(57)【要約】  （ａ）２−アミノ−３−（４−ブロモベンゾイル）フェニル酢酸もしくはその薬理学的に許容される塩または水和物；（ｂ）非イオン界面活性剤；および（ｃ）防腐剤を含む水性液体組成物であって；２−アミノ−３−（４−ブロモベンゾイル）フェニル酢酸もしくはその薬理学的に許容される塩または水和物の元の量の少なくとも９０パーセントが、４週間に亘り６０℃で貯蔵された後に、その組成物中に残留する、組成物が開示されている。その組成物は、米国薬局方３５（２０１２）の防腐効果を満たすことができる。その組成物は、多様な病因の眼の炎症または鼻炎の治療に有用である。【特許請求の範囲】
【請求項１】
（ａ）２−アミノ−３−（４−ブロモベンゾイル）フェニル酢酸もしくはその薬理学的に許容される塩またはその水和物；（ｂ）非イオン界面活性剤；および（ｃ）水を含む水性液体組成物であって、前記非イオン界面活性剤は、ポリオキシエチレンとポリオキシプロピレンのコポリマー、ポリエチレングリコールの脂肪酸エステル、ポリエチレングリコールモノ（アルキルアリール）エーテル、ポリエトキシル化トリグリセリド、ポリエトキシル化水素化トリグリセリド、およびそれらの混合物からなる群より選択され、前記２−アミノ−３−（４−ブロモベンゾイル）フェニル酢酸もしくはその薬理学的に許容される塩またはその水和物の元の量の少なくとも９０パーセントが、４週間に亘る６０℃での貯蔵後に、前記組成物中に残留する、組成物。
【請求項２】
クロルヘキシジン、ポリアミノプロピルビグアニド（「ＰＡＰＢ」）、ポリクオタニウム−１、ポリクオタニウム−４２、過ホウ酸塩、およびそれらの混合物からなる群より選択される眼科的に許容される防腐剤をさらに含む、請求項１記載の組成物。
【請求項３】
（ａ）２−アミノ−３−（４−ブロモベンゾイル）フェニル酢酸もしくはその薬理学的に許容される塩またはその水和物；（ｂ）非イオン界面活性剤；（ｃ）水；および（ｄ）眼科的に許容される防腐剤を含む水性液体組成物であって、前記非イオン界面活性剤は、ポリエチレングリコールポリ（アルキルアリール）エーテルであり、前記眼科的に許容される防腐剤は、クロルヘキシジン、ポリアミノプロピルビグアニド（「ＰＡＰＢ」）、ポリクオタニウム−１、ポリクオタニウム−４２、過ホウ酸塩、およびそれらの混合物からなる群より選択される、組成物。
【請求項４】
前記ポリエチレングリコールポリ（アルキルアリール）エーテルがチロキサポールである、請求項３記載の組成物。
【請求項５】
前記非イオン界面活性剤が、ポロキサマー４０７、ステアリン酸ポリオキシル４０、オクトキシノール４０、およびポリエチレングリコール４０ヒマシ油からなる群より選択される、請求項１または２記載の組成物。
【請求項６】
前記非イオン界面活性剤の濃度が０．００５ｗ／ｖ％から０．１２ｗ／ｖ％の範囲にある、請求項１から５いずれか１項記載の組成物。
【請求項７】
前記水性液体組成物のｐＨが７．３から８．５の範囲内にある、請求項１から６いずれか１項記載の組成物。
【請求項８】
前記組成物がどのようなポリオールも含まない、請求項１から７いずれか１項記載の組成物。
【請求項９】
前記ポリオールがマンニトールである、請求項８記載の組成物。
【請求項１０】
２−アミノ−３−（４−ブロモベンゾイル）フェニル酢酸もしくはその薬理学的に許容される塩またはその水和物を含む水性組成物中における防腐剤の防腐効果の減少を抑制する方法であって、２−アミノ−３−（４−ブロモベンゾイル）フェニル酢酸もしくはその薬理学的に許容される塩またはその水和物および防腐剤を含む水性液体製剤中に非イオン界面活性剤を含ませる工程を有してなる方法。
【請求項１１】
前記防腐効果が、米国薬局方３５（２０１２）の防腐効果合格基準を満たす、請求項１０記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、非ステロイド性抗炎症薬を含有する安定な水性液体製剤に関する。特に、本発明は、２−アミノ−３−（４−ブロモベンゾイル）フェニル酢酸もしくはその薬理学的に許容される塩またはその水和物を含有する安定な水性液体製剤に関する。より詳しくは、本発明は、２−アミノ−３−（４−ブロモベンゾイル）フェニル酢酸もしくはその薬理学的に許容される塩またはその水和物および非イオン界面活性剤を含有する水性液体製剤に関する。
【背景技術】
【０００２】
特許文献１およびその対応の特許文献２に開示されているように、その化学名が２−アミノ−３−（４−ブロモベンゾイル）フェニル酢酸である、式（Ｉ）：
【０００３】
【化１】
2016500069.tif 000002
【０００４】
のブロムフェナク（一般名）を含むベンゾイルフェニル酢酸誘導体が、公知である。２−アミノ−３−（４−ブロモベンゾイル）フェニル酢酸、その薬理学的に許容される塩およびその水和物は、非ステロイド性抗炎症薬として公知であり、それらは、眼科分野における眼瞼炎、結膜炎、強膜炎、および術後炎症などの前眼部または後眼部の炎症性疾患に対して効果があり、そのナトリウム塩が点眼薬の形態で実際に使用されてきた（非特許文献１）。
【０００５】
２−アミノ−３−（４−ブロモベンゾイル）フェニル酢酸が水性調剤中で不安定であることが公知であった。したがって、水溶性高分子（例えば、ポリビニルピロリドン、ポリビニルアルコールなど）および亜硫酸塩（例えば、亜硫酸ナトリウム、亜硫酸カリウムなど）の添加により、先に述べた点眼薬を安定化させる努力が行われた（特許文献３およびその対応する特許文献４）。ポリビニルピロリドンおよびポリソルベート８０のみについて、データが提示された。それらの調剤は、ｐＨが８以上のときに安定であるようであった。しかしながら、その場合にも、３週間後には、ポリソルベート８０を有する調剤に赤色の沈殿物が観察された。
【０００６】
それに加え、上述のもの以外の点眼薬として、特許文献５（特許文献６および７に対応）には、酸性眼科用剤としてジクロフェナクを含有する調剤に、抗菌第四級アンモニウムポリマーのＰｏｌｙｑｕａｄ（登録商標）（一般的にポリクアット(polyquat)−１としても知られている）およびホウ酸を含んでなる眼用組成物が開示されている。ある調剤において「Ｐｏｌｙｑｕａｄ」の防腐効果が維持されることを示すためにデータが提示された。眼科用剤の中でブロムフェナクについて言及されたが、その化合物を含有するいずれの調剤についても、データは提示されなかった。その特許権者は、防腐効果の維持に関するそれらの調剤の安定性について述べた。その活性化合物の物理的または化学的安定性に関して、何も開示されなかった。
【０００７】
特許文献５において、以下の記載がある−−「塩化ベンザルコニウムは、点眼剤に広く使用されている防腐剤である。しかしながら、塩化ベンザルコニウムおよび他の第四級アンモニウム化合物は、一般に、非ステロイド系抗炎症薬などの、酸性基を有する薬物の眼用組成物に配合禁忌であると考えられている。これらの防腐剤は、荷電した薬物化合物と錯体を形成するので、その機能する能力を失ってしまう」。
【０００８】
これらの文献には、薬学的活性成分の防腐効果および安定性、またはその様式の開示も示唆もない。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００９】
【特許文献１】特開昭５２−２３０５２号公報
【特許文献２】米国特許第４０４５５７６号明細書
【特許文献３】特許第２６８３６７６号明細書
【特許文献４】米国特許第４９１０２２５号明細書
【特許文献５】特許第２９５４３５６号明細書
【特許文献６】米国特許第５６０３９２９号明細書
【特許文献７】米国特許第５６５３９７２号明細書
【非特許文献】
【００１０】
【非特許文献１】「最近の新薬２００１」２００１年版、薬事日報社、２００１年５月１１日、２７〜２９頁
