(57)【要約】    本発明は、新規な式（Ｉ）のアクリルアミド誘導体（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｘ及び環Ａは、明細書中に定義した通りである。）、及び医薬組成物の製造における活性成分としてのそれらの使用に関する。本発明はまた、これらの化合物を含む医薬組成物、及び、特にマラリア等の原虫感染症の治療又は予防のための医薬としてのそれらの使用を含む、関連した側面に関する。【化１】2016516025.tif 000058【選択図】    なし
2016516025.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉの化合物、又はそのような化合物の薬学的に許容される塩：
【化１】
2016516025.tif 000056
式中、
環Ａは、フェニレン又はピリジン−ジイル環であり、基−Ｘ−Ｒ３は、環Ａに、環Ａの−ＣＨ２−への結合点に対してメタ又はパラ位で結合し；
Ｒ１は、フェニル又は５若しくは６員のヘテロアリールを表し；当該フェニル又はヘテロアリールは、独立に、未置換であるか、１、２又は３個の置換基により置換され、当該置換基が、（Ｃ１−５）アルキル、（Ｃ１−４）アルコキシ、ハロゲン、シアノ、（Ｃ１−３）フルオロアルキル、（Ｃ１−３）フルオロアルコキシ及び（Ｃ１−３）アルキル−ＳＯ２−から独立に選択され；
−  Ｘは、−ＮＲ４−（Ｒ４は、水素又は（Ｃ１−３）アルキルを表す。）；−Ｏ−；又は−（ＣＯ）−を表し；かつ
Ｒ３は、
−−  窒素において任意に（Ｃ１−４）アルキルにより置換されたピペリジン−４−イル；
−−  ５又は６員のヘテロアリールであって、当該ヘテロアリールが、独立に、未置換であるか又は１若しくは２個の置換基により置換され、当該置換基が、（Ｃ１−４）アルキル、（Ｃ１−４）アルコキシ、ハロゲン、（Ｃ１−３）フルオロアルキル、及び（Ｃ１−３）フルオロアルコキシから独立に選択される、上記５又は６員のヘテロアリール；
−−  ８〜１０員のヘテロアリールであって、当該ヘテロアリールが、独立に、未置換であるか又は１若しくは２個の置換基により置換され、当該置換基が、（Ｃ１−４）アルキル、（Ｃ１−４）アルコキシ、ハロゲン、（Ｃ１−３）フルオロアルキル及び（Ｃ１−３）フルオロアルコキシから独立に選択される、上記８〜１０員のヘテロアリール；
−−  未置換のフェニル；又は
−−  ４−ヒドロキシ−３−（ジエチルアミノ−メチル）−フェニル；を表すか；
−  又はＸは、直接結合を表し；かつ
Ｒ３は、
−−  ４−［（Ｃ１−４）アルキル］−ピペラジン−１−イル又はピロリジン−１−イル；又は
−−  ５又は６員のヘテロアリールであって、当該ヘテロアリールが、独立に、未置換であるか又は１個の（Ｃ１−４）アルキルにより置換される、上記５又は６員のヘテロアリール；を表すか；
−  又はＸは、−Ｏ−を表し、かつＲ３は、−（Ｃ２−４）アルキレン−ＮＲ１０Ｒ１１（Ｒ１０及びＲ１１は、独立に、（Ｃ１−３）アルキルを表す。）を表し；
Ｒ２は、
−  −（Ｃ２−４）アルキレン−ＮＲ１２Ｒ１３（Ｒ１２及びＲ１３は、独立に、（Ｃ１−３）アルキルを表すか、又はＲ１２及びＲ１３は、それらが結合する窒素原子と一緒に、モルフォリン環を形成する。）；又は
−  １個のＮＲ１４Ｒ１５により置換された（Ｃ３−７）シクロアルキル（Ｒ１４及びＲ１５は、独立に、（Ｃ１−３）アルキルを表すか、又はＲ１４及びＲ１５は、それらが結合する窒素原子と一緒に、ピロリジン環を形成する。）；又は
−  −（Ｃ０−２）アルキレン−ヘテロシクリルであって、当該ヘテロシクリルは、１個の環窒素原子を含む、４〜７員の飽和単環式又は７〜１１員の飽和二環式炭素環であり；当該ヘテロシクリルは、環炭素原子に結合した１個の任意の置換基を有してもよく、当該置換基が、ヒドロキシ及びフルオロから選択され；当該ヘテロシクリルは、当該環窒素原子において、未置換であるか又は以下から選択される置換基：
−−  （Ｃ１−６）アルキル；
−−  （Ｃ２−３）フルオロアルキル；
−−  −（Ｃ２−４）アルキレン−（Ｃ１−４）アルコキシ；
−−  −（Ｃ２−４）アルキレン−ＮＲ１６Ｒ１７（Ｒ１６及びＲ１７は、独立に、（Ｃ１−３）アルキルを表す。）；
−−  （Ｃ３−７）シクロアルキル；
−−  −（Ｃ１−３）アルキレン−（Ｃ３−７）シクロアルキル；
−−  ビシクロ［２．２．１］ヘプタ−５−エン−２−イルメチル；
−−  ピペリジン−４−イルであって、当該ピペリジン基は、窒素原子において（Ｃ１−４）アルキルにより置換される、上記ピペリジン−４−イル；
−−  ２，２−ジフェニルエチル；
−−  ３−ジエチルアミノメチル−４−ヒドロキシ−ベンジル；
−−  −（Ｃ１−３）アルキレン−フェニルであって、当該フェニル基は、１又は２個の置換基により任意に置換され、当該置換基が、（Ｃ１−４）アルキル、（Ｃ１−４）アルコキシ、ハロゲン、シアノ、（Ｃ１−３）フルオロアルキル及び（Ｃ１−３）フルオロアルコキシから独立に選択される、上記−（Ｃ１−３）アルキレン−フェニル；及び
−−  −（Ｃ１−３）アルキレン−ヘテロアリールであって、当該ヘテロアリールは、５〜１０員のヘテロアリールであり、１又は２個の置換基によって任意に置換され、当該置換基が、（Ｃ１−４）アルキル、（Ｃ１−４）アルコキシ、ハロゲン、（Ｃ１−３）フルオロアルキル、（Ｃ１−３）フルオロアルコキシ、フェニル及び−（ＣＯ）−（Ｃ１−４）アルキルから独立に選択される、上記−（Ｃ１−３）アルキレン−ヘテロアリール；により置換される、上記−（Ｃ０−２）アルキレン−ヘテロシクリルを表すが、
ただし、
Ｎ−［３−（４−モルフォリニル）−プロピル］−Ｎ−［（３−フェノキシフェニル）−メチル］−３−フェニル−２−プロペンアミド；及び
Ｎ−［２−（４−モルフォリニル）−エチル］−Ｎ−［（３−フェノキシフェニル）−メチル］−３−フェニル−２−プロペンアミドを除く。
【請求項２】
式ＩＩの化合物でもある、請求項１に記載の化合物、又はそのような化合物の薬学的に許容される塩：
【化２】
2016516025.tif 000057
式中、
環Ａは、１，４−フェニレン又はピリジン−２，５−ジイルであり；
Ｒは、（Ｃ１−５）アルキル、（Ｃ１−４）アルコキシ、ハロゲン、シアノ、（Ｃ１−３）フルオロアルキル、（Ｃ１−３）フルオロアルコキシ又は（Ｃ１−３）アルキル−ＳＯ２−を表し；
−  Ｘは、−ＮＲ４−（Ｒ４は、水素又はメチルを表す。）；又は−Ｏ−を表し；かつ
Ｒ３は、
−−  窒素において任意に（Ｃ１−４）アルキルにより置換されたピペリジン−４−イル；
−−  ５又は６員のヘテロアリールであって、当該ヘテロアリールが、独立に、未置換であるか又は１若しくは２個の置換基により置換され、当該置換基が、（Ｃ１−４）アルキル、（Ｃ１−４）アルコキシ及びハロゲンから独立に選択される、上記５又は６員のヘテロアリール；
−−  １０員のヘテロアリールであって、当該ヘテロアリールが、独立に、未置換であるか又は１若しくは２個の置換基により置換され、当該置換基が、（Ｃ１−４）アルキル、（Ｃ１−４）アルコキシ、ハロゲン及び（Ｃ１−３）フルオロアルキルから独立に選択される、上記１０員のヘテロアリール；
−−  未置換のフェニル；又は
−−  ４−ヒドロキシ−３−（ジエチルアミノ−メチル）−フェニル；を表すか；
−  又はＸは、直接結合を表し；かつ
Ｒ３は、
−−  ４−［（Ｃ１−４）アルキル］−ピペラジン−１−イル又はピロリジン−１−イル；又は
−−  ５又は６員のヘテロアリールであって、当該ヘテロアリールが、独立に、未置換であるか又は１個の（Ｃ１−４）アルキルにより置換される、上記５又は６員のヘテロアリール；を表すか；
−  又はＸは、−Ｏ−を表し、かつＲ３は、−（Ｃ２−４）アルキレン−ＮＲ１０Ｒ１１（Ｒ１０及びＲ１１は、独立に、（Ｃ１−３）アルキルを表す。）を表し；
Ｒ２は、
−  −（Ｃ２−４）アルキレン−ＮＲ１２Ｒ１３（Ｒ１２及びＲ１３は、独立に、（Ｃ１−３）アルキルを表すか、又はＲ１２及びＲ１３は、それらが結合する窒素原子と一緒に、モルフォリン環を形成する。）；又は
−  １個のＮＲ１４Ｒ１５により置換された（Ｃ３−７）シクロアルキル（Ｒ１４及びＲ１５は、独立に、（Ｃ１−３）アルキルを表すか、又はＲ１４及びＲ１５は、それらが結合する窒素原子と一緒に、ピロリジン環を形成する。）；又は
−  ヘテロシクリルであって、当該ヘテロシクリルは、１個の環窒素原子を含む、４〜７員の飽和単環式又は７〜１１員の飽和二環式炭素環であり；当該ヘテロシクリルは、環炭素原子に結合した１個の任意のフルオロ置換基を有してもよく；当該ヘテロシクリルは、当該環窒素原子において、以下から選択される置換基：
−−  （Ｃ１−６）アルキル；
−−  （Ｃ２−３）フルオロアルキル；
−−  −（Ｃ２−４）アルキレン−（Ｃ１−４）アルコキシ；
−−  −（Ｃ２−４）アルキレン−ＮＲ１６Ｒ１７（Ｒ１６及びＲ１７は、独立に、（Ｃ１−３）アルキルを表す。）；
−−  （Ｃ３−７）シクロアルキル；
−−  −（Ｃ１−３）アルキレン−（Ｃ３−７）シクロアルキル；
−−  ビシクロ［２．２．１］ヘプタ−５−エン−２−イルメチル；
−−  ピペリジン−４−イルであって、当該ピペリジン基は、窒素原子において（Ｃ１−４）アルキルにより置換される、上記ピペリジン−４−イル；
−−  ２，２−ジフェニルエチル；
−−  ３−ジエチルアミノメチル−４−ヒドロキシ−ベンジル；
−−  −（Ｃ１−３）アルキレン−フェニルであって、当該フェニル基は、１又は２個の置換基により任意に置換され、当該置換基が、（Ｃ１−４）アルキル、（Ｃ１−４）アルコキシ、ハロゲン、シアノ及び（Ｃ１−３）フルオロアルキルから独立に選択される、上記−（Ｃ１−３）アルキレン−フェニル；及び
−−  −（Ｃ１−３）アルキレン−ヘテロアリールであって、当該ヘテロアリールは、５
〜１０員のヘテロアリールであり、当該ヘテロアリールは、独立に、未置換であるか又は１若しくは２個の置換基によって置換され、当該置換基が、（Ｃ１−４）アルキル、フェニル及び−（ＣＯ）−（Ｃ１−４）アルキルから独立に選択される、上記−（Ｃ１−３）アルキレン−ヘテロアリール；により置換される、上記ヘテロシクリルを表す。
【請求項３】
Ｒ１が４−トリフルオロメチルフェニルを表す請求項１に記載の化合物、若しくはＲがトリフルオロメチルを表す請求項２に記載の化合物、又はそのような化合物の薬学的に許容される塩。
【請求項４】
−  Ｘが、−ＮＲ４−を表し、Ｒ４が、水素又はメチルを表し；かつ
Ｒ３が、
−−  窒素において（Ｃ１−３）アルキルにより任意に置換されたピペリジン−４−イル；
−−  ピリジニル及びピリミジニルから選択される６員のヘテロアリールであって、当該ヘテロアリールが、独立に、未置換であるか又は１若しくは２個の置換基により置換され、当該置換基がメチル、メトキシ及びフルオロから独立に選択される、上記６員のヘテロアリール；
−−  キノリニルであって、１又は２個の置換基により置換され、当該置換基が、メチル、メトキシ、クロロ及びトリフルオロメチルから独立に選択される、上記キノリニル；又は
−−  ４−ヒドロキシ−３−（ジエチルアミノ−メチル）−フェニル；を表すか；
−  又はＸが、直接結合を表し；かつ
Ｒ３が、
−−  ４−［（Ｃ１−４）アルキル］−ピペラジン−１−イル又はピロリジン−１−イル；又は
−−  ピリジニル、ピリミジニル、ピラゾリル及びチアゾリルから選択される５又は６員のヘテロアリールであって、当該ヘテロアリールが、独立に、未置換であるか又は１個のメチルにより置換される、上記５又は６員のヘテロアリール；を表すか；
−  又はＸが、−Ｏ−を表し、かつＲ３が、ジメチルアミノプロピル；を表す；
請求項１〜３のいずれか１項に記載の化合物、又はそのような化合物の薬学的に許容される塩。
【請求項５】
−  Ｘが、−ＮＲ４−を表し、Ｒ４が、水素又はメチルを表し；かつ
Ｒ３が、
−−  窒素において任意に（Ｃ１−３）アルキルにより置換されたピペリジン−４−イル；又は
−−  ピリジニル及びピリミジニルから選択される６員のヘテロアリールであって、当該ヘテロアリールが、独立に、未置換であるか又は１若しくは２個の置換基により置換され、当該置換基がメチル、メトキシ及びフルオロから独立に選択される、上記６員のヘテロアリール；
を表す；
請求項１〜３のいずれか１項に記載の化合物、又はそのような化合物の薬学的に許容される塩。
【請求項６】
Ｒ２が、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、アゼパニル、２−アザ−スピロ［３．３］ヘプタ−６−イル、オクタヒドロ−シクロペンタ［ｃ］ピロール−５−イル及び３−アザ−スピロ［５．５］ウンデカ−９−イルから選択されるヘテロシクリルを表し；当該ヘテロシクリルがピペリジニルである場合には、当該ヘテロシクリルは、環炭素原子に結合した１個の任意のフルオロ置換基を有してもよく；当該ヘテロシクリルは、環窒素原子において、以下から選択される置換基：
−  メチル、エチル、イソ−プロピル、ｎ−プロピル、３−メチルブチル；
−  ３，３，３−トリフルオロプロピル；
−  ２−メトキシ−１−メチル−エチル；
−  ２−ジメチルアミノ−エチル；
−  シクロプロピル、シクロペンチル；
−  シクロプロピル−メチル；
−  ビシクロ［２．２．１］ヘプタ−５−エン−２−イルメチル；
−  １−メチル−ピペリジン−４−イル；
−  −（Ｃ１−３）アルキレン−フェニルであって、当該フェニル基は、１又は２個の置換基により任意に置換され、当該置換基が、メチル、メトキシ、ハロゲン、シアノ及びトリフルオロメチルから独立に選択される、上記−（Ｃ１−３）アルキレン−フェニル；及び
−  −（ＣＨ２）−ヘテロアリールであって、当該ヘテロアリールは、チアゾリル、イソキサゾリル、オキサゾリル、ピラゾリル、イミダゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、イミダゾピリジニル、ベンゾイミダゾリル及びインドリルから選択される、５〜１０員のヘテロアリールであり、当該ヘテロアリールは、独立に、未置換であるか又は１若しくは２個のメチルによって置換される、上記−（ＣＨ２）−ヘテロアリール；により置換される、
請求項１〜５のいずれか１項に記載の化合物、又はそのような化合物の薬学的に許容される塩。
【請求項７】
Ｒ２が、ピペリジン−３−イル、ピペリジン−４−イル、３−フルオロ−ピペリジン−４−イル、２−アザ−スピロ［３．３］ヘプタ−６−イル及び３−アザ−スピロ［５．５］ウンデカ−９−イルから選択されるヘテロシクリルを表し；当該ヘテロシクリルは、環窒素原子において、シクロペンチル又は１−メチル−ピペリジン−４−イルにより独立に置換される；請求項１〜５のいずれか１項に記載の化合物、又はそのような化合物の薬学的に許容される塩。
【請求項８】
以下からなる群より選択される請求項１に記載の化合物：
（Ｅ）−Ｎ−［４−（メチル−ピリジン−４−イル−アミノ）−ベンジル］−Ｎ−ピペリジン−４−イル−３−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−アクリルアミド；
（Ｅ）−Ｎ−［４−（メチル−ピリジン−４−イル−アミノ）−ベンジル］−Ｎ−（Ｓ）−ピペリジン−３−イル−３−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−アクリルアミド；
（Ｅ）−Ｎ−［４−（メチル−ピリジン−４−イル−アミノ）−ベンジル］−Ｎ−［１−（４−トリフルオロメチル−ベンジル）−ピペリジン−４−イル］−３−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−アクリルアミド；
（Ｅ）−Ｎ−［１−（２−メチル−オキサゾール−４−イルメチル）−ピペリジン−４−イル］−Ｎ−［４−（メチル−ピリジン−４−イル−アミノ）−ベンジル］−３−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−アクリルアミド；
（Ｅ）−Ｎ−（１−シクロペンチル−ピペリジン−４−イル）−Ｎ−［４−（メチル−ピリジン−４−イル−アミノ）−ベンジル］−３−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−アクリルアミド；
（Ｅ）−Ｎ−（１−ベンジル−ピペリジン−４−イル）−Ｎ−［４−（メチル−ピリジン−４−イル−アミノ）−ベンジル］−３−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−アクリルアミド；
（Ｅ）−Ｎ−（１−エチル−ピペリジン−４−イル）−Ｎ−［４−（メチル−ピリジン−４−イル−アミノ）−ベンジル］−３−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−アクリルアミド；
（Ｅ）−Ｎ−［１−（３−メチル−ブチル）−ピペリジン−４−イル］−Ｎ−［４−（メ
チル−ピリジン−４−イル−アミノ）−ベンジル］−３−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−アクリルアミド；
（Ｅ）−Ｎ−（１−シクロプロピルメチル−ピペリジン−４−イル）−Ｎ−［４−（メチル−ピリジン−４−イル−アミノ）−ベンジル］−３−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−アクリルアミド；
（Ｅ）−Ｎ−（１’−ビシクロ［２．２．１］ヘプタ−５−エン−２−イルメチル−ピペリジン−４−イル）−Ｎ−［４−（メチル−ピリジン−４−イル−アミノ）−ベンジル］−３−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−アクリルアミド；
（Ｅ）−Ｎ−［１−（３，４−ジクロロ−ベンジル）−ピペリジン−４−イル］−Ｎ−［４−（メチル−ピリジン−４−イル−アミノ）−ベンジル］−３−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−アクリルアミド；
（Ｅ）−Ｎ−［１−（４−メチル−ベンジル）−ピペリジン−４−イル］−Ｎ−［４−（メチル−ピリジン−４−イル−アミノ）−ベンジル］−３−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−アクリルアミド；
（Ｅ）−Ｎ−［１−（４−メトキシ−ベンジル）−ピペリジン−４−イル］−Ｎ−［４−（メチル−ピリジン−４−イル−アミノ）−ベンジル］−３−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−アクリルアミド；
（Ｅ）−Ｎ−［４−（メチル−ピリジン−４−イル−アミノ）−ベンジル］−Ｎ−（１−フェネチル−ピペリジン−４−イル）−３−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−アクリルアミド；
（Ｅ）−Ｎ−［１−（２，２−ジフェニル−エチル）−ピペリジン−４−イル］−Ｎ−［４−（メチル−ピリジン−４−イル−アミノ）−ベンジル］−３−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−アクリルアミド；
（Ｅ）−Ｎ−［４−（メチル−ピリジン−４−イル−アミノ）−ベンジル］−３−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−Ｎ−［１−（３，３，３−トリフルオロ−プロピル）−ピペリジン−４−イル］−アクリルアミド；
（Ｅ）−Ｎ−［１−（２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イルメチル）−ピペリジン−４−イル］−Ｎ−［４−（メチル−ピリジン−４−イル−アミノ）−ベンジル］−３−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−アクリルアミド；
（Ｅ）−Ｎ−［４−（メチル−ピリジン−４−イル−アミノ）−ベンジル］−Ｎ−［１−（１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−４−イルメチル）−ピペリジン−４−イル］−３−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−アクリルアミド；
（Ｅ）−Ｎ−［１−（３−メチル−３Ｈ−イミダゾール−４−イルメチル）−ピペリジン−４−イル］−Ｎ−［４−（メチル−ピリジン−４−イル−アミノ）−ベンジル］−３−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−アクリルアミド；
（Ｅ）−Ｎ−（１−イミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−３−イルメチル−ピペリジン−４−イル）−Ｎ−［４−（メチル−ピリジン−４−イル−アミノ）−ベンジル］−３−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−アクリルアミド；
（Ｅ）−Ｎ−［１−（１−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イルメチル）−ピペリジン−４−イル］−Ｎ−［４−（メチル−ピリジン−４−イル−アミノ）−ベンジル］−３−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−アクリルアミド；
（Ｅ）−Ｎ−［４−（メチル−ピリジン−４−イル−アミノ）−ベンジル］−Ｎ−（１−ピリジン−２−イルメチル−ピペリジン−４−イル）−３−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−アクリルアミド；
（Ｅ）−Ｎ−［４−（メチル−ピリジン−４−イル−アミノ）−ベンジル］−Ｎ−（１−ピリジン−３−イルメチル−ピペリジン−４−イル）−３−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−アクリルアミド；
（Ｅ）−Ｎ−［４−（メチル−ピリジン−４−イル−アミノ）−ベンジル］−Ｎ−［１−（２−メチル−ピリミジン−５−イルメチル）−ピペリジン−４−イル］−３−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−アクリルアミド；
（Ｅ）−Ｎ−（１−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−７−イルメチル−ピペリジン−４−イル）−Ｎ−［４−（メチル−ピリジン−４−イル−アミノ）−ベンジル］−３−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−アクリルアミド；
（Ｅ）−Ｎ−（１’−メチル−［１，４’］ビピペリジニル−４−イル）−Ｎ−［４−（メチル−ピリジン−４−イル−アミノ）−ベンジル］−３−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−アクリルアミド；
（Ｅ）−Ｎ−［１−（４−シアノ−ベンジル）−ピペリジン−４−イル］−Ｎ−［４−（メチル−ピリジン−４−イル−アミノ）−ベンジル］−３−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−アクリルアミド；
（Ｅ）−Ｎ−［１−（１−アセチル−１Ｈ−インドール−３−イルメチル）−ピペリジン−４−イル］−Ｎ−［４−（メチル−ピリジン−４−イル−アミノ）−ベンジル］−３−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−アクリルアミド；
（Ｅ）−Ｎ−［４−（メチル−ピリジン−４−イル−アミノ）−ベンジル］−Ｎ−（１−ピリミジン−２−イルメチル−ピペリジン−４−イル）−３−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−アクリルアミド；
（Ｅ）−Ｎ−［４−（メチル−ピリジン−４−イル−アミノ）−ベンジル］−Ｎ−［１−（１−フェニル−エチル）−ピペリジン−４−イル］−３−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−アクリルアミド；
（Ｅ）−Ｎ−（１−シクロプロピルメチル−ピペリジン−４−イル）−Ｎ−［４−（２−メチル−ピリジン−４−イルアミノ）−ベンジル］−３−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−アクリルアミド；
（Ｅ）−Ｎ−［１−（２，５−ジメチル−オキサゾール−４−イルメチル）−ピペリジン−４−イル］−Ｎ−［４−（２−メチル−ピリジン−４−イルアミノ）−ベンジル］−３−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−アクリルアミド；
（Ｅ）−Ｎ−［４−（２−メチル−ピリジン−４−イルアミノ）−ベンジル］−Ｎ−（１−プロピル−ピペリジン−４−イル）−３−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−アクリルアミド；
（Ｅ）−Ｎ−［１−（５−メチル−イソキサゾール−３−イルメチル）−ピペリジン−４−イル］−Ｎ−［４−（２−メチル−ピリジン−４−イルアミノ）−ベンジル］−３−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−アクリルアミド；
（Ｅ）−Ｎ−［４−（２−メチル−ピリジン−４−イルアミノ）−ベンジル］−Ｎ−［１−（４−メチル−チアゾール−５−イルメチル）−ピペリジン−４−イル］−３−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−アクリルアミド；
（Ｅ）−Ｎ−［１−（２−メチル−オキサゾール−４−イルメチル）−ピペリジン−４−イル］−Ｎ−［４−（２−メチル−ピリジン−４−イルアミノ）−ベンジル］−３−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−アクリルアミド；
（Ｅ）−Ｎ−（１−ベンジル−ピペリジン−４−イル）−Ｎ−［４−（２−メチル−ピリジン−４−イルアミノ）−ベンジル］−３−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−アクリルアミド；
（Ｅ）−Ｎ−（１−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イルメチル−ピペリジン−４−イル）−Ｎ−［４−（２−メチル−ピリジン−４−イルアミノ）−ベンジル］−３−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−アクリルアミド；
（Ｅ）−Ｎ−［４−（２−メチル−ピリジン−４−イルアミノ）−ベンジル］−３−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−Ｎ−［１−（３，３，３−トリフルオロ−プロピル）−ピペリジン−４−イル］−アクリルアミド；
（Ｅ）−Ｎ−［４−（２−メチル−ピリジン−４−イルアミノ）−ベンジル］−Ｎ−（１−チアゾール−２−イルメチル−ピペリジン−４−イル）−３−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−アクリルアミド；
（Ｅ）−Ｎ−［１−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）−ピペリジン−４−イル］−Ｎ−［４−（２−メチル−ピリジン−４−イルアミノ）−ベンジル］−３
−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−アクリルアミド；
（Ｅ）−Ｎ−［４−（２−メチル−ピリジン−４−イルアミノ）−ベンジル］−Ｎ−［１−（４−メチル−チアゾール−２−イルメチル）−ピペリジン−４−イル］−３−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−アクリルアミド；
（Ｅ）−Ｎ−［１−（２，５−ジメチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イルメチル）−ピペリジン−４−イル］−Ｎ−［４−（２−メチル−ピリジン−４−イルアミノ）−ベンジル］−３−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−アクリルアミド；
（Ｅ）−Ｎ−［１−（３，５−ジメチル−イソキサゾール−４−イルメチル）−ピペリジン−４−イル］−Ｎ−［４−（２−メチル−ピリジン−４−イルアミノ）−ベンジル］−３−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−アクリルアミド；
（Ｅ）−Ｎ−（１−イミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−１−イルメチル−ピペリジン−４−イル）−Ｎ−［４−（２−メチル−ピリジン−４−イルアミノ）−ベンジル］−３−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−アクリルアミド；
（Ｅ）−Ｎ−（１−イミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−３−イルメチル−ピペリジン−４−イル）−Ｎ−［４−（２−メチル−ピリジン−４−イルアミノ）−ベンジル］−３−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−アクリルアミド；
（Ｅ）−Ｎ−［４−（２−メチル−ピリジン−４−イルアミノ）−ベンジル］−Ｎ−（１−ピリミジン−２−イルメチル−ピペリジン−４−イル）−３−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−アクリルアミド；
（Ｅ）−Ｎ−［４−（２−メチル−ピリジン−４−イルアミノ）−ベンジル］−Ｎ−（１−ピリジン−３−イルメチル−ピペリジン−４−イル）−３−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−アクリルアミド；
（Ｅ）−Ｎ−［４−（２−メチル−ピリジン−４−イルアミノ）−ベンジル］−Ｎ−（１−ピリミジン−５−イルメチル−ピペリジン−４−イル）−３−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−アクリルアミド；
（Ｅ）−Ｎ−［１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イルメチル）−ピペリジン−４−イル］−Ｎ−［４−（２−メチル−ピリジン−４−イルアミノ）−ベンジル］−３−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−アクリルアミド；
（Ｅ）−Ｎ−［４−（２−メチル−ピリジン−４−イルアミノ）−ベンジル］−Ｎ−［１−（２−メチル−ピリミジン−５−イルメチル）−ピペリジン−４−イル］−３−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−アクリルアミド；
（Ｅ）−Ｎ−［１−（２，３−ジメチル−３Ｈ−イミダゾール−４−イルメチル）−ピペリジン−４−イル］−Ｎ−［４−（２−メチル−ピリジン−４−イルアミノ）−ベンジル］−３−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−アクリルアミド；
（Ｅ）−Ｎ−［１−（３−ジメチルアミノメチル−４−ヒドロキシ−ベンジル）−ピペリジン−４−イル］−Ｎ−［４−（２−メチル−ピリジン−４−イルアミノ）−ベンジル］−３−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−アクリルアミド；
（Ｅ）−Ｎ−［１−（３−ジエチルアミノメチル−４−ヒドロキシ−ベンジル）−ピペリジン−４−イル］−Ｎ−［４−（２−メチル−ピリジン−４−イルアミノ）−ベンジル］−３−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−アクリルアミド；
（Ｅ）−Ｎ−（（Ｓ）−１’−メチル−［１，４’］ビピペリジニル−３−イル）−Ｎ−［４−（メチル−ピリジン−４−イル−アミノ）−ベンジル］−３−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−アクリルアミド；
（Ｅ）−Ｎ−（（Ｒ）−１’−メチル−［１，４’］ビピペリジニル−３−イル）−Ｎ−［４−（メチル−ピリジン−４−イル−アミノ）−ベンジル］−３−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−アクリルアミド；
（Ｅ）−Ｎ−［１−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−アゼパン−４−イル］−Ｎ−［４−（メチル−ピリジン−４−イル−アミノ）−ベンジル］−３−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−アクリルアミド；
（Ｅ）−Ｎ−（（Ｓ）−１−シクロペンチル−ピペリジン−３−イル）−Ｎ−［４−（メ
チル−ピリジン−４−イル−アミノ）−ベンジル］−３−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−アクリルアミド；
（Ｅ）−Ｎ−（（Ｒ）−１−シクロペンチル−ピペリジン−３−イル）−Ｎ−［４−（メチル−ピリジン−４−イル−アミノ）−ベンジル］−３−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−アクリルアミド；
（Ｅ）−Ｎ−（１−シクロペンチル−アゼパン−４−イル）−Ｎ−［４−（メチル−ピリジン−４−イル−アミノ）−ベンジル］−３−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−アクリルアミド；
（Ｅ）−Ｎ−［（Ｓ）−１−（３−メチル−ブチル）−ピペリジン−３−イル］−Ｎ−［４−（メチル−ピリジン−４−イル−アミノ）−ベンジル］−３−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−アクリルアミド；
（Ｅ）−Ｎ−［（Ｒ）−１−（３−メチル−ブチル）−ピペリジン−３−イル］−Ｎ−［４−（メチル−ピリジン−４−イル−アミノ）−ベンジル］−３−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−アクリルアミド；
（Ｅ）−Ｎ−［１−（３−メチル−ブチル）−アゼパン−４−イル］−Ｎ−［４−（メチル−ピリジン−４−イル−アミノ）−ベンジル］−３−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−アクリルアミド；
（Ｅ）−Ｎ−［（３ａＲ，６ａＳ）−２−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−オクタヒドロ−シクロペンタ［ｃ］ピロール−５−イル］−Ｎ−［４−（メチル−ピリジン−４−イル−アミノ）−ベンジル］−３−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−アクリルアミド；
（Ｅ）−Ｎ−［３−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−３−アザ−スピロ［５．５］ウンデカ−９−イル］−Ｎ−［４−（メチル−ピリジン−４−イル−アミノ）−ベンジル］−３−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−アクリルアミド；
（Ｅ）−Ｎ−（（３ａＲ，６ａＳ）−２−シクロペンチル−オクタヒドロ−シクロペンタ［ｃ］ピロール−５−イル）−Ｎ−［４−（メチル−ピリジン−４−イル−アミノ）−ベンジル］−３−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−アクリルアミド；
（Ｅ）−Ｎ−（３−シクロペンチル−３−アザ−スピロ［５．５］ウンデカ−９−イル）−Ｎ−［４−（メチル−ピリジン−４−イル−アミノ）−ベンジル］−３−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−アクリルアミド；
（Ｅ）−Ｎ−［（３ａＲ，６ａＳ）−２−（３−メチル−ブチル）−オクタヒドロ−シクロペンタ［ｃ］ピロール−５−イル］−Ｎ−［４−（メチル−ピリジン−４−イル−アミノ）−ベンジル］−３−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−アクリルアミド；
（Ｅ）−Ｎ−［３−（３−メチル−ブチル）−３−アザ−スピロ［５．５］ウンデカ−９−イル］−Ｎ−［４−（メチル−ピリジン−４−イル−アミノ）−ベンジル］−３−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−アクリルアミド；
（Ｅ）−Ｎ−［１−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−アゼパン−３−イル］−Ｎ−［４−（メチル−ピリジン−４−イル−アミノ）−ベンジル］−３−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−アクリルアミド；
（Ｅ）−Ｎ−（１−シクロペンチル−アゼパン−３−イル）−Ｎ−［４−（メチル−ピリジン−４−イル−アミノ）−ベンジル］−３−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−アクリルアミド；
（Ｅ）−Ｎ−［１−（３−メチル−ブチル）−アゼパン−３−イル］−Ｎ−［４−（メチル−ピリジン−４−イル−アミノ）−ベンジル］−３−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−アクリルアミド；
