(57)【要約】  本文中で記載されるものは、遊離形または塩形の塩基性アミノ酸およびセスキテルペンアルコールを含む口腔組成物；およびそれを製造する方法およびそれを使用する方法である。【特許請求の範囲】
【請求項１】
セスキテルペンアルコールおよび遊離形または塩形の塩基性アミノ酸を含むオーラルケア組成物。
【請求項２】
前記セスキテルペンアルコールが単環式セスキテルペンアルコールを含む、請求項１に記載の組成物。
【請求項３】
前記単環式セスキテルペンアルコールはビサボロールを含む、請求項２に記載の組成物。
【請求項４】
前記単環式セスキテルペンアルコールがα−（−）−ビサボロールを含む、請求項２または請求項３に記載の組成物。
【請求項５】
前記単環式セスキテルペンアルコールがα−（−）−ビサボロールおよびα−（＋）−ビサボロールの混合物を含む、請求項２〜４のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項６】
前記塩基性アミノ酸が遊離形または塩形のアルギニンである、いずれかの前記請求項に記載の組成物。
【請求項７】
前記アルギニンが、Ｌ−アルギニン、重炭酸アルギニン（ａｒｇｉｎｉｎｅ  ｂｉｃａｒｂｏｎａｔｅ）、アルギニンリン酸およびその２つまたはそれ以上の組合せから選択される、請求項６に記載の組成物。
【請求項８】
前記セスキテルペンアルコールがビサボロールであり、前記アミノ酸がアルギニンであり、ここで、該ビサボロールおよび該アルギニンは、１：２および２：１のビサボロールのアルギニンに対する比（ｗ／ｗ）で存在する、いずれかの前記請求項に記載の組成物。
【請求項９】
前記セスキテルペンアルコールが約０．０１〜約０．５％の濃度で存在する、いずれかの前記請求項に記載の組成物。
【請求項１０】
前記塩基性アミノ酸が、約０．０１〜約１０重量％の濃度で存在する、いずれかの前記請求項に記載の組成物。
【請求項１１】
ペースト、ガム、液体およびゲルから選択される形態である、いずれかの前記請求項に記載の組成物。
【請求項１２】
研磨剤を更に含む、いずれかの前記請求項に記載の組成物。
【請求項１３】
前記研磨剤が、シリカ；アルミナ；ピロリン酸カルシウム；炭酸カルシウム；およびリン酸二カルシウムから選択される、請求項１２に記載の組成物。
【請求項１４】
前記研磨剤が炭酸カルシウムおよびリン酸二カルシウムから選択される、請求項１２または請求項１３に記載の組成物。
【請求項１５】
前記研磨剤が炭酸カルシウムである、請求項１２〜１４に記載の組成物。
【請求項１６】
前記炭酸カルシウムが天然の炭酸カルシウムおよび沈降炭酸カルシウムから選択される、請求項１５に記載の組成物。
【請求項１７】
ｐＨ調整剤を更に含む、いずれかの前記請求項に記載の組成物。
【請求項１８】
前記ｐＨ調整剤が重炭酸ナトリウムを含む、請求項１７に記載の組成物。
【請求項１９】
配合物の少なくとも約５重量％を含む小さい粒子画分を含み、該小さい粒子画分の粒子が約５μｍ未満のｄ５０を有する、いずれかの前記請求項に記載の組成物。
【請求項２０】
前記小さい粒子画分が、炭酸カルシウム、シリカまたはそれらの組合せを含む、請求項１９に記載の組成物。
【請求項２１】
前記小さい粒子画分が炭酸カルシウムを含む、請求項１９または請求項２０に記載の組成物。
【請求項２２】
アニオン性界面活性剤を更に含む、いずれかの前記請求項に記載の組成物。
【請求項２３】
前記アニオン性界面活性剤がラウリル硫酸ナトリウムを含む、請求項２２に記載の組成物。
【請求項２４】
フッ化物イオン源を更に含む、いずれかの前記請求項に記載の組成物。
【請求項２５】
前記フッ化物イオン源が、フッ化第一スズ、フッ化ナトリウム、フッ化カリウム、モノフルオロリン酸ナトリウム、フルオロケイ酸ナトリウム、フルオロケイ酸アンモニウム、アミンフルオリド、アンモニウムフルオリドおよびその２つまたはそれ以上の組合せから選択される、請求項２４に記載の組成物。
【請求項２６】
前記フッ化物イオン源がモノフルオロリン酸ナトリウムを含む、請求項２４または請求項２５に記載の組成物。
【請求項２７】
その必要のある対象の口腔に前記請求項のいずれか一項に記載の組成物を投与することを含む、う蝕を処置または予防する方法。
【発明の詳細な説明】
【背景技術】
【０００１】
（背景技術）
［０００１］
う蝕は、エナメル質、象牙質およびセメント質を含む硬い歯科の構造および組織の脱灰および劣化によって例証される。う蝕の主な原因は、歯の表面上に蓄積した食べかすの細菌発酵による酸の生産である。歯が酸性の環境（低ｐＨ）に曝される頻度がう蝕の発症可能性に影響を及ぼすと理解されている。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００２】
［０００２］
かくして、口腔における適切なｐＨを維持し、う蝕の発生および／または進行を低下させるのに有効なオーラルケア組成物についての要求が残っている。本発明の実施形態はこれらの目的に向けられる。
【０００３】
（概要）
［０００３］
本発明のいくつかの実施形態は、遊離形または塩形の塩基性アミノ酸およびセスキテルペンアルコールを含むオーラルケア組成物に関する。本発明の他の実施形態は、本文中で記載される組成物を用いてう蝕を処置または予防する方法に関する。
