(57)【要約】  本発明は、一般式（I）2016527193.tif 000130  （式中、R1、R2、R3、R4およびR5は、明細書および特許請求の範囲に記載。）の置換トリアゾロピリジン化合物、上記化合物を調製する方法、上記化合物を含む医薬組成物および組合せ、疾患の治療または予防のための医薬組成物を製造するための上記化合物の使用、ならびに上記化合物の調製において有用な中間化合物に関する。
2016527193.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
一般式（I）
【化１】
2016527193.tif 000112
（式中、
R1は、フェニル−またはピリジル−基を表し；これは、R6−（C1〜C6−アルコキシ）−、R6−O−、−C（＝O）R6、−C（＝O）O−R6、−N（H）C（＝O）R6、−N（H）C（＝O）NR6R7、−NR6R7、−C（＝O）N（H）R6、−C（＝O）NR6R7、R6−S−、R6−S（＝O）2−、−N（H）S（＝O）2R6、−S（＝O）2N（H）R6から選択される置換基で同一に、または異なるように1回または複数回置換され；これは、ハロ−、ヒドロキシ−、ニトロ−、C1〜C6−アルキル−、C1〜C6−アルコキシ−、ヒドロキシ−C1〜C6−アルキル−、−N（H）C（＝O）R8、−N（H）C（＝O）NR8R7、−C（＝O）N（H）R8、−N（H）S（＝O）2R8から選択される置換基で同一に、または異なるように1回または複数回任意選択で置換され；
R2は、
【化２】
2016527193.tif 000113
（式中、＊は、分子の残りの部分との前記基の結合点を示す。）を表し；
Aは4〜6員複素環を表し；これは、ハロ−、−CN、−OH、ニトロ−、C1〜C6−アルキル−、ハロ−C1〜C6−アルキル−、C1〜C6−アルコキシ−、ハロ−C1〜C6−アルコキシ−、ヒドロキシ−C1〜C6−アルキル−、C1〜C6−アルコキシ−C1〜C6−アルキル−、ハロ−C1〜C6−アルコキシ−C1〜C6−アルキル−、R8−（C1〜C6−アルコキシ）−、R8−O−、−NR8R7、R8−S−、R8−S（＝O）−、R8−S（＝O）2−、（C3〜C6−シクロアルキル）−（CH2）n−O−で同一に、または異なるように1回または複数回任意選択で置換され；
Bは4〜6員複素環を表し；これは、ハロ−、−CN、−OH、ニトロ−、C1〜C6−アルキル−、ハロ−C1〜C6−アルキル−、C1〜C6−アルコキシ−、ハロ−C1〜C6−アルコキシ−、ヒドロキシ−C1〜C6−アルキル−、C1〜C6−アルコキシ−C1〜C6−アルキル−、ハロ−C1〜C6−アルコキシ−C1〜C6−アルキル−、R8−（C1〜C6−アルコキシ）−、R8−O−、−NR8R7、R8−S−、R8−S（＝O）−、R8−S（＝O）2−、（C3〜C6−シクロアルキル）−（CH2）n−O−で同一に、または異なるように1回または複数回任意選択で置換され；
R3は水素原子を表し；
R4は水素原子を表し；
R5は、水素原子またはC1〜C3−アルキル−基を表し；
各R5aは、ハロ−、ニトロ−、C1〜C6−アルキル−、ハロ−C1〜C6−アルキル−、C1〜C6−アルコキシ−、ハロ−C1〜C6−アルコキシ−、ヒドロキシ−C1〜C6−アルキル−、C1〜C6−アルコキシ−C1〜C6−アルキル−、ハロ−C1〜C6−アルコキシ−C1〜C6−アルキル−、R8−（C1〜C6−アルコキシ）−、R8−O−、−NR8R7、R8−S−、R8−S（＝O）−、R8−S（＝O）2−、（C3〜C6−シクロアルキル）−（CH2）n−O−から選択される基を独立に表し；
R6は、C3〜C6−シクロアルキル−、3員環〜10員環ヘテロシクロアルキル−、アリール−、ヘテロアリール−、−（CH2）q−（C3〜C6−シクロアルキル）、−（CH2）q−（3員環〜10員環ヘテロシクロアルキル）、−（CH2）q−アリールまたは−（CH2）q−ヘテロアリールから選択される基を表し；ここで、前記基は、ハロ−、ヒドロキシ−、シアノ−、ニトロ−、C1〜C6−アルキル−、ハロ−C1〜C6−アルキル−、C1〜C6−アルコキシ−、ハロ−C1〜C6−アルコキシ−、ヒドロキシ−C1〜C6−アルキル−、C1〜C6−アルコキシ−C1〜C6−アルキル−、ハロ−C1〜C6−アルコキシ−C1〜C6−アルキル−、R8−（C1〜C6−アルキル）−、R8−（CH2）n（CHOH）（CH2）m−、R8−（C1〜C6−アルコキシ）−、R8−（CH2）n（CHOH）（CH2）p−O−、R8−（C1〜C6−アルコキシ−C1〜C6−アルキル）−、R8−（C1〜C6−アルコキシ−C1〜C6−アルキル）−O−、アリール−、R8−O−、−C（＝O）R8、−C（＝O）O−R8、−OC（＝O）−R8、−N（H）C（＝O）R8、−N（R7）C（＝O）R8、−N（H）C（＝O）NR8R7、−N（R7）C（＝O）NR8R7、−N（H）R8、−NR8R7、−C（＝O）N（H）R8、−C（＝O）NR8R7、R8−S−、R8−S（＝O）−、R8−S（＝O）2−、−N（H）S（＝O）R8、−N（R7）S（＝O）R8、−S（＝O）N（H）R8、−S（＝O）NR8R7、−N（H）S（＝O）2R8、−N（R7）S（＝O）2R8、−S（＝O）2N（H）R8、−S（＝O）2NR8R7、−S（＝O）（＝NR8）R7、−S（＝O）（＝NR7）R8、−N＝S（＝O）（R8）R7から選択される置換基で同一に、または異なるように1回または複数回任意選択で置換され；
R7は、C1〜C3−アルキル−またはC3〜C6−シクロアルキル−基を表し；
R8は、水素原子あるいはC1〜C6−アルキル−またはC3〜C6−シクロアルキル−基を表し；ここで、前記C1〜C6−アルキル−またはC3〜C6−シクロアルキル−基は、ハロ−、ヒドロキシ−、−NHR7、−NR7R7、−N（C1〜C3−アルキル）−C（＝O）R7、−N（C1〜C3−アルキル）−C（＝O）OR7、C1〜C3−アルキル−、R7−S（＝O）2−、C1〜C3−アルコキシ−、ハロ−C1〜C3−アルコキシ−から選択される置換基で同一に、または異なるように1回または複数回任意選択で置換され；
または
R7およびR8は、これらが結合している分子断片と共に4員環〜6員環ヘテロシクロアルキル−基を表し、これは、ハロゲン原子、C1〜C3−アルキル−、ハロ−C1〜C3−アルキル−またはC1〜C3−アルコキシ−基で同一に、または異なるように1回または複数回任意選択で置換され；
n、m、pは、互いに独立に0、1、2または3の整数を表し；
qは0、1、2または3の整数を表し；
tは0、1または2の整数を表す）の化合物、あるいは、
その互変異性体、N−オキシド、水和物、溶媒和物または塩、あるいはそれらの混合物。
【請求項２】
t＝1；および
R2が、
【化３】
2016527193.tif 000114
（式中、＊は、分子の残りの部分との前記基の結合点を示す）を表す、請求項1に記載の化合物。
【請求項３】
R2が、
【化４】
2016527193.tif 000115
（式中、＊は、分子の残りの部分との前記基の結合点を示す）から選択される、請求項1に記載の化合物。
【請求項４】
R2が、
【化５】
2016527193.tif 000116
（式中、＊は、分子の残りの部分との前記基の結合点を示す）を表す、請求項1に記載の化合物。
【請求項５】
R1が、
【化６】
2016527193.tif 000117
（式中、＊は、分子の残りの部分との前記基の結合点を示す）を表し；
式中、R6aは、ハロ−、メチル−、メトキシ−から選択される置換基で同一に、または異なるように1回または複数回任意選択で置換されるフェニル−基であり；
式中、R9は、C1〜C3−アルキル−、ヒドロキシ−C1〜C3−アルキル−、−N（R10）R10、−C1〜C2−アルキル−N（R10）R10から選択される基を表し；式中、R10は、水素原子またはメチル−基を表す、請求項1、2、3または4に記載の化合物。
【請求項６】
R5aが、F−、メチル−、メトキシ−、エトキシ−、n−プロポキシ−、iso−プロポキシ−、シクロプロピル−O−、シクロプロピル−CH2−O−、CH3−O−CH2CH2−O−、CHF2−O−、CF3−O−、CF3CH2−O−から選択される基を表す、請求項1、2、3、4または5に記載の化合物。
【請求項７】
【化７Ａ】
2016527193.tif 000118
【化７Ｂ】
2016527193.tif 000119
【化７Ｃ】
2016527193.tif 000120
からなる群から選択される、請求項1に記載の化合物、あるいは、その互変異性体、N−オキシド、水和物、溶媒和物または塩、あるいはそれらの混合物。
【請求項８】
疾患の治療または予防における使用のための、請求項1から7のいずれか一項に記載の化合物、あるいは、その互変異性体、N−オキシド、水和物、溶媒和物または塩、特に、その医薬として許容される塩、あるいはそれらの混合物。
【請求項９】
疾患の予防または治療のための、請求項1から7のいずれか一項に記載の化合物、あるいは、その互変異性体、N−オキシド、水和物、溶媒和物または塩、特に、その医薬として許容される塩、あるいはそれらの混合物の使用。
【請求項１０】
疾患の予防または治療のための医薬の調製のための、請求項1から7のいずれか一項に記載の化合物、あるいは、その互変異性体、N−オキシド、水和物、溶媒和物または塩、特に、その医薬として許容される塩、あるいはそれらの混合物の使用。
【請求項１１】
前記疾患が、制御されていない細胞成長、増殖および／もしくは生存、不適切な細胞性免疫応答、または不適切な細胞性炎症反応の疾患であり、特に、ここで、前記制御されていない細胞成長、増殖および／もしくは生存、不適切な細胞性免疫応答、または不適切な細胞性炎症反応は、Mps-1によって媒介され、とりわけ、ここで、制御されていない細胞成長、増殖および／もしくは生存、不適切な細胞性免疫応答、または不適切な細胞性炎症反応の前記疾患が、血液腫瘍、固形腫瘍および／もしくはその転移、例えば、白血病および骨髄異形成症候群、悪性リンパ腫、脳腫瘍および脳転移を含む頭部および頸部腫瘍、非小細胞および小細胞肺腫瘍を含む胸部の腫瘍、胃腸腫瘍、内分泌腫瘍、乳房および他の婦人科腫瘍、腎、膀胱および前立腺腫瘍を含む泌尿器腫瘍、皮膚腫瘍および肉腫、ならびに／もしくはその転移である、請求項8、9または10に記載の使用。
【請求項１２】
一般式（5）：
【化８】
2016527193.tif 000121
（式中、R1、R3、R4およびR5は、請求項1から7のいずれか一項に定義した通り）の中間化合物が、一般式（5a）：
R2−Y
（5a）
（式中、R2は、請求項1から7のいずれか一項に定義した通りであり、Yは、ハロゲン原子、トリフルオロメチルスルホニルオキシおよびノナフルオロブチルスルホニルオキシ基を含む脱離基を表す）のアリール化合物と反応することができ、したがって、一般式（I）：
【化９】
2016527193.tif 000122
（式中、R1、R2、R3、R4およびR5は、請求項1から7のいずれか一項に定義した通り）の化合物を与える、請求項1から7のいずれか一項に記載の一般式（I）の化合物を調製する方法。
【請求項１３】
一般式（7）：
【化１０】
2016527193.tif 000123
（式中、R2、R3、R4およびR5は、請求項1から7のいずれか一項に定義した通りであり、R1aは、−NH2置換基がパラ位に結合したフェニル基である）の中間化合物が、一般式（7a）：
R1b−X
（7a）
（式中、R1b−Xは、
【化１１】
2016527193.tif 000124
（式中、R9およびR6aは、請求項1から7のいずれか一項に定義した通りであり、Xは、これを介して前記R1b−X化合物（7a）の前記R1bが、カップリング反応により、化合物（7）の前記フェニル基R1aに結合した前記−NH2置換基に結合することができる適した官能基である）を表す）の化合物と反応することができ、したがって、一般式（I）：
【化１２】
2016527193.tif 000125
（式中、R1、R2、R3、R4およびR5は、請求項1から7のいずれか一項に定義した通り）の化合物を与える、請求項1から7のいずれか一項に記載の一般式（I）の化合物を調製する方法。
【請求項１４】
一般式（4）
【化１３】
2016527193.tif 000126
（式中、R2、R3、R4およびR5は、請求項1から7のいずれか一項に定義した通りであり、Yは、ハロゲン原子、トリフルオロメチルスルホニルオキシおよびノナフルオロブチルスルホニルオキシ基を含む脱離基を表す）の中間化合物が、一般式（4a）：
R1−Z
（4a）
（式中、R1は、請求項1から7のいずれか一項に定義した通りであり、Zは、ボロン酸またはボロン酸エステルを表す）の化合物と反応することができ、したがって、一般式（I）：
【化１４】
2016527193.tif 000127
（式中、R1、R2、R3、R4およびR5は、請求項1から7のいずれか一項に定義した通り）の化合物を与える、請求項1から7のいずれか一項に記載の一般式（I）の化合物を調製する方法。
【請求項１５】
請求項12から14のいずれか一項に記載の一般式（4）、（4a）、（5a）、（7a）または（7）の中間化合物。
【請求項１６】
式（5a）：
R2−Y
（5a）
（式中、R2は、
【化１５】
2016527193.tif 000128
（式中、＊は、前記基とYとの結合点を示す）を表し；
R5aは、F−、メチル−、メトキシ−、エトキシ−、n−プロポキシ−、iso−プロポキシ−、シクロプロピル−O−、シクロプロピル−CH2−O−、CH3−O−CH2CH2−O−、CHF2−O−、CF3−O−、CF3CH2−O−から選択される基を表し；
Yは、ハロゲン原子、トリフルオロメチルスルホニルオキシおよびノナフルオロブチルスルホニルオキシ基を含む脱離基を表す）によって特徴づけられる、請求項15に記載の中間化合物。
【請求項１７】
式（5a）：
R2−Y
（5a）（式中、R2は、
【化１６】
2016527193.tif 000129
（式中、＊は、前記基とYとの結合点を示す）を表し；
R5aは、メトキシ−基を表し；
Yは、ブロモ、クロロおよびヨード原子、ならびにトリフルオロメチルスルホニルオキシおよびノナフルオロブチルスルホニルオキシ基を含む脱離基を表す）によって特徴づけられる、請求項15に記載の中間化合物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、本明細書において記述および定義される一般式（I）の置換トリアゾロピリジン化合物、上記化合物を調製する方法、上記化合物を含む医薬組成物および組合せ、疾患の治療または予防のための医薬組成物を製造するための上記化合物の使用、ならびに上記化合物の調製において有用な中間化合物に関する。
【背景技術】
【０００２】
本発明は、Mps-1（単極性紡錘体1）キナーゼ（チロシンスレオニンキナーゼ、TTKとしても知られる。）を阻害する化合物に関する。Mps-1は二重特異性Ser／Thrキナーゼであり、有糸分裂チェックポイント（紡錘体チェックポイント、紡錘体形成チェックポイントとしても知られる。）の活性化において重要な役割を果たし、それによって有糸分裂中に染色体分離が適切に行われるようにする［Abrieu Aら、Cell, 2001, 106, 83-93］。全ての分裂細胞は、複製染色体が2個の娘細胞に確実に等しく分離しなければならない。有糸分裂に入ると、染色体はその動原体で紡錘体装置の微小管に結合する。有糸分裂チェックポイントは、未結合の動原体が存在する限り活性であり、有糸分裂細胞が分裂後期に入り、それによって未結合の染色体が存在したまま細胞分裂が終了しないようにする監視機構である［Suijkerbuijk SJ and Kops GJ, Biochemica et Biophysica Acta, 2008, 1786, 24-31; Musacchio A and Salmon ED, Nat Rev Mol Cell Biol., 2007, 8, 379-93］。全ての動原体が正しい両性、すなわち双極性の形態で紡錘体と結合すると、チェックポイントを満足し、細胞は分裂後期に入り、有糸分裂が進む。有糸分裂チェックポイントは、MAD（有糸分裂停止不完全、MAD1〜3）およびBub（ベンゾイミダゾールによって発芽が抑制されない、Bub1〜3）ファミリーのメンバー、モータータンパク質CENP-E、Mps-1キナーゼならびに他の要素を含むいくつかの必須タンパク質の複雑なネットワークからなり、これらの多くが増殖性細胞（例えば、癌細胞）および組織において過剰発現している［Yuan Bら、Clinical Cancer Research, 2006, 12, 405-10］。有糸分裂チェックポイントシグナル伝達において、Mps-1キナーゼ活性の極めて重要な役割は、shRNAサイレンシング、化学遺伝学、ならびにMps-1キナーゼの化学阻害剤によって明らかにされている［Jelluma Nら、PLos ONE, 2008, 3, e2415; Jones MHら、Current Biology, 2005, 15, 160-65; Dorer RKら、Current Biology, 2005, 15, 1070-76; Schmidt Mら、EMBO Reports, 2005, 6, 866-72］。
【０００３】
低下した、しかし、不完全な有糸分裂チェックポイント機能と、異数性および腫瘍発生とを結びつける十分な証拠がある［Weaver BA and Cleveland DW, Cancer Research, 2007, 67, 10103-5; King RW, Biochimica et Biophysica Acta, 2008, 1786, 4-14］。一方、有糸分裂チェックポイントの完全な阻害は、腫瘍細胞において重度の染色体不分離およびアポトーシス誘導につながると認識されてきた［Kops GJら、Nature Reviews Cancer, 2005, 5, 773-85; Schmidt M and Medema RH, Cell Cycle, 2006, 5, 159-63; Schmidt M and Bastians H, Drug Resistance Updates, 2007, 10, 162-81］。
【０００４】
したがって、Mps-1キナーゼ、または有糸分裂チェックポイントの他の要素の薬理学的阻害による有糸分裂チェックポイントの抑止は、癌腫および肉腫などの固形腫瘍、ならびに白血病およびリンパ性悪性腫瘍、または制御されていない細胞増殖に関連する他の障害を含む増殖性障害の治療のための新しい手法となる。
【０００５】
Mps-1キナーゼに対する阻害効果を示す様々な化合物が、先行技術において開示されている。
国際公開第2009／024824（A1）号には、2−アニリノプリン−8−オンが増殖性障害の治療のためのMps-1の阻害剤として開示されている。国際公開第2010／124826（A1）号には、置換イミダゾキノキサリン化合物がMps-1キナーゼの阻害剤として開示されている。国際公開第2011／026579（A1）号には、置換アミノキノキサリンがMps-1阻害剤として開示されている。
【０００６】
置換トリアゾロピリジン化合物は、以下の通り、様々な疾患の治療または予防のために開示されている：
国際公開第2008／025821（A1）号（Cellzome（UK）Ltd）は、免疫障害、炎症性障害またはアレルギー性障害の治療または予防のためのキナーゼ阻害剤としての、特にITKまたはPI3Kの阻害剤としてのトリアゾール誘導体に関する。上記トリアゾール誘導体は、2位にアミド、尿素または脂肪族アミン置換基を持つことが例示されている。
【０００７】
国際公開第2009／047514（A1）号（Cancer Research Technology Limited）は、AXL受容体チロシンキナーゼの機能を阻害する［1，2，4］トリアゾロ［1，5−a］ピリジン化合物および［1，2，4］トリアゾロ［1，5−c］ピリミジン化合物、ならびにAXL受容体チロシンキナーゼによって媒介され、AXL受容体チロシンキナーゼの機能などの阻害によって改善される疾患および状態（癌などの増殖状態を含む。）の治療に関する。上記化合物は、5位に置換基を持ち、2位に置換基を持つことが例示されている。
【０００８】
国際公開第2009／010530（A1）号には、二環式ヘテロアリール化合物、およびホスファチジルイノシトール（PI）3−キナーゼとしてのその使用が開示されている。他の化合物のうち、置換トリアゾロピリジンも述べられている。
【０００９】
国際公開第2009／027283（A1）号には、トリアゾロピリジン化合物、および自己免疫疾患および神経変性疾患の治療のためのASK（アポトーシスシグナル制御キナーゼ）阻害剤としてのその使用が開示されている。
【００１０】
国際公開第2010／092041（A1）号（Fovea Pharmaceuticals SA）は、選択的キナーゼ阻害剤として有用であると言われる［1，2，4］トリアゾロ［1，5−a］ピリジン、このような化合物を製造するための方法、およびキナーゼ媒介性障害を治療または改善するための方法に関する。上記トリアゾール誘導体は、［1，2，4］トリアゾロ［1，5−a］ピリジンの6位に2−クロロ−5−ヒドロキシフェニル置換基を持つことが例示されている。
【００１１】
国際公開第2011／064328（A1）号、国際公開第2011／063907（A1）号、国際公開第2011／063908（A1）号および国際公開第2012／143329（A1）号は、［1，2，4］トリアゾロ［1，5−a］ピリジン、およびMps-1キナーゼの阻害のためのその使用に関する。
【先行技術文献】
【特許文献】
【００１２】
【特許文献１】国際公開第2010／124826（A1）号
【特許文献２】国際公開第2011／026579（A1）号
【特許文献３】国際公開第2008／025821（A1）号
【特許文献４】国際公開第2009／047514（A1）号
【特許文献５】国際公開第2009／010530（A1）号
【特許文献６】国際公開第2009／027283（A1）号
【特許文献７】国際公開第2010／092041（A1）号
【特許文献８】国際公開第2011／064328（A1）号
【特許文献９】国際公開第2011／063907（A1）号
【特許文献１０】国際公開第2011／063908（A1）号
【特許文献１１】国際公開第2012／143329（A1）号
【非特許文献】
【００１３】
【非特許文献１】Abrieu A et al., Cell, 2001, 106, 83-93
【非特許文献２】Suijkerbuijk SJ and Kops GJ, Biochemica et Biophysica Acta, 2008, 1786, 24-31
【非特許文献３】Musacchio A and Salmon ED, Nat Rev Mol Cell Biol., 2007, 8, 379-93
【非特許文献４】Yuan B et al., Clinical Cancer Research, 2006, 12, 405-10
【非特許文献５】Jelluma N et al., PLos ONE, 2008, 3, e2415
【非特許文献６】Jones MH et al., Current Biology, 2005, 15, 160-65
【非特許文献７】Dorer RK et al., Current Biology, 2005, 15, 1070-76
【非特許文献８】Schmidt M et al., EMBO Reports, 2005, 6, 866-72
【非特許文献９】Weaver BA and Cleveland DW, Cancer Research, 2007, 67, 10103-5
【非特許文献１０】King RW, Biochimica et Biophysica Acta, 2008, 1786, 4-14
【非特許文献１１】Kops GJ et al., Nature Reviews Cancer, 2005, 5, 773-85
【非特許文献１２】Schmidt M and Medema RH, Cell Cycle, 2006, 5, 159-63
【非特許文献１３】Schmidt M and Bastians H, Drug Resistance Updates, 2007, 10, 162-81
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１４】
しかし、上述の先行技術には、本発明の一般式（I）の置換トリアゾロピリジン化合物、あるいは、本明細書において記述および定義され、以下で「本発明の化合物」と呼ぶその互変異性体、N−オキシド、水和物、溶媒和物もしくは塩、またはそれらの混合物、あるいはそれらの薬理活性は具体的には開示されていない。
【課題を解決するための手段】
【００１５】
本発明は、一般式（I）：
【化１】
2016527193.tif 000003
（式中、
R1は、フェニル−またはピリジル−基を表し；これは、R6−（C1〜C6−アルコキシ）−、R6−O−、−C（＝O）R6、−C（＝O）O−R6、−N（H）C（＝O）R6、−N（H）C（＝O）NR6R7、−NR6R7、−C（＝O）N（H）R6、−C（＝O）NR6R7、R6−S−、R6−S（＝O）2−、−N（H）S（＝O）2R6、−S（＝O）2N（H）R6から選択される置換基で同一に、または異なるように1回または複数回置換され；これは、ハロ−、ヒドロキシ−、ニトロ−、C1〜C6−アルキル−、C1〜C6−アルコキシ−、ヒドロキシ−C1〜C6−アルキル−、−N（H）C（＝O）R8、−N（H）C（＝O）NR8R7、−C（＝O）N（H）R8、−N（H）S（＝O）2R8から選択される置換基で同一に、または異なるように1回または複数回任意選択で置換され；
R2は、
【化２】
2016527193.tif 000004
（式中、＊は、分子の残りの部分との上記基の結合点を示す。）から選択される基を表し；
Aは4〜6員複素環を表し；これは、ハロ−、−CN、−OH、ニトロ−、C1〜C6−アルキル−、ハロ−C1〜C6−アルキル−、C1〜C6−アルコキシ−、ハロ−C1〜C6−アルコキシ−、ヒドロキシ−C1〜C6−アルキル−、C1〜C6−アルコキシ−C1〜C6−アルキル−、ハロ−C1〜C6−アルコキシ−C1〜C6−アルキル−、R8−（C1〜C6−アルコキシ）−、R8−O−、−NR8R7、R8−S−、R8−S（＝O）−、R8−S（＝O）2−、（C3〜C6−シクロアルキル）−（CH2）n−O−で同一に、または異なるように1回または複数回任意選択で置換され；
Bは4〜6員複素環を表し；これは、ハロ−、−CN、−OH、ニトロ−、C1〜C6−アルキル−、ハロ−C1〜C6−アルキル−、C1〜C6−アルコキシ−、ハロ−C1〜C6−アルコキシ−、ヒドロキシ−C1〜C6−アルキル−、C1〜C6−アルコキシ−C1〜C6−アルキル−、ハロ−C1〜C6−アルコキシ−C1〜C6−アルキル−、
