(57)【要約】  本発明は、４−アミノ−６−（２，６−ジクロロフェニル）−２−（フェニルアミノ）−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７（８Ｈ）−オン誘導体、このような化合物の調製、これを含む医薬組成物、および非ホジキンリンパ腫の治療および／または予防におけるこれらの使用に関する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）の化合物：
【化１】
2016523850.tif 000030
〔式中、
Ｒ１は、
−Ｈ；
−ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６アルキルチオ、ジ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）アミノ、Ｃ１−Ｃ６アルコキシカルボニル、シアノおよびＦからなる群から独立して選択される１個、２個または３個の置換基で場合により置換されていてもよい、Ｃ１−Ｃ６アルキル；
−ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６アルキルチオ、Ｃ１−Ｃ６アルコキシカルボニル、ジ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）アミノ、シアノおよびＦからなる群から独立して選択される１個、２個または３個の置換基で場合により置換されていてもよい、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル；
−Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル−Ｃ１−Ｃ３アルキレンであって、そのシクロアルキルは、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６アルキルチオ、Ｃ１−Ｃ６アルコキシカルボニル、ジ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）アミノ、シアノおよびＦからなる群から独立して選択される１個、２個または３個の置換基で場合により置換されていてもよい、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル−Ｃ１−Ｃ３アルキレン；
−Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６アルキルチオ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｃ１−Ｃ６アルコキシカルボニル、Ｃ１−Ｃ６アルキルカルボニル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキルカルボニル、Ｃ１−Ｃ６アルキルカルボニルオキシ、アミノ、Ｃ１−Ｃ６アルキルアミノ、ジ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）アミノ、ジ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）アミノカルボニル、シアノ、ヒドロキシル、ヒドロキシ−Ｃ１−Ｃ６アルキレンオキシ、カルボキシ、Ｃ１−Ｃ６アルキルカルボニルオキシ、Ｃ１−Ｃ６アルキルスルホニル、Ｃ１−Ｃ６アルキルスルフィニル、ジ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）アミノカルボニルオキシ、ジ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）アミノ−Ｃ１−Ｃ６アルキレンオキシ、Ｃ１−Ｃ６アルコキシカルボニルおよびＣ１−Ｃ６アルコキシ−Ｃ１−Ｃ６アルキレンオキシからなる群から独立して選択される１個、２個または３個の置換基で場合により置換されていてもよい、Ｃ６−Ｃ１４アリール；
−Ｃ６−Ｃ１４アリール−Ｃ１−Ｃ３アルキレンであって、そのアリールは、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６アルキルチオ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｃ１−Ｃ６アルコキシカルボニル、Ｃ１−Ｃ６アルキルカルボニル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキルカルボニル、Ｃ１−Ｃ６アルキルカルボニルオキシ、アミノ、Ｃ１−Ｃ６アルキルアミノ、ジ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）アミノ、ジ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）アミノカルボニル、シアノ、ヒドロキシル、ヒドロキシ−Ｃ１−Ｃ６アルキレンオキシ、カルボキシ、Ｃ１−Ｃ６アルキルカルボニルオキシ、Ｃ１−Ｃ６アルキルスルホニル、Ｃ１−Ｃ６アルキルスルフィニル、ジ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）アミノカルボニルオキシ、ジ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）アミノ−Ｃ１−Ｃ６アルキレンオキシ、Ｃ１−Ｃ６アルコキシカルボニルおよびＣ１−Ｃ６アルコキシ−Ｃ１−Ｃ６アルキレンオキシからなる群から独立して選択される１個、２個または３個の置換基で場合により置換されていてもよい、Ｃ６−Ｃ１４アリール−Ｃ１−Ｃ３アルキレン；
−Ｎ、ＯおよびＳからなる群から独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を環に含む、３〜８員環の単環または５〜１２員環の二環の飽和または部分的に飽和のヘテロシクリルであって、そのヘテロシクリルは、ヒドロキシ；Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６アルキルチオ、Ｃ１−Ｃ６アルコキシカルボニル、ジ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）アミノ、シアノおよびＦからなる群から独立して選択される１個、２個または３個の置換基で場合により置換されていてもよい、３〜８員環の単環または５〜１２員環の二環の飽和または部分的に飽和のヘテロシクリル；