【０００４】
（詳しい説明）
［０００４］
本明細書を通じて用いられるように、範囲はその範囲内にある各数値およびすべての数値を表す短縮形として用いられる。該範囲内にある値はいずれも、該範囲の上限下限として選択され得る。加えて、本明細書中で引用した全ての文献は、引用により完全に本明細書に組み込まれる。本開示の定義と引用の定義とに齟齬がある場合、本開示により調整される。配合物が記載される場合、当該分野で一般的であるため、それらはその成分に関して記載されるが、それにもかかわらず、これらの成分は、配合物が製造され、保存され、そして使用されるにつれ、実際の配合物中で互いに反応することがあり、そのような製品は、記載した配合物にカバーされることを意図するものであることは理解される。
【課題を解決するための手段】
【０００５】
［０００５］
本発明のいくつかの実施形態は、セスキテルペンアルコールおよび遊離形または塩形の塩基性アミノ酸を含むオーラルケア組成物に関する。いくつかの実施形態において、セスキテルペンアルコールは単環式セスキテルペンアルコールを含む。いくつかの実施形態において、単環式セスキテルペンアルコールはビサボロールを含む。いくつかの実施形態において、単環式セスキテルペンアルコールはα−（−）−ビサボロールを含む。いくつかの実施形態において、単環式セスキテルペンアルコールはα−（−）−ビサボロールおよびα−（＋）−ビサボロールの混合物を含む。いくつかの実施形態において、塩基性アミノ酸はアルギニンである。いくつかの実施形態において、アルギニンはＬ−アルギニンである。
【０００６】
［０００６］
いくつかの実施形態において、セスキテルペンアルコールはビサボロールであり、およびアミノ酸はアルギニンである。いくつかの実施形態において、ビサボロールおよびアルギニンは、１：２〜２：１の間のビサボロール対アルギニンの比（ｗ／ｗ）で存在する。
【０００７】
［０００７］
いくつかの実施形態において、セスキテルペンアルコールおよび塩基性アミノ酸の組合せの総濃度は１重量％またはそれ未満である。
【０００８】
［０００８］
いくつかの実施形態において、組成物は、ペースト、ガム、液体（例えばマウスウォッシュ）およびゲルから選択される形態である。
【０００９】
［０００９］
本発明のいくつかの実施形態は、その必要のある対象の口腔に本文中で記載される組成物のいずれかを投与することを含む、う蝕を処置または予防する方法を提供する。
【００１０】
［００１０］
本発明の組成物および方法に使用し得る塩基性アミノ酸は天然の塩基性アミノ酸、例えばアルギニン、リジンおよびヒスチジンだけでなく、その分子内にカルボキシル基およびアミノ基を有し、水溶性であり、かつ、約７以上のｐＨの水性溶液を与えるいずれかの塩基性アミノ酸も含む。
【００１１】
［００１１］
したがって、塩基性アミノ酸は、限定するものではないが、アルギニン、リジン、シトルリン、オルニチン、クレアチン、ヒスチジン、ジアミノ酪酸、ジアミノプロパン酸、その塩類またはその組合せを含む。特定の実施形態において、塩基性アミノ酸はアルギニン、シトルリンおよびオルニチンから選択される。
【００１２】
［００１２］
特定の実施形態において、塩基性アミノ酸はアルギニン、例えばｌ−アルギニンまたはその塩である。
【００１３】
［００１３］
本発明の組成物は口内での局所使用が意図され、それで、本発明における使用のための塩は所定の量および濃度において該使用に安全でなければならない。適切な塩は、当該分野で医薬上許容されることが知られている塩を含み、所定の量および濃度で医薬上許容されると一般的に考えられる。生理的に許容される塩は、医薬的に許容される無機酸もしくは有機酸または塩基から誘導されたもの、例えば、生理的に許容されるアニオンを形成する酸により形成された酸付加塩、例えば塩酸塩または臭化物塩、ならびに生理的に許容されるカチオンを形成する塩基により形成された塩基付加塩（ｂａｓｅ  ａｄｄｉｔｉｏｎ  ｓａｌｔ）、例えばカリウムおよびナトリウムなどのアルカリ金属または例えばカルシウムおよびマグネシウムなどのアルカリ土類金属から誘導されたものを含む。生理的に許容される塩は、当分野で既知の標準的な手順を用いて、例えば、アミンなどの十分に塩基性の化合物を生理的に許容されるアニオンを与える適切な酸と反応させることによって得ることができる。
【００１４】
［００１４］
さまざまな実施形態において、塩基性アミノ酸が、組成物総重量の約０．５重量％〜約２０重量％、組成物総重量の約１重量％〜約１０重量％、例えば組成物総重量の約１．５重量％、約３．７５重量％、約５重量％または約７．５重量％の量で存在する。
【００１５】
［００１５］
オーラルケア組成物は、１つまたはそれ以上のフッ化物イオン源、例えば、可溶性フッ化物塩をさらに含むことができる。多種多様なフッ化物イオンを生じる物質を、本発明の組成物における可溶性フッ化物の源として使用することができる。適切なフッ化物イオンを生じる物質の例は、引用により本文中に組み込まれる、Ｂｒｉｎｅｒらに対する米国特許第３，５３５，４２１号；Ｐａｒｒａｎ、Ｊｒらに対する米国特許第３，６７８，１５４号、Ｗｉｄｄｅｒらに対する米国特許第４，８８５，１５５号で見出される。
【００１６】
