(57)【要約】  本発明は、眼病の予防、治療、進行遅延及び／又は減退に有用であるＮ−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−ベンジル）−３−クロロ−Ｎ−［２−（４−クロロ−３−エチル−フェニル）−エチル］−２−フルオロ−５−トリフルオロメチル−ベンズアミド（ここで、特に、眼病は眼内血管新生性疾患である）、並びに、眼病、特に眼内血管新生性疾患を予防、遅延、及び寛解するその方法に関する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
眼病の予防、治療、進行遅延及び／又は減退に使用するための、Ｎ−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−ベンジル）−３−クロロ−Ｎ−［２−（４−クロロ−３−エチル−フェニル）−エチル］−２−フルオロ−５−トリフルオロメチル−ベンズアミド。
【請求項２】
眼病の治療に使用するための、請求項１記載のＮ−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−ベンジル）−３−クロロ−Ｎ−［２−（４−クロロ−３−エチル−フェニル）−エチル］−２−フルオロ−５−トリフルオロメチル−ベンズアミド。
【請求項３】
眼病が眼内疾患である、請求項１又は２記載のＮ−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−ベンジル）−３−クロロ−Ｎ−［２−（４−クロロ−３−エチル−フェニル）−エチル］−２−フルオロ−５−トリフルオロメチル−ベンズアミド。
【請求項４】
眼病が、増殖網膜症、脈絡膜血管新生、加齢黄班変性、糖尿病に関連した及び他の虚血に関連した網膜症、糖尿病黄班浮腫、病的近視、フォンヒッペル・リンダウ病、眼ヒストプラズマ症、網膜中心静脈閉塞症、角膜血管新生、網膜血管新生である、請求項１〜３のいずれか一項記載のＮ−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−ベンジル）−３−クロロ−Ｎ−［２−（４−クロロ−３−エチル−フェニル）−エチル］−２−フルオロ−５−トリフルオロメチル−ベンズアミド。
【請求項５】
眼病が、白内障、角膜白濁、加齢黄班変性である、請求項１〜３のいずれか一項記載のＮ−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−ベンジル）−３−クロロ−Ｎ−［２−（４−クロロ−３−エチル−フェニル）−エチル］−２−フルオロ−５−トリフルオロメチル−ベンズアミド。
【請求項６】
ドライ型加齢黄班変性の治療に使用するための、請求項１〜３のいずれか一項記載のＮ−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−ベンジル）−３−クロロ−Ｎ−［２−（４−クロロ−３−エチル−フェニル）−エチル］−２−フルオロ−５−トリフルオロメチル−ベンズアミド。
【請求項７】
Ｎ−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−ベンジル）−３−クロロ−Ｎ−［２−（４−クロロ−３−エチル−フェニル）−エチル］−２−フルオロ−５−トリフルオロメチル−ベンズアミドを投与する工程を含む、眼病を予防、遅延、及び寛解する方法。
【請求項８】
Ｎ−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−ベンジル）−３−クロロ−Ｎ−［２−（４−クロロ−３−エチル−フェニル）−エチル］−２−フルオロ−５−トリフルオロメチル−ベンズアミドを投与する工程を含む、眼病を治療するための方法。
【請求項９】
眼病が、増殖網膜症、脈絡膜血管新生、加齢黄班変性、糖尿病に関連した及び他の虚血に関連した網膜症、糖尿病黄班浮腫、病的近視、フォンヒッペル・リンダウ病、眼ヒストプラズマ症、網膜中心静脈閉塞症、角膜血管新生、網膜血管新生である、請求項７又は８記載の方法。
【請求項１０】
眼病が、白内障、角膜白濁、加齢黄班変性、特にドライ型加齢黄班変性である、請求項７〜９のいずれか一項記載の方法。
【請求項１１】
眼病の予防、治療、進行遅延及び／又は減退に使用するための、Ｎ−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−ベンジル）−３−クロロ−Ｎ−［２−（４−クロロ−３−エチル−フェニル）−エチル］−２−フルオロ−５−トリフルオロメチル−ベンズアミドと中鎖トリグリセリドとを含む医薬組成物。
【請求項１２】
眼病の治療に使用するための、請求項１１記載の医薬組成物。
【請求項１３】
眼病が、増殖網膜症、脈絡膜血管新生、加齢黄班変性、糖尿病に関連した及び他の虚血に関連した網膜症、糖尿病黄班浮腫、病的近視、フォンヒッペル・リンダウ病、眼ヒストプラズマ症、網膜中心静脈閉塞症、角膜血管新生、網膜血管新生である、請求項１１又は１２記載の医薬組成物。
【請求項１４】
眼病が、白内障、角膜白濁、加齢黄班変性、特にドライ型加齢黄班変性である、請求項１１〜１３のいずれか一項記載の医薬組成物。
【請求項１５】
抗ＶＥＧＦ化合物と合わせた、請求項１〜５のいずれか一項記載のＮ−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−ベンジル）−３−クロロ−Ｎ−［２−（４−クロロ−３−エチル−フェニル）−エチル］−２−フルオロ−５−トリフルオロメチル−ベンズアミド。
【請求項１６】
抗ＶＥＧＦ化合物が、マクジェン、ルセンティス、アバスタチンである、請求項１５記載のＮ−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−ベンジル）−３−クロロ−Ｎ−［２−（４−クロロ−３−エチル−フェニル）−エチル］−２−フルオロ−５−トリフルオロメチル−ベンズアミド。
【請求項１７】
１つ以上のカロテノイドと合わせた、請求項１〜６、１５及び１６のいずれか一項記載のＮ−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−ベンジル）−３−クロロ−Ｎ−［２−（４−クロロ−３−エチル−フェニル）−エチル］−２−フルオロ−５−トリフルオロメチル−ベンズアミド。
【請求項１８】
カロテノイドがキサントフィルである、請求項１〜６及び１５〜１７のいずれか一項記載のＮ−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−ベンジル）−３−クロロ−Ｎ−［２−（４−クロロ−３−エチル−フェニル）−エチル］−２−フルオロ−５−トリフルオロメチル−ベンズアミド。
【請求項１９】
ルテインと、又はゼアキサンチンの１つの立体異性体若しくはその混合物と合わせた、請求項１〜６及び１５〜１８のいずれか一項記載のＮ−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−ベンジル）−３−クロロ−Ｎ−［２−（４−クロロ−３−エチル−フェニル）−エチル］−２−フルオロ−５−トリフルオロメチル−ベンズアミド。
【請求項２０】
ルテインと場合によりゼアキサンチンの１つの立体異性体とを合わせた、請求項１〜６及び１５〜１９のいずれか一項記載のＮ−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−ベンジル）−３−クロロ−Ｎ−［２−（４−クロロ−３−エチル−フェニル）−エチル］−２−フルオロ−５−トリフルオロメチル−ベンズアミド。
【請求項２１】
１つ以上のカロテノイドを、特に１つ以上のキサントフィルと共に、より特定するとルテインと場合によりゼアキサンチンの１つの立体異性体と共に投与する工程をさらに含む、請求項８〜１０のいずれか一項記載の方法。
【請求項２２】
Ｎ−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−ベンジル）−３−クロロ−Ｎ−［２−（４−クロロ−３−エチル−フェニル）−エチル］−２−フルオロ−５−トリフルオロメチル−ベンズアミド、ルテインを、場合によりゼアキサンチンの１つ以上の立体異性体と共に含むキット。
【請求項２３】
「添付文書」としても知られる処方情報、ブリスター包装又は瓶（高密度ポリエチレン又はガラス）及び容器をさらに含む、請求項２２記載のキット。
【請求項２４】
眼病が、白内障、角膜白濁（不透明化）、又は加齢黄班変性から選択される、請求項１〜２３のいずれか一項記載のＮ−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−ベンジル）−３−クロロ−Ｎ−［２−（４−クロロ−３−エチル−フェニル）−エチル］−２−フルオロ−５−トリフルオロメチル−ベンズアミド、方法、又は組成物、又はキット。
【請求項２５】
眼病が加齢黄班変性である、請求項１〜２４のいずれか一項記載のＮ−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−ベンジル）−３−クロロ−Ｎ−［２−（４−クロロ−３−エチル−フェニル）−エチル］−２−フルオロ−５−トリフルオロメチル−ベンズアミド、方法、又は組成物、又はキット。
【請求項２６】
Ｎ−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−ベンジル）−３−クロロ−Ｎ−［２−（４−クロロ−３−エチル−フェニル）−エチル］−２−フルオロ−５−トリフルオロメチル−ベンズアミドがフォームＡである、請求項１〜２３のいずれか一項記載のＮ−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−ベンジル）−３−クロロ−Ｎ−［２−（４−クロロ−３−エチル−フェニル）−エチル］−２−フルオロ−５−トリフルオロメチル−ベンズアミド、方法、又は組成物、又はキット。
【請求項２７】
前記組成物がソフトゲルカプセルに封入されている、請求項１１〜１４のいずれか一項記載の医薬組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、眼病の予防、治療、進行遅延、及び／又は減退に有用であるＮ−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−ベンジル）−３−クロロ−Ｎ−［２−（４−クロロ−３−エチル−フェニル）−エチル］−２−フルオロ−５−トリフルオロメチル−ベンズアミド（ここで、特に、眼病は眼内血管新生性疾患である）、並びに、眼病、特に眼内血管新生性疾患を予防、遅延、及び寛解するその方法に関する。
【０００２】
別の実施態様では、本発明は、眼病の予防、治療、進行遅延、及び／又は減退に有用であるＮ−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−ベンジル）−３−クロロ−Ｎ−［２−（４−クロロ−３−エチル−フェニル）−エチル］−２−フルオロ−５−トリフルオロメチル−ベンズアミドに関し、特に、ここで、眼病は増殖網膜症、脈絡膜血管新生（ＣＮＶ）、加齢黄班変性（ＡＭＤ）、糖尿病に関連した及び他の虚血に関連した網膜症、糖尿病黄班浮腫、病的近視、フォンヒッペル・リンダウ病、眼ヒストプラズマ症、網膜中心静脈閉塞症（ＣＲＶＯ）、角膜血管新生、網膜血管新生であり、特に眼病は白内障、角膜白濁（不透明化）、加齢黄班変性（ＡＭＤ）、特にＡＭＤ、より特定するとドライ型ＡＭＤである。