R8−（C1〜C6−アルコキシ）−、R8−O−、−NR8R7、R8−S−、R8−S（＝O）−、R8−S（＝O）2−、（C3〜C6−シクロアルキル）−（CH2）n−O−で同一に、または異なるように1回または複数回任意選択で置換され；
R3は水素原子を表し；
R4は水素原子を表し；
R5は、水素原子またはC1〜C3−アルキル−基を表し；
各R5aは、ハロ−、ニトロ−、C1〜C6−アルキル−、ハロ−C1〜C6−アルキル−、C1〜C6−アルコキシ−、ハロ−C1〜C6−アルコキシ−、ヒドロキシ−C1〜C6−アルキル−、C1〜C6−アルコキシ−C1〜C6−アルキル−、ハロ−C1〜C6−アルコキシ−C1〜C6−アルキル−、R8−（C1〜C6−アルコキシ）−、R8−O−、−NR8R7、R8−S−、R8−S（＝O）−、R8−S（＝O）2−、（C3〜C6−シクロアルキル）−（CH2）n−O−から選択される基を独立に表し；
R6は、C3〜C6−シクロアルキル−、3員環〜10員環ヘテロシクロアルキル、アリール−、ヘテロアリール−、−（CH2）q−（C3〜C6−シクロアルキル）、−（CH2）q−（3員環〜10員環ヘテロシクロアルキル）、−（CH2）q−アリールまたは−（CH2）q−ヘテロアリールから選択される基を表し；ここで、上記基は、ハロ−、ヒドロキシ−、シアノ−、ニトロ−、C1〜C6−アルキル−、ハロ−C1〜C6−アルキル−、C1〜C6−アルコキシ−、ハロ−C1〜C6−アルコキシ−、ヒドロキシ−C1〜C6−アルキル−、C1〜C6−アルコキシ−C1〜C6−アルキル−、ハロ−C1〜C6−アルコキシ−C1〜C6−アルキル−、R8−（C1〜C6−アルキル）−、R8−（CH2）n（CHOH）（CH2）m−、R8−（C1〜C6−アルコキシ）−、R8−（CH2）n（CHOH）（CH2）p−O−、R8−（C1〜C6−アルコキシ−C1〜C6−アルキル）−、R8−（C1〜C6−アルコキシ−C1〜C6−アルキル）−O−、アリール−、R8−O−、−C（＝O）R8、−C（＝O）O−R8、−OC（＝O）−R8、−N（H）C（＝O）R8、−N（R7）C（＝O）R8、−N（H）C（＝O）NR8R7、−N（R7）C（＝O）NR8R7、−N（H）R8、−NR8R7、−C（＝O）N（H）R8、−C（＝O）NR8R7、R8−S−、R8−S（＝O）−、R8−S（＝O）2−、−N（H）S（＝O）R8、−N（R7）S（＝O）R8、−S（＝O）N（H）R8、−S（＝O）NR8R7、−N（H）S（＝O）2R8、−N（R7）S（＝O）2R8、−S（＝O）2N（H）R8、−S（＝O）2NR8R7、−S（＝O）（＝NR8）R7、−S（＝O）（＝NR7）R8、−N＝S（＝O）（R8）R7から選択される置換基で同一に、または異なるように1回または複数回任意選択で置換され；
R7は、C1〜C3−アルキル−またはC3〜C6−シクロアルキル−基を表し；
R8は、水素原子あるいはC1〜C6−アルキル−またはC3〜C6−シクロアルキル−基を表し；ここで、上記C1〜C6−アルキル−またはC3〜C6−シクロアルキル−基は、ハロ−、ヒドロキシ−、−NHR7、−NR7R7、−N（C1〜C3−アルキル）−C（＝O）R7、−N（C1〜C3−アルキル）−C（＝O）OR7、C1〜C3−アルキル−、R7−S（＝O）2−、C1〜C3−アルコキシ−、ハロ−C1〜C3−アルコキシ−から選択される置換基で同一に、または異なるように1回または複数回任意選択で置換され；
または
R7およびR8は、これらが結合している分子断片と共に4員環〜6員環ヘテロシクロアルキル−基を表し、これは、ハロゲン原子、C1〜C3−アルキル−、ハロ−C1〜C3−アルキル−またはC1〜C3−アルコキシ−基で同一に、または異なるように1回または複数回任意選択で置換され；
n、m、pは、互いに独立に0、1、2または3の整数を表し；qは0、1、2または3の整数を表し；
tは0、1または2の整数を表す。）の化合物、
あるいは、その立体異性体、互変異性体、N−オキシド、水和物、溶媒和物または塩、あるいはそれらの混合物を対象に含む。
【００１６】
さらに、本発明は、一般式（I）の化合物を調製する方法、上記化合物を含む医薬組成物および組合せ、疾患の治療または予防のための医薬組成物を製造するための上記化合物の使用、ならびに上記化合物の調製において有用な中間化合物に関する。
【発明を実施するための形態】
【００１７】
本明細書で述べられる用語は、好ましくは以下の意味を有する。
用語「ハロゲン原子」または「ハロ−（halo−）」は、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素原子を意味すると理解されるべきである。
【００１８】
用語「C1〜C6−アルキル」は、好ましくは、1個、2個、3個、4個、5個または6個の炭素原子を有する直鎖または分岐鎖の一価の飽和炭化水素基、例えば、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル、ヘキシル、イソプロピル、イソブチル、sec−ブチル、tert−ブチル、イソペンチル、2−メチルブチル、1−メチルブチル、1−エチルプロピル、1，2−ジメチルプロピル、ネオ−ペンチル、1，1−ジメチルプロピル、4−メチルペンチル、3−メチルペンチル、2−メチルペンチル、1−メチルペンチル、2−エチルブチル、1−エチルブチル、3，3−ジメチルブチル、2，2−ジメチルブチル、1，1−ジメチルブチル、2，3−ジメチルブチル、1，3−ジメチルブチルまたは1，2−ジメチルブチル基、あるいはその異性体を意味すると理解されるべきである。特に、上記基は、1個、2個、3個または4個の炭素原子（「C1〜C4−アルキル」）（例えば、メチル、エチル、プロピル、ブチル、イソプロピル、イソブチル、sec−ブチル、tert−ブチル基）を有し、とりわけ、1個、2個または3個の炭素原子（「C1〜C3−アルキル」）（例えば、メチル、エチル、n−プロピル−またはイソプロピル基）を有する。
【００１９】
用語「ハロ−C1〜C6−アルキル」は、好ましくは、用語「C1〜C6−アルキル」が上で定義され、1個または複数個の水素原子が、ハロゲン原子によって同一に、または異なるように置き換えられる、直鎖または分岐鎖の一価の飽和炭化水素基を意味すると理解されるべきである。特に、上記ハロゲン原子はFである。上記ハロ−C1〜C6−アルキル基は、例えば、−CF3、−CHF2、−CH2F、−CF2CF3または−CH2CF3である。
【００２０】
用語「ヒドロキシ−C1〜C6−アルキル−」は、好ましくは、用語「C1〜C6−アルキル−」が上で定義され、1個または複数個の水素原子がヒドロキシ基によって置き換えられ、ただし、単一の炭素原子に結合した1個を超える水素原子が置き換えられない直鎖または分岐鎖の一価の飽和炭化水素基を意味すると理解されるべきである。上記ヒドロキシ−C1〜C6−アルキル−基は、例えば、−CH2OH、−CH2CH2−OH、−C（OH）H−CH3または−C（OH）H−CH2OHである。
【００２１】
用語「C1〜C6−アルコキシ」は、好ましくは、用語「C1〜C6−アルキル」が上で定義された、例えば、メトキシ、エトキシ、n−プロポキシ、イソプロポキシ、n−ブトキシ、イソブトキシ、tert−ブトキシ、sec−ブトキシ、ペントキシ、イソペントキシまたはn−ヘキソキシ基、あるいはその異性体である、式−O−（C1〜C6−アルキル）の直鎖または分岐鎖の一価の飽和基を意味すると理解されるべきである。
【００２２】
用語「ハロ−C1〜C6−アルコキシ」は、好ましくは、1個または複数個の水素原子が、ハロゲン原子によって同一に、または異なるように置き換えられる、上で定義された、直鎖または分岐鎖の一価の飽和C1〜C6−アルコキシ基を意味すると理解されるべきである。特に、上記ハロゲン原子はFである。上記ハロ−C1〜C6−アルコキシ基は、例えば、−OCF3、−OCHF2、−OCH2F、−OCF2CF3または−OCH2CF3である。
【００２３】
用語「C1〜C6−アルコキシ−C1〜C6−アルキル」は、好ましくは、1個または複数個の水素原子が、上で定義されたC1〜C6−アルコキシ基、例えば、メトキシアルキル、エトキシアルキル、プロピルオキシアルキル、イソプロポキシアルキル、ブトキシアルキル、イソブトキシアルキル、tert−ブトキシアルキル、sec−ブトキシアルキル、ペンチルオキシアルキル、イソペンチルオキシアルキル、ヘキシルオキシアルキル基、あるいはその異性体によって同一に、または異なるように置き換えられる、上で定義された、直鎖または分岐鎖の一価の飽和C1〜C6−アルキル基を意味すると理解されるべきである。
【００２４】
用語「ハロ−C1〜C6−アルコキシ−C1〜C6−アルキル」は、好ましくは、1個または複数個の水素原子が、ハロゲン原子によって同一に、または異なるように置き換えられる、上で定義された、直鎖または分岐鎖の一価の飽和C1〜C6−アルコキシ−C1〜C6−アルキル基を意味すると理解されるべきである。特に、上記ハロゲン原子はFである。上記ハロ−C1〜C6−アルコキシ−C1〜C6−アルキル基は、例えば、−CH2CH2OCF3、−CH2CH2OCHF2、−CH2CH2OCH2F、−CH2CH2OCF2CF3または−CH2CH2OCH2CF3である。
【００２５】
用語「C2〜C6−アルケニル」は、好ましくは、1つまたは複数の二重結合を含み、2個、3個、4個、5個または6個の炭素原子、特に、2個または3個の炭素原子を有する直鎖または分岐鎖の一価の炭化水素基（「C2〜C3−アルケニル」）を意味すると理解されるべきであり、上記アルケニル基が、1つを超える二重結合を含む場合は、上記二重結合は、互いに隔てられていても、共役していてもよいと理解される。上記アルケニル基は、例えば、ビニル、アリル、（E）−2−メチルビニル、（Z）−2−メチルビニル、ホモアリル、（E）−ブタ−2−エニル、（Z）−ブタ−2−エニル、（E）−ブタ−1−エニル、（Z）−ブタ−1−エニル、ペンタ−4−エニル、（E）−ペンタ−3−エニル、（Z）−ペンタ−3−エニル、（E）−ペンタ−2−エニル、（Z）−ペンタ−2−エニル、（E）−ペンタ−1−エニル、（Z）−ペンタ−1−エニル、ヘキサ−5−エニル、（E）−ヘキサ−4−エニル、（Z）−ヘキサ−4−エニル、（E）−ヘキサ−3−エニル、（Z）−ヘキサ−3−エニル、（E）−ヘキサ−2−エニル、（Z）−ヘキサ−2−エニル、（E）−ヘキサ−1−エニル、（Z）−ヘキサ−1−エニル、イソ−プロペニル、2−メチルプロパ−2−エニル、1−メチルプロパ−2−エニル、2−メチルプロパ−1−エニル、（E）−1−メチルプロパ−1−エニル、（Z）−1−メチルプロパ−1−エニル、3−メチルブタ−3−エニル、2−メチルブタ−3−エニル、1−メチルブタ−3−エニル、3−メチルブタ−2−エニル、（E）−2−メチルブタ−2−エニル、（Z）−2−メチルブタ−2−エニル、（E）−1−メチルブタ−2−エニル、（Z）−1−メチルブタ−2−エニル、（E）−3−メチルブタ−1−エニル、（Z）−3−メチルブタ−1−エニル、（E）−2−メチルブタ−1−エニル、（Z）−2−メチルブタ−1−エニル、（E）−1−メチルブタ−1−エニル、（Z）−1−メチルブタ−1−エニル、1，1−ジメチルプロパ−2−エニル、1−エチルプロパ−1−エニル、1−プロピルビニル、1−イソプロピルビニル、4−メチルペンタ−4−エニル、3−メチルペンタ−4−エニル、2−メチルペンタ−4−エニル、1−メチルペンタ−4−エニル、4−メチルペンタ−3−エニル、（E）−3−メチルペンタ−3−エニル、（Z）−3−メチルペンタ−3−エニル、（E）−2−メチルペンタ−3−エニル、（Z）−2−メチルペンタ−3−エニル、（E）−1−メチルペンタ−3−エニル、（Z）−1−メチルペンタ−3−エニル、（E）−4−メチルペンタ−2−エニル、（Z）−4−メチルペンタ−2−エニル、（E）−3−メチルペンタ−2−エニル、（Z）−3−メチルペンタ−2−エニル、（E）−2−メチルペンタ−2−エニル、（Z）−2−メチルペンタ−2−エニル、（E）−1−メチルペンタ−2−エニル、（Z）−1−メチルペンタ−2−エニル、（E）−4−メチルペンタ−1−エニル、（Z）−4−メチルペンタ−1−エニル、（E）−3−メチルペンタ−1−エニル、（Z）−3−メチルペンタ−1−エニル、（E）−2−メチルペンタ−1−エニル、（Z）−2−メチルペンタ−1−エニル、（E）−1−メチルペンタ−1−エニル、（Z）−1−メチルペンタ−1−エニル、3−エチルブタ−3−エニル、2−エチルブタ−3−エニル、1−エチルブタ−3−エニル、（E）−3−エチルブタ−2−エニル、（Z）−3−エチルブタ−2−エニル、（E）−2−エチルブタ−2−エニル、（Z）−2−エチルブタ−2−エニル、（E）−1−エチルブタ−2−エニル、（Z）−1−エチルブタ−2−エニル、（E）−3−エチルブタ−1−エニル、（Z）−3−エチルブタ−1−エニル、2−エチルブタ−1−エニル、（E）−1−エチルブタ−1−エニル、（Z）−1−エチルブタ−1−エニル、2−プロピルプロパ−2−エニル、1−プロピルプロパ−2−エニル、2−イソプロピルプロパ−2−エニル、1−イソプロピルプロパ−2−エニル、（E）−2−プロピルプロパ−1−エニル、（Z）−2−プロピルプロパ−1−エニル、（E）−1−プロピルプロパ−1−エニル、（Z）−1−プロピルプロパ−1−エニル、（E）−2−イソプロピルプロパ−1−エニル、（Z）−2−イソプロピルプロパ−1−エニル、（E）−1−イソプロピルプロパ−1−エニル、（Z）−1−イソプロピルプロパ−1−エニル、（E）−3，3−ジメチルプロパ−1−エニル、（Z）−3，3−ジメチルプロパ−1−エニル、1−（1，1−ジメチルエチル）エテニル、ブタ−1，3−ジエニル、ペンタ−1，4−ジエニル、ヘキサ−1，5−ジエニルまたはメチルヘキサジエニル基である。特に、上記基はビニルまたはアリルである。
【００２６】
用語「C2〜C6−アルキニル」は、好ましくは、1つまたは複数の三重結合を含み、2個、3個、4個、5個または6個の炭素原子、特に、2個または3個の炭素原子を含む直鎖または分岐鎖の一価の炭化水素基（「C2〜C3−アルキニル」）を意味すると理解されるべきである。上記C2〜C6−アルキニル基は、例えば、エチニル、プロパ−1−イニル、プロパ−2−イニル、ブタ−1−イニル、ブタ−2−イニル、ブタ−3−イニル、ペンタ−1−イニル、ペンタ−2−イニル、ペンタ−3−イニル、ペンタ−4−イニル、ヘキサ−1−イニル、ヘキサ−2−イニル、ヘキサ−3−イニル、ヘキサ−4−イニル、ヘキサ−5−イニル、1−メチルプロパ−2−イニル、2−メチルブタ−3−イニル、1−メチルブタ−3−イニル、1−メチルブタ−2−イニル、3−メチルブタ−1−イニル、1−エチルプロパ−2−イニル、3−メチルペンタ−4−イニル、2−メチルペンタ−4−イニル、1−メチル−ペンタ−4−イニル、2−メチルペンタ−3−イニル、1−メチルペンタ−3−イニル、4−メチルペンタ−2−イニル、1−メチル−ペンタ−2−イニル、4−メチルペンタ−1−イニル、3−メチルペンタ−1−イニル、2−エチルブタ−3−イニル、1−エチル−ブタ−3−イニル、1−エチルブタ−2−イニル、1−プロピルプロパ−2−イニル、1−イソプロピルプロパ−2−イニル、2，2−ジメチルブタ−3−イニル、1，1−ジメチルブタ−3−イニル、1，1−ジメチルブタ−2−イニルまたは3，3−ジメチルブタ−1−イニル基である。特に、上記アルキニル基は、エチニル、プロパ−1−イニルまたはプロパ−2−イニルである。
【００２７】
用語「C3〜C7−シクロアルキル」は、3個、4個、5個、6個または7個の炭素原子を含む一価の飽和単環式炭化水素環を意味すると理解されるべきである。上記C3〜C7−シクロアルキル基は、例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルまたはシクロヘプチル環である。特に、上記環は、3個、4個、5個または6個の炭素原子を含む（「C3〜C6−シクロアルキル」）。
【００２８】
用語「C4〜C8−シクロアルケニル」は、好ましくは、4個、5個、6個、7個または8個の炭素原子、および上記シクロアルケニル環のサイズによって可能になる共役または非共役の1つまたは2つの二重結合を含む一価の単環式炭化水素環を意味すると理解されるべきである。特に、上記環は、4個、5個または6個の炭素原子を含む（「C4〜C6−シクロアルケニル」）。上記C4〜C8−シクロアルケニル基は、例えば、シクロブテニル、シクロペンテニルまたはシクロヘキセニル基である。
【００２９】
用語「4、5または6員複素環」または「4〜6員複素環」または「4〜5員複素環」において用いられる、例えば、本明細書において定義される一般式（I）の化合物の定義において用いられる用語「複素環」は、1個、2個、3個、4個、5個の炭素原子、および−C（＝O）−、−O−、−S−、−S（＝O）−、−S（＝O）2−、＝N−、−N（H）−、−N（R’’）−（式中、R’’は、C1〜C6−アルキル、C3〜C6−シクロアルキル、−C（＝O）−（C1〜C6−アルキル）または−C（＝O）−（C1〜C6−シクロアルキル）基を表す。）から選択される1つまたは複数のヘテロ原子含有基を含む飽和、部分的に不飽和または芳香族の単環式炭化水素環を意味すると理解されるべきである。
【００３０】
用語「3員環〜10員環ヘテロシクロアルキル」は、2個、3個、4個、5個、6個、7個、8個または9個の炭素原子、およびC（＝O）、O、S、−S（＝O）、−S（＝O）2、NRa（式中、Raは、水素原子またはC1〜C6−アルキル−基を表す。）から選択される1つまたは複数のヘテロ原子含有基を含む一価の単環式または二環式飽和炭化水素環を意味すると理解されるべきであり；上記ヘテロシクロアルキル基は、炭素原子、または存在する場合は窒素原子のいずれか1つを介して分子の残りの部分に結合することが可能である。
【００３１】
特に、上記3員環〜10員環ヘテロシクロアルキルは、2個、3個、4個、5個または6個の炭素原子、および1つまたは複数の前述のヘテロ原子含有基を含むことができて（「3員環〜7員環ヘテロシクロアルキル」）、とりわけ、上記ヘテロシクロアルキルは、4個、5個または6個の炭素原子、および1つまたは複数の前述のヘテロ原子含有基を含むことができる（「4員環〜6員環ヘテロシクロアルキル」）。
【００３２】
特に、これらに限定されることなく、上記ヘテロシクロアルキルは、例えば、アゼチジニル、オキセタニルなどの4員環、またはテトラヒドロフラニル、ジオキソリニル、ピロリジニル、イミダゾリジニル、ピラゾリジニルなどの5員環、またはテトラヒドロピラニル、ピペリジニル、モルホリニル、ジチアニル、チオモルホリニル、ピペラジニルまたはトリチアニルなどの6員環、またはジアゼパニル環などの7員環にすることができる。
【００３３】
用語「4員環〜10員環ヘテロシクロアルケニル」は、3個、4個、5個、6個、7個、8個または9個の炭素原子、およびC（＝O）、O、S、−S（＝O）、−S（＝O）2、NRa（式中、Raは、水素原子またはC1〜C6−アルキル基を表す。）から選択される1つまたは複数のヘテロ原子含有基を含む一価の単環式または二環式不飽和炭化水素環を意味すると理解されるべきであり；上記ヘテロシクロアルケニル基は、炭素原子、または存在する場合は窒素原子のいずれか1つを介して分子の残りの部分に結合することが可能である。上記ヘテロシクロアルケニルの例は、1つまたは複数の二重結合、例えば、4H−ピラニル、2H−ピラニル、3H−ジアジリニル、2，5−ジヒドロ−1H−ピロリル、［1，3］ジオキソリル、4H−［1，3，4］チアジアジニル、2，5−ジヒドロフラニル、2，3−ジヒドロフラニル、2，5−ジヒドロチオフェニル、2，3−ジヒドロチオフェニル、4，5−ジヒドロオキサゾリルまたは4H−［1，4］チアジニル基を含んでもよい。
【００３４】
用語「アリール」は、好ましくは、6個、7個、8個、9個、10個、11個、12個、13個または14個の炭素原子を有する一価の単環式または二環式または三環式炭化水素環（「C6〜C14−アリール」基）、特に、6個の炭素原子を有する環（「C6−アリール」基）、例えば、フェニル基；またはビフェニル基、または9個の炭素原子を有する環（「C9−アリール」基）、例えば、インダニルまたはインデニル基、または10個の炭素原子を有する環（「C10−アリール」基）、例えば、テトラリニル、ジヒドロナフチルまたはナフチル基、またはビフェニル基（「C12−アリール」基）、または13個の炭素原子を有する環（「C13−アリール」基）、例えば、フルオレニル基、または14個の炭素原子を有する環（「C14−アリール」基）、例えば、アントラセニル基を意味すると理解されるべきである。好ましくは、アリール基はフェニル基である。
【００３５】
用語「ヘテロアリール」は、好ましくは、5個、6個、7個、8個、9個、10個、11個、12個、13個または14個の環原子、特に、5個または6個または9個または10個の原子を有し、同一でも異なっていてもよい少なくとも1つのヘテロ原子を含む一価の単環式、二環式または三環式の芳香族環構造（「5員環〜14員環ヘテロアリール」基）を意味すると理解され、上記ヘテロ原子は、酸素、窒素または硫黄などであり、加えて、それぞれの場合において、ベンゾ縮合することができる。特に、ヘテロアリールは、チエニル、フラニル、ピロリル、オキサゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、オキサジアゾリル、トリアゾリル、チアジアゾリル、チア−4H−ピラゾリルなど、およびそのベンゾ誘導体、例えば、ベンゾフラニル、ベンゾチエニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾイソオキサゾリル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾトリアゾリル、インダゾリル、インドリル、イソインドリルなど；または、ピリジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、トリアジニルなど、およびそのベンゾ誘導体、例えば、キノリニル、キナゾリニル、イソキノリニルなど；または、アゾシニル、インドリジニル、プリニルなど、およびそのベンゾ誘導体；または、シンノリニル、フタラジニル、キナゾリニル、キノキサリニル、ナフトピリジニル、プテリジニル、カルバゾリル、アクリジニル、フェナジニル、フェノチアジニル、フェノキサジニル、キサンテニルまたはオキセピニルなどから選択される。
【００３６】
通常、特に述べられていない限り、ヘテロアリール基またはヘテロアリーレン基には、全ての可能なその異性体の形態、例えば、その位置異性体が含まれる。したがって、いくつかの非制限的で例示的な例について、用語ピリジルには、ピリジン−2−イル、ピリジン−3−イルおよびピリジン−4−イルが含まれ；あるいは、用語チエニルには、チエン−2−イルおよびチエン−3−イルが含まれる。好ましくは、ヘテロアリール基はピリジニル基である。
【００３７】
本明細書全体にわたって用いられる用語「C1〜C6」は、例えば、「C1〜C6−アルキル」、「C1〜C6−ハロアルキル」、「C1〜C6−アルコキシ」または「C1〜C6−ハロアルコキシ」の定義の文脈において、1個〜6個の有限数の炭素原子、すなわち、1個、2個、3個、4個、5個または6個の炭素原子を有するアルキル基を意味すると理解されるべきである。さらに、上記用語「C1〜C6」は、その中に含まれる任意の部分範囲、例えば、C1〜C6、C2〜C5、C3〜C4、C1〜C2、C1〜C3、C1〜C4、C1〜C5、C1〜C6；特に、C1〜C2、C1〜C3、C1〜C4、C1〜C5、C1〜C6；とりわけ、C1〜C4；「C1〜C6−ハロアルキル」または「C1〜C6−ハロアルコキシ」の場合は、さらにとりわけ、C1〜C2と解釈されるべきであると理解されるべきである。
【００３８】
同様に、本明細書において用いられるとき、本明細書全体にわたって用いられる用語「C2〜C6」は、例えば、「C2〜C6−アルケニル」および「C2〜C6−アルキニル」の定義の文脈において、2個〜6個の有限数の炭素原子、すなわち、2個、3個、4個、5個または6個の炭素原子を有するアルケニル基またはアルキニル基を意味すると理解されるべきである。さらに、上記用語「C2〜C6」は、その中に含まれる任意の部分範囲、例えば、C2〜C6、C3〜C5、C3〜C4、C2〜C3、C2〜C4、C2〜C5；特に、C2〜C3と解釈されるべきであると理解されるべきである。
【００３９】
さらに、本明細書において用いられるとき、本明細書全体にわたって用いられる用語「C3〜C7」は、例えば、「C3〜C7−シクロアルキル」の定義の文脈において、3個〜7個の有限数の炭素原子、すなわち3個、4個、5個、6個または7個の炭素原子を有するシクロアルキル基を意味すると理解されるべきである。さらに、上記用語「C3〜C7」は、その中に含まれる任意の部分範囲、例えば、C3〜C6、C4〜C5、C3〜C5、C3〜C4、C4〜C6、C5〜C7；特に、C3〜C6と解釈されるべきであると理解されるべきである。
【００４０】
本明細書において用いられるとき、用語「脱離基」は、結合電子を持つ安定化学種として化学反応において置換される原子または原子の群を指す。好ましくは、脱離基は、ハロ、特に、クロロ、ブロモまたはヨード、メタンスルホニルオキシ、p−トルエンスルホニルオキシ、トリフルオロメタンスルホニルオキシ、ノナフルオロブタンスルホニルオキシ、（4−ブロモベンゼン）スルホニルオキシ、（4−ニトロベンゼン）スルホニルオキシ、（2−ニトロベンゼン）スルホニルオキシ、（4−イソプロピルベンゼン）スルホニルオキシ、（2，4，6−トリイソプロピルベンゼン）スルホニルオキシ、（2，4，6−トリメチルベンゼン）スルホニルオキシ、（4−tert−ブチルベンゼン）スルホニルオキシ、ベンゼンスルホニルオキシおよび（4−メトキシベンゼン）スルホニルオキシを含む群から選択される。
【００４１】
本明細書において用いられるとき、用語「PG1」は、ヒドロキシ基の保護基、例えば、T.W.Greene and P.G.M.Wuts in Protective Groups in Organic Synthesis, 3rd edition, Wiley 1999に記載の、例えばTMS基またはTBDPS基を指す（TMS＝トリメチルシリル、TBDPS＝tert−ブチルジフェニルシリル）。
【００４２】
本明細書において用いられるとき、用語「PG2」は、アミノ基の保護基、例えば、T.W.Greene and P.G.M.Wuts in Protective Groups in Organic Synthesis, 3rd edition, Wiley 1999に記載の、例えばBoc基を指す（Boc＝tert−ブチルオキシカルボニル）。
【００４３】
本明細書において用いられるとき、用語「1回または複数回（one or more times）」は、例えば、本発明の一般式の化合物の置換基の定義において、「1回、2回、3回、4回または5回、特に、1回、2回、3回または4回、とりわけ、1回、2回または3回、さらにとりわけ、1回または2回」を意味すると理解される。
【００４４】
化合物、塩、多形、水和物、溶媒和物などの語の複数形が本明細書で使用される場合、これは、単一の化合物、塩、多形、異性体、水和物、溶媒和物なども意味するとみなされる。
