents for Organic Synthesis; Wiley & Sons: New York, 1991, 第1-15巻; Rodd's Chemistry of Carbon Compounds, Elsevier Science Publishers, 1989, 第1-5巻および補遺;ならびにOrganic Reactions, Wiley & Sons: New York, 1991, 第1-40巻において述べられている手順に従って当業者に既知の方法により調製されるかのどちらかである。実施例の節において示されている合成反応スキームは単にそれにより本発明の化合物を合成することができる一部の方法を説明するだけのものであり、これらの合成反応スキームに対する様々な修正を行うことができ、それはこの出願に含有される開示を参照した当業者に示唆されるであろうことは理解されるべきである。
【０１０９】
その出発物質および合成反応スキームの中間体は、所望であれば、濾過、蒸留、結晶化、クロマトグラフィー等が含まれるがそれらに限定されない従来の技法を用いて単離および精製することができる。そのような物質は、物理定数およびスペクトルデータが含まれる従来の手段を用いて特性付けることができる。
【０１１０】
反することが明記されない限り、本明細書で記載される反応は典型的には不活性雰囲気下で大気圧において約−７８℃から約１５０℃まで、しばしば約０℃から約１２５℃までの反応温度範囲で、より頻繁かつ好都合にはおよそ室温（または周囲温度）、例えば約２０℃で実施される。
【０１１１】
本発明の化合物上の様々な置換基は、出発化合物中に存在している、中間体のいずれか１つに付加される、または最終産物の形成後に置換もしくは変換反応の既知の方法により付加されることができる。その置換基自体が反応性である場合、その置換基自体を当該技術で既知の技法に従って保護することができる。様々な保護基が当該技術で既知であり、用いることができる。可能な基の多くの例をGreenらによる“Protective Groups in Organic Synthesis”, John Wiley and Sons, 1999において見付けることができる。例えば、ニトロ基をニトロ化により付加することができ、そのニトロ基を他の基に、例えば還元によりアミノに、そのアミノ基のジアゾ化およびそのジアゾ基のハロゲンによる置換によりハロゲンに変換することができる。アシル基はフリーデル・クラフツアシル化により付加することができる。次いでそのアシル基を、ウォルフ・キシュナー還元およびクレメンゼン還元が含まれる様々な方法により対応するアルキル基に変換することができる。アミノ基をアルキル化してモノおよびジアルキルアミノ基を形成することができ；メルカプトおよびヒドロキシ基をアルキル化して対応するエーテル類を形成することができる。第一級アルコール類を当該技術で既知の酸化剤により酸化してカルボン酸またはアルデヒド類を形成することができ、第二級アルコール類を酸化してケトン類を形成することができる。従って、置換または変更（ａｌｔｅｒａｔｉｏｎ）反応を用いて、出発物質、中間体、または単離された生成物が含まれる最終産物の分子全体を通して様々な置換基を提供することができる。
【実施例】
【０１１２】
調製例
実施例１
Ｎ＊３＊−（２−クロロ−ピリジン−４−イル）−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３，５−ジアミン（化合物１）
【０１１３】
【化１１】
2016510014.tif 000016
【０１１４】
２−クロロ−４−イソチオシアナトピリジン
【０１１５】
【化１２】
2016510014.tif 000017
【０１１６】
炭酸カルシウム（１．５３ｇ、１５．３ｍｍｏｌ、当量：２．５）およびチオホスゲン（７７５ｍｇ、５１７μｌ、６．７４ｍｍｏｌ、当量：１．１）のジクロロメタン（１０．０ｍｌ）／水（１０．０ｍｌ）中における０℃の懸濁液に、２−クロロピリジン−４−アミン（７８８ｍｇ、６．１３ｍｍｏｌ、当量：１．００）を添加した。その反応を徐々に室温まで温め、終夜撹拌した。有機層を分離し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。クロマトグラフィー（４０ｇ  Ａｎａｌｏｇｉｘ、０〜１０％酢酸エチル／ヘキサン）により６３８ｍｇ（６１％）の所望の生成物が黄色固体として得られた。
【０１１７】
（Ｚ）−メチル  Ｎ−２−クロロピリジン−４−イル−Ｎ’−シアノカルバムイミドチオエート
【０１１８】
【化１３】
2016510014.tif 000018
【０１１９】
ナトリウムメトキシド（４．２ｍｌ、２．１ｍｍｏｌ、当量：１．１９）の溶液を２−クロロ−４−イソチオシアナトピリジン（８１．３ｍｇ、１．９３ｍｍｏｌ、当量：１．１）に添加し、室温で１５分間撹拌した。２−クロロ−４−イソチオシアナトピリジン（３００ｍｇ、１．７６ｍｍｏｌ、当量：１．００）をその反応混合物に添加し、１時間撹拌した。ヨードメタン（５６８ｍｇ、２５０μｌ、４．００ｍｍｏｌ、当量：２．２７）を添加し、その淡黄色の溶液を室温で終夜撹拌した。得られた懸濁液を濾過すると、１６６ｍｇ（４２％）の所望の生成物が灰白色固体として得られた。
【０１２０】
Ｎ＊３＊−（２−クロロ−ピリジン−４−イル）−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３，５−ジアミン（化合物１）
【０１２１】
【化１４】
2016510014.tif 000019
【０１２２】
（Ｚ）−メチル  Ｎ−２−クロロピリジン−４−イル−Ｎ’−シアノカルバムイミドチオエート（１６６ｍｇ、７３２μｍｏｌ、当量：１．００）およびヒドラジン（２３５ｍｇ、２３０μＬ、７．３２ｍｍｏｌ、当量：１０）のエタノール（５ｍＬ）中における溶液を６５℃で２．５時間加熱し、次いで室温で一晩おいた。得られた懸濁液を濾過すると、４０ｍｇ（２８％）の所望の生成物が白色固体として得られた。MS m/z 211 [M+H]
実施例２
Ｎ＊３＊−（６−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イル）−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３，５−ジアミン（化合物２）
【０１２３】
【化１５】
2016510014.tif 000020
【０１２４】
５−イソチオシアナト−２−（トリフルオロメチル）
【０１２５】
【化１６】
2016510014.tif 000021
【０１２６】
炭酸カルシウム（１．４４ｇ、１４．４ｍｍｏｌ、当量：２．５）およびチオホスゲン（７２０ｍｇ、４８０μｌ、６．２６ｍｍｏｌ、当量：１．０８）のジクロロメタン（１０．０ｍｌ）／水（１０．０ｍｌ）中における０°の懸濁液に、６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−アミン（９３６ｍｇ、５．７７ｍｍｏｌ、当量：１．００）を添加した。その反応を徐々に室温まで温めた。有機層を分離し、硫酸ナトリウムで乾燥させると、１．０ｇの粗製の物質が得られた。クロマトグラフィー（４０ｇ  Ａｎａｌｏｇｉｘ、０〜１０％酢酸エチル／ヘキサン）により９８２ｍｇ（８３％）の所望の生成物が白色固体として得られた。
【０１２７】
（Ｚ）−メチル  Ｎ’−シアノ−Ｎ−（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）カルバムイミドチオエート
【０１２８】
【化１７】
2016510014.tif 000022
【０１２９】
ナトリウムメトキシド（３．５３ｍｌ、１．７６ｍｍｏｌ、当量：１．２）の溶液をシアナミド（６７．９ｍｇ、１．６２ｍｍｏｌ、当量：１．１）に添加し、室温で１５分間撹拌した。５−イソチオシアナト−２−（トリフルオロメチル）ピリジン（３００ｍｇ、１．４７ｍｍｏｌ、当量：１．００）をその反応混合物に添加し、１時間撹拌した。ヨードメタン（４５９ｍｇ、２０２μｌ、３．２３ｍｍｏｌ、当量：２．２）を添加し、その淡黄色の液体を室温で終夜撹拌した。その溶液を濃縮し、クロマトグラフィー処理（５０〜７５％  ＥｔＯＡｃ／ヘキサン、４０ｇ  Ａｎａｌｏｇｉｘ）すると、２２７ｍｇ（５９％）の所望の生成物が白色固体として得られた。
