(57)【要約】  本発明は、新規の置換オキシインドール誘導体、それらを含む医薬組成物、およびバソプレシン関連疾患を治療するためのそれらの使用に関する。2016510789.tif 000176
2016510789.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉ
【化１】
2016510789.tif 000175
（式中、
Ｘ１およびＸ２は、ＮまたはＣＨであり、ただし、Ｘ１およびＸ２が同時にＮではなく、
Ｘ３は、結合、Ｃ１−Ｃ４アルキレン、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキレンまたはＣＯであり、
Ｘ４は、ＮまたはＣＨであり、
Ｘ５は、Ｃ−Ｒ１またはＮであり、
Ｒ１およびＲ２は、互いに独立して、水素、ハロゲン、シアノ、Ｃ１−Ｃ３アルキル、フッ化Ｃ１−Ｃ３アルキル、Ｃ１−Ｃ３ヒドロキシアルキル、Ｃ１−Ｃ３アルコキシおよびフッ化Ｃ１−Ｃ３アルコキシから選択され、
Ｒ３は、水素、ハロゲン、シアノ、Ｃ１−Ｃ３アルキル、フッ化Ｃ１−Ｃ３アルキル、Ｃ１−Ｃ３ヒドロキシアルキル、Ｃ１−Ｃ３アルコキシ、フッ化Ｃ１−Ｃ３アルコキシおよびヒドロキシルから選択され、
Ｒ４は、Ｃ１−Ｃ３アルコキシから選択され、
Ｒ５は、水素およびＣ１−Ｃ３アルコキシから選択され、
Ｒ６は、シアノおよびハロゲンから選択され、
Ｒ７は、水素、ハロゲンおよびシアノから選択され、
Ｒ８およびＲ９は、互いに独立して、出現ごとに独立して、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシおよびＣ１−Ｃ４ハロアルコキシから選択され、ただし、Ｒ８およびＲ９が窒素環原子に対してα位で炭素原子に結合する場合は、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ４アルコキシもしくはＣ１−Ｃ４ハロアルコキシではなく、または
２個の非ジェミナルラジカルＲ８が一緒になって基−（ＣＨ２）ｎ−（式中、ｎは１、２、３または４である）を形成し、この基において１個または２個の水素原子はメチル基に置き換えられてもよく、または
２個の非ジェミナルラジカルＲ９は一緒になって基−（ＣＨ２）ｎ−（式中、ｎは１、２、３または４である）を形成し、この基において１個または２個の水素原子はメチル基に置き換えられてもよく、
各Ｒ１０は、独立して、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ４アルキルおよびＣ１−Ｃ４ハロアルキルから選択され、
ａは０、１、２、３または４であり、
ｂは０、１、２、３または４であり、
ｃは０、１、２、３または４である）
の化合物、ならびにそのＮ−オキシド、立体異性体ならびに医薬として許容される塩、ならびに式Ｉの化合物であって、少なくとも１個の原子がその安定した非放射性同位体に置き換えられている化合物。
【請求項２】
少なくとも１個の水素原子が重水素原子に置き換えられている、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ｒ１、Ｒ２およびＲ３が、互いに独立して、水素、ハロゲン、シアノ、Ｃ１−Ｃ３アルキル、フッ化Ｃ１−Ｃ３アルキル、Ｃ１−Ｃ３ヒドロキシアルキル、Ｃ１−Ｃ３アルコキシおよびフッ化Ｃ１−Ｃ３アルコキシから選択される、請求項１または２に記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ１、Ｒ２およびＲ３が、互いに独立して、水素、フッ素、シアノ、メチル、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、メトキシ、フルオロメトキシ、ジフルオロメトキシおよびトリフルオロメトキシから選択される、請求項３に記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ１、Ｒ２およびＲ３が、互いに独立して、水素、フッ素、シアノ、メチルおよびメトキシから選択される、請求項４に記載の化合物。
【請求項６】
Ｒ１が、水素、フッ素、メチルおよびメトキシから選択される、請求項５に記載の化合物。
【請求項７】
Ｒ２が、水素、シアノ、メトキシおよびフッ素から選択される、請求項５または６に記載の化合物。
【請求項８】
Ｒ２が、メチルである、請求項５または６に記載の化合物。
【請求項９】
Ｒ３が、水素、フッ素およびメチルから選択される、請求項５から８のいずれかに記載の化合物。
【請求項１０】
Ｒ４が、メトキシおよびエトキシから、特にメトキシから選択される、請求項１から９のいずれかに記載の化合物。
【請求項１１】
Ｒ４が、イソプロポキシである、請求項１から９のいずれかに記載の化合物。
【請求項１２】
Ｒ５が、水素またはメトキシである、特に水素である、請求項１から１１のいずれかに記載の化合物。
【請求項１３】
Ｒ６が、シアノ、フッ素および塩素から選択される、請求項１から１２のいずれかに記載の化合物。
【請求項１４】
Ｒ７が、水素およびフッ素から選択される、請求項１から１３のいずれかに記載の化合物。
【請求項１５】
各Ｒ８が、独立して、ハロゲンおよびＣ１−Ｃ４アルキルから、好ましくはＦ、ＣｌおよびＣＨ３から選択され、ただし、Ｒ８は、窒素環原子に対してα位で炭素原子に結合する場合はハロゲンではなく、または２個の非ジェミナルラジカルＲ８が一緒になって基−ＣＨ２−を形成する、請求項１から１４のいずれかに記載の化合物。
【請求項１６】
２個の非ジェミナルラジカルＲ８が一緒になって基−ＣＨ２−を形成する、請求項１５に記載の化合物。
【請求項１７】
一緒になって基−ＣＨ２−を形成する２個の非ジェミナルラジカルＲ8が、Ｘ１の１位に対して２位および５位で結合する、請求項１６に記載の化合物。
【請求項１８】
各Ｒ９が、独立して、ハロゲンおよびＣ１−Ｃ４アルキルから、好ましくはＦ、ＣｌおよびＣＨ３から選択され、ただし、Ｒ９は、窒素環原子に対してα位で炭素原子に結合する場合はハロゲンではなく、または２個の非ジェミナルラジカルＲ９が一緒になって基−ＣＨ２−を形成する、請求項１から１７のいずれかに記載の化合物。
【請求項１９】
２個の非ジェミナルラジカルＲ９が一緒になって基−ＣＨ２−を形成する、請求項１８に記載の化合物。
【請求項２０】
一緒になって基−ＣＨ２−を形成する２個の非ジェミナルラジカルＲ９が、Ｘ２の１位に対して２位および５位で結合する、請求項１９に記載の化合物。
【請求項２１】
各Ｒ１０が、独立して、ハロゲンおよびＣ１−Ｃ４アルキルから、好ましくはＦ、ＣｌおよびＣＨ３から選択される、請求項１から２０のいずれかに記載の化合物。
【請求項２２】
Ｘ３が、結合またはＣＨ２である、請求項１から２１のいずれかに記載の化合物。
【請求項２３】
Ｘ３が、結合である、請求項２２に記載の化合物。
【請求項２４】
Ｘ４が、Ｎである、請求項１から２３のいずれかに記載の化合物。
【請求項２５】
Ｘ４が、ＣＨである、請求項１から２３のいずれかに記載の化合物。
【請求項２６】
Ｘ５が、Ｃ−Ｒ１である、請求項１から２５のいずれかに記載の化合物。
【請求項２７】
Ｘ５が、Ｎである、請求項１から２５のいずれかに記載の化合物。
【請求項２８】
ａが、０、１または２、好ましくは０または２である、請求項１から２７のいずれかに記載の化合物。
【請求項２９】
ｂが、０、１または２、好ましくは０または２である、請求項１から２８のいずれかに記載の化合物。
【請求項３０】
ｃが、０、１または２、好ましくは０または１、特に０である、請求項１から２９のいずれかに記載の化合物。
【請求項３１】
・（Ｓ）−Ｎ−（５−シアノ−１−（（２，４−ジメトキシフェニル）スルホニル）−３−（２−エトキシピリジン−３−イル）−２−オキソインドリン−３−イル）−４−（１−（オキセタン−３−イル）ピペリジン−４−イル）ピペラジン−１−カルボキサミド；
・（Ｓ）−Ｎ−（５−シアノ−１−（（２，４−ジメトキシフェニル）スルホニル）−３−（２−エトキシピリジン−３−イル）−２−オキソインドリン−３−イル）−４−（４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル）ピペリジン−１−カルボキサミド；
・Ｎ−（５−シアノ−３−（２−エトキシピリジン−３−イル）−１−（（４−メトキシフェニル）スルホニル）−２−オキソインドリン−３−イル）−４−（１−（オキセタン−３−イル）ピペリジン−４−イル）ピペラジン−１−カルボキサミド；
・Ｎ−（５−シアノ−３−（２−エトキシピリジン−３−イル）−２−オキソ−１−（フェニルスルホニル）インドリン−３−イル）−４−（１−（オキセタン−３−イル）ピペリジン−４−イル）ピペラジン−１−カルボキサミド；
・（Ｓ）−Ｎ−（５−シアノ−１−（（４−シアノフェニル）スルホニル）−３−（２−エトキシピリジン−３−イル）−２−オキソインドリン−３−イル）−４−（１−（オキセタン−３−イル）ピペリジン−４−イル）ピペラジン−１−カルボキサミド；
・（Ｓ）−Ｎ−（５−シアノ−３−（２−エトキシピリジン−３−イル）−１−（（２−フルオロ−４−メトキシフェニル）スルホニル）−２−オキソインドリン−３−イル）−４−（１−（オキセタン−３−イル）ピペリジン−４−イル）ピペラジン−１−カルボキサミド；
・Ｎ−（５−シアノ−１−（（２，４−ジメトキシフェニル）スルホニル）−３−（２−エトキシピリジン−３−イル）−６−フルオロ−２−オキソインドリン−３−イル）−４−（１−（オキセタン−３−イル）ピペリジン−４−イル）ピペラジン−１−カルボキサミド；
・（Ｓ）−Ｎ−（５−シアノ−１−（（２，４−ジメトキシフェニル）スルホニル）−３−（２−エトキシピリジン−３−イル）−６−フルオロ−２−オキソインドリン−３−イル）−４−（１−（オキセタン−３−イル）ピペリジン−４−イル）ピペラジン−１−カルボキサミド；
・（Ｓ）−Ｎ−（５−シアノ−３−（２−エトキシピリジン−３−イル）−１−（（５−フルオロ−２，４−ジメトキシフェニル）スルホニル）−２−オキソインドリン−３−イル）−４−（１−（オキセタン−３−イル）ピペリジン−４−イル）ピペラジン−１−カルボキサミド；
・（Ｓ）−Ｎ−（１−（（２，４−ジメトキシフェニル）スルホニル）−３−（２−エトキシピリジン−３−イル）−５，６−ジフルオロ−２−オキソインドリン−３−イル）−４−（１−（オキセタン−３−イル）ピペリジン−４−イル）ピペラジン−１−カルボキサミド；
・（Ｓ）−Ｎ−（５−クロロ−１−（（２，４−ジメトキシフェニル）スルホニル）−３−（２−エトキシピリジン−３−イル）−２−オキソインドリン−３−イル）−４−（１−（オキセタン−３−イル）ピペリジン−４−イル）ピペラジン−１−カルボキサミド；
・（Ｓ）−Ｎ−（５−シアノ−１−（（２，４−ジメトキシフェニル）スルホニル）−３−（２−エトキシピリジン−３−イル）−２−オキソインドリン−３−イル）−１’−（オキセタン−３−イル）−［４，４’−ビピペリジン］−１−カルボキサミド；
・（Ｓ）−Ｎ−（５−シアノ−１−（（４−シアノフェニル）スルホニル）−３−（２−エトキシピリジン−３−イル）−２−オキソインドリン−３−イル）−４−（４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル）ピペリジン−１−カルボキサミド；
・（Ｓ）−Ｎ−（５−シアノ−３−（２−エトキシピリジン−３−イル）−１−（（４−メトキシフェニル）スルホニル）−２−オキソインドリン−３−イル）−４−（４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル）ピペリジン−１−カルボキサミド；
・（Ｓ）−Ｎ−（５−クロロ−１−（（２，４−ジメトキシフェニル）スルホニル）−３−（２−エトキシピリジン−３−イル）−２−オキソインドリン−３−イル）−４−（４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル）ピペリジン−１−カルボキサミド；
・Ｎ−（５−シアノ−１−（（２，４−ジメトキシフェニル）スルホニル）−３−（２−メトキシピリジン−３−イル）−２−オキソインドリン−３−イル）−４−（１−（オキセタン−３−イル）ピペリジン−４−イル）ピペラジン−１−カルボキサミド；
・Ｎ−（５−シアノ−１−（（２，４−ジメトキシフェニル）スルホニル）−３−（２−メトキシピリジン−３−イル）−２−オキソインドリン−３−イル）−４−（４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル）ピペリジン−１−カルボキサミド；
・Ｎ−（（Ｓ）−５−シアノ−１−（（２，４−ジメトキシフェニル）スルホニル）−３−（２−エトキシピリジン−３−イル）−２−オキソインドリン−３−イル）−４−（（１Ｓ，４Ｓ）−５−（オキセタン−３−イル）−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）ピペリジン−１−カルボキサミド；
・（Ｓ）−Ｎ−（５−シアノ−３−（２−エトキシピリジン−３−イル）−１−（（４−メトキシ−２，３−ジメチルフェニル）スルホニル）−２−オキソインドリン−３−イル）−４−（１−（オキセタン−３−イル）ピペリジン−４−イル）ピペラジン−１−カルボキサミド；
・（Ｓ）−Ｎ−（５−シアノ−１−（（２，４−ジメトキシフェニル）スルホニル）−３−（２−エトキシピリジン−３−イル）−２−オキソインドリン−３−イル）−４−（１−（オキセタン−３−イルメチル）ピペリジン−４−イル）ピペラジン−１−カルボキサミド；
・Ｎ−［（３Ｓ）−１−（ベンゼンスルホニル）−５−シアノ−３−（２−エトキシ−３−ピリジル）−２−オキソ−インドリン−３−イル］−４−［４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル］ピペリジン−１−カルボキサミド；
・Ｎ−［（３Ｓ）−５−シアノ−１−（２，４−ジメトキシフェニル）スルホニル−３−（２−メトキシ−３−ピリジル）−２−オキソ−インドリン−３−イル］−４−［１−（オキセタン−３−イル）−４−ピペリジル］ピペラジン−１−カルボキサミド；
・Ｎ−［（３Ｓ）−１−（２，４−ジメトキシフェニル）スルホニル−３−（２−エトキシ−３−ピリジル）−５，６−ジフルオロ−２−オキソ−インドリン−３−イル］−４−［４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル］ピペリジン−１−カルボキサミド；
・Ｎ−［（３Ｒ）−５−シアノ−３−（２−エトキシ−３−ピリジル）−１−（４−メトキシフェニル）スルホニル−２−オキソ−インドリン−３−イル］−４−［１−（オキセタン−３−イル）−４−ピペリジル］ピペラジン−１−カルボキサミド；
・Ｎ−［（３Ｓ）−５−シアノ−３−（２−エトキシ−３−ピリジル）−１−（４−メトキシフェニル）スルホニル−２−オキソ−インドリン−３−イル］−４−［１−（オキセタン−３−イル）−４−ピペリジル］ピペラジン−１−カルボキサミド；
・Ｎ−［（３Ｓ）−５−シアノ−３−（２−エトキシ−３−ピリジル）−１−［（５−メトキシ−２−ピリジル）スルホニル］−２−オキソ−インドリン−３−イル］−４−［１−（オキセタン−３−イル）−４−ピペリジル］ピペラジン−１−カルボキサミド；
・Ｎ−［（３Ｓ）−５−シアノ−３−（２−エトキシ−３−ピリジル）−１−（４−フルオロ−２−メトキシ−フェニル）スルホニル−２−オキソ−インドリン−３−イル］−４−［１−（オキセタン−３−イル）−４−ピペリジル］ピペラジン−１−カルボキサミド；
・Ｎ−［（３Ｓ）−５−シアノ−１−（２，４−ジメトキシフェニル）スルホニル−３−（２−メトキシ−３−ピリジル）−２−オキソ−インドリン−３−イル］−４−［１−（オキセタン−３−イル）−４−ピペリジル］ピペリジン−１−カルボキサミド；
・Ｎ−［（３Ｓ）−５−シアノ−３−（２−エトキシ−３−ピリジル）−１−（４−フルオロフェニル）スルホニル−２−オキソ−インドリン−３−イル］−４−［１−（オキセタン−３−イル）−４−ピペリジル］ピペラジン−１−カルボキサミド；
・Ｎ−［（３Ｓ）−５−シアノ−３−（２−メトキシ−３−ピリジル）−１−［（５−メトキシ−２−ピリジル）スルホニル］−２−オキソ−インドリン−３−イル］−４−［１−（オキセタン−３−イル）−４−ピペリジル］ピペラジン−１−カルボキサミド；
・Ｎ−［（３Ｓ）−５−シアノ−１−（４−フルオロ−２−メトキシ−フェニル）スルホニル−３−（２−メトキシ−３−ピリジル）−２−オキソ−インドリン−３−イル］−４−［１−（オキセタン−３−イル）−４−ピペリジル］ピペラジン−１−カルボキサミド；
・Ｎ−［（３Ｓ）−５−シアノ−１−（２，４−ジメトキシフェニル）スルホニル−３−（２−メトキシ−３−ピリジル）−２−オキソ−インドリン−３−イル］−４−［４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル］ピペリジン−１−カルボキサミド；
・Ｎ−［（３Ｓ）−５−シアノ−３−（２−エトキシ−５−メトキシ−フェニル）−１−［（５−メトキシ−２−ピリジル）スルホニル］−２−オキソ−インドリン−３−イル］−４−［１−（オキセタン−３−イル）−４−ピペリジル］ピペラジン−１−カルボキサミド；
・Ｎ−［（３Ｓ）−５−シアノ−１−（２，４−ジメトキシフェニル）スルホニル−３−（２−エトキシ−５−メトキシ−フェニル）−２−オキソ−インドリン−３−イル］−４−［１−（オキセタン−３−イル）−４−ピペリジル］ピペラジン−１−カルボキサミド；
・Ｎ−［（３Ｓ）−５−シアノ−１−（４−メトキシフェニル）スルホニル−３−（２−メトキシ−３−ピリジル）−２−オキソ−インドリン−３−イル］−４−［１−（オキセタン−３−イル）−４−ピペリジル］ピペラジン−１−カルボキサミド；
・Ｎ−［（３Ｓ）−５−シアノ−３−（２−エトキシ−５−メトキシ−フェニル）−１−（４−フルオロ−２−メトキシ−フェニル）スルホニル−２−オキソ−インドリン−３−イル］−４−［１−（オキセタン−３−イル）−４−ピペリジル］ピペラジン−１−カルボキサミド；
・Ｎ−［（３Ｓ）−５−シアノ−１−（４−メトキシフェニル）スルホニル−３−（２−メトキシ−３−ピリジル）−２−オキソ−インドリン−３−イル］−４−［１−（オキセタン−３−イル）−４−ピペリジル］ピペリジン−１−カルボキサミド；
・Ｎ−［（３Ｓ）−５−シアノ−１−（４−フルオロ−２−メトキシ−フェニル）スルホニル−３−（２−メトキシ−３−ピリジル）−２−オキソ−インドリン−３−イル］−４−［１−（オキセタン−３−イル）−４−ピペリジル］ピペリジン−１−カルボキサミド；
・Ｎ−［（３Ｓ）−５−シアノ−１−（２，４−ジメトキシフェニル）スルホニル−３−（２−エトキシ−３−ピリジル）−２−オキソ−インドリン−３−イル］−５−［１−（オキセタン−３−イル）−４−ピペリジル］−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−カルボキサミド；
・Ｎ−［（３Ｓ）−５−シアノ−３−（２−メトキシ−３−ピリジル）−１−［（５−メトキシ−２−ピリジル）スルホニル］−２−オキソ−インドリン−３−イル］−４−［１−（オキセタン−３−イル）−４−ピペリジル］ピペリジン−１−カルボキサミド；
・Ｎ−［（３Ｓ）−５−シアノ−１−（４−フルオロフェニル）スルホニル−３−（２−メトキシ−３−ピリジル）−２−オキソ−インドリン−３−イル］−４−［１−（オキセタン−３−イル）−４−ピペリジル］ピペリジン−１−カルボキサミド；
・Ｎ−［（３Ｓ）−５−シアノ−１−（５−フルオロ−２，４−ジメトキシ−フェニル）スルホニル−３−（２−メトキシ−３−ピリジル）−２−オキソ−インドリン−３−イル］−４−［１−（オキセタン−３−イル）−４−ピペリジル］ピペラジン−１−カルボキサミド；
・Ｎ−［（３Ｓ）−５−シアノ−１−（５−フルオロ−２，４−ジメトキシ−フェニル）スルホニル−３−（２−メトキシ−３−ピリジル）−２−オキソ−インドリン−３−イル］−４−［１−（オキセタン−３−イル）−４−ピペリジル］ピペリジン−１−カルボキサミド；
・Ｎ−［（３Ｓ）−５−シアノ−１−（４−シアノフェニル）スルホニル−３−（２−メトキシ−３−ピリジル）−２−オキソ−インドリン−３−イル］−４−［１−（オキセタン−３−イル）−４−ピペリジル］ピペラジン−１−カルボキサミド；
・Ｎ−［（３Ｓ）−５−シアノ−１−（２，４−ジメトキシフェニル）スルホニル−３−（２−イソプロポキシ−３−ピリジル）−２−オキソ−インドリン−３−イル］−４−［１−（オキセタン−３−イル）−４−ピペリジル］ピペラジン−１−カルボキサミド；
・Ｎ−［（３Ｓ）−５−シアノ−３−（２−メトキシ−３−ピリジル）−２−オキソ−１−（ｐ−トリルスルホニル）インドリン−３−イル］−４−［１−（オキセタン−３−イル）−４−ピペリジル］ピペラジン−１−カルボキサミド；
・Ｎ−［（３Ｓ）−５−シアノ−１−（２−メトキシ−４−メチル−フェニル）スルホニル−３−（２−メトキシ−３−ピリジル）−２−オキソ−インドリン−３−イル］−４−［１−（オキセタン−３−イル）−４−ピペリジル］ピペラジン−１−カルボキサミド；
・Ｎ−［（３Ｓ）−５−シアノ−１−（４−シアノ−２−フルオロ−フェニル）スルホニル−３−（２−メトキシ−３−ピリジル）−２−オキソ−インドリン−３−イル］−４−［１−（オキセタン−３−イル）−４−ピペリジル］ピペラジン−１−カルボキサミド；
・Ｎ−［（３Ｓ）−５−シアノ−１−（２，４−ジフルオロフェニル）スルホニル−３−（２−メトキシ−３−ピリジル）−２−オキソ−インドリン−３−イル］−４−［１−（オキセタン−３−イル）−４−ピペリジル］ピペラジン−１−カルボキサミド；
・（Ｓ）−Ｎ−（５−シアノ−１−（（２−メトキシフェニル）スルホニル）−３−（２−メトキシピリジン−３−イル）−２−オキソインドリン−３−イル）−１’−（オキセタン−３−イル）−［４，４’−ビピペリジン］−１−カルボキサミド；
・（Ｓ）−Ｎ−（５−シアノ−３−（２−メトキシピリジン−３−イル）−２−オキソ−１−（フェニルスルホニル）インドリン−３−イル）−１’−（オキセタン−３−イル）−［４，４’−ビピペリジン］−１−カルボキサミド；
・（Ｓ）−Ｎ−（５−シアノ−１−（（２，４−ジメトキシフェニル）スルホニル）−３−（２−エトキシピリジン−３−イル）−２−オキソインドリン−３−イル）−４−（１−（３−メチルオキセタン−３−イル）ピペリジン−４−イル）ピペラジン−１−カルボキサミド；
・（Ｓ）−Ｎ−（５−シアノ−１−（（２，４−ジメトキシフェニル）スルホニル）−３−（２−メトキシピリジン−３−イル）−２−オキソインドリン−３−イル）−４−（１−（３−メチルオキセタン−３−イル）ピペリジン−４−イル）ピペラジン−１−カルボキサミド；
・Ｎ−（（Ｓ）−５−シアノ−１−（（２，４−ジメトキシフェニル）スルホニル）−３−（２−メトキシピリジン−３−イル）−２−オキソインドリン−３−イル）−４−（１−（２−メチルオキセタン−３−イル）ピペリジン−４−イル）ピペラジン−１−カルボキサミド；
・（Ｓ）−Ｎ−（５−シアノ−３−（２，５−ジメトキシフェニル）−１−（（２，４−ジメトキシフェニル）スルホニル）−２−オキソインドリン−３−イル）−４−（１−（オキセタン−３−イル）ピペリジン−４−イル）ピペラジン−１−カルボキサミド；
・（Ｓ）−Ｎ−（５−シアノ−３−（２，５−ジメトキシフェニル）−１−（（２，４−ジメトキシフェニル）スルホニル）−２−オキソインドリン−３−イル）−１’−（オキセタン−３−イル）−［４，４’−ビピペリジン］−１−カルボキサミド；
ならびにそのＮ−オキシド、立体異性体、ラセミ化合物および／または医薬として許容される塩から選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項３２】
請求項１から３１のいずれかに記載の少なくとも１つの式Ｉの化合物および／またはそのＮ−オキシド、立体異性体もしくは少なくとも１つの医薬として許容される塩ならびに少なくとも１つの医薬として許容される担体を含む医薬組成物。
【請求項３３】
薬剤として使用するための、請求項１から３１のいずれかに記載の化合物。
【請求項３４】
バソプレシン関連疾患の治療および／または予防のための、請求項１から３１のいずれかに記載の化合物。
【請求項３５】
バソプレシン関連疾患の治療および／または予防のための薬剤を製造するための、請求項１から３１のいずれかに記載の式Ｉの化合物の使用またはそのＮ−オキシド、立体異性体もしくは医薬として許容される塩の使用。
【請求項３６】
糖尿病、インスリン耐性、夜尿症、失禁および凝血機能障害が生じる疾患、
高血圧、肺高血圧、心不全、心筋梗塞、冠攣縮、不安定狭心症、ＰＴＣＡ（経皮経管冠動脈形成術）、心臓の虚血、腎臓系機能障害、浮腫、腎血管攣縮、腎皮質の壊死、低ナトリウム血症、低カリウム血症、シュワルツバーター症候群、胃腸管機能障害、胃血管攣縮、肝硬変、胃腸潰瘍、嘔吐、化学療法中の嘔吐および乗り物酔い、
情動障害、
不安障害およびストレス依存性不安障害、
アルツハイマー病、軽度認識障害および統合失調症に伴う認識障害など記憶障害および認識障害、
精神病および精神障害、
クッシング症候群および他のストレス依存性疾患、
睡眠障害、
大鬱、季節性抑鬱、双極性障害、治療抵抗性抑鬱、気分変調性障害または小児期発症気分障害など抑鬱障害、
顔面紅潮症状、体温調節機能障害、
薬物依存症または医薬品依存症、他の要因が介在する依存症、
依存症に介在する１つ以上の要因の禁断症状に起因するストレス、
ストレスによる薬物依存症または医薬品依存症の再発および／または他の要因が介在する依存症、薬物使用障害、
統合失調症および精神病
から選択される疾患の治療および／または予防のための、
および／または排尿遅延のための薬剤を製造するための、
請求項１から３１のいずれかに記載の化合物、または請求項１から３１のいずれかに記載の式Ｉの化合物の使用もしくはそのＮ−オキシド、立体異性体もしくは医薬として許容される塩の使用。
【請求項３７】
疾患が、抑鬱障害、特に大鬱、不安障害およびストレス依存性不安障害、薬物依存症または医薬品依存症、および他の要因が介在する依存症、特にアルコール使用障害、アルコール中毒、アルコール禁断症状および不特定のアルコール関連障害から選択される、請求項３６に記載の化合物またはその使用。
【請求項３８】
請求項１から３１のいずれかに記載の式Ｉの少なくとも１つの化合物またはその少なくとも１つのＮ−オキシド、立体異性体もしくは医薬として許容される塩もしくは請求項３２に記載の医薬組成物の有効量を患者に投与する、請求項３５から３７のいずれかに記載の障害の治療方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、新規の置換オキシインドール誘導体、それらを含む医薬組成物、およびバソプレシン関連疾患を治療するためのその使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
バソプレシンは、器官および組織に様々な効果を及ぼす内因性ホルモンである。バソプレシン系は、例えば心不全や高血圧など様々な病理学的状態に関与すると推測されている。現在、３つの受容体（Ｖ１ａ、Ｖ１ｂまたはＶ３およびＶ２）が既知であり、これらの受容体を介してバソプレシンは多くの効果を媒介する。それ故、これらの受容体の拮抗薬は、疾患治療向けに可能性のある新たな治療アプローチとして研究が進められている（Ｍ．Ｔｈｉｂｏｎｎｉｅｒ、Ｅｘｐ．Ｏｐｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔ．Ｄｒｕｇｓ  １９９８、７（５）、７２９−７４０頁；Ｔ．Ｒｙｃｋｍａｎｓ、Ｃｕｒｒｅｎｔ  Ｏｐｉｎｉｏｎ  ｉｎ  Ｄｒｕｇ  Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ  ＆  Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ  １３（２０１０）、５３８−５４７頁；Ｇ．Ｄｅｃａｕｘ他、Ｌａｎｃｅｔ  ３７１（２００８）、１６２４−１６３２頁；Ｒ．Ｌｅｍｍｅｎｓ−Ｇｒｕｂｅｒ、Ｍ．Ｋａｍｙａｒ、Ｃｅｌｌ．Ｍｏｌ．Ｌｉｆｅ  Ｓｃｉ．６３（２００６）、１７６６−１７７９頁）。
【０００３】
１−フェニルスルホニル−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−インドール−２−オンは既に、例えばＷＯ２００５／０３０７５５、ＷＯ２００６／００５６０９、ＷＯ２００６／０８０５７４、ＷＯ２００８／０８０９７０、ＷＯ２００８／０８０９７１、ＷＯ２００８／０８０９７２、ＷＯ２００８／０８０９７３、ＷＯ２００９／０７１６８７、ＷＯ２００９／０７１６８９、ＷＯ２００９／０７１６９０、ＷＯ２００９／０７１６９１、ＷＯ２００９／０８３５５９、ＷＯ２０１０／００９７７５、ＷＯ２０１０／１４２７３９において、バソプレシン受容体のリガンドとして記載されている。
【０００４】
バソプレシンＶ１ｂ受容体に対する結合親和性に加え、例えば下記のようなさらなる特性が、バソプレシン関連障害の治療および／または予防に有利となり得る。
【０００５】
１．）バソプレシンＶ１ａ受容体と比較したバソプレシンＶ１ｂ受容体に対する選択性、すなわち、Ｖ１ａ受容体に対する結合親和性（Ｋｉ（Ｖ１ａ）（「ナノモル（ｎＭ）」単位で判定される）およびＶ１ｂ受容体に対する結合親和性（Ｋｉ（Ｖ１ｂ）（「ナノモル（ｎＭ）」単位で判定される）の割合。割合Ｋｉ（Ｖ１ａ）／Ｋｉ（Ｖ１ｂ）が大きくなることは、Ｖ１ｂ選択性が大きくなることを意味する。
【０００６】
２．）バソプレシンＶ２受容体と比較したバソプレシンＶ１ｂ受容体に対する選択性、すなわち、Ｖ２受容体に対する結合親和性（Ｋｉ（Ｖ２）（「ナノモル（ｎＭ）」単位で判定される）およびＶ１ｂ受容体に対する結合親和性（Ｋｉ（Ｖ１ｂ）（「ナノモル（ｎＭ）」単位で判定される）の割合。割合Ｋｉ（Ｖ２）／Ｋｉ（Ｖ１ｂ）が大きくなることは、Ｖ１ｂ選択性が大きくなることを意味する。
【０００７】
３．）オキシトシンＯＴ受容体と比較したバソプレシンＶ１ｂ受容体に対する選択性、すなわち、ＯＴ受容体に対する結合親和性（Ｋｉ（ＯＴ）（「ナノモル（ｎＭ）」単位で判定される）およびＶ１ｂ受容体に対する結合親和性（Ｋｉ（Ｖ１ｂ）（「ナノモル（ｎＭ）」単位で判定される）の割合。割合Ｋｉ（ＯＴ）／Ｋｉ（Ｖ１ｂ）が大きくなることは、Ｖ１ｂ選択性が大きくなることを意味する。
【０００８】
４．）例えば様々な種（例えば、ラットまたはヒト）からの肝臓ミクロソームにおいてインビトロで測定される半減期から判定される、代謝安定性。
【０００９】
５．）シトクロムＰ４５０（ＣＹＰ）酵素の阻害が皆無かまたはごく低いこと：シトクロムＰ４５０（ＣＹＰ）は酵素活性（オキシダーゼ）を有するヘムタンパク質の上科の名称である。これらは哺乳動物における薬物または生体異物など外来物質の分解（代謝）にとって特に重要である。人体におけるＣＹＰの種類およびサブタイプの主な代表例はＣＹＰ１Ａ２、ＣＹＰ２Ｃ９、ＣＹＰ２Ｄ６およびＣＹＰ３Ａ４である。ＣＹＰ３Ａ４阻害剤（例えば、グレープフルーツ果汁、シメチジン、エリスロマイシン）が、この酵素系によって分解されることにより酵素上の同じ結合部位について競合する薬剤と同時に使用される場合、これらの分解が減速される場合があり、その結果、投与される薬剤の効果および副作用が望ましくなく増進され得る。
【００１０】
６．）水中での適切な溶解度（単位：ｍｇ／ｍｌ）。
【００１１】
７．）適切な薬物動態（血漿中または例えば脳などの組織中における本発明の化合物の濃度の時間経過）。薬物動態は以下に挙げるパラメータによって記述することができる：半減期（単位：時）、分布容積（単位：ｌ・ｋｇ−１）、血漿クリアランス（単位：ｌ・時−１・ｋｇ−１）、ＡＵＣ（曲線下面積、濃度・時間曲線下面積、単位：ｎｇ・時−１）、経口生体利用効率（経口投与後のＡＵＣと静脈内投与後のＡＵＣとの用量で正規化した比率）、いわゆる脳／血漿濃度比（脳組織中のＡＵＣと血漿中のＡＵＣとの比率）。
【００１２】
８．）ｈＥＲＧチャネルの遮断が皆無かまたはごく低いこと：ｈＥＲＧチャネルを遮断する化合物はＱＴ間隔の長期化の原因となる場合があり、その結果、心調律の深刻な障害（例えばいわゆる「トルサードドポアンツ」）に至る可能性がある。化合物がｈＥＲＧチャネルを遮断する可能性は、文献（Ｇ．Ｊ．Ｄｉａｚ他、Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ  ａｎｄ  Ｔｏｘｉｃｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｍｅｔｈｏｄｓ、５０（２００４）、１８７−１９９頁）に記載されている、放射標識されたドフェチリドでの変位アッセイによって判定することができる。このドフェチリドアッセイにおけるＩＣ５０が小さいほど、強力なｈＥＲＧ遮断の確率が高くなることを意味する。加えて、ｈＥＲＧチャネルの遮断は、ｈＥＲＧチャネルをトランスフェクトした細胞に対する電気生理学的実験、いわゆる全細胞パッチクランプ法によって測定することができる（Ｇ．Ｊ．Ｄｉａｚ他、Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ  ａｎｄ  Ｔｏｘｉｃｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｍｅｔｈｏｄｓ、５０（２００４）、１８７−１９９頁）。
【先行技術文献】
【特許文献】
【００１３】
【特許文献１】国際公開第２００５／０３０７５５号
【特許文献２】国際公開第２００６／００５６０９号
【特許文献３】国際公開第２００６／０８０５７４号
【特許文献４】国際公開第２００８／０８０９７０号
【特許文献５】国際公開第２００８／０８０９７１号
【特許文献６】国際公開第２００８／０８０９７２号
【特許文献７】国際公開第２００８／０８０９７３号
【特許文献８】国際公開第２００９／０７１６８７号
【特許文献９】国際公開第２００９／０７１６８９号
【特許文献１０】国際公開第２００９／０７１６９０号
【特許文献１１】国際公開第２００９／０７１６９１号
【特許文献１２】国際公開第２００９／０８３５５９号
【特許文献１３】国際公開第２０１０／００９７７５号
【特許文献１４】国際公開第２０１０／１４２７３９号
【非特許文献】
【００１４】
【非特許文献１】Ｍ．Ｔｈｉｂｏｎｎｉｅｒ、Ｅｘｐ．Ｏｐｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔ．Ｄｒｕｇｓ  １９９８、７（５）、７２９−７４０頁
【非特許文献２】Ｔ．Ｒｙｃｋｍａｎｓ、Ｃｕｒｒｅｎｔ  Ｏｐｉｎｉｏｎ  ｉｎ  Ｄｒｕｇ  Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ  ＆  Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ  １３（２０１０）、５３８−５４７頁
【非特許文献３】Ｇ．Ｄｅｃａｕｘ他、Ｌａｎｃｅｔ  ３７１（２００８）、１６２４−１６３２頁
【非特許文献４】Ｒ．Ｌｅｍｍｅｎｓ−Ｇｒｕｂｅｒ、Ｍ．Ｋａｍｙａｒ、Ｃｅｌｌ．Ｍｏｌ．Ｌｉｆｅ  Ｓｃｉ．６３（２００６）、１７６６−１７７９頁
【非特許文献５】Ｇ．Ｊ．Ｄｉａｚ他、Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ  ａｎｄ  Ｔｏｘｉｃｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｍｅｔｈｏｄｓ、５０（２００４）、１８７−１９９頁
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１５】
したがって、本発明の目的は、様々なバソプレシン関連疾患の治療または予防のための化合物を提供することであった。これらの化合物は高い活性と選択性、特にバソプレシンＶ１ｂ受容体に対する高い親和性と選択性とを有することが意図された。加えて、本発明の物質は、前述の１．）から８．）の利点のうち１つ以上を有することが意図された。
【課題を解決するための手段】
【００１６】
この目的は、式Ｉ
【化１】
2016510789.tif 000003
（式中、
Ｘ１およびＸ２は、ＮまたはＣＨであり、ただし、Ｘ１およびＸ２が同時にＮではなく、
Ｘ３は、結合、Ｃ１−Ｃ４アルキレン、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキレンまたはＣＯであり、
Ｘ４は、ＮまたはＣＨであり、
Ｘ５は、Ｃ−Ｒ１またはＮであり、
Ｒ１およびＲ２は、互いに独立して、水素、ハロゲン、シアノ、Ｃ１−Ｃ３アルキル、フッ化Ｃ１−Ｃ３アルキル、Ｃ１−Ｃ３ヒドロキシアルキル、Ｃ１−Ｃ３アルコキシおよびフッ化Ｃ１−Ｃ３アルコキシから選択され、
Ｒ３は、水素、ハロゲン、シアノ、Ｃ１−Ｃ３アルキル、フッ化Ｃ１−Ｃ３アルキル、Ｃ１−Ｃ３ヒドロキシアルキル、Ｃ１−Ｃ３アルコキシ、フッ化Ｃ１−Ｃ３アルコキシおよびヒドロキシルから選択され、
Ｒ４は、Ｃ１−Ｃ３アルコキシから選択され、
Ｒ５は、水素およびＣ１−Ｃ３アルコキシから選択され、
Ｒ６は、シアノおよびハロゲンから選択され、
Ｒ７は、水素、ハロゲンおよびシアノから選択され、
Ｒ８およびＲ９は、互いに独立して、出現ごとに独立して、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシおよびＣ１−Ｃ４ハロアルコキシから選択され、ただし、Ｒ８およびＲ９は窒素環原子に対してα位で炭素原子に結合する場合は、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ４アルコキシもしくはＣ１−Ｃ４ハロアルコキシではなく、または
２個の非ジェミナルラジカルＲ８が一緒になって基−（ＣＨ２）ｎ−（式中、ｎは１、２、３または４である）を形成し、この基において１個または２個の水素原子はメチル基に置き換えられてもよく、または
２個の非ジェミナルラジカルＲ９は一緒になって基−（ＣＨ２）ｎ−（式中、ｎは１、２、３または４である）を形成し、この基において１個または２個の水素原子はメチル基に置き換えられてもよく、
各Ｒ１０は、独立して、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ４アルキルおよびＣ１−Ｃ４ハロアルキルから選択され、
ａは０、１、２、３または４であり、
ｂは０、１、２、３または４であり、
ｃは０、１、２、３または４である）
の化合物、ならびにそのＮ−オキシド、立体異性体ならびに医薬として許容される塩、ならびに式Ｉの化合物であって、少なくとも１個の原子がその安定した非放射性同位体に置き換えられている化合物によって達成される。
【００１７】
特定の実施形態において、本発明は、
Ｘ１およびＸ２がＮまたはＣＨであり、ただし、Ｘ１およびＸ２が同時にＮではなく、
Ｘ３が結合、Ｃ１−Ｃ４アルキレン、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキレンまたはＣＯであり、