（Ｅ）−Ｎ−［２−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−２−アザ−スピロ［３．３］ヘプタ−６−イル］−Ｎ−［４−（メチル−ピリジン−４−イル−アミノ）−ベンジル］−３−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−アクリルアミド；
（Ｅ）−Ｎ−（２−シクロペンチル−２−アザ−スピロ［３．３］ヘプタ−６−イル）−Ｎ−［４−（メチル−ピリジン−４−イル−アミノ）−ベンジル］−３−（４−トリフル
オロメチル−フェニル）−アクリルアミド；
（Ｅ）−Ｎ−［２−（３−メチル−ブチル）−２−アザ−スピロ［３．３］ヘプタ−６−イル］−Ｎ−［４−（メチル−ピリジン−４−イル−アミノ）−ベンジル］−３−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−アクリルアミド；
（Ｅ）−Ｎ−（（３Ｒ，４Ｓ）−１−シクロペンチル−３−フルオロ−ピペリジン−４−イル）−Ｎ−［４−（メチル−ピリジン−４−イル−アミノ）−ベンジル］−３−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−アクリルアミド；
（Ｅ）−Ｎ−［（３Ｒ，４Ｓ）−３−フルオロ−１−（３−メチル−ブチル）−ピペリジン−４−イル］−Ｎ−［４−（メチル−ピリジン−４−イル−アミノ）−ベンジル］−３−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−アクリルアミド；
（Ｅ）−Ｎ−（（３Ｒ，４Ｓ）−３−フルオロ−１’−メチル−［１，４’］ビピペリジニル−４−イル）−Ｎ−［４−（メチル−ピリジン−４−イル−アミノ）−ベンジル］−３−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−アクリルアミド；
（Ｅ）−Ｎ−（（３Ｓ，４Ｓ）−３−フルオロ−１’−メチル−［１，４’］ビピペリジニル−４−イル）−Ｎ−［４−（メチル−ピリジン−４−イル−アミノ）−ベンジル］−３−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−アクリルアミド；
（Ｅ）−Ｎ−（（３Ｓ，４Ｓ）−１−シクロペンチル−３−フルオロ−ピペリジン−４−イル）−Ｎ−［４−（メチル−ピリジン−４−イル−アミノ）−ベンジル］−３−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−アクリルアミド；
（Ｅ）−Ｎ−［（３Ｓ，４Ｓ）−３−フルオロ−１−（３−メチル−ブチル）−ピペリジン−４−イル］−Ｎ−［４−（メチル−ピリジン−４−イル−アミノ）−ベンジル］−３−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−アクリルアミド；
（Ｅ）−Ｎ−（（Ｓ）−１−エチル−ピペリジン−３−イル）−Ｎ−［４−（メチル−ピリジン−４−イル−アミノ）−ベンジル］−３−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−アクリルアミド；
（Ｅ）−Ｎ−（（Ｓ）−１−イソプロピル−ピペリジン−３−イル）−Ｎ−［４−（メチル−ピリジン−４−イル−アミノ）−ベンジル］−３−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−アクリルアミド；
（Ｅ）−Ｎ−［１−（２−メトキシ−１−メチル−エチル）−ピペリジン−４−イル］−Ｎ−［４−（２−メチル−ピリジン−４−イルアミノ）−ベンジル］−３−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−アクリルアミド；
（Ｅ）−Ｎ−（１−シクロペンチル−ピペリジン−４−イル）−Ｎ−［４−（２−メチル−キノリン−４−イルアミノ）−ベンジル］−３−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−アクリルアミド；
（Ｅ）−Ｎ−（１−シクロペンチル−ピペリジン−４−イル）−Ｎ−［４−（ピリジン−４−イルアミノ）−ベンジル］−３−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−アクリルアミド；
（Ｅ）−Ｎ−（１−シクロペンチル−ピペリジン−４−イル）−Ｎ−［４−（２，６−ジメチル−ピリジン−４−イルアミノ）−ベンジル］−３−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−アクリルアミド；
（Ｅ）−Ｎ−（１−シクロペンチル−ピペリジン−４−イル）−Ｎ−［４−（６−メトキシ−キノリン−４−イルアミノ）−ベンジル］−３−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−アクリルアミド；
（Ｅ）−Ｎ−［４−（２，８−ビス−トリフルオロメチル−キノリン−４−イルアミノ）−ベンジル］−Ｎ−（１−シクロペンチル−ピペリジン−４−イル）−３−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−アクリルアミド；
（Ｅ）−Ｎ−（１−シクロペンチル−ピペリジン−４−イル）−３−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−Ｎ−［４−（７−トリフルオロメチル−キノリン−４−イルアミノ）−ベンジル］−アクリルアミド；
（Ｅ）−Ｎ−（１−シクロペンチル−ピペリジン−４−イル）−Ｎ−［４−（ピリミジン
−５−イルアミノ）−ベンジル］−３−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−アクリルアミド；
（Ｅ）−Ｎ−（１−シクロペンチル−ピペリジン−４−イル）−Ｎ−［４−（ピリミジン−４−イルアミノ）−ベンジル］−３−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−アクリルアミド；
（Ｅ）−Ｎ−（１−シクロペンチル−ピペリジン−４−イル）−Ｎ−（４−フェニルアミノ−ベンジル）−３−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−アクリルアミド；
（Ｅ）−Ｎ−（１−シクロペンチル−ピペリジン−４−イル）−Ｎ−［４−（２−メトキシ−ピリジン−４−イルアミノ）−ベンジル］−３−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−アクリルアミド；
（Ｅ）−Ｎ−（１−シクロペンチル−ピペリジン−４−イル）−Ｎ−［４−（２−メチル−ピリジン−４−イルアミノ）−ベンジル］−３−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−アクリルアミド；
（Ｅ）−Ｎ−（１−シクロペンチル−ピペリジン−４−イル）−Ｎ−［４−（メチル−ピリジン−３−イル−アミノ）−ベンジル］−３−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−アクリルアミド；
（Ｅ）−Ｎ−［４−（７−クロロ−キノリン−４−イルアミノ）−ベンジル］−Ｎ−（１−シクロペンチル−ピペリジン−４−イル）−３−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−アクリルアミド；
（Ｅ）−Ｎ−（１−シクロペンチル−ピペリジン−４−イル）−Ｎ−［４−（５−メチル−ピリジン−２−イルアミノ）−ベンジル］−３−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−アクリルアミド；
（Ｅ）−Ｎ−（１−シクロペンチル−ピロリジン−３−イル）−Ｎ−［４−（メチル−ピリジン−４−イル−アミノ）−ベンジル］−３−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−アクリルアミド；
（Ｅ）−Ｎ−（１−シクロペンチル−ピペリジン−４−イル）−Ｎ−［４−（６−メトキシ−２−メチル−キノリン−４−イルアミノ）−ベンジル］−３−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−アクリルアミド；
（Ｅ）−Ｎ−（１−シクロペンチル−ピロリジン−３−イル）−Ｎ−［４−（２−メチル−ピリジン−４−イルアミノ）−ベンジル］−３−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−アクリルアミド；
（Ｅ）−Ｎ−（１−シクロペンチル−アゼチジン−３−イル）−Ｎ−［４−（メチル−ピリジン−４−イル−アミノ）−ベンジル］−３−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−アクリルアミド；
（Ｅ）−Ｎ−（１−シクロペンチル−ピペリジン−４−イル）−Ｎ−［６−（ピリジン−４−イルアミノ）−ピリジン−３−イルメチル］−３−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−アクリルアミド；
（Ｅ）−Ｎ−（１−シクロペンチル−ピペリジン−４−イル）−Ｎ−［６−（メチル−ピリジン−４−イル−アミノ）−ピリジン−３−イルメチル］−３−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−アクリルアミド；
（Ｅ）−Ｎ−（１−シクロペンチル−ピペリジン−４−イル）−Ｎ−［６−（１−メチル−ピペリジン−４−イルアミノ）−ピリジン−３−イルメチル］−３−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−アクリルアミド；
（Ｅ）−Ｎ−（１−シクロペンチル−ピペリジン−４−イル）−Ｎ−｛６−［メチル−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−アミノ］−ピリジン−３−イルメチル｝−３−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−アクリルアミド；
（Ｅ）−Ｎ−（１−シクロペンチル−ピペリジン−４−イル）−Ｎ−［６−（ピリミジン−４−イルアミノ）−ピリジン−３−イルメチル］−３−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−アクリルアミド；
（Ｅ）−Ｎ−（１−シクロペンチル−ピペリジン−４−イル）−Ｎ−［６−（２−メチル
−ピリミジン−４−イルアミノ）−ピリジン−３−イルメチル］−３−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−アクリルアミド；
（Ｅ）−Ｎ−（１−シクロペンチル−ピペリジン−４−イル）−Ｎ−［６−（６−メチル−ピリミジン−４−イルアミノ）−ピリジン−３−イルメチル］−３−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−アクリルアミド；
（Ｅ）−Ｎ−（１’−メチル−［１，４’］ビピペリジニル−４−イル）−Ｎ−［６−（ピリジン−４−イルアミノ）−ピリジン−３−イルメチル］−３−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−アクリルアミド；
（Ｅ）−Ｎ−（１’−メチル−［１，４’］ビピペリジニル−４−イル）−Ｎ−［６−（２−メチル−ピリジン−４−イルアミノ）−ピリジン−３−イルメチル］−３−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−アクリルアミド；
（Ｅ）−Ｎ−（１’−メチル−［１，４’］ビピペリジニル−４−イル）−Ｎ−［６−（メチル−ピリジン−４−イル−アミノ）−ピリジン−３−イルメチル］−３−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−アクリルアミド；
（Ｅ）−Ｎ−（（Ｒ）−１−シクロペンチル−ピロリジン−３−イル）−Ｎ−［４−（メチル−ピリジン−４−イル−アミノ）−ベンジル］−３−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−アクリルアミド；
（Ｅ）−Ｎ−（（Ｓ）−１−シクロペンチル−ピロリジン−３−イル）−Ｎ−［４−（メチル−ピリジン−４−イル−アミノ）−ベンジル］−３−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−アクリルアミド；
（Ｅ）−Ｎ−（１’−メチル−［１，４’］ビピペリジニル−４−イル）−Ｎ−［４−（ピリジン−４−イルアミノ）−ベンジル］−３−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−アクリルアミド；
（Ｅ）−Ｎ−（１’−メチル−［１，４’］ビピペリジニル−４−イル）−Ｎ−［４−（２−メチル−ピリジン−４−イルアミノ）−ベンジル］−３−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−アクリルアミド；
（Ｅ）−３−（４−クロロ−フェニル）−Ｎ−（１’−メチル−［１，４’］ビピペリジニル−４−イル）−Ｎ−［４−（２−メチル−ピリジン−４−イルアミノ）−ベンジル］−アクリルアミド；
（Ｅ）−Ｎ−（１’−メチル−［１，４’］ビピペリジニル−４−イル）−Ｎ−［４−（ピリジン−４−イルアミノ）−ベンジル］−３−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−アクリルアミド；
（Ｅ）−Ｎ−（１’−メチル−［１，４’］ビピペリジニル−４−イル）−Ｎ−［４−（２−メチル−ピリジン−４−イルアミノ）−ベンジル］−３−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−アクリルアミド；
（Ｅ）−Ｎ−（（Ｓ）−１−イソプロピル−ピペリジン−３−イル）−Ｎ−［６−（２−メチル−ピリジン−４−イルアミノ）−ピリジン−３−イルメチル］−３−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−アクリルアミド；
（Ｅ）−Ｎ−（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イル）−Ｎ−｛３−［メチル−（２−メチル−ピリジン−４−イル）−アミノ］−ベンジル｝−３−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−アクリルアミド；
（Ｅ）−Ｎ−（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イル）−Ｎ−［３−（２−メチル−ピリジン−４−イルアミノ）−ベンジル］−３−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−アクリルアミド；
（Ｅ）−Ｎ−（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イル）−Ｎ−［３−（３−メチル−ピリジン−４−イルアミノ）−ベンジル］−３−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−アクリルアミド；
（Ｅ）−Ｎ−［３−（３−フルオロ−ピリジン−４−イルアミノ）−ベンジル］−Ｎ−（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イル）−３−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−アクリルアミド；
（Ｅ）−Ｎ−（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イル）−Ｎ−［３−（ピリミジン−４−イルアミノ）−ベンジル］−３−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−アクリルアミド；
（Ｅ）−Ｎ−（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イル）−Ｎ−［３−（ピリジン−４−イルアミノ）−ベンジル］−３−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−アクリルアミド；
（Ｅ）−Ｎ−（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イル）−Ｎ−［６−（メチル−ピリジン−４−イル−アミノ）−ピリジン−２−イルメチル］−３−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−アクリルアミド；
（Ｅ）−Ｎ−（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イル）−Ｎ−｛６−［メチル−（２−メチル−ピリジン−４−イル）−アミノ］−ピリジン−２−イルメチル｝−３−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−アクリルアミド；
（Ｅ）−Ｎ−（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イル）−Ｎ−［６−（２−メチル−ピリジン−４−イルアミノ）−ピリジン−２−イルメチル］−３−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−アクリルアミド；
（Ｅ）−Ｎ−（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イル）−Ｎ−［６−（３−メチル−ピリジン−４−イルアミノ）−ピリジン−２−イルメチル］−３−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−アクリルアミド；
（Ｅ）−Ｎ−［６−（３−フルオロ−ピリジン−４−イルアミノ）−ピリジン−２−イルメチル］−Ｎ−（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イル）−３−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−アクリルアミド；
（Ｅ）−Ｎ−（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イル）−Ｎ−［６−（ピリジン−４−イルアミノ）−ピリジン−２−イルメチル］−３−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−アクリルアミド；
（Ｅ）−Ｎ−（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イル）−Ｎ−［５−（メチル−ピリジン−４−イル−アミノ）−ピリジン−３−イルメチル］−３−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−アクリルアミド；
（Ｅ）−Ｎ−（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イル）−Ｎ−［５−（メチル−ピリジン−３−イル−アミノ）−ピリジン−３−イルメチル］−３−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−アクリルアミド；
（Ｅ）−Ｎ−（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イル）−Ｎ−｛５−［メチル−（２−メチル−ピリジン−４−イル）−アミノ］−ピリジン−３−イルメチル｝−３−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−アクリルアミド；
（Ｅ）−Ｎ−（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イル）−Ｎ−［５−（２−メチル−ピリジン−４−イルアミノ）−ピリジン−３−イルメチル］−３−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−アクリルアミド；
（Ｅ）−Ｎ−（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イル）−Ｎ−［５−（３−メチル−ピリジン−４−イルアミノ）−ピリジン−３−イルメチル］−３−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−アクリルアミド；
（Ｅ）−Ｎ−［５−（３−フルオロ−ピリジン−４−イルアミノ）−ピリジン−３−イルメチル］−Ｎ−（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イル）−３−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−アクリルアミド；
（Ｅ）−Ｎ−（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イル）−Ｎ−［５−（ピリミジン−４−イルアミノ）−ピリジン−３−イルメチル］−３−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−アクリルアミド；
（Ｅ）−Ｎ−（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イル）−Ｎ−［５−（メチル−ピリジン−２−イル−アミノ）−ピリジン−３−イルメチル］−３−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−アクリルアミド；
（Ｅ）−Ｎ−（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イル）−Ｎ−［５−（ピリジン−４−イルアミノ）−ピリジン−３−イルメチル］−３−（４−トリフルオロメチル−フェニ
ル）−アクリルアミド；
（Ｅ）−Ｎ−（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イル）−Ｎ−［３−（メチル−ピリジン−４−イル−アミノ）−ベンジル］−３−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−アクリルアミド；
（Ｅ）−Ｎ−（１−ベンジル−ピペリジン−４−イル）−３−（４−イソプロポキシ−フェニル）−Ｎ−［４−（メチル−ピリジン−４−イル−アミノ）−ベンジル］−アクリルアミド；
（Ｅ）−Ｎ−（１−ベンジル−ピペリジン−４−イル）−３−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−フェニル）−Ｎ−［４−（メチル−ピリジン−４−イル−アミノ）−ベンジル］−アクリルアミド；
（Ｅ）−Ｎ−（１−ベンジル−ピペリジン−４−イル）−３−（４−ジフルオロメトキシ−フェニル）−Ｎ−［４−（メチル−ピリジン−４−イル−アミノ）−ベンジル］−アクリルアミド；
（Ｅ）−Ｎ−（１−ベンジル−ピペリジン−４−イル）−Ｎ−［４−（メチル−ピリジン−４−イル−アミノ）−ベンジル］−３−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−アクリルアミド；
（Ｅ）−Ｎ−（１−ベンジル−ピペリジン−４−イル）−３−（４−エチル−フェニル）−Ｎ−［４−（メチル−ピリジン−４−イル−アミノ）−ベンジル］−アクリルアミド；（Ｅ）−Ｎ−（１−ベンジル−ピペリジン−４−イル）−Ｎ−［４−（メチル−ピリジン−４−イル−アミノ）−ベンジル］−３−（４−プロポキシ−フェニル）−アクリルアミド；
（Ｅ）−Ｎ−（１−ベンジル−ピペリジン−４−イル）−３−（４−メトキシ−フェニル）−Ｎ−［４−（メチル−ピリジン−４−イル−アミノ）−ベンジル］−アクリルアミド；
（Ｅ）−Ｎ−（１−ベンジル−ピペリジン−４−イル）−３−（３−メトキシ−フェニル）−Ｎ−［４−（メチル−ピリジン−４−イル−アミノ）−ベンジル］−アクリルアミド；
（Ｅ）−Ｎ−（１−ベンジル−ピペリジン−４−イル）−３−（２−メトキシ−フェニル）−Ｎ−［４−（メチル−ピリジン−４−イル−アミノ）−ベンジル］−アクリルアミド；
（Ｅ）−Ｎ−（１−ベンジル−ピペリジン−４−イル）−３−（４−クロロ−フェニル）−Ｎ−［４−（メチル−ピリジン−４−イル−アミノ）−ベンジル］−アクリルアミド；（Ｅ）−Ｎ−（１−ベンジル−ピペリジン−４−イル）−３−（３−クロロ−フェニル）−Ｎ−［４−（メチル−ピリジン−４−イル−アミノ）−ベンジル］−アクリルアミド；（Ｅ）−Ｎ−（１−ベンジル−ピペリジン−４−イル）−３−（２−クロロ−フェニル）−Ｎ−［４−（メチル−ピリジン−４−イル−アミノ）−ベンジル］−アクリルアミド；（Ｅ）−Ｎ−（１−ベンジル−ピペリジン−４−イル）−３−（４−フルオロ−フェニル）−Ｎ−［４−（メチル−ピリジン−４−イル−アミノ）−ベンジル］−アクリルアミド；
（Ｅ）−Ｎ−（１−ベンジル−ピペリジン−４−イル）−３−（３−フルオロ−フェニル）−Ｎ−［４−（メチル−ピリジン−４−イル−アミノ）−ベンジル］−アクリルアミド；
（Ｅ）−Ｎ−（１−ベンジル−ピペリジン−４−イル）−３−（２−フルオロ−フェニル）−Ｎ−［４−（メチル−ピリジン−４−イル−アミノ）−ベンジル］−アクリルアミド；
（Ｅ）−Ｎ−（１−ベンジル−ピペリジン−４−イル）−Ｎ−［４−（メチル−ピリジン−４−イル−アミノ）−ベンジル］−３−ｐ−トリル−アクリルアミド；
（Ｅ）−Ｎ−（１−ベンジル−ピペリジン−４−イル）−Ｎ−［４−（メチル−ピリジン−４−イル−アミノ）−ベンジル］−３−ｍ−トリル−アクリルアミド；
（Ｅ）−Ｎ−（１−ベンジル−ピペリジン−４−イル）−Ｎ−［４−（メチル−ピリジン
−４−イル−アミノ）−ベンジル］−３−ｏ−トリル−アクリルアミド；
（Ｅ）−Ｎ−（１−ベンジル−ピペリジン−４−イル）−Ｎ−［４−（メチル−ピリジン−４−イル−アミノ）−ベンジル］−３−（６−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イル）−アクリルアミド；
（Ｅ）−Ｎ−（１−ベンジル−ピペリジン−４−イル）−３−（４−メタンスルフォニル−フェニル）−Ｎ−［４−（メチル−ピリジン−４−イル−アミノ）−ベンジル］−アクリルアミド；
（Ｅ）−Ｎ−（１−ベンジル−ピペリジン−４−イル）−３−（２，４−ジメチル−チアゾール−５−イル）−Ｎ−［４−（メチル−ピリジン−４−イル−アミノ）−ベンジル］−アクリルアミド；
（Ｅ）−Ｎ−（１−ベンジル−ピペリジン−４−イル）−３−（１，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−Ｎ−［４−（メチル−ピリジン−４−イル−アミノ）−ベンジル］−アクリルアミド；
（Ｅ）−Ｎ−（１−ベンジル−ピペリジン−４−イル）−Ｎ−［４−（メチル−ピリジン−４−イル−アミノ）−ベンジル］−３−（１，３，５−トリメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−アクリルアミド；
（Ｅ）−Ｎ−（３−ジメチルアミノ−プロピル）−Ｎ−［４−（２−メチル−ピリジン−４−イルアミノ）−ベンジル］−３−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−アクリルアミド；
（Ｅ）−３−（４−クロロ−フェニル）−Ｎ−（３−ジメチルアミノ−プロピル）−Ｎ−［４−（２−メチル−ピリジン−４−イルアミノ）−ベンジル］−アクリルアミド；
（Ｅ）−Ｎ−（１−シクロペンチル−ピペリジン−４−イル）−Ｎ−［６−（２−メチル−ピリジン−４−イルアミノ）−ピリジン−３−イルメチル］−３−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−アクリルアミド；
（Ｅ）−３−（４−クロロ−フェニル）−Ｎ−（１−シクロペンチル−ピペリジン−４−イル）−Ｎ−［６−（２−メチル−ピリジン−４−イルアミノ）−ピリジン−３−イルメチル］−アクリルアミド；
（Ｅ）−Ｎ−（１−シクロペンチル−ピペリジン−４−イル）−Ｎ−［５−（２−メチル−ピリジン−４−イルアミノ）−ピリジン−２−イルメチル］−３−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−アクリルアミド；
（Ｅ）−３−（４−クロロ−フェニル）−Ｎ−（１−シクロペンチル−ピペリジン−４−イル）−Ｎ−［５−（２−メチル−ピリジン−４−イルアミノ）−ピリジン−２−イルメチル］−アクリルアミド；
（Ｅ）−Ｎ−（１’−メチル−［１，４’］ビピペリジニル−４−イルメチル）−Ｎ−［４−（２−メチル−ピリジン−４−イルアミノ）−ベンジル］−３−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−アクリルアミド；
（Ｅ）−Ｎ−［４−（２−メチル−ピリジン−４−イルアミノ）−ベンジル］−Ｎ−（３−モルフォリン−４−イル−プロピル）−３−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−アクリルアミド；
（Ｅ）−Ｎ−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−Ｎ−［４−（２−メチル−ピリジン−４−イルアミノ）−ベンジル］−３−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−アクリルアミド；
（Ｅ）−Ｎ−（４−ヒドロキシ−１−メチル−ピペリジン−４−イルメチル）−Ｎ−［４−（２−メチル−ピリジン−４−イルアミノ）−ベンジル］−３−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−アクリルアミド；
（Ｅ）−Ｎ−（２−ジメチルアミノ−エチル）−Ｎ−［４−（２−メチル−ピリジン−４−イルアミノ）−ベンジル］−３−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−アクリルアミド；
（Ｅ）−Ｎ−（１−ベンジル−ピペリジン−４−イル）−Ｎ−｛４−［メチル−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−アミノ］−ベンジル｝−３−（４−トリフルオロメチル
−フェニル）−アクリルアミド；
（Ｅ）−Ｎ−（１−ベンジル−ピペリジン−４−イル）−Ｎ−｛４−［メチル−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−アミノ］−ベンジル｝−３−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−アクリルアミド；
（Ｅ）−３−（４−シアノ−フェニル）−Ｎ−（１’−メチル−［１，４’］ビピペリジニル−４−イル）−Ｎ−［４−（メチル−ピリジン−４−イル−アミノ）−ベンジル］−アクリルアミド；
（Ｅ）−３−（４−クロロ−フェニル）−Ｎ−（１’−メチル−［１，４’］ビピペリジニル−４−イル）−Ｎ−［４−（メチル−ピリジン−４−イル−アミノ）−ベンジル］−アクリルアミド；
（Ｅ）−３−（４−ジフルオロメトキシ−フェニル）−Ｎ−（１’−メチル−［１，４’］ビピペリジニル−４−イル）−Ｎ−［４−（メチル−ピリジン−４−イル−アミノ）−ベンジル］−アクリルアミド；
（Ｅ）−Ｎ−（１’−メチル−［１，４’］ビピペリジニル−４−イル）−Ｎ−［４−（メチル−ピリジン−４−イル−アミノ）−ベンジル］−３−フェニル−アクリルアミド；（Ｅ）−Ｎ−（１’−メチル−［１，４’］ビピペリジニル−４−イル）−Ｎ−［４−（メチル−ピリジン−４−イル−アミノ）−ベンジル］−３−（６−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イル）−アクリルアミド；
（Ｅ）−Ｎ−（１−シクロペンチル−ピペリジン−４−イル）−Ｎ−｛４−［メチル−（２−メチル−ピリジン−４−イル）−アミノ］−ベンジル｝−３−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−アクリルアミド；
（Ｅ）−Ｎ−［４−（３−ジエチルアミノメチル−４−ヒドロキシ−フェニルアミノ）−ベンジル］−Ｎ−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−３−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−アクリルアミド；
（Ｅ）−Ｎ−（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イル）−Ｎ−［４−（２−メチル−ピリジン−４−イルアミノ）−ベンジル］−３−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−アクリルアミド；
（Ｅ）−Ｎ−（１’−メチル−［１，４’］ビピペリジニル−４−イルメチル）−Ｎ−［４−（メチル−ピリジン−４−イル−アミノ）−ベンジル］−３−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−アクリルアミド；
（Ｅ）−Ｎ−（１−シクロペンチル−ピペリジン−４−イルメチル）−Ｎ−［４−（メチル−ピリジン−４−イル−アミノ）−ベンジル］−３−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−アクリルアミド；
（Ｅ）−Ｎ−［１−（３−メチル−ブチル）−ピペリジン−４−イルメチル］−Ｎ−［４−（メチル−ピリジン−４−イル−アミノ）−ベンジル］−３−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−アクリルアミド；
（Ｅ）−Ｎ−（４−ジメチルアミノ−シクロヘキシル）−Ｎ−［４−（メチル−ピリジン−４−イル−アミノ）−ベンジル］−３−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−アクリルアミド；
（Ｅ）−Ｎ−（４−ジメチルアミノ−シクロヘキシル）−Ｎ−［４−（メチル−ピリジン−４−イル−アミノ）−ベンジル］−３−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−アクリルアミド；
（Ｅ）−Ｎ−［４−（メチル−ピリジン−４−イル−アミノ）−ベンジル］−Ｎ−（４−ピロリジン−１−イル−シクロヘキシル）−３−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−アクリルアミド；
（Ｅ）−Ｎ−［４−（メチル−ピリジン−４−イル−アミノ）−ベンジル］−Ｎ−（４−ピロリジン−１−イル−シクロヘキシル）−３−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−アクリルアミド；
（Ｅ）−Ｎ−（１’−メチル−［１，４’］ビピペリジニル−４−イル）−Ｎ−［４−（ピリジン−４−カルボニル）−ベンジル］−３−（４−トリフルオロメチル−フェニル）
−アクリルアミド；
（Ｅ）−Ｎ−［１−（２−ジメチルアミノ−エチル）−ピペリジン−４−イル］−Ｎ−［４−（メチル−ピリジン−４−イル−アミノ）−ベンジル］−３−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−アクリルアミド；
（Ｅ）−Ｎ−（１−シクロペンチル−ピペリジン−４−イル）−Ｎ−［４−（２−メチル−ピリジン−４−イル）−ベンジル］−３−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−アクリルアミド；
（Ｅ）−Ｎ−（１−シクロペンチル−ピペリジン−４−イル）−Ｎ−（４−ピリジン−３−イル−ベンジル）−３−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−アクリルアミド；
（Ｅ）−Ｎ−（１−シクロペンチル−ピペリジン−４−イル）−Ｎ−（４−ピリジン−２−イル−ベンジル）−３−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−アクリルアミド；
（Ｅ）−Ｎ−（１−シクロペンチル−ピペリジン−４−イル）−Ｎ−［４−（４−イソプロピル−ピペラジン−１−イル）−ベンジル］−３−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−アクリルアミド；
（Ｅ）−Ｎ−（１−シクロペンチル−ピペリジン−４−イル）−Ｎ−［４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−ベンジル］−３−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−アクリルアミド；
（Ｅ）−Ｎ−（１−シクロペンチル−ピペリジン−４−イル）−Ｎ−［４−（２−メチル−チアゾール−５−イル）−ベンジル］−３−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−アクリルアミド；
（Ｅ）−Ｎ−（１−シクロペンチル−ピペリジン−４−イル）−Ｎ−［４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−ベンジル］−３−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−アクリルアミド；
（Ｅ）−Ｎ−（１−シクロペンチル−ピペリジン−４−イル）−Ｎ−（４−ピリミジン−２−イル−ベンジル）−３−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−アクリルアミド；（Ｅ）−Ｎ−（１−シクロペンチル−ピペリジン−４−イル）−Ｎ−（４−ピリミジン−５−イル−ベンジル）−３−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−アクリルアミド；（Ｅ）−Ｎ−（１−シクロペンチル−ピペリジン−４−イル）−Ｎ−［４−（３−ジメチルアミノ−プロポキシ）−ベンジル］−３−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−アクリルアミド；