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【００１１】
概して、本発明は、酸性の非ステロイド系抗炎症薬を含有する安定な水性液体組成物、調剤、または製剤を提供する。酸性の非ステロイド系抗炎症薬は、カルボン酸（すなわち、−ＣＯＯＨ）基を担持するものである。本開示の全体に亘り、「組成物(composition)」、「調剤(formulation)」、および「製剤(preparation)」という用語は、互いに交換して使用される。
【００１２】
１つの態様において、本発明は、２−アミノ−３−（４−ブロモベンゾイル）フェニル酢酸もしくはその薬理学的に許容される塩またはその水和物を含有する安定な水性液体組成物、調剤、または製剤を提供する。本開示において、２−アミノ−３−（４−ブロモベンゾイル）フェニル酢酸もしくはその塩または水和物は、時々、ブロムフェナクと称される。
【００１３】
別の態様において、本発明は、２−アミノ−３−（４−ブロモベンゾイル）フェニル酢酸もしくはその薬理学的に許容される塩またはその水和物および非イオン界面活性剤を含有する水性液体組成物、調剤、または製剤を提供する。
【００１４】
さらに別の態様において、本発明は、２−アミノ−３−（４−ブロモベンゾイル）フェニル酢酸（ブロムフェナク）もしくはその薬理学的に許容される塩またはその水和物および非イオン界面活性剤を含有する水性液体組成物、調剤、または製剤であって、その２−アミノ−３−（４−ブロモベンゾイル）フェニル酢酸の少なくとも９０パーセント（あるいは、少なくとも９２または少なくとも９４パーセント）が、４週間に亘り、６０℃で貯蔵された際に、その組成物中に残留している、組成物、調剤、または製剤を提供する。１つの実施の形態において、そのような貯蔵は周囲湿度で行われる。
【００１５】
また別の態様において、本発明は、あるｐＨ範囲内で安定であり、眼に刺激を与えず、防腐剤が中に含まれた場合、その防腐剤の防腐効果が貯蔵の際に実質的に劣化しない、２−アミノ−３−（４−ブロモベンゾイル）フェニル酢酸もしくはその薬理学的に許容される塩またはその水和物を含む水性液体組成物、調剤、または製剤を提供する。
【００１６】
さらに別の態様において、本発明は、２−アミノ−３−（４−ブロモベンゾイル）フェニル酢酸もしくはその薬理学的に許容される塩またはその水和物を含む水性液体組成物、調剤、または製剤であって、その防腐効果が、米国薬局方３５（２０１２）または欧州薬局方第７版（２０１２）の防腐効果合格基準を満たすように実質的に維持される、組成物、調剤、または製剤を提供する。
【００１７】
別の態様において、本発明は、２−アミノ−３−（４−ブロモベンゾイル）フェニル酢酸もしくはその薬理学的に許容される塩またはその水和物の水性液体組成物、調剤、または製剤を、その２−アミノ−３−（４−ブロモベンゾイル）フェニル酢酸の少なくとも９０パーセント（あるいは、少なくとも９２または少なくとも９４パーセント）が、４週間に亘り、６０℃で貯蔵された際に、その組成物、調剤、または製剤中に残留するように安定化させる方法を提供する。１つの実施の形態において、そのような貯蔵は周囲湿度で行われる。
【００１８】
さらに別の態様において、本発明は、２−アミノ−３−（４−ブロモベンゾイル）フェニル酢酸もしくはその薬理学的に許容される塩またはその水和物、および防腐剤を含む水性液体製剤であって、その防腐剤の防腐効果の減少が抑制される、製剤を提供する。
【発明を実施するための形態】
【００１９】
様々な研究の結果として、本発明の発明者等は、２−アミノ−３−（４−ブロモベンゾイル）フェニル酢酸もしくはその薬理学的に許容される塩またはその水和物の薬学的活性成分（「ＡＰＩ」）を含有する水性液体組成物に特定の非イオン界面活性剤を加えることによって、その水性組成物中におけるそのＡＰＩの劣化が抑制されることを発見した。
【００２０】
１つの態様において、そのＡＰＩの元の量の少なくとも８０パーセント（あるいは、少なくとも８２、少なくとも８６、少なくとも９０、少なくとも９２、または少なくとも９４パーセント）が、４週間に亘る６０℃での貯蔵後に、その組成物中に残留している。１つの実施の形態において、そのような貯蔵は周囲湿度で行われる。
【００２１】
別の態様において、そのＡＰＩの元の量の少なくとも９０パーセント（あるいは、少なくとも９２または少なくとも９４パーセント）が、４週間に亘る６０℃での貯蔵後に、その組成物中に残留している。１つの実施の形態において、そのような貯蔵は周囲湿度で行われる。
【００２２】
別の態様において、本発明の水性液体組成物は、２−アミノ−３−（４−ブロモベンゾイル）フェニル酢酸もしくはその薬理学的に許容される塩またはその水和物、非イオン界面活性剤、および水を含む。１つの実施の形態において、その非イオン界面活性剤は、ポリオキシエチレンとポリオキシプロピレンのコポリマー、ポリエチレングリコールの脂肪酸エステル、ポリエチレングリコールモノ（アルキルアリール）エーテル、ポリエトキシル化トリグリセリド、ポリエトキシル化水素化トリグリセリド、およびそれらの混合物からなる群より選択され、その２−アミノ−３−（４−ブロモベンゾイル）フェニル酢酸もしくはその薬理学的に許容される塩またはその水和物の元の量の少なくとも９０パーセント（あるいは、少なくとも９２または少なくとも９４パーセント）が、４週間に亘る６０℃での貯蔵後に、その組成物中に残留している。
【００２３】
別の態様において、本発明の水性液体製剤は、ポリソルベート８０を含まない。
【００２４】
さらに別の態様において、本発明の水性液体組成物は、２−アミノ−３−（４−ブロモベンゾイル）フェニル酢酸もしくはその薬理学的に許容される塩またはその水和物、非イオン界面活性剤、および水を含み、その非イオン界面活性剤は、ポリオキシエチレンとポリオキシプロピレンのコポリマー、ポリエチレングリコールの脂肪酸エステル、ポリエチレングリコールモノ（アルキルアリール）エーテル、ポリエトキシル化トリグリセリド、ポリエトキシル化水素化トリグリセリド、およびそれらの混合物からなる群より選択される。
【００２５】
また別の態様において、本発明の水性液体組成物は、２−アミノ−３−（４−ブロモベンゾイル）フェニル酢酸もしくはその薬理学的に許容される塩またはその水和物、非イオン界面活性剤、水、および眼科的に許容される防腐剤を含む。１つの実施の形態において、その非イオン界面活性剤はポリエチレングリコールポリ（アルキルアリール）エーテルであり、その２−アミノ−３−（４−ブロモベンゾイル）フェニル酢酸もしくはその薬理学的に許容される塩またはその水和物の元の量の少なくとも９０パーセント（あるいは、少なくとも９２または少なくとも９４パーセント）が、４週間に亘る６０℃での貯蔵後に、その組成物中に残留している。
【００２６】
さらに別の態様において、本発明の水性液体組成物は、２−アミノ−３−（４−ブロモベンゾイル）フェニル酢酸もしくはその薬理学的に許容される塩またはその水和物、非イオン界面活性剤、水、および塩化ベンザルコニウムを含み、その非イオン界面活性剤は、ポリオキシエチレンとポリオキシプロピレンのコポリマー、ポリエチレングリコールモノ（アルキルアリール）エーテル、ポリエトキシル化トリグリセリド、およびそれらの混合物からなる群より選択され、その２−アミノ−３−（４−ブロモベンゾイル）フェニル酢酸もしくはその薬理学的に許容される塩またはその水和物の元の量の少なくとも９０パーセント（あるいは、少なくとも９２または少なくとも９４パーセント）が、４週間に亘る６０℃での貯蔵後に、その組成物中に残留している。
【００２７】
