(57)【要約】  本発明は、間質性膀胱炎／膀胱痛症候群（ＩＣ／ＢＰＳ）に関連する疼痛を予防および／または治療するための、シグマリガンド、特に、式（Ｉ）のシグマリガンド、の使用に関する。【化１】2016523276.tif 000010
2016523276.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
間質性膀胱炎／膀胱疼痛症候群（ＩＣ／ＢＰＳ）に関連する疼痛の治療および／または予防に用いられる、シグマレセプターリガンド。
【請求項２】
前記疼痛が、ＩＣ／ＢＰＳの結果として発症する急性および／または慢性疼痛、とりわけ、神経因性疼痛、神経痛、異痛、灼熱痛、痛覚過敏、知覚過敏、過大痛覚、神経炎、または外科手術手順に続発する神経障害から選択される、請求項１に記載のシグマリガンド。
【請求項３】
シグマレセプターアンタゴニストから選択され、好ましくは中性アンタゴニスト、インバースアゴニスト、および部分アンタゴニストから選択される、請求項１〜２のいずれか一項に記載のシグマリガンド。
【請求項４】
以下の一般式（Ｉ）：
【化１】
2016523276.tif 000009
［式中、
Ｒ１は、水素、置換または非置換のアルキル、置換または非置換のシクロアルキル、置換または非置換のアルケニル、置換または非置換のアリール、置換または非置換のアリールアルキル、置換または非置換の非芳香族または芳香族ヘテロシクリル、置換または非置換のヘテロシクリルアルキル、−ＣＯＲ８、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ８、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ９、−ＣＨ＝ＮＲ８、−ＣＮ、−ＯＲ８、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ８、−Ｓ（Ｏ）ｔ−Ｒ８、−ＮＲ８Ｒ９、−ＮＲ８Ｃ（Ｏ）Ｒ９、−ＮＯ２、−Ｎ＝ＣＲ８Ｒ９、およびハロゲンからなる群より選択され；
Ｒ２は、水素、置換または非置換のアルキル、置換または非置換のシクロアルキル、置換または非置換のアルケニル、置換または非置換のアリール、置換または非置換のアリールアルキル、置換または非置換の芳香族または非芳香族ヘテロシクリル、置換または非置換のヘテロシクリルアルキル、−ＣＯＲ８、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ８、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ９、−ＣＨ＝ＮＲ８、−ＣＮ、−ＯＲ８、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ８、−Ｓ（Ｏ）ｔ−Ｒ８、−ＮＲ８Ｒ９、−ＮＲ８Ｃ（Ｏ）Ｒ９、−ＮＯ２、−Ｎ＝ＣＲ８Ｒ９、およびハロゲンからなる群より選択され；
Ｒ３およびＲ４は、独立して、水素、置換または非置換のアルキル、置換または非置換のシクロアルキル、置換または非置換のアルケニル、置換または非置換のアリール、置換または非置換のアリールアルキル、置換または非置換の芳香族または非芳香族ヘテロシクリル、置換または非置換のヘテロシクリルアルキル、−ＣＯＲ８、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ８、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ９、−ＣＨ＝ＮＲ８、−ＣＮ、−ＯＲ８、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ８、−Ｓ（Ｏ）ｔ−Ｒ８、−ＮＲ８Ｒ９、−ＮＲ８Ｃ（Ｏ）Ｒ９、−ＮＯ２、−Ｎ＝ＣＲ８Ｒ９、およびハロゲンからなる群より選択されるか、あるいは、フェニルと一緒になって、場合により置換されていてもよい縮合環系を形成し；
Ｒ５およびＲ６は、独立して、水素、置換または非置換のアルキル、置換または非置換のシクロアルキル、置換または非置換のアルケニル、置換または非置換のアリール、置換または非置換のアリールアルキル、置換または非置換の芳香族または非芳香族ヘテロシクリル、置換または非置換のヘテロシクリルアルキル、−ＣＯＲ８、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ８、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ９、−ＣＨ＝ＮＲ８、−ＣＮ、−ＯＲ８、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ８、−Ｓ（Ｏ）ｔ−Ｒ８、−ＮＲ８Ｒ９、−ＮＲ８Ｃ（Ｏ）Ｒ９、−ＮＯ２、−Ｎ＝ＣＲ８Ｒ９、およびハロゲンからなる群より選択され、あるいは、それらが結合している窒素原子と一緒になって、置換または非置換の芳香族または非芳香族ヘテロシクリル基を形成し；
ｎは、１、２、３、４、５、６、７および８から選択され；
ｔは、０、１または２であり；
Ｒ８およびＲ９は、独立して、水素、置換または非置換のアルキル、置換または非置換のシクロアルキル、置換または非置換のアルケニル、置換または非置換のアリール、置換または非置換の芳香族または非芳香族ヘテロシクリル、置換または非置換のアルコキシ、置換または非置換のアリールオキシ、およびハロゲンからそれぞれ選択される］
を有するか、またはそれらの薬学的に許容可能な塩、異性体、プロドラッグ、もしくは溶媒和物である、請求項１〜３のいずれか一項に記載のシグマリガンド。
【請求項５】
Ｒ１が、Ｈ、−ＣＯＲ８、および置換または非置換のアルキルから選択される、請求項４に記載のシグマリガンド。
【請求項６】
Ｒ２が、Ｈまたは置換または非置換のアルキルである、請求項４または５に記載のシグマリガンド。
【請求項７】
Ｒ３およびＲ４が一緒になって、置換または非置換の縮合ナフチル環系を形成する、請求項４〜６のいずれか一項に記載のシグマリガンド。
【請求項８】
Ｒ５およびＲ６が一緒になって、置換または非置換のモルホリン−４−イル基を形成する、請求項４〜７のいずれか一項に記載のシグマリガンド。
【請求項９】
以下： 
［１］４−｛２−（１−（３，４−ジクロロフェニル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルオキシ）エチル｝モルホリン、
［２］２−［１−（３，４−ジクロロフェニル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルオキシ］−Ｎ、Ｎ−ジエチルエタンアミン、
［３］１−（３，４−ジクロロフェニル）−５−メチル−３−［２−（ピロリジン−１−イル）エトキシ］−１Ｈ−ピラゾール、
［４］１−（３，４−ジクロロフェニル）−５−メチル−３−［３−（ピロリジン−１−イル）プロポキシ］−１Ｈ−ピラゾール、
［５］１−｛２−［１−（３，４−ジクロロフェニル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルオキシ］エチル｝ピペリジン、
［６］１−｛２−［１−（３，４−ジクロロフェニル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルオキシ］エチル｝−１Ｈ−イミダゾール、
［７］３−｛１−［２−（１−（３，４−ジクロロフェニル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルオキシ）エチル］ピペリジン−４−イル｝−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン、
［８］１−｛２−［１−（３，４−ジクロロフェニル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルオキシ］エチル｝−４−メチルピペラジン、
［９］エチル  ４−｛２−［１−（３，４−ジクロロフェニル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルオキシ］エチル｝ピペラジンカルボキシレート、
［１０］１−（４−（２−（１−（３，４−ジクロロフェニル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルオキシ）エチル）ピペラジン−１−イル）エタノン、
［１１］４−｛２−［１−（４−メトキシフェニル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルオキシ］エチル｝モルホリン、
［１２］１−（４−メトキシフェニル）−５−メチル−３−［２−（ピロリジン−１−イル）エトキシ］−１Ｈ−ピラゾール、
［１３］１−（４−メトキシフェニル）−５−メチル−３−［３−（ピロリジン−１−イル）プロポキシ］−１Ｈ−ピラゾール、
［１４］１−［２−（１−（４−メトキシフェニル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルオキシ）エチル］ピペリジン、
［１５］１−｛２−［１−（４−メトキシフェニル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルオキシ］エチル｝−１Ｈ−イミダゾール、
［１６］４−｛２−［１−（３，４−ジクロロフェニル）−５−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルオキシ］エチル｝モルホリン、
［１７］１−（３，４−ジクロロフェニル）−５−フェニル−３−［２−（ピロリジン−１−イル）エトキシ］−１Ｈ−ピラゾール、
［１８］１−（３，４−ジクロロフェニル）−５−フェニル−３−［３−（ピロリジン−１−イル）プロポキシ］−１Ｈ−ピラゾール、
［１９］１−｛２−［１−（３，４−ジクロロフェニル）−５−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルオキシ］エチル｝ピペリジン、
［２０］１−｛２−［１−（３，４−ジクロロフェニル）−５−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルオキシ］エチル｝−１Ｈ−イミダゾール、
［２１］２−｛２−［１−（３，４−ジクロロフェニル）−５−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルオキシ］エチル｝−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン、
［２２］４−｛４−［１−（３，４−ジクロロフェニル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルオキシ］ブチル｝モルホリン、
［２３］１−（３，４−ジクロロフェニル）−５−メチル−３−［４−（ピロリジン−１−イル）ブトキシ］−１Ｈ−ピラゾール、
［２４］１−｛４−［１−（３，４−ジクロロフェニル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルオキシ］ブチル｝ピペリジン、
［２５］１−｛４−［１−（３，４−ジクロロフェニル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルオキシ］ブチル｝−４−メチルピペラジン、
［２６］１−｛４−［１−（３，４−ジクロロフェニル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルオキシ］ブチル｝−１Ｈ−イミダゾール、
［２７］４−［１−（３，４−ジクロロフェニル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルオキシ］−Ｎ、Ｎ−ジエチルブタン−１−アミン、
［２８］１−｛４−［１−（３，４−ジクロロフェニル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルオキシ］ブチル｝−４−フェニルピペリジン、
［２９］１−｛４−［１−（３，４−ジクロロフェニル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルオキシ］ブチル｝−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−４（５Ｈ）−オン、
［３０］２−｛４−［１−（３，４−ジクロロフェニル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルオキシ］ブチル｝−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン、
［３１］４−｛２−［１−（３，４−ジクロロフェニル）−５−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルオキシ］エチル｝モルホリン、
［３２］２−［１−（３，４−ジクロロフェニル）−５−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルオキシ］−Ｎ、Ｎ−ジエチルエタンアミン、
［３３］１−（３，４−ジクロロフェニル）−５−イソプロピル−３−［２−（ピロリジン−１−イル）エトキシ］−１Ｈ−ピラゾール、
［３４］１−（３，４−ジクロロフェニル）−５−イソプロピル−３−［３−（ピロリジン−１−イル）プロポキシ］−１Ｈ−ピラゾール、
［３５］１−｛２−［１−（３，４−ジクロロフェニル）−５−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルオキシ］エチル｝ピペリジン、
［３６］２−｛２−［１−（３，４−ジクロロフェニル）−５−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルオキシ］エチル｝−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン、
［３７］４−｛２−［１−（３，４−ジクロロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イルオキシ］エチル｝モルホリン、
［３８］２−［１−（３，４−ジクロロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イルオキシ］−Ｎ、Ｎ−ジエチルエタンアミン、
［３９］１−（３，４−ジクロロフェニル）−３−［２−（ピロリジン−１−イル）エトキシ］−１Ｈ−ピラゾール、
