(57)【要約】  本発明は、アミロイドβ産生抑制作用、特にＢＡＣＥ１阻害作用を有し、アミロイドβタンパク質の産生、分泌または沈着により誘発される疾患の治療または予防剤として有用な化合物を提供する。  式（Ｉ）：2016501827.tif 000149（式中、Ｘは−Ｃ（Ｒ３ａ）（Ｒ３ｂ）−、−Ｃ（Ｒ３ａ）（Ｒ３ｂ）−Ｃ（Ｒ３ｃ）（Ｒ３ｄ）−または−Ｃ（Ｒ３ａ）＝Ｃ（Ｒ３ｃ）−であり、Ｒ１は置換若しくは非置換のアルキル等であり、Ｒ２a、Ｒ２ｂ、Ｒ３a、Ｒ３ｂ、Ｒ３ｃおよびＲ３ｄは各々独立して水素、ハロゲン等であり、Ｒ４は水素またはハロゲンであり、環Ｂは置換若しくは非置換の炭素環または置換若しくは非置換の複素環である）で示される化合物またはその製薬上許容される塩。
2016501827.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）：
【化１】
2016501827.tif 000138
（式中、
Ｘは−Ｃ（Ｒ３ａ）（Ｒ３ｂ）−、−Ｃ（Ｒ３ａ）（Ｒ３ｂ）−Ｃ（Ｒ３ｃ）（Ｒ３ｄ）−または−Ｃ（Ｒ３ａ）＝Ｃ（Ｒ３ｃ）−であり、
(i）Ｘが−Ｃ（Ｒ３ａ）（Ｒ３ｂ）−であるとき、Ｌは−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−であり、
(ii）Ｘが−Ｃ（Ｒ３ａ）（Ｒ３ｂ）−Ｃ（Ｒ３ｃ）（Ｒ３ｄ）−または−Ｃ（Ｒ３ａ）＝Ｃ（Ｒ３ｃ）−であるとき、Ｌは−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−、−Ｌ１−ＮＨ−Ｌ２−または単結合であり、
Ｌ１およびＬ２は各々独立して単結合、置換若しくは非置換のアルキレン、置換若しくは非置換のアルケニレンまたは置換若しくは非置換のアルキニレンであり、
環Ａは置換若しくは非置換の芳香族炭素環、置換若しくは非置換の非芳香族炭素環、置換若しくは非置換の芳香族複素環または置換若しくは非置換の非芳香族複素環であり、
環Ｂは置換若しくは非置換の芳香族炭素環、置換若しくは非置換の非芳香族炭素環、置換若しくは非置換の芳香族複素環または置換若しくは非置換の非芳香族複素環であり、
Ｒ１は置換若しくは非置換のアルキル、置換若しくは非置換のアルケニル、置換若しくは非置換のアルキニルまたは置換若しくは非置換のシクロアルキルであり、
Ｒ２aおよびＲ２ｂは各々独立して水素、ハロゲン、ヒドロキシ、置換若しくは非置換のアルキル、置換若しくは非置換のアルケニル、置換若しくは非置換のアルキルオキシ、シアノまたは置換若しくは非置換のシクロアルキルであり、
Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ、Ｒ３ｃおよびＲ３ｄは各々独立して水素、ハロゲン、ヒドロキシ、置換若しくは非置換のアルキル、置換若しくは非置換のアルケニル、シアノまたは置換若しくは非置換のシクロアルキルであり、
隣接する炭素原子に結合するＲ２ａおよびＲ３ａが、それらが結合している炭素原子と一緒になって
【化２】
2016501827.tif 000139
を形成してもよく、
Ｒ３ａおよびＲ３ｂが、それらが結合している炭素原子と一緒になって
【化３】
2016501827.tif 000140
を形成してもよく、
Ｒ１およびＲ２ａが、それらが結合している炭素原子と一緒になって
【化４】
2016501827.tif 000141
を形成してもよく、
Ｒ１およびＲ２ａが、それらが結合している炭素原子と一緒になって上記（ｖｉｉ）を形成する場合、Ｒ３ａおよびＲ３ｂが、それらが結合している炭素原子と一緒になって
【化５】
2016501827.tif 000142
を形成してもよく、
Ｒ５はハロゲンまたは置換若しくは非置換のアルキルであり、
Ｒ６は置換若しくは非置換のアルキルであり、
Ｒ７はハロゲンまたは置換若しくは非置換のアルキルであり、
Ｒ８ａおよびＲ８ｂは各々独立して水素または置換若しくは非置換のアルキルであり、
ｎは０〜２の整数であり、
ｍは１または２の整数であり、
ｐは０〜２の整数であり、
ｑは１または２の整数である。
ただし、以下の化合物を除く。
［１］Ｘが−ＣＨ２−であり、Ｒ２ａおよびＲ２ｂの少なくとも一方がハロゲン、アルキルまたは置換若しくは非置換のアルキルオキシである化合物、
［２］Ｘが−Ｃ（Ｒ３ａ）（Ｒ３ｂ）−であり、Ｒ１がアルキルであり、Ｒ２ａおよびＲ２ｂが共にフッ素である化合物、
［３］Ｘが−ＣＨ２−であり、Ｒ１がアルキルであり、Ｒ２ａおよびＲ２ｂが共に水素である化合物、
［４］Ｘが−Ｃ（Ｒ３ａ）（Ｒ３ｂ）−であり、Ｒ１が置換若しくは非置換のアルキルであり、隣接する炭素原子に結合するＲ２ａおよびＲ３ａが、それらが結合している炭素原子と一緒になって上記（ｉｖ）を形成してもよい化合物、および
［５］以下の化合物：
【化６】
2016501827.tif 000143
）
で示される化合物またはその製薬上許容される塩。
【請求項２】
Ｒ１がアルキル、ハロアルキル、アルケニル、ハロアルケニル、アルキニル、ハロアルキニルまたはシクロアルキルである、請求項１記載の化合物またはその製薬上許容される塩。
【請求項３】
Ｒ１がアルキニルである、請求項１記載の化合物またはその製薬上許容される塩。
【請求項４】
Ｘが−Ｃ（Ｒ３ａ）（Ｒ３ｂ）−Ｃ（Ｒ３ｃ）（Ｒ３ｄ）−である、請求項１〜３のいずれかに記載の化合物またはその製薬上許容される塩。
【請求項５】
Ｘが−Ｃ（Ｒ３ａ）（Ｒ３ｂ）−であり、Ｒ３ａおよびＲ３ｂがともにアルキルである、請求項１〜３のいずれかに記載の化合物またはその製薬上許容される塩。
【請求項６】
Ｘが−Ｃ（Ｒ３ａ）（Ｒ３ｂ）−であり、隣接する炭素原子に結合するＲ２ａおよびＲ３ａが、それらが結合している炭素原子と一緒になって
【化７】
2016501827.tif 000144
を形成する、請求項１〜３のいずれかに記載の化合物、またはその製薬上許容される塩。
【請求項７】
Ｒ１がハロアルキルであり、Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ、Ｒ３ｃおよびＲ３ｄの少なくとも１個がハロゲン、ヒドロキシ、置換若しくは非置換のアルキル、置換若しくは非置換のアルケニル、シアノまたは置換若しくは非置換のシクロアルキルである、請求項１記載の化合物またはその製薬上許容される塩。
【請求項８】
Ｒ１がハロアルキルであり、Ｘは−ＣＨ（Ｒ３ｂ）−であり、Ｒ３ｂがハロゲン、ヒドロキシ、置換若しくは非置換のアルキル、置換若しくは非置換のアルケニル、シアノまたは置換若しくは非置換のシクロアルキルである、請求項１または２記載の化合物またはその製薬上許容される塩。
【請求項９】
Ｘが−ＣＨ（Ｒ３ｂ）−であり、Ｒ３ｂがハロゲン、ヒドロキシ、置換若しくは非置換のアルキル、置換若しくは非置換のアルケニル、シアノ、または置換若しくは非置換のシクロアルキルであり、Ｒ２ａおよびＲ２ｂが水素である、請求項１または２記載の化合物またはその製薬上許容される塩。
【請求項１０】
Ｘが−ＣＨ（ＣＨ２Ｆ）−または−ＣＨ（ＣＨＦ２）−である、請求項１または２記載の化合物またはその製薬上許容される塩。
【請求項１１】
Ｒ２ａおよびＲ２ｂの一方がハロゲンまたはアルキルオキシであり、他方が水素である請求項１０記載の化合物またはその製薬上許容される塩。
【請求項１２】
Ｒ１がハロアルキルであり、Ｘが−ＣＨ２−であり、Ｒ２ａおよびＲ２ｂが共に水素であり、環Ｂが
【化８】
2016501827.tif 000145
（式中、ＲＢ１はハロゲンまたはシアノであり、
ＲＢ２は置換若しくは非置換のアルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、置換若しくは非置換のアミノまたは置換若しくは非置換のシクロアルキルであり、
ＲＢ３はハロゲンであり、
ＲＢ４は置換若しくは非置換のアルキルまたは置換若しくは非置換のアルキルオキシであり、
ＲＢ５は水素または置換若しくは非置換のアミノである。）
である、請求項１または２記載の化合物またはその製薬上許容される塩。
【請求項１３】
ＲＢ２が置換若しくは非置換のアルキルであり、ＲＢ４が置換若しくは非置換のアルキルオキシである、請求項１２記載の化合物またはその製薬上許容される塩。
【請求項１４】
環Ｂが
【化９】
2016501827.tif 000146
（式中、ＲＢ６はハロゲンまたはシアノであり、
ＲＢ７は水素、置換若しくは非置換のアルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、置換若しくは非置換のアミノまたは置換若しくは非置換のシクロアルキルであり、
ＲＢ４は置換若しくは非置換のアルキルまたは置換若しくは非置換のアルキルオキシであり、
ＲＢ５は水素または置換若しくは非置換のアミノであり、
ＲＢ８およびＲＢ９は各々独立して水素または置換若しくは非置換のアルキルである。）
である、請求項１〜１１のいずれかに記載の化合物またはその製薬上許容される塩。
【請求項１５】
環Ｂが
【化１０】
2016501827.tif 000147
（式中、ＲＢ６はハロゲンまたはシアノであり、
ＲＢ７はアルキル、ハロアルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノまたはシクロアルキルであり、
ＲＢ４はアルキル、ハロアルキル、アルキルオキシまたはハロアルキルオキシであり、
ＲＢ５は水素またはアミノである。）
である、請求項１〜１１のいずれかに記載の化合物またはその製薬上許容される塩。
【請求項１６】
Ｘが−Ｃ（Ｒ３ａ）（Ｒ３ｂ）−Ｃ（Ｒ３ｃ）（Ｒ３ｄ）−または−Ｃ（Ｒ３ａ）＝Ｃ（Ｒ３ｃ）−であり、Ｌが−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−、−ＮＨ−または単結合であり、環Ａが置換若しくは非置換の芳香族炭素環、または置換若しくは非置換の芳香族複素環である、請求項１、２、３、７、１４または１５記載の化合物またはその製薬上許容される塩。
【請求項１７】
Ｘが−Ｃ（Ｒ３ａ）（Ｒ３ｂ）−Ｃ（Ｒ３ｃ）（Ｒ３ｄ）−または−Ｃ（Ｒ３ａ）＝Ｃ（Ｒ３ｃ）−であり、Ｌが−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−であり、環Ａが置換若しくは非置換のベンゼン、または置換若しくは非置換のピリジンである、請求項１、２、３、１４、１５または１６に記載の化合物またはその製薬上許容される塩。
【請求項１８】
環Ａが
【化１１】
2016501827.tif 000148
（式中、Ｒ４は水素またはハロゲンである）
である、請求項１〜１７のいずれかに記載の化合物またはその製薬上許容される塩。
【請求項１９】
請求項１〜１８のいずれかに記載の化合物またはその製薬上許容される塩を含有する医薬組成物。
【請求項２０】
請求項１〜１８のいずれかに記載の化合物またはその製薬上許容される塩を含有するＢＡＣＥ１阻害活性を有する医薬組成物。
【請求項２１】
請求項１〜１８のいずれかに記載の化合物またはその製薬上許容される塩を投与することを特徴とする、ＢＡＣＥ１活性を阻害する方法。
【請求項２２】
ＢＡＣＥ１活性を阻害する方法に使用する請求項１〜１８ののいずれかに記載の化合物またはその製薬上許容される塩。
【請求項２３】
ＢＡＣＥ１活性を阻害するための医薬を製造するための、請求項１〜１８のいずれかに記載の化合物またはその製薬上許容される塩の使用。
【請求項２４】
請求項１〜１８ののいずれかに記載の化合物またはその製薬上許容される塩を投与することを特徴とする、アミロイドβタンパク質の産生、分泌または沈着により誘発される疾患の治療または予防方法。
【請求項２５】
アミロイドβタンパク質の産生、分泌または沈着により誘発される疾患の治療または予防のための医薬を製造するための、請求項１〜１８のいずれかに記載の化合物またはその製薬上許容される塩の使用。
【請求項２６】
アミロイドβタンパク質の産生、分泌または沈着により誘発される疾患の治療または予防のために使用する請求項１〜１８ののいずれかに記載の化合物またはその製薬上許容される塩。
【請求項２７】
請求項１〜１８ののいずれかに記載の化合物またはその製薬上許容される塩を投与することを特徴とする、アルツハイマー型認知症の治療または予防方法。
【請求項２８】
アルツハイマー型認知症の治療または予防のための医薬を製造するための、請求項１〜１８ののいずれかに記載の化合物またはその製薬上許容される塩の使用。
【請求項２９】
アルツハイマー型認知症の治療または予防のために使用する、請求項１〜１８ののいずれかに記載の化合物またはその製薬上許容される塩。
【請求項３０】
アミロイドβタンパク質の産生、分泌または沈着により誘発される疾患の治療または予防のための請求項１９または２０記載の医薬組成物。
【請求項３１】
アルツハイマー型認知症の治療または予防のための請求項１９または２０記載の医薬組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、アミロイドβ産生抑制作用を有し、アミロイドβタンパク質の産生、分泌および／または沈着により誘発される疾患の治療または予防剤として有用な化合物に関する。
【背景技術】
【０００２】
アルツハイマー症患者の脳内には、アミロイドβタンパク質と呼ばれる約４０個のアミノ酸からなるペプチドが神経細胞外に蓄積した不溶性の斑点（老人斑）が広範に認められる。この老人斑が神経細胞を死滅させることによりアルツハイマー症が発症すると考えられており、アルツハイマー症治療剤としてアミロイドβタンパク質の分解促進剤、アミロイドβワクチン等が研究されている。
【０００３】
セクレターゼはアミロイド前駆体タンパク質（ＡＰＰ）と呼ばれるタンパク質を細胞内で切断しアミロイドβタンパク質を生成させる酵素である。アミロイドβタンパク質のN末端の生成をつかさどる酵素はβセクレターゼ（beta-site  APP-cleaving  enzyme  1、ＢＡＣＥ１）と呼ばれている。この酵素を阻害することによりアミロイドβタンパク質生成が抑制され、アルツハイマー症治療または予防剤になり得ると考えられる。
【０００４】
特許文献１〜４４および非特許文献１〜３には本発明と構造が類似した化合物が記載されている。これらの文献には、アルツハイマー症、アルツハイマー関連症状または糖尿病の治療剤として有用である旨が記載されているが、実質的に開示された化合物は、いずれも本発明化合物とは異なる構造を有するものである。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００５】
【特許文献１】国際公開第２００７／０４９５３２号
【特許文献２】国際公開第２００８／１３３２７３号
【特許文献３】国際公開第２００８／１３３２７４号
【特許文献４】国際公開第２００９／１５１０９８号
【特許文献５】国際公開第２０１０／０４７３７２号
【特許文献６】国際公開第２０１０／１１３８４８号
【特許文献７】国際公開第２０１１／０７１０５７号
【特許文献８】国際公開第２０１１／０５８７６３号
【特許文献９】国際公開第２０１１／０７０７８１号
【特許文献１０】国際公開第２０１１／０７７７２６号
【特許文献１１】国際公開第２０１１／０７１１３５号
【特許文献１２】国際公開第２０１１／０７１１０９号
【特許文献１３】国際公開第２０１２／０５７２４７号
【特許文献１４】国際公開第２０１２／０５７２４８号
【特許文献１５】国際公開第２０１２／１４７７６２号
【特許文献１６】国際公開第２０１２／１４７７６３号
【特許文献１７】日本特許公開２０１２／２５０９３３号
【特許文献１８】国際公開第２０１１／００９９４３号
【特許文献１９】国際公開第２０１１／０２０８０６号
【特許文献２０】国際公開第２０１１／０７００２９号
【特許文献２１】国際公開第２０１１／０６９９３４号
【特許文献２２】国際公開第２０１１／１３８２９３号
【特許文献２３】国際公開第２００７／０５８５８３号
【特許文献２４】国際公開第２０１１／１５４４３１号
【特許文献２５】国際公開第２０１２／１１０４５９号
【特許文献２６】国際公開第２０１２／１０７３７１号
【特許文献２７】国際公開第２０１２／０９５５２１号
【特許文献２８】国際公開第２０１２／００６９５３号
【特許文献２９】国際公開第２０１１／００９８９８号
【特許文献３０】米国特許公開第２０１２／０２５８９６２号
【特許文献３１】国際公開第２０１２／１６８１６４号
【特許文献３２】国際公開第２０１２／１６８１７５号
【特許文献３３】国際公開第２０１３／０４１４９９号
【特許文献３４】国際公開第２０１３／０２７１８８号
【特許文献３５】国際公開第２０１２／０９５４６３号
【特許文献３６】国際公開第２０１２／０９５４６９号
【特許文献３７】国際公開第２０１２／０９５４５１号
【特許文献３８】国際公開第２０１１／０５７９７３号
【特許文献３９】国際公開第２０１１／０２０８０６号
【特許文献４０】国際公開第２００９／１０３６２６号
【特許文献４１】国際公開第２０１１／１５４４３１号
【特許文献４２】国際公開第２０１３／０８３５５７号
【特許文献４３】国際公開第２０１３／１１０６２２号
【特許文献４４】国際公開第２０１３／１４２６１３号
【非特許文献】
【０００６】
【非特許文献１】ジャーナル・オブ・メディシナル・ケミストリー（Journal of Medicinal Chemistry）２０１３年、５６巻、１０号、３９８０〜３９９５頁
【非特許文献２】オーガニック・アンド・バイオモレキュラー・ケミストリー（Organic & Biomolecular Chemistry）２０１２年、１０巻、６７５８〜６７６６頁
【非特許文献３】バイオオーガニック・アンド・メディシナル・ケミストリー・レターズ（Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters）２０１３年、２３巻、１４号、４２３９〜４２４３頁
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００７】
本発明は、アミロイドβタンパク質の産生抑制効果、特にＢＡＣＥ１阻害作用を有し、アミロイドβタンパク質の産生、分泌または沈着により誘発される疾患の治療薬として有用な化合物を提供する。
【課題を解決するための手段】
【０００８】
本発明は、例えば、以下に示す発明を提供する。
【０００９】
（１）式（Ｉ）：
【化１】
2016501827.tif 000003
（式中、
Ｘは−Ｃ（Ｒ３ａ）（Ｒ３ｂ）−、−Ｃ（Ｒ３ａ）（Ｒ３ｂ）−Ｃ（Ｒ３ｃ）（Ｒ３ｄ）−または−Ｃ（Ｒ３ａ）＝Ｃ（Ｒ３ｃ）−であり、
(i）Ｘが−Ｃ（Ｒ３ａ）（Ｒ３ｂ）−であるとき、Ｌは−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−であり、
(ii）Ｘが−Ｃ（Ｒ３ａ）（Ｒ３ｂ）−Ｃ（Ｒ３ｃ）（Ｒ３ｄ）−または−Ｃ（Ｒ３ａ）＝Ｃ（Ｒ３ｃ）−であるとき、Ｌは−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−、−Ｌ１−ＮＨ−Ｌ２−または単結合であり、
Ｌ１およびＬ２は各々独立して単結合、置換若しくは非置換のアルキレン、置換若しくは非置換のアルケニレンまたは置換若しくは非置換のアルキニレンであり、
環Ａは置換若しくは非置換の芳香族炭素環、置換若しくは非置換の非芳香族炭素環、置換若しくは非置換の芳香族複素環または置換若しくは非置換の非芳香族複素環であり、
環Ｂは置換若しくは非置換の芳香族炭素環、置換若しくは非置換の非芳香族炭素環、置換若しくは非置換の芳香族複素環または置換若しくは非置換の非芳香族複素環であり、
Ｒ１は置換若しくは非置換のアルキル、置換若しくは非置換のアルケニル、置換若しくは非置換のアルキニルまたは置換若しくは非置換のシクロアルキルであり、
Ｒ２aおよびＲ２ｂは各々独立して水素、ハロゲン、ヒドロキシ、置換若しくは非置換のアルキル、置換若しくは非置換のアルケニル、置換若しくは非置換のアルキルオキシ、シアノまたは置換若しくは非置換のシクロアルキルであり、
好ましくは、水素、ハロゲン、置換若しくは非置換のアルキルまたは置換若しくは非置換のアルキルオキシであり、
Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ、Ｒ３ｃおよびＲ３ｄは各々独立して水素、ハロゲン、ヒドロキシ、置換若しくは非置換のアルキル、置換若しくは非置換のアルケニル、シアノまたは置換若しくは非置換のシクロアルキルであり、
好ましくは、水素、ハロゲンまたは置換若しくは非置換のアルキルであり、
隣接する炭素原子に結合するＲ２ａおよびＲ３ａが、それらが結合している炭素原子と一緒になって
【化２】
2016501827.tif 000004
を形成してもよく、
Ｒ３ａおよびＲ３ｂが、それらが結合している炭素原子と一緒になって
【化３】
2016501827.tif 000005
を形成してもよく、
Ｒ１およびＲ２ａが、それらが結合している炭素原子と一緒になって
【化４】
2016501827.tif 000006
を形成してもよく、
Ｒ１およびＲ２ａが、それらが結合している炭素原子と一緒になって上記（ｖｉｉ）を形成する場合、Ｒ３ａおよびＲ３ｂが、それらが結合している炭素原子と一緒になって
【化５】
2016501827.tif 000007
を形成してもよく、
Ｒ５はハロゲンまたは置換若しくは非置換のアルキルであり、
Ｒ６は置換若しくは非置換のアルキルであり、
Ｒ７はハロゲンまたは置換若しくは非置換のアルキルであり、
Ｒ８ａおよびＲ８ｂは各々独立して水素または置換若しくは非置換のアルキルであり、
ｎは０〜２の整数であり、
ｍは１または２の整数であり、
ｐは０〜２の整数であり、
ｑは１または２の整数である。
ただし、以下の化合物を除く。
［１］Ｘが−ＣＨ２−であり、Ｒ２ａおよびＲ２ｂの少なくとも一方がハロゲン、アルキルまたは置換若しくは非置換のアルキルオキシである化合物、
［２］Ｘが−Ｃ（Ｒ３ａ）（Ｒ３ｂ）−であり、Ｒ１がアルキルであり、Ｒ２ａおよびＲ２ｂが共にフッ素である化合物、
［３］Ｘが−ＣＨ２−であり、Ｒ１がアルキルであり、Ｒ２ａおよびＲ２ｂが共に水素である化合物、
［４］Ｘが−Ｃ（Ｒ３ａ）（Ｒ３ｂ）−であり、Ｒ１が置換若しくは非置換のアルキルであり、隣接する炭素原子に結合するＲ２ａおよびＲ３ａが、それらが結合している炭素原子と一緒になって上記（ｉｖ）を形成してもよい化合物、および
［５］以下の化合物：
【化６】
2016501827.tif 000008
）
で示される化合物またはその製薬上許容される塩。
【００１０】
（１−１）式（Ｉ）：
【化７】
2016501827.tif 000009
（式中、
Ｘは−Ｃ（Ｒ３ａ）（Ｒ３ｂ）−、−Ｃ（Ｒ３ａ）（Ｒ３ｂ）−Ｃ（Ｒ３ｃ）（Ｒ３ｄ）−または−Ｃ（Ｒ３ａ）＝Ｃ（Ｒ３ｃ）−であり、
（ｉ）Ｘが−Ｃ（Ｒ３ａ）（Ｒ３ｂ）−であるとき、Ｌは−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−であり、環Ａは置換若しくは非置換の芳香族炭素環であり、
（ｉｉ）Ｘが−Ｃ（Ｒ３ａ）（Ｒ３ｂ）−Ｃ（Ｒ３ｃ）（Ｒ３ｄ）−または−Ｃ（Ｒ３ａ）＝Ｃ（Ｒ３ｃ）−であるとき、Ｌは−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−、−Ｌ１−ＮＨ−Ｌ２−または単結合であり、
Ｌ１およびＬ２は各々独立して単結合、置換若しくは非置換のアルキレン、置換若しくは非置換のアルケニレンまたは置換若しくは非置換のアルキニレンであり、
環Ａは置換若しくは非置換の芳香族炭素環、置換若しくは非置換の非芳香族炭素環、置換若しくは非置換の芳香族複素環または置換若しくは非置換の非芳香族複素環であり、
環Ｂは置換若しくは非置換の芳香族炭素環、置換若しくは非置換の非芳香族炭素環、置換若しくは非置換の芳香族複素環または置換若しくは非置換の非芳香族複素環であり、
Ｒ１は置換若しくは非置換のアルキル、置換若しくは非置換のアルケニル、置換若しくは非置換のアルキニルまたは置換若しくは非置換のシクロアルキルであり、
Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ、Ｒ３ｃおよびＲ３ｄは各々独立して水素、ハロゲン、ヒドロキシ、置換若しくは非置換のアルキル、置換若しくは非置換のアルケニル、シアノまたは置換若しくは非置換のシクロアルキルであり、
隣接する炭素原子に結合するＲ２ａおよびＲ３ａが、それらが結合している炭素原子と一緒になって
【化８】
2016501827.tif 000010
（式中、Ｒ５はハロゲンまたは置換若しくは非置換のアルキルであり、ｎは０〜２の整数であり、ｍは１または２の整数である）
を形成してもよい。
ただし、以下の化合物を除く。
（ａ）Ｒ１がアルキルであり、Ｘが−Ｃ（Ｒ３ａ）（Ｒ３ｂ）−であり、Ｒ２ａおよびＲ２ｂが共にフッ素である化合物、
（ｂ）Ｒ１がアルキルであり、Ｘが−Ｃ（Ｒ３ａ）（Ｒ３ｂ）−であり、Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、Ｒ３ａおよびＲ３ｂが全て水素である化合物、および
（ｃ）以下の化合物：
【化９】
2016501827.tif 000011
）
で示される化合物またはその製薬上許容される塩。
【００１１】
（１−２）式（Ｉ）：
【化１０】
2016501827.tif 000012
（式中、Ｘは−Ｃ（Ｒ３ａ）（Ｒ３ｂ）−、−Ｃ（Ｒ３ａ）（Ｒ３ｂ）−Ｃ（Ｒ３ｃ）（Ｒ３ｄ）−または−Ｃ（Ｒ３ａ）＝Ｃ（Ｒ３ｃ）−であり、
（ｉ）Ｘが−Ｃ（Ｒ３ａ）（Ｒ３ｂ）−であるとき、Ｌは−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−であり、環Ａは置換若しくは非置換の芳香族炭素環であり、
（ｉｉ）Ｘが−Ｃ（Ｒ３ａ）（Ｒ３ｂ）−Ｃ（Ｒ３ｃ）（Ｒ３ｄ）−または−Ｃ（Ｒ３ａ）＝Ｃ（Ｒ３ｃ）−であるとき、Ｌは−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−、−Ｌ１−ＮＨ−Ｌ２−または単結合であり、
Ｌ１およびＬ２が各々独立して単結合、置換若しくは非置換のアルキレン、置換若しくは非置換のアルケニレンまたは置換若しくは非置換のアルキニレンであり、
環Ａは置換若しくは非置換の芳香族炭素環、置換若しくは非置換の非芳香族炭素環、置換若しくは非置換の芳香族複素環または置換若しくは非置換の非芳香族複素環であり、
環Ｂは置換若しくは非置換の芳香族炭素環、置換若しくは非置換の非芳香族炭素環、置換若しくは非置換の芳香族複素環または置換若しくは非置換の非芳香族複素環であり、
Ｒ１は置換若しくは非置換のアルキル、置換若しくは非置換のアルケニル、置換若しくは非置換のアルキニルまたは置換若しくは非置換のシクロアルキルであり、
Ｒ２ａおよびＲ２ｂは各々独立して水素、ハロゲン、ヒドロキシ、置換若しくは非置換のアルキル、置換若しくは非置換のアルケニル、置換若しくは非置換のアルキルオキシ、シアノまたは置換若しくは非置換のシクロアルキルであり、
Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ、Ｒ３ｃおよびＲ３ｄは各々独立して水素、ハロゲン、ヒドロキシ、置換若しくは非置換のアルキル、置換若しくは非置換のアルケニル、シアノまたは置換若しくは非置換のシクロアルキルであり、
隣接する炭素原子に結合するＲ２ａおよびＲ３ａが、それらが結合している炭素原子と一緒になって
【化１１】
2016501827.tif 000013
を形成してもよく、
Ｒ３ａおよびＲ３ｂが、それらが結合している炭素原子と一緒になって
【化１２】
2016501827.tif 000014
を形成してもよく、
Ｒ５はハロゲンまたは置換若しくは非置換のアルキルであり、
Ｒ６は置換若しくは非置換のアルキルであり、
Ｒ８ａおよびＲ８ｂは各々独立して水素または置換若しくは非置換のアルキルであり、
ｎは０〜２の整数であり、
ｍは１または２の整数であり、
ただし、以下の化合物を除く。
［１］Ｘが−ＣＨ２−であり、Ｒ２ａおよびＲ２ｂの少なくとも一方がハロゲン、アルキルまたは置換若しくは非置換のアルキルオキシである化合物、
［２］Ｘが−Ｃ（Ｒ３ａ）（Ｒ３ｂ）−であり、Ｒ１がアルキルであり、Ｒ２ａおよびＲ２ｂが共にフッ素である化合物、
［３］Ｘが−ＣＨ２−であり、Ｒ１がアルキルであり、Ｒ２ａおよびＲ２ｂが共に水素である化合物、
［４］Ｘが−Ｃ（Ｒ３ａ）（Ｒ３ｂ）−であり、Ｒ１が置換若しくは非置換のアルキルであり、
隣接する炭素原子に結合するＲ２ａおよびＲ３ａが、それらが結合している炭素原子と一緒になって上記（ｉｖ）を形成してもよい化合物、および
［５］以下の化合物：
【化１３】
2016501827.tif 000015
）
で示される化合物またはその製薬上許容される塩。
（１−３）各記号が項目（１）と同義であり、ただし、以下の化合物を除く、項目（１）記載の化合物またはその製薬上許容される塩。
［１］Ｘが−ＣＨ２−であり、Ｒ２ａおよびＲ２ｂの少なくとも一方がハロゲン、アルキルまたは置換若しくは非置換のアルキルオキシである化合物、
［２］Ｘが−Ｃ（Ｒ３ａ）（Ｒ３ｂ）−であり、Ｒ１がアルキルであり、Ｒ２ａおよびＲ２ｂが共にフッ素である化合物、
［３］Ｘが−ＣＨ２−であり、Ｒ１がアルキルであり、Ｒ２ａおよびＲ２ｂが共に水素である化合物、
［４］Ｘが−Ｃ（Ｒ３ａ）（Ｒ３ｂ）−であり、Ｒ１が置換若しくは非置換のアルキルであり、隣接する炭素原子に結合するＲ２ａおよびＲ３ａが、それらが結合している炭素原子と一緒になって上記（ｉｖ）を形成してもよい化合物、および
［５］以下の化合物：
【化１４】
2016501827.tif 000016
［６］Ｘが−Ｃ（ＣＦ３）（Ｈ）−であり、Ｒ２ａおよびＲ２ｂが共に水素である化合物。
（１−４）各記号が項目（１−２）と同義であり、ただし、以下の化合物を除く、項目（１−２）記載の化合物またはその製薬上許容される塩。
［１］Ｘが−ＣＨ２−であり、Ｒ２ａおよびＲ２ｂの少なくとも一方がハロゲン、アルキルまたは置換若しくは非置換のアルキルオキシである化合物、
［２］Ｘが−Ｃ（Ｒ３ａ）（Ｒ３ｂ）−であり、Ｒ１がアルキルであり、Ｒ２ａおよびＲ２ｂが共にフッ素である化合物、
［３］Ｘが−ＣＨ２−であり、Ｒ１がアルキルであり、Ｒ２ａおよびＲ２ｂが共に水素である化合物、
［４］Ｘが−Ｃ（Ｒ３ａ）（Ｒ３ｂ）−であり、Ｒ１が置換若しくは非置換のアルキルであり、隣接する炭素原子に結合するＲ２ａおよびＲ３ａが、それらが結合している炭素原子と一緒になって上記（ｉｖ）を形成してもよい化合物、および
［５］以下の化合物：
【化１５】
2016501827.tif 000017
［６］Ｘが−Ｃ（ＣＦ３）（Ｈ）−であり、Ｒ２ａおよびＲ２ｂが共に水素である化合物。
（１−５）各記号が項目（１）と同義であり、ただし、以下の化合物を除く、項目（１）記載の化合物またはその製薬上許容される塩。
［１］Ｘが−ＣＨ２−であり、Ｒ２ａおよびＲ２ｂの少なくとも一方がハロゲン、アルキルまたは置換若しくは非置換のアルキルオキシである化合物、
［２］Ｘが−Ｃ（Ｒ３ａ）（Ｒ３ｂ）−であり、Ｒ１がアルキルであり、Ｒ２ａおよびＲ２ｂが共にフッ素である化合物、
［３］Ｘが−ＣＨ２−であり、Ｒ１がアルキルであり、Ｒ２ａおよびＲ２ｂが共に水素である化合物、
［４］Ｘが−Ｃ（Ｒ３ａ）（Ｒ３ｂ）−であり、Ｒ１が置換若しくは非置換のアルキルであり、隣接する炭素原子に結合するＲ２ａおよびＲ３ａが、それらが結合している炭素原子と一緒になって上記（ｉｖ）を形成してもよい化合物、および
［５］以下の化合物：
【化１６】
2016501827.tif 000018
［６’］Ｘが−Ｃ（ＣＦ３）（Ｈ）−である化合物。
（１−６）各記号が項目（１−２）と同義であり、ただし、以下の化合物を除く、項目（１−２）記載の化合物またはその製薬上許容される塩。
［１］Ｘが−ＣＨ２−であり、Ｒ２ａおよびＲ２ｂの少なくとも一方がハロゲン、アルキルまたは置換若しくは非置換のアルキルオキシである化合物、
［２］Ｘが−Ｃ（Ｒ３ａ）（Ｒ３ｂ）−であり、Ｒ１がアルキルであり、Ｒ２ａおよびＲ２ｂが共にフッ素である化合物、
［３］Ｘが−ＣＨ２−であり、Ｒ１がアルキルであり、Ｒ２ａおよびＲ２ｂが共に水素である化合物、
［４］Ｘが−Ｃ（Ｒ３ａ）（Ｒ３ｂ）−であり、Ｒ１が置換若しくは非置換のアルキルであり、隣接する炭素原子に結合するＲ２ａおよびＲ３ａが、それらが結合している炭素原子と一緒になって上記（ｉｖ）を形成してもよい化合物、
［５］以下の化合物：
【化１７】
2016501827.tif 000019
および
［６’］Ｘが−Ｃ（ＣＦ３）（Ｈ）−である化合物。
（２）Ｒ１がアルキル、ハロアルキル、アルケニル、ハロアルケニル、アルキニル、ハロアルキニルまたはシクロアルキルである、項目（１）、（１−１）〜（１−６）記載の化合物またはその製薬上許容される塩。
（３）Ｒ１がアルキニルである、項目（１）、（１−１）〜（１−６）記載の化合物またはその製薬上許容される塩。
（４）Ｘが−Ｃ（Ｒ３ａ）（Ｒ３ｂ）−Ｃ（Ｒ３ｃ）（Ｒ３ｄ）−である、項目（１）、（１−１）〜（１−６）、（２）および（３）のいずれかに記載の化合物またはその製薬上許容される塩。
（５）Ｘが−Ｃ（Ｒ３ａ）（Ｒ３ｂ）−であり、Ｒ３ａおよびＲ３ｂがともにアルキルである、項目（１）、（１−１）〜（１−６）、（２）および（３）のいずれかに記載の化合物またはその製薬上許容される塩。
（６）Ｘが−Ｃ（Ｒ３ａ）（Ｒ３ｂ）−であり、隣接する炭素原子に結合するＲ２ａおよびＲ３ａが、それらが結合している炭素原子と一緒になって
【化１８】
2016501827.tif 000020
を形成する、項目（１）、（１−１）〜（１−６）、（２）および（３）いずれかに記載の化合物、またはその製薬上許容される塩。
（７）Ｒ１がハロアルキルであり、Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ、Ｒ３ｃおよびＲ３ｄの少なくとも１個がハロゲン、ヒドロキシ、置換若しくは非置換のアルキル、置換若しくは非置換のアルケニル、シアノまたは置換若しくは非置換のシクロアルキルである、好ましくは、Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ、Ｒ３ｃおよびＲ３ｄの少なくとも１個がハロゲンまたは置換若しくは非置換のアルキルである、項目（１）、（１−１）〜（１−６）記載の化合物またはその製薬上許容される塩。
（８）Ｒ１がハロアルキルであり、Ｘは−ＣＨ（Ｒ３ｂ）−であり、Ｒ３ｂがハロゲン、ヒドロキシ、置換若しくは非置換のアルキル、置換若しくは非置換のアルケニル、シアノまたは置換若しくは非置換のシクロアルキルである、好ましくはＲ３ｂがハロゲンまたは置換若しくは非置換のアルキルである、項目（１）、（１−１）〜（１−６）または（２）記載の化合物またはその製薬上許容される塩。
（９）Ｘが−ＣＨ（Ｒ３ｂ）−であり、Ｒ３ｂがハロゲン、ヒドロキシ、置換若しくは非置換のアルキル、置換若しくは非置換のアルケニル、シアノ、または置換若しくは非置換のシクロアルキルである、好ましくはＲ３ｂがハロゲンまたは置換若しくは非置換のアルキルであり、Ｒ２ａおよびＲ２ｂが水素である項目（１）、（１−１）〜（１−６）または（２）記載の化合物またはその製薬上許容される塩。
（１０）Ｘが−ＣＨ（ＣＨ２Ｆ）−または−ＣＨ（ＣＨＦ２）−である項目（１）、（１−１）〜（１−６）または（２）記載の化合物またはその製薬上許容される塩。
（１１）Ｒ２ａおよびＲ２ｂの一方がハロゲンまたはアルキルオキシであり、他方が水素である項目（１０）記載の化合物またはその製薬上許容される塩。
（１２）Ｒ１がハロアルキルであり、Ｘが−ＣＨ２−であり、Ｒ２ａおよびＲ２ｂが共に水素であり、環Ｂが
【化１９】
2016501827.tif 000021
（式中、ＲＢ１はハロゲンまたはシアノであり、
ＲＢ２は置換若しくは非置換のアルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、置換若しくは非置換のアミノまたは置換若しくは非置換のシクロアルキルであり、
ＲＢ３はハロゲンであり、
ＲＢ４は置換若しくは非置換のアルキルまたは置換若しくは非置換のアルキルオキシであり、
ＲＢ５は水素若しくは置換若しくは非置換のアミノである。）
である、項目（１）記載の化合物またはその製薬上許容される塩。
（１３）ＲＢ２が置換若しくは非置換のアルキルであり、ＲＢ４が置換若しくは非置換のアルキルオキシである、項目（１２）記載の化合物またはその製薬上許容される塩。
（１４）環Ｂが
【化２０】
2016501827.tif 000022
（式中、ＲＢ６はハロゲンまたはシアノであり、
ＲＢ７は水素、置換若しくは非置換のアルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、置換若しくは非置換のアミノまたは置換若しくは非置換のシクロアルキルであり、
ＲＢ４は置換若しくは非置換のアルキルまたは置換若しくは非置換のアルキルオキシであり、
ＲＢ５は水素または置換若しくは非置換のアミノであり、
ＲＢ８およびＲＢ９は各々独立して水素または置換若しくは非置換のアルキルである。）
である、項目（１）、（１−１）〜（１−６）および（２）〜（１１）のいずれかに記載の化合物またはその製薬上許容される塩。
（１５）環Ｂが
【化２１】
2016501827.tif 000023
（式中、ＲＢ６はハロゲンまたはシアノであり、
ＲＢ７はアルキル、ハロアルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノまたはシクロアルキルであり、
ＲＢ４はアルキル、ハロアルキル、アルキルオキシまたはハロアルキルオキシであり、
ＲＢ５は水素またはアミノである。）
である、項目（１）、（１−１）〜（１−６）および（２）〜（１１）のいずれかに記載の化合物またはその製薬上許容される塩。
（１６）Ｘが−Ｃ（Ｒ３ａ）（Ｒ３ｂ）−Ｃ（Ｒ３ｃ）（Ｒ３ｄ）−または−Ｃ（Ｒ３ａ）＝Ｃ（Ｒ３ｃ）−であり、Ｌが−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−、−ＮＨ−または単結合であり、環Ａが置換若しくは非置換の芳香族炭素環、または置換若しくは非置換の芳香族複素環である、項目（１）、（１−１）〜（１−６）、（２）、（３）、（７）、（１４）または（１５）記載の化合物またはその製薬上許容される塩。
（１７）Ｘが−Ｃ（Ｒ３ａ）（Ｒ３ｂ）−Ｃ（Ｒ３ｃ）（Ｒ３ｄ）−または−Ｃ（Ｒ３ａ）＝Ｃ（Ｒ３ｃ）−であり、Ｌが−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−であり、環Ａが置換若しくは非置換のベンゼン、または置換若しくは非置換のピリジンである、項目（１）、（１−１）〜（１−６）、（２）、（３）、（１４）、（１５）または（１６）に記載の化合物またはその製薬上許容される塩。
（１８）環Ａが
【化２２】
2016501827.tif 000024
（式中、Ｒ４は水素またはハロゲンである）
である、項目（１）、（１−１）〜（１−６）および（２）〜（１７）のいずれかに記載の化合物またはその製薬上許容される塩。
（１９）項目（１）、（１−１）〜（１−６）および（２）〜（１８）のいずれかに記載の化合物またはその製薬上許容される塩を含有する医薬組成物。
（２０）項目（１）、（１−１）〜（１−６）および（２）〜（１８）のいずれかに記載の化合物またはその製薬上許容される塩を含有するＢＡＣＥ１阻害活性を有する医薬組成物。
【００１２】
（２１）項目（１）、（１−１）〜（１−６）および（２）〜（１８）のいずれかに記載の化合物またはその製薬上許容される塩を投与することを特徴とする、ＢＡＣＥ１活性を阻害する方法。
（２２）ＢＡＣＥ１活性を阻害する方法に使用する項目（１）、（１−１）〜（１−６）および（２）〜（１８）のいずれかに記載の化合物またはその製薬上許容される塩。
（２３）ＢＡＣＥ１活性を阻害するための医薬を製造するための、項目（１）、（１−１）〜（１−６）および（２）〜（１８）のいずれかに記載の化合物またはその製薬上許容される塩の使用。
（２４）項目（１）、（１−１）〜（１−６）および（２）〜（１８）のいずれかに記載の化合物またはその製薬上許容される塩を投与することを特徴とする、アミロイドβタンパク質の産生、分泌または沈着により誘発される疾患の治療または予防方法。
（２５）アミロイドβタンパク質の産生、分泌または沈着により誘発される疾患の治療または予防のための医薬を製造するための、項目（１）、（１−１）〜（１−６）および（２）〜（１８）のいずれかに記載の化合物またはその製薬上許容される塩の使用。
（２６）アミロイドβタンパク質の産生、分泌または沈着により誘発される疾患の治療または予防のために使用する項目（１）、（１−１）〜（１−６）および（２）〜（１８）のいずれかに記載の化合物またはその製薬上許容される塩。
（２７）項目（１）、（１−１）〜（１−６）および（２）〜（１８）のいずれかに記載の化合物またはその製薬上許容される塩を投与することを特徴とする、アルツハイマー型認知症の治療または予防方法。
（２７’）項目（１）、（１−１）〜（１−６）および（２）〜（１８）のいずれかに記載の化合物またはその製薬上許容される塩を投与することを特徴とする、アルツハイマー症の治療または予防方法。
（２８）アルツハイマー型認知症の治療または予防のための医薬を製造するための、項目（１）、（１−１）〜（１−６）および（２）〜（１８）のいずれかに記載の化合物またはその製薬上許容される塩の使用。
（２８’）アルツハイマー症の治療または予防のための医薬を製造するための、項目（１）、（１−１）〜（１−６）および（２）〜（１８）のいずれかに記載の化合物またはその製薬上許容される塩の使用。
（２９）アルツハイマー型認知症の治療または予防のために使用する、項目（１）、（１−１）〜（１−６）および（２）〜（１８）のいずれかに記載の化合物またはその製薬上許容される塩。
（２９’）アルツハイマー症の治療または予防のために使用する、項目（１）、（１−１）〜（１−６）および（２）〜（１８）のいずれかに記載の化合物またはその製薬上許容される塩。
（３０）アミロイドβタンパク質の産生、分泌または沈着により誘発される疾患の治療または予防のための項目（１９）または（２０）記載の医薬組成物。
（３１）アルツハイマー型認知症の治療または予防のための項目（１９）または（２０）記載の医薬組成物。
（３１’）アルツハイマー症の治療または予防のための医薬である項目（１９）または（２０）記載の医薬組成物。
【発明の効果】
【００１３】
本発明化合物は、ＢＡＣＥ１阻害活性を有し、アミロイドβタンパク質の産生、分泌または沈着により誘発される疾患（アルツハイマー型認知症等）の治療剤および／または予防剤として有用である。
【発明を実施するための形態】
【００１４】
以下に本明細書において用いられる各用語の意味を説明する。各用語は特に断りのない限り、単独で用いられる場合も、または他の用語と組み合わせて用いられる場合も、同一の意味で用いられる。
本明細書中、「ハロゲン」とは、フッ素、塩素、臭素、およびヨウ素を包含する。特にフッ素および塩素が好ましい。
【００１５】
本明細書中、「アルキル」とは、炭素数１〜１５、例えば炭素数１〜１０、例えば炭素数１〜６、例えば炭素数１〜４の直鎖又は分枝状のアルキルを包含する。例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ヘキシル、イソヘキシル、ｎ−へプチル、イソヘプチル、ｎ−オクチル、イソオクチル、ｎ−ノニル、ｎ−デシル等が挙げられる。例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチル等が挙げられる。
ひとつの態様として、「アルキル」とはメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｔｅｒｔ−ブチルである。
「アルケニル」とは、任意の位置に１以上の二重結合を有する、炭素数２〜１５、例えば炭素数２〜１０、例えば炭素数２〜６、例えば炭素数２〜４の直鎖又は分枝状のアルケニルを包含する。例えば、ビニル、アリル、プロペニル、イソプロペニル、ブテニル、イソブテニル、プレニル、ブタジエニル、ペンテニル、イソペンテニル、ペンタジエニル、ヘキセニル、イソヘキセニル、ヘキサジエニル、ヘプテニル、オクテニル、ノネニル、デセニル、ウンデセニル、ドデセニル、トリデセニル、テトラデセニル、ペンタデセニル等が挙げられる。例えば、ビニル、アリル、プロペニル、イソプロペニル、ブテニルが挙げられる。
【００１６】
「アルキニル」とは、任意の位置に１以上の三重結合を有する、炭素数２〜１５、例えば炭素数２〜１０、例えば炭素数２〜８、例えば炭素数２〜６、例えば炭素数２〜４の直鎖又は分枝状のアルキニルを包含する。例えば、エチニル、プロピニル、ブチニル、ペンチニル、ヘキシニル、ヘプチニル、オクチニル、ノニニル、デシニル等を包含する。これらはさらに任意の位置に二重結合を有していてもよい。例えば、エチニル、プロピニル、ブチニル、ペンチニルが挙げられる。
【００１７】
「アルキレン」とは、炭素数１〜１５、例えば炭素数１〜１０、例えば炭素数１〜６、例えば炭素数１〜４の直鎖又は分枝状の２価の炭素鎖を包含する。例えば、メチレン、ジメチレン、トリメチレン、テトラメチレン、ペンタメチレン、ヘキサメチレン等が挙げられる。
「アルキレンジオキシ」のアルキレン部分は上記「アルキレン」と同様である。具体的にはメチレンジオキシおよびジメチレンジオキシ等である。
「アルケニレン」とは、任意の位置に１以上の二重結合を有する、炭素数２〜１５、例えば炭素数２〜１０、例えば炭素数２〜６、例えば炭素数２〜４の直鎖又は分枝状の２価の炭化水素基を包含する。例えば、ビニレン、プロペニレン、ブテニレン、ブタジエニレン、メチルプロペニレン、ペンテニレン、ヘキセニレン等が挙げられる。
【００１８】
「アルキニレン」とは、任意の位置に１以上の三重結合を有する、炭素数２〜１５、例えば炭素数２〜１０、例えば炭素数２〜６、例えば炭素数２〜４の直鎖又は分枝状の２価の炭素鎖を包含する。これらはさらに任意の位置に二重結合を有していてもよい。例えば、エチニレン、プロピニレン、ブチニレン、ペンチニレン、ヘキシニレン等が挙げられる。
【００１９】
「芳香族炭素環式基」とは、単環または２環以上の、環状芳香族炭化水素基を包含する。環状芳香族炭化水素基例えば、炭素数６〜１４の環状芳香族炭化水素基であり、具体的にはフェニル、ナフチル、アントリル、フェナントリル等が挙げられる。
「芳香族炭素環式基」の好ましい態様として、フェニルが挙げられる。
【００２０】
「非芳香族炭素環式基」とは、単環または２環以上の、環状飽和炭化水素基または環状非芳香族不飽和炭化水素基を包含する。２環以上の非芳香族炭素環式基は、単環非芳香族炭素環または２環以上の非芳香族炭素環が、上記「芳香族炭素環式基」における環に縮合したものも包含する。
さらに、「非芳香族炭素環式基」は、以下のように架橋している基、またはスピロ環を形成する基も包含する。
【化２３】
2016501827.tif 000025
単環の非芳香族炭素環式基は、炭素数３〜１６の基を包含し、例えば炭素数３〜１２、例えば炭素数４〜８である。例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル、シクロノニル、シクロデシル、シクロプロペニル、シクロブテニル、シクロペンテニル、シクロヘキセニル、シクロヘプテニル、シクロヘキサジエニル等が挙げられる。
２環以上の非芳香族炭素環式基は炭素数６〜１４の基を包含し、例えば、インダニル、インデニル、アセナフチル、テトラヒドロナフチル、フルオレニル等が挙げられる。
【００２１】
「シクロアルキル」とは炭素数３〜１０、例えば、炭素数３〜８、例えば、炭素数４〜８の炭素環式基であり、例えばシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル、シクロノニルおよびシクロデシル等を包含する。
「シクロアルカン」とは炭素数３〜１０、例えば、炭素数３〜８、例えば、炭素数４〜８の炭素環である。例えばシクロプロパン、シクロブタン、シクロペンタン、シクロヘキサン、シクロヘプタン、シクロオクタン、シクロノナンおよびシクロデカン等を包含する。
「シクロアルキルアルキル」および「シクロアルキルアミノ」のシクロアルキル部分も上記「シクロアルカン」と同様である。
【００２２】
「芳香族複素環式基」とは、Ｏ、ＳおよびＮから独立して選択される１以上のヘテロ原子を有する、単環または２環以上の、芳香族環式基を包含する。
２環以上の芳香族複素環式基は、単環の芳香族複素環式基または２環以上を包含する非芳香族複素環式基が、上記「芳香族炭素環式基」に縮合したものを包含する。
単環の芳香族複素環式基としては、５〜８員環式基を包含し、例えば５員または６員である。例えば、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、トリアゾリル、トリアジニル、テトラゾリル、フリル、チエニル、イソオキサゾリル、オキサゾリル、オキサジアゾリル、イソチアゾリル、チアゾリル、チアジアゾリル等が挙げられる。
２環の芳香族複素環式基としては、例えば、９〜１０員環式基を包含し、具体的にはインドリニル、イソインドリニル、インダゾリニル、インドリジニル、キノリニル、イソキノリニル、シンノリニル、フタラジニル、キナゾリニル、ナフチリジニル、キノキサリニル、プリニル、プテリジニル、ベンズイミダゾリル、ベンズイソオキサゾリル、ベンズオキサゾリル、ベンズオキサジアゾリル、ベンズイソチアゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾチアジアゾリル、ベンゾフリル、イソベンゾフリル、ベンゾチエニル、ベンゾトリアゾリル、イミダゾピリジル、トリアゾロピリジル、イミダゾチアゾリル、ピラジノピリダジニル、オキサゾロピリジル、チアゾロピリジル等が挙げられる。
３環以上の芳香族複素環式基としては、例えば１３〜１４員環式基を包含し、具体的にはカルバゾリル、アクリジニル、キサンテニル、フェノチアジニル、フェノキサチイニル、フェノキサジニル、ジベンゾフリル等が挙げられる。
【００２３】
「非芳香族複素環式基」とは、Ｏ、ＳおよびＮから独立して選択される１以上のヘテロ原子を有する、単環または２環以上の、非芳香族環式基を包含する。
２環以上の非芳香族複素環式基は、単環の非芳香族複素環式基または２環以上の非芳香族複素環式基が、上記「芳香族炭素環式基」、「非芳香族炭素環式基」および／または「芳香族複素環式基」の環に縮合したものも包含する。
さらに、「非芳香族複素環式基」は、以下のように架橋している基、またはスピロ環を形成する基も包含する。
【化２４】
2016501827.tif 000026
単環の非芳香族複素環式基は、３〜８員環を包含し、例えば、４員、５員または６員環である。例えば、ジオキサニル、チイラニル、オキシラニル、オキセタニル、オキサチオラニル、アゼチジニル、チアニル、チアゾリジニル、ピロリジニル、ピロリニル、イミダゾリジニル、イミダゾリニル、ピラゾリジニル、ピラゾリニル、ピペリジル、ピペラジニル、モルホリニル、モルホリノ、チオモルホリニル、チオモルホリノ、ジヒドロピリジル、テトラヒドロピリジル、テトラヒドロフリル、テトラヒドロピラニル、ジヒドロチアゾリル、テトラヒドロチアゾリル、テトラヒドロイソチアゾリル、ジヒドロオキサジニル、ヘキサヒドロアゼピニル、テトラヒドロジアゼピニル、テトラヒドロピリダジニル、ヘキサヒドロピリミジニル、ジオキソラニル、ジオキサジニル、アジリジニル、ジオキソリニル、オキセパニル、チオラニル、チイニル、チアジニル等が挙げられる。
２環以上の非芳香族複素環式基としては、例えば、９〜１４員環式基であり、具体的にはインドリニル、イソインドリニル、クロマニル、イソクロマニル等が挙げられる。
【００２４】
「ヒドロキシアルキル」とは、上記「アルキル」の１以上の炭素原子に結合している水素原子が１以上のヒドロキシ基と置き換わった基を包含する。例えば、ヒドロキシメチル、１−ヒドロキシエチル、２−ヒドロキシエチル、１−ヒドロキシプロピル、２−ヒドロキシプロピル、１，２−ヒドロキシエチル等が挙げられる。
１つの態様として、「ヒドロキシアルキル」はヒドロキシメチルである。
【００２５】
「アルキルオキシ」とは、上記「アルキル」が酸素原子に置換した基を包含する。例えば、メチルオキシ、エチルオキシ、ｎ−プロピルオキシ、イソプロピルオキシ、ｎ−ブチルオキシ、ｔｅｒｔ−ブチルオキシ、イソブチルオキシ、ｓｅｃ−ブチルオキシ、ペンチルオキシ、イソペンチルオキシ、へキシルオキシ等が挙げられる。
１つの態様として、「アルキルオキシ」はメチルオキシ、エチルオキシ、ｎ−プロピルオキシ、イソプロピルオキシまたはｔｅｒｔ−ブチルオキシである。
【００２６】
「アルケニルオキシ」とは、上記「アルケニル」が酸素原子に置換した基を包含する。
例えば、ビニルオキシ、アリルオキシ、１−プロペニルオキシ、２−ブテニルオキシ、２−ペンテニルオキシ、２−ヘキセニルオキシ、２−ヘプテニルオキシ、２−オクテニルオキシ等が挙げられる。
【００２７】
「アルキニルオキシ」とは、上記「アルキニル」が酸素原子に結合した基を包含する。
例えば、エチニルオキシ、１−プロピニルオキシ、２−プロピニルオキシ、２−ブチニルオキシ、２−ペンチニルオキシ、２−ヘキシニルオキシ、２−ヘプチニルオキシ、２−オクチニルオキシ等が挙げられる。
【００２８】
「ハロアルキル」とは、上記「アルキル」の１以上の炭素原子に結合している１以上の水素原子が１以上の上記「ハロゲン」に置換した基を包含する。例えば、モノフルオロメチル、モノフルオロエチル、モノフルオロプロピル、ジフルオロメチル、２，２，３，３，３−ペンタフルオロプロピル、モノクロロメチル、トリフルオロメチル、トリクロロメチル、２，２，２−トリフルオロエチル、２，２，２−トリクロロエチル、２，２−ジフルオロエチル、１，１−ジフルオロエチル、２，２，２−トリフルオロエチル、１，２−ジブロモエチル、１，１，１−トリフルオロプロパン−２−イル等が挙げられる。例えばモノフルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチルおよび２，２−ジフルオロエチルである。例えば、モノフルオロメチルおよびジフルオロメチル等が挙げられる。
「ハロアルケニル」とは、上記「アルケニル」の１以上の炭素原子に結合している１以上の水素原子が、１以上の上記「ハロゲン」に置換した基を包含する。例えば、モノフルオロビニル、モノフルオロアリル、モノフルオロプロペニル、ジフルオロビニル、ジフルオロアリル、ジフルオロプロペニル等が挙げられる。
「ハロアルキニル」とは、上記「アルキニル」に結合した１以上の炭素原子に結合している１以上の水素原子が１以上の上記「ハロゲン」に置換した基を包含する。例えば、フルオロエチニル、モノフルオロプロピニル、ジフルオロプロピニル、モノフルオロブチニル、クロロエチニル、モノクロロプロピニル、モノクロロブチニル、ジクロロプロピニル等が挙げられる。
【００２９】
「ハロアルキルオキシ」とは、上記「ハロアルキル」が酸素原子に結合した基を包含する。例えば、モノフルオロメチルオキシ、モノフルオロエチルオキシ、ジフルオロメチルオキシ、１，１−ジフルオロエチルオキシ、２，２−ジフルオロエチルオキシ、トリフルオロメチルオキシ、トリクロロメチルオキシ、２，２，２−トリフルオロエチルオキシ、トリクロロエチルオキシ等が挙げられる。
１つの態様として、「ハロアルキルオキシ」は、ジフルオロメチルオキシ、２，２，２−ジフルオロエチルオキシ、トリフルオロメチルオキシ、２，２，２−トリフルオロエチルオキシ、トリクロロメチルオキシが挙げられる。
「シアノアルキルオキシ」とは、上記「アルキルオキシ」にシアノ基が置換した基を包含する。例えば、シアノメチルオキシ、シアノエチルオキシ等が挙げられる。
【００３０】
「アルキルオキシアルキル」とは、上記「アルキルオキシ」が上記「アルキル」に結合した基を包含する。例えば、メチルオキシメチル、メチルオキシエチル、エチルオキシメチル等が挙げられる。
【００３１】
「アルキルオキシアルキルオキシ」とは、上記「アルキルオキシ」が上記「アルキルオキシ」に置換した基を包含する。例えば、メチルオキシメチルオキシ、メチルオキシエチルオキシ、エチルオキシメチルオキシ、エチルオキシエチルオキシ等が挙げられる。
【００３２】
「アルキルカルボニル」とは、上記「アルキル」がカルボニル基に置換した基を包含する。例えば、メチルカルボニル、エチルカルボニル、ｎ−プロピルカルボニル、イソプロピルカルボニル、ｔｅｒｔ−ブチルカルボニル、イソブチルカルボニル、ｓｅｃ−ブチルカルボニル、ペンチルカルボニル、イソペンチルカルボニル、へキシルカルボニル等が挙げられる。例えばメチルカルボニル、エチルカルボニル、ｎ−プロピルカルボニルが挙げられる。
【００３３】
「アルケニルカルボニル」とは、上記「アルケニル」がカルボニル基に置換した基を包含する。例えば、エチレニルカルボニル、プロペニルカルボニル、ブテニルカルボニル等が挙げられる。
【００３４】
「アルキニルカルボニル」とは、上記「アルキニル」がカルボニル基に置換した基を包含する。例えば、エチニルカルボニル、プロピニルカルボニル、ブチニルカルボニル等が挙げられる。
【００３５】
「モノアルキルアミノ」とは、アミノ基の窒素原子と結合している水素原子１個が上記「アルキル」と置き換わった基を包含する。例えば、メチルアミノ、エチルアミノ、イソプロピルアミノ等が挙げられる。
１つの態様として「モノアルキルアミノ」はメチルアミノまたはエチルアミノである。
【００３６】
「ジアルキルアミノ」とは、アミノ基の窒素原子と結合している水素原子２個が上記「アルキル」２個と置き換わった基を包含する。２個のアルキル基は、同一でも異なっていてもよい。例えば、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルアミノ、Ｎ−メチル−Ｎ−エチルアミノ、Ｎ−イソプロピル−Ｎ−エチルアミノ等が挙げられる。
１つの態様として、「ジアルキルアミノ」はジメチルアミノまたはジエチルアミノである。
【００３７】
「アルキルスルホニル」とは、上記「アルキル」がスルホニル基に置換した基を包含する。例えば、メチルスルホニル、エチルスルホニル、プロピルスルホニル、イソプロピルスルホニル、ｔｅｒｔ−ブチルスルホニル、イソブチルスルホニル、ｓｅｃ−ブチルスルホニル等が挙げられる。
１つの態様として、「アルキルスルホニル」はメチルスルホニルまたはエチルスルホニルである。
【００３８】
「アルケニルスルホニル」とは、上記「アルケニル」がスルホニル基に置換した基を包含する。例えば、エチレニルスルホニル、プロペニルスルホニル、ブテニルスルホニル等が挙げられる。
【００３９】
「アルキニルスルホニル」とは、上記「アルキニル」がスルホニル基に置換した基を包含する。例えば、エチニルスルホニル、プロピニルスルホニル、ブチニルスルホニル等が挙げられる。
【００４０】
「モノアルキルカルボニルアミノ」とは、アミノ基の窒素原子と結合している水素原子１個が上記「アルキルカルボニル」と置き換わった基を包含する。例えば、メチルカルボニルアミノ、エチルカルボニルアミノ、プロピルカルボニルアミノ、イソプロピルカルボニルアミノ、ｔｅｒｔ−ブチルカルボニルアミノ、イソブチルカルボニルアミノ、ｓｅｃ−ブチルカルボニルアミノ等が挙げられる。
１つの態様として、「モノアルキルカルボニルアミノ」は、メチルカルボニルアミノまたはエチルカルボニルアミノが挙げられる。
【００４１】
「ジアルキルカルボニルアミノ」とは、アミノ基の窒素原子と結合している水素原子２個が２個の上記「アルキルカルボニル」と置き換わった基を包含する。２個のアルキルカルボニル基は、同一でも異なっていてもよい。例えば、ジメチルカルボニルアミノ、ジエチルカルボニルアミノ、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルカルボニルアミノ等が挙げられる。
１つの態様として「ジアルキルカルボニルアミノ」はジメチルカルボニルアミノまたはジエチルカルボニルアミノである。
【００４２】
「モノアルキルスルホニルアミノ」とは、アミノ基の窒素原子と結合している水素原子１個が上記「アルキルスルホニル」と置き換わった基を包含する。例えば、メチルスルホニルアミノ、エチルスルホニルアミノ、プロピルスルホニルアミノ、イソプロピルスルホニルアミノ、ｔｅｒｔ−ブチルスルホニルアミノ、イソブチルスルホニルアミノ、ｓｅｃ−ブチルスルホニルアミノ等が挙げられる。
１つの態様として、「モノアルキルスルホニルアミノ」は、メチルスルホニルアミノまたはエチルスルホニルアミノである。
【００４３】
「ジアルキルスルホニルアミノ」とは、２個の上記「アルキルスルホニル」がアミノ基の窒素原子と結合している水素原子２個と置き換わった基を包含する。２個のアルキルスルホニル基は、同一でも異なっていてもよい。例えば、ジメチルスルホニルアミノ、ジエチルスルホニルアミノ、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルスルホニルアミノ等が挙げられる。
１つの態様として、「ジアルキルスルホニルアミノ」はジメチルスルホニルアミノ、ジエチルスルホニルアミノである。
【００４４】
「アルキルイミノ」とは、イミノ基の窒素原子と結合している水素原子が上記「アルキル」と置き換わった基を包含する。例えば、メチルイミノ、エチルイミノ、ｎ−プロピルイミノ、イソプロピルイミノ等が挙げられる。
【００４５】
「アルケニルイミノ」とは、イミノ基の窒素原子と結合している水素原子が上記「アルケニル」と置き換わった基を包含する。例えば、エチレニルイミノ、プロペニルイミノ等が挙げられる。
【００４６】
「アルキニルイミノ」とは、イミノ基の窒素原子と結合している水素原子が上記「アルキニル」と置き換わった基を包含する。例えば、エチニルイミノ、プロピニルイミノ等が挙げられる。
【００４７】
「アルキルカルボニルイミノ」とは、イミノ基の窒素原子と結合している水素原子が上記「アルキルカルボニル」と置き換わった基を包含する。例えば、メチルカルボニルイミノ、エチルカルボニルイミノ、ｎ−プロピルカルボニルイミノ、イソプロピルカルボニルイミノ等が挙げられる。
【００４８】
「アルケニルカルボニルイミノ」とは、イミノ基の窒素原子と結合している水素原子が上記「アルケニルカルボニル」と置き換わった基を包含する。例えば、エチレニルカルボニルイミノ、プロペニルカルボニルイミノ等が挙げられる。
【００４９】