【０００３】
別の実施態様では、本発明は、Ｎ−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−ベンジル）−３−クロロ−Ｎ−［２−（４−クロロ−３−エチル−フェニル）−エチル］−２−フルオロ−５−トリフルオロメチル−ベンズアミドにより、眼病、増殖網膜症、脈絡膜血管新生（ＣＮＶ）、加齢黄班変性（ＡＭＤ）、糖尿病に関連した及び他の虚血に関連した網膜症、糖尿病黄班浮腫、病的近視、フォンヒッペル・リンダウ病、眼ヒストプラズマ症、網膜中心静脈閉塞症（ＣＲＶＯ）、角膜血管新生、網膜血管新生を予防、遅延、及び寛解する方法に関し、特に、ここで、眼病は、白内障、角膜白濁（不透明化）、加齢黄班変性（ＡＭＤ）、特にＡＭＤ、より特定するとドライ型ＡＭＤである。
【０００４】
別の実施態様では、本発明は、眼病の治療、予防、進行遅延、及び／又は減退のための治療活性物質として使用するためのＮ−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−ベンジル）−３−クロロ−Ｎ−［２−（４−クロロ−３−エチル−フェニル）−エチル］−２−フルオロ−５−トリフルオロメチル−ベンズアミドを含み、特に、ここで、眼病は眼内血管新生性疾患である。特定の実施態様では、本発明は、眼病の予防、治療、進行遅延、及び／又は減退に有用な、Ｎ−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−ベンジル）−３−クロロ−Ｎ−［２−（４−クロロ−３−エチル−フェニル）−エチル］−２−フルオロ−５−トリフルオロメチル−ベンズアミドと中鎖トリグリセリドとを含む医薬組成物を含み、特に、ここで、眼病は眼内血管新生性疾患である。別の実施態様では、本発明は、眼病の予防、治療、進行遅延、及び／又は減退に有用である、１つ以上のカロテノイド（群）と合わせてＮ−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−ベンジル）−３−クロロ−Ｎ−［２−（４−クロロ−３−エチル−フェニル）−エチル］−２−フルオロ−５−トリフルオロメチル−ベンズアミドを含む組成物に関し、特に、ここで、カロテノイドはキサントフィルから選択され、より特定すると１つのカロテノイドはルテインであり、最も特定するとカロテノイドはルテイン、及びゼアキサンチンの１つの立体異性体（より特定するとゼアキサンチン）であり、特に、ここで、眼病は眼内血管新生性疾患である。該組成物は、眼病の予防、治療、進行遅延、及び／又は減退に有用である、栄養補助組成物又は医薬組成物であり、特に、ここで、眼病は眼内血管新生性疾患である。
【０００５】
本発明による特定の実施態様では、眼病は、白内障、角膜白濁（不透明化）、加齢黄班変性（ＡＭＤ）、特にＡＭＤである。
【図面の簡単な説明】
【０００６】
【図１】正常酸素圧及び低酸素圧条件下でＶＥＧＦに応答したＨＵＶＥＣ細胞の生存率。
【図２】正常酸素圧下でＣＥＴＰ阻害剤で処置されたＨＵＶＥＣの生存率。
【図３】低酸素圧下でＣＥＴＰ阻害剤で処置されたＨＵＶＥＣの生存率。
【図４】図４は、フォームＡとしても知られるＮ−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−ベンジル）−３−クロロ−Ｎ−［２−（４−クロロ−３−エチル−フェニル）−エチル］−２−フルオロ−５−トリフルオロメチル−ベンズアミドの結晶形のＸ線粉末回折パターンを示す。
【０００７】
カロテノイドは、抗酸化特性を有する天然化合物である。カロテノイドは、植物によって合成される一般的な化合物であり、植物及びいくつかの動物の着色に大きく貢献している。哺乳類をはじめとする大半の動物種は、カロテノイドを新規合成することができず、したがってカロテノイドの所要量を賄うのに食事に依拠する。哺乳類はまた、カロテノイドを修飾する能力が低い。哺乳類はβ−カロテンをビタミンＡに変換することができるが、大半の他のカロテノイドは未変化形で哺乳類の組織に蓄積される。
【０００８】
ヒトに関しては、約１０個のカロテノイドがヒト血清中に見られる。ヒト血清中の主なカロテノイドはβ−カロテン、α−カロテン、クリプトキサンチン、リコペン、及びルテインである。少量のゼアキサンチン、フィトフルエン、及びフィトエンがヒトの臓器に見られる。しかし、ヒト血清中に見られる１０個のカロテノイドの中で、僅か２つの、トランス−ゼアキサンチン及び／又はメソ−ゼアキサンチンとルテインしかヒトの網膜には見られなかった。ゼアキサンチンは、黄班中央部又は中心窩領域における主要なカロテノイドであり、網膜の中心、すなわち中心窩の錐体細胞に集中している。ルテインは主に、周辺網膜の桿体細胞に局在する。それ故、眼は黄班中央部においてルテインよりもゼアキサンチンを優先的に同化し、ゼアキサンチンはルテインよりも効果的な一重項酸素スカベンジャーである。ゼアキサンチン及びルテインは、一重項酸素を消失させかつフリーラジカルを捕捉し、それにより光網膜傷害を制限又は予防することができることから、網膜に集中しているという学説が立てられた。
【０００９】
網膜に浸入するゼアキサンチン及びルテイン以外のカロテノイドは、溶解に数年間を要し得るカンタキサンチンによる結晶沈着物の形成などの、有害作用を引き起こし得ることが知られている。網膜内のカンタキサンチンはまた、暗順応低下も引き起こした。
【００１０】
ビタミン（Ａ、Ｅ又はＣ）、亜鉛、セレニウム、アントシアニン、又は黄班色素、例えばルテイン及びゼアキサンチンは通常、その抗酸化特性のために使用される。ルテイン及びゼアキサンチンは、カロテノイドファミリー、具体的にはキサントフィルファミリーに属する、全黄班色素の９９％に相当する黄班色素である。どちらの色素も、一方では光受容体に対して特に攻撃的である青色光のその吸収能を通して間接的な保護的抗酸化作用を示し得、他方で直接的なラジカル捕捉抗酸化特性を示し得る。米国特許第２００５／００３２９１４号、米国特許第２０１０／０１５９０２９号、及び国際公開公報第２００９／１２９８５９号は、視力を改善するための、黄班変性を抑制するための、又は眼の健康を促進するための、他の非酵素的抗酸化産物と組み合わせてルテイン及びゼアキサンチンを含む、経口投与用の組成物を記載する。米国特許第２００７／２６５３５１号は、眼の健康にとって有用であるルテイン及びゼアキサンチンを含むキサントフィル組成物を記載する。
【００１１】
さらに、ルテインは「酸化から網膜及び水晶体を保護することに寄与する物質」（諮問番号２００３−ＳＡ−０２０５、２００４）としてＡｆｓｓａ（フランス食品衛生食品庁）によって定義され、科学的な研究により、ルテイン／ゼアキサンチンの食事による摂取と、ＡＭＤに罹患している確率との間の関係が示された（SanGiovanni et al., ＡＲＥＤＳ報告番号22、Arch Ophthalmol, 2007）。
【００１２】
近年、老化した眼は、網膜の中心窩領域に蓄積しているカロテノイドの量が減少していることが実証された。臨床研究及び実験室で行なう研究は、繰り返される光障害の累積作用により次第に光受容体細胞が減少し黄班組織が変性することから、光による損傷が加齢黄班変性の少なくとも１つの原因であることを示す。
【００１３】
加齢黄班変性（ＡＭＤ）は不可逆的な網膜の失明性疾患である。病気の水晶体を交換することによって回復させることのできる白内障とは異なり、加齢黄班変性は、病気の網膜を交換することによって処置することができない。なぜなら、網膜は中枢神経系の一成分であるからである。それ故、この疾病に対する処置は全く存在しないので、一旦、光受容体が破壊されると、予防が加齢黄班変性に対処するための最も効果的な方法である。現在、加齢黄班変性の予防は、光及び酸素により誘発される（すなわちフリーラジカルにより誘発される）網膜への傷害を制限又は予防することに存する。なぜなら、網膜は、非常に酸素圧の高い環境において高いレベルの光に絶えず曝されている唯一の器官であるからである。
【００１４】
ＡＭＤは、高齢者の間で深刻で不可逆的な視力低下の第一原因である。Bressler, lAMA 291:1900-1 (2004)。ＡＭＤは、ドルーゼンとして知られる黄白色斑、網膜色素上皮（ＲＰＥ）の破壊、脈絡膜血管新生（ＣＮＶ）、及び円板状黄班変性などの幅広い臨床所見及び病理所見によって特徴付けられる。疾病の徴候は、非滲出型（ドライ型）及び滲出型（ウェット型又は新生血管型）という２つの病型に分類される。ドルーゼンは、ドライ型の特徴的な病変であり、血管新生はウェット型の特徴である。円板状ＡＭＤは新生血管病変の線維化段階である。
【００１５】
加齢黄班変性（ＡＭＤ）は、多要因の緩徐に進行する黄班の光受容体の変性疾患であり、最終的には中心視力の低下に至る。それは一般的に、疾病の初期段階（初期及び中期ＡＭＤ）の間には無症候性であるが、後期ＡＭＤ（ウェット型新生血管型ＡＭＤ／脈絡膜血管新生［ＣＮＶ］及び地図状萎縮［ＧＡ］）は、工業国の６５歳以上の人々の間の不可逆的な失明の第一原因である（The Eye Diseases Prevalence Research Group 2004）。ＡＭＤは全失明の８．７％（３００万人）を占め、サハラ以南のアフリカでの０％から工業国での５０％までの幅がある。８００万人以上の人々が片方の眼に少なくとも大型ドルーゼンを有し（中期ＡＭＤ）、これらのうち３６０万人の人々が両側に大型ドルーゼンを有する（The Eye Diseases Prevalence Research Group 2004）。欧州では、６５歳以上の人々におけるＣＮＶの推定罹患率は３．３％であり、ＧＡの推定罹患率は１．２％である（Augood CA, et al., Arch Ophthalmol. 2006; 124(4):529-535）。これらの罹患率の数字は、人口の高齢化の結果、以後３０年間に約５０％増えると予想される。米国では、全てのＡＭＤの全罹患率は６．５％であると推定されている（Klein R, et al. Arch Ophthalmol. 2011; 129(1):75-80）。
【００１６】
ＡＭＤを発症する３つの重要なリスク因子が同定された：高齢、環境因子、及び易罹患性の遺伝子変異。北米、オランダ及びオーストラリアにおける集団ベース研究は、年齢を、最も強い関連性のあるＡＭＤのリスク因子であると同定した（Smith et al,Ophthalmol. 2001;108(4):697-704）。喫煙は、一貫して関連性のある環境リスク因子である。ＡＭＤの発症に関連する数多くの遺伝子マーカーが同定されている。いくつかの発病機序、例えば血管形成（Folkman Curr Mol Med. 2003;3(7):643-651）、補体活性化（Bora et al Seminar in Immunopathol. 2008;30:85-95.; Patel M, Chan CC. Seminar in Immunopathol. 2008;30(2):97-110）、酸化ストレス（Beatty et al. Surv Ophthalmol. 2000;45(2):115-134）、及び網膜色素上皮（ＲＰＥ）におけるリポフスチンの蓄積（Wassell et al. J Biol Chem. 1999;274(34):23828-23832）などがＡＭＤに関連している。ＡＭＤは、神経網膜の高い代謝速度に対処できないＲＰＥ細胞の機能不全によって開始されると考えられている。現在、初期及び中期ＡＭＤの処置のために承認されている療法は全くない。