−ヘテロシクリル−Ｃ１−Ｃ３アルキレンであって、そのヘテロシクリルは、上に定義されるＮ、ＯおよびＳからなる群から独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を環に含む３〜８員環の単環または５〜１２員環の二環の飽和または部分的に飽和の環系であり、ヘテロシクリル−Ｃ１−Ｃ３アルキルが、ヘテロシクリル部分で、ヒドロキシ；Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６アルキルチオ、Ｃ１−Ｃ６アルコキシカルボニル、ジ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）アミノ、シアノおよびＦからなる群から独立して選択される１個、２個または３個の置換基で場合により置換されていてもよい、ヘテロシクリル−Ｃ１−Ｃ３アルキレン；
−Ｎ、ＯおよびＳからなる群から独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を環に含む、５〜６員環の単環または８〜１４員環の二環のヘテロアリールであって、そのヘテロアリールは、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６アルキルチオ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｃ１−Ｃ６アルコキシカルボニル、Ｃ１−Ｃ６アルキルカルボニル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキルカルボニル、Ｃ１−Ｃ６アルキルカルボニルオキシ、アミノ、Ｃ１−Ｃ６アルキルアミノ、ジ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）アミノ、ジ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）アミノカルボニル、シアノ、ヒドロキシル、ヒドロキシ−Ｃ１−Ｃ６アルキレンオキシ、カルボキシ、Ｃ１−Ｃ６アルキルカルボニルオキシ、Ｃ１−Ｃ６アルキルスルホニル、Ｃ１−Ｃ６アルキルスルフィニル、ジ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）アミノカルボニルオキシ、ジ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）アミノ−Ｃ１−Ｃ６アルキレンオキシ、Ｃ１−Ｃ６アルコキシカルボニルおよびＣ１−Ｃ６アルコキシ−Ｃ１−Ｃ６アルキレンオキシからなる群から独立して選択される１個、２個または３個の置換基で場合により置換されていてもよい、５〜６員環の単環または８〜１４員環の二環のヘテロアリール；
−ヘテロアリール−Ｃ１−Ｃ３アルキレンであって、そのヘテロアリールは、Ｎ、ＯおよびＳからなる群から独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を環に含む５〜６員環の単環または８〜１４員環の二環の環系であり、かつヘテロアリールは、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６アルキルチオ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｃ１−Ｃ６アルコキシカルボニル、Ｃ１−Ｃ６アルキルカルボニル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキルカルボニル、Ｃ１−Ｃ６アルキルカルボニルオキシ、アミノ、Ｃ１−Ｃ６アルキルアミノ、ジ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）アミノ、ジ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）アミノカルボニル、シアノ、ヒドロキシル、ヒドロキシ−Ｃ１−Ｃ６アルキレンオキシ、カルボキシ、Ｃ１−Ｃ６アルキルカルボニルオキシ、Ｃ１−Ｃ６アルキルスルホニル、Ｃ１−Ｃ６アルキルスルフィニル、ジ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）アミノカルボニルオキシ、ジ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）アミノ−Ｃ１−Ｃ６アルキレンオキシ、Ｃ１−Ｃ６アルコキシカルボニルおよびＣ１−Ｃ６アルコキシ−Ｃ１−Ｃ６アルキレンオキシからなる群から独立して選択される１個、２個または３個の置換基で場合により置換されていてもよい、ヘテロアリール−Ｃ１−Ｃ３アルキレン
からなる群から選択され；
Ｒ２は、
Ｈ；Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ；−ＮＲ３Ｒ４；および−ＯＲ５からなる群から選択され；
ここで、Ｒ３はＨであり、Ｒ４は、Ｈおよび−Ｃ１−Ｃ６アルキレン−ＮＲ６Ｒ７からなる群から選択されるか；
あるいは、Ｒ３およびＲ４は、これらが結合する窒素原子と共に、Ｎ、ＯおよびＳからなる群から独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を環に含む飽和または部分的に飽和の３〜８員環の単環または５〜１２員環の二環のヘテロシクリルであって、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６アルキルチオ、Ｃ１−Ｃ６アルコキシカルボニル、ジ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）アミノ、シアノおよびＦからなる群から独立して選択される１個、２個または３個の置換基で場合により置換されていてもよい、飽和または部分的に飽和の３〜８員環の単環または５〜１２員環の二環のヘテロシクリルを形成し；