［４０］１−｛２−［１−（３，４−ジクロロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イルオキシ］エチル｝ピペリジン、
［４１］１−（３，４−ジクロロフェニル）−３−［３−（ピロリジン−１−イル）プロポキシ］−１Ｈ−ピラゾール、
［４２］１−｛２−［１−（３，４−ジクロロフェニル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルオキシ］エチル｝ピペラジン、
［４３］１−｛２−［１−（３，４−ジクロロフェニル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルオキシ］エチル｝ピロリジン−３−アミン、
［４４］４−｛２−［１−（３，４−ジクロロフェニル）−４，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルオキシ］エチル｝モルホリン、
［４６］２−［１−（３，４−ジクロロフェニル）−４，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルオキシ］−Ｎ、Ｎ−ジエチルエタンアミン、
［４７］１−（３，４−ジクロロフェニル）−４，５−ジメチル−３−［２−（ピロリジン−１−イル）エトキシ］−１Ｈ−ピラゾール、
［４８］１−（３，４−ジクロロフェニル）−４，５−ジメチル−３−［３−（ピロリジン−１−イル）プロポキシ］−１Ｈ−ピラゾール、
［４９］１−｛２−［１−（３，４−ジクロロフェニル）−４，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルオキシ］エチル｝ピペリジン、
［５０］４−｛４−［１−（３，４−ジクロロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イルオキシ］ブチル｝モルホリン、
［５１］（２Ｓ、６Ｒ）−４−｛４−［１−（３，４−ジクロロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イルオキシ］ブチル｝−２，６−ジメチルモルホリン、
［５２］１−｛４−［１−（３，４−ジクロロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イルオキシ］ブチル｝ピペリジン、
［５３］１−（３，４−ジクロロフェニル）−３−［４−（ピロリジン−１−イル）ブトキシ］−１Ｈ−ピラゾール、
［５５］４−［１−（３，４−ジクロロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イルオキシ］−Ｎ、Ｎ−ジエチルブタン−１−アミン、
［５６］Ｎ−ベンジル−４−［１−（３，４−ジクロロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イルオキシ］−Ｎ−メチルブタン−１−アミン、
［５７］４−［１−（３，４−ジクロロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イルオキシ］−Ｎ−（２−メトキシエチル）−Ｎ−メチルブタン−１−アミン、
［５８］４−｛４−［１−（３，４−ジクロロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イルオキシ］ブチル｝チオモルホリン、
［５９］１−［１−（３，４−ジクロロフェニル）−５−メチル−３−（２−モルホリノエトキシ）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］エタノン、
［６０］１−｛１−（３，４−ジクロロフェニル）−５−メチル−３−［２−（ピロリジン−１−イル）エトキシ］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝エタノン、
［６１］１−｛１−（３，４−ジクロロフェニル）−５−メチル−３−［２−（ピペリジン−１−イル）エトキシ］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝エタノン、
［６２］１−｛１−（３，４−ジクロロフェニル）−３−［２−（ジエチルアミノ）エトキシ］−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝エタノン、
［６３］４−｛２−［５−メチル−１−（ナフタレエン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イルオキシ］エチル｝モルホリン、
［６４］Ｎ、Ｎ−ジエチル−２−［５−メチル−１−（ナフタレエン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イルオキシ］エタンアミン、
［６５］１−｛２−［５−メチル−１−（ナフタレエン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イルオキシ］エチル｝ピペリジン、
［６６］５−メチル−１−（ナフタレエン−２−イル）−３−［２−（ピロリジン−１−イル）エトキシ］−１Ｈ−ピラゾール、
またはこれらの薬学的に許容可能な塩、プロドラッグ、もしくは溶媒和物からなる群より選択される、請求項４に記載のシグマリガンド。
【請求項１０】
４−｛２−［５−メチル−１−（ナフタレエン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イルオキシ］エチル｝モルホリン、またはそれらの薬学的に許容される塩、異性体、プロドラッグ、もしくは溶媒和物である、請求項４〜９のいずれか一項に記載のシグマリガンド。
【請求項１１】
４−｛２−［５−メチル−１−（ナフタレエン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イルオキシ］エチル｝モルホリンヒドロクロリドである、請求項１０に記載のシグマリガンド。
【請求項１２】
ＩＣ／ＢＰＳに関連する疼痛の治療および／または予防のための医薬の製造のための、請求項１〜１１のいずれか一項において定義されるシグマリガンドの使用。
【請求項１３】
ＩＣ／ＢＰＳに関連する疼痛の治療および／または予防のための方法であって、その治療または予防を必要とする患者に、請求項１〜１１のいずれか一項において定義されるシグマリガンドの治療有効量を投与する工程を含む、方法。
【請求項１４】
間質性膀胱炎／膀胱痛症候群（ＩＣ／ＢＰＳ）に関連する疼痛の治療および／または予防に用いられる、同時の、別々の、または連続した投与のための、請求項１〜１１のいずれか一項において定義される少なくとも１種のシグマリガンドとオピオイドレセプターリガンドとの組み合わせ物。
【請求項１５】
シグマリガンドが４−｛２−［５−メチル−１−（ナフタレエン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イルオキシ］エチル｝モルホリンヒドロクロリドであり、オピオイドがモルヒネである、請求項１４に記載の組み合わせ物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、間質性膀胱炎／膀胱痛症候群（ＩＣ／ＢＰＳ）に関連する疼痛の治療および／または予防における、シグマレセプターリガンド、より具体的にはいくつかのピラゾール誘導体、の使用並びにそれらを含む医薬組成物に関する。
【背景技術】
【０００２】
疼痛症状の治療は、医療において非常に重要である。現在、さらなる疼痛の治療法が世界的に必要とされている。各疼痛症状の特定の治療に対する差し迫った要求は、適用される鎮痛薬の分野において最近発表された数多くの学術的著作物において述べられている。
【０００３】
疼痛は、国際疼痛学会（ＩＡＳＰ）によって、「実際のまたは潜在的な組織損傷に関連付けられるか、またはそのような損傷に関連して説明される、不快な感覚的および精神的な体験」として定義されている（ＩＡＳＰ，Ｃｌａｓｓｉｆｉｃａｔｉｏｎ  ｏｆ  ｃｈｒｏｎｉｃ  ｐａｉｎ，２ｎｄ  Ｅｄｉｔｉｏｎ，ＩＡＳＰ  Ｐｒｅｓｓ（２００２），２１０）。それは、生理学的および心理学的要因の両方によって影響を受ける複雑なプロセスであり、常に主観的ではあるが、その原因または症候群は分類することができる。疼痛は、経時的、病原学的、または生理学的評価基準に基づいて分類することができる。疼痛が時間によって分類される場合、それは、急性または慢性であり得る。疼痛の病理学的分類は、悪性または非悪性である。第三の分類は、生理学的分類であり、これは、身体的タイプおよび内臓的タイプの疼痛に分けることができる侵害受容性疼痛（Ａ−δ線維およびＣ−線維に付随する組織における特殊化したトランスデューサによる検出の結果として生じる）と、末梢神経性疼痛および中枢神経性疼痛に分けることができる神経因性疼痛（神経系への刺激または損傷によって生じる）とを含む。疼痛は、侵害性刺激に対する体性感覚系の通常の生理的反応であり、個体に対して実際のまたは潜在的な組織損傷を警告するものである。それは、傷害または疾患を知らせる防御機能としての役割を果たし、通常、治癒が完了するか状態が回復した場合には緩解する。しかしながら、疼痛は、以下：有害刺激不在下での疼痛（自発痛）、短い刺激に対する応答期間の増加（進行中の疼痛または痛覚過敏）、疼痛閾値の減少（異痛）、閾値上刺激に対する応答性の増加（痛覚過敏）、無傷の組織への疼痛および痛覚過敏の広がり（関連痛および二次痛覚過敏）、および異常感覚（例えば、知覚異常、感覚異常）、の１つまたは複数によって特徴付けられる病理学的状態の結果として生じ得る。
【０００４】
膀胱炎または膀胱の炎症は、膀胱機能に対して直接的な影響を有する。これは、伝染性（例えば、グラム陰性の微生物、グラム陽性の微生物、またはグループＢ連鎖球菌など）ならびに非伝染性（薬物投与、放射線、化学物質など）の両方の原因に起因して生じ得る。さらに、間質性膀胱炎（ＩＣ）など本質的に突発性の場合もあり、または他の疾病に関連して生じる場合もある。原因の如何にかかわらず、膀胱炎は、傷害の持続時間に応じて、急性または慢性であり得る。
【０００５】
任意の有害刺激または傷害に対する最初の初期反応は、指名された媒介因子（例えば、サイトカイン、ヒスタミン、キニンなど）の放出を引き起こす、炎症の形態において生じる。急性膀胱炎の場合、これらの媒介因子は、膀胱粘膜の紅斑性腫脹および潰瘍形成を生じ、これらは容易に出血する。一般的に、これらの媒介因子は、短い半減期を有しており、急速に分解され、したがって、有害刺激が除去されるとすぐに炎症の急速な回復が可能となる。しかしながら、当該刺激が除去されなければ、ＩＣにおいて見られるように、結果として慢性炎症を生じる。これは、中でも特に、疼痛の慢性的漸増漸減症状および下部尿道症状の原因となる痛覚過敏によって特徴付けられる（Ｓｏｎａｌ，Ｇ．ｅｔ  ａｌ．；Ｔｈｅｒ．Ａｄｖ．Ｕｒｏｌ．；２０１１；３（１）；１９−３３）。
【０００６】
間質性膀胱炎（ＩＣ）は、６ヶ月を超える持続期間の膀胱痛および刺激症状によって特徴付けられる症候群である。ＩＣ症状の一群には、異なる名前が与えられている。国際排尿制御学会は、２００２年に当該疾患を間質性膀胱炎／膀胱痛症候群（ＩＣ／ＰＢＳ）と命名し（Ａｂｒａｈａｍｓ  ｅｔ  ａｌ．；Ｎｅｕｒｏｌ．Ｕｒｏｄｙｎ．；２００２；２１；１６７−１７８）、その一方で、多国籍間質性膀胱炎協会は、膀胱痛症候群／間質性膀胱炎（ＰＢＳ／ＩＣ）と名前を付けている（Ｈａｎｎｏ  ｅｔ  ａｌ．；Ｉｎｔ．Ｕｒｏｇｙｎｅｃｏｌ．Ｊ．Ｐｅｌｖｉｃ  Ｆｌｏｏｒ  Ｄｙｓｆｕｎｃｔ．；２００５；１６（ｓｕｐｐｌ．１）；Ｓ２−Ｓ３４）。近年、間質性膀胱炎の研究に関する欧州学会（Ｅｕｒｏｐｅａｎ  Ｓｏｃｉｅｔｙ  ｆｏｒ  ｔｈｅ  ｓｔｕｄｙ  ｏｆ  Ｉｎｔｅｒｓｔｉｔｉａｌ  Ｃｙｓｔｉｔｉｓ）（ＥＳＳＩＣ）は、ＩＣを、膀胱に関連することが認められ、少なくとも１つの他の尿路症状（例えば、排尿の持続的衝動または頻尿など）を伴う、慢性骨盤痛、圧迫または不快感として定義する、「膀胱痛症候群」（ＢＰＳ）なる呼び名を提案した（ｖａｎ  ｄｅ  Ｍｅｒｗｅ  ｅｔ  ａｌ．；Ｅｕｒ．Ｕｒｏｌ．；２００５；５３；６０−６７）。
【０００７】
ＩＣの背景にある病因を例証する多くの理論が提示されている。しかしながら、炎症の中心的役割が、電子顕微鏡観察および免疫組織化学的染色技術を使用して、ヒトおよび動物研究の両方において確認されている。病因に関係なく、有害刺激がより長い持続期間において持続する場合、それは慢性炎症を引き起こす。結果として、お互いに相互に関係する事象の連続発生が開始され、結果として、膀胱上皮に持続性炎症および反復性損傷の悪性の自己強化サイクルを生じる（Ｓａｎｔ，Ｇ．Ｒ．ｅｔ  ａｌ．；Ｕｒｏｌｏｇｙ；２００７；６９（４  ｓｕｐｐｌ．）；３４−４０）。さらに、研究により、尿路上皮が、このプロセスの際に求心性神経および肥満細胞を活性化する多くの物質を放出し、その結果としてＩＣを有する患者において痛覚過敏を引き起こすことが示唆されている（Ｔｈｅｏｈａｒｉｄｅｓ，Ｔ．Ｃ．ｅｔ  ａｌ．；Ｕｒｏｌｏｇｙ；２００１；５７（６  Ｓｕｐｐｌ．）；４７−５５）。
【０００８】
さらに、ＩＣは、骨盤、脊髄、および脳において神経の上方調節によって媒介される神経因性内臓痛症候群も表すと考えられる。したがって、膀胱知覚性求心路の鋭敏さの増加も、痛覚の増加または痛覚過敏に原因があり得る（Ｄｍｉｔｒｉｅｖａ，Ｎ．ｅｔ  ａｌ．；Ｎｅｕｒｏｓｃｉｅｎｃｅ；１９９７；７８；４４９−４５９）。
【０００９】
現在、ＩＣの診断は、似ているが異なる状態（例えば、骨盤痛、尿路感染（ＵＴＩ）、イースト菌感染症、子宮内膜症、骨盤臓器脱、婦人科または泌尿器悪性腫瘍、過活動膀胱、または慢性前立腺炎など）を排除して、症状に基づくべきであるということが広く受け入れられている。
【００１０】
ＩＣ／ＢＰＳに関連する疼痛を治療するための現在のアプローチの１つ（Ｓｏｎａｌ，Ｇ．ｅｔ  ａｌ．；Ｔｈｅｒ．Ａｄｖ．Ｕｒｏｌ．；２０１１；３（１）；１９−３３）は、以下： 
−  経口療法、中でも特に、膀胱粘膜保護剤（ペントサンポリ硫酸（Ｅｌｍｉｒｏｎ））；抗ヒスタミン薬としての抗アレルギー薬（Ｈ１遮断薬（塩酸ヒドロキシジン））並びにＨ２遮断剤（シメチジン）；ロイコトリエン−Ｄ４レセプターアンタゴニストモンテルカスト；三環系抗鬱薬（アミトリプチリン）または抗痙攣剤（ガバペンチン）としての疼痛調節薬；ホルモン調節薬（酢酸ロイプロリド）；抗ＴＮＦとしての抗炎症剤；麻酔薬；疼痛寛解剤（オピオイド、トラマドール）；免疫抑制剤（プレドニゾン、トリアムシノロン）；  Ｌ−アルギニン；  オキシブチニンまたはトルテロジンなど；