【０１３０】
Ｎ＊３＊−（６−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イル）−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３，５−ジアミン（化合物２）
【０１３１】
【化１８】
2016510014.tif 000023
【０１３２】
（Ｚ）−メチル  Ｎ’−シアノ−Ｎ−（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）カルバムイミドチオエート（２２７ｍｇ、８７２μｍｏｌ、当量：１．００）およびヒドラジン（２８１ｍｇ、２７５μＬ、８．７６ｍｍｏｌ、当量：１０．０）のエタノール（５ｍＬ）中における溶液を６５℃で５時間加熱し、次いで室温まで冷却し、終夜撹拌した。得られた懸濁液を濾過し、冷メタノールですすぐと、４４ｍｇ（２１％）の所望の生成物が白色固体として得られた。
【０１３３】
1H NMR(300MHz, DMSO)  : 11.43(s, 1H), 9.51(s, 1H), 8.72(d, J = 2 Hz, 1H), 8.17(dd, J = 9 Hz, 2 Hz, 1H), 7.70(d, J = 9 Hz, 1H), 6.04(s, 2H) ppm
実施例３
Ｎ＊３＊−（２，６−ジクロロ−ピリジン−４−イル）−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３，５−ジアミン（化合物３）
【０１３４】
【化１９】
2016510014.tif 000024
【０１３５】
２，６−ジクロロ−４−イソチオシアナトピリジン
【０１３６】
【化２０】
2016510014.tif 000025
【０１３７】
２，６−ジクロロピリジン−４−アミン（１ｇ、６．１３ｍｍｏｌ、当量：１．００）、チオホスゲン（２．８２ｇ、１．８８ｍＬ、２４．５ｍｍｏｌ、当量：４）、トリエチルアミン（１４５ｍｇ、２００μＬ、１．４３ｍｍｏｌ、当量：０．２３４）のベンゼン（２０ｍＬ）中における懸濁液を還流状態で４時間加熱した。橙色のスラリーを濾過し、ヘキサンで洗浄した。濾液を濃縮し、クロマトグラフィー処理（４０ｇ  Ｒｅｄｉｓｅｐ、０〜１０％酢酸エチル／ヘキサン）すると、８２７ｍｇ（６６％）の所望の生成物が無色の油として得られた。
【０１３８】
（Ｚ）−メチル  Ｎ’−シアノ−Ｎ−（２，６−ジクロロピリジン−４−イル）カルバムイミドチオエート
【０１３９】
【化２１】
2016510014.tif 000026
【０１４０】
ナトリウムメトキシド（３．５ｍＬ、１．７５ｍｍｏｌ、当量：１．２）の溶液をシアナミド（６７．７ｍｇ、１．６１ｍｍｏｌ、当量：１．１）に添加し、室温で１５分間撹拌した。ＭｅＯＨ（３．５ｍＬ）中の２，６−ジクロロ−４−イソチオシアナトピリジン（３００ｍｇ、１．４６ｍｍｏｌ、当量：１．００）をその反応混合物に添加し、１時間撹拌した。ヨードメタン（４５４ｍｇ、２００μＬ、３．２ｍｍｏｌ、当量：２．１９）を添加し、その反応を室温で終夜撹拌した。その反応を濃縮し、ジクロロメタン中で懸濁し、得られた懸濁液を濾過すると、３７１ｍｇ（９７％）の所望の生成物が白色固体として得られた。
【０１４１】
Ｎ＊３＊−（２，６−ジクロロ−ピリジン−４−イル）−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３，５−ジアミン（化合物３）
【０１４２】
【化２２】
2016510014.tif 000027
【０１４３】
（Ｚ）−メチル  Ｎ’−シアノ−Ｎ−（２，６−ジクロロピリジン−４−イル）カルバムイミドチオエート（３７１ｍｇ、１．４２ｍｍｏｌ、当量：１．００）およびヒドラジン（４５５ｍｇ、４４６μＬ、１４．２ｍｍｏｌ、当量：１０）のエタノール（１０ｍＬ）中における溶液を６５℃で終夜加熱した。その反応を濃縮し、粗製の物質をクロマトグラフィー処理（２３ｇ  Ｓｕｐｅｌｃｏ、０〜１０％  ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）すると、７０ｍｇ（１０％）の所望の生成物が白色固体として得られた。
【０１４４】
MS m/z 245 [M+H]
実施例４
Ｎ＊３＊−（６−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３，５−ジアミン（化合物４）
【０１４５】
【化２３】
2016510014.tif 000028
【０１４６】
イソチオシアナト−６−（トリフルオロメチル）ピリジン
【０１４７】
【化２４】
2016510014.tif 000029
【０１４８】
炭酸カルシウム（１．５６ｇ、１５．６ｍｍｏｌ、当量：２．５７）およびチオホスゲン（７８０ｍｇ、５２０μｌ、６．７８ｍｍｏｌ、当量：１．１２）のジクロロメタン（１０ｍｌ）／水（１０ｍｌ）中における０°の懸濁液に、６−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−アミン（９８５ｍｇ、６．０８ｍｍｏｌ、当量：１．００）を添加した。その反応を徐々に室温まで温め、終夜撹拌した。分離した有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させた。クロマトグラフィー（４０ｇ  Ａｎａｌｏｇｉｘ、０〜１０％酢酸エチル／ヘキサン）により９６５ｍｇ（７８％）の所望の生成物が無色の油として得られた。
【０１４９】
（Ｚ）−メチル  Ｎ’−シアノ−Ｎ−（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）カルバムイミドチオエート
【０１５０】
【化２５】
2016510014.tif 000030
【０１５１】
ナトリウムメトキシド（３．５ｍｌ、１．７５ｍｍｏｌ、当量：１．１９）の溶液をシアナミド（６７ｍｇ、１．５９ｍｍｏｌ、当量：１．０８）に添加し、室温で１５分間撹拌した。メタノール（３ｍＬ）中の２−イソチオシアナト−６−（トリフルオロメチル）ピリジン（３００ｍｇ、１．４７ｍｍｏｌ、当量：１．００）をその反応混合物に添加し、１時間撹拌した。ヨードメタン（４５４ｍｇ、２００μｌ、３．２ｍｍｏｌ、当量：２．１８）を添加し、その淡黄色の溶液を室温で終夜撹拌した。得られた懸濁液を濾過すると、７２ｍｇの所望の生成物の白色固体が得られた。濾液を濃縮してクロマトグラフィー処理（２４ｇ  Ａｎａｌｏｇｉｘ、０〜５０％酢酸エチル／ヘキサン）すると、１１０ｍｇの所望の生成物の白色固体が得られた。生成物を合わせて１８２ｍｇ（４８％）の白色固体が得られた。
【０１５２】
Ｎ＊３＊−（６−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３，５−ジアミン（化合物４）
【０１５３】
【化２６】
2016510014.tif 000031
【０１５４】
（Ｚ）−メチル  Ｎ’−シアノ−Ｎ−（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）カルバムイミドチオエート（１８２ｍｇ、６９９μｍｏｌ、当量：１．００）およびヒドラジン（２２４ｍｇ、２２０μｌ、６．９９ｍｍｏｌ、当量：１０）のエタノール（５ｍＬ）中における溶液を、６５℃で終夜加熱した。得られた懸濁液を濾過すると、８８ｍｇ（５２％）の所望の生成物が白色固体として得られた。
【０１５５】
1H NMR(300MHz, DMSO)  : 11.46(1H, s), 9.73(1H, s), 8.14(d, J = 9 Hz, 1H), 7.86(t, J = 8 Hz, 1H), 7.20(d, J = 7 Hz, 1H), 6.04(s, 2H) ppm
実施例５