Ｘ４がＮまたはＣＨであり、
Ｘ５がＣ−Ｒ１またはＮであり、
Ｒ１、Ｒ２およびＲ３が、互いに独立して、水素、ハロゲン、シアノ、Ｃ１−Ｃ３アルキル、フッ化Ｃ１−Ｃ３アルキル、Ｃ１−Ｃ３ヒドロキシアルキル、Ｃ１−Ｃ３アルコキシおよびフッ化Ｃ１−Ｃ３アルコキシから選択され、
Ｒ４がＣ１−Ｃ３アルコキシから選択され、
Ｒ５が水素およびＣ１−Ｃ３アルコキシから選択され、
Ｒ６がシアノおよびハロゲンから選択され、
Ｒ７が水素、ハロゲンおよびシアノから選択され、
Ｒ８およびＲ９が互いに独立して、出現ごとに独立して、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシおよびＣ１−Ｃ４ハロアルコキシから選択され、ただし、Ｒ８およびＲ９が窒素環原子に対してα位で炭素原子に結合する場合は、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ４アルコキシまたはＣ１−Ｃ４ハロアルコキシではなく、または
２個の非ジェミナルラジカルＲ８が一緒になって基−（ＣＨ２）ｎ−（式中、ｎは１、２、３または４である）を形成し、この基において１個または２個の水素原子はメチル基に置き換えられてもよく、または
２個の非ジェミナルラジカルＲ９が一緒になって基−（ＣＨ２）ｎ−（式中、ｎは１、２、３または４である）を形成し、この基において１個または２個の水素原子はメチル基に置き換えられてもよく、
各Ｒ１０が、独立して、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ４アルキルおよびＣ１−Ｃ４ハロアルキルから選択され、
ａが０、１、２、３または４であり、
ｂが０、１、２、３または４であり、
ｃが０、１、２、３または４である、
化合物Ｉ、ならびにそのＮ−オキシド、立体異性体ならびに医薬として許容される塩、ならびに式Ｉの化合物であって、少なくとも１個の原子がその安定した非放射性同位体に置き換えられている化合物に関する。
【００１８】
したがって、本発明は、式Ｉの化合物（以下、「化合物Ｉ」ともいう）ならびに化合物ＩのＮ−オキシド、立体異性体および医薬として許容される塩に関する。
【００１９】
別の態様において、本発明は、少なくとも１つの医薬として許容される担体および／または補助物質と組み合わせた、少なくとも１つの式Ｉの化合物もしくはそのＮ−オキシド、立体異性体もしくは医薬として許容される塩を治療有効量含む医薬組成物、または少なくとも１個の原子がその安定した非放射性同位体に置き換えられている、好ましくは少なくとも１個の水素原子が重水素原子に置き換えられている、上記または下記にて定義される通りの少なくとも１つの化合物を含む医薬組成物に関する。
【００２０】
さらに別の態様において、本発明は、薬剤として使用するための、式Ｉの化合物またはそのＮ−オキシド、立体異性体もしくは医薬として許容される塩に関する。
【００２１】
さらに別の態様において、本発明は、バソプレシン関連疾患、特に、バソプレシン受容体の変調、特にＶ１ｂ受容体の変調に応答する障害の治療および／または予防のための、式Ｉの化合物またはそのＮ−オキシド、立体異性体もしくは医薬として許容される塩に関する。
【００２２】
さらに別の態様において、本発明は、バソプレシン関連疾患、特に、バソプレシン受容体の変調、特にＶ１ｂ受容体の変調に応答する障害の治療および／または予防のための薬剤を製造するための、式Ｉの化合物の使用またはそのＮ−オキシド、立体異性体もしくは医薬として許容される塩の使用に関する。
【図面の簡単な説明】
【００２３】
【図１】実施例２１の化合物の投与用量率に対するＡＣＴＨ放出の依存性を示す図である。
【図２】実施例２１の化合物の投与用量率に対する罰反応の依存性を示す図である。
【図３】実施例２１の化合物の投与用量率依存性の無動までの潜時を示す図である。
【発明を実施するための形態】
【００２４】
式Ｉの化合物の医薬として許容される塩は、生理的耐性塩ともいい、これは通常、本発明の化合物Ｉ（すなわち構造式Ｉによる化合物Ｉ）の遊離塩基を適切な酸と反応させることによって得られる。適切な酸の例は「Ｆｏｒｔｓｃｈｒｉｔｔｅ  ｄｅｒ  Ａｒｚｎｅｉｍｉｔｔｅｌｆｏｒｓｃｈｕｎ」、１９６６、Ｂｉｒｋｈａｕｓｅｒ  Ｖｅｒｌａｇ、第１０巻、２２４−２８５頁に列記されている。これらとしては、例えば、塩酸、クエン酸、酒石酸、乳酸、リン酸、メタンスルホン酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、ギ酸、マレイン酸およびフマル酸が挙げられる。
【００２５】
ハロゲンは、本発明に関して言えばフッ素、塩素、臭素またはヨウ素、好ましくはフッ素、塩素または臭素、特に好ましくはフッ素または塩素である。
【００２６】
Ｃ１−Ｃ３アルキルは、メチル、エチル、ｎ−プロピルまたはイソプロピルなど、１個から３個の炭素原子を有する、直鎖型または分枝鎖型のアルキルラジカルである。Ｃ１−Ｃ４アルキルは、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、イソブチルまたはｔｅｒｔ−ブチルなど、１個から４個の炭素原子を有する、直鎖型または分枝鎖型のアルキルラジカルである。
【００２７】
Ｃ１−Ｃ４ハロアルキルは、上記で定義した通りのＣ１−Ｃ４アルキルであって、水素原子のうち少なくとも１個、例えば１個、２個、３個、４個または全部がハロゲン原子に置き換えられたものを指す。好ましくは、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキルはフッ化Ｃ１−Ｃ４アルキルである。これは１個から４個の炭素原子を有する直鎖型または分枝鎖型のアルキル基、特に１個から３個の炭素原子を有するアルキル基（すなわちフッ化Ｃ１−Ｃ３アルキル）、より好ましくは１個または２個の炭素原子を有するアルキル基（すなわちフッ化Ｃ１−Ｃ２アルキル）であって、水素原子のうち少なくとも１個、例えば１個、２個、３個、４個または全部がフッ素原子に置き換えられたものを指し、例としてフルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、１−フルオロエチル、（Ｒ）−１−フルオロエチル、（Ｓ）−１−フルオロエチル、２−フルオロエチル、１，１−ジフルオロエチル、２，２−ジフルオロエチル、２，２，２−トリフルオロエチル、１−フルオロプロピル、（Ｒ）−１−フルオロプロピル、（Ｓ）−１−フルオロプロピル、２−フルオロプロピル、３−フルオロプロピル、１，１−ジフルオロプロピル、２，２−ジフルオロプロピル、３，３−ジフルオロプロピル、３，３，３−トリフルオロプロピル、２−フルオロプロピル、２−フルオロ−１−メチルエチル、（Ｒ）−２−フルオロ−１−メチルエチル、（Ｓ）−２−フルオロ−１−メチルエチル、２，２−ジフルオロ−１−メチルエチル、（Ｒ）−２，２−ジフルオロ−１−メチルエチル、（Ｓ）−２，２−ジフルオロ−１−メチルエチル、１，２−ジフルオロ−１−メチルエチル、（Ｒ）−１，２−ジフルオロ−１−メチルエチル、（Ｓ）−１，２−ジフルオロ−１−メチルエチル、２，２，２−トリフルオロ−１−メチルエチル、（Ｒ）−２，２，２−トリフルオロ−１−メチルエチル、（Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−メチルエチル、２−フルオロ−１−（フルオロメチル）エチル、１−（ジフルオロメチル）−２，２−ジフルオロエチル、１−フルオロブチル、（Ｒ）−１−フルオロブチル、（Ｓ）−１−フルオロブチル、２−フルオロブチル、３−フルオロブチル、４−フルオロブチル、１，１−ジフルオロブチル、２，２−ジフルオロブチル、３，３−ジフルオロブチル、４，４−ジフルオロブチル、４，４，４−トリフルオロブチルなどが挙げられる。
【００２８】
Ｃ１−Ｃ４ヒドロキシアルキルは、上記で定義した通りのＣ１−Ｃ４アルキルであって、水素原子のうち１個がヒドロキシ基に置き換えられたものを指す。例としてヒドロキシメチル、１−ヒドロキシエチル、２−ヒドロキシエチル、１−ヒドロキシ−ｎ−プロピル、２−ヒドロキシ−ｎ−プロピル、３−ヒドロキシ−ｎ−プロピル、１−（ヒドロキシメチル）−エチルなどが挙げられる。
【００２９】
Ｃ１−Ｃ３アルコキシは、酸素原子を介して連結され１個から３個の炭素原子を有する、直鎖型または分枝鎖型のアルキルラジカルである。例としてメトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシおよびイソプロポキシが挙げられる。Ｃ１−Ｃ４アルコキシは、酸素原子を介して連結された、１個から４個の炭素原子を有する、直鎖型または分枝鎖型のアルキルラジカルである。例としてメトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ−ブトキシ基、ｓｅｃ−ブトキシ、イソブトキシおよびｔｅｒｔ−ブトキシが挙げられる。
【００３０】
Ｃ１−Ｃ４ハロアルコキシは、上記で定義した通りのＣ１−Ｃ４アルコキシであって、水素原子のうち少なくとも１個、例えば１個、２個、３個、４個または全部がハロゲン原子に置き換えられたものを指す。好ましくは、Ｃ１−Ｃ４ハロアルコキシはフッ化Ｃ１−Ｃ４アルコキシである。これは１個から４個の炭素原子を有する直鎖型または分枝鎖型のアルコキシ基、特に１個から３個の炭素原子を有するアルコキシ基（すなわちフッ化Ｃ１−Ｃ３アルコキシ）、より好ましくは１個または２個の炭素原子を有するアルコキシ基（すなわちフッ化Ｃ１−Ｃ２アルコキシ）であって、水素原子のうち少なくとも１個、例えば１個、２個、３個、４個または全部がフッ素原子に置き換えられたものを指し、例としてフルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、１−フルオロエトキシ、（Ｒ）−１−フルオロエトキシ、（Ｓ）−１−フルオロエトキシ、２−フルオロエトキシ、１，１−ジフルオロエトキシ、２，２−ジフルオロエトキシ、２，２，２−トリフルオロエトキシ、１−フルオロプロポキシ、（Ｒ）−１−フルオロプロポキシ、（Ｓ）−１−フルオロプロポキシ、２−フルオロプロポキシ、３−フルオロプロポキシ、１，１−ジフルオロプロポキシ、２，２−ジフルオロプロポキシ、３，３−ジフルオロプロポキシ、３，３，３−トリフルオロプロポキシ、２−フルオロ−１−メチルエトキシ、（Ｒ）−２−フルオロ−１−メチルエトキシ、（Ｓ）−２−フルオロ−１−メチルエトキシ、２，２−ジフルオロ−１−メチルエトキシ、（Ｒ）−２，２−ジフルオロ−１−メチルエトキシ、（Ｓ）−２，２−ジフルオロ−１−メチルエトキシ、１，２−ジフルオロ−１−メチルエトキシ、（Ｒ）−１，２−ジフルオロ−１−メチルエトキシ、（Ｓ）−１，２−ジフルオロ−１−メチルエトキシ、２，２，２−トリフルオロ−１−メチルエトキシ、（Ｒ）−２，２，２−トリフルオロ−１−メチルエトキシ、（Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−メチルエトキシ、２−フルオロ−１−（フルオロメチル）エトキシ、１−（ジフルオロメチル）−２，２−ジフルオロエトキシ、（Ｒ）−１−フルオロブトキシ、（Ｓ）−１−フルオロブトキシ、２−フルオロブトキシ、３−フルオロブトキシ、４−フルオロブトキシ、１，１−ジフルオロブトキシ、２，２−ジフルオロブトキシ、３，３−ジフルオロブトキシ、４，４−ジフルオロブトキシ、４，４，４−トリフルオロブトキシなどが挙げられる。
【００３１】
Ｃ１−Ｃ４アルキレンは二価架橋基であり、例としてＣＨ２、ＣＨ２ＣＨ２、ＣＨ（ＣＨ３）、（ＣＨ２）３、ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２、ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）、Ｃ（ＣＨ３）２、（ＣＨ２）４、ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ２、Ｃ（ＣＨ３）２ＣＨ２、ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２、ＣＨ２Ｃ（ＣＨ３）２、ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）、ＣＨ２Ｃ（ＣＨ３）２などが挙げられる。
【００３２】
Ｃ１−Ｃ４ハロアルキレンは、上記で定義した通りの二価Ｃ１−Ｃ４アルキレン架橋基であって、水素原子のうち少なくとも１個、例えば１個、２個、３個、４個または全部がハロゲン原子に置き換えられたものを指す。好ましくは、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキレンはフッ化Ｃ１−Ｃ４アルキレンである。例としてＣＨＦ、ＣＦ２、ＣＨＦＣＨ２、ＣＦ２ＣＨ２、ＣＨ２ＣＨＦ、ＣＨ２ＣＦ２ＣＦ２ＣＦ２、ＣＦ（ＣＨ３）、ＣＨ（ＣＦ３）、ＣＦ（ＣＦ３）、ＣＨＦＣＨ２ＣＨ２、ＣＨ２ＣＨＦＣＨ２、ＣＨ２ＣＦ２ＣＨ２、ＣＨ２ＣＨ（ＣＦ３）ＣＨ２などが挙げられる。
【００３３】
式Ｉの本発明の化合物ならびにそのＮ−オキシド、立体異性体および医薬として許容される塩は、溶媒和物または水和物の形態で存在してもよい。溶媒和物は、本発明の文脈において、結晶格子に組み込まれた溶媒分子を含む、化合物Ｉの結晶形態または化合物Ｉの医薬として許容される塩の結晶形態を意味する。溶媒分子は、好ましくは化学量論比にて組み込まれる。水和物は溶媒和物の特異的形態であり、この場合の溶媒は水である。
【００３４】
以下、本発明の適切な好ましい特徴に関して、特に化合物ＩにおけるラジカルＲ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４、Ｘ５、ａ、ｂ、ｃおよびｎに関して為される説明だけでなく、本発明のプロセスおよび本発明による使用に関して為される説明も、これら自体のほか、好ましくは可能性のある相互の任意の組み合わせの双方に当てはまる。
【００３５】
化合物Ｉは、好ましくは遊離塩基の（すなわち構造式Ｉによる）形態またはそれらの酸付加塩の形態で提供される。
【００３６】
好ましい実施形態において、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は、互いに独立して、水素、フッ素、シアノ、メチル、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、メトキシ、フルオロメトキシ、ジフルオロメトキシおよびトリフルオロメトキシから選択される。より好ましくは、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は、互いに独立して、水素、フッ素、シアノ、メチルおよびメトキシから選択される。
【００３７】
好ましくは、Ｒ１は、水素、フッ素、メチル、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、メトキシ、フルオロメトキシ、ジフルオロメトキシおよびトリフルオロメトキシから選択される。より好ましくは、Ｒ１は、水素、フッ素、メチルおよびメトキシから選択される。
【００３８】
好ましくは、Ｒ２は、水素、フッ素、シアノ、メチル、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、メトキシ、フルオロメトキシ、ジフルオロメトキシおよびトリフルオロメトキシから選択される。より好ましくは、Ｒ２は、水素、フッ素、シアノ、メチル、メトキシ、フルオロメトキシ、ジフルオロメトキシおよびトリフルオロメトキシから、特に水素、フッ素、シアノ、メトキシ、フルオロメトキシ、ジフルオロメトキシおよびトリフルオロメトキシから選択される。特に、Ｒ２は、水素、シアノ、メチル、メトキシ、フッ素から、とりわけ水素、シアノ、メトキシおよびフッ素から選択される。
【００３９】
好ましくは、Ｒ３は、水素、フッ素、メチル、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチルおよびヒドロキシルから、より好ましくは水素、フッ素、メチル、フルオロメチル、ジフルオロメチルおよびトリフルオロメチルから選択される。特に、Ｒ３は、水素、フッ素およびメチルから選択される。
【００４０】
Ｒ３は好ましくはＲ１およびＲ２の２位および４位に対して３位または５位で結合される。
【００４１】
好ましくは、Ｒ４はメトキシおよびエトキシから選択され、特にメトキシであり、特にこの場合、Ｘ４はＮである。別の好ましい実施形態において、Ｒ４はイソプロポキシである。
【００４２】
好ましくは、Ｒ５は水素またはメトキシ、特に好ましくは水素である。
【００４３】
好ましくは、Ｒ６はシアノ、フッ素および塩素から選択される。
【００４４】
好ましくは、Ｒ７は水素およびフッ素から選択される。
【００４５】
好ましくは、各Ｒ８は、独立して、ハロゲンおよびＣ１−Ｃ４アルキルから、より好ましくはＦ、ＣｌおよびＣＨ３から選択され、ただし、Ｒ８は、窒素環原子に対してα位で炭素原子に結合する場合は、ハロゲンではなく、または２個の非ジェミナルラジカルＲ８は一緒になって基−ＣＨ２−もしくは−ＣＨ２ＣＨ２−、好ましくは−ＣＨ２−を形成する。より好ましくは、２個の非ジェミナルラジカルＲ８が一緒になって基−ＣＨ２−を形成する。一緒になって基−ＣＨ２−を形成する２個の非ジェミナルラジカルＲ８は、好ましくはＸ１の４位に対して２位および５位で結合される。
【００４６】
好ましくは、各Ｒ９は、独立して、ハロゲンおよびＣ１−Ｃ４アルキルから、より好ましくはＦ、ＣｌおよびＣＨ３から選択され、ただし、Ｒ８は、窒素環原子に対してα位で炭素原子に結合する場合は、ハロゲンではなく、または２個の非ジェミナルラジカルＲ８が一緒になって基−ＣＨ２−または−ＣＨ２ＣＨ２−、好ましくは−ＣＨ２−を形成する。より好ましくは、２個の非ジェミナルラジカルＲ９は一緒になって基−ＣＨ２−を形成する。一緒になって基−ＣＨ２−を形成する２個の非ジェミナルラジカルＲ９は、好ましくはＸ２の１位に対して２位および５位で結合される。
【００４７】
好ましくは、各Ｒ１０は、独立して、ハロゲンおよびＣ１−Ｃ４アルキルから、より好ましくはＦ、ＣｌおよびＣＨ３から選択され、特に好ましくはＣＨ３である。
【００４８】
一実施形態において、Ｘ１はＮであり、Ｘ２はＣＨである。
【００４９】
別の実施形態において、Ｘ１はＣＨであり、Ｘ２はＮである。
【００５０】
別の実施形態において、Ｘ１はＣＨであり、Ｘ２はＣＨである。
【００５１】
好ましくは、Ｘ３は結合またはＣＨ２である。具体的には、Ｘ３は結合である。
【００５２】
Ｘ４は、ＮまたはＣＨである。具体的には、Ｘ４はＮである。
【００５３】
Ｘ５は、Ｃ−Ｒ１またはＮである。具体的には、Ｘ５はＣ−Ｒ１である。
【００５４】
好ましくは、ａは０、１または２であり、特に好ましくは０または２である。
【００５５】
好ましくは、ｂは０、１または２であり、特に好ましくは０または２である。
【００５６】
好ましくは、ｃは０、１または２であり、より好ましくは０または１であり、特に好ましくは０である。
【００５７】
本発明は、好ましくは、
Ｒ１、Ｒ２およびＲ３が、互いに独立して、水素、フッ素、シアノ、メチルおよびメトキシから選択され、
Ｒ４がメトキシ、エトキシおよびイソプロポキシから、特にメトキシおよびエトキシから選択され、
Ｒ５が水素またはメトキシであり、
Ｒ６がシアノ、フッ素および塩素から選択され、
Ｒ７が水素またはフッ素であり、
各Ｒ８が、独立して、ハロゲンおよびＣ１−Ｃ４アルキルから選択されるか、または２個の非ジェミナルラジカルＲ８が一緒になって基−ＣＨ２−もしくは−ＣＨ２ＣＨ２−を形成し、
各Ｒ９が、独立して、ハロゲンおよびＣ１−Ｃ４アルキルから選択されるか、または２個の非ジェミナルラジカルＲ９が一緒になって基−ＣＨ２−もしくは−ＣＨ２ＣＨ２−を形成し、
各Ｒ１０が、独立して、ハロゲンおよびＣ１−Ｃ４アルキルから選択され、
Ｘ１がＮまたはＣＨであり、
Ｘ２がＮまたはＣＨであり、
ただし、Ｘ１およびＸ２は、同時にＮでなく、
Ｘ３が結合またはＣＨ２であり、
Ｘ４がＮまたはＣＨであり、
Ｘ５がＣ−Ｒ１またはＮであり、
ａが０、１または２であり、
ｂが０、１または２であり、
ｃが０、１または２である、
式Ｉの化合物およびその医薬として許容される塩に関する。
【００５８】
本発明は、より好ましくは、
Ｒ１が水素、フッ素、メチルおよびメトキシから選択され、
Ｒ２が水素、シアノ、メチル、メトキシおよびフッ素から選択され、
Ｒ３が水素、フッ素およびメチルから選択され、
Ｒ４がメトキシ、エトキシおよびイソプロポキシから選択され、
Ｒ５が水素またはメトキシであり、
Ｒ６がシアノ、フッ素および塩素から選択され、
Ｒ７が水素またはフッ素であり、
各Ｒ８が、独立して、Ｆ、Ｃｌおよびメチルから選択されるか、または２個の非ジェミナルラジカルＲ８が一緒になって基−ＣＨ２−を形成し、
各Ｒ９が、独立して、Ｆ、Ｃｌおよびメチルから選択されるか、または２個の非ジェミナルラジカルＲ９が一緒になって基−ＣＨ２−を形成し、
各Ｒ１０が、独立して、Ｆ、Ｃｌおよびメチルから選択され、
Ｘ１がＮまたはＣＨであり、
Ｘ２がＮまたはＣＨであり、
ただし、Ｘ１およびＸ２は、同時にＮでなく、
Ｘ３が結合またはＣＨ２であり、
Ｘ４がＮまたはＣＨであり、
Ｘ５がＣ−Ｒ１またはＮであり、
ａが０、１または２であり、好ましくは０または２であり、
ｂが０、１または２であり、好ましくは０または２であり、
ｃが０、１または２であり、好ましくは０または１である、
式Ｉの化合物およびその医薬として許容される塩に関する。
【００５９】
本発明は、より好ましくは、
Ｒ１が水素、フッ素、メチルおよびメトキシから選択され、
Ｒ２が水素、シアノ、メトキシおよびフッ素から選択され、
Ｒ３が水素、フッ素およびメチルから選択され、
Ｒ４がメトキシおよびエトキシから選択され、
Ｒ５が水素またはメトキシであり、
Ｒ６がシアノ、フッ素および塩素から選択され、
Ｒ７が水素またはフッ素であり、
各Ｒ８が、独立して、Ｆ、Ｃｌおよびメチルから選択されるか、または２個の非ジェミナルラジカルＲ８が一緒になって基−ＣＨ２−を形成し、
各Ｒ９が、独立して、Ｆ、Ｃｌおよびメチルから選択されるか、または２個の非ジェミナルラジカルＲ９が一緒になって基−ＣＨ２−を形成し、
各Ｒ１０が、独立して、Ｆ、Ｃｌおよびメチルから選択され、
Ｘ１がＮまたはＣＨであり、
Ｘ２がＮまたはＣＨであり、
ただし、Ｘ１およびＸ２は、同時にＮでなく、
Ｘ３が結合またはＣＨ２であり、
Ｘ４がＮまたはＣＨであり、
Ｘ５がＣ−Ｒ１またはＮであり、
ａが０、１または２であり、好ましくは０または２であり、
ｂが０、１または２であり、好ましくは０または２であり、
ｃが０、１または２である、好ましくは０である、
式Ｉの化合物およびその医薬として許容される塩に関する。
【００６０】
本発明は、より好ましくは
Ｒ１が水素、フッ素、メチルおよびメトキシから選択され、
Ｒ２が水素、シアノおよびメトキシから選択され、
Ｒ３が水素、フッ素およびメチルから選択され、
Ｒ４がメトキシおよびエトキシから選択され、
Ｒ５が水素であり、
Ｒ６がシアノ、フッ素および塩素から選択され、
Ｒ７が水素またはフッ素であり、
各Ｒ８が独立にＦ、Ｃｌおよびメチルから選択される、もしくは２個の非ジェミナルラジカルＲ８が一緒になって基−ＣＨ２−を形成し、
各Ｒ９が独立にＦ、Ｃｌおよびメチルから選択される、もしくは２個の非ジェミナルラジカルＲ９が一緒になって基−ＣＨ２−を形成し、
各Ｒ１０が独立にＦ、Ｃｌおよびメチルから選択され、
Ｘ１がＮまたはＣＨであり、
Ｘ２がＮまたはＣＨであり、
ただし、Ｘ１およびＸ２は、同時にＮでなく、
Ｘ３が結合またはＣＨ２であり、
Ｘ４がＮまたはＣＨであり、
Ｘ５がＣ−Ｒ１またはＮであり、
ａが０、１または２である、好ましくは０であり、
ｂが０、１または２であり、好ましくは０または２であり、
ｃが０、１または２である、好ましくは０である、
式Ｉの化合物およびその医薬として許容される塩に関する。
【００６１】
本発明は特に、
Ｒ１が水素、フッ素、メチルおよびメトキシから選択され、
Ｒ２が水素、シアノ、メチル、メトキシおよびフッ素から選択され、
Ｒ３が水素、フッ素およびメチルから選択され、
Ｒ４がメトキシ、エトキシおよびイソプロポキシから、特にメトキシおよびエトキシから選択され、具体的にはメトキシであり、
Ｒ５が水素またはメトキシ、特に水素であり、
Ｒ６がシアノ、フッ素および塩素から選択され、
Ｒ７が水素またはフッ素であり、
２個の非ジェミナルラジカルＲ８が一緒になって基−ＣＨ２−を形成し、
２個の非ジェミナルラジカルＲ９が一緒になって基−ＣＨ２−を形成し、
Ｒ１０がメチルであり、
Ｘ１がＮまたはＣＨであり、
Ｘ２がＮまたはＣＨであり、
ただし、Ｘ１およびＸ２は、同時にＮでなく、
Ｘ３が結合またはＣＨ２であり、
Ｘ４がＮまたはＣＨであり、
Ｘ５がＣ−Ｒ１またはＮであり、
ａが０または２であり、
ｂが０または２であり、
ｃが０または１である、
式Ｉの化合物およびその医薬として許容される塩に関する。
【００６２】
本発明は特に、
Ｒ１が水素、フッ素、メチルおよびメトキシから選択され、
Ｒ２が水素、シアノおよびメトキシから選択され、
Ｒ３が水素、フッ素およびメチルから選択され、
Ｒ４がメトキシおよびエトキシから、特にメトキシから選択され、
Ｒ５が水素であり、
Ｒ６がシアノ、フッ素および塩素から選択され、
Ｒ７が水素またはフッ素であり、
２個の非ジェミナルラジカルＲ８が一緒になって基−ＣＨ２−を形成し、
２個の非ジェミナルラジカルＲ９が一緒になって基−ＣＨ２−を形成し、
Ｘ１がＮまたはＣＨであり、
Ｘ２がＮまたはＣＨであり、
ただし、Ｘ１およびＸ２は、同時にＮでなく、
Ｘ３が結合またはＣＨ２であり、
Ｘ４がＮであり、
Ｘ５がＣ−Ｒ１であり、
ａが０または２であり、
ｂが０または２であり、
ｃが０である、
式Ｉの化合物およびその医薬として許容される塩に関する。
【００６３】
本発明は特に、
Ｒ１が水素、フッ素、メチルおよびメトキシから選択され、
Ｒ２が水素、シアノおよびメトキシから選択され、
Ｒ３が水素、フッ素およびメチルから選択され、
Ｒ４がメトキシおよびエトキシから選択され、
Ｒ５が水素であり、
Ｒ６がシアノ、フッ素および塩素から選択され、
Ｒ７が水素またはフッ素であり、
２個の非ジェミナルラジカルＲ８が一緒になって基−ＣＨ２−を形成し、
２個の非ジェミナルラジカルＲ９が一緒になって基−ＣＨ２−を形成し、
Ｘ１がＮまたはＣＨであり、
Ｘ２がＮまたはＣＨであり、
ただし、Ｘ１およびＸ２は、同時にＮでなく、
Ｘ３が結合またはＣＨ２であり、
Ｘ４がＣＨであり、
Ｘ５がＣ−Ｒ１であり、
ａが０または２であり、
ｂが０または２であり、
ｃが０である、
式Ｉの化合物およびその医薬として許容される塩に関する。
【００６４】
本発明は特に、
Ｒ１が水素、フッ素、メチルおよびメトキシから選択され、
Ｒ２が水素、シアノおよびメトキシから選択され、
Ｒ３が水素、フッ素およびメチルから選択され、
Ｒ４がメトキシおよびエトキシから、特にメトキシから選択され、
Ｒ５が水素であり、
Ｒ６がシアノ、フッ素および塩素から選択され、
Ｒ７が水素またはフッ素であり、
２個の非ジェミナルラジカルＲ８が一緒になって基−ＣＨ２−を形成し、
２個の非ジェミナルラジカルＲ９が一緒になって基−ＣＨ２−を形成し、
Ｘ１がＮまたはＣＨであり、
Ｘ２がＮまたはＣＨであり、
ただし、Ｘ１およびＸ２は、同時にＮでなく、
Ｘ３が結合またはＣＨ２であり、
Ｘ４がＮであり、
Ｘ５がＮであり、
ａが０または２であり、
ｂが０または２であり、
ｃが０である、
式Ｉの化合物およびその医薬として許容される塩に関する。
【００６５】
本発明は特に、
Ｒ１が水素、フッ素、メチルおよびメトキシから選択され、
Ｒ２が水素、シアノおよびメトキシから選択され、
Ｒ３が水素、フッ素およびメチルから選択され、
Ｒ４がメトキシおよびエトキシから選択され、
Ｒ５が水素であり、
Ｒ６がシアノ、フッ素および塩素から選択され、
Ｒ７が水素またはフッ素であり、
２個の非ジェミナルラジカルＲ８が一緒になって基−ＣＨ２−を形成し、
２個の非ジェミナルラジカルＲ９が一緒になって基−ＣＨ２−を形成し、
Ｘ１がＮまたはＣＨであり、
Ｘ２がＮまたはＣＨであり、
ただし、Ｘ１およびＸ２は、同時にＮでなく、
Ｘ３が結合またはＣＨ２であり、
Ｘ４がＣＨであり、
Ｘ５がＮであり、
ａが０または２であり、
ｂが０または２であり、
ｃが０である、
式Ｉの化合物およびその医薬として許容される塩に関する。
【００６６】
本発明の好ましい実施形態の例は式Ｉ．１からＩ．８４の化合物ならびにそれらのＮ−オキシド、立体異性体および医薬として許容される塩であり、これらの例においてラジカルＲ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ６およびＲ７は上記の一般的意味または好ましい意味のいずれか１つを有し、Ｒ８ａ、Ｒ８ｂ、Ｒ８ｃおよびＲ８ｄは水素であるか、または上記にてＲ８について付与された一般的意味または好ましい意味のいずれか１つを有し、Ｒ９ａ、Ｒ９ｂ、Ｒ９ｃおよびＲ９ｄは水素であるか、または上記にてＲ９について付与された一般的意味または好ましい意味のいずれか１つを有し、Ｒ１０ａ、Ｒ１０ｂ、Ｒ１０ｃおよびＲ１０ｄは水素であるか、または上記にてＲ１０について付与された一般的意味もしくは好ましい意味のいずれか１つを有する。特に、好ましい化合物は下記の表１から２５２０にまとめられた個々の化合物である。加えて、これらの表に記載の個別の変数について下記にて言及されている意味はこれら自体、独立して、言及されている組み合わせ、すなわち当該置換基の特に好ましい実施形態に関する意味である。
【化２】
2016510789.tif 000004
2016510789.tif 000005
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【００６７】
表１
式Ｉ．１の化合物であって、Ｒ８ａ、Ｒ８ｂ、Ｒ８ｃ、Ｒ８ｄ、Ｒ９ａ、Ｒ９ｂ、Ｒ９ｃ、Ｒ９ｄ、Ｒ１０ａ、Ｒ１０ｂ、Ｒ１０ｃおよびＲ１０ｄが水素であり、化合物ごとのＲ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ６およびＲ７は、それぞれの場合において表Ａの１つの行に対応する、化合物。
【００６８】
表２
式Ｉ．１の化合物であって、Ｒ８ａがメチルであり、Ｒ８ｂ、Ｒ８ｃ、Ｒ８ｄ、Ｒ９ａ、Ｒ９ｂ、Ｒ９ｃ、Ｒ９ｄ、Ｒ１０ａ、Ｒ１０ｂ、Ｒ１０ｃおよびＲ１０ｄが水素であり、化合物ごとのＲ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ６およびＲ７は、それぞれの場合において表Ａの１つの行に対応する、化合物。
【００６９】
表３
式Ｉ．１の化合物であって、Ｒ８ｂがメチルであり、Ｒ８ａ、Ｒ８ｃ、Ｒ８ｄ、Ｒ９ａ、Ｒ９ｂ、Ｒ９ｃ、Ｒ９ｄ、Ｒ１０ａ、Ｒ１０ｂ、Ｒ１０ｃおよびＲ１０ｄが水素であり、化合物ごとのＲ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ６およびＲ７は、それぞれの場合において表Ａの１つの行に対応する、化合物。
【００７０】
表４
式Ｉ．１の化合物であって、Ｒ８ａおよびＲ８ｂがメチルであり、Ｒ８ｃ、Ｒ８ｄ、Ｒ９ａ、Ｒ９ｂ、Ｒ９ｃ、Ｒ９ｄ、Ｒ１０ａ、Ｒ１０ｂ、Ｒ１０ｃおよびＲ１０ｄが水素であり、化合物ごとのＲ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ６およびＲ７は、それぞれの場合において表Ａの１つの行に対応する、化合物。
【００７１】
表５
式Ｉ．１の化合物であって、Ｒ８ａおよびＲ８ｃがメチルであり、Ｒ８ｂ、Ｒ８ｄ、Ｒ９ａ、Ｒ９ｂ、Ｒ９ｃ、Ｒ９ｄ、Ｒ１０ａ、Ｒ１０ｂ、Ｒ１０ｃおよびＲ１０ｄが水素であり、化合物ごとのＲ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ６およびＲ７は、それぞれの場合において表Ａの１つの行に対応する、化合物。
【００７２】
表６
式Ｉ．１の化合物であって、Ｒ８ａおよびＲ８ｄがメチルであり、Ｒ８ｂ、Ｒ８ｃ、Ｒ９ａ、Ｒ９ｂ、Ｒ９ｃ、Ｒ９ｄ、Ｒ１０ａ、Ｒ１０ｂ、Ｒ１０ｃおよびＲ１０ｄが水素であり、化合物ごとのＲ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ６およびＲ７は、それぞれの場合において表Ａの１つの行に対応する、化合物。
【００７３】
表７
式Ｉ．１の化合物であって、Ｒ８ａおよびＲ８ｃが一緒になって基−ＣＨ２−を形成し、Ｒ８ｂ、Ｒ８ｄ、Ｒ９ａ、Ｒ９ｂ、Ｒ９ｃ、Ｒ９ｄ、Ｒ１０ａ、Ｒ１０ｂ、Ｒ１０ｃおよびＲ１０ｄが水素であり、化合物ごとのＲ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ６およびＲ７は、それぞれの場合において表Ａの１つの行に対応する、化合物。
【００７４】
表８
式Ｉ．１の化合物であって、Ｒ９ａがメチルであり、Ｒ８ａ、Ｒ８ｂ、Ｒ８ｃ、Ｒ８ｄ、Ｒ９ｂ、Ｒ９ｃ、Ｒ９ｄ、Ｒ１０ａ、Ｒ１０ｂ、Ｒ１０ｃおよびＲ１０ｄが水素であり、化合物ごとのＲ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ６およびＲ７は、それぞれの場合において表Ａの１つの行に対応する、化合物。
【００７５】
表９
式Ｉ．１の化合物であって、Ｒ９ｂがメチルであり、Ｒ８ａ、Ｒ８ｂ、Ｒ８ｃ、Ｒ８ｄ、Ｒ９ａ、Ｒ９ｃ、Ｒ９ｄ、Ｒ１０ａ、Ｒ１０ｂ、Ｒ１０ｃおよびＲ１０ｄが水素であり、化合物ごとのＲ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ６およびＲ７は、それぞれの場合において表Ａの１つの行に対応する、化合物。
【００７６】
表１０
式Ｉ．１の化合物であって、Ｒ９ａおよびＲ９ｂがメチルであり、Ｒ８ａ、Ｒ８ｂ、Ｒ８ｃ、Ｒ８ｄ、Ｒ９ｃ、Ｒ９ｄ、Ｒ１０ａ、Ｒ１０ｂ、Ｒ１０ｃおよびＲ１０ｄが水素であり、化合物ごとのＲ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ６およびＲ７は、それぞれの場合において表Ａの１つの行に対応する、化合物。
【００７７】
表１１
式Ｉ．１の化合物であって、Ｒ９ａおよびＲ９ｃがメチルであり、Ｒ８ａ、Ｒ８ｂ、Ｒ８ｃ、Ｒ８ｄ、Ｒ９ｂ、Ｒ９ｄ、Ｒ１０ａ、Ｒ１０ｂ、Ｒ１０ｃおよびＲ１０ｄが水素であり、化合物ごとのＲ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ６およびＲ７は、それぞれの場合において表Ａの１つの行に対応する、化合物。
【００７８】
表１２
式Ｉ．１の化合物であって、Ｒ９ａおよびＲ９ｄがメチルであり、Ｒ８ａ、Ｒ８ｂ、Ｒ８ｃ、Ｒ８ｄ、Ｒ９ｂ、Ｒ９ｃ、Ｒ１０ａ、Ｒ１０ｂ、Ｒ１０ｃおよびＲ１０ｄが水素であり、化合物ごとのＲ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ６およびＲ７は、それぞれの場合において表Ａの１つの行に対応する、化合物。
【００７９】
表１３
式Ｉ．１の化合物であって、Ｒ９ａがフッ素であり、Ｒ８ａ、Ｒ８ｂ、Ｒ８ｃ、Ｒ８ｄ、Ｒ９ｂ、Ｒ９ｃ、Ｒ９ｄ、Ｒ１０ａ、Ｒ１０ｂ、Ｒ１０ｃおよびＲ１０ｄが水素であり、化合物ごとのＲ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ６およびＲ７は、それぞれの場合において表Ａの１つの行に対応する、化合物。
【００８０】
表１４
式Ｉ．１の化合物であって、Ｒ９ａおよびＲ９ｄがフッ素であり、Ｒ８ａ、Ｒ８ｂ、Ｒ８ｃ、Ｒ８ｄ、Ｒ９ｂ、Ｒ９ｃ、Ｒ１０ａ、Ｒ１０ｂ、Ｒ１０ｃおよびＲ１０ｄが水素であり、化合物ごとのＲ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ６およびＲ７は、それぞれの場合において表Ａの１つの行に対応する、化合物。
【００８１】
表１５
式Ｉ．１の化合物であって、Ｒ９ａが塩素であり、Ｒ８ａ、Ｒ８ｂ、Ｒ８ｃ、Ｒ８ｄ、Ｒ９ｂ、Ｒ９ｃ、Ｒ９ｄ、Ｒ１０ａ、Ｒ１０ｂ、Ｒ１０ｃおよびＲ１０ｄが水素であり、化合物ごとのＲ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ６およびＲ７は、それぞれの場合において表Ａの１つの行に対応する、化合物。
【００８２】
表１６
式Ｉ．１の化合物であって、Ｒ９ａおよびＲ９ｄが塩素であり、Ｒ８ａ、Ｒ８ｂ、Ｒ８ｃ、Ｒ８ｄ、Ｒ９ｂ、Ｒ９ｃ、Ｒ１０ａ、Ｒ１０ｂ、Ｒ１０ｃおよびＲ１０ｄが水素であり、化合物ごとのＲ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ６およびＲ７は、それぞれの場合において表Ａの１つの行に対応する、化合物。
【００８３】
表１７
式Ｉ．１の化合物であって、Ｒ９ａおよびＲ９ｃが一緒になって基−ＣＨ２−を形成し、Ｒ８ａ、Ｒ８ｂ、Ｒ８ｃ、Ｒ８ｄ、Ｒ９ｂ、Ｒ９ｄ、Ｒ１０ａ、Ｒ１０ｂ、Ｒ１０ｃおよびＲ１０ｄが水素であり、化合物ごとのＲ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ６およびＲ７は、それぞれの場合において表Ａの１つの行に対応する、化合物。
【００８４】
表１８
式Ｉ．１の化合物であって、Ｒ８ａおよびＲ９ａがメチルであり、Ｒ８ｂ、Ｒ８ｃ、Ｒ８ｄ、Ｒ９ｂ、Ｒ９ｃ、Ｒ９ｄ、Ｒ１０ａ、Ｒ１０ｂ、Ｒ１０ｃおよびＲ１０ｄが水素であり、化合物ごとのＲ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ６およびＲ７は、それぞれの場合において表Ａの１つの行に対応する、化合物。
【００８５】
表１９
式Ｉ．１の化合物であって、Ｒ８ｂおよびＲ９ｂがメチルであり、Ｒ８ａ、Ｒ８ｃ、Ｒ８ｄ、Ｒ９ａ、Ｒ９ｃ、Ｒ９ｄ、Ｒ１０ａ、Ｒ１０ｂ、Ｒ１０ｃおよびＲ１０ｄが水素であり、化合物ごとのＲ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ６およびＲ７は、それぞれの場合において表Ａの１つの行に対応する、化合物。
【００８６】
表２０
式Ｉ．１の化合物であって、Ｒ１０ａがメチルであり、Ｒ８ａ、Ｒ８ｂ、Ｒ８ｃ、Ｒ８ｄ、Ｒ９ａ、Ｒ９ｂ、Ｒ９ｃ、Ｒ９ｄ、Ｒ１０ｂ、Ｒ１０ｃおよびＲ１０ｄが水素であり、化合物ごとのＲ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ６およびＲ７は、それぞれの場合において表Ａの１つの行に対応する、化合物。
【００８７】
表２１
式Ｉ．１の化合物であって、Ｒ１０ｂがメチルであり、Ｒ８ａ、Ｒ８ｂ、Ｒ８ｃ、Ｒ８ｄ、Ｒ９ａ、Ｒ９ｂ、Ｒ９ｃ、Ｒ９ｄ、Ｒ１０ａ、Ｒ１０ｃおよびＲ１０ｄが水素であり、化合物ごとのＲ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ６およびＲ７は、それぞれの場合において表Ａの１つの行に対応する、化合物。
【００８８】
表２２