Ｒ５は、−Ｃ１−Ｃ６アルキレン−ＮＲ６Ｒ７であり；
Ｒ６は、ＨおよびＣ１−Ｃ６アルキルからなる群から選択され；
Ｒ７は、Ｃ１−Ｃ６アルキルであるか；
あるいは、Ｒ６とＲ７は、これらが結合する窒素原子と共に、Ｎ、ＯおよびＳからなる群から独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を環に含む３〜８員環の飽和または部分的に飽和の単環ヘテロシクリルであって、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６アルキルチオ、Ｃ１−Ｃ６アルコキシカルボニル、ジ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）アミノ、シアノおよびＦからなる群から独立して選択される１個、２個または３個の置換基で場合により置換されていてもよい、３〜８員環の飽和または部分的に飽和の単環ヘテロシクリルを形成する〕
またはその立体異性体または医薬的に許容される塩。
【請求項２】
Ｒ１が、Ｈ；ヒドロキシル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６アルキルチオ、ジ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）アミノ、Ｃ１−Ｃ６アルコキシカルボニル、シアノおよびＦからなる群から独立して選択される１個、２個または３個の置換基で場合により置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルキル；アリール部分が、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６アルキルチオ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｃ１−Ｃ６アルコキシカルボニル、Ｃ１−Ｃ６アルキルカルボニル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキルカルボニル、Ｃ１−Ｃ６アルキルカルボニルオキシ、アミノ、Ｃ１−Ｃ６アルキルアミノ、ジ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）アミノ、ジ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）アミノカルボニル、シアノ、ヒドロキシル、ヒドロキシ−Ｃ１−Ｃ６アルキレンオキシ、カルボキシ、Ｃ１−Ｃ６アルキルカルボニルオキシ、Ｃ１−Ｃ６アルキルスルホニル、Ｃ１−Ｃ６アルキルスルフィニル、ジ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）アミノカルボニルオキシ、ジ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）アミノ−Ｃ１−Ｃ６アルキレンオキシ、Ｃ１−Ｃ６アルコキシカルボニルおよびＣ１−Ｃ６アルコキシ−Ｃ１−Ｃ６アルキレンオキシからなる群から独立して選択される１個、２個または３個の置換基で場合により置換されていてもよい、Ｃ６−Ｃ１０アリール−Ｃ１−Ｃ３アルキレンからなる群から選択される、請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項３】
Ｒ１が、Ｈ、非置換のＣ１−Ｃ３アルキルおよび非置換のＣ６−Ｃ１０アリール−Ｃ１−Ｃ３アルキレンからなる群から選択される、請求項１または２に記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項４】
Ｒ１が、Ｈ、メチルおよびベンジルからなる群から選択される、請求項３に記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項５】
Ｒ２が、Ｈ；Ｂｒ；−ＮＲ３Ｒ４；および−ＯＲ５からなる群から選択され；Ｒ３がＨであり；Ｒ４が、Ｈおよび−Ｃ１−Ｃ６アルキレン−ＮＲ６Ｒ７からなる群から選択されるか；または、Ｒ３およびＲ４は、これらが結合する窒素原子と共に、Ｎ、ＯおよびＳからなる群から独立して選択される１〜２個のヘテロ原子を環系に含み、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６アルキルチオ、Ｃ１−Ｃ６アルコキシカルボニル、ジ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）アミノ、シアノおよびＦからなる群から独立して選択される１個、２個または３個の置換基で場合により置換されていてもよい、飽和の５〜７員環の単環ヘテロシクリルを形成し；Ｒ５が、−Ｃ１−Ｃ６アルキレン−ＮＲ６Ｒ７であり；Ｒ６とＲ７は、これらが結合する窒素原子と共に、ＮおよびＯからなる群から選択される１〜２個のヘテロ原子を含み、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６アルキルチオ、Ｃ１−Ｃ６アルコキシカルボニル、ジ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）アミノ、シアノおよびＦからなる群から独立して選択される１個、２個または３個の置換基で場合により置換されていてもよい、５〜７員環の飽和の単環ヘテロシクリルを形成する、請求項１〜４のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項６】
Ｒ２が、Ｈ；Ｂｒ；ＮＲ３Ｒ４；および−ＯＲ５からなる群から選択され；Ｒ３がＨであり；Ｒ４が、Ｈおよび−Ｃ１−Ｃ３アルキレン−ＮＲ６Ｒ７からなる群から選択されるか；あるいは、Ｒ３およびＲ４は、これらが結合する窒素原子と共に、モルホリニル、Ｃ１−Ｃ３アルキルで場合により置換されていてもよいピペリジニル、Ｃ１−Ｃ３アルキルで場合により置換されていてもよいピペラジニルおよびピロリジニルからなる群から選択されるヘテロシクリルを形成し；Ｒ５が、−Ｃ１−Ｃ３アルキレン−ＮＲ６Ｒ７であり；Ｒ６とＲ７は、これらが結合する窒素原子と共に、モルホリニル、Ｃ１−Ｃ３アルキルで場合により置換されていてもよいピペリジニル、Ｃ１−Ｃ３アルキルで場合により置換されていてもよいピペラジニルおよびピロリジニルからなる群から選択されるヘテロシクリルを形成する、請求項５に記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項７】