【００１７】
加齢と共にＡＭＤの罹患率は劇的に増加する。例えば、Leibowitz et al., Surv Ophthalmol 24(Suppl):335-610（1980）及びKlein et al., Ophthalmology 99:933-43（1992）を参照されたい。ウェット型ＡＭＤははるかに少ないが、それは、ＡＭＤに関連した重度の視力低下の９０％〜９０％の原因である（Ferris et al., Arch Ophthamol 102:1640-2 (1984)）。ウェット型ＡＭＤの罹患症例は１００万〜１２０万件であると推定されている。ＡＭＤの原因は不明である；しかし、ＡＭＤの発症リスクは高齢化と共に増加することは明らかである。他の公知のリスク因子としては、家族歴及び喫煙が挙げられる。想定されるリスク因子としては、酸化ストレス、糖尿病、アルコール摂取、及び太陽光曝露も挙げられる。D'Amico, N Engl 1 Med 331:95-106（1994）及びChristen et al., lAMA 276:1147-51 (1996)。
【００１８】
ドライ型ＡＭＤは、ＲＰＥ及びブルッフ膜の変化を特徴とする。年令及び他のリスク因子によって損なわれたＲＰＥは、ブルッフ膜上にリポフスチン及び細胞片を蓄積すると考えられる。これらの変化は、眼底鏡で、黄班及び網膜後極の至る所に散在するドルーゼンとして認められ得る。また、様々な程度のＲＰＥの萎縮及び色素沈着も見られる。ドライ型ＡＭＤは無症候性であり得るか、又は、変動的で通常最小限の視力低下を伴い得、ウェット型ＡＭＤの発症の前触れと考えられる。
【００１９】
ウェット型ＡＭＤは典型的には、黄班領域のＣＮＶを特徴とする。脈絡膜毛細血管は増殖しブルッフ膜を貫通して、ＲＰＥに達し、網膜下空間に広がり得る。新たに形成された毛細血管の透過性の亢進により、ＲＰＥ下及び／又は網膜神経感覚上皮下又は網膜神経感覚上皮内に漿液又は血液が蓄積する。中心窩が膨潤又は剥離すると、視力の低下が起こる。線維性異形成及び組織化が後に続き得、その結果、円板状の瘢痕と呼ばれる網膜下の塊が増加し、これは最終段階のＡＭＤを構成し永続的な視力の低下を伴う（D'Amico DJ. N Engl J Med 331:95-106 (1994)）。ＡＭＤの血管新生は、中心窩下の脈絡膜血管新生病変の蛍光眼底造影に基づいて様々なパターンに分類され得る。TAP and VIP Study Groups, Arch Ophthalmol 121:1253-68 (2003)。主な血管造影パターンはクラシック型及びオカルト型と呼ばれ、様々な攻撃度、視力低下度、及び様々な治療選択肢に対する応答を伴う。
【００２０】
初期ＡＭＤ患者は、明るく照らされた部屋から薄暗く照らされた部屋に移動した時に暗順応障害を有する。暗順応異常の後に、臨床的に検出可能な黄班変化が起こり得、その後、あらゆる有意な中心視野の視力（ＶＡ）機能低下が起こり得、ＲＰＥのさらなる破壊に起因する疾病の進行と共に悪化し得る。したがって、暗順応機能のベースラインからの変化の平均値は、中期ＡＭＤ患者における第一の効力尺度として選択された。
【００２１】
集団ベース研究は、ドルーゼンのサイズが、進行ＡＭＤを発症するリスクの上昇に関連することを示した。潜在的にはＮ−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−ベンジル）−３−クロロ−Ｎ−［２−（４−クロロ−３−エチル−フェニル）−エチル］−２−フルオロ−５−トリフルオロメチル−ベンズアミドによる血漿中ＨＤＬ−Ｃ及びＬＤＬ−Ｃレベルの改変を通して、１つの第一の直接的な作用機序はドルーゼンの負荷に対するものであると仮定される。ブルッフ膜とＲＰＥとの間のドルーゼン負荷の増加により、ＲＰＥと脈絡膜血管とが物理的に分離する。これは、ＲＰＥ及び表面を覆う神経網膜細胞に対して有害な作用を及ぼすと推定されている。それ故、ドルーゼン体積（ＤＶ）の変化が第二評価項目として選択される。
【００２２】
現在、いくつかのＡＭＤ分類スキーム、グレーディングシステム、及び重症度スケールが世界中で使用されている。臨床目的又は研究目的のいずれかのためのＡＭＤの早期診断及びＡＭＤ表現型のステージ分類を含む、世界的に認められている定義は存在しない。近年、Beckman Initiative for Macular Research Classification Committee（Ferris et al., J. Ophtalmol. 2013;120(4):844-851）は、臨床的に使用可能であり、かつ進行ＡＭＤを発症するリスクの上昇した患者の同定を可能とする、ＡＭＤについての臨床分類システムを開発する試みにおいてＡＲＥＤＳデータを再度分析した。提案された新たな臨床分類スケール（表１参照）は大半の臨床現場において使用可能であり、大半のアイケア業者の技術セットと一致し、後期ＡＭＤのリスクの予測に価値があると思われる。この分類を使用して、この臨床試験において患者を分類する。
【００２３】
【表１】
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【００２４】
中期ＡＭＤ患者は、後期段階のＡＭＤへと進行するリスクが高い。他方で、これらの患者は通常、良好な視力（ＶＡ）を有するが、その暗順応機能には顕著な障害を有する。
【００２５】
キサントフィルの群には、（多くの他の化合物の中でとりわけ）、ルテイン、ゼアキサンチン、ネオキサンチン、ビオラキサンチン、並びにα−クリプトキサンチン及びβ−クリプトキサンチンが含まれる。最後の化合物は、β−イオノン環を含有する唯一の公知のキサントフィルであり、したがってβ−クリプトキサンチンは、哺乳類にとってプロ−ビタミンＡ活性を有することが知られている唯一のキサントフィルである。その場合にも、それは、β−イオノンを含有するカロテノイドからレチナールを作る酵素を有する草食哺乳類のためだけのビタミンである（肉食動物によってはこの酵素を欠失しているものもある）。哺乳類以外の種では、特定のキサントフィルが、視覚において直接機能する水酸化レチナール類似体に変換され得る。例えば、特定のハエを除いて、大半の昆虫は、視覚の活動のためにキサントフィルに由来する３−ヒドロキシレチナールのＲ−異性体を使用し、このことは、β−クリプトキサンチン及び他のキサントフィル（例えばルテイン及びゼアキサンチン）が視覚の活動のために眼における「ビタミンＡ」の形として機能し得、一方、カロテン（例えばβカロテン）はそうではないことを意味する。
【００２６】
カロテノイドの腸内吸収及び組織分布。おそらくその親油性から、カロテノイドの吸収及び分布は複雑で非常に変動的である（Castenmiller, J.J. Annu Rev Nutr 1998;18:19-38）。それは、腸内成分の胆汁酸、エステラーゼのような酵素、腸細胞の受容体、及びリポタンパク質への封入、血漿又はリンパへの分泌、及びリポタンパク質間での分布、及び組織への送達に関与する。Greene et al（Greene, C.M. Nutr Metab (Lond) 2006;3:-6.）は、ルテインとゼアキサンチンの血漿中濃度とＨＤＬのサイズとの間の関係に気付き、リポタンパク質表面にルテインとゼアキサンチンが位置するために、ＨＤＬが他のリポタンパク質と相互作用している間に粒子の再構築中に、これらのカロテノイドは交換され得ると推測した。さらに、個々の遺伝子特徴に応じてカロテノイドの個別化された食事ガイドラインを示唆するBorel（Borel, P. Mol Nutr Food Res2012 February;56(2):228-40）によって概説されているように、カロテノイドのバイオアベイラビリティの個体間のばらつきに遺伝子の差異が関与している。様々な製剤を用いてルテインのバイオアベイラビリティを高めるいくつかの試みが公表され、卵からの入手は良好であるように思われたが、多くの患者において血漿中コレステロールの同時増加が適切ではない場合がある（Thurnham, D.I. Nutr Res Rev 2007 December;20(2):163-79）。
【００２７】
本発明により、全てのＣＥＴＰ阻害剤が、眼病、特にＡＭＤの予防、治療及び／又は減退において有用であるわけではないことが判明した。Ｎ−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−ベンジル）−３−クロロ−Ｎ−［２−（４−クロロ−３−エチル−フェニル）−エチル］−２−フルオロ−５−トリフルオロメチル−ベンズアミドは、眼病、特にＡＭＤの予防、治療及び／又は減退において有用であると予見される。
【００２８】
他のＣＥＴＰ阻害剤からＮ−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−ベンジル）−３−クロロ−Ｎ−［２−（４−クロロ−３−エチル−フェニル）−エチル］−２−フルオロ−５−トリフルオロメチル−ベンズアミドを区別することに関心がある。それ故、全ての他のＣＥＴＰ阻害剤、特に３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンゼン誘導体（すなわちトルセトラピブ及びアナセトラピブ）などのＣＥＴＰ阻害剤から、部分的ＣＥＴＰ阻害剤、例えばＮ−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−ベンジル）−３−クロロ−Ｎ−［２−（４−クロロ−３−エチル−フェニル）−エチル］−２−フルオロ−５−トリフルオロメチル−ベンズアミドをインビトロ又はエクスビボで区別する必要がある。Ｎ−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−ベンジル）−３−クロロ−Ｎ−［２−（４−クロロ−３−エチル−フェニル）−エチル］−２−フルオロ−５−トリフルオロメチル−ベンズアミドは、中期ＡＭＤの進行を緩徐化又は予防することに対して有益な臨床効果を及ぼす可能性を有する。作用機序は一部には、ＬＤＬ−コレステロール及びＨＤＬ−コレステロールに対するその脂質調節作用、網膜へのルテインの亢進された送達を介した抗酸化作用及び光傷害からの保護作用を通して説明され得る。Ｎ−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−ベンジル）−３−クロロ−Ｎ−［２−（４−クロロ−３−エチル−フェニル）−エチル］−２−フルオロ−５−トリフルオロメチル−ベンズアミドによって媒介される有益な効果のヒトにおける臨床的エビデンスを、ドルーゼン形成の減少、黄班色素の増加と、網膜の暗順応機能のプラスの変化によって実証することができた。
【００２９】
平行して、低酸素症の役割は、ＡＭＤの発症に関与している可能性があることが示唆されている。（O. Arjamaa et al., Ageing research Reviews 8 (2009), 349-358）。総説記事においてArden G.は再度、低酸素症の役割、及び、ＶＥＧＦの増加におけるその役割を強調している。研究により、広範囲に網膜毛細血管が閉塞し、網膜内層には殆ど血液が供給されなくなることが実証された（Arden G. G, et al, Doc Ophthlmol (2012)124; 15-26）。この記事は網膜における酸素の重要性を説明し続ける。ＶＥＧＦアンタゴニストが新生血管型ＡＭＤ患者に恩恵をもたらすことが、動物モデル試験で確認された（Campochiaro P., J Mol Med. (2013) 91; 311-321）。