式Ｉ．１の化合物であって、Ｒ１０ａおよびＲ１０ｂがメチルであり、Ｒ８ａ、Ｒ８ｂ、Ｒ８ｃ、Ｒ８ｄ、Ｒ９ａ、Ｒ９ｂ、Ｒ９ｃ、Ｒ９ｄ、Ｒ１０ｃおよびＲ１０ｄが水素であり、化合物ごとのＲ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ６およびＲ７は、それぞれの場合において表Ａの１つの行に対応する、化合物。
【００８９】
表２３
式Ｉ．１の化合物であって、Ｒ１０ｂおよびＲ１０ｃがメチルであり、Ｒ８ａ、Ｒ８ｂ、Ｒ８ｃ、Ｒ８ｄ、Ｒ９ａ、Ｒ９ｂ、Ｒ９ｃ、Ｒ９ｄ、Ｒ１０ａおよびＲ１０ｄが水素であり、化合物ごとのＲ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ６およびＲ７は、それぞれの場合において表Ａの１つの行に対応する、化合物。
【００９０】
表２４
式Ｉ．１の化合物であって、Ｒ１０ａ、Ｒ１０ｂおよびＲ１０ｃがメチルであり、Ｒ８ａ、Ｒ８ｂ、Ｒ８ｃ、Ｒ８ｄ、Ｒ９ａ、Ｒ９ｂ、Ｒ９ｃ、Ｒ９ｄおよびＲ１０ｄが水素であり、化合物ごとのＲ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ６およびＲ７は、それぞれの場合において表Ａの１つの行に対応する、化合物。
【００９１】
表２５
式Ｉ．１の化合物であって、Ｒ１０ａ、Ｒ１０ｂ、およびＲ１０ｄがメチルであり、Ｒ８ａ、Ｒ８ｂ、Ｒ８ｃ、Ｒ８ｄ、Ｒ９ａ、Ｒ９ｂ、Ｒ９ｃ、Ｒ９ｄおよびＲ１０ｃが水素であり、化合物ごとのＲ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ６およびＲ７は、それぞれの場合において表Ａの１つの行に対応する、化合物。
【００９２】
表２６
式Ｉ．１の化合物であって、Ｒ８ａ、Ｒ９ａおよびＲ１０ａがメチルであり、Ｒ８ｂ、Ｒ８ｃ、Ｒ８ｄ、Ｒ９ｂ、Ｒ９ｃ、Ｒ９ｄ、Ｒ１０ｂ、Ｒ１０ｃおよびＲ１０ｄが水素であり、化合物ごとのＲ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ６およびＲ７は、それぞれの場合において表Ａの１つの行に対応する、化合物。
【００９３】
表２７
式Ｉ．１の化合物であって、Ｒ１０ａがフッ素であり、Ｒ８ａ、Ｒ８ｂ、Ｒ８ｃ、Ｒ８ｄ、Ｒ９ａ、Ｒ９ｂ、Ｒ９ｃ、Ｒ９ｄ、Ｒ１０ｂ、Ｒ１０ｃおよびＲ１０ｄが水素であり、化合物ごとのＲ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ６およびＲ７は、それぞれの場合において表Ａの１つの行に対応する、化合物。
【００９４】
表２８
式Ｉ．１の化合物であって、Ｒ１０ｂがフッ素であり、Ｒ８ａ、Ｒ８ｂ、Ｒ８ｃ、Ｒ８ｄ、Ｒ９ａ、Ｒ９ｂ、Ｒ９ｃ、Ｒ９ｄ、Ｒ１０ａ、Ｒ１０ｃおよびＲ１０ｄが水素であり、化合物ごとのＲ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ６およびＲ７は、それぞれの場合において表Ａの１つの行に対応する、化合物。
【００９５】
表２９
式Ｉ．１の化合物であって、Ｒ１０ａが塩素であり、Ｒ８ａ、Ｒ８ｂ、Ｒ８ｃ、Ｒ８ｄ、Ｒ９ａ、Ｒ９ｂ、Ｒ９ｃ、Ｒ９ｄ、Ｒ１０ｂ、Ｒ１０ｃおよびＲ１０ｄが水素であり、化合物ごとのＲ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ６およびＲ７は、それぞれの場合において表Ａの１つの行に対応する、化合物。
【００９６】
表３０
式Ｉ．１の化合物であって、Ｒ１０ｂが塩素であり、Ｒ８ａ、Ｒ８ｂ、Ｒ８ｃ、Ｒ８ｄ、Ｒ９ａ、Ｒ９ｂ、Ｒ９ｃ、Ｒ９ｄ、Ｒ１０ａ、Ｒ１０ｃおよびＲ１０ｄが水素であり、化合物ごとのＲ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ６およびＲ７は、それぞれの場合において表Ａの１つの行に対応する、化合物。
【００９７】
表３１
式Ｉ．２の化合物であって、Ｒ８ａ、Ｒ８ｂ、Ｒ８ｃ、Ｒ８ｄ、Ｒ９ａ、Ｒ９ｂ、Ｒ９ｃ、Ｒ９ｄ、Ｒ１０ａ、Ｒ１０ｂ、Ｒ１０ｃおよびＲ１０ｄが水素であり、化合物ごとのＲ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ６およびＲ７は、それぞれの場合において表Ａの１つの行に対応する、化合物。
【００９８】
表３２
式Ｉ．２の化合物であって、Ｒ８ａがメチルであり、Ｒ８ｂ、Ｒ８ｃ、Ｒ８ｄ、Ｒ９ａ、Ｒ９ｂ、Ｒ９ｃ、Ｒ９ｄ、Ｒ１０ａ、Ｒ１０ｂ、Ｒ１０ｃおよびＲ１０ｄが水素であり、化合物ごとのＲ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ６およびＲ７は、それぞれの場合において表Ａの１つの行に対応する、化合物。
【００９９】
表３３
式Ｉ．２の化合物であって、Ｒ８ｂがメチルであり、Ｒ８ａ、Ｒ８ｃ、Ｒ８ｄ、Ｒ９ａ、Ｒ９ｂ、Ｒ９ｃ、Ｒ９ｄ、Ｒ１０ａ、Ｒ１０ｂ、Ｒ１０ｃおよびＲ１０ｄが水素であり、化合物ごとのＲ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ６およびＲ７は、それぞれの場合において表Ａの１つの行に対応する、化合物。
【０１００】
表３４
式Ｉ．２の化合物であって、Ｒ８ａおよびＲ８ｂがメチルであり、Ｒ８ｃ、Ｒ８ｄ、Ｒ９ａ、Ｒ９ｂ、Ｒ９ｃ、Ｒ９ｄ、Ｒ１０ａ、Ｒ１０ｂ、Ｒ１０ｃおよびＲ１０ｄが水素であり、化合物ごとのＲ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ６およびＲ７は、それぞれの場合において表Ａの１つの行に対応する、化合物。
【０１０１】
表３５
式Ｉ．２の化合物であって、Ｒ８ａおよびＲ８ｃがメチルであり、Ｒ８ｂ、Ｒ８ｄ、Ｒ９ａ、Ｒ９ｂ、Ｒ９ｃ、Ｒ９ｄ、Ｒ１０ａ、Ｒ１０ｂ、Ｒ１０ｃおよびＲ１０ｄが水素であり、化合物ごとのＲ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ６およびＲ７は、それぞれの場合において表Ａの１つの行に対応する、化合物。
【０１０２】
表３６
式Ｉ．２の化合物であって、Ｒ８ａおよびＲ８ｄがメチルであり、Ｒ８ｂ、Ｒ８ｃ、Ｒ９ａ、Ｒ９ｂ、Ｒ９ｃ、Ｒ９ｄ、Ｒ１０ａ、Ｒ１０ｂ、Ｒ１０ｃおよびＲ１０ｄが水素であり、化合物ごとのＲ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ６およびＲ７は、それぞれの場合において表Ａの１つの行に対応する、化合物。
【０１０３】
表３７
式Ｉ．２の化合物であって、Ｒ８ｂがフッ素であり、Ｒ８ａ、Ｒ８ｃ、Ｒ８ｄ、Ｒ９ａ、Ｒ９ｂ、Ｒ９ｃ、Ｒ９ｄ、Ｒ１０ａ、Ｒ１０ｂ、Ｒ１０ｃおよびＲ１０ｄが水素であり、化合物ごとのＲ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ６およびＲ７は、それぞれの場合において表Ａの１つの行に対応する、化合物。
【０１０４】
表３８
式Ｉ．２の化合物であって、Ｒ８ｂおよびＲ８ｃがフッ素であり、Ｒ８ａ、Ｒ８ｄ、Ｒ９ａ、Ｒ９ｂ、Ｒ９ｃ、Ｒ９ｄ、Ｒ１０ａ、Ｒ１０ｂ、Ｒ１０ｃおよびＲ１０ｄが水素であり、化合物ごとのＲ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ６およびＲ７は、それぞれの場合において表Ａの１つの行に対応する、化合物。
【０１０５】
表３９
式Ｉ．２の化合物であって、Ｒ８ｂが塩素であり、Ｒ８ａ、Ｒ８ｃ、Ｒ８ｄ、Ｒ９ａ、Ｒ９ｂ、Ｒ９ｃ、Ｒ９ｄ、Ｒ１０ａ、Ｒ１０ｂ、Ｒ１０ｃおよびＲ１０ｄが水素であり、化合物ごとのＲ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ６およびＲ７は、それぞれの場合において表Ａの１つの行に対応する、化合物。
【０１０６】
表４０
式Ｉ．２の化合物であって、Ｒ８ｂおよびＲ８ｃが塩素であり、Ｒ８ａ、Ｒ８ｄ、Ｒ９ａ、Ｒ９ｂ、Ｒ９ｃ、Ｒ９ｄ、Ｒ１０ａ、Ｒ１０ｂ、Ｒ１０ｃおよびＲ１０ｄが水素であり、化合物ごとのＲ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ６およびＲ７は、それぞれの場合において表Ａの１つの行に対応する、化合物。
【０１０７】
表４１
式Ｉ．２の化合物であって、Ｒ８ａおよびＲ８ｃが一緒になって基−ＣＨ２−を形成し、Ｒ８ｂ、Ｒ８ｄ、Ｒ９ａ、Ｒ９ｂ、Ｒ９ｃ、Ｒ９ｄ、Ｒ１０ａ、Ｒ１０ｂ、Ｒ１０ｃおよびＲ１０ｄが水素であり、化合物ごとのＲ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ６およびＲ７は、それぞれの場合において表Ａの１つの行に対応する、化合物。
【０１０８】
表４２
式Ｉ．２の化合物であって、Ｒ９ａがメチルであり、Ｒ８ａ、Ｒ８ｂ、Ｒ８ｃ、Ｒ８ｄ、Ｒ９ｂ、Ｒ９ｃ、Ｒ９ｄ、Ｒ１０ａ、Ｒ１０ｂ、Ｒ１０ｃおよびＲ１０ｄが水素であり、化合物ごとのＲ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ６およびＲ７は、それぞれの場合において表Ａの１つの行に対応する、化合物。
【０１０９】
表４３
式Ｉ．２の化合物であって、Ｒ９ｂがメチルであり、Ｒ８ａ、Ｒ８ｂ、Ｒ８ｃ、Ｒ８ｄ、Ｒ９ａ、Ｒ９ｃ、Ｒ９ｄ、Ｒ１０ａ、Ｒ１０ｂ、Ｒ１０ｃおよびＲ１０ｄが水素であり、化合物ごとのＲ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ６およびＲ７は、それぞれの場合において表Ａの１つの行に対応する、化合物。
【０１１０】
表４４
式Ｉ．２の化合物であって、Ｒ９ａおよびＲ９ｂがメチルであり、Ｒ８ａ、Ｒ８ｂ、Ｒ８ｃ、Ｒ８ｄ、Ｒ９ｃ、Ｒ９ｄ、Ｒ１０ａ、Ｒ１０ｂ、Ｒ１０ｃおよびＲ１０ｄが水素であり、化合物ごとのＲ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ６およびＲ７は、それぞれの場合において表Ａの１つの行に対応する、化合物。
【０１１１】
表４５
式Ｉ．２の化合物であって、Ｒ９ａおよびＲ９ｃがメチルであり、Ｒ８ａ、Ｒ８ｂ、Ｒ８ｃ、Ｒ８ｄ、Ｒ９ｂ、Ｒ９ｄ、Ｒ１０ａ、Ｒ１０ｂ、Ｒ１０ｃおよびＲ１０ｄが水素であり、化合物ごとのＲ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ６およびＲ７は、それぞれの場合において表Ａの１つの行に対応する、化合物。
【０１１２】
表４６
式Ｉ．２の化合物であって、Ｒ９ａおよびＲ９ｄがメチルであり、Ｒ８ａ、Ｒ８ｂ、Ｒ８ｃ、Ｒ８ｄ、Ｒ９ｂ、Ｒ９ｃ、Ｒ１０ａ、Ｒ１０ｂ、Ｒ１０ｃおよびＲ１０ｄが水素であり、化合物ごとのＲ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ６およびＲ７は、それぞれの場合において表Ａの１つの行に対応する、化合物。
【０１１３】
表４７
式Ｉ．２の化合物であって、Ｒ９ａおよびＲ９ｃが一緒になって基−ＣＨ２−を形成し、Ｒ８ａ、Ｒ８ｂ、Ｒ８ｃ、Ｒ８ｄ、Ｒ９ｂ、Ｒ９ｄ、Ｒ１０ａ、Ｒ１０ｂ、Ｒ１０ｃおよびＲ１０ｄが水素であり、化合物ごとのＲ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ６およびＲ７は、それぞれの場合において表Ａの１つの行に対応する、化合物。
【０１１４】
表４８
式Ｉ．２の化合物であって、Ｒ８ａおよびＲ９ａがメチルであり、Ｒ８ｂ、Ｒ８ｃ、Ｒ８ｄ、Ｒ９ｂ、Ｒ９ｃ、Ｒ９ｄ、Ｒ１０ａ、Ｒ１０ｂ、Ｒ１０ｃおよびＲ１０ｄが水素であり、化合物ごとのＲ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ６およびＲ７は、それぞれの場合において表Ａの１つの行に対応する、化合物。
【０１１５】
表４９
式Ｉ．２の化合物であって、Ｒ８ｂおよびＲ９ｂがメチルであり、Ｒ８ａ、Ｒ８ｃ、Ｒ８ｄ、Ｒ９ａ、Ｒ９ｃ、Ｒ９ｄ、Ｒ１０ａ、Ｒ１０ｂ、Ｒ１０ｃおよびＲ１０ｄが水素であり、化合物ごとのＲ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ６およびＲ７は、それぞれの場合において表Ａの１つの行に対応する、化合物。
【０１１６】
表５０
式Ｉ．２の化合物であって、Ｒ１０ａがメチルであり、Ｒ８ａ、Ｒ８ｂ、Ｒ８ｃ、Ｒ８ｄ、Ｒ９ａ、Ｒ９ｂ、Ｒ９ｃ、Ｒ９ｄ、Ｒ１０ｂ、Ｒ１０ｃおよびＲ１０ｄが水素であり、化合物ごとのＲ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ６およびＲ７は、それぞれの場合において表Ａの１つの行に対応する、化合物。
【０１１７】
表５１
式Ｉ．２の化合物であって、Ｒ１０ｂがメチルであり、Ｒ８ａ、Ｒ８ｂ、Ｒ８ｃ、Ｒ８ｄ、Ｒ９ａ、Ｒ９ｂ、Ｒ９ｃ、Ｒ９ｄ、Ｒ１０ａ、Ｒ１０ｃおよびＲ１０ｄが水素であり、化合物ごとのＲ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ６およびＲ７は、それぞれの場合において表Ａの１つの行に対応する、化合物。
【０１１８】
表５２
式Ｉ．２の化合物であって、Ｒ１０ａおよびＲ１０ｂがメチルであり、Ｒ８ａ、Ｒ８ｂ、Ｒ８ｃ、Ｒ８ｄ、Ｒ９ａ、Ｒ９ｂ、Ｒ９ｃ、Ｒ９ｄ、Ｒ１０ｃおよびＲ１０ｄが水素であり、化合物ごとのＲ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ６およびＲ７は、それぞれの場合において表Ａの１つの行に対応する、化合物。
【０１１９】
表５３
式Ｉ．２の化合物であって、Ｒ１０ｂおよびＲ１０ｃがメチルであり、Ｒ８ａ、Ｒ８ｂ、Ｒ８ｃ、Ｒ８ｄ、Ｒ９ａ、Ｒ９ｂ、Ｒ９ｃ、Ｒ９ｄ、Ｒ１０ａおよびＲ１０ｄが水素であり、化合物ごとのＲ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ６およびＲ７は、それぞれの場合において表Ａの１つの行に対応する、化合物。
【０１２０】
表５４
式Ｉ．２の化合物であって、Ｒ１０ａ、Ｒ１０ｂおよびＲ１０ｃがメチルであり、Ｒ８ａ、Ｒ８ｂ、Ｒ８ｃ、Ｒ８ｄ、Ｒ９ａ、Ｒ９ｂ、Ｒ９ｃ、Ｒ９ｄおよびＲ１０ｄが水素であり、化合物ごとのＲ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ６およびＲ７は、それぞれの場合において表Ａの１つの行に対応する、化合物。
【０１２１】
表５５
式Ｉ．２の化合物であって、Ｒ１０ａ、Ｒ１０ｂおよびＲ１０ｄがメチルであり、Ｒ８ａ、Ｒ８ｂ、Ｒ８ｃ、Ｒ８ｄ、Ｒ９ａ、Ｒ９ｂ、Ｒ９ｃ、Ｒ９ｄおよびＲ１０ｃが水素であり、化合物ごとのＲ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ６およびＲ７は、それぞれの場合において表Ａの１つの行に対応する、化合物。
【０１２２】
表５６
式Ｉ．２の化合物であって、Ｒ８ａ、Ｒ９ａおよびＲ１０ａがメチルであり、Ｒ８ｂ、Ｒ８ｃ、Ｒ８ｄ、Ｒ９ｂ、Ｒ９ｃ、Ｒ９ｄ、Ｒ１０ｂ、Ｒ１０ｃおよびＲ１０ｄが水素であり、化合物ごとのＲ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ６およびＲ７は、それぞれの場合において表Ａの１つの行に対応する、化合物。
【０１２３】
表５７
式Ｉ．２の化合物であって、Ｒ１０ａがフッ素であり、Ｒ８ａ、Ｒ８ｂ、Ｒ８ｃ、Ｒ８ｄ、Ｒ９ａ、Ｒ９ｂ、Ｒ９ｃ、Ｒ９ｄ、Ｒ１０ｂ、Ｒ１０ｃおよびＲ１０ｄが水素であり、化合物ごとのＲ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ６およびＲ７は、それぞれの場合において表Ａの１つの行に対応する、化合物。
【０１２４】
表５８
式Ｉ．２の化合物であって、Ｒ１０ｂがフッ素であり、Ｒ８ａ、Ｒ８ｂ、Ｒ８ｃ、Ｒ８ｄ、Ｒ９ａ、Ｒ９ｂ、Ｒ９ｃ、Ｒ９ｄ、Ｒ１０ａ、Ｒ１０ｃおよびＲ１０ｄが水素であり、化合物ごとのＲ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ６およびＲ７は、それぞれの場合において表Ａの１つの行に対応する、化合物。
【０１２５】
表５９
式Ｉ．２の化合物であって、Ｒ１０ａが塩素であり、Ｒ８ａ、Ｒ８ｂ、Ｒ８ｃ、Ｒ８ｄ、Ｒ９ａ、Ｒ９ｂ、Ｒ９ｃ、Ｒ９ｄ、Ｒ１０ｂ、Ｒ１０ｃおよびＲ１０ｄが水素であり、化合物ごとのＲ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ６およびＲ７は、それぞれの場合において表Ａの１つの行に対応する、化合物。
【０１２６】
表６０
式Ｉ．２の化合物であって、Ｒ１０ｂが塩素であり、Ｒ８ａ、Ｒ８ｂ、Ｒ８ｃ、Ｒ８ｄ、Ｒ９ａ、Ｒ９ｂ、Ｒ９ｃ、Ｒ９ｄ、Ｒ１０ａ、Ｒ１０ｃおよびＲ１０ｄが水素であり、化合物ごとのＲ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ６およびＲ７は、それぞれの場合において表Ａの１つの行に対応する、化合物。
【０１２７】
表６１
式Ｉ．３の化合物であって、Ｒ８ａ、Ｒ８ｂ、Ｒ８ｃ、Ｒ８ｄ、Ｒ９ａ、Ｒ９ｂ、Ｒ９ｃ、Ｒ９ｄ、Ｒ１０ａ、Ｒ１０ｂ、Ｒ１０ｃおよびＲ１０ｄが水素であり、化合物ごとのＲ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ６およびＲ７は、それぞれの場合において表Ａの１つの行に対応する、化合物。
【０１２８】
表６２
式Ｉ．３の化合物であって、Ｒ８ａがメチルであり、Ｒ８ｂ、Ｒ８ｃ、Ｒ８ｄ、Ｒ９ａ、Ｒ９ｂ、Ｒ９ｃ、Ｒ９ｄ、Ｒ１０ａ、Ｒ１０ｂ、Ｒ１０ｃおよびＲ１０ｄが水素であり、化合物ごとのＲ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ６およびＲ７は、それぞれの場合において表Ａの１つの行に対応する、化合物。
【０１２９】
表６３
式Ｉ．３の化合物であって、Ｒ８ｂがメチルであり、Ｒ８ａ、Ｒ８ｃ、Ｒ８ｄ、Ｒ９ａ、Ｒ９ｂ、Ｒ９ｃ、Ｒ９ｄ、Ｒ１０ａ、Ｒ１０ｂ、Ｒ１０ｃおよびＲ１０ｄが水素であり、化合物ごとのＲ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ６およびＲ７は、それぞれの場合において表Ａの１つの行に対応する、化合物。
【０１３０】
表６４
式Ｉ．３の化合物であって、Ｒ８ａおよびＲ８ｂがメチルであり、Ｒ８ｃ、Ｒ８ｄ、Ｒ９ａ、Ｒ９ｂ、Ｒ９ｃ、Ｒ９ｄ、Ｒ１０ａ、Ｒ１０ｂ、Ｒ１０ｃおよびＲ１０ｄが水素であり、化合物ごとのＲ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ６およびＲ７は、それぞれの場合において表Ａの１つの行に対応する、化合物。
【０１３１】
表６５
式Ｉ．３の化合物であって、Ｒ８ａおよびＲ８ｃがメチルであり、Ｒ８ｂ、Ｒ８ｄ、Ｒ９ａ、Ｒ９ｂ、Ｒ９ｃ、Ｒ９ｄ、Ｒ１０ａ、Ｒ１０ｂ、Ｒ１０ｃおよびＲ１０ｄが水素であり、化合物ごとのＲ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ６およびＲ７は、それぞれの場合において表Ａの１つの行に対応する、化合物。
【０１３２】
表６６
式Ｉ．３の化合物であって、Ｒ８ａおよびＲ８ｄがメチルであり、Ｒ８ｂ、Ｒ８ｃ、Ｒ９ａ、Ｒ９ｂ、Ｒ９ｃ、Ｒ９ｄ、Ｒ１０ａ、Ｒ１０ｂ、Ｒ１０ｃおよびＲ１０ｄが水素であり、化合物ごとのＲ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ６およびＲ７は、それぞれの場合において表Ａの１つの行に対応する、化合物。
【０１３３】
表６７
式Ｉ．３の化合物であって、Ｒ８ｂがフッ素であり、Ｒ８ａ、Ｒ８ｃ、Ｒ８ｄ、Ｒ９ａ、Ｒ９ｂ、Ｒ９ｃ、Ｒ９ｄ、Ｒ１０ａ、Ｒ１０ｂ、Ｒ１０ｃおよびＲ１０ｄが水素であり、化合物ごとのＲ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ６およびＲ７は、それぞれの場合において表Ａの１つの行に対応する、化合物。
【０１３４】
表６８
式Ｉ．３の化合物であって、Ｒ８ｂおよびＲ８ｃがフッ素であり、Ｒ８ａ、Ｒ８ｄ、Ｒ９ａ、Ｒ９ｂ、Ｒ９ｃ、Ｒ９ｄ、Ｒ１０ａ、Ｒ１０ｂ、Ｒ１０ｃおよびＲ１０ｄが水素であり、化合物ごとのＲ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ６およびＲ７は、それぞれの場合において表Ａの１つの行に対応する、化合物。
【０１３５】
表６９
式Ｉ．３の化合物であって、Ｒ８ｂが塩素であり、Ｒ８ａ、Ｒ８ｃ、Ｒ８ｄ、Ｒ９ａ、Ｒ９ｂ、Ｒ９ｃ、Ｒ９ｄ、Ｒ１０ａ、Ｒ１０ｂ、Ｒ１０ｃおよびＲ１０ｄが水素であり、化合物ごとのＲ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ６およびＲ７は、それぞれの場合において表Ａの１つの行に対応する、化合物。
【０１３６】
表７０
式Ｉ．３の化合物であって、Ｒ８ｂおよびＲ８ｃが塩素であり、Ｒ８ａ、Ｒ８ｄ、Ｒ９ａ、Ｒ９ｂ、Ｒ９ｃ、Ｒ９ｄ、Ｒ１０ａ、Ｒ１０ｂ、Ｒ１０ｃおよびＲ１０ｄが水素であり、化合物ごとのＲ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ６およびＲ７は、それぞれの場合において表Ａの１つの行に対応する、化合物。
【０１３７】
表７１
式Ｉ．３の化合物であって、Ｒ８ａおよびＲ８ｃが一緒になって基−ＣＨ２−を形成し、Ｒ８ｂ、Ｒ８ｄ、Ｒ９ａ、Ｒ９ｂ、Ｒ９ｃ、Ｒ９ｄ、Ｒ１０ａ、Ｒ１０ｂ、Ｒ１０ｃおよびＲ１０ｄが水素であり、化合物ごとのＲ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ６およびＲ７は、それぞれの場合において表Ａの１つの行に対応する、化合物。
【０１３８】
表７２
式Ｉ．３の化合物であって、Ｒ９ａがメチルであり、Ｒ８ａ、Ｒ８ｂ、Ｒ８ｃ、Ｒ８ｄ、Ｒ９ｂ、Ｒ９ｃ、Ｒ９ｄ、Ｒ１０ａ、Ｒ１０ｂ、Ｒ１０ｃおよびＲ１０ｄが水素であり、化合物ごとのＲ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ６およびＲ７は、それぞれの場合において表Ａの１つの行に対応する、化合物。
【０１３９】
表７３
式Ｉ．３の化合物であって、Ｒ９ｂがメチルであり、Ｒ８ａ、Ｒ８ｂ、Ｒ８ｃ、Ｒ８ｄ、Ｒ９ａ、Ｒ９ｃ、Ｒ９ｄ、Ｒ１０ａ、Ｒ１０ｂ、Ｒ１０ｃおよびＲ１０ｄが水素であり、化合物ごとのＲ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ６およびＲ７は、それぞれの場合において表Ａの１つの行に対応する、化合物。
【０１４０】
表７４
式Ｉ．３の化合物であって、Ｒ９ａおよびＲ９ｂがメチルであり、Ｒ８ａ、Ｒ８ｂ、Ｒ８ｃ、Ｒ８ｄ、Ｒ９ｃ、Ｒ９ｄ、Ｒ１０ａ、Ｒ１０ｂ、Ｒ１０ｃおよびＲ１０ｄが水素であり、化合物ごとのＲ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ６およびＲ７は、それぞれの場合において表Ａの１つの行に対応する、化合物。
【０１４１】
表７５
式Ｉ．３の化合物であって、Ｒ９ａおよびＲ９ｃがメチルであり、Ｒ８ａ、Ｒ８ｂ、Ｒ８ｃ、Ｒ８ｄ、Ｒ９ｂ、Ｒ９ｄ、Ｒ１０ａ、Ｒ１０ｂ、Ｒ１０ｃおよびＲ１０ｄが水素であり、化合物ごとのＲ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ６およびＲ７は、それぞれの場合において表Ａの１つの行に対応する、化合物。
【０１４２】
表７６
式Ｉ．３の化合物であって、Ｒ９ａおよびＲ９ｄがメチルであり、Ｒ８ａ、Ｒ８ｂ、Ｒ８ｃ、Ｒ８ｄ、Ｒ９ｂ、Ｒ９ｃ、Ｒ１０ａ、Ｒ１０ｂ、Ｒ１０ｃおよびＲ１０ｄが水素であり、化合物ごとのＲ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ６およびＲ７は、それぞれの場合において表Ａの１つの行に対応する、化合物。
【０１４３】
表７７
式Ｉ．３の化合物であって、Ｒ９ａがフッ素であり、Ｒ８ａ、Ｒ８ｂ、Ｒ８ｃ、Ｒ８ｄ、Ｒ９ｂ、Ｒ９ｃ、Ｒ９ｄ、Ｒ１０ａ、Ｒ１０ｂ、Ｒ１０ｃおよびＲ１０ｄが水素であり、化合物ごとのＲ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ６およびＲ７は、それぞれの場合において表Ａの１つの行に対応する、化合物。
【０１４４】
表７８
式Ｉ．３の化合物であって、Ｒ９ａおよびＲ９ｄがフッ素であり、Ｒ８ａ、Ｒ８ｂ、Ｒ８ｃ、Ｒ８ｄ、Ｒ９ｂ、Ｒ９ｃ、Ｒ１０ａ、Ｒ１０ｂ、Ｒ１０ｃおよびＲ１０ｄが水素であり、化合物ごとのＲ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ６およびＲ７は、それぞれの場合において表Ａの１つの行に対応する、化合物。
【０１４５】
表７９
式Ｉ．３の化合物であって、Ｒ９ａが塩素であり、Ｒ８ａ、Ｒ８ｂ、Ｒ８ｃ、Ｒ８ｄ、Ｒ９ｂ、Ｒ９ｃ、Ｒ９ｄ、Ｒ１０ａ、Ｒ１０ｂ、Ｒ１０ｃおよびＲ１０ｄが水素であり、化合物ごとのＲ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ６およびＲ７は、それぞれの場合において表Ａの１つの行に対応する、化合物。
【０１４６】
表８０
式Ｉ．３の化合物であって、Ｒ９ａおよびＲ９ｄが塩素であり、Ｒ８ａ、Ｒ８ｂ、Ｒ８ｃ、Ｒ８ｄ、Ｒ９ｂ、Ｒ９ｃ、Ｒ１０ａ、Ｒ１０ｂ、Ｒ１０ｃおよびＲ１０ｄが水素であり、化合物ごとのＲ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ６およびＲ７は、それぞれの場合において表Ａの１つの行に対応する、化合物。
【０１４７】
表８１
式Ｉ．３の化合物であって、Ｒ９ａおよびＲ９ｃが一緒になって基−ＣＨ２−を形成し、Ｒ８ａ、Ｒ８ｂ、Ｒ８ｃ、Ｒ８ｄ、Ｒ９ｂ、Ｒ９ｄ、Ｒ１０ａ、Ｒ１０ｂ、Ｒ１０ｃおよびＲ１０ｄが水素であり、化合物ごとのＲ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ６およびＲ７は、それぞれの場合において表Ａの１つの行に対応する、化合物。
【０１４８】
表８２
式Ｉ．３の化合物であって、Ｒ１０ａがメチルであり、Ｒ８ａ、Ｒ８ｂ、Ｒ８ｃ、Ｒ８ｄ、Ｒ９ａ、Ｒ９ｂ、Ｒ９ｃ、Ｒ９ｄ、Ｒ１０ｂ、Ｒ１０ｃおよびＲ１０ｄが水素であり、化合物ごとのＲ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ６およびＲ７は、それぞれの場合において表Ａの１つの行に対応する、化合物。
【０１４９】
表８３
式Ｉ．３の化合物であって、Ｒ１０ｂがメチルであり、Ｒ８ａ、Ｒ８ｂ、Ｒ８ｃ、Ｒ８ｄ、Ｒ９ａ、Ｒ９ｂ、Ｒ９ｃ、Ｒ９ｄ、Ｒ１０ａ、Ｒ１０ｃおよびＲ１０ｄが水素であり、化合物ごとのＲ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ６およびＲ７は、それぞれの場合において表Ａの１つの行に対応する、化合物。
【０１５０】
表８４
式Ｉ．３の化合物であって、Ｒ１０ａおよびＲ１０ｂがメチルであり、Ｒ８ａ、Ｒ８ｂ、Ｒ８ｃ、Ｒ８ｄ、Ｒ９ａ、Ｒ９ｂ、Ｒ９ｃ、Ｒ９ｄ、Ｒ１０ｃおよびＲ１０ｄが水素であり、化合物ごとのＲ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ６およびＲ７は、それぞれの場合において表Ａの１つの行に対応する、化合物。
【０１５１】
表８５
式Ｉ．３の化合物であって、Ｒ１０ｂおよびＲ１０ｃがメチルであり、Ｒ８ａ、Ｒ８ｂ、Ｒ８ｃ、Ｒ８ｄ、Ｒ９ａ、Ｒ９ｂ、Ｒ９ｃ、Ｒ９ｄ、Ｒ１０ａおよびＲ１０ｄが水素であり、化合物ごとのＲ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ６およびＲ７は、それぞれの場合において表Ａの１つの行に対応する、化合物。
【０１５２】
表８６
式Ｉ．３の化合物であって、Ｒ１０ａ、Ｒ１０ｂおよびＲ１０ｃがメチルであり、Ｒ８ａ、Ｒ８ｂ、Ｒ８ｃ、Ｒ８ｄ、Ｒ９ａ、Ｒ９ｂ、Ｒ９ｃ、Ｒ９ｄおよびＲ１０ｄが水素であり、化合物ごとのＲ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ６およびＲ７は、それぞれの場合において表Ａの１つの行に対応する、化合物。
【０１５３】
表８７
式Ｉ．３の化合物であって、Ｒ１０ａがフッ素であり、Ｒ８ａ、Ｒ８ｂ、Ｒ８ｃ、Ｒ８ｄ、Ｒ９ａ、Ｒ９ｂ、Ｒ９ｃ、Ｒ９ｄ、Ｒ１０ｂ、Ｒ１０ｃおよびＲ１０ｄが水素であり、化合物ごとのＲ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ６およびＲ７は、それぞれの場合において表Ａの１つの行に対応する、化合物。
【０１５４】
表８８
式Ｉ．３の化合物であって、Ｒ１０ｂがフッ素であり、Ｒ８ａ、Ｒ８ｂ、Ｒ８ｃ、Ｒ８ｄ、Ｒ９ａ、Ｒ９ｂ、Ｒ９ｃ、Ｒ９ｄ、Ｒ１０ａ、Ｒ１０ｃおよびＲ１０ｄが水素であり、化合物ごとのＲ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ６およびＲ７は、それぞれの場合において表Ａの１つの行に対応する、化合物。
【０１５５】
表８９
式Ｉ．３の化合物であって、Ｒ１０ａが塩素であり、Ｒ８ａ、Ｒ８ｂ、Ｒ８ｃ、Ｒ８ｄ、Ｒ９ａ、Ｒ９ｂ、Ｒ９ｃ、Ｒ９ｄ、Ｒ１０ｂ、Ｒ１０ｃおよびＲ１０ｄが水素であり、化合物ごとのＲ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ６およびＲ７は、それぞれの場合において表Ａの１つの行に対応する、化合物。
【０１５６】
表９０
式Ｉ．３の化合物であって、Ｒ１０ｂが塩素であり、Ｒ８ａ、Ｒ８ｂ、Ｒ８ｃ、Ｒ８ｄ、Ｒ９ａ、Ｒ９ｂ、Ｒ９ｃ、Ｒ９ｄ、Ｒ１０ａ、Ｒ１０ｃおよびＲ１０ｄが水素であり、化合物ごとのＲ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ６およびＲ７は、それぞれの場合において表Ａの１つの行に対応する、化合物。
【０１５７】
表９１から１２０
式Ｉ．４の化合物であって、Ｒ８ａ、Ｒ８ｂ、Ｒ８ｃ、Ｒ８ｄ、Ｒ９ａ、Ｒ９ｂ、Ｒ９ｃ、Ｒ９ｄ、Ｒ１０ａ、Ｒ１０ｂ、Ｒ１０ｃおよびＲ１０ｄの組み合わせが表１から表３０のいずれかにて定義した通りであり、化合物ごとのＲ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ６およびＲ７は、それぞれの場合において表Ａの１つの行に対応する、化合物。
【０１５８】
表１２１から１５０
式Ｉ．５の化合物であって、Ｒ８ａ、Ｒ８ｂ、Ｒ８ｃ、Ｒ８ｄ、Ｒ９ａ、Ｒ９ｂ、Ｒ９ｃ、Ｒ９ｄ、Ｒ１０ａ、Ｒ１０ｂ、Ｒ１０ｃおよびＲ１０ｄの組み合わせが表３１から表６０のいずれかにて定義した通りであり、化合物ごとのＲ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ６およびＲ７は、それぞれの場合において表Ａの１つの行に対応する、化合物。
【０１５９】
表１５１から１８０
式Ｉ．６の化合物であって、Ｒ８ａ、Ｒ８ｂ、Ｒ８ｃ、Ｒ８ｄ、Ｒ９ａ、Ｒ９ｂ、Ｒ９ｃ、Ｒ９ｄ、Ｒ１０ａ、Ｒ１０ｂ、Ｒ１０ｃおよびＲ１０ｄの組み合わせが表６１から表９０のいずれかにて定義した通りであり、化合物ごとのＲ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ６およびＲ７は、それぞれの場合において表Ａの１つの行に対応する、化合物。
【０１６０】
表１８１から２１０
式Ｉ．７の化合物であって、Ｒ８ａ、Ｒ８ｂ、Ｒ８ｃ、Ｒ８ｄ、Ｒ９ａ、Ｒ９ｂ、Ｒ９ｃ、Ｒ９ｄ、Ｒ１０ａ、Ｒ１０ｂ、Ｒ１０ｃおよびＲ１０ｄの組み合わせが表１から表３０のいずれかにて定義した通りであり、化合物ごとのＲ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ６およびＲ７は、それぞれの場合において表Ａの１つの行に対応する、化合物。
【０１６１】
表２１１から２４０
式Ｉ．８の化合物であって、Ｒ８ａ、Ｒ８ｂ、Ｒ８ｃ、Ｒ８ｄ、Ｒ９ａ、Ｒ９ｂ、Ｒ９ｃ、Ｒ９ｄ、Ｒ１０ａ、Ｒ１０ｂ、Ｒ１０ｃおよびＲ１０ｄの組み合わせが表３１から表６０のいずれかにて定義した通りであり、化合物ごとのＲ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ６およびＲ７は、それぞれの場合において表Ａの１つの行に対応する、化合物。
【０１６２】
表２４１から２７０
式Ｉ．９の化合物であって、Ｒ８ａ、Ｒ８ｂ、Ｒ８ｃ、Ｒ８ｄ、Ｒ９ａ、Ｒ９ｂ、Ｒ９ｃ、Ｒ９ｄ、Ｒ１０ａ、Ｒ１０ｂ、Ｒ１０ｃおよびＲ１０ｄの組み合わせが表６１から表９０のいずれかにて定義した通りであり、化合物ごとのＲ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ６およびＲ７は、それぞれの場合において表Ａの１つの行に対応する、化合物。
【０１６３】
表２７１から３００
式Ｉ．１０の化合物であって、Ｒ８ａ、Ｒ８ｂ、Ｒ８ｃ、Ｒ８ｄ、Ｒ９ａ、Ｒ９ｂ、Ｒ９ｃ、Ｒ９ｄ、Ｒ１０ａ、Ｒ１０ｂ、Ｒ１０ｃおよびＲ１０ｄの組み合わせが表１から表３０のいずれかにて定義した通りであり、化合物ごとのＲ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ６およびＲ７は、それぞれの場合において表Ａの１つの行に対応する、化合物。
【０１６４】
表３０１から３３０
式Ｉ．１１の化合物であって、Ｒ８ａ、Ｒ８ｂ、Ｒ８ｃ、Ｒ８ｄ、Ｒ９ａ、Ｒ９ｂ、Ｒ９ｃ、Ｒ９ｄ、Ｒ１０ａ、Ｒ１０ｂ、Ｒ１０ｃおよびＲ１０ｄの組み合わせが表３１から表６０のいずれかにて定義した通りであり、化合物ごとのＲ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ６およびＲ７は、それぞれの場合において表Ａの１つの行に対応する、化合物。
【０１６５】
表３３１から３６０
式Ｉ．１２の化合物であって、Ｒ８ａ、Ｒ８ｂ、Ｒ８ｃ、Ｒ８ｄ、Ｒ９ａ、Ｒ９ｂ、Ｒ９ｃ、Ｒ９ｄ、Ｒ１０ａ、Ｒ１０ｂ、Ｒ１０ｃおよびＲ１０ｄの組み合わせが表６１から表９０のいずれかにて定義した通りであり、化合物ごとのＲ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ６およびＲ７は、それぞれの場合において表Ａの１つの行に対応する、化合物。
【０１６６】
表３６１から３９０
式Ｉ．１３の化合物であって、Ｒ８ａ、Ｒ８ｂ、Ｒ８ｃ、Ｒ８ｄ、Ｒ９ａ、Ｒ９ｂ、Ｒ９ｃ、Ｒ９ｄ、Ｒ１０ａ、Ｒ１０ｂ、Ｒ１０ｃおよびＲ１０ｄの組み合わせが表１から表３０のいずれかにて定義した通りであり、化合物ごとのＲ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ６およびＲ７は、それぞれの場合において表Ａの１つの行に対応する、化合物。
【０１６７】
表３９１から４２０
式Ｉ．１４の化合物であって、Ｒ８ａ、Ｒ８ｂ、Ｒ８ｃ、Ｒ８ｄ、Ｒ９ａ、Ｒ９ｂ、Ｒ９ｃ、Ｒ９ｄ、Ｒ１０ａ、Ｒ１０ｂ、Ｒ１０ｃおよびＲ１０ｄの組み合わせが表３１から表６０のいずれかにて定義した通りであり、化合物ごとのＲ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ６およびＲ７は、それぞれの場合において表Ａの１つの行に対応する、化合物。
【０１６８】
表４２１から４５０
式Ｉ．１５の化合物であって、Ｒ８ａ、Ｒ８ｂ、Ｒ８ｃ、Ｒ８ｄ、Ｒ９ａ、Ｒ９ｂ、Ｒ９ｃ、Ｒ９ｄ、Ｒ１０ａ、Ｒ１０ｂ、Ｒ１０ｃおよびＲ１０ｄの組み合わせが表６１から表９０のいずれかにて定義した通りであり、化合物ごとのＲ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ６およびＲ７は、それぞれの場合において表Ａの１つの行に対応する、化合物。
【０１６９】
表４５１から４８０
式Ｉ．１６の化合物であって、Ｒ８ａ、Ｒ８ｂ、Ｒ８ｃ、Ｒ８ｄ、Ｒ９ａ、Ｒ９ｂ、Ｒ９ｃ、Ｒ９ｄ、Ｒ１０ａ、Ｒ１０ｂ、Ｒ１０ｃおよびＲ１０ｄの組み合わせが表１から表３０のいずれかにて定義した通りであり、化合物ごとのＲ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ６およびＲ７は、それぞれの場合において表Ａの１つの行に対応する、化合物。
【０１７０】
表４８１から５１０
式Ｉ．１７の化合物であって、Ｒ８ａ、Ｒ８ｂ、Ｒ８ｃ、Ｒ８ｄ、Ｒ９ａ、Ｒ９ｂ、Ｒ９ｃ、Ｒ９ｄ、Ｒ１０ａ、Ｒ１０ｂ、Ｒ１０ｃおよびＲ１０ｄの組み合わせが表３１から表６０のいずれかにて定義した通りであり、化合物ごとのＲ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ６およびＲ７は、それぞれの場合において表Ａの１つの行に対応する、化合物。
【０１７１】
表５１１から５４０
式Ｉ．１８の化合物であって、Ｒ８ａ、Ｒ８ｂ、Ｒ８ｃ、Ｒ８ｄ、Ｒ９ａ、Ｒ９ｂ、Ｒ９ｃ、Ｒ９ｄ、Ｒ１０ａ、Ｒ１０ｂ、Ｒ１０ｃおよびＲ１０ｄの組み合わせが表６１から表９０のいずれかにて定義した通りであり、化合物ごとのＲ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ６およびＲ７は、それぞれの場合において表Ａの１つの行に対応する、化合物。
【０１７２】
表５４１から５７０
式Ｉ．１９の化合物であって、Ｒ８ａ、Ｒ８ｂ、Ｒ８ｃ、Ｒ８ｄ、Ｒ９ａ、Ｒ９ｂ、Ｒ９ｃ、Ｒ９ｄ、Ｒ１０ａ、Ｒ１０ｂ、Ｒ１０ｃおよびＲ１０ｄの組み合わせが表１から表３０のいずれかにて定義した通りであり、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ６およびＲ７がある化合物について、それぞれの場合において表Ｂの１つの行に対応する、化合物。
【０１７３】
表５７１から６００
式Ｉ．２０の化合物であって、Ｒ８ａ、Ｒ８ｂ、Ｒ８ｃ、Ｒ８ｄ、Ｒ９ａ、Ｒ９ｂ、Ｒ９ｃ、Ｒ９ｄ、Ｒ１０ａ、Ｒ１０ｂ、Ｒ１０ｃおよびＲ１０ｄの組み合わせが表３１から表６０のいずれかにて定義した通りであり、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ６およびＲ７がある化合物について、それぞれの場合において表Ｂの１つの行に対応する、化合物。
【０１７４】
表６０１から６３０
式Ｉ．２１の化合物であって、Ｒ８ａ、Ｒ８ｂ、Ｒ８ｃ、Ｒ８ｄ、Ｒ９ａ、Ｒ９ｂ、Ｒ９ｃ、Ｒ９ｄ、Ｒ１０ａ、Ｒ１０ｂ、Ｒ１０ｃおよびＲ１０ｄの組み合わせが表６１から表９０のいずれかにて定義した通りであり、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ６およびＲ７がある化合物について、それぞれの場合において表Ｂの１つの行に対応する、化合物。
【０１７５】
表６３１から６６０
式Ｉ．２２の化合物であって、Ｒ８ａ、Ｒ８ｂ、Ｒ８ｃ、Ｒ８ｄ、Ｒ９ａ、Ｒ９ｂ、Ｒ９ｃ、Ｒ９ｄ、Ｒ１０ａ、Ｒ１０ｂ、Ｒ１０ｃおよびＲ１０ｄの組み合わせが表１から表３０のいずれかにて定義した通りであり、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ６およびＲ７がある化合物について、それぞれの場合において表Ｂの１つの行に対応する、化合物。
【０１７６】
表６６１から６９０
式Ｉ．２３の化合物であって、Ｒ８ａ、Ｒ８ｂ、Ｒ８ｃ、Ｒ８ｄ、Ｒ９ａ、Ｒ９ｂ、Ｒ９ｃ、Ｒ９ｄ、Ｒ１０ａ、Ｒ１０ｂ、Ｒ１０ｃおよびＲ１０ｄの組み合わせが表３１から表６０のいずれかにて定義した通りであり、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ６およびＲ７がある化合物について、それぞれの場合において表Ｂの１つの行に対応する、化合物。