また別の態様において、本発明の水性液体組成物は、２−アミノ−３−（４−ブロモベンゾイル）フェニル酢酸もしくはその薬理学的に許容される塩またはその水和物、非イオン界面活性剤、水、および眼科的に許容される防腐剤を含み、その非イオン界面活性剤はポリエチレングリコールポリ（アルキルアリール）エーテルであり、その眼科的に許容される防腐剤は、クロルヘキシジン、ポリアミノプロピルビグアニド（「ＰＡＰＢ」）、ポリクオタニウム(polyquaternium)−１、ポリクオタニウム−４２、過ホウ酸塩、およびそれらの混合物からなる群より選択される。１つの実施の形態において、そのポリエチレングリコールポリ（アルキルアリール）エーテルはチロキサポールである。
【００２８】
ポリオキシエチレンとポリオキシプロピレンのコポリマーのタイプの非イオン界面活性剤の非限定的例が、ＨＯ（ＣＨ2ＣＨ2Ｏ）a（ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2Ｏ）b（ＣＨ2ＣＨ2Ｏ）aＨの式を有するα−ヒドロ−ω−ヒドロキシポリ（オキシエチレン）aポリ（オキシプロピレン）bポリ（オキシエチレン）aブロックコポリマーの化学名で公知であり、式中、ａは１０〜１２０の範囲にあり、ｂは２０〜６０の範囲にある。この部類の様々な界面活性剤は、ポロキサマー１２４、１８８、２３６、３３８、および４０７などのポロキサマーの慣用名で知られている。
2016500069.tif 000003
【００２９】
ポリエチレングリコールの脂肪酸エステルの非限定的例としては、−ＣＨ2ＣＨ2Ｏ−の繰り返し単位を６〜６０有するポリエチレングリコールおよび８〜２４の炭素原子を有する脂肪酸（カプリル酸、カプリン酸、ラウリン酸、ミリスチン酸、パルミチン酸、ステアリン酸、アラキン酸、ベヘン酸、リグノセリン酸、オレイン酸、リノール酸、リノレン酸）のエステルが挙げられる。１つの実施の形態において、ポリエチレングリコールのモノ脂肪酸エステルはステアリン酸ポリオキシル４０である。
【００３０】
ポリエチレングリコールモノ（アルキルアリール）エーテルの非限定的例としては、ポリエチレンノニルフェニルエーテル（ノノキシノール(NonoxynolまたはNonoxinol)の慣用名を有する；例えば、ノノキシノール９、１１、および１１）およびポリエチレングリコールテトラメチルブチルフェニルエーテル（オクトキシノール(OctoxynolまたはOctoxinol)の慣用名を有する；例えば、オクトキシノール９、１０、１６、２０、３０、および４０）が挙げられる。１つの実施の形態において、ポリエチレングリコールモノ（アルキルアリール）エーテルはオクトキシノール４０である。
【００３１】
ポリエチレングリコールポリ（アルキルアリール）エーテルの非限定的例は、式ＩＩ
【００３２】
【化２】
2016500069.tif 000004
【００３３】
を有するチロキサポールである。
【００３４】
ポリエトキシル化トリグリセリドおよびポリエトキシル化水素化トリグリセリドの非限定的例としては、ポリオキシルＮヒマシ油（ここで、Ｎ＝３０〜４０、ポリオキシル３５ヒマシ油およびポリオキシル４０ヒマシ油など）およびポリオキシルＮ水素化ヒマシ油（ここで、Ｎ＝４〜６０、ポリオキシル４０ヒマシ油およびポリオキシル６０ヒマシ油など）が挙げられる。１つの実施の形態において、前記非イオン界面活性剤はポリオキシル４０ヒマシ油である。
【００３５】
様々な研究の結果として、本発明の発明者等は、２−アミノ−３−（４−ブロモベンゾイル）フェニル酢酸もしくはその薬理学的に許容される塩またはその水和物の水性液体製剤にここに開示されたものなどの特定の非イオン界面活性剤を加えることによって、その水溶液があるｐＨ範囲内で安定になり、時間の経過による２−アミノ−３−（４−ブロモベンゾイル）フェニル酢酸の量の変化を抑制できることを発見した。さらに、その水溶液が防腐剤を含有する場合、その防腐剤の防腐効果の低下が、少なくとも２８日間などの相当な期間に亘り抑制できる。その上、本発明の製剤は、眼に対する刺激を減少させるか、避けることができる。
【００３６】
すなわち、本発明は、以下を提供する。
【００３７】
（１）２−アミノ−３−（４−ブロモベンゾイル）フェニル酢酸もしくはその薬理学的に許容される塩またはその水和物、および非イオン界面活性剤を含む水性液体製剤。
【００３８】
（２）前記非イオン界面活性剤が、ポロキサマー４０７、ステアリン酸ポリオキシル４０、オクトキシノール４０、およびポリエチレングリコール４０ヒマシ油からなる群より選択され、前記非イオン界面活性剤がステアリン酸ポリオキシル４０である場合、前記液体製剤から塩化ベンザルコニウムが除外されている、上記（１）による水性液体製剤。
【００３９】
（３）前記製剤が、クロルヘキシジン、ポリアミノプロピルビグアニド（「ＰＡＰＢ」）、ポリクオタニウム−１、ポリクオタニウム−４２、過ホウ酸ナトリウム、およびそれらの混合物からなる群より選択される防腐剤をさらに含む、上記（１）または（２）による水性液体製剤。
【００４０】
（４）前記非イオン界面活性剤がチロキサポールであり、前記製剤が、クロルヘキシジン、ポリアミノプロピルビグアニド（「ＰＡＰＢ」）、ポリクオタニウム−１、ポリクオタニウム−４２、過ホウ酸ナトリウム、およびそれらの混合物からなる群より選択される防腐剤をさらに含む、上記（１）による水性液体製剤。
【００４１】
（５）前記非イオン界面活性剤の濃度が０．００５ｗ／ｖ％から０．２ｗ／ｖ％の範囲にある、上記（１）から（４）いずれか１つによる水性液体製剤。
【００４２】
（６）前記非イオン界面活性剤の濃度が０．００５ｗ／ｖ％から０．１２ｗ／ｖ％の範囲にある、上記（１）から（５）いずれか１つによる水性液体製剤。
【００４３】
（７）前記非イオン界面活性剤の濃度が０．００７ｗ／ｖ％から０．１ｗ／ｖ％の範囲にある、上記（１）から（６）いずれか１つによる水性液体製剤。
【００４４】
（８）前記非イオン界面活性剤の濃度が０．０１ｗ／ｖ％から０．０７ｗ／ｖ％の範囲にある、上記（１）から（６）いずれか１つによる水性液体製剤。
【００４５】
（９）前記２−アミノ−３−（４−ブロモベンゾイル）フェニル酢酸もしくはその薬理学的に許容される塩またはその水和物の濃度が０．０１から０．５ｗ／ｖ％である、上記（１）から（８）いずれか１つによる水性液体製剤。
【００４６】
（１０）前記２−アミノ−３−（４−ブロモベンゾイル）フェニル酢酸もしくはその薬理学的に許容される塩またはその水和物の濃度が０．０１から０．２ｗ／ｖ％である、上記（１）から（９）いずれか１つによる水性液体製剤。
【００４７】
（１１）前記２−アミノ−３−（４−ブロモベンゾイル）フェニル酢酸もしくはその薬理学的に許容される塩またはその水和物の濃度が０．０１から０．１ｗ／ｖ％である、上記（１）から（１０）いずれか１つによる水性液体製剤。
【００４８】
（１２）前記２−アミノ−３−（４−ブロモベンゾイル）フェニル酢酸もしくはその薬理学的に許容される塩またはその水和物の濃度が０．０５から０．１ｗ／ｖ％である、上記（１）から（１１）いずれか１つによる水性液体製剤。
【００４９】
（１３）２−アミノ−３−（４−ブロモベンゾイル）フェニル酢酸の前記薬理学的に許容される塩がナトリウム塩である、上記（１）から（１２）いずれか１つによる水性液体製剤。
【００５０】
（１４）前記水性液体製剤のｐＨが７から９の範囲内にある、上記（１）から（１３）いずれか１つによる水性液体製剤。
【００５１】
（１５）前記水性液体製剤のｐＨが７．３から８．５の範囲内にある、上記（１）から（１４）いずれか１つによる水性液体製剤。
【００５２】
（１６）前記水性液体製剤のｐＨが７．４から８．３の範囲内にある、上記（１）から（１５）いずれか１つによる水性液体製剤。
【００５３】
（１７）前記水性液体製剤が点眼薬である、上記（１）から（１６）いずれか１つによる水性液体製剤。