Ｒ２が、−ＮＲ３Ｒ４および−ＯＲ５からなる群から選択され；Ｒ３がＨであり；Ｒ４が、−Ｃ１−Ｃ３アルキレン−ＮＲ６Ｒ７であるか；または、Ｒ３およびＲ４は、これらが結合する窒素原子と共に、Ｃ１−Ｃ３アルキルで場合により置換されていてもよいピペラジニルを形成し；Ｒ５が、−Ｃ１−Ｃ３アルキレン−ＮＲ６Ｒ７であり；Ｒ６とＲ７は、これらが結合する窒素原子と共に、モルホリニルを形成する、請求項６に記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項８】
４−アミノ−６−（２，６−ジクロロフェニル）−２−（フェニルアミノ）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７（８Ｈ）−オン；
４−アミノ−６−（２，６−ジクロロフェニル）−８−メチル−２−（フェニルアミノ）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７（８Ｈ）−オン；
４−アミノ−８−ベンジル−６−（２，６−ジクロロフェニル）−２−（フェニルアミノ）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７（８Ｈ）−オン；
４−アミノ−２−（４−ブロモフェニルアミノ）−６−（２，６−ジクロロフェニル）−８−メチルピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７（８Ｈ）−オン；
４−アミノ−６−（２，６−ジクロロフェニル）−８−メチル−２−（４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニルアミノ）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７（８Ｈ）−オン；
４−アミノ−６−（２，６−ジクロロフェニル）−８−メチル−２−（４−（２−モルホリノエチルアミノ）−フェニルアミノ）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７（８Ｈ）−オン；
４−アミノ−６−（２，６−ジクロロフェニル）−８−メチル−２−（４−（２−モルホリノエトキシ）−フェニルアミノ）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７（８Ｈ）−オン；および
４−アミノ−２−（４−アミノフェニルアミノ）−６−（２，６−ジクロロフェニル）−８−メチルピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７（８Ｈ）−オン；
またはその立体異性体または医薬的に許容される塩からなる群から選択される、請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項９】
請求項１〜８のいずれかに定義される式（Ｉ）の化合物またはその立体異性体または医薬的に許容される塩を調製する方法であって、
（ａ）  式（ＩＩ）の化合物：
【化２】
2016523850.tif 000031
と、脱水素化剤とを反応させ、式（Ｉａ）の化合物：
【化３】
2016523850.tif 000032
を得て、
（ｂ）  式（Ｉ）の化合物中、Ｒ１が、Ｈとは異なる場合、塩基存在下、式（Ｉａ）の化合物と、化合物Ｒ１−ＬＧ（ここで、ＬＧは、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、Ｏ−トシルおよびＯ−トリフラートからなる群から選択される）とを反応させ、式（Ｉｂ）の化合物：
【化４】
2016523850.tif 000033
を得て、
（ｃ）式（Ｉ）の化合物中、Ｒ２が、Ｈとは異なる場合、式（Ｉｂ）の化合物とハロゲン化剤とを反応させ、式（Ｉｃ）の化合物：
【化５】
2016523850.tif 000034
〔式中、Ｘは、Ｃｌ、ＢｒおよびＩからなる群から選択される〕
を得て、
（ｄ）  式（Ｉ）の化合物中、Ｒ２が、ＨでもＸでもなく、Ｘが、Ｃｌ、ＢｒおよびＩからなる群から選択される場合、銅触媒存在下、式（Ｉｃ）の化合物と、化合物Ｒ３Ｒ４−ＮＨとを反応させ、式（Ｉｄ）の化合物：
【化６】
2016523850.tif 000035
を得るか、または
式（Ｉｃ）の化合物と化合物Ｒ５−ＯＨとを反応させ、式（Ｉｅ）の化合物：
【化７】
2016523850.tif 000036
〔ここで、Ｒ１〜Ｒ５は、請求項１〜８のいずれか一項に定義されるとおりである〕
を得る工程を含んでなる、方法。
【請求項１０】
工程（ａ）の脱水素化剤が、活性化されたＭｎＯ２、ジメチルスルホキシド中のＮａＨ、ジメチルスルホキシド中のＮａ２ＳＯ３、ジクロロメタン中の２，３−ジクロロ−５，６−ジシアノ−１，４−ベンゾキノン、および酢酸中の炭素担持型Ｐｄからなる群から選択される、請求項９に記載の方法。
【請求項１１】
工程（ｃ）のハロゲン化剤が、酢酸中のＢｒ２および酢酸中のＮ−ブロモスクシンイミドからなる群から選択される臭素化剤である、請求項９または１０に記載の方法。
【請求項１２】
工程（ｄ）の銅触媒がＣｕ２Ｉ２であり、工程（ｄ）が、塩基およびＬ−プロリン、エチレングリコール、Ｎ，Ｎ−ジメチルシクロヘキサン−１，２−ジアミンおよびＮ，Ｎ−ジエチルサリチルアミドからなる群から選択されるリガンドの存在下で行われる、請求項９〜１１のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１３】
請求項１〜８のいずれかに定義される式（Ｉ）の化合物またはその立体異性体または医薬的に許容される塩と、１種類以上の医薬的に許容される賦形剤とを含んでなる、医薬組成物。
【請求項１４】
医薬として用いられる請求項１〜８のいずれか一項に定義される式（Ｉ）の化合物。
