(57)【要約】  イソヘキシドモノトリフレート化合物およびそれを調製する方法が記載される。この方法は、イソヘキシドと、トリフルオロメタンスルホン酸無水物と、１）求核塩基または２）非求核塩基および求核剤の組合せのいずれかとの混合物を反応させることを伴う。イソヘキシドモノトリフレート化合物は、様々な誘導体化合物を合成することができる前躯体物質として役立ち得る。【特許請求の範囲】
【請求項１】
イソヘキシドと、トリフルオロメタンスルホン酸無水物と、１）求核塩基または２）非求核塩基および求核剤の組合せのいずれかの試薬との混合物を反応させることを含む、イソヘキシドモノトリフレートを調製するプロセス。
【請求項２】
前記イソヘキシドが、イソソルビド、イソマンニド、およびイソイジドのうちの少なくとも１種である、請求項１に記載のプロセス。
【請求項３】
前記求核塩基が、ピリジン、ジメチル−アミノピリジン、イミダゾール、ピロリジン、およびモルホリンのうちの少なくとも１種である、請求項１に記載のプロセス。
【請求項４】
前記非求核塩基が、トリエチルアミン、ヒューニッヒ塩基（Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン）、Ｎ−メチルピロリジン、４−メチルモルホリン、および１，４−ジアザビシクロ−（２．２．２）−オクタン（DABCO）からなる群から選択されるアミンである、請求項１に記載のプロセス。
【請求項５】
前記求核剤が、４−ジメチルアミノピリジン（DMAP）である、請求項１に記載のプロセス。
【請求項６】
前記試薬が求核塩基である場合、前記反応が約１℃以下の初期温度で行われる、請求項１に記載のプロセス。
【請求項７】
前記初期温度が約−５℃〜約−８０℃の間の範囲内である、請求項６に記載のプロセス。
【請求項８】
前記トリフルオロメタンスルホン酸無水物を、前記イソヘキシドの添加前に、０℃以下の温度で前記求核塩基と反応させることを伴う、請求項６に記載のプロセス。
【請求項９】
前記試薬が非求核塩基および求核剤の組合せである場合、前記反応がおよそ周囲室温以上で行われる、請求項１に記載のプロセス。
【請求項１０】
前記イソヘキシド出発材料から、少なくとも５０％のモル収率で主としてイソヘキシドモノトリフレートを生成する、請求項１に記載のプロセス。
【請求項１１】
ａ）
【化１】
2016510740.tif 000034
の構造を有する（３Ｒ，３ａＳ，６Ｓ，６ａＲ）−６−ヒドロキシヘキサヒドロフロ［３，２−ｂ］フラン−３−イルトリフルオロメタンスルホネート
ｂ）
【化２】
2016510740.tif 000035
の構造を有する（３Ｓ，３ａＳ，６Ｒ，６ａＲ）−６−ヒドロキシヘキサヒドロフロ［３，２−ｂ］フラン−３−イルトリフルオロメタンスルホネート
ｃ）
【化３】
2016510740.tif 000036
の構造を有する（３Ｒ，３ａＳ，６Ｒ，６ａＲ）−６−ヒドロキシヘキサヒドロフロ［３，２−ｂ］フラン−３−イルトリフルオロメタンスルホネート
ｄ）
【化４】
2016510740.tif 000037
の構造を有する（３Ｓ，３ａＳ，６Ｓ，６ａＲ）−６−ヒドロキシヘキサヒドロフロ［３，２−ｂ］フラン−３−イルトリフルオロメタンスルホネート
ｅ）
【化５】
2016510740.tif 000038
の構造を有する（３Ｒ，３ａＳ，６ａＲ）−２，３，３ａ，６ａ−テトラヒドロフロ［３，２−ｂ］フラン−３−イルトリフルオロメタンスルホネート
ｆ）
【化６】
2016510740.tif 000039
の構造を有する（３Ｓ，３ａＳ，６ａＲ）−２，３，３ａ，６ａ−テトラヒドロフロ［３，２−ｂ］フラン−３−イルトリフルオロメタンスルホネート
からなる群から選択されるイソヘキシドモノトリフレートを含む、化学化合物。
【請求項１２】
ａ）（３Ｒ，３ａＳ，６Ｓ，６ａＲ）−６−ヒドロキシヘキサヒドロフロ［３，２−ｂ］フラン−３−イルトリフルオロメタンスルホネート；
ｂ）（３Ｓ，３ａＳ，６Ｒ，６ａＲ）−６−ヒドロキシヘキサヒドロフロ［３，２−ｂ］フラン−３−イルトリフルオロメタンスルホネート；
ｃ）（３Ｒ，３ａＳ，６Ｒ，６ａＲ）−６−ヒドロキシヘキサヒドロフロ［３，２−ｂ］フラン−３−イルトリフルオロメタンスルホネート；
ｄ）（３Ｓ，３ａＳ，６Ｓ，６ａＲ）−６−ヒドロキシヘキサヒドロフロ［３，２−ｂ］フラン−３−イルトリフルオロメタンスルホネート；
ｅ）（３Ｒ，３ａＳ，６ａＲ）−２，３，３ａ，６ａ−テトラヒドロフロ［３，２−ｂ］フラン−３−イルトリフルオロメタンスルホネート；
ｆ）（３Ｓ，３ａＳ，６ａＲ）−２，３，３ａ，６ａ−テトラヒドロフロ［３，２−ｂ］フラン−３−イルトリフルオロメタンスルホネート
からなる群から選択されるイソヘキシドモノトリフレート種を、少なくとも１種の以下の種：アルコール、アルデヒド、アミド、アミン、イミド、イミン、カルボン酸、シアニド、エステル、エーテル、ハライド、およびチオールと反応させることを含む、イソヘキシドモノトリフレートの誘導体化合物を作製するプロセス。
【請求項１３】
ａ）（３Ｒ，３ａＳ，６Ｓ，６ａＲ）−６−ヒドロキシヘキサヒドロフロ［３，２−ｂ］フラン−３−イルトリフルオロメタンスルホネート；
ｂ）（３Ｓ，３ａＳ，６Ｒ，６ａＲ）−６−ヒドロキシヘキサヒドロフロ［３，２−ｂ］フラン−３−イルトリフルオロメタンスルホネート；
ｃ）（３Ｒ，３ａＳ，６Ｒ，６ａＲ）−６−ヒドロキシヘキサヒドロフロ［３，２−ｂ］フラン−３−イルトリフルオロメタンスルホネート；
ｄ）（３Ｓ，３ａＳ，６Ｓ，６ａＲ）−６−ヒドロキシヘキサヒドロフロ［３，２−ｂ］フラン−３−イルトリフルオロメタンスルホネート；
ｅ）（３Ｒ，３ａＳ，６ａＲ）−２，３，３ａ，６ａ−テトラヒドロフロ［３，２−ｂ］フラン−３−イルトリフルオロメタンスルホネート；
ｆ）（３Ｓ，３ａＳ，６ａＲ）−２，３，３ａ，６ａ−テトラヒドロフロ［３，２−ｂ］フラン−３−イルトリフルオロメタンスルホネート
のうちの１種または複数から調製される誘導体化合物。
【請求項１４】
アミン、カルボン酸、アミド、エステル、エーテル、チオール、アルカン、アルケン、アルキン、環式部分、芳香族部分、または求核性部分のうちの少なくとも１つを有するＲ基を含む、請求項１３に記載の誘導体化合物。
【請求項１５】
モノアミンである、請求項１４に記載の誘導体化合物。
【請求項１６】
前記モノアミンがＣ１〜Ｃ２５第一級、第二級および第三級アミンからなる群から選択される、請求項１４に記載の誘導体化合物。
【請求項１７】
モノカルボン酸である、請求項１４に記載の誘導体化合物。
【請求項１８】
（３Ｓ，３ａＲ，６Ｒ，６ａＲ）−６−ヒドロキシヘキサヒドロフロ［３，２−ｂ］フラン−３−カルボン酸；または（３Ｒ，３ａＲ，６Ｓ，６ａＲ）−６−ヒドロキシヘキサヒドロフロ［３，２−ｂ］フラン−３−カルボン酸のうちの少なくとも１種である、請求項１７に記載の誘導体化合物。
【請求項１９】
両親媒性物質である、請求項１４に記載の誘導体化合物。
【請求項２０】
前記両親媒性物質が、界面活性剤、親水性物質、有機ゲル、レオロジー調整剤、分散剤、または可塑剤である、請求項１９に記載の誘導体化合物。
【請求項２１】
前記両親媒性物質が、キラル助剤化合物である、請求項１９に記載の誘導体化合物。
【請求項２２】
チオールまたはチオール−エーテルである、請求項１４に記載の誘導体化合物。
【請求項２３】
ａ）
【化７】
2016510740.tif 000040
の構造を有する（３Ｒ，３ａＳ，６Ｓ，６ａＲ）−６−ヒドロキシヘキサヒドロフロ［３，２−ｂ］フラン−３−イルトリフルオロメタンスルホネート；
ｂ）
【化８】
2016510740.tif 000041
の構造を有する（３Ｓ，３ａＳ，６Ｒ，６ａＲ）−６−ヒドロキシヘキサヒドロフロ［３，２−ｂ］フラン−３−イルトリフルオロメタンスルホネート；
ｃ）
【化９】
2016510740.tif 000042
の構造を有する（３Ｒ，３ａＳ，６Ｒ，６ａＲ）−６−ヒドロキシヘキサヒドロフロ［３，２−ｂ］フラン−３−イルトリフルオロメタンスルホネート；
ｄ）
【化１０】
2016510740.tif 000043
の構造を有する（３Ｓ，３ａＳ，６Ｓ，６ａＲ）−６−ヒドロキシヘキサヒドロフロ［３，２−ｂ］フラン−３−イルトリフルオロメタンスルホネート；
ｅ）
