(57)【要約】  本発明は、プロテインホスファターゼ２Ａ（ＰＰ２Ａ）阻害剤及びグルタミン酸一ナトリウムを含む医薬組成物に関する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
プロテインホスファターゼ２Ａ阻害剤及びグルタミン酸一ナトリウムを含む医薬組成物。
【請求項２】
前記プロテインホスファターゼ２Ａ阻害剤が、構造
【化１】
2016516772.tif 000077
（式中、
結合αは、存在するか、又は不存在であり；
Ｒ１及びＲ２は、それぞれ独立に、Ｈ、Ｏ−又はＯＲ９であり、
ここで、Ｒ９は、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル又はアリールであり、
又はＲ１及びＲ２は併せて、＝Ｏであり；
Ｒ３及びＲ４は、それぞれ異なり、それぞれ、ＯＨ、Ｏ−、ＯＲ９、ＳＨ，Ｓ−、ＳＲ９、
【化２】
2016516772.tif 000078
であり
ここで、Ｘは、Ｏ、Ｓ、ＮＲ１０、又はＮ＋Ｒ１０Ｒ１０であり、
ここで、各Ｒ１０は、独立に、Ｈ、アルキル、置換Ｃ２〜Ｃ１２アルキル、アルケニル、置換Ｃ４〜Ｃ１２アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アリール、Ｒ１及びＲ２が＝Ｏである場合置換基がクロロ以外のものである置換アリール、
【化３】
2016516772.tif 000079
−ＣＨ２ＣＮ、−ＣＨ２ＣＯ２Ｒ１１、−ＣＨ２ＣＯＲ１１、−ＮＨＲ１１又は−ＮＨ＋（Ｒ１１）２であり、
ここで、各Ｒ１１は、独立に、それぞれ置換又は無置換のアルキル、アルケニル又はアルキニルであるか、又はＨであり；
Ｒ５及びＲ６は、それぞれ独立に、Ｈ、ＯＨであるか、又はＲ５及びＲ６は、一緒に併せて、＝Ｏであり；
Ｒ７及びＲ８は、それぞれ独立に、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＳＯ２Ｐｈ、ＣＯ２ＣＨ３又はＳＲ１２であり、
ここで、Ｒ１２は、Ｈ、アリール又は置換若しくは無置換の置換アルキル、アルケニル若しくはアルキニルである）
を有するか、又は該化合物の塩、鏡像異性体若しくは双性イオンである請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項３】
前記プロテインホスファターゼ２Ａ阻害剤が、構造
【化４】
2016516772.tif 000080
を有する請求項２に記載の医薬組成物。
【請求項４】
前記プロテインホスファターゼ２Ａ阻害剤が、構造
【化５】
2016516772.tif 000081
を有する請求項３に記載の医薬組成物。
【請求項５】
前記プロテインホスファターゼ２Ａ阻害剤が、構造
【化６】
2016516772.tif 000082
を有する請求項３に記載の医薬組成物。
【請求項６】
結合αが存在する請求項２又は請求項３に記載の医薬組成物。
【請求項７】
結合αが不存在である請求項２又は請求項３に記載の医薬組成物。
【請求項８】
Ｒ１及びＲ２が、併せて、＝Ｏであり；
Ｒ３が、Ｏ−又はＯＲ９であり、
ここで、Ｒ９は、Ｈ、メチル、エチル又はフェニルであり；
Ｒ４は、
【化７】
2016516772.tif 000083
であり、
ここで、Ｘは、Ｏ、Ｓ、ＮＲ１０、又はＮ＋Ｒ１０Ｒ１０であり、
ここで、各Ｒ１０は、独立に、Ｈ、アルキル、置換Ｃ２〜Ｃ１２アルキル、アルケニル、置換Ｃ４〜Ｃ１２アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アリール、置換基がクロロ以外のものである置換アリール、
【化８】
2016516772.tif 000084
−ＣＨ２ＣＮ、−ＣＨ２ＣＯ２Ｒ１１、−ＣＨ２ＣＯＲ１１、−ＮＨＲ１１又は−ＮＨ＋（Ｒ１１）２であり、
ここで、Ｒ１１は、それぞれ置換又は無置換のアルキル、アルケニル又はアルキニルであるか、又はＨであり；
Ｒ５及びＲ６は、一緒に併せて、＝Ｏであり；
Ｒ７及びＲ８は、それぞれ独立に、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＳＯ２Ｐｈ、ＣＯ２ＣＨ３又はＳＲ１２であり、
ここで、Ｒ１２は、置換又は無置換のアルキル、アルケニル又はアルキニルである
請求項６又は請求項７に記載の医薬組成物。
【請求項９】
Ｒ３が、Ｏ−である請求項２から請求項８までのいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項１０】
Ｒ４が、
【化９】
2016516772.tif 000085
であり、
ここで、Ｘは、Ｏ、ＮＲ１０、Ｎ＋Ｒ１０Ｒ１０であり、
ここで、各Ｒ１０は、独立に、Ｈ、アルキル、置換Ｃ２〜Ｃ１２アルキル、アルケニル、置換Ｃ４〜Ｃ１２アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アリール、Ｒ１及びＲ２が＝Ｏである場合置換基がクロロ以外のものである置換アリール、
【化１０】
2016516772.tif 000086
−ＣＨ２ＣＮ、−ＣＨ２ＣＯ２Ｒ１１、−ＣＨ２ＣＯＲ１１、−ＮＨＲ１１又は−ＮＨ＋（Ｒ１１）２であり、
ここでＲ１１は、Ｈ又はアルキルである
請求項２から請求項９までのいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項１１】
前記プロテインホスファターゼ阻害剤２Ａが、構造
【化１１】
2016516772.tif 000087
を有する請求項１０に記載の医薬組成物。
【請求項１２】
Ｒ４が、
【化１２】
2016516772.tif 000088
であり、
ここで、Ｒ１０は、Ｒ１０ Ｈ、アルキル、置換Ｃ２〜Ｃ１２アルキル、アルケニル、置換Ｃ４〜Ｃ１２アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アリール、Ｒ１及びＲ２が＝Ｏである場合置換基がクロロ以外のものである置換アリール、
【化１３】
2016516772.tif 000089
−ＣＨ２ＣＮ、−ＣＨ２ＣＯ２Ｒ１１、−ＣＨ２ＣＯＲ１１、−ＮＨＲ１１又は−ＮＨ＋（Ｒ１１）２であり、
ここで、Ｒ１１は、Ｈ又はアルキルである
請求項２から請求項１０までのいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項１３】
Ｒ４が、
【化１４】
2016516772.tif 000090
である請求項２から請求項１０までのいずれか１項又は請求項１２に記載の医薬組成物。
【請求項１４】
Ｒ４が、
【化１５】
2016516772.tif 000091
であり、
ここで、Ｒ１０は、
【化１６】
2016516772.tif 000092
である
請求項２から請求項１０までのいずれか１項又は請求項１２に記載の医薬組成物。
【請求項１５】
Ｒ４が、
【化１７】
2016516772.tif 000093
であり、
ここで、Ｒ１０は、
【化１８】
2016516772.tif 000094
である
請求項２から請求項１０までのいずれか１項又は請求項１２に記載の医薬組成物。
【請求項１６】
Ｒ４が、
【化１９】
2016516772.tif 000095
である
請求項２から請求項１０までのいずれか１項又は請求項１２に記載の医薬組成物。
【請求項１７】
Ｒ４が、
【化２０】
2016516772.tif 000096
である
請求項２から請求項１０までのいずれか１項又は請求項１２に記載の医薬組成物。
【請求項１８】
Ｒ５及びＲ６が、併せて、＝Ｏである請求項２から請求項１０までのいずれか１項又は請求項１２に記載の医薬組成物。
【請求項１９】
Ｒ７及びＲ８が、それぞれ、Ｈである請求項２から請求項１０までのいずれか１項又は請求項１２に記載の医薬組成物。
【請求項２０】
前記プロテインホスファターゼ２Ａ阻害剤が、構造
【化２１】
2016516772.tif 000097
（式中、結合αは、存在するか、又は不存在であり；Ｒ９は、存在するか、又は不存在であって、存在するときは、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、Ｃ２〜Ｃ１０アルケニル又はフェニルであり；Ｘは、Ｏ、Ｓ、ＮＲ１０又はＮ＋Ｒ１０Ｒ１０であり、
ここで、各Ｒ１０は、独立に、Ｈ、アルキル、置換Ｃ２〜Ｃ１２アルキル、アルケニル、置換Ｃ４〜Ｃ１２アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アリール、置換基がクロロ以外のものである置換アリール、
【化２２】
2016516772.tif 000098
−ＣＨ２ＣＯ２Ｒ１１、−ＣＨ２ＣＯＲ１１、−ＣＨ２ＣＮ、又は−ＣＨ２ＣＨ２Ｒ１６であり、
ここで、Ｒ１１は、Ｈ又はアルキル、Ｒ１６は、アジリジニル中間体の前駆体であるいずれかの置換基である）
を有するか、又は該化合物の塩、双性イオン若しくは鏡像異性体である請求項２に記載の医薬組成物。
【請求項２１】
前記プロテインホスファターゼ２Ａ阻害剤が、構造
【化２３】
2016516772.tif 000099
ここで、
結合αは、存在するか、又は不存在であり；
Ｘは、Ｏ、Ｓ、ＮＲ１０又はＮ＋Ｒ１０Ｒ１０であり、
ここで、各Ｒ１０は、独立に、Ｈ、アルキル、置換Ｃ２〜Ｃ１２アルキル、アルケニル、置換Ｃ４〜Ｃ１２アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アリール、置換基がクロロ以外のものである置換アリール、
【化２４】
2016516772.tif 000100
−ＣＨ２ＣＯ２Ｒ１１、−ＣＨ２ＣＯＲ１１、−ＣＨ２ＣＮ、又は−ＣＨ２ＣＨ２Ｒ１６であり、
ここで、Ｒ１１は、Ｈ又はアルキルであり、Ｒ１６は、アジリジニル中間体であるいずれかの置換基である）
を有するか、又は該化合物の塩、双性イオン又は鏡像異性体である請求項２０に記載の医薬組成物。
【請求項２２】
Ｘが、Ｏ又はＮＨ＋Ｒ１０であり、
ここで、Ｒ１０は、Ｈ、アルキル、置換Ｃ２〜Ｃ１２アルキル、アルケニル、置換Ｃ４〜Ｃ１２アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アリール、置換基がクロロ以外のものである置換アリール、
【化２５】
2016516772.tif 000101
である請求項２１に記載の医薬組成物。
【請求項２３】
Ｘが、−ＣＨ２ＣＨ２Ｒ１６であり、ここで、Ｒ１６は、アジリジニル中間体の前駆体であるいずれかの置換基である請求項２１に記載の医薬組成物。
【請求項２４】
Ｘが、Ｏである請求項２１又は請求項２２に記載の医薬組成物。
【請求項２５】
Ｘが、ＮＨ＋Ｒ１０であり、
ここで、Ｒ１０は、Ｈ、アルキル、置換Ｃ２〜Ｃ１２アルキル、アルケニル、置換Ｃ４〜Ｃ１２アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アリール、置換基がクロロ以外のものである置換アリール、
【化２６】
2016516772.tif 000102
である請求項２１又は請求項２２に記載の医薬組成物。
【請求項２６】
Ｒ１０がメチルである請求項２１、請求項２２又は請求項２５に記載の医薬組成物。
【請求項２７】
ＮＲ１０が、
【化２７】
2016516772.tif 000103
である請求項２１、請求項２２又は請求項２５に記載の医薬組成物。
【請求項２８】
ＮＲ１０が、
【化２８】
2016516772.tif 000104
である請求項２１、請求項２２又は請求項２５に記載の医薬組成物。
【請求項２９】
ＮＲ１０がエチルである請求項２１、請求項２２又は請求項２５に記載の医薬組成物。
【請求項３０】
ＮＲ１０が、不存在である請求項２１、請求項２２又は請求項２５に記載の医薬組成物。
【請求項３１】
前記プロテインホスファターゼ２Ａ阻害剤が、構造
【化２９】
2016516772.tif 000105
（式中、
結合αは、存在するか、又は不存在であり；
Ｒ９は、存在するか、又は不存在であって、存在するときは、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル又はフェニルであり；
Ｘは、Ｏ、ＮＲ１０、又はＮ＋Ｒ１０Ｒ１０であり、
ここで、各Ｒ１０は、独立に、Ｈ、アルキル、置換Ｃ２〜Ｃ１２アルキル、アルケニル、置換Ｃ４〜Ｃ１２アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アリール、置換基がクロロ以外のものである置換アリール、
【化３０】
2016516772.tif 000106
−ＣＨ２ＣＮ、−ＣＨ２ＣＯ２Ｒ１２又は−ＣＨ２ＣＯＲ１２であり、ここで、Ｒ１２は、Ｈ又はアルキルである）
を有するか、又は該化合物の塩、双性イオン若しくは鏡像異性体である請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項３２】
前記プロテインホスファターゼ２Ａ阻害剤が、構造
【化３１】
2016516772.tif 000107
を有し、
ここで、
結合αは、存在するか、又は不存在であり；
Ｘは、Ｏ又はＮＨ＋Ｒ１０であり、
ここで、Ｒ１０は、Ｈ、アルキル、置換Ｃ２〜Ｃ１２アルキル、アルケニル、置換Ｃ４〜Ｃ１２アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アリール、置換基がクロロ以外のものである置換アリール、
【化３２】
2016516772.tif 000108
−ＣＨ２ＣＮ、−ＣＨ２ＣＯ２Ｒ１２又は−ＣＨ２ＣＯＲ１２であり、ここで、Ｒ１２は、Ｈ又はアルキルである
請求項３１に記載の医薬組成物。
【請求項３３】
結合αが、存在する請求項３１に記載の医薬組成物。
【請求項３４】
結合αが、不存在である請求項３１に記載の医薬組成物。
【請求項３５】
前記プロテインホスファターゼ２Ａ阻害剤が、構造
【化３３−１】
2016516772.tif 000109
【化３３−２】
2016516772.tif 000110
を有する請求項３４に記載の医薬組成物。
【請求項３６】
前記プロテインホスファターゼ２Ａ阻害剤が、構造
【化３４−１】
2016516772.tif 000111
【化３４−２】
2016516772.tif 000112
を有する請求項３３に記載の医薬組成物。
【請求項３７】
前記プロテインホスファターゼ２Ａ阻害剤が、構造
【化３５】
2016516772.tif 000113
を有し、
ここで、
結合αは、存在するか、又は不存在であり；Ｘは、ＮＨ＋Ｒ１０であり、
ここで、Ｒ１０は、存在するか、又は不存在であって、存在するとき、Ｒ１０は、アルキル、置換Ｃ２〜Ｃ１２アルキル、アルケニル、置換Ｃ４〜Ｃ１２アルケニル、
【化３６】
2016516772.tif 000114
−ＣＨ２ＣＮ、−ＣＨ２ＣＯ２Ｒ１２又は−ＣＨ２ＣＯＲ１２であり、ここで、Ｒ１２は、Ｈ又はアルキルである
請求項３０に記載の医薬組成物。
【請求項３８】
前記プロテインホスファターゼ２Ａ阻害剤が、構造
【化３７】
2016516772.tif 000115
を有する請求項２に記載の医薬組成物。
【請求項３９】
前記プロテインホスファターゼ２Ａ阻害剤が、構造
【化３８】
2016516772.tif 000116
（式中、結合αは、存在するか、又は不存在であり；
Ｒ１及びＲ２は、それぞれ独立に、Ｈ、Ｏ−又はＯＲ９であり、
ここで、Ｒ９は、Ｈ、アルキル、置換アルキル、アルケニル、アルキニル又はアリールであり、
又はＲ１及びＲ２は、併せて、＝Ｏであり；
Ｒ３及びＲ４は、それぞれことなり、それぞれ、Ｏ（ＣＨ２）１−６Ｒ９又はＯＲ１０であるか、
又は
【化３９】
2016516772.tif 000117
であり、
ここで、Ｘは、Ｏ、Ｓ、ＮＲ１１、又はＮ＋Ｒ１１Ｒ１１であり、