［００１６］
代表的なフッ化物イオン源としては、限定されるものではないが、フッ化第一スズ、フッ化ナトリウム、フッ化カリウム、モノフルオロリン酸ナトリウム、フルオロケイ酸ナトリウム、フルオロケイ酸アンモニウム、フッ化アミン、フッ化アンモニウム、およびそれらの組合せが挙げられる。特定の実施形態において、フッ化物イオン源は、フッ化第一スズ、フッ化ナトリウム、モノフルオロリン酸ナトリウム、ならびにそれらの組合せを含む。
【００１７】
［００１７］
特定の実施形態において、本発明のオーラルケア組成物は、また、約２５ｐｐｍ〜約５，０００ｐｐｍのフッ化物イオン、一般には、少なくとも約５００ｐｐｍ、例えば約５００〜約２０００ｐｐｍ、例えば約１０００〜約１６００ｐｐｍ、例えば約１４５０ｐｐｍのフッ化物イオンを供給するのに十分な量のフッ化物イオンの源またはフッ素を与える成分を含有してもよい。
【００１８】
［００１８］
フッ化物イオン源は、１つの実施形態において約０．０１重量％〜約１０重量％、または別の実施形態においては約０．０３重量％〜約５重量％、別の実施形態においては約０．１重量％〜約１重量％のレベルで本発明の組成物に加えることができる。適切なレベルのフッ化物イオンを与えるためのフッ化物塩の重量は塩における対イオンの重量に基づいて明らかに変化するであろう。
【００１９】
［００１９］
組成物が重炭酸カルシウムを含む場合、モノフルオロリン酸ナトリウムは安定性の理由のためにフッ化ナトリウムより好ましい。
【００２０】
［００２０］
本発明のいくつかの実施形態は、象牙質の過敏症を低減するのに有効な量で生理的に許容されるカリウム塩をさらに含むオーラルケア組成物を提供する。いくつかの実施形態において、カリウム塩は、硝酸カリウムおよび塩化カリウムから選択される。
【００２１】
［００２１］
例えば、本発明の組成物は、沈降炭酸カルシウム（ＰＣＣ）研磨剤、リン酸カルシウム研磨剤、例えばリン酸三カルシウム（Ｃａ３（ＰＯ４）２）、ヒドロキシアパタイト（Ｃａ１０（ＰＯ４）６（ＯＨ）２）、または二水和リン酸二カルシウム（ＣａＨＰＯ４・２Ｈ２Ｏ、本文中ＤｉＣａｌと参照することもある）を含んでもよい。
【００２２】
［００２２］
組成物は、１つまたはそれ以上の付加的な研磨剤、例えば最大約２０ミクロンの平均粒子径を有する沈降シリカのようなシリカ研磨剤、例えばＪ．Ｍ．Ｈｕｂｅｒによって市販されるＺｅｏｄｅｎｔ１１５（登録商標）を含んでもよい。他の有用な研磨剤は、また、メタリン酸ナトリウム、メタリン酸カリウム、ケイ酸アルミニウム、か焼アルミナ、ベントナイトまたは他のケイ質物質、またはそれらの組合せも含む。
【００２３】
［００２３］
有用な研磨艶出し剤（ａｂｒａｓｉｖｅ  ｐｏｌｉｓｈｉｎｇ  ｍａｔｅｒｉａｌ）は、本文中、概して約０．１そして約３０ミクロン、約５そして１５ミクロンの平均粒径を有する。シリカ研磨剤は、沈降シリカまたはシリカゲル、例えばＰａｄｅｒらに対する米国特許第３，５３８，２３０号、及びＤｉｇｉｕｌｉｏに対する米国特許第３，８６２，３０７号に記載のシリカ・キセロゲルからのものであってよい（両方とも引用により本明細書に組み込まれる）。特定のシリカ・キセロゲルは、Ｗ．Ｒ．Ｇｒａｃｅ  ＆  Ｃｏ．、Ｄａｖｉｓｏｎ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｄｉｖｉｓｉｏｎにより商標名Ｓｙｌｏｉｄ（登録商標）の下で市販されている。沈降シリカ物質は、称号Ｚｅｏｄｅｎｔ１１５および１１９を有するシリカを含み、商標名Ｚｅｏｄｅｎｔ（登録商標）の下でＪ．Ｍ．Ｈｕｂｅｒ社により市販されている。これらのシリカ研磨剤は、Ｗａｓｏｎに対する米国特許第４，３４０，５８３号に記載され、引用により本明細書中に組み込まれる。
【００２４】
［００２４］
特定の実施形態において、本発明に従うオーラルケア組成物の実地に有用な研磨剤物質は、１００ｇのシリカあたり約１００ｃｃ未満の油吸量、また、１００ｇのシリカあたり約４５ｃｃ〜約７０ｃｃの範囲の油吸量を有するシリカゲルおよび沈降アモルファスシリカを含む。油吸量は、ＡＳＴＡ  Ｒｕｂ−Ｏｕｔ法Ｄ２８１を用いて測定される。特定の実施形態において、シリカは、約３ミクロン〜約１２ミクロン、および約５〜約１０ミクロンの平均粒径を有するコロイド粒子である。
【００２５】
［００２５］
特定の実施形態において、研磨剤物質は、例えば約５ミクロン未満のｄ５０を有する非常に小さい粒子を含む。例えば、約３〜約４ミクロンのｄ５０を有する小さい粒子シリカ（ＳＰＳ）、例えばＳｏｒｂｏｓｉｌ  ＡＣ４３（登録商標）（Ｉｎｅｏｓ）。そのような小さい粒子は、過敏症を低減することを目的とする配合物で、特に有用である。小さい粒子成分は、第２のより大きな粒子研磨剤との組合せにおいて存在してもよい。特定の実施形態において、例えば、配合物は約５〜約２５％の小さい粒子、例えばＳＰＳおよび従来の研磨剤の約１０〜約３０％を含む。
【００２６】
［００２６］