【００５４】
（１８）前記水性液体製剤が点鼻薬である、上記（１）から（１６）いずれか１つによる水性液体製剤。
【００５５】
（１９）２−アミノ−３−（４−ブロモベンゾイル）フェニル酢酸ナトリウム水和物、０．０１から０．１ｗ／ｖ％の濃度の非イオン界面活性剤、およびポリクオタニウム−１を含む点眼薬。
【００５６】
（２０）（ａ）２−アミノ−３−（４−ブロモベンゾイル）フェニル酢酸、その塩、またはその水和物、（ｂ）０．０１から０．１ｗ／ｖ％の濃度の非イオン界面活性剤、および（ｃ）ポリクオタニウム−１を含む点眼薬であって、米国薬局方３５（２０１２）の防腐効果試験の合格基準を満たす点眼薬。
【００５７】
（２１）薬学的に許容される防腐剤をさらに含む、上記（１）または（２）による液体製剤。
【００５８】
（２２）米国薬局方３５（２０１２）の防腐効果試験の合格基準を満たす、上記（３）または（２１）の液体製剤。
【００５９】
（２３）２−アミノ−３−（４−ブロモベンゾイル）フェニル酢酸ナトリウム水和物、非イオン界面活性剤、および過ホウ酸塩を含む点眼薬であって、前記非イオン界面活性剤がポリビニルピロリドンである、またはそれからなる、点眼薬。
【００６０】
（２４）米国薬局方３５（２０１２）の防腐効果試験の合格基準を満たす、上記（２３）の点眼薬。
【００６１】
（２５）水性液体製剤中の２−アミノ−３−（４−ブロモベンゾイル）フェニル酢酸もしくはその薬理学的に許容される塩またはその水和物を安定化させる方法であって、その２−アミノ−３−（４−ブロモベンゾイル）フェニル酢酸もしくはその薬理学的に許容される塩またはその水和物を含む水性液体製剤中に非イオン界面活性剤を含ませる工程を有してなり、その安定化によって、その２−アミノ−３−（４−ブロモベンゾイル）フェニル酢酸もしくはその薬理学的に許容される塩またはその水和物の元の量の少なくとも９０パーセント（あるいは、少なくとも９２または少なくとも９４パーセント）が、４週間に亘る、６０℃での貯蔵後に、その組成物中に残留している、方法。
【００６２】
（２６）水性液体製剤中の２−アミノ−３−（４−ブロモベンゾイル）フェニル酢酸もしくはその薬理学的に許容される塩またはその水和物を安定化させる方法であって、（ａ）その２−アミノ−３−（４−ブロモベンゾイル）フェニル酢酸もしくはその薬理学的に許容される塩またはその水和物、および（ｂ）薬学的に許容される防腐剤を含む水性液体製剤中に非イオン界面活性剤を含ませる工程を有してなり、その安定化によって、その２−アミノ−３−（４−ブロモベンゾイル）フェニル酢酸もしくはその薬理学的に許容される塩またはその水和物の元の量の少なくとも９０パーセント（あるいは、少なくとも９２または少なくとも９４パーセント）が、４週間に亘る、６０℃での貯蔵後に、その組成物中に残留している、方法。
【００６３】
（２７）前記非イオン界面活性剤が、ポリオキシエチレンとポリオキシプロピレンのコポリマー、ポリエチレングリコールの脂肪酸エステル、ポリエチレングリコールモノ（アルキルアリール）エーテル、ポリエトキシル化トリグリセリド、ポリエトキシル化水素化トリグリセリド、およびそれらの混合物からなる群より選択される、上記（２５）または（２６）の方法。
【００６４】
（２８）前記防腐剤が、クロルヘキシジン、ポリアミノプロピルビグアニド（「ＰＡＰＢ」）、ポリクオタニウム−１、ポリクオタニウム−４２、過ホウ酸塩、およびそれらの混合物からなる群より選択される、上記（２６）または（２７）の方法。
【００６５】
（２９）２−アミノ−３−（４−ブロモベンゾイル）フェニル酢酸もしくはその薬理学的に許容される塩またはその水和物を含む水性液体製剤中の防腐剤の防腐効率の減少を抑制する方法であって、２−アミノ−３−（４−ブロモベンゾイル）フェニル酢酸もしくはその薬理学的に許容される塩またはその水和物および防腐剤を含む水性液体製剤中に非イオン界面活性剤を含ませる工程を有してなる、方法。
【００６６】
（３０）前記防腐効果が、米国薬局方３５（２０１２）の防腐効果の合格基準を満たす、上記（２９）の方法。
【００６７】
（３１）前記液体製剤、組成物、または調剤がどのようなポリオールも含まない、上記（１）から（３０）のいずれか１つに挙げられた発明。
【００６８】
（３２）前記ポリオールがマンニトールである、上記（３１）の発明。
【００６９】
（３３）本発明の水性液体組成物は、２−アミノ−３−（４−ブロモベンゾイル）フェニル酢酸もしくはその薬理学的に許容される塩またはその水和物、非イオン界面活性剤、水、および塩化ベンザルコニウムを含み、前記非イオン界面活性剤は、ポリオキシエチレンとポリオキシプロピレンのコポリマー、ポリエチレングリコールモノ（アルキルアリール）エーテル、ポリエトキシル化トリグリセリド、およびそれらの混合物からなる群より選択され、その２−アミノ−３−（４−ブロモベンゾイル）フェニル酢酸もしくはその薬理学的に許容される塩またはその水和物の元の量の少なくとも９０パーセント（あるいは、少なくとも９２または少なくとも９４パーセント）が、４週間に亘る、６０℃での貯蔵後に、その組成物中に残留している。
【００７０】
（３４）本発明の水性液体組成物は、２−アミノ−３−（４−ブロモベンゾイル）フェニル酢酸もしくはその薬理学的に許容される塩またはその水和物、ポリソルベート８０以外の非イオン界面活性剤、水、および過ホウ酸塩を含む。
【００７１】
本発明によれば、２−アミノ−３−（４−ブロモベンゾイル）フェニル酢酸もしくはその薬理学的に許容される塩またはその水和物を含有する安定な水性液体製剤は、２−アミノ−３−（４−ブロモベンゾイル）フェニル酢酸もしくはその薬理学的に許容される塩またはその水和物を含有する水性液体製剤中に、本開示に開示されたものから選択される非イオン界面活性剤を含ませることによって、調製できる。また、防腐剤が含まれる、本発明の水性液体製剤は、十分な防腐効果を有する。１つの実施の形態において、そのような防腐効果は、米国薬局方３５（２０１２）の合格基準を満たす。
【００７２】
したがって、本発明の水性液体製剤は、例えば、眼瞼炎、結膜炎、強膜炎、および術後炎症の治療のために点眼薬として都合よく使用される。その上、そのような水性液体製剤は、例えば、アレルギー性鼻炎および炎症性鼻炎（例えば、慢性鼻炎、肥厚性鼻炎、鼻ポリープなど）の治療のために点鼻薬として使用できる。
【００７３】
２−アミノ−３−（４−ブロモベンゾイル）フェニル酢酸の薬理学的に許容される塩の例としては、ナトリウム塩およびカリウム塩などのアルカリ金属塩、並びにカルシウム塩およびマグネシウム塩などのアルカリ土類金属塩が挙げられるが、その中でも、ナトリウム塩が特に好ましい。
【００７４】
２−アミノ−３−（４−ブロモベンゾイル）フェニル酢酸およびその薬理学的に許容される塩は、特許文献１（特許文献２に対応）に記載された方法にしたがって、またはその類似方法により、調製できる。これらの化合物は、合成条件および再結晶化条件に応じて、その水和物として得られることもある。その水和物としては、１／２水和物、１水和物、および３／２水和物が挙げられるが、その中でも、３／２水和物が好ましい。
【００７５】
本発明の水性液体製剤において、２−アミノ−３−（４−ブロモベンゾイル）フェニル酢酸もしくはその薬理学的に許容される塩またはその水和物の含有量（濃度範囲）は、通常、約０．０１から０．５ｗ／ｖ％、または約０．０３から０．２ｗ／ｖ％、または約０．０５から０．２ｗ／ｖ％、または約０．０５から０．１ｗ／ｖ％、または約０．０６から約０．１ｗ／ｖ％である。その濃度は、使用目的および治療すべき疾患の程度に応じて、その範囲内のどの数値を有するようにも適切に変えられる。
【００７６】