「アルキニルカルボニルイミノ」とは、イミノ基の窒素原子と結合している水素原子が上記「アルキニルカルボニル」と置き換わった基を包含する。例えば、エチニルカルボニルイミノ、プロピニルカルボニルイミノ等が挙げられる。
【００５０】
「アルキルオキシイミノ」とは、イミノ基の窒素原子と結合している水素原子が上記「アルキルオキシ」と置き換わった基を包含する。例えば、メチルオキシイミノ、エチルオキシイミノ、ｎ−プロピルオキシイミノ、イソプロピルオキシイミノ等が挙げられる。
【００５１】
「アルケニルオキシイミノ」とは、イミノ基の窒素原子と結合している水素原子が上記「アルケニルオキシ」と置き換わった基を包含する。例えば、エチレニルオキシイミノ、プロペニルオキシイミノ等が挙げられる。
【００５２】
「アルキニルオキシイミノ」とは、イミノ基の窒素原子と結合している水素原子が上記「アルキニルオキシ」と置き換わった基を包含する。例えば、エチニルオキシイミノ、プロピニルオキシイミノ等が挙げられる。
【００５３】
「アルキルカルボニルオキシ」とは、上記「アルキルカルボニル」が酸素原子に置換した基を包含する。例えば、メチルカルボニルオキシ、エチルカルボニルオキシ、プロピルカルボニルオキシ、イソプロピルカルボニルオキシ、ｔｅｒｔ−ブチルカルボニルオキシ、イソブチルカルボニルオキシ、ｓｅｃ−ブチルカルボニルオキシ等が挙げられる。
１つの態様として、「アルキルカルボニルオキシ」は、メチルカルボニルオキシまたはエチルカルボニルオキシである。
【００５４】
「アルケニルカルボニルオキシ」とは、上記「アルケニルカルボニル」が酸素原子に置換した基を包含する。例えば、エチレニルカルボニルオキシ、プロペニルカルボニルオキシ等が挙げられる。
【００５５】
「アルキニルカルボニルオキシ」とは、上記「アルキニルカルボニル」が酸素原子に置換した基を包含する。例えば、エチニルカルボニルオキシ、プロピニルカルボニルオキシ等が挙げられる。
【００５６】
「アルキルオキシカルボニル」とは、上記「アルキルオキシ」がカルボニル基に置換した基を包含する。例えば、メチルオキシカルボニル、エチルオキシカルボニル、プロピルオキシカルボニル、イソプロピルオキシカルボニル、ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル、イソブチルオキシカルボニル、ｓｅｃ−ブチルオキシカルボニル、ペンチルオキシカルボニル、イソペンチルオキシカルボニル、へキシルオキシカルボニル等が挙げられる。
１つの態様として、「アルキルオキシカルボニル」は、メチルオキシカルボニル、エチルオキシカルボニルまたはプロピルオキシカルボニルである。
【００５７】
「アルケニルオキシカルボニル」とは、上記「アルケニルオキシ」がカルボニル基に置換した基を包含する。例えば、エチレニルオキシカルボニル、プロペニルオキシカルボニル、ブテニルオキシカルボニル等が挙げられる。
【００５８】
「アルキニルオキシカルボニル」とは、上記「アルキニルオキシ」がカルボニル基に置換した基を包含する。例えば、エチニルオキシカルボニル、プロピニルオキシカルボニル、ブチニルオキシカルボニル等が挙げられる。
【００５９】
「アルキルスルファニル」とは、スルファニル基の硫黄原子と結合している水素原子が上記「アルキル」と置き換わった基を包含する。例えば、メチルスルファニル、エチルスルファニル、ｎ−プロピルスルファニル、イソプロピルスルファニル、ｔｅｒｔ−ブチルスルファニル、イソブチルスルファニル等が挙げられる。
「シアノアルキルスルファニル」とは、上記「アルキルスルファニル」にシアノ基が置換した基を包含する。例えば、シアノメチルスルファニル、シアノエチルスルファニル、シアノプロピルスルファニル等が挙げられる。
【００６０】
「アルケニルスルファニル」とは、スルファニル基の硫黄原子と結合している水素原子が上記「アルケニル」と置き換わった基を包含する。例えば、エチレニルスルファニル、プロペニルスルファニル、ブテニルスルファニル等が挙げられる。
【００６１】
「アルキニルスルファニル」とは、スルファニル基の硫黄原子と結合している水素原子が上記「アルキニル」と置き換わった基を包含する。例えば、エチニルスルファニル、プロピニルスルファニル、ブチニルスルファニル等が挙げられる。
【００６２】
「アルキルスルフィニル」とは、上記「アルキル」がスルフィニル基に置換した基を包含する。例えば、メチルスルフィニル、エチルスルフィニル、ｎ−プロピルスルフィニル、イソプロピルスルフィニル等が挙げられる。
【００６３】
「アルケニルスルフィニル」とは、上記「アルケニル」がスルフィニル基に置換した基を包含する。例えば、エチレニルスルフィニル、プロペニルスルフィニル、ブテニルスルフィニル等が挙げられる。
【００６４】
「アルキニルスルフィニル」とは、上記「アルキニル」がスルフィニル基に置換した基を包含する。例えば、エチニルスルフィニル、プロピニルスルフィニル、ブチニルスルフィニル等が挙げられる。
【００６５】
「モノアルキルカルバモイル」とは、カルバモイル基の窒素原子と結合している水素原子１個が上記「アルキル」と置き換わった基を包含する。例えば、メチルカルバモイル、エチルカルバモイル、ｎ−プロピルカルバモイル、イソプロピルカルバモイル等が挙げられる。
【００６６】
「ジアルキルカルバモイル」とは、カルバモイル基の窒素原子と結合している水素原子２個が２個の上記「アルキル」と置き換わった基を包含する。２個のアルキル基は、同一でも異なっていてもよい。例えば、ジメチルカルバモイル、ジエチルカルバモイル、Ｎ−メチル―Ｎ−エチルカルバモイル等が挙げられる。
【００６７】
「モノアルキルスルファモイル」とは、スルファモイル基の窒素原子と結合している水素原子１個が上記「アルキル」と置き換わった基を包含する。例えば、メチルスルファモイル、エチルスルファモイル、ｎ−プロピルスルファモイル、イソプロピルスルファモイル等が挙げられる。
【００６８】
「ジアルキルスルファモイル」とは、スルファモイル基の窒素原子と結合している水素原子２個が２個の上記「アルキル」と置き換わった基を包含する。２個のアルキル基は、同一でも異なっていてもよい。例えば、ジメチルスルファモイル、ジエチルスルファモイル、Ｎ−メチル−Ｎ−エチルスルファモイル等が挙げられる。
【００６９】
「トリアルキルシリル」とは、３個の上記「アルキル」がケイ素原子に置換している基を包含する。３個のアルキルは同一でも異なっていてもよい。例えば、トリメチルシリル、トリエチルシリル、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル等が挙げられる。
【００７０】
「アルキリデン」とは、同一の炭素原子から２個の水素原子を除去することによりアルカンから生成する２価の基を包含する。例えばメチリデン、エチリデン、プロピリデン、イソプロピリデン、ブチリデン、ペンチリデンおよびヘキシリデン等である。
【００７１】
「アルケニルカルボニルアミノ」、「アルキルオキシアルケニルオキシ」、「アルケニルスルファニル」、「アルケニルアミノ」のアルケニル部分は上記「アルケニル」と同様である。
「アルキニルカルボニルアミノ」、「アルキルオキシアルキニルオキシ」、「アルキニルスルファニル」および「アルキニルアミノ」のアルキニル部分は上記「アルキニル」と同様である。
「ヒドロキシアルキルオキシ」、「モノアルキルカルボニルアミノ」、「ジアルキルカルボニルアミノ」、「モノアルキルアミノ」、「ジアルキルアミノ」、「アミノアルキル」、「アルキルオキシアルケニルオキシ」、「アルキルオキシアルキニルオキシ」、「アルキルカルボニル」、「モノアルキルカルバモイル」、「ジアルキルカルバモイル」、「ヒドロキシアルキルカルバモイル」、「アルキルオキシアミノ」、「アルキルスルファニル」、「モノアルキルスルホニルアミノ」、「ジアルキルスルホニルアミノ」、「アルキルスルホニルアルキルアミノ」、「アルキルスルホニルイミノ」、「アルキルスルフィニルアミノ」、「アルキルスルフィニルアルキルアミノ」、「アルキルスルフィニルイミノ」、「モノアルキルスルファモイル」、「ジアルキルスルファモイル」、「芳香族炭素環アルキル」、「非芳香族炭素環アルキル」、「芳香族複素環アルキル」、および「非芳香族複素環アルキル」、「芳香族炭素環アルキルオキシ」、「非芳香族炭素環アルキルオキシ」、「芳香族複素環アルキルオキシ」、および「非芳香族複素環アルキルオキシ」、「芳香族炭素環アルキルオキシカルボニル」、「非芳香族炭素環アルキルオキシカルボニル」、「芳香族複素環アルキルオキシカルボニル」、および「非芳香族複素環アルキルオキシカルボニル」、「芳香族炭素環アルキルオキシアルキル」、「非芳香族炭素環アルキルオキシアルキル」、「芳香族複素環アルキルオキシアルキル」、および「非芳香族複素環アルキルオキシアルキル」、「芳香族炭素環アルキルアミノ」、「非芳香族炭素環アルキルアミノ」、「芳香族複素環アルキルアミノ」、および「非芳香族複素環アルキルアミノ」、「芳香族炭素環アルキルカルバモイル」、「非芳香族炭素環アルキルカルバモイル」「芳香族複素環アルキルカルバモイル」および「非芳香族複素環アルキルカルバモイル」、「シクロアルキルアルキル」のアルキル部分も、上記「アルキル」と同様である。
【００７２】
「芳香族炭素環アルキル」とは、１以上の上記「芳香族炭素環式基」で置換されているアルキルを包含する。例えば、ベンジル、フェネチル、フェニルプロピル、ベンズヒドリル、トリチル、ナフチルメチル、および以下に示される基
【化２５】
2016501827.tif 000027
等が挙げられる。
１つの態様として、「芳香族炭素環アルキル」は、ベンジル、フェネチル、ベンズヒドリルである。
【００７３】
「非芳香族炭素環アルキル」とは、１以上の上記「非芳香族炭素環式基」で置換されているアルキルを包含する。また、「非芳香族炭素環アルキル」は、アルキル部分が１以上の上記「芳香族炭素環式基」で置換されている「非芳香族炭素環アルキル」も包含する。例えば、シクロプロピルメチル、シクロブチルメチル、シクロペンチルメチル、シクロへキシルメチル、および以下に示される基
【化２６】
2016501827.tif 000028
等が挙げられる。
【００７４】
「芳香族複素環アルキル」とは、１以上の上記「芳香族複素環式基」で置換されているアルキルを包含する。また、「芳香族複素環アルキル」は、アルキル部分が１以上の上記「芳香族炭素環式基」および／または「非芳香族炭素環式基」で置換されている「芳香族複素環アルキル」も包含する。例えば、ピリジルメチル、フラニルメチル、イミダゾリルメチル、インドリルメチル、ベンゾチオフェニルメチル、オキサゾリルメチル、イソキサゾリルメチル、チアゾリルメチル、イソチアゾリルメチル、ピラゾリルメチル、イソピラゾリルメチル、ピロリジニルメチル、ベンズオキサゾリルメチル、および以下に示される基
【化２７】
2016501827.tif 000029
等が挙げられる。
【００７５】
「非芳香族複素環アルキル」とは、１以上の上記「非芳香族複素環式基」で置換されているアルキルを包含する。また、「非芳香族複素環アルキル」は、アルキル部分が１以上の上記「芳香族炭素環式基」、「非芳香族炭素環式基」および／または「芳香族複素環式基」で置換されている「非芳香族複素環アルキル」も包含する。例えば、テトラヒドロピラニルメチル、モルホリニルメチル、モリホリニルエチル、ピペリジニルメチル、ピペラジニルメチル、および以下に示される基
【化２８】
2016501827.tif 000030
等が挙げられる。
【００７６】
「芳香族炭素環アルキルオキシ」とは、１以上の上記「芳香族炭素環式基」で置換されているアルキルオキシを包含する。例えば、ベンジルオキシ、フェネチルオキシ、フェニルプロピルオキシ、ベンズヒドリルオキシ、トリチルオキシ、ナフチルメチルオキシ、および以下に示される基
【化２９】
2016501827.tif 000031
等が挙げられる。
【００７７】
「非芳香族炭素環アルキルオキシ」とは、１以上の上記「非芳香族炭素環式基」で置換されているアルキルオキシを包含する。また、「非芳香族炭素環アルキルオキシ」は、アルキル部分が１以上の上記「芳香族炭素環式基」で置換されている「非芳香族炭素環アルキルオキシ」も包含する。例えば、シクロプロピルメチルオキシ、シクロブチルメチルオキシ、シクロペンチルメチルオキシ、シクロへキシルメチルオキシ、および以下に示される基
【化３０】
2016501827.tif 000032
等が挙げられる。
【００７８】
「芳香族複素環アルキルオキシ」とは、１以上の上記「芳香族複素環式基」で置換されているアルキルオキシを包含する。また、「芳香族複素環アルキルオキシ」は、アルキル部分が１以上の上記「芳香族炭素環式基」および／または「非芳香族炭素環式基」で置換されている「芳香族複素環アルキルオキシ」も包含する。例えば、ピリジルメチルオキシ、フラニルメチルオキシ、イミダゾリルメチルオキシ、インドリルメチルオキシ、ベンゾチオフェニルメチルオキシ、オキサゾリルメチルオキシ、イソキサゾリルメチルオキシ、チアゾリルメチルオキシ、イソチアゾリルメチルオキシ、ピラゾリルメチルオキシ、イソピラゾリルメチルオキシ、ピロリジニルメチルオキシ、ベンズオキサゾリルメチルオキシ、および以下に示される基
【化３１】
2016501827.tif 000033
等が挙げられる。
【００７９】
「非芳香族複素環アルキルオキシ」とは、１以上の上記「非芳香族複素環式基」で置換されているアルキルオキシを包含する。また、「非芳香族複素環アルキルオキシ」は、アルキル部分が１以上の上記「芳香族炭素環式基」、「非芳香族炭素環式基」および／または「芳香族複素環式基」で置換されている「非芳香族複素環アルキルオキシ」も包含する。例えば、テトラヒドロピラニルメチルオキシ、モルホリニルメチルオキシ、モルホリニルエチルオキシ、ピペリジニルメチルオキシ、ピペラジニルメチルオキシ、および以下に示される基
【化３２】
2016501827.tif 000034
等が挙げられる。
【００８０】
「芳香族炭素環アルキルオキシカルボニル」とは、１以上の上記「芳香族炭素環式基」で置換されているアルキルオキシカルボニルを包含する。例えば、ベンジルオキシカルボニル、フェネチルオキシカルボニル、フェニルプロピニルオキシカルボニル、ベンズヒドリルオキシカルボニル、トリチルオキシカルボニル、ナフチルメチルオキシカルボニル、および以下に示される基
【化３３】
2016501827.tif 000035
等が挙げられる。
【００８１】
「非芳香族炭素環アルキルオキシカルボニル」とは、１以上の上記「非芳香族炭素環式基」で置換されているアルキルオキシカルボニルを包含する。また、「非芳香族炭素環アルキルオキシカルボニル」は、アルキル部分が１以上の上記「芳香族炭素環式基」で置換されている「非芳香族炭素環アルキルオキシカルボニル」も包含する。例えば、シクロプロピルメチルオキシカルボニル、シクロブチルメチルオキシカルボニル、シクロペンチルメチルオキシカルボニル、シクロへキシルメチルオキシカルボニル、および以下に示される基
【化３４】
2016501827.tif 000036
等が挙げられる。
【００８２】
「芳香族複素環アルキルオキシカルボニル」とは、１以上の上記「芳香族複素環式基」で置換されているアルキルオキシカルボニルを包含する。また、「芳香族複素環アルキルオキシカルボニル」は、アルキル部分が１以上の上記「芳香族炭素環式基」および／または「非芳香族炭素環式基」で置換されている「芳香族複素環アルキルオキシカルボニル」も包含する。例えば、ピリジルメチルオキシカルボニル、フラニルメチルオキシカルボニル、イミダゾリルメチルオキシカルボニル、インドリルメチルオキシカルボニル、ベンゾチオフェニルメチルオキシカルボニル、オキサゾリルメチルオキシカルボニル、イソキサゾリルメチルオキシカルボニル、チアゾリルメチルオキシカルボニル、イソチアゾリルメチルオキシカルボニル、ピラゾリルメチルオキシカルボニル、イソピラゾリルメチルオキシカルボニル、ピロリジニルメチルオキシカルボニル、ベンズオキサゾリルメチルオキシカルボニル、および以下に示される基
【化３５】
2016501827.tif 000037
等が挙げられる。
【００８３】
「非芳香族複素環アルキルオキシカルボニル」とは、１以上の上記「非芳香族複素環式基」で置換されているアルキルオキシカルボニルを包含する。また、「非芳香族複素環アルキルオキシカルボニル」は、アルキル部分が１以上の上記「芳香族炭素環式基」、「非芳香族炭素環式基」および／または「芳香族複素環式基」で置換されている「非芳香族複素環アルキルオキシカルボニル」も包含する。例えば、テトラヒドロピラニルメチルオキシカルボニル、モルホリニルメチルオキシカルボニル、モルホリニルエチルオキシカルボニル、ピペリジニルメチルオキシカルボニル、ピペラジニルメチルオキシカルボニル、および以下に示される基
【化３６】
2016501827.tif 000038
等が挙げられる。
【００８４】
「芳香族炭素環アルキルオキシアルキル」とは、１以上の上記「芳香族炭素環式基」で置換されているアルキルオキシアルキルを包含する。例えば、ベンジルオキシメチル、フェネチルオキシメチル、フェニルプロピニルオキシメチル、ベンズヒドリルオキシメチル、トリチルオキシメチル、ナフチルメチルオキシメチル、および以下に示される基
【化３７】
2016501827.tif 000039
等が挙げられる。
【００８５】
「非芳香族炭素環アルキルオキシアルキル」とは、１以上の上記「非芳香族炭素環式基」で置換されているアルキルオキシアルキルを包含する。また、「非芳香族炭素環アルキルオキシアルキル」は、非芳香族炭素環が結合しているアルキル部分が１以上の上記「芳香族炭素環式基」で置換されている「非芳香族炭素環アルキルオキシアルキル」も包含する。例えば、シクロプロピルメチルオキシメチル、シクロブチルメチルオキシメチル、シクロペンチルメチルオキシメチル、シクロへキシルメチルオキシメチル、および以下に示される基
【化３８】
2016501827.tif 000040
等が挙げられる。
【００８６】
「芳香族複素環アルキルオキシアルキル」とは、１以上の上記「芳香族複素環式基」で置換されているアルキルオキシアルキルを包含する。また、「芳香族複素環アルキルオキシアルキル」は、芳香族複素環が結合しているアルキル部分が１以上の上記「芳香族炭素環式基」および／または「非芳香族炭素環式基」で置換されている「芳香族複素環アルキルオキシアルキル」も包含する。例えば、ピリジルメチルオキシメチル、フラニルメチルオキシメチル、イミダゾリルメチルオキシメチル、インドリルメチルオキシメチル、ベンゾチオフェニルメチルオキシメチル、オキサゾリルメチルオキシメチル、イソキサゾリルメチルオキシメチル、チアゾリルメチルオキシメチル、イソチアゾリルメチルオキシメチル、ピラゾリルメチルオキシメチル、イソピラゾリルメチルオキシメチル、ピロリジニルメチルオキシメチル、ベンズオキサゾリルメチルオキシメチル、および以下に示される基
【化３９】
2016501827.tif 000041
等が挙げられる。
【００８７】
「非芳香族複素環アルキルオキシアルキル」とは、１以上の上記「非芳香族複素環式基」で置換されているアルキルオキシアルキルを包含する。また、「非芳香族複素環アルキルオキシ」は、非芳香族複素環が結合しているアルキル部分が１以上の上記「芳香族炭素環式基」、「非芳香族炭素環式基」および／または「芳香族複素環式基」で置換されている「非芳香族複素環アルキルオキシアルキル」も包含する。例えば、テトラヒドロピラニルメチルオキシメチル、モルホリニルメチルオキシメチル、モルホリニルエチルオキシメチル、ピペリジニルメチルオキシメチル、ピペラジニルメチルオキシメチル、および以下に示される基
【化４０】
2016501827.tif 000042
等が挙げられる。
【００８８】
「芳香族炭素環アルキルアミノ」とは、アミノ基の窒素原子と結合している水素原子１個または２個が、上記「芳香族炭素環アルキル」と置き換わった基を包含する。例えば、ベンジルアミノ、フェネチルアミノ、フェニルプロピルアミノ、ベンズヒドリルアミノ、トリチルアミノ、ナフチルメチルアミノ、ジベンジルアミノ等が挙げられる。
【００８９】
「非芳香族炭素環アルキルアミノ」とは、アミノ基の窒素原子と結合している水素原子１個または２個が、上記「非芳香族炭素環アルキル」と置き換わった基を包含する。例えば、シクロプロピルメチルアミノ、シクロブチルメチルアミノ、シクロペンチルメチルアミノ、シクロへキシルメチルアミノ等が挙げられる。
【００９０】
「芳香族複素環アルキルアミノ」とは、アミノ基の窒素原子と結合している水素原子１個または２個が、上記「芳香族複素環アルキル」と置き換わった基を包含する。例えば、ピリジルメチルアミノ、フラニルメチルアミノ、イミダゾリルメチルアミノ、インドリルメチルアミノ、ベンゾチオフェニルメチルアミノ、オキサゾリルメチルアミノ、イソキサゾリルメチルアミノ、チアゾリルメチルアミノ、イソチアゾリルメチルアミノ、ピラゾリルメチルアミノ、イソピラゾリルメチルアミノ、ピロリジニルメチルアミノ、ベンズオキサゾリルメチルアミノ等が挙げられる。
【００９１】
「非芳香族複素環アルキルアミノ」とは、アミノ基の窒素原子と結合している水素原子１個または２個が、上記「非芳香族複素環アルキル」と置き換わった基を包含する。例えば、テトラヒドロピラニルメチルアミノ、モルホリニルエチルアミノ、ピペリジニルメチルアミノ、ピペラジニルメチルアミノ等が挙げられる。
「芳香族炭素環アルキルカルバモイル」とは、カルバモイル基の窒素原子と結合している水素原子１個または２個が、上記「芳香族炭素環アルキル」と置き換わった基を包含する。例えば、ベンジルカルバモイル、フェネチルカルバモイル、フェニルプロピルカルバモイル、ベンズヒドリルカルバモイル、トリチルカルバモイル、ナフチルメチルカルバモイル、ジベンジルカルバモイル等が挙げられる。
【００９２】
「非芳香族炭素環アルキルカルバモイル」とは、カルバモイル基の窒素原子と結合している水素原子１個または２個が、上記「非芳香族炭素環アルキル」と置き換わった基を包含する。例えば、シクロプロピルメチルカルバモイル、シクロブチルメチルカルバモイル、シクロペンチルメチルカルバモイル、シクロへキシルメチルカルバモイル等が挙げられる。
【００９３】
「芳香族複素環アルキルカルバモイル」とは、カルバモイル基の窒素原子と結合している水素原子１個または２個が、上記「芳香族複素環アルキル」と置き換わった基を包含する。例えば、ピリジルメチルカルバモイル、フラニルメチルカルバモイル、イミダゾリルメチルカルバモイル、インドリルメチルカルバモイル、ベンゾチオフェニルメチルカルバモイル、オキサゾリルメチルカルバモイル、イソキサゾリルメチルカルバモイル、チアゾリルメチルカルバモイル、イソチアゾリルメチルカルバモイル、ピラゾリルメチルカルバモイル、イソピラゾリルメチルカルバモイル、ピロリジニルメチルカルバモイル、ベンズオキサゾリルメチルカルバモイル等が挙げられる。
【００９４】
「非芳香族複素環アルキルカルバモイル」とは、カルバモイル基の窒素原子と結合している水素原子１個または２個が、上記「非芳香族複素環アルキル」と置き換わった基を包含する。例えば、テトラヒドロピラニルメチルカルバモイル、モルホリニルエチルカルバモイル、ピペリジニルメチルカルバモイル、ピペラジニルメチルカルバモイル等が挙げられる。
【００９５】
「芳香族炭素環」、「芳香族炭素環オキシ」、「芳香族炭素環カルボニル」、「芳香族炭素環カルボニルオキシ」、「芳香族炭素環オキシカルボニル」、「芳香族炭素環カルボニルアミノ」、「芳香族炭素環アミノ」、「芳香族炭素環スルファニル」、「芳香族炭素環スルホニル」、「芳香族炭素環スルファモイル」および「芳香族炭素環カルバモイル」の「芳香族炭素環」部分も、上記「芳香族炭素環式基」と同様である。
「芳香族炭素環オキシ」とは、「芳香族炭素環」が酸素原子に置換した基を包含する。例えば、フェニルオキシ、ナフチルオキシ等が挙げられる。
「芳香族炭素環カルボニル」とは、「芳香族炭素環式基」がカルボニル基に置換した基を包含する。例えば、フェニルカルボニル、ナフチルカルボニル等が挙げられる。
「芳香族炭素環カルボニルオキシ」とは、「芳香族炭素環式基」がカルボニルオキシ基に置換した基を包含する。例えば、フェニルカルボニルオキシ、ナフチルカルボニルオキシ等が挙げられる。
「芳香族炭素環オキシカルボニル」とは、上記「芳香族炭素環オキシ」がカルボニル基に置換した基を包含する。例えば、フェニルオキシカルボニル、ナフチルオキシカルボニル等が挙げられる。
「芳香族炭素環カルボニルアミノ」とは、アミノ基の窒素原子と結合している水素１個または２個が、上記「芳香族炭素環カルボニル」と置き換わった基を包含する。例えば、ベンゾイルアミノ、ナフチルカルボニルアミノ等が挙げられる。
「芳香族炭素環アミノ」とは、アミノ基の窒素原子と結合している水素１個または２個が、上記「芳香族炭素環式基」でと置き換わった基を包含する。例えば、フェニルアミノ、ナフチルアミノ等が挙げられる。
「芳香族炭素環スルファニル」とは、スルファニル基の硫黄原子と結合している水素原子が上記「芳香族炭素環式基」と置き換わった基を包含する。例えば、フェニルスルファニル、ナフチルスルファニル等が挙げられる。
「芳香族炭素環スルホニル」とは、上記「芳香族炭素環式基」がスルホニル基に置換した基を包含する。例えば、フェニルスルホニル、ナフチルスルホニル等が挙げられる。
「芳香族炭素環スルファモイル」とは、スルファモイル基の窒素原子と結合している水素原子１個または２個が、上記「芳香族炭素環式基」と置き換わった基を包含する。例えば、フェニルスルファモイル、ナフチルスルファモイル等が挙げられる。
「芳香族炭素環カルバモイル」とは、カルバモイル基の窒素原子と結合している水素原子１個または２個が、上記「芳香族炭素環式基」と置き換わった基を包含する。例えば、フェニルカルバモイル、ナフチルカルバモイル等が挙げられる。
【００９６】
「非芳香族炭素環」、「非芳香族炭素環オキシ」、「非芳香族炭素環カルボニルオキシ」、「非芳香族炭素環カルボニル」、「非芳香族炭素環オキシカルボニル」、「非芳香族炭素環カルボニルアミノ」、「非芳香族炭素環アミノ」、「非芳香族炭素環スルファニル」、「非芳香族炭素環スルホニル」、「非芳香族炭素環スルファモイル」および「非芳香族炭素環カルバモイル」の「非芳香族炭素環」部分も、上記「非芳香族炭素環式基」と同様である。
「非芳香族炭素環オキシ」とは、「非芳香族炭素環式基」が酸素原子に置換した基を包含する。例えば、シクロプロピルオキシ、シクロヘキシルオキシ、シクロへキセニルオキシ等が挙げられる。
「非芳香族炭素環カルボニル」とは、「非芳香族炭素環式基」がカルボニル基に置換した基を包含する。例えば、シクロプロピルカルボニル、シクロヘキシルカルボニル、シクロへキセニルカルボニル等が挙げられる。
「非芳香族炭素環カルボニルオキシ」とは、「非芳香族炭素環式基」がカルボニルオキシ基に置換した基を包含する。例えば、シクロプロピルカルボニルオキシ、シクロヘキシルカルボニルオキシ、シクロへキセニルカルボニルオキシ等が挙げられる。
「非芳香族炭素環オキシカルボニル」とは、上記「非芳香族炭素環オキシ」がカルボニル基に置換した基を包含する。例えば、シクロプロピルオキシカルボニル、シクロヘキシルオキシカルボニル、シクロへキセニルオキシカルボニル等が挙げられる。
「非芳香族炭素環カルボニルアミノ」とは、アミノ基の窒素原子と結合している水素１個または２個が、上記「非芳香族炭素環カルボニル」と置き換わった基を包含する。例えば、シクロプロピルカルボニルアミノ、シクロヘキシルカルボニルアミノ、シクロヘキセニルカルボニルアミノ等が挙げられる。
「非芳香族炭素環アミノ」とは、アミノ基の窒素原子と結合している水素１個または２個が、上記「非芳香族炭素環式基」と置き換わった基を包含する。例えば、シクロプロピルアミノ、シクロヘキシルアミノ、シクロヘキセニルアミノ等が挙げられる。
「非芳香族炭素環スルファニル」とは、スルファニル基の硫黄原子と結合している水素原子が上記「非芳香族炭素環式基」と置き換わった基を包含する。例えば、シクロプロピルスルファニル、シクロヘキシルスルファニル、シクロヘキセニルスルファニル等が挙げられる。
「非芳香族炭素環スルホニル」とは、上記「非芳香族炭素環式基」がスルホニル基に置換した基を包含する。例えば、シクロプロピルスルホニル、シクロヘキシルスルホニル、シクロヘキセニルスルホニル等が挙げられる。
「非芳香族炭素環スルファモイル」とは、スルファモイル基の窒素原子と結合している水素原子１個または２個が、上記「非芳香族炭素環式基」と置き換わった基を包含する。例えば、シクロプロピルスルファモイル、シクロヘキシルスルファモイル、シクロヘキセニルスルファモイル等が挙げられる。
「非芳香族炭素環カルバモイル」とは、カルバモイル基の窒素原子と結合している水素原子１個または２個が、上記「非芳香族炭素環式基」と置き換わった基を包含する。例えば、シクロプロピルカルバモイル、シクロヘキシルカルバモイル、シクロヘキセニルカルバモイル等が挙げられる。
【００９７】
「芳香族複素環オキシ」、「芳香族複素環カルボニル」、「芳香族複素環カルボニルオキシ」、「芳香族複素環オキシカルボニル」、「芳香族複素環カルボニルアミノ」、「芳香族複素環アミノ」、「芳香族複素環スルファニル」、「芳香族複素環スルホニル」、「芳香族複素環スルファモイル」および「芳香族複素環カルバモイル」の「芳香族複素環」部分も、上記「芳香族複素環式基」と同様である。
「芳香族複素環オキシ」とは、上記「芳香族複素環式基」が酸素原子に置換した基を包含する。例えば、ピリジルオキシ、オキサゾリルオキシ等が挙げられる。
「芳香族複素環カルボニル」とは、上記「芳香族複素環式基」がカルボニル基に結合した基を包含する。例えば、ピリジルカルボニル、オキサゾリルカルボニル等が挙げられる。
「芳香族複素環カルボニルオキシ」とは、上記「芳香族複素環式基」がカルボニルオキシ基に置換した基を包含する。例えば、ピリジルカルボニルオキシ、オキサゾリルカルボニルオキシ等が挙げられる。
「芳香族複素環オキシカルボニル」とは、上記「芳香族複素環オキシ」がカルボニル基に置換した基を包含する。例えば、ピリジルオキシカルボニル、オキサゾリルオキシカルボニル等が挙げられる。
「芳香族複素環カルボニルアミノ」とは、アミノ基の窒素原子と結合している水素１個または２個が、上記「芳香族複素環カルボニル」と置き換わった基を包含する。例えば、ピリジルカルボニルアミノ、オキサゾリルカルボニルアミノ等が挙げられる。
「芳香族複素環アミノ」とは、アミノ基の窒素原子と結合している水素原子１個または２個が、上記「芳香族複素環式基」と置き換わった基を包含する。例えば、ピリジルアミノ、オキサゾリルアミノ等が挙げられる。
「芳香族複素環スルファニル」とは、スルファニル基の硫黄原子と結合している水素原子が、上記「芳香族複素環式基」と置き換わった基を包含する。例えば、ピリジルスルファニル、オキサゾリルスルファニル等が挙げられる。
「芳香族複素環スルホニル」とは、上記「芳香族複素環式基」がスルホニル基に置換した基を包含する。例えば、ピリジルスルホニル、オキサゾリルスルホニル等が挙げられる。
「芳香族複素環スルファモイル」とは、スルファモイル基の窒素原子と結合している水素原子１個または２個が、上記「芳香族複素環式基」と置き換わった基を包含する。例えば、ピリジルスルファモイル、オキサゾリルスルファモイル等が挙げられる。
「芳香族複素環カルバモイル」とは、カルバモイル基の窒素原子と結合している水素原子１個または２個が、上記「芳香族複素環式基」と置き換わった基を包含する。例えば、ピリジルカルバモイル、オキサゾリルカルバモイル等が挙げられる。
【００９８】
「非芳香族複素環オキシ」、「非芳香族複素環カルボニル」、「非芳香族複素環カルボニルオキシ」、「非芳香族複素環オキシカルボニル」、「非芳香族複素環カルボニルアミノ」、「非芳香族複素環アミノ」、「非芳香族複素環スルファニル」、「非芳香族複素環スルホニル」、「非芳香族複素環スルファモイル」および「非芳香族複素環カルバモイル」の「非芳香族複素環式基」部分も、上記「非芳香族複素環式基」と同様である。
「非芳香族複素環オキシ」とは、上記「非芳香族複素環式基」が酸素原子に置換した基を包含する。例えば、ピペリジニルオキシ、テトラヒドロフリルオキシ等が挙げられる。
「非芳香族複素環カルボニル」とは、「非芳香族複素環式基」がカルボニル基に結合した基を包含する。例えば、ピペリジニルカルボニル、テトラヒドロフリルカルボニル等が挙げられる。
「非芳香族複素環カルボニルオキシ」とは、上記「非芳香族複素環式基」がカルボニルオキシ基に置換した基を包含する。例えば、ピペリジニルカルボニルオキシ、テトラヒドロフリルカルボニルオキシ等が挙げられる。
「非芳香族複素環オキシカルボニル」とは、上記「非芳香族複素環オキシ」がカルボニル基に置換した基を包含する。例えば、ピペリジニルオキシカルボニル、テトラヒドロフリルオキシカルボニル等が挙げられる。
「非芳香族複素環カルボニルアミノ」とは、上記「非芳香族複素環カルボニル」がアミノ基の窒素原子と結合している水素１個または２個と置き換わった基を包含する。例えば、ピペリジニルカルボニルアミノ、テトラヒドロフリルカルボニルアミノ等が挙げられる。
「非芳香族複素環アミノ」とは、アミノ基の窒素原子と結合している水素原子１個または２個が、上記「非芳香族複素環式基」と置き換わった基を包含する。例えば、ピペリジニルアミノ、テトラヒドロフリルアミノ等が挙げられる。
「非芳香族複素環スルファニル」とは、スルファニル基の硫黄原子と結合している水素原子が、上記「非芳香族複素環」と置き換わった基を包含する。例えば、ピペリジニルスルファニル、テトラヒドロフリルスルファニル等が挙げられる。
「非芳香族複素環スルホニル」とは、上記「非芳香族複素環式基」がスルホニル基に結合した基を包含する。例えば、ピペリジニルスルホニル、テトラヒドロフリルスルホニル等が挙げられる。
「非芳香族複素環スルファモイル」とは、スルファモイル基の窒素原子と結合している水素原子１個または２個が、上記「非芳香族複素環式基」が置き換わった基を包含する。例えば、ピペリジニルスルファモイル、テトラヒドロフリルスルファモイル等が挙げられる。
「非芳香族複素環カルバモイル」とは、カルバモイル基の窒素原子と結合している水素原子１個または２個が、上記「非芳香族複素環式基」と置き換わった基を包含する。例えば、ピペリジニルカルバモイル、テトラヒドロフリルカルバモイル等が挙げられる。
【００９９】
「置換若しくは非置換のアルキル」、「置換若しくは非置換のアルケニル」、「置換若しくは非置換のアルキニル」、「置換若しくは非置換のアルキレン」、「置換若しくは非置換のアルケニレン」、「置換若しくは非置換のアルキニレン」、「置換若しくは非置換のアルキルオキシ」の置換基としては、次の置換基が挙げられる。任意の位置の炭素原子が次の置換基から選択される１以上の基と結合していてもよい。
置換基：ハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシ、アミノ、イミノ、ヒドロキシアミノ、ヒドロキシイミノ、ホルミル、ホルミルオキシ、カルバモイル、スルファモイル、スルファニル、スルフィノ、スルホ、チオホルミル、チオカルボキシ、ジチオカルボキシ、チオカルバモイル、シアノ、ニトロ、ニトロソ、アジド、ヒドラジノ、ウレイド、アミジノ、グアニジノ、トリアルキルシリル、アルキルオキシ、アルケニルオキシ、アルキニルオキシ、ハロアルキルオキシ、アルキルカルボニル、アルケニルカルボニル、アルキニルカルボニル、モノアルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アルキルスルホニル、アルケニルスルホニル、アルキニルスルホニル、モノアルキルカルボニルアミノ、ジアルキルカルボニルアミノ、モノアルキルスルホニルアミノ、ジアルキルスルホニルアミノ、アルキルイミノ、アルケニルイミノ、アルキニルイミノ、アルキルカルボニルイミノ、アルケニルカルボニルイミノ、アルキニルカルボニルイミノ、アルキルオキシイミノ、アルケニルオキシイミノ、アルキニルオキシイミノ、アルキルカルボニルオキシ、アルケニルカルボニルオキシ、アルキニルカルボニルオキシ、アルキルオキシカルボニル、アルケニルオキシカルボニル、アルキニルオキシカルボニル、アルキルスルファニル、アルケニルスルファニル、アルキニルスルファニル、アルキルスルフィニル、アルケニルスルフィニル、アルキニルスルフィニル、モノアルキルカルバモイル、ジアルキルカルバモイル、モノアルキルスルファモイル、ジアルキルスルファモイル、芳香族炭素環式基、非芳香族炭素環式基、芳香族複素環式基、非芳香族複素環式基、芳香族炭素環オキシ、非芳香族炭素環オキシ、芳香族複素環オキシ、非芳香族複素環オキシ、芳香族炭素環カルボニル、非芳香族炭素環カルボニル、芳香族複素環カルボニル、非芳香族複素環カルボニル、芳香族炭素環オキシカルボニル、非芳香族炭素環オキシカルボニル、芳香族複素環オキシカルボニル、非芳香族複素環オキシカルボニル、芳香族炭素環アルキルオキシ、非芳香族炭素環アルキルオキシ、芳香族複素環アルキルオキシ、非芳香族複素環アルキルオキシ、芳香族炭素環アルキルオキシカルボニル、非芳香族炭素環アルキルオキシカルボニル、芳香族複素環アルキルオキシカルボニル、非芳香族複素環アルキルオキシカルボニル、芳香族炭素環アルキルアミノ、非芳香族炭素環アルキルアミノ、芳香族複素環アルキルアミノ、非芳香族複素環アルキルアミノ、芳香族炭素環スルファニル、非芳香族炭素環スルファニル、芳香族複素環スルファニル、非芳香族複素環スルファニル、非芳香族炭素環スルホニル、芳香族炭素環スルホニル、芳香族複素環スルホニル、および非芳香族複素環スルホニル。
【０１００】
「置換若しくは非置換のアルキル」の置換基は、例えば以下の置換基群αから選択される１以上の基である。
置換基群αとは、ハロゲン、ヒドロキシ、アルキルオキシ、ハロアルキルオキシ、ヒドロキシアルキルオキシ、アルキルオキシアルキルオキシ、ホルミル、アルキルカルボニル、アルケニルカルボニル、アルキニルカルボニル、芳香族炭素環カルボニル、非芳香族炭素環カルボニル、芳香族複素環カルボニル、非芳香族複素環カルボニル、アルキルカルボニルオキシ、アルケニルカルボニルオキシ、芳香族炭素環カルボニルオキシ、非芳香族炭素環カルボニルオキシ、芳香族複素環カルボニルオキシ、非芳香族複素環カルボニルオキシ、カルボキシ、アルキルオキシカルボニル、アミノ、モノアルキルカルボニルアミノ、ジアルキルカルボニルアミノ、アルケニルカルボニルアミノ、アルキニルカルボニルアミノ、芳香族炭素環カルボニルアミノ、非芳香族炭素環カルボニルアミノ、芳香族複素環カルボニルアミノ、非芳香族複素環カルボニルアミノ、モノアルキルアミノ、ジアルキルアミノ、イミノ、ヒドロキシイミノ、アルキルオキシアミノ、アルキルスルファニル、カルバモイル、モノアルキルカルバモイル、ジアルキルカルバモイル、ヒドロキシアルキルカルバモイル、スルファモイル、モノアルキルスルファモイル、ジアルキルスルファモイル、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、モノアルキルスルホニルアミノ、ジアルキルスルホニルアミノ、アルキルスルホニルアルキルアミノ、アルキルスルホニルイミノ、アルキルスルフィニルアミノ、アルキルスルフィニルアルキルアミノ、アルキルスルフィニルイミノ、シアノ、ニトロ、芳香族炭素環式基、非芳香族炭素環式基、芳香族複素環式基および非芳香族複素環式基（それぞれの芳香族炭素環、非芳香族炭素環、芳香族複素環および非芳香族複素環はハロゲン、アルキル、ヒドロキシおよびアルキルオキシから選択される１以上の基で置換されていてもよい）からなる群である。
「置換若しくは非置換のアルキル」の置換基は、例えばハロゲン、ヒドロキシ等である。
【０１０１】
「置換若しくは非置換のアルキレン」、「置換若しくは非置換のアルケニレン」、「置換若しくは非置換のアルキニレン」、「置換若しくは非置換のアルキルオキシ」、「置換若しくは非置換のアルケニル」、「置換若しくは非置換のアルキニル」の置換基は、例えば上記置換基群αから選択される１以上の基である。例えば、ハロゲン、ヒドロキシ等である。
【０１０２】
「置換若しくは非置換のアミノ」の置換基としては、アルキル、アルキルカルボニル、アルケニルカルボニル、アルキニルカルボニル、芳香族炭素環カルボニル、非芳香族炭素環カルボニル、芳香族複素環カルボニル、非芳香族複素環カルボニル、ヒドロキシ、アルキルオキシ、アルキルオキシカルボニル、芳香族炭素環式基、非芳香族炭素環式基、芳香族複素環式基および非芳香族複素環式基等から選択される１〜２個の基が挙げられる。例えば、アルキル、アルキルカルボニル等である。
【０１０３】
「置換若しくは非置換の芳香族炭素環」、「置換若しくは非置換の非芳香族炭素環」、「置換若しくは非置換のシクロアルキル」、「置換若しくは非置換の芳香族複素環」および「置換若しくは非置換の非芳香族複素環」の「芳香族炭素環」、「非芳香族炭素環」、「シクロアルキル」、「芳香族複素環」および「非芳香族複素環」の環上の置換基としては、次の置換基が挙げられる。環上の任意の位置の１以上の原子が次の置換基から選択される１以上の基と結合していてもよい。
置換基：ハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシ、アミノ、イミノ、ヒドロキシアミノ、ヒドロキシイミノ、ホルミル、ホルミルオキシ、カルバモイル、スルファモイル、スルファニル、スルフィノ、スルホ、チオホルミル、チオカルボキシ、ジチオカルボキシ、チオカルバモイル、シアノ、ニトロ、ニトロソ、アジド、ヒドラジノ、ウレイド、アミジノ、グアニジノ、トリアルキルシリル、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロアルキル、アルキルオキシ、アルケニルオキシ、アルキニルオキシ、ハロアルキルオキシ、アルキルオキシアルキル、アルキルオキシアルキルオキシ、アルキルカルボニル、アルケニルカルボニル、アルキニルカルボニル、モノアルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アルキルスルホニル、アルケニルスルホニル、アルキニルスルホニル、モノアルキルカルボニルアミノ、ジアルキルカルボニルアミノ、モノアルキルスルホニルアミノ、ジアルキルスルホニルアミノ、アルキルイミノ、アルケニルイミノ、アルキニルイミノ、アルキルカルボニルイミノ、アルケニルカルボニルイミノ、アルキニルカルボニルイミノ、アルキルオキシイミノ、アルケニルオキシイミノ、アルキニルオキシイミノ、アルキルカルボニルオキシ、アルケニルカルボニルオキシ、アルキニルカルボニルオキシ、アルキルオキシカルボニル、アルケニルオキシカルボニル、アルキニルオキシカルボニル、アルキルスルファニル、アルケニルスルファニル、アルキニルスルファニル、アルキルスルフィニル、アルケニルスルフィニル、アルキニルスルフィニル、モノアルキルカルバモイル、ジアルキルカルバモイル、モノアルキルスルファモイル、ジアルキルスルファモイル、芳香族炭素環式基、非芳香族炭素環式基、芳香族複素環式基、非芳香族複素環式基、芳香族炭素環オキシ、非芳香族炭素環オキシ、芳香族複素環オキシ、非芳香族複素環オキシ、芳香族炭素環カルボニル、非芳香族炭素環カルボニル、芳香族複素環カルボニル、非芳香族複素環カルボニル、芳香族炭素環オキシカルボニル、非芳香族炭素環オキシカルボニル、芳香族複素環オキシカルボニル、非芳香族複素環オキシカルボニル、芳香族炭素環アルキル、非芳香族炭素環アルキル、芳香族複素環アルキル、非芳香族複素環アルキル、芳香族炭素環アルキルオキシ、非芳香族炭素環アルキルオキシ、芳香族複素環アルキルオキシ、非芳香族複素環アルキルオキシ、芳香族炭素環アルキルオキシカルボニル、非芳香族炭素環アルキルオキシカルボニル、芳香族複素環アルキルオキシカルボニル、非芳香族複素環アルキルオキシカルボニル、芳香族炭素環アルキルオキシアルキル、非芳香族炭素環アルキルオキシアルキル、芳香族複素環アルキルオキシアルキル、非芳香族複素環アルキルオキシアルキル、芳香族炭素環アルキルアミノ、非芳香族炭素環アルキルアミノ、芳香族複素環アルキルアミノ、非芳香族複素環アルキルアミノ、芳香族炭素環スルファニル、非芳香族炭素環スルファニル、芳香族複素環スルファニル、非芳香族複素環スルファニル、非芳香族炭素環スルホニル、芳香族炭素環スルホニル、芳香族複素環スルホニル、および非芳香族複素環スルホニル。
【０１０４】
また、「置換若しくは非置換の非芳香族炭素環」および「置換若しくは非置換の非芳香族複素環」は「オキソ」で置換されていてもよい。この場合、以下のように炭素原子上の２個の水素原子が置換されている基を包含する。
【化４１】
2016501827.tif 000043
【０１０５】
環Ａおよび環Ｂにおける「置換若しくは非置換の芳香族炭素環」、「置換若しくは非置換の非芳香族炭素環」、「置換若しくは非置換の芳香族複素環」、「置換若しくは非置換の非芳香族複素環」、「置換若しくは非置換のベンゼン」および「置換若しくは非置換のピリジン」の置換基の例としては、
(a) 置換基群αから選択される基（例えば、ハロゲン、ヒドロキシ、アルキルオキシ、ホルミル、アルキルカルボニル、アルケニルカルボニル、アルキニルカルボニル、芳香族炭素環カルボニル、非芳香族炭素環カルボニル、芳香族複素環カルボニル、非芳香族複素環カルボニル、ホルミルオキシ、アルキルカルボニルオキシ、アルケニルカルボニルオキシ、アルキニルカルボニルオキシ、芳香族炭素環カルボニルオキシ、非芳香族炭素環カルボニルオキシ、芳香族複素環カルボニルオキシ、非芳香族複素環カルボニルオキシ、カルボキシ、アルキルオキシカルボニル、カルバモイル、アミノ、シアノ、モノアルキルアミノ、ジアルキルアミノおよび／またはアルキルスルファニル等）；
(b) 置換基群α、ヒドロキシイミノおよびアルキルオキシイミノから選択される１以上の基で置換されたアルキル若しくは非置換アルキル；
(c) 置換基群αから選択される１以上の基で置換されたアミノアルキル；
(d) 置換基群αから選択される１以上の基で置換されたアルケニル若しくは非置換アルケニル；
(e) 置換基群αから選択される１以上の基で置換されたアルキニル若しくは非置換アルキニル；
(f) 置換基群αから選択される１以上の基で置換されたアルキルオキシ；
(g) 置換基群αから選択される１以上の基で置換されたアルキルオキシアルキルオキシ；
(h) 置換基群αから選択される１以上の基で置換されたアルケニルオキシ若しくは非置換アルケニルオキシ；
(i) 置換基群αから選択される１以上の基で置換されたアルキルオキシアルケニルオキシ；
(j) 置換基群αから選択される１以上の基で置換されたアルキニルオキシ若しくは非置換アルキニルオキシ；
(k) 置換基群αから選択される１以上の基で置換されたアルキルオキシアルキニルオキシ；
(l) 置換基群αから選択される１以上の基で置換されたアルキルスルファニル、若しくは非置換アルキルスルファニル；
(m) 置換基群αから選択される１以上の基で置換されたアルケニルスルファニル、若しくは非置換アルケニルスルファニル；
(n) 置換基群αから選択される１以上の基で置換されたアルキニルスルファニル、若しくは非置換アルキニルスルファニル；
(o) 置換基群αから選択される１以上の基で置換されたモノアルキルアミノ；
(p) 置換基群αから選択される１以上の基で置換されたジアルキルアミノ；
(q) 置換基群αから選択される１以上の基で置換されたアルケニルアミノ；
(r) 置換基群αから選択される１以上の基で置換されたアルキニルアミノ；
(s) 置換基群αおよびアルキリデンから選択される１以上の基で置換されたアミノオキシ、若しくは非置換アミノオキシ；
(t) 置換基群αから選択される１以上の基で置換されたアルキルカルボニル；
(u) 置換基群αから選択される１以上の基で置換されたアルケニルカルボニル；
(v) 置換基群αから選択される１以上の基で置換されたアルキニルカルボニル；
(w) 置換基群αから選択される１以上の基で置換された芳香族炭素環カルボニル；
(x) 置換基群αから選択される１以上の基で置換された非芳香族炭素環カルボニル；
(y) 置換基群αから選択される１以上の基で置換された芳香族複素環カルボニル；
(z) 置換基群αから選択される１以上の基で置換された非芳香族複素環カルボニル、
(aa) 置換基群αから選択される１以上の基で置換されたモノアルキルカルバモイル；
(ab) 置換基群αから選択される１以上の基で置換されたジアルキルカルバモイル；
(ac) 置換基群αから選択される１以上の基で置換されたアルキルオキシカルボニル；
(ad) 置換基群αから選択される１以上の基で置換されたアルキルスルホニル、若しくは非置換アルキルスルホニル；
(ae) 置換基群αから選択される１以上の基で置換されたアルキルスルフィニル、若しくは非置換アルキルスルフィニル；
(af) 置換基群αから選択される１以上の基で置換されたモノアルキルスルファモイル；
(ag) 置換基群αから選択される１以上の基で置換されたジアルキルスルファモイル；
(ah) 置換基群α、アジド、アルキルおよびハロアルキルから選択される１以上の基で置換された芳香族炭素環式基；
(ai) 置換基群α、アジド、アルキルおよびハロアルキルから選択される１以上の基で置換された非芳香族炭素環式基；
(aj) 置換基群α、アジド、アルキルおよびハロアルキルから選択される１以上の基で置換された芳香族複素環式基；
(ak) 置換基群α、アジド、アルキルおよびハロアルキルから選択される１以上の基で置換された非芳香族複素環式基；
(al) 置換基群α、アジド、アルキルおよびハロアルキルから選択される１以上の基で置換された芳香族炭素環アルキル若しくは非置換芳香族炭素環アルキル；
(am) 置換基群α、アジド、アルキルおよびハロアルキルから選択される１以上の基で置換された非芳香族炭素環アルキル若しくは非置換非芳香族炭素環アルキル；
(an) 置換基群α、アジド、アルキルおよびハロアルキルから選択される１以上の基で置換された芳香族複素環アルキル、若しくは非置換芳香族複素環アルキル；
(ao) 置換基群α、アジド、アルキルおよびハロアルキルから選択される１以上の基で置換された非芳香族複素環アルキル、若しくは非置換非芳香族複素環アルキル；
(ap) 置換基群α、アジド、アルキルおよびハロアルキルから選択される１以上の基で置換された芳香族炭素環オキシ若しくは非置換芳香族炭素環オキシ；
(aq) 置換基群α、アジド、アルキルおよびハロアルキルから選択される１以上の基で置換された非芳香族炭素環オキシ若しくは非置換非芳香族炭素環オキシ；
(ar) 置換基群α、アジド、アルキルおよびハロアルキルから選択される１以上の基で置換された芳香族複素環オキシ、若しくは非置換芳香族複素環オキシ；
(as) 置換基群α、アジド、アルキルおよびハロアルキルから選択される１以上の基で置換された非芳香族複素環オキシ、若しくは非置換非芳香族複素環オキシ；
(at) 置換基群α、アジド、アルキルおよびハロアルキルから選択される１以上の基で置換された芳香族炭素環アルキルオキシ若しくは非置換炭素環アルキルオキシ；
(au) 置換基群α、アジド、アルキルおよびハロアルキルから選択される１以上の基で置換された非芳香族炭素環アルキルオキシ若しくは非置換非芳香族炭素環アルキルオキシ；
(av) 置換基群α、アジド、アルキルおよびハロアルキルから選択される１以上の基で置換されが芳香族複素環アルキルオキシ、若しくは非置換芳香族複素環アルキルオキシ；
(aw) 置換基群α、アジド、アルキルおよびハロアルキルから選択される１以上の基で置換されが非芳香族複素環アルキルオキシ、若しくは非置換非芳香族複素環アルキルオキシ；
(ax) 置換基群α、アジド、アルキルおよびハロアルキルから選択される１以上の基で置換された芳香族炭素環アルキルオキシカルボニル若しくは非置換芳香族炭素環アルキルオキシカルボニル；
(ay) 置換基群α、アジド、アルキルおよびハロアルキルから選択される１以上の基で置換された非芳香族炭素環アルキルオキシカルボニル若しくは非置換非芳香族炭素環アルキルオキシカルボニル；
(az) 置換基群α、アジド、アルキルおよびハロアルキルから選択される１以上の基で置換された芳香族複素環アルキルオキシカルボニル、若しくは非置換芳香族複素環アルキルオキシカルボニル；
(ba) 置換基群α、アジド、アルキルおよびハロアルキルから選択される１以上の基で置換された非芳香族複素環アルキルオキシカルボニル、若しくは非置換非芳香族複素環アルキルオキシカルボニル；
(bb) 置換基群α、アジド、アルキルおよびハロアルキルから選択される１以上の基で置換された芳香族炭素環スルファニル若しくは非置換芳香族炭素環スルファニル；
(bc) 置換基群α、アジド、アルキルおよびハロアルキルから選択される１以上の基で置換された非芳香族炭素環スルファニル若しくは非置換非芳香族炭素環スルファニル；
(bd) 置換基群α、アジド、アルキルおよびハロアルキルから選択される１以上の基で置換された芳香族複素環スルファニル、若しくは非置換芳香族複素環スルファニル；
(be) 置換基群α、アジド、アルキルおよびハロアルキルから選択される１以上の基で置換された非芳香族複素環スルファニル、若しくは非置換非芳香族複素環スルファニル；
(bf) 置換基群α、アジド、アルキルおよびハロアルキルから選択される１以上の基で置換された芳香族炭素環アミノ若しくは非置換芳香族炭素環アミノ；
(bg) 置換基群α、アジド、アルキルおよびハロアルキルから選択される１以上の基で置換された非芳香族炭素環アミノ若しくは非置換非芳香族炭素環アミノ；
(bh) 置換基群α、アジド、アルキルおよびハロアルキルから選択される１以上の基で置換された芳香族複素環アミノ、若しくは非置換芳香族複素環アミノ；
(bi) 置換基群α、アジド、アルキルおよびハロアルキルから選択される１以上の基で置換された非芳香族複素環アミノ、若しくは非置換非芳香族複素環アミノ；
(bj) 置換基群α、アジド、アルキルおよびハロアルキルから選択される１以上の基で置換された芳香族炭素環アルキルアミノ若しくは非置換芳香族炭素環アルキルアミノ；
(bk) 置換基群α、アジド、アルキルおよびハロアルキルから選択される１以上の基で置換された非芳香族炭素環アルキルアミノ若しくは非置換非芳香族炭素環アルキルアミノ；
(bl) 置換基群α、アジド、アルキルおよびハロアルキルから選択される１以上の基で置換された芳香族複素環アルキルアミノ、若しくは非置換芳香族複素環アルキルアミノ；
(bm) 置換基群α、アジド、アルキルおよびハロアルキルから選択される１以上の基で置換された非芳香族複素環アルキルアミノ、若しくは非置換非芳香族複素環アルキルアミノ；
(bn) 置換基群α、アジド、アルキルおよびハロアルキルから選択される１以上の基で置換された芳香族炭素環スルファモイル若しくは非置換芳香族炭素環スルファモイル；
(bo) 置換基群α、アジド、アルキルおよびハロアルキルから選択される１以上の基で置換された非芳香族炭素環スルファモイル若しくは非置換非芳香族炭素環スルファモイル；
(bp) 置換基群α、アジド、アルキルおよびハロアルキルから選択される１以上の基で置換された芳香族複素環スルファモイル、若しくは非置換芳香族複素環スルファモイル；
(bq) 置換基群α、アジド、アルキルおよびハロアルキルから選択される１以上の基で置換された非芳香族複素環スルファモイル、若しくは非置換非芳香族複素環スルファモイル；
(br) 置換基群α、アジド、アルキルおよびハロアルキルから選択される１以上の基で置換された芳香族炭素環スルホニル若しくは非置換芳香族炭素環スルホニル；
(bs) 置換基群α、アジド、アルキルおよびハロアルキルから選択される１以上の基で置換された非芳香族炭素環スルホニル若しくは非置換非芳香族炭素環スルホニル；
(bt) 置換基群α、アジド、アルキルおよびハロアルキルから選択される１以上の基で置換された芳香族複素環スルホニル、若しくは非置換芳香族複素環スルホニル；
(bu) 置換基群α、アジド、アルキルおよびハロアルキルから選択される１以上の基で置換された非芳香族複素環スルホニル、若しくは非置換非芳香族複素環スルホニル；
(bv) 置換基群α、アジド、アルキルおよびハロアルキルから選択される１以上の基で置換された芳香族炭素環カルバモイル若しくは非置換芳香族炭素環カルバモイル；
(bw) 置換基群α、アジド、アルキルおよびハロアルキルから選択される１以上の基で置換された非芳香族炭素環カルバモイル若しくは非置換非芳香族炭素環カルバモイル；
(bx) 置換基群α、アジド、アルキルおよびハロアルキルから選択される１以上の基で置換された芳香族複素環カルバモイル、若しくは非置換芳香族複素環カルバモイル；
(by) 置換基群α、アジド、アルキルおよびハロアルキルから選択される１以上の基で置換された非芳香族複素環カルバモイル、若しくは非置換非芳香族複素環カルバモイル；
(bz) 置換基群α、アジド、アルキルおよびハロアルキルから選択される１以上の基で置換された芳香族炭素環アルキルカルバモイル若しくは非置換芳香族炭素環アルキルカルバモイル；
(ca) 置換基群α、アジド、アルキルおよびハロアルキルから選択される１以上の基で置換された非芳香族炭素環アルキルカルバモイル若しくは非置換非芳香族炭素環アルキルカルバモイル；
(cb) 置換基群α、アジド、アルキルおよびハロアルキルから選択される１以上の基で置換された芳香族複素環アルキルカルバモイル、若しくは非置換芳香族複素環アルキルカルバモイル；
(cc) 置換基群α、アジド、アルキルおよびハロアルキルから選択される１以上の基で置換された非芳香族複素環アルキルカルバモイル、若しくは非置換非芳香族複素環アルキルカルバモイル；
(cd) 置換基群α、アジド、アルキルおよびハロアルキルから選択される１以上の基で置換された芳香族炭素環オキシカルボニル若しくは非置換芳香族炭素環オキシカルボニル；
(ce) 置換基群α、アジド、アルキルおよびハロアルキルから選択される１以上の基で置換された非芳香族炭素環オキシカルボニル若しくは非置換非芳香族炭素環オキシカルボニル；
(cf) 置換基群α、アジド、アルキルおよびハロアルキルから選択される１以上の基で置換された芳香族複素環オキシカルボニル、若しくは非置換芳香族複素環オキシカルボニル；
(cg) 置換基群α、アジド、アルキルおよびハロアルキルから選択される１以上の基で置換された非芳香族複素環オキシカルボニル、若しくは非置換非芳香族複素環オキシカルボニル；
(ch) ハロゲンで置換されたアルキレンジオキシ、若しくは非置換アルキレンジオキシ；
(ci) オキソ；および
(cj) アジド等が挙げられる。
環Ａおよび環Ｂにおける「置換若しくは非置換の芳香族炭素環」、「置換若しくは非置換の非芳香族炭素環」、「置換若しくは非置換のベンゼン」、「置換若しくは非置換の芳香族複素環」、「置換若しくは非置換の非芳香族複素環」および「置換若しくは非置換のピリジン」の環式基は、上記置換基から選択される１以上の基で置換されていてもよい。
【０１０６】
環Ａおよび環Ｂにおける「置換若しくは非置換の芳香族炭素環」、「置換若しくは非置換の非芳香族炭素環」、「置換若しくは非置換のベンゼン」、「置換若しくは非置換の芳香族複素環」、「置換若しくは非置換の非芳香族複素環」および「置換若しくは非置換のピリジン」の置換基としては、例えば、
ハロゲン；
シアノ；
ヒドロキシ；
ニトロ；
カルボキシ；
置換基群αから選択される１以上の基で置換されたアルキル；
非置換アルキル；
置換基群αから選択される１以上の基で置換されたアルケニル；
非置換アルケニル；
置換基群αから選択される１以上の基で置換されたアルキニル；
非置換アルキニル；
置換基群αから選択される１以上の基で置換されたアルキルオキシ；
非置換アルキルオキシ；
置換基群αから選択される１以上の基で置換されたアルケニルオキシ；
非置換アルケニルオキシ；
置換基群αから選択される１以上の基で置換されたアルキニルオキシ；
非置換アルキニルオキシ；
置換基群αから選択される１以上の基で置換されたアルキルスルファニル；
非置換アルキルスルファニル；
置換基群αから選択される１以上の基で置換されたアルケニルスルファニル；
非置換アルケニルスルファニル；
置換基群αから選択される１以上の基で置換されたアルキニルスルファニル；
非置換アルキニルスルファニル；
置換基群αから選択される１以上の基で置換されたアミノ；
非置換アミノ；
置換基群αから選択される１以上の基で置換されたモノアルキルアミノ；
非置換モノアルキルアミノ；
置換基群αから選択される１以上の基で置換されたジアルキルアミノ；
非置換ジアルキルアミノ；
置換基群αから選択される１以上の基で置換されたシクロアルキルアミノ；
非置換シクロアルキルアミノ；
置換基群αから選択される１以上の基で置換されたカルバモイル；
非置換カルバモイル；
置換基群αから選択される１以上の基で置換されたモノアルキルカルバモイル；
非置換モノアルキルカルバモイル；
置換基群αから選択される１以上の基で置換されたジアルキルカルバモイル；
非置換ジアルキルカルバモイル；
置換基群αから選択される１以上の基で置換されたアルキルオキシカルボニル；
非置換アルキルオキシカルボニル；
置換基群αから選択される１以上の基で置換されたアルキル、非置換アルキルおよび置換基群αから選択される１以上の基で置換された芳香族炭素環式基；
非置換芳香族炭素環式基；
置換基群αから選択される１以上の基で置換されたアルキル、非置換アルキルおよび置換基群αから選択される１以上の基で置換された非芳香族炭素環式基；
非置換非芳香族炭素環式基；
置換基群αから選択される１以上の基で置換されたアルキル、非置換アルキルおよび置換基群αから選択される１以上の基で置換された芳香族複素環式基；
非置換芳香族複素環式基；
置換基群αから選択される１以上の基で置換されたアルキル、非置換アルキルおよび置換基群αから選択される１以上の基で置換された非芳香族複素環式基；および
非置換非芳香族複素環式基
から選択される１以上の基が挙げられる。
【０１０７】
１つの態様として、置換基はハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキルアルキル、アルキルオキシ、ハロアルキルオキシ、アルキルオキシアルキルオキシ、シアノアルキルオキシ、アルケニル、ハロアルケニル、アルキニル、ハロアルキニル、アルケニルオキシ、アルキニルオキシ、アルキルスルファニル、シアノアルキルスルファニル、アミノ、モノアルキルアミノ、ジアルキルアミノ、シクロアルキルアミノおよびシクロアルキルから選択される１以上の基が挙げられる。
他の態様として、置換基はハロゲン、シアノ、アルキル、ハロアルキル、アルキルオキシ及びハロアルキルオキシから選択される１以上の基である。