【００３０】
特記しない限り、明細書及び特許請求の範囲で使用される以下の用語は以下に示された意味を有する：
【００３１】
本明細書において使用される「ａ」、「ａｎ」及び「ｔｈｅ」という単数形は、内容から明らかに違うと示されない限り、複数の対象を含む。それ故、化合物は場合により、２つ以上のこのような化合物の組合せなどを含む。
【００３２】
「中鎖トリグリセリド（ＭＣＴ）」は親油性可溶化剤である。それらは、中鎖脂肪酸（Ｃ６−Ｃ１２）のトリグリセリド混合物である。市販の製品はさらに、主にＣ６−Ｃ１０トリグリセリド又はＣ８−Ｃ１２トリグリセリドを含有するようにさらに分画されていてもよい。通常、そのＨＬＢは２未満である。それらはまた一般的に「中性油」と命名される。それらは「ミグリオール（Miglyol）（登録商標）８１２」（Sasol）又は「カプムル（Capmul）（登録商標）ＭＣＴ」（Abitec社）として市販されている。
【００３３】
ルテインは植物によって合成され、ホウレンソウ及びケールなどの緑の葉物野菜に大量に見られる。ルテインの化学構造は以下である：
【００３４】
【化１】
2016532658.tif 000003
【００３５】
ゼアキサンチン（ＣＡＳ登録番号１４４−６８−３）は（３Ｒ，３’Ｒ）−β，β−カロテン−３，３’−ジオールとしても知られるが、これは以下の化学構造を有する：
【００３６】
【化２】
2016532658.tif 000004
ゼアキサンチンは、トウモロコシ、サフラン、クコに存在する
【００３７】
「amount」又は「治療有効量」という用語は、哺乳類における疾病又は疾患を処置するのに効果的である薬物の量を指す。加齢黄班変性（ＡＭＤ）の場合、有効量の薬物は、視力低下を低減又は予防することができる。ＡＭＤの療法についてのインビボでの効力は、例えば、以下の１つ以上によって測定され得る：ベースラインから所望の時点までの最高矯正視力（ＢＣＶＡ）の変化の平均値を評価すること、ベースラインと比較して所望の時点において１５文字未満に視力が低下した被験者の割合を評価すること、ベースラインと比較して所望の時点において１５文字以上視力が増えた被験者の割合を評価すること、スネレン視力表と同等なものを用いて所望の時点で２０／２０００又はそれよりも悪い被験者の割合を評価すること、米国国立眼病研究所の視覚機能についてのアンケートを評価すること、所望の時点において蛍光眼底造影によって評価されるＣＮＶのサイズとＣＮＶの漏出量とを評価すること。「治療量」は、患者に対して治療効果を示す用量であり、治療量以下の用量は、処置される患者に対して治療効果を示さない用量である。
【００３８】
「眼内血管新生性疾患」は、眼の血管新生によって特徴付けられる疾病である。眼内血管新生性疾患の例としては、例えば、増殖網膜症、脈絡膜血管新生（ＣＮＶ）、加齢黄班変性（ＡＭＤ）、糖尿病に関連した及び他の虚血に関連した網膜症、糖尿病黄班浮腫、病的近視、フォンヒッペル・リンダウ病、眼ヒストプラズマ症、網膜中心静脈閉塞症（ＣＲＶＯ）、角膜血管新生、網膜血管新生などが挙げられるが、これらに限定されない。
【００３９】
本発明の特定の実施態様では、本発明は、眼病、例えば白内障、角膜白濁（不透明化）、加齢黄班変性（ＡＭＤ）、特にＡＭＤの予防、治療、進行遅延、及び／又は減退において、カロテノイド（群）、より特定するとキサントフィル（群）、例えばルテイン、トランスゼアキサンチン、メソ−ゼアキサンチン、及びアスタキサンチンを単独で又は組み合わせたものと、Ｎ−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−ベンジル）−３−クロロ−Ｎ−［２−（４−クロロ−３−エチル−フェニル）−エチル］−２−フルオロ−５−トリフルオロメチル−ベンズアミドとの組合せの相乗作用を示す。
【００４０】
本発明の特定の実施態様では、本発明は、加齢黄班変性（ＡＭＤ）の予防、治療、進行遅延、及び／又は減退において、カロテノイド（群）、より特定するとキサントフィル（群）、例えばルテイン、トランスゼアキサンチン、メソ−ゼアキサンチン、及びアスタキサンチンを単独で又は組み合わせたものと、Ｎ−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−ベンジル）−３−クロロ−Ｎ−［２−（４−クロロ−３−エチル−フェニル）−エチル］−２−フルオロ−５−トリフルオロメチル−ベンズアミドとの組合せの相乗作用を示す。
【００４１】
特記しない限り、全ての比率は、組成物の全重量に対する重量％で示される。
【００４２】
特定の実施態様では、式Ｉ
【化３】
2016532658.tif 000005
で示される化合物としても知られるＮ−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−ベンジル）−３−クロロ−Ｎ−［２−（４−クロロ−３−エチル−フェニル）−エチル］−２−フルオロ−５−トリフルオロメチル−ベンズアミド、並びに、該化合物を製造及び使用する方法は、国際公開公報第２００７／０５１７１４号、国際公開公報第２００８／０７４６７７号又は国際公開公報第２０１１／０００７９３号に記載されている。
【００４３】
Ｎ−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−ベンジル）−３−クロロ−Ｎ−［２−（４−クロロ−３−エチル−フェニル）−エチル］−２−フルオロ−５−トリフルオロメチル−ベンズアミドは、コレステリルエステル転送タンパク質（ＣＥＴＰ）の強力な阻害剤であり、これは元来、脂質異常症の治療及び心臓血管イベントの予防のために開発された。臨床開発は戦略的な品揃えの決断により２００９年に中止された；この中止は、製品の安全性プロファイルに起因するものではなかった。Ｎ−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−ベンジル）−３−クロロ−Ｎ−［２−（４−クロロ−３−エチル−フェニル）−エチル］−２−フルオロ−５−トリフルオロメチル−ベンズアミドは、ヒトにおいて、高密度リポタンパク質コレステロール（ＨＤＬ−Ｃ）を増加させ、低密度リポタンパク質コレステロール（ＬＤＬ−Ｃ）を減少させ、スカベンジャー受容体ＳＲＢ１を介して細胞からコレステロールを流出させることが示された。Ｎ−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−ベンジル）−３−クロロ−Ｎ−［２−（４−クロロ−３−エチル−フェニル）−エチル］−２−フルオロ−５−トリフルオロメチル−ベンズアミドは、安定で、白色からオフホワイト色の粉末で、水性媒体中に実質的に不溶性であり、一般的な有機溶媒中には可溶性である。６０mgの有効性成分含量の液体充填硬カプセル剤が開発されている。
【００４４】
インビトロでは、Ｎ−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−ベンジル）−３−クロロ−Ｎ−［２−（４−クロロ−３−エチル−フェニル）−エチル］−２−フルオロ−５−トリフルオロメチル−ベンズアミドは８nM（４ng/mL）のＩＣ５０でＣＥＴＰ活性を阻害し、５０個の薬理学的に関連性のある受容体について試験した場合に、１０μMの濃度で有意な結合は全く検出されなかった。インビボでは、ＣＥＴＰ活性の阻害は、ハムスター及びカニクイザルにおいて実証された。
【００４５】
Ｎ−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−ベンジル）−３−クロロ−Ｎ−［２−（４−クロロ−３−エチル−フェニル）−エチル］−２−フルオロ−５−トリフルオロメチル−ベンズアミドの薬物動態（ＰＫ）特性をラット及びカニクイザルにおいて評価した。Ｎ−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−ベンジル）−３−クロロ−Ｎ−［２−（４−クロロ−３−エチル−フェニル）−エチル］−２−フルオロ−５−トリフルオロメチル−ベンズアミドは、種間で、低い全身クリアランス、低い分布容積、中期から長期の半減期、比較的低い絶対経口バイオアベイラビリティ、及び非常に高い血漿タンパク質との結合を示した。消化管吸収は、おそらくこの非常に親油性の高い化合物の低い溶解度及び低い溶出速度により限定され、その結果、曝露に比較的高いばらつきが認められた。インビトロでは、血漿タンパク質との結合が極めて高く、濃度に非依存的であった。中程度の膜透過性と、非常に高いタンパク質との結合の組合せは、インビボで観察された低い分布容積の原因のようである。
【００４６】
ラット及びカニクイザルでは、主な排泄経路は、投与経路とは関係なく、胆汁及び糞便であった（推定される投与量の約９２％）。用量の１％未満が腎から排出された。
【００４７】
２つの臨床試験を、健常男性被験者及び中程度の脂質異常症男性被験者においてＮ−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−ベンジル）−３−クロロ−Ｎ−［２−（４−クロロ−３−エチル−フェニル）−エチル］−２−フルオロ−５−トリフルオロメチル−ベンズアミドを用いて遂行した。
【００４８】
初回臨床試験において単一漸増用量（ＳＡＤ）及び複数漸増用量（ＭＡＤ）のＮ−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−ベンジル）−３−クロロ−Ｎ−［２−（４−クロロ−３−エチル−フェニル）−エチル］−２−フルオロ−５−トリフルオロメチル−ベンズアミドを経口投与した後、０．５時間のラグ時間（Ｔｌａｇ）が観察され、Ｃｍａｘは投与から平均して３時間後に達成された。ＡＵＣ０〜２４時間及びＣｍａｘは、最大３６０mgの１回量まで（第１部のＳＡＤ）及び最大１８０mgの複数回分割用量（第２部のＭＡＤ）まで用量比例的に増加し、その後、増加は用量比例的よりも少なくなった。
【００４９】
二相性消失プロファイルが、１回投与後及び複数回投与後の両方で観察され、１０mgを超える複数回用量の投与後の平均的な半減期は１５〜３５時間の範囲であった。最も高い用量（４２０mg）を除いて（ＡＵＣ０〜２４時間の蓄積比は、１日目と１４日目を比較すると１．４であった）、１日１回の処方計画では用量間に蓄積は見られなかった。
【００５０】
食物は、Ｎ−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−ベンジル）−３−クロロ−Ｎ−［２−（４−クロロ−３−エチル−フェニル）−エチル］−２−フルオロ−５−トリフルオロメチル−ベンズアミドの経口バイオアベイラビリティを高めた。標準的な朝食は、断食状態と比較して、及び使用される製剤に依存して、ＡＵＣ及びＣｍａｘの点から曝露を約４倍〜６倍増加させた。高脂肪の朝食は、標準的な朝食と比べて、曝露に対して約２〜３倍の相加的な作用を及ぼした。
【００５１】