Ｎ＊３＊−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−チアゾール−２−イル）−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３，５−ジアミン（化合物５）
【０１５６】
【化２７】
2016510014.tif 000032
【０１５７】
４−ｔｅｒｔ−ブチル−２−イソチオシアナトチアゾール
【０１５８】
【化２８】
2016510014.tif 000033
【０１５９】
炭酸カルシウム（８６１ｍｇ、８．６ｍｍｏｌ、当量：２）およびチオホスゲン（５５５ｍｇ、３７０μｌ、４．８３ｍｍｏｌ、当量：１．１２）のジクロロメタン（１０．０ｍｌ）／水（１０．０ｍｌ）中における０°の懸濁液に、４−ｔｅｒｔ−ブチルチアゾール−２−アミン（６７２ｍｇ、４．３ｍｍｏｌ、当量：１．００）を添加した。その反応を徐々に室温まで温め、終夜撹拌した。９ｍＬの１Ｎ  ＨＣｌを添加した。有機層を分離し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、クロマトグラフィー処理（４０ｇ  Ａｎａｌｏｇｉｘ、１００％ヘキサン〜５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）すると、７２７ｍｇ（８５％）の所望の生成物が黄色の油として得られた。
【０１６０】
（Ｚ）−メチル  Ｎ−４−ｔｅｒｔ−ブチルチアゾール−２−イル−Ｎ’−シアノカルバムイミドチオエート
【０１６１】
【化２９】
2016510014.tif 000034
【０１６２】
ナトリウムメトキシド（メタノール中０．５Ｍ）（４．２５ｍｌ、２．１２ｍｍｏｌ、当量：１．２）をシアナミド（８４ｍｇ、２．００ｍｍｏｌ、当量：１．１３）に添加した。１５分後、４−ｔｅｒｔ−ブチル−２−イソチオシアナトチアゾール（３５０ｍｇ、１．７６ｍｍｏｌ、当量：１．００）のメタノール（５ｍＬ）中における溶液をその反応に添加した。１時間後、ヨウ化メチル（５１１ｍｇ、２２５μｌ、３．６ｍｍｏｌ、当量：２．０４）を添加し、その反応を室温で終夜撹拌した。その反応混合物を濃縮し、クロマトグラフィー処理（４０ｇ  Ａｎａｌｏｇｉｘ、２０％  ＥｔＯＡｃ／ヘキサン〜５０％  ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）すると、１４２ｍｇ（３２％）の所望の生成物が白色固体として得られた。
【０１６３】
Ｎ＊３＊−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−チアゾール−２−イル）−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３，５−ジアミン（化合物５）
【０１６４】
【化３０】
2016510014.tif 000035
【０１６５】
（Ｚ）−メチル  Ｎ−４−ｔｅｒｔ−ブチルチアゾール−２−イル−Ｎ’−シアノカルバムイミドチオエート（１４０ｍｇ、５５０μｍｏｌ、当量：１．００）およびヒドラジン（１７６ｍｇ、１７３μｌ、５．５ｍｍｏｌ、当量：１０）のエタノール（５ｍＬ）中における溶液を、７０度で終夜加熱した。その反応混合物を濃縮し、クロマトグラフィー処理（１１ｇ  Ｓｕｐｅｌｃｏ、１００％  ＤＣＭ〜１０％  ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）すると、６１ｍｇ（４７％）の所望の生成物が白色固体として得られた。
【０１６６】
MS m/z 239 [M+H]
実施例６
Ｎ＊３＊−（４−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３，５−ジアミン（化合物６）
【０１６７】
【化３１】
2016510014.tif 000036
【０１６８】
２−イソチオシアナト−４−（トリフルオロメチル）ピリジン
【０１６９】
【化３２】
2016510014.tif 000037
【０１７０】
炭酸カルシウム（８６９ｍｇ、８．６８ｍｍｏｌ、当量：２．５）およびチオホスゲン（４５０ｍｇ、３００μｌ、３．９１ｍｍｏｌ、当量：１．１３）のジクロロメタン（１０．０ｍｌ）／水（１０．０ｍｌ）中における０℃の懸濁液に４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−アミン（５６３ｍｇ、３．４７ｍｍｏｌ、当量：１．００）を添加した。その反応を徐々に室温まで温め、終夜撹拌した。１０ｍＬの１Ｎ  ＨＣｌを添加した。有機層を分離し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、クロマトグラフィー処理（６０ｇ  Ａｎａｌｏｇｉｘ、１００％ヘキサン〜１０％  ＥｔＯＡｃ．ヘキサン）すると、３３７ｍｇ（４８％）の所望の生成物が橙色の油として得られた。
【０１７１】
Ｎ−（メチルチオ（４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イルアミノ）メチル）シアナミド
【０１７２】
【化３３】
2016510014.tif 000038
【０１７３】
ナトリウムメトキシド（メタノール中０．５Ｍ）（４ｍｌ、２．００ｍｍｏｌ、当量：１．２１）をシアナミド（７８ｍｇ、１．８６ｍｍｏｌ、当量：１．１２）に添加した。１５分後、２−イソチオシアナト−４−（トリフルオロメチル）ピリジン（３３８ｍｇ、１．６６ｍｍｏｌ、当量：１．００）のメタノール（５ｍＬ）中における溶液を添加した。１時間後、ヨウ化メチル（５６８ｍｇ、２５０μｌ、４．００ｍｍｏｌ、当量：２．４２）を添加し、その反応を室温で終夜撹拌した。その反応混合物を濃縮し、クロマトグラフィー処理（４０ｇ  Ａｎａｌｏｇｉｘ、１０％〜５０％  ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）すると、１５５ｍｇ（３６％）の所望の生成物が橙色固体として得られた。
【０１７４】
Ｎ＊３＊−（４−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３，５−ジアミン（化合物６）
【０１７５】
【化３４】
2016510014.tif 000039
【０１７６】
Ｎ−（メチルチオ（４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イルアミノ）メチル）シアナミド（１５５ｍｇ、０．５９１ｍｍｏｌ、当量：１）のメタノール（５ｍＬ）中における溶液にヒドラジン（１８９ｍｇ、１８６μｌ、５．９１ｍｍｏｌ、当量：１０）を添加した。その反応混合物を６０度で終夜加熱した。その反応混合物を濃縮し、クロマトグラフィー処理（１１ｇ  Ｓｕｐｅｌｃｏ、１０％  ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）すると、生成物および不純物を含有する３４ｍｇの黄色固体が得られた。さらなる精製（ＳＦＣ）により、１５ｍｇ（１０％）の所望の生成物が淡黄色固体として得られた。
【０１７７】
MS m/z 245 [M+H]
実施例７
Ｎ３−（５−クロロチオフェン−３−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３，５−ジアミン（化合物７）
【０１７８】
【化３５】
2016510014.tif 000040
【０１７９】
５−クロロチオフェン−３−カルボン酸
【０１８０】
【化３６】
2016510014.tif 000041
【０１８１】
１Ｌ丸底フラスコ中でＮ−クロロスクシンイミド（２３．５ｇ、１７６ｍｍｏｌ、当量：１．００）およびチオフェン−３−カルボン酸（１７．５ｇ、１３７ｍｍｏｌ、当量：０．７７６）を酢酸（２００ｍＬ）と組み合わせて白色の懸濁液を得た。その反応混合物を４時間還流させた。この時間の後、その反応混合物を室温まで冷却した。その反応混合物を氷水と組み合わせた。得られた混合物を塩化メチレンで数回抽出した。次いでた有機性抽出物を合わせて等量の１．０Ｎ水酸化ナトリウム水溶液で処理した。この水性混合物を塩化メチレンで１回洗浄した。水相を濃ＨＣｌで酸性化すると白色固体が沈殿した。この沈殿を濾過し、次いで真空下で６５℃での加熱により完全に乾燥させると、５−クロロチオフェン−３−カルボン酸（１４ｇ、４９％）がクリーム色の粉末として得られた。