【０１７７】
表６９１から７２０
式Ｉ．２４の化合物であって、Ｒ８ａ、Ｒ８ｂ、Ｒ８ｃ、Ｒ８ｄ、Ｒ９ａ、Ｒ９ｂ、Ｒ９ｃ、Ｒ９ｄ、Ｒ１０ａ、Ｒ１０ｂ、Ｒ１０ｃおよびＲ１０ｄの組み合わせが表６１から表９０のいずれかにて定義した通りであり、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ６およびＲ７がある化合物について、それぞれの場合において表Ｂの１つの行に対応する、化合物。
【０１７８】
表７２１から７５０
式Ｉ．２５の化合物であって、Ｒ８ａ、Ｒ８ｂ、Ｒ８ｃ、Ｒ８ｄ、Ｒ９ａ、Ｒ９ｂ、Ｒ９ｃ、Ｒ９ｄ、Ｒ１０ａ、Ｒ１０ｂ、Ｒ１０ｃおよびＲ１０ｄの組み合わせが表１から表３０のいずれかにて定義した通りであり、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ６およびＲ７がある化合物について、それぞれの場合において表Ｂの１つの行に対応する、化合物。
【０１７９】
表７５１から７８０
式Ｉ．２６の化合物であって、Ｒ８ａ、Ｒ８ｂ、Ｒ８ｃ、Ｒ８ｄ、Ｒ９ａ、Ｒ９ｂ、Ｒ９ｃ、Ｒ９ｄ、Ｒ１０ａ、Ｒ１０ｂ、Ｒ１０ｃおよびＲ１０ｄの組み合わせが表３１から表６０のいずれかにて定義した通りであり、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ６およびＲ７がある化合物について、それぞれの場合において表Ｂの１つの行に対応する、化合物。
【０１８０】
表７８１から８１０
式Ｉ．２７の化合物であって、Ｒ８ａ、Ｒ８ｂ、Ｒ８ｃ、Ｒ８ｄ、Ｒ９ａ、Ｒ９ｂ、Ｒ９ｃ、Ｒ９ｄ、Ｒ１０ａ、Ｒ１０ｂ、Ｒ１０ｃおよびＲ１０ｄの組み合わせが表６１から表９０のいずれかにて定義した通りであり、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ６およびＲ７がある化合物について、それぞれの場合において表Ｂの１つの行に対応する、化合物。
【０１８１】
表８１１から８４０
式Ｉ．２８の化合物であって、Ｒ８ａ、Ｒ８ｂ、Ｒ８ｃ、Ｒ８ｄ、Ｒ９ａ、Ｒ９ｂ、Ｒ９ｃ、Ｒ９ｄ、Ｒ１０ａ、Ｒ１０ｂ、Ｒ１０ｃおよびＲ１０ｄの組み合わせが表１から表３０のいずれかにて定義した通りであり、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ６およびＲ７がある化合物について、それぞれの場合において表Ｂの１つの行に対応する、化合物。
【０１８２】
表８４１から８７０
式Ｉ．２９の化合物であって、Ｒ８ａ、Ｒ８ｂ、Ｒ８ｃ、Ｒ８ｄ、Ｒ９ａ、Ｒ９ｂ、Ｒ９ｃ、Ｒ９ｄ、Ｒ１０ａ、Ｒ１０ｂ、Ｒ１０ｃおよびＲ１０ｄの組み合わせが表３１から表６０のいずれかにて定義した通りであり、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ６およびＲ７がある化合物について、それぞれの場合において表Ｂの１つの行に対応する、化合物。
【０１８３】
表８７１から９００
式Ｉ．３０の化合物であって、Ｒ８ａ、Ｒ８ｂ、Ｒ８ｃ、Ｒ８ｄ、Ｒ９ａ、Ｒ９ｂ、Ｒ９ｃ、Ｒ９ｄ、Ｒ１０ａ、Ｒ１０ｂ、Ｒ１０ｃおよびＲ１０ｄの組み合わせが表６１から表９０のいずれかにて定義した通りであり、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ６およびＲ７がある化合物について、それぞれの場合において表Ｂの１つの行に対応する、化合物。
【０１８４】
表９０１から９３０
式Ｉ．３１の化合物であって、Ｒ８ａ、Ｒ８ｂ、Ｒ８ｃ、Ｒ８ｄ、Ｒ９ａ、Ｒ９ｂ、Ｒ９ｃ、Ｒ９ｄ、Ｒ１０ａ、Ｒ１０ｂ、Ｒ１０ｃおよびＲ１０ｄの組み合わせが表１から表３０のいずれかにて定義した通りであり、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ６およびＲ７がある化合物について、それぞれの場合において表Ｂの１つの行に対応する、化合物。
【０１８５】
表９３１から９６０
式Ｉ．３２の化合物であって、Ｒ８ａ、Ｒ８ｂ、Ｒ８ｃ、Ｒ８ｄ、Ｒ９ａ、Ｒ９ｂ、Ｒ９ｃ、Ｒ９ｄ、Ｒ１０ａ、Ｒ１０ｂ、Ｒ１０ｃおよびＲ１０ｄの組み合わせが表３１から表６０のいずれかにて定義した通りであり、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ６およびＲ７がある化合物について、それぞれの場合において表Ｂの１つの行に対応する、化合物。
【０１８６】
表９６１から９９０
式Ｉ．３３の化合物であって、Ｒ８ａ、Ｒ８ｂ、Ｒ８ｃ、Ｒ８ｄ、Ｒ９ａ、Ｒ９ｂ、Ｒ９ｃ、Ｒ９ｄ、Ｒ１０ａ、Ｒ１０ｂ、Ｒ１０ｃおよびＲ１０ｄの組み合わせが表６１から表９０のいずれかにて定義した通りであり、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ６およびＲ７がある化合物について、それぞれの場合において表Ｂの１つの行に対応する、化合物。
【０１８７】
表９９１から１０２０
式Ｉ．３４の化合物であって、Ｒ８ａ、Ｒ８ｂ、Ｒ８ｃ、Ｒ８ｄ、Ｒ９ａ、Ｒ９ｂ、Ｒ９ｃ、Ｒ９ｄ、Ｒ１０ａ、Ｒ１０ｂ、Ｒ１０ｃおよびＲ１０ｄの組み合わせが表１から表３０のいずれかにて定義した通りであり、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ６およびＲ７がある化合物について、それぞれの場合において表Ｂの１つの行に対応する、化合物。
【０１８８】
表１０２１から１０５０
式Ｉ．３５の化合物であって、Ｒ８ａ、Ｒ８ｂ、Ｒ８ｃ、Ｒ８ｄ、Ｒ９ａ、Ｒ９ｂ、Ｒ９ｃ、Ｒ９ｄ、Ｒ１０ａ、Ｒ１０ｂ、Ｒ１０ｃおよびＲ１０ｄの組み合わせが表３１から表６０のいずれかにて定義した通りであり、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ６およびＲ７がある化合物について、それぞれの場合において表Ｂの１つの行に対応する、化合物。
【０１８９】
表１０５１から１０８０
式Ｉ．３６の化合物であって、Ｒ８ａ、Ｒ８ｂ、Ｒ８ｃ、Ｒ８ｄ、Ｒ９ａ、Ｒ９ｂ、Ｒ９ｃ、Ｒ９ｄ、Ｒ１０ａ、Ｒ１０ｂ、Ｒ１０ｃおよびＲ１０ｄの組み合わせが表６１から表９０のいずれかにて定義した通りであり、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ６およびＲ７がある化合物について、それぞれの場合において表Ｂの１つの行に対応する、化合物。
【０１９０】
表１０８１から１１１０
式Ｉ．３７の化合物であって、Ｒ８ａ、Ｒ８ｂ、Ｒ８ｃ、Ｒ８ｄ、Ｒ９ａ、Ｒ９ｂ、Ｒ９ｃ、Ｒ９ｄ、Ｒ１０ａ、Ｒ１０ｂ、Ｒ１０ｃおよびＲ１０ｄの組み合わせが表１から表３０のいずれかにて定義した通りであり、化合物ごとのＲ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ６およびＲ７は、それぞれの場合において表Ａの１つの行に対応する、化合物。
【０１９１】
表１１１１から１１４０
式Ｉ．３８の化合物であって、Ｒ８ａ、Ｒ８ｂ、Ｒ８ｃ、Ｒ８ｄ、Ｒ９ａ、Ｒ９ｂ、Ｒ９ｃ、Ｒ９ｄ、Ｒ１０ａ、Ｒ１０ｂ、Ｒ１０ｃおよびＲ１０ｄの組み合わせが表３１から表６０のいずれかにて定義した通りであり、化合物ごとのＲ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ６およびＲ７は、それぞれの場合において表Ａの１つの行に対応する、化合物。
【０１９２】
表１１４１から１１７０
式Ｉ．３９の化合物であって、Ｒ８ａ、Ｒ８ｂ、Ｒ８ｃ、Ｒ８ｄ、Ｒ９ａ、Ｒ９ｂ、Ｒ９ｃ、Ｒ９ｄ、Ｒ１０ａ、Ｒ１０ｂ、Ｒ１０ｃおよびＲ１０ｄの組み合わせが表６１から表９０のいずれかにて定義した通りであり、化合物ごとのＲ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ６およびＲ７は、それぞれの場合において表Ａの１つの行に対応する、化合物。
【０１９３】
表１１７１から１２００
式Ｉ．４０の化合物であって、Ｒ８ａ、Ｒ８ｂ、Ｒ８ｃ、Ｒ８ｄ、Ｒ９ａ、Ｒ９ｂ、Ｒ９ｃ、Ｒ９ｄ、Ｒ１０ａ、Ｒ１０ｂ、Ｒ１０ｃおよびＲ１０ｄの組み合わせが表１から表３０のいずれかにて定義した通りであり、化合物ごとのＲ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ６およびＲ７は、それぞれの場合において表Ａの１つの行に対応する、化合物。
【０１９４】
表１２０１から１２３０
式Ｉ．４１の化合物であって、Ｒ８ａ、Ｒ８ｂ、Ｒ８ｃ、Ｒ８ｄ、Ｒ９ａ、Ｒ９ｂ、Ｒ９ｃ、Ｒ９ｄ、Ｒ１０ａ、Ｒ１０ｂ、Ｒ１０ｃおよびＲ１０ｄの組み合わせが表３１から表６０のいずれかにて定義した通りであり、化合物ごとのＲ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ６およびＲ７は、それぞれの場合において表Ａの１つの行に対応する、化合物。
【０１９５】
表１２３１から１２６０
式Ｉ．４２の化合物であって、Ｒ８ａ、Ｒ８ｂ、Ｒ８ｃ、Ｒ８ｄ、Ｒ９ａ、Ｒ９ｂ、Ｒ９ｃ、Ｒ９ｄ、Ｒ１０ａ、Ｒ１０ｂ、Ｒ１０ｃおよびＲ１０ｄの組み合わせが表６１から表９０のいずれかにて定義した通りであり、化合物ごとのＲ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ６およびＲ７は、それぞれの場合において表Ａの１つの行に対応する、化合物。
【０１９６】
表１２６１から１２９０
式Ｉ．４３の化合物であって、Ｒ８ａ、Ｒ８ｂ、Ｒ８ｃ、Ｒ８ｄ、Ｒ９ａ、Ｒ９ｂ、Ｒ９ｃ、Ｒ９ｄ、Ｒ１０ａ、Ｒ１０ｂ、Ｒ１０ｃおよびＲ１０ｄの組み合わせが表１から表３０のいずれかにて定義した通りであり、化合物ごとのＲ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ６およびＲ７は、それぞれの場合において表Ａの１つの行に対応する、化合物。
【０１９７】
表１２９１から１３２０
式Ｉ．４４の化合物であって、Ｒ８ａ、Ｒ８ｂ、Ｒ８ｃ、Ｒ８ｄ、Ｒ９ａ、Ｒ９ｂ、Ｒ９ｃ、Ｒ９ｄ、Ｒ１０ａ、Ｒ１０ｂ、Ｒ１０ｃおよびＲ１０ｄの組み合わせが表３１から表６０のいずれかにて定義した通りであり、化合物ごとのＲ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ６およびＲ７は、それぞれの場合において表Ａの１つの行に対応する、化合物。
【０１９８】
表１３２１から１３５０
式Ｉ．４５の化合物であって、Ｒ８ａ、Ｒ８ｂ、Ｒ８ｃ、Ｒ８ｄ、Ｒ９ａ、Ｒ９ｂ、Ｒ９ｃ、Ｒ９ｄ、Ｒ１０ａ、Ｒ１０ｂ、Ｒ１０ｃおよびＲ１０ｄの組み合わせが表６１から表９０のいずれかにて定義した通りであり、化合物ごとのＲ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ６およびＲ７は、それぞれの場合において表Ａの１つの行に対応する、化合物。
【０１９９】
表１３５１から１３８０
式Ｉ．４６の化合物であって、Ｒ８ａ、Ｒ８ｂ、Ｒ８ｃ、Ｒ８ｄ、Ｒ９ａ、Ｒ９ｂ、Ｒ９ｃ、Ｒ９ｄ、Ｒ１０ａ、Ｒ１０ｂ、Ｒ１０ｃおよびＲ１０ｄの組み合わせが表１から表３０のいずれかにて定義した通りであり、化合物ごとのＲ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ６およびＲ７は、それぞれの場合において表Ａの１つの行に対応する、化合物。
【０２００】
表１３８１から１４１０
式Ｉ．４７の化合物であって、Ｒ８ａ、Ｒ８ｂ、Ｒ８ｃ、Ｒ８ｄ、Ｒ９ａ、Ｒ９ｂ、Ｒ９ｃ、Ｒ９ｄ、Ｒ１０ａ、Ｒ１０ｂ、Ｒ１０ｃおよびＲ１０ｄの組み合わせが表３１から表６０のいずれかにて定義した通りであり、化合物ごとのＲ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ６およびＲ７は、それぞれの場合において表Ａの１つの行に対応する、化合物。
【０２０１】
表１４１１から１４４０
式Ｉ．４８の化合物であって、Ｒ８ａ、Ｒ８ｂ、Ｒ８ｃ、Ｒ８ｄ、Ｒ９ａ、Ｒ９ｂ、Ｒ９ｃ、Ｒ９ｄ、Ｒ１０ａ、Ｒ１０ｂ、Ｒ１０ｃおよびＲ１０ｄの組み合わせが表６１から表９０のいずれかにて定義した通りであり、化合物ごとのＲ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ６およびＲ７は、それぞれの場合において表Ａの１つの行に対応する、化合物。
【０２０２】
表１４４１から１４７０
式Ｉ．４９の化合物であって、Ｒ８ａ、Ｒ８ｂ、Ｒ８ｃ、Ｒ８ｄ、Ｒ９ａ、Ｒ９ｂ、Ｒ９ｃ、Ｒ９ｄ、Ｒ１０ａ、Ｒ１０ｂ、Ｒ１０ｃおよびＲ１０ｄの組み合わせが表１から表３０のいずれかにて定義した通りであり、化合物ごとのＲ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ６およびＲ７は、それぞれの場合において表Ａの１つの行に対応する、化合物。
【０２０３】
表１４７１から１５００
式Ｉ．５０の化合物であって、Ｒ８ａ、Ｒ８ｂ、Ｒ８ｃ、Ｒ８ｄ、Ｒ９ａ、Ｒ９ｂ、Ｒ９ｃ、Ｒ９ｄ、Ｒ１０ａ、Ｒ１０ｂ、Ｒ１０ｃおよびＲ１０ｄの組み合わせが表３１から表６０のいずれかにて定義した通りであり、化合物ごとのＲ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ６およびＲ７は、それぞれの場合において表Ａの１つの行に対応する、化合物。
【０２０４】
表１５０１から１５３０
式Ｉ．５１の化合物であって、Ｒ８ａ、Ｒ８ｂ、Ｒ８ｃ、Ｒ８ｄ、Ｒ９ａ、Ｒ９ｂ、Ｒ９ｃ、Ｒ９ｄ、Ｒ１０ａ、Ｒ１０ｂ、Ｒ１０ｃおよびＲ１０ｄの組み合わせが表６１から表９０のいずれかにて定義した通りであり、化合物ごとのＲ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ６およびＲ７は、それぞれの場合において表Ａの１つの行に対応する、化合物。
【０２０５】
表１５３１から１５６０
式Ｉ．５２の化合物であって、Ｒ８ａ、Ｒ８ｂ、Ｒ８ｃ、Ｒ８ｄ、Ｒ９ａ、Ｒ９ｂ、Ｒ９ｃ、Ｒ９ｄ、Ｒ１０ａ、Ｒ１０ｂ、Ｒ１０ｃおよびＲ１０ｄの組み合わせが表１から表３０のいずれかにて定義した通りであり、化合物ごとのＲ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ６およびＲ７は、それぞれの場合において表Ａの１つの行に対応する、化合物。
【０２０６】
表１５６１から１５９０
式Ｉ．５３の化合物であって、Ｒ８ａ、Ｒ８ｂ、Ｒ８ｃ、Ｒ８ｄ、Ｒ９ａ、Ｒ９ｂ、Ｒ９ｃ、Ｒ９ｄ、Ｒ１０ａ、Ｒ１０ｂ、Ｒ１０ｃおよびＲ１０ｄの組み合わせが表３１から表６０のいずれかにて定義した通りであり、化合物ごとのＲ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ６およびＲ７は、それぞれの場合において表Ａの１つの行に対応する、化合物。
【０２０７】
表１５９１から１６２０
式Ｉ．５４の化合物であって、Ｒ８ａ、Ｒ８ｂ、Ｒ８ｃ、Ｒ８ｄ、Ｒ９ａ、Ｒ９ｂ、Ｒ９ｃ、Ｒ９ｄ、Ｒ１０ａ、Ｒ１０ｂ、Ｒ１０ｃおよびＲ１０ｄの組み合わせが表６１から表９０のいずれかにて定義した通りであり、化合物ごとのＲ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ６およびＲ７は、それぞれの場合において表Ａの１つの行に対応する、化合物。
【０２０８】
表１６２１から１６５０
式Ｉ．５５の化合物であって、Ｒ８ａ、Ｒ８ｂ、Ｒ８ｃ、Ｒ８ｄ、Ｒ９ａ、Ｒ９ｂ、Ｒ９ｃ、Ｒ９ｄ、Ｒ１０ａ、Ｒ１０ｂ、Ｒ１０ｃおよびＲ１０ｄの組み合わせが表１から表３０のいずれかにて定義した通りであり、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ６およびＲ７がある化合物について、それぞれの場合において表Ｂの１つの行に対応する、化合物。
【０２０９】
表１６５１から１６８０
式Ｉ．５６の化合物であって、Ｒ８ａ、Ｒ８ｂ、Ｒ８ｃ、Ｒ８ｄ、Ｒ９ａ、Ｒ９ｂ、Ｒ９ｃ、Ｒ９ｄ、Ｒ１０ａ、Ｒ１０ｂ、Ｒ１０ｃおよびＲ１０ｄの組み合わせが表３１から表６０のいずれかにて定義した通りであり、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ６およびＲ７がある化合物について、それぞれの場合において表Ｂの１つの行に対応する、化合物。
【０２１０】
表１６８１から１７１０
式Ｉ．５７の化合物であって、Ｒ８ａ、Ｒ８ｂ、Ｒ８ｃ、Ｒ８ｄ、Ｒ９ａ、Ｒ９ｂ、Ｒ９ｃ、Ｒ９ｄ、Ｒ１０ａ、Ｒ１０ｂ、Ｒ１０ｃおよびＲ１０ｄの組み合わせが表６１から表９０のいずれかにて定義した通りであり、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ６およびＲ７がある化合物について、それぞれの場合において表Ｂの１つの行に対応する、化合物。
【０２１１】
表１７１１から１７４０
式Ｉ．５８の化合物であって、Ｒ８ａ、Ｒ８ｂ、Ｒ８ｃ、Ｒ８ｄ、Ｒ９ａ、Ｒ９ｂ、Ｒ９ｃ、Ｒ９ｄ、Ｒ１０ａ、Ｒ１０ｂ、Ｒ１０ｃおよびＲ１０ｄの組み合わせが表１から表３０のいずれかにて定義した通りであり、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ６およびＲ７がある化合物について、それぞれの場合において表Ｂの１つの行に対応する、化合物。
【０２１２】
表１７４１から１７７０
式Ｉ．５９の化合物であって、Ｒ８ａ、Ｒ８ｂ、Ｒ８ｃ、Ｒ８ｄ、Ｒ９ａ、Ｒ９ｂ、Ｒ９ｃ、Ｒ９ｄ、Ｒ１０ａ、Ｒ１０ｂ、Ｒ１０ｃおよびＲ１０ｄの組み合わせが表３１から表６０のいずれかにて定義した通りであり、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ６およびＲ７がある化合物について、それぞれの場合において表Ｂの１つの行に対応する、化合物。
【０２１３】
表１７７１から１８００
式Ｉ．６０の化合物であって、Ｒ８ａ、Ｒ８ｂ、Ｒ８ｃ、Ｒ８ｄ、Ｒ９ａ、Ｒ９ｂ、Ｒ９ｃ、Ｒ９ｄ、Ｒ１０ａ、Ｒ１０ｂ、Ｒ１０ｃおよびＲ１０ｄの組み合わせが表６１から表９０のいずれかにて定義した通りであり、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ６およびＲ７がある化合物について、それぞれの場合において表Ｂの１つの行に対応する、化合物。
【０２１４】
表１８０１から１８３０
式Ｉ．６１の化合物であって、Ｒ８ａ、Ｒ８ｂ、Ｒ８ｃ、Ｒ８ｄ、Ｒ９ａ、Ｒ９ｂ、Ｒ９ｃ、Ｒ９ｄ、Ｒ１０ａ、Ｒ１０ｂ、Ｒ１０ｃおよびＲ１０ｄの組み合わせが表１から表３０のいずれかにて定義した通りであり、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ６およびＲ７がある化合物について、それぞれの場合において表Ｂの１つの行に対応する、化合物。
【０２１５】
表１８３１から１８６０
式Ｉ．６２の化合物であって、Ｒ８ａ、Ｒ８ｂ、Ｒ８ｃ、Ｒ８ｄ、Ｒ９ａ、Ｒ９ｂ、Ｒ９ｃ、Ｒ９ｄ、Ｒ１０ａ、Ｒ１０ｂ、Ｒ１０ｃおよびＲ１０ｄの組み合わせが表３１から表６０のいずれかにて定義した通りであり、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ６およびＲ７がある化合物について、それぞれの場合において表Ｂの１つの行に対応する、化合物。
【０２１６】
表１８６１から１８９０
式Ｉ．６３の化合物であって、Ｒ８ａ、Ｒ８ｂ、Ｒ８ｃ、Ｒ８ｄ、Ｒ９ａ、Ｒ９ｂ、Ｒ９ｃ、Ｒ９ｄ、Ｒ１０ａ、Ｒ１０ｂ、Ｒ１０ｃおよびＲ１０ｄの組み合わせが表６１から表９０のいずれかにて定義した通りであり、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ６およびＲ７がある化合物について、それぞれの場合において表Ｂの１つの行に対応する、化合物。
【０２１７】
表１８９１から１９２０
式Ｉ．６４の化合物であって、Ｒ８ａ、Ｒ８ｂ、Ｒ８ｃ、Ｒ８ｄ、Ｒ９ａ、Ｒ９ｂ、Ｒ９ｃ、Ｒ９ｄ、Ｒ１０ａ、Ｒ１０ｂ、Ｒ１０ｃおよびＲ１０ｄの組み合わせが表１から表３０のいずれかにて定義した通りであり、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ６およびＲ７がある化合物について、それぞれの場合において表Ｂの１つの行に対応する、化合物。
【０２１８】
表１９２１から１９５０
式Ｉ．６５の化合物であって、Ｒ８ａ、Ｒ８ｂ、Ｒ８ｃ、Ｒ８ｄ、Ｒ９ａ、Ｒ９ｂ、Ｒ９ｃ、Ｒ９ｄ、Ｒ１０ａ、Ｒ１０ｂ、Ｒ１０ｃおよびＲ１０ｄの組み合わせが表３１から表６０のいずれかにて定義した通りであり、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ６およびＲ７がある化合物について、それぞれの場合において表Ｂの１つの行に対応する、化合物。
【０２１９】
表１９５１から１９８０
式Ｉ．６６の化合物であって、Ｒ８ａ、Ｒ８ｂ、Ｒ８ｃ、Ｒ８ｄ、Ｒ９ａ、Ｒ９ｂ、Ｒ９ｃ、Ｒ９ｄ、Ｒ１０ａ、Ｒ１０ｂ、Ｒ１０ｃおよびＲ１０ｄの組み合わせが表６１から表９０のいずれかにて定義した通りであり、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ６およびＲ７がある化合物について、それぞれの場合において表Ｂの１つの行に対応する、化合物。
【０２２０】
表１９８１から２０１０
式Ｉ．６７の化合物であって、Ｒ８ａ、Ｒ８ｂ、Ｒ８ｃ、Ｒ８ｄ、Ｒ９ａ、Ｒ９ｂ、Ｒ９ｃ、Ｒ９ｄ、Ｒ１０ａ、Ｒ１０ｂ、Ｒ１０ｃおよびＲ１０ｄの組み合わせが表１から表３０のいずれかにて定義した通りであり、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ６およびＲ７がある化合物について、それぞれの場合において表Ｂの１つの行に対応する、化合物。
【０２２１】
表２０１１から２０４０
式Ｉ．６８の化合物であって、Ｒ８ａ、Ｒ８ｂ、Ｒ８ｃ、Ｒ８ｄ、Ｒ９ａ、Ｒ９ｂ、Ｒ９ｃ、Ｒ９ｄ、Ｒ１０ａ、Ｒ１０ｂ、Ｒ１０ｃおよびＲ１０ｄの組み合わせが表３１から表６０のいずれかにて定義した通りであり、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ６およびＲ７がある化合物について、それぞれの場合において表Ｂの１つの行に対応する、化合物。
【０２２２】
表２０４１から２０７０
式Ｉ．６９の化合物であって、Ｒ８ａ、Ｒ８ｂ、Ｒ８ｃ、Ｒ８ｄ、Ｒ９ａ、Ｒ９ｂ、Ｒ９ｃ、Ｒ９ｄ、Ｒ１０ａ、Ｒ１０ｂ、Ｒ１０ｃおよびＲ１０ｄの組み合わせが表６１から表９０のいずれかにて定義した通りであり、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ６およびＲ７がある化合物について、それぞれの場合において表Ｂの１つの行に対応する、化合物。
【０２２３】
表２０７１から２１００
式Ｉ．７０の化合物であって、Ｒ８ａ、Ｒ８ｂ、Ｒ８ｃ、Ｒ８ｄ、Ｒ９ａ、Ｒ９ｂ、Ｒ９ｃ、Ｒ９ｄ、Ｒ１０ａ、Ｒ１０ｂ、Ｒ１０ｃおよびＲ１０ｄの組み合わせが表１から表３０のいずれかにて定義した通りであり、化合物ごとのＲ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ６およびＲ７は、それぞれの場合において表Ａの１つの行に対応する、化合物。
【０２２４】
表２１０１から２１３０
式Ｉ．７１の化合物であって、Ｒ８ａ、Ｒ８ｂ、Ｒ８ｃ、Ｒ８ｄ、Ｒ９ａ、Ｒ９ｂ、Ｒ９ｃ、Ｒ９ｄ、Ｒ１０ａ、Ｒ１０ｂ、Ｒ１０ｃおよびＲ１０ｄの組み合わせが表３１から表６０のいずれかにて定義した通りであり、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ６およびＲ７がある化合物について、それぞれの場合において表Ｂの１つの行に対応する、化合物。
【０２２５】
表２１３１から２１６０
式Ｉ．７２の化合物であって、Ｒ８ａ、Ｒ８ｂ、Ｒ８ｃ、Ｒ８ｄ、Ｒ９ａ、Ｒ９ｂ、Ｒ９ｃ、Ｒ９ｄ、Ｒ１０ａ、Ｒ１０ｂ、Ｒ１０ｃおよびＲ１０ｄの組み合わせが表６１から表９０のいずれかにて定義した通りであり、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ６およびＲ７がある化合物について、それぞれの場合において表Ｂの１つの行に対応する、化合物。
【０２２６】
表２１６１から２１９０
式Ｉ．７３の化合物であって、Ｒ８ａ、Ｒ８ｂ、Ｒ８ｃ、Ｒ８ｄ、Ｒ９ａ、Ｒ９ｂ、Ｒ９ｃ、Ｒ９ｄ、Ｒ１０ａ、Ｒ１０ｂ、Ｒ１０ｃおよびＲ１０ｄの組み合わせが表１から表３０のいずれかにて定義した通りであり、化合物ごとのＲ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ６およびＲ７は、それぞれの場合において表Ａの１つの行に対応する、化合物。
【０２２７】
表２１９１から２２２０
式Ｉ．７４の化合物であって、Ｒ８ａ、Ｒ８ｂ、Ｒ８ｃ、Ｒ８ｄ、Ｒ９ａ、Ｒ９ｂ、Ｒ９ｃ、Ｒ９ｄ、Ｒ１０ａ、Ｒ１０ｂ、Ｒ１０ｃおよびＲ１０ｄの組み合わせが表３１から表６０のいずれかにて定義した通りであり、化合物ごとのＲ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ６およびＲ７は、それぞれの場合において表Ａの１つの行に対応する、化合物。
【０２２８】
表２２２１から２２５０
式Ｉ．７５の化合物であって、Ｒ８ａ、Ｒ８ｂ、Ｒ８ｃ、Ｒ８ｄ、Ｒ９ａ、Ｒ９ｂ、Ｒ９ｃ、Ｒ９ｄ、Ｒ１０ａ、Ｒ１０ｂ、Ｒ１０ｃおよびＲ１０ｄの組み合わせが表６１から表９０のいずれかにて定義した通りであり、化合物ごとのＲ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ６およびＲ７は、それぞれの場合において表Ａの１つの行に対応する、化合物。
【０２２９】
表２２５１から２２８０
式Ｉ．７６の化合物であって、Ｒ８ａ、Ｒ８ｂ、Ｒ８ｃ、Ｒ８ｄ、Ｒ９ａ、Ｒ９ｂ、Ｒ９ｃ、Ｒ９ｄ、Ｒ１０ａ、Ｒ１０ｂ、Ｒ１０ｃおよびＲ１０ｄの組み合わせが表１から表３０のいずれかにて定義した通りであり、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ６およびＲ７がある化合物について、それぞれの場合において表Ｂの１つの行に対応する、化合物。
【０２３０】
表２２８１から２３１０
式Ｉ．７７の化合物であって、Ｒ８ａ、Ｒ８ｂ、Ｒ８ｃ、Ｒ８ｄ、Ｒ９ａ、Ｒ９ｂ、Ｒ９ｃ、Ｒ９ｄ、Ｒ１０ａ、Ｒ１０ｂ、Ｒ１０ｃおよびＲ１０ｄの組み合わせが表３１から表６０のいずれかにて定義した通りであり、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ６およびＲ７がある化合物について、それぞれの場合において表Ｂの１つの行に対応する、化合物。
【０２３１】
表２３１１から２３４０
式Ｉ．７８の化合物であって、Ｒ８ａ、Ｒ８ｂ、Ｒ８ｃ、Ｒ８ｄ、Ｒ９ａ、Ｒ９ｂ、Ｒ９ｃ、Ｒ９ｄ、Ｒ１０ａ、Ｒ１０ｂ、Ｒ１０ｃおよびＲ１０ｄの組み合わせが表６１から表９０のいずれかにて定義した通りであり、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ６およびＲ７がある化合物について、それぞれの場合において表Ｂの１つの行に対応する、化合物。
【０２３２】
表２３４１から２３７０
式Ｉ．７９の化合物であって、Ｒ８ａ、Ｒ８ｂ、Ｒ８ｃ、Ｒ８ｄ、Ｒ９ａ、Ｒ９ｂ、Ｒ９ｃ、Ｒ９ｄ、Ｒ１０ａ、Ｒ１０ｂ、Ｒ１０ｃおよびＲ１０ｄの組み合わせが表１から表３０のいずれかにて定義した通りであり、化合物ごとのＲ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ６およびＲ７は、それぞれの場合において表Ａの１つの行に対応する、化合物。
【０２３３】
表２３７０から２４００
式Ｉ．８０の化合物であって、Ｒ８ａ、Ｒ８ｂ、Ｒ８ｃ、Ｒ８ｄ、Ｒ９ａ、Ｒ９ｂ、Ｒ９ｃ、Ｒ９ｄ、Ｒ１０ａ、Ｒ１０ｂ、Ｒ１０ｃおよびＲ１０ｄの組み合わせが表３１から表６０のいずれかにて定義した通りであり、化合物ごとのＲ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ６およびＲ７は、それぞれの場合において表Ａの１つの行に対応する、化合物。
【０２３４】
表２４０１から２４３０
式Ｉ．８１の化合物であって、Ｒ８ａ、Ｒ８ｂ、Ｒ８ｃ、Ｒ８ｄ、Ｒ９ａ、Ｒ９ｂ、Ｒ９ｃ、Ｒ９ｄ、Ｒ１０ａ、Ｒ１０ｂ、Ｒ１０ｃおよびＲ１０ｄの組み合わせが表６１から表９０のいずれかにて定義した通りであり、化合物ごとのＲ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ６およびＲ７は、それぞれの場合において表Ａの１つの行に対応する、化合物。
【０２３５】
表２４３１から２４６０
式Ｉ．８２の化合物であって、Ｒ８ａ、Ｒ８ｂ、Ｒ８ｃ、Ｒ８ｄ、Ｒ９ａ、Ｒ９ｂ、Ｒ９ｃ、Ｒ９ｄ、Ｒ１０ａ、Ｒ１０ｂ、Ｒ１０ｃおよびＲ１０ｄの組み合わせが表１から表３０のいずれかにて定義した通りであり、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ６およびＲ７がある化合物について、それぞれの場合において表Ｂの１つの行に対応する、化合物。
【０２３６】
表２４６１から２４９０
式Ｉ．８３の化合物であって、Ｒ８ａ、Ｒ８ｂ、Ｒ８ｃ、Ｒ８ｄ、Ｒ９ａ、Ｒ９ｂ、Ｒ９ｃ、Ｒ９ｄ、Ｒ１０ａ、Ｒ１０ｂ、Ｒ１０ｃおよびＲ１０ｄの組み合わせが表３１から表６０のいずれかにて定義した通りであり、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ６およびＲ７がある化合物について、それぞれの場合において表Ｂの１つの行に対応する、化合物。
【０２３７】
表２４９１から２５２０
式Ｉ．８４の化合物であって、Ｒ８ａ、Ｒ８ｂ、Ｒ８ｃ、Ｒ８ｄ、Ｒ９ａ、Ｒ９ｂ、Ｒ９ｃ、Ｒ９ｄ、Ｒ１０ａ、Ｒ１０ｂ、Ｒ１０ｃおよびＲ１０ｄの組み合わせが表６１から表９０のいずれかにて定義した通りであり、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ６およびＲ７がある化合物について、それぞれの場合において表Ｂの１つの行に対応する、化合物。
【表１】
2016510789.tif 000012
2016510789.tif 000013
2016510789.tif 000014
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【表２】
2016510789.tif 000147
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【０２３８】
Ｒ３の位置（例えば、３位／５位／６位）は、ラジカルＲ１およびＲ２の２位および４位との相対位置ならびにＳＯ２基への環の付着点の１位との相対位置である。
【０２３９】
前述の化合物Ｉ．１からＩ．７２のうち好ましい化合物は式Ｉ．１からＩ．６およびＩ．３７からＩ．４２の化合物、特に式Ｉ．１からＩ．６の化合物である。特に好ましいのは式Ｉ．１からＩ．３の化合物である。
【０２４０】
特定の実施形態において、化合物Ｉは実施例において指定の化合物から、遊離塩基として選択される、または該化合物の医薬として許容される塩、Ｎ−オキシドまたは立体異性体またはラセミ化合物またはその立体異性体混合物の形態である。
【０２４１】
本発明の化合物Ｉは、２−オキシインドール環の３位にキラル中心を有する。したがって、本発明の化合物は鏡像体の１：１混合物（ラセミ化合物）の形態、または２つの鏡像体のうち１つ、すなわち直線偏光の振動平面を左に回転（すなわちマイナス回転）させる鏡像体（以下、（−）鏡像体という）もしくは直線偏光の振動平面を右に回転（すなわちプラス回転）させる鏡像体（以下、（＋）鏡像体という）のいずれかが濃縮される鏡像体の非ラセミ混合物の形態、または実質的にエナンチオピュアな化合物の形態、つまり実質的にエナンチオピュアな（−）鏡像体もしくは（＋）鏡像体の形態であり得る。本発明の化合物は単一の非対称中心を有し、キラル軸／面を有さないことから、非ラセミ混合物は、Ｒ鏡像体またはＳ鏡像体のいずれかが優勢である鏡像体の混合物と定義することもできる。実質的にエナンチオピュアな化合物は、したがって、実質的にエナンチオピュアなＲ鏡像体または実質的にエナンチオピュアなＳ鏡像体と定義することもできる。
【０２４２】
「実質的にエナンチオピュアな化合物」は、本発明の文脈において、少なくとも８０％ｅｅ、好ましくは少なくとも８５％ｅｅ、より好ましくは少なくとも９０％ｅｅ、さらに好ましくは少なくとも９５％ｅｅ、特に少なくとも９８％ｅｅの鏡像体過剰率（ｅｅ；％ｅｅ＝（Ｒ−Ｓ）／（Ｒ＋Ｓ）×１００または（Ｓ−Ｒ）／（Ｓ＋Ｒ）×１００）を有する化合物を意味する。
【０２４３】
本発明の一実施形態において、本発明の化合物は実質的にエナンチオピュアな化合物の形態である。特に好ましい化合物は少なくとも８５％ｅｅ、より好ましくは少なくとも９０％ｅｅ、さらに好ましくは少なくとも９５％ｅｅ、特に少なくとも９８％ｅｅの鏡像体過剰率を有する。
【０２４４】
したがって、本発明は、純粋な鏡像体および例えば１つの鏡像体が濃縮形態で存在する混合物など鏡像体混合物の両方だけでなく、ラセミ化合物にも関する。本発明は、化合物Ｉの純粋な鏡像体の医薬として許容される塩、および化合物Ｉの医薬として許容される塩の形態での鏡像体の混合物にも関する。
【０２４５】
本発明の好ましい実施形態は、光学活性形態であり、式Ｉの関連化合物の鏡像体がＳ鏡像体である、遊離塩基の形態である、またはその医薬として許容される塩であることを特徴とする、上記で詳述した式Ｉの化合物である。
【０２４６】
特に好ましいのは、対応するＳ鏡像体が５０％ｅｅを超える、特に好ましくは少なくとも８０％ｅｅ、より好ましくは少なくとも９０％ｅｅ、さらに好ましくは少なくとも９５％ｅｅ、特に少なくとも９８％ｅｅの光学純度（鏡像体過剰率、ｅｅ）で存在する、上記で詳述した一般式Ｉの化合物およびその医薬として許容される塩である。
【０２４７】
同様に好ましい本発明の実施形態は、光学不活性形態である、すなわちラセミ化合物の形態またはラセミ化合物の医薬として許容される塩の形態であることを特徴とする、上記で詳述した一般式Ｉの化合物である。
【０２４８】
本発明のオキシインドール誘導体を調製するための合成経路の例を以下に記載する。
【０２４９】
本発明の化合物は、類似の化合物の合成について冒頭にて言及のＷＯ２００５／０３０７５５、ＷＯ２００６／００５６０９および他の文献に記載の方法を使用して調製することができ、この調製の概要を合成スキーム１に例示する。これらの合成スキームにおける変数は、式Ｉと同じ意味を有する。
【０２５０】
３−ヒドロキシ−１，３−ジヒドロインドール−２−オンＩＶは、メタル化複素環ＩＩＩをイサチンＩＩの３−ケト基に添加することによって得ることができる。例えば対応するグリニャール（Ｍｇ）またはオルガニルリチウム化合物などメタル化複素環は、任意の従来的方法でハロゲンまたは炭化水素化合物から得ることができる。方法の例は、Ｈｏｕｂｅｎ−Ｗｅｙｌ、Ｍｅｔｈｏｄｅｎ  ｄｅｒ  Ｏｒｇａｎｉｓｃｈｅｎ  Ｃｈｅｍｉｅ、第１３巻、１−２、Ｍｇ  ａｎｄ  Ｌｉ  ｃｏｍｐｏｕｎｄｓの章に記載されている。イサチンＩＩは市販のものを入手するか、または文献（Ａｄｖａｎｃｅｓ  ｉｎ  Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、Ａ．Ｒ．ＫａｔｒｉｔｚｋｙおよびＡ．Ｊ．Ｂｏｕｌｔｏｎ、Ａｃａｄｅｍｉｃ  Ｐｒｅｓｓ、Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ、１９７５、１８、２−５８頁；Ｊ．Ｂｒａｚｉｌ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．１２、２７３−３２４頁、２００１）に記載の方法と同様の方法で調製した。
【０２５１】
３−ヒドロキシオキシインドールＩＶは、３位に離脱基ＬＧ’を有する化合物Ｖへと転換させることができ、この場合の離脱基ＬＧ’は例えば塩素または臭素など従来的な離脱基である。例えばＬＧ’が塩素である中間体Ｖは、アルコールＩＶを、例えばピリジンなど塩基の存在下で、例えばジクロロメタンなど適切な溶媒中での塩化チオニルでの処理によって調製することができる。
【０２５２】
化合物Ｖをその後、例えばアンモニアなどアミンと置換反応させて、アミンＶＩを得ることができる。化合物ＶＩをその後、例えばＤＭＦ中のカリウムｔｅｒｔ−ブトキシドまたは水素化ナトリウムなど強塩基での脱プロトン化させた後での塩化スルホニルＶＩＩでの処理により、スルホニル化生成物ＶＩＩＩへと転換させることができる。採用する塩化スルホニルＶＩＩは購入することができ、または既知のプロセス（例えば、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．４０、１１４９頁（１９９７））により調製することができる。その後、化合物ＶＩＩＩを、例えばピリジンなど塩基の存在下でクロロギ酸フェニルと反応させて、対応するカルバミン酸フェニルＩＸを得る。
【０２５３】
３位に尿素基を有する一般式Ｉの本発明の化合物は、ＷＯ２００５／０３０７５５およびＷＯ２００６／００５６０９に記載の通り、また合成スキーム１に記載の通り、２通りの異なる手順により調製することができる。第１の手順では、化合物ＩＸをまず、必要な場合は高温で、例えばトリエチレンアミンまたはジイソプロピルエチルアミンなど補助塩基を添加して、アミンＸと反応させる。ＰＧは保護基、典型的にはＢｏｃである。その後の脱保護（Ｂｏｃの場合、典型的にジクロロメタン中でのトリフルオロ酢酸での処理）により化合物ＸＩＩが得られ、これをその後オキセタン−３−オンＸＩＩＩと反応させて、Ｘ３が結合である化合物Ｉを得る。後者の反応は、適切な還元剤、例えばホウ素ベースの還元剤、典型的にトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウムまたシアノ水素化ホウ素ナトリウムなどボロン酸エステルの存在下で行われる。Ｘ３がＣＨ２である化合物を得るには、場合により炭素置換基Ｒ１０を有するオキセタン−３−カルバルデヒドを、オキセタノンＸＩＩＩの代わりに使用する。Ｘ３がＣＯである化合物を得るには、場合により炭素置換基Ｒ１０を有するオキセタン−３−カルボニルクロリドを、オキセタノンＸＩＩＩの代わりに使用する。
【０２５４】
第２の手順では、化合物ＩＸをアミンＸＩＶと反応させる。この反応は一般的に、トリエチルアミンまたはジイソプロピルエチルアミンなど塩基の存在下で行われる。
【化３】
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2016510789.tif 000171
【０２５５】
