(57)【要約】  本発明は、本明細書で記載および定義される一般式（I）の置換N−ビフェニル−3−アセチルアミノ−ベンズアミドおよびN−［3−（アセチルアミノ）フェニル］−ビフェニル−カルボキサミド、前記化合物を調製する方法、前記化合物を調製するのに有用な中間体化合物、前記化合物を含む医薬組成物および組み合わせ、ならびに薬剤としてまたは他の有効成分と組み合わせて疾患、特に過剰増殖障害を治療または予防するための医薬組成物を製造するための前記化合物の使用に関する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
一般式（I）の化合物：
【化１】
2016521259.tif 000339
式中、
LAは、メチレンまたはエチレン基を表し、前記メチレンまたはエチレン基は、同一にまたは異なって：
ヒドロキシ−、シアノ−、C1〜C3−アルキル−、C1〜C3−アルコキシ−、ハロ−C1〜C3−アルキル−、ヒドロキシ−C1〜C3−アルキル−、ハロ−C1〜C3−アルコキシ−、C3〜C7−シクロアルキル−、3〜10員のヘテロシクロアルキル−から選択される置換基で、1回または複数場合により置換されており；
または2つの置換基が同じ炭素原子に存在する場合、この2つの置換基は、それらが結合した炭素原子と共に、C3〜C6−シクロアルキル−または3〜6員のヘテロシクロアルキル−環を形成してもよく；ここで前記環が、同一にまたは異なって、ハロ−、ヒドロキシ−、シアノ−、C1〜C3−アルキル−、C1〜C3−アルコキシ−から選択される置換基で1回または複数場合により置換される；
LBは、−N（H）−C（＝O）−または−C（＝O）−N（H）−を表す；
R1は：
C3〜C7−シクロアルキル−、C4〜C7−シクロアルケニル−、3〜10員のヘテロシクロアルキル−、4〜10員のヘテロシクロアルケニル−、アリール−、ヘテロアリール−、−N（R7）−（C1〜C6−アルキル）、−N（R7）−C（＝O）−O−（C1〜C6−アルキル）、−N（R7）R7から選択される基を表し；
ここで前記C3〜C7−シクロアルキル−、C4〜C7−シクロアルケニル−、3〜10員のヘテロシクロアルキル−、4〜10員のヘテロシクロアルケニル−、アリール−、ヘテロアリール−、および−N（R7）−（C1〜C6−アルキル）基は、同一にまたは異なって、ハロ−、ヒドロキシ−、シアノ−、C1〜C3−アルキル−、C1〜C3−アルコキシ−、ハロ−C1〜C3−アルキル−、ヒドロキシ−C1〜C3−アルキル−、ハロ−C1〜C3−アルコキシ−、C3〜C7−シクロアルキル−、3〜10員のヘテロシクロアルキル−、−C（＝O）R9、−C（＝O）O−R9、−OC（＝O）−R9、−N（H）C（＝O）R9、−N（R10）C（＝O）R9、−N（H）C（＝O）NR10R9、−N（R11）C（＝O）NR10R9、−N（H）R9、−NR10R9、−C（＝O）N（H）R9、−C（＝O）NR10R9、R9−S−、R9−S（＝O）−、R9−S（＝O）2−、−N（H）S（＝O）R9、−N（R10）S（＝O）R9、−S（＝O）N（H）R9、−S（＝O）NR10R9、−N（H）S（＝O）2R9、−N（R9）S（＝O）2R10、−S（＝O）2N（H）R9、−S（＝O）2NR10R9、−S（＝O）（＝NR10）R9、−S（＝O）（＝NR10）R9、−N＝S（＝O）（R10）R9から選択される置換基で1回または複数場合により置換される；
R2は以下を表し：
【化２】
2016521259.tif 000340
式中、「*」は、それぞれR3またはLBへの結合点を表し；ここで前記基は、同一にまたは異なって、ハロ−またはC1〜C3−アルキル−基で1回または複数場合により置換される；
R3は、フェニル−基を表し、
前記フェニル−基は、同一にまたは異なって、ハロ−、ヒドロキシ−、シアノ−、C1〜C3−アルキル−、C1〜C3−アルコキシ−、ハロ−C1〜C3−アルキル−、ヒドロキシ−C1〜C3−アルキル−、NH2−C1〜C3−アルキル−、ハロ−C1〜C3−アルコキシ−、C3〜C7−シクロアルキル−、3〜10員のヘテロシクロアルキル−、−C（＝O）R9、−C（＝O）O−R9、−OC（＝O）−R9、−N（H）C（＝O）R9、−N（R10）C（＝O）R9、−N（H）C（＝O）NR10R9、−N（R11）C（＝O）NR10R9、−N（H）R9、−NR10R9、−C（＝O）N（H）R9、−C（＝O）NR10R9、R9−S−、R9−S（＝O）−、R9−S（＝O）2−、−N（H）S（＝O）R9、−N（R10）S（＝O）R9、−S（＝O）N（H）R9、−S（＝O）NR10R9、−N（H）S（＝O）2R9、−N（R9）S（＝O）2R10、−S（＝O）2N（H）R9、−S（＝O）2NR10R9、−S（＝O）（＝NR10）R9、−S（＝O）（＝NR10）R9、−N＝S（＝O）（R10）R9から選択される置換基で1回または複数場合により置換され；または2つの置換基は、フェニル−基において互いにオルトで存在する場合、前記2つの置換基は共に橋かけ：*O（CH2）2O*、*O（CH2）O*、*O−C（H）2−C（H）2*、*NH（C（＝O））NH*を形成し、ここで*は、フェニル−基に対する結合点を表す；
R4は、水素原子または
C1〜C6−アルキル−、C3〜C4−アルケニル−、C3〜C4−アルキニル−、−（CH2）m−C3〜C7−シクロアルキル、−（CH2）m−C4〜C7−シクロアルケニル、−（CH2）m−（3〜10員のヘテロシクロアルキル）、−（CH2）m−（4〜10員のヘテロシクロアルケニル）、−（CH2）m−アリール、−（CH2）m−ヘテロアリールから選択される基を表す；
R5は、水素原子またはハロゲン原子またはシアノ−、C1〜C3−アルキル−、C1〜C3−アルコキシ−から選択される基を表す；
R6は：
C1−C6−アルキル−、C2−C6−アルケニル−、C2−C6−アルキニル−C1−C6−アルコキシ−、C3−C6−シクロアルコキシ−、ハロ−、ヒドロキシ−、シアノ−、アリール−、ヘテロアリール−、−N（R9）（R10）、−C（＝O）−O−R9、−C（＝O）−N（R9）（R10）、R9−S−、R9−S（＝O）−、R9−S（＝O）2−から選択される基を表し、前記C1−C6−アルキル−、C2−C6−アルケニル−、C2−C6−アルキニル−、アリール−、ヘテロアリール−またはC1−C6−アルコキシ−基は、同一にまたは異なって、ハロ−、シアノ−、ニトロ−、ヒドロキシ−、C1−C3−アルキル−、C1−C3−アルコキシ−、ハロ−C1−C3−アルコキシ−、ヒドロキシ−C1−C3−アルコキシ−、C1−C3−アルコキシ−C1−C3−アルコキシ−、C3−C7−シクロアルキル−、C4−C7−シクロアルケニル−、3〜10員のヘテロシクロアルキル−、4〜10員のヘテロシクロアルケニル−、アリール−、ヘテロアリール−、−C（＝O）R9、−C（＝O）O−R9、−OC（＝O）−R9、−N（H）C（＝O）R9、−N（R10）C（＝O）R9、−N（H）C（＝O）NR10R9、−N（R11）C（＝O）NR10R9、−N（H）R9、−NR10R9、−C（＝O）N（H）R9、−C（＝O）NR10R9、R9−S−、R9−S（＝O）−、R9−S（＝O）2−、−N（H）S（＝O）R9、−N（R10）S（＝O）R9、−S（＝O）N（H）R9、−S（＝O）NR10R9、−N（H）S（＝O）2R9、−N（R9）S（＝O）2R10、−S（＝O）2N（H）R9、−S（＝O）2NR10R9、−S（＝O）（＝NR10）R9、−S（＝O）（＝NR10）R9、−N＝S（＝O）（R10）R9で1回または複数場合により置換される；
R7は−HまたはC1〜C3−アルキル−を表す；
R9、R10、R11は、互いに独立に、−H、C1〜C3−アルキル−またはC3〜C6−シクロアルキル−を表し；
前記C1〜C3−アルキル−基は、C1〜C3−アルコキシ−または−N（R12）R13で場合により置換され；
または
R9R10は、それらが結合する原子または原子の群と共に、3〜10員のヘテロシクロアルキル−または4〜10員のヘテロシクロアルケニル−基を形成する；
R12、R13は、互いに独立に、−HまたはC1〜C3−アルキル−を表し；
または
R12、R13は、それらが結合する原子と共に、3〜10員のヘテロシクロアルキル−または4〜10員のヘテロシクロアルケニル−基を形成する；
mは、0、1、または2を表す；
またはその互変異性体、N−オキシド、水和物、溶媒和物もしくは塩、またはこれらの混合物。
【請求項２】
LAは、メチレンまたはエチレン基を表し、前記メチレンまたはエチレン基は、同一にまたは異なって：
ハロ−、ヒドロキシ−、シアノ−、C1−C3−アルキル−、C1−C3−アルコキシ−、フルオロ−C1−C3−アルキル−、ヒドロキシ−C1−C3−アルキル−、フルオロ−C1−C3−アルコキシ−、C3−C7−シクロアルキル−、3〜10員のヘテロシクロアルキル−から選択される置換基で、1回または複数場合により置換されており；
または2つの置換基が同じ炭素原子に存在する場合、この2つの置換基は、それらが結合した炭素原子と共に、C3−C6−シクロアルキル−または3〜6員のヘテロシクロアルキル−環を形成してもよく；ここで前記環が、同一にまたは異なって、ハロ−、ヒドロキシ−、シアノ−、C1−C3−アルキル−、C1−C3−アルコキシ−から選択される置換基で1回または複数場合により置換される；
LBは、−N（H）−C（＝O）−または−C（＝O）−N（H）−を表す；
R1は：
C3〜C7−シクロアルキル−、3〜10員のヘテロシクロアルキル−、アリール−、ヘテロアリール−、−N（R7）−（C1〜C6−アルキル）から選択される基を表し；ここで各基は、同一にまたは異なって、ハロ−、ヒドロキシ−、シアノ−、C1〜C3−アルキル−、C1〜C3−アルコキシ−、フルオロ−C1〜C3−アルキル−、ヒドロキシ−C1〜C3−アルキル−、フルオロ−C1〜C3−アルコキシ−、C3〜C7−シクロアルキル−、3〜10員のヘテロシクロアルキル−、−C（＝O）R9、−C（＝O）O−R9、−N（H）C（＝O）R9、−N（R10）C（＝O）R9、−N（H）C（＝O）NR10R9、−N（R11）C（＝O）NR10R9、−N（H）R9、−NR10R9、−C（＝O）N（H）R9、−C（＝O）NR10R9、R9−S−（＝O）2−から選択される置換基で1回または複数場合により置換される；
R2は、以下を表す：
【化３】
2016521259.tif 000341
式中、「*」は、それぞれR3またはLBとの結合点を表し；ここで前記基は、同一にまたは異なって、C1−C3−アルキル−基で1回または複数場合により置換される；
R3は、フェニル基を表し、
前記フェニル基は、同一にまたは異なって、ハロ−、ヒドロキシ−、シアノ−、C1〜C3−アルキル−、C1〜C3−アルコキシ−、フルオロ−C1〜C3−アルキル−、ヒドロキシ−C1〜C3−アルキル−、フルオロ−C1〜C3−アルコキシ−、C3〜C5−シクロアルキル−、3〜6員のヘテロシクロアルキル−、−C（＝O）R9、−C（＝O）O−R9、−N（H）C（＝O）R9、−N（R10）C（＝O）R9、−N（H）C（＝O）NR10R9、−N（R11）C（＝O）NR10R9、−N（H）R9、−NR10R9、−C（＝O）N（H）R9、−C（＝O）NR10R9から選択される置換基で1回または複数場合により置換される；
R4は、水素原子またはC1−C6−アルキル−、−（CH2）m−C3−C7−シクロアルキル、−（CH2）m−（3〜10員のヘテロシクロアルキル）、−（CH2）m−アリール、−（CH2）m−ヘテロアリールから選択される基を表す；
R5は、水素原子またはハロゲン原子またはシアノ−、C1〜C3−アルキル−、C1〜C3−アルコキシ−から選択される基を表す；
R6は：
C1−C6−アルキル−、C1−C6−アルコキシ−、ハロ−、ヒドロキシ−、フルオロ−C1−C6−アルキル−、フルオロ−C1−C6−アルコキシ−、フェニル−、5〜6員のヘテロアリール−、シアノ−、−C（＝O）−O−R9、−C（＝O）−N（R9）（R10）から選択される基を表し；前記C1−C6−アルキル−またはC1−C6−アルコキシ−基は、同一にまたは異なって、
ハロ−、シアノ−、ヒドロキシ−、C1−C3−アルキル−、C1−C3−アルコキシ−、ハロ−C1−C3−アルコキシ−、ヒドロキシ−C1−C3−アルコキシ−、C1−C3−アルコキシ−C1−C3−アルコキシ−、C3−C7−シクロアルキル−、3〜10員のヘテロシクロアルキル−、アリール−、ヘテロアリール−、−C（＝O）R9、−C（＝O）O−R9、−OC（＝O）−R9、−N（H）C（＝O）R9、−N（R10）C（＝O）R9、−N（H）C（＝O）NR10R9、−N（R11）C（＝O）NR10R9、−N（H）R9、−NR10R9、−C（＝O）N（H）R9、−C（＝O）NR10R9で1回または複数場合により置換される；
R7は−HまたはC1〜C3−アルキル−を表す；
R9、R10、R11は、互いに独立に、−HまたはC1〜C3−アルキル−を表し；
または
R9R10は、それらが結合する原子と共に、3〜10員のヘテロシクロアルキル−または4〜10員のヘテロシクロアルケニル−基を形成する；
mは、0、1または2を表す；
請求項1に記載の化合物またはその互変異性体、N−オキシド、水和物、溶媒和物もしくは塩、またはこれらの混合物。
【請求項３】
LAは、メチレン基を表し、前記メチレン基は、同一にまたは異なって：
シアノ−、ヒドロキシ−、C1−C3−アルキル−、C1−C3−アルコキシ−、フルオロ−C1−C3−アルキル−、ヒドロキシ−C1−C3−アルキル−、C3−C5−シクロアルキル−、3〜6員のヘテロシクロアルキル−から選択される置換基で、1回または複数場合により置換され；または2つの置換基が同じ炭素原子に存在する場合、この2つの置換基は、それらが結合した炭素原子と共に、C3−C6−シクロアルキル−または3〜6員のヘテロシクロアルキル−環を形成してもよく；ここで前記環が、同一にまたは異なって、ハロ−、ヒドロキシ−、シアノ−、C1−C3−アルキル−、C1−C3−アルコキシ−から選択される置換基で1回または複数場合により置換される；
LBは、−N（H）−C（＝O）−または−C（＝O）−N（H）−を表す；
R1は：
3〜10員のヘテロシクロアルキル−、または5〜6員のヘテロアリールから選択される基を表し；ここで各基は、同一にまたは異なって、ハロ−、ヒドロキシ−、シアノ−、C1−C3−アルキル−、C1−C3−アルコキシ−、フルオロ−C1−C3−アルキル−、ヒドロキシ−C1−C3−アルキル−、フルオロ−C1−C3−アルコキシ−、C3−C5−シクロアルキル−、3〜6員のヘテロシクロアルキル−、−C（＝O）R9、−C（＝O）O−R9、−N（H）C（＝O）R9、−N（R10）C（＝O）R9、−N（H）C（＝O）NR10R9、−N（R11）C（＝O）NR10R9、−N（H）R9、−NR10R9、−C（＝O）N（H）R9、−C（＝O）NR10R9、R9−S−（＝O）2−から選択される置換基で1回または複数場合により置換される；
R2は、以下を表す：
【化４】
2016521259.tif 000342
式中「*」は、それぞれR3またはLBとの結合点を表し；ここで前記基は、同一にまたは異なって、C1〜C3−アルキル−基で1回または複数場合により置換される；
R3は、フェニル基を表し、
前記フェニル基は、同一にまたは異なって、ハロ−、ヒドロキシ−、シアノ−、C1〜C2−アルキル−、C1〜C2−アルコキシ−、フルオロ−C1〜C2−アルキル−、ヒドロキシ−C1〜C2−アルキル−、フルオロ−C1〜C2−アルコキシ−、−C（＝O）R9、−C（＝O）O−R9、−N（H）C（＝O）R9、−N（H）R9、−NR10R9、−C（＝O）N（H）R9、−C（＝O）NR10R9から選択される置換基で1回または複数場合により置換される；
R4は、水素原子またはC1〜C6−アルキル−、−（CH2）m−C3〜C7−シクロアルキル、−（CH2）m−アリールから選択される基を表す；
R5は、水素原子またはハロゲン原子またはシアノ−、C1〜C3−アルキル−、C1〜C3−アルコキシ−から選択される基を表す；
R6は、C1〜C6−アルキル−、C1〜C6−アルコキシ−、ハロ−、ヒドロキシ−、フルオロ−C1〜C6−アルキル−、フルオロ−C1〜C6−アルコキシ−、シアノ−、−C（＝O）−O−R9、−C（＝O）−N（R9）（R10）から選択される基を表し；
前記C1〜C6−アルキル−またはC1〜C6−アルコキシ−基は、同一にまたは異なって、C3〜C7−シクロアルキル−、3〜10員のヘテロシクロアルキル−、アリール−、ヘテロアリール−、−C（＝O）R9、−C（＝O）O−R9、−OC（＝O）−R9、−N（H）C（＝O）R9、−N（R10）C（＝O）R9、−N（H）C（＝O）NR10R9、−N（R11）C（＝O）NR10R9、−N（H）R9、−NR10R9、−C（＝O）N（H）R9、−C（＝O）NR10R9で1回または複数場合により置換される；
R9、R10、R11は、互いに独立に、−HまたはC1〜C3−アルキル−を表す；
mは、0または1を表す；
またはその互変異性体、N−オキシド、水和物、溶媒和物もしくは塩、またはこれらの混合物。
【請求項４】
LAは、メチレン基を表し、前記メチレン基は、同一にまたは異なって、ヒドロキシ−、C1〜C3−アルキル−、C1〜C3−アルコキシ−、ヒドロキシ−C1〜C3−アルキル−から選択される置換基で、1回または複数場合により置換されており；または2つの置換基が同じ炭素原子に存在する場合、この2つの置換基は、それらが結合した炭素原子と共に、C3〜C6−シクロアルキル−または3〜6員のヘテロシクロアルキル−環を形成してもよく；ここで前記環が、同一にまたは異なって、ハロ−、ヒドロキシ−、シアノ−、C1〜C3−アルキル−、C1〜C3−アルコキシ−から選択される置換基で1回または複数場合により置換される；
LBは、−N（H）−C（＝O）−または−C（＝O）−N（H）−を表す；
R1はモルホリノ基を表し、これはその窒素原子を介してLAと結合し、同一にまたは異なって、C1〜C3−アルキル−で1または2回場合により置換されてもよく、または前記C1〜C3−アルキル基の2つは共に、C1〜C3−アルキレン基を形成してもよく、
または
R1は、チオモルホリノ、4−シクロプロピルピペラジノ、4−メチルピペラジノ、ピペリジノまたはピラゾール−1−イル基を表し、前記基は、それらの環窒素原子を介してLAに結合している；
R2は、以下を表す：
【化５】
2016521259.tif 000343
式中「*」は、それぞれR3またはLBとの結合点を表し；ここで前記基は、同一にまたは異なって、C1〜C3−アルキル−基で1回または複数場合により置換される；
R3は、フェニル−基を表し、
前記フェニル−基は、同一にまたは異なって、フルオロ、クロロ、−NH2またはメトキシで1または2回場合により置換される；
R4は、水素、C1〜C3−アルキル−またはベンジル−を表す；
R5は、水素、フルオロまたはクロロを表す；
R6は、ハロ−、シアノ−、C1〜C4−アルキル−、フルオロ−C1〜C3−アルキル−、C1〜C4−アルコキシ−またはフルオロ−C1〜C3−アルコキシ−、−C（O）NR9R10または5員のヘテロアリール−を表し；
ここで前記C1〜C4−アルキル−およびC1〜C4−アルコキシ−基は、1つのフェニル−基で場合により置換されてもよい；
またはその互変異性体、N−オキシド、水和物、溶媒和物もしくは塩、またはこれらの混合物。
【請求項５】
LAは、メチレン基を表し、前記メチレン基は、同一にまたは異なって、C1〜C3−アルキル−で1または2回場合により置換され、ここで前記メチレンが2つのC1〜C3−アルキル−基で置換される場合、これらは、それらが結合する炭素原子と共に、C3〜C6−シクロアルキル−環を形成してもよい；
LBは、−N（H）−C（＝O）−または−C（＝O）−N（H）−を表す；
R1はモルホリノ基を表し、これはその窒素原子を介してLAと結合し、同一にまたは異なって、C1〜C3−アルキル−で1または2回場合により置換されてもよく、または前記C1〜C3−アルキル基の2つは共に、C1〜C3−アルキレン基を形成してもよい；
R2は以下を表し：
【化６】
2016521259.tif 000344
式中、「*」は、それぞれR3またはLBとの結合点を表す；
R3は、フェニル−基を表し、
前記フェニル−基は、同一にまたは異なって、フルオロまたはメトキシで1または2回場合により置換される；
R4は水素を表す；
R5は水素を表す；
R6は、ハロゲン、C1〜C4−アルキル−、フルオロ−C1〜C3−アルキル−、C1〜C4−アルコキシ−またはフルオロ−C1〜C3−アルコキシ−を表す；
またはその互変異性体、N−オキシド、水和物、溶媒和物もしくは塩、またはこれらの混合物。
【請求項６】
LAは−CH2−、−CH（CH3）−、または−C（CH3）2−を表す；
LBは、−N（H）−C（＝O）−または−C（＝O）−N（H）−を表す；
R1は、
【化７】
2016521259.tif 000345
から選択される基を表し、式中、「*」はLAとの結合点を示す；
R2は以下を表し：
【化８】
2016521259.tif 000346
式中、「*」は、それぞれR3またはLBとの結合点を表す；
R3は、フェニル−基を表し、
前記フェニル−基は、フルオロで1または2回場合により置換される；
R4は水素を表す；
R5は水素を表す；
R6は、クロロ、C1〜C4−アルキル−、メトキシ−、トリフルオロメトキシ−またはトリフルオロメチル−を表す；
またはその互変異性体、N−オキシド、水和物、溶媒和物もしくは塩、またはこれらの混合物。
【請求項７】
LAは、−CH2−または−CH（CH3）−を表す；
LBは、−N（H）−C（＝O）−または−C（＝O）−N（H）−を表す；
R1は、
【化９】
2016521259.tif 000347
から選択される基を表し、式中、「*」はLAとの結合点を示す；
R2は以下を表し：
【化１０】
2016521259.tif 000348
式中、「*」は、それぞれR3またはLBとの結合点を表す；
R3は、フェニル−基を表し、
前記フェニル−基は、フルオロで1または2回場合により置換される；
R4は水素を表す；
R5は水素を表す；
R6は、トリフルオロメトキシまたはtert−ブチルを表す；
またはその互変異性体、N−オキシド、水和物、溶媒和物もしくは塩、またはこれらの混合物。
【請求項８】
以下からなる群から選択される、請求項1に記載の化合物：
N−（ビフェニル−4−イル）−4−メトキシ−3−［（モルホリン−4−イルアセチル）アミノ］ベンズアミド、
N−（ビフェニル−4−イル）−4−メトキシ−3−［（1H−ピラゾール−1−イルアセチル）アミノ］ベンズアミド、
N−（ビフェニル−4−イル）−3−［（1H−ピラゾール−1−イルアセチル）アミノ］−4−（トリフルオロメチル）ベンズアミド、
N−（ビフェニル−4−イル）−3−｛［2−メチル−2−（1H−ピラゾール−1−イル）プロパノイル］アミノ｝−4−（トリフルオロメチル）ベンズアミド、
N−（ビフェニル−4−イル）−2−クロロ−4−メトキシ−5−｛［2−（モルホリン−4−イル）プロパノイル］アミノ｝ベンズアミド、
N−（ビフェニル−4−イル）−2−クロロ−4−メトキシ−5−［（モルホリン−4−イルアセチル）アミノ］ベンズアミド、
N−（ビフェニル−4−イル）−4−メトキシ−3−｛［（1S，4S）−2−オキサ−5−アザビシクロ［2．2．1］ヘプタ−5−イルアセチル］アミノ｝ベンズアミド、
N−（ビフェニル−4−イル）−4−メトキシ−3−［（8−オキサ−3−アザビシクロ［3．2．1］オクタ−3−イルアセチル）アミノ］ベンズアミド、
N−（ビフェニル−4−イル）−3−［（モルホリン−4−イルアセチル）アミノ］−4−（トリフルオロメチル）ベンズアミド、
N−（ビフェニル−4−イル）−3−［（8−オキサ−3−アザビシクロ［3．2．1］オクタ−3−イルアセチル）アミノ］−4−（トリフルオロメチル）ベンズアミド、
N−（ビフェニル−4−イル）−3−｛［（1S，4S）−2−オキサ−5−アザビシクロ［2．2．1］ヘプタ−5−イルアセチル］アミノ｝−4−（トリフルオロメチル）ベンズアミド、
メチル4−（ビフェニル−4−イルカルバモイル）−2−［（モルホリン−4−イルアセチル）アミノ］ベンゾエート、
N−（ビフェニル−4−イル）−4−ブロモ−3−［（モルホリン−4−イルアセチル）アミノ］ベンズアミド、
N−（ビフェニル−4−イル）−3−｛［2−（モルホリン−4−イル）プロパノイル］アミノ｝−4−（トリフルオロメチル）ベンズアミド、
N−（ビフェニル−4−イル）−3−｛［（2S）−2−（モルホリン−4−イル）プロパノイル］アミノ｝−4−（トリフルオロメチル）ベンズアミド、
N−（ビフェニル−4−イル）−3−｛［（2R）−2−（モルホリン−4−イル）プロパノイル］アミノ｝−4−（トリフルオロメチル）ベンズアミド、
N−（ビフェニル−4−イル）−3−｛［2−メチル−2−（モルホリン−4−イル）プロパノイル］アミノ｝−4−（トリフルオロメチル）ベンズアミド、
N−（ビフェニル−4−イル）−4−シアノ−3−［（モルホリン−4−イルアセチル）アミノ］ベンズアミド、
N−（ビフェニル−4−イル）−3−［（モルホリン−4−イルアセチル）アミノ］−4−（2−チエニル）ベンズアミド、
N−（ビフェニル−4−イル）−4−（2−フリル）−3−［（モルホリン−4−イルアセチル）アミノ］ベンズアミド、
N4−（ビフェニル−4−イル）−N1，N1−ジメチル−2−［（モルホリン−4−イルアセチル）アミノ］テレフタルアミド、
N4−（ビフェニル−4−イル）−N1−メチル−2−［（モルホリン−4−イルアセチル）アミノ］テレフタルアミド、
N−（ビフェニル−4−イル）−3−［（モルホリン−4−イルアセチル）アミノ］−4−（トリフルオロメトキシ）ベンズアミド、
4−（ベンジルオキシ）−N−（ビフェニル−4−イル）−3−［（モルホリン−4−イルアセチル）アミノ］ベンズアミド、
N−（ビフェニル−4−イル）−4−イソプロポキシ−3−［（モルホリン−4−イルアセチル）アミノ］ベンズアミド、
N−（ビフェニル−4−イル）−4−エトキシ−3−［（モルホリン−4−イルアセチル）アミノ］ベンズアミド、
N−｛4−メトキシ−3−［（1H−ピラゾール−1−イルアセチル）アミノ］フェニル｝ビフェニル−4−カルボキサミド、
N−（4−メトキシ−3−｛［2−メチル−2−（モルホリン−4−イル）プロパノイル］アミノ｝フェニル）ビフェニル−4−カルボキサミド、
N−｛4−フルオロ−3−［（モルホリン−4−イルアセチル）アミノ］フェニル｝ビフェニル−4−カルボキサミド、
N−（4−フルオロ−3−｛［（2S）−2−（モルホリン−4−イル）プロパノイル］アミノ｝フェニル）ビフェニル−4−カルボキサミド、
N−（4−フルオロ−3−｛［（2R）−2−（モルホリン−4−イル）プロパノイル］アミノ｝フェニル）ビフェニル−4−カルボキサミド、
N−｛4−メトキシ−3−［（8−オキサ−3−アザビシクロ［3．2．1］オクタ−3−イルアセチル）アミノ］フェニル｝ビフェニル−4−カルボキサミド、
N−（4−メトキシ−3−｛［（1S，4S）−2−オキサ−5−アザビシクロ［2．2．1］ヘプタ−5−イルアセチル］アミノ｝フェニル）ビフェニル−4−カルボキサミド、
N−［3−（｛［（2R）−2−（ヒドロキシメチル）モルホリン−4−イル］アセチル｝アミノ）−4−メトキシフェニル］ビフェニル−4−カルボキサミド、
N−（3−｛［（4−シクロプロピルピペラジン−1−イル）アセチル］アミノ｝−4−メトキシフェニル）ビフェニル−4−カルボキサミド、
N−｛4−メトキシ−3−［（1，4−オキサゼパン−4−イルアセチル）アミノ］フェニル｝ビフェニル−4−カルボキサミド、
N−｛4−メトキシ−3−［（チオモルホリン−4−イルアセチル）アミノ］フェニル｝ビフェニル−4−カルボキサミド、
N−（4−メトキシ−3−｛［（3−メトキシピペリジン−1−イル）アセチル］アミノ｝フェニル）ビフェニル−4−カルボキサミド、
N−（4−メトキシ−3−｛［（4−メトキシピペリジン−1−イル）アセチル］アミノ｝フェニル）ビフェニル−4−カルボキサミド、
N−［3−（｛［（3S）−3−ヒドロキシピペリジン−1−イル］アセチル｝アミノ）−4−メトキシフェニル］ビフェニル−4−カルボキサミド、
N−（3−｛［（2，2−ジメチルモルホリン−4−イル）アセチル］アミノ｝−4−メトキシフェニル）ビフェニル−4−カルボキサミド、
N−（4−メトキシ−3−｛［N−（2−メトキシエチル）グリシル］アミノ｝フェニル）ビフェニル−4−カルボキサミド、
N−［3−（｛［（3R）−3−ヒドロキシピロリジン−1−イル］アセチル｝アミノ）−4−メトキシフェニル］ビフェニル−4−カルボキサミド、
N−［3−（｛［（3R）−3−（2−ヒドロキシエチル）モルホリン−4−イル］アセチル｝アミノ）−4−メトキシフェニル］ビフェニル−4−カルボキサミド、
N−（3−｛［（4−ヒドロキシピペリジン−1−イル）アセチル］アミノ｝−4−メトキシフェニル）ビフェニル−4−カルボキサミド、
N−｛4−メトキシ−3−［（1−オキサ−6−アザスピロ［3．4］オクタ−6−イルアセチル）アミノ］フェニル｝ビフェニル−4−カルボキサミド、
N−（4−メトキシ−3−｛［（4−メチルピペラジン−1−イル）アセチル］アミノ｝フェニル）ビフェニル−4−カルボキサミド、
N−［4−メトキシ−3−（｛［（3S）−3−メチルモルホリン−4−イル］アセチル｝アミノ）フェニル］ビフェニル−4−カルボキサミド、
N−（4−メトキシ−3−｛［N−（2−メトキシエチル）−N−メチルグリシル］アミノ｝フェニル）ビフェニル−4−カルボキサミド、
N−（3−｛［（4−エチルピペラジン−1−イル）アセチル］アミノ｝−4−メトキシフェニル）ビフェニル−4−カルボキサミド、
N−［4−メトキシ−3−（｛［4−（メチルスルホニル）ピペラジン−1−イル］アセチル｝アミノ）フェニル］ビフェニル−4−カルボキサミド、
N−｛4−メトキシ−3−［（モルホリン−4−イルアセチル）アミノ］フェニル｝ビフェニル−4−カルボキサミド、
N−（4−メトキシ−3−｛［2−（モルホリン−4−イル）プロパノイル］アミノ｝フェニル）ビフェニル−4−カルボキサミド、
N−（4−メトキシ−3−｛［（2S）−2−（モルホリン−4−イル）プロパノイル］アミノ｝フェニル）ビフェニル−4−カルボキサミド、
N−（4−メトキシ−3−｛［（2R）−2−（モルホリン−4−イル）プロパノイル］アミノ｝フェニル）ビフェニル−4−カルボキサミド、
N−（4−メトキシ−3−｛［（2S）−2−（8−オキサ−3−アザビシクロ［3．2．1］オクタ−3−イル）プロパノイル］アミノ｝フェニル）ビフェニル−4−カルボキサミド、
N−（4−メトキシ−3−｛［（2R）−2−（8−オキサ−3−アザビシクロ［3．2．1］オクタ−3−イル）プロパノイル］アミノ｝フェニル）ビフェニル−4−カルボキサミド、
N−［3−｛［2−（8−オキサ−3−アザビシクロ［3．2．1］オクタ−3−イル）プロパノイル］アミノ｝−4−（トリフルオロメトキシ）フェニル］ビフェニル−4−カルボキサミド、
N−［3−｛［（2S）−2−（8−オキサ−3−アザビシクロ［3．2．1］オクタ−3−イル）プロパノイル］アミノ｝−4−（トリフルオロメトキシ）フェニル］ビフェニル−4−カルボキサミド、
N−［3−｛［（2R）−2−（8−オキサ−3−アザビシクロ［3．2．1］オクタ−3−イル）プロパノイル］アミノ｝−4−（トリフルオロメトキシ）フェニル］ビフェニル−4−カルボキサミド、
N−［3−｛［2−（モルホリン−4−イル）プロパノイル］アミノ｝−4−（トリフルオロメトキシ）フェニル］ビフェニル−4−カルボキサミド、
N−［3−｛［（2S）−2−（モルホリン−4−イル）プロパノイル］アミノ｝−4−（トリフルオロメトキシ）フェニル］ビフェニル−4−カルボキサミド、
N−［3−｛［（2R）−2−（モルホリン−4−イル）プロパノイル］アミノ｝−4−（トリフルオロメトキシ）フェニル］ビフェニル−4−カルボキサミド、
N−｛3−［ベンジル（モルホリン−4−イルアセチル）アミノ］−4−メトキシフェニル｝ビフェニル−4−カルボキサミド、
N−｛4−メトキシ−3−［メチル（モルホリン−4−イルアセチル）アミノ］フェニル｝ビフェニル−4−カルボキサミド、
N−｛3−［（モルホリン−4−イルアセチル）アミノ］−4−（トリフルオロメトキシ）フェニル｝ビフェニル−4−カルボキサミド、
N−｛4−tert−ブチル−3−［（モルホリン−4−イルアセチル）アミノ］フェニル｝ビフェニル−4−カルボキサミド、
N−｛4−ブロモ−3−［（モルホリン−4−イルアセチル）アミノ］フェニル｝ビフェニル−4−カルボキサミド、
N−｛4−クロロ−3−［（モルホリン−4−イルアセチル）アミノ］フェニル｝ビフェニル−4−カルボキサミド、
N−｛4−メチル−3−［（モルホリン−4−イルアセチル）アミノ］フェニル｝ビフェニル−4−カルボキサミド、
N−｛4−メトキシ−3−［（モルホリン−4−イルアセチル）アミノ］フェニル｝−3’−メチルビフェニル−4−カルボキサミド、
3’−シアノ−N−｛4−メトキシ−3−［（モルホリン−4−イルアセチル）アミノ］フェニル｝ビフェニル−4−カルボキサミド、
3’−クロロ−N−｛4−メトキシ−3−［（モルホリン−4−イルアセチル）アミノ］フェニル｝ビフェニル−4−カルボキサミド、
3’−フルオロ−N−｛3−［（モルホリン−4−イルアセチル）アミノ］−4−（トリフルオロメトキシ）フェニル｝ビフェニル−4−カルボキサミド、
4’−フルオロ−N−｛3−［（モルホリン−4−イルアセチル）アミノ］−4−（トリフルオロメトキシ）フェニル｝ビフェニル−4−カルボキサミド、
4’−アミノ−N−｛3−［（モルホリン−4−イルアセチル）アミノ］−4−（トリフルオロメトキシ）フェニル｝ビフェニル−4−カルボキサミド、
メチル4’−（｛4−メトキシ−3−［（モルホリン−4−イルアセチル）アミノ］フェニル｝カルバモイル）ビフェニル−3−カルボキシレート、
N−｛4−メトキシ−3−［（モルホリン−4−イルアセチル）アミノ］フェニル｝−3’−（トリフルオロメチル）ビフェニル−4−カルボキサミド、
メチル4’−（｛4−メトキシ−3−［（モルホリン−4−イルアセチル）アミノ］フェニル｝カルバモイル）ビフェニル−4−カルボキシレート、
3’−メトキシ−N−｛4−メトキシ−3−［（モルホリン−4−イルアセチル）アミノ］フェニル｝ビフェニル−4−カルボキサミド、
3’−フルオロ−N−｛4−メトキシ−3−［（モルホリン−4−イルアセチル）アミノ］フェニル｝ビフェニル−4−カルボキサミド、
2’−フルオロ−N−｛4−メトキシ−3−［（モルホリン−4−イルアセチル）アミノ］フェニル｝ビフェニル−4−カルボキサミド、
4’−アミノ−N−｛4−メトキシ−3−［（モルホリン−4−イルアセチル）アミノ］フェニル｝ビフェニル−4−カルボキサミド、
N−｛4−ヒドロキシ−3−［（モルホリン−4−イルアセチル）アミノ］フェニル｝ビフェニル−4−カルボキサミド、
N−｛4−エトキシ−3−［（モルホリン−4−イルアセチル）アミノ］フェニル｝ビフェニル−4−カルボキサミド、
N−（ビフェニル−4−イル）−4−［（2−メトキシエトキシ）メチル］−3−［（モルホリン−4−イルアセチル）アミノ］ベンズアミド、
N−（ビフェニル−4−イル）−4−［（3−メトキシプロポキシ）メチル］−3−［（モルホリン−4−イルアセチル）アミノ］ベンズアミド、
4−（ベンジルオキシ）−N−（ビフェニル−4−イル）−3−（｛［1−（モルホリン−4−イル）シクロプロピル］カルボニル｝アミノ）ベンズアミド、
4−（3−アミノプロポキシ）−N−（ビフェニル−4−イル）−3−（｛［1−（モルホリン−4−イル）シクロプロピル］カルボニル｝アミノ）ベンズアミド塩酸塩（1：1）、
4−（3−アセトアミドプロポキシ）−N−（ビフェニル−4−イル）−3−（｛［1−（モルホリン−4−イル）シクロプロピル］カルボニル｝アミノ）ベンズアミド、
N−（ビフェニル−4−イル）−4−（3−メトキシプロポキシ）−3−［（モルホリン−4−イルアセチル）アミノ］ベンズアミド、
N−（ビフェニル−4−イル）−4−（2−メトキシエトキシ）−3−［（モルホリン−4−イルアセチル）アミノ］ベンズアミド、
N−（ビフェニル−4−イル）−4−（2−ヒドロキシエトキシ）−3−［（モルホリン−4−イルアセチル）アミノ］ベンズアミド、
N−（ビフェニル−4−イル）−3−（｛［1−（モルホリン−4−イル）シクロプロピル］カルボニル｝アミノ）−4−（トリフルオロメトキシ）ベンズアミド、
N−（ビフェニル−4−イル）−4−（メトキシメチル）−3−（｛［1−（モルホリン−4−イル）シクロプロピル］カルボニル｝アミノ）ベンズアミド、
N−（ビフェニル−4−イル）−4−（メトキシメチル）−3−（｛［1−（4−メチルピペラジン−1−イル）シクロプロピル］カルボニル｝アミノ）ベンズアミド塩酸塩（1：1）、
N−（ビフェニル−4−イル）−4−クロロ−3−（｛［1−（モルホリン−4−イル）シクロプロピル］カルボニル｝アミノ）ベンズアミド、
N−（ビフェニル−4−イル）−3−（｛［1−（モルホリン−4−イル）シクロプロピル］カルボニル｝アミノ）−4−（トリフルオロメチル）ベンズアミド、
N−（ビフェニル−4−イル）−4−メトキシ−3−｛［2−（モルホリン−4−イル）ブタノイル］アミノ｝ベンズアミド、
N−（ビフェニル−4−イル）−4−メトキシ−3−（｛［1−（4−メチルピペラジン−1−イル）シクロプロピル］カルボニル｝アミノ）ベンズアミド、塩酸塩（1：1）、
N−（ビフェニル−4−イル）−4−メトキシ−3−（｛［1−（モルホリン−4−イル）シクロプロピル］カルボニル｝アミノ）ベンズアミド、
N4−（ビフェニル−4−イル）−N1−エチル−2−［（モルホリン−4−イルアセチル）アミノ］テレフタルアミド、
N4−（ビフェニル−4−イル）−2−［（モルホリン−4−イルアセチル）アミノ］−N1−［3−（ピロリジン−1−イル）プロピル］テレフタルアミド、
N4−（ビフェニル−4−イル）−N1−［3−（ジメチルアミノ）プロピル］−2−［（モルホリン−4−イルアセチル）アミノ］テレフタルアミド、
ギ酸−N4−（ビフェニル−4−イル）−N1−［2−（ジメチルアミノ）エチル］−2−［（モルホリン−4−イルアセチル）アミノ］テレフタルアミド（1：1）、
N4−（ビフェニル−4−イル）−N1−（2−メトキシエチル）−2−［（モルホリン−4−イルアセチル）アミノ］テレフタルアミド、
N4−（ビフェニル−4−イル）−N1−シクロプロピル−2−［（モルホリン−4−イルアセチル）アミノ］テレフタルアミド、
N4−（ビフェニル−4−イル）−N1−（3−メトキシプロピル）−2−［（モルホリン−4−イルアセチル）アミノ］テレフタルアミド、
N−（ビフェニル−4−イル）−4−（メチルスルファニル）−3−［（モルホリン−4−イルアセチル）アミノ］ベンズアミド、
N−（ビフェニル−4−イル）−4−（メチルスルフィニル）−3−［（モルホリン−4−イルアセチル）アミノ］ベンズアミド、
N−（ビフェニル−4−イル）−4−（メチルスルホニル）−3−［（モルホリン−4−イルアセチル）アミノ］ベンズアミド、
N−（ビフェニル−4−イル）−4−（シクロプロピルオキシ）−3−［（モルホリン−4−イルアセチル）アミノ］ベンズアミド、
N−（ビフェニル−4−イル）−4−（シクロプロピルオキシ）−3−（｛［1−（モルホリン−4−イル）シクロプロピル］カルボニル｝アミノ）ベンズアミド、
N−（ビフェニル−4−イル）−4−（シクロプロピルオキシ）−3−（｛［1−（4−メチルピペラジン−1−イル）シクロプロピル］カルボニル｝アミノ）ベンズアミド、
N−（ビフェニル−4−イル）−4−（シクロプロピルオキシ）−3−（｛［1−（4−シクロプロピルピペラジン−1−イル）シクロプロピル］カルボニル｝アミノ）ベンズアミド、
N4−（ビフェニル−4−イル）−2−［（モルホリン−4−イルアセチル）アミノ］テレフタルアミド、
N−（ビフェニル−4−イル）−4−（2−ヒドロキシプロパン−2−イル）−3−［（モルホリン−4−イルアセチル）アミノ］ベンズアミド、
4’−アセトアミド−N−｛4−メトキシ−3−［（モルホリン−4−イルアセチル）アミノ］フェニル｝ビフェニル−4−カルボキサミド、
N−｛4−メトキシ−3−［（モルホリン−4−イルアセチル）アミノ］フェニル｝−4’−（メチルアミノ）ビフェニル−4−カルボキサミド、
4’−（アミノメチル）−N−｛4−メトキシ−3−［（モルホリン−4−イルアセチル）アミノ］フェニル｝ビフェニル−4−カルボキサミド、
N−（ビフェニル−4−イル）−4−（3−ヒドロキシプロポキシ）−3−［（モルホリン−4−イルアセチル）アミノ］ベンズアミド、
4−（2−アミノ−2−オキソエトキシ）−N−（ビフェニル−4−イル）−3−［（モルホリン−4−イルアセチル）アミノ］ベンズアミド、
4−メトキシ−3−［（モルホリン−4−イルアセチル）アミノ］−N−（2，3’，5’−トリフルオロビフェニル−4−イル）ベンズアミド、
N−（ビフェニル−4−イル）−4−［（メチルスルホニル）メチル］−3−［（モルホリン−4−イルアセチル）アミノ］ベンズアミド、
N−（ビフェニル−4−イル）−3−｛［（4−メチルピペラジン−1−イル）アセチル］アミノ｝−4−［（メチルスルホニル）メチル］ベンズアミド、
4−（3−アセトアミドプロポキシ）−N−（ビフェニル−4−イル）−3−［（モルホリン−4−イルアセチル）アミノ］ベンズアミド、
N−（ビフェニル−4−イル）−3−［（モルホリン−4−イルアセチル）アミノ］−4−（2，2，2−トリフルオロエトキシ）ベンズアミド、
N−（ビフェニル−4−イル）−4−（シクロプロピルオキシ）−3−［（8−オキサ−3−アザビシクロ［3．2．1］オクタ−3−イルアセチル）アミノ］ベンズアミド、
tert−ブチル［1−（｛5−［（ビフェニル−4−イルカルボニル）アミノ］−2−メトキシフェニル｝カルバモイル）シクロプロピル］カルバメート、
N−［3−｛［N−（2−メトキシエチル）グリシル］アミノ｝−4−（トリフルオロメトキシ）フェニル］ビフェニル−4−カルボキサミド、
N−（ビフェニル−4−イル）−4−メトキシ−3−｛［（2R*）−2−（モルホリン−4−イル）ブタノイル］アミノ｝ベンズアミド、
N−（ビフェニル−4−イル）−4−メトキシ−3−｛［（2S*）−2−（モルホリン−4−イル）ブタノイル］アミノ｝ベンズアミド、
N−（ビフェニル−4−イル）−4−メトキシ−3−（｛［1−（4−メチルピペラジン−1−イル）シクロプロピル］カルボニル｝アミノ）ベンズアミド、
N−（ビフェニル−4−イル）−3−フルオロ−4−メトキシ−5−［（モルホリン−4−イルアセチル）アミノ］ベンズアミド、
N−｛3−［（3，3，3−トリフルオロアラニル）アミノ］−4−（トリフルオロメトキシ）フェニル｝ビフェニル−4−カルボキサミド、
N−（ビフェニル−4−イル）−3−クロロ−4−メトキシ−5−［（モルホリン−4−イルアセチル）アミノ］ベンズアミド、
N−（ビフェニル−4−イル）−4−メトキシ−3−｛［（2R）−3−メチル−2−（モルホリン−4−イル）ブタノイル］アミノ｝ベンズアミド、
N−（3−｛［（4−フルオロフェニル）アセチル］アミノ｝−4−メトキシフェニル）ビフェニル−4−カルボキサミド、
N−（ビフェニル−4−イル）−3−｛［2−メチル−3−（モルホリン−4−イル）プロパノイル］アミノ｝−4−（トリフルオロメチル）ベンズアミド、
N−［3−｛［N−（2−ヒドロキシエチル）グリシル］アミノ｝−4−（トリフルオロメトキシ）フェニル］ビフェニル−4−カルボキサミド、
N−（4−メトキシ−3−｛［3−（モルホリン−4−イル）プロパノイル］アミノ｝フェニル）ビフェニル−4−カルボキサミド、
N−（3−｛［（3−フルオロフェニル）アセチル］アミノ｝−4−メトキシフェニル）ビフェニル−4−カルボキサミド、
N−（4−メトキシ−3−｛［（3−メトキシフェニル）アセチル］アミノ｝フェニル）ビフェニル−4−カルボキサミド、
N−（4−メトキシ−3−｛［（4−メトキシフェニル）アセチル］アミノ｝フェニル）ビフェニル−4−カルボキサミド、
N−｛3−［（シクロヘキシルアセチル）アミノ］−4−メトキシフェニル｝ビフェニル−4−カルボキサミド、
N−（ビフェニル−4−イル）−4−（メトキシメチル）−3−｛［（2R*）−2−（8−オキサ−3−アザビシクロ［3．2．1］オクタ−3−イル）プロパノイル］アミノ｝ベンズアミド、
メチル4−（ビフェニル−4−イルカルバモイル）−2−（｛［1−（モルホリン−4−イル）シクロプロピル］カルボニル｝アミノ）ベンゾエート、
N−［3−（｛［1−（モルホリン−4−イル）シクロプロピル］カルボニル｝アミノ）−4−（トリフルオロメトキシ）フェニル］ビフェニル−4−カルボキサミド、
N−（ビフェニル−4−イル）−3−（｛［1−（4−シクロプロピルピペラジン−1−イル）シクロプロピル］カルボニル｝アミノ）−4−（メトキシメチル）ベンズアミド、
N−［4−メトキシ−3−（｛［1−（モルホリン−4−イル）シクロプロピル］カルボニル｝アミノ）フェニル］ビフェニル−4−カルボキサミド、
N−（ビフェニル−4−イル）−4−フルオロ−3−（｛［1−（モルホリン−4−イル）シクロプロピル］カルボニル｝アミノ）ベンズアミド、
N−（ビフェニル−4−イル）−4−ブロモ−3−（｛［1−（モルホリン−4−イル）シクロプロピル］カルボニル｝アミノ）ベンズアミド、
N−（ビフェニル−4−イル）−4−メトキシ−3−｛［（2R）−2−（モルホリン−4−イル）プロパノイル］アミノ｝ベンズアミド、
N−（ビフェニル−4−イル）−4−（メトキシメチル）−3−［（8−オキサ−3−アザビシクロ［3．2．1］オクタ−3−イルアセチル）アミノ］ベンズアミド、
N4−（ビフェニル−4−イル）−2−［（モルホリン−4−イルアセチル）アミノ］−N1−（プロパン−2−イル）ベンゼン−1，4−ジカルボキサミド、
N−（ビフェニル−4−イル）−3−（｛［1−（4−シクロプロピルピペラジン−1−イル）シクロプロピル］カルボニル｝アミノ）−4−メトキシベンズアミド、
N−（ビフェニル−4−イル）−4−（メトキシメチル）−3−｛［2−（モルホリン−4−イル）プロパノイル］アミノ｝ベンズアミド、
N−（ビフェニル−4−イル）−3−（｛［1−（ジメチルアミノ）シクロプロピル］カルボニル｝アミノ）−4−（メトキシメチル）ベンズアミド、
N−（ビフェニル−4−イル）−4−メチル−3−（｛［1−（モルホリン−4−イル）シクロプロピル］カルボニル｝アミノ）ベンズアミド、
N−（ビフェニル−4−イル）−4−［（3−メトキシプロポキシ）メチル］−3−｛［2−（モルホリン−4−イル）プロパノイル］アミノ｝ベンズアミド、
N−［3−｛［2−（モルホリン−4−イル）プロパノイル］アミノ｝−4−（トリフルオロメチル）フェニル］ビフェニル−4−カルボキサミド、
N−（ビフェニル−4−イル）−4−［（2−メトキシエトキシ）メチル］−3−｛［（2R*）−2−（モルホリン−4−イル）プロパノイル］アミノ｝ベンズアミド、
N−［4−メトキシ−3−（｛［1−（4−メチルピペラジン−1−イル）シクロプロピル］カルボニル｝アミノ）フェニル］ビフェニル−4−カルボキサミド塩酸塩（1：1）、
N−（ビフェニル−4−イル）−4−［（2−メトキシエトキシ）メチル］−3−｛［2−（モルホリン−4−イル）プロパノイル］アミノ｝ベンズアミド、
N−（ビフェニル−4−イル）−4−（メトキシメチル）−3−［（モルホリン−4−イルアセチル）アミノ］ベンズアミド、
N−（ビフェニル−4−イル）−4−［（3−メトキシプロポキシ）メチル］−3−｛［（2R*）−2−（モルホリン−4−イル）プロパノイル］アミノ｝ベンズアミド、
N−（ビフェニル−4−イル）−4−（メトキシメチル）−3−｛［（2S*）−2−（8−オキサ−3−アザビシクロ［3．2．1］オクタ−3−イル）プロパノイル］アミノ｝ベンズアミド、
N−（ビフェニル−4−イル）−4−［（メチルスルホニル）メチル］−3−［（8−オキサ−3−アザビシクロ［3．2．1］オクタ−3−イルアセチル）アミノ］ベンズアミド、
N−（ビフェニル−4−イル）−4−（メトキシメチル）−3−｛［（2R*）−2−（モルホリン−4−イル）プロパノイル］アミノ｝ベンズアミド、
N−（ビフェニル−4−イル）−4−（メトキシメチル）−3−｛［2−（8−オキサ−3−アザビシクロ［3．2．1］オクタ−3−イル）プロパノイル］アミノ｝ベンズアミド、
N−［4−フルオロ−3−（｛［1−（モルホリン−4−イル）シクロプロピル］カルボニル｝アミノ）フェニル］ビフェニル−4−カルボキサミド、
N−［3−｛［（2R*）−2−（モルホリン−4−イル）プロパノイル］アミノ｝−4−（トリフルオロメチル）フェニル］ビフェニル−4−カルボキサミド、
N−（ビフェニル−4−イル）−4−（メトキシメチル）−3−｛［（2S*）−2−（モルホリン−4−イル）プロパノイル］アミノ｝ベンズアミド、
N−（ビフェニル−4−イル）−4−（シクロプロピルオキシ）−3−｛［（3−メトキシピロリジン−1−イル）アセチル］アミノ｝ベンズアミド、
N−（ビフェニル−4−イル）−4−（メトキシメチル）−3−｛［（1S，4S）−2−オキサ−5−アザビシクロ［2．2．1］ヘプタ−5−イルアセチル］アミノ｝ベンズアミド、
N−（ビフェニル−4−イル）−4−［（3−メトキシプロポキシ）メチル］−3−［（8−オキサ−3−アザビシクロ［3．2．1］オクタ−3−イルアセチル）アミノ］ベンズアミド、
N−（ビフェニル−4−イル）−4−［（2−メトキシエトキシ）メチル］−3−｛［（2S*）−2−（モルホリン−4−イル）プロパノイル］アミノ｝ベンズアミド、
N−［3−｛［2−（8−オキサ−3−アザビシクロ［3．2．1］オクタ−3−イル）プロパノイル］アミノ｝−4−（トリフルオロメチル）フェニル］ビフェニル−4−カルボキサミド、
N−（ビフェニル−4−イル）−4−［（3−メトキシプロポキシ）メチル］−3−｛［（2S*）−2−（モルホリン−4−イル）プロパノイル］アミノ｝ベンズアミド、
N−［3−｛［（2S*）−2−（モルホリン−4−イル）プロパノイル］アミノ｝−4−（トリフルオロメチル）フェニル］ビフェニル−4−カルボキサミド、
N−（ビフェニル−4−イル）−4−（シクロプロピルオキシ）−3−｛［（1R，4R）−2−オキサ−5−アザビシクロ［2．2．1］ヘプタ−5−イルアセチル］アミノ｝ベンズアミド、
N−［3−｛［（2R*）−2−（8−オキサ−3−アザビシクロ［3．2．1］オクタ−3−イル）プロパノイル］アミノ｝−4−（トリフルオロメチル）フェニル］ビフェニル−4−カルボキサミド、
N−｛3−［（モルホリン−4−イルアセチル）アミノ］−4−（トリフルオロメチル）フェニル｝ビフェニル−4−カルボキサミド、
N−（ビフェニル−4−イル）−4−（ジフルオロメトキシ）−3−［（モルホリン−4−イルアセチル）アミノ］ベンズアミド、
N−［3−（｛［1−（4−シクロプロピルピペラジン−1−イル）シクロプロピル］カルボニル｝アミノ）−4−メトキシフェニル］ビフェニル−4−カルボキサミド、
N−（ビフェニル−4−イル）−4−（シクロプロピルオキシ）−3−｛［（3−メトキシアゼチジン−1−イル）アセチル］アミノ｝ベンズアミド、
N−（ビフェニル−4−イル）−4−（メトキシメチル）−3−［（1H−ピラゾール−1−イルアセチル）アミノ］ベンズアミド、
N−［3−（｛［1−（ジメチルアミノ）シクロプロピル］カルボニル｝アミノ）−4−（トリフルオロメトキシ）フェニル］ビフェニル−4−カルボキサミド、
N−［3−（｛［1−（ジメチルアミノ）シクロプロピル］カルボニル｝アミノ）−4−メトキシフェニル］ビフェニル−4−カルボキサミド、
N−（ビフェニル−4−イル）−3−｛［（1R，4R）−2−オキサ−5−アザビシクロ［2．2．1］ヘプタ−5−イルアセチル］アミノ｝−4−（トリフルオロメチル）ベンズアミド、
N4−（ビフェニル−4−イル）−2−［（モルホリン−4−イルアセチル）アミノ］−N1−［2−（ピロリジン−1−イル）エチル］テレフタルアミド
N−（ビフェニル−4−イル）−4−（シクロプロピルオキシ）−3−｛［（1S，4S）−2−オキサ−5−アザビシクロ［2．2．1］ヘプタ−5−イルアセチル］アミノ｝ベンズアミド、
N−（ビフェニル−4−イル）−4−［（2−メトキシエトキシ）メチル］−3−［（8−オキサ−3−アザビシクロ［3．2．1］オクタ−3−イルアセチル）アミノ］ベンズアミド、
N−（ビフェニル−4−イル）−4−（3−メチル−1，2，4−オキサジアゾール−5−イル）−3−［（モルホリン−4−イルアセチル）アミノ］ベンズアミド、
4’−ヒドロキシ−N−｛4−メトキシ−3−［（モルホリン−4−イルアセチル）アミノ］フェニル｝ビフェニル−4−カルボキサミド、
3，3’，5’−トリフルオロ−N−｛4−メトキシ−3−［（モルホリン−4−イルアセチル）アミノ］フェニル｝ビフェニル−4−カルボキサミド、
N−［3−｛［（2S*）−2−（8−オキサ−3−アザビシクロ［3．2．1］オクタ−3−イル）プロパノイル］アミノ｝−4−（トリフルオロメチル）フェニル］ビフェニル−4−カルボキサミド、
4’−（ジメチルアミノ）−N−｛4−メトキシ−3−［（モルホリン−4−イルアセチル）アミノ］フェニル｝ビフェニル−4−カルボキサミド、
3’，5’−ジフルオロ−N−｛4−メトキシ−3−［（モルホリン−4−イルアセチル）アミノ］フェニル｝ビフェニル−4−カルボキサミド、
N−（ビフェニル−4−イル）−4−［3−（2−メトキシエチル）−1，2，4−オキサジアゾール−5−イル］−3−［（モルホリン−4−イルアセチル）アミノ］ベンズアミド、
N−（ビフェニル−4−イル）−4−メトキシ−3−｛［（1R，4R）−2−オキサ−5−アザビシクロ［2．2．1］ヘプタ−5−イルアセチル］アミノ｝ベンズアミド、
N−（ビフェニル−4−イル）−4−メトキシ−3−｛［（3−メトキシピロリジン−1−イル）アセチル］アミノ｝ベンズアミド、
2−フルオロ−N−｛4−メトキシ−3−［（モルホリン−4−イルアセチル）アミノ］フェニル｝ビフェニル−4−カルボキサミド、
N−（ビフェニル−4−イル）−4−（ヒドロキシメチル）−3−［（モルホリン−4−イルアセチル）アミノ］ベンズアミド、
N−（4−メトキシ−3−｛［（1R，4R）−2−オキサ−5−アザビシクロ［2．2．1］ヘプタ−5−イルアセチル］アミノ｝フェニル）ビフェニル−4−カルボキサミド、
N−（ビフェニル−4−イル）−4−メトキシ−3−（｛［1−（モルホリン−4−イル）シクロブチル］カルボニル｝アミノ）ベンズアミド、
N−（ビフェニル−4−イル）−4−メトキシ−3−｛［（3−メトキシアゼチジン−1−イル）アセチル］アミノ｝ベンズアミド、
4−（2，3−ジヒドロ−1−ベンゾフラン−5−イル）−N−｛4−メトキシ−3−［（モルホリン−4−イルアセチル）アミノ］フェニル｝ベンズアミド、
3’−アミノ−N−｛4−メトキシ−3−［（モルホリン−4−イルアセチル）アミノ］フェニル｝ビフェニル−4−カルボキサミド、
N−（ビフェニル−4−イル）−4−メトキシ−3−［メチル（8−オキサ−3−アザビシクロ［3．2．1］オクタ−3−イルアセチル）アミノ］ベンズアミド、
N−｛4−（2−アミノ−2−オキソエトキシ）−3−［（モルホリン−4−イルアセチル）アミノ］フェニル｝ビフェニル−4−カルボキサミド、
N−［3−（｛［（2R，6S）−2，6−ジメチルモルホリン−4−イル］アセチル｝アミノ）−4−メトキシフェニル］ビフェニル−4−カルボキサミド、
N−［3−（｛［（3S）−3−（2−ヒドロキシエチル）モルホリン−4−イル］アセチル｝アミノ）−4−メトキシフェニル］ビフェニル−4−カルボキサミド、
N−［3−（｛［（2S）−2−（ヒドロキシメチル）モルホリン−4−イル］アセチル｝アミノ）−4−メトキシフェニル］ビフェニル−4−カルボキサミド、
N−（ビフェニル−4−イル）−3−クロロ−4−メトキシ−5−｛［（4−メチルピペラジン−1−イル）アセチル］アミノ｝ベンズアミド、
N−（ビフェニル−4−イル）−3−フルオロ−4−メトキシ−5−｛［（4−メチルピペラジン−1−イル）アセチル］アミノ｝ベンズアミド、
N−（ビフェニル−4−イル）−4−［2−（2−メトキシエトキシ）エトキシ］−3−（｛［1−（モルホリン−4−イル）シクロプロピル］カルボニル｝アミノ）ベンズアミド、
N−（ビフェニル−4−イル）−4−（2−メトキシエトキシ）−3−（｛［1−（モルホリン−4−イル）シクロプロピル］カルボニル｝アミノ）ベンズアミド、
N−（ビフェニル−4−イル）−4−（シクロプロピルメトキシ）−3−｛［（4−シクロプロピルピペラジン−1−イル）アセチル］アミノ｝ベンズアミド、
N−（ビフェニル−4−イル）−4−（シクロプロピルメトキシ）−3−［（モルホリン−4−イルアセチル）アミノ］ベンズアミド、
4−［2−（2−メトキシエトキシ）エトキシ］−N−（4’−メチルビフェニル−4−イル）−3−（｛［1−（モルホリン−4−イル）シクロプロピル］カルボニル｝アミノ）ベンズアミド、および
N−（ビフェニル−4−イル）−4−（シクロプロピルメトキシ）−3−｛［（4−メチルピペラジン−1−イル）アセチル］アミノ｝ベンズアミド、
またはその互変異性体、N−オキシド、水和物、溶媒和物もしくは塩、またはこれらの混合物。
【請求項９】
疾患の治療または予防に使用するための、請求項1から8のいずれか一項に記載の一般式（I）の化合物、またはその立体異性体、互変異性体、N−オキシド、水和物、溶媒和物もしくは塩、特にその薬学的に許容される塩、またはこれらの混合物。
【請求項１０】
請求項1から8のいずれか一項に記載の一般式（I）の化合物、またはその立体異性体、互変異性体、N−オキシド、水和物、溶媒和物もしくは塩、特にその薬学的に許容される塩、またはこれらの混合物と、薬学的に許容される希釈剤または担体とを含む医薬組成物。
【請求項１１】
疾患を予防または治療するための、請求項1から8のいずれか一項に記載の一般式（I）の化合物、またはその立体異性体、互変異性体、N−オキシド、水和物、溶媒和物もしくは塩、特にその薬学的に許容される塩、またはこれらの混合物の使用。
【請求項１２】
疾患を予防または治療するための医薬品を調製するための、請求項1から8のいずれか一項に記載の一般式（I）の化合物、またはその立体異性体、互変異性体、N−オキシド、水和物、溶媒和物もしくは塩、特にその薬学的に許容される塩、またはこれらの混合物の使用。
【請求項１３】
前記疾患が制御されない細胞成長、増殖および／または生存、不適当な細胞免疫応答、あるいは不適当な細胞炎症反応（特に、制御されない細胞成長、増殖および／または生存、不適当な細胞免疫応答、あるいは不適当な細胞炎症反応は、Wnt経路によって媒介されており、さらに特に、制御されない細胞成長、増殖および／または生存、不適当な細胞免疫応答、あるいは不適当な細胞炎症反応の疾患は血液系腫瘍、固形腫瘍および／またはこれらの転移、例えば、白血病および骨髄異形成症候群、悪性リンパ腫、頭頸部腫瘍（脳腫瘍および脳転移を含む）、胸部腫瘍（非小細胞および小細胞肺腫瘍を含む）、胃腸腫瘍、内分泌腫瘍、乳房および他の婦人科腫瘍、泌尿器腫瘍（腎臓、膀胱および前立腺腫瘍を含む）、皮膚腫瘍、および肉腫、ならびに／あるいはこれらの転移である）の疾患である、請求項9、11または12に記載の使用。
【請求項１４】
一般式（VI）の中間体化合物：
【化１１】
2016521259.tif 000349
（式中、R2、R3、R5、およびR6は、請求項1から8のいずれか一項に記載の一般式（I）に定義される通りである）。
【請求項１５】
一般式（XI）の中間体化合物：
【化１２】
2016521259.tif 000350
（式中、LA、R1、R5、およびR6は、請求項1から8のいずれか一項に記載の一般式（I）の化合物に定義される通りである）。
【請求項１６】
一般式（XIa）の中間体化合物：
【化１３】
2016521259.tif 000351
（式中、LA、R1、R5、およびR6は、請求項1から8のいずれか一項に記載の一般式（I）に定義される通りである）。
【請求項１７】
一般式（XVII）の中間体化合物：
【化１４】
2016521259.tif 000352
（式中、R2、R3、R5、およびR6は、請求項1から8のいずれか一項に記載の一般式（I）に定義される通りである）。
【請求項１８】
一般式（XXII）の中間体化合物：
【化１５】
2016521259.tif 000353
（式中、LA、R1、R5、およびR6は、請求項1から8のいずれか一項に記載の一般式（I）に定義される通りである）。
【請求項１９】
一般式（XXIV）の中間体化合物：
【化１６】
2016521259.tif 000354
（式中、R2、R3、R4、R5、およびR6は、請求項1から8のいずれか一項に記載の一般式（I）に定義される通りである）。
【請求項２０】
一般式（XXV）の中間体化合物：
【化１７】
2016521259.tif 000355
（式中、LA、R1、R2、R5およびR6は、請求項1から8のいずれか一項に記載の一般式（I）に関して定義された通りであり、Xはパラジウム触媒カップリング反応を可能にする基、例えばクロロ、ブロモ、ヨード、トリフルオロメチルスルホニルオキシ、またはボロン酸またはこれらのエステルを表す）。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、本明細書で記載および定義される一般式（I）の置換N−ビフェニル−3−アセチルアミノ−ベンズアミドおよびN−［3−（アセチルアミノ）フェニル］−ビフェニル−カルボキサミド、前記化合物を調製する方法、前記化合物を調製するのに有用な中間体化合物、前記化合物を含む医薬組成物および組み合わせ、ならびに薬剤としてまたは他の有効成分と組み合わせて疾患、特に過剰増殖障害を治療または予防するための医薬組成物を製造するための前記化合物の使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
Wntシグナル伝達経路は、細胞の外側から細胞表面受容体を通って細胞の内側へシグナルを通すタンパク質で構成されるシグナル伝達経路のグループである。
【０００３】
Wntタンパク質は、39〜46kDの範囲の分子量を有する分泌性糖タンパク質であり、それによってWntタンパク質ファミリーの合計19の異なるメンバーが既知である（McMahon等，Trendsgenet．8，1992，236-242）。それらは、いわゆるFrizzled受容体のリガンドであり、10個の異なるサブタイプを含む7回膜貫通型受容体のファミリーを形成する。それによって特定のWntリガンドは、いくつかの異なるFrizzled受容体のサブタイプを活性化でき、逆も同様で特定のFrizzled受容体が、異なるWntタンパク質サブタイプによって活性化され得る（Huang等，Genome Biol．5，2004，234．1-234．8）。
【０００４】
Wntのその受容体への結合により、2つの異なるシグナル伝達カスケードを活性化でき、1つは非古典的経路であり、CamK IIおよびPKCを含む（Kuhl等，Trendsgenet．16（7），2000，279-283）。他方の、いわゆる古典的経路は（Tamai等，Mol．Cell 13，2004，149−156）、転写因子β−カテニンの濃度を調整する。
【０００５】
非刺激古典的Wntシグナル伝達の場合、β−カテニンは、大腸腺腫症（APC）、グリコーゲン合成酵素キナーゼ3−β（GSK−3β）、Axin−1または−2およびカゼインキナーゼ1αからなる分解複合体によって捕捉される。捕捉されたβ−カテニンは、次いでリン酸化され、ユビキチン化され、続いてプロテアソームによって分解される。
【０００６】
しかし、古典的Wntが、Frizzled受容体、およびそのリポタンパク質5または6（LRP5／6）共受容体の膜複合体を活性化する場合、これが受容体によるディシブルド（Dvl）のリクルートメント、および後続のLRP5／6のリン酸化を導き、続いてAxin−1またはAxin−2の膜複合体への結合を同様に導く。β−カテニン破壊複合体からのAxinの欠乏が、後者の分解を導き、β−カテニンは核に到達でき、ここでそれはTCFおよびLEF転写因子および他の転写制御因子、例えばPygopus、BCL9／Legless、メディエータのCDK8モジュールおよびTRRAPと共に、TCFエレメントを含有するプロモータを有する遺伝子の転写を開始する（Najdi，J．Carcinogenesis 2011；10：5）。
【０００７】
Wntシグナル伝達カスケードは、この経路に含まれる遺伝子の変異によって構成的に活性化され得る。これは、特にAPCおよびaxin遺伝子の変異について、さらにβ−カテニンリン酸化サイトの変異について十分記述されており、これら全てが大腸癌および肝細胞癌の発生に重要である（Polakis，EMBO J．，31，2012，2737−2746）。
【０００８】
Wntシグナル伝達カスケードは、胚発生および組織恒常性において重要な生理学的役割を有し、後者は特に毛包、骨、および胃腸管に関する。Wnt経路の調節解除は、細胞および組織の特異的様式において、発癌に重要であることが既知である多数の遺伝子を活性化し得る。特に、c−myc、サイクリンD1、Axin−2およびメタロプロテアーゼである（He等，Science 281，1998，1509−1512）。
【０００９】
調節解除されたWnt活性は、癌形成を駆動でき、それによって増大したWntシグナル伝達が、異なる乳癌、卵巣癌、前立腺癌および肺癌ならびに種々の癌細胞株に関して示されるように自己分泌Wntシグナル伝達を通して生じ得る（Bafico，Cancer Cell 6，2004，497−506；Yee，Mol．Cancer 9，2010，162−176；Nguyen，Cell 138，2009，51−62）。
【００１０】
癌幹細胞（CSC）に関して、それらは増大したWntシグナル伝達活性を有し、その阻害は転移形成を低減できることが示された（Vermeulen等，Nature Cell Biol．12（5），2010，468−476；Polakis，EMBO J．31，2012，2737−2746；Reya，Nature，434，2005，843−850）。
【００１１】
さらに、循環器疾患におけるWntシグナル伝達の重要な役割を支持する多くのエビデンスがある。それによって1つの態様は、心不全および心肥大であり、ここで古典的β−カテニンWnt経路のアクティベータであるDapper−1の欠損は、機能的不全および肥大を低減することが示されている（Hagenmueller，M.等： Dapper−1 induces myocardial remodeling through activation of canonical wnt signaling in cardiomyocytes；Hypertension，61（6），2013，1177−1183）。
【００１２】
心不全におけるWntシグナル伝達の役割について追加の支持は、動物実験モデルおよび患者による臨床試験によるものであり、ここで分泌性frizzled関連タンパク質3（sFRP3）のレベルが心不全の悪化に関連することが示された（Askevold，E．T.等： The cardiokine secreted Frizzled−related protein 3，a modulator of Wnt signaling in clinical and experimental heart failure；J．Intern Med．，2014（doi：10．1111／joim．12175））。心臓リモデリングおよび梗塞治療に関して、梗塞巣に移動する筋線維細胞におけるFzd2受容体の発現が実証されている（Blankesteijn，W．M.等： A homologue of Drosophila tissue polaritygene frizzled is expressed in migrating myofibroblasts in the infarcted rat heart；Nat．Med．3，1997，541−544）。心不全、線維症および不整脈におけるWntシグナル伝達のマニフォールド作用が、近年、Dawson等によって報告されている（Dawson，K．等： Role of the Wnt−Frizzled system in cardiac pathophysiology：a rapidly developing，poorly understood area with enormous potential；J．Physiol．591（6），2013，1409−1432）。
【００１３】
脈管構造について、Wntシグナル伝達の作用は、主に血管平滑筋細胞増殖の亢進を介する再狭窄に関して同様に示されることができた（Tsaousi，A．等： Wnt4／b−catenin signaling induces VSMC proliferation and is associated with initmal thickening；Circ．Res．108，2011，427−436）。
【００１４】
心臓および脈管構造に対する作用の他、調節不全のWntシグナル伝達はまた、対応する患者からの免疫細胞におけるアップレギュレートされたWnt活性（Al−Chaqmaqchi，H．A．等： Activation of Wnt／b-catenin pathway in monocytes derived from chronic kidney disease patients；PLoS One，8（7），2013，doi：10．1371）および患者の血清における変更レベルの分泌Wnt阻害剤（de Oliveira，R．B．等： Disturbances of Wnt／b−catenin pathway and energy metabolism in early CKD：effect of phosphate binders；Nephrol．Dial．Transplant．（2013）28（10）：2510−2517）について示され得るように、慢性腎臓病における重要なコンポーネントである。
【００１５】
成人において、Wnt経路の誤制御も種々の異常および変性疾患を導く。LRP変異は、規定の位置、例えば顎および口蓋における骨密度の増大を生じることが同定されている（Boyden LM等： High bone density due to a mutation in LDL-receptor-related protein 5；N Engl J Med．2002 May 16；346（20）；1513−21、Gong Y等： LDL receptor-related protein 5 (LRP5) affects bone accrual and eye development；Cell 2001；107：513−23）。変異は、単一アミノ酸置換であり、これがLRP5をDkk−媒介Wnt経路阻害に対して非感受性にし、フェノタイプが骨における過敏性Wntシグナル伝達から生じることを示す。
【００１６】