−  膀胱内療法、中でも特に、疼痛調節薬（ジメチルスルホキシドまたはカルメット−ゲラン桿菌（Ｂａｃｉｌｌｕｓ  Ｃａｌｍｅｔｔｅ−Ｇｕｅｒｉｎ）（ＢＣＧ））、膀胱粘膜保護剤（ヒアルロン酸）、またはコンドロイチン硫酸など；
−  手術療法；あるいは、
−  抗炎症剤、神経剤、麻酔剤、および行動剤を利用する補完療法
によるマルチモードの治療計画に基づいている。
【００１１】
まとめると、ＩＣ／ＢＰＳに関連する疼痛は、中でも特に、痛覚過敏によって特徴付けることができかつ標準的な治療も知られていない神経因性内臓痛症候群も表すため、ＩＣ／ＢＰＳ関連の疼痛、とりわけ、ＩＣ／ＢＰＳの際および／または後に生じる神経因性疼痛、異痛、痛覚過敏、および末梢ニューロパシー、のための新しい治療形態を提供することが必要とされている。
【発明の概要】
【００１２】
本発明の発明者らは、シグマリガンドが、関節性膀胱炎／膀胱痛症候群（ＩＣ／ＢＰＳ）関連の疼痛の療法において有用であり得ることを見出し、実証した。
【００１３】
したがって、本発明の一態様は、ＩＣ／ＢＰＳに関連する疼痛の治療および／または予防に用いられるシグマリガンドに関する。
【００１４】
本発明のこの利点は、シグマリガンドが、詳細には、シグマ−１レセプターアンタゴニストである場合、好ましくは（中性）アンタゴニスト、逆アゴニスト、または部分アンタゴニストの形態である場合に、より明白である。
【００１５】
好ましい実施形態において、当該シグマリガンドは、以下の一般式（Ｉ）を有するか、またはそれらの薬学的に許容可能な塩、異性体、プロドラッグ、もしくは溶媒和物である：
【化１】
2016523276.tif 000003
［式中、
Ｒ１は、水素、置換または非置換のアルキル、置換または非置換のシクロアルキル、置換または非置換のアルケニル、置換または非置換のアリール、置換または非置換のアリールアルキル、置換または非置換の芳香族または非芳香族ヘテロシクリル、置換または非置換のヘテロシクリルアルキル、−ＣＯＲ８、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ８、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ９、−ＣＨ＝ＮＲ８、−ＣＮ、−ＯＲ８、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ８、−Ｓ（Ｏ）ｔ−Ｒ８、−ＮＲ８Ｒ９、−ＮＲ８Ｃ（Ｏ）Ｒ９、−ＮＯ２、−Ｎ＝ＣＲ８Ｒ９、およびハロゲンからなる群より選択され；
Ｒ２は、水素、置換または非置換のアルキル、置換または非置換のシクロアルキル、置換または非置換のアルケニル、置換または非置換のアリール、置換または非置換のアリールアルキル、置換または非置換の芳香族または非芳香族ヘテロシクリル、置換または非置換のヘテロシクリルアルキル、−ＣＯＲ８、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ８、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ９、−ＣＨ＝ＮＲ８、−ＣＮ、−ＯＲ８、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ８、−Ｓ（Ｏ）ｔ−Ｒ８、−ＮＲ８Ｒ９、−ＮＲ８Ｃ（Ｏ）Ｒ９、−ＮＯ２、−Ｎ＝ＣＲ８Ｒ９、およびハロゲンからなる群より選択され；
Ｒ３およびＲ４は、独立して、水素、置換または非置換のアルキル、置換または非置換のシクロアルキル、置換または非置換のアルケニル、置換または非置換のアリール、置換または非置換のアリールアルキル、置換または非置換の芳香族または非芳香族ヘテロシクリル、置換または非置換のヘテロシクリルアルキル、−ＣＯＲ８、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ８、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ９、−ＣＨ＝ＮＲ８、−ＣＮ、−ＯＲ８、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ８、−Ｓ（Ｏ）ｔ−Ｒ８、−ＮＲ８Ｒ９、−ＮＲ８Ｃ（Ｏ）Ｒ９、−ＮＯ２、−Ｎ＝ＣＲ８Ｒ９、およびハロゲンからなる群より選択されるか、あるいは、フェニルと一緒に、場合により置換されていてもよい縮合環系を形成し；
Ｒ５およびＲ６は、独立して、水素、置換または非置換のアルキル、置換または非置換のシクロアルキル、置換または非置換のアルケニル、置換または非置換のアリール、置換または非置換のアリールアルキル、置換または非置換の芳香族または非芳香族ヘテロシクリル、置換または非置換のヘテロシクリルアルキル、−ＣＯＲ８、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ８、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ９、−ＣＨ＝ＮＲ８、−ＣＮ、−ＯＲ８、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ８、−Ｓ（Ｏ）ｔ−Ｒ８、−ＮＲ８Ｒ９、−ＮＲ８Ｃ（Ｏ）Ｒ９、−ＮＯ２、−Ｎ＝ＣＲ８Ｒ９、およびハロゲンからなる群より選択され；
あるいは、それらが結合している窒素原子と一緒に、置換または非置換の芳香族または非芳香族ヘテロシクリル基を形成し；
ｎは、１、２、３、４、５、６、７および８から選択され；
ｔは、０、１または２であり；
Ｒ８およびＲ９は、独立して、水素、置換または非置換のアルキル、置換または非置換のシクロアルキル、置換または非置換のアルケニル、置換または非置換のアリール、置換または非置換の芳香族または非芳香族ヘテロシクリル、置換または非置換のアルコキシ、置換または非置換のアリールオキシ、およびハロゲンからなる群よりそれぞれ選択される］。
【００１６】
本発明の別の態様は、ＩＣ／ＢＰＳに関連する疼痛の治療および／または予防のための医薬の製造のための、シグマレセプターリガンド、好ましくは一般式（Ｉ）のシグマリガンドまたはその薬学的に許容される塩、異性体、プロドラッグ、もしくは溶媒和物の使用に関する。
【００１７】
本発明の別の態様は、ＩＣ／ＢＰＳに関連する疼痛を患う患者またはそのような疼痛を患う可能性のある患者の治療方法であって、そのような治療または予防を必要としている患者に、シグマレセプターリガンド、好ましくは一般式（Ｉ）の少なくとも１種のシグマリガンド、またはその薬学的に許容可能な塩、異性体、プロドラッグ、もしくは溶媒和物の治療有効量を投与する工程を含む方法である。
【００１８】
本発明の別の態様は、ＩＣ／ＢＰＳに関連する疼痛の治療および／または予防に用いられる、少なくとも１種のシグマレセプターリガンドと少なくとも１種の薬学的に許容される賦形剤とを含む医薬または医薬組成物に関する。
【００１９】
本発明の別の態様は、ＩＣ／ＢＰＳに関連する疼痛の治療および／または予防に用いられる、少なくとも１種のシグマレセプターリガンドと少なくとも１種のさらなる活性物質との組み合わせ物に関する。
【００２０】
これらの態様およびそれらの好ましい実施形態も、追加的に、以下において詳細な説明ならびに特許請求の範囲において定義される。
【図面の簡単な説明】
【００２１】
【図１】野生型（ＷＴ）およびσ１レセプターノックアウト（ＫＯ）マウスにおける、様々な用量のシクロホスファミド（１０〜３００ｍｇ／ｋｇ）またはその溶媒（０）のｉ．ｐ．投与によって誘発される疼痛関連行動。行動疼痛反応は、シクロホスファミドまたはその溶媒の注入後４時間にわたる観察期間において、３０分間隔で記録した。各バーおよび垂直線は、１０〜１２匹の動物において得られた値の平均±ＳＥＭを表している。シクロホスファミド処置動物および溶媒処置動物において得られた値の統計的有意差：＊はｐ＜０．０５であり；＊＊はｐ＜０．０１であり；同じ用量のシクロホスファミドで野生型およびσ１ノックアウト動物において得られた値の統計的有意差：＃＃はｐ＜０．０１である（二元配置ＡＮＯＶＡとその後のボンフェローニ検定）。
【図２】野生型（ＷＴ）およびσ１レセプターノックアウト（ＫＯ）マウスにおける、シクロホスファミド（ＣＰ３００ｍｇ／ｋｇ）またはその溶媒のｉ．ｐ．投与によって誘発された疼痛関連行動。（Ａ）シクロホスファミドの注入後４時間にわたる観察期間において、３０分間隔で行動疼痛を記録する時間経過。（Ｂ）全観察期間（０〜２４０分）にわたって３０分間隔での行動疼痛反応を表す総行動スコア。各点またはバーならびに垂直線は、１０〜１２匹の動物において得られた値の平均±ＳＥＭを表している。シクロホスファミド処置動物および溶媒処置動物において得られた値の統計的有意差：＊はｐ＜０．０５であり；＊＊はｐ＜０．０１であり；同じ用量のシクロホスファミドで野生型およびσ１ノックアウト動物において得られた値の統計的有意差：（Ａ）＃＃はｐ＜０．０１であり（二元配置ＡＮＯＶＡとその後のボンフェローニ検定）；（Ｂ）＃＃はｐ＜０．０１である（スチューデントｔ検定）。
【図３】野生型（ＷＴ；●）およびσ１レセプターノックアウト（ＫＯ；○）マウスにおける、シクロホスファミド（ＣＰ；３００ｍｇ／ｋｇ）のｉ．ｐ．投与によって誘発された疼痛関連行動に対する、ＢＤ−１０６３（ＢＤ；６４ｍｇ／ｋｇ）または生理食塩水（Ｓａｌ）のｓ．ｃ．投与の効果。（Ａ）２４０分の観察期間にわたって３０分間隔で行動疼痛反応を記録する時間経過。（Ｂ）１５０〜２４０分の観察期間にわたる３０分間隔での行動疼痛反応を表す累積行動スコア。ＢＤ−１０６３または生理食塩水を、シクロホスファミドまたはその溶媒の投与の１２０分後に注入した。各点またはバーならびに垂直線は、１０〜１２匹の動物において得られた値の平均±ＳＥＭを表している。ＢＤ−１０６３注入マウスおよび生理食塩水注入マウスにおいて得られた値の統計的有意差：（Ａ）＊＊はｐ＜０．０１であり（二元配置ＡＮＯＶＡとその後のボンフェローニ検定）；（Ｂ）＊＊はｐ＜０．０１である（スチューデントｔ検定）。
【図４】野生型（ＷＴ）およびσ１レセプターノックアウト（ＫＯ）マウスにおける、シクロホスファミド（３００ｍｇ／ｋｇ）のｉ．ｐ．投与によって誘発された疼痛関連行動に対するＢＤ−１０６３（１６〜６４ｍｇ／ｋｇ）、実施例１（化合物６３・ＨＣｌ（３２〜１２８ｍｇ／ｋｇ））、ＮＥ−１００（１６〜６４ｍｇ／ｋｇ）、または生理食塩水（０）のｓ．ｃ．投与の効果。薬物および生理食塩水は、シクロホスファミドの投与の１２０分後に注入した。行動疼痛反応は、シクロホスファミド注入後１５０〜２４０分の観察期間にわたって３０分間隔で記録した。各バーおよび垂直線は、１０〜１２匹の動物において得られた値の平均±ＳＥＭを表している。薬物注入マウスおよび生理食塩水注入マウスにおいて得られた値の統計的有意差：＊＊はｐ＜０．０１である（一元配置ＡＮＯＶＡとその後のボンフェローニ検定）。
【図５】野生型（ＷＴ）およびσ１レセプターノックアウト（ＫＯ）マウスにおける、シクロホスファミド（３００ｍｇ／ｋｇ）のｉ．ｐ．投与によって誘発された疼痛関連行動に対するモルヒネ（１〜８ｍｇ／ｋｇ）またはインドメタシン（２〜８ｍｇ／ｋｇ）のｓ．ｃ．投与の効果。薬物および生理食塩水は、シクロホスファミドの投与の１２０分後に注入した。行動疼痛反応は、シクロホスファミド注入後１５０〜２４０分の観察期間にわたって３０分間隔で記録した。各点および垂直線は、１０〜１２匹の動物において得られた値の平均±ＳＥＭを表している。薬物注入マウスおよびビヒクル注入マウスにおいて得られた値の統計的有意差：＊＊はｐ＜０．０１である（一元配置ＡＮＯＶＡとその後のボンフェローニ検定）。
【図６】野生型（ＷＴ）およびσ１レセプターノックアウト（ＫＯ）マウスにおける、様々な用量のシクロホスファミド（１０〜３００ｍｇ／ｋｇ）またはその溶媒（０）のｉ．ｐ．投与によって誘発された関連する機械的痛覚過敏。当該関連する機械的痛覚過敏（フォン・フレイ・フィラメント（ｖｏｎ  Ｆｒｅｙ  ｆｉｌａｍｅｎｔｓ）による腹部の刺激によって評価される）は、シクロホスファミド注入の２４０分後に測定した。各バーおよび垂直線は、１０〜１２匹の動物において得られた値の平均±ＳＥＭを表している。シクロホスファミド処置動物および溶媒処置動物において得られた値の統計的有意差：＊＊はｐ＜０．０１である（二元配置ＡＮＯＶＡとその後のボンフェローニ検定）。
【図７】野生型（ＷＴ）およびσ１レセプターノックアウト（ＫＯ）マウスにおける、シクロホスファミド（１００ｍｇ／ｋｇ）のｉ．ｐ．投与によって誘発された関連する機械的痛覚過敏に対するＢＤ−１０６３（１６〜６４ｍｇ／ｋｇ）、実施例１（３２〜１２８ｍｇ／ｋｇ）、ＮＥ−１００（１６〜６４ｍｇ／ｋｇ）、または生理食塩水（０）のｓ．ｃ．投与の効果。薬物および生理食塩水は、シクロホスファミドまたはその溶媒の投与の１２０分後に注入した。当該関連する機械的痛覚過敏（フォン・フレイ・フィラメントによる腹部の刺激によって評価される）は、シクロホスファミド注入の２４０分後に測定した。各バーおよび垂直線は、１０〜１２匹の動物において得られた値の平均±ＳＥＭを表している。破線および点線は、それぞれ、シクロホスファミド溶媒処置したＷＴおよびＫＯマウスの５０％における閾値力を示している。薬物注入マウスおよび生理食塩水注入マウスにおいて得られた値の統計的有意差：＊はｐ＜０．０５であり；＊＊はｐ＜０．０１である（一元配置ＡＮＯＶＡとその後のボンフェローニ検定）。
【図８】野生型（ＷＴ）およびσ１レセプターノックアウト（ＫＯ）マウスにおける、シクロホスファミド（１００ｍｇ／ｋｇ）のｉ．ｐ．投与によって誘発された関連する機械的痛覚過敏に対するモルヒネ（１〜４ｍｇ／ｋｇ）（Ａ）およびインドメタシン（２〜８ｍｇ／ｋｇ）（Ｂ）のｓ．ｃ．投与の効果。薬物および生理食塩水は、シクロホスファミドまたはその溶媒の投与の１２０分後に注入した。当該関連する機械的痛覚過敏（フォン・フレイ・フィラメントによる腹部の刺激によって評価される）は、シクロホスファミド注入の２４０分後に測定した。各バーおよび垂直線は、１０〜１２匹の動物において得られた値の平均±ＳＥＭを表している。破線および点線は、それぞれ、シクロホスファミド溶媒処置したＷＴおよびＫＯマウスにおける５０％閾値力を示している。モルヒネの用量が多いほど、機械的閾値も対照値を超えて増加する（すなわち、鎮痛効果を発揮する）ことに注目されたい。薬物注入マウスおよびビヒクル注入マウスにおいて得られた値の統計的有意差：＊はｐ＜０．０５であり；＊＊はｐ＜０．０１であり；同じ用量の薬物で野生型およびσ１ノックアウト動物において得られた値の統計的有意差：＃はｐ＜０．０５であり；＃＃はｐ＜０．０１である（二元配置ＡＮＯＶＡとその後のボンフェローニ検定）。