（Ｅ）−Ｎ−（１−シクロペンチル−ピペリジン−４−イル）−Ｎ−（２−ピロリジン−１−イル−ピリジン−４−イルメチル）−３−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−アクリルアミド；
（Ｅ）−Ｎ−（１−シクロペンチル−ピペリジン−４−イル）−Ｎ−［４−（ピリジン−４−イルオキシ）−ベンジル］−３−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−アクリルアミド；
（Ｅ）−Ｎ−（１−シクロペンチル−ピペリジン−４−イル）−Ｎ−［４−（２，６−ジメチル−ピリジン−４−イルオキシ）−ベンジル］−３−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−アクリルアミド；
（Ｅ）−３−（４−クロロ−フェニル）−Ｎ−（２−ジメチルアミノ−１−メチル−エチル）−Ｎ−［４−（２−メチル−ピリジン−４−イルアミノ）−ベンジル］−アクリルアミド；及び
（Ｅ）−３−（４−クロロ−フェニル）−Ｎ−（１−シクロプロピル−ピペリジン−４−イル）−Ｎ−［４−（２−メチル−ピリジン−４−イルアミノ）−ベンジル］−アクリルアミド；
又はそのような化合物の薬学的に許容される塩。
【請求項９】
請求項１〜８のいずれか１項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩と、薬学的に許容される担体物質とを含む医薬組成物。
【請求項１０】
医薬として使用するための、請求項１〜８のいずれか１項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
【請求項１１】
原虫感染症の治療及び／又は予防に使用するための、請求項１〜８のいずれか１項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
【請求項１２】
マラリアの治療及び／又は予防に使用するための、請求項１〜８のいずれか１項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
【請求項１３】
原虫感染症の治療及び／又は予防のための医薬組成物の製造のための、請求項１〜８のいずれか１項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩の使用。
【請求項１４】
マラリアの治療及び／又は予防のための、請求項１３に記載の使用。
【請求項１５】
薬学的に活性な量の請求項１〜８のいずれか１項に記載の化合物を対象に投与することを有する、マラリアを含む原虫感染症の治療及び／又は予防のための方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、式Ｉの新規アクリルアミド誘導体に関する。また、本発明は、該化合物の製造方法、１又は２以上の式Ｉの化合物を含む医薬組成物、及び特にマラリア感染を治療もしくは予防するための、又は睡眠病、シャーガス病、アメーバ症、ジアルジア症、トリコモナス症、トキソプラズマ症、レーシュマニア症のようなその他の原虫症を治療もしくは予防するための医薬としてのこれらの使用を含む関連した側面に関する。
【背景技術】
【０００２】
ヒト、並びに家畜及び家畜動物に影響を及ぼす重病の多くが、例えば、キネトプラスト（ｋｉｎｅｔｏｐｌａｓｔｉｄａ）、アピコンプレクサ（ａｐｉｃｏｍｐｌｅｘａ）、アナロビック・プロトゾア（ａｎａｅｒｏｂｉｃ  ｐｒｏｔｏｚｏａ）、微胞子虫（ｍｉｃｒｏｓｐｏｒｉｄｉａ）及びプラスモディウム（ｐｌａｓｍｏｄｉｕｍ）などの原生動物生物によって引き起こされる。これらの疾患のうち、臨床に最も関連したものがマラリアである。
【０００３】
マラリアは、２１世紀において人類に影響を及ぼす最も深刻かつ複雑な健康問題のうちの１つである。本疾患は、世界中で約３００，０００，０００人に影響を及ぼしており、毎年１，０００，０００〜１，５００，０００人の命を奪う。マラリアは、４種のプラスモディウム属の寄生原虫によって生じる感染症であり、熱帯熱マラリア原虫（Ｐ．ｆａｌｃｉｐａｒｕｍ）が４種のうちで最も重篤である。熱帯熱マラリア原虫に対するワクチンを開発するための全ての試みが、今まで失敗している。従って、マラリアに対する療法及び予防措置は、薬物に限定される。種々の分類の抗マラリア薬が存在する。最も広く使用されているものは、キノリン抗マラリア薬で、例えばクロロキンは、予防及び療法の両方のために特に有効な薬物であった。しかし、多くの現在利用可能な抗マラリア薬に対する耐性が急速に広がっており、新薬が必要とされている。マラリア原虫の多薬剤耐性株が報告されており、新たな抗マラリア薬の探索が特に緊急なものとなっている。
【発明の概要】
【０００４】
熱帯熱マラリア原虫（Ｐ．ｆａｌｃｉｐａｒｕｍ）は、雌ハマダラカ蚊が刺すことによって人体に入る（また、これは、漸近のドナーからの輸血によっても伝染しうる；赤血球、濃縮血小板、白血球、寒冷沈降物及び新鮮な血漿を含むほとんど全ての感染血液成分は、マラリアを伝染させることができる）。マラリア原虫寄生虫は、まず肝臓に入り込み、感染サイクルの後期段階の間には、赤血球内で繁殖する。この段階の間に、寄生虫は、ヘモグロビンを分解して、増殖のための栄養素として分解生成物を使用する。
【０００５】
現在の抗原生動物化学療法手段は限られており、これは、この治療領域における新薬の必要性を強く示している。本発明は、原虫感染の治療及び／又は予防に、特にマラリアの、特に熱帯熱原虫マラリアの治療及び／又は予防に有用である式Ｉの新規のアクリルアミド誘導体の同定に関する。
【０００６】
１）  本発明の第１の態様は、式Ｉの化合物に関する。
【０００７】
【化１】
2016516025.tif 000003
【０００８】
式中、
環Ａは、フェニレン又はピリジン−ジイル環であって、−Ｘ−Ｒ３基は、環Ａに、環Ａの−ＣＨ２−基への結合点に対してメタ又はパラ位に結合しており；
Ｒ１は、フェニル、又は５若しくは６員のヘテロアリール（特に、ピリジニル、イミダゾリル及びピラゾリルから選択され、とりわけピリジニル）を表し；当該フェニル又はヘテロアリールは、独立に、未置換であるか、１、２又は３個の置換基により置換され（特に、パラ位において、１個の置換基により置換され）、当該置換基が、（Ｃ１−５）アルキル、（Ｃ１−４）アルコキシ、ハロゲン、シアノ、（Ｃ１−３）フルオロアルキル、（Ｃ１−３）フルオロアルコキシ及び（Ｃ１−３）アルキル−ＳＯ２−から独立に選択され；−  Ｘは、−ＮＲ４−（Ｒ４は、水素又は（Ｃ１−３）アルキルを表す。）；−Ｏ−；又は−（ＣＯ）−を表し；かつ
Ｒ３は、
−−  窒素において（Ｃ１−４）アルキルにより任意に置換されたピペリジン−４−イル；
−−  ５又は６員のヘテロアリール（特に、ピリジニル及びピリミジニルから選択される）であって、当該ヘテロアリールが、独立に、未置換であるか又は１若しくは２個の置換基により置換され、当該置換基が、（Ｃ１−４）アルキル、（Ｃ１−４）アルコキシ、ハロゲン、（Ｃ１−３）フルオロアルキル、及び（Ｃ１−３）フルオロアルコキシから独立に選択される、上記５又は６員のヘテロアリール；
−−  ８〜１０員のヘテロアリール（特に、キノリニル）であって、当該ヘテロアリールが、独立に、未置換であるか又は１若しくは２個の置換基により置換され、当該置換基が、（Ｃ１−４）アルキル、（Ｃ１−４）アルコキシ、ハロゲン、（Ｃ１−３）フルオロアルキル及び（Ｃ１−３）フルオロアルコキシから独立に選択される、上記８〜１０員のヘテロアリール；
−−  未置換のフェニル；又は
−−  ４−ヒドロキシ−３−（ジエチルアミノ−メチル）−フェニル；を表すか；
−  又はＸは、直接結合を表し；かつ
Ｒ３は、
−−  ４−［（Ｃ１−４）アルキル］−ピペラジン−１−イル又はピロリジン−１−イル；又は
−−  ５又は６員のヘテロアリール（特に、ピリジニル、ピリミジニル、ピラゾリル及びチアゾリルから選択される）であって、当該ヘテロアリールが、独立に、未置換であるか又は１個の（Ｃ１−４）アルキルにより置換される、上記５又は６員のヘテロアリール；を表すか；
−  又はＸは、−Ｏ−を表し、かつＲ３は、−（Ｃ２−４）アルキレン−ＮＲ１０Ｒ１１（Ｒ１０及びＲ１１は、独立に、（Ｃ１−３）アルキルを表す。）を表し；
Ｒ２は、
−  −（Ｃ２−４）アルキレン−ＮＲ１２Ｒ１３（Ｒ１２及びＲ１３は、独立に、（Ｃ１−３）アルキルを表すか、又はＲ１２及びＲ１３は、それらが結合する窒素原子と一緒に、モルフォリン環を形成する。）；又は
−  １個のＮＲ１４Ｒ１５により置換された（Ｃ３−７）シクロアルキル（Ｒ１４及びＲ
１５は、独立に、（Ｃ１−３）アルキルを表すか、又はＲ１４及びＲ１５は、それらが結合する窒素原子と一緒に、ピロリジン環を形成する。）；又は
−  −（Ｃ０−２）アルキレン−ヘテロシクリルであって、当該ヘテロシクリルは、１個の環窒素原子を含む、４〜７員の飽和単環式又は７〜１１員の飽和二環式炭素環であり；当該ヘテロシクリルは、環炭素原子に結合した１個の任意の置換基を有していてもよく、当該置換基が、ヒドロキシ及びフルオロから選択され；当該ヘテロシクリルは、当該環窒素原子において、未置換であるか又は以下から選択される置換基：
−−  （Ｃ１−６）アルキル；
−−  （Ｃ２−３）フルオロアルキル；
−−  −（Ｃ２−４）アルキレン−（Ｃ１−４）アルコキシ；
−−  −（Ｃ２−４）アルキレン−ＮＲ１６Ｒ１７（Ｒ１６及びＲ１７は、独立に、（Ｃ１−３）アルキルを表す。）；
−−  （Ｃ３−７）シクロアルキル；
−−  −（Ｃ１−３）アルキレン−（Ｃ３−７）シクロアルキル；
−−  ビシクロ［２．２．１］ヘプタ−５−エン−２−イルメチル；
−−  ピペリジン−４−イルであって、当該ピペリジン基は、窒素原子において、（Ｃ１−４）アルキルにより置換される、上記ピペリジン−４−イル；
−−  ２，２−ジフェニルエチル；
−−  ３−ジエチルアミノメチル−４−ヒドロキシ−ベンジル；
−−  −（Ｃ１−３）アルキレン−フェニルであって、当該フェニル基は、１又は２個の置換基により任意に置換され、当該置換基が、（Ｃ１−４）アルキル、（Ｃ１−４）アルコキシ、ハロゲン、シアノ、（Ｃ１−３）フルオロアルキル及び（Ｃ１−３）フルオロアルコキシ（特に、ベンジル、４−メチルベンジル、４−シアノベンジル、３，４−ジクロロベンジル、４−メトキシベンジル、４−トリフルオロメチル−ベンジル、１−フェニル−エチル又は２−フェニル−エチル）から独立に選択される、上記−（Ｃ１−３）アルキレン−フェニル；及び
−−  −（Ｃ１−３）アルキレン−ヘテロアリールであって、当該ヘテロアリールは、５〜１０員のヘテロアリール（特に、チアゾリル、イソキサゾリル、オキサゾリル、ピラゾリル、イミダゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、イミダゾピリジニル、ベンゾイミダゾリル、インドリルから選択される）であり、１又は２個の置換基によって任意に置換され、当該置換基が、（Ｃ１−４）アルキル、（Ｃ１−４）アルコキシ、ハロゲン、（Ｃ１−３）フルオロアルキル、（Ｃ１−３）フルオロアルコキシ、フェニル及び−（ＣＯ）−（Ｃ１−４）アルキルから独立に選択される、上記−（Ｃ１−３）アルキレン−ヘテロアリール；により置換される上記−（Ｃ０−２）アルキレン−ヘテロシクリルを表すが、
ただし、
Ｎ−［３−（４−モルフォリニル）−プロピル］−Ｎ−［（３−フェノキシフェニル）−メチル］−３−フェニル−２−プロペンアミド  （ＣＡＳ  Ｒｅｇ．Ｎｏ  ３３４６６０−７１−８）；及び
Ｎ−［２−（４−モルフォリニル）−エチル］−Ｎ−［（３−フェノキシフェニル）−メチル］−３−フェニル−２−プロペンアミド  （ＣＡＳ  Ｒｅｇ．Ｎｏ  ２９４６３０−４２−５）は除く。
【０００９】
式Ｉの化合物は、１又は２以上の不斉炭素原子などの、１又は２以上のキラル又は不斉中心を含んでいてもよい。従って、式Ｉの化合物は、立体異性体の混合物として、又は好ましくは純粋な立体異性体として存在してもよい。立体異性体の混合物は当業者に知られた方法で分離してもよい。
【００１０】
化合物、塩、医薬組成物、疾病等について複数形が使用される場合は、単数の化合物、塩等をも意味することが意図されている。
【００１１】
式Ｉの化合物に対する上記又は下記のいずれの言及も、適切かつ好都合なように、式Ｉの化合物の塩、特に薬学的に許容される塩をも指すと解される。
【００１２】
「薬学的に許容される塩」という用語は、対象化合物の所望の生物活性を保持し、かつ最小の望ましくない毒性作用を示す塩を意味する。そのよう塩としては、対象化合物中の塩基性基及び／又は酸性基の存在に応じた、無機又は有機の酸及び／又は塩基付加塩が挙げられる。参考としては、例えば、「Ｈａｎｄｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓａｌｔｓ．Ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ、Ｓｅｌｅｃｔｉｏｎ  ａｎｄ  Ｕｓｅ．」、Ｐ．Ｈｅｉｎｒｉｃｈ  Ｓｔａｈｌ、Ｃａｍｉｌｌｅ  Ｇ．Ｗｅｒｍｕｔｈ（Ｅｄｓ．）、Ｗｉｌｅｙ−ＶＣＨ、２００８；及び「Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓａｌｔｓ
ａｎｄ  Ｃｏ−ｃｒｙｓｔａｌｓ」、Ｊｏｈａｎ  Ｗｏｕｔｅｒｓ  ａｎｄ  Ｌｕｃ  Ｑｕｅｒｅ（Ｅｄｓ．）、ＲＳＣ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ、２０１２を参照されたい。
【００１３】
本発明はまた、同位体標識された、特に２Ｈ（デューテリウム）標識された式Ｉの化合物をも含み、当該同位体標識された化合物は、１又は２以上の原子が、同じ原子番号を有するが、自然において通常見出される原子量と異なる原子量を有する原子によってそれぞれ置き換えられていることを除いては、式Ｉの化合物と同一である。同位体標識された、特に２Ｈ（デューテリウム）標識された式Ｉの化合物、及びその塩は、本発明の範囲に含まれる。水素をより重い同位体２Ｈ（デューテリウム）に置換することにより代謝安定性が増大するため、例えば、ｉｎ−ｖｉｖｏでの半減期が長くなり、あるいは、必要用量を減らすことができ、又は、チトクロームＰ４５０酵素の阻害が軽減され得るため、例えば、安全性プロファイルが改善される。本発明の１つの態様においては、式Ｉの化合物は同位体標識されていないか、又は、それらは１若しくは２以上のデューテリウム原子によってのみ標識されている。副態様においては、式Ｉの化合物は全く同位体標識されていない。同位体標識された式Ｉの化合物は、適切な試薬又は出発物質の適宜な同位体種を用いることを除いては、下記の方法と同様に製造してもよい。
【００１４】
本出願において、点線で描かれる結合は、記載された遊離基の結合点を示す。例えば、下記の遊離基
【００１５】
【化２】
2016516025.tif 000004
【００１６】
は、ピペリジン−１，４−ジイル基である。
下記の定義は、態様１）に従う式Ｉの化合物に対して一律に適用されるものであり、特段の定義によってより広い又はより狭い定義が与えられない限り本明細書及び請求項を通じて準用される。当然ながら、以下又は明細書若しくはクレーム中の他のあらゆる箇所におけるある用語の定義又は好ましい定義が、ここに定義されるいずれか又は他のすべての用語のいずれか又は好ましい定義におけるそれぞれの用語を、独立して（及びそれらと共に）定義し置き換えるものであってよい。
【００１７】
「ハロゲン」という用語は、フッ素、塩素又は臭素、好ましくはフッ素又は塩素を意味する。
【００１８】
「アルキル」という用語は、単独で使用される場合も、組み合わせて使用される場合も、１〜６個の炭素原子を含む、直鎖又は分枝飽和炭化水素基を意味する。「（Ｃｘ−ｙ）アルキル」（ｘ及びｙは、それぞれ整数である。）という用語は、ｘ〜ｙ個の炭素原子を含む、前記部分で定義したアルキル基を意味する。例えば、（Ｃ１−４）アルキル基は、
１〜４個の炭素原子を含む。アルキル基の例は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ．−ブチル及びｔｅｒｔ．−ブチルである。好ましくはメチル及びエチルである。最も好ましくはメチルである。
【００１９】
「アルキレン」という用語は、単独で使用される場合も、又は組み合わせて使用される場合も、２価の結合した、前記部分で定義したアルキル基を意味し、「−（Ｃ０）アルキレン」という用語は、そのような基が存在しない、即ち結合した２つの基が直接結合により連結していることを意味する。好ましくは、いかなる２価の結合したアルキル基の結合点も、１，１−ジイル又は１，２−ジイル配置である。例えば「−（Ｃ１−３）アルキレン−ヘテロアリール」及び「−（Ｃ１−３）アルキレン−フェニル」という用語中のアルキレン基の例は、メチレン、エチレン及びエタン−１，１−ジイルであり；好ましくはメチレンである。アルキレン基が２個のヘテロ原子を連結する場合は、エチレンが好ましい。置換基Ｒ２について用いられる「−（Ｃ０−２）アルキレン−ヘテロシクリル」という用語について、−（Ｃ０−２）アルキレン−基は、前記部分で定義した−（Ｃ０−２）アルキレン−を意味し；好ましくは当該基は、−（Ｃ０）アルキレン、即ち存在しないか、又は好ましさでは劣るがメチレン基である。
【００２０】
「シクロアルキル」という用語は、単独で使用される場合も、組み合わせて使用される場合も、３〜７個の炭素原子を含む、環状飽和アルキル基を意味する。「（Ｃｘ−ｙ）シクロアルキル」（ｘ及びｙは、それぞれ整数である。）という用語は、ｘ〜ｙ個の炭素原子を含む、前記部分で定義したシクロアルキル基を意味する。例えば、（Ｃ３−７）シクロアルキル基は、３〜７個の炭素原子を含む。シクロアルキル基の例は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル及びシクロヘキシルである。ヘテロシクリルであるＲ２の置換基としては、シクロペンチルが好ましい。
【００２１】
「−（Ｃ１−３）アルキレン−（Ｃ３−７）シクロアルキル」という用語は、前記部分で定義した（Ｃ１−３）アルキレン基を介して分子の残り部分に結合している、前記部分で定義した（Ｃ３−７）シクロアルキル基を意味する。例は、シクロプロピルメチルである。
【００２２】
「アルコキシ」という用語は、単独で使用される場合も、組み合わせて使用される場合も、アルキル基が前記部分で定義した通りである、アルキル−Ｏ−基を意味する。「（Ｃｘ−ｙ）アルコキシ」（ｘ及びｙは、それぞれ整数である。）という用語は、ｘ〜ｙ個の炭素原子を含む、前記部分で定義したアルコキシ基を意味する。例えば、（Ｃ１−４）アルコキシ基は、「（Ｃ１−４）アルキル」という用語が前記の意味を有する、式（Ｃ１−４）アルキル−Ｏ−の基を意味する。アルコキシ基の例は、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ−ブトキシ、イソブトキシ、ｓｅｃ．−ブトキシ及びｔｅｒｔ．−ブトキシである。好ましくはエトキシ及び、特に、メトキシである。
【００２３】
「フルオロアルキル」という用語は、１又は２以上の（場合によってはすべての）水素原子がフッ素で置き換えられた、１〜３個の炭素原子を含む、前記部分で定義したアルキル基を意味する。「（Ｃｘ−ｙ）フルオロアルキル」（ｘ及びｙは、それぞれ整数である。）という用語は、ｘ〜ｙ個の炭素原子を含む、前記部分で定義したフルオロアルキル基を意味する。例えば、（Ｃ１−３）フルオロアルキル基は、１〜３個の炭素原子を含み、１〜７個の水素原子がフッ素で置き換えられている。フルオロアルキル基の代表的な例としては、トリフルオロメチル、２−フルオロエチル、２，２−ジフルオロエチル、２，２，２−トリフルオロエチル及び３，３，３−トリフルオロプロピルが挙げられる。Ｒ１の置換基として用いられる好ましい（Ｃ１−３）フルオロアルキル基は、トリフルオロメチルである。好ましい（Ｃ２−３）フルオロアルキル基は３，３，３−トリフルオロプロピルである。
【００２４】
「フルオロアルコキシ」という用語は、１又は２以上の（場合によってはすべての）水素原子がフッ素で置き換えられた、１〜３個の炭素原子を含む、前記部分で定義したアルコキシ基を意味する。「（Ｃｘ−ｙ）フルオロアルコキシ」（ｘ及びｙは、それぞれ整数である。）という用語は、ｘ〜ｙ個の炭素原子を含む、前記部分で定義したフルオロアルコキシ基を意味する。例えば、（Ｃ１−３）フルオロアルコキシ基は、１〜３個の炭素原子を含み、１〜７個の水素原子がフッ素で置き換えられている。フルオロアルコキシ基の代表的な例としては、トリフルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、２−フルオロエトキシ、２，２−ジフルオロエトキシ及び２，２，２−トリフルオロエトキシが挙げられる。Ｒ１の置換基として用いられる好ましい（Ｃ１−３）フルオロアルコキシ基は、トリフルオロメトキシ及びジフルオロメトキシである。
【００２５】
「ヘテロシクリル」という用語は、単独でも他の基との組み合わせでも、Ｒ２の置換基として用いられる場合は、１個の窒素原子を含む４、５、６又は７員の飽和単環式炭化水素環；又は１個の窒素原子を含む７、８、９、１０又は１１員の飽和二環式炭化水素環系（当該窒素原子は遊離価を有する、即ち橋頭原子ではないものと解され；二環式炭化水素環系という用語は、二環式の架橋環系、二環式の縮合環系及び、特に、二環式のスピロ環系を含むものと解される。）を意味する。環炭素原子に結合する１個の任意の置換基を有さないそのようなヘテロシクリル基の例は、アゼチジニル（特に、アゼチジン−３−イル）、ピロリジニル（特に、ピロリジン−３−イル）、ピペリジニル（特に、ピペリジン−３−イル、ピペリジン−４−イル）及びアゼパニル（特に、アゼパン−３−イル、アゼパン−４−イル）等の単環式ヘテロシクリル基；及び２−アザ−スピロ［３．３］ヘプタ−６−イル、オクタヒドロ−シクロペンタ［ｃ］ピロール−５−イル及び３−アザ−スピロ［５．５］ウンデカ−９−イル等の二環式ヘテロシクリル基、特に二環式スピロ−ヘテロシクリル基である。環炭素原子に結合する１個の任意の置換基を有するそのようなヘテロシクリルの例は、特に、１−ヒドロキシ−ピペリジン−４−イル及び、特に、３−フルオロ−ピペリジン−４−イル等の置換単環式ヘテロシクリル基である。置換基Ｒ２について用いられる好ましいヘテロシクリルは、ピペリジニル（特に、ピペリジン−３−イル、ピペリジン−４−イル、３−フルオロ−ピペリジン−４−イル）、２−アザ−スピロ［３．３］ヘプタ−６−イル及び３−アザ−スピロ［５．５］ウンデカ−９−イルである。
【００２６】
フェニル基を表すＲ１基の例は、特に、パラ位で１個の置換基により置換されたフェニル基である。例は、フェニル、２−メチル−フェニル、３−メチル−フェニル、２−メトキシ−フェニル、３−メトキシ−フェニル、２−フルオロ−フェニル、３−フルオロ−フェニル、２−クロロ−フェニル及び３−クロロ−フェニル；及び、特に、パラ位で置換された基として、４−トリフルオロメチル−フェニル、４−トリフルオロメトキシ−フェニル、４−ジフルオロメトキシ−フェニル、４−フルオロ−フェニル、４−クロロ−フェニル、４−シアノ−フェニル、４−メチル−フェニル、４−エチル−フェニル、４−ｔｅｒｔ．−ブチル−フェニル、４−メトキシ−フェニル、４−イソ−プロポキシ−フェニル、４−ｎ−プロポキシ−フェニル及び４−メタンスルフォニル−フェニルである。好ましくは、４−トリフルオロメチル−フェニルである。
【００２７】
「ヘテロアリール」という用語は、明示的な他の記載がない限り、酸素、窒素及び硫黄から独立に選択される１から最大３個のヘテロ原子を含む、５〜１０員の単環式又は二環式の芳香族環を意味する。そのようなヘテロアリール基の例は、フラニル、オキサゾリル、イソキサゾリル、オキサジアゾリル、チエニル、チアゾリル、イソチアゾリル、チアジアゾリル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル及びトリアゾリル等の５員の単環式ヘテロアリール基；ピリジル、ピリミジル、ピリダジニル及びピラジニル等の６員の単環式ヘテロアリール；及びインドリル、イソインドリル、ベンゾフラニル、イソベンゾフラニル、ベンゾチオフェニル、インダゾリル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾオキサゾリル（ｂｅ
ｎｚｏｘａｚｏｌｙｌ又はｂｅｎｚｏｏｘａｚｏｌｙｌ）、ベンゾイソキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾイソチアゾリル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾオキサジアゾリル、ベンゾチアジアゾリル、キノリニル、イソキノリニル、ナフチリジニル、シノリニル、キナゾリニル、キノキサリニル、フタラジニル、ピラゾロピリジル（特に、ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジル、ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジル）、イミダゾピリジル（特に、イミダゾ［１，２−ａ］ピリジル）、ピロロピリジル（特に、１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジル、１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジル）、ピロロピリミジニル（特に、ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジニル、ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジニル）、４Ｈ−フロ［３，２−ｂ］ピロリル、ピロロ［２，１−ｂ］チアゾリル、イミダゾ［２，１−ｂ］チアゾリル及びプリニル等の８〜１０員の二環式ヘテロアリールである。
【００２８】
−（Ｃ０−２）アルキレン−ヘテロシクリルである基Ｒ２の置換基である−（Ｃ１−３）アルキレン−ヘテロアリールとして、ヘテロアリール基の例は、特に、チアゾリル、イソキサゾリル、オキサゾリル、ピラゾリル及びイミダゾリル等の５員のヘテロアリール；特に、ピリジニル及びピリミジニル等の、１又は２個の窒素原子を含む６員のヘテロアリール；並びにイミダゾピリジニル、ベンゾイミダゾリル及びインドリル等の、１又は２個の窒素原子を含む８〜１０員の（特に９員の）ヘテロアリールである。上記の基は、未置換であるか又は明示的に定義されるように置換される。９員のヘテロアリール基は、好ましくは、未置換であるか、又は遊離価を有する窒素原子において１個の置換基により置換される。
【００２９】
置換基Ｒ３として用いられる５又は６員のヘテロアリール基として、ヘテロアリール基の例は、ピラゾリル及びチアゾリル等の５員のヘテロアリール；及び、特に、ピリジニル及びピリミジニル等の、１又は２個の窒素原子を含む６員のヘテロアリールである。置換基Ｒ３として用いられる８〜１０員のヘテロアリール基として、ヘテロアリール基の例は、特にキノリニル等の、１又は２個の窒素原子を含む８〜１０員の（特に９員の）ヘテロアリール基である。上記の基は、未置換であるか又は明示的に定義されるように置換される。
【００３０】
置換基Ｒ１として用いられる５又は６員のヘテロアリール基として、ヘテロアリール基の例は、特に、イミダゾリル及びピラゾリル等の、１〜３個の窒素原子を含む５員のヘテロアリール基；及び特にピリジニル等の、１又は２個の窒素原子を含む６員のヘテロアリールである。上記の基は、未置換であるか又は明示的に定義されるように置換される。特に、上記の５員のヘテロアリール基は、１、２又は３個のメチルにより置換され；上記の６員のヘテロアリール基は、１個のトリフルオロメチルにより置換される。
【００３１】
環Ａとして用いられるメタ及びパラ位において２個の置換基により置換されたピリジン−ジイル環の例は、ピリジン−２，６−ジイル、ピリジン−２，５−ジイル、ピリジン−２，４−ジイル及びピリジン−３，５−ジイル；好ましくは、ピリジン−２，５−ジイルである。
【００３２】
（Ｃ１−３）アルキル−ＳＯ２−基の例はメタンスルフォニルである。
【００３３】
「４−［（Ｃ１−４）アルキル］−ピペラジン−１−イル」基の例は４−メチル−ピペラジン−１−イルである。
【００３４】
「−（Ｃ２−４）アルキレン−ＮＲ１０Ｒ１１」基の例は３−ジメチルアミノ−プロピルである。
【００３５】
「−（Ｃ２−４）アルキレン−ＮＲ１２Ｒ１３」基の例は、２−ジメチルアミノ−エチ
ル、２−ジメチルアミノ−１−メチル−エチル、３−ジメチルアミノ−プロピル及び３−（モルフォリン−４−イル）−プロピルである。
【００３６】
「１個のＮＲ１４Ｒ１５により置換された（Ｃ３−７）シクロアルキル」基の例は、４−ジメチルアミノ−シクロヘキシル及び４−（ピロリジン−１−イル）−シクロヘキシルである。
【００３７】
「−（Ｃ２−４）アルキレン−ＮＲ１６Ｒ１７」基の例は２−ジメチルアミノ−エチルである。
【００３８】
「ピペリジン−４−イルであって、当該ピペリジン基が、窒素原子において（Ｃ１−４）アルキルにより置換されている、上記ピペリジン−４−イル」基の例は１−メチル−ピペリジン−４−イルである。
【００３９】
以下に、本発明のさらなる態様を記載する：
２）  本発明の第２の態様は、式ＩＩの化合物でもある、態様１）に従う式Ｉの化合物に関する。
【００４０】
【化３】
2016516025.tif 000005
【００４１】
式中、
環Ａは、１，４−フェニレン又はピリジン−２，５−ジイル（好ましくは、Ｘは２位に結合する。）であり；
Ｒは、（Ｃ１−５）アルキル、（Ｃ１−４）アルコキシ、ハロゲン、シアノ、（Ｃ１−３）フルオロアルキル、（Ｃ１−３）フルオロアルコキシ又は（Ｃ１−３）アルキル−ＳＯ２−（特に、トリフルオロメチル）を表し；
−  Ｘは、−ＮＲ４−（Ｒ４は、水素又はメチルを表す。）；又は−Ｏ−を表し；かつ
Ｒ３は、
−−  窒素において（Ｃ１−４）アルキルにより任意に置換されたピペリジン−４−イル；
−−  ５又は６員のヘテロアリール（特に、ピリジニル及びピリミジニルから選択される）であって、当該ヘテロアリールが、独立に、特に未置換であるか、又は１若しくは２個の置換基により置換され、当該置換基が、（Ｃ１−４）アルキル、（Ｃ１−４）アルコキシ及びハロゲンから独立に選択される、上記５又は６員のヘテロアリール；
−−  １０員のヘテロアリール（特に、キノリニル）であって、当該ヘテロアリールが、独立に、未置換であるか又は１若しくは２個の置換基により置換され、当該置換基が、（Ｃ１−４）アルキル、（Ｃ１−４）アルコキシ、ハロゲン及び（Ｃ１−３）フルオロアルキルから独立に選択される、上記１０員のヘテロアリール；
−−  未置換のフェニル；又は
−−  ４−ヒドロキシ−３−（ジエチルアミノ−メチル）−フェニル；を表すか；
−  又はＸは、直接結合を表し；かつ
Ｒ３は、
−−  ４−［（Ｃ１−４）アルキル］−ピペラジン−１−イル又はピロリジン−１−イル
；又は
−−  ５又は６員のヘテロアリール（特に、ピリジニル、ピリミジニル、ピラゾリル及びチアゾリルから選択される）であって、当該ヘテロアリールが、独立に、未置換であるか又は１個の（Ｃ１−４）アルキルにより置換される、上記５又は６員のヘテロアリール；を表すか；
−  又はＸは、−Ｏ−を表し、かつＲ３は、−（Ｃ２−４）アルキレン−ＮＲ１０Ｒ１１（Ｒ１０及びＲ１１は、独立に、（Ｃ１−３）アルキルを表す。）を表し；
Ｒ２は、
−  −（Ｃ２−４）アルキレン−ＮＲ１２Ｒ１３（Ｒ１２及びＲ１３は、独立に、（Ｃ１−３）アルキルを表すか、又はＲ１２及びＲ１３は、それらが結合する窒素原子と一緒に、モルフォリン環を形成する。）；又は
−  １個のＮＲ１４Ｒ１５により置換された（Ｃ３−７）シクロアルキル（Ｒ１４及びＲ１５は、独立に、（Ｃ１−３）アルキルを表すか、又はＲ１４及びＲ１５は、それらが結合する窒素原子と一緒に、ピロリジン環を形成する。）；又は
−  ヘテロシクリルであって、当該ヘテロシクリルは、１個の環窒素原子を含む、４〜７員の飽和単環式又は７〜１１員の飽和二環式炭素環であり；当該ヘテロシクリルは、環炭素原子に結合した任意の１個のフルオロ置換基を有していてもよく；当該ヘテロシクリルは、当該環窒素原子において、以下から選択される置換基：
−−  （Ｃ１−６）アルキル；
−−  （Ｃ２−３）フルオロアルキル；
−−  −（Ｃ２−４）アルキレン−（Ｃ１−４）アルコキシ；
−−  −（Ｃ２−４）アルキレン−ＮＲ１６Ｒ１７（Ｒ１６及びＲ１７は、独立に、（Ｃ１−３）アルキルを表す。）；
−−  （Ｃ３−７）シクロアルキル；
−−  −（Ｃ１−３）アルキレン−（Ｃ３−７）シクロアルキル；
−−  ビシクロ［２．２．１］ヘプタ−５−エン−２−イルメチル；
−−  ピペリジン−４−イルであって、当該ピペリジン基は、窒素原子において（Ｃ１−４）アルキルにより置換される、上記ピペリジン−４−イル；
−−  ２，２−ジフェニルエチル；
−−  ３−ジエチルアミノメチル−４−ヒドロキシ−ベンジル；
−−  −（Ｃ１−３）アルキレン−フェニルであって、当該フェニル基は、１又は２個の置換基により任意に置換され、当該置換基が、（Ｃ１−４）アルキル、（Ｃ１−４）アルコキシ、ハロゲン、シアノ及び（Ｃ１−３）フルオロアルキル（特に、ベンジル、４−メチルベンジル、４−シアノベンジル、３，４−ジクロロベンジル、４−メトキシベンジル、４−トリフルオロメチル−ベンジル、１−フェニル−エチル又は２−フェニル−エチル）から独立に選択される、上記−（Ｃ１−３）アルキレン−フェニル；及び
−−  −（Ｃ１−３）アルキレン−ヘテロアリールであって、当該ヘテロアリールは、５〜１０員のヘテロアリール（特に、チアゾリル、イソキサゾリル、オキサゾリル、ピラゾリル、イミダゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、イミダゾピリジニル、ベンゾイミダゾリル、インドリルから選択される）であり、当該ヘテロアリールは、独立に、未置換であるか又は１若しくは２個の置換基によってに置換され、当該置換基が、（Ｃ１−４）アルキル、フェニル及び−（ＣＯ）−（Ｃ１−４）アルキルから独立に選択される、上記−（Ｃ１−３）アルキレン−ヘテロアリール；により置換される、上記ヘテロシクリルを表す。
【００４２】
３）  さらなる態様は、環Ａが、１，４−フェニレン又はピリジン−２，５−ジイルであり、Ｘが２位に結合する、態様１）又は２）に従う化合物に関する。
【００４３】
４）  さらなる態様は、Ｒ１が４−トリフルオロメチルフェニルを表し、個々には、Ｒがトリフルオロメチルを表す、態様１）〜３）のいずれか１つに従う化合物に関する。
【００４４】
５）  さらなる態様は、
−  Ｘが、−ＮＲ４−を表し、Ｒ４が、水素又はメチルを表し；かつ
Ｒ３が、
−−  窒素において（Ｃ１−３）アルキルにより任意に置換されたピペリジン−４−イル；
−−  ピリジニル及びピリミジニルから選択される６員のヘテロアリール（特にピリジニル、とりわけ、ピリジン−４−イル）であって、当該ヘテロアリールが、独立に、未置換であるか又は１若しくは２個の置換基により置換され、当該置換基がメチル、メトキシ及びフルオロから独立に選択される（特に、未置換であるか又は１個のメチルにより置換された）、上記６員のヘテロアリール；
−−  キノリニルであって、１又は２個の置換基により置換され、当該置換基が、メチル、メトキシ、クロロ及びトリフルオロメチルから独立に選択される、上記キノリニル；
−−  ４−ヒドロキシ−３−（ジエチルアミノ−メチル）−フェニル；を表すか；
−  又はＸが、直接結合を表し；かつ
Ｒ３が、
−−  ４−［（Ｃ１−４）アルキル］−ピペラジン−１−イル又はピロリジン−１−イル；又は
−−  ピリジニル、ピリミジニル、ピラゾリル及びチアゾリルから選択される５又は６員のヘテロアリールであって、当該ヘテロアリールが、独立に、未置換であるか又は１個のメチルにより置換される、上記５又は６員のヘテロアリール；を表すか；
−  又はＸが、−Ｏ−を表し、かつＲ３が、ジメチルアミノプロピルを表す；
態様１）〜４）のいずれか１つに従う化合物に関する。
【００４５】
６）  さらなる態様は、
−  Ｘが、−ＮＲ４−（Ｒ４は、水素又はメチルを表す。）を表し；かつ
Ｒ３が、
−−  窒素において（Ｃ１−３）アルキルにより任意に置換されたピペリジン−４−イル；又は
−−  ピリジニル及びピリミジニルから選択される６員のヘテロアリール（特にピリジニル、とりわけ、ピリジン−４−イル）であって、当該ヘテロアリールが、独立に、未置換であるか又は１若しくは２個の置換基により置換され、当該置換基がメチル、メトキシ及びフルオロから独立に選択される（特に、未置換であるか又は１個のメチルにより置換された）、上記６員のヘテロアリール；を表す；
態様１）〜４）のいずれか１つに従う化合物に関する。
【００４６】
７）  さらなる態様は、
−  Ｒ２が、２−ジメチルアミノ−エチル、２−ジメチルアミノ−１−メチル−エチル、３−ジメチルアミノ−プロピル、３−（モルフォリン−４−イル）−プロピル、４−ジメチルアミノ−シクロヘキシル又は４−（ピロリジン−１−イル）−シクロヘキシルを表すか；
−  又はＲ２が、ヘテロシクリルを表し、当該ヘテロシクリルは、１個の環窒素原子を含む、４〜７員の飽和単環式又は７〜１１員の飽和二環式炭素環であり；当該ヘテロシクリルは、環炭素原子に結合した任意の１個のフルオロ置換基を有していてもよく；当該ヘテロシクリルは、当該環窒素原子において、以下から選択される置換基：
−−  メチル、エチル、イソ−プロピル、ｎ−プロピル、３−メチルブチル；
−−  ３，３，３−トリフルオロプロピル；
−−  ２−メトキシ−１−メチル−エチル；
−−  ２−ジメチルアミノ−エチル；
−−  シクロプロピル、シクロペンチル；
−−  シクロプロピル−メチル；
−−  ビシクロ［２．２．１］ヘプタ−５−エン−２−イルメチル；
−−  １−メチル−ピペリジン−４−イル；
−−  −（Ｃ１−３）アルキレン−フェニルであって、当該フェニル基は、１又は２個の置換基により任意に置換され、当該置換基が、メチル、メトキシ、ハロゲン、シアノ及びトリフルオロメチル（特に、ベンジル、４−メチルベンジル、４−シアノベンジル、３，４−ジクロロベンジル、４−メトキシベンジル、４−トリフルオロメチル−ベンジル、１−フェニル−エチル又は２−フェニル−エチル）から独立に選択される、上記−（Ｃ１−３）アルキレン−フェニル；及び