ここで、各Ｒ１１は、独立に、Ｈ、アルキル、ヒドロキシアルキル、置換Ｃ２〜Ｃ１２アルキル、アルケニル、置換Ｃ４〜Ｃ１２アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アリール、Ｒ１及びＲ２が＝Ｏである場合置換基がクロロ以外のものである置換アリール、
【化４０】
2016516772.tif 000118
−ＣＨ２ＣＮ、−ＣＨ２ＣＯ２Ｒ１２、−ＣＨ２ＣＯＲ１２、−ＮＨＲ１２又は−ＮＨ＋（Ｒ１２）２であり、
ここで、各Ｒ１２は、独立に、それぞれ置換又は無置換のアルキル、アルケニル又はアルキニルであるか、又はＨであり、
Ｒ１０は、置換アルキル、置換アルケニル、置換アルキニル、又は置換アリールであり、
又はＲ３及びＲ４は、それぞれ異なり、それぞれＯＨ又は
【化４１】
2016516772.tif 000119
であり；
Ｒ５及びＲ６は、それぞれ独立に、Ｈ、ＯＨであるか、又はＲ５及びＲ６は、一緒に併せて、＝Ｏであり；
Ｒ７及びＲ８は、それぞれ独立に、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＳＯ２Ｐｈ、ＣＯ２ＣＨ３、又はＳＲ１３であり、
ここで、Ｒ１３は、Ｈ、アリール又は置換又は無置換のアルキル、アルケニルもしくはアルキニルである）
を有するか、又は該化合物の塩、鏡像異性体若しくは双性イオンである請求項１に記載医薬組成物。
【請求項４０】
前記プロテインホスファターゼ２Ａ阻害剤が、構造
【化４２】
2016516772.tif 000120
を有する請求項３９に記載の医薬組成物。
【請求項４１】
結合αが、存在する請求項３９又は請求項４０に記載の医薬組成物。
【請求項４２】
結合αが、不存在である請求項３９又は請求項４０に記載の医薬組成物。
【請求項４３】
Ｒ３が、ＯＲ９又はＯ（ＣＨ２）１−６Ｒ１０であり、
ここで、Ｒ９は、アリール又は置換エチルであり；
ここで、Ｒ１０は、置換基がパラ位にある置換フェニルであり；
Ｒ４が、
【化４３】
2016516772.tif 000121
であり、
ここで、Ｘは、Ｏ、Ｓ、ＮＲ１１、又はＮ＋Ｒ１１Ｒ１１であり、
ここで、各Ｒ１１は、独立に、Ｈ、アルキル、ヒドロキシアルキル、置換Ｃ２〜Ｃ１２アルキル、アルケニル、置換Ｃ４〜Ｃ１２アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アリール、置換基がクロロ以外のものである置換アリール、
【化４４】
2016516772.tif 000122
−ＣＨ２ＣＮ、−ＣＨ２ＣＯ２Ｒ１２、−ＣＨ２ＣＯＲ１２、−ＮＨＲ１２又は−ＮＨ＋（Ｒ１２）２であり、
ここで、Ｒ１２は、それぞれ置換又は無置換のアルキル、アルケニル又はアルキニルであるか、又はＨであり；
又はＲ３はＯＨであり、Ｒ４は、
【化４５】
2016516772.tif 000123
である
請求項３９から請求項４２までのいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項４４】
Ｒ４が、
【化４６】
2016516772.tif 000124
であり、
ここで、Ｒ１１は、アルキル又はヒドロキシルアルキルであり、
又はＲ４は、Ｒ３がＯＨであるとき、
【化４７】
2016516772.tif 000125
である
請求項３９から請求項４３までのいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項４５】
Ｒ１及びＲ２が、併せて、＝Ｏであり；
Ｒ３が、ＯＲ９又はＯＲ１０又はＯ（ＣＨ２）１−２Ｒ９であり、
ここで、Ｒ９は、アリール又は置換エチルであり；
ここで、Ｒ１０は、置換基がパラ位にある置換フェニルであり；
又はＲ３が、ＯＨであり、Ｒ４が、
【化４８】
2016516772.tif 000126
であり；
Ｒ４が、
【化４９】
2016516772.tif 000127
であり、
ここで、Ｒ１１は、アルキル又はヒドロキシルアルキルであり；
Ｒ５及びＲ６は、併せて、＝Ｏであり、
Ｒ７及びＲ８は、それぞれ独立に、Ｈである
請求項３９から請求項４４までのいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項４６】
Ｒ１及びＲ２が、併せて、＝Ｏであり、
Ｒ３は、ＯＨ、Ｏ（ＣＨ２）Ｒ９、又はＯＲ１０であり、
ここで、Ｒ９は、フェニルであり；
ここで、Ｒ１０は、ＣＨ２ＣＣｌ３、
【化５０】
2016516772.tif 000128
であり、
Ｒ４は、
【化５１】
2016516772.tif 000129
であり、
ここで、Ｒ１１は、ＣＨ３又はＣＨ３ＣＨ２ＯＨであり；
Ｒ５及びＲ６は、併せて、＝Ｏであり、
Ｒ７及びＲ８は、それぞれ独立に、Ｈである
請求項３９から請求項４５までのいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項４７】
Ｒ３が、ＯＲ１０であり、Ｒ１０が、（ＣＨ２）１−６（ＣＨＮＨＢＯＣ）ＣＯ２Ｈ、（ＣＨ２）１−６（ＣＨＮＨ２）ＣＯ２Ｈ、又は（ＣＨ２）１−６ＣＣｌ３である請求項３９から請求項４６までのいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項４８】
Ｒ１０が、ＣＨ２（ＣＨＮＨＢＯＣ）ＣＯ２Ｈである請求項４７に記載に医薬組成物。
【請求項４９】
Ｒ１０が、ＣＨ２（ＣＨＮＨ２）ＣＯ２Ｈである請求項４７に記載の医薬組成物。
【請求項５０】
Ｒ１０が、ＣＨ２ＣＣｌ３である請求項４７に記載の医薬組成物。
【請求項５１】
Ｒ３が、Ｏ（ＣＨ２）１−６Ｒ９であり、Ｒ９が、フェニルである請求項３９から請求項４７までのいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項５２】
Ｒ３が、Ｏ（ＣＨ２）Ｒ９であり、Ｒ９が、フェニルである請求項３９から請求項４７までのいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項５３】
Ｒ３が、ＯＨであり、Ｒ４が、
【化５２】
2016516772.tif 000130
である請求項３９から請求項４７までのいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項５４】
Ｒ４が、
【化５３】
2016516772.tif 000131
であり、
ここで、Ｒ１１は、ヒドロキシアルキルである
請求項３９から請求項５２までのいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項５５】
Ｒ１１が、−ＣＨ２ＣＨ２ＯＨである請求項５４に記載の医薬組成物。
【請求項５６】
Ｒ４が、
【化５４】
2016516772.tif 000132
であり、
ここで、Ｒ１１は、アルキルである
請求項３９から請求項５２までのいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項５７】
Ｒ１１が、−ＣＨ３である請求項５６に記載の医薬組成物。
【請求項５８】
Ｒ４が、
【化５５】
2016516772.tif 000133
である請求項３９から請求項５２までのいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項５９】
前記プロテインホスファターゼ２Ａ阻害剤が、構造
【化５６】
2016516772.tif 000134
を有する請求項３９に記載の医薬組成物。
【請求項６０】
前記プロテインホスファターゼ２Ａ阻害剤が、構造
【化５７】
2016516772.tif 000135
を有する請求項３９に記載の医薬組成物。
【請求項６１】
前記プロテインホスファターゼ２Ａ阻害剤が、構造
【化５８】
2016516772.tif 000136
又はその塩若しくは鏡像異性体を有する請求項１に記載に医薬組成物。
【請求項６２】
水をさらに含む請求項１から請求項６１までのいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項６３】
前記医薬組成物のｐＨが、１０〜１１である請求項６２に記載の医薬組成物。
【請求項６４】
前記医薬組成物のｐＨが、１０．５である請求項６３に記載の医薬組成物。
【請求項６５】
前記プロテインホスファターゼ２Ａ阻害剤が、前記医薬組成物中に、１．０ｍｇ／ｍＬの濃度で存在する請求項６２から請求項６４までのいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項６６】
前記グルタミン酸一ナトリウムが、前記医薬組成物中に、０．１Ｍの濃度で存在する請求項６２から請求項６５までのいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項６７】
請求項６２から請求項６６までのいずれか１項に記載の医薬組成物を含む密封パッケージ。
【請求項６８】
前記密封パッケージが、バイアルである請求項６７に記載の密封パッケージ。
【請求項６９】
１０ｍＬの前記医薬組成物を含む請求項６７から請求項６８までのいずれか１項に記載の密封パッケージ。
【請求項７０】
治療対象体への投与のための医薬組成物を調製する方法であって、一定量の、請求項１から請求項６６までのいずれか１項に記載の医薬組成物を生理食塩水と混合することを含む前記方法。
【請求項７１】
治療対象体への投与のための医薬組成物を調製する方法であって、請求項６７から請求項６９までのいずれか１項に記載の密封パッケージから一定量の医薬組成物を取り出すこと、及び前記量の医薬組成物を生理食塩水と混合することを含む前記方法。
【請求項７２】
前記生理食塩水の量が、５０ｍＬである請求項７０から請求項７１までのいずれか１項に記載の方法。
【請求項７３】
前記生理食塩水が、ＬＢ−１００ではない抗癌剤を含有する請求項７０から請求項７２までのいずれか１項に記載の方法。
【請求項７４】
前記生理食塩水が、薬学的に許容され得るキャリヤーを含有する請求項７０から請求項７３までのいずれか１項に記載の方法。
【請求項７５】
請求項７０から請求項７４までのいずれか１項に記載の方法により製造された医薬組成物。
【請求項７６】
請求項６２から請求項６６までのいずれか１項に記載の医薬組成物を製造する方法であって、
ｃ）一定量のグルタミン酸一ナトリウムを一定量の水に添加して、グルタミン酸一ナトリウム及び水の混合物を作ること、及び
ｄ）一定量のプロテインホスファターゼ２阻害剤を前記混合物に添加すること
を含む前記方法。
【請求項７７】
工程（ａ）の後に、前記混合物のｐＨを調節する工程、工程（ｂ）の後に、前記混合物のｐＨを調節する工程、又は工程（ａ）の後に、前記混合物のｐＨを調節する工程及び工程（ｂ）の後に、前記混合物のｐＨを調節する工程をさらに含み、各ｐＨ調節工程において前記混合物のｐＨを１０〜１１の範囲に調節する請求項７６に記載の方法。
【請求項７８】
前記混合物のｐＨを、最終ｐＨ調節工程で１０．５に調節する請求項７７に記載の方法。
【請求項７９】
前記混合物のｐＨを、水酸化ナトリウム及び塩酸の一方又は両方により調節する請求項７７から請求項７８までのいずれか１項に記載の方法。
【請求項８０】
前記混合物を滅菌濾過する最終工程をさらに含む請求項７６から請求項７９までのいずれか１項に記載の方法。
【請求項８１】
請求項７６から請求項８０までのいずれか１項に記載の方法により製造された医薬組成物。
【請求項８２】
ＰＰ２Ａ阻害剤により治療可能な状態又は疾患を煩っている治療対象体を治療する方法であって、請求項１から請求項６６までのいずれか１項、請求項７５又は請求項８１に記載の医薬組成物を、治療対象体を治療するに効果的な量で、治療対象体に投与する個を含む前記方法。
【請求項８３】
前記状態又は疾患が、癌である請求項８２に記載の方法。
【請求項８４】
前記癌が、急性リンパ性白血病、肺腺癌、副腎皮質癌、膀胱癌、乳癌、子宮頸癌、慢性骨髄性白血病、結腸癌、食道癌、胆嚢癌、多形膠芽腫、頭頸部癌、ホジキンリンパ腫、非ホジキンリンパ腫、肺大細胞癌、肝癌、髄芽腫、黒色腫、神経芽細胞腫、骨肉腫、卵巣腺癌、膵癌、前骨髄球性白血病、前立腺癌、直腸癌、腎癌、軟部肉腫、肺小細胞癌、胃癌、甲状腺癌及び咽頭癌から選ばれたものである請求項８３に記載の方法。
【請求項８５】
前記癌の細胞が、Ｎ−ＣｏＲを過剰発現している請求項８３から請求項８４までのいずれか１項に記載の方法。
【請求項８６】
前記癌の細胞が、Ｎ−ＣｏＲを過剰発現していない請求項８３から請求項８４までのいずれか１項に記載の方法。
【請求項８７】
前記癌の細胞が、ＴＣＴＰを過剰発現している請求項８３から請求項８４までのいずれか１項に記載の方法。
【請求項８８】
前記治療対象体に、抗癌剤を、前記医薬組成物の量と抗癌剤の量とが併せて前記治療対象体を治療するに効果的であるような量で、投与することをさらに含む請求項８３から請求項８７までのいずれか１項に記載の方法。
【請求項８９】
前記抗癌剤が、化学療法剤、ＤＮＡ挿入剤、紡錘体毒又はＤＮＡ損傷剤である請求項８８に記載の方法。
【請求項９０】
前記治療対象体に、電離放射線を、前記医薬組成物の量及び前記電離放射線の量が、併せて、前記治療対象体を治療するに効果的であるような量で、投与することをさらに含む請求項８３から請求項８７までのいずれか１項に記載の方法。
【請求項９１】
レチノイド受容体リガンドを、前記医薬組成物の量及び前記レチノイド受容体リガンドの量が、併せて、前記治療対象体を治療するに効果的であるような量で、投与することをさらに含む請求項８３から請求項８７までのいずれか１項に記載の方法。
【請求項９２】
ヒストンデアセチラーゼリガンドを、前記医薬組成物の量及び前記ヒストンデアセチラーゼリガンドの量が、併せて、前記治療対象体を治療するに効果的であるような量で、投与することをさらに含む請求項８３から請求項８７までのいずれか１項に記載の方法。
【請求項９３】
レチノイド受容体リガンド及びヒストンデアセチラーゼリガンドの両方を、それぞｒ、前記医薬組成物の量、前記ヒストンデアセチラーゼリガンドの量及び前記レチノイド受容体リガンドの量が、併せて、前記治療対象体を治療するに効果的であるような量で、投与することをさらに含む請求項８３から請求項８７までのいずれか１項に記載の方法。
【請求項９４】
前記状態又は疾患が、神経変性疾患である請求項８２に記載の方法。
【請求項９５】
前記神経変性疾患が、アルツハイマー病、軽度認知障害、パーキンソン病、前頭側頭型認知症、認知症、又はレビー小体型認知症である請求項９４に記載の方法。
【請求項９６】
前記治療対象体に、ＮＭＤＡ受容体アンタゴニスト、アセチルコリンエステラーゼ阻害剤、抗アミロイド抗体、５−ＨＴ６アンタゴニスト、ガンマセクレターゼ阻害剤、ベータセクレターゼ阻害剤、アミロイド−βペプチド凝集阻害剤、又はタウ凝集阻害剤を投与することをさらに含む請求項９４から請求項９５までのいずれか１項に記載の方法。
【請求項９７】
前記状態又は疾患が、遺伝子異常によって引き起こされるタンパク質機能の欠損により特徴づけられる疾患である請求項８２に記載の方法。
【請求項９８】
前記疾患が、ゴーシェ病、フォン・ヒッペル・リンドウ病、嚢胞性線維病、フェニルケトン尿症、ファブリー病、テイ・サックス病、ポンペ病、ニーマン・ピック病（Ａ型、Ｂ型及びＣ型）、マルファン症候群、血友病Ａ及びＢ、網膜色素変性症、神経線維腫症２型、褐色細胞腫、傍神経節腫、多発性内分泌線維腫症１型、家族性高コレステロール血症、ハーラー病、ハンター症候群、サンフィリポ症候群、モルキオ症候群、マルトー・ラミー症候群、スライ症候群、サンドホフ病、フコシドーシス、アルファ−マンノシドーシス、ベータ−マンノシドーシス、アスパルチルグルコサミン尿症、シアリドーシス、封入体細胞（Ｉ−セル）病、偽性ハーラーポリジストロフィー、クラッベ病、異染性白質ジストロフィー、多種スルファターゼ欠損症、ウォルマン病、コレステロールエステル蓄積症、遅発性ＧＡＡ欠乏症、ダノン病、好中球減少症、Ｘ連鎖高ＩｇＭ症候群、Ｘ連鎖無ガンマグロブリン血症、Ｘ連鎖リンパ増殖性疾患、重度複合免疫不全症、ヌーナン症候群、若年性骨髄単球性白血病、基底細胞癌、ＳＴＡＴ１欠乏症、アルツハイマー病、パーキンソン病、ハンチントン病、ＴＴＲアミロイドニューロパチー、抹消血管拡張性運動失調症、クロイツフェルト・ヤコブ病、ＩＩ型糖尿病及び遺伝性トランスチレチン（ＴＴＲ）アミロイドーシスから選ばれたものである請求項９７に記載の方法。