【化１１】
2016510740.tif 000044
の構造を有する（３Ｒ，３ａＳ，６ａＲ）−２，３，３ａ，６ａ−テトラヒドロフロ［３，２−ｂ］フラン−３−イルトリフルオロメタンスルホネート；
ｆ）
【化１２】
2016510740.tif 000045
の構造を有する（３Ｓ，３ａＳ，６ａＲ）−２，３，３ａ，６ａ−テトラヒドロフロ［３，２−ｂ］フラン−３−イルトリフルオロメタンスルホネート
からなる群から選択されるイソヘキシドモノトリフレートから調製され、
一般式：Ｘ−ＲまたはＲ１−Ｘ−Ｒ２［式中、前記ＸはＲ、Ｒ１、Ｒ２で修飾された前記イソヘキシドモノトリフレートであり、Ｒ、Ｒ１、Ｒ２は、それぞれ、アミン、アミド、カルボン酸、シアニド、エステル、エーテル、チオール、アルカン、アルケン、アルキン、環式部分、芳香族部分、または求核性部分のうちの少なくとも１つを含有する有機部分である］を有する、誘導体化合物。
【請求項２４】
【化１３】
2016510740.tif 000046
のうちの少なくとも１種である、請求項２３に記載の誘導体化合物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
優先権主張
本出願は、その内容が本明細書に組み込まれる、２０１３年３月５日に出願された、米国仮出願第６１／７７２，６３７号の優先権の利益を主張するものである。
【０００２】
本発明は、再生可能材料に由来する環式二官能性モノ−トリフルオロメタンスルホン酸（トリフレート）モノマー、このようなモノマーを作製する特定の方法、およびこれらのモノマーを組み込んだ誘導体化合物または材料に関する。
【背景技術】
【０００３】
以前から、ポリマーおよび汎用化学品は、石油由来の供給材料から調製されてきた。石油の供給はますます高コストかつ利用が困難となりつつあるため、従来の石油系または石油由来の物質に対する商業的に許容可能な代替物質として役立つ化学物質のために、または化石燃料による非再生可能供給源から生成される同じ物質を生成するために、再生可能または「無公害の」代替物質を生物由来供給源から開発することについての関心および研究が増加している。
【０００４】
このような物質に対する生物由来または再生可能な代替供給材料のうち、最も豊富な種類の１つは炭水化物である。しかし、炭水化物は一般に、現在の高温工業プロセスに適さない。低い官能化度を有する、石油系の疎水性脂肪族または芳香族供給材料と比較して、多糖などの炭水化物は、複雑な、過度に官能化した親水性物質である。それ故、研究者らは、炭水化物から得られるが官能化度がより高くない生物由来の化学物質を生成することを追求しており、これには、２，５−フランジカルボン酸（FDCA）、レブリン酸、および１，４：３，６−ジアンヒドロヘキシトールなどの、より安定な二官能性化合物が含まれる。
【０００５】
１，４：３，６−ジアンヒドロヘキシトール（本明細書において、イソヘキシドとも称される）は、穀草由来の多糖に由来する再生可能資源から得られる。イソヘキシドは、対応する還元糖アルコール（それぞれ、Ｄ−ソルビトール、Ｄ−マンニトール、およびＤ−イジトール）から得られる二環式フラノジオールのクラスを包含する。キラリティーに応じてイソヘキシドの３つの異性体、すなわち、それぞれＡ）イソソルビド、Ｂ）イソマンニド、およびＣ）イソイジドが存在し、その構造をスキーム１に図示する。
【０００６】
【化１】
2016510740.tif 000002
これらの分子実体にはかなりの関心が持たれており、様々な理由により、価値のある有機化学足場として認識されている。いくつかの有益な特質としては、上記の分子実体の調製および精製の相対的な容易さと、使用される元の供給材料の固有の経済性とが挙げられ、これらの特質は、非再生可能石油化学物質の代替として大きな将来性をもたらす再生可能な該分子実体のバイオマス起源のみには起因しないのだが、恐らく最も重要なのは、設計および合成される誘導体の実質的に無限の拡大を可能にする、固有のキラル二官能性である。
【０００７】
イソヘキシドは、ほぼ平面状で環間の角度が１２０°であるＶ型形状の、２つのｃｉｓ−縮合テトラヒドロフラン環から構成される。炭素２および５にヒドロキシル基があり、Ｖ型形状の分子の内側または外側のいずれかに位置している。これらはそれぞれｅｎｄｏまたはｅｘｏと表記される。イソイジドは２つのｅｘｏヒドロキシル基を有し、一方、イソマンニドではヒドロキシル基が両方ともｅｎｄｏであり、イソソルビドでは１つのｅｘｏと１つのｅｎｄｏヒドロキシル基である。ｅｘｏ置換基の存在は、それが結合する環の安定性を高める。また、ｅｘｏ基およびｅｎｄｏ基は、誘導体化反応の立体的要件に応じてさらに接近し易いかし難いため、異なる反応性を示す。
【０００８】
天然資源由来の化学物質に対する関心が高まっている中、潜在的な産業用途により、イソヘキシドの生産および使用に対する関心が生まれている。例えば、ポリマー材料の分野では、産業用途では、重縮合物を合成または修飾するためにこれらのジオールを使用することを伴うようになっている。モノマーとしてのこれらの魅力的な特徴は、これらの剛性、キラリティー、非毒性、および石油に由来しないという事実とつながりがある。これらの理由により、良好な熱機械耐性および／または特殊な光学特性を有する、高ガラス転移温度のポリマーの合成には可能性がある。また、この分子の無害な特徴により、包装または医療用具における応用の可能性が開かれる。例えば、ポリマー合成の要件を満たす純度を有する工業スケールでのイソソルビドの生産は、イソソルビドを工業ポリマー用途にすぐさま利用することができることを示唆する（例えば、それらの内容が参照により本明細書に組み込まれる、F. Fenouillot et al., “Polymers From Renewable 1,4:3,6-Dianhydrohexitols （Isosorbide, Isommanide and Isoidide）：総説、” PROGRESS IN POLYMER SCIENCE, vol. 35, pp.578-622 （2010）、またはX. Feng et al., “Sugar-based Chemicals for Environmentally sustainable Applications,” CONTEMPORARY SCIENCE OF POLYMERIC MATERIALS, Am. Chem. Society, Dec. 2010を参照）。
【０００９】
無公害の供給材料としてイソヘキシドをより良く利用するために、その後他の化合物を合成するために修飾することのできるプラットフォーム化学物質または前躯体として、イソヘキシドを調製するクリーンで簡便な方法は、無公害または再生可能化学物質産業の当業者によって歓迎されるものと考えられる。
【発明の概要】
【００１０】
本発明は、一部において、イソヘキシドモノトリフレート化合物を調製するプロセスに関する。この方法は、イソヘキシドと、トリフルオロメタンスルホン酸無水物と、１）求核塩基または２）非求核塩基および求核剤の組合せのいずれかの試薬との混合物を反応させることを伴う。
【００１１】
さらに、本発明は、本明細書において記載されるプロセスに従って作製されるイソヘキシドモノトリフレート化合物、およびその後の他の化学化合物への修飾または誘導体化のためのプラットフォーム化学物質としてのそれらの使用に関する。特に、モノトリフレートには、
ａ）（３Ｒ，３ａＳ，６Ｓ，６ａＲ）−６−ヒドロキシヘキサヒドロフロ［３，２−ｂ］フラン−３−イルトリフルオロメタンスルホネート；
ｂ）（３Ｓ，３ａＳ，６Ｒ，６ａＲ）−６−ヒドロキシヘキサヒドロフロ［３，２−ｂ］フラン−３−イルトリフルオロメタンスルホネート；
ｃ）（３Ｒ，３ａＳ，６Ｒ，６ａＲ）−６−ヒドロキシヘキサヒドロフロ［３，２−ｂ］フラン−３−イルトリフルオロメタンスルホネート；
ｄ）（３Ｓ，３ａＳ，６Ｓ，６ａＲ）−６−ヒドロキシヘキサヒドロフロ［３，２−ｂ］フラン−３−イルトリフルオロメタンスルホネート；
ｅ）（３Ｒ，３ａＳ，６ａＲ）−２，３，３ａ，６ａ−テトラヒドロフロ［３，２−ｂ］フラン−３−イルトリフルオロメタンスルホネート；
ｆ）（３Ｓ，３ａＳ，６ａＲ）−２，３，３ａ，６ａ−テトラヒドロフロ［３，２−ｂ］フラン−３−イルトリフルオロメタンスルホネート