【図９】野生型（ＷＴ）およびσ１レセプターノックアウト（ＫＯ）マウスの膀胱における、様々な用量のシクロホスファミド（１０〜３００ｍｇ／ｋｇ）またはその溶媒（０）のｉ．ｐ．投与によって誘発されるミエロペルオキシダーゼ活性（ＭＰＯ）の変化。シクロホスファミドの注入の５時間後に膀胱組織を取り出した。各バーおよび垂直線は、５〜７匹の動物において得られた値の平均±ＳＥＭを表している。シクロホスファミド処置動物および溶媒処置動物において得られた値の統計的有意差：＊はｐ＜０．０５であり；＊＊はｐ＜０．０１であり；同じ用量のシクロホスファミドで野生型およびσ１ノックアウト動物において得られる値の統計的有意差：＃＃はｐ＜０．０１である（二元配置ＡＮＯＶＡとその後のボンフェローニ検定）。
【図１０】野生型（ＷＴ）およびσ１レセプターノックアウト（ＫＯ）マウスにおける、シクロホスファミド（３００ｍｇ／ｋｇ）のｉ．ｐ．投与によって誘発されたミエロペルオキシダーゼ活性（ＭＰＯ）に対するＢＤ−１０６３（６４ｍｇ／ｋｇ）、実施例１（化合物６３・ＨＣｌ、１２８ｍｇ／ｋｇ）、ＮＥ−１００（６４ｍｇ／ｋｇ）、または生理食塩水（０）のｓ．ｃ．投与の効果。薬物および生理食塩水は、シクロホスファミドの投与後１２０分において注入した。シクロホスファミドの注入の５時間後に膀胱組織を除去した。各バーおよび垂直線は、５〜７匹の動物において得られた値の平均±ＳＥＭを表している。破線は、注入していない天然の動物のＭＰＯ活性を示している。薬物注入マウスおよび生理食塩水注入マウスにおいて得られた値の統計的有意差：＊はｐ＜０．０５である（ｔ−スチューデント検定）。
【図１１】野生型（ＷＴ）およびσ１レセプターノックアウト（ＫＯ）マウスにおける、シクロホスファミド（３００ｍｇ／ｋｇ）のｉ．ｐ．投与によって誘発されたミエロペルオキシダーゼ活性（ＭＰＯ）に対するモルヒネ（１〜４ｍｇ／ｋｇ）およびインドメタシン（２〜８ｍｇ／ｋｇ）のｓ．ｃ．投与の効果。薬物および生理食塩水は、シクロホスファミドまたはその溶媒の投与の１２０分後に注入した。シクロホスファミドの注入の５時間後に膀胱組織を除去した。各バーおよび垂直線は、５〜７匹の動物において得られた値の平均±ＳＥＭを表している。破線は、注入していない天然の動物のＭＰＯ活性を示している。マウス（８＋８）の１つの群は、８ｍｇ／ｋｇのインドメタシンによって２回処置した（シクロホスファミドの投与の３０分前および投与の１２０分後）ことに留意されたい。薬物注入マウスおよびビヒクル注入マウスにおいて得られた値の統計的有意差：＊はｐ＜０．０５であり；＊＊はｐ＜０．０１である（一元配置ＡＮＯＶＡとその後のボンフェローニ検定）。
【図１２】野生型マウスにおける、シクロホスファミド（１００ｍｇ／ｋｇ）のｉ．ｐ．投与によって誘発された関連する機械的痛覚過敏に対する、実施例１（化合物６３・ＨＣｌ、３２ｍｇ／ｋｇ）およびモルヒネ（１ｍｇ／ｋｇ）のｓ．ｃ．投与、ならびにＰＲＥ−０８４（３２ｍｇ／ｋｇ）とのそれらの会合の効果。薬物または単独で投与された生理食塩水は、シクロホスファミドまたはその溶媒の投与の１２０分後に注入した。会合実験では、実施例１または生理食塩水を、モルヒネもしくは生理食塩水の５分前またはＰＲＥ−０８４もしくは生理食塩水の５分後に投与した。当該関連する機械的痛覚過敏（フォン・フレイ・フィラメントによる腹部の刺激によって評価される）は、シクロホスファミド注入の２４０分後に測定した。各バーおよび垂直線は、８〜１０匹の動物において得られた値の平均±ＳＥＭを表している。破線は、シクロホスファミド溶媒処置したマウスにおける５０％閾値力を示している。実施例１＋モルヒネ注入マウスおよび当該群の残りにおいて得られた値の統計的有意差：＊＊はｐ＜０．０１である（一元配置ＡＮＯＶＡとその後のボンフェローニ検定）。
【発明を実施するための形態】
【００２２】
本発明との関連において、以下の用語は、下記に詳述される意味を有する。
【００２３】
「アルキル」は、不飽和を含まず、単結合によって分子の残りの部分に結合している、直鎖状または分岐鎖状の炭化水素鎖基を意味する。典型的なアルキル基は、１〜約１２個、１〜約８個または１〜約６個の炭素原子を有し、例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、ｎ−ブチル、ｔ−ブチル、ｎ−ペンチルなどである。シクロアルキルによって置換されている場合、当該基は、「シクロアルキルアルキル」基、例えば、シクロプロピルメチルなど、に相当する。アリールによって置換されている場合、当該基は、「アリールアルキル」基、例えば、ベンジル、ベンズヒドリルまたはフェネチルなど、に相当する。ヘテロシクリルによって置換されている場合、当該基は、「ヘテロシクリルアルキル」基に相当する。
【００２４】
「アルケニル」は、少なくとも２つの炭素原子と少なくとも１つの不飽和とを含み、単結合によって分子の残りの部分に結合している、直鎖状または分岐鎖状の炭化水素鎖基を意味する。典型的なアルケニル基は、２〜約１２個、２〜約８個または２〜約６個の炭素原子を有する。特定の実施形態において、アルケニル基は、ビニル、１−メチル−エテニル、１−プロペニル、２−プロペニル、またはブテニルである。
【００２５】
「アルキニル」は、少なくとも２つの炭素原子と少なくとも１つの炭素−炭素三重結合とを含み、単結合によって分子の残りの部分に結合している、直鎖状または分岐鎖状の炭化水素鎖基を意味する。典型的なアルキニル基は、２〜約１２個、２〜約８個または２〜約６個の炭素原子を有する。特定の実施形態において、アルキニル基は、エチニル、プロピニル（例えば、１−プロピニル、２−プロピニル）またはブチニル（例えば、１−ブチニル、２−ブチニル、３−ブチニル）である。
【００２６】
「シクロアルキル」は、脂環式炭化水素を意味する。典型的なシクロアルキル基は、１〜４個の別々の環および／または縮合環と、３〜約１８個の炭素原子、好ましくは３〜１０個の炭素原子とを含み、例えば、シクロプロピル、シクロヘキシルまたはアダマンチルなどである。特定の実施形態において、シクロアルキル基は、３〜約６個の炭素原子を含む。
【００２７】
「アリール」は、別々のアリール基および／または縮合したアリール基を有する複数の環基を含む、単一および複数の環基を意味する。典型的なアリール基は、１〜３つの別々の環および／または縮合環と６〜約１８個の炭素環原子、好ましくは６〜１４個の炭素原子とを有し、例えば、フェニル、ナフチル（例えば、２−ナフチル）、ビフェニル、インデニル、フェナントリル、またはアントラシル基などである。
【００２８】
「ヘテロシクリル」は、炭素原子と、窒素、酸素および硫黄からなる群より選択される１〜５個のヘテロ原子とからなる、安定した、典型的には３〜８員の環基を意味し、好ましくは１つまたは複数のヘテロ原子を有する４〜８員環、より好ましくは１つまたは複数のヘテロ原子を有する５または６員環である。それは、芳香族であっても、または芳香族でなくてもよい。本発明の目的のために、当該複素環は、単環式、二環式または三環式の環系であり得、縮合環系を含んでいてもよく；ならびにヘテロシクリル基中の窒素、炭素または硫黄原子は、場合により酸化されていてもよく；当該窒素原子は場合により四級化されていてもよく；ならびに当該ヘテロシクリル基は、部分的または完全に飽和されていてもよく、または芳香族であってもよい。そのような複素環の例としては、これらに限定されるわけではないが、アゼピン、ベンゾイミダゾール、ベンゾチアゾール、フラン、イソチアゾール、イミダゾール、インドール、ピペリジン、ピペラジン、プリン、キノリン、チアジアゾ−ル、テトラヒドロフラン、クマリン、モルホリン、ピロール、ピラゾール、オキサゾール、イソオキサゾール、トリアゾール、イミダゾールなどが挙げられる。
【００２９】
「アルコキシ」は、式−ＯＲａの基を意味し、式中、Ｒａは、１つまたは複数の（例えば、１個、２個、３個または４個の）酸素結合と、典型的には１〜約１２個、１〜約８個または１〜約６個の炭素原子とを有する、上記において定義されるアルキル基であり、例えば、メトキシ、エトキシ、プロポキシなどである。
【００３０】
「アリールオキシ」は、式−Ｏ−アリールの基を意味し、この場合、アリールは、先に定義された通りである。アリールオキシ化合物のいくつかの例は、−Ｏ−フェニル、−Ｏ−ｐ−トリル、−Ｏ−ｍ−トリル、−Ｏ−ｏ−トリル、または−Ｏ−ナフチルである。
【００３１】
「アミノ」は、式−ＮＨ２、−ＮＨＲａまたは−ＮＲａＲｂの基を意味し、場合により四級化されていてもよい。本発明の実施形態において、ＲａおよびＲｂのそれぞれは、独立して、水素および上記において定義されるアルキル基から選択され、例えば、メチルアミノ、エチルアミノ、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、プロピルアミノなどである。
【００３２】
「ハロゲン」、「ハロ」または「ハル」は、ブロモ、クロロ、ヨード、またはフルオロを意味する。
【００３３】
「縮合環系」は、縮合環を含む多環式の環系を意味する。典型的には、縮合環系は、２つもしくは３つの環および／または１８個までの環原子を含む。上記において定義されたように、シクロアルキル基、アリール基およびヘテロシクリル基は、縮合環系を形成し得る。したがって、縮合環系は、芳香族、部分的芳香族であってもよく、または芳香族でなくてもよく、ならびにヘテロ原子を含んでいてもよい。スピロ環系は、この定義では縮合多環式ではないが、本発明の縮合多環式環系は、系の単一の環原子を介して系に結合したスピロ環を有していてもよい。縮合環系の例は、これらに限定されるわけではないが、アダマンチル、ナフチル（例えば、−２−ナフチル）、インデニル、フェナントリル、アントラシル、ピレニル、ベンゾイミダゾール、ベンゾチアゾール、などである。
【００３４】
本明細書において具体的に明記されない限り、該当する場合、全ての基は、場合により置換されていてもよい。本発明の化合物における置換された基についての本明細書の言及は、１つまたは複数（例えば、１つ、２つ、３つまたは４つ）の可能な位置において１つまたは複数の好適な基、例えば、フルオロ、クロロ、ブロモ、およびヨードなどのハロゲン；シアノ；ヒドロキシル；ニトロ；アジド；アルカノイルなどのアシル、例えば、Ｃ１〜６アルカノイル基など；カルボキサミド；１〜約１２個の炭素原子、または１〜約６個の炭素原子、より好ましくは１〜３個の炭素原子を有する基を含むアルキル基；１つまたは複数（例えば、１つ、２つ、３つまたは４つ）の不飽和結合と２〜約１２個の炭素原子または２〜約６個の炭素原子とを有する基を含むアルケニルおよびアルキニル基；１つまたは複数（例えば、１つ、２つ、３つまたは４つ）の酸素結合と１〜約１２個の炭素原子または１〜約６個の炭素原子とを有するアルコキシ基；アリールオキシ、例えば、フェノキシなど；１つまたは複数（例えば、１つ、２つ、３つまたは４つ）のチオエーテル結合と１〜約１２個の炭素原子または１〜約６個の炭素原子とを有する部分を含むアルキルチオ基；１つまたは複数（例えば、１つ、２つ、３つまたは４つ）のスルフィニル結合と１〜約１２個の炭素原子または１〜約６個の炭素原子とを有する部分を含むアルキルスルフィニル基；１つまたは複数（例えば、１つ、２つ、３つまたは４つ）のスルホニル結合と１〜約１２個の炭素原子または１〜約６個の炭素原子とを有する部分を含むアルキルスルホニル基；アミノアルキル基、例えば、１つまたは複数（例えば、１つ、２つ、３つまたは４つ）のＮ原子と１〜約１２個の炭素原子または１〜約６個の炭素原子とを有する基など；６個以上の炭素を有する炭素環式アリール、特に、フェニルまたはナフチル、ならびにアラルキル、例えば、ベンジルなど、によって置換されていてもよい、指定された部分を意味する。特に明記されない限り、場合により置換されていてもよい基は、当該基の各置換可能な位置に置換基を有していてもよく、ならびに各置換基は、互いに独立である。
【００３５】
用語「塩」は、本発明に従って使用される化合物がイオン形態であるかまたは荷電されて対イオン（カチオンまたはアニオン）と結合しているかまたは溶液中に存在するような、当該化合物の任意の形態として理解されなければならない。この定義は、第四級アンモニウム塩および他の分子とイオンとによる活性分子の錯体、特にイオン相互作用を介して形成された錯体も包含する。当該定義は、特に生理学的に許容可能な塩を包含し；この用語は、「薬理学的に許容可能な塩」または「薬学的に許容可能な塩」と同等として理解されなければならない。
【００３６】
本発明との関連において用語「薬学的に許容可能な塩」は、治療のために適切な方法において使用される場合、特にヒトおよび／または哺乳動物において、生理学的に許容され（通常、特に対イオンの結果として、それが有毒ではないことを意味する）、適用され、または使用される任意の塩を意味する。これらの生理学的に許容可能な塩は、カチオンまたは塩基によって形成され得、本発明との関連において、特にヒトおよび／または哺乳動物に対して使用される場合、当該塩は、本発明に従って使用される少なくとも１種の化合物（通常は、（脱プロトン化された）酸）、例えば、アニオンなど、と、少なくとも１種の生理学的に許容されるカチオン、好ましくは無機カチオンとによって形成された塩であることは理解される。アルカリ金属およびアルカリ土類金属による塩、特に、アンモニウムカチオン（ＮＨ４＋）によって形成された塩は好ましい。好ましい塩は、（モノ）もしくは（ジ）ナトリウム、（モノ）もしくは（ジ）カリウム、マグネシウム、またはカルシウムによって形成されたものである。それらの生理的に許容可能な塩は、アニオンまたは酸によっても形成され得、本発明との関連において、当該塩は、特にヒトおよび／または哺乳動物に対して使用される場合、本発明に従って使用される少なくとも１種の化合物（通常、例えば窒素において、プロトン化された）、例えばカチオンなど、と少なくとも１種の生理学的に許容されるアニオンとによって形成される塩であるとして理解される。この定義は、本発明との関連において、生理学的に許容される酸によって形成された塩、すなわち、特定の活性化合物と生理学的に許容される有機または無機酸とによって形成される塩（特にヒトおよび／または哺乳動物に対して使用される場合）、を明確に包含する。このタイプの塩の例は、塩酸、臭化水素酸、硫酸、メタンスルホン酸、ギ酸、酢酸、シュウ酸、コハク酸、リンゴ酸、酒石酸、マンデル酸、フマル酸、乳酸、またはクエン酸によって形成されるものである。