ここに用いたように、「アルキル」基は、１から１８の範囲の炭素数を有し得る。例えば、アルキル基としては、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、シクロプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、シクロブチル、ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ｔｅｒｔ−ペンチル、１−エチルプロピル、４−メチルペンチル、１，１−ジメチルブチル、２，２−ジメチルブチル、１，２−ジメチルブチル、２−エチルブチル、シクロペンチル、ヘキシル、シクロヘキシル、ヘプチル、イソヘプチル、オクチル、イソオクチル、ノニル、イソノニル、デシル、イソデシル、ウンデシル、イソウンデシル、ドデシル、イソドデシル、トリデシル、イソトリデシル、テトラデシル、イソテトラデシル、ペンタデシル、イソペンタデシル、ヘキサデシル、イソヘキサデシル、ヘプタデシル、イソヘプタデシル、オクタデシル、イソオクタデシル、およびそれらの異性体が挙げられる。例えば、前記オクチル基としては、イソオクチル、ｓｅｃ−オクチル、１−メチルヘプチル、１−エチルヘキシル、２−エチルヘキシル、１−プロピルペンチル、１，５−ジメチルヘキシル、および１，１，３，３−テトラメチルブチルが挙げられる。
【００７７】
ここに用いたように、「アリール」基は、５から１４の総炭素数を有する１つ以上の縮合または架橋環を含む。アリール基がフェニル基であることが好ましい。
【００７８】
いくつかの実施の形態において、前記ポリオキシエチレン基は、Ｏ（ＣＨ2ＣＨ2Ｏ）xＨ式により表すことができ、式中、ｘは、５から６０、または５から４０、または５から３０などの、５から１００までの整数である。
【００７９】
上述したアルキルアリールポリエーテルアルコールタイプのポリマーの中でも、以下の式を有するチロキサポールが好ましい。チロキサポールは、先に示された式ＩＩを有する。
【００８０】
ポリエチレングリコール脂肪酸エステルの脂肪酸は、好ましくは、８から２４の炭素数を有する脂肪酸であり得る。そのようなポリエチレングリコール脂肪酸エステルの非限定的例は、モノステアリン酸ポリエチレングリコール（例えば、ステアリン酸ポリオキシル８、ステアリン酸ポリオキシル４０など）、モノラウリン酸ポリエチレングリコール、モノオレイン酸ポリエチレングリコール、ジイソステアリン酸ポリエチレングリコール、ジラウリン酸ポリエチレングリコール、ジオレイン酸ポリエチレングリコールなどである。いくつかの実施の形態において、モノステアリン酸ポリエチレングリコールまたはステアリン酸ポリオキシル４０が使用される。ステアリン酸ポリオキシル４０は、非イオン界面活性剤であり、エチレンオキシド縮合ポリマーのモノステアリン酸エステルである。それは、式Ｃ17Ｈ35ＣＯＯ（ＣＨ2ＣＨ2Ｏ）nＨにより表すことができ、式中、ｎは約４０である。
【００８１】
本発明の水性液体製剤中の非イオン界面活性剤の濃度は、使用される化合物の種類によるが、最低濃度は約０．０１ｗ／ｖ％であり、最高濃度は約０．５ｗ／ｖ％である。例えば、非イオン界面活性剤の濃度範囲は、０．０１ｗ／ｖ％から０．０５ｗ／ｖ％、０．０１ｗ／ｖ％から０．０７ｗ／ｖ％、０．０１ｗ／ｖ％から０．１ｗ／ｖ％、０．０１ｗ／ｖ％から０．１２ｗ／ｖ％、０．０２ｗ／ｖ％から０．０５ｗ／ｖ％、０．０２ｗ／ｖ％から０．０７ｗ／ｖ％、０．０２ｗ／ｖ％から０．１ｗ／ｖ％、０．０２ｗ／ｖ％から０．１２ｗ／ｖ％、０．０３ｗ／ｖ％から０．０５ｗ／ｖ％、０．０３ｗ／ｖ％から０．０７ｗ／ｖ％、０．０３ｗ／ｖ％から０．１ｗ／ｖ％、または０．０３ｗ／ｖ％から０．１２ｗ／ｖ％であり得る。
【００８２】
いくつかの実施の形態において、非イオン界面活性剤がチロキサポールである場合、その濃度は、０．０１ｗ／ｖ％から０．０５ｗ／ｖ％、０．０１ｗ／ｖ％から０．０７ｗ／ｖ％、０．０１ｗ／ｖ％から０．１ｗ／ｖ％、０．０１ｗ／ｖ％から０．１２ｗ／ｖ％、０．０２ｗ／ｖ％から０．０５ｗ／ｖ％、０．０２ｗ／ｖ％から０．０７ｗ／ｖ％、０．０２ｗ／ｖ％から０．１ｗ／ｖ％、０．０２ｗ／ｖ％から０．１２ｗ／ｖ％、０．０３ｗ／ｖ％から０．０５ｗ／ｖ％、０．０３ｗ／ｖ％から０．０７ｗ／ｖ％、０．０３ｗ／ｖ％から０．１ｗ／ｖ％、または０．０３ｗ／ｖ％から０．１２ｗ／ｖ％の範囲にあり得る。
【００８３】
本発明の水性液体製剤中の非イオン界面活性剤の含有比は、２−アミノ−３−（４−ブロモベンゾイル）フェニル酢酸もしくはその薬理学的に許容される塩またはその水和物の１質量部に対して、約０．１から約０．５、約０．１から約１、または約０．５から約３、または約０．５から約５、または約０．２から約０．５、約０．２から約１、または約０．２から約３、または約０．３から約０．５質量部の範囲内にある。
【００８４】
本発明に使用される防腐剤の例としては、ここに開示された任意の防腐剤またはその同等物が挙げられる。
【００８５】
いくつかの実施の形態において、前記防腐剤がポリクオタニウム−１（「Ｐｏｌｙｑｕａｄ」としても知られている）である場合、本発明の製剤、組成物、または調剤からは、ポリオールが排除される。１つの態様において、そのような製剤、組成物、または調剤は、それでも、米国薬局方３５（２０１２）の防腐効果の合格基準を満たすことができる。
【００８６】
さらに、本発明の目的が達成される限り、張性調節剤(tonicity-adjusting agent)、緩衝剤、増粘剤、安定剤、キレート剤、ｐＨ調整剤、香料などの様々な従来の添加剤を、本発明の水性液体製剤に適切に加えてよい。張性調節剤の非限定的例としては、塩化ナトリウム、塩化カリウム、単糖類（ブドウ糖など）、または二糖類（ショ糖など）が挙げられる。緩衝剤の例としては、リン酸塩緩衝剤、ホウ酸塩緩衝剤、クエン酸塩緩衝剤、酒石酸塩緩衝剤、酢酸塩緩衝剤、ホウ酸、ホウ砂、アミノ酸などが挙げられる。増粘剤としては、ポリビニルピロリドン、カルボキシメチルセルロース、カルボキシプロピルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリビニルアルコール、ポリアクリル酸ナトリウムなどが挙げられる。安定剤としては、亜硫酸ナトリウムなどの亜硫酸塩が挙げられる。キレート剤としては、エデト酸ナトリウム、クエン酸ナトリウム、リン酸ナトリウムなどが挙げられる。ｐＨ調整剤としては、塩化水素酸、水酸化ナトリウム、リン酸、酢酸などが挙げられる。香料としては、１−メントール、ボルネオール、樟脳、ユーカリ油などが挙げられる。
【００８７】
本発明の水性液体製剤中の上述した様々な添加剤の濃度に関して、約２３０から３５０ｍＯｓｍｏｌ／ｋｇ（または約２７０から約３２０ｍＯｓｍｏｌ／ｋｇ）の範囲のオスモル濃度を達成するために、張性調節剤が含まれることがある。
【００８８】
緩衝剤の濃度は、緩衝剤に応じて、所望のｐＨを達成するために適切に選択される。そのような選択は、当該技術分野の技能範囲に含まれる。例えば、緩衝剤の濃度は、０．０１から２ｗ／ｖ％の範囲内であり得る。
【００８９】
加えるべき増粘剤の濃度は、０．１から１０ｗ／ｖ％、または０．１から３ｗ／ｖ％、または０．１から１ｗ／ｖ％の範囲内にあり得る。
【００９０】
本発明の水性液体製剤のｐＨは、約６から９、または約７から９、または約７．３から８．５、または約７．４から８．３に調節される。
【００９１】
本発明の目的が達成される限り、他の種類の活性薬剤成分を、そのような他の活性薬剤成分がブロムフェナクまたはその薬学的に許容される塩またはエステルと適合性があれば（物理的に、化学的に、かつ生理的に）、追加の健康状態または病気を治療するまたは改善するために適切に加えてもよい。
【００９２】