他の態様として、環Ａの置換基はハロゲンである。
【０１０８】
１つの態様として、「置換若しくは非置換のシクロアルキル」の置換基としては、置換基群αから選択される１以上の基で置換されたアルキル、非置換アルキルおよび置換基群αから選択される１以上の基が挙げられる。
他の態様として、「置換若しくは非置換のシクロアルキル」は非置換シクロアルキルである。
【０１０９】
Ｘが−Ｃ（Ｒ３ａ）（Ｒ３ｂ）−Ｃ（Ｒ３ｃ）（Ｒ３ｄ）−または−Ｃ（Ｒ３ａ）＝Ｃ（Ｒ３ｃ）−であるとき、Ｒ３ａが結合している炭素原子はＲ２ａが結合している炭素原子と隣接するものとする。
Ｌが−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−であるとき、カルボニル基が環Ｂに結合するものとする。
Ｌが−Ｌ１−ＮＨ−Ｌ２−であるとき、Ｌ１基が環Ｂに結合するものとする。
【０１１０】
「隣接する炭素原子に結合するＲ２ａおよびＲ３ａが、それらが結合している炭素原子と一緒になって
【化４２】
2016501827.tif 000044
を形成してもよい」とは、
【化４３】
2016501827.tif 000045
（式中、各記号は前記と同義）
であることを包含する。
「Ｒ３ａおよびＲ３ｂが、それらが結合している炭素原子と一緒になって
【化４４】
2016501827.tif 000046
を形成してもよい」とは
【化４５】
2016501827.tif 000047
（式中、各記号は前記と同義）
であることを包含する。
「Ｒ１およびＲ２ａが、それらが結合している炭素原子と一緒になって
【化４６】
2016501827.tif 000048
を形成してもよい」とは
【化４７】
2016501827.tif 000049
（式中、各記号は前記と同義）
であることを包含する。
「Ｒ１およびＲ２ａが、それらが結合している炭素原子と一緒になって上記（ｖｉｉ）を形成する場合、Ｒ３ａおよびＲ３ｂが、それらが結合している炭素原子と一緒になって
【化４８】
2016501827.tif 000050
を形成してもよい」とは
【化４９】
2016501827.tif 000051
（式中、各記号は前記と同義）
である。
複数のＲ５、複数のＲ６または複数のＲ７が存在するとき、各々のＲ５、各々のＲ６、各々のＲ７は同一であっても異なっていてもよい。
【０１１１】
本発明の具体的実施形態を、以下に例示する。以下の式（ＩＡ）〜（ＩＯ）：
【０１１２】
【化５０】
2016501827.tif 000052
【化５１】
2016501827.tif 000053
（式中、各記号は前記と同義である）
で示される化合物またはその製薬上許容される塩。
【０１１３】
以下に、各記号の具体的態様を示す。これら態様の全ての組合せが、式（Ｉ）および（ＩＡ）〜（ＩＯ）で示される化合物の例示である。
【０１１４】
式（Ｉ）、（ＩＡ）〜（ＩＯ）、好ましくは（ＩＡ）または（ＩＢ）、好ましくは（ＩＡ）において、
Ｒ１がアルキル、ハロアルキル、アルケニル、ハロアルケニル、アルキニル、ハロアルキニルまたはシクロアルキルである（以下、Ｒ１１とする）。
Ｒ１がアルキル、ハロアルキル、アルキニルまたはシクロアルキルである（以下、Ｒ１２とする）。
Ｒ１がハロアルキルである（以下、Ｒ１３とする）。
Ｒ１がアルキニルである（以下、Ｒ１４とする）。
Ｒ１がシクロアルキルである（以下、Ｒ１５とする）。
Ｒ１がアルキルである（以下、Ｒ１６とする）。
Ｒ１がＣＨ２Ｆ、ＣＨＦ２またはＣＦ３である（以下、Ｒ１７とする）。
Ｒ１がＣＨ２ＦまたはＣＨＦ２である（以下、Ｒ１８とする）。
【０１１５】
Ｒ４が水素である（以下、Ｒ４１とする）。
Ｒ４がハロゲンである（以下、Ｒ４２とする）。
【０１１６】
Ｒ２a、Ｒ２ｂ、Ｒ３a、Ｒ３ｂ、Ｒ３ｃおよびＲ３ｄが水素である（ただし、上記式（ＩＡ）、（ＩＮ）および（ＩＯ）の化合物にはＲ３ｃおよびＲ３ｄは存在せず、式（ＩＣ）、（ＩＥ）、（ＩＧ）、（ＩＩ）、（ＩＫ）および（ＩＭ）の化合物にはＲ３ｂおよびＲ３ｄは存在しない。以下、Ｒ２３１とする）。
Ｒ２a、Ｒ２ｂ、Ｒ３a、Ｒ３ｃおよびＲ３ｄが水素であり、Ｒ３ｂがハロゲン、置換若しくは非置換のアルキル、置換若しくは非置換のアルケニル、シアノまたは置換若しくは非置換のシクロアルキルである（ただし、上記式（ＩＡ）、（ＩＮ）および（ＩＯ）の化合物にはＲ３ｃおよびＲ３ｄは存在せず、式（ＩＣ）、（ＩＥ）、（ＩＧ）、（ＩＩ）、（ＩＫ）および（ＩＭ）の化合物にはＲ３ｂおよびＲ３ｄは存在しない。以下、Ｒ２３２とする）。
Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、Ｒ３ｃおよびＲ３ｄが水素であり、Ｒ３aおよびＲ３ｂがともにアルキルである（ただし、上記式（ＩＡ）、（ＩＮ）および（ＩＯ）の化合物にはＲ３ｃおよびＲ３ｄは存在せず、式（ＩＣ）、（ＩＥ）、（ＩＧ）、（ＩＩ）、（ＩＫ）および（ＩＭ）の化合物にはＲ３ｂおよびＲ３ｄは存在しない。以下、Ｒ２３３とする）。
存在するＲ２a、Ｒ２ｂ、Ｒ３a、Ｒ３ｂ、Ｒ３ｃおよびＲ３ｄのうち少なくとも１個がハロゲン、置換若しくは非置換のアルキル、置換若しくは非置換のアルケニル、シアノまたは置換若しくは非置換のシクロアルキルである（ただし、上記式（ＩＡ）、（ＩＮ）および（ＩＯ）の化合物にはＲ３ｃおよびＲ３ｄは存在せず、式（ＩＣ）、（ＩＥ）、（ＩＧ）、（ＩＩ）、（ＩＫ）および（ＩＭ）の化合物にはＲ３ｂおよびＲ３ｄは存在しない。以下、Ｒ２３４とする）。
存在するＲ２a、Ｒ２ｂ、Ｒ３a、Ｒ３ｂ、Ｒ３ｃおよびＲ３ｄのうち、少なくとも１個がハロゲンまたは置換若しくは非置換のアルキルである（ただし、上記式（ＩＡ）、（ＩＮ）および（ＩＯ）の化合物にはＲ３ｃおよびＲ３ｄは存在せず、式（ＩＣ）、（ＩＥ）、（ＩＧ）、（ＩＩ）、（ＩＫ）および（ＩＭ）の化合物にはＲ３ｂおよびＲ３ｄは存在しない。以下、Ｒ２３５とする）。
存在するＲ２a、Ｒ２ｂ、Ｒ３a、Ｒ３ｂ、Ｒ３ｃおよびＲ３ｄのうち、少なくとも１個が置換若しくは非置換のアルキルであり、置換基はハロゲンおよびヒドロキシから選択される１以上の基から選択される（ただし、上記式（ＩＡ）、（ＩＮ）および（ＩＯ）の化合物にはＲ３ｃおよびＲ３ｄは存在せず、式（ＩＣ）、（ＩＥ）、（ＩＧ）、（ＩＩ）、（ＩＫ）および（ＩＭ）の化合物にはＲ３ｂおよびＲ３ｄは存在しない。以下、Ｒ２３６とする）。
存在するＲ２a、Ｒ２ｂ、Ｒ３a、Ｒ３ｂ、Ｒ３ｃおよびＲ３ｄのうち、少なくとも１個が置換若しくは非置換のアルキルであり、置換基はハロゲンから選択される１以上の基から選択され、存在するＲ２a、Ｒ２ｂ、Ｒ３a、Ｒ３ｂ、Ｒ３ｃおよびＲ３ｄのうち、その他は水素、ハロゲンまたはアルキルオキシである（ただし、上記式（ＩＡ）、（ＩＮ）および（ＩＯ）の化合物にはＲ３ｃおよびＲ３ｄは存在せず、式（ＩＣ）、（ＩＥ）、（ＩＧ）、（ＩＩ）、（ＩＫ）および（ＩＭ）の化合物にはＲ３ｂおよびＲ３ｄは存在しない。以下、Ｒ２３７とする）。
Ｒ２aおよびＲ２ｂの一方がハロゲンであり、他方が水素であり、Ｒ３a、Ｒ３ｂ、Ｒ３ｃおよびＲ３ｄの１個がハロアルキルであり、その他が水素である（ただし、上記式（ＩＡ）、（ＩＮ）および（ＩＯ）の化合物にはＲ３ｃおよびＲ３ｄは存在せず、式（ＩＣ）、（ＩＥ）、（ＩＧ）、（ＩＩ）、（ＩＫ）および（ＩＭ）の化合物にはＲ３ｂおよびＲ３ｄは存在しない。以下、Ｒ２３８とする）。
Ｒ２aおよびＲ２ｂの一方がハロゲンまたはアルキルオキシであり、他方が水素であり、Ｒ３a、Ｒ３ｂ、Ｒ３ｃおよびＲ３ｄの１個がハロアルキルであり、その他が水素である（ただし、上記式（ＩＡ）、（ＩＮ）および（ＩＯ）の化合物にはＲ３ｃおよびＲ３ｄは存在せず、式（ＩＣ）、（ＩＥ）、（ＩＧ）、（ＩＩ）、（ＩＫ）および（ＩＭ）の化合物にはＲ３ｂおよびＲ３ｄは存在しない。以下、Ｒ２３９とする）。
Ｒ２aおよびＲ２ｂの一方がハロゲンまたはアルキルオキシであり、他方が水素であり、Ｒ３aおよびＲ３ｂの一方がＣＨ２ＦまたはＣＨＦ２であり、他方が水素であり、Ｒ３ｃおよびＲ３ｄが共に水素である（ただし、上記式（ＩＡ）、（ＩＮ）および（ＩＯ）の化合物にはＲ３ｃおよびＲ３ｄは存在せず、式（ＩＣ）、（ＩＥ）、（ＩＧ）、（ＩＩ）、（ＩＫ）および（ＩＭ）の化合物にはＲ３ｂおよびＲ３ｄは存在しない。以下、Ｒ２３１０とする）。
Ｒ２aおよびＲ２ｂが共に水素であり、Ｒ３a、Ｒ３ｂ、Ｒ３ｃおよびＲ３ｄのうち１個がハロアルキルであり、その他が水素である（ただし、上記式（ＩＡ）、（ＩＮ）および（ＩＯ）の化合物にはＲ３ｃおよびＲ３ｄは存在せず、式（ＩＣ）、（ＩＥ）、（ＩＧ）、（ＩＩ）、（ＩＫ）および（ＩＭ）の化合物にはＲ３ｂおよびＲ３ｄは存在しない。以下、Ｒ２３１１とする）。
【０１１７】
【化５２】
2016501827.tif 000054
（式中、Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、Ｒ３ｂ、Ｒ３ｃ、Ｒ３ｄ、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、ｎ、ｍおよびｐは前記と同義）
を意味する（以下Ｒ２３１２とする）。
【化５３】
2016501827.tif 000055
（式中、Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、Ｒ３ｂ、Ｒ５、Ｒ６、ｎおよびｍは前記と同義）
を意味する（以下Ｒ２３１３とする）。
【０１１８】
環Ｂが置換若しくは非置換の芳香族炭素環、置換若しくは非置換の非芳香族炭素環、置換若しくは非置換の芳香族複素環または置換若しくは非置換の非芳香族複素環である（以下、Ｂ１とする）。
環Ｂが置換若しくは非置換の芳香族複素環または置換若しくは非置換の非芳香族複素環である（以下、Ｂ２とする）。
環Ｂが置換若しくは非置換の芳香族複素環である（以下、Ｂ３とする）。
環Ｂが置換若しくは非置換のピリジン、置換若しくは非置換のピリミジン、置換若しくは非置換のピラジン、置換若しくは非置換のオキサゾール、置換若しくは非置換のチアゾール、置換若しくは非置換のピラゾール、置換若しくは非置換のベンゼン、置換若しくは非置換のベンゾオキサゾールまたは置換若しくは非置換のベンゾチアゾールである（以下、Ｂ４とする）。
環Ｂが以下の式で示される基である（以下、Ｂ５とする）。
【化５４】
2016501827.tif 000056
（式中、ＲＢ６はハロゲンまたはシアノであり、ＲＢ７は水素、置換若しくは非置換のアルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、置換若しくは非置換のアミノまたは置換若しくは非置換のシクロアルキルである。）
環Ｂが以下の式で示される基である（以下、Ｂ６とする）。
【化５５】
2016501827.tif 000057
（式中、ＲＢ１はハロゲンまたはシアノであり、ＲＢ２は置換若しくは非置換のアルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、置換若しくは非置換のアミノまたは置換若しくは非置換のシクロアルキルである。）
環Ｂが以下の式で示される基である（以下、Ｂ７とする）。
【化５６】
2016501827.tif 000058
（式中、ＲＢ１はハロゲンまたはシアノであり、ＲＢ２は置換若しくは非置換のアルキルである。）
環Ｂが以下の式で示される基である（以下、Ｂ８とする）。
【化５７】
2016501827.tif 000059
（式中、ＲＢ１はシアノでありＲＢ２はアルキルである）
環Ｂが以下の式で示される基である（以下、Ｂ９とする）。
【化５８】
2016501827.tif 000060
（ＲＢ３はハロゲンである）
環Ｂが以下の式で示される基である（以下、Ｂ１０とする）。
【化５９】
2016501827.tif 000061
（ＲＢ３はシアノである）
環Ｂが以下の式で示される基である（以下、Ｂ１１とする）。
【化６０】
2016501827.tif 000062
（式中、ＲＢ４は置換若しくは非置換のアルキルまたは置換若しくは非置換のアルキルオキシであり、ＲＢ５は水素若しくは置換若しくは非置換のアミノである。）
環Ｂが以下の式で示される基である（以下、Ｂ１２とする）。
【化６１】
2016501827.tif 000063
（式中、ＲＢ４は置換若しくは非置換のアルキルオキシであり、ＲＢ５は水素若しくは置換若しくは非置換のアミノである。）
環Bが以下の式で示される基である（以下、B１３とする）。
【化６２】
2016501827.tif 000064
（式中、ＲＢ４はアルキルオキシまたはハロアルキルオキシである）。
【０１１９】
環Ｂがそれぞれ以下の基から選択される１以上の基で置換されていてもよい、ピリジン、ピリミジン、ピラジン、オキサゾール、チアゾール、ピラゾール、ベンゼン、ベンゾオキサゾールまたはベンゾチアゾールである（以下、Ｂ１４とする）。
ハロゲン；
シアノ；
ヒドロキシ；
ニトロ；
置換基群αから選択される１以上の基で置換されたアルキル；
非置換アルキル；
置換基群αから選択される１以上の基で置換されたアルケニル；
非置換アルケニル；
置換基群αから選択される１以上の基で置換されたアルキニル；
非置換アルキニル；
置換基群αから選択される１以上の基で置換されたアルキルオキシ；
非置換アルキルオキシ；
置換基群αから選択される１以上の基で置換されたアルケニルオキシ；
非置換アルケニルオキシ；
置換基群αから選択される１以上の基で置換されたアルキニルオキシ；
非置換アルキニルオキシ；
置換基群αから選択される１以上の基で置換されたアルキルスルファニル；
非置換アルキルスルファニル；
置換基群αから選択される１以上の基で置換されたアルケニルスルファニル；
非置換アルケニルスルファニル；
置換基群αから選択される１以上の基で置換されたアルキニルスルファニル；
非置換アルキニルスルファニル；
非置換アミノ；
置換基群αから選択される１以上の基で置換されたモノアルキルアミノ；
非置換モノアルキルアミノ；
置換基群αから選択される１以上の基で置換されたジアルキルアミノ；
非置換ジアルキルアミノ；
置換基群αから選択される１以上の基で置換されたシクロアルキルアミノ；
非置換シクロアルキルアミノ；
非置換カルバモイル；
置換基群αから選択される１以上の基で置換されたモノアルキルカルバモイル；
非置換モノアルキルカルバモイル；
置換基群αから選択される１以上の基で置換されたジアルキルカルバモイル；
非置換ジアルキルカルバモイル；
置換基群αから選択される１以上の基で置換されたアルキルオキシカルボニル；
非置換アルキルオキシカルボニル；
置換基群α、アルキルおよびハロアルキルから選択される１以上の基で置換された炭素環式基；
非置換炭素環式基；
置換基群α、アルキルおよびハロアルキルから選択される１以上の基で置換された複素環式基；および
非置換複素環式基。
【０１２０】
環Ｂがそれぞれ以下の基から選択される１以上の基で置換されていてもよいピリジン、ピリミジン、ピラジン、オキサゾール、チアゾール、ピラゾール、ベンゼン、ベンゾオキサゾールまたはベンゾチアゾールである（以下、Ｂ１５とする）。
ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキルアルキル、アルキルオキシ、ハロアルキルオキシ、アルキルオキシアルキルオキシ、シアノアルキルオキシ、アルケニル、ハロアルケニル、アルキニル、ハロアルキニル、アルケニルオキシ、アルキニルオキシ、アルキルスルファニル、シアノアルキルスルファニル、アミノ、モノアルキルアミノ、ジアルキルアミノ、シクロアルキルアミノおよびシクロアルキル。
【０１２１】
環Ｂがそれぞれ以下の基から選択される１以上の基で置換されていてもよいピリジン、ピラジン、オキサゾール、チアゾール、ピラゾール、ベンゾオキサゾールまたはベンゾチアゾールである（以下、Ｂ１６とする）。
ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキルアルキル、アルキルオキシ、ハロアルキルオキシ、アルケニル、ハロアルケニル、アルキニル、ハロアルキニル、アミノ、モノアルキルアミノ、ジアルキルアミノ、シクロアルキルアミノおよびシクロアルキル。
【０１２２】
環Ｂがそれぞれ以下の基から選択される１以上の基で置換されていてもよいピリジンまたはピラジンである（以下、Ｂ１７とする）。
ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキルアルキル、アルキルオキシ、ハロアルキルオキシ、アルケニル、ハロアルケニル、アルキニル、ハロアルキニル、アミノ、モノアルキルアミノ、ジアルキルアミノ、シクロアルキルアミノおよびシクロアルキル。
【０１２３】
環Ｂが以下の式で示される基である（以下、Ｂ１８とする）。
【化６３】
2016501827.tif 000065
（式中、ＲＢ１はシアノであり、ＲＢ２は(i)ヒドロキシ、(ii)置換基群αから選択される１以上の基で置換されていてもよいアルキル、(iii)アルキルオキシ、(iv)アルキニル、(v)モノアルキルアミノ、(vi)ジアルキルアミノ、(vii)シクロアルキルアミノまたは(viii)シクロアルキルである）
環Ｂが以下の式で示される基である（以下、Ｂ１９とする）。
【化６４】
2016501827.tif 000066
（式中、ＲＢ１はシアノであり、ＲＢ２はヒドロキシ、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキルアルキル、アルキルオキシ、アルキニル、モノアルキルアミノ、ジアルキルアミノまたはシクロアルキルである）
環Ｂが以下の式で示される基である（以下、Ｂ２０とする）。
【化６５】
2016501827.tif 000067
（式中、ＲＢ３はアルキル、ハロアルキルまたはハロアルキルオキシであり、ＲＢ４は水素、ヒドロキシ、アミノ、モノアルキルアミノ、ジアルキルアミノまたはシクロアルキルアミノである）
環Ｂが以下の式で示される基である（以下、Ｂ２１とする）。
【化６６】
2016501827.tif 000068
（式中、ＲＢ３はアルキル、ハロアルキルまたはハロアルキルオキシであり、ＲＢ４はヒドロキシ、アミノ、モノアルキルアミノ、ジアルキルアミノまたはシクロアルキルアミノである）
【０１２４】
環Ａが置換若しくは非置換の芳香族炭素環または置換若しくは非置換の芳香族複素環である（以下、Ａ１とする）。
環Ａが置換若しくは非置換のベンゼン、置換若しくは非置換のピリジン、置換若しくは非置換のピリミジン、置換若しくは非置換のピラジン、置換若しくは非置換のオキサゾール、置換若しくは非置換のチアゾール、置換若しくは非置換のピラゾール、置換若しくは非置換のベンゾオキサゾールまたは置換若しくは非置換のベンゾチアゾールである（以下、Ａ２とする）。
環Ａが置換若しくは非置換のベンゼンまたは置換若しくは非置換のピリジンである（以下、Ａ３とする）。
環Ａがハロゲンで置換されていてもよいベンゼンまたは非置換のピリジンである（以下、Ａ４とする）。
環Ａがハロゲンで置換されていてもよいベンゼンである（以下、Ａ５とする）。
【０１２５】
式（ＩＡ）で示される化合物のＲ１、Ｒ４、Ｒ２a、Ｒ２ｂ、Ｒ３a、Ｒ３ｂの組合せ（Ｒ１、Ｒ４、“Ｒ２a、Ｒ２ｂ、Ｒ３a、Ｒ３ｂ、Ｒ３ｃおよびＲ３ｄ”）として、以下の化合物が挙げられる。
(R11, R41, R235), (R11, R42, R235), (R11, R41, R236), (R11, R42, R236), (R11, R41, R237), (R11, R42, R237), (R11, R41, R238), (R11, R42, R238), (R11, R41, R239), (R11, R42, R239), (R11, R41, R2310), (R11, R42, R2310)
(R12, R41, R235), (R12, R42, R235), (R12, R41, R236), (R12, R42, R236), (R12, R41, R237), (R12, R42, R237), (R12, R41, R238), (R12, R42, R238), (R12, R41, R239), (R12, R42, R239), (R12, R41, R2310), (R12, R42, R2310)
(R13, R41, R235), (R13, R42, R235), (R13, R41, R236), (R13, R42, R236), (R13, R41, R237), (R13, R42, R237), (R13, R41, R238), (R13, R42, R238), (R13, R41, R239), (R13, R42, R239), (R13, R41, R2310), (R13, R42, R2310)
(R14, R41, R235), (R14, R42, R235), (R14, R41, R236), (R14, R42, R236), (R14, R41, R237), (R14, R42, R237), (R14, R41, R238), (R14, R42, R238), (R14, R41, R239), (R14, R42, R239), (R14, R41, R2310), (R14, R42, R2310).
化合物（ＩＡ）の例としては以下のものが挙げられる。
存在するＲ２ａ、Ｒ２ｂ、Ｒ３ａおよびＲ３ｂの少なくとも１つがハロゲンまたは置換若しくは非置換のアルキルであり、その他が各々独立して水素、ハロゲン、ヒドロキシ、置換若しくは非置換のアルキル、置換若しくは非置換のアルケニル、シアノまたは置換若しくは非置換のシクロアルキルであり、
存在するＲ２ｂおよびＲ３ｂの少なくとも１個がハロゲンまたは置換若しくは非置換のアルキルであるとき、Ｒ２ａおよびＲ３ａはそれらが結合している炭素原子と一緒になって
【化６７】
2016501827.tif 000069
（式中、Ｒ５はハロゲンまたは置換若しくは非置換のアルキルであり、ｎは０〜２の整数であり、ｍは１または２の整数である）
を形成してもよい。ただし、以下の化合物を除く
（ａ）Ｒ１がアルキルであり、Ｘが−Ｃ（Ｒ３ａ）（Ｒ３ｂ）−であり、Ｒ２ａおよびＲ２ｂが共にフッ素である化合物。
化合物（ＩＡ）としては、例えば以下のものが挙げられる。
存在するＲ２ａ、Ｒ２ｂ、Ｒ３ａおよびＲ３ｂの少なくとも１個が置換されたアルキルであり、その他が各々独立して水素、ハロゲン、ヒドロキシ、置換若しくは非置換のアルキル、置換若しくは非置換のアルケニル、シアノまたは置換若しくは非置換のシクロアルキルであり、存在するＲ２ｂおよびＲ３ｂの少なくとも１個が置換されたアルキルであるとき、Ｒ２ａおよびＲ３ａは、それらが結合する炭素原子と一緒になって
【化６８】
2016501827.tif 000070
（式中、Ｒ５はハロゲンまたは置換若しくは非置換のアルキルであり、ｎは０〜２の整数であり、ｍは１または２の整数である）
を形成してもよい。
ただし、以下の化合物を除く。
（ａ）Ｒ１がアルキルであり、Ｘが−Ｃ（Ｒ３ａ）（Ｒ３ｂ）−であり、Ｒ２ａおよびＲ２ｂが共にフッ素である化合物、および
（ｄ）以下の化合物：
【化６９】
2016501827.tif 000071
化合物（ＩＡ）の例としては以下のものが挙げられる。
存在するＲ３ａおよびＲ３ｂの少なくとも１個がハロゲンまたは置換若しくは非置換のアルキルであり、その他が水素、ハロゲン、ヒドロキシ、置換若しくは非置換のアルキル、置換若しくは非置換のアルケニル、シアノ、または置換若しくは非置換のシクロアルキルであり、隣接する炭素原子に結合するＲ２ａおよびＲ３ａが、それらが結合している炭素原子と一緒になって
【化７０】
2016501827.tif 000072
（式中、Ｒ５はハロゲンまたは置換若しくは非置換のアルキルであり、ｎは０〜２の整数であり、ｍは１または２の整数である）
を形成してもよい。
ただし、以下の化合物を除く。
（ａ）Ｒ１がアルキルであり、Ｘが−Ｃ（Ｒ３ａ）（Ｒ３ｂ）−であり、Ｒ２ａおよびＲ２ｂが共にフッ素である化合物、および
（ｄ）以下の化合物
【化７１】
2016501827.tif 000073
【０１２６】
化合物（ＩＡ）の例としては以下のものが挙げられる。
【化７２】
2016501827.tif 000074
（式中、Ｍｅはメチルであり、Ｒ１が“Ｒ１３”、“Ｒ１４”、“Ｒ１５”、“Ｒ１６”または“Ｒ１７”であり、Ｒ１Ａが“Ｒ１３”、“Ｒ１４”または“Ｒ１７”であり、Ｒ１Ｂが“Ｒ１３２”または“Ｒ１７”であり、環Ｂが“Ｂ１”〜“Ｂ２１”のいずれかである）
式（Ｉ）および（ＩＡ）〜（ＩＯ）のいずれか、好ましくは（ＩＡ）または（ＩＢ）、好ましくは（ＩＡ）におけるＲ１、Ｒ４、Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ、Ｒ３ｃおよびＲ３ｄ、環Ｂおよび環Ａの組み合わせ（Ｒ１、Ｒ４、“Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ、Ｒ３ｃおよびＲ３ｄ”、環Ｂ、環Ａ）としては、例えば以下の通りである。
(R13,R41,R231,B1,A4),(R13,R41,R231,B2,A4),(R13,R41,R231,B3,A4),(R13,R41,R231,B4,A4),(R13,R41,R231,B5,A4),(R13,R41,R231,B6,A4),(R13,R41,R231,B7,A4),(R13,R41,R231,B8,A4),(R13,R41,R231,B9,A4),(R13,R41,R231,B10,A4),(R13,R41,R231,B11,A4),(R13,R41,R231,B12,A4),(R13,R41,R231,B13,A4),(R13,R41,R231,B14,A4),(R13,R41,R231,B15,A4),(R13,R41,R231,B16,A4),(R13,R41,R231,B17,A4),(R13,R41,R231,B18,A4),(R13,R41,R231,B19,A4),(R13,R41,R231,B20,A4),(R13,R41,R231,B21,A4),(R13,R41,R232,B1,A4),(R13,R41,R232,B2,A4),(R13,R41,R232,B3,A4),(R13,R41,R232,B4,A4),(R13,R41,R232,B5,A4),(R13,R41,R232,B6,A4),(R13,R41,R232,B7,A4),(R13,R41,R232,B8,A4),(R13,R41,R232,B9,A4),(R13,R41,R232,B10,A4),(R13,R41,R232,B11,A4),(R13,R41,R232,B12,A4),(R13,R41,R232,B13,A4),(R13,R41,R232,B14,A4),(R13,R41,R232,B15,A4),(R13,R41,R232,B16,A4),(R13,R41,R232,B17,A4),(R13,R41,R232,B18,A4),(R13,R41,R232,B19,A4),(R13,R41,R232,B20,A4),(R13,R41,R232,B21,A4),(R13,R41,R233,B1,A4),(R13,R41,R233,B2,A4),(R13,R41,R233,B3,A4),(R13,R41,R233,B4,A4),(R13,R41,R233,B5,A4),(R13,R41,R233,B6,A4),(R13,R41,R233,B7,A4),(R13,R41,R233,B8,A4),(R13,R41,R233,B9,A4),(R13,R41,R233,B10,A4),(R13,R41,R233,B11,A4),(R13,R41,R233,B12,A4),(R13,R41,R233,B13,A4),(R13,R41,R233,B14,A4),(R13,R41,R233,B15,A4),(R13,R41,R233,B16,A4),(R13,R41,R233,B17,A4),(R13,R41,R233,B18,A4),(R13,R41,R233,B19,A4),(R13,R41,R233,B20,A4),(R13,R41,R233,B21,A4),(R13,R41,R234,B1,A4),(R13,R41,R234,B2,A4),(R13,R41,R234,B3,A4),(R13,R41,R234,B4,A4),(R13,R41,R234,B5,A4),(R13,R41,R234,B6,A4),(R13,R41,R234,B7,A4),(R13,R41,R234,B8,A4),(R13,R41,R234,B9,A4),(R13,R41,R234,B10,A4),(R13,R41,R234,B11,A4),(R13,R41,R234,B12,A4),(R13,R41,R234,B13,A4),(R13,R41,R234,B14,A4),(R13,R41,R234,B15,A4),(R13,R41,R234,B16,A4),(R13,R41,R234,B17,A4),(R13,R41,R234,B18,A4),(R13,R41,R234,B19,A4),(R13,R41,R234,B20,A4),(R13,R41,R234,B21,A4),(R13,R41,R235,B1,A4),(R13,R41,R235,B2,A4),(R13,R41,R235,B3,A4),(R13,R41,R235,B4,A4),(R13,R41,R235,B5,A4),(R13,R41,R235,B6,A4),(R13,R41,R235,B7,A4),(R13,R41,R235,B8,A4),(R13,R41,R235,B9,A4),(R13,R41,R235,B10,A4),(R13,R41,R235,B11,A4),(R13,R41,R235,B12,A4),(R13,R41,R235,B13,A4),(R13,R41,R235,B14,A4),(R13,R41,R235,B15,A4),(R13,R41,R235,B16,A4),(R13,R41,R235,B17,A4),(R13,R41,R235,B18,A4),(R13,R41,R235,B19,A4),(R13,R41,R235,B20,A4),(R13,R41,R235,B21,A4),(R13,R41,R236,B1,A4),(R13,R41,R236,B2,A4),(R13,R41,R236,B3,A4),(R13,R41,R236,B4,A4),(R13,R41,R236,B5,A4),(R13,R41,R236,B6,A4),(R13,R41,R236,B7,A4),(R13,R41,R236,B8,A4),(R13,R41,R236,B9,A4),(R13,R41,R236,B10,A4),(R13,R41,R236,B11,A4),(R13,R41,R236,B12,A4),(R13,R41,R236,B13,A4),(R13,R41,R236,B14,A4),(R13,R41,R236,B15,A4),(R13,R41,R236,B16,A4),(R13,R41,R236,B17,A4),(R13,R41,R236,B18,A4),(R13,R41,R236,B19,A4),(R13,R41,R236,B20,A4),(R13,R41,R236,B21,A4),(R13,R41,R237,B1,A4),(R13,R41,R237,B2,A4),(R13,R41,R237,B3,A4),(R13,R41,R237,B4,A4),(R13,R41,R237,B5,A4),(R13,R41,R237,B6,A4),(R13,R41,R237,B7,A4),(R13,R41,R237,B8,A4),(R13,R41,R237,B9,A4),(R13,R41,R237,B10,A4),(R13,R41,R237,B11,A4),(R13,R41,R237,B12,A4),(R13,R41,R237,B13,A4),(R13,R41,R237,B14,A4),(R13,R41,R237,B15,A4),(R13,R41,R237,B16,A4),(R13,R41,R237,B17,A4),(R13,R41,R237,B18,A4),(R13,R41,R237,B19,A4),(R13,R41,R237,B20,A4),(R13,R41,R237,B21,A4),(R13,R41,R238,B1,A4),(R13,R41,R238,B2,A4),(R13,R41,R238,B3,A4),(R13,R41,R238,B4,A4),(R13,R41,R238,B5,A4),(R13,R41,R238,B6,A4),(R13,R41,R238,B7,A4),(R13,R41,R238,B8,A4),(R13,R41,R238,B9,A4),(R13,R41,R238,B10,A4),(R13,R41,R238,B11,A4),(R13,R41,R238,B12,A4),(R13,R41,R238,B13,A4),(R13,R41,R238,B14,A4),(R13,R41,R238,B15,A4),(R13,R41,R238,B16,A4),(R13,R41,R238,B17,A4),(R13,R41,R238,B18,A4),(R13,R41,R238,B19,A4),(R13,R41,R238,B20,A4),(R13,R41,R238,B21,A4),(R13,R41,R239,B1,A4),(R13,R41,R239,B2,A4),(R13,R41,R239,B3,A4),(R13,R41,R239,B4,A4),(R13,R41,R239,B5,A4),(R13,R41,R239,B6,A4),(R13,R41,R239,B7,A4),(R13,R41,R239,B8,A4),(R13,R41,R239,B9,A4),(R13,R41,R239,B10,A4),(R13,R41,R239,B11,A4),(R13,R41,R239,B12,A4),(R13,R41,R239,B13,A4),(R13,R41,R239,B14,A4),(R13,R41,R239,B15,A4),(R13,R41,R239,B16,A4),(R13,R41,R239,B17,A4),(R13,R41,R239,B18,A4),(R13,R41,R239,B19,A4),(R13,R41,R239,B20,A4),(R13,R41,R239,B21,A4),(R13,R41,R2310,B1,A4),(R13,R41,R2310,B2,A4),(R13,R41,R2310,B3,A4),(R13,R41,R2310,B4,A4),(R13,R41,R2310,B5,A4),(R13,R41,R2310,B6,A4),(R13,R41,R2310,B7,A4),(R13,R41,R2310,B8,A4),(R13,R41,R2310,B9,A4),(R13,R41,R2310,B10,A4),(R13,R41,R2310,B11,A4),(R13,R41,R2310,B12,A4),(R13,R41,R2310,B13,A4),(R13,R41,R2310,B14,A4),(R13,R41,R2310,B15,A4),(R13,R41,R2310,B16,A4),(R13,R41,R2310,B17,A4),(R13,R41,R2310,B18,A4),(R13,R41,R2310,B19,A4),(R13,R41,R2310,B20,A4),(R13,R41,R2310,B21,A4),(R13,R41,R2311,B1,A4),(R13,R41,R2311,B2,A4),(R13,R41,R2311,B3,A4),(R13,R41,R2311,B4,A4),(R13,R41,R2311,B5,A4),(R13,R41,R2311,B6,A4),(R13,R41,R2311,B7,A4),(R13,R41,R2311,B8,A4),(R13,R41,R2311,B9,A4),(R13,R41,R2311,B10,A4),(R13,R41,R2311,B11,A4),(R13,R41,R2311,B12,A4),(R13,R41,R2311,B13,A4),(R13,R41,R2311,B14,A4),(R13,R41,R2311,B15,A4),(R13,R41,R2311,B16,A4),(R13,R41,R2311,B17,A4),(R13,R41,R2311,B18,A4),(R13,R41,R2311,B19,A4),(R13,R41,R2311,B20,A4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,B14,A4),(R18,R42,R232,B15,A4),(R18,R42,R232,B16,A4),(R18,R42,R232,B17,A4),(R18,R42,R232,B18,A4),(R18,R42,R232,B19,A4),(R18,R42,R232,B20,A4),(R18,R42,R232,B21,A4),(R18,R42,R233,B1,A4),(R18,R42,R233,B2,A4),(R18,R42,R233,B3,A4),(R18,R42,R233,B4,A4),(R18,R42,R233,B5,A4),(R18,R42,R233,B6,A4),(R18,R42,R233,B7,A4),(R18,R42,R233,B8,A4),(R18,R42,R233,B9,A4),(R18,R42,R233,B10,A4),(R18,R42,R233,B11,A4),(R18,R42,R233,B12,A4),(R18,R42,R233,B13,A4),(R18,R42,R233,B14,A4),(R18,R42,R233,B15,A4),(R18,R42,R233,B16,A4),(R18,R42,R233,B17,A4),(R18,R42,R233,B18,A4),(R18,R42,R233,B19,A4),(R18,R42,R233,B20,A4),(R18,R42,R233,B21,A4),(R18,R42,R234,B1,A4),(R18,R42,R234,B2,A4),(R18,R42,R234,B3,A4),(R18,R42,R234,B4,A4),(R18,R42,R234,B5,A4),(R18,R42,R234,B6,A4),(R18,R42,R234,B7,A4),(R18,R42,R234,B8,A4),(R18,R42,R234,B9,A4),(R18,R42,R234,B10,A4),(R18,R42,R234,B11,A4),(R18,R42,R234,B12,A4),(R18,R42,R234,B13,A4),(R18,R42,R234,B14,A4),(R18,R42,R234,B15,A4),(R18,R42,R234,B16,A4),(R18,R42,R234,B17,A4),(R18,R42,R234,B18,A4),(R18,R42,R234,B19,A4),(R18,R42,R234,B20,A4),(R18,R42,R234,B21,A4),(R18,R42,R235,B1,A4),(R18,R42,R235,B2,A4),(R18,R42,R235,B3,A4),(R18,R42,R235,B4,A4),(R18,R42,R235,B5,A4),(R18,R42,R235,B6,A4),(R18,R42,R235,B7,A4),(R18,R42,R235,B8,A4),(R18,R42,R235,B9,A4),(R18,R42,R235,B10,A4),(R18,R42,R235,B11,A4),(R18,R42,R235,B12,A4),(R18,R42,R235,B13,A4),(R18,R42,R235,B14,A4),(R18,R42,R235,B15,A4),(R18,R42,R235,B16,A4),(R18,R42,R235,B17,A4),(R18,R42,R235,B18,A4),(R18,R42,R235,B19,A4),(R18,R42,R235,B20,A4),(R18,R42,R235,B21,A4),(R18,R42,R236,B1,A4),(R18,R42,R236,B2,A4),(R18,R42,R236,B3,A4),(R18,R42,R236,B4,A4),(R18,R42,R236,B5,A4),(R18,R42,R236,B6,A4),(R18,R42,R236,B7,A4),(R18,R42,R236,B8,A4),(R18,R42,R236,B9,A4),(R18,R42,R236,B10,A4),(R18,R42,R236,B11,A4),(R18,R42,R236,B12,A4),(R18,R42,R236,B13,A4),(R18,R42,R236,B14,A4),(R18,R42,R236,B15,A4),(R18,R42,R236,B16,A4),(R18,R42,R236,B17,A4),(R18,R42,R236,B18,A4),(R18,R42,R236,B19,A4),(R18,R42,R236,B20,A4),(R18,R42,R236,B21,A4),(R18,R42,R237,B1,A4),(R18,R42,R237,B2,A4),(R18,R42,R237,B3,A4),(R18,R42,R237,B4,A4),(R18,R42,R237,B5,A4),(R18,R42,R237,B6,A4),(R18,R42,R237,B7,A4),(R18,R42,R237,B8,A4),(R18,R42,R237,B9,A4),(R18,R42,R237,B10,A4),(R18,R42,R237,B11,A4),(R18,R42,R237,B12,A4),(R18,R42,R237,B13,A4),(R18,R42,R237,B14,A4),(R18,R42,R237,B15,A4),(R18,R42,R237,B16,A4),(R18,R42,R237,B17,A4),(R18,R42,R237,B18,A4),(R18,R42,R237,B19,A4),(R18,R42,R237,B20,A4),(R18,R42,R237,B21,A4),(R18,R42,R238,B1,A4),(R18,R42,R238,B2,A4),(R18,R42,R238,B3,A4),(R18,R42,R238,B4,A4),(R18,R42,R238,B5,A4),(R18,R42,R238,B6,A4),(R18,R42,R238,B7,A4),(R18,R42,R238,B8,A4),(R18,R42,R238,B9,A4),(R18,R42,R238,B10,A4),(R18,R42,R238,B11,A4),(R18,R42,R238,B12,A4),(R18,R42,R238,B13,A4),(R18,R42,R238,B14,A4),(R18,R42,R238,B15,A4),(R18,R42,R238,B16,A4),(R18,R42,R238,B17,A4),(R18,R42,R238,B18,A4),(R18,R42,R238,B19,A4),(R18,R42,R238,B20,A4),(R18,R42,R238,B21,A4),(R18,R42,R239,B1,A4),(R18,R42,R239,B2,A4),(R18,R42,R239,B3,A4),(R18,R42,R239,B4,A4),(R18,R42,R239,B5,A4),(R18,R42,R239,B6,A4),(R18,R42,R239,B7,A4),(R18,R42,R239,B8,A4),(R18,R42,R239,B9,A4),(R18,R42,R239,B10,A4),(R18,R42,R239,B11,A4),(R18,R42,R239,B12,A4),(R18,R42,R239,B13,A4),(R18,R42,R239,B14,A4),(R18,R42,R239,B15,A4),(R18,R42,R239,B16,A4),(R18,R42,R239,B17,A4),(R18,R42,R239,B18,A4),(R18,R42,R239,B19,A4),(R18,R42,R239,B20,A4),(R18,R42,R239,B21,A4),(R18,R42,R2310,B1,A4),(R18,R42,R2310,B2,A4),(R18,R42,R2310,B3,A4),(R18,R42,R2310,B4,A4),(R18,R42,R2310,B5,A4),(R18,R42,R2310,B6,A4),(R18,R42,R2310,B7,A4),(R18,R42,R2310,B8,A4),(R18,R42,R2310,B9,A4),(R18,R42,R2310,B10,A4),(R18,R42,R2310,B11,A4),(R18,R42,R2310,B12,A4),(R18,R42,R2310,B13,A4),(R18,R42,R2310,B14,A4),(R18,R42,R2310,B15,A4),(R18,R42,R2310,B16,A4),(R18,R42,R2310,B17,A4),(R18,R42,R2310,B18,A4),(R18,R42,R2310,B19,A4),(R18,R42,R2310,B20,A4),(R18,R42,R2310,B21,A4),(R18,R42,R2311,B1,A4),(R18,R42,R2311,B2,A4),(R18,R42,R2311,B3,A4),(R18,R42,R2311,B4,A4),(R18,R42,R2311,B5,A4),(R18,R42,R2311,B6,A4),(R18,R42,R2311,B7,A4),(R18,R42,R2311,B8,A4),(R18,R42,R2311,B9,A4),(R18,R42,R2311,B10,A4),(R18,R42,R2311,B11,A4),(R18,R42,R2311,B12,A4),(R18,R42,R2311,B13,A4),(R18,R42,R2311,B14,A4),(R18,R42,R2311,B15,A4),(R18,R42,R2311,B16,A4),(R18,R42,R2311,B17,A4),(R18,R42,R2311,B18,A4),(R18,R42,R2311,B19,A4),(R18,R42,R2311,B20,A4),(R18,R42,R2311,B21,A4),(R18,R42,R2312,B1,A4),(R18,R42,R2312,B2,A4),(R18,R42,R2312,B3,A4),(R18,R42,R2312,B4,A4),(R18,R42,R2312,B5,A4),(R18,R42,R2312,B6,A4),(R18,R42,R2312,B7,A4),(R18,R42,R2312,B8,A4),(R18,R42,R2312,B9,A4),(R18,R42,R2312,B10,A4),(R18,R42,R2312,B11,A4),(R18,R42,R2312,B12,A4),(R18,R42,R2312,B13,A4),(R18,R42,R2312,B14,A4),(R18,R42,R2312,B15,A4),(R18,R42,R2312,B16,A4),(R18,R42,R2312,B17,A4),(R18,R42,R2312,B18,A4),(R18,R42,R2312,B19,A4),(R18,R42,R2312,B20,A4),(R18,R42,R2312,B21,A4),(R18,R42,R2313,B1,A4),(R18,R42,R2313,B2,A4),(R18,R42,R2313,B3,A4),(R18,R42,R2313,B4,A4),(R18,R42,R2313,B5,A4),(R18,R42,R2313,B6,A4),(R18,R42,R2313,B7,A4),(R18,R42,R2313,B8,A4),(R18,R42,R2313,B9,A4),(R18,R42,R2313,B10,A4),(R18,R42,R2313,B11,A4),(R18,R42,R2313,B12,A4),(R18,R42,R2313,B13,A4),(R18,R42,R2313,B14,A4),(R18,R42,R2313,B15,A4),(R18,R42,R2313,B16,A4),(R18,R42,R2313,B17,A4),(R18,R42,R2313,B18,A4),(R18,R42,R2313,B19,A4),(R18,R42,R2313,B20,A4),(R18,R42,R2313,B21,A4)。
【０１２７】
１つの態様において、本発明化合物は以下の通りである。
式（Ｉ）の化合物において
Ｘは−Ｃ（Ｒ３ａ）（Ｒ３ｂ）−または−Ｃ（Ｒ３ａ）（Ｒ３ｂ）−Ｃ（Ｒ３ｃ）（Ｒ３ｄ）−であり、
Ｌは−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−であり、
環Ａは置換若しくは非置換のベンゼンであり、
環Ｂは置換若しくは非置換のピリジン、置換若しくは非置換のピラジンまたは置換若しくは非置換のオキサゾールであり、
Ｒ１はアルキル、ハロアルキルまたはアルキニルであり、
Ｒ２aおよびＲ２ｂは各々独立して水素、ハロゲン、アルキルオキシまたはハロアルキルであり、
Ｒ３aおよびＲ３ｂは各々独立して水素、ヒドロキシ、アルキル、アルキルオキシアルキルまたはハロアルキルであり、
Ｒ３ｃおよびＲ３ｄは水素であり、
隣接する炭素原子に結合するＲ２ａおよびＲ３ａが、それらが結合している炭素原子と一緒になって
【化７３】
2016501827.tif 000075
を形成してもよく、
Ｒ３ａおよびＲ３ｂはそれらが結合している炭素原子と一緒になって
【化７４】
2016501827.tif 000076
を形成してもよい。ただし、以下の化合物を除く。
(1)Ｘが−ＣＨ２−であり、Ｒ２aおよびＲ２ｂの少なくとも一方がハロゲンまたはアルキルオキシである化合物、
(2)Ｘが−Ｃ（Ｒ３ａ）（Ｒ３ｂ）−であり、Ｒ１がアルキルであり、Ｒ２aおよびＲ２ｂが共にフッ素である化合物、
（３）Ｘが−ＣＨ２−であり、Ｒ１がアルキルであり、Ｒ２ａおよびＲ２ｂが共に水素である化合物、
（４）Ｘが−Ｃ（Ｒ３ａ）（Ｒ３ｂ）−であり、Ｒ１がアルキルまたはハロアルキルであり、隣接する炭素原子に結合するＲ２ａおよびＲ３ａが、それらが結合している炭素原子と一緒になって
【化７５】
2016501827.tif 000077
を形成してもよい化合物
（５）以下の化合物：
【化７６】
2016501827.tif 000078
）
で示される化合物またはその製薬上許容される塩。
【０１２８】
式（Ｉ）で示される化合物は、特定の異性体に限定するものではなく、全ての可能な異性体（例えば、ケト−エノール異性体、イミン−エナミン異性体、ジアステレオ異性体、光学異性体、回転異性体等）、ラセミ体またはそれらの混合物を含む。例えば式（Ｉ）で示される化合物は、以下のような互変異性体を包含する。
【化７７】
2016501827.tif 000079
【０１２９】
また、式（Ｉ）で示される化合物は、不斉炭素原子を有しており、以下のような光学異性体のいずれをも包含する。
【化７８】
2016501827.tif 000080
１つの態様として、本発明化合物は以下のものである。
【化７９】
2016501827.tif 000081
式（Ｉ）の化合物の光学活性体は、光学活性な出発原料を用いる、適切な段階で不斉合成により光学活性な中間体を得る、または適切な段階でそれぞれラセミ体である中間体若しくは目的化合物の光学分割を行う、等の方法により得ることができる。光学分割の方法としては、例えば、光学活性なカラムを用いる光学異性体の分割：酵素反応を利用した速度論的光学分割：キラルな酸またはキラルな塩基を用いた塩形成によるジアステレオマー結晶化による分割：および優先晶析法等が挙げられる。
【０１３０】
式（Ｉ）で示される化合物の一つ以上の水素、炭素および／または他の原子は、それぞれ水素、炭素および／または他の原子の同位体で置換され得る。そのような同位体の例としては、それぞれ２Ｈ、３Ｈ、１１Ｃ、１３Ｃ、１４Ｃ、１５Ｎ、１８Ｏ、１７Ｏ、３１Ｐ、３２Ｐ、３５Ｓ、１８Ｆ、123Ｉおよび３６Ｃｌのように、水素、炭素、窒素、酸素、リン、硫黄、フッ素、ヨウ素および塩素が包含される。式（Ｉ）で示される化合物は、そのような同位体で置換された化合物も包含する。該同位体で置換された化合物は、医薬品としても有用であり、式（Ｉ）で示される化合物のすべての放射性標識体を包含する。また該「放射性標識体」を製造するための「放射性標識化方法」も本発明に包含され、代謝薬物動態研究、結合アッセイにおける研究および／または診断のツールとして有用である。
式（Ｉ）で示される化合物の放射性標識体は、当該技術分野で周知の方法で調製できる。例えば、式（Ｉ）で示されるトリチウム標識化合物は、例えば、トリチウムを用いた触媒的脱ハロゲン化反応によって、式（Ｉ）で示される特定の化合物にトリチウムを導入することで調製できる。この方法は、適切な触媒、例えばＰｄ／Ｃの存在下、塩基の存在下または非存在下で、式（Ｉ）で示される化合物が適切にハロゲン置換された前駆体とトリチウムガスとを反応させることを包含する。他のトリチウム標識化合物を調製するための適切な方法としては、Ｉｓｏｔｏｐｅｓ  ｉｎ  ｔｈｅ  Ｐｈｙｓｉｃａｌ  ａｎｄ  Ｂｉｏｍｅｄｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，Ｖｏｌ．１，Ｌａｂｅｌｅｄ  Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ  （Ｐａｒｔ  Ａ），Ｃｈａｐｔｅｒ  ６  （１９８７年）を参照にできる。１４Ｃ−標識化合物は、１４Ｃ炭素を有する原料を用いることによって調製できる。
【０１３１】
式（Ｉ）で示される化合物の製薬上許容される塩としては、例えば、式（Ｉ）で示される化合物と、アルカリ金属（例えば、リチウム、ナトリウム、カリウム等）、アルカリ土類金属（例えば、カルシウム、バリウム等）、マグネシウム、遷移金属（例えば、亜鉛、鉄等）、アンモニア、有機塩基（例えば、トリメチルアミン、トリエチルアミン、ジシクロヘキシルアミン、エタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、メグルミン、ジエタノールアミン、エチレンジアミン、ピリジン、ピコリン、キノリン等）およびアミノ酸との塩、または無機酸（例えば、塩酸、硫酸、硝酸、炭酸、臭化水素酸、リン酸、ヨウ化水素酸等）、および有機酸（例えば、ギ酸、酢酸、プロピオン酸、トリフルオロ酢酸、クエン酸、乳酸、酒石酸、シュウ酸、マレイン酸、フマル酸、マンデル酸、グルタル酸、リンゴ酸、安息香酸、フタル酸、アスコルビン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸等）との塩が挙げられる。特に塩酸、硫酸、リン酸、酒石酸、メタンスルホン酸との塩等が挙げられる。これらの塩は、通常行われる方法によって形成させることができる。
本発明の式（Ｉ）で示される化合物またはその製薬上許容される塩は、溶媒和物（例えば、水和物等）および／または結晶多形を形成する場合があり、本発明はそのような各種の溶媒和物および結晶多形も包含する。「溶媒和物」は、式（Ｉ）で示される化合物に対し、任意の数の溶媒分子（例えば、水分子等）と配位していてもよい。式（Ｉ）で示される化合物またはその製薬上許容される塩を、大気中に放置することにより、水分を吸収し、吸着水が付着する場合や、水和物を形成する場合がある。また、式（Ｉ）で示される化合物またはその製薬上許容される塩を、再結晶することでそれらの結晶多形を形成する場合がある。
本発明の式（Ｉ）で示される化合物またはその製薬上許容される塩は、プロドラッグを形成する場合があり、本発明はそのような各種のプロドラッグも包含する。プロドラッグは、化学的又は代謝的に分解できる基を有する本発明化合物の誘導体であり、加溶媒分解により又は生理学的条件下でインビボにおいて薬学的に活性な本発明化合物となる化合物である。プロドラッグは、生体内における生理条件下で酵素的に酸化、還元、加水分解などを受けて式（Ｉ）で示される化合物に変換される化合物、胃酸などにより加水分解されて式（Ｉ）で示される化合物に変換される化合物等を包含する。適当なプロドラッグ誘導体を選択する方法および製造する方法は、例えばＤｅｓｉｇｎ  ｏｆ  Ｐｒｏｄｒｕｇｓ，  Ｅｌｓｅｖｉｅｒ，  Ａｍｓｔｅｒｄａｍ  １９８５に記載されている。プロドラッグは、それ自身が活性を有する場合がある。
式（Ｉ）で示される化合物またはその製薬上許容される塩がヒドロキシル基を有する場合は、例えばヒドロキシル基を有する化合物と適当なアシルハライド（アルキルカルボニルハライド等）、適当な酸無水物、適当なスルホニルクロライド、適当なスルホニルアンハイドライド及びミックスドアンハイドライドとを反応させることにより或いは縮合剤を用いて反応させることにより製造されるアシルオキシ誘導体（アルキルカルボニルオキシ誘導体等）やスルホニルオキシ誘導体のようなプロドラッグが例示される。例えばＣＨ３ＣＯＯ−、Ｃ２Ｈ５ＣＯＯ−、ｔ−ＢｕＣＯＯ−、Ｃ１５Ｈ３１ＣＯＯ−、ＰｈＣＯＯ−、（ｍ−ＮａＯＯＣＰｈ）ＣＯＯ−、ＮａＯＯＣＣＨ２ＣＨ２ＣＯＯ−、ＣＨ３ＣＨ（ＮＨ２）ＣＯＯ−、ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２ＣＯＯ−、ＣＨ３ＳＯ３−、ＣＨ３ＣＨ２ＳＯ３−、ＣＦ３ＳＯ３−、ＣＨ２ＦＳＯ３−、ＣＦ３ＣＨ２ＳＯ３−、p-ＣＨ３-Ｏ-ＰｈＳＯ３−、ＰｈＳＯ３−、p-ＣＨ３ＰｈＳＯ３−が挙げられる。
【０１３２】
本発明の式（Ｉ）で示される化合物は、例えば、下記に示す一般的合成法によって製造することができる。また、抽出、精製等は、有機化学の実験で行う通常の処理を行えばよい。
本発明の化合物の合成は、当該分野において公知の手法を参酌しながら実施することができる。
下記の工程において、反応の障害となる置換基（例えば、ヒドロキシ、メルカプト、アミノ、ホルミル、カルボニル、カルボキシル等）を有する場合には、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，  Ｔｈｅｏｄｏｒａ  Ｗ  Ｇｒｅｅｎｅ（Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ）等に記載の方法で予め保護し、望ましい段階でその保護基を除去してもよい。
また、下記すべての工程について、実施する工程の順序を適宜変更することができ、各中間体を単離して次の工程に用いてもよい。反応時間、反応温度、溶媒、試薬、保護基等は全て単なる例示であり、反応に支障が無い限り、特に限定されない。
【０１３３】
（一般合成法１）
【化８０】
2016501827.tif 000082
（式中、環Ａ’は、それぞれ、−Ｌ−環Ｂ基が置換している、または後述の一般合成法６〜８の方法により−Ｌ−環Ｂ基を導入し得る、置換若しくは非置換の芳香族炭素環、置換若しくは非置換の非芳香族炭素環、置換若しくは非置換の芳香族複素環または置換若しくは非置換の非芳香族複素環であり、Ｐ１は水素、置換若しくは非置換のアルキルまたは置換若しくは非置換のアルキルカルボニル等を示す。２つのＰ１のうち一つは水素以外の置換基であり、その他の記号は前記と同義である）
【０１３４】
一般合成法１は、式Ａ１で示される化合物から工程１〜工程６の複数工程を経て式Ｉａで示される本発明化合物を合成する方法である。なお、式Ａ１の化合物は、Ｃｈｅｍ．Ｒｅｖ．２０１０，１１０，３６００−３７４０に記載の条件と類似の方法で合成できる。
工程１：
スルフィニルイミンＡ１とエステル由来のエノレートとのマンニッヒ反応により式Ａ２に示される化合物を合成する工程である。本反応はＣｈｅｍ．Ｒｅｖ．２０１０，１１０，３６００−３７４０記載の条件を用いることで実施できる。好ましくは、エノラートは対応するエステル、リチウムジイソプロピルアミド（ＬＤＡ）、およびＴｉＣｌ（Ｏｉ−Ｐｒ）３から調製可能であり、Ａ１と反応させることにより式Ａ２で示される化合物を合成できる。本工程に用いる反応溶媒は、反応を阻害しなければ特に限定されない。例えばテトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、１，２−ジメトキシエタン、ジエチルエーテル、トルエン、ベンゼンなどが挙げられる。反応温度は、好ましくは−７８〜−３０℃である。反応時間は、特に限定されないが通常５分〜２４時間であり、好ましくは３０分〜６時間である。
【０１３５】
工程２：
Ａ２を脱保護して式Ａ３で示されるアミンが合成できる。本脱保護反応は当業者にとって既知の方法であり、Ｃｈｅｍ．Ｒｅｖ．２０１０，１１０，３６００−３７４０に記載の方法で実施できる。本反応は、例えば塩酸などの酸性条件下で、室温〜６０℃程度の温度で実施することができる。溶媒は例えばメタノール、１，４−ジオキサン、酢酸エチルなどである。反応時間は特に限定されないが通常１時間〜２４時間であり、好ましくは１時間〜６時間である。
工程３：
Ａ３をベンゾイルイソチオシアネート、ベンジルイソチオシアネートなどの試薬と反応させることにより、式Ａ４の化合物を得ることができる。Ａ３から生成するイソチオシアネートおよびチオホスゲンやチオカルボニルジイミダゾールのような試薬を１級、または２級アミンと反応させることで式Ａ４の化合物が得られることが当業者であれば理解できる。本工程に用いる反応溶媒は、反応を阻害しない限り特に限定されない。溶媒としては例えば、ジクロロメタン、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、１，２−ジメトキシエタン、トルエンなどが挙げられる。反応時間は特に制限されないが、通常１時間〜２４時間、好ましくは３時間〜６時間である。反応温度は０℃〜６０℃であり、好ましくは０℃〜室温である。また、チオウレア生成に用いる試薬は、工程６で脱保護可能であれば特に限定されないが、好ましくはベンゾイルチオイソシアネートが挙げられる。
【０１３６】
工程４：
Ａ４と、メチルマグネシウムブロミドやエチルマグネシウムブロミドなどのＧｒｉｇｎａｒｄ試薬、メチルリチウムやブチルリチウム、フェニルリチウムなどのアルキルリチウム試薬と反応させることにより式Ａ５で示される化合物が合成できる。これらの求核試薬を段階的に加えることにより、種々の置換基Ｒ３ａおよびＲ３ｂを有する式Ａ５で示される化合物を得ることができる。反応溶媒は反応の進行を阻害しない限り特に限定されないが、好ましい例としてはテトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、１，２−ジメトキシエタン、ジエチルエーテル、トルエンおよびベンゼンである。反応時間は特に限定されないが、通常５分〜２４時間であり、好ましくは５分〜６時間である。反応温度は通常−１００℃〜室温であり、好ましくは−７８℃〜０℃である。