【００３７】
本発明との関連において、用語「溶媒和物」は、非共有結合によって別の分子（通常、極性溶媒）に結合している、本発明による化合物の任意の形態を意味するとして理解されるべきであり、そのようなものとしては、とりわけ、水和物およびアルコレート、例えばメタノレートなど、が挙げられる。好ましい溶媒和物は水和物である。
【００３８】
シグマレセプターリガンドのプロドラッグ、特に式（Ｉ）の化合物のプロドラッグである任意の化合物も、本発明の範囲内である。「プロドラッグ」なる用語は、その最も広い意味において使用され、インビボにおいて本発明の化合物へと転化されるそれらの誘導体を包含する。プロドラッグの例としては、これらに限定されるわけではないが、生物加水分解性部分、例えば、生物加水分解性アミド、生物加水分解性エステル、生物加水分解性カルバメート、生物加水分解性カーボネート、生物加水分解性ウレイド、および生物加水分解性ホスフェート類似体など、を含む式（Ｉ）の化合物の誘導体および代謝物が挙げられる。好ましくは、カルボキシル官能基を有する化合物のプロドラッグは、カルボン酸の低級アルキルエステルである。カルボン酸エステルは、簡便には、分子に存在するカルボン酸部分のいずれかをエステル化することによって形成される。プロドラッグは、典型的には、周知の方法、例えば、Ｂｕｒｇｅｒ「Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ａｎｄ  Ｄｒｕｇ  Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ」６ｔｈ  ｅｄ．（Ｄｏｎａｌｄ  Ｊ．Ａｂｒａｈａｍ  ｅｄ．、２００１，Ｗｉｌｅｙ）および「Ｄｅｓｉｇｎ  ａｎｄ  Ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ  ｏｆ  Ｐｒｏｄｒｕｇｓ」（Ｈ．Ｂｕｎｄｇａａｒｄ  ｅｄ．、１９８５，Ｈａｒｗｏｏｄ  Ａｃａｄｅｍｉｃ  Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ）に記載される方法を用いて調製することができる。
【００３９】
本明細書において言及される任意の化合物は、そのような特定の化合物ならびにある特定の変形例または形態を表すことが意図される。特に、本明細書において言及される化合物は不斉中心を有し得、したがって、異なるエナンチオマー形態またはジアステレオマー形態において存在する。したがって、本明細書において言及される任意の所望の化合物は、ラセミ体、１種または複数種のエナンチオマー形態、１種または複数種のジアステレオマー形態、およびそれらの混合物のうちの任意の１つを表すことが意図される。同様に、二重結合に関する立体異性または幾何異性も可能であり、したがって、いくつかの場合においては、当該分子は、（Ｅ）−異性体または（Ｚ）−異性体（トランスおよびシス異性体）として存在し得る。当該分子がいくつかの二重結合を有する場合、各二重結合は、それぞれの立体異性を有するであろうし、それは、当該分子の他の二重結合の立体異性と同じかまたは異なり得る。さらに、本明細書において言及される化合物は、アトロプ異性体として存在し得る。本明細書において言及される化合物の、エナンチオマー、ジアステレオマー、幾何異性体、およびアトロプ異性体、ならびにそれらの混合物を含む全ての立体異性体は、本発明の範囲内と見なされる。
【００４０】
さらに、本明細書において言及される任意の化合物は、互変異性体として存在し得る。詳細には、互変異性体なる用語は、平衡状態において存在しており一方の異性体型から別の異性体型へと容易に転化される化合物の２つ以上の構造異性体のうちの１つを意味する。一般的な互変異性体の対は、エナミン−イミン、アミド−イミド酸、ケト−エノール、ラクタム−ラクチムなどである。
【００４１】
特に明記されない限り、本発明において使用される化合物は、同位体標識された形態、すなわち、１つまたは複数の同位体濃縮された原子の存在においてのみ異なる化合物、を包含することも意図される。例えば、少なくとも１つの水素原子が重水素または三重水素によって置き換えられているか、または少なくとも１つの炭素が１３Ｃ−または１４Ｃ−濃縮炭素によって置き換えられているか、または少なくとも１つの窒素が１５Ｎ−濃縮窒素によって置き換えられていることを除いて本発明の構造を有する化合物は、本発明の範囲内である。
【００４２】
本発明において使用される化合物またはそれらの塩もしくは溶媒和物は、好ましくは、薬学的に許容可能な形態または実質的に純粋な形態である。薬学的に許容される形態とは、とりわけ、希釈剤および担体などの通常の医薬品添加物を除いて、薬学的に許容可能なレベルの純度を有し、かつ通常の投与量レベルにおいて有毒であると見なされる物質を含まないことが意味される。薬物物質についての純度レベルは、好ましくは５０％を超え、より好ましくは７０％を超え、最も好ましくは９０％を超える。好ましい実施形態において、式（Ｉ）の化合物またはその塩、溶媒和物、もしくはプロドラッグの純度レベルは９５％を超える。
【００４３】
本明細書において使用される場合、用語「治療する」、「治療すること」、および「治療」は、ＩＣ／ＢＰＳに関連する疼痛発症後のその疼痛の根治、除去、復帰、軽減、修正または制御を包含する。
【００４４】
本明細書において使用される場合、用語「予防」、「予防すること」、「予防的」、「予防する」および「予防法」は、発症またはその発症前のＩＣ／ＢＰＳに関連する疼痛の進行を避けるか、最小化するか、または困難にする治療の能力を意味する。
【００４５】
したがって、「治療すること」もしくは「治療」および／または「予防すること」もしくは「予防」は、全体として、対象者を苦しめている状態に関連する症状の少なくとも鎮静または寛解が意図され、この場合、鎮静および寛解は、少なくとも、パラメータ（例えば、治療される状態に関連する症状、すなわち、ＩＣ／ＢＰＳに関連する疼痛）の大きさの減少を意味するように広義において使用される。そのため、本発明の方法は、対象者が当該状態をもはや経験しないように、当該状態を、完全に阻止する（例えば、生じるのを防ぐ）、または止める（例えば、終わらせる）などの状況も含む。
【００４６】
本出願において使用されるような「シグマレセプター」は周知であり、以下の引用：「この結合部位は、オピオイド、ＮＭＤＡ、ドーパミン作用性、および他の既知の神経伝達物質もしくはホルモンレセプターファミリーとは異なる典型的タンパク質を表している」（Ｇ．Ｒｏｎｓｉｓｖａｌｌｅ  ｅｔ  ａｌ．Ｐｕｒｅ  Ａｐｐｌ．Ｃｈｅｍ．７３，１４９９−１５０９（２００１））、を用いて定義される。リガンド結合研究、解剖学的分布、および生化学的特徴に基づいた薬理学的データにより、シグマ（σ）レセプターの少なくとも２つのサブタイプが区別される（Ｒ．Ｑｕｉｒｏｎ  ｅｔ  ａｌ．，Ｔｒｅｎｄｓ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｓｃｉ．１３，８５−８６（１９９２）；Ｍ．Ｌ．Ｌｅｉｔｎｅｒ，Ｅｕｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．２５９，６５−６９（１９９４）；Ｓ．Ｂ．Ｈｅｌｌｅｗｅｌｌ  ａｎｄ  Ｗ．Ｄ．Ｂｏｗｅｎ，Ｂｒａｉｎ  Ｒｅｓ．５２７，２４４−２５３（１９９０）；Ｇ．Ｒｏｎｓｉｓｖａｌｌｅ  ｅｔ  ａｌ．Ｐｕｒｅ  Ａｐｐｌ．Ｃｈｅｍ．７３，１４９９−１５０９（２００１））。シグマ−１レセプター（σ１）のタンパク質配列は、当技術分野において公知である（例えば、Ｐｒａｓａｄ，Ｐ．Ｄ．ｅｔ  ａｌ．，  Ｊ．Ｎｅｕｒｏｃｈｅｍ．７０（２），４４３−４５１（１９９８））。それらは、様々な鎮痛剤（例えば、ペンタゾシン）に対して非常に高い親和性を示す。
【００４７】
本明細書において使用される場合、「シグマリガンド」または「シグマレセプターリガンド」は、任意の「シグマレセプターに結合する化合物」を意味する。シグマリガンドに結合する化合物は、当技術分野において周知である。「シグマレセプターに結合する化合物」または「シグマリガンド」は、本明細書において使用される場合、好ましくは、シグマレセプターに対して≦５０００ｎＭ、より好ましくは≦１０００ｎＭ、より好ましくは≦５００ｎＭのＩＣ５０値を有する化合物として定義される。より好ましくは、当該ＩＣ５０値は≦２５０ｎＭである。より好ましくは、当該ＩＣ５０値は≦１００ｎＭである。最も好ましくは、当該ＩＣ５０値は≦５０ｎＭである。最大半減阻害濃度（ＩＣ５０）は、生物学的または生化学的機能を阻害することにおける化合物の有効性の指標である。ＩＣ５０は、放射性リガンドの特異的結合の５０％を置き換える、競合するリガンドの濃度である。さらに、好ましくは、「シグマレセプターに結合する化合物」なる語句は、本明細書において使用される場合、当該シグマレセプターが任意のシグマレセプターサブタイプであり得るような、当該シグマレセプターに特異的な１０ｎＭの放射性リガンド（例えば、好ましくは［３Ｈ］−（＋）ペンタゾシン）を使用した場合に少なくとも≧５０％の置き換えを有するとして定義される。好ましくは、当該化合物は、シグマ−１レセプターサブタイプに結合する。
【００４８】
さらに、本明細書において定義されるシグマリガンドに結合する当該化合物は、アンタゴニスト、インバースアゴニスト、アゴニスト、部分アンタゴニスト、および／または部分アゴニストであり得る。本発明によるシグマリガンドは、好ましくは、（中性）アンタゴニスト、インバースアゴニスト、または部分アンタゴニストの形態のシグマレセプターアンタゴニストである。
【００４９】
本発明の好ましい実施形態において、シグマレセプターリガンドは、好ましくは（中性）アンタゴニスト、インバースアゴニスト、または部分アンタゴニストの形態の、選択的シグマ−１アンタゴニであり、より好ましくは、選択的シグマ−１（中性）アンタゴニストである。
【００５０】
「アゴニスト」は、レセプターに結合し、本質的効果を有し、したがってレセプターと接触した場合にレセプターの基礎活性を増加させる化合物として定義される。
【００５１】
「アンタゴニスト」は、レセプターに結合するためにアゴニストまたはインバースアゴニストと競合し、それによってレセプターに対するアゴニストまたはインバースアゴニストの作用を阻害する化合物として定義される。しかしながら、アンタゴニスト（「中性」アンタゴニストとしても知られる）は、構成的レセプター活性に対しては効果を持たない。アンタゴニストは、レセプターの活性部位またはアロステリック部位に結合することによってそれらの効果を媒介するか、または、レセプターの活性の生体調節には通常関わらない独特な結合部位において相互作用し得る。アンタゴニスト活性は、アンタゴニストレセプター結合性の性質に依存するアンタゴニスト−レセプター錯体の寿命に応じて、可逆的または不可逆的であり得る。
【００５２】
「部分アンタゴニスト」は、レセプターに結合してアンタゴニスト反応を生じる化合物として定義されるが、ただし、部分アンタゴニストは、完全なアンタゴニスト反応を生じない。部分アンタゴニストは弱いアンタゴニストであり、そのため、レセプターに対するアゴニストまたはインバースアゴニストの作用を部分的に阻害する。
【００５３】
「インバースアゴニスト」は、同じレセプターを占領することによってアゴニストとは反対の効果を生じ化合物として定義され、したがって、レセプターの基礎活性（すなわち、レセプターによって媒介されるシグナリング）を低下させる。そのような化合物は、ネガティブアンタゴニストとしても知られる。インバースアゴニストは、レセプターを、リガンドの不在下において生じる基礎的状態と比べて不活性な状態にする、レセプターに対するリガンドである。したがって、アンタゴニストは、アゴニストの活性を阻害することができるが、その一方で、インバースアゴニストは、アゴニストの不在下でのレセプターの立体配座を変えることができるリガンドである。
【００５４】
抗精神病薬、抗不安薬、抗うつ剤、卒中処置、抗てんかん薬、ならびに抗片頭痛および一般的な疼痛を含む他の多くの適応症など、シグマリガンドの多くの既知の使用法が存在するが、これらの化合物がＩＣ／ＢＰＳに関連する疼痛の治療にとって有用であることについて、当技術分野では言及されていない。
【００５５】
表１は、当技術分野において既知のいくつかのシグマリガンド（すなわち、ＩＣ５０≦５０００ｎＭを有するもの）を一覧する。これらの化合物のうちのいくつかは、シグマ−１レセプターおよび／またはシグマ−２レセプターに結合し得る。これらのシグマリガンドは、それらのそれぞれの塩、塩基、および酸も含む。
【表１】
2016523276.tif 000004
【００５６】
好ましくは、上記の表に、ハロペリドール、ハロペリドール代謝物Ｉ（４−（４−クロロフェニル）−４−ヒドロキシピペリジン）および還元型ハロペリドールとも呼ばれるハロペリドール代謝物ＩＩ（４−（４−クロロフェニル）−α−（４−フルオロフェニル）−４−ヒドロキシ−１−ピペリジンブタノール）も含まれる。げっ歯動物の脳膜およびヒト神経芽細胞において実施された研究は、ハロペリドールの代謝物ＩおよびＩＩは、ハロペリドールより低い親和性においてσ１レセプターに結合することを示したが、Ｄ２レセプターに対しては著しく低い親和性を示すか（代謝物ＩＩ）、または全く親和性を示さなかった（代謝物Ｉ）。ヒトにおいて産生されたハロペリドールの活性代謝物である還元型ハロペリドールまたは代謝物ＩＩは、シグマ−１レセプターに対して（低ナノモル範囲において）高い親和性を示し、実験動物およびヒトの細胞の両方においてシグマ−１レセプターの不可逆的阻害を生じる。
【００５７】
好ましい実施形態において、本発明との関連におけるシグマレセプターリガンドは、上記に表したような一般式（Ｉ）を有する。
【００５８】
好ましい実施形態において、式（Ｉ）の化合物のＲ１は、Ｈ、−ＣＯＲ８、および置換または非置換のアルキルから選択される。より好ましくは、Ｒ１は、Ｈ、メチルおよびアセチルから選択される。より好ましい実施形態は、Ｒ１がＨの場合である。
【００５９】
別の好ましい実施形態において、式（Ｉ）の化合物のＲ２は、Ｈまたは置換または非置換のアルキル、より好ましくはメチルを表す。
【００６０】