本発明の実地に有用な低い油吸量のシリカ研磨剤は、Ｄａｖｉｓｏｎ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｄｉｖｉｓｉｏｎ  ｏｆ  Ｗ．Ｒ．Ｇｒａｃｅ  ＆  Ｃｏ．，Ｂａｌｔｉｍｏｒｅ，Ｍｄ．２１２０３により取引称号ＳｙｌｏｄｅｎｔＸＷＡ（登録商標）の下で市販されている。Ｓｙｌｏｄｅｎｔ６５０ＸＷＡ（登録商標）、約２９重量％の含水量、平均約７〜約１０ミクロンの直径、及び１００ｇのシリカあたり７０ｃｃ未満の油吸量を有するコロイドシリカ粒子からなるシリカヒドロゲルは、本発明の実地に有用な低い油吸量のシリカ研磨剤の例である。研磨剤は、本発明のオーラルケア組成物中に、約１０〜約６０重量％、他の実施形態においては約２０〜約４５重量％、および、その他の実施形態においては約３０〜約５０重量％の濃度で存在する。
【００２７】
［００２７］
本発明のオーラルケア組成物はまた、口腔をブラシがけしたときに、生成する泡の分量を増やす試薬を含んでもよい。
【００２８】
［００２８］
泡の分量を増やす試薬の例示的な例は、限定するものではないが、ポリオキシエチレン、及びアルギン酸塩ポリマーを含むがこれに限定されない特定のポリマーである。
【００２９】
［００２９］
ポリオキシエチレンは、本発明のオーラルケア担体成分により生成される泡の分量及び泡の厚みを増加させ得る。ポリオキシエチレンは、ポリエチレングリコール（「ＰＥＧ」）またはポリエチレンオキシドとしても一般に知られている。本発明に適切なポリオキシエチレンは、約２００，０００〜約７，０００，０００の分子量を有する。１つの実施形態において、分子量は約６００，０００〜約２，０００，０００であってよく、及び別の実施形態において約８００，０００〜約１，０００，０００であってよい。Ｐｏｌｙｏｘ（登録商標）は、Ｕｎｉｏｎ  Ｃａｒｂｉｄｅによって生産される高分子量のポリオキシエチレンに関する商標名である。
【００３０】
［００３０］
ポリオキシエチレンは、本発明のオーラルケア組成物のオーラルケア担体成分の重量あたり約１％〜約９０％、１つの実施形態において約５％〜約５０％、及び別の実施形態において約１０％〜約２０％の分量で存在してもよい。オーラルケア組成物における起泡剤の分量（すなわち、一回量）は、約０．０１〜約０．９重量％、約０．０５〜約０．５重量％、及び他の実施形態において約０．１〜約０．２重量％である。
【００３１】
［００３１］
本発明のオーラルケア組成物に場合により含まれる他の試薬は、界面活性剤または適合性の界面活性剤の混合物である。適切な界面活性剤は、広範囲のｐＨ範囲で合理的に安定であるもの、例えば、アニオン性、カチオン性、非イオン性または双性イオン性界面活性剤である。
【００３２】
［００３２］
適切な界面活性剤は、例えば、Ａｇｒｉｃｏｌａらに対する米国特許第３，９５９，４５８号；Ｈａｅｆｅｌｅに対する米国特許第３，９３７，８０７号；および、Ｇｉｅｓｋｅらに対する米国特許第４，０５１，２３４号にてより詳細に記載され、それらは引用により本明細書中に組み込まれる。
【００３３】
［００３３］
特定の実施形態において、本文中で有用なアニオン性界面活性剤は、アルキル基において約１０〜約１８の炭素原子を有する硫酸アルキルの水溶性の塩および約１０〜約１８の炭素原子を有する脂肪酸のスルホン酸化モノグリセリド（ｓｕｌｆｏｎａｔｅｄ  ｍｏｎｏｇｌｙｃｅｒｉｄ）の水溶性の塩を含む。ラウリル硫酸ナトリウム、ラウロイルサルコシン酸ナトリウムおよびヤシモノグリセリドスルホン酸ナトリウムはこのタイプのアニオン性界面活性剤の例である。アニオン性界面活性剤の混合物も利用され得る。
【００３４】
［００３４］
他の実施形態において、本発明に有用なカチオン性界面活性剤は、約８〜約１８の炭素原子を含む長鎖アルキルを有する脂肪族四級アンモニウム化合物の誘導体と概括的に定義でき、例えばラウリル・トリメチルアンモニウムクロリド、セチルピリジニウムクロリド、セチルトリメチルアンモニウムブロマイド、ジイソブチルフェノキシエチルベンジルアンモニウムクロリド、ココナッツ・アルキルトリメチルアンモニウム亜硝酸塩、セチルピリジニウムフルオリド（ｃｅｔｙｌ  ｐｙｒｉｄｉｎｉｕｍ  ｆｌｕｏｒｉｄｅ）およびそれらの混合物であってよい。
【００３５】
［００３５］
例示的なカチオン性界面活性剤は、引用により本明細書中に組み込まれるＢｒｉｎｅｒらに対する米国特許第３，５３５，４２１号に記載される四級アンモニウムフルオリドである。特定のカチオン性界面活性剤はまた、組成物における殺菌剤としても作用し得る。
【００３６】
［００３６］
本発明の組成物に使用することができる例示的な非イオン性界面活性剤は、アルキレンオキシド基（親水性の性質）と性質上脂肪族またはアルキル芳香族化合物であってよい有機疎水性化合物との縮合により生成される化合物として概括的に定義される。適切な非イオン性界面活性剤の例は、限定するものではないが、プルロニック、アルキルフェノールのポリエチレンオキシド縮合物、酸化プロピレンおよびエチレンジアミンの反応生成物との酸化エチレンの縮合から誘導される生成物、脂肪族アルコールの酸化エチレン縮合物、長鎖三級アミン酸化物、長鎖三級ホスフィン酸化物、長鎖ジアルキルスルホキシドおよびそれらの物質の混合物を含む。
【００３７】
［００３７］