最近の報告では、WNTシグナル伝達は、脂肪生成またはインスリン分泌のために重要なレギュレータであり、2型糖尿病の発病に関与し得ることが示唆されている。WNT5B遺伝子の発現は、脂肪、膵臓、および肝臓を含むいくつかの組織において検出可能であることが示されている。後続のインビトロ実験により、Wnt5b遺伝子の発現がマウス3T3−L1細胞における脂肪細胞の分化の初期相において増大されるという事実が同定された。さらに、前脂肪細胞におけるWnt5b遺伝子の過剰発現は、脂肪生成の促進およびアディポサイトカイン遺伝子発現の亢進をもたらす。これらの結果は、WNT5B遺伝子が、2型糖尿病への罹患率の付与に寄与する場合があり、脂肪細胞機能のレギュレーションを通してこの疾患の発病に関与し得ることを示す（Kanazawa A等： Association of thegene encoding wingless−type mammary tumor virus integration−site family member 5B（WNT5B）with type 2 diabetes；Am J Humgenet．2004 Nov；75（5）：832−43）。
【００１７】
従って、WNT依存細胞応答を調節する方法および化合物の同定は、生理学的機能および経路の異常活性と関連する疾患の治療を調節するための手段を提供し得る。
【００１８】
WNTシグナル伝達経路の阻害剤は、例えば米国特許第2008−0075714（A1）号明細書、米国特許第2011−0189097（A1）号明細書、米国特許第2012−0322717（A9）号明細書、国際公開第2010／014948（A1）号パンフレット、国際公開第2012／088712（A1）号パンフレット、国際公開第2012／140274（A2，A3）号パンフレットおよび国際公開第2013／093508（A2）号パンフレットに開示されている。
【００１９】
国際公開第2005／084368（A2）号パンフレットには、ヘテロアルキル−置換ビフェニル−4−カルボン酸アリールアミド類縁体およびカプサイシン受容体活性に関連する状態を治療するための、カプサイシン受容体に結合する他の試薬を同定するための、およびカプサイシン受容体の検出および局在化のためのプローブとしての使用が開示されている。請求項1に記載される化合物の構造範囲は膨大である一方で、少しの実施例が及ぶ構造空間は相当小さい。本明細書に記載および定義される式（I）によって網羅される特定の実施例はない。
【００２０】
国際公開第2000／55120（A1）号パンフレットおよび国際公開第2000／07991（A1）号パンフレットには、アミド誘導体およびサイトカイン媒介疾患の治療のためのそれらの使用が開示されている。国際公開第2000／55120（A1）号パンフレットおよび国際公開第2000／07991（A1）号パンフレットに開示される少しの特定実施例は、本明細書に記載および定義されるような式（I）に含まれない。
【００２１】
国際公開第1998／28282（A2）号パンフレットには、因子Xa阻害剤としての酸素または硫黄含有ヘテロ芳香族物質が開示されている。国際公開第1998／28282（A2）号パンフレットに開示される特定実施例は、本明細書に記載および定義されるような式（I）に含まれない。
【００２２】
国際公開第2011／035321（A1）号パンフレットには、ニコロサミド化合物を投与するステップを含むWnt／Frizzled関連疾患を治療する方法が開示されている。国際公開第2011／035321（A1）号パンフレットの明細書によれば、FDA−認証薬物のライブラリーは、Frizzledインターナリゼーションモジュレータとしてのそれらのユーティリティに関して試験され、リードアウトとしてFrizzled1のエンドサイトーシスを使用した一次像に基づくGFP−蛍光アッセイを用いた。サナダムシの治療のために使用される薬物である駆虫性ニコロサミドは、Frizzled1インターナリゼーション（エンドサイトーシス）を促進し、ディシブルド−2タンパク質をダウンレギュレートし、Wnt3A−刺激β−カテニン安定化およびLEF／TCFレポータ活性を阻害することが見出された。国際公開第2011／035321（A1）号パンフレットに開示される特定実施例は、本明細書に記載および定義されるような式（I）に含まれない。加えて、国際公開第2011／035321（A1）号パンフレットには、本明細書に記載および定義されるような式（I）の化合物は教示も示唆もされていない。同じことが、ニコロサミドを患者に投与することによって癌または他の腫瘍を有する患者の治療方法が開示されている関連公開国際公開第2004／006906（A2）号パンフレットについてもあてはまる。
【００２３】
特開2010−138079号公報は、殺虫性作用を示すアミド誘導体に関する。特開2010−138079号公報に開示されている特定の実施例は、本明細書に記載および定義されるような式（I）に含まれない。
【００２４】
国際公開第2004／022536（A1）号パンフレットは、ホスホジエステラーゼタイプ4（PDE4）を阻害する複素環式化合物および炎症状態、中枢神経系の疾患およびインスリン耐性糖尿病を治療するためのそれらの使用に関する。国際公開第2004／022536（A1）号パンフレットに開示されている特定の実施例は本明細書に記載および定義されるような式（I）に含まれない。
【先行技術文献】
【特許文献】
【００２５】
【特許文献１】米国特許第2008−0075714（A1）号明細書
【特許文献２】米国特許第2011−0189097（A1）号明細書
【特許文献３】米国特許第2012−0322717（A9）号明細書
【特許文献４】国際公開第2010／014948（A1）号パンフレット
【特許文献５】国際公開第2012／088712（A1）号パンフレット
【特許文献６】国際公開第2012／140274（A2，A3）号パンフレット
【特許文献７】国際公開第2013／093508（A2）号パンフレット
【特許文献８】国際公開第2005／084368（A2）号パンフレット
【特許文献９】国際公開第2000／55120（A1）号パンフレット
【特許文献１０】国際公開第2000／07991（A1）号パンフレット
【特許文献１１】国際公開第1998／28282（A2）号パンフレット
【特許文献１２】国際公開第2011／035321（A1）号パンフレット
【特許文献１３】国際公開第2004／006906（A2）号パンフレット
【特許文献１４】特開2010−138079号公報
【特許文献１５】国際公開第2004／022536（A1）号パンフレット
【非特許文献】
【００２６】
【非特許文献１】McMahon等，Trendsgenet．8，1992，236-242
【非特許文献２】Huang等，Genome Biol．5，2004，234．1-234．8
【非特許文献３】Kuhl等，Trendsgenet．16（7），2000，279-283
【非特許文献４】Tamai等，Mol．Cell 13，2004，149−156
【非特許文献５】Najdi，J．Carcinogenesis 2011；10：5
【非特許文献６】Polakis，EMBO J．，31，2012，2737−2746
【非特許文献７】He等，Science 281，1998，1509−1512
【非特許文献８】Bafico，Cancer Cell 6，2004，497−506
【非特許文献９】Yee，Mol．Cancer 9，2010，162−176
【非特許文献１０】Nguyen，Cell 138，2009，51−62
【非特許文献１１】Vermeulen等，Nature Cell Biol．12（5），2010，468−476
【非特許文献１２】Polakis，EMBO J．31，2012，2737−2746
【非特許文献１３】Reya，Nature，434，2005，843−850
【非特許文献１４】Hagenmueller，M.等：Dapper−1 induces myocardial remodeling through activation of canonical wnt signaling in cardiomyocytes；Hypertension，61（6），2013，1177−1183
【非特許文献１５】Askevold，E．T.等：The cardiokine secreted Frizzled−related protein 3，a modulator of Wnt signaling in clinical and experimental heart failure；J．Intern Med．，2014（doi：10．1111／joim．12175）
【非特許文献１６】Blankesteijn，W．M.等：A homologue of Drosophila tissue polaritygene frizzled is expressed in migrating myofibroblasts in the infarcted rat heart；Nat．Med．3，1997，541−544
【非特許文献１７】Dawson，K．等：Role of the Wnt−Frizzled system in cardiac pathophysiology：a rapidly developing，poorly understood area with enormous potential；J．Physiol．591（6），2013，1409−1432
【非特許文献１８】Tsaousi，A．等：Wnt4／b−catenin signaling induces VSMC proliferation and is associated with initmal thickening；Circ．Res．108，2011，427−436
【非特許文献１９】Al−Chaqmaqchi，H．A．等：Activation of Wnt／b-catenin pathway in monocytes derived from chronic kidney disease patients；PLoS One，8（7），2013，doi：10．1371
【非特許文献２０】de Oliveira，R．B．等：Disturbances of Wnt／b−catenin pathway and energy metabolism in early CKD：effect of phosphate binders；Nephrol．Dial．Transplant．（2013）28（10）：2510−2517
【非特許文献２１】Boyden LM等：High bone density due to a mutation in LDL-receptor-related protein 5；N Engl J Med．2002 May 16；346（20）；1513−21
【非特許文献２２】Gong Y等：LDL receptor-related protein 5 (LRP5) affects bone accrual and eye development；Cell 2001；107：513−23
【非特許文献２３】Kanazawa A等：Association of thegene encoding wingless−type mammary tumor virus integration−site family member 5B（WNT5B）with type 2 diabetes；Am J Humgenet．2004 Nov；75（5）：832−43
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【００２７】
本発明は、一般式（I）の化合物：
【化１】
2016521259.tif 000002
式中：
LAは、メチレンまたはエチレン基を表し、前記メチレンまたはエチレン基は、同一にまたは異なって：
ヒドロキシ−、シアノ−、C1〜C3−アルキル−、C1〜C3−アルコキシ−、ハロ−C1〜C3−アルキル−、ヒドロキシ−C1〜C3−アルキル−、ハロ−C1〜C3−アルコキシ−、C3〜C7−シクロアルキル−、3〜10員のヘテロシクロアルキル−から選択される置換基で、1回または複数場合により置換されており；
または2つの置換基が同じ炭素原子に存在する場合、この2つの置換基は、それらが結合した炭素原子と共に、C3〜C6−シクロアルキル−または3〜6員のヘテロシクロアルキル−環を形成してもよく；ここで前記環が、同一にまたは異なって、ハロ−、ヒドロキシ−、シアノ−、C1〜C3−アルキル−、C1〜C3−アルコキシ−から選択される置換基で1回または複数場合により置換される；
LBは、−N（H）−C（＝O）−または−C（＝O）−N（H）−を表す；
R1は：
C3〜C7−シクロアルキル−、C4〜C7−シクロアルケニル−、3〜10員のヘテロシクロアルキル−、4〜10員のヘテロシクロアルケニル−、アリール−、ヘテロアリール−、−N（R7）−（C1〜C6−アルキル）、−N（R7）−C（＝O）−O−（C1〜C6−アルキル）、−N（R7）R7から選択される基を表し；
ここで前記C3〜C7−シクロアルキル−、C4〜C7−シクロアルケニル−、3〜10員のヘテロシクロアルキル−、4〜10員のヘテロシクロアルケニル−、アリール−、ヘテロアリール−、および−N（R7）−（C1〜C6−アルキル）基は、同一にまたは異なって、ハロ−、ヒドロキシ−、シアノ−、C1〜C3−アルキル−、C1〜C3−アルコキシ−、ハロ−C1〜C3−アルキル−、ヒドロキシ−C1〜C3−アルキル−、ハロ−C1〜C3−アルコキシ−、C3〜C7−シクロアルキル−、3〜10員のヘテロシクロアルキル−、−C（＝O）R9、−C（＝O）O−R9、−OC（＝O）−R9、−N（H）C（＝O）R9、−N（R10）C（＝O）R9、−N（H）C（＝O）NR10R9、−N（R11）C（＝O）NR10R9、−N（H）R9、−NR10R9、−C（＝O）N（H）R9、−C（＝O）NR10R9、R9−S−、R9−S（＝O）−、R9−S（＝O）2−、−N（H）S（＝O）R9、−N（R10）S（＝O）R9、−S（＝O）N（H）R9、−S（＝O）NR10R9、−N（H）S（＝O）2R9、−N（R9）S（＝O）2R10、−S（＝O）2N（H）R9、−S（＝O）2NR10R9、−S（＝O）（＝NR10）R9、−S（＝O）（＝NR10）R9、−N＝S（＝O）（R10）R9から選択される置換基で1回または複数場合により置換される；
R2は以下を表し：
【化２】
2016521259.tif 000003
式中、
「*」は、それぞれR3またはLBへの結合点を表し；ここで前記基は、同一にまたは異なって、ハロ−またはC1〜C3−アルキル−基で1回または複数場合により置換される；
R3は、フェニル−基を表し、
前記フェニル−基は、同一にまたは異なって、ハロ−、ヒドロキシ−、シアノ−、C1〜C3−アルキル−、C1〜C3−アルコキシ−、ハロ−C1〜C3−アルキル−、ヒドロキシ−C1〜C3−アルキル−、NH2−C1〜C3−アルキル−、ハロ−C1〜C3−アルコキシ−、C3〜C7−シクロアルキル−、3〜10員のヘテロシクロアルキル−、−C（＝O）R9、−C（＝O）O−R9、−OC（＝O）−R9、−N（H）C（＝O）R9、−N（R10）C（＝O）R9、−N（H）C（＝O）NR10R9、−N（R11）C（＝O）NR10R9、−N（H）R9、−NR10R9、−C（＝O）N（H）R9、−C（＝O）NR10R9、R9−S−、R9−S（＝O）−、R9−S（＝O）2−、−N（H）S（＝O）R9、−N（R10）S（＝O）R9、−S（＝O）N（H）R9、−S（＝O）NR10R9、−N（H）S（＝O）2R9、−N（R9）S（＝O）2R10、−S（＝O）2N（H）R9、−S（＝O）2NR10R9、−S（＝O）（＝NR10）R9、−S（＝O）（＝NR10）R9、−N＝S（＝O）（R10）R9から選択される置換基で1回または複数場合により置換され；または2つの置換基は、フェニル−基において互いにオルトで存在する場合、前記2つの置換基は共に橋かけ：*O（CH2）2O*、*O（CH2）O*、*O−C（H）2−C（H）2*、*NH（C（＝O））NH*を形成し、ここで*は、フェニル−基に対する結合点を表す；
R4は、水素原子または
C1〜C6−アルキル−、C3〜C4−アルケニル−、C3〜C4−アルキニル−、−（CH2）m−C3〜C7−シクロアルキル、−（CH2）m−C4〜C7−シクロアルケニル、−（CH2）m−（3〜10員のヘテロシクロアルキル）、−（CH2）m−（4〜10員のヘテロシクロアルケニル）、−（CH2）m−アリール、−（CH2）m−ヘテロアリールから選択される基を表す；
R5は、水素原子またはハロゲン原子またはシアノ−、C1〜C3−アルキル−、C1〜C3−アルコキシ−から選択される基を表す；
R6は：
C1〜C6−アルキル−、C2〜C6−アルケニル−、C2〜C6−アルキニル−C1〜C6−アルコキシ−、C3〜C6−シクロアルコキシ−、ハロ−、ヒドロキシ−、シアノ−、アリール−、ヘテロアリール−、−N（R9）（R10）、−C（＝O）−O−R9、−C（＝O）−N（R9）（R10）、R9−S−、R9−S（＝O）−、R9−S（＝O）2−から選択される基を表し；
前記C1〜C6−アルキル−、C2〜C6−アルケニル−、C2〜C6−アルキニル−、アリール−、ヘテロアリール−またはC1〜C6−アルコキシ−基は、同一にまたは異なって、ハロ−、シアノ−、ニトロ−、ヒドロキシ−、C1〜C3−アルキル−、C1〜C3−アルコキシ−、ハロ−C1〜C3−アルコキシ−、ヒドロキシ−C1〜C3−アルコキシ−、C1〜C3−アルコキシ−C1〜C3−アルコキシ−、C3〜C7−シクロアルキル−、C4〜C7−シクロアルケニル−、3〜10員のヘテロシクロアルキル−、4〜10員のヘテロシクロアルケニル−、アリール−、ヘテロアリール−、−C（＝O）R9、−C（＝O）O−R9、−OC（＝O）−R9、−N（H）C（＝O）R9、−N（R10）C（＝O）R9、−N（H）C（＝O）NR10R9、−N（R11）C（＝O）NR10R9、−N（H）R9、−NR10R9、−C（＝O）N（H）R9、−C（＝O）NR10R9、R9−S−、R9−S（＝O）−、R9−S（＝O）2−、−N（H）S（＝O）R9、−N（R10）S（＝O）R9、−S（＝O）N（H）R9、−S（＝O）NR10R9、−N（H）S（＝O）2R9、−N（R9）S（＝O）2R10、−S（＝O）2N（H）R9、−S（＝O）2NR10R9、−S（＝O）（＝NR10）R9、−S（＝O）（＝NR10）R9、−N＝S（＝O）（R10）R9で1回または複数場合により置換される；
R7は−HまたはC1〜C3−アルキル−を表す；
R9、R10、R11は、互いに独立に、−H、C1〜C3−アルキル−またはC3〜C6−シクロアルキル−を表し；前記C1〜C3−アルキル−基は、C1〜C3−アルコキシ−または−N（R12）R13で場合により置換され；
または
R9R10は、それらが結合する原子または原子の群と共に、3〜10員のヘテロシクロアルキル−または4〜10員のヘテロシクロアルケニル−基を形成する；
R12、R13は、
互いに独立に、−HまたはC1〜C3−アルキル−を表し；
または
R12、R13は、それらが結合する原子と共に、3〜10員のヘテロシクロアルキル−または4〜10員のヘテロシクロアルケニル−基を形成する；
mは、0、1、または2を表す；
またはその互変異性体、N−オキシド、水和物、溶媒和物もしくは塩、またはこれらの混合物に関する。
【００２８】
本発明はさらに、上記式（I）の化合物を含む医薬組成物に関する。
【００２９】
本発明はさらに、疾患の予防または治療のための上記式（I）の化合物の使用に関する。
【００３０】
本発明はさらに、疾患の予防または治療のための薬剤の調製のための上記式（I）の化合物の使用に関する。
【発明を実施するための形態】
【００３１】
本文で言及される用語は、好ましくは以下の意味を有する：
「ハロゲン原子」または「ハロ−」という用語は、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素原子を意味するものと理解されるべきである。
【００３２】
「C1〜C6−アルキル」という用語は、好ましくは1、2、3、4、5または6個の炭素原子を有する直鎖または分岐の飽和一価炭化水素基、例えば、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル、ヘキシル、イソ−プロピル、イソ−ブチル、sec−ブチル、tert−ブチル、イソ−ペンチル、2−メチルブチル、1−メチルブチル、1−エチルプロピル、1，2−ジメチルプロピル、ネオ−ペンチル、1，1−ジメチルプロピル、4−メチルペンチル、3−メチルペンチル、2−メチルペンチル、1−メチルペンチル、2−エチルブチル、1−エチルブチル、3，3−ジメチルブチル、2，2−ジメチルブチル、1，1−ジメチルブチル、2，3−ジメチルブチル、1，3−ジメチルブチルもしくは1，2−ジメチルブチル基、またはこれらの異性体を意味するものと理解されるべきである。特に、前記基は、1、2、3または4個の炭素原子を有する（「C1〜C4−アルキル」）、例えば、メチル、エチル、プロピル、ブチル、イソ−プロピル、イソ−ブチル、sec−ブチル、tert−ブチル基、さらに特に1、2または3個の炭素原子を有する（「C1〜C3−アルキル」）、例えば、メチル、エチル、n−プロピル−またはイソ−プロピルである。
【００３３】
「ハロ−C1〜C6−アルキル」という用語は、好ましくは「C1〜C6−アルキル」という用語は上記で定義されるものであり、かつ水素原子の1個または複数が同一にまたは異なってハロゲン原子によって置き換えられている、直鎖または分岐の飽和一価炭化水素基を意味するものと理解されるべきである。特に前記ハロゲン原子はFである。前記ハロ−C1〜C6−アルキル基は、例えば−CF3、−CHF2、−CH2F、−CF2CF3、または−CH2CF3である。
【００３４】
「C1〜C6−アルコキシ」という用語は、好ましくは「C1〜C6−アルキル」という用語が上記で定義されるものである式−O−（C1〜C6−アルキル）の直鎖または分岐の飽和一価基、例えば、メトキシ、エトキシ、n−プロポキシ、イソ−プロポキシ、n−ブトキシ、イソ−ブトキシ、tert−ブトキシ、sec−ブトキシ、ペントキシ、イソ−ペントキシもしくはn−ヘキソキシ基、またはこれらの異性体を意味するものと理解されるべきである。
【００３５】
「ハロ−C1〜C6−アルコキシ」という用語は、好ましくは水素原子の1個または複数が同一にまたは異なってハロゲン原子によって置き換えられている、上記で定義される直鎖または分岐の飽和一価C1〜C6−アルコキシ基を意味するものと理解されるべきである。特に前記ハロゲン原子はFである。前記ハロ−C1〜C6−アルコキシ基は、例えば−OCF3、−OCHF2、−OCH2F、−OCF2CF3、または−OCH2CF3である。
【００３６】
「C1〜C6−アルコキシ−C1〜C6−アルキル」という用語は、好ましくは水素原子の1個または複数が同一にまたは異なって上記で定義されるC1〜C6−アルコキシ基によって置き換えられている、上記で定義される直鎖または分岐の飽和一価C1〜C6−アルキル基、例えば、メトキシアルキル、エトキシアルキル、プロピルオキシアルキル、イソ−プロポキシアルキル、ブトキシアルキル、イソ−ブトキシアルキル、tert−ブトキシアルキル、sec−ブトキシアルキル、ペンチルオキシアルキル、イソ−ペンチルオキシアルキル、ヘキシルオキシアルキル基、またはこれらの異性体を意味するものと理解されるべきである。
【００３７】
「ハロ−C1〜C6−アルコキシ−C1〜C6−アルキル」という用語は、好ましくは水素原子の1個または複数が同一にまたは異なってハロゲン原子によって置き換えられている、上記で定義される直鎖または分岐の飽和一価C1〜C6−アルコキシ−C1〜C6−アルキル基を意味するものと理解されるべきである。特に前記ハロゲン原子はFである。前記ハロ−C1〜C6−アルコキシ−C1〜C6−アルキル基は、例えば、−CH2CH2OCF3、−CH2CH2OCHF2、−CH2CH2OCH2F、−CH2CH2OCF2CF3または−CH2CH2OCH2CF3である。
【００３８】
「C1〜C6−アルコキシ−C2〜C6−アルコキシ」という用語は、好ましくは上記で定義されるように飽和の一価C2〜C6−アルコキシ基（ここで水素原子の1つは、上記で定義されるようなC1〜C6−アルコキシ基によって置き換えられる）、例えばメトキシアルコキシ、エトキシアルコキシ、ペントキシアルコキシ、ヘキソキシアルコキシ基またはメトキシエトキシ、エトキシエトキシ、イソ−プロポキシヘキソキシ基（ここで「アルコキシ」という用語は上記で定義される）またはこれらの異性体を意味すると理解されるべきである。
【００３９】
「C2〜C6−アルケニル」という用語は、好ましくは1個または複数の二重結合を含み、かつ2、3、4、5または6個の炭素原子、特に2または3個の炭素原子を有する（「C2〜C3−アルケニル」）直鎖または分岐の一価炭化水素基を意味するものと理解されるべきであり、前記アルケニル基が2個以上の二重結合を含む場合、前記二重結合は互いに孤立していても、互いに共役していてもよいことが理解される。前記アルケニル基は、例えばビニル、アリル、（E）−2−メチルビニル、（Z）−2−メチルビニル、ホモアリル、（E）−ブタ−2−エニル、（Z）−ブタ−2−エニル、（E）−ブタ−1−エニル、（Z）−ブタ−1−エニル、ペンタ−4−エニル、（E）−ペンタ−3−エニル、（Z）−ペンタ−3−エニル、（E）−ペンタ−2−エニル、（Z）−ペンタ−2−エニル、（E）−ペンタ−1−エニル、（Z）−ペンタ−1−エニル、ヘキサ−5−エニル、（E）−ヘキサ−4−エニル、（Z）−ヘキサ−4−エニル、（E）−ヘキサ−3−エニル、（Z）−ヘキサ−3−エニル、（E）−ヘキサ−2−エニル、（Z）−ヘキサ−2−エニル、（E）−ヘキサ−1−エニル、（Z）−ヘキサ−1−エニル、イソ−プロペニル、2−メチルプロパ−2−エニル、1−メチルプロパ−2−エニル、2−メチルプロパ−1−エニル、（E）−1−メチルプロパ−1−エニル、（Z）−1−メチルプロパ−1−エニル、3−メチルブタ−3−エニル、2−メチルブタ−3−エニル、1−メチルブタ−3−エニル、3−メチルブタ−2−エニル、（E）−2−メチルブタ−2−エニル、（Z）−2−メチルブタ−2−エニル、（E）−1−メチルブタ−2−エニル、（Z）−1−メチルブタ−2−エニル、（E）−3−メチルブタ−1−エニル、（Z）−3−メチルブタ−1−エニル、（E）−2−メチルブタ−1−エニル、（Z）−2−メチルブタ−1−エニル、（E）−1−メチルブタ−1−エニル、（Z）−1−メチルブタ−1−エニル、1，1−ジメチルプロパ−2−エニル、1−エチルプロパ−1−エニル、1−プロピルビニル、1−イソプロピルビニル、4−メチルペンタ−4−エニル、3−メチルペンタ−4−エニル、2−メチルペンタ−4−エニル、1−メチルペンタ−4−エニル、4−メチルペンタ−3−エニル、（E）−3−メチルペンタ−3−エニル、（Z）−3−メチルペンタ−3−エニル、（E）−2−メチルペンタ−3−エニル、（Z）−2−メチルペンタ−3−エニル、（E）−1−メチルペンタ−3−エニル、（Z）−1−メチルペンタ−3−エニル、（E）−4−メチルペンタ−2−エニル、（Z）−4−メチルペンタ−2−エニル、（E）−3−メチルペンタ−2−エニル、（Z）−3−メチルペンタ−2−エニル、（E）−2−メチルペンタ−2−エニル、（Z）−2−メチルペンタ−2−エニル、（E）−1−メチルペンタ−2−エニル、（Z）−1−メチルペンタ−2−エニル、（E）−4−メチルペンタ−1−エニル、（Z）−4−メチルペンタ−1−エニル、（E）−3−メチルペンタ−1−エニル、（Z）−3−メチルペンタ−1−エニル、（E）−2−メチルペンタ−1−エニル、（Z）−2−メチルペンタ−1−エニル、（E）−1−メチルペンタ−1−エニル、（Z）−1−メチルペンタ−1−エニル、3−エチルブタ−3−エニル、2−エチルブタ−3−エニル、1−エチルブタ−3−エニル、（E）−3−エチルブタ−2−エニル、（Z）−3−エチルブタ−2−エニル、（E）−2−エチルブタ−2−エニル、（Z）−2−エチルブタ−2−エニル、（E）−1���エチルブタ−2−エニル、（Z）−1−エチルブタ−2−エニル、（E）−3−エチルブタ−1−エニル、（Z）−3−エチルブタ−1−エニル、2−エチルブタ−1−エニル、（E）−1−エチルブタ−1−エニル、（Z）−1−エチルブタ−1−エニル、2−プロピルプロパ−2−エニル、1−プロピルプロパ−2−エニル、2−イソプロピルプロパ−2−エニル、1−イソプロピルプロパ−2−エニル、（E）−2−プロピルプロパ−1−エニル、（Z）−2−プロピルプロパ−1−エニル、（E）−1−プロピルプロパ−1−エニル、（Z）−1−プロピルプロパ−1−エニル、（E）−2−イソプロピルプロパ−1−エニル、（Z）−2−イソプロピルプロパ−1−エニル、（E）−1−イソプロピルプロパ−1−エニル、（Z）−1−イソプロピルプロパ−1−エニル、（E）−3，3−ジメチルプロパ−1−エニル、（Z）−3，3−ジメチルプロパ−1−エニル、1−（1，1−ジメチルエチル）エテニル、ブタ−1，3−ジエニル、ペンタ−1，4−ジエニル、ヘキサ−1，5−ジエニル、またはメチルヘキサジエニル基である。特に、前記基はビニルまたはアリルである。
【００４０】
「C2〜C6−アルキニル」という用語は、好ましくは1個または複数の三重結合を含み、かつ2、3、4、5または6個の炭素原子、特に2または3個の炭素原子を含む（「C2〜C3−アルキニル」）直鎖または分岐の一価炭化水素基を意味するものと理解されるべきである。前記C2〜C6−アルキニル基は、例えば、エチニル、プロパ−1−イニル、プロパ−2−イニル、ブタ−1−イニル、ブタ−2−イニル、ブタ−3−イニル、ペンタ−1−イニル、ペンタ−2−イニル、ペンタ−3−イニル、ペンタ−4−イニル、ヘキサ−1−イニル、ヘキサ−2−イニル、ヘキサ−3−イニル、ヘキサ−4−イニル、ヘキサ−5−イニル、1−メチルプロパ−2−イニル、2−メチルブタ−3−イニル、1−メチルブタ−3−イニル、1−メチルブタ−2−イニル、3−メチルブタ−1−イニル、1−エチルプロパ−2−イニル、3−メチルペンタ−4−イニル、2−メチルペンタ−4−イニル、1−メチルペンタ−4−イニル、2−メチルペンタ−3−イニル、1−メチルペンタ−3−イニル、4−メチルペンタ−2−イニル、1−メチルペンタ−2−イニル、4−メチルペンタ−1−イニル、3−メチルペンタ−1−イニル、2−エチルブタ−3−イニル、1−エチルブタ−3−イニル、1−エチルブタ−2−イニル、1−プロピルプロパ−2−イニル、1−イソプロピルプロパ−2−イニル、2，2−ジメチルブタ−3−イニル、1，1−ジメチルブタ−3−イニル、1，1−ジメチルブタ−2−イニルまたは3，3−ジメチルブタ−1−イニル基である。特に、前記アルキニル基は、エチニル、プロパ−1−イニルまたはプロパ−2−イニルである。
【００４１】
「C3〜C7−シクロアルキル」という用語は、3、4、5、6または7個の炭素原子を含む飽和一価単環式炭化水素環を意味するものと理解されるべきである。前記C3〜C7−シクロアルキル基は、例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルまたはシクロヘプチル環である。特に、前記環は3、4、5または6個の炭素原子を含む（「C3〜C6−シクロアルキル」）。
【００４２】
「C4〜C8−シクロアルケニル」という用語は、好ましくは4、5、6、7または8個の炭素原子と、前記シクロアルケニル環のサイズが許す場合に共役しているまたはしていない1個または2個の二重結合とを含む一価単環式炭化水素環を意味するものと理解されるべきである。特に、前記環は4、5または6個の炭素原子を含む（「C4〜C6−シクロアルキル」）。前記C4〜C8−シクロアルケニル基は、例えば、シクロブテニル、シクロペンテニルまたはシクロヘキセニル基である。
【００４３】
「C3〜C6−シクロアルコキシ」という用語は、式−O−（C3〜C6−シクロアルキル）の飽和の一価単環式基を意味し、ここで「C3〜C6−シクロアルキル」は、上記で定義され、例えばシクロプロピルオキシ、シクロブチルオキシ、シクロペンチルオキシまたはシクロヘキシルオキシ基であることが理解されるべきである。
【００４４】
「3〜10員ヘテロシクロアルキル」という用語は、2、3、4、5、6、7、8または9個の炭素原子と、C（＝O）、O、S、S（＝O）、S（＝O）2、NRa（式中、Raは水素原子またはC1〜C6−アルキル−基を表す）から選択される1個または複数のヘテロ原子含有基とを含む飽和一価単環または二環式炭化水素環を意味するものとして理解されるべきであり、前記ヘテロシクロアルキル基が炭素原子のいずれか1個または存在する場合には窒素原子を介して分子の残りに結合することが可能である。
【００４５】
特に、前記3〜10員ヘテロシクロアルキルは、2、3、4、5または6個の炭素原子と、上記ヘテロ原子含有基の1個または複数とを含むことができ（「3〜7員ヘテロシクロアルキル」）、さらに特に、前記ヘテロシクロアルキルは、4、5または6個の炭素原子と、上記ヘテロ原子含有基の1個または複数とを含むことができる（「4〜6員ヘテロシクロアルキル」）。
【００４６】
特に、これに限定されないが、前記ヘテロシクロアルキルは、例えば、4員環（アゼチジニル、オキセタニル等）、または5員環（テトラヒドロフラニル、ジオキソリニル、ピロリジニル、イミダゾリジニル、ピラゾリジニル、ピロリニル等）、または6員環（テトラヒドロピラニル、ピペリジニル、モルホリニル、ジチアニル、チオモルホリニル、ピペラジニルもしくはトリチアニル等）、または7員環（ジアゼパニル環等）であり得る。
【００４７】
「4〜10員ヘテロシクロアルケニル基」という用語は、3、4、5、6、7、8または9個の炭素原子と、C（＝O）、O、S、S（＝O）、S（＝O）2、NRa（式中、Raは水素原子またはC1〜C6−アルキル−基を表す）から選択される1個または複数のヘテロ原子含有基とを含む不飽和一価単環または二環式炭化水素環を意味するものと理解されるべきであり、前記ヘテロシクロアルケニル基が炭素原子のいずれか1個または存在する場合には窒素原子を介して分子の残りに結合することが可能である。前記ヘテロシクロアルケニルの例は1個または複数の二重結合を含み得る、例えば、4H−ピラニル、2H−ピラニル、2，5−ジヒドロ−1H−ピロリル、［1，3］ジオキソリル、4H−［1，3，4］チアジアジニル、2，5−ジヒドロフラニル、2，3−ジヒドロフラニル、2，5−ジヒドロチオフェニル、2，3−ジヒドロチオフェニル、4，5−ジヒドロオキサゾリルまたは4H−［1，4］チアジニル基がある。
【００４８】
「アリール」という用語は、好ましくは6、7、8、9、10、11、12、13または14個の炭素原子を有する一価の、芳香族または部分芳香族の、単環または二環または三環式炭化水素環（「C6〜C14−アリール」基）、特に6個の炭素原子を有する環（「C6−アリール」基）、例えば、フェニル基；または9個の炭素原子を有する環（「C9−アリール」基）、例えば、インダニルもしくはインデニル基、または10個の炭素原子を有する環（「C10−アリール」基）、例えば、テトラリニル、ジヒドロナフチルもしくはナフチル基、またはビフェニル基（「C12−アリール」基）、または13個の炭素原子を有する環（「C13−アリール」基）、例えば、フルオレニル基、または14個の炭素原子を有する環（「C14−アリール」基）、例えば、アントラセニル基を意味するものと理解されるべきである。好ましくは、アリール基はフェニル基である。
【００４９】
「ヘテロアリール」という用語は、好ましくは5、6、7、8、9、10、11、12、13または14個の環原子（「5〜14員ヘテロアリール」基）、特に5または6または9または10個の原子を有し、同一であっても異なっていてもよい少なくとも1個のヘテロ原子（前記ヘテロ原子は酸素、窒素または硫黄等である）を含み、さらに各場合で、ベンゾ縮合されていてもよい、一価の、単環式、二環式または三環式芳香族環系を意味するものと理解される。特に、ヘテロアリールは、チエニル、フラニル、ピロリル、オキサゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、オキサジアゾリル、トリアゾリル、チアジアゾリル、チア−4H−ピラゾリル等およびそのベンゾ誘導体、例えば、ベンゾフラニル、ベンゾチエニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾイソオキサゾリル、ベンズイミダゾリル、ベンゾトリアゾリル、インダゾリル、インドリル、イソインドリル等；またはピリジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、トリアジニル等およびそのベンゾ誘導体、例えば、キノリニル、キナゾリニル、イソキノリニル等；またはアゾシニル、インドリジニル、プリニル等およびそのベンゾ誘導体；またはシンノリニル、フタラジニル、キナゾリニル、キノキサリニル、ナフトピリジニル（naphthpyridinyl）、プテリジニル、カルバゾリル、アクリジニル、フェナジニル、フェノチアジニル、フェノキサジニル、キサンテニルまたはオキセピニル（oxepinyl）等から選択される。
【００５０】
一般に、特に言及しない限り、ヘテロアリールまたはヘテロアリーレン基は、その全ての可能な異性体型、例えば、その位置異性体を含む。従って、いくつかの例示的非制限的例について、ピリジルという用語は、ピリジン−2−イル、ピリジン−3−イルおよびピリジン−4−イルを含む；またはチエニルという用語は、チエン−2−イルおよびチエン−3−イルを含む。好ましくは、ヘテロアリール基はピリジニル基である。
【００５１】
本文の全体にわたって、例えば、「C1〜C6−アルキル」、「C1〜C6−ハロアルキル」、「C1〜C6−アルコキシ」または「C1〜C6−ハロアルコキシ」の定義の文脈で使用される「C1〜C6」という用語は、1〜6個、すなわち、1、2、3、4、5または6個の炭素原子という有限数の炭素原子を有するアルキル基を意味するものと理解されるべきである。前記「C1〜C6」という用語は、その中に含まれる任意の部分範囲、例えば、C1〜C6、C2〜C5、C3〜C4、C1〜C2、C1〜C3、C1〜C4、C1〜C5、C1〜C6；特にC1〜C2、C1〜C3、C1〜C4、C1〜C5、C1〜C6；さらに特にC1〜C4；「C1〜C6−ハロアルキル」または「C1〜C6−ハロアルコキシ」の場合には一層さらに特にC1〜C2と解釈されるべきであることがさらに理解されるべきである。
【００５２】
同様に、本明細書で使用される場合、本文の全体にわたって、例えば、「C2〜C6−アルケニル」および「C2〜C6−アルキニル」の定義の文脈で使用される「C2〜C6」という用語は、2〜6個、すなわち、2、3、4、5または6個の炭素原子という有限数の炭素原子を有するアルケニル基またはアルキニル基を意味するものと理解されるべきである。前記「C2〜C6」という用語は、その中に含まれる任意の部分範囲、例えば、C2〜C6、C3〜C5、C3〜C4、C2〜C3、C2〜C4、C2〜C5；特にC2〜C3と解釈されるべきであることがさらに理解されるべきである。
【００５３】
さらに、本明細書で使用される場合、本文の全体にわたって、例えば、「C3〜C7−シクロアルキル」の定義の文脈で使用される「C3〜C7」という用語は、3〜7個、すなわち、3、4、5、6または7個の炭素原子という有限数の炭素原子を有するシクロアルキル基を意味するものと理解されるべきである。前記「C3〜C7」という用語は、その中に含まれる任意の部分範囲、例えば、C3〜C6、C4〜C5、C3〜C5、C3〜C4、C4〜C6、C5〜C7；特にC3〜C6と解釈されるべきであることがさらに理解されるべきである。
【００５４】
本明細書で使用される場合、例えば、本発明の一般式の化合物の置換基の定義における「1回または複数」という用語は、「1、2、3、4または5回、特に1、2、3または4回、さらに特に1、2または3回、一層さらに特に1または2回」を意味するものと理解される。
【００５５】
本明細書で使用される場合、「脱離基」という用語は、結合電子を持って安定な種として化学反応で置換される原子または原子の群を指す。好ましくは、脱離基は、ハロ、特にクロロ、ブロモまたはヨード、メタンスルホニルオキシ、p−トルエンスルホニルオキシ、トリフルオロメタンスルホニルオキシ、ノナフルオロブタンスルホニルオキシ、（4−ブロモ−ベンゼン）スルホニルオキシ、（4−ニトロ−ベンゼン）スルホニルオキシ、（2−ニトロ−ベンゼン）−スルホニルオキシ、（4−イソプロピル−ベンゼン）スルホニルオキシ、（2，4，6−トリ−イソプロピル−ベンゼン）−スルホニルオキシ、（2，4，6−トリメチル−ベンゼン）スルホニルオキシ、（4−tertブチル−ベンゼン）スルホニルオキシ、ベンゼンスルホニルオキシおよび（4−メトキシ−ベンゼン）スルホニルオキシを含む基から選択される。
【００５６】
化合物、塩、多形、水和物、溶媒和物等の語の複数形が本明細書で使用される場合、これは、単一の化合物、塩、多形、異性体、水和物、溶媒和物等も意味するとみなされる。
【００５７】
本発明の化合物は、種々の所望の置換基の位置および性質に応じて、1個または複数の不斉中心を含む。不斉炭素原子は（R）または（S）配置で存在し得る。特定の例では、所与の結合、例えば、特定の化合物の2個の置換芳香環を接合する中心結合の周りの回転が制限されるために非対称が存在する場合もある。
【００５８】
環上の置換基はシス型またはトランス型のいずれで存在してもよい。全てのこのような配置が本発明の範囲に含まれることが意図されている。
【００５９】
好ましい化合物は、より望ましい生物学的活性をもたらすものである。本発明の化合物の分離された、純粋なまたは部分的に精製された異性体および立体異性体あるいはラセミまたはジアステレオマー混合物も本発明の範囲に含まれる。このような材料の精製および分離は、当技術分野で知られている標準的技術によって達成することができる。
【００６０】
光学異性体は、従来法によるラセミ混合物の分割、例えば、光学活性酸もしくは塩基を用いたジアステレオ異性体塩の形成または共有結合性ジアステレオマーの形成によって得ることができる。適当な酸の例には、酒石酸、ジアセチル酒石酸、ジトルオイル酒石酸およびカンファースルホン酸がある。ジアステレオ異性体の混合物は、当技術分野で知られている方法、例えば、クロマトグラフィーまたは分別結晶によって、その物理的および／または化学的違いに基づいて個々のジアステレオマーに分離することができる。その後、光学活性塩基または酸を分離したジアステレオマー塩から遊離させる。光学異性体の別の分離法は、エナンチオマーの分離を最大化するために選択してもよい、従来の誘導体化を用いるまたは用いない、キラルクロマトグラフィー（例えば、キラルHPLCカラム）の使用を含む。適当なキラルHPLCカラムは、Diacelによって製造されており、例えば、数ある中でも全て日常的に選択可能なChiracel ODおよびChiracel OJがある。誘導体化を用いるまたは用いない酵素分離も有用である。本発明の光学活性化合物はさらに、光学活性出発物質を利用したキラル合成によっても得ることができる。
【００６１】
異性体の異なる型を互いから限定するために、IUPAC Rules Section E（Pure Appl Chem 45、11〜30、1976）が参照される。
【００６２】
本発明はまた、本発明の化合物の全ての適当な同位体変種も含む。本発明の化合物の同位体変種は、少なくとも1個の原子が同じ原子番号を有するが、自然状態で通常または主に見られる原子質量とは異なる原子質量を有する原子によって置き換えられているものとして定義される。本発明の化合物に組み込まれ得る同位体の例としては、水素、炭素、窒素、酸素、リン、硫黄、フッ素、塩素、臭素およびヨウ素の同位体、例えば、それぞれ、2H（重水素）、3H（トリチウム）、11C、13C、14C、15N、17O、18O、32P、33P、33S、34S、35S、36S、18F、36Cl、82Br、123I、124I、129Iおよび131Iが挙げられる。本発明の化合物の特定の同位体変種、例えば、3Hまたは14C等の1種または複数の放射性同位体が組み込まれたものは、薬剤および／または基質組織分布研究に有用である。トリチウム標識、および炭素−14、すなわち14C同位体は、その調製の容易さおよび検出性のために特に好まれる。さらに、重水素等の同位体による置換は、大きな代謝安定性から生じる特定の治療利点、例えば、インビボ半減期の増加または投与必要量の減少を与え得るので、いくつかの状況で好まれ得る。本発明の化合物の同位体変種は一般的に、例示的方法等によって当業者により知られている従来手順によってまたは適当な試薬の適当な同位体変種を使用して以下の実施例に記載される調製によって調製することができる。
【００６３】
本発明は、単一の立体異性体として、または任意の比の前記立体異性体の任意の混合物として本発明の化合物の全ての可能な立体異性体を含む。本発明の化合物の単一の立体異性体、例えば、単一のエナンチオマーまたは単一のジアステレオマーの単離は、任意の適当な先行技術の方法、例えば、クロマトグラフィー、特にキラルクロマトグラフィーによって達成することができる。
【００６４】
さらに、本発明の化合物は互変異性体として存在し得る。例えば、ヘテロアリール基としてピラゾール部分を含む本発明の任意の化合物は、例えば、1H互変異性体もしくは2H互変異性体、または2種の互変異性体の任意の量の混合物としてさえ存在することができ、あるいはトリアゾール部分は、例えば、1H互変異性体、2H互変異性体もしくは4H互変異性体、または前記1H、2Hおよび4H互変異性体の任意の量の混合物、すなわち：
【化３】
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としてさえ存在することができる。
【００６５】
本発明は、単一の互変異性体として、または任意の比の前記互変異性体の任意の混合物として本発明の化合物の全ての可能な互変異性体を含む。
【００６６】
さらに、本発明の化合物は、本発明の化合物の少なくとも1個の窒素が酸化されているという点で定義されるN−オキシドとして存在することができる。本発明は、全てのこのような可能なN−オキシドを含む。
【００６７】
本発明はまた、本明細書に開示される化合物の有用な形態、例えば、代謝産物、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、塩、特に薬学的に許容される塩、および共沈物に関する。
【００６８】
本発明の化合物は水和物または溶媒和物として存在することができ、本発明の化合物は例えば、化合物の結晶格子の構造要素として極性溶媒、特に水、メタノールまたはエタノールを含む。極性溶媒、特に水の量は、化学量論比または非化学量論比で存在し得る。化学量論的溶媒和物の場合、例えば、水和物、半−、（セミ−）、一−、セスキ−、二−、三−、四−、五−等溶媒和物、または水和物がそれぞれ可能である。本発明は、全てのこのような水和物または溶媒和物を含む。
【００６９】
さらに、本発明の化合物は、遊離型で、例えば、遊離塩基もしくは遊離酸もしくは双性イオンとして存在することができる、または塩型で存在することができる。前記塩は任意の塩、有機または無機付加塩のいずれか、特に薬学で習慣的に使用される任意の薬学的に許容される有機または無機付加塩であり得る。
【００７０】
「薬学的に許容される塩」という用語は、本発明の化合物の比較的非毒性の無機または有機酸付加塩を指す。例えば、S．M．Berge等「Pharmaceutical Salts」、J．Pharm．Sci．1977、66、1〜19を参照されたい。
【００７１】
本発明の化合物の適当な薬学的に許容される塩は、例えば、十分に塩基性の、鎖中または環内に窒素原子を有する本発明の化合物の酸付加塩、例えば、無機酸、例えば、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硫酸、重硫酸、リン酸または硝酸による酸付加塩、または有機酸、例えば、ギ酸、酢酸、アセト酢酸、ピルビン酸、トリフルオロ酢酸、プロピオン酸、酪酸、ヘキサン酸、ヘプタン酸、ウンデカン酸、ラウリル酸、安息香酸、サリチル酸、2−（4−ヒドロキシベンゾイル）−安息香酸、ショウノウ酸、ケイヒ酸、シクロペンタンプロピオン酸、ジグルコン酸、3−ヒドロキシ−2−ナフトエ酸、ニコチン酸、パモ酸、ペクチニン酸、過硫酸、3−フェニルプロピオン酸、ピクリン酸、ピバル酸、2−ヒドロキシエタンスルホネート、イタコン酸、スルファミン酸、トリフルオロメタンスルホン酸、ドデシル硫酸、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、パラ−トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、2−ナフタレンスルホン酸、ナフタリンジスルホン酸、カンファースルホン酸、クエン酸、酒石酸、ステアリン酸、乳酸、シュウ酸、マロン酸、コハク酸、リンゴ酸、アジピン酸、アルギン酸、マレイン酸、フマル酸、D−グルコン酸、マンデル酸、アスコルビン酸、グルコヘプタン酸、グリセロリン酸、アスパラギン酸、スルホサリチル酸、ヘミ硫酸またはチオシアン酸による酸付加塩であり得る。
【００７２】
さらに、十分に酸性の本発明の化合物の別の適当な薬学的に許容される塩は、アルカリ金属塩、例えば、ナトリウムもしくはカリウム塩、アルカリ土類金属塩、例えば、カルシウムもしくはマグネシウム塩、アンモニウム塩または生理学的に許容されるカチオンを与える有機塩基による塩、例えば、N−メチル−グルカミン、ジメチル−グルカミン、エチル−グルカミン、リジン、ジシクロヘキシルアミン、1，6−ヘキサジアミン、エタノールアミン、グルコサミン、サルコシン、セリノール、トリス−ヒドロキシ−メチル−アミノメタン、アミノプロパンジオール、sovak塩基、1−アミノ−2，3，4−ブタントリオールによる塩である。さらに、塩基性窒素含有基は、低級ハロゲン化アルキル（例えば、塩化、臭化およびヨウ化メチル、エチル、プロピルならびにブチル）；硫酸ジアルキル（例えば、硫酸ジメチル、ジエチルおよびジブチル）；および硫酸ジアミル、長鎖ハロゲン化物（例えば、塩化、臭化およびヨウ化デシル、ラウリル、ミリスチルならびにステアリル）、ハロゲン化アラルキル（例えば、臭化ベンジルおよびフェネチル）等の剤によって四級化され得る。
【００７３】
当業者であれば、請求される化合物の酸付加塩が、いくつかの既知の方法のいずれかを介して化合物と適当な無機酸または有機酸の反応によって調製され得ることをさらに認識するだろう。あるいは、本発明の酸性化合物のアルカリおよびアルカリ土類金属塩は、種々の既知の方法を介して本発明の化合物を適当な塩基と反応させることによって調製される。
【００７４】
本発明は、単一の塩として、または任意の比の前記塩の任意の混合物として本発明の化合物の全ての可能な塩を含む。
【００７５】
さらに、本発明は、本発明の化合物の全ての可能な結晶型または多形を、単一多形としてまたは任意の比の2種以上の多形の混合物として含む。
【００７６】
第1の態様によると、本発明は、一般式（I）の化合物：
【化４】
2016521259.tif 000005
式中、
LAは、メチレンまたはエチレン基を表し、前記メチレンまたはエチレン基は、同一にまたは異なって：
ヒドロキシ−、シアノ−、C1〜C3−アルキル−、C1〜C3−アルコキシ−、ハロ−C1〜C3−アルキル−、ヒドロキシ−C1〜C3−アルキル−、ハロ−C1〜C3−アルコキシ−、C3〜C7−シクロアルキル−、3〜10員のヘテロシクロアルキル−から選択される置換基で、1回または複数場合により置換されており；
または2つの置換基が同じ炭素原子に存在する場合、この2つの置換基は、それらが結合した炭素原子と共に、C3〜C6−シクロアルキル−または3〜6員のヘテロシクロアルキル−環を形成してもよく；ここで前記環が、同一にまたは異なって、ハロ−、ヒドロキシ−、シアノ−、C1〜C3−アルキル−、C1〜C3−アルコキシ−から選択される置換基で1回または複数場合により置換される；
LBは、−N（H）−C（＝O）−または−C（＝O）−N（H）−を表す；
R1は：
C3〜C7−シクロアルキル−、C4〜C7−シクロアルケニル−、3〜10員のヘテロシクロアルキル−、4〜10員のヘテロシクロアルケニル−、アリール−、ヘテロアリール−、−N（R7）−（C1〜C6−アルキル）、−N（R7）−C（＝O）−O−（C1〜C6−アルキル）、−N（R7）R7から選択される基を表し；
ここで前記C3〜C7−シクロアルキル−、C4〜C7−シクロアルケニル−、3〜10員のヘテロシクロアルキル−、4〜10員のヘテロシクロアルケニル−、アリール−、ヘテロアリール−、および−N（R7）−（C1〜C6−アルキル）基は、同一にまたは異なって、ハロ−、ヒドロキシ−、シアノ−、C1〜C3−アルキル−、C1〜C3−アルコキシ−、ハロ−C1〜C3−アルキル−、ヒドロキシ−C1〜C3−アルキル−、ハロ−C1〜C3−アルコキシ−、C3〜C7−シクロアルキル−、3〜10員のヘテロシクロアルキル−、−C（＝O）R9、−C（＝O）O−R9、−OC（＝O）−R9、−N（H）C（＝O）R9、−N（R10）C（＝O）R9、−N（H）C（＝O）NR10R9、−N（R11）C（＝O）NR10R9、−N（H）R9、−NR10R9、−C（＝O）N（H）R9、−C（＝O）NR10R9、R9−S−、R9−S（＝O）−、R9−S（＝O）2−、−N（H）S（＝O）R9、−N（R10）S（＝O）R9、−S（＝O）N（H）R9、−S（＝O）NR10R9、−N（H）S（＝O）2R9、−N（R9）S（＝O）2R10、−S（＝O）2N（H）R9、−S（＝O）2NR10R9、−S（＝O）（＝NR10）R9、−S（＝O）（＝NR10）R9、−N＝S（＝O）（R10）R9から選択される置換基で1回または複数場合により置換される；
R2は以下を表す：
【化５】
2016521259.tif 000006
式中
「*」は、それぞれR3またはLBとの結合点を表し；ここで前記基は、同一にまたは異なって、ハロ−またはC1〜C3−アルキル−基で1回または複数場合により置換される；
R3は、フェニル−基を表し、
前記フェニル−基は、同一にまたは異なって、ハロ−、ヒドロキシ−、シアノ−、C1〜C3−アルキル−、C1〜C3−アルコキシ−、ハロ−C1〜C3−アルキル−、ヒドロキシ−C1〜C3−アルキル−、NH2−C1〜C3−アルキル−、ハロ−C1〜C3−アルコキシ−、C3〜C7−シクロアルキル−、3〜10員のヘテロシクロアルキル−、−C（＝O）R9、−C（＝O）O−R9、−OC（＝O）−R9、−N（H）C（＝O）R9、−N（R10）C（＝O）R9、−N（H）C（＝O）NR10R9、−N（R11）C（＝O）NR10R9、−N（H）R9、−NR10R9、−C（＝O）N（H）R9、−C（＝O）NR10R9、R9−S−、R9−S（＝O）−、R9−S（＝O）2−、−N（H）S（＝O）R9、−N（R10）S（＝O）R9、−S（＝O）N（H）R9、−S（＝O）NR10R9、−N（H）S（＝O）2R9、−N（R9）S（＝O）2R10、−S（＝O）2N（H）R9、−S（＝O）2NR10R9、−S（＝O）（＝NR10）R9、−S（＝O）（＝NR10）R9、−N＝S（＝O）（R10）R9から選択される置換基で1回または複数場合により置換され；または2つの置換基は、フェニル−基において互いにオルトで存在する場合、前記2つの置換基は共に橋かけ：*O（CH2）2O*、*O（CH2）O*、*O−C（H）2−C（H）2*、*NH（C（＝O））NH*を形成し、ここで*は、フェニル−基に対する結合点を表す；
R4は、水素原子または
C1〜C6−アルキル−、C3〜C4−アルケニル−、C3〜C4−アルキニル−、−（CH2）m−C3〜C7−シクロアルキル、−（CH2）m−C4〜C7−シクロアルケニル、−（CH2）m−（3〜10員のヘテロシクロアルキル）、−（CH2）m−（4〜10員のヘテロシクロアルケニル）、−（CH2）m−アリール、−（CH2）m−ヘテロアリールから選択される基を表す；
R5は、水素原子またはハロゲン原子またはシアノ−、C1〜C3−アルキル−、C1〜C3−アルコキシ−から選択される基を表す；
R6は：
C1〜C6−アルキル−、C2〜C6−アルケニル−、C2〜C6−アルキニル−C1〜C6−アルコキシ−、C3〜C6−シクロアルコキシ−、ハロ−、ヒドロキシ−、シアノ−、アリール−、ヘテロアリール−、−N（R9）（R10）、−C（＝O）−O−R9、−C（＝O）−N（R9）（R10）、R9−S−、R9−S（＝O）−、R9−S（＝O）2−から選択される基を表し；
前記C1〜C6−アルキル−、C2〜C6−アルケニル−、C2〜C6−アルキニル−、アリール−、ヘテロアリール−またはC1〜C6−アルコキシ−基は、同一にまたは異なって、ハロ−、シアノ−、ニトロ−、ヒドロキシ−、C1〜C3−アルキル−、C1〜C3−アルコキシ−、ハロ−C1〜C3−アルコキシ−、ヒドロキシ−C1〜C3−アルコキシ−、C1〜C3−アルコキシ−C1〜C3−アルコキシ−、C3〜C7−シクロアルキル−、C4〜C7−シクロアルケニル−、3〜10員のヘテロシクロアルキル−、4〜10員のヘテロシクロアルケニル−、アリール−、ヘテロアリール−、−C（＝O）R9、−C（＝O）O−R9、−OC（＝O）−R9、−N（H）C（＝O）R9、−N（R10）C（＝O）R9、−N（H）C（＝O）NR10R9、−N（R11）C（＝O）NR10R9、−N（H）R9、−NR10R9、−C（＝O）N（H）R9、−C（＝O）NR10R9、R9−S−、R9−S（＝O）−、R9−S（＝O）2−、−N（H）S（＝O）R9、−N（R10）S（＝O）R9、−S（＝O）N（H）R9、−S（＝O）NR10R9、−N（H）S（＝O）2R9、−N（R9）S（＝O）2R10、−S（＝O）2N（H）R9、−S（＝O）2NR10R9、−S（＝O）（＝NR10）R9、−S（＝O）（＝NR10）R9、−N＝S（＝O）（R10）R9で1回または複数場合により置換される；
R7は−HまたはC1〜C3−アルキル−を表す；
R9、R10、R11は、互いに独立に、−H、C1〜C3−アルキル−またはC3〜C6−シクロアルキル−を表し；
前記C1〜C3−アルキル−基は、C1〜C3−アルコキシ−または−N（R12）R13で場合により置換され；
または
R9R10は、それらが結合する原子または原子の群と共に、3〜10員のヘテロシクロアルキル−または4〜10員のヘテロシクロアルケニル−基を形成する；
R12、R13は、互いに独立に、−HまたはC1〜C3−アルキル−を表し；
または
R12、R13は、それらが結合する原子と共に、3〜10員のヘテロシクロアルキル−または4〜10員のヘテロシクロアルケニル−基を形成する；
mは、0、1、または2を表す；
またはその互変異性体、N−オキシド、水和物、溶媒和物もしくは塩、またはこれらの混合物に関する。
【００７７】
実施形態において、本発明は、上記一般式（I）の化合物に関し、式中：
LAは、メチレンまたはエチレン基を表し、前記メチレンまたはエチレン基は、同一にまたは異なって：
ヒドロキシ−、シアノ−、C1〜C3−アルキル−、C1〜C3−アルコキシ−、ハロ−C1〜C3−アルキル−、ヒドロキシ−C1〜C3−アルキル−、ハロ−C1〜C3−アルコキシ−、C3〜C7−シクロアルキル−、3〜10員のヘテロシクロアルキル−から選択される置換基で、1回または複数場合により置換されており；
または
2つの置換基が同じ炭素原子に存在する場合、この2つの置換基は、それらが結合した炭素原子と共に、C3〜C6−シクロアルキル−または3〜6員のヘテロシクロアルキル−環を形成してもよく；ここで前記環が、同一にまたは異なって、ハロ−、ヒドロキシ−、シアノ−、C1〜C3−アルキル−、C1〜C3−アルコキシ−から選択される置換基で1回または複数場合により置換される。
【００７８】
別の実施形態において、本発明は、上記一般式（I）の化合物に関し、式中：
LAは、メチレンまたはエチレン基を表し、前記メチレンまたはエチレン基は、同一にまたは異なって：
ヒドロキシ−、シアノ−、C1〜C3−アルキル−、C1〜C3−アルコキシ−、フルオロ−C1〜C3−アルキル−、ヒドロキシ−C1〜C3−アルキル−、フルオロ−C1〜C3−アルコキシ−、C3〜C7−シクロアルキル−、3〜10員のヘテロシクロアルキル−から選択される置換基で、1回または複数場合により置換されており；
または2つの置換基が同じ炭素原子に存在する場合、この2つの置換基は、それらが結合した炭素原子と共に、C3〜C6−シクロアルキル−または3〜6員のヘテロシクロアルキル−環を形成してもよく；ここで前記環が、同一にまたは異なって、ハロ−、ヒドロキシ−、シアノ−、C1〜C3−アルキル−、C1〜C3−アルコキシ−から選択される置換基で1回または複数場合により置換される。
【００７９】
別の実施形態において、本発明は、上記一般式（I）の化合物に関し、式中：
LAは、メチレンまたはエチレン基を表し、前記メチレンまたはエチレン基は、同一にまたは異なって、C1〜C3−アルキル−およびハロ−C1〜C3−アルキル−から選択される置換基で、1回または複数場合により置換されており；
または2つの置換基が同じ炭素原子に存在する場合、この2つの置換基は、それらが結合した炭素原子と共に、C3〜C6−シクロアルキル−環を形成してもよく；ここで前記環が、同一にまたは異なって、ハロ−、ヒドロキシ−、シアノ−、C1〜C3−アルキル−、およびC1〜C3−アルコキシ−から選択される置換基で1回または複数場合により置換される。
【００８０】
別の実施形態において、本発明は、上記一般式（I）の化合物に関し、式中：
LAは、メチレン基を表し、前記メチレン基は、同一にまたは異なって、シアノ−、ヒドロキシ−、C1〜C3−アルキル−、C1〜C3−アルコキシ−、フルオロ−C1〜C3−アルキル−、ヒドロキシ−C1〜C3−アルキル−、C3〜C5−シクロアルキル−、3〜6員のヘテロシクロアルキル−から選択される置換基で、1回または複数場合により置換されており；または2つの置換基が同じ炭素原子に存在する場合、この2つの置換基は、それらが結合した炭素原子と共に、C3〜C6−シクロアルキル−または3〜6員のヘテロシクロアルキル−環を形成してもよく；ここで前記環が、同一にまたは異なって、ハロ−、ヒドロキシ−、シアノ−、C1〜C3−アルキル−、C1〜C3−アルコキシ−から選択される置換基で1回または複数場合により置換される。
【００８１】
別の実施形態において、本発明は、上記一般式（I）の化合物に関し、式中：
LAは、メチレン基を表し、前記メチレン基は、同一にまたは異なって、ヒドロキシ−、C1〜C3−アルキル−、C1〜C3−アルコキシ−、ヒドロキシ−C1〜C3−アルキル−から選択される置換基で、1回または複数場合により置換されており；
または2つの置換基が同じ炭素原子に存在する場合、この2つの置換基は、それらが結合した炭素原子と共に、C3〜C6−シクロアルキル−または3〜6員のヘテロシクロアルキル−環を形成してもよく；ここで前記環が、同一にまたは異なって、ハロ−、ヒドロキシ−、シアノ−、C1〜C3−アルキル−、C1〜C3−アルコキシ−から選択される置換基で1回または複数場合により置換される。
【００８２】
好ましい実施形態において、本発明は、上記一般式（I）の化合物に関し、式中：
LAはメチレン基を表し、前記メチレン基は、同一にまたは異なって、C1〜C3−アルキル−で1または2回場合により置換され、ここで前記メチレンが2つのC1〜C3−アルキル−基で置換される場合、これらは、それらが結合する炭素原子と共に、C3〜C6−シクロアルキル−環を形成してもよい。
【００８３】
好ましい実施形態において、本発明は、上記一般式（I）の化合物に関し、式中：
LAはメチレン基を表し、前記メチレン基は、同一にまたは異なって、C1〜C3−アルキル−およびハロ−C1〜C3−アルキル−で1回または複数場合により置換され、
または2つの置換基が同じ炭素原子に存在する場合、2つの置換基は、それらが結合する炭素原子と共に、C3〜C4−シクロアルキル−環を形成してもよい。
【００８４】
特に好ましい実施形態において、本発明は、上記一般式（I）の化合物に関し、式中：
LAは−CH2−、−CH（CH3）−、−C（CH3）2−または
【化６】
2016521259.tif 000007
を表し；ここでシクロプロピル−環は、同一にまたは異なって、ハロ−、ヒドロキシ−、シアノ−、C1〜C3−アルキル−、C1〜C3−アルコキシ−から選択される置換基で1回または複数場合により置換される。
【００８５】
特に好ましい別の実施形態において、本発明は、上記一般式（I）の化合物に関し、式中：LAは−C（CH3）2−を表す。
【００８６】
特に好ましい別の実施形態において、本発明は、上記一般式（I）の化合物に関し、式中：LAは−CH2−または−CH（CH3）−を表す。
【００８７】
特に好ましい別の実施形態において、本発明は、上記一般式（I）の化合物に関し、式中：LAは−CH2−を表す。
【００８８】
特に好ましい別の実施形態において、本発明は、上記一般式（I）の化合物に関し、式中：LAは−CH（CH3）−を表す。
【００８９】
特に好ましい別の実施形態において、本発明は、上記一般式（I）の化合物に関し、式中：
LAは
【化７】
2016521259.tif 000008
を表し；ここでシクロプロピル−環は、同一にまたは異なって、ハロ−、ヒドロキシ−、シアノ−、C1〜C3−アルキル−、C1〜C3−アルコキシ−から選択される置換基で1回または複数場合により置換される。
【００９０】
特に好ましい別の実施形態において、本発明は、上記一般式（I）の化合物に関し、式中：LAは
【化８】
2016521259.tif 000009
を表す。
【００９１】
別の実施形態において、本発明は、上記一般式（I）の化合物に関し、式中：LBは−N（H）−C（＝O）−または−C（＝O）−N（H）−を表す。
【００９２】
好ましい実施形態において、本発明は、上記一般式（I）の化合物に関し、式中：
LBは、*N（H）−C（＝O）**を表し；
ここで「*」は、R2との結合点を示し、「**」は、フェニル基との結合点を示す。
【００９３】
別の実施形態において、本発明は、上記一般式（I）の化合物に関し、式中：
R1は、C3〜C7−シクロアルキル−、C4〜C7−シクロアルケニル−、3〜10員のヘテロシクロアルキル−、4〜10員のヘテロシクロアルケニル−、アリール−、ヘテロアリール−、−N（R7）−（C1〜C6−アルキル）から選択される基を表し；ここで各基は、同一にまたは異なって、ハロ−、ヒドロキシ−、シアノ−、C1〜C3−アルキル−、C1〜C3−アルコキシ−、ハロ−C1〜C3−アルキル−、ヒドロキシ−C1〜C3−アルキル−、ハロ−C1〜C3−アルコキシ−、C3〜C7−シクロアルキル−、3〜10員のヘテロシクロアルキル−、−C（＝O）R9、−C（＝O）O−R9、−OC（＝O）−R9、−N（H）C（＝O）R9、−N（R10）C（＝O）R9、−N（H）C（＝O）NR10R9、−N（R11）C（＝O）NR10R9、−N（H）R9、−NR10R9、−C（＝O）N（H）R9、−C（＝O）NR10R9、R9−S−、R9−S（＝O）−、R9−S（＝O）2−、−N（H）S（＝O）R9、−N（R10）S（＝O）R9、−S（＝O）N（H）R9、−S（＝O）NR10R9、−N（H）S（＝O）2R9、−N（R9）S（＝O）2R10、−S（＝O）2N（H）R9、−S（＝O）2NR10R9、−S（＝O）（＝NR10）R9、−S（＝O）（＝NR10）R9、−N＝S（＝O）（R10）R9から選択される置換基で1回または複数場合により置換される。
【００９４】
別の実施形態において、本発明は、上記一般式（I）の化合物に関し、式中：
R1は、C3〜C7−シクロアルキル−、3〜10員のヘテロシクロアルキル−、アリール−、ヘテロアリール−、−N（R7）−（C1〜C6−アルキル）から選択される基を表し；ここで各基は、同一にまたは異なって、ハロ−、ヒドロキシ−、シアノ−、C1〜C3−アルキル−、C1〜C3−アルコキシ−、フルオロ−C1〜C3−アルキル−、ヒドロキシ−C1〜C3−アルキル−、フルオロ−C1〜C3−アルコキシ−、C3〜C7−シクロアルキル−、3〜10員のヘテロシクロアルキル−、−C（＝O）R9、−C（＝O）O−R9、−OC（＝O）−R9、−N（H）C（＝O）R9、−N（R10）C（＝O）R9、−N（H）C（＝O）NR10R9、−N（R11）C（＝O）NR10R9、−N（H）R9、−NR10R9、−C（＝O）N（H）R9、−C（＝O）NR10R9、R9−S−（＝O）2−から選択される置換基で1回または複数場合により置換される。
【００９５】
別の実施形態において、本発明は、上記一般式（I）の化合物に関し、式中：R1はC3〜C7−シクロアルキル−、3〜10員のヘテロシクロアルキル−、アリール−、ヘテロアリール−、−N（R7）−（C1〜C6−アルキル）、−N（R7）−C（＝O）−O−（C1〜C6−アルキル）、−N（R7）R7；から選択される基を表し；前記C3〜C7−シクロアルキル−、3〜10員のヘテロシクロアルキル−、アリール−、ヘテロアリール−、および−N（R7）−（C1〜C6−アルキル）基は、同一にまたは異なって、ハロ−、ヒドロキシ−、C1〜C3−アルキル−、C1〜C3−アルコキシ−、ヒドロキシ−C1〜C3−アルキル−、C3〜C7−シクロアルキル−、R9−S（＝O）2−から選択される置換基で1回または複数場合により置換される。
【００９６】
別の実施形態において、本発明は、上記一般式（I）の化合物に関し、式中：
R1は3〜10員のヘテロシクロアルキル−、−N（R7）−（C1〜C6−アルキル）、−N（R7）−C（＝O）−O−（C1〜C6−アルキル）、−N（R7）R7；から選択される基を表し；前記3〜10員のヘテロシクロアルキル−、および−N（R7）−（C1〜C6−アルキル）基は、同一にまたは異なって、ハロ−、ヒドロキシ−、C1〜C3−アルキル−、C1〜C3−アルコキシ−、ヒドロキシ−C1〜C3−アルキル−、C3〜C7−シクロアルキル−、R9−S（＝O）2−から選択される置換基で1回または複数場合により置換される。
【００９７】
別の実施形態において、本発明は、上記一般式（I）の化合物に関し、式中：
R1は、3〜10員のヘテロシクロアルキル−または5〜6員のヘテロアリール−から選択される基を表し；ここで各基は、同一にまたは異なって、ハロ−、ヒドロキシ−、シアノ−、C1〜C3−アルキル−、C1〜C3−アルコキシ−、フルオロ−C1〜C3−アルキル−、ヒドロキシ−C1〜C3−アルキル−、フルオロ−C1〜C3−アルコキシ−、C3〜C5−シクロアルキル−、3〜6員のヘテロシクロアルキル−、−C（＝O）R9、−C（＝O）O−R9、−OC（＝O）−R9、−N（H）C（＝O）R9、−N（R10）C（＝O）R9、−N（H）C（＝O）NR10R9、−N（R11）C（＝O）NR10R9、−N（H）R9、−NR10R9、−C（＝O）N（H）R9、−C（＝O）NR10R9、R9−S−（＝O）2−から選択される置換基で1回または複数場合により置換される。
【００９８】
別の実施形態において、本発明は、上記一般式（I）の化合物に関し、式中：