アミンＸは購入することができ、または文献から既知の方法により調製することができる。Ｘ３が結合である化合物ＸＩＶは、化合物Ｘを、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウムまたシアノ水素化ホウ素ナトリウムなど還元剤の存在下で、炭素置換基Ｒ１０を有するオキセタン−３−オンと反応させることにより調製することができる。Ｘ３がＣＨ２である化合物ＸＩＶを得るには、炭素置換基Ｒ１０を有するオキセタン−３−カルバルデヒドを、オキセタン−３−オンＸＩＩＩの代わりに使用する。同様に、Ｘ３がＣ２−Ｃ４アルキレンである化合物ＸＩＶを得るには、３位にＣ２−Ｃ４ケト基またはアルデヒド基（例えば、ＣＨ２ＣＨＯ、ＣＨ２ＣＨ２ＣＨＯ、（ＣＨ２）３ＣＨＯ、ＣＨ２ＣＯＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ２ＣＯＣＨ３などの基）を有し、炭素置換基Ｒ１０を有するオキセタンを、オキセタン−３−オンＸＩＩＩの代わりに使用する。そのようなオキセタンは市販されており、または通常の方法により調製することができる。Ｘ３がＣＯである化合物を得るには、炭素置換基Ｒ１０を有するオキセタン−３−カルボニルクロリドを、オキセタン−３−オンＸＩＩＩの代わりに使用する。
【０２５６】
別段に指示がなければ、前述の反応は一般的に、室温と使用する溶媒の沸点との間の温度にて、溶媒中で行われる。代替的に、反応に必要な活性化エネルギーを、マイクロ波を使用して反応混合物へ導入することもでき、これは特に、遷移金属が触媒となる反応の場合、価値があると既に証明されている（マイクロ波を使用しての反応については、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  ２００１、５７、９１９９頁以下、９２２５頁以下、および一般的な、「Ｍｉｃｒｏｗａｖｅｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ」、Ａｎｄｒｅ  Ｌｏｕｐｙ（編）、Ｗｉｌｅｙ−ＶＣＨ  ２００２を参照のこと）。
【０２５７】
化合物Ｉの酸付加塩は、例えばメタノール、エタノールもしくはプロパノールなどの低級アルコール、メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテルもしくはジイソプロピルエーテルなどのエーテル、アセトンもしくはメチルエチルケトンなどのケトン、またはエチルアセテートなどのエステルといった有機溶媒溶液中で適宜、遊離塩基を対応する酸と混合することによる従来の方法で調製される。
【０２５８】
反応条件、試薬および合成経路の順序の適切な操作を含む通常実験、反応条件に適合しない可能性のある何らかの化学的機能性の保護、ならびに調製方法の反応順序における適切なポイントでの脱保護は、通常技法の範囲内である。
【０２５９】
適切な保護基、ならびにそのような保護基を使用して様々な置換基を保護および脱保護するための方法は、当業者に十分知られている。これらの例がＴ．ＧｒｅｅｎｅおよびＰ．Ｗｕｔｓ、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ（第３版）、Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ、ＮＹ（１９９９）に記載されており、同文献は参照により全体が本明細書に組み込まれる。本発明の化合物の合成は、上記の合成スキームおよび特定の実施例に記載の方法と同様の方法により達成され得る。
【０２６０】
開始材料は、市販されていない場合、標準的な有機化学的技法、既知の構造的に類似の化合物の合成と同様の技法、または前述のスキームもしくは合成例に関するセクションに記載の手順と同様の技法から選択して調製することができる。
【０２６１】
本発明の化合物の光学活性形態が必要な場合、これは本明細書に記載の手順のいずれか１つを、光学活性開始材料（例えば適切な反応工程の非対称誘導により調製される）を使用して行うことにより、または化合物または中間体の立体異性体の混合物を標準的手順（例えば、クロマトグラフ分離、再結晶化または酵素的溶解など）を使用して溶解することにより、得ることができる。
【０２６２】
同様に、本発明の化合物の純粋な幾何異性体が必要な場合、これは上記の手順のいずれか１つを、純粋な幾何異性体を開始材料として使用して行うことにより、または化合物もしくは中間体の混合物を、クロマトグラフ分離など標準的手順を使用して溶解することにより、得ることができる。
【０２６３】
本発明はさらに、上記にて定義の式Ｉの化合物であって、少なくとも１個の原子がその安定した非放射性同位体に（例えば水素が重水素に、１２Ｃが１３Ｃに、１４Ｎが１５Ｎに、１６Ｏが１８に）置き換えられている化合物、好ましくは少なくとも１個の水素原子が重水素原子に置き換えられている化合物に関する。
【０２６４】
当然ながら、本発明に記載の化合物は、自然に発生し、したがって何らかの形で化合物Ｉ中に存在する場合より多くの各同位体を含有する。
【０２６５】
安定同位体（例えば、重水素、１３Ｃ、１５Ｎ、１８Ｏ）は、通常は豊富に存在するそれぞれの原子の同位体よりも中性子を１個余分に含有する、非放射性同位体である。医薬研究ではこれまで、インビボでの化合物の代謝的運命について、非重水素化親化合物の作用機序および代謝経路の評価によって調査するため、重水素化合物が使用されている（Ｂｌａｋｅ他、Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｓｃｉ．６４、３、３６７−３９１頁（１９７５））。そのような代謝研究は、安全で効果的な治療薬の設計に重要であり、その理由は、インビボ活性化合物が患者に投与されること、または親化合物から生産される代謝物が有毒または発癌性であると判明することにある（Ｆｏｓｔｅｒ他、Ａｄｖａｎｃｅｓ  ｉｎ  Ｄｒｕｇ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ第１４巻、２−３６頁、Ａｃａｄｅｍｉｃ  ｐｒｅｓｓ、Ｌｏｎｄｏｎ、１９８５；Ｋａｔｏ他、Ｊ．Ｌａｂｅｌｌｅｄ  Ｃｏｍｐ．Ｒａｄｉｏｐｈａｒｍａｃｅｕｔ．３６（１０）：９２７−９３２頁（１９９５）；Ｋｕｓｈｎｅｒ他、Ｃａｎ．Ｊ．Ｐｈｙｓｉｏｌ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ、７７、７９−８８頁（１９９９））。
【０２６６】
重原子、特に重水素を組み入れると、薬物の薬物動態を変化させ得る同位体効果を生じる原因となり得る。
【０２６７】
薬物の安定同位体標識化は、ｐＫａおよび脂溶性など、薬物の生理化学的特性を変化させ得る。これらの変化は、薬物が身体を通過する経路に沿った様々な段階での薬物の運命に影響を及ぼし得る。吸収、分配、代謝または排泄が変化し得る。吸収および分配は、主に物質の分子サイズおよび脂溶性に依存するプロセスである。これらの効果および変化は、リガンド−受容体相互作用に関与する領域に同位体置換が影響する場合、薬物分子の薬力学的応答に影響を及ぼし得る。
【０２６８】
薬物代謝は、重水素原子への化学結合の分断がプロセスにおける律速段階である場合、大きな同位体効果の原因となり得る。安定同位体標識化分子の物理的特性は非標識化分子の特性と異なる一方、化学的特性および生物学的特性は同じであるが、１つの重要な例外として、重同位体の質量増加により、重同位体および別の原子が関係するいかなる結合も、軽同位体と該原子との間での同じ結合より強くなる。この結合の分断が律速段階であるいかなる反応においても、「動力学的効果」により、分子と重同位体との反応の進行が減速する。ＣＤ結合の分断が関係する反応は、同様の反応においてＣＨ結合の分断が関係する場合に比べ、最大７００パーセント減速し得る。ＣＤ結合が、代謝物をもたらす工程のいずれにも関係しない場合、薬物の挙動を変化させる効果は一切発生しない可能性がある。薬物の代謝に関与する部位に重水素が位置する場合、同位体効果は、ＣＤ結合の分断が律速段階である場合に限り観察されることになる。脂肪族ＣＨ結合の切断が発生する場合必ず、通常は混合機能オキシダーゼによって触媒される酸化により、水素から重水素への置換が、観察可能な同位体効果をもたらす、ということを示唆する証拠が存在する。代謝部位での重水素の組み込みにより、重水素によって置換されない炭素原子部位での攻撃によって生じる別の代謝物が、「代謝スイッチング」と呼ばれるプロセスの主要経路となる速度にまで代謝速度を減速させる、という点を理解することも重要である。
【０２６９】
重水素標識化薬物などの重水素トレーサー、および数千ミリグラムの重水の投与、場合によっては反復投与も、新生児や妊婦を含む全年齢層の健康なヒトに使用され、今のところ事故の報告例はない（例えば、Ｐｏｎｓ  ＧおよびＲｅｙ  Ｅ、Ｐｅｄｉａｔｒｉｃｓ  １９９９  １０４：６３３；Ｃｏｗａｒｄ  Ｗ  Ａ他、Ｌａｎｃｅｔ  １９７９  ７：１３；Ｓｃｈｗａｒｃｚ  Ｈ  Ｐ、Ｃｏｎｔｒｏｌ．Ｃｌｉｎ．Ｔｒｉａｌｓ  １９８４  ５（４  Ｓｕｐｐｌ）：５７３；Ｒｏｄｅｗａｌｄ  Ｌ  Ｅ他、Ｊ．Ｐｅｄｉａｔｒ．１９８９  １１４：８８５；Ｂｕｔｔｅ  Ｎ  Ｆ他、Ｂｒ．Ｊ．Ｎｕｔｒ．１９９１  ６５：３；ＭａｃＬｅｎｎａｎ  Ａ  Ｈ他、Ａｍ．Ｊ．Ｏｂｓｔｅｔ  Ｇｙｎｅｃｏｌ．１９８１  １３９：９４８）。このように、例えば本発明の化合物の代謝過程で放出されるいかなる重水素も、健康に対するリスクは全くないことは明らかである。
【０２７０】
哺乳類における水素の重量パーセント（約９％）および重水素の天然存在度（約０．０１５％）は、体重７０ｋｇのヒトであれば通常、１グラム近くの重水素を含有することを示唆する。さらに、通常水素から重水素への最大約１５％の置換を、齧歯動物やイヌを含む哺乳類において発生させ、数日から数週間にわたり維持しても、観察される悪影響は最小限であることが示されている（Ｃｚａｊｋａ  Ｄ  ＭおよびＦｉｎｋｅｌ  Ａ  Ｊ、Ａｎｎ．Ｎ．Ｙ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．１９６０  ８４：７７０；Ｔｈｏｍｓｏｎ  Ｊ  Ｆ、Ａｎｎ．Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ  Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．１９６０  ８４：７３６；Ｃｚａｋｊａ  Ｄ  Ｍ他、Ａｍ．Ｊ．Ｐｈｙｓｉｏｌ．１９６１  ２０１：３５７）。重水素濃度上昇は通常、２０％を超えると、動物において有毒となり得る。しかし、ヒトの体液中の水素の最大１５％−２３％の重水素への急性置換が発生しても、毒性は生じないと認められた（Ｂｌａｇｏｊｅｖｉｃ  Ｎ他、於「Ｄｏｓｉｍｅｔｒｙ  ＆  Ｔｒｅａｔｍｅｎｔ  Ｐｌａｎｎｉｎｇ  ｆｏｒ  Ｎｅｕｔｒｏｎ  Ｃａｐｔｕｒｅ  Ｔｈｅｒａｐｙ」、Ｚａｍｅｎｈｏｆ  Ｒ、Ｓｏｌａｒｅｓ  ＧおよびＨａｒｌｉｎｇ  Ｏ編、  １９９４；Ａｄｖａｎｃｅｄ  Ｍｅｄｉｃａｌ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ、Ｍａｄｉｓｏｎ  Ｗｉｓ．１２５−１３４頁；Ｄｉａｂｅｔｅｓ  Ｍｅｔａｂ．２３：２５１（１９９７））。
【０２７１】
化合物中に存在する天然量を超えて重水素の存在量が増加することは、濃縮または重水素濃縮と呼ばれる。濃縮量の例には約０．５、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１２、１６、２１、２５、２９、３３、３７、４２、４６、５０、５４、５８、６３、６７、７１、７５、７９、８４、８８、９２、９６ｍｏｌ％から約１００ｍｏｌ％までが含まれる。
【０２７２】
特定の有機化合物中に存在する水素は、重水素との交換に対して異なる許容力を有する。一部の水素原子は生理学的条件下で交換されやすく、また重水素原子に置き換えられる場合、患者への投与後にプロトンと交換されやすくなると予想される。一部の水素原子は、Ｄ２ＳＯ４／Ｄ２Ｏなど重水素酸の作用によって重水素原子と交換され得る。代替的に、本発明の化合物の合成過程で重水素原子を様々な組み合わせで組み込むことができる。一部の水素原子は、重水素原子と交換されにくい。しかし、残りの位置の重水素原子は、本発明の化合物の構築過程で、重水素化された開始材料または中間体の使用により組み込まれる可能性がある。
【０２７３】
本発明の重水素化化合物および重水素濃縮化合物は、文献に記載の既知の方法を使用して調製することができる。そのような方法は、本明細書に記載の化合物を合成するための、対応する重水素化された試薬および／または中間体、また場合により同位体を含有する他の試薬および／もしくは中間体を活用して、または当該技術分野において同位体原子をある化学構造へ組み込むための既知の標準的合成手順を行使して行うことができる。関連する手順および中間体は、例えばＬｉｚｏｎｄｏ，Ｊ他、Ｄｒｕｇｓ  Ｆｕｔ、２１（１１）、１１１６（１９９６）；Ｂｒｉｃｋｎｅｒ，Ｓ  Ｊ他、Ｊ  Ｍｅｄ  Ｃｈｅｍ、３９（３）、６７３（１９９６）；Ｍａｌｌｅｓｈａｍ，Ｂ他、Ｏｒｇ  Ｌｅｔｔ、５（７）、９６３（２００３）；ＰＣＴ公開ＷＯ１９９７０１０２２３、ＷＯ２００５０９９３５３、ＷＯ１９９５００７２７１、ＷＯ２００６００８７５４；米国特許第７５３８１８９号；第７５３４８１４号；第７５３１６８５号；第７５２８１３１号；第７５２１４２１号；第７５１４０６８号；第７５１１０１３号；および米国特許出願公開第２００９０１３７４５７号；第２００９０１３１４８５号；第２００９０１３１３６３号；第２００９０１１８２３８号；第２００９０１１１８４０号；第２００９０１０５３３８号；第２００９０１０５３０７号；第２００９０１０５１４７号；第２００９００９３４２２号；第２００９００８８４１６号；第２００９００８２４７１号で開示されており、これらの方法は参照により本明細書に組み込まれる。
【０２７４】
本発明のさらなる態様は、少なくとも１つの医薬として許容される担体および／または補助物質と組み合わせた、上記で詳述した少なくとも１つの式Ｉの化合物および／またはそのＮ−オキシド、立体異性体もしくは医薬として許容される塩を含む医薬組成物、または少なくとも１個の原子がその安定した非放射性同位体に置き換えられている、好ましくは少なくとも１個の水素原子が重水素原子に置き換えられている、少なくとも１つの化合物Ｉを含む医薬組成物に関する。適切な担体は、とりわけ、組成物の投与形態に依存し、原則として当業者に既知である。一部の適切な担体について、以下に記載する。
【０２７５】
本発明はさらに、薬剤として使用するための、上記にて定義の式Ｉの化合物またはそのＮ−オキシド、立体異性体もしくは医薬として許容される塩に関する。また本発明は、バソプレシン関連疾患、特に、バソプレシン受容体の変調、特にＶ１ｂ受容体の変調に応答する障害の治療のための、上記にて定義の化合物ＩまたはそのＮ−オキシド、立体異性体もしくは医薬として許容される塩にも関する。
【０２７６】
本発明のさらなる態様は、バソプレシン関連疾患、特に、バソプレシン受容体の変調、特にＶ１ｂ受容体の変調に応答する障害の治療および／または予防のための薬剤を製造するための、式Ｉの化合物の使用またはそのＮ−オキシド、立体異性体もしくは医薬として許容される塩の使用に関する。
【０２７７】
バソプレシン関連疾患は、疾患の進行が少なくとも部分的にバソプレシンに依存する疾患、すなわち直接または間接的に病状に寄与し得るバソプレシンレベルの上昇を示す疾患である。言い換えると、バソプレシン関連疾患は、例えばバソプレシン受容体リガンド（作動薬、拮抗薬、部分拮抗薬／作動薬、逆作動薬など）の投与により、バソプレシン受容体の変調が影響され得る疾患である。
【０２７８】
情動障害は、バソプレシン機能過剰に関連付けられている。したがって、バソプレシン拮抗薬などバソプレシン系を標的とする化合物での治療は、情動障害に苦しんでいる患者に恩恵をもたらすと考えられる（例えば、Ｓｕｒｇｅｔ  Ａ．、Ｂｅｌｚｕｎｇ  Ｃ、Ｉｎｖｏｌｖｅｍｅｎｔ  ｏｆ  ｖａｓｏｐｒｅｓｓｉｎ  ｉｎ  ａｆｆｅｃｔｉｖｅ  ｄｉｓｏｒｄｅｒｓ、Ｅｕｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍ．２００８、５８３、３４０−３４９頁を参照）。情動障害（気分障害）には抑鬱障害、不安障害、強迫性障害および関連障害、外傷性障害およびストレッサー関連障害のほか、双極性障害および関連障害も含まれる。Ｖ１ｂ拮抗薬は薬物乱用防止効果があり、薬物禁断症状を低減することが示されている（例えば、Ｚｈｏｕ  Ｙ．、Ｌｅｒｉ  Ｆ．、Ｃｕｍｍｉｎｓ  Ｅ．、Ｈｏｅｓｃｈｅｌｅ  Ｍ．、Ｋｒｅｅｋ  Ｍ．Ｊ．、Ｉｎｖｏｌｖｅｍｅｎｔ  ｏｆ  ａｒｇｉｎｉｎｅ  ｖａｓｏｐｒｅｓｓｉｎ  ａｎｄ  Ｖ１ｂ  ｒｅｃｅｐｔｏｒ  ｉｎ  ｈｅｒｏｉｎ  ｗｉｔｈｄｒａｗａｌ  ａｎｄ  ｈｅｒｏｉｎ  ｓｅｅｋｉｎｇ  ｐｒｅｃｉｐｉｔａｔｅｄ  ｂｙ  ｓｔｒｅｓｓ  ａｎｄ  ｂｙ  ｈｅｒｏｉｎ．Ｎｅｕｒｏｐｓｙｃｈｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ、２００８、３３、２２６−２３６頁を参照）。したがって、バソプレシン拮抗薬などバソプレシン系を標的とする化合物は、物質関連障害および嗜癖障害の治療に有効と考えられる。Ｖ１ｂ受容体は、攻撃性など一定範囲の情緒反応に役割を果たす。Ｖ１ｂ受容体機能の遺伝学的減衰または拮抗薬による減衰は、攻撃的行動を低減する（Ｂｌａｎｃｈａｒｄ  Ｒ．Ｊ．、Ｇｒｉｅｂｅｌ  Ｇ．、Ｆａｒｒｏｋｈｉ  Ｃ、Ｍａｒｋｈａｍ  Ｃ、Ｙａｎｇ  Ｍ．、Ｂｌａｎｃｈａｒｄ  Ｄ．Ｃ．、ＡＶＰ  Ｖ１ｂ  ｓｅｌｅｃｔｉｖｅ  ａｎｔａｇｏｎｉｓｔ  ＳＳＲ１４９４１５  ｂｌｏｃｋｓ  ａｇｇｒｅｓｓｉｖｅ  ｂｅｈａｖｉｏｒｓ  ｉｎ  ｈａｍｓｔｅｒｓ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｂｅｈａｖ．２００５、８０、１８９−１９４頁；Ｗｅｒｓｉｎｇｅｒ  Ｓ．Ｒ．、Ｇｉｎｎｓ  Ｅ．Ｉ．、Ｏ’Ｃａｒｒｏｌｌ  Ａ．Ｍ．、Ｌｏｌａｉｔ  Ｓ．Ｊ．、Ｙｏｕｎｇ  Ｗ．Ｓ．、ＩＩＩ、Ｖａｓｏｐｒｅｓｓｉｎ  Ｖ１ｂ  ｒｅｃｅｐｔｏｒ  ｋｎｏｃｋｏｕｔ  ｒｅｄｕｃｅｓ  ａｇｇｒｅｓｓｉｖｅ  ｂｅｈａｖｉｏｒ  ｉｎ  ｍａｌｅ  ｍｉｃｅ．Ｍｏｌ．Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｙ、２００２、７、９７５−９８４頁）。したがって、Ｖ１ｂ拮抗薬の機能状態を減衰させると、アルツハイマー病や統合失調症などの障害における攻撃性および興奮を低減すると考えられる。
【０２７９】
高いコルチゾールレベルは、高齢者やＡＤ（アルツハイマー病）患者における認知能力低下に関連付けられており、そのような関連付けは、ＡＤのリスク要因であるΑΡΟε４対立遺伝子を持っている患者において、より顕著である（例えば、Ｌｅｅ  Ｂ．Ｋ．、Ｇｌａｓｓ  Ｔ．Ａ．、ＷおよびＧ．Ｓ．、ＭｃＡｔｅｅ  Ｍ．Ｊ．、Ｂａｎｄｅｅｎ−Ｒｏｃｈｅ  Ｋ．、Ｂｏｌｌａ  Ｋ．Ｉ．、Ｓｃｈｗａｒｔｚ  Ｂ．Ｓ．、Ａｐｏ  ｌｉｐｏｐｒｏｔｅｉｎ  ｅ  ｇｅｎｏｔｙｐｅ，Ｃｏｒｔｉｓｏｌ，ａｎｄ  ｃｏｇｎｉｔｉｖｅ  ｆｕｎｃｔｉｏｎ  ｉｎ  ｃｏｍｍｕｎｉｔｙ−ｄｗｅｌｌｉｎｇ  ｏｌｄｅｒ  ａｄｕｌｔｓ．Ａｍ．Ｊ．Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｙ  ２００８、１６５、１４５６−１４６４頁を参照）。さらに、血漿コルチゾールの増加は、ＡＤ患者における疾患進行の加速に関連付けられている。動物実験から、グルココルチコイドとＡＤの病理学との間における、アミロイド前駆体タンパク質およびタウ蓄積を含む相互作用が分かっている（例えば、Ｂｕｄａｓ  Ｇ．、Ｃｏｕｇｈｌａｎ  ＣＭ．、Ｓｅｃｋｌ  Ｊ．Ｒ．、Ｂｒｅｅｎ  Ｋ．Ｃ．、Ｔｈｅ  ｅｆｆｅｃｔ  ｏｆ  ｃｏｒｔｉｃｏｓｔｅｒｏｉｄｓ  ｏｎ  ａｍｙｌｏｉｄ  ｂｅｔａ  ｐｒｅｃｕｒｓｏｒ  ｐｒｏｔｅｉｎ／ａｍｙｌｏｉｄ  ｐｒｅｃｕｒｓｏｒ−ｌｉｋｅ  ｐｒｏｔｅｉｎ  ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ  ａｎｄ  ｐｒｏｃｅｓｓｉｎｇ  ｉｎ  ｖｉｖｏ．Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．Ｌｅｔｔ．、１９９９、２７６、６１−６４頁を参照）。認知能力は、実験動物において、ストレスまたは高用量のコルチコステロン曝露によって阻害され得る（総論については、Ｒｏｏｚｅｎｄａａｌ  Ｂ．、Ｓｙｓｔｅｍｓ  ｍｅｄｉａｔｉｎｇ  ａｃｕｔｅ  ｇｌｕｃｏｃｏｒｔｉｃｏｉｄ  ｅｆｆｅｃｔｓ  ｏｎ  ｍｅｍｏｒｙ  ｃｏｎｓｏｌｉｄａｔｉｏｎ  ａｎｄ  ｒｅｔｒｉｅｖａｌ．Ｐｒｏｇ．Ｎｅｕｒｏｐｓｙｃｈｏｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｂｉｏｌ．Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｙ、２００３、２７、１２１３−１２２３頁を参照）。したがって、Ｖ１ｂ拮抗薬での治療によるコルチゾールの低下は、アルツハイマー病患者や、統合失調症および抑鬱など他の認知障害を抱える患者において、認識力を増進し得る、または病状もしくは認知低下を防止／減速し得る。
【０２８０】
好ましい実施形態において、本発明は、糖尿病、インスリン耐性、夜尿症、失禁および凝血機能障害が生じる疾患から選択される疾患の治療および／または予防のための、および／または排尿遅延のための薬剤を製造するための本発明の式Ｉの化合物の使用またはそのＮ−オキシド、立体異性体もしくは医薬として許容される塩の使用に関する。「糖尿病」という用語は、あらゆる種類の糖尿病、特に真性糖尿病（Ｉ型および特にＩＩ型を含む）、腎性糖尿病および特に尿崩症を意味する。糖尿病の種類は、好ましくはＩＩ型の真性糖尿病（インスリン耐性を伴う）または尿崩症である。
【０２８１】
さらに好ましい実施形態において、本発明は、高血圧、肺高血圧、心不全、心筋梗塞、冠攣縮、不安定狭心症、ＰＴＣＡ（経皮経管冠動脈形成術）、心臓の虚血、腎臓系機能障害、浮腫、腎血管攣縮、腎皮質の壊死、低ナトリウム血症、低カリウム血症、シュワルツバーター症候群、胃腸管機能障害、胃血管攣縮、肝硬変、胃腸潰瘍、嘔吐、化学療法中の嘔吐および乗り物酔いから選択される疾患の治療および／または予防のための薬剤を製造するための本発明の式Ｉの化合物の使用またはそのＮ−オキシド、立体異性体もしくは医薬として許容される塩の使用に関する。
【０２８２】
本発明の式Ｉの化合物またはそのＮ−オキシド、立体異性体もしくは医薬として許容される塩もしくは本発明の医薬組成物は、中枢神経に原因がある、またはＨＰＡ系（視床下部・下垂体・副腎系）に変化がある様々なバソプレシン関連疾患の病状、例えば抑鬱障害、不安障害、強迫性障害および関連障害、外傷性障害およびストレッサー関連障害、ならびに双極性障害および関連障害などの情動障害の治療にも使用され得る。抑鬱障害の例として気分変調性障害、大鬱、季節性情動障害、治療抵抗性抑鬱障害、破壊的気分異常調節障害、月経前不快気分障害、物質／投薬誘発性抑鬱障害、別の病状に起因する抑鬱障害、双極性障害または小児期発症気分障害が挙げられる。不安障害の例として恐怖症、特異的恐怖症、一般的不安障害、パニック障害、薬物禁断症状誘発性不安障害、分離不安障害、選択的無言症、社会不安障害、広場恐怖症、物質／投薬誘発性不安障害、および別の病状に起因する不安障害が挙げられる。強迫性障害および関連障害の例として強迫性障害、身体醜形障害、溜め込み障害、抜毛癖、自傷性皮膚障害、物質／投薬誘発性強迫性障害および関連障害、ならびに他の指定される強迫性障害および関連障害が挙げられる。外傷性障害およびストレッサー関連障害の例として反応性愛着障害、脱抑制性社交障害、心的外傷後ストレス障害、急性ストレス障害、適応障害、ならびに他の指定される外傷関連障害およびストレッサー関連障害が挙げられる。双極性障害および関連諸障害の例として双極性Ｉ型障害、双極性ＩＩ型障害、気分循環性障害、物質／投薬誘発性双極性障害および関連障害、別の病状に起因する双極性障害および関連障害、ならびに不特定の双極性障害および関連障害が挙げられる。
【０２８３】
中枢神経に原因がある、またはＨＰＡ系に変化があるバソプレシン関連の症状はさらに、アルツハイマー病、ＭＣＩ（軽度認識障害）およびＣＩＡＳ（統合失調症に伴う認識障害）などの認識障害がある。
【０２８４】
本発明の式Ｉの化合物およびそのＮ−オキシド、立体異性体もしくは医薬として許容される塩または本発明の医薬組成物は同様に、例えば全般性不安障害、恐怖症、特異的恐怖症、心的外傷後不安障害、パニック不安障害、強迫性不安障害、急性ストレス依存性不安障害、薬物禁断症状誘発性不安障害、分離不安障害、選択的無言症、社会不安障害、広場恐怖症、物質／投薬誘発性不安障害、別の病状に起因する不安障害および対人恐怖症などの不安障害およびストレス依存性不安障害の治療に採用され得る。本発明の式Ｉの化合物およびそのＮ−オキシド、立体異性体または医薬として許容される塩または本発明の医薬組成物は同様に、例えば強迫性障害、身体醜形障害、溜め込み障害、抜毛癖、自傷性皮膚障害、物質／投薬誘発性強迫性障害および関連障害、ならびに他の指定される強迫性障害および関連障害などの強迫性障害および関連障害の治療に採用され得る。本発明の式Ｉの化合物およびそのＮ−オキシド、立体異性体もしくは医薬として許容される塩または本発明の医薬組成物は同様に、例えば反応性愛着障害、脱抑制性社交障害、心的外傷後ストレス障害、急性ストレス障害、適応障害、ならびに他の指定される外傷関連障害およびストレッサー関連障害を含む、外傷関連障害およびストレッサー関連障害の治療に採用され得る。
【０２８５】
本発明の式Ｉの化合物およびそのＮ−オキシド、立体異性体もしくは医薬として許容される塩または本発明の医薬組成物は同様に、自閉症または統合失調症関連の社会的障害など、社会的障害の治療および／または予防に採用され得る。
【０２８６】
本発明の式Ｉの化合物およびそのＮ−オキシド、立体異性体もしくは医薬として許容される塩または本発明の医薬組成物は同様に、アルツハイマー病および統合失調症などの症状における攻撃性増大の治療および／または予防に採用され得る。
【０２８７】
本発明の化合物はさらに、記憶障害、アルツハイマー病、精神病、精神異常、睡眠障害および／またはクッシング症候群、ならびにあらゆるストレス依存性疾患の治療にも採用され得る。
【０２８８】
したがって、さらに好ましい本発明の実施形態は、情動障害治療用薬剤を製造するための、本発明の式Ｉの化合物の使用またはそのＮ−オキシド、立体異性体もしくは医薬として許容される塩の使用に関する。
【０２８９】
さらに好ましい実施形態において、本発明は、不安障害および／またはストレス依存性障害の治療用薬剤を製造するための、本発明の式Ｉの化合物の使用またはそのＮ−オキシド、立体異性体もしくは医薬として許容される塩の使用に関する。
【０２９０】
さらに好ましい実施形態において、本発明は、記憶障害および／またはアルツハイマー病の治療用薬剤を製造するための、本発明の式Ｉの化合物の使用またはそのＮ−オキシド、立体異性体もしくは医薬として許容される塩の使用に関する。
【０２９１】
さらに好ましい実施形態において、本発明は、精神病および／または精神異常の治療用薬剤を製造するための、本発明の式Ｉの化合物の使用またはそのＮ−オキシド、立体異性体もしくは医薬として許容される塩の使用に関する。
【０２９２】
さらに好ましい実施形態において、本発明は、クッシング症候群または他のストレス依存性障害の治療用薬剤を製造するための、本発明の式Ｉの化合物の使用またはそのＮ−オキシド、立体異性体もしくは医薬として許容される塩の使用に関する。
【０２９３】
さらに好ましい実施形態において、本発明は、睡眠障害治療用薬剤を製造するための、本発明の式Ｉの化合物の使用またはそのＮ−オキシド、立体異性体もしくは医薬として許容される塩の使用に関する。
【０２９４】
さらに好ましい実施形態において、本発明は、抑鬱障害治療用薬剤を製造するための、本発明の式Ｉの化合物の使用またはそのＮ−オキシド、立体異性体もしくは医薬として許容される塩の使用に関する。抑鬱障害の場合、小児期発症気分障害、すなわち小児期に発症した抑鬱気分だけでなく、大鬱、季節性抑鬱、双極性障害および関連障害、気分変調性障害、破壊的気分異常調節障害、月経前不快気分障害、物質／投薬誘発性抑鬱障害、および別の病状に起因する抑鬱障害、特に大鬱および季節性抑鬱のほか、双極性障害の鬱期にも具体的に言及される。双極性障害および関連諸障害の例として双極性Ｉ型障害、双極性ＩＩ型障害、気分循環性障害、物質／投薬誘発性双極性障害および関連障害、別の病状に起因する双極性障害および関連障害、ならびに不特定の双極性障害および関連障害が挙げられる。本発明は、式Ｉの化合物またはそのＮ−オキシド、立体異性体もしくは医薬として許容される塩の、治療抵抗性抑鬱障害治療用薬剤製造のための使用および抑鬱障害の併用療法での使用にも関する。
【０２９５】
さらに好ましい実施形態において、本発明は、例えば顔面紅潮症状など血管運動症状および／または体温調節機能障害の治療用薬剤を製造するための、本発明の式Ｉの化合物の使用またはそのＮ−オキシド、立体異性体もしくは医薬として許容される塩の使用に関する。
【０２９６】
さらに好ましい実施形態において、本発明は、薬物および医薬品依存症および／または他の要因が介在する依存症の治療および／または予防のための、薬物使用障害の治療のための、依存症に介在する１つ以上の要因の禁断症状に起因するストレスの治療および／または予防のための、および／またはストレスによる薬物依存症または医薬品依存症の再発および／または他の要因が介在する依存症の治療および／または予防のための薬剤を製造するための、本発明の式Ｉの化合物の使用またはそのＮ−オキシド、立体異性体もしくは医薬として許容される塩の使用に関する。より正確に言えば、本発明は、物質使用障害、物質誘発性障害、アルコール使用障害、アルコール中毒、アルコール禁断症状、不特定のアルコール関連障害、カフェイン中毒、カフェイン禁断症状、不特定のカフェイン障害、大麻使用障害、大麻禁断症状、不特定の大麻関連障害、フェンシクリジン使用障害、他の幻覚剤使用障害、フェンシクリジン中毒、他の幻覚剤障害、幻覚剤持続性知覚障害、不特定のフェンシクリジン障害、吸入剤使用障害、吸入剤中毒、オピオイド使用障害、オピオイド禁断症状、鎮痛剤、睡眠薬または精神安定剤の使用障害、鎮痛剤、睡眠薬または精神安定剤の禁断症状、覚醒剤使用障害、覚醒剤中毒、覚醒剤禁断症状、タバコ使用障害、タバコ禁断症状、不特定のタバコ関連障害、他の（または未知の）物質使用障害、他の（または未知の）物質中毒、他の（または未知の）物質禁断症状、他の（または未知の）物質関連障害およびギャンブル障害など、物質関連障害および嗜癖障害の治療および／または予防のための薬剤を製造するための、本発明の式Ｉの化合物の使用またはそのＮ−オキシド、立体異性体もしくは医薬として許容される塩の使用に関する。
【０２９７】
さらに好ましい実施形態において、本発明は、統合失調症および／または精神病の治療および／または予防のための薬剤を製造するための、本発明の式Ｉの化合物の使用またはそのＮ−オキシド、立体異性体もしくは医薬として許容される塩の使用に関する。
【０２９８】
さらに好ましい実施形態において、本発明は、急性または慢性の痛み、好ましくは慢性の痛み、特に神経障害性の痛みなど、痛みの治療および／または予防のための薬剤を製造するための、本発明の式Ｉの化合物の使用またはそのＮ−オキシド、立体異性体もしくは医薬として許容される塩の使用に関する。慢性の痛みの例として複合性局所疼痛症候群、末梢神経障害に起因する痛み、術後の痛み、慢性疲労症候群による痛み、緊張型頭痛、機械的神経損傷に起因する痛み、ならびに癌、代謝性疾患、向神経性ウイルス疾患、神経毒性、炎症、多発性硬化症などの疾患に伴う激痛、もしくはストレスまたは抑鬱病に起因または付帯する痛みが挙げられる。
【０２９９】
本発明のさらなる態様は、薬剤として使用するための化合物Ｉまたはその医薬として許容される塩、ならびに上記にて定義の疾患の治療および／または予防のための薬剤を製造するための化合物ＩまたはそのＮ−オキシド、立体異性体もしくは医薬として許容される塩の使用に関する。
【０３００】
本発明のさらなる態様は、本発明の式Ｉの少なくとも１つの化合物またはそのＮ−オキシド、立体異性体もしくは少なくとも１つの医薬として許容される塩もしくは本発明の医薬組成物が有効量、患者へ投与される、バソプレシン関連疾患の治療および／または予防のための方法に関する。
【０３０１】
バソプレシン関連疾患の定義については上記の記述に言及がある。
【０３０２】
本発明の好ましい実施形態において、本発明の方法は、糖尿病、インスリン耐性、夜尿症、失禁および凝血機能障害が生じる疾患から選択される疾患の治療および／または予防に、および／または排尿遅延に役立つ。糖尿病の定義については上記の記述に言及がある。
【０３０３】
さらに好ましい実施形態において、本発明の方法は、高血圧、肺高血圧、心不全、心筋梗塞、冠攣縮、不安定狭心症、ＰＴＣＡ（経皮経管冠動脈形成術）、心臓の虚血、腎臓系機能障害、浮腫、腎血管攣縮、腎皮質の壊死、低ナトリウム血症、低カリウム血症、シュワルツバーター症候群、胃腸管機能障害、胃血管攣縮、肝硬変、胃腸潰瘍、嘔吐、化学療法中の嘔吐および乗り物酔いから選択される疾患の治療および／または予防に役立つ。
【０３０４】
さらに好ましい実施形態において、本発明の方法は情動障害の治療および／または予防に役立つ。
【０３０５】
さらに好ましい実施形態において、本発明の方法は不安障害および／またはストレス依存性不安障害の治療および／または予防に役立つ。
【０３０６】
さらに好ましい実施形態において、本発明の方法は記憶障害および／またはアルツハイマー病の治療および／または予防に役立つ。
【０３０７】
さらに好ましい実施形態において、本発明の方法は精神病および／または精神障害の治療および／または予防に役立つ。
【０３０８】
さらに好ましい実施形態において、本発明の方法はクッシング症候群の治療および／または予防に役立つ。
【０３０９】
さらに好ましい実施形態において、本発明の方法は患者の睡眠障害の治療および／または予防に役立つ。
【０３１０】
さらに好ましい実施形態において、本発明の方法は抑鬱障害の治療および／または予防に役立つ。抑鬱障害の場合、大鬱、季節性抑鬱、双極性障害および関連障害、気分変調性障害、小児期発症気分障害、すなわち患者の小児期に発症する鬱気分障害、破壊的気分異常調節障害、月経前不快気分障害、物質／投薬誘発性抑鬱障害、および別の病状に起因する抑鬱障害、特に大鬱および季節性抑鬱のほか、双極性障害の鬱期も具体的に言及される。双極性障害および関連諸障害の例として双極性Ｉ型障害、双極性ＩＩ型障害、気分循環性障害、物質／投薬誘発性双極性障害および関連障害、別の病状に起因する双極性障害および関連障害、ならびに不特定の双極性障害および関連障害が挙げられる。本発明の方法は、治療抵抗性抑鬱障害の治療に、また抑鬱障害の併用療法としても役立つ。
【０３１１】
さらに好ましい実施形態において、本発明の方法は、例えば顔面紅潮症状など血管運動症状および／または体温調節機能障害の治療および／または予防に役立つ。
【０３１２】
さらに好ましい実施形態において、本発明の方法は、薬物および医薬品依存症および／または他の要因が介在する依存症の治療および／または予防のための、薬物使用障害の治療のための、依存症に介在する１つ以上の要因の禁断症状に起因するストレスの治療および／または予防のための、および／またはストレスによる薬物依存症または医薬品依存症の再発および／または他の要因が介在する依存症の治療および／または予防に役立つ。より正確に言えば、本発明の方法は、物質使用障害、物質誘発性障害、アルコール使用障害、アルコール中毒、アルコール禁断症状、不特定のアルコール関連障害、カフェイン中毒、カフェイン禁断症状、不特定のカフェイン障害、大麻使用障害、大麻禁断症状、不特定の大麻関連障害、フェンシクリジン使用障害、他の幻覚剤使用障害、フェンシクリジン中毒、他の幻覚剤障害、幻覚剤持続性知覚障害、不特定のフェンシクリジン障害、吸入剤使用障害、吸入剤中毒、オピオイド使用障害、オピオイド禁断症状、鎮痛剤、睡眠薬または精神安定剤の使用障害、鎮痛剤、睡眠薬または精神安定剤の禁断症状、覚醒剤使用障害、覚醒剤中毒、覚醒剤禁断症状、タバコ使用障害、タバコ禁断症状、不特定のタバコ関連障害、他の（または未知の）物質使用障害、他の（または未知の）物質中毒、他の（または未知の）物質禁断症状、他の（または未知の）物質関連障害およびギャンブル障害など、物質関連障害および嗜癖障害の治療および／または予防に役立つ。
【０３１３】
さらに好ましい実施形態において、本発明の方法は統合失調症および／または精神病の治療および／または予防に役立つ。
【０３１４】
さらに好ましい実施形態において、本発明の方法は、急性または慢性の痛み、好ましくは慢性の痛み、特に神経障害性の痛みなど、痛みの治療および／または予防に役立つ。
【０３１５】
本発明の方法で予防的にまたは治療的に処置されることになる患者は、好ましくは例えばヒトまたは非ヒト哺乳動物または非ヒトトランスジェニック哺乳動物である。具体的はヒトである。
【０３１６】
上記で詳述した一般式Ｉの化合物およびその医薬として許容される塩は、そもそも既知である工程段階の実施および／または類似の実施に際して本発明の技術的指導に関する知識を有する当業者であれば、調製することができる。
【０３１７】
化合物Ｉおよび／またはその医薬として許容される塩、Ｎ−オキシドまたは立体異性体は、バソプレシンＶ１ｂ受容体のサブタイプについて、密接に関連するバソプレシン／オキシトシン受容体のサブタイプ（例えばバソプレシンＶ１ａ、バソプレシンＶ２および／またはオキシトシン）の少なくとも１つに対して選択性を有することによって区別される。
【０３１８】
代替的に、または好ましくはこれに加えて、化合物Ｉおよび／またはその医薬として許容される塩、Ｎ−オキシドおよび立体異性体は、改善された代謝安定性を有することによって区別される。
【０３１９】
化合物の代謝安定性は、例えばこの化合物の溶液を特定の種（例えば、ラット、イヌまたはヒト）からの肝臓ミクロソームと一緒に培養し、これらの条件下での化合物の半減期を判定することによって測定することができる（ＲＳ  Ｏｂａｃｈ、Ｃｕｒｒ  Ｏｐｉｎ  Ｄｒｕｇ  Ｄｉｓｃｏｖ  Ｄｅｖｅｌ．２００１、４、３６−４４頁）。この関連で、より長い半減期が観察された場合、化合物の代謝安定性が改善されていると結論付けることができる。ヒト肝臓ミクロソームの存在の安定性は、これによりヒト肝臓における化合物の代謝分解の予測が可能になることから、特に興味深い。したがって、（肝臓ミクロソーム試験で測定された）代謝安定性が上昇した化合物はおそらく、肝臓中での分解速度もより遅くなる。肝臓中での代謝分解の減速は、体内での化合物の濃度（活性レベル）の上昇および／またはより長期間の持続をもたらし得ることから、本発明の化合物の排泄半減期が長くなる。活性レベルの上昇および／またはより長期間の持続は、様々なバソプレシン関連疾患の治療または予防における化合物の活性向上をもたらす可能性がある。加えて、改善された代謝安定性は経口投与後の生体利用効率の上昇をもたらすと考えられるが、これは化合物が腸内での吸収後に肝臓中で受ける代謝分解（いわゆる初回通過効果）が低下するからである。経口生体利用効率の上昇は、化合物の濃度（活性レベル）上昇により、経口投与後の化合物の活性向上をもたらす。