本発明のさらに別の好ましい実施形態において、式（Ｉ）の化合物のＲ３およびＲ４は、フェニル基のメタ位およびパラ位に位置し、好ましくは、それらは、独立して、ハロゲンおよび置換または非置換のアルキルから選択される。
【００６１】
本発明のとりわけ好ましい実施形態において、式（Ｉ）の化合物のＲ３およびＲ４の両方は、フェニル基と一緒に、場合により置換されていてもよい縮合環系を形成する。より好ましくは、当該縮合環系は、置換または非置換の縮合アリール基ならびに置換または非置換の芳香族または部分的芳香族縮合ヘテロシクリル基から選択される。当該縮合環系は、好ましくは、２つの環および／または９〜約１８個の環原子、より好ましくは９〜１０個の環原子を含む。さらにより好ましくは、当該縮合環系は、ナフチル、とりわけ２−ナフチル環系である。
【００６２】
さらに式（Ｉ）の化合物において、ｎが２、３、４から選択される実施形態は、本発明との関連において好ましく、より好ましくは、ｎは２である。
【００６３】
最後に、別の実施形態において、式（Ｉ）の化合物において、Ｒ５およびＲ６が、それぞれ独立してＣ１〜６アルキルであるか、またはそれらが結合している窒素原子と一緒に、置換または非置換のヘテロシクリル基、特にモルホリニル、ピペリジニル、およびピロリジニル基の中から選択される基、を形成することが好ましい。より好ましくは、Ｒ５およびＲ６は、一緒に、モルホリン−４−イル基を形成する。
【００６４】
さらなる好ましい実施形態において、様々な置換基について上記において説明した優位性は組み合わされる。本発明はさらに、上記の式（Ｉ）における好ましい置換基のそのような組み合わせも対象とする。
【００６５】
本発明の好ましい変形例において、一般式（Ｉ）のシグマリガンドは、以下：
［１］４−｛２−（１−（３，４−ジクロロフェニル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルオキシ）エチル｝モルホリン、
［２］２−［１−（３，４−ジクロロフェニル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルオキシ］−Ｎ、Ｎ−ジエチルエタンアミン、
［３］１−（３，４−ジクロロフェニル）−５−メチル−３−［２−（ピロリジン−１−イル）エトキシ］−１Ｈ−ピラゾール、
［４］１−（３，４−ジクロロフェニル）−５−メチル−３−［３−（ピロリジン−１−イル）プロポキシ］−１Ｈ−ピラゾール、
［５］１−｛２−［１−（３，４−ジクロロフェニル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルオキシ］エチル｝ピペリジン、
［６］１−｛２−［１−（３，４−ジクロロフェニル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルオキシ］エチル｝−１Ｈ−イミダゾール、
［７］３−｛１−［２−（１−（３，４−ジクロロフェニル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルオキシ）エチル］ピペリジン−４−イル｝−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン、
［８］１−｛２−［１−（３，４−ジクロロフェニル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルオキシ］エチル｝−４−メチルピペラジン、
［９］エチル  ４−｛２−［１−（３，４−ジクロロフェニル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルオキシ］エチル｝ピペラジンカルボキシレート、
［１０］１−（４−（２−（１−（３，４−ジクロロフェニル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルオキシ）エチル）ピペラジン−１−イル）エタノン、
［１１］４−｛２−［１−（４−メトキシフェニル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルオキシ］エチル｝モルホリン、
［１２］１−（４−メトキシフェニル）−５−メチル−３−［２−（ピロリジン−１−イル）エトキシ］−１Ｈ−ピラゾール、
［１３］１−（４−メトキシフェニル）−５−メチル−３−［３−（ピロリジン−１−イル）プロポキシ］−１Ｈ−ピラゾール、
［１４］１−［２−（１−（４−メトキシフェニル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルオキシ）エチル］ピペリジン、
［１５］１−｛２−［１−（４−メトキシフェニル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルオキシ］エチル｝−１Ｈ−イミダゾール、
［１６］４−｛２−［１−（３，４−ジクロロフェニル）−５−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルオキシ］エチル｝モルホリン、
［１７］１−（３，４−ジクロロフェニル）−５−フェニル−３−［２−（ピロリジン−１−イル）エトキシ］−１Ｈ−ピラゾール、
［１８］１−（３，４−ジクロロフェニル）−５−フェニル−３−［３−（ピロリジン−１−イル）プロポキシ］−１Ｈ−ピラゾール、
［１９］１−｛２−［１−（３，４−ジクロロフェニル）−５−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルオキシ］エチル｝ピペリジン、
［２０］１−｛２−［１−（３，４−ジクロロフェニル）−５−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルオキシ］エチル｝−１Ｈ−イミダゾール、
［２１］２−｛２−［１−（３，４−ジクロロフェニル）−５−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルオキシ］エチル｝−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン、
［２２］４−｛４−［１−（３，４−ジクロロフェニル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルオキシ］ブチル｝モルホリン、
［２３］１−（３，４−ジクロロフェニル）−５−メチル−３−［４−（ピロリジン−１−イル）ブトキシ］−１Ｈ−ピラゾール、
［２４］１−｛４−［１−（３，４−ジクロロフェニル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルオキシ］ブチル｝ピペリジン、
［２５］１−｛４−［１−（３，４−ジクロロフェニル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルオキシ］ブチル｝−４−メチルピペラジン、
［２６］１−｛４−［１−（３，４−ジクロロフェニル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルオキシ］ブチル｝−１Ｈ−イミダゾール、
［２７］４−［１−（３，４−ジクロロフェニル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルオキシ］−Ｎ、Ｎ−ジエチルブタン−１−アミン、
［２８］１−｛４−［１−（３，４−ジクロロフェニル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルオキシ］ブチル｝−４−フェニルピペリジン、
［２９］１−｛４−［１−（３，４−ジクロロフェニル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルオキシ］ブチル｝−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−４（５Ｈ）−オン、
［３０］２−｛４−［１−（３，４−ジクロロフェニル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルオキシ］ブチル｝−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン、
［３１］４−｛２−［１−（３，４−ジクロロフェニル）−５−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルオキシ］エチル｝モルホリン、
［３２］２−［１−（３，４−ジクロロフェニル）−５−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルオキシ］−Ｎ、Ｎ−ジエチルエタンアミン、
［３３］１−（３，４−ジクロロフェニル）−５−イソプロピル−３−［２−（ピロリジン−１−イル）エトキシ］−１Ｈ−ピラゾール、
［３４］１−（３，４−ジクロロフェニル）−５−イソプロピル−３−［３−（ピロリジン−１−イル）プロポキシ］−１Ｈ−ピラゾール、
［３５］１−｛２−［１−（３，４−ジクロロフェニル）−５−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルオキシ］エチル｝ピペリジン、
［３６］２−｛２−［１−（３，４−ジクロロフェニル）−５−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルオキシ］エチル｝−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン、
［３７］４−｛２−［１−（３，４−ジクロロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イルオキシ］エチル｝モルホリン、
［３８］２−［１−（３，４−ジクロロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イルオキシ］−Ｎ、Ｎ−ジエチルエタンアミン、
［３９］１−（３，４−ジクロロフェニル）−３−［２−（ピロリジン−１−イル）エトキシ］−１Ｈ−ピラゾール、
［４０］１−｛２−［１−（３，４−ジクロロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イルオキシ］エチル｝ピペリジン、
［４１］１−（３，４−ジクロロフェニル）−３−［３−（ピロリジン−１−イル）プロポキシ］−１Ｈ−ピラゾール、
［４２］１−｛２−［１−（３，４−ジクロロフェニル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルオキシ］エチル｝ピペラジン、
［４３］１−｛２−［１−（３，４−ジクロロフェニル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルオキシ］エチル｝ピロリジン−３−アミン、
［４４］４−｛２−［１−（３，４−ジクロロフェニル）−４，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルオキシ］エチル｝モルホリン、
［４６］２−［１−（３，４−ジクロロフェニル）−４，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルオキシ］−Ｎ、Ｎ−ジエチルエタンアミン、
［４７］１−（３，４−ジクロロフェニル）−４，５−ジメチル−３−［２−（ピロリジン−１−イル）エトキシ］−１Ｈ−ピラゾール、
［４８］１−（３，４−ジクロロフェニル）−４，５−ジメチル−３−［３−（ピロリジン−１−イル）プロポキシ］−１Ｈ−ピラゾール、
［４９］１−｛２−［１−（３，４−ジクロロフェニル）−４，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルオキシ］エチル｝ピペリジン、
［５０］４−｛４−［１−（３，４−ジクロロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イルオキシ］ブチル｝モルホリン、
［５１］（２Ｓ、６Ｒ）−４−｛４−［１−（３，４−ジクロロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イルオキシ］ブチル｝−２，６−ジメチルモルホリン、
［５２］１−｛４−［１−（３，４−ジクロロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イルオキシ］ブチル｝ピペリジン、
［５３］１−（３，４−ジクロロフェニル）−３−［４−（ピロリジン−１−イル）ブトキシ］−１Ｈ−ピラゾール、
［５５］４−［１−（３，４−ジクロロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イルオキシ］−Ｎ、Ｎ−ジエチルブタン−１−アミン、
［５６］Ｎ−ベンジル−４−［１−（３，４−ジクロロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イルオキシ］−Ｎ−メチルブタン−１−アミン、
［５７］４−［１−（３，４−ジクロロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イルオキシ］−Ｎ−（２−メトキシエチル）−Ｎ−メチルブタン−１−アミン、
［５８］４−｛４−［１−（３，４−ジクロロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イルオキシ］ブチル｝チオモルホリン、
［５９］１−［１−（３，４−ジクロロフェニル）−５−メチル−３−（２−モルホリノエトキシ）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］エタノン、
［６０］１−｛１−（３，４−ジクロロフェニル）−５−メチル−３−［２−（ピロリジン−１−イル）エトキシ］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝エタノン、
［６１］１−｛１−（３，４−ジクロロフェニル）−５−メチル−３−［２−（ピペリジン−１−イル）エトキシ］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝エタノン、
［６２］１−｛１−（３，４−ジクロロフェニル）−３−［２−（ジエチルアミノ）エトキシ］−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝エタノン、
［６３］４−｛２−［５−メチル−１−（ナフタレエン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イルオキシ］エチル｝モルホリン、
［６４］Ｎ、Ｎ−ジエチル−２−［５−メチル−１−（ナフタレエン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イルオキシ］エタンアミン、
［６５］１−｛２−［５−メチル−１−（ナフタレエン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イルオキシ］エチル｝ピペリジン、
［６６］５−メチル−１−（ナフタレエン−２−イル）−３−［２−（ピロリジン−１−イル）エトキシ］−１Ｈ−ピラゾール、
ならびにそれらの薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、またはプロドラッグ
から選択される。
【００６６】
本発明の好ましい変形例において、一般式（Ｉ）のシグマリガンドは、４−｛２−［５−メチル−１−（ナフタレエン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イルオキシ］エチル｝モルホリンまたはその塩である。
【００６７】
好ましくは、使用される一般式（Ｉ）の化合物は、４−｛２−［５−メチル−１−（ナフタレエン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イルオキシ］エチル｝モルホリンヒドロクロリドである。
【００６８】
これらの特定の化合物は、本発明の実施例において化合物６３および化合物６３・ＨＣｌとして表される。
【００６９】
式（Ｉ）の化合物およびそれらの塩もしくは溶媒和物は、以前の出願である国際公開第２００６／０２１４６２号において開示されているように調製することができる。
【００７０】
本発明のさらなる態様は、ＩＣ／ＢＰＳに関連する疼痛の治療および／または予防において使用される、少なくとも１種のシグマレセプターリガンド（好ましくは式（Ｉ）の化合物）と少なくとも１種の薬学的に許容される賦形剤とを含む様々な剤形の医薬または組成物に関する。
【００７１】
当該組成物は、併用療法を提供するために、少なくとも別の薬物と共に使用することができる。この他の薬物は、同じ組成物の一部であってもよく、または、別々の組成物として提供してもよく、ならびに同時にまたは異なる時点において投与することができる。
【００７２】
特定の実施形態により、本発明の医薬組成物は、少なくとも１種のシグマレセプターリガンド（好ましくは、式（Ｉ）の化合物）と少なくとも１種の、ＩＣ／ＢＰＳに関連する疼痛の療法に現在使用されている薬物との組み合わせを意味する。ＩＣ／ＢＰＳに関連する疼痛に対して現在使用されている薬物としては：
−  経口薬物、例えば、膀胱粘膜保護剤（ペントサンポリ硫酸（Ｅｌｍｉｒｏｎ））；抗ヒスタミン薬としての抗アレルギー薬（Ｈ１遮断薬（塩酸ヒドロキシジン））並びにＨ２遮断剤（シメチジン）；ロイコトリエン−Ｄ４レセプターアンタゴニストモンテルカスト；三環系抗鬱薬（アミトリプチリン）または抗痙攣剤（ガバペンチン）としての疼痛調節薬；ホルモン調節薬（酢酸ロイプロリド）；抗ＴＮＦとしての抗炎症剤；麻酔薬；疼痛寛解剤（オピオイド、モルヒネ、トラマドール）；免疫抑制剤（プレドニゾン、トリアムシノロン）；Ｌ−アルギニン；オキシブチニンまたはトルテロジンなど；
−  膀胱内薬物、例えば、疼痛調節薬（ジメチルスルホキシドまたはカルメット−ゲラン桿菌（ＢＣＧ））、膀胱粘膜保護剤（ヒアルロン酸）、またはコンドロイチン硫酸など、ならびに
−  抗炎症剤、神経剤、麻酔剤、および行動剤を利用する補完薬物
が挙げられる。
【００７３】
さらに、当該シグマレセプターリガンドは、外科治療と併用して投与してもよい。
【００７４】
当該組み合わせ物は、少なくとも薬学的に許容可能な賦形剤と共に、同時の、別々の、または連続した投与のために製剤化され得る。これは、シグマレセプターリガンドと他の薬物（例えば、ＩＣ／ＢＰＳのために現在使用されている薬物）との組み合わせが、
ａ）同じ医薬組成物の一部であり、通常、両方が同時に投与されるような組み合わせとして、
ｂ）それぞれが、同時の、別々の、または連続した投与を可能にするような、２つのユニットの組み合わせとして投与することができるということを含蓄している。特定の実施形態において、当該シグマレセプターリガンドは、他の薬物から独立して（すなわち、２つのユニットにおいて）、しかし同時に投与される。別の特定の実施形態では、当該シグマレセプターリガンドが最初に投与され、次いで他の薬物が、別々にまたは連続して投与される。さらなる別の特定の実施形態では、当該他の薬物が最初に投与され、定義されるように、次いで当該シグマレセプターリガンドが別々にまたは連続して投与される
【００７５】
本発明の好ましい実施形態において、当該組み合わせ物は、少なくとも１種のシグマレセプターリガンドと少なくとも１種のオピオイドとを含む。より好ましい実施形態において、当該組み合わせ物は、４−｛２−［５−メチル−１−（ナフタレエン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イルオキシ］エチル｝モルホリンヒドロクロリドとモルヒネである。
【００７６】
用語「賦形剤」は、有効成分以外の薬物化合物の成分を意味する（欧州医薬品庁（ＥＭＡ）から得られた定義）。それらは、好ましくは、「担体、補助剤および／またはビヒクル」を包含する。担体は、薬物の送達および有効性を向上させるように物質が組み込まれる形態である。薬物担体は、インビボでの薬物作用を延長するため、薬物の代謝を低下させるため、および薬物の毒性を減少させるために、徐放技術などの薬物送達システムにおいて使用される。担体は、薬理作用の標的部位への薬物送達の有効性を増加させる設計においても使用される（米国国立医学図書館、米国衛生研究所）。補助剤は、予測可能な方法において有効成分の作用に影響を及ぼす、医薬品製剤に加えられる物質である。ビヒクルは、医薬の投与のためにバルクを与えるために媒体として使用される、好ましくは治療作用を有さない、賦形剤または物質である（Ｓｔｅｄｍａｎ’ｓ  Ｍｅｄｉｃａｌ  Ｓｐｅｌｌｃｈｅｃｋｅｒ，（Ｃ）２００６  Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ  Ｗｉｌｌｉａｍｓ＆Ｗｉｌｋｉｎｓ）。このような薬学的担体、補助剤またはビヒクルは、水および油などの無菌液体、例えば、石油、動物、植物または合成由来のもの、例えば、落花生油、大豆油、鉱油、ゴマ油など、賦形剤、崩壊剤、湿潤剤または希釈剤であり得る。適切な薬学的担体は、Ｅ．Ｗ．Ｍａｒｔｉｎによる「Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ」に記載されている。これらの賦形剤の選択および使用量は、当該医薬組成物の適用の形態に応じて変わるであろう。
【００７７】
本発明により使用される医薬組成物は、投与の任意の形態に適合させることができ、経口または非経口、例えば、経肺、経鼻、経直腸、および／または静脈内など、において投与されるように適合させることができる。したがって、本発明による製剤は、局所適用または全身適用、特に、皮膚、皮下、筋肉内、関節内、腹腔内、肺内、頬側、舌下、鼻腔、経皮、膣内、経口、または非経口での適用に適合させることができる。直腸適用の好ましい形態は、坐剤によってである。
【００７８】
経口適用のための好適な調製物は、錠剤、丸薬、チューインガム、カプセル剤、粒剤、滴剤またはシロップ剤である。非経口適用のための好適な調製物は、溶液、懸濁液、再構成可能な乾燥調製物または噴霧剤である。
【００７９】
本発明の医薬組成物は、経皮適用のために、溶存形態またはパッチ剤での付着物として製剤化することができる。皮膚外用剤としては、軟膏剤、ゲル剤、クリーム剤、ローション、懸濁液、またはエマルションが挙げられる。
【００８０】
本発明の特定の実施形態において、疼痛は、末梢神経因性疼痛、異痛、灼熱痛、痛覚過敏、知覚過敏、過大痛覚、神経痛、神経炎または神経障害から選択される。
【００８１】
「神経因性疼痛」は、ＩＡＳＰによって「神経系の初期病変または機能障害によって開始されるかまたは引き起こされる疼痛」として定義されている（ＩＡＳＰ，Ｃｌａｓｓｉｆｉｃａｔｉｏｎ  ｏｆ  ｃｈｒｏｎｉｃ  ｐａｉｎ，２ｎｄ  Ｅｄｉｔｉｏｎ，ＩＡＳＰ  Ｐｒｅｓｓ（２００２），２１０）。本発明の目的のために、この用語は、ＩＡＳＰによって「末梢神経系または中枢神経系における初期病変、機能障害または一過性の攪乱によって開始されるかまたは引き起こされる疼痛」として定義される「神経原性疼痛」と同義として扱われるべきである。本発明による神経因性疼痛は、手術の結果として生じる神経因性疼痛に制限される。
【００８２】
ＩＡＳＰによれば、「末梢神経因性疼痛」は、「末梢神経系における初期病変または機能障害によって開始されるかまたは引き起こされる疼痛」として定義され、「末梢神経原性疼痛」は、「末梢神経系における初期病変、機能障害または一過性の攪乱によって開始されるかまたは引き起こされる疼痛」として定義される（ＩＡＳＰ，Ｃｌａｓｓｉｆｉｃａｔｉｏｎ  ｏｆ  ｃｈｒｏｎｉｃ  ｐａｉｎ，２ｎｄ  Ｅｄｉｔｉｏｎ，ＩＡＳＰ  Ｐｒｅｓｓ（２００２），２１３）。
【００８３】
ＩＡＳＰによれば、「異痛（ａｌｌｏｄｙｎｉａ）」は、「通常は疼痛を引き起こさない刺激による疼痛」として定義される（ＩＡＳＰ，Ｃｌａｓｓｉｆｉｃａｔｉｏｎ  ｏｆ  ｃｈｒｏｎｉｃ  ｐａｉｎ，２ｎｄ  Ｅｄｉｔｉｏｎ，ＩＡＳＰ  Ｐｒｅｓｓ（２００２），２１０）。
【００８４】
ＩＡＳＰによれば、「灼熱痛（ｃａｕｓａｌｇｉａ）」は、「多くの場合、血管運動機能障害および発汗運動機能障害ならびに後の栄養変化を併発する、外傷性神経病変後の持続する焼けるような痛み、異痛および過大痛覚の症候群」として定義される（ＩＡＳＰ，Ｃｌａｓｓｉｆｉｃａｔｉｏｎ  ｏｆ  ｃｈｒｏｎｉｃ  ｐａｉｎ，２ｎｄ  Ｅｄｉｔｉｏｎ，ＩＡＳＰ  Ｐｒｅｓｓ（２００２），２１０）。
【００８５】
ＩＡＳＰによれば、「痛覚過敏（ｈｙｐｅｒａｌｇｅｓｉａ）」は、「通常、苦痛な刺激に対する応答の増加」として定義される（ＩＡＳＰ，Ｃｌａｓｓｉｆｉｃａｔｉｏｎ  ｏｆ  ｃｈｒｏｎｉｃ  ｐａｉｎ、２ｎｄ  Ｅｄｉｔｉｏｎ，ＩＡＳＰ  Ｐｒｅｓｓ（２００２），２１１）。
【００８６】
ＩＡＳＰによれば、「知覚過敏（ｈｙｐｅｒｅｓｔｈｅｓｉａ）」は、「感覚を除く、刺激に対する敏感性の増加」として定義される（ＩＡＳＰ，Ｃｌａｓｓｉｆｉｃａｔｉｏｎ  ｏｆ  ｃｈｒｏｎｉｃ  ｐａｉｎ，２ｎｄ  Ｅｄｉｔｉｏｎ，ＩＡＳＰ  Ｐｒｅｓｓ（２００２），２１１）。
【００８７】
ＩＡＳＰによれば、「過大痛覚（ｈｙｐｅｒｐａｔｈｉａ）」は、「刺激（特に反復刺激）に対する異常な苦痛反応ならびに閾値の増加によって特徴付けられる苦痛症候群」として定義される（ＩＡＳＰ，Ｃｌａｓｓｉｆｉｃａｔｉｏｎ  ｏｆ  ｃｈｒｏｎｉｃ  ｐａｉｎ、２ｎｄ  Ｅｄｉｔｉｏｎ，ＩＡＳＰ  Ｐｒｅｓｓ（２００２），２１２）。
【００８８】
ＩＡＳＰは、「異痛」、「痛覚過敏」および「過大痛覚」の違いについて以下のように線引きした（ＩＡＳＰ，Ｃｌａｓｓｉｆｉｃａｔｉｏｎ  ｏｆ  ｃｈｒｏｎｉｃ  ｐａｉｎ、２ｎｄ  Ｅｄｉｔｉｏｎ，ＩＡＳＰ  Ｐｒｅｓｓ（２００２），２１２）：
【表２】
2016523276.tif 000005
【００８９】
ＩＡＳＰによれば、「神経痛」は、「神経の分布における疼痛」として定義される（ＩＡＳＰ、Ｃｌａｓｓｉｆｉｃａｔｉｏｎ  ｏｆ  ｃｈｒｏｎｉｃ  ｐａｉｎ，２ｎｄ  Ｅｄｉｔｉｏｎ，ＩＡＳＰ  Ｐｒｅｓｓ（２００２），２１２）。
【００９０】
ＩＡＳＰによれば、「神経炎」は、「神経の炎症」として定義される（ＩＡＳＰ、Ｃｌａｓｓｉｆｉｃａｔｉｏｎ  ｏｆ  ｃｈｒｏｎｉｃ  ｐａｉｎ，２ｎｄ  Ｅｄｉｔｉｏｎ，ＩＡＳＰ  Ｐｒｅｓｓ（２００２），２１２）。
【００９１】
ＩＡＳＰによれば、「神経障害／神経炎」は、「神経における機能障害または病理学的変化：１つの神経においては単神経障害、いくつかの神経においては多発性単神経障害、びまん性および両側性の場合は、多発神経病変」として定義される（ＩＡＳＰ，Ｃｌａｓｓｉｆｉｃａｔｉｏｎ  ｏｆ  ｃｈｒｏｎｉｃ  ｐａｉｎ、２ｎｄ  Ｅｄｉｔｉｏｎ，ＩＡＳＰ  Ｐｒｅｓｓ（２００２），２１２）。
【００９２】
本発明の別の態様は、ＩＣ／ＢＰＳに関連する疼痛を患う患者またはそのような疼痛を患う可能性のある患者の治療の方法であって、そのような治療または予防を必要とする患者に、シグマリガンド、好ましくは式（Ｉ）のシグマリガンド、またはその薬学的に許容可能な塩、異性体、プロドラッグ、もしくは溶媒和物、の治療有効量を投与する工程を含む方法である。
【００９３】
概して、本発明において使用される化合物の有効投与量は、選択される化合物の相対的効能、治療される障害の重篤度、年齢、体重、または投与の様式に依存するであろう。しかしながら、活性化合物は、典型的には、１日１回または複数回、例えば、１日１回、２回、３回または４回において、０．１〜５００  ｍｇ／ｋｇ／日の範囲の典型的な総一日用量で投与される。
【００９４】
総括的な言葉で本発明について説明してきたが、本発明を限定することを意図するのではなく例示として提示される下記の実施例を参照することによって、より容易に理解されるであろう。
【実施例】
【００９５】
実施例１：４−｛２−［５−メチル−１−（ナフタレエン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イルオキシ］エチル｝モルホリンヒドロクロリド（化合物６３・ＨＣｌ）の合成
【化２】
2016523276.tif 000006
化合物６３は、先の出願である国際公開第２００６／０２１４６２号において開示されるように調製することができる。その塩酸塩は、以下の手順により得ることができる：
化合物６３（６．３９ｇ）を、ＨＣｌで飽和させたエタノールに溶解させた。当該混合物を数分間撹拌し、乾固するまで溶媒を蒸発させた。残留物をイソプロパノールから結晶化させた。最初の結晶化の母液を濃縮して２回目の結晶化を行った。両方の結晶化を一緒にして、対応する塩酸塩（融点＝１９７〜１９９℃）５．２４ｇ（６３％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ  （ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ｐｐｍ：１０，８５（ｂｓ，１Ｈ），７，９５（ｍ，４Ｈ），７，７（ｄｄ，Ｊ＝２，２，８，８Ｈｚ，１Ｈ），７，５５（ｍ，２Ｈ），５，９（ｓ，１Ｈ），４，５５（ｍ，２Ｈ），３，９５（ｍ，２Ｈ），３，７５（ｍ，２Ｈ），３，５５−３，４（ｍ，４Ｈ），３，２（ｍ，２Ｈ），２，３５（ｓ，３Ｈ）