R1はモルホリノ基を表し、これはその窒素原子を介してLAと結合し、同一にまたは異なって、C1〜C3−アルキル−で1または2回場合により置換されてもよく、または前記C1〜C3−アルキル基の2つは共に、C1〜C3−アルキレン基を形成してもよく（前記モルホリノ基の2つの異なる環炭素原子との間に橋かけを形成する）、
または
R1は、チオモルホリノ、4−シクロプロピルピペラジノ、4−メチルピペラジノ、ピペリジノまたはピラゾール−1−イル基を表し、前記基は、それらの環窒素原子を介してLAに結合している。
【００９９】
別の実施形態において、本発明は、上記一般式（I）の化合物に関し、
式中：
R1は、
【化９】
2016521259.tif 000010
基を表し；
前記*は、LAとの結合点を示し、ここでAは、−O−、−S−、−S（O）2−、−NR9−から選択された基を表し、ここで炭素原子1および4、1および3、2および3、または2および4は、場合により、メチレンまたはエチレン基を介して橋かけする。
【０１００】
好ましい実施形態において、本発明は、上記一般式（I）の化合物に関し、式中：
R1はモルホリノ基を表し、これはその窒素原子を介してLAと結合し、同一にまたは異なって、C1〜C3−アルキル−で1または2回場合により置換されてもよく、または前記C1〜C3−アルキル基の2つは共に、C1〜C3−アルキレン基を形成してもよい（前記モルホリノ基の2つの異なる環炭素原子との間に橋かけを形成する）。
【０１０１】
特に好ましい実施形態において、本発明は、上記一般式（I）の化合物に関し、式中：
R1は：
【化１０】
2016521259.tif 000011
から選択される基を表し、ここで「*」は、LAとの結合点を示す。
【０１０２】
特に好ましい別の実施形態において、本発明は、上記一般式（I）の化合物に関し、式中：
R1は：
【化１１】
2016521259.tif 000012
から選択される基を表し、ここで「*」は、LAとの結合点を示す。
【０１０３】
特に好ましい別の実施形態において、本発明は、上記一般式（I）の化合物に関し、式中：
R1は：
【化１２】
2016521259.tif 000013
から選択される基を表し、ここで「*」は、LAとの結合点を示す。
【０１０４】
特に好ましい別の実施形態において、本発明は、上記一般式（I）の化合物に関し、式中：
R1は：
【化１３】
2016521259.tif 000014
を表し、ここで「*」は、LAとの結合点を示す。
【０１０５】
特に好ましい別の実施形態において、本発明は、上記一般式（I）の化合物に関し、式中：
R1は：
【化１４】
2016521259.tif 000015
を表し、ここで「*」は、LAとの結合点を示す。
【０１０６】
特に好ましい別の実施形態において、本発明は、上記一般式（I）の化合物に関し、式中：
R1は：
【化１５】
2016521259.tif 000016
を表し、ここで「*」は、LAとの結合点を示す。
【０１０７】
別の好ましい実施形態において、本発明は、上記一般式（I）の化合物に関し、式中：
R2は
【化１６】
2016521259.tif 000017
を表し、式中「*」は、それぞれR3またはLBとの結合点を表し；ここで前記基は、同一にまたは異なって、ハロ−またはC1〜C3−アルキル−基で1回または複数場合により置換される。
【０１０８】
別の好ましい実施形態において、本発明は、上記一般式（I）の化合物に関し、式中：
R2は
【化１７】
2016521259.tif 000018
を表し、式中「*」は、それぞれR3またはLBとの結合点を表し；ここで前記基は、同一にまたは異なって、ハロ−で1回または複数場合により置換される。
【０１０９】
好ましい別の実施形態において、本発明は、上記一般式（I）の化合物に関し、式中：
R2は：
【化１８】
2016521259.tif 000019
を表し、ここで「**」は、R3またはLBとの結合点を示す。
【０１１０】
別の実施形態において、本発明は、上記一般式（I）の化合物に関し、式中：
R3は、フェニル基を表し、
前記フェニル基は、同一にまたは異なって、ハロ−、ヒドロキシ−、シアノ−、C1〜C3−アルキル−、C1〜C3−アルコキシ−、ハロ−C1〜C3−アルキル−、ヒドロキシ−C1〜C3−アルキル−、ハロ−C1〜C3−アルコキシ−、C3〜C7−シクロアルキル−、3〜10員のヘテロシクロアルキル−、−C（＝O）R9、−C（＝O）O−R9、−OC（＝O）−R9、−N（H）C（＝O）R9、−N（R10）C（＝O）R9、−N（H）C（＝O）NR10R9、−N（R11）C（＝O）NR10R9、−N（H）R9、−NR10R9、−C（＝O）N（H）R9、−C（＝O）NR10R9、R9−S−、R9−S（＝O）−、R9−S（＝O）2−、−N（H）S（＝O）R9、−N（R10）S（＝O）R9、−S（＝O）N（H）R9、−S（＝O）NR10R9、−N（H）S（＝O）2R9、−N（R9）S（＝O）2R10、−S（＝O）2N（H）R9、−S（＝O）2NR10R9、−S（＝O）（＝NR10）R9、−S（＝O）（＝NR10）R9、−N＝S（＝O）（R10）R9から選択される置換基で1回または複数場合により置換される。
【０１１１】
別の実施形態において、本発明は、上記一般式（I）の化合物に関し、式中：
R3は、フェニル基を表し、前記フェニル基は、同一にまたは異なって、ハロ−、ヒドロキシ−、シアノ−、C1〜C3−アルキル−、C1〜C3−アルコキシ−、フルオロ−C1〜C3−アルキル−、ヒドロキシ−C1〜C3−アルキル−、フルオロ−C1〜C3−アルコキシ−、C3〜C5−シクロアルキル−、3〜6員のヘテロシクロアルキル−、−C（＝O）R9、−C（＝O）O−R9、−OC（＝O）−R9、−N（H）C（＝O）R9、−N（R10）C（＝O）R9、−N（H）C（＝O）NR10R9、−N（R11）C（＝O）NR10R9、−N（H）R9、−NR10R9、−C（＝O）N（H）R9、−C（＝O）NR10R9から選択される置換基で1回または複数場合により置換される。
【０１１２】
別の実施形態において、本発明は、上記一般式（I）の化合物に関し、式中：
R3は、フェニル基を表し；前記フェニル基は、同一にまたは異なって、ハロ−、ヒドロキシ−、シアノ−、C1〜C3−アルキル−、NH2−C1〜C3−アルキル−、ハロ−C1〜C3−アルキル−、−C（＝O）O−R9、−N（H）C（＝O）R9、−N（H）R9、−NR10R9から選択される置換基で1回または複数で場合により置換され、または2つの置換基がフェニル基において互いにオルトに存在する場合、前記2つの置換基は共に、橋かけ：*O（CH2）2O*、*O（CH2）O*、*O−C（H）2−C（H）2*、*NH（C（＝O））NH*を形成し、ここで*は、フェニル−基との結合点を表す。
【０１１３】
別の実施形態において、本発明は、上記一般式（I）の化合物に関し、式中：
R3は、フェニル基を表し、前記フェニル基は、同一にまたは異なって、ハロ−、ヒドロキシ−、シアノ−、C1〜C3−アルキル−、NH2−C1〜C3−アルキル−、ハロ−C1〜C3−アルキル−、−C（＝O）O−R9、−N（H）C（＝O）R9、−N（H）R9、−NR10R9から選択される置換基で1回または複数で場合により置換され、または2つの置換基がフェニル基において互いにオルトに存在する場合、前記2つの置換基は共に、橋かけ：*O−（CH2）2−C（H）2*を形成し、ここで*は、フェニル−基との結合点を表す。
【０１１４】
別の実施形態において、本発明は、上記一般式（I）の化合物に関し、式中：
R3は、フェニル基を表し、
前記フェニル基は、同一にまたは異なって、ハロ−、ヒドロキシ−、シアノ−、C1〜C2−アルキル−、C1〜C2−アルコキシ−、フルオロ−C1〜C2−アルキル−、ヒドロキシ−C1〜C2−アルキル−、フルオロ−C1〜C2−アルコキシ−、−C（＝O）R9、−C（＝O）O−R9、−N（H）C（＝O）R9、−N（H）R9、−NR10R9、−C（＝O）N（H）R9、−C（＝O）NR10R9から選択される置換基で1回または複数場合により置換される。
【０１１５】
別の実施形態において、本発明は、上記一般式（I）の化合物に関し、式中：
R3は、フェニル−基を表し、
前記フェニル−基は、同一にまたは異なって、フルオロ、クロロ、−NH2またはメトキシで1または2回場合により置換される。
【０１１６】
別の実施形態において、本発明は、上記一般式（I）の化合物に関し、式中：R3は、フェニル−基を表し、前記フェニル−基は、同一にまたは異なって、フルオロまたはメトキシで1または2回置換される。
【０１１７】
別の好ましい実施形態において、本発明は、上記一般式（I）の化合物に関し、式中：R3はパラ−フルオロフェニル−基を表す。
【０１１８】
別の好ましい実施形態において、本発明は、上記一般式（I）の化合物に関し、式中：R3はパラ−メトキシフェニル−基を表す。
【０１１９】
特に好ましい実施形態において、本発明は、上記一般式（I）の化合物に関し、式中：R3は、フェニル−基を表し、前記フェニル−基は、同一にまたは異なって、フルオロで1または2回場合により置換される。
【０１２０】
特に好ましい別の実施形態において、本発明は、上記一般式（I）の化合物に関し、式中：R3は非置換フェニル−基を表す。
【０１２１】
特に好ましい別の実施形態において、本発明は、上記一般式（I）の化合物に関し、式中：R3はオルト−フェニル−基を表す。
【０１２２】
特に好ましい別の実施形態において、本発明は、上記一般式（I）の化合物に関し、式中：R3はメタ−フェニル−基を表す。
【０１２３】
特に好ましい別の実施形態において、本発明は、上記一般式（I）の化合物に関し、式中：R3は2，3−ジフルオロフェニル−基を表す。
【０１２４】
特に好ましい別の実施形態において、本発明は、上記一般式（I）の化合物に関し、式中：R3は3，5−ジフルオロフェニル−基を表す。
【０１２５】
特に好ましい別の実施形態において、本発明は、上記一般式（I）の化合物に関し、式中：R3は2，6−ジフルオロフェニル−基を表す。
【０１２６】
別の実施形態において、本発明は、上記一般式（I）の化合物に関し、式中：R4は、水素原子またはC1〜C6−アルキル−、C3〜C4−アルケニル−、C3〜C4−アルキニル−、−（CH2）m−C3〜C7−シクロアルキル、−（CH2）m−C4〜C7−シクロアルケニル、−（CH2）m−（3〜10員のヘテロシクロアルキル）、−（CH2）m−（4〜10員のヘテロシクロアルケニル）、−（CH2）m−アリール、−（CH2）m−ヘテロアリールから選択される基を表す。
【０１２７】
別の実施形態において、本発明は、上記一般式（I）の化合物に関し、式中：R4は、水素原子またはC1〜C6−アルキル−、−（CH2）m−C3〜C7−シクロアルキル、−（CH2）m−（3〜10員のヘテロシクロアルケニル）、−（CH2）m−アリール、−（CH2）m−ヘテロアリールから選択される基を表す。
【０１２８】
別の実施形態において、本発明は、上記一般式（I）の化合物に関し、式中：R4は、水素原子またはC1〜C6−アルキル−、−（CH2）m−C3〜C7−シクロアルキル、−（CH2）m−アリールから選択される基を表す。
【０１２９】
別の実施形態において、本発明は、上記一般式（I）の化合物に関し、式中：R4はC1〜C6−アルキル−を表す。
【０１３０】
別の実施形態において、本発明は、上記一般式（I）の化合物に関し、式中：R4は−（CH2）m−C3〜C7−シクロアルキルを表す。
【０１３１】
別の実施形態において、本発明は、上記一般式（I）の化合物に関し、式中：R4は−（CH2）m−アリールを表す。
【０１３２】
別の実施形態において、本発明は、上記一般式（I）の化合物に関し、式中：R4は−H、C1〜C3−アルキル−またはベンジル−を表す。
【０１３３】
別の実施形態において、本発明は、上記一般式（I）の化合物に関し、式中：R4はC1〜C3−アルキル−を表す。
【０１３４】
別の好ましい実施形態において、本発明は、上記一般式（I）の化合物に関し、式中：R4は水素を表す。
【０１３５】
別の実施形態において、本発明は、上記一般式（I）の化合物に関し、式中：R5は、水素原子またはハロゲン原子またはシアノ−、C1〜C3−アルキル−、C1〜C3−アルコキシ−から選択される基を表す。
【０１３６】
別の実施形態において、本発明は、上記一般式（I）の化合物に関し、式中：R5は、シアノ−、C1〜C3−アルキル−、C1〜C3−アルコキシ−から選択される基を表す。
【０１３７】
別の実施形態において、本発明は、上記一般式（I）の化合物に関し、式中：R5は、水素原子またはハロゲン原子を表す。
【０１３８】
別の実施形態において、本発明は、上記一般式（I）の化合物に関し、式中：R5は、水素、フルオロまたはクロロを表す。
【０１３９】
別の実施形態において、本発明は、上記一般式（I）の化合物に関し、式中：R5は、フルオロまたはクロロを表す。
【０１４０】
別の好ましい実施形態において、本発明は、上記一般式（I）の化合物に関し、式中：R5は水素を表す。
【０１４１】
別の実施形態において、本発明は、上記一般式（I）の化合物に関し、式中：R6は、C1〜C6−アルキル−、C2〜C6−アルケニル−、C2〜C6−アルキニル−C1〜C6−アルコキシ−、ハロ−、ヒドロキシ−、ハロ−C1〜C6−アルキル−、ハロ−C1〜C6−アルコキシ−、シアノ−、−アリール−、−ヘテロアリール−、−N（R9）（R10）、−C（＝O）−O−R9、−C（＝O）−N（R9）（R10）から選択される基を表し、前記C1〜C6−アルキル−、C2〜C6−アルケニル−、C2〜C6−アルキニル−、アリール−、ヘテロアリール−またはC1〜C6−アルコキシ−基は、同一にまたは異なって、ハロ−、シアノ−、ニトロ−、ヒドロキシ−、C1〜C3−アルキル−、C1〜C3−アルコキシ−、ハロ−C1〜C3−アルコキシ−、ヒドロキシ−C1〜C3−アルコキシ−、C1〜C3−アルコキシ−C1〜C3−アルコキシ−、C3〜C7−シクロアルキル−、C4〜C7−シクロアルケニル−、3〜10員のヘテロシクロアルキル−、4〜10員のヘテロシクロアルケニル−、アリール−、ヘテロアリール−、−C（＝O）R9、−C（＝O）O−R9、−OC（＝O）−R9、−N（H）C（＝O）R9、−N（R10）C（＝O）R9、−N（H）C（＝O）NR10R9、−N（R11）C（＝O）NR10R9、−N（H）R9、−NR10R9、−C（＝O）N（H）R9、−C（＝O）NR10R9、R9−S−、R9−S（＝O）−、R9−S（＝O）2−、−N（H）S（＝O）R9、−N（R10）S（＝O）R9、−S（＝O）N（H）R9、−S（＝O）NR10R9、−N（H）S（＝O）2R9、−N（R9）S（＝O）2R10、−S（＝O）2N（H）R9、−S（＝O）2NR10R9、−S（＝O）（＝NR10）R9、−S（＝O）（＝NR10）R9、−N＝S（＝O）（R10）R9で1回または複数場合により置換される。
【０１４２】
別の実施形態において、本発明は、上記一般式（I）の化合物に関し、式中：R6は、C1〜C6−アルキル−、C1−C6−アルコキシ−、ハロ−、ヒドロキシ−、フルオロ−C1〜C6−アルキル−、フルオロ−C1〜C6−アルコキシ−、フェニル−、5〜6員のヘテロアリール−、シアノ−、−C（＝O）−O−R9、−C（＝O）−N（R9）（R10）から選択される基を表し；前記C1〜C6−アルキル−またはC1〜C6−アルコキシ−基は、同一にまたは異なって、C1〜C3−アルキル−、C1〜C3−アルコキシ−、ハロ−C1〜C3−アルコキシ−、ヒドロキシ−C1〜C3−アルコキシ−、C1〜C3−アルコキシ−C1〜C3−アルコキシ−、C3〜C7−シクロアルキル−、3〜10員のヘテロシクロアルキル−、アリール−、ヘテロアリール−、−C（＝O）R9、−C（＝O）O−R9、−OC（＝O）−R9、−N（H）C（＝O）R9、−N（R10）C（＝O）R9、−N（H）C（＝O）NR10R9、−N（R11）C（＝O）NR10R9、−N（H）R9、−NR10R9、−C（＝O）N（H）R9、−C（＝O）NR10R9で1回または複数場合により置換される。
【０１４３】
別の実施形態において、本発明は、上記一般式（I）の化合物に関し、式中：R6は、C1〜C6−アルキル−、C1〜C6−アルコキシ−、ハロ−、ヒドロキシ−、フルオロ−C1〜C6−アルキル−、フルオロ−C1〜C6−アルコキシ−、シアノ−、−C（＝O）−O−R9、−C（＝O）−N（R9）（R10）から選択される基を表し；前記C1〜C6−アルキル−またはC1〜C6−アルコキシ−基は、同一にまたは異なって、C3〜C7−シクロアルキル−、3〜10員のヘテロシクロアルキル−、アリール−、ヘテロアリール−、−C（＝O）R9、−C（＝O）O−R9、−OC（＝O）−R9、−N（H）C（＝O）R9、−N（R10）C（＝O）R9、−N（H）C（＝O）NR10R9、−N（R11）C（＝O）NR10R9、−N（H）R9、−NR10R9、−C（＝O）N（H）R9、−C（＝O）NR10R9で1回または複数場合により置換される。
【０１４４】
別の実施形態において、本発明は、上記一般式（I）の化合物に関し、式中：R6は、C1〜C6−アルキル−、C1〜C6−アルコキシ−、C3〜C6−シクロアルコキシ−、ハロ−、ヒドロキシ−、ハロ−C1〜C6−アルキル−、ハロ−C1〜C6−アルコキシ−、シアノ−、−ヘテロアリール、−C（＝O）−O−R9、−C（＝O）−N（R9）（R10）、R9−S−、R9−S（＝O）−、R9−S（＝O）2−から選択される基を表し；前記C1〜C6−アルキル−およびC1〜C6−アルコキシ−基は、同一にまたは異なって、ヒドロキシ−、C1〜C3−アルコキシ−、C1〜C3−アルコキシ−C1〜C3−アルコキシ−、フェニル、−N（H）C（＝O）R9、−N（H）R9、−C（＝O）N（H）R9、−C（＝O）NR10R9、R9−S（＝O）2−で1回または複数場合により置換される。
【０１４５】
別の実施形態において、本発明は、上記一般式（I）の化合物に関し、式中：R6は、C1〜C6−アルキル−、C1〜C6−アルコキシ−、C3〜C6−シクロアルコキシ−、ハロ−、ヒドロキシ−、ハロ−C1〜C6−アルキル−、ハロ−C1〜C6−アルコキシ−、シアノ−、−ヘテロアリール、−C（＝O）−O−R9、−C（＝O）−N（R9）（R10）、R9−S−、R9−S（＝O）−、R9−S（＝O）2−から選択される基を表し；前記C1〜C6−アルキル−およびC1〜C6−アルコキシ−基は、同一にまたは異なって、ヒドロキシ−、C1〜C3−アルコキシ−、C1〜C3−アルコキシ−C1〜C3−アルコキシ−、−N（H）C（＝O）R9、−N（H）R9、−C（＝O）N（H）R9、−C（＝O）NR10R9、R9−S（＝O）2−で1回または複数場合により置換される。
【０１４６】
別の実施形態において、本発明は、上記一般式（I）の化合物に関し、式中：R6は、ハロ−、シアノ−、C1〜C4−アルキル−、フルオロ−C1〜C3−アルキル−、C1〜C4−アルコキシ−またはフルオロ−C1〜C3−アルコキシ−、−C（O）NR9R10または5員のヘテロアリール−を表し；ここで前記C1〜C4−アルキル−およびC1〜C4−アルコキシ−基は、1つのフェニル−基で場合により置換されてもよい。
【０１４７】
好ましい実施形態において、本発明は、上記一般式（I）の化合物に関し、式中：R6は、ハロゲン、C1〜C4−アルキル−、フルオロ−C1〜C3−アルキル−、C1〜C4−アルコキシ−またはフルオロ−C1〜C3−アルコキシ−を表す。
【０１４８】
別の好ましい実施形態において、本発明は、上記一般式（I）の化合物に関し、式中：R6はハロゲンを表す。
【０１４９】
別の好ましい実施形態において、本発明は、上記一般式（I）の化合物に関し、式中：R6はフルオロ−C1〜C3−アルキル−を表す。
【０１５０】
別の好ましい実施形態において、本発明は、上記一般式（I）の化合物に関し、式中：R6はフルオロ−C1〜C3−アルコキシ−を表す。
【０１５１】
別の好ましい実施形態において、本発明は、上記一般式（I）の化合物に関し、式中：R6はC1〜C4−アルコキシ−を表す。
【０１５２】
特に好ましい実施形態において、本発明は、上記一般式（I）の化合物に関し、式中：R6は、クロロ、C1〜C4−アルキル−、メトキシ−、トリフルオロメトキシ−またはトリフルオロメチル−を表す。
【０１５３】
特に好ましい別の実施形態において、本発明は、上記一般式（I）の化合物に関し、式中：R6はクロロを表す。
【０１５４】
特に好ましい別の実施形態において、本発明は、上記一般式（I）の化合物に関し、式中：R6はC1〜C4−アルキル−を表す。
【０１５５】
特に好ましい別の実施形態において、本発明は、上記一般式（I）の化合物に関し、式中：R6はメトキシを表す。
【０１５６】
特に好ましい別の実施形態において、本発明は、上記一般式（I）の化合物に関し、式中：R6はトリフルオロメチルを表す。
【０１５７】
特に好ましい別の実施形態において、本発明は、上記一般式（I）の化合物に関し、式中：R6はトリフルオロフルオロメトキシまたはtert−ブチルを表す；
【０１５８】
特に好ましい別の実施形態において、本発明は、上記一般式（I）の化合物に関し、式中：R6はtert−ブチルを表す。
【０１５９】
特に好ましい別の実施形態において、本発明は、上記一般式（I）の化合物に関し、式中：R6はトリフルオロメトキシを表す。
【０１６０】
特に好ましい別の実施形態において、本発明は、上記一般式（I）の化合物に関し、式中：R6は−C（＝O）−N（R9）（R10）を表す。
【０１６１】
別の実施形態において、本発明は、上記一般式（I）の化合物に関し、式中：R7は−HまたはC1〜C3−アルキル−を表す。
【０１６２】
別の実施形態において、本発明は、上記一般式（I）の化合物に関し、式中：R9は−HまたはC1〜C3−アルキル−を表す。
【０１６３】
別の実施形態において、本発明は、上記一般式（I）の化合物に関し、式中：R10は−HまたはC1〜C3−アルキル−を表す。
【０１６４】
別の実施形態において、本発明は、上記一般式（I）の化合物に関し、式中：R10は、C3〜C6−シクロアルキル−を表し；前記C1〜C3−アルキル−基は、C1〜C3−アルコキシ−または−N（R12）R13で場合により置換される。
【０１６５】
別の実施形態において、本発明は、上記一般式（I）の化合物に関し、式中：R11は−HまたはC1〜C3−アルキル−を表す。
【０１６６】
別の実施形態において、本発明は、上記一般式（I）の化合物に関し、式中：R12、R13は、互いに独立に、−HまたはC1〜C3−アルキル−を表す。
【０１６７】
別の実施形態において、本発明は、上記一般式（I）の化合物に関し、式中：R12、R13はそれらが結合する原子と共に、3〜10員のヘテロシクロアルキル−または4〜10員のヘテロシクロアルケニル−基を形成する。
【０１６８】
別の実施形態において、本発明は、上記一般式（I）の化合物に関し、式中：mは0、1、または2を表す。
【０１６９】
別の実施形態において、本発明は、上記一般式（I）の化合物に関し、式中：mは0または1を表す。
【０１７０】
別の実施形態において、本発明は、上記一般式（I）の化合物に関し、式中：mは0を表す。
【０１７１】
別の実施形態において、本発明は、上記一般式（I）の化合物に関し、式中：mは1を表す。
【０１７２】
別の実施形態において、本発明は、上記一般式（Ia）の化合物に関し：
【化１９】
2016521259.tif 000020
式中、R1、R2、R3、R5、R6およびLAは、上記一般式（I）について定義された通りである。
【０１７３】
別の実施形態において、本発明は、上記一般式（Ib）の化合物に関し：
【化２０】
2016521259.tif 000021
式中、R1、R2、R3、R5、R6およびLAは、上記一般式（I）について定義された通りである。
【０１７４】
別の実施形態において、本発明は、上記一般式（Ic）の化合物に関し：
【化２１】
2016521259.tif 000022
式中、R1、R2、R3、R4、R5、R6およびLAは、上記一般式（I）について定義された通りである。
【０１７５】
本発明はまた上記好ましい実施形態の任意の組み合わせに関することも理解されるべきである。
【０１７６】
組み合わせのいくつかの例を以下で示す。しかしながら、本発明はこれらの組み合わせに限定されない。
【０１７７】
好ましい実施形態では、本発明は、一般式（I）の化合物：
【化２２】
2016521259.tif 000023
式中：
LAは、メチレンまたはエチレン基を表し、前記メチレンまたはエチレン基は、同一にまたは異なって：
ヒドロキシ−、シアノ−、C1〜C3−アルキル−、C1〜C3−アルコキシ−、ハロ−C1〜C3−アルキル−、ヒドロキシ−C1〜C3−アルキル−、ハロ−C1〜C3−アルコキシ−、C3〜C7−シクロアルキル−、3〜10員のヘテロシクロアルキル−から選択される置換基で、1回または複数場合により置換されており；
または2つの置換基が同じ炭素原子に存在する場合、この2つの置換基は、それらが結合した炭素原子と共に、C3〜C6−シクロアルキル−または3〜6員のヘテロシクロアルキル−環を形成してもよく；ここで前記環が、同一にまたは異なって、ハロ−、ヒドロキシ−、シアノ−、C1〜C3−アルキル−、C1〜C3−アルコキシ−から選択される置換基で1回または複数場合により置換される；
LBは、−N（H）−C（＝O）−または−C（＝O）−N（H）−を表す；
R1は：
C3〜C7−シクロアルキル−、C4〜C7−シクロアルケニル−、3〜10員のヘテロシクロアルキル−、4〜10員のヘテロシクロアルケニル−、アリール−、ヘテロアリール−、−N（R7）−（C1〜C6−アルキル）から選択される基を表し；ここで各基は、同一にまたは異なって、ハロ−、ヒドロキシ−、シアノ−、C1〜C3−アルキル−、C1〜C3−アルコキシ−、ハロ−C1〜C3−アルキル−、ヒドロキシ−C1−C3−アルキル−、ハロ−C1〜C3−アルコキシ−、C3〜C7−シクロアルキル−、3〜10員のヘテロシクロアルキル−、−C（＝O）R9、−C（＝O）O−R9、−OC（＝O）−R9、−N（H）C（＝O）R9、−N（R10）C（＝O）R9、−N（H）C（＝O）NR10R9、−N（R11）C（＝O）NR10R9、−N（H）R9、−NR10R9、−C（＝O）N（H）R9、−C（＝O）NR10R9、R9−S−、R9−S（＝O）−、R9−S（＝O）2−、−N（H）S（＝O）R9、−N（R10）S（＝O）R9、−S（＝O）N（H）R9、−S（＝O）NR10R9、−N（H）S（＝O）2R9、−N（R9）S（＝O）2R10、−S（＝O）2N（H）R9、−S（＝O）2NR10R9、−S（＝O）（＝NR10）R9、−S（＝O）（＝NR10）R9、−N＝S（＝O）（R10）R9から選択される置換基で1回または複数場合により置換される；
R2は以下を表す：
【化２３】
2016521259.tif 000024
式中「*」は、それぞれR3またはLBとの結合点を表し；ここで前記基は、同一にまたは異なって、C1〜C3−アルキル−基で1回または複数場合により置換される；
R3は、フェニル基を表し、
前記フェニル基は、同一にまたは異なって、ハロ−、ヒドロキシ−、シアノ−、C1〜C3−アルキル−、C1〜C3−アルコキシ−、ハロ−C1〜C3−アルキル−、ヒドロキシ−C1〜C3−アルキル−、ハロ−C1〜C3−アルコキシ−、C3〜C7−シクロアルキル−、3〜10員のヘテロシクロアルキル−、−C（＝O）R9、−C（＝O）O−R9、−OC（＝O）−R9、−N（H）C（＝O）R9、−N（R10）C（＝O）R9、−N（H）C（＝O）NR10R9、−N（R11）C（＝O）NR10R9、−N（H）R9、−NR10R9、−C（＝O）N（H）R9、−C（＝O）NR10R9、R9−S−、R9−S（＝O）−、R9−S（＝O）2−、−N（H）S（＝O）R9、−N（R10）S（＝O）R9、−S（＝O）N（H）R9、−S（＝O）NR10R9、−N（H）S（＝O）2R9、−N（R9）S（＝O）2R10、−S（＝O）2N（H）R9、−S（＝O）2NR10R9、−S（＝O）（＝NR10）R9、−S（＝O）（＝NR10）R9、−N＝S（＝O）（R10）R9から選択される置換基で1回または複数場合により置換される；
R4は、水素原子または
C1〜C6−アルキル−、C3〜C4−アルケニル−、C3〜C4−アルキニル−、−（CH2）m−C3〜C7−シクロアルキル、−（CH2）m−C4〜C7−シクロアルケニル、−（CH2）m−（3〜10員のヘテロシクロアルキル）、−（CH2）m−（4〜10員のヘテロシクロアルケニル）、−（CH2）m−アリール、−（CH2）m−ヘテロアリールから選択される基を表す；
R5は、水素原子またはハロゲン原子またはシアノ−、C1〜C3−アルキル−、C1〜C3−アルコキシ−から選択される基を表す；
R6は、C1〜C6−アルキル−、C2〜C6−アルケニル−、C2〜C6−アルキニル−C1〜C6−アルコキシ−、ハロ−、ヒドロキシ−、シアノ−、アリール−、ヘテロアリール−、−N（R9）（R10）、−C（＝O）−O−R9、−C（＝O）−N（R9）（R10）から選択される基を表し、前記C1〜C6−アルキル−、C2〜C6−アルケニル−、C2〜C6−アルキニル−、アリール−、ヘテロアリール−またはC1〜C6−アルコキシ−基は、同一にまたは異なって、ハロ−、シアノ−、ニトロ−、ヒドロキシ−、C1〜C3−アルキル−、C1〜C3−アルコキシ−、ハロ−C1〜C3−アルコキシ−、ヒドロキシ−C1〜C3−アルコキシ−、C1〜C3−アルコキシ−C1〜C3−アルコキシ−、C3〜C7−シクロアルキル−、C4〜C7−シクロアルケニル−、3〜10員のヘテロシクロアルキル−、4〜10員のヘテロシクロアルケニル−、アリール−、ヘテロアリール−、−C（＝O）R9、−C（＝O）O−R9、−OC（＝O）−R9、−N（H）C（＝O）R9、−N（R10）C（＝O）R9、−N（H）C（＝O）NR10R9、−N（R11）C（＝O）NR10R9、−N（H）R9、−NR10R9、−C（＝O）N（H）R9、−C（＝O）NR10R9、R9−S−、R9−S（＝O）−、R9−S（＝O）2−、−N（H）S（＝O）R9、−N（R10）S（＝O）R9、−S（＝O）N（H）R9、−S（＝O）NR10R9、−N（H）S（＝O）2R9、−N（R9）S（＝O）2R10、−S（＝O）2N（H）R9、−S（＝O）2NR10R9、−S（＝O）（＝NR10）R9、−S（＝O）（＝NR10）R9、−N＝S（＝O）（R10）R9で1回または複数場合により置換される；
R7は−HまたはC1〜C3−アルキル−を表す；
R9、R10、R11は、互いに独立に、−HまたはC1〜C3−アルキル−を表し；
または
R9R10は、それらが結合する原子と共に、3〜10員のヘテロシクロアルキル−または4〜10員のヘテロシクロアルケニル−基を形成する；
mは、0、1、または2を表す；
またはその互変異性体、N−オキシド、水和物、溶媒和物もしくは塩、またはこれらの混合物に関する。
【０１７８】
好ましい実施形態では、本発明は、上記一般式（I）の化合物：
式中：
LAは、メチレンまたはエチレン基を表し、前記メチレンまたはエチレン基は、同一にまたは異なって：
ヒドロキシ−、シアノ−、C1〜C3−アルキル−、C1〜C3−アルコキシ−、フルオロ−C1〜C3−アルキル−、ヒドロキシ−C1〜C3−アルキル−、フルオロ−C1〜C3−アルコキシ−、C3〜C7−シクロアルキル−、3〜10員のヘテロシクロアルキル−から選択される置換基で、1回または複数場合により置換されており；
または2つの置換基が同じ炭素原子に存在する場合、この2つの置換基は、それらが結合した炭素原子と共に、C3〜C6−シクロアルキル−または3〜6員のヘテロシクロアルキル−環を形成してもよく；ここで前記環が、同一にまたは異なって、ハロ−、ヒドロキシ−、シアノ−、C1〜C3−アルキル−、C1〜C3−アルコキシ−から選択される置換基で1回または複数場合により置換される；
LBは、−N（H）−C（＝O）−または−C（＝O）−N（H）−を表す；
R1は：
C3〜C7−シクロアルキル−、3〜10員のヘテロシクロアルキル−、アリール−、ヘテロアリール−、−N（R7）−（C1〜C6−アルキル）から選択される基を表し；ここで各基は、同一にまたは異なって、ハロ−、ヒドロキシ−、シアノ−、C1〜C3−アルキル−、C1〜C3−アルコキシ−、フルオロ−C1〜C3−アルキル−、ヒドロキシ−C1〜C3−アルキル−、フルオロ−C1〜C3−アルコキシ−、C3〜C7−シクロアルキル−、3〜10員のヘテロシクロアルキル−、−C（＝O）R9、−C（＝O）O−R9、−OC（＝O）−R9、−N（H）C（＝O）R9、−N（R10）C（＝O）R9、−N（H）C（＝O）NR10R9、−N（R11）C（＝O）NR10R9、−N（H）R9、−NR10R9、−C（＝O）N（H）R9、−C（＝O）NR10R9、R9−S−（＝O）2−から選択される置換基で1回または複数場合により置換される；
R2は以下を表す：
【化２４】
2016521259.tif 000025
式中「*」は、それぞれR3またはLBとの結合点を表し；ここで前記基は、同一にまたは異なって、C1〜C3−アルキル−基で1回または複数場合により置換される；
R3は、フェニル基を表し、
前記フェニル基は、同一にまたは異なって、ハロ−、ヒドロキシ−、シアノ−、C1〜C3−アルキル−、C1〜C3−アルコキシ−、フルオロ−C1〜C3−アルキル−、ヒドロキシ−C1〜C3−アルキル−、フルオロ−C1〜C3−アルコキシ−、C3〜C5−シクロアルキル−、3〜6員のヘテロシクロアルキル−、−C（＝O）R9、−C（＝O）O−R9、−N（H）C（＝O）R9、−N（R10）C（＝O）R9、−N（H）C（＝O）NR10R9、−N（R11）C（＝O）NR10R9、−N（H）R9、−NR10R9、−C（＝O）N（H）R9、−C（＝O）NR10R9から選択される置換基で1回または複数場合により置換される；
R4は、水素原子
またはC1〜C6−アルキル−、−（CH2）m−C3〜C7−シクロアルキル、−（CH2）m−（3〜10員のヘテロシクロアルキル）、−（CH2）m−アリール、−（CH2）m−ヘテロアリールから選択される基を表す；
R5は、水素原子またはハロゲン原子または
シアノ−、C1〜C3−アルキル−、C1〜C3−アルコキシ−から選択される基を表す；
R6は、C1〜C6−アルキル−、C1〜C6−アルコキシ−、ハロ−、ヒドロキシ−、フルオロ−C1〜C6−アルキル−、フルオロ−C1〜C6−アルコキシ−、フェニル−、5〜6員のヘテロアリール−、シアノ−、−C（＝O）−O−R9、−C（＝O）−N（R9）（R10）から選択される基を表し；
前記C1〜C6−アルキル−またはC1〜C6−アルコキシ−基は、同一にまたは異なって、
ヒドロキシ−、C1〜C3−アルキル−、C1〜C3−アルコキシ−、ハロ−C1〜C3−アルコキシ−、ヒドロキシ−C1〜C3−アルコキシ−、C1〜C3−アルコキシ−C1〜C3−アルコキシ−、C3〜C7−シクロアルキル−、3〜10員のヘテロシクロアルキル−、アリール−、ヘテロアリール−、−C（＝O）R9、−C（＝O）O−R9、−OC（＝O）−R9、−N（H）C（＝O）R9、−N（R10）C（＝O）R9、−N（H）C（＝O）NR10R9、−N（R11）C（＝O）NR10R9、−N（H）R9、−NR10R9、−C（＝O）N（H）R9、−C（＝O）NR10R9で1回または複数場合により置換される；
R7は−HまたはC1〜C3−アルキル−を表す；
R9、R10、R11は、互いに独立に、−HまたはC1〜C3−アルキル−を表す；
mは、0、1、または2を表す；
またはその互変異性体、N−オキシド、水和物、溶媒和物もしくは塩、またはこれらの混合物に関する。
【０１７９】
別の好ましい実施形態では、本発明は、上記一般式（I）の化合物：
式中：
LAは、メチレン基を表し、前記メチレン基は、同一にまたは異なって：
シアノ−、ヒドロキシ−、C1〜C3−アルキル−、C1〜C3−アルコキシ−、フルオロ−C1〜C3−アルキル−、ヒドロキシ−C1〜C3−アルキル−、C3〜C5−シクロアルキル−、3〜6員のヘテロシクロアルキル−から選択される置換基で、1回または複数場合により置換され；
または2つの置換基が同じ炭素原子に存在する場合、この2つの置換基は、それらが結合した炭素原子と共に、C3〜C6−シクロアルキル−または3〜6員のヘテロシクロアルキル−環を形成してもよく；ここで前記環が、同一にまたは異なって、ハロ−、ヒドロキシ−、シアノ−、C1〜C3−アルキル−、C1〜C3−アルコキシ−から選択される置換基で1回または複数場合により置換される；
LBは、−N（H）−C（＝O）−または−C（＝O）−N（H）−を表す；
R1は：
3〜10員のヘテロシクロアルキル−、5〜6員のヘテロアリールから選択される基を表し；ここで各基は、同一にまたは異なって、ハロ−、ヒドロキシ−、シアノ−、C1〜C3−アルキル−、C1〜C3−アルコキシ−、フルオロ−C1〜C3−アルキル−、ヒドロキシ−C1〜C3−アルキル−、フルオロ−C1〜C3−アルコキシ−、C3〜C5−シクロアルキル−、3〜6員のヘテロシクロアルキル−、−C（＝O）R9、−C（＝O）O−R9、−OC（＝O）−R9、−N（H）C（＝O）R9、−N（R10）C（＝O）R9、−N（H）C（＝O）NR10R9、−N（R11）C（＝O）NR10R9、−N（H）R9、−NR10R9、−C（＝O）N（H）R9、−C（＝O）NR10R9、R9−S−（＝O）2−から選択される置換基で1回または複数場合により置換される；
R2は、以下を表す：
【化２５】
2016521259.tif 000026
式中「*」は、それぞれR3またはLBとの結合点を表し；ここで前記基は、同一にまたは異なって、C1〜C3−アルキル−基で1回または複数場合により置換される；
R3は、フェニル基を表し、
前記フェニル基は、同一にまたは異なって、ハロ−、ヒドロキシ−、シアノ−、C1〜C2−アルキル−、C1〜C2−アルコキシ−、フルオロ−C1〜C2−アルキル−、ヒドロキシ−C1〜C2−アルキル−、フルオロ−C1〜C2−アルコキシ−、−C（＝O）R9、−C（＝O）O−R9、−N（H）C（＝O）R9、−N（H）R9、−NR10R9、−C（＝O）N（H）R9、−C（＝O）NR10R9から選択される置換基で1回または複数場合により置換される；
R4は、水素原子またはC1〜C6−アルキル−、−（CH2）m−C3〜C7−シクロアルキル、−（CH2）m−アリールから選択される基を表す；
R5は、水素原子またはハロゲン原子またはシアノ−、C1〜C3−アルキル−、C1〜C3−アルコキシ−から選択される基を表す；
R6は、C1〜C6−アルキル−、C1〜C6−アルコキシ−、ハロ−、ヒドロキシ−、フルオロ−C1〜C6−アルキル−、フルオロ−C1〜C6−アルコキシ−、シアノ−、−C（＝O）−O−R9、−C（＝O）−N（R9）（R10）から選択される基を表し；
前記C1〜C6−アルキル−またはC1〜C6−アルコキシ−基は、同一にまたは異なって、C3〜C7−シクロアルキル−、3〜10員のヘテロシクロアルキル−、アリール−、ヘテロアリール−、−C（＝O）R9、−C（＝O）O−R9、−OC（＝O）−R9、−N（H）C（＝O）R9、−N（R10）C（＝O）R9、−N（H）C（＝O）NR10R9、−N（R11）C（＝O）NR10R9、−N（H）R9、−NR10R9、−C（＝O）N（H）R9、−C（＝O）NR10R9で1回または複数場合により置換される；
R9、R10、R11は、互いに独立に、−HまたはC1〜C3−アルキル−を表す；
mは、0または1を表す；
またはその互変異性体、N−オキシド、水和物、溶媒和物もしくは塩、またはこれらの混合物に関する。
【０１８０】
別の好ましい実施形態では、本発明は、上記一般式（I）の化合物：
式中：
LAは、メチレン基を表し、前記メチレン基は、同一にまたは異なって：
ヒドロキシ−、C1〜C3−アルキル−、C1〜C3−アルコキシ−、ヒドロキシ−C1〜C3−アルキル−から選択される置換基で、1回または複数場合により置換され；
または
2つの置換基が同じ炭素原子に存在する場合、この2つの置換基は、それらが結合した炭素原子と共に、C3〜C6−シクロアルキル−または3〜6員のヘテロシクロアルキル−環を形成してもよく；ここで前記環が、同一にまたは異なって、ハロ−、ヒドロキシ−、シアノ−、C1〜C3−アルキル−、C1〜C3−アルコキシ−から選択される置換基で1回または複数場合により置換される；
LBは、−N（H）−C（＝O）−または−C（＝O）−N（H）−を表す；
R1はモルホリノ基を表し、これはその窒素原子を介してLAと結合し、同一にまたは異なって、C1〜C3−アルキル−で1または2回場合により置換されてもよく、または前記C1〜C3−アルキル基の2つは共に、C1〜C3−アルキレン基を形成してもよく（前記モルホリノ基の2つの異なる環炭素原子との間に橋かけを形成する）、
または
R1は、チオモルホリノ、4−シクロプロピルピペラジノ、4−メチルピペラジノ、ピペリジノまたはピラゾール−1−イル基を表し、前記基は、それらの環窒素原子を介してLAに結合する；
R2は以下を表し：
【化２６】
2016521259.tif 000027
式中、「*」は、それぞれR3またはLBとの結合点を表す；
R3は、フェニル−基を表し、
前記フェニル−基は、同一にまたは異なって、フルオロ、クロロ、−NH2またはメトキシで1または2回場合により置換される；
R4は、水素、C1〜C3−アルキル−またはベンジル−を表す；
R5は、水素、フルオロまたはクロロを表す；
R6は、ハロ−、シアノ−、C1〜C4−アルキル−、フルオロ−C1〜C3−アルキル−、C1〜C4−アルコキシ−またはフルオロ−C1〜C3−アルコキシ−、−C（O）NR9R10または5員のヘテロアリール−を表し；ここで前記C1〜C4−アルキル−およびC1〜C4−アルコキシ−基は、1つのフェニル−基で場合により置換されてもよい；
またはその互変異性体、N−オキシド、水和物、溶媒和物もしくは塩、またはこれらの混合物に関する。
【０１８１】
別の好ましい実施形態では、本発明は、上記一般式（I）の化合物：
式中：
LAは、メチレン基を表し、前記メチレン基は、同一にまたは異なって、C1〜C3−アルキル−で1または2回場合により置換され、ここで前記メチレンが2つのC1〜C3−アルキル−基で置換される場合、これらは、それらが結合する炭素原子と共に、C3〜C6−シクロアルキル−環を形成してもよい；
LBは、−N（H）−C（＝O）−または−C（＝O）−N（H）−を表す；
R1はモルホリノ基を表し、これはその窒素原子を介してLAと結合し、同一にまたは異なって、C1〜C3−アルキル−で1または2回場合により置換されてもよく、または前記C1〜C3−アルキル基の2つは共に、C1〜C3−アルキレン基を形成してもよい（前記モルホリノ基の2つの異なる環炭素原子との間に橋かけを形成する）；
R2は以下を表し：
【化２７】
2016521259.tif 000028
式中、「*」は、それぞれR3またはLBとの結合点を表す；
R3は、フェニル−基を表し、
前記フェニル−基は、同一にまたは異なって、フルオロまたはメトキシで1または2回場合により置換される；
R4は水素を表す；
R5は水素を表す；
R6は、ハロゲン、C1〜C4−アルキル−、フルオロ−C1〜C3−アルキル−、C1〜C4−アルコキシ−またはフルオロ−C1〜C3−アルコキシ−を表す；
またはその互変異性体、N−オキシド、水和物、溶媒和物もしくは塩、またはこれらの混合物に関する。
【０１８２】
別の好ましい実施形態では、本発明は、上記一般式（I）の化合物：
式中：
LAは、メチレン基を表し、前記メチレン基は、同一にまたは異なって、C1〜C3−アルキル−で1または2回場合により置換され、ここで前記メチレンが2つのC1〜C3−アルキル−基で置換される場合、これらは、それらが結合する炭素原子と共に、C3〜C6−シクロアルキル−環を形成してもよい；
LBは、−N（H）−C（＝O）−または−C（＝O）−N（H）−を表す；
R1はモルホリノ基を表し、これはその窒素原子を介してLAと結合し、同一にまたは異なって、C1〜C3−アルキル−で1または2回場合により置換されてもよく、または前記C1〜C3−アルキル基の2つは共に、C1〜C3−アルキレン基を形成してもよい（前記モルホリノ基の2つの異なる環炭素原子との間に橋かけを形成する）；
R2は以下を表し：
【化２８】
2016521259.tif 000029
式中、「*」は、それぞれR3またはLBとの結合点を表す；
R3は、フェニル−基を表し、
前記フェニル−基は、同一にまたは異なって、フルオロまたはメトキシで1または2回場合により置換される；
R4は水素を表す；
R5は水素を表す；
R6はトリフルオロメトキシを表す；
またはその互変異性体、N−オキシド、水和物、溶媒和物もしくは塩、またはこれらの混合物に関する。
【０１８３】
特に好ましい実施形態では、本発明は、上記一般式（I）の化合物：
式中：
LAは−CH2−、−CH（CH3）−、−C（CH3）2−または
【化２９】
2016521259.tif 000030
を表し；ここでシクロプロピル−環は、同一にまたは異なって、ハロ−、ヒドロキシ−、シアノ−、C1〜C3−アルキル−、C1〜C3−アルコキシ−から選択される置換基で1回または複数場合により置換される。
【０１８４】
LBは、−N（H）−C（＝O）−または−C（＝O）−N（H）−を表す；
R1は
【化３０】
2016521259.tif 000031
から選択される基を表し、
式中、「*」はLAとの結合点を示す；
R2は以下を表し：
【化３１】
2016521259.tif 000032
式中、「*」は、それぞれR3またはLBとの結合点を表す；
R3は、フェニル−基を表し、
前記フェニル−基は、フルオロで1または2回場合により置換される；
R4は水素を表す；
R5は水素を表す；
R6は、クロロ、C1〜C4−アルキル−、メトキシ−、トリフルオロメトキシ−またはトリフルオロメチル−を表す；
またはその互変異性体、N−オキシド、水和物、溶媒和物もしくは塩、またはこれらの混合物に関する。
【０１８５】
特に好ましい別の実施形態では、本発明は、上記一般式（I）の化合物：
式中：
LAは、−CH2−、−CH（CH3）−、−C（CH3）2−または
【化３２】
2016521259.tif 000033
を表す；
LBは、−N（H）−C（＝O）−または−C（＝O）−N（H）−を表す；
R1は、
【化３３】
2016521259.tif 000034
から選択される基を表し、
式中、「*」はLAとの結合点を示す；
R2は以下を表し：
【化３４】
2016521259.tif 000035
式中、「*」は、それぞれR3またはLBとの結合点を表す；
R3は、フェニル−基を表し、
前記フェニル−基は、フルオロで1または2回場合により置換される；
R4は水素を表す；
R5は水素を表す；
R6はトリフルオロメトキシを表す；
またはその互変異性体、N−オキシド、水和物、溶媒和物もしくは塩、またはこれらの混合物に関する。
【０１８６】
特に好ましい別の実施形態では、本発明は、上記一般式（I）の化合物：
式中：
LAは−CH2−、−CH（CH3）−または
【化３５】
2016521259.tif 000036
を表す；
LBは、−N（H）−C（＝O）−または−C（＝O）−N（H）−を表す；
R1は、
【化３６】
2016521259.tif 000037
から選択される基を表し、
式中、「*」はLAとの結合点を示す；
R2は以下を表し：
【化３７】
2016521259.tif 000038
式中、「*」は、それぞれR3またはLBとの結合点を表す；
R3は、フェニル−基を表し、
前記フェニル−基は、フルオロで1または2回場合により置換される；
R4は水素を表す；
R5は水素を表す；
R6は、トリフルオロメトキシまたはtert−ブチルを表す；
またはその互変異性体、N−オキシド、水和物、溶媒和物もしくは塩、またはこれらの混合物に関する。
【０１８７】
特に好ましい別の実施形態では、本発明は、上記一般式（I）の化合物：
式中：
LAは、−CH2−または−CH（CH3）−を表す；
LBは、−N（H）−C（＝O）−または−C（＝O）−N（H）−を表す；
R1は
【化３８】
2016521259.tif 000039
から選択される基を表し、
式中、「*」はLAとの結合点を示す；
R2は以下を表し：
【化３９】
2016521259.tif 000040
式中、「*」は、それぞれR3またはLBとの結合点を表す；
R3は、フェニル−基を表し、
前記フェニル−基は、フルオロで1または2回場合により置換される；
R4は水素を表す；
R5は水素を表す；
R6はトリフルオロメトキシを表す；
またはその互変異性体、N−オキシド、水和物、溶媒和物もしくは塩、またはこれらの混合物に関する。
【０１８８】
別の好ましい実施形態では、本発明は、上記一般式（I）の化合物：
【化４０】
2016521259.tif 000041
式中：
LAは、メチレンまたはエチレン基を表し、前記メチレンまたはエチレン基は、同一にまたは異なって、C1〜C3−アルキル−、ハロ−C1〜C3−アルキル−から選択される置換基で、1回または複数場合により置換され；
または2つの置換基が同じ炭素原子に存在する場合、この2つの置換基は、それらが結合した炭素原子と共に、C3〜C6−シクロアルキル−環を形成してもよく；ここで前記環が、同一にまたは異なって、ハロ−、ヒドロキシ−、シアノ−、C1〜C3−アルキル−、C1〜C3−アルコキシ−から選択される置換基で1回または複数場合により置換される；
LBは、−N（H）−C（＝O）−または−C（＝O）−N（H）−を表す；
R1はC3〜C7−シクロアルキル−、3〜10員のヘテロシクロアルキル−、アリール−、ヘテロアリール−、−N（R7）−（C1〜C6−アルキル）、−N（R7）−C（＝O）−O−（C1〜C6−アルキル）、−N（R7）R7から選択される基を表し；前記C3〜C7−シクロアルキル−、3〜10員のヘテロシクロアルキル−、アリール−、ヘテロアリール−、および−N（R7）−（C1〜C6−アルキル）基は、同一にまたは異なって、ハロ−、ヒドロキシ−、C1〜C3−アルキル−、C1〜C3−アルコキシ−、ヒドロキシ−C1〜C3−アルキル−、C3〜C7−シクロアルキル−、R9−S（＝O）2−から選択される置換基で1回または複数場合により置換される；
R2は以下を表し：
【化４１】
2016521259.tif 000042
式中、「*」は、それぞれR3またはLBへの結合点を表し；式中、ここで基は、同一にまたは異なって、ハロ−またはC1〜C3−アルキル−基で1回または複数場合により置換される；
R3は、フェニル基を表し；
前記フェニル基は、同一にまたは異なって、ハロ−、ヒドロキシ−、シアノ−、C1〜C3−アルキル−、NH2−C1〜C3−アルキル−、ハロ−C1〜C3−アルキル−、−C（＝O）O−R9、−N（H）C（＝O）R9、−N（H）R9、−NR10R9から選択される置換基で1回または複数で場合により置換され；
または2つの置換基がフェニル基において互いにオルトに存在する場合、前記2つの置換基は共に、橋かけ：*O（CH2）2O*、*O（CH2）O*、*O−C（H）2−C（H）2*、*NH（C（＝O））NH*を形成し、ここで*は、フェニル−基との結合点を表す；
R4は、水素原子または
C1〜C3−アルキル、−（CH2）−フェニルから選択される基を表す；
R5は、水素原子またはハロゲン原子を表す；
R6は：
C1〜C6−アルキル−、C1〜C6−アルコキシ−、C3〜C6−シクロアルコキシ−、ハロ−、ヒドロキシ−、ハロ−C1〜C6−アルキル−、ハロ−C1〜C6−アルコキシ−、シアノ−、−ヘテロアリール、−C（＝O）−O−R9、−C（＝O）−N（R9）（R10）、R9−S−、R9−S（＝O）−、R9−S（＝O）2−から選択される基を表し；
前記C1〜C6−アルキル−およびC1〜C6−アルコキシ−基は、同一にまたは異なって、
ヒドロキシ−、C1〜C3−アルコキシ−、C1〜C3−アルコキシ−C1〜C3−アルコキシ−、フェニル、−N（H）C（＝O）R9、−N（H）R9、−C（＝O）N（H）R9、−C（＝O）NR10R9、R9−S（＝O）2−で1回または複数場合により置換される；
R7は−HまたはC1〜C3−アルキル−を表す；
R9、R10、R11は、互いに独立に、−H、C1〜C3−アルキル−またはC3〜C6−シクロアルキル−を表し；
前記C1〜C3−アルキル−基は、C1〜C3−アルコキシ−または−N（R12）R13で場合により置換され；
または
R9R10は、それらが結合する原子または原子の群と共に、3〜10員のヘテロシクロアルキル−または4〜10員のヘテロシクロアルケニル−基を形成する；
R12、R13は、互いに独立に、−HまたはC1〜C3−アルキル−を表し；
または
R12、R13は、それらが結合する原子と共に、3〜10員のヘテロシクロアルキル−または4〜10員のヘテロシクロアルケニル−基を形成する；
またはその互変異性体、N−オキシド、水和物、溶媒和物もしくは塩、またはこれらの混合物に関する。
【０１８９】
別の好ましい実施形態では、本発明は、上記一般式（I）の化合物：
【化４２】
2016521259.tif 000043
式中：
LAはメチレン基を表し、前記メチレン基は、同一にまたは異なって：
C1〜C3−アルキル−およびハロ−C1〜C3−アルキル−から選択される置換基で1回または複数場合により置換され；
または2つの置換基が同じ炭素原子に存在する場合、2つの置換基は、それらが結合する炭素原子と共に、C3〜C4−シクロアルキル−環を形成してもよい；
LBは、−N（H）−C（＝O）−または−C（＝O）−N（H）−を表す；
R1は：
3〜10員のヘテロシクロアルキル−、−N（R7）−（C1〜C6−アルキル）、−N（R7）−C（＝O）−O−（C1〜C6−アルキル）、−N（R7）R7から選択される基を表し；前記3〜10員のヘテロシクロアルキル−および−N（R7）−（C1〜C6−アルキル）基は、同一にまたは異なって、ハロ−、ヒドロキシ−、C1〜C3−アルキル−、C1〜C3−アルコキシ−、ヒドロキシ−C1〜C3−アルキル−、C3〜C7−シクロアルキル−、R9−S（＝O）2−から選択される置換基で1回または複数場合により置換される；
R2は、以下を表す：
【化４３】
2016521259.tif 000044
式中、「*」は、それぞれR3またはLBとの結合点を表し；ここで前記基は、同一にまたは異なって、ハロ−で1回または複数場合により置換される；
R3は、フェニル基を表し、
前記フェニル基は、同一にまたは異なって、ハロ−、ヒドロキシ−、シアノ−、C1〜C3−アルキル−、NH2−C1〜C3−アルキル−、ハロ−C1〜C3−アルキル−、−C（＝O）O−R9、−N（H）C（＝O）R9、−N（H）R9、−NR10R9から選択される置換基で1回または複数で場合により置換され；
または2つの置換基がフェニル基において互いにオルトに存在する場合、前記2つの置換基は共に、橋かけ：*O−C（H）2−C（H）2*を形成し；ここで*は、フェニル−基との結合点を表す；
R4は水素原子を表し；
R5は、水素原子またはハロゲン原子を表す；
R6は：
C1〜C6−アルキル−、C1〜C6−アルコキシ−、C3〜C6−シクロアルコキシ−、ハロ−、ヒドロキシ−、ハロ−C1〜C6−アルキル−、ハロ−C1〜C6−アルコキシ−、シアノ−、−ヘテロアリール、−C（＝O）−O−R9、−C（＝O）−N（R9）（R10）、R9−S−、R9−S（＝O）−、R9−S（＝O）2−から選択される基を表し；
前記C1〜C6−アルキル−およびC1〜C6−アルコキシ−基は、同一にまたは異なって、ヒドロキシ−、C1〜C3−アルコキシ−、C1〜C3−アルコキシ−C1〜C3−アルコキシ−、−N（H）C（＝O）R9、−N（H）R9、−C（＝O）N（H）R9、−C（＝O）NR10R9、R9−S（＝O）2−で1回または複数場合により置換される；
R7は−HまたはC1〜C3−アルキル−を表す；
R9、R10、R11は、互いに独立に、−H、C1〜C3−アルキル−またはC3〜C6−シクロアルキル−を表し；
前記C1〜C3−アルキル−基は、C1〜C3−アルコキシ−または−N（R12）R13で場合により置換され；
または
R9R10は、それらが結合する原子または原子の群と共に、3〜10員のヘテロシクロアルキル−または4〜10員のヘテロシクロアルケニル−基を形成する；
R12、R13は、互いに独立に、−HまたはC1〜C3−アルキル−を表し；
または
R12、R13は、それらが結合する原子と共に、3〜10員のヘテロシクロアルキル−または4〜10員のヘテロシクロアルケニル−基を形成する；
またはその互変異性体、N−オキシド、水和物、溶媒和物もしくは塩、またはこれらの混合物に関する。
【０１９０】
本発明はまた上記好ましい実施形態の任意の組み合わせに関することも理解されるべきである。
【０１９１】
さらにより詳細には、本発明は、下記の本文の実施例節で開示される一般式（I）の化合物を網羅する。
【０１９２】
別の態様によると、本発明は、本明細書の実験節で記載されるステップを含む、本発明の化合物を調製する方法を網羅する。
【０１９３】
好ましい実施形態において、本発明は、上記一般式（I）の化合物を調製する方法に関し、前記方法は、一般式（VI）の中間体化合物を：
【化４４】
2016521259.tif 000045
（式中、R2、R3、R5、およびR6は上記一般式（I）の化合物に関して定義された通りである）；カルボン酸HO2C−LA−R1または対応するアシルクロリドCl−C（＝O）−LA−R1（式中、LAおよびR1は、上記一般式（I）の化合物に関して定義された通りである）と反応させる；あるいは好適な試薬、例えばCl−C（＝O）−LA−LG（式中、LAは、上記一般式（I）に関して定義された通りであり、LGは脱離基、好ましくはクロロまたはブロモを表す）と、続いて環状二級アミンに限定されないが、これらに例示されるようなR1の導入に好適な試薬と反応させ；それによって、任意の脱保護の際に、一般式（Ia）の化合物を得るステップを含む：
【化４５】
2016521259.tif 000046
（式中、LA、R1、R2、R3、R5、およびR6は、上記一般式（I）の化合物に関して定義された通りである）。
【０１９４】
別の実施形態によれば、本発明はまた、上記一般式（I）の化合物を調製する方法に関し、前記方法は、一般式（XI）の中間体化合物を：
【化４６】
2016521259.tif 000047
（式中、LA、R1、R5、およびR6は上記一般式（I）に関して定義された通りである）一般式R3R2NH2（式中、R2およびR3は、上記一般式（I）の化合物に関して定義された通りである）の化合物と反応させ；それによって、任意の脱保護の際に、一般式（Ia）：
【化４７】
2016521259.tif 000048
（式中、LA、R1、R2、R3、R5、およびR6は上記一般式（I）の化合物に関して定義された通りである）の化合物を得るステップを含む。
【０１９５】
別の実施形態によれば、本発明はまた、上記一般式（I）の化合物を調製する方法に関し、前記方法は、一般式（XIa）の中間体化合物を：
【化４８】
2016521259.tif 000049
（式中、LA、R1、R5、およびR6は上記一般式（I）に関して定義された通りである）一般式R3R2NH2（式中、R2およびR3は、上記一般式（I）の化合物に関して定義された通りである）の化合物と反応させ；それによって、任意の脱保護の際に、一般式（Ia）：
【化４９】
2016521259.tif 000050
（式中、LA、R1、R2、R3、R5、およびR6は上記一般式（I）に関して定義された通りである）の化合物を得るステップを含む。
【０１９６】
別の実施形態によれば、本発明はまた、上記一般式（I）の化合物を調製する方法に関し、前記方法は、一般式（XVII）の中間体化合物を：
【化５０】
2016521259.tif 000051
（式中、R2、R3、R5、およびR6は上記一般式（I）に関して定義された通りである）；カルボン酸HO2C−LA−R1または対応するアシルクロリドCl−C（＝O）−LA−R1（式中、LAおよびR1は、上記一般式（I）の化合物に関して定義された通りである）と反応させる；あるいは好適な試薬、例えばCl−C（＝O）−LA−LG（式中、LAは、上記一般式（I）の化合物に関して定義された通りであり、LGは脱離基、好ましくはクロロまたはブロモを表す）と、続いて環状二級アミンに限定されないが、これらに例示されるようなR1の導入に好適な試薬と反応させ；
それによって、任意の脱保護の際に、一般式（Ib）の化合物を得るステップを含む：
【化５１】
2016521259.tif 000052
（式中、LA、R1、R2、R3、R5、およびR6は、上記一般式（I）の化合物に関して定義された通りである）。
【０１９７】
別の実施形態によれば、本発明はまた、上記一般式（I）の化合物を調製する方法に関し、前記方法は、一般式（XXII）の中間体化合物を：
【化５２】
2016521259.tif 000053
（式中、LA、R1、R5、およびR6は上記一般式（I）に関して定義された通りである）カルボン酸HO2C−R2−R3（式中、R2およびR3は、上記一般式（I）の化合物に関して定義された通りである）と反応させる；あるいはカルボン酸X−R2−CO2H（式中、R2は上記一般式（I）の化合物に関して定義された通りである）と反応させ、続いてR3−X’（R3は、上記一般式（I）の化合物に関して定義された通りである）とのパラジウム触媒作用のカップリング反応、例えばSuzukiカップリングに供するステップを含む。X−R2−CO2HおよびR3−X’において、XおよびX’の両方は、パラジウム触媒カップリング反応を可能にする基、例えばクロロ、ブロモ、ヨード、トリフルオロメチルスルホニルオキシ、またはボロン酸またはこれらのエステルを表すが、但しXはボロン酸エステルまたはこれらのエステルを表す場合、X’は、ブロモ、ヨード、またはトリフルオロメチルスルホニルオキシ等を表し、逆も同様であり；
それによって、任意の脱保護の際、一般式（Ib）：
【化５３】
2016521259.tif 000054
（式中、LA、R1、R2、R3、R5、およびR6は、上記一般式（I）の化合物について定義された通りである）の化合物を得る。
【０１９８】
別の実施形態によれば、本発明はまた、上記一般式（I）の化合物を調製する方法に関し、前記方法は、一般式（XXIV）の中間体化合物を：
【化５４】
2016521259.tif 000055
（式中、R2、R3、R4、R5、およびR6は上記一般式（I）に関して定義された通りである）、カルボン酸HO2C−LA−R1または対応するアシルクロリドCl−C（＝O）−LA−R1（式中、LAおよびR1は、上記一般式（I）の化合物について定義される通りである）と反応させ；
それによって、任意の脱保護の際に、一般式（Ic）の化合物：
【化５５】
2016521259.tif 000056
（式中、LA、R1、R2、R3、R4、R5およびR6は、上記一般式（I）の化合物について定義された通りである）を得る。
【０１９９】
別の実施形態において、本発明はまた、上記一般式（I）の化合物を調製する方法に関し、前記方法は、一般式（XXV）の中間体化合物を：
【化５６】
2016521259.tif 000057
（式中、LA、R1、R2、R5およびR6は、上記一般式（I）に関して定義された通りである）；一般式R3−X’の化合物（式中、R3は、上記一般式（I）の化合物に関して定義された通りである）と反応させるステップを含み；
（ここでXおよびX’は、パラジウム触媒カップリング反応を可能にする基、例えばクロロ、ブロモ、ヨード、トリフルオロメチルスルホニルオキシ、またはボロン酸またはこれらのエステルを表すが、但しXがボロン酸エステルまたはこれらのエステルを表す場合、X’は、クロロ、ブロモ、ヨード、またはトリフルオロメチルスルホニルオキシ等を表し、またはその逆も同様である）、
【０２００】
それによって、任意の脱保護の際に、一般式（Ia）の化合物を得る：
【化５７】
2016521259.tif 000058
（式中、LA、R1、R2、R3、R4、R5およびR6は、上記一般式（I）の化合物に関して定義された通りである）。
【０２０１】
さらなる態様によると、本発明は、一般式（I）の本発明の化合物の調製、特に本明細書に記載される方法に有用な中間体化合物を網羅する。特に、本発明は、一般式（VI）の中間体化合物を網羅する：
【化５８】
2016521259.tif 000059
（式中、R2、R3、R5、およびR6は、上記一般式（I）に関して定義された通りである）。
【０２０２】
本発明はまた、一般式（XI）の中間体化合物を網羅する：
【化５９】
2016521259.tif 000060
（式中、LA、R1、R5、およびR6上記一般式（I）の化合物に関して定義された通りである）。
【０２０３】
本発明はまた、一般式（XIa）の中間体化合物を網羅する：
【化６０】
2016521259.tif 000061
（式中、LA、R1、R5、およびR6上記一般式（I）に関して定義された通りである）。
【０２０４】
本発明はまた、一般式（XVII）の中間体化合物を網羅する：
【化６１】
2016521259.tif 000062
（式中、R2、R3、R5、およびR6は、上記一般式（I）に関して定義された通りである）。
【０２０５】
本発明はまた、一般式（XXII）の中間体化合物を網羅する：
【化６２】
2016521259.tif 000063
（式中、LA、R1、R5、およびR6は、上記一般式（I）に関して定義された通りである）。
【０２０６】
本発明はまた、一般式（XXIV）の中間体化合物を網羅する：
【化６３】
2016521259.tif 000064
（式中、R2、R3、R4、R5、およびR6は、上記一般式（I）に関して定義された通りである）。
【０２０７】
本発明はまた、一般式（XXV）の中間体化合物を網羅する：
【化６４】
2016521259.tif 000065
（式中、LA、R1、R2、R5およびR6は、上記一般式（I）に関して定義された通りであり、Xはパラジウム触媒カップリング反応を可能にする基、例えばクロロ、ブロモ、ヨード、トリフルオロメチルスルホニルオキシ、またはボロン酸またはこれらのエステルを表す）。
【０２０８】
さらに別の態様によると、本発明は、上記で定義される一般式（I）の化合物の調製のための一般式（VI）の中間体化合物の使用を網羅する：
【化６５】
2016521259.tif 000066
（式中、R2、R3、R5、およびR6は上記一般式（I）の化合物について定義される通りである）。
【０２０９】
さらに別の態様によると、本発明は、上記で定義される一般式（I）の化合物の調製のための一般式（XI）の中間体化合物の使用を網羅する：
【化６６】
2016521259.tif 000067
（式中、LA、R1、R5、およびR6は上記一般式（I）の化合物について定義される通りである）。
【０２１０】
さらに別の態様によると、本発明は、上記で定義される一般式（I）の化合物の調製のための一般式（XIa）の中間体化合物の使用を網羅する：
【化６７】
2016521259.tif 000068
（式中、LA、R1、R5、およびR6は上記一般式（I）の化合物について定義される通りである）。
【０２１１】
さらに別の態様によると、本発明は、上記で定義される一般式（I）の化合物の調製のための一般式（XVII）の中間体化合物の使用を網羅する：
【化６８】
2016521259.tif 000069
（式中、R2、R3、R5、およびR6は上記一般式（I）の化合物について定義される通りである）。
【０２１２】
さらに別の態様によると、本発明は、上記で定義される一般式（I）の化合物の調製のための一般式（XXII）の中間体化合物の使用を網羅する：
【化６９】
2016521259.tif 000070
（式中、LA、R1、R5、およびR6は上記一般式（I）の化合物について定義される通りである）。
【０２１３】
さらに別の態様によると、本発明は、上記で定義される一般式（I）の化合物の調製のための一般式（XXIV）の中間体化合物の使用を網羅する：
【化７０】
2016521259.tif 000071
（式中、R2、R3、R4、R5、およびR6は上記一般式（I）の化合物について定義される通りである）。
【０２１４】
さらに別の態様によれば、本発明は、上記で定義される一般式（I）の化合物の調製のための、一般式（XXV）の中間体化合物の使用を網羅する：
【化７１】
2016521259.tif 000072
（式中、LA、R1、R2、R5およびR6は、上記一般式（I）に関して定義された通りであり、Xはパラジウム触媒カップリング反応を可能にする基、例えばクロロ、ブロモ、ヨード、トリフルオロメチルスルホニルオキシ、またはボロン酸またはこれらのエステルを表す）。
本発明の化合物の一般的な合成
【０２１５】
以下のパラグラフは、式（Ia）、（Ib）および（Ic）の化合物を調製するのに好適な種々の合成手法を概要するが、式中、LA、R1、R2、R3、R5およびR6は、上記一般式（I）の化合物について定義された通りである。式（Ia）および（Ib）（式中、R4は水素を表す）の両方は、それらがアミドリンカーLBの異なる配向を特徴とする点で式（I）のサブセットを構成し、これは、スキームAに示されるように、式（Ia）の−NH−C（＝O）−を表す一方で、式（Ib）の−C（＝O）−NH−を表す。式（Ic）において、LBは式（Ib）とは異なり−C（＝O）−NH−を表し、R4は、上記一般式（I）の化合物について定義された通りであるが、水素とは異なる。
【化７２】
2016521259.tif 000073
【０２１６】
スキームA：式（I）、（Ia）、Ib）、および（Ic）。
以下に記載される経路に加えて、有機合成の技術分野の当業者の一般的知識に従って、他の経路も使用して標的化合物を合成してもよい。故に以下のスキームに例示される変形順序は、限定であることを意図せず、種々のスキームからの好適な合成コステップは、組み合わされて追加の合成順序を形成してもよい。さらに、例示の変形の前および／または後で、置換基R1、R2、R3、R4、R5、および／またはR6のいずれかの相互変換を行うことができる。これらの修飾は、例えば、保護基の導入、保護基の切断、官能基の還元もしくは酸化、ハロゲン化、金属化、金属触媒カップリング反応、置換または当業者に知られている他の反応等であり得る。これらの変換には、置換基のさらなる相互変換を可能にする官能基を導入するものが含まれる。適当な保護基ならびにその導入および切断は当業者に周知である（例えば、T．W．GreeneおよびP．G．M．WutsのProtective Groups in Organic Synthesis、第3版、Wiley 1999参照）。具体的な例を後の段落で記載する。さらに、当業者に周知であるように、2つ以上の連続ステップを、前記ステップ間で後処理を行うことなく、例えば、「ワンポット」反応で行ってもよい。
【０２１７】