【請求項９９】
前記治療対象体に、ヒストンデアセチラーゼ阻害剤を、前記医薬組成物の量及び前記ヒストンデアセチラーゼ阻害剤の量が、併せて、前記治療対象体を治療するに効果的である量で、投与することをさらに含む請求項９７から請求項９８までのいずれか１項に記載の方法。
【請求項１００】
前記状態又は疾患が、再灌流障害である請求項８２に記載の方法。
【請求項１０１】
前記状態又は疾患が、再灌流障害を伴う組織損傷である請求項８２に記載の方法。
【請求項１０２】
前記治療対象体が、虚血に罹患している請求項１００から請求項１０１までのいずれか１項に記載の方法。
【請求項１０３】
前記虚血が、心筋梗塞、発作又は敗血症により引き起こされたものである請求項１０２に記載の方法。
【請求項１０４】
前記組織が、心筋組織、脳組織又は内皮組織である請求項１０１から請求項１０３までのいずれか１項に記載の方法。
【請求項１０５】
前記状態又は疾患が、敗血症に罹患している治療対象体における再灌流障害を伴う血管漏出である請求項８２に記載の方法。
【請求項１０６】
前記前記状態又は疾患が、急性外傷による組織損傷である請求項８２に記載の方法。
【請求項１０７】
前記前記状態又は疾患が、急性外傷による血管漏出である請求項８２に記載の方法。
【請求項１０８】
前記医薬組成物を、静脈内投与する請求項８２から請求項１０７までのいずれか１項に記載の方法。
【請求項１０９】
投与するＬＢ−１００の量が、投与あたり１ｍｇから１２ｍｇまでである請求項８２から請求項１０８までのいずれか１項に記載の方法。
【請求項１１０】
ＰＰ２Ａ阻害剤により治療可能な状態又は疾患を煩っている治療対象体を治療する上で使用するための請求項１から請求項６６までにいずれか１項、請求項７５又は請求項８１に記載の医薬組成物。
【請求項１１１】
前記状態又は疾患が、癌である請求項１１０に記載の使用のための医薬組成物。
【請求項１１２】
前記癌が、急性リンパ性白血病、肺腺癌、副腎皮質癌、膀胱癌、乳癌、子宮頸癌、慢性骨髄性白血病、結腸癌、食道癌、胆嚢癌、多形膠芽腫、頭頸部癌、ホジキンリンパ腫、非ホジキンリンパ腫、肺大細胞癌、肝癌、髄芽腫、黒色腫、神経芽細胞腫、骨肉腫、卵巣腺癌、膵癌、前骨髄球性白血病、前立腺癌、直腸癌、腎癌、軟部肉腫、肺小細胞癌、胃癌、甲状腺癌及び咽頭癌から選ばれたものである請求項１１１に記載の使用のための医薬組成物。
【請求項１１３】
前記状態又は疾患が、神経変性疾患である請求項１１０に記載の使用のための医薬組成物。
【請求項１１４】
前記神経変性疾患が、アルツハイマー病、軽度認知障害、パーキンソン病、前頭側頭型認知症、認知症、又はレビー小体型認知症である請求項１１３に記載の使用のための医薬組成物。
【請求項１１５】
前記状態又は疾患が、遺伝子異常によって引き起こされるタンパク質機能の欠損により特徴づけられる.請求項１１０に記載の使用のための医薬組成物。
【請求項１１６】
前記疾患が、ゴーシェ病、フォン・ヒッペル・リンドウ病、嚢胞性線維病、フェニルケトン尿症、ファブリー病、テイ・サックス病、ポンペ病、ニーマン・ピック病（Ａ型、Ｂ型及びＣ型）、マルファン症候群、血友病Ａ及びＢ、網膜色素変性症、神経線維腫症２型、褐色細胞腫、傍神経節腫、多発性内分泌線維腫症１型、家族性高コレステロール血症、ハーラー病、ハンター症候群、サンフィリポ症候群、モルキオ症候群、マルトー・ラミー症候群、スライ症候群、サンドホフ病、フコシドーシス、アルファ−マンノシドーシス、ベータ−マンノシドーシス、アスパルチルグルコサミン尿症、シアリドーシス、封入体細胞（Ｉ−セル）病、偽性ハーラーポリジストロフィー、クラッベ病、異染性白質ジストロフィー、多種スルファターゼ欠損症、ウォルマン病、コレステロールエステル蓄積症、遅発性ＧＡＡ欠乏症、ダノン病、好中球減少症、Ｘ連鎖高ＩｇＭ症候群、Ｘ連鎖無ガンマグロブリン血症、Ｘ連鎖リンパ増殖性疾患、重度複合免疫不全症、ヌーナン症候群、若年性骨髄単球性白血病、基底細胞癌、ＳＴＡＴ１欠乏症、アルツハイマー病、パーキンソン病、ハンチントン病、ＴＴＲアミロイドニューロパチー、抹消血管拡張性運動失調症、クロイツフェルト・ヤコブ病、ＩＩ型糖尿病and遺伝性トランスチレチン（ＴＴＲ）アミロイドーシスから選ばれたものである請求項１１５に記載の使用のための医薬組成物。
【請求項１１７】
前記状態又は疾患が、再灌流障害である請求項１１０に記載の使用のための医薬組成物。
【請求項１１８】
前記状態又は疾患が、再灌流障害を伴う組織損傷である請求項１１３に記載の使用のための医薬組成物。
【請求項１１９】
前記状態又は疾患が、敗血症に罹患している治療対象体における再灌流障害を伴う血管漏出であるである請求項１１０に記載の使用のための医薬組成物。
【請求項１２０】
前記状態又は疾患が、急性外傷による組織損傷である請求項１１０に記載の使用のための医薬組成物。
【請求項１２１】
前記状態又は疾患が、急性外傷による血管漏出である請求項１１０に記載の使用のための医薬組成物。
【請求項１２２】
ＰＰ２Ａ阻害剤により治療可能な状態又は疾患を煩っている治療対象体を治療するための医薬品の製造のための、請求項１から請求項６６までのいずれか１項、請求項７５又は請求項８１に記載の医薬組成物の使用。
【請求項１２３】
前記状態又は疾患が、癌である請求項１２２に記載の使用。
【請求項１２４】
前記癌が、急性リンパ性白血病、肺腺癌、副腎皮質癌、膀胱癌、乳癌、子宮頸癌、慢性骨髄性白血病、結腸癌、食道癌、胆嚢癌、多形膠芽腫、頭頸部癌、ホジキンリンパ腫、非ホジキンリンパ腫、肺大細胞癌、肝癌、髄芽腫、黒色腫、神経芽細胞腫、骨肉腫、卵巣腺癌、膵癌、前骨髄球性白血病、前立腺癌、直腸癌、腎癌、軟部肉腫、肺小細胞癌、胃癌、甲状腺癌及び咽頭癌から選ばれたものである請求項１２３に記載の使用。
【請求項１２５】
前記状態又は疾患が、神経変性疾患である請求項１２２に記載の使用。
【請求項１２６】
前記神経変性疾患が、アルツハイマー病、軽度認知障害、パーキンソン病、前頭側頭型認知症、認知症、又はレビー小体型認知症である請求項１２５に記載の使用。
【請求項１２７】
前記状態又は疾患が、当該疾患を伴う遺伝子異常によって引き起こされるタンパク質機能の欠損により特徴づけられる疾患である請求項１２２に記載の使用。
【請求項１２８】
前記状態又は疾患が、ゴーシェ病、フォン・ヒッペル・リンドウ病、嚢胞性線維病、フェニルケトン尿症、ファブリー病、テイ・サックス病、ポンペ病、ニーマン・ピック病（Ａ型、Ｂ型及びＣ型）、マルファン症候群、血友病Ａ及びＢ、網膜色素変性症、神経線維腫症２型、褐色細胞腫、傍神経節腫、多発性内分泌線維腫症１型、家族性高コレステロール血症、ハーラー病、ハンター症候群、サンフィリポ症候群、モルキオ症候群、マルトー・ラミー症候群、スライ症候群、サンドホフ病、フコシドーシス、アルファ−マンノシドーシス、ベータ−マンノシドーシス、アスパルチルグルコサミン尿症、シアリドーシス、封入体細胞（Ｉ−セル）病、偽性ハーラーポリジストロフィー、クラッベ病、異染性白質ジストロフィー、多種スルファターゼ欠損症、ウォルマン病、コレステロールエステル蓄積症、遅発性ＧＡＡ欠乏症、ダノン病、好中球減少症、Ｘ連鎖高ＩｇＭ症候群、Ｘ連鎖無ガンマグロブリン血症、Ｘ連鎖リンパ増殖性疾患、重度複合免疫不全症、ヌーナン症候群、若年性骨髄単球性白血病、基底細胞癌、ＳＴＡＴ１欠乏症、アルツハイマー病、パーキンソン病、ハンチントン病、ＴＴＲアミロイドニューロパチー、抹消血管拡張性運動失調症、クロイツフェルト・ヤコブ病、ＩＩ型糖尿病及び遺伝性トランスチレチン（ＴＴＲ）アミロイドーシスから選ばれたものである請求項１２７に記載の使用。
【請求項１２９】
前記状態又は疾患が、再灌流障害である請求項１２２に記載の使用。
【請求項１３０】
前記状態又は疾患が、再灌流障害を伴う組織損傷である請求項１２２に記載の使用。
【請求項１３１】
前記状態又は疾患が、敗血症に罹患している治療対象体における再灌流障害を伴う血管漏出であるである請求項１２２に記載の使用。
【請求項１３２】
前記状態又は疾患が、急性外傷による組織損傷である請求項１２２に記載の使用。
【請求項１３３】
前記状態又は疾患が、急性外傷による血管漏出である請求項１２２に記載の使用。
【発明の詳細な説明】
【発明の概要】
【０００１】
この出願は、ここに本明細書の一部を構成するものとして内容を援用する２０１３年４月９日に提出した米国仮出願第６１／８１０，０５３号の優先権を主張する。
【０００２】
この出願の全体にわたって種々の刊行物が参照されている。それらの文献の開示は、この発明が関係する技術の現状をより十分に記述するために、参照によりこの出願に援用される。
【０００３】
発明の背景
ＰＣＴ国際出願公開ＷＯ２００８／０９７５６１、ＷＯ２００９／０２０５６５、ＷＯ２０１０／０１４１４１、ＷＯ２０１０／０１４２２０、ＷＯ２０１０／０１４２５４、ＷＯ２０１０／１４７６１２及びＷＯ２０１２／１６２５３５は、小分子プロテインホスファターゼ２Ａ（ＰＰ２Ａ）阻害剤、及び癌、神経変性疾患及びタンパク質機能の欠損により特徴づけられる疾患を含む種々の状態を治療するためのそれらの使用を記載している。
【０００４】
ＰＣＴ国際出願公開ＷＯ２００８／０９７５６１に記載されているＰＰ２Ａ阻害剤の１つであるＬＢ−１００は、単一の薬剤として、並びにインビトロで癌細胞に対する他の細胞毒性剤及びインビボで動物モデルにおいて腫瘍異種移植に対する他の細胞毒性剤との組み合わせで、増殖抑制作用を示している。例えば、ＬＢ−１００は、多形膠芽腫（ＧＢＭ）異種移植細胞の増殖を阻害すること（Ｌｕら、J. Neurosurg. 113:225-233 (2010)）、ラットの線維肉腫モデルにおいて標準の抗肉腫化学療法剤ドキソルビシンの効力を増大させること（Ｚｈａｎｇら、Biomaterials vol. 31(36):9535-43 (2010)）、及びテモゾロミド（ＴＭＺ）とともに投与したとき、転位性褐色細胞腫（ＰＨＥＯ）のマウスモデルにおいて腫瘍の増殖を遅らせること（Martiniovaら、Plos One、vol. 6(2):e14678 (2011)）が示された。
【０００５】
今日まで、ＰＣＴ国際出願公開ＷＯ２００８／０９７５６１、ＷＯ２００９／０２０５６５、ＷＯ２０１０／０１４１４１、ＷＯ２０１０／０１４２２０、ＷＯ２０１０／０１４２５４、ＷＯ２０１０／１４７６１２及びＷＯ２０１２／１６２５３５に記載されたＰＰ２Ａ阻害剤は、ヒトの臨床試験で調査されていない。しかしながら、ＬＢ−１００は、単独で投与され、次に広く使用されている抗癌薬ドセタキセルと組み合わせて投与された進行癌を持つ治療対象体における第Ｉ相研究のために、アメリカ食品医薬品局により認可されている。
【０００６】
したがって、例えば臨床試験においてヒト治療対象体に投与するために好適な、ＰＰ２Ａ阻害剤、特にＬＢ−１００を含む医薬組成物に対する要求が存在する。かかる医薬組成物は、長期の保存条件下及び臨床使用の条件下で安定であるべきである。
【０００７】
発明の概略
本発明は、プロテインホスファターゼ２Ａ阻害剤及びグルタミン酸一ナトリウムを含む医薬組成物を提供する。
【０００８】
前記医薬組成物の１つの実施形態において、プロテインホスファターゼ２Ａ阻害剤は、構造
【化１】
2016516772.tif 000002
【０００９】
又はその塩若しくは鏡像異性体を有する。
【００１０】
本発明は、また、本発明の医薬組成物を含む密封パッケージを提供する。
【００１１】
本発明は、また、治療対象体へ投与するための医薬組成物を調製する方法であって、一定量の本発明の医薬組成物を生理食塩水と混合することを含む、前記方法を提供する。
【００１２】
本発明は、また、治療対象体へ投与するための医薬組成物を調製する方法であって、本発明の密封パッケージから一定量の医薬組成物を取り出すこと、及び前記量の医薬組成物を生理食塩水と混合することを含む前記方法得を提供する。
【００１３】
本発明は、また、前記方法により生成した医薬組成物を提供する。
【００１４】
本発明は、また、本発明の医薬組成物を作る方法であって、
ａ）一定量のグルタミン酸一ナトリウムを一定量の水に添加して、グルタミン酸一ナトリウムと水との混合物を生成させること、及び
ｂ）前記混合物に一定量のプロテインホスファターゼ２阻害剤を添加すること
を含む前記方法を提供する。
【００１５】
本発明は、また、前記方法によって生成した医薬組成物を提供する。
【００１６】
本発明は、また、ＰＰ２Ａ阻害剤により治療可能な状態又は疾患を煩っている治療対象体を治療する方法であって、本発明の医薬組成物を、治療対象体を治療するに効果的な量で治療対象体に投与することを含む前記方法を提供する。
【００１７】
本発明は、また、癌を煩っている治療対象体を治療する方法であって、本発明の医薬組成物を、治療対象体を治療するに効果的な量で、治療対象体に投与することを含む前記方法を提供する。
【００１８】
本発明は、また、神経変性疾患を煩っている治療対象体を治療する方法であって、本発明の医薬組成物を、治療対象体を治療するに効果的な量で、治療対象体に投与することを含む前記方法を提供する。
【００１９】
本発明は、また、疾患を伴う遺伝子異常によって引き起こされるタンパク質機能の欠損により特徴づけられる当該疾患を煩っている治療対象体を治療する方法であって、治療効果量の本発明の医薬組成物を治療対象体に投与することを含む前記方法を提供する。
【００２０】
本発明は、また、再灌流障害、再灌流障害を伴う組織損傷、再灌流障害を伴う血管漏出、急性外傷による組織損傷、及び急性外傷による血管漏出を軽減する方法であって、必要とする治療対象体に、治療効果量の本発明の医薬組成物を投与することを含む前記方法を提供する。
【図面の簡単な説明】
【００２１】
【図１】−２０℃±１０℃での保存９ヶ月後の、０．１Ｍグルタミン酸一ナトリウム（ｐＨ１０．５）中１ｍｇ／ｍｌのＬＢ−１００の配合物についてのＨＰＬＣクロマトグラムである。
【００２２】
発明の詳細な説明
本発明は、プロテインホスファターゼ２Ａ阻害剤及びグルタミン酸一ナトリウムを含む医薬組成物を提供する。
【００２３】
前記医薬組成物の１つの実施形態において、プロテインホスファターゼ２Ａ阻害剤は、構造
【化２】
2016516772.tif 000003
【００２４】
（式中
結合αは、存在するか、不存在であり；
Ｒ１及びＲ２は、それぞれ独立に、Ｈ、Ｏ−又はＯＲ９であり、
ここで、Ｒ９は、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル又はアリールであり、
又はＲ１及びＲ２は、併せて＝Ｏであり；
Ｒ３及びＲ４は、それぞれ異なり、それぞれ、ＯＨ、Ｏ−、ＯＲ９、ＳＨ，Ｓ−、ＳＲ９、
【化３】
2016516772.tif 000004
【００２５】
であり、
式中、Ｘは、Ｏ、Ｓ、ＮＲ１０、又はＮ＋Ｒ１０Ｒ１０であり、
ここで、各Ｒ１０は、独立に、Ｈ、アルキル、置換Ｃ２〜Ｃ１２アルキル、アルケニル、置換Ｃ４〜Ｃ１２アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アリール、置換アリール（置換基は、Ｒ１及びＲ２が＝Ｏであるとき、クロロ以外のものであり）、
【化４】
2016516772.tif 000005
【００２６】
−ＣＨ２ＣＮ、−ＣＨ２ＣＯ２Ｒ１１、−ＣＨ２ＣＯＲ１１、−ＮＨＲ１１又は−ＮＨ＋（Ｒ１１）２であり、