工程５：
ｍ−ＣＰＢＡ、過酸化水素、または１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミドのようなカルボジイミド試薬などの試薬を用いてＡ５を環化させることにより式Ａ６の化合物が得られる。また、別法として、Ａ５をアルキル化剤と反応させ、塩基条件下で環化反応を行うことによってもＡ６を得ることができる。前者の場合、適切な試薬としてはｍ−ＣＰＢＡが挙げられ、反応温度は通常０℃〜室温であり、好ましくは室温である。適切な反応溶媒はジクロロメタンまたはクロロホルムが挙げられる。後者の場合、好ましいアルキル化剤としてはヨウ化メチルであり、好ましい塩基としては水素化ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸カリウムを挙げることができる。
【０１３７】
工程６：
Ｐ１が前記と同義である式Ｉａの化合物は当業者に公知の脱保護反応で得ることができる。反応条件は例えばＧｒｅｅｎｅのＰｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ（第４版）に記載されている。保護基がベンゾイル基である場合、脱保護反応は、ヒドラジン、硫酸、塩酸などの酸を含む酸性水溶液、または水酸化ナトリウムなどの塩基を含むアルカリ性水溶液中で行うことができる。溶媒としては例えば水、メタノール、エタノールまたはその混合溶媒であり、好ましくは水・テトラヒドロフランの混合溶媒である。反応温度は通常、室温〜１００℃であり、好ましくは室温〜８０℃である。また別法として、ベンゾイルアミドの残りの水素をＢｏｃ基で保護し、メタノール中で炭酸カリウムなどの塩基存在下ベンゾイル基の脱保護を行い、トリフルオロ酢酸で処理すればＩａが得られる。
【０１３８】
（一般合成法2）
【化８１】
2016501827.tif 000083
（式中、各記号は前記と同義である）
一般合成法２は、複数工程により、式Ａ１で示される化合物から本発明の式Ｉｂで示される化合物を得る方法である。
式Ｂ３で示される化合物は３工程で得られ、その後、一般合成法１の工程３、５および６と類似の方法により式Ｉｂの化合物に変換できる。
【０１３９】
工程1：
本工程は当業者にとって公知の方法であり、Ａ１をＧｒｉｇｎａｒｄ試薬を反応させて式Ｂ１で示される化合物を合成する工程である。Ｇｒｉｇｎａｒｄ試薬としてはメチルマグネシウムブロミドやエチルマグネシウムブロミドなどが挙げられるが、これらに限定されるものでない。溶媒は反応の進行を阻害しない限りとくに限定されない。溶媒の好ましい例として、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、１，２−ジメトキシエタン、ジエチルエーテル、トルエン、ベンゼンなどが挙げられる。反応温度も特に限定されないが、通常５分〜２４時間で実施でき、好ましくは５分〜６時間である。反応温度は通常−７８℃〜室温であり、好ましくは−４５〜０℃である。
工程２：
Ｂ１を適切なホウ素試薬とヒドロホウ素化反応に付し、続いて酸化することにより式Ｂ２で示される化合物を合成できる。本反応は当業者にとって既知の方法で実施できる。ホウ素試薬としては、例えば、ボラン・テトラヒドロフラン錯体、ジシアミルボラン、テキシルボラン、および９−ボラビシクロ［３．３．１］ノナン（９−ＢＢＮ）である。続く酸化反応は、例えばアルカリ性過酸化水素を用いて行うことができる。反応温度は、通常−４５℃〜室温であり、好ましくは０℃〜室温である。反応時間は特に限定されないが通常１時間〜２４時間であり、好ましくは１時間〜６時間である。
【０１４０】
（一般合成法3）
【化８２】
2016501827.tif 000084
（式中、各記号は前記と同義である）
一般合成法３は式Ｃ１で示される化合物から本発明の式Ｉｃで示される化合物を調製する方法である。
【０１４１】
工程１：
式Ｉｃで示される化合物は、適切な酸化剤、例えばｍ−ＣＰＢＡおよび過酸化水素を用いて式Ｃ１で示される化合物を酸化反応に付すことにより合成することができる。別法として、本反応はチトクロームＰ４５０などの酵素を用いて実施することもできる。反応温度は通常、室温〜４０℃であり、好ましくは室温である。反応時間は特に限定されないが通常１時間〜２４時間であり、好ましくは１時間〜６時間である。
【０１４２】
（一般合成法4）
【化８３】
2016501827.tif 000085
（式中、Ｈａｌはハロゲンであり、その他の各記号は前記と同義である）
一般合成法４は式Ｄ１で示される化合物から複数の工程を経て本発明の式Ｉｄで示される化合物を合成する方法である。式Ｄ５で示される化合物は４工程で調整することができ、一般合成法１の第３、５、および６工程と類似の方法により式Ｉｂで示される化合物に変換することができる。式Ｄ１で示される化合物は、市販のアルデヒドを用い当業者にとって既知の方法で合成できる。
【０１４３】
工程1：
式Ｄ２で示される化合物は、式Ｄ１で示される化合物を、次亜塩素酸ナトリウム、塩素、Ｎ−クロロスクシンイミドを用いトリエチルアミンなどの塩基存在下で、対応するニトリルオキシドに変換し、置換オレフィンとの１，３−双極子付加環化反応に付すことによって調製することができる。反応温度は通常０℃〜８０℃であり、好ましくは０℃〜室温である。反応時間は特に限定されないが、通常１時間〜２４時間であり、好ましくは１時間〜６時間である。
工程２：
式Ｄ３で示される化合物は、式Ｄ２で示される化合物を、リチウムジイソプロピルアミド（ＬＤＡ）、リチウム  ビス（トリメチルシリル）アミド（ＬＨＭＤＳ）および水素化ナトリウムなどの塩基の存在下で環化させることにより調製できる。
反応温度は通常−７８℃〜０℃であり、好ましくは−７８℃〜−４５℃である。反応時間は特に限定されないが通常１時間〜１２時間であり、好ましくは１時間〜６時間である。
【０１４４】
工程３：
式Ｄ４で示される化合物は、適切な求核剤と式Ｄ３で示される化合物の求核付加反応により合成することができる。環Ａ’が置換若しくは非置換の芳香族炭素環または置換若しくは非置換の芳香族複素環の場合、対応するアリールリチウム、またはＧｒｉｇｎａｒｄ試薬を、ボラントリフルオライドエチルエーテル複合体などのルイス酸存在下、式Ｄ３で示される化合物と処理することにより式Ｄ４で示される化合物を得ることができる。Ａ’が置換若しくは非置換の非芳香族炭素環または置換若しくは非置換の非芳香族複素環の場合、対応するアルキルリチウムまたはＧｒｉｇｎａｒｄ試薬を、ボロントリフルオライドエチルエーテル複合体などのルイス酸存在下で処理することにより式Ｄ４で示される化合物を得ることができる。アリーリチウムまたはＧｒｉｇｎａｒｄ試薬は当業者に既知の方法で調製することができる。反応温度は−１００℃〜０℃であり、好ましくは−７８℃〜−３０℃である。反応時間は特に限定されないが、通常５分〜１２時間、好ましくは１時間〜６時間である。
工程４：
式Ｄ５で示される化合物は、水素化アルミニウムリチウム（ＬＡＨ）、ラネーニッケル、水素雰囲気下のパラジウム／炭素還元などの還元剤を用いて式Ｄ４で示される化合物を還元することにより合成することができる。反応温度は通常０℃〜５０℃であり、好ましくは０℃〜室温である。反応時間は特に限定されないが、通常３０分〜１２時間であり、好ましくは３０分〜６時間である。
【０１４５】
（一般合成法5）
【化８４】
2016501827.tif 000086
（式中、各記号は前記と同義である）
一般合成法５は、式Ｄ１で示される化合物から、工程１および工程２を経て式Ｄ１で示される化合物を合成した後に、一般合成法４の工程４（還元反応）、一般合成法１で示した工程３（チオウレア化）、工程５（環化）、および工程６（脱保護）を経て式Ｉｅで示される化合物を合成する方法である。
【０１４６】
工程１：
式Ｅ１で示される化合物は、式Ｄ１で示される化合物を対応するニトリルオキシドに変換し、置換オレフィンとの１，３−双極子付加環化反応により合成することができる。本工程は、一般合成法４の工程１で示した方法と同様にして実施できる。
工程２：
式Ｅ２で示される化合物は式Ｅ１で示される化合物に適切な求核剤を作用させて合成することができる。本工程は一般合成法４の工程３で示した方法と同様にして実施できる。
【０１４７】
（一般合成法6）
【化８５】
2016501827.tif 000087
（式中、Ｐ２は式Ｆ２のアミノ基の保護基であり、それらの少なくとも一方が水素、置換若しくは非置換アルキル、置換若しくは非置換のアルキルオキシカルボニル、または置換若しくは非置換アルキルカルボニルである。その他の各記号は前記と同義である）
一般合成法６は、それぞれ一般合成法１、２、４、および５で示された式Ｉａ、Ｉｂ、Ｉｄ、およびＩｅで示される化合物を用いて本発明の式Ｉｆの化合物を調製する方法である。式Ｉｆの化合物は式Ｆ２の化合物から５工程を経て合成できる。また、式Ｉｆで示される化合物は式Ｆ１の化合物から一般合成法１および２に従って合成することも可能である。
【０１４８】
工程１：
式Ｆ３で示される化合物は式Ｆ２で示される化合物のニトロ化反応により合成することができる。本反応は当業者にとって既知の反応であるが、例えば式Ｆ２の化合物は、硫酸、または硫酸とトリフルオロ酢酸の混合溶媒のような溶媒中、硝酸、または硝酸塩を作用させることにより合成することができる。反応温度は通常−３０℃〜０℃、好ましくは−２０℃〜０℃である。反応時間は通常１分〜３時間であり、好ましくは１分〜１時間である。
工程２：
式Ｆ４で示される化合物は、ＧｒｅｅｎｅのＰｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ（第４版）に記載の方法に従って式Ｆ３で示される化合物を保護することにより合成できる。例えば、Ｐ２が共にｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル（Ｂｏｃ）である場合、Ｂｏｃ保護は、ジ−ｔｅｒｔ−ブチルカーボネートを用いて、触媒量のＮ，Ｎ−ジメチル−４−アミノピリジン存在下で実施できる。反応温度は通常０℃〜６０℃であり、好ましくは０℃〜室温である。反応時間は特に限定されないが、通常３０分〜２４時間であり、好ましくは１時間〜１２時間である。
【０１４９】
工程３：
式Ｆ５で示される化合物は式Ｆ５で示される化合物の還元により合成することができる。本反応は当業者にとって公知の方法であるが、以下の方法を用いることができる：１）塩酸または塩化アンモニウムの存在下で鉄粉を用いる方法、２）水素雰囲気下、パラジウム−炭素を用いる方法。溶媒としては、例えば、水、メタノール、エタノール、酢酸エチル、テトラヒドロフラン、またはその混合溶媒が挙げられる。反応温度は通常室温〜１００℃であり、好ましくは５０℃〜８０℃である。反応時間は通常１時間〜２４時間であり、好ましくは３時間〜８時間である。
工程４：
式Ｆ６で示される化合物は式Ｆ５で示される化合物を用いて合成することができる。本反応は当業者にとって公知である。置換基Ｂは、（１）アルキルハライドとのアルキル化反応、（２）アリールハライドとのアリール化反応、（３）アルデヒドとの還元的アルキル化反応により導入することができる。
反応（１）の場合、は市販のアルキルハライドまたは既知の方法により合成したアルキルハライドを用い、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、水素化ナトリウム、水酸化ナトリウムなどの塩基存在下で実施できる。溶媒は反応を阻害しない限り特に限定されないが、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、酢酸エチル、アセトンなどが挙げられる。反応温度は通常０℃〜１００℃、好ましくは室温〜６０℃である。反応時間は通常１時間〜２４時間であり、好ましくは１時間〜６時間である。
反応（２）の場合、ニトロ基やシアノ基など電子求引性基を有するアリールハライドを用い、テトラヒドロフラン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、酢酸エチル、アセトンなどの溶媒中、室温〜１００℃の温度で実施できる。また、前記以外のアリールハライドを用いる場合、本反応はＭｅｔａｌ−Ｃａｔａｌｙｚｅｄ  Ｃｒｏｓｓ−Ｃｏｕｐｌｉｎｇ  Ｒｅａｃｔｉｏｎｓ，  ２ｎｄ  Ｅｄに記載の方法で実施できる。具体的には、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム、パラジウムアセテートなどの遷移金属触媒を用い、２，２’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１’−ビナフチル（ＢＩＮＡＰ）、４，５’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−９，９’−ジメチルキサンテン（Ｘａｎｔｐｈｏｓ）、２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，４’，６’−トリイソプロピルビフェニル（Ｘ−Ｐｈｏｓ）などの配位子存在下、ナトリウム−ｔｅｒｔ−ブトキシド、炭酸セシウム、リン酸カリウムなどの塩基存在下で実施できる。反応温度は通常４０℃〜１５０℃であり、好ましくは６０℃〜１００℃である。マイクロウェーブ照射下で実施することにより反応を促進できる場合がある。溶媒としては、トルエン、ベンゼン、キシレン、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、１，２−ジメトキシエタンなどが挙げられる。
反応（３）の場合、市販のアルデヒド、または公知の方法により合成したアルデヒドを利用することができる。還元剤は、例えばシアノ水素化ホウ素ナトリウム、水素化トリアセトキシホウ素ナトリウム、水素化ホウ素ナトリウムなどが挙げられる。反応溶媒は、反応を阻害しない限り限定されないが、例えばジクロロメタン、テトラヒドロフラン、トルエンなどが挙げられる。反応時間は通常３０分〜２４時間であり、好ましくは３０分〜６時間である。
【０１５０】
工程５：
式Ｉｆで示される化合物は式Ｆ６で示される化合物を脱保護することにより合成できる。本反応は当業者にとって公知であり、ＧｒｅｅｎｅのＰｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ（第４版）に記載の方法に従って実施できる。例えば、Ｐ２が共にｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル（Ｂｏｃ）の場合、Ｂｏｃ脱保護はトリフルオロ酢酸または塩酸を用いて実施できる。溶媒としては例えばジクロロメタンが挙げられる。反応温度は通常０℃〜５０℃であり、好ましくは室温である。反応時間は特に限定されないが、通常３０分〜２４時間、好ましくは１時間〜１２時間である。
【０１５１】
（一般合成法７）
【化８６】
2016501827.tif 000088
（式中、各記号は前記と同義である）
一般合成法７は、工程１および工程２の２工程で式Ｆ５の化合物から式Ｉｇで示される化合物を調製する方法である。
【０１５２】
工程１：
式Ｇ１で示される化合物は、式Ｆ５で示される化合物をアミド化反応により合成することができる。本反応は当業者にとって公知であり、Ｃｈｅｍ．Ｒｅｖ．２０１１，１１１，６５５７−６６０２に記載の方法を用いることで実施できる。具体的には、（１）縮合剤を用いる方法、（２）酸クロライドまたは酸フルオライドを用いる方法、が挙げられる。
反応（１）の場合、ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）、ジイソプロピルカルボジイミド（ＤＩＣ）、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（ＥＤＣ塩酸塩）、Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（ＨＡＴＵ）、１Ｈ−（ベンゾトリアゾール−１−イルオキシ）トリピロリジノホスホニウムヘキサフルオロホスフェート（ＰｙＢＯＰ）などの縮合剤を用いて実施できる。ＨＡＴＵやＰｙＢＯＰなどのウロニウム塩やホスホニウム塩を用いる場合、反応はトリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミンなどの塩基存在下で実施できる。本反応は１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＢｔ）や１−ヒドロキシ−７−アザベンゾトリアゾール（ＨＯＡｔ）などの触媒の使用により反応を促進できる場合がある。反応溶媒は、反応を阻害しない限り特に限定されず、例えばジクロロメタン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ−メチルピロリドン、テトラヒドロフランが挙げられる。反応温度は通常０℃〜５０℃であり、好ましくは室温である。
反応（２）の場合、市販の酸クロライドを用いるか、または当業者に公知の方法を用いて合成したものを利用でき、ジクロロメタン、テトラヒドロフラン、酢酸エチルなどの溶媒中、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン、Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−アミノピリジンなどの塩基存在下で実施できる。反応温度は通常０℃〜６０℃であり、好ましくは０℃〜室温である。反応時間は特に限定されないが、通常５分〜２４時間で、好ましくは３０分〜６時間である。
工程２：
式Ｉｇで示される化合物は、一般合成法６の工程５と同様の方法によりＧ１を脱保護することにより合成することができる。
【０１５３】
（一般合成法８）
【化８７】
2016501827.tif 000089
（式中、Ｈａｌはハロゲンであり、各記号は前記と同義である）
一般合成法８は式Ｈ１で示される化合物から３工程で式Ｉｈで示される化合物を得る方法である。
【０１５４】
工程１：
式Ｈ２で示される化合物は、一般合成法６の工程２と同様の方法により式Ｈ１で示される化合物を保護することにより合成できる。
工程２：
式Ｈ２で示される化合物をカップリング反応に付すことにより式Ｈ３で示される化合物を得る。本反応は、ＭＥＴＡＬ−ＣＡＴＡＬＹＺＥＤ  ＣＲＯＳＳ−ＣＯＵＰＬＩＮＧ  ＲＥＡＣＴＩＯＮＳ、第２版に記載の方法に従って実施できる。例えば、Ｈ２にテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム、ビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム（ＩＩ）ジクロリド、１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン−パラジウム（ＩＩ）ジクロリド  ジクロロメタン錯体などの遷移金属触媒存在下で、有機ホウ素試薬、有機スズ試薬、有機亜鉛試薬、または有機マグネシウム試薬などの有機金属を作用させればよい。対応する有機金属試薬は通常市販品が入手可能であるが、当業者に公知の方法を用い合成することもできる。溶媒の例としては、水、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、トルエン、１，２−ジメトキシエタン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、およびその混合溶媒等が挙げられる。有機ホウ素試薬を用いる場合、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、トリエチルアミン、リン酸カリウムなどの塩基存在下で実施することができる。反応温度は、通常４０℃〜１５０℃であり、好ましくは５０℃〜１００℃である。マイクロウェーブ照射下で実施することで反応が促進される場合がある。反応温度は通常１時間〜２４時間であり、好ましくは１時間〜６時間である。
工程３：
式Ｉｈで示される化合物は、一般合成法６の工程５と同様の方法で式Ｈ３で示される化合物を脱保護することにより合成することができる。
（一般合成法９）
【化８８】
2016501827.tif 000090
（式中、Ｐ１はアルキルであり、その他の記号は前記と同義である）
一般合成法９は、本発明の式Ｉの化合物に対応する式Ｉｉで示される化合物を６工程で調製する方法である。
【０１５５】
工程１：
式Ｉ２で示される化合物はＡ２の加水分解およびそれに続くアミド化反応により合成することができる。加水分解は当業者に公知であり、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、および水酸化リチウムなどの塩基を使用し、メタノール、テトラヒドロフラン、それらの混合溶媒および水などの溶媒中で実施することができる。アミド化反応は、Ｎ，Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミンを用いて一般合成法７の工程１と同様の方法により実施することができる。
工程２：
式Ｉ３で示される化合物はＧｒｉｇｎａｒｄ試薬の求核付加反応により合成することができ、Ｇｒｉｇｎａｒｄ試薬は通常市販のものを用いるか、当業者に公知の方法に従いマグネシウムの存在下で対応するアルキルまたは対応するアリールハライドから調製することが可能である。溶媒としては例えばテトラヒドロフランおよびエチルエーテルが挙げられる。反応時間は特に限定されないが通常０．５〜６時間である。反応温度は通常−５０℃〜０℃である。
工程３：
式Ｉ４で示される化合物は一般合成法１の工程２の方法に従い、式Ｉ３で示される化合物の脱保護により調製することができる。
【０１５６】
工程４：
式Ｉ５で示される化合物は式Ｉ４で示される化合物のウレア形成反応により得ることができる。この反応は当業者に公知であり、通常、式Ｉ４で示される化合物をトリフォスゲン、４−ニトロフェニルクロロフォルメートおよびカルボニルジイミダゾールなどの試薬で処理し、ビス（２，４−ジメトキシベンジル）アミンなどのアミンを添加すればよい。これらの試薬の好ましい組み合わせは４−ニトロフェニルクロロフォルメートおよびビス（２，４−ジメトキシベンジル）アミンである。この場合、反応は炭酸水素ナトリウムのような塩基存在下、水、テトラヒドロフラン、酢酸エチル、それらの混合物などの溶媒中で実施することができる。反応温度は通常０℃〜室温である。反応時間は特に限定されないが、通常１〜１２時間である。
工程５：
式Ｉ６で示される化合物は、式Ｉ５で示される化合物と対応するホスホニウムイリドのＷｉｔｔｉｇ反応により合成することができる。本反応は当業者に公知であり、通常、対応するアルキルハライドをトリフェニルホスフィンと処理し、続いてｎ−ブチルチリウムなどの塩基で処理し、式Ｉ５で示される化合物と反応させればよい。溶媒としては例えばテトラヒドロフランである。反応時間は特に限定されないが、通常１〜１２時間である。
工程６：
式Ｉｉで示される化合物は式Ｉ６で示される化合物の環化反応により合成することができる。本反応はＢｕｒｇｅｓｓ試薬などの脱水試薬を用いることにより実施できる。溶媒としては、例えばテトラヒドロフラン、酢酸エチルが挙げられる。反応温度は通常室温〜８０℃である。反応時間は通常０．５〜６時間である。
【０１５７】
（一般合成法１０）
【化８９】
2016501827.tif 000091
（式中、各記号は前記と同義である）
一般合成法１０は式Ｉｊで示される化合物を化合物Ｊ１から９工程で得る方法である。
式Ｊ１で示される出発物質は当業者に公知の方法で調製することができる。キラルＨＰＬＣまたはＳＦＣにより分割できる場合には、式Ｊ７、Ｊ８、Ｊ９およびＩｊで示される化合物をキラル分割して式Ｉｊで示されるキラル化合物を得ることができる。
【０１５８】
工程１：
式Ｊ２で示される化合物は式Ｊ１で示される化合物のエポキシ化により合成することができる。エポキシ化は当業者に公知であり、ｍ−ＣＰＢＡおよびｔｅｒｔ−ブチルヒドロペルオキシドなどの酸化剤を使用し、ジクロロメタンやクロロホルムなどの溶媒中で実施することができる。反応時間は特に限定されないが、通常０．５〜３時間である。反応温度は通常−５０℃〜室温である。当業者に公知の方法を用い、シャープレス不斉エポキシ化のような不斉エポキシ化を本工程に適応することも可能であり、キラル分割を行わないキラル化合物合成に有用である。
工程２：
式Ｊ３で示される化合物はアジ化ナトリウムを用いる開環反応により合成することができ、Ｔｉ（ＯＥｔ）４などのルイス酸により触媒され得る。溶媒の例としてはＴＨＦ、トルエンおよびエチルエーテルなどが挙げられる。反応時間は特に限定されないが、通常１〜２４時間である。反応温度は通常室温である。
工程３：
式Ｊ４で示される化合物は式Ｊ３で示される化合物のジオール分子の保護により合成することができる。反応条件はＧｒｅｅｎｅのＰｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ（第４版）に記載されている。つまり、本反応はアセトンおよび１，２−ジメトキシプロパンなどの試薬を用い触媒量のｐ−トルエンスルホン酸ピリジニウム、ｐ−トルエンスルホン酸などの酸の存在下で実施することができる。溶媒としては例えばジクロロメタン、１，２−ジメトキシエタン、Ｎ，Ｎ−ジメチルフォルムアミドが挙げられる。好ましい反応温度は室温である。
【０１５９】
工程４：
式Ｊ５で示される化合物は、トリエチルアミンや炭酸カリウムなどの塩基の存在下、ＴＨＦやジクロロメタンなどの溶媒中でトシルクロリドを用いることにより合成することができる。本反応もまた、当業者に公知である。
工程５：
式Ｊ６で示される化合物はＧｒｅｅｎｅのＰｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ（第４版）に記載の条件下で式Ｊ５の化合物の脱保護により調製することができる。つまり、本反応はｐ−トルエンスルホン酸ピリジニウム、塩酸、ｐ−トルエンスルホン酸などの触媒量の酸を用い、メタノール、水のような溶媒中で実施することができる。反応温度は好ましくは室温である。
工程６：
式Ｊ７で示される化合物は式Ｊ６で示される化合物の還元により合成することができる。本反応は当業者に公知である。一般的に、以下の条件が用いられる：１）塩酸または塩化アンモニウムの存在下で鉄粉を用いる方法；２）水素雰囲気下、パラジウム−炭素を用いる方法。
溶媒としては、例えば水、メタノール、エタノール、酢酸エチル、テトラヒドロフラン、またはその混合溶媒が挙げられる。反応温度は通常室温〜１００℃であり、好ましくは５０℃〜８０℃である。反応時間は通常１時間〜２４時間であり、好ましくは３時間〜８時間である。
【０１６０】
工程７
式Ｊ８で示される化合物はＪ７をベンゾイルイソチオシアネート、ベンジルイソチオシアネートなどの試薬と反応させることにより調製することができる。本工程に用いる溶媒は、反応の支障とならない限り、特に限定されない。溶媒としては例えばジクロロメタン、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、１，２−ジメトキシエタン、トルエンなどが挙げられる。反応時間は特に限定されないが、通常１時間〜２４時間であり、好ましくは１〜６時間である。反応温度は通常０〜６０℃であり、好ましくは０℃〜室温である。
工程８：
式Ｊ９で示される化合物はｍ−ＣＰＢＡ、過酸化水素、カルボジイミド試薬（例えば、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド）などの試薬を用い、Ｊ８の環化反応により得ることができる。別法として、Ｊ９はＪ８をアルキル化試薬と反応させ、続いて塩基性条件下で環化反応に付すことによって合成することもできる。前者の場合、適切な試薬としてはｍ−ＣＰＢＡおよび１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミドが挙げられ、反応温度は通常０℃〜室温、好ましくは室温である。適切な溶媒としてはジクロロメタン、クロロホルムおよびアセトニトリルが挙げられる。後者の場合、適切なアルキル化試薬はヨウ化メチルであり、塩基は水素化ナトリウム、炭酸水素ナトリウムおよび炭酸カリウムである。
工程９：
式Ｉｊで示される化合物は当業者に公知の脱保護反応により調製することができる。反応条件はＧｒｅｅｎｅのＰｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ（第４版）に記載されている。保護基がベンゾイルである場合、脱保護反応はヒドラジン、硫酸、塩酸などの酸を含む酸性溶液中で実施することができる。また、本反応は水酸化ナトリウムなどの塩基を含む塩基性溶液中で実施することも可能である。溶媒としては例えば、水、メタノール、エタノールおよびそれらの混合溶媒が挙げられ、好ましくは水とテトラヒドロフランの混合溶媒である。反応温度は通常室温〜１００℃であり、好ましくは室温〜８０℃である。また、別法として、ベンゾイル基をメタノール中、炭酸カリウムなどの塩基を用いて脱保護し、ベンゾイルアミドの残りの水素はＢｏｃ保護を行い、トリフルオロ酢酸で処理することにより式Ｉｊで示される化合物を得ることもできる。
【０１６１】
本発明化合物は、ＢＡＣＥ１阻害作用を有するため、アミロイドβタンパク質の産生、分泌または沈着により誘発される疾患、アルツハイマー症（アルツハイマー型認知症、アルツハイマー型老年認知症等）、アルツハイマー症による健忘型軽度認知障害（ｐｒｏｄｒｏｍａｌ  Ａｌｚｈｅｉｍｅｒ’ｓ  ｄｉｓｅａｓｅ）、ダウン症、記憶障害、プリオン病（クロイツフェルト・ヤコブ病等）、軽度認知障害（ＭＣＩ）、オランダ型遺伝性アミロイド性脳出血、脳アミロイド血管障害、他の変性認知症、混合型認知症（たとえばアルツハイマー症と血管性認知症の併発など）、パーキンソン病に随伴する認知症、進行性核上麻痺に随伴する認知症、皮質基底核変性症に随伴する認知症、びまん性レビー小体型アルツハイマー病、加齢黄斑変性症、パーキンソン病、アミロイドアンジオパシー等の治療、予防および／または症状改善に有効である。
本発明において、「アルツハイマー型認知症の治療」という場合、ＭＣＩの重症化の予防、および家族性アルツハイマー症の発症予防等を包含する。本発明において、「アルツハイマー型認知症の治療のための医薬組成物」という場合、ＭＣＩの重症化を予防するための医薬組成物、および家族性アルツハイマー症の発症を予防するための医薬組成物等を包含する。
【０１６２】
本発明化合物は、ＢＡＣＥ１阻害活性のみならず、医薬としての有用性を備えており、下記のいずれか、あるいは全ての優れた特徴を有している。
ａ）ＣＹＰ酵素（例えば、ＣＹＰ１Ａ２、ＣＹＰ２Ｃ９、ＣＹＰ２Ｃ１９、ＣＹＰ２Ｄ６、ＣＹＰ３Ａ４等）に対する阻害作用が弱い。
ｂ）高いバイオアベイラビリティー、適度なクリアランス等良好な薬物動態を示す。
ｃ）代謝安定性が高い。
ｄ）ＣＹＰ酵素（例えば、ＣＹＰ３Ａ４）に対し、本明細書に記載する測定条件の濃度範囲内で不可逆的阻害作用を示さない。
ｅ）変異原性を有さない。
ｆ）心血管系のリスクが低い。
ｇ）高い溶解性を示す。
ｈ）脳移行性が高い。
ｉ）経口吸収性が高い。
ｊ）半減期が長い。
ｋ）非タンパク結合率が高い。
ｌ）Ａｍｅｓ試験が陰性である。
本発明化合物は、ＢＡＣＥ１に対する阻害活性が高い、および／または他の酵素に対する選択性が高いため、副作用が軽減された医薬品となりうる。さらに細胞系でのアミロイドβ産生抑制効果が高い、とりわけ脳内でのアミロイドβ産生抑制効果が高いため、優れた医薬品となりうる。また、適切な立体化学を有する光学活性体とすることで、副作用に対するより安全マージンの広い医薬品となりうる。
【０１６３】
本発明の医薬組成物を投与する場合、経口的または非経口的に投与することができる。経口投与製剤は、錠剤、顆粒剤、散剤、カプセル剤等の通常用いられる剤型に常法に従って調製して投与すればよい。非経口投与製剤は、注射剤等の通常用いられ非経口投与形態で好適に投与することができる。本発明化合物は経口吸収性が高いため、経口剤として好適に使用できる。
本発明化合物の有効量にその剤型に適した賦形剤、結合剤、崩壊剤、滑沢剤等の各種医薬用添加剤を必要に応じて混合し、医薬組成物とすることができる。
【０１６４】
本発明の医薬組成物の投与量は、患者の年齢、体重、疾病の種類や程度、投与経路等を考慮した上で設定することが望ましい。成人に経口投与する場合、通常０．０５〜１００ｍｇ／ｋｇ／日であり、好ましくは０．１〜１０ｍｇ／ｋｇ／日の範囲内である。非経口投与の場合には投与経路により大きく異なるが、通常０．００５〜１０ｍｇ／ｋｇ／日であり、好ましくは０．０１〜１ｍｇ／ｋｇ／日の範囲内である。これを１日１回〜数回に分けて投与すれば良い。
本発明化合物は、該化合物の作用の増強または該化合物の投与量の低減等を目的として、アセチルコリンエステラーゼ阻害剤等の他のアルツハイマー症、アルツハイマー型認知症などの治療剤（以下、併用薬剤と略記する）と組み合わせて用いることができる。この際、本発明化合物と併用薬剤の投与時期は限定されず、これらを投与対象に対し、同時に投与してもよいし、時間差をおいて投与してもよい。さらに、本発明化合物と併用薬剤とは、それぞれの活性成分を含む２種類の異なる製剤として投与されてもよいし、両方の活性成分を含む単一の製剤として投与されてもよい。
併用薬剤の投与量は、臨床上用いられている用量を基準として適宜選択することができる。また、本発明化合物と併用薬剤の配合比は、投与対象、投与ルート、対象疾患、症状、組み合わせ等により適宜選択することができる。例えば、投与対象がヒトである場合、本発明化合物１重量部に対し、併用薬剤を０．０１〜１００重量部用いればよい。
併用薬剤としては、例えば、塩酸ドネペジル、タクリン、ガランタミン、リバスチグミン、ザナペジル、メマンチン、ビンポセチン等が挙げられる。
【実施例】
【０１６５】
以下に実施例および試験例を挙げて本発明をさらに詳しく説明するが、本発明はこれらにより限定されるものではない。
また、本明細書中で用いる略語は以下の意味を表す。
Ｍｅ  メチル
Ｂｏｃ  ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル
Ｂｚ  ベンゾイル
ｔ−Ｂｕ  ｔｅｒｔ−ブチル
ＴＦＡ  トリフルオロ酢酸
ＤＭＦ  Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド
ＤＭＡＰ  4-ジメチルアミノピリジン
ＤＭＳＯ  ジメチルスルホキシド
ｍ−ＣＰＢＡ  メタクロロ過安息香酸
ＥＤＣ  １−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド
ＨＯＢｔ  1-ヒドロキシベンゾトリアゾール
ＴＩＰＳ  トリイソプロピルシリル
ＴＢＡＦ  フッ化テトラブチルアンモニウム
ＬＤＡ  リチウムジイソプロピルアミド
【０１６６】
１Ｈ−ＮＭＲスペクトルは、Ｂｒｕｋｅｒ  Ａｄｖａｎｃｅ  ４００ＭＨｚを用い、ケミカルシフトはテトラメチルシランまたは残留溶媒ピーク（ＣＤＣｌ３＝７．２６ｐｐｍ、ＤＭＳＯ−ｄ６＝２．５０ｐｐｍ）から表示した。
分析ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ  ポジティブまたはネガティブ、保持時間（ＲＴ）データは、Ｓｈｉｍａｄｚｕ  ＵＦＬＣまたはＷａｔｅｒｓ  ＵＰＬＣを用い、以下の条件で測定した。
カラム：Ｓｈｉｍ−ｐａｃｋ  ＸＲ−ＯＤＳ（２．２μｍ、ｉ．ｄ．５０ｘ３．０ｍｍ）（Ｓｈｉｍａｄｚｕ）
流速：１．６ｍＬ／分
カラムオーブン：５０℃
ＵＶ検出波長：２５４ｎｍ
移動相：［Ａ］は０．１％ギ酸含有水溶液、［Ｂ］は０．１％ギ酸含有アセトニトリル溶液
グラジェント：３分間で１０％−１００％溶媒［Ｂ］のリニアグラジエントを行い、１分間、１００％溶媒［Ｂ］を維持した。
【０１６７】
実施例１  化合物（Ｉ−１０）の合成
【化９０】
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工程１  化合物１−２の合成
窒素雰囲気下、化合物１−１（２５ｇ、１８１ｍｍｏｌ）のトルエン（５００ｍＬ）溶液をドライアイス−アセトン浴で−４３℃に冷却した。これにモルホリン（６３．１ｍＬ、７２４ｍｍｏｌ）を加え、３０分間かけて室温まで昇温し、室温で６時間攪拌した。セライト濾過し、溶媒を減圧留去し、化合物１−２（３７．５ｇ、収率１００％）を得た。
1H-NMR（CDCl3）δ：2.84 (t, J = 4.5Hz, 1H), 3.74 (t, J = 4.5Hz, 1H), 4.24 (s, 1H), 4.32 (s, 1H), 7.05 (t, J = 9.3Hz, 1H), 7.12 (t, J = 7.5Hz, 1H), 7.26-7.31 (m, 1H), 7.38 (t, J = 7.5Hz, 1H).
工程２  化合物１−３の合成
窒素雰囲気下、アセトニトリル（７５０ｍL）にモレキュラーシーブス４Ａ（７５ｇ）、ｓｅｌｅｃｔｆｌｕｏｒ（登録商標）（１３ｇ、３７１ｍｍｏｌ）を加え、ドライアイス−アセトン浴で−４０℃に冷却した。化合物１−２（３７．５ｇ、１８１ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（５０ｍＬ）溶液を２５分間かけて滴下し、−３２℃で１８分間攪拌した。不溶物を濾別し、アセトニトリルで洗浄した。濾液にシリカゲルを加え、減圧留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン−酢酸エチル）により精製して化合物１−３（１．３８ｇ、収率４４％）を得た。
1H-NMR（CDCl3）δ：6.45 (td, J = 53.3, 2.2Hz, 1H), 7.22 (t, J = 9.8Hz, 1H), 7.33 (t, J = 7.6Hz, 1H), 7.67 (dd, J = 13.7, 7.1Hz, 1H), 7.97 (t, J = 7.4Hz, 1H).
【０１６８】
工程３  化合物１−４の合成
窒素雰囲気下、化合物１−３（１０ｇ、５７．４ｍｍｏｌ）のトルエン（５０ｍＬ）溶液に、オルトチタン酸テトラエチル（２０．４ｍＬ、９８ｍｍｏｌ）、ｔ−ブチルスルフィンアミド（８．３５ｇ、６８．９ｍｍｏｌ）を加え、８０℃で３０分撹拌した。室温にてアセトニトリル（２００ｍＬ）、水（７．１ｍＬ）を加え、５分間攪拌した。不溶物を濾別し、アセトニトリルで洗浄した。濾液を減圧留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン−酢酸エチル）により精製して化合物１−４（６．０ｇ、収率３８％）を得た。
1H-NMR（CDCl3）δ：6.25 (t, J = 55.0, 1H), 7.14 (t, J = 9.0Hz, 1H), 7.21 (t, J = 7.5Hz, 1H), 7.38 (s, 1H), 7.47 (dd, J = 13.9, 7.3Hz, 1H).
工程４  化合物１−５の合成
窒素雰囲気下、臭化アリルマグネシウム（１ｍｍｏｌ/Ｌジエチルエーテル溶液、２９ｍＬ、２９ｍｍｏｌ）を加え、ドライアイス−アセトン浴で−４０℃に冷却した。化合物１−４（２．６８ｇ、９．６７ｍｍｏｌ）のジエチルエーテル（１１ｍＬ）溶液を滴下し、−４０℃で３０分間攪拌した。塩化アンモニウムの水溶液を加え、室温に昇温し、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン−酢酸エチル）により精製して化合物１−５（２．８４ｇ、９２％、ジアステレオ比３：２）を得た。
MS: m/z = 320.15 [M+H]+.
工程５  化合物１−６の合成
化合物１−５（２．８４ｇ、８．８９ｍｍｏｌ）のメタノール（２８ｍＬ）溶液に塩酸（４ｍｍｏｌ/Ｌ  １，４−ジオキサン溶液、３．３３ｍＬ、１３．３４ｍｍｏｌ）を加え、室温で１時間攪拌した。酢酸エチル、水を加え、有機層を塩酸水溶液（２ｍｍｏｌ/Ｌ）で洗浄した。水層を水酸化ナトリウム水溶液（２ｍｍｏｌ/Ｌ）で塩基性にした後、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、化合物１−６（１．７６ｇ、収率９１％）を得た。
1H-NMR（CDCl3）δ：2.46 (dd, J = 14.1, 7.5Hz, 1H), 2.87 (dd, J = 14.1, 7.0Hz), 5.02 (d, J = 10.2 Hz, 1H), 5.07 (d, J = 17.1Hz, 1H), 5.47-5.57 (m, 1H), 6.25 (t, J = 57.3Hz, 1H), 7.05 (dd, J = 12.5, 8.2Hz, 1H), 7.18 (t, J = 7.5Hz, 1H), 7.32 (dd, J = 13.4, 7.1Hz, 1H), 7.64 (d, J = 8.0Hz, 1H).
【０１６９】
工程６  化合物１−７の合成
窒素雰囲気下、化合物１−６（７６５ｍｇ、３．５５ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１５ｍｌ）溶液に、ベンゾイルイソシアナート（０．５２ｍＬ、３．７３ｍｍｏｌ）を加え、室温で２．５時間攪拌した。溶媒を減圧留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン−酢酸エチル）により精製して化合物１−７（１．２２ｇ、収率９５％）を得た。
1H-NMR（CDCl3）δ：3.08-3.20 (m, 2H), 5.19 (d, J = 10.0Hz, 1H), 5.27 (d, J = 17.1Hz, 1H), 5.74-5.84 (m, 1H), 6.60 (t, J = 56.0Hz, 1H), 7.09 (dd, J = 12.7, 8.2Hz, 1H), 7.17 (t, J = 7.7Hz, 1H), 7.33 (dd, J = 12.8, 7.5Hz, 1H), 7.45 (t, J = 7.4Hz, 3H), 7.60 (t, J = 7.5Hz, 1H), 7.86 (d, J = 8.0Hz, 2H), 8.73 (s, 1H), 9.58 (s, 1H).
工程７  化合物１−８の合成
窒素雰囲気下、化合物１−７（１．６７ｇ、４．６１ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（３３ｍＬ）溶液に、N-ブロモスクシンイミド（０．９８ｇ、５．５３ｍｍｏｌ）を加え、室温で３時間攪拌した。飽和チオ硫酸ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン−酢酸エチル）により精製して化合物１−８（１．８６ｇ、収率９２％）を得た。
1H-NMR（CDCl3）δ：2.40 (t, J = 12.9Hz, 1H), 2.98 (d, J = 14.1Hz, 1H), 3.56 (dd, J = 10.8, 6.5Hz, 1H), 3.63 (dd, J = 10.8Hz, 3.9Hz, 1H), 4.22-4.24 (m, 1H), 6.36 (t, J = 55.0Hz, 1H), 7.20 (dd, J = 12.2, 8.4Hz, 1H), 7.29 (d, J = 7.5Hz, 1H), 7.42-7.54 (m, 5H), 8.27 (d, J = 7.8Hz, 2H).
【０１７０】
工程８  化合物１−９の合成
窒素雰囲気下、化合物１−８（０．７５ｇ、１．７０ｍｍｏｌ）のトルエン（１０ｍＬ）溶液に、アゾビスイソブチロニトリル（０．１４ｇ、０．８５０ｍｍｏｌ）、水素化トリブチルスズ（１．３７ｍＬ、５．１０ｍｍｏｌ）を加え、８０℃で４．５時間撹拌した。室温にまで放冷し、さらに水素化トリブチルスズ（１．３７ｍＬ、５．１０ｍｍｏｌ）を加え、８０℃で１時間撹拌した。室温にまで放冷後、溶媒を減圧留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン−酢酸エチル）により精製して化合物１−９（０．４３ｇ、収率７０％）を得た。
1H-NMR（CDCl3）δ：1.48 (d, J = 6.0Hz, 3H), 2.26 (t, J = 12.9Hz, 1H), 2.68 (d, J = 13.8Hz, 1H), 4.15-4.22 (m, 1H), 6.35 (t, J = 55.2Hz, 1H), 7.17 (dd, J = 12.3, 8.3Hz, 1H), 7.25-7.29 (m, 1H), 7.41-7.55 (m, 5H), 8.28 (d, J = 8.0Hz, 2H), 12.3 (s, 1H).
工程９  化合物１−１０の合成
窒素雰囲気下、化合物１−９（０．５６ｇ、１．５５ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（２０ｍＬ）溶液に、二炭酸ジｔ−ブチル（０．５４ｍＬ、２．３２ｍｍｏｌ）、４−ジメチルアミノピリジン（１８．９ｍｇ、０．１５５ｍｍｏｌ）を加え、室温で１．５時間攪拌した。水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、得られた残渣をテトラヒドロフラン（５ｍＬ）、メタノール（５ｍＬ）、水（５ｍＬ）に溶解させた。炭酸カリウム（０．６４ｇ、４．６４ｍｍｏｌ）を加え、室温で２１．５時間、５０℃で５時間撹拌した。室温にまで放冷後、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、得られた残渣をジクロロメタン（１５ｍＬ）に溶解させた。トリフルオロ酢酸（１．７９ｍＬ、２３．２ｍｍｏｌ）を加え、室温で４．５時間攪拌した。飽和炭酸カリウム水溶液を加え、ジクロロメタンで抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン−酢酸エチル）により精製して化合物１−１０（３２８ｍｇ、収率８２％）を得た。
1H-NMR（CDCl3）δ：1.26 (d, J = 6.0Hz, 3H), 1.83 (t, J = 12.8Hz, 1H), 2.53 (d, J = 13.6Hz, 1H), 3.81-3.88 (m, 1H), 4.41 (s, 2H), 6.09 (t, J = 56.3Hz, 1H), 7.04 (dd, J = 12.4, 8.2Hz, 1H), 7.17 (t, J = 7.5Hz, 1H), 7.31 (dd, J = 13.2, 7.2Hz, 1H), 7.59 (t, J = 8.0Hz, 1H).
【０１７１】
工程１０  化合物１−１１の合成
化合物１−１０（３２８ｍｇ、１．２７ｍｍｏｌ）のトリフルオロ酢酸（２ｍＬ）溶液に、濃硫酸（０．５ｍＬ）を加え、ドライアイス−アセトン浴で−２５℃に冷却した。濃硝酸（０．１２ｍＬ、１．９１ｍｍｏｌ）を加え、−２０℃で３０分間攪拌した。反応溶液を氷と水酸化ナトリウム水溶液（２ｍｍｏｌ/Ｌ）に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、得られた残渣をジクロロメタン（１２ｍＬ）に溶解させた。二炭酸ジｔ−ブチル（０．８８６ｍＬ、３．８２ｍｍｏｌ）、４−ジメチルアミノピリジン（３１．１ｍｇ、０．１５５ｍｍｏｌ）を加え、室温で２．５時間攪拌した。水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン−酢酸エチル）により精製して化合物１−１０（６０４ｍｇ、収率９４％）を得た。
1H-NMR（CDCl3）δ：1.39 (d, J = 6.1Hz, 3H), 1.51 (s, 18H), 2.01 (t, J = 13.2Hz, 1H), 2.73 (d, J = 14.2Hz, 1H), 4.03-4.06 (m, 1H), 6.02 (t, J = 55.6Hz, 1H), 7.24-7.29 (m, 1H), 8.26-8.28 (m, 1H), 8.65-8.66 (m, 1H).
工程１１  化合物１−１２の合成
化合物１−１１（６０４ｍｇ、１．２０ｍｍｏｌ）のエタノール（６ｍL）、テトラヒドロフラン（３ｍL）溶液に、塩化ナトリウム（７７０ｍｇ、１４．４ｍｍｏｌ）の水（３ｍL）溶液、還元鉄（５３６ｍｇ、９．６０ｍｍｏｌ）を加え、６０℃で２時間撹拌した。室温にまで放冷後、セライトと酢酸エチルを加え、５分間攪拌した。不溶物を濾過し、酢酸エチルで洗浄した。濾液を酢酸エチルで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン−酢酸エチル）により精製して化合物１−１２（４１４ｍｇ、収率７３％）を得た。
1H-NMR（CDCl3）δ：1.35 (d, J = 6.3Hz, 3H), 1.51 (s, 18H), 1.88 (t, J = 12.9Hz, 1H), 2.62 (d, J = 13.6Hz, 1H), 3.57 (s, 1H), 4.06-4.12 (m, 1H), 6.12 (t, J = 55.7Hz, 1H), 6.57-6.60 (m, 1H), 6.86 (dd, J = 11.8, 8.8Hz, 1H), 6.94 (dd, J = 6.4, 2.4Hz, 1H).
【０１７２】
工程１２  化合物１−１３の合成
化合物１−１２（３４．０ｍｇ、０．０７２ｍｍｏｌ）のジメチルホルムアミド（１ｍL）溶液に、エチルジイソプロピルアミン（０．０２５ｍＬ、０．１４４ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（３２．８ｍｇ、０．０８６ｍｍｏｌ）、５−シアノピコリン酸（１４．３ｍｇ、０．０８６ｍｍｏｌ）を加え、室温で2時間攪拌した。水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン−酢酸エチル）により精製して化合物１−１３（３６．８ｍｇ、収率８５％）を得た。
1H-NMR（CDCl3）δ：1.37 (d, J = 6.3Hz, 3H), 1.55 (s, 18H), 1.94 (t, 12.9Hz, 1H), 2.64 (d, 13.8Hz, 1H), 4.05-4.15 (m, 1H), 6.17 (t, J = 55.6Hz, 1H), 7.15 (t, J = 10.2Hz, 1H), 7.62 (d, J = 6.3Hz, 1H), 8.21 (d, J = 8.0Hz, 1H), 8.40-8.44 (m, 2H), 8.80 (s, 1H), 9.99 (s, 1H).
工程１３  化合物（Ｉ−１０）の合成
化合物１−１３（３６．８ｍｇ、０．０６１ｍｍｏｌ）にギ酸（０．２３mＬ、６．１０ｍｍｏｌ）を加え、室温で２時間攪拌した。炭酸ナトリウム水溶液を加え塩基性にした後、酢酸エチルで抽出した。有機層を食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、得られた残渣をジエチルエーテル、ジクロロメタンで洗浄し、化合物（Ｉ−１０）（１３．７ｍｇ、５６％）を得た。
1H-NMR（CDCl3）δ：1.29 (d, J = 4.9Hz, 3H), 1.87 (t, J = 12.8Hz, 1H), 2.58 (d, J = 13.6Hz, 1H), 3.89-3.94 (m, 1H), 4.36 (s, 1H), 6.06 (t, J = 56.0Hz, 1H), 7.12 (dd, J = 10.9, 9.2Hz, 1H), 7.61 (d, J = 6.3Hz, 1H), 8.10-8.13 (m, 1H), 8.20 (d, J = 8.0Hz, 1H), 8.42 (d, J = 8.0Hz, 1H), 8.90 (s, 1H), 9.89 (s, 1H).
【０１７３】
実施例２  化合物Ｉ−１３の合成
【化９１】
2016501827.tif 000093
【０１７４】
工程１  化合物２−２の合成
窒素雰囲気下、化合物２−1（２．００ｇ、７．０６ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（３０ｍＬ）に溶解し０℃に冷却した。これに、ボラン-テトラヒドロフラン コンプレックス（１ｍｏｌ／Ｌテトラヒドロフラン溶液、１７．６ｍＬ、１７．６ｍｍｏｌ）を加え、室温で１時間撹拌した。反応液を０℃に冷却し、水酸化ナトリウム（２ｍｏｌ／Ｌ、１７．６ｍＬ、３５．５ｍｍｏｌ）および過酸化水素水（３０％、１０．８１ｍＬ、１０６ｍｍｏｌ）を加え、さらに室温で１時間攪拌した。塩化アンモニウム水溶液（２０ｍＬ）を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン−酢酸エチル）により精製して化合物２−２（１．６ｇ、収率７５％）を得た。
1H-NMR（CDCl3）δ：1.23 (s, 9H), 1.37 (m, 1H), 1.55 (m, 1H), 1.65 (m, 2H), 1.79 (s, 3H), 2.25 (m, 2H), 3.61 (t, J = 8 Hz, 2H), 4.13 (m, 1H), 7.04 (dd, J = 12, 8 Hz, 1H), 7.13 (d, J = 8 Hz, 1H), 7.22 (m, 1H), 7.39 (d, J = 8 Hz, 1H).
工程２  化合物２−３の合成
化合物２−２（６．１６ｇ、２０．４ｍｍｏｌ）をジオキサン（５０ｍＬ）に溶解し０℃に冷却した。これに、塩酸（４ｍｏｌ／Ｌジオキサン溶液、７．６６ｍＬ、３０．７ｍｍｏｌ）を加え、室温で３時間撹拌した。反応液を飽和重曹水で中和し、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、化合物２−３（４．０３ｇ、収率１００％）を得た。
1H-NMR（CDCl3）δ：1.47 (m, 1H), 1.58 (m, 1H), 1.59 (s, 3H), 1.85 (m, 2H), 2.12 (m, 2H), 3.62 (m, 2H), 7.04 (dd, J = 12, 8 Hz, 1H), 7.12 (t, J = 8 Hz, 1H), 7.23 (m, 1H), 7.39 (t, J = 8 Hz, 1H).
工程３  化合物２−４の合成
化合物２−３（４．０３ｇ、２０．４ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（６０ｍＬ）に溶解し、ベンゾイルイソシアネート（２．７６ｍＬ、２０．４３ｍｍｏｌ）を加え室温で１時間攪拌した。反応液に飽和重曹水（４０ｍＬ）を加え、酢酸エチルで抽出し有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン−酢酸エチル）により精製して化合物２−４（４．８４ｇ、収率６６％）を得た。
1H-NMR（CDCl3）δ：1.38 (m, 1H), 1.64 (m, 1H), 2.03 (s, 3H), 2.19 (m, 1H), 2.51 (m, 1H), 3.69 (m, 2H), 7.02 (dd, J = 12, 8 Hz, 1H), 7.14 (t, J = 8 Hz, 1H), 7.26 (m, 1H), 7.38 (t, J = 8 Hz), 7.52 (t, J = 8 Hz, 2H), 7.62 (t, J = 8 Hz, 1H), 7.85 (d, J = 8 Hz, 2H), 8.80 (s, 1H), 11.39 (2, 1H).
工程４  化合物２−５の合成
化合物２−４（４．８４ｇ、１３．４３ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（５０ｍＬ）およびＤＭＦ（５ｍＬ）に溶解し、ＥＤＣ（３．０９ｇ、１６．１１ｍｍｏｌ）を加え室温で２０時間攪拌した。反応液に飽和重曹水（４０ｍＬ）を加え、酢酸エチルで抽出し有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン−酢酸エチル）により精製して化合物２−５（３．９８ｇ、収率９１％）を得た。
1H-NMR（CDCl3）δ：1.71 (m, 1H), 1.76 (s, 3H), 2.09 (m, 1H), 2.18 (m, 1H), 2.84 (m, 1H), 4.13 (m, 1H), 4.28 (m, 1H), 7.09 (dd, J = 12, 8 Hz, 1H), 7.18 (t, J = 8 Hz, 1H), 7.30 (m, 1H), 7.42-7.53 (m, 4H), 8.26 (d, J = 8 Hz, 2H), 11.64 (m, 1H).
【０１７５】
工程５  化合物２−６の合成
化合物２−５（１．９６３ｇ、６．０１ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（４０ｍＬ）に溶解し、Ｂｏｃ２Ｏ（２．０９５ｍＬ、９．０２ｍｍｏｌ）およびＤＭＡＰ（０．１４７ｇ、１．２０３ｍｍｏｌ）を加え室温で２０時間攪拌した。反応液に飽和重曹水（２０ｍＬ）を加え、酢酸エチルで抽出し有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去した。
上記の反応で得られた残渣をテトラヒドロフラン/メタノール/水（２８ｍＬ、３：３：１）に溶解させ、炭酸カリウム（２．５０ｇ、１８．０ｍｍｏｌ）を加え室温で２４時間攪拌した。反応液に水（２０ｍＬ）を加え、酢酸エチルで抽出し有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン−酢酸エチル）により精製して化合物２−６（１．８１ｇ、収率９３％）を得た。
1H-NMR（CDCl3）δ：1.52 (s, 9H), 1.65 (m, 1H), 1.69 (m, 1H), 1.88 (m, 1H), 2,01 (m, 1H), 2.80 (m, 1H), 3.96 (m, 1H), 4.18 (m, 1H), 7.06 (dd, J = 12, 8 Hz, 1H), 7.15 (t, J = 8 Hz, 1H), 7.30 (m, 1H), 7.35 (d, J = 8 Hz, 1H), 9.83 (m, 1H).
工程６  化合物２−７の合成
化合物２−６（１．８１２ｇ、５．６２ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（９ｍＬ）に溶解し、トリフルオロ酢酸（２．２ｍＬ、２８．６ｍｍｏｌ）を加え室温で１時間攪拌した。反応液に飽和重曹水を加え、酢酸エチルで抽出し有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去した。
上記の反応で得られた残渣をトリフルオロ酢酸に溶解し、−２０℃に冷却した。これに濃硫酸（１．５２９ｍＬ、２８．７ｍｍｏｌ）および硝酸（０．３０８ｍＬ、６．８８ｍｍｏｌ）を加え、０℃で２時間攪拌した。反応液を氷水に加え水酸化ナトリウム（１ｍｏｌ／Ｌ）で中和し、酢酸エチルで抽出し有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン−酢酸エチル）により精製して化合物２−７（１．２３ｇ、収率８７％）を得た。
1H-NMR（CDCl3）δ：1.74 (m, 1H), 1.81 (s, 3H), 2.09-2.21 (m, 2H), 2.85 (m, 2H), 4.23-4.35 (m, 2H), 7.30 (d, J = 8 Hz, 1H), 8.25 (m, 1H), 8.37 (m, 1H).
【０１７６】
工程７  化合物２−８の合成
化合物２−７（１．２３ｇ、４．５９ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（２０ｍＬ）に溶解し、Ｂｏｃ２Ｏ（３．２ｍＬ、１３．７７ｍｍｏｌと４−ジメチルアミノピリジン（５６ｍｇ、０．４５９ｍｍｏｌ）を加え、室温で２０時間撹拌した。反応液を濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン−酢酸エチル）により精製して化合物２−８（８８４ｍｇ、収率４１％）を得た。
1H-NMR（CDCl3）δ：1.54 (s, 18H), 1.62 (s, 3H), 1.66 (m, 1H), 2.21 (m, 2H), 2.42 (m,1H), 3.99 (m, 1H), 4.15 (m, 1H), 7.18 (t, J = 8 Hz, 1H), 8.16 (m, 1H), 8.71 (m, 1H).
工程８  化合物２−９の合成
化合物２−８（８３７ｍｇ、１．７９ｍｍｏｌ）をメタノール（１５ｍＬ）に溶解し、パラジウム炭素（８０ｍｇ）を加え、水素気流下、室温で２時間攪拌した。反応液をセライト濾過し、溶媒を減圧留去し化合物２−９（６８０ｍｇ、８７％）を得た。
1H-NMR（CDCl3）δ：1.54 (s, 18H), 1.60 (s, 3H), 1.61 (m, 1H), 2.10 (m, 1H), 2.33 (m, 1H), 2.42 (m,1H), 4.00 (m, 1H), 4.17 (m, 1H), 6.50 (m, 1H), 6.82 (t, J = 8 Hz, 1H), 6.95 (m, 1H).
工程９  化合物２−１０の合成
化合物２−９（３３０ｍｇ、０．７５mmol）をジメチルホルムアミド（３ｍＬ）に溶解し、５−シアノピコリン酸-１水和物（１２５ｍｇ、０．７５ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（２８７ｍｇ、０．７５ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（０．１３６ｍＬ、０．９８ｍｍｏｌ）を加え、室温で２０時間攪拌した。水を加え、酢酸エチルで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン−酢酸エチル）により精製して化合物２−１０（４００ｍｇ、収率９３％）を得た。
1H-NMR（CDCl3）δ：1.55 (s, 18 H), 1.59 (s, 3H), 1.67 (m, 1H), 2.18 (m, 1H), 2.41 (m, 2H), 4.10 (m, 2H), 7.10 (m, 1H), 7.61 (m, 1H), 8.22 (m, 1H), 8.24 (m, 1H), 8.43 (d, J = 8 Hz), 8.84 (s, 1H).9.90 (s, 1H).