ＨＰＬＣ純度：９９．８％
【００９６】
実施例２：シクロホスファミド誘発膀胱炎におけるシグマ−１レセプターの役割
マウスにおける内臓痛の既存の動物モデルは、臓器特異的ではないので、それらは、限定された実用的有用性のものである。シクロホスファミド誘発膀胱炎の動物モデルは、膀胱に限定された炎症特徴を保持し、結果として、間質性膀胱炎／膀胱痛症候群（ＩＣ／ＰＢＳ）としての内臓痛の遺伝的および生理学的基礎の調査にとって魅力的なモデルである（Ｅｌｓａ  Ａｎｔｏｎ，２００２；Ｂｏｎ  ｅｔ  ａｌ．，２００３；Ｊ  Ｕｒｏｌ．Ｓｅｐ；１７０（３）：１００８−１２）。
【００９７】
２．１  材料および方法
２．１．１  動物
実験は、体重が２５〜３０ｇの、雌の野生型（ＷＴ、Ｃｈａｒｌｅｓ  Ｒｉｖｅｒ、バルセロナ、スペイン）およびσ１レセプターノックアウト（σ１−ＫＯ、Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｏｓ  Ｅｓｔｅｖｅ、バルセロナ、スペイン）ＣＤ−１マウスにおいて実施した。σ１−ＫＯマウスは、以前に説明されたように、ＣＤ−１バックグラウンドにおいて生じさせた（Ｅｎｔｒｅｎａ  ｅｔ  ａｌ．，２００９）。動物は、温度および光を制御した部屋（２２±１度、０８：００に照明を点灯し２０：００に消灯し、２０分ごとに空気を入れ換えた）に収容し、試験前の少なくとも１週間、我々の動物施設において順応させた。実験を開始するまで、標準的実験食（Ｈａｒｌａｎ  Ｔｅｋｌａｄ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ飼料、マジソン、ＵＳＡ）および水道水を自由に摂取させた。試験は、明期（９．００時間〜１５．００時間）において実施した。マウスは、１９８６年１１月２４日の欧州共同体理事会指令（８６／６０９／ＥＣＣ）に従って取り扱い、実験プロトコルは、グラナダ大学研究倫理委員会によって承認された。
【００９８】
２．１．２薬物および薬物投与
Ｔｏｃｒｉｓ  Ｃｏｏｋｓｏｎ  Ｌｔｄ．（ブリストル、ＵＫ）によって供給された選択的シグマ−１レセプターアンタゴニストＢＤ−１０６３（１−［２−（３，４−ジクロロフェニル）エチル］−４−メチルピペラジン）、以前に報告された（Ｎａｋａｚａｔｏ  ｅｔ  ａｌ．，１９９９）ように合成したＮＥ−１００（Ｎ，Ｎ−ジプロピル−２−［４−メトキシ−３−（２−フェニルエトキシ）フェニル］エチルアミンヒドロクロリド）、実施例１（化合物６３・ＨＣｌ）、およびＴｏｃｒｉｓ  Ｃｏｏｋｓｏｎ  Ｌｔｄ．（ブリストル、ＵＫ）によって供給された選択的σ１レセプターアゴニストＰＲＥ−０８４［２−（４−モルホリノエチル）１−フェニルシクロヘキサンカルボキシレート）ヒドロクロリド］を試験化合物として使用した。モルヒネ塩酸塩（薬剤および薬物の総局（Ｇｅｎｅｒａｌ  Ｄｉｒｅｃｔｏｒａｔｅ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｙ  ａｎｄ  Ｄｒｕｇｓ）、スペイン保健省）およびインドメタシン（Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ  Ｑｕｉｍｉｃａ  Ｓ．Ａ．、マドリード、スペイン）を、それぞれ、オピオイドおよび非ステロイド抗炎症対照薬として使用した。５％の重炭酸ナトリウム（Ｐａｎｒｅａｃ  Ｑｕｉｍｉｃａ  Ｓ．Ｌ．Ｕ．、バルセロナ、スペイン）に溶解させたインドメタシンを除いて、全ての薬物を無菌生理食塩水に溶解させた。薬液は、実験の開始直前に調製し、５ｍｌ／ｋｇの薬液またはその溶媒を、肩甲間部に皮下（ｓ．ｃ．）に注入した。膀胱炎を誘発するために使用したシクロホスファミド（Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ）を生理食塩水に溶解させ、１０ｍｌ／ｋｇの量において腹腔内（ｉ．ｐ．）に注入した。対照動物は、同じ量の溶媒を注入した。
【００９９】
２．２  シクロホスファミド誘発内臓痛および関連する痛覚過敏を評価するための基本手順
自発痛関連挙動およびシクロホスファミドによって誘発された関連する機械的痛覚過敏を、以下に説明されるプロトコル（Ｏｌｉｖａｒ  ａｎｄ  Ｌａｉｒｄ，１９９９；  Ｌａｉｒｄ  ｅｔ  ａｌ．，２００２；Ｗａｎｔｕｃｈ  ｅｔ  ａｌ．，２００７）を少し修正してそれに従って試験した。マウスは、ワイヤメッシュの床を備え床の下に空間が設けられたプラットホーム上の個々の透明プラスチックボックス（７×７×１３ｃｍ）に収容した（室の後および下に位置された小さい鏡が動物の観察を高める）。４０分の順応期間後、動物をコンパートメントから取り出して、シクロホスファミド溶液（またはその溶媒）を注入した。当該動物を直ちにコンパートメントに戻し、シクロホスファミド注入後４時間の観察期間にわたって半時間毎に２分間観察した。記録された疼痛関連挙動は、以下のスケール：０＝普通、１＝起毛、２＝強い起毛、３＝努力性呼吸４＝腹部の嘗め、および５＝腹部の伸長と収縮、に従ってコード化した。１回の観察期間にこれらの挙動の２つ以上が記録された場合、対応するポイントの合計が、異なるタイプの挙動に割り当てられ、すなわち、２回の伸長と収縮（それぞれ５ポイント）および１回の腹部の嘗め（４ポイント）が観察期間中に生じた場合、最終的なスコアは、１４ポイントではなく９ポイントであった。各時点で割り当てられたスコアを合計することによって、総合的なスコアを得た。４時間の観察期間の終了時に、関連する痛覚過敏は、腹部の点状機械的刺激に対する逃避反応を測定することによって特定した。０．０２〜２ｇ（（０．１９〜１９．６ｍＮ）の範囲の力を、アップダウンパラダイム（ｕｐ−ｄｏｗｎ  ｐａｒａｄｉｇｍ）を使用して（Ｃｈａｐｌａｎ  ｅｔ  ａｌ．，１９９４）一連の較正されたフォン・フレイ・フィラメント（Ｔｏｕｃｈ−Ｔｅｓｔ  Ｓｅｎｓｏｒｙ  Ｅｖａｌｕａｔｏｒｓ、Ｎｏｒｔｈ  Ｃｏａｓｔ  Ｍｅｄｉｃａｌ  Ｉｎｃ．、ＣＡ  ＵＳＡ）により腹部に加えた。フィラメントを、５秒間隔でそれぞれ２〜３秒において３回適用した。試験は、０．４ｇ（３．９２ｍＮ）のフォン・フレイ・フィラメント、すなわち、範囲の中ほどから開始した。それぞれの連続試験において、フィラメントに対して反応が無い場合、次にはより強い刺激を選択し、陽性反応があった場合には、次にはより弱い刺激を使用した。適用部位の即座の嘗め／引っ掻き、腹部の素早い後退、または飛び跳ねが観察された場合、フィラメントに対する反応は、陽性と見なした。
【０１００】
行動反応を評価した実験者には、実験対象の治療および遺伝子型について知らせなかった。全ての場合において、ＷＴまたはσ１−ＫＯ群、溶媒またはシクロホスファミド処置群、ならびに生理食塩水または薬物処置群において、実験を並行して実施した。各動物は、一度だけ使用し、シクロホスファミドの単一の濃度（または、溶媒）ならびに１種類の薬物（またはその溶媒）の単一の用量を受けさせた。
【０１０１】
２．３  ミエロペルオキシダーゼ活性の測定
ミエロペルオキシダーゼ（ＭＰＯ）活性における変化は、多形核白血球浸潤の信頼できる指標を表している（Ｒｏｕｌｅａｕ  ｅｔ  ａｌ．，２０００）。したがって、シクロホスファミドの注入の５時間後、膀胱を取り出し、ハサミを使用して細かく刻んだ。次いで、０．５％ヘキサデシルトリメチルアンモニウムブロミド（ＨＴＡＢ；Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ）を含有する０．４ｍｌのリン酸緩衝液（５０ｍＭ、ｐＨ６）においてホモジナイズした。その後、３回凍結融解し、遠心分離（６０００ｇ、１０分間）して上澄みを収集し、それを、９６ウェルプレート形式に適合させたＭＰＯ活性アッセイに使用した。簡潔には、５０μｌの上澄みまたはヒト好中球ＭＰＯ標準（Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ）を、９６ウェルプレートに加えた。０．１６７ｍｇ／ｍｌのｏ−ジアニシジン（Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ）および０．０００５％の過酸化水素（Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ）を含有する１５０μｌのリン酸緩衝液を加えることによって反応を開始させ、５分後、４５０ｎｍにおいて吸収を測定した（Ｍｉｃｒｏｐｌａｔｅ  Ｓｐｅｃｔｒｏｐｈｏｔｏｍｅｔｅｒ  ＰｏｗｅｒＷａｖｅ  Ｘ、Ｂｉｏ−ｔｅｋ  ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ．Ｉｎｃ）。
【０１０２】
２．４  天然ＷＴおよびシグマ−１ＫＯマウスにおける異なる濃度のシクロホスファミドの効果の比較
ＷＴおよびシグマ−１−ＫＯマウスに、異なる用量のシクロホスファミド（１０〜３００ｍｇ／ｋｇ）を投与し、疼痛関連挙動、腹部機械的刺激に対する関連する痛覚過敏、ならびに各濃度によって誘起されたＭＰＯ活性を、上記において説明した手順に従って、同じ動物において連続して記録した。これは、用量−応答曲線（用量対、疼痛スコア、機械的閾値またはＭＰＯ活性）の構築ならびに薬理研究にとって最適な用量のシクロホスファミドの識別を可能にした。結果は、図１および図２（（Ａ）および（Ｂ））に見ることができる。
【０１０３】
２．５  ＷＴ、およびσ１ＫＯマウスにおける、シクロホスファミドによって誘発された内臓痛およびＭＰＯ増加に対するに薬物効果の比較
シクロホスファミド誘発内臓痛に対する薬物の効果を評価するために、疼痛行動スコア、関連する痛覚過敏、およびＭＰＯ活性に関して、いくつかの用量の様々なシグマ−１レセプターアンタゴニスト（図４）および対照薬物（図５）の効果について試験した。したがって、様々な用量のＢＤ−１０６３（１６〜６４ｍｇ／ｋｇ）（図４）、実施例１（３２〜１２８ｍｇ／ｋｇ）（図４）、ＮＥ−１００（１６〜６４ｍｇ／ｋｇ）（図４）、モルヒネ（１〜８ｍｇ／ｋｇ）（図５）、インドメタシン（２〜８ｍｇ／ｋｇ）（図５）、またはそれらの溶媒を、シクロホスファミドのｉ．ｐ．注入の２時間後にｓ．ｃ．投与し、２時間にわたって３０分毎に、疼痛行動スコアを記録した。疼痛関連行動に対する当該薬物の効果を試験するために、ある濃度のシクロホスファミドを３００ｍｇ／ｋｇにおいて投与した。シクロホスファミドのこの濃度は、ＷＴマウスにおいて最大疼痛スコアを生じ（図１を参照）、結果として、この反応での任意の減少を観察するための最大窓を提供するので、この濃度を選択した。別々の実験において、発明者らは、シクロホスファミドによって誘発された関連する痛覚過敏に対する、同じ用量でのσ１レセプターアンタゴニストおよび対照薬物の効果について試験した。これらの実験のために、１００ｍｇ／ｋｇのシクロホスファミドの用量を選択したが、これは、それが、ＷＴおよびσ１−ＫＯマウスにおいて関連する痛覚過敏の収縮閾値の最大減少に達するためである（図６を参照）。これらの実験において、研究対象の薬物またはその溶媒を、シクロホスファミドのｉ．ｐ．投与の２時間後にｓ．ｃ．注入し、２時間後（すなわち、シクロホスファミド注入の４時間後）、フォン・フレイ・フィラメントによる腹部刺激の反応を、基本手順において説明したように、アップダウン法を用いて試験した（図７および図８）。挙動試験の完了時（シクロホスファミド投与の５時間後）に、動物を殺し、ＭＰＯ活性を特定するために膀胱を取り出した（図９、図１０、および図１１）。
【０１０４】
関連する痛覚過敏に対するモルヒネの効果に対する実施例１による可能な調節を評価するため、動物にシクロホスファミド１００ｍｇ／ｋｇをｉｐ注入し、１１５分後に、実施例１（３２ｍｇ／ｋｇ、ｓ．ｃ．）または生理食塩水を注入し、５分後に、当該動物をモルヒネ（１ｍｇ／ｋｇ、ｓ．ｃ．）または生理食塩水で処置し、この注入の２時間後に、上記で説明したように、参照される痛覚過敏を評価した。実施例１−モルヒネ相互作用におけるσ１−レセプターの関与を試験するために、実施例１の注入の５分前に、ＰＲＥ−０８４（３２ｍｇ／ｋｇ、ｓ．ｃ．）を注入した（図１２）。
【０１０５】
２．６  統計解析
５０％の反応を生じる収縮閾値として表される、関連する痛覚の程度は、Ｄｉｘｏｎ（１９８０）の式：収縮閾値（ｇ）＝［（１０（Ｘｆ＋κδ））／１０．０００］（式中、Ｘｆ＝使用した最終的なフォン・フレイ・フィラメントの値（対数単位）；κ＝陽性／陰性反応のパターンの表値；ならびにδ＝刺激の平均差（ｌｏｇ単位））を使用して計算した。
【０１０６】
ＳｉｇｍａＰｌｏｔ  １２．０プログラム（Ｓｙｓｔａｔ  Ｓｏｆｔｗａｒｅ  Ｉｎｃ．、サンノゼ、ＣＡ、ＵＳＡ）を使用して、分散の一元配置または二元配置分析（ＡＮＯＶＡ）とその後のボンフェローニ検定を用いて、または２つの平均の間の比較のためのスチューデントｔ検定によって、実験群に対して平均値を比較した。Ｐ＜０．０５を、統計的に有意とみなした。
【０１０７】
参考文献：
【表３】
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【表４】
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【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【図８】
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【図９】
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【図１０】
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【図１１】
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【図１２】
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【国際調査報告】
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