が含まれる。これらのそれぞれイソソルビド、イソマンニドおよびイソイジドのモノトリフレートは、新規のポリマー、界面活性剤、可塑剤、または他の誘導体化生成物のための望ましい特性または特質を有する化合物である。
【００１２】
他の態様では、本発明は、イソヘキシドモノトリフレートのある誘導体化合物を作製するプロセス、およびイソヘキシドモノトリフレートを修飾する、エステル化、エーテル化、重合、チオール化、またはアミノ化等などのさらなる反応を通して合成される、誘導体化合物に関する。誘導体化合物には、アミン、モノカルボン酸、両親媒性物質、チオール／チオールエーテル、および一部のポリマーが含まれ得る。誘導体化合物は、Ｘ−ＲまたはＲ１−Ｘ−Ｒ２（式中、このＸはイソヘキシドモノトリフレートであり、Ｒ、Ｒ１、Ｒ２は、それぞれ、アミン、アミド、カルボン酸、シアニド、エステル、エーテル、チオール、アルカン、アルケン、アルキン、環式部分、芳香族部分、または求核性部分のうちの少なくとも１つを含有する有機部分である。）のいずれかの一般式を有する。
【発明を実施するための形態】
【００１３】
第Ｉ章−記述
非再生可能な石油化学物質の代替として大きな潜在性をもたらすバイオマス由来化合物として、１，４：３，６−ジアンヒドロヘキシトールは、再生可能な分子実体として価値のある二環式フラノジオールのクラスである（便宜上、以下の記述において、１，４：３，６−ジアンヒドロヘキシトールを「イソヘキシド」と称する）。上記で言及したように、イソヘキシドは、その固有のキラル二官能性のために、近年関心を集めている良好な化学プラットフォームであり、合成することのできる既存と新規の両方の誘導体化合物について著しい拡大を可能にする。
【００１４】
イソヘキシド出発材料は、それぞれイソソルビド、イソマンニド、またはイソイジドを作製する公知の方法によって得ることができる。イソソルビドおよびイソマンニドは、対応する糖アルコール、Ｄ−ソルビトールおよびＤマンニトールの脱水によって得ることができる。市販製品として、イソソルビドは製造業者から容易に入手することもできる。第３の異性体であるイソイジドは、自然界にまれに存在し、植物バイオマスから抽出することのできないＬ−イドースから生成することができる。この理由により、研究者らは、イソイジドの異なる合成方法を積極的に探索してきた。例えば、イソイジド出発材料を、イソソルビドのエピマー化によって調製することができる。Ｌ．Ｗ．Ｗｒｉｇｈｔ、Ｊ．Ｄ．Ｂｒａｎｄｎｅｒ、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．、１９６４、２９（１０）、ｐｐ．２９７９〜２９８２では、ニッケルを珪藻土上に支持させたＮｉ触媒によって、エピマー化を誘発させている。反応は、１５０ａｔｍの圧力で２２０℃〜２４０℃などの、比較的厳しい条件下で行われる。反応は約２時間後に定常状態に達し、平衡混合物は、イソイジド（５７〜６０％）、イソソルビド（３０〜３６％）およびイソマンニド（５〜７〜８％）を含有する。イソイジドまたはイソマンニドから出発する場合に、同等の結果が得られた。ｐＨを１０〜１１に上昇させることが、温度およびニッケル触媒濃度を上昇させると共に、加速効果を有することが見出された。類似の開示は、イソソルビドまたはイソマンニドを異性化することを提唱する、米国特許第３，０２３，２２３号に見出すことができる。より最近では、Ｐ．Ｆｕｅｒｔｅｓが、Ｌ−イジトールとＬ−ソルボースとの混合物のクロマトグラフィー分画による、Ｌ−イジトール（イソイジドの前躯体）を得る方法を提唱した（米国特許公開第２００６／００９６５８８号、米国特許第７，６７４，３８１  Ｂ２号）。Ｌ−イジトールは、ソルビトールから出発して調製される。第１の工程では、発酵によってソルビトールがＬ−ソルボースへ転換され、その後、Ｄ−ソルビトールとＬ−イジトールとの混合物へ水素化される。次いで、この混合物は、Ｌ−イジトールとＬ−ソルボースとの混合物に転換される。Ｌ−ソルボースから分離した後、Ｌ−イジトールをイソイジドに転換することができる。このように、４工程の反応で、約５０％の収率でソルビトールがイソイジドに転換される（引用文献の内容は、参照により本明細書に組み込まれる）。
【００１５】
トリフレートという名称によっても知られるトリフルオロメタンスルホネートは、式ＣＦ３ＳＯ３−を有する官能基であり、一般に−ＯＴｆと記載される。無水トリフリン酸は、２つのトリフレート部分から形成される、式（ＣＦ３ＳＯ２）２Ｏを有する化合物である。分子窒素を除くと、トリフレート部分は、有機合成の分野において最良の解離基（すなわち、脱離基）の１つであり、脱離事象と求核置換事象の両方を、温度、溶媒、および化学量論などの反応条件を厳密に制御することによって容易に行うことを可能にする。
【００１６】
Ａ．−イソヘキシドモノトリフレートの調製
本発明は、一部において、イソヘキシドモノ−トリフルオロメタンスルホネート（すなわち、モノトリフレート）を合成する、効率的でかつ容易なプロセスを提供する。このプロセスは、イソヘキシドと、トリフルオロメタンスルホン酸無水物と、１）求核塩基または２）２つの別々の試薬種である非求核塩基および求核剤の組合せのいずれかの試薬との反応を伴う。これら２つの反応経路を、それぞれスキーム２および４に図示する。イソヘキシドモノトリフレートは、例えば、ポリマー、キラル助剤（例えば、医薬製造において使用される不斉合成用）、界面活性剤、または溶媒を含めた、様々な潜在性を有する生成物のための、有用な前躯体化学化合物である。本合成プロセスは、添付の実施例において実証されるように、対応するモノ−スルホネートを十分な収量で得ることができる。このプロセスは、イソヘキシド出発材料から、少なくとも５０％、典型的には約５５％〜７０％というかなりの高いモル収率で主としてイソヘキシドモノトリフレートを生成することが可能である。反応条件および時間を適切に制御することにより、約８０％〜９０％、またはより良好なモノトリフレート種の収率を実現することができる。イソヘキシドは、イソソルビド、イソマンニド、およびイソイジドのうちの少なくとも１種である。それぞれのイソヘキシド化合物は、市販品から得ることができるか、または相対的に安価で広く利用されている、生物由来の供給材料から合成することができる。
【００１７】
第１の実施形態または経路によれば、このプロセスは、スキーム２に示すように、最初に求核塩基とトリフルオロメタンスルホン酸無水物とを反応させて反応性中間体を生成し、次いで、イソヘキシドを反応物に添加して、イソヘキシドトリフレートを生成することを伴う。
【００１８】
【化２】
2016510740.tif 000003
この反応は、比較的高速な動力学を示し、活性化トリフリン酸複合体を生成する。解放されたトリフレートは完全に非求核性なので、この反応は本質的に不可逆的である。次いで、トリフリン酸複合体は容易にイソヘキシドと反応し、求核塩基の放出およびプロトン化と同時に、イソヘキシドモノトリフレートを形成する。
【００１９】
ただ１つの反応性種は、求核剤であり、かつイソヘキシド無水物のヒドロキシル基を脱プロトン化することのできる、塩基である。本合成プロセスにおいて、異なる試薬を求核塩基として用いることができる。使用することができる一部の一般的な求核塩基には、例えば、ピリジン、その誘導体、または、ジメチル−アミノピリジン、イミダゾール、ピロリジン、およびモルホリンなどの、構造的に類似した実体が含まれ得る。特定の実施形態では、その固有の求核性およびアルカリ性の特質、相対的に低いコスト、ならびに溶液からの除去の容易さ（例えば、蒸発、水溶性、濾過（プロトン化形態）から、ピリジンが好ましい。
【００２０】
あるプロトコールでは、合成プロセスは、イソヘキシドの添加前に無水トリフルオロメタンスルホン酸と求核塩基とを反応させることにより、無水物を活性化させて、不安定なアンモニウム（例えば、ピリジニウム）中間体を形成させることを伴い（スキーム３）、この中間体が、イソヘキシドの求核性の乏しいアルコールを直接置換して、イソヘキシドモノトリフレート化合物を形成すること、および求核塩基の放出とプロトン化の両方を可能にすると考えられる。
【００２１】
【化３】
2016510740.tif 000004