【０３２０】
本発明の化合物は、様々な経路により投与後に効果を発揮する。可能な例は、静脈内、筋肉内、皮下、局所、気管内、鼻腔内、経皮、膣、直腸、舌下、口腔または経口での投与であり、頻度が高い投与は静脈内、筋肉内または特に経口である。
【０３２１】
本発明は、有効用量の本発明の化合物Ｉおよび／またはそのＮ−オキシド、立体異性体および／または医薬として許容される塩ならびに適切な医薬担体（薬物担体）を含む医薬組成物にも関する。
【０３２２】
これらの薬物担体は医薬形態および望ましい投与方式に従って選択され、原則として熟練者には既知である。
【０３２３】
本発明の式Ｉの化合物、そのＮ−オキシド、立体異性体または場合によりこれらの化合物の適切な塩は、経口、舌下、口腔、皮下、筋肉内、静脈内、局所、気管内、鼻腔内、経皮、膣または直腸での投与向けの医薬組成物の生産に使用することができ、動物またはヒトへ、従来的医薬担体と混合した均一投与形態で、上記の障害または疾患の予防または治療のために投与することができる。
【０３２４】
適切な投与形態（用量単位）の例として、錠剤、ゼラチンカプセル、粉末、顆粒および経口摂取用の溶液または懸濁液など経口投与向けの形態、舌下、口腔、気管内または鼻腔内投与向けの形態、エアロゾル、インプラント、皮下、筋肉内または静脈内投与の形態ならびに直腸投与の形態が挙げられる。
【０３２５】
本発明の化合物は局所投与用のクリーム、軟膏またはローションで使用することができる。
【０３２６】
望ましい予防効果または治療効果を達成するため、活性成分の用量は、体重１ｋｇ当たりおよび１日当たり０．０１ｍｇから５０ｍｇの範囲で変動し得る。
【０３２７】
各単位用量は０．０５ｍｇから５０００ｍｇ、好ましくは１ｍｇから１０００ｍｇの活性成分を、医薬担体との組み合わせで含み得る。この単位用量は１日１回から５回投与することにより、１日当たり投与される用量を０．５ｍｇから２５０００ｍｇ、好ましくは１ｍｇから５０００ｍｇの範囲とすることができる。
【０３２８】
固形組成物が錠剤形態で調製される場合、活性成分はゼラチン、デンプン、ラクトース、ステアリン酸マグネシウム、タルク、二酸化ケイ素など固体医薬担体と混合される。
【０３２９】
錠剤は、活性の持続または遅延を示すよう、また既定量の活性成分を連続的に放出するよう、スクロース、セルロース誘導体または別の適切な物質で被覆する、または別段に処理することができる。
【０３３０】
ゼラチンカプセルの形態での製剤は、活性成分を増量剤と混合し、その結果得られた混合物を軟質または硬質のゼラチンカプセルに封入することによって得られる。
【０３３１】
シロップまたはエリキシルの形態の製剤もしくは液滴形態での投与向けの製剤は、活性成分を、好ましくはカロリーゼロの甘味料、防腐剤としてのメチルパラベンまたはプロピルパラベン、香味料および適切な着色性物質と一緒に含有し得る。
【０３３２】
水分散性の粉末または顆粒は、ポリビニルピロリドンなど分散剤、湿潤剤または懸濁剤、および甘味料またはマスキング香味料と混合された活性成分を含み得る。
【０３３３】
直腸または膣での投与は、例えばココアバターまたはポリエチレングリコールなど直腸温度で溶融する結合剤を使用して調製される坐薬の使用により達成される。非経口投与は、例えばプロピレングリコールまたはポリエチレングリコールなど医薬として許容される分散剤および／または湿潤剤を含む、水性懸濁液、等張性生理食塩水または無菌注射溶液の使用により達成される。
【０３３４】
活性成分は、適切であれば、１つ以上の担体または添加剤と一緒に、マイクロカプセルまたは中心体としても配合され得る。
【０３３５】
本発明の組成物は、本発明の化合物に加え、上記の障害または疾患の治療に有益となり得る他の活性成分をも含み得る。
【０３３６】
このように本発明はさらに、多数の活性成分が一緒に存在し、これらのうち少なくとも１つが本発明の化合物Ｉまたはその塩である、医薬組成物に関する。
【０３３７】
本発明は下記でより詳しく実施例によって説明されるが、これらの実施例は限定的であると理解されないものとする。
【０３３８】
本発明の化合物は、様々な合成経路によって調製することができる。言及される方法は、合成スキーム１に従って記載される通り、合成経路１または同様の方法に排他的に限定することなく、記載の実施例を使用しての単なる例示により、一層詳しく説明される。
【実施例】
【０３３９】
化合物を、６００ＭＨｚのＮＭＲ機器（Ｂｒｕｋｅｒ社製ＡＶＡＮＣＥ）上でのｄ６−ジメチルスルホキシド中またはｄ−クロロホルム中のプロトンＮＭＲを介して、もしくはＣ１８材料上での高速勾配または融点にてＨＰＬＣ−ＭＳ経由で全般的に記録される質量分析法（エレクトロスプレイイオン化（ＥＳＩ）モード）により、特性評価した。
【０３４０】
磁性核共鳴スペクトル特性（ＮＭＲ）は、１００万分の１単位（ｐｐｍ）で表わされる化学シフト（δ）を指す。１Ｈ−ＮＭＲスペクトルにおけるシフトの相対的区域は、分子内の特定の機能種別についての水素原子数に相当する。シフトの性質は、多重度に関して、一重項（ｓ）、二重項（ｄ）、三重項（ｔ）、四重項（ｑ）、五重項（ｑｕｉｎｔ．）、多重項（ｍ）、二重項の二重項（ｄｄ）、二重項の二重項の二重項（ｄｄｄ）、三重項の二重項（ｄｔ）、二重項の三重項（ｔｄ）、三重項の三重項（ｔｔ）または二重項の四重項（ｑｄ）として示される。下記の略称も参照のこと。
使用される略称：
ＴＨＦ：テトラヒドロフラン
ＤＭＳＯ：ジメチルスルホキシド
ＴＦＡ：トフルオロ酢酸
ｐ：偽（例えばｐｔ：偽三重項）
ｂまたはｂｒ：幅広（例えばｂｓ：幅広の一重項）
ｓｙｍ．：対称
ｓ：一重項
ｄ：二重項
ｔ：三重項
ｍ：多重項
ｄｄ：二重項の二重項
ｄｄｄ：二重項の二重項の二重項
ｄｔ：三重項の二重項
ｔｄ：二重項の三重項
ｔｔ：三重項の三重項
ｑｄ：二重項の四重項
【０３４１】
Ｉ．開始化合物の調製
ａ．）１−（１−（オキセタン−３−イル）−ピペリジン−４−イル）−ピペラジン（トリフルオロ酢酸塩）の合成
ａ．１）ｔｅｒｔ−ブチル４−（１−（オキセタン−３−イル）−ピペリジン−４−イル）−ピペラジン−ｌ−カルボキシレートの合成
１００ｍｌの丸底フラスコ中で２ｇ（７．４２ｍｍｏｌ）の１−ｂｏｃ−４−（ピペリジン−４−イル）−ピペラジンおよび１．０７ｇ（１４．８５ｍｍｏｌ）の３−オキセタノンを３０ｍｌのジクロロメタンに溶解した。３．１６ｇ（２２．２７ｍｍｏｌ）の硫酸ナトリウムを添加し、反応物を１０分間攪拌した。その後、２．２０３ｇ（１０．３９ｍｍｏｌ）のトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウムを添加し、反応物を５分間攪拌した。酢酸でｐＨを５−６に調節し、反応物を終夜攪拌した。次いで５０ｍｌの水を添加し、その結果生じた２つの位相を分離した。有機相を水で２回洗浄し、ＭｇＳＯ４で脱水、濾過および蒸発させた。その結果生じた固体をメチル−ｔｅｒｔ−ブチルエーテル中で消化させ、濾過し、１０ｍｌのメチル−ｔｅｒｔ−ブチルエーテルで洗浄し、乾燥させた。フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル／ジクロロメタン中の０％から２０％のメタノール勾配）の結果、６５０ｍｇの表題化合物を帯黄色の固体として得た。
【０３４２】
ａ．２）１−（１−（オキセタン−３−イル）−ピペリジン−４−イル）−ピペラジン（トリフルオロ酢酸塩）の合成
１００ｍｌの丸底フラスコ中で１．６３ｇ（５．０１ｍｍｏｌ）のｔｅｒｔ−ブチル４−（１−（オキセタン−３−イル）−ピペリジン−４−イル）−ピペラジン−１−カルボキシレートを５ｍｌのジクロロメタンに溶解した。３ｍｌ（３８．９ｍｍｏｌ）のトリフルオロ酢酸を添加し、反応物を３０分間攪拌した。溶液を濃縮し、４０ｍｌのメチル−ｔｅｒｔ−ブチルエーテル中で消化させた。固体を濾過し、２０ｍｌのメチル−ｔｅｒｔ−ブチルエーテルで洗浄して、２．７９ｇの表題化合物を白色の固体として得た。
【０３４３】
ｂ．）１−（オキセタン−３−イル）−４−（ピペリジン−４−イル）−ピペラジン（トリフルオロ酢酸塩）の合成
化合物を、ａ．）と同様の方法で、ただし、１−ｂｏｃ−４−（ピペラジン−４−イル）−ピペリジンを開始アミン化合物として、またＮａＢＨ３ＣＮ／ＺｎＣｌを還元剤として使用して合成した。
【０３４４】
ｃ）１−（オキセタン−３−イル）−４，４’−ビピペリジンの合成
ｃ．１）ベンジル１’−（オキセタン−３−イル）−［４，４’−ビピペリジン］−１−カルボキシレートの合成
化合物を、ａ）と同様の方法で、ただし、ベンジル［４，４’−ビピペリジン］−１−カルボキシレートを開始アミン化合物として使用して合成した。
【０３４５】
ｃ．２）１−（オキセタン−３−イル）−４，４’−ビピペリジンの合成
５２０ｍｇ（１．４５ｍｍｏｌ）のベンジル１’−（オキセタン−３−イル）−［４，４’−ビピペリジン］−１−カルボキシレートを３０ｍｌのメタノールに溶解し、そして１０ｍｏｌ％のＰｄ（Ｃ）カートリッジを使用して１ｍｌ／分の流速にて、Ｈ−ｃｕｂｅ（登録商標）流通水素化装置内で水素化した。真空内で溶媒を除去して３７２ｍｇの表題化合物を得て、これをそれ以上精製せずに使用した。
【０３４６】
ＩＩ．式Ｉの化合物の調製
化合物Ｉの鏡像体を、鏡像異性的に純粋な開始化合物の使用により調製した。
【０３４７】
実施例１
（Ｓ）−Ｎ−（５−シアノ−１−（（２，４−ジメトキシフェニル）スルホニル）−３−（２−エトキシピリジン−３−イル）−２−オキソインドリン−３−イル）−４−（１−（オキセタン−３−イル）ピペリジン−４−イル）ピペラジン−１−カルボキサミド
（Ｒ８ａ、Ｒ８ｂ、Ｒ８ｃ、Ｒ８ｄ、Ｒ９ａ、Ｒ９ｂ、Ｒ９ｃ、Ｒ９ｄ、Ｒ１０ａ、Ｒ１０ｂおよびＲ１０ｃが表１で定義された通りであり、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ６およびＲ７が表ＡのＡ−６１行に対応する、式Ｉ．１の化合物のＳ鏡像体）
【０３４８】
経路Ａ
１００ｍｌの３ネック型フラスコに１００ｍｇ（０．１６３ｍｍｏｌ）の（Ｓ）−フェニル（５−シアノ−１−（（２，４−ジメトキシフェニル）−スルホニル）−３−（２−エトキシピリジン−３−イル）−２−オキソインドリン−３−イル）−カルバメートを入れ、ＴＨＦ中で５分間攪拌した。１１１ｍｇ（０．１９５ｍｍｏｌ）の１−（１−（オキセタン−３−イル）ピペリジン−４−イル）−ピペラジン（トリフルオロ酢酸塩として使用）および８２ｍｇ（０．８１４ｍｍｏｌ）のトリエチルアミンを添加し、反応物を室温にて終夜攪拌した。溶媒を除去し、ジクロロメタンを添加し、溶液を水で抽出した。有機相を水性Ｎａ２ＣＯ３で洗浄し、ＭｇＳＯ４で脱水し、溶媒を除去した。その結果得られた粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル／ジクロロメタン：メタノール＝９０：１０）で処理して、９８．２ｍｇ（８１％）の表題化合物を得た。
【０３４９】
経路Ｂ
Ｂ．１）（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル４−（４−（（５−シアノ−１−（（２，４−ジメトキシフェニル）スルホニル）−３−（２−エトキシピリジン−３−イル）−２−オキソインドリン−３−イル）カルバモイル）ピペラジン−１−イル）ピペリジン−１−カルボキシレート
化合物を、経路Ａ）と同様の方法で、４−（１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペリジン−４−イル）ピペラジンをアミン化合物として使用して合成した。
【０３５０】
Ｂ．２）（Ｓ）−Ｎ−（５−シアノ−１−（（２，４−ジメトキシフェニル）スルホニル）−３−（２−エトキシピリジン−３−イル）−２−オキソインドリン−３−イル）−４−（ピペリジン−４−イル）ピペラジン−ｌ−カルボキサミド
２．５３ｇ（３．２０ｍｍｏｌ）の（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル４−（４−（（５−シアノ−１−（（２，４−ジメトキシフェニル）スルホニル）−３−（２−エトキシピリジン−３−イル）−２−オキソインドリン−３−イル）カルバモイル）ピペラジン−１−イル）ピペリジン−１−カルボキシレートのＤＣＭ（３５ｍｌ）中溶液に、２．５ｍｌのトリフルオロ酢酸（３２．４ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を終夜攪拌した。真空内で溶媒を除去し、残留物を水／ＥｔＯＡｃ（７０ｍｌ／７０ｍｌ）に溶解した。飽和ＮａＨＣＯ３溶液（２０ｍｌ）で中和した後、有機相を分離し、水相をＥｔＯＡｃで抽出した。結合有機層を塩水で洗浄し、乾燥させた（ＭｇＳＯ４）。フラッシュクロマトグラフィー（シリカ、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ勾配、０−１００％のＭｅＯＨ）による精製で１ｇ（３６％）の表題化合物を無色の固体として得た。
【０３５１】
Ｂ．３）（Ｓ）−Ｎ−（５−シアノ−１−（（２，４−ジメトキシフェニル）スルホニル）−３−（２−エトキシピリジン−３−イル）−２−オキソインドリン−３−イル）−４−（１−（オキセタン−３−イル）ピペリジン−４−イル）ピペラジン−１−カルボキサミド
１００ｍｌの３ネック型フラスコに１００ｍｇ（０．１４５ｍｍｏｌ）の（Ｓ）−Ｎ−（５−シアノ−１−（（２，４−ジメトキシフェニル）スルホニル）−３−（２−エトキシピリジン−３−イル）−２−オキソインドリン−３−イル）−４−（ピペリジン−４−イル）ピペラジン−１−カルボキサミドを入れ、４ｍｌのジクロロメタン中で攪拌した。１０．４５ｍｇ（０．１４５ｍｍｏｌ）のオキセタン−３−オンを２ｍｌのジクロロメタンに溶解したものを添加し、混合物を５分間攪拌した。３０．７ｍｇのＮａ２ＳＯ４を添加し、混合物をさらに５分間攪拌した。１７．４１ｍｇの酢酸を添加した後、反応物をさらに３０分間攪拌した。４６．１ｍｇ（０．２１７ｍｍｏｌ）のトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウムを添加し、反応物を終夜攪拌した。１ｍｌの２ＮのＮａＯＨを添加した後、７ｍｌの水を添加し、混合物を３回、酢酸エチルおよび水で抽出した。有機相をＭｇＳＯ４で脱水し、溶媒を除去した。その結果得られた粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル／ジクロロメタン中の０％から５％のメタノール勾配）で処理して、２６．４ｍｇ（２４．４％）の表題化合物を得た。
【０３５２】
ESI-MS [M+H+] = 746.3;
1H-NMR (600 MHz; DMSO-d6),δ[ppm]: 8.14-8.13 (m, 1H), 7.88 (d, 1H), 7.86 (d, 1H), 7.83-7.81 (m, 1H), 7.74-7.73 (m, 1H), 7.69 (s, 1H), 7.68 (d, 1H), 7.04-7.02 (m, 1H), 6.70-6.66 (m, 2H), 4.51-4.49 (m, 2H), 4.39-4.37 (m, 2H), 4.19-4.10 (m, 2H), 3.85 (s, 3H), 3.44 (s, 3H), 3.34-3.29 (m, 1H), 3.20 (m, 4H), 2.71-2.69 (m, 2H), 2.36-2.35 (m, 4H), 2.18-2.14 (m, 1H), 1.71-1.66 (m, 4H), 1.41-1.35 (m, 2H), 1.06 (t, 3H).
【０３５３】
実施例２
（Ｓ）−Ｎ−（５−シアノ−１−（（２，４−ジメトキシフェニル）スルホニル）−３−（２−エトキシピリジン−３−イル）−２−オキソインドリン−３−イル）−４−（４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル）ピペリジン−１−カルボキサミド
（Ｒ８ａ、Ｒ８ｂ、Ｒ８ｃ、Ｒ８ｄ、Ｒ９ａ、Ｒ９ｂ、Ｒ９ｃ、Ｒ９ｄ、Ｒ１０ａ、Ｒ１０ｂおよびＲ１０ｃが表１（または３１）で定義された通りであり、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ６およびＲ７が表ＡのＡ−６１行に対応する、式Ｉ．２の化合物のＳ鏡像体）
化合物を実施例１の経路Ｂと同様の方法で調製した。
【０３５４】
ESI-MS [M+H+] = 704.3;
1H-NMR (600 MHz DMSO-d6),δ[ppm]: 8.14-8.13 (m, 1H), 7.88 (d, 1H), 7.87 (d, 1H), 7.83 (m, 1H), 7.74-7.72 (m, 1H), 7.70 (s, 1H), 7.68 (d, 1H), 7.04-7.02 (m, 1H), 6.69-6.66 (m, 2H), 4.52-4.49 (m, 2H), 4.40-4.38 (m, 2H), 4.21-4.11 (m, 2H), 3.85 (s, 3H), 3.84-3.79 (m, 2H), 3.43 (s, 3H), 3.34 (m, 1H), 2.66-2.56 (m, 2H), 2.47-2.15 (m, 9H), 1.65-1.58 (m, 2H), 1.20-1.10 (m, 2H), 1.08 (t, 3H).
【０３５５】
実施例３
Ｎ−（５−シアノ−３−（２−エトキシピリジン−３−イル）−１−（（４−メトキシフェニル）スルホニル）−２−オキソインドリン−３−イル）−４−（１−（オキセタン−３−イル）ピペリジン−４−イル）ピペラジン−１−カルボキサミド
（Ｒ８ａ、Ｒ８ｂ、Ｒ８ｃ、Ｒ８ｄ、Ｒ９ａ、Ｒ９ｂ、Ｒ９ｃ、Ｒ９ｄ、Ｒ１０ａ、Ｒ１０ｂおよびＲ１０ｃが表１で定義された通りであり、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ６およびＲ７が表ＡのＡ−１３行に対応する、式Ｉ．１の化合物）
化合物を実施例１の経路Ａと同様の方法で調製した。
【０３５６】
ESI-MS [M+H+] = 716.3;
1H-NMR (600 MHz; DMSO-d6),δ[ppm]: 8.13-8.12 (m, 1H), 7.98-7.94 (m, 3H), 7.86 (d, 1H), 7.82-7.81 (m, 1H), 7.73 (s, 1H), 7.61 (d, 1H), 7.16-7.13 (m, 2H), 7.08-7.06 (m, 1H), 4.51-4.49 (m, 2H), 4.39-4.37 (m, 2H), 4.10-4.06 (m, 1H), 4.02-3.97 (m, 1H), 3.84 (s, 3H), 3.34-3.28 (m, 1H), 3.17 (m, 4H), 2.71-2.69 (m, 2H), 2.35 (m, 4H), 2.19-2.15 (m, 1H), 1.71-1.67 (m, 4H), 1.41-1.35 (m, 2H), 0.98 (t, 3H).
【０３５７】
実施例４
Ｎ−（５−シアノ−３−（２−エトキシピリジン−３−イル）−２−オキソ−１−（フェニルスルホニル）インドリン−３−イル）−４−（１−（オキセタン−３−イル）ピペリジン−４−イル）ピペラジン−１−カルボキサミド
（Ｒ８ａ、Ｒ８ｂ、Ｒ８ｃ、Ｒ８ｄ、Ｒ９ａ、Ｒ９ｂ、Ｒ９ｃ、Ｒ９ｄ、Ｒ１０ａ、Ｒ１０ｂおよびＲ１０ｃが表１で定義された通りであり、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ６およびＲ７が表ＡのＡ−１行に対応する、式Ｉ．１の化合物）
化合物を実施例１の経路Ａと同様の方法で調製した。
【０３５８】
ESI-MS [M+H+] = 686.1;
1H-NMR (600 MHz; DMSO-d6),δ[ppm]: 8.14-8.13 (m, 1H), 8.06-8.04 (m, 2H), 7.99-7.97 (m, 1H), 7.87 (d, 1H), 7.84-7.82 (m, 1H), 7.79-7.77 (m, 1H), 7.75 (s, 1H), 7.66-7.62 (m, 3H), 7.09-7.07 (m, 1H), 4.52-4.49 (m, 2H), 4.41-4.37 (m, 2H), 4.11-4.06 (m, 1H), 3.98-3.93 (m, 1H), 3.34-3.28 (m, 1H), 3.28 (m, 4H), 2.71-2.69 (m, 2H), 2.35 (m, 4H), 2.19-2.15 (m, 1H), 1.74-1.67 (m, 4H), 1.44-1.35 (m, 2H), 0.96 (t, 3H).
【０３５９】
実施例５
（Ｓ）−Ｎ−（５−シアノ−１−（（４−シアノフェニル）スルホニル）−３−（２−エトキシピリジン−３−イル）−２−オキソインドリン−３−イル）−４−（ｌ−（オキセタン−３−イル）ピペリジン−４−イル）ピペラジン−１−カルボキサミド
（Ｒ８ａ、Ｒ８ｂ、Ｒ８ｃ、Ｒ８ｄ、Ｒ９ａ、Ｒ９ｂ、Ｒ９ｃ、Ｒ９ｄ、Ｒ１０ａ、Ｒ１０ｂおよびＲ１０ｃが表１で定義された通りであり、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ６およびＲ７が表ＡのＡ−１４行に対応する、式Ｉ．１の化合物のＳ鏡像体）
化合物を実施例１の経路Ａと同様の方法で調製した。
【０３６０】
ESI-MS [M+H+] = 711.3;
1H-NMR (600 MHz; DMSO-d6),δ[ppm]: 8.18-8.13 (m, 5H), 8.08-8.06 (m, 1H), 7.92 (d, 1H), 7.85-7.84 (m, 1H), 7.77 (s, 1H), 7.60 (d, 1H), 7.13-7.10 (m, 1H), 4.51-4.49 (m, 2H), 4.39-4.37 (m, 2H), 4.11-4.07 (m, 2H), 3.34-3.30 (m, 1H), 3.09 (m, 4H), 2.71-2.69 (m, 2H), 2.32 (m, 4H), 2.19-2.17 (m, 1H), 1.71-1.66 (m, 4H), 1.41-1.37 (m, 2H), 1.05 
(t, 3H).
【０３６１】
実施例６
（Ｓ）−Ｎ−（５−シアノ−３−（２−エトキシピリジン−３−イル）−１−（（２−フルオロ−４−メトキシフェニル）スルホニル）−２−オキソインドリン−３−イル）−４−（１−（オキセタン−３−イル）ピペリジン−４−イル）ピペラジン−１−カルボキサミド
（Ｒ８ａ、Ｒ８ｂ、Ｒ８ｃ、Ｒ８ｄ、Ｒ９ａ、Ｒ９ｂ、Ｒ９ｃ、Ｒ９ｄ、Ｒ１０ａ、Ｒ１０ｂおよびＲ１０ｃが表１で定義された通りであり、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ６およびＲ７が表ＡのＡ−２９行に対応する、式Ｉ．１の化合物のＳ鏡像体）
化合物を実施例１の経路Ａと同様の方法で調製した。
【０３６２】
ESI-MS [M+H+] = 734.0;
1H-NMR (600 MHz; DMSO-d6),δ[ppm]: 8.14-8.13 (m, 1H), 7.99-7.97 (m, 1H), 7.94-7.88 (m, 2H), 7.84-7.83 (m, 1H), 7.71 (s, 1H), 7.62-7.61 (m, 1H), 7.10-7.07 (m, 1H), 7.06-7.04 (m, 1H), 6.97-6.95 (m, 1H), 4.51-4.49 (m, 2H), 4.39-4.37 (m, 2H), 4.14-4.08 (m, 2H), 3.85 (s, 3H), 3.34-3.29 (m, 1H), 3.16-3.13 (m, 4H), 2.71-2.69 (m, 2H), 2.34 (m, 4H), 2.18-2.14 (m, 1H), 1.71-1.65 (m, 4H), 1.43-1.35 (m, 2H), 1.03 (t, 3H).
【０３６３】
実施例７
Ｎ−（５−シアノ−１−（（２，４−ジメトキシフェニル）スルホニル）−３−（２−エトキシピリジン−３−イル）−６−フルオロ−２−オキソインドリン−３−イル）−４−（１−（オキセタン−３−イル）ピペリジン−４−イル）ピペラジン−１−カルボキサミド
（Ｒ８ａ、Ｒ８ｂ、Ｒ８ｃ、Ｒ８ｄ、Ｒ９ａ、Ｒ９ｂ、Ｒ９ｃ、Ｒ９ｄ、Ｒ１０ａ、Ｒ１０ｂおよびＲ１０ｃが表１で定義された通りであり、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ６およびＲ７が表ＡのＡ−２０８３行に対応する、式Ｉ．１の化合物）
化合物を実施例１の経路Ａと同様の方法で調製した。
【０３６４】
ESI-MS [M+H+] = 764.3
1H-NMR (600 MHz; DMSO-d6),δ[ppm]: 8.17-8.14 (m, 1H), 7.89 (d, 1H), 7.82-7.81 (m, 1H), 7.72-7.69 (m, 3H), 7.06-7.04 (m, 1H), 6.71-6.68 (m, 2H), 4.51-4.49 (m, 2H), 4.39-4.37 (m, 2H), 4.19-4.11 (m, 2H), 3.86 (s, 3H), 3.50 (s, 3H), 3.34-3.29 (m, 1H), 3.19 (m, 4H), 2.71-2.69 (m, 2H), 2.34 (m, 4H), 2.18-2.14 (m, 1H), 1.71-1.66 (m, 4H), 1.40-1.34 (m, 2H), 1.08 (t, 3H)
【０３６５】
実施例７Ａ
（Ｓ）−Ｎ−（５−シアノ−１−（（２，４−ジメトキシフェニル）スルホニル）−３−（２−エトキシピリジン−３−イル）−６−フルオロ−２−オキソインドリン−３−イル）−４−（１−（オキセタン−３−イル）ピペリジン−４−イル）ピペラジン−１−カルボキサミド
（Ｒ８ａ、Ｒ８ｂ、Ｒ８ｃ、Ｒ８ｄ、Ｒ９ａ、Ｒ９ｂ、Ｒ９ｃ、Ｒ９ｄ、Ｒ１０ａ、Ｒ１０ｂおよびＲ１０ｃが表１で定義された通りであり、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ６およびＲ７が表ＡのＡ−２０８３行に対応する、式Ｉ．１の化合物のＳ鏡像体）
化合物を実施例１の経路Ａと同様の方法で調製した。
【０３６６】
ESI-MS [M+H+] = 764.3;
1H-NMR (600 MHz; DMSO-d6),δ[ppm]: 8.15-8.14 (m, 1H), 7.87 (d, 1H), 7.82-7.81 (m, 1H), 7.71-7.69 (m, 3H), 7.06-7.04 (m, 1H), 6.71-6.68 (m, 2H), 4.51-4.49 (m, 2H), 4.39-4.37 (m, 2H), 4.19-4.11 (m, 2H), 3.86 (s, 3H), 3.51 (s, 3H), 3.35-3.30 (m, 1H), 3.19 (m, 4H), 2.71-2.69 (m, 2H), 2.35 (m, 4H), 2.18-2.14 (m, 1H), 1.71-1.66 (m, 4H), 1.41-1.35 (m, 2H), 1.08 (t, 3H).
【０３６７】
実施例８
（Ｓ）−Ｎ−（５−シアノ−３−（２−エトキシピリジン−３−イル）−１−（（５−フルオロ−２，４−ジメトキシフェニル）スルホニル）−２−オキソインドリン−３−イル）−４−（１−（オキセタン−３−イル）ピペリジン−４−イル）ピペラジン−１−カルボキサミド
（Ｒ８ａ、Ｒ８ｂ、Ｒ８ｃ、Ｒ８ｄ、Ｒ９ａ、Ｒ９ｂ、Ｒ９ｃ、Ｒ９ｄ、Ｒ１０ａ、Ｒ１０ｂおよびＲ１０ｃが表１で定義された通りであり、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ６およびＲ７が表ＡのＡ−２７０行に対応する、式Ｉ．１の化合物のＳ鏡像体）
化合物を実施例１の経路Ａと同様の方法で調製した。
【０３６８】
ESI-MS [M+H+] = 764.0;
1H-NMR
(600 MHz; DMSO-d6),δ[ppm]: 8.14-8.13 (m,
1H), 7.88 (d, 1H), 7.85-7.83 (m, 2H), 7.72-7.70 (m, 2H), 7.67-7.66 (m, 1H),
7.08-7.05 (m, 1H), 6.90 (d, 1H), 4.51-4.49 (m, 2H), 4.39-4.37 (m, 2H),
4.19-4.09 (m, 2H), 3.95 (s, 3H), 3.51 (s, 3H), 3.34-3.28 (m, 1H), 3.19 (m, 4H),
2.71-2.69 (m, 2H), 2.35 (m, 4H), 2.18-2.14 (m, 1H), 1.71-1.66 (m, 4H),
1.41-1.35 (m, 2H), 1.06 (t, 3H)
【０３６９】
実施例９
（Ｓ）−Ｎ−（１−（（２，４−ジメトキシフェニル）スルホニル）−３−（２−エトキシピリジン−３−イル）−５，６−ジフルオロ−２−オキソインドリン−３−イル）−４−（１−（オキセタン−３−イル）ピペリジン−４−イル）ピペラジン−１−カルボキサミド
（Ｒ８ａ、Ｒ８ｂ、Ｒ８ｃ、Ｒ８ｄ、Ｒ９ａ、Ｒ９ｂ、Ｒ９ｃ、Ｒ９ｄ、Ｒ１０ａ、Ｒ１０ｂおよびＲ１０ｃが表１で定義された通りであり、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ６およびＲ７が表ＡのＡ−２７５７行に対応する、式Ｉ．１の化合物のＳ鏡像体）
化合物を実施例１の経路Ａと同様の方法で調製した。
【０３７０】
ESI-MS [M+H+] = 757.3;
1H-NMR (600 MHz; DMSO-d6),δ[ppm]: 8.15-8.12 (m, 1H), 7.87 (d, 1H), 7.66-7.62 (m, 3H), 7.37-7.34 (m, 1H), 7.01-6.99 (m, 1H), 6.70-6.66 (m, 2H), 4.51-4.49 (m, 2H), 4.39-4.37 (m, 2H), 4.21-4.13 (m, 2H), 3.86 (s, 3H), 3.48 (s, 3H), 3.34-3.29 (m, 1H), 3.20 (m, 4H), 2.70-2.69 (m, 2H), 2.35 (m, 4H), 2.18-2.14 (m, 1H), 1.71-1.66 (m, 4H), 1.41-1.35 (m, 2H), 1.10 (t, 3H).
【０３７１】
実施例１０
（Ｓ）−Ｎ−（５−クロロ−１−（（２，４−ジメトキシフェニル）スルホニル）−３−（２−エトキシピリジン−３−イル）−２−オキソインドリン−３−イル）−４−（１−（オキセタン−３−イル）ピペリジン−４−イル）ピペラジン−１−カルボキサミド
（Ｒ８ａ、Ｒ８ｂ、Ｒ８ｃ、Ｒ８ｄ、Ｒ９ａ、Ｒ９ｂ、Ｒ９ｃ、Ｒ９ｄ、Ｒ１０ａ、Ｒ１０ｂおよびＲ１０ｃが表１で定義された通りであり、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ６およびＲ７が表ＡのＡ−１４０９行に対応する、式Ｉ．１の化合物のＳ鏡像体）
化合物を実施例１の経路Ａと同様の方法で調製した。
【０３７２】
ESI-MS [M+H+] = 755.5;
1H-NMR (600 MHz; DMSO-d6),δ[ppm]: 8.12-8.11 (m, 1H), 7.88 (d, 1H), 7.69 (d, 1H), 7.63 (s, 1H), 7.58-7.56 (m, 1H), 7.39-7.37 (m, 2H), 6.99-6.97 (m, 1H), 6.70-6.66 (m, 2H), 4.51-4.49 (m, 2H), 4.39-4.37 (m, 2H), 4.22-4.12 (m, 2H), 3.86 (s, 3H), 3.45 (s, 3H), 3.34-3.28 (m, 1H), 3.21 (m, 4H), 2.71-2.69 (m, 2H), 2.36 (m, 4H), 2.18-2.15 (m, 1H), 1.71-1.67 (m, 4H), 1.41-1.35 (m, 2H), 1.11 (t, 3H).
【０３７３】
実施例１１
（Ｓ）−Ｎ−（５−シアノ−１−（（２，４−ジメトキシフェニル）スルホニル）−３−（２−エトキシピリジン−３−イル）−２−オキソインドリン−３−イル）−１’−（オキセタン−３−イル）−［４，４’−ビピペリジン］−１−カルボキサミド
（Ｒ８ａ、Ｒ８ｂ、Ｒ８ｃ、Ｒ８ｄ、Ｒ９ａ、Ｒ９ｂ、Ｒ９ｃ、Ｒ９ｄ、Ｒ１０ａ、Ｒ１０ｂおよびＲ１０ｃが表１（または６１）で定義された通りであり、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ６およびＲ７が表ＡのＡ−６１行に対応する、式Ｉ．３の化合物のＳ鏡像体）
化合物を実施例１の経路Ａと同様の方法で調製した。
【０３７４】
ESI-MS [M+H+] = 745.3;
1H-NMR (600 MHz; DMSO-d6),δ[ppm]: 8.14-8.11 (m, 1H), 7.88-7.87 (m, 2H), 7.83-7.80 (m, 1H), 7.72-7.71 (m, 1H), 7.68-7.64 (m, 2H), 7.04-7.00 (m, 1H), 6.70-6.68 (m, 1H), 6.66 (d, 1H), 4.52 (m, 2H), 4.41 (m, 2H), 4.21-4.11 (m, 2H), 3.85 (s, 3H), 3.83 (m, 2H), 3.48 (s, 3H), 3.35 (m, 1H), 2.71 (m, 2H), 2.57 (m, 2H), 1.70-1.52 (m, 6H), 1.17 (m, 3H), 1.07 (t, 3H), 1.02 (m, 1H), 0.93-0.90 (m, 2H).
【０３７５】
実施例１２
（Ｓ）−Ｎ−（５−シアノ−１−（（４−シアノフェニル）スルホニル）−３−（２−エトキシピリジン−３−イル）−２−オキソインドリン−３−イル）−４−（４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル）ピペリジン−１−カルボキサミド
（Ｒ８ａ、Ｒ８ｂ、Ｒ８ｃ、Ｒ８ｄ、Ｒ９ａ、Ｒ９ｂ、Ｒ９ｃ、Ｒ９ｄ、Ｒ１０ａ、Ｒ１０ｂおよびＲ１０ｃが表１（または３１）で定義された通りであり、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ６およびＲ７が表ＡのＡ−１４行に対応する、式Ｉ．２の化合物のＳ鏡像体）
化合物を実施例１の経路Ａと同様の方法で調製した。
【０３７６】
ESI-MS [M+H+] = 711.3;
1H-NMR (600 MHz; DMSO-d6),δ[ppm]: 8.17-8.12 (m, 5H), 8.07-8.05 (m, 1H), 7.93 (d, 1H), 7.85-7.83 (m, 1H), 7.74 (s, 1H), 7.60 (m, 1H), 7.13-7.10 (m, 1H), 4.52-4.49 (m, 2H), 4.41-4.39 (m, 2H), 4.12-4.08 (m, 2H), 3.72-3.63 (m, 2H), 3.38-3.32 (m, 1H), 2.58-2.56 (m, 2H), 2.46-2.23 (m, 9H), 1.65-1.59 (m, 2H), 1.14-1.10 (m, 2H), 1.06 (t, 3H).
【０３７７】
実施例１３
（Ｓ）−Ｎ−（５−シアノ−３−（２−エトキシピリジン−３−イル）−１−（（４−メトキシフェニル）スルホニル）−２−オキソインドリン−３−イル）−４−（４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル）ピペリジン−１−カルボキサミド
（Ｒ８ａ、Ｒ８ｂ、Ｒ８ｃ、Ｒ８ｄ、Ｒ９ａ、Ｒ９ｂ、Ｒ９ｃ、Ｒ９ｄ、Ｒ１０ａ、Ｒ１０ｂおよびＲ１０ｃが表１（または３１）で定義された通りであり、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ６およびＲ７が表ＡのＡ−１３行に対応する、式Ｉ．２の化合物のＳ鏡像体）
化合物を実施例１の経路Ａと同様の方法で調製した。
【０３７８】
ESI-MS [M+H+] = 716.3;
1H-NMR (600 MHz; DMSO-d6),δ[ppm]: 8.14-8.12 (m, 1H), 7.97-7.93 (m, 3H), 7.87 (d, 1H), 7.82-7.80 (m, 1H), 7.73 (s, 1H), 7.62 (d, 1H), 7.15-7.13 (m, 2H), 7.08-7.06 (m, 1H), 4.51-4.49 (m, 2H), 4.40-4.38 (m, 2H), 4.12-4.07 (m, 1H), 4.04-3.99 (m, 1H), 3.84 (s, 3H), 3.77 (m, 2H), 3.34 (m, 1H), 2.61 (m, 2H), 2.47-2.22 (m, 9H), 1.65-1.60 (m, 2H), 1.17-1.12 (m, 2H), 1.00 (t, 3H).
【０３７９】
実施例１４
（Ｓ）−Ｎ−（５−クロロ−１−（（２，４−ジメトキシフェニル）スルホニル）−３−（２−エトキシピリジン−３−イル）−２−オキソインドリン−３−イル）−４−（４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル）ピペリジン−１−カルボキサミド
（Ｒ８ａ、Ｒ８ｂ、Ｒ８ｃ、Ｒ８ｄ、Ｒ９ａ、Ｒ９ｂ、Ｒ９ｃ、Ｒ９ｄ、Ｒ１０ａ、Ｒ１０ｂおよびＲ１０ｃが表１（または３１）で定義された通りであり、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ６およびＲ７が表ＡのＡ−１４０９行に対応する、式Ｉ．２の化合物のＳ鏡像体）
化合物を実施例１の経路Ａと同様の方法で調製した。
【０３８０】
ESI-MS [M+H+] = 756.3;
1H-NMR (600 MHz; DMSO-d6),δ[ppm]: 8.14-8.12 (m, 1H), 7.87 (d, 1H), 7.71-7.69 (m, 1H), 7.65 (s, 1H), 7.57-7.56 (m, 1H), 7.38-7.36 (m, 2H), 6.99-6.97 (m, 1H), 6.69-6.68 (m, 1H), 6.66 (d, 1H), 4.52-4.50 (m, 2H), 4.40-4.38 (m, 2H), 4.22-4.15 (m, 2H), 3.85 (m, 5H), 3.44 (s, 3H), 3.34 (m, 1H), 2.62 (m, 3H), 2.52-2.22 (m, 8H), 1.63 (m, 2H), 1.16 (m, 2H), 1.13 (t, 3H).