特定の実施形態において、本発明に有用な双性イオン性の合成界面活性剤は、その脂肪族基が直鎖または分岐鎖であってよい脂肪族四級アンモニウム、ホスホニウムおよびスルホニウム化合物の誘導体であって、その脂肪族置換基の１つは約８〜約１８の炭素原子を含有し、また、あるものはアニオン性の水可溶化基（ｗａｔｅｒ−ｓｏｌｕｂｉｌｉｚｉｎｇ  ｇｒｏｕｐ）、例えば、カルボキシ、スルホネート、スルフェート、ホスフェートまたはホスホネートを含有する誘導体として概括的に記載される。組成物への含有に適した界面活性剤の例示的な例は、限定するものではないが、アルキル硫酸ナトリウム、ラウロイルサルコシンナトリウム、コカミドプロピルベタインおよびポリソルベート２０、ならびにそれらの組合せを含む。
【００３８】
［００３８］
特定の実施形態において、本発明の組成物は、アニオン性界面活性剤、例えばラウリル硫酸ナトリウムを含む。
【００３９】
［００３９］
界面活性剤または適合性の界面活性剤の混合物は、本発明の組成物において、組成物の総重量あたり約０．１％〜約５．０％で、別の実施形態において約０．３％〜約３．０％で、及び別の実施形態において約０．５％〜約２．０％で存在し得る。
【００４０】
［００４０］
本発明のオーラルケア組成物は、香料添加剤を含んでもよい。本発明の実地で用いられる香料添加剤は、限定されるものではないが、精油ならびに種々の着香性アルデヒド、エステル、アルコール、および同様な物質が挙げられる。精油の例は、スペアミント、ペパーミント、冬緑油、サッサフラス、クローブ、セージ、ユーカリ、マヨラナ、シナモン、レモン、ライム、グレープフルーツおよびオレンジの油を含む。また、メントール、カルボンおよびアネトールなどの化学製品も有用である。特定の実施形態は、ペパーミントおよびスペアミントの油を用いる。
【００４１】
［００４１］
香料添加剤は、約０．１〜約５重量％、約０．５〜約１．５重量％の濃度で口腔組成物に含められる。個々のオーラルケア組成物における香料添加材の適用量（すなわち、一回量）は、約０．００１〜約０．０５重量％、別の実施形態において、約０．００５〜約０．０１５重量％である。
【００４２】
［００４２］
本発明のオーラルケア組成物はまた、細菌の細胞壁中で見られるカルシウムと錯体形成できる１つまたはそれ以上のキレート剤を場合により含んでもよい。このカルシウムの結合は、細菌の細胞壁を弱めて、細菌の溶解を増大させる。
【００４３】
［００４３］
本発明におけるキレート剤として使用に適している試薬の他のグループは、可溶性のピロリン酸塩である。当該組成物に使用されるピロリン酸塩は、アルカリ金属ピロリン酸塩のいずれかであってよい。特定の実施形態において、塩類は、ピロリン酸テトラアルカリ金属、ジアルカリ（ｄｉａｌｋａｌｉ）金属二酸ピロリン酸塩、三アルカリ金属モノ酸ピロホスフェート（ｔｒｉａｌｋａｌｉ  ｍｅｔａｌ  ｍｏｎｏａｃｉｄ  ｐｙｒｏｐｈｏｓｐｈａｔｅ）およびそれらの混合物を含み、該アルカリ金属はナトリウムまたはカリウムである。塩類は、その水和および未水和形の両方で有用である。当該組成物において有用なピロリン酸塩の有効量は、概して、少なくとも約１．０重量％のピロリン酸塩イオン、約１．５重量％〜約６重量％、約３．５重量％〜約６重量％の該イオンを与えるのに十分である。
【００４４】
［００４４］
本発明のオーラルケア組成物はまた、１つまたはそれ以上のポリマー、例えばポリエチレングリコール、ポリビニルメチルエーテルマレイン酸コポリマー、多糖類（例えば、セルロース誘導体、例えばカルボキシメチルセルロースまたは多糖類樹脂、例えばキサンタンガムまたはカラギーナンガム）を場合により含む。酸性ポリマー、例えば、ポリアクリレートゲルは、それらの遊離形の酸または部分的に若しくは完全に中和された水溶性のアルカリ金属（例えば、カリウムおよびナトリウム）またはアンモニウム塩の形態で提供されてよい。特定の実施形態は、無水マレイン酸または他の重合性エチレン性不飽和モノマーを有する酸の１：４〜４：１のコポリマー、例えば、約３０，０００〜約１，０００，０００の分子量（Ｍ．Ｗ．）を有するメチルビニルエーテル（メトキシエチレン（ｍｅｔｈｏｘｙｅｔｈｙｌｅｎｅ））を含む。これらのコポリマーは、例えばＧａｎｔｒｅｚＡＮ１３９（Ｍ．Ｗ．５００，０００）、ＡＮ１１９（Ｍ．Ｗ．２５０，０００）、およびＧＡＦ化学製品会社のＳ−９７医薬等級（Ｍ．Ｗ．７０，０００）として利用可能である。
【００４５】
［００４５］
他の作用性ポリマーは、例えば無水マレイン酸とエチルアクリレート、メタクリル酸ヒドロキシエチル、Ｎ−ビニル−２−ピロリドンまたはエチレンとの１：１のコポリマーなどのポリマーを含み、後者は、例えばＭｏｎｓａｎｔｏＥＭＡ  Ｎｏ．１１０３（分子量１０，０００）およびＥＭＡ  Ｇｒａｄｅ６１、ならびにアクリル酸と、メチルまたはメタクリル酸ヒドロキシエチル、メチルまたはエチルアクリレート、イソブチルビニルエーテルまたはＮ−ビニル−２−ピロリドンとの１：１のコポリマーとして入手可能である。
【００４６】
［００４６］