【００４５】
本発明の化合物は、所望の各種置換基の位置および特性に応じて、1つまたは複数の不斉中心を含む。不斉炭素原子は、（R）または（S）配置で存在してもよい。特定の例では、所与の結合、例えば、特定の化合物の2つの置換芳香族環を結合する中心結合まわりの回転が制限されることにより、非対称性が存在してもよい。
【００４６】
また、環上の置換基は、シス形またはトランス形のいずれかで存在してもよい。全てのこのような配置が本発明の範囲内に含まれることが意図される。
【００４７】
好ましい化合物は、望ましい生物活性をもたらす化合物である。本発明の化合物の分離された純粋な、または部分的に精製された異性体および立体異性体あるいはラセミ混合物またはジアステレオマー混合物もまた、本発明の範囲内に含まれる。このような物質の精製および分離は、当技術分野において既知の標準的な技術によって実現することができる。
【００４８】
光学異性体は、従来の工程によるラセミ混合物の分割、例えば、光学活性な酸または塩基を用いるジアステレオ異性体塩の形成、あるいは共有結合性ジアステレオマーの形成によって得ることができる。適切な酸の例は、酒石酸、ジアセチル酒石酸、ジトルオイル酒石酸およびカンファースルホン酸である。ジアステレオ異性体の混合物は、それらの物理的および／または化学的な違いに基づいて、当技術分野において既知の方法、例えば、クロマトグラフィーまたは分別再結晶により、それらの個々のジアステレオマーに分離することができる。次いで、光学活性な塩基または酸は、分離されたジアステレオマー塩から遊離される。光学異性体を分離するための異なる工程は、従来の誘導体化あり、またはなしで、エナンチオマーを最大限に分離するために最も適切に選ばれたキラルクロマトグラフィー（例えば、キラルHPLCカラム）を使用するものである。適したキラルHPLCカラムはダイセルにより製造されており、例えば、数あるなかで、Chiracel ODおよびChiracel OJが全て日常的に選択可能である。酵素分離もまた、誘導体化あり、またはなしで有用である。本発明の光学活性な化合物も同じく、光学活性な出発材料を利用してキラル合成により得ることができる。
【００４９】
異なるタイプの異性体を互いに特定するために、IUPAC規則セクションEを参照する（Pure Appl Chem 45, 11-30, 1976）。
【００５０】
本発明はまた、本発明の化合物の全ての適当な同位体変種も含む。本発明の化合物の同位体の変形形態は、少なくとも1個の原子が、同じ原子番号を有するが、通常または主として天然に存在する原子質量とは異なる原子質量を有する原子によって置き換えられた化合物と定義される。本発明の化合物に取り込むことができる同位体の例には、2H（デューテリウム）、3H（トリチウム）、11C、13C、14C、15N、17O、18O、32P、33P、33S、34S、35S、36S、18F、36Cl、82Br、123I、124I、129Iおよび131Iなど、それぞれ、水素、炭素、窒素、酸素、リン、硫黄、フッ素、塩素、臭素およびヨウ素の同位体が含まれる。本発明の化合物のある特定の同位体の変形形態、例えば、3Hまたは14Cなど、1つまたは複数の放射性同位体が取り込まれた変形形態は、薬剤および／または基質組織の分布調査において有用である。トリチウム標識した同位体および炭素14、すなわち、14Cの同位体は、それらの調製および検出性を容易にするために特に好ましい。さらに、デューテリウムなどの同位体での置換によって、より大きな代謝安定性の結果生じる特定の治療上の利点、例えば、インビボでの半減期の増大、または必要用量の低減がもたらされることがあり、したがって、場合によっては好ましいこともある。本発明の化合物の同位体変種は一般的に、例示的方法などによって当業者により知られている従来手順によって、または適当な試薬の適当な同位体変種を使用して以下の実施例に記載される調製によって調製することができる。
【００５１】
本発明には、単一の立体異性体として、または任意の比の上記立体異性体の任意の混合物として、本発明の化合物の全ての可能な立体異性体が含まれる。本発明の化合物の単一の立体異性体、例えば、単一のエナンチオマーまたは単一のジアステレオマーの単離は、任意の適当な先行技術の方法、例えば、クロマトグラフィー、特にキラルクロマトグラフィーによって達成することができる。
【００５２】
さらに、本発明の化合物は、互変異性体として存在してもよい。例えば、ヘテロアリール基としてピラゾール部分を含む本発明の任意の化合物は、例えば、1H互変異性体もしくは2H互変異性体、または任意の量の2つの互変異性体の混合物としても存在することができて、あるいは、トリアゾール部分は、例えば、1H互変異性体、2H互変異性体もしくは4H互変異性体、または任意の量の上記1H、2Hおよび4H互変異性体、すなわち、
【化３】
2016527193.tif 000005
の混合物としても存在することができる。
【００５３】
本発明には、単一の互変異性体として、または任意の比の上記互変異性体の任意の混合物として、本発明の化合物の全ての可能な互変異性体が含まれる。
【００５４】
さらに、本発明の化合物はN−オキシドとして存在することができて、これは、本発明の化合物の少なくとも1つの窒素が酸化されていると定義される。本発明には、このような全ての可能なN−オキシドが含まれる。
【００５５】
本発明はまた、本明細書に開示される化合物の有用な形態、例えば、代謝産物、水和物、溶媒和物、塩、特に薬学的に許容される塩、および共沈物に関する。
【００５６】
本発明の化合物は、水和物または溶媒和物として存在することができて、ここで、本発明の化合物は、極性溶媒、特に、水、メタノールまたはエタノールを、例えば、化合物の結晶格子の構成要素として含む。極性溶媒、特に水の量は、化学量論比または非化学量論比で存在してもよい。化学量論的な溶媒和物の場合、例えば、水和物、ヘミ−、（セミ−）、モノ−、セスキ−、ジ−、トリ−、テトラ−、ペンタ−などの溶媒和物または水和物がそれぞれ可能である。本発明には、全てのこのような水和物または溶媒和物が含まれる。
【００５７】
さらに、本発明の化合物は、遊離型で、例えば、遊離塩基として、または遊離酸として、または双性イオンとして存在することができて、あるいは、塩の形態で存在することができる。上記塩は、有機または無機付加塩の任意の塩、特に、通例薬学で使用される、医薬として許容される任意の有機または無機付加塩でもよい。
【００５８】
「薬学的に許容される塩」という用語は、本発明の化合物の比較的非毒性の無機または有機酸付加塩を指す。例えば、S.M.Bergeら「Pharmaceutical Salts」、J.Pharm.Sci.1977, 66, p.1-19を参照されたい。
【００５９】
本発明の化合物の医薬として許容される適した塩は、例えば、鎖内または環内に窒素原子を有する本発明の化合物の酸付加塩でもよく、例えば、これは、無機酸（例えば、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硫酸、二硫酸、リン酸または硝酸など）との酸付加塩、または有機酸（例えば、ギ酸、酢酸、アセト酢酸、ピルビン酸、トリフルオロ酢酸、プロピオン酸、酪酸、ヘキサン酸、ヘプタン酸、ウンデカン酸、ラウリン酸、安息香酸、サリチル酸、2−（4−ヒドロキシベンゾイル）安息香酸、ショウノウ酸、ケイ皮酸、シクロペンタンプロピオン酸、ジグルコン酸、3−ヒドロキシ−2−ナフトエ酸、ニコチン酸、パモ酸、ペクチン酸、過硫酸、3−フェニルプロピオン酸、ピクリン酸、ピバル酸、2−ヒドロキシエタンスルホナート、イタコン酸、スルファミン酸、トリフルオロメタンスルホン酸、ドデシル硫酸、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、p−トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、2−ナフタレンスルホン酸、ナフタリンジスルホン酸、カンファースルホン酸、クエン酸、酒石酸、ステアリン酸、乳酸、シュウ酸、マロン酸、コハク酸、リンゴ酸、アジピン酸、アルギン酸、マレイン酸、フマル酸、D−グルコン酸、マンデル酸、アスコルビン酸、グルコヘプタン酸、グリセロリン酸、アスパラギン酸、スルホサリチル酸、ヘミ硫酸またはチオシアン酸など）との酸付加塩など、十分に塩基性である。
【００６０】
さらに、十分に酸性である、本発明の化合物の医薬として適切に許容される別の塩はアルカリ金属塩であり、例えば、ナトリウム塩またはカリウム塩、アルカリ土類金属塩、例えば、カルシウム塩またはマグネシウム塩、アンモニウム塩、あるいは生理学的に許容される陽イオンを与える有機塩基との塩、例えば、N−メチル−グルカミン、ジメチル−グルカミン、エチル−グルカミン、リシン、ジシクロヘキシルアミン、1，6−ヘキサジアミン、エタノールアミン、グルコサミン、サルコシン、セリノール、トリス−ヒドロキシ−メチル−アミノメタン、アミノプロパンジオール、ソヴァーク塩基（sovak-base）、1−アミノ−2，3，4−ブタントリオールとの塩である。さらに、塩基性の窒素含有基は、低級ハロゲン化アルキル（メチル、エチル、プロピルおよびブチルのクロリド、ブロミドおよびヨージドなど）、ジアルキルスルファート（ジメチル、ジエチルおよびジブチルのスルファートおよびジアミルスルファートなど）、長鎖ハロゲン化物（デシル、ラウリル、ミリスチルおよびステアリルのクロリド、ブロミドおよびヨージドなど）、アラルキルハロゲン化物（ベンジルおよびフェネチルのブロミドなど）ならびにその他のような薬剤で四級化されてもよい。
【００６１】
さらに、記載された化合物の酸付加塩は、適切な無機酸または有機酸を用いて、いくつかの既知の方法のいずれかを経て化合物を反応させることにより調製されてもよいことを当業者は理解されよう。あるいは、本発明の酸性化合物のアルカリおよびアルカリ土類金属塩は、適切な塩基を用いて、様々な既知の方法を経て本発明の化合物を反応させることにより調製される。
【００６２】
本発明は、単一の塩として、または任意の比の上記塩の任意の混合物として本発明の化合物の全ての可能な塩を含む。
【００６３】
さらに、本発明には、本発明の化合物の全ての可能な結晶形または多形が、単一の多形として、または任意の比の1つを超える多形の混合物として含まれる。
【００６４】
第1の態様によれば、本発明は、一般式（I）：
【化４】
2016527193.tif 000006
（式中、
R1は、フェニル−またはピリジル−基を表し；これは、R6−（C1〜C6−アルコキシ）−、R6−O−、−C（＝O）R6、−C（＝O）O−R6、−N（H）C（＝O）R6、−N（H）C（＝O）NR6R7、−NR6R7、−C（＝O）N（H）R6、−C（＝O）NR6R7、R6−S−、R6−S（＝O）2−、−N（H）S（＝O）2R6、−S（＝O）2N（H）R6から選択される置換基で同一に、または異なるように1回または複数回置換され；これは、ハロ−、ヒドロキシ−、ニトロ−、C1〜C6−アルキル−、C1〜C6−アルコキシ−、ヒドロキシ−C1〜C6−アルキル−、−N（H）C（＝O）R8、−N（H）C（＝O）NR8R7、−C（＝O）N（H）R8、−N（H）S（＝O）2R8から選択される置換基で同一に、または異なるように1回または複数回任意選択で置換され；
R2は、
【化５】
2016527193.tif 000007
（式中、＊は、分子の残りの部分との上記基の結合点を示す。）を表し；
Aは4〜6員複素環を表し；これは、ハロ−、−CN、−OH、ニトロ−、C1〜C6−アルキル−、ハロ−C1〜C6−アルキル−、C1〜C6−アルコキシ−、ハロ−C1〜C6−アルコキシ−、ヒドロキシ−C1〜C6−アルキル−、C1〜C6−アルコキシ−C1〜C6−アルキル−、ハロ−C1〜C6−アルコキシ−C1〜C6−アルキル−、R8−（C1〜C6−アルコキシ）−、R8−O−、−NR8R7、R8−S−、R8−S（＝O）−、R8−S（＝O）2−、（C3〜C6−シクロアルキル）−（CH2）n−O−で同一に、または異なるように1回または複数回任意選択で置換され；
Bは4〜6員複素環を表し；これは、ハロ−、−CN、−OH、ニトロ−、C1〜C6−アルキル−、ハロ−C1〜C6−アルキル−、C1〜C6−アルコキシ−、ハロ−C1〜C6−アルコキシ−、ヒドロキシ−C1〜C6−アルキル−、C1〜C6−アルコキシ−C1〜C6−アルキル−、ハロ−C1〜C6−アルコキシ−C1〜C6−アルキル−、R8−（C1〜C6−アルコキシ）−、R8−O−、−NR8R7、R8−S−、R8−S（＝O）−、R8−S（＝O）2−、（C3〜C6−シクロアルキル）−（CH2）n−O−で同一に、または異なるように1回または複数回任意選択で置換され；
R3は水素原子を表し；
R4は水素原子を表し；
R5は、水素原子またはC1〜C3−アルキル−基を表し；
各R5aは、ハロ−、ニトロ−、C1〜C6−アルキル−、ハロ−C1〜C6−アルキル−、C1〜C6−アルコキシ−、ハロ−C1〜C6−アルコキシ−、ヒドロキシ−C1〜C6−アルキル−、C1〜C6−アルコキシ−C1〜C6−アルキル−、ハロ−C1〜C6−アルコキシ−C1〜C6−アルキル−、R8−（C1〜C6−アルコキシ）−、R8−O−、−NR8R7、R8−S−、R8−S（＝O）−、R8−S（＝O）2−、（C3〜C6−シクロアルキル）−（CH2）n−O−から選択される基を独立に表し；
R6は、C3〜C6−シクロアルキル−、3員環〜10員環ヘテロシクロアルキル、アリール−、ヘテロアリール−、−（CH2）q−（C3〜C6−シクロアルキル）、−（CH2）q−（3員環〜10員環ヘテロシクロアルキル）、−（CH2）q−アリールまたは−（CH2）q−ヘテロアリールから選択される基を表し；ここで、上記基は、ハロ−、ヒドロキシ−、シアノ−、ニトロ−、C1〜C6−アルキル−、ハロ−C1〜C6−アルキル−、C1〜C6−アルコキシ−、ハロ−C1〜C6−アルコキシ−、ヒドロキシ−C1〜C6−アルキル−、C1〜C6−アルコキシ−C1〜C6−アルキル−、ハロ−C1〜C6−アルコキシ−C1〜C6−アルキル−、R8−（C1〜C6−アルキル）−、R8−（CH2）n（CHOH）（CH2）m−、R8−（C1〜C6−アルコキシ）−、R8−（CH2）n（CHOH）（CH2）p−O−、R8−（C1〜C6−アルコキシ−C1〜C6−アルキル）−、R8−（C1〜C6−アルコキシ−C1〜C6−アルキル）−O−、アリール−、R8−O−、−C（＝O）R8、−C（＝O）O−R8、−OC（＝O）−R8、−N（H）C（＝O）R8、−N（R7）C（＝O）R8、−N（H）C（＝O）NR8R7、−N（R7）C（＝O）NR8R7、−N（H）R8、−NR8R7、−C（＝O）N（H）R8、−C（＝O）NR8R7、R8−S−、R8−S（＝O）−、R8−S（＝O）2−、−N（H）S（＝O）R8、−N（R7）S（＝O）R8、−S（＝O）N（H）R8、−S（＝O）NR8R7、−N（H）S（＝O）2R8、−N（R7）S（＝O）2R8、−S（＝O）2N（H）R8、−S（＝O）2NR8R7、−S（＝O）（＝NR8）R7、−S（＝O）（＝NR7）R8、−N＝S（＝O）（R8）R7から選択される置換基で同一に、または異なるように1回または複数回任意選択で置換され；
R7は、C1〜C3−アルキル−またはC3〜C6−シクロアルキル−基を表し；
R8は、水素原子あるいはC1〜C6−アルキル−またはC3〜C6−シクロアルキル−基を表し；ここで、上記C1〜C6−アルキル−またはC3〜C6−シクロアルキル−基は、ハロ−、ヒドロキシ−、−NHR7、−NR7R7、−N（C1〜C3−アルキル）−C（＝O）R7、−N（C1〜C3−アルキル）−C（＝O）OR7、C1〜C3−アルキル−、R7−S（＝O）2−、C1〜C3−アルコキシ−、ハロ−C1〜C3−アルコキシ−から選択される置換基で同一に、または異なるように1回または複数回任意選択で置換され；
または
R7およびR8は、これらが結合している分子断片と共に4員環〜6員環ヘテロシクロアルキル−基を表し、これは、ハロゲン原子、C1〜C3−アルキル−、ハロ−C1〜C3−アルキル−またはC1〜C3−アルコキシ−基で同一に、または異なるように1回または複数回任意選択で置換され；
n、m、pは、互いに独立に0、1、2または3の整数を表し；qは0、1、2または3の整数を表し；
tは0、1または2の整数を表す。）の化合物、
あるいは、その立体異性体、互変異性体、N−オキシド、水和物、溶媒和物または塩、あるいはそれらの混合物を対象に含む。
【００６５】
好ましい実施形態において、本発明は、式（I）（式中、
R1は、フェニル基を表し、これは、R6−（C1〜C6−アルコキシ）−、R6−O−、−C（＝O）R6、−C（＝O）O−R6、−N（H）C（＝O）R6、−N（H）C（＝O）NR6R7、−NR6R7、−C（＝O）N（H）R6、−C（＝O）NR6R7、R6−S−、R6−S（＝O）2−、−N（H）S（＝O）2R6、−S（＝O）2N（H）R6から選択される置換基で同一に、または異なるように1回または複数回置換され；これは、ハロ−、C1〜C6−アルキル−、C1〜C6−アルコキシ−、−N（H）C（＝O）R8、−C（＝O）N（H）R8から選択される置換基で同一に、または異なるように1回または複数回任意選択で置換される。）の化合物に関する。
【００６６】
別の好ましい実施形態において、本発明は、式（I）（式中、R1は、フェニル基を表し、これは、R6−（C1〜C6−アルコキシ）−、R6−O−、−N（H）C（＝O）R6、−N（H）C（＝O）NR6R7、−C（＝O）N（H）R6、−C（＝O）NR6R7から選択される置換基で同一に、または異なるように1回または複数回置換され；これは、ハロ−、ヒドロキシ−、ニトロ−、C1〜C6−アルキル−、C1〜C6−アルコキシ−、ヒドロキシ−C1〜C6−アルキル−、−N（H）C（＝O）R8、−N（H）C（＝O）NR8R7、−C（＝O）N（H）R8、−N（H）S（＝O）2R8から選択される置換基で同一に、または異なるように1回または複数回任意選択で置換される。）の化合物に関する。
【００６７】
別の好ましい実施形態において、本発明は、式（I）（式中、R1は、フェニル基を表し、これは、R6−（C1〜C6−アルコキシ）−、R6−O−、−N（H）C（＝O）R6、−N（H）C（＝O）NR6R7、−C（＝O）N（H）R6、−C（＝O）NR6R7から選択される置換基で同一に、または異なるように1回または複数回置換され；これは、ハロ−、C1〜C6−アルキル−、C1〜C6−アルコキシ−、−N（H）C（＝O）R8、−C（＝O）N（H）R8から選択される置換基で同一に、または異なるように1回または複数回任意選択で置換される。）の化合物に関する。
【００６８】
別の好ましい実施形態において、本発明は、式（I）（式中、R1は、フェニル基を表し、これは、−N（H）C（＝O）R6、−C（＝O）N（H）R6から選択される置換基で同一に、または異なるように1回または複数回置換され；これは、ハロ−、C1〜C6−アルキル−、C1〜C6−アルコキシ−、−N（H）C（＝O）R8、−C（＝O）N（H）R8から選択される置換基で同一に、または異なるように1回または複数回任意選択で置換される。）の化合物に関する。
【００６９】
別の好ましい実施形態において、本発明は、式（I）（式中、R1は、フェニル基を表し、これは、R6−（C1〜C6−アルコキシ）−、R6−O−、−N（H）C（＝O）R6、−N（H）C（＝O）NR6R7、−C（＝O）N（H）R6、−C（＝O）NR6R7から選択される置換基で同一に、または異なるように1回または複数回置換され；これは、ハロ−、C1〜C6−アルキル−、C1〜C6−アルコキシ−から選択される置換基で同一に、または異なるように1回または複数回任意選択で置換される。）の化合物に関する。
【００７０】
別の好ましい実施形態において、本発明は、式（I）（式中、R1は、フェニル基を表し、これは、−N（H）C（＝O）R6、−C（＝O）N（H）R6から選択される置換基で同一に、または異なるように1回または複数回置換され；これは、ハロ−、C1〜C6−アルキル−、C1〜C6−アルコキシ−から選択される置換基で同一に、または異なるように1回または複数回任意選択で置換される。）の化合物に関する。
【００７１】
好ましい実施形態において、本発明は、式（I）（式中、R1は、フェニル基を表し、これは、−N（H）C（＝O）R6置換基で同一に、または異なるように1回または複数回置換され、これは、ハロ−、ヒドロキシ−、ニトロ−、C1〜C6−アルキル−、C1〜C6−アルコキシ−、ヒドロキシ−C1〜C6−アルキル−、−N（H）C（＝O）R8、−N（H）C（＝O）NR8R7、−C（＝O）N（H）R8、−N（H）S（＝O）2R8から選択される置換基で同一に、または異なるように1回または複数回任意選択で置換される。）の化合物に関する。
【００７２】
好ましい実施形態において、本発明は、式（I）（式中、R1は、フェニル基を表し、これは、−C（＝O）N（H）R6置換基で同一に、または異なるように1回または複数回置換され、これは、ハロ−、ヒドロキシ−、ニトロ−、C1〜C6−アルキル−、C1〜C6−アルコキシ−、ヒドロキシ−C1〜C6−アルキル−、−N（H）C（＝O）R8、−N（H）C（＝O）NR8R7、−C（＝O）N（H）R8、−N（H）S（＝O）2R8から選択される置換基で同一に、または異なるように1回または複数回任意選択で置換される。）の化合物に関する。
【００７３】
好ましい実施形態において、本発明は、式（I）（式中、R1は、フェニル基を表し、これは、−N（H）C（＝O）R6置換基で同一に、または異なるように1回または複数回置換され、これは、ハロ−、C1〜C6−アルキル−、C1〜C6−アルコキシ−から選択される置換基で同一に、または異なるように1回または複数回任意選択で置換される。）の化合物に関する。
【００７４】
好ましい実施形態において、本発明は、式（I）（式中、R1は、フェニル基を表し、これは、−C（＝O）N（H）R6置換基で同一に、または異なるように1回または複数回置換され、これは、ハロ−、C1〜C6−アルキル−、C1〜C6−アルコキシ−から選択される置換基で同一に、または異なるように1回または複数回任意選択で置換される。）の化合物に関する。
【００７５】
別の好ましい実施形態において、本発明は、式（I）（式中、R1は、フェニル基を表し−これは、分子の残りの部分とのフェニル基の結合点に対してパラ位で−N（H）C（＝O）R6で置換され；これは、ハロ−、ヒドロキシ−、ニトロ−、C1〜C6−アルキル−、C1〜C6−アルコキシ−、ヒドロキシ−C1〜C6−アルキル−、−N（H）C（＝O）R8、−N（H）C（＝O）NR8R7、−C（＝O）N（H）R8、−N（H）S（＝O）2R8から選択される置換基で同一に、または異なるように1回または複数回任意選択で置換される。）の化合物に関する。
【００７６】
別の好ましい実施形態において、本発明は、式（I）（式中、R1は、フェニル基を表し−これは、分子の残りの部分とのフェニル基の結合点に対してパラ位で−C（＝O）N（H）R6で置換され；これは、ハロ−、ヒドロキシ−、ニトロ−、C1〜C6−アルキル−、C1〜C6−アルコキシ−、ヒドロキシ−C1〜C6−アルキル−、−N（H）C（＝O）R8、−N（H）C（＝O）NR8R7、−C（＝O）N（H）R8、−N（H）S（＝O）2R8から選択される置換基で同一に、または異なるように1回または複数回任意選択で置換される。）の化合物に関する。
【００７７】
別の好ましい実施形態において、本発明は、式（I）（式中、R1は、フェニル基を表し、これは、R6−（C1〜C6−アルコキシ）−、R6−O−、−C（＝O）R6、−C（＝O）O−R6、−N（H）C（＝O）R6、−N（H）C（＝O）NR6R7、−NR6R7、−C（＝O）N（H）R6、−C（＝O）NR6R7、R6−S−、R6−S（＝O）2−、−N（H）S（＝O）2R6、−S（＝O）2N（H）R6から選択される置換基で、式（I）に示す分子の残りの部分とのフェニル基の結合点に対してパラ置換され；これは、ハロ−、C1〜C6−アルキル−、C1〜C6−アルコキシ−、−N（H）C（＝O）R8、−C（＝O）N（H）R8から選択される置換基で同一に、または異なるように1回または複数回任意選択で置換される。）の化合物に関する。
【００７８】
別の好ましい実施形態において、本発明は、式（I）（式中、R1は、フェニル基を表し、これは、R6−（C1〜C6−アルコキシ）−、R6−O−、−N（H）C（＝O）R6、−N（H）C（＝O）NR6R7、−C（＝O）N（H）R6、−C（＝O）NR6R7から選択される置換基で、式（I）に示す分子の残りの部分とのフェニル基の結合点に対してパラ置換され；これは、ハロ−、C1〜C6−アルキル−、C1〜C6−アルコキシ−、−N（H）C（＝O）R8、−C（＝O）N（H）R8から選択される置換基で同一に、または異なるように1回または複数回任意選択で置換される。）の化合物に関する。
【００７９】
別の好ましい実施形態において、本発明は、式（I）（式中、R1は、フェニル基を表し、これは、−N（H）C（＝O）R6、−C（＝O）N（H）R6から選択される置換基で、式（I）に示す分子の残りの部分とのフェニル基の結合点に対してパラ置換され；これは、ハロ−、C1〜C6−アルキル−、C1〜C6−アルコキシ−、−N（H）C（＝O）R8、−C（＝O）N（H）R8から選択される置換基で同一に、または異なるように1回または複数回任意選択で置換される。）の化合物に関する。
【００８０】
別の好ましい実施形態において、本発明は、式（I）（式中、R1は、フェニル基を表し、これは、−N（H）C（＝O）R6、−C（＝O）N（H）R6から選択される置換基で、式（I）に示す分子の残りの部分とのフェニル基の結合点に対してパラ置換され；これは、ハロ−、C1〜C6−アルキル−、C1〜C6−アルコキシ−から選択される置換基で同一に、または異なるように1回または複数回任意選択で置換される。）の化合物に関する。
【００８１】
別の好ましい実施形態において、本発明は、式（I）（式中、R1は、
【化６】
2016527193.tif 000008
（式中、＊は、分子の残りの部分との上記基の結合点を示す。）を表し；式中、R6aは、ハロ−、メチル−、メトキシ−から選択される置換基で同一に、または異なるように1回または複数回任意選択で置換されるフェニル−基であり；式中、R9は、C1〜C3−アルキル−、ヒドロキシ−C1〜C3−アルキル−、−N（R10）R10、−C1〜C2−アルキル−N（R10）R10から選択される基を表し；式中、R10は、水素原子またはメチル−基を表す。）の化合物に関する。
【００８２】
別の好ましい実施形態において、本発明は、式（I）（式中、R1は、
【化７Ａ】
2016527193.tif 000009
【化７Ｂ】
2016527193.tif 000010
（式中、＊は、分子の残りの部分との上記基の結合点を示す。）から選択される基を表す。）の化合物に関する。
【００８３】
別の好ましい実施形態において、本発明は、上述の式（I）（式中、R1は、