【０３８１】
実施例１５
Ｎ−（５−シアノ−１−（（２，４−ジメトキシフェニル）スルホニル）−３−（２−メトキシピリジン−３−イル）−２−オキソインドリン−３−イル）−４−（１−（オキセタン−３−イル）ピペリジン−４−イル）ピペラジン−１−カルボキサミド
（Ｒ８ａ、Ｒ８ｂ、Ｒ８ｃ、Ｒ８ｄ、Ｒ９ａ、Ｒ９ｂ、Ｒ９ｃ、Ｒ９ｄ、Ｒ１０ａ、Ｒ１０ｂおよびＲ１０ｃが表１で定義された通りであり、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ６およびＲ７が表ＡのＡ−６１行に対応する、式Ｉ．４の化合物）
化合物を実施例１の経路Ａと同様の方法で調製した。
【０３８２】
ESI-MS [M+H+] = 732.3;
1H-NMR (600 MHz; DMSO-d6),δ[ppm]: 8.15-8.14 (m, 1H), 7.91-7.87 (m, 2H), 7.81-7.80 (m, 1H), 7.75-7.74 (m, 1H), 7.71-7.68 (m, 2H), 7.05-7.04 (m, 1H), 6.71-6.70 (m, 1H), 6.68 (m, 1H), 4.51-4.49 (m, 2H), 4.39-4.37 (m, 2H), 3.86 (s, 3H), 3.70 (s, 3H), 3.49 (s, 3H), 3.35-3.29 (m, 1H), 3.20 (m, 4H), 2.71-2.69 (m, 2H), 2.35 (m, 4H), 2.18-2.14 (m, 1H), 1.74-1.66 (m, 4H), 1.46-1.37 (m, 2H).
【０３８３】
実施例１６
Ｎ−（５−シアノ−１−（（２，４−ジメトキシフェニル）スルホニル）−３−（２−メトキシピリジン−３−イル）−２−オキソインドリン−３−イル）−４−（４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル）ピペリジン−１−カルボキサミド
（Ｒ８ａ、Ｒ８ｂ、Ｒ８ｃ、Ｒ８ｄ、Ｒ９ａ、Ｒ９ｂ、Ｒ９ｃ、Ｒ９ｄ、Ｒ１０ａ、Ｒ１０ｂおよびＲ１０ｃが表１（または３１）で定義された通りであり、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ６およびＲ７が表ＡのＡ−６１行に対応する、式Ｉ．５の化合物）
化合物を実施例１の経路Ａと同様の方法で調製した。
【０３８４】
ESI-MS [M+H+] = 732.3;
1H-NMR (600 MHz; DMSO-d6),δ[ppm]: 8.15-8.14 (m, 1H), 7.90-7.87 (m, 2H), 7.81-7.79 (m, 1H), 7.73-7.68 (m, 3H), 7.05-7.03 (m, 1H), 6.70-6.67 (m, 2H), 4.52-4.49 (m, 2H), 4.40-4.38 (m, 2H), 3.86 (s, 3H), 3.83-3.81 (m, 2H), 3.72 (s, 3H), 3.48 (s, 3H), 3.34 (m, 1H), 2.64-2.61 (m, 2H), 2.50-2.23 (m, 9H), 1.61 (m, 2H), 1.16 (m, 2H).
【０３８５】
実施例１７
Ｎ−（（Ｓ）−５−シアノ−１−（（２，４−ジメトキシフェニル）スルホニル）−３−（２−エトキシピリジン−３−イル）−２−オキソインドリン−３−イル）−４−（（１Ｓ，４Ｓ）−５−（オキセタン−３−イル）−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）ピペリジン−１−カルボキサミド
（Ｒ８ａ、Ｒ８ｂ、Ｒ８ｃ、Ｒ８ｄ、Ｒ９ａ、Ｒ９ｂ、Ｒ９ｃ、Ｒ９ｄ、Ｒ１０ａ、Ｒ１０ｂおよびＲ１０ｃが表４７で定義された通りであり、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ６およびＲ７が表ＡのＡ−６１行に対応する、式Ｉ．２の化合物のＳ鏡像体）
化合物を実施例１の経路Ｂと同様の方法で調製した。
【０３８６】
ESI-MS [M+H+] = 758.3;
1H-NMR (600 MHz; DMSO-d6),δ[ppm]: 8.13-8.12 (m, 1H), 7.88-7.87 (m, 2H), 7.83-7.81 (m, 1H), 7.73-7.71 (m, 1H), 7.68 (d, 1H), 7.66 (m, 1H), 7.03-7.01 (m, 1H), 6.67-6.68 (m, 1H), 6.66-6.65 (m, 1H), 4.56-4.54 (m, 1H), 4.51-4.49 (m, 1H), 4.34-4.31 (m, 2H), 4.19-4.10 (m, 2H), 3.85 (s, 3H), 3.81-3.79 (m, 1H), 3.66 (m, 2H), 3.53 (m, 5H), 2.71 (m, 4H), 2.41 (m, 2H), 2.30 (m, 1H), 1.65 (m, 1H), 1.53 (m, 3H), 1.07-1.06 (m, 5H).
【０３８７】
実施例１８
（Ｓ）−Ｎ−（５−シアノ−３−（２−エトキシピリジン−３−イル）−１−（（４−メトキシ−２，３−ジメトキシフェニル）スルホニル）−２−オキソインドリン−３−イル）−４−（１−（オキセタン−３−イル）ピペリジン−４−イル）ピペラジン−１−カルボキサミド
（Ｒ８ａ、Ｒ８ｂ、Ｒ８ｃ、Ｒ８ｄ、Ｒ９ａ、Ｒ９ｂ、Ｒ９ｃ、Ｒ９ｄ、Ｒ１０ａ、Ｒ１０ｂおよびＲ１０ｃが表１で定義された通りであり、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ６およびＲ７が表ＡのＡ−２０８行に対応する、式Ｉ．１の化合物のＳ鏡像体）
化合物を実施例１の経路Ａと同様の方法で調製した。
【０３８８】
ESI-MS [M+H+] = 744.3;
1H-NMR (600 MHz; DMSO-d6),δ[ppm]: 8.15-8.14 (m, 1H), 8.08 (d, 1H), 7.86-7.85 (m, 1H), 7.83-7.81 (m, 1H), 7.79 (d, 1H), 7.75 (s, 1H), 7.68-7.67 (m, 1H), 7.07-7.05 (m, 2H), 4.51-4.49 (m, 2H), 4.39-4.37 (m, 2H), 4.19-4.09 (m, 2H), 3.89 (s, 3H), 3.35-3.30 (m, 1H), 3.22 (m, 4H), 2.71-2.69 (m, 2H), 2.39-2.36 (m, 7H), 2.19-2.15 (m, 1H), 2.09 (s, 3H), 1.71-1.66 (m, 4H), 1.41-1.35 (m, 2H), 0.98 (t, 3H).
【０３８９】
実施例１９
（Ｓ）−Ｎ−（５−シアノ−１−（（２，４−ジメトキシフェニル）スルホニル）−３−（２−エトキシピリジン−３−イル）−２−オキソインドリン−３−イル）−４−（ｌ−（オキセタン−３−イルメチル）ピペリジン−４−イル）ピペラジン−１−カルボキサミド
（Ｒ８ａ、Ｒ８ｂ、Ｒ８ｃ、Ｒ８ｄ、Ｒ９ａ、Ｒ９ｂ、Ｒ９ｃ、Ｒ９ｄ、Ｒ１０ａ、Ｒ１０ｂおよびＲ１０ｃが表１で定義された通りであり、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ６およびＲ７が表ＡのＡ−６１行に対応する、式Ｉ．６１の化合物のＳ鏡像体）
化合物を実施例１の経路Ｂと同様の方法で、ただし、オキセタン−３−カルバアルデヒドを使用して調製した。
【０３９０】
実施例２０
Ｎ−［（３Ｓ）−１−（ベンゼンスルホニル）−５−シアノ−３−（２−エトキシ−３−ピリジル）−２−オキソ−インドリン−３−イル］−４−［４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル］ピペリジン−１−カルボキサミド
（Ｒ８ａ、Ｒ８ｂ、Ｒ８ｃ、Ｒ８ｄ、Ｒ９ａ、Ｒ９ｂ、Ｒ９ｃ、Ｒ９ｄ、Ｒ１０ａ、Ｒ１０ｂおよびＲ１０ｃが表１（または３１）で定義された通りであり、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ６およびＲ７が表ＡのＡ−１行に対応する、式Ｉ．２の化合物のＳ鏡像体）
【０３９１】
ESI-MS [M+H+] = 686.3;
1H-NMR (600 MHz; DMSO-d6),δ[ppm]: 8.14-8.13 (m, 1H), 8.06-8.04 (m, 2H), 7.98-7.96 (m, 1H), 7.87 (d, 1H), 7.83-7.82 (m, 1H), 7.80-7.76 (m, 2H), 7.66-7.63 (m, 3H), 7.09-7.07 (m, 1H), 4.52-4.49 (m, 2H), 4.40-4.38 (m, 2H), 4.11-4.08 (m, 1H), 4.00-3.95 (m, 1H), 3.78-3.76 (m, 2H), 3.34 (m, 1H), 2.61 (m, 2H), 2.50-2.15 (m, 9H), 1.72-1.60 (m, 2H), 1.23-1.12 (m, 2H), 0.97 (t, 3H).
【０３９２】
実施例２１
Ｎ−［（３Ｓ）−５−シアノ−１−（２，４−ジメトキシフェニル）スルホニル−３−（２−メトキシ−３−ピリジル）−２−オキソ−インドリン−３−イル］−４−［１−（オキセタン−３−イル）−４−ピペリジル］ピペラジン−１−カルボキサミド
（Ｒ８ａ、Ｒ８ｂ、Ｒ８ｃ、Ｒ８ｄ、Ｒ９ａ、Ｒ９ｂ、Ｒ９ｃ、Ｒ９ｄ、Ｒ１０ａ、Ｒ１０ｂおよびＲ１０ｃが表１で定義された通りであり、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ６およびＲ７が表ＡのＡ−６１行に対応する、式Ｉ．４の化合物のＳ鏡像体）
【０３９３】
ESI-MS [M+H+] = 732.3;
1H-NMR (600 MHz; DMSO-d6),δ[ppm]: 8.15-8.14 (m, 1H), 7.90 (d, 1H), 7.87 (d, 1H), 7.81-7.80 (m, 1H), 7.75-7.73 (m, 1H), 7.71 (s, 1H), 7.68 (m, 1H), 7.05-7.03 (m, 1H), 7.71-7.69 (m, 1H), 6.67 (d, 1H), 4.51-4.49 (m, 2H), 4.39-4.37 (m, 2H), 3.86 (s, 3H), 3.70 (s, 3H), 3.49 (s, 3H), 3.34-3.29 (m, 1H), 3.20 (m, 4H), 2.71-2.69 (m, 2H), 2.35 (m, 4H), 2.18-2.14 (m, 1H), 1.71-1.66 (m, 4H), 1.41-1.36 (m, 2H).
【０３９４】
実施例２２
Ｎ−［（３Ｓ）−１−（２，４−ジメトシフェニル）スルホニル）−３−（２−エトキシ−３−ピリジル）−５，６−ジフルオロ−２−オキソ−インドリン−３−イル］−４−［４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル］ピペリジン−１−カルボキサミド
（Ｒ８ａ、Ｒ８ｂ、Ｒ８ｃ、Ｒ８ｄ、Ｒ９ａ、Ｒ９ｂ、Ｒ９ｃ、Ｒ９ｄ、Ｒ１０ａ、Ｒ１０ｂおよびＲ１０ｃが表１（または３１）で定義された通りであり、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ６およびＲ７が表ＡのＡ−２７５７行に対応する、式Ｉ．２の化合物のＳ鏡像体）
【０３９５】
ESI-MS [M+H+] = 757.3;
1H-NMR (600 MHz; DMSO-d6),δ[ppm]: 8.15-8.12 (m, 1H), 7.87 (d, 1H), 7.67-7.62 (m, 3H), 7.38-7.34 (m, 1H), 7.01-6.99 (m, 1H), 6.70-6.67 (m, 2H), 4.52-4.49 (m, 2H), 4.42-4.38 (m, 2H), 4.22-4.13 (m, 2H), 3.85 (s, 3H), 3.85-3.81 (m, 2H), 3.47 (s, 3H), 3.34 (m, 1H), 2.64-2.60 (m, 2H), 2.49-2.22 (m, 9H), 1.64-1.62 (m, 2H), 1.17-1.12 (m, 2H), 1.12 (t, 3H).
【０３９６】
実施例２３
Ｎ−［（３Ｒ）−５−シアノ−３−（２−エトキシ−３−ピリジル）−１−（４−メトキシフェニル）スルホニル−２−オキソ−インドリン−３−イル］−４−［１−（オキセタン−３−イル）−４−ピペリジル］ピペラジン−１−カルボキサミド
（Ｒ８ａ、Ｒ８ｂ、Ｒ８ｃ、Ｒ８ｄ、Ｒ９ａ、Ｒ９ｂ、Ｒ９ｃ、Ｒ９ｄ、Ｒ１０ａ、Ｒ１０ｂおよびＲ１０ｃが表１で定義された通りであり、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ６およびＲ７が表ＡのＡ−１３行に対応する、式Ｉ．１の化合物のＲ鏡像体）
【０３９７】
ESI-MS [M+H+] = 716.3;
1H-NMR (600 MHz; DMSO-d6),δ[ppm]: 8.13-8.12 (m, 1H), 7.97-7.94 (m, 3H), 7.87 (m, 1H), 7.82-7.81 (m, 1H), 7.79 (s, 1H), 7.61 (m, 1H), 7.17-7.14 (m, 2H), 7.08-7.06 (m, 1H), 4.51-4.49 (m, 2H), 4.39-4.37 (m, 2H), 4.11-4.06 (m, 1H), 4.01-3.98 (m, 1H), 3.84 (s, 3H), 3.17 (s, 3H), 2.71-2.69 (m, 2H), 2.35 (m, 4H), 2.19-2.15 (m, 1H), 1.71-1.67 (m, 4H), 1.41-1.33 (m, 2H), 1.26 (m, 2H), 0.98 (t, 3H).
【０３９８】
実施例２４
Ｎ−［（３Ｓ）−５−シアノ−３−（２−エトキシ−３−ピリジル）−１−（４−メトキシフェニル）スルホニル−２−オキソ−インドリン−３−イル］−４−［１−（オキセタン−３−イル）−４−ピペリジル］ピペラジン−１−カルボキサミド
（Ｒ８ａ、Ｒ８ｂ、Ｒ８ｃ、Ｒ８ｄ、Ｒ９ａ、Ｒ９ｂ、Ｒ９ｃ、Ｒ９ｄ、Ｒ１０ａ、Ｒ１０ｂおよびＲ１０ｃが表１で定義された通りであり、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ６およびＲ７が表ＡのＡ−１３行に対応する、式Ｉ．１の化合物のＳ鏡像体）
【０３９９】
ESI-MS [M+H+] = 716.3;
1H-NMR (600 MHz; DMSO-d6),δ[ppm]: 8.13-8.12 (m, 1H), 7.97-7.94 (m, 3H), 7.86 (m, 1H), 7.82-7.81 (m, 1H), 7.73 (s, 1H), 7.61 (m, 1H), 7.15-7.14 (m, 2H), 7.08-7.06 (m, 1H), 4.51-4.49 (m, 2H), 4.39-4.37 (m, 2H), 4.11-4.06 (m, 1H), 4.02-3.98 (m, 1H), 3.81 (s, 3H), 3.17 (s, 3H), 2.73-2.69 (m, 2H), 2.35 (m, 4H), 2.19-2.15 (m, 1H), 1.71-1.67 (m, 4H), 1.41-1.33 (m, 2H), 1.23 (m, 2H), 0.98 (t, 3H).
【０４００】
実施例２５
Ｎ−［（３Ｓ）−５−シアノ−３−（２−エトキシ−３−ピリジル）−１−［５−メトキシ−２−ピリジル）スルホニル］−２−オキソ−インドリン−３−イル］−４−［１−（オキセタン−３−イル）−４−ピペリジル］ピペラジン−１−カルボキサミド
（Ｒ８ａ、Ｒ８ｂ、Ｒ８ｃ、Ｒ８ｄ、Ｒ９ａ、Ｒ９ｂ、Ｒ９ｃ、Ｒ９ｄ、Ｒ１０ａ、Ｒ１０ｂおよびＲ１０ｃが表１で定義された通りであり、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ６およびＲ７が表ＢのＢ−４行に対応する、式Ｉ．１９の化合物のＳ鏡像体）
【０４０１】
ESI-MS [M+H+] = 717.3;
1H-NMR (600 MHz; DMSO-d6),δ[ppm]: 8.41-8.40 (d, 1H), 8.16-8.15 (d, 1H), 8.14-8.13 (m, 1H), 7.94-7.92 (m, 2H), 7.85-7.83 (m, 1H), 7.73 (s, 1H), 7.66-7.64 (m, 1H), 7.62 (d, 1H), 7.08-7.06 (m, 1H), 4.51-4.49 (m, 2H), 4.39-4.37 (m, 2H), 4.10-4.02 (m, 2H), 3.91 (s, 3H), 3.34-3.29 (m, 1H), 3.15 (m, 4H), 2.71-2.69 (m, 2H), 2.35 (m, 4H), 2.20-2.15 (m, 1H), 1.71-1.67 (m, 4H), 1.42-1.36 (m, 2H), 1.02 (t, 3H).
【０４０２】
実施例２６
Ｎ−［（３Ｓ）−５−シアノ−３−（２−エトキシ−３−ピリジル）−１−（４−フルオロ−２−メトキシフェニル）スルホニル−２−オキソ−インドリン−３−イル］−４−［１−（オキセタン−３−イル）−４−ピペリジル］ピペラジン−１−カルボキサミド
（Ｒ８ａ、Ｒ８ｂ、Ｒ８ｃ、Ｒ８ｄ、Ｒ９ａ、Ｒ９ｂ、Ｒ９ｃ、Ｒ９ｄ、Ｒ１０ａ、Ｒ１０ｂおよびＲ１０ｃが表１で定義された通りであり、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ６およびＲ７が表ＡのＡ−５９行に対応する、式Ｉ．１の化合物のＳ鏡像体）
【０４０３】
ESI-MS [M+H+] = 734.3;
1H-NMR (600 MHz; DMSO-d6),δ[ppm]: 8.15-8.13 (m, 1H), 8.02-7.99 (m, 1H), 7.90-7.83 (m, 3H), 7.70 (s, 1H), 7.66 (d, 1H), 7.18-7.15 (m, 1H), 7.08-7.06 (m, 1H), 6.99-6.96 (m, 1H), 4.51-4.48 (m, 2H), 4.39-4.37 (m, 2H), 4.18-4.10 (m, 2H), 3.47 (s, 3H), 3.34-3.29 (m, 1H), 3.18 (m, 4H), 2.70-2.69 (m, 2H), 2.34 (m, 4H), 2.19-2.14 (m, 1H), 1.71-1.65 (m, 4H), 1.40-1.34 (m, 2H), 1.06 (t, 3H).
【０４０４】
実施例２７
Ｎ−［（３Ｓ）−５−シアノ−１−（２，４−ジメトキシフェニル）スルホニル−３−（２−メトキシ−３−ピリジル）−２−オキソ−インドリン−３−イル］−４−［１−（オキセタン−３−イル）−４−ピペリジル］ピペリジン−１−カルボキサミド
（Ｒ８ａ、Ｒ８ｂ、Ｒ８ｃ、Ｒ８ｄ、Ｒ９ａ、Ｒ９ｂ、Ｒ９ｃ、Ｒ９ｄ、Ｒ１０ａ、Ｒ１０ｂおよびＲ１０ｃが表１（または６１）で定義された通りであり、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ６およびＲ７が表ＡのＡ−６１行に対応する、式Ｉ．６の化合物のＳ鏡像体）
【０４０５】
ESI-MS [M+H+] = 731.3;
1H-NMR (600 MHz; DMSO-d6),δ[ppm]: 8.15-8.14 (m, 1H), 7.90-7.87 (m, 2H), 7.81-7.80 (m, 1H), 7.73-7.72 (m, 1H), 7.68-7.67 (m, 2H), 7.05-7.03 (m, 1H), 6.70-6.68 (m, 1H), 6.67 (d, 1H), 4.51-4.49 (m, 2H), 4.39-4.37 (m, 2H), 3.86 (s, 3H), 3.83 (m, 2H), 3.72 (s, 3H), 3.48 (s, 3H), 3.32-3.27 (m, 1H), 2.70-2.69 (m, 2H), 2.57-2.52 (m, 2H), 1.65-1.61 (m, 2H), 1.56-1.50 (m, 4H), 1.20-1.10 (m, 3H), 1.01-0.88 (m, 3H).
【０４０６】
実施例２８
Ｎ−［（３Ｓ）−５−シアノ−３−（２−エトキシ−３−ピリジル）−１−（４−フルオロフェニル）スルホニル−２−オキソ−インドリン−３−イル］−４−［１−（オキセタン−３−イル）−４−ピペリジル］ピペラジン−１−カルボキサミド
（Ｒ８ａ、Ｒ８ｂ、Ｒ８ｃ、Ｒ８ｄ、Ｒ９ａ、Ｒ９ｂ、Ｒ９ｃ、Ｒ９ｄ、Ｒ１０ａ、Ｒ１０ｂおよびＲ１０ｃが表１で定義された通りであり、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ６およびＲ７が表ＡのＡ−１１行に対応する、式Ｉ．１の化合物のＳ鏡像体）
【０４０７】
ESI-MS [M+H+] = 704.3;
1H-NMR (600 MHz; DMSO-d6),δ[ppm]: 8.15-8.14 (m, 1H), 8.12-8.08 (m, 2H), 8.04-8.02 (m, 1H), 7.91-7.90 (d, 1H), 7.84-7.82 (m, 1H), 7.75 (s, 1H), 7.61 (d, 1H), 7.51-7.47 (m, 2H), 7.11-7.09 (m, 1H), 4.51-4.49 (m, 2H), 4.39-4.37 (m, 2H), 4.12-4.01 (m, 2H), 3.35-3.28 (m, 1H), 3.14 (m, 4H), 2.71-2.69 (m, 2H), 2.34 (m, 4H), 2.19-2.15 (m, 1H), 1.71-1.66 (m, 4H), 1.41-1.35 (m, 2H), 1.01 (t, 3H).
【０４０８】
実施例２９
Ｎ−［（３Ｓ）−５−シアノ−３−（２−メトキシ−３−ピリジル）−１−［５−メトキシ−２−ピリジル）スルホニル］−２−オキソ−インドリン−３−イル］−４−［１−（オキセタン−３−イル）−４−ピペリジル］ピペラジン−１−カルボキサミド
（Ｒ８ａ、Ｒ８ｂ、Ｒ８ｃ、Ｒ８ｄ、Ｒ９ａ、Ｒ９ｂ、Ｒ９ｃ、Ｒ９ｄ、Ｒ１０ａ、Ｒ１０ｂおよびＲ１０ｃが表１で定義された通りであり、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ６およびＲ７が表ＢのＢ−４行に対応する、式Ｉ．２２の化合物のＳ鏡像体）
【０４０９】
ESI-MS [M+H+] = 703.3;
1H-NMR (600 MHz; DMSO-d6),δ[ppm]: 8.45 (m, 1H), 8.21-8.19 (d, 1H), 8.15-8.14 (m, 1H), 7.93-7.90 (m, 2H), 7.83-7.82 (m, 1H), 7.77 (s, 1H), 7.68-7.66 (m, 1H), 7.65 (d, 1H), 7.10-7.08 (m, 1H), 4.51-4.49 (m, 2H), 4.39-4.37 (m, 2H), 3.92 (s, 3H), 3.54 (s, 3H), 3.34-3.29 (m, 1H), 3.19 (m, 4H), 2.71-2.69 (m, 2H), 2.39-2.36 (m, 4H), 2.20-2.16 (m, 1H), 1.71-1.68 (m, 4H), 1.42-1.38 (m, 2H).
【０４１０】
実施例３０
Ｎ−［（３Ｓ）−５−シアノ−１−（４−フルオロ−２−メトキシフェニル）スルホニル−３−（２−メトキシ−３−ピリジル）−２−オキソ−インドリン−３−イル］−４−［１−（オキセタン−３−イル）−４−ピペリジル］ピペラジン−１−カルボキサミド
（Ｒ８ａ、Ｒ８ｂ、Ｒ８ｃ、Ｒ８ｄ、Ｒ９ａ、Ｒ９ｂ、Ｒ９ｃ、Ｒ９ｄ、Ｒ１０ａ、Ｒ１０ｂおよびＲ１０ｃが表１で定義された通りであり、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ６およびＲ７が表ＡのＡ−５９行に対応する、式Ｉ．４の化合物のＳ鏡像体）
【０４１１】
ESI-MS [M+H+] = 720.3;
1H-NMR (600 MHz; DMSO-d6),δ[ppm]: 8.16-8.15 (m, 1H), 8.05-8.02 (m, 1H), 7.89-7.87 (m, 2H), 7.83-7.81 (m, 1H), 7.73 (s, 1H), 7.68 (m, 1H), 7.19-7.17 (m, 1H), 7.10-7.08 (m, 1H), 7.00-6.97 (m, 1H), 4.51-4.49 (m, 2H), 4.39-4.37 (m, 2H), 3.70 (s, 3H), 3.52 (s, 3H), 3.34-3.29 (m, 1H), 3.19 (m, 4H), 2.71-2.69 (m, 2H), 2.34 (m, 4H), 2.16 (m, 1H), 1.71-1.65 (m, 4H), 1.39-1.36 (m, 2H).
【０４１２】
実施例３１
Ｎ−［（３Ｓ）−５−シアノ−１−（２，４−ジメトキシフェニル）スルホニル−３−（２−メトキシ−３−ピリジル）−２−オキソ−インドリン−３−イル］−４−［４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル］ピペリジン−１−カルボキサミド
（Ｒ８ａ、Ｒ８ｂ、Ｒ８ｃ、Ｒ８ｄ、Ｒ９ａ、Ｒ９ｂ、Ｒ９ｃ、Ｒ９ｄ、Ｒ１０ａ、Ｒ１０ｂおよびＲ１０ｃが表１（または３１）で定義された通りであり、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ６およびＲ７が表ＡのＡ−６１行に対応する、式Ｉ．５の化合物のＳ鏡像体）
【０４１３】
ESI-MS [M+H+] = 732.3;
1H-NMR (600 MHz; DMSO-d6),δ[ppm]: 8.16-8.14 (m, 1H), 7.90-7.87 (m, 2H), 7.81-7.80 (m, 1H), 7.74-7.72 (m, 2H), 7.69-7.68 (m, 1H), 7.06-7.04 (m, 1H), 6.70-6.67 (m, 2H), 4.53-4.50 (m, 2H), 4.40-4.38 (m, 2H), 3.86 (s, 3H), 3.83-3.81 (m, 2H), 3.72 (s, 3H), 3.48 (s, 3H), 3.34 (m, 1H), 2.63-2.59 (m, 2H), 2.45 (m, 4H), 2.35-2.31 (m, 1H), 2.23 (m, 4H), 1.63-1.58 (m, 2H), 1.16 (m, 2H).
【０４１４】
実施例３２
Ｎ−［（３Ｓ）−５−シアノ−３−（２−エトキシ−５−メトキシフェニル）−１−［５−メトキシ−２−ピリジル）スルホニル］−２−オキソ−インドリン−３−イル］−４−［１−（オキセタン−３−イル）−４−ピペリジル］ピペラジン−１−カルボキサミド
（Ｒ８ａ、Ｒ８ｂ、Ｒ８ｃ、Ｒ８ｄ、Ｒ９ａ、Ｒ９ｂ、Ｒ９ｃ、Ｒ９ｄ、Ｒ１０ａ、Ｒ１０ｂおよびＲ１０ｃが表１で定義された通りであり、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ６およびＲ７が表ＢのＢ−４行に対応する、式Ｉ．３１の化合物のＳ鏡像体）
【０４１５】
ESI-MS[M+H+]=746.3。
【０４１６】
実施例３３
Ｎ−［（３Ｓ）−５−シアノ−１−（２，４−ジメトキシフェニル）スルホニル−３−（２−エトキシ−５−メトキシフェニル）−２−オキソ−インドリン−３−イル］−４−［１−（オキセタン−３−イル）−４−ピペリジル］ピペラジン−１−カルボキサミド
（Ｒ８ａ、Ｒ８ｂ、Ｒ８ｃ、Ｒ８ｄ、Ｒ９ａ、Ｒ９ｂ、Ｒ９ｃ、Ｒ９ｄ、Ｒ１０ａ、Ｒ１０ｂおよびＲ１０ｃが表１で定義された通りであり、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ６およびＲ７が表ＡのＡ−６１行に対応する、式Ｉ．１３の化合物のＳ鏡像体）
【０４１７】
ESI-MS [M+H+] = 775.3;
1H-NMR (600 MHz; DMSO-d6),δ[ppm]: 7.88-7.86 (m, 2H), 7.80-7.78 (m, 1H), 7.68-7.67 (m, 1H), 7.63 (m, 1H), 6.91 (m, 3H), 6.69-6.67 (m, 1H), 6.64 (m, 1H), 4.51-4.49 (m, 2H), 4.39-4.38 (m, 2H), 3.97-3.92 (m, 1H), 3.85 (s, 3H), 3.79-3.74 (m, 1H), 3.70 (s, 3H), 3.45 (s, 3H), 3.34 (m, 1H), 3.17 (m, 4H), 2.71 (m, 2H), 2.36 (m, 4H), 2.17 (m, 1H), 1.70 (m, 4H), 1.39 (m, 2H), 1.12-1.09 (t, 3H).
【０４１８】
実施例３４
Ｎ−［（３Ｓ）−５−シアノ−１−（４−メトキシフェニル）スルホニル−３−（２−メトキシ−３−ピリジル）−２−オキソ−インドリン−３−イル］−４−［１−（オキセタン−３−イル）−４−ピペリジル］ピペラジン−１−カルボキサミド
（Ｒ８ａ、Ｒ８ｂ、Ｒ８ｃ、Ｒ８ｄ、Ｒ９ａ、Ｒ９ｂ、Ｒ９ｃ、Ｒ９ｄ、Ｒ１０ａ、Ｒ１０ｂおよびＲ１０ｃが表１で定義された通りであり、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ６およびＲ７が表ＡのＡ−１３行に対応する、式Ｉ．４の化合物のＳ鏡像体）
【０４１９】
ESI-MS[M+H+]=702.3。
【０４２０】
実施例３５
Ｎ−［（３Ｓ）−５−シアノ−３−（２−エトキシ−５−メトキシフェニル）−１−（４−フルオロ−２−メトキシフェニル）スルホニル−２−オキソ−インドリン−３−イル］−４−［１−（オキセタン−３−イル）−４−ピペリジル］ピペラジン−１−カルボキサミド
（Ｒ８ａ、Ｒ８ｂ、Ｒ８ｃ、Ｒ８ｄ、Ｒ９ａ、Ｒ９ｂ、Ｒ９ｃ、Ｒ９ｄ、Ｒ１０ａ、Ｒ１０ｂおよびＲ１０ｃが表１で定義された通りであり、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ６およびＲ７が表ＡのＡ−５９行に対応する、式Ｉ．１３の化合物のＳ鏡像体）
【０４２１】
ESI-MS[M+H+]=763.3。
【０４２２】
実施例３６
Ｎ−［（３Ｓ）−５−シアノ−１−（４−メトキシフェニル）スルホニル−３−（２−メトキシ−３−ピリジル）−２−オキソ−インドリン−３−イル］−４−［１−（オキセタン−３−イル）−４−ピペリジル］ピペリジン−１−カルボキサミド
（Ｒ８ａ、Ｒ８ｂ、Ｒ８ｃ、Ｒ８ｄ、Ｒ９ａ、Ｒ９ｂ、Ｒ９ｃ、Ｒ９ｄ、Ｒ１０ａ、Ｒ１０ｂおよびＲ１０ｃが表１（または６１）で定義された通りであり、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ６およびＲ７が表ＡのＡ−１３行に対応する、式Ｉ．６の化合物のＳ鏡像体）
【０４２３】
ESI-MS [M+H+] = 701.3;
1H-NMR (600 MHz; DMSO-d6),δ[ppm]: 8.14-8.13 (m, 1H), 8.01-7.99 (m, 2H), 7.95-7.94 (m, 1H), 7.86-7.85 (m, 1H), 7.81-7.79 (m, 1H), 7.72 (s, 1H), 7.63-7.62 (m, 1H), 7.18-7.15 (m, 2H), 7.10-7.08 (m, 1H), 4.51-4.49 (m, 2H), 4.39-4.37 (m, 2H), 3.85 (m, 5H), 3.48 (s, 3H), 3.35-3.26 (m, 1H), 2.70-2.69 (m, 2H), 2.57 (m, 2H), 1.66-1.53 (m, 6H), 1.19-1.12 (m, 3H), 1.03-0.92 (m, 3H).
【０４２４】
実施例３７
Ｎ−［（３Ｓ）−５−シアノ−１−（４−フルオロ−２−メトキシフェニル）スルホニル−３−（２−メトキシ−３−ピリジル）−２−オキソ−インドリン−３−イル］−４−［１−（オキセタン−３−イル）−４−ピペリジル］ピペリジン−１−カルボキサミド
（Ｒ８ａ、Ｒ８ｂ、Ｒ８ｃ、Ｒ８ｄ、Ｒ９ａ、Ｒ９ｂ、Ｒ９ｃ、Ｒ９ｄ、Ｒ１０ａ、Ｒ１０ｂおよびＲ１０ｃが表１（または６１）で定義された通りであり、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ６およびＲ７が表ＡのＡ−５９行に対応する、式Ｉ．６の化合物のＳ鏡像体）
【０４２５】
ESI-MS [M+H+] = 719.3;
1H-NMR (600 MHz; DMSO-d6),δ[ppm]: 8.16-8.15 (m, 1H), 8.04-8.02 (m, 1H), 7.90-7.88 (m, 1H), 7.87-7.86 (m, 1H), 7.83-7.81 (m, 1H), 7.69 (s, 1H), 7.68-7.67 (m, 1H), 7.19-7.16 (m, 1H), 7.10-7.08 (m, 1H), 6.99-6.96 (m, 1H), 4.51-4.49 (m, 2H), 4.39-4.37 (m, 2H), 3.82-3.80 (m, 2H), 3.71 (s, 3H), 3.50 (s, 3H), 3.31-3.27 (m, 1H), 2.70-2.68 (m, 2H), 2.52 (m, 2H), 1.65-1.61 (m, 2H), 1.56-1.50 (m, 4H), 1.18-1.10 (m, 3H), 1.00-0.89 (m, 3H).
【０４２６】
実施例３８
Ｎ−［（３Ｓ）−５−シアノ−１−（２，４−ジメトキシフェニル）スルホニル−３−（２−エトキシ−３−ピリジル）−２−オキソ−インドリン−３−イル］−５−［１−（オキセタン−３−イル）−４−ピペリジル］−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−カルボキサミド
（Ｒ８ａ、Ｒ８ｂ、Ｒ８ｃ、Ｒ８ｄ、Ｒ９ａ、Ｒ９ｂ、Ｒ９ｃ、Ｒ９ｄ、Ｒ１０ａ、Ｒ１０ｂおよびＲ１０ｃが表７で定義された通りであり、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ６およびＲ７が表ＡのＡ−６１行に対応する、式Ｉ．１の化合物のＳ鏡像体）
【０４２７】
ESI-MS[M+H+]=758.3。
【０４２８】
実施例３９
Ｎ−［（３Ｓ）−５−シアノ−３−（２−メトキシ−３−ピリジル）−１−［５−メトキシ−２−ピリジル）スルホニル］−２−オキソ−インドリン−３−イル］−４−［１−（オキセタン−３−イル）−４−ピペリジル］ピペリジン−１−カルボキサミド
（Ｒ８ａ、Ｒ８ｂ、Ｒ８ｃ、Ｒ８ｄ、Ｒ９ａ、Ｒ９ｂ、Ｒ９ｃ、Ｒ９ｄ、Ｒ１０ａ、Ｒ１０ｂおよびＲ１０ｃが表１（または６１）で定義された通りであり、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ６およびＲ７が表ＢのＢ−４行に対応する、式Ｉ．２４の化合物のＳ鏡像体）
【０４２９】
ESI-MS [M+H+] = 702.3;
1H-NMR (600 MHz; DMSO-d6),δ[ppm]: 8.45-8.44 (m, 1H), 8.20-8.19 (m, 1H), 8.15-8.14 (m, 1H), 7.92-7.90 (m, 2H), 7.83-7.81 (m, 1H), 7.73 (s, 1H), 7.68-7.66 (m, 1H), 7.65-7.64 (m, 1H), 7.10-7.08 (m, 1H), 4.51-4.49 (m, 2H), 4.39-4.37 (m, 2H), 3.92 (s, 3H), 3.83-3.81 (m, 2H), 3.55 (s, 3H), 3.35-3.27 (m, 1H), 2.70-2.68 (m, 2H), 2.56 (m, 2H), 1.66-1.62 (m, 2H), 1.60-1.54 (m, 4H), 1.19-1.12 (m, 3H), 1.03-0.92 (m, 3H).
【０４３０】
実施例４０
Ｎ−［（３Ｓ）−５−シアノ−１−（４−フルオロフェニル）スルホニル−３−（２−メトキシ−３−ピリジル）−２−オキソ−インドリン−３−イル］−４−［１−（オキセタン−３−イル）−４−ピペリジル］ピペリジン−１−カルボキサミド
（Ｒ８ａ、Ｒ８ｂ、Ｒ８ｃ、Ｒ８ｄ、Ｒ９ａ、Ｒ９ｂ、Ｒ９ｃ、Ｒ９ｄ、Ｒ１０ａ、Ｒ１０ｂおよびＲ１０ｃが表１（または６１）で定義された通りであり、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ６およびＲ７が表ＡのＡ−１１行に対応する、式Ｉ．６の化合物のＳ鏡像体）
【０４３１】
ESI-MS [M+H+] = 689.3;
1H-NMR (600 MHz; DMSO-d6),δ[ppm]: 8.16-8.12 (m, 3H), 8.03-8.00 (m, 1H), 7.90-7.88 (m, 1H), 7.82-7.81 (m, 1H), 7.75 (s, 1H), 7.64 (m, 1H), 7.53-7.49 (m, 2H), 7.13-7.11 (m, 1H), 4.51-4.49 (m, 2H), 4.39-4.37 (m, 2H), 3.81 (m, 2H), 3.52 (s, 3H), 3.35-3.27 (m, 1H), 2.70-2.68 (m, 2H), 2.55 (m, 2H), 1.66-1.62 (m, 2H), 1.59-1.53 (m, 4H), 1.19-1.11 (m, 3H), 1.02-0.91 (m, 3H).
【０４３２】
実施例４１
Ｎ−［（３Ｓ）−５−シアノ−１−（５−フルオロ−２，４−ジメトキシフェニル）スルホニル−３−（２−メトキシ−３−ピリジル）−２−オキソ−インドリン−３−イル］−４−［１−（オキセタン−３−イル）−４−ピペリジル］ピペラジン−１−カルボキサミド
（Ｒ８ａ、Ｒ８ｂ、Ｒ８ｃ、Ｒ８ｄ、Ｒ９ａ、Ｒ９ｂ、Ｒ９ｃ、Ｒ９ｄ、Ｒ１０ａ、Ｒ１０ｂおよびＲ１０ｃが表１で定義された通りであり、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ６およびＲ７が表ＡのＡ−２７０行に対応する、式Ｉ．４の化合物のＳ鏡像体）
【０４３３】
ESI-MS [M+H+] = 750.3;
1H-NMR (600 MHz; DMSO-d6),δ[ppm]: 8.16-8.15 (m, 1H), 7.88-7.86 (m, 1H), 7.86-7.84 (m, 1H), 7.82-7.80 (m, 1H), 7.76-7.74 (m, 2H), 7.68 (m, 1H), 7.09-7.07 (m, 1H), 6.92-6.91 (m, 1H), 4.51-4.49 (m, 2H), 4.39-4.37 (m, 2H), 3.95 (s, 3H), 3.71 (s, 3H), 3.55 (s, 3H), 3.35-3.29 (m, 1H), 3.19 (m, 4H), 2.71-2.69 (m, 2H), 2.34 (m, 4H), 2.19-2.14 (m, 1H), 1.71-1.66 (m, 4H), 1.41-1.36 (m, 2H).
【０４３４】
実施例４２
Ｎ−［（３Ｓ）−５−シアノ−１−（５−フルオロ−２，４−ジメトキシフェニル）スルホニル−３−（２−メトキシ−３−ピリジル）−２−オキソ−インドリン−３−イル］−４−［１−（オキセタン−３−イル）−４−ピペリジル］ピペリジン−１−カルボキサミド
（Ｒ８ａ、Ｒ８ｂ、Ｒ８ｃ、Ｒ８ｄ、Ｒ９ａ、Ｒ９ｂ、Ｒ９ｃ、Ｒ９ｄ、Ｒ１０ａ、Ｒ１０ｂおよびＲ１０ｃが表１（または６１）で定義された通りであり、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ６およびＲ７が表ＡのＡ−２７０行に対応する、式Ｉ．６の化合物のＳ鏡像体）
【０４３５】
ESI-MS [M+H+] = 749.3;
1H-NMR (600 MHz; DMSO-d6),δ[ppm]: 8.16-8.15 (m, 1H), 7.88-7.87 (m, 1H), 7.84-7.80 (m, 2H), 7.75-7.73 (m, 1H), 7.70 (s, 1H), 7.68-7.67 (m, 1H), 7.09-7.07 (m, 1H), 6.92-6.90 (m, 1H), 4.51-4.49 (m, 2H), 4.41-4.37 (m, 2H), 3.95 (s, 3H), 3.85-3.80 (m, 2H), 3.72 (s, 3H), 3.54 (s, 3H), 3.33-3.27 (m, 1H), 2.70-2.68 (m, 2H), 2.56 (m, 2H), 1.65-1.61 (m, 2H), 1.57-1.51 (m, 4H), 1.20-1.10 (m, 3H), 0.98-0.89 (m, 3H).
【０４３６】
実施例４３
Ｎ−［（３Ｓ）−５−シアノ−１−（４−シアノフェニル）スルホニル−３−（２−メトキシ−３−ピリジル）−２−オキソ−インドリン−３−イル］−４−［１−（オキセタン−３−イル）−４−ピペリジル］ピペラジン−１−カルボキサミド
（Ｒ８ａ、Ｒ８ｂ、Ｒ８ｃ、Ｒ８ｄ、Ｒ９ａ、Ｒ９ｂ、Ｒ９ｃ、Ｒ９ｄ、Ｒ１０ａ、Ｒ１０ｂおよびＲ１０ｃが表１で定義された通りであり、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ６およびＲ７が表ＡのＡ−１４行に対応する、式Ｉ．４の化合物のＳ鏡像体）
【０４３７】
ESI-MS: [M+H+] = 697.25;
1H NMR (CDCl3, 600 MHz),δ[ppm]: 8.22 (d, 2H), 8.18 (dd, 1H), 8.05 (d, 1H), 7.80 (d, 2H), 7.67 (dd, 1H), 7.53-7.54 (m, 1H), 7.33 (dd, 1H), 6.93 (m sym., 1H), 6.55 (s, 1H), 4.65 (t, 2H), 4.60 (t, 2H), 4.07 (s, 3H), 3.44 (qd, 1H), 3.15-3.22 (m, 2H), 3.12 (br. s., 2H), 2.80 (d, 2H), 2.47 (br. s., 4H), 2.30 (br. s., 1H), 1.73-1.85 (m, 4H).