一般には、活性化炭素−炭素オレフィン二重結合および少なくとも１つのカルボキシル基を含有する重合型オレフィン性またはエチレン性不飽和カルボン酸、即ち、カルボキシル基に関するアルファ−ベータ位における、または、末端のメチレン基の一部としてのモノマー分子中でのその存在のために、重合において容易に機能するオレフィン二重結合を含有する酸が適切である。そのような酸の例示は、アクリル酸、メタクリル酸、エタクリル酸、アルファ−クロロアクリル酸、クロトン酸、ベータ−アクリルオキシプロピオン酸、ソルビン酸、アルファ−クロロソルビン酸、ケイ皮酸、ベータ−スチルアクリル酸、ムコン酸、イタコン酸、シトラコン酸、メサコン酸、グルタコン酸、アコニット酸、アルファ−フェニルアクリル酸、２−ベンジルアクリル酸、２−シクロヘキシルアクリル酸、アンゲリカ酸、ウンベル（ｕｍｂｅｌｌｉｃ）酸、フマル酸、マレイン酸および無水物である。そのようなカルボン酸モノマーと共重合可能な他の異なるオレフィンモノマーは、酢酸ビニル、塩化ビニル、マレイン酸ジメチル、及びその他の類似物を含む。コポリマーは、水溶性のための十分なカルボン酸塩基を含有する。
【００４７】
［００４７］
ポリマー剤のさらなる種類は、置換アクリルアミドのホモポリマーおよび／または不飽和スルホン酸のホモポリマーおよびその塩を含有する組成物を含み、特に、ポリマーはＺａｈｉｄに対する１９８９年６月２７日付の米国特許第４，８４２，８４７号（引用により本明細書中に組み込まれる）に記載される約１，０００〜約２，０００，０００の分子量を有する２−アクリルアミド２メチルプロパンスルホン酸などのアクリルアミドアリカンスルホン酸（ａｃｒｙｌａｍｉｄｏａｌｙｋａｎｅ  ｓｕｌｆｏｎｉｃ  ａｃｉｄ）から選択される、不飽和スルホン酸に基づく。
【００４８】
［００４８］
ポリマー剤の別の有用な種類は、ポリアミノ酸を含み、特にＳｉｋｅｓらに対する米国特許第４，８６６，１６１号（引用により本明細書中に組み込まれる）に開示されるように、アスパラギン酸、グルタミン酸およびホスホセリンなどのアニオン性界面活性アミノ酸の一部を含有するものを含む。
【００４９】
［００４９］
オーラルケア組成物を調製するにあたって、望ましい粘稠度を与えるために、または安定化もしくは配合物の性能を高めるために幾分か増粘物質（ｔｈｉｃｋｅｎｉｎｇ  ｍａｔｅｒｉａｌ）を添加することが時に必要である。特定の実施形態において、増粘剤は、カルボキシビニルポリマー、カラギーナン、ヒドロキシエチルセルロースおよびセルロースエーテルの水溶性の塩、例えばカルボキシメチルセルロースナトリウムおよびカルボキシメチル・ヒドロキシエチルセルロースナトリウムである。カラヤゴム、アラビアゴムおよびトラガカントゴムなどの天然ガムも含まれていてよい。コロイド状ケイ酸アルミニウムマグネシウムまたは微粉シリカは、さらに組成物のテクスチャーを改善するために増粘性組成物の成分として使用することができる。特定の実施形態において、増粘剤は組成物の総重量あたり約０．５％〜約５．０％の量で使用される。
【００５０】
［００５０］
水が本発明の口腔用組成物に存在してもよい。商用の口腔用組成物の製造に用いられる水は、脱イオン化されており、有機不純物フリーでなければならない。水は一般に組成物のバランスを整え、そして、口腔組成物の重量あたり約１０％〜約９０％、約２０％〜約６０％または１０％〜約３０％を含む。水の量は、添加される遊離水に加えて、他の物質と共に、例えばソルビトールまたは本発明の任意の成分と共に導入される水の量を含む。
【００５１】
［００５１］
口腔用組成物の特定の実施形態において、該組成物が空気に曝されて硬くなることを防ぐために湿潤剤を含ませることも望ましい。特定の湿潤剤は、望ましい甘味またはフレーバーを歯磨剤組成物に与えることもできる。湿潤剤は、純粋な湿潤剤に基づき、歯磨剤の重量あたり、１つの実施形態において約１５％〜約７０％、または他の実施形態において約３０％〜約６５％を含む。
【００５２】
［００５２］
適切な湿潤剤は、食用の多価アルコール類、例えばグリセリン、ソルビトール、キシリトール、プロピレングリコールならびに他の多価アルコール、及びこれらの湿潤剤の混合物を含む。グリセリンおよびソルビトールの混合物は、本文中で練り歯磨き組成物の湿潤剤成分として、特定の実施形態で使用されてもよい。
【００５３】
［００５３］
上記成分に加えて、本発明の実施形態は、様々な任意の歯磨成分を含んでよく、その幾つかを下記する。任意成分は、例えば、限定するものではないが、粘着剤、発泡剤（ｓｕｄｓｉｎｇ  ａｇｅｎｔ）、香料添加剤、甘味料、付加的な抗歯垢形成剤、研磨剤および着色剤を含む。これらのおよび他の任意成分は、Ｍａｊｅｔｉに対する米国特許第５，００４，５９７号；Ａｇｒｉｃｏｌａらに対する米国特許第３，９５９，４５８号、及びＨａｅｆｅｌｅに対する米国特許第３，９３７，８０７号においてさらに記載され、すべて引用により本文中に組み込まれる。
【００５４】
［００５４］
本発明に係る組成物および方法は、修復および再石灰化を促進することによって歯を保護するための方法に有用であり、特に、う蝕の形成を減少または阻害し、歯の脱灰を減少または阻害し、及び歯の再石灰化を進め、歯の過敏症を低下させ、並びに、例えば光誘導蛍光定量法（ｑｕａｎｔｉｔａｔｉｖｅ  ｌｉｇｈｔ−ｉｎｄｕｃｅｄ  ｆｌｕｏｒｅｓｃｅｎｃｅ）（ＱＬＦ）または電気的う蝕モニター（ｅｌｅｃｔｒｏｎｉｃ  ｃａｒｉｅｓ  ｍｏｎｉｔｏｒ）（ＥＣＭ）によって検出されるようなエナメル質の不安定な病変（ｐｒｅ−ｃａｒｉｏｕｓ  ｌｅｓｉｏｎ）を減少、修復または阻害するための方法に有用である。
【００５５】
［００５５］