−−  −（ＣＨ２）−ヘテロアリールであって、当該ヘテロアリールは、チアゾリル、イソキサゾリル、オキサゾリル、ピラゾリル、イミダゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、イミダゾピリジニル、ベンゾイミダゾリル及びインドリルから選択される、５〜１０員のヘテロアリールであり、当該ヘテロアリールは、独立に、未置換であるか又は１若しくは２個のメチルによって置換される、上記−（ＣＨ２）−ヘテロアリール；により置換される、
態様１）〜６）のいずれか１つに従う化合物に関する。
【００４７】
８）  さらなる態様は、
Ｒ２が−（Ｃ０−２）アルキレン−ヘテロシクリルを表す場合には、そのような基は直接結合したヘテロシクリルであり（即ち、−（Ｃ０−２）アルキレン−基は、態様２）又は７）の化合物について定義したように存在せず）、当該ヘテロシクリルが、アゼチジニル（特に、アゼチジン−３−イル）、ピロリジニル（特に、ピロリジン−３−イル）、ピペリジニル（特に、ピペリジン−３−イル、ピペリジン−４−イル）及びアゼパニル（特に、アゼパン−３−イル、アゼパン−４−イル）；及び二環式ヘテロシクリル基である２−アザ−スピロ［３．３］ヘプタ−６−イル、オクタヒドロ−シクロペンタ［ｃ］ピロール−５−イル及び３−アザ−スピロ［５．５］ウンデカ−９−イルから選択され；当該ヘテロシクリルがピペリジニルである場合には、当該ヘテロシクリルは、環炭素原子（特に、３位の環炭素原子）に結合した１個の任意のフルオロ置換基を有していてもよく；当該ヘテロシクリルは、環窒素原子において、明示的に定義されるように置換される、
態様１）〜７）のいずれか１つに従う化合物に関する。
【００４８】
９）  さらなる態様は、
Ｒ２が−（Ｃ０−２）アルキレン−ヘテロシクリルを表す場合には、そのような基は直接結合したヘテロシクリルであり（即ち、−（Ｃ０−２）アルキレン−基は、態様２）又は７）の化合物について定義したように存在せず）、当該ヘテロシクリルが、ピペリジン−３−イル、ピペリジン−４−イル、３−フルオロ−ピペリジン−４−イル、２−アザ−スピロ［３．３］ヘプタ−６−イル及び３−アザ−スピロ［５．５］ウンデカ−９−イルから選択され；当該ヘテロシクリルは、環窒素原子において、明示的に定義されるように独立に置換される、
態様１）〜７）のいずれか１つに従う化合物に関する。
【００４９】
１０）  さらなる態様は、
Ｒ２が、アゼチジニル（特に、アゼチジン−３−イル）、ピロリジニル（特に、ピロリジン−３−イル）、ピペリジニル（特に、ピペリジン−３−イル、ピペリジン−４−イル）、アゼパニル（特に、アゼパン−３−イル、アゼパン−４−イル）、２−アザ−スピロ［３．３］ヘプタ−６−イル、オクタヒドロ−シクロペンタ［ｃ］ピロール−５−イル及び３−アザ−スピロ［５．５］ウンデカ−９−イルから選択されるヘテロシクリルを表し；当該ヘテロシクリルがピペリジニルである場合には、当該ヘテロシクリルは、環炭素原子に結合した任意の１個のフルオロ置換基を有してもよく、；［特に、そのような基は、ピペリジン−３−イル、ピペリジン−４−イル、３−フルオロ−ピペリジン−４−イル、２
−アザ−スピロ［３．３］ヘプタ−６−イル及び３−アザ−スピロ［５．５］ウンデカ−９−イルから選択され］；当該ヘテロシクリルは、当該環窒素原子において、以下から選択される置換基：
−  メチル、エチル、イソ−プロピル、ｎ−プロピル、３−メチルブチル；
−  ３，３，３−トリフルオロプロピル；
−  ２−メトキシ−１−メチル−エチル；
−  ２−ジメチルアミノ−エチル；
−  シクロプロピル、シクロペンチル；
−  シクロプロピル−メチル；
−  ビシクロ［２．２．１］ヘプタ−５−エン−２−イルメチル；
−  １−メチル−ピペリジン−４−イル；
−  −（Ｃ１−３）アルキレン−フェニルであって、当該フェニル基は、１又は２個の置換基により任意に置換され、当該置換基が、メチル、メトキシ、ハロゲン、シアノ及びトリフルオロメチル（特に、ベンジル、４−メチルベンジル、４−シアノベンジル、３，４−ジクロロベンジル、４−メトキシベンジル、４−トリフルオロメチル−ベンジル、１−フェニル−エチル又は２−フェニル−エチル）から独立に選択される、上記−（Ｃ１−３）アルキレン−フェニル；及び
−  −（ＣＨ２）−ヘテロアリールであって、当該ヘテロアリールは、チアゾリル、イソキサゾリル、オキサゾリル、ピラゾリル、イミダゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、イミダゾピリジニル、ベンゾイミダゾリル及びインドリルから選択される５〜１０員のヘテロアリールであり、当該ヘテロアリールは、独立に、未置換であるか又は１若しくは２個のメチルによって置換される、上記−（ＣＨ２）−ヘテロアリール；により独立に置換される、
態様１）〜６）のいずれか１つに従う化合物に関する。
【００５０】
１１）  さらなる態様は、
Ｒ２が、ピペリジン−３−イル、ピペリジン−４−イル、３−フルオロ−ピペリジン−４−イル、２−アザ−スピロ［３．３］ヘプタ−６−イル及び３−アザ−スピロ［５．５］ウンデカ−９−イルから選択されるヘテロシクリルを表し；当該ヘテロシクリルは、環窒素原子において、シクロペンチル又は１−メチル−ピペリジン−４−イルにより独立に置換される；
態様１）〜６）のいずれか１つに従う化合物に関する。
【００５１】
１２）  従って、本発明は、態様１）に定義する式Ｉの化合物、又はそのような化合物であって、それぞれの従属関係に従って態様２）〜１１）のいずれか１つの特徴によってさらに限定される化合物；その薬学的に許容される塩；及び、特に原虫感染症、特にマラリアの治療及び／又は予防のための医薬として使用するためのそのような化合物又はその薬学的に許容される塩に関する。式Ｉの化合物に関して特に下記の態様が可能であり、意図されており、そして個々の形態としてここに具体的に開示される：
１、２＋１、３＋１、３＋２＋１、４＋１、４＋２＋１、４＋３＋１、４＋３＋２＋１、５＋１、５＋２＋１、５＋３＋１、５＋３＋２＋１、５＋４＋１、５＋４＋２＋１、５＋４＋３＋１、５＋４＋３＋２＋１、６＋１、６＋２＋１、６＋３＋１、６＋３＋２＋１、６＋４＋１、６＋４＋２＋１、６＋４＋３＋１、６＋４＋３＋２＋１、７＋１、７＋２＋１、７＋３＋１、７＋３＋２＋１、７＋４＋１、７＋４＋２＋１、７＋４＋３＋１、７＋４＋３＋２＋１、７＋５＋１、７＋５＋２＋１、７＋５＋３＋１、７＋５＋３＋２＋１、７＋５＋４＋１、７＋５＋４＋２＋１、７＋５＋４＋３＋１、７＋５＋４＋３＋２＋１、７＋６＋１、７＋６＋２＋１、７＋６＋３＋１、７＋６＋３＋２＋１、７＋６＋４＋１、７＋６＋４＋２＋１、７＋６＋４＋３＋１、７＋６＋４＋３＋２＋１、８＋１、８＋２＋１、８＋３＋１、８＋３＋２＋１、８＋４＋１、８＋４＋２＋１、８＋４＋３＋１、８＋４＋３＋２＋１、８＋５＋１、８＋５＋２＋１、８＋５＋３＋１、８＋５＋３＋２＋１
、８＋５＋４＋１、８＋５＋４＋２＋１、８＋５＋４＋３＋１、８＋５＋４＋３＋２＋１、８＋６＋１、８＋６＋２＋１、８＋６＋３＋１、８＋６＋３＋２＋１、８＋６＋４＋１、８＋６＋４＋２＋１、８＋６＋４＋３＋１、８＋６＋４＋３＋２＋１、８＋７＋１、８＋７＋２＋１、８＋７＋３＋１、８＋７＋３＋２＋１、８＋７＋４＋１、８＋７＋４＋２＋１、８＋７＋４＋３＋１、８＋７＋４＋３＋２＋１、８＋７＋５＋１、８＋７＋５＋２＋１、８＋７＋５＋３＋１、８＋７＋５＋３＋２＋１、８＋７＋５＋４＋１、８＋７＋５＋４＋２＋１、８＋７＋５＋４＋３＋１、８＋７＋５＋４＋３＋２＋１、８＋７＋６＋１、８＋７＋６＋２＋１、８＋７＋６＋３＋１、８＋７＋６＋３＋２＋１、８＋７＋６＋４＋１、８＋７＋６＋４＋２＋１、８＋７＋６＋４＋３＋１、８＋７＋６＋４＋３＋２＋１、９＋１、９＋２＋１、９＋３＋１、９＋３＋２＋１、９＋４＋１、９＋４＋２＋１、９＋４＋３＋１、９＋４＋３＋２＋１、９＋５＋１、９＋５＋２＋１、９＋５＋３＋１、９＋５＋３＋２＋１、９＋５＋４＋１、９＋５＋４＋２＋１、９＋５＋４＋３＋１、９＋５＋４＋３＋２＋１、９＋６＋１、９＋６＋２＋１、９＋６＋３＋１、９＋６＋３＋２＋１、９＋６＋４＋１、９＋６＋４＋２＋１、９＋６＋４＋３＋１、９＋６＋４＋３＋２＋１、９＋７＋１、９＋７＋２＋１、９＋７＋３＋１、９＋７＋３＋２＋１、９＋７＋４＋１、９＋７＋４＋２＋１、９＋７＋４＋３＋１、９＋７＋４＋３＋２＋１、９＋７＋５＋１、９＋７＋５＋２＋１、９＋７＋５＋３＋１、９＋７＋５＋３＋２＋１、９＋７＋５＋４＋１、９＋７＋５＋４＋２＋１、９＋７＋５＋４＋３＋１、９＋７＋５＋４＋３＋２＋１、９＋７＋６＋１、９＋７＋６＋２＋１、９＋７＋６＋３＋１、９＋７＋６＋３＋２＋１、９＋７＋６＋４＋１、９＋７＋６＋４＋２＋１、９＋７＋６＋４＋３＋１、９＋７＋６＋４＋３＋２＋１、
１０＋１、１０＋２＋１、１０＋３＋１、１０＋３＋２＋１、１０＋４＋１、１０＋４＋２＋１、１０＋４＋３＋１、１０＋４＋３＋２＋１、１０＋５＋１、１０＋５＋２＋１、１０＋５＋３＋１、１０＋５＋３＋２＋１、１０＋５＋４＋１、１０＋５＋４＋２＋１、１０＋５＋４＋３＋１、１０＋５＋４＋３＋２＋１、１０＋６＋１、１０＋６＋２＋１、１０＋６＋３＋１、１０＋６＋３＋２＋１、１０＋６＋４＋１、１０＋６＋４＋２＋１、１０＋６＋４＋３＋１、１０＋６＋４＋３＋２＋１、１１＋１、１１＋２＋１、１１＋３＋１、１１＋３＋２＋１、１１＋４＋１、１１＋４＋２＋１、１１＋４＋３＋１、１１＋４＋３＋２＋１、１１＋５＋１、１１＋５＋２＋１、１１＋５＋３＋１、１１＋５＋３＋２＋１、１１＋５＋４＋１、１１＋５＋４＋２＋１、１１＋５＋４＋３＋１、１１＋５＋４＋３＋２＋１、１１＋６＋１、１１＋６＋２＋１、１１＋６＋３＋１、１１＋６＋３＋２＋１、１１＋６＋４＋１、１１＋６＋４＋２＋１、１１＋６＋４＋３＋１、１１＋６＋４＋３＋２＋１。
【００５２】
上記の表中、数字は上記の番号に応じた態様を意味し、「＋」は他の態様への従属関係を表す。種々の態様は読点により個々に分けられている。換言すると、例えば「１１＋５＋１」は、態様１１）であって、態様５）に従属し、態様１）に従属することを意味し、すなわち、態様「１１＋５＋１」は、態様５）及び１１）の特徴によりさらに限定された態様１）の化合物に相当する。
【００５３】
１３）  態様１）に従う特定の化合物は、下記から選択される：
（Ｅ）−Ｎ−［４−（メチル−ピリジン−４−イル−アミノ）−ベンジル］−Ｎ−ピペリジン−４−イル−３−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−アクリルアミド；
（Ｅ）−Ｎ−［４−（メチル−ピリジン−４−イル−アミノ）−ベンジル］−Ｎ−（Ｓ）−ピペリジン−３−イル−３−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−アクリルアミド；
（Ｅ）−Ｎ−［４−（メチル−ピリジン−４−イル−アミノ）−ベンジル］−Ｎ−［１−（４−トリフルオロメチル−ベンジル）−ピペリジン−４−イル］−３−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−アクリルアミド；
（Ｅ）−Ｎ−［１−（２−メチル−オキサゾール−４−イルメチル）−ピペリジン−４−
イル］−Ｎ−［４−（メチル−ピリジン−４−イル−アミノ）−ベンジル］−３−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−アクリルアミド；
（Ｅ）−Ｎ−（１−シクロペンチル−ピペリジン−４−イル）−Ｎ−［４−（メチル−ピリジン−４−イル−アミノ）−ベンジル］−３−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−アクリルアミド；
（Ｅ）−Ｎ−（１−ベンジル−ピペリジン−４−イル）−Ｎ−［４−（メチル−ピリジン−４−イル−アミノ）−ベンジル］−３−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−アクリルアミド；
（Ｅ）−Ｎ−（１−エチル−ピペリジン−４−イル）−Ｎ−［４−（メチル−ピリジン−４−イル−アミノ）−ベンジル］−３−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−アクリルアミド；
（Ｅ）−Ｎ−［１−（３−メチル−ブチル）−ピペリジン−４−イル］−Ｎ−［４−（メチル−ピリジン−４−イル−アミノ）−ベンジル］−３−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−アクリルアミド；
（Ｅ）−Ｎ−（１−シクロプロピルメチル−ピペリジン−４−イル）−Ｎ−［４−（メチル−ピリジン−４−イル−アミノ）−ベンジル］−３−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−アクリルアミド；
（Ｅ）−Ｎ−（１’−ビシクロ［２．２．１］ヘプタ−５−エン−２−イルメチル−ピペリジン−４−イル）−Ｎ−［４−（メチル−ピリジン−４−イル−アミノ）−ベンジル］−３−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−アクリルアミド；
（Ｅ）−Ｎ−［１−（３，４−ジクロロ−ベンジル）−ピペリジン−４−イル］−Ｎ−［４−（メチル−ピリジン−４−イル−アミノ）−ベンジル］−３−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−アクリルアミド；
（Ｅ）−Ｎ−［１−（４−メチル−ベンジル）−ピペリジン−４−イル］−Ｎ−［４−（メチル−ピリジン−４−イル−アミノ）−ベンジル］−３−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−アクリルアミド；
（Ｅ）−Ｎ−［１−（４−メトキシ−ベンジル）−ピペリジン−４−イル］−Ｎ−［４−（メチル−ピリジン−４−イル−アミノ）−ベンジル］−３−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−アクリルアミド；
（Ｅ）−Ｎ−［４−（メチル−ピリジン−４−イル−アミノ）−ベンジル］−Ｎ−（１−フェネチル−ピペリジン−４−イル）−３−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−アクリルアミド；
（Ｅ）−Ｎ−［１−（２，２−ジフェニル−エチル）−ピペリジン−４−イル］−Ｎ−［４−（メチル−ピリジン−４−イル−アミノ）−ベンジル］−３−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−アクリルアミド；
（Ｅ）−Ｎ−［４−（メチル−ピリジン−４−イル−アミノ）−ベンジル］−３−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−Ｎ−［１−（３，３，３−トリフルオロ−プロピル）−ピペリジン−４−イル］−アクリルアミド；
（Ｅ）−Ｎ−［１−（２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イルメチル）−ピペリジン−４−イル］−Ｎ−［４−（メチル−ピリジン−４−イル−アミノ）−ベンジル］−３−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−アクリルアミド；
（Ｅ）−Ｎ−［４−（メチル−ピリジン−４−イル−アミノ）−ベンジル］−Ｎ−［１−（１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−４−イルメチル）−ピペリジン−４−イル］−３−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−アクリルアミド；
（Ｅ）−Ｎ−［１−（３−メチル−３Ｈ−イミダゾール−４−イルメチル）−ピペリジン−４−イル］−Ｎ−［４−（メチル−ピリジン−４−イル−アミノ）−ベンジル］−３−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−アクリルアミド；
（Ｅ）−Ｎ−（１−イミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−３−イルメチル−ピペリジン−４−イル）−Ｎ−［４−（メチル−ピリジン−４−イル−アミノ）−ベンジル］−３−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−アクリルアミド；
（Ｅ）−Ｎ−［１−（１−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イルメチル）−ピペリジン−４−イル］−Ｎ−［４−（メチル−ピリジン−４−イル−アミノ）−ベンジル］−３−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−アクリルアミド；
（Ｅ）−Ｎ−［４−（メチル−ピリジン−４−イル−アミノ）−ベンジル］−Ｎ−（１−ピリジン−２−イルメチル−ピペリジン−４−イル）−３−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−アクリルアミド；
（Ｅ）−Ｎ−［４−（メチル−ピリジン−４−イル−アミノ）−ベンジル］−Ｎ−（１−ピリジン−３−イルメチル−ピペリジン−４−イル）−３−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−アクリルアミド；
（Ｅ）−Ｎ−［４−（メチル−ピリジン−４−イル−アミノ）−ベンジル］−Ｎ−［１−（２−メチル−ピリミジン−５−イルメチル）−ピペリジン−４−イル］−３−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−アクリルアミド；
（Ｅ）−Ｎ−（１−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−７−イルメチル−ピペリジン−４−イル）−Ｎ−［４−（メチル−ピリジン−４−イル−アミノ）−ベンジル］−３−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−アクリルアミド；
（Ｅ）−Ｎ−（１’−メチル−［１，４’］ビピペリジニル−４−イル）−Ｎ−［４−（メチル−ピリジン−４−イル−アミノ）−ベンジル］−３−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−アクリルアミド；
（Ｅ）−Ｎ−［１−（４−シアノ−ベンジル）−ピペリジン−４−イル］−Ｎ−［４−（メチル−ピリジン−４−イル−アミノ）−ベンジル］−３−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−アクリルアミド；
（Ｅ）−Ｎ−［１−（１−アセチル−１Ｈ−インドール−３−イルメチル）−ピペリジン−４−イル］−Ｎ−［４−（メチル−ピリジン−４−イル−アミノ）−ベンジル］−３−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−アクリルアミド；
（Ｅ）−Ｎ−［４−（メチル−ピリジン−４−イル−アミノ）−ベンジル］−Ｎ−（１−ピリミジン−２−イルメチル−ピペリジン−４−イル）−３−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−アクリルアミド；
（Ｅ）−Ｎ−［４−（メチル−ピリジン−４−イル−アミノ）−ベンジル］−Ｎ−［１−（１−フェニル−エチル）−ピペリジン−４−イル］−３−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−アクリルアミド；
（Ｅ）−Ｎ−（１−シクロプロピルメチル−ピペリジン−４−イル）−Ｎ−［４−（２−メチル−ピリジン−４−イルアミノ）−ベンジル］−３−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−アクリルアミド；
（Ｅ）−Ｎ−［１−（２，５−ジメチル−オキサゾール−４−イルメチル）−ピペリジン−４−イル］−Ｎ−［４−（２−メチル−ピリジン−４−イルアミノ）−ベンジル］−３−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−アクリルアミド；
（Ｅ）−Ｎ−［４−（２−メチル−ピリジン−４−イルアミノ）−ベンジル］−Ｎ−（１−プロピル−ピペリジン−４−イル）−３−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−アクリルアミド；
（Ｅ）−Ｎ−［１−（５−メチル−イソキサゾール−３−イルメチル）−ピペリジン−４−イル］−Ｎ−［４−（２−メチル−ピリジン−４−イルアミノ）−ベンジル］−３−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−アクリルアミド；
（Ｅ）−Ｎ−［４−（２−メチル−ピリジン−４−イルアミノ）−ベンジル］−Ｎ−［１−（４−メチル−チアゾール−５−イルメチル）−ピペリジン−４−イル］−３−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−アクリルアミド；
（Ｅ）−Ｎ−［１−（２−メチル−オキサゾール−４−イルメチル）−ピペリジン−４−イル］−Ｎ−［４−（２−メチル−ピリジン−４−イルアミノ）−ベンジル］−３−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−アクリルアミド；
（Ｅ）−Ｎ−（１−ベンジル−ピペリジン−４−イル）−Ｎ−［４−（２−メチル−ピリジン−４−イルアミノ）−ベンジル］−３−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ア
クリルアミド；
（Ｅ）−Ｎ−（１−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イルメチル−ピペリジン−４−イル）−Ｎ−［４−（２−メチル−ピリジン−４−イルアミノ）−ベンジル］−３−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−アクリルアミド；
（Ｅ）−Ｎ−［４−（２−メチル−ピリジン−４−イルアミノ）−ベンジル］−３−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−Ｎ−［１−（３，３，３−トリフルオロ−プロピル）−ピペリジン−４−イル］−アクリルアミド；
（Ｅ）−Ｎ−［４−（２−メチル−ピリジン−４−イルアミノ）−ベンジル］−Ｎ−（１−チアゾール−２−イルメチル−ピペリジン−４−イル）−３−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−アクリルアミド；
（Ｅ）−Ｎ−［１−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）−ピペリジン−４−イル］−Ｎ−［４−（２−メチル−ピリジン−４−イルアミノ）−ベンジル］−３−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−アクリルアミド；
（Ｅ）−Ｎ−［４−（２−メチル−ピリジン−４−イルアミノ）−ベンジル］−Ｎ−［１−（４−メチル−チアゾール−２−イルメチル）−ピペリジン−４−イル］−３−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−アクリルアミド；
（Ｅ）−Ｎ−［１−（２，５−ジメチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イルメチル）−ピペリジン−４−イル］−Ｎ−［４−（２−メチル−ピリジン−４−イルアミノ）−ベンジル］−３−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−アクリルアミド；
（Ｅ）−Ｎ−［１−（３，５−ジメチル−イソキサゾール−４−イルメチル）−ピペリジン−４−イル］−Ｎ−［４−（２−メチル−ピリジン−４−イルアミノ）−ベンジル］−３−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−アクリルアミド；
（Ｅ）−Ｎ−（１−イミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−１−イルメチル−ピペリジン−４−イル）−Ｎ−［４−（２−メチル−ピリジン−４−イルアミノ）−ベンジル］−３−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−アクリルアミド；
（Ｅ）−Ｎ−（１−イミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−３−イルメチル−ピペリジン−４−イル）−Ｎ−［４−（２−メチル−ピリジン−４−イルアミノ）−ベンジル］−３−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−アクリルアミド；
（Ｅ）−Ｎ−［４−（２−メチル−ピリジン−４−イルアミノ）−ベンジル］−Ｎ−（１−ピリミジン−２−イルメチル−ピペリジン−４−イル）−３−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−アクリルアミド；
（Ｅ）−Ｎ−［４−（２−メチル−ピリジン−４−イルアミノ）−ベンジル］−Ｎ−（１−ピリジン−３−イルメチル−ピペリジン−４−イル）−３−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−アクリルアミド；
（Ｅ）−Ｎ−［４−（２−メチル−ピリジン−４−イルアミノ）−ベンジル］−Ｎ−（１−ピリミジン−５−イルメチル−ピペリジン−４−イル）−３−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−アクリルアミド；
（Ｅ）−Ｎ−［１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イルメチル）−ピペリジン−４−イル］−Ｎ−［４−（２−メチル−ピリジン−４−イルアミノ）−ベンジル］−３−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−アクリルアミド；
（Ｅ）−Ｎ−［４−（２−メチル−ピリジン−４−イルアミノ）−ベンジル］−Ｎ−［１−（２−メチル−ピリミジン−５−イルメチル）−ピペリジン−４−イル］−３−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−アクリルアミド；
（Ｅ）−Ｎ−［１−（２，３−ジメチル−３Ｈ−イミダゾール−４−イルメチル）−ピペリジン−４−イル］−Ｎ−［４−（２−メチル−ピリジン−４−イルアミノ）−ベンジル］−３−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−アクリルアミド；
（Ｅ）−Ｎ−［１−（３−ジメチルアミノメチル−４−ヒドロキシ−ベンジル）−ピペリジン−４−イル］−Ｎ−［４−（２−メチル−ピリジン−４−イルアミノ）−ベンジル］−３−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−アクリルアミド；
（Ｅ）−Ｎ−［１−（３−ジエチルアミノメチル−４−ヒドロキシ−ベンジル）−ピペリ
ジン−４−イル］−Ｎ−［４−（２−メチル−ピリジン−４−イルアミノ）−ベンジル］−３−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−アクリルアミド；
（Ｅ）−Ｎ−（（Ｓ）−１’−メチル−［１，４’］ビピペリジニル−３−イル）−Ｎ−［４−（メチル−ピリジン−４−イル−アミノ）−ベンジル］−３−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−アクリルアミド；
（Ｅ）−Ｎ−（（Ｒ）−１’−メチル−［１，４’］ビピペリジニル−３−イル）−Ｎ−［４−（メチル−ピリジン−４−イル−アミノ）−ベンジル］−３−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−アクリルアミド；
（Ｅ）−Ｎ−［１−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−アゼパン−４−イル］−Ｎ−［４−（メチル−ピリジン−４−イル−アミノ）−ベンジル］−３−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−アクリルアミド；
（Ｅ）−Ｎ−（（Ｓ）−１−シクロペンチル−ピペリジン−３−イル）−Ｎ−［４−（メチル−ピリジン−４−イル−アミノ）−ベンジル］−３−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−アクリルアミド；
（Ｅ）−Ｎ−（（Ｒ）−１−シクロペンチル−ピペリジン−３−イル）−Ｎ−［４−（メチル−ピリジン−４−イル−アミノ）−ベンジル］−３−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−アクリルアミド；
（Ｅ）−Ｎ−（１−シクロペンチル−アゼパン−４−イル）−Ｎ−［４−（メチル−ピリジン−４−イル−アミノ）−ベンジル］−３−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−アクリルアミド；
（Ｅ）−Ｎ−［（Ｓ）−１−（３−メチル−ブチル）−ピペリジン−３−イル］−Ｎ−［４−（メチル−ピリジン−４−イル−アミノ）−ベンジル］−３−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−アクリルアミド；
（Ｅ）−Ｎ−［（Ｒ）−１−（３−メチル−ブチル）−ピペリジン−３−イル］−Ｎ−［４−（メチル−ピリジン−４−イル−アミノ）−ベンジル］−３−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−アクリルアミド；
（Ｅ）−Ｎ−［１−（３−メチル−ブチル）−アゼパン−４−イル］−Ｎ−［４−（メチル−ピリジン−４−イル−アミノ）−ベンジル］−３−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−アクリルアミド；
（Ｅ）−Ｎ−［（３ａＲ，６ａＳ）−２−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−オクタヒドロ−シクロペンタ［ｃ］ピロール−５−イル］−Ｎ−［４−（メチル−ピリジン−４−イル−アミノ）−ベンジル］−３−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−アクリルアミド；
（Ｅ）−Ｎ−［３−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−３−アザ−スピロ［５．５］ウンデカ−９−イル］−Ｎ−［４−（メチル−ピリジン−４−イル−アミノ）−ベンジル］−３−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−アクリルアミド；
（Ｅ）−Ｎ−（（３ａＲ，６ａＳ）−２−シクロペンチル−オクタヒドロ−シクロペンタ［ｃ］ピロール−５−イル）−Ｎ−［４−（メチル−ピリジン−４−イル−アミノ）−ベンジル］−３−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−アクリルアミド；
（Ｅ）−Ｎ−（３−シクロペンチル−３−アザ−スピロ［５．５］ウンデカ−９−イル）−Ｎ−［４−（メチル−ピリジン−４−イル−アミノ）−ベンジル］−３−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−アクリルアミド；
（Ｅ）−Ｎ−［（３ａＲ，６ａＳ）−２−（３−メチル−ブチル）−オクタヒドロ−シクロペンタ［ｃ］ピロール−５−イル］−Ｎ−［４−（メチル−ピリジン−４−イル−アミノ）−ベンジル］−３−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−アクリルアミド；
（Ｅ）−Ｎ−［３−（３−メチル−ブチル）−３−アザ−スピロ［５．５］ウンデカ−９−イル］−Ｎ−［４−（メチル−ピリジン−４−イル−アミノ）−ベンジル］−３−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−アクリルアミド；
（Ｅ）−Ｎ−［１−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−アゼパン−３−イル］−Ｎ−［４−（メチル−ピリジン−４−イル−アミノ）−ベンジル］−３−（４−トリフルオ
ロメチル−フェニル）−アクリルアミド；
（Ｅ）−Ｎ−（１−シクロペンチル−アゼパン−３−イル）−Ｎ−［４−（メチル−ピリジン−４−イル−アミノ）−ベンジル］−３−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−アクリルアミド；
（Ｅ）−Ｎ−［１−（３−メチル−ブチル）−アゼパン−３−イル］−Ｎ−［４−（メチル−ピリジン−４−イル−アミノ）−ベンジル］−３−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−アクリルアミド；
（Ｅ）−Ｎ−［２−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−２−アザ−スピロ［３．３］ヘプタ−６−イル］−Ｎ−［４−（メチル−ピリジン−４−イル−アミノ）−ベンジル］−３−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−アクリルアミド；
（Ｅ）−Ｎ−（２−シクロペンチル−２−アザ−スピロ［３．３］ヘプタ−６−イル）−Ｎ−［４−（メチル−ピリジン−４−イル−アミノ）−ベンジル］−３−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−アクリルアミド；
（Ｅ）−Ｎ−［２−（３−メチル−ブチル）−２−アザ−スピロ［３．３］ヘプタ−６−イル］−Ｎ−［４−（メチル−ピリジン−４−イル−アミノ）−ベンジル］−３−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−アクリルアミド；
（Ｅ）−Ｎ−（（３Ｒ，４Ｓ）−１−シクロペンチル−３−フルオロ−ピペリジン−４−イル）−Ｎ−［４−（メチル−ピリジン−４−イル−アミノ）−ベンジル］−３−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−アクリルアミド；
（Ｅ）−Ｎ−［（３Ｒ，４Ｓ）−３−フルオロ−１−（３−メチル−ブチル）−ピペリジン−４−イル］−Ｎ−［４−（メチル−ピリジン−４−イル−アミノ）−ベンジル］−３−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−アクリルアミド；
（Ｅ）−Ｎ−（（３Ｒ，４Ｓ）−３−フルオロ−１’−メチル−［１，４’］ビピペリジニル−４−イル）−Ｎ−［４−（メチル−ピリジン−４−イル−アミノ）−ベンジル］−３−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−アクリルアミド；
（Ｅ）−Ｎ−（（３Ｓ，４Ｓ）−３−フルオロ−１’−メチル−［１，４’］ビピペリジニル−４−イル）−Ｎ−［４−（メチル−ピリジン−４−イル−アミノ）−ベンジル］−３−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−アクリルアミド；
（Ｅ）−Ｎ−（（３Ｓ，４Ｓ）−１−シクロペンチル−３−フルオロ−ピペリジン−４−イル）−Ｎ−［４−（メチル−ピリジン−４−イル−アミノ）−ベンジル］−３−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−アクリルアミド；
（Ｅ）−Ｎ−［（３Ｓ，４Ｓ）−３−フルオロ−１−（３−メチル−ブチル）−ピペリジン−４−イル］−Ｎ−［４−（メチル−ピリジン−４−イル−アミノ）−ベンジル］−３−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−アクリルアミド；
（Ｅ）−Ｎ−（（Ｓ）−１−エチル−ピペリジン−３−イル）−Ｎ−［４−（メチル−ピリジン−４−イル−アミノ）−ベンジル］−３−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−アクリルアミド；
（Ｅ）−Ｎ−（（Ｓ）−１−イソプロピル−ピペリジン−３−イル）−Ｎ−［４−（メチル−ピリジン−４−イル−アミノ）−ベンジル］−３−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−アクリルアミド；
（Ｅ）−Ｎ−［１−（２−メトキシ−１−メチル−エチル）−ピペリジン−４−イル］−Ｎ−［４−（２−メチル−ピリジン−４−イルアミノ）−ベンジル］−３−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−アクリルアミド；
（Ｅ）−Ｎ−（１−シクロペンチル−ピペリジン−４−イル）−Ｎ−［４−（２−メチル−キノリン−４−イルアミノ）−ベンジル］−３−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−アクリルアミド；
（Ｅ）−Ｎ−（１−シクロペンチル−ピペリジン−４−イル）−Ｎ−［４−（ピリジン−４−イルアミノ）−ベンジル］−３−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−アクリルアミド；
（Ｅ）−Ｎ−（１−シクロペンチル−ピペリジン−４−イル）−Ｎ−［４−（２，６−ジ
メチル−ピリジン−４−イルアミノ）−ベンジル］−３−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−アクリルアミド；