工程１０  化合物Ｉ−１３の合成
化合物１０（４００ｍｇ、０．７１ｍｍｏｌ）をギ酸（２ｍＬ）に溶解し、トリフルオロ酢酸（０．５ｍＬ）を加え室温で３時間撹拌した。反応液を重曹水で中和し、酢酸エチルで抽出し有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン−酢酸エチル）により精製して化合物Ｉ−１３（２３０ｍｇ、収率８９％）を得た。
1H-NMR（CDCl3）δ：1.70 (m, 1H), 1.79 (s, 3H), 2.09 (m, 2H), 2.90 (m, 1H), 4.23 (m, 1H), 4.40 (m, 1H), 6.01 (m, 1H), 7.13 (t, J = 4 Hz, 1H), 7.71 (d, J = 4 Hz, 1H), 7.87 (m, 1H), 8.19 (d, J = 4 Hz, 1H), 8.38 (d, J = 4 Hz, 1H), 9.98 (s, 1H), 11.46 (m, 2H).
【０１７７】
実施例３  化合物Ｉ−１６の合成
【化９２】
2016501827.tif 000094
工程１  化合物３−２の合成
窒素雰囲気下、エチニルトリイソプロピルシラン（１１７６ｍｇ、６．４５ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（４．７ｍＬ）溶液をドライアイス−アセトン浴で−７８℃に冷却した。これに３ｍｏｌ／Ｌイソプロピルマグネシウムクロライド−塩化リチウムム−テトラヒドロフラン溶液（４．４６ｍＬ、５．８０ｍｍｏｌ）を滴下し、０℃で１時間撹拌した。これを−７８℃に冷却し、化合物３−１（４００ｍｇ、３．２２ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（２．８ｍＬ）溶液を滴下し、室温で１時間攪拌した。氷温下にて塩化アンモニウムの飽和水溶液（２ｍＬ）を加えた。水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン−酢酸エチル）により精製して化合物３−２（９３１ｍｇ、収率９４％）を得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3)δ: 7.70 (td, J = 7.7, 1.9 Hz, 1H), 7.32 (tdd, J = 7.7, 5.5, 1.9 Hz, 1H), 7.18 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 7.07 (t, J = 9.3 Hz, 1H), 5.77 (d, J = 6.3 Hz, 1H), 2.27 (d, J = 6.3 Hz, 1H), 1.08 (s, 21H).
工程２  化合物３−３の合成
化合物３−２（９３０ｍｇ、３．０３ｍｍｏｌ）を酢酸エチル（１０ｍＬ）に溶解した。２−ヨードキシ安息香酸（１６９９ｍｇ、６．０７ｍｍｏｌ）を加え、１４時間還流した。室温で３０分間攪拌した後、不溶物を濾別し、酢酸エチルで洗浄した。濾液を減圧下濃縮し、化合物３−３（９２４ｍｇ、収率１００％）を得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3)δ: 8.07 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 7.57 (dd, J = 13.3, 7.0 Hz, 1H), 7.25-7.23 (m, 1H), 7.15 (t, J = 9.6 Hz, 1H), 1.24-0.99 (m, 21H).
工程３  化合物３−４の合成
窒素雰囲気下、オルトチタン酸テトラエチル（１．２６７ｍＬ、６．０５ｍｍｏｌ）に化合物３−３（９２２ｍｇ、３．０３ｍｍｏｌ）のトルエン（４．６ｍＬ）溶液を加えた。（Ｒ）−（＋）−ｔ−ブチルスルフィンアミド（４７７ｍｇ、３．９３ｍｍｏｌ）を加え、８０℃で１６時間撹拌した。室温にてアセトニトリル（１８．５ｍＬ）、水（０．３８２ｍＬ）を加え、５分間攪拌した。不溶物を濾別し、アセトニトリルで洗浄した。濾液を減圧下濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン−酢酸エチル）により精製して化合物３−４（７５１ｍｇ、収率６１％）を得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3)δ: 7.96 (td, J = 7.7, 1.3 Hz, 1H), 7.51-7.46 (m, 1H), 7.21 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 7.14 (dd, J = 11.0, 8.3 Hz, 1H), 1.31 (s, 9H), 1.24-0.94 (m, 21H).
工程４  化合物３−５の合成
窒素雰囲気下、ジエチルエーテル（２ｍＬ）に１ｍｏｌ／Ｌアリルマグネシウムブロマイド−ジエチルエーテル溶液（５．４９ｍＬ、５．４９ｍｍｏｌ）を加え、ドライアイス−アセトン浴で−３５℃に冷却した。同温にて化合物３−４（７４９ｍｇ、１．８３ｍｍｏｌ）のジエチルエーテル（４．２ｍＬ）溶液を滴下し、さらに１４分間攪拌した。塩化アンモニウムの水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン−酢酸エチル）により精製して化合物３−５（７７２ｍｇ、収率９２％）を得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3)δ: 7.87 (td, J = 8.0, 1.7 Hz, 1H), 7.33-7.28 (m, 4H), 7.14 (td, J = 7.6, 1.1 Hz, 1H), 7.04 (dd, J = 12.7, 8.0 Hz, 1H), 5.74-5.64 (m, 1H), 5.09 (dd, J = 17.1, 1.5 Hz, 1H), 5.03 (d, J = 10.3 Hz, 1H), 4.05 (d, J = 4.5 Hz, 1H), 3.08 (ddd, J = 35.6, 13.4, 7.1 Hz, 2H), 1.32-0.94 (m, 30H).
【０１７８】
工程５  化合物３−６の合成
窒素雰囲気下、化合物３−５（７６７ｍｇ、１．６７ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１１．５ｍＬ）溶液をドライアイス−アセトン浴で−７８℃に冷却した。オゾン雰囲気下３５分間攪拌した後、窒素置換してさらに４０分間攪拌した。同温にてトリエチルアミン（１．３ｍＬ、９．３８ｍｍｏｌ）を滴下し、室温で１時間攪拌した。水を加え、ジクロロメタンで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、得られた残渣（７２８ｍｇ）をテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）に溶解した。窒素雰囲気下、水素化ホウ素ナトリウム（７３．２ｍｇ、１．９４ｍｍｏｌ）を加えた。メタノール（２ｍＬ）を加え、室温で１時間攪拌した。塩化アンモニウムの水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン−酢酸エチル）により精製して化合物３−６（４７５ｍｇ、収率６５％）を得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3)δ: 7.83 (td, J = 8.2, 1.7 Hz, 1H), 7.33-7.28 (m, 1H), 7.14 (td, J = 7.6, 1.1 Hz, 1H), 7.06 (ddd, J = 12.4, 8.2, 1.1 Hz, 1H), 4.73 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 4.27 (t, J = 10.0 Hz, 1H), 3.80-3.72 (m, 2H), 2.65-2.59 (m, 1H), 2.19 (dq, J = 14.7, 2.6 Hz, 1H), 1.20-1.00 (m, 30H).
工程６  化合物３−７の合成
化合物３−６（６．３０ｇ、１３．８８ｍｍｏｌ）のメタノール（４０ｍＬ）溶液に、塩酸−ジオキサン溶液（５．２１ｍＬ、２０．８３ｍｍｏｌ）を加え、室温で１１０分間攪拌した。酢酸エチル（１５ｍＬ）で希釈した後、有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、得られた残渣（５ｇ）をメタノール（５０ｍＬ）に溶解した。氷温下にてイソチオシアン酸ベンゾイル（２．２２ｇ、１３．６０ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（６ｍＬ）溶液を滴下した。室温で５０分間攪拌した後、溶媒を減圧留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン−酢酸エチル）により精製して化合物３−７（６．８７ｇ、収率９４％）を得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3)δ: 11.60 (s, 1H), 8.81 (s, 1H), 7.96 (td, J = 8.0, 1.8 Hz, 1H), 7.85 (t, J = 4.3 Hz, 2H), 7.61 (tt, J = 7.4, 1.4 Hz, 1H), 7.50 (t, J = 7.7 Hz, 2H), 7.32-7.28 (m, 1H), 7.17 (td, J = 7.6, 1.2 Hz, 1H), 7.00 (ddd, J = 12.3, 8.1, 1.0 Hz, 1H), 4.15-4.08 (m, 1H), 3.92 (dt, J = 16.7, 5.5 Hz, 1H), 2.79 (ddd, J = 13.8, 7.8, 5.5 Hz, 1H), 2.42 (dt, J = 14.0, 5.5 Hz, 1H), 1.93 (t, J = 5.7 Hz, 1H), 1.15-1.09 (m, 21H).
【０１７９】
工程７  化合物３−８の合成
窒素雰囲気下、化合物３−７（３３０ｍｇ、０．６２４ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（６ｍＬ）溶液にＥＤＣ塩酸塩（１８０ｍｇ、０．９３６ｍｍｏｌ）を加えた。室温で２日間攪拌した後、炭酸水素ナトリウム水溶液を加えた。酢酸エチルで抽出した後、有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン−酢酸エチル）により精製して化合物３−８（６３０２ｍｇ、収率９６％）を得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3)δ: 11.83 (s, 1H), 8.24-8.21 (m, 2H), 7.74 (td, J = 8.0, 1.7 Hz, 1H), 7.51-7.47 (m, 1H), 7.43-7.36 (m, 3H), 7.21 (td, J = 7.6, 1.2 Hz, 1H), 7.13 (ddd, J = 11.8, 8.2, 1.1 Hz, 1H), 4.77 (td, J = 10.9, 2.4 Hz, 1H), 4.47 (dt, J = 11.5, 4.2 Hz, 1H), 2.72 (ddd, J = 14.0, 10.3, 3.7 Hz, 1H), 2.54 (ddd, J = 14.0, 4.2, 2.9 Hz, 1H), 1.15-1.02 (m, 21H).
工程８  化合物３−９の合成
化合物３−８（２９２ｍｇ、０．５７８ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（２ｍＬ）溶液にＢｏｃ２Ｏ（０．２０１ｍＬ、０．８６７ｍｍｏｌ）、ＤＭＡＰ（７．０６ｍｇ、０．０５８ｍｍｏｌ）を加えた。室温で３０分間攪拌した後、メタノール（２ｍＬ）を加えた。炭酸カリウム（１１９８ｍｇ、８．６７ｍｍｏｌ）の水（２ｍＬ）溶液を加え、室温で４日間攪拌した。酢酸エチルで抽出した後、有機層を食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、得られた残渣をジクロロメタン（４．５ｍＬ）に溶解した。ＴＦＡ（０．６６８ｍＬ、８．６７ｍｍｏｌ）を加え、室温で６時間攪拌した。１ｍｏｌ／Ｌ炭酸カリウム水溶液（６ｍＬ、６ｍｍｏｌ）を加え、ジクロロメタンで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム−メタノール）により精製して化合物３−９（２２０ｍｇ、収率１００％）を得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3)δ: 7.79 (td, J = 8.0, 1.6 Hz, 1H), 7.28-7.24 (m, 1H), 7.13 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 7.03 (dd, J = 11.8, 8.0 Hz, 1H), 4.61 (td, J = 10.9, 2.9 Hz, 1H), 4.23 (dt, J = 10.6, 3.9 Hz, 1H), 2.47 (dt, J = 13.9, 3.0 Hz, 1H), 2.23-2.16 (m, 1H), 1.27-0.85 (m, 21H).
【０１８０】
工程９  化合物３−１０の合成
化合物３−９（２１９ｍｇ、０．５８４ｍｍｏｌ）のＴＦＡ（１．３ｍＬ、１７．５ｍｍｏｌ）溶液をドライアイス−アセトン浴で−２０℃に冷却した。同温にて濃硫酸（０．３２７ｍＬ、６．１３ｍｍｏｌ）、硝酸（０．０３９ｍＬ、０．８７５ｍｍｏｌ）を滴下し、２分間攪拌した。氷および飽和炭酸水素ナトリウム水溶液に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム−メタノール）により精製して化合物３−１０（２４３ｍｇ、収率９３％）を得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3)δ: 8.83 (dd, J = 6.8, 3.0 Hz, 1H), 8.18 (ddd, J = 8.9, 4.0, 3.0 Hz, 1H), 7.18 (dd, J = 10.3, 8.9 Hz, 1H), 4.65 (ddd, J = 12.7, 10.2, 1.9 Hz, 1H), 4.30 (ddd, J = 10.8, 4.4, 2.6 Hz, 1H), 4.18 (br s, 2H), 2.52 (ddd, J = 13.5, 4.4, 2.6 Hz, 1H), 2.03 (dt, J = 18.5, 6.4 Hz, 1H), 1.07-1.05 (m, 21H).
工程１０  化合物３−１１の合成
化合物３−１０（４．７８ｇ、１１．３９ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（２４ｍＬ）溶液にＢｏｃ２Ｏ（７．９４ｍＬ、３４．２ｍｍｏｌ）、ＤＭＡＰ（２７８ｍｇ、２．２８ｍｍｏｌ）を加えた。室温で４０分間攪拌した後、溶媒を減圧留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン−酢酸エチル）により精製して化合物３−１１（６．２７ｇ、収率８８％）を得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3)δ: 8.71 (dd, J = 6.8, 3.0 Hz, 1H), 8.22 (dt, J = 8.9, 3.5 Hz, 1H), 7.22 (t, J = 9.5 Hz, 1H), 4.68 (td, J = 11.4, 2.4 Hz, 1H), 4.42 (td, J = 7.3, 3.7 Hz, 1H), 2.73 (dd, J = 13.8, 1.3 Hz, 1H), 2.04 (ddd, J = 14.7, 10.7, 3.0 Hz, 1H), 1.52 (s, 18H), 1.46-0.84 (m, 21H).
【０１８１】
工程１１  化合物３−１２の合成
化合物３−１１（２９５ｍｇ、０．４６９ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（６ｍＬ）に溶解した。氷温下にて、１ｍｏｌ／Ｌ  ＴＢＡＦ−テトラヒドロフラン溶液（０．９３８ｍＬ、０．９３８ｍｍｏｌ）を加えた。同温で１５分間攪拌した後、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン−酢酸エチル）により精製して化合物３−１２（２１８ｍｇ、収率９４％）を得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3)δ: 8.68 (dd, J = 6.7, 3.0 Hz, 1H), 8.24 (ddd, J = 8.9, 3.9, 3.0 Hz, 1H), 7.25 (t, J = 9.5 Hz, 1H), 4.71 (td, J = 11.6, 2.6 Hz, 1H), 4.45 (ddd, J = 11.3, 4.2, 2.9 Hz, 1H), 2.71 (dd, J = 13.9, 1.4 Hz, 1H), 2.61 (s, 1H), 1.99 (ddd, J = 15.1, 10.8, 2.9 Hz, 1H), 1.53 (s, 18H).
工程１２  化合物３−１３の合成
化合物３−１２（２１８ｍｇ、０．４４２ｍｍｏｌ）をエタノール（２．２ｍＬ）に溶解し、テトラヒドロフラン（１．１ｍＬ）を加えた。塩化アンモニウム（２８３ｍｇ、５．３０ｍｍｏｌ）の水（１．１ｍＬ）溶液および還元鉄（１９７ｍｇ、３．５３ｍｍｏｌ）を加えた。６０℃にて２２０分間攪拌した後、セライト（５００ｍｇ）および酢酸エチル（２ｍＬ）を加え、室温で５分間攪拌した。不溶物を濾過し、酢酸エチルで洗浄した。濾液を酢酸エチルで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン−酢酸エチル）により精製して化合物３−１３（１７１ｍｇ、収率８９％）を得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3)δ: 7.02 (dd, J = 6.5, 3.0 Hz, 1H), 6.87 (dd, J = 11.2, 8.5 Hz, 1H), 6.56 (dt, J = 8.5, 3.4 Hz, 1H), 4.62 (td, J = 11.0, 2.9 Hz, 1H), 4.33 (dt, J = 11.0, 4.0 Hz, 1H), 3.54 (br s, 2H), 2.63 (dt, J = 14.1, 2.9 Hz, 1H), 2.53 (s, 1H), 2.08 (ddd, J = 14.2, 10.6, 3.7 Hz, 1H), 1.52 (s, 18H).
【０１８２】
工程１３  化合物Ｉ−１６の合成
化合物３−１３（２８．２ｍｇ、０．０６５ｍｍｏｌ）、３，５−ジクロロピコリン酸（１３．７４ｍｇ、０．０７２ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ一水和物（１１．９６ｍｇ、０．０７８ｍｍｏｌ）、ＤＭＡＰ（０．８ｍｇ、０．００７ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（０．５ｍＬ）に溶解した。ＥＤＣ塩酸塩（１４．９７ｍｇ、０．０７８ｍｍｏｌ）を加え、室温で１時間攪拌した。炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン−酢酸エチル）により精製した。得られた化合物をギ酸（０．２２５ｍＬ、５．８６ｍｍｏｌ）に溶解し、室温で５．５時間攪拌した。飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム−メタノール）により精製して化合物(Ｉ−１６)（２１．９ｍｇ、収率８３％）を得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3)δ: 9.77 (s, 1H), 8.48 (s, 1H), 8.08 (dt, J = 8.2, 3.6 Hz, 1H), 7.91 (s, 1H), 7.72 (dd, J = 6.8, 2.5 Hz, 1H), 7.09 (dd, J = 10.2, 9.7 Hz, 1H), 4.55 (td, J = 10.8, 2.5 Hz, 1H), 4.20 (dt, J = 10.7, 4.1 Hz, 1H), 2.59 (d, J = 14.2 Hz, 1H), 2.54 (s, 1H), 2.13 (ddd, J = 14.0, 10.5, 3.6 Hz, 1H).
【０１８３】
実施例４  化合物Ｉ−２１の合成
【化９３】
2016501827.tif 000095
（化合物４−２〜４−１１まではラセミ体であり、最終物はキラル体である）
工程１  化合物４−２の合成
窒素雰囲気下、エチニルトリイソプロピルシラン４−１（２０ｇ、１１０ｍｍｏｌ）のジエチルエーテル（１８０ｍＬ）溶液に、氷温下にて２．６９ｍｏｌ／Ｌ  ｎ−ブチルリチウム−ヘキサン溶液（４４．８ｍＬ、１２１ｍｍｏｌ）を滴下した。ジエチルエーテル（２０ｍＬ）を滴下した後、同温にて１５分間撹拌した。ドライアイス−アセトン浴で−７８℃に冷却した後、ＤＭＦ（２５．６ｍＬ、３２９ｍｍｏｌ）のジエチルエーテル（１６０ｍＬ）溶液を滴下した。同温にて２０分間攪拌した後、氷温下にて１時間攪拌した。５％硫酸水溶液（２４０ｍＬ）を加え、氷温下にて１０分間攪拌した。有機層を水および飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、得られた残渣（２２．６ｇ）をメタノール（３００ｍＬ）に溶解した。ヒドロキシルアミン塩酸塩（１１．２ｇ、１６１ｍｍｏｌ）、炭酸水素ナトリウム（１３．５４ｍＬ、１６１ｍｍｏｌ）を加え、室温で２０分間攪拌した。酢酸エチルを加え、メタノールを減圧留去した。水および酢酸エチルを加え、抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、得られた残渣（２４．３６ｇ）の一部（１ｇ）をテトラヒドロフラン（２０ｍＬ）に溶解した。臭化アリル（０．５７６ｍＬ、６．６５ｍｍｏｌ）を加え、氷温に冷却した。市販の次亜塩素酸ナトリウム水溶液（６．６ｍＬ）を加え、同温で１０分間攪拌した。室温で２０分間攪拌した後、水および酢酸エチルを加えた。有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、得られた残渣（１．１８ｇ）をテトラヒドロフラン（２１ｍＬ）に溶解した。ドライアイス−アセトン浴で−７８℃に冷却した後、１．８ｍｏｌ／Ｌ  ＬＤＡ−テトラヒドロフラン溶液（３．８ｍＬ、６．８４ｍｍｏｌ）を滴下した。同温で１５分間攪拌し、塩化アンモニウム水溶液を加えた。酢酸エチルを加え、抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン−酢酸エチル）により精製して化合物４−２（４４４ｍｇ、収率３７％）を得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3)δ: 5.02-4.99 (m, 1H), 2.69-2.65 (m, 1H), 1.16-1.09 (m, 21H), 1.01-0.95 (m, 1H), 0.43-0.40 (m, 1H).
工程２  化合物４−３の合成
窒素雰囲気下、１−ブロモ−２−フルオロベンゼン（５９０ｍｇ、３．３７ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（３．７ｍＬ）およびトルエン（１４．５ｍＬ）に溶解した。ドライアイス−アセトン浴で−７８℃に冷却した後、２．６９ｍｏｌ／Ｌ  ｎ−ブチルリチウム−ヘキサン溶液（１．２５ｍＬ、３．３７ｍｍｏｌ）を滴下した。三フッ化ホウ素−ジエチルエーテル錯体（０．２１３ｍＬ、１．６９ｍｍｏｌ）を滴下し、同温で１５分間攪拌した。化合物４−２（４４４ｍｇ、１．６９ｍｍｏｌ）のトルエン（２２．５ｍＬ）溶液を滴下し、同温で９０分間攪拌した。塩化アンモニウム水溶液および酢酸エチルを加え、抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、得られた残渣（６３４ｍｇ）をジエチルエーテル（６ｍＬ）に溶解した。氷温に冷却し、水素化アルミニウムリチウム（６４ｍｇ、１．６９ｍｍｏｌ）のジエチルエーテル（４ｍＬ）懸濁液を加え、室温で１時間攪拌した。氷温に冷却し、水酸化ナトリウム水溶液を加え、室温で一時間攪拌した。無水硫酸マグネシウムで乾燥し、不溶物を濾過した。溶媒を減圧留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン−酢酸エチル）により精製して、化合物４−３（３２７ｍｇ、収率５３％）を得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3)δ: 7.80 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 7.30 (dd, J = 13.3, 6.7 Hz, 1H), 7.16 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 7.09 (dd, J = 11.9, 8.2 Hz, 1H), 3.65 (dd, J = 10.4, 6.7 Hz, 1H), 1.39 (dd, J = 16.4, 6.7 Hz, 1H), 1.15-0.87 (m, 23H).
【０１８４】
工程３  化合物４−４の合成
化合物４−３（３２７ｍｇ、０．８８８ｍｍｏｌ）をメタノール（４ｍＬ）に溶解した。氷温下にてイソチオシアン酸ベンゾイル（１４５ｍｇ、０．８８８ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（０．８ｍＬ）溶液を滴下した。同温で９０分間攪拌した後、溶媒を減圧留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン−酢酸エチル）により精製して化合物４−４（３９５ｍｇ、収率７９％）を得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3)δ: 11.70 (s, 1H), 8.84 (s, 1H), 7.87 (q, J = 8.4 Hz, 3H), 7.62 (t, J = 7.3 Hz, 1H), 7.51 (t, J = 7.3 Hz, 2H), 7.31 (dd, J = 13.1, 7.2 Hz, 1H), 7.18 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.03 (dd, J = 12.0, 8.3 Hz, 1H), 3.81-3.74 (m, 1H), 2.90 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 1.83 (dd, J = 16.1, 7.3 Hz, 1H), 1.36 (dd, J = 11.0, 5.9 Hz, 1H), 1.18-1.08 (m, 21H), 0.96 (dd, J = 16.2, 7.9 Hz, 1H).
工程４  化合物４−５の合成
化合物４−４（３９５ｍｇ、０．７０１ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（８ｍＬ）溶液にＥＤＣ塩酸塩（２６９ｍｇ、１．４０ｍｍｏｌ）を加えた。室温で２０時間攪拌した後、水を加えた。酢酸エチルで抽出した後、有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン−酢酸エチル）により精製して化合物４−５（３５２ｍｇ、収率９８％）を得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3)δ: 11.65 (s, 1H), 8.20 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 7.77 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.47 (t, J = 7.3 Hz, 1H), 7.41-7.34 (m, 3H), 7.17 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 7.12 (dd, J = 11.5, 8.3 Hz, 1H), 4.38-4.34 (m, 1H), 1.97 (dd, J = 16.7, 7.2 Hz, 1H), 1.52-1.47 (m, 1H), 1.28-1.22 (m, 1H), 1.12 (s, 21H).
【０１８５】
工程５  化合物４−６の合成
化合物４−５（３５７ｍｇ、０．６９７ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（２．１ｍＬ）溶液にＢｏｃ２Ｏ（０．４８６ｍＬ、２．０９ｍｍｏｌ）、ＤＭＡＰ（８．５２ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）を加えた。室温で３０分間攪拌した後、メタノール（２．１ｍＬ）および水（２．１ｍＬ）を加えた。氷温下にて炭酸カリウム（１４４６ｍｇ、１０．４６ｍｍｏｌ）を加え、室温で１００分間攪拌した。テトラヒドロフラン（１．５ｍＬ）、メタノール（１．５ｍＬ）、水（１．５ｍＬ）を加えて１５時間室温で攪拌した。５０℃にて８．５時間攪拌した後、室温でさらに１８時間攪拌した。酢酸エチルで抽出した後、有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、得られた残渣をジクロロメタン（５ｍＬ）に溶解した。ＴＦＡ（０．８０６ｍＬ、１０．４６ｍｍｏｌ）を加え、室温で４時間攪拌した。１ｍｏｌ／Ｌ炭酸カリウム水溶液を加え、ジクロロメタンで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム−メタノール）により精製して化合物４−６（２５８ｍｇ、収率９０％）を得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3)δ: 7.90 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 7.28-7.23 (m, 1H), 7.11 (t, J = 7.3 Hz, 1H), 7.03 (dd, J = 11.0, 8.8 Hz, 1H), 4.07-4.03 (m, 1H), 3.96 (br s, 2H), 1.66-1.62 (m, 1H), 1.19-0.95 (m, 23H).
工程６  化合物４−７の合成
化合物４−６（５０ｍｇ、０．１２２ｍｍｏｌ）のＴＦＡ（０．３ｍＬ、３．８９ｍｍｏｌ）溶液をドライアイス−アセトン浴で−２０℃に冷却した。同温にて濃硫酸（０．０７５ｍＬ、１．４１ｍｍｏｌ）、硝酸（０．００８ｍＬ、０．１８２ｍｍｏｌ）を滴下し、２０分間攪拌した。酢酸エチルを加え、氷温下にて１ｍｏｌ／Ｌ炭酸カリウム水溶液を加えた。酢酸エチルで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄した。無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン−酢酸エチル）により精製して化合物４−７（３８．７ｍｇ、収率７１％）を得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3)δ: 8.92 (d, J = 6.7 Hz, 1H), 8.21-8.19 (m, 1H), 7.19 (t, J = 9.5 Hz, 1H), 4.13-4.08 (m, 3H), 1.59-1.55 (m, 1H), 1.23-1.19 (m, 1H), 1.12-1.05 (m, 23H).
【０１８６】
工程７  化合物４−８の合成
化合物４−７（３７．５ｍｇ、０．０８７ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１ｍＬ）溶液にＢｏｃ２Ｏ（０．０６１ｍＬ、０．２６１ｍｍｏｌ）、ＤＭＡＰ（２．１２ｍｇ、０．０１７ｍｍｏｌ）を加えた。室温で１００分間攪拌した後、溶媒を減圧留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン−酢酸エチル）により精製して化合物４−８（５１．４ｍｇ、収率９４％）を得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3)δ: 8.94 (d, J = 6.3 Hz, 1H), 8.25-8.23 (m, 1H), 7.22 (t, J = 9.4 Hz, 1H), 4.30-4.26 (m, 1H), 1.73 (dd, J = 16.8, 7.2 Hz, 1H), 1.49 (s, 18H), 1.34-1.30 (m, 1H), 1.22 (dd, J = 16.8, 7.2 Hz, 1H), 1.11 (s, 21H).
工程８  化合物４−９の合成
化合物４−８（４９．８ｍｇ、０．０７９ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（１ｍＬ）に溶解した。氷温下にて、１ｍｏｌ／Ｌ  ＴＢＡＦ−テトラヒドロフラン溶液（０．１ｍＬ、０．１００ｍｍｏｌ）を加えた。同温で２０分間攪拌した後、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン−酢酸エチル）により精製して化合物４−９（３７．６ｍｇ、収率９７％）を得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3)δ: 8.81 (dd, J = 6.8, 3.0 Hz, 1H), 8.26 (ddd, J = 8.9, 4.0, 3.0 Hz, 1H), 7.25 (dd, J = 10.0, 8.9 Hz, 2H), 4.24 (dt, J = 10.1, 3.2 Hz, 1H), 2.67 (s, 1H), 1.75-1.66 (m, 1H), 1.51 (s, 18H), 1.32 (dt, J = 10.8, 3.7 Hz, 1H), 1.24 (t, J = 6.9 Hz, 1H).
【０１８７】
工程９  化合物４−１０の合成
化合物４−９（３５ｍｇ、０．０７４ｍｍｏｌ）をエタノール（０．４ｍＬ）に溶解し、テトラヒドロフラン（０．２ｍＬ）を加えた。塩化アンモニウム（４７．３ｍｇ、０．８８３ｍｍｏｌ）の水（０．２ｍＬ）溶液および還元鉄（３２．９ｍｇ、０．５８６ｍｍｏｌ）を加えた。６０℃にて２．５時間攪拌した後、セライト（５０ｍｇ）および酢酸エチル（２ｍＬ）を加え、室温で５分間攪拌した。不溶物を濾過し、酢酸エチルで洗浄した。濾液を酢酸エチルで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン−酢酸エチル）により精製して化合物４−１０（２３．９ｍｇ、収率７０％）を得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3)δ: 7.18 (d, J = 6.7 Hz, 1H), 6.86 (t, J = 9.9 Hz, 1H), 6.59-6.57 (m, 1H), 4.22-4.19 (m, 1H), 3.58 (br s, 1H), 2.59 (s, 1H), 1.77 (dd, J = 16.7, 7.5 Hz, 1H), 1.49 (s, 18H), 1.28-1.26 (m, 2H), 1.16 (dd, J = 16.5, 7.3 Hz, 1H).
工程１０  化合物４−１１の合成
化合物４−１０（２３．５ｍｇ、０．０５１ｍｍｏｌ）、５−シアノピコリン酸一水和物（９．２９ｍｇ、０．０５６ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ一水和物（９．３４ｍｇ、０．０６１ｍｍｏｌ）、ＤＭＡＰ（０．６ｍｇ、０．００５ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（０．５ｍＬ）に溶解した。ＥＤＣ塩酸塩（１３．７ｍｇ、０．０７１ｍｍｏｌ）を加え、室温で４０分間攪拌した。炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン−酢酸エチル）により精製して化合物４−１１（２６．８ｍｇ、収率９０％）を得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3)δ: 9.92 (s, 1H), 8.83 (s, 1H), 8.44 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 8.22 (t, J = 7.0 Hz, 2H), 7.91 (d, J = 6.5 Hz, 1H), 7.15 (t, J = 9.8 Hz, 1H), 4.23-4.19 (m, 1H), 2.62 (s, 1H), 1.85 (dd, J = 16.7, 7.2 Hz, 1H), 1.53 (s, 18H), 1.35 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 1.19 (dd, J = 16.7, 7.2 Hz, 1H).
【０１８８】
工程１１  化合物Ｉ−２１の合成
化合物４−１１（１９２ｍｇ、０．３２９ｍｍｏｌ）をギ酸（１．２６ｍＬ、３２．９ｍｍｏｌ）に溶解し、室温で４．３時間攪拌した。炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、得られた残渣を超臨界流体クロマトグラフィ（ＳＦＣ）により精製（Chiralpak（登録商標）  ＩＡ；４５％イソプロピルアルコール+０．１％ジエチルアミン）して化合物Ｉ−２１（３０ｍｇ、収率２４％）を得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3)δ: 9.85 (s, 1H), 8.91 (s, 1H), 8.44 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 8.21 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.96-7.92 (m, 2H), 7.13 (t, J = 9.8 Hz, 1H), 4.08-4.04 (m, 1H), 2.63 (s, 1H), 1.72 (dd, J = 16.6, 7.5 Hz, 1H), 1.27-1.23 (m, 1H), 1.08 (dd, J = 16.6, 6.8 Hz, 1H).
【０１８９】
実施例５  化合物Ｉ−２６の合成
【化９４】
2016501827.tif 000096
工程１  化合物５−３の合成
化合物５−１（６００ｍｇ、１．９９ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（６ｍｌ）溶液に、４ｍｏｌ／Ｌ  ＨＣｌ−ジオキサン（０．７４７ｍｌ、２．９９ｍｍｏｌ）溶液を室温で加えた。同温度で３０分間撹拌した後、反応溶液をＮａＨＣＯ３水溶液で処理し、水層をＡｃＯＥｔで抽出した。混合した有機層をＨ２Ｏおよび飽和食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、ろ過した。ろ液を減圧濃縮し、化合物５−２を茶色オイルとして得、精製することなく次の工程に使用した。
化合物５−２のＥｔＯＡｃ（４ｍｌ）およびＨ２Ｏ（２ｍｌ）溶液に、ＮａＨＣＯ３（５８６ｍｇ、６．９７ｍｍｏｌ）およびクロロギ酸４−ニトロフェニル（４４２ｍｇ、２．１９ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。同温度で１時間撹拌した後、反応溶液にビス（２，４−ジメトキシベンジル）アミン（６９６ｍｇ、２．１９ｍｍｏｌ）を加えた。同温度で２時間撹拌した後、反応溶液をＨ２Ｏで処理し、水層をＡｃＯＥｔで抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、ろ過および濃縮した。粗生成物をシリカゲルカラムに付し、ヘキサン／ＥｔＯＡｃを０％から３０％で溶出した。集めたフラクションを減圧濃縮し、化合物５−３（１．０６ｇ、１．９６ｍｍｏｌ、９８％）を黄色オイルとして得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3)δ: 1.84 (s, 3H), 3.78 (s, 6H), 3.81 (s, 6H), 4.39 (s, 4H), 5.14 (d, J = 10.5 Hz, 1H), 5.27 (d, J = 17.3 Hz, 1H), 5.58-5.69 (m, 2H), 6.44 (s, 4H), 6.94-7.02 (m, 1H), 7.06-7.14 (m, 3H), 7.18-7.24 (m, 1H), 7.35-7.42 (m, 1H).
工程２  化合物５−４の合成
ヨウ素（９９５ｍｇ、３．９２ｍｍｏｌ）のＭｅＣＮ溶液（７０ｍｌ）に、化合物５−３（１．０６ｇ、１．９６ｍｍｏｌ）のＭｅＣＮ溶液（３０ｍｌ）を０℃で加えた。同温度で３．５時間撹拌した後、反応溶液をＮａＨＣＯ３およびＮａ２Ｓ２Ｏ３の水溶液で処理した。水層をＡｃＯＥｔで抽出し、有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、ろ過および濃縮した。粗生成物をシリカゲルカラムに付し、ヘキサン／ＥｔＯＡｃを０％から２０％で溶出した。集めたフラクションを減圧濃縮し、化合物５−４（１．０７ｇ、１．６１ｍｍｏｌ、８２％）を白色アモルファスとして得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3)δ: 1.64 (s, 3H), 3.16-3.21 (m, 2H), 3.75 (s, 6H), 3.82 (s, 6H), 4.48 (d, J = 15.6 Hz, 2H), 4.61 (d, J = 15.6 Hz, 2H), 5.31 (d, J = 48.7 Hz, 1H), 6.42-6.49 (m, 4H), 6.97-7.07 (m, 2H), 7.25-7.17 (m, 3H), 7.38 (t, J = 7.8 Hz, 1H).
【０１９０】
工程３  化合物５−５の合成
化合物５−４（１．０７ｇ、１．６１ｍｍｏｌ）のＭｅＮＯ２（１１ｍｌ）およびＨ２Ｏ（４．４ｍｌ）の溶液に、２，２，２−トリフルオロアセトキシ銀（１．４２ｇ、６．４２ｍｍｏｌ）を室温で加えた。８０℃で７時間撹拌した後、反応溶液にさらに２，２，２−トリフルオロアセトキシ銀（０．７１ｇ、３．２１ｍｍｏｌ）を加えた。さらに１７時間撹拌した後、反応溶液をＮａＨＣＯ３水溶液で処理し、セライトろ過した。水層をＡｃＯＥｔで抽出し、有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、ろ過および濃縮した。粗生成物をシリカゲルカラムに付し、ヘキサン／ＥｔＯＡｃを０％から５０％で溶出した。集めたフラクションを減圧濃縮し、化合物５−５（５０６ｍｇ、０．９０９ｍｍｏｌ、５７％）を白色アモルファスとして得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3)δ: 1.63 (s, 3H), 3.59-3.67 (m, 1H), 3.71-3.75 (m, 2H), 3.76 (s, 6H), 3.81 (s, 6H), 4.48 (d, J = 15.8 Hz, 2H), 4.63 (d, J = 15.8 Hz, 2H), 5.13 (d, J = 48.9 Hz, 1H), 6.43-6.50 (m, 4H), 6.94-7.06 (m, 2H), 7.25-7.17 (m, 3H), 7.39 (t, J = 8.1 Hz, 1H).
工程４  化合物５−６の合成
化合物５−５（５０６ｍｇ、０．９０９ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（５ｍｌ）溶液に、ＤＡＳＴ（０．４００ｍｌ、２．７３ｍｍｏｌ）を−７８℃で加えた。室温で２．５時間撹拌した後、反応溶液をＮａＨＣＯ３水溶液で処理した。水層をＡｃＯＥｔで抽出し、有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、ろ過および濃縮した。粗生成物をシリカゲルカラムに付し、ヘキサン／ＥｔＯＡｃを０％から３０％で溶出した。集めたフラクションを減圧濃縮し、化合物５−６（３８６ｍｇ、０．６９１ｍｍｏｌ、７６％）を白色アモルファスとして得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3)δ: 1.64 (s, 3H), 3.76 (s, 6H), 3.82 (s, 6H), 3.90-4.07 (m, 1H), 4.36-4.68 (m, 6H), 5.18 (d, J = 48.7 Hz, 1H), 6.42-6.49 (m, 4H), 6.95-7.06 (m, 2H), 7.25-7.16 (m, 3H), 7.38 (t, J = 7.7 Hz, 1H).
【０１９１】
工程５  化合物５−７の合成
化合物５−６（３．６０ｇ、６．４４ｍｍｏｌ）のＴＦＡ（１５ｍｌ）溶液に、アニソール（２．９６ｍｌ、２７．１ｍｍｏｌ）を室温で加えた。８０℃で２４時間撹拌した後、反応溶液をＫ２ＣＯ３水溶液で処理した。水層をＡｃＯＥｔで抽出し、有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、ろ過および濃縮した。粗生成物をシリカゲルカラムに付し、ヘキサン／ＥｔＯＡｃを３０％から１００％で溶出した。集めたフラクションを減圧濃縮し、化合物５−７（１．６２ｇ、６．２７ｍｍｏｌ、９７％）を白色アモルファスとして得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3)δ: 1.78 (s, 3H), 4.20-4.29 (m, 1H), 4.64 (dd, J = 46.6, 5.0 Hz, 2H), 5.27 (d, J = 47.8 Hz, 1H), 7.10 (t, J = 10.2 Hz, 1H), 7.20-7.25 (m, 1H), 7.44-7.32 (m, 2H).
工程６  化合物５−８の合成
化合物５−７（１．６２ｇ、６．２７ｍｍｏｌ）のＴＦＡ（１２ｍｌ）溶液に、硫酸（３．１４ｍｌ、５９．０ｍｍｏｌ）を−２０℃で加えた。０℃で５分間撹拌した後、ＨＮＯ３（０．４２１ｍｌ、９．４１ｍｍｏｌ）を−２０℃で反応溶液に加えた。０℃で１５分間撹拌した後、反応溶液をＫ２ＣＯ３水溶液で処理した。水層をＡｃＯＥｔで抽出し、有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、ろ過および濃縮し、化合物５−８（１．９０ｇ、６．２７ｍｍｏｌ、１００％）を褐色アモルファスとして得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3)δ: 1.83 (s, 3H), 4.20-4.31 (m, 1H), 4.66 (dd, J = 46.2, 5.3 Hz, 2H), 5.27 (d, J = 46.8 Hz, 1H), 7.28-7.34 (m, 1H), 8.29 (d, J = 6.3 Hz, 1H), 8.37 (d, J = 6.3 Hz, 1H).
【０１９２】
工程７  化合物５−９の合成
化合物５−８（１．９０ｇ、６．２７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２０ｍｌ）溶液に、Ｂｏｃ２Ｏ（４．３６ｍｌ、１８．８ｍｍｏｌ）およびＤＭＡＰ（３０６ｍｇ、２．５１ｍｍｏｌ）を室温で加えた。同温度で３０分間撹拌した後、減圧濃縮した。粗生成物をシリカゲルカラムに付し、ヘキサン／ＥｔＯＡｃを０％から３０％で溶出した。集めたフラクションを減圧濃縮し、化合物５−８（３．１５ｇ、６．２６ｍｍｏｌ、１００％）を褐色アモルファスとして得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3)δ: 1.56 (s, 18H), 1.74 (dd, J = 3.3, 1.8 Hz, 3H), 4.04-4.14 (m, 1H), 4.65 (dd, J = 46.2, 6.1 Hz, 2H), 5.22 (d, J = 47.3 Hz, 1H), 7.24-7.30 (m, 1H), 8.28-8.23 (m, 1H), 8.57 (dd, J = 6.7, 2.8 Hz, 1H).
工程８  化合物５−１０の合成
化合物５−９（１．５０ｇ、２．９８ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（３０ｍｌ）溶液に、１０％Ｐｄ／Ｃ（１５４ｍｇ）を加え、室温で水素添加した。同温度で１．５時間撹拌した後、セライトろ過した。ろ液を減圧濃縮し、化合物５−１０（１．４１ｇ、２．９８ｍｍｏｌ、１００％）を白色アモルファスとして得、精製することなしに次工程に使用した。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3)δ: 1.53 (s, 18H), 1.70 (dd, J = 1.5, 2.8 Hz, 3H), 3.57 (s, 2H), 4.15-4.30 (m, 1H), 4.63 (dd, J = 46.3, 5.6 Hz, 2H), 5.19 (d, J = 47.7 Hz, 1H), 6.56 (dt, J = 8.5, 3.4 Hz, 1H), 6.90-6.85 (m, 2H).
【０１９３】
工程９  化合物５−１１の合成
化合物５−１０（４７ｍｇ、０．０９９０ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１ｍｌ）溶液に、５−シアノ−３−メチルピコリン酸（１６．９ｍｇ、０．１０４ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（４５．３ｍｇ、０．１１９ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（０．０３５０ｍｌ、０．１９９ｍｍｏｌ）を室温で加えた。同温度で２０分間撹拌した後、反応溶液をＨ２Ｏで処理した。水層をＡｃＯＥｔで抽出し、有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、ろ過および濃縮した。粗生成物をシリカゲルカラムに付し、ヘキサン／ＥｔＯＡｃを０％から４０％で溶出した。集めたフラクションを減圧濃縮し、化合物５−１１（６１．３ｍｇ、０．０９９０ｍｍｏｌ、１００％）を無色オイルとして得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3)δ: 1.56 (s, 18H), 1.76 (s, 3H), 2.87 (s, 3H), 4.15-4.30 (m, 1H), 4.64 (dd, J = 46.3, 5.9 Hz, 2H), 5.23 (d, J = 47.9 Hz, 1H), 7.13 (dd, J = 11.5, 9.0 Hz, 1H), 7.52 (dd, J = 6.7, 2.9 Hz, 1H), 7.95 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 8.31-8.36 (m, 1H), 8.62 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 10.16 (s, 1H).
工程１０  化合物Ｉ−２６の合成
化合物５−１１（６１．３ｍｇ、０．０９９０ｍｍｏｌ）にギ酸（１ｍｌ）を室温で加えた。同温度で１２時間撹拌した後、反応溶液をＫ２ＣＯ３水溶液で処理した。水層をＡｃＯＥｔで抽出し、有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、ろ過および濃縮し、化合物Ｉ−２６（２０．０ｍｇ、０．０４８０ｍｍｏｌ、４８％）を白色粉末として得た。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-D6)δ:1.49 (s, 3H), 2.53 (s, 3H), 3.85‐4.01 (m, 1H), 4.53 (dt, J ＝ 47.8, 8.9 Hz, 1H), 4.73 (ddd, J ＝ 3.8, 10.2, 45.7 Hz, 1H), 5.14 (d, J ＝ 48.7 Hz, 1H), 5.83 (s, 2H), 7.21 (dd, J ＝ 11.7, 8.8 Hz, 1H), 7.71‐7.75 (m, 1H), 7.82‐7.87 (m, 1H), 8.38 (d, J ＝ 1.5 Hz, 1H), 8.97 (d, J ＝ 1.5 Hz, 1H), 10.79 (s, 1H).
【０１９４】
実施例６  化合物Ｉ−２９の合成
【化９５】
2016501827.tif 000097
工程１  化合物１２の合成
化合物５−５（２６５ｍｇ、０．４７６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５ｍｌ）溶液に、６０％ＮａＨ（５７．１ｍｇ、１．４３ｍｍｏｌ）およびＭｅＩ（０．０４５０ｍｌ、０．７１４ｍｌ）を室温で加えた。同温度で３０分間撹拌した後、反応溶液をＨ２Ｏで処理した。水層をＡｃＯＥｔで抽出し、有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、ろ過および濃縮した。粗生成物をシリカゲルカラムに付し、ヘキサン／ＥｔＯＡｃを１０％から４０％で溶出した。集めたフラクションを濃縮し、化合物６−１（２３４ｍｇ、０．４１０ｍｍｏｌ、８６％）を白色アモルファスとして得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3)δ: 1.63 (s, 3H), 3.25 (s, 3H), 3.41-3.47 (m, 1H), 3.53-3.58 (m, 1H), 3.75 (s, 6H), 3.81 (s, 6H), 4.52 (dd, J = 78.7, 15.8 Hz, 4H), 5.15 (d, J = 48.5 Hz, 1H), 6.42-6.49 (m, 4H), 7.04-6.93 (m, 2H), 7.23-7.15 (m, 3H), 7.38 (t, J = 8.0 Hz, 1H).
工程２  化合物６−２の合成
化合物６−１（２３４ｍｇ、０．４１０ｍｍｏｌ）のＴＦＡ（１．６ｍｌ）溶液に、アニソール（０．３１４ｍｌ、２．８７ｍｍｏｌ）を室温で加えた。８０℃で１９時間撹拌した後、反応溶液をＫ２ＣＯ３水溶液で処理した。水層をＡｃＯＥｔで抽出し、有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、ろ過および濃縮した。粗生成物をシリカゲルカラムに付し、ヘキサン／ＥｔＯＡｃを６０％から１００％で溶出した。集めたフラクションを濃縮し、化合物６−２（１０３ｍｇ、０．３８１ｍｍｏｌ、９３％）を白色アモルファスとして得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3)δ: 1.65 (s, 3H), 3.35 (s, 3H), 3.53-3.65 (m, 2H), 3.90 (dt, J = 30.2, 6.3 Hz, 1H), 4.22 (br s, 2H), 5.13 (d, J = 48.0 Hz, 1H), 7.02 (dd, J = 12.0, 8.0 Hz, 1H), 7.13 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 7.28-7.24 (m, 5H), 7.45 (t, J = 7.5 Hz, 1H).
【０１９５】
工程３  化合物６−４の合成
化合物６−２（１０３ｍｇ、０．３８１ｍｍｏｌ）のＴＦＡ（１ｍｌ）溶液に、硫酸（０．２５４ｍｌ、４．７６ｍｍｏｌ）を−２０℃で加えた。０℃で５分間撹拌した後、−２０℃で、反応溶液をＨＮＯ３（０．０２６０ｍｌ、０．５７２ｍｍｏｌ）に加えた。０℃で１５分間撹拌した後、反応溶液をＫ２ＣＯ３水溶液で処理した。水層をＡｃＯＥｔで抽出し、有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥した。ろ液を減圧濃縮し、化合物６−３を白色アモルファスとして得、精製することなしに次工程に使用した。
化合物６−３のＴＨＦ（２ｍｌ）溶液に、Ｂｏｃ２Ｏ（０．２６５ｍｌ、１．１４ｍｍｏｌ）およびＤＭＡＰ（１８．６ｍｇ、０．１５２ｍｍｏｌ）を室温で加えた。同温度で１時間撹拌した後、反応溶液を減圧濃縮した。粗生成物をシリカゲルカラムに付し、ヘキサン／ＥｔＯＡｃを０％から３０％で溶出した。集めたフラクションを濃縮し、化合物６−４（１７１ｍｇ、０．３３２ｍｍｏｌ、８７％）を白色アモルファスとして得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3)δ: 1.54 (s, 18H), 1.73 (s, 3H), 3.36 (s, 3H), 3.58-3.70 (m, 2H), 3.96 (dt, J = 28.5, 6.6 Hz, 1H), 5.19 (d, J = 47.0 Hz, 1H), 7.21-7.27 (m, 1H), 8.25-8.20 (m, 1H), 8.56 (dd, J = 6.4, 2.7 Hz, 1H).
工程４  化合物６−５の合成
化合物６−４（１７１ｍｇ、０．３３２ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（２ｍｌ）、ＴＨＦ（１ｍｌ）およびＨ２Ｏ（１ｍｌ）溶液に、ＮＨ４Ｃｌ（２１３ｍｇ、３．９８ｍｍｏｌ）および還元鉄（１４８ｍｇ、２．６５ｍｍｏｌ）を室温で加えた。６０℃で２時間撹拌した後、反応溶液をＨ２Ｏで処理し、セライトろ過した。水層をＡｃＯＥｔで抽出し、有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、ろ過および濃縮した。粗生成物をシリカゲルカラムに付し、ヘキサン／ＥｔＯＡｃを０％から４０％で溶出した。集めたフラクションを濃縮し、化合物６−５（１０８ｍｇ、０．２２２ｍｍｏｌ、６７％）を黄色アモルファスとして得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3)δ: 1.54 (s, 18H), 1.69 (s, 3H), 3.35 (s, 3H), 3.54 (s, 2H), 3.63 (d, J = 5.3 Hz, 2H), 4.03-4.07 (m, 1H), 5.16 (d, J = 47.5 Hz, 1H), 6.56-6.51 (m, 1H), 6.90-6.80 (m, 2H).
【０１９６】
工程５  化合物６−６の合成
化合物６−５（６０ｍｇ、０．１２４ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１ｍｌ）に、５−シアノピコリン酸一水和物（２１．６ｍｇ、０．１３０ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（５６．４ｍｇ、０．１４８ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（０．０４３０ｍｌ、０．２４７ｍｍｏｌ）を室温で加えた。同温度で１０分間撹拌した後、反応溶液をＨ２Ｏで処理した。水層をＡｃＯＥｔで抽出し、有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、ろ過および濃縮した。粗生成物をシリカゲルカラムに付し、ヘキサン／ＥｔＯＡｃを０％から４０％で溶出した。集めたフラクションを濃縮し、化合物６−６（７６．０ｍｇ、０．１２３ｍｍｏｌ、１００％）を黄色固体として得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3)δ: 1.56 (s, 18H), 1.76 (s, 3H), 3.35 (s, 3H), 3.59-3.69 (m, 2H), 4.04 (t, J = 6.1 Hz, 1H), 5.19 (d, J = 47.6 Hz, 1H), 7.10-7.16 (m, 1H), 7.57-7.61 (m, 1H), 8.21 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 8.40-8.35 (m, 1H), 8.43 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 8.79 (s, 1H), 9.97 (s, 1H).
工程６  化合物Ｉ−２９の合成
化合物６−６（７６．０ｍｇ、０．１２３ｍｍｏｌ）に、ギ酸（１ｍｌ）を室温で加えた。同温度で１２時間撹拌した後、反応溶液をＫ２ＣＯ３水溶液で処理した。水層をＡｃＯＥｔで抽出し、有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、ろ過および濃縮し、化合物Ｉ−２９（３８．０ｍｇ、０．０９１０ｍｍｏｌ、７４％）を黄色粉末として得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3)δ: 1.67 (s, 3H), 3.36 (s, 3H), 3.55‐3.66 (m, 2H), 3.96 (dt, J ＝ 29.8, 5.8 Hz, 1H), 5.16 (d, J ＝ 48.0 Hz, 1H), 7.09 (dd, J ＝ 8.8, 11.1 Hz, 1H), 7.50 (dd, J ＝ 2.8, 6.8 Hz, 1H), 8.01‐8.06 (m, 1H), 8.20 (dd， J ＝ 1.8, 8.1 Hz, 1H), 8.42 (d, J ＝ 8.1 Hz, 1H), 8.90 (s, 1H), 9.85 (s, 1H).
【０１９７】
実施例７  化合物Ｉ−２８の合成
【化９６】
2016501827.tif 000098
【化９７】
2016501827.tif 000099
工程１  化合物７−２の合成
ジイソプロピルアミン（１．３８ｍｌ、１３．７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１４ｍｌ）溶液に、１．６４ｍｏｌ／Ｌのｎ−ＢｕＬｉ（８．０９ｍｌ、１３．３ｍｍｏｌ）を−７８℃で加えた。同温度で３０分間撹拌した後、反応溶液に２−メトキシ酢酸エチル（１．４６ｍｌ、１２．４ｍｍｏｌ）を加え、３０分間撹拌した後、化合物７−１（１．００ｇ、４．１４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（６ｍｌ）溶液を−７８℃で加えた。反応溶液を同温度で１時間撹拌した後、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液で処理した。水層をＡｃＯＥｔで抽出し、混合した有機層を飽和食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、ろ過した。ろ液を減圧濃縮した。粗生成物をシリカゲルカラムに付し、ヘキサン／ＥｔＯＡｃを５０％で溶出した。集めたフラクションを濃縮し、化合物７−２（１．３２ｇ、３．６７ｍｍｏｌ、８９％、ジアステレオマーを含む）を黄色オイルとして得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3)δ: 1.19-1.28 (m, 12H), 1.90 (s, 3H), 3.31 (s, 3H), 4.14-4.21 (m, 2H), 4.35 (s, 1H), 4.92 (s, 1H), 6.99-7.07 (m, 1H), 7.12 (t, J = 7.3 Hz, 1H), 7.33-7.27 (m, 1H), 7.45 (t, J = 8.3 Hz, 1H).
工程２：  化合物７−３の合成
化合物７−２（１．３２ｇ、３．６７ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（１３ｍｌ）溶液に、１．０２ｍｏｌ／ＬのＤＩＢＡＬ（１１．９ｍｌ、１２．１ｍｍｏｌ）トルエン溶液を−７８℃で加えた。同温度で１５分間撹拌した後、反応溶液を飽和ロッシェル塩水溶液で処理し、１．５時間撹拌した。水層をＡｃＯＥｔで抽出し、混合した有機層を飽和食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、ろ過した。ろ液を減圧濃縮した。粗生成物をシリカゲルカラムに付し、ヘキサン／ＥｔＯＡｃを５０％から１００％で溶出した。集めたフラクションを減圧濃縮し、化合物７−３（８３２ｍｇ、２．６４ｍｍｏｌ、７２％、ジアステレオマーを含む）を無色オイルとして得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3)δ: 1.24 (s, 9H), 1.92 (s, 3H), 3.41 (s, 3H), 4.06 (s, 1H), 4.68 (s, 1H), 7.01-7.10 (m, 1H), 7.11-7.17 (m, 1H), 7.31 (br s, 1H), 7.40 (t, J = 8.5 Hz, 1H), 9.70 (s, 1H).
【０１９８】
工程３  化合物７−４の合成
メチルトリフェニルホスホニウムブロミド（２．３６ｇ、６．５９ｍｍｏｌ）のトルエン（２０ｍｌ）溶液に、１．００ｍｏｌ／Ｌのｔ−ＢｕＯＫ  ＴＨＦ溶液（６．０７ｍｌ、６．０７ｍｍｏｌ）を室温で加えた。同温度で３０分間撹拌した後、反応溶液に化合物７−３（８３２ｍｇ、２．６４ｍｍｏｌ）のトルエン（１３ｍｌ）溶液を０℃で加え、反応溶液を室温で２０分間撹拌した。反応溶液を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液で処理し、水層をＡｃＯＥｔで抽出した。混合した有機層を飽和食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、ろ過した。ろ液を減圧濃縮した。粗生成物をシリカゲルカラムに付し、ヘキサン／ＥｔＯＡｃを０％から７０％で溶出した。集めたフラクションを濃縮し、化合物７−４（３９０ｍｇ、１．２４ｍｍｏｌ、４７％、ジアステレオマーを含む）を無色オイルとして得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3)δ: 1.21 (s, 9H), 1.83 (s, 3H), 3.22 (s, 3H), 4.01 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 4.30 (s, 1H), 5.04-5.16 (m, 1H), 5.32-5.37 (m, 1H), 5.59-5.71 (m, 1H), 6.96-7.05 (m, 1H), 7.07-7.14 (m, 1H), 7.24-7.32 (m, 1H), 7.46-7.38 (m, 1H).
工程４  化合物７−６の合成
化合物７−４（３９０ｍｇ、１．２４ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（４ｍｌ）溶液に、４ｍｏｌ／ＬのＨＣｌジオキサン溶液（０．４６７ｍｌ、１．８７ｍｍｏｌ）を室温で加えた。同温度で３０分間撹拌した後、反応溶液をＮａＨＣＯ３水溶液で処理し、水層をＡｃＯＥｔで抽出した。混合した有機層を水および飽和食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、ろ過した。ろ液を減圧濃縮し、化合物７−５を茶色オイルとして得、精製することなしに次工程に使用した。
化合物７−５のＥｔＯＡｃ（３ｍｌ）およびＨ２Ｏ（１．５ｍｌ）溶液に、ＮａＨＣＯ３（３６５ｍｇ、４．３５ｍｍｏｌ）およびクロロギ酸４−ニトロフェニル（２７５ｍｇ、１．３７ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。同温度で４０分間撹拌した後、ビス（２，４−ジメトキシベンジル）アミン（４３４ｍｇ、１．３７ｍｍｏｌ）を反応溶液に加えた。同温度で２時間撹拌した後、反応溶液をＨ２Ｏで処理し、水層をＡｃＯＥｔで抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、ろ過および濃縮した。粗生成物をシリカゲルカラムに付し、ヘキサン／ＥｔＯＡｃを０％から３０％で溶出した。集めたフラクションを濃縮し、化合物７−６（６０５ｍｇ、１．１０ｍｍｏｌ、８８％、ジアステレオマーを含む）を白色アモルファスとして得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3)δ: 1.86 (s, 3H), 3.16 (s, 3H), 3.77 (s, 6H), 3.81 (s, 6H), 3.93 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 4.33-4.47 (m, 4H), 5.01-5.13 (m, 2H), 5.30-5.41 (m, 1H), 5.64 (s, 1H), 6.42-6.48 (m, 4H), 6.90-7.00 (m, 1H), 7.01-7.07 (m, 1H), 7.15-7.19 (m, 3H), 7.30-7.23 (m, 1H).
【０１９９】
工程５  化合物７−７の合成
ヨウ素（５５６ｍｇ、２．１９ｍｍｏｌ）のＭｅＣＮ（４０ｍｌ）溶液に、化合物７−６（６０５ｍｇ、１．１０ｍｍｏｌ）のＭｅＣＮ（２０ｍｌ）を０℃で加えた。同温度で１時間撹拌した後、反応溶液をＮａＨＣＯ３ およびＮａ２Ｓ２Ｏ３水溶液で処理した。水層をＡｃＯＥｔで抽出し、有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、ろ過および濃縮した。粗生成物をシリカゲルカラムに付し、ヘキサン／ＥｔＯＡｃを０％から３０％で溶出した。集めたフラクションを減圧濃縮し、化合物７−７（４４２ｍｇ、０．６５１ｍｍｏｌ、６０％）を白色アモルファスとして得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3)δ: 1.63 (s, 3H), 3.15-3.26 (m, 2H), 3.71 (s, 3H), 3.73 (s, 6H), 3.81 (s, 6H), 4.06 (s, 1H), 4.52 (s, 4H), 6.40-6.48 (m, 4H), 6.96-7.07 (m, 2H), 7.27-7.17 (m, 1H), 7.39 (t, J = 7.7 Hz, 1H).
工程６  化合物７−８の合成
化合物７−７（４４２ｍｇ、０．６５１ｍｍｏｌ）のＭｅＮＯ２（５ｍｌ）およびＨ２Ｏ（２ｍｌ）溶液に、２，２，２−トリフルオロアセトキシ銀（５７６ｍｇ、２．６１ｍｍｏｌ）を室温で加えた。８０℃で７時間撹拌した後、２，２，２−トリフルオロアセトキシ銀（２８８ｍｇ、１．３０ｍｍｏｌ）を追加した。１７時間撹拌した後、さらに２，２，２−トリフルオロアセトキシ銀（２８８ｍｇ、１．３０ｍｍｏｌ）を追加した。８０℃で７時間撹拌した後、反応溶液をＮａＨＣＯ３水溶液で処理し、セライトろ過した。水層をＡｃＯＥｔで抽出し、有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、ろ過および濃縮した。粗生成物をシリカゲルカラムに付し、ヘキサン／ＥｔＯＡｃを０％から５０％で溶出した。集めたフラクションを濃縮し、化合物７−８（２４１ｍｇ、０．４２４ｍｍｏｌ、６５％）を黄色オイルとして得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3)δ: 1.61 (s, 3H), 3.60-3.62 (m, 4H), 3.68-3.84 (m, 14H), 4.54 (s, 4H), 6.41-6.48 (m, 4H), 6.93-7.05 (m, 2H), 7.13-7.32 (m, 3H), 7.39 (t, J = 7.8 Hz, 1H).
【０２００】
工程７  化合物７−９の合成
化合物７−８（２４１ｍｇ、０．４２４ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（３ｍｌ）溶液に、ＤＡＳＴ（０．１８７ｍｌ、１．２７ｍｍｏｌ）を−７８℃で加えた。室温で２時間撹拌した後、反応溶液をＮａＨＣＯ３水溶液で処理した。水層をＡｃＯＥｔで抽出し、有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、ろ過および濃縮した。粗生成物をシリカゲルカラムに付し、ヘキサン／ＥｔＯＡｃを０％から５０％で溶出した。集めたフラクションを減圧濃縮し、化合物７−９（１１７ｍｇ、０．２０５ｍｍｏｌ、４８％）を白色アモルファスとして得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3)δ: 1.62 (s, 3H), 3.62 (s, 3H), 3.74 (s, 6H), 3.81 (s, 6H), 3.86 (s, 1H), 3.89-4.01 (m, 1H), 4.37-4.60 (m, 6H), 6.40-6.48 (m, 4H), 6.94-7.05 (m, 2H), 7.28-7.16 (m, 3H), 7.37 (t, J = 7.8 Hz, 1H).