スキームBは、式（Ia）の化合物の調製を概要しており、式中、LA、R1、R2、R3、R5、およびR6は、上記一般式（I）の化合物について定義される通りであり、メタ−ニトロ安息香酸誘導体（II）から出発し、式中、R5およびR6は、一般式（I）の化合物について定義される通りであり、これは、好適な塩素化剤、例えば塩化オキサリルでの処理によって、対応する塩化ベンゾイル（III）に転化できる。式（II）の安息香酸誘導体は、当業者に周知であり、市販されることが多い。式（III）の前記塩化ベンゾイルは、続いて、例えばアミンR3−R2−NH2（式中、R2およびR3は一般式（I）の化合物について定義される通りである）を用いるアミノリシスによって直接、一般式（V）のアミドに転化できる。あるいは式（V）のアミドは、アミンX−R2−NH2（式中、R2は、一般式（I）の化合物について定義される通りである）を用いて（III）のアミノリシスによって2ステップで達成でき、式（IV）のアミドを生じる。前記アミドは、続いて、一般式（V）のアミドを得るためにSuzukiカップリングのようなパラジウム触媒カップリング反応において、R3−X’（式中、R3は一般式（I）の化合物について定義される通りである）とカップリングできる。X−R2−NH2およびR3−X’において、XおよびX’の両方が、クロロ、ブロモ、ヨード、トリフルオロメチルスルホニルオキシ等のパラジウム触媒カップリング反応を可能にする基、あるいはボロン酸またはそのエステルを表し、但し、Xがボロン酸またはそのエステルを表す場合、X’はクロロ、ブロモ、ヨードまたはトリフルオロメチルスルホニルオキシ等を表し、逆もまた同様である。
【０２１８】
前記アミド（V）に存在するニトロ基は、次いで好適な還元剤、例えば塩化チタン（III）を用いる処理または好適な触媒、例えばパラジウムチャコールの存在下での水素化により、式（VI）のアニリンを得る。次いで式（VI）の前記アニリンは、式（Ia）の化合物に合成される。これは、式（VI）の化合物を、アミドカップリング反応において、三級脂肪族アミン、例えばN，N−ジイソプロピルエチルアミンおよび2，4，6−トリプロピル−1，3，5，2，4，6−トリオキサホスフィナン2，4，6−トリオキシド（T3Pとしても既知）の存在下、好適な溶媒、例えばN，N−ジメチルホルムアミド中で、例えばカルボン酸HO2C−LA−R1（式中、LAおよびR1は一般式（I）の化合物について定義される通りである）と反応させることによって直接達成できる。あるいは、アニリン（VI）の式（Ia）の化合物への転換は、アニリン（VI）と、好適な試薬、例えばCl−C（＝O）−LA−LG（式中、LAは一般式（I）の化合物について定義される通りであり、LGは脱離基、好ましくはクロロまたはブロモを表す）との反応によって行われることができ、式（VII）の対応する化合物を得て、これを続いて環状二級アミンに限定されないが、それらによって例示されるR1の導入に好適な試薬と反応させ、式（Ia）の化合物を得る。
【化７３】
2016521259.tif 000074
【０２１９】
スキームB：式（II）のメタ−ニトロ安息香酸誘導体からの式（Ia）の化合物の調製
あるいは、式（Ia）の化合物は、スキームCに概要されるように、式（VIII）のメタ−アミノ安息香酸誘導体から出発して調製でき、式中R5およびR6は上記一般式（I）の化合物について定義される通りである）。式（VIII）の前記メタ−アミノ安息香酸誘導体は、当業者に周知であり、市販されていることが多い。式（VIII）の化合物は、アミンR3R2NH2（式中、R2およびR3は上記一般式（I）の化合物について定義される通りである）と、標準アミドカップリング反応において、反応でき、式（VI）のアミド誘導体を得る。式（VI）の前記化合物はまた、式（VIII）の上述の酸を、アミンX−R2−NH2（式中R2は上記一般式（I）の化合物について定義される通りである）とカップリングすることによって得られることができ、式（IX）のアミドを得る。これらは、続いて、それぞれ一般式（VI）のアミドを得るために、R3−X’（式中、R3は一般式（I）の化合物について定義される通りである）とのパラジウム触媒カップリング反応、例えばSuzukiカップリングに供される。X−R2−NH2およびR3−X’において、XおよびX’の両方が、クロロ、ブロモ、ヨード、トリフルオロメチルスルホニルオキシ等のパラジウム触媒カップリング反応を可能にする基、あるいはボロン酸またはそのエステルを表し、但し、Xがボロン酸またはそのエステルを表す場合、X’はクロロ、ブロモ、ヨードまたはトリフルオロメチルスルホニルオキシ等を表し、逆もまた同様である。式（VI）のアミドは、続いてスキームBに関する文脈において、上記で記載された式（Ia）の化合物へ転化される。
【化７４】
2016521259.tif 000075
【０２２０】
スキームC：式（VIII）のメタ−アミノ安息香酸誘導体からの式（Ia）の化合物の調製
合成ステップの順序は、式（VIII）（式中、R5およびR6は、一般式（I）の化合物について定義される通りである）のメタ−アミノ安息香酸誘導体を式（Ia）の化合物に転化するために、スキームDに概要されるように変更できる。式（VIII）の前記安息香酸誘導体は、式（X）の化合物に転化でき、式中、LGは、脱離基、好ましくはクロロまたはブロモを表し、続いて例えば好適な環状二級アミンに限定されないが、これらに例示されるR1の導入に好適な試薬を用いて式（X）の化合物のアミノリシスを行い、式（XI）の化合物を得る。続いて、式（XI）の化合物に存在するカルボキシ基は、アミンR3R2NH2（式中、R2およびR3は上記一般式（I）の化合物について定義される通りである）とアミドカップリング反応において、例えば三級脂肪族アミン、例えばN，N−ジイソプロピルエチルアミンおよび2，4，6−トリプロピル−1，3，5，2，4，6−トリオキサホスフィナン2，4，6−トリオキシド（T3Pとしても既知）の存在下、好適な溶媒、例えばN，N−ジメチルホルムアミド中で、カップリングして、式（Ia）の化合物を得ることができる。
【化７５】
2016521259.tif 000076
【０２２１】
スキームD：式（VIII）のメタ−アミノ安息香酸誘導体からの式（Ia）の化合物の代替調製
式（VIII）の前記安息香酸誘導体の代わりに、式（XII）（式中、R5およびR6は一般式（I）の化合物について定義される通りであり、REはC1〜C6−アルキル基、好ましくはメチルまたはエチルを表す）の対応するエステル類縁体がまた、スキームEに概要されるように、式（Ia）の化合物を調製するために、同様の様式で使用できる。式（XII）のエステルは、当業者に周知であり、多くの場合市販されている。式（XII）の前記安息香酸エステルの式（XIV）の化合物への合成（式中、R1は上記一般式（I）の化合物について定義される通りである）は、式（XIII）の化合物を介して進めることができ（式中、LGは脱離基、好ましくはクロロまたはブロモを表す）、スキームDに関する文脈において記載されるように同様に行うことができる。続いて式（XIV）の化合物に存在するエステル基は、水酸化リチウムとの反応によってケン化でき、式（XIa）のリチウム塩を得る。式（XIa）の前記リチウム塩は、次いで式（Ia）の化合物に転化される。
【化７６】
2016521259.tif 000077
【０２２２】
スキームE：式（XII）のメタ−アミノ安息香酸エステルからの式（Ia）の化合物の調製
式（XV）のメタ−ニトロアニリン誘導体からの式（Ib）の化合物への第1の手法は（式中、R5およびR6は上記一般式（I）の化合物について定義される通りである）はスキームFに概要される。式（XV）の前記メタ−ニトロアニリン誘導体は、当業者に周知であり、市販されていることが多い。それらは、例えばカルボン酸クロリドR3−R2−C（＝O）Cl（式中、R2およびR3は、上記一般式（I）の化合物について定義される通りである）と、好適な塩基、例えば炭酸カリウムの存在下、好適な溶媒、例えばアセトニトリル中で反応させることによって、式（XVI）のアミド誘導体に転化できる。塩基性溶媒、例えばピリジンは、それぞれ塩基および溶媒の役割の両方を果たし得る。あるいは（XV）の（XVI）への転化は、標準アミドカップリング反応を介して行われることができる。式（XVI）のアミドに存在するニトロ基は、続いて、例えば好適な触媒、例えばパラジウムチャコールの存在下での水素化により還元されて、式（XVII）の対応するアニリン誘導体を得ることができる。式（XVII）の前記アニリンは、次いで式（Ib）の化合物に合成できる。これは、式（XVII）の化合物を、アミドカップリング反応において、三級脂肪族アミン、例えばN，N−ジイソプロピルエチルアミンおよび2，4，6−トリプロピル−1，3，5，2，4，6−トリオキサホスフィナン2，4，6−トリオキシド（T3Pとしても既知）の存在下、好適な溶媒、例えばN，N−ジメチルホルムアミド中で、カルボン酸HO2C−LA−R1（式中、LAおよびR1一般式（I）の化合物について定義される通りである）と反応させることによって直接達成できる。あるいは、アニリン（XVII）の式（Ia）の化合物への転換は、アニリン（XVII）と、好適な試薬、例えばCl−C（＝O）−LA−LG（式中、LAは一般式（I）の化合物について定義される通りであり、LGは脱離基、好ましくはクロロまたはブロモを表す）との反応によって行われることができ、式（XVIII）の対応する化合物を得て、これを続いて環状二級アミンに限定されないが、それらによって例示されるR1の導入に好適な試薬と反応させ、式（Ib）の化合物を得る。
【化７７】
2016521259.tif 000078
【０２２３】
スキームF：式（XV）のメタ−ニトロアニリン誘導体からの式（Ib）の化合物の調製
スキームGは、式（XIX）のメタ−ニトロアニリン誘導体（式中、R5およびR6は上記一般式（I）の化合物について定義される通りであるが、それぞれニトロおよびアミノ基の逆配置によって式（XV）の化合物とは異なる）から、式（Ib）の化合物のための代替合成経路としてのスキームFに対する補完的手法を概要する。式（XIX）の前記メタ−ニトロアニリン誘導体は、当業者に周知であり、市販されることが多い。それらは、標準アミドカップリング反応においてカルボン酸LG−LA−CO2Hと反応させることによって、式（XX）のアミド誘導体に転化でき、式中、LAは、上記一般式（I）の化合物について定義される通りであり、LGは、脱離基、好ましくはクロロまたはブロモを表す。式（XX）の前記アミドは、続いて環状二級アミンに限定されないが、これらが例示されるR1の導入に好適な試薬を用いて、式（XXI）の化合物に転化でき、式中、R1は上記一般式（I）の化合物について定義される通りである。式（XXI）のアミドに存在するニトロ基は、次いで、例えば好適な触媒、例えばパラジウムチャコールの存在下での水素化により還元されて、式（XXII）の対応するアニリン誘導体を得ることができる。式（XXII）の化合物は、アミドカップリング反応において、例えば三級脂肪族アミン、例えばN，N−ジイソプロピルエチルアミンおよび2，4，6−トリプロピル−1，3，5，2，4，6−トリオキサホスフィナン2，4，6−トリオキシド（T3Pとしても既知）の存在下、好適な溶媒、例えばN，N−ジメチルホルムアミド中で、カルボン酸R3R2CO2H（R2およびR3は上記一般式（I）の化合物について定義される通りである）と反応でき、式（Ib）の化合物を得る。式（Ib）の化合物はまた、式（XXII）の上述のアニリンを、カルボン酸X−R2−CO2H（式中R2は上記一般式（I）の化合物について定義される通りである）とカップリングすることによって得られることができ、式（XXIII）のアミドを得る。これらは、続いて、それぞれ一般式（Ib）の化合物を得るために、R3−X’（式中、R3は一般式（I）の化合物について定義される通りである）とのパラジウム触媒カップリング反応、例えばSuzukiカップリングに供されることができる。X−R2−CO2HおよびR3−X’において、XおよびX’の両方が、クロロ、ブロモ、ヨード、トリフルオロメチルスルホニルオキシあるいはボロン酸またはそのエステル等のパラジウム触媒カップリング反応を可能にする基を表すが、但し、Xがボロン酸またはそのエステルを表す場合、X’はクロロ、ブロモ、ヨードまたはトリフルオロメチルスルホニルオキシ等を表し、逆もまた同様である。
【化７８】
2016521259.tif 000079
【０２２４】
スキームG：式（XIX）のメタ−ニトロアニリン誘導体からの式（Ib）の化合物の調製
スキームHは、水素と異なるR4基の導入を例示する。そうするために、式（XVII）の一級アニリン（式中、LA、R1、R2、R3、R5、およびR6は上記一般式（I）の化合物について定義される通りであり、スキームFに従って調製できる）を、式（XXIV）の二級アニリン（式中、R4は上記一般式（I）の化合物について定義される通りであるが、水素ではない）に転化できる。これは、当業者に既知の種々の方法、例えばR4を与えるのに好適なアルデヒド、例えばベンズアルデヒド（R4＝ベンジル）と、好適なホウ化水素試薬、例えばナトリウムトリアセトキシホウ化水素の存在下、および好適な酸、例えば酢酸の存在下、好適な溶媒、例えば塩素化炭化水素、好ましくはジクロロメタン中での還元アミノ化により達成できる。式（XXIV）の得られた化合物は、続いて、式（Ic）の化合物に合成され、式中、LA、R1、R2、R3、R4、R5およびR6は、上記一般式（I）の化合物について定義される通りであるが、但しR4は水素とは異なる。
【化７９】
2016521259.tif 000080
【０２２５】
スキームH：式（XVII）のアニリン誘導体からの式（Ic）の化合物の調製
さらなる詳細（反応条件、好適な溶媒等）は、以下の実験項から得ることができる。
【０２２６】
本明細書において、特に本発明の中間体および実施例の合成において、化合物が対応する塩基または酸との塩の形態として記述される場合、前記塩の形態の正確な化学量論組成は、それぞれの調製および／または精製プロセスによって得られるので、大抵の場合未知である。
【０２２７】
特に断らない限り、化学名または構造式の接尾辞、例えば「塩酸」、「トリフルオロアセテート」、「ナトリウム塩」または「xHCl」、「xCF3COOH」、「xNa＋」は、化学量論上の仕様ではなく、塩の形態としてのみであることを理解すべきである。
【０２２８】
このことは、（規定される場合は）未知の化学量論組成を有する溶媒和物、例えば水和物として、記載された調製および／または精製プロセスによって合成中間体または実施例の化合物またはこれらの塩が得られた場合にも同様に適用される。
【０２２９】
実験節
以下の表は、この段落および実施例節で使用される略語を列挙するものである。
【０２３０】
【表１】
2016521259.tif 000081
【０２３１】
方法
方法1：
機器：Waters Acquity UPLC−MS SQD；カラム：Acquity UPLC BEH C18 1．7 50×2．1mm；溶出液A：水＋0．05体積％のギ酸（98％），溶出液B：アセトニトリル＋0．05体積％のギ酸（98％）；勾配：0−1．6minで1−99％のB，1．6−2．0minで99％のB；流速0．8mL／min；温度：60℃；DADスキャン：210−400nm；ELSD。
【０２３２】
方法2：
機器：Waters Autopurificationsystem SQD；カラム：Waters XBrigde C18 5μ 100×30mm；水＋0．1体積％のギ酸（99％）／アセトニトリル勾配；温度：室温；注入：2500μL；DADスキャン：210−400nm。
【０２３３】
方法3：
機器：Waters Acquity UPLC−MS SQD；カラム：Acquity UPLC BEH C18 1．7 50×2．1mm；溶出液A：水＋0．2体積％のアンモニア（32％），溶出液B：アセトニトリル；勾配：0−1．6minで1−99％のB，1．6−2．0minで99％のB；流速0．8mL／min；温度：60℃；DADスキャン：210−400nm；ELSD。
【０２３４】
方法4：
機器：Waters Acquity UPLC−MS SQD；カラム：Acquity UPLC BEH C18 1．7 50×2．1mm；溶出液A：水＋0．1体積％のギ酸（99％），溶出液B：アセトニトリル；勾配：0−1．6minで1−99％のB，1．6−2．0minで99％のB；流速0．8mL／min；温度：60℃；DADスキャン：210−400nm；ELSD。
【０２３５】
方法5：
機器：Waters Autopurificationsystem SQD；カラム：Waters XBrigde C18 5μ 100×30mm；水＋0．2体積％のアンモニア（32％）／アセトニトリル勾配；温度：室温；注入：2500μL；DADスキャン：210−400nm。
【０２３６】
方法6：
機器：JASCO P2000 Polarimeter；波長589nm；温度：20℃；積分時間10s；パス長100mm。
【０２３７】
方法7：
機器：Acquity UPLC（Waters製）；質量分析器：Micromass（現在Waters）からのLCT；カラム：Kinetex C18（Phenomenex製），50×2．1mm，2．6μm粒子，60℃；溶媒：A：水＋0．05％のギ酸；B：アセトニトリル＋0．05％のギ酸；注入：0．5μL；速度：1．3mL／min；勾配99％のA，1％のAまで線形で1．9minまで1％のB，99％のB；1．9−2．10minの未充填；2．99％のAに戻るまで20minまで1％のB。
中間体
実施例1A
【０２３８】
4−メトキシ−3−ニトロベンゾイルクロリド
【化８０】
2016521259.tif 000082
3．00g（15．2mmol）の4−メトキシ−3−ニトロ安息香酸を、室温において、20mLのジクロロメタン中で撹拌した。59μL（0．76mmol）のDMFおよび2．66mL（30．4mmol）のオキサリルクロリドを添加し、ガス形成が停止した後に混合物を50℃にてさらに2時間撹拌した。1．33mL（15．2mmol）のオキサリルクロリドを添加し、混合物を50℃で6時間撹拌した。次いで溶媒を蒸発させ、残りの材料を、室温において20mLのジクロロメタン中に提供した。59μL（0．76mmol）のDMFおよび2．66mL（30．4mmol）のオキサリルクロリドを添加し、ガス形成が停止した後に混合物を50℃にてさらに2時間撹拌した。濃縮の後、3．25gの原料を得て、これをさらに精製することなく使用した。
実施例2A
【０２３９】
3−ニトロ−4−（トリフルオロメチル）ベンゾイルクロリド
【化８１】
2016521259.tif 000083
5．00g（21．3mmol）の3−ニトロ−4−（トリフルオロメチル）安息香酸を、室温において28mLのジクロロメタン中で撹拌した。0．08mL（1．06mmol）のDMFおよび3．7mL（42．5mmol）のオキサリルクロリドを添加し、ガス形成が停止した後に混合物を50℃にてさらに1．5時間撹拌した。混合物を室温で一晩放置した。濃縮の後、4．58gの原料を得て、これをさらに精製することなく使用した。
実施例3A
【０２４０】
2−クロロ−4−メトキシ−5−ニトロベンゾイルクロリド
【化８２】
2016521259.tif 000084
2．00g（8．64mmol）の2−クロロ−4−メトキシ−5−ニトロ安息香酸を、室温において15mLのジクロロメタン中で撹拌した。33μL（0．43mmol）のDMFおよび1．51mL（17．3mmol）のオキサリルクロリドを添加し、混合物を50℃で2時間撹拌した。1．51mL（17．3mmol）のオキサリルクロリドを室温にて添加し、混合物を50℃で1時間、室温で一晩撹拌した。濃縮の後、2．10gの原料を得て、これをさらに精製することなく使用した。
実施例4A
【０２４１】
N−（ビフェニル−4−イル）−4−メトキシ−3−ニトロベンズアミド
【化８３】
2016521259.tif 000085
1つのフラスコにおいて、5．1mLのTHF中の66．7mg（394μmol）のビフェニル−4−アミンおよび82μL（591μmol）のトリエチルアミンを室温で撹拌した。100mgの85％純度（394μmol）の実施例1Aからの化合物を添加し、混合物を68時間撹拌した。別のフラスコにおいて、208mLのTHF中の2．76g（16．3mmol）のビフェニル−4−アミンおよび3．4mL（24．4mmol）のトリエチルアミンを室温で撹拌した。4．13gの85％純度（16．3mmol）の実施例1Aからの化合物を添加し、混合物を68時間撹拌した。両方の混合物を共に水に注ぎ、エチルアセテートで抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過および濃縮した。標記化合物5．67g（理論値の96％）が得られた。
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 4.03 (s, 3H), 7.30 - 7.39 (m, 1H), 7.42 - 7.50 (m, 2H), 7.54 (d, 1H), 7.64 - 7.73 (m, 4H), 7.83 - 7.91 (m, 2H), 8.31 (dd, 1H), 8.55 (d, 1H), 10.43 (s, 1H).
LC-MS (Method 3): Rt = 1.31 min; MS (ESIpos): m/z = 349 [M+H]+.
実施例5A
【０２４２】
N−（ビフェニル−4−イル）−3−ニトロ−4−（トリフルオロメチル）ベンズアミド
【化８４】
2016521259.tif 000086
230mLのTHF中の3．06g（18．1mmol）のビフェニル−4−アミンおよび3．8mL（27．1mmol）のトリエチルアミンを室温で撹拌した。4．58g（18．1mmol）の実施例2Aからの化合物を添加し、混合物を68時間撹拌した。混合物を300mLの水に注ぎ、エチルアセテートで抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過および濃縮した。標記化合物7．27g（理論値の99％）が得られた。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 7.32 - 7.39 (m, 1H), 7.43 - 7.50 (m, 2H), 7.66 - 7.75 (m, 4H), 7.85 - 7.91 (m, 2H), 8.26 (d, 1H), 8.47 (d, 1H), 8.68 - 8.70 (m, 1H), 10.76 (s, 1H).
LC-MS (Method 3): Rt = 1.43 min; MS (ESIpos): m/z = 387 [M+H]+.
実施例6A
【０２４３】
N−（ビフェニル−4−イル）−2−クロロ−4−メトキシ−5−ニトロベンズアミド
【化８５】
2016521259.tif 000087
100mLのTHF中の1．42g（8．40mmol）のビフェニル−4−アミンおよび1．76mL（12．6mmol）のトリエチルアミンを室温で撹拌した。2．10g（8．40mmol）の実施例3Aからの化合物を添加し、混合物を室温で一晩撹拌した。混合物を水に注ぎ、エチルアセテートで抽出した。合わせた有機相を1Nの塩化水素水溶液および飽和重炭酸ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過および濃縮した。標題化合物1．22g（理論値の35％）が得られ、これをさらに精製することなく使用した。
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 4.03 (s, 3H), 7.30 - 7.39 (m, 1H), 7.41 - 7.50 (m, 2H), 7.60 - 7.73 (m, 5H), 7.75 - 7.84 (m, 2H), 8.24 (s, 1H), 10.68 (s, 1H).
LC-MS (Method 1): Rt = 1.35 min; MS (ESIpos): m/z = 383 [M+H]+.
実施例7A
【０２４４】
3−アミノ−N−（ビフェニル−4−イル）−4−メトキシベンズアミド
【化８６】
2016521259.tif 000088
3．32g（9．54mmol）の実施例4Aからの化合物を100mLのエチルアセテートおよび50mLのTHFの混合物中で撹拌した。1．01g（0．95mmol）のパラジウムチャコール（10％，50％水）を添加し、混合物を水素雰囲気下、室温で3．25時間撹拌した。濾過後、溶媒を蒸発させた。標題化合物3．53gが得られ、これをさらに精製することなく使用した。
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 3.81 (s, 3H), 4.91 (s, 2H), 6.81 - 6.90 (m, 1H), 7.17 - 7.24 (m, 2H), 7.26 - 7.33 (m, 1H), 7.37 - 7.45 (m, 2H), 7.57 - 7.66 (m, 4H), 7.80 - 7.86 (m, 2H), 10.02 (s, 1H).
LC-MS (Method 3): Rt = 1.19 min; MS (ESIpos): m/z = 319 [M+H]+.
実施例8A
【０２４５】
3−アミノ−N−（ビフェニル−4−イル）−4−（トリフルオロメチル）ベンズアミド
【化８７】
2016521259.tif 000089
4．52g（11．7mmol）の実施例5Aからの化合物を、120mLのエチルアセテートおよび20mLのTHFの混合物中に溶解した。1．25gのパラジウムチャコール（10％，50％水）を添加し、混合物を水素雰囲気下、室温で1．5時間撹拌した。濾過後、溶媒を蒸発させた。残りの材料を120mLのエチルアセテートおよび40mLのTHFの混合物中に溶解させた。1．25gのパラジウムチャコール（10％，50％水）を添加し、混合物を水素雰囲気下、室温で3時間撹拌した。追加の1．25gのパラジウムチャコール（10％，50％水）を添加し、混合物を水素雰囲気下、室温で3時間撹拌した。この後、さらに1．25gのパラジウムチャコール（10％，50％水）を添加し、混合物を水素雰囲気下、室温で6時間撹拌した。濾過後、溶媒を蒸発させた。標題化合物3．81g（理論値の91％）が得られた。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 5.85 (s, 2H), 7.14 (d, 1H), 7.31 - 7.37 (m, 2H), 7.42 - 7.50 (m, 3H), 7.63 - 7.71 (m, 4H), 7.83 - 7.89 (m, 2H), 10.36 (s, 1H).
LC-MS (Method 1): Rt = 1.34 min; MS (ESIpos): m/z = 357 [M+H]+.
実施例9A
【０２４６】
5−アミノ−N−（ビフェニル−4−イル）−2−クロロ−4−メトキシベンズアミド
【化８８】
2016521259.tif 000090
1．08gの93％純度（2．63mmol）の実施例6Aからの化合物を、16mLのTHF中に提供し、0℃に冷却した。17．9mL（21．0mmol）の、15％の三塩化チタン（III）を含有する10％の塩化水素水溶液を添加し、混合物を室温で一晩撹拌した。0℃に冷却後。混合物を、重炭酸ナトリウムの添加により中和し、塩化ナトリウムで飽和された重炭酸ナトリウムを添加することによって中和し、エチルアセテートおよびTHFの混合物と共に2時間撹拌した。濾過後、溶液をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過および濃縮した。標題化合物960mgが得られ、これをさらに精製することなく使用した。
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 3.83 (s, 3H), 5.10 (s, 2H), 6.81 (s, 1H), 6.92 (s, 1H), 7.29 - 7.37 (m, 1H), 7.40 - 7.50 (m, 2H), 7.61 - 7.70 (m, 4H), 7.76 - 7.85 (m, 2H), 10.36 (s, 1H).
LC-MS (Method 1): Rt = 1.27 min; MS (ESIpos): m/z = 353 [M+H]+.
実施例10A
【０２４７】
メチル2−アミノ−4−（ビフェニル−4−イルカルバモイル）ベンゾエート
【化８９】
2016521259.tif 000091
DMF（35mL）中の3−アミノ−4−（メトキシカルボニル）安息香酸（1．00g，5．12mmol）およびビフェニル−4−アミン（1．73g，10．2mmol，2．0当量）の混合物をプロパンホスホン酸無水物（50％，5．98mL，10．2mmol，2．0当量）、続いてジイソプロピルエチルアミン（4．5mL，25．6mmol，5．0当量）で処理した。得られた混合物を室温で5時間撹拌した。得られた溶液を、沈殿物が形成し始めるまで減圧下で濃縮した（約20mLの除去）。得られた混合物を、水（25mL）で処理した。得られた固体を分離し、水で洗浄し、減圧下、50℃にて乾燥し、不純なメチル2−アミノ−4−（ビフェニル−4−イルカルバモイル）ベンゾエート（2．9g）を得た。この材料をさらに精製することなく後続の反応に使用した。
LC-MS (Method 3): Rt = 1.31 min; MS (ESIpos): m/z = 347 ([M+H]+, 100%), 693 ([2M+H]+, 10%); MS (ESIneg): m/z = 345 [M-H]-, 100%).
実施例11A
【０２４８】
3−アミノ−N−（ビフェニル−4−イル）−4−ブロモベンズアミド
【化９０】
2016521259.tif 000092
DMF（150mL）中の3−アミノ−4−ブロモ安息香酸（4．5g，20．8mmol）およびビフェニル−4−アミン（7．1g，41．7mmol，2．0当量）の混合物を、プロパンホスホン酸無水物（50％，24mL，41．7mmol，2．0当量）、続いてジイソプロピルエチルアミン（18mL，104mmol，5．0当量）で処理した。得られた混合物を室温で24時間撹拌した。得られた混合物を水（150mL）で処理した。得られた固体を分離し、水で洗浄し、減圧下50℃で乾燥して、不純な3−アミノ−N−（ビフェニル−4−イル）−4−ブロモベンズアミド（6．0g，79％）を得た。この材料をさらに精製することなく後続の反応に使用した。
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 5.54 (s, 2H), 7.03 (dd, J=2.3, 8.1 Hz, 1H), 7.28-7.33 (m, 2H), 7.42 (t, J=7.7 Hz, 2H), 7.46 (d, J=8.1 Hz, 1 H), 7.60-7.65 (m, 4H), 7.83 (d, J=8.6 Hz, 2H), 10.21 (s, 1H).
LC-MS (Method 3): Rt = 1.32 min; MS (ESIpos): m/z = 367 ([M+H]+, 100%); MS (ESIneg): m/z = 365 [M-H]-, 90%).
実施例12A
【０２４９】
N−（ビフェニル−4−イル）−3−［（クロロアセチル）アミノ］−4−メトキシベンズアミド
【化９１】
2016521259.tif 000093
1．00g（3．14mmol）の実施例7Aからの化合物および279μL（3．46mmol）のピリジンを10mLのジクロロメタン中に提供した。263μL（3．30mmol）のクロロアセチルクロリドを0℃で添加し、混合物を室温で一晩乾燥させた。水およびエタノールを添加し、固体を濾過して、エタノールで洗浄し、乾燥させた。標題化合物968mg（理論値の78％）が得られた。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 3.95 (s, 3H), 4.42 (s, 2H), 7.22 (d, 1H), 7.30 - 7.37 (m, 1H), 7.41 - 7.49 (m, 2H), 7.63 - 7.70 (m, 4H), 7.80 - 7.90 (m, 3H), 8.52 - 8.60 (m, 1H), 9.66 (s, 1H), 10.23 (s, 1H).
LC-MS (Method 4): Rt = 1.29 min; MS (ESIpos): m/z = 395 [M+H]+.
実施例13A
【０２５０】
N−（ビフェニル−4−イル）−3−［（クロロアセチル）アミノ］−4−（トリフルオロメチル）ベンズアミド
【化９２】
2016521259.tif 000094
0℃にてCH2Cl2（20mL）中の3−アミノ−N−（ビフェニル−4−イル）−4−（トリフルオロメチル）ベンズアミド（実施例8Aに記載される様式と同様の様式で調製，1．75g，4．91mmol）およびピリジン（0．42mL，5．16mmol，1．05当量）の溶液に、クロロアセチルクロリド（0．41mL，5．16mmol，1．05当量）を滴下した。得られた混合物を室温まで加温し、その温度で5時間撹拌した。得られた混合物を減圧下で濃縮し、次いでEtOH（25mL）で処理した。得られた固体を除去し、水、続いてEtOHで洗浄し、次いで減圧下、50℃で乾燥して、N−（ビフェニル−4−イル）−3−［（クロロアセチル）アミノ］−4−（トリフルオロメチル）ベンズアミド（1．11g，52％）を得た。
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 4.33 (s, 2H), 7.31 (tm, J=7.3 Hz, 1H), 7.43 (t, J=7.6 Hz, 2H), 7.62-7.69 (m, 4H), 7.84 (d, J=8.7 Hz, 2H), 7.92 (d, J=8.9 Hz, 1H), 8.03 - 8.07 (m, 2H), 10.08 (s, 1H), 10.54 (s, 1H).
LC-MS (Method 3): Rt = 1.32 min; MS (ESIpos): m/z = 433 ([M+H]+, 60%), 865 ([2M+H]+, 20%); MS (ESIneg): m/z = 431 ([M-H]-, 100%), 863 ([2M-H]-, 10%).
実施例14A
【０２５１】
メチル4−（ビフェニル−4−イルカルバモイル）−2−［（クロロアセチル）アミノ］ベンゾエート
【化９３】
2016521259.tif 000095
0℃においてCH2Cl2（80mL）中のメチル2−アミノ−4−（ビフェニル−4−イルカルバモイル）ベンゾエート（実施例10Aに記載される様式と同様の様式で調製，4．74g，13．7mmol）およびピリジン（2．77mL，34．2mmol，2．5当量）の溶液に、クロロアセチルクロリド（1．20mL，15．1mmol，1．1当量）を滴下した。得られた混合物を室温まで加温し、その温度で6時間撹拌した。得られた混合物を減圧下で濃縮し、次いでEtOH（75mL）で処理した。得られた固体を除去し、EtOH、続いて水、続いてEtOHで洗浄し、次いで減圧下、50℃で乾燥して、メチル4−（ビフェニル−4−イルカルバモイル）−2−［（クロロアセチル）アミノ］ベンゾエート（2．95g，51％）を得た。
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 3.89 (s, 3H), 4.44 (s, 2H), 7.31 (t, J=7.3 Hz, 1H), 7.43 (t, J=7.7 Hz, 2H), 7.63-7.68 (m, 4H), 7.78 (dd, J=1.5, 8.3 Hz, 1H), 7.84 (d, J=8.8 Hz, 1H), 8.07 (d, J=8.3 Hz, 2H), 8.77 (d, J=1.5 Hz, 1H), 10.54 (s, 1H), 11.24 (s, 1H).
LC-MS (Method 3): Rt = 1.37 min; MS (ESIpos): m/z = 423 ([M+H]+, 100%), 845 ([2M+H]+, 20%); MS (ESIneg): m/z = 421 ([M-H]-, 100%).
実施例15A
【０２５２】
N−（ビフェニル−4−イル）−4−ブロモ−3−［（クロロアセチル）アミノ］ベンズアミド
【化９４】
2016521259.tif 000096
0℃にてCH2Cl2（100mL）中の3−アミノ−N−（ビフェニル−4−イル）−4−ブロモベンズアミド（実施例11Aに記載される様式と同様の様式で調製，6．04g，16．5mmol）およびピリジン（2．79mL，34．5mmol，2．1当量）の溶液に、クロロアセチルクロリド（1．38mL，17．3mmol，1．05当量）を滴下した。得られた混合物を室温まで加温し、その温度で12時間撹拌した。得られた混合物を減圧下で濃縮し、次いでEtOH（75mL）で処理した。得られた固体を除去し、水、続いてEtOHで洗浄し、次いで減圧下、50℃で乾燥して、N−（ビフェニル−4−イル）−4−ブロモ−3−［（クロロアセチル）アミノ］ベンズアミド（5．46g，75％）を得た。
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 4.37 (s, 2H), 7.31 (t, J=7.3 Hz, 1H), 7.42 (t, J=7.7 Hz, 2H), 7.63-7.67 (m, 4H), 7.76 (dd, J=2.3, 8.6 Hz, 1H), 7.82-7.86 (m, 3H), 8.16 (d, J=2.0 Hz, 1H), 9.98 (s, 1H), 10.41 (s, 1H).
LC-MS (Method 3): Rt = 1.34 min; MS (ESIpos): m/z = 443 ([M+H]+, 80%); MS (ESIneg): m/z = 441 ([M-H]-, 80%).
実施例16A
【０２５３】
N−（ビフェニル−4−イル）−3−［（2−クロロプロパノイル）アミノ］−4−（トリフルオロメチル）ベンズアミド
【化９５】
2016521259.tif 000097
3．00g（8．42mmol）の実施例8Aからの化合物を、50mLのトルエンに提供し、1．63mL（16．8mmol）の2−クロロプロパノイルクロリドを添加し、混合物を100℃で90分間撹拌した。濃縮の後、3．02gの原料を得て、これをさらに精製することなく使用した。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 1.65 (d, 3H), 4.83 (q, 1H), 7.32 - 7.38 (m, 1H), 7.44 - 7.50 (m, 2H), 7.65 - 7.73 (m, 4H), 7.86 - 7.91 (m, 2H), 7.97 (d, 1H), 8.04 (s, 1H), 8.10 (d, 1H), 10.15 (s, 1H), 10.60 (s, 1H).
LC-MS (Method 1): Rt = 1.39 min; MS (ESIpos): m/z = 447 [M+H]+.
実施例17A
【０２５４】
N−（ビフェニル−4−イル）−3−［（2−ブロモ−2−メチルプロパノイル）アミノ］−4−（トリフルオロメチル）ベンズアミド
【化９６】
2016521259.tif 000098
500mg（1．40mmol）の実施例8Aからの化合物および125μL（1．54mmol）のピリジンを5mLのジクロロメタン中に提供した。339mg（1．47mmol）の2−ブロモ−2−メチルプロパノイルブロミドを0℃で添加し、混合物を室温で一晩乾燥させた。水を添加し、相を分離させた。水相をジクロロメタンで2回抽出し、合わせた有機相をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過および濃縮した。標題化合物665mg（理論値の94％）が得られた。
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 2.01 (s, 6H), 7.30 - 7.41 (m, 1H), 7.42 - 7.52 (m, 2H), 7.63 - 7.75 (m, 4H), 7.85 - 7.92 (m, 2H), 7.93 - 8.01 (m, 2H), 8.09 - 8.17 (m, 1H), 9.91 (s, 1H), 10.62 (s, 1H).
LC-MS (Method 4): Rt = 1.50 min; MS (ESIpos): m/z = 505 [M+H]+.
実施例18A
【０２５５】
ジリチウムN−（ビフェニル−4−イル）−4−カルボキシ−3−｛（Z）−［2−（モルホリン−4−イル）−1−オキシダニジルエチリデン］アミノ｝ベンゼンカルボキシイミデート
【化９７】
2016521259.tif 000099
THF（6mL）およびメタノール（1．5mL）の混合物中の実施例12からの化合物（500mg，1．06mmol）の溶液に、1Mの水酸化リチウム水溶液（1．4mL，1．4mmol，1．3当量）を室温で添加した。混合物を室温で4時間撹拌した。得られた混合物を減圧下で濃縮し、CH2Cl2（10mL）で洗浄した。得られた水層を減圧下、乾燥するまで濃縮し、標題化合物（510mg）を得て、これをさらに精製することなく使用した。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 3.10 (s, 2H), 3.66 - 3.76 (m, 4H), 7.28 - 7.35 (m, 1H), 7.44 (t, 2H), 7.51 (dd, 1H), 7.58 - 7.70 (m, 4H), 7.78 - 7.87 (m, 2H), 8.03 (d, 1H), 9.04 (d, 1H), 14.27 (s, 1H).
LC-MS (Method 3): Rt = 0.77 min; MS (ESIpos): m/z = 460 [M-2Li+3H]+.
実施例19A
【０２５６】
3−［（クロロアセチル）アミノ］−4−（トリフルオロメトキシ）安息香酸
【化９８】
2016521259.tif 000100
0℃においてCH2Cl2（50mL）中の3−アミノ−4−（トリフルオロメトキシ）安息香酸（2．50g，11．3mmol）およびピリジン（1．92mL，23．7mmol，2．1当量）の溶液に、クロロアセチルクロリド（0．95mL，11．9mmol，1．05当量）を滴下した。得られた混合物を室温まで加温し、その温度で5時間撹拌した。得られた溶液をCH2Cl2／イソプロパノール混合物（4：1，50mL）で処理した。得られた溶液を1NのHCl水溶液（50mL）で洗浄し、乾燥し（MgSO4無水）、減圧下で濃縮して不純な3−［（クロロアセチル）アミノ］−4−（トリフルオロメチル）安息香酸（3．52g）を得た。この材料をさらに精製することなく後続の反応に使用した。
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 4.35 (s, 2H), 7.52 (ddm, J=1.5, 8.7 Hz, 1H), 7.80 (dd, J=2.1, 8.7 Hz, 1H), 8.47 (d, J=2.1 Hz, 1H), 10.17 (s, 1H), 13.28 (br. s, 1H).
LC-MS (Method 3): Rt = 0.95 min; MS (ESIpos): m/z = 298 ([M+H]+, 100%); MS (ESIneg): m/z = 296 ([M-H]-, 100%), 593 ([2M-H]-, 100%).
実施例20A
【０２５７】
3−［（モルホリン−4−イルアセチル）アミノ］−4−（トリフルオロメトキシ）安息香酸
【化９９】
2016521259.tif 000101
DMF（50mL）中の3−［（クロロアセチル）アミノ］−4−（トリフルオロメトキシ）安息香酸（実施例19Aに記載される様式と同様の様式で調製，3．52g，11．8mmol）の溶液に、モルホリン（2．2mL，24．8mmol，2．1当量）、トリエチルアミン（3．5mL，24．8mmol，2．1当量）およびヨウ化カリウム（0．30g，1．83mmol，0．16当量）を添加した。反応混合物を室温で16時間撹拌した。得られた混合物を水（75mL）で希釈した。水溶液をCH2Cl2／イソプロパノール溶液（4：1，5×50mL）で抽出した。合わせた有機相を飽和NaCl溶液（50mL）で洗浄し、乾燥し（Na2SO4無水）、減圧下で濃縮して、不純な3−［（モルホリン−4−イルアセチル）アミノ］−4−（トリフルオロメトキシ）安息香酸（2．87g）を得た。この材料をさらに精製することなく後続の反応に使用した。
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 2.54-2.59 (m, 4H), 3.20 (s, 2H), 3.61-3.66 (m, 4H), 7.49-7.54 (m, 1H), 7.76 (dd, J=2.1, 8.6 Hz, 1H), 8.80 (d, J=2.1 Hz, 1H), 9.81 (s, 1H).
LC-MS (Method 3): Rt = 0.58 min; MS (ESIpos): m/z = 349 ([M+H]+, 100%); MS (ESIneg): m/z = 347 ([M-H]-, 100%).
実施例21A
【０２５８】
メチル4−（ベンジルオキシ）−3−［（クロロアセチル）アミノ］ベンゾエート
【化１００】
2016521259.tif 000102
0℃においてCH2Cl2（80mL）中のメチル3−アミノ−4−（ベンジルオキシ）−ベンゾエート（5．00g，19．4mmol）およびピリジン（3．30mL，40．8mmol，2．1当量）の溶液に、クロロアセチルクロリド（1．63mL，20．4mmol，1．05当量）を滴下した。得られた混合物を室温まで加温し、その温度で12時間撹拌した。得られた溶液をCH2Cl2（75mL）で希釈した。得られた溶液を水（50mL）で洗浄し、乾燥し（Na2SO4無水）、減圧下で濃縮して、不純なメチル4−（ベンジルオキシ）−3−［（クロロアセチル）アミノ］ベンゾエート（7．26g）を得た。この材料をさらに精製することなく後続の反応に使用した。
LC-MS (Method 3): Rt = 1.27 min; MS (ESIpos): m/z = 334 ([M+H]+, 100%); MS (ESIneg): m/z = 332 ([M-H]-, 100%).
実施例22A
【０２５９】
メチル4−（ベンジルオキシ）−3−［（モルホリン−4−イルアセチル）アミノ］ベンゾエート
【化１０１】
2016521259.tif 000103
DMF（93mL）中のメチル4−（ベンジルオキシ）−3−［（クロロアセチル）アミノ］ベンゾエート（実施例21Aに記載される様式と同様の様式で調製，7．26g，21．8mmol）の溶液に、モルホリン（2．8mL，32．6mmol，1．5当量）、トリエチルアミン（4．5mL，32．6mmol，1．5当量）およびヨウ化カリウム（0．56g，3．37mmol，0．16当量）を添加した。反応混合物を室温で16時間撹拌した。得られた混合物を水（75mL）に注ぎ、沈殿物を形成した。沈殿物を、濾過によって除去し、水で洗浄し、減圧下50℃で乾燥して、メチル4−（ベンジルオキシ）−3−［（モルホリン−4−イルアセチル）アミノ］ベンゾエート（2．15g，26％）を得た。
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 2.35-2.39 (m, 4H), 3.06 (s, 2H), 3.20-3.24 (m, 4H), 3.79 (s, 3H), 5.21 (s, 2H), 7.30 (d, J=8.6 Hz, 1H), 7.35-7.44 (m, 3H), 7.51-7.54 (m, 2H), 7.70 (dd, J=2.0, 8.6 Hz, 1H), 8.89 (d, J=2.1 Hz, 1H), 9.71 (s, 1H).
LC-MS (Method 3): Rt = 1.23 min; MS (ESIpos): m/z = 385 ([M+H]+, 100%), 769 ([2M+H]+, 30%); MS (ESIneg): m/z =383 ([M-H]-, 100%).
実施例23A
【０２６０】
リチウム4−（ベンジルオキシ）−3−［（モルホリン−4−イルアセチル）アミノ］ベンゾエート
【化１０２】
2016521259.tif 000104
THF（46mL）およびメタノール（12mL）の混合物中のメチル4−（ベンジルオキシ）−3−［（モルホリン−4−イルアセチル）アミノ］ベンゾエート（実施例22Aに記載される様式と同様の様式で調製，2．15g，5．59mmol）の溶液に、水酸化リチウム水溶液（1．0N，6．7mL，6．7mmol，1．2当量）を添加した。得られた溶液を室温で12時間撹拌した。得られた混合物を減圧下で濃縮し、リチウム4−（ベンジルオキシ）−3−［（モルホリン−4−イルアセチル）アミノ］ベンゾエート（2．13g，100％）を得た。この材料をさらに精製することなく後続の反応に使用した。
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 2.35-2.40 (m, 4H), 3.02 (s, 2H), 3.22-3.27 (m, 4H), 5.10 (s, 2H), 7.02 (br. d, J=8.3 Hz, 1H), 7.33-7.42 (m, 3H), 7.48-7.52 (m, 2H), 7.56 (br. d, J=7.8 Hz, 1H), 8.70 (br. s, 1H), 9.52 (s, 1H).
LC-MS (Method 3): Rt = 0.63 min; MS (ESIpos): m/z = 371 ([M-Li+2H]+, 100%); MS (ESIneg): m/z = 369 ([M-Li]-, 100%).
実施例24A
【０２６１】
N−（ビフェニル−4−イル）−4−ヒドロキシ−3−［（モルホリン−4−イルアセチル）アミノ］ベンズアミド
【化１０３】
2016521259.tif 000105
THF（10mL）中の4−（ベンジルオキシ）−N−（ビフェニル−4−イル）−3−［（モルホリン−4−イルアセチル）アミノ］ベンズアミド（実施例24に記載される様式と同様の様式で調製，0．21g，0．39mmol）の溶液に、10％のパラジウムオンカーボン（0．07g）を添加した。得られたスラリーを水素雰囲気下、室温で7時間撹拌した。得られたスラリーを濾過し、減圧下で濃縮してN−（ビフェニル−4−イル）−4−ヒドロキシ−3−［（モルホリン−4−イルアセチル）アミノ］ベンズアミド（0．12g，68％）を得た。
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 2.51-2.55 (m, 4H), 3.14 (s, 2H), 3.61-3.65 (m, 4H), 6.94 (d, J=8.3 Hz, 1H), 7.30 (t, J=7.3 Hz, 1H), 7.41 (t, J=7.7 Hz, 2H), 7.58 (dd, J=2.0, 8.3 Hz, 1H), 7.60-7.65 (m, 4H), 7.82 (d, J=8.6 Hz, 2H), 8.68 (d, J=2.0 Hz, 1H), 9.65 (s, 1H), 10.10 (s, 1H).
LC-MS (Method 3): Rt = 0.74 min; MS (ESIpos): m/z = 432 ([M+H]+, 100%), 863 ([2M+H]+, 10%); MS (ESIneg): m/z = 430 ([M-H]-, 100%), 861 ([2M-H]-, 10%).
実施例25A
【０２６２】
N−（4−メトキシ−3−ニトロフェニル）ビフェニル−4−カルボキサミド
【化１０４】
2016521259.tif 000106
3．00g（17．8mmol）の4−メトキシ−3−ニトロアニリンおよび8．63g（62．4mmol）の炭酸カリウムを120mLのアセトニトリルに懸濁させた。3．86g（17．8mmol）のビフェニル−4−カルボニルクロリドを0℃で添加し、混合物を室温で一晩撹拌した。この後、混合物を氷冷水に注ぎ、15分間撹拌した。沈殿物を吸引し、水で洗浄して乾燥した。標題化合物5．49g（理論値の88％）が得られた。
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 3.93 (s, 3H), 7.38 - 7.47 (m, 2H), 7.48 - 7.56 (m, 2H), 7.74 - 7.80 (m, 2H), 7.83 - 7.89 (m, 2H), 8.00 - 8.11 (m, 3H), 8.45 (d, 1H), 10.52 (s, 1H).
LC-MS (Method 4): Rt = 1.27 min; MS (ESIpos): m/z = 349 [M+H]+.
実施例26A
【０２６３】
N−（4−フルオロ−3−ニトロフェニル）ビフェニル−4−カルボキサミド
【化１０５】
2016521259.tif 000107
4．90g（31．4mmol）の4−フルオロ−3−ニトロアニリンおよび15．2g（110mmol）の炭酸カリウムを200mLのアセトニトリル中で0℃で撹拌した。6．80g（31．4mmol）のビフェニル−4−カルボニルクロリドを添加し、混合物を室温で20時間撹拌した。この後、混合物を氷冷水に注ぎ、15分間撹拌した。沈殿物を濾過し、水で洗浄して乾燥させた。標題化合物8．39g（理論値の79％）が得られ、これをさらに精製することなく使用した。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 7.39 - 7.47 (m, 1H), 7.49 - 7.55 (m, 2H), 7.62 (dd, 1H), 7.74 - 7.81 (m, 2H), 7.84 - 7.90 (m, 2H), 8.06 - 8.14 (m, 2H), 8.14 - 8.23 (m, 1H), 8.73 (dd, 1H), 10.71 (s, 1H).
LC-MS (Method 4): Rt = 1.34 min; MS (ESIpos): m/z = 337 [M+H]+.
実施例27A
【０２６４】
N−［3−ニトロ−4−（トリフルオロメトキシ）フェニル］ビフェニル−4−カルボキサミド
【化１０６】
2016521259.tif 000108
500mg（2．25mmol）の3−ニトロ−4−（トリフルオロメトキシ）アニリンを7．5mLのピリジンに提供した。585mg（2．70mmol）のビフェニル−4−カルボニルクロリドを添加し、混合物を室温で1時間撹拌した。この後、混合物を水に注ぎ、15分間撹拌した。沈殿物を濾過し、水で洗浄して乾燥させた。標題化合物810mg（理論値の90％）が得られ、これをさらに精製することなく使用した。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 7.41 - 7.47 (m, 1H), 7.49 - 7.55 (m, 2H), 7.75 - 7.81 (m, 3H), 7.85 - 7.92 (m, 2H), 8.07 - 8.13 (m, 2H), 8.24 (dd, 1H), 8.74 (d, 1H), 10.87 (s, 1H).
LC-MS (Method 4): Rt = 1.47 min; MS (ESIpos): m/z = 403 [M+H]+.
実施例28A
【０２６５】
N−（3−アミノ−4−メトキシフェニル）ビフェニル−4−カルボキサミド
【化１０７】
2016521259.tif 000109
33．5g（96．2mmol）の実施例25Aからの化合物を、0．4Lのエタノールおよび0．6LのTHFの混合物に提供した。5．12gのパラジウムチャコール（10％，50％水）を添加し、混合物を水素雰囲気下、室温で6時間撹拌した。濾過後、溶媒を蒸発させた。標題化合物30．2g（理論値の99％）が得られた。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm]= 3.75 (s, 3H), 4.76 (s, 2H), 6.75 (d, 1H), 6.91 (dd, 1H), 7.16 (d, 1H), 7.38 - 7.46 (m, 1H), 7.47 - 7.55 (m, 2H), 7.72 - 7.77 (m, 2H), 7.78 - 7.84 (m, 2H), 7.99 - 8.06 (m, 2H), 9.92 (s, 1H).
LC-MS (Method 1): Rt = 1.11 min; MS (ESIpos): m/z = 319 [M+H]+.
実施例29A
【０２６６】
N−（3−アミノ−4−フルオロフェニル）ビフェニル−4−カルボキサミド
【化１０８】
2016521259.tif 000110
8．39g（24．9mmol）の実施例26Aからの化合物を100mLのエチルアセテートおよび200mLのTHFの混合物中に懸濁した。1．40g（1．32mmol）ののパラジウムチャコール（10％，50％水）を添加し、混合物を水素雰囲気下、室温で3．25時間撹拌した。濾過後、溶媒を蒸発させた。標題化合物7．64g（理論値の100％）が得られ、これをさらに精製することなく使用した。
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 5.18 (s, 2H), 6.82 - 6.99 (m, 2H), 7.33 (dd, 1H), 7.38 - 7.46 (m, 1H), 7.47 - 7.55 (m, 2H), 7.71 - 7.78 (m, 2H), 7.79 - 7.85 (m, 2H), 7.99 - 8.06 (m, 2H), 10.07 (s, 1H).
LC-MS (Method 4): Rt = 1.18 min; MS (ESIpos): m/z = 307 [M+H]+.
実施例30A
【０２６７】
N−［3−アミノ−4−（トリフルオロメトキシ）フェニル］ビフェニル−4−カルボキサミド
【化１０９】
2016521259.tif 000111
7．10g（17．7mmol）の実施例27Aからの化合物を74mLのエタノールおよび110mLのTHFの混合物中に懸濁させた。0．94g（0．88mmol）のパラジウムチャコール（10％，50％水）を添加し、混合物を水素雰囲気下、室温で3時間撹拌した。濾過後、溶媒を蒸発させた。標題化合物6．40g（理論値の95％）が得られ、これをさらに精製することなく使用した。
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 5.40 (s, 2H), 6.93 (dd, 1H), 7.06 (dd, 1H), 7.38 - 7.46 (m, 2H), 7.47 - 7.56 (m, 2H), 7.72 - 7.79 (m, 2H), 7.79 - 7.86 (m, 2H), 8.00 - 8.07 (m, 2H), 10.15 (s, 1H).
LC-MS (Method 4): Rt = 1.36 min; MS (ESIpos): m/z = 373 [M+H]+.
実施例31A
【０２６８】
N−｛3−［（クロロアセチル）アミノ］−4−メトキシフェニル｝ビフェニル−4−カルボキサミド
【化１１０】
2016521259.tif 000112
0℃においてCH2Cl2（25mL）中のN−（3−アミノ−4−メトキシフェニル）ビフェニル−4−カルボキサミド（実施例28Aに記載される様式と同様の様式で調製，2．50g，7．85mmol）およびピリジン（0．70mL，8．64mmol，1．10当量）の溶液に、クロロアセチルクロリド（0．66mL，8．24mmol，1．05当量）を添加した。得られた混合物を室温まで加温し、その温度で12時間撹拌した。得られた混合物を減圧下で濃縮し、次いでエタノール（25mL）で粉砕した。残留固体を濾過により除去し、エタノール、続いて水、続いてエタノールで洗浄し、減圧下50℃で乾燥させて、N−｛3−［（クロロアセチル）アミノ］−4−メトキシフェニル｝ビフェニル−4−カルボキサミド（2．97g，96％）を得た。
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 3.82 (s, 3H), 4.37 (s, 2H), 7.03 (d, J=9.0 Hz, 1H), 7.38 (t, J=7.3 Hz, 1H), 7.48 (t, J=7.3 Hz, 2H), 7.60 (dd, J=2.5, 8.9 Hz, 1H), 7.73 (d, J=7.2 Hz, 2H), 7.79 (d, J=8.3 Hz, 2H), 8.03 (d, J=8.3 Hz, 2H), 8.36 (d, J=2.1 Hz, 1H), 9.50 (s, 1H), 10.21 (s, 1H).
LC-MS (Method 3): Rt = 1.25 min; MS (ESIpos): m/z = 395 ([M+H]+, 100%), 789 ([2M+H]+, 40%); MS (ESIneg): m/z = 393 ([M-H]-, 100%).
実施例32A
【０２６９】
N−｛3−［（2−クロロプロパノイル）アミノ］−4−メトキシフェニル｝ビフェニル−4−カルボキサミド
【化１１１】
2016521259.tif 000113
1．00g（3．14mmol）の実施例28Aからの化合物を、15mLのトルエンに提供し、0．61mL（6．28mmol）の2−クロロプロパノイルクロリドを添加し、混合物を100℃で2時間撹拌した。濃縮の後、876mgの原料を得て、これをさらに精製することなく使用した。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 1.62 (d, 3H), 3.85 (s, 3H), 4.99 (q, 1H), 7.07 (d, 1H), 7.39 - 7.45 (m, 1H), 7.48 - 7.54 (m, 2H), 7.64 (dd, 1H), 7.73 - 7.79 (m, 2H), 7.80 - 7.85 (m, 2H), 8.04 - 8.10 (m, 2H), 8.39 (d, 1H), 9.54 (s, 1H), 10.23 (s, 1H).
LC-MS (Method 1): Rt = 1.33 min; MS (ESIpos): m/z = 409 [M+H]+.
実施例33A
【０２７０】
N−｛3−［（2−クロロプロパノイル）アミノ］−4−（トリフルオロメトキシ）フェニル｝ビフェニル−4−カルボキサミド
【化１１２】
2016521259.tif 000114
1．00g（2．69mmol）の実施例30Aからの化合物を20mLのトルエンに提供し、0．52mL（5．37mmol）の2−クロロプロパノイルクロリドを添加し、混合物を100℃で2時間撹拌した。濃縮の後、1．19gの原料を得て、これをさらに精製することなく使用した。
LC-MS (Method 1): Rt = 1.43 min; MS (ESIpos): m/z = 463 [M+H]+.
実施例34A
【０２７１】
N−［3−（ベンジルアミノ）−4−メトキシフェニル］ビフェニル−4−カルボキサミド
【化１１３】
2016521259.tif 000115
500mg（1．57mmol）の実施例28Aからの化合物および0．8mL（7．85mmol）ベンズアルデヒドを、室温で50mLのジクロロメタン中に溶解し、333mg（1．57mmol）のナトリウムトリアセトキシホウ化水素および0．09mL（1．57mmol）の酢酸を添加し、混合物を室温で一晩撹拌した。333mg（1．57mmol）のナトリウムトリアセトキシホウ化水素および0．09mL（1．57mmol）の酢酸を添加し、混合物を室温で一晩撹拌した。濃縮後、残留材料をエチルアセテートにとり、飽和重炭酸ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮した。HPLC（カラム：chromatorex C18，10μm，195×51mm，移動相：アセトニトリル／水勾配）による精製により、標題化合物293mg（理論値の46％）を得た。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 3.80 (s, 3H), 4.32 (d, 2H), 5.52 (t, 1H), 6.79 (d, 1H), 6.98 (d, 1H), 7.06 (dd, 1H), 7.18 - 7.25 (m, 1H), 7.28 - 7.34 (m, 2H), 7.34 - 7.39 (m, 2H), 7.39 - 7.44 (m, 1H), 7.47 - 7.54 (m, 2H), 7.71 - 7.77 (m, 2H), 7.77 - 7.82 (m, 2H), 7.96 - 8.02 (m, 2H), 9.90 (s, 1H).
LC-MS (Method 4): Rt = 1.44 min; MS (ESIpos): m/z = 409 [M+H]+.
実施例35A
【０２７２】
N−［4−メトキシ−3−（メチルアミノ）フェニル］ビフェニル−4−カルボキサミド
【化１１４】
2016521259.tif 000116
195μL（2．07mmol）の無水酢酸を0℃で提供し、95μL（2．53mmol）のギ酸を添加し、混合物を55℃で2時間撹拌した。室温で冷却した後、10mLのTHFおよび4mLのTHF中の250mg（785μmol）の実施例28Aからの化合物の溶液を添加し、混合物を室温で3時間撹拌した。濃縮後、残留材料を10mLのTHFにとり、196μL（1．96mmol）の、THF中のボランジメチルスルフィド錯体の10M溶液を0℃で添加し、混合物を0℃で1時間撹拌して、室温で一晩撹拌した。メタノールを添加し、混合物を1時間撹拌した。1Mの塩化水素水溶液を添加し、混合物を1時間撹拌した。水を添加し、混合物を炭酸カリウムの添加によってpH10に設定し、ジクロロメタンで2回抽出した。合わせた有機相を水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過および濃縮した。標題化合物285mg（理論値の87％）が得られ、これをさらに精製することなく使用した。
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 2.72 (d, 3H), 3.76 (s, 3H), 5.05 (q, 1H), 6.75 (d, 1H), 6.96 (d, 1H), 7.06 (dd, 1H), 7.38 - 7.45 (m, 1H), 7.47 - 7.55 (m, 2H), 7.73 - 7.84 (m, 4H), 8.01 - 8.09 (m, 2H), 9.97 (s, 1H).
LC-MS (Method 4): Rt = 1.19 min; MS (ESIpos): m/z = 333 [M+H]+.
実施例36A
【０２７３】
2−クロロ−N−［5−ニトロ−2−（トリフルオロメトキシ）フェニル］アセトアミド
【化１１５】
2016521259.tif 000117
0℃においてCH2Cl2（250mL）中の5−ニトロ−2−（トリフルオロメトキシ）アニリン（17．3g，77．7mmol）およびピリジン（6．60mL，81．5mmol，1．05当量）の溶液に、クロロアセチルクロリド（6．50mL，81．5mmol，1．05当量）を滴下した。得られた混合物を室温まで加温し、その温度で12時間撹拌した。得られた混合物をCH2Cl2（250mL）で希釈し、水（200mL）で洗浄し、続いて飽和NaCl溶液（250mL）で洗浄し、乾燥し（MgSO4無水）、減圧下で濃縮し、不純な2−クロロ−N−［5−ニトロ−2−（トリフルオロメトキシ）フェニル］アセトアミド（23．8g）を得た。この材料をさらに精製することなく後続の反応に使用した。
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 4.40 (s, 2H), 7.69 (dd, J=1.7, 9.0 Hz, 1H), 8.09 (dd, J=3.0, 9.2 Hz, 1H), 8.88 (d, J=2.8 Hz, 1H), 10.41 (s, 1H).
LC-MS (Method 3): Rt = 1.09 min; MS (ESIneg): m/z = 297 ([M-H]-, 100%).
実施例37A
【０２７４】
N−（2−tert−ブチル−5−ニトロフェニル）−2−クロロアセトアミド
【化１１６】
2016521259.tif 000118
0℃においてCH2Cl2（55mL）中の2−tert−ブチル−5−ニトロアニリン（2．55g，13．1mmol）およびピリジン（2．20mL，27．6mmol，2．1当量）の溶液に、クロロアセチルクロリド（1．10mL，13．8mmol，1．05当量）を滴下した。得られた混合物を室温まで加温し、その温度で12時間撹拌した。得られた溶液をCH2Cl2（50mL）で希釈し、水（50mL）で洗浄し、乾燥し（Na2SO4無水）、減圧下で濃縮し、不純なN−（2−tert−ブチル−5−ニトロフェニル）−2−クロロアセトアミド（3．94g）を得た。この材料をさらに精製することなく後続の反応に使用した。
LC-MS (Method 3): Rt = 1.16 min; MS (ESIpos): m/z = 271 ([M+H]+, 40%); MS (ESIneg): m/z = 269 ([M-H]-, 100%).
実施例38A
【０２７５】
N−（2−ブロモ−5−ニトロフェニル）−2−クロロアセトアミド
【化１１７】
2016521259.tif 000119
0℃においてCH2Cl2（150mL）中の2−ブロモ−5−ニトロアニリン（9．85g，45．4mmol）およびピリジン（7．34mL，90．8mmol，2．0当量）の溶液に、クロロアセチルクロリド（3．80mL，47．7mmol，1．05当量）を滴下した。得られた混合物を室温まで加温し、その温度で12時間撹拌した。得られた溶液をCH2Cl2（150mL）で希釈し、水（100mL）で洗浄し、乾燥し（Na2SO4無水）、減圧下で濃縮し、N−（2−ブロモ−5−ニトロフェニル）−2−クロロアセトアミド（14．1g）を得た。この材料をさらに精製することなく後続の反応に使用した。
LC-MS (Method 3): Rt = 1.05 min; MS (ESIneg): m/z = 291 ([M-H]-, 80%).