（Ｅ）−Ｎ−（１−シクロペンチル−ピペリジン−４−イル）−Ｎ−［４−（６−メトキシ−キノリン−４−イルアミノ）−ベンジル］−３−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−アクリルアミド；
（Ｅ）−Ｎ−［４−（２，８−ビス−トリフルオロメチル−キノリン−４−イルアミノ）−ベンジル］−Ｎ−（１−シクロペンチル−ピペリジン−４−イル）−３−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−アクリルアミド；
（Ｅ）−Ｎ−（１−シクロペンチル−ピペリジン−４−イル）−３−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−Ｎ−［４−（７−トリフルオロメチル−キノリン−４−イルアミノ）−ベンジル］−アクリルアミド；
（Ｅ）−Ｎ−（１−シクロペンチル−ピペリジン−４−イル）−Ｎ−［４−（ピリミジン−５−イルアミノ）−ベンジル］−３−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−アクリルアミド；
（Ｅ）−Ｎ−（１−シクロペンチル−ピペリジン−４−イル）−Ｎ−［４−（ピリミジン−４−イルアミノ）−ベンジル］−３−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−アクリルアミド；
（Ｅ）−Ｎ−（１−シクロペンチル−ピペリジン−４−イル）−Ｎ−（４−フェニルアミノ−ベンジル）−３−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−アクリルアミド；
（Ｅ）−Ｎ−（１−シクロペンチル−ピペリジン−４−イル）−Ｎ−［４−（２−メトキシ−ピリジン−４−イルアミノ）−ベンジル］−３−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−アクリルアミド；
（Ｅ）−Ｎ−（１−シクロペンチル−ピペリジン−４−イル）−Ｎ−［４−（２−メチル−ピリジン−４−イルアミノ）−ベンジル］−３−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−アクリルアミド；
（Ｅ）−Ｎ−（１−シクロペンチル−ピペリジン−４−イル）−Ｎ−［４−（メチル−ピリジン−３−イル−アミノ）−ベンジル］−３−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−アクリルアミド；
（Ｅ）−Ｎ−［４−（７−クロロ−キノリン−４−イルアミノ）−ベンジル］−Ｎ−（１−シクロペンチル−ピペリジン−４−イル）−３−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−アクリルアミド；
（Ｅ）−Ｎ−（１−シクロペンチル−ピペリジン−４−イル）−Ｎ−［４−（５−メチル−ピリジン−２−イルアミノ）−ベンジル］−３−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−アクリルアミド；
（Ｅ）−Ｎ−（１−シクロペンチル−ピロリジン−３−イル）−Ｎ−［４−（メチル−ピリジン−４−イル−アミノ）−ベンジル］−３−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−アクリルアミド；
（Ｅ）−Ｎ−（１−シクロペンチル−ピペリジン−４−イル）−Ｎ−［４−（６−メトキシ−２−メチル−キノリン−４−イルアミノ）−ベンジル］−３−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−アクリルアミド；
（Ｅ）−Ｎ−（１−シクロペンチル−ピロリジン−３−イル）−Ｎ−［４−（２−メチル−ピリジン−４−イルアミノ）−ベンジル］−３−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−アクリルアミド；
（Ｅ）−Ｎ−（１−シクロペンチル−アゼチジン−３−イル）−Ｎ−［４−（メチル−ピリジン−４−イル−アミノ）−ベンジル］−３−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−アクリルアミド；
（Ｅ）−Ｎ−（１−シクロペンチル−ピペリジン−４−イル）−Ｎ−［６−（ピリジン−４−イルアミノ）−ピリジン−３−イルメチル］−３−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−アクリルアミド；
（Ｅ）−Ｎ−（１−シクロペンチル−ピペリジン−４−イル）−Ｎ−［６−（メチル−ピ
リジン−４−イル−アミノ）−ピリジン−３−イルメチル］−３−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−アクリルアミド；
（Ｅ）−Ｎ−（１−シクロペンチル−ピペリジン−４−イル）−Ｎ−［６−（１−メチル−ピペリジン−４−イルアミノ）−ピリジン−３−イルメチル］−３−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−アクリルアミド；
（Ｅ）−Ｎ−（１−シクロペンチル−ピペリジン−４−イル）−Ｎ−｛６−［メチル−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−アミノ］−ピリジン−３−イルメチル｝−３−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−アクリルアミド；
（Ｅ）−Ｎ−（１−シクロペンチル−ピペリジン−４−イル）−Ｎ−［６−（ピリミジン−４−イルアミノ）−ピリジン−３−イルメチル］−３−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−アクリルアミド；
（Ｅ）−Ｎ−（１−シクロペンチル−ピペリジン−４−イル）−Ｎ−［６−（２−メチル−ピリミジン−４−イルアミノ）−ピリジン−３−イルメチル］−３−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−アクリルアミド；
（Ｅ）−Ｎ−（１−シクロペンチル−ピペリジン−４−イル）−Ｎ−［６−（６−メチル−ピリミジン−４−イルアミノ）−ピリジン−３−イルメチル］−３−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−アクリルアミド；
（Ｅ）−Ｎ−（１’−メチル−［１，４’］ビピペリジニル−４−イル）−Ｎ−［６−（ピリジン−４−イルアミノ）−ピリジン−３−イルメチル］−３−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−アクリルアミド；
（Ｅ）−Ｎ−（１’−メチル−［１，４’］ビピペリジニル−４−イル）−Ｎ−［６−（２−メチル−ピリジン−４−イルアミノ）−ピリジン−３−イルメチル］−３−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−アクリルアミド；
（Ｅ）−Ｎ−（１’−メチル−［１，４’］ビピペリジニル−４−イル）−Ｎ−［６−（メチル−ピリジン−４−イル−アミノ）−ピリジン−３−イルメチル］−３−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−アクリルアミド；
（Ｅ）−Ｎ−（（Ｒ）−１−シクロペンチル−ピロリジン−３−イル）−Ｎ−［４−（メチル−ピリジン−４−イル−アミノ）−ベンジル］−３−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−アクリルアミド；
（Ｅ）−Ｎ−（（Ｓ）−１−シクロペンチル−ピロリジン−３−イル）−Ｎ−［４−（メチル−ピリジン−４−イル−アミノ）−ベンジル］−３−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−アクリルアミド；
（Ｅ）−Ｎ−（１’−メチル−［１，４’］ビピペリジニル−４−イル）−Ｎ−［４−（ピリジン−４−イルアミノ）−ベンジル］−３−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−アクリルアミド；
（Ｅ）−Ｎ−（１’−メチル−［１，４’］ビピペリジニル−４−イル）−Ｎ−［４−（２−メチル−ピリジン−４−イルアミノ）−ベンジル］−３−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−アクリルアミド；
（Ｅ）−３−（４−クロロ−フェニル）−Ｎ−（１’−メチル−［１，４’］ビピペリジニル−４−イル）−Ｎ−［４−（２−メチル−ピリジン−４−イルアミノ）−ベンジル］−アクリルアミド；
（Ｅ）−Ｎ−（１’−メチル−［１，４’］ビピペリジニル−４−イル）−Ｎ−［４−（ピリジン−４−イルアミノ）−ベンジル］−３−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−アクリルアミド；
（Ｅ）−Ｎ−（１’−メチル−［１，４’］ビピペリジニル−４−イル）−Ｎ−［４−（２−メチル−ピリジン−４−イルアミノ）−ベンジル］−３−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−アクリルアミド；
（Ｅ）−Ｎ−（（Ｓ）−１−イソプロピル−ピペリジン−３−イル）−Ｎ−［６−（２−メチル−ピリジン−４−イルアミノ）−ピリジン−３−イルメチル］−３−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−アクリルアミド；
（Ｅ）−Ｎ−（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イル）−Ｎ−｛３−［メチル−（２−メチル−ピリジン−４−イル）−アミノ］−ベンジル｝−３−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−アクリルアミド；
（Ｅ）−Ｎ−（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イル）−Ｎ−［３−（２−メチル−ピリジン−４−イルアミノ）−ベンジル］−３−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−アクリルアミド；
（Ｅ）−Ｎ−（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イル）−Ｎ−［３−（３−メチル−ピリジン−４−イルアミノ）−ベンジル］−３−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−アクリルアミド；
（Ｅ）−Ｎ−［３−（３−フルオロ−ピリジン−４−イルアミノ）−ベンジル］−Ｎ−（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イル）−３−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−アクリルアミド；
（Ｅ）−Ｎ−（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イル）−Ｎ−［３−（ピリミジン−４−イルアミノ）−ベンジル］−３−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−アクリルアミド；
（Ｅ）−Ｎ−（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イル）−Ｎ−［３−（ピリジン−４−イルアミノ）−ベンジル］−３−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−アクリルアミド；
（Ｅ）−Ｎ−（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イル）−Ｎ−［６−（メチル−ピリジン−４−イル−アミノ）−ピリジン−２−イルメチル］−３−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−アクリルアミド；
（Ｅ）−Ｎ−（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イル）−Ｎ−｛６−［メチル−（２−メチル−ピリジン−４−イル）−アミノ］−ピリジン−２−イルメチル｝−３−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−アクリルアミド；
（Ｅ）−Ｎ−（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イル）−Ｎ−［６−（２−メチル−ピリジン−４−イルアミノ）−ピリジン−２−イルメチル］−３−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−アクリルアミド；
（Ｅ）−Ｎ−（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イル）−Ｎ−［６−（３−メチル−ピリジン−４−イルアミノ）−ピリジン−２−イルメチル］−３−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−アクリルアミド；
（Ｅ）−Ｎ−［６−（３−フルオロ−ピリジン−４−イルアミノ）−ピリジン−２−イルメチル］−Ｎ−（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イル）−３−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−アクリルアミド；
（Ｅ）−Ｎ−（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イル）−Ｎ−［６−（ピリジン−４−イルアミノ）−ピリジン−２−イルメチル］−３−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−アクリルアミド；
（Ｅ）−Ｎ−（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イル）−Ｎ−［５−（メチル−ピリジン−４−イル−アミノ）−ピリジン−３−イルメチル］−３−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−アクリルアミド；
（Ｅ）−Ｎ−（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イル）−Ｎ−［５−（メチル−ピリジン−３−イル−アミノ）−ピリジン−３−イルメチル］−３−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−アクリルアミド；
（Ｅ）−Ｎ−（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イル）−Ｎ−｛５−［メチル−（２−メチル−ピリジン−４−イル）−アミノ］−ピリジン−３−イルメチル｝−３−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−アクリルアミド；
（Ｅ）−Ｎ−（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イル）−Ｎ−［５−（２−メチル−ピリジン−４−イルアミノ）−ピリジン−３−イルメチル］−３−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−アクリルアミド；
（Ｅ）−Ｎ−（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イル）−Ｎ−［５−（３−メチル−ピリジン−４−イルアミノ）−ピリジン−３−イルメチル］−３−（４−トリフルオロメ
チル−フェニル）−アクリルアミド；
（Ｅ）−Ｎ−［５−（３−フルオロ−ピリジン−４−イルアミノ）−ピリジン−３−イルメチル］−Ｎ−（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イル）−３−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−アクリルアミド；
（Ｅ）−Ｎ−（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イル）−Ｎ−［５−（ピリミジン−４−イルアミノ）−ピリジン−３−イルメチル］−３−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−アクリルアミド；
（Ｅ）−Ｎ−（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イル）−Ｎ−［５−（メチル−ピリジン−２−イル−アミノ）−ピリジン−３−イルメチル］−３−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−アクリルアミド；
（Ｅ）−Ｎ−（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イル）−Ｎ−［５−（ピリジン−４−イルアミノ）−ピリジン−３−イルメチル］−３−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−アクリルアミド；
（Ｅ）−Ｎ−（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イル）−Ｎ−［３−（メチル−ピリジン−４−イル−アミノ）−ベンジル］−３−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−アクリルアミド；
（Ｅ）−Ｎ−（１−ベンジル−ピペリジン−４−イル）−３−（４−イソプロポキシ−フェニル）−Ｎ−［４−（メチル−ピリジン−４−イル−アミノ）−ベンジル］−アクリルアミド；
（Ｅ）−Ｎ−（１−ベンジル−ピペリジン−４−イル）−３−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−フェニル）−Ｎ−［４−（メチル−ピリジン−４−イル−アミノ）−ベンジル］−アクリルアミド；
（Ｅ）−Ｎ−（１−ベンジル−ピペリジン−４−イル）−３−（４−ジフルオロメトキシ−フェニル）−Ｎ−［４−（メチル−ピリジン−４−イル−アミノ）−ベンジル］−アクリルアミド；
（Ｅ）−Ｎ−（１−ベンジル−ピペリジン−４−イル）−Ｎ−［４−（メチル−ピリジン−４−イル−アミノ）−ベンジル］−３−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−アクリルアミド；
（Ｅ）−Ｎ−（１−ベンジル−ピペリジン−４−イル）−３−（４−エチル−フェニル）−Ｎ−［４−（メチル−ピリジン−４−イル−アミノ）−ベンジル］−アクリルアミド；（Ｅ）−Ｎ−（１−ベンジル−ピペリジン−４−イル）−Ｎ−［４−（メチル−ピリジン−４−イル−アミノ）−ベンジル］−３−（４−プロポキシ−フェニル）−アクリルアミド；
（Ｅ）−Ｎ−（１−ベンジル−ピペリジン−４−イル）−３−（４−メトキシ−フェニル）−Ｎ−［４−（メチル−ピリジン−４−イル−アミノ）−ベンジル］−アクリルアミド；
（Ｅ）−Ｎ−（１−ベンジル−ピペリジン−４−イル）−３−（３−メトキシ−フェニル）−Ｎ−［４−（メチル−ピリジン−４−イル−アミノ）−ベンジル］−アクリルアミド；
（Ｅ）−Ｎ−（１−ベンジル−ピペリジン−４−イル）−３−（２−メトキシ−フェニル）−Ｎ−［４−（メチル−ピリジン−４−イル−アミノ）−ベンジル］−アクリルアミド；
（Ｅ）−Ｎ−（１−ベンジル−ピペリジン−４−イル）−３−（４−クロロ−フェニル）−Ｎ−［４−（メチル−ピリジン−４−イル−アミノ）−ベンジル］−アクリルアミド；（Ｅ）−Ｎ−（１−ベンジル−ピペリジン−４−イル）−３−（３−クロロ−フェニル）−Ｎ−［４−（メチル−ピリジン−４−イル−アミノ）−ベンジル］−アクリルアミド；（Ｅ）−Ｎ−（１−ベンジル−ピペリジン−４−イル）−３−（２−クロロ−フェニル）−Ｎ−［４−（メチル−ピリジン−４−イル−アミノ）−ベンジル］−アクリルアミド；（Ｅ）−Ｎ−（１−ベンジル−ピペリジン−４−イル）−３−（４−フルオロ−フェニル）−Ｎ−［４−（メチル−ピリジン−４−イル−アミノ）−ベンジル］−アクリルアミド
；
（Ｅ）−Ｎ−（１−ベンジル−ピペリジン−４−イル）−３−（３−フルオロ−フェニル）−Ｎ−［４−（メチル−ピリジン−４−イル−アミノ）−ベンジル］−アクリルアミド；
（Ｅ）−Ｎ−（１−ベンジル−ピペリジン−４−イル）−３−（２−フルオロ−フェニル）−Ｎ−［４−（メチル−ピリジン−４−イル−アミノ）−ベンジル］−アクリルアミド；
（Ｅ）−Ｎ−（１−ベンジル−ピペリジン−４−イル）−Ｎ−［４−（メチル−ピリジン−４−イル−アミノ）−ベンジル］−３−ｐ−トリル−アクリルアミド；
（Ｅ）−Ｎ−（１−ベンジル−ピペリジン−４−イル）−Ｎ−［４−（メチル−ピリジン−４−イル−アミノ）−ベンジル］−３−ｍ−トリル−アクリルアミド；
（Ｅ）−Ｎ−（１−ベンジル−ピペリジン−４−イル）−Ｎ−［４−（メチル−ピリジン−４−イル−アミノ）−ベンジル］−３−ｏ−トリル−アクリルアミド；
（Ｅ）−Ｎ−（１−ベンジル−ピペリジン−４−イル）−Ｎ−［４−（メチル−ピリジン−４−イル−アミノ）−ベンジル］−３−（６−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イル）−アクリルアミド；
（Ｅ）−Ｎ−（１−ベンジル−ピペリジン−４−イル）−３−（４−メタンスルフォニル−フェニル）−Ｎ−［４−（メチル−ピリジン−４−イル−アミノ）−ベンジル］−アクリルアミド；
（Ｅ）−Ｎ−（１−ベンジル−ピペリジン−４−イル）−３−（２，４−ジメチル−チアゾール−５−イル）−Ｎ−［４−（メチル−ピリジン−４−イル−アミノ）−ベンジル］−アクリルアミド；
（Ｅ）−Ｎ−（１−ベンジル−ピペリジン−４−イル）−３−（１，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−Ｎ−［４−（メチル−ピリジン−４−イル−アミノ）−ベンジル］−アクリルアミド；
（Ｅ）−Ｎ−（１−ベンジル−ピペリジン−４−イル）−Ｎ−［４−（メチル−ピリジン−４−イル−アミノ）−ベンジル］−３−（１，３，５−トリメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−アクリルアミド；
（Ｅ）−Ｎ−（３−ジメチルアミノ−プロピル）−Ｎ−［４−（２−メチル−ピリジン−４−イルアミノ）−ベンジル］−３−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−アクリルアミド；
（Ｅ）−３−（４−クロロ−フェニル）−Ｎ−（３−ジメチルアミノ−プロピル）−Ｎ−［４−（２−メチル−ピリジン−４−イルアミノ）−ベンジル］−アクリルアミド；
（Ｅ）−Ｎ−（１−シクロペンチル−ピペリジン−４−イル）−Ｎ−［６−（２−メチル−ピリジン−４−イルアミノ）−ピリジン−３−イルメチル］−３−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−アクリルアミド；
（Ｅ）−３−（４−クロロ−フェニル）−Ｎ−（１−シクロペンチル−ピペリジン−４−イル）−Ｎ−［６−（２−メチル−ピリジン−４−イルアミノ）−ピリジン−３−イルメチル］−アクリルアミド；
（Ｅ）−Ｎ−（１−シクロペンチル−ピペリジン−４−イル）−Ｎ−［５−（２−メチル−ピリジン−４−イルアミノ）−ピリジン−２−イルメチル］−３−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−アクリルアミド；
（Ｅ）−３−（４−クロロ−フェニル）−Ｎ−（１−シクロペンチル−ピペリジン−４−イル）−Ｎ−［５−（２−メチル−ピリジン−４−イルアミノ）−ピリジン−２−イルメチル］−アクリルアミド；
（Ｅ）−Ｎ−（１’−メチル−［１，４’］ビピペリジニル−４−イルメチル）−Ｎ−［４−（２−メチル−ピリジン−４−イルアミノ）−ベンジル］−３−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−アクリルアミド；
（Ｅ）−Ｎ−［４−（２−メチル−ピリジン−４−イルアミノ）−ベンジル］−Ｎ−（３−モルフォリン−４−イル−プロピル）−３−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−
アクリルアミド；
（Ｅ）−Ｎ−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−Ｎ−［４−（２−メチル−ピリジン−４−イルアミノ）−ベンジル］−３−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−アクリルアミド；
（Ｅ）−Ｎ−（４−ヒドロキシ−１−メチル−ピペリジン−４−イルメチル）−Ｎ−［４−（２−メチル−ピリジン−４−イルアミノ）−ベンジル］−３−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−アクリルアミド；
（Ｅ）−Ｎ−（２−ジメチルアミノ−エチル）−Ｎ−［４−（２−メチル−ピリジン−４−イルアミノ）−ベンジル］−３−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−アクリルアミド；
（Ｅ）−Ｎ−（１−ベンジル−ピペリジン−４−イル）−Ｎ−｛４−［メチル−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−アミノ］−ベンジル｝−３−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−アクリルアミド；
（Ｅ）−Ｎ−（１−ベンジル−ピペリジン−４−イル）−Ｎ−｛４−［メチル−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−アミノ］−ベンジル｝−３−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−アクリルアミド；
（Ｅ）−３−（４−シアノ−フェニル）−Ｎ−（１’−メチル−［１，４’］ビピペリジニル−４−イル）−Ｎ−［４−（メチル−ピリジン−４−イル−アミノ）−ベンジル］−アクリルアミド；
（Ｅ）−３−（４−クロロ−フェニル）−Ｎ−（１’−メチル−［１，４’］ビピペリジニル−４−イル）−Ｎ−［４−（メチル−ピリジン−４−イル−アミノ）−ベンジル］−アクリルアミド；
（Ｅ）−３−（４−ジフルオロメトキシ−フェニル）−Ｎ−（１’−メチル−［１，４’］ビピペリジニル−４−イル）−Ｎ−［４−（メチル−ピリジン−４−イル−アミノ）−ベンジル］−アクリルアミド；
（Ｅ）−Ｎ−（１’−メチル−［１，４’］ビピペリジニル−４−イル）−Ｎ−［４−（メチル−ピリジン−４−イル−アミノ）−ベンジル］−３−フェニル−アクリルアミド；（Ｅ）−Ｎ−（１’−メチル−［１，４’］ビピペリジニル−４−イル）−Ｎ−［４−（メチル−ピリジン−４−イル−アミノ）−ベンジル］−３−（６−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イル）−アクリルアミド；
（Ｅ）−Ｎ−（１−シクロペンチル−ピペリジン−４−イル）−Ｎ−｛４−［メチル−（２−メチル−ピリジン−４−イル）−アミノ］−ベンジル｝−３−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−アクリルアミド；
（Ｅ）−Ｎ−［４−（３−ジエチルアミノメチル−４−ヒドロキシ−フェニルアミノ）−ベンジル］−Ｎ−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−３−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−アクリルアミド；
（Ｅ）−Ｎ−（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イル）−Ｎ−［４−（２−メチル−ピリジン−４−イルアミノ）−ベンジル］−３−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−アクリルアミド；
（Ｅ）−Ｎ−（１’−メチル−［１，４’］ビピペリジニル−４−イルメチル）−Ｎ−［４−（メチル−ピリジン−４−イル−アミノ）−ベンジル］−３−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−アクリルアミド；
（Ｅ）−Ｎ−（１−シクロペンチル−ピペリジン−４−イルメチル）−Ｎ−［４−（メチル−ピリジン−４−イル−アミノ）−ベンジル］−３−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−アクリルアミド；
（Ｅ）−Ｎ−［１−（３−メチル−ブチル）−ピペリジン−４−イルメチル］−Ｎ−［４−（メチル−ピリジン−４−イル−アミノ）−ベンジル］−３−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−アクリルアミド；
（Ｅ）−Ｎ−（４−ジメチルアミノ−シクロヘキシル）−Ｎ−［４−（メチル−ピリジン−４−イル−アミノ）−ベンジル］−３−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−アク
リルアミド；
（Ｅ）−Ｎ−（４−ジメチルアミノ−シクロヘキシル）−Ｎ−［４−（メチル−ピリジン−４−イル−アミノ）−ベンジル］−３−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−アクリルアミド；
（Ｅ）−Ｎ−［４−（メチル−ピリジン−４−イル−アミノ）−ベンジル］−Ｎ−（４−ピロリジン−１−イル−シクロヘキシル）−３−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−アクリルアミド；
（Ｅ）−Ｎ−［４−（メチル−ピリジン−４−イル−アミノ）−ベンジル］−Ｎ−（４−ピロリジン−１−イル−シクロヘキシル）−３−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−アクリルアミド；
（Ｅ）−Ｎ−（１’−メチル−［１，４’］ビピペリジニル−４−イル）−Ｎ−［４−（ピリジン−４−カルボニル）−ベンジル］−３−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−アクリルアミド；
（Ｅ）−Ｎ−［１−（２−ジメチルアミノ−エチル）−ピペリジン−４−イル］−Ｎ−［４−（メチル−ピリジン−４−イル−アミノ）−ベンジル］−３−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−アクリルアミド；
（Ｅ）−Ｎ−（１−シクロペンチル−ピペリジン−４−イル）−Ｎ−［４−（２−メチル−ピリジン−４−イル）−ベンジル］−３−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−アクリルアミド；
（Ｅ）−Ｎ−（１−シクロペンチル−ピペリジン−４−イル）−Ｎ−（４−ピリジン−３−イル−ベンジル）−３−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−アクリルアミド；
（Ｅ）−Ｎ−（１−シクロペンチル−ピペリジン−４−イル）−Ｎ−（４−ピリジン−２−イル−ベンジル）−３−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−アクリルアミド；
（Ｅ）−Ｎ−（１−シクロペンチル−ピペリジン−４−イル）−Ｎ−［４−（４−イソプロピル−ピペラジン−１−イル）−ベンジル］−３−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−アクリルアミド；
（Ｅ）−Ｎ−（１−シクロペンチル−ピペリジン−４−イル）−Ｎ−［４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−ベンジル］−３−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−アクリルアミド；
（Ｅ）−Ｎ−（１−シクロペンチル−ピペリジン−４−イル）−Ｎ−［４−（２−メチル−チアゾール−５−イル）−ベンジル］−３−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−アクリルアミド；
（Ｅ）−Ｎ−（１−シクロペンチル−ピペリジン−４−イル）−Ｎ−［４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−ベンジル］−３−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−アクリルアミド；
（Ｅ）−Ｎ−（１−シクロペンチル−ピペリジン−４−イル）−Ｎ−（４−ピリミジン−２−イル−ベンジル）−３−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−アクリルアミド；（Ｅ）−Ｎ−（１−シクロペンチル−ピペリジン−４−イル）−Ｎ−（４−ピリミジン−５−イル−ベンジル）−３−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−アクリルアミド；（Ｅ）−Ｎ−（１−シクロペンチル−ピペリジン−４−イル）−Ｎ−［４−（３−ジメチルアミノ−プロポキシ）−ベンジル］−３−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−アクリルアミド；
（Ｅ）−Ｎ−（１−シクロペンチル−ピペリジン−４−イル）−Ｎ−（２−ピロリジン−１−イル−ピリジン−４−イルメチル）−３−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−アクリルアミド；
（Ｅ）−Ｎ−（１−シクロペンチル−ピペリジン−４−イル）−Ｎ−［４−（ピリジン−４−イルオキシ）−ベンジル］−３−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−アクリルアミド；
（Ｅ）−Ｎ−（１−シクロペンチル−ピペリジン−４−イル）−Ｎ−［４−（２，６−ジメチル−ピリジン−４−イルオキシ）−ベンジル］−３−（４−トリフルオロメチル−フ
ェニル）−アクリルアミド；
（Ｅ）−３−（４−クロロ−フェニル）−Ｎ−（２−ジメチルアミノ−１−メチル−エチル）−Ｎ−［４−（２−メチル−ピリジン−４−イルアミノ）−ベンジル］−アクリルアミド；及び
（Ｅ）−３−（４−クロロ−フェニル）−Ｎ−（１−シクロプロピル−ピペリジン−４−イル）−Ｎ−［４−（２−メチル−ピリジン−４−イルアミノ）−ベンジル］−アクリルアミド。
【００５４】
態様１）〜１３）のいずれか１つに従う式Ｉ及びＩＩの化合物及びそれらの薬学的に許容される塩は、医薬として、たとえば（特に経口等の）経腸又は（局所的適用又は吸入を含む）非経口投与用の医薬組成物の形態で使用することができ、マラリア感染症、又は睡眠病、シャーガス病、アメーバ症、ジアルジア症、トリコモナス症、トキソプラズマ症及びレーシュマニア症のようなその他の原虫疾患等の本明細書において言及した疾患、特にマラリアの予防及び／又は治療のため好適である。
【００５５】
医薬組成物の製造は、いずれの当業者にもよく知られた方法により（例えば、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ、Ｔｈｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ａｎｄ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｙ、２１ｓｔ  Ｅｄｉｔｉｏｎ（２００５）、Ｐａｒｔ  ５、「Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｍａｎｕｆａｃｔｕｒｉｎｇ」［Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ  Ｗｉｌｌｉａｍｓ  ＆  Ｗｉｌｋｉｎｓより出版］参照）、上記の式Ｉの化合物又はこれらの薬学的に許容される塩を、任意にその他の治療的に有益な物質と組み合わせて、適切な無毒の不活性な治療上適合性のある固体又は液体の担体材料、及び必要に応じて、通常の薬学的アジュバントと共に、製剤投与形態とすることにより遂行することができる。
【００５６】
態様の１つにおいて、本発明は、特にマラリアである本明細書において言及した疾患の治療又は予防方法であって、薬学的に活性な量の式Ｉの化合物を対象に投与することを有する方法に関する。
【００５７】
本発明の好ましい態様において、態様１）〜１３）のいずれか１つに従う化合物の投与量としては、１ｍｇから１０００ｍｇ／日の間、特に５ｍｇから５００ｍｇ／日の間、さらに２５ｍｇから４００ｍｇ／日の間、とりわけ５０ｍｇから２００ｍｇ／日の間が挙げられる。
【００５８】
いかなる疑義をも避けるために、化合物がある疾患の予防又は治療について有用であると記載されている場合には、そのような化合物は、同様に、特にマラリア等の本明細書において言及した当該疾患の予防又は治療のための医薬の製造における使用に適している。
【００５９】
また、態様１）〜１３）のいずれか１つに従う式Ｉの化合物又は上述の医薬組成物は、１又は２以上の治療上有用な他の物質、例えば、キノリン（例えば、キニーネ、クロロキン、アモジアキン、メフロキン、プリマキン及びタフェノキン）、過酸化物抗マラリア薬（例えば、アルテミシニン、アルテメーテル及びアルテスナート）、ピリメタミン−スルファドキシン抗マラリア薬（例えば、ファンシダール（登録商標））、ヒドロキシナフトキノン（たとえば、アトバクオン）、アクロリン型抗マラリア薬（たとえば、ピロナリジン（ｐｙｒｏｎａｒｉｄｉｎｅ））等の他の抗マラリア薬及びエチルスチバミン、ヒドロキシスチルバミジン、ペンタミジン、スチルバミジン、キナピラミン、ピューロマイシン（ｐｕｒｏｍｙｃｉｎｅ）、プロパミジン、ニフルチモクス（ｎｉｆｕｒｔｉｍｏｘ）、メラルソプロール、ニモラゾール（ｎｉｍｏｒａｚｏｌｅ）、ニフロキシム、アミニトロゾール（ａｍｉｎｉｔｒｏｚｏｌｅ）等の他の抗原虫薬と組み合わせて使用してもよい。