【０１８２】
ｔｅｒｔ−ブチル  ５−クロロチオフェン−３−イルカルバメート
【０１８３】
【化３７】
2016510014.tif 000042
【０１８４】
５００ｍＬの丸底フラスコ中で５−クロロチオフェン−３−カルボン酸（５．０ｇ、３０．８ｍｍｏｌ、当量：１．００）、およびトリエチルアミン（４．７１ｍＬ、３３．８ｍｍｏｌ、当量：１．１）をＤＭＦ（５０ｍｌ）と組み合わせて淡褐色の溶液を得た。その反応混合物を氷水浴中で０℃に冷却し、ジフェニルホスホリルアジド（９．３１ｇ、７．２９ｍｌ、３３．８ｍｍｏｌ、当量：１．１）を注射器により滴加した。その反応混合物を０℃で１５分間撹拌し、次いで４０℃に温めた。その反応混合物を４０℃で４時間撹拌した。この時間の後、ＴＬＣは出発物質の非極性中間体への完全な消費を示した。その反応混合物にｔｅｒｔ−ブタノール（１４．７ｍＬ、１５４ｍｍｏｌ、当量：５）を添加し、その混合物を９０℃で終夜加熱した。朝にその混合物を６５℃に戻し、次いでロータリーエバポレーター上でこの温度で濃縮した。その粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（３００ｇ  Ａｎａｌｏｇｉｘ  カラム、１０％〜３５％酢酸エチル−ヘキサン類）により精製すると、ｔｅｒｔ−ブチル  ５−クロロチオフェン−３−イルカルバメートが得られた。その最終生成物は１Ｈ  ＮＭＲ分析により示されるようなかなりの非極性不純物を含有していた。
【０１８５】
５−クロロチオフェン−３−アミン
【０１８６】
【化３８】
2016510014.tif 000043
【０１８７】
２５０ｍＬの丸底フラスコ中で、ｔｅｒｔ−ブチル  ５−クロロチオフェン−３−イルカルバメート（１．０ｇ、４．２８ｍｍｏｌ、当量：１．００）およびＨＣｌのジオキサン中における４．０Ｍ溶液（９ｍＬ、４．５ｍｍｏｌ、当量：１．０５）をジオキサン（５ｍＬ）と組み合わせて無色の溶液を得た。わずか１５分後、その反応混合物は沈殿を伴い濁った状態になった。その反応混合物を室温で４時間にわたって撹拌した。この時間の後、その反応混合物は濃厚なクリーム色のスラリーであった。その反応混合物を濾過し、集めた固体を真空下で完全に乾燥させた。次いでその粗生成物を塩化メチレンおよび飽和水性重炭酸ナトリウムと合わせた。有機相を乾燥させ、濾過し、濃縮すると、５−クロロチオフェン−３−アミンが黄褐色の油として得られた（２７０ｍｇ、４７％）。
【０１８８】
２−クロロ−４−イソチオシアナトチオフェン
【０１８９】
【化３９】
2016510014.tif 000044
【０１９０】
２５０ｍＬの丸底フラスコ中で、５−クロロチオフェン−３−アミン（０．５ｇ、３．７４ｍｍｏｌ、当量：１．００）および１，１’−チオカルボニルジイミダゾール（１．３３ｇ、７．４９ｍｍｏｌ、当量：２．０）を塩化メチレン（２３．４ｍＬ）と合わせて淡褐色の懸濁液を得た。この懸濁液を室温で１０分間撹拌した。この時間の間、出発物質は溶解しなかった。イミダゾール（２２５ｍｇ、３．７４ｍｍｏｌ）をその反応混合物に添加し、その反応混合物は３０秒以内に急速に均質な淡褐色の溶液になった。その反応混合物を室温で終夜撹拌した。朝にその反応混合物を濾過し、次いでシリカゲル上で濃縮した。シリカゲルに支持された粗生成物を１２０グラムＳｉｌｉＣｙｃｌｅカラム上に装填した。フラッシュクロマトグラフィー（１００％ヘキサン類）を用いて２−クロロ−４−イソチオシアナトチオフェン（４３０ｍｇ、６５％）を単離した。
【０１９１】
（Ｚ）−メチル  Ｎ−５−クロロチオフェン−３−イル−Ｎ’−シアノカルバムイミドチオエート
【０１９２】
【化４０】
2016510014.tif 000045
【０１９３】
５０ｍＬの丸底フラスコにシアナミド（５２．７ｍｇ、１．２５ｍｍｏｌ、当量：１．１）およびナトリウムメトキシドのＭｅＯＨ中における０．５Ｍ溶液（２．５ｍＬ、１．２５ｍｍｏｌ、当量：１．２）を装填した。得られた混合物を室温で１５分間撹拌した。別に２−クロロ−４−イソチオシアナトチオフェン（２００ｍｇ、１．１４ｍｍｏｌ、当量：１．００）をメタノール（４．５５ｍＬ）と撹拌しながら組み合わせた。シアナミド混合物を注射器により出発物質の混合物に移した。その反応混合物を室温で１時間撹拌し、次いでヨードメタン（０．１６２ｇ、０．０７０ｍＬ、１．１４ｍｍｏｌ、当量：１．０）を室温で添加した。その反応混合物を室温で２時間撹拌した。この時間の後、かなりの量の白色固体が沈殿した。その生成物を濾別し、次いで２ｍＬのメタノールで洗浄すると、（Ｚ）−メチル  Ｎ−５−クロロチオフェン−３−イル−Ｎ’−シアノカルバムイミドチオエート（５２ｍｇ、２０％）が得られた。
【０１９４】
Ｎ３−（５−クロロチオフェン−３−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３，５−ジアミン（化合物７）
【０１９５】
【化４１】
2016510014.tif 000046
【０１９６】
５０ｍＬの丸底フラスコ中で、（Ｚ）−メチル  Ｎ−５−クロロチオフェン−３−イル−Ｎ’−シアノカルバムイミドチオエート（５２ｍｇ、２２４μｍｏｌ、当量：１．００）をエタノール（２．９９ｍＬ）と組み合わせて無色の溶液を得た。ヒドラジン（８０μＬ、２．５５ｍｍｏｌ、当量：１１．４）を添加した。その反応混合物を２時間還流させ、次いで室温まで冷却した。その反応混合物を室温でさらに１４時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、粗生成物をクロロホルム中１０％メタノールと合わせた。その溶液を濾過し、濾液を濃縮するとＮ３−（５−クロロチオフェン−３−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３，５−ジアミン（５１ｍｇ、９８％）が淡黄色固体として得られた。C6H6ClN5S [(M+H)+]に関するMSの計算値：216、実測値：216.0。
【０１９７】
実施例８
４−（５−アミノ−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イルアミノ）−６−クロロ−２−メチル−２Ｈ−ピリダジン−３−オン（化合物８）
【０１９８】
【化４２】
2016510014.tif 000047
【０１９９】
１−（４−メトキシ−ベンジル）−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３，５−ジアミン
【０２００】
【化４３】
2016510014.tif 000048
【０２０１】
５００ｍＬの丸底フラスコ中で、１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３，５−ジアミン（１．５ｇ、１５．１ｍｍｏｌ、当量：１．００）およびナトリウムメトキシド  １Ｍ（３３．３ｍｌ、１６．７ｍｍｏｌ、当量：１．１）をＭｅＯＨ（１００ｍｌ）と組み合わせて無色の濁った溶液を得た。その反応混合物を４時間撹拌し、ストリップすると（ｓｔｒｉｐｐｅｄ）灰色固体になった。３０ｍｌのＤＭＦ中で懸濁し、１−（クロロメチル）−４−メトキシベンゼン（２．４２ｇ、２．１ｍｌ、１５．４ｍｍｏｌ、当量：１．０２）を添加した。その暗褐色の懸濁液を２５℃で６０時間アルゴン下で撹拌した。その反応を水（３５ｍｌ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３×５０ｍｌ）で抽出した。有機層を合わせ、Ｈ２Ｏ（１×２５ｍＬ）、飽和ＮａＣｌ（１×５０ｍｌ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮すると、白色のペースト状の固体になった。穏やかに加熱しながら真空下で乾燥させて残留するＤＭＦおよびＰＭＢ−Ｃｌを除去した。その粗製の物質をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、８０ｇ、ＤＣＭ中０％〜１０％  ＭｅＯＨ）により精製すると、４５７ｍｇの所望の生成物が黄色固体（１４％）として得られた。MS(m+1) = 220。