ここで、各Ｒ１１は、独立に、それぞれが置換又は無置換のアルキル、アルケニル又はアルキニルであるか、又はＨであり；
Ｒ５及びＲ６は、それぞれ独立に、Ｈ、ＯＨであるか、又はＲ５及びＲ６は、一緒に併せて、＝Ｏであり；
Ｒ７及びＲ８は、それぞれ独立に、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＳＯ２Ｐｈ、ＣＯ２ＣＨ３又はＳＲ１２であり、
ここで、Ｒ１２は、Ｈ、アリール又は置換又は無置換のアルキル、アルケニル若しくはアルキニルである）
を有するか、又は該化合物の塩、鏡像異性体若しくは双性イオンである。
【００２７】
医薬組成物の１つの実施形態において、プロテインホスファターゼ２Ａ阻害剤は、構造
【化５】
2016516772.tif 000006
【００２８】
を有する。
【００２９】
医薬組成物の１つの実施形態において、プロテインホスファターゼ２Ａ阻害剤は、構造
【化６】
2016516772.tif 000007
【００３０】
を有する。
【００３１】
医薬組成物の１つの実施形態において、プロテインホスファターゼ２Ａ阻害剤は、構造
【化７】
2016516772.tif 000008
【００３２】
を有する。
【００３３】
医薬組成物の１つの実施形態において、結合αは、存在する。
【００３４】
医薬組成物の１つの実施形態において、結合αは、不存在である。
【００３５】
医薬組成物の１つの実施形態において、Ｒ１及びＲ２は、併せて、＝Ｏであり；
Ｒ３は、Ｏ−又はＯＲ９であり、
ここで、Ｒ９は、Ｈ、メチル、エチル又はフェニルであり；
Ｒ４は、
【化８】
2016516772.tif 000009
【００３６】
であり、
式中、Ｘは、Ｏ、Ｓ、ＮＲ１０、又はＮ＋Ｒ１０Ｒ１０であり、
ここで、各Ｒ１０は、独立に、Ｈ、アルキル、置換Ｃ２〜Ｃ１２アルキル、アルケニル、置換Ｃ４〜Ｃ１２アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アリール、置換アリール（置換基は、クロロ以外のものである）、
【化９】
2016516772.tif 000010
【００３７】
−ＣＨ２ＣＮ、−ＣＨ２ＣＯ２Ｒ１１、−ＣＨ２ＣＯＲ１１、−ＮＨＲ１１又は−ＮＨ＋（Ｒ１１）２であり、
ここで、Ｒ１１は、それぞれ置換又は無置換のアルキル、アルケニル又はアルキニルであるか、Ｈであり；
Ｒ５及びＲ６は、一緒に併せて、＝Ｏであり；
Ｒ７及びＲ８は、それぞれ独立に、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＳＯ２Ｐｈ、ＣＯ２ＣＨ３又はＳＲ１２であり、
ここで、Ｒ１２は、置換又は無置換のアルキル、アルケニル又はアルキニルである。
【００３８】
医薬組成物の１つの実施形態において、Ｒ３は、Ｏ−である。
【００３９】
医薬組成物の１つの実施形態において、Ｒ４は、
【化１０】
2016516772.tif 000011
【００４０】
であり、
式中、Ｘは、Ｏ、ＮＲ１０、Ｎ＋Ｒ１０Ｒ１０であり、
ここで、各Ｒ１０は、独立に、Ｈ、アルキル、置換Ｃ２〜Ｃ１２アルキル、アルケニル、置換Ｃ４〜Ｃ１２アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アリール、置換アリール（置換基は、Ｒ１及びＲ２が＝Ｏである場合、クロロ以外のものである）、
【化１１】
2016516772.tif 000012
【００４１】
−ＣＨ２ＣＮ、−ＣＨ２ＣＯ２Ｒ１１、−ＣＨ２ＣＯＲ１１、−ＮＨＲ１１又は−ＮＨ＋（Ｒ１１）２であり、
ここで、Ｒ１１は、Ｈ又はアルキルである。
【００４２】
医薬組成物の１つの実施形態において、プロテインホスファターゼ阻害剤２Ａは、構造
【化１２】
2016516772.tif 000013
【００４３】
を有する。
【００４４】
医薬組成物の１つの実施形態において、Ｒ４は、
【化１３】
2016516772.tif 000014
【００４５】
であり、
ここで、Ｒ１０は、Ｒ１０ Ｈ、アルキル、置換Ｃ２〜Ｃ１２アルキル、アルケニル、置換Ｃ４〜Ｃ１２アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アリール、置換アリール（置換基は、Ｒ１及びＲ２が＝Ｏである場合、クロロ以外のものである）、
【化１４】
2016516772.tif 000015
【００４６】
−ＣＨ２ＣＮ、−ＣＨ２ＣＯ２Ｒ１１、−ＣＨ２ＣＯＲ１１、−ＮＨＲ１１又は−ＮＨ＋（Ｒ１１）２、であり、
ここで、Ｒ１１は、Ｈ又はアルキルである。
【００４７】
医薬組成物の１つの実施形態において、Ｒ４は、
【化１５】
2016516772.tif 000016
【００４８】
である。
【００４９】
医薬組成物の１つの実施形態において、Ｒ４は、
【化１６】
2016516772.tif 000017
【００５０】
であり、ここで、Ｒ１０は、
【化１７】
2016516772.tif 000018
【００５１】
である。
【００５２】
医薬組成物の１つの実施形態において、Ｒ４は、
【化１８】
2016516772.tif 000019
【００５３】
であり、ここで、Ｒ１０は、
【化１９】
2016516772.tif 000020
【００５４】
である。
【００５５】
医薬組成物の１つの実施形態において、Ｒ４は、
【化２０】
2016516772.tif 000021
【００５６】
である。
【００５７】
医薬組成物の１つの実施形態において、Ｒ４は、
【化２１】
2016516772.tif 000022
【００５８】
である。
【００５９】
医薬組成物の１つの実施形態において、Ｒ５及びＲ６は、併せて、＝Ｏである。
【００６０】
医薬組成物の１つの実施形態において、Ｒ７及びＲ８は、それぞれ、Ｈである。
【００６１】
医薬組成物の１つの実施形態において、プロテインホスファターゼ２Ａ阻害剤は、構造
【化２２】
2016516772.tif 000023
【００６２】
（式中、結合αは、存在するか、又は不存在であり；Ｒ９は、存在するか、又は不存在であって、存在するときは、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、Ｃ２〜Ｃ１０アルケニル又はフェニルであり；Ｘは、Ｏ、Ｓ、ＮＲ１０又はＮ＋Ｒ１０Ｒ１０であり、
ここで、各Ｒ１０は、独立に、Ｈ、アルキル、置換Ｃ２〜Ｃ１２アルキル、アルケニル、置換Ｃ４〜Ｃ１２アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アリール、置換アリール（置換基は、クロロ以外のものである）、
【化２３】
2016516772.tif 000024
【００６３】
−ＣＨ２ＣＯ２Ｒ１１、−ＣＨ２ＣＯＲ１１、−ＣＨ２ＣＮ、又は−ＣＨ２ＣＨ２Ｒ１６であり、ここで、Ｒ１１は、Ｈ又はアルキルであり、Ｒ１６は、アジリジニル中間体の前駆体であるいずれかの置換基である）
を有するか、又は該化合物の塩、双性イオン若しくは鏡像異性体である。
【００６４】
医薬組成物の１つの実施形態において、プロテインホスファターゼ２Ａ阻害剤は、構造
【化２４】
2016516772.tif 000025
【００６５】
（式中、
結合αは、存在するか、又は不存在であり；
Ｘは、Ｏ、Ｓ、ＮＲ１０又はＮ＋Ｒ１０Ｒ１０であり、
ここで、各Ｒ１０は、独立に、Ｈ、アルキル、置換Ｃ２〜Ｃ１２アルキル、アルケニル、置換Ｃ４〜Ｃ１２アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アリール、置換アリール（置換基は、クロロ以外のものである）、
【化２５】
2016516772.tif 000026
【００６６】
−ＣＨ２ＣＯ２Ｒ１１、−ＣＨ２ＣＯＲ１１、−ＣＨ２ＣＮ、又は−ＣＨ２ＣＨ２Ｒ１６であり、Ｒ１１は、Ｈ又はアルキルであり、Ｒ１６は、アジリジニル中間体であるいずれかの置換基である）
を有するか、又は該化合物の塩、双性イオン若しくは鏡像異性体である。
【００６７】
医薬組成物の１つの実施形態において、Ｘは、Ｏ又はＮＨ＋Ｒ１０であり、
ここで、Ｒ１０は、Ｈ、アルキル、置換Ｃ２〜Ｃ１２アルキル、アルケニル、置換Ｃ４〜Ｃ１２アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アリール、置換アリール（置換基は、クロロ以外のものである）、
【化２６】
2016516772.tif 000027
【００６８】
である。
【００６９】
医薬組成物の１つの実施形態において、Ｘは、−ＣＨ２ＣＨ２Ｒ１６であり、Ｒ１６は、アジリジニル中間体の前駆体であるいずれかの置換基である。
【００７０】
医薬組成物の１つの実施形態において、Ｘは、Ｏである。
【００７１】
医薬組成物の１つの実施形態において、Ｘは、ＮＨ＋Ｒ１０であり、
ここで、Ｒ１０は、Ｈ、アルキル、置換Ｃ２〜Ｃ１２アルキル、アルケニル、置換Ｃ４〜Ｃ１２アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アリール、置換アリール（置換基は、クロロ以外のものである）、
【化２７】
2016516772.tif 000028
【００７２】
である。
【００７３】
医薬組成物の１つの実施形態において、Ｒ１０は、メチルである。
【００７４】
医薬組成物の１つの実施形態において、Ｒ１０は、
【化２８】
2016516772.tif 000029
【００７５】
である。
【００７６】
医薬組成物の１つの実施形態において、Ｒ１０は、
【化２９】
2016516772.tif 000030
【００７７】
である。
【００７８】
医薬組成物の１つの実施形態において、Ｒ１０は、エチルである。
【００７９】
医薬組成物の１つの実施形態において、Ｒ１０は、不存在である。
【００８０】
医薬組成物の１つの実施形態において、プロテインホスファターゼ２Ａ阻害剤は、構造
【化３０】
2016516772.tif 000031
【００８１】
（式中、
結合αは、存在するか、又は不存在であり；
Ｒ９は、存在するか、又は不存在であって、存在するときは、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル又はフェニルであり；
Ｘは、Ｏ、ＮＲ１０、又はＮ＋Ｒ１０Ｒ１０であり、
ここで、各Ｒ１０は、独立に、Ｈ、アルキル、置換Ｃ２〜Ｃ１２アルキル、アルケニル、置換Ｃ４〜Ｃ１２アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アリール、置換アリール（置換基は、クロロ以外のものである）、
【化３１】
2016516772.tif 000032
【００８２】
−ＣＨ２ＣＮ、−ＣＨ２ＣＯ２Ｒ１２又は−ＣＨ２ＣＯＲ１２であり、ここで、Ｒ１２は、Ｈ又はアルキルである）
を有するか、又は該化合物の塩、双性イオン若しくは鏡像異性体である。
【００８３】
医薬組成物の１つの実施形態において、プロテインホスファターゼ２Ａ阻害剤は、構造
【化３２】
2016516772.tif 000033
【００８４】
を有し、
式中、
結合αは、存在するか、又は不存在であり；
Ｘは、Ｏ又はＮＨ＋Ｒ１０であり、
ここで、Ｒ１０は、Ｈ、アルキル、置換Ｃ２〜Ｃ１２アルキル、アルケニル、置換Ｃ４〜Ｃ１２アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アリール、置換アリール（置換基は、クロロ以外のものである）、
【化３３】
2016516772.tif 000034
【００８５】
−ＣＨ２ＣＮ、−ＣＨ２ＣＯ２Ｒ１２、又は−ＣＨ２ＣＯＲ１２であり、ここで、Ｒ１２は、Ｈ又はアルキルである。
【００８６】
医薬組成物の１つの実施形態において、結合αは、存在する。
【００８７】
医薬組成物の１つの実施形態において、結合αは、不存在である。
【００８８】
医薬組成物の１つの実施形態において、プロテインホスファターゼ２Ａ阻害剤は、構造
【化３４−１】
2016516772.tif 000035
【００８９】
【化３４−２】
2016516772.tif 000036
【００９０】
を有する。
【００９１】
医薬組成物の１つの実施形態において、プロテインホスファターゼ２Ａ阻害剤は、構造
【化３５−１】
2016516772.tif 000037
【００９２】
【化３５−２】
2016516772.tif 000038
【００９３】
を有する。
【００９４】
医薬組成物の１つの実施形態において、プロテインホスファターゼ２Ａ阻害剤は、構造
【化３６】
2016516772.tif 000039
【００９５】
を有し、
式中、
結合αは、存在するか、又は不存在であり；Ｘは、ＮＨ＋Ｒ１０であり、
ここで、Ｒ１０は、存在するか、又は不存在であって、存在するとき、Ｒ１０は、アルキル、置換Ｃ２〜Ｃ１２アルキル、アルケニル、置換Ｃ４〜Ｃ１２アルケニル、
【化３７】
2016516772.tif 000040
【００９６】
−ＣＨ２ＣＮ、−ＣＨ２ＣＯ２Ｒ１２又は−ＣＨ２ＣＯＲ１２であり、ここで、Ｒ１２は、Ｈ又はアルキルである。
【００９７】
医薬組成物の１つの実施形態において、プロテインホスファターゼ２Ａ阻害剤は、構造
【化３８】
2016516772.tif 000041
【００９８】
を有する。
【００９９】
医薬組成物の１つの実施形態において、プロテインホスファターゼ２Ａ阻害剤は、構造
【化３９】
2016516772.tif 000042
【０１００】
（式中、
結合αは、存在するか、又は不存在であり；
Ｒ１及びＲ２は、それぞれ独立に、Ｈ、Ｏ−又はＯＲ９であり、
ここで、Ｒ９は、Ｈ、アルキル、置換アルキル、アルケニル、アルキニル又はアリールであり、
又はＲ１及びＲ２は、併せて、＝Ｏであり；
Ｒ３及びＲ４は、それぞれ異なり、それぞれ、Ｏ（ＣＨ２）１−６Ｒ９若しくはＯＲ１０、又は
【化４０】
2016516772.tif 000043
【０１０１】
であり、
ここで、Ｘは、Ｏ、Ｓ、ＮＲ１１、又はＮ＋Ｒ１１Ｒ１１であり、
ここで、各Ｒ１１は、独立に、Ｈ、アルキル、ヒドロキシアルキル、置換Ｃ２〜Ｃ１２アルキル、アルケニル、置換Ｃ４〜Ｃ１２アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アリール、置換アリール（置換基は、Ｒ１及びＲ２が＝Ｏである場合、クロロ以外のものである）、
【化４１】
2016516772.tif 000044
【０１０２】
−ＣＨ２ＣＮ、−ＣＨ２ＣＯ２Ｒ１２、−ＣＨ２ＣＯＲ１２、−ＮＨＲ１２又は−ＮＨ＋（Ｒ１２）２であり、
ここで、各Ｒ１２は、独立に、それぞれ置換又は無置換のアルキル、アルケニル又はアルキニルであるか、又はＨであり；
Ｒ１０は、置換アルキル、置換アルケニル、置換アルキニル、又は置換アリールであり、
又はＲ３及びＲ４は、それぞれ異なり、それぞれ、ＯＨであるか、又は
【化４２】
2016516772.tif 000045
【０１０３】
であり；
Ｒ５及びＲ６は、それぞれ独立に、Ｈ、ＯＨであるか、又はＲ５及びＲ６は、一緒に併せて、＝Ｏであり、
Ｒ７及びＲ８は、それぞれ独立に、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＳＯ２Ｐｈ、ＣＯ２ＣＨ３、又はＳＲ１３であり、
ここで、Ｒ１３は、Ｈ、アリール又は置換又は無置換のアルキル、アルケニル若しくはアルキニルである）
を有するか、又は該化合物の塩、鏡像異性体若しくは双性イオンである。
【０１０４】
医薬組成物の１つの実施形態において、プロテインホスファターゼ２Ａ阻害剤は、構造
【化４３】
2016516772.tif 000046
【０１０５】
を有する。
【０１０６】
医薬組成物の１つの実施形態において、結合αは、存在する。
【０１０７】
医薬組成物の１つの実施形態において、結合αは、不存在である.