実施例39A
【０２７６】
2−クロロ−N−（2−クロロ−5−ニトロフェニル）アセトアミド
【化１１８】
2016521259.tif 000120
0℃においてCH2Cl2（60mL）中の2−クロロ−5−ニトロアニリン（3．00g，17．4mmol）およびピリジン（1．69mL，20．9mmol，1．2当量）の溶液に、クロロアセチルクロリド（1．66mL，20．9mmol，1．2当量）を滴下した。得られた混合物を室温まで加温し、その温度で12時間撹拌した。得られた溶液をCH2Cl2（60mL）で希釈し、水（500mL）で洗浄し、続いて飽和NaCl溶液（50mL）で洗浄し、乾燥し（MgSO4無水）、減圧下で濃縮し、2−クロロ−N−（2−クロロ−5−ニトロフェニル）アセトアミド（4．4g，100％）を得た。
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 4.42 (s, 2H), 7.80 (d J=8.8 Hz, 1H), 8.02 (dd, J=2.8, 8.8 Hz, 1H), 8.69 (d, J=2.5 Hz, 1H), 10.16 (s, 1H).
LC-MS (Method 3): Rt = 0.97 min; MS (ESIneg): m/z =247 ([M-H]-, 100%).
実施例40A
【０２７７】
2−クロロ−N−（2−メチル−5−ニトロフェニル）アセトアミド
【化１１９】
2016521259.tif 000121
0℃においてCH2Cl2（30mL）中の2−メチル−5−ニトロアニリン（2．00g，13．1mmol）およびピリジン（1．28mL，15．8mmol，1．2当量）の溶液に、クロロアセチルクロリド（1．1mL，13．8mmol，1．05当量）を滴下した。得られた混合物を室温まで加温し、その温度で12時間撹拌した。得られた溶液をCH2Cl2（30mL）で希釈し、水（25mL）で洗浄し、続いて飽和NaCl溶液（25mL）で洗浄し、乾燥し（MgSO4無水）。減圧下で濃縮し、2−クロロ−N−（2−メチル−5−ニトロフェニル）アセトアミド（2．2g，72％）を得た。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 2.32 (s, 3H), 4.35 (s, 2H), 7.50 (d, J=8.6 Hz, 1H), 7.94 (dd, J=2.5, 8.3 Hz, 1H), 8.39 (d, J=2.5 Hz, 1H), 9.87 (s, 1H).
LC-MS (Method 3): Rt = 1.25 min; MS (ESIpos): m/z = 229 ([M+H]+, 70%); MS (ESIneg): m/z = 227 ([M-H]-, 100%).
実施例41A
【０２７８】
2−クロロ−N−（2−メトキシ−5−ニトロフェニル）アセトアミド
【化１２０】
2016521259.tif 000122
0℃においてCH2Cl2（175mL）中の2−メトキシ−5−ニトロアニリン（10．00g，59．5mmol）およびピリジン（5．1mL，62．4mmol，1．05当量）の溶液に、クロロアセチルクロリド（4．97mL，62．4mmol，1．05当量）を滴下した。得られた混合物を室温まで加温し、その温度で12時間撹拌した。得られた溶液を減圧下で濃縮した。残留固体をエタノールで粉砕し、濾過し、エタノールで洗浄し、続いて水、続いてエタノールで洗浄し、減圧下50℃で乾燥し、2−クロロ−N−（2−メトキシ−5−ニトロフェニル）アセトアミド（14．1g，97％）を得た。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 3.98 (s, 3H), 4.41 (s, 2H), 7.27 (d, J=9.1 Hz, 1H), 8.04 (dd, J=2.8, 9.1 Hz, 1H), 8.95 (d, J=2.8 Hz, 1H), 9.85 (s, 1H).
LC-MS (Method 3): Rt = 0.95 min; MS (ESIpos): m/z = 245 ([M+H]+, 100%); MS (ESIneg): m/z = 243 ([M-H]-, 100%).
実施例42A
【０２７９】
2−｛［tert−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝−5−ニトロアニリン
【化１２１】
2016521259.tif 000123
0℃においてCH2Cl2（65mL）中の2−アミノ−4−ニトロphenol（5．00g，32．4mmol）の溶液に、tert−ブチルジメチルシリルクロリド（4．65g，30．8mmol，0．95当量）、続いてトリエチルアミン（4．97mL，35．7mmol，1．10当量）を添加した。得られた溶液を室温で5時間撹拌した。次いで溶液をtert−ブチルジメチルシリルクロリド（1．22g，8．10mmol，0．25当量）およびトリエチルアミン（1．13mL，8．11mmol，0．25当量）で処理し、室温でさらに48時間撹拌した。得られた溶液を、ジエチルエーテル（100mL）で処理し、次いで飽和塩化アンモニウム水溶液（100mL）に添加した。希釈された反応混合物からの水相をジエチルエーテル（50mL）で抽出した。ジエチルエーテル相を希釈反応混合物からの有機相と合わせた。合わせた有機相を水（50mL）、続いて飽和NaCl溶液（50mL）で洗浄し、次いで乾燥し（Na2SO4無水）、減圧下で濃縮し、2−｛［tert−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝−5−ニトロアニリン（8．1g，93％）を得た。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 0.23 (s, 6H), 0.94 (s, 9H), 5.15 (s, 2H), 6.82 (d, J=8.9 Hz, 1H), 7.35 (dd, J=2.9, 8.7 Hz, 1H), 7.51 (d, J=2.8 Hz, 1H).
LC-MS (Method 4): Rt = 1.51 min; MS (ESIpos): m/z = 269 ([M+H]+, 100%).
実施例43A
【０２８０】
N−（2−｛［tert−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝−5−ニトロフェニル）−2−クロロアセトアミド
【化１２２】
2016521259.tif 000124
0℃においてCH2Cl2（125mL）中の2−｛［tert−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝−5−ニトロアニリン（実施例42Aに記載される様式と同様の様式で調製，8．06g，30．0mmol）およびピリジン（5．10mL，63．1mmol，2．1当量）の溶液に、クロロアセチルクロリド（2．51mL，31．5mmol，1．05当量）を添加した。得られた混合物を室温まで加温し、その温度で12時間撹拌した。得られた混合物をCH2Cl2（100mL）で希釈し、水（75mL）で洗浄し、乾燥し（Na2SO4無水）、減圧下で濃縮し、不純なN−（2−｛［tert−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝−5−ニトロフェニル）−2−クロロアセトアミド（9．6g）を得た。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = -0.08 (s, 6H), 0.80 (s, 9H), 4.41 (s, 2H), 7.02 (d, J=8.8 Hz, 1H), 7.91 (dd, J=2.8, 8.8 Hz, 1H), 8.92 (d, J=2.8 Hz, 1H), 9.74 (s, 1H).
実施例44A
【０２８１】
2−（モルホリン−4−イル）−N−［5−ニトロ−2−（トリフルオロメトキシ）フェニル］アセトアミド
【化１２３】
2016521259.tif 000125
DMF（300mL）中の2−クロロ−N−［5−ニトロ−2−（トリフルオロメトキシ）フェニル］アセトアミド（実施例36Aに記載される様式と同様の様式で調製，20．6g，69．0mmol）の溶液に、モルホリン（9．0mL，103．5mmol，1．5当量）、トリエチルアミン（14．4mL，103．5mmol，1．5当量）およびヨウ化カリウム（1．78g，10．7mmol，0．16当量）を添加した。反応混合物を室温で16時間撹拌した。得られた混合物を水（300mL）に注いだ。得られた混合物をエチルアセテート（3×100mL）で抽出した。合わせた有機相を半−飽和NaCl溶液で洗浄し、乾燥し（Na2SO4無水）、減圧下で濃縮し、2−（モルホリン−4−イル）−N−［5−ニトロ−2−（トリフルオロメトキシ）フェニル］アセトアミド（20．0g，83％）を得た。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 2.53-2.56 (m, 4H), 3.22 (s, 2H), 3.59-3.62 (m, 4H), 7.72 (dq, J=1.7, 9.1 Hz, 1H), 8.05 (dd, J=2.8, 9.1 Hz, 1H), 9.11 (d, J=2.8 Hz, 1H), 10.05 (s, 1H).
LC-MS (Method 3): Rt = 1.15 min; MS (ESIpos): m/z = 350 ([M+H]+, 100%); MS (ESIneg): m/z = 348 ([M-H]-, 100%).
実施例45A
【０２８２】
N−（2−tert−ブチル−5−ニトロフェニル）−2−（モルホリン−4−イル）アセトアミド
【化１２４】
2016521259.tif 000126
DMF（60mL）中のN−（2−tert−ブチル−5−ニトロフェニル）−2−クロロアセトアミド（実施例37Aに記載される様式と同様の様式で調製，3．94g，14．6mmol）の溶液に、モルホリン（1．90mL，21．8mmol，1．5当量）、トリエチルアミン（3．04mL，21．8mmol，1．5当量）およびヨウ化カリウム（0．37g，2．56mmol，0．16当量）を添加した。反応混合物を室温で16時間撹拌した。得られた混合物を水（75mL）に注いだ。得られた混合物をエチルアセテート（3×50mL）で抽出した。合わせた有機相を乾燥し（Na2SO4無水）、減圧下で濃縮し、N−（2−tert−ブチル−5−ニトロフェニル）−2−（モルホリン−4−イル）アセトアミド（1．61g，34％）を得た。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 1.42 (s, 9H), 2.57-2.62 (m, 4H), 3.21 (s, 2H), 3.60-3.65 (m, 4H), 7.63 (d, J=9.0 Hz, 1H), 7.93 (dd, J=2.6, 8.9 Hz, 1H), 8.82 (d, J=2.5 Hz, 1H), 9.69 (s, 1H).
LC-MS (Method 3): Rt = 1.19 min; MS (ESIpos): m/z = 322 ([M+H]+, 100%); MS (ESIneg): m/z = 320 ([M-H]-, 100%).
実施例46A
【０２８３】
N−（2−ブロモ−5−ニトロフェニル）−2−（モルホリン−4−イル）アセトアミド
【化１２５】
2016521259.tif 000127
DMF（200mL）中のN−（2−ブロモ−5−ニトロフェニル）−2−クロロアセトアミド（実施例38Aに記載される様式と同様の様式で調製，13．2g，45．0mmol）の溶液に、モルホリン（5．9mL，67．5mmol，1．5当量）、トリエチルアミン（9．4mL，67．5mmol，1．5当量）およびヨウ化カリウム（1．16g，6．98mmol，0．16当量）を添加した。反応混合物を室温で16時間撹拌した。得られた混合物を水（200mL）に注いだ。得られた沈殿物を濾過により除去し、水で洗浄して、N−（2−ブロモ−5−ニトロフェニル）−2−（モルホリン−4−イル）アセトアミド（11．1g，72％）を得た。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 2.54-2.60 (m, 4H), 3.21 (s, 2H), 3.65-3.69 (m, 4H), 7.86 (dd, J=2.6, 8.7 Hz, 1H), 7.97 (d, J=8.9 Hz, 1H), 9.13 (d, J=2.8 Hz, 1H), 10.22 (s, 1H).
LC-MS (Method 3): Rt = 1.08 min; MS (ESIpos): m/z = 344 ([M+H]+, 100%); MS (ESIneg): m/z = 342 ([M-H]-, 50%).
実施例47A
【０２８４】
N−（2−クロロ−5−ニトロフェニル）−2−（モルホリン−4−イル）アセトアミド
【化１２６】
2016521259.tif 000128
DMF（75mL）中の2−クロロ−N−（2−クロロ−5−ニトロフェニル）アセトアミド（実施例39Aに記載される様式と同様の様式で調製，4．40g，17．7mmol）の溶液に、モルホリン（2．3mL，26．5mmol，1．5当量）、トリエチルアミン（3．7mL，26．5mmol，1．5当量）およびヨウ化カリウム（0．45g，2．74mmol，0．16当量）を添加した。反応混合物を室温で16時間撹拌した。得られた混合物を水（75mL）に注いだ。得られた沈殿物を濾過により除去し、水、続いてエタノールで洗浄し、減圧下50℃で乾燥し、N−（2−クロロ−5−ニトロフェニル）−2−（モルホリン−4−イル）アセトアミド（4．8g，90％）を得た。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 2.54-2.58 (m, 4H), 3.22 (s, 2H), 3.63-3.66 (m, 4H), 7.82 (d, J=8.8 Hz, 1H), 7.96 (dd, J=2.8, 8.8 Hz, 1H), 9.11 (d, J=2.5 Hz, 1H), 10.17 (s, 1H).
LC-MS (Method 3): Rt = 1.07 min; MS (ESIneg): m/z = 298 ([M-H]-, 100%).
実施例48A
【０２８５】
N−（2−メチル−5−ニトロフェニル）−2−（モルホリン−4−イル）アセトアミド
【化１２７】
2016521259.tif 000129
DMF（35mL）中の2−クロロ−N−（2−メチル−5−ニトロフェニル）アセトアミド（実施例40Aに記載される様式と同様の様式で調製，2．16g，9．5mmol）の溶液に、モルホリン（1．2mL，14．2mmol，1．5当量）、トリエチルアミン（2．0mL，14．2mmol，1．5当量）およびヨウ化カリウム（0．24g，1．46mmol，0．16当量）を添加した。反応混合物を室温で16時間撹拌した。得られた混合物を水（35mL）に注いだ。得られた沈殿物を濾過により除去し、水、続いてエタノールで洗浄し、減圧下50℃で乾燥し、N−（2−メチル−5−ニトロフェニル）−2−（モルホリン−4−イル）アセトアミド（2．1g，79％）を得た。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 2.34 (s, 3H), 2.53-2.56 (m, 4H), 3.17 (s, 2H), 3.61-3.65 (m, 4H), 7.50 (d, J=8.8 Hz, 1H), 7.90 (dd, J=2.5, 8.3 Hz, 1H), 8.71 (d, J=2.5 Hz, 1H), 9.65 (s, 1H).
LC-MS (Method 3): Rt = 0.95 min; MS (ESIpos): m/z = 280 ([M+H]+, 50%); MS (ESIneg): m/z = 278 ([M-H]-, 100%).
実施例49A
【０２８６】
N−（2−メトキシ−5−ニトロフェニル）−2−（モルホリン−4−イル）アセトアミド
【化１２８】
2016521259.tif 000130
DMF（250mL）中の2−クロロ−N−（2−メトキシ−5−ニトロフェニル）アセトアミド（実施例41Aに記載される様式と同様の様式で調製，14．1g，57．6mmol）の溶液に、モルホリン（7．5mL，86．5mmol，1．5当量）、トリエチルアミン（12．1mL，86．5mmol，1．5当量）およびヨウ化カリウム（1．48g，8．93mmol，0．16当量）を添加した。反応混合物を室温で16時間撹拌した。得られた混合物を水（250mL）に注いだ。得られた混合物をエチルアセテート（3×100mL）で抽出した。合わせた有機相を半飽和NaCl溶液で洗浄し、乾燥し（Na2SO4無水）、減圧下で濃縮した。得られた材料をエタノールで粉砕して、N−（2−メトキシ−5−ニトロフェニル）−2−（モルホリン−4−イル）アセトアミドを沈殿物として（15．5g，91％）得た。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 2.51-2.54 (m, 4H), 3.17 (s, 2H), 3.61-3.64 (m, 4H), 4.02 (s, 3H), 7.26 (d, J=9.1 Hz, 1H), 8.00 (dd, J=2.8, 9.1 Hz, 1H), 9.08 (d, J=3.0 Hz, 1H), 9.89 (s, 1H).
LC-MS (Method 3): Rt = 0.96 min; MS (ESIpos): m/z = 296 ([M+H]+, 70%); MS (ESIneg): m/z = 294 ([M-H]-, 100%).
実施例50A
【０２８７】
N−（2−｛［tert−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝−5−ニトロフェニル）−2−（モルホリン−4−イル）アセトアミド
【化１２９】
2016521259.tif 000131
ステップ1：DMF（120mL）中のN−（2−｛［tert−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝−5−ニトロフェニル）−2−クロロアセトアミド（実施例43Aに記載される様式と同様の様式で調製，9．64g，28．0mmol）の溶液に、モルホリン（3．7mL，41．9mmol，1．5当量）、トリエチルアミン（5．8mL，41．9mmol，1．5当量）およびヨウ化カリウム（0．72g，4．33mmol，0．16当量）を添加した。反応混合物を室温で16時間撹拌した。得られた混合物を水（100mL）に注いだ。得られた沈殿物を濾過により除去した（0．45g）。母液をCH2Cl2／イソプロパノール混合物（4：1，4×100mL）で抽出した。 合わせた有機相を乾燥し（Na2SO4無水）、減圧下で濃縮して、不純なN−（2−ヒドロキシ−5−ニトロフェニル）−2−（モルホリン−4−イル）アセトアミド（3．6g）を得た。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 2.50-2.54 (m, 4H), 3.17 (s, 2H), 3.60-3.63 (m, 4H), 6.97 (d, J=8.8 Hz, 1H), 7.86 (dd, J=3.0, 8.8 Hz, 1H), 9.04 (d, J=2.8 Hz, 1H), 9.78 (s, 1H).
LC-MS (Method 3): Rt = 0.47 min; MS (ESIpos): m/z = 282 ([M+H]+, 100%); MS (ESIneg): m/z = 280 ([M-H]-, 100%).
【０２８８】
ステップ2：CH2Cl2（30mL）中のステップ1からのN−（2−ヒドロキシ−5−ニトロフェニル）−2−（モルホリン−4−イル）アセトアミド（1．50g）の溶液に、tert−ブチルジメチルシリルクロリド（0．96g，6．4mmol）、続いてトリエチルアミン（1．04mL，7．47mmol）を添加した。得られた混合物を室温で12時間撹拌した。追加のtert−ブチルジメチルシリルクロリド（0．48g，3．2mmol）およびトリエチルアミン（1．04mL，7．47mmol）を添加し、得られた混合物を室温で48時間撹拌した。得られた混合物をジエチルエーテル（25mL）で希釈し、次いで飽和塩化アンモニウム水溶液（25mL）で洗浄した。水相をジエチルエーテル（25mL）で逆抽出した。合わせた有機相を飽和塩化アンモニウム水溶液（25mL）、続いて水（25mL）、続いて飽和NaCl溶液（25mL）で洗浄し、次いで乾燥し（Na2SO4無水）、減圧下で濃縮した。得られた材料をMPLC（Biotage Isolera；50gのSNAPカートリッジ：100％のヘキサン2．0min．，70％のヘキサン／30％のEtOAcへの勾配3．5min．，70％のヘキサン／30％のEtOAc 2．0min．，45％のヘキサン／55％のEtOAcへの勾配1．5min．，45％のヘキサン／55％のEtOAc 12．0min．）を用いて精製し、N−（2−｛［tert−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝−5−ニトロフェニル）−2−（モルホリン−4−イル）アセトアミド（1．35g，2ステップにわたって9％）を得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ [ppm] = 0.38 (s, 6H), 1.07 (s, 9H), 2.63 (br. s, 4H), 3.24 (br. s, 2H), 3.79 (br. s, 4H), 6.90 (d, J=9.0 Hz, 1H), 7.91 (dd, J=3.0, 8.9 Hz, 1H), 9.34 (br. s, 2H).
実施例51A
【０２８９】
N−［5−アミノ−2−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−2−（モルホリン−4−イル）アセトアミド
【化１３０】
2016521259.tif 000132
エチルアセテート（500mL）中の2−（モルホリン−4−イル）−N−［5−ニトロ−2−（トリフルオロメトキシ）フェニル］アセトアミド（実施例44Aに記載される様式と同様の様式で調製，20．0g，57．1mmol）の溶液に、10％パラジウムオンカーボン（6．1g，5．72mmolのPd，10mol％のPd）を添加した。得られたスラリーを、水素雰囲気下、3．25時間撹拌した。得られたスラリーを濾過し、減圧下で濃縮して、N−［5−アミノ−2−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−2−（モルホリン−4−イル）アセトアミド（17．8g，98％）を得た。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 2.49-2.52 (m, 4H), 3.10 (s, 2H), 3.57-3.60 (m, 4H), 5.37 (s, 2H), 6.26 (dd, J=2.5, 8.8 Hz, 1H), 6.99 (dd, J=1.3, 8.8 Hz, 1H), 7.51 (d, J=2.5 Hz, 1H), 9.50 (s, 1H).
LC-MS (Method 5): Rt = 0.99 min; MS (ESIpos): m/z = 320 ([M+H]+, 90%); MS (ESIneg): m/z =318 ([M-H]-, 100%).
実施例52A
【０２９０】
N−（5−アミノ−2−tert−ブチルフェニル）−2−（モルホリン−4−イル）アセトアミド
【化１３１】
2016521259.tif 000133
エチルアセテート（50mL）中のN−（2−tert−ブチル−5−ニトロフェニル）−2−（モルホリン−4−イル）アセトアミド（実施例45Aに記載される様式と同様の様式で調製，1．61g，5．01mmol）の溶液に、10％パラジウムオンカーボン（0．53g，0．50mmolのPd，10mol％のPd）を添加した。得られたスラリーを水素雰囲気下、4時間撹拌した。得られたスラリーを濾過し、減圧下で濃縮して、N−（5−アミノ−2−tert−ブチルフェニル）−2−（モルホリン−4−イル）アセトアミド（0．39g，27％）を得た。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 1.28 (s, 9H), 2.52-2.56 (m, 4H), 3.07 (s, 2H), 3.58-3.63 (m, 4H), 4.89 (s, 2H), 6.27 (dd, J=2.5, 8.5 Hz, 1H), 6.95 (d, J=8.5 Hz, 1H), 7.02 (d, J=2.5 Hz, 1H), 9.18 (s, 1H).
LC-MS (Method 4): Rt = 0.98 min; MS (ESIpos): m/z = 292 ([M+H]+, 100%), 583 ([2M+H]+, 10%); MS (ESIneg): m/z =290 ([M-H]-, 100%).
実施例53A
【０２９１】
N−（5−アミノ−2−ブロモフェニル）−2−（モルホリン−4−イル）アセトアミド
【化１３２】
2016521259.tif 000134
0℃においてTHF（60mL）中のN−（2−ブロモ−5−ニトロフェニル）−2−（モルホリン−4−イル）アセトアミド（実施例46Aに記載される様式と同様の様式で調製，2．00g，5．81mmol）の溶液に、三塩化チタン（10％HCl水溶液中15％，18．1mL，46．5mmol，8当量）を添加した。混合物を室温まで加温し、その温度で16時間撹拌した。追加の三塩化チタン（10％HCl水溶液中15％，18．1mL，46．5mmol，8当量）を添加し、混合物を室温で16時間撹拌した。得られた混合物を氷浴で冷却し、固体NaHCO3で注意深く中和した。得られたフォームをエチルアセテート（4×100mL）で抽出した。合わせた有機相を飽和NaCl溶液（100mL）で洗浄し、乾燥し（Na2SO4無水）、減圧下で濃縮して、N−（5−アミノ−2−ブロモフェニル）−2−（モルホリン−4−イル）アセトアミド（1．10g，50％）を得た。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 2.50-2.55 (m, 4H), 3.10 (s, 2H), 3.63-3.67 (m, 4H), 5.33 (s, 2H), 6.22 (dd, J=2.8, 8.7 Hz, 1H), 7.16 (d, J=8.7 Hz, 1H), 7.59 (d, J=2.6 Hz, 1H), 9.65 (s, 1H).
LC-MS (Method 4): Rt = 0.92 min; MS (ESIpos): m/z = 314 ([M+H]+, 100%).
実施例54A
【０２９２】
N−（5−アミノ−2−クロロフェニル）−2−（モルホリン−4−イル）アセトアミド
【化１３３】
2016521259.tif 000135
0℃においてメタノール（10mL）中のN−（2−クロロ−5−ニトロフェニル）−2−（モルホリン−4−イル）アセトアミド（実施例47Aに記載される様式と同様の様式で調製，1．00g，3．33mmol）の溶液に、塩化スズ（II）二水和物（3．76g，16．7mmol，5．0当量）を添加した。得られた混合物を還流温度で16時間加熱し、次いで室温まで冷却した。得られた混合物をエタノール（20mL）で処理した。得られた沈殿物を濾過で除去し、飽和Na2CO3溶液、続いて水、続いてエタノールで洗浄し、次いで減圧下50℃で乾燥して、N−（5−アミノ−2−クロロフェニル）−2−（モルホリン−4−イル）アセトアミド（0．45g，50％）を得た。
LC-MS (Method 4): Rt = 0.87 min; MS (ESIpos): m/z = 270 ([M+H]+, 100%); MS (ESIneg): m/z = 268 ([M-H]-, 60%).
実施例55A
【０２９３】
N−（5−アミノ−2−メチルフェニル）−2−（モルホリン−4−イル）アセトアミド
【化１３４】
2016521259.tif 000136
エチルアセテート（80mL）中のN−（2−メチル−5−ニトロフェニル）−2−（モルホリン−4−イル）アセトアミド（実施例48Aに記載される様式と同様の様式で調製，2．09g，7．47mmol）の溶液に、10％パラジウムオンカーボン（0．80g，0．75mmolのPd，10mol％のPd）を添加した。得られたスラリーを水素雰囲気下、1．5時間撹拌した。得られたスラリーを濾過し、減圧下で濃縮して、N−（5−アミノ−2−メチルフェニル）−2−（モルホリン−4−イル）アセトアミド（1．80g，97％）を得た。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 2.06 (s, 3H), 2.52-2.55 (m, 4H), 3.08 (s, 2H), 3.62-3.65 (m, 4H), 4.86 (s, 2H), 6.25 (dd, J=2.2, 7.9 Hz, 1H), 6.82 (d, J=8.2 Hz, 1H), 7.14 (d, J=2.2 Hz, 1H), 9.16 (s, 1H).
実施例56A
【０２９４】
N−（5−アミノ−2−メトキシフェニル）−2−（モルホリン−4−イル）アセトアミド
【化１３５】
2016521259.tif 000137
エチルアセテート（500mL）中のN−（2−メトキシ−5−ニトロフェニル）−2−（モルホリン−4−イル）アセトアミド（実施例49Aに記載される様式と同様の様式で調製，15．5g，52．5mmol）の溶液に、10％パラジウムオンカーボン（5．59g，5．25mmolのPd，10mol％のPd）を添加した。得られたスラリーを水素雰囲気下、2時間撹拌した。得られたスラリーを濾過し、減圧下で濃縮して、N−（5−アミノ−2−メトキシフェニル）−2−（モルホリン−4−イル）アセトアミド（12．2g，88％）を得た。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 3.05 (s, 2H), 3.59-3.63 (m, 4H), 3.70 (s, 3H), 4.68 (s, 2H), 6.19 (dd, J=2.6, 8.7 Hz, 1H), 6.71 (d, J=8.5 Hz, 1H), 7.54 (d, J=2.8 Hz, 1H), 9.56 (s, 1H), protons at 2.48-2.50 ppm partially obscured by solvent.
LC-MS (Method 4): Rt = 0.74 min; MS (ESIpos): m/z = 266 ([M+H]+, 100%); MS (ESIneg): m/z = 264 ([M-H]-, 90%).
実施例57A
【０２９５】
N−（5−アミノ−2−｛［tert−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝フェニル）−2−（モルホリン−4−イル）アセトアミド
【化１３６】
2016521259.tif 000138
エチルアセテート（80mL）中のN−（2−｛［tert−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝−5−ニトロフェニル）−2−（モルホリン−4−イル）アセトアミド（実施例50Aに記載される様式と同様の様式で調製，1．35g，3．41mmol）の溶液に、10％パラジウムオンカーボン（0．70g，0．66mmolのPd，19mol％のPd）を添加した。得られたスラリーを水素雰囲気下、7時間撹拌した。得られたスラリーを濾過し、減圧下で濃縮して、N−（5−アミノ−2−｛［tert−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝フェニル）−2−（モルホリン−4−イル）アセトアミド（1．2g，92％）を得た。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 0.19 (s, 6H), 0.96 (s, 9H), 3.07 (s, 2H), 3.58-3.61 (m, 4H), 4.67 (s, 2H), 6.14 (dd, J=2.8, 8.6 Hz, 1H), 6.56 (d, J=8.6 Hz, 1H), 7.57 (d, J=2.8 Hz, 1H), 9.01 (s, 1H), protons at 2.43-2-45 ppm partially obscured by solvent.
LC-MS (Method 4): Rt = 1.30 min; MS (ESIpos): m/z = 366 ([M+H]+, 90%); MS (ESIneg): m/z = 364 [M-H]-, 90%).
実施例58A
【０２９６】
4−ブロモ−N−｛3−［（モルホリン−4−イルアセチル）アミノ］−4−（トリフルオロメトキシ）フェニル｝ベンズアミド
【化１３７】
2016521259.tif 000139
DMF（25mL）中のN−［5−アミノ−2−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−2−（モルホリン−4−イル）アセトアミド（実施例51Aに記載される様式と同様の様式で調製，0．76g，2．38mmol）および4−ブロモ安息香酸（0．57g，2．86mmol，1．2当量）の溶液に、（ベンゾトリアゾール−1−イルオキシ）トリピロリジノホスホニウムヘキサフルオロホスフェート（PYBOP，2．97g，3．60mmol，1．20当量）、続いてジイソプロピルエチルアミン（1．66mL，9．5mmol，4．0当量）を添加した。得られた混合物を室温で24時間撹拌し、次いで水（25mL）で希釈した。得られた混合物をエチルアセテート（50mL）で抽出した。有機相を乾燥し（Na2SO4無水）、減圧下で濃縮した。残渣をエタノールから結晶化して、4−ブロモ−N−｛3−［（モルホリン−4−イルアセチル）アミノ］−4−（トリフルオロメトキシ）フェニル｝ベンズアミド（0．70g，58％）を得た。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 2.51-2.55 (m, 4H), 3.16 (s, 2H), 3.58-3.62 (m, 4H), 7.40 (dd, J=1.3, 9.0 Hz, 1H), 7.68 (dd, J=2.5, 9.0 Hz, 1H), 7.72 (d, J=8.7 Hz, 2H), 7.88 (d, J=8.7 Hz, 2H), 8.65 (d, J=2.5 Hz, 1H), 9.76 (s, 1H), 10.52 (s, 1H).
実施例59A
【０２９７】
4−ブロモ−N−｛4−メトキシ−3−［（モルホリン−4−イルアセチル）アミノ］フェニル｝ベンズアミド
【化１３８】
2016521259.tif 000140
DMF（75mL）中のN−（5−アミノ−2−メトキシフェニル）−2−（モルホリン−4−イル）アセトアミド（実施例56Aに記載される様式と同様の様式で調製，1．93g，7．27mmol）および4−ブロモ安息香酸（1．75g，8．73mmol，1．3当量）の溶液に、プロパンホスホン酸環状無水物溶液（50％エチルアセテート中，5．09mL，8．73mmol，1．2当量）、続いてジイソプロピルエチルアミン（3．80mL，21．8mmol，3．0当量）を添加した。得られた混合物を室温で24時間撹拌し、次いで水（100mL）で処理した。得られた混合物をエチルアセテート（100mL）で抽出した。有機相を乾燥し（Na2SO4無水）、減圧下で濃縮した。残渣をエタノールから結晶化して、4−ブロモ−N−｛4−メトキシ−3−［（モルホリン−4−イルアセチル）アミノ］フェニル｝ベンズアミド（1．70g，52％）を得た。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 2.50-2.54 (m, 4H), 3.11 (s, 2H), 3.61-3.66 (m, 4H), 3.85 (s, 3H), 7.01 (d, J=8.8 Hz, 1H), 7.52 (dd, J=2.6, 8.9 Hz, 1H), 7.69 (d, J=8.5 Hz, 2H), 7.88 (d, J=8.5 Hz, 2H), 8.51 (d, J=2.5 Hz, 1H), 9.70 (s, 1H), 10.21 (s, 1H).
LC-MS (Method 3): Rt = 1.13 min; MS (ESIpos): m/z = 448 ([M+H]+, 100%); MS (ESIneg): m/z = 446 ([M-H]-, 100%).
実施例60A
【０２９８】
tert−ブチル［4’−（｛4−メトキシ−3−［（モルホリン−4−イルアセチル）アミノ］フェニル｝カルバモイル）ビフェニル−4−イル］カルバメート
【化１３９】
2016521259.tif 000141
ジオキサン（2mL）中の4−ブロモ−N−｛4−メトキシ−3−［（モルホリン−4−イルアセチル）アミノ］フェニル｝ベンズアミド（実施例59Aに記載される様式と同様の様式で調製，0．075g，0．17mmol）および｛4−［（tert−ブトキシカルボニル）アミノ］フェニル｝ボロン酸（0．079g，0．33mmol，2．0当量）、［1，1’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウム（II）クロリドCH2Cl2錯体（Pd（dppf）Cl2・CH2Cl2，0．013g，0．017mmol，10mol％）および炭酸カリウム水溶液（2．0N，0．25mL，0．50mmol，3．0当量）の混合物を、アルゴン雰囲気下、マイクロ波装置で105℃にて1時間加熱した。得られた混合物を室温まで冷却し、水（2mL）で処理した。水溶液をエチルアセテート（3×10mL）で抽出した。合わせた有機相を乾燥し（Na2SO4無水）、減圧下で濃縮してtert−ブチル［4’−（｛4−メトキシ−3−［（モルホリン−4−イルアセチル）アミノ］フェニル｝カルバモイル）ビフェニル−4−イル］カルバメート（0．097g）を得た。
LC-MS (Method 3): Rt = 1.26 min; MS (ESIpos): m/z = 561 ([M+H]+, 100%); MS (ESIneg): m/z = 559 ([M-H]-, 100%).
実施例61A
【０２９９】
メチル4−メトキシ−3−［（モルホリン−4−イルアセチル）アミノ］ベンゾエート
【化１４０】
2016521259.tif 000142
DMF（20mL）中のメチル3−アミノ−4−メトキシベンゾエート（1．00g，5．52mmol）およびジイソプロピルエチルアミン（2．88mL，16．6mmol，3．0当量）の溶液に、モルホリン−4−イル酢酸（0．96g，6．62mmol，1．2当量）、続いてプロパンホスホン酸環状無水物溶液（50％エチルアセテート中，3．87mL，6．62mmol，1．2当量）を添加した。得られた混合物を室温で16時間撹拌し、次いで水（25mL）で処理した。得られた混合物をエチルアセテート（25mL）で抽出した。有機相を乾燥し（Na2SO4無水）、減圧下で濃縮した。残渣（1．5g）をMPLC（Biotage Isolera；25gのSNAPカートリッジ：100％のヘキサン2．0min．，50％のヘキサン／50％のEtOAcへの勾配4．5min．，50％のヘキサン／50％のEtOAc 8．5min．，45％のヘキサン ／55％のEtOAcへの勾配0．6min．，100％のEtOAcへの勾配5．8min．，100％のEtOAc 5．5min．）を用いて精製して、メチル4−メトキシ−3−［（モルホリン−4−イルアセチル）アミノ］ベンゾエート（1．1g，62％）を得た。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 2.50-2.53 (m, 4H), 3.13 (s, 2H), 3.61-3.64 (m, 4H), 3.78 (s, 3H), 3.94 (s, 3H), 7.15 (d, J=8.6 Hz, 1H), 7.69 (dd, J=2.0, 8.6 Hz, 1H), 8.79 (d, J=2.3 Hz, 1H), 9.75 (s, 1H).
LC-MS (Method 3): Rt = 1.02 min; MS (ESIpos): m/z = 309 ([M+H]+, 90%); MS (ESIneg): m/z = 307 ([M-H]-, 100%).
実施例62A
【０３００】
4−メトキシ−3−［（モルホリン−4−イルアセチル）アミノ］安息香酸
【化１４１】
2016521259.tif 000143
メタノール（7mL）中のメチル4−メトキシ−3−［（モルホリン−4−イルアセチル）アミノ］ベンゾエート（実施例61Aに記載される様式と同様の様式で調製，1．04g，3．37mmol）の溶液に、水酸化リチウム水溶液（1N，10．1mL，10．1mmol，3．0当量）を添加した。得られた溶液を室温で12時間撹拌し、次いで減圧下で濃縮した。残渣を水（10mL）に溶解させ、2NのHCl水溶液（5．06mL，10．1mmol，3．0当量）で酸性化し、減圧下で濃縮した。残渣をトルエン（10mL）で処理し、次いで減圧下で濃縮して4−メトキシ−3−［（モルホリン−4−イルアセチル）アミノ］安息香酸（0．80g，81％）を得た。
LC-MS (Method 3): Rt = 0.45 min; MS (ESIpos): m/z = 295 ([M+H]+, 100%); MS (ESIneg): m/z = 293 ([M-H]-, 100%).
実施例63A
【０３０１】
1−（4−メチルピペラジン−1−イル）シクロプロパンカルボン酸塩酸塩（1：1）
【化１４２】
2016521259.tif 000144
標題化合物を以下のスキームに従って調製した：
【化１４３】
2016521259.tif 000145
実施例63Aおよび実施例64AのLC−MS方法：
MS機器タイプ：Agilent 1956A；HPLC機器タイプ：Agilent 1200シリーズ；UV DAD；カラム：Agilent TC−C18，2．1×50mm，5μm；移動相A：水中の0．0375％のTFA，移動相B：アセトニトリル中の0．0188％のTFA；勾配：0．0min 100％のA−＞1．0min 100％のA−＞3．4min 20％のA−＞3．9min 0％のA−＞3．91min 100％のA−＞4．0min 100％のA−＞4．5min 100％のA；流速：0．0min 0．6mL／min−＞1．0min／3．4min／3．9min／3．91min 0．6mL／min−＞4．0min／4．5min 1．0mL／min；カラム温度：40℃；UV検出：220nm。
【０３０２】
ステップ1：
エチル1−アミノシクロプロパンカルボキシレート塩酸塩（1：1）
【化１４４】
2016521259.tif 000146
チオニルクロリド（150mL，2．056mol）を0℃未満にて、無水エタノール（1L）中の1−アミノシクロプロパンカルボン酸（100g，0．989mol）の懸濁液に徐々に添加した。混合物を70℃で20時間撹拌した。TLC（メタノール，Rf＝0．4）は、出発材料のほとんどが消費されたことを示した。次いで溶液を濃縮して、210gの粗生成物を得た。残渣を水に溶解し、炭酸カリウムを用いてpHを9〜10に調整した。水層をジクロロメタン（1L×3）で抽出した。合わせた有機層を乾燥するまで濃縮した。残渣をエチルアセテート（300mL）に溶解させ、エチルアセテート（250mL，4M）中の塩酸塩を−30℃未満にて、溶液に徐々に添加した。それを0℃で30分間撹拌した。固体が沈澱し、それを窒素雰囲気下で濾過して、エチル1−アミノシクロプロパンカルボキシレート塩酸塩（132g，80．6％収率）を白色固体として得た。
以下の1H−NMRは遊離アミンからである。
1H-NMR (400MHz, chloroform-d1): δ [ppm] = 0.91-1.02 (m, 2H), 1.15-1.30 (m, 5H), 2.17 (s, 2H), 4.10 (d, 2H).
【０３０３】
ステップ2：
エチル1−（4−ベンジルピペラジン−1−イル）シクロプロパンカルボキシレート
【化１４５】
2016521259.tif 000147
無水エタノール（1．6L）中のエチル1−アミノシクロプロパンカルボキシレート塩酸塩（120g，0．725mol）、N，N−ジイソプロピルエチルアミン（942g，7．29mol）、N−ベンジル−2−クロロ−N−（2−クロロエチル）エタンアミン塩酸塩（213g，0．793mol）の混合物に、還流下で16時間撹拌した。TLC（PE：EtOAc＝5：1，Rf＝0．4）は出発材料のほとんどが消費されたことを示した。次いで混合物を濃縮した。残渣をジクロロメタン（1L）と水（0．5L）とに分割した。層を分離させ、水層をジクロロメタン（0．5L×2）で抽出した。合わせた有機層を濃縮した。残渣を、シリカゲル上のクロマトグラフィー（PE：EtOAc＝20：1〜10：1）によって精製し、エチル1−（4−ベンジルピペラジン−1−イル）シクロプロパンカルボキシレート（100g，47．8％）を淡黄色油として得た。
1H-NMR (400MHz, chloroform-d1): δ [ppm] = 0.88-0.97 (m, 2H), 1.23-1.36 (m, 5H), 2.37 (br. S, 4H), 2.98 (br. S, 4H), 3.51 (s, 2H), 4.15 (q, 2H), 7.23-7.36 (m, 5H).
【０３０４】
ステップ3：
エチル1−（ピペラジン−1−イル）シクロプロパンカルボキシレート塩酸塩（1：1）
【化１４６】
2016521259.tif 000148
無水ジクロロメタン（700mL）中のエチル1−（4−ベンジルピペラジン−1−イル）シクロプロパンカルボキシレート（83g，0．288mol）の溶液に、1−クロロエチルカルボノクロライデート（60．4g，0．422mol）を0℃未満で徐々に添加した。添加後、混合物を18℃で1時間撹拌した。TLC（PE：EtOAc＝4：1，Rf＝0．85）は反応が完了したことを示した。次いでそれを乾燥するまで濃縮した。残渣をエタノール（700mL）中に溶解させた。それを還流下で16時間撹拌した。TLC（PE：EtOAc＝4：1，Rf＝0）は反応が完了したことを示した。次いでそれを乾燥するまで濃縮した。残渣をエタノール：メチル−tert−ブチルエーテル＝5：1で撹拌し、エチル1−（ピペラジン−1−イル）シクロプロパンカルボキシレート塩酸塩（1：1）（62g，92％）を白色固体として得た。
1H-NMR (400MHz, methanol-d4): δ [ppm] = 1.27 (t, 3H), 1.50-1.65 (m, 4H), 3.50 (mc, 4H), 3.65-3.85 (m, 4H), 4.21 (q, 2H).
【０３０５】
ステップ4：
エチル1−（4−メチルピペラジン−1−イル）シクロプロパンカルボキシレート
【化１４７】
2016521259.tif 000149
水（250mL）中のエチル1−（ピペラジン−1−イル）シクロプロパンカルボキシレート塩酸塩（25g，0．107mol）の溶液に、炭酸水素ナトリウム（10g，0．119mol）を添加し、結果としてpHを7〜8にした。次いでホルムアルデヒド（13．5g，0．166mol，水中37％）およびナトリウムシアノホウ化水素（17．3g，0．275mol）を10℃未満で添加した。混合物を18℃で18時間撹拌した。TLC（PE：EtOAc＝1：1，Rf＝0．1）は出発材料のほとんどが消費されたことを示した。次いでそれをジクロロメタン（50mL×3）で抽出した。合わせた有機相を乾燥するまで濃縮した。残渣をシリカゲル上のクロマトグラフィー（PE：EtOAc＝3：1〜ジクロロメタン：メタノール＝15：1）によって精製して、エチル1−（4−メチルピペラジン−1−イル）シクロプロパンカルボキシレート（12g，53％）を得た。
1H-NMR (400MHz, methanol-d4): δ [ppm] = 0.98-1.04 (m, 2H), 1.24 (t, 3H), 1.26-1.31 (m, 2H), 2.70 (s, 3H), 2.97 (mc, 4H), 3.20 (mc, 4H), 4.11 (q, 2H).
【０３０６】
ステップ5：
1−（4−メチルピペラジン−1−イル）シクロプロパンカルボン酸塩酸塩（1：1）
【化１４８】
2016521259.tif 000150
エチル1−（4−メチルピペラジン−1−イル）シクロプロパンカルボキシレート（14g，65．9mmol）を含有する丸底フラスコに、水性塩酸（6M，100mL）を20℃未満で徐々に添加した。添加後、混合物を100〜140℃で24時間撹拌した。TLC（ジクロロメタン：メタノール＝8：1，Rf＝0．0）は、反応が完了したことを示した。次いで反応混合物を乾燥するまで濃縮した。残渣をエタノール中で撹拌し、固体を濾過して、1−（4−メチルピペラジン−1−イル）シクロプロパンカルボン酸塩酸塩（1：1）（6．4g，44％）を白色固体として得た。
1H-NMR (400MHz, water-d2): δ [ppm] = 1.27-1.37 (m, 2H), 1.45-1.56 (m, 2H), 2.88 (d, 3H), 3.08-3.23 (m, 2H), 3.45-3.53 (m, 2H), 3.55-3.68 (m, 2H), 3.72-3.87 (m, 2H).
ELSD: M/Z= 211.1 (M+H+).
実施例64A
【０３０７】
1−（4−シクロプロピルピペラジン−1−イル）シクロプロパンカルボン酸塩酸塩（1：1）
【化１４９】
2016521259.tif 000151
【０３０８】
ステップ1：
エチル1−（4−シクロプロピルピペラジン−1−イル）シクロプロパンカルボキシレート
【化１５０】
2016521259.tif 000152
無水THF（68mL）およびメタノール（68mL）の混合物中のエチル1−（ピペラジン−1−イル）シクロプロパンカルボキシレート塩酸塩（12．8g，54．5mmol）の溶液に、（1−エトキシシクロプロポキシ）トリメチルシラン（21．9mL，108．9mmol）および酢酸（10mL）を添加した。次いでナトリウムシアノホウ化水素（5．14g，81．8mmol）を数回で添加した。添加後、混合物を60℃で16時間撹拌した。TLC（ジクロロメタン：メタノール＝4：1，Rf＝0．9）は、反応が完了したことを示した。それを18℃に冷却し、水（5mL）でクエンチした。それを乾燥するまで濃縮し、残渣をジクロロメタン（100mL）と水性飽和炭酸水素ナトリウム（20mL）とに分割した。層を分離させ、水層をジクロロメタン（100mL）で抽出した。合わせた有機層を水（15mL）で洗浄し、乾燥するまで濃縮した。残渣を、シリカゲル上のカラムクロマトグラフィー（PE：EtOAc＝20：1から8：1）によって精製して、エチル1−（4−シクロプロピルピペラジン−1−イル）シクロプロパンカルボキシレート（12g，92％）を淡黄色油として得た。
1H-NMR (400MHz, methanol-d4): δ [ppm] = 0.40-0.45 (m, 4H), 0.91-0.97 (m, 2H), 1.19-1.28 (m, 5H), 1.58-1.66 (m, 1H), 2.40-2.70 (m, 4H), 2.87-3.09 (m, 4H), 4.10 (q, 2H).
【０３０９】
ステップ2：
1−（4−シクロプロピルピペラジン−1−イル）シクロプロパンカルボン酸塩酸塩（1：1）
【化１５１】
2016521259.tif 000153
エチル1−（ピペラジン−1−イル）シクロプロパンカルボキシレート（12g，50．4mmol）を含有する丸底フラスコに、水性塩酸（6M，100mL）を0℃未満で添加した。添加後、混合物を100℃で16時間撹拌した。TLC（ジクロロメタン：メタノール＝10：1，Rf＝0．4）は、反応が完了したことを示した。次いで反応混合物を減圧下で濃縮して、残渣をエタノール（40mL）中で撹拌した。固体を濾過して、1−（4−シクロプロピルピペラジン−1−イル）シクロプロパンカルボン酸塩酸塩（1：1）（10．2g，82％）を白色固体として得た。
1H-NMR (400MHz, water-d2): δ [ppm] = 0.87-0.98 (m, 4H), 1.25-1.33 (m, 2H), 1.45-1.53 (m, 2H), 2.77-2.85 (m, 1H), 3.28-3.78 (m, 8H).
ELSD: M/Z= 211.1 (M+H+).
実施例65A
【０３１０】
1−（モルホリン−4−イル）シクロプロパンカルボン酸塩酸塩（1：1）
【化１５２】
2016521259.tif 000154
標題化合物は国際公開第2010／136778号パンフレットから既知である。
実施例66A
【０３１１】
4−［（2−メトキシエトキシ）メチル］−3−ニトロ安息香酸
【化１５３】
2016521259.tif 000155
615mg（15．4mmol）の水素化ナトリウム（60％）を0℃で少量ずつ15mLの2−メトキシエタノールに添加し、10分間撹拌した。1．00g（3．85mmol）の4−（ブロモメチル）−3−ニトロ安息香酸を添加した。反応混合物を室温まで加温し、1時間撹拌し、水に注ぎ、1Nの塩化水素水溶液で酸性化し、エチルアセテートで抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮して1．23gの標題化合物を得て、これをさらに精製することなく使用した。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 3.27 (s, 3H), 3.50 - 3.55 (m, 2H), 3.64 - 3.68 (m, 2H), 4.91 (s, 2H), 7.91 (d, 1H), 8.27 (dd, 1H), 8.49 (d, 1H), 13.67 (s, 1H).
LC-MS (Method 4): Rt = 0.87 min; MS (ESIneg): m/z = 254 [M-H]-.
実施例67A
【０３１２】
N−（ビフェニル−4−イル）−4−［（2−メトキシエトキシ）メチル］−3−ニトロベンズアミド
【化１５４】
2016521259.tif 000156
917mg（5．42mmol）のビフェニル−4−アミンおよび1．9mL（10．8mmol）のN，N−ジイソプロピルエチルアミンを10mLのDMFに提供した。10mLのDMF中の1．23gの実施例66Aからの化合物の溶液およびDMF中の4．22mL（7．23mmol）の2，4，6−トリプロピル−1，3，5，2，4，6−トリオキサトリホスフィナン2，4，6−トリオキシド（T3P）の50％溶液を添加し、混合物を室温で一晩撹拌した。濃縮後、残渣（6．1g）を、MPLC（Biotage Isolera；シリカゲル；ヘキサン／EtOAc勾配）を用いて精製し、標題化合物1．17g（理論値の72％）を得た。
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 3.28 (s, 3H), 3.50 - 3.56 (m, 2H), 3.64 - 3.70 (m, 2H), 4.93 (s, 2H), 7.31 - 7.39 (m, 1H), 7.43 - 7.50 (m, 2H), 7.65 - 7.75 (m, 4H), 7.86 - 7.97 (m, 3H), 8.37 (dd, 1H), 8.67 (d, 1H), 10.63 (s, 1H).
LC-MS (Method 1): Rt = 1.35 min; MS (ESIpos): m/z = 407 [M+H]+.
実施例68A
【０３１３】
3−アミノ−N−（ビフェニル−4−イル）−4−［（2−メトキシエトキシ）メチル］ベンズアミド
【化１５５】
2016521259.tif 000157
30mLのテトラヒドロフラン中の実施例67Aからの化合物（1．14g，2．52mmol）の溶液に、10％塩化水素中の塩化チタン（III）の15％溶液（21．5mL，25．2mmol，10当量）を0℃において滴下した。反応混合物を室温まで加温し、一晩撹拌した。混合物のpHを固体の重炭酸ナトリウムを用いて撹拌しながら7に調整した。懸濁液を固体塩化ナトリウムで飽和させ、70mLのテトラヒドロフラン／エチルアセテート1：1混合物と共に2時間撹拌した。懸濁液を濾過し、濾液をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。標題化合物0．95g（理論値の100％）が得られ、これをさらに精製することなく使用した。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 3.28 (s, 3H), 3.49 - 3.54 (m, 2H), 3.55 - 3.60 (m, 2H), 4.46 (s, 2H), 5.21 (s, 2H), 7.13 (dd, 1H), 7.19 (d, 1H), 7.22 (d, 1H), 7.31 - 7.37 (m, 1H), 7.42 - 7.48 (m, 2H), 7.63 - 7.70 (m, 4H), 7.85 - 7.90 (m, 2H), 10.16 (s, 1H).
LC-MS (Method 4): Rt = 1.22 min; MS (ESIpos): m/z = 377 [M+H]+.
実施例69A
【０３１４】
N−（ビフェニル−4−イル）−3−［（クロロアセチル）アミノ］−4−［（2−メトキシエトキシ）メチル］ベンズアミド
【化１５６】
2016521259.tif 000158
475mg（1．26mmol）の実施例68Aの化合物を、11mLのトルエンに提供し、0．2mL（2．52mmol）のクロロアセチルクロリドを添加し、混合物を100℃で2時間撹拌した。濃縮後、残渣（0．72g）を、MPLC（Biotage Isolera；シリカゲル；ヘキサン／EtOAc勾配）を用いて精製し、標題化合物148mg（理論値の26％）を得た。
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 3.28 (s, 3H), 3.50 - 3.56 (m, 2H), 3.58 - 3.65 (m, 2H), 4.38 (s, 2H), 4.59 (s, 2H), 7.29 - 7.38 (m, 1H), 7.42 - 7.50 (m, 2H), 7.57 (d, 1H), 7.65 - 7.72 (m, 4H), 7.81 - 7.92 (m, 3H), 8.14 - 8.19 (m, 1H), 9.84 (s, 1H), 10.39 (s, 1H).
LC-MS (Method 4): Rt = 1.29 min; MS (ESIpos): m/z = 453 [M+H]+.
実施例70A
【０３１５】
4−［（3−メトキシプロポキシ）メチル］−3−ニトロ安息香酸
【化１５７】
2016521259.tif 000159
615mg（15．4mmol）の水素化ナトリウム（60％）を少量ずつ0℃にて10mLの3−メトキシプロパン−1−オールに添加し、10分間撹拌した。1．00g（3．85mmol）の4−（ブロモメチル）−3−ニトロ安息香酸を添加し、反応混合物を室温まで加温し、1時間撹拌し、水に注ぎ、1Nの塩化水素水溶液で酸性化し、エチルアセテートで抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮して1．16gの標題化合物を得て、これをさらに精製することなく使用した。
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 1.80 (quin, 2H), 3.23 (s, 3H), 3.40 (t, 2H), 3.56 (t, 2H), 7.87 (d, 1H), 8.26 (d, 1H), 8.47 (s, 1H), 13.60 (s, 1H).
LC-MS (Method 4): Rt = 0.96 min; MS (ESIneg): m/z = 268 [M-H]-.
実施例71A
【０３１６】
N−（ビフェニル−4−イル）−4−［（3−メトキシプロポキシ）メチル］−3−ニトロベンズアミド
【化１５８】
2016521259.tif 000160
875mg（5．17mmol）のビフェニル−4−アミンおよび1．8mL（10．3mmol）のN，N−ジイソプロピルエチルアミンを10mLのDMFに提供した。10mLのDMF中の1．16gの実施例70Aの化合物および4．02mL（6．89mmol）のDMF中の2，4，6−トリプロピル−1，3，5，2，4，6−トリオキサトリホスフィナン2，4，6−トリオキシド（T3P）の50％溶液を添加し、混合物を室温で一晩撹拌した。濃縮後、残渣（5．8g）を、MPLC（Biotage Isolera；シリカゲル；ヘキサン／EtOAc勾配）を用いて精製し、標題化合物1．00g（理論値の69％）を得た。
LC-MS (Method 4): Rt = 1.42 min; MS (ESIpos): m/z = 421 [M+H]+.
実施例72A
【０３１７】
3−アミノ−N−（ビフェニル−4−イル）−4−［（3−メトキシプロポキシ）メチル］ベンズアミド
【化１５９】
2016521259.tif 000161
30mLのテトラヒドロフラン中の実施例71Aからの化合物（1．12g，2．40mmol）の溶液に、10％塩化水素中の塩化チタン（III）の15％溶液（20．4mL，23．4mmol，10当量）を0℃において滴下した。反応混合物を室温まで加温し、一晩撹拌した。混合物のpHを固体の重炭酸ナトリウムを用いて撹拌しながら7に調整した。懸濁液を固体塩化ナトリウムで飽和させ、70mLのテトラヒドロフラン／エチルアセテート1：1混合物と共に2時間撹拌した。懸濁液を濾過し、濾液をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣（1．03g）を、MPLC（Biotage Isolera；シリカゲル；ヘキサン／EtOAc勾配）を用いて精製し、標題化合物566mg（理論値の60％）を得た。
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 1.78 (quin, 2H), 3.22 (s, 3H), 3.39 (t, 2H), 3.48 (t, 2H), 4.42 (s, 2H), 5.20 (s, 2H), 7.10 - 7.16 (m, 1H), 7.19 (d, 2H), 7.30 - 7.37 (m, 1H), 7.41 - 7.50 (m, 2H), 7.62 - 7.71 (m, 4H), 7.84 - 7.91 (m, 2H), 10.18 (s, 1H).
LC-MS (Method 4): Rt = 1.27 min; MS (ESIpos): m/z = 391 [M+H]+.
実施例73A
【０３１８】
N−（ビフェニル−4−イル）−3−［（クロロアセチル）アミノ］−4−［（3−メトキシプロポキシ）メチル］ベンズアミド
【化１６０】
2016521259.tif 000162
360mg（0．92mmol）の実施例72Aの化合物を、8mLのトルエンに提供し、0．15mL（1．84mmol）のクロロアセチルクロリドを添加し、混合物を100℃で2時間撹拌した。濃縮後、残渣（0．52g）を、MPLC（Biotage Isolera；シリカゲル；ヘキサン／EtOAc勾配）を用いて精製し、標題化合物237mg（理論値の55％）を得た。
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 1.81 (quin, 2H), 3.22 (s, 3H), 3.40 (t, 2H), 3.52 (t, 2H), 4.39 (s, 2H), 4.55 (s, 2H), 7.31 - 7.38 (m, 1H), 7.42 - 7.50 (m, 2H), 7.56 (d, 1H), 7.65 - 7.72 (m, 4H), 7.82 - 7.91 (m, 3H), 8.13 - 8.18 (m, 1H), 9.86 (s, 1H), 10.39 (s, 1H).
LC-MS (Method 4): Rt = 1.33 min; MS (ESIpos): m/z = 467 [M+H]+.
実施例74A
【０３１９】
メチル4−（ベンジルオキシ）−3−（｛［1−（モルホリン−4−イル）シクロプロピル］カルボニル｝アミノ）ベンゾエート
【化１６１】
2016521259.tif 000163
DMF（50mL）中のメチル3−アミノ−4−（ベンジルオキシ）ベンゾエート（5．00g，19．4mmol）および 1−（モルホリン−4−イル）シクロプロパンカルボン酸塩酸塩（1：1）（実施例65A）（4．84g，23．3mmol）の溶液に、（ベンゾトリアゾール−1−イルオキシ）トリピロリジノホスホニウムヘキサフルオロホスフェート（PYBOP，20．2g，38．9mmol）およびジイソプロピルエチルアミン（16．9mL，97．2mmol）を添加した。得られた混合物を室温で一晩撹拌し、減圧下で濃縮し、次いでジクロロメタン中に溶解させ、1Nの塩化水素水溶液および飽和重炭酸水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。次いで残留固体をエタノール（100mL）で粉砕し、得られた混合物を30分間撹拌した。残留固体を、濾過により除去し、エタノールで洗浄し、減圧下で50℃で乾燥し、標題化合物（7．98g，理論値の100％）を得た。
LC-MS (Method 4): Rt = 1.32 min; MS (ESIpos): m/z = 411 [M+H]+.
実施例75A
【０３２０】
4−（ベンジルオキシ）−3−（｛［1−（モルホリン−4−イル）シクロプロピル］カルボニル｝アミノ）安息香酸
【化１６２】
2016521259.tif 000164
7．98g（19．4mmol）の中間体74Aの化合物を80mLのジオキサンに提供した。931mg（38．9mmol）の水酸化リチウムおよび34mLの水を室温で添加し、混合物を室温で22時間撹拌した。次いで水および2Nの塩化水素水溶液を、1．5〜2の酸性pHが得られるまで添加した。15分間の撹拌後、沈殿物を濾過し、水で洗浄して乾燥させた。標題化合物5．70g（理論値の74％）が得られ、これをさらに精製することなく使用した。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 1.04 - 1.09 (m, 2H), 1.10 - 1.16 (m, 2H), 2.21 - 2.29 (m, 4H), 3.14 - 3.23 (m, 4H), 5.25 (s, 2H), 7.29 (d, 1H), 7.38 - 7.47 (m, 3H), 7.54 - 7.59 (m, 2H), 7.67 (dd, 1H), 8.92 (d, 1H), 10.37 (s, 1H).
LC-MS (Method 1): Rt = 1.13 min; MS (ESIpos): m/z = 397 [M+H]+.
実施例76A
【０３２１】
N−（ビフェニル−4−イル）−4−ヒドロキシ−3−（｛［1−（モルホリン−4−イル）シクロプロピル］カルボニル｝アミノ）ベンズアミド
【化１６３】
2016521259.tif 000165
THF（43mL）およびメタノール（16mL）の混合物中の実施例88の化合物（0．50g，0．91mmol）の溶液に、10％パラジウムオンカーボン（0．16g，0．15mmol Pd，50％の水）を添加した。得られたスラリーを水素雰囲気下、室温で、出発材料が消費されるまで撹拌した。得られた懸濁液を濾過し、減圧下で濃縮して、標題化合物（0．36g，87％）を得た。
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 1.08 - 1.16 (m, 2H), 1.17 - 1.24 (m, 2H), 2.41 - 2.49 (m, 4H), 3.68 - 3.76 (m, 4H), 6.98 (d, 1H), 7.29 - 7.37 (m, 1H), 7.39 - 7.50 (m, 2H), 7.58 (dd, 1H), 7.62 - 7.70 (m, 4H), 7.81 - 7.89 (m, 2H), 8.79 (d, 1H), 10.13 (s, 1H), 10.54 (s, 1H), 11.00 (s, 1H).
LC-MS (Method 1): Rt = 1.26 min; MS (ESIpos): m/z = 458 [M+H]+.
実施例77A
【０３２２】
tert−ブチル｛3−［4−（ビフェニル−4−イルカルバモイル）−2−（｛［1−（モルホリン−4−イル）シクロプロピル］カルボニル｝アミノ）フェノキシ］プロピル｝カルバメート
【化１６４】
2016521259.tif 000166
ジクロロメタン（4mL）中のtert−ブチル（3−ヒドロキシプロピル）カルバメート（0．19mL，1．11mmol）およびトリエチルアミン（0．31mL，2．23mmol）の溶液に、メタンスルホニルクロリド（0．13mL，1．67mmol）を滴下した。得られた混合物を室温で1．5時間撹拌し、水を添加し、混合物をジクロロメタンで抽出した。合わせた有機相を飽和重炭酸ナトリウム水溶液およびブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。DMF（2．5mL）中の残留材料の溶液を、DMF（2．5mL）中の実施例76A（364mg，0．80mmol）の化合物および炭酸セシウム（518mg，1．59mmol）の混合物中に添加した。得られた混合物を70℃で1時間撹拌し、水を添加し、混合物をジクロロメタンで抽出した。合わせた有機相を水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮して標題化合物（560mg）を得て、これをさらに精製することなく使用した。
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 1.09 - 1.18 (m, 2H), 1.18 - 1.27 (m, 2H), 1.38 (s, 9H), 1.93 - 2.09 (m, 2H), 2.39 - 2.48 (m, 4H), 3.10 - 3.22 (m, 2H), 3.64 - 3.78 (m, 4H), 4.21 (t, 2H), 6.94 - 7.06 (m, 1H), 7.19 (d, 1H), 7.28 - 7.38 (m, 1H), 7.41 - 7.51 (m, 2H), 7.61 - 7.78 (m, 5H), 7.82 - 7.89 (m, 2H), 8.89 (d, 1H), 10.23 (s, 1H), 10.40 (s, 1H).
LC-MS (Method 4): Rt = 1.43 min; MS (ESIpos): m/z = 615 [M+H]+.
実施例78A
【０３２３】
3−アミノ−N−（ビフェニル−4−イル）−4−（トリフルオロメトキシ）ベンズアミド
【化１６５】
2016521259.tif 000167
DMF（5mL）中のビフェニル−4−アミン（765mg，4．52mmol）および3−アミノ−4−（トリフルオロメトキシ）安息香酸（WO2007／31791から既知，500mg，2．26mmol）の溶液に、（ベンゾトリアゾール−1−イルオキシ）トリピロリジノホスホニウムヘキサフルオロホスフェート（PYBOP，2．35g，4．52mmol）、続いてジイソプロピルエチルアミン（2．0mL，11．3mmol）を添加した。得られた混合物を室温で3日間撹拌し、次いで水で処理し、15分間撹拌した。沈殿固体を濾過によって回収し、水で洗浄し、乾燥した。残渣（1．94g）を、MPLC（Biotage Isolera；シリカゲル；ヘキサン／EtOAc勾配）および分取HPLC（カラム：chromatorex C18，10μm，195×51mm，移動相：0．1％ギ酸の添加を伴うアセトニトリル／水勾配）を用いて精製して、標題化合物（433mg，53％）を得た。
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 5.67 (s, 2H), 7.12 (dd, 1H), 7.25 (dd, 1H), 7.29 - 7.38 (m, 2H), 7.41 - 7.50 (m, 2H), 7.63 - 7.71 (m, 4H), 7.82 - 7.89 (m, 2H), 10.29 (s, 1H).
LC-MS (Method 1): Rt = 1.35 min; MS (ESIpos): m/z = 373 [M+H]+.
実施例79A
【０３２４】
4−（メトキシメチル）−3−ニトロ安息香酸
【化１６６】
2016521259.tif 000168
200mLのメタノールの10．0g（38．5mmol）の4−（ブロモメチル）−3−ニトロ安息香酸の溶液に、231mL（115mmol，3当量）のメタノール中のナトリウムメタノレート0．5M溶液を添加した。得られた混合物を60℃で1時間撹拌した。室温まで冷却後、反応混合物を水に注ぎ、有機溶媒を減圧下で蒸発させた。次いで1Nの塩化水素水溶液を、酸性pHが得られるまで添加した。5分間の撹拌後、沈殿物を濾過し、水で洗浄して乾燥させた。標題化合物5．96g（理論値の73％）が得られた。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 3.39 (s, 3H), 4.82 (s, 2H), 7.87 (d, 1H), 8.26 (dd, 1H), 8.48 (d, 1H).
LC-MS (Method 4): Rt = 0.87 min; MS (ESIneg): m/z = 210 [M-H]-.
実施例80A
【０３２５】
N−（ビフェニル−4−イル）−4−（メトキシメチル）−3−ニトロベンズアミド
【化１６７】
2016521259.tif 000169
3．49g（20．6mmol，1．5当量）のビフェニル−4−アミンおよび7．2mL（41．2mmol，3当量）のN，N−ジイソプロピルエチルアミンを20mLのDMFに室温で提供した。20mLのDMF中の2．90g（13．7mmol）の実施例79Aの化合物の溶液および16．0mL（27．5mmol，2当量）の、DMF中の2，4，6−トリプロピル−1，3，5，2，4，6−トリオキサトリホスフィナン2，4，6−トリオキシド（T3P）の50％溶液を添加し、混合物を室温で一晩撹拌した。得られた混合物を濃縮し、残渣をMPLC（Biotage Isolera；シリカゲル；ヘキサン／エチルアセテート勾配）を用いて精製した。標題化合物4．20g（理論値の84％）が得られた。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 3.41 (s, 3H), 4.84 (s, 2H), 7.32 - 7.38 (m, 1H), 7.43 - 7.50 (m, 2H), 7.65 - 7.73 (m, 4H), 7.86 - 7.93 (m, 3H), 8.36 (dd, 1H), 8.66 (d, 1H), 10.62 (s, 1H).
LC-MS (Method 4): Rt = 1.38 min; MS (ESIpos): m/z = 363 [M+H]+.
実施例81A
【０３２６】
3−アミノ−N−（ビフェニル−4−イル）−4−（メトキシメチル）ベンズアミド
【化１６８】
2016521259.tif 000170
130mLのテトラヒドロフラン中の実施例80Aからの化合物（4．20g，11．6mmol）の溶液に、10％塩化水素中の塩化チタン（III）の15％溶液（98．5mL，116mmol，10当量）を0℃において滴下した。反応混合物を室温まで加温し、3日間撹拌した。混合物のpHを固体の重炭酸ナトリウムを用いて撹拌しながら7に調整した。懸濁液を固体塩化ナトリウムで飽和させ、250mLのテトラヒドロフラン／エチルアセテート1：1混合物と共に2時間撹拌した。懸濁液を濾過し、濾液をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣（4．15g）をMPLC（Biotage Isolera；シリカゲル；ジクロロメタン／メタノール勾配）を用いて精製して、標題化合物3．42g（理論値の80％）を得た。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 3.30 (s, 3H), 4.39 (s, 2H), 5.18 (s, 2H), 7.13 (dd, 1H), 7.17 - 7.24 (m, 2H), 7.30 - 7.37 (m, 1H), 7.42 - 7.49 (m, 2H), 7.63 - 7.69 (m, 4H), 7.84 - 7.91 (m, 2H), 10.17 (s, 1H).
LC-MS (Method 4): Rt = 1.22 min; MS (ESIpos): m/z = 333 [M+H]+.
実施例82A
【０３２７】
メチル4−クロロ−3−（｛［1−（モルホリン−4−イル）シクロプロピル］カルボニル｝アミノ）ベンゾエート
【化１６９】
2016521259.tif 000171
DMF（50mL）中のメチル3−アミノ−4−クロロベンゾエート（3．00g，16．2mmol）および1−（モルホリン−4−イル）シクロプロパンカルボン酸塩酸塩（1：1）（実施例65A，6．71g，32．3mmol，2当量）の溶液に、（ベンゾトリアゾール−1−イルオキシ）トリピロリジノホスホニウムヘキサフルオロホスフェート（PYBOP，16．8g，32．3mmol，2当量）およびジイソプロピルエチルアミン（14．1mL，80．8mmol，5当量）を添加した。得られた混合物を室温で3日間撹拌した。（ベンゾトリアゾール−1−イルオキシ）トリピロリジノホスホニウムヘキサフルオロホスフェート（PYBOP，16．8g，32．3mmol，2当量）およびジイソプロピルエチルアミン（14．1mL，80．8mmol，5当量）を添加し、得られた混合物を60℃で一晩撹拌した。混合物を、減圧下で濃縮し、次いでジクロロメタン中に溶解させ、1Nの塩化水素水溶液および飽和重炭酸水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。次いで残留固体をエタノール（40mL）で粉砕し、得られた混合物を30分間撹拌した。残留固体を、濾過により除去し、エタノールで洗浄し、減圧下で50℃で乾燥した。次いで残留固体をエタノール（70mL）で粉砕し、得られた混合物を還流下で撹拌した。室温まで冷却した後、残留固体を、濾過により除去し、エタノールで洗浄し、減圧下で50℃で乾燥し、標題化合物（3．60g）を得た。
LC-MS (Method 4): Rt = 1.23 min; MS (ESIpos): m/z = 339 [M+H]+.