【００６０】
本発明はまた、任意に、１又は２以上の、前段落で言及したような他の治療上有用な物
質と組み合わせて使用するための、特にマラリア等の本明細書において言及した疾患の予防及び／又は治療のための医薬組成物の製造のための、態様１）〜１３）のいずれか１つに従う式Ｉの化合物又はその薬学的に許容される塩の使用に関する。
【００６１】
式Ｉの化合物の製造
式Ｉの化合物は、下記の方法により、実施例に記載された方法により、又は類似の方法により製造することができる。最適な反応条件は、使用される具体的な反応物質又は溶媒により変わるが、そのような条件は、当業者によるルーティンの最適化手順により決定することができる。本発明の式Ｉの化合物は、以下に概説した一般的反応シークエンスに従って製造することができ、明示的な他の記載がない限り、Ｒ１〜Ｒ１７、Ｘ及びＡは、式Ｉについて定義した通りである。
【００６２】
式Ｉの化合物は、スキーム１に記載した合成経路に従って製造することができる。すなわち、構造１の中間体は、ＥＤＣ、ＴＢＴＵ、ジイソプロピルカルボジイミド、ＨＡＴＵ、ＤＣＣ、Ｇｈｏｓｅｚ試薬等のカップリング試薬の存在下、ＮＥｔ３、ＤＩＰＥＡ又はピリジン等の塩基の存在下、市販の又は周知のカルボン酸２と縮合され、式Ｉの化合物を形成する。構造１の中間体は、ＮａＢＨ４又はＮａＢＨ（ＯＡｃ）３等の還元剤の存在下、アルデヒド３とアミン４の間の還元的アミノ化により製造される。アミン４が塩酸塩等の塩である場合には、還元的アミノ化の際にＮＥｔ３又はＤＩＰＥＡ等の塩基が添加される。
【００６３】
【化４】
2016516025.tif 000006
【００６４】
あるいは、式Ｉの化合物は、スキーム２に表すシークエンスに従って合成される。式Ｉの化合物は、Ｐｄ２（ｄｂａ）３等のパラジウム触媒、Ｘ−ｐｈｏｓ等のリガンド、ＮａＯｔＢｕ等の塩基及びジオキサン等の溶媒の存在下、構造５のブロミドとアミン６（式中、例えば、環Ａは、フェニレン又はピリジン−ジイルを表し、ＸはＮＲ４を表す。）の間のＢｕｃｈｗａｌｄ−Ｈａｒｔｗｉｇクロスカップリングにより得られる。アミン４とアルデヒド７の間の還元的アミノ化により、ＮａＢＨ４又はＮａＢＨ（ＯＡｃ）３等の還元剤の存在下、アミン８が得られる。アミン４が塩酸塩等の塩である場合には、還元的アミノ化の際にＮＥｔ３又はＤＩＰＥＡ等の塩基が添加される。アミン８は、ＥＤＣ、ＴＢＴＵ、ジイソプロピルカルボジイミド、ＨＡＴＵ、ＤＣＣ、Ｇｈｏｓｅｚ試薬等のカップリング試薬の存在下、ＮＥｔ３、ＤＩＰＥＡ又はピリジン等の塩基の存在下、市販の又は周知のカルボン酸２と縮合され、構造５の化合物を与える。
【００６５】
【化５】
2016516025.tif 000007
【００６６】
別の側面において、構造５のブロミドは、Ｎａ２ＣＯ３又はＫ３ＰＯ４等の塩基及びＰｄ（ＰＰｈ３）４又はＰｄ（ＯＡｃ）２等のパラジウム触媒及び（Ｓ）−Ｐｈｏｓの存在下、Ｓｕｚｕｋｉクロスカップリングにより、適宜なボロン酸又はボロン酸エステル誘導体９（式中、ＲＢは、水素又はピナコールを表し、ＲＣは、適宜な５又は６員のヘテロアリール基を表す。）と結合させることができ、式Ｉ−Ａの化合物（式中、Ｘは結合を表す。）を与える（スキーム３）。
【００６７】
【化６】
2016516025.tif 000008
【００６８】
さらなる側面において、式Ｉの化合物は、ＮａＨＢ（ＯＡｃ）３等の還元剤の存在下、構造１０のアミンと適宜なアルデヒド又はケトン１１の間の還元的アミノ化を介して得ることができる（スキーム４）。１１がケトンである場合には、Ｌｅｗｉｓ酸又はＡｃＯＨによる活性化が必要となる場合がある。構造１０の中間体は、当業者に知られた反応条件により中間体１２から保護基（ＰＧ）を除去した後に得られる。好ましくは、ＰＧはｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル等の基である。ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基は、酸性条件下で開裂する。化合物１２は、ＥＤＣ、ＴＢＴＵ、ジイソプロピルカルボジイミド、ＨＡＴＵ、ＤＣＣ、Ｇｈｏｓｅｚ試薬等のカップリング試薬の存在下、ＮＥｔ３、ＤＩＰＥＡ又はピリジン等の塩基の存在下、アミン１３と市販の又は周知のカルボン酸２の間の縮合により得られる。アミン１４（式中、Ｌは（Ｃ０−２）アルキルを表す。）とアルデヒド３の間の還元的アミノ化により、ＮａＢＨ４又はＮａＢＨ（ＯＡｃ）３等の還元剤の存在下、アミン１３を与える。アミン１４が塩酸塩等の塩である場合には、還元的アミノ化の際にＮＥｔ３又はＤＩＰＥＡ等の塩基が添加される。
【００６９】
【化７】
2016516025.tif 000009
【００７０】
市販されていない場合には、アルデヒド３は、スキーム５に従って製造することができる。ブロミド１５（式中、例えば、環Ａは、フェニレン又はピリジン−ジイルを表す。）は、Ｐｄ２（ｄｂａ）３等のパラジウム触媒、Ｘ−ｐｈｏｓ等のリガンド、ＮａＯｔＢｕ等の塩基及びジオキサン等の溶媒の存在下、アミン６とＢｕｃｈｗａｌｄ−Ｈａｒｔｗｉｇクロスカップリングを起こす。水とＴＨＦの混合物中、パラ−トルエンスルホン酸等の酸の存在下、得られた中間体１６を加熱することにより、アルデヒド３−Ａが生成する。
【００７１】
【化８】
2016516025.tif 000010
【００７２】
アミン４は、市販されており、当該技術分野において既知であり、又はスキーム６に従って得られる。
【００７３】
環状アミン１７は、ＮａＨＢ（ＯＡｃ）３等の還元剤の存在下、適宜なアルデヒド又はケトン１１と還元的アミノ化を起こし、保護アミン１８を与える。１１がケトンである場合には、Ｌｅｗｉｓ酸又はＡｃＯＨによる活性化が必要となる場合がある。アミン４−Ａは、当業者に知られた反応条件により化合物１８から保護基（ＰＧ）を除去した後に得られる。好ましくは、ＰＧは、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル等の基である。ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基は、酸性条件下で開裂する。
【００７４】
【化９】
2016516025.tif 000011
【００７５】
下記の実施例により本発明を説明する。全ての溶媒及び試薬は、特に断らない限り、商業的供給元から得られたままで使用される。すべての温度は摂氏度にて、そして圧力はｍｂａｒで記載する。特に断らない限り、反応は室温（ｒｔ）で行われる。混合物において、溶媒若しくは溶出液又は液体形態の試薬混合物の割合の関係は、特に断らない限り、体積関係で示す（ｖ／ｖ）。
【００７６】
式Ｉ又はＩＩの化合物が、特にエナンチオマー等の立体異性体の混合物の形態で得られる場合には常に、立体異性体は、当業者に知られた方法、例えばジアステレオマー塩の形成及び分離、又はＤａｉｃｅｌ  ＣｈｉｒａｌＰａｋ  ＡＤ−Ｈ（５μｍ）カラム、Ｄａｉｃｅｌ  ＣｈｉｒａｌＣｅｌ  ＯＤ−Ｈ（５μｍ）カラム、Ｄａｉｃｅｌ  ＣｈｉｒａｌＣｅｌ  ＯＤ（１０μｍ）カラム、Ｄａｉｃｅｌ  ＣｈｉｒａｌＰａｋ  ＩＡ（５μｍ）カラム、Ｄａｉｃｅｌ  ＣｈｉｒａｌＰａｋ  ＩＢ（５μｍ）カラム、Ｄａｉｃｅｌ  ＣｈｉｒａｌＰａｋ  ＩＣ（５μｍ）カラム又は（Ｒ，Ｒ）−Ｗｈｅｌｋ−０１（５μｍ）カラム等のキラル固定相上のＨＰＬＣを用いて分離することができる。キラルＨＰＬＣの典型的な条件は、溶出液Ａ（ＥｔＯＨ。トリエチルアミン及び／又はジエチルアミン等の塩基又はＴＦＡ等の酸の存在下又は非存在下で）及び溶出液Ｂ（ヘプタン）の無勾配混合物である。
【００７７】
実験の部
一般的条件：
分析用ＨＰＬＣ条件：
ＬＣ−ＭＳ−条件：Ａｎａｌｙｔｉｃａｌ．Ｐｕｍｐ：Ｗａｔｅｒｓ  Ａｃｑｕｉｔｙ  Ｂｉｎａｒｙ、Ｓｏｌｖｅｎｔ  Ｍａｎａｇｅｒ、ＭＳ：Ｗａｔｅｒｓ  ＳＱ  Ｄｅｔｅｃｔｏｒ、ＤＡＤ：Ａｃｑｕｉｔｙ  ＵＰＬＣ  ＰＤＡ  Ｄｅｔｅｃｔｏｒ、ＥＬＳＤ：Ａｃｑｕｉｔｙ  ＵＰＬＣ  ＥＬＳＤ。カラム：Ａｃｑｕｉｔｙ  ＵＰＬＣ  Ｃｏｌｕｍｎ  Ｍａｎａｇｅｒ内で６０℃に温度制御されたＷａｔｅｒｓ社製Ａｃｑｕｉｔｙ  ＵＰＬＣ  ＢＥＨ  Ｃ１８  １．７μｍ  ２．１ｘ５０ｍｍ。溶出液：Ａ：Ｈ２Ｏ＋０．０５％ギ酸又はＴＦＡ；Ｂ：ＭｅＣＮ＋０．０４５％ギ酸又はＴＦＡ；方法：勾配：２．０ｍｉｎに渡って２％Ｂ、９８％Ｂ。流速：１．０ｍＬ／ｍｉｎ。検出：ＵＶ２１４ｎｍ及びＥＬＳＤ並びにＭＳ、ｔＲはｍｉｎで示す。
【００７８】
ＬＣ−ＭＳ１ＦＡ：溶出液：Ａ：Ｈ２Ｏ＋０．０５％ギ酸；Ｂ：ＭｅＣＮ＋０．０４５％ギ酸。
【００７９】
ＬＣ−ＭＳ１ＴＦＡ：溶出液：Ａ：Ｈ２Ｏ＋０．０５％ＴＦＡ；Ｂ：ＭｅＣＮ＋０．０
４５％ＴＦＡ。
【００８０】
ＬＣ−ＭＳ２〜ＬＣ−ＭＳ４：
ＨＰＬＣ／ＭＳ分析は、Ｄｉｏｎｅｘ  Ｕｌｔｉｍａｔｅ  ３０００  ＲＳ  Ｐｈｏｔｏｄｉｏｄｅ  Ａｒｒａｙ  Ｄｅｔｅｃｔｏｒ、Ｄｉｏｎｅｘ  Ｕｌｔｉｍａｔｅ  ３０００ＲＳ  ポンプ及びＤｉｏｎｅｘ  ＭＳＱ＋質量分析計を備えたＵｌｔｉｍａｔｅ  ３０００ＲＳ  Ｄｉｏｎｅｘ  ＨＰＬＣ装置上で行う。
【００８１】
ＬＣ保持時間は、下記の溶出条件を用いて得られる：
−  ＬＣ−ＭＳ２：Ｗａｔｅｒｓ  Ｘ−Ｂｒｉｄｇｅ  Ｃ１８カラム（４．６ｘ３０ｍｍ、２．５μｍ、Ｗａｔｅｒｓ）上の分析ＨＰＬＣ；水／０．０４％ＴＦＡ（Ａ）及びＭｅＣＮ（Ｂ）の５％から９５％Ｂの１．５ｍｉｎに渡る直線勾配；流速４．５ｍＬ／ｍｉｎ、２１５ｎｍで検出。
【００８２】
−  ＬＣ−ＭＳ３：Ｗａｔｅｒｓ  Ｘ−Ｂｒｉｄｇｅ  Ｃ１８カラム（４．６ｘ３０ｍｍ、２．５μｍ、Ｗａｔｅｒｓ）上の分析ＨＰＬＣ；濃縮ＮＨ３水溶液（１．０ｍｌ／ｌ）（Ａ）及びＭｅＣＮ（Ｂ）の５％から９５％Ｂの１．５ｍｉｎに渡る直線勾配；流速４．５ｍＬ／ｍｉｎ、２１５ｎｍで検出。
【００８３】
−  ＬＣ−ＭＳ４：Ｚｏｒｂａｘ（登録商標）ＳＢ−ＡＱカラム（４．６×５０ｍｍ、３．５μｍ、Ａｇｉｌｅｎｔ）上の分析ＨＰＬＣ；水／０．０４％ＴＦＡ（Ａ）及びＭｅＣＮ（Ｂ）の５％から９５％Ｂの１．５ｍｉｎに渡る直線勾配；流速４．５ｍＬ／ｍｉｎ、２１５ｎｍで検出。
【００８４】
分取用ＨＰＬＣ条件：
分取用ＨＰＬＣ／ＭＳ精製は、Ｇｉｌｓｏｎ２１５オートサンプラー、Ｇｉｌｓｏｎ  ３３３／３３４ポンプ、Ｆｉｎｎｉｇａｎ  ＡＱＡ  ＭＳ検出器システム及びＤｉｏｎｅｘ
ＵＶ検出器を備えたＧｉｌｓｏｎ  ＨＰＬＣシステム上で、Ｗａｔｅｒｓ  Ｘｂｒｉｄｇｅ  Ｃ１８又はＷａｔｅｒｓ  Ａｔｌａｎｔｉｓカラムを用いて、水／ギ酸０．０２％（Ａ）及びＭｅＣＮ（Ｂ）（酸性条件）又は水／アンモニア０．０２％（Ａ）及びＭｅＣＮ（Ｂ）（塩基性条件）の直線勾配で行う。
【００８５】
フラッシュクロマトグラフィー
フラッシュクロマトグラフィーによる精製は、ＦｌｕｋａのＳｉＯ２  ６０（２３０−４００メッシュ、粒径４０−６３μｍ）を用いて行う。
【００８６】
Ｆｌａｓｈｍａｓｔｅｒによる精製は、Ｂｕｅｃｈｉシステム（Ｂｕｅｃｈｉ  Ｆｒａｃｔｉｏｎ  Ｃｏｌｌｅｃｔｏｒ  Ｃ−６６０、Ｂｕｅｃｈｉ  Ｐｕｍｐ  Ｍａｎａｇｅｒ  Ｃ−６１５、Ｂｕｅｃｈｉ  Ｐｕｍｐ  Ｍｏｄｕｌｅ  Ｃ−６０５）を用いて行う。
【００８７】
（この項において、及び明細書の上記の部分において使用される）略語：
Ａｃ              アセチル
ＡｃＯＥｔ        酢酸エチル
ＡｃＯＨ          酢酸
ａｑ．            水溶液
Ａｒ              アルゴン
Ｂｏｃ            ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル
ＣＣ              シリカゲルのカラムクロマトグラフィー
ｃｏｍｂ．        合わせた
ｃｏｎｃ．        濃縮した
ＤＢＵ            １，８−ジアザビシクロ［５．４．０．］ウンデカ−７−エン
ＤＣＣ            １，３−ジシクロヘキシルカルボジイミド
ＤＣＭ            ジクロロメタン
ＤＩＰＥＡ        Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン
ＤＭＡ            ジメチルアセタミド
ＤＭＦ            Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド
ＤＭＳＯ          ジメチルスルホキシド
ＥＤＣ            １−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド
ＥｔＯＨ          エタノール
ＨＡＴＵ          Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，
Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート
Ｈｅｐｔ          ヘプタン
ＨＯＡＴ          ７−アザ−１−ヒドロキシベンゾトリアゾール
ＨＰＬＣ          高圧液体クロマトグラフィー
ＬＣ−ＭＳ        液体クロマトグラフィー−質量分析
Ｍ                モル濃度［ｍｏｌ  Ｌ−１］
ＭｅＣＮ          アセトニトリル
ＭｅＯＨ          メタノール
ｍｉｎ            分
ＭＳ              質量分析法
Ｎ                溶液の規定度
ｏｒｇ．          有機
Ｐｄ２（ｄｂａ）３  トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）
ｐｒｅｐ．        分取用
ｑｕａｎｔ．      定量的
ｒ．ｔ．          室温
ＲＴ              保持時間
ｓａｔ．          飽和した
Ｓｉ−ＤＣＣ      ポリマー支持１，３−ジシクロヘキシルカルボジイミド
ＳＫ−ＣＣ０２−Ａ  クロロ−２−（ジメチルアミノメチル）−フェロセン−
１−イル−（ジノルボルニルホスフィン）パラジウム
ｓｏｌｎ．        溶液
Ｓ−Ｐｈｏｓ      ２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，６’−
ジメトキシビフェニル
ＴＢＴＵ          Ｏ−（ベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−
テトラメチルウロニウム
ＴＦＡ            トリフルオロ酢酸
ＴＨＦ            テトラヒドロフラン
ＵＶ              紫外線
Ｖｉｓ            可視
Ｘ−Ｐｈｏｓ      ２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，４’，６’−
トリイソプロピルビフェニル
【００８８】
一般的方法及び実施例
以下の実施例は、本発明の化合物の製造を説明するが、その範囲を限定するものではまったくない。まず、式Ｉの実施例化合物の合成を説明し、次いで、中間体及び出発物質の合成を説明する。実験の部において一般的構造１、２、３等が用いられる場合は、いかなる場合も、式Ｉの化合物の製造に係る上記一般的記述における各構造を意味する。（±）が付記される化合物は、ラセミ体混合物として製造される。
【００８９】
式Ｉの化合物の製造のための一般的方法：
Ｂｏｃ脱保護
４−｛［４−（メチル−ピリジン−４−イル−アミノ）−ベンジル］−［（Ｅ）−３−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−アクリロイル］−アミノ｝−ピペリジン−１−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル（２．５７ｇ、４．３３ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ．）をＤＣＭ（１００ｍＬ）中に溶解した氷冷溶液に、４Ｍ  ＨＣｌのジオキサン溶液（１０ｍＬ）を添加した。得られた溶液をｒ．ｔ．にて４時間撹拌した。反応混合物を真空濃縮した。残渣を分取用（ｐｒｅｐ．）ＨＰＬＣ  カラム：Ｘ−ｂｒｉｄｇｅ、３０ｘ７５ｍｍ、１０μｍ、ＵＶ／ＭＳ、塩基性条件）で精製し、真空濃縮した。
【００９０】
対応するＢｏｃ−保護アミン１２を出発物質として用いて、上記の方法に従って製造した式Ｉの化合物の実施例を下記の表１に記載する。
【００９１】
【表１】
2016516025.tif 000012
【００９２】
還元的アミノ化
方法Ａ：（Ｅ）−Ｎ−［４−（メチル−ピリジン−４−イル−アミノ）−ベンジル］−Ｎ−ピペリジン−４−イル−３−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−アクリルアミド（５７ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ．）及び４−トリフルオロメチルベンズアルデヒド（３５ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ、２．０ｅｑ．）をＤＣＭ／ＭｅＯＨ  １：１（１ｍＬ）中に溶解したものに、酢酸（６μＬ、０．１ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ．）を添加した。混合物をｒ．ｔ．にて３０ｍｉｎ撹拌し、次いで、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（４２ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ、２．０ｅｑ．）を添加した。混合物をｒ．ｔ．にて２１時間撹拌した。飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（０．５ｍＬ）を添加し、そして混合物をｒ．ｔ．にて３０ｍｉｎ撹拌した。混合物を真空濃縮した。残渣をＤＣＭと水の間で分画した。層を分離し、水相をＤＣＭで抽出した。有機相を合わせたものを真空濃縮した。残渣を分取用（ｐｒｅｐ．）ＨＰＬＣ  カラム：Ｘ−ｂｒｉｄｇｅ、３０ｘ７５ｍｍ、１０μｍ、ＵＶ／ＭＳ、塩基性条件）で精製し、真空濃縮した。
【００９３】
対応する構造１０のアミン及び対応するアルデヒド又はケトン１１を出発物質として用いて、上記の方法に従って製造した式Ｉの化合物の実施例を下記の表２に記載する。
【００９４】
【表２】
2016516025.tif 000013
【００９５】
【表３】
2016516025.tif 000014
【００９６】
【表４】
2016516025.tif 000015
【００９７】
方法Ｂ：（Ｅ）−Ｎ−［４−（２−メチル−ピリジン−４−イルアミノ）−ベンジル］−Ｎ−ピペリジン−４−イル−３−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−アクリルアミド（５０ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ．）をＤＣＭ（１ｍＬ）中に溶解したものに、シクロプロパンカルボキシアルデヒド（７ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ．）を添加した。混合物をｒ．ｔ．にて２０ｍｉｎ撹拌した。トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（４２ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ、２．０ｅｑ．）を添加した。混合物をｒ．ｔ．にて２時間撹拌した。飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（１ｍＬ）及びＤＣＭ（１ｍＬ）を添加した。得られた混合物をｒ．ｔ．にて３０ｍｉｎ撹拌した。層を分離し、水相をＤＣＭ（５ｘ１ｍＬ）で抽出した。有機相を合わせたものを真空濃縮した。残渣を分取用（ｐｒｅｐ．）ＨＰＬＣ（カラム：Ｘ−ｂｒｉｄｇｅ、３０ｘ７５ｍｍ、１０μｍ、ＵＶ／ＭＳ、塩基性条件）で精製し、真空濃縮した。
【００９８】
対応する構造１０のアミン及び対応するアルデヒド又はケトン１１を出発物質として用いて、上記の方法に従って製造した式Ｉの化合物の実施例を下記の表３に記載する。
【００９９】
【表５】
2016516025.tif 000016
【０１００】
【表６】
2016516025.tif 000017
【０１０１】
【表７】
2016516025.tif 000018
【０１０２】
方法Ｃ：３−ジメチルアミノメチル−４−ヒドロキシ−ベンズアルデヒド（２２ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ．）をアセトニトリル（１．０ｍＬ）中に溶解したものに、（Ｅ）−Ｎ−［４−（２−メチル−ピリジン−４−イルアミノ）−ベンジル］−Ｎ−ピペリジン−４−イル−３−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−アクリルアミド（６０ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ．）をアセトニトリル／ＤＭＦ  １：１（２ｍＬ）中に溶解したものを添加した。トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（３９ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ、１．５ｅｑ．）を少しずつ添加し、反応混合物をｒ．ｔ．にて１８時間撹拌した。３−ジメチルアミノメチル−４−ヒドロキシ−ベンズアルデヒド（２２ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ．）及びトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（５１ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ、２．０ｅｑ．）を添加した。混合物をｒ．ｔ．にて１８時間撹拌した。得られた懸濁液をろ過し、ろ液を分取用（ｐｒｅｐ．）ＨＰＬＣ（カラム：Ｗａｔｅｒｓ  Ｘ−Ｂｒｉｄｇｅ、３０ｘ７５ｍｍ、１０μｍ、ＵＶ／ＭＳ、塩基性条件）で精製し、真空濃縮した。
【０１０３】
対応する構造１０のアミン及び対応するアルデヒド１１を出発物質として用いて、上記の方法に従って製造した式Ｉの化合物の実施例を下記の表４に記載する。
【０１０４】
【表８】
2016516025.tif 000019
【０１０５】
方法Ｄ：（Ｅ）−Ｎ−［４−（メチル−ピリジン−４−イル−アミノ）−ベンジル］−Ｎ−（Ｓ）−ピペリジン−３−イル−３−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−アクリルアミド（４２ｍｇ、０．０８５ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ．）をアセトニトリル（１ｍＬ）中に溶解したものに、Ｎ−メチル−４−ピペリドン（１０μＬ、０．０７９ｍｍｏｌ、０．９ｅｑ．）を添加した。反応混合物をｒ．ｔ．にて２時間撹拌した。トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（２５ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ、１．４ｅｑ．）を少しずつ添加し、そして反応混合物をｒ．ｔ．にて１８時間撹拌した。混合物をＩｓｏｌｕｔｅ  Ｈ−ＮＭを通してろ過し、分取用（ｐｒｅｐ．）ＨＰＬＣ（カラム：Ｗａｔｅｒｓ  Ｘ−Ｂｒｉｄｇｅ、３０ｘ７５ｍｍ、１０μｍ、ＵＶ／ＭＳ、酸性条件）で精製し、真空濃縮した。
【０１０６】
対応する構造１０のアミン及び対応するアルデヒド又はケトン１１を出発物質として用いて、上記の方法に従って製造した式Ｉの化合物の実施例を下記の表５に記載する。
【０１０７】
【表９】
2016516025.tif 000020
【０１０８】
【表１０】
2016516025.tif 000021
【０１０９】
【表１１】
2016516025.tif 000022
【０１１０】
方法Ｅ：（Ｅ）−Ｎ−［４−（メチル−ピリジン−４−イル−アミノ）−ベンジル］−Ｎ−（Ｓ）−ピペリジン−３−イル−３−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−アクリルアミド（５０ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ．）をＭｅＣＮ（２ｍＬ）中に溶
解したものに、アセトアルデヒド（６μＬ、０．１０ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ．）を添加した。混合物をｒ．ｔ．にて２時間撹拌した。トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（３２ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ、１．５ｅｑ．）を添加した。混合物をｒ．ｔ．にて１８時間撹拌した。反応混合物を真空濃縮し、そして残渣を分取用（ｐｒｅｐ．）ＨＰＬＣ（カラム：Ｗａｔｅｒｓ、Ｘ−Ｂｒｉｄｇｅ、３０ｘ７５ｍｍ、１０μｍ、ＵＶ／ＭＳ、塩基性条件）で精製し、真空濃縮した。
【０１１１】
対応する構造１０のアミン及び対応するアルデヒド又はケトン１１を出発物質として用いて、上記の方法に従って製造した式Ｉの化合物の実施例を下記の表６に記載する。
【０１１２】
【表１２】
2016516025.tif 000023
【０１１３】
実施例８４：（±）−（Ｅ）−Ｎ−［１−（２−メトキシ−１−メチル−エチル）−ピペリジン−４−イル］−Ｎ−［４−（２−メチル−ピリジン−４−イルアミノ）−ベンジル］−３−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−アクリルアミド
（Ｅ）−Ｎ−［４−（２−メチル−ピリジン−４−イルアミノ）−ベンジル］−Ｎ−ピペリジン−４−イル−３−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−アクリルアミド（５９ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ、１．２ｅｑ．）をＤＣＭ（１ｍＬ）中に溶解したものに、メトキシアセトン（９ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ．）及びＡｃＯＨ（６μＬ、０．１０ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ．）を添加した。混合物をｒ．ｔ．にて１時間撹拌した。トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（４２ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ、２．０ｅｑ．）を添加した。混合物をｒ．ｔ．にて２時間撹拌した。飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（１ｍＬ）及びＤＣＭ（１ｍＬ）を添加した。得られた混合物をｒ．ｔ．にて３０ｍｉｎ撹拌した。層を分離し、水相をＤＣＭ（５ｘ１ｍＬ）で抽出した。有機相を合わせたものを真空濃縮した。残渣を分取用（ｐｒｅｐ．）ＨＰＬＣ（カラム：Ｘ−Ｂｒｉｄｇｅ、３０ｘ７５ｍｍ、１０μｍ、ＵＶ／ＭＳ、塩基性条件）で精製し、真空濃縮した。ＬＣ−ＭＳ１ＴＦＡ：ｔＲ＝０．７３ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋＝５６７．４。
【０１１４】
Ｂｕｃｈｗａｌｄクロスカップリング
方法Ａ：（Ｅ）−Ｎ−（４−ブロモ−ベンジル）−Ｎ−（１−シクロペンチル−ピペリジン−４−イル）−３−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−アクリルアミド（１６１ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ、１．００ｅｑ．）をジオキサン（１．５ｍＬ）中に溶解したものに、４−アミノ−２−メチルキノリン（４８ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ、１．００ｅｑ．）及びナトリウム  ｔｅｒｔ−ブトキシド（４３ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ、１．５０ｅｑ．）を添加した。溶液をＮ２で１５ｍｉｎ脱気した。溶液を１０５℃に加熱した。Ｐｄ触
媒Ｓｏｌｖｉａｓ  ＳＫ−ＣＣ０２−Ａ（９ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ、０．０５ｅｑ．）を予めＮ２で脱気したジオキサン（１ｍＬ）中に溶解したものを、加熱した反応混合物に添加した。反応物を１０５℃に１８時間加熱した。反応混合物をｒ．ｔ．に冷却し、セライトを通してろ過した。セライトをジオキサンでリンスし、ろ液を真空濃縮した。残渣を分取用（ｐｒｅｐ．）ＨＰＬＣ（カラム：Ｗａｔｅｒｓ、Ｘ−Ｂｒｉｄｇｅ、３０ｘ７５ｍｍ、１０μｍ、ＵＶ／ＭＳ、塩基性条件）で精製し、真空濃縮した。
【０１１５】
対応するアミン６及び対応する構造５のブロミドを出発物質として用いて、上記の方法に従って製造した式Ｉの化合物の実施例を下記の表７に記載する。
【０１１６】
【表１３】
2016516025.tif 000024
【０１１７】
【表１４】
2016516025.tif 000025
【０１１８】
方法Ｂ：（Ｅ）−Ｎ−（６−ブロモ−ピリジン−３−イルメチル）−Ｎ−（１−シクロペンチル−ピペリジン−４−イル）−３−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−アクリルアミド（１００ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ、１．００ｅｑ．）、ナトリウム  ｔｅｒｔ−ブトキシド（２２ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ、１．２５ｅｑ．）及び４−アミノピリジン（１８ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ、１．００ｅｑ．）をジオキサン（１．５ｍＬ）中に溶解
したものを、Ｎ２で１５ｍｉｎ脱気した後、Ｘ−Ｐｈｏｓ（９ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ、０．１０ｅｑ）及びトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（８．５ｍｇ、０．０１ｍｍｏｌ、０．０５ｅｑ）を添加した。反応混合物を再度Ｎ２で１５ｍｉｎ脱気し、次いで、１０５℃にて１８時間撹拌した。反応をｒ．ｔ．に冷却し、セライトを通してろ過した。ろ液を真空濃縮した。残渣を分取用（ｐｒｅｐ．）ＨＰＬＣ（カラム：Ｗａｔｅｒｓ、Ｘ−Ｂｒｉｄｇｅ、３０ｘ７５ｍｍ、１０μｍ、ＵＶ／ＭＳ、塩基性条件）で精製し、真空濃縮した。
【０１１９】
対応するアミン６及び対応する構造５のブロミドを出発物質として用いて、上記の方法に従って製造した式Ｉの化合物の実施例を下記の表８に記載する。
【０１２０】
【表１５】
2016516025.tif 000026
【０１２１】
【表１６】
2016516025.tif 000027
【０１２２】
方法Ｃ：（Ｅ）−Ｎ−（３−ブロモ−ベンジル）−Ｎ−（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イル）−３−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−アクリルアミド（５１ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ、１．００ｅｑ．）及びメチル−（２−メチル−ピリジン−４−イル）−アミン（１５ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ、１．２ｅｑ．）をジオキサン（１ｍＬ）中に溶解したものに、Ａｒ下、トリス（ジベンジリデンアセトン）−ジパラジウム（０）（
４．６ｍｇ、０．００５ｍｍｏｌ、０．０５ｅｑ．）、Ｘ−Ｐｈｏｓ（４．８ｍｇ、０．０１ｍｍｏｌ、０．１０ｅｑ．）及びｔＢｕＯＮａ（１４ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ、１．４０ｅｑ．）を順番に添加した。混合物を１０５℃にて３時間撹拌し、そしてさらにｒ．ｔ．にて１８時間撹拌した。混合物を中性アルミナを通してろ過し、ろ液を真空濃縮した。残渣を分取用（ｐｒｅｐ．）ＨＰＬＣ（カラム：Ｗａｔｅｒｓ、Ｘ−Ｂｒｉｄｇｅ、３０ｘ７５ｍｍ、１０μｍ、ＵＶ／ＭＳ、酸性条件）で精製し、真空濃縮した。
【０１２３】
対応するアミン６及び対応する構造５のブロミドを出発物質として用いて、上記の方法に従って製造した式Ｉの化合物の実施例を下記の表９に記載する。
【０１２４】
【表１７】
2016516025.tif 000028
【０１２５】
【表１８】
2016516025.tif 000029
【０１２６】
【表１９】
2016516025.tif 000030
【０１２７】
アミドカップリング
方法Ａ：（２Ｅ）−３−［４−（プロパン−２−イルオキシ）フェニル］プロパ−２−エノン酸（２１ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ．）、｛４−［（１−ベンジル−ピペリジン−４−イルアミノ）−メチル］−フェニル｝−メチル−ピリジン−４−イル−アミン（３９ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ．）及びＨＯＡＴ（１６ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ、１．２ｅｑ．）をＤＭＦ（１ｍＬ）中に溶解したものに、Ｓｉ−ＤＣＣ（３００ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ、３．０ｅｑ．）を添加した。反応物を５０℃にて４時間撹拌した。混合物をｒ．ｔ．に冷却し、ＰＩ−ＨＣＯ３（９７ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ、２．０ｅｑ．）及びＰＩ−ＤＥＴＡ（３８ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ、３．０ｅｑ．）を添加した。混合物をｒ．ｔ．にて２時間撹拌し、次いで、ろ過した。固形物をＤＣＭ／ＭｅＯＨ
１：１でリンスした。ろ液を真空濃縮し、そして残渣を分取用（ｐｒｅｐ．）ＨＰＬＣ（カラム：Ｗａｔｅｒｓ、Ｘ−Ｂｒｉｄｇｅ、３０ｘ７５ｍｍ、１０μｍ、ＵＶ／ＭＳ、塩基性条件）で精製し、真空濃縮した。
【０１２８】
対応する構造１のアミン及び対応する酸２を出発物質として用いて、上記の方法に従って製造した式Ｉの化合物の実施例を下記の表１０に記載する。
【０１２９】
【表２０】
2016516025.tif 000031
【０１３０】
【表２１】
2016516025.tif 000032
【０１３１】
【表２２】
2016516025.tif 000033
【０１３２】
方法Ｂ：４−（トリフルオロメチル）桂皮酸（４０ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ．）をＤＭＦ（１ｍＬ）中に懸濁したものに、ＤＩＰＥＡ（９５μＬ、０．５５ｍｍｏｌ、３．０ｅｑ．）及びＴＢＴＵ（７１ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ、１．２ｅｑ．）を順番に添加した。得られた溶液をｒ．ｔ．にて３０ｍｉｎ撹拌した。Ｎ，Ｎ−ジメチル−Ｎ’−［４−（２−メチル−ピリジン−４−イルアミノ）−ベンジル］−プロパン−１，３−ジアミン（５５ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ．）をＤＭＦ（１ｍＬ）中に溶解したものを添加し、得られた混合物をｒ．ｔ．にて１８時間撹拌した。反応混合物を分取用（ｐｒｅｐ．）ＨＰＬＣ（カラム：Ｗａｔｅｒｓ、Ｘ−Ｂｒｉｄｇｅ、３０ｘ７５ｍｍ、１０μｍ、ＵＶ／ＭＳ、塩基性条件）で精製し、真空濃縮した。
【０１３３】
対応する構造１のアミン及び対応する酸２を出発物質として用いて、上記の方法に従って製造した式Ｉの化合物の実施例を下記の表１１に記載する。
【０１３４】
【表２３】
2016516025.tif 000034
【０１３５】
【表２４】
2016516025.tif 000035
【０１３６】
【表２５】
2016516025.tif 000036
【０１３７】
方法Ｃ：４−（トリフルオロメチル）桂皮酸（３０ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ．）をＤＣＭ（１ｍＬ）中に溶解したものに、Ｎ−エチルジイソプロピルアミン（７１μＬ、０．４２ｍｍｏｌ、３．０ｅｑ．）及びＴＢＴＵ（４５ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ．）を順番に添加した。得られた溶液をｒ．ｔ．にて１時間撹拌した。メチル−（４−｛［（１’−メチル−［１，４’］ビピペリジニル−４−イルメチル）−アミノ］−メチル｝−フェニル）−ピリジン−４−イル−アミン（５７ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ．）の溶液を添加し、得られた混合物をｒ．ｔ．にて１８時間撹拌した。混合物を真空濃縮し、残渣を分取用（ｐｒｅｐ．）ＨＰＬＣ（カラム：Ｗａｔｅｒｓ、Ｘ−Ｂｒｉｄｇｅ、３０ｘ７５ｍｍ、１０μｍ、ＵＶ／ＭＳ、塩基性条件）で精製し、真空濃縮した。