【０２０２】
４−［５−アミノ−１−（４−メトキシベンジル）−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イルアミノ］−６−クロロ−２−メチル−２Ｈ−ピリダジン−３−オン
【０２０３】
【化４４】
2016510014.tif 000049
【０２０４】
１０ｍＬのマイクロ波バイアルにＮＭＰ（１ｍｌ）中の１−（４−メトキシベンジル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３，５−ジアミン（４９ｍｇ、２２３μｍｏｌ、当量：１．００）、４−ブロモ−６−クロロ−２−メチルピリダジン−３（２Ｈ）−オン（５９．９ｍｇ、２６８μｍｏｌ、当量：１．２）およびＫ２ＣＯ３（９２．７ｍｇ、６７０μｍｏｌ、当量：３）を添加した。そのバイアルに蓋をして、マイクロ波中で１３０℃で３０分間加熱した。その反応混合物を２５ｍＬのＨ２Ｏで希釈し、ジクロロメタン（３×５０ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、Ｈ２Ｏ（１×２５ｍＬ）、ブライン（１×２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮した。その粗製の物質をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、１２ｇ、ジクロロメタン中０％〜１０％メタノール）により精製すると、７２ｍｇ（８９％）の所望の生成物が白色固体として得られた。
【０２０５】
MS +m/z: 362.0/364.0.(M+1)
４−（５−アミノ−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イルアミノ）−６−クロロ−２−メチル−２Ｈ−ピリダジン−３−オン（化合物８）
【０２０６】
【化４５】
2016510014.tif 000050
【０２０７】
２５０ｍＬの丸底フラスコ中で、４−（５−アミノ−１−（４−メトキシベンジル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イルアミノ）−６−クロロ−２−メチルピリダジン−３（２Ｈ）−オン（７３ｍｇ、２０２μｍｏｌ、当量：１．００）をＴＦＡ（３ｍｌ）と合わせて暗赤色の溶液を得た。その反応混合物を６５℃に加熱し、１７時間撹拌した。その粗製の反応混合物を濃縮し、残留物を飽和ＮａＨＣＯ３で希釈し、濾過した。その固体をジクロロメタン（３×１０ｍＬ）で摩砕処理した。その固体を水で洗浄し、真空下で乾燥させた。その残留物をメタノール中で懸濁し、濾過して不溶性の褐色固体を分離した。濾液を真空中でストリップすると４３ｍｇ（９０％）の所望の生成物が橙色固体として得られた。MS +m/z: 241.9/244.1.(M+1)
実施例９
６−（５−アミノ−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イルアミノ）−２Ｈ−フタラジン−１−オン（化合物９）
【０２０８】
【化４６】
2016510014.tif 000051
【０２０９】
６−アミノ−２Ｈ−ピリダジン−１−オン
【０２１０】
【化４７】
2016510014.tif 000052
【０２１１】
１０ｍｌの密閉チューブ中で６−ブロモ−２Ｈ−ピリダジン−１−オン（１０８ｍｇ、４８０μｍｏｌ、当量：１．００）、ＮＨ４ＯＨ（９３１ｍｇ、１．０３ｍｌ、７．９７ｍｍｏｌ、当量：１６．６）および銅粉末（３０．５ｍｇ、４８０μｍｏｌ、当量：１．００）をイソプロピルアルコール（１ｍｌ）と組み合わせて淡褐色の懸濁液を得た。チューブを密閉し、その反応を１００℃に終夜加熱した。粗製の反応混合物を真空中で濃縮した。その反応混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌおよびジクロロメタンで希釈した。その２相混合物を濾過し、濾液を分離し、水相をジクロロメタン（３×３０ｍｌ）で抽出した。ＳｉＯを水相に添加し、濃縮した。固体を熱いジクロロメタン／メタノール  ９：１中で懸濁し、超音波処理した。濾過し、フィルターケーキを温かいジクロロメタン／メタノール  ９：１で洗浄した。濾液をジクロロメタン抽出物と組み合わせてストリップすると、淡黄色の粉末になった。その粉末を真空下で２５℃において１時間乾燥させると、６２ｍｇ（８０％）の所望の生成物が得られた。MS +m/z: 162.1.(M+1)
６−イソチオシアナト−２Ｈ−ピリダジン−１−オン
【０２１２】
【化４８】
2016510014.tif 000053
【０２１３】
１００ｍＬのナシ型フラスコ中で６−アミノフタラジン−１（２Ｈ）−オン（６０ｍｇ、３７２μｍｏｌ、当量：１．００）および炭酸カルシウム（１３０ｍｇ、１．３ｍｍｏｌ、当量：３．５）をジクロロメタン（５ｍｌ）および水（５．００ｍｌ）と組み合わせて淡褐色の懸濁液を得た。チオホスゲン（４７．１ｍｇ、３１．４μｌ、４１０μｍｏｌ、当量：１．１）を添加し、その反応混合物を２５℃で５日間撹拌した。その反応混合物をジクロロメタンで希釈し、分離して水層をジクロロメタンで抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮すると黄色固体が得られた。その生成物を真空下で２５℃において２時間乾燥させ、それ以上一切精製せずにその後の反応において用いた。
【０２１４】
MS +m/z: 204.0.(M+1)
６−（（メチル−λ４スルファニリデン）−メチル−シアナミド）−２Ｈ−ピリダジン−１−オン
【０２１５】
【化４９】
2016510014.tif 000054
【０２１６】
２５０ｍＬの丸底フラスコ中で、６−イソチオシアナトフタラジン−１（２Ｈ）−オン（７５ｍｇ、３６９μｍｏｌ、当量：１．００）および水素シアナミドナトリウム（ｓｏｄｉｕｍ  ｈｙｄｒｏｇｅｎｃｙａｎａｍｉｄｅ）（２６．０ｍｇ、４０６μｍｏｌ、当量：１．１）をメタノール（２ｍｌ）およびジクロロメタン（１ｍｌ）と組み合わせて橙色の懸濁液を得た。その反応混合物を２５℃で３時間撹拌し、次いでヨウ化メチル（６２．９ｍｇ、２７．７μｌ、４４３μｍｏｌ、当量：１．２）を添加した。その反応混合物を２５℃で１６時間撹拌した。その粗製の反応混合物を真空中で濃縮し、その橙色固体をそれ以上精製せずにその後の反応において用いた。
【０２１７】
MS +m/z: 260.0.(M+1)
６−（５−アミノ−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イルアミノ）−２Ｈ−フタラジン−１−オン（化合物９）
【０２１８】
【化５０】
2016510014.tif 000055
【０２１９】
２５０ｍＬの丸底フラスコ中で、６−（（メチル−λ４スルファニリデン）−メチル−シアナミド）−２Ｈ−ピリダジン−１−オン（９５ｍｇ、３６６μｍｏｌ、当量：１．００）をエタノール（３ｍｌ）と合わせて淡黄色の懸濁液を得た。ヒドラジン一水和物（１８３ｍｇ、１７８μｌ、３．６６ｍｍｏｌ、当量：１０）を添加し、その反応混合物を７０℃に加熱し、３時間撹拌した。その粗製の反応混合物を真空中で濃縮し、残留物を真空下で終夜乾燥させた。その淡褐色固体をジクロロメタン／メタノール／ＮＨ４ＯＨ（６０：１０：１）で摩砕処理し、メタノールで洗浄し、真空下で乾燥させた。その固体をメタノールおよび１Ｍ  ＨＣｌで加熱しながら摩砕処理した。その温かい懸濁液を濾過し、その褐色固体を真空下で乾燥させると、６ｍｇ（７％）の所望の生成物が得られた。
【０２２０】