医薬組成物の１つの実施形態において、
Ｒ３は、ＯＲ９又はＯ（ＣＨ２）１−６Ｒ１０であり、
ここで、Ｒ９は、アリール又は置換エチルであり；
Ｒ１０は、置換フェニル（置換基は、パラ位にある）であり；
Ｒ４は、
【化４４】
2016516772.tif 000047
【０１０８】
であり、
ここで、Ｘは、Ｏ、Ｓ、ＮＲ１１、又はＮ＋Ｒ１１Ｒ１１であり、
ここで、各Ｒ１１は、独立に、Ｈ、アルキル、ヒドロキシアルキル、置換Ｃ２〜Ｃ１２アルキル、アルケニル、置換Ｃ４〜Ｃ１２アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アリール、置換アリール（置換基は、クロロ以外のものである）、
【化４５】
2016516772.tif 000048
【０１０９】
−ＣＨ２ＣＮ、−ＣＨ２ＣＯ２Ｒ１２、−ＣＨ２ＣＯＲ１２、−ＮＨＲ１２又は−ＮＨ＋（Ｒ１２）２であり、
ここで、Ｒ１２は、それぞれ置換又は無置換のアルキル、アルケニル又はアルキニルであるか、又はＨであり；
又はＲ３は、ＯＨであり、Ｒ４は、
【化４６】
2016516772.tif 000049
【０１１０】
である。
【０１１１】
医薬組成物の１つの実施形態において、Ｒ４は、
【化４７】
2016516772.tif 000050
【０１１２】
であり、
ここで、Ｒ１１は、アルキル又はヒドロキシルアルキルであり、
又はＲ４は、Ｒ３がＯＨであるとき、
【化４８】
2016516772.tif 000051
【０１１３】
である。
【０１１４】
医薬組成物の１つの実施形態において、
Ｒ１及びＲ２は、併せて、＝Ｏであり；
Ｒ３は、ＯＲ９又はＯＲ１０又はＯ（ＣＨ２）１−２Ｒ９であり、
ここで、Ｒ９は、アリール又は置換エチルであり、
Ｒ１０は、置換フェニル（置換基は、パラ位にある）であり；
又はＲ３は、ＯＨであり、Ｒ４は、
【化４９】
2016516772.tif 000052
【０１１５】
であり；
Ｒ４は、
【化５０】
2016516772.tif 000053
【０１１６】
であり、
ここで、Ｒ１１は、アルキル又はヒドロキシルアルキルであり；
Ｒ５及びＲ６は、併せて、＝Ｏであり；
Ｒ７及びＲ８は、それぞれ独立に、Ｈである。
【０１１７】
医薬組成物の１つの実施形態において、
Ｒ１及びＲ２は、併せて、＝Ｏであり；
Ｒ３は、ＯＨ、Ｏ（ＣＨ２）Ｒ９、又はＯＲ１０であり、
ここで、Ｒ９は、フェニルであり、
Ｒ１０は、ＣＨ２ＣＣｌ３、
【化５１】
2016516772.tif 000054
【０１１８】
であり；
Ｒ４は、
【化５２】
2016516772.tif 000055
【０１１９】
であり、
ここで、Ｒ１１は、ＣＨ３又はＣＨ３ＣＨ２ＯＨであり；
Ｒ５及びＲ６は、併せて、＝Ｏであり；
Ｒ７及びＲ８は、それぞれ独立に、Ｈである。
【０１２０】
医薬組成物の１つの実施形態において、Ｒ３は、ＯＲ１０であり、ここで、Ｒ１０は、（ＣＨ２）１−６（ＣＨＮＨＢＯＣ）ＣＯ２Ｈ、（ＣＨ２）１−６（ＣＨＮＨ２）ＣＯ２Ｈ、又は（ＣＨ２）１−６ＣＣｌ３である。
【０１２１】
医薬組成物の１つの実施形態において、Ｒ１０は、ＣＨ２（ＣＨＮＨＢＯＣ）ＣＯ２Ｈである。
【０１２２】
医薬組成物の１つの実施形態において、Ｒ１０は、ＣＨ２（ＣＨＮＨ２）ＣＯ２Ｈである。
【０１２３】
医薬組成物の１つの実施形態において、Ｒ１０は、ＣＨ２ＣＣｌ３である。
【０１２４】
医薬組成物の１つの実施形態において、Ｒ３は、Ｏ（ＣＨ２）１−６Ｒ９であり、ここで、Ｒ９は、フェニルである。
【０１２５】
医薬組成物の１つの実施形態において、Ｒ３は、Ｏ（ＣＨ２）Ｒ９であり、ここで、Ｒ９は、フェニルである。
【０１２６】
医薬組成物の１つの実施形態において、Ｒ３は、ＯＨであり、Ｒ４は、
【化５３】
2016516772.tif 000056
【０１２７】
である。
【０１２８】
医薬組成物の１つの実施形態において、Ｒ４は、
【化５４】
2016516772.tif 000057
【０１２９】
であり、ここで、Ｒ１１は、ヒドロキシアルキルである。
【０１３０】
医薬組成物の１つの実施形態において、Ｒ１１は、−ＣＨ２ＣＨ２ＯＨである。
【０１３１】
医薬組成物の１つの実施形態において、Ｒ４は、
【化５５】
2016516772.tif 000058
【０１３２】
であり、ここで、Ｒ１１は、アルキルである。
【０１３３】
医薬組成物の１つの実施形態においての１つの実施形態において、Ｒ１１は、−ＣＨ３である。
【０１３４】
医薬組成物の１つの実施形態において、Ｒ４は、
【化５６】
2016516772.tif 000059
【０１３５】
である。
【０１３６】
医薬組成物の１つの実施形態において、プロテインホスファターゼ２Ａ阻害剤は、構造
【化５７】
2016516772.tif 000060
【０１３７】
を有する。
【０１３８】
医薬組成物の１つの実施形態において、プロテインホスファターゼ２Ａ阻害剤は、構造
【化５８】
2016516772.tif 000061
【０１３９】
を有する。
【０１４０】
医薬組成物の１つの実施形態において、プロテインホスファターゼ２Ａ阻害剤構造
【化５９】
2016516772.tif 000062
【０１４１】
又はその塩若しくは鏡像異性体を有する。
【０１４２】
医薬組成物の１つの実施形態において、医薬組成物は、さらに、水を含む。
【０１４３】
１つの実施形態において、医薬組成物のｐＨは、１０〜１１である。
【０１４４】
１つの実施形態において、医薬組成物のｐＨは、１０．４〜１０．６である。
【０１４５】
１つの実施形態において、医薬組成物のｐＨは、１０．５である。
【０１４６】
医薬組成物の１つの実施形態において、プロテインホスファターゼ２Ａ阻害剤は、医薬組成物中に、１．０ｍｇ／ｍＬの濃度で存在する。
【０１４７】
医薬組成物の１つの実施形態において、グルタミン酸一ナトリウムは、医薬組成物中に、０．１Ｍの濃度で存在する。
【０１４８】
本発明は、また、本発明の医薬組成物を含む密封パッケージを提供する。
【０１４９】
１つの実施形態において、密封パッケージは、バイアルである。
【０１５０】
１つの実施形態において、密封パッケージは、１０ｍＬの医薬組成物を含む。
【０１５１】
本発明は、また、治療対象体へ投与するための医薬組成物を調製する方法であって、一定量の本発明の医薬組成物を生理食塩水と混合することを含む前記方法を提供する。
【０１５２】
本発明は、また、治療対象体へ投与するための医薬組成物を調製する方法であって、前記密封パッケージから一定量の医薬組成物を取り出すこと、及び前記量の医薬組成物を生理食塩水と混合することを含む前記方法を提供する。
【０１５３】
前記方法の１つの実施形態において、生理食塩水の量は、５０ｍＬである。
【０１５４】
前記方法の１つの実施形態において、生理食塩水は、ＬＢ−１００ではない抗癌剤を含有する。
【０１５５】
前記方法の１つの実施形態において、生理食塩水は、薬学的に許容され得るキャリヤーを含有する。
【０１５６】
本発明は、また、前記方法により製造された医薬組成物を提供する。
【０１５７】
本発明は、また、本発明の医薬組成物を作る方法であって、（ａ）一定量のグルタミン酸一ナトリウムを一定量の水に添加して、グルタミン酸一ナトリウム及び水の混合物を作ること、及び（ｂ）前記混合物に一定量のプロテインホスファターゼ２阻害剤を添加することを含む前記方法を提供する。
【０１５８】
１つの実施形態において、前記方法は、工程（ａ）の後に、前記混合物のｐＨを調節する工程、工程（ｂ）の後に、前記混合物のｐＨを調節する工程、又は工程（ａ）の後に、前記混合物のｐＨを調節する工程及び工程（ｂ）の後に、前記混合物のｐＨを調節する工程をさらに含み、各ｐＨ調節工程において前記混合物のｐＨを１０〜１１の範囲に調節する。
【０１５９】
１つの実施形態において、各ｐＨ調節工程において、前記混合物のｐＨを１０．４〜１０．６の範囲に調節する。
【０１６０】
１つの実施形態において、前記混合物のｐＨを、最終ｐＨ調節工程において、１０．５に調節する。
【０１６１】
１つの実施形態において、前記混合物のｐＨを、水酸化ナトリウム及び塩酸の一方又は両方を用いて調節する。
【０１６２】
１つの実施形態において、前記医薬組成物を作る方法は、前記混合物を滅菌濾過する最終工程をさらに含む。
【０１６３】
本発明は、また、前記方法のいずれかによって製造された医薬組成物を提供する。
【０１６４】
本発明は、また、ＰＰ２Ａ阻害剤により治療可能な状態又は疾患を煩っている治療対象体を治療する方法であって、前記治療対象体に、本発明の医薬組成物を、前記治療対象体を治療するに効果的な量で投与することを含む前記方法を提供する。
【０１６５】
本発明は、また、癌を煩っている治療対象体を治療する方法であって、前記治療対象体に、本発明の医薬組成物を、前記治療対象体を治療するに効果的な量で投与することを含む前記方法を提供する。
【０１６６】
１つの実施形態において、癌は、急性リンパ性白血病、肺腺癌、副腎皮質癌、膀胱癌、乳癌、子宮頸癌、慢性骨髄性白血病、結腸癌、食道癌、胆嚢癌、多形膠芽腫、頭頸部癌、ホジキンリンパ腫、非ホジキンリンパ腫、肺大細胞癌、肝癌、髄芽腫、黒色腫、神経芽細胞腫、骨肉腫、卵巣腺癌、膵癌、前骨髄球性白血病、前立腺癌、直腸癌、腎癌、軟部肉腫、肺小細胞癌、胃癌、甲状腺癌及び咽頭癌から選ばれたものである。
【０１６７】
１つの実施形態において、癌の細胞は、Ｎ−ＣｏＲを過剰発現する。
【０１６８】
１つの実施形態において、癌の細胞は、Ｎ−ＣｏＲを過剰発現しない。
【０１６９】
１つの実施形態において、癌の細胞は、ＴＣＴＰを過剰発現する。
【０１７０】
１つの実施形態において、前記方法は、抗癌剤を、前記医薬組成物の量及び前記抗癌剤の量が、併せて、前記治療対象体を治療するに効果的であるような量で前記治療対象体に投与することをさらに含む。
【０１７１】
１つの実施形態において、抗癌剤は、化学療法剤、ＤＮＡ挿入剤、紡錘体毒又はＤＮＡ損傷剤である。
【０１７２】
１つの実施形態において、抗癌剤は、ドセタキセルである。
【０１７３】
１つの実施形態において、前記方法は、一定量の電離放射線を、前記医薬組成物の量及び前記電離放射線の量が、併せて、前記治療対象体を治療するに効果的であるような量で投与することをさらに含む。
【０１７４】
１つの実施形態において、前記方法は、レチノイド受容体リガンドを、前記医薬組成物の量及び前記レチノイド受容体リガンドの量が、併せて、治療対象体を治療するに効果的であるような量で、投与することをさらに含む。１つの実施形態において、レチノイド受容体リガンドは、レチノイン酸例えば、シスレチノイン酸又はトランスレチノイン酸のようなレチノイドであり得る。シスレチノイン酸は、１３−シスレチノイン酸であり得、トランスレチノイン酸は、全トランス型レチノイン酸であり得る。１つの実施形態において、レチノイン酸は、全トランス型レチノイン酸（ＡＴＲＡ）である。
【０１７５】
本発明の方法に使用されるレチノイド受容体リガンドは、ビタミンＡ（レチノール）及びその天然及び合成誘導体（レチノイド）のすべてを含む。
【０１７６】
１つの実施形態において、前記方法は、ヒストンデアセチラーゼリガンドを、前記医薬組成物の量及び前記ヒストンデアセチラーゼリガンドの量が、併せて、前記治療対象体を治療するに効果的であるような量で、投与することを含む。
【０１７７】
１つの実施形態において、ヒストンデアセチラーゼリガンドは、阻害剤、例えばヒストンデアセチラーゼ阻害剤ＨＤＡＣ−３（ヒストンデアセチラーゼ−３）であり得る。ヒストンデアセチラーゼリガンドは、また、２−アミノ―８−オキソ−９，１０−エポキシ−デカノイル、３−（４−アロイル−１Ｈ−ピロール−２−イル）−Ｎ−ヒドロキシ−２−プロペンアミド、ＡＰＨＡコンパウンド８、アピシジン、酪酸アルギニン、酪酸、デプシペプチド、デプデシン、ＨＤＡＣ−３、ｍ−カルボキシケイ皮酸ビス−ヒドロキサミド、Ｎ−（２−アミノフェニル）−４−［Ｎ−（ピリジン−３−イルメトキシカルボニル）アミノメチル］ベンズアミド、ＭＳ２７５、オキサムフィアチン（oxamfiatin）、フェニル酪酸、ピロキサミド、スクリプタイド、サーチノール、酪酸ナトリウム、スベリックビスヒドロキサム酸（suberic bishydroxamic acid）、スベロイルアニリドヒドロキサム酸、トリコスタチンＡ、トラポキシンＡ、トラポキシンＢ及びバルプロ酸からなる群の中から選ぶことができる。本発明の他の実施形態において、前記阻害剤は、バルプロ酸である。
【０１７８】
１つの実施形態において、前記方法は、レチノイド受容体リガンド及びヒストンデアセチラーゼリガンドの両方を、それぞれ、前記医薬組成物の量、前記ヒストンデアセチラーゼリガンドの量及び前記レチノイド受容体リガンドの量が、併せて、前記治療対象体を治療するに効果的であるような量で、投与することをさらに含む。
【０１７９】
本発明は、また、神経変性疾患を煩っている治療対象体を治療する方法であって、前記治療対象体に、本発明の医薬組成物を、前記治療対象体を治療するに効果的な量で投与することを含む前記方法を提供する。
【０１８０】
１つの実施形態において、神経変性疾患は、アルツハイマー病、軽度認知障害、パーキンソン病、前頭側頭型認知症、認知症、又はレビー小体型認知症である。
【０１８１】
１つの実施形態において、前記方法は、前記治療対象体に、ＮＭＤＡ受容体アンタゴニスト、アセチルコリンエステラーゼ阻害剤、抗アミロイド抗体、５−ＨＴ６アンタゴニスト、ガンマセクレターゼ阻害剤、ベータセクレターゼ阻害剤、アミロイド−βペプチド凝集阻害剤、又はタウ凝集阻害剤を投与することをさらに含む。
【０１８２】
本発明は、また、疾患を伴う遺伝子異常によって引き起こされるタンパク質機能の欠損により特徴づけられる当該疾患を煩っている治療対象体を治療する方法であって、治療効果量の本発明の医薬組成物を投与することを含む前記方法を提供する。
【０１８３】
１つの実施形態において、前記疾患は、ゴーシェ病、フォン・ヒッペル・リンドウ病、嚢胞性線維病、フェニルケトン尿症、ファブリー病、テイ・サックス病、ポンペ病、ニーマン・ピック病（Ａ型、Ｂ型及びＣ型）、マルファン症候群、血友病Ａ及びＢ、網膜色素変性症、神経線維腫症２型、褐色細胞腫、傍神経節腫、多発性内分泌線維腫症１型、家族性高コレステロール血症、ハーラー病、ハンター症候群、サンフィリポ症候群、モルキオ症候群、マルトー・ラミー症候群、スライ症候群、サンドホフ病、フコシドーシス、アルファ−マンノシドーシス、ベータ−マンノシドーシス、アスパルチルグルコサミン尿症、シアリドーシス、封入体細胞（Ｉ−セル）病、偽性ハーラーポリジストロフィー、クラッベ病、異染性白質ジストロフィー、多種スルファターゼ欠損症、ウォルマン病、コレステロールエステル蓄積症、遅発性ＧＡＡ欠乏症、ダノン病、好中球減少症、Ｘ連鎖高ＩｇＭ症候群、Ｘ連鎖無ガンマグロブリン血症、Ｘ連鎖リンパ増殖性疾患、重度複合免疫不全症、ヌーナン症候群、若年性骨髄単球性白血病、基底細胞癌、ＳＴＡＴ１欠乏症、アルツハイマー病、パーキンソン病、ハンチントン病、ＴＴＲアミロイドニューロパチー、抹消血管拡張性運動失調症、クロイツフェルト・ヤコブ病、ＩＩ型糖尿病及び遺伝性トランスチレチン（ＴＴＲ）アミロイドーシスから選ばれたものである。
【０１８４】
１つの実施形態において、前記方法は、治療対象体に、ヒストンデアセチラーゼ阻害剤を、前記医薬組成物の量及び前記ヒストンデアセチラーゼ阻害剤の量が、併せて、前記治療対象体を治療するに効果的であるような量で、投与することをさらに含む。
【０１８５】
本発明は、また、治療対象体における再灌流障害を軽減する方法であって、前記治療対象体に、治療効果量の本発明の医薬組成物を投与することを含む前記方法を提供する。
【０１８６】
本発明は、また、治療対象体における再灌流障害を伴う組織損傷を軽減する方法であって、前記治療対象体に、治療効果量の本発明の医薬組成物を投与することを含む前記方法を提供する。
【０１８７】
１つの実施形態において、治療対象体は、虚血に罹患している。
【０１８８】
１つの実施形態において、虚血は、心筋梗塞、発作又は敗血症により引き起こされたものである。