工程８  化合物７−１０の合成
化合物７−９（１１７ｍｇ、０．２０５ｍｍｏｌ）のＴＦＡ（０．８ｍｌ）溶液に、アニソール（０．１５７ｍｌ、１．４４ｍｍｏｌ）を室温で加えた。８０℃で１４時間撹拌した後、反応溶液をＫ２ＣＯ３水溶液で処理した。水層をＡｃＯＥｔで抽出し、有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、ろ過および濃縮した。粗生成物をシリカゲルカラムに付し、ヘキサン／ＥｔＯＡｃを５０％から１００％で溶出した。集めたフラクションを濃縮し、化合物７−１０（２１．０ｍｇ、０．０７８０ｍｍｏｌ、３８％）を黄色固体として得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3)δ: 1.66 (s, 3H), 3.65 (s, 3H), 3.90 (s, 1H), 3.95-4.03 (m, 1H), 4.46-4.50 (m, 1H), 4.58-4.62 (m, 1H), 6.99-7.07 (m, 1H), 7.14 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 7.22-7.30 (m, 1H), 7.42 (t, J = 7.9 Hz, 1H).
【０２０１】
工程９  化合物７−１２の合成
化合物７−１０（１８．０ｍｇ、０．０６７０ｍｍｏｌ）のＴＦＡ（１ｍｌ）溶液に、硫酸（０．２４８ｍｌ、４．６６ｍｍｏｌ）を−２０℃で加えた。０℃で５分間撹拌した後、反応溶液にＨＮＯ３（０．００４４６ｍｌ、０．１００ｍｍｏｌ）を−２０℃で加えた。０℃で２０分間撹拌した後、反応溶液をＫ２ＣＯ３水溶液で処理した。水層をＡｃＯＥｔで抽出し、有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、ろ過および濃縮し、化合物２８を黄色オイルとして得、精製することなしに次工程に使用した。
化合物７−１１のＴＨＦ（１ｍｌ）溶液に、Ｂｏｃ２Ｏ（０．０９２０ｍｌ、０．４００ｍｍｏｌ）を室温で加えた。同温度で２１時間撹拌した後、反応溶液を減圧濃縮した。粗生成物をシリカゲルカラムに付し、ヘキサン／ＥｔＯＡｃを０％から１００％で溶出した。集めたフラクションを濃縮し、化合物７−１２（１４．０ｍｇ、０．０３４０ｍｍｏｌ、５１％）を無色オイルとして得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3)δ: 1.52 (s, 9H), 1.83 (s, 3H), 3.71 (s, 3H), 4.02 (s, 1H), 4.07-4.15 (m, 2H), 4.45-4.54 (m, 1H), 4.56-4.66 (m, 1H), 7.26-7.34 (m, 1H), 8.25-8.34 (m, 2H), 9.97 (br s, 1H).
工程１０  化合物７−１４の合成
化合物７−１２（１４．０ｍｇ、０．０３４０ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（１ｍｌ）、ＴＨＦ（０．５ｍｌ）およびＨ２Ｏ（０．５ｍｌ）の溶液に、ＮＨ４Ｃｌ（２１．６ｍｇ、０．４０４ｍｍｏｌ）および鉄（１５．１ｍｇ、０．２７０ｍｍｏｌ）を室温で加えた。６０℃で１時間撹拌した後、反応溶液をＨ２Ｏで処理し、セライトろ過した。水層をＡｃＯＥｔで抽出し、有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、ろ過および濃縮し、化合物７−１３を黄色オイルとして得、精製することなしに次工程に使用した。
化合物７−１３のＤＭＦ（１ｍｌ）溶液に、５−シアノピコリン酸一水和物（５．８８ｍｇ、０．０３５０ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（１５．４ｍｇ、０．０４００ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（０．０１２０ｍｌ、０．０６７０ｍｍｏｌ）を室温で加えた。同温度で４０分間撹拌した後、反応溶液をＨ２Ｏで処理した。水層をＡｃＯＥｔで抽出し、有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、ろ過および濃縮した。粗生成物をシリカゲルカラムに付し、ヘキサン／ＥｔＯＡｃを５０％で溶出した。集めたフラクションを減圧濃縮し、化合物７−１４（８．６０ｍｇ、０．０１７０ｍｍｏｌ、５０％）を黄色オイルとして得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3)δ: 1.54 (s, 9H), 1.84 (s, 3H), 3.70 (s, 3H), 4.03 (s, 1H), 4.16-4.23 (m, 1H), 4.45-4.53 (m, 1H), 4.56-4.65 (m, 1H), 7.18 (dd, J = 11.4, 9.1 Hz, 1H), 7.25-7.30 (m, 1H), 8.21 (dd, J = 8.2, 1.9 Hz, 1H), 8.23-8.28 (m, 1H), 8.41 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 8.92 (s, 1H), 9.80 (br s, 1H), 9.93 (s, 1H).
工程１１  化合物Ｉ−２８の合成
化合物７−１４（８．６０ｍｇ、０．０１７０ｍｍｏｌ）にギ酸（０．６４０ｍｌ）を室温で加えた。同温度で２０時間撹拌した後、反応溶液をＫ２ＣＯ３水溶液で処理した。水層をＡｃＯＥｔで抽出し、有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、ろ過および濃縮し、化合物Ｉ−２８（６．５０ｍｇ、０．０１６０ｍｍｏｌ、９４％）を黄色粉末として得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3)δ: 1.69 (s, 3H), 3.66 (s, 3H), 3.95 (s, 1H), 4.04‐4.12 (m, 1H), 4.48‐4.53 (m, 1H), 4.60‐4.64 (m, 1H), 7.11 (dd, J ＝ 9.1, 11.4 Hz, 1H), 7.45 (dd, J ＝ 2.8, 7.1 Hz, 1H), 8.04‐8.09 (m, 1H), 8.20 (dd, J ＝ 1.8, 8.1 Hz, 1H), 8.42 (d, J ＝ 8.1 Hz, 1H), 8.90 (d, J ＝ 1.0 Hz, 1H), 9.87 (s, 1H).
【０２０２】
実施例８  化合物Ｉ−３２の合成
【化９８】
2016501827.tif 000100
【化９９】
2016501827.tif 000101
工程１  化合物８−２の合成
ジイソプロピルアミン（４９．０ｍｌ、３４４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（９００ｍｌ）溶液に、ｎ−ＢｕＬｉ（２．６４Ｍヘキサン溶液、１３０ｍｌ、３４４ｍｍｏｌ）を−６５℃で加えた。０℃で１５分間撹拌した後、反応溶液を−６５℃に冷却し、ＡｃＯＥｔ（３３．７ｍｌ、３４４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１００ｍｌ）溶液およびＴｉ（ＯｉＰｒ）３Ｃｌ（１１１ｍｌ、３６４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１００ｍｌ）溶液を加えた。−６５℃で数分間撹拌した後、化合物８−１（４４．６ｇ、１７２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２００ｍｌ）溶液を加えた。同温度で１．５時間撹拌した後、反応溶液を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液でクエンチし、セライトろ過した。水層をＡｃＯＥｔで抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、化合物８−２（３３．１ｇ、９５．０ｍｍｏｌ、５５％）を得た。
1H-NMR (CDCl3)δ: 1.21 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 1.25 (s, 9H), 3.10 (dd, J = 16.7, 1.5 Hz, 1H), 3.33 (dd, J = 16.7, 2.1 Hz, 1H), 4.12 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 4.87 (dd, J = 46.6, 10.0 Hz, 1H), 5.20 (dd, J = 47.1, 10.0 Hz, 1H), 5.39 (s, 1H), 7.06 (ddd, J = 12.7, 8.2, 1.3 Hz, 1H), 7.18 (ddd, J = 7.7, 7.7, 1.3 Hz, 1H), 7.34 (m, 1H), 7.52 (m, 1H).
工程２  化合物８−３の合成
化合物８−２（３３．１ｇ、９５．０ｍｍｏｌ）のメタノール（３３３ｍｌ）溶液に、ＨＣｌ−ジオキサン（４Ｍ、３３．３ｍｌ、１３３ｍｍｏｌ）を加えた。室温で２．５時間撹拌した後、反応溶液を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液でクエンチした。水層をＡｃＯＥｔで抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥および濃縮し、化合物８−３（３０ｇ、定量）を得た。得られた化合物３は、精製することなしに次工程に使用した。
1H-NMR (CDCl3)δ: 1.06 (t, J = 7.1 Hz, 3H), 2.29 (brs, 2H), 2.86 (d, J = 15.3 Hz, 1H), 3.14 (d, J = 15.3 Hz, 1H), 3.98 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 4.55 (dd, J = 47.2, 8.8 Hz, 1H), 4.70 (ddd, J = 47.4, 8.8, 1.1 Hz, 1H), 7.03 (ddd, J = 12.7, 8.2, 1.3 Hz, 1H), 7.17 (ddd, J = 7.8, 7.4, 1.3 Hz, 1H), 7.28 (m, 1H), 7.64 (ddd, J = 8.2, 8.0, 1.8 Hz, 1H).
【０２０３】
工程３  化合物８−４の合成
化合物８−３（３０ｇ、９５．０ｍｍｏｌ）およびＮａＨＣＯ３（２７．９ｇ、３３３ｍｍｏｌ）のＡｃＯＥｔ（２３０ｍｌ）およびＨ２Ｏ（１１５ｍｌ）溶液に、クロロギ酸４−ニトロフェニル（２１．０６ｇ、１０５ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。０℃で１時間撹拌した後、ビス（２，４−ジメトキシベンジル）アミン（３３．２ｇ、１０５ｍｍｏｌ）を加えた。０℃で２．５時間撹拌した後、反応溶液をＨ２Ｏでクエンチし、水層をＡｃＯＥｔで抽出した。有機層をＮａ２ＣＯ３水溶液およびＨ２Ｏで２回洗浄し、４−ニトロフェノールを取り除いた。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、化合物８−４（５７．０ｇ、９７．０ｍｍｏｌ、１０２％、少量の４−ニトロフェノールを含む）を得た。
1H-NMR (CDCl3)δ: 1.03 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 3.08 (d, J = 14.7 Hz, 1H), 3.24 (dd, J = 14.7, 1.4 Hz, 1H), 3.75 (s, 6H), 3.80 (s, 6H), 3.93 (m, 2H), 4.39 (d, J = 16.2 Hz, 2H), 4.46 (d, J = 16.2 Hz, 2H), 5.15 (ddd, J = 47.3, 8.8, 1.4 Hz, 1H), 5.28 (dd, J = 46.6, 8.8 Hz, 1H), 6.32 (s, 1H), 6.42-6.49 (m, 4H), 7.01 (ddd, J = 12.6, 8.2, 1.3 Hz, 1H), 7.10 (ddd, J = 7.8, 7.4, 1.3 Hz, 1H), 7.18 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.25 (m, 1H), 7.36 (ddd, J = 8.2, 8.0, 1.6 Hz, 1H).
工程４  化合物８−５の合成
化合物８−４（２７．０ｇ、４６．０ｍｍｏｌ、少量の４−ニトロフェノールを含む）のＣＨ２Ｃｌ２（２７０ｍｌ）溶液に、ＤＩＢＡＬ（１．０２Ｍトルエン溶液、１４９ｍｌ、１５２ｍｍｏｌ）を−６５℃で加えた。−６５℃から−６０℃で４５分間撹拌した後、反応溶液をＡｃＯＥｔおよびロッシェル塩（８６ｇ、３０４ｍｍｏｌ）のＨ２Ｏ（３００ｍｌ）溶液でクエンチした。室温で１時間撹拌した後、水層をＡｃＯＥｔで抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、化合物８−５（１７．５ｇ、３２．３ｍｍｏｌ、７２％、３工程）を得た。
1H-NMR (CDCl3)δ: 3.03 (ddd, J = 16.4, 2.6, 2.6 Hz, 1H), 3.47 (brd, J = 16.4 Hz, 1H), 3.77 (s, 6H), 3.81 (s, 6H), 4.37 (d, J = 15.8 Hz, 2H), 4.47 (d, J = 15.8 Hz, 2H), 4.75 (dd, J = 14.1, 9.1 Hz, 1H), 4.87 (dd, J = 13.8, 9.1 Hz, 1H), 6.28 (s, 1H), 6.45-6.51 (m, 4H), 7.05 (ddd, J = 12.5, 8.2, 1.0 Hz, 1H), 7.11 (m, 1H), 7.18 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.23-7.32 (m, 2H), 9.60 (brs, 1H).
【０２０４】
工程５  化合物８−６の合成
メチルトリフェニルホスホニウムブロミド（２６．４ｇ、７４．０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２４０ｍｌ）に、ＫＨＭＤＳ（０．５Ｍトルエン溶液、１３９ｍｌ、６９．３ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。０℃で３５分間撹拌した後、化合物８−５（１２．５ｇ、２３．１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１２０ｍｌ）溶液を加えた。０℃で３５分間撹拌した後、反応溶液をＨ２Ｏでクエンチし、水層をＡｃＯＥｔで抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、化合物８−６（７．６２ｇ、１４．１ｍｍｏｌ、６１％）を得た。
1H-NMR (CDCl3)δ: 2.70 (dd, J = 13.8, 8.3 Hz, 1H), 2.87 (dd, J = 13.8, 6.6 Hz, 1H), 3.76 (s, 6H), 3.81 (s, 6H), 4.40 (d, J = 16.3 Hz, 2H), 4.44 (d, J = 16.3 Hz, 2H), 4.91 (m, 1H), 5.04 (dd, J = 47.3, 8.8 Hz, 1H), 5.20 (dd, J = 46.7, 8.8 Hz, 1H), 5.45 (m, 2H), 6.40-6.50 (m, 4H), 7.00 (m, 1H), 7.10 (brt, J = 7.4 Hz, 1H), 7.17 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.23 (m, 1H), 7.32 (brt, J = 7.9 Hz, 1H).
工程６  化合物８−７の合成
ヨウ素（１．８８ｇ、７．４０ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（１００ｍｌ）溶液に、化合物８−６（２．０ｇ、３．７０ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（１００ｍｌ）溶液を０℃で加えた。０℃で５０分間撹拌した後に、反応溶液を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液とＮａ２Ｓ２Ｏ３水溶液でクエンチした。水層をＡｃＯＥｔで抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、化合物８−７（２．１７ｇ、３．２６ｍｍｏｌ、８８％）を得た。
1H-NMR (CDCl3)δ: 1.90 (dd, J = 13.3, 12.0 Hz, 1H), 2.63 (dd, J = 13.3, 2.8 Hz, 1H), 3.11 (dd, J = 10.5, 6.8 Hz, 1H), 3.16 (dd, J = 10.5, 4.8 Hz, 1H), 3.66 (m, 1H), 3.75 (s, 6H), 3.81 (s, 6H), 4.36 (dd, J = 47.4, 8.3 Hz, 1H), 4.53 (d, J = 16.1 Hz, 2H), 4.58 (d, J = 16.1 Hz, 2H), 4.65 (dd, J = 43.7, 8.3 Hz, 1H), 6.41-6.49 (m, 4H), 6.99 (dd, J = 12.2, 8.4 Hz, 1H), 7.05 (brt, J = 7.5 Hz, 1H), 7.20-7.27 (m, 3H), 7.48 (brt, J = 8.0 Hz, 1H).
【０２０５】
工程７  化合物８−８の合成
化合物８−７（２．３４ｇ、３．５１ｍｍｏｌ）のニトロメタン（２４ｍｌ）およびＨ２Ｏ（９．６ｍｌ）溶液に、トリフルオロ酢酸銀（２．９４ｇ、１３．３ｍｍｏｌ）を室温で加えた。８０℃で１０時間撹拌した後、反応溶液を室温まで冷却し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液でクエンチした。反応溶液をＡｃＯＥｔで希釈し、セライトろ過した。水層をＡｃＯＥｔで抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、化合物８−８（１．７７ｇ、３．１８ｍｍｏｌ、９０％）を得た。
1H-NMR (CDCl3)δ: 2.02 (dd, J = 13.6, 12.5 Hz, 1H), 2.33 (dd, J = 13.6, 2.4 Hz, 1H), 3.43 (dd, J = 12.3, 5.0 Hz, 1H), 3.60 (dd, J = 12.3, 2.5 Hz, 1H), 3.77 (s, 6H), 3.78 (m, 1H), 3.81 (s, 6H), 4.41 (d, J = 15.7 Hz, 2H), 4.42 (dd, J = 47.4, 8.3 Hz, 1H), 4.66 (dd, J = 47.7, 8.3 Hz, 1H), 4.71 (d, J = 15.7 Hz, 2H), 6.43-6.50 (m, 4H), 6.98 (dd, J = 12.3, 8.3 Hz, 1H), 7.03 (brt, J = 7.5 Hz, 1H), 7.19-7.28 (m, 3H), 7.45 (brt, J = 7.9 Hz, 1H).
工程８  化合物８−９の合成
化合物８−８（１．６９ｇ、３．０４ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（１７ｍｌ）溶液に、ＤＡＳＴ（１．２０３ｍｌ、９．１１ｍｍｏｌ）を−７８℃で加えた。室温で４．５時間撹拌した後、反応溶液を０℃で、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液でクエンチした。水層をＡｃＯＥｔで抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、化合物８−９（１．３４ｇ、２．４０ｍｍｏｌ、７９％）を得た。
1H-NMR (CDCl3)δ: 2.01 (dd, J = 13.4, 12.7 Hz, 1H), 2.41 (d, J = 13.4 Hz, 1H), 3.75 (s, 6H), 3.82 (s, 6H), 3.93 (m, 1H), 4.23-4.75 (m, 8H), 6.41-6.49 (m, 4H), 7.00 (dd, J = 12.3, 8.3 Hz, 1H), 7.05 (brt, J = 7.5 Hz, 1H), 7.18-7.29 (m, 3H), 7.48 (brt, J = 7.9 Hz, 1H).
【０２０６】
工程９  化合物８−１０の合成
化合物８−９（１．３４ｇ、２．４０ｍｍｏｌ）およびアニソール（１．８３ｍｌ、１６．８ｍｍｏｌ）の混合物に、ＴＦＡ（９．２４ｍｌ、１２０ｍｍｏｌ）を室温で加えた。８０℃で１５．５時間撹拌した後に、反応溶液を０℃に冷却し、２Ｍ  ＮａＯＨ水溶液に注いだ。水層をＡｃＯＥｔで抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、化合物８−１０（６６３ｍｇ、定量）を得た。
1H-NMR (CDCl3)δ: 2.24 (dd, J = 13.9, 12.2 Hz, 1H), 2.49 (d, J = 13.9 Hz, 1H), 4.09 (m, 1H), 4.35-4.85 (m, 4H), 7.08 (dd, J = 12.2, 8.4 Hz, 1H), 7.22 (brt, J = 7.6 Hz, 1H), 7.35 (m, 1H), 7.50 (brt, J = 8.1 Hz, 1H).
工程１０  化合物８−１１の合成
化合物８−１０（６６３ｍｇ、２．４０ｍｍｏｌ）のＴＦＡ（５ｍｌ）溶液に、Ｈ２ＳＯ４（１．２５ｍｌ）を−２０℃で加えた。０℃で５分間撹拌した後、反応溶液を−２０℃に冷却し、ＨＮＯ３（１６１μｌ、３．６０ｍｍｏｌ）を加えた。０℃で３０分間撹拌した後、反応溶液を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液でクエンチした。水層をＡｃＯＥｔで抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、化合物８−１１（７６６ｍｇ、定量）を得た。
1H-NMR (CDCl3)δ: 2.10 (dd, J = 13.9, 12.4 Hz, 1H), 2.45 (d, J = 13.9 Hz, 1H), 3.97 (m, 1H), 4.22-4.88 (m, 6H), 7.23 (dd, J = 10.5, 8.9 Hz, 1H), 8.23 (m, 1H), 8.52 (brd, J = 6.4 Hz, 1H).
【０２０７】
工程１１  化合物８−１２の合成
化合物８−１１（７９６ｍｇ、２．５３ｍｍｏｌ）およびＤＭＡＰ（１８３ｍｇ、１．５０ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（８ｍｌ）溶液に、Ｂｏｃ２Ｏ（２．１５ｍｌ、９．２５ｍｍｏｌ）を室温で加えた。室温で３時間撹拌した後、反応溶液を濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、化合物８−１２を得、ＡｃＯＥｔ／ヘキサンで粉末化し、化合物８−１２（９７２ｍｇ、１．９３ｍｍｏｌ、７６％、３工程）を得た。
1H-NMR (CDCl3)δ: 1.53 (s, 18H), 2.26 (dd, J = 14.1, 12.5 Hz, 1H), 2.53 (d, J = 14.1 Hz, 1H), 4.08 (m, 1H), 4.39-4.78 (m, 4H), 7.26 (m, 1H), 8.26 (m, 1H), 8.63 (m, 1H).
工程１２  化合物８−１３の合成
化合物８−１２（９７２ｍｇ、１．９３ｍｍｏｌ）およびＮＨ４Ｃｌ（１．２４ｇ，２３．２ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（１０ｍｌ）、ＴＨＦ（５ｍｌ）およびＨ２Ｏ（５ｍｌ）溶液に、鉄（８６２ｍｇ、１５．４ｍｍｏｌ）を室温で加えた。６０℃で２時間撹拌した後、反応溶液を０℃に冷却し、Ｈ２Ｏでクエンチした。反応溶液をＡｃＯＥｔで希釈し、セライトろ過した。水層をＡｃＯＥｔで抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、化合物８−１３（８８０ｍｇ、１．８６ｍｍｏｌ、９６％）を得た。
1H-NMR (CDCl3)δ: 1.53 (s, 18H), 2.20 (dd, J = 13.7, 12.7 Hz, 1H), 2.45 (d, J = 13.7 Hz, 1H), 3.58 (s, 2H), 4.16 (m, 1H), 4.36-4.86 (m, 4H), 6.57 (m, 1H), 6.85 (m, 1H), 6.93 (m, 1H).
【０２０８】
工程１３  化合物８−１４の合成
化合物８−１３（４３ｍｇ、９１μｍｏｌ）、５−シアノピコリン酸一水和物（１８．１ｍｇ、１０９μｍｏｌ）およびジイソプロピルエチルアミン（３２μｌ、１８２μｍｏｌ）のＤＭＦ（１ｍｌ）溶液に、ＨＡＴＵ（４１．４ｍｇ、１０９μｍｏｌ）を室温で加えた。室温で１時間撹拌した後、反応溶液をＨ2Ｏでクエンチした。水層をＡｃＯＥｔで抽出し、有機層をＨ2Ｏで洗浄した。有機層をＮａ2ＳＯ4で乾燥し、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、化合物８−１４（５８．３ｍｇ、定量）を得た。
1H-NMR (CDCl3)δ: 1.57 (s, 18H), 2.27 (dd, J = 13.7, 12.7 Hz, 1H), 2.47 (d, J = 13.7 Hz, 1H), 4.15 (m, 1H), 4.36-4.92 (m, 4H), 7.14 (brt, J = 10.2 Hz, 1H), 7.62 (brd, J = 6.3 Hz, 1H), 8.22 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 8.41 (m, 1H), 8.43 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 8.79 (s, 1H), 10.00 (s, 1H).
工程１４  化合物Ｉ−３２の合成
化合物８−１４（５８．３ｍｇ、９１μｍｏｌ）をギ酸（１ｍｌ）に溶解し、室温で１６時間撹拌した。反応溶液を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液でクエンチし、水層をＡｃＯＥｔで抽出した。有機層をＮａ2ＳＯ4で乾燥し、濃縮した。残渣をＡｃＯＥｔ／ヘキサンで粉末化し、化合物Ｉ−３２（２６．８ｍｇ、６６μｍｏｌ、７３％、２工程）を得た。
1H-NMR (CDCl3)δ: 2.08 (dd, J = 13.7, 12.7 Hz, 1H), 2.44 (d, J = 13.7 Hz, 1H), 4.03 (m, 1H), 4.20-4.80 (m, 6H), 7.11 (dd, J = 11.6, 8.7 Hz, 1H), 7.57 (brd, J = 6.6 Hz, 1H), 8.09 (m, 1H), 8.21 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 8.43 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 8.91 (s, 1H), 9.89 (s, 1H).
【０２０９】
実施例９  化合物Ｉ−５６の合成
【化１００】
2016501827.tif 000102
工程１  化合物９−２の合成
化合物９−１（７．０９ｇ、１７．３６ｍｍｏｌ）（ＷＯ２０１１／０７１１３５）のメタノール（７０ｍＬ）撹拌溶液に、ＨＣｌ（４ｍｏｌ／Ｌジオキサン溶液、６．５１ｍＬ、２６．０４ｍｍｏｌ）を室温で加えた。室温で１．５時間撹拌した後、反応溶液をＮａＯＨ（２ｍｏｌ／Ｌ）水溶液でクエンチし、ジクロロメタンで抽出した。有機層をＮａ2ＳＯ4で乾燥し、ろ過および濃縮した。粗生成物は精製することなしに次工程に使用した。
窒素雰囲気下、粗生成物のテトラヒドロフラン（５０ｍｌ）撹拌溶液に、Ｂｏｃ２Ｏ（５．３４ｍＬ、２４．７４ｍｍｏｌ）を室温で加えた。６時間還流撹拌した後、反応溶液を室温に冷却し濃縮した。
粗生成物をシリカゲルカラムに付し、ヘキサン／酢酸エチル＝５／１で溶出した。集めたフラクションをヘキサンで粉末化した。得られた固体をガラス漏斗でろ過し、ヘキサンで洗浄して収集し、化合物９−２（４．５６ｇ、１１．２８ｍｍｏｌ、６８％、２工程）を白色固体として得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3)δ: 1.40 (s, 9H), 1.47 (s, 3H), 1.80 (s, 3H), 2.56 (d, J = 13.4 Hz, 1H), 2.84 (d, J = 13.4 Hz, 1H), 4.77 (s, 1H), 4.94 (s, 1H), 5.18 (brs, 1H), 7.03 (t, J = 10.2 Hz, 1H), 7.43 (d, J = 6.3 Hz, 1H), 7.49 (s, 1H), 7.90 (s, 1H).
工程２  化合物９−３の合成
窒素雰囲気下、化合物９−２（４．５６ｇ、１１．２８ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（２３０ｍＬ）撹拌溶液に、ＭｇＳＯ４（２．０４ｇ、１６．９２ｍｍｏｌ）、ＳｅＯ２（０．６２６ｇ、５．６４ｍｍｏｌ）およびＴＢＨＰ（５．５ｍｏｌ／Ｌデカン溶液、４．１０ｍＬ、２２．５６ｍｍｏｌ）を室温で加えた。７時間室温で撹拌した後、反応溶液を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液でクエンチし、ジクロロメタンで抽出した。有機層をＮａ2ＳＯ4で乾燥し、ろ過および濃縮した。粗生成物をシリカゲルカラムに付し、ヘキサン／酢酸エチル＝２／１で溶出した。集めたフラクションを減圧濃縮し、化合物９−３（１．４２ｇ、３．３８ｍｍｏｌ、３０％）を白色アモルファスとして得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3)δ: 1.40 (s, 9H), 1.80 (s, 3H), 2.60 (d, J = 14.1 Hz, 1H), 2.95 (d, J = 14.1 Hz, 1H), 3.87-3.94 (m, 2H), 4.84 (s, 1H), 5.18 (s, 1H), 5.82 (s, 1H), 7.05 (t, J = 10.0 Hz, 1H), 7.43 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 7.49-7.52 (m, 1H), 7.85 (s, 1H).
【０２１０】
工程３  化合物９−４の合成
窒素雰囲気下、化合物９−３のジクロロメタン（２８ｍＬ）撹拌溶液に、Ａｃ２Ｏ（０．３８３ｍＬ、４．０５ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（０．５６２ｍｌ、４．０５ｍｍｏｌ）およびＤＭＡＰ（８３．０ｍｇ、０．６７６ｍｍｏｌ）を室温で加えた。室温で２．５時間撹拌した後、反応溶液をＨ２Ｏでクエンチし、ジクロロメタンで抽出した。有機層をＮａ2ＳＯ4で乾燥し、ろ過および濃縮した。粗生成物は精製することなしに次工程に使用した。
窒素雰囲気下、粗生成物のジクロロメタン（２２ｍＬ）撹拌溶液に、ＴＦＡ（３．７５ｍＬ、４８．７ｍｍｏｌ）を室温で加えた。室温で２時間撹拌した後、反応溶液を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液でクエンチし、ジクロロメタンで抽出した。有機層をＮａ2ＳＯ4で乾燥し、ろ過および濃縮した。粗生成物は精製することなしに次工程に使用した。
窒素雰囲気下、粗生成物のテトラヒドロフラン（２４ｍＬ）撹拌溶液に、ベンゾイルイソシアナート（０．４７５ｍＬ、３．４０ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（５ｍＬ）溶液を室温で加えた。室温で２０分間撹拌した後、反応溶液を濃縮した。粗生成物をシリカゲルカラムに付し、ヘキサン／酢酸エチル＝２／１で溶出した。集めたフラクションを減圧濃縮し、化合物９−４（１．３５ｇ、２．６５ｍｍｏｌ、７８％、３工程）を白色アモルファスとして得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3)δ: 1.99 (s, 3H), 2.04 (s, 3H), 2.77 (d, J = 13.7 Hz, 1H), 3.07 (d, J = 13.7 Hz, 1H), 4.12 (dd, J = 19.4, 13.1 Hz, 2H), 5.21 (s, 1H), 5.28 (s, 1H), 6.95 (t, J = 10.0 Hz, 1H), 7.35 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 7.41-7.52 (m, 3H), 7.83 (d, J = 7.7 Hz, 2H), 8.15 (s, 1H), 9.08 (brs, 1H), 9.45 (s, 1H).
工程４  化合物９−５の合成
化合物９−４（１．３５ｇ、２．６５ｍｍｏｌ）のメタノール（２７ｍＬ）撹拌溶液に、ナトリウムメトキシド（２８％メタノール溶液、０．５６２ｇ、２．６５ｍｍｏｌ）を室温で加えた。室温で２．５時間撹拌した後、反応溶液をＨ２Ｏでクエンチし、酢酸エチルで抽出した。有機層を混合し、飽和食塩水で洗浄した。有機層をＮａ2ＳＯ4で乾燥し、ろ過および濃縮した。粗生成物は精製することなしに次工程に使用した。
窒素雰囲気下、粗生成物のジクロロメタン（２５ｍＬ）撹拌溶液に、ＮＢＳ（１．４２ｇ、７．９６ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。室温で１時間撹拌した後、反応溶液を飽和Ｎａ２Ｓ２Ｏ３水溶液でクエンチし、ジクロロメタンで抽出した。有機層をＮａ2ＳＯ4で乾燥し、ろ過および濃縮した。粗生成物をシリカゲルカラムに付し、ヘキサン／酢酸エチル＝２／１から１／１で溶出した。集めたフラクションを減圧濃縮し、化合物９−５（１．３８ｇ、２．５３ｍｍｏｌ、９５％、２工程、ｄｒ＝２：１）を白色アモルファスとして得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3)δ: 1.76 (s, 2H), 1.81 (s, 1H), 2.27 (d, J = 15.4 Hz, 1/3H), 2.44 (d, J = 14.3 Hz, 2/3H),2.78 (d, J = 10.5 Hz, 1/3H), 3.08 (d, J = 14.3 Hz, 2/3H), 3.30-3.44 (m, 8/3H), 3.70 (d, J = 10.4 Hz, 2/3H), 3.82 (d, J = 10.4 Hz, 2/3H), 6.98-7.04 (m, 1H), 7.39-7.54 (m, 3H), 8.13 (d, J = 7.5 Hz, 4/3H), 8.19 (d, J = 7.9 Hz, 2/3H), 8.31 (s, 1/3H), 8.43 (s, 2/3H).
【０２１１】
工程５  化合物９−６の合成
窒素雰囲気下、化合物９−５（１．３８ｇ、２．５３ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（４０ｍＬ）撹拌溶液に、ｔ−ＢｕＯＫ（１．１３ｇ、１０．１ｍｍｏｌ）を室温で加えた。室温で３０分間撹拌した後、反応溶液を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液でクエンチし、酢酸エチルで抽出した。有機層を混合し、飽和食塩水で洗浄した。有機層をＮａ2ＳＯ4で乾燥し、ろ過および濃縮した。粗生成物をシリカゲルカラムに付し、ヘキサン／酢酸エチル＝２／１で溶出した。集めたフラクションを減圧濃縮し、化合物９−６（１．１３ｇ、１．９７ｍｍｏｌ、７８％）を白色アモルファスとして得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3)δ: 1.82 (s, 3H), 2.31 (d, J = 14.1 Hz, 1H), 3.37 (d, J = 14.1 Hz, 1H), 3.66 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 4.24 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 4.62 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 4.95 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 7.17-7.22 (m, 2H), 7.43-7.47 (m, 2H), 7.53 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 8.11-8.13 (m, 1H), 8.22 (d, J = 7.5 Hz, 2H), 8.95 (s, 1H), 11.8 (s, 1H).
工程６  化合物９−７の合成
化合物９−６（４２９ｍｇ、０．９２２ｍｍｏｌ）のメタノール（１２ｍＬ）撹拌溶液に、Ｋ２ＣＯ３（３８２ｍｇ、２．７７ｍｍｏｌ）を室温で加えた。室温で１７時間撹拌した後、Ｈ２Ｏ（６ｍｌ）を加え、室温で２４時間撹拌した。反応溶液を酢酸エチルで希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機層を混合し、飽和食塩水で洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、ろ過および濃縮した。粗生成物をシリカゲルカラムに付し、クロロホルム／メタノール＝１００／０から９６／４で溶出した。集めたフラクションを減圧濃縮し、化合物９−７（１７４ｍｇ、０．６５６ｍｍｏｌ、７１％）を白色固体として得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3)δ: 1.54 (s, 3H), 2.00 (d, J = 14.6 Hz, 1H), 2.97 (d, J = 14.6 Hz, 1H), 3.51 (s, 2H), 3.82 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 4.11 (brs, 1H), 4.17 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 4.59 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 4.67 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 6.48-6.50 (m, 1H), 6.66-6.68 (m, 1H), 6.80 (t, J = 10.2 Hz, 1H).
工程７  化合物Ｉ−５６の合成
化合物９−７（１７．０ｍｇ、０．０６４ｍｍｏｌ）のメタノール（０．５ｍＬ）撹拌溶液に、ＨＣｌ水溶液（２ｍｏｌ／Ｌ、０．０３２ｍｌ、０．０６４ｍｍｏｌ）、５−シアノピコリン酸一水和物（１１．２ｍｇ、０．０６７ｍｍｏｌ）および水溶性カルボジイミド塩酸塩（１４．７ｍｇ、０．０７７ｍｍｏｌ）を室温で加えた。室温で２０分間撹拌した後、反応溶液をＮａＯＨ水溶液（２ｍｏｌ／Ｌ）でクエンチし、ジクロロメタンで抽出した。有機層をＮａ2ＳＯ4で乾燥し、ろ過および濃縮した。粗生成物をアミノシリカゲルカラムに付し、酢酸エチルで溶出した。集めたフラクションを減圧濃縮し、化合物Ｉ−５６（１７．７ｍｇ、０．０４５ｍｍｏｌ、７０％）を白色固体として得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3)δ: 1.59 (s, 3H), 2.17 (d, J = 13.6 Hz, 1H), 2.93 (d, J = 13.6 Hz, 1H), 3.86 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 4.23 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 4.64 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 4.70 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 7.09 (t, J = 10.0 Hz, 1H), 7.49 (d, J = 6.7 Hz, 1H), 7.97-8.00 (m, 1H), 8.21 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 8.43 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 8.90 (s, 1H), 9.83 (s, 1H).
【０２１２】
実施例１０  化合物Ｉ−６５の合成
【化１０１】
2016501827.tif 000103
工程１  化合物１０−２の合成
窒素雰囲気下、ＮＣＳ（５９２ｍｇ、４．４４ｍｍｏｌ）およびピリジン（３５．１ｍｇ、０．４４４ｍｍｏｌ）のクロロホルム（５ｍＬ）撹拌懸濁液に、化合物１０−１（１．００ｇ、４．４４ｍｍｏｌ）のクロロホルム（２ｍＬ）溶液を室温で加えた。反応溶液を同温度で２０分間撹拌し、２，５−ジヒドロフラン（３８９ｍｇ、５．５５ｍｍｏｌ）を加え、次いでトリエチルアミン（４７１ｍｇ、４．６６ｍｍｏｌ）のクロロホルム（２３ｍＬ）溶液を滴下した。同温度で３時間撹拌した後、反応溶液をＨ２Ｏで希釈し、クロロホルムで抽出した。有機層を混合し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、ろ過および濃縮した。残渣をシリカゲルカラムに付し、ヘキサン／酢酸エチルを５％から１５％で溶出した。集めたフラクションを減圧濃縮し、ラセミ体化合物１０−２（６２７ｍｇ、２．１４ｍｍｏｌ、４８％）をオレンジ色オイルとして得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3)δ: 1.07-1.16 (m, 21H), 3.65-3.72 (m, 2H), 3.90 (dd, J = 9.3, 6.0 Hz, 1H), 4.26 (dd, J = 10.0, 4.5 Hz, 2H), 5.30 (dd, J = 9.3, 4.0 Hz, 1H).
工程２  化合物１０−３の合成
１−ブロモ−２−フルオロベンゼン（８２４ｍｇ、４．７１ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（４．４ｍＬ）およびトルエン（１７ｍＬ）撹拌溶液に、ｎ−ＢｕＬｉ（１．７５ｍＬ、４．７１ｍｍｏｌ、２．６９ｍｏｌ／Ｌヘキサン溶液）および三フッ化ホウ素ジエチルエーテル錯体（３３４ｍｇ、２．３５ｍｍｏｌ）を−７８℃で加えた。ラセミ体化合物１０−２（６９１ｍｇ、２．３５ｍｍｏｌ）のトルエン（１４ｍＬ）溶液を反応溶液に同温度で３０分かけて滴下した。同温度で８０分間撹拌した後、反応溶液を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液でクエンチし、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、混合した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、ろ過および濃縮した。残渣をシリカゲルカラムに付し、ヘキサン／酢酸エチルを０％から１０％で溶出した。集めたフラクションを減圧濃縮し、ラセミ体化合物１０−３（４０９ｍｇ、１．０５ｍｍｏｌ、４５％）をオレンジ色オイルとして得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3)δ: 1.02-1.12 (m, 21H), 3.46 (tt, J = 6.7, 2.0 Hz, 1H), 3.63 (dd, J = 10.8, 3.8 Hz, 1H), 3.77 (dd, J = 10.0, 6.7 Hz, 1H), 4.19 (d, J = 10.8 Hz, 1H), 4.70 (dd, J = 6.7, 3.8 Hz, 1H), 4.80 (d, J = 10.0 Hz, 1H), 5.86 (s, 1H), 7.06 (ddd, J = 11.3, 8.2, 1.1 Hz, 1H), 7.14 (td, J = 7.7, 1.3 Hz, 1H), 7.25-7.30 (m, 1H), 7.71 (td, J = 8.0, 1.8 Hz, 1H).
【０２１３】
工程３  化合物１０−４の合成
ラセミ体化合物１０−３（５０２ｍｇ、１．２７ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（５ｍＬ）撹拌溶液に、水素化リチウムアルミニウム（９７ｍｇ、２．５５ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。室温で８０分間撹拌した後、反応溶液をＮａＯＨ水溶液でクエンチし、ろ過した。ろ液を酢酸エチルで抽出した。有機層を混合し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、ろ過および濃縮した。残渣をシリカゲルカラムに付し、ヘキサン／酢酸エチルを２０％から３３％で溶出した。集めたフラクションを減圧濃縮し、ラセミ体化合物１０−４（４７６ｍｇ、１．２０ｍｍｏｌ、９４％）を白色固体として得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3)δ: 0.98-1.14 (m, 21H), 2.45 (br s, 1H), 2.96 (dd, J = 13.8, 9.0 Hz, 1H), 3.81-3.87 (m, 2H), 4.01 (t, J = 8.4 Hz, 1H), 4.12 (t, J = 9.4 Hz, 1H), 4.19 (s, 1H), 7.10 (t, J = 10.3 Hz, 1H), 7.18 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.33 (dd, J = 12.5, 7.0 Hz, 1H), 7.73 (t, J = 7.8 Hz, 1H).
工程４  化合物１０−５の合成
ラセミ体化合物１０−４（３６２ｍｇ、０．９２３ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（４ｍＬ）撹拌溶液に、イソチオシアン酸ベンゾイル（１６１ｍｇ、０．９６９ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。室温で９０分間撹拌した後、反応溶液を濃縮した。残渣をシリカゲルカラムに付し、ヘキサン／酢酸エチルを１０％から２５％で溶出した。集めたフラクションを減圧濃縮し、ラセミ体化合物１０−５（３９２ｍｇ、０．７００ｍｍｏｌ、７６％）を白色固体として得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3)δ: 1.13-1.20 (m, 21H), 3.27-3.35 (m, 2H), 3.65 (t, J = 8.7 Hz, 1H), 3.95 (d, J = 2.5 Hz, 2H), 4.16 (t, J = 9.0 Hz, 1H), 4.67-4.71 (m, 1H), 7.01 (ddd, J = 12.4, 8.2, 1.2 Hz, 1H), 7.17 (td, J = 7.7, 1.2 Hz, 1H), 7.31 (tt, J = 9.4, 3.1 Hz, 1H), 7.51 (t, J = 7.7 Hz, 2H), 7.62 (tt, J = 7.4, 1.2 Hz, 1H), 7.82-7.88 (m, 3H), 8.86 (s, 1H), 11.96 (s, 1H).
【０２１４】
工程５  化合物１０−６の合成
ラセミ体化合物１０−５（３９０ｍｇ、０．６９７ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（８ｍＬ）撹拌懸濁液に、ＥＤＣ塩酸塩（２６７ｍｇ、１．３９ｍｍｏｌ）を室温で加えた。同温度で１５時間撹拌した後、反応溶液をＨ２Ｏで希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、混合した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、ろ過および濃縮した。残渣をシリカゲルカラムに付し、ヘキサン／酢酸エチルを１０％から２５％で溶出した。集めたフラクションを減圧濃縮し、ラセミ体化合物１０−６（３４５ｍｇ、０．６５８ｍｍｏｌ、９４％）を無色アモルファスとして得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3)δ: 1.06 (s, 21H), 3.44 (dd, J = 13.2, 8.8 Hz, 1H), 4.00 (d, J = 10.8 Hz, 1H), 4.21 (t, J = 9.4 Hz, 1H), 4.31 (d, J = 10.8 Hz, 1H), 4.38 (t, J = 8.8 Hz, 1H), 4.62 (s, 1H), 7.14-7.20 (m, 2H), 7.37-7.53 (m, 5H), 8.26 (d, J = 7.5 Hz, 2H), 11.84 (s, 1H).
【０２１５】
【化１０２】
2016501827.tif 000104
工程６  化合物１０−７の合成
ラセミ体化合物１０−６（２１．５ｇ、４０．５ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（４７０ｍＬ）撹拌懸濁液に、Ｋ２ＣＯ３（１６．７９ｇ、１２２ｍｍｏｌ）を室温で加えた。５０℃で５時間撹拌した後、反応溶液を室温で１４．５時間撹拌した。５０℃で４時間撹拌した後、反応溶液を濃縮し、Ｈ２Ｏで希釈した。反応溶液をクロロホルムで抽出した。有機層を混合し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、ろ過および濃縮した。白色固体が得られるまで、残渣をヘキサンで粉末化した。懸濁液をろ過し、ラセミ体化合物１０−７（１５．３ｇ、３６．７ｍｍｏｌ、９１％）を白色固体として得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3)δ: 1.04 (s, 21H), 3.24 (dt, J = 14.0, 4.9 Hz, 1H), 3.86 (d, J = 10.0 Hz, 1H), 4.01 (d, J = 10.0 Hz, 1H), 4.09 (t, J = 9.4 Hz, 1H), 4.23-4.33 (m, 4H), 7.07 (dd, J = 11.5, 8.0 Hz, 1H), 7.13 (t, J = 7.3 Hz, 1H), 7.29 (t, J = 8.9 Hz, 16H), 7.46 (t, J = 8.0 Hz, 1H).
【０２１６】
工程７  化合物１０−８の合成
ラセミ体化合物１０−７（２５３ｍｇ、０．６０８ｍｍｏｌ）のＴＦＡ（１．５ｍＬ）／Ｈ２ＳＯ４（０．３８ｍＬ）にＨＮＯ３（０．０４０ｍｇ、０．９１１ｍｍｏｌ）を−２０℃で滴下した。同温度で５分間撹拌した後、反応溶液をＫ２ＣＯ３水溶液でクエンチし、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、混合した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、ろ過および濃縮した。粗生成物１０−８（２８０ｍｇ、０．５９９ｍｍｏｌ、９９％）は精製することなしに、次工程に使用した。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3)δ: 1.05 (s, 21H), 3.18 (td, J = 9.3, 4.4 Hz, 1H), 3.91 (dd, J = 10.5, 2.7 Hz, 1H), 4.06 (d, J = 10.4 Hz, 1H), 4.11 (t, J = 9.3 Hz, 1H), 4.26 (t, J = 3.1 Hz, 1H), 4.32 (t, J = 8.7 Hz, 1H), 4.37 (br s, 2H), 7.24 (t, J = 9.5 Hz, 1H), 8.22 (dt, J = 8.7, 3.4 Hz, 1H), 8.47 (dd, J = 6.8, 2.7 Hz, 1H).
工程８  化合物１０−９の合成
ラセミ体化合物１０−８（２７９ｍｇ、０．５９７ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（３ｍＬ）撹拌溶液に、Ｂｏｃ２Ｏ（３２５ｍｇ、１．４９ｍｍｏｌ）およびＤＭＡＰ（１４．６ｍｇ、０．１１９ｍｍｏｌ）を室温で加えた。同温度で１時間撹拌した後、反応溶液を濃縮した。残渣をシリカゲルカラムに付し、ヘキサン／酢酸エチルを５％から２５％で溶出した。集めたフラクションを減圧濃縮し、ラセミ体化合物１０−９（３６１ｍｇ、０．５４４ｍｍｏｌ、９１％）を無色アモルファスとして得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3)δ: 1.03 (s, 21H), 1.55 (s, 18H), 3.23 (t, J = 8.5 Hz, 1H), 4.01-4.17 (m, 3H), 4.37-4.42 (m, 2H), 7.26-7.30 (m, 1H), 8.26 (t, J = 4.5 Hz, 1H), 8.65 (d, J = 6.7 Hz, 1H).
【０２１７】
工程９  化合物１０−１０の合成
ラセミ体化合物１０−９（３５７ｍｇ、０．５３７ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（７ｍＬ）撹拌溶液に、ＴＢＡＦ（０．１０７ｍＬ、０．１０７ｍｍｏｌ、１ｍｏｌ／Ｌテトラヒドロフラン溶液）を０℃で滴下した。同温度で１５分間撹拌した後、反応溶液をＨ２Ｏで希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、混合した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、ろ過および濃縮した。残渣をシリカゲルカラムに付し、ヘキサン／酢酸エチルを２０％から４０％で溶出した。集めたフラクションを減圧濃縮し、ラセミ体化合物１０−１０（２７９ｍｇ、０．５２７ｍｍｏｌ、９８％）を無色アモルファスとして得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3)δ: 1.56 (s, 18H), 2.47 (s, 1H), 3.15-3.21 (m, 1H), 4.02-4.16 (m, 3H), 4.36-4.40 (m, 2H), 7.29 (t, J = 10.0 Hz, 2H), 8.27 (dt, J = 8.3, 3.9 Hz, 1H), 8.66 (dd, J = 6.8, 2.5 Hz, 1H).
【化１０３】
2016501827.tif 000105
工程１０  化合物１０−１１の合成
ラセミ体化合物１０−１０（２７３ｍｇ、０．５４０ｍｍｏｌ）のエタノール／テトラヒドロフラン／Ｈ２Ｏ（４．１１ｍＬ、１：１：１）撹拌溶液に、ＮＨ４Ｃｌ（３４７ｍｇ、６．４８ｍｍｏｌ）および鉄（２４１ｍｇ、４．３２ｍｍｏｌ）を室温で加えた。６０℃で３時間撹拌した後、反応溶液を酢酸エチルで希釈し、セライトろ過した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、ろ過および濃縮した。残渣をシリカゲルカラムに付し、ヘキサン／酢酸エチルを２０％から４０％で溶出した。集めたフラクションを減圧濃縮し、ラセミ体化合物１０−１１（１６７ｍｇ、０．３３０ｍｍｏｌ、６１％）をベージュ色固体として得た。
MS: m/z = 476.20 [M+H]+.
【０２１８】
工程１１  化合物１０−１２の合成
ラセミ体化合物１０−１１（１６５ｍｇ、０．３２６ｍｍｏｌ）、５−シアノピコリン酸一水和物（６５．０ｍｇ、０．３９１ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ水和物（５９．９ｍｇ、０．３９１ｍｍｏｌ）およびＤＭＡＰ（３．９８ｍｇ、０．０３３ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２ｍＬ）撹拌溶液に、ＥＤＣ塩酸塩（８１．０ｍｇ、０．４２４ｍｍｏｌ）を室温で加えた。同温度で１５分間撹拌した後、反応溶液をＨ２Ｏで希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、混合した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、ろ過および濃縮した。残渣をシリカゲルカラムに付し、ヘキサン／酢酸エチルを２５％から４５％で溶出した。集めたフラクションを減圧濃縮し、ラセミ体化合物１０−１２（１３１ｍｇ、０．２０６ｍｍｏｌ、６３％）を淡橙色アモルファスとして得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3)δ: 1.60 (s, 18H), 2.45 (s, 1H), 3.26-3.32 (m, 1H), 4.00-4.15 (m, 3H), 4.36 (t, J = 8.5 Hz, 1H), 4.44 (t, J = 3.0 Hz, 1H), 7.18 (t, J = 9.9 Hz, 1H), 7.76 (dd, J = 6.8, 2.3 Hz, 1H), 8.21 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 8.43 (t, J = 8.0 Hz, 2H), 8.79 (s, 1H), 10.00 (s, 1H).
工程１２  化合物Ｉ−６５の合成
ラセミ体化合物１０−１２（１３０ｍｇ、０．２０４ｍｍｏｌ）をギ酸（０．７８４ｍＬ）に溶解し、室温で３．５時間撹拌した。反応溶液をＫ２ＣＯ３水溶液でクエンチし、懸濁液をろ過した。固体をＨ２Ｏおよび酢酸エチルで洗浄した。ろ液の有機層を分離し、飽和食塩水で洗浄した。ろ液の水層をクロロホルムで抽出した。有機層を混合し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、ろ過および濃縮した。残渣および固体を混合し、クロロホルム／メタノール（９：１）に溶解し、濃縮した。残渣を酢酸エチル／ヘキサン（４．５ｍＬ、２：１）で粉末化した。懸濁液をろ過し、ラセミ体化合物Ｉ−６５（６５ｍｇ、０．１６０ｍｍｏｌ、７９％）を白色固体として得た。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-D6)δ: 3.08-3.13 (m, 1H), 3.19 (s, 1H), 3.78-3.81 (m, 3H), 4.10 (t, J = 8.4 Hz, 1H), 4.24 (s, 1H), 6.00 (br s, 2H), 7.24 (t, J = 9.9 Hz, 1H), 7.85 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.92 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 8.28 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 8.58 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 9.21 (s, 1H), 10.96 (s, 1H).
【０２１９】
実施例１１  化合物Ｉ−７４の合成
【化１０４】
2016501827.tif 000106
工程１  化合物１１−２の合成
Ｚｎ（１．７９ｇ、２７．３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５５ｍＬ）撹拌懸濁液を加熱還流した。窒素雰囲気還流下、反応溶液に、（Ｒ，Ｅ）−Ｎ−（１−（２−フルオロフェニル）エチリデン）−２−メチルプロパン−２−スルフィナミド１１−１（６ｇ、２４．９ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）溶液を加えた。同温度で４．５時間撹拌した後、反応溶液を室温に冷却した。反応溶液を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液でクエンチし、酢酸エチルで抽出した。有機層を混合し、飽和食塩水で洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、ろ過および濃縮した。
粗生成物をシリカゲルカラムに付し、ヘキサン／酢酸エチルを３０％から５０％で溶出した。集めたフラクションを減圧濃縮し、（２Ｒ，３Ｒ）−３−（（Ｒ）−１，１−ジメチルエチルスルフィナミド）−２−フルオロ−３−（２−フルオロフェニル）酪酸エチル１１−２（４．９３ｇ、１４．２ｍｍｏｌ、５７％）を茶色オイルとして得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3)δ: 1.22 (s, 9H), 1.29 (t, J = 7.4 Hz, 3H), 1.91 (s, 3H), 4.22-4.30 (m, 2H), 4.82 (brs, 1H), 5.45 (d, J = 46.6 Hz, 1H), 7.07 (dd, J = 8.3 Hz, 12.6Hz, 1H), 7.18 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.37 (dd, J = 7.6, 12.6 Hz, 1H), 7.46 (ddd J = 7.6, 8.3, 12.6 Hz, 1H).
工程２  化合物１１−３の合成
（２Ｒ，３Ｒ）−３−（（Ｒ）−１，１−ジメチルエチルスルフィナミド）−２−フルオロ−３−（２−フルオロフェニル）酪酸エチル１１−２（４．９３ｇ、１４．２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５０ｍＬ）撹拌溶液に、ＬｉＢＨ４（６１８ｍｇ、２８．４ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。同温度で２．５時間撹拌した後、反応溶液をＡｃＯＨ水溶液（ＡｃＯＨ：Ｈ２Ｏ、２５：１）でクエンチし、酢酸エチルで抽出した。有機層を混合し、飽和食塩水で洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、ろ過および濃縮した。
粗生成物をシリカゲルカラムに付し、クロロホルム／メタノールを０％から５％で溶出した。集めたフラクションを減圧濃縮し、（（Ｒ）−Ｎ−（（２Ｒ，３Ｒ）−３−フルオロ−２−（２−フルオロフェニル）−４−ヒドロキシブタン−２−イル）−２−メチルプロパン−２−スルフィナミド１１−３（３．７７ｇ、１２．４ｍｍｏｌ、８７％）を茶色固体として得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3)δ: 1.22 (s, 9H), 1.87 (s, 3H), 3.62-3.71 (m, 2H), 4.05 (t, J = 8.2 Hz, 1H), 4.85 (brs, 1H), 5.04 (d, J = 44.4 Hz, 1H), 7.08 (dd, J = 8.3 Hz, 12.6Hz, 1H), 7.18 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.32 (t, J = 6.3 Hz, 1H), 7.51 (t J = 7.6 Hz, 1H).
【０２２０】
工程３  化合物１１−４の合成
窒素雰囲気下、（（Ｒ）−Ｎ−（（２Ｒ，３Ｒ）−３−フルオロ−２−（２−フルオロフェニル）−４−ヒドロキシブタン−２−イル）−２−メチルプロパン−２−スルフィナミド１１−３（３．７７ｇ、１２．４ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（７０ｍＬ）撹拌溶液に、デス−マーチンペルヨージナン（９．４２ｇ、２２．２ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。室温で１．５時間撹拌した後、反応溶液を１０％Ｎａ２Ｓ２Ｏ３水溶液／飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（１：１）でクエンチし、酢酸エチルで抽出した。有機層を混合し、１０％Ｎａ２Ｓ２Ｏ３水溶液／飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（１：１）および飽和食塩水で洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、ろ過および濃縮した。
粗生成物をシリカゲルカラムに付し、クロロホルム／メタノールを０％から５％で溶出した。集めたフラクションを減圧濃縮し、（Ｒ）−Ｎ−（（２Ｒ，３Ｒ）−３−フルオロ−２−（２−フルオロフェニル）−４−オキソブタン−２−イル）−２−メチルプロパン−２−スルフィナミド１１−４（３．４０ｇ、１１．２ｍｍｏｌ、９１％）を黄色アモルファスとして得た。
工程４  化合物１１−５の合成
窒素雰囲気下、メチルトリフェニルホスホニウムブロミド（１０．１ｇ、２８．０ｍｍｏｌ）のトルエン（９０ｍＬ）の撹拌懸濁液に、ｔ−ＢｕＯＫ（２５．８ｍＬ、１．０ｍｏｌ／Ｌ  ＴＨＦ溶液、２５．８ｍｍｏｌ）を室温で加えた。反応溶液を室温で１時間撹拌した後、（Ｒ）−Ｎ−（（２Ｒ，３Ｒ）−３−フルオロ−２−（２−フルオロフェニル）−４−オキソブタン−２−イル）−２−メチルプロパン−２−スルフィナミド１１−４（３．４０ｇ、１１．２ｍｍｏｌ）のトルエン（６０ｍＬ）溶液を０℃で１０分間かけて滴下した。室温で３０分間撹拌した後、反応溶液を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液でクエンチし、酢酸エチルで抽出した。有機層を混合し、飽和食塩水で洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、ろ過および濃縮した。
粗生成物をシリカゲルカラムに付し、ヘキサン／酢酸エチル４０％から７０％で溶出した。集めたフラクションを減圧濃縮し、（Ｒ）−Ｎ−（（２Ｒ，３Ｓ）−３−フルオロ−２−（２−フルオロフェニル）ペント−４−エン−２−イル）−２−メチルプロパン−２−スルフィナミド１１−５（１．５２ｇ、５．０４ｍｍｏｌ、４５％）を黄色オイルとして得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3)δ: 1.25 (s, 9H), 1.88 (s, 3H), 3.98 (brs, 1H), 5.30-5.59 (m, 3H), 5.78-5.91 (m, 1H), 7.07 (dd, J = 8.3, 12.8 Hz, 1H), 7.16 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.31-7.39 (m, 1H), 7.45 (t, J = 7.6 Hz, 1H).
【０２２１】
工程５  化合物１１−６の合成
（Ｒ）−Ｎ−（（２Ｒ，３Ｓ）−３−フルオロ−２−（２−フルオロフェニル）ペント−４−エン−２−イル）−２−メチルプロパン−２−スルフィナミド１１−５（１．０８ｇ、３．５８ｍｍｏｌ）のアセトン／Ｈ２Ｏ（１０ｍＬ、３：１）の撹拌溶液に、Ｎ−メチルモルホリンＮ−オキシド（１．０５ｇ、８．９６ｍｍｏｌ）およびオスミウム酸カリウム二水和物（２６４ｍｇ、０．７１７ｍｍｏｌ）を室温で加えた。同温度で１６時間撹拌した後、反応溶液をＮａ２Ｓ２Ｏ３水溶液でクエンチし、酢酸エチルで抽出した。有機層を混合し、飽和食塩水で洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、ろ過および濃縮した。
粗生成物をシリカゲルカラムに付し、ヘキサン／酢酸エチル５０％から７０％で溶出した。集めたフラクションを減圧濃縮し、（Ｒ）−Ｎ−（（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ）−３−フルオロ−２−（２−フルオロフェニル）−４，５−ジヒドロキシペンタン−２−イル）−２−メチルプロパン−２−スルフィナミド１１−６（８５３．３ｍｇ、２．４９ｍｍｏｌ、７０％）を黒色アモルファスとして得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3)δ: 1.18 (s, 9H), 2.00 (s, 3H), 2.72 (brs, 1H), 3.57 (m, 1H), 3.81 (m, 1H), 4.10-4.14 (m, 1H), 4.84 (dd, J = 8.7, 44.2 Hz, 1H), 5.55 (d, J = 14.8 Hz, 1H), 7.06 (dd, J = 8.2, 12.6 Hz, 1H), 7.17 (dd, J = 9.2, 16.9 Hz, 1H), 7.32 (m, 1H), 7.41 (t, J = 8.2 Hz, 1H).
【０２２２】
【化１０５】
2016501827.tif 000107
工程６  化合物１１−７の合成
（Ｒ）−Ｎ−（（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ）−３−フルオロ−２−（２−フルオロフェニル）−４，５−ジヒドロキシペンタン−２−イル）−２−メチルプロパン−２−スルフィナミド１１−６（８３５．５ｍｇ、２．４９ｍｍｏｌ）のメタノール（８ｍＬ）撹拌溶液に、４ｍｏｌ／Ｌ塩酸ジオキサン溶液（１．２５ｍＬ、４．９８ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。室温で１時間撹拌した後、反応溶液を２０％Ｎａ２ＣＯ３水溶液でクエンチし、酢酸エチルで抽出した。有機層を混合し、飽和食塩水で洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、ろ過および濃縮した。粗生成物１１−７（５７６ｍｇ、２．４９ｍｍｏｌ、１００％）は精製することなしに次工程に使用した。
【０２２３】
工程７  化合物１１−８の合成
（２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ）−４−アミノ−３−フルオロ−４−（２−フルオロフェニル）ペンタン−１，２−ジオール１１−７（５７６ｍｇ、２．４９ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（６ｍＬ）撹拌溶液に、イソチオシアン酸ベンゾイル（０．３４ｍＬ、２．５４ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。室温で３時間撹拌した後、反応溶液を濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムに付し、ヘキサン／酢酸エチルを４０％から７０％で溶出した。集めたフラクションを減圧濃縮し、Ｎ−（（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ）−３−フルオロ−２−（２−フルオロフェニル）−４，５−ジヒドロキシペンタン−２−イルカルバモチオイル）ベンズアミド１１−８（８６７．４ｍｇ、２．２０ｍｍｏｌ、８８％）を黄色アモルファスとして得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3)δ: 2.20 (s, 3H), 2.95 (d, J = 5.9 Hz, 1H), 3.84 (m, 1H), 4.08-4.14 (m, 1H), 4.10-4.14 (m, 1H), 5.08 (dd, J = 8.3, 44.1 Hz, 1H), 7.04 (dd, J = 8.0, 12.4 Hz, 1H), 7.17 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 7.30 (t, J = 6.3 Hz, 1H), 7.45 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.51 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 7.62 (t, J = 7.3 Hz, 1H), 7.86 (t, J = 9.3 Hz, 2H), 8.82 (s, 1H), 11.8 (s, 1H).