【化８】
2016527193.tif 000011
（式中、＊は、分子の残りの部分との上記基の結合点を示す。）から選択される基を表す。）の化合物に関する。
【００８４】
別の好ましい実施形態において、本発明は、上述の式（I）（式中、R1は、
【化９】
2016527193.tif 000012
（式中、＊は、分子の残りの部分との上記基の結合点を示す。）を表す。）の化合物に関する。
【００８５】
別の好ましい実施形態において、本発明は、上述の式（I）（式中、R1は、
【化１０】
2016527193.tif 000013
（式中、＊は、分子の残りの部分との上記基の結合点を示す。）を表す。）の化合物に関する。
【００８６】
別の好ましい実施形態において、本発明は、上述の式（I）（式中、R1は、
【化１１】
2016527193.tif 000014
（式中、＊は、分子の残りの部分との上記基の結合点を示す。）を表す。）の化合物に関する。
【００８７】
別の好ましい実施形態において、本発明は、式（I）（式中、Aは、5〜6員複素環を表し；これは、ハロ−、−CN、−OH、C1〜C3−アルキル−、ハロ−C1〜C3−アルキル−、C1〜C3−アルコキシ−、ハロ−C1〜C3−アルコキシ−、ヒドロキシ−C1〜C3−アルキル−、C1〜C3−アルコキシ−C1〜C3−アルキル−、ハロ−C1〜C3−アルコキシ−C1〜C3−アルキル−、R8−（C1〜C3−アルコキシ）−、R8−O−、−NR8R7、R8−S−、R8−S（＝O）−、R8−S（＝O）2−、（C3〜C6−シクロアルキル）−（CH2）n−O−で同一に、または異なるように1回または複数回任意選択で置換される。）の化合物に関する。
【００８８】
別の好ましい実施形態において、本発明は、式（I）（式中、Aは、5〜6員複素環を表し；これは、C1〜C3−アルキル−、ハロ−C1〜C3−アルキル−で同一に、または異なるように1回または複数回任意選択で置換される。）の化合物に関する。
【００８９】
別の好ましい実施形態において、本発明は、式（I）（式中、Aは5〜6員複素環を表す。）の化合物に関する。
【００９０】
別の好ましい実施形態において、本発明は、式（I）（式中、Aは5員複素環を表す。）の化合物に関する。
【００９１】
別の好ましい実施形態において、本発明は、式（I）（式中、Bは5〜6員複素環を表し；これは、ハロ−、−CN、−OH、C1〜C3−アルキル−、ハロ−C1〜C3−アルキル−、C1〜C3−アルコキシ−、ハロ−C1〜C3−アルコキシ−、ヒドロキシ−C1〜C3−アルキル−、C1〜C3−アルコキシ−C1〜C3−アルキル−、ハロ−C1〜C3−アルコキシ−C1〜C3−アルキル−、R8−（C1〜C3−アルコキシ）−、R8−O−、−NR8R7、R8−S−、R8−S（＝O）−、R8−S（＝O）2−、（C3〜C6−シクロアルキル）−（CH2）n−O−で同一に、または異なるように1回または複数回任意選択で置換される。）の化合物に関する。
【００９２】
別の好ましい実施形態において、本発明は、式（I）（式中、Bは5〜6員複素環を表し；これは、C1〜C3−アルキル−、ハロ−C1〜C3−アルキル−で同一に、または異なるように1回または複数回任意選択で置換される。）の化合物に関する。
【００９３】
別の好ましい実施形態において、本発明は、式（I）（式中、Bは5〜6員複素環を表す。）の化合物に関する。
【００９４】
別の好ましい実施形態において、本発明は、式（I）（式中、Bは5員複素環を表す。）の化合物に関する。
【００９５】
別の好ましい実施形態において、本発明は、式（I）（式中、R2は、
【化１２】
2016527193.tif 000015
（式中、＊は、分子の残りの部分との上記基の結合点を示す。）を表す。）の化合物に関する。
【００９６】
別の好ましい実施形態において、本発明は、式（I）（式中、R2は、
【化１３】
2016527193.tif 000016
（式中、＊は、分子の残りの部分との上記基の結合点を示す。）を表す。）の化合物に関する。
【００９７】
別の好ましい実施形態において、本発明は、式（I）（式中、R2は、
【化１４】
2016527193.tif 000017
（式中、＊は、分子の残りの部分との上記基の結合点を示す。）を表す。）の化合物に関する。
【００９８】
別の好ましい実施形態において、本発明は、式（I）（式中、R2は、
【化１５】
2016527193.tif 000018
（式中、＊は、分子の残りの部分との上記基の結合点を示す。）から選択される。）の化合物に関する。
【００９９】
別の好ましい実施形態において、本発明は、式（I）（式中、R2は、
【化１６】
2016527193.tif 000019
（式中、＊は、分子の残りの部分との上記基の結合点を示す。）から選択される。）の化合物に関する。
【０１００】
別の好ましい実施形態において、本発明は、式（I）（式中、R2は、
【化１７】
2016527193.tif 000020
（式中、＊は、分子の残りの部分との上記基の結合点を示す。）から選択される。）の化合物に関する。
【０１０１】
別の好ましい実施形態において、本発明は、式（I）（式中、R2は、
【化１８】
2016527193.tif 000021
（式中、＊は、分子の残りの部分との上記基の結合点を示す。）を表す。）の化合物に関する。
【０１０２】
別の好ましい実施形態において、本発明は、上述の式（I）（式中、R5は、水素原子またはメチル−基を表す。）の化合物に関する。
【０１０３】
別の好ましい実施形態において、本発明は、上述の式（I）（式中、R5は水素原子を表す。）の化合物に関する。
【０１０４】
別の好ましい実施形態において、本発明は、式（I）（式中、t＝1；およびR5aは、ハロ−、C1〜C6−アルキル−、C1〜C6−アルコキシ−、ハロ−C1〜C6−アルコキシ−、ヒドロキシ−C1〜C6−アルキル−、C1〜C6−アルコキシ−C1〜C6−アルキル−、ハロ−C1〜C6−アルコキシ−C1〜C6−アルキル−、R8−（C1〜C6−アルコキシ）−、R8−O−、R8−S−、R8−S（＝O）2−、（C3〜C6−シクロアルキル）−（CH2）n−O−から選択される基を表す。）の化合物に関する。好ましくは、R5aは、ハロ−、C1〜C6−アルキル−、C1〜C6−アルコキシ−、ハロ−C1〜C6−アルコキシ−、C1〜C6−アルコキシ−C1〜C6−アルキル−、（C3〜C6−シクロアルキル）−（CH2）n−O−から選択される。より好ましくは、R5aは、F−、メチル−、メトキシ−、エトキシ−、n−プロポキシ−、iso−プロポキシ−、シクロプロピル−O−、シクロプロピル−CH2−O−、CH3−O−CH2CH2−O−、CHF2−O−、CF3−O−、CF3CH2−O−から選択される。
【０１０５】
別の好ましい実施形態において、本発明は、式（I）（式中、t＝1；およびR5aは、C1〜C6−アルコキシ−基を表す。）の化合物に関する。
【０１０６】
別の好ましい実施形態において、本発明は、式（I）（式中、t＝1；およびR5aは、C1〜C3−アルコキシ−基を表す。）の化合物に関する。
【０１０７】
別の好ましい実施形態において、本発明は、式（I）（式中、t＝1；およびR5aは、ハロ−C1〜C6−アルコキシ−基を表す。）の化合物に関する。
【０１０８】
別の好ましい実施形態において、本発明は、式（I）（式中、t＝1；およびR5aは、ハロ−C1〜C3−アルコキシ−基を表す。）の化合物に関する。
【０１０９】
別の好ましい実施形態において、本発明は、式（I）（式中、t＝1；およびR5aは、（C3〜C6−シクロアルキル）−（CH2）n−O−基を表す。）の化合物に関する。
【０１１０】
別の好ましい実施形態において、本発明は、上述の式（I）（式中、t＝1、およびR5aは、C1〜C3−アルコキシ−、ハロ−C1〜C3−アルコキシ−、C1〜C3−アルキル−から選択される基を表す。）の化合物に関する。
【０１１１】
別の好ましい実施形態において、本発明は、上述の式（I）（式中、t＝1、およびR5aは、C1〜C2−アルコキシ−、ハロ−C1〜C2−アルコキシ−、C1〜C2−アルキル−から選択される基を表す。）の化合物に関する。
【０１１２】
別の好ましい実施形態において、本発明は、上述の式（I）（式中、t＝1、およびR5aは、C1〜C3−アルコキシ−、ハロ−C1〜C3−アルコキシ−から選択される基を表す。）
の化合物に関する。
【０１１３】
別の好ましい実施形態において、本発明は、上述の式（I）（式中、t＝1、およびR5aは、C1〜C2−アルコキシ−、ハロ−C1〜C2−アルコキシ−から選択される基を表す。）の化合物に関する。
【０１１４】
別の好ましい実施形態において、本発明は、上述の式（I）（式中、t＝1、およびR5aは、ハロゲン原子で同一に、または異なるように1回または複数回任意選択で置換されるメトキシ−またはエトキシ−基を表す。）の化合物に関する。好ましいハロゲン原子はFである。
【０１１５】
別の好ましい実施形態において、本発明は、上述の式（I）（式中、t＝1、およびR5aは、メトキシ−、エトキシ−、F3C−CH2−O−から選択される基を表す。）の化合物に関する。
【０１１６】
別の好ましい実施形態において、本発明は、上述の式（I）（式中、t＝1、およびR5aは、メトキシ−、F3C−CH2−O−から選択される基を表す。）の化合物に関する。
【０１１７】
別の好ましい実施形態において、本発明は、上述の式（I）（式中、t＝1、およびR5aはメトキシ−を表す。）の化合物に関する。
【０１１８】
別の好ましい実施形態において、本発明は、上述の式（I）（式中、t＝1、およびR5aはエトキシ−を表す。）の化合物に関する。
【０１１９】
別の好ましい実施形態において、本発明は、上述の式（I）（式中、t＝1、およびR5aはF3C−CH2−O−を表す。）の化合物に関する。
【０１２０】
別の好ましい実施形態において、本発明は、式（I）（式中、R6は、C3〜C6−シクロアルキル−、3〜10員環ヘテロシクロアルキル−、アリール−、ヘテロアリール−、−（CH2）q−（C3〜C6−シクロアルキル）、−（CH2）q−（3〜10員環ヘテロシクロアルキル）、−（CH2）q−アリールまたは−（CH2）q−ヘテロアリールから選択される基を表し；ここで、上記基は、ハロ−、ヒドロキシ−、シアノ−、ニトロ−、C1〜C6−アルキル−、ハロ−C1〜C6−アルキル−、C1〜C6−アルコキシ−、ハロ−C1〜C6−アルコキシ−、ヒドロキシ−C1〜C6−アルキル−、C1〜C6−アルコキシ−C1〜C6−アルキル−、ハロ−C1〜C6−アルコキシ−C1〜C6−アルキル−から選択される置換基で同一に、または異なるように1回または複数回任意選択で置換され；式中、qは1または2である。）の化合物に関する。
【０１２１】
別の好ましい実施形態において、本発明は、式（I）（式中、R6は、−（CH2）q−（C3〜C6−シクロアルキル）、−（CH2）q−（3〜10員環ヘテロシクロアルキル）、−（CH2）q−アリールまたは−（CH2）q−ヘテロアリールから選択される基を表し；ここで、上記基は、ハロ−、C1〜C6−アルキル−から選択される置換基で同一に、または異なるように1回または複数回任意選択で置換され；式中、qは0または1である。）の化合物に関する。
【０１２２】
C3〜C6−シクロアルキル−基は、好ましくはシクロプロピル−基であり；アリール−基は、好ましくはフェニル−基であり；ヘテロアリール−基は、好ましくはピリジル−基である。
【０１２３】
別の好ましい実施形態において、本発明は、式（I）（式中、R6は、−（CH2）−（C3〜C6−シクロアルキル）、−（CH2）−アリールから選択される基を表し；ここで、上記基は、ハロ−、ヒドロキシ−、シアノ−、ニトロ−、C1〜C6−アルキル−、ハロ−C1〜C6−アルキル−、C1〜C6−アルコキシ−、ハロ−C1〜C6−アルコキシ−、ヒドロキシ−C1〜C6−アルキル−、C1〜C6−アルコキシ−C1〜C6−アルキル−、ハロ−C1〜C6−アルコキシ−C1〜C6−アルキル−から選択される置換基で同一に、または異なるように1回または複数回任意選択で置換される。）の化合物に関する。C3〜C6−シクロアルキル−基は、好ましくはシクロプロピル−基であり；アリール−基は、好ましくはフェニル−基である。
【０１２４】
別の好ましい実施形態において、本発明は、式（I）（式中、R6は、−CH2−（C3〜C6−シクロアルキル）または−CH2−アリールから選択される基を表し；ここで、上記基は、ハロ−、C1〜C6−アルキル−、ハロ−C1〜C6−アルキル−、ハロ−C1〜C6−アルコキシ−から選択される置換基で同一に、または異なるように1回または複数回任意選択で置換される。）の化合物に関する。C3〜C6−シクロアルキル−基は、好ましくはシクロプロピル−基であり；アリール−基は、好ましくはフェニル−基である。
【０１２５】
別の好ましい実施形態において、本発明は、式（I）（式中、R6は、−（CH2）−（C3〜C6−シクロアルキル）、−（CH2）−アリールから選択される基を表し；ここで、上記基は、ハロ−、C1〜C6−アルキル−から選択される置換基で同一に、または異なるように1回または複数回任意選択で置換される。）の化合物に関する。C3〜C6−シクロアルキル−基は、好ましくはシクロプロピル−基であり；アリール−基は、好ましくはフェニル−基である。
【０１２６】
別の好ましい実施形態において、本発明は、式（I）（式中、R6は、−（CH2）−アリールから選択される基を表し；ここで、上記基は、ハロ−、C1〜C6−アルキル−から選択される置換基で同一に、または異なるように1回または複数回任意選択で置換される。）の化合物に関する。
【０１２７】
アリール−基は、好ましくはフェニル−基である。
【０１２８】
別の好ましい実施形態において、本発明は、式（I）（式中、R6は、−（CH2）−（C3〜C6−シクロアルキル）から選択される基を表し；ここで、上記基は、ハロ−C 1〜C3−アルキル−から選択される置換基で同一に、または異なるように1回または複数回任意選択で置換される。）の化合物に関する。
【０１２９】
C3〜C6−シクロアルキル−基は、好ましくはシクロプロピル−基である。
【０１３０】
別の好ましい実施形態において、本発明は、式（I）（式中、R6は、−（CH2）−フェニル、−（CH2）−シクロプロピルから選択される基を表し；ここで、上記基は、ハロ−、C1〜C3−アルキル−から選択される置換基で同一に、または異なるように1回または複数回任意選択で置換される。）の化合物に関する。
【０１３１】
別の好ましい実施形態において、本発明は、上述の式（I）（式中、R7は、C1〜C3−アルキル−基を表す。）の化合物に関する。
【０１３２】
別の好ましい実施形態において、本発明は、上述の式（I）（式中、R7はメチル−基を表す。）の化合物に関する。
【０１３３】
別の好ましい実施形態において、本発明は、上述の式（I）（式中、R8は、水素原子またはC1〜C6−アルキル−基を表し、ここで、上記C1〜C6−アルキル−基は、ハロゲン原子で1回または複数回任意選択で置換される。）の化合物に関する。
【０１３４】
別の好ましい実施形態において、本発明は、上述の式（I）（式中、R8は、水素原子またはC1〜C3−アルキル−基を表し、ここで、上記C1〜C3−アルキル−基は、ハロゲン原子で1回または複数回任意選択で置換される。）の化合物に関する。
【０１３５】
別の好ましい実施形態において、本発明は、上述の式（I）（式中、R9は、C1〜C3−アルキル−、ヒドロキシ−C1〜C3−アルキル−、−N（R10）R10、−C1〜C2−アルキル−N（R10）R10から選択される基を表し；式中、R10は、水素原子またはメチル−基を表す。）の化合物に関する。
【０１３６】
別の好ましい実施形態において、本発明は、上述の式（I）（式中、R9は、メチル−、ヒドロキシ−C1〜C2−アルキル−、−N（R10）R10、−C1〜C2−アルキル−N（R10）R10から選択される基を表し；式中、R10は、水素原子またはメチル−基を表す。）の化合物に関する。
【０１３７】
別の好ましい実施形態において、本発明は、上述の式（I）（式中、R9は、メチル−、HO−CH2−、H2N−CH2−、−NH2から選択される基を表す。）の化合物に関する。
【０１３８】
別の好ましい実施形態において、本発明は、上述の式（I）（式中、R9は、メチル−、HO−CH2−、−NH2から選択される基を表す。）の化合物に関する。
【０１３９】
別の好ましい実施形態において、本発明は、上述の式（I）（式中、R9はメチル−基を表す。）の化合物に関する。
【０１４０】
別の好ましい実施形態において、本発明は、上述の式（I）（式中、R9はHO−CH2−基を表す。）の化合物に関する。
【０１４１】
別の好ましい実施形態において、本発明は、上述の式（I）（式中、R9は−NH2基を表す。）の化合物に関する。
【０１４２】
別の好ましい実施形態において、本発明は、式（I）（式中、nは0、1または2の整数を表す。）の化合物に関する。好ましくは、nは0または1を表す。
【０１４３】
別の好ましい実施形態において、本発明は、式（I）（式中、qは0、1または2の整数を表す。）の化合物に関する。好ましくは、qは1または2を表す。より好ましくは、q＝1である。
【０１４４】
別の好ましい実施形態において、本発明は、式（I）（式中、tは1または2の整数を表す。）の化合物に関する。好ましくは、tは1を表す。
【０１４５】
また、本発明は、上述の好ましい実施形態の任意の組合せに関すると理解されるべきである。
【０１４６】
組合せのいくつかの例が以下に記載されている。しかし、本発明はこれらの組合せに限定されない。
【０１４７】
好ましい実施形態において、本発明は、式（I）：
【化１９】
2016527193.tif 000022
（式中、
R1は、フェニル−またはピリジル−基を表し；これは、R6−（C1〜C6−アルコキシ）−、R6−O−、−C（＝O）R6、−C（＝O）O−R6、−N（H）C（＝O）R6、−N（H）C（＝O）NR6R7、−NR6R7、−C（＝O）N（H）R6、−C（＝O）NR6R7、R6−S−、R6−S（＝O）2−、−N（H）S（＝O）2R6、−S（＝O）2N（H）R6から選択される置換基で同一に、または異なるように1回または複数回置換され；これは、ハロ−、ヒドロキシ−、ニトロ−、C1〜C6−アルキル−、C1〜C6−アルコキシ−、ヒドロキシ−C1〜C6−アルキル−、−N（H）C（＝O）R8、−N（H）C（＝O）NR8R7、−C（＝O）N（H）R8、−N（H）S（＝O）2R8から選択される置換基で同一に、または異なるように1回または複数回任意選択で置換され；
R2は、
【化２０】
2016527193.tif 000023
（式中、＊は、分子の残りの部分との上記基の結合点を示す。）を表し；
Aは4〜6員複素環を表し；これは、ハロ−、−CN、−OH、ニトロ−、C1〜C6−アルキル−、ハロ−C1〜C6−アルキル−、C1〜C6−アルコキシ−、ハロ−C1〜C6−アルコキシ−、ヒドロキシ−C1〜C6−アルキル−、C1〜C6−アルコキシ−C1〜C6−アルキル−、ハロ−C1〜C6−アルコキシ−C1〜C6−アルキル−、R8−（C1〜C6−アルコキシ）−、R8−O−、−NR8R7、R8−S−、R8−S（＝O）−、R8−S（＝O）2−、（C3〜C6−シクロアルキル）−（CH2）n−O−で同一に、または異なるように1回または複数回任意選択で置換され；
R3は水素原子を表し；
R4は水素原子を表し；
R5は、水素原子またはC1〜C3−アルキル−基を表し；
R5aは、ハロ−、ニトロ−、C1〜C6−アルキル−、ハロ−C1〜C6−アルキル−、C1〜C6−アルコキシ−、ハロ−C1〜C6−アルコキシ−、ヒドロキシ−C1〜C6−アルキル−、C1〜C6−アルコキシ−C1〜C6−アルキル−、ハロ−C1〜C6−アルコキシ−C1〜C6−アルキル−、R8−（C1〜C6−アルコキシ）−、R8−O−、−NR8R7、R8−S−、R8−S（＝O）−、R8−S（＝O）2−、（C3〜C6−シクロアルキル）−（CH2）n−O−から選択される基を表し；
R6は、C3〜C6−シクロアルキル−、3員環〜10員環ヘテロシクロアルキル、アリール−、ヘテロアリール−、−（CH2）q−（C3〜C6−シクロアルキル）、−（CH2）q−（3員環〜10員環ヘテロシクロアルキル）、−（CH2）q−アリールまたは−（CH2）q−ヘテロアリールから選択される基を表し；ここで、上記基は、ハロ−、ヒドロキシ−、シアノ−、ニトロ−、C1〜C6−アルキル−、ハロ−C1〜C6−アルキル−、C1〜C6−アルコキシ−、ハロ−C1〜C6−アルコキシ−、ヒドロキシ−C1〜C6−アルキル−、C1〜C6−アルコキシ−C1〜C6−アルキル−、ハロ−C1〜C6−アルコキシ−C1〜C6−アルキル−、R8−（C1〜C6−アルキル）−、R8−（CH2）n（CHOH）（CH2）m−、R8−（C1〜C6−アルコキシ）−、R8−（CH2）n（CHOH）（CH2）p−O−、R8−（C1〜C6−アルコキシ−C1〜C6−アルキル）−、R8−（C1〜C6−アルコキシ−C1〜C6−アルキル）−O−、アリール−、R8−O−、−C（＝O）R8、−C（＝O）O−R8、−OC（＝O）−R8、−N（H）C（＝O）R8、−N（R7）C（＝O）R8、−N（H）C（＝O）NR8R7、−N（R7）C（＝O）NR8R7、−NR8R7、−C（＝O）N（H）R8、−C（＝O）NR8R7、R8−S−、R8−S（＝O）−、R8−S（＝O）2−、−N（H）S（＝O）R8、−N（R7）S（＝O）R8、−S（＝O）N（H）R8、−S（＝O）NR8R7、−N（H）S（＝O）2R8、−N（R7）S（＝O）2R8、−S（＝O）2N（H）R8、−S（＝O）2NR8R7、−S（＝O）（＝NR8）R7、−S（＝O）（＝NR7）R8、−N＝S（＝O）（R8）R7から選択される置換基で同一に、または異なるように1回または複数回任意選択で置換され；
R7は、C1〜C3−アルキル−またはC3〜C6−シクロアルキル−基を表し；
R8は、水素原子あるいはC1〜C6−アルキル−またはC3〜C6−シクロアルキル−基を表し；ここで、上記C1〜C6−アルキル−またはC3〜C6−シクロアルキル−基は、ハロ−、ヒドロキシ−、−NHR7、−NR7R7、−N（C1〜C3−アルキル）−C（＝O）R7、−N（C1〜C3−アルキル）−C（＝O）OR7、C1〜C3−アルキル−、R7−S（＝O）2−、C1〜C3−アルコキシ−、ハロ−C1〜C3−アルコキシ−から選択される置換基で同一に、または異なるように1回または複数回任意選択で置換され；
または
R7およびR8は、これらが結合している分子断片と共に4員環〜6員環ヘテロシクロアルキル−基を表し、これは、ハロゲン原子、C1〜C3−アルキル−、ハロ−C1〜C3−アルキル−またはC1〜C3−アルコキシ−基で同一に、または異なるように1回または複数回任意選択で置換され；
n、m、pは、互いに独立に0、1、2または3の整数を表し；qは0、1、2または3の整数を表す。）の化合物、
あるいは、その互変異性体、N−オキシド、水和物、溶媒和物または塩、あるいはそれらの混合物に関する。
【０１４８】
別の好ましい実施形態において、本発明は、式（I）：
【化２１】
2016527193.tif 000024
（式中、
R1は、
【化２２】
2016527193.tif 000025
（式中、＊は、分子の残りの部分との上記基の結合点を示す。）を表し；
R2は、
【化２３】
2016527193.tif 000026
（式中、＊は、分子の残りの部分との上記基の結合点を示す。）を表し；
Aは4〜6員複素環を表し；これは、ハロ−、−CN、−OH、ニトロ−、C1〜C6−アルキル−、ハロ−C1〜C6−アルキル−、C1〜C6−アルコキシ−、ハロ−C1〜C6−アルコキシ−、ヒドロキシ−C1〜C6−アルキル−、C1〜C6−アルコキシ−C1〜C6−アルキル−、ハロ−C1〜C6−アルコキシ−C1〜C6−アルキル−、R8−（C1〜C6−アルコキシ）−、R8−O−、−NR8R7、R8−S−、R8−S（＝O）−、R8−S（＝O）2−、（C3〜C6−シクロアルキル）−（CH2）n−O−で同一に、または異なるように1回または複数回任意選択で置換され；
R3は水素原子を表し；
R4は水素原子を表し；
R5は、水素原子またはC1〜C3−アルキル−基を表し；
R5aは、ハロ−、ニトロ−、C1〜C6−アルキル−、ハロ−C1〜C6−アルキル−、C1〜C6−アルコキシ−、ハロ−C1〜C6−アルコキシ−、ヒドロキシ−C1〜C6−アルキル−、C1〜C6−アルコキシ−C1〜C6−アルキル−、ハロ−C1〜C6−アルコキシ−C1〜C6−アルキル−、R8−（C1〜C6−アルコキシ）−、R8−O−、−NR8R7、R8−S−、R8−S（＝O）−、R8−S（＝O）2−、（C3〜C6−シクロアルキル）−（CH2）n−O−から選択される基を表し；
R6aは、ハロ−、メチル−、メトキシ−から選択される置換基で同一に、または異なるように1回または複数回任意選択で置換されるフェニル−基を表し；
R7は、C1〜C3−アルキル−またはC3〜C6−シクロアルキル−基を表し；
R8は、水素原子あるいはC1〜C6−アルキル−またはC3〜C6−シクロアルキル−基を表し；ここで、上記C1〜C6−アルキル−またはC3〜C6−シクロアルキル−基は、ハロ−、ヒドロキシ−、−NHR7、−NR7R7、−N（C1〜C3−アルキル）−C（＝O）R7、−N（C1〜C3−アルキル）−C（＝O）OR7、C1〜C3−アルキル−、R7−S（＝O）2−、C1〜C3−アルコキシ−、ハロ−C1〜C3−アルコキシ−から選択される置換基で同一に、または異なるように1回または複数回任意選択で置換され；
または
R7およびR8は、これらが結合している分子断片と共に4員環〜6員環ヘテロシクロアルキル−基を表し、これは、ハロゲン原子、C1〜C3−アルキル−、ハロ−C1〜C3−アルキル−またはC1〜C3−アルコキシ−基で同一に、または異なるように1回または複数回任意選択で置換され；
R9は、C1〜C3−アルキル−、ヒドロキシ−C1〜C3−アルキル−、−N（R10）R10、−C1〜C2−アルキル−N（R10）R10から選択される基を表し；
R10は、水素原子またはメチル−基を表し；
n、m、pは、互いに独立に0、1、2または3の整数を表し；qは0、1、2または3の整数を表す。）の化合物、
あるいは、その互変異性体、N−オキシド、水和物、溶媒和物または塩、あるいはそれらの混合物に関する。
【０１４９】
別の好ましい実施形態において、本発明は、式（I）：
【化２４】
2016527193.tif 000027
（式中、
R1は、フェニル−またはピリジル−基を表し；これは、R6−（C1〜C6−アルコキシ）−、R6−O−、−C（＝O）R6、−C（＝O）O−R6、−N（H）C（＝O）R6、−N（H）C（＝O）NR6R7、−NR6R7、−C（＝O）N（H）R6、−C（＝O）NR6R7、R6−S−、R6−S（＝O）2−、−N（H）S（＝O）2R6、−S（＝O）2N（H）R6から選択される置換基で同一に、または異なるように1回または複数回置換され；これは、ハロ−、ヒドロキシ−、ニトロ−、C1〜C6−アルキル−、C1〜C6−アルコキシ−、ヒドロキシ−C1〜C6−アルキル−、−N（H）C（＝O）R8、−N（H）C（＝O）NR8R7、−C（＝O）N（H）R8、−N（H）S（＝O）2R8から選択される置換基で同一に、または異なるように1回または複数回任意選択で置換され；