ＳＡＤ／ＭＡＤ併用試験において、血漿中ＣＥＴＰ活性のＮ−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−ベンジル）−３−クロロ−Ｎ−［２−（４−クロロ−３−エチル−フェニル）−エチル］−２−フルオロ−５−トリフルオロメチル−ベンズアミドによる用量依存的な阻害が達成された。１日目に健常な被験者及び中程度の脂質異常症の被験者において、Ｎ−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−ベンジル）−３−クロロ−Ｎ−［２−（４−クロロ−３−エチル−フェニル）−エチル］−２−フルオロ−５−トリフルオロメチル−ベンズアミドの全ての用量を用いて１回目の測定で（投与２時間後）完全なＣＥＴＰの阻害が観察された。異なる用量間の主な差異は阻害の持続時間であり、試験された２つの最も高い複数回分割投与量レベル（１８０mg及び４２０mg）では２４時間持続した。ＣＥＴＰ阻害に対する効果は、１８０mgの１日複数回分割投与量でプラトーに達したようであった。なぜなら、より高い用量の４２０mgでは追加的な効果が全く観察されなかったからである。さらに、Ｎ−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−ベンジル）−３−クロロ−Ｎ−［２−（４−クロロ−３−エチル−フェニル）−エチル］−２−フルオロ−５−トリフルオロメチル−ベンズアミドの複数回用量の投与後に、ＣＥＴＰ塊の用量依存的及び時間依存的な増加が観察され、プラトーに達した証拠はなかった。Ｎ−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−ベンジル）−３−クロロ−Ｎ−［２−（４−クロロ−３−エチル−フェニル）−エチル］−２−フルオロ−５−トリフルオロメチル−ベンズアミドの複数回用量を１４日間投与した後、ＣＥＴＰ阻害の類似した傾向が観察された。
【００５２】
健常な被験者において最大４２０mgの複数回分割用量のＮ−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−ベンジル）−３−クロロ−Ｎ−［２−（４−クロロ−３−エチル−フェニル）−エチル］−２−フルオロ−５−トリフルオロメチル−ベンズアミドを１４日間用いて達成されたＣＥＴＰ阻害は、ＨＤＬ−Ｃ及びアポリポタンパク質Ａ−Ｉ（アポＡ−Ｉ）の増加、並びに、ＬＤＬ−Ｃ及びアポリポタンパク質Ｂ−１００（アポＢ−１００）の減少を伴った。ＨＤＬ−Ｃについては、約３０mgから４２０mgまでの用量の投与後に、健常な被験者及び中程度の脂質代謝異常の被験者において増加が観察された。ベースラインからの増加平均値の最大値は、それぞれ１８０及び４２０mgの用量で４８％から５５％の範囲であり、２４時間の全投与期間におよび維持された。ＬＤＬ−Ｃについては、１０〜４２０mgの全てのＮ−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−ベンジル）−３−クロロ−Ｎ−［２−（４−クロロ−３−エチル−フェニル）−エチル］−２−フルオロ−５−トリフルオロメチル−ベンズアミドの用量で１４日間処置された後に、血漿中レベルは減少した。効果のプラトーは１８０mgの用量及びより高い用量で達成され、ＬＤＬ−Ｃの減少の平均値は、全投与期間におよび少なくとも３０％であった。
【００５３】
ある実施態様では、Ｎ−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−ベンジル）−３−クロロ−Ｎ−［２−（４−クロロ−３−エチル−フェニル）−エチル］−２−フルオロ−５−トリフルオロメチル−ベンズアミドは、結晶形又は無定形の固体であり、より好ましくは結晶形の固体である。特定の実施態様では、Ｎ−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−ベンジル）−３−クロロ−Ｎ−［２−（４−クロロ−３−エチル−フェニル）−エチル］−２−フルオロ−５−トリフルオロメチル−ベンズアミドは結晶フォームＡである。
【００５４】
別の実施態様では、本発明は、眼病、例えば、増殖網膜症、脈絡膜血管新生（ＣＮＶ）、加齢黄班変性（ＡＭＤ）、糖尿病に関連した及び他の虚血に関連した網膜症、糖尿病黄班浮腫、病的近視、フォンヒッペル・リンダウ病、眼ヒストプラズマ症、網膜中心静脈閉塞症（ＣＲＶＯ）、角膜血管新生、網膜血管新生、特に糖尿病性網膜症、例えば糖尿病黄班浮腫、網膜閉塞、白内障、角膜白濁（不透明化）、加齢黄班変性（ＡＭＤ）、特に白内障、角膜白濁（不透明化）、加齢黄班変性（ＡＭＤ）、より特定するとＡＭＤ（ウェット型又はドライ型）、最も特定するとドライ型ＡＭＤの治療、予防、進行遅延、及び／又は減退のための治療活性物質として使用するための、Ｎ−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−ベンジル）−３−クロロ−Ｎ−［２−（４−クロロ−３−エチル−フェニル）−エチル］−２−フルオロ−５−トリフルオロメチル−ベンズアミドを含む。
【００５５】
特定の実施態様では、本発明は、眼病、例えば、増殖網膜症、脈絡膜血管新生（ＣＮＶ）、加齢黄班変性（ＡＭＤ）、糖尿病に関連した及び他の虚血に関連した網膜症、糖尿病黄班浮腫、病的近視、フォンヒッペル・リンダウ病、眼ヒストプラズマ症、網膜中心静脈閉塞症（ＣＲＶＯ）、角膜血管新生、網膜血管新生、特に糖尿病性網膜症、例えば糖尿病黄班浮腫、網膜閉塞、白内障、角膜白濁（不透明化）、加齢黄班変性（ＡＭＤ）、特に白内障、角膜白濁（不透明化）、加齢黄班変性（ＡＭＤ）、より特定するとＡＭＤ（ウェット型又はドライ型）、最も特定するとドライ型ＡＭＤの予防、治療、進行遅延、及び／又は減退のために有用な、Ｎ−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−ベンジル）−３−クロロ−Ｎ−［２−（４−クロロ−３−エチル−フェニル）−エチル］−２−フルオロ−５−トリフルオロメチル−ベンズアミド及び中鎖トリグリセリドを含む、医薬組成物を含む。
【００５６】
別の実施態様では、本発明は、眼病、例えば、増殖網膜症、脈絡膜血管新生（ＣＮＶ）、加齢黄班変性（ＡＭＤ）、糖尿病に関連した及び他の虚血に関連した網膜症、糖尿病黄班浮腫、病的近視、フォンヒッペル・リンダウ病、眼ヒストプラズマ症、網膜中心静脈閉塞症（ＣＲＶＯ）、角膜血管新生、網膜血管新生、特に糖尿病性網膜症、例えば糖尿病黄班浮腫、網膜閉塞、白内障、角膜白濁（不透明化）、加齢黄班変性（ＡＭＤ）、特に白内障、角膜白濁（不透明化）、加齢黄班変性（ＡＭＤ）、より特定するとＡＭＤ（ウェット型又はドライ型）、最も特定するとドライ型ＡＭＤの予防、治療、進行遅延、及び／又は減退のために有用な、１つ以上のカロテノイド（群）と合わせてＮ−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−ベンジル）−３−クロロ−Ｎ−［２−（４−クロロ−３−エチル−フェニル）−エチル］−２−フルオロ−５−トリフルオロメチル−ベンズアミドを含む組成物に関し、特にカロテノイドはキサントフィルから選択され、より特定すると１つのカロテノイドはルテインであり、最も特定するとカロテノイドはルテイン及びゼアキサンチンの１つの立体異性体（より特定するとゼアキサンチン）である。
【００５７】
前記組成物は、眼病、例えば、増殖網膜症、脈絡膜血管新生（ＣＮＶ）、加齢黄班変性（ＡＭＤ）、糖尿病に関連した及び他の虚血に関連した網膜症、糖尿病黄班浮腫、病的近視、フォンヒッペル・リンダウ病、眼ヒストプラズマ症、網膜中心静脈閉塞症（ＣＲＶＯ）、角膜血管新生、網膜血管新生、特に糖尿病性網膜症、例えば糖尿病黄班浮腫、網膜閉塞、白内障、角膜白濁（不透明化）、加齢黄班変性（ＡＭＤ）、特に白内障、角膜白濁（不透明化）、加齢黄班変性（ＡＭＤ）、より特定するとＡＭＤ（ウェット型又はドライ型）、最も特定するとドライ型ＡＭＤの予防、治療、進行遅延、及び／又は減退のために特に有用な、栄養補助組成物又は医薬組成物である。
【００５８】
別の特定の実施態様では、本発明は、眼病、例えば、増殖網膜症、脈絡膜血管新生（ＣＮＶ）、加齢黄班変性（ＡＭＤ）、糖尿病に関連した及び他の虚血に関連した網膜症、糖尿病黄班浮腫、病的近視、フォンヒッペル・リンダウ病、眼ヒストプラズマ症、網膜中心静脈閉塞症（ＣＲＶＯ）、角膜血管新生、網膜血管新生、特に糖尿病性網膜症、例えば糖尿病黄班浮腫、網膜閉塞、白内障、角膜白濁（不透明化）、加齢黄班変性（ＡＭＤ）、特に白内障、角膜白濁（不透明化）、加齢黄班変性（ＡＭＤ）、より特定するとＡＭＤ（ウェット型又はドライ型）、最も特定するとドライ型ＡＭＤの治療において有用である、Ｎ−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−ベンジル）−３−クロロ−Ｎ−［２−（４−クロロ−３−エチル−フェニル）−エチル］−２−フルオロ−５−トリフルオロメチル−ベンズアミドに関する。
【００５９】
別の特定の実施態様では、本発明は、眼病、例えば、増殖網膜症、脈絡膜血管新生（ＣＮＶ）、加齢黄班変性（ＡＭＤ）、糖尿病に関連した及び他の虚血に関連した網膜症、糖尿病黄班浮腫、病的近視、フォンヒッペル・リンダウ病、眼ヒストプラズマ症、網膜中心静脈閉塞症（ＣＲＶＯ）、角膜血管新生、網膜血管新生、特に糖尿病性網膜症、例えば糖尿病黄班浮腫、網膜閉塞、白内障、角膜白濁（不透明化）、加齢黄班変性（ＡＭＤ）、特に白内障、角膜白濁（不透明化）、加齢黄班変性（ＡＭＤ）、より特定するとＡＭＤ（ウェット型又はドライ型）、最も特定するとドライ型ＡＭＤの進行遅延において有用である、Ｎ−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−ベンジル）−３−クロロ−Ｎ−［２−（４−クロロ−３−エチル−フェニル）−エチル］−２−フルオロ−５−トリフルオロメチル−ベンズアミドに関する。
【００６０】
別の実施態様では、本発明は、眼病、例えば、増殖網膜症、脈絡膜血管新生（ＣＮＶ）、加齢黄班変性（ＡＭＤ）、糖尿病に関連した及び他の虚血に関連した網膜症、糖尿病黄班浮腫、病的近視、フォンヒッペル・リンダウ病、眼ヒストプラズマ症、網膜中心静脈閉塞症（ＣＲＶＯ）、角膜血管新生、網膜血管新生、特に糖尿病性網膜症、例えば糖尿病黄班浮腫、網膜閉塞、白内障、角膜白濁（不透明化）、加齢黄班変性（ＡＭＤ）、特に白内障、角膜白濁（不透明化）、加齢黄班変性（ＡＭＤ）、より特定するとＡＭＤ（ウェット型又はドライ型）、最も特定するとドライ型ＡＭＤの治療のための治療活性物質として使用するための、Ｎ−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−ベンジル）−３−クロロ−Ｎ−［２−（４−クロロ−３−エチル−フェニル）−エチル］−２−フルオロ−５−トリフルオロメチル−ベンズアミドを含む。
【００６１】
別の実施態様では、本発明は、眼病、例えば、増殖網膜症、脈絡膜血管新生（ＣＮＶ）、加齢黄班変性（ＡＭＤ）、糖尿病に関連した及び他の虚血に関連した網膜症、糖尿病黄班浮腫、病的近視、フォンヒッペル・リンダウ病、眼ヒストプラズマ症、網膜中心静脈閉塞症（ＣＲＶＯ）、角膜血管新生、網膜血管新生、特に糖尿病性網膜症、例えば糖尿病黄班浮腫、網膜閉塞、白内障、角膜白濁（不透明化）、加齢黄班変性（ＡＭＤ）、特に白内障、角膜白濁（不透明化）、加齢黄班変性（ＡＭＤ）、より特定するとＡＭＤ（ウェット型又はドライ型）、最も特定するとドライ型ＡＭＤの進行遅延のための治療活性物質として使用するための、Ｎ−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−ベンジル）−３−クロロ−Ｎ−［２−（４−クロロ−３−エチル−フェニル）−エチル］−２−フルオロ−５−トリフルオロメチル−ベンズアミドを含む。
【００６２】