【０４３８】
実施例４４
Ｎ−［（３Ｓ）−５−シアノ−１−（２，４−ジメトキシフェニル）スルホニル−３−（２−イシプロポキシ−３−ピリジル）−２−オキソ−インドリン−３−イル］−４−［１−（オキセタン−３−イル）−４−ピペリジル］ピペラジン−１−カルボキサミド
（Ｒ８ａ、Ｒ８ｂ、Ｒ８ｃ、Ｒ８ｄ、Ｒ９ａ、Ｒ９ｂ、Ｒ９ｃ、Ｒ９ｄ、Ｒ１０ａ、Ｒ１０ｂおよびＲ１０ｃが表１で定義された通りであり、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ６およびＲ７が表ＡのＡ−６１行に対応する、式Ｉ．７３の化合物のＳ鏡像体）
【０４３９】
ESI-MS:[M+H+]=760.30。
【０４４０】
実施例４５
Ｎ−［（３Ｓ）−５−シアノ−３−（２−メトキシ−３−ピリジル）−２−オキソ−１（ｐ−トリルスルホニル）インドリン−３−イル］−４−［１−（オキセタン−３−イル）−４−ピペリジル］ピペラジン−１−カルボキサミド
（Ｒ８ａ、Ｒ８ｂ、Ｒ８ｃ、Ｒ８ｄ、Ｒ９ａ、Ｒ９ｂ、Ｒ９ｃ、Ｒ９ｄ、Ｒ１０ａ、Ｒ１０ｂおよびＲ１０ｃが表１で定義された通りであり、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ６およびＲ７が表ＡのＡ−１２行に対応する、式Ｉ．４の化合物のＳ鏡像体）
【０４４１】
ESI-MS: [M+H+] = 686.20;
1H NMR (CDCl3, 600 MHz),δ[ppm]: 8.15 (dd, 1H), 7.99-8.02 (m, 3H), 7.61 (dd, 1H), 7.55 (d, 1H), 7.32 (d, 2H), 6.87 (dd, 1H), 6.59 (br. s., 1H), 4.63-4.66 (m, 2H), 4.60 (br. s, 2H), 4.05 (s, 3H), 3.44 (m sym., 1H), 3.24 (br. s., 2H), 3.20 (br. s., 2H), 2.81 (d, 2H), 2.48 (br. s., 3H), 2.42 (s, 3H), 2.31 (br. s., 1H), 1.76-1.83 (br. m., 4H).
【０４４２】
実施例４６
Ｎ−［（３Ｓ）−５−シアノ−１−（２−メトキシ−４−メチルフェニル）スルホニル−３−（２−メトキシ−３−ピリジル）−２−オキソ−インドリン−３−イル］−４−［１−（オキセタン−３−イル）−４−ピペリジル］ピペラジン−１−カルボキサミド
（Ｒ８ａ、Ｒ８ｂ、Ｒ８ｃ、Ｒ８ｄ、Ｒ９ａ、Ｒ９ｂ、Ｒ９ｃ、Ｒ９ｄ、Ｒ１０ａ、Ｒ１０ｂおよびＲ１０ｃが表１で定義された通りであり、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ６およびＲ７が表ＡのＡ−６０行に対応する、式Ｉ．４の化合物のＳ鏡像体）
【０４４３】
ESI-MS: [M+H+] = 716.30;
1H NMR (CDCl3, 600 MHz),δ[ppm]:8.14 (ddd, 1H), 8.09 (dd, 1H), 8.02 (d, 1H), 7.62 (t, 2H), 7.25-7.29 (m, CHCl3を含む), 7.22 (d, 1H), 7.22 (d, 1H), 6.85 (dd, 1H), 6.74 (s, 1H), 6.64 (br. m, 1H), 4.65 (t, 2H), 4.59 (br. s, 2H), 4.08-4.10 (m, 3H), 3.52-3.54 (m, 3H), 3.44 (br. m, 1H), 3.23 (br. s., 4H), 2.80 (d, 2H), 2.47 (br. s., 3H), 2.39-2.41 (m, 3H), 2.30 (br. s., 1H), 1.74-1.82 (m, 4H).
【０４４４】
実施例４７
Ｎ−［（３Ｓ）−５−シアノ−１−（４−シアノ−２−フルオロフェニル）スルホニル−３−（２−メトキシ−３−ピリジル）−２−オキソ−インドリン−３−イル］−４−［１−（オキセタン−３−イル）−４−ピペリジル］ピペラジン−１−カルボキサミド
（Ｒ８ａ、Ｒ８ｂ、Ｒ８ｃ、Ｒ８ｄ、Ｒ９ａ、Ｒ９ｂ、Ｒ９ｃ、Ｒ９ｄ、Ｒ１０ａ、Ｒ１０ｂおよびＲ１０ｃが表１で定義された通りであり、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ６およびＲ７が表ＡのＡ−３０行に対応する、式Ｉ．４の化合物のＳ鏡像体）
【０４４５】
ESI-MS: [M+H+] = 715.20;
1H NMR (CDCl3, 600 MHz),δ[ppm]:8.29 (t, 1H), 8.18 (dd, 1H), 8.10 (d, 1H), 7.68 (dd, 1H), 7.60 (dd, 1H), 7.56 (s, 1H), 7.46 (dd, 1H), 7.33 (dd, 1H), 6.93 (m, 1H), 6.52 (br. s., 1H), 4.64 (t, 2H), 4.59 (br. m, 2H), 4.07 (s, 3H), 3.44 (quint, 1H), 3.19 (br. s, 2H), 3.10 (br. s., 2H), 2.80 (d, 2H), 2.46 (br. s., 4H), 2.30 (br. s., 1H), 1.74-1.82 (m, 4H).
【０４４６】
実施例４８
Ｎ−［（３Ｓ）−５−シアノ−１−（２，４−ジフルオロフェニル）スルホニル−３−（２−メトキシ−３−ピリジル）−２−オキソ−インドリン−３−イル］−４−［１−（オキセタン−３−イル）−４−ピペリジル］ピペラジン−１−カルボキサミド
（Ｒ８ａ、Ｒ８ｂ、Ｒ８ｃ、Ｒ８ｄ、Ｒ９ａ、Ｒ９ｂ、Ｒ９ｃ、Ｒ９ｄ、Ｒ１０ａ、Ｒ１０ｂおよびＲ１０ｃが表１で定義された通りであり、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ６およびＲ７が表ＡのＡ−２７行に対応する、式Ｉ．４の化合物のＳ鏡像体）
【０４４７】
ESI-MS: [M+H+] = 708.20;
1H NMR (CDCl3, 600 MHz),δ[ppm]: 8.16-8.21 [m, 2H, 8.17 (d, 1H)を含む], 8.11 (d, 1H), 7.67 (dd, 1H), 7.56 (d, 1H), 7.30 (d, 1H), 7.04 (td, 1H), 6.89-6.93 (m, 2H), 6.57 (br. s., 1H), 4.63-4.66 (m, 2H), 4.58-4.62 (m, 2H), 4.07 (s, 3H), 3.44 (br. s., 1H), 3.23 (br. s., 2H), 3.14 (br. s., 2H), 2.80 (d, 2H), 2.46 (br. s., 3H), 2.29 (br. s., 1H), 1.73-1.81 (m, 4H).
【０４４８】
実施例４９
（Ｓ）−Ｎ−（５−シアノ−１−（（２−メトキシフェニル）スルホニル）−３−（２−メトキシピリジン−３−イル）−２−オキソインドリン−３−イル）−１’−（オキセタン−３−イル）−［４，４’−ビピペリジン］−１−カルボキサミド
（Ｒ８ａ、Ｒ８ｂ、Ｒ８ｃ、Ｒ８ｄ、Ｒ９ａ、Ｒ９ｂ、Ｒ９ｃ、Ｒ９ｄ、Ｒ１０ａ、Ｒ１０ｂおよびＲ１０ｃが表６１で定義された通りであり、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ６およびＲ７が表ＡのＡ−４行に対応する、式Ｉ．６の化合物のＳ鏡像体）
【０４４９】
ESI-MS [M+H+] = 701.3;
1H-NMR (600 MHz; DMSO-d6),δ[ppm]: 8.16-8.14 (m, 1H), 8.00-7.98 (m, 1H), 7.90-7.88 (m, 1H), 7.83-7.81 (m, 1H), 7.77-7.75 (m, 1H), 7.72-7.69 (m, 3H), 7.23-7.21 (m, 1H), 7.16-7.13 (m, 1H), 7.06-7.04 (m, 1H), 4.51-4.49 (m, 2H), 4.39-4.37 (m, 2H), 3.84-3.82 (m, 2H), 3.70 (s, 3H), 3.50 (s, 3H),  3.31-3.26 (m, 1H), 2.70-2.68 (m, 2H), 2.57-2.52 (m, 2H), 1.65-1.50 (m, 6H), 1.18-1.11 (m, 3H), 1.04-0.88 (m, 3H).
【０４５０】
実施例５０
（Ｓ）−Ｎ−（５−シアノ−３−（２−メトキシピリジン−３−イル）−２−オキソ−１−（フェニルスルホニル）インドリン−３−イル）−１’−（オキセタン−３−イル）−［４，４’−ビピペリジン］−１−カルボキサミド
（Ｒ８ａ、Ｒ８ｂ、Ｒ８ｃ、Ｒ８ｄ、Ｒ９ａ、Ｒ９ｂ、Ｒ９ｃ、Ｒ９ｄ、Ｒ１０ａ、Ｒ１０ｂおよびＲ１０ｃが表６１で定義された通りであり、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ６およびＲ７が表ＡのＡ−１行に対応する、式Ｉ．６の化合物のＳ鏡像体）
【０４５１】
ESI-MS [M+H+] = 671.3;
1H-NMR (600 MHz; DMSO-d6),δ[ppm]: 8.14-8.13 (m, 1H), 8.10-8.08 (m, 2H), 7.99-7.98 (m, 1H), 7.88-7.86 (m, 1H), 7.82-7.78 (m, 2H), 7.75 (s, 1H), 7.68-7.66 (m, 2H), 7.64 (d, 1H), 7.11-7.09 (m, 1H), 4.51-4.49 (m, 2H), 4.39 (m, 2H), 3.86-3.84 (m, 2H), 3.43 (s, 3H),  3.32-3.27 (m, 1H), 2.70 (m, 2H), 2.59-2.55 (m, 2H), 1.64-1.54 (m, 6H), 1.17 (m, 3H), 1.01-0.92 (m, 3H).
【０４５２】
実施例５１
（Ｓ）−Ｎ−（５−シアノ−１−（（２，４−ジメトキシフェニル）スルホニル）−３−（２−エトキシピリジン−３−イル）−２−オキソインドリン−３−イル）−４−（１−（３−メチルオキセタン−３−イル）ピペリジン−４−イル）ピペラジン−１−カルボキサミド
（Ｒ８ａ、Ｒ８ｂ、Ｒ８ｃ、Ｒ８ｄ、Ｒ９ａ、Ｒ９ｂ、Ｒ９ｃ、Ｒ９ｄ、Ｒ１０ａ、Ｒ１０ｂおよびＲ１０ｃが表２０で定義された通りであり、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ６およびＲ７が表ＡのＡ−６１行に対応する、式Ｉ．１の化合物のＳ鏡像体）
【０４５３】
ESI-MS [M+H+] = 760.4;
1H-NMR (600 MHz; DMSO-d6),δ[ppm]: 8.14-8.12 (m, 1H), 7.88-7.86 (m, 2H), 7.83-7.81 (m, 1H), 7.75-7.73 (m, 1H), 7.69-7.68 (m, 2H), 7.04-7.01 (m, 1H), 6.70-6.68 (m, 1H), 6.66 (m, 1H), 4.37-4.34 (m, 2H), 4.19-4.11 (m, 2H), 4.09-4.08 (m 2H), 3.85 (s, 3H), 3.44 (s, 3H), 3.20 (m, 3H), 3.13-3.12 (m, 2H), 2.55-2.53 (m, 2H), 2.35 (m, 3H), 1.17-1.13 (m, 1H), 1.99-1.95 (m, 2H), 1.67-1.66 (m, 2H), 1.39-1.35 (m, 2H), 1.23 (s, 3H), 1.07-1.04 (m, 3H).
【０４５４】
実施例５２
（Ｓ）−Ｎ−（５−シアノ−１−（（２，４−ジメトキシフェニル）スルホニル）−３−（２−メトキシピリジン−３−イル）−２−オキソインドリン−３−イル）−４−（ｌ−（３−メチルオキセタン−３−イル）ピペリジン−４−イル）ピペラジン−１−カルボキサミド，２トリフルオロ酢酸
（Ｒ８ａ、Ｒ８ｂ、Ｒ８ｃ、Ｒ８ｄ、Ｒ９ａ、Ｒ９ｂ、Ｒ９ｃ、Ｒ９ｄ、Ｒ１０ａ、Ｒ１０ｂおよびＲ１０ｃが表２０で定義された通りであり、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ６およびＲ７が表ＡのＡ−６１行に対応する、式Ｉ．４の化合物のＳ鏡像体）
【０４５５】
ESI-MS[M+H+]=746.2。
【０４５６】
実施例５３
Ｎ−（（Ｓ）−５−シアノ−１−（（２，４−ジメトキシフェニル）スルホニル）−３−（２−メトキシピリジン−３−イル）−２−オキソインドリン−３−イル）−４−（１−（２−メチルオキセタン−３−イル）ピペリジン−４−イル）ピペラジン−１−カルボキサミド，２トリフルオロ酢酸
（Ｒ８ａ、Ｒ８ｂ、Ｒ８ｃ、Ｒ８ｄ、Ｒ９ａ、Ｒ９ｂ、Ｒ９ｃ、Ｒ９ｄ、Ｒ１０ａ、Ｒ１０ｂおよびＲ１０ｃが表２１で定義された通りであり、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ６およびＲ７が表ＡのＡ−６１行に対応する、式Ｉ．４の化合物のＳ鏡像体）
【０４５７】
ESI-MS[M+H+]=746.4。
【０４５８】
実施例５４
（Ｓ）−Ｎ−（５−シアノ−３−（２，５−ジメトキシフェニル）−１−（（２，４−ジメトキシフェニル）スルホニル）−２−オキソインドリン−３−イル）−４−（１−（オキセタン−３−イル）ピペリジン−４−イル）ピペラジン−１−カルボキサミド
（Ｒ８ａ、Ｒ８ｂ、Ｒ８ｃ、Ｒ８ｄ、Ｒ９ａ、Ｒ９ｂ、Ｒ９ｃ、Ｒ９ｄ、Ｒ１０ａ、Ｒ１０ｂおよびＲ１０ｃが表１で定義された通りであり、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ６およびＲ７が表ＡのＡ−６１行に対応する、式Ｉ．１６の化合物のＳ鏡像体）
【０４５９】
ESI-MS [M+H+] = 761.2;
1H-NMR (600 MHz; DMSO-d6),δ[ppm]:  7.89 (d, 1H), 7.84 (d, 1H), 7.77 (dd, 1H), 7.65 (d, 1H), 7.61 (s, 1H), 7.03 (d, 1H), 6.91 (m, 2H), 6.68 (dd, 1H), 6,66 (d, 1H), 4.50 (t, 2H), 4.38 (t, 2H), 3.85 (s, 3H), 3.73 (s, 3H), 3.55 (s, 3H), 3.50 (s, 3H), 3.31 (m, H2O), 3.18 (m, 4H), 2,70 (m, 2H), 2.37 (m, 4H), 2.15 (m, 1H), 1.68 (m, 4H), 1.38 (m, 2H).
【０４６０】
実施例５５
（Ｓ）−Ｎ−（５−シアノ−３−（２，５−ジメトキシフェニル）−１−（（２，４−ジメトキシフェニル）スルホニル）−２−オキソインドリン−３−イル）−１’−（オキセタン−３−イル）−［４，４’−ビピペリジン］−１−カルボキサミド
（Ｒ８ａ、Ｒ８ｂ、Ｒ８ｃ、Ｒ８ｄ、Ｒ９ａ、Ｒ９ｂ、Ｒ９ｃ、Ｒ９ｄ、Ｒ１０ａ、Ｒ１０ｂおよびＲ１０ｃが表６１で定義された通りであり、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ６およびＲ７が表ＡのＡ−６１行に対応する、式Ｉ．１８の化合物のＳ鏡像体）
【０４６１】
ESI-MS [M+H+] = 760.2;
1H-NMR (600 MHz; DMSO-d6),δ[ppm]:  7.89 (d, 1H), 7.86 (d, 1H), 7.76 (dd, 1H), 7.64 (d, 1H), 7.58 (s, 1H), 7.13 (d, 1H), 6.94 (d, 1H), 6.89 (dd, 1H), 6,66 (dd, 1H), 6.65 (m, 1H), 4.50 (t, 2H), 4.38 (m, 2H), 3.83 (s, 3H), 3.82 (m, 2H), 3.73 (s, 3H), 3.57 (s, 3H), 3.49 (s, 3H), 3.29 (m, 2H), 2.69 (m, 2H), 2.53 (m, DMSOと重複) 1.63 (m, 2H), 1.53 (m, 4H), 1.09 - 0.89 (m, 3H).
【０４６２】
ＩＩＩ．生物活性の判定
ＩＩＩ．１  インビトロ実験
１．バソプレシンＶ１ｂ受容体結合アッセイ
物質
試験物質を５ｎＭの濃度で１００％のＤＭＳＯに溶解し、さらに５×１０−４Ｍから５×１０−９Ｍへと希釈した。これらの連続ＤＭＳＯ予備希釈液をアッセイ用緩衝液で１：１０に希釈した。物質濃度をさらにアッセイ混合物中で１：５に希釈した結果、混合物中で２％のＤＭＳＯとなった。希釈はすべて、Ｂｉｏｍｅｋ  ＮＸ自動ワークステーション（Ｂｅｃｋｍａｎ社製）で行った。
【０４６３】
膜調製
ヒトバソプレシンＶ１ｂ受容体を安定して発現しているＣＨＯ−Ｋ１細胞（クローン３Ｈ２）を回収し、２×１０秒間の中間設定にてＰｏｌｙｔｒｏｎホモジナイザーを使用して、５０ｍＭのＴｒｉｓ−ＨＣｌ中でプロテアーゼ阻害剤（Ｒｏｃｈｅ  ｃｏｍｐｌｅｔｅ  Ｍｉｎｉ  ＃１８３６１７０）の存在下で均質化した後、４００００ｘｇにて１時間にわたり遠心分離した。膜ペレットを再び、記載の通り均質化および遠心分離した後、５０ｍＭ、ｐＨ７．４のＴｒｉｓ−ＨＣｌに溶解して均質化し、−１９０℃の液体窒素中で凍結させたアリコート中で保管した。
【０４６４】
結合アッセイ
結合アッセイを、Ｔａｈａｒａ他の方法（Ｔａｈａｒａ  Ａ他、Ｂｒｉｔ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．１２５、１４６３−１４７０頁（１９９８））に基づく方法で行った。
【０４６５】
培養緩衝液は５０ｍＭのＴｒｉｓ、１０ｍＭのＭｇＣｌ２、０．１％のＢＳＡ、ｐＨ７．４であった。
【０４６６】
アッセイ混合物（２００μｌ）中で、ヒトＶ１ｂ受容体を安定して発現しているＣＨＯ−Ｋ１細胞（細胞系ｈＶ１ｂ＿３Ｈ２＿ＣＨＯ）からの膜（培養緩衝液中の２６μｇのタンパク質）を、培養緩衝液（５０ｍＭのＴｒｉｓ、１０ｍＭのＭｇＣｌ２、０．１％のＢＳＡ、ｐＨ７．４）中の１．５ｎＭの３Ｈ−ＡＶＰ（８−Ａｒｇバソプレシン、ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ、ＮＥＴ８００）と一緒に培養した完全結合、またはそれに加えて試験物質の濃度を上げて培養した（置換実験）。非特異的結合を、１μＭのＡＶＰ（Ｆｌｕｋａ  ９４８３６）を使用して判定した。判定はすべて、二重判定として行った。培養（室温にて６０分間）後、遊離放射性配位子を真空濾過（Ｔｏｍｔｅｃ  Ｍａｃｈ  ＩＩＩ）により、Ｗａｔｈｍａｎ  ＧＦ／Ｂグラスファイバーフィルタープレート（ＵｎｉＦｉｌｔｅｒ、ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ  ６００５１７７）を介して濾過した。液体シンチレーション測定を、Ｍｉｃｒｏｂｅｔａ  ＴｒｉＬｕｘ  １２（Ｗａｌｌａｃ）内で行った。
【０４６７】
分析
結合パラメータを、ＳＡＳでの非線形回帰により計算した。プログラムのアルゴリズムは、ＬＩＧＡＮＤ分析プログラム（Ｍｕｎｓｏｎ  ＰＪおよびＲｏｄｂａｒｄ  Ｄ、Ａｎａｌｙｔｉｃａｌ  Ｂｉｏｃｈｅｍ．１０７、２２０−２３９頁（１９８０））と同様に動作する。組み換えヒトＶ１ｂ受容体についての３Ｈ−ＡＶＰのＫｄは０．４ｎＭであり、これを使用してＫｉを判定した。
【０４６８】
２．バソプレシンＶ１ａ受容体結合アッセイ
物質
試験物質を５ｍＭの濃度でＤＭＳＯに溶解した。これらのＤＭＳＯのさらなる溶解を、Ｖ１ｂについて記載の通り行った。
【０４６９】
膜調製
ヒトバソプレシンＶ１ａ受容体を安定して発現しているＣＨＯ−Ｋ１細胞（クローン５）を回収し、２×１０秒間の中間設定にてＰｏｌｙｔｒｏｎホモジナイザーを使用して、５０ｍＭのＴｒｉｓ−ＨＣｌ中でプロテアーゼ阻害剤（Ｒｏｃｈｅ  ｃｏｍｐｌｅｔｅ  Ｍｉｎｉ  ＃１８３６１７０）の存在下で均質化した後、４００００ｘｇにて１時間にわたり遠心分離した。膜ペレットを再び、高圧ホモジナイザーＰｏｌｙｔｅｃ  ５０Ｋ内で１５００ＰＳＩにて均質化し（Ｈｅｉｎｍａｎｎ、ドイツ）、その後、５０ｍＭ、ｐＨ７．４のＴｒｉｓ−ＨＣｌに溶解して均質化し、−１９０℃の液体窒素中で凍結させたアリコート中で保管した。
【０４７０】
結合アッセイ
結合アッセイを、Ｔａｈａｒａ他の方法（Ｔａｈａｒａ  Ａ他、Ｂｒｉｔ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．１２５、１４６３−１４７０頁（１９９８））に基づく方法で行った。
【０４７１】
培養緩衝液は５０ｍＭのＴｒｉｓ、１０ｍＭのＭｇＣｌ２、０．１％のＢＳＡ、ｐＨ７．４であった。
【０４７２】
アッセイ混合物（２００μｌ）中で、ヒトＶ１ａ受容体を安定して発現しているＣＨＯ−Ｋ１細胞（細胞系ｈＶ１ａ＿５＿ＣＨＯ）からの膜（培養緩衝液中の４０μｇのタンパク質）を、培養緩衝液（５０ｍＭのＴｒｉｓ、１０ｍＭのＭｇＣｌ２、０．１％のＢＳＡ、ｐＨ７．４）中の０．０４ｎＭの１２５Ｉ−ＡＶＰ（８−Ａｒｇバソプレシン、ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ、ＮＥＸ１２８）と一緒に培養した完全結合、またはそれに加えて試験物質の濃度を上げて培養した（置換実験）。非特異的結合を、１μＭのＡＶＰ（Ｆｌｕｋａ  ９４８３６）を使用して判定した。二重判定を行った。
【０４７３】
培養（室温にて６０分間）後、試料をＶ１ｂについて記載の通り処理した。
【０４７４】
分析
結合パラメータを、ＳＡＳでの非線形回帰により計算した。プログラムのアルゴリズムは、ＬＩＧＡＮＤ分析プログラム（Ｍｕｎｓｏｎ  ＰＪおよびＲｏｄｂａｒｄ  Ｄ、Ａｎａｌｙｔｉｃａｌ  Ｂｉｏｃｈｅｍ．１０７、２２０−２３９頁（１９８０））と同様に動作する。組み換えｈＶ１ａ受容体についての１２５Ｉ−ＡＶＰのＫｄを、飽和実験で判定した。１．３３ｎＭのＫｄを使用してＫｉを判定した。
【０４７５】
３．オキシトシン受容体結合アッセイ
物質
物質を５ｍＭの濃度でＤＭＳＯに溶解し、さらにＶ１ｂについて記載の通り希釈した。
【０４７６】
細胞調製
組み換えヒトオキシトシン受容体を過渡的に発現している融合性ＨＥＫ−２９３細胞を室温にて５分間、７５０ｘｇで遠心分離した。残留物を氷冷溶解緩衝液（５０ｍＭのＴｒｉｓ−ＨＣｌ、１０％のグリセロール、ｐＨ７．４およびＲｏｃｈｅ完全プロテアーゼ阻害剤）に溶解し、４℃にて２０分間、浸透圧ショックを受けさせた。その後、溶解細胞を４℃にて２０分間、７５０ｘｇで遠心分離し、残留物を培養緩衝液に溶解し、１ｍｌ当たり細胞１０７個のアリコートを調製した。アリコートは、使用するまで−８０℃で冷凍した。
【０４７７】
培養緩衝液は５０ｍＭのＴｒｉｓ、１０ｍＭのＭｇＣｌ２、０．１％のＢＳＡ、ｐＨ７．４であった。
【０４７８】
アッセイ混合物（２００μｌ）中で、５×１０４個の細胞に相当するゴースト（ヒトＯＴ受容体を過渡的に発現しているＨＥＫ−２９３細胞）を、培養緩衝液（５０ｍＭのＴｒｉｓ、１０ｍＭのＭｇＣｌ２、０．１％のＢＳＡ、ｐＨ７．４）中で３Ｈオキシトシン（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ、ＮＥＴ８５８）と一緒に培養した（完全結合）、またはそれに加えて試験物質の濃度を上げて培養した（置換実験）。非特異的結合を、１μＭのＡ−７９７８７９（ＡｂｂＶｉｅ、Ｌｕｄｗｉｇｓｈａｆｅｎ、ドイツ）を使用して判定した。二重判定を行った。
培養（室温にて６０分間）後、試料をＶ１ｂについて記載の通り処理した。
【０４７９】
結合アッセイ
分析
結合パラメータを、ＭｕｎｓｏｎおよびＲｏｄｂａｒｄ（Ａｎａｌｙｔｉｃａｌ  Ｂｉｏｃｈｅｍ  １９８０；１０７：２２０−２３９頁）のＬＩＧＡＮＤプログラムと同様の方法で、非線形回帰分析（ＳＡＳ）により計算した。組み換えｈＯＴについての３Ｈ−オキシトシンのＫｄは７．６ｎＭであり、これを使用してＫｉを判定した。
【０４８０】
４．ミクロソーム半減期の判定
本発明の化合物の代謝安定性を、以下のアッセイで判定した。
【０４８１】
試験物質を以下の通り、０．５μＭの濃度で培養した。
０．５μＭの試験物質を、様々な種（ラット、ヒトまたは他の種）からの肝臓ミクロソーム（１ｍｌ当たり０．２５ｍｇのミクロソームタンパク質）と一緒に、ｐＨ７．４の０．０５Ｍのリン酸カリウム緩衝液に入れ、マイクロタイタープレート内で３７℃にて５分間前培養する。反応はＮＡＤＰＨ（１ｍｇ／ｍｌ）の添加によって始まる。０分、５分、１０分、１５分、２０分および３０分後、５０μｌのアリコートを除去し、直ちに反応を止めて、同じ容積のアセトニトリルで冷却する。試料を分析まで冷凍しておく。未分解の試験物質の残存濃度をＭＳＭＳにより判定する。試験物質のシグナル／単位時間プロットの勾配を基に、半減期（Ｔ１／２）を判定するが、時間の経過に伴う化合物の濃度の減少から一次反応速度を想定すると、試験物質の半減期を計算することが可能となる。ミクロソームクリアランス（ｍＣｌ）を、ｍＣｌ＝ｌｎ２／Ｔ１／２／（ミクロソームタンパク質含有量（単位：ｍｇ／ｍｌ）×１０００（ｍｌ／分／ｍｇ）から計算する（参考文献：Ｄｉ、Ｔｈｅ  Ｓｏｃｉｅｔｙ  ｆｏｒ  Ｂｉｏｍｏｌｅｃｕｌｕｒ  Ｓｃｒｅｅｎｉｎｇ、２００３、４５３−４６２頁；Ｏｂａｃｈ、ＤＭＤ、１９９９  第２７巻、Ｎ１１、１３５０−１３５９頁を基に修正）。
【０４８２】
５．シトクロムＰ４５０（ＣＹＰ）阻害のインビトロ判定法法
２Ｃ９および３Ａ４向けの発光基質
０．４ｍｇ／ｍｌのヒト肝臓ミクロソームを、調査対象試験物質（０−２０μＭ）、ＣＹＰ特異的基質と一緒に、ｐＨ７．４の０．０５Ｍのリン酸カリウム緩衝液中で３７℃にて１０分間、前培養する。ＣＹＰ  ２Ｃ９向けのＣｙｐ特異的基質はルシフェリンＨであり、ＣＹＰ  ３Ａ４向けのＣｙｐ特異的基質はルシフェリンＢＥである。反応をＮＡＤＰＨの添加によって開始させる。室温での３０分間の培養後、ルシフェリン検出試薬を添加し、その結果得られる発光シグナルを測定する（参考文献：Ｐｒｏｍｅｇａ、Ｔｅｃｈｎｉｃａｌ  Ｂｕｌｌｅｔｉｎ  Ｐ４５０−ＧＬＯ（商標）Ａｓｓａｙｓを基に修正）。
【０４８３】
ミダゾラムＣＹＰ  ３Ａ４時間依存性阻害
このアッセイは２部から成る。始めに、試験物質を肝臓ミクロソームと一緒に前培養し（ＮＡＰＤＨを添加＝前培養）、その後、基質を添加する。第２部では基質および試験物質を同時に添加する＝共培養。
【０４８４】
前培養
０．０５ｍｇ／ｍｌのミクロソームタンパク質（ヒト肝臓ミクロソーム）を、０−１０μＭ（または５０μＭ）の試験物質と一緒に、５０ｍＭのリン酸カリウム緩衝液中で５分間、前培養する。反応をＮＡＤＰＨの添加によって開始させる。３０分後、４μＭのミダゾラム（最終濃縮物）を添加し、培養を１０分間継続する。７５μｌの反応溶液を１０分後に除去し、１５０μｌのアセトニトリル溶液で反応を停止させる。
【０４８５】
共培養
０．０５ｍｇ／ｍｌのミクロソームタンパク質（ヒト肝臓ミクロソーム）を、４μＭのミダゾラム（最終濃縮物）および０−１０μＭ（または５０μＭ）の試験物質と一緒に、５０ｍＭのリン酸カリウム緩衝液中で５分間、前培養する。反応をＮＡＤＰＨの添加によって開始させる。７５μｌの反応溶液を１０分後に除去し、１５０μｌのアセトニトリル溶液で反応を停止させる。試料をＭＳＭＳ分析まで冷凍しておく（参考文献：Ｏｂｄａｃｈ、Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ  ＆  Ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ、第３１６巻、１、３３６−３４８頁、２００６；Ｗａｌｓｋｙ、Ｄｒｕｇ  Ｍｅｔａｂｏｌｉｓｍ  ａｎｄ  Ｄｉｓｐｏｓｉｔｉｏｎ、第３２巻、６、６４７−６６０頁、２００４を基に修正）。
【０４８６】
６．水中での溶解度（単位：ｍｇ／ｍｌ）の判定方法
本発明の化合物の水中での溶解度は、例えばいわゆる震盪フラスコ法によって判定できる（仕様は以下に記載の通り：ＡＳＴＭ  Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ：Ｅ  １１４８−０２、Ｓｔａｎｄａｒｄ  ｔｅｓｔ  ｍｅｔｈｏｄｓ  ｆｏｒ  ｍｅａｓｕｒｅｍｅｎｔ  ｏｆ  ａｑｕｅｏｕｓ  ｓｏｌｕｂｉｌｉｔｙ、Ｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｓｔａｎｄａｒｄｓ第１１．０５巻）。これは、余分な固体化合物を特定のｐＨを有する緩衝溶液（例えばｐＨ７．４のリン酸緩衝液）に入れ、その結果生じる混合物を、平衡状態になるまで震盪または攪拌する（典型的には２４時間または４８時間、さらには最長７日間に及ぶこともある）処理を含む。その後、未溶解の固体を濾過または遠心分離によって除去し、溶解化合物の濃度を適切な較正プロットにより、ＵＶ分光法または高圧液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）によって判定する。
【０４８７】
７．結果
受容体結合調査の結果を、受容体結合定数［Ｋｉ（Ｖ１ｂ）］または選択性［Ｋｉ（Ｖ１ａ）／Ｋｉ（Ｖ１ｂ）］として表わす。代謝安定性の調査結果を、ミクロソームクリアランス（ｍＣｌ）として示す。
【０４８８】
本発明の化合物は、これらのアッセイにおいてＶ１ｂ受容体について非常に高い親和性を示す（最大１００ｎＭ、または最大１０ｎＭ、頻度が高いのは１ｎＭ未満）。該化合物は、Ｖ１ａ受容体に対する高い選択性、およびミクロソームクリアランスとして測定される良好な代謝安定性も示す。
【０４８９】
結果が表Ｃに列記されている。化合物の番号は合成実施例を指す。
【表３】
2016510789.tif 000172
2016510789.tif 000173
2016510789.tif 000174
【０４９０】
ＩＩＩ．２  前臨床的インビボ有効性の判定
１．方法
動物
オスのＮＭＲＩマウス（Ｊａｎｖｉｅｒ、Ｌｅ  Ｇｅｎｅｓｔ−Ｓｔ−Ｉｓｌｅ、フランス）を、ストレス誘発性副腎皮質刺激ホルモン（ＡＣＴＨ）放出について使用した。メスの成体Ｗｉｓｔａｒラット（到着時の体重１７５−２２０ｇ）を、Ｈａｒｌａｎ  Ｉｎｃ．（Ｉｎｄｉａｎａｐｏｌｉｓ、ＩＮ）から調達した。強制水泳試験向けに、オスのＳｐｒａｇｕｅ  Ｄａｗｌｅｙラット（到着時の体重１００−１２０ｇ）を、Ｊａｎｖｉｅｒ社（Ｌｅ  Ｇｅｎｅｓｔ−Ｓｔ−Ｉｓｌｅ、フランス）から調達した。これらの動物を少なくとも１週間かけて動物収容施設に慣れされた後、実験手順を開始した。動物を１２時間：１２時間の明暗スケジュールに基づく制御環境で維持した（フォーゲル型コンフリクト試験でのラットについては６時００分に、強制水泳試験でのラットについては５時３０分に照明を点灯）。
【０４９１】
実験手順は明暗サイクルの照明期間中に行った。餌と水は自由に摂ることができたが、ただし、フォーゲル型コンフリクト試験の場合、後述する通り、動物に水制限レジメンを課した。実験はドイツ動物保護法（Ｔｉｅｒｓｃｈｕｔｚｇｅｓｅｔｚ，Ｎｅｕｆａｓｓｕｎｇ  ｖｏｍ  ２５．０５．１９９８）、ＥＣ指令第８６／６０９号（Ｊ  ｏｆ  ｔｈｅ  ＥＣ第Ｌ３５８／号、１９８６年１２月１８日付）、Ａｂｂｏｔｔ社の社内動物ケア、使用委員会ならびに国立衛生研究所による、国際実験動物ケア評価認定協会（ＡＡＡＬＡＣ）から完全認定を受けた施設における実験動物のケアおよび使用に関するガイドラインを順守して行われた。
【０４９２】
試験対象化合物
実施例２１の化合物を、下記の試験で使用した。
【０４９３】
１．１  ストレス誘発性ＡＣＴＨ放出
ＨＰＡ系の主要調節因子であるアルギニンバソプレシン（ＡＶＰ）は、視床下部で合成される環状ペプチドである。バソプレシンは正中隆起から下垂体門脈循環へ放出され、ここで下垂体Ｖ１Ｂ受容体を刺激することにより、ＨＰＡ活性を活性化する。これが結果的に副腎皮質刺激ホルモン（ＡＣＴＨ）放出を増加させ、この増加が順番に、齧歯動物におけるコルチコステロンおよびヒトにおけるコルチゾールの副腎からの放出を増進する。ＨＰＡ系の異常調節は、ＡＶＰの上昇、ＡＶＰに対する応答性の増大のほか、総体的なＨＰＡ系の活性または応答性の増大または減少を含む、大鬱によく見られる。したがって、Ｖ１Ｂ受容体の拮抗作用が、治療的介入の潜在的標的である。
【０４９４】
実験に先立ち、動物をＩＩ型ケージに３日間、１匹ずつ収容した。遅くとも実験前日までに、動物を動物収容施設から実験室へ移し、実験室で翌日までＳｃａｎｔａｉｎｅｒ（Ｄ型、Ｓｃａｎｂｕｒ  Ｌｔｄ．、デンマーク）に収容した。実施例２１の化合物または賦形剤を動物に腹腔内投与（ｉ．ｐ．）し、１時間後に動物を穴の開いた透明のプラスチック管（直径２．５ｃｍ）内へ移し、１５分間、拘束ストレスに曝した。同時に、ストレスに晒さない対照動物をケージにそのまま残した。その後、マウスにイソフルラン麻酔を掛け、心穿刺により血液試料を採取した。血液試料採取直後、まだ麻酔が効いている状態の動物を頸椎脱臼により犠牲とした。血液試料をさらに処理して血漿を生成し、ＡＣＴＨおよびコルチコステロンの判定を行った。
【０４９５】
血液を採取して、カリウムＥＤＴＡ（Ｓａｒｓｔｅｄｔ、Ｎｕｍｂｒｅｃｈｔ、ドイツ）および１０アプロチニン溶液（食塩水、タンパク質１ｍｇ当たり３−７のＴＩＵ［トリプシン阻害剤単位］、Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ、ドイツ）を含有する１．３ｍｌの血液試料採取用バイアルに入れた。試料を２５００ｘｇで２０分間遠心分離して、血漿を得た。ＡＣＴＨ用ＥＬＩＳＡ（酵素免疫測定吸着法）（ＩＢＬ  Ｈａｍｂｕｒｇ、ドイツ）により、ＡＣＴＨ濃度を測定した。ＥＬＩＳＡに先立ち、ＥＬＩＳＡキットと一緒に提供された較正液（Ｚｅｒｏ  Ｃａｌｉｂｒａｔｏｒ、ＩＢＬ  Ｈａｍｂｕｒｇ、ドイツ）で試料を２．５倍に希釈した。
【０４９６】
１．２  フォーゲル型コンフリクト試験
フォーゲル型コンフリクト試験は、抗不安特性を有する化合物を検出するための、十分に妥当性が確立された動物モデルである。このモデルでは、水を剥奪された動物が、金属製蛇口から水を飲むと軽いショックを受けるという葛藤に直面する。このモデルで試験される抗不安化合物は、罰反応の回数の有意な増加を誘発する。試験に先立ち、ラットを４８時間にわたり水制限状態にした。水制限の２４時間後、ラットを試験室（Ｃｏｕｌｂｏｕｒｎ  Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ、Ｗｈｉｔｅｈａｌｌ、ＰＡ）に収容して１５分間、水を飲める状態にし（訓練セッション）、さらに１５分間、各自のケージ内で水を飲める状態にした。その後、水制限をさらに２４時間継続した。試験当日、ラットを水蛇口付きの室内に収容した。ラットは水道管経由で送られるショック（０．５ｍＡの電流を１秒間）を、蛇口を２０回舐める毎に１回受けた。罰反応の回数を、５分間の試験中、各ラットについて自動記録した。実施例２１の化合物を、３ｍｇ／ｋｇ、１０ｍｇ／ｋｇおよび３０ｍｇ／ｋｇの腹腔内投与で試験した。これを１回、試験当日の試験開始３０分前に投与した。
【０４９７】
１．３  強制水泳試験
強制水泳試験は、抗鬱化合物の評価向けに開発されている。この試験の有用性は、多数の様々な区分の抗鬱化合物に加え、電気ショックを与えた状態で有効性が見られるという観察結果に基づく。強制水泳試験は、新規の抗鬱薬のスクリーニングに使用されることが多いが、薬物によって誘発される抑鬱様行動の調査にも使用されている。
【０４９８】
強制水泳試験は、試験前水泳および試験水泳で構成された。ラットを個別に、２５℃の水を３０ｃｍまで入れた円筒容器（高さ４０ｃｍ、直径２１．５ｃｍ）中に１５分間入れた。この試験前水泳に続いて、動物を取り出し、加温筐体内で乾燥させた後、各自のケージに戻した。２４時間後、ラットを円筒容器内に再び５分間入れ、試験水泳させた。試験水泳の様子をビデオテープに録画し、その後、分析に使用した。無動までの潜時を、有効性の尺度とした。実施例２１の化合物を強制水泳試験において、３ｍｇ／ｋｇ、１０ｍｇ／ｋｇおよび３０ｍｇ／ｋｇの腹腔内投与で試験した。化合物を試験の２４時間前、４時間前および３０分前に投与し、１回目の注射は１日目の水泳前セッションの１５分後に行った。
【０４９９】
２．結果
図１は、実施例２１の化合物の投与用量率に対するＡＣＴＨ放出の依存性を示す図である。
図２は、実施例２１の化合物の投与用量率に対する罰反応の依存性を示す図である。
図３は、実施例２１の化合物の投与用量率依存性の無動までの潜時を示す図である。
【０５００】
これらの図中、アスタリスク（＊）は対照と比較した統計的に有意な差を意味する。
【０５０１】
２．１  ストレス誘発性ＡＣＴＨ放出
図１が示す通り、実施例２１の化合物の注射はストレス誘発性ＡＣＴＨ放出を有意に遮断した。実施例２１は、１０ｍｇ／ｋｇおよび３０ｍｇ／ｋｇの投与時にストレス反応を有意に遮断した。
【０５０２】
２．２  フォーゲル型コンフリクト試験
図２が示す通り、実施例２１の化合物を適用した結果、フォーゲル型コンフリクトにおける用量依存性の抗鬱様有効性が認められた。実施例２１の化合物は、１０ｍｇ／ｋｇおよび３０ｍｇ／ｋｇの投与時に有意な効果を示した。
【０５０３】
２．３  強制水泳試験
図３が示す通り、実施例２１の化合物を適用した結果、強制水泳試験における不動までの潜時が長くなった。実施例２１の化合物は、１０ｍｇ／ｋｇの投与時に有意な抗鬱様効果を示した。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【国際調査報告】
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