【請求項１５】
非ホジキンリンパ腫の治療または予防に用いられる請求項１〜８のいずれかに定義される式（Ｉ）の化合物。
【請求項１６】
非ホジキンリンパ腫の治療および／または予防のための医薬を製造するための、請求項１〜８のいずれかに定義される式（Ｉ）の化合物の使用。
【請求項１７】
治療に有効な量の請求項１〜８のいずれか一項に記載の化合物を被検体に投与することを含んでなる、非ホジキンリンパ腫の危険性を治療するか、軽減するか、または減らすことが必要な被検体において、非ホジキンリンパ腫の危険性を治療するか、軽減するか、または減らす方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、４−アミノ−６−（２，６−ジクロロフェニル）−２−（フェニルアミノ）−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７（８Ｈ）−オン誘導体、その調製、これを含む医薬組成物、および非ホジキンリンパ腫の治療および／または予防におけるこれらの使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
非ホジキンリンパ腫（ＮＨＬ）は、リンパ系から生じる悪性腫瘍の不均一群をあらわす。ＮＨＬは、Ｂリンパ球分化の異なる工程に対応する悪性のものをあらわす。他の種類の癌と同様に、ＮＨＬは、悪性クローンの選択的な成長の利点を誘発する多段階の遺伝子異常の蓄積の結果である［Ｎｏｇａｉ  Ｈ、Ｄｏｒｋｅｎ  Ｂ、Ｌｅｎｚ  Ｇ．Ｐａｔｈｏｇｅｎｅｓｉｓ  ｏｆ  ｎｏｎ−Ｈｏｄｇｋｉｎ’ｓ  ｌｙｍｐｈｏｍａ．Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｏｎｃｏｌ．２０１１；２９（１４）、１８０３−１８１１］。世界保健機関は、ＮＨＬを、（ａ）成熟Ｂ細胞新生物、（ｂ）成熟Ｔ細胞およびナチュラルキラー（ＮＫ）細胞新生物および（ｃ）免疫不全症関連リンパ増殖性障害の主要な３グループに分類する。成熟Ｂ細胞新生物の中で、慢性リンパ球性白血病、マントル細胞リンパ腫、濾胞性リンパ腫およびびまん性大細胞型Ｂ細胞性リンパ腫は、４つの最も関連のあるものをあらわす。
【０００３】
慢性リンパ球性白血病（ＣＬＬ）は、西側諸国において最もよくある腫瘍の１つである。ＣＬＬは、すべての白血病の３５％に相当し、発生率は、住民１００，０００人中３〜７人であり、６０歳以上のヒトでは、１２〜１５人／１００，０００人に達する。この疾患は、臨床的に不均一であり、安定な疾患を伴い、臨床的な進展が長くかかる患者もおり、一方、生存期間中央値が５〜８年の進行性の経過をたどる患者もいる。この不均一さは、２種類の主要な分子群の存在に起因し、それぞれ免疫グロブリン遺伝子中の体細胞変位の存在または非存在を特徴とする。特定の臨床像および進展に関係する異なる遺伝子改変が特定されている。遺伝的素因の証拠も存在するが、散発性および遺伝性の症例の両方で、遺伝子改変の開始は、大部分は知られておらず、ＣＬＬの体細胞遺伝子の基準は、大部分が依然として知られていない［Ｚｅｎｚ  Ｔ、Ｍｅｒｔｅｎｓ  Ｄ、Ｋｕｐｐｅｒｓ  Ｒら、Ｆｒｏｍ  ｐａｔｈｏｇｅｎｅｓｉｓ  ｔｏ  ｔｒｅａｔｍｅｎｔ  ｏｆ  ｃｈｒｏｎｉｃ  ｌｙｍｐｈｏｃｙｔｉｃ  ｌｅｕｋａｅｍｉａ．Ｎａｔ．Ｒｅｖ．Ｃａｎｃｅｒ  ２０１０；１０（１）、３７−５０］。この疾患の現行の治療としては、化学療法、例えば、アルキル化剤を用いた治療（クロラムブシル、シクロホスファミド、ベンダムスチン）、プリン類似体（フルダラビン）および免疫療法剤（リツキシマブおよびアレムツズマブ）、または免疫療法と化学療法の組み合わせ（ＣＬＬ治療の有望な標準は、現在、フルダラビン、シクロホスファミドおよびリツキシマブである）が挙げられる。しかし、これらの治療はどれも治癒的ではない。
【０００４】
マントル細胞リンパ腫（ＭＣＬ）は、成人におけるすべてのリンパ腫症例の５％〜１０％を占める。１００，０００人の住人あたりのＭＣＬの全体的な発生率は０．５５であり、年齢が上がるにつれて上がっていく。５０歳を超える患者では０．０７、７０〜７９歳の患者では２．９７、８０歳以上の患者では２．７８。ＭＣＬは、遺伝的にｔ（１１；１４）（ｑ１３；ｑ３２）の転座および標的遺伝子サイクリンＤ１の過剰発現を特徴とするＢ細胞新生物である。この腫瘍は、最も攻撃的なリンパ系新生物の１つであると考えられ、ほとんどの患者は、現在の治療戦略に対する応答が限定的であり、比較的すばやい進展がみられる［Ｊａｒｅｓ  Ｐ、Ｃｏｌｏｍｅｒ  Ｄ、Ｃａｍｐｏ  Ｅ．Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  ｐａｔｈｏｇｅｎｅｓｉｓ  ｏｆ  ｍａｎｔｌｅ  ｃｅｌｌ  ｌｙｍｐｈｏｍａ．Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔ．２０１２、１；１２２（１０）、３４１６−２３］。ＭＣＬの治療のための現行の治療戦略は、リツキシマブを用いた併用化学療法の使用に基づき、さらに最近は、ベンダムスチンとリツキシマブの使用に基づく。最近の６年間に、再発性または難治性のＭＣＬのための２種類の新しい薬物が承認されている。プロテアソーム阻害剤ボルテゾミブ（ＵＳ  ＦＤＡによって承認された）およびｍＴＯＲ阻害剤テムシロリムス（Ｅｕｒｏｐｅａｎ  Ｍｅｄｉｃｉｎｅｓ  Ａｇｅｎｃｙによって承認された）。ＭＣＬに罹患した患者は、頻繁な再発に苦しみ、治療耐性が徐々に進み、このことは、新しい手法の必要性を強調している。現在、造血前駆細胞（ＴＨＰ）の移植は、唯一の治療に効く投与計画であるが、一般的に高齢の患者が、このリンパ腫を患うことを証明することはできない。
【０００５】