本発明の水性液体製剤は、それ自体公知の方法によって、または第十四改正日本薬局方、製剤、溶液または点眼剤の一般規則(General Rules or Preparations, Solutions or Ophthalmic solutions)に記載されたような方法にしたがって、調製することができる。
【００９３】
例えば、全ての所望の成分を適量で（最終濃度を達成するために）、適切な温度制御器具、内部空気制御器具、パージ器具、および混合器具を備えた、滅菌容器に加えてもよい。それらの成分は、連続して、または一緒に加えてもよい。次いで、その容器の内容物を、その内容物が均一になるまで完全に混合する。次いで、その内容物を無菌条件下で個々の単位にパッケージングする。
【００９４】
本発明の水性液体製剤は、ヒト、ラット、マウス、ウサギ、ウシ、ブタ、イヌ、ネコなどの温血動物に適用できる。
【００９５】
本発明の水性液体製剤は、上述した成分を、例えば、蒸留水または滅菌精製水中に溶解させることによって、容易に調製できる。例えば、点眼薬の形態の水性液体製剤は、眼瞼炎、結膜炎、強膜炎、および術後炎症などの前眼部または後眼部の炎症性疾患の治療に使用することができる。例えば、０．１ｗ／ｖ％の２−アミノ−３−（４−ブロモベンゾイル）フェニル酢酸ナトリウム水和物を含有する水性液体製剤の用量が、１回１から２滴の量で、１日３から６回、大人に投与される。疾患の程度に応じて、投薬回数は適切に調節される。
【００９６】
本発明を、下記に開示された非限定的実施例により説明する。
【実施例】
【００９７】
表１、２、３、４、５、および６は、本発明の非限定的な例示の組成物を示している。表１Ｒ、２Ｒ、３Ｒ、４Ｒ、５Ｒ、および６Ｒは、これらの組成物の安定性および防腐効果試験の結果を示している。
【００９８】
表１Ｒ、２Ｒ、３Ｒ、４Ｒ、および５Ｒは、生産時の２−アミノ−３−（４−ブロモベンゾイル）フェニル酢酸ナトリウムの元の量の百分率としての、４週間に亘る６０℃での貯蔵後の２−アミノ−３−（４−ブロモベンゾイル）フェニル酢酸ナトリウムの残量を示している。容器からの水分蒸発に関する補正も考慮に入れた。これらの表から明らかなように、これらの組成物中の２−アミノ−３−（４−ブロモベンゾイル）フェニル酢酸ナトリウムの残量は、様々な非イオン界面活性剤および防腐剤を含む多種多様な組成物中で、ブロムフェナクが意外なほど安定していることを示している。これらの結果は、これらの例示の組成物またはそのいくつかの変形が、点眼薬などの医薬品として使用するために検討すべき良好な安定性を有することを示している。
【００９９】
これらの組成物の防腐効果試験は、黄色ブドウ球菌（以後、Ｓ．ａｕｒｅｕｓと称する）、大腸菌（以後、Ｅ．ｃｏｌｉと称する）、緑膿菌（以後、Ｐ．ａｅｒｕｇｉｎｏｓａと称する）、カンジダ・アルビカンス（以後、Ｃ．ａｌｂｉｃａｎｓと称する）、およびアスペルギルス・ブラジリエンシス（以後、Ａ．ｂｒａｓｉｌｉｅｎｓｉｓと称する）に対して行った。
【０１００】
これらの結果が、表１Ｒ、２Ｒ、３Ｒ、４Ｒ、５Ｒ、および６Ｒに示されている。
【０１０１】
防腐効果に関するＥＰ−基準ＡおよびＥＰ−基準Ｂが以下に与えられている。
【０１０２】
ＥＰ−基準Ａ（２０１２）：
接種から６時間後、２４時間後、および２８日後の細菌（Ｓ．ａｕｒｅｕｓ、Ｐ．ａｅｒｕｇｉｎｏｓａ）の生菌数が、それぞれ、１／１００以下、１／１０００以下、および検出不能に減少する。
【０１０３】
接種から７日後の菌類（Ｃ．ａｌｂｉｃａｎｓ、Ａ．ｂｒａｓｉｌｉｅｎｓｉｓ）の生菌数が１／１００以下に減少し、その後、生菌数が横ばい状態になるか、または減少する。
【０１０４】
ＥＰ−基準Ｂ（２０１２）：
接種から２４時間後および７日後の細菌（Ｓ．ａｕｒｅｕｓ、Ｐ．ａｅｒｕｇｉｎｏｓａ）の生菌数が、それぞれ、１／１０以下および１／１０００以下に減少し、その後、生菌数が横ばい状態になるか、または減少する。
【０１０５】
接種から１４日後の菌類（Ｃ．ａｌｂｉｃａｎｓ、Ａ．ｂｒａｓｉｌｉｅｎｓｉｓ）の生菌数が１／１０以下に減少し、その後、生菌数は、接種から１４日後のレベルと同じレベルを維持する。
【０１０６】
眼科製品のＵＳＰ（２０１２）基準が以下に与えられている。
【０１０７】
細菌（Ｅ．ｃｏｌｉ、Ｓ．ａｕｒｅｕｓ、Ｐ．ａｅｒｕｇｉｎｏｓａ）の生菌数が、初回接種から７日後に１／１０以下（初期数の）、初回接種から１４日後に１／１０００以下（初期数の）に減少し、２８日目に、１４日目の生菌数から増加しない。
【０１０８】
菌類（Ｃ．ａｌｂｉｃａｎｓ、Ａ．ｂｒａｓｉｌｉｅｎｓｉｓ）の生菌数は、初回接種から７日後、１４日後、および２８日後に最初に計算した生菌数から増加しない。
【０１０９】
【表１−１】
2016500069.tif 000005
【０１１０】
【表１−２】
2016500069.tif 000006
【０１１１】
【表１−３】
2016500069.tif 000007
【０１１２】
【表１−４】
2016500069.tif 000008
【０１１３】
表１は、非イオン界面活性剤のチロキサポールおよび塩化ベンザルコニウム（「ＢＡＫ」）以外の例示の防腐剤：ポリクオタニウム−１、ポリクオタニウム−４２、過ホウ酸塩／Ｄｅｑｕｅｓｔ（登録商標）２０６０、ポリアミノプロピルビグアニド、およびクロルヘキシジンを含む本発明の範囲内の組成物を示している。化学安定性は、周囲湿度下での４週間に亘る６０℃での貯蔵後（積極的安定性試験）の調剤中のブロムフェナクの残量から判断される。安定性の結果が表１Ｒに示されている。
【０１１４】
これらの結果は、試験した全ての防腐剤について、ＢＡＫを含む調剤より良好ではなくとも、少なくとも同じくらい良好である、ブロムフェナクの安定性を示している。米国特許第８１２９４３１号明細書に開示されたデータと比較。ここで、ブロムフェナクの損失は３〜５％の範囲にあり、クロルヘキシジンが、ブロムフェナクの最高の損失量（５％）を示している。
【０１１５】
ポリクオタニウム−１またはポリクオタニウム−４２を含む組成物は、３つの防腐効果基準の全てを満たしている。ＰＡＰＢを含む組成物は、ＥＰ−ＢおよびＵＳＰの防腐効果基準を満たしている。過ホウ酸ナトリウム／「Ｄｅｑｕｅｓｔ」２０６０を含む組成物は、ＵＳＰの防腐効果基準を満たしている。
【０１１６】
【表２−１】
2016500069.tif 000009
【０１１７】
【表２−２】
2016500069.tif 000010
【０１１８】
【表２−３】
2016500069.tif 000011
【０１１９】
表２は、チロキサポール以外の様々な例示の非イオン界面活性剤：ポロキサマー４０７、ステアリン酸ポリオキシル４０、オクトキシノール４０、およびＰＥＧ−４０ヒマシ油を含む、本発明の範囲内の組成物を示している。安定性の結果が表２Ｒに示されている。その結果は、これらの界面活性剤に関するブロムフェナクの安定性を示しており、それはチロキサポールに匹敵している。米国特許第８１２９４３１号明細書におけるチロキサポールのデータと比較する。ここで、ブロムフェナクの損失は、ポロキサマー４０７、オクトキシノール４０、およびＰＥＧ−４０ヒマシ油について、５〜６％の範囲にある。ステアリン酸ポリオキシル４０に関する１２％のブロムフェナクの損失は、試験配合物に選択した、この界面活性剤の高濃度のためであった。しかしながら、より低濃度のステアリン酸ポリオキシル４０では、より良好なブロムフェナクの安定性（チロキサポールを含有する調剤における安定性に匹敵する）が達成されるであろう。調剤ＮＧＢ−６、ＮＧＢ−８、およびＮＧＢ−９は、３つの防腐効果基準の全てを満たしている。
【０１２０】
【表３−１】
2016500069.tif 000012
【０１２１】
【表３−２】
2016500069.tif 000013
【０１２２】
【表３−３】