MS -m/z: 242.0.(M-1)
実施例１０
６−（５−アミノ−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イルアミノ）−２−メチル−２Ｈ−フタラジン−１−オン（化合物１０）
【０２２１】
【化５１】
2016510014.tif 000056
【０２２２】
６−ブロモ−２−メチル−２Ｈ−ピリダジン−１−オン
【０２２３】
【化５２】
2016510014.tif 000057
【０２２４】
５０ｍＬのナシ型フラスコ中で６−ブロモフタラジン−１（２Ｈ）−オン（２１４ｍｇ、９５１μｍｏｌ、当量：１．００）およびＣｓ２ＣＯ３（３７２ｍｇ、１．１４ｍｍｏｌ、当量：１．２０）をＤＭＦ（３ｍｌ）と組み合わせて淡褐色の懸濁液を得た。ヨウ化メチル（２０２ｍｇ、８９．０μｌ、１．４３ｍｍｏｌ、当量：１．５０）を添加し、その反応混合物を２５℃で２０時間撹拌した。その反応をジクロロメタンおよび水で希釈した。水層をジクロロメタン（３×２０ｍＬ）で逆抽出した。有機層を合わせてＨ２Ｏ（１×２５ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮した。その粗製の物質をジクロロメタンから再結晶すると淡黄色固体が得られた。その固体を真空下で乾燥させると１１２ｍｇ（４９％）の所望の生成物が淡黄色の結晶質固体として得られた。
【０２２５】
MS +m/z: 239/241(M+1)
６−アミノ−２−メチル−２Ｈ−ピリダジン−１−オン
【０２２６】
【化５３】
2016510014.tif 000058
【０２２７】
１０ｍＬの密閉したチューブ中で６−ブロモ−２−メチルフタラジン−１（２Ｈ）−オン（１１２ｍｇ、４６８μｍｏｌ、当量：１．００）および銅粉末（２９．８ｍｇ、４６８μｍｏｌ、当量：１．００）を２−プロパノール（１ｍｌ）と組み合わせて淡褐色の懸濁液を得た。水素化アンモニウム（９０８ｍｇ、１．０１ｍｌ、７．７８ｍｍｏｌ、当量：１６．６）を添加し、その反応混合物を１００℃に加熱し、密閉したチューブ中で２１時間撹拌した。冷却してジクロロメタンで希釈した。Ｎａ２ＳＯ４を添加し、その混合物を濾過した。その無色の濾液を濃縮すると黄褐色固体になり、真空下で２５℃において終夜乾燥させると６３ｍｇ（７７％）の所望の生成物が灰白色固体として得られた。その物質をそれ以上一切精製せずにその後の反応において用いた。
【０２２８】
MS +m/z: 176(M+1)
６−イソチオシアナト−２−メチル−２Ｈ−ピリダジン−１−オン
【０２２９】
【化５４】
2016510014.tif 000059
【０２３０】
１００ｍＬのナシ型フラスコ中で６−アミノ−２−メチルフタラジン−１（２Ｈ）−オン（６３ｍｇ、３６０μｍｏｌ、当量：１．００）および炭酸カルシウム（１２６ｍｇ、１．２６ｍｍｏｌ、当量：３．５）をジクロロメタン（３ｍｌ）および水（３ｍｌ）と組み合わせて淡褐色の懸濁液を得た。チオホスゲン（４５．５ｍｇ、３０．３μｌ、３９６μｍｏｌ、当量：１．１）を添加し、その反応混合物を２５℃で２３時間撹拌した。ｔ＝２３時間におけるＬＣ−ＭＳは、その反応が完了していることを示した。その反応混合物をジクロロメタンで希釈し、分離し、水層をジクロロメタンで抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮すると、ふわふわした白色固体が得られた。その生成物を真空下で乾燥させ、それ以上精製せずにその後の反応において用いた。
【０２３１】
MS +m/z: 218.0.(M+1)
６−（（メチル−λ４スルファニリデン）−メチル−シアナミド）−２−メチル−２Ｈ−ピリダジン−１−オン
【０２３２】
【化５５】
2016510014.tif 000060
【０２３３】
２５０ｍＬの丸底フラスコ中で、６−イソチオシアナト−２−メチルフタラジン−１（２Ｈ）−オン（７８ｍｇ、３５９μｍｏｌ、当量：１．００）および水素シアナミドナトリウム（２５．３ｍｇ、３９５μｍｏｌ、当量：１．１）をメタノール（４ｍｌ）およびジクロロメタン（１．５ｍｌ）と組み合わせて黄色の懸濁液を得た。その反応混合物を２５℃で２時間撹拌し、次いでヨウ化メチル（６１．２ｍｇ、２６．９μｌ、４３１μｍｏｌ、当量：１．２）を添加した。その反応混合物を２５℃で１９時間撹拌し、真空中で濃縮すると淡黄色固体が得られ、それ以上精製せずにその後の反応において用いた。
【０２３４】
MS +m/z: 274.0.(M+1)
６−（５−アミノ−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イルアミノ）−２−メチル−２Ｈ−フタラジン−１−オン（化合物１０）
【０２３５】
【化５６】
2016510014.tif 000061
【０２３６】
１００ｍＬのナシ型フラスコ中で６−（（メチル−λ４スルファニリデン）−メチル−シアナミド）−２−メチル−２Ｈ−ピリダジン−１−オン（９８ｍｇ、３５９μｍｏｌ、当量：１．００）およびヒドラジン一水和物（１７９ｍｇ、１７４μｌ、３．５９ｍｍｏｌ、当量：１０）をエタノール（３ｍｌ）と組み合わせて淡黄色の懸濁液を得て、その反応混合物を７０℃に３時間加熱した。その粗製の反応混合物を真空中で濃縮し、１Ｍ  ＨＣｌで酸性化した。その固体を濾過し、水で洗浄した。その固体をメタノール中で懸濁し、濃ＮＨ４ＯＨを添加した。その黄色の懸濁液を濃縮し、濾過し、水で洗浄した。その黄褐色固体を４５℃において真空下で終夜乾燥させると４４ｍｇ（４８％）の所望の生成物が灰白色固体として得られた。
【０２３７】
MS +m/z: 258.0.(M+1)
実施例１１
Ｎ＊３＊−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３，５−ジアミン（化合物１１）
【０２３８】
【化５７】
2016510014.tif 000062
【０２３９】
３，５−ジブロモ−１−（４−メトキシ−ベンジル）−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール
【０２４０】
【化５８】
2016510014.tif 000063
【０２４１】
１００ｍＬの丸底フラスコ中で３，５−ジブロモ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール（５ｇ、２２．０ｍｍｏｌ、当量：１．００）、１−（クロロメチル）−４−メトキシベンゼン（３．４５ｇ、２２．０ｍｍｏｌ、当量：１）およびＮ−エチル−Ｎ−イソプロピルプロパン−２−アミン（５．７ｇ、４４．１ｍｍｏｌ、当量：２）をアセトニトリル（１０１ｍｌ）と組み合わせて淡黄色の液体を得た。ヨウ化カリウム（１．８３ｇ、１１．０ｍｍｏｌ、当量：０．５）を添加した。その混合物を２時間加熱還流した。その反応混合物を冷却し、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で希釈し、Ｈ２Ｏ（５０ｍＬ）およびブライン（５０ｍＬ）で洗浄した。有機層を無水ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、揮発性物質を減圧下で除去すると油が得られ、それからその化合物をカラムクロマトグラフィー（ヘキサン類／ＥｔＯＡｃ＝７０／３０）により単離すると、７．３ｇの所望の生成物（９５％）が得られた。
【０２４２】
５−ブロモ−２−（４−メトキシ−ベンジル）−２Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル］−ビス−（４−メトキシ−ベンジル）−アミン
【０２４３】
【化５９】
2016510014.tif 000064
【０２４４】