濾胞性リンパ腫（ＦＬ）は、最も頻繁に起こる低グレードのＮＨＬであり、すべての悪性リンパ腫の約２０％を占め、１００，０００人の住人あたり約３〜５人であり、年齢が上がるにつれて上がり、診断時の平均年齢は、６０歳である。ＦＬの臨床経過は、非常にさまざまな場合があり、全生存率は、わずか数年から、２０年よりもっと長い期間までの範囲である。ＦＬは、胚を中心としたＢ細胞から誘導され、ＢＣＬ２遺伝子およびＩＧＨ遺伝子座を並べ、ｔ（１４；１８）（ｑ３２；ｑ２１）の転座の存在を特徴とし、抗アポトーシス性のタンパク質ＢＣＬ２の過剰発現を生じる［Ｋｒｉｄｅｌ  Ｒ、Ｓｅｈｎ  ＬＨ、Ｇａｓｃｏｙｎｅ  ＲＤ．Ｐａｔｈｏｇｅｎｅｓｉｓ  ｏｆ  ｆｏｌｌｉｃｕｌａｒ  ｌｙｍｐｈｏｍａ．Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔ．２０１２、１２２（１０）、３４２４−３４３１］。ほとんどのＦＬ患者は、免疫治療の治療に対する完全または部分奏効を示す。しかし、この疾患を治りにくくしている症例のほとんどにおいて、再発が保証される。
【０００６】
びまん性大細胞型Ｂ細胞性非ホジキンリンパ腫（ＤＬＢＣＬ）は、最も頻繁に起こるリンパ腫をあらわす一連の非ホジキンリンパ腫の３０％〜５８％を構成する。欧州連合でのおおよその発生率は、１年あたり３〜４人／１００，０００人であり、年齢が上がるにつれて、０．３／１００，０００／年（３５〜３９歳）から２６．６／１００，０００／年（８０〜８４歳）まで上がる［Ｈ．Ｔｉｌｌｙ、Ｍ．Ｄｒｅｙｌｉｎｇ（Ｏｎ  ｂｅｈａｌｆ  ｏｆ  ｔｈｅ  ＥＳＭＯ  Ｇｕｉｄｅｌｉｎｅｓ  Ｗｏｒｋｉｎｇ  Ｇｒｏｕｐ）。Ｄｉｆｆｕｓｅ  ｌａｒｇｅ  Ｂ−ｃｅｌｌ  ｎｏｎ−Ｈｏｄｇｋｉｎ’ｓ  ｌｙｍｐｈｏｍａ：ＥＳＭＯ  Ｃｌｉｎｉｃａｌ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ  Ｇｕｉｄｅｌｉｎｅｓ  ｆｏｒ  ｄｉａｇｎｏｓｉｓ、ｔｒｅａｔｍｅｎｔ  ａｎｄ  ｆｏｌｌｏｗ−ｕｐ．Ａｎｎ．Ｏｎｃｏｌ．２０１０；２１（ｓｕｐｐｌ  ５）：ｖ１７２−ｖ１７４］。
【０００７】
ＦＬおよびＤＬＢＣＬの治療戦略は、年齢と、患者の健康リポートに基づき、用量によって強化される手法の実効性を可能にするＦｏｌｌｉｃｕｌａｒ  Ｌｙｍｐｈｏｍａ  Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ  Ｐｒｏｇｎｏｓｉｓ  Ｉｎｄｅｘ（ＦＬＩＰＩ）またはＩｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ  Ｐｒｏｇｎｏｓｉｓ  Ｉｎｄｅｘ（ＩＰＩ）に従って戦略を立てるべきである。ほとんどの治療は、リツキシマブとの併用化学療法の使用に基づく（主に、シクロホスファミド、ドキソルビシン、ビンクリスチンおよびプレドニゾン（ＣＨＯＰ））。後に、リツキシマブを用いた維持治療は、これらのリンパ腫でみられる一般的な再発を遅らせるようである。
【０００８】
Ｂ細胞受容体（ＢＣＲ）経路の中の最も上流のチロシンキナーゼＬＹＮ、ＳＹＫ（脾臓チロシンナーゼ）およびＢＴＫ（Ｂｒｕｔｏｎチロシンキナーゼ）は、ＮＨＬ、特に、成熟Ｂ細胞新生物に関与すると前記論文で報告されている。
【０００９】
ダサチニブは、慢性骨髄性白血病の治療のために承認されたＳＲＣキナーゼおよびＡＢＬキナーゼを標的とする経口のマルチキナーゼ阻害剤である。ダサチニブは、低ナノモル濃度でＬＹＮおよびＢＴＫを阻害することも示されている。ｉｎ  ｖｉｔｒｏで、ダサチニブは、ＣＬＬ細胞においてさまざまな程度のアポトーシスを誘発する［ＭｃＣａｉｇ  ＡＭ、Ｃｏｓｉｍｏ  Ｅ、Ｌｅａｃｈ  ＭＴ、Ｍｉｃｈｉｅ  ＡＭ。Ｄａｓａｔｉｎｉｂ  ｉｎｈｉｂｉｔｓ  Ｂ  ｃｅｌｌ  ｒｅｃｅｐｔｏｒ  ｓｉｇｎａｌｌｉｎｇ  ｉｎ  ｃｈｒｏｎｉｃ  ｌｙｍｐｈｏｃｙｔｉｃ  ｌｅｕｋａｅｍｉａ  ｂｕｔ  ｎｏｖｅｌ  ｃｏｍｂｉｎａｔｉｏｎ  ａｐｐｒｏａｃｈｅｓ  ａｒｅ  ｒｅｑｕｉｒｅｄ  ｔｏ  ｏｖｅｒｃｏｍｅ  ａｄｄｉｔｉｏｎａｌ  ｐｒｏ−ｓｕｒｖｉｖａｌ  ｍｉｃｒｏｅｎｖｉｒｏｎｍｅｎｔａｌ  ｓｉｇｎａｌｓ．Ｂｒ．Ｊ．Ｈａｅｍａｔｏｌ．２０１１、１５３（２）、１９９−２１１；およびＬｏｐｅｚ−Ｇｕｅｒｒａ  Ｍ、Ｘａｒｇａｙ−Ｔｏｒｒｅｎｔ  Ｓ、Ｐｅｒｅｚ−Ｇａｌａｎ  Ｐ、Ｓａｂｏｒｉｔ−Ｖｉｌｌａｒｒｏｙａ  Ｉ、Ｒｏｓｉｃｈ  Ｌ、Ｖｉｌｌａｍｏｒ  Ｎ、Ａｙｍｅｒｉｃｈ  Ｍ、Ｒｏｕｅ  Ｇ、Ｃａｍｐｏ  Ｅ、Ｍｏｎｔｓｅｒｒａｔ  Ｅ、Ｃｏｌｏｍｅｒ  Ｄ。Ｓｏｒａｆｅｎｉｂ  ｔａｒｇｅｔｓ  ＢＣＲ  ｋｉｎａｓｅｓ  ａｎｄ  ｂｌｏｃｋｓ  ｍｉｇｒａｔｏｒｙ  ａｎｄ  ｍｉｃｒｏｅｎｖｉｒｏｎｍｅｎｔａｌ  ｓｕｒｖｉｖａｌ  ｓｉｇｎａｌｓ  ｉｎ  ＣＬＬ  ｃｅｌｌｓ。Ｌｅｕｋｅｍｉａ。２０１２、２６（６）、１４２９−３２］。単剤としてのダサチニブは、再発性および難治性のＣＬＬに活性を有する（Ａｍｒｉｅｎら、Ａｍｒｅｉｎ  ＰＣ、Ａｔｔａｒ  ＥＣ、Ｔａｋｖｏｒｉａｎ  Ｔら。Ｐｈａｓｅ  ＩＩ  ｓｔｕｄｙ  ｏｆ  ｄａｓａｔｉｎｉｂ  ｉｎ  ｒｅｌａｐｓｅｄ  ｏｒ  ｒｅｆｒａｃｔｏｒｙ  ｃｈｒｏｎｉｃ  ｌｙｍｐｈｏｃｙｔｉｃ  ｌｅｕｋｅｍｉａ．Ｃｌｉｎ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ  ２０１１；１７：２９７７−８６；Ａｌ−Ａｍｅｒｉ  ＡＭ、Ｂａｄｏｕｘ  Ｘ、Ｆｅｒｒａｊｏｌｉ  Ａら。Ｐｈａｓｅ  ＩＩ  ｓｔｕｄｙ  ｏｆ  ｄａｓａｔｉｎｉｂ  ｉｎ  ｐａｔｉｅｎｔｓ  ｗｉｔｈ  ｒｅｌａｐｓｅｄ  ｃｈｒｏｎｉｃ  ｌｙｍｐｈｏｃｙｔｉｃ  ｌｅｕｋｅｍｉａ．Ｂｌｏｏｄ  ２０１０；１１６：４４８８）。ダサチニブは、リツキシマブ、レナリドミドおよびベンダムスチンを含む他の薬剤と組み合わせたＣＬＬにおいて評価されている。まとめると、ダサチニブは、特に、結節性腫瘍塊の減少において、ＣＬＬ治療の効果的な一部であると思われるが、末梢リンパ球に対する効力は弱いと思われる（Ｒｏｂａｋ  Ｔ、Ｒｏｂａｋ  Ｅ．Ｔｙｒｏｓｉｎｅ  ｋｉｎａｓｅ  ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ  ａｓ  ｐｏｔｅｎｔｉａｌ  ｄｒｕｇｓ  ｆｏｒ  Ｂ−ｃｅｌｌ  ｌｙｍｐｈｏｉｄ  ｍａｌｉｇｎａｎｃｉｅｓ  ａｎｄ  ａｕｔｏｉｍｍｕｎｅ  ｄｉｓｏｒｄｅｒｓ。Ｅｘｐｅｒｔ  Ｏｐｉｎ  Ｉｎｖｅｓｔｉｇ  Ｄｒｕｇｓ。２０１２  Ｊｕｌ；２１（７）：９２１−４７）。