2016500069.tif 000014
【０１２３】
【表３−４】
2016500069.tif 000015
【０１２４】
表３は、防腐剤のポリクオタニウム−１（ＢＡＫの代わり）およびチロキサポール以外の界面活性剤（ポロキサマー４０７、ステアリン酸ポリオキシル４０、オクトキシノール４０、ＰＥＧ−４０ヒマシ油、およびポリソルベート８０）を含む、本発明の範囲に含まれる組成物を示している。安定性の結果が表３Ｒに示されている。これらの結果は、ポリクオタニウム−１と、ポロキサマー４０７、オクトキシノール４０またはＰＥＧ−４０ヒマシ油とを含有する配合物中のブロムフェナクの安定性を示している。これらの配合物に関する安定性は、ＢＡＫとチロキサポールとを含有するものに匹敵する。米国特許第８１２９４３１号明細書におけるチロキサポールについてのデータと比較のこと。ここで、ブロムフェナクの損失は、ポロキサマー４０７、オクトキシノール４０またはＰＥＧ−４０ヒマシ油について５〜７％の範囲内にある。ステアリン酸ポリオキシル４０に関する１３％のブロムフェナクの損失は、試験配合物に選択した、この界面活性剤の高濃度によるものであろう。しかしながら、より低濃度のステアリン酸ポリオキシル４０では、より良好なブロムフェナクの安定性（チロキサポールを含有する配合物における安定性に匹敵する）が達成されるであろう。ポリソルベート８０に関するより高いブロムフェナクの損失は、米国特許第８１２９４３１号明細書に開示された以前の研究成果と矛盾していない。
【０１２５】
これらの結果は、ポリクオタニウム−１と他の選択された界面活性剤との組合せが、ＢＡＫとチロキサポールとの組合せに対して、新規であり非自明な代替手段であることを示している。どのようなポリオールも含まないこれらの配合物が、ポリクオタニウム−１防腐剤のみにより、３つの防腐効果基準全てを満たすことは意外である。
【０１２６】
【表４−１】
2016500069.tif 000016
【０１２７】
【表４−２】
2016500069.tif 000017
【０１２８】
【表４−３】
2016500069.tif 000018
【０１２９】
【表４−４】
2016500069.tif 000019
【０１３０】
表４は、防腐剤ＰＡＰＢ（ＢＡＫの代わり）およびチロキサポール以外の界面活性剤（ポロキサマー４０７、ステアリン酸ポリオキシル４０、オクトキシノール４０、ＰＥＧ−４０ヒマシ油、およびポリソルベート８０）を含む、請求項に記載された配合物を示している。安定性の結果が表４Ｒに示されている。
【０１３１】
意外なことに、これらの結果は、高濃度のステアリン酸ポリオキシル４０およびポリソルベート８０についてさえ、ＰＡＰＢおよびこれらの界面活性剤を含有する配合物において、ブロムフェナクの良好から優れた安定性を示している。これらの研究成果は、当業者にとって非自明であり、特許を受けことができるものである。
【０１３２】
これらの配合物についての安定性は、ＢＡＫおよびチロキサポールを含有する配合物についてよりも良好である。米国特許第８１２９４３１号明細書におけるチロキサポールについてのデータと比較のこと。ここで、ブロムフェナクの損失は、ポロキサマー４０７、オクトキシノール４０、ＰＥＧ−４０ヒマシ油、およびポリソルベート８０について２〜４％の範囲内にある。ブロムフェナクの損失は、ステアリン酸ポリオキシル４０については、６〜７％と、それより高い。しかしながら、この結果は、この配合物に使用したステアリン酸ポリオキシル４０の高濃度によるものであろう。より低濃度のステアリン酸ポリオキシル４０では、より良好なブロムフェナクの安定性（チロキサポールを含有する配合物における安定性に匹敵する）が達成されるであろう。
【０１３３】
これらの結果は、防腐剤ＰＡＰＢと選択された非イオン界面活性剤との組合せが、ＢＡＫとチロキサポールとの組合せを上回る、新規であり非自明な実施の形態であることを示している。０．０００１％ｗ／ｖの非常に低いＰＡＰＢ濃度で、これらの配合物が、ＵＳＰの防腐効果基準を満たすことができる。
【０１３４】
【表５−１】
2016500069.tif 000020
【０１３５】
【表５−２】
2016500069.tif 000021
【０１３６】
【表５−３】
2016500069.tif 000022
【０１３７】
表５は、防腐剤の過ホウ酸塩（ＢＡＫの代わり）およびキレート剤「Ｄｅｑｕｅｓｔ」２０６０、並びにチロキサポール以外の界面活性剤（ポロキサマー４０７、ステアリン酸ポリオキシル４０、オクトキシノール４０、ＰＥＧ−４０ヒマシ油、およびポリソルベート８０）の組合せを含む、請求項に記載された配合物を示している。
【０１３８】
安定性の結果が表５Ｒに示されている。
【０１３９】
過ホウ酸塩／「Ｄｅｑｕｅｓｔ」２０６０と、ポロキサマー４０７、オクトキシノール４０、またはＰＥＧ−４０ヒマシ油とを含有する配合物中のブロムフェナクの安定性は、ＢＡＫおよびチロキサポールを含有する配合物についての安定性よりもいくぶんさらに良好である。米国特許第８１２９４３１号明細書におけるチロキサポールについてのデータと比較のこと。ここで、ブロムフェナクの損失は、ポロキサマー４０７、オクトキシノール４０、およびＰＥＧ−４０ヒマシ油について４〜８％の範囲内にある。ブロムフェナクの損失は、ステアリン酸ポリオキシル４０については、１４〜１５％と、それより高い。しかしながら、この結果は、この配合物に使用したステアリン酸ポリオキシル４０の高濃度によるものであろう。より低濃度のステアリン酸ポリオキシル４０では、より良好なブロムフェナクの安定性（チロキサポールを含有する配合物における安定性に匹敵する）が達成されるであろう。
【０１４０】
ブロムフェナクの損失は、ポリソルベート８０について、１３〜１４％である。このことは、米国特許第８１２９４３１号明細書に開示された塩化ベンザルコニウム（「ＢＡＫ」）／ポリソルベート８０の結果に矛盾しない。その上、ポリソルベート８０（糖部分を有する）は、過ホウ酸塩のような酸化剤により容易に分解するであろうと疑われる。
【０１４１】
表５Ｒ（実験ＮＧＢ−２５）は、ポリソルベート８０を含まずに、過ホウ酸塩を含有する配合物中のブロムフェナクの安定性（５〜６％のブロムフェナクの損失）は、意外なことに、ＢＡＫ／チロキサポールを含有する配合物における安定性よりもいくぶんさらに良好であることを示している。
【０１４２】
これらの結果は、防腐剤の過ホウ酸塩／キレート剤（「Ｄｅｑｕｅｓｔ」２０６０など）と、ポロキサマー４０７、オクトキシノール４０またはＰＥＧ−４０ヒマシ油との組合せが、ＢＡＫとチロキサポールとの組合せを上回り、新規であり非自明であることを示している。過ホウ酸ナトリウムの０．０２％ｗ／ｖの非常に低い濃度で、これらの配合物が、ＵＳＰの防腐効果基準を満たすことができる。
【０１４３】
【表６−１】
2016500069.tif 000023
【０１４４】
【表６−２】
2016500069.tif 000024
【０１４５】
【表６−３】
2016500069.tif 000025
【０１４６】
表６は、本発明の範囲内のジクロフェナク（非ステロイド系抗炎症薬）およびポリクオタニウム−１を含むいくつかの配合物を示しており、これらの組成物を米国特許第５６０３９２９号明細書（Desaiに発行）に示されたものと比較した。表６Ｒは、表６に示された配合物の防腐効果の結果を示している。表６Ｒは、初期計数と比較した微生物の計数における対数減少を示している。
【０１４７】
下記の表（Desaiの米国特許第５６０３９２９号明細書から）は、Deasiの開示の時点で存在した、米国薬局方ＸＸＩＩ（「ＵＳＰ  ＸＸＩＩ」）、欧州薬局方Ａ（「ＥＰ−Ａ」）、および欧州薬局方Ｂ（「ＥＰ−Ｂ」）の下での防腐効果試験を合格する基準を示している。ＥＰ−Ａが、最も厳しい基準を有する。