R2は、
【化２５】
2016527193.tif 000028
（式中、＊は、分子の残りの部分との上記基の結合点を示す。）から選択される基を表し；
R3は水素原子を表し；
R4は水素原子を表し；
R5は、水素原子またはC1〜C3−アルキル−基を表し；
R5aは、ハロ−、ニトロ−、C1〜C6−アルキル−、ハロ−C1〜C6−アルキル−、C1〜C6−アルコキシ−、ハロ−C1〜C6−アルコキシ−、ヒドロキシ−C1〜C6−アルキル−、C1〜C6−アルコキシ−C1〜C6−アルキル−、ハロ−C1〜C6−アルコキシ−C1〜C6−アルキル−、R8−（C1〜C6−アルコキシ）−、R8−O−、−NR8R7、R8−S−、R8−S（＝O）−、R8−S（＝O）2−、（C3〜C6−シクロアルキル）−（CH2）n−O−から選択される基を表し；
R6は、C3〜C6−シクロアルキル−、3員環〜10員環ヘテロシクロアルキル、アリール−、ヘテロアリール−、−（CH2）q−（C3〜C6−シクロアルキル）、−（CH2）q−（3員環〜10員環ヘテロシクロアルキル）、−（CH2）q−アリールまたは−（CH2）q−ヘテロアリールから選択される基を表し；ここで、上記基は、ハロ−、ヒドロキシ−、シアノ−、ニトロ−、C1〜C6−アルキル−、ハロ−C1〜C6−アルキル−、C1〜C6−アルコキシ−、ハロ−C1〜C6−アルコキシ−、ヒドロキシ−C1〜C6−アルキル−、C1〜C6−アルコキシ−C1〜C6−アルキル−、ハロ−C1〜C6−アルコキシ−C1〜C6−アルキル−、R8−（C1〜C6−アルキル）−、R8−（CH2）n（CHOH）（CH2）m−、R8−（C1〜C6−アルコキシ）−、R8−（CH2）n（CHOH）（CH2）p−O−、R8−（C1〜C6−アルコキシ−C1〜C6−アルキル）−、R8−（C1〜C6−アルコキシ−C1〜C6−アルキル）−O−、アリール−、R8−O−、−C（＝O）R8、−C（＝O）O−R8、−OC（＝O）−R8、−N（H）C（＝O）R8、−N（R7）C（＝O）R8、−N（H）C（＝O）NR8R7、−N（R7）C（＝O）NR8R7、−NR8R7、−C（＝O）N（H）R8、−C（＝O）NR8R7、R8−S−、R8−S（＝O）−、R8−S（＝O）2−、−N（H）S（＝O）R8、−N（R7）S（＝O）R8、−S（＝O）N（H）R8、−S（＝O）NR8R7、−N（H）S（＝O）2R8、−N（R7）S（＝O）2R8、−S（＝O）2N（H）R8、−S（＝O）2NR8R7、−S（＝O）（＝NR8）R7、−S（＝O）（＝NR7）R8、−N＝S（＝O）（R8）R7から選択される置換基で同一に、または異なるように1回または複数回任意選択で置換され；
R7は、C1〜C3−アルキル−またはC3〜C6−シクロアルキル−基を表し；
R8は、水素原子あるいはC1〜C6−アルキル−またはC3〜C6−シクロアルキル−基を表し；ここで、上記C1〜C6−アルキル−またはC3〜C6−シクロアルキル−基は、ハロ−、ヒドロキシ−、−NHR7、−NR7R7、−N（C1〜C3−アルキル）−C（＝O）R7、−N（C1〜C3−アルキル）−C（＝O）OR7、C1〜C3−アルキル−、R7−S（＝O）2−、C1〜C3−アルコキシ−、ハロ−C1〜C3−アルコキシ−から選択される置換基で同一に、または異なるように1回または複数回任意選択で置換され；
または
R7およびR8は、これらが結合している分子断片と共に4員環〜6員環ヘテロシクロアルキル−基を表し、これは、ハロゲン原子、C1〜C3−アルキル−、ハロ−C1〜C3−アルキル−またはC1〜C3−アルコキシ−基で同一に、または異なるように1回または複数回任意選択で置換され；
n、m、pは、互いに独立に0、1、2または3の整数を表し；qは0、1、2または3の整数を表す。）の化合物、
あるいは、その互変異性体、N−オキシド、水和物、溶媒和物または塩、あるいはそれらの混合物に関する。
【０１５０】
別の好ましい実施形態において、本発明は、式（I）：
【化２６】
2016527193.tif 000029
（式中、
R1は、
【化２７】
2016527193.tif 000030
（式中、＊は、分子の残りの部分との上記基の結合点を示す。）を表し；
R2は、
【化２８】
2016527193.tif 000031
（式中、＊は、分子の残りの部分との上記基の結合点を示す。）から選択される基を表し；
R3は水素原子を表し；
R4は水素原子を表し；
R5は、水素原子またはC1〜C3−アルキル−基を表し；
R5aは、ハロ−、ニトロ−、C1〜C6−アルキル−、ハロ−C1〜C6−アルキル−、C1〜C6−アルコキシ−、ハロ−C1〜C6−アルコキシ−、ヒドロキシ−C1〜C6−アルキル−、C1〜C6−アルコキシ−C1〜C6−アルキル−、ハロ−C1〜C6−アルコキシ−C1〜C6−アルキル−、R8−（C1〜C6−アルコキシ）−、R8−O−、−NR8R7、R8−S−、R8−S（＝O）−、R8−S（＝O）2−、（C3〜C6−シクロアルキル）−（CH2）n−O−から選択される基を表し；
R6aは、ハロ−、メチル−、メトキシ−から選択される置換基で同一に、または異なるように1回または複数回任意選択で置換されるフェニル−基を表し；
R7は、C1〜C3−アルキル−またはC3〜C6−シクロアルキル−基を表し；
R8は、水素原子あるいはC1〜C6−アルキル−またはC3〜C6−シクロアルキル−基を表し；ここで、上記C1〜C6−アルキル−またはC3〜C6−シクロアルキル−基は、ハロ−、ヒドロキシ−、−NHR7、−NR7R7、−N（C1〜C3−アルキル）−C（＝O）R7、−N（C1〜C3−アルキル）−C（＝O）OR7、C1〜C3−アルキル−、R7−S（＝O）2−、C1〜C3−アルコキシ−、ハロ−C1〜C3−アルコキシ−から選択される置換基で同一に、または異なるように1回または複数回任意選択で置換され；
または
R7およびR8は、これらが結合している分子断片と共に4員環〜6員環ヘテロシクロアルキル−基を表し、これは、ハロゲン原子、C1〜C3−アルキル−、ハロ−C1〜C3−アルキル−またはC1〜C3−アルコキシ−基で同一に、または異なるように1回または複数回任意選択で置換され；
R9は、C1〜C3−アルキル−、ヒドロキシ−C1〜C3−アルキル−、−N（R10）R10、−C1〜C2−アルキル−N（R10）R10から選択される基を表し；
R10は、水素原子またはメチル−基を表し；
あるいは、その互変異性体、N−オキシド、水和物、溶媒和物または塩、あるいはそれらの混合物に関する。
【０１５１】
別の好ましい実施形態において、本発明は、式（I）：
【化２９】
2016527193.tif 000032
（式中、
R1は、フェニル−またはピリジル−基を表し；これは、R6−（C1〜C6−アルコキシ）−、R6−O−、−C（＝O）R6、−C（＝O）O−R6、−N（H）C（＝O）R6、−N（H）C（＝O）NR6R7、−NR6R7、−C（＝O）N（H）R6、−C（＝O）NR6R7、R6−S−、R6−S（＝O）2−、−N（H）S（＝O）2R6、−S（＝O）2N（H）R6から選択される置換基で同一に、または異なるように1回または複数回置換され；これは、ハロ−、ヒドロキシ−、ニトロ−、C1〜C6−アルキル−、C1〜C6−アルコキシ−、ヒドロキシ−C1〜C6−アルキル−、−N（H）C（＝O）R8、−N（H）C（＝O）NR8R7、−C（＝O）N（H）R8、−N（H）S（＝O）2R8から選択される置換基で同一に、または異なるように1回または複数回任意選択で置換され；
R2は、
【化３０】
2016527193.tif 000033
（式中、＊は、分子の残りの部分との上記基の結合点を示す。）を表し；
Aは4〜6員複素環を表し；これは、ハロ−、−CN、−OH、ニトロ−、C1〜C6−アルキル−、ハロ−C1〜C6−アルキル−、C1〜C6−アルコキシ−、ハロ−C1〜C6−アルコキシ−、ヒドロキシ−C1〜C6−アルキル−、C1〜C6−アルコキシ−C1〜C6−アルキル−、ハロ−C1〜C6−アルコキシ−C1〜C6−アルキル−、R8−（C1〜C6−アルコキシ）−、R8−O−、−NR8R7、R8−S−、R8−S（＝O）−、R8−S（＝O）2−、（C3〜C6−シクロアルキル）−（CH2）n−O−で同一に、または異なるように1回または複数回任意選択で置換され；
R3は水素原子を表し；
R4は水素原子を表し；
R5は、水素原子またはC1〜C3−アルキル−基を表し；
R5aは、F−、メチル−、メトキシ−、エトキシ−、n−プロポキシ−、iso−プロポキシ−、シクロプロピル−O−、シクロプロピル−CH2−O−、CH3−O−CH2CH2−O−、CHF2−O−、CF3−O−、CF3CH2−O−から選択される基を表し；
R6は、C3〜C6−シクロアルキル−、3員環〜10員環ヘテロシクロアルキル、アリール−、ヘテロアリール−、−（CH2）q−（C3〜C6−シクロアルキル）、−（CH2）q−（3員環〜10員環ヘテロシクロアルキル）、−（CH2）q−アリールまたは−（CH2）q−ヘテロアリールから選択される基を表し；ここで、上記基は、ハロ−、ヒドロキシ−、シアノ−、ニトロ−、C1〜C6−アルキル−、ハロ−C1〜C6−アルキル−、C1〜C6−アルコキシ−、ハロ−C1〜C6−アルコキシ−、ヒドロキシ−C1〜C6−アルキル−、C1〜C6−アルコキシ−C1〜C6−アルキル−、ハロ−C1〜C6−アルコキシ−C1〜C6−アルキル−、R8−（C1〜C6−アルキル）−、R8−（CH2）n（CHOH）（CH2）m−、R8−（C1〜C6−アルコキシ）−、R8−（CH2）n（CHOH）（CH2）p−O−、R8−（C1〜C6−アルコキシ−C1〜C6−アルキル）−、R8−（C1〜C6−アルコキシ−C1〜C6−アルキル）−O−、アリール−、R8−O−、−C（＝O）R8、−C（＝O）O−R8、−OC（＝O）−R8、−N（H）C（＝O）R8、−N（R7）C（＝O）R8、−N（H）C（＝O）NR8R7、−N（R7）C（＝O）NR8R7、−NR8R7、−C（＝O）N（H）R8、−C（＝O）NR8R7、R8−S−、R8−S（＝O）−、R8−S（＝O）2−、−N（H）S（＝O）R8、−N（R7）S（＝O）R8、−S（＝O）N（H）R8、−S（＝O）NR8R7、−N（H）S（＝O）2R8、−N（R7）S（＝O）2R8、−S（＝O）2N（H）R8、−S（＝O）2NR8R7、−S（＝O）（＝NR8）R7、−S（＝O）（＝NR7）R8、−N＝S（＝O）（R8）R7から選択される置換基で同一に、または異なるように1回または複数回任意選択で置換され；
R7は、C1〜C3−アルキル−またはC3〜C6−シクロアルキル−基を表し；
R8は、水素原子あるいはC1〜C6−アルキル−またはC3〜C6−シクロアルキル−基を表し；ここで、上記C1〜C6−アルキル−またはC3〜C6−シクロアルキル−基は、ハロ−、ヒドロキシ−、−NHR7、−NR7R7、−N（C1〜C3−アルキル）−C（＝O）R7、−N（C1〜C3−アルキル）−C（＝O）OR7、C1〜C3−アルキル−、R7−S（＝O）2−、C1〜C3−アルコキシ−、ハロ−C1〜C3−アルコキシ−から選択される置換基で同一に、または異なるように1回または複数回任意選択で置換され；
または
R7およびR8は、これらが結合している分子断片と共に4員環〜6員環ヘテロシクロアルキル−基を表し、これは、ハロゲン原子、C1〜C3−アルキル−、ハロ−C1〜C3−アルキル−またはC1〜C3−アルコキシ−基で同一に、または異なるように1回または複数回任意選択で置換され；
n、m、pは、互いに独立に0、1、2または3の整数を表し；qは0、1、2または3の整数を表す。）の化合物、
あるいは、その互変異性体、N−オキシド、水和物、溶媒和物または塩、あるいはそれらの混合物に関する。
【０１５２】
別の好ましい実施形態において、本発明は、式（I）：
【化３１】
2016527193.tif 000034
（式中、
R1は、
【化３２】
2016527193.tif 000035
（式中、＊は、分子の残りの部分との上記基の結合点を示す。）を表し；
R2は、
【化３３】
2016527193.tif 000036
（式中、＊は、分子の残りの部分との上記基の結合点を示す。）を表し；
Aは4〜6員複素環を表し；これは、ハロ−、−CN、−OH、ニトロ−、C1〜C6−アルキル−、ハロ−C1〜C6−アルキル−、C1〜C6−アルコキシ−、ハロ−C1〜C6−アルコキシ−、ヒドロキシ−C1〜C6−アルキル−、C1〜C6−アルコキシ−C1〜C6−アルキル−、ハロ−C1〜C6−アルコキシ−C1〜C6−アルキル−、R8−（C1〜C6−アルコキシ）−、R8−O−、−NR8R7、R8−S−、R8−S（＝O）−、R8−S（＝O）2−、（C3〜C6−シクロアルキル）−（CH2）n−O−で同一に、または異なるように1回または複数回任意選択で置換され；
R3は水素原子を表し；
R4は水素原子を表し；
R5は、水素原子またはC1〜C3−アルキル−基を表し；
R5aは、F−、メチル−、メトキシ−、エトキシ−、n−プロポキシ−、iso−プロポキシ−、シクロプロピル−O−、シクロプロピル−CH2−O−、CH3−O−CH2CH2−O−、CHF2−O−、CF3−O−、CF3CH2−O−から選択される基を表し；
R6aは、ハロ−、メチル−、メトキシ−から選択される置換基で同一に、または異なるように1回または複数回任意選択で置換されるフェニル−基を表し；
R7は、C1〜C3−アルキル−またはC3〜C6−シクロアルキル−基を表し；
R8は、水素原子あるいはC1〜C6−アルキル−またはC3〜C6−シクロアルキル−基を表し；ここで、上記C1〜C6−アルキル−またはC3〜C6−シクロアルキル−基は、ハロ−、ヒドロキシ−、−NHR7、−NR7R7、−N（C1〜C3−アルキル）−C（＝O）R7、−N（C1〜C3−アルキル）−C（＝O）OR7、C1〜C3−アルキル−、R7−S（＝O）2−、C1〜C3−アルコキシ−、ハロ−C1〜C3−アルコキシ−から選択される置換基で同一に、または異なるように1回または複数回任意選択で置換され；
または
R7およびR8は、これらが結合している分子断片と共に4員環〜6員環ヘテロシクロアルキル−基を表し、これは、ハロゲン原子、C1〜C3−アルキル−、ハロ−C1〜C3−アルキル−またはC1〜C3−アルコキシ−基で同一に、または異なるように1回または複数回任意選択で置換され；
R9は、
C1〜C3−アルキル−、ヒドロキシ−C1〜C3−アルキル−、−N（R10）R10、−C1〜C2−アルキル−N（R10）R10から選択される基を表し；
R10は、水素原子またはメチル−基を表し；
あるいは、その互変異性体、N−オキシド、水和物、溶媒和物または塩、あるいはそれらの混合物に関する。
【０１５３】
別の好ましい実施形態において、本発明は、式（I）：
【化３４】
2016527193.tif 000037
（式中、
R1は、フェニル−またはピリジル−基を表し；これは、R6−（C1〜C6−アルコキシ）−、R6−O−、−C（＝O）R6、−C（＝O）O−R6、−N（H）C（＝O）R6、−N（H）C（＝O）NR6R7、−NR6R7、−C（＝O）N（H）R6、−C（＝O）NR6R7、R6−S−、R6−S（＝O）2−、−N（H）S（＝O）2R6、−S（＝O）2N（H）R6から選択される置換基で同一に、または異なるように1回または複数回置換され；これは、ハロ−、ヒドロキシ−、ニトロ−、C1〜C6−アルキル−、C1〜C6−アルコキシ−、ヒドロキシ−C1〜C6−アルキル−、−N（H）C（＝O）R8、−N（H）C（＝O）NR8R7、−C（＝O）N（H）R8、−N（H）S（＝O）2R8から選択される置換基で同一に、または異なるように1回または複数回任意選択で置換され；
R2は、
【化３５】
2016527193.tif 000038
（式中、＊は、分子の残りの部分との上記基の結合点を示す。）から選択される基を表し；
R3は水素原子を表し；
R4は水素原子を表し；
R5は、水素原子またはC1〜C3−アルキル−基を表し；
R5aは、F−、メチル−、メトキシ−、エトキシ−、n−プロポキシ−、iso−プロポキシ−、シクロプロピル−O−、シクロプロピル−CH2−O−、CH3−O−CH2CH2−O−、CHF2−O−、CF3−O−、CF3CH2−O−から選択される基を表し；
R6は、C3〜C6−シクロアルキル−、3員環〜10員環ヘテロシクロアルキル、アリール−、ヘテロアリール−、−（CH2）q−（C3〜C6−シクロアルキル）、−（CH2）q−（3員環〜10員環ヘテロシクロアルキル）、−（CH2）q−アリールまたは−（CH2）q−ヘテロアリールから選択される基を表し；ここで、上記基は、ハロ−、ヒドロキシ−、シアノ−、ニトロ−、C1〜C6−アルキル−、ハロ−C1〜C6−アルキル−、C1〜C6−アルコキシ−、ハロ−C1〜C6−アルコキシ−、ヒドロキシ−C1〜C6−アルキル−、C1〜C6−アルコキシ−C1〜C6−アルキル−、ハロ−C1〜C6−アルコキシ−C1〜C6−アルキル−、R8−（C1〜C6−アルキル）−、R8−（CH2）n（CHOH）（CH2）m−、R8−（C1〜C6−アルコキシ）−、R8−（CH2）n（CHOH）（CH2）p−O−、R8−（C1〜C6−アルコキシ−C1〜C6−アルキル）−、R8−（C1〜C6−アルコキシ−C1〜C6−アルキル）−O−、アリール−、R8−O−、−C（＝O）R8、−C（＝O）O−R8、−OC（＝O）−R8、−N（H）C（＝O）R8、−N（R7）C（＝O）R8、−N（H）C（＝O）NR8R7、−N（R7）C（＝O）NR8R7、−NR8R7、−C（＝O）N（H）R8、−C（＝O）NR8R7、R8−S−、R8−S（＝O）−、R8−S（＝O）2−、−N（H）S（＝O）R8、−N（R7）S（＝O）R8、−S（＝O）N（H）R8、−S（＝O）NR8R7、−N（H）S（＝O）2R8、−N（R7）S（＝O）2R8、−S（＝O）2N（H）R8、−S（＝O）2NR8R7、−S（＝O）（＝NR8）R7、−S（＝O）（＝NR7）R8、−N＝S（＝O）（R8）R7から選択される置換基で同一に、または異なるように1回または複数回任意選択で置換され；
R7は、C1〜C3−アルキル−またはC3〜C6−シクロアルキル−基を表し；
R8は、水素原子あるいはC1〜C6−アルキル−またはC3〜C6−シクロアルキル−基を表し；ここで、上記C1〜C6−アルキル−またはC3〜C6−シクロアルキル−基は、ハロ−、ヒドロキシ−、−NHR7、−NR7R7、−N（C1〜C3−アルキル）−C（＝O）R7、−N（C1〜C3−アルキル）−C（＝O）OR7、C1〜C3−アルキル−、R7−S（＝O）2−、C1〜C3−アルコキシ−、ハロ−C1〜C3−アルコキシ−から選択される置換基で同一に、または異なるように1回または複数回任意選択で置換され；
または
R7およびR8は、これらが結合している分子断片と共に4員環〜6員環ヘテロシクロアルキル−基を表し、これは、ハロゲン原子、C1〜C3−アルキル−、ハロ−C1〜C3−アルキル−またはC1〜C3−アルコキシ−基で同一に、または異なるように1回または複数回任意選択で置換され；
n、m、pは、互いに独立に0、1、2または3の整数を表し；qは0、1、2または3の整数を表す。）の化合物、
あるいは、その互変異性体、N−オキシド、水和物、溶媒和物または塩、あるいはそれらの混合物に関する。
【０１５４】
別の好ましい実施形態において、本発明は、式（I）：
【化３６】
2016527193.tif 000039
（式中、
R1は、
【化３７】
2016527193.tif 000040
（式中、＊は、分子の残りの部分との上記基の結合点を示す。）を表し；
R2は、
【化３８】
2016527193.tif 000041
（式中、＊は、分子の残りの部分との上記基の結合点を示す。）から選択される基を表し；
R3は水素原子を表し；
R4は水素原子を表し；
R5は水素原子を表し；
R5aは、F−、メチル−、メトキシ−、エトキシ−、n−プロポキシ−、iso−プロポキシ−、シクロプロピル−O−、シクロプロピル−CH2−O−、CH3−O−CH2CH2−O−、CHF2−O−、CF3−O−、CF3CH2−O−から選択される基を表し；
R6aは、ハロ−、メチル−、メトキシ−から選択される置換基で同一に、または異なるように1回または複数回任意選択で置換されるフェニル−基を表し；
R9は、C1〜C3−アルキル−、ヒドロキシ−C1〜C3−アルキル−、−N（R10）R10、−C1〜C2−アルキル−N（R10）R10から選択される基を表し；
R10は、水素原子またはメチル−基を表し；
あるいは、その互変異性体、N−オキシド、水和物、溶媒和物または塩、あるいはそれらの混合物に関する。
【０１５５】
別の好ましい実施形態において、本発明は、式（I）：
【化３９】
2016527193.tif 000042
（式中、
R1は、
【化４０】
2016527193.tif 000043
（式中、＊は、分子の残りの部分との上記基の結合点を示す。）を表し；
R2は、
【化４１】
2016527193.tif 000044
（式中、＊は、分子の残りの部分との上記基の結合点を示す。）から選択される基を表し；
R3は水素原子を表し；
R4は水素原子を表し；
R5は水素原子を表し；
R5aは、F−、メチル−、メトキシ−、エトキシ−、n−プロポキシ−、iso−プロポキシ−、シクロプロピル−O−、シクロプロピル−CH2−O−、CH3−O−CH2CH2−O−、CHF2−O−、CF3−O−、CF3CH2−O−から選択される基を表し；
R6aは、ハロ−、メチル−、メトキシ−から選択される置換基で同一に、または異なるように1回または複数回任意選択で置換されるフェニル−基を表し；
R9は、C1〜C3−アルキル−、ヒドロキシ−C1〜C3−アルキル−、−N（R10）R10、−C1〜C2−アルキル−N（R10）R10から選択される基を表し；
R10は、水素原子またはメチル−基を表し；
あるいは、その互変異性体、N−オキシド、水和物、溶媒和物または塩、あるいはそれらの混合物に関する。
【０１５６】
別の好ましい実施形態において、本発明は、式（I）：
【化４２】
2016527193.tif 000045
（式中、
R1は、
【化４３】
2016527193.tif 000046
（式中、＊は、分子の残りの部分との上記基の結合点を示す。）を表し；
R2は、
【化４４】
2016527193.tif 000047
（式中、＊は、分子の残りの部分との上記基の結合点を示す。）を表し；
R3は水素原子を表し；
R4は水素原子を表し；
R5は水素原子を表し；
R5aは、F−、メチル−、メトキシ−、エトキシ−、n−プロポキシ−、iso−プロポキシ−、シクロプロピル−O−、シクロプロピル−CH2−O−、CH3−O−CH2CH2−O−、CHF2−O−、CF3−O−、CF3CH2−O−から選択される基を表し；
R6aは、ハロ−、メチル−、メトキシ−から選択される置換基で同一に、または異なるように1回または複数回任意選択で置換されるフェニル−基を表し；
R9は、C1〜C3−アルキル−、ヒドロキシ−C1〜C3−アルキル−、−N（R10）R10、−C1〜C2−アルキル−N（R10）R10から選択される基を表し；
R10は、水素原子またはメチル−基を表し；
あるいは、その互変異性体、N−オキシド、水和物、溶媒和物または塩、あるいはそれらの混合物に関する。
【０１５７】
さらにとりわけ、本発明は、本明細書の以下の実施例の部に開示されている一般式（I）の化合物を対象に含む。
【０１５８】
別の態様によれば、本発明は、本発明の化合物を調製する方法を対象に含み、上記方法は、本明細書の実験の部に記載のステップを含む。
【０１５９】
好ましい実施形態において、本発明は、一般式（5）：
【化４５】
2016527193.tif 000048
（式中、R1、R3、R4およびR5は、上述の一般式（I）の化合物のために定義した通りである。）の中間化合物は、一般式（5a）：
R2−Y
（5a）
（式中、R2は、上述の一般式（I）の化合物のために定義した通りであり、Yは、例えば、ハロゲン原子あるいはトリフルオロメチルスルホニルオキシまたはノナフルオロブチルスルホニルオキシ基などの脱離基を表す。）のアリール化合物と反応することができ、したがって、一般式（I）
【化４６】
2016527193.tif 000049
（式中、R1、R2、R3、R4およびR5は、上述の一般式（I）の化合物のために定義した通りである。）の化合物を与える、上述の一般式（I）の化合物を調製する方法に関する。
【０１６０】
別の好ましい実施形態において、本発明は、一般式（7）：
【化４７】
2016527193.tif 000050
（式中、R2、R3、R4およびR5は、上述の一般式（I）の化合物のために定義した通りであり、R1aは、−NH2置換基がパラ位に結合したフェニル基である。）の中間化合物は、R1b−Xが
【化４８】
2016527193.tif 000051
（式中、R9およびR6aは、上述の一般式（I）の化合物のために定義した通りであり、Xは、これを介してR1b−X化合物（7a）のR1bが、カップリング反応、例えば、アミドカップリング反応などにより、化合物（7）のフェニル基R1aに結合した−NH2置換基に結合することに適した官能基（例えば、−OH、−O−C1〜C6−アルキル基、またはハロゲン原子）である。）を表す一般式（7a）：
R1b−X
（7a）
の化合物と反応することができ、したがって、一般式（I）：
【化４９】
2016527193.tif 000052
（式中、R1、R2、R3、R4およびR5は、上述の一般式（I）のそれぞれの化合物のために定義した通りである。）の化合物を与える、上述の一般式（I）の化合物を調製する方法に関する。
【０１６１】
別の好ましい実施形態において、本発明は、一般式（7）：
【化５０】
2016527193.tif 000053
（式中、R2、R3、R4およびR5は、上述の一般式（I）の化合物のために定義した通りであり、R1aは、−NH2置換基がパラ位に結合したフェニル基である。）の中間化合物は、一般式（7a）：
R1b−X
（7a）
（式中、R1b−Xは、
【化５１】
2016527193.tif 000054
（式中、R9およびR6aは、上述の一般式（I）の化合物のために定義した通りであり、Xは、これを介してR1b−X化合物（7a）のR1bが、カップリング試薬（例えば、HATUなど）、および、例えば、炭酸水素ナトリウムなどの塩基を不活性溶媒（例えば、THF、DMF、DCM、NMPなど、またはこれらの混合物）中で用いるアミドカップリング反応などのカップリング反応により、化合物（7）のフェニル基R1aに結合した−NH2置換基に結合することができる適した官能基（例えば、−OH）を表す。）の化合物と反応することができ、したがって、一般式（I）：
【化５２】
2016527193.tif 000055
（式中、R1、R2、R3、R4およびR5は、上述の一般式（I）のそれぞれの化合物のために定義した通りである。）の化合物を与える、上述の一般式（I）の化合物を調製する方法に関する。