【００１０】
非ホジキンリンパ腫におけるＳＹＫ阻害剤の最初の臨床試験は、再発性／難治性非ホジキンリンパ腫およびＣＬＬの患者の第１／２相試験において、フォスタマティニブを使用した［Ｆｒｉｅｄｂｅｒｇ  ＪＷ、Ｓｈａｒｍａｎ  Ｊ、Ｓｗｅｅｔｅｎｈａｍ  Ｊら。Ｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎ  ｏｆ  Ｓｙｋ  ｗｉｔｈ  ｆｏｓｔａｍａｔｉｎｉｂ  ｄｉｓｏｄｉｕｍ  ｈａｓ  ｓｉｇｎｉｆｉｃａｎｔ  ｃｌｉｎｉｃａｌ  ａｃｔｉｖｉｔｙ  ｉｎ  ｎｏｎ−Ｈｏｄｇｋｉｎ’ｓ  ｌｙｍｐｈｏｍａ  ａｎｄ  ｃｈｒｏｎｉｃ  ｌｙｍｐｈｏｃｙｔｉｃ  ｌｅｕｋｅｍｉａ．Ｂｌｏｏｄ  ２０１０；１１５（１３）：２５７８−２５８５］。用量制限毒性は、下痢、好中球減少および血小板減少の組み合わせであった。この試験の第２相において、最も一般的な有害事象は、可逆的な血球減少、疲労、下痢および高血圧であった。ＣＬＬの１１患者のうち、６人（５５％）は、部分奏効（ＰＲ）を達成した。ＣＬＬの応答速度は、最も高く、高い方からＤＬＢＣＬ（２２％）、ＭＣＬ（１１％）およびＦＬ（１０％）であった。さらに、この第１／２相の試験に登録したＣＬＬ患者の材料（ｐａｔｉｅｎｔ  ｍａｔｅｒｉａｌ）の解析を使用し、治療１サイクルの後のｉｎ  ｖｉｖｏでのＣＬＬ細胞に対するフォスタマティニブの効果を評価した。この分析は、再発性または難治性の慢性リンパ球性白血病患者において、フォスタマティニブが、ＢＣＲシグナル伝達、細胞の活性化および腫瘍の増殖をｉｎ  ｖｉｖｏで阻害することを示した（Ｓ  Ｅ  Ｍ  Ｈｅｒｍａｎら、Ｌｅｕｋｅｍｉａ  ｅｐｕｂ  １  ｍａｒｃｈ  ２０１３）。
【００１１】
もっと新しく、もっと強力でもっと特異的なＳＹＫ阻害剤が開発段階である［Ｈｏｅｌｌｅｎｒｉｅｇｅｌ  Ｊ、Ｃｏｆｆｅｙ  ＧＰ、Ｓｉｎｈａ  Ｕら。Ｓｅｌｅｃｔｉｖｅ，  ｎｏｖｅｌ  ｓｐｌｅｅｎ  ｔｙｒｏｓｉｎｅ  ｋｉｎａｓｅ（Ｓｙｋ）ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ  ｓｕｐｐｒｅｓｓ  ｃｈｒｏｎｉｃ  ｌｙｍｐｈｏｃｙｔｉｃ  ｌｅｕｋｅｍｉａ  Ｂ−ｃｅｌｌ  ａｃｔｉｖａｔｉｏｎ  ａｎｄ  ｍｉｇｒａｔｉｏｎ．Ｌｅｕｋｅｍｉａ  ２０１２、２６（７）：１５７６−１５８３］。
【００１２】
イブルチニブは、ＢＴＫ阻害剤であり、最初の第１相用量漸増試験は、種々のＢ細胞悪性腫瘍患者の６０％に応答があることを報告した。１４人のＣＬＬ患者において、全奏効率（ＯＲ）は７９％であり、２人の完全奏効（ＣＲ）を含んでいる［Ａｄｖａｎｉ  ＲＨ、Ｓｈａｒｍａｎ  ＪＰ、Ｓｍｉｔｈ  ＳＭら。Ｔｈｅ  ＢＴＫ  ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ  ＰＣＩ−３２７６５  ｉｓ  ｈｉｇｈｌｙ  ａｃｔｉｖｅ  ａｎｄ  ｗｅｌｌ  ｔｏｌｅｒａｔｅｄ  ｉｎ  ｐａｔｉｅｎｔｓ  ｗｉｔｈ  ｒｅｌａｐｓｅｄ／ｒｅｆｒａｃｔｏｒｙ  Ｂ−ｃｅｌｌ  ｍａｌｉｇｎａｎｃｉｅｓ：ｆｉｎａｌ  ｒｅｓｕｌｔｓ  ｆｒｏｍ  ａ  Ｐｈａｓｅ  Ｉ  ｓｔｕｄｙ．Ａｎｎ．Ｏｎｃｏｌ．２０１１．Ａｂｓｔｒａｃｔ  １５３］。ＣＬＬにおけるイブルチニブの第１ｂ／２試験は、２コホート群が登録された。６５歳より上の未治療患者および再発性／難治性患者。後者のコホート群において、最良の応答は、６６％でのＰＲであり、６１人の患者のうち１人で完全奏効が試験され、用量レベル間の差はなかった［Ｏ’Ｂｒｉｅｎ  Ｓ、Ｂｕｒｇｅｒ  ＪＡ、Ｂｌｕｍ  ＫＡら。Ｔｈｅ  Ｂｒｕｔｏｎ’ｓ  ｔｙｒｏｓｉｎｅ  ｋｉｎａｓｅ（ＢＴＫ）  ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ  ＰＣＩ−３２７６５  ｉｎｄｕｃｅｓ  ｄｕｒａｂｌｅ  ｒｅｓｐｏｎｓｅｓ  ｉｎ  ｒｅｌａｐｓｅｄ  ｏｒ  ｒｅｆｒａｃｔｏｒｙ（Ｒ／Ｒ）ｃｈｒｏｎｉｃ  ｌｙｍｐｈｏｃｙｔｉｃ  ｌｅｕｋｅｍｉａ／ｓｍａｌｌ  ｌｙｍｐｈｏｃｙｔｉｃ  ｌｙｍｐｈｏｍａ（ＣＬＬ／ＳＬＬ）：ｆｏｌｌｏｗ−ｕｐ  ｏｆ  ａ  Ｐｈａｓｅ  Ｉｂ／ＩＩ  ｓｔｕｄｙ．Ｂｌｏｏｄ（ＡＳＨ  Ａｎｎｕａｌ  Ｍｅｅｔｉｎｇ  Ａｂｓｔｒａｃｔｓ）２０１１、１１８（２１）、９８３］。イブルチニブは、十分に忍容性であり、最も一般的な副作用は、下痢、吐き気、疲労、出血斑、上気道感染、筋痙攣、関節痛、末梢性浮腫および発熱であった。この試験の２０１２年のフォローアップによって、さらに、イブルチニブが、未治療患者への治療に活性であり（全奏効率（ＯＲ）が７１％、完全奏効（ＣＲ）が１０％、部分奏効（ＰＲ）が６１％）、再発性／難治性患者（ＯＲは６７％、ＣＲは３％、ＰＲは６４％）および高リスク患者（ＯＲは５０％、ＣＲは０％、ＰＲは５０％）への治療に活性であり、概算された全生存率（ＯＳ）は、未治療患者において９６％が２２ヶ月であり、再発性／難治性および高リスクの患者において７６％であることを確認した（Ｂｙｒｄ  Ｊ、Ｂｌｏｏｄ  ２０１２  １２０：２１  Ａｂｓｔｒａｃｔ  １８９）。
【００１３】
再発性の濾胞性リンパ腫における第１相の臨床試験において、イブルチニブは、十分に忍容性であり、顕著な活性を示し、ＯＲが５４．５％（２７％がＣＲ、２７％がＰＲ）であり、応答持続期間は、１２．３ヶ月に達した（Ｆｏｗｌｅｒ  ＮＨ、Ｂｌｏｏｄ  ２０１２  １２０：２１  Ａｂｓｔｒａｃｔ  １５６）。再発性／難治性ＤＬＢＣＬにおける第２相試験において、イブルチニブは、十分に忍容性であり、ＯＲが２１．７％（５％がＣＲ、１６．７％がＰＲ）であった（Ｗｉｌｓｏｎ  ＷＨ、Ｂｌｏｏｄ  ２０１２  １２０：２１  Ａｂｓｔｒａｃｔ  ６８６）。最後に、再発性または難治性のＭＣＬにおけるイブルチニブの多施設共同第２相試験で、ＯＲが６６．１％（１９．３％がＣＲ、４６．８％がＰＲ）の印象的な結果が得られた（Ｗａｎｇ、Ｍ、Ｂｌｏｏｄ  ２０１２  １２０：２１  Ａｂｓｔｒａｃｔ  ９０４）。