【０１８９】
１つの実施形態において、組織は、心筋組織、脳組織又は内皮組織である。
【０１９０】
本発明は、また、敗血症に罹患している治療対象体における再灌流障害を伴う血管漏出を軽減する方法であって、前記治療対象体に、治療効果量の本発明の医薬組成物を投与することを含む前記方法を提供する。
【０１９１】
本発明は、また、治療対象体における急性外傷による組織損傷を軽減する方法であって、前記治療対象体に、治療効果量の本発明の医薬組成物を投与することを含む前記方法を提供する。
【０１９２】
本発明は、また、治療対象体における急性外傷による血管漏出を軽減する方法であって、治療対象体に、治療効果量の本発明の医薬組成物を投与することを含む前記方法を提供する。
【０１９３】
上記方法の１つの実施形態において、医薬組成物を静脈内投与する。
【０１９４】
上記方法の１つの実施形態において、投与するＬＢ−１００の量は、投与当たり１ｍｇから１２ｍｇまでである。
【０１９５】
本発明は、また、ＰＰ２Ａ阻害剤により治療可能な状態又は疾患を煩っている治療対象体を治療する上で使用するための本明細書に記載した医薬組成物を提供する。
【０１９６】
本発明は、また、癌を煩っている治療対象体を治療する上で使用するための本明細書に記載した医薬組成物を提供する。
【０１９７】
１つの実施形態において、癌は、急性リンパ性白血病、肺腺癌、副腎皮質癌、膀胱癌、乳癌、子宮頸癌、慢性骨髄性白血病、結腸癌、食道癌、胆嚢癌、多形膠芽腫、頭頸部癌、ホジキンリンパ腫、非ホジキンリンパ腫、肺大細胞癌、肝癌、髄芽腫、黒色腫、神経芽細胞腫、骨肉腫、卵巣腺癌、膵癌、前骨髄球性白血病、前立腺癌、直腸癌、腎癌、軟部肉腫、肺小細胞癌、胃癌、甲状腺癌及び咽頭癌から選ばれたものである。
【０１９８】
本発明は、また、神経変性疾患を煩っている治療対象体を治療する上で使用するための本明細書に記載した医薬組成物を提供する。
【０１９９】
１つの実施形態において、神経変性疾患は、アルツハイマー病、軽度認知障害、パーキンソン病、前頭側頭型認知症、認知症、又はレビー小体型認知症である。
【０２００】
本発明は、また、疾患を伴う遺伝子異常によって引き起こされるタンパク質機能の欠損により特徴づけられる当該疾患を煩っている治療対象体を治療する上での使用のための、本明細書に記載した医薬組成物を提供する。
【０２０１】
１つの実施形態において、疾患は、ゴーシェ病、フォン・ヒッペル・リンドウ病、嚢胞性線維病、フェニルケトン尿症、ファブリー病、テイ・サックス病、ポンペ病、ニーマン・ピック病（Ａ型、Ｂ型及びＣ型）、マルファン症候群、血友病Ａ及びＢ、網膜色素変性症、神経線維腫症２型、褐色細胞腫、傍神経節腫、多発性内分泌線維腫症１型、家族性高コレステロール血症、ハーラー病、ハンター症候群、サンフィリポ症候群、モルキオ症候群、マルトー・ラミー症候群、スライ症候群、サンドホフ病、フコシドーシス、アルファ−マンノシドーシス、ベータ−マンノシドーシス、アスパルチルグルコサミン尿症、シアリドーシス、封入体細胞（Ｉ−セル）病、偽性ハーラーポリジストロフィー、クラッベ病、異染性白質ジストロフィー、多種スルファターゼ欠損症、ウォルマン病、コレステロールエステル蓄積症、遅発性ＧＡＡ欠乏症、ダノン病、好中球減少症、Ｘ連鎖高ＩｇＭ症候群、Ｘ連鎖無ガンマグロブリン血症、Ｘ連鎖リンパ増殖性疾患、重度複合免疫不全症、ヌーナン症候群、若年性骨髄単球性白血病、基底細胞癌、ＳＴＡＴ１欠乏症、アルツハイマー病、パーキンソン病、ハンチントン病、ＴＴＲアミロイドニューロパチー、抹消血管拡張性運動失調症、クロイツフェルト・ヤコブ病、ＩＩ型糖尿病及び遺伝性トランスチレチン（ＴＴＲ）アミロイドーシスから選ばれたものである。
【０２０２】
本発明は、また、再灌流障害を軽減する上での使用のための、本明細書に記載した医薬組成物を提供する。
【０２０３】
本発明は、また、再灌流障害を伴う組織損傷を軽減する上での使用のための、本明細書に記載した医薬組成物を提供する。
【０２０４】
本発明は、また、敗血症に罹患している治療対象体における再灌流障害を伴う血管漏出を軽減する上での使用のための、本明細書に記載した医薬組成物を提供する。
【０２０５】
本発明は、また、急性外傷による組織損傷を軽減する上での使用のための、本明細書に記載した医薬組成物を提供する。
【０２０６】
本発明は、また、急性外傷による血管漏出を軽減する上での使用のための、本明細書に記載した医薬組成物を提供する。
【０２０７】
本発明は、また、ＰＰ２Ａ阻害剤により治療可能な状態又は疾患を煩っている治療対象体を治療するための医薬品の製造のための前記医薬組成物の使用を提供する。
【０２０８】
本発明は、また、癌を煩っている治療対象体を治療するための医薬品の製造のための前記医薬組成物の使用を提供する。
【０２０９】
１つの実施形態において、癌は、急性リンパ性白血病、肺腺癌、副腎皮質癌、膀胱癌、乳癌、子宮頸癌、慢性骨髄性白血病、結腸癌、食道癌、胆嚢癌、多形膠芽腫、頭頸部癌、ホジキンリンパ腫、非ホジキンリンパ腫、肺大細胞癌、肝癌、髄芽腫、黒色腫、神経芽細胞腫、骨肉腫、卵巣腺癌、膵癌、前骨髄球性白血病、前立腺癌、直腸癌、腎癌、軟部肉腫、肺小細胞癌、胃癌、甲状腺癌及び咽頭癌から選ばれたものである。
【０２１０】
本発明は、また神経変性疾患を煩っている治療対象体を治療するための医薬品の製造のための前記医薬組成物の使用を提供する。
【０２１１】
１つの実施形態において、神経変性疾患は、アルツハイマー病、軽度認知障害、パーキンソン病、前頭側頭型認知症、認知症、又はレビー小体型認知症である。
【０２１２】
本発明は、また、疾患を伴う遺伝子異常によって引き起こされるタンパク質機能の欠損により特徴づけられる当該疾患を煩っている治療対象体を治療するための医薬品の製造のための前記医薬組成物の使用を提供する。
【０２１３】
１つの実施形態において、疾患は、ゴーシェ病、フォン・ヒッペル・リンドウ病、嚢胞性線維病、フェニルケトン尿症、ファブリー病、テイ・サックス病、ポンペ病、ニーマン・ピック病（Ａ型、Ｂ型及びＣ型）、マルファン症候群、血友病Ａ及びＢ、網膜色素変性症、神経線維腫症２型、褐色細胞腫、傍神経節腫、多発性内分泌線維腫症１型、家族性高コレステロール血症、ハーラー病、ハンター症候群、サンフィリポ症候群、モルキオ症候群、マルトー・ラミー症候群、スライ症候群、サンドホフ病、フコシドーシス、アルファ−マンノシドーシス、ベータ−マンノシドーシス、アスパルチルグルコサミン尿症、シアリドーシス、封入体細胞（Ｉ−セル）病、偽性ハーラーポリジストロフィー、クラッベ病、異染性白質ジストロフィー、多種スルファターゼ欠損症、ウォルマン病、コレステロールエステル蓄積症、遅発性ＧＡＡ欠乏症、ダノン病、好中球減少症、Ｘ連鎖高ＩｇＭ症候群、Ｘ連鎖無ガンマグロブリン血症、Ｘ連鎖リンパ増殖性疾患、重度複合免疫不全症、ヌーナン症候群、若年性骨髄単球性白血病、基底細胞癌、ＳＴＡＴ１欠乏症、アルツハイマー病、パーキンソン病、ハンチントン病、ＴＴＲアミロイドニューロパチー、抹消血管拡張性運動失調症、クロイツフェルト・ヤコブ病、ＩＩ型糖尿病及び遺伝性トランスチレチン（ＴＴＲ）アミロイドーシスから得たばれたものである。
【０２１４】
本発明は、また、再灌流障害を軽減するための医薬品の製造のための前記医薬組成物の使用を提供する。
【０２１５】
本発明は、また、再灌流障害を伴う組織損傷を軽減するための医薬品の製造のための前記医薬組成物の使用を提供する。
【０２１６】
本発明は、また、敗血症に罹患している治療対象体における再灌流障害を軽減するための医薬品の製造のための前記医薬組成物の使用を提供する。
【０２１７】
本発明は、また、急性外傷による組織損傷を軽減するための医薬品の製造のための前記医薬組成物の使用を提供する。
【０２１８】
本発明は、また、急性外傷による血管漏出を軽減するための医薬品の製造のための前記医薬組成物の使用を提供する。
【０２１９】
上記方法及び使用の１つの実施形態において、治療対象体は、哺乳動物である。１つの実施形態において、治療対象体は、ヒトである。
【０２２０】
本発明は、さらに、インビボでＰＰ２Ａ阻害剤に変換されるプロドラッグの使用を企図している（例えば、R.B. Silverman、1992、"The Organic Chemistry of Drug Design and Drug Action"、Academic Press、第８章参照、その全内容を参照により本明細書に組み込む）。そのようなプロドラッグは、本化合物の体内分布（例えば、典型的に反応性部位に入り込まない化合物を許容するため）又は薬物動態を変更するために使用することができる。
【０２２１】
本発明で記載した化合物は、ラセミ形態にあるか、又は個々の鏡像異性体として存在する。鏡像異性体は、既知の手法、例えば、Pure and Applied Chemistry 69、1469−1474、(1997) IUPACに記載された手法を用いて分離することができる。
【０２２２】
本明細書に記載した医薬組成物は、ＰＣＴ国際出願公開ＷＯ２００８／０９７５６１、ＷＯ２００９／０２０５６５、ＷＯ２０１０／０１４１４１、ＷＯ２０１０／０１４２２０、ＷＯ２０１０／０１４２５４、ＷＯ２０１０／１４７６１２及びＷＯ２０１２／１６２５３５、並びに米国仮出願６１／７８２，８９４においてＰＰ２Ａ阻害剤で治療可能であるとして明記された状態のいずれをも治療するために使用することができる。同様に、本明細書に記載された医薬組成物は、ＰＣＴ国際出願公開ＷＯ２００８／０９７５６１、ＷＯ２００９／０２０５６５、ＷＯ２０１０／０１４１４１、ＷＯ２０１０／０１４２２０、ＷＯ２０１０／０１４２５４、ＷＯ２０１０／１４７６１２及びＷＯ２０１２／１６２５３５、並びに米国仮出願６１／７８２，８９４において記載されたＰＰ２Ａ阻害剤を掲げるいずれもの方法において、及びＰＰ２Ａ阻害剤のいずれもの使用のために、用いることができる。
【０２２３】
以上の実施形態について、本明細書に開示した各実施形態は、開示した他の実施形態のそれぞれに適用し得ることが意図されている。すなわち、本明細書に記載した種々の要素の組合せのすべては、本発明の範囲内にある。
【０２２４】
定義
本明細書で使用するとき、そして特に指定のない限り、以下の用語は、以下に規定する定義を有する。
【０２２５】
本明細書で用いるとき、「ＬＢ−１００」は、以下の構造：
【化６０】
2016516772.tif 000063
【０２２６】
を有する化合物をいう。
【０２２７】
ＬＢ−１００の化学名は、３−｛４メチルピペラジン−カルボニル｝−７−オキサロビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−カルボン酸である。ＬＢ−１００は、また、当該分野では、コンパウンド１００及びＬＢ１ともいわれている。ＬＢ−１００を含む本発明の医薬組成物は、ＬＢ−１００を、該化合物の双性イオン、鏡像異性体又は塩として含有することができる。
【０２２８】
本明細書で使用するとき、「アルキル」は、特定の数の炭素原子を有する分枝鎖及び直鎖両方の飽和脂肪族炭化水素基を含むことを意図している。かくして、「Ｃ１〜Ｃｎアルキル」におけるＣ１〜Ｃｎは、１個、２個、・・・、ｎ−１個又はｎ個の炭素を線状又は分枝配置で有する基を含むものと定義され、具体的には、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル、ヘキシル等を含む。１つの実施形態は、Ｃ１〜Ｃ１２アルキルであり得る。「アルコキシ」は、酸素橋を介して結合した前記アルキル基を表す。
【０２２９】
用語「アルケニル」は、少なくとも１つの炭素・炭素二重結合を含有する、直鎖又は分枝の非芳香族炭化水素基をいい、最大可能数までの炭素−炭素二重結合が存在し得る。かくして、Ｃ２〜Ｃｎアルケニルは、１個、２個、・・・・、ｎ−１個又はｎ個の炭素を有する基を含むものと定義される。例えば、「Ｃ２〜Ｃ６アルケニル」は、ぞれぞれ、２個、３個、４個、５個又は６個の炭素原子、及び少なくとも１つの炭素−炭素二重結合、そして例えばＣ６アルケニルの場合には３つまでの炭素−炭素二重結合を有するアルケニル基である。アルケニル基は、エテニル、プロペニル、ブテニル及びシクロヘキセニルを含む。アルキルに関して上に記載したように、アルケニル基の直鎖、分枝又は環状部分は、二重結合を含んでいてもよく、また置換アルケニル基が指摘されている場合には、置換されていてもよい。１つの実施形態は、Ｃ２〜Ｃ１２アルケニルであり得る。
【０２３０】
用語「アルキニル」は、少なくとも１つの炭素・炭素三重結合を有する直鎖又は分枝炭化水素基をいい、最大可能数の非芳香族炭素−炭素三重結合が存在し得る。かくして、Ｃ２〜Ｃｎアルキニルは、１個、２個、・・・・、ｎ−１個又はｎ個の炭素を有する基を含むものと定義される。例えば、「Ｃ２〜Ｃ６アルキニル」は、２個又は３個の炭素原子及び１つの炭素−炭素三重結合を有するか、４個又は５個の炭素原子及び２つまでの炭素−炭素三重結合を有するか、又は６個の炭素原子及び３つまでの炭素−炭素三重結合を有するアルキニル基を意味する。アルキニル基は、エチニル、プロピニル、及びブチニルを含む。アルキルに関して上に記載したように、アルキニル基の直鎖又は分枝部分は、三重結合を含んでいてもよく、また置換アルキニル基が指摘されている場合には、置換されていてもよい。１つの実施形態は、Ｃ２−Ｃｎアルキニルであり得る。
【０２３１】
本明細書で使用するとき、「アリール」は、各環に１０個までの原子のいずれかの安定な一環式若しくは二環式炭素環であって、少なくとも１つの環が芳香族であるものを意味することが意図されている。かかるアリール要素の例は、フェニル、ナフチル、テトラヒドロ−ナフチル、インダニル、ビフェニル、フェナントリル、アントリル又はアセナフチルを含む。アリール置換基が、二環式であり、１つの環が非芳香族である場合において、結合は、芳香族環を介するものであることが理解される。本発明に含まれる置換アリールは、アミン、置換アミン、アルキルアミン、ヒドロキシ及びアルキルヒドロキシによっていずれかの適切な位置での置換を含むものであって、ここで、アルキルアミン及びアルキルヒドロキシの「アルキル」部分は、上に規定したＣ２〜Ｃｎアルキルである。置換アミンは、上に規定したアルキル、アルケニル、アルキニル又はアリール基で置換されていてよい。
【０２３２】
アルキル、アルケニル、アルキニル、及びアリール置換基は、別段の規定がない限り、無置換又は無置換であり得る。例えば、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルは、ＯＨ、オキソ、ハロゲン、アルコキシ、ジアルキルアミノ又はヘテロシクリル例えばモルホリニル、ピペリジニル等から選ばれる１つ以上の置換基で置換されていてもよい。
【０２３３】
本発明の化合物において、アルキル、アルケニル及びアルキニル基は、１つ以上の水素原子を本明細書に記載した非水素基により可能な程度まで置き換えることによってさらに置換されていてもよい。これらは、ハロ、ヒドロキシ、メルカプト、アミノ、カルボキシ、シアノ及びカルバモイルを含むが、それらに限定されるものではない。
【０２３４】
本明細書で用いる用語「置換」は、ある構造が、上で規定したアルキル、アルケニル、又はアリール基であり得る置換基を有することを意味する。この用語は、指定の置換基による多重置換度を含むものとみなされる。複数の置換基が開示され、特許請求されている場合、その置換化合物は、開示され又は特許請求された置換基の１つ以上によって単独で又は複数で独立に置換され得る。独立に置換されとは、（２つ以上の）置換基が、同じであるか、異なるものであり得ることを意味する。
【０２３５】
本発明の化合物上の置換基及び置換パターンは、化学的に安定であり、かつ当該分野で知られている手法及び以下に説明する方法により容易に入手可能な出発物質から容易に合成することができる化合物を提供するために、当業者により選ぶことができることが理解される。置換基がそれ自体１つ以上の基で置換されている場合、それらの複数の基は、安定な構造が結果する限り、同じ炭素上にあっても、又は異なる炭素上にあってもよい。