光誘導蛍光定量法は、初期の病変を検出でき、及び、進行または退行を長期的にモニターできる可視光蛍光である。正常な歯は、可視光で蛍光を発する；脱灰した歯は蛍光を発しないか、又はより小さい程度の蛍光を発するのみである。脱灰の面積は定量化でき、そしてその進行はモニターされる。青色レーザー光は、歯が自家蛍光を発するようにさせるために使用される。健全な歯の表面と比較して、ミネラルが失われた領域はより低い蛍光を有し、より暗く見える。白斑からの蛍光または病変と関連する面積／体積を定量化するために、ソフトウェアが用いられる。一般的に、既存の白斑病変を有する対象がパネリストとして採用される。測定はインビボにて実際の歯で行われる。臨床試験の開始時に病変の面積／体積が測定される。６ヶ月の製品使用の最後に、病変の面積／体積の減少（改善）が測定される。データは、ベースラインに対する改善（％）としてしばしば報告される。
【００５６】
［００５６］
電気う蝕モニタリングは、電気抵抗に基づく歯のミネラル含有量を測定するために用いられる技術である。電気電導度測定は、エナメル質の脱灰および侵食で露出した液体で満たされた細管が電気を伝導するという事実を利用する。歯がミネラルを失うにつれ、多孔度の増加のために、電流に対する抵抗性が弱くなる。それゆえ、患者の歯の伝導性の増加は、脱灰を示しうる。一般的に、研究は既存の病変を有する歯根表面について行われる。測定は、インビボにて実際の歯で行われる。６ヶ月間の治療の前後で電気抵抗の変化が起こる。さらに、触覚型のプローブ（ｔａｃｔｉｌｅ  ｐｒｏｂｅ）を用いて歯根表面についての典型的なう蝕スコアを行う。硬度を３点スケールで分類する：すなわち、硬い、皮革様または軟らかい、である。この種の研究では、典型的には、結果は、ＥＣＭ測定についての電気抵抗（数字が高いほど良好）、および触覚型プローブスコアに基づく病変の硬度における改善として報告される。
【００５７】
［００５７］
かくして、本発明の組成物は、フッ素および／またはアルギニンの有効量を欠く組成物と比較して、エナメル質の不安定な病変を低下するための方法（ＱＬＦまたはＥＣＭで測定される）に有用である。
【００５８】
［００５８］
加えて、本発明の組成物は、口腔内の有害細菌を減少させるための方法、例えば歯肉炎を減少もしくは防ぎ、酸産生細菌のレベルを減少させ、アルギニン分解細菌の相対的レベルを増大させ、口腔内の微生物バイオフィルム形成を阻害し、プラークｐＨを糖負荷後に少なくともｐＨ５．５レベルまで上昇および／もしくは維持し、プラーク蓄積を減少させ、ならびに／または歯および口腔を清掃する方法に有用である。
【００５９】
［００５９］
最終的に、口内のｐＨを増加させ、病原性細菌を防止することによって、本発明の組成物は口内の痛みまたは切り傷の治癒を促進するのに有用である。
【００６０】
［００６０］
口腔組織は全身感染の出入口であり得るから、口腔健康を増進することは全身の健康における利益を与える。良好な口腔健康は、心血管の健康を含む全身の健康と関連する。塩基性アミノ酸、特にアルギニンは窒素源であり、ＮＯ合成経路を供給し、それゆえ口腔組織の微小循環を増強するため、本発明の組成物および方法は特定の利益を与える。より酸性度の低い口腔環境を与えることは、胃部不快感を減少させるのに有益であり、そして、胃潰瘍と関連するヘリコバクターにとってあまり好ましくない環境を作り出す。アルギニンは、特に、特定の免疫細胞受容体、例えばＴ細胞受容体の高発現に必要とされ、それによりアルギニンは有効な免疫応答を増強することができる。それゆえ本発明の組成物および方法は、心血管の健康を含む全身の健康を増強するのに有用である。
【００６１】
［００６１］
本発明のいくつかの実施形態において、オーラルケア組成物はビサボロールおよびアルギニンの混合物を含む。ビサボロールは、本文中、α−（−）−ビサボロール、α−（＋）−ビサボロールおよび／またはそれらの混合物を意味する。ビサボロールは、本文中、α−ビサボロールとアルコール官能基の位置が異なるだけのあまり共通型ではない、β−ビサボロールとして知られるビサボロールもまた意味する。
【００６２】
［００６２］
さらなる実施形態において、オーラルケア組成物は、セスキテルペンアルコールおよび塩基性アミノ酸の混合物を形成して、それらを適切な担体と組み合わせることによって製造される。
【００６３】
［００６３］
いくつかの実施形態における、オーラルケア組成物は、歯ブラシ、電動歯ブラシおよび灌注システム（ｉｒｒｉｇａｔｉｏｎ  ｓｙｓｔｅｍ）、ゲル片または他の任意の適切な送達手段を用いて、口腔内で歯および歯茎に適用される。次に、しばらくして、オーラルケア組成物の少なくとも一部は、例えば水を使用して口腔からゆすぎ出される。
【００６４】
［００６４］
本発明の組成物は、オーラルケア分野で既知のさまざまな方法に従って製造することができる。
【００６５】
［００６５］
本発明のいくつかの実施形態は、本文中に記載するオーラルケア組成物を製造するための方法を提供する。いくつかの実施形態において、これらの方法は、以下を含む：ａ）セスキテルペンアルコールおよび塩基性アミノ酸の混合物を形成すること；および、ｂ）セスキテルペンアルコールおよび塩基性アミノ酸の混合物を担体と組み合わせること。
【００６６】