実施例83A
【０３２８】
4−クロロ−3−（｛［1−（モルホリン−4−イル）シクロプロピル］カルボニル｝アミノ）安息香酸
【化１７０】
2016521259.tif 000172
3．60g（10．6mmol）の中間体82Aの化合物を45mLのジオキサン中に提供し、509mg（21．3mmol）の水酸化リチウムおよび19mLの水を室温で添加し、混合物を室温で5時間撹拌した。次いで水および2Nの塩化水素水溶液を、1．5〜2の酸性pHが得られるまで添加した。15分間の撹拌後、沈殿物を濾過し、水で洗浄して乾燥させた。標題化合物2．67g（理論値の77％）が得られ、これをさらに精製することなく使用した。
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 1.10 - 1.18 (m, 2H), 1.23 - 1.31 (m, 2H), 2.43 - 2.49 (m, 4H), 3.68 - 3.77 (m, 4H), 7.61 - 7.70 (m, 2H), 8.97 (s, 1H), 10.75 (s, 1H), 13.17 (s, 1H).
LC-MS (Method 1): Rt = 1.01 min; MS (ESIpos): m/z = 325 [M+H]+.
実施例84A
【０３２９】
4−（ビフェニル−4−イルカルバモイル）−2−［（モルホリン−4−イルアセチル）アミノ］安息香酸
【化１７１】
2016521259.tif 000173
1．90g（4．01mmol）の実施例12の化合物を、40mLのTHFおよび20mLのメタノールの混合物中に提供した。8．0mL（40．1mmol）の水酸化ナトリウムの5Nの水溶液を室温で添加し、混合物を室温で一晩撹拌した。エチルアセテートおよび水を添加し、混合物を、5N塩化水素水溶液の添加によって酸性化した。相を分離し、水相を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮した。標題化合物1．80g（理論値の98％）が得られ、これをさらに精製することなく使用した。
LC-MS (Method 1): Rt = 1.04 min; MS (ESIpos): m/z = 460 [M+H]+.
実施例85A
【０３３０】
N−（ビフェニル−4−イル）−4−（メチルスルファニル）−3−ニトロベンズアミド
【化１７２】
2016521259.tif 000174
150mLの無水DMF中の5g（23．45mmol）の4−（メチルスルファニル）−3−ニトロ安息香酸に、4．76g（28．14mmol）のビフェニル−4−アミン、14．64g（28．14mmol）のPYBOPおよび4．9mL（28．14mmol）のN−エチル−N−イソプロピルプロパン−2−アミンを添加した。それを室温で3時間撹拌した。80mLの水を添加し、固体材料を濾過し、水で3回洗浄した。固体を、100mLのEtOAc中で50℃において30分間撹拌した。固体材料を吸引濾過により単離し、EtOAcで2回洗浄し、真空下で乾燥して、7．8g（75％）の標題化合物を得た。
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ [ppm]= 2.61 (s, 3H), 7.30 - 7.37 (m, 1H), 7.41 - 7.49 (m, 2H), 7.64 - 7.78 (m, 5H), 7.85 - 7.92 (m, 2H), 8.31 (dd, 1H), 8.87 (d, 1H), 10.61 (s, 1H).
LC-MS (Method 4): Rt = 1.36 min; MS (ESIpos): m/z = 365 [M+H]+.
実施例86A
【０３３１】
3−アミノ−N−（ビフェニル−4−イル）−4−（メチルスルファニル）ベンズアミド
【化１７３】
2016521259.tif 000175
1．5g（4．12mmol）のN−（ビフェニル−4−イル）−4−（メチルスルファニル）−3−ニトロベンズアミド（実施例85A）を、160mLのメタノール／THF1：1の混合物中に懸濁させた。263mgの10％パラジウムチャコール（50％水）および2滴の水を添加した。それを水素雰囲気下で、60℃で一晩撹拌した。80mLのDMFを添加し、加温混合物をセライト層を含有するWhatmanfilterで吸引濾過した。濾液を濃縮し、メタノール／ジクロロメタン1：1の混合物中で粉砕した。固体材料を濾過し、真空下で乾燥して、1．1g（79％）の標題化合物を得た。
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ [ppm]= 2.41 (s, 3H), 5.31 (s, 2H), 7.15 - 7.20 (m, 1H), 7.23 - 7.28 (m, 2H), 7.29 - 7.36 (m, 1H), 7.40 - 7.48 (m, 2H), 7.62 - 7.69 (m, 4H), 7.86 (d, 2H), 10.17 (s, 1H).
LC-MS (Method 4): Rt = 1.25 min; MS (ESIpos): m/z = 334 [M+H]+.
実施例87A
【０３３２】
N−（ビフェニル−4−イル）−4−（シクロプロピルオキシ）−3−ニトロベンズアミド
【化１７４】
2016521259.tif 000176
2．275g（13．44mmol）のビフェニル−4−アミン、2．5g（11．20mmol）の4−（シクロプロピルオキシ）−3−ニトロ安息香酸および7．00g（13．44mmol）のPYBOPを72mLの無水DMF中に溶解させた。2．34mL（13．44mmol）のN−エチル−N−イソプロピルプロパン−2−アミンを添加した。それを室温で3時間撹拌した。反応混合物を元の体積のほぼ半分まで濃縮した。それを水に滴下した。固体材料を濾過し、水で3回洗浄し、少量のEtOAcで3回洗浄した。粗生成物を、メタノールから結晶化し、吸引濾過し、冷メタノールで3回洗浄した。それをシリカゲル（勾配：ヘキサンからEtOAc）で精製し、3．32g（58％）の標題化合物を得た。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm]= 0.75 - 0.81 (m, 2H), 0.87 - 0.94 (m, 2H), 4.17 - 4.23 (m, 1H), 7.31 - 7.36 (m, 1H), 7.42 - 7.48 (m, 2H), 7.64 - 7.71 (m, 4H), 7.77 (d, 1H), 7.83 - 7.89 (m, 2H), 8.31 (dd, 1H), 8.53 (d, 1H), 10.43 (s, 1H).
LC-MS (Method 4): Rt = 1.40 min; MS (ESIpos): m/z = 375 [M+H]+.
実施例88A
【０３３３】
3−アミノ−N−（ビフェニル−4−イル）−4−（シクロプロピルオキシ）ベンズアミド
【化１７５】
2016521259.tif 000177
3．29g（8．79mmol）のN−（ビフェニル−4−イル）−4−（シクロプロピルオキシ）−3−ニトロベンズアミド（実施例87A）をメタノール／THF1：1の150mLの混合物に懸濁させ、494mgの10％パラジウムチャコール（50％水）を添加した。それを水素雰囲気下で室温において2時間撹拌した。165mgの10％パラジウムチャコール（50％水）を添加し、それを水素雰囲気下で一晩撹拌した。触媒をセライト層を通して濾過した。濾液を乾燥するまで濃縮した。残渣をメタノール中55℃で撹拌した。次いでそれを冷却させ、残留固体材料を吸引濾過し、2．17g（72％）の標題化合物を得た。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm]= 0.67 - 0.72 (m, 2H), 0.77 - 0.83 (m, 2H), 3.88 - 3.94 (m, 1H), 4.85 (s, 2H), 7.14 - 7.18 (m, 1H), 7.20 - 7.24 (m, 2H), 7.29 - 7.35 (m, 1H), 7.41 - 7.47 (m, 2H), 7.61 - 7.68 (m, 4H), 7.83 - 7.87 (m, 2H), 10.03 (s, 1H).
LC-MS (Method 4): Rt = 1.28 min; MS (ESIpos): m/z = 345 [M+H]+.
実施例89A
【０３３４】
tert−ブチル｛［4’−（｛4−メトキシ−3−［（モルホリン−4−イルアセチル）アミノ］フェニル｝カルバモイル）ビフェニル−4−イル］メチル｝−カルバメート
【化１７６】
2016521259.tif 000178
標題化合物を、150mg（335μmol）の中間体59Aおよび126mg（502μmol）の（4−｛［（tert−ブトキシカルボニル）アミノ］メチル｝フェニル）ボロン酸から出発して、実施例118に記載される様式と同様の様式で調製した。反応を後処理するために、混合物を水に注いだ。得られた沈殿物を、濾過により回収し、乾燥して、所望の化合物89A（104mg，27％）を得て、これをさらに精製することなく次の工程に使用した。
LC-MS (Method 4): Rt = 1.11 min; MS (ESIpos): m/z = 575 [M+H]+.
実施例90A
【０３３５】
4−ブロモ−3−フルオロ−N−｛4−メトキシ−3−［（モルホリン−4−イルアセチル）アミノ］フェニル｝ベンズアミド
【化１７７】
2016521259.tif 000179
DMF（6．0mL）中の実施例56Aの化合物（250mg，942μmol）および4−ブロモ−3−フルオロ安息香酸（227mg，1．04mmol）の溶液をN，N−ジイソプロピルエチルアミン（492μL，2．83mmol）および（ベンゾトリアゾール−1−イルオキシ）トリピロリジノホスホニウムヘキサフルオロホスフェート（PYBOP，736mg，1．41mmol）で処理した。混合物を60℃で一晩撹拌した。室温まで冷却後、混合物を水に注いだ。沈殿物を濾過により回収し、水で洗浄し、減圧下、60℃で乾燥し、所望の化合物（401mg，91％）を得た。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 2.53 - 2.61 (m, 4H), 3.15 (s, 2H), 3.61 - 3.73 (m, 4H), 3.89 (s, 3H), 7.06 (d, 1H), 7.56 - 7.60 (m, 1H), 7.73 - 7.79 (m, 1H), 7.86 - 7.91 (m, 1H), 7.93 - 7.95 (m, 1H), 8.55 (d, 1H), 9.76 (s, 1H), 10.32 (s, 1H).
LC-MS (Method 4): Rt = 0.94 min; MS (ESIpos): m/z = 466 [M+H]+.
実施例91A
【０３３６】
メチル4−（ブロモメチル）−3−ニトロベンゾエート
【化１７８】
2016521259.tif 000180
メタノール（20．0mL）中の4−（ブロモメチル）−3−ニトロ安息香酸（2．00g，7．59mmol）の溶液を、3滴の濃硫酸で処理し、2日間還流した。室温まで冷却後、混合物を真空で濃縮した。残渣をエチルアセテートに溶解した。続いて有機相を水で2回洗浄し、飽和NaHCO3−水溶液で1回洗浄し、再度もう1回水およびブラインで洗浄した。有機層をMgSO4で乾燥し、減圧下で濃縮して、所望の生成物91A（1．70g，81％）を得た。
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 3.92 (s, 3H), 4.98 (s, 2H), 7.93 (d, 1H), 8.28 - 8.30 (m, 1H), 8.44 - 8.52 (m, 1H).
実施例92A
【０３３７】
メチル4−［（メチルスルホニル）メチル］−3−ニトロベンゾエート
【化１７９】
2016521259.tif 000181
エタノール（19．7mL）中の実施例91Aの化合物（1．97g，7．18mmol）の溶液をメタンスルフィン酸ナトリウム塩（1．10g，10．8mmol）で処理した。反応混合物を6時間還流した。室温まで冷却後、混合物を水で希釈した。得られた懸濁液を30分間撹拌した。固体を濾過により回収し、水で洗浄し、減圧下、60℃で乾燥して、所望の化合物92Aを82％純度（680mg，28％）で得た。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 3.03 (s, 3H), 3.93 (s, 3H), 5.08 (s, 2H), 7.85 (d, 1H), 8.30 - 8.32 (m, 1H), 8.49 (d, 1H).
LC-MS (Method 4): Rt = 0.83 min; MS (ESIneg): m/z = 272 [M-H]-.
実施例93A
【０３３８】
4−［（メチルスルホニル）メチル］−3−ニトロ安息香酸
【化１８０】
2016521259.tif 000182
THF／水（12．5mL／12．5mL）の混合物中の実施例92Aの化合物（680mg，2．49mmol）の溶液を、水酸化リチウムの水溶液（4．98mL，1M，4．98mmol）で処理した。混合物を室温で2時間撹拌した。有機溶媒を真空で除去した。得られた溶液のpHを、3Mの塩酸水溶液の添加によって2に調整した。懸濁液を30分間撹拌し、その後、固体を濾過により回収し、減圧下、60℃で乾燥し、所望の生成物93A（530mg，82％）を得た。
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 3.03 (s, 3H), 5.07 (s, 2H), 7.74 - 7.86 (m, 1H), 8.26 - 8.32 (m, 1H), 8.45 - 8.52 (m, 1H), 13.75 (br. s, 1H).
LC-MS (Method 1): Rt = 0.83 min; MS (ESIneg): m/z = 258 [M-H]-.
実施例94A
【０３３９】
N−（ビフェニル−4−イル）−4−［（メチルスルホニル）メチル］−3−ニトロベンズアミド
【化１８１】
2016521259.tif 000183
DMF（13．1mL）中の実施例93Aの化合物（530mg，2．04mmol）およびビフェニル−4−アミン（415mg，2．45mmol）の溶液に、DMF中の2，4，6−トリプロピル−1，3，5，2，4，6−トリオキサトリホスフィナン2，4，6−トリオキシド（T3P）の1．43mL（2．45mmol）の50％溶液およびN，N−ジイソプロピルエチルアミン（1．07mL）を添加した。混合物を室温で一晩撹拌した。反応混合物の体積を減圧下で低下させた。残渣を水に注ぎ、沈殿物を濾過によって回収した。粗生成物をエタノールから再結晶させ、所望の化合物94A（410mg，50％）を得た。
LC-MS (Method 4): Rt = 1.23 min; MS (ESIpos): m/z = 411 [M+H]+.
実施例95A
【０３４０】
3−アミノ−N−（ビフェニル−4−イル）−4−［（メチルスルホニル）メチル］ベンズアミド
【化１８２】
2016521259.tif 000184
THF（16．9mL）中の実施例94Aの化合物（410mg，1．00mmol）の溶液を、パラジウムチャコール（10％Pd，163mg，1．53mmol）で処理し、水素雰囲気下、室温で一晩撹拌した。反応混合物をセライトパッドで濾過した。セライトをメタノールで洗浄し、濾液を濃縮して、180mgの所望の生成物95Aを得た。セライトをDCM／イソプロパノール（8：2）の混合物中で撹拌し、濾過後、溶媒を除去した。残渣からさらに120mgの所望の化合物を得た。合計300mgの中間体95A（79％）を得た。
LC-MS (Method 4): Rt = 1.12 min; MS (ESIpos): m/z = 381 [M+H]+.
実施例96A
【０３４１】
N−（ビフェニル−4−イル）−3−［（クロロアセチル）アミノ］−4−［（メチルスルホニル）メチル］ベンズアミド
【化１８３】
2016521259.tif 000185
DCM（2．14mL）中の実施例95Aの化合物（300mg，0．79mmol）およびピリジン（70．1μL，867μmol）の混合物に、クロロアセチルクロリド（66．0μL，828μmol）を添加した。反応混合物を室温で一晩撹拌した。加えて、1．05eqのクロロアセチルクロリドを添加し、混合物を室温でさらに一晩撹拌した。反応混合物を水で希釈し、DCMで2回抽出した。合わせた有機層を、ケイ素フィルタの使用によって乾燥し、溶媒を減圧下で除去し、所望の粗生成物96A（330mg，71％）を得て、次のステップでこれをさらに精製することなく使用した。
LC-MS (Method 4): Rt = 1.17 min; MS (ESIpos): m/z = 457 [M+H]+.
実施例97A
【０３４２】
tert−ブチル（3−｛4−（ビフェニル−4−イルカルバモイル）−2−［（モルホリン−4−イルアセチル）アミノ］フェノキシ｝プロピル）カルバメート
【化１８４】
2016521259.tif 000186
DCM（1．7mL）中のtert−ブチル（3−ヒドロキシプロピル）カルバメート（86．4mg，493μmol）およびトリエチルアミン（137μL，986μmol）の溶液をメタンスルホニルクロリド（53μL，740μmol）で処理した。混合物を室温に1．5時間撹拌し、その後水を添加し、混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和NaHCO3−水溶液およびブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥した。溶媒を真空中で除去した。残渣をDMF（1．0mL）中に溶解させ、DMF（1．0mL）中の実施例24Aの化合物（152mg，352μmol）および炭酸セシウム（230mg，705μmol）の懸濁液に注いだ。得られた混合物を70℃で一晩撹拌した。室温まで冷却した後、混合物を水で希釈し、DCMで抽出した。有機相を濃縮して、所望の粗生成物97AをDMF（235mg）との混合物として得た。粗生成物をさらに精製することなく次の反応で使用した。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 1.37 (s, 9H), 1.92 - 2.03 (m, 2H), 2.52 - 2.59 (m, 4H), 3.14 - 3.22 (m, 4H), 3.62 - 3.69 (m, 4H), 4.18 (s, 2H), 6.93 - 7.02 (m, 1H), 7.15 - 7.20 (m, 1H), 7.30 - 7.37 (m, 1H), 7.41 - 7.49 (m, 2H), 7.64 - 7.71 (m, 4H), 7.73 - 7.78 (m, 1H), 7.87 (d, 2H), 8.82 - 8.86 (m, 1H), 9.67 - 9.73 (m, 1H), 10.22 (s, 1H).
LC-MS (Method 4): Rt = 1.21 min; MS (ESIpos): m/z = 589 [M+H]+.
実施例98A
【０３４３】
4−（3−アミノプロポキシ）−N−（ビフェニル−4−イル）−3−［（モルホリン−4−イルアセチル）アミノ］ベンズアミド二塩酸塩
【化１８５】
2016521259.tif 000187
実施例97A（230mg，391μmol）を、ジオキサン中の塩酸の4Mの溶液（4．88mL）に溶解させ、室温で一晩撹拌した。得られた沈殿物を、濾過により回収し、エタノールで注意深く洗浄し、所望の生成物98A（30．0mg，14％）を得た。この濾液を真空で濃縮し、さらに250mgの粗生成物を得て、これを次のステップでさらに精製することなく使用した。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 2.05 - 2.22 (m, 2H), 3.05 (dd, 2H), 3.33 (br. s, 2H), 3.82 - 4.04 (m, 4H), 4.25 (t, 2H), 4.39 - 4.51 (m, 2H), 7.22- 7.24 (m, 1H), 7.30 - 7.38 (m, 1H), 7.42 - 7.46 (m, 2H), 7.65 - 7.67 (m, 4H), 7.85 - 7.98 (m, 3H), 8.24 (br. s, 3H), 8.41 (br. s, 1H), 10.14 (br. s, 1H), 10.30 (s, 1H), 10.80 (m, 1H).
LC-MS (Method 4): Rt = 0.83 min; MS (ESIpos): m/z = 489 [M+H]+.
一般式（I）の実施例：
【０３４４】
実施例1
N−（ビフェニル−4−イル）−4−メトキシ−3−［（モルホリン−4−イルアセチル）アミノ］ベンズアミド
【化１８６】
2016521259.tif 000188
DMF（2．5mL）中の4−メトキシ−3−［（モルホリン−4−イルアセチル）アミノ］安息香酸（実施例62Aに記載される様式と同様の様式で調製，0．10g，0．34mmol）およびビフェニル−4−アミン（0．058g，0．34mmol，1．0当量）の溶液に、プロパンホスホン酸環状無水物溶液（エチルアセテート中50％，0．20mL，0．34mmol，1．0当量）、続いてジイソプロピルエチルアミン（0．18mL，1．02mmol，3．0当量）を添加した。得られた混合物を室温で24時間を撹拌し、次いで（ベンゾトリアゾール−1−イルオキシ）トリピロリジノホスホニウムヘキサフルオロホスフェート（PYBOP，0．177g，0．34mmol，1．0当量）およびジイソプロピルエチルアミン（0．18mL，1．02mmol，3．0当量）で処理した。得られた混合物を室温で24時間撹拌し、次いで水（5mL）で処理した。得られた混合物をエチルアセテート（10mL）で抽出した。有機相を乾燥し（Na2SO4無水）、減圧下で濃縮した。残渣（0．25g）をHPLC（方法3）を用いて精製し、N−（ビフェニル−4−イル）−4−メトキシ−3−［（モルホリン−4−イルアセチル）アミノ］ベンズアミド（0．055g，36％）を得た。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 2.51-2.55 (m, 4H), 3.15 (s, 2H), 3.62-3.66 (m, 4H), 3.95 (s, 3H), 7.17 (d, J=8.7 Hz, 1H), 7.30 (t, J=7.3 Hz, 1H), 7.42 (t, J=7.7, 2H), 7.61-7.66 (m, 4H), 7.73 (dd, J=2.3, 8.5 Hz, 1H), 7.83 (d, J=8.7 Hz, 2H), 8.74 (d, J=1.9 Hz, 1H), 9.75 (s, 1H), 10.19 (s, 1H).
LC-MS (Method 4): Rt = 1.31 min; MS (ESIpos): m/z = 446 ([M+H]+, 100%), 891 ([2M+H]+, 20%); MS (ESIneg): m/z = 444 ([M-H]-, 100%).
実施例2
【０３４５】
N−（ビフェニル−4−イル）−4−メトキシ−3−［（1H−ピラゾール−1−イルアセチル）アミノ］ベンズアミド
【化１８７】
2016521259.tif 000189
200mg（628μmol）の実施例7Aの化合物および328μL（1．89mmol）のN，N−ジイソプロピルエチルアミンを3mLのDMF中に提供した。95．0mg（754μmol）の1H−ピラゾール−1−イル酢酸およびDMF中の2，4，6−トリプロピル−1，3，5，2，4，6−トリオキサトリホスフィナン2，4，6−トリオキシド（T3P）の440μL（754μmol）の50％溶液を添加し、混合物を室温で一晩撹拌した。濾過後、HPLC（方法2）により精製により88．0mg（理論値の32％）の標題化合物を得た。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 3.94 (s, 3H), 5.15 (s, 2H), 6.32 (t, 1H), 7.20 (d, 1H), 7.29 - 7.38 (m, 1H), 7.40 - 7.49 (m, 2H), 7.51 - 7.56 (m, 1H), 7.62 - 7.71 (m, 4H), 7.76 - 7.90 (m, 4H), 8.61 (s, 1H), 9.52 (s, 1H), 10.21 (s, 1H).
LC-MS (Method 1): Rt = 1.22 min; MS (ESIpos): m/z = 427 [M+H]+.
実施例3
【０３４６】
N−（ビフェニル−4−イル）−3−［（1H−ピラゾール−1−イルアセチル）アミノ］−4−（トリフルオロメチル）ベンズアミド
【化１８８】
2016521259.tif 000190
150mg（421μmol）の実施例8Aからの化合物および220μL（1．26mmol）のN，N−ジイソプロピルエチルアミンを2mLのDMFに溶解させた。64．0mg（505μmol）の1H−ピラゾール−1−イル酢酸およびDMF中の2，4，6−トリプロピル−1，3，5，2，4，6−トリオキサトリホスフィナン2，4，6−トリオキシド（T3P）の295μL（505μmol）の50％溶液を添加し、混合物を室温で一晩撹拌した。濾過後、HPLC（方法2）により精製により129mg（理論値の65％）の標題化合物を得た。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 5.14 (s, 2H), 6.30 (t, 1H), 7.32 - 7.38 (m, 1H), 7.43 - 7.49 (m, 2H), 7.51 (d, 1H), 7.65 - 7.72 (m, 4H), 7.80 (d, 1H), 7.85 - 7.89 (m, 2H), 7.94 (d, 1H), 8.04 (d, 1H), 8.16 (s, 1H), 9.95 (s, 1H), 10.59 (s, 1H).
LC-MS (Method 1): Rt = 1.29 min; MS (ESIpos): m/z = 465 [M+H]+.
実施例4
【０３４７】
N−（ビフェニル−4−イル）−3−｛［2−メチル−2−（1H−ピラゾール−1−イル）プロパノイル］アミノ｝−4−（トリフルオロメチル）ベンズアミド
【化１８９】
2016521259.tif 000191
150mg（973μmol）の2−メチル−2−（1H−ピラゾール−1−イル）プロパン酸を、1．5mLのジクロロメタン中で室温で撹拌した。3．7μL（49μmol）のDMFおよび0．17mL（1．95mmol）のオキサリルクロリドを添加し、ガス形成を停止した後、混合物を50℃でさらに5時間撹拌した。濃縮後、136mgの原料を得て、これをさらに精製することなく使用した。187mg（525μmol）の実施例8Aからの化合物を2mLのDMFに溶解させ、110μL（789μmol）のトリエチルアミンおよび136mgの酸クロリドを添加した。混合物を室温で一晩撹拌した。反応が完了しなかったので、酸クロリドの別のバッチを合成した：300mg（1．95mmol）の2−メチル−2−（1H−ピラゾール−1−イル）プロパン酸を3mLのジクロロメタン中に室温で撹拌した。7．5μL（97μmol）のDMFおよび0．34mL（3．89mmol）のオキサリルクロリドを添加し、ガス形成が停止した後、混合物を50℃でさらに4時間撹拌した。濃縮後、328mgの原料を得て、これをさらに精製することなく使用した。265μL（1．90mmol）のトリエチルアミンおよび328mgの酸クロリドを反応混合物に添加して、次いでこれを室温で一晩撹拌した。濾過後、HPLC（方法2）による精製により24mg（理論値の9％）の標題化合物を得た。
1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 1.87 (s, 6H), 6.40 (s, 1H), 7.32 - 7.37 (m, 1H), 7.43 - 7.49 (m, 2H), 7.64 - 7.73 (m, 5H), 7.84 - 7.93 (m, 3H), 7.97 - 8.03 (m, 2H), 8.21 (s, 1H), 9.11 (s, 1H), 10.59 (s, 1H).
LC-MS (Method 1): Rt = 1.44 min; MS (ESIpos): m/z = 493 [M+H]+.
実施例5
【０３４８】
N−（ビフェニル−4−イル）−2−クロロ−4−メトキシ−5−｛［2−（モルホリン−4−イル）プロパノイル］アミノ｝ベンズアミド
【化１９０】
2016521259.tif 000192
110mgの90％純度（281μmol）の実施例9Aからの化合物および147μL（842μmol）のN，N−ジイソプロピルエチルアミンを1．5mLのDMFに提供した。0．5mLのDMF中の53．6mg（337μmol）の2−（モルホリン−4−イル）プロパン酸の溶液および197μL（337μmol）の、DMF中の2，4，6−トリプロピル−1，3，5，2，4，6−トリオキサトリホスフィナン2，4，6−トリオキシド（T3P）の50％溶液を添加し、混合物を室温で一晩撹拌した。DMF中の53．6mg（337μmol）の2−（モルホリン−4−イル）プロパン酸および197μL（337μmol）の2，4，6−トリプロピル−1，3，5，2，4，6−トリオキサトリホスフィナン2，4，6−トリオキシド（T3P）の50％溶液を添加し、混合物を室温で一晩撹拌した。濾過後、HPLC（方法2）による精製により、56．3mg（理論値の38％）の標題化合物を得た。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 1.20 (d, 3H), 2.48 - 2.61 (m, 4H), 3.32 - 3.43 (m, 1H), 3.62 - 3.74 (m, 4H), 3.99 (s, 3H), 7.28 (s, 1H), 7.31 - 7.37 (m, 1H), 7.42 - 7.49 (m, 2H), 7.63 - 7.70 (m, 4H), 7.78 - 7.84 (m, 2H), 8.42 (s, 1H), 10.00 (s, 1H), 10.49 (s, 1H).
LC-MS (Method 4): Rt = 1.16 min; MS (ESIpos): m/z = 494 [M+H]+.
実施例6
【０３４９】
N−（ビフェニル−4−イル）−2−クロロ−4−メトキシ−5−［（モルホリン−4−イルアセチル）アミノ］ベンズアミド
【化１９１】
2016521259.tif 000193
110mgの90％純度（281μmol）の実施例9Aからの化合物および147μL（842μmol）のN，N−ジイソプロピルエチルアミンを1．5mLのDMFに提供した。0．5mLのDMF中の48．9mg（337μmol）のモルホリン−4−イル酢酸の溶液およびDMF中の2，4，6−トリプロピル−1，3，5，2，4，6−トリオキサトリホスフィナン2，4，6−トリオキシド（T3P）の197μL（337μmol）の50％溶液を添加して、混合物を室温で一晩撹拌した。濾過後、HPLC（方法2）による精製により65．6mg（理論値の49％）の標題化合物を得た。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 2.53 - 2.59 (m, 4H), 3.19 (s, 2H), 3.64 - 3.70 (m, 4H), 3.99 (s, 3H), 7.29 (s, 1H), 7.31 - 7.37 (m, 1H), 7.41 - 7.50 (m, 2H), 7.62 - 7.70 (m, 4H), 7.77 - 7.84 (m, 2H), 8.42 (s, 1H), 9.81 (s, 1H), 10.50 (s, 1H).
LC-MS (Method 4): Rt = 1.12 min; MS (ESIpos): m/z = 480 [M+H]+.
実施例7
【０３５０】
N−（ビフェニル−4−イル）−4−メトキシ−3−｛［（1S，4S）−2−オキサ−5−アザビシクロ［2．2．1］ヘプタ−5−イルアセチル］アミノ｝ベンズアミド
【化１９２】
2016521259.tif 000194
200mg（507μmol）の実施例12Aからの化合物を2mLのDMFに提供した。212μL（1．52mmol）のトリエチルアミン、103mg（760μmol）の（1S，4S）−2−オキサ−5−アザビシクロ［2．2．1］ヘプタン塩酸塩および13．0mg（79μmol）のヨウ化カリウムを添加し、混合物を室温で一晩撹拌した。濾過後、HPLC（方法2）による精製により、32．0mg（理論値の13％）の標題化合物を得た。
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 1.61 - 1.77 (m, 1H), 1.78 - 1.94 (m, 1H), 2.64 - 2.80 (m, 1H), 2.81 - 2.99 (m, 1H), 3.33 - 3.47 (m, 2H), 3.51 - 3.71 (m, 2H), 3.80 - 3.92 (m, 1H), 3.97 (s, 3H), 4.40 - 4.52 (m, 1H), 7.21 (d, 1H), 7.29 - 7.38 (m, 1H), 7.40 - 7.51 (m, 2H), 7.62 - 7.72 (m, 4H), 7.73 - 7.82 (m, 1H), 7.83 - 7.91 (m, 2H), 8.79 (s, 1H), 9.82 (s, 1H), 10.23 (s, 1H).
LC-MS (Method 1): Rt = 0.94 min; MS (ESIpos): m/z = 458 [M+H]+.
実施例8
【０３５１】
N−（ビフェニル−4−イル）−4−メトキシ−3−［（8−オキサ−3−アザビシクロ［3．2．1］オクタ−3−イルアセチル）アミノ］ベンズアミド
【化１９３】
2016521259.tif 000195
標題化合物の調製は、200mg（507μmol）の実施例12Aからの化合物および114mg（760μmol）の8−オキサ−3−アザビシクロ［3．2．1］オクタン塩酸塩から出発して、実施例7からの化合物の合成と同様に行った。標題化合物131mg（理論値の53％）が得られた。
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 1.81 - 1.94 (m, 2H), 2.04 - 2.13 (m, 2H), 2.42 - 2.52 (m, 2H), 2.60 - 2.69 (m, 2H), 3.11 (s, 2H), 3.98 (s, 3H), 4.25 - 4.32 (m, 2H), 7.23 (d, 1H), 7.30 - 7.37 (m, 1H), 7.41 - 7.50 (m, 2H), 7.62 - 7.71 (m, 4H), 7.77 (dd, 1H), 7.83 - 7.91 (m, 2H), 8.89 (d, 1H), 9.78 (s, 1H), 10.23 (s, 1H).
LC-MS (Method 1): Rt = 1.25 min; MS (ESIpos): m/z = 472 [M+H]+.
実施例9
【０３５２】
N−（ビフェニル−4−イル）−3−［（モルホリン−4−イルアセチル）アミノ］−4−（トリフルオロメチル）ベンズアミド
【化１９４】
2016521259.tif 000196
DMF（1mL）中のN−（ビフェニル−4−イル）−3−［（クロロアセチル）アミノ］−4−（トリフルオロメチル）ベンズアミド（実施例13Aに記載される様式と同様の様式で調製，0．11g，0．25mmol）の溶液に、モルホリン（0．032mL，0．37mmol，1．5当量）、トリエチルアミン（0．051mL，0．37mmol，1．5当量）およびヨウ化カリウム（0．006g，0．038mmol，0．16当量）を添加した。反応混合物を室温で16時間撹拌した。得られた混合物を水（2mL）で希釈した。得られた溶液をエチルアセテート（3×5mL）で抽出した。得られた混合物を半飽和NaCl溶液で洗浄し、乾燥し（Na2SO4無水）、減圧下で濃縮して、N−（ビフェニル−4−イル）−3−［（モルホリン−4−イルアセチル）アミノ］−4−（トリフルオロメチル）ベンズアミド（0．076g，64％）を得た。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 2.53-2.57 (m, 4H), 3.20 (s, 2H), 3.60-3.65 (m, 4H), 7.31 (t, J=7.3 Hz, 1H), 7.43 (t, J=7.5 Hz, 2H), 7.61-7.70 (m, 4H), 7.81-7.93 (m, 4H), 8.67 (s, 1H), 9.95 (s, 1H), 10.55 (s, 1H).
LC-MS (Method 3): Rt = 1.36 min; MS (ESIpos): m/z = 484 ([M+H]+, 100%), 967 ([2M+H]+, 50%); MS (ESIneg): m/z = 482 ([M-H]-, 100%), 965 ([2M-H]-, 10%).
実施例10
【０３５３】
N−（ビフェニル−4−イル）−3−［（8−オキサ−3−アザビシクロ［3．2．1］オクタ−3−イルアセチル）アミノ］−4−（トリフルオロメチル）ベンズアミド
【化１９５】
2016521259.tif 000197
150mg（347μmol）の実施例13Aからの化合物を2mLのDMFに提供した。121μL（866μmol）のトリエチルアミン、77．8mg（520μmol）の8−オキサ−3−アザビシクロ［3．2．1］オクタン塩酸塩および8．9mg（54μmol）のヨウ化カリウムを添加し、混合物を室温で一晩撹拌した。濾過後、HPLC（方法2）による精製により、115mg（理論値の65％）の標題化合物を得た。
1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 1.77 - 1.83 (m, 2H), 1.94 - 2.00 (m, 2H), 2.44 (dd, 2H), 2.68 (d, 2H), 3.18 (s, 2H), 4.25 - 4.29 (m, 2H), 7.33 - 7.37 (m, 1H), 7.44 - 7.48 (m, 2H), 7.66 - 7.72 (m, 4H), 7.86 - 7.90 (m, 2H), 7.93 - 7.98 (m, 2H), 8.55 (s, 1H), 9.47 (s, 1H), 10.58 (s, 1H).
LC-MS (Method 4): Rt = 1.37 min; MS (ESIpos): m/z = 510 [M+H]+.
実施例11
【０３５４】
N−（ビフェニル−4−イル）−3−｛［（1S，4S）−2−オキサ−5−アザビシクロ［2．2．1］ヘプタ−5−イルアセチル］アミノ｝−4−（トリフルオロメチル）ベンズアミド
【化１９６】
2016521259.tif 000198
標題化合物の調製は、150mg（347μmol）の実施例13Aからの化合物および70．5mg（520μmol）の（1S，4S）−2−オキサ−5−アザビシクロ［2．2．1］ヘプタン塩酸塩から出発して、実施例10からの化合物の合成と同様に行った。標題化合物107mg（理論値の60％）が得られた。
1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 1.67 - 1.72 (m, 1H), 1.79 - 1.84 (m, 1H), 2.67 - 2.72 (m, 1H), 2.88 - 2.93 (m, 1H), 3.41 - 3.51 (m, 2H), 3.60 - 3.64 (m, 2H), 3.81 - 3.86 (m, 1H), 4.43 - 4.47 (m, 1H), 7.32 - 7.37 (m, 1H), 7.43 - 7.49 (m, 2H), 7.66 - 7.72 (m, 4H), 7.85 - 7.95 (m, 4H), 8.77 (s, 1H), 10.13 (s, 1H), 10.58 (s, 1H).
LC-MS (Method 4): Rt = 1.04 min; MS (ESIpos): m/z = 496 [M+H]+.
実施例12
【０３５５】
メチル4−（ビフェニル−4−イルカルバモイル）−2−［（モルホリン−4−イルアセチル）アミノ］ベンゾエート
【化１９７】
2016521259.tif 000199
DMF（30mL）中のメチル4−（ビフェニル−4−イルカルバモイル）−2−［（クロロアセチル）アミノ］ベンゾエート（実施例14Aに記載される様式と同様の様式で調製、2．95g，6．98mmol）の溶液に、モルホリン（0．91mL，10．5mmol，1．5当量），トリエチルアミン（1．46mL，10．5mmol，1．5当量）およびヨウ化カリウム（0．18g，1．08mmol，0．16当量）を添加した。反応混合物を室温で16時間撹拌した。得られた混合物を水（30mL）で希釈した。得られた沈殿物を、水およびエタノールで洗浄し、次いで50℃で乾燥して、メチル4−（ビフェニル−4−イルカルバモイル）−2−［（モルホリン−4−イルアセチル）アミノ］ベンゾエート（3．10g，90％）を得た。
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 2.53 - 2.61 (m, 4H), 3.21 (s, 2H), 3.69 - 3.79 (m, 4H), 3.95 (s, 3H), 7.30 - 7.39 (m, 1H), 7.41 - 7.50 (m, 2H), 7.64 - 7.75 (m, 5H), 7.84 - 7.91 (m, 2H), 8.12 (d, 1H), 9.16 (d, 1H), 10.57 (s, 1H), 11.90 (s, 1H).
LC-MS (Method 3): Rt = 1.36 min; MS (ESIpos): m/z = 474 [M+H]+.
実施例13
【０３５６】
N−（ビフェニル−4−イル）−4−ブロモ−3−［（モルホリン−4−イルアセチル）アミノ］ベンズアミド
【化１９８】
2016521259.tif 000200
DMF（30mL）中のN−（ビフェニル−4−イル）−4−ブロモ−3−［（クロロアセチル）アミノ］ベンズアミド（実施例15Aに記載される様式と同様の様式で調製、3．00g，6．67mmol）の溶液に、モルホリン（0．88mL，10．1mmol，1．5当量），トリエチルアミン（1．41mL，10．1mmol，1．5当量）およびヨウ化カリウム（0．17g，1．05mmol，0．16当量）を添加した。反応混合物を室温で16時間撹拌した。得られた混合物を水（30mL）で希釈した。得られた沈殿物を水で洗浄し、次いで50℃で乾燥して、N−（ビフェニル−4−イル）−4−ブロモ−3−［（モルホリン−4−イルアセチル）アミノ］ベンズアミド（3．20g，94％）を得た。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 2.55-2.59 (m, 4H), 3.19 (s, 2H), 3.67-3.70 (m, 4H), 7.30 (t, J=7.4 Hz, 1H), 7.45 (t, J=7.7 Hz, 2H), 7.62-7.66 (m, 5H), 7.82-7.85 (m, 3H), 8.75 (d, J=2.3 Hz, 1H), 10.01 (s, 1H), 10.41 (s, 1H).
LC-MS (Method 3): Rt = 1.36 min; MS (ESIpos): m/z = 494 ([M+H]+, 90%), 987 ([2M+H]+, 30%); MS (ESIneg): m/z = 492 ([M-H]-, 100%).
実施例14
【０３５７】
N−（ビフェニル−4−イル）−3−｛［2−（モルホリン−4−イル）プロパノイル］アミノ｝−4−（トリフルオロメチル）ベンズアミド
【化１９９】
2016521259.tif 000201
3．00g（6．71mmol）の実施例16Aからの化合物を35mLのDMFに提供した。2．8mL（20．1mmol）のトリエチルアミン、1．8mL（20．1mmol）のモルホリンおよび223mg（1．34mmol）のヨウ化カリウムを添加して、混合物を50℃で一晩撹拌した。0．6mL（6．71mmol）のモルホリンを添加し、混合物を50℃で4時間撹拌した。濾過後、HPLC（カラム：chromatorex C18，10μm，195×51mm，移動相：0．1％ギ酸の添加を伴うアセトニトリル／水勾配）による精製により、2．30g（理論値の69％）の標題化合物を得た。
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 1.24 (d, 3H), 2.53 - 2.63 (m, 4H), 3.38 (q, 1H), 3.61 - 3.72 (m, 4H), 7.31 - 7.39 (m, 1H), 7.41 - 7.50 (m, 2H), 7.65 - 7.73 (m, 4H), 7.84 - 7.95 (m, 4H), 8.64 (s, 1H), 10.05 (s, 1H), 10.58 (s, 1H).
LC-MS (Method 1): Rt = 1.25 min; MS (ESIpos): m/z = 498 [M+H]+.
実施例15および16
【０３５８】
N−（ビフェニル−4−イル）−3−｛［（2S）−2−（モルホリン−4−イル）プロパノイル］アミノ｝−4−（トリフルオロメチル）ベンズアミド，N−（ビフェニル−4−イル）−3−｛［（2R）−2−（モルホリン−4−イル）プロパノイル］アミノ｝−4−（トリフルオロメチル）ベンズアミド
【化２００】
2016521259.tif 000202
2．30gの実施例14からの化合物のキラルクロマトグラフィー（システム：Sepiatec Prep SFC100，カラム：Chiralpak IC 5μm 250×20mm，溶媒：CO2／エタノール 70／30，流速：60mL／min，圧力（出口）： 150 bar，温度：40℃，検出：UV 254nm）により提供した：
【０３５９】
実施例15
995 mg
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 1.24 (d, 3H), 2.53 - 2.63 (m, 4H), 3.38 (q, 1H), 3.61 - 3.72 (m, 4H), 7.31 - 7.39 (m, 1H), 7.41 - 7.50 (m, 2H), 7.65 - 7.73 (m, 4H), 7.84 - 7.95 (m, 4H), 8.64 (s, 1H), 10.05 (s, 1H), 10.58 (s, 1H).
LC-MS (Method 1): Rt = 1.23 min; MS (ESIpos): m/z = 498 [M+H]+.
LC−MS（システム：Waters Alliance 2695，DAD 996，ESA Corona，カラム：Chiralpak IC 3μm 100×4．6 mm，溶媒：エタノール＋0．1％のジエチルアミン，流速：1．0mL／min，温度：25℃，注入：5．0μL，検出：DAD 254nm）： Rt＝4．84min，94％の鏡像体過剰率。
旋光（方法6）：［α］＝＋6．4°（c＝1．01，CHCl3）。
【０３６０】
実施例16
962 mg
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 1.24 (d, 3H), 2.53 - 2.63 (m, 4H), 3.38 (q, 1H), 3.61 - 3.72 (m, 4H), 7.31 - 7.39 (m, 1H), 7.41 - 7.50 (m, 2H), 7.65 - 7.73 (m, 4H), 7.84 - 7.95 (m, 4H), 8.64 (s, 1H), 10.05 (s, 1H), 10.58 (s, 1H).
LC-MS (Method 1): Rt = 1.24 min; MS (ESIpos): m/z = 498 [M+H]+.
LC−MS（システム：Waters Alliance 2695，DAD 996，ESA Corona，カラム：Chiralpak IC 3μm 100×4．6 mm，溶媒：エタノール＋0．1％のジエチルアミン，流速：1．0mL／min，温度：25℃，注入：5．0μL，検出：DAD 254nm）： Rt＝3．48min，95％の鏡像体過剰率。
旋光（方法6）：［α］＝−9．3°（c＝1．08，CHCl3）。
実施例17
【０３６１】
N−（ビフェニル−4−イル）−3−｛［2−メチル−2−（モルホリン−4−イル）プロパノイル］アミノ｝−4−（トリフルオロメチル）ベンズアミド
【化２０１】
2016521259.tif 000203
101mg（199μmol）の実施例17Aからの化合物を2mLのDMF中に提供した。42μL（298μmol）のトリエチルアミンおよび26μL（298μmol）のモルホリンを添加し、混合物を室温で5時間撹拌し、120℃で10時間撹拌した。濾過後、HPLC（1．方法2；2．システム：Waters Autopurificationsystem，カラム：XBrigde C18 5μm 100×30mm，溶媒：水／メタノール＋0．1％のギ酸勾配，速度：50mL／min，温度：室温）の精製により18．9mg（理論値の18％）の標題化合物を得た。
1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 1.24 (s, 6H), 2.50 - 2.54 (m, 4H), 3.65 - 3.70 (m, 4H), 7.32 - 7.37 (m, 1H), 7.44 - 7.49 (m, 2H), 7.67 - 7.72 (m, 4H), 7.85 - 7.94 (m, 4H), 8.66 (s, 1H), 9.98 (s, 1H), 10.58 (s, 1H).
LC-MS (Method 1): Rt = 1.42 min; MS (ESIpos): m/z = 512 [M+H]+.
実施例18
【０３６２】
N−（ビフェニル−4−イル）−4−シアノ−3−［（モルホリン−4−イルアセチル）アミノ］ベンズアミド
【化２０２】
2016521259.tif 000204
DMF（3mL）中のN−（ビフェニル−4−イル）−4−ブロモ−3−［（モルホリン−4−イルアセチル）アミノ］ベンズアミド（実施例13に記載される様式と同様の様式で調製，0．15g，0．30mmol）の溶液に、アルゴン下、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（0）（35mg，0．030mmol，10mol％）、およびシアン化亜鉛（37mg，0．32mmol，1．05当量）を添加した。得られた混合物を90℃で20時間加熱し、次いで氷水（10mL）を添加した。得られた沈殿物を濾過し、水、続いてエタノールで洗浄し、減圧下、50℃で乾燥した。得られた固体を、HPLCによって精製し、N−（ビフェニル−4−イル）−4−シアノ−3−［（モルホリン−4−イルアセチル）アミノ］ベンズアミド（59mg，43％）を得た。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 2.55-2.59 (m, 4H), 3.20 (s, 2H), 3.64-3.69 (m, 4H), 7.31 (t, J=7.3 Hz, 1H), 7.42 (t, J=7.5 Hz, 2H), 7.64 (d, J=7.2 Hz, 2H), 7.66 (d, J=8.7 Hz, 2H), 7.81-7.86 (m, 3H), 8.01 (d, J=8.1 Hz, 1H), 8.51 (d, J=1.3 Hz, 1H), 10.28 (s, 1H), 10.57 (s, 1H).
LC-MS (Method 3): Rt = 1.27 min; MS (ESIpos): m/z = 441 ([M+H]+, 100%), 881 ([2M+H]+, 60%); MS (ESIneg): m/z = 439 ([M-H]-, 100%), 879 ([2M-H]-, 10%).
実施例19
【０３６３】
N−（ビフェニル−4−イル）−3−［（モルホリン−4−イルアセチル）アミノ］−4−（2−チエニル）ベンズアミド
【化２０３】
2016521259.tif 000205
マイクロ波バイアルに、N−（ビフェニル−4−イル）−4−ブロモ−3−［（モルホリン−4−イルアセチル）アミノ］ベンズアミド（実施例13に記載される様式と同様の様式で調製，0．12g，0．243mmol）、2−チエニルボロン酸（0．062g，0．49mmol，2．0当量）、炭酸ナトリウム（0．077mg，0．73mmol，3．0当量）、ジオキサン（2．6mL）および水（0．4mL）を添加した。得られた懸濁液をアルゴンでパージし、［1，1’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウム（II）クロリドCH2Cl2錯体（Pd（dppf）Cl2・CH2Cl2，0．020g，0．024mmol，10mol％）で処理して、シールした。得られた混合物を105℃で1時間マイクロ波装置で加熱し、次いで室温まで冷却した。反応混合物を水に注ぎ、CH2Cl2およびイソプロパノールの4：1混合物で抽出した。合わせた有機相を乾燥し（Na2SO4無水）、減圧下で濃縮した。次いで残渣をHPLC（方法2）により精製し、N−（ビフェニル−4−イル）−3−［（モルホリン−4−イルアセチル）アミノ］−4−（2−チエニル）ベンズアミド（68mg，56％）を得た。
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 2.40 - 2.47 (m, 4H), 3.12 (s, 2H), 3.39 - 3.50 (m, 4H), 7.30 (dd, 1H), 7.35 (d, 1H), 7.42 - 7.50 (m, 3H), 7.61 (d, 1H), 7.65 - 7.73 (m, 4H), 7.77 - 7.84 (m, 2H), 7.86 - 7.94 (m, 2H), 8.76 (d, 1H), 9.88 (s, 1H), 10.44 (s, 1H).
LC-MS (Method 3): Rt = 1.37 min; MS (ESIpos): m/z = 498 [M+H]+.
実施例20
【０３６４】
N−（ビフェニル−4−イル）−4−（2−フリル）−3−［（モルホリン−4−イルアセチル）アミノ］ベンズアミド
【化２０４】
2016521259.tif 000206
マイクロ波バイアルに、N−（ビフェニル−4−イル）−4−ブロモ−3−［（モルホリン−4−イルアセチル）アミノ］ベンズアミド（実施例13に記載される様式と同様の様式で調製，0．12g，0．243mmol）、2−フリルボロン酸（0．054g，0．49mmol，2．0当量）、炭酸ナトリウム（0．077mg，0．73mmol，3．0当量）、ジオキサン（2．6mL）および水（0．4mL）を添加した。得られた懸濁液をアルゴンでパージし、［1，1’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウム（II）クロリドCH2Cl2錯体（Pd（dppf）Cl2・CH2Cl2，0．020g，0．024mmol，10mol％）で処理して、シールした。得られた混合物を105℃で1時間マイクロ波装置で加熱し、次いで室温まで冷却した。反応混合物を水に注ぎ、CH2Cl2およびイソプロパノールの4：1混合物で抽出した。合わせた有機相を乾燥し（Na2SO4無水）、減圧下で濃縮した。次いで残渣をHPLC（方法2）により精製し、N−（ビフェニル−4−イル）−4−（2−フリル）3−［（モルホリン−4−イルアセチル）アミノ］ベンズアミド（33mg，28％）を得た。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 2.53 - 2.59 (m, 4H), 3.21 (s, 2H), 3.58 - 3.67 (m, 4H), 6.78 (dd, 1H), 7.09 (d, 1H), 7.31 - 7.37 (m, 1H), 7.42 - 7.49 (m, 2H), 7.65 - 7.72 (m, 4H), 7.79 - 7.84 (m, 2H), 7.86 - 7.92 (m, 2H), 7.98 (d, 1H), 8.78 (s, 1H), 10.20 (s, 1H), 10.41 (s, 1H).
LC-MS (Method 3): Rt = 1.33 min; MS (ESIpos): m/z = 482 [M+H]+.
実施例21
【０３６５】
N4−（ビフェニル−4−イル）−N1，N1−ジメチル−2−［（モルホリン−4−イルアセチル）アミノ］テレフタルアミド
【化２０５】
2016521259.tif 000207
DMF（2．5mL）中のジリチウムN−（ビフェニル−4−イル）−4−カルボキシ−3−｛（Z）−［2−（モルホリン−4−イル）−1−オキシダニジルエチリデン］アミノ｝ベンゼンカルボキシイミデート（実施例18Aに記載される様式と同様の様式で調製，100mg，0．21mmol）およびTHF（1．06mL，2．12mmol，10当量）中のジメチルアミンの2M溶液を、（ベンゾトリアゾール−1−イルオキシ）トリピロリジノホスホニウムヘキサフルオロホスフェート（PYBOP，166mg，0．32mmol，1．50当量）およびジイソプロピルエチルアミン（0．19mL，1．06mmol，5．0当量）で処理した。得られた混合物を室温で24時間撹拌した。得られた混合物を水で処理し、ジクロロメタン／イソプロパノール混合物（4：1）で抽出した。合わせた有機相を乾燥し（Na2SO4無水）、減圧下で濃縮した。残渣をメタノールから再結晶し、N4−（ビフェニル−4−イル）−N1，N1−ジメチル−2−［（モルホリン−4−イルアセチル）アミノ］テレフタルアミド（71．5mg，68％）を得た。
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 2.47 - 2.56 (m, 4H), 2.92 (s, 3H), 3.06 (s, 3H), 3.14 (s, 2H), 3.63 - 3.74 (m, 4H), 7.30 - 7.38 (m, 1H), 7.41 - 7.55 (m, 3H), 7.63 - 7.71 (m, 4H), 7.75 (dd, 1H), 7.83 - 7.92 (m, 2H), 8.70 (d, 1H), 10.08 (s, 1H), 10.43 (s, 1H).
LC-MS (Method 3): Rt = 1.16 min; MS (ESIpos): m/z = 487 [M+H]+.
実施例22
【０３６６】
N4−（ビフェニル−4−イル）−N1−メチル−2−［（モルホリン−4−イルアセチル）アミノ］テレフタルアミド
【化２０６】
2016521259.tif 000208
DMF（2．5mL）中のジリチウムN−（ビフェニル−4−イル）−4−カルボキシ−3−｛（Z）−［2−（モルホリン−4−イル）−1−オキシダニジルエチリデン］アミノ｝ベンゼンカルボキシイミデート（実施例18Aに記載される様式と同様の様式で調製，100mg，0．21mmol）およびTHF（1．06mL，2．12mmol，10当量）中のメチルアミンの2Mの溶液の混合物を、（ベンゾトリアゾール−1−イルオキシ）トリピロリジノホスホニウムヘキサフルオロホスフェート（PYBOP，166mg，0．32mmol，1．50当量）およびジイソプロピルエチルアミン（0．11mL，0．64mmol，3．0当量）で処理した。得られた混合物を室温で24時間撹拌した。得られた混合物を水で処理し、ジクロロメタン／イソプロパノール混合物（4：1）で抽出した。合わせた有機相を乾燥し（Na2SO4無水）、減圧下で濃縮した。残渣をメタノールから再結晶し、N4−（ビフェニル−4−イル）−N1−メチル−2−［（モルホリン−4−イルアセチル）アミノ］テレフタルアミド（64mg，61％）を得た。
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 2.47 - 2.56 (m, 4H), 2.84 (d, 3H), 3.16 (s, 2H), 3.70 - 3.79 (m, 4H), 7.31 - 7.38 (m, 1H), 7.42 - 7.50 (m, 2H), 7.64 - 7.74 (m, 5H), 7.75 - 7.82 (m, 1H), 7.84 - 7.92 (m, 2H), 8.70 - 8.79 (m, 1H), 9.00 - 9.06 (m, 1H), 10.45 (s, 1H), 11.87 (s, 1H).
LC-MS (Method 3): Rt = 1.16 min; MS (ESIpos): m/z = 473 [M+H]+.
実施例23
【０３６７】
N−（ビフェニル−4−イル）−3−［（モルホリン−4−イルアセチル）アミノ］−4−（トリフルオロメトキシ）ベンズアミド
【化２０７】
2016521259.tif 000209
DMF（4mL）中の3−［（モルホリン−4−イルアセチル）アミノ］−4−（トリフルオロメトキシ）安息香酸（実施例20Aに記載される様式と同様の様式で調製，0．20g，0．57mmol）およびビフェニル−4−アミン（0．097g，0．57mmol，1．0当量）の溶液に、（ベンゾトリアゾール−1−イルオキシ）トリピロリジノホスホニウムヘキサフルオロホスフェート（PYBOP，0．30g，0．57mmol，1．0当量）、続いてジイソプロピルエチルアミン（0．30mL，1．72mmol，3．0当量）を添加した。得られた混合物を室温で24時間撹拌し、次いで水（5mL）で処理した。得られた混合物をエチルアセテート（10mL）で抽出した。有機相を乾燥し（Na2SO4無水）、減圧下で濃縮した。残渣（0．25g）をHPLC（方法3）を用いて精製し、N−（ビフェニル−4−イル）−3−［（モルホリン−4−イルアセチル）アミノ］−4−（トリフルオロメトキシ）ベンズアミド（0．080g，28％）を得た。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 2.53-2.57 (m, 4H), 3.20 (s, 2H), 3.60-3.64 (m, 4H), 7.37 (tm, J=7.2 Hz, 1H), 7.42 (t, J=7.7 Hz, 2H), 7.60 (dd, J=1.5, 8.6 Hz, 1H), 7.63-7.67 (m, 3H) 7.79 (dd, J=2.3, 8.6 Hz, 1H), 7.83 (d, J=8.8 Hz, 2H), 8.72 (d, J=2.0 Hz, 1H), 8.96 (d, J=2.5 Hz, 1H), 9.88 (s, 1H), 10.44 (s, 1H).
LC-MS (Method 3): Rt = 1.38 min; MS (ESIpos): m/z = 500 ([M+H]+, 30%), 999 ([2M+H]+, 50%); MS (ESIneg): m/z = 498 ([M-H]-, 100%).
実施例24
【０３６８】
4−（ベンジルオキシ）−N−（ビフェニル−4−イル）−3−［（モルホリン−4−イルアセチル）アミノ］ベンズアミド
【化２０８】
2016521259.tif 000210
DMF（39mL）中のリチウム4−（ベンジルオキシ）−3−［（モルホリン−4−イルアセチル）アミノ］ベンゾエート（2．10g，5．58mmol）（実施例23Aに記載される様式と同様の様式で調製，2．15g，5．59mmol）およびビフェニル−4−アミン（1．32g，7．81mmol，1．4当量）の混合物をプロパンホスホン酸無水物（50％，4．6mL，7．81mmol，1．4当量）、続いてジイソプロピルエチルアミン（2．9mL，16．7mmol，3．0当量）で処理した。得られた混合物を室温で24時間撹拌した。次いで得られた混合物を（ベンゾトリアゾール−1−イルオキシ）トリピロリジノホスホニウムヘキサフルオロホスフェート（PYBOP，4．36g，8．37mmol，1．50mmol）およびジイソプロピルエチルアミン（2．9mL，16．7mmol，3．0当量）で処理した。得られた混合物を室温で12時間撹拌した。得られた混合物を減圧下で濃縮し、エタノール／エチルアセテート混合物（1：1，40mL）で処理した。得られた固体を濾過により除去し、エチルアセテートで洗浄し、4−（ベンジルオキシ）−N−（ビフェニル−4−イル）−3−［（モルホリン−4−イルアセチル）アミノ］ベンズアミド（1．36g，47％）を得た。
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 2.37-2.42 (m, 4H), 3.08 (s, 2H), 3.23-3.28 (m, 4H), 5.24 (s, 2H), 7.27-7.34 (m, 2H), 7.38-7.45 (m, 5H), 7.52-7.56 (m, 2H), 7.61-7.66 (m, 4H), 7.74 (dd, J=2.1, 8.7 Hz, 1H), 7.82-7.86 (m, 2H), 8.84 (d, J=2.1 Hz, 1H), 9.73 (s, 1H), 10.23 (s, 1H).
LC-MS (Method 1): Rt = 1.42 min; MS (ESIpos): m/z = 522 ([M+H]+, 100%); MS (ESIneg): m/z = 520 ([M-H]-, 100%).
実施例25
【０３６９】
N−（ビフェニル−4−イル）−4−イソプロポキシ−3−［（モルホリン−4−イルアセチル）アミノ］ベンズアミド
【化２０９】
2016521259.tif 000211
DMF（2．6mL）中のN−（ビフェニル−4−イル）−4−ヒドロキシ−3−［（モルホリン−4−イルアセチル）アミノ］ベンズアミド（実施例24Aに記載される様式と同様の様式で調製，0．11g，0．26mmol）、2−ヨードプロパン（0．076mL，0．77mmol，3．0当量）、およびCs2CO3（0．33g，1．02mmol，4．0当量）の混合物を60℃で6時間加熱し、次いで室温で冷却して、水（5mL）を処理した。得られた混合物をCH2Cl2／イソプロパノール混合物（4：1，3×10mL）で抽出した。合わせた有機相を乾燥し（Na2CO3無水）、減圧下で濃縮した。残渣（0．12g）をエタノールから再結晶し、N−（ビフェニル−4−イル）−4−イソプロポキシ−3−［（モルホリン−4−イルアセチル）アミノ］ベンズアミド（0．053g，43％）を得た。
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 1.36 (d, J=6.1 Hz, 6H), 2.52-2.56 (m, 4H), 3.15 (s, 2H), 3.65-3.68 (m, 4H), 4.84 (sept, J=6.1 Hz, 1H), 7.20 (d, J=8.8 Hz, 1H), 7.30 (t, J=7.3 Hz, 1H), 7.42 (t, J=7.7 Hz, 2H), 7.61-7.65 (m, 4H), 7.69 (dd, J=2.3, 8.6 Hz, 1H), 7.83 (d, J=8.6 Hz, 2H), 8.84 (d, J=2.3 Hz, 1H), 9.77 (s, 1H), 10.19 (s, 1H).
LC-MS (Method 3): Rt = 1.37 min; MS (ESIpos): m/z = 474 ([M+H]+, 100%); MS (ESIneg): m/z = 472 ([M-H]-, 100%).
実施例26
【０３７０】
N−（ビフェニル−4−イル）−4−エトキシ−3−［（モルホリン−4−イルアセチル）アミノ］ベンズアミド
【化２１０】
2016521259.tif 000212
DMF（2．4mL）中のN−（ビフェニル−4−イル）−4−ヒドロキシ−3−［（モルホリン−4−イルアセチル）アミノ］ベンズアミド（実施例24Aに記載される様式と同様の様式で調製，0．10g，0．23mmol）、ヨードエタン（0．023mL，0．290mmol，1．25当量）、およびCs2CO3（0．15g，0．46mmol，2．0当量）の混合物を室温で24時間撹拌し、次いで水（5mL）で処理した。得られた混合物をCH2Cl2／イソプロパノール混合物（4：1，3×5mL）で抽出した。合わせた有機相を乾燥し（Na2CO3無水）、減圧下で濃縮した。残渣（0．12g）をエタノールから再結晶し、N−（ビフェニル−4−イル）−4−エトキシ−3−［（モルホリン−4−イルアセチル）アミノ］ベンズアミド（0．059g，54％）を得た。
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 1.45 (t, J=7.1 Hz, 3H), 2.52-2.56 (m, 4H), 3.14 (s, 2H), 3.64-3.67 (m, 4H), 4.20 (q, J=7.1 Hz, 2H), 7.16 (d, J=8.8 Hz, 1H), 7.30 (t, J=7.4 Hz, 1H), 7.42 (t, J=7.7 Hz, 2H), 7.61-7.65 (m, 4H), 7.71 (dd, J=2.3, 8.6 Hz, 1H), 7.83 (d, J=8.6 Hz, 2H), 8.81 (d, J=2.0 Hz, 1H), 9.81 (s, 1H), 10.19 (s, 1H).
LC-MS (Method 3): Rt = 1.29 min; MS (ESIpos): m/z = 460 ([M+H]+, 100%), 919 ([2M+H]+, 60%); MS (ESIneg): m/z = 458 ([M-H]-, 100%), 917 ([2M-H]-, 10%).
実施例27
【０３７１】
N−｛4−メトキシ−3−［（1H−ピラゾール−1−イルアセチル）アミノ］フェニル｝ビフェニル−4−カルボキサミド
【化２１１】
2016521259.tif 000213
120mg（377μmol）の実施例28Aから化合物および197μL（1．13mmol）のN，N−ジイソプロピルエチルアミンを2mLのDMFに提供した。57．0mg（452μmol）の1H−ピラゾール−1−イル酢酸およびDMF中の2，4，6−トリプロピル−1，3，5，2，4，6−トリオキサトリホスフィナン2，4，6−トリオキシド（T3P）の264μL（452μmol）の50％溶液を添加し、混合物を室温で一晩撹拌した。64．0mg（507μmol）の1H−ピラゾール−1−イル酢酸およびDMF中の2，4，6−トリプロピル−1，3，5，2，4，6−トリオキサトリホスフィナン2，4，6−トリオキシド（T3P）の264μL（452μmol）の50％溶液を添加し、混合物を室温で24時間撹拌した。濾過後、HPLC（方法2）による精製により、99．0mg（理論値の62％）の標題化合物を得た。
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 3.83 (s, 3H), 5.13 (s, 2H), 6.32 (t, 1H), 7.04 (d, 1H), 7.37 - 7.64 (m, 5H), 7.72 - 7.86 (m, 5H), 8.01 - 8.09 (m, 2H), 8.44 (d, 1H), 9.33 (s, 1H), 10.19 (s, 1H).
LC-MS (Method 4): Rt = 1.20 min; MS (ESIpos): m/z = 427 [M+H]+.
実施例28
【０３７２】
N−（4−メトキシ−3−｛［2−メチル−2−（モルホリン−4−イル）プロパノイル］アミノ｝フェニル）ビフェニル−4−カルボキサミド
【化２１２】
2016521259.tif 000214
120mg（377μmol）の実施例28Aから化合物および197μL（1．13mmol）のN，N−ジイソプロピルエチルアミンを2mLのDMFに提供した。78．0mg（452μmol）の2−メチル−2−（モルホリン−4−イル）プロパン酸およびDMF中の2，4，6−トリプロピル−1，3，5，2，4，6−トリオキサトリホスフィナン2，4，6−トリオキシド（T3P）の264μL（452μmol）の50％溶液を添加し、混合物を室温で一晩撹拌した。78．0mg（452μmol）の2−メチル−2−（モルホリン−4−イル）プロパン酸およびDMF中の2，4，6−トリプロピル−1，3，5，2，4，6−トリオキサトリホスフィナン2，4，6−トリオキシド（T3P）の264μL（452μmol）の50％溶液を添加し、混合物を室温で24時間撹拌し、50℃で8時間撹拌した。濾過後、HPLC（カラム：chromatorex C18，10μm，195×51mm，移動相：アセトニトリル／水0．1％ギ酸の添加を伴う）による精製により、38．0mg（理論値の19％）の標題化合物を得た。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): d [ppm]= 1.21 (s, 6H), 2.51 - 2.58 (m, 4H), 3.67 - 3.73 (m, 4H), 3.90 (s, 3H), 7.04 (d, 1H), 7.39 - 7.46 (m, 1H), 7.47 - 7.57 (m, 3H), 7.72 - 7.85 (m, 4H), 8.04 - 8.10 (m, 2H), 8.59 (d, 1H), 9.94 (s, 1H), 10.20 (s, 1H).
LC-MS (Method 4): Rt = 1.25 min; MS (ESIpos): m/z = 474 [M+H]+.
実施例29
【０３７３】
N−｛4−フルオロ−3−［（モルホリン−4−イルアセチル）アミノ］フェニル｝ビフェニル−4−カルボキサミド
【化２１３】
2016521259.tif 000215
100mg（326μmol）の実施例29Aからの化合物および171μL（979μmol）のN，N−ジイソプロピルエチルアミンを室温で2mLのDMFに提供した。DMF中の57．0mg（392μmol）のモルホリン−4−イル酢酸および229μL（392μmol）の50％溶液の2，4，6−トリプロピル−1，3，5，2，4，6−トリオキサトリホスフィナン2，4，6−トリオキシド（T3P）を添加し、混合物を室温で一晩撹拌した。濾過後、HPLC（方法2）による精製により、68mgの91％純度（理論値の44％）の化合物を得た。
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 2.56 - 2.68 (m, 4H), 3.15 - 3.35 (m, 2H), 3.61 - 3.72 (m, 4H), 7.22 - 7.32 (m, 1H), 7.38 - 7.46 (m, 1H), 7.47 - 7.56 (m, 2H), 7.59 - 7.68 (m, 1H), 7.73 - 7.79 (m, 2H), 7.80 - 7.87 (m, 2H), 8.02 - 8.11 (m, 2H), 8.44 (d, 1H), 9.68 (s, 1H), 10.38 (s, 1H).
LC-MS (Method 4): Rt = 1.00 min; MS (ESIpos): m/z = 434 [M+H]+.
実施例30および31
【０３７４】
N−（4−フルオロ−3−｛［（2S）−2−（モルホリン−4−イル）プロパノイル］アミノ｝フェニル）ビフェニル−4−カルボキサミド，N−（4−フルオロ−3−｛［（2R）−2−（モルホリン−4−イル）プロパノイル］アミノ｝フェニル）ビフェニル−4−カルボキサミド
【化２１４】
2016521259.tif 000216
300mg（979μmol）の実施例29Aの化合物および512μL（2．94mmol）のN，N−ジイソプロピルエチルアミンを室温にて5mLのDMF中に提供した。230mg（1．18mmol）の2−（モルホリン−4−イル）プロパン酸およびDMF中の2，4，6−トリプロピル−1，3，5，2，4，6−トリオキサトリホスフィナン2，4，6−トリオキシド（T3P）686μL（1．18mmol）の50％溶液を添加し、混合物を室温で一晩撹拌した。230mg（1．18mmol）の2−（モルホリン−4−イル）プロパン酸およびDMF中の2，4，6−トリプロピル−1，3，5，2，4，6−トリオキサトリホスフィナン2，4，6−トリオキシド（T3P）の686μL（1．18mmol）の50％溶液を添加し、混合物を室温で24時間撹拌した。濾過後、HPLC（カラム：chromatorex C18，10μm，195×51mm，移動相：0．1％ギ酸の添加を伴うアセトニトリル／水勾配）による精製により、296mg（理論値の61％）の標題化合物のラセミ体を得た。260mgのラセミ体のキラルクロマトグラフィー（システム：Agilent Prep 1200，カラム：Chiralpak IC 5μm 250×20mm，溶媒：ヘキサン／エタノール7／3＋0．1％ジエチルアミン，流速：30mL／min，温度：室温，検出：UV280nm）により提供した：
【０３７５】
実施例30
88.0 mg
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 1.21 (d, 3H), 2.51 - 2.63 (m, 4H), 3.37 (q, 1H), 3.60 - 3.69 (m, 4H), 7.27 (dd, 1H), 7.39 - 7.47 (m, 1H), 7.47 - 7.55 (m, 2H), 7.64 (ddd, 1H), 7.73 - 7.80 (m, 2H), 7.80 - 7.87 (m, 2H), 8.04 - 8.11 (m, 2H), 8.43 (dd, 1H), 9.76 (s, 1H), 10.38 (s, 1H).
LC-MS (Method 1): Rt = 1.06 min; MS (ESIpos): m/z = 448 [M+H]+.
LC−MS（システム：Waters Alliance 2695，DAD 996，ESA Corona，カラム：Chiralpak IC 3μm 100×4．6mm，溶媒：ヘキサン／エタノール7／3＋0．1％ジエチルアミン，流速：1．0mL／min，温度：25℃，注入：5．0μL，検出：DAD280nm）： Rt＝7．2min，100％の鏡像体過剰率
【０３７６】
実施例31
84.0 mg
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 1.21 (d, 3H), 2.51 - 2.63 (m, 4H), 3.37 (q, 1H), 3.60 - 3.69 (m, 4H), 7.27 (dd, 1H), 7.39 - 7.47 (m, 1H), 7.47 - 7.55 (m, 2H), 7.64 (ddd, 1H), 7.73 - 7.80 (m, 2H), 7.80 - 7.87 (m, 2H), 8.04 - 8.11 (m, 2H), 8.43 (dd, 1H), 9.76 (s, 1H), 10.38 (s, 1H).