特定の実施態様では、本発明は、眼病、例えば白内障、角膜白濁（不透明化）、加齢黄班変性（ＡＭＤ）、特にＡＭＤの予防、治療、進行遅延、及び／又は減退に有用な、Ｎ−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−ベンジル）−３−クロロ−Ｎ−［２−（４−クロロ−３−エチル−フェニル）−エチル］−２−フルオロ−５−トリフルオロメチル−ベンズアミドと中鎖トリグリセリドとを含む、医薬組成物を含む。
【００６３】
本発明の別の実施態様では、ここに記載されているような組成物は、特に、眼病、例えば、増殖網膜症、脈絡膜血管新生（ＣＮＶ）、加齢黄班変性（ＡＭＤ）、糖尿病に関連した及び他の虚血に関連した網膜症、糖尿病黄班浮腫、病的近視、フォンヒッペル・リンダウ病、眼ヒストプラズマ症、網膜中心静脈閉塞症（ＣＲＶＯ）、角膜血管新生、網膜血管新生、特に糖尿病性網膜症、例えば糖尿病黄班浮腫、網膜閉塞、白内障、角膜白濁（不透明化）、加齢黄班変性（ＡＭＤ）、特に白内障、角膜白濁（不透明化）、加齢黄班変性（ＡＭＤ）、より特定するとＡＭＤ（ウェット型又はドライ型）、最も特定するとドライ型ＡＭＤの治療に有用である医薬組成物である。
【００６４】
本発明の別の実施態様では、ここに記載されているような組成物は、特に、眼病、例えば、増殖網膜症、脈絡膜血管新生（ＣＮＶ）、加齢黄班変性（ＡＭＤ）、糖尿病に関連した及び他の虚血に関連した網膜症、糖尿病黄班浮腫、病的近視、フォンヒッペル・リンダウ病、眼ヒストプラズマ症、網膜中心静脈閉塞症（ＣＲＶＯ）、角膜血管新生、網膜血管新生、特に糖尿病性網膜症、例えば糖尿病黄班浮腫、網膜閉塞、白内障、角膜白濁（不透明化）、加齢黄班変性（ＡＭＤ）、特に白内障、角膜白濁（不透明化）、加齢黄班変性（ＡＭＤ）、より特定するとＡＭＤ（ウェット型又はドライ型）、最も特定するとドライ型ＡＭＤの進行遅延に有用である医薬組成物である。
【００６５】
この文脈における「治療量」という用語は、化合物（群）が、処置される疾病又は容態に伴う症状又は容態の変化を生じることを意味する。治療量は疾病に伴う症状又は容態の漸進的な変化を生じることで十分であり；症状の治癒又は完全な緩解は要求されない。当業者は、処置される疾病の症状又は容態の変化を測定するための基準を確立し、その後、公知の方法に従ってこれらの基準の変化をモニタリングすることによって、用量が治療的であるかどうかを容易に決定することができる。外見による健康状態、患者の罹患組織の組織学的検査、又は疾病に関連した特定の細胞若しくは化合物の有無は、治療効果を評価するための客観的な基準を与え得る。一例において、本発明の方法を使用してＡＭＤを処置し得、ここでの治療効果は、視力の低下を予防する際の変化によって評価される。治療効果の他の指標は当業者には容易に明らかであり、これを使用して用量の効力を確立し得る。
【００６６】
用量は、疾病又は容態の処置に適切である任意のタイムスケジュールに従って投与され得る。例えば、用量は、所望の治療効果及び副作用の低減を達成するために、１日１回、１週間に１回、１週間に２回、又は１か月に１回投与され得る。用量は、疾患の発症前、発症の最中、又は発症後に投与され得る。具体的なタイムスケジュールは、本発明の方法の中の投与計画を慣用的に調整することにより治療化合物を投与する通常の技能を有する医師によって容易に決定され得る。１回目の個々の用量及び２回目の個々の用量並びにその後の用量の投与時刻は、最大の治療効果を維持しつつ有害作用を最小限とするように調整される。有害作用の発生は、通常の患者への面接によってモニタリングされ得、投与時刻を調整することによって副作用の発生が最小限となるように調整され得る。例えば、用量は、１日１回の計画で投与され得る。
【００６７】
眼病、例えば白内障、角膜白濁（不透明化）、加齢黄班変性（ＡＭＤ）の予防、治療、進行遅延、及び／又は減退に有用であるＮ−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−ベンジル）−３−クロロ−Ｎ−［２−（４−クロロ−３−エチル−フェニル）−エチル］−２−フルオロ−５−トリフルオロメチル−ベンズアミドはまた、他の活性成分と合わせて使用してもよい。例えば、式（Ｉ）の化合物を、抗ＶＥＧＦ化合物と合わせて使用してもよい。
【００６８】
本明細書の文脈において、「と合わせて」によって、共投与、すなわち２つの活性成分の組合せと理解されるべきである。共投与は、同時、ほぼ同時であり得るか、又は数日間若しくは数週間、例えば最大で４若しくは５週間だけ時間を遅らせ得る。
【００６９】
血管内皮増殖因子（ＶＥＧＦ）は、胎児の段階における血管増殖、損傷治癒の最中における血管増殖、又は、血液供給が不足している組織における新生血管の増殖をはじめとする、多くの生理学的プロセスに関与している内因性分子である。ＶＥＧＦはまた、腫瘍の増殖及び拡大を可能とする腫瘍血液脈管構造の発達、又は最終的には視力低下の原因となる眼内での新生血管の形成のような、生理学的プロセスにも関与している。それ故、抗ＶＥＧＦ療法は、ＶＥＧＦの作用を遮断することによってこの異常な血管形成を予防することを目的とする。
【００７０】
抗ＶＥＧＦ化合物の例としては、マクジェン（登録商標）（ペガプタニブナトリウム）、ルセンティス（ラニビズマブ）、アバスタチン（登録商標）（ベバシズマブ）ＲｈｕＦａｂ、又はＶＥＧＦ Ｔｒａｐ Ｅｙｅが挙げられる。それ故、別の態様では、Ｎ−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−ベンジル）−３−クロロ−Ｎ−［２−（４−クロロ−３−エチル−フェニル）−エチル］−２−フルオロ−５−トリフルオロメチル−ベンズアミドを、加齢黄班変性の予防、治療、及び／又は減退のために、抗ＶＥＧＦ化合物と合わせて使用する。別の実施態様では、本発明は、眼病の予防、治療、進行遅延、及び／又は減退のための、Ｎ−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−ベンジル）−３−クロロ−Ｎ−［２−（４−クロロ−３−エチル−フェニル）−エチル］−２−フルオロ−５−トリフルオロメチル−ベンズアミド及び１つ以上のカロテノイドを提供し、特にカロテノイドはキサントフィルであり、より特定するとカロテノイドは、ルテインと場合によりゼアキサンチンの１つの立体異性体である。
【００７１】
１つの実施態様では、少なくとも１つのゼアキサンチン異性体は、ゼアキサンチン及びメソゼアキサンチンからなる群より選択される。さらなる実施態様では、ルテインの量は０．５〜２５mgの範囲であり、少なくとも１つのゼアキサンチン異性体の量は０．１〜５mgの範囲である。有利には、ルテイン及び少なくとも１つのゼアキサンチン異性体は組成物中に、約５：１のルテイン：ゼアキサンチン異性体の比で存在している。好ましい実施態様では、会合物は、ＣＥＴＰモジュレーター、ルテイン、及び少なくとも１つのゼアキサンチン異性体の緊密な混合物である。
【００７２】
Ｎ−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−ベンジル）−３−クロロ−Ｎ−［２−（４−クロロ−３−エチル−フェニル）−エチル］−２−フルオロ−５−トリフルオロメチル−ベンズアミド又は本発明に係る組成物は、哺乳類（すなわち、ネコ、イヌ、ハムスター、ウサギ、マウス、スナネズミ、ラット、モルモット、又はヒト）、特にヒト（すなわち男性又は女性のヒト）を処置するためのものである。
【００７３】
したがって、本発明は、哺乳類における眼病の治療法又は予防法を提供し、該方法は、哺乳類（好ましくはそれを必要とする哺乳類）に治療有効量の医薬組成物を投与する工程を含む。哺乳類は好ましくはヒト（すなわち男性又は女性のヒト）である。ヒトは任意の人種（例えば白人又は東洋人）であり得る。眼病は好ましくは、疾病又は損傷によって引き起こされた網膜変性疾患若しくは網膜傷害、目の疲れ、眼の遠近調節機能不全、眼精疲労、糖尿病性網膜症、又はドライアイ症候群から選択され、後者のドライアイ症候群は涙腺若しくは皮脂腺のいずれかの炎症によって引き起こされる。特に、該方法は、治療有効量の組成物を個体に投与して、疾病若しくは損傷によって引き起こされた眼傷害を患う個体の視力に恩恵を与えるか、又はヒトにおけるこのような疾病を予防することを含む。
【００７４】
本発明の特定の実施態様では、本明細書に記載の組成物は、医薬組成物である。
【００７５】
医薬組成物は、例えば、丸剤、カプセル剤、又は錠剤の剤形であり得、各々、所定の量の特に嚥下し易いようにコーティングされたＮ−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−ベンジル）−３−クロロ−Ｎ−［２−（４−クロロ−３−エチル−フェニル）−エチル］−２−フルオロ−５−トリフルオロメチル−ベンズアミドを、粉末又は顆粒の形態で含有する。特に、医薬組成物は、Ｎ−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−ベンジル）−３−クロロ−Ｎ−［２−（４−クロロ−３−エチル−フェニル）−エチル］−２−フルオロ−５−トリフルオロメチル−ベンズアミドと中鎖トリグリセリドとを含む、カプセル剤の剤形である。経口投与のために、微細な粉末若しくは顆粒は、希釈剤、分散剤、及び／若しくは界面活性剤を含有していてもよく、これは例えば、カプセル剤若しくはサシェ剤中に乾燥状態で、又は錠剤（これに結合剤及び滑沢剤が含まれていてもよい）中に存在し得る。甘味剤、芳香剤、保存剤、懸濁化剤、増粘剤、及び／又は乳化剤などの成分も、医薬組成物に存在してもよい。
【００７６】
特定の実施態様では、本明細書の組成物はソフトゲルに封入されている。より特定すると、本明細書に記載の組成物は、１８０mgのＮ−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−ベンジル）−３−クロロ−Ｎ−［２−（４−クロロ−３−エチル−フェニル）−エチル］−２−フルオロ−５−トリフルオロメチル−ベンズアミドと少なくとも２００mgの中鎖トリグリセリドとを含む。
【００７７】
本発明の特定の実施態様では、該組成物は、３０mg〜６００mgのＮ−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−ベンジル）−３−クロロ−Ｎ−［２−（４−クロロ−３−エチル−フェニル）−エチル］−２−フルオロ−５−トリフルオロメチル−ベンズアミドを含む。特に、該組成物は、３０mg〜１８０mgのＮ−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−ベンジル）−３−クロロ−Ｎ−［２−（４−クロロ−３−エチル−フェニル）−エチル］−２−フルオロ−５−トリフルオロメチル−ベンズアミドを含む。より特定すると、該組成物は６０mg〜１８０mgのＮ−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−ベンジル）−３−クロロ−Ｎ−［２−（４−クロロ−３−エチル−フェニル）−エチル］−２−フルオロ−５−トリフルオロメチル−ベンズアミドを含む。もっとも特定すると、該組成物は６０mg〜１８０mgのＮ−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−ベンジル）−３−クロロ−Ｎ−［２−（４−クロロ−３−エチル−フェニル）−エチル］−２−フルオロ−５−トリフルオロメチル−ベンズアミドを含む。