【０１６２】
別の実施形態では、本発明は、一般式（4）：
【化５３】
2016527193.tif 000056
（式中、R2、R3、R4およびR5は、上述の一般式（I）の化合物のために定義した通りであり、Yは、例えば、ハロゲン原子あるいはトリフルオロメチルスルホニルオキシまたはノナフルオロブチルスルホニルオキシ基などの脱離基を表す。）の中間化合物は、一般式（4a）：
R1−Z
（4a）
（式中、R1は、上述の一般式（I）の化合物のために定義した通りであり、Zは、例えば、ボロン酸またはボロン酸エステルなどの適した官能基を表す。）の化合物と反応することができ、したがって、一般式（I）：
【化５４】
2016527193.tif 000057
（式中、R1、R2、R3、R4およびR5は、上述の一般式（I）の化合物のために定義した通りである。）の化合物を与える、上述の一般式（I）の化合物を調製する方法に関する。
【０１６３】
別の態様によれば、本発明は、一般式（I）の本発明の化合物の調製において、特に、本明細書に記述される方法において有用な中間化合物を対象に含む。
【０１６４】
実験の部
以下の表は、この段落および実施例の部で用いられる略記を一覧にしたものである。NMRピークの形状は、スペクトルに現れる通り示しており、可能性のあるさらに高次の効果は考慮されていない。
【０１６５】
【表１Ａ】
2016527193.tif 000058
【表１Ｂ】
2016527193.tif 000059
【０１６６】
以下で説明するスキームおよび手順は、本発明の一般式（I）の化合物への一般的な合成経路を示しており、限定するためのものではない。スキームに例示した変換の順序を様々に変更できることは当業者には明らかである。したがって、スキームに例示した変換の順序は、限定するためのものではない。さらに、いずれかの置換基、特にR1またはR2の相互変換は、例示した変換の前および／または後に実現することができる。これらの変更は、保護基の導入、保護基の切断、保護基の還元または酸化、ハロゲン化、メタル化反応、置換あるいは当業者に周知のその他の反応などにすることができる。これらの変換には、置換基の別の相互変換を可能にする官能基を導入する変換が含まれる。適切な保護基およびその導入および切断は、当業者に周知である（例えば、T.W.Greene and P.G.M.Wuts in Protective Groups in Organic Synthesis, 3rd edition, Wiley 1999参照）。具体例を以下の段落で説明する。
【０１６７】
第1の反応スキームを以下で概説する：
本発明の一般式（I）の化合物の合成
スキーム1
【化５５】
2016527193.tif 000060
スキーム1において：
R1、R2、R3、R4およびR5は、上述の一般式（I）の化合物のために定義した通りである。
【０１６８】
Xは、適した官能基（例えば、−OHまたは−O−C1〜C6−アルキル基、あるいはハロゲン原子）を表し、これを介してR1b−XのR1b基は、カップリング反応により、R1aのそれぞれの官能基に結合することができ、したがって、一般式（I）の化合物を与える。X、R1aおよびR1bの例が以下に記載されている。
【０１６９】
Yは、例えば、ハロゲン原子あるいはトリフルオロメチルスルホニルオキシまたはノナフルオロブチルスルホニルオキシ基などの脱離基を表す。
【０１７０】
Zは、これを介してR1−Z化合物のR1が、カップリング反応により、化合物（4）のYを持つ炭素原子（例えば、ハロゲン原子あるいはトリフルオロメチルスルホニルオキシまたはノナフルオロブチルスルホニルオキシ基など）に結合することができ、それによって、上記Yを上記R1部分で置き換える適した官能基を表す。
【０１７１】
一般式（I）の化合物は、スキーム1に示す手順にしたがって合成することができる。
【０１７２】
式R2−Yの多くのハロゲン化アリールは市販されていることがある。一般的な構造R1a−ZおよびR1−Zの試薬は、例えば、アリールボロン酸またはアリールボロン酸エステルであることがある。一般的な構造R1a−ZおよびR1−Zの多くのこのような試薬も市販されている。一般的な構造R1a−ZおよびR1−Zの試薬は、ハロゲン化アリールから調製することができる［例えば、K.L.Billingslay, T.E.Barde, S.L Buchwald, Angew.Chem.2007, 119, 5455またはT.Graening, Nachrichten aus der Chemie, Jan 2009, 57, 34を参照］。
【０１７３】
一般式（1）の適した3，4，6−置換5−ハロ−ピリジン−2−イルアミンを合成するための先例のある方法が多数あることを当業者は理解されよう；一部の3，4，6−置換5−ハロ−ピリジン−2−イルアミンは市販されていることがある。
【０１７４】
適切に置換された一般式（1）の5−ハロ−ピリジン−2−イルアミン中間体は、適したオキシカルボニルイソチオシアナート、例えば、エトキシカルボニルイソチオシアナートなどとの、室温から溶媒の沸点までの範囲の温度、好ましくは室温での反応により、対応する一般式（2）の中間体に転換される［例えば、M. Nettekoven, B. Pullmann, S. Schmitt, Synthesis 2003, 1643-1652を参照］。
【０１７５】
一般式（2）の中間体は、適した塩基（例えば、DIPEAなど）の存在下、適した溶媒系（例えば、メタノール、エタノール、1−プロパノール、2−プロパノールなど、またはこれらの溶媒の混合物）で、高温（例えば、60℃）での適した試薬（例えば、ヒドロキシルアンモニウムクロリド）との反応により、一般式（3）の6−ハロ−［1，2，4］トリアゾロ［1，5−a］ピリジン−2−イルアミン中間体に転換されてもよい［例えば、M. Nettekoven, B. Pullmann, S. Schmitt, Synthesis 2003, 1643-1652を参照］。
【０１７６】
一般式（3）の中間体は、適した塩基（例えば、NaOtBuまたは炭酸セシウムまたはリン酸カリウムなど）および適した触媒／配位子系（例えば、Pd2（dba）3／rac−BINAP、Pd2dba3／X−Phos、Pd2dba3／tBu−X−Phos、Pd2dba3／Brett−Phos、Pd−X−Phos−pre−cat／X−Phos、Pd−tBu−X−Phos−pre−cat／tBu−X−Phos、Pd−Brett−Phos−pre−cat／Brett−Phosなど）の存在下、適した溶媒（THF、トルエン、キシレン、DMEまたはNMPなど）中あるいはこれらの溶媒の混合物中で、室温から200℃までの範囲の温度での適したアリール化合物R2−Y、好ましくはアリールブロミドまたはアリールヨージド、あるいは、例えば、アリールトリフルオロメチルスルホナートまたはアリールノナフルオロブチルスルホナートとの反応により、一般式（4）の中間体に転換することができる。温度、溶媒および触媒系の選択など、反応条件の適切な選択が、一般式（3）の中間体のアミノ基における好ましい誘導体化には極めて重要であることを当業者は理解されよう。
【０１７７】
一般式（4）の中間体は、適した触媒系（例えば、Pd（OAc）2とP（oTol）3、またはPdCl2（PPh3）2とPPh3など）、および適した塩基（例えば、炭酸カリウム水溶液など）の存在下で、適した溶媒（例えば、THF、DME、エタノールまたは1−プロパノールなど）中あるいはこれらの溶媒の混合物中で、室温から200℃までの範囲の温度、好ましくは使用溶媒の沸点での適した試薬R1−Z（例えば、ボロン酸誘導体など）との反応により、一般式（I）の化合物に転換することができる。
【０１７８】
一般式（I）の化合物の代替の合成経路において、一般式（3）の中間体は、適した触媒系（例えば、Pd（OAc）2とP（oTol）3、またはPdCl2（PPh3）2とPPh3など）および適した塩基（例えば、炭酸カリウム水溶液など）の存在下、適した溶媒（例えば、THF、DME、エタノールまたは1−プロパノールなど）中あるいはこれらの溶媒の混合物中で、室温から200℃までの範囲の温度、好ましくは使用溶媒の沸点で適した試薬R1−Z（例えば、ボロン酸誘導体など）と反応して、一般式（5）の中間体を与えることができる。
【０１７９】
一般式（5）の中間体は、適した塩基（例えば、NaOtBuまたは炭酸セシウムまたはリン酸カリウムなど）および適した触媒／配位子系（例えば、Pd2（dba）3／rac−BINAP、Pd2dba3／X−Phos、Pd2dba3／tBu−X−Phos、Pd2dba3／Brett−Phos、Pd−X−Phos−pre−cat／X−Phos、Pd−tBu−X−Phos−pre−cat／tBu−X−Phos、Pd−Brett−Phos−pre−cat／Brett−Phosなど）の存在下、適した溶媒（THF、トルエン、キシレン、DMEまたはNMPなど）中あるいはこれらの溶媒の混合物中で、室温から200℃までの範囲の温度での適したアリール化合物R2−Y、好ましくはアリールブロミドまたはアリールヨージド、あるいは、例えば、アリールトリフルオロメチルスルホナートまたはアリールノナフルオロブチルスルホナートとの反応により、一般式（I）の化合物に転換することができる。
【０１８０】
同様にスキーム1に示す通り、一般式（I）の化合物の別の代替の合成経路において：一般式（3）の中間体は、一般式（5）の中間体を合成するための上述の試薬R1a−Zとのカップリング反応により、一般式（3）の中間体の上記Yを上記R1a部分と置き換えて、一般式（6）の中間体に転換することができる。
【０１８１】
次に、一般式（6）の中間体は、一般式（4）の中間体を合成するための上述の試薬R2−Yとのカップリング反応により、NHと上記R2部分の間の結合を形成して、一般式（7）の中間体に転換することができる。
【０１８２】
次に、一般式（7）の中間体は、1回または複数回の別の変換により、一般式（I）の化合物に転換することができる。これらは、保護基の切断、保護基の還元または酸化、ハロゲン化、メタル化反応、置換あるいは当業者に周知のその他の反応などの変更、例えば、アミド結合の形成にすることができ、それによって、R1aを上記R1部分に転換する。
【０１８３】
同様にスキーム1に示す通り、一般式（I）の化合物の別の代替の合成経路において：一般式（3）の中間体は、一般式（5）の中間体を合成するための上述の試薬R1a−Zとのカップリング反応により、一般式（3）の中間体の上記Yを上記R1a部分と置き換えて、一般式（6）の中間体に転換することができる。
【０１８４】
次に、一般式（6）の中間体は、1回または複数回の別の変換により、一般式（5）の中間体に転換することができる。これらは、保護基の切断、保護基の還元または酸化、ハロゲン化、メタル化反応、置換あるいは当業者に周知のその他の反応などの変更、例えば、アミド結合の形成にすることができ、それによって、R1aを上記R1部分に転換する。
【０１８５】
次に、一般式（5）の中間体は、一般式（4）の中間体を合成するための上述の試薬R2−Yとのカップリング反応により、NHと上記R2部分の間の結合を形成して、一般式（I）の化合物に転換することができる。
【０１８６】
以下のスキーム2〜3はそれぞれ、一般式（I）による選択したいくつかの化合物を合成するための特定の変換を例示するものである。
【０１８７】
スキーム2：一般式（11）の化合物の合成
【化５６】
2016527193.tif 000061
スキーム2：一般式（11）の化合物の合成。式中、R2、R3、R4、R5およびR6aは、上述の一般式（I）の化合物のために定義した通りである。Yは脱離基、例えば、ハロゲンである。
【０１８８】
R9は、C1〜C3−アルキル−、ヒドロキシ−C1〜C3−アルキル−、−N（H）R8、−N（R7）R8、N（H）（R8）−C1〜C3−アルキル−、N（R7）（R8）−C1〜C3−アルキル−、PG1−O−C1〜C3−アルキル−、−N（PG2）R8、N（PG2）（R8）−C1〜C3−アルキル−から選択される基を表す。
【０１８９】
a）一般式（6）の中間体を合成するための本明細書に記載の条件を用いるカップリング反応；
b）一般式（7）の中間体を合成するための本明細書に記載の条件を用いるカップリング反応；
c）当業者に既知の条件を用いるBoc保護基の除去（例えば、T.W.Greene and P.G.M.Wuts in Protective Groups in Organic Synthesis, 3rd edition, Wiley 1999を参照）；
d）アミド結合を形成するための条件。例えば、カップリング試薬（例えば、HATUまたはTBTUなど）および塩基（例えば、炭酸カリウム、炭酸水素ナトリウムまたはDIPEAなど）を不活性溶媒（例えば、THF、DMF、DCM、NMPなど、またはこれらの混合物）中で用いる条件。R9が、PG1−O−C1〜C3−アルキル−、−N（PG2）R8またはN（PG2）（R8）−C1〜C3−アルキル−を表す場合、保護基の除去はステップd）に含まれる（例えば、T.W.Greene and P.G.M.Wuts in Protective Groups in Organic Synthesis, 3rd edition, Wiley 1999参照）。
【０１９０】
好ましくは、ステップd）において、式7a：
R1b−X
（7a）
（式中、R1bは、
【化５７】
2016527193.tif 000062
（式中、＊は、分子の残りの部分との上記基の結合点を示し；R9は、
C1〜C3−アルキル−、ヒドロキシ−C1〜C3−アルキル−、−N（H）R8；−N（R7）R8、N（H）（R8）−C1〜C3−アルキル−、N（R7）（R8）−C1〜C3−アルキル−、PG1−O−C1〜C3−アルキル−、−N（PG2）R8、N（PG2）（R8）−C1〜C3−アルキル−から選択される基を表し；
R6a、R7およびR8は、上述の一般式（I）の化合物のために定義した通りであり、Xは、これを介してR1b−XのR1b基が、カップリング反応により、R1aのフェニル基に結合した−NH2置換基に結合することができ、したがって、上述の一般式（I）の化合物を与える、適した官能基（例えば、−OHまたは−O−C1〜C6−アルキル基、あるいはハロゲン原子）を表す。）
を表す。）のキラル化合物がアミド結合の形成に用いられる。
【０１９１】
それ以外の場合、所望の式（I）のキラル化合物をそのそれぞれの対掌体から分離するために、分離ステップが必要であることもある。
【０１９２】
スキーム3：一般式（11）の化合物の合成
【化５８】
2016527193.tif 000063
スキーム3：一般式（11）の化合物の合成。式中、R9は、
C1〜C3−アルキル−、ヒドロキシ−C1〜C3−アルキル−、−N（H）R8、−N（R7）R8、N（H）（R8）−C1〜C3−アルキル−、N（R7）（R8）−C1〜C3−アルキル−、PG1−O−C1〜C3−アルキル−、−N（PG2）R8、N（PG2）（R8）−C1〜C3−アルキル−から選択される基を表し；
R2、R3、R4、R5、R6a、R7およびR8は、上述の一般式（I）の化合物のために定義した通りである。
【０１９３】
a）当業者に既知の条件を用いるBoc保護基の除去（例えば、T.W.Greene and P.G.M.Wuts in Protective Groups in Organic Synthesis, 3rd edition, Wiley 1999を参照）；
b）アミド結合を形成するための条件。例えば、カップリング試薬（例えば、HATUまたはTBTUなど）および塩基（例えば、炭酸カリウム、炭酸水素ナトリウムまたはDIPEAなど）を不活性溶媒（例えば、THF、DMF、DCM、NMPなど、またはこれらの混合物）中で用いる条件。
c）一般式（4）の中間体を合成するための、上述の条件を用いるカップリング反応。R9が、PG1−O−C1〜C3−アルキル−、−N（PG2）R8またはN（PG2）（R8）−C1〜C3−アルキル−を表す場合、保護基の除去はステップc）に含まれる（例えば、T.W.Greene and P.G.M.Wuts in Protective Groups in Organic Synthesis, 3rd edition, Wiley 1999参照）。
【０１９４】
好ましくは、ステップb）およびc）は、アキラル化合物を用いて実施され、所望の式（I）のキラル化合物のそのそれぞれの対掌体からの分離が、ステップc）によるカップリング反応の後に実施される。
【０１９５】
本発明の方法にしたがって生成される化合物および中間体は、精製が必要であることもある。有機化合物の精製は当業者に周知であり、同じ化合物を精製する方法がいくつかあることもある。場合によっては、精製が必要でないこともある。場合によっては、化合物は、結晶化によって精製されてもよい。場合によっては、不純物は、適した溶媒を用いて撹拌により除去されてもよい。場合によっては、化合物は、クロマトグラフィー、特にフラッシュクロマトグラフィーによって、例えば、Separtis社のあらかじめ充填されたシリカゲルカートリッジ、例えば、Isolute（登録商標）Flashシリカゲル（シリカゲルクロマトグラフィー）、または、Isolute（登録商標）Flash NH2シリカゲル（アミノ相シリカゲルクロマトグラフィー）などを用い、Flashmaster II（Separtis）またはIsoleraシステム（Biotage）などの適したクロマトグラフシステム、および、例えば、ヘキサン／酢酸エチルまたはDCM／メタノールの勾配などの溶離液と組み合わせて精製されてもよい。場合によっては、化合物は、例えば、ダイオードアレイ検出器および／またはオンライン・エレクトロスプレーイオン化質量分析計を備えたWaters自動精製装置を用い、あらかじめ充填された適した逆相カラム、および、例えば、トリフルオロ酢酸、ギ酸またはアンモニア水などの添加剤を含んでもよい水およびアセトニトリルの勾配などの溶離液と組み合わせて、分取HPLCにより精製されてもよい。
【０１９６】
本明細書において、特に実験の部においては、中間体および本発明の実施例の合成について、化合物が対応する塩基または酸との塩の形態で述べられるとき、それぞれの調製および／または精製工程によって得られたままの上記塩の形態の厳密な化学量論的組成は、ほとんどの場合、未知である。
【０１９７】
別段の指定がない限り、化学名または構造式、例えば、「塩酸」、「トリフルオロアセタート」、「ナトリウム塩」または「x  HCl」、「x  CF3COOH」、「x  Na＋」などへの添字は、化学量論的な明細としてではなく、単に塩の形態として理解されるべきである。
【０１９８】
このことは、記載されている調製および／または精製工程によって、（定義されている場合）化学量論的組成が既知でない溶媒和物（水和物など）として合成中間体および実施例の化合物またはその塩が得られた場合にも同様に適用される。
【０１９９】
UPLC-MS分析は以下の通り実施した：
方法A：システム：UPLC Acquity（Waters）ならびにPDA DetectorおよびWaters ZQ質量分析計；カラム：Acquity BEH C18 1.7μm 2.1×50mm；温度：60℃；溶媒A：水＋0.1％ギ酸；溶媒B：アセトニトリル；勾配：99％A→1％A（1.6分）→1％A（0.4分）；流量：0.8mL／分；注入量：1.0μl（サンプル濃度0.1mg〜1mg／mL）；検出：PDAスキャン範囲 210〜400nm−固定およびESI（＋）、スキャン範囲 170〜800m／z
【０２００】
中間化合物の合成
中間体実施例Int01.01
エチル［（5−ブロモピリジン−2−イル）カルバモチオイル］カルバメート
【化５９】
2016527193.tif 000064
エトキシカルボニルイソチオシアナート（16.7g）をジオキサン（200mL）中の2−アミノ−5−ブロモピリジン（20g）の撹拌溶液に加えた。混合物を室温で2時間撹拌した。白色固体が沈殿した。ヘキサン（20mL）を加え、白色固体を濾過により回収した。
収量：30.4gの表題化合物。
1H-NMR (300MHz, DMSO-d6):δ[ppm] = 1.22 (t, 3H), 4.19 (q, 2H), 8.08 (dd, 1H), 8.49 (d, 1H), 8.57 (br. d, 1H), 11.37 - 12.35 (m, 2H)。
【０２０１】
中間体実施例Int01.02
6−ブロモ［1，2，4］トリアゾロ［1，5−a］ピリジン−2−アミン
【化６０】
2016527193.tif 000065
ヒドロキシルアンモニウムクロリド（39.8g）をメタノール（200mL）中に懸濁させ、エタノール（190mL）とHunig塩基（59mL）を室温で加えた。混合物を60℃まで加熱し、Int01.01（30g）を分割して加え、混合物を60℃で2時間撹拌した。溶媒を真空中で除去し、水（150mL）を加えた。固体を濾過により回収し、水で洗って真空中で乾燥した。
収量：19.3gの表題化合物。
1H-NMR (300MHz, DMSO-d6):δ[ppm] = 6.10 (s, 2H), 7.28 (dd, 1H), 7.51 (dd, 1H), 8.88 (dd, 1H)。
【０２０２】
中間体実施例Int01.03。
tert−ブチ4−（2−アミノ［1，2，4］トリアゾロ［1，5−a］ピリジン−6−イル）フェニル］カルバメート
【化６１】
2016527193.tif 000066
1−プロパノール（400mL）中のInt01.02（5.82g）の撹拌溶液に2M炭酸カリウム溶液（41mL）、｛4−［（tert−ブトキシカルボニル）アミノ］フェニル｝ボロン酸（8.6g）、トリフェニルホスフィン（150mg）およびPdCl2（PPh3）2（1.9g）を加えた。混合物を4時間加熱還流し、溶媒を真空中で除去して水（150mL）を加え、混合物を酢酸エチルで抽出した（500mL）。有機相を乾燥（硫酸ナトリウム）し、Celiteに通して濾過し、溶媒を真空中で除去した。残留物をDCMで粉砕して、白色固体の表題化合物を得た。収量：7.2g。
1H-NMR (400MHz, DMSO-d6):δ[ppm] = 1.37 - 1.55 (m, 9H), 5.99 (s, 2H), 7.36 (dd, 1H), 7.48 - 7.55 (m, 2H), 7.55 - 7.62 (m, 2H), 7.69 (dd, 1H), 8.78 (dd, 1H), 9.44 (s, 1H)。
【０２０３】
中間体実施例Int01.04
6−（4−アミノフェニル）［1，2，4］トリアゾロ［1，5−a］ピリジン−2−アミン
【化６２】
2016527193.tif 000067
DCM（210mL）中のInt01.03（7.05g）の撹拌懸濁液にTFA（66mL）を加えた。混合物を室温で1時間撹拌した。混合物を真空中で濃縮した。炭酸カリウムの飽和溶液をpH10になるまで加え、混合物をDCMおよびメタノール（10：1）で3回抽出した。有機相を乾燥（硫酸ナトリウム）し、溶媒を真空中で除去して、4.6gの表題化合物を得た。
1H-NMR (300MHz, DMSO-d6):δ[ppm] = 5.26 (s, 2H), 5.95 (s, 2H), 6.64 (d, 2H), 7.29 - 7.45 (m, 3H), 7.64 (dd, 1H), 8.60 - 8.70 (m, 1H)。
【０２０４】
中間体実施例Int01.05
N−［4−（2−アミノ［1，2，4］トリアゾロ［1，5−a］ピリジン−6−イル）フェニル］−2−（4−フルオロフェニル）プロパンアミド
【化６３】
2016527193.tif 000068
DMF（350mL）中のInt01.04（3.80g）の撹拌溶液に炭酸カリウム（11.6g）、Int09.02（5.67g）およびHATU（12.8g）を加えた。混合物を室温で2時間撹拌した。水を加え、混合物を15分間撹拌して、混合物を酢酸エチルで抽出した。有機相を飽和塩化ナトリウム溶液で洗い、乾燥（硫酸ナトリウム）させて溶媒を真空中で除去した。未精製の生成物を酢酸エチルと共に粉砕して、4.07gの表題化合物を得た。
1H-NMR (400MHz, DMSO-d6):δ[ppm] = 1.39 (d, 3H), 3.83 (q, 1H), 5.98 (s, 2H), 7.08 - 7.17 (m, 2H), 7.32 - 7.44 (m, 3H), 7.60 - 7.67 (m, 4H), 7.70 (dd, 1H), 8.79 (d, 1H), 10.13 (s, 1H)。
【０２０５】
中間体実施例Int02.01
メチル4−ブロモ−3−メトキシベンゾアート
【化６４】
2016527193.tif 000069
DMF（50mL）中のメチル4−ブロモ−3−ヒドロキシベンゾアート（10.0g）の撹拌溶液に炭酸カリウム（17.9g）およびヨードメタン（9.2g）を加えた。混合物を室温で2時間撹拌した。酢酸エチルを加え、混合物を水で洗った。有機相を飽和塩化ナトリウム溶液で洗い、乾燥（硫酸ナトリウム）させて溶媒を真空中で除去し、10gの表題化合物を得た。この化合物をさらに精製することなく使用した。
1H-NMR (400MHz, DMSO-d6):δ[ppm] = 3.82 (s, 3H), 3.87 (s, 3H), 7.41 (dd, 1H), 7.47 (d, 1H), 7.67 (d, 1H)。
【０２０６】
中間体実施例Int02.02
4−ブロモ−3−メトキシ安息香酸
【化６５】
2016527193.tif 000070
THF（130mL）、メタノール（45mL）および水（45mL）中のメチル4−ブロモ−3−メトキシベンゾアート（11.2g）の撹拌溶液に、水中の水酸化リチウムの1M溶液（140mL）を加えた。混合物を室温で1時間撹拌した。溶媒を真空中で除去した。水を加え、氷浴で冷却しながら1N塩酸をpH4になるまで加えた。沈殿した固体を濾過により回収し、水で洗って真空中で乾燥し、10.1gの表題化合物を得た。この化合物をさらに精製することなく使用した。
1H-NMR (300MHz, DMSO-d6):δ[ppm] = 3.87 (s, 3H), 7.42 (dd, 1H), 7.50 (d, 1H), 7.68 (d, 1H), 13.21 (br. s., 1H)。
【０２０７】
中間体実施例Int02.03
4−ブロモ−3−メトキシ−N−（2，2，2−トリフルオロエチル）ベンズアミド
【化６６】
2016527193.tif 000071
THF（100mL）中の4−ブロモ−3−メトキシ安息香酸（2.0g）の撹拌懸濁液に、2，2，2−トリフルオロエチルアミン（1.26g）、HATU（3.87g）およびDIPEA（1.7mL）を加えた。混合物を室温で12時間撹拌した。水（350mL）および飽和炭酸水素ナトリウム溶液（350mL）を加えた。有機相を分離し、水性相を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥（硫酸ナトリウム）し、溶媒を真空中で除去した。シリカゲルクロマトグラフィーにより、2.57gの表題化合物を得た。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6):δ[ppm] = 3.92 (s, 3H), 4.11 (qd, 2H), 7.43 (dd, 1H), 7.56 (d, 1H), 7.72 (d, 1H), 9.19 (t, 1H)。