LC-MS (Method 1): Rt = 1.06 min; MS (ESIpos): m/z = 448 [M+H]+.
LC−MS（システム：Waters Alliance 2695，DAD 996，ESA Corona，カラム：Chiralpak IC 3μm 100×4．6mm，溶媒：ヘキサン／エタノール7／3＋0．1％ジエチルアミン，流速：1．0mL／min，温度：25℃，注入：5．0μL，検出：DAD280nm）： Rt＝9．5min，100％の鏡像体過剰率
実施例32
【０３７７】
N−｛4−メトキシ−3−［（8−オキサ−3−アザビシクロ［3．2．1］オクタ−3−イルアセチル）アミノ］フェニル｝ビフェニル−4−カルボキサミド
【化２１５】
2016521259.tif 000217
100mg（253μmol）の実施例31Aからの化合物を2mLのDMF中に提供した。88μL（633μmol）のトリエチルアミン、56．8mg（380μmol）の8−オキサ−3−アザビシクロ［3．2．1］オクタン塩酸塩および6．5mg（39μmol）のヨウ化カリウムを添加し、混合物を室温で一晩撹拌した。濾過後、HPLC（方法2）による精製により、80．7mg（理論値の68％）の標題化合物を得た。
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 1.81 - 1.94 (m, 2H), 2.02 - 2.14 (m, 2H), 2.42 - 2.49 (m, 2H), 2.59 - 2.68 (m, 2H), 3.08 (s, 2H), 3.89 (s, 3H), 4.23 - 4.33 (m, 2H), 7.07 (d, 1H), 7.38 - 7.46 (m, 1H), 7.47 - 7.56 (m, 2H), 7.61 (dd, 1H), 7.72 - 7.79 (m, 2H), 7.79 - 7.86 (m, 2H), 8.03 - 8.11 (m, 2H), 8.68 (d, 1H), 9.73 (s, 1H), 10.26 (s, 1H).
LC-MS (Method 1): Rt = 1.25 min; MS (ESIpos): m/z = 472 [M+H]+.
実施例33
【０３７８】
N−（4−メトキシ−3−｛［（1S，4S）−2−オキサ−5−アザビシクロ［2．2．1］ヘプタ−5−イルアセチル］アミノ｝フェニル）ビフェニル−4−カルボキサミド
【化２１６】
2016521259.tif 000218
標題化合物の調製は、100mg（253μmol）の実施例31Aからの化合物および51．5mg（380μmol）の（1S，4S）−2−オキサ−5−アザビシクロ［2．2．1］ヘプタン塩酸塩から出発して、実施例32からの化合物の合成と同様に行った。標題化合物62．5mg（理論値の54％）が得られた。
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 1.63 - 1.78 (m, 1H), 1.78 - 1.94 (m, 1H), 2.62 - 2.82 (m, 1H), 2.84 - 3.01 (m, 1H), 3.33 - 3.49 (m, 2H), 3.57 - 3.70 (m, 2H), 3.81 - 3.93 (m, 4H), 4.41 - 4.49 (m, 1H), 7.06 (d, 1H), 7.38 - 7.46 (m, 1H), 7.47 - 7.55 (m, 2H), 7.58 (dd, 1H), 7.72 - 7.79 (m, 2H), 7.79 - 7.86 (m, 2H), 8.03 - 8.10 (m, 2H), 8.61 (d, 1H), 9.77 (s, 1H), 10.24 (s, 1H).
LC-MS (Method 4): Rt = 0.92 min; MS (ESIpos): m/z = 458 [M+H]+.
実施例34
【０３７９】
N−［3−（｛［（2R）−2−（ヒドロキシメチル）モルホリン−4−イル］アセチル｝アミノ）−4−メトキシフェニル］ビフェニル−4−カルボキサミド
【化２１７】
2016521259.tif 000219
標題化合物の調製は、100mg（253μmol）の実施例31Aからの化合物および44．5mg（380μmol）の（2R）−モルホリン−2−イルメタノールから出発して、53μL（380μmol）のトリエチルアミンを使用した以外は、実施例32からの化合物の合成と同様に行った。標題化合物78．3mg（理論値の65％）が得られた。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 2.04 - 2.14 (m, 1H), 2.27 - 2.38 (m, 1H), 2.73 (d, 1H), 2.88 (d, 1H), 3.11 - 3.21 (m, 2H), 3.33 - 3.39 (m, 1H), 3.42 - 3.63 (m, 3H), 3.83 - 3.92 (m, 4H), 4.71 (t, 1H), 7.06 (d, 1H), 7.39 - 7.46 (m, 1H), 7.48 - 7.54 (m, 2H), 7.60 (dd, 1H), 7.73 - 7.79 (m, 2H), 7.79 - 7.85 (m, 2H), 8.04 - 8.10 (m, 2H), 8.59 (d, 1H), 9.73 (s, 1H), 10.24 (s, 1H).
LC-MS (Method 4): Rt = 0.96 min; MS (ESIpos): m/z = 476 [M+H]+.
実施例35
【０３８０】
N−（3−｛［（4−シクロプロピルピペラジン−1−イル）アセチル］アミノ｝−4−メトキシフェニル）ビフェニル−4−カルボキサミド
【化２１８】
2016521259.tif 000220
標題化合物の調製は、100mg（253μmol）の実施例31Aからの化合物および76．0mg（380μmol）の1−シクロプロピルピペラジン二塩酸塩から出発して、159μL（1．14mmol）のトリエチルアミンを使用した以外は、実施例32からの化合物の合成と同様に行った。標題化合物111mg（理論値の90％）が得られた。
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 3.89 (s, 3H), 7.07 (d, 1H), 7.38 - 7.46 (m, 1H), 7.47 - 7.63 (m, 3H), 7.72 - 7.79 (m, 2H), 7.79 - 7.86 (m, 2H), 8.02 - 8.11 (m, 2H), 9.83 (br. s, 1H), 10.25 (s, 1H).
LC-MS (Method 4): Rt = 1.01 min; MS (ESIpos): m/z = 485 [M+H]+.
実施例36
【０３８１】
N−｛4−メトキシ−3−［（1，4−オキサゼパン−4−イルアセチル）アミノ］フェニル｝ビフェニル−4−カルボキサミド
【化２１９】
2016521259.tif 000221
標題化合物の調製は、100mg（253μmol）の実施例31Aからの化合物および52．3mg（380μmol）の1，4−オキサゼパン塩酸塩から出発して、実施例32からの化合物の合成と同様に行った。標題化合物64．4mg（理論値の52％）が得られた。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 1.85 - 1.94 (m, 2H), 2.73 - 2.84 (m, 4H), 3.27 - 3.33 (m, 2H), 3.66 - 3.73 (m, 2H), 3.79 (t, 2H), 3.89 (s, 3H), 7.06 (d, 1H), 7.39 - 7.46 (m, 1H), 7.48 - 7.54 (m, 2H), 7.60 (dd, 1H), 7.73 - 7.79 (m, 2H), 7.79 - 7.85 (m, 2H), 8.04 - 8.10 (m, 2H), 8.62 (d, 1H), 9.82 (s, 1H), 10.24 (s, 1H).
LC-MS (Method 4): Rt = 0.94 min; MS (ESIpos): m/z = 460 [M+H]+.
実施例37
【０３８２】
N−｛4−メトキシ−3−［（チオモルホリン−4−イルアセチル）アミノ］フェニル｝ビフェニル−4−カルボキサミド
【化２２０】
2016521259.tif 000222
標題化合物の調製は、100mg（253μmol）の実施例31Aの化合物および39．0mg（380μmol）のチオモルホリンから出発して、53μL（380μmol）のトリエチルアミンを使用した以外は、実施例32からの化合物の合成と同様に行った。標題化合物86．0mg（理論値の74％）が得られた。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 2.68 - 2.75 (m, 4H), 2.80 (d, 4H), 3.16 (s, 2H), 3.90 (s, 3H), 7.06 (d, 1H), 7.38 - 7.46 (m, 1H), 7.48 - 7.54 (m, 2H), 7.60 (dd, 1H), 7.73 - 7.78 (m, 2H), 7.79 - 7.85 (m, 2H), 8.04 - 8.10 (m, 2H), 8.58 (d, 1H), 9.67 (s, 1H), 10.24 (s, 1H).
LC-MS (Method 4): Rt = 1.11 min; MS (ESIpos): m/z = 462 [M+H]+.
実施例38
【０３８３】
N−（4−メトキシ−3−｛［（3−メトキシピペリジン−1−イル）アセチル］アミノ｝フェニル）ビフェニル−4−カルボキサミド
【化２２１】
2016521259.tif 000223
標題化合物の調製は、100mg（253μmol）の実施例31Aからの化合物および43．8mg（380μmol）の3−メトキシピペリジンから出発して、53μL（380μmol）のトリエチルアミンを使用した以外は、実施例32からの化合物の合成と同様に行った。標題化合物57．8mg（理論値の48％）が得られた。
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 1.10 - 1.33 (m, 1H), 1.41 - 1.64 (m, 1H), 1.68 - 1.84 (m, 1H), 1.86 - 2.02 (m, 1H), 2.10 - 2.31 (m, 2H), 2.61 - 2.76 (m, 1H), 2.90 - 3.04 (m, 1H), 3.15 (s, 2H), 3.24 - 3.38 (m, 4H), 3.88 (s, 3H), 7.06 (d, 1H), 7.38 - 7.46 (m, 1H), 7.47 - 7.55 (m, 2H), 7.59 (dd, 1H), 7.72 - 7.78 (m, 2H), 7.79 - 7.86 (m, 2H), 8.02 - 8.11 (m, 2H), 8.59 (s, 1H), 9.73 (s, 1H), 10.24 (s, 1H).
LC-MS (Method 4): Rt = 0.98 min; MS (ESIpos): m/z = 474 [M+H]+.
実施例39
【０３８４】
N−（4−メトキシ−3−｛［（4−メトキシピペリジン−1−イル）アセチル］アミノ｝フェニル）ビフェニル−4−カルボキサミド
【化２２２】
2016521259.tif 000224
標題化合物の調製は、100mg（253μmol）の実施例31Aからの化合物および44．0mg（380μmol）の4−メトキシピペリジンから出発して、53μL（380μmol）のトリエチルアミンを使用した以外は、実施例32からの化合物の合成と同様に行った。標題化合物84．0mg（理論値の69％）が得られた。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 1.44 - 1.65 (m, 2H), 1.84 - 1.99 (m, 2H), 2.27 - 2.42 (m, 2H), 2.69 - 2.83 (m, 2H), 3.12 (s, 2H), 3.24 - 3.28 (m, 4H), 3.87 (s, 3H), 7.06 (d, 1H), 7.39 - 7.46 (m, 1H), 7.47 - 7.62 (m, 3H), 7.72 - 7.78 (m, 2H), 7.79 - 7.85 (m, 2H), 8.03 - 8.10 (m, 2H), 8.58 (s, 1H), 9.79 (s, 1H), 10.23 (s, 1H).
LC-MS (Method 4): Rt = 0.99 min; MS (ESIpos): m/z = 474 [M+H]+.
実施例40
【０３８５】
N−［3−（｛［（3S）−3−ヒドロキシピペリジン−1−イル］アセチル｝アミノ）−4−メトキシフェニル］ビフェニル−4−カルボキサミド
【化２２３】
2016521259.tif 000225
標題化合物の調製は、100mg（253μmol）の実施例31Aからの化合物および52．3mg（380μmol）の（3S）−ピペリジン−3−オール塩酸塩から出発して、実施例32からの化合物の合成と同様に行った。標題化合物88．4mg（理論値の76％）が得られた。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 1.05 - 1.25 (m, 1H), 1.45 - 1.64 (m, 1H), 1.65 - 1.94 (m, 2H), 1.95 - 2.25 (m, 2H), 2.62 - 2.79 (m, 1H), 2.80 - 2.99 (m, 1H), 3.12 (s, 2H), 3.50 - 3.68 (m, 1H), 3.87 (s, 3H), 4.75 (s, 1H), 7.06 (d, 1H), 7.39 - 7.46 (m, 1H), 7.48 - 7.54 (m, 2H), 7.58 (d, 1H), 7.73 - 7.79 (m, 2H), 7.79 - 7.85 (m, 2H), 8.03 - 8.10 (m, 2H), 8.58 (s, 1H), 9.76 (s, 1H), 10.24 (s, 1H).
LC-MS (Method 4): Rt = 0.91 min; MS (ESIpos): m/z = 460 [M+H]+.
実施例41
【０３８６】
N−（3−｛［（2，2−ジメチルモルホリン−4−イル）アセチル］アミノ｝−4−メトキシフェニル）ビフェニル−4−カルボキサミド
【化２２４】
2016521259.tif 000226
標題化合物の調製は、100mg（253μmol）の実施例31Aからの化合物および43．8mg（380μmol）の2，2−ジメチルモルホリンから出発して、53μL（380μmol）のトリエチルアミンを使用した以外は、実施例32からの化合物の合成と同様に行った。標題化合物76．8mg（理論値の64％）が得られた。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 1.26 (s, 6H), 2.33 - 2.40 (m, 2H), 2.43 - 2.48 (m, 2H), 3.10 (s, 2H), 3.67 - 3.74 (m, 2H), 3.86 (s, 3H), 7.06 (d, 1H), 7.39 - 7.45 (m, 1H), 7.48 - 7.54 (m, 2H), 7.59 (dd, 1H), 7.73 - 7.78 (m, 2H), 7.79 - 7.84 (m, 2H), 8.04 - 8.10 (m, 2H), 8.66 (d, 1H), 9.73 (s, 1H), 10.24 (s, 1H).
LC-MS (Method 4): Rt = 1.25 min; MS (ESIpos): m/z = 474 [M+H]+.
実施例42
【０３８７】
N−（4−メトキシ−3−｛［N−（2−メトキシエチル）グリシル］アミノ｝フェニル）ビフェニル−4−カルボキサミド
【化２２５】
2016521259.tif 000227
標題化合物の調製は、88．0mg（223μmol）の実施例31Aからの化合物および29μL（334μmol）の2−メトキシエタンアミンから出発して、47μL（334μmol）のトリエチルアミンを使用した以外は、実施例32からの化合物の合成と同様に行った。標題化合物23．9mg（理論値の24％）が得られた。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 2.74 (t, 2H), 3.26 (s, 3H), 3.31 (s, 2H), 3.44 (t, 2H), 3.87 (s, 3H), 7.04 (d, 1H), 7.39 - 7.45 (m, 1H), 7.48 - 7.54 (m, 2H), 7.58 (dd, 1H), 7.74 - 7.78 (m, 2H), 7.79 - 7.84 (m, 2H), 8.04 - 8.10 (m, 2H), 8.61 (d, 1H), 9.88 (s, 1H), 10.23 (s, 1H).
LC-MS (Method 4): Rt = 0.91 min; MS (ESIpos): m/z = 434 [M+H]+.
実施例43
【０３８８】
N−［3−（｛［（3R）−3−ヒドロキシピロリジン−1−イル］アセチル｝アミノ）−4−メトキシフェニル］ビフェニル−4−カルボキサミド
【化２２６】
2016521259.tif 000228
標題化合物の調製は、100mg（253μmol）の実施例31Aからの化合物および47．0mg（380μmol）の（3R）−ピロリジン−3−オール塩酸塩から出発して、実施例32からの化合物の合成と同様に行った。標題化合物76．1mg（理論値の61％）が得られた。
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 1.60 - 1.73 (m, 1H), 1.99 - 2.14 (m, 1H), 2.57 (dd, 1H), 2.62 - 2.75 (m, 1H), 2.77 - 2.95 (m, 2H), 3.21 - 3.43 (m, 2H), 3.85 (s, 3H), 4.23 - 4.34 (m, 1H), 4.75 - 4.90 (m, 1H), 7.05 (d, 1H), 7.38 - 7.46 (m, 1H), 7.47 - 7.55 (m, 2H), 7.59 (dd, 1H), 7.72 - 7.79 (m, 2H), 7.79 - 7.86 (m, 2H), 8.03 - 8.10 (m, 2H), 8.54 (d, 1H), 9.56 (s, 1H), 10.23 (s, 1H).
LC-MS (Method 4): Rt = 0.90 min; MS (ESIpos): m/z = 446 [M+H]+.
実施例44
【０３８９】
N−［3−（｛［（3R）−3−（2−ヒドロキシエチル）モルホリン−4−イル］アセチル｝アミノ）−4−メトキシフェニル］ビフェニル−4−カルボキサミド
【化２２７】
2016521259.tif 000229
標題化合物の調製は、100mg（253μmol）の実施例31Aからの化合物および49．8mg（380μmol）の2−［（3R）−モルホリン−3−イル］エタノールから出発して、53μL（380μmol）のトリエチルアミンを使用した以外は、実施例32からの化合物の合成と同様に行った。標題化合物48．0mg（理論値の39％）が得られた。
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 1.43 - 1.71 (m, 2H), 2.45 - 2.55 (m, 1H), 2.57 - 2.68 (m, 1H), 2.76 - 2.86 (m, 1H), 3.04 - 3.15 (m, 1H), 3.34 - 3.52 (m, 4H), 3.55 - 3.66 (m, 1H), 3.67 - 3.76 (m, 1H), 3.76 - 3.84 (m, 1H), 3.90 (s, 3H), 4.50 (t, 1H), 7.06 (d, 1H), 7.38 - 7.46 (m, 1H), 7.47 - 7.55 (m, 2H), 7.59 (dd, 1H), 7.72 - 7.79 (m, 2H), 7.79 - 7.86 (m, 2H), 8.03 - 8.11 (m, 2H), 8.61 (d, 1H), 9.95 (s, 1H), 10.26 (s, 1H).
LC-MS (Method 1): Rt = 1.05 min; MS (ESIpos): m/z = 490 [M+H]+.
実施例45
【０３９０】
N−（3−｛［（4−ヒドロキシピペリジン−1−イル）アセチル］アミノ｝−4−メトキシフェニル）ビフェニル−4−カルボキサミド
【化２２８】
2016521259.tif 000230
標題化合物の調製は、100mg（253μmol）の実施例31Aからの化合物および38．0mg（380μmol）のピペリジン−4−オールから出発して、53μL（380μmol）のトリエチルアミンを使用した以外は、実施例32からの化合物の合成と同様に行った。標題化合物105mg（理論値の90％）が得られた。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 1.39 - 1.66 (m, 2H), 1.73 - 1.93 (m, 2H), 2.19 - 2.43 (m, 2H), 2.65 - 2.90 (m, 2H), 2.97 - 3.23 (m, 2H), 3.45 - 3.65 (m, 1H), 3.88 (s, 3H), 4.65 (s, 1H), 7.06 (d, 1H), 7.38 - 7.46 (m, 1H), 7.47 - 7.54 (m, 2H), 7.58 (d, 1H), 7.72 - 7.86 (m, 4H), 8.03 - 8.10 (m, 2H), 8.58 (s, 1H), 9.83 (s, 1H), 10.24 (s, 1H).
LC-MS (Method 4): Rt = 0.93 min; MS (ESIpos): m/z = 460 [M+H]+.
実施例46
【０３９１】
N−｛4−メトキシ−3−［（1−オキサ−6−アザスピロ［3．4］オクタ−6−イルアセチル）アミノ］フェニル｝ビフェニル−4−カルボキサミド
【化２２９】
2016521259.tif 000231
標題化合物の調製は、100mg（253μmol）の実施例31Aからの化合物および43．0mg（380μmol）の1−オキサ−6−アザスピロ［3．4］オクタンから出発して、53μL（380μmol）のトリエチルアミンを使用した以外、実施例32からの化合物の合成と同様に行った。濾過後、HPLC（Waters Autopurificationsystem SQD；カラム：Waters XBrigde C18 5μm 100×30mm，移動相：0．1％トリフルオロ酢酸の添加を伴うアセトニトリル／水勾配）の精製により、19．0mg（理論値の16％）の標題化合物が得られた。
LC-MS (Method 4): Rt = 0.95 min; MS (ESIpos): m/z = 472 [M+H]+.
実施例47
【０３９２】
N−（4−メトキシ−3−｛［（4−メチルピペラジン−1−イル）アセチル］アミノ｝フェニル）ビフェニル−4−カルボキサミド
【化２３０】
2016521259.tif 000232
標題化合物の調製は、250mg（633μmol）の実施例31Aからの化合物および95．0mg（950μmol）の1−メチルピペラジンから出発して、132μL（950μmol）のトリエチルアミンを使用した以外は、実施例32からの化合物の合成と同様に行った。濾過後、HPLC（カラム：chromatorex C18，10μm，195×51mm，移動相：アセトニトリル／水勾配）による精製により、274mg（理論値の94％）の標題化合物を得た。
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 2.21 (s, 3H), 2.34 - 2.46 (m, 4H), 2.54 - 2.62 (m, 4H), 3.13 (s, 2H), 3.89 (s, 3H), 7.05 (d, 1H), 7.39 - 7.46 (m, 1H), 7.46 - 7.55 (m, 2H), 7.59 (dd, 1H), 7.73 - 7.85 (m, 4H), 8.03 - 8.12 (m, 2H), 8.59 (d, 1H), 9.77 (s, 1H), 10.24 (s, 1H).
LC-MS (Method 4): Rt = 0.95 min; MS (ESIpos): m/z = 459 [M+H]+.
実施例48
【０３９３】
N−［4−メトキシ−3−（｛［（3S）−3−メチルモルホリン−4−イル］アセチル｝アミノ）フェニル］ビフェニル−4−カルボキサミド
【化２３１】
2016521259.tif 000233
標題化合物の調製は、100mg（253μmol）の実施例31Aからの化合物および38．4mg（380μmol）の（3S）−3−メチルモルホリンから出発して、53μL（380μmol）のトリエチルアミンを使用した以外は、実施例32からの化合物の合成と同様に行った。濾過後、HPLC（カラム：Chiralpak IC 5μm 250×20mm，溶媒：メタノール，流速：20mL／min，温度：室温，検出：UV 280nm）の精製により、25．9mg（理論値の22％）の標題化合物を得た。
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 0.94 (d, 3H), 2.53 - 2.64 (m, 2H), 2.69 - 2.84 (m, 1H), 3.04 (d, 1H), 3.19 (dd, 1H), 3.37 (d, 1H), 3.52 - 3.64 (m, 1H), 3.68 - 3.82 (m, 2H), 3.90 (s, 3H), 7.06 (d, 1H), 7.38 - 7.46 (m, 1H), 7.47 - 7.55 (m, 2H), 7.59 (dd, 1H), 7.72 - 7.79 (m, 2H), 7.79 - 7.86 (m, 2H), 8.03 - 8.11 (m, 2H), 8.58 (d, 1H), 9.91 (s, 1H), 10.25 (s, 1H).
LC-MS (Method 1): Rt = 1.11 min; MS (ESIpos): m/z = 460 [M+H]+.
実施例49
【０３９４】
N−（4−メトキシ−3−｛［N−（2−メトキシエチル）−N−メチルグリシル］アミノ｝フェニル）ビフェニル−4−カルボキサミド
【化２３２】
2016521259.tif 000234
標題化合物の調製は、88．0mg（223μmol）の実施例31Aからの化合物および29．8mg（334μmol）の2−メトキシ−N−メチルエタンアミンから出発して、47μL（334μmol）のトリエチルアミンを使用した以外は、実施例32からの化合物の合成と同様に行った。標題化合物40．0mg（理論値の39％）が得られた。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 2.43 (s, 3H), 2.63 - 2.84 (m, 2H), 3.14 - 3.40 (m, 5H), 3.51 (t, 2H), 3.87 (s, 3H), 7.05 (d, 1H), 7.39 - 7.46 (m, 1H), 7.48 - 7.54 (m, 2H), 7.58 (dd, 1H), 7.73 - 7.79 (m, 2H), 7.79 - 7.85 (m, 2H), 8.04 - 8.10 (m, 2H), 8.56 - 8.62 (m, 1H), 9.66 (s, 1H), 10.23 (s, 1H).
LC-MS (Method 4): Rt = 0.94 min; MS (ESIpos): m/z = 448 [M+H]+.
実施例50
【０３９５】
N−（3−｛［（4−エチルピペラジン−1−イル）アセチル］アミノ｝−4−メトキシフェニル）ビフェニル−4−カルボキサミド
【化２３３】
2016521259.tif 000235
標題化合物の調製は、100mg（253μmol）の実施例31Aからの化合物および43．0mg（380μmol）の1−エチルピペラジンから出発して、53μL（380μmol）のトリエチルアミンを使用した以外は、実施例32からの化合物の合成と同様に行った。標題化合物110mg（理論値の91％）が得られた。
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 1.12 (t, 3H), 2.60 - 2.95 (m, 10H), 3.22 (s, 2H), 3.89 (s, 3H), 7.06 (d, 1H), 7.38 - 7.47 (m, 1H), 7.47 - 7.55 (m, 2H), 7.58 (dd, 1H), 7.72 - 7.86 (m, 4H), 8.02 - 8.10 (m, 2H), 8.56 (d, 1H), 9.62 (s, 1H), 10.23 (s, 1H).
LC-MS (Method 4): Rt = 0.93 min; MS (ESIpos): m/z = 473 [M+H]+.
実施例51
【０３９６】
N−［4−メトキシ−3−（｛［4−（メチルスルホニル）ピペラジン−1−イル］アセチル｝アミノ）フェニル］ビフェニル−4−カルボキサミド
【化２３４】
2016521259.tif 000236
標題化合物の調製は、100mg（253μmol）の実施例31Aからの化合物および62．0mg（380μmol）の1−（メチルスルホニル）ピペラジンから出発して、53μL（380μmol）のトリエチルアミンを使用した以外は、実施例32からの化合物の合成と同様に行った。標題化合物38．0mg（理論値の29％）が得られた。
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 2.63 - 2.71 (m, 4H), 2.96 (s, 3H), 3.16 - 3.26 (m, 6H), 3.89 (s, 3H), 7.06 (d, 1H), 7.38 - 7.46 (m, 1H), 7.47 - 7.55 (m, 2H), 7.61 (dd, 1H), 7.72 - 7.85 (m, 4H), 8.03 - 8.11 (m, 2H), 8.55 (d, 1H), 9.62 (s, 1H), 10.24 (s, 1H).
LC-MS (Method 1): Rt = 1.16 min; MS (ESIpos): m/z = 523 [M+H]+.
実施例52
【０３９７】
N−｛4−メトキシ−3−［（モルホリン−4−イルアセチル）アミノ］フェニル｝ビフェニル−4−カルボキサミド
【化２３５】
2016521259.tif 000237
DMF（35mL）中のN−｛3−［（クロロアセチル）アミノ］−4−メトキシフェニル｝ビフェニル−4−カルボキサミド（実施例31Aに記載される様式と同様の様式で調製，2．96g，7．50mmol）の溶液に、モルホリン（0．99mL，11．2mmol，1．5当量）、トリエチルアミン（1．57mL，11．2mmol，1．5当量）およびヨウ化カリウム（0．19g，1．16mmol，0．16当量）を添加した。得られた混合物を室温で16時間撹拌し、次いで水（50mL）に注いだ。得られた混合物をエチルアセテート（3×50mL）で抽出した。合わせた有機相を半飽和NaCl溶液で洗浄し、乾燥し（Na2SO4無水）、減圧下で濃縮した。残渣をエタノールで粉砕し、N−｛4−メトキシ−3−［（モルホリン−4−イルアセチル）アミノ］フェニル｝ビフェニル−4−カルボキサミド（3．29g，99％）を得た。
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 2.50-2.54 (m, 4H), 3.12 (s, 2H), 3.61-3.66 (m, 4H), 3.86 (s, 3H), 7.02 (d, J=9.0 Hz, 1H), 7.38 (t, J=7.3 Hz, 1H), 7.47 (t, J=7.3 Hz, 2H), 7.56 (dd, J=2.5, 9.0 Hz, 1H), 7.72 (d, J=7.2 Hz, 2H), 7.78 (d, J=8.5 Hz, 2H), 8.03 (d, J=8.3 Hz, 2H), 8.55 (d, J=2.6 Hz, 1H), 9.71 (s, 1H), 10.22 (s, 1H).
LC-MS (Method 3): Rt = 1.29 min; MS (ESIpos): m/z = 446 ([M+H]+, 100%), 919 ([2M+H]+, 60%); MS (ESIneg): m/z = 444 ([M-H]-, 100%), 917 ([2M-H]-, 10%).
実施例53
【０３９８】
N−（4−メトキシ−3−｛［2−（モルホリン−4−イル）プロパノイル］アミノ｝フェニル）ビフェニル−4−カルボキサミド
【化２３６】
2016521259.tif 000238
435mg（1．06mmol）の実施例32Aの化合物を5mLのDMF中に提供した。0．22mL（1．60mmol）のトリエチルアミン、0．14mL（1．60mmol）のモルホリンおよび27．4mg（0．17mmol）のヨウ化カリウムを添加し、混合物を室温で一晩撹拌した。0．45mL（3．19mmol）のトリエチルアミンおよび0．28mL（3．19mmol）のモルホリンを添加し、混合物を50℃で一晩撹拌した。濾過後、HPLC（カラム：chromatorex C18，10μm，195×51mm，移動相：0．1％ギ酸の添加を伴うアセトニトリル／水勾配）による精製により、308mg（理論値の63％）の標題化合物を得た。
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 1.22 (d, 3H), 2.54 - 2.66 (m, 4H), 3.63 - 3.76 (m, 4H), 3.89 (s, 3H), 7.05 (d, 1H), 7.38 - 7.46 (m, 1H), 7.47 - 7.61 (m, 3H), 7.72 - 7.87 (m, 4H), 8.03 - 8.11 (m, 2H), 8.58 (d, 1H), 9.90 (s, 1H), 10.22 (s, 1H).
LC-MS (Method 4): Rt = 1.04 min; MS (ESIpos): m/z = 460 [M+H]+.
実施例54および55
【０３９９】
N−（4−メトキシ−3−｛［（2S）−2−（モルホリン−4−イル）プロパノイル］アミノ｝フェニル）ビフェニル−4−カルボキサミド，N−（4−メトキシ−3−｛［（2R）−2−（モルホリン−4−イル）プロパノイル］アミノ｝フェニル）ビフェニル−4−カルボキサミド
【化２３７】
2016521259.tif 000239
300mgの実施例53からの化合物のキラルクロマトグラフィー（システム：Agilent Prep 1200，カラム：Chiralpak IC 5μm 250×30mm，溶媒：ヘキサン／エタノール7／3＋0．1％ギ酸，速度：60mL／min，温度：室温，検出：UV254nm）により提供した：
【０４００】
実施例54
107 mg
1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 1.20 (d, 3H), 2.54 - 2.59 (m, 4H), 3.65 - 3.73 (m, 4H), 3.90 (s, 3H), 7.05 (d, 1H), 7.40 - 7.45 (m, 1H), 7.48 - 7.54 (m, 2H), 7.57 (dd, 1H), 7.73 - 7.78 (m, 2H), 7.79 - 7.84 (m, 2H), 8.04 - 8.09 (m, 2H), 8.59 (d, 1H), 9.90 (s, 1H), 10.22 (s, 1H).
LC-MS (Method 4): Rt = 1.04 min; MS (ESIpos): m/z = 460 [M+H]+.
LC−MS（システム：Waters Alliance 2695，DAD 996，ESA Corona，カラム：Chiralpak IC 3μm 100×4．6 mm，溶媒：エタノール＋0．1％ギ酸，速度：1．0mL／min，温度：25℃，注入：5．0μL，検出：DAD254nm）： Rt＝14．98min，90％の鏡像体過剰率。
【０４０１】
実施例55
88.0 mg
1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 1.20 (d, 3H), 2.54 - 2.59 (m, 4H), 3.65 - 3.73 (m, 4H), 3.90 (s, 3H), 7.05 (d, 1H), 7.40 - 7.45 (m, 1H), 7.48 - 7.54 (m, 2H), 7.57 (dd, 1H), 7.73 - 7.78 (m, 2H), 7.79 - 7.84 (m, 2H), 8.04 - 8.09 (m, 2H), 8.59 (d, 1H), 9.90 (s, 1H), 10.22 (s, 1H).
LC-MS (Method 4): Rt = 1.03 min; MS (ESIpos): m/z = 460 [M+H]+.
LC−MS（システム：Waters Alliance 2695，DAD 996，ESA Corona，カラム：Chiralpak IC 3μm 100×4．6 mm，溶媒：エタノール＋0．1％ギ酸，速度：1．0mL／min，温度：25℃，注入：5．0μL，検出：DAD254nm）： Rt＝17．19min，97％の鏡像体過剰率。
実施例56および57
【０４０２】
N−（4−メトキシ−3−｛［（2S）−2−（8−オキサ−3−アザビシクロ［3．2．1］オクタ−3−イル）プロパノイル］アミノ｝フェニル）ビフェニル−4−カルボキサミド，N−（4−メトキシ−3−｛［（2R）−2−（8−オキサ−3−アザビシクロ［3．2．1］オクタ−3−イル）プロパノイル］アミノ｝フェニル）ビフェニル−4−カルボキサミド
【化２３８】
2016521259.tif 000240
435mg（1．06mmol）の実施例32Aの化合物を5mLのDMF中に提供した。0．37mL（2．66mmol）のトリエチルアミン，239mg（1．60mmol）の8−オキサ−3−アザビシクロ［3．2．1］オクタン塩酸塩および27．4mg（0．17mmol）のヨウ化カリウムを添加し、混合物を室温で一晩撹拌した。0．52mL（3．72mmol）のトリエチルアミンおよび478mg（3．19mmol）の8−オキサ−3−アザビシクロ［3．2．1］オクタン塩酸塩を添加し、混合物を50℃で一晩撹拌した。濾過後、HPLC（カラム：chromatorex C18，10μm，195×51mm，移動相：0．1％ギ酸の添加を伴うアセトニトリル／水勾配）による精製して、390mg（理論値の75％）の標題化合物のラセミ体を得た。385mgのラセミ体のキラルクロマトグラフィー（システム：Agilent Prep 1200，カラム：Chiralpak IB 5μm 250×20mm，溶媒：ヘキサン／エタノール7／3＋0．1％のジエチルアミン，速度：20mL／min，温度：室温，検出：UV 254nm）により提供した：
【０４０３】
実施例56
95.0 mg
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 1.17 (d, 3H), 1.79 - 1.93 (m, 2H), 2.03 - 2.16 (m, 2H), 2.34 - 2.47 (m, 2H), 2.55 - 2.62 (m, 2H), 3.23 (q, 1H), 3.88 (s, 3H), 4.25 - 4.32 (m, 2H), 7.06 (d, 1H), 7.37 - 7.47 (m, 1H), 7.47 - 7.61 (m, 3H), 7.73 - 7.79 (m, 2H), 7.79 - 7.86 (m, 2H), 8.02 - 8.14 (m, 2H), 8.69 (d, 1H), 9.77 (s, 1H), 10.24 (s, 1H).
LC-MS (Method 4): Rt = 1.28 min; MS (ESIpos): m/z = 486 [M+H]+.
LC−MS（システム：Waters Alliance 2695，DAD 996，ESA Corona，カラム：Chiralpak IB 3μm 100×4．6 mm，溶媒：ヘキサン／エタノール7／3＋0．1％のジエチルアミン，速度：1．0mL／min，温度：25℃，注入：5．0μL，検出：DAD254nm）： Rt＝4．25min，100％の鏡像体過剰率。
旋光（方法6）：［α］＝−9．8°（c＝0．77，CHCl3）。
【０４０４】
実施例57
110 mg
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 1.17 (d, 3H), 1.79 - 1.92 (m, 2H), 2.02 - 2.15 (m, 2H), 2.35 - 2.47 (m, 2H), 2.55 - 2.62 (m, 2H), 3.23 (q, 1H), 3.88 (s, 3H), 4.24 - 4.33 (m, 2H), 7.06 (d, 1H), 7.37 - 7.47 (m, 1H), 7.47 - 7.61 (m, 3H), 7.73 - 7.79 (m, 2H), 7.79 - 7.86 (m, 2H), 8.03 - 8.12 (m, 2H), 8.69 (d, 1H), 9.77 (s, 1H), 10.24 (s, 1H).
LC-MS (Method 4): Rt = 1.28 min; MS (ESIpos): m/z = 486 [M+H]+.
LC−MS（システム：Waters Alliance 2695，DAD 996，ESA Corona，カラム：Chiralpak IB 3μm 100×4．6 mm，溶媒：ヘキサン／エタノール7／3＋0．1％のジエチルアミン，速度：1．0mL／min，温度：25℃，注入：5．0μL，検出：DAD254nm）： Rt＝4．95min，96％の鏡像体過剰率。
旋光（方法6）：［α］＝＋7．7°（c＝0．80，CHCl3）。
実施例58
【０４０５】
N−［3−｛［2−（8−オキサ−3−アザビシクロ［3．2．1］オクタ−3−イル）プロパノイル］アミノ｝−4−（トリフルオロメトキシ）フェニル］ビフェニル−4−カルボキサミド
【化２３９】
2016521259.tif 000241
595mg（1．29mmol）の実施例33Aからの化合物を4mLのDMFに提供した。0．72mL（5．14mmol）のトリエチルアミン、577mg（3．86mmol）の8−オキサ−3−アザビシクロ［3．2．1］オクタン塩酸塩および42．7mg（0．26mmol）のヨウ化カリウムを添加し、混合物を50℃で一晩撹拌した。濾過後、HPLC（カラム：Xbrigde C18 5μm 150×50mm，移動相：0．1％ギ酸の添加を伴うアセトニトリル／水勾配）による精製により、373mg（理論値の53％）の標題化合物を得た。
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 1.18 (d, 3H), 1.75 - 1.88 (m, 2H), 1.88 - 2.02 (m, 2H), 2.43 - 2.48 (m, 2H), 2.55 - 2.61 (m, 2H), 3.28 (q, 1H), 4.22 - 4.30 (m, 2H), 7.38 - 7.47 (m, 2H), 7.47 - 7.56 (m, 2H), 7.71 - 7.80 (m, 3H), 7.81 - 7.88 (m, 2H), 8.04 - 8.12 (m, 2H), 8.68 (d, 1H), 9.52 (s, 1H), 10.50 (s, 1H).
LC-MS (Method 1): Rt = 1.42 min; MS (ESIpos): m/z = 540 [M+H]+.
実施例59および60
【０４０６】
N−［3−｛［（2S）−2−（8−オキサ−3−アザビシクロ［3．2．1］オクタ−3−イル）プロパノイル］アミノ｝−4−（トリフルオロメトキシ）フェニル］ビフェニル−4−カルボキサミド，N−［3−｛［（2R）−2−（8−オキサ−3−アザビシクロ［3．2．1］オクタ−3−イル）プロパノイル］アミノ｝−4−（トリフルオロメトキシ）フェニル］ビフェニル−4−カルボキサミド
【化２４０】
2016521259.tif 000242
実施例58からの307mgの化合物のキラルクロマトグラフィー（システム：Agilent Prep 1200，カラム：Chiralpak IA 5μm 250×20mm，溶媒：ヘキサン／ジクロロメタン／エタノール8／1／1，流速：40mL／min，温度：室温，検出：UV254nm）により提供した：
【０４０７】
実施例59
130 mg
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 1.18 (d, 3H), 1.72 - 1.85 (m, 2H), 1.88 - 2.02 (m, 2H), 2.42 - 2.48 (m, 2H), 2.55 - 2.61 (m, 2H), 3.28 (q, 1H), 4.22 - 4.31 (m, 2H), 7.39 - 7.47 (m, 2H), 7.47 - 7.56 (m, 2H), 7.71 - 7.80 (m, 3H), 7.81 - 7.89 (m, 2H), 8.04 - 8.12 (m, 2H), 8.68 (d, 1H), 9.54 (s, 1H), 10.52 (s, 1H).
LC-MS (Method 1): Rt = 1.42 min; MS (ESIpos): m/z = 540 [M+H]+.
LC−MS（システム：Agilent：1260AS，MWD，Aurora SFC−Modul，カラム：Chiralpak IB 5μm 100×4．6mm，溶媒：CO2／エタノール85／15，流速：4mL／min，圧力（出口）： 150bar，温度：40℃，検出：UV254nm）： Rt＝3．91min，100％の鏡像体過剰率。
旋光（方法6）：［α］＝−3．1°（c＝1．15，CHCl3）。
【０４０８】
実施例60
130 mg
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 1.17 (d, 3H), 1.73 - 1.83 (m, 2H), 1.88 - 2.01 (m, 2H), 2.42 - 2.47 (m, 2H), 2.55 - 2.61 (m, 2H), 3.27 (q, 1H), 4.22 - 4.30 (m, 2H), 7.38 - 7.47 (m, 2H), 7.47 - 7.55 (m, 2H), 7.71 - 7.80 (m, 3H), 7.80 - 7.88 (m, 2H), 8.03 - 8.12 (m, 2H), 8.68 (d, 1H), 9.53 (s, 1H), 10.52 (s, 1H).
LC-MS (Method 1): Rt = 1.42 min; MS (ESIpos): m/z = 540 [M+H]+.
LC−MS（システム：Agilent：1260AS，MWD，Aurora SFC−Modul，カラム：Chiralpak IB 5μm 100×4．6mm，溶媒：CO2／エタノール85／15，流速：4mL／min，圧力（出口）： 150bar，温度：40℃，検出：UV254nm）： Rt＝4．54min，95％の鏡像体過剰率。
旋光（方法6）：［α］＝＋2．6°（c＝1．05，CHCl3）。
実施例61
【０４０９】
N−［3−｛［2−（モルホリン−4−イル）プロパノイル］アミノ｝−4−（トリフルオロメトキシ）フェニル］ビフェニル−4−カルボキサミド
【化２４１】
2016521259.tif 000243
595mg（1．29mmol）の実施例33Aからの化合物を4mLのDMFに提供した。0．54mL（3．86mmol）のトリエチルアミン、0．34mL（3．86mmol）のモルホリンおよび42．7mg（0．26mmol）のヨウ化カリウムを添加し、混合物を50℃で一晩撹拌した。濾過後、HPLC（カラム：Xbrigde C18 5μm 150×50mm，移動相：0．1％ギ酸の添加を伴うアセトニトリル／水勾配）による精製により、444mg（理論値の66％）の標題化合物を得た。
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 1.22 (d, 3H), 2.50 - 2.62 (m, 4H), 3.38 (q, 1H), 3.60 - 3.71 (m, 4H), 7.39 - 7.47 (m, 2H), 7.47 - 7.56 (m, 2H), 7.70 - 7.80 (m, 3H), 7.81 - 7.88 (m, 2H), 8.04 - 8.12 (m, 2H), 8.68 (d, 1H), 9.89 (s, 1H), 10.51 (s, 1H).
LC-MS (Method 1): Rt = 1.24 min; MS (ESIpos): m/z = 514 [M+H]+.
実施例62および63
【０４１０】
N−［3−｛［（2S）−2−（モルホリン−4−イル）プロパノイル］アミノ｝−4−（トリフルオロメトキシ）フェニル］ビフェニル−4−カルボキサミド，N−［3−｛［（2R）−2−（モルホリン−4−イル）プロパノイル］アミノ｝−4−（トリフルオロメトキシ）フェニル］ビフェニル−4−カルボキサミド
【化２４２】
2016521259.tif 000244
実施例61からの380mgの化合物のキラルクロマトグラフィー（システム：Agilent Prep 1200，カラム：Chiralpak IA 5μm 250×20mm，溶媒：ヘキサン／ジクロロメタン／エタノール8／1／1，流速：40mL／min，温度：室温，検出：UV254nm）により提供した：
【０４１１】
実施例62
124 mg
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 1.22 (d, 3H), 2.50 - 2.62 (m, 4H), 3.38 (q, 1H), 3.61 - 3.70 (m, 4H), 7.39 - 7.47 (m, 2H), 7.48 - 7.57 (m, 2H), 7.70 - 7.81 (m, 3H), 7.81 - 7.89 (m, 2H), 8.04 - 8.13 (m, 2H), 8.68 (d, 1H), 9.91 (s, 1H), 10.53 (s, 1H).
LC-MS (Method 4): Rt = 1.27 min; MS (ESIpos): m/z = 514 [M+H]+.
LC−MS（システム：Agilent：1260 AS，MWD，Aurora SFC−Modul，カラム：Chiralpak IB 5μm 100×4．6mm，溶媒：CO2／エタノール8／2，流速：4mL／min，圧力（出口）： 150bar，温度：40℃，検出：UV254nm）： Rt＝2．00min，99％の鏡像体過剰率。
旋光（方法6）：［α］＝−3．1°（c＝0．98，CHCl3）。
【０４１２】
実施例63
120 mg
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 1.22 (d, 3H), 2.50 - 2.62 (m, 4H), 3.38 (q, 1H), 3.60 - 3.70 (m, 4H), 7.39 - 7.47 (m, 2H), 7.47 - 7.57 (m, 2H), 7.70 - 7.81 (m, 3H), 7.81 - 7.90 (m, 2H), 8.04 - 8.13 (m, 2H), 8.68 (d, 1H), 9.91 (s, 1H), 10.53 (s, 1H).
LC-MS (Method 1): Rt = 1.23 min; MS (ESIpos): m/z = 514 [M+H]+.
LC−MS（システム：Agilent：1260 AS，MWD，Aurora SFC−Modul，カラム：Chiralpak IB 5μm 100×4．6mm，溶媒：CO2／エタノール8／2，流速：4mL／min，圧力（出口）： 150bar，温度：40℃，検出：UV254nm）： Rt＝2．39min，97％の鏡像体過剰率。
旋光（方法6）：［α］＝＋3．2°（c＝0．88，CHCl3）。
実施例64
【０４１３】
N−｛3−［ベンジル（モルホリン−4−イルアセチル）アミノ］−4−メトキシフェニル｝ビフェニル−4−カルボキサミド
【化２４３】
2016521259.tif 000245
100mg（245μmol）の実施例34Aからの化合物および128μL（734μmol）のN，N−ジイソプロピルエチルアミンを、室温で1．5mLのDMFに提供した。0．5mLのDMF中の42．6mg（294μmol）のモルホリン−4−イル酢酸およびDMF中の2，4，6−トリプロピル−1，3，5，2，4，6−トリオキサトリホスフィナン2，4，6−トリオキシド（T3P）の86μL（294μmol）の50％溶液を添加し、混合物を室温で一晩撹拌した。42．6mg（294μmol）のモルホリン−4−イル酢酸およびDMF中の2，4，6−トリプロピル−1，3，5，2，4，6−トリオキサトリホスフィナン2，4，6−トリオキシド（T3P）の86μL（294μmol）の50％溶液を添加し、混合物を室温で5時間撹拌し、50℃で一晩撹拌した。107mg（734μmol）のモルホリン−4−イル酢酸およびDMF中の2，4，6−トリプロピル−1，3，5，2，4，6−トリオキサトリホスフィナン2，4，6−トリオキシド（T3P）の214μL（734μmol）の50％溶液を添加し、混合物を室温で14時間撹拌した。濾過後、HPLC（方法2）による精製により49．2mgを得て、これをジクロロメタンにとり、飽和重炭酸ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮した。標題化合物35．5mg（理論値の27％）が得られた。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 2.27 - 2.40 (m, 4H), 2.87 (d, 1H), 2.95 (d, 1H), 3.49 (t, 4H), 3.75 (s, 3H), 4.38 (d, 1H), 5.07 (d, 1H), 7.11 (d, 1H), 7.18 - 7.24 (m, 3H), 7.25 - 7.32 (m, 2H), 7.39 - 7.45 (m, 1H), 7.48 - 7.54 (m, 3H), 7.72 - 7.78 (m, 3H), 7.79 - 7.85 (m, 2H), 7.99 - 8.04 (m, 2H), 10.18 (s, 1H).
LC-MS (Method 4): Rt = 1.10 min; MS (ESIpos): m/z = 536 [M+H]+.
実施例65
【０４１４】
N−｛4−メトキシ−3−［メチル（モルホリン−4−イルアセチル）アミノ］フェニル｝ビフェニル−4−カルボキサミド
【化２４４】
2016521259.tif 000246
100mg（301μmol）の実施例35Aからの化合物および157μL（903μmol）のN，N−ジイソプロピルエチルアミンを室温で2mLのDMFに提供した。52．0mg（361μmol）のモルホリン−4−イル酢酸およびDMF中の2，4，6−トリプロピル−1，3，5，2，4，6−トリオキサトリホスフィナン2，4，6−トリオキシド（T3P）の211μL（361μmol）の50％溶液を添加し、混合物を室温で一晩撹拌した。52．0mg（361μmol）のモルホリン−4−イル酢酸およびDMF中の2，4，6−トリプロピル−1，3，5，2，4，6−トリオキサトリホスフィナン2，4，6−トリオキシド（T3P）の211μL（361μmol）の50％溶液を添加し、混合物を室温で24時間撹拌した。濾過後、HPLC（方法2）による精製により、126mgを得て、これをジクロロメタンにとり、飽和重炭酸ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮した。標題化合物76．0mg（理論値の54％）が得られた。
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 2.21 - 2.37 (m, 4H), 2.75 - 2.93 (m, 2H), 3.05 (s, 3H), 3.43 - 3.50 (m, 4H), 3.83 (s, 3H), 7.11 - 7.20 (m, 1H), 7.37 - 7.46 (m, 1H), 7.47 - 7.56 (m, 2H), 7.70 - 7.80 (m, 4H), 7.81 - 7.89 (m, 2H), 8.01 - 8.10 (m, 2H), 10.28 (s, 1H).
LC-MS (Method 4): Rt = 0.99 min; MS (ESIpos): m/z = 460 [M+H]+.
実施例66
【０４１５】
N−｛3−［（モルホリン−4−イルアセチル）アミノ］−4−（トリフルオロメトキシ）フェニル｝ビフェニル−4−カルボキサミド
【化２４５】
2016521259.tif 000247
DMF（80mL）中のN−［5−アミノ−2−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−2−（モルホリン−4−イル）アセトアミド（実施例51Aに記載される様式と同様の様式で調製，2．46g，7．71mmol）およびビフェニル−4−カルボン酸（2．29g，11．6mmol，1．5当量）の溶液に、（ベンゾトリアゾール−1−イルオキシ）トリピロリジノホスホニウムヘキサフルオロホスフェート（PYBOP，6．01g，11．6mmol，1．5当量）、続いてジイソプロピルエチルアミン（5．3mL，30．8mmol，4．0当量）を添加した。得られた混合物を室温で24時間撹拌した。得られた混合物に、追加のビフェニル−4−カルボン酸（1．14g，5．78mmol，0．75当量）、（ベンゾトリアゾール−1−イルオキシ）トリピロリジノホスホニウムヘキサフルオロホスフェート（PYBOP，3．01g，5．78mmol，0．75当量）およびジイソプロピルエチルアミン（2．7mL，15．4mmol，2．0当量）をさらに添加した。得られた混合物を室温で12時間撹拌し、次いで減圧下で濃縮した。残渣を水で（100mL）処理した。得られた混合物をエチルアセテート（100mL）で抽出した。有機相を乾燥し（Na2SO4無水）、減圧下で濃縮した。残渣（0．25g）をMPLC（Biotage Isolera；10gのSNAPカートリッジ：100％ヘキサン2．0min．，50％ヘキサン／50％EtOAcへの勾配5．5min．，50％ヘキサン／50％EtOAc5．0min．，100％EtOAcへの勾配7．0min．，100％EtOAc4．8min．）を用いて精製し、N−｛3−［（モルホリン−4−イルアセチル）アミノ］−4−（トリフルオロメトキシ）フェニル｝ビフェニル−4−カルボキサミド（01．33g，34％）を得た。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 2.51-2.56 (m, 4H), 3.17 (s, 2H), 3.59-3.64 (m, 4H), 7.36-7.43 (m, 2H), 7.48 (t, J=7.3 Hz, 2H), 7.70-7.75 (m, 3H), 7.81 (d, 8.3 Hz, 2H), 8.04 (d, J=8.5 Hz, 2H), 8.69 (d, J=2.5 Hz, 1H), 9.76 (s, 1H), 10.51 (s, 1H).
LC-MS (Method 3): Rt = 1.40 min; MS (ESIpos): m/z = 500 ([M+H]+, 100%), 999 ([2M+H]+, 70%); MS (ESIneg): m/z = 498 ([M-H]-, 100%).
実施例67
【０４１６】
N−｛4−tert−ブチル−3−［（モルホリン−4−イルアセチル）アミノ］フェニル｝ビフェニル−4−カルボキサミド
【化２４６】
2016521259.tif 000248
DMF（2．4mL）中のN−（5−アミノ−2−tert−ブチルフェニル）−2−（モルホリン−4−イル）アセトアミド（実施例52Aに記載される様式と同様の様式で調製，0．090g，0．31mmol）およびビフェニル−4−カルボン酸（0．077g，0．39mmol，1．25当量）の溶液に、プロパンホスホン酸環状無水物溶液（50％inエチルアセテート，0．23mL，0．39mmol，1．25当量）、続いてジイソプロピルエチルアミン（0．16mL，0．93mmol，3．0当量）を添加した。得られた混合物を室温で24時間撹拌し、次いで減圧下で濃縮した。次いで残渣を水（50mL）で処理した。得られた混合物をエチルアセテート（50mL）で抽出した。有機相を乾燥し（Na2SO4無水）、減圧下で濃縮した。残渣を、MPLC（Biotage Isolera；10gのSNAPカートリッジ：100％ヘキサン2．0min．，50％ヘキサン／50％EtOAcへの勾配2．5min．，50％ヘキサン／50％EtOAc3．5min．，100％EtOAcへの勾配7．5min．，100％EtOAc3．8min．）により精製し、N−｛4−tert−ブチル−3−［（モルホリン−4−イルアセチル）アミノ］フェニル｝ビフェニル−4−カルボキサミド（28mg，19％）を得た。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 1.36 (s, 9H), 2.55-2.60 (m, 4H), 3.14 (s, 2H), 3.61-3.65 (m, 4H), 7.32 (d, J=8.8 Hz, 1H), 7.39 (t, J=7.3 Hz, 1H), 7.48 (t, J=7.5 Hz, 2H), 7.65 (dd, J=2.5, 8.6 Hz, 1H), 7.73 (d, J=7.1 Hz, 2H), 7.79 (d, J=8.6 Hz, 2H), 8.03 (d, J=8.6 Hz, 2H), 8.09 (d, J=2.3 Hz, 1H), 9.37 (s, 1H), 10.27 (s, 1H).
LC-MS (Method 3): Rt = 1.38 min; MS (ESIpos): m/z = 472 ([M+H]+, 100%), 943 ([2M+H]+, 30%); MS (ESIneg): m/z = 470 ([M-H]-, 100%), 941 ([2M-H]-, 10%).
実施例68
【０４１７】
N−｛4−ブロモ−3−［（モルホリン−4−イルアセチル）アミノ］フェニル｝ビフェニル−4−カルボキサミド
【化２４７】
2016521259.tif 000249
DMF（37mL）中のN−（5−アミノ−2−ブロモフェニル）−2−（モルホリン−4−イル）アセトアミド（実施例53Aに記載される様式と同様の様式で調製，1．10g，3．50mmol）およびビフェニル−4−カルボン酸（1．04g，5．53mmol，1．5当量）の溶液に、（ベンゾトリアゾール−1−イルオキシ）トリピロリジノホスホニウムヘキサフルオロホスフェート（PYBOP，2．73g，5．25mmol，1．5当量）、続いてジイソプロピルエチルアミン（2．4mL，14．0mmol，4．0当量）を添加した。得られた混合物を室温で24時間撹拌し、次いで減圧下で濃縮した。残渣を水（25mL）で処理した。得られた混合物をエチルアセテート（25mL）で抽出した。有機相を乾燥し（Na2SO4無水）、減圧下で濃縮した。残渣（3．5g）をエタノールから結晶化し、N−｛4−ブロモ−3−［（モルホリン−4−イルアセチル）アミノ］フェニル｝ビフェニル−4−カルボキサミド（0．91g，52％）を得た。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 2.55-2.59 (m, 4H), 3.17 (s, 2H), 3.66-3.69 (m, 4H), 7.39 (t, J=7.3 Hz, 1H), 7.48 (t, J=7.6 Hz, 2H), 7.58-7.64 (m, 2H), 7.73 (d, J=7.3 Hz, 2H), 7.80 (d, J=8.3 Hz, 2H), 8.04 (d, J=8.6 Hz, 2H), 8.71 (d, J=2.0 Hz, 1H), 9.88 (s, 1H), 10.46 (s, 1H).
LC-MS (Method 3): Rt = 1.38 min; MS (ESIpos): m/z = 494 ([M+H]+, 100%); (ESIneg): m/z = 492 ([M-H]-, 100%).
実施例69
【０４１８】
N−｛4−クロロ−3−［（モルホリン−4−イルアセチル）アミノ］フェニル｝ビフェニル−4−カルボキサミド
【化２４８】
2016521259.tif 000250
DMF（5mL）中のN−（5−アミノ−2−クロロフェニル）−2−（モルホリン−4−イル）アセトアミド（実施例54Aに記載される様式と同様の様式で調製，0．16g，0．59mmol）およびビフェニル−4−カルボン酸（0．17g，0．88mmol，1．5当量）の溶液に、（ベンゾトリアゾール−1−イルオキシ）トリピロリジノホスホニウムヘキサフルオロホスフェート（PYBOP，0．46g，0．88mmol，1．5当量）、続いてジイソプロピルエチルアミン（0．41mL，2．34mmol，4．0当量）に添加した。得られた混合物を室温で24時間撹拌し、次いで減圧下で濃縮した。残渣を水（10mL）で処理した。得られた混合物をエチルアセテート（10mL）で抽出した。有機相を乾燥し（Na2SO4無水）、減圧下で濃縮した。残渣（3．5g）をHPLC（方法3）により精製して、N−｛4−クロロ−3−［（モルホリン−4−イルアセチル）アミノ］フェニル｝ビフェニル−4−カルボキサミド（29mg，11％）を得た。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 2.53-2.58 (m, 4H), 3.17 (s, 2H), 3.63-3.67 (m, 4H), 7.39 (t, J=7.3 Hz, 1H), 7.44-7.51 (m, 3H), 7.68 (dd, J=2.5, 8.9 Hz, 1H), 7.73 (d, J=7.2 Hz, 2H), 7.80 (d, J=8.5 Hz, 2H), 8.04 (d, J=8.5 Hz, 2H), 8.69 (d, J=2.5 Hz, 1H), 9.88 (s, 1H), 10.45 (s, 1H).
実施例70
【０４１９】
N−｛4−メチル−3−［（モルホリン−4−イルアセチル）アミノ］フェニル｝ビフェニル−4−カルボキサミド
【化２４９】
2016521259.tif 000251
100mg（401μmol）の実施例55Aからの化合物および103mg（521μmol）のビフェニル−4−カルボン酸を室温で4mLのDMFに提供した。DMF中の2，4，6−トリプロピル−1，3，5，2，4，6−トリオキサトリホスフィナン2，4，6−トリオキシド（T3P）の304μL（521μmol）の50％溶液および279μL（1．60mmol）のN，N−ジイソプロピルエチルアミンを添加し、混合物を室温で16時間撹拌した。水およびエチルアセテートを添加し、相を分離させた。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮した。残留材料のHPLC（方法2）による精製により、44．2mg（理論値の25％）の標題化合物を得た。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 2.22 (s, 3H), 2.55 - 2.61 (m, 4H), 3.16 (s, 2H), 3.64 - 3.70 (m, 4H), 7.20 (d, 1H), 7.40 - 7.45 (m, 1H), 7.48 - 7.54 (m, 2H), 7.57 (dd, 1H), 7.73 - 7.79 (m, 2H), 7.81 - 7.85 (m, 2H), 8.04 - 8.09 (m, 2H), 8.19 (d, 1H), 9.41 (s, 1H), 10.28 (s, 1H).
LC-MS (Method 3): Rt = 1.22 min; MS (ESIpos): m/z = 430 [M+H]+.
実施例71
【０４２０】
N−｛4−メトキシ−3−［（モルホリン−4−イルアセチル）アミノ］フェニル｝−3’−メチルビフェニル−4−カルボキサミド
【化２５０】
2016521259.tif 000252
DMF（2．5mL）中のN−（5−アミノ−2−メトキシフェニル）−2−（モルホリン−4−イル）アセトアミド（実施例56Aに記載される様式と同様の様式で調製，0．085g，0．32mmol）および3’−メチルビフェニル−4−カルボン酸（0．082g，0．38mmol，1．20当量）の溶液に、プロパンホスホン酸環状無水物溶液（エチルアセテート中50％，0．22mL，0．38mmol，1．20当量）、続いてジイソプロピルエチルアミン（0．17mL，0．96mmol，3．0当量）を添加した。得られた混合物を室温で24時間撹拌し、次いで減圧下で濃縮した。次いで残渣を水（10mL）で処理した。得られた混合物をエチルアセテート（10mL）で抽出した。有機相を乾燥し（Na2SO4無水）、減圧下で濃縮した。残渣をHPLC（方法3）により精製し、N−｛4−メトキシ−3−［（モルホリン−4−イルアセチル）アミノ］フェニル｝−3’−メチルビフェニル−4−カルボキサミド（32mg，20％）を得た。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 2.36 (s, 3H), 2.50-2.55 (m, 4H), 3.12 (s, 2H), 3.62-3.66 (m, 4H), 3.86 (s, 3H), 7.02 (d, J=9.0 Hz, 1H), 7.20 (d, J= 7.4 Hz, 1H), 7.35 (t, J=7.5 Hz, 1H), 7.48-7.57 (m, 3H), 7.76 (d, J=8.5 Hz, 2H), 8.02 (d, J=8.5 Hz, 2H), 8.54 (d, J=2.6 Hz, 1H), 9.70 (s, 1H), 10.19 (s, 1H).
LC-MS (Method 3): Rt = 1.31 min; MS (ESIpos): m/z = 460 ([M+H]+, 50%), 919 ([2M+H]+, 50%); MS (ESIneg): m/z = 458 ([M-H]-, 100%).
実施例72
【０４２１】
3’−シアノ−N−｛4−メトキシ−3−［（モルホリン−4−イルアセチル）アミノ］フェニル｝ビフェニル−4−カルボキサミド
【化２５１】
2016521259.tif 000253
DMF（2．5mL）中のN−（5−アミノ−2−メトキシフェニル）−2−（モルホリン−4−イル）アセトアミド（実施例56Aに記載される様式と同様の様式で調製，0．085g，0．32mmol）および3’−シアノビフェニル−4−カルボン酸（0．086g，0．38mmol，1．20当量）の溶液に、プロパンホスホン酸環状無水物溶液（エチルアセテート中50％，0．22mL，0．38mmol，1．20当量）、続いてジイソプロピルエチルアミン（0．17mL，0．96mmol，3．0当量）を添加した。得られた混合物を室温で24時間撹拌し、次いで減圧下で濃縮した。次いで残渣を水（10mL）で処理した。得られた混合物をエチルアセテート（10mL）で抽出した。有機相を乾燥し（Na2SO4無水）、減圧下で濃縮した。残渣をHPLC（方法3）により精製して、3’−シアノ−N−｛4−メトキシ−3−［（モルホリン−4−イルアセチル）アミノ］フェニル｝ビフェニル−4−カルボキサミド（37mg，25％）を得た。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 2.51-2.54 (m, 4H), 3.12 (s, 2H), 3.62-3.66 (m, 4H), 3.86 (s, 3H), 7.02 (d, J=9.1 Hz, 1H), 7.57 (dd, J=2.5, 8.7 Hz, 1H), 7.68 (t, J=7.8 Hz, 1H), 7.85 (dt, J=1.3, 7.8 Hz, 1H), 7.88 (d, J=8.6 Hz, 2H), 8.06 (d, J=8.6 Hz, 2H), 8.08-8.11 (m, 1H), 8.24 (t, J=1.5 Hz, 1H), 8.55 (d, J=2.5 Hz, 1H), 9.71 (s, 1H), 10.24 (s, 1H).
LC-MS (Method 3): Rt = 1.17 min; MS (ESIpos): m/z = 471 ([M+H]+, 100%), 941 ([2M+H]+, 70%); MS (ESIneg): m/z = 469 ([M-H]-, 100%), 939 ([2M-H]-, 10%).
実施例73
【０４２２】
3’−クロロ−N−｛4−メトキシ−3−［（モルホリン−4−イルアセチル）アミノ］フェニル｝ビフェニル−4−カルボキサミド
【化２５２】
2016521259.tif 000254
DMF（2．5mL）中のN−（5−アミノ−2−メトキシフェニル）−2−（モルホリン−4−イル）アセトアミド（実施例56Aに記載される様式と同様の様式で調製，0．085g，0．32mmol）および3’−クロロビフェニル−4−カルボン酸（0．089g，0．38mmol，1．20当量）の溶液に、プロパンホスホン酸環状無水物溶液（エチルアセテート中50％，0．22mL，0．38mmol，1．20当量）、続いてジイソプロピルエチルアミン（0．17mL，0．96mmol，3．0当量）を添加した。得られた混合物を室温で24時間撹拌し、次いで減圧下で濃縮した。次いで残渣を水（10mL）で処理した。得られた混合物をエチルアセテート（10mL）で抽出した。有機相を乾燥し（Na2SO4無水）、減圧下で濃縮した。残渣をHPLC（方法3）により精製して、3’−クロロ−N−｛4−メトキシ−3−［（モルホリン−4−イルアセチル）アミノ］フェニル｝ビフェニル−4−カルボキサミド（12mg，8％）を得た。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 2.50-2.55 (m, 4H), 3.12 (s, 2H), 3.62-3.66 (m, 4H), 3.86 (s, 3H), 7.02 (d, J=9.0 Hz, 1H), 7.45 (dt, J=1.8, 7.9 Hz, 1H), 7.50 (t, J=7.7 Hz, 1H), 7.56 (dd, J=2.6, 8.9 Hz, 1H), 7.71 (dt, J=1.6, 7.4 Hz, 1H), 7.79 (t, J=1.7 Hz, 1H), 7.82 (d, J=8.5 Hz, 2H), 8.04 (d, J=8.7 Hz, 2H), 8.55 (d, J=2.6 Hz, 1H), 9.70 (s, 1H), 10.22 (s, 1H).
LC-MS (Method 3): Rt = 1.32 min; MS (ESIpos): m/z = 480 ([M+H]+, 80%); MS (ESIneg): m/z = 478 ([M-H]-, 60%).
実施例74
【０４２３】
3’−フルオロ−N−｛3−［（モルホリン−4−イルアセチル）アミノ］−4−（トリフルオロメトキシ）フェニル｝ビフェニル−4−カルボキサミド
【化２５３】
2016521259.tif 000255
マイクロ波バイアルに、4−ブロモ−N−｛3−［（モルホリン−4−イルアセチル）アミノ］−4−（トリフルオロメトキシ）フェニル｝ベンズアミド（実施例58Aに記載される様式と同様の様式で調製，0．10g，0．20mmol）、（3−フルオロフェニル）ボロン酸（0．056g，0．40mmol，2．0当量）、2Nの炭酸ナトリウム溶液（0．30mL，0．60mmol，3．0当量）およびジオキサン（2．1mL）を添加した。得られた懸濁液をアルゴンでパージし、［1，1’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウム（II）クロリドCH2Cl2錯体（Pd（dppf）Cl2・CH2Cl2，0．016g，0．019mmol，10mol％）で処理して、シールした。得られた混合物を105℃で1時間マイクロ波装置で加熱し、次いで室温まで冷却した。反応混合物を氷水（10mL）に注ぎ、エチルアセテート（3×10mL）で抽出した。合わせた有機相を乾燥し（Na2SO4無水）、減圧下で濃縮した。得られた材料をHPLC（方法3）による精製により、3’−フルオロ−N−｛3−［（モルホリン−4−イルアセチル）アミノ］−4−（トリフルオロメトキシ）フェニル｝ビフェニル−4−カルボキサミド（71mg，65％）を得た。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 2.52-2.56 (m, 4H), 3.17 (s, 2H), 3.59-3.63 (m, 4H), 7.23 (tm, J=8.7, 1H), 7.41 (dd, J=1.3, 9.1 Hz, 1H), 7.48-7.51 (m, 1H), 7.58-7.63 (m, 2H), 7.72 (dd, J=2.5, 9.1 Hz, 1H), 7.86 (d, J=8.3 Hz, 2H), 8.05 (d, J=8.3 Hz, 2H), 8.69 (d, J=2.5 Hz, 1H), 9.76 (s, 1H), 10.53 (s, 1H).
LC-MS (Method 3): Rt = 1.39 min; MS (ESIpos): m/z = 518 ([M+H]+, 100%); MS (ESIneg): m/z = 516 ([M-H]-, 100%).
実施例75
【０４２４】
4’−フルオロ−N−｛3−［（モルホリン−4−イルアセチル）アミノ］−4−（トリフルオロメトキシ）フェニル｝ビフェニル−4−カルボキサミド
【化２５４】
2016521259.tif 000256
マイクロ波バイアルに、4−ブロモ−N−｛3−［（モルホリン−4−イルアセチル）アミノ］−4−（トリフルオロメトキシ）フェニル｝ベンズアミド（実施例58Aに記載される様式と同様の様式で調製，0．10g，0．20mmol）、（4−フルオロフェニル）ボロン酸（0．056g，0．40mmol，2．0当量）、2Nの炭酸ナトリウム溶液（0．30mL，0．60mmol，3．0当量）およびジオキサン（2．1mL）を添加した。得られた懸濁液をアルゴンでパージし、［1，1’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウム（II）クロリドCH2Cl2錯体（Pd（dppf）Cl2・CH2Cl2，0．016g，0．019mmol，10mol％）で処理して、シールした。得られた混合物を105℃で1時間マイクロ波装置で加熱し、次いで室温まで冷却した。反応混合物を氷水（10mL）に注ぎ、エチルアセテート（3×10mL）で抽出した。合わせた有機相を乾燥し（Na2SO4無水）、減圧下で濃縮した。得られた材料をHPLC（方法3）により精製して、4’−フルオロ−N−｛3−［（モルホリン−4−イルアセチル）アミノ］−4−（トリフルオロメトキシ）フェニル｝ビフェニル−4−カルボキサミド（70mg，67％）を得た。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 2.52-2.55 (m, 4H), 3.17 (s, 2H), 3.59-3.63 (m, 4H), 7.31 (t, J=8.5 Hz, 2H), 7.41 (dd, J=1.3, 9.1 Hz, 1H), 7.72 (dd, J=2.5, 9.1 Hz, 1H), 7.76-7.81 (m, 4H), 8.05 (d, J=8.3 Hz, 2H), 8.69 (d, J=2.5 Hz, 1H), 9.76 (s, 1H), 10.51 (s, 1H).