【０２３６】
本明細書で使用するとき、「双性イオン」は、電気的に中性であるが、異なる原子に正及び負の形式電荷を担持する化合物を意味する。双性イオンは、極性であり、高い水中溶解性を有し、かつほとんどの有機溶媒に難溶性である。
【０２３７】
本明細書で使用するとき、「化合物」は、タンパク質、ペプチド又はアミノ酸を含まない小分子である。
【０２３８】
本明細書で使用するとき、「混合物」は、２種以上の異なる物質から構成される物質系である。混合物の例は、懸濁物及び溶液を含む。
【０２３９】
本明細書で使用するとき、「単離」された化合物は、単離という積極的な行為に従って、粗製反応混合物から、又は天然源から、単離された化合物である。単離という行為は、混合物又は天然源の他の化合物から当該化合物を分離することを必然的に含むが、いくらかの不純物、未知の副生成物及び残存量の他の成分は残存することが許容される。精製は、単離という積極的行為の一例である。
【０２４０】
本明細書で使用するとき、「抗癌剤」は、当該分野で現在知られている標準の癌レジメンを意味する。例は、Ｘ線、電離放射線、ＤＮＡ損傷剤、ＤＮＡ挿入剤、微小管安定化剤、微小管不安定化剤、紡錘体毒、及び化学療法剤を含むが、それらに限定されるものではない。さらなる例は、米国食品医薬品局により承認された癌レジメンを含み、それは、アバレリクス、アルデスロイキン、アレムツズマブ、アリトレチノイン、アロプリノール、アルトレタミン、アミホスチン、アナキンラ、アナストロゾール、三酸化ヒ素、アスパラギナーゼ、アザシチジン、ベバシズマブ、ベキサロテン、ブレオマイシン、ボルテゾミブ、ブスルファン、カルステロン、カペシタビン、カルボプラチン、カルムスチン、セレコキシブ、セツキシマブ、クロラムブシル、シスプラチン、クラドリビン、クロファラビン、シクロホスファミド、シタラビン、デカルバジン、ダクチノマイシン、アクチノマイシンＤ、ダルテパリンナトリウム、ダルベポエチンアルファ、ダサチニブ、ダウノルビシン、ダウノマイシン、デシタビン、デニロイキン、デクスラゾキサン、ドセタキセル、ドキソルビシン、プロピオン酸ドロモスタノロン、エクリズマブ、エピルビシン、エポエチンアルファ、エルロチニブ、エストラムスチン、リン酸エトポシド、エトポシド、ＶＰ−１６、ベキセメスタン、クエン酸フェンタニル、フィルグラスチム、フロクスウリジン、フルダラビン、フルオロウラシル、フルベストラント、ゲフィチニブ、ゲムシタビン、酢酸ゴセレリン、酢酸ヒストレリン、ヒドロキシウレア、イブリツモマブ・チウキセタン、イダルビシン、イホスファミド、メシル酸イマチニブ、インターフェロンアルファ２ａ、インターフェロンアルファ２ｂ、イリノテカン、トシル酸ラパチニブ、レナリドミド、レトロゾール、ロイコボリン、酢酸リュープロリド、レバミゾール、ロムスチン、メクロレタミン、酢酸メゲストロール、メルファラン、メルカプトプリン、メスナ、メトトレキサート、メトキサレン、マイトマイシンＣ、ミトタン、ミトキサントロン、フェンプロピオン酸ナンドロロン、ネララビン、ノフェツモマブ、オプレルベキン、オキサリプラチン、パクリタキセル、パリフェルミン、パミドロネート、パニツムマブ、ペガデマーゼ、ペグアスパラガーゼ、ペグフィルグラスチム、ペグインターフェロンアルファ２ｂ、ペメトレキセド二ナトリウム、ペントスタチン、ピポブロマン、プリカマイシン、ミトラマイシン、ポルフィマーナトリウム、プロカルバジン、キナクリン、ラスブリカーゼ、リツキシマブ、サルグラモスチド、ソラフェニブ、ストレプトゾシン、スニチニブ、リンゴ酸スニチニブ、タルク、タモキシフェン、テモゾロミド、テニポシド、ＶＭ−２６、テストラクトン、サリドマイド、チオグアニン、Ｇ−ＴＧ、チオテパ、トポテカン、トレミフェン、トシツモマブ、トラスツズマブ、トレチノインＡＴＲＡ、ウラシルマスタード、バルルニシン、ビンブラスチン、ビンクリスチン、ビノレルビン、ボリノスタット、ゾレドロネート、及びゾレドロン酸を含むが、それらに限定されない。すべてのＦＤＡ承認制癌剤の完全なリストは、accessdata.fda.gov/scripts/cder/onctools/druglist.cfm.に見いだせる。
【０２４１】
ＤＮＡ挿入剤の例は、ドキソルビシン、ダウノルビシン、ダクチノマイシンを含むが、それらに限定されるものではない。紡錘体毒の例は、ビンクリスチン、ビンブラスチン、タキソールを含むが、それらに限定されるものではない。ＤＮＡ損傷剤は、アントラサイクリン、ブレオマイシン、シスプラチン、エトポシド、テモゾロミド、及びニトロソウレアを含む。
【０２４２】
本明細書で使用するとき、「状態又は疾患の治療」又は「治療する」は、状態又は疾患の阻害、退行、又は停滞を誘発することを包含する。
【０２４３】
本明細書で使用するとき、治療対象体における状態又は疾患の「阻害」は、治療対象体における状態又は疾患の進行及び／又は合併症を防止又は軽減することを意味する。
【０２４４】
本明細書で使用するとき、「生理食塩水」は、ＮａＣｌの水中溶液である。生理食塩水は、滅菌であっても、非滅菌であってもよい。生理食塩水は、ＮａＣｌ及び水に加えて、追加の成分、例えばデキストロース又は他の薬学的に許容され得る賦形剤を有し得る。１つの実施形態において、使用する生理食塩水は、「正常塩」、すなわち水中０．９％ｗ／ｖのＮａＣｌの滅菌溶液である。
【０２４５】
本明細書で使用するとき、薬剤を「投与」することは、当業者によく知られている種々の方法又は送達システムのいずれかを用いて行うことができる。投与することは、例えば、経口、非経口、腹腔内、静脈内、動脈内、経皮、舌下、筋肉内、直腸内、経頬、鼻腔内、リポソーム、吸入、膣内、眼内、局所送達、皮下、脂肪内、関節内、髄腔内、脳室内、心室内、腫瘍内、脳実質内又は実質内で行うことができる。
【０２４６】
複数の定常的に使われるキャリヤーを用いる以下の送達システムは、これを用いることができるが、本発明による組成物を投与するために想定される多くの可能なシステムの代表例に過ぎないものである。
【０２４７】
注射薬物送達システムは、溶液、懸濁液、ゲル、ミクロスフィア及びポリマー系注射剤を含み、賦形剤、例えば溶解性変更剤（例えば、エタノール、プロピレングリコール及びスクロース）及びポリマー（例えば、ポリカプリラクトン及びＰＬＧＡ）を含むことができる。
【０２４８】
他の注射薬物送達システムは、溶液、懸濁液、ゲルを含む。経口送達システムは、錠剤及びカプセルを含む。これらは、賦形剤、例えばバインダー（例えば、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリビニルピリロドン、他のセルロース系材料及びデンプン）、希釈剤（例えば、ラクト―ス及び他の糖、デンプン、リン酸二カルシウム及びセルロース系材料）、崩壊剤（例えば、デンプンポリマー及びセルロース系材料）及び滑沢剤（例えば、ステアリン酸塩及びタルク）を含有することができる。
【０２４９】
植え込み型システムは、ロッド及びディスクを含み、賦形剤、例えばＰＬＧＡ及びポリカプリラクトンを含有することができる。
【０２５０】
経口送達システムは、錠剤及びカプセルを含む。これらは、賦形剤、例えばバインダー（例えば、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリビニルピリロドン、他のセルロース系材料及びデンプン）、希釈剤（例えば、ラクト―ス及び他の糖、デンプン、リン酸二カルシウム及びセルロース系材料）、崩壊剤（例えば、デンプンポリマー及びセルロース系材料）及び滑沢剤（例えば、ステアリン酸塩及びタルク）を含有することができる。
【０２５１】
経粘膜送達システムは、パッチ、錠剤、坐剤、ペッサリー、ゲル、及びクリームを含み、賦形剤、例えば可溶化剤及び増強剤（例えば、プロピレングリコール、胆汁酸塩及びアミノ酸）、及び他のビヒクル（例えば、ポリエチレングリコール、脂肪酸のエステル及び誘導体、並びに親水性ポリマー、例えばヒドロキシプロピルメチルセルロース及びヒアルロン酸）を含有することができる。
【０２５２】
経皮送達システムは、例えば、水性及び非水性ゲル、クリーム、多重乳剤、マイクロエマルジョン、リポソーム、軟膏、水性及び非水性溶液、ローション、エアゾル、炭化水素基剤及び散剤を含み、賦形剤、例えば可溶化剤、透過増強剤（例えば、脂肪酸、脂肪酸エステル、脂肪アルコール及びアミノ酸）、及び親水性ポリマー（例えば、ポリカルボフィル及びポリビニルピロリドン）を含有することができる。１つの実施形態において、薬学的に許容され得るキャリヤーは、リポソーム又は経皮増強剤である。
【０２５３】
再構成可能な送達システムのための溶液、懸濁物及び散剤は、ビヒクル、例えば、懸濁剤（例えば、ガム、キサンタン、セルロース系材料及び糖）、保湿剤（例えば、ソルビトール）、可溶化剤（例えば、エタノール、水、ＰＥＧ及びプロピレングリコール）、界面活性剤（例えば、ラウリル硫酸ナトリウム、スパン（Span）、ツイーン（Tween）、及びセチルピリジン）、保存剤及び抗酸化剤（例えば、パラベン、ビタミンＥ及びＣ、及びアスコルビン酸）、固化防止剤、コーティング剤及びキレート剤（例えば、ＥＤＴＡ）を含む。
【０２５４】
本明細書で使用するとき、「薬学的に許容され得るキャリヤー」は、妥当な利益／リスク比に見合って、過度の有害副作用（毒性、刺激作用、及びアレルギー反応）なしにヒト及び／又は動物との使用のために適切なキャリヤー又は賦形剤をいう。それは、本化合物を治療対象体に送達するための薬学的に許容され得る溶媒、懸濁剤又はビヒクルであり得る。
【０２５５】
本発明の医薬組成物及び方法に使用される化合物は、塩の形態にあり得る。本明細書で使用するとき、「塩」は、本化合物の酸又は塩基塩を作ることによって修飾されている本化合物の塩である。感染症又は疾患を治療するために使用される化合物の場合、塩は、薬学的に許容され得るものである。薬学的に許容され得る塩の例は、塩基性残基例えばアミンの鉱酸又は有機酸の塩；酸性残基例えばフェノールのアルカリ又は有機塩を含むが、それらに限定されるものではない。塩は、有機酸又は無機酸を用いて作ることができる。そのような酸塩は、クロリド、ブロミド、硫酸塩、硝酸塩、リン酸塩、スルホン酸塩、ギ酸塩、酒石酸塩、マレイン酸塩、リンゴ酸塩、クエン酸塩、安息香酸塩、サリチル酸塩、アスコルビン酸塩等である。フェノラート塩は、アルカリ土類金属塩、ナトリウム、カリウム又はリチウムである。この点での用語「薬学的に許容され得る塩」は、本発明の化合物の比較的無毒性の無機及び有機酸又は塩基付加塩をいう。これらの塩は、本発明の化合物の最終単離及び精製中にその場で、又はフリーの塩基又は酸の形態にある本発明の精製した化合物を適切な有機又は無機酸又は塩基と別々に反応させ、かくして生成した塩を単離することによって、調製することができる。代表的な塩は、臭素酸塩、塩酸塩、硫酸塩、重硫酸塩、リン酸塩、硝酸塩、酢酸塩、吉草酸塩、オレイン酸塩、パルミチン酸塩、ステアリン酸塩、ラウリン酸塩、安息香酸塩、乳酸塩、リン酸塩、トシル酸塩（tosylate）、クエン酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、コハク酸塩、酒石酸塩、ナプチラート（napthylate）、メシル酸塩、グルコヘプトン酸塩、ラクトビオン酸塩、ラウリルスルホン酸塩等を含む。（例えば、Bergeら(1977) "Pharmaceutical Salts", J. Pharm. Sci. 66:1-19を参照）。
【０２５６】
本明細書で使用するとき、ミリグラムで測定されるある薬剤の「量」又は「用量」は、薬物製品の形態いかんにかかわらず、薬物製品中に存在する薬剤のミリグラムをいう。
【０２５７】
本明細書で使用するとき、用語「治療効果量」又は「効果的な量」は、本発明の方式で用いたときに、妥当な利益／リスクに見合って、過度の有害副作用（例えば、毒性、刺激作用又はアレルギー反応）なしに、所望の治療応答を生じさせるに足る成分の量をいう。具体的な効果的な量は、治療する個々の状態、治療対象体の体調、治療する哺乳動物の種類、治療期間、併用治療（もしあれば）の性質、採用する具体的な配合物、及び本化合物又はその誘導体の構造等の要因によって変わる。
【０２５８】
本明細書で使用するとき、「癌細胞」は、制御されない増殖及び細胞分裂により特徴づけられる細胞であり、腫瘍細胞を含み得る。腫瘍細胞を含み得る癌細胞は、Ｎ−ＣｏＲを過剰発現してもよいし、しなくてもよい。
【０２５９】
本明細書で使用するとき、「タンパク質機能の欠損によって特徴づけられる疾患」は、タンパク質機能の欠損が当該疾患の原因及び／又は進行における要因であるいずれかの疾患である。
【０２６０】
本明細書で使用するとき、「タンパク質機能欠損疾患」又は「機能欠損疾患」は、上に定義したとおりの「タンパク質機能の欠損により特徴づけられる疾患」である。
【０２６１】
タンパク質機能の欠損により特徴づけられる疾患の例は、ゴーシェ病、フォン・ヒッペル・リンドウ病、嚢胞性線維病、フェニルケトン尿症、ファブリー病、テイ・サックス病、ポンペ病、ニーマン・ピック病（Ａ型、Ｂ型及びＣ型）、マルファン症候群、血友病Ａ及びＢ、網膜色素変性症、神経線維腫症２型、褐色細胞腫、傍神経節腫、多発性内分泌線維腫症１型、家族性高コレステロール血症、ハーラー病、ハンター症候群、サンフィリポ症候群、モルキオ症候群、マルトー・ラミー症候群、スライ症候群、サンドホフ病、フコシドーシス、アルファ−マンノシドーシス、ベータ−マンノシドーシス、アスパルチルグルコサミン尿症、シアリドーシス、封入体細胞（Ｉ−セル）病、偽性ハーラーポリジストロフィー、クラッベ病、異染性白質ジストロフィー、多種スルファターゼ欠損症、ウォルマン病、コレステロールエステル蓄積症、遅発性ＧＡＡ欠乏症、ダノン病、好中球減少症、Ｘ連鎖高ＩｇＭ症候群、Ｘ連鎖無ガンマグロブリン血症、Ｘ連鎖リンパ増殖性疾患、重度複合免疫不全症、ヌーナン症候群、若年性骨髄単球性白血病、基底細胞癌、ＳＴＡＴ１欠乏症、アルツハイマー病、パーキンソン病、ハンチントン病、ＴＴＲアミロイドニューロパチー、抹消血管拡張性運動失調症、クロイツフェルト・ヤコブ病、ＩＩ型糖尿病及び遺伝性トランスチレチン（ＴＴＲ）アミロイドーシスを含むが、これらに限定されるものではない。
【０２６２】
特に、本発明は、ゴーシェ病、フォン・ヒッペル・リンドウ病、褐色細胞腫、及び傍神経節腫を治療するための医薬組成物に関する。
【０２６３】
本明細書で使用するとき、「Ｎ−ＣｏＲを過剰発現する」は、試験した組織の細胞に発現された核内受容体コリプレッサー（Ｎ−ＣｏＲ）のレベルが、同様の条件下で同じタイプの組織の正常な健康な細胞中で測定したＮ−ＣｏＲのレベルに比べて高くなっていることを意味する。本発明の核内受容体コリプレッサー（Ｎ−ＣｏＲ）は、ＤＮＡ結合甲状腺ホルモン受容体（Ｔ３Ｒ）及びレチノイン酸受容体（ＲＡＲ）のリガンド結合ドメインに結合するいずれかの分子であり得る。（米国特許第６，９４９，６２４号、Liuら）。Ｎ−ＣｏＲを過剰発現する腫瘍の例は、多形膠芽腫、乳癌（Myersら）、結腸直腸癌（Giannini及びCavallini）、小細胞肺癌（Watersら）又は卵巣癌（Havrileskyら）を含み得る。
【０２６４】
本明細書で使用するとき、「ＴＣＴＰを過剰発現する」は、試験した組織の細胞に発現されたＴＣＴＰのレベルが、同様の条件下で同じタイプの組織の正常な健康な細胞中で測定したＴＣＴＰのレベルに比べて高くなっていることを意味する。
【０２６５】