Ｎ−メチル−Ｎ−（１−（（トリフルオロメチル）スルホニル）ピリジン−４（１Ｈ）−イリデン）メタンアミニウムトリフルオロメタンスルホネート
【００２２】
二次反応なので、比較的低い初期温度で反応が行われ、これにより、反応動力学を制御して単一の所望の化合物を生成することが可能になり、かなりの量の異なる副生成物の混合物が生成することを最小化するのに役立つ。言い換えると、やや低い乃至低い初期温度は、系の初期エネルギーを低下させるのに役立ち、これにより、ジトリフレート種より多くのモノトリフレート種を選択的に生成することができるように、反応の動力学の制御が向上される。反応は、好ましくは約１℃以下の初期温度で行われる。ある実施形態では、初期温度は、典型的には約０℃または約−５℃から約−７８℃または−８０℃までの間の範囲である。一部の実施形態では、初期温度は、約−２℃または−３℃から約−６０℃または−７５℃までの間（例えば、−１０℃、−１５℃、−２５℃、または−６５℃）の範囲とすることができる。具体的な温度は、約−５℃または−７℃から約−４５℃または−５５℃まで（例えば、−１２℃、−２０℃、−２８℃、または−３６℃）とすることができる。
【００２３】
合成反応では過剰量の求核塩基を使用するので、反応中に形成する可能性のあるいずれの酸（例えば、イソソルビドのプロトン化形態）も即座に脱プロトン化され、したがって、ｐＨはアルカリ性（すなわち、７より大きい）になる。
【００２４】
第２の実施形態または経路では、スキーム４に示すように、無水トリフリン酸をイソヘキシドと直接反応させる。
【００２５】
【化４】
2016510740.tif 000005
この反応は可逆的であり、相対的に低速の動力学を示し、したがって、熱を加えることで中間体の形成を促進し、反応を駆動するのを補助する。炭酸カリウムなどの非求核塩基を用いてモノトリフレートイソヘキシド化合物を脱プロトン化する。反応に用いてもよい一部の一般的な非求核塩基には、例えば、炭酸塩、重炭酸塩、酢酸塩、またはアニリンが含まれる。この反応は、通常、およそ周囲室温（２０℃〜２５℃）以上において実施される。一部の反応では、温度は約１３０℃または１４０℃の高さになり得るが、典型的には、約３０℃〜５０℃〜７０℃または８０℃、最大で約１００℃〜１１５℃または１２０℃である。具体的な温度は、反応に使用される溶媒の種類に依存し、過剰な副生物の形成を最小化するように制御されるべきである。
【００２６】
理論に束縛されるものではないが、スキーム５は、触媒量の求核剤および非求核塩基を使用して、モノトリフレートイソヘキシドの一例を調製することができる、提案される機序を示す。
【００２７】
【化５】
2016510740.tif 000006
この変換の機序は、スキーム２の反応の機序と類似していると考えられるが、遊離の求核塩基（ピリジン）を使用するのではなく、非求核塩基（トリエチルアミン）脱プロトン化によって反応が実施される。
【００２８】
第２の経路では、非求核塩基と求核剤との組合せが反応する。非求核塩基はアミンとすることができ、これには、トリエチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（ヒューニッヒ塩基、（DIPEAまたはDIEA））、Ｎ−メチルピロリジン、４−メチルモルホリン、および１，４−ジアザビシクロ−（２．２．２）−オクタン（DABCO）が含まれるが、これらに限定されない。一部の実施形態では、第三級アミン塩基を、強度に求核性の４−ジメチルアミノピリジン（DMAP）などの求核触媒と組み合わせる。求核剤は、１〜５モル％（０．０１〜０．０５当量）以下の触媒などの、触媒量で存在し得る。
【００２９】
この第２の反応経路の実行を考えるとき、試薬の塩基性度を制御すべきである。この特徴は、得られる脱離生成物（すなわち、一不飽和生成物）の量に影響し得る。例えば、アミン試薬は一般に強い塩基性であり、脱離生成物を最小化するためにより厳密に制御された条件を必要とする。反応は、より狭い温度および溶媒パラメータを有する必要があると考えられる。例えば、高温では、塩基に媒介される脱離経路が優先する。したがって、温度は１０℃または０℃以下などの低温で保持されるのが適切と考えられる。対照的に、チオール（例えば、システイン）試薬（すなわち、非塩基性求核剤）は、より少量の脱離生成物を生じる。したがって、非塩基性試薬は、相対的により厳重でない反応環境（例えば、より高い温度）を可能にし、より多くの所望の生成物を産することができる反応を可能にする。
【００３０】
本調製によれば、イソヘキシドに結合したトリフレート部分が、トリフレート非存在下で効率的に実現できないような様式で、分子の容易に置換することができる一部分を活性化する。トリフレートは、分子にわずかに上昇したエネルギーを付与する。イソヘキシドプラットフォームに一置換を必要とするいずれの経路も、アルコール部分がトリフレート部分に誘導体化された場合に大きく促進される。このような置換は、トリフレートの非存在下では起こり得ない。トシレートおよびメシレートなどの他の脱離基を用いることができるが、これらはトリフレートよりも大きく劣った解離基であり、多くの場合、高温、または特に脱離などの副反応の可能性を増加させるより苛烈な条件を必要とする。このことは、イソヘキシドモノトリフレートが誘導体化合物のさらなる合成のためにもたらし得る利点の１つである。誘導体化合物を作製するためのその後の反応において、任意の数の求核置換を容易に行うことができ、これには、ハライド（Ｉ、Ｂｒ、Ｃｌ）、窒素中心（第一級、第二級アミン、アジド、芳香族アミン）、炭素中心（グリニャール、有機リチウム塩、有機銅塩）、硫黄中心（チオール）、および酸素中心（アルコール、カルボキシレート）が含まれるが、これらに限定されない。この利点の例はスキーム１５Ａに図示され、ここでは、アミンがトリルフェート（trilfate）部分を置換し、次いで、長鎖炭素鎖が残りのヒドロキシル基に結合する。
【００３１】
さらなる興味深い点は、トリフレートがイソヘキシドに添加されると、イソヘキシド中で著しい溶媒溶解度の変化をもたらす、すなわち、親水性化合物（トリフレートを有さない）から疎水性化合物へと変化させる点である。こうして、水の存在下における加水分解のあらゆるリスクが低減される。より顕著なことに、この修飾は、例えば、任意の未反応の元のイソヘキシドから液／液抽出によってモノトリフレートを単離するのに役立ち得る。ある反応では、約１当量以下という低さのトリフレートをイソヘキシドに添加する。
【００３２】
Ｂ．−イソヘキシドファミリーのモノトリフレート
イソヘキシドファミリー、特にイソソルビドは、さらなる化学修飾を可能にするその汎用性により、プラットフォーム化学物質として有用である。例えば、エーテル化反応またはエステル化反応による、イソヘキシドモノトリフレートのさらなる転換によって得られる化合物は、医療および薬学用途における、新規のポリマーおよび機能性材料のモノマーおよび構成単位、新規の有機溶媒、界面活性剤、ならびに燃料または燃料添加剤として役立つ（例えば、その内容が参照により本明細書に組み込まれる、Marcus Rose et al., “Isosorbide as a Renewable Platform Chemical for Versatile Applications - Quo Vadis?,” CHEMSUSCHEM. vol. 5, pp. 167-176 （2012）を参照）。
【００３３】
モノトリフレート種を、３種のイソヘキシド異性体から同様に合成することができる。本明細書において記載されるイソヘキシドモノトリフレート異性体は、ポリマーのモノマー単位、分散剤、添加剤、潤滑剤、界面活性剤、およびキラル助剤などの様々な用途のための化学化合物を作製するための、価値のある構成単位を作製するために適合し得る、新規の組成物を提示する。
【００３４】
誘導体化合物を作製する際、モノトリフレート部分は、求核置換のための活性部位、またはイソヘキシド分子の他のヒドロキシル基を誘導体化する際の不活性部分のいずれかとして機能し得る。よって、反応部位の化学選択性を求核置換へと促すことにより、モノトリフレートは、誘導体化合物の調製において特に有用な、イソヘキシド上の２つの異なる反応部位をもたらす求電子性部分として役立つ。
【００３５】