［００６６］
本発明のいくつかの実施形態は、以下を含む口腔内でう蝕を処置または予防する方法を提供する：ａ）オーラルケア組成物を口腔内で歯に適用すること、ここで、該オーラルケア組成物は、セスキテルペンアルコールおよびアミノ酸の混合物、ならびにペースト、ガム、液体およびゲルの１つまたはそれ以上を含む担体を含む；および、ｂ）オーラルケア組成物の一部をゆすぐことで口腔から除き、ここで、該オーラルケア組成物は、う蝕を抑えるために口腔内のｐＨを低下させる。
【００６７】
［００６７］
いくつかの実施形態は、エナメル質の不安定な病変を減少、修復もしくは阻害するために、歯の脱灰を修復もしくは阻害して歯の再石灰化を進めるために、歯の過敏症を低下させるために、歯肉炎を減少もしくは防ぐために、口内の痛みもしくは切り傷の治癒を促進するために、酸産生細菌のレベルを減少させるために、アルギニン分解細菌の相対レベルを増大させるために、口腔内の微生物バイオフィルム形成を阻害するために、プラークｐＨを糖負荷後に少なくともｐＨ５．５のレベルまで上昇および／もしくは維持するために、プラーク蓄積を減少させるために、ドライマウスを処置、緩和または低減させるために、歯および口腔を清掃して侵食を低下させるために、う蝕原性細菌に対して歯を免疫性を与えるために；ならびに／あるいは、心血管の健康を含む全身の健康を増強するために、本文中で記載されるオーラルケア組成物の有効量をその必要のある対象の口腔へ適用することを含む方法を提供する。
【００６８】
［００６８］
以下の実施例は、本発明の範囲内にある例示的な実施形態をさらに記載および実証する。実施例は単に説明のためだけに挙げられ、その精神および範囲を逸脱しない範囲で多くの変形が可能であるため、本発明の限定と解釈すべきではない。ここで示される及び記載されるものに加えて、本発明のさまざまな改変は、当業者には明白であろうし、添付する特許請求の範囲内にあると意図される。
【００６９】
実施例
［００６９］
口内細菌の存在下でのアンモニア産生に対する、アルギニン単独、アルギニンおよびビサボロールの混合物、及びビサボロール単独の効果を調査するために、以下の手順を実施する。刺激した全唾液を氷上に採取し、４０００ｒｐｍで１５分間遠心分離して、ペレットおよび唾液上清を得る。唾液沈殿物と称される該ペレットは、口腔で見出される口内微生物の代表的な分布（ａｒｒａｙ）を含む。このペレットを、冷フィルター滅菌した脱イオン水中、４０００ｒｐｍでの１０分間の遠心分離により２回洗浄する。
【００７０】
［００７０］
次いで、その唾液沈殿物を、冷フィルター殺菌した脱イオン水を用いて５０％まで希釈する。冷フィルター滅菌した脱イオン水中の１％アルギニンおよび１％スクロースのストック溶液を作製し、また、エタノール中の１％ビサボロールストック溶液も作製する。試験される反応混合物は、終濃度１６．７％の唾液沈殿物、終濃度０．１％のスクロースおよび終濃度０．０８７１％のアルギニンを含む。対照の反応混合物は、唾液上清ベース中に単に唾液沈殿物、スクロースおよびアルギニンだけを含む。試験液はそれぞれ終濃度０．０５および０．１のビサボロールを有する。次いで、アンモニア生産を決定する前に、反応混合物を３７℃で穏やかに攪拌しながら３０分間インキュベートする。標準的な診断用アンモニアアッセイキットを用いて、産生されたアンモニアを定量する。
【００７１】
［００７１］
表１（下記）は、上記手順の結果を記載する。ここで、アンモニア生産はミリグラムあたりのナノモルの単位（ｎｍ／ｍｇ）で測定される。
【表１】
2016501217.tif 000002
【００７２】
［００７２］
表１の列Ａは、終濃度０．１％のスクロースおよび０．０８７１％のＬ−アルギニンと共に唾液沈殿物および唾液上清を含有するＬ−アルギニン（対照）反応混合物の３回の試行について収集したデータを記載する。表１の列Ｂは、終濃度０．１％のスクロース、０．０５％のビサボロールおよび０．０８７１％のＬ−アルギニンと共に唾液沈殿物および唾液上清を含有する０．０５％のビサボロールとアルギニンの反応混合物の３回の試行について収集したデータを記載する。表１の列Ｃは、終濃度０．１％のスクロースおよび０．０５％のビサボロールと共に唾液沈殿物および唾液上清を含有する０．０５％のビサボロール反応混合物の３回の試行について収集したデータを記載する。表１の列Ｄは、終濃度０．１％のスクロース、０．１％のビサボロールおよび０．０８７１％のＬ−アルギニンと共に唾液沈殿物および唾液上清を含有する０．１％のビサボロールとアルギニンの反応混合物の３回の試行について収集したデータを記載する。表１の列Ｅは、終濃度０．１％のスクロースおよび０．１％のビサボロールと共に唾液沈殿物および唾液上清を含有する０．１％のビサボロール反応混合物の３回の試行について収集したデータを記載する。
【００７３】
［００７３］
表１に記載のデータは、塩基性アミノ酸（例えばアルギニン）およびセスキテルペンアルコール（例えばビサボロール）の組合せが口腔内細菌によるアンモニア生産に相乗的増加を与えることを、実証する。
【国際調査報告】
2016501217.tif 000003
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