【００７８】
別の実施態様では、該組成物は、小児用途では１５mg〜９０mgのＮ−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−ベンジル）−３−クロロ−Ｎ−［２−（４−クロロ−３−エチル−フェニル）−エチル］−２−フルオロ−５−トリフルオロメチル−ベンズアミドを含む。特に小児用組成物は、３０mg〜９０mgのＮ−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−ベンジル）−３−クロロ−Ｎ−［２−（４−クロロ−３−エチル−フェニル）−エチル］−２−フルオロ−５−トリフルオロメチル−ベンズアミドを含む。
【００７９】
効果的であるためには、Ｎ−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−ベンジル）−３−クロロ−Ｎ−［２−（４−クロロ−３−エチル−フェニル）−エチル］−２−フルオロ−５−トリフルオロメチル−ベンズアミドは血液中に吸収されなければならない。Ｎ−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−ベンジル）−３−クロロ−Ｎ−［２−（４−クロロ−３−エチル−フェニル）−エチル］−２−フルオロ−５−トリフルオロメチル−ベンズアミドの経口投与が好ましい。なぜなら、効果的であるためにはＮ−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−ベンジル）−３−クロロ−Ｎ−［２−（４−クロロ−３−エチル−フェニル）−エチル］−２−フルオロ−５−トリフルオロメチル−ベンズアミドは１日１回などのように定期的に摂取されなければならないからである。
【００８０】
Ｎ−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−ベンジル）−３−クロロ−Ｎ−［２−（４−クロロ−３−エチル−フェニル）−エチル］−２−フルオロ−５−トリフルオロメチル−ベンズアミドは、任意の適切な（例えば、治療有効量を達成するための）用量で哺乳類に投与することができる。例えば、患者に投与するための治療有効量の式Ｉの化合物の適切な用量は、１日あたり約３０mg〜約６００mgである。特に、望ましい用量は１日あたり約６０mg〜約４２０mgである。好ましい用量は、１日あたり約６０、１２０、又は１８０mgである。特に１日量は１日あたり１８０mgである。
【００８１】
別の実施態様では、本発明は、本明細書に記載のＮ−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−ベンジル）−３−クロロ−Ｎ−［２−（４−クロロ−３−エチル−フェニル）−エチル］−２−フルオロ−５−トリフルオロメチル−ベンズアミド、ルテイン、及び場合によりゼアキサンチンの１つ以上の立体異性体を含む、キットを提供する。より特定の実施態様では、本発明は、本明細書に記載のＮ−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−ベンジル）−３−クロロ−Ｎ−［２−（４−クロロ−３−エチル−フェニル）−エチル］−２−フルオロ−５−トリフルオロメチル−ベンズアミド、ルテイン、及び場合によりゼアキサンチンの１つ以上の立体異性体、「添付文書」としても知られる処方情報、ブリスター包装又は瓶（高密度ポリエチレン又はガラス）及び容器を含む、キットを提供する。処方情報は好ましくは、Ｎ−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−ベンジル）−３−クロロ−Ｎ−［２−（４−クロロ−３−エチル−フェニル）−エチル］−２−フルオロ−５−トリフルオロメチル−ベンズアミドの投与に関する患者への助言（例えば、特にＣＥＴＰモジュレーターのバイオアベイラビリティを向上させるために、式（Ｉ）の化合物を食物と一緒に）を含む。
【００８２】
別の実施態様では、本発明は、本明細書に記載の組成物、ルテイン、及び場合によりゼアキサンチンの１つ以上の立体異性体を含む、キットを提供する。より特定の実施態様では、本発明は、本明細書に記載の組成物、ルテイン、及び場合によりゼアキサンチンの１つ以上の立体異性体、「添付文書」としても知られる処方情報、ブリスター包装又は瓶（高密度ポリエチレン又はガラス）及び容器を含む、キットを提供する。処方情報は好ましくは、Ｎ−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−ベンジル）−３−クロロ−Ｎ−［２−（４−クロロ−３−エチル−フェニル）−エチル］−２−フルオロ−５−トリフルオロメチル−ベンズアミドの投与に関する患者への助言（例えば、特にＣＥＴＰモジュレーターのバイオアベイラビリティを向上させるために、式（Ｉ）の化合物を食物と一緒に）を含む。
【００８３】
別の実施態様では、本発明は、治療有効量のＮ−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−ベンジル）−３−クロロ−Ｎ−［２−（４−クロロ−３−エチル−フェニル）−エチル］−２−フルオロ−５−トリフルオロメチル−ベンズアミドを含む組成物、ルテイン、及び場合によりゼアキサンチンの１つ以上の立体異性体、処方情報、ブリスター包装又は瓶、及び容器を含む、キットを提供する。特定の実施態様では、本発明は、処方情報がＮ−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−ベンジル）−３−クロロ−Ｎ−［２−（４−クロロ−３−エチル−フェニル）−エチル］−２−フルオロ−５−トリフルオロメチル−ベンズアミドを食物と一緒に投与することに関する患者への助言を含んでいる、本明細書に記載のキットを提供する。
【００８４】
別の実施態様では、本発明は、治療有効量のＮ−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−ベンジル）−３−クロロ−Ｎ−［２−（４−クロロ−３−エチル−フェニル）−エチル］−２−フルオロ−５−トリフルオロメチル−ベンズアミドを含む組成物、中鎖トリグリセリド、ルテイン、及び場合によりゼアキサンチンの１つ以上の立体異性体、処方情報、ブリスター包装又は瓶、及び容器を含む、キットを提供する。
【００８５】
別の実施態様では、本発明は、本明細書に記載の組成物を含む錠剤を提供する。
【００８６】
別の実施態様では、本発明は、眼病、例えば白内障、角膜白濁（不透明化）、加齢黄班変性（ＡＭＤ）の治療又は予防のための医薬の調製のための本明細書に記載の組成物を提供し、特にＮ−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−ベンジル）−３−クロロ−Ｎ−［２−（４−クロロ−３−エチル−フェニル）−エチル］−２−フルオロ−５−トリフルオロメチル−ベンズアミドは２０mg〜６００mg、特に３０mg〜４２０mg、より特定すると３０mg、６０mg、８０mg、９０mg、１８０mg、最も特定すると１８０mgの１日量で投与され、特にＮ−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−ベンジル）−３−クロロ−Ｎ−［２−（４−クロロ−３−エチル−フェニル）−エチル］−２−フルオロ−５−トリフルオロメチル−ベンズアミドは食物と一緒に投与される。
【００８７】
本発明の他の特色及び態様は、本発明の意図する範囲を制限するためではなくむしろ本発明の説明のために示された以下の実施例から明らかとなろう。
【００８８】
実施例１：
哺乳類（例えばヒト）における眼病、特に加齢黄班変性の予防、治療、進行遅延、及び／又は減退に有用である医薬としてのＮ−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−ベンジル）−３−クロロ−Ｎ−［２−（４−クロロ−３−エチル−フェニル）−エチル］−２−フルオロ−５−トリフルオロメチル−ベンズアミドの有用性は、通常のアッセイ及び記載の臨床プロトコールにおける本発明の化合物の活性によって実証される。
【００８９】
ＡＭＤの処置に対するＮ−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−ベンジル）−３−クロロ−Ｎ−［２−（４−クロロ−３−エチル−フェニル）−エチル］−２−フルオロ−５−トリフルオロメチル−ベンズアミドの効果。
【００９０】
この試験５は、以前に定義されているような、中期ＡＭＤ患者における１８か月間の期間の多施設共同の無作為化二重盲検プラセボ対照並行試験である。ＰＰ集団における患者が約１００人に達するように、約１２６人の患者（２つの処置群に１：１に無作為に分類する）を採用する。無作為化したものを、ビタミン補助剤の使用（あり／なし）、スタチンの使用（あり／なし）、及び年齢（７０歳以下／７０歳超）について層別化する。
【００９１】
スクリーニング中に全ての適格基準に合致した患者を、１８０mgのＮ−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−ベンジル）−３−クロロ−Ｎ−［２−（４−クロロ−３−エチル−フェニル）−エチル］−２−フルオロ−５−トリフルオロメチル−ベンズアミド又はプラセボに１：１の比で無作為に分類する。処置期間中、患者は無作為化時、無作為化から１か月後及び３か月後、その後は３か月間毎に医療実施施設に来院し、投薬のための最終来院は１８か月後である。経過観察期間中、患者は最後の治験薬の摂取から１か月後及び４か月後に医療実施施設に来院する。治験の終了は、治験における最後の患者の最終来院（ＬＰＬＶ）として定義される。
【００９２】
全患者に行なわれた僅かなＰＫサンプリングに加えて、約２６人の患者の亜群が「ＰＫサブ解析」に含められ、これはさらなる血漿ＰＫサンプリングを含む。
【００９３】
さらに、色素変化の探索的な有効性の成績（黄班色素の光学密度「ＭＰＯＤ」によって測定される）及び暗順応時微小視野計測の感度は、治験実施施設における測定機器の使用可能性に基づいて登録患者のサブセットからのみ得られる。
【００９４】
各患者の治験の全期間は、以下の３つの期間に分割され最大２３カ月間である：
１）スクリーニング及びベースライン
どちらの来院もできるだけ近い日にちとなるようにすべきであり、−１日目（ベースライン）から１か月間以上間があいてはならない；
２）治験薬の投与（二重盲検処置期間）
・医療実施施設への外来
・頻度：１か月目の１日目；１か月目の２８日目；３か月目の２８日目；６か月目の２８日目；９か月目の２８日目；１２か月目の２８日目；１５か月目の２８日目；１８か月目の２８日目（１日だけ来診）。±５日間の時間窓が許容される。
３）経過観察の月
１９か月目の２８日目、及び２２か月目の２８日目。全ての特定日は、±５日間だけ変更されてもよい。
【００９５】
患者は臨床研究病棟に入院しても、又は、組織化された施設に−１日目に一晩滞在し、治験薬の投与から約５時間後の１日目に退院してもよく、これにより１日目の薬物投与前に特定の評価を確実に行なうことができるようにする。
【００９６】
治験の終了は、最後の治験患者の最後の観察（ＬＳＬＯ）が行なわれる日として定義される。ＬＳＬＯは、最後の治験患者が登録されてから２２か月後、又は、最後の治験薬が摂取されてから４か月後に行なわれると予想される。
【００９７】