しかし、ｅｎｄｏヒドロキシル基とｅｘｏヒドロキシル基の両方を有するイソソルビドは、動力学および反応条件の制御という観点で、モノトリフレート種を作製するためにより好ましい種であるように思われる。一般に、ヒドロキシル基の三次元配向は、モノトリフレートが生成される速度に影響を有する。相対的な化学反応動力学の観点で、トリフレート誘導体化のためには、ｅｎｄｏ位ヒドロキシル基がｅｘｏ位ヒドロキシル基より好ましい。イソソルビドのｅｎｄｏ：ｅｘｏ配向モノトリフレート種の比は、約２〜３：１である。ｅｘｏ配向モノトリフレートは、求核置換中により高い反応性を呈する。これらの特質は、得られる任意の誘導体化化合物の化学特性および物理特性の性質に影響を与えるか、または決定づける。
【００３６】
これらの根底にある構造的立体配座により、イソソルビド、イソマンニド、およびイソイジドの立体特異的変換により、スキーム６に図示するように、イソヘキシドモノ−トリフルオロメタンスルホネート（すなわち、モノトリフレート）の４種の異なる異性体が生じる。
【００３７】
【化６】
2016510740.tif 000007
【００３８】
別の態様では、本発明は、イソヘキシドモノトリフレート種、および様々な異なる種類の誘導体化合物を調製することができるプラットフォーム化学物質としてのその使用に関する。表１は、本発明の態様に従って調製される種々のイソヘキシドモノトリフレート化合物を列挙する。
【００３９】
【表１】
2016510740.tif 000008
【００４０】
トリフレート部分が最良の解離基の１つであることを前提として、様々な構造的に異なるイソヘキシド変異体を立体特異的に生成することができる。上記表１中に列挙したトリフレート（トリフルオロメタンスルホネート）化合物のうちの１種または複数から、誘導体化合物を調製することができる。多種多様な求核置換は、イソイジドモノトリフレートのシアノ化によりスキーム７に例示されている、イソヘキシドの立体配置のワルデン反転を可能にするという点で、特に興味深い。
【００４１】
【化７】
2016510740.tif 000009
【００４２】
Ｃ．−モノトリフレートイソエキシド（Isoexhide）の誘導体化合物
本発明の実施形態に従ってモノトリフレート種を調製したら、次いで、様々な誘導体化合物を生成してもよい。一般に、誘導体化合物を作製するプロセスは、イソヘキシドモノトリフレート種を、少なくとも、例えば、アルコール、アルデヒド、アミド、アミン、イミド、イミン、カルボン酸、シアニド、エステル、エーテル、ハライド、チオール、または他の化学基と反応させることを伴う。誘導体化合物は、有機部分、例えば、以下のＲ基：アミド、アミン、カルボン酸、シアニド、エステル、エーテル、チオール、アルカン、アルケン、アルキン、環式部分、芳香族部分、または求核性部分のうちの１つまたは複数を含んでいてもよい。所望の化学特性または物理特性に応じて、立体特異的な立体配座を有するモノトリフレート種を選択して、その後の反応で修飾して、異なる化学特性および物理特性を有する誘導体化合物を作製することができる。
【００４３】
トリフレート部分を用いてヒドロキシル基の１つを誘導体化した後で、α−ブロモアセトフェノンによりスキーム８に例示されているように、イソヘキシド上の残存するヒドロキシル基を反応させることができる。
【００４４】
【化８】
2016510740.tif 000010
【００４５】
他の例では、アルコール部分の保護された強直な配向は、価値のあるキラリティーを化学プラットフォームに導入するために、イソヘキシドモノトリフレートとの求核付加／置換反応を必要とする。このような反応の例は、スキーム１０、１１、１２、１５Ａおよび１５Ｂに提示されている。
【００４６】
１．イソソルビドモノトリフレート
【００４７】
【化９】
2016510740.tif 000011
【００４８】
先に述べたように、イソソルビドのモノトリフレートは、トリフレート部分およびアルコール部分に関して、ｅｎｄｏ／ｅｘｏ配向を示す。この立体特異的な配置により、ブタンチオールなどの求核剤によるトリフレート部分の比較的障害のない置換、ならびに（exoチオール/exoヒドロキシ）イソイジド誘導体および（endoチオール/endoヒドロキシ）イソマンニド誘導体それぞれの生成が可能になる。これらのジアステレオマーは、融点および沸点、相ならびに反応性など、互いに異なる物理特性および化学特性を呈することになる。スキーム９は、この反応の例を示す。
【００４９】
【化１０】
2016510740.tif 000012
【００５０】
ブタン酸によるアルコールからエステルへの官能基転換は、例えば、スキーム１０に示すように、（exo/endo）イソソルビドプラットフォームを保存する。
【００５１】
【化１１】
2016510740.tif 000013
【００５２】
２．イソマンニドモノトリフレート
【００５３】
【化１２】
2016510740.tif 000014
【００５４】
同様に、イソマンニドモノトリフレートを使用した反応において、ブタンチオールによるトリフレート部分の立体特異的な求核置換は、例えば、スキーム１１に示すように、ワルデン反転によって（exoチオール/endoヒドロキシル）イソソルビド核を生じさせる。
【００５５】
【化１３】
2016510740.tif 000015
【００５６】
ブタン酸による、エステル化などのアルコール部分のさらなる誘導体化は、スキーム１２で描写されているように、（exo/exo）イソイジド核および（endo/endo）イソマニド（isomanide）核を維持する。
【００５７】
【化１４】
2016510740.tif 000016
【００５８】
３．イソイジドモノトリフレート
【００５９】
【化１５】
2016510740.tif 000017
【００６０】
イソイジドモノトリフレートを反応させるとき、ブタンチオールによるトリフレート部分の立体特異的な求核置換により、例えば、スキーム１３に図示されるように、（endoチオール/exoヒドロキシル）イソソルビド骨格が生成され、これは上述の（endoヒドロキシル/exoチオール）イソソルビドジアステレオマーとはまったく異なる物理特性および化学特性を示す。
【００６１】
【化１６】
2016510740.tif 000018
【００６２】
ブタン酸によるアルコール部分のエステル化は、例えば、スキーム１４に描写されているように、（endo/exo）イソソルビド核を保存する。
【００６３】
【化１７】
2016510740.tif 000019
【００６４】
モノトリフレートから調製することができる有用な化合物の群の例には、イソヘキシド由来の両親媒性物質（すなわち、水溶性または親水性極性部分と疎水性有機部分とを有する分子）が含まれる。これらの化合物は、環境の刺激に応答して独特な分子間および分子内の自己組織化をもたらす、別々の親水性領域と疎水性領域とを示す。イソヘキシド系両親媒性エステルは、特に一般的に用いられる非中性水性マトリックス中において、加水分解を受けやすい。加水分解条件に対してはるかに大きな頑健性を発揮する代替的なドメインは、アルキルエーテルからなる。
【００６５】
モノトリフレートイソヘキシドの官能基間の配向の違いは、イソヘキシドの対応するモノエーテルに独特な両親媒性特性を付与する。したがって、本発明の態様は、様々な短鎖（≦Ｃ６）、中鎖（Ｃ７〜Ｃ１２）または長鎖（≧Ｃ１３）炭素鎖のイソソルビド、イソマンニドおよびイソイジドのモノアルキルエーテルの合成に関する。これらの足場は、例えば、中でも界面活性剤、親水性物質（例えば、炭素鎖Ｃ４〜Ｃ８）、有機ゲル、レオロジー調整剤、分散剤、乳化剤、潤滑剤、可塑剤、特定の立体化学を有するキラル助剤化合物としての潜在的な使途を有する様々な両親媒性物質に対する、魅力的な前駆物質を提示する。
【００６６】
モノトリフレート種を誘導体化する際、例えば、Ｃ１〜Ｃ７、Ｃ８〜Ｃ１６、またはＣ１７〜Ｃ２５を有するものなどの、第一級、第二級、および第三級アミンを含めた、非ヒンダードアミン、モノアミンを反応させることができる。例えば、短鎖（例えば、Ｃ１〜Ｃ６）アミンは、ポリマー、レオロジー調整剤化合物、可塑剤を作製する際に有用であり得、長鎖（例えば、Ｃ８またはＣ９〜Ｃ２０）アミンは、界面活性剤の調製の際に有用であり得る。アミンには、例えば、メチルアミン、エチルアミン、プロピルアミン、ブチルアミン、イソプロピルアミン、イソブチルアミンなどの第一級アミン；またはジメチルアミン、ジエチルアミン、ジイソプロプルアミン、ジイソブチルアミンなどの第二級アミン；または最大でイコサン−１−アミン（Ｃ２０）までの炭素鎖を有する第一級種および第二級種のいずれかが含まれ得る。