【０２０８】
中間体実施例Int02.06
4−ブロモ−3−メトキシ−N，N−ジメチルベンズアミド
【化６７】
2016527193.tif 000072
4−ブロモ−3−メトキシ安息香酸およびジメチルアミンから出発して、Int02.05の調製手順と同様にInt02.06を調製した。
【０２０９】
中間体実施例Int03.01
1−ブロモ−2−メトキシ−4−（メチルスルファニル）ベンゼン
【化６８】
2016527193.tif 000073
DMF（40mL）中の1−ブロモ−4−フルオロ−2−メトキシベンゼン（4.0g）の撹拌溶液にナトリウムメタンチオラート（2.76g）を加えた。混合物を室温で30分間、さらに85℃で2時間撹拌した。水を加え、混合物を酢酸エチルで抽出した。有機相を飽和塩化ナトリウム溶液で洗い、乾燥（硫酸ナトリウム）させて溶媒を真空中で除去した。シリカゲルクロマトグラフィーにより、280mgの表題化合物を得た。
1H-NMR (400MHz, DMSO-d6):δ[ppm] = 2.46 (s, 3H), 3.82 (s, 3H), 6.74 (dd, 1H), 6.91 (d, 1H), 7.44 (d, 1H)。
1−ブロモ−2−メトキシ−4−（メチルスルファニル）ベンゼン（代替手順）
【化６９】
2016527193.tif 000074
DMF（100mL）中の1−ブロモ−4−フルオロ−2−メトキシベンゼン（10.0g）の撹拌溶液にナトリウムメタンチオラート（4.44g）を加えた。混合物を65℃で2時間撹拌した。混合物を0℃まで冷却し、ヨウ化メチル（4.55mL）を加えた。混合物を室温で1時間撹拌し、さらにナトリウムメタンチオラート（4.44g）を加えた。混合物を65℃で1時間撹拌した。混合物を0℃まで冷却し、ヨウ化メチル（4.55mL）を加えた。混合物を室温で1時間撹拌した。水を加え、混合物を酢酸エチルで抽出した。有機相を飽和塩化ナトリウム溶液で洗い、乾燥（硫酸ナトリウム）させて溶媒を真空中で除去した。シリカゲルクロマトグラフィーにより、出発原料との2：1の混合物として、6.2gの表題化合物を得た。混合物を精製せずに次のステップに使用した。
【０２１０】
中間体実施例Int03.02
1−ブロモ−2−メトキシ−4−（メチルスルホニル）ベンゼン
【化７０】
2016527193.tif 000075
クロロホルム（10mL）中のInt03.01（265mg）の撹拌溶液に3−クロロベンゼンカルボペルオキソ酸（mCPBA）（890mg）を加えた。混合物を室温で1時間撹拌した。炭酸水素ナトリウムの半飽和溶液を加え、混合物をジクロロメタンで抽出した。有機相を飽和塩化ナトリウム溶液で洗い、乾燥（硫酸ナトリウム）させて溶媒を真空中で除去した。シリカゲルクロマトグラフィーにより、252mgの表題化合物を得た。
1H-NMR (300MHz, DMSO-d6):δ[ppm] = 3.22 (s, 3H), 3.93 (s, 3H), 7.39 (dd, 1H), 7.50 (d, 1H), 7.84 (d, 1H)。
【０２１１】
中間体実施例Int04.01
1−ブロモ−2−エトキシ−4−フルオロベンゼン
【化７１】
2016527193.tif 000076
DMF（30mL）中の2−ブロモ−5−フルオロフェノール（5.0g）の撹拌溶液に炭酸カリウム（10.8g）およびヨードエタン（6.12g）を加えた。混合物を室温で16時間撹拌した。溶媒を真空中で除去した。水を加え、混合物を酢酸エチルとヘキサンの混合物（3：1）で抽出した。有機相を飽和塩化ナトリウム溶液で洗い、乾燥（硫酸ナトリウム）させて溶媒を真空中で除去し、5.06gの表題化合物を未精製の生成物として得た。この生成物を精製せずに次のステップに使用した。
1H-NMR (400MHz, DMSO-d6):δ[ppm] = 1.31 (t, 3H), 4.08 (q, 2H), 6.71 (td, 1H), 7.00 (dd, 1H), 7.55 (dd, 1H)。
【０２１２】
中間体実施例Int04.02
1−ブロモ−2−エトキシ−4−（メチルスルファニル）ベンゼン
【化７２】
2016527193.tif 000077
DMF（20mL）中の1−ブロモ−2−エトキシ−4−フルオロベンゼン（2.0g）の撹拌溶液に、ナトリウムメタンチオラート（1.66g）を加えた。混合物を65℃で2時間撹拌した。混合物を室温まで冷却し、ヨウ化エチル（1.3mL）を加えた。混合物を室温で1時間撹拌した。水を加え、混合物を酢酸エチルで抽出した。有機相を飽和塩化ナトリウム溶液で洗い、乾燥（硫酸ナトリウム）させて溶媒を真空中で除去した。シリカゲルクロマトグラフィーにより、1.65gの表題化合物を得た。
1H-NMR (400MHz, DMSO-d6):δ[ppm] = 1.24 - 1.36 (m, 3H), 2.45 (s, 3H), 4.08 (q, 2H), 6.73 (dd, 1H), 6.89 (d, 1H), 7.43 (d, 1H)。
【０２１３】
中間体実施例Int04.03
1−ブロモ−2−エトキシ−4−（メチルスルホニル）ベンゼン
【化７３】
2016527193.tif 000078
クロロホルム（65mL）中のInt04.02（1.65g）の撹拌溶液に3−クロロベンゼンカルボペルオキソ酸（mCPBA）（4.49g）を加えた。混合物を室温で16時間撹拌した。氷浴で冷却しながら、炭酸水素ナトリウムの半飽和溶液およびチオ硫酸ナトリウムの0.2M溶液を加え、混合物を30分間撹拌して、混合物をジクロロメタンで抽出した。有機相を飽和塩化ナトリウム溶液で洗い、乾燥（硫酸ナトリウム）させて溶媒を真空中で除去した。シリカゲルクロマトグラフィーにより、1.35gの表題化合物を得た。
1H-NMR (300MHz, DMSO-d6):δ[ppm] = 1.35 (t, 3H), 3.22 (s, 3H), 4.20 (q, 2H), 7.37 (dd, 1H), 7.48 (d, 1H), 7.84 (d, 1H)。
【０２１４】
中間体実施例Int05.01
1−ブロモ−4−フルオロ−2−（2，2，2−トリフルオロエトキシ）ベンゼン
【化７４】
2016527193.tif 000079
マイクロ波管内のアセトニトリル（0.5mL）およびDMF（8.5mL）中の2−ブロモ−5−フルオロフェノール（1.5g）の撹拌溶液に、炭酸カリウム（2.1g）および2，2，2−トリフルオロエチルトリフルオロメタンスルホナート（2.37g）を加えた。混合物を電子レンジ内で30分間、150℃まで加熱した。第2のマイクロ波管内で同じ反応を繰り返した。両方の混合物を合わせた。溶媒を真空中で除去し、酢酸エチルとヘキサン（1：1）を加え、混合物を水で洗った。有機相を飽和塩化ナトリウム溶液で洗い、乾燥（硫酸ナトリウム）させて溶媒を真空中で除去した。シリカゲルクロマトグラフィーにより、4.0gの表題化合物を得た。
1H-NMR (300MHz, CHLOROFORM-d):δ[ppm] = 4.39 (q, 2H), 6.62 - 6.78 (m, 2H), 7.53 (dd, 1H)。
【０２１５】
中間体実施例Int05.02
1−ブロモ−4−（メチルスルファニル）−2−（2，2，2−トリフルオロエトキシ）ベンゼン
【化７５】
2016527193.tif 000080
DMF（15mL）中のInt05.01（4.0g）の撹拌溶液にナトリウムメタンチオラート（1.0g）を加えた。混合物を60℃で2時間撹拌した。混合物を室温まで冷却した。水を加え、混合物を酢酸エチルで抽出した。有機相を飽和塩化ナトリウム溶液で洗い、乾燥（硫酸ナトリウム）させて溶媒を真空中で除去し、3.8gの未精製の表題化合物を得た。この化合物を精製せずに次のステップに使用した。
1H-NMR (300MHz, CHLOROFORM-d):δ[ppm] = 2.48 (s, 3H), 4.39 (q, 2H), 6.78 - 6.88 (m, 2H), 7.46 (d, 1H)。
【０２１６】
中間体実施例Int05.03
1−ブロモ−4−（メチルスルホニル）−2−（2，2，2−トリフルオロエトキシ）ベンゼン
【化７６】
2016527193.tif 000081
クロロホルム（100mL）中のInt05.02（3.8g）の撹拌溶液に3−クロロベンゼンカルボペルオキソ酸（mCPBA）（8.48g）を加えた。混合物を室温で16時間撹拌した。氷浴で冷却しながら、炭酸水素ナトリウムの半飽和溶液およびチオ硫酸ナトリウムの0.2M溶液を加え、混合物を30分間撹拌して、混合物をジクロロメタンで抽出した。有機相をチオ硫酸ナトリウムの0.2M溶液および飽和塩化ナトリウム溶液で洗い、乾燥（硫酸ナトリウム）させて溶媒を真空中で除去した。シリカゲルクロマトグラフィーにより固体を得た。これをエーテルと共に粉砕して2.1gの表題化合物を得た。
1H-NMR (400MHz, CHLOROFORM-d):δ[ppm] = 3.06 (s, 3H), 4.50 (q, 2H), 7.45 (d, 1H), 7.52 (dd, 1H), 7.81 (d, 1H)。
【０２１７】
中間体実施例Int06.01
メチル4−ブロモ−3−（2，2，2−トリフルオロエトキシ）ベンゾアート
【化７７】
2016527193.tif 000082
マイクロ波管内のアセトニトリル（0.5mL）およびDMF（10mL）中のメチル4−ブロモ−3−ヒドロキシベンゾアート（2.5g）の撹拌溶液に、炭酸カリウム（2.93g）および2，2，2−トリフルオロエチルトリフルオロメタンスルホナート（2.79g）を加えた。混合物を電子レンジ内で30分間、150℃まで加熱した。溶媒を真空中で除去し、酢酸エチルを加えて混合物を水で洗った。有機相を飽和塩化ナトリウム溶液で洗い、乾燥（硫酸ナトリウム）させて溶媒を真空中で除去した。残留物をエタノールから再結晶させて、1.2gの表題化合物を得た。母液を真空中で濃縮してアミノ相シリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、続いて、メタノールと水から再結晶させて、さらに0.64gの表題化合物を得た。
1H-NMR (300MHz, CHLOROFORM-d):δ[ppm] = 3.93 (s, 3H), 4.47 (q, 2H), 7.56 (d, 1H), 7.58 - 7.70 (m, 2H)。
【０２１８】
中間体実施例Int06.02
4−ブロモ−3−（2，2，2−トリフルオロエトキシ）安息香酸
【化７８】
2016527193.tif 000083
THF（30mL）、メタノール（10mL）および水（10mL）中のInt06.01（1.83g）の撹拌溶液に、水中の水酸化リチウムの1M溶液（18mL）を加えた。混合物を室温で1時間撹拌した。水を加え、2N塩酸をpH4になるまで加えた。沈殿した固体を濾過により回収し、水で洗った。固体をトルエンを用いて懸濁させ、真空中で濃縮した。残留物をヘキサンと共に粉砕し、1.6gの表題化合物を得た。
1H-NMR (300MHz, DMSO-d6):δ[ppm] = 4.95 (q, 2H), 7.51 (dd, 1H), 7.65 (d, 1H), 7.74 (d, 1H), 13.29 (br. s., 1H)。
【０２１９】
中間体実施例Int06.03
4−ブロモ−3−（2，2，2−トリフルオロエトキシ）ベンズアミド
【化７９】
2016527193.tif 000084
THF（20mL）中のInt06.02（0.50g）の撹拌懸濁液に、DMF（0.2mL）および塩化オキサリル（0.30mL）を加えた。混合物を室温で0.5時間撹拌した。氷浴で冷却しながらアンモニアガスを反応混合物内でバブリングさせた。白色固体が沈殿した。混合物をさらに15分間撹拌した。酢酸エチルを加え、混合物を水と塩化ナトリウムの飽和溶液で洗った。有機相を乾燥（硫酸ナトリウム）し、溶媒を真空中で除去して白色固体を得た。固体をトルエンと共に粉砕してトルエンとヘキサンで洗い、0.27gの表題化合物を得た。
1H-NMR (300MHz, DMSO-d6):δ[ppm] = 4.88 (q, 2H), 7.45 (dd, 1H), 7.50 (br. s., 1H), 7.64 (d, 1H), 7.69 (d, 1H), 8.00 (br. s., 1H)。
【０２２０】
中間体実施例Int08.140
メチル2−（4−フルオロフェニル）−3−ヒドロキシプロパノアート
【化８０】
2016527193.tif 000085
DMSO（220mL）中のメチル（4−フルオロフェニル）アセテート（5.5g）の撹拌溶液に1，3，5−トリオキサン（3.24g）およびナトリウムメトキシド（88mg）を加えた。混合物を室温で16時間撹拌した。水を加え、反応混合物を酢酸エチルで抽出した。有機相を飽和塩化ナトリウム溶液で洗い、乾燥（硫酸ナトリウム）させて溶媒を真空中で除去した。シリカゲルクロマトグラフィーにより、3.8gの表題化合物を得た。
1H-NMR (400MHz, DMSO-d6):δ[ppm] = 3.50 - 3.61 (m, 4H), 3.71 - 3.79 (m, 1H), 3.82 - 3.90 (m, 1H), 4.98 (t, 1H), 7.07 - 7.16 (m, 2H), 7.27 - 7.34 (m, 2H)。
【０２２１】
中間体実施例Int08.141
メチル3−｛［tert−ブチル（ジフェニル）シリル］オキシ｝−2−（4−フルオロフェニル）プロパノアート
【化８１】
2016527193.tif 000086
DMF（90mL）中のイミダゾール（2.36g）およびtert−ブチル（クロロ）ジフェニルシラン（4.58g）の撹拌溶液に、DMF（20mL）に溶解したInt08.140（2.75g）の溶液を加えた。混合物を室温で30分間撹拌した。水を加え、反応混合物を酢酸エチルで抽出した。有機相を飽和塩化ナトリウム溶液で洗い、乾燥（硫酸ナトリウム）させて溶媒を真空中で除去した。シリカゲルクロマトグラフィーにより、5.3gの表題化合物を得た。
1H-NMR (300MHz, DMSO-d6):δ[ppm] = 0.90 (s, 9H), 3.60 (s, 3H), 3.77 (dd, 1H), 3.92 - 4.00 (m, 1H), 4.02 - 4.11 (m, 1H), 7.05 - 7.16 (m, 2H), 7.24 - 7.33 (m, 2H), 7.33 - 7.46 (m, 6H), 7.46 - 7.57 (m, 4H)。
【０２２２】
中間体実施例Int08.142
3−｛［tert−ブチル（ジフェニル）シリル］オキシ｝−2−（4−フルオロフェニル）プロパン酸
【化８２】
2016527193.tif 000087
2−プロパノール（55mL）中のInt08.141（5.3g）の撹拌溶液に、水に溶解した水酸化ナトリウム（0.97g）の溶液（18mL）を加えた。混合物を60℃で30分間撹拌した。溶液を室温まで冷却して飽和塩化アンモニウム溶液を加え、反応混合物を酢酸エチルで抽出した。有機相を乾燥（硫酸ナトリウム）し、溶媒を真空中で除去した。シリカゲルクロマトグラフィーにより、5.3gの表題化合物を得た。
1H-NMR (300MHz, DMSO-d6):δ[ppm] = 0.90 (s, 9H), 3.67 - 3.76 (m, 1H), 3.77 - 3.87 (m, 1H), 4.02 - 4.10 (m, 1H), 7.05 - 7.15 (m, 2H), 7.24 - 7.32 (m, 2H), 7.32 - 7.46 (m, 6H), 7.46 - 7.59 (m, 4H), 12.64 (br. s., 1H)。
【０２２３】
中間体実施例Int09.01
rac−メチル2−（4−フルオロフェニル）プロパノアート
【化８３】
2016527193.tif 000088
テトラヒドロフラン（160mL）中のジイソプロピルアミン（13.0g）の撹拌溶液に、ヘキサン中のn−ブチルリチウムの溶液（51.4mL；c＝2.5M）を-78℃で加えた。溶液を0℃で15分間撹拌した。溶液を−78℃まで冷却し、テトラヒドロフラン（40mL）に溶解したメチル（4−フルオロフェニル）アセテート（18.0g）の溶液を加えた。溶液を−78℃で30分間撹拌した。ヨウ化メチル（10.0mL）を−78℃で加え、溶液を0℃まで1時間で昇温させた。水を加え、反応混合物を酢酸エチルで抽出した。有機相を乾燥（硫酸ナトリウム）し、溶媒を真空中で除去した。シリカゲルクロマトグラフィーにより、18.9gの表題化合物を得た。
1H-NMR (400MHz, DMSO-d6):δ[ppm] = 1.34 (d, 3H), 3.55 (s, 3H), 3.79 (q, 1H), 7.08 - 7.15 (m, 2H), 7.25 - 7.32 (m, 2H)。
【０２２４】
中間体実施例Int09.02
rac−2−（4−フルオロフェニル）プロパン酸
【化８４】
2016527193.tif 000089
エタノール（200mL）中のInt09.01（18.9g）の撹拌溶液に、水に溶解した水酸化カリウム（35g）の溶液（200mL）を加えた。混合物を0℃で4時間撹拌した。塩酸（c＝4.0M）をpH5になるまで加え、反応混合物を酢酸エチルで抽出した。有機相を分離し、溶媒を真空中で除去して、15.64gの表題生成物を得た。未精製の生成物をさらに精製することなく使用した。
1H-NMR (300MHz, DMSO-d6):δ[ppm] = 1.31 (d, 3H), 3.66 (q, 1H), 7.05 - 7.15 (m, 2H), 7.24 - 7.33 (m, 2H), 12.30 (s, 1H)。
【０２２５】
中間体実施例Int09.03
（2R）−2−（4−フルオロフェニル）プロパン酸
【化８５】
2016527193.tif 000090
還流させた酢酸エチル（250mL）中のInt09.02（23.6g）の撹拌溶液に、酢酸エチル中の（1S）−1−フェニルエタンアミン（17.35g）の溶液を加えた。混合物を室温まで1時間冷却させた。白色固体を濾過により回収して酢酸エチルで洗い、真空中で乾燥させて27.5gの固体を得た。固体を400mLの還流させた酢酸エチルから再結晶させた。混合物を室温まで冷却させた。白色固体を濾過により回収して酢酸エチルで洗い、真空中で乾燥させて18.3gの固体を得た。固体を還流させた酢酸エチルから2回（350mL；300mL）再結晶させた。白色固体を濾過により回収して酢酸エチルで洗い、真空中で乾燥させて10.51gの固体を得た。固体を水に溶解し、塩酸（c＝2.0M）をpH5になるまで加え、反応混合物をジクロロメタンで抽出した。有機相を乾燥（硫酸ナトリウム）して溶媒を真空中で除去し、5.6gの表題生成物を得た。未精製の生成物をさらに精製することなく使用した。
1H-NMR (300MHz, DMSO-d6):δ[ppm] = 1.31 (d, 3H), 3.66 (q, 1H), 7.05 - 7.16 (m, 2H), 7.24 - 7.33 (m, 2H), 12.28 (br. s., 1H)。
［α］D20：−79.3°（DMSO中）
カラム：Chiralcel OJ-H 150×4.6；流量：1.00mL／分；溶媒：A：ヘキサン、B：2−プロパノール、0.1％ギ酸添加；溶媒混合物：80％A＋20％B。運転時間：30分。保持時間：3.41分；UV 254nm；エナンチオマー比：99.8％：0.2％。
【０２２６】
中間体実施例Int10.01
1−ブロモ−2−（シクロプロピルオキシ）−4−フルオロベンゼン
【化８６】
2016527193.tif 000091
マイクロ波管内のDMF（15mL）中の2−ブロモ−5−フルオロフェノール（1.0g）の撹拌溶液に、炭酸セシウム（5.0g）、ヨウ化カリウム（130mg）およびブロモシクロプロパン（1.82g）を加えた。混合物を電子レンジ内で180℃まで1時間、200℃まで1時間、220℃まで1時間加熱した。酢酸エチルを加え、混合物を水で洗った。有機相を飽和塩化ナトリウム溶液で洗い、乾燥（硫酸ナトリウム）させて溶媒を真空中で除去した。シリカゲルクロマトグラフィーにより、1.14gの表題化合物を得た。
1H-NMR (300MHz, DMSO-d6):δ[ppm] = 0.62 - 0.88 (m, 4H), 3.90 - 4.00 (m, 1H), 6.77 (td, 1H), 7.23 (dd, 1H), 7.48 - 7.63 (m, 1H)。
【０２２７】
中間体実施例Int10.02
1−ブロモ−2−（シクロプロピルオキシ）−4−（メチルスルファニル）ベンゼン
【化８７】
2016527193.tif 000092
DMF（12mL）中のInt10.01（1.4g）の撹拌溶液にナトリウムメタンチオラート（546mg）を加えた。混合物を90℃で2時間撹拌した。混合物を室温まで冷却して水を加え、混合物を酢酸エチルで抽出した。有機相を飽和塩化ナトリウム溶液で洗い、乾燥（硫酸ナトリウム）させて溶媒を真空中で除去した。シリカゲルクロマトグラフィーにより、1.17gの表題化合物を得た。
1H-NMR (300MHz, DMSO-d6):δ[ppm] = 0.59 - 0.85 (m, 4H), 2.46 (s, 3H), 3.95 (tt, 1H), 6.77 (dd, 1H), 7.18 (d, 1H), 7.43 (d, 1H)。
【０２２８】
中間体実施例Int10.03
1−ブロモ−2−（シクロプロピルオキシ）−4−（メチルスルホニル）ベンゼン
【化８８】
2016527193.tif 000093
クロロホルム（45mL）中のInt10.02（1.15g）の撹拌溶液に3−クロロベンゼンカルボペルオキソ酸（mCPBA）（2.98g）を加えた。混合物を室温で2時間撹拌した。氷浴で冷却しながら、炭酸水素ナトリウムの半飽和溶液およびチオ硫酸ナトリウムの0.2M溶液を加え、混合物を30分間撹拌して、混合物をジクロロメタンで抽出した。有機相を飽和塩化ナトリウム溶液で洗い、乾燥（硫酸ナトリウム）させて溶媒を真空中で除去した。シリカゲルクロマトグラフィーにより、0.91gの表題化合物を得た。
1H-NMR (300MHz, DMSO-d6):δ[ppm] = 0.66 - 0.93 (m, 4H), 3.23 (s, 3H), 4.09 (tt, 1H), 7.43 (dd, 1H), 7.77 (d, 1H), 7.84 (d, 1H)。
【０２２９】
中間体実施例Int11.01
エチル［（5−クロロピリジン−2−イル）カルバモチオイル］カルバメート
【化８９】
2016527193.tif 000094
エトキシカルボニルイソチオシアナート（3.37g）をジオキサン（100mL）中の2−アミノ−5−クロロピリジン（3.0g）の撹拌溶液に加えた。混合物を室温で14時間撹拌した。溶媒を真空中で除去した。固体をジクロロメタンとメタノール（100：1）に溶解して濾過し、溶媒を真空中で除去して固体を得た。この固体を酢酸エチルから再結晶させて4.4gの表題化合物を得た。
1H-NMR (400 MHz, CHLOROFORM-d):δ[ppm] = 1.35 (3H), 4.31 (2H), 7.71 (1H), 8.03 (1H), 8.34 (1H), 8.83 (1H), 12.09 (1H)。
【０２３０】
中間体実施例Int11.02
6−クロロ［1，2，4］トリアゾロ［1，5−a］ピリジン−2−アミン
【化９０】
2016527193.tif 000095
ヒドロキシルアンモニウムクロリド（4.4g）をメタノール（35mL）中に懸濁させ、エタノール（35mL）とHunig塩基（10.2mL）を室温で加えた。混合物を60℃まで加熱し、Int11.01（4.4g）を分割して加え、混合物を60℃で2時間撹拌した。溶媒を真空中で除去して水（150mL）を加えた。固体を濾過により回収し、水で洗って真空中で乾燥した。
収量：2.0gの表題化合物。
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6):δ[ppm] = 6.09 (2H), 7.28-7.37 (1H), 7.39-7.49 (1H), 8.84 (1H)。
【０２３１】
中間体実施例Int11.03
6−クロロ−N−［2−メトキシ−4−（メチルスルホニル）フェニル］［1，2，4］トリアゾロ［1，5−a］ピリジン−2−アミン
【化９１】
2016527193.tif 000096
トルエン（28mL）中のInt11.02（0.7g）の撹拌懸濁液に、Int03.02（1.27g）、クロロ（2−ジシクロヘキシルホスフィノ−2’，4’，6’−tri−イソプロピル−1，1’−ビフェニル）［2−（2−アミノエチル）フェニル］パラジウム（II）メチル−tert−ブチルエーテル付加物（343mg）、X−Phos（202mg）および粉末リン酸カリウム（3.09g）を加えた。フラスコを2回脱気してアルゴンで満たした。混合物を3時間加熱還流した。さらに、クロロ（2−ジシクロヘキシルホスフィノ−2’，4’，6’−tri−イソプロピル−1，1’−ビフェニル）［2−（2−アミノエチル）フェニル］パラジウム（II）メチル−tert−ブチルエーテル付加物（30mg）およびX−Phos（19mg）を加えて、混合物を15時間加熱還流した。溶媒を真空中で除去した。シリカゲルクロマトグラフィーにより固体を得た。この固体を酢酸エチルと共に粉砕して1.0gの表題化合物を得た。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6):δ[ppm] = 3.16 (3H), 3.95 (3H), 7.42 (1H), 7.50 (1H), 7.62-7.69 (2H), 8.41 (1H), 8.70 (1H), 9.17 (1H)。
【０２３２】
中間体実施例Int11.04
（2R）−2−（4−フルオロフェニル）−N−［4−（4，4，5，5−テトラメチル−1，3，2−ジオキサボロラン−2−イル）フェニル］プロパンアミド
【化９２】
2016527193.tif 000097