【０１３８】
対応する構造１のアミン及び対応する酸２を出発物質として用いて、上記の方法に従って製造した式Ｉの化合物の実施例を下記の表１２に記載する。
【０１３９】
【表２６】
2016516025.tif 000037
【０１４０】
実施例１９５：（Ｅ）−Ｎ−［１−（２−ジメチルアミノ−エチル）−ピペリジン−４−イル］−Ｎ−［４−（メチル−ピリジン−４−イル−アミノ）−ベンジル］−３−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−アクリルアミド  ギ酸塩
４−（トリフルオロメチル）桂皮酸（２９ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ．）をＤＣＭ（１．５ｍＬ）中に溶解したものに、Ｎ−エチルジイソプロピルアミン（６９μＬ、０．４０ｍｍｏｌ、３．０ｅｑ．）及びＴＢＴＵ（４３ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ．）を順番に添加した。得られた溶液をｒ．ｔ．にて１時間撹拌した。（４−｛［１
−（２−ジメチルアミノ−エチル）−ピペリジン−４−イルアミノ］−メチル｝−フェニル）−メチル−ピリジン−４−イル−アミン（４９ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ．）の溶液を添加し、得られた混合物をｒ．ｔ．にて１８時間撹拌した。混合物を真空濃縮し、残渣を分取用（ｐｒｅｐ．）ＨＰＬＣ（カラム：Ｗａｔｅｒｓ、Ｘ−Ｂｒｉｄｇｅ、３０ｘ７５ｍｍ、１０μｍ、ＵＶ／ＭＳ、酸性条件）で精製し、真空濃縮した。ＬＣ−ＭＳ１ＴＦＡ：ｔＲ＝０．６４ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋＝５６６．５。
【０１４１】
Ｓｕｚｕｋｉクロス−カップリング
テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（１０．４ｍｇ、０．０１ｍｍｏｌ、０．０５ｅｑ．）及び（Ｅ）−Ｎ−（４−ブロモ−ベンジル）−Ｎ−（１−シクロペンチル−ピペリジン−４−イル）−３−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−アクリルアミド（９６ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ、１．００ｅｑ．）を、アセトニトリル（１ｍＬ）中に懸濁した。懸濁液をＮ２で１５ｍｉｎ脱気した。次いで、脱気した０．４Ｍ  Ｎａ２ＣＯ３水溶液（２．２５ｍＬ、０．９０ｍｍｏｌ、５．００ｅｑ．）及び２−メチルピリジン−４−ボロン酸（２６ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ、１．００ｅｑ．）を順番に添加した。反応混合物をＮ２で５ｍｉｎ脱気した。反応混合物を７０℃にて１８時間撹拌した。反応混合物をｒ．ｔ．に冷却し、セライトを通してろ過した。ろ液を濃縮し、残渣を分取用（ｐｒｅｐ．）ＨＰＬＣ（カラム：Ｗａｔｅｒｓ、Ｘ−Ｂｒｉｄｇｅ、３０ｘ７５ｍｍ、１０μｍ、ＵＶ／ＭＳ、塩基性条件）で精製し、真空濃縮した。
【０１４２】
対応するボロン酸を出発物質として用いて、上記の方法に従って製造した式Ｉの化合物の実施例を下記の表１３に記載する。
【０１４３】
【表２７】
2016516025.tif 000038
【０１４４】
還元的アミノ化及びそれに続くアミドカップリング
方法Ａ：１−シクロペンチルピペリジン−４−アミン  塩酸塩（４８ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ．）、４−（４−イソプロピルピペラジン−１−イル）ベンズアルデヒド（２２ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ、０．９ｅｑ．）及びＤＩＰＥＡ（０．１ｍＬ、０．６０ｍｍｏｌ、３．０ｅｑ．）をＤＣＭ（７ｍＬ）中に溶解したものを、ｒ．ｔ．にて１０ｍｉｎ撹拌した後、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（８５ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ、２．０ｅｑ．）を添加した。得られた混合物をｒ．ｔ．にて１８時間撹拌した。飽和ＮａＨＣＯ３水溶液を添加し、得られた混合物をｒ．ｔ．にて３０ｍｉｎ撹拌した。層
を分離し、有機相を真空濃縮した。
【０１４５】
残渣をＤＭＦ（１．５ｍＬ）中に溶解したものに、４−（トリフルオロメチル）桂皮酸（４３ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ．）及び４−（ジメチルアミノ）ピリジン（３７ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ、１．５ｅｑ．）をＤＭＦ（０．５ｍＬ）中に溶解したものを添加した。ＥＤＣ（３８ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ．）を添加し、得られた混合物をｒ．ｔ．にて６０時間撹拌した。混合物を分取用（ｐｒｅｐ．）ＨＰＬＣ（カラム：Ｗａｔｅｒｓ、Ｘ−Ｂｒｉｄｇｅ、３０ｘ７５ｍｍ、１０μｍ、ＵＶ／ＭＳ、塩基性条件）で精製し、真空濃縮した。
【０１４６】
対応するアミン４（又は対応する塩）及び対応するアルデヒドを出発物質として用いて、上記の方法に従って製造した式Ｉの化合物の実施例を下記の表１４に記載する。
【０１４７】
【表２８】
2016516025.tif 000039
【０１４８】
方法Ｂ：１−シクロペンチルピペリジン−４−アミン  塩酸塩（８０ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ．）、４−（ピリジン−４−イルオキシ）−ベンズアルデヒド（６６ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ．）及びＤＩＰＥＡ（０．１７ｍＬ、１．００ｍｍｏｌ、３．０ｅｑ．）をＤＣＭ（７ｍＬ）中に溶解したものを、ｒ．ｔ．にて１０ｍｉｎ撹拌した後、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（１４１ｍｇ、０．６６ｍｍｏｌ、２．０ｅｑ．）を添加した。得られた混合物をｒ．ｔ．にて１８時間撹拌した。飽和ＮａＨＣＯ３水溶液を添加し、得られた混合物をｒ．ｔ．にて３０ｍｉｎ撹拌した。層を分離し、有機相を真空濃縮した。
【０１４９】
４−（トリフルオロメチル）桂皮酸（７２ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ．）をＤＭＦ（１．０ｍＬ）中に溶解したものに、ＤＩＰＥＡ（８５μＬ、０．５０ｍｍｏｌ、１．５ｅｑ．）及びＨＡＴＵ（１５１ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ、１．２ｅｑ．）を順番に添加した。混合物をｒ．ｔ．にて１５ｍｉｎ撹拌した。先の残渣をＤＭＦ（１．０ｍＬ）中に溶解したものを添加し、そして反応混合物をｒ．ｔ．にて１８時間撹拌した。混合物を分取用（ｐｒｅｐ．）ＨＰＬＣ（カラム：Ｗａｔｅｒｓ、Ｘ−Ｂｒｉｄｇｅ、３０ｘ７５ｍｍ、１０μｍ、ＵＶ／ＭＳ、塩基性条件）で精製し、真空濃縮した。
【０１５０】
対応するアミン４（又は対応する塩）及び対応するアルデヒドを出発物質として用いて、上記の方法に従って製造した式Ｉの化合物の実施例を下記の表１５に記載する。
【０１５１】
【表２９】
2016516025.tif 000040
【０１５２】
方法Ｃ：１−ジメチルアミノ−２−プロピルアミン（３１ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ．）、４−（２−メチル−ピリジン−４−イルアミノ）−ベンズアルデヒド（６４ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ．）及びＤＩＰＥＡ（５１μＬ、０．３０ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ．）をＤＣＭ（２ｍＬ）中に溶解したものを、ｒ．ｔ．にて１０ｍｉｎ撹拌した後、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（１２７ｍｇ、０．６０ｍｍｏｌ、２．０ｅｑ．）を添加した。得られた混合物をｒ．ｔ．にて１８時間撹拌した。飽和ＮａＨＣＯ３水溶液を添加し、得られた混合物をｒ．ｔ．にて３０ｍｉｎ撹拌した。層を分離し、有機相を真空濃縮した。
【０１５３】
残渣をＤＭＦ（１．０ｍＬ）中に溶解したものに、４−クロロ桂皮酸（６６ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ、１．２ｅｑ．）及び４−（ジメチルアミノ）ピリジン（５５ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ、１．５ｅｑ．）をＤＭＦ（１．０ｍＬ）中に溶解したものを添加した。ＥＤＣ（５８ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ．）を添加し、得られた混合物をｒ．ｔ．にて６０時間撹拌した。混合物を分取用（ｐｒｅｐ．）ＨＰＬＣ（カラム：Ｗａｔｅｒｓ、Ｘ−Ｂｒｉｄｇｅ、３０ｘ７５ｍｍ、１０μｍ、ＵＶ／ＭＳ、塩基性条件）で精製し、真空濃縮した。
【０１５４】
対応するアミン４（又は対応する塩）及び対応するアルデヒド３を出発物質として用いて、上記の方法に従って製造した式Ｉの化合物の実施例を下記の表１６に記載する。
【０１５５】
【表３０】
2016516025.tif 000041
【０１５６】
前駆体と中間体の合成の一般的方法：
構造１のアミンの合成の一般的方法
方法Ａ：１−シクロペンチルピペリジン−４−アミン  塩酸塩（１０２ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ．）をメタノール（１ｍＬ）中に溶解したものに、トリエチルアミン（７０μＬ、０．５０ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ．）及び６−（２−メチル−ピリジン−４−イルアミノ）−ピリジン−３−カルバルデヒド（１０７ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ．）を順番に添加した。得られた溶液をｒ．ｔ．にて１８時間撹拌した。水素化ホウ素ナトリウム（３０ｍｇ、０．７５ｍｍｏｌ、１．５ｅｑ．）を少しずつ添加し、そして溶液をｒ．ｔ．にて１時間撹拌した。得られた混合物を、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液により処理し、３０ｍｉｎ撹拌し、真空濃縮した。残渣を分取用（ｐｒｅｐ．）ＨＰＬＣ（カラム：Ｗａｔｅｒｓ、Ｘ−Ｂｒｉｄｇｅ、３０ｘ７５ｍｍ、１０μｍ、ＵＶ／ＭＳ、塩基性条件）で精製し、真空濃縮して、所望の構造１のアミンを得た。
【０１５７】
対応するアミン４（又は対応する塩）及び対応するアルデヒド３を出発物質として用いて、上記の方法に従って製造した構造１のアミンを下記の表１７に記載する。
【０１５８】
【表３１】
2016516025.tif 000042
【０１５９】
方法Ｂ：１−シクロペンチルピペリジン−４−アミン  塩酸塩（３０７ｍｇ、１．５０ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ．）をメタノール（４．５ｍＬ）中に溶解したものに、トリエチルアミン（０．２１ｍＬ、１．５０ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ．）及び４−（メチル−ピリジン−４−イル−アミノ）−ベンズアルデヒド（３１８ｍｇ、１．５０ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ．）を順番に添加した。得られた溶液を１８時間還流した。溶液を０℃に冷却し、水素化ホウ素ナトリウム（８９ｍｇ、２．２５ｍｍｏｌ、１．５ｅｑ．）を少しずつ添加した。冷却浴を除き、溶液をｒ．ｔ．にて１時間撹拌した。得られた反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液でクェンチし、混合物をＤＣＭ（２ｘ）で抽出した。有機相を合わせたものをＭｇＳＯ４上で乾燥し、真空濃縮した。残渣をｆｌａｓｈｍａｓｔｅｒ（カラム：５０ｇ、流速：４０ｍＬ／ｍｉｎ、４０ｍＬの画分を２０個（ＡｃＯＥｔ−ＮＥｔ３（１０％）
からＭｅＯＨにて９２％ＡｃＯＥｔ−ＮＥｔ３（１０％））へ）で精製して、所望の構造１のアミンを黄色の固体として得た。
【０１６０】
対応するアミン４（又は対応する塩）及び対応するアルデヒド３を出発物質として用いて、上記の方法に従って製造した構造１のアミンを下記の表１８に記載する。
【０１６１】
【表３２】
2016516025.tif 000043
【０１６２】
｛４−［（１’−メチル−［１，４’］ビピペリジニル−４−イルアミノ）−メチル］−フェニル｝−ピリジン−４−イル−メタノンの合成
１’−メチル−［１，４’−ビピペリジン］−４−アミン  塩酸塩（１５３ｍｇ、０．６５ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ．）をＥｔＯＨ（５ｍＬ）中に溶解したものに、ＮＥｔ３（０．３６ｍＬ、２．６１ｍｍｏｌ、４．０ｅｑ．）を添加した。混合物を数分間撹拌した後、４−（ピリジン−４−カルボニル）−ベンズアルデヒド（１３８ｍｇ、０．６５ｍｍｏｌ
、１．０ｅｑ．）を添加した。得られた溶液をｒ．ｔ．にて１８時間撹拌した。シアノ水素化ホウ素ナトリウム（２１ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ、０．５ｅｑ．）を添加し、混合物をｒ．ｔ．にて１８時間撹拌した。シアノ水素化ホウ素ナトリウム（２１ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ、０．５ｅｑ）を再度添加し、反応をｒ．ｔ．にて１８時間撹拌した。混合物を真空濃縮した。残渣を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液とＤＣＭの間で分画した。層を分離し、水相をＤＣＭで抽出した。有機相を合わせたものをＭｇＳＯ４上で乾燥し、真空濃縮して、表題化合物を薄黄色のオイルとして得た。生成物をさらに精製することなく使用した。ＬＣ−ＭＳ３：ｔＲ＝０．７０ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋＝３９３．２。
【０１６３】
（±）−｛４−［（１’−メチル−［１，４’］ビピペリジニル−４−イルアミノ）−メチル］−フェニル｝−ピリジン−４−イル−メタノールの合成
｛４−［（１’−メチル−［１，４’］ビピペリジニル−４−イルアミノ）−メチル］−フェニル｝−ピリジン−４−イル−メタノン（６０ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ．）をＭｅＯＨ（１ｍＬ）中に溶解した氷冷溶液に、ＮａＢＨ４（６ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ．）を少しずつ添加した。得られた溶液をｒ．ｔ．にて４８時間撹拌した。ＮａＢＨ４（１ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ、０．２ｅｑ）を添加し、混合物をｒ．ｔ．にて１時間撹拌した。混合物を真空濃縮した。残渣を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（１ｍＬ）とＤＣＭの間で分画した。層を分離し、水相をＤＣＭで抽出した。有機層を合わせたものをＭｇＳＯ４上で乾燥し、真空濃縮した。残渣を分取用（ｐｒｅｐ．）ＨＰＬＣ（カラム：Ｗａｔｅｒｓ、Ｘ−Ｂｒｉｄｇｅ、３０ｘ７５ｍｍ、１０μｍ、ＵＶ／ＭＳ、塩基性条件）で精製し、真空濃縮して、表題化合物を白色の固体として得た。ＬＣ−ＭＳ３：ｔＲ＝０．６６ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋＝３９５．２。
【０１６４】
｛４−［（１−ベンジル−ピペリジン−４−イルアミノ）−メチル］−フェニル｝−メチル−ピリジン−４−イル−アミンの合成
工程１：４−ブロモベンズアルデヒド（５．５５ｇ、３０．０ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ．）をＤＣＭ（１００ｍＬ）中に溶解したものに、４−アミノ−１−ベンジルピペリジン（５．７１ｇ、３０．０ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ．）を添加した。トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（７．６３ｇ、３６．０ｍｍｏｌ、１．２ｅｑ．）を少しずつ添加し、そして反応混合物をｒ．ｔ．にて１６時間撹拌した。飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（１００ｍＬ）を添加し、混合物をｒ．ｔ．にて２時間撹拌した。層を分離し、有機相をＭｇＳＯ４上で乾燥し、真空濃縮して、（１−ベンジル−ピペリジン−４−イル）−（４−ブロモ−ベンジル）−アミンを無色のオイルとして得た。生成物をさらに精製することなく使用した。ＬＣ−ＭＳ２：ｔＲ＝０．４２ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋＝３５９．１。
【０１６５】
工程２：（１−ベンジル−ピペリジン−４−イル）−（４−ブロモ−ベンジル）−アミン（１０．６７ｇ、２９．７ｍｍｏｌ、１．００ｅｑ．）及びトリエチルアミン（６．２ｍＬ、４４．５ｍｍｏｌ、１．５０ｅｑ．）をＤＣＭ（１００ｍＬ）中に溶解したものに、ジ炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（７．９７ｇ、３６．５ｍｍｏｌ、１．２２ｅｑ．）をＤＣＭ（４０ｍＬ）中に溶解したものをＮ２下で添加した。得られた懸濁液をｒ．ｔ．にて４時間撹拌した。反応混合物を水（１４０ｍＬ）で希釈した。層を分離した。水相をＤＣＭ（２ｘ１５０ｍＬ）で抽出した。有機相を合わせたものを水（１ｘ１００ｍＬ）、飽和ＮａＣｌ水溶液（１ｘ１００ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、真空濃縮した。残渣をｆｌａｓｈｍａｓｔｅｒ（カラム：３４０ｇ、流速：７０ｍＬ／ｍｉｎ、Ｈｅｐｔ．からＨｅｐｔ．／ＡｃＯＥｔ  １：１へ）で精製して、（１−ベンジル−ピペリジン−４−イル）−（４−ブロモ−ベンジル）−カルバミン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステルを無色のオイルとして得た。ＬＣ−ＭＳ２：ｔＲ＝０．７７ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋＝４５９．０。
【０１６６】
工程３：（１−ベンジル−ピペリジン−４−イル）−（４−ブロモ−ベンジル）−カル
バミン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル（４５９ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ、１．００ｅｑ．）をジオキサン（３ｍＬ）中に溶解したものに、４−（メチルアミノ）ピリジン（１０８ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ、１．００ｅｑ．）及びナトリウム  ｔｅｒｔ−ブトキシド（１４４ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ、１．５０ｅｑ．）を添加した。溶液をＮ２で５ｍｉｎ脱気した。溶液を１０５℃に加熱した。Ｐｄ触媒Ｓｏｌｖｉａｓ  ＳＫ−ＣＣ０２−Ａ（３１ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ、０．０５ｅｑ．）を予めＮ２で脱気したジオキサン（２．５ｍＬ）中に溶解したものを、加熱した反応混合物に添加した。反応を１０５℃にて１８時間撹拌した。反応混合物をセライトを通してろ過し、ろ液を真空濃縮した。残渣をｆｌａｓｈｍａｓｔｅｒ（カラム：５０ｇ、流速：４０ｍＬ／ｍｉｎ、１５ｍＬの画分を６０個、Ｈｅｐｔ／ＡｃＯＥｔ／ＮＥｔ３（１０％ＮＥｔ３）８０：２０からＡｃＯＥｔ／ＮＥｔ３（１０％ＮＥｔ３）へ）で精製して、（１−ベンジル−ピペリジン−４−イル）−［４−（メチル−ピリジン−４−イル−アミノ）−ベンジル］−カルバミン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステルを茶色の粘性物として得た。ＬＣ−ＭＳ３：ｔＲ＝１．０４ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋＝４８７．０。
【０１６７】
工程４：（１−ベンジル−ピペリジン−４−イル）−［４−（メチル−ピリジン−４−イル−アミノ）−ベンジル］−カルバミン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル（３．２９ｇ、６．７６ｍｍｏｌ、１ｅｑ．）をＤＣＭ（５０ｍＬ）中に溶解した氷冷溶液に、４Ｍ  ＨＣｌのジオキサン溶液（１８ｍＬ）を添加した。得られた溶液をｒ．ｔ．にて３時間撹拌した。反応混合物を１Ｍ  ＮａＯＨ水溶液中に注ぎ、ＤＣＭ（３ｘ）で抽出した。有機相を合わせたものをＭｇＳＯ４上で乾燥し、ろ過し、真空濃縮して、表題化合物を茶色の固体として得た。生成物をさらに精製することなく使用した。ＬＣ−ＭＳ３：ｔＲ＝０．８４ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋＝３８７．１。
【０１６８】
構造５のブロミドの合成の一般的方法
工程１：（Ｓ）−１−シクロペンチルピロリジン−３−アミン  塩酸塩（１．３６ｇ、５．９９ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ．）をＭｅＯＨ（１２ｍＬ）中に溶解したものに、トリエチルアミン（０．８３ｍＬ、５．９９ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ．）及び４−ブロモベンズアルデヒド（１．１１ｇ、５．９９ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ．）を順番に添加した。得られた溶液を４時間還流した。溶液を０℃に冷却し、水素化ホウ素ナトリウム（３５４ｍｇ、８．９８ｍｍｏｌ、１．５ｅｑ．）を少しずつ添加した。冷却浴を除き、溶液をｒ．ｔ．にて１時間撹拌した。得られた反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液でクェンチした。混合物をＤＣＭ（２ｘ）で抽出した。有機相を合わせたものをＭｇＳＯ４上で乾燥し、真空濃縮した。残渣をｆｌａｓｈｍａｓｔｅｒ（カラム：１００ｇ、流速：４５ｍＬ／ｍｉｎ、４５ｍＬの画分を３０個、ＡｃＯＥｔ／ＮＥｔ３（１０％ＮＥｔ３）からＭｅＯＨ４％／ＡｃＯＥｔ／ＮＥｔ３（１０％ＮＥｔ３）へ）で精製して、（４−ブロモ−ベンジル）−（（Ｓ）−１−シクロペンチル−ピロリジン−３−イル）−アミンを黄色のオイルとして得た。ＬＣ−ＭＳ３：ｔＲ＝０．９３ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋＝３２３．０。
【０１６９】
工程２：４−（トリフルオロメチル）桂皮酸（１３４ｍｇ、０．６２ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ．）をＤＣＭ（２．０ｍＬ）中に溶解したものに、Ｎ−エチルジイソプロピルアミン（０．３２ｍＬ、１．８３ｍｍｏｌ、３．０ｅｑ．）及びＴＢＴＵ（１９９ｍｇ、０．６２ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ．）を順番に添加した。得られた溶液をｒ．ｔ．にて３０分間撹拌した。次いで、（４−ブロモ−ベンジル）−（（Ｓ）−１−シクロペンチル−ピロリジン−３−イル）−アミン（２００ｍｇ、０．６２ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ．）をＤＣＭ（２．０ｍＬ）中に溶解したものを添加し、そして得られた混合物をｒ．ｔ．にて２日間撹拌した。混合物を蒸発させた。残渣を分取用（ｐｒｅｐ．）ＨＰＬＣ（カラム：Ｗａｔｅｒｓ、Ｘ−Ｂｒｉｄｇｅ、３０ｘ７５ｍｍ、１０μｍ、ＵＶ／ＭＳ、塩基性条件）で精製し、真空濃縮して、所望の構造５のブロミドを得た。
【０１７０】
対応するアミン４（又は対応する塩）を出発物質として用いて、上記の方法に従って製造した構造５のブロミドを下記の表１９に記載する。
【０１７１】
【表３３】
2016516025.tif 000044
【０１７２】
【表３４】
2016516025.tif 000045
【０１７３】
（Ｅ）−Ｎ−（４−ブロモ−ベンジル）−Ｎ−（１−シクロペンチル−ピペリジン−４−イル）−３−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−アクリルアミドの合成
工程１：１−シクロペンチルピペリジン−４−アミン  塩酸塩（２．１０ｇ、１１．０ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ．）をＤＣＭ（５０ｍＬ）中に溶解したものに、４−ブロモベンズアルデヒド（２．０４ｇ、１１．０ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ．）を添加した。トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（２．８１ｇ、１３．２ｍｍｏｌ、１．２ｅｑ．）を少しずつ添加し、そして反応混合物をｒ．ｔ．にて１８時間撹拌した。飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（１００ｍＬ）を添加し、混合物をｒ．ｔ．にて２時間撹拌した。層を分離し、有機相をＭｇＳＯ４上で乾燥し、真空濃縮した。残渣をｆｌａｓｈｍａｓｔｅｒ（カラム：１００ｇ、流速：４５ｍＬ／ｍｉｎ、４５ｍＬの画分を３０個、ＡｃＯＥｔ／ＮＥｔ３（１０％ＮＥｔ３）からＭｅＯＨにて１０％／ＡｃＯＥｔ／ＮＥｔ３（１０％ＮＥｔ３）へ）で精製して、Ｎ−（４−ブロモベンジル）−１−シクロペンチルピペリジン−４−アミンを明黄色のオイルとして得た。生成物をさらに精製することなく使用した。ＬＣ−ＭＳ３：ｔＲ＝０．９６ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋＝３３７．０。
【０１７４】
工程２：Ｎ−（４−ブロモベンジル）−１−シクロペンチルピペリジン−４−アミン（３．７１ｇ、１１．０ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ．）及び４−（トリフルオロメチル）桂皮酸（２．３９ｇ、１１．０ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ．）をＤＭＦ（２５ｍＬ）中に溶解したものに、ＥＤＣ（３．１７ｇ、１６．６ｍｍｏｌ、１．５ｅｑ．）及び４−（ジメチルアミノ）ピリジン（２．０２ｇ、１６．６ｍｍｏｌ、１．５ｅｑ．）を順番に添加した。混合物をｒ．ｔ．にて１８時間撹拌した。混合物をＡｃＯＥｔで希釈した。希釈した溶液を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（３ｘ）、飽和ＮａＣｌ水溶液で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、真空濃縮した。残渣をｆｌａｓｈｍａｓｔｅｒ（カラム：３４０ｇ、流速：９０ｍＬ／ｍｉｎ、４５ｍＬの画分を８０個、Ｈｅｐｔ／ＡｃＯＥｔ／ＮＥｔ３（１０％ＮＥｔ３）８０：２０からＡｃＯＥｔ／ＮＥｔ３（１０％ＮＥｔ３）へ）で精製して、表題化合物を茶色のフォームとして得た。ＬＣ−ＭＳ２：ｔＲ＝０．７８ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋＝５３５．３。
【０１７５】
（Ｅ）−Ｎ−（４−ブロモ−ベンジル）−Ｎ−（１−シクロペンチル−アゼチジン−３−イル）−３−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−アクリルアミドの合成
工程１：１−シクロペンチルアゼチジン−３−アミン  塩酸塩（２．０３ｇ、９．５２ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ．）をＤＣＭ（５０ｍＬ）中に溶解したものに、４−ブロモベンズアルデヒド（１．７６ｇ、９．５２ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ．）を添加した。トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（２．４２ｇ、１１．４３ｍｍｏｌ、１．２ｅｑ．）を少しずつ添加し、そして反応混合物をｒ．ｔ．にて１８時間撹拌した。飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（１００ｍＬ）を添加し、混合物をｒ．ｔ．にて２時間撹拌した。層を分離し、有機相をＭｇＳＯ４上で乾燥し、真空濃縮した。残渣をｆｌａｓｈｍａｓｔｅｒ（カラム：３４０ｇ、流速：９０ｍＬ／ｍｉｎ、４５ｍＬの画分を９０個、ＡｃＯＥｔ／ＮＥｔ３（１０％ＮＥｔ３）１００％からＭｅＯＨにて９５％へ）で精製して、（４−ブロモ−ベンジル）
−（１−シクロペンチル−アゼチジン−３−イル）−アミンを黄色のオイルとして得た。ＬＣ−ＭＳ２：ｔＲ＝０．４２ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋＝３０９．２。
【０１７６】
工程２：４−（トリフルオロメチル）桂皮酸（１０５ｍｇ、０．４９ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ．）をＤＣＭ（２．０ｍＬ）中に溶解したものに、ＤＩＰＥＡ（０．２５ｍＬ、１．４６ｍｍｏｌ、３．０ｅｑ．）及びＴＢＴＵ（１５６ｍｇ、０．４９ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ．）を順番に添加した。得られた溶液をｒ．ｔ．にて３０分間撹拌した。次いで、（４−ブロモ−ベンジル）−（１−シクロペンチル−アゼチジン−３−イル）−アミン（１５０ｍｇ、０．４９ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ．）をＤＣＭ（１．０ｍＬ）中に溶解したものを添加し、得られた混合物をｒ．ｔ．にて１８時間撹拌した。反応混合物を水中に注いだ。混合物をＤＣＭ（２ｘ）で抽出した。有機相を合わせたものをＭｇＳＯ４上で乾燥し、真空濃縮した。残渣をｆｌａｓｈｍａｓｔｅｒ（カラム：５０ｇ、流速：４０ｍＬ／ｍｉｎ、１５ｍＬの画分を６０個、Ｈｅｐｔ／ＡｃＯＥｔ／ＮＥｔ３（１０％ＮＥｔ３）８０：２０からＡｃＯＥｔ／ＮＥｔ３（１０％ＮＥｔ３）へ）で精製して、表題化合物を黄色の粘性物として得た。ＬＣ−ＭＳ３：ｔＲ＝１．０８ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋＝５０６．９。
【０１７７】
（Ｅ）−Ｎ−（６−ブロモ−ピリジン−３−イルメチル）−Ｎ−（１’−メチル−［１，４’］ビピペリジニル−４−イル）−３−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−アクリルアミドの合成
１’−メチル−［１，４’−ビピペリジン］−４−アミン  塩酸塩（５４０ｍｇ、２ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ．）をＥｔＯＨ（１０ｍＬ）中に溶解したものに、トリエチルアミン（０．５６ｍＬ、４ｍｍｏｌ、２．０ｅｑ．）及び６−ブロモ−３−ピリジンカルボキシアルデヒド（３７２ｍｇ、２ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ．）を順番に添加した。得られた溶液を６０℃にて１８時間撹拌した。溶液を０℃に冷却し、水素化ホウ素ナトリウム（１１８ｍｇ、３ｍｍｏｌ、１．５ｅｑ．）を少しずつ添加した。冷却浴を除き、溶液をｒ．ｔ．にて２時間撹拌した。得られた反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（２５ｍＬ）でクェンチした。混合物をＤＣＭ（２ｘ２５ｍＬ）で抽出した。有機相を合わせたものをＭｇＳＯ４上で乾燥し、真空濃縮した。残渣及び４−（トリフルオロメチル）桂皮酸（４３２ｍｇ、２ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ．）をＤＭＦ（１０ｍＬ）中に混合したものに、ＥＤＣ（５７５ｍｇ、３ｍｍｏｌ、１．５ｅｑ）及び４−（ジメチルアミノ）ピリジン（３６７ｍｇ、３ｍｍｏｌ、１．５ｅｑ．）を順番に添加した。混合物をｒ．ｔ．にて６５時間撹拌した。混合物をＡｃＯＥｔ（４０ｍＬ）で希釈した。希釈した溶液を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（２ｘ１５ｍＬ）、飽和ＮａＣｌ水溶液（１ｘ１５ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、真空濃縮した。残渣を分取用（ｐｒｅｐ．）ＨＰＬＣ（カラム：Ｗａｔｅｒｓ、Ｘ−Ｂｒｉｄｇｅ、３０ｘ７５ｍｍ、１０μｍ、ＵＶ／ＭＳ、塩基性条件）で精製し、真空濃縮して、表題化合物を薄黄色の固体として得た。ＬＣ−ＭＳ２：ｔＲ＝０．６４ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋＝５６５．０。
【０１７８】
Ｂｏｃ−保護アミン１２の合成の一般的方法
工程１：１−Ｎ−Ｂｏｃ−４−アミノピペリジン（１２５ｍｇ、０．６２ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ．）をメタノール（１ｍＬ）中に溶解したものに、トリエチルアミン（０．０７ｍＬ、０．５０ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ．）及び６−（２−メチル−ピリジン−４−イルアミノ）−ピリジン−３−カルバルデヒド（１０７ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ．）を順番に添加した。得られた溶液を４時間還流し、そしてさらにｒ．ｔ．にて１８時間撹拌した。混合物を０℃に冷却し、水素化ホウ素ナトリウム（３０ｍｇ、０．７５ｍｍｏｌ、１．５ｅｑ．）を少しずつ添加した。溶液をｒ．ｔ．にて１時間撹拌した。得られた反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液でクェンチした。混合物をＤＣＭ（２ｘ）で抽出した。有機相を合わせたものをＭｇＳＯ４上で乾燥し、真空濃縮して、４−［４−（２−メチル−ピリジン−４−イルアミノ）−ベンジルアミノ］−ピペリジン−１−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステルを無色のオイルとして得た。生成物をさらに精製することなく
使用した。ＬＣ−ＭＳ３：ｔＲ＝０．８２ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋＝３９７．１。
【０１７９】
工程２：４−（トリフルオロメチル）桂皮酸（１７９ｍｇ、０．８３ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ．）をＤＭＦ（４ｍＬ）中に溶解したものに、ＤＩＰＥＡ（０．４３ｍＬ、２．４９ｍｍｏｌ、３．０ｅｑ．）及びＴＢＴＵ（３２０ｍｇ、１．００ｍｍｏｌ、１．２ｅｑ．）を順番に添加した。得られた溶液をｒ．ｔ．にて３０分間撹拌した。４−［４−（２−メチル−ピリジン−４−イルアミノ）−ベンジルアミノ］−ピペリジン−１−カルボン酸
ｔｅｒｔ−ブチルエステル（３２９ｍｇ、０．８３ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ．）をＤＭＦ（３ｍＬ）中に溶解したものを添加し、得られた混合物をｒ．ｔ．にて１８時間撹拌した。混合物を分取用（ｐｒｅｐ．）ＨＰＬＣ（カラム：Ｗａｔｅｒｓ、Ｘ−Ｂｒｉｄｇｅ、３０ｘ７５ｍｍ、１０μｍ、ＵＶ／ＭＳ、塩基性条件）で精製し、真空濃縮して（Ｇｅｎｅｖａｃ）、所望のＢｏｃ−保護アミン１２を黄色のフォームとして得た。
【０１８０】
対応するアミン１４（又は対応する塩）を出発物質として用いて、上記の方法に従って製造したＢｏｃ−保護アミン１２のアミンを下記の表２０に記載する。
【０１８１】
【表３５】
2016516025.tif 000046
【０１８２】
【表３６】
2016516025.tif 000047
【０１８３】
４−｛［４−（メチル−ピリジン−４−イル−アミノ）−ベンジル］−［（Ｅ）−３−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−アクリロイル］−アミノ｝−ピペリジン−１−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステルの合成