【００６７】
その後アミンを修飾して、潜在的な界面活性剤特性を有するアミン系両親媒性物質、または有用な商業的特性を示す他の化合物を生成してもよい（例えば、参照により組み込まれる、J. Wu et al., “An Investigation of Polyamides Based in Isoidide-2,5-dimethyleneamine as a Green Rigid Building Block with Enhanced Reactivity,” MACROMOLECULES, vol. 45, pp.9333-9346（2012）を参照）。
【００６８】
アミンの調製の例をスキーム１５Ａに図示する。誘導体化合物は、２−（２−（２−（（（３Ｒ，３ａＳ，６Ｓ，６ａＲ）−６−（オクチルアミノ）ヘキサヒドロフロ［３，２−ｂ］フラン−３−イル）オキシ）エトキシ）エトキシ）−エタノールなどの両親媒性物質である。
【００６９】
【化１８】
2016510740.tif 000020
【００７０】
代替的には、誘導体化合物は、（３Ｓ，３ａＲ，６Ｒ，６ａＲ）−６−ヒドロキシヘキサヒドロフロ［３，２−ｂ］フラン−３−カルボン酸または（３Ｒ，３ａＲ，６Ｓ，６ａＲ）−６−ヒドロキシヘキサヒドロフロ［３，２−ｂ］フラン−３−カルボン酸のうちの少なくとも１つなどの、モノカルボン酸とすることができる。スキーム１５Ｂで示すように、モノカルボン酸をその後重合することができる。
【実施例】
【００７１】
第ＩＩ章−実施例
本発明を、以下の実施例を参照してさらに説明する。
【００７２】
実施例１
以下に従って、（３Ｓ，３ａＳ，６Ｓ，６ａＲ）−６−ヒドロキシヘキサヒドロフロ［３，２−ｂ］フラン−３−イル−トリフルオロメタン−スルホネート、Ａ（イソイジドモノトリフレート）を合成することができる。
【００７３】
【化１９】
2016510740.tif 000021
【００７４】
実験：ＣＨＥＭＳＵＳＣＨＥＭ、ｖｏｌ．４、ｐｐ．５９９−６０３、（２０１１）に記載されている手順を適合させ、オーブン乾燥させた、１／２”×３／８”の卵形ＰＴＦＥ被覆磁気撹拌棒を備える２５ｍＬ一口丸底煮沸フラスコに、イソイジド４０９ｍｇ（２．８０ｍｍｏｌ、０．１４Ｍ）、ピリジン２４８μＬ、および塩化メチレン２０ｍＬを投入した。ゴム製セプタムおよびアルゴン流入口によって口に栓をした。連続的なアルゴン流および激しい撹拌を行いながら、フラスコを氷／ブライン浴（−１０℃）に約１０分浸漬し、無水トリフリン酸４７０μＬ（２．８０ｍｍｏｌ）をシリンジを介してセプタムを通して１５分にわたって滴下添加した。３０分後、フラスコを氷浴から取り出し、室温に加温し、反応をさらに３０分間継続させた。この時間の後、無色溶液中に懸濁した、多量の固体が観察された。
【００７５】
代替的な調製プロトコールでは、オーブン乾燥させた、１／２”×３／８”の卵形ＰＴＦＥ被覆磁気撹拌棒を備える２５ｍＬ一口丸底煮沸フラスコに、ピリジン２４８μＬおよび塩化メチレン２０ｍＬを投入した。ゴム製セプタムによって口に栓をし、アルゴン流入口に１６’針を接続した。連続的なアルゴン流および激しい撹拌を行いながら、フラスコを氷／ブライン浴（−１０℃）に約１０分浸漬し、無水トリフリン酸４７０μＬ（２．８０ｍｍｏｌ）をシリンジを介してセプタムを通して１５分にわたって滴下添加した。その後、フラスコを低温およびアルゴン下に維持しながら、予め塩化メチレン１０ｍＬに溶解させたイソイジド４０９ｍｇ（２．８０ｍｍｏｌ）をシリンジを介して滴下添加した。イソイジドの導入後、氷浴を除去し、反応をさらに３０分間継続させた。
【００７６】
アリコートを引き抜き、メタノールで希釈し、組成分析のためにガスクロマトグラフィー／質量分析装置（ＧＣ／ＭＳ）に注入した。２つの顕著なシグナルが観測された。第１のシグナルは、推定化合物Ｂと一致する、１２．９０分の保持時間、ｍ／ｚ２６０．０を明白に示した（理論に束縛されるものではないが、化合物Ｂは、スキーム１７で図示した様式で、ジトリフレート類似物質のピリジンに誘発された脱離によって発生すると推測される）。
【００７７】
【化２０】
2016510740.tif 000022
第２のシグナルは、標題化合物Ａと一致する、１３．０６分、ｍ／ｚ２７８．０において現れ、約６５％のモル収率を示した。
【００７８】
薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）を、移動相として１：１のヘキサン：酢酸エチルを用いて実施した。３つの異なるバンド（モリブデン酸セリウム染色）が生じ；１つは脱離生成物Ｂを表している可能性が高い０．８５のｒｆ（溶媒フロント付近）を示し；１つは標的Ａと一致するｒｆ０．３８を明白に示しており；最後に、ベースラインにおいて、残留するイソイジドを示す不明瞭なバンドが観測された（ｒｆが広く異なっていることにより、フラッシュシリカゲルクロマトグラフィーを展開することによって、生成物を容易に分画することが可能になると考えられる）。試薬の添加の順序は反応収率の決定要因ではないように思われる。
【００７９】
実施例２
（３Ｓ，３ａＳ，６Ｒ，６ａＲ）−６−ヒドロキシヘキサヒドロフロ［３，２−ｂ］フラン−３−イル−トリフルオロメタン−スルホネートＡおよび異性体（３Ｓ，３ａＲ，６Ｒ，６ａＳ）−６−ヒドロキシヘキサヒドロフロ［３，２−ｂ］フラン−３−イル−トリフルオロメタン−スルホネートＢ（イソソルビドモノトリフレート）の合成
【００８０】
【化２１】
2016510740.tif 000023
【００８１】
実験：オーブン乾燥させた、１／２”×３／８”の卵形ＰＴＦＥ被覆磁気撹拌棒を備える２５ｍＬ一口丸底煮沸フラスコに、イソソルビド４１５ｍｇ（２．８４ｍｍｏｌ、０．１９Ｍ）、ピリジン２５２μＬ（３．１２ｍｍｏｌ）、および塩化メチレン１５ｍＬを装入した。ゴム製セプタムおよびアルゴン流入口を用いて口に栓をした。連続的なアルゴン流および激しい撹拌を行いながら、フラスコを氷／ブライン浴（−１０℃）に〜約１０分浸漬し、無水トリフリン酸４７７μＬ（２．８４ｍｍｏｌ）をシリンジを介してセプタムを通して１５分にわたって滴下添加した。３０分後、フラスコを氷浴から取り出し、室温に昇温させて、反応をさらに３０分間継続させた。この時間の後、淡黄色溶液中に懸濁した、多量の固体が観察された。アリコートを引き抜き、メタノールで希釈し、組成分析のためにＧＣ／ＭＳに注入した。３つの大きなシグナルが明白だった：１）第１は、標題化合物ＡまたはＢに一致する、１２．２９分の保持時間、ｍ／ｚ２７８．０を示した。２）第２は、標題化合物ＡまたはＢのうちの１つと符合する、１３．５５分、ｍ／ｚ２７８．０において現れた。これら２つのシグナルは、合わせて約５５％の反応のモル収率となった。強力なシグナルが１３．７２分、ｍ／ｚ２６０．０において明らかとなったが、これは恐らく、上述の一不飽和類似物質を示していた。薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）を、移動相として１：１のヘキサン：酢酸エチルを用いて実施した。３つの異なるバンド（モリブデン酸セリウム染色）が観測され；１つは、スキーム１で強調した脱離化合物と一致する、０．８８のｒｆを示し（溶媒フロント付近）；１つはＡとＢとの重なりと一致する、ｒｆ０．３９を明白に示し；最後に、ベースラインにおいて、残留するイソソルビドを示す不明瞭なバンドが認められた。＊
【００８２】
実施例３
（３Ｒ，３ａＳ，６Ｒ，６ａＲ）−６−ヒドロキシヘキサヒドロフロ［３，２−ｂ］フラン−３−イル−トリフルオロメタン−スルホネート、Ａ（イソマンニドモノトリフレート）の合成
【００８３】
【化２２】
2016510740.tif 000024
【００８４】