【００１４】
以前の議論から、成熟Ｂ細胞新生物の治療のための、さらに具体的には、ＣＬＬ、ＭＣＬ、ＦＬおよびＤＬＢＣＬの治療のための臨床的に有効な薬剤の必要性はまだ満足されておらず、低分子阻害剤を用いてＬＹＮ、ＳＹＫおよびＢＴＫキナーゼの１つ以上を標的とすることは、これらの成熟Ｂ細胞新生物（ＣＬＬ、ＭＣＬ、ＦＬおよびＤＬＢＣＬ）の治療における有望な戦略であると思われることが明らかになる。
【発明の概要】
【００１５】
本願発明者らは、驚くべきことに、式（Ｉ）の４−アミノ−６−（２，６−ジクロロフェニル）−２−（フェニルアミノ）−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７（８Ｈ）−オン誘導体が、ＢＣＲに関連するキナーゼ（ＬＹＮ、ＳＹＫおよび／またはＢＴＫ）キナーゼの１つ以上を阻害し、ＮＨＬ細胞株の成長を抑止することができることを見出した。それに加え、これらの化合物は、ｉｎ  ｖｉｔｒｏで低い毒性値を示す。この発見によって、これらの化合物は、非ホジキンリンパ腫の治療のための、特に、成熟Ｂ細胞新生物の治療のための、さらに具体的には、ＣＬＬ、ＭＣＬ、ＦＬおよびＤＬＢＣＬの治療のための有望な候補物質となる。本願発明者らは、これらの４−アミノ−６−（２，６−ジクロロフェニル）−２−（フェニルアミノ）−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７（８Ｈ）−オン誘導体を得るための方法も見出した。
【図面の簡単な説明】
【００１６】
【図１】ＭＣＬ、ＣＬＬ、ＦＬおよびＤＬＢＣＬ細胞株において、２４時間および４８時間の時点でＭＴＴアッセイによって評価された４−アミノ−６−（２，６−ジクロロフェニル）−８−メチル−２−（４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニルアミノ）ピリド［２，３−］ピリミジン−７（８Ｈ）−オン）の成長阻害効果を示す。ＧＩ５０用量は、それぞれの細胞株について示される。
【図２】処理後６時間のＵＰＮ−１（ＭＣＬ細胞株）、ＪＶＭ−１３（ＣＬＬ細胞株）、ＤｏＨＨ−２（ＦＬ細胞株）およびＳＵＤＨＬ−１６（ＤＬＢＣＬ細胞株）の細胞において、４−アミノ−６−（２，６−ジクロロフェニル）−８−メチル−２−（４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニルアミノ）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７（８Ｈ）−オン）が、Ｂ細胞受容体（ＢＣＲ）に関連するキナーゼＳｙｋおよびＬｙｎのリン酸化状態に及ぼす用量効果を示す。
【図３】処理後６時間のＵＰＮ−１（ＭＣＬ細胞株）、ＪＶＭ−１３（ＣＬＬ細胞株）、ＤｏＨＨ−２（ＦＬ細胞株）およびＳＵＤＨＬ−１６（ＤＬＢＣＬ細胞株）の細胞において、４−アミノ−６−（２，６−ジクロロフェニル）−８−メチル−２−（４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニルアミノ）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７（８Ｈ）−オン）の１回投薬（５μＭ）が、Ｂ細胞受容体（ＢＣＲ）に関連するキナーゼＢｔｋのリン酸化状態に及ぼす効果を示す。ｒ値は、未処理の細胞（黒色の線）および処理された細胞（灰色の線）の両方のフローサイトメトリー分析によって評価されるような、Ｂｔｋ−ＰＥシグナルとイソタイプコントロールとの相対的な平均蛍光強度を示す。未処理のコントロール細胞を較正器として使用した（ｒ＝１）。
【発明を実施するための形態】
【００１７】
定義
用語「アルキル」は、本明細書で単独に使用される場合、または別の基の一部として使用される場合、１〜６個の炭素原子、好ましくは、１〜３個の炭素原子を含む直鎖または分枝鎖の飽和一価炭化水素鎖を示す。アルキルの例は、メチル、エチル、プロピル、２−プロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、イソペンチル、ｓｅｃ−ペンチル、ｔｅｒｔ−ペンチル、ネオペンチルなどである。
【００１８】
用語「アルキレン」は、本明細書で単独に使用される場合、または別の基の一部として使用される場合、１〜６個の炭素原子、好ましくは、１〜３個の炭素原子を含む直鎖または分枝鎖の飽和二価炭化水素鎖を示す。アルキレンの例は、メチレン（−ＣＨ２−）、エチレン（−ＣＨ２ＣＨ２−）、トリメチレン（−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−）またはテトラメチレン（−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−）、メチルエチレン（−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２−）、ペンタメチレン（−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−）、ヘキサメチレン（−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−）などである。
【００１９】
用語「アルコキシ」は、本明細書で単独に使用される場合、または別の基の一部として使用される場合、酸素によって接続した上に定義されるアルキル基、すなわち、−Ｏ−アルキルを示し、ここで、アルキル基は、以下に定義されるアリール基によって置換されていてもよい。その例としては、メトキシ、エトキシ、イソプロポキシ、ｔｅｒｔブトキシ、ベンジルオキシなどが挙げられる。
【００２０】
用語「アルコキシアルキレンオキシ」は、−Ｏ−アルキレン−Ｏ−アルキル基を指し、ここで、アルキルおよびアルキレンは、上に定義されるとおりである。アルコキシアルキレンオキシの例は、メトキシメトキシ、エトキシメトキシ、イソプロポキシメトキシ、ｔｅｒｔブトキシメトキシ、メトキシエトキシ、エトキシエトキシ、