工程８  化合物１１−９の合成
Ｎ−（（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ）−３−フルオロ−２−（２−フルオロフェニル）−４，５−ジヒドロキシペンタン−２−イルカルバモチオイル）ベンズアミド１１−８（８６７．４ｍｇ、２．２０ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（９ｍＬ）の撹拌溶液に、ＥＤＣ（８４３ｍｇ、４．４０ｍｍｏｌ）を室温で加えた。同温度で１４時間撹拌した後、反応溶液をＨ２Ｏで希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機層を混合し、飽和食塩水で洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、ろ過および濃縮した。
粗生成物をシリカゲルカラムに付し、ヘキサン／酢酸エチルを５０％から７０％で溶出した。集めたフラクションを減圧濃縮し、Ｎ−（（４Ｒ，５Ｒ，６Ｓ）−５−フルオロ−４−（２−フルオロフェニル）−６−（ヒドロキシメチル）−４−メチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−１，３−オキサジン−２−イル）ベンズアミド１１−９（７９１ｍｇ、２．２０ｍｍｏｌ、１００％）を淡黄色アモルファスとして得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3)δ: 1.88 (s, 3H), 3.67 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 4.69 (dt, J = 5.1, 17.5 Hz, 1H), 5.46 (dd, J = 6.0, 47.5 Hz, 1H), 7.14-7.24 (m, 2H), 7.36-7.46 (m, 3H), 7.49 (dd, J = 9.0, 16.2 Hz, 2H), 8.22 (dd, J = 7.8, 16.2 Hz, 2H), 11.8 (brs, 1H).
【０２２４】
工程９  化合物１１−１０の合成
窒素雰囲気下、Ｎ−（（４Ｒ，５Ｒ，６Ｓ）−５−フルオロ−４−（２−フルオロフェニル）−６−（ヒドロキシメチル）−４−メチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−１，３−オキサジン−２−イル）ベンズアミド１１−９（７９１．３ｍｇ、２．２０ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（２５ｍＬ）撹拌溶液に、ＤＡＳＴ（１．１６ｍＬ、８．７８ｍｍｏｌ）を−７８℃で加えた。反応溶液を３０分かけて徐々に０℃に昇温し、３時間撹拌した。反応溶液を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液でクエンチし、酢酸エチルで抽出した。有機層を混合し、飽和食塩水で洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、ろ過および濃縮した。粗生成物をシリカゲルカラムに付し、ヘキサン／酢酸エチルを２０％から４０％で溶出した。集めたフラクションを減圧濃縮し、Ｎ−（（４Ｒ，５Ｒ，６Ｓ）−５−フルオロ−６−（フルオロメチル）−４−（２−フルオロフェニル）−４−メチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−１，３−オキサジン−２−イル）ベンズアミド１１−１０（１１２．６ｍｇ、０．３１１ｍｍｏｌ、１４％）を白色アモルファスとして得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3)δ: 1.88 (s, 3H), 4.10-4.19 (m, 1H), 4.29 (dd, J = 4.3, 10.4 Hz, 1H), 4.33-4.47 (m, 1H), 4.80-4.90 (m, 1H), 5.47 (dd, J = 5.1, 46.8 Hz, 1H), 7.00-7.24 (m, 2H), 7.41-7.53 (m, 5H), 8.24 (d, J = 7.5 Hz, 2H), 11.8 (brs, 1H).
工程１０  化合物１１−１１の合成
窒素雰囲気下、Ｎ−（（４Ｒ，５Ｒ，６Ｓ）−５−フルオロ−６−（フルオロメチル）−４−（２−フルオロフェニル）−４−メチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−１，３−オキサジン−２−イル）ベンズアミド１１−１０（３３２．４ｍｇ、０．９１７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（６ｍＬ）撹拌溶液に、Ｂｏｃ２Ｏ（０．３２ｍＬ、１．３８ｍｍｏｌ）およびＤＭＡＰ（１１．２ｍｇ、０．０９２ｍｍｏｌ）を室温で加えた。４５分間撹拌した後、反応溶液をＨ２Ｏで希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機層を混合し、飽和食塩水で洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、ろ過および濃縮した。粗生成物をメタノール（６ｍＬ）に溶解し、Ｋ２ＣＯ３を０℃で加えた。室温で３０分間撹拌した後、反応溶液をＨ２Ｏで希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、ろ過および濃縮した。粗生成物をシリカゲルカラムに付し、ヘキサン／酢酸エチルを３０％から６０％で溶出した。集めたフラクションを減圧濃縮し、Ｂｏｃ−保護体を得た。当該化合物をジクロロメタン（４ｍＬ）に溶解し、ＴＦＡを０℃で加えた。室温で１．５時間撹拌した後、反応溶液を２０％Ｎａ２ＣＯ３水溶液でクエンチし、酢酸エチルで抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、ろ過および濃縮した。粗生成物をシリカゲルカラムに付し、ヘキサン／酢酸エチルを８０％から１００％で溶出した。集めたフラクションを減圧濃縮し、（４Ｒ，５Ｒ，６Ｓ）−５−フルオロ−６−（フルオロメチル）−４−（２−フルオロフェニル）−４−メチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−１，３−オキサジン−２−アミン１１−１１（２３７ｍｇ、０．９１８ｍｍｏｌ、１００％）を無色アモルファスとして得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3)δ: 1.70 (s, 3H), 4.08-4.15 (m, 2H), 4.21-4.26 (m, 1H), 4.63 (ddt, J = 3.7, 13.1, 21.5 Hz, 1H), 5.11 (dd, J = 5.4, 47.6 Hz, 1H), 7.06 (ddd, J = 1.2, 8.1, 12.4 Hz, 1H), 7.17 (td, J = 1.2, 7.7 Hz, 1H), 7.26-7.33 (m, 1H), 7.50 (td, J = 1.8, 8.1 Hz, 1H).
【０２２５】
【化１０６】
2016501827.tif 000108
工程１１  化合物１１−１２の合成
（４Ｒ，５Ｒ，６Ｓ）−５−フルオロ−６−（フルオロメチル）−４−（２−フルオロフェニル）−４−メチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−１，３−オキサジン−２−アミン１１−１１（４０ｍｇ、０．１５５ｍｍｏｌ）のＴＦＡ（０．０８ｍＬ）／Ｈ２ＳＯ４（０．３２ｍＬ）撹拌溶液に、ＨＮＯ３（１０μＬ、０．２３２ｍｍｏｌ）を−２０℃で加えた。４５分間撹拌した後、反応溶液を２０％Ｎａ２ＣＯ３水溶液でクエンチし、酢酸エチルで抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、ろ過および濃縮した。粗生成物（４７ｍｇ、０．１５５ｍｍｏｌ、１００％）は精製することなしに次工程に使用した。
工程１２  化合物１１−１３の合成
（４Ｒ，５Ｒ，６Ｓ）−５−フルオロ−４−（２−フルオロ−５−ニトロフェニル）−６−（フルオロメチル）−４−メチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−１，３−オキサジン−２−アミン１１−１２（４７ｍｇ、０．１５５ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１ｍＬ）の撹拌溶液に、Ｂｏｃ２Ｏ（０．０７９ｍＬ、０．３４１ｍｍｏｌ）およびＤＭＡＰ（１．９ｍｇ、０．０１５ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。同温度で２時間撹拌した後に、反応溶液を濃縮した。残渣を酢酸エチルおよびＨ２Ｏに分配し、酢酸エチルで抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、ろ過および濃縮した。粗生成物をシリカゲルカラムに付し、ヘキサン／酢酸エチルを２０％から４０％で溶出した。集めたフラクションを減圧濃縮し、化合物１１−１３（５３．７ｍｇ、０．１０７ｍｍｏｌ、６９％）を白色アモルファスとして得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3)δ: 1.54 (s, 9H), 1.56 (s, 9H), 1.81 (s, 3H), 4.54-4.66 (m, 3H), 4.87 (dd, J = 8.5, 48.3 Hz, 1H), 7.22-7.26 (m, 1H), 8.24 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 8.51 (d, J = 6.5 Hz, 1H).
【０２２６】
工程１３  化合物１１−１４の合成
化合物１１−１３（５３．７ｍｇ、０．１０７ｍｍｏｌ）のエタノール／テトラヒドロフラン／Ｈ２Ｏ（１ｍＬ、２：１：１）の撹拌溶液に、鉄（４７．７ｍｇ、０．８５３ｍｍｏｌ）およびＮＨ４Ｃｌ（６８．５ｍｇ、１．２８ｍｍｏｌ）を室温で加えた。反応溶液を６０℃に加熱し、１時間撹拌した。反応溶液を室温に冷却し、酢酸エチルおよびＨ２Ｏに分配し、酢酸エチルで抽出した。有機層を混合し、飽和食塩水で洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、ろ過および濃縮した。粗生成物をシリカゲルカラムに付し、ヘキサン／酢酸エチルを２０％から４０％で溶出した。集めたフラクションを減圧濃縮し、化合物１１−１４（４２．１ｍｇ、０．０８９ｍｍｏｌ、８３％）を黄色固体として得た。
ＭＳ：ｍ／ｚ＝４７４．２０［Ｍ＋Ｈ］＋．
工程１４  化合物１１−１５の合成
化合物１１−１４（４２．１ｍｇ、０．０８９ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１ｍＬ）の撹拌溶液に、５−シアノピコリン酸（１５．８ｍｇ、０．１０７ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（４０．６ｍｇ、０．１０７ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（０．０３１ｍＬ、０．１７８ｍｍｏｌ）を室温で加えた。１．５時間撹拌した後、反応溶液を濃縮した。粗生成物をシリカゲルカラムに付し、ヘキサン／酢酸エチルを２０％から４０％で溶出した。集めたフラクションを減圧濃縮し、化合物１１−１５（５１．９ｍｇ、０．０８６ｍｍｏｌ、９７％）を無色アモルファスとして得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3)δ: 1.55 (s, 18H), 1.76 (s, 3H), 4.19 (dd, J = 3.0, 10.5 Hz, 1H), 4.26-4.33 (m, 1H), 4.39 (dd, J = 4.5, 9.8 Hz, 1H), 4.74 (dt, J = 7.9, 24.3 Hz, 1H), 5.12 (dd, J = 5.6, 46.8 Hz, 1H), 7.15 (dd, J = 8.8, 11.3 Hz, 1H), 7.64 (dd, J = 2.8, 6.8 Hz, 1H), 8.21 (td, J = 2.8, 5.5 Hz, 2H), 8.43 (dd, J = 0.8, 8.0 Hz, 1H), 8.82 (dd, J = 0.8, 1.9 Hz, 1H), 9.92 (s, 1H).
【０２２７】
工程１５  化合物Ｉ−７４の合成
化合物１１−１５（５１．９ｍｇ、０．０８６ｍｍｏｌ）をギ酸（０．５ｍＬ）に溶解し、室温で３時間撹拌した。反応溶液を２０％Ｎａ２ＣＯ３水溶液でクエンチし、酢酸エチルで抽出した。有機層を混合し、飽和食塩水で洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、ろ過および濃縮した。粗生成物をシリカゲルカラムに付し、ヘキサン／酢酸エチル６０％から９０％で溶出した。集めたフラクションを減圧濃縮し、化合物Ｉ−７４（２６．０ｍｇ、０．０６４ｍｍｏｌ、７５％）を白色固体として得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)δ: 1.53 (s, 3H), 4.37 (d, J = 47.4 Hz, 2H), 4.65 (m, 1H), 4.94 (dd, J = 6.6, 48.5 Hz, 1H), 5.78 (brs, 2H), 7.17 (t, J= 10.2 Hz, 1H), 7.89 (s, 1H), 8.01 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 8.29 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 8.59 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 9.21 (s, 1H), 10.9 (s, 1H).
【０２２８】
実施例１２  化合物Ｉ−１１６の合成
【化１０７】
2016501827.tif 000109
【０２２９】
工程１  化合物１２−２の合成
化合物１２−１（３．００ｇ、１５．５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３０ｍｌ）溶液に、ＤＩＢＡＬ１．０４ｍｏｌ／Ｌトルエン溶液（３７．１ｍｌ、３８．６ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。同温度で２時間撹拌した後、反応溶液を飽和ロッシェル塩水溶液で処理し、１．５時間撹拌した。水層をＡｃＯＥｔで抽出し、混合した有機層を飽和食塩水で洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、ろ過および濃縮した。粗生成物をＣＨ２Ｃｌ２（３０ｍＬ）に溶解し、デス−マーチンペルヨージナン（７．８７ｇ、１４．９８ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。室温で２時間撹拌した後、反応溶液を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で処理し、０．５時間撹拌した。水層をＡｃＯＥｔで抽出し、混合した有機層を飽和食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、ろ過した。ろ液を減圧濃縮した。粗生成物をシリカゲルカラムに付し、ヘキサン／ＥｔＯＡｃを０％から４０％で溶出した。集めたフラクションを減圧濃縮し、化合物１２−２（２．４６ｇ、１４．９８ｍｍｏｌ、９７％）を無色オイルとして得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3)δ: 2.56 (s, 3H), 6.22 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.11 (dd, J = 12.0, 8.0 Hz, 1H), 7.18 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.32 (m, 1H), 7.37 (m, 1H), 10.18 (d, J = 8.0 Hz, 1H).
工程２  化合物１２−３の合成
化合物１２−２（２．４６ｇ、１４．９８ｍｍｏｌ）および（ジフルオロメチル）トリメチルシラン（３．４６ｇ、２７．９ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（３７ｍｌ）溶液に、ＣｓＦ（０．４５５ｍｇ、３．００ｍｍｏｌ）を室温で加えた。同温度で２０時間撹拌した後、反応溶液にＴＢＡＦ１．００ｍｏｌ／Ｌ  ＴＨＦ溶液（１７．９８ｍｌ、１７．９８ｍｍｏｌ）を加え、室温で１時間撹拌した。反応溶液をＨ２Ｏで希釈し、水層をＡｃＯＥｔで抽出した。混合した有機層をＨ２Ｏおよび飽和食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、ろ過した。ろ液を減圧濃縮した。粗生成物をシリカゲルカラムに付し、ヘキサン／ＥｔＯＡｃを０％から３０％で溶出した。集めたフラクションを減圧濃縮し、化合物１２−３（１．６６ｇ、７．６８ｍｍｏｌ、５１％）を黄色オイルとして得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3)δ: 2.14 (s, 3H), 4.68 (m, 1H), 5.65 (m, 1H), 5.76 (dt, J = 56.0, 4.0 Hz, 1H), 7.05 (dd, J = 12.0, 8.0 Hz, 1H), 7.11 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.23-7.30 (m, 2H).
工程３  化合物１２−４の合成
１２−３（１．００５ｇ、４．６５ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（１６ｍｌ）溶液に、ｍＣＰＢＡ（２．３０ｇ、９．３０ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。室温で２時間撹拌した後、反応溶液を２Ｎ  ＮａＯＨ（２．７１ｍｌ）で処理し、０．５時間撹拌した。水層をＡｃＯＥｔで抽出し、混合した有機層を飽和食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、ろ過した。ろ液を減圧濃縮した。粗生成物をシリカゲルカラムに付し、ヘキサン／ＥｔＯＡｃを０％から５０％で溶出した。集めたフラクションを減圧濃縮し、化合物１２−４（７８８ｍｇ、３．３９ｍｍｏｌ、７３％）を無色オイルとして得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3)δ: 1.71 (s, 3H), 2.49 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 3.15 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 3.97 (m, 1H), 5.91 (dt, J = 56.0, 4.0 Hz, 1H), 7.04 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.13 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.30 (m, 1H), 7.38 (m, 1H).
【０２３０】
工程４  化合物１２−５の合成
化合物１２−４（７８８ｍｇ、３．３９ｍｍｏｌ）およびＴｉ（ＯＥｔ）４（４．６５ｇ、２０．４ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５ｍｌ）溶液に、ＮａＮ３（８８２ｍｇ、１３．５７ｍｍｏｌ）を室温で加えた。同温度で２０時間撹拌した後、反応溶液を飽和クエン酸水溶液で処理し、１時間撹拌した。水層をＡｃＯＥｔで抽出し、混合した有機層を飽和食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、ろ過した。ろ液を減圧濃縮した。粗生成物をシリカゲルカラムに付し、ヘキサン／ＥｔＯＡｃを０％から４０％で溶出した。集めたフラクションを減圧濃縮し、化合物１２−５（７７１ｍｇ、２．８０ｍｍｏｌ、８３％）を黄色固体として得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3)δ: 1.94 (s, 3H), 2.84-2.87 (m, 2H), 3.52 (m, 1H), 4.31 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 5.63 (dt, J = 56.0, 8.0 Hz, 1H), 7.11 (dd, J = 12.0, 8.0 Hz, 1H), 7.22 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.36 (m, 1H), 7.57 (t, J = 8.0 Hz, 1H).
工程５  化合物１２−６の合成
化合物１２−５（９５６ｍｇ、３．４７ｍｍｏｌ）のトルエン（８ｍｌ）およびＭｅＯＨ（８ｍｌ）溶液に、ジブチルすずオキシド（１０３８ｍｇ、４．１７ｍｍｏｌ）を室温で加えた。１１０℃で３時間撹拌した後、反応溶液を濃縮した。脱水トルエン（８ｍｌ）を残渣に加え、乾燥させるために再度減圧下で濃縮した。粗生成物をトルエン（８ｍｌ）に溶解し、テトラブチルアンモニウムブロミド（２２４ｍｇ、０．６９５ｍｍｏｌ）およびベンジルブロミド（１０３１ｍｌ、８．６８ｍｍｏｌ）を室温で加えた。１１０℃で２０時間撹拌した後、反応溶液をＨ２Ｏで希釈し、ＡｃＯＥｔで抽出した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、ろ過および濃縮した。粗生成物をシリカゲルカラムに付し、ヘキサン／酢酸エチルを０％から３０％で溶出した。集めたフラクションを減圧濃縮し、化合物１２−６（１１００ｍｇ、３．０１ｍｍｏｌ、８７％）を無色オイルとして得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3)δ: 1.93 (s, 3H), 3.20 (d, J = 12.0 Hz, 1H), 3.27 (m, 1H), 4.30 (d, J = 12.0 Hz, 1H), 4.66 (s, 2H), 5.61 (dt, J = 56.0, 4.0 Hz, 1H), 7.09 (dd, J = 12.0, 8.0 Hz, 1H), 7.20 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.31-7.38 (m, 6H), 7.58 (t, J = 8.0 Hz, 1H).
工程６  化合物１２−７の合成
ＮａＨ（３６１ｍｇ、９．０３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（８ｍｌ）溶液に、化合物１２−６（１１００ｍｇ、３．０１ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。室温で３０分間撹拌した後、反応溶液にＭｅＩ（０．９４１ｍｌ、１５．０５ｍｍｏｌ）を加え、反応溶液を室温で３０分間撹拌した。反応溶液を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液で処理し、水層をＡｃＯＥｔで抽出した。混合した有機層を飽和食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、ろ過した。ろ液を減圧濃縮した。粗生成物をシリカゲルカラムに付し、ヘキサン／ＥｔＯＡｃを０％から３０％で溶出した。集めたフラクションを減圧濃縮し、化合物１２−７（１０６２ｍｇ、２．８０ｍｍｏｌ、９３％）を無色オイルとして得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3)δ: 1.92 (s, 3H), 3.47 (m, 1H), 3.51 (s, 3H), 4.05 (s, 1H), 4.60 (m, 2H), 5.65 (dt, J = 56.0, 4.0 Hz, 1H), 7.07 (dd, J = 12.0, 8.0 Hz, 1H), 7.15 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.28-7.38 (m, 6H), 7.57 (t, J = 8.0 Hz, 1H).
【０２３１】
工程７  化合物１２−８の合成
化合物１２−７（１０６２ｍｇ、２．８０ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（１０ｍｌ）溶液に、１０％Ｐｄ／Ｃ（４００ｍｇ）を加え、室温で水素添加した。同温度で２４時間撹拌した後、反応溶液をセライトろ過した。ろ液を減圧濃縮し、化合物１２−８（７２０ｍｇ、２．７３ｍｍｏｌ、９８％）を白色固体として得、精製することなしに次工程に使用した。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3)δ: 1.68 (s, 3H), 3.39 (m, 1H), 3.65 (s, 3H), 3.91 (m, 1H), 5.70 (dt, J = 56.0, 4.0 Hz, 1H), 7.07 (dd, J = 12.0, 8.0 Hz, 1H), 7.19 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.30 (m, 1H), 7.55 (t, J = 8.0 Hz, 1H).
工程８  化合物１２−９の合成
化合物１２−８（７２０ｍｇ、２．７３ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）撹拌溶液に、イソチオシアン酸ベンゾイル（０．４４ｍＬ、３．２８ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。室温で２時間撹拌した後、反応溶液を濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムに付し、ヘキサン／酢酸エチルを０％から５０％で溶出した。集めたフラクションを減圧濃縮し、化合物１２−９（８２８ｍｇ、１．９４ｍｍｏｌ、７１％）を黄色アモルファスとして得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3)δ: 2.34 (s, 3H), 3.09 (m, 1H), 3.53 (s, 3H), 3.75 (m, 1H), 3.92 (s, 1H), 5.73 (dt, J = 56.0, 4.0 Hz, 1H), 7.07 (dd, J = 12.0, 8.0 Hz, 1H), 7.16 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.31 (m, 1H), 7.42 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.51 (t, J = 8.0 Hz, 2H), 7.62 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.87 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 8.88 (s, 1H), 11.66 (s, 1H).
工程９  化合物１２−１０の合成
化合物１２−９（７８８ｍｇ、２．８５ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（１５ｍＬ）撹拌溶液に、ＥＤＣ（７０８ｍｇ、３．７０ｍｍｏｌ）を室温で加えた。同温度で２０時間撹拌した後、反応溶液をＨ２Ｏで希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機層を混合し、飽和食塩水で洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、ろ過および濃縮した。残渣をシリカゲルカラムに付し、ヘキサン／酢酸エチル０％から５０％で溶出した。集めたフラクションを減圧濃縮し、化合物１２−１０（６７７ｍｇ、１．７３ｍｍｏｌ、９３％）を淡黄色アモルファスとして得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3)δ: 1.87 (s, 3H), 3.71 (s, 3H), 4.04 (m, 1H), 4.22 (s, 1H), 6.01 (dt, J = 56.0, 8.0 Hz, 1H), 7.16 (dd, J = 12.0, 8.0 Hz, 1H), 7.21 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.35-7.45 (m, 4H), 7.51 (m, 1H), 8.26 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 11.64 (s, 1H).
【０２３２】
工程１０  化合物１２−１１の合成
窒素雰囲気下、化合物１２−１０（６７０ｍｇ、１．７１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）撹拌溶液に、Ｂｏｃ２Ｏ（０．５５５ｍＬ、２．３９ｍｍｏｌ）およびＤＭＡＰ（２０９ｍｇ、１．７１ｍｍｏｌ）を室温で加えた。１時間撹拌した後、反応溶液をＨ２Ｏで希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機層を混合し、飽和食塩水で洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、ろ過および濃縮した。粗生成物をメタノール（１０ｍＬ）に溶解し、Ｋ２ＣＯ３（４４８ｍｇ、３．２４ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。室温で２時間撹拌した後、反応溶液をＨ２Ｏで希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、ろ過および濃縮した。残渣をシリカゲルカラムに付し、ヘキサン／酢酸エチルを０％から５０％で溶出した。集めたフラクションを減圧濃縮し、Ｂｏｃ−保護体を得た。当該化合物をＣＨ２Ｃｌ２（４ｍＬ）に溶解し、ＴＦＡ（１ｍｌ）を０℃で加えた。室温で２時間撹拌した後、反応溶液を２０％Ｎａ２ＣＯ３水溶液でクエンチし、酢酸エチルで抽出した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、ろ過した。ろ液を減圧濃縮し、化合物１２−１１（４４０ｍｇ、１．５３ｍｍｏｌ、８９％）を白色アモルファスとして得、精製することなしに次工程に使用した。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3)δ: 1.69 (s, 3H), 3.67 (s, 3H), 3.80 (m, 1H), 4.07 (m, 1H), 5.87 (dt, J = 52.0, 4.0 Hz, 1H), 7.07 (dd, J = 12.0, 8.0 Hz, 1H), 7.16 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.29 (m, 1H), 7.37 (t, J = 8.0 Hz, 1H).
工程１１  化合物１２−１２の合成
化合物１２−１１（４４０ｍｇ、１．５３ｍｍｏｌ）のＴＦＡ（２ｍｌ）溶液に、硫酸（０．５０８ｍｌ、２６．０ｍｍｏｌ）を−１０℃で加えた。−１０℃で５分間撹拌した後、反応溶液にＨＮＯ３（０．１４６ｍｌ、２．２９ｍｍｏｌ）を−１０℃で加えた。−１０℃で３０分間撹拌した後、反応溶液をＫ２ＣＯ３水溶液で処理した。水層をＡｃＯＥｔで抽出し、有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、ろ過および濃縮した。粗生成物を超臨界流体クロマトグラフィ（ＳＦＣ）（Chiralpak（登録商標）ＩＢ；０．１％ジエチルアミン含有１０−４０％イソプロピルアルコール）により精製し、化合物１２−１２（１７６ｍｇ、０．１６５ｍｍｏｌ、３５％）を黄色固体として得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3)δ: 1.67 (s, 3H), 3.68 (s, 3H), 3.73 (m, 1H), 4.04 (m, 1H), 5.89 (dt, J = 52.0, 8.0 Hz, 1H), 7.42 (dd, J = 12.0, 8.0 Hz, 1H), 8.21 (m, 1H), 8.36 (m, 1H).
工程１２  化合物１２−１３の合成
化合物１２−１２（１７２ｍｇ、０．５２ｍｍｏｌ）、ＤＭＡＰ（１８．９ｍｇ、０．１５５ｍｍｏｌ）の溶液（３ｍｌ）に、Ｂｏｃ２Ｏ（０．３５９ｍｌ、１．５５ｍｍｏｌ）を室温で加えた。同温度で２時間撹拌した後、反応溶液を減圧濃縮した。粗生成物をシリカゲルカラムに付し、ヘキサン／ＥｔＯＡｃを０％から３０％で溶出した。集めたフラクションを減圧濃縮し、化合物１２−１３（２３９ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ、８７％）を白色アモルファスとして得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3)δ: 1.52 (s, 18H), 1.72 (s, 3H), 3.66 (s, 3H), 3.80 (m, 1H), 4.04 (m, 1H), 5.95 (dt, J = 56.0, 8.0 Hz, 1H), 7.27 (m, 1H), 8.24 (m, 1H), 8.46 (m, 1H).
【０２３３】
工程１３  化合物１２−１４の合成
化合物１２−１３（２５０ｍｇ、０．４７ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（３ｍｌ）およびＴＨＦ（３ｍｌ）溶液に、１０％Ｐｄ／Ｃ（５０ｍｇ）を加え、室温で水素添加した。同温度で２時間撹拌した後、反応溶液をセライトろ過した。ろ液を減圧濃縮し、化合物１２−１４（２３２ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ、９８％）を白色アモルファスとして得、精製することなしに次工程に使用した。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3)δ: 1.52 (s, 18H), 1.68 (s, 3H), 3.61 (s, 3H), 3.94 (m, 1H), 4.04 (m, 1H), 5.92 (dt, J = 56.0, 4.0 Hz, 1H), 6.58 (m, 1H), 6.81 (m, 1H), 6.87 (m, 1H).
工程１４  化合物１２−１５の合成
化合物１２−１４（３７ｍｇ、０．０７３ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２ｍｌ）溶液に、５−シアノピコリン酸一水和物（１３ｍｇ、０．０８１ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（３１ｍｇ、０．０８１ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（０．０２ｍｌ、０．１１ｍｍｏｌ）を室温で加えた。同温度で１８時間撹拌した後、反応溶液をＨ２Ｏで処理した。水層をＡｃＯＥｔで抽出し、有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、ろ過および濃縮した。粗生成物をシリカゲルカラムに付し、ヘキサン／ＥｔＯＡｃを５０％で溶出した。集めたフラクションを減圧濃縮し、化合物１２−１５（４４ｍｇ、０．０６９ｍｍｏｌ、９５％）を白色アモルファスとして得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3)δ:1.55 (s, 18H), 1.75 (s, 3H), 3.65 (s, 3H), 3.94 (m, 1H), 4.07 (m, 1H), 5.93 (dt, J = 52.0, 4.0 Hz, 1H), 7.16 (dd, J = 12.0, 8.0 Hz, 1H), 7.49 (dd, J = 8.0, 4.0 Hz, 1H), 8.22 (dd, J = 8.0, 4.0 Hz, 1H), 8.37 (m, 1H), 8.44 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 8.80 (m, 1H), 8.96 (s, 1H).
工程１５  化合物Ｉ−１１６の合成
化合物１２−１５（４４ｍｇ、０．０７３ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（１．５ｍｌ）溶液に、ＴＦＡ（０．５ｍｌ）を０℃で加えた。室温で２時間撹拌した後、反応溶液を２０％Ｋ２ＣＯ３水溶液でクエンチした。水層をＡｃＯＥｔで抽出し、有機層を混合し、飽和食塩水で洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、ろ過および濃縮し、化合物Ｉ−１１６（２３ｍｇ、０．０５３ｍｍｏｌ、７６％）を白色固体として得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3)δ:1.69 (s, 3H), 3.68 (s, 3H), 3.85 (m, 1H), 4.10 (m, 1H), 5.89 (dt, J = 52.0, 4.0 Hz, 1H), 7.13 (dd, J = 12.0, 8.0 Hz, 1H), 7.46 (dd, J = 8.0, 4.0 Hz, 1H), 8.03 (m, 1H), 8.21 (dd, J = 8.0, 4.0 Hz, 1H), 8.42 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 8.90 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 9.86 (s, 1H).
【０２３４】
実施例１３  化合物Ｉ−１０８の合成
【化１０８】
2016501827.tif 000110
【０２３５】
工程１  化合物１３−２の合成
窒素雰囲気下、（ブタ−３−イニルオキシ）（ｔｅｒｔ−ブチル）ジメチルシラン（１０．３０７ｇ、５５．９ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１００ｍｌ）溶液に、２．６９ｍｏｌ／Ｌ  ｎ−ＢｕＬｉ（２１．８２ｍｌ、５８．７ｍｍｏｌ）を−７８℃で加えた。同温度で３０分間撹拌した後、反応溶液にクロロギ酸エチル（５．８８ｍｌ、６１．５ｍｍｏｌ）を加え、反応溶液を−７８℃で３時間撹拌した。反応溶液を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液で処理し、水層をＡｃＯＥｔで抽出した。混合した有機層を飽和食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、ろ過した。ろ液を減圧濃縮した。粗生成物をシリカゲルカラムに付し、ヘキサン／ＥｔＯＡｃを０％から４０％で溶出した。集めたフラクションを減圧濃縮し、化合物１３−２（１２．９３ｇ、５０．４ｍｍｏｌ、９０％）を無色オイルとして得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3)δ: 0.08 (s, 6H), 0.90 (s, 9H), 1.30 (t, J = 8.0 Hz, 3H), 2.55 (t, J = 8.0 Hz, 2H), 3.79 (t, J = 8.0 Hz, 2H), 4.22 (q, J = 8.0 Hz, 2H).
工程２  化合物１３−３の合成
化合物１３−２（８．６２ｇ、３３．６ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（１２０ｍｌ）溶液に、２−フルオロフェニルボロン酸（１４．１１ｇ、１０１ｍｍｏｌ）を室温で加えた。反応溶液を−７８℃で一回脱気し、アセチル（オキソ）銅（０．４１２ｇ、３．３６ｍｍｏｌ）を加えた。反応溶液を−７８℃で三回脱気した。２８℃で２０時間撹拌した後、反応溶液をセライトろ過した。ろ液を減圧濃縮した。粗生成物をシリカゲルカラムに付し、ヘキサン／ＥｔＯＡｃを０％から２０％で溶出した。集めたフラクションを減圧濃縮し、化合物１３−３（８．６６ｇ、２４．５７ｍｍｏｌ、７３％）を黄色オイルとして得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3)δ: -0.06 (s, 6H), 0.79 (s, 9H), 1.30 (t, J = 8.0 Hz, 3H), 3.29 (t, J = 8.0 Hz, 2H), 3.69 (t, J = 8.0 Hz, 2H), 4.20 (q, J = 8.0 Hz, 2H), 5.99 (s, 1H), 7.05 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.12 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.24-7.28 (m, 2H).
工程３  化合物１３−４の合成
化合物１３−３（２．３５９ｇ、６．６９ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２４ｍｌ）溶液に、１．０４ｍｏｌ／Ｌトルエン溶液のＤＩＢＡＬ（１６．４ｍｌ、１６．７ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。同温度で２時間撹拌した後、反応溶液を飽和ロッシェル塩水溶液で処理し、１．５時間撹拌した。水層をＡｃＯＥｔで抽出し、混合した有機層を飽和食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、ろ過した。ろ液を減圧濃縮し、化合物１３−４を黄色オイルとして得、精製することなしに次工程に使用した。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3)δ: 0.01 (s, 6H), 0.86 (s, 9H), 2.71 (br, 1H), 2.79 (t, J = 8.0 Hz, 2H), 3.55 (t, J = 8.0 Hz, 2H), 4.22 (m, 2H), 6.03 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.02 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.09 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.19-7.26 (m, 2H).
【０２３６】
工程４  化合物１３−５の合成
化合物１３−４（８４０ｍｇ、２．７１ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍｌ）溶液に、ｍＣＰＢＡ（１０００ｍｇ、４．０６ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。室温で２時間撹拌した後、反応溶液を２ｍｏｌ／Ｌ  ＮａＯＨ（２．７１ｍｌ）で処理し、０．５時間撹拌した。水層をＡｃＯＥｔで抽出し、混合した有機層を飽和食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、ろ過した。ろ液を減圧濃縮し、化合物１３−５を黄色オイルとして得、精製することなしに次工程に使用した。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3)δ: 0.03 (s, 3H), 0.05 (s, 3H), 0.89 (s, 9H), 2.12 (m, 1H), 2.29 (m, 1H), 3.34-3.43 (m, 3H), 3.70-3.76 (m, 2H), 4.04 (m, 1H), 7.06 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.13 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.31 (m, 1H), 7.37 (m, 1H).
工程５  化合物１３−６の合成
化合物１３−５（８８３ｍｇ、２．７０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（８ｍｌ）溶液に、１．００ｍｏｌ／Ｌ  ＴＢＡＦ（４．０６ｍｌ、４．０６ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。同温度で１時間撹拌した後に、反応溶液をＮａＨＣＯ３水溶液で処理し、水層をＡｃＯＥｔで抽出した。混合した有機層をＨ２Ｏおよび飽和食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、ろ過した。ろ液を減圧濃縮し、化合物１３−６を黄色オイルとして得、精製することなしに次工程に使用した。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3)δ: 2.18 (m, 1H), 2.25 (m, 1H), 3.32 (m, 1H), 3.33 (m, 1H), 3.57 (m, 1H), 3.75-3.83 (m, 2H), 4.05 (m, 1H), 7.07 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.15 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.31 (m, 1H), 7.43 (m, 1H).
工程６  化合物１３−７の合成
化合物１３−６（５７４ｍｇ、２．７０ｍｍｏｌ）およびＴｉ（ＯＥｔ）４（３．７ｇ、１６．２３ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（６ｍｌ）溶液に、室温でＮａＮ３（７０３ｍｇ、１０．８２ｍｍｏｌ）を加えた。同温度で２０時間撹拌した後、反応溶液を飽和クエン酸水溶液で処理し、１時間撹拌した。水層をＡｃＯＥｔで抽出し、混合した有機層を飽和食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、ろ過した。ろ液を減圧濃縮した。粗生成物をシリカゲルカラムに付し、ヘキサン／ＥｔＯＡｃを３０％から９０％で溶出した。集めたフラクションを減圧濃縮し、化合物１３−７（６８２ｍｇ、２．６７ｍｍｏｌ、９８％）を白色固体として得た。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6)δ: 2.32 (m, 1H), 2.58 (m, 1H), 2.89 (m, 1H), 3.00 (m, 1H), 3.25 (m, 2H), 4.11 (m, 1H), 4.52 (m, 1H), 4.57 (m, 1H), 5.81 (m, 1H), 7.16-7.22 (m, 2H), 7.35 (m, 1H), 7.45 (m, 1H).
【０２３７】
工程７  化合物１３−８の合成
化合物１３−７（６８９ｍｇ、２．７０ｍｍｏｌ）および２，２−ジメトキシプロパン（１．３３９ｍｌ、１０．８０ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（８ｍｌ）溶液に、ＣＳＡ（６２．７ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）を室温で加えた。同温度で２時間撹拌した後、反応溶液をＮａＨＣＯ３水溶液で処理し、水層をＡｃＯＥｔで抽出した。混合した有機層をＨ２Ｏおよび飽和食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、ろ過した。ろ液を減圧濃縮した。粗生成物をシリカゲルカラムに付し、ヘキサン／ＥｔＯＡｃを０％から４０％で溶出した。集めたフラクションを減圧濃縮し、化合物１３−８（４８０ｍｇ、１．６３ｍｍｏｌ、６０％）を無色オイルとして得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3)δ: 1.39 (s, 3H), 1.57, (s, 3H), 2.65 (m, 1H), 2.72 (m, 1H), 3.49-3.70 (m, 4H), 4.79 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.04 (dd, J = 12.0, 8.0 Hz, 1H), 7.15 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.31 (m, 1H), 7.62 (t, J = 8.0 Hz, 1H).
工程８  化合物１３−９の合成
化合物１３−８（４６２ｍｇ、１．５６７ｍｍｏｌ）およびＤＭＡＰ（５７３ｍｇ、４．６９ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（６ｍｌ）溶液にＴｓＣｌ（５９７ｍｇ、３．１３ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。室温で２．５時間撹拌した後、反応溶液をＮａＨＣＯ３水溶液で処理し、水層をＡｃＯＥｔで抽出した。混合した有機層をＨ２Ｏおよび飽和食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、ろ過した。ろ液を減圧濃縮した。粗生成物をシリカゲルカラムに付し、ヘキサン／ＥｔＯＡｃを０％から３０％で溶出した。集めたフラクションを減圧濃縮し、化合物１３−９（５９７ｍｇ、１．３２８ｍｍｏｌ、８５％）を無色オイルとして得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3)δ: 1.35 (s, 3H), 1.54, (s, 3H), 2.78 (m, 2H), 3.54 (m, 1H), 3.62 (m, 1H), 3.91 (m, 2H), 4.70 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 6.98 (dd, J = 12.0, 8.0 Hz, 1H), 7.09 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.29 (m, 1H), 7.30 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.47 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.66 (d, J = 8.0 Hz, 2H).
工程９  化合物１３−１０の合成
化合物１３−９（５９３ｍｇ、１．３１９ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（８ｍｌ）溶液に、ｐ−トルエンスルホン酸一水和物（１２５ｍｇ、０．６６ｍｍｏｌ）を室温で加えた。同温度で２０時間撹拌した後、反応溶液にＫ２ＣＯ３（５４７ｍｇ、３．９６ｍｍｏｌ）を加え、反応溶液を室温で３０分間撹拌した。反応溶液を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で処理し、水層をＡｃＯＥｔで抽出した。混合した有機層を飽和食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、ろ過した。ろ液を減圧濃縮した。粗生成物をシリカゲルカラムに付し、ヘキサン／ＥｔＯＡｃを０％から５０％で溶出した。集めたフラクションを減圧濃縮し、化合物１３−１０（３０４ｍｇ、１．２８ｍｍｏｌ、９７％）を無色オイルとして得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3)δ: 1.86 (m, 1H), 2.63 (m, 1H), 2.84 (m, 1H), 3.76 (m, 1H), 3.89 (m, 1H), 4.11 (m, 1H), 4.22 (m, 1H), 4.25 (m, 1H), 7.13 (dd, J = 12.0, 8.0 Hz, 1H), 7.19 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.35 (m, 1H), 7.51 (t, J = 8.0 Hz, 1H).
【０２３８】
工程１０  化合物１３−１１の合成
化合物１３−１０（６１５ｍｇ、２．５９ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（１０ｍｌ）溶液に、１０％Ｐｄ／Ｃ（１２０ｍｇ）を加え、室温で水素添加した。同温度で４時間撹拌した後、反応溶液をセライトろ過した。ろ液を減圧濃縮し、化合物１３−１１（５４４ｍｇ、２．５８ｍｍｏｌ、９９％）を白色アモルファスとして得、精製することなしに次工程に使用した。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3)δ: 2.23 (m, 1H), 2.67 (m, 1H), 3.80-3.99 (m, 3H), 4.19 (m, 2H), 7.09 (dd, J = 12.0, 8.0 Hz, 1H), 7.15 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.29 (m, 1H), 7.48 (t, J = 8.0 Hz, 1H).
工程１１  化合物１３−１２の合成
化合物１３−１１（５４４ｍｇ、２．５８ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）およびアセトン（４ｍｌ）撹拌溶液に、イソチオシアン酸ベンゾイル（０．３８ｍＬ、２．５８ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。室温で２時間撹拌した後、反応溶液を濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムに付し、ヘキサン／酢酸エチルを０％から５０％で溶出した。集めたフラクションを減圧濃縮し、化合物１３−１２（９５２ｍｇ、２．５４ｍｍｏｌ、９９％）を黄色アモルファスとして得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3)δ: 2.32 (m, 1H), 2.96 (m, 1H), 3.06 (m, 1H), 3.85-4.02 (m, 3H), 4.20 (m, 1H), 4.56 (m, 1H), 7.06 (dd, J = 12.0, 8.0 Hz, 1H), 7.17 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.29 (m, 1H), 7.47-7.55 (m, 3H), 7.63 (m, 1H), 7.86 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 8.89 (s, 1H), 11.75 (s, 1H).
工程１２  化合物１３−１３の合成
化合物１３−１２（９８３ｍｇ、２．６３ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（１５ｍＬ）撹拌溶液に、ＥＤＣ（６０４ｍｇ、３．１５ｍｍｏｌ）を室温で加えた。同温度で２０時間撹拌した後、反応溶液をＨ２Ｏで希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機層を混合し、飽和食塩水で洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、ろ過および濃縮した。粗生成物をシリカゲルカラムに付し、ヘキサン／酢酸エチルを０％から５０％で溶出した。集めたフラクションを減圧濃縮し、化合物１３−１３（７７５ｍｇ、２．２８ｍｍｏｌ、８７％）を淡黄色アモルファスとして得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3)δ: 2.42 (m, 1H), 3.02 (m, 1H), 4.10-4.26 (m, 3H), 4.54-4.59 (m, 2H), 7.16 (dd, J = 12.0, 8.0 Hz, 1H), 7.24 (m, 1H), 7.36-7.46 (m, 3H), 7.47-7.58 (m, 2H), 8.25 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 11.88 (br, 1H).
【０２３９】
工程１３  化合物１３−１４の合成
窒素雰囲気下、化合物１３−１３（７６０ｍｇ、２．２３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）撹拌溶液に、Ｂｏｃ２Ｏ（０．７２６ｍＬ、３．１３ｍｍｏｌ）およびＤＭＡＰ（２７３ｍｇ、２．２３ｍｍｏｌ）を室温で加えた。１時間撹拌した後、反応溶液をＨ２Ｏで希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機層を混合し、飽和食塩水で洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、ろ過および濃縮した。粗生成物をメタノール（１０ｍＬ）に溶解し、Ｋ２ＣＯ３（６１７ｍｇ、４．４７ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。室温で１時間撹拌した後、反応溶液をＨ２Ｏで希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、ろ過および濃縮した。粗生成物をシリカゲルカラムに付し、ヘキサン／酢酸エチルを０％から５０％で溶出した。集めたフラクションを減圧濃縮し、Ｂｏｃ−保護体を得た。当該化合物をＣＨ２Ｃｌ２（６ｍＬ）に溶解し、ＴＦＡ（２ｍｌ）を０℃で加えた。室温で２時間撹拌した後、反応溶液を２０％Ｎａ２ＣＯ３水溶液でクエンチし、酢酸エチルで抽出した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、ろ過した。ろ液を減圧濃縮し、化合物１３−１４（４３５ｍｇ、１．８４ｍｍｏｌ、９９％）を白色アモルファスとして得、精製することなしに次工程に使用した。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3)δ: 2.59 (m, 1H), 2.98 (m, 1H), 4.12 (m, 1H), 4.20 (m, 1H), 4.26 (m, 1H), 4.54 (m, 2H), 7.12 (dd, J = 12.0, 8.0 Hz, 1H), 7.27 (t, J = 8.0 Hz, 2H), 7.39  (dd, J = 12.0, 8.0 Hz, 1H), 7.49 (t, J = 8.0 Hz, 2H).
工程１４  化合物１３−１５の合成
化合物１３−１４（４３５ｍｇ、１．８４ｍｍｏｌ）のＴＦＡ（３ｍｌ）溶液に、硫酸（０．６１３ｍｌ、１１．５ｍｍｏｌ）を−１０℃で加えた。−１０℃で５分間撹拌した後、反応溶液にＨＮＯ３（０．１７６ｍｌ、２．７６ｍｍｏｌ）を−２０℃で加えた。−１０℃で３０分間撹拌した後、反応溶液をＫ２ＣＯ３水溶液で処理した。水層をＡｃＯＥｔで抽出し、有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、ろ過および濃縮し、化合物１３−１５（４９０ｍｇ、１．７４ｍｍｏｌ、９５％）を黄色固体として得、精製することなしに次工程に使用した。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3)δ: 2.13 (m, 1H), 2.85 (m, 1H), 3.80 (m 1H), 4.08 (m, 1H), 4.17 (m, 1H), 4.28 (m, 1H), 4.38 (m, 1H), 7.21 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 8.20 (m, 1H), 8.62 (m, 1H).
工程１５  化合物１３−１６の合成
化合物１３−１５（４９０ｍｇ、１．７４ｍｍｏｌ）およびＤＭＡＰ（２１．３ｍｇ、０．１７４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（８ｍｌ）溶液に、Ｂｏｃ２Ｏ（１．０１ｍｌ、４．３６ｍｍｏｌ）を室温で加えた。同温度で２時間撹拌した後、反応溶液を減圧濃縮した。粗生成物をシリカゲルカラムに付し、ヘキサン／ＥｔＯＡｃを０％から３０％で溶出した。集めたフラクションを減圧濃縮し、化合物１３−１６（７６８ｍｇ、１．６０ｍｍｏｌ、９２％）を白色アモルファスとして得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3)δ: 1.54 (s, 18H), 2.26 (m, 1H), 2.87 (m, 1H), 3.86 (m 1H), 4.14 (m, 1H), 4.25 (m, 1H), 4.37 (m, 1H), 4.45 (m, 1H), 7.27 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 8.24 (m, 1H), 8.60 (m, 1H).
【０２４０】
工程１６  化合物１３−１７の合成
化合物１３−１６（７５８ｍｇ、１．５７ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（１０ｍｌ）、ＴＨＦ（５ｍｌ）およびＨ２Ｏ（５ｍｌ）溶液に、ＮＨ４Ｃｌ（１０１１ｍｇ、１８．８９ｍｍｏｌ）および鉄（７０３ｍｇ、１２．５９ｍｍｏｌ）を室温で加えた。６０℃で２時間撹拌した後、反応溶液をＨ２Ｏで処理し、セライトろ過した。水層をＡｃＯＥｔで抽出し、有機層を混合し、飽和食塩水で洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、ろ過および濃縮した。粗生成物をシリカゲルカラムに付し、ヘキサン／酢酸エチルを０％から５０％で溶出した。集めたフラクションを減圧濃縮し、化合物１３−１７（５３０ｍｇ、１．１７ｍｍｏｌ、７５％）を白色アモルファスとして得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3)δ: 1.53 (s, 18H), 2.18 (m, 1H), 2.90 (m, 1H), 3.57 (br, 2H), 3.92 (m, 1H), 4.07-4.18 (m, 2H), 4.35 (s, 1H), 4.39 (m, 1H), 6.55 (m, 1H), 6.86 (dd, J = 12.0, 8.0 Hz, 1H), 6.92 (dd, J = 8.0, 4.0 Hz, 1H).
工程１７  化合物１３−１８の合成
化合物１３−１７（２３０ｍｇ、０．５０９ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２ｍｌ）溶液に、５−シアノピコリン酸一水和物（８５ｍｇ、０．５０９ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（２１３ｍｇ、０．５６０ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（０．１０７ｍｌ、０．６１１ｍｍｏｌ）を室温で加えた。同温度で１８時間撹拌した後、反応溶液をＨ２Ｏで処理した。水層をＡｃＯＥｔで抽出し、有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、ろ過および濃縮した。粗生成物をシリカゲルカラムに付し、ヘキサン／ＥｔＯＡｃを５０％で溶出した。集めたフラクションを減圧濃縮し、化合物１３−１８（２９６ｍｇ、０．５０９ｍｍｏｌ、１００％）を白色アモルファスとして得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3)δ: 1.56 (s, 18H), 2.24 (m, 1H), 2.96 (m, 1H), 3.93 (m, 1H), 4.10-4.19 (m, 2H), 4.39 (s, 1H), 4.43 (m, 1H), 7.14 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.57 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 8.22 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 8.29 (m, 1H), 8.43 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 8.81 (s, 1H), 9.94 (s, 1H).
工程１８  化合物Ｉ−１０８の合成
化合物１３−１８（２９６ｍｇ、０．５０９ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（２ｍｌ）溶液に、ＴＦＡ（０．５ｍｌ）を０℃で加えた。室温で２時間撹拌した後、反応溶液を２０％Ｋ２ＣＯ３水溶液でクエンチした。水層をＡｃＯＥｔで抽出し、有機層を混合し、飽和食塩水で洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、ろ過および濃縮した。粗生成物を超臨界流体クロマトグラフィ（ＳＦＣ）（Ｃｈｉｒａｌｐａｋ（登録商標）ＩＢ；０．１％ジエチルアミン含有１０−５０％エタノール）で精製し、化合物Ｉ−１０８（６３ｍｇ、０．１６５ｍｍｏｌ、３３％）を白色固体として得た。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6)δ: 1.99 (m, 1H), 2.66 (m, 1H), 3.72 (m, 1H), 3.84 (m, 1H), 3.98 (m, 1H), 4.10 (m, 1H), 4.21 (m, 1H), 5.66 (br, 2H), 7.19 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.84 (m, 1H), 8.08 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 8.28 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 8.59 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 9.20 (s, 1H), 10.89 (s, 1H).
【０２４１】
実施例１４  化合物Ｉ−１１１の合成
【化１０９】
2016501827.tif 000111
工程１  化合物１４−１の合成
化合物１３−１１（１．６８３ｇ、７．９７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１６ｍｌ）溶液に、Ｂｏｃ２Ｏ（３．７０ｍｌ、１５．９４ｍｍｏｌ）を室温で加えた。５０℃で２０時間撹拌した後、反応溶液を減圧濃縮した。粗生成物をシリカゲルカラムに付し、ヘキサン／ＥｔＯＡｃを２０％から５０％で溶出した。集めたフラクションを減圧濃縮し、化合物１４−１（２．３９８ｇ、７．７０ｍｍｏｌ、９７％）を白色固体として得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3)δ: 1.41 (br, 9H), 2.57 (m, 1H), 2.81 (m, 2H), 3.72 (m, 1H), 3.90 (m, 1H), 4.02-4.20 (m, 3H), 6.66 (m, 1H), 7.02 (dd, J = 12.0, 8.0 Hz, 1H), 7.14 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.26 (m, 1H), 7.49 (t, J = 8.0 Hz, 1H).
工程２  化合物１４−２の合成
化合物１４−１（５０４ｍｇ、１．６２ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ（１０ｍｌ）溶液に、ＩＢＸ（６８０ｍｇ、２．４３ｍｍｏｌ）を室温で加えた。５０℃で１時間撹拌した後、反応溶液をセライトろ過した。ろ液をＨ２Ｏで希釈し、水層をＡｃＯＥｔで抽出した。混合した有機層を飽和食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、ろ過した。ろ液を減圧濃縮した。粗生成物をシリカゲルカラムに付し、ヘキサン／ＥｔＯＡｃを０％から５０％で溶出した。集めたフラクションを減圧濃縮し、化合物１４−２（４５６ｍｇ、１．４７ｍｍｏｌ、９１％）を白色アモルファスとして得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3)δ: 1.32 (br, 9H), 2.51 (m, 2H), 3.81 (m, 1H), 4.28 (m, 1H), 5.24 (m, 1H), 5.49 (m, 1H), 7.08 (dd, J = 12.0, 8.0 Hz, 1H), 7.16 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.33 (m, 1H), 7.46 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 9.79 (s, 1H).
工程３  化合物１４−３の合成
メチルトリフェニルホスホニウムブロミド（１．４６ｇ、４．０９ｍｍｏｌ）のトルエン（１０ｍｌ）溶液に、１．００ｍｏｌ／Ｌ  ＴＨＦ溶液のｔ−ＢｕＯＫ（３．４３ｍｌ、３．４４ｍｍｏｌ）を室温で加えた。同温度で３０分間撹拌した後、反応溶液に、化合物１４−２（５０６ｍｇ、１．６３ｍｍｏｌ）のトルエン（５ｍｌ）溶液を０℃で加え、反応溶液を室温で２４時間撹拌した。反応溶液を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液で処理し、水層をＡｃＯＥｔで抽出した。混合した有機層を飽和食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、ろ過した。ろ液を減圧濃縮した。粗生成物をシリカゲルカラムに付し、ヘキサン／ＥｔＯＡｃを０％から２０％で溶出した。集めたフラクションを減圧濃縮し、化合物１４−３（３１９ｍｇ、１．０４ｍｍｏｌ、６３％）を無色オイルとして得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3)δ: 1.52 (br, 9H), 2.82 (m, 2H), 4.01 (m, 1H), 4.10 (m, 1H), 4.58 (m, 1H), 5.11 (m, 1H), 5.30 (dt, J = 12.0, 4.0 Hz, 1H), 5.43 (dt, J = 16.0, 4.0 Hz, 1H), 5.61 (m, 1H), 6.98 (dd, J = 12.0, 8.0 Hz, 1H), 7.05 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.16 (m, 1H), 7.26 (m, 1H).
【０２４２】
工程４  化合物１４−４の合成
化合物１４−３（５９４ｍｇ、１．９３ｍｍｏｌ）のジオキサン（１０ｍｌ）溶液に、４ｍｏｌ／Ｌ  ＨＣｌジオキサン溶液（９．６６ｍｌ、３８．７ｍｍｏｌ）を室温で加えた。同温度で２時間撹拌した後、反応溶液をＫ２ＣＯ３水溶液で処理し、水層をＡｃＯＥｔで抽出した。混合した有機層をＨ２Ｏおよび飽和食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、ろ過した。ろ液を減圧濃縮し、化合物１４−４（３３３ｍｇ、１．６１ｍｍｏｌ、８３％）を茶色オイルとして得、精製することなしに次工程に使用した。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3)δ: 2.17 (m, 1H), 2.70 (m, 1H), 4.07 (m, 1H), 4.22 (m, 1H), 4.65 (m, 1H), 5.28 (m, 1H), 5.31 (m, 1H), 5.80 (m, 1H), 7.07 (dd, J = 12.0, 8.0 Hz, 1H), 7.14 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.26 (m, 1H), 7.53 (t, J = 8.0 Hz, 1H).
工程５  化合物１４−５の合成
化合物１４−４（４００ｍｇ、１．９３ｍｍｏｌ）のＡｃＯＥｔ（６ｍｌ）およびＨ２Ｏ（４ｍｌ）溶液に、ＮａＨＣＯ３（４８６ｍｇ、５．７９ｍｍｏｌ）およびクロロギ酸４−ニトロフェニル（３８９ｍｇ、１．９３ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。同温度で３０分間撹拌した後、反応溶液に、ビス（２，４−ジメトキシベンジル）アミン（６１３ｍｇ、１．９３ｍｍｏｌ）を加えた。同温度で２時間撹拌した後、反応溶液をＨ２Ｏで処理し、水層をＡｃＯＥｔで抽出した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、ろ過および濃縮した。粗生成物をシリカゲルカラムに付し、ヘキサン／ＥｔＯＡｃを０％から５０％で溶出した。集めたフラクションを減圧濃縮し、化合物１４−５（８１０ｍｇ、１．４７ｍｍｏｌ、７６％）を白色アモルファスとして得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3)δ: 2.91 (m, 2H), 3.77 (s, 6H), 3.81 (s, 6H), 4.02 (m, 2H), 4.37 (d, J = 16.0 Hz, 2H), 4.46 (d, J = 16.0 Hz, 2H), 4.65 (m, 1H), 5.01 (m, 1H), 5.18 (m, 1H), 5.40 (s, 1H), 5.52 (m, 1H), 6.44-6.46 (m, 4H), 7.01 (dd, J = 12.0, 8.0 Hz, 1H), 7.09 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.15 (m, 2H), 7.21 (m, 1H), 7.33 (m, 1H).
工程６  化合物１４−６の合成
ヨウ素（７４７ｍｇ、２．９４ｍｍｏｌ）のＭｅＣＮ（２５ｍｌ）溶液に、化合物１４−５（０．８１ｇ、１．４７ｍｍｏｌ）のＭｅＣＮ（７ｍｌ）溶液を０℃で加えた。同温度で３０分間撹拌した後、反応溶液をＮａＨＣＯ３およびＮａ２Ｓ２Ｏ３水溶液で処理した。水層をＡｃＯＥｔで抽出し、有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、ろ過および濃縮した。粗生成物をシリカゲルカラムに付し、ヘキサン／ＥｔＯＡｃを０％から３０％で溶出した。集めたフラクションを減圧濃縮し、化合物１４−６（０．８１ｇ、１．２０ｍｍｏｌ、８１％）を白色アモルファスとして得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3)δ: 1.97 (m, 1H), 2.84 (m, 1H), 3.28 (m, 1H), 3.37 (m, 1H), 3.74 (s, 6H), 3.81 (s, 6H), 3.75-3.85 (m, 2H), 4.07 (m, 1H), 4.43 (s, 1H), 4.44 (d, J = 16.0 Hz, 2H), 4.66 (d, J = 16.0 Hz, 2H), 6.43-6.47 (m, 4H), 7.01 (dd, J = 12.0, 8.0 Hz, 1H), 7.08 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.18 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.23 (m, 1H), 7.66 (t, J = 8.0 Hz, 1H).
【０２４３】
工程７  化合物１４−７の合成
化合物１４−６（８０１ｍｇ、１．１８ｍｍｏｌ）のＭｅＮＯ２（５．２ｍｌ）およびＨ２Ｏ（２．１ｍｌ）溶液に、２，２，２−トリフルオロアセトキシ銀（１．０５ｇ、４．７４ｍｍｏｌ）を室温で加えた。８０℃で２０時間撹拌した後、反応溶液をＮａＨＣＯ３水溶液で処理し、セライトろ過した。水層をＡｃＯＥｔで抽出し、有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、ろ過および濃縮した。粗生成物をシリカゲルカラムに付し、ヘキサン／ＥｔＯＡｃを０％から５０％で溶出した。集めたフラクションを減圧濃縮し、化合物１４−７（４３２ｍｇ、０．７６２ｍｍｏｌ、６４％）を白色アモルファスとして得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3)δ: 1.96 (m, 1H), 2.47 (m, 1H), 2.81 (m, 1H), 3.70-3.78 (m, 2H), 3.75 (s, 6H), 3.81 (s, 6H), 3.88 (m, 2H), 4.08 (m, 1H), 4.37 (s, 1H), 4.44 (d, J = 16.0 Hz, 2H), 4.66 (d, J = 16.0 Hz, 2H), 6.43-6.48 (m, 4H), 7.00 (dd, J = 12.0, 8.0 Hz, 1H), 7.07 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.19 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.23 (m, 1H), 7.66 (t, J = 8.0 Hz, 1H).
工程８  化合物１４−８の合成
化合物１４−７（４３２ｍｇ、０．７６２ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（６．５ｍｌ）溶液に、ＤＡＳＴ（０．３０２ｍｌ、２．２７ｍｍｏｌ）を−７８℃で加えた。室温で３時間撹拌した後、反応溶液をＮａＨＣＯ３水溶液で処理した。水層をＡｃＯＥｔで抽出し、有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、ろ過および濃縮した。粗生成物をシリカゲルカラムに付し、ヘキサン／ＥｔＯＡｃを０％から３０％で溶出した。集めたフラクションを減圧濃縮し、化合物１４−８（２５８ｍｇ、０．４５４ｍｍｏｌ、６０％）を白色アモルファスとして得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3)δ: 1.96 (m, 1H), 2.82 (m, 1H), 3.75 (s, 6H), 3.81 (s, 6H), 3.88 (m, 1H), 3.96 (m, 1H), 4.07 (m, 1H), 4.31 (s, 1H), 4.47 (d, J = 16.0 Hz, 2H), 4.60 (d, J = 16.0 Hz, 2H), 4.45-4.72 (m, 2H), 6.42-6.48 (m, 4H), 7.00 (dd, J = 12.0, 8.0 Hz, 1H), 7.06 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.17 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.23 (m, 1H), 7.63 (t, J = 8.0 Hz, 1H).
工程９  化合物１４−９の合成
化合物１４−８（２４７ｍｇ、０．４３４ｍｍｏｌ）のＴＦＡ（２．５ｍｌ）溶液に、アニソール（０．３３ｍｌ、３．０４ｍｍｏｌ）を室温で加えた。８０℃で２４時間撹拌した後、反応溶液をＫ２ＣＯ３水溶液で処理した。水層をＡｃＯＥｔで抽出し、有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、ろ過および濃縮した。粗生成物をシリカゲルカラムに付し、ＣＨＣｌ３／ＭｅＯＨを０％から１５％で溶出した。集めたフラクションを減圧濃縮し、化合物１４−９（１１８ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ、１００％）を白色固体として得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3)δ: 2.33 (m, 1H), 2.92 (m, 1H), 4.09-4.27 (m, 3H), 4.39 (s, 1H), 4.65 (m, 2H), 7.09 (dd, J = 12.0, 8.0 Hz, 1H), 7.23 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.35 (m, 1H), 7.55 (d, J = 8.0 Hz, 1H).
【０２４４】
工程１０  化合物１４−１０の合成
化合物１４−９（１６８ｍｇ、０．６３ｍｍｏｌ）のＴＦＡ（０．８ｍｌ）溶液に、硫酸（０．２２ｍｌ、４．０７ｍｍｏｌ）を−１０℃で加えた。−１０℃で５分間撹拌した後、ＨＮＯ３（０．０６ｍｌ、０．９４ｍｍｏｌ）を−１０℃で反応溶液に加えた。０℃で３０分間撹拌した後、反応溶液をＫ２ＣＯ３水溶液で処理した。水層をＡｃＯＥｔで抽出し、有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、ろ過および濃縮し、化合物１４−１０（１４１ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ、７２％）を白色固体として得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3)δ: 2.08 (m, 1H), 2.81 (m, 1H), 4.01 (m, 2H), 4.13 (m, 1H), 4.31 (m, 2H), 4.32 (m, 1H), 4.62 (m, 2H), 7.22 (dd, J = 12.0, 8.0 Hz, 1H), 8.20 (m, 1H), 8.62 (dd, J = 8.0, 4.0 Hz, 1H).