実験：オーブン乾燥させた、１／２”×３／８”の卵形ＰＴＦＥ被覆磁気撹拌棒を備える２５ｍＬ一口丸底煮沸フラスコに、イソソルビド３４８ｍｇ（２．３８ｍｍｏｌ、０．１６Ｍ）、ピリジン２０９μＬ（２．６２ｍｍｏｌ）、および塩化メチレン１５ｍＬを投入した。ゴム製セプタムによって口に栓をし、アルゴン流入口に１６’針を接続した。連続的なアルゴン流および激しい撹拌を行いながら、フラスコを氷／ブライン浴（−１０℃）に約１０分浸漬し、次いで無水トリフリン酸４００μＬ（２．３８ｍｍｏｌ）をシリンジを介してセプタムを通して１５分にわたって滴下添加した。３０分後、フラスコを氷浴から取り出し、室温に加温し、反応をさらに３０分間継続させた。この時間の後、無色溶液中に懸濁した、多量の固体が観察された。アリコートを引き抜き、メタノールで希釈し、組成分析のためにＧＣ／ＭＳに注入した。２つの目立ったシグナルが明白に現れた：１）第１は、標題化合物Ａに一致する、１３．０６分の保持時間、ｍ／ｚ２７８．０を示し、６８％の反応のモル収率を含んでいた。２）第２は、先に述べた一不飽和化合物に一致する、１４．３８の保持時間、２６０．０のｍ／ｚを示した。３つの異なるバンド（モリブデン酸セリウム染色）が観測され；１つは、スキーム１で強調した脱離化合物と一致する、０．８１のｒｆ（溶媒フロント付近）を示し；１つは、標的Ａと一致する、ｒｆ０．３７を明白に示しており；最後に、ベースラインにおいて、残留するイソマンニドを示す不明瞭なバンドが見つかった。粗マトリックスにおける化合物のＴＬＣ  ｒｆ値が大きく相違していることは、生成物、特に本明細書における実施例の標題化合物の個別の単離が、フラッシュシリカゲルクロマトグラフィーを用いることによって容易に実施することができるであろうことを示唆している。さらに、上述の反応をより大きなスケールで実施した場合、個々の生成物を単離する際、真空下におけるショートパス蒸留釜蒸留が有効であると推測される。
【００８５】
実施例４
イソソルビドトリフレートからの両親媒性２−（２−（２−（（（３Ｓ，３ａＳ，６Ｓ，６ａＲ）−６−（デシルアミノ）ヘキサヒドロフロ［３，２−ｂ］フラン−３−イル）オキシ）エトキシ）エトキシ）エタノールの合成
【００８６】
【化２３】
2016510740.tif 000025
【００８７】
実験：第１部、アミノアルコールＢ。磁気撹拌棒およびアルゴン流入口を備える、セプタムで栓をした１００ｍＬ二口丸底フラスコに、イソマンニドモノトリフレート２．００ｇ（７．１９ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン１．００ｍＬおよび無水ＴＨＦ２５ｍＬを投入した。次いで、均一な混合物を飽和ブライン／氷浴中で−１０℃に冷却した。アルゴン下で撹拌しながら、デシルアミン１．４６ｍＬ（７．１９ｍｍｏｌ）を１５分かけて滴下添加した。完全に添加した後、氷浴を除去し、反応を室温でさらに２時間継続させた。この時間の後、固体を濾過し、過剰な溶媒を蒸発させ、褐色の半固体残渣を最小限の量の塩化メチレン中に取り、活性化Ｂｒｏｃｋｍａｎｎベーシックアルミナパッキングの入った作製済みのフラッシュカラムに投入した。１０：１の酢酸エチル／メタノール溶媒比で溶出された標的アミノアルコールＢは、淡褐色固体１．４８ｇ（７２％）として観察された。１Ｈおよび１３Ｃ  ＮＭＲならびにＨＲＭＳを用いた分光法分析による解明を後に行い、高純度のＢである確証が得られた。
【００８８】
第２部、非アニオン性両親媒性物質Ｃ。磁気撹拌棒およびアルゴンガス流入口を取り付けた、セプタムで栓をした二つ口１００ｍＬ丸底フラスコに、アミノアルコールＢ１．４０ｇ（４．９１ｍｍｏｌ）、ＮａＨ１９６ｍｇ（鉱油中６０％）、および乾燥ＤＭＦ２５ｍＬを投入した。溶液をアルゴンブランケット下で１５分間撹拌し、次いで、２−（２−（２−クロロエトキシ）エトキシ）エタノール７１３ｍＬを、シリンジを介して滴下添加した。反応を終夜継続させ、その時間の後、顕著な沈殿が観察された。固体を濾過し、過剰なＤＭＦを真空蒸留によって除去し、淡褐色半固体マトリックスを得た。これを最小限の量の塩化メチレン中に取り、Ｂｒｏｃｋｍａｎｎ活性化ベーシックアルミナ樹脂でパッキングされた作製済みのフラッシュカラムに投入した。両親媒性化合物Ｃが６：１の酢酸エチル／メタノール溶媒組成によって溶出されるのが観察され、濃縮後、淡褐色半固体１．６９ｇ（８２％）として現れた。分光法分析による検証は、１Ｈおよび１３Ｃ  ＮＭＲならびにＨＲＭＳからなった。
【００８９】
実施例５
モノカルボン酸の調製の際、３工程プロセスを用いる。本実施例では、（３Ｓ，３ａＲ，６Ｒ，６ａＲ）−６−ヒドロキシヘキサヒドロフロ［３，２−ｂ］フラン−３−カルボン酸（イソソルビドモノカルボン酸異性体Ｄ１）を以下のように合成する：
【００９０】
【化２４】
2016510740.tif 000026
【００９１】
工程１．（３Ｒ，３ａＳ，６Ｒ，６ａＲ）−６−ヒドロキシヘキサヒドロフロ［３，２−ｂ］フラン−３−イル−トリフルオロメタン−スルホネート、Ｂ（イソマンニドモノトリフレート）の合成
【００９２】
【化２５】
2016510740.tif 000027
【００９３】
実験：オーブン乾燥させた、１／２”×３／８”の卵形ＰＴＦＥ被覆磁気撹拌棒を備える１００ｍＬ一口丸底煮沸フラスコに、イソマンニド２．００ｇ（１３．６８ｍｍｏｌ）、乾燥ピリジン１．２０ｍＬ（１４．３ｍｍｏｌ）、および塩化メチレン５０ｍＬを投入した。ゴム製セプタムによって口に栓をし、アルゴン流入口を１６’針を介して接続した。連続的なアルゴン流および激しい撹拌を行いながら、フラスコを氷／ブライン浴（−１０℃）に〜約１０分浸漬し、次いで、無水トリフリン酸２．３０ｍＬ（１３．０４ｍｍｏｌ）をシリンジを介してセプタムを通して１５分にわたって滴下添加した。３０分後、フラスコを氷浴から取り出し、室温に加温し、反応を終夜継続させた。この時間の後、無色溶液中に懸濁した、多量の固体が観察された。固体を濾過し、濾液を真空下で煮沸し、無色の粘稠な油を得た。この材料を最小限の量の塩化メチレン中に溶解させ、シリカゲル（２３０〜４００メッシュ、４０〜６３μｍ）上に吸着させ、作製済みのシリカゲルカラムに投入し、ここでヘキサン／酢酸エチル（５：１〜１：１．５）から構成される溶出液によるフラッシュクロマトグラフィーにより、イソマンニドモノトリフレート２．０５ｇを白色固体として得た（５３．８％理論値）。ＧＣ／ＭＳ（ＥＩ）分析により、モノカルボン酸化合物に一致する、１３．０６分の保持時間、ｍ／ｚ２７８．０を有する単独のシグナルが示された。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）、δ（ｐｐｍ）５．６９（ｍ，１Ｈ）、４．２４（ｄｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ）、４．１８（ｄｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，２Ｈ）、４．０８（ｄｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，２Ｈ）、４．００（ｄｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，Ｊ＝４．２Ｈｚ，１Ｈ）、３．８６（ｄｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ）。
【００９４】
工程２．（３Ｓ，３ａＲ，６Ｒ，６ａＲ）−６−ヒドロキシヘキサヒドロフロ［３，２−ｂ］フラン−３−カルボニトリル（イソソルビドモノニトリル異性体Ｃ１）の合成
【００９５】
【化２６】
2016510740.tif 000028
【００９６】