１０ｍＬの密閉したチューブ中で３，５−ジブロモ−１−（４−メトキシベンジル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール（４００ｍｇ、１．１５ｍｍｏｌ、当量：１．００）およびビス（４−メトキシベンジル）アミン（３５６ｍｇ、１．３８ｍｍｏｌ、当量：１．２０）を組み合わせ、その混合物を１４０℃に終夜加熱した。その反応混合物を室温まで冷却し、ＣＨ２Ｃｌ２（５０ｍＬ）を添加し、Ｈ２Ｏ（５０ｍＬ）およびブライン（５０ｍＬ）で洗浄した。有機層を無水ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、揮発性物質を減圧下で除去した。その化合物をカラムクロマトグラフィーにより単離すると淡黄色固体３００ｍｇ（５０％）が得られた。MH+ 525.1
Ｎ＊３＊−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル−１，Ｎ＊５＊，Ｎ＊５＊−トリス−（４−メトキシ−ベンジル）−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３，５−ジアミン
【０２４５】
【化６０】
2016510014.tif 000065
【０２４６】
２５ｍＬの密閉したチューブ中でナトリウム  ２−メチルプロパン−２−オレート（６０．２ｍｇ、６２６μｍｏｌ、当量：１．２０）、ビス（ジベンジリデンアセトン）パラジウム（３０．０ｍｇ、５２．２μｍｏｌ、当量：０．１）および２−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（２’，４’，６’−トリイソプロピルビフェニル−２−イル）ホスフィン（２２．２ｍｇ、５２．２μｍｏｌ、当量：０．１）をトルエン（５．００ｍＬ）と組み合わせて暗褐色の懸濁液を得た。３−ブロモ−Ｎ，Ｎ，１−トリス（４−メトキシベンジル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−アミン（２７８ｍｇ、５２２μｍｏｌ、当量：１．００）およびイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−アミン（６９．５ｍｇ、５２２μｍｏｌ、当量：１．００）を添加した。その反応混合物をアルゴンで１５分間脱気し、次いで１１０℃に３時間加熱した。その反応混合物を冷却し、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で希釈し、Ｈ２Ｏ（２５ｍＬ）およびブライン（２５ｍＬ）で洗浄した。有機層を無水ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、揮発性物質を減圧下で除去すると粗生成物２８０ｍｇ（９３％）が得られた。MH+ 576.4
Ｎ＊３＊−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３，５−ジアミン（化合物１１）
【０２４７】
【化６１】
2016510014.tif 000066
【０２４８】
１０ｍＬの球形の瓶中でＮ＊３＊−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル−１，Ｎ＊５＊，Ｎ＊５＊−トリス−（４−メトキシ−ベンジル）−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３，５−ジアミン（２８０ｍｇ、４８６μｍｏｌ、当量：１．００）をＴＦＡ（５．００ｍＬ）と組み合わせて無色の溶液を得た。得られた溶液を終夜加熱還流し、その反応混合物を濃縮し、次いでＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）で希釈した。その溶液を飽和ＮａＨＣＯ３で洗浄し、有機層を無水ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、揮発性物質を減圧下で除去した。その化合物を分取ＴＬＣにより単離すると、灰白色固体５６ｍｇ（５４％）が得られた。MH+ 215.9
実施例１２
Ｎ＊３＊−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−７−イル−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３，５−ジアミン（化合物１２）
【０２４９】
【化６２】
2016510014.tif 000067
【０２５０】
Ｎ＊３＊−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−７−イル−１，Ｎ＊５＊，Ｎ＊５＊−トリス−（４−メトキシ−ベンジル）−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３，５−ジアミン
【０２５１】
【化６３】
2016510014.tif 000068
【０２５２】
２５ｍＬの密閉したチューブ中でナトリウム  ２−メチルプロパン−２−オレート（６０．２ｍｇ、６２６μｍｏｌ、当量：１．２０）、ビス（ジベンジリデンアセトン）パラジウム（３０．０ｍｇ、５２．２μｍｏｌ、当量：０．１）および２−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（２’，４’，６’−トリイソプロピルビフェニル−２−イル）ホスフィン（２２．２ｍｇ、５２．２μｍｏｌ、当量：０．１）をトルエン（５．００ｍＬ）と組み合わせて暗褐色の懸濁液を得た。３−ブロモ−Ｎ，Ｎ，１−トリス（４−メトキシベンジル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−アミン（２７８ｍｇ、５２２μｍｏｌ、当量：１．００）およびイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−７−アミン（６９．５ｍｇ、５２２μｍｏｌ、当量：１．００）を添加した。その反応混合物をアルゴンで１５分間脱気し、次いで１１０℃に３時間加熱した。その反応混合物を冷却し、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で希釈し、Ｈ２Ｏ（２５ｍＬ）およびブライン（２５ｍＬ）で洗浄した。有機層を無水ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、揮発性物質を減圧下で除去すると粗生成物２９０ｍｇ（９７％）が得られた。MH+ 576.4
Ｎ＊３＊−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−７−イル−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３，５−ジアミン（化合物１２）
【０２５３】
【化６４】
2016510014.tif 000069
【０２５４】
１０ｍＬの球形の瓶中でＮ＊３＊−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−７−イル−１，Ｎ＊５＊，Ｎ＊５＊−トリス−（４−メトキシ−ベンジル）−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３，５−ジアミン（３００ｍｇ、５２１μｍｏｌ、当量：１．００）をＴＦＡ（５．００ｍｌ）と組み合わせて無色の溶液を得た。得られた溶液を終夜加熱還流し；その反応混合物を濃縮し、次いでＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）で希釈した。その溶液を飽和ＮａＨＣＯ３で洗浄し、有機層を無水ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、揮発性物質を減圧下で除去した。その化合物を分取ＴＬＣにより単離すると、灰白色固体４４ｍｇ（３９％）が得られた。MH+ 215.9
生物学的実施例
偽型ＨＣＶ粒子（ＨＣＶｐｐ）レポーターアッセイを用いた化合物のＨＣＶ  ＧＴ１ｂおよびＧＴ１ａ侵入阻害活性の決定。
【０２５５】
偽型ウイルス粒子の生成のための哺乳類発現プラスミド。