DMF（45mL）中の4−（4，4，5，5−テトラメチル−1，3，2−ジオキサボロラン−2−イル）アニリン（1.0g；CAS-RN：［8017-16-1］；リン酸塩＞83％（P2O5として）（Sigma-Aldrich製）；オーダーNo.04101）の撹拌溶液およびジクロロメタン（90mL）に、炭酸水素ナトリウム（766mg）、（2R）−2−（4−フルオロフェニル）プロパン酸（844mg）およびHATU（2.6g）を加えた。混合物を室温で4時間撹拌した。水を加え、混合物を30分間撹拌した。炭酸水素ナトリウムの半飽和溶液を加え、混合物を酢酸エチルで抽出した。有機相を飽和塩化ナトリウム溶液で洗い、乾燥（硫酸ナトリウム）させて溶媒を真空中で除去した。シリカゲルクロマトグラフィーにより、1.53gの表題化合物を得た。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6),δ[ppm] = 1.23 (12H), 1.37 (3H), 3.74-3.87 (1H), 7.06-7.16 (2H), 7.31-7.42 (2H), 7.51-7.61 (4H), 10.12 (1H)。
【０２３３】
中間体実施例Int11.05
（4−｛［（2R）−2−（4−フルオロフェニル）プロパノイル］アミノ｝フェニル）ボロン酸
【化９３】
2016527193.tif 000098
DMF（42mL）中の（4−アミノフェニル）ボロン酸塩酸塩（2.00g）の撹拌溶液に炭酸水素ナトリウム（2.9g）、（2R）−2−（4−フルオロフェニル）プロパン酸（2.04g）およびHATU（6.58g）を加えた。混合物を室温で72時間撹拌した。水（140mL）を加え、混合物を2時間撹拌した。白色沈殿を濾過により回収して水で洗い、真空中で乾燥させて2.86gの表題化合物を得た。
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6),δ[ppm] = 1.39 (3H), 3.84 (1H), 7.08-7.21 (2H), 7.35-7.44 (2H), 7.52 (2H), 7.69 (2H), 7.88 (2H), 10.07 (1H)。
【０２３４】
中間体実施例Int12.01
5−ブロモ−6−メトキシ−2，3−ジヒドロ−1−ベンゾチオフェン
【化９４】
2016527193.tif 000099
Int12.01を、David W. RobertsonらがEuropean Journal of Medicinal Chemistry, 1986, 21, p223-229に記述した通りに調製した。
Int12.01は、以下で説明する同様の方法でも調製することができる：
【０２３５】
中間体実施例Int12.01.a
1−［（2，2−ジメトキシエチル）スルファニル］−3−メトキシベンゼン
【化９５】
2016527193.tif 000100
アセトニトリル（31mL）中の3−メトキシベンゼンチオール（5.14g）の撹拌溶液に炭酸カリウム（6.08g）を加え、混合物を室温で2時間撹拌した。2−ブロモ−1，1−ジメトキシエタン（7.67g）を加え、混合物を室温で70時間撹拌した。水を加え、混合物を酢酸エチルとヘキサンの混合物（1：1）で抽出した。有機相を乾燥（硫酸ナトリウム）し、溶媒を真空中で除去した。シリカゲルクロマトグラフィーにより、8.0gの表題化合物を得た。
1H-NMR (300 MHz, CHLOROFORM-d),δ[ppm] = 3.15 (2H), 3.40 (6H), 3.82 (3H), 4.56 (1H), 6.76 (1H), 6.92-7.01 (2H), 7.19-7.26 (1H)。
【０２３６】
中間体実施例Int12.01.b
6−メトキシ−1−ベンゾチオフェン
【化９６】
2016527193.tif 000101
クロロベンゼン（40mL）中の1−［（2，2−ジメトキシエチル）スルファニル］−3−メトキシベンゼン（1.0g）の撹拌溶液にポリリン酸（1.0g）を加え、混合物を80℃まで1時間加熱した。混合物を氷浴で0℃まで冷却し、氷浴で冷却しながら水酸化ナトリウム水溶液をpH7になるまで加えた。混合物をジクロロメタンで抽出して有機相を乾燥（硫酸ナトリウム）し、溶媒を真空中で除去した。シリカゲルクロマトグラフィーにより、407mgの表題化合物を得た（第2の異性体を約20％含む）。この混合物をさらに精製することなく次のステップに使用した。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6),δ[ppm] = 3.81 (3H), 6.99 (1H), 7.31-7.35 (1H), 7.51 (1H), 7.56 (1H), 7.74 (1H)。生成物は第2の異性体を約20％含む。
【０２３７】
中間体実施例Int12.01.c
6−メトキシ−1−ベンゾチオフェン1，1−ジオキシド
【化９７】
2016527193.tif 000102
0℃のクロロホルム（11mL）中の6−メトキシ−1−ベンゾチオフェン（700mg）の撹拌溶液に3−クロロベンゼンカルボペルオキソ酸（1.99g）を加え、混合物を室温で2時間撹拌した。スルフロチオ酸ジナトリウム水溶液を加え、混合物を30分間撹拌し、酢酸エチルとジクロロメタンで連続して抽出した。両方の有機相を半飽和炭酸水素ナトリウム溶液と飽和塩化ナトリウム溶液で洗った。有機相を合わせて乾燥（硫酸ナトリウム）させ、溶媒を真空中で除去した。シリカゲルクロマトグラフィーにより、612mgの表題化合物（第2の異性体を約20％含む。）を得た。この混合物をさらに精製することなく次のステップに使用した。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6),δ[ppm] = 3.86 (3H), 7.15-7.22 (2H), 7.45 (1H), 7.49 (1H), 7.54 (1H)。
【０２３８】
中間体実施例Int12.01.d
6−メトキシ−2，3−ジヒドロ−1−ベンゾチオフェン1，1−ジオキシド
【化９８】
2016527193.tif 000103
エタノール（10mL）とジクロロメタン（10mL）中の6−メトキシ−1−ベンゾチオフェン1，1−ジオキシド（605mg）の撹拌溶液に、炭素上のパラジウム（10％w／wパラジウム）（147mg）を加え、混合物を水素雰囲気内で室温で16時間撹拌した。混合物を濾過して真空中で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィーにより固体を得た。この固体をエタノールから再結晶させて、248mgの純粋な表題化合物を得た。
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6),δ[ppm] = 3.20-3.29 (2H), 3.53-3.63 (2H), 3.82 (3H), 7.18-7.25 (2H), 7.42 (1H)。
【０２３９】
中間体実施例Int12.01.e
6−メトキシ−2，3−ジヒドロ−1−ベンゾチオフェン
【化９９】
2016527193.tif 000104
ジエチルエーテル（80mL）中の6−メトキシ−2，3−ジヒドロ−1−ベンゾチオフェン1，1−ジオキシド（224mg）の撹拌溶液に水素化アルミニウムリチウム（386mg）を加え、混合物を4時間加熱還流した。水を加え、透明な溶液になるまでさらに塩酸水溶液を加えた。混合物をジエチルエーテルで抽出して溶液を乾燥（硫酸ナトリウム）させ、溶媒を真空中で除去した。シリカゲルクロマトグラフィーにより、136mgの表題化合物を得た。
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6),δ[ppm] = 3.08-3.17 (2H), 3.28-3.37 (2H), 3.69 (3H), 6.55 (1H), 6.81 (1H), 7.11 (1H)。
【０２４０】
中間体実施例Int12.01
5−ブロモ−6−メトキシ−2，3−ジヒドロ−1−ベンゾチオフェン
【化１００】
2016527193.tif 000105
トリクロロメタン（9.5mL）中の6−メトキシ−2，3−ジヒドロ−1−ベンゾチオフェン（136mg）の撹拌溶液に、新たに調製した0℃のトリクロロメタン中の臭素溶液（0.44mL＝10％w／w）を加え、溶液を0℃で1時間撹拌した。スルフロチオ酸ジナトリウム水溶液を加え、混合物をジクロロメタンで抽出した。有機相を乾燥（硫酸ナトリウム）し、溶媒を真空中で除去した。シリカゲルクロマトグラフィーにより、170mgの表題化合物を得た。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6),δ[ppm] = 3.13-3.19 (2H), 3.34-3.40 (2H), 3.78 (3H), 7.03 (1H), 7.33-7.45 (1H)。
【０２４１】
中間体実施例Int12.02
5−ブロモ−1，1−ジオキシド−2，3−ジヒドロ−1−ベンゾチオフェン−6−イルメチルエーテル
【化１０１】
2016527193.tif 000106
クロロホルム（15mL）中の5−ブロモ−6−メトキシ−2，3−ジヒドロ−1−ベンゾチオフェン（200mg）の撹拌溶液に3−クロロベンゼンカルボペルオキソ酸（380mg）を加え、混合物を室温で1時間撹拌した。スルフロチオ酸ジナトリウム水溶液を加え、混合物を30分間撹拌してジクロロメタンで抽出した。有機相を半飽和炭酸カリウム溶液と飽和塩化ナトリウム溶液で洗い、乾燥（硫酸ナトリウム）させて溶媒を真空中で除去した。シリカゲルクロマトグラフィーにより、130mgの表題化合物を得た。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6),δ[ppm] = 3.26 (2H), 3.59 (2H), 3.93 (3H), 7.40 (1H), 7.82 (1H)。
【０２４２】
中間体実施例Int12.03
6−クロロ−N−（6−メトキシ−1，1−ジオキシド−2，3−ジヒドロ−1−ベンゾチオフェン−5−イル）［1，2，4］トリアゾロ［1，5−a］ピリジン−2−アミン
【化１０２】
2016527193.tif 000107
トルエン（2.8mL）およびNMP（0.17mL）中の6−クロロ［1，2，4］トリアゾロ［1，5−a］ピリジン−2−アミン（68.7mg）の撹拌懸濁液に、5−ブロモ−1，1−ジオキシド−2，3−ジヒドロ−1−ベンゾチオフェン−6−イルメチルエーテル（130mg）、クロロ（2−ジシクロヘキシルホスフィノ−2’，4’，6’−tri−イソプロピル−1，1’−ビフェニル）［2−（2−アミノエチル）フェニル］パラジウム（II）メチル−tert−ブチルエーテル付加物（10.1mg）、X−Phos（5.95mg）および粉末リン酸カリウム一水和物（303mg）を加えた。フラスコを2回脱気してアルゴンで満たした。混合物を1時間加熱還流した。反応混合物をアミノ相シリカゲルカラムに通して濾過し、溶媒を真空中で除去した。シリカゲルクロマトグラフィーにより、56mgの表題化合物を得た。
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6),δ[ppm] = 3.25-3.31 (2H), 3.50-3.61 (2H), 3.95 (3H), 7.29 (1H), 7.69 (2H), 8.32 (1H), 8.67 (1H), 9.22 (1H)。
【実施例】
【０２４３】
本発明の化合物
実施例01.01
（2R）−2−（4−フルオロフェニル）−N−（4−｛2−［（6−メトキシ−1，1−ジオキシド−2，3−ジヒドロ−1−ベンゾチオフェン−5−イル）アミノ］［1，2，4］トリアゾロ［1，5−a］ピリジン−6−イル｝フェニル）プロパンアミド
【化１０３】
2016527193.tif 000108
トルエン（1.1mL）およびNMP（0.1mL）中のInt12.03（6−クロロ−N−（6−メトキシ−1，1−ジオキシド−2，3−ジヒドロ−1−ベンゾチオフェン−5−イル）［1，2，4］トリアゾロ［1，5−a］ピリジン−2−アミン）（53.0mg）の撹拌懸濁液に、Int11.05（（4−｛［（2R）−2−（4−フルオロフェニル）プロパノイル］アミノ｝フェニル）ボロン酸）（62.6mg）、粉末リン酸カリウム一水和物（123mg）、ジシクロヘキシル（2’，6’−ジメトキシビフェニル−2−イル）ホスフィン（11.9mg）およびPd2dba3（6.65mg）を加え、フラスコを2回脱気してアルゴンで満たした。混合物を1時間加熱還流した。反応混合物をアミノ相シリカゲルカラムに通して濾過し、溶媒を真空中で除去した。さらに、アミノ相シリカゲルクロマトグラフィーを行い、30mgの表題化合物を得た。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6),δ[ppm] = 1.42 (3H), 3.30-3.34 (2H), 3.51-3.59 (2H), 3.82-3.91 (1H), 3.97 (3H), 7.11-7.21 (2H), 7.29 (1H), 7.39-7.48 (2H), 7.66-7.79 (5H), 7.95 (1H), 8.38 (1H), 8.54 (1H), 9.14 (1H), 10.19 (1H)。
【０２４４】
さらに、本発明の式（I）の化合物は、当業者に既知の任意の方法によって、本明細書に記載の任意の塩に転換することができる。同様に、本発明の式（I）の化合物の任意の塩は、当業者に既知の任意の方法によって、遊離化合物に転換することができる。
【０２４５】
生物学的アッセイ：増殖アッセイ
培養腫瘍細胞（MCF7、ホルモン依存性ヒト乳癌細胞、ATCC HTB22；NCI-H460、ヒト非小細胞肺癌細胞、ATCC HTB-177；DU 145、ホルモン非依存性ヒト前立腺癌細胞、ATCC HTB-81；HeLa-MaTu、ヒト子宮頸癌細胞、EPO-GmbH、ベルリン；HeLa-MaTu-ADR、多剤耐性ヒト子宮頸癌細胞、EPO-GmbH、ベルリン；HeLaヒト子宮頸部腫瘍細胞、ATCC CCL-2；B16F10マウス黒色腫細胞、ATCC CRL-6475）を、5000細胞／ウェル（MCF7、DU145、HeLa-MaTu-ADR）、3000細胞／ウェル（NCI-H460、HeLa-MaTu、HeLa）または1000細胞／ウェル（B16F10）の密度で、96ウェルマルチタイタープレートで、10％ウシ胎児血清を追加した200μlのそれぞれの増殖培地に播種した。24時間後、1つのプレート（ゼロ点プレート）の細胞をクリスタルバイオレット（下記参照）で染色し、一方で、他のプレートの培地を新鮮な培養培地（200μl）に置き換えて、そこに、試験物質を様々な濃度（0μMならびに0.01〜30μMの範囲；ジメチルスルホキシド溶媒の最終濃度は0.5％であった。）で加えた。細胞を試験物質の存在下で4日間インキュベートした。細胞増殖を、クリスタルバイオレットで細胞を染色することによって測定し、細胞を、20μl／測定点の11％グルタルアルデヒド溶液を室温で15分間加えることにより固定した。固定した細胞の水による3回の洗浄サイクルの後、プレートを室温で乾燥させた。100μl／測定点の0.1％クリスタルバイオレット溶液（pH3.0）を加えることによって細胞を染色した。染色した細胞の水による3回の洗浄サイクルの後、プレートを室温で乾燥させた。100μl／測定点の10％酢酸溶液を加えることによって色素を溶解した。染色した細胞の吸光度を測光法により595nmの波長で測定した。ゼロ点プレート（＝0％）の吸光度および未処理（0μM）細胞（＝100％）の吸光度に対して測定値を規格化することによって、細胞数の変化をパーセントで計算した。IC50値を、自社のソフトウェアを用いて4パラメータフィットにより求めた。
【０２４６】
本発明の化合物は、（上述の）HeLa細胞増殖アッセイで求められる以下のIC50値により特徴づけられる：
【０２４７】
【表２】
2016527193.tif 000109
【０２４８】
Mps-1キナーゼアッセイ
ヒトキナーゼMps-1はビオチン化基質ペプチドをリン酸化する。リン酸化生成物の検出は、ドナーとしてのユウロピウム標識抗ホスホ−セリン／スレオニン抗体から、アクセプターとしての架橋アロフィコシアニン（SA-XLent）で標識したストレプトアビジンへの時間分解蛍光共鳴エネルギー移動（TR-FRET）によって実現される。化合物を、そのキナーゼ活性阻害について試験する。
N末端GSTタグ付きヒト全長組換えMps-1キナーゼ（Invitrogen（Karslruhe、ドイツ）から購入。cat. no PV4071）を使用した。キナーゼ反応の基質として、アミノ酸配列PWDPDDADITEILGのビオチン化ペプチド（アミド型のC末端、Biosynthan GmbH（ベルリン）から購入。）を使用した。
【０２４９】
アッセイのために、DMSO中の50nlの試験化合物の100倍濃縮溶液を、黒色低容量384ウェルマイクロタイタープレート（Greiner Bio-One、フリッケンハウゼン、ドイツ）にピペットで入れ、アッセイ緩衝液［0.1mM オルトバナジン酸ナトリウム、10mM MgCl2、2mM DTT、25mM Hepes（pH7.7）、0.05％BSA、0.001％プルロニックF-127］中の2μlのMps-1の溶液を加え、混合物を22℃で15分間インキュベートして、キナーゼ反応の開始前に試験化合物をMps-1に事前に結合させた。次いで、3μlのアッセイ緩衝液中のアデノシン三リン酸（ATP、16.7μM→5μlのアッセイ容積中の最終濃度は10μM）およびペプチド基質（1.67μM→5μlのアッセイ容積中の最終濃度は1μM）の溶液を添加することによってキナーゼ反応を開始させ、生じる混合物を22℃で反応時間60分でインキュベートした。アッセイ中のMps-1の濃度を、酵素ロットの活性にあわせて調整し、アッセイが直線範囲内になるように適切に選んだ。典型的な酵素濃度は約1nMの範囲であった（5μlのアッセイ容積中の最終濃度）。3μlのHTRF検出試薬の溶液（100mM Hepes（pH7.4）、0.1％BSA、40mM EDTA、140nMストレプトアビジン−XLent［＃61GSTXLB、Fa.Cis Biointernational、マルクール、フランス］、1.5nM抗ホスホ（Ser／Thr）−ユウロピウム−抗体［＃AD0180、PerkinElmer LAS、Rodgau-Jugesheim、ドイツ］）を添加することによって反応を停止させた。
【０２５０】
生じる混合物を22℃で1時間インキュベートし、リン酸化ペプチドを抗ホスホ（Ser／Thr）−ユウロピウム−抗体に結合させた。続いて、ユウロピウム標識抗ホスホ（Ser／Thr）抗体からストレプトアビジン−XLentへの共鳴エネルギー転移を測定することによってリン酸化基質の量を評価した。したがって、350nmで励起後、620nmおよび665nmでの蛍光発光を、Viewlux TR-FRETリーダー（PerkinElmer LAS、Rodgau-Jugesheim、ドイツ）で測定した。「ブランク補正規格化比」（Viewlux固有の読み取り値。従来の665nmおよび622nmでの発光の比に似ており、比を計算する前にブランクおよびEu−ドナークロストークを665nmのシグナルから引いたもの。）をリン酸化基質の量の測定値とした。データを規格化した（阻害剤なしでの酵素反応＝0％阻害、酵素以外の全てのアッセイ成分＝100％阻害）。試験化合物は、同じマイクロタイタープレート上で、20μM〜1nMの範囲の10種類の異なる濃度（20μM、6.7μM、2.2μM、0.74μM、0.25μM、82nM、27nM、9.2nM、3.1nMおよび1nM、100倍濃縮原液のレベルで1：3系列希釈によりアッセイ前に調製される希釈系列）で各濃度につき二つ組の値で試験し、IC50値を、自社のソフトウェアを用いて4パラメータフィットにより計算した。
【０２５１】
本発明の化合物は、（上述の）Mps-1キナーゼアッセイで求められる以下のIC50値により特徴づけられる：
【０２５２】
【表３】
2016527193.tif 000110
【０２５３】
紡錘体形成チェックポイントアッセイ
紡錘体形成チェックポイントは、有糸分裂中に染色体分離が適切に行われるようにする。有糸分裂に入ると、染色体が収縮し始め、これは、ヒストンH3のセリン10におけるリン酸化を伴う。ヒストンH3のセリン10における脱リン酸化は、分裂後期に始まり、分裂終期の初期に終わる。したがって、ヒストンH3のセリン10におけるリン酸化を、有糸分裂中の細胞のマーカーとして利用することができる。ノコダゾールは微小管不安定化物質である。したがって、ノコダゾールは微小管の動態に干渉し、紡錘体形成チェックポイントを移動させる。細胞は、G2／M移行期に有糸分裂が停止し、ヒストンH3のセリン10におけるリン酸化を示す。Mps-1阻害剤による紡錘体形成チェックポイントの阻害は、ノコダゾール存在下の有糸分裂の阻止を無効にし、細胞が有糸分裂を早く終了する。この変化を、ヒストンH3がセリン10においてリン酸化された細胞の減少によって検出する。この減少をマーカーとして使用し、有糸分裂の成功を導く本発明の化合物の能力を測定する。
【０２５４】
ヒト子宮頸部腫瘍細胞株HeLa（ATCC CCL-2）の培養細胞を、2500細胞／ウェルの密度、384ウェルマイクロタイタープレートで、1％（v／v）グルタミン、1％（v／v）ペニシリン、1％（v／v）ストレプトマイシンおよび10％（v／v）ウシ胎児血清を追加した20μlのダルベッコ培地（フェノールレッドなし、ピルビン酸ナトリウムなし、1000mg／mlグルコースあり、ピリドキシンあり）に播種した。37℃で一晩インキュベーション後、10μl／ウェルのノコダゾールを0.1μg／mlの最終濃度で細胞に加えた。24時間のインキュベーションの後、細胞周期進行のG2／M期で細胞を停止させた。ジメチルスルホキシド（DMSO）に溶解させた試験化合物を様々な濃度で加えた（0μMならびに0.005μM〜10μMの範囲；DMSO溶媒の最終濃度は0.5％（v／v）であった）。細胞を試験化合物の存在下、37℃で4時間インキュベートした。その後、リン酸緩衝食塩水（PBS）中の4％（v／v）パラホルムアルデヒド中、4℃で一晩細胞を固定し、次いで、PBS中の0.1％（v／v）Triton X（商標）100中、室温で20分間透過処理し、PBS中の0.5％（v／v）ウシ血清アルブミン（BSA）中、室温で15分間ブロックした。PBSで洗浄後、20μl／ウェルの抗体溶液（抗ホスホ−ヒストンH3クローン3H10、FITC；Upstate、Cat＃16-222；1：200希釈）を細胞に加え、これを、室温で2時間インキュベートした。その後、細胞をPBSで洗浄し、20μl／ウェルのHOECHST 33342色素溶液（5μg／ml）を細胞に加え、細胞を暗所で12分、室温でインキュベートした。細胞をPBSで2回洗浄し、次いで、PBSで覆い、分析を行うまで4℃で保管した。画像をPerkin Elmer OPERA（商標）High-Content Analysisリーダーを用いて取得した。画像を画像解析ソフトウェアMetaXpress（商標）（Molecular devices製）で、Cell Cycleアプリケーションモジュールを利用して解析した。このアッセイにおいて、HOECHST 33342およびセリン10におけるリン酸化ヒストンH3の両方の標識を測定した。HOECHST 33342はDNAを標識し、細胞数の計数に用いられる。セリン10におけるリン酸化ヒストンH3の染色によって有糸分裂細胞数を決定する。Mps-1の阻害は、ノコダゾールの存在下で有糸分裂細胞数を減少させ、不適切な有糸分裂進行を示す。未処理のアッセイデータを4パラメータロジスティック回帰分析によりさらに解析して、各試験化合物のIC50値を求めた。
【０２５５】
したがって、本発明の化合物は、Mps-1キナーゼを効果的に阻害し、したがって、制御されていない細胞成長、増殖および／または生存、不適切な細胞性免疫応答、または不適切な細胞性炎症反応の疾患、特に、制御されていない細胞成長、増殖および／または生存、不適切な細胞性免疫応答、または不適切な細胞性炎症反応が、Mps-1キナーゼによって媒介される疾患、とりわけ、制御されていない細胞成長、増殖および／または生存、不適切な細胞性免疫応答、または不適切な細胞性炎症反応の疾患が血液腫瘍、固形腫瘍および／またはその転移、例えば、白血病および骨髄異形成症候群、悪性リンパ腫、脳腫瘍および脳転移を含む頭部および頸部腫瘍、非小細胞および小細胞肺腫瘍を含む胸部の腫瘍、胃腸腫瘍、内分泌腫瘍、乳房および他の婦人科腫瘍、腎、膀胱および前立腺腫瘍を含む泌尿器腫瘍、皮膚腫瘍および肉腫、および／またはその転移である疾患の治療または予防に適している。
【０２５６】
インビトロでの代謝安定性の測定
（インビボでの肝臓血中クリアランス（CL）および最大経口バイオアベイラビリティ（Fmax）の計算を含む）
試験化合物1μMを100mMリン酸緩衝液（pH7.4）（NaH2PO4×H2O＋Na2HPO4×2H2O）中の肝ミクロソーム懸濁液を用いて、タンパク質濃度0.5mg／ml、37℃でインキュベートすることにより、インビトロでの試験化合物の代謝安定性を測定した。反応は、1.2mg NADP、3 IU グルコース6−リン酸デヒドロゲナーゼ、14.6mg グルコース6−リン酸および4.9mg MgCl2を含むリン酸緩衝液（pH7.4）中の補助因子mixを加えることによって活性化させた。インキュベーション中の有機溶媒は、ジメチルスルホキシド（DMSO）＜0.2％、メタノール＜1％に制限した。インキュベーション中、ミクロソーム懸濁液を連続的に振盪し、一定分量を2分、8分、16分、30分、45分および60分に採取して、これに等量の冷メタノールをすぐに加えた。サンプルを−20℃で一晩凍結させ、引き続き3000rpmで15分間遠心分離し、上清を、LCMS／MS検出を備えたAgilent 1200 HPLCシステムを用いて分析した。
試験化合物の半減期を濃度−時間プロットから求めた。半減期から固有クリアランスを計算した。追加のパラメータである肝臓血流、肝臓比重量およクロソームタンパク質含有量と共に、インビボでの肝臓血中クリアランス（CL）および最大経口バイオアベイラビリティ（Fmax）を様々な化学種について計算した。以下のパラメータ値を用いた：肝臓血流−1.3L／h／kg（ヒト）、2.1L／h／kg（イヌ）、4.2L／h／kg（ラット）；肝臓比重量−21g／kg（ヒト）、39g／kg（イヌ）、32g／kg（ラット）；ミクロソームタンパク質含有量−40mg／g。
記載したアッセイでは、ミクロソームの第I相代謝、例えば、チトクロムP450酵素およびフラビンモノオキシゲナーゼ（FMO）による典型的な酸化還元（oxidoreductive）反応、およびエステラーゼによる加水分解反応（エステルおよびアミド）のみが反映される。
【０２５７】
本発明の化合物は、下表に示すラット、イヌおよびヒトの最大経口バイオアベイラビリティの値（Fmax）（上述の肝ミクロソームにより求められる。）により特徴づけられる：
【０２５８】
【表４】
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【配列表】
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【国際調査報告】
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