実験：火炎乾燥させた、１／２”ＰＴＦＥ被覆磁気撹拌棒を備える１００ｍＬ丸底フラスコに、シアン化カリウム４６８ｍｇ（７．１９ｍｍｏｌ）および無水ＤＭＳＯ１０ｍＬを投入した。ゴム製セプタムおよび１６’針を介したアルゴン流入口によって口に栓をし、その後、フラスコを飽和ブライン／氷浴（約−１０℃）中に浸漬した。撹拌しながら、無水ＤＭＳＯ１０ｍＬ中に予め溶解させたイソマンニドモノトリフレートＢ２．００ｇ（７．１９ｍｍｏｌ）を、３０分の時間をかけて滴下添加した。添加の時間中、浴温を一定の−１０℃に維持した。その後、氷浴を除去し、マトリックス温度を徐々に室温に加温し、反応を終夜継続させた。この時間の後、暗色溶液が観察された。１：１の水／塩化メチレン１００ｍＬ体積を用いた液−液抽出により、イソソルビドモノニトリル異性体Ｃ１化合物を効果的に分離して、さらなる塩化メチレン２５ｍＬ体積による水層、有機相を合わせ、真空下で濃縮した後、暗色の粘稠な残渣が観察された。これを最小限の量の塩化メチレン中に溶解させ、シリカゲル（２３０〜４００メッシュ、４０〜６３μｍ）に吸着させ、作製済みのカラムに投入した。ヘキサン／酢酸エチル（５：１〜１：２）から構成される溶出液を使用したフラッシュクロマトグラフィーにより、濃縮後、イソソルビドモノニトリル異性体Ｃ１４８２ｍｇ（４３．４％）を淡褐色固体として得た。ＧＣ／ＭＳ（ＥＩ）分析により、９．７７分の保持時間、ｍ／ｚ１５５．１を有する単独のシグナルが示された。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）、δ（ｐｐｍ）４．８２（ｍ，１Ｈ）、４．２２（ｄｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ）、４．１３（ｄｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，２Ｈ）、４．０１（ｄｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，２Ｈ）、３．９９（ｄｄ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，１Ｈ）、３．８７（ｄｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ）。
【００９７】
工程３．（３Ｓ，３ａＲ，６Ｒ，６ａＲ）−６−ヒドロキシヘキサヒドロフロ［３，２−ｂ］フラン−３−カルボン酸（イソソルビドモノカルボン酸異性体Ｄ１）の合成
【００９８】
【化２７】
2016510740.tif 000029
【００９９】
実験：２５ｍＬ丸底フラスコに、イソソルビドモノニトリル異性体Ｃ１３００ｍｇ（１．９ｍｍｏｌ）および濃塩酸５ｍＬ（約１２Ｍ）を投入した。次いで、得られた懸濁液を、７５℃においてアルゴン下で２時間撹拌した。この時間の後、橙／赤色溶液を室温に冷却し、次いで、ショートパス蒸留器を使用して減圧下（１０ｔｏｒｒ）で穏やかに加熱（５０℃）しながら濃縮した。終夜の乾燥後、重量３３０ｍｇ（９８％）の暗褐色沈殿が観察され、分光法分析により、これは標題化合物イソソルビドモノカルボン酸異性体Ｄ１であると決定された。１Ｈ  ＮＭＲ（Ｄ２Ｏ，４００ＭＨｚ）δ４．９２（ｍ，２Ｈ）、４．０８（ｍ，２Ｈ）、３．９２（ｍ，２Ｈ）、３．１８（ｍ，２Ｈ）；ＨＲＭＳ（Ｍ＋）Ｃ７Ｈ１０Ｏ６の予測値：１７４．１５１３；実測値１７４．１５０２。
【０１００】
実施例６
イソイジド、（３Ｒ，３ａＲ，６Ｓ，６ａＲ）−６−ヒドロキシヘキサヒドロフロ［３，２−ｂ］フラン−３−カルボン酸（イソソルビドモノカルボン酸異性体Ｄ２）を使用したモノカルボン酸の３工程調製は、以下の通りである：
【０１０１】
【化２８】
2016510740.tif 000030
【０１０２】
工程１．（３Ｓ，３ａＳ，６Ｓ，６ａＲ）−６−ヒドロキシヘキサヒドロフロ［３，２−ｂ］フラン−３−イル−トリフルオロメタン−スルホネート、Ｂ（イソイジドモノトリフレート）の合成
【０１０３】
【化２９】
2016510740.tif 000031
【０１０４】
実験：オーブン乾燥させた、１／２”×３／８”の卵形ＰＴＦＥ被覆磁気撹拌棒を備える１００ｍＬ一口丸底煮沸フラスコに、イソイジド２．００ｇ（１３．６８ｍｍｏｌ）、乾燥ピリジン１．２０ｍＬ（１４．３ｍｍｏｌ）、および塩化メチレン５０ｍＬを装入した。ゴム製セプタムを用いて口に栓をし、アルゴン流入口を１６’針を介して接続した。連続的なアルゴン流および激しい撹拌を行いながら、フラスコを氷／ブライン浴（−１０℃）に〜約１０分浸漬し、次いで、無水トリフリン酸２．３０ｍＬ（１３．０４ｍｍｏｌ）をシリンジを介してセプタムを通して１５分にわたって滴下添加した。３０分後、フラスコを氷浴から取り出し、室温に昇温させて、反応を終夜継続させた。この時間の後、無色溶液中に懸濁した、多量の固体が観察された。固体を濾過し、濾液を真空下で煮沸し、無色の粘稠な油を得た。この材料を最小限の量の塩化メチレン中に溶解させ、シリカゲル（２３０〜４００メッシュ、４０〜６３μｍ）上に吸着させ、作製済みのシリカゲルカラムに投入し、ここでヘキサン／酢酸エチル（２：１〜１：１．５）から構成される溶出液によるフラッシュクロマトグラフィーにより、イソイジドモノトリフレート２．１６ｇを白色固体として得た（５６．７％理論値）。ＧＣ／ＭＳ（ＥＩ）分析では、標題化合物に一致する、１２．９０分の保持時間、ｍ／ｚ２６０．０を有する単独のシグナルを示した。
【０１０５】
工程２．（３Ｒ，３ａＲ，６Ｓ，６ａＲ）−６−ヒドロキシヘキサヒドロフロ［３，２−ｂ］フラン−３−カルボニトリル（イソソルビドモノニトリル異性体Ｃ２）の合成
【０１０６】
【化３０】
2016510740.tif 000032
【０１０７】
実験：火炎乾燥させた、１／２”ＰＴＦＥ被覆磁気撹拌棒を備える１００ｍＬ丸底フラスコに、シアン化カリウム４６８ｍｇ（７．１９ｍｍｏｌ）および無水ＤＭＳＯ  １０ｍＬを装入した。ゴム製セプタムおよび１６’針を介したアルゴン流入口を用いて口に栓をし、その後、フラスコを飽和ブライン／氷浴（約−１０℃）中に浸漬した。撹拌しながら、無水ＤＭＳＯ  １０ｍＬ中に予め溶解させたイソイジドモノトリフレートＢ  ２．００ｇ（７．１９ｍｍｏｌ）を、３０分間にわたって滴下添加した。添加の時間中、浴温を一定の−１０℃に維持した。その後、氷浴を除去し、マトリックス温度を徐々に室温に昇温させて、反応を終夜継続させた。この時間の後、暗色溶液が観察された。１：１の水／塩化メチレン１００ｍＬ体積を用いた液−液抽出により、標題化合物イソソルビドモノニトリル異性体Ｃ２を効果的に分離して、さらなる塩化メチレン２５ｍＬ体積による水層、有機相を合わせ、真空下で濃縮した後、淡褐色の粘稠な残渣が観察された。これを最小限の量の塩化メチレン中に溶解させ、シリカゲル（２３０〜４００メッシュ、４０〜６３μｍ）に吸着させ、作製済みのカラムに投入した。ヘキサン／酢酸エチル（２：１〜１：２）から構成される溶出液を使用したフラッシュクロマトグラフィーにより、濃縮後、標題化合物イソソルビドモノニトリル異性体Ｃ２５１３ｍｇ（４６．２％）をオフホワイト色固体として得た。ＧＣ／ＭＳ（ＥＩ）分析により、９．５４分の保持時間、ｍ／ｚ１５５．１を有する単独のシグナルが示された。
【０１０８】
工程３．（３Ｒ，３ａＲ，６Ｓ，６ａＲ）−６−ヒドロキシヘキサヒドロフロ［３，２−ｂ］フラン−３−カルボン酸、イソソルビドモノカルボン酸異性体Ｄ２の合成
【０１０９】
【化３１】
2016510740.tif 000033
【０１１０】
実験：２５ｍＬ丸底フラスコに、イソソルビドモノニトリル異性体Ｃ２  ３００ｍｇ（１．９ｍｍｏｌ）および濃塩酸５ｍＬ（約１２Ｍ）を装入した。次いで、得られた懸濁液を、アルゴン下７５℃で２時間撹拌した。この時間の後、橙／赤色溶液を室温に冷却し、次いで、ショートパス蒸留器を使用して減圧下（１０ｔｏｒｒ）で穏やかに加熱（５０℃）しながら濃縮した。終夜の乾燥後、重量３１８ｍｇ（９４％）の暗褐色沈殿が観察され、核磁気共鳴分光法により、これは標題化合物イソソルビドモノカルボン酸異性体Ｄ２であると決定された；１Ｈ  ＮＭＲ（Ｄ２Ｏ，４００ＭＨｚ）δ（ｐｐｍ）４．９７（ｍ，２Ｈ）、４．０４（ｍ，２Ｈ）、３．８７（ｍ，２Ｈ）、３．１６（ｍ，２Ｈ）。１３Ｃ  ＮＭＲ（Ｄ２Ｏ，４００ＭＨｚ）δ１７７．３、９３．１、８７．５、７０．４、６７．４、６２．２、５６．１。
【０１１１】
本発明を全体的かつ実施例によって記述してきたが、当業者は、本発明が必ずしも具体的に開示された実施形態に限定されないこと、ならびに本発明の趣旨および範囲から逸脱せずに改変形態および変更形態を実施することができることを認識する。よって、変更が以下の特許請求の範囲によって規定される本発明の範囲から別段逸脱しない限り、これらは本明細書に含まれるものと解釈されるべきである。
【国際調査報告】
2016510740.tif 000047