ＧＴ１ａ  Ｈ７７株（Proc Natl Acad Sci USA 1997 94:8738-43）またはＧＴ１ｂ  Ｃｏｎ１株（Science 1999 285:110-3）のＨＣＶのＥ１およびＥ２エンベロープタンパク質を発現するプラスミドを、ＨＣＶコアタンパク質の最後の６０アミノ酸ならびにＨＣＶのＥ１およびＥ２タンパク質の全部をコードする核酸をｐｃＤＮＡ３．１（＋）ベクター中にクローニングすることにより構築した。水疱性口内炎ウイルスの糖タンパク質Ｇ（ＶＳＶ  Ｇ）を発現するプラスミドｐＶＳＶ−ＧはＣｌｏｎｔｅｃｈからのものである（カタログ番号６３１５３０）。蛍ルシフェラーゼレポーター遺伝子を発現するＨＩＶパッケージングコンストラクトは、エンベロープ欠損ｐＮＬ．４．３．Ｌｕｃ−Ｒ−．Ｅ−ベクター (Virology 1995 206:935-44) に基づいてＨＩＶエンベロープタンパク質の一部をさらに欠損させることにより改変された。
【０２５６】
一過性トランスフェクションしたＨＥＫ−２９３Ｔ細胞における偽型ウイルス粒子の生成。
偽型ＨＣＶ  ＧＴ１ａおよびＧＴ１ｂ粒子（ＨＣＶｐｐ）および偽型ＶＳＶ  Ｇ粒子（ＶＳＶｐｐ）を一過性トランスフェクションしたＨＥＫ−２９３Ｔ細胞（ＡＴＣＣカタログ番号ＣＲＬ−５７３）から生成した。ＨＣＶｐｐを生成するため、ＨＥＫ−２９３Ｔ細胞に等量のＨＣＶエンベロープタンパク質を発現するプラスミドおよびＨＩＶパッケージングゲノムをポリエチレンイミン（Ｐｏｌｙｓｃｉｅｎｃｅｓカタログ番号２３９６６）をトランスフェクション試薬として用いることによりトランスフェクションした。ＶＳＶｐｐを生成するため、ＨＥＫ−２９３Ｔ細胞に等量のＶＳＶ  Ｇを発現するプラスミドおよびＨＩＶパッケージングゲノムをポリエチレンイミンを用いることによりトランスフェクションした。トランスフェクションの２４時間後、トランスフェクション混合物を含有する細胞培養培地を１０％ウシ胎児血清（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎカタログ番号１００８２−１４７）および２ｍＭ  Ｌ−グルタミン（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎカタログ番号２５０３０−０８１）を補った新しいダルベッコ変法イーグル培地（ＤＭＥＭ−Ｇｌｕｔａｍａｘ（商標）−Ｉ；Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎカタログ番号１０５６９−０１０）と取り替えた。上清をトランスフェクションの４８時間後に集め、無菌の０．４５μｍフィルターを通して濾過した。上清の分割量（Ａｌｉｑｕｏｔｓ）を使用まで−８０℃で凍結および保管した。
【０２５７】
より効率的なＨＣＶ侵入を可能にするため、高いＣＤ８１発現レベルを有するＨｕｈ７−高ＣＤ８１細胞をＦＩＴＣ標識ＣＤ８１抗体ＪＳ−８１（ＢＤ  Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓカタログ番号５６１９５６）を用いたフローサイトメトリー選別により濃縮した（ｅｎｒｉｃｈｅｄ）。そのＨｕｈ７−高ＣＤ８１細胞をダルベッコ変法イーグル培地（ＤＭＥＭ−Ｇｌｕｔａｍａｘ（商標）−Ｉ；Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎカタログ番号１０５６９−０１０）中で培養した。その培地に１０％ウシ胎児血清（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎカタログ番号１００８２−１４７）および１％ペニシリン／ストレプトマイシン（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎカタログ番号１５０７０−０６３）を補った。細胞を加湿した５％  ＣＯ２雰囲気中で維持した。
【０２５８】
Ｈｕｈ７−高ＣＤ８１細胞における化合物のＨＣＶｐｐ侵入阻害活性の決定
Ｈｕｈ７−高ＣＤ８１細胞を９６ウェルプレート（Ｐｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ、カタログ番号６００５６６０）中でウェルあたり８０００細胞の細胞密度で蒔いた。細胞は１０％ウシ胎児血清（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎカタログ番号１００８２−１４７）および１％ペニシリン／ストレプトマイシン（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎカタログ番号１５０７０−０６３）を補った１００μｌのダルベッコ変法イーグル培地（ＤＭＥＭ−Ｇｌｕｔａｍａｘ（商標）−Ｉ、Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎカタログ番号１０５６９−０１０）中で蒔いた。細胞を３７℃および５％ＣＯ２で２４時間平衡化させ、その時点で化合物および偽型ウイルスを添加した。アッセイの日にＨＣＶｐｐの分割量を３７℃の水浴中で融解させ、使用まで４℃で保った。化合物（または対照として培地）を２％  ＤＭＳＯおよび２％ペニシリン／ストレプトマイシンを含むＤＭＥＭ−Ｇｌｕｔａｍａｘ（商標）−Ｉ中で３倍希釈系列で希釈した。それぞれの培養ウェル中の１００μｌのプレーティング培地を除去した後、５０μｌの化合物希釈物および５０μｌの融解させたＨＣＶｐｐを添加した。蛍ルシフェラーゼレポーターシグナルを化合物およびＨＣＶｐｐの添加の７２時間後にＳｔｅａｄｙ−Ｇｌｏルシフェラーゼアッセイシステム（Ｐｒｏｍｅｇａ、カタログ番号Ｅ２５２０）を製造業者の説明書に従って用いて読み取った。ＥＣ５０値を蛍ルシフェラーゼレポーターのレベルにおいて化合物の非存在下での対照試料と比較して５０％の低減が観察される化合物の濃度として定義し、化合物の用量反応データの非線形当てはめにより決定した。
【０２５９】
Ｈｕｈ７−高ＣＤ８１細胞における化合物の選択性の決定
Ｈｕｈ７  ｈＣＤ８１細胞アッセイのプレートおよび化合物の希釈度はＨＣＶｐｐアッセイにおけるものと同じ形式で設定された。細胞を蒔いた２４時間後、融解させたＶＳＶｐｐを１０％ウシ胎児血清を補ったＤＭＥＭ−Ｇｌｕｔａｍａｘ（商標）−Ｉ中で８００倍希釈した。培養ウェルからの細胞プレーティング培地の除去の後、５０μｌの化合物希釈物および５０μｌの希釈したＶＳＶｐｐをウェルに添加した。蛍ルシフェラーゼレポーターシグナルを化合物およびＶＳＶｐｐの添加の７２時間後にＳｔｅａｄｙ−Ｇｌｏルシフェラーゼアッセイシステム（Ｐｒｏｍｅｇａ、カタログ番号Ｅ２５２０）を用いて読み取った。ＥＣ５０値を蛍ルシフェラーゼレポーターのレベルにおいて化合物の非存在下での対照試料と比較して５０％の低減が観察される化合物の濃度として定義し、化合物の用量反応データの非線形当てはめにより決定した。ＥＣ５０は最大阻害百分率が９０％未満であり７０％より大きい場合は近似された。代表的なアッセイデータを下記の表ＩＩにおいて見付けることができる。
【０２６０】
【表２】
2016510014.tif 000070
【０２６１】
前記の発明は、明確さおよび理解を目的に、説明および例としていくらか詳細に記載されてきた。添付された特許請求の範囲内で変更および修正を実施することができることは当業者には明らかであろう。
【０２６２】
従って、上記の記載は説明的であることを意図しており、制限的であることは意図していないことは理解されるべきである。従って、本発明の範囲は上記の記載への参照により決定されるべきではなく、以下の添付された特許請求の範囲への参照により、そのような特許請求の範囲が権利を有する均等物の完全な範囲と共に決定されるべきである。
【０２６３】
この出願において引用された全ての特許、特許出願および刊行物は、それぞれの個々の特許、特許出願または刊行物がそのように個々に示された場合と同程度まで、全ての目的に関して参照によりそのまま本明細書に援用される。
【国際調査報告】
2016510014.tif 000073
2016510014.tif 000074
2016510014.tif 000075
2016510014.tif 000076