工程１：  ４−アミノ−Ｂｏｃ−ピペリジン  塩酸塩（１１．８４ｇ、５０ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ．）をＭｅＯＨ（１００ｍＬ）中に溶解したものに、ＮＥｔ３（６．９６ｍＬ、５０ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ．）及び４−ブロモベンズアルデヒド（９．２５ｇ、５０ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ．）を順番に添加した。得られた溶液を１８時間還流した。溶液を０℃に冷却し、水素化ホウ素ナトリウム（３．０３ｇ、８０ｍｍｏｌ、１．６ｅｑ．）を少しずつ添加した。冷却浴を除き、溶液をｒ．ｔ．にて３時間撹拌した。得られた反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（５０ｍＬ）でクェンチした。混合物をＤＣＭ（３ｘ５０ｍＬ）で抽出した。有機相を合わせたものを飽和ＮａＣｌ水溶液（１ｘ５０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、真空濃縮して、４−（４−ブロモ−ベンジルアミノ）−ピペリジン−１−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステルを白色の固体として得た。生成物をさらに精製することなく使用した。ＬＣ−ＭＳ４：ｔＲ＝０．６９ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋＝３６９．０。
【０１８４】
工程２：４−（４−ブロモ−ベンジルアミノ）−ピペリジン−１−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル（７．３９ｇ、２０ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ．）及び４−（トリフルオロメチル）桂皮酸（４．３２ｇ、２０ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ．）をＤＭＦ（５０ｍＬ）中に混合したものに、ＥＤＣ（５．７５ｇ、３０ｍｍｏｌ、１．５ｅｑ．）及び４−（ジメチルアミノ）ピリジン（３．６７ｇ、３０ｍｍｏｌ、１．５ｅｑ．）を順番に添加した。混合物をｒ．ｔ．にて１５時間撹拌した。混合物をＡｃＯＥｔ（３００ｍＬ）で希釈した。希釈した溶液を１Ｎ  ａｑ．ＨＣｌ（２ｘ１５０ｍＬ）、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（２ｘ１５０ｍＬ）、飽和ＮａＣｌ水溶液（１ｘ１５０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、真空濃縮した。残渣をＣＣ（ＳｉＯ２、Ｈｅｐｔ／ＡｃＯＥｔ  ６：４から１：１へ）で精製し、４−｛（４−ブロモ−ベンジル）−［（Ｅ）−３−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−アクリロイル］−アミノ｝−ピペリジン−１−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステルを白色のフォームとして得た。ＬＣ−ＭＳ２：ｔＲ＝１．０７ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋＝５６７．１。
【０１８５】
工程３：４−｛（４−ブロモ−ベンジル）−［（Ｅ）−３−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−アクリロイル］−アミノ｝−ピペリジン−１−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル（５００ｍｇ、０．８８ｍｍｏｌ、１．００ｅｑ．）、ナトリウム  ｔｅｒｔ−ブトキシド（１０６ｍｇ、１．１０ｍｍｏｌ、１．２５ｅｑ．）、４−（メチルアミノ）ピリジン（１４６ｍｇ、１．３２ｍｍｏｌ、１．５０ｅｑ．）、２−（ジシクロヘキシルホスフィノ）−３，６−ジメトキシ−２’−４’−６’−トリ−ｉ−プロピル−１，１’−ビフェニル（４７ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ、０．１０ｅｑ．）及びトリス−（ジベンジリデンアセトン）−ジパラジウム（４０ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ、０．０５ｅｑ．）をジオキサン（２０ｍＬ）中に溶解したものを、Ｎ２で１５ｍｉｎ脱気した。次いで、溶液を１０５℃にて１８時間撹拌した。反応液をｒ．ｔ．に冷却し、セライトを通してろ過した。ろ液を真空濃縮した。残渣を水（７０ｍＬ）とＤＣＭ（１００ｍＬ）の間で分画した。層を分離し、水相をＤＣＭ（２ｘ７０ｍＬ）で抽出した。有機相を合わせたものをＭ
ｇＳＯ４上で乾燥し、真空濃縮した。残渣をｆｌａｓｈｍａｓｔｅｒ（カラム：１００ｇ、流速：４５ｍＬ／ｍｉｎ、４５ｍＬの画分を６０個、Ｈｅｐｔ／ＡｃＯＥｔ／ＮＥｔ３（１０％ＮＥｔ３）８５：１５からＡｃＯＥｔ／ＮＥｔ３（１０％ＮＥｔ３）へ）で精製して、表題化合物を黄色の固体として得た。ＬＣ−ＭＳ４：ｔＲ＝０．８４ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋＝５９５．３。
【０１８６】
構造１０の化合物の合成の一般的方法
４−｛［４−（２−メチル−ピリジン−４−イルアミノ）−ベンジル］−［（Ｅ）−３−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−アクリロイル］−アミノ｝−ピペリジン−１−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル（４．０４ｇ、６．７９ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ．）をＤＣＭ（６０ｍＬ）中に溶解した氷冷溶液に、４Ｍ  ＨＣｌのジオキサン溶液（６０ｍＬ）を添加した。得られた混合物をｒ．ｔ．に温まるようにし、そしてｒ．ｔ．にて４時間撹拌した。反応混合物を、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液により処理した。層を分離し、水相をＤＣＭ（２ｘ）で抽出した。有機相を合わせたものをＭｇＳＯ４上で乾燥し、真空濃縮して、所望のアミンを茶色のフォームとして得た。生成物をさらに精製することなく使用した。
【０１８７】
対応するＢｏｃ−保護アミン１２を出発物質として用いて、上記の方法に従って製造した構造１０のアミンを下記の表２１に記載する。
【０１８８】
【表３７】
2016516025.tif 000048
【０１８９】
（Ｅ）−Ｎ−（４−（メチル（ピリジン−４−イル）アミノ）ベンジル）−Ｎ−（２−アザスピロ［３．３］ヘプタン−６−イル）−３−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）アクリルアミド  ギ酸塩の合成
６−｛［４−（メチル−ピリジン−４−イル−アミノ）−ベンジル］−［（Ｅ）−３−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−アクリロイル］−アミノ｝−２−アザ−スピロ［３．３］ヘプタン−２−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル（３００ｍｇ、０．４９
ｍｍｏｌ、１ｅｑ．）をＤＣＭ（８ｍＬ）中に溶解した氷冷溶液に、トリフルオロ酢酸（０．３８ｍＬ、４．９４ｍｍｏｌ、１０ｅｑ．）を滴下した。混合物をｒ．ｔ．にて４８時間撹拌した。混合物を真空濃縮し、そして残渣を分取用（ｐｒｅｐ．）ＨＰＬＣ（カラム：Ｗａｔｅｒｓ、Ｘｂｒｉｄｇｅ  Ｃ１８、１０ｕｍ、３０ｘ７５ｍｍ、酸性条件）で精製し、表題化合物を黄色のオイルとして得た。ＬＣ−ＭＳ４：ｔＲ＝０．６０ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋＝５０７．１。
【０１９０】
アルデヒド３の合成の一般的方法
工程１：２−（４−ブロモフェニル）−１，３−ジオキソラン（２．４８ｇ、１０．８１ｍｍｏｌ、１．００ｅｑ．）、ナトリウム  ｔｅｒｔ−ブトキシド（１．３０ｇ、１３．５１ｍｍｏｌ、１．２５ｅｑ．）及び４−（メチルアミノ）ピリジン（１．１７ｇ、１０．８１ｍｍｏｌ、１．００ｅｑ．）をジオキサン（１１０ｍＬ）中に溶解したものを、Ｎ２で１５ｍｉｎ脱気した。Ｘ−Ｐｈｏｓ（５１５ｍｇ、１．０８ｍｍｏｌ、０．１０ｅｑ．）及びトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（４９５ｍｇ、０．５４ｍｍｏｌ、０．０５ｅｑ．）を順番に添加した。反応混合物を再度Ｎ２で１５ｍｉｎ脱気した、次いで、１０５℃に４８時間加熱した。反応をｒ．ｔ．に冷却し、セライトを通してろ過した。セライトをジオキサンでリンスし、ろ液を真空濃縮した。残渣をｆｌａｓｈｍａｓｔｅｒ（カラム：１００ｇ、流速：４５ｍＬ／ｍｉｎ、４５ｍＬの画分を４０個、Ｈｅｐｔ／ＡｃＯＥｔ−ＮＥｔ３（１０％ＮＥｔ３）５：５から１００％ＡｃＯＥｔ−ＮＥｔ３（１０％ＮＥｔ３）へ）で精製して、（４−［１，３］ジオキソラン−２−イル−フェニル）−メチル−ピリジン−４−イル−アミンを茶色の粘性物として得た。ＬＣ−ＭＳ２：ｔＲ＝０．７５ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋＝２５６．９。
【０１９１】
工程２：（４−［１，３］ジオキソラン−２−イル−フェニル）−メチル−ピリジン−４−イル−アミン（１．５０ｇ、５．８５ｍｍｏｌ、１．００ｅｑ．）をＴＨＦ（１００ｍＬ）／水（４ｍＬ）中に溶解したものに、ｐ−トルエンスルホン酸（１．５９ｇ、８．８８ｍｍｏｌ、１．５２ｅｑ．）を添加し、反応混合物を５０℃にて１．５時間撹拌した。反応混合物を、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液により処理し、ＤＣＭ（２ｘ）で抽出した。有機相を合わせたものをＭｇＳＯ４上で乾燥し、真空濃縮して、所望のアルデヒドを黄色のオイルとして得た。生成物をさらに精製することなく使用した。
【０１９２】
対応するアミンを出発物質として用いて、上記の方法に従って製造したアルデヒド３を下記の表２２に記載する。
【０１９３】
【表３８】
2016516025.tif 000049
【０１９４】
４−［メチル−（２−メチル−ピリジン−４−イル）−アミノ］−ベンズアルデヒドの合成
工程１：（４−［１，３］ジオキソラン−２−イル−フェニル）−（２−メチル−ピリ
ジン−４−イル）−アミン（３１５ｍｇ、１．２３ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ．）をＤＭＦ（７ｍＬ）中に溶解した氷冷溶液に、水素化ナトリウムの鉱油中６０％分散液（４９ｍｇ、１．２３ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ．）を少しずつ添加した。反応混合物をｒ．ｔ．にて、Ｎ２下で３０ｍｉｎ撹拌した。ヨードメタン（８４μＬ、１．３５ｍｍｏｌ、１．１ｅｑ．）を添加し、混合物をｒ．ｔ．にて１８時間撹拌した。反応混合物をＤＣＭと水の間で分画した。層を分離し、水相をＤＣＭ（２ｘ）で抽出した。有機相を合わせたものをＭｇＳＯ４上で乾燥し、真空濃縮した。残渣をｆｌａｓｈｍａｓｔｅｒ（カラム：５０ｇ、流速：４５ｍＬ／ｍｉｎ、４５ｍＬの画分を２０個、Ｈｅｐｔ／ＡｃＯＥｔ−ＮＥｔ３（１０％ＮＥｔ３）３：７から１００％ＡｃＯＥｔ−ＮＥｔ３（１０％ＮＥｔ３）へ）で精製して、（４−［１，３］ジオキソラン−２−イル−フェニル）−メチル−（２−メチル−ピリジン−４−イル）−アミンを茶色のオイルとして得た。ＬＣ−ＭＳ２：ｔＲ＝０．７７ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋＝２７１．０。
【０１９５】
工程２：（４−［１，３］ジオキソラン−２−イル−フェニル）−メチル−（２−メチル−ピリジン−４−イル）−アミン（２４０ｍｇ、０．８９ｍｍｏｌ、１．００ｅｑ．）をＴＨＦ（１７ｍＬ）／水（７ｍＬ）中に溶解したものに、ｐ−トルエンスルホン酸（２４２ｍｇ、１．３５ｍｍｏｌ、１．５２ｅｑ．）を添加し、反応混合物を５０℃にて２時間撹拌した。反応混合物を、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液により処理し、ＤＣＭ（２ｘ）で抽出した。有機相を合わせたものをＭｇＳＯ４上で乾燥し、真空濃縮して、表題化合物を茶色のオイルとして得た。生成物をさらに精製することなく使用した。ＬＣ−ＭＳ２：ｔＲ＝０．７４ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋＝２２７．２。
【０１９６】
アルデヒド３の合成の一般的方法
工程１：６−ブロモ−３−ピリジンカルボキシアルデヒド（１．９６ｇ、１０ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ．）をトルエン（１０ｍＬ）中に溶解したものに、エチレングリコール（１．１２ｍＬ、２０ｍｍｏｌ、２．０ｅｑ．）及び（±）−カンファー−１０−スルホン酸（２３７ｍｇ、１ｍｍｏｌ、０．１ｅｑ．）を添加した。反応混合物を２時間加熱して、生成した水を共沸により除去した（Ｄｅａｎ−Ｓｔａｒｋ装置）。溶媒を真空除去した。残渣を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液とＡｃＯＥｔの間で分画した。層を分離し、水相をＡｃＯＥｔ（２ｘ）で抽出した。有機層を合わせたものを飽和ＮａＣｌ水溶液で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、ろ過し、真空濃縮した。残渣をｆｌａｓｈｍａｓｔｅｒ（カラム：１００ｇ、流速：４５ｍＬ／ｍｉｎ、４５ｍＬの画分を３０個、９９％Ｈｅｐｔ／ＡｃＯＥｔ−ＮＥｔ３（１０％）からＨｅｐｔ／ＡｃＯＥｔ−ＮＥｔ３（１０％）６：４へ）で精製して、２−ブロモ−５−［１，３］ジオキソラン−２−イル−ピリジンを無色のオイルとして得た。ＬＣ−ＭＳ３：ｔＲ＝０．７３ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋＝非イオン化。
【０１９７】
工程２：２−ブロモ−５−［１，３］ジオキソラン−２−イル−ピリジン（２．０９ｇ、９．０９ｍｍｏｌ、１．００ｅｑ．）、ナトリウム  ｔｅｒｔ−ブトキシド（１．０９ｇ、１１．３６ｍｍｏｌ、１．２５ｅｑ．）及び４−アミノ−２−ピコリン（９８２ｍｇ、９．０９ｍｍｏｌ、１．００ｅｑ．）をジオキサン（９５ｍＬ）中に溶解したものを、Ｎ２で１５ｍｉｎ脱気した後、Ｘ−Ｐｈｏｓ（４３３ｍｇ、０．９１ｍｍｏｌ、０．１０ｅｑ．）及びトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（４１６ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ、０．０５ｅｑ．）を添加した。反応混合物を再度Ｎ２で１５ｍｉｎ脱気した、次いで、１０５℃にて１８時間撹拌した。反応をｒ．ｔ．に冷却し、セライトを通してろ過した。ろ液を真空濃縮した。残渣をｆｌａｓｈｍａｓｔｅｒ（カラム：１００ｇ、流速：４５ｍＬ／ｍｉｎ、４５ｍＬの画分を４０個、ＡｃＯＥｔ−ＮＥｔ３（１０％）からＭｅＯＨにて９３％ＡｃＯＥｔ−ＮＥｔ３（１０％）へ）で精製して、（５−［１，３］ジオキソラン−２−イル−ピリジン−２−イル）−（２−メチル−ピリジン−４−イル）−アミンを明茶色のフォームとして得た。ＬＣ−ＭＳ３：ｔＲ＝０．６７ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋＝２５８．１。
【０１９８】
工程３：（５−［１，３］ジオキソラン−２−イル−ピリジン−２−イル）−（２−メチル−ピリジン−４−イル）−アミン（１．９６ｇ、７．６２ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ．）をＴＨＦ（１２５ｍＬ）／水（５ｍＬ）中に溶解したものに、ｐ−トルエンスルホン酸（２．０８ｇ、１１．５８ｍｍｏｌ、１．５ｅｑ．）を添加し、反応混合物を５０℃にて２時間撹拌した。懸濁液を、飽和ＮａＨＣＯ３溶液により処理し、ＤＣＭ（２ｘ）で抽出した。有機相を合わせたものをＭｇＳＯ４上で乾燥し、真空濃縮して、所望のアルデヒドを黄色の固体として得た。生成物をさらに精製することなく使用した。
【０１９９】
対応するピリジンカルボキシアルデヒドを出発物質として用いて、上記の方法に従って製造したアルデヒド３を下記の表２３に記載する。
【０２００】
【表３９】
2016516025.tif 000050
【０２０１】
４−（２，６−ジメチル−ピリジン−４−イルオキシ）−ベンズアルデヒドの合成
４−フルオロベンズアルデヒド（１．００ｇ、８．０６ｍｍｏｌ、１．００ｅｑ．）をＤＭＡ（７ｍＬ）中に溶解したものに、２，６−ジメチル−４−ヒドロキシピリジン（１．０９ｇ、８．８６ｍｍｏｌ、１．１０ｅｑ．）及びＫ２ＣＯ３（１．１１ｇ、８．４６ｍｍｏｌ、１．０５ｅｑ．）を添加した。反応混合物を還流しながら４時間加熱した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、水と飽和ＮａＣｌ溶液で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、真空濃縮した。残渣をｆｌａｓｈｍａｓｔｅｒ（カラム：１００ｇ、流速：４５ｍＬ／ｍｉｎ、４５ｍＬの画分を４０個、Ｈｅｐｔ／ＡｃＯＥｔ  ８：２から１００％ＡｃＯＥｔへ）で精製して、表題化合物を白色の固体として得た。ＬＣ−ＭＳ３：ｔＲ＝０．７８ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋＝２２８．１。
【０２０２】
４−（ピリジン−４−イルオキシ）−ベンズアルデヒドの合成
４−ヒドロキシベンズアルデヒド（１．１３ｇ、８．８１ｍｍｏｌ、１ｅｑ．）をＤＭＡ（７ｍＬ）中に溶解したものに、４−クロロピリジン（１．００ｇ、８．８１ｍｍｏｌ、１ｅｑ．）及び炭酸カリウム（１．２２ｇ、８．８１ｍｍｏｌ、１ｅｑ．）を添加した。反応混合物を還流しながら４時間加熱した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、水と飽和ＮａＣｌ溶液で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、真空濃縮した。残渣をｆｌａｓｈｍａｓｔｅｒ（カラム：１００ｇ、流速：４５ｍＬ／ｍｉｎ、４５ｍＬの画分を３０個、Ｈｅｐｔ／ＡｃＯＥｔ  ５：５から１００％ＡｃＯＥｔへ）で精製して、表題化合物を明黄色のオイルとして得た。ＬＣ−ＭＳ３：ｔＲ＝０．７３ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋＝２００．２。
【０２０３】
４−（ピリジン−４−カルボニル）−ベンズアルデヒドの合成
工程１：イソニコチン酸（３．００ｇ、２４．１ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ．）を塩化チオニル（１０ｍＬ）中に溶解したものを、１００℃にて１．５時間撹拌した。反応混合物をｒ．ｔ．に冷却し、真空濃縮した。残渣をトルエン（１６ｍＬ）中に溶解した氷冷溶液に、ＡｌＣｌ３（６．０２ｇ、４５．１ｍｍｏｌ、１．９ｅｑ．）を添加した。混合物をゆっくりとｒ．ｔ．に温めた。次いで、溶液を、９０℃にて４時間、そしてさらにｒ．ｔ．
にて１８時間撹拌した。反応物をゆっくりと４．２％ＨＣｌ／氷−水溶液に注いだ。水層のｐＨをＮａ２ＣＯ３の添加、次いで、飽和ＮａＯＨ水溶液の添加により約１０に調整した。水層をＤＣＭで抽出し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、真空濃縮した。残渣をヘプタンから再結晶し、真空乾燥して、ピリジン−４−イル−ｐ−トリル−メタノンを明黄色の結晶として得た。ＬＣ−ＭＳ４：ｔＲ＝０．７０ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋＝１９８．２。
【０２０４】
工程２：ＡｃＯＨ（１５ｍＬ）及びＡｃ２Ｏ（１５ｍＬ）の混合物に、ピリジン−４−イル−ｐ−トリル−メタノン（１．９６ｇ、９．９ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ．）を添加した。得られた明オレンジ色の溶液を氷浴中で冷却し、濃Ｈ２ＳＯ４（４ｍＬ）をゆっくりと添加した。酸化クロム（ＶＩ）（２．４８ｇ、２４．８ｍｍｏｌ、２．５ｅｑ．）を、内部温度が１０℃未満に維持されるように少しずつ添加した。添加完了後すぐに、混合物を０℃にて３０ｍｉｎ撹拌した。溶液をアイス（５０ｇ）中に注いだ。得られた溶液を、３０％Ｋ２ＣＯ３溶液（〜１５０ｍＬ）でｐＨを８〜９に調整した。水層をＤＣＭ（３ｘ５０ｍＬ）で抽出した。有機相を合わせたものをＭｇＳＯ４上で乾燥し、真空濃縮した。残渣をＥｔＯＨから再結晶し、真空下で乾燥して、酢酸  アセトキシ−［４−（ピリジン−４−カルボニル）−フェニル］−メチルエステルを明茶色の結晶として得た。ＬＣ−ＭＳ４：ｔＲ＝０．７５ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋＝３１４．１。
【０２０５】
工程３：酢酸  アセトキシ−［４−（ピリジン−４−カルボニル）−フェニル］−メチルエステル（７９２ｍｇ、２．５３ｍｍｏｌ、１ｅｑ．）をＥｔＯＨ／Ｈ２Ｏ／濃Ｈ２ＳＯ４  １０：１０：１（２１ｍＬ）中に溶解したものを、３０ｍｉｎ還流した。反応混合物をｒ．ｔ．に冷却した。ｐＨを３０％ａｑ．Ｋ２ＣＯ３溶液で８〜９に調整し、混合物を氷浴中で冷却した。得られた懸濁液をろ過し、固形物を水で洗浄し、真空乾燥して、表題化合物を灰白色の固体として得た。ＬＣ−ＭＳ４：ｔＲ＝０．６３ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋＝２１２．３。
【０２０６】
アミン４の合成の一般的方法
シクロペンタノン（４．５２ｍＬ、５０ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ．）をアセトニトリル（５００ｍＬ）中に溶解したものに、４−（Ｎ−ｂｏｃ−アミノ）ピペリジン（１０．２２ｇ、５０ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ．）を添加した。トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（１５．９０ｇ、７５ｍｍｏｌ、１．５ｅｑ．）を少しずつ添加し、反応混合物をｒ．ｔ．にて１８時間撹拌した。溶媒を真空除去した。残渣を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液とＡｃＯＥｔの間で分画した。層を分離し、水相をＡｃＯＥｔ（２ｘ）で抽出した。有機相を合わせたものを飽和ＮａＣｌ水溶液で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、真空濃縮した。残渣をＤＣＭ（４００ｍＬ）中に溶解した氷冷溶液に、４Ｍ  ＨＣｌのジオキサン溶液（４００ｍＬ）を添加し、反応混合物をｒ．ｔ．にて１８時間撹拌した。混合物を真空濃縮した。残渣を高真空下で乾燥して、所望のアミン４を白色の固体として得た。生成物をさらに精製することなく使用した。
【０２０７】
対応するＢｏｃ−保護アミン及び対応するカルボニル誘導体を出発物質として用いて、上記の方法に従って製造したアミン４（又は対応する塩）を下記の表２４に記載する。
【０２０８】
【表４０】
2016516025.tif 000051
【０２０９】
１’−メチル−［１，４’−ビピペリジン］−４−アミン  塩酸塩の合成
工程１：１−メチル−４−ピペリドン（１．２ｍＬ、１０ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）をＴＨＦ（４０ｍＬ）中に溶解したものに、４−（Ｎ−ｂｏｃ−アミノ）ピペリジン（２．００ｇ、１０ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ．）、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（４．２４ｇ、２０ｍｍｏｌ、２．０ｅｑ．）及び酢酸（０．５７ｍＬ、１０ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ．）を添加し、反応混合物をｒ．ｔ．にて１８時間撹拌した。１−メチル−４−ピペリドン（５６６ｍｇ、５ｍｍｏｌ、０．５ｅｑ．）、酢酸（０．２９ｍＬ、５ｍｍｏｌ、０．５ｅｑ．）及びトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（２．１２ｇ、１０ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ．）を添加し、混合物をｒ．ｔ．にて３時間さらに撹拌した。溶媒を真空除去し、残渣を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液とＤＣＭの間で分画した。層を分離し、水相をＤＣＭ（２ｘ）で抽出した。有機相を合わせたものをＭｇＳＯ４上で乾燥し、ろ過し、真空濃縮した。残渣をｆｌａｓｈｍａｓｔｅｒ（カラム：１００ｇ、流速：４５ｍＬ／ｍｉｎ、４５ｍＬの画分を４０個、ＭｅＯＨにて９６％ＡｃＯＥｔ−ＮＥｔ３（１０％）からＭｅＯＨにて９０％ＡｃＯＥｔ−ＮＥｔ３（１０％）へで精製して、（１’−メチル−［１，４’］ビピペリジニル−４−イル）−カルバミン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステルをオレンジ色の固体として得た。ＬＣ−ＭＳ３：ｔＲ＝０．７３ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋＝２９７．９。
【０２１０】
工程２：（１’−メチル−［１，４’］ビピペリジニル−４−イル）−カルバミン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１．０１ｇ、３．４ｍｍｏｌ、１ｅｑ．）をメタノール（３５ｍＬ）中に溶解したものに、濃ＨＣｌ（４．５ｍＬ）を滴下した。反応混合物を７０℃に５時間加熱した。加熱した溶液をｒ．ｔ．に冷却した。冷却の過程で、生成物が結晶し始めた。フラスコを４℃に１８時間保持して、結晶化を完了させた。生成物をろ過し、Ｅｔ２Ｏで洗浄し、そして乾燥して、表題化合物を白色の結晶として得た。生成物をさらに精製することなく使用した。ＬＣ−ＭＳ２：ｔＲ＝０．１０ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋＝１９８．３。
【０２１１】
アミン４の合成の一般的方法
工程１：（±）−シス−１−Ｎ−ｃｂｚ−１，４−シクロヘキシルジアミン（５００ｍ
ｇ、２．０ｍｍｏｌ、１ｅｑ．）をホルムアルデヒド（Ｈ２Ｏ中３６．５％、１５ｍＬ）及びギ酸（０．２５ｍＬ、６．６ｍｍｏｌ、３．３ｅｑ．）中に溶解したものを４時間還流加熱した。混合物をｒ．ｔ．に冷却し、飽和ＮａＨＣＯ３溶液（５０ｍＬ）に注いだ。混合物をＡｃＯＥｔ（３ｘ３０ｍＬ）で抽出した。有機相を合わせたものをＭｇＳＯ４上で乾燥し、真空濃縮した。残渣を分取用（ｐｒｅｐ．）ＨＰＬＣ（カラム：Ｗａｔｅｒｓ、Ｘ−Ｂｒｉｄｇｅ、３０ｘ７５ｍｍ、１０μｍ、ＵＶ／ＭＳ、塩基性条件）で精製し、（±）−シス−（４−ジメチルアミノ−シクロヘキシル）−カルバミン酸  ベンジルエステルを白色の固体として得た。ＬＣ−ＭＳ３：ｔＲ＝０．８２ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋＝２７７．０。
【０２１２】
工程２：（±）−シス−（４−ジメチルアミノ−シクロヘキシル）−カルバミン酸  ベンジルエステル（１５０ｍｇ、０．５４ｍｍｏｌ、１ｅｑ．）をＥｔＯＨ（１０ｍＬ）中に溶解したものに、Ｎ２下、パラジウム−活性炭素（１０ｗｔ．％、１００ｍｇ）を添加した。フラスコを注意深く脱気し、Ｈ２（３ｘ）で再充填した。黒色の懸濁液を、Ｈ２−雰囲気下、ｒ．ｔ．にて１８時間攪拌した。黒色の懸濁液をセライトを通してろ過し、フィルターケークをＥｔＯＨでリンスした。ろ液を真空濃縮し、所望のアミン４を黄色のオイルとして得た。生成物をさらに精製することなく使用した。
【０２１３】
対応するｃｂｚ−保護アミンを出発物質として用いて、上記の方法に従って製造したアミン４を下記の表２５に記載する。
【０２１４】
【表４１】
2016516025.tif 000052
【０２１５】
（±）−シス−４−アミノ−３−フルオロ−ピペリジン−１−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステルの合成
（±）−シス−４−ベンジルアミノ−３−フルオロ−ピペリジン−１−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル（Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．１９９９、４２、２０８７に記載されるように製造した。）（８６０ｍｇ、２．６５ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ．）をＭｅＯＨ（１０ｍＬ）中に溶解したものに、ギ酸アンモニウム（７０２ｍｇ、１１．１ｍｍｏｌ、４．２ｅｑ．）を添加した。反応混合物をＮ２で２回フラッシュして、そして１０％Ｐｄ／Ｃ（２５０ｍｇ）を添加した。混合物をＮ２で再度フラッシュして、５０℃にて１時間撹拌した。反応をｒ．ｔ．に冷却し、ろ過し、真空濃縮して、表題化合物を無色のオイルとして得た。生成物をさらに精製することなく使用した。ＬＣ−ＭＳ４：ｔＲ＝０．４７ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋＝非イオン化。
【０２１６】
９−アミノ−３−アザ−スピロ［５．５］ウンデカン−３−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステルの合成
工程１：９−オキソ−３−アザ−スピロ［５．５］ウンデカン−３−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル（９２７ｍｇ、３．４７ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ．）を１，２−ジクロロエタン（１６ｍＬ）中に溶解したものに、ベンジルアミン（０．３８ｍＬ、３．４７ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ．）を添加した。ＡｃＯＨ（０．３０ｍＬ、５．２ｍｍｏｌ、１．
５ｅｑ．）及びトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（１．１０ｇ、５．２ｍｍｏｌ、１．５ｅｑ．）を順番に添加した。混合物をｒ．ｔ．にて１．５時間撹拌した。１Ｎ  ＮａＯＨ水溶液をｐＨ９〜１０となるまで添加し、そして混合物を高速で数分間撹拌した。層を分離し、水相をＤＣＭで抽出した。有機相を合わせたものをＭｇＳＯ４上で乾燥し、真空濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（ＤＣＭからＤＣＭ／ＭｅＯＨ  ９５：５へ）で精製し、９−ベンジルアミノ−３−アザ−スピロ［５．５］ウンデカン−３−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステルを明黄色のオイルとして得た。ＬＣ−ＭＳ４：ｔＲ＝０．７３ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋＝３５９．４。
【０２１７】
工程２：９−ベンジルアミノ−３−アザ−スピロ［５．５］ウンデカン−３−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル（５００ｍｇ、１．５８ｍｍｏｌ、１ｅｑ．）をＭｅＯＨ（８ｍＬ）中に溶解したものに、Ｎ２下、Ｐｄ（ＯＨ）２（４５０ｍｇ）を添加した。フラスコを脱気し、Ｈ２で再充填した。混合物をＨ２雰囲気下、ｒ．ｔ．にて１８時間、高速で撹拌した。混合物をセライトを通してろ過し、そしてセライトをメタノールで洗浄した。ろ液を真空濃縮し、表題化合物を白色の固体として得た。生成物をさらに精製することなく使用した。ＬＣ−ＭＳ４：ｔＲ＝０．６０ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋＝２６９．３。
【０２１８】
（±）−シス−４−ピロリジン−１−イル−シクロヘキシルアミン及び（±）−トランス−４−ピロリジン−１−イル−シクロヘキシルアミンを、ＵＳ２００７／０２３８７１８Ａ１に記載の通りに製造した。
【０２１９】
メチル−（２−メチル−ピリジン−４−イル）−アミンの合成
工程１：４−アミノ−２−ピコリン（１．０８ｇ、１０ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ．）、トリエチルアミン（２．１ｍＬ、１５ｍｍｏｌ、１．５ｅｑ．）及び４−（ジメチルアミノ）ピリジン（１２２ｍｇ、１ｍｍｏｌ、０．１ｅｑ．）をＴＨＦ（３０ｍＬ）中に溶解したものに、ジ炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（２．６２ｇ、１２ｍｍｏｌ、１．２ｅｑ．）をＴＨＦ（２０ｍＬ）中に溶解したものを滴下した。添加完了後すぐに、混合物を５０℃にて４時間撹拌した。反応混合物をｒ．ｔ．に冷却し、真空濃縮した。残渣を水（５０ｍＬ）とＤＣＭ（５０ｍＬ）の間で分画した。層を分離した。水相をＤＣＭ（２ｘ５０ｍＬ）で抽出した。有機相を合わせたものを水（１ｘ５０ｍＬ）、飽和ＮａＣｌ水溶液（１ｘ５０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、真空濃縮した。残渣をｆｌａｓｈｍａｓｔｅｒ（カラム：１００ｇ、流速：４５ｍＬ／ｍｉｎ、４５ｍＬの画分を５０個、Ｈｅｐｔ／ＡｃＯＥｔ−ＮＥｔ３（１０％ＮＥｔ３）９：１からＨｅｐｔ／ＡｃＯＥｔ−ＮＥｔ３（１０％ＮＥｔ３）３：７へ）で精製して、（２−メチル−ピリジン−４−イル）−カルバミン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステルを白色の固体として得た。ＬＣ−ＭＳ３：ｔＲ＝０．７７ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋＝２０９．３。
【０２２０】
工程２：（２−メチル−ピリジン−４−イル）−カルバミン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル（９９５ｍｇ、４．８ｍｍｏｌ、１ｅｑ．）をＴＨＦ（３０ｍＬ）中に溶解した氷冷溶液に、水素化リチウムアルミニウム（９５４ｍｇ、２３．９ｍｍｏｌ、５ｅｑ．）を少しずつ添加した。得られた混合物を７０℃にて１４時間撹拌した。混合物を０℃に冷却し、水（２ｍＬ）、１Ｍ  ＮａＯＨ水溶液（２ｍＬ）、そして水（６ｍＬ）にて順次クエンチした。得られた懸濁液をＥｔＯＨ（１５ｍＬ）で希釈し、セライトを通してろ過した。ろ液を真空濃縮した。残渣を１Ｍ  ａｑ．ＮａＯＨ（２５ｍＬ）とＤＣＭ（２５ｍＬ）の間で分画した。層を分離した。水相をＤＣＭ（２ｘ２５ｍＬ）で抽出した。有機相を合わせたものをＭｇＳＯ４上で乾燥し、真空濃縮して、表題化合物を自然に固化する薄黄色のオイルとして得た。生成物をさらに精製することなく使用した。ＬＣ−ＭＳ４：ｔＲ＝０．３４ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋＝１２３．２。
【０２２１】
インビトロでの抗マラリア活性：熱帯熱マラリア原虫（Ｐｌａｓｔｍｏｄｉｕｍ  ｆａ
ｌｃｉｐａｒｕｍ）インビトロアッセイ法
ヒト赤血球内の熱帯熱マラリア原虫の赤血球段階に対するインビトロ活性は、［３Ｈ］ヒポキサンチン取り込みアッセイ法を使用して求める。すべての薬剤に感受性のある単一の株（Ｐ．ｆａｌｃｉｐａｒｕｍ  ＮＦ５４）を本アッセイに使用し、全ての試験化合物の活性を、標準薬クロロキン（ｓｉｇｍａ  Ｃ６６２８）及びアーテスネート（ｓｉｇｍａ−３６、１５９−３）と比較する。化合物（２回試験を行う。）をスクリーニング培地［ＨＥＰＥＳ（５．９４ｇ／Ｌ）、ＮａＨＣＯ３（２．１ｇ／Ｌ）、ネオマイシン（１００Ｕ／ｍＬ）、及びヒト血清（最終濃度５０％）を添加したＲＰＭＩ１６４０培地］を用い、９６ウェルのマイクロタイタープレート内で、適宜な濃度範囲で段階希釈する。その後、洗浄したヒト赤血球（０．３％寄生虫血）を２．５％のヘマトクリット値で含むスクリーニング培地中でインキュベートした寄生虫培養液を、段階希釈した化合物に添加し、そして３７℃；４％ＣＯ２、３％Ｏ２及び９３％Ｎ２にて加湿雰囲気でインキュベートする。４８時間後に、［３Ｈ］ヒポキサンチン（０．５μＣｉ）をプレートのそれぞれのウェルに添加する。プレートを同じ条件下でさらに２４時間インキュベートし、次いでＢｅｔａｐｌａｔｅ細胞ハーベスター（Ｗａｌｌａｃ）で採取し、そして蒸留水で洗浄する。乾燥フィルターを１０ｍＬのシンチレーション液と共にプラスチック箔に挿入し、そしてＢｅｔａｐｌａｔｅ液体シンチレーションカウンターでカウントする。ＩＣ５０値をＭｉｃｒｏｓｏｆｔ  Ｅｘｃｅｌを使用してＳ字阻害曲線から算出する。
【０２２２】
【表４２】
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【０２２３】
【表４３】
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【０２２４】
【表４４】
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【国際調査報告】
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