本明細書で使用するとき、「神経変性疾患」は、神経系の灰白質若しくは白質のいずれか、又は両者について変性が生じている疾患である。すなわち、かかる疾患は、糖尿病性神経障害、老年認知症、アルツハイマー病、軽度認知障害（ＭＣＩ）、認知症、レビー小体型認知症、前頭側頭葉型認知症、パーキンソン病、顔面神経（ベル）麻痺、緑内障、ハンチントン舞踏病、筋委縮性側索硬化症（ＡＬＳ）、癲癇重積症、非動脈性視神経症、椎間板ヘルニア、ビタミン欠乏症、プリオン病例えばクロイツフェルト・ヤコブ病、手根管症候群、末梢神経障害（尿毒症、ポルフィリン症、低血糖症、シェーグレン・ラルソン症候群、急性感覚性ニューロパチー、慢性失調性ニューロパチー、胆汁性肝硬変、原発性アミロイドーシス、閉塞性肺疾患、先端巨大症、呼吸不良症候群、真性白血球増加症、ＩｇＡ及びＩｇＧガンマグロブリン血症、種々の薬物の合併症（例えば、メトロニダゾール）及びトキシン（例えば、アルコール又は有機リン酸塩）、シャルコー・マリー・トゥース症、血管拡張性失調症、フリードライヒ失調症、アミロイドポリニューロパチー、副腎脊髄ニューロパチー、巨大軸索ニューロパチー、レフサム病、ファブリー病及びリポタンパク質血症を含むがそれらに限定されない）を伴う末梢神経障害であり得る。
【０２６６】
本明細書で使用するとき、「タウオパチー」は、神経原線維タングルにおけるタウタンパク質の凝集に由来する神経変性疾患の一つのクラスをいう。タウオパチーの例は、アルツハイマー病、前頭側頭型認知症（ピック病）、進行性核上性麻痺及び皮質基底核変性症を含むが、これらに限定されるものではない。
【０２６７】
本明細書中に範囲が与えられている場合、その範囲は、その範囲内のすべての整数及び０．１単位、並びにそのサブレンジを含むものと解される。例えば、７７％から９０％までの範囲は、７７％、７８％、７９％、８０％、及び８１％等の開示である。
【０２６８】
化学名及び化学構造が矛盾する場合、化学構造が優先する。
【０２６９】
本明細書で記載した種々の要素の組合せのすべては、本発明の範囲内のものである。
【０２７０】
本発明は、以下の例を参照することによって、よりよく理解されるであろうが、当業者は、例は以下の特許請求の範囲により十分に記載された本発明の例証にすぎないものとすぐさま認識するであろう。
【０２７１】
例１．通常生理食塩水及び重炭酸ナトリウム中でのＬＢ−１００の安定性の研究
１．１目的
室温で及び冷凍して保存した通常生理食塩水及び４．２％重炭酸ナトリウム配合物におけるＬＢ−１００の安定性を測定すること
１．２  材料及び方法
１．２．１  配合物
ＬＢ−１００（Ash Stevens社、リバービュー、ＭＩ）は、これを冷凍保存し、この保存条件下で安定であるとみなした。
【０２７２】
ＬＢ−１００配合物の調製に用いたビヒクルは、通常生理食塩水（０．９％塩化ナトリウム注射液（ＵＳＰ））（Baxter、ディアフィールド、ＩＬ）と、重炭酸ナトリウム（８．４％）（Seneca Medical、ティフィン ＯＨ）をミリＱ水で２倍希釈することによって調製した４．２％重炭酸ナトリウムとであった。
【０２７３】
通常生理食塩水配合物及び４．２％重炭酸ナトリウム配合物は、それぞれ、目標ＬＢ−１００濃度１．００ｍｇ／ｍＬで、以下のとおり調製した。約２０ｍｇのＬＢ−１００を、風袋を量ったガラスバイアルに量り入れた。ビヒクルを加えて所望濃度を得、その調製物を、試験品の完全溶解を達成するために必要に応じて混合した。
【０２７４】
１．２．２  安定性試験
それぞれ１．００ｍｇ／ｍＬのＬＢ−１００濃度で調製した通常生理食塩水配合物及び４．２％重炭酸ナトリウム配合物をＨＰＬＣ／ＭＳ／ＭＳにより分析し、調製日でのＬＢ−１００の濃度を決定した。配合物のアリコートを４時間、８時間、２４時間及び４８時間室温で又は冷凍して保存してから、再分析してＬＢ−１００の安定性を評価した。得られた平均濃度及び時間ゼロのパーセント値を表１にまとめる。
【表１】
2016516772.tif 000064
【０２７５】
１．３  結果
通常生理食塩水配合物は、４時間、８時間、２４時間及び４８時間の室温保存後（それぞれ、時間ゼロ濃度の７８．７％、６０．６％、２０．９％、及び５．８０％）及び２４時間及び４８時間の冷凍保存後（それぞれ、時間ゼロ濃度の８６．３％及び８３．４％）に、許容基準（平均保存後濃度≧保存前の値の９０％）を満たさなかった。重炭酸ナトリウム配合物は、２４時間及び４８時間の室温保存後（それぞれ、時間ゼロ濃度の８０．７％及び６７．０％）に、許容基準を満たさなかった。
【０２７６】
１．４  結論
ＬＢ−１００濃度の測定のために、ＨＰＬＣ／ＭＳ／ＭＳ法を使用して、それぞれ目標試験品濃度１．００ｍｇ／ｍＬで調製した通常生理食塩水配合物中及び４．２％重炭酸ナトリウム配合物中の試験品の安定性を評価した。安定性の評価は、４時間、８時間、２４時間及び４８時間の室温又は冷凍保存後に行った。通常生理食塩水配合物は、４時間、８時間、２４時間及び４８時間の室温保存後及び２４時間及び４８時間の冷凍保存後に、許容基準を満たさなかった。重炭酸ナトリウム配合物２４時間及び４８時間の室温保存後に、許容基準を満たさなかった。
【０２７７】
例２．グルタミン酸、トリエタノールアミン及びリン酸各緩衝液中のＬＢ−１００の安定性
２．１  目的
以下の配合物におけるＬＢ−１００の長期保存安定性を比べること：
ｐＨ８．５±０．１のグルタミン酸緩衝液中１ｍｇ／ｍＬのＬＢ−１００、
ｐＨ１０．５±０．１のグルタミン酸緩衝液中１ｍｇ／ｍＬのＬＢ−１００、
ｐＨ７．０±０．１のグルタミン酸緩衝液中１ｍｇ／ｍＬのＬＢ−１００、
ｐＨ９．０±０．１のトリエタノールアミン緩衝液中１ｍｇ／ｍＬのＬＢ−１００、
ｐＨ８．０±０．１のリン酸緩衝液中１ｍｇ／ｍＬのＬＢ−１００。
【０２７８】
２．２  材料と方法
２．２．１  配合物
２．２.１．１  ０．１Ｍグルタミン酸塩溶液
２８．１ｇ±０．１ｇのＬ−グルタミン酸一ナトリウム塩一水和物を秤量し、１５００ｍＬのナノピュア水（nanopure water）に添加した。この混合物を、前記塩のすべてが溶解するまで混合して、０．１ＭのＬ−グルタミン酸一ナトリウム塩一水和物保存液を作った。
【０２７９】
７５０ｍＬのＬ−グルタミン酸一ナトリウム塩一水和物保存液のｐＨを、必要に応じて、０．１Ｎ水酸化ナトリウム及び／又は０．１Ｎ塩酸を用いて、８．５±０．１に調節した。
【０２８０】
７５０ｍＬのＬ−グルタミン酸一ナトリウム塩一水和物保存液のｐＨを、必要に応じて、０．１Ｎ水酸化ナトリウム及び／又は０．１Ｎ塩酸を用いて、１０．５±０．１に調節した。
【０２８１】
２．２.１．２  ０．１Ｍトリエタノールアミン溶液
２２．４ｇ±０．１ｇのトリエタノールアミンを秤量し、１５００ｍＬのナノピュア水に添加した。この混合物を混合して、０．１Ｍトリエタノールアミン保存液を作った。
【０２８２】
７５０ｍｌのトリエタノールアミン保存液のｐＨを、必要により、０．１Ｎ水酸化ナトリウム及び／又は０．１Ｎ塩酸を用いて、７．０±０．１に調節した。
【０２８３】
７５０ｍｌのトリエタノールアミン保存液のｐＨを、必要により、０．１Ｎ水酸化ナトリウム及び／又は０．１Ｎ塩酸を用いて、９．０±０．１に調節した。
【０２８４】
２．２.１．３  ０．１Ｍリン酸緩衝液
０．７１ｇ±０．０１ｇのリン酸一ナトリウム一水和物及び１８．７±０．１ｇのリン酸二ナトリウム七水和物を秤量し、７５０ｍＬのナノピュア水に添加した。その混合物を混合して、溶液０．１Ｍリン酸緩衝液（ｐＨ８．０±０．１）を生成した。
【０２８５】
２．２.１．４  ＬＢ−１００配向物
上記緩衝溶液のそれぞれについて、６５０ｍＬの１ｍｇ／ｍＬのＬＢ−１００溶液を、６５０ｍｇ±１０ｍｇのＬＢ−１００（遊離酸）を秤量し、６５０ｍＬの当該緩衝液を収容する容器に移すことによって調製した。磁気撹拌を用いて、各混合物を、すべてのＬＢ−１００が完全に溶解するまで混合した。各溶液のｐＨをチェックし、必要に応じて、０．１Ｎ水酸化ナトリウム又は０．１Ｎ塩酸を用いて、当該緩衝液の所定の範囲内に調節し戻した。各溶液を、０．２２μｍのナイロン膜フィルターをとおして濾過した。
【０２８６】
２．２．２  バイアルの充填及び保存
ＵＳＰタイプＩのガラスバイアル及びテフロン（登録商標）ストッパーを用い、５０個のバイアルを各溶液で充填した。各バイアルを、表２に示す条件に従って保存した。
【表２】
2016516772.tif 000065
【０２８７】
２．３  結果
２．３．１  １ヶ月での結果
時間ゼロ及び１ヶ月時点でＨＰＬＣによりＬＢ−１００の濃度を測定した。試料を、粒状物の存在について目視検査した。時間ゼロの結果を表３に示す。１ヶ月時点の結果を表１〜表７に示す。
【表３】
2016516772.tif 000066
【０２８８】
【表４】
2016516772.tif 000067
【０２８９】
【表５】
2016516772.tif 000068
【０２９０】
【表６】
2016516772.tif 000069
【０２９１】
【表７】
2016516772.tif 000070
【０２９２】
２．３．２  ３ヶ月での分析
ＬＢ−１００の濃度を、１ヶ月での成績の良い上から２つの配合物（グルタミン酸緩衝液（ｐＨ１０．５）及びトリエタノールアミン緩衝液（ｐＨ９．０））について３ヶ月でＨＰＬＣにより測定した。これらの配合物についての３ヶ月の結果を表８に示す。
【表８】
2016516772.tif 000071
【０２９３】
２．３．３  ９ヶ月におけるグルタミン酸緩衝液（ｐＨ１０．５）の分析
さらなる分析のために、１ヶ月及び３ヶ月で一番成績の良かった配合物（０．１Ｍグルタミン緩衝液（ｐＨ１０．５）中１ｍｇ／ｍＬのＬＢ−１００）を選んだ。５℃±３℃で１ヶ月の保存後の配合物の特性を表９に示す。−２０℃±１０℃での１ヶ月、３ヶ月、６ヶ月及び９ヶ月保存後の配合物の特性を表１０に示す。９ヶ月における上記配合物の代表的なＨＰＬＣクロマトグラムを図１に示す。
【表９】
2016516772.tif 000072
【０２９４】
【表１０】
2016516772.tif 000073
【０２９５】
2.4  考察
グルタミン酸緩衝液（ｐＨ１０．５）は、試験した配合物の中で、はっきりした傑出物であった。グルタミン酸一ナトリウム（ｐＨ１０．５）中の１ｍｇ／ｍＬのＬＢ−１００配合物は、２５℃及び２〜８℃での１ヶ月及び３カ月で優れた保存安定性を示し、−２０℃で９ヶ月までＬＢ−１００の効能を保持した。
【０２９６】
例３．ＬＢ−１００を含む医薬組成物
１ｍｇ／ｍＬのＬＢ−１００及び０．１Ｍのグルタミン酸一ナトリウムを含むｐＨ１０．５の４２Ｌの医薬組成物を作るために、以下のプロトコールを用いる。
【０２９７】
３．１  材料
【表１１】
2016516772.tif 000074
【０２９８】
【表１２】
2016516772.tif 000075
【０２９９】
【表１３】
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【０３００】
３．２  配合物製造プロセス
約３４ｋｇの注射用滅菌水（ＵＳＰ）を、４０Ｌのガラスカルボイに添加する。このカルボイに、Ｌ−グルタミン酸一ナトリウムを添加し、最大１０分間混合する。得られた混合物のｐＨを、水酸化ナトリウム及び／又は塩酸により、１０．４〜１０．６の範囲内のｐＨに調節する。このｐＨ調節工程での目標ｐＨは、１０．５である。混合物の混合を、カルボイ中の固形分のすべてが溶解するまで続ける。
【０３０１】
次に、カルボイにＬＢ−１００を添加し、最小１０分間又はＬＢ−１００のすべてが溶解するまで混合する。得られる混合物のｐＨを、水酸化ナトリウム及び／又は塩酸により、１０．４〜１０．６の範囲内のｐＨに調節する。このｐＨ調節工程での目標ｐＨは、１０．５である。混合物の混合を、カルボイ中の固形分のすべてが溶解するまで続ける。
【０３０２】
次に、注射用滅菌水をカルボイに添加して、混合物の総重量を４２．５ｋｇにする。この混合物を、最少５分間撹拌して、０．１Ｍグルタミン酸一ナトリウム（ｐＨ１０．５）中の１ｍｇ／ｍＬのＬＢ−１００の溶液を得る。
【０３０３】
次に、溶液を、溶液フィルターを用いて滅菌濾過して、０．１Ｍグルタミン酸一ナトリウム（ｐＨ１０．５）の１ｍｇ／ｍＬのＬＢ−１００の滅菌溶液を提供する。
【０３０４】
最後に、バイアルを、それぞれ、約１０ｍＬの滅菌溶液（１０．６３ｇ±０．２１ｇ）で充填し、栓をした。
【０３０５】
３．３  考察
例３に記載した製造プロセスは、４２Ｌの、０．１Ｍグルタミン酸一ナトリウム（ｐＨ１０．５）中の１ｍｇ／ｍＬのＬＢ−１００の製造を可能にする。より大きな及びより小さなバッチは、所望のバッチサイズを得るために必要に応じて成分の量を調節することによって容易に得ることができる。バッチを調節するとき、上に記載した工程の変形が必要であり得、例えば、必要な混合時間は、バッチサイズ及びそのバッチを調製するために使用する機器に依存して、より長いか、又はより短くなり得る。
【０３０６】
例３の方法によって作った０．１Ｍグルタミン酸一ナトリウム（ｐＨ１０．５）中１ｍｇ／ｍＬのＬＢ−１００を含む医薬組成物は、−２０℃で数ヶ月間、及び冷凍温度で少なくとも８時間安定である。この医薬組成物の安定性は、これを商業的に製造し、運送し、そして有意量の劣化なしに長期間保存することを可能にする。臨床現場では、治療対象体への投与前に、治療対象体に投与する薬学的溶液の量を薬学的に許容され得るキャリヤーに添加することが望ましいことがあり得る。例えば、医薬組成物のｐＨを投与直前に低下させるために、医薬組成物を通常生理食塩水中に希釈することができる。
【０３０７】
ＬＢ−１００を含む医薬組成物により癌を治療する治療利益は、医薬組成物による治療を、ＤＮＡに異常を誘起する及び／又は有糸分裂のプロセスの１つ以上の構成成分に干渉する癌の治療のために使用される電離放射線及び薬剤を含む他の抗癌治療と組み合わせることによってさらに増強させることができる。特に、Ｘ線、ＤＮＡアルキル化剤、ＤＮＡ挿入剤、及び微小管安定化及び不安定化剤の抗癌活性は、ＬＢ−１００を含む医薬組成物による治療により増強されうる。ＬＢ−１００を含む医薬組成物への癌の暴露中又はその後での紡錘体毒及び／又はＸ線の追加は、癌細胞殺滅の程度を、正常細胞に対する毒性を増加させることなく増大させ得る。具体的には、ＬＢ−１００を含む医薬組成物と電離放射線（Ｘ線治療）、タキソール、ビンクリスチン（ＶＣＲ）、ビンブラスチン（ＶＢＬ）を含む紡錘体毒、及び／又はアントラサイクリン、ブレオマイシン、シスプラチン、エトポシド、テモゾロミド、及びニトロソウレアを含むＤＮＡ損傷剤との組み合わせは、単独の抗癌剤又はＬＢ−１００を含む医薬組成物による治療の不存在下での薬剤の組み合わせという標準的なレジメンよりも一層効果的な抗癌レジメンであり得る。抗癌薬のこのリストは、ＬＢ−１００を含む医薬組成物と有利に組み合わせ得るすべての薬を含むことを意味していない。ＴＣＴＰ及び他の調節分子に対するＬＢ−１００の作用の機構は他のすべての承認抗癌レジメンとは異なるので、ＬＢ−１００を含む医薬組成物は、すべてのＦＤＡ承認癌レジメン（ＦＤＡ承認抗癌薬のリストについては、www.accessdata.fda.gov.gov.scripts/cder/onctools/druglist.cfmを参照）のいずれいずれかとの組み合わせで有利に用いることができる。
【０３０８】
また、ＬＢ−１００以外のＰＰ２Ａ阻害剤を含む医薬組成物は、ＬＢ−１００の量を他のＰＰ２Ａ阻害剤の適切な量と置き換えることにより、例３に記載した方法を用いて調製することができるということを認識すべきである。
【０３０９】
参考文献
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ＰＣＴ国際出願公開ＷＯ２０１０／０１４１４１ （Kovachら）、２０１０年２月４日公開；
ＰＣＴ国際出願公開ＷＯ２０１０／０１４２２０ （Kovach）、２０１０年２月４日公開；
ＰＣＴ国際出願公開ＷＯ２０１０／０１４２５４ （Kovach & Johnson）、２０１０年２月４日公開；
ＰＣＴ国際出願公開ＷＯ２０１０／１４７６１２ （Kovach）、２０１０年１２月２３日公開；
ＰＣＴ国際出願公開ＷＯ２０１２／１６２５３５（Kovachら）、２０１３年１１月２９日公開；
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【図１】
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【国際調査報告】
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