2016500069.tif 000026
【０１４８】
ＤＢＰ−１は、活性成分としてジクロフェナクを有するDesaiの配合物ＢまたはＣである。０．００５％のポリクオタニウム−１の濃度は、この防腐剤に典型的に使用されているものである。配合物Ａは、４％のずっと高い濃度のポリクオタニウム−１を有しており、これは、市販の眼科製品に典型的に使用されているレベルの１０００倍を超えるレベルであることに留意されたい。０．００５％のポリクオタニウム−１での実験は、Desaiの目的を達成する上でのマンニトールの重要性を示している。
【０１４９】
ＤＢＰ−２は、ｐＨのどんな影響も見つけるために、７．８のｐＨを除いて、ＤＢＰ−１と同じである。
【０１５０】
ＤＢＰ−３およびＤＢＰ−４は、マンニトールを含まずに、それぞれ、ＤＢＰ−１およびＤＢＰ−２に対応している。これらの配合物に関する結果は、Desaiの配合物におけるマンニトールの必要条件を示すことである。
【０１５１】
ＤＢＰ−５およびＤＢＰ−６は、マンニトールを含まないが、チロキサポールを含む、それぞれ、ＤＢＰ−１およびＤＢＰ−２に対応している。チロキサポールはポリオールではない（それどころか、それは、先に示された式ＩＩを有するポリエーテルであり、本発明の範囲に含まれる）。
【０１５２】
結論：
概して、他の全てを一定に維持すると、７．４のより低いｐＨは、７．８のｐＨよりも効果的である。しかしながら、配合物が上述した防腐効果基準を満たすか否かは、７．４〜７．８の範囲のｐＨに依存しない。
【０１５３】
ポリクオタニウム−１、ホウ酸、およびマンニトールを含有する配合物（ＤＢＰ−１およびＤＢＰ−２）のみが、Desaiの開示の時点で存在するものとして、３つの防腐効果基準の全てを満たしている。
【０１５４】
マンニトールを含まない配合物（ＤＢＰ−３からＤＢＰ−６）のいずれも、Desaiの開示の時点で存在するものとして、どの防腐効果基準も満たしていない。何故ならば、真菌Ａ．ｂｒａｓｉｌｉｅｎｓｉｓの個体数は、以前の時点からの増加を示すからである。具体的には、２８日目のＡ．ｂｒａｓｉｌｉｅｎｓｉｓの個体数が１４日目のものより多いので、これらの配合物はＵＳＰ  ＸＸＩＩおよびＥＰ−Ｂの基準を満たしていない。２８日目のＡ．ｂｒａｓｉｌｉｅｎｓｉｓの個体数が７日目のものより多いので、これらの配合物はＥＰ−Ａの基準を満たしていない。言い換えると、Desaiの配合物からマンニトールを除くと、後者はその目的；すなわち、ＵＳＰ  ＸＸＩＩおよびＥＰの防腐効果基準を満たすことに、不適切となってしまう。
【０１５５】
Desaiの開示におけるどれも、ポリクオタニウム−１を含み、マンニトールなどのポリオールを含まない、本発明の範囲内の組成物が、本発明の時点で少なくともＵＳＰの防腐効果基準を満たすであろうことを示唆していない。
【０１５６】
したがって、本発明の範囲内に組成物は、Desaiの組成物に対して、新規性かつ進歩性がある。
【産業上の利用可能性】
【０１５７】
点眼薬の形態の本発明の水性液体製剤は、眼瞼炎、結膜炎、強膜炎、および術後炎症を含む、様々な病因を有する眼の炎症の治療に有用である。そのような製剤は、例えば、アレルギー性鼻炎および炎症性鼻炎（例えば、慢性鼻炎、肥厚性鼻炎、鼻ポリープなど）の治療のための点鼻薬としても有用である。
【０１５８】
本発明の特定の実施の形態を先に記載してきたが、添付の特許請求の範囲に定義された本発明の精神および範囲から逸脱せずに、そこに多くの同等物、改変、置換、および変更を行えることが当業者により認識されるであろう。
【手続補正書】
【提出日】平成27年6月26日(2015.6.26)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
（ａ）２−アミノ−３−（４−ブロモベンゾイル）フェニル酢酸もしくはその薬理学的に許容される塩またはその水和物；（ｂ）非イオン界面活性剤；および（ｃ）水を含む水性液体組成物であって、前記非イオン界面活性剤は、ポリオキシエチレンとポリオキシプロピレンのコポリマー、ポリエチレングリコールモノ（アルキルアリール）エーテル、ポリエトキシル化トリグリセリド、ポリエトキシル化水素化トリグリセリド、およびそれらの混合物からなる群より選択され、前記２−アミノ−３−（４−ブロモベンゾイル）フェニル酢酸もしくはその薬理学的に許容される塩またはその水和物の元の量の少なくとも９０パーセントが、４週間に亘る６０℃での貯蔵後に、前記組成物中に残留し、該組成物が米国薬局方３５（２０１２）の防腐効果合格基準を満たす、組成物。
【請求項２】
クロルヘキシジン、ポリアミノプロピルビグアニド（「ＰＡＰＢ」）、ポリクオタニウム−１、ポリクオタニウム−４２、過ホウ酸塩、およびそれらの混合物からなる群より選択される眼科的に許容される防腐剤をさらに含む、請求項１記載の組成物。
【請求項３】
（ａ）２−アミノ−３−（４−ブロモベンゾイル）フェニル酢酸もしくはその薬理学的に許容される塩またはその水和物；（ｂ）非イオン界面活性剤；（ｃ）水；および（ｄ）眼科的に許容される防腐剤を含む水性液体組成物であって、前記非イオン界面活性剤は、ポリエチレングリコールポリ（アルキルアリール）エーテルであり、前記眼科的に許容される防腐剤は、クロルヘキシジン、ポリアミノプロピルビグアニド（「ＰＡＰＢ」）、ポリクオタニウム−１、ポリクオタニウム−４２、過ホウ酸塩、およびそれらの混合物からなる群より選択され、前記２−アミノ−３−（４−ブロモベンゾイル）フェニル酢酸もしくはその薬理学的に許容される塩またはその水和物の元の量の少なくとも９０パーセントが、４週間に亘る６０℃での貯蔵後に、前記組成物中に残留し、該組成物が米国薬局方３５（２０１２）の防腐効果合格基準を満たす、組成物。
【請求項４】
前記ポリエチレングリコールポリ（アルキルアリール）エーテルがチロキサポールである、請求項３記載の組成物。
【請求項５】
前記非イオン界面活性剤が、ポロキサマー４０７、ステアリン酸ポリオキシル４０、オクトキシノール４０、およびポリエチレングリコール４０ヒマシ油からなる群より選択される、請求項１または２記載の組成物。
【請求項６】
前記非イオン界面活性剤の濃度が０．００５ｗ／ｖ％から０．１２ｗ／ｖ％の範囲にある、請求項１から５いずれか１項記載の組成物。
【請求項７】
前記水性液体組成物のｐＨが７．３から８．５の範囲内にある、請求項１から６いずれか１項記載の組成物。
【請求項８】
前記組成物がどのようなポリオールも含まない、請求項１から７いずれか１項記載の組成物。
【請求項９】
前記ポリオールがマンニトールである、請求項８記載の組成物。
【請求項１０】
２−アミノ−３−（４−ブロモベンゾイル）フェニル酢酸もしくはその薬理学的に許容される塩またはその水和物を含む水性組成物中における防腐剤の防腐効果の減少を抑制する方法であって、２−アミノ−３−（４−ブロモベンゾイル）フェニル酢酸もしくはその薬理学的に許容される塩またはその水和物および防腐剤を含む水性液体製剤中に非イオン界面活性剤を含ませる工程を有してなり、前記非イオン界面活性剤が、ポリオキシエチレンとポリオキシプロピレンのコポリマー、ポリエチレングリコールモノ（アルキルアリール）エーテル、ポリエトキシル化トリグリセリド、ポリエトキシル化水素化トリグリセリド、およびそれらの混合物からなる群より選択される方法。
【請求項１１】
前記防腐効果が、米国薬局方３５（２０１２）の防腐効果合格基準を満たす、請求項１０記載の方法。
【請求項１２】
前記非イオン界面活性剤が０．００５ｗ／ｖ％から０．１２ｗ／ｖ％の範囲の濃度で前記製剤中に存在する、請求項１１記載の方法。
【国際調査報告】
2016500069.tif 000027
2016500069.tif 000028