この治験の標的集団は、上記に提示された分類に定義されているような、中期ＡＭＤ患者である。これらの患者は、後期段階のＡＭＤへと進行するリスクが高い。他方で、これらの患者は、通常、良好な視力を有するが、その暗順応機能は顕著に障害されている。それ故、該患者は、暗順応機能の起こり得る変化及びドルーゼン面積／体積の変化を検出することのできる、理想的な標的集団に相当する。この集団は進行形のＡＭＤへと進行するリスクが高いので、進行の減退は、分析される別の重要な評価項目である。
【００９８】
本治験のために選択された用量は、１日１回（ＱＤ）の処方計画で朝食が終わってから１５分以内に投与される１８０mgのＮ−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−ベンジル）−３−クロロ−Ｎ−［２−（４−クロロ−３−エチル−フェニル）−エチル］−２−フルオロ−５−トリフルオロメチル−ベンズアミドである。換言すれば、登録患者の半数は、Ｎ−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−ベンジル）−３−クロロ−Ｎ−［２−（４−クロロ−３−エチル−フェニル）−エチル］−２−フルオロ−５−トリフルオロメチル−ベンズアミドの６０mgの有効性成分含量の液体充填硬カプセル剤を１日１回１８０mg（カプセル剤３個）、経口投与で１８か月間摂取し、一方、登録患者の残りの半分は、対応するプラセボ製剤の１日１回の経口用量（カプセル剤３個）の投与を１８か月間受ける。
【００９９】
この治験の主な目的の１つは、処置から１８か月後の暗順応機能の変化に対する、Ｎ−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−ベンジル）−３−クロロ−Ｎ−［２−（４−クロロ−３−エチル−フェニル）−エチル］−２−フルオロ−５−トリフルオロメチル−ベンズアミドの効果を評価することである。
【０１００】
暗順応試験では、暗順応曲線が作成される。桿体の切片（ＤＡ−ＲＩ）は、この曲線のフィッティングから推定されたパラメーターである。ＤＡ−ＲＩは、この治験において関心対象の主なパラメーターである。
【０１０１】
ＤＡ−ＲＩは特徴的には、錐体により媒介される暗順応を除外した、桿体により媒介される暗順応関数である。桿体の切片は、５×１０−３cd/m2の感度閾値に達するまでの漂白攻撃からの時間として定義される。
【０１０２】
この治験の主な効力パラメーターは、ベースラインからＤＡ−ＲＩ終点の１８か月後の来院までの処置群とプラセボ群の変化平均値の差異である。
【０１０３】
推定される処置効果と９５％信頼区間は、治験結果を解釈するための関心対象の主なパラメーターであろう。処置群間に差異のないヌル仮説の統計学的試験も報告されるだろう。
【０１０４】
一次分析は、連続変数としてのＤＡ−ＲＩのベースラインからの変化平均値を使用するだろう。ＭＭＲＭ分析は、１８か月後の来院における処置群とプラセボ群との間の差異を評価するために使用されるだろう。治験対象眼又は僚眼でＣＮＶの発症日又は発症日後に行なわれたＤＡ−ＲＩの測定は分析から除外される。なぜなら、ＤＡ−ＲＩの測定に対するいずれかの眼におけるＣＮＶ処置の影響は十分に解明されていないからである。
【０１０５】
主要評価項目の追加の支援的分析が実施されてもよい。特に、これらには、ＤＡ−ＲＩのベースラインからの変化のカテゴリー変換を使用した分析が挙げられ得る。例えば、再現性係数及び／又は３．１分間のカットオフ値を使用して、ＤＡ−ＲＩのベースラインからの変化をカテゴリー化し得る。カテゴリー分析において、治験対象眼におけるＣＮＶの発症は「進行」又は「無応答」としてカテゴリー化される。僚眼におけるＣＮＶの発症は分析から除外される。
【０１０６】
２つの第二評価項目は、ドルーゼン体積（ＤＶ）及び低輝度視力（ＬＬＶＡ）に着目した。重要な第二評価項目の分析は、上記に概略が示されたのと同じ論理に従い、関心対象の主要なパラメーターは、ベースラインから１８か月後の来院までの処置群とプラセボ群との間の変化平均値の差異である。
【０１０７】
ＤＶは、ＤＡ−ＲＩの一次評価項目と類似したアプローチを使用して分析される。統計分析及び報告目的のために、ＤＶの立方根を使用する。連続変数としてのＤＶのベースラインからの変化の分析のために、治験対象眼におけるＣＮＶ又はＧＡの発症後の測定は除外される。なぜなら、ＣＮＶ又はＧＡへの進行は時にＤＶの減少を伴い、これが分析に偏りを発生する可能性があるからである。ＤＶのベースラインからの変化はまた、カテゴリー変数として分析されてもよい。例えば、再現性係数及び／又はベースラインのＤＶの立方根の５０％を、患者１人１人につきカットオフ値として使用し得る。治験対象眼においてＣＮＶ又はＧＡに進行した患者はこの分析に含められ、実際のＤＶ測定に関係なく「進行」（又は無応答）としてカテゴリー化される。
【０１０８】
ＬＬＶＡは、ＤＡ−ＲＩの一次評価項目と類似したアプローチを使用して分析される。ＬＬＤ＝ＢＣＶＡ−ＬＬＶＡとして定義される低輝度視力障害（Low Luminance Deficit）（ＬＬＤ）は、低輝度視力機能を評価するための一次パラメーターとして使用される。
【０１０９】
実施例２：ＣＥＴＰ阻害剤に応答したＨＵＶＥＣの生存率の測定
材料
ヒト臍帯静脈内皮細胞（ＨＵＶＥＣ）、増殖培地ＥＧＭ、及び基礎培地ＥＢＭをLonza社から入手した。飢餓培地のための追加のＦＣＳはInvitrogen社製を使用した。
【０１１０】
Invitrogen社製のalamarBlue（登録商標）を用いての生存率アッセイを、ＢＤ社製の９６ウェルのゼラチンでコーティングされたプレートにおいて行なった。
【０１１１】
試験化合物をＤＭＳＯに溶解し１０mMのストック濃度とした。
【０１１２】
試験化合物は、トルセトラピブ、アナセトラピブ、エバセトラピブ、及びＮ−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−ベンジル）−３−クロロ−Ｎ−［２−（４−クロロ−３−エチル−フェニル）−エチル］−２−フルオロ−５−トリフルオロメチル−ベンズアミド（化合物１）であった。
【０１１３】
トルセトラピブ、すなわち［２Ｒ，４Ｓ］４−［（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンジル）−メトキシカルボニル−アミノ］−２−エチル−６−トリフルオロメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸エチルエステルを、国際公開公報第２００００１７１６４号又は国際公開公報第２００１０４０１９０号に開示されているような手順に従って調製することができる。
【０１１４】
アナセトラピブ、すなわち（４Ｓ，５Ｒ）−５−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−３−（｛２−［４−フルオロ−２−メトキシ−５−（プロパン−２−イル）フェニル］−５−（トリフルオロメチル）フェニル｝メチル）−４−メチル−１，３−オキサゾリジン−２−オンを、国際公開公報第２００６／０１４３５７号、国際公開公報第２００６／０１４４１３号、又は国際公開公報第２００７００５５７２号に開示されているような手順に従って調製することができる。
【０１１５】
エバセトラピブ、すなわちトランス−４−（｛（５Ｓ）−５−［｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝（２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）アミノ］−７，９−ジメチル−２，３，４，５−テトラヒドロ―１Ｈ−ベンズアゼピン―１−イル｝メチル）シクロヘキサンカルボン酸を、国際公開公報第０６００２３４２号又は国際公開公報第２０１１００２６９６号に開示されているような手順に従って調製することができる。
【０１１６】
ＶＥＧＦ−Ａ１６５はR&D Systems（登録商標）から入手し、ＰＢＳ中に溶解して１００μg/mlのストック濃度とした。
【０１１７】
方法：
ＨＵＶＥＣ細胞を、５回継代されるまで内皮増殖培地（ＥＧＭ）中に維持した。生存率アッセイのために、ＨＵＶＥＣを、ゼラチンでコーティングされた９６ウェルプレート上の０．５％ＦＣＳを含むＥＢＭ中に１１，０００個の細胞／ウェルの細胞密度で播種した。アウターウェルは空にしたままとし、後に培地で充填した。細胞を、５％ＣＯ２を含む３７℃の細胞培養インキュベーター中で一晩インキュベートした。化合物及びＶＥＧＦをＥＢＭ／０．５％ＦＣＳで希釈して、２０倍の作用濃度とした。２０倍のプレ希釈液 ５μlを、細胞に加えた。低酸素圧条件下で増殖させることを目的としなければならないＨＵＶＥＣを、１％Ｏ２、５％ＣＯ２、及び３７℃の細胞培養インキュベーターに移した。正常酸素圧条件下で増殖させるＨＵＶＥＣは、通常の細胞培養インキュベーター中でインキュベートした。７２時間後、alamarBlue（登録商標）１１μlを各ウェルの細胞に加え、続いてこれを細胞培養インキュベーター中で４時間インキュベートした。５７０nmの吸光度と６００nmのリファレンス波長の吸光度が検出された。
【０１１８】
結果：
ＨＵＶＥＣにおけるＶＥＧＦ−Ａ１６５に応答した用量依存的な生存シグナルを測定した。この結果は、低酸素圧条件下よりも正常酸素圧条件下の方が見えやすかった。
【０１１９】
【表２】
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【０１２０】
正常酸素圧条件下で、ＨＵＶＥＣ細胞における生存率のプラスの効果が、細胞を化合物１及びアナセトラピブで処置した場合に認められる。トルセトラピブ及びエバセトラピブの化合物については生存率の影響は検出できなかった。
【０１２１】
【表３】
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【０１２２】
ＨＵＶＥＣをＣＥＴＰ阻害剤（ＣＥＴＰｉ）で低酸素圧条件下で処置する場合に、化合物１のみが強力な細胞生存率を誘導した。アナセトラピブも、低い効力ではあるが生存率に対してプラスの効果を示したが、トルセトラピブ及びエバセトラピブは、ＨＵＶＥＣの細胞生存率に対してマイナスの影響を及ぼした。
【０１２３】
【表４】
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【０１２４】
実施例３：
Ｎ−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−ベンジル）−３−クロロ−Ｎ−［２−（４−クロロ−３−エチル−フェニル）−エチル］−２−フルオロ−５−トリフルオロメチル−ベンズアミドの結晶フォームＡのＸＲＰＤパターンを、周囲条件でＳＴＯＥ ＳＴＡＤＩＰ回折計（Ｃｕ Ｋアルファ放射線源、一次モノクロメーター、位置敏感型検出器、２θ角度範囲３°〜４２°、およそ３０分間の全測定時間）を用いて透過幾何学で記録した。試料を調製し、物質をさらに処理する（例えば研磨又はふるいにかける）ことなく分析した。
【０１２５】
【表５】
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【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【国際調査報告】
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