LC-MS (Method 3): Rt = 1.39 min; MS (ESIpos): m/z = 518 ([M+H]+, 100%); MS (ESIneg): m/z = 516 ([M-H]-, 100%).
実施例76
【０４２５】
4’−アミノ−N−｛3−［（モルホリン−4−イルアセチル）アミノ］−4−（トリフルオロメトキシ）フェニル｝ビフェニル−4−カルボキサミド
【化２５５】
2016521259.tif 000257
マイクロ波バイアルに、4−ブロモ−N−｛3−［（モルホリン−4−イルアセチル）アミノ］−4−（トリフルオロメトキシ）フェニル｝ベンズアミド（実施例58Aに記載される様式と同様の様式で調製，0．10g，0．20mmol）、（4−アミノフェニル）ボロン酸HCl塩（0．069g，0．40mmol，2．0当量）、2Nの炭酸ナトリウム溶液（0．40mL，0．80mmol，4．0当量）およびジオキサン（2．1mL）を添加した。得られた懸濁液をアルゴンでパージし、［1，1’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウム（II）クロリドCH2Cl2錯体（Pd（dppf）Cl2・CH2Cl2，0．016g，0．019mmol，10mol％）で処理して、シールした。得られた混合物を105℃で1時間マイクロ波装置で加熱し、次いで室温まで冷却した。反応混合物を氷水（10mL）に注ぎ、エチルアセテート（3×10mL）で抽出した。合わせた有機相を乾燥し（Na2SO4無水）、減圧下で濃縮した。得られた材料をHPLC（方法3）により精製して、4’−アミノ−N−｛3−［（モルホリン−4−イルアセチル）アミノ］−4−（トリフルオロメトキシ）フェニル｝ビフェニル−4−カルボキサミド（60mg，59％）を得た。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 2.51-2.56 (m, 4H), 3.17 (s, 2H), 3.59-3.63 (m, 4H), 5.35 (s, 2H), 6.63 (d, J=8.5 Hz, 2H), 7.40 (dd, J=1.1, 9.2 Hz, 1H), 7.44 (d, J=8.7 Hz, 2H), 7.66 (d, J=8.5 Hz, 2H), 7.71 (dd, J=2.5, 8.9 Hz, 1H), 7.95 (d, J=8.5 Hz, 2H), 8.68 (d, J=2.5 Hz, 1H), 9.75 (s, 1H), 10.41 (s, 1H).
LC-MS (Method 3): Rt = 1.22 min; MS (ESIpos): m/z = 515 ([M+H]+, 100%); MS (ESIneg): m/z = 513 ([M-H]-, 100%).
実施例77
【０４２６】
メチル4’−（｛4−メトキシ−3−［（モルホリン−4−イルアセチル）アミノ］フェニル｝カルバモイル）ビフェニル−3−カルボキシレート
【化２５６】
2016521259.tif 000258
マイクロ波バイアルに、4−ブロモ−N−｛4−メトキシ−3−［（モルホリン−4−イルアセチル）アミノ］フェニル｝ベンズアミド（実施例59Aに記載される様式と同様の様式で調製，0．075g，0．167mmol）、［3−（メトキシカルボニル）フェニル］ボロン酸（0．060g，0．33mmol，2．0当量）、2Nの炭酸ナトリウム溶液（0．25mL，0．50mmol，3．0当量）およびジオキサン（1．8mL）を添加した。得られた懸濁液をアルゴンでパージし、［1，1’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウム（II）クロリドCH2Cl2錯体（Pd（dppf）Cl2・CH2Cl2，0．013g，0．016mmol，10mol％）で処理して、シールした。得られた混合物を105℃で1時間マイクロ波装置で加熱し、次いで室温まで冷却した。反応混合物を水（10mL）に注ぎ、エチルアセテート（3×10mL）で抽出した。合わせた有機相を乾燥し（Na2SO4無水）、減圧下で濃縮した。得られた材料をHPLC（方法3）により精製して、メチル4’−（｛4−メトキシ−3−［（モルホリン−4−イルアセチル）アミノ］フェニル｝カルバモイル）ビフェニル−3−カルボキシレート（39mg，46％）を得た。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 2.50-2.54 (m, 4H), 3.12 (s, 2H), 3.62-3.66 (m, 4H), 3.86 (s, 3H), 3.87 (s, 3H), 7.02 (d, J=9.0 Hz, 1H), 7.56 (dd, J=2.6, 8.7 Hz, 1H), 7.64 (t, H=7.7, 1H), 7.83 (d, 8.5 Hz, 2H), 7.95-8.04 (m, 2H), 8.06 (d, J= 8.3 Hz, 2H), 8.22-8.24 (m, 1H), 8.55 (d, J=2.5 Hz, 1H), 9.71 (s, 1H), 10.23 (s, 1H).
LC-MS (Method 3): Rt = 1.14 min; MS (ESIpos): m/z = 504 ([M+H]+, 100%); MS (ESIneg): m/z = 502 ([M-H]-, 100%).
実施例78
【０４２７】
N−｛4−メトキシ−3−［（モルホリン−4−イルアセチル）アミノ］フェニル｝−3’−（トリフルオロメチル）ビフェニル−4−カルボキサミド
【化２５７】
2016521259.tif 000259
マイクロ波バイアルに、4−ブロモ−N−｛4−メトキシ−3−［（モルホリン−4−イルアセチル）アミノ］フェニル｝ベンズアミド（実施例59Aに記載される様式と同様の様式で調製，0．075g，0．167mmol）、［3−（トリフルオロメチル）フェニル］ボロン酸（0．063g，0．33mmol，2．0当量）、2Nの炭酸ナトリウム溶液（0．25mL，0．50mmol，3．0当量）およびジオキサン（1．8mL）を添加した。得られた懸濁液をアルゴンでパージし、［1，1’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウム（II）クロリドCH2Cl2錯体（Pd（dppf）Cl2・CH2Cl2，0．013g，0．016mmol，10mol％）で処理して、シールした。得られた混合物を105℃で1時間マイクロ波装置で加熱し、次いで室温まで冷却した。反応混合物を水（10mL）に注ぎ、エチルアセテート（3×10mL）で抽出した。合わせた有機相を乾燥し（Na2SO4無水）、減圧下で濃縮した。得られた材料を、HPLC（方法3）により精製して、N−｛4−メトキシ−3−［（モルホリン−4−イルアセチル）アミノ］フェニル｝−3’−（トリフルオロメチル）ビフェニル−4−カルボキサミド（33mg，39％）を得た。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 2.50-2.55 (m, 4H), 3.12 (s, 2H), 3.62-3.66 (m, 4H), 3.86 (s, 3H), 7.02 (d, J=9.0 Hz, 1H), 7.56 (dd, J=2.5, 8.9 Hz, 1H), 7.68-7.78 (m, 2H), 7.88 (d, 8.5 Hz, 2H), 8.02-8.09 (m, 4H), 8.55 (d, J=2.5 Hz, 1H), 9.71 (s, 1H), 10.25 (s, 1H).
LC-MS (Method 3): Rt = 1.27 min; MS (ESIpos): m/z = 514 ([M+H]+, 100%); MS (ESIneg): m/z = 512 ([M-H]-, 100%).
実施例79
【０４２８】
メチル4’−（｛4−メトキシ−3−［（モルホリン−4−イルアセチル）アミノ］フェニル｝カルバモイル）ビフェニル−4−カルボキシレート
【化２５８】
2016521259.tif 000260
マイクロ波バイアルに、4−ブロモ−N−｛4−メトキシ−3−［（モルホリン−4−イルアセチル）アミノ］フェニル｝ベンズアミド（実施例59Aに記載される様式と同様の様式で調製，0．075g，0．167mmol）、［4−（メトキシカルボニル）フェニル］ボロン酸（0．060g，0．33mmol，2．0当量）、2Nの炭酸ナトリウム溶液（0．25mL，0．50mmol，3．0当量）およびジオキサン（1．8mL）を添加した。得られた懸濁液をアルゴンでパージし、［1，1’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウム（II）クロリドCH2Cl2錯体（Pd（dppf）Cl2・CH2Cl2，0．013g，0．016mmol，10mol％）で処理して、シールした。得られた混合物を105℃で1時間マイクロ波装置で加熱し、次いで室温まで冷却した。反応混合物を水（10mL）に注ぎ、エチルアセテート（3×10mL）で抽出した。合わせた有機相を乾燥し（Na2SO4無水）、減圧下で濃縮した。残渣をエタノールで粉砕し、次いでHPLC（方法3）により精製して、メチル4’−（｛4−メトキシ−3−［（モルホリン−4−イルアセチル）アミノ］フェニル｝カルバモイル）ビフェニル−4−カルボキシレート（30mg，35％）を得た。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 2.50-2.55 (m, 4H), 3.12 (s, 2H), 3.61-3.66 (m, 4H), 3.86 (s, 6H), 7.02 (d, J=9.0 Hz, 1H), 7.56 (dd, J=2.5, 8.9 Hz, 1H), 7.85-7.91 (m, 4H), 8.02-8.09 (m, 4H), 8.55 (d, J=2.5 Hz, 1H), 9.71 (s, 1H), 10.24 (s, 1H).
LC-MS (Method 3): Rt = 1.18 min; MS (ESIpos): m/z = 504 ([M+H]+, 100%); MS (ESIneg): m/z = 502 ([M-H]-, 100%).
実施例80
【０４２９】
3’−メトキシ−N−｛4−メトキシ−3−［（モルホリン−4−イルアセチル）アミノ］フェニル｝ビフェニル−4−カルボキサミド
【化２５９】
2016521259.tif 000261
マイクロ波バイアルに、4−ブロモ−N−｛4−メトキシ−3−［（モルホリン−4−イルアセチル）アミノ］フェニル｝ベンズアミド（実施例59Aに記載される様式と同様の様式で調製，0．075g，0．167mmol）、3−（メトキシ）フェニルボロン酸（0．051g，0．33mmol，2．0当量）、2Nの炭酸ナトリウム溶液（0．25mL，0．50mmol，3．0当量）およびジオキサン（1．8mL）を添加した。得られた懸濁液をアルゴンでパージし、［1，1’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウム（II）クロリドCH2Cl2錯体（Pd（dppf）Cl2・CH2Cl2，0．013g，0．016mmol，10mol％）で処理して、シールした。得られた混合物を105℃で1時間マイクロ波装置で加熱し、次いで室温まで冷却した。反応混合物を水（10mL）に注ぎ、エチルアセテート（3×10mL）で抽出した。合わせた有機相を乾燥し（Na2SO4無水）、減圧下で濃縮した。次いで残渣をHPLC（方法3）により精製して、3’−メトキシ−N−｛4−メトキシ−3−［（モルホリン−4−イルアセチル）アミノ］フェニル｝ビフェニル−4−カルボキサミド（46mg，57％）を得た。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 2.51-2.54 (m, 4H), 3.12 (s, 2H), 3.62-3.66 (m, 4H), 3.82 (s, 3H), 3.86 (s, 3H), 6.96 (dd, J=1.8, 6.3 Hz, 1H), 7.02 (d, J=8.8 Hz, 1H), 7.23-7.25 (m, 1H), 7.28 (d, J=7.8 Hz, 1H), 7.38 (t, J=8.0 Hz, 1H), 7.56 (dd, J=2.5, 9.1 Hz, 1H), 7.78 (d, J=8.6 Hz, 2H), 8.02 (d, J=8.6 Hz, 2H), 8.55 (d, J=2.5 Hz, 1H), 9.71 (s, 1H), 10.20 (s, 1H).
LC-MS (Method 3): Rt = 1.16 min; MS (ESIpos): m/z = 476 ([M+H]+, 100%), 951 ([2M+H]+, 70%); MS (ESIneg): m/z = 474 ([M-H]-, 100%).
実施例81
【０４３０】
3’−フルオロ−N−｛4−メトキシ−3−［（モルホリン−4−イルアセチル）アミノ］フェニル｝ビフェニル−4−カルボキサミド
【化２６０】
2016521259.tif 000262
マイクロ波バイアルに、4−ブロモ−N−｛4−メトキシ−3−［（モルホリン−4−イルアセチル）アミノ］フェニル｝ベンズアミド（実施例59Aに記載される様式と同様の様式で調製，0．075g，0．167mmol）、3−（フルオロ）フェニルボロン酸（0．047g，0．33mmol，2．0当量）、2Nの炭酸ナトリウム溶液（0．25mL，0．50mmol，3．0当量）およびジオキサン（1．8mL）を添加した。得られた懸濁液をアルゴンでパージし、［1，1’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウム（II）クロリドCH2Cl2錯体（Pd（dppf）Cl2・CH2Cl2，0．013g，0．016mmol，10mol％）で処理して、シールした。得られた混合物を105℃で1時間マイクロ波装置で加熱し、次いで室温まで冷却した。反応混合物を水（10mL）に注ぎ、エチルアセテート（3×10mL）で抽出した。合わせた有機相を乾燥し（Na2SO4無水）、減圧下で濃縮した。次いで残渣をHPLC（方法3）により精製して、3’−フルオロ−N−｛4−メトキシ−3−［（モルホリン−4−イルアセチル）アミノ］フェニル｝ビフェニル−4−カルボキサミド（43mg，56％）を得た。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 2.50-2.54 (m, 4H), 3.12 (s, 2H), 3.61-3.66 (m, 4H), 3.86 (s, 3H), 7.02 (d, J=9.0 Hz, 1H), 7.18-7.26 (m, 1H), 7.47-7.62 (m, 4H), 7.83 (d, J=8.3 Hz, 2H), 8.04 (d, J=8.3 Hz, 2H), 8.55 (d, J=2.5 Hz, 1H), 9.71 (s, 1H), 10.24 (s, 1H).
LC-MS (Method 3): Rt = 1.19 min; MS (ESIpos): m/z = 464 ([M+H]+, 100%), 927 ([2M+H]+, 40%); MS (ESIneg): m/z = 462 ([M-H]-, 100%).
実施例82
【０４３１】
2’−フルオロ−N−｛4−メトキシ−3−［（モルホリン−4−イルアセチル）アミノ］フェニル｝ビフェニル−4−カルボキサミド
【化２６１】
2016521259.tif 000263
マイクロ波バイアルに、4−ブロモ−N−｛4−メトキシ−3−［（モルホリン−4−イルアセチル）アミノ］フェニル｝ベンズアミド（実施例59Aに記載される様式と同様の様式で調製，0．075g，0．167mmol）、（2−（フルオロ）フェニルボロン酸（0．047g，0．33mmol，2．0当量）、2Nの炭酸ナトリウム溶液（0．25mL，0．50mmol，3．0当量）およびジオキサン（1．8mL）を添加した。得られた懸濁液をアルゴンでパージし、［1，1’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウム（II）クロリドCH2Cl2錯体（Pd（dppf）Cl2・CH2Cl2，0．013g，0．016mmol，10mol％）で処理して、シールした。得られた混合物を105℃で1時間マイクロ波装置で加熱し、次いで室温まで冷却した。反応混合物を水（10mL）に注ぎ、エチルアセテート（3×10mL）で抽出した。合わせた有機相を乾燥し（Na2SO4無水）、減圧下で濃縮した。次いで残渣をHPLC（方法3）により精製して、2’−フルオロ−N−｛4−メトキシ−3−［（モルホリン−4−イルアセチル）アミノ］フェニル｝ビフェニル−4−カルボキサミド（39mg，50％）を得た。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 2.50-2.54 (m, 4H), 3.12 (s, 2H), 3.61-3.66 (m, 4H), 3.86 (s, 3H), 7.02 (d, J=9.0 Hz, 1H), 7.28-7.36 (m, 2H), 7.40-7.48 (m, 1H), 7.54-7.60 (m, 2H), 7.66 (d, J=8.1 Hz, 2H), 8.03 (d, J=8.3 Hz, 2H), 8.55 (d, J=2.5 Hz, 1H), 9.72 (s, 1H), 10.25 (s, 1H).
LC-MS (Method 3): Rt = 1.18 min; MS (ESIpos): m/z = 464 ([M+H]+, 100%), 927 ([2M+H]+, 40%); MS (ESIneg): m/z = 462 [M-H]-, 100%), 925 ([2M-H]-, 20%).
実施例83
【０４３２】
4’−アミノ−N−｛4−メトキシ−3−［（モルホリン−4−イルアセチル）アミノ］フェニル｝ビフェニル−4−カルボキサミド
【化２６２】
2016521259.tif 000264
ジオキサン（3mL）中のtert−ブチル［4’−（｛4−メトキシ−3−［（モルホリン−4−イルアセチル）アミノ］フェニル｝カルバモイル）ビフェニル−4−イル］カルバメート（実施例60Aに記載される様式と同様の様式で調製，0．097g，0．173mmol）の溶液を、HCl（ジオキサン中4M，0．43mL，1．73mmol，10当量）で処理し、得られた溶液を室温で24時間撹拌した。追加のHCl（ジオキサン中4M，0．43mL，1．73mmol，10当量）を添加し、得られた混合物を室温で24時間撹拌した。得られた固体を濾過により除去し、エチルアセテートで洗浄して、減圧下、50℃で乾燥した。HPLC（方法3）による精製により、4’−アミノ−N−｛4−メトキシ−3−［（モルホリン−4−イルアセチル）アミノ］フェニル｝ビフェニル−4−カルボキサミド（15mg，19％）を得た。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 2.56-2.59 (m, 4H), 3.16 (s, 2H), 3.68-3.70 (m, 4H), 3.90 (s, 3H), 5.36 (s, 2H), 6.68 (d, J=8.7 Hz, 2H), 7.06 (d, J=9.0 Hz, 1H), 7.48 (d, J=8.7 Hz, 2H), 7.59 (dd, J=2.6, 9.0 Hz, 1H), 7.69 (d, J=8.7 Hz, 2H), 7.99 (d, J=8.3 Hz, 2H), 8.58 (d, J=2.6 Hz, 1H), 9.74 (s, 1H), 10.24 (s, 1H).
LC-MS (Method 3): Rt = 1.19 min; MS (ESIpos): m/z = 461 ([M+H]+, 100%).
実施例84
【０４３３】
N−｛4−ヒドロキシ−3−［（モルホリン−4−イルアセチル）アミノ］フェニル｝ビフェニル−4−カルボキサミド
【化２６３】
2016521259.tif 000265
DMF（25mL）中のN−（5−アミノ−2−｛［tert−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝フェニル）−2−（モルホリン−4−イル）アセトアミド（実施例57Aに記載される様式と同様の様式で調製，1．15g，3．15mmol）およびビフェニル−4−カルボン酸（0．81g，4．09mmol，1．3当量）の溶液に、プロパンホスホン酸環状無水物溶液（エチルアセテート中50％，2．39mL，4．09mmol，1．3当量）、続いてジイソプロピルエチルアミン（1．92mL，11．0mmol，3．5当量）を添加した。得られた混合物を室温で24時間撹拌し、次いで水（25mL）で処理した。得られた混合物をエチルアセテート（3×25mL）で抽出した。合わせた有機相を乾燥し（Na2SO4無水）、減圧下で濃縮した（1．20g）。
LC-MS (Method 1): Rt = 0.85 min; MS (ESIpos): m/z = 432 ([M+H]+, 100%), 863 ([2M+H]+, 10%); MS (ESIneg): m/z = 430 ([M-H]-, 100%), 861 ([2M-H]-, 20%).
【０４３４】
室温にてTHF（20mL）中の得られた残渣（1．20g）の溶液を、テトラブチルフッ化アンモニウム溶液（THF中1．0M，6．6mL，6．60mmol，3．0当量）で処理した。得られた溶液を室温で12時間撹拌した。得られたTHF溶液を水（50mL）で希釈した。得られた混合物をエチルアセテート（3×25mL）で抽出した。合わせた有機相を乾燥し（Na2SO4無水）、減圧下で濃縮して、N−｛4−ヒドロキシ−3−［（モルホリン−4−イルアセチル）アミノ］フェニル｝ビフェニル−4−カルボキサミド（0．55g，40％全体）を得た。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 2.49-2.54 (m, 4H), 3.12 (s, 2H), 3.60-3.65 (m, 4H), 6.80 (d, J=8.7 Hz, 1H), 7.36-7.41 (m, 2H), 7.47 (t, J=7.5 Hz, 2H), 7.72 (d, J=7.4 Hz, 2H), 7.77 (d, J=8.3 Hz, 2H), 8.02 (d, J=8.5 Hz, 2H), 8.45 (d, J=2.5 Hz, 1H), 9.61 (s, 1H), 9.93 (br s, 1H), 10.13 (s, 1H).
LC-MS (Method 1): MS (ESIpos): m/z = 432 ([M+H]+, 100%), 863 ([2M+H]+, 20%); MS (ESIneg): m/z = 430 ([M-H]-, 100%), 861 ([2M-H]-, 40%).
実施例85
【０４３５】
N−｛4−エトキシ−3−［（モルホリン−4−イルアセチル）アミノ］フェニル｝ビフェニル−4−カルボキサミド
【化２６４】
2016521259.tif 000266
DMF（2．6mL）中のN−｛4−ヒドロキシ−3−［（モルホリン−4−イルアセチル）アミノ］フェニル｝ビフェニル−4−カルボキサミド（実施例84に記載される様式と同様の様式で調製，0．11g，0．255mmol）、ヨードエタン（0．025mL，0．319mmol，1．25当量）、およびCs2CO3（0．166g，0．510mmol，2．0当量）の混合物を60℃で6時間撹拌し、次いで水（5mL）で処理した。得られた混合物をCH2Cl2／イソプロパノール混合物（4：1，3×5mL）で抽出した。合わせた有機相を乾燥し（Na2CO3無水）、減圧下で濃縮した。残渣（0．12g）をエタノールから再結晶し、N−｛4−エトキシ−3−［（モルホリン−4−イルアセチル）アミノ］フェニル｝ビフェニル−4−カルボキサミド（0．080g，68％）を得た。
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 1.41 (t, J=6.9 Hz, 3H), 2.51-2.56 (m, 4H), 3.12 (s, 2H), 3.62-3.67 (m, 4H), 4.08 (q, J=7.0 Hz, 2H), 7.00 (d, J=8.9 Hz, 1H), 7.38 (t, J=7.3 Hz, 1H), 7.47 (t, J=7.4 Hz, 2H), 7.54 (dd, J=2.5, 8.9 Hz, 1H), 7.70-7.80 (m, 4H), 8.03 (d, J=8.3 Hz, 2H), 8.62 (d, J=2.4 Hz, 1H), 9.77 (s, 1H), 10.21 (s, 1H).
LC-MS (Method 3): Rt = 1.32 min; MS (ESIpos): m/z = 460 ([M+H]+, 50%), 919 ([2M+H]+, 80%); MS (ESIneg): m/z = 458 ([M-H]-, 100%).
実施例86
【０４３６】
N−（ビフェニル−4−イル）−4−［（2−メトキシエトキシ）メチル］−3−［（モルホリン−4−イルアセチル）アミノ］ベンズアミド
【化２６５】
2016521259.tif 000267
70．0mg（160μmol）の実施例69Aの化合物を1．5mLのDMFに提供した。32μL（0．23mmol）のトリエチルアミン、20μL（0．23mmol）のモルホリンおよび4．0mg（0．02mmol）のヨウ化カリウムを添加し、混合物を室温で一晩撹拌した。濾過後、HPLC（方法2）による精製により、17．0mg（理論値の22％）の標題化合物を得た。
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 2.54 - 2.62 (m, 4H), 3.17 (s, 2H), 3.24 (s, 3H), 3.47 - 3.60 (m, 4H), 3.65 - 3.73 (m, 4H), 4.64 (s, 2H), 7.30 - 7.38 (m, 1H), 7.41 - 7.54 (m, 3H), 7.64 - 7.75 (m, 5H), 7.84 - 7.92 (m, 2H), 8.56 (d, 1H), 9.96 (s, 1H), 10.37 (s, 1H).
LC-MS (Method 4): Rt = 1.06 min; MS (ESIpos): m/z = 504 [M+H]+.
実施例87
【０４３７】
N−（ビフェニル−4−イル）−4−［（3−メトキシプロポキシ）メチル］−3−［（モルホリン−4−イルアセチル）アミノ］ベンズアミド
【化２６６】
2016521259.tif 000268
115mg（250μmol）の実施例73Aの化合物を1．5mLのDMFに提供した。51μL（0．37mmol）のトリエチルアミン、32μL（0．37mmol）のモルホリンおよび6．0mg（0．04mmol）のヨウ化カリウムを添加して、混合物を室温で3時間撹拌した。濾過後、HPLC（方法2）による精製により、64．0mg（理論値の49％）の標題化合物を得た。
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 1.81 (quin, 2H), 2.54 - 2.63 (m, 4H), 3.18 (s, 2H), 3.19 (s, 3H), 3.39 (t, 2H), 3.48 (t, 2H), 3.63 - 3.74 (m, 4H), 4.61 (s, 2H), 7.30 - 7.39 (m, 1H), 7.42 - 7.54 (m, 3H), 7.64 - 7.75 (m, 5H), 7.84 - 7.92 (m, 2H), 8.57 (d, 1H), 9.96 (s, 1H), 10.37 (s, 1H).
LC-MS (Method 4): Rt = 1.14 min; MS (ESIpos): m/z = 518 [M+H]+.
実施例88
【０４３８】
4−（ベンジルオキシ）−N−（ビフェニル−4−イル）−3−（｛［1−（モルホリン−4−イル）シクロプロピル］カルボニル｝アミノ）ベンズアミド
【化２６７】
2016521259.tif 000269
DMF（14mL）中のビフェニル−4−アミン（768mg，4．54mmol）および実施例75Aの化合物（1．50g，3．78mmol）の溶液に、（ベンゾトリアゾール−1−イルオキシ）トリピロリジノホスホニウムヘキサフルオロホスフェート（PYBOP，3．94g，7．57mmol）およびジイソプロピルエチルアミン（2．64mL，15．1mmol）を添加した。得られた混合物を室温で一晩撹拌し、減圧下で濃縮し、次いでジクロロメタン中に溶解させ、1Nの塩化水素水溶液および飽和重炭酸ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。次いで残留固体をエタノール（20mL）で粉砕し、得られた混合物を30分間撹拌した。残留固体を、濾過により除去し、エタノールで洗浄し、減圧下で乾燥した。次いで残留固体をエタノール（50mL）で粉砕し、得られた混合物を還流下で撹拌した。混合物を加温したまま、残留固体を濾過により除去し、エタノールで洗浄し、減圧下で乾燥して、標題化合物（1．46g，理論値の70％）を得た。
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 1.05 - 1.20 (m, 4H), 2.23 - 2.32 (m, 4H), 3.15 - 3.29 (m, 4H), 5.29 (s, 2H), 7.30 - 7.40 (m, 2H), 7.40 - 7.50 (m, 5H), 7.55 - 7.61 (m, 2H), 7.63 - 7.70 (m, 4H), 7.74 (dd, 1H), 7.87 (s, 2H), 8.92 (d, 1H), 10.24 (s, 1H), 10.44 (s, 1H).
LC-MS (Method 4): Rt = 1.49 min; MS (ESIpos): m/z = 548 [M+H]+.
実施例89
【０４３９】
4−（3−アミノプロポキシ）−N−（ビフェニル−4−イル）−3−（｛［1−（モルホリン−4−イル）シクロプロピル］カルボニル｝アミノ）ベンズアミド塩酸塩（1：1）
【化２６８】
2016521259.tif 000270
560mg（0．91mmol）の実施例77Aの化合物を、HCl（ジオキサン中4M，11．4mL，45．6mmol，50当量）で処理し、得られた混合物を室温で一晩撹拌した。濃縮後、残留固体をエタノールで粉砕し、30分間撹拌した。沈殿物を、濾過により除去し、エタノールで洗浄し、減圧下で乾燥して、183mg（理論値の36％）の標題化合物を得た。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 1.09 - 1.35 (m, 4H), 2.13 - 2.23 (m, 2H), 2.36 - 2.50 (m, 4H), 2.96 - 3.08 (m, 2H), 2.97 - 3.07 (m, 2H), 4.33 (t, 2H), 7.23 (d, 1H), 7.30 - 7.37 (m, 1H), 7.42 - 7.49 (m, 2H), 7.63 - 7.70 (m, 4H), 7.79 (d, 1H), 7.84 - 7.92 (m, 2H), 8.08 (s, 3H), 8.86 (s, 1H), 10.25 (s, 1H), 10.33 (s, 1H).
LC-MS (Method 4): Rt = 1.11 min; MS (ESIpos): m/z = 515 [M+H-HCl]+.
実施例90
【０４４０】
4−（3−アセトアミドプロポキシ）−N−（ビフェニル−4−イル）−3−（｛［1−（モルホリン−4−イル）シクロプロピル］カルボニル｝アミノ）ベンズアミド
【化２６９】
2016521259.tif 000271
218mg（0．32mmol）の実施例89の化合物を3mLのジクロロメタンに提供し、0．26mL（3．24mmol）のピリジン、0．57mL（3．24mmol）のN，N−ジイソプロピルエチルアミンおよび0．06mL（0．65mmol）の無水酢酸で処理し、得られた混合物を室温で一晩撹拌した。濃縮後、残留固体を水およびエタノールで粉砕し、30分間撹拌した。沈殿物を、濾過により除去し、エタノールで洗浄し、減圧下で乾燥して、59．0mg（理論値の32％）の標題化合物を得た。
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 1.09 - 1.17 (m, 2H), 1.18 - 1.27 (m, 2H), 1.82 (s, 3H), 1.95 - 2.08 (m, 2H), 2.39 - 2.47 (m, 4H), 3.21 - 3.30 (m, 2H), 3.64 - 3.76 (m, 4H), 4.23 (t, 2H), 7.20 (d, 1H), 7.29 - 7.37 (m, 1H), 7.45 (s, 2H), 7.62 - 7.70 (m, 4H), 7.73 (dd, 1H), 7.82 - 7.90 (m, 2H), 7.94 - 8.03 (m, 1H), 8.89 (d, 1H), 10.23 (s, 1H), 10.40 (s, 1H).
LC-MS (Method 4): Rt = 1.24 min; MS (ESIpos): m/z = 557 [M+H]+.
実施例91
【０４４１】
N−（ビフェニル−4−イル）−4−（3−メトキシプロポキシ）−3−［（モルホリン−4−イルアセチル）アミノ］ベンズアミド
【化２７０】
2016521259.tif 000272
65．0mg（150μmol）の実施例24Aの化合物および18．0mg（170μmol）の1−クロロ−3−メトキシプロパンを2mLのDMF中に提供した。62．5mg（0．45mmol）の炭酸カリウムを添加し、混合物を100℃で3日間撹拌した。精製後、HPLC（カラム：chromatorex C18，10μm，125×30mm，移動相：アセトニトリル／水＋0．1％ギ酸勾配）による精製により、35．5mg（理論値の47％）の標題化合物を得た。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 2.05 - 2.14 (m, 2H), 2.54 - 2.62 (m, 4H), 3.19 (s, 2H), 3.28 (s, 3H), 3.58 (t, 2H), 3.64 - 3.71 (m, 4H), 4.23 (t, 2H), 7.21 (d, 1H), 7.30 - 7.37 (m, 1H), 7.41 - 7.49 (m, 2H), 7.63 - 7.70 (m, 4H), 7.75 (dd, 1H), 7.83 - 7.90 (m, 2H), 8.85 (d, 1H), 9.74 (s, 1H), 10.23 (s, 1H).
LC-MS (Method 1): Rt = 1.12 min; MS (ESIpos): m/z = 504 [M+H]+.
実施例92
【０４４２】
N−（ビフェニル−4−イル）−4−（2−メトキシエトキシ）−3−［（モルホリン−4−イルアセチル）アミノ］ベンズアミド
【化２７１】
2016521259.tif 000273
65．0mg（150μmol）の実施例24Aの化合物および15．7mg（170μmol）の1−クロロ−2−メトキシエタンを2mLのDMFに提供した。62．5mg（0．45mmol）の炭酸カリウムを添加し、混合物を100℃で3日間撹拌した。精製後、HPLC（カラム：chromatorex C18，10μm，125×30mm，移動相：アセトニトリル／水＋0．1％ギ酸勾配）による精製により、36．5mg（理論値の49％）の標題化合物を得た。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 2.53 - 2.60 (m, 4H), 3.18 (s, 2H), 3.36 (s, 3H), 3.68 - 3.74 (m, 4H), 3.76 - 3.81 (m, 2H), 4.28 - 4.34 (m, 2H), 7.22 (d, 1H), 7.30 - 7.36 (m, 1H), 7.42 - 7.48 (m, 2H), 7.63 - 7.70 (m, 4H), 7.74 (dd, 1H), 7.83 - 7.90 (m, 2H), 8.88 (d, 1H), 9.85 (s, 1H), 10.23 (s, 1H).
LC-MS (Method 1): Rt = 1.03 min; MS (ESIpos): m/z = 490 [M+H]+.
実施例93
【０４４３】
N−（ビフェニル−4−イル）−4−（2−ヒドロキシエトキシ）−3−［（モルホリン−4−イルアセチル）アミノ］ベンズアミド
【化２７２】
2016521259.tif 000274
75．0mg（170μmol）の実施例24Aの化合物および15．4mg（190μmol）の2−クロロエタノールを2mLのDMFに提供した。72．1mg（0．52mmol）の炭酸カリウムを添加し、混合物を100℃で3日間撹拌した。精製後、HPLC（カラム：chromatorex C18，10μm，125×30mm，移動相：アセトニトリル／水＋0．1％ギ酸勾配）による精製により、53．0mg（理論値の58％）の標題化合物を得た。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 2.54 - 2.59 (m, 4H), 3.17 (s, 2H), 3.68 - 3.73 (m, 4H), 3.82 - 3.89 (m, 2H), 4.21 (t, 2H), 4.94 (t, 1H), 7.21 (d, 1H), 7.30 - 7.37 (m, 1H), 7.42 - 7.49 (m, 2H), 7.63 - 7.70 (m, 4H), 7.74 (dd, 1H), 7.84 - 7.90 (m, 2H), 8.85 (d, 1H), 9.87 (s, 1H), 10.23 (s, 1H).
LC-MS (Method 4): Rt = 0.94 min; MS (ESIpos): m/z = 476 [M+H]+.
実施例94
【０４４４】
N−（ビフェニル−4−イル）−3−（｛［1−（モルホリン−4−イル）シクロプロピル］カルボニル｝アミノ）−4−（トリフルオロメトキシ）ベンズアミド
【化２７３】
2016521259.tif 000275
415mg（2．00mmol）の1−（モルホリン−4−イル）シクロプロパンカルボン酸塩酸塩（1：1）（実施例65A）を室温にて、10mLのジクロロメタンに撹拌した。15．4μL（0．20mmol）のDMFおよび0．35mL（4．00mmol）のオキサリルクロリドを添加し、ガス形成が停止した後に混合物を50℃にてさらに2時間撹拌した。濃縮後、440mgの原料を得て、このうち137mg（0．60mmol）を、2mLのジクロロメタンおよび2mLのTHFの混合物中の150mg（0．40mmol）の実施例78Aの化合物および0．28mL（2．01mmol）のトリエチルアミンの溶液に添加した。得られた混合物を室温で一晩撹拌した。濃縮後、次いで残留固体を水で粉砕し、混合物をエチルアセテートで抽出した。合わせた有機相を1Nの水性塩化水素溶液および飽和重炭酸ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。HPLC（方法2）による精製により、86．2mg（理論値の41％）の標題化合物を得た。
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 1.12 - 1.22 (m, 2H), 1.22 - 1.32 (m, 2H), 2.42 - 2.49 (m, 4H), 3.64 - 3.76 (m, 4H), 7.30 - 7.38 (m, 1H), 7.41 - 7.50 (m, 2H), 7.61 - 7.73 (m, 5H), 7.80 (dd, 1H), 7.83 - 7.89 (m, 2H), 8.90 (d, 1H), 10.47 (s, 1H), 10.54 (s, 1H).
LC-MS (Method 4): Rt = 1.47 min; MS (ESIpos): m/z = 526 [M+H]+.
実施例95
【０４４５】
N−（ビフェニル−4−イル）−4−（メトキシメチル）−3−（｛［1−（モルホリン−4−イル）シクロプロピル］カルボニル｝アミノ）ベンズアミド
【化２７４】
2016521259.tif 000276
DMF（1．5mL）中の実施例81Aの化合物（100mg，0．30mmol）および実施例65Aの化合物（125mg，0．60mmol）の溶液に、（ベンゾトリアゾール−1−イルオキシ）トリピロリジノホスホニウムヘキサフルオロホスフェート（PYBOP，313mg，0．60mmol）およびジイソプロピルエチルアミン（0．26mL，1．50mmol）を添加した。得られた混合物を室温で一晩撹拌した。濾過後、HPLC（方法2）による精製により、64．0mg（理論値の44％）の標題化合物を得た。
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 1.09 - 1.17 (m, 2H), 1.18 - 1.26 (m, 2H), 2.41 - 2.47 (m, 4H), 3.31 (s, 3H), 3.67 - 3.77 (m, 4H), 4.64 (s, 2H), 7.29 - 7.38 (m, 1H), 7.42 - 7.54 (m, 3H), 7.64 - 7.71 (m, 5H), 7.85 - 7.90 (m, 2H), 8.68 (d, 1H), 10.36 (s, 1H), 10.64 (s, 1H).
LC-MS (Method 4): Rt = 1.38 min; MS (ESIpos): m/z = 486 [M+H]+.
実施例96
【０４４６】
N−（ビフェニル−4−イル）−4−（メトキシメチル）−3−（｛［1−（4−メチルピペラジン−1−イル）シクロプロピル］カルボニル｝アミノ）ベンズアミド塩酸塩（1：1）
【化２７５】
2016521259.tif 000277
DMF（1．25mL）中の実施例81Aの化合物（145mg，0．39mmol）および実施例63Aの化合物（72．0mg，0．33mmol）の溶液に、（ベンゾトリアゾール−1−イルオキシ）トリピロリジノホスホニウムヘキサフルオロホスフェート（PYBOP，341mg，0．66mmol）およびジイソプロピルエチルアミン（0．23mL，1．31mmol）を添加した。得られた混合物を室温で一晩撹拌した。実施例63Aの化合物（72．0mg，0．33mmol）、（ベンゾトリアゾール−1−イルオキシ）トリピロリジノホスホニウムヘキサフルオロホスフェート（PYBOP，341mg，0．66mmol）およびジイソプロピルエチルアミン（0．23mL，1．31mmol）を添加して、得られた混合物を室温で一晩撹拌した。濾過後、HPLC（方法2）による精製により、78．0mg（理論値の45％）の標題化合物を得た。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 1.21 (s, 4H), 2.79 (s, 3H), 4.65 (s, 2H), 7.31 - 7.38 (m, 1H), 7.42 - 7.49 (m, 2H), 7.53 (d, 1H), 7.64 - 7.71 (m, 4H), 7.76 (dd, 1H), 7.84 - 7.91 (m, 2H), 8.51 (s, 1H), 9.39 (s, 1H), 10.26 (s, 1H), 10.35 (s, 1H).
LC-MS (Method 1): Rt = 1.04 min; MS (ESIpos): m/z = 499 [M+H-HCl]+.
実施例97
【０４４７】
N−（ビフェニル−4−イル）−4−クロロ−3−（｛［1−（モルホリン−4−イル）シクロプロピル］カルボニル｝アミノ）ベンズアミド
【化２７６】
2016521259.tif 000278
DMF（1．8mL）中のビフェニル−4−アミン（94．0mg，0．55mmol）および実施例83Aの化合物（150mg，0．46mmol）の溶液に、（ベンゾトリアゾール−1−イルオキシ）トリピロリジノホスホニウムヘキサフルオロホスフェート（PYBOP，481mg，0．92mmol）およびジイソプロピルエチルアミン（0．32mL，1．85mmol）を添加した。得られた混合物を室温で一晩撹拌した。濾過後、濾液を濃縮した。次いで残留材料をエタノール（15mL）で粉砕し、得られた混合物を30分間撹拌した。残留固体を濾過により除去し、エタノールで洗浄し、減圧下で乾燥して、標題化合物（168mg，理論値の75％）を得た。
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 1.13 - 1.20 (m, 2H), 1.25 - 1.32 (m, 2H), 2.45 - 2.50 (m, 4H), 3.71 - 3.78 (m, 4H), 7.29 - 7.39 (m, 1H), 7.41 - 7.51 (m, 2H), 7.65 - 7.71 (m, 4H), 7.72 - 7.76 (m, 2H), 7.82 - 7.91 (m, 2H), 8.91 (s, 1H), 10.44 (s, 1H), 10.77 (s, 1H).
LC-MS (Method 4): Rt = 1.43 min; MS (ESIpos): m/z = 476 [M+H]+.
実施例98
【０４４８】
N−（ビフェニル−4−イル）−3−（｛［1−（モルホリン−4−イル）シクロプロピル］カルボニル｝アミノ）−4−（トリフルオロメチル）ベンズアミド
【化２７７】
2016521259.tif 000279
200mg（0．96mmol，2当量）の実施例65Aの化合物を4mLのジクロロメタン中で室温で撹拌した。0．09mL（1．20mmol，2．5当量）のDMFおよび0．08mL（0．96mmol，2当量）のオキサリルクロリドを添加し、混合物を室温でさらに0．5時間撹拌した。0．27mL（2．41mmol，5当量）の4−メチルモルホリンおよび172mg（0．48mmol）の実施例8Aの化合物を添加し、混合物を室温で一晩撹拌し、40℃でさらに24時間撹拌した。反応混合物を水に注ぎ、エチルアセテートで抽出した。合わせた有機相を乾燥し（Na2SO4無水）、減圧下で濃縮した。HPLC（方法2）による精製により、12mg（理論値の5％）の標題化合物を得た。
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 1.14 - 1.21 (m, 2H), 1.26 - 1.34 (m, 2H), 2.42 - 2.49 (m, 4H), 3.65 - 3.75 (m, 4H), 7.30 - 7.39 (m, 1H), 7.41 - 7.51 (m, 2H), 7.64 - 7.74 (m, 4H), 7.81 - 7.97 (m, 4H), 8.81 (s, 1H), 10.56 (s, 1H), 10.64 (s, 1H).
LC-MS (Method 4): Rt = 1.46 min; MS (ESIpos): m/z = 510 [M+H]+.
実施例99
【０４４９】
N−（ビフェニル−4−イル）−4−メトキシ−3−｛［2−（モルホリン−4−イル）ブタノイル］アミノ｝ベンズアミド
【化２７８】
2016521259.tif 000280
DMF（2mL）中の実施例7Aの化合物（150mg，0．47mmol）および2−（モルホリン−4−イル）ブタン酸塩酸塩（1：1）（148mg，0．71mmol）の溶液に、（ベンゾトリアゾール−1−イルオキシ）トリピロリジノホスホニウムヘキサフルオロホスフェート（PYBOP，490mg，0．94mmol）およびジイソプロピルエチルアミン（0．41mL，2．36mmol）を添加した。得られた混合物を室温で一晩撹拌した。（ベンゾトリアゾール−1−イルオキシ）トリピロリジノホスホニウムヘキサフルオロホスフェート（PYBOP，245mg，0．47mmol）およびジイソプロピルエチルアミン（0．05mL，0．47mmol）を添加し、得られた混合物を室温で3日間撹拌した。濾過後、HPLC（方法2）による精製により、137mg（理論値の60％）の標題化合物を得た。
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 0.96 (t, 3H), 1.62 - 1.82 (m, 2H), 2.54 - 2.67 (m, 4H), 3.14 (t, 1H), 3.60 - 3.71 (m, 4H), 3.97 (s, 3H), 7.20 (d, 1H), 7.30 - 7.37 (m, 1H), 7.41 - 7.50 (m, 2H), 7.63 - 7.70 (m, 4H), 7.78 (dd, 1H), 7.84 - 7.90 (m, 2H), 8.67 (d, 1H), 9.69 (s, 1H), 10.25 (s, 1H).
LC-MS (Method 1): Rt = 1.10 min; MS (ESIpos): m/z = 474 [M+H]+.
実施例100
【０４５０】
N−（ビフェニル−4−イル）−4−メトキシ−3−（｛［1−（4−メチルピペラジン−1−イル）シクロプロピル］カルボニル｝アミノ）ベンズアミド塩酸塩（1：1）
【化２７９】
2016521259.tif 000281
DMF（1．25mL）中の実施例7Aの化合物（125mg，0．39mmol）および実施例63Aの化合物（72．0mg，0．33mmol）の溶液に、（ベンゾトリアゾール−1−イルオキシ）トリピロリジノホスホニウムヘキサフルオロホスフェート（PYBOP，341mg，0．66mmol）およびジイソプロピルエチルアミン（0．23mL，1．31mmol）を添加した。得られた混合物を室温で一晩撹拌した。実施例63Aの化合物（72．0mg，0．33mmol）、（ベンゾトリアゾール−1−イルオキシ）トリピロリジノホスホニウムヘキサフルオロホスフェート（PYBOP，341mg，0．66mmol）およびジイソプロピルエチルアミン（0．23mL，1．31mmol）を添加して、得られた混合物を室温で一晩撹拌した。濾過後、HPLC（方法2）による精製により、95．0mg（理論値の55％）の標題化合物を得た。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 1.14 - 1.24 (m, 4H), 2.45 - 2.65 (m, 2H), 2.75 - 3.17 (m, 4H), 2.86 (s, 3H), 3.35 - 3.63 (m, 2H), 4.03 (s, 3H), 7.23 (d, 1H), 7.31 - 7.37 (m, 1H), 7.42 - 7.49 (m, 2H), 7.63 - 7.70 (m, 4H), 7.80 (dd, 1H), 7.84 - 7.89 (m, 2H), 8.70 (d, 1H), 9.43 (s, 1H), 10.08 (s, 1H), 10.22 (s, 1H).
LC-MS (Method 1): Rt = 1.03 min; MS (ESIpos): m/z = 485 [M+H-HCl]+.
実施例101
【０４５１】
N−（ビフェニル−4−イル）−4−メトキシ−3−（｛［1−（モルホリン−4−イル）シクロプロピル］カルボニル｝アミノ）ベンズアミド
【化２８０】
2016521259.tif 000282
DMF（1mL）中の実施例7Aの化合物（57．5mg，0．18mmol）および実施例65Aの化合物（45mg，0．22mmol）の溶液に、（ベンゾトリアゾール−1−イルオキシ）トリピロリジノホスホニウムヘキサフルオロホスフェート（PYBOP，188mg，0．36mmol）およびジイソプロピルエチルアミン（0．16mL，0．90mmol）を添加した。得られた混合物を室温で一晩撹拌した。濾過後、HPLC（カラム：chromatorex C18，10μm，125×30mm，移動相：0．1％ギ酸の添加を伴うアセトニトリル／水勾配）による精製により、40．6mg（理論値の44％）の標題化合物を得た。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 1.10 - 1.15 (m, 2H), 1.19 - 1.24 (m, 2H), 2.43 - 2.48 (m, 4H), 3.69 - 3.76 (m, 4H), 4.03 (s, 3H), 7.22 (d, 1H), 7.30 - 7.36 (m, 1H), 7.42 - 7.49 (m, 2H), 7.63 - 7.70 (m, 4H), 7.74 (dd, 1H), 7.83 - 7.89 (m, 2H), 8.85 (d, 1H), 10.22 (s, 1H), 10.63 (s, 1H).
LC-MS (Method 1): Rt = 1.35 min; MS (ESIpos): m/z = 472 [M+H]+.
実施例102
【０４５２】
N4−（ビフェニル−4−イル）−N1−エチル−2−［（モルホリン−4−イルアセチル）アミノ］テレフタルアミド
【化２８１】
2016521259.tif 000283
DMF（2mL）中の実施例84Aの化合物（100mg，0．22mmol）およびエタンアミン塩酸塩（1：1）（35．5mg，0．44mmol）の溶液に、（ベンゾトリアゾール−1−イルオキシ）トリピロリジノホスホニウムヘキサフルオロホスフェート（PYBOP，227mg，0．44mmol）およびジイソプロピルエチルアミン（0．19mL，1．09mmol）を添加した。得られた混合物を室温で一晩撹拌した。濾過後、HPLC（方法2）による精製により、45．8mg（理論値の43％）の標題化合物を得た。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 1.17 (t, 3H), 2.46 - 2.58 (m, 4H), 3.16 (s, 2H), 3.32 - 3.39 (m, 2H), 3.69 - 3.81 (m, 4H), 7.31 - 7.38 (m, 1H), 7.42 - 7.50 (m, 2H), 7.61 - 7.75 (m, 5H), 7.75 - 7.82 (m, 1H), 7.84 - 7.93 (m, 2H), 8.75 - 8.85 (m, 1H), 9.02 (s, 1H), 10.45 (s, 1H), 11.83 (s, 1H).
LC-MS (Method 1): Rt = 1.04 min; MS (ESIpos): m/z = 487 [M+H]+.
実施例103
【０４５３】
N4−（ビフェニル−4−イル）−2−［（モルホリン−4−イルアセチル）アミノ］−N1−［3−（ピロリジン−1−イル）プロピル］テレフタルアミド
【化２８２】
2016521259.tif 000284
DMF（2mL）中の実施例84Aの化合物（100mg，0．22mmol）および3−（ピロリジン−1−イル）プロパン−1−アミン（55．8mg，0．44mmol）の溶液に、（ベンゾトリアゾール−1−イルオキシ）トリピロリジノホスホニウムヘキサフルオロホスフェート（PYBOP，227mg，0．44mmol）およびジイソプロピルエチルアミン（0．19mL，1．09mmol）を添加した。得られた混合物を室温で一晩撹拌した。濾過後、HPLC（機器：Waters Autopurificationsystem SQD；カラム：Waters XBrigde C18 5μ 100×30mm；水＋0．2体積％アンモニア／アセトニトリル勾配）による精製により、26．3mg（理論値の21％）の標題化合物を得た。
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 1.63 - 1.80 (m, 6H), 2.39 - 2.48 (m, 6H), 2.49 - 2.60 (m, 4H), 3.15 (s, 2H), 3.36 - 3.42 (m, 2H), 3.69 - 3.79 (m, 4H), 7.30 - 7.38 (m, 1H), 7.42 - 7.50 (m, 2H), 7.65 - 7.74 (m, 5H), 7.74 - 7.80 (m, 1H), 7.84 - 7.92 (m, 2H), 8.89 (t, 1H), 9.03 (d, 1H), 10.46 (s, 1H), 11.88 (s, 1H).
LC-MS (Method 3): Rt = 1.41 min; MS (ESIpos): m/z = 570 [M+H]+.
実施例104
【０４５４】
N4−（ビフェニル−4−イル）−N1−［3−（ジメチルアミノ）プロピル］−2−［（モルホリン−4−イルアセチル）アミノ］テレフタルアミド
【化２８３】
2016521259.tif 000285
DMF（2mL）中の実施例84Aの化合物（100mg，0．22mmol）およびN，N−ジメチルプロパン−1，3−ジアミン（44．5mg，0．44mmol）の溶液に、（ベンゾトリアゾール−1−イルオキシ）トリピロリジノホスホニウムヘキサフルオロホスフェート（PYBOP，227mg，0．44mmol）およびジイソプロピルエチルアミン（0．19mL，1．09mmol）を添加した。得られた混合物を室温で一晩撹拌した。濾過後、HPLC（機器：Waters Autopurificationsystem SQD；カラム：Waters XBrigde C18 5μ 100×30mm；水＋0．2体積％アンモニア／メタノール勾配）による精製により、50．1mg（理論値の42％）の標題化合物を得た。
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 1.70 (quin, 2H), 2.15 (s, 6H), 2.29 (t, 2H), 2.50 - 2.56 (m, 4H), 3.15 (s, 2H), 3.33 - 3.39 (m, 2H), 3.70 - 3.79 (m, 4H), 7.29 - 7.39 (m, 1H), 7.41 - 7.52 (m, 2H), 7.63 - 7.74 (m, 5H), 7.75 - 7.81 (m, 1H), 7.84 - 7.94 (m, 2H), 8.83 (t, 1H), 9.03 (d, 1H), 10.45 (s, 1H), 11.85 (s, 1H).
LC-MS (Method 3): Rt = 1.27 min; MS (ESIpos): m/z = 544 [M+H]+.
実施例105
【０４５５】
ギ酸−N4−（ビフェニル−4−イル）−N1−［2−（ジメチルアミノ）エチル］−2−［（モルホリン−4−イルアセチル）アミノ］テレフタルアミド（1：1）
【化２８４】
2016521259.tif 000286
DMF（2mL）中の実施例84Aの化合物（100mg，0．22mmol）およびN，N−ジメチルエタン−1，2−ジアミン（38．4mg，0．44mmol）の溶液に、（ベンゾトリアゾール−1−イルオキシ）トリピロリジノホスホニウムヘキサフルオロホスフェート（PYBOP，227mg，0．44mmol）およびジイソプロピルエチルアミン（0．19mL，1．09mmol）を添加した。得られた混合物を室温で一晩撹拌した。濾過後、HPLC（方法2）による精製により、47．1mg（理論値の34％）の標題化合物を得た。
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 2.25 (s, 6H), 2.50 - 2.56 (m, 6H), 3.16 (s, 2H), 3.42 (q, 2H), 3.70 - 3.80 (m, 4H), 7.30 - 7.39 (m, 1H), 7.41 - 7.50 (m, 2H), 7.64 - 7.74 (m, 5H), 7.75 - 7.82 (m, 1H), 7.84 - 7.91 (m, 2H), 8.18 (s, 1H), 8.79 (t, 1H), 9.04 (d, 1H), 10.47 (s, 1H), 11.86 (s, 1H).
LC-MS (Method 4): Rt = 0.87 min; MS (ESIpos): m/z = 530 [M+H-HCO2H]+.
実施例106
【０４５６】
N4−（ビフェニル−4−イル）−N1−（2−メトキシエチル）−2−［（モルホリン−4−イルアセチル）アミノ］テレフタルアミド
【化２８５】
2016521259.tif 000287
DMF（2mL）中の実施例84Aの化合物（100mg，0．22mmol）および2−メトキシエタンアミン（32．7mg，0．44mmol）の溶液に、（ベンゾトリアゾール−1−イルオキシ）トリピロリジノホスホニウムヘキサフルオロホスフェート（PYBOP，227mg，0．44mmol）およびジイソプロピルエチルアミン（0．19mL，1．09mmol）を添加した。得られた混合物を室温で一晩撹拌した。濾過後、HPLC（方法2）による精製により、48．7mg（理論値の42％）の標題化合物を得た。
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 2.40 - 2.60 (m, 4H), 3.16 (s, 2H), 3.30 (s, 3H), 3.45 - 3.55 (m, 4H), 3.70 - 3.85 (m, 4H), 7.30 - 7.39 (m, 1H), 7.41 - 7.51 (m, 2H), 7.65 - 7.90 (m, 8H), 8.86 (s, 1H), 9.01 (s, 1H), 10.47 (s, 1H), 11.81 (s, 1H).
LC-MS (Method 1): Rt = 1.02 min; MS (ESIpos): m/z = 517 [M+H]+.
実施例107
【０４５７】
N4−（ビフェニル−4−イル）−N1−シクロプロピル−2−［（モルホリン−4−イルアセチル）アミノ］テレフタルアミド
【化２８６】
2016521259.tif 000288
DMF（2mL）中の実施例84Aの化合物（100mg，0．22mmol）およびシクロプロパンアミン（24．9mg，0．44mmol）の溶液に、（ベンゾトリアゾール−1−イルオキシ）トリピロリジノホスホニウムヘキサフルオロホスフェート（PYBOP，227mg，0．44mmol）およびジイソプロピルエチルアミン（0．19mL，1．09mmol）を添加した。得られた混合物を室温で一晩撹拌した。濾過後、HPLC（1．方法2；2．Waters Autopurificationsystem，カラム：XBrigde C18 5μm 100×30mm，溶媒：水／アセトニトリル＋0．2％アンモニア（32％）勾配，流速：70mL／min，温度：室温）による精製により、27．0mg（理論値の25％）の標題化合物を得た。
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 0.58 - 0.67 (m, 2H), 0.71 - 0.80 (m, 2H), 2.50 - 2.58 (m, 4H), 2.86 - 2.98 (m, 1H), 3.16 (s, 2H), 3.72 - 3.81 (m, 4H), 7.30 - 7.38 (m, 1H), 7.41 - 7.50 (m, 2H), 7.64 - 7.77 (m, 6H), 7.83 - 7.91 (m, 2H), 8.76 (d, 1H), 8.99 (d, 1H), 10.44 (s, 1H), 11.74 (s, 1H).
LC-MS (Method 1): Rt = 1.07 min; MS (ESIpos): m/z = 499 [M+H]+.
実施例108
【０４５８】
N4−（ビフェニル−4−イル）−N1−（3−メトキシプロピル）−2−［（モルホリン−4−イルアセチル）アミノ］テレフタルアミド
【化２８７】
2016521259.tif 000289
DMF（2mL）中の実施例84Aの化合物（100mg，0．22mmol）および3−メトキシプロパン−1−アミン（38．8mg，0．44mmol）の溶液に、（ベンゾトリアゾール−1−イルオキシ）トリピロリジノホスホニウムヘキサフルオロホスフェート（PYBOP，227mg，0．44mmol）およびジイソプロピルエチルアミン（0．19mL，1．09mmol）を添加した。得られた混合物を室温で一晩撹拌した。濾過後、HPLC（方法2）による精製により、47．9mg（理論値の37％）の標題化合物を得た。
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 1.81 (quin, 2H), 2.50 - 2.60 (m, 4H), 3.16 (s, 2H), 3.26 (s, 3H), 3.34 - 3.45 (m, 4H), 3.65 - 3.84 (m, 4H), 7.30 - 7.39 (m, 1H), 7.41 - 7.52 (m, 2H), 7.64 - 7.84 (m, 6H), 7.84 - 7.94 (m, 2H), 8.80 (s, 1H), 9.01 (s, 1H), 10.46 (s, 1H), 11.79 (s, 1H).
LC-MS (Method 4): Rt = 1.07 min; MS (ESIpos): m/z = 531 [M+H]+.
実施例109
【０４５９】
N−（ビフェニル−4−イル）−4−（メチルスルファニル）−3−［（モルホリン−4−イルアセチル）アミノ］ベンズアミド
【化２８８】
2016521259.tif 000290
30mLの無水DMF中に溶解した1g（2．99mmol）の3−アミノ−N−（ビフェニル−4−イル）−4−（メチルスルファニル）ベンズアミド（実施例86A）に、521mg（3．59mmol）のモルホリン−4−イル酢酸，1．87g（3．59mmol）のPYBOPおよび625μL（3．59mmol）のN−エチル−N−イソプロピルプロパン−2−アミンを添加した。それを50℃で一晩撹拌した。217mg（1．50mmol）のモルホリン−4−イル酢酸および778mg（1．50mmol）のPYBOPを添加した。それを50℃で6時間撹拌した。217mg（1．50mmol）のモルホリン−4−イル酢酸、778mg（1．50mmol）のPYBOPおよび0．6mL（3．44mmol）のN−エチル−N−イソプロピルプロパン−2−アミンを添加し、それを60℃で一晩撹拌した。反応を室温にして、水を添加した。それを30分間撹拌した。固体を、吸引濾過によって除去し、水で3回洗浄した。アグロメレートを微細固体から分離した。それらを真空下で乾燥した。微細固体に、メタノールを添加し、それを還流下で3時間撹拌した。それを室温にして、濾過して、500mg（36％）の標題化合物を得た。微細固体が得られるまで、アグロメレートをメタノール中で溶解した。それを50℃で撹拌した。化合物を濾過し、乾燥して、さらに610mg（43％）の標題化合物を得た。100mgの第2のパッチをHPLC（方法2）により精製して、34mgの標題生成物を得た。
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ [ppm]= 2.55 (s, 3H), 2.57 - 2.62 (m, 4H), 3.19 (s, 2H), 3.66 - 3.74 (m, 4H), 7.29 - 7.36 (m, 1H), 7.41 - 7.49 (m, 2H), 7.54 (d, 1H), 7.63 - 7.71 (m, 4H), 7.78 (dd, 1H), 7.84 - 7.90 (m, 2H), 8.53 (d, 1H), 9.88 (s, 1H), 10.35 (s, 1H).
LC-MS (method 4): Rt = 1.12 min; MS (ESIpos): m/z = 462 [M+H]+.
実施例110
【０４６０】
N−（ビフェニル−4−イル）−4−（メチルスルフィニル）−3−［（モルホリン−4−イルアセチル）アミノ］ベンズアミド
【化２８９】
2016521259.tif 000291
200mg（0．43mmol）のN−（ビフェニル−4−イル）−4−（メチルスルファニル）−3−［（モルホリン−4−イルアセチル）アミノ］ベンズアミド（実施例109）を1mLのアセトン、550μLのメタノールおよび200μLの水中に溶解させた。100mg（0．47mmol）の過ヨウ素酸ナトリウムを添加し、それを45℃で5日間撹拌した。14mg（0．065mmol）の過ヨウ素酸ナトリウムを添加し、45℃で3時間撹拌した。反応混合物を冷却し、固体を吸引濾過して、アセトンで洗浄した。固体を水中で撹拌した。固体を吸引濾過し、水で2回洗浄し、45℃で2日間乾燥した。43．4mg（21％）の標題化合物を単離した。
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ [ppm]= 2.52 - 2.59 (m, 4H), 2.88 (s, 3H), 3.12 - 3.25 (m, 2H), 3.62 - 3.73 (m, 4H), 7.29 - 7.38 (m, 1H), 7.40 - 7.50 (m, 2H), 7.64 - 7.72 (m, 4H), 7.81 - 7.95 (m, 4H), 8.47 - 8.51 (m, 1H), 10.51 (s, 1H), 10.70 (s, 1H).
LC-MS (method 4): Rt = 0.95 min; MS (ESIpos): m/z = 478 [M+H]+.
実施例111
【０４６１】
N−（ビフェニル−4−イル）−4−（メチルスルホニル）−3−［（モルホリン−4−イルアセチル）アミノ］ベンズアミド
【化２９０】
2016521259.tif 000292
80mg（0．17mmol）のN−（ビフェニル−4−イル）−4−（メチルスルフィニル）−3−［（モルホリン−4−イルアセチル）アミノ］ベンズアミド（実施例110）を7mLのメタノール中に懸濁させた。2mLの水中の51mg（0．17mmol）のオキソンを添加した。それを室温で2．5時間撹拌した。15mLのジクロロメタンおよび亜硫酸水素ナトリウム水溶液（39％）を添加し、10分間撹拌した。固体を吸引濾過し、5mLの水中で撹拌した。残渣を濾過し、水で洗浄し、真空下で乾燥し、27mg（33％）の標題化合物を得た。
1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ [ppm]= 2.57 - 2.63 (m, 4H), 3.23 (s, 2H), 3.35 (s, 3H), 3.69 - 3.73 (m, 4H), 7.33 - 7.37 (m, 1H), 7.44 - 7.48 (m, 2H), 7.66 - 7.71 (m, 4H), 7.85 - 7.90 (m, 3H), 8.04 (d, 1H), 9.05 - 9.07 (m, 1H), 10.59 (s, 1H), 11.03 (s, 1H).
LC-MS (method 4): Rt = 1.17 min; MS (ESIpos): m/z = 494 [M+H]+.
実施例112
【０４６２】
N−（ビフェニル−4−イル）−4−（シクロプロピルオキシ）−3−［（モルホリン−4−イルアセチル）アミノ］ベンズアミド
【化２９１】
2016521259.tif 000293
3．6mLの無水DMF中の50mg（0．15mmol）の3−アミノ−N−（ビフェニル−4−イル）−4−（シクロプロピルオキシ）ベンズアミド（実施例88A）に、25．3mg（0．17mmol）のモルホリン−4−イル酢酸、90．7mg（0．17mmol）のPYBOPおよび76μL（0．44mmol）のN−エチル−N−イソプロピルプロパン−2−アミンを添加した。それを室温で6時間撹拌した。反応混合物を水に注いだ。それをジクロロメタンで3回抽出した。合わせた有機相を部分的に濃縮し、固体を濾過した。固体をHPLC（Waters Autopurificationsystem SQD；カラム：XBridge C18 5μ 100×30mm；溶出液A：水＋0．2体積％アンモニア（32％），溶出液B：アセトニトリル；勾配：0−8．0minの47−65％B，70mL／min；温度：室温；注入：500−1000μL；DADスキャン：210−400nm）により精製して、29．3mg52％）の標題化合物を得た。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm]= 0.73 - 0.80 (m, 2H), 0.88 - 0.96 (m, 2H), 2.52 - 2.58 (m, 4H), 3.15 (s, 2H), 3.63 - 3.70 (m, 4H), 4.07 - 4.14 (m, 1H), 7.30 - 7.36 (m, 1H), 7.41 - 7.48 (m, 3H), 7.63 - 7.69 (m, 4H), 7.76 (dd, 1H), 7.83 - 7.89 (m, 2H), 8.77 (d, 1H), 9.68 (s, 1H), 10.23 (s, 1H).
LC-MS (method 4): Rt = 1.33 min; MS (ESIpos): m/z = 472 [M+H]+.
実施例113
【０４６３】
N−（ビフェニル−4−イル）−4−（シクロプロピルオキシ）−3−（｛［1−（モルホリン−4−イル）シクロプロピル］カルボニル｝アミノ）ベンズアミド
【化２９２】
2016521259.tif 000294
3．6mLの無水DMF中の50mg（0．15mmol）の3−アミノ−N−（ビフェニル−4−イル）−4−（シクロプロピルオキシ）ベンズアミド（実施例88A）に、29．8mg（0．17mmol）の1−（モルホリン−4−イル）シクロプロパンカルボン酸（実施例65A）、90．7mg（0．17mmol）のPYBOPおよび76μL（0．44mmol）のN−エチル−N−イソプロピルプロパン−2−アミンを添加した。それを室温で3時間撹拌し、45℃で一晩撹拌した。PYBOPを有するスパチュラの先端を添加し、それを45℃で4時間撹拌した。反応混合物を水に注いだ。それをジクロロメタンで3回抽出した。合わせた有機層および水相を濃縮し、HPLC（方法5）により精製して、32mg（44％）の標題化合物を得た。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm]= 0.78 - 0.84 (m, 2H), 0.91 - 0.98 (m, 2H), 1.08 - 1.15 (m, 2H), 1.16 - 1.23 (m, 2H), 2.39 - 2.46 (m, 4H), 3.68 - 3.75 (m, 4H), 4.09 - 4.15 (m, 1H), 7.30 - 7.35 (m, 1H), 7.41 - 7.48 (m, 3H), 7.63 - 7.69 (m, 4H), 7.71 - 7.75 (m, 1H), 7.82 - 7.88 (m, 2H), 8.84 - 8.86 (m, 1H), 10.22 (s, 1H), 10.45 (s, 1H).
LC-MS (method 4): Rt = 1.42 min; MS (ESIpos): m/z = 498 [M+H]+.
実施例114
【０４６４】
N−（ビフェニル−4−イル）−4−（シクロプロピルオキシ）−3−（｛［1−（4−メチルピペラジン−1−イル）シクロプロピル］カルボニル｝アミノ）ベンズアミド
【化２９３】
2016521259.tif 000295
3．6mLの無水DMF中の50mg（0．15mmol）の3−アミノ−N−（ビフェニル−4−イル）−4−（シクロプロピルオキシ）ベンズアミド（実施例88A）に、32．1mg（0．17mmol）の1−（4−メチルピペラジン−1−イル）シクロプロパンカルボン酸（実施例63A）、90．7mg（0．17mmol）のPYBOPおよび76μL（0．44mmol）のN−エチル−N−イソプロピルプロパン−2−アミンを得た。それを室温で3時間撹拌し、45℃で一晩撹拌した。反応混合物を水に注いだ。それをジクロロメタンで3回抽出した。合わせた有機層を濃縮し、HPLC（Waters Autopurificationsystem SQD；カラム：XBridge C18 5μ 100×30mm；溶出液A：水＋0．2体積％アンモニア（32％），溶出液B：アセトニトリル；勾配：0−0．5minの50％B，25mL／min〜70mL／min，0．5−5．5minの50−60％B，70mL／min；温度：室温；注入：900μL；DADスキャン：210−400nm）により精製して、15．1mg（19％）の標題化合物を得た。
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ [ppm]= 0.83 - 0.90 (m, 2H), 0.91 - 0.98 (m, 2H), 1.08 - 1.13 (m, 2H), 1.14 - 1.19 (m, 2H), 2.24 (s, 3H), 2.38 - 2.46 (m, 4H), 4.08 - 4.16 (m, 1H), 7.29 - 7.36 (m, 1H), 7.40 - 7.49 (m, 3H), 7.61 - 7.69 (m, 4H), 7.72 (dd, 1H), 7.82 - 7.88 (m, 2H), 8.88 (d, 1H), 10.22 (s, 1H), 10.45 (s, 1H).
LC-MS (method 4): Rt = 1.44 min; MS (ESIpos): m/z = 511 [M+H]+.
実施例115
【０４６５】
N−（ビフェニル−4−イル）−4−（シクロプロピルオキシ）−3−（｛［1−（4−シクロプロピルピペラジン−1−イル）シクロプロピル］カルボニル｝アミノ）ベンズアミド
【化２９４】
2016521259.tif 000296
3．6mLの無水DMF中の50mg（0．15mmol）の3−アミノ−N−（ビフェニル−4−イル）−4−（シクロプロピルオキシ）ベンズアミド（実施例88A）に、36．6mg（0．17mmol）の1−（4−シクロプロピルピペラジン−1−イル）シクロプロパンカルボン酸（実施例実施例64A），90．7mg（0．17mmol）のPYBOPおよび76μL（0．44mmol）のN−エチル−N−イソプロピルプロパン−2−アミンを添加した。それを室温で3時間撹拌し、45℃で一晩撹拌した。PYBOPを有するスパチュラの先端を添加し、それを45℃で4時間撹拌した。反応混合物を水に注いだ。それをジクロロメタンで3回抽出した。合わせた有機層および水相を濃縮して、HPLC（方法5）によって精製し、28mg（36％）の標題化合物を得た。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm]= 0.26 - 0.33 (m, 2H), 0.42 - 0.49 (m, 2H), 0.84 - 0.91 (m, 2H), 0.92 - 0.99 (m, 2H), 1.06 - 1.12 (m, 2H), 1.12 - 1.18 (m, 2H), 1.63 - 1.70 (m, 1H), 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