工程１１  化合物１４−１１の合成
化合物１４−１０（１４１ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（４ｍｌ）溶液に、Ｂｏｃ２Ｏ（０．２６１ｍｌ、１．１３ｍｍｏｌ）およびＤＭＡＰ（５．５ｍｇ、０．０４５ｍｍｏｌ）を室温で加えた。同温度で２時間撹拌した後、反応溶液を減圧濃縮した。粗生成物をシリカゲルカラムに付し、ヘキサン／ＥｔＯＡｃを０％から３０％で溶出した。集めたフラクションを減圧濃縮し、化合物１４−１１（１６５ｍｇ、０．３２１ｍｍｏｌ、７１％）を白色固体として得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3)δ: 1.53 (s, 18H), 2.23 (m, 1H), 2.87 (m, 1H), 4.06-4.20 (m, 3H), 4.31 (s, 1H), 4.67 (m, 2H), 7.26 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 8.24 (m, 1H), 8.58 (dd, J = 8.0, 4.0 Hz, 1H).
工程１２  化合物１４−１２の合成
化合物１４−１１（１６０ｍｇ、０．３１２ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（２ｍｌ）溶液に、１０％Ｐｄ／Ｃ（７０ｍｇ）を加え、室温で水素添加した。同温度で１時間撹拌した後、反応溶液をセライトろ過した。ろ液を減圧濃縮し、化合物１４−１２（１４５ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ、９６％）を白色アモルファスとして得、精製することなしに次工程に使用した。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3)δ: 1.53 (s, 18H), 2.16 (m, 1H), 2.88 (m, 1H), 4.04-4.19 (m, 3H), 4.29 (s, 1H), 4.66 (m, 2H), 6.60 (m, 1H), 6.88 (m, 1H), 6.94 (m, 1H).
工程１３  化合物１４−１３の合成
化合物１４−１２（９５ｍｇ、０．１９６ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１ｍｌ）溶液に、５−（フルオロメトキシ）ピラジン−２−カルボン酸（３７．２ｍｇ、０．２１６ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（８２ｍｇ、０．２１６ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（０．０４１ｍｌ、０．２３６ｍｍｏｌ）を室温で加えた。同温度で２０時間撹拌した後、反応溶液をＨ２Ｏで処理した。水層をＡｃＯＥｔで抽出し、有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、ろ過および濃縮した。粗生成物をシリカゲルカラムに付し、ヘキサン／ＥｔＯＡｃを０％から４０％で溶出した。集めたフラクションを減圧濃縮し、化合物１４−１３（１１５ｍｇ、０．１８０ｍｍｏｌ、９２％）を無色オイルとして得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3)δ: 1.54 (s, 18H), 2.22 (m, 1H), 2.95 (m, 1H), 4.07-4.21 (m, 3H), 4.32 (s, 1H), 4.66 (m, 2H), 6.17 (dd, J = 48.0, 8.0 Hz, 2H), 7.14 (dd, J = 12.0, 8.0 Hz, 1H), 7.54 (dd, J = 8.0, 4.0 Hz, 1H), 8.22 (m, 1H), 8.28 (s, 1H), 9.08 (s, 1H), 9.59 (br, 1H).
工程１５  化合物Ｉ−１１１の合成
化合物１４−１３（１１５ｍｇ、０．１８０ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（１．５ｍｌ）溶液に、ＴＦＡ（０．５ｍｌ）を０℃で加えた。室温で２時間撹拌した後、反応溶液を２０％Ｋ２ＣＯ３水溶液でクエンチした。水層をＡｃＯＥｔで抽出し、有機層を混合し、飽和食塩水で洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、ろ過および濃縮した。粗生成物を超臨界流体クロマトグラフィ（ＳＦＣ）（Ｃｈｉｒａｌｐａｋ（登録商標）ＩＢ；０．１％ジエチルアミン含有１０−５０％エタノール）で精製し、化合物Ｉ−１１１（３４ｍｇ、０．０７９ｍｍｏｌ、４４％）を白色固体として得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3)δ: 2.17 (m, 1H), 2.89 (m, 1H), 4.04 (m, 1H), 4.14 (m, 2H), 4.36 (m, 1H), 4.63 (m, 2H), 6.16 (d, J = 48.0 Hz, 2H), 7.12 (dd, J = 12.0, 8.0 Hz, 1H), 7.69 (dd, J = 8.0, 4.0 Hz, 1H), 8.02 (m, 1H), 8.30 (s, 1H), 9.08 (s, 1H), 9.57 (br, 1H).
【０２４５】
実施例１５  化合物Ｉ−１０４の合成
【化１１０】
2016501827.tif 000112
【０２４６】
【化１１１】
2016501827.tif 000113
工程１  化合物１５−２の合成
亜鉛（１．４０ｇ、２１．４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（８０ｍｌ）の撹拌懸濁溶液を加熱還流した。懸濁液に、化合物１５−１（８．４６ｇ、１９．４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２０ｍｌ）溶液および２−ブロモ−２−フルオロ酢酸エチル（３．９５ｇ、２１．４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍｌ）溶液を加えた。同温度で３時間撹拌した後、反応溶液を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液で処理し、水層をＡｃＯＥｔで抽出した。混合した有機層を飽和食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、ろ過および濃縮した。粗生成物をシリカゲルカラムに付し、ヘキサン／ＥｔＯＡｃを２５％で溶出した。集めたフラクションを減圧濃縮し、化合物２（５．７６ｇ、１０．６ｍｍｏｌ、５５％）を茶色オイルとして得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3)δ: 0.84-0.89 (m, 6H), 0.94-0.98 (m, 9H), 1.24 (s, 9H), 1.29 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 1.96 (s, 3H), 4.26 (m, 2H), 5.16 (s, 1H), 5.34 (d, J = 46.4 Hz, 1H), 7.37 (d, J = 2.6 Hz, 1H).
工程２  化合物１５−３の合成
化合物１５−２（５．７６ｇ、１０．６ｍｍｏｌ）およびＡｃＯＨ（１．２２ｍｌ、２１．３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３０ｍｌ）溶液に、ＫＦ（１．２４ｇ、２１．３ｍｍｏｌ）を加えた。ＤＭＦ（３０ｍｌ）を加え、反応溶液を室温で撹拌した。同温度で２．５時間撹拌した後、反応溶液を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で処理し、水層をＡｃＯＥｔで抽出した。混合した有機層を飽和食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、ろ過および濃縮した。粗生成物をシリカゲルカラムに付し、ヘキサン／ＥｔＯＡｃを３０％から５０％で溶出した。集めたフラクションを減圧濃縮し、化合物１５−３（４．０１ｇ、９．３８ｍｍｏｌ、８８％）を茶色オイルとして得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3)δ: 1.25 (s, 9H), 1.30 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 1.97 (s, 3H), 4.27 (m, 2H), 5.14 (s, 1H), 5.35 (d, J = 46.4 Hz, 1H), 7.29 (dd, J = 10.8, 8.4 Hz, 1H), 7.45 (dd, J = 8.4, 2.9 Hz, 1H).
工程３  化合物１５−５の合成
化合物１５−３（３．４６ｇ、８．１０ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（３５ｍｌ）溶液に、４ｍｏｌ／Ｌ  ＨＣｌジオキサン溶液（２．８ｍｌ、１１．３ｍｍｏｌ）を室温で加えた。同温度で１時間撹拌した後、反応溶液をＮａＨＣＯ３水溶液で処理し、水層をＡｃＯＥｔで抽出した。混合した有機層をＨ２Ｏおよび飽和食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、ろ過および濃縮し、化合物１５−４を茶色オイルとして得、精製することなしに次工程に使用した。
化合物１５−４のＥｔＯＡｃ（２０ｍｌ）およびＨ２Ｏ（１０ｍｌ）溶液に、ＮａＨＣＯ３（２．３８ｇ、２８．４ｍｍｏｌ）およびクロロギ酸４−ニトロフェニル（１．８０ｇ、８．９１ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。同温度で１時間撹拌した後、ビス（２，４−ジメトキシベンジル）アミン（２．８３ｇ、８．９１ｍｍｏｌ）を反応溶液に加えた。同温度で３時間撹拌した後、反応溶液をＨ２Ｏで処理し、水層をＡｃＯＥｔで抽出した。有機層を１０％Ｋ２ＣＯ３水溶液と飽和食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、ろ過および濃縮した。粗生成物をシリカゲルカラムに付し、ヘキサン／ＥｔＯＡｃを１０％から３０％で溶出した。集めたフラクションを減圧濃縮し、化合物１５−５（５．０ｇ、７．５０ｍｍｏｌ、９３％）を白色アモルファスとして得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3)δ: 1.15 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 1.94 (s, 3H), 3.80 (s, 12H), 3.98-4.20 (m, 2H), 4.30 (d, J = 16.3 Hz, 2H), 4.42 (d, J = 16.3 Hz, 2H), 5.73 (d, J = 47.3 Hz, 1H), 6.43-6.47 (m, 5H), 7.15 (d, J = 7.9 Hz, 2H), 7.19 (dd, J = 10.7, 8.4 Hz, 1H), 7.35 (dd, J = 8.4, 2.9 Hz, 1H).
工程４  化合物１５−７の合成
化合物１５−５（５．０ｇ、７．５０ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（７５ｍｌ）溶液に、１．０４ｍｏｌ／Ｌ  ＤＩＢＡＬ（１５．２ｍｌ、１５．８ｍｍｏｌ）を−７８℃で加えた。同温度で１時間撹拌した後、反応溶液を飽和ロッシェル塩水溶液で処理し、４．５時間撹拌した。水層をＡｃＯＥｔで抽出し、混合した有機層を飽和食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、ろ過した。ろ液を減圧濃縮し、化合物１５−６を黄色アモルファスとして得、精製することなしに次工程に使用した。
メチルトリフェニルホスホニウムブロミド（６．７０ｇ、１８．８ｍｍｏｌ）のトルエン（６０ｍｌ）溶液に、１．００ｍｏｌ／Ｌ  ｔ−ＢｕＯＫ  ＴＨＦ溶液（１７．３ｍｌ、１７．３ｍｍｏｌ）を室温で加えた。同温度で１時間撹拌した後、化合物１５−６のトルエン溶液（５０ｍｌ）を０℃で加えた。室温で６時間撹拌した後、反応溶液を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液で処理し、水層をＡｃＯＥｔで抽出した。混合した有機層を飽和食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、ろ過および濃縮した。粗生成物をシリカゲルカラムに付し、ヘキサン／ＥｔＯＡｃを１０％から３０％で溶出した。集めたフラクションを減圧濃縮し、化合物１５−７（３．２５ｇ、５．２４ｍｍｏｌ、７０％）を白色アモルファスとして得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3)δ: 1.82 (t, J = 2.0 Hz, 3H), 3.79 (s, 6H), 3.80 (s, 6H), 4.35 (d, J = 16.3 Hz, 2H), 4.40 (d, J = 16.3 Hz, 2H), 5.20 (d, J = 10.5 Hz, 1H), 5.28 (m, 1H), 5.47 (dd, J = 46.7, 6.0 Hz, 1H), 5.81 (m, 1H), 5.91 (s, 1H), 6.44-6.47 (m, 4H), 7.13 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.16 (dd, J = 10.8, 8.5 Hz, 1H), 7.31 (dd, J = 8.5, 3.0 Hz, 1H).
【０２４７】
工程５  化合物１５−８の合成
ヨウ素（２．６６ｇ、１０．４８ｍｍｏｌ）のＭｅＣＮ（７０ｍｌ）溶液に、化合物１５−７（３．２５ｇ、５．２４ｍｍｏｌ）のＭｅＣＮ（３０ｍｌ）溶液を０℃で加えた。同温度で１．５時間撹拌した後、反応溶液をＮａＨＣＯ３およびＮａ２Ｓ２Ｏ３水溶液で処理した。水層をＡｃＯＥｔで抽出した。混合した有機層を飽和食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、ろ過および濃縮した。粗生成物をシリカゲルカラムに付し、ヘキサン／ＥｔＯＡｃを２０％から３０％で溶出した。集めたフラクションを減圧濃縮し、化合物１５−８（３．２５ｇ、４．３５ｍｍｏｌ、８３％）を黄色アモルファスとして得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3)δ: 1.68 (s, 3H), 3.21 (dd, J = 9.9, 6.9 Hz, 1H), 3.31 (dd, J = 9.9, 8.0 Hz, 1H), 3.70 (s, 6H), 3.79 (s, 6H), 4.24 (dt, J = 21.8, 7.2 Hz, 1H), 4.48 (s, 4H), 5.42 (d, J = 48.8 Hz, 1H), 6.39 (d, J = 2.3 Hz, 2H), 6.44 (dd, J = 8.3, 2.3 Hz, 2H), 7.19-7.23 (m, 3H), 7.35 (dd, J = 8.4, 3.0 Hz, 1H).
工程６  化合物１５−９の合成
化合物１５−８（３．２５ｇ、４．３５ｍｍｏｌ）のＭｅＮＯ２（３３ｍｌ）およびＨ２Ｏ（１６ｍｌ）溶液に、２，２，２−トリフルオロアセトキシ銀（３．８５ｇ、１７．４ｍｍｏｌ）を室温で加えた。８０℃で１８時間撹拌した後、反応溶液をＮａＨＣＯ３水溶液および飽和食塩水で処理し、反応溶液をセライトろ過した。水層をＡｃＯＥｔで抽出し、有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、ろ過および濃縮した。粗生成物をシリカゲルカラムに付し、ヘキサン／ＥｔＯＡｃを１０％から６０％で溶出した。集めたフラクションを減圧濃縮し、化合物１５−９（１．１８ｇ、１．８５ｍｍｏｌ、４３％）を茶色アモルファスとして得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3)δ: 1.66 (s, 3H), 3.69-3.81 (m, 14H), 4.16 (m, 1H), 4.46 (d, J = 16.2 Hz, 2H), 4.53 (d, J = 16.2 Hz, 2H), 5.19 (d, J = 49.3 Hz, 1H), 6.40 (d, J = 2.3 Hz, 2H), 6.46 (dd, J = 8.4, 2.3 Hz, 2H), 7.19-7.26 (m, 3H), 7.34 (dd, J = 8.4, 3.0 Hz, 1H).
工程７  化合物１５−１０の合成
化合物１５−９（８７７ｍｇ、１．３８ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（９ｍｌ）溶液に、ＤＡＳＴ（０．５５ｍｌ、４．１３ｍｍｏｌ）を−７８℃で加えた。室温で６時間撹拌した後、反応溶液をＮａＨＣＯ３水溶液で処理した。水層をＡｃＯＥｔで抽出し、有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、ろ過および濃縮した。粗生成物をシリカゲルカラムに付し、ヘキサン／ＥｔＯＡｃを１０％から３０％で溶出した。集めたフラクションを減圧濃縮し、化合物１５−１０（６４１ｍｇ、１．００ｍｍｏｌ、７３％）を白色アモルファスとして得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3)δ: 1.67 (m, 3H), 3.71 (s, 6H), 3.79 (s, 6H), 4.38-4.69 (m, 8H), 5.24 (dd, J = 48.9, 1.0 Hz, 1H), 6.39 (d, J = 2.5 Hz, 2H), 6.44 (dd, J= 8.3, 2.5 Hz, 2H), 7.20 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.22 (dd, J = 10.0, 8.3 Hz, 1H), 7.35 (dd, J = 8.3, 3.0 Hz, 1H).
工程８  化合物１５−１１の合成
化合物１５−１０（７５０ｍｇ、１．１８ｍｍｏｌ）のＴＦＡ（７．５ｍｌ）溶液に、アニソール（０．８９８ｍｌ、８．２２ｍｍｏｌ）を室温で加えた。８０℃で１８時間撹拌した後、反応溶液をＫ２ＣＯ３水溶液で処理した。水層をＡｃＯＥｔで抽出し、有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、ろ過および濃縮した。粗生成物をアミノシリカゲルカラムに付し、ヘキサン／ＥｔＯＡｃを１０％から４０％で溶出した。集めたフラクションを減圧濃縮し、化合物１５−１１（３８６ｍｇ、１．１４ｍｍｏｌ、９７％）を黄色アモルファスとして得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3)δ: 1.66 (m, 3H), 4.50-4.81 (m, 3H), 5.36 (d, J = 49.2 Hz, 1H), 7.28 (dd, J = 10.3, 8.5 Hz, 1H), 7.38 (dd, J = 8.5, 3.1Hz, 1H).
工程９  化合物１５−１２の合成
化合物１５−１１（３８６ｍｇ、１．１４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（４ｍｌ）溶液に、Ｂｏｃ２Ｏ（０．７９５ｍｌ、３．４２ｍｍｏｌ）およびＤＭＡＰ（４１．８ｍｇ、０．３４２ｍｍｏｌ）を室温で加えた。同温度で２時間撹拌した後、反応溶液を減圧濃縮した。粗生成物をシリカゲルカラムに付し、ヘキサン／ＥｔＯＡｃを１０％から３０％で溶出した。集めたフラクションを減圧濃縮し、化合物１５−１２（５４９ｍｇ、１．０２ｍｍｏｌ、８９％）を白色固体として得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3)δ: 1.40 (s, 9H), 1.75 (d, J = 3.1 Hz, 3H), 4.63-4.87 (m, 3H), 5.52 (d, J = 47.8 Hz, 1H), 7.33 (dd, J = 9.9, 8.5 Hz, 1H), 7.43 (dd, J = 8.5, 3.1 Hz, 1H).
【０２４８】
工程１０  化合物１５−１３の合成
Ｐｄ２（ｄｂａ）３（２６．７ｍｇ、０．０２９ｍｍｏｌ）およびキサントホス（５０．６ｍｇ、０．０８７ｍｍｏｌ）のジオキサン（４．７ｍｌ）脱気反応溶液を室温で１時間撹拌した。反応溶液に、化合物１５−１２（１５７ｍｇ、０．２９２ｍｍｏｌ）、５−（フルオロメトキシ）ピラジン−２−カルボキサミド（５９．９ｍｇ、０．３５０ｍｍｏｌ）および炭酸セシウム（１１４ｍｇ、０．３５０ｍｍｏｌ）を加えた。８０℃で７時間撹拌した後、反応溶液をクエン酸水溶液で処理し、ろ過した。水層をＡｃＯＥｔで抽出し、有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、ろ過および濃縮した。粗生成物をシリカゲルカラムに付し、ヘキサン／ＥｔＯＡｃを１０％から３０％で溶出した。集めたフラクションを減圧濃縮し、化合物１５−１３（１２４ｍｇ、０．１９７ｍｍｏｌ、６８％）を白色アモルファスとして得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3)δ: 1.46 (s, 18H), 1.79 (d, J = 2.1 Hz, 3H), 4.46-4.83 (m, 3H), 5.44 (d, J = 48.7 Hz, 1H), 6.09 (dd, J = 9.2, 2.0 Hz, 1H), 6.22 (dd, J = 9.2, 2.0 Hz, 1H), 7.54 (t, J = 9.5 Hz, 1H), 8.30 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 8.39 (dd, J = 8.9, 3.0 Hz, 1H), 9.10 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 9.99 (s, 1H).
工程１１  化合物Ｉ−１０４の合成
化合物１５−１３（１２４ｍｇ、０．１９７ｍｍｏｌ）のギ酸（０．７６ｍｌ）溶液を室温で４時間撹拌した。反応溶液をＫ２ＣＯ３水溶液で処理した。水層をＡｃＯＥｔで抽出し、有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、ろ過および濃縮し、化合物Ｉ−１０４（６９．２ｍｇ、０．１６２ｍｍｏｌ、８２％）を白色固体として得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3)δ: 1.70 (dd, J = 2.8, 1.3 Hz, 3H), 4.40 (m, 1H), 4.57-4.78 (m, 2H), 5.31 (dd, J = 48.4, 1.0 Hz, 1H), 6.09 (dd, J = 5.5, 2.0 Hz, 1H), 6.22 (dd, J = 5.5, 2.0 Hz, 1H), 7.51 (dd, J = 10.3, 8.8 Hz, 1H), 8.32-8.35 (m, 2H), 9.09 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 9.93 (s, 1H).
【０２４９】
実施例１６  化合物Ｉ−２５の合成
【化１１２】
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工程１  化合物１６−１の合成
化合物５−１０（１．４６ｇ、３．０８ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１５ｍｌ）溶液に、５−シアノ―３−メチルピコリン酸（５１２ｍｇ、３．０８ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（１．４１ｇ、３．７０ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（１．０８ｍｌ、６．１７ｍｍｏｌ）を室温で加えた。同温度で１０分間撹拌した後、反応溶液をＨ２Ｏで処理した。水層をＡｃＯＥｔで抽出し、有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、ろ過および濃縮した。粗生成物をシリカゲルカラムに付し、ヘキサン／ＥｔＯＡｃを０％から４０％で溶出した。集めたフラクションを減圧濃縮し、化合物１６−１（１．８６ｇ、３．０８ｍｍｏｌ、１００％）を白色アモルファスとして得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3)δ: 1.57 (s, 18H), 1.77 (s, 3H), 4.14-4.30 (m, 1H), 4.64 (dd, J = 45.9, 5.5 Hz, 2H), 5.22 (d, J = 47.8 Hz, 1H), 7.15 (dd, J = 8.9, 11.4 Hz, 1H), 7.60 (dd, J = 6.8, 2.7 Hz, 1H), 8.21 (dd, J = 8.2, 2.0 Hz, 1H), 8.37-8.42 (m, 1H), 8.43 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 8.79 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 9.98 (s, 1H).
工程２  化合物Ｉ−２５の合成
化合物１６−１（１．８６ｇ、３．０８ｍｍｏｌ）の溶液に、ギ酸（１０．１ｍｌ）を室温で加えた。同温度で１６時間撹拌した後、反応溶液をＫ２ＣＯ３水溶液で処理した。得られた懸濁液をろ過し、化合物Ｉ−２５（１．１４ｇ、２．８３ｍｍｏｌ、９２％）を白色粉末として得た。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-D6)δ:1.50 (s, 3H), 3.84-4.01 (m, 1H), 4.53 (dt, J = 48.7, 8.7 Hz, 1H), 4.74 (dd, J = 10.0, 45.6 Hz, 1H), 5.13 (d, J = 48.3 Hz, 1H), 5.87 (s, 2H), 7.22 (t, J = 10.2 Hz, 1H), 7.81-7.88 (m, 1H), 7.89-7.96 (m, 1H), 8.28 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 9.21 (s, 1H), 10.95 (s, 1H).
【０２５０】
上記と同様にして以下の化合物を合成する。表中、ＲＴはＬＣ／ＭＳ保持時間（分）を表す。
【表１−１】
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【表１−２】
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【０２５１】
【表１−３】
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【表１−４】
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【０２５２】
【表１−５】
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【表１−６】
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【０２５３】
【表１−７】
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【表１−８】
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【０２５４】
【表１−９】
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【表１−１０】
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【０２５５】
【表１−１１】
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【表１−１２】
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【０２５６】
【表１−１３】
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【表１−１４】
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【０２５７】
【表１−１５】
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【表１−１６】
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【０２５８】
【表１−１７】
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【表１−１８】
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【０２５９】
【表１−１９】
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【表１−２０】
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【０２６０】
【表１−２１】
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【表１−２２】
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【０２６１】
【表１−２３】
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【０２６２】
以下に、本発明化合物の試験例を記載する。
（試験例１：ＢＡＣＥ１阻害作用の測定）
９６穴ハーフエリアプレート（黒色プレート；コースター社製）の各ウェルに４８．５μｌの基質ペプチド（ビオチン−ＸＳＥＶＮＬＤＡＥＦＲＨＤＳＧＣ−Ｅｕ：Ｘ＝ε−アミノ−ｎ−カプロン酸、Ｅｕ＝ユーロピウムクリプテート）溶液を入れ、０．５μｌの本発明化合物（（ＤＭＳＯ：ジメチルスルホキシド溶液）および１μｌの組み替えヒトＢＡＣＥ１（Ｒ＆Ｄ  ｓｙｓｔｅｍｓ社製）をそれぞれ添加した後３０℃にて３．５時間反応させた。基質ペプチドはビオチン−ＸＳＥＶＮＬＤＡＥＦＲＨＤＳＧＣ（ペプチド研究所製）にクリプテート  ＴＢＰＣＯＯＨ  ｍｏｎｏ  ＳＭＰ（ＣＩＳ  ｂｉｏ  ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ社製）を反応させることにより合成した。基質ペプチドの最終濃度は１８ｎｍｏｌ／Ｌ、組み替えヒトＢＡＣＥ１の最終濃度は７．４ｎｍｏｌ／Ｌとし、反応バッファーには酢酸ナトリウム緩衝液（５０ｍｍｏｌ／Ｌ酢酸ナトリウムｐＨ５．０、０．００８％  Ｔｒｉｔｏｎ  Ｘ−１００）を用いた。
反応終了後、リン酸緩衝液（１５０ｍｍｏｌ／Ｌ  Ｋ２ＨＰＯ４−ＫＨ２ＰＯ４  ｐＨ７．０、０．００８  ％  Ｔｒｉｔｏｎ  Ｘ−１００、０．８ｍｏｌ／Ｌ  ＫＦ）に溶解した８．０μｇ／ｍｌのストレプトアビジン−ＸＬ６６５（ＣＩＳ  ｂｉｏ  ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ社製）を各ウェルに５０μｌずつ添加し、３０℃にて４５分間静置した。その後、蛍光強度（励起波長３２０ｎｍ、測定波長６２０ｎｍおよび６６５ｎｍ）をワラック１４２０マルチラベルカウンター（Ｐｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ  ｌｉｆｅ  ｓｃｉｅｎｃｅｓ社製）を用いて測定した。酵素活性は各測定波長のカウント率（１０，０００ｘカウント６６５／カウント６２０）から求め、酵素活性を５０％阻害する用量（ＩＣ５０）を算出した。
化合物Ｉ−１：ＩＣ５０値        ９４．２ｎｍｏｌ／Ｌ
化合物Ｉ−２：ＩＣ５０値        ７７．３ｎｍｏｌ／Ｌ
化合物Ｉ−４：ＩＣ５０値        ９０．２ｎｍｏｌ／Ｌ
化合物Ｉ−１３：ＩＣ５０値        １５３ｎｍｏｌ／Ｌ
化合物Ｉ−１４：ＩＣ５０値        ９６．８ｎｍｏｌ／Ｌ
化合物Ｉ−２１：ＩＣ５０値        ６５．４ｎｍｏｌ／Ｌ
化合物Ｉ−２５：ＩＣ５０値        ２２．８ｎｍｏｌ／Ｌ
化合物Ｉ−２７：ＩＣ５０値        ３５．５ｎｍｏｌ／Ｌ
化合物Ｉ−２８：ＩＣ５０値        ２７．６ｎｍｏｌ／Ｌ
化合物Ｉ−２９：ＩＣ５０値        ２５．８ｎｍｏｌ／Ｌ
化合物Ｉ−５６：ＩＣ５０値        ２５ｎｍｏｌ／Ｌ
化合物Ｉ−７２：ＩＣ５０値        １３．６ｎｍｏｌ／Ｌ
化合物Ｉ−８６：ＩＣ５０値        ３２．９ｎｍｏｌ／Ｌ
化合物Ｉ−９５：ＩＣ５０値        ２０．７ｎｍｏｌ／Ｌ
化合物Ｉ−１００：ＩＣ５０値        １１３ｎｍｏｌ／Ｌ
化合物Ｉ−５〜１１、１５〜２０、２２〜２４、２６、３０〜３３、３７、４０〜４３、４７、５０〜５５、５７〜６６、６８〜７１、７３、８５、８７〜９４、９６〜９９、１０２〜１０６、１０８、１１０、１１１、１１３〜１１５、１１６、１１８および１１９もＩＣ５０値が１μｍｏｌ／Ｌ以下であった。
【０２６３】
（試験例２：細胞におけるβアミロイド（Ａβ）産生抑制作用の測定）
ヒト野生型βＡＰＰを過剰発現させた神経芽細胞腫ＳＨ−ＳＹ５Ｙ細胞（ＳＨ／ＡＰＰｗｔ）を８×１０５セル／ｍＬに調整し、１ウェルあたり１５０μｌずつ９６ウェル培養プレート（Ｆａｌｃｏｎ社製）に蒔き、３７℃、５％炭酸ガスインキュベータ内で２時間培養した。その後、本発明化合物（ＤＭＳＯ（ジメチルスルホキシド）溶液）を２μｌ／５０μｌ培地となるようにあらかじめ添加・懸濁した溶液を細胞液に添加した。すなわち、最終ＤＭＳＯ濃度が１％、細胞培養液は２００μｌとなった。本発明化合物添加から２４時間インキュベートした後、培養上清を１００μｌずつ回収し、その中に含まれるＡβ量を測定した。
Ａβ量の測定方法は以下の通りである。３８４ウェルハーフエリアプレート（黒色プレート；コースター社製）に、均一系時間分解蛍光（ＨＴＲＦ）測定試薬（Ａｍｙｌｏｉｄβ１−４０ペプチド；ＣＩＳ  ｂｉｏ  ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ社）を１０μｌと、培養上清１０μｌを入れて混ぜ合わせ、遮光して４℃一晩静置した。その後、蛍光強度（励起波長  ３３７ｎｍ、測定波長６２０ｎｍおよび６６５ｎｍ）を蛍光マイクロプレートリーダー（Ａｒｔｅｍｉｓ  Ｋ−１０１；古野電気社）を用いて測定した。Ａβ量は各測定波長のカウント率（１００００ｘカウント  ６６５／カウント  ６２０）から求め、Ａβ産生を５０％阻害する用量（ＩＣ５０）を少なくとも異なる６用量から算出した。
化合物Ｉ−３８；ＩＣ５０値  ５０９ｎｍｏｌ／Ｌ
以下の化合物はＩＣ５０値が１μｍｏｌ／Ｌ以下であった。
Ｉ−１〜１１、１３〜２１、２３〜３３、３５〜３７、４０〜６６および６８〜１１９。
【０２６４】
（試験例３−１：ラット脳内βアミロイド減少作用）
本発明化合物を０．５％メチルセルロースに懸濁させ、最終濃度２ｍｇ／ｍＬとなるように調製し、雄性Ｃｒｌ：ＳＤラット（７〜９週齢）に対し、１０ｍｇ／ｋｇとなるように経口投与する。基剤対照群は０．５％メチルセルロースのみを投与し、各群３〜８匹で投与試験を実施する。投与３時間後に脳を摘出し、大脳半球を単離し、重量を測定した後、速やかに液体窒素中にて凍結させ、抽出日まで−８０℃にて保存する。凍結した大脳半球を氷冷下テフロン（登録商標）製ホモゲナイザーに移し、重量の４倍容量の抽出バッファー（１％ＣＨＡＰＳ（｛３−〔（３−クロルアミドプロピル）ジメチルアンモニオ〕−１−プロパンスルホネート｝）、２０ｍｍｏｌ／Ｌ  Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ（ｐＨ８．０）、１５０ｍｍｏｌ／Ｌ  ＮａＣｌ、Ｃｏｍｐｌｅｔｅ（Ｒｏｃｈｅ社製）プロテアーゼ阻害剤含有）を加え、上下動を繰り返し２分間ホモゲナイズし可溶化する。懸濁液を遠心用のチューブに移し、３時間以上氷上にて放置し、その後、１００，０００ｘｇ、４℃、２０分遠心する。遠心後、上清をβアミロイド４０測定用のＥＬＩＳＡプレート（和光純薬工業製：製品番号２９４−６２５０１）に移す。ＥＬＩＳＡ測定は添付の説明書に従い行う。減少作用は各試験の基剤対照群の脳内βアミロイド４０に対する割合として算出する。
（試験例３−２：  マウス脳内βアミロイド減少作用）
本発明化合物を２０％ヒドロキシルベータシクロデキストリンに溶解し、最終濃度２ｍｇ／ｍＬとなるように調製し、雄性Ｃｒｌ：ＣＤ１（ＩＣＲ）マウス（６〜８週齢）に対し、１０ｍｇ／ｋｇとなるように経口投与する。溶媒対照群は２０％ヒドロキシルベータシクロデキストリンのみを投与し、各群３〜６匹で投与試験を実施する。投与１〜６時間後に脳を摘出し、大脳半球を単離し、重量を測定した後、速やかに液体窒素中にて凍結させ、抽出日まで−８０℃にて保存する。凍結した大脳半球を脳重量の８倍容量の抽出バッファー（０．４％ＤＥＡ（ジエチルアミン）、５０ｍｍｏｌ／Ｌ  ＮａＣｌ、Ｃｏｍｐｌｅｔｅプロテアーゼ阻害剤（Ｒｏｃｈｅ社製）含有）とセラミックビーズが入ったホモジナイズチューブに移し２０分間氷上に静置する。その後、ＭＰ  ＢＩＯ  ＦａｓｔＰｒｅｐ（登録商標）−２４を用い、Ｌｙｓｉｎｇ  ｍａｔｒｉｘ  Ｄ（１．４ｍｍセラミックビーズ）で６ｍ／ｓ、２０秒間ホモジナイズする。チューブを１分間遠心し、上清を遠心用のチューブに移し、２２１，０００ｘｇ、４℃、５０分遠心する。遠心後、上清をβアミロイドのＮ末端に対する抗体でコートしたＮｕｎｃマキシソープ（登録商標）プレート（Ｔｈｅｒｍｏ  Ｆｉｓｈｅｒ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ社）に移し、４℃で一晩インキュベートする。プレートをＴＢＳ−Ｔ（０．０５％  Ｔｒｉｔｏｎ  Ｘ−１００含有トリスバッファー塩）で洗浄し、０．１％カゼインを含むＰＢＳ（ｐＨ７．４）に溶解したＨＲＰ標識４Ｇ８をプレートに添加し４℃で１時間インキュベートする。ＴＢＳ−Ｔで洗浄後、Ｓｕｐｅｒ  Ｓｉｇｎａｌ（登録商標）ＥＬＩＳＡルミノメーター用化学発光基質（Ｐｉｃｏ  Ｃｈｅｍｉｌｕｍｉｎｅｓｃｅｎｔ  Ｓｕｂｓｔｒａｔｅ）（Ｔｈｅｒｍｏ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ社）をプレートに添加する。化学発光をＡＲＶＯ（登録商標）ＭＸ１４２０マルチラベルカウンター（Ｐｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ社）で速やかに測定する。減少作用は各試験の溶媒対照群の脳内βアミロイドに対する割合として算出する。
【０２６５】
（試験例４：ＣＹＰ３Ａ４蛍光ＭＢＩ試験）
ＣＹＰ３Ａ４蛍光ＭＢＩ試験は、代謝反応による本発明化合物のＣＹＰ３Ａ４阻害の増強を調べる試験である。ＣＹＰ３Ａ４酵素（大腸菌発現酵素）により７-ベンジルオキシトリフルオロメチルクマリン（７−ＢＦＣ）が脱ベンジル化されて、蛍光を発する代謝物７-ハイドロキシトリフルオロメチルクマリン（７−ＨＦＣ）が生じる。７−ＨＦＣ生成反応を指標としてＣＹＰ３Ａ４阻害を評価する。
反応条件は以下のとおり：基質、５．６μｍｏｌ／Ｌ  ７−ＢＦＣ；プレ反応時間、０または３０分；反応時間、１５分；反応温度、２５℃（室温）；ＣＹＰ３Ａ４含量（大腸菌発現酵素）、プレ反応時６２．５ｐｍｏｌ／ｍＬ、反応時６．２５ｐｍｏｌ／ｍＬ（１０倍希釈時）；本発明化合物濃度、０．６２５、１．２５、２．５、５、１０、２０μｍｏｌ／Ｌ（６点）。
９６穴プレートにプレ反応液としてＫ−Ｐｉ緩衝液（ｐＨ７．４）中に酵素、本発明化合物溶液を上記のプレ反応の組成で加える。別の９６穴プレートに基質とＫ−Ｐｉ緩衝液で１／１０希釈されるようにその一部を移行し、補酵素であるＮＡＤＰＨを添加して指標とする反応を開始し（プレ反応無）、所定の時間反応後、アセトニトリル／０．５ｍｏｌ／Ｌ  Ｔｒｉｓ（トリスヒドロキシアミノメタン）＝４／１（Ｖ／Ｖ）を加えることによって反応を停止した。また残りのプレ反応液にもＮＡＤＰＨを添加しプレ反応を開始し（プレ反応有）、所定時間プレ反応後、別のプレートに基質とＫ−Ｐｉ緩衝液で１／１０希釈されるように一部を移行し指標とする反応を開始した。所定の時間反応後、アセトニトリル／０．５ｍｏｌ／Ｌ  Ｔｒｉｓ（トリスヒドロキシアミノメタン）＝４／１（Ｖ／Ｖ）を加えることによって反応を停止する。それぞれの指標反応を行ったプレートを蛍光プレートリーダーで代謝物である７−ＨＦＣの蛍光値を測定する（Ｅｘ＝４２０ｎｍ、Ｅｍ＝５３５ｎｍ）。
本発明化合物を溶解した溶媒であるＤＭＳＯのみを反応系に添加したものをコントロール（１００％）とし、本発明化合物溶液を加えたそれぞれの濃度での残存活性（％）を算出し、濃度と抑制率を用いて、ロジスティックモデルによる逆推定によりＩＣ５０を算出する。ＩＣ５０値の差が５μＭ以上の場合を（＋）とし、３μＭ以下の場合を（−）とする。
【０２６６】
（試験例５：ＣＹＰ阻害試験）
CYP阻害試験は、ヒト肝ミクロソームのCYP酵素の典型的基質代謝反応に対する本発明化合物の阻害効果を評価する試験である。ヒト主要ＣＹＰ５分子種（ＣＹＰ１Ａ２，  ２Ｃ９，  ２Ｃ１９，  ２Ｄ６，  ａｎｄ  ３Ａ４）の指標反応として以下が用いられる：７−エトキシレゾルフィンのＯ−脱エチル化（ＣＹＰ１Ａ２）、トルブタミドのメチル−水酸化（ＣＹＰ２Ｃ９）、メフェニトインの４’−水酸化（ＣＹＰ２Ｃ１９）、デキストロメトルファンのＯ脱メチル化（ＣＹＰ２Ｄ６）、テルフェナジンの水酸化（ＣＹＰ３Ａ４）。
反応条件は以下のとおり：基質、０．５μｍｏｌ／Ｌ  エトキシレゾルフィン（ＣＹＰ１Ａ２）、１００μｍｏｌ／Ｌ  トルブタミド（ＣＹＰ２Ｃ９）、５０μｍｏｌ／Ｌ  Ｓ−メフェニトイン（ＣＹＰ２Ｃ１９）、５μｍｏｌ／Ｌ  デキストロメトルファン（ＣＹＰ２Ｄ６）、１μｍｏｌ／Ｌ  テルフェナジン（ＣＹＰ３Ａ４）；反応時間、１５分；反応温度、３７℃；酵素、プールドヒト肝ミクロソーム  ０．２ｍｇ  タンパク質／ｍＬ；本発明化合物濃度、１、５、１０、２０μｍｏｌ／Ｌ（４点）。
９６穴プレートに反応溶液として、５０ｍｍｏｌ／Ｌ  Ｈｅｐｅｓ緩衝液中に各５種の基質、ヒト肝ミクロソーム、本発明化合物を上記組成で加える。補酵素であるＮＡＤＰＨをこの９６穴プレートに添加して代謝反応を開始する。３７℃、１５分間反応した後、メタノール／アセトニトリル＝１／１（ｖ／ｖ）溶液を添加することで反応を停止する。３０００ｒｐｍ、１５分間の遠心操作後、遠心上清中のレゾルフィン（ＣＹＰ１Ａ２代謝物）を蛍光プレートリーダーで、ヒドロキシトルブタミド（ＣＹＰ２Ｃ９代謝物）、４’−ヒドロキシメフェニトイン（ＣＹＰ２Ｃ１９代謝物）、デキストロルファン（ＣＹＰ２Ｄ６代謝物）、テルフェナジンアルコール代謝物（ＣＹＰ３Ａ４代謝物）をＬＣ／ＭＳ／ＭＳで定量する。
本発明化合物の代わりに本発明化合物を溶解した溶媒であるＤＭＳＯを反応系に添加したものをコントロール（１００％）とする。本発明化合物溶液を加えたそれぞれの濃度での残存活性（％）を算出し、濃度と抑制率を用いて、ロジスティックモデルによる逆推定によりＩＣ５０を算出する。
【０２６７】
（試験例６：Ｆｌｕｃｔｕａｔｉｏｎ  Ａｍｅｓ  Ｔｅｓｔ）
凍結保存しているネズミチフス菌（Ｓａｌｍｏｎｅｌｌａ  ｔｙｐｈｉｍｕｒｉｕｍ  ＴＡ９８株、ＴＡ１００株）２０μＬを１０  ｍＬ液体栄養培地（２．５％  Ｏｘｏｉｄ  ｎｕｔｒｉｅｎｔ  ｂｒｏｔｈ  Ｎｏ．２）に接種し３７℃にて１０時間、振盪前培養する。ＴＡ９８株は７．７０ｍＬの菌液を遠心（２０００×ｇ、１０分間）して培養液を除去する。７．７０ｍＬのＭｉｃｒｏ  Ｆ緩衝液（Ｋ２ＨＰＯ４：３．５ｇ／Ｌ、ＫＨ２ＰＯ４：１ｇ／Ｌ、（ＮＨ４）２ＳＯ４：１ｇ／Ｌ、クエン酸三ナトリウム二水和物：０．２５ｇ／Ｌ、ＭｇＳＯ４・７Ｈ２０：０．１ｇ／Ｌ）に菌を懸濁し、１２０ｍＬのＥｘｐｏｓｕｒｅ培地（ビオチン：８μｇ／ｍＬ、ヒスチジン：０．２μｇ／ｍＬ、グルコース：８ｍｇ／ｍＬを含むＭｉｃｒｏＦ緩衝液）に添加する。ＴＡ１００株の３．４２ｍＬ菌液に対しＥｘｐｏｓｕｒｅ培地１３０ｍＬに添加し試験菌液を調製する。本発明化合物ＤＭＳＯ溶液（最高用量５０ｍｇ／ｍＬから２〜３倍公比で数段階希釈）、陰性対照としてＤＭＳＯ、非代謝活性化条件では陽性対照としてＴＡ９８株に対しては５０μｇ／ｍＬの４−ニトロキノリン−１−オキシドＤＭＳＯ溶液、ＴＡ１００株に対しては０．２５μｇ／ｍＬの２−（２−フリル）−３−（５−ニトロ−２−フリル）アクリルアミド  ＤＭＳＯ溶液、代謝活性化条件では陽性対照としてＴＡ９８株に対して４０μｇ／ｍＬの２−アミノアントラセンＤＭＳＯ溶液、ＴＡ１００株に対しては２０μｇ／ｍＬの２−アミノアントラセンＤＭＳＯ溶液それぞれ１２μＬと試験菌液５８８μＬ（代謝活性化条件では試験菌液４９８μＬとＳ９ｍｉｘ  ９０μＬの混合液）を混和する。３７℃にて９０分間、振盪培養する。本発明化合物を暴露した菌液４６０μＬを、Ｉｎｄｉｃａｔｏｒ培地（ビオチン：８μｇ／ｍＬ、ヒスチジン：０．２μｇ／ｍＬ、グルコース：８ｍｇ／ｍＬ、ブロモクレゾールパープル：３７．５μｇ／ｍＬを含むＭｉｃｒｏＦ緩衝液）２３００μＬに混和し５０μＬずつマイクロプレート４８ウェル／用量に分注し、３７℃にて３日間、静置培養する。アミノ酸（ヒスチジン）合成酵素遺伝子の突然変異によって増殖能を獲得した菌を含むウェルは、ｐＨ変化により紫色から黄色に変色する。１用量あたり４８ウェル中の黄色に変色した菌増殖ウェルを計数し、陰性対照群と比較して評価する。変異原性が陰性のものを（−）、陽性のものを（＋）として示す。
【０２６８】
（試験例７：溶解性試験）
本発明化合物の溶解度は、１％ＤＭＳＯ添加条件下で決定する。ＤＭＳＯにて１０ｍｍｏｌ／Ｌ化合物溶液を調製し、本発明化合物溶液２μＬを人工腸液（０．２ｍｏｌ／Ｌ  リン酸二水素カリウム試液  ２５０ｍＬに水および０．２ｍｏｌ／Ｌ  ＮａＯＨ試液１１８ｍＬを加えて１０００ｍＬとする）１９８μＬに添加する。２５℃で１６時間静置させた後、混液を吸引濾過する。濾液をメタノール／水＝１／１（ｖ／ｖ）にて２倍希釈し、絶対検量線法によりＬＣ／ＭＳを用いて濾液中濃度を測定する。
【０２６９】
（試験例８：代謝安定性試験）
市販のプールドヒト肝ミクロソームと本発明化合物を一定時間反応させ、反応サンプルと未反応サンプルの比較により残存率を算出し、本発明化合物が肝で代謝される程度を評価する。
ヒト肝ミクロソーム０．５ｍｇ  タンパク質／ｍＬを含む０．２ｍＬの緩衝液（５０ｍｍｏｌ／Ｌ  Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ  ｐＨ７．４、１５０ｍｍｏｌ／Ｌ  塩化カリウム、１０ｍｍｏｌ／Ｌ  塩化マグネシウム）中で、１ｍｍｏｌ／Ｌ  ＮＡＤＰＨ存在下で３７℃、０分あるいは３０分間反応させる（酸化的反応）。反応後、メタノール／アセトニトリル＝１／１（ｖ／ｖ）溶液の１００μＬに反応液５０μＬを添加、混合し、３０００ｒｐｍで１５分間遠心する。その遠心上清中の本発明化合物をＬＣ／ＭＳ／ＭＳにて定量し、反応後の本発明化合物の残存量を０分反応時の化合物量を１００％として計算する。
【０２７０】
（試験例９：ｈＥＲＧ試験）
本発明化合物の心電図ＱＴ間隔延長リスク評価を目的として、ｈｕｍａｎ  ｅｔｈｅｒ−ａ−ｇｏ−ｇｏ  ｒｅｌａｔｅｄ  ｇｅｎｅ  （ｈＥＲＧ）チャネルを発現させたＨＥＫ２９３細胞を用いて、心室再分極過程に重要な役割を果たす遅延整流Ｋ＋電流（ＩＫｒ）への本発明化合物の作用を検討する。
全自動パッチクランプシステム（ＱＰａｔｃｈ；Ｓｏｐｈｉｏｎ  Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅ  Ａ／Ｓ）を用い、ホールセルパッチクランプ法により、細胞を−８０ｍＶの膜電位に保持する。−５０ｍＶのリーク電位を与えた後、＋２０ｍＶの脱分極刺激を２秒間、さらに−５０ｍＶの再分極刺激を２秒間与えた際に誘発されるＩＫｒを記録する。
発生する電流が安定した後、本発明化合物を目的の濃度で溶解させた細胞外液（ＮａＣｌ：１４５  ｍｍｏｌ／Ｌ、ＫＣｌ：４  ｍｍｏｌ／Ｌ、ＣａＣｌ２：２  ｍｍｏｌ／Ｌ、ＭｇＣｌ２：１  ｍｍｏｌ／Ｌ、ＨＥＰＥＳ（４−（２−ヒドロキシエチル）−１−ピペラジンエタンスルホン酸、４−（２−ヒドロキシエチル）−１−ピペラジンエタンスルホン酸）：１０  ｍｍｏｌ／Ｌ、グルコース：１０  ｍｍｏｌ／Ｌ，ｐＨ＝７．４）を室温条件下で、１０分間細胞に適用させる。得られたＩＫｒから、解析ソフト（Ｆａｌｓｔｅｒ  Ｐａｔｃｈ；Ｓｏｐｈｉｏｎ  Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅ  Ａ／Ｓ）を使用して、保持膜電位における電流値を基準に最大テール電流の絶対値を計測する。さらに、本発明化合物適用前の最大テール電流に対する阻害率を算出し、媒体適用群（０．１％ジメチルスルホキシド溶液）と比較して、本発明化合物のＩＫｒへの影響を評価する。
【０２７１】
（試験例１０：粉末溶解度試験）
適当な容器に本発明化合物を適量入れ、各容器に溶出試験第１液（塩化ナトリウム２．０ｇを塩酸７．０ｍＬ及び水に溶かして１０００ｍＬとする）、溶出試験第2液（ｐＨ６．８のリン酸塩緩衝液１容量に水１容量を加える）、２０ｍｍｏｌ／Ｌ  タウロコール酸ナトリウム（ＴＣＡ）／溶出試験第2液（ＴＣＡ１．０８ｇに溶出試験第2液を加え１００ｍＬとする）を２００μＬずつ添加する。試験液添加後に溶解した場合には、適宜、本発明化合物を追加する。密閉し３７℃で１時間振とう後に濾過し、各濾液１００μＬにメタノール１００μＬを添加して２倍希釈を行う。希釈倍率は、必要に応じて変更する。気泡および析出物がないかを確認し、密閉して振とうする。絶対検量線法によりＨＰＬＣを用いて本発明化合物を定量する。
【０２７２】
（試験例１１：ＢＡ試験）
経口吸収性の検討実験材料と方法
（１）使用動物：マウスまたはＳＤラットを使用する。
（２）飼育条件：マウスまたはＳＤラットは、固形飼料および滅菌水道水を自由摂取させる。
（３）投与量、群分けの設定：経口投与、静脈内投与を所定の投与量により投与する。以下のように群を設定する（化合物ごとで投与量は変更有）。
経口投与  １〜３０ｍｇ／ｋｇ（ｎ＝２〜３）
静脈内投与  ０.５〜１０ｍｇ／ｋｇ（ｎ＝２〜３）
（４）投与液の調製：経口投与は溶液または懸濁液として投与する。静脈内投与は可溶化して投与する。
（５）投与方法：経口投与は、経口ゾンデにより強制的に胃内に投与する。静脈内投与は、注射針を付けたシリンジにより尾静脈から投与する。
（６）評価項目：経時的に採血し、血漿中本発明化合物濃度をＬＣ/ＭＳ/ＭＳを用いて測定する。
（７）統計解析：血漿中本発明化合物濃度推移について、非線形最小二乗法プログラムＷｉｎＮｏｎｌｉｎ（登録商標）を用いて血漿中濃度‐時間曲線下面積（ＡＵＣ）を算出し、経口投与群と静脈内投与群のＡＵＣから本発明化合物のバイオアベイラビリティ（ＢＡ）を算出する。
【０２７３】
（試験例１２：脳移行性試験）
ラットに０．５ｍｇ／ｍＬ／ｋｇの用量で本発明化合物を静脈内投与する。３０分後にイソフルラン麻酔下で下大動脈より全採血により放血死させる。
その後、脳を摘出し、蒸留水で２０−２５％のホモジネートを調製する。
一方、得られた血液は遠心処理後、血漿にする。その後、脳サンプルにはコントロール血漿を、血漿サンプルにはコントロール脳を１：１で添加し、それぞれのサンプルをＬＣ／ＭＳ／ＭＳを用いて測定する。得られた測定時のエリア比（脳／血漿）を脳Ｋｐ値とする。
【０２７４】
（試験例１３：Ａｍｅｓ試験）
サルモネラ菌（Ｓａｌｍｏｎｅｌｌａ  ｔｙｐｈｉｍｕｒｉｕｍ）ＴＡ９８、ＴＡ１００、ＴＡ１５３５、ＴＡ１５３７および大腸菌（Ｅｓｃｈｅｒｉｃｈｉａ  ｃｏｌｉ）ＷＰ２ｕｖｒＡを試験菌株として用い、プレインキュベーション法による非代謝活性化条件下および代謝活性化条件下においてＡｍｅｓ試験を実施し、本発明化合物の遺伝子突然変異誘発性の有無を調べる。
【０２７５】
（試験例１４：Ｐ−ｇｐ基質試験）
ヒトＭＤＲ１発現細胞または親細胞を単層培養したトランスウェル（登録商標、CORNING社製）の片側に本発明化合物を添加し、一定時間反応させる。ＭＤＲ１発現細胞と親細胞のＥｆｆｌｕｘ  Ｒａｔｉｏ（ＥＲ）値を比較し、本発明化合物がＰ−ｇｐ基質であるか否かを判断する。ここで、ＥＲは、ＭＤＲ１発現細胞と親細胞の、Ａｐｉｃａｌ側からＢａｓｏｌａｔｅｒａｌ側方向（Ａ→Ｂ）とＢａｓｏｌａｔｅｒａｌ側からＡｐｉｃａｌ側方向（Ｂ→Ａ）の膜透過係数から算出する。
【０２７６】
（試験例１５：Ｐ−ｇｐ輸送の阻害効果）
材料
１．細胞：
ａ．ＭＤＲ１／ＬＬＣ−ＰＫ１（ベクトン・ディッキンソン）
ｂ．ＬＬＣ−ＰＫ１（ベクトン・ディッキンソン）
２．対照基質：
ａ．［３Ｈ］ジゴキシン（１μＭ）
ｂ．［１４Ｃ］マンニトール（５μＭ）
３．対照阻害物質：
シクロスポリンＡ（１０μＭ）
方法
１．ＭＤＲ１発現ＬＬＣ−ＰＫ１細胞およびその親細胞をＡ培地（１９９培地（インビトロジェン）に１０％ＦＢＳ（インビトロジェン）、ゲンタマイシン（０．０５ｍｇ／ｍＬ、インビトロジェン）およびハイグロマイシンＢ（１００μｇ／ｍＬ、インビトロジェン）を添加）で３７℃、５％ＣＯ２／９５％Ｏ２ガス下で培養する。輸送実験のため、これらの細胞はトランスウェル（２４ウェル、孔径：０．４μｍ、コースター）に４×１０４細胞／インサートの密度で播種し、Ｂ培地（１９９培地に１０％ＦＢＳおよびゲンタマイシン０．０５ｍｇ／ｍＬを添加）をフィーダートレイに添加する。これらの細胞はＣＯ２インキュベーター（５％ＣＯ２／９５％Ｏ２ガス、３７℃）でインキュベートし、培養開始後４８〜７２時間ごとにａｐｉｃａｌおよびｂａｓｏｌａｔｅｒａｌの培地を交換する。細胞は播種後６〜９日で使用する。
２．ＭＤＲ１発現細胞または親細胞を培養した培地を吸引により除きＨＢＳＳでリンスする。インサートを２４ウェルプレートに移し、ａｐｉｃａｌ側（２５０μＬ）またはｂａｓｏｌａｔｅｒａｌ側（８５０μＬ）を、輸送バッファ（対照基質を含み、本発明化合物の存在下または非存在下）で置換し、その後、ドナー側の所定の液量（５０μＬ）の輸送バッファを採取し、対照基質の初期濃度を求める。３７℃で一定時間インキュベーションした後、レシーバー側の所定の液量（５０μＬ）の輸送バッファを採取する。
３．一定量（５０μＬ）の輸送バッファを５ｍＬのシンチレーションカクテルと混合し、液体シンチレーションカウンターにより放射能を測定する。
解析
単層のＭＤＲ１発現細胞と親細胞の膜透過量を測定し、膜透過係数（Ｐｅ）をＥｘｃｅｌ  ２００３を用い、以下の式により求める：
Ｐｅ（ｃｍ／ｓｅｃ）＝膜透過量（ｐｍｏｌ）／細胞膜面積（ｃｍ２）／初期濃度（ｎＭ）／インキュベーション時間（秒）
ここで、膜透過量は所定時間（秒）のインキュベーション後の基質の透過濃度（ｎＭ、レシーバー側の濃度）に量（ｍＬ）を乗じて算出し、細胞膜面積は０．３３（ｃｍ２）とする。
Ｅｆｆｌｕｘ  Ｒａｔｉｏは以下の式により求める：
Ｅｆｆｌｕｘ  Ｒａｔｉｏ＝Ｂａｓｏｌａｔｅｒａｌ側からＡｐｉｃａｌ側方向のＰｅ／Ａｐｉｃａｌ側からＢａｓｏｌａｔｅｒａｌ側方向のＰｅ
正味フラックス（Ｎｅｔ  ｆｌｕｘ）は以下の式により求める：
Ｎｅｔ  ｆｌｕｘ＝ＭＤＲ１発現細胞のＥｆｆｌｕｘ  Ｒａｔｉｏ／親細胞のＥｆｆｌｕｘ  Ｒａｔｉｏ
対照群の割合は、本発明化合物存在下および非存在下の対照化合物の正味フラックス比として求める。
ＩＣ５０値はＷｉｎＮｏｎｌｉｎ（登録商標）薬物動態解析プログラムを用いて求める。
【０２７７】
（試験例１６：ｍｄｒ１ａ（−／−）Ｂ６マウスＰ−ｇｐ基質試験）
材料
動物：ｍｄｒ１ａ（−／−）Ｂ６マウス（ノックアウトマウス）またはＣ５７ＢＬ／６Ｊマウス（野生マウス）
方法
１．動物は本発明化合物の投与前に食餌を摂取させてもよい。
２．本発明化合物は３匹の動物に各時点で投与し、血液及び脳サンプルは投与後の所定時点（例：１５分、３０分、１時間、２時間、４時間、６時間、８時間または２４時間）で採取する。血液（０．３〜０．７ｍＬ）は血液凝固防止剤（ＥＤＴＡおよびヘパリン）を含むシリンジで採取する。血液および組織（脳など）サンプルは直ちに氷冷する。
３．血液サンプルは遠心分離（１７８０ｘｇ、１０分間）し細胞を除去し、血漿を得る。その後、血漿サンプルをチューブに移し、−７０℃で保存する。
４．組織（脳など）サンプルは組織重量：蒸留水重量比＝１：３でホモジナイズし、チューブに移して−７０℃で保存する。
５．血漿および組織（脳など）サンプルは除タンパクを用いて調整し、ＬＣ／ＭＳ／ＭＳで分析する。測定にはブランク血漿またはブランク脳から作成した検量線を用いて、測定法の真度及び精度の確認を行うためにクオリティーコントロール用サンプルを用いた。
６．血漿および脳濃度値（ｎｇ／ｍＬおよびｎｇ／ｇ）は薬物動態パラメーターを求めるための適切な方法、例えばＷｉｎＮｏｎｌｉｎ（登録商標）薬物動態解析ソフトウェアプログラムで解析する。
解析
Ｋｐ；組織／血中濃度比
Ｋｐ比＝ノックアウト（ＫＯ）マウスのＫｐ値／野生（Ｗｉｌｄ）マウスのＫｐ値
組織ＡＵＣ／血漿ＡＵＣのＫＯ／Ｗｉｌｄ比
＝｛組織ＡＵＣ／血漿ＡＵＣ（ＫＯマウス）｝／｛組織ＡＵＣ／血漿ＡＵＣ（野生マウス）｝
【０２７８】
試験例１７  麻酔モルモット心血管系試験
動物：モルモット（Ｓｌｃ：Ｈａｒｔｌｅｙ、４〜６週齢、雄性）、Ｎ＝４
試験デザイン：
投与量：３、１０および３０ｍｇ／ｋｇ（原則）
（本発明化合物は累積的に投与する）
組成：
媒体組成：ジメチルアセトアミド（ＤＭＡ）：ポリエチレングリコール４００（ＰＥＧ４００）：蒸留水（Ｄ．Ｗ．）＝１：７：２（原則）
本発明化合物をＤＭＡに溶解し、ＰＥＧ４００および蒸留水（Ｄ．Ｗ．）を添加する。最終濃度１．５、５および１５ｍｇ／ｍＬ溶液を調製する。
投与経路および投与スケジュール：
１０分間の静脈内注射（２ｍＬ／ｋｇ）
０〜１０分：３ｍｇ／ｋｇ、３０〜４０分：１０ｍｇ／ｋｇ、６０〜７０分：３０ｍｇ／ｋｇ
媒体対照群も上記と同様のスケジュールで投与する。
グループ構成：
媒体対照群および本発明化合物群（各群４匹）
評価方法
評価項目：
平均血圧（ｍｍＨｇ）、心拍数（血圧波形より計測（拍／分））、ＱＴｃ（ｍｓ）およびトキシコキネティクス（ＴＫ）
試験手順：
モルモットをウレタン（１．４ｇ／ｋｇ，ｉ．ｐ．）による麻酔下におき、ポリエチレンチューブを頸動脈（血圧測定および血液サンプリングのため）および頸静脈（本発明化合物の注入のため）に挿入する。電極を皮下に装着する（第ＩＩ誘導）。血圧、心拍数および心電図（ＥＣＧ）をＰｏｗｅｒＬａｂ（登録商標）システム（ＡＤＩｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ）を用いて測定する。
トキシコキネティクス：
各評価時点で、約０．３ｍＬの血液（血漿として約１５０μＬ）を頸動脈からヘパリンナトリウムを含むシリンジを用いて採取し、直ちに氷冷する。血漿サンプルは遠心分離（４°Ｃ、１００００ｒｐｍ、９３００×ｇ、２分）する。血漿の分離は氷冷下または４℃で行う。得られた血漿（ＴＫサンプル）は超低温庫（設定温度：−８０℃）で保管する。
分析方法：
平均血圧および心拍数は各評価時点で３０秒間の平均値をとる。ＥＣＧパラメーター（ＱＴインターバル（ｍｓ）およびＱＴｃは評価時点における１０秒間の連続拍動より計測する。ＱＴｃ（Ｆｒｉｄｅｒｉｃｉａの補正式；ＱＴｃ＝ＱＴ／（ＲＲ）１／３））はＰｏｗｅｒＬａｂ（登録商標）システムを用いて計算する。不整脈の発現はすべての動物において、投与０．５時間前から試験終了まですべてのＥＣＧ記録から目視で評価する。評価時点：
投与前（ｐｒｅ  ｄｏｓｉｎｇ）および最初の投与から１０、２５、４０、５５、７０および８５分後
ＱＴｃデータ解析：
投与前値を１００％とし、投与前値からのＱＴｃの変化率（％）を求める。同一の評価時点において、相対するＱＴｃを媒体対照値と比較する。
【０２７９】
製剤例
以下に示す製剤例は例示にすぎないものであり、発明の範囲を何ら限定することを意図するものではない。
製剤例１  錠剤
本発明化合物                  １５ｍｇ
乳糖                          １５ｍｇ
ステアリン酸カルシウム          ３ｍｇ
ステアリン酸カルシウム以外の成分を均一に混合し、破砕造粒して乾燥し、適当な大きさの顆粒剤とする。次にステアリン酸カルシウムを添加して圧縮成形して錠剤とする。
【０２８０】
製剤例２  カプセル剤
本発明化合物                  １０ｍｇ
ステアリン酸マグネシウム      １０ｍｇ
乳糖                          ８０ｍｇ
上記成分を均一に混合して粉末又は細粒状とする。得られた混合物をカプセル容器に充填する。
【０２８１】
製剤例３  顆粒剤
本発明化合物                      ３０ｇ
乳糖                            ２６５ｇ
ステアリン酸マグネシウム            ５ｇ
上記成分ををよく混合し、圧縮成型した後、粉砕、整粒し、篩別して適当な大きさの顆粒剤とする。
【産業上の利用可能性】
【０２８２】
本発明化合物は、アミロイドβタンパク質の産生、分泌および／または沈着により誘発される疾患の治療または予防剤として有用な医薬となり得る。
【国際調査報告】
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2016501827.tif 000151
2016501827.tif 000152
2016501827.tif 000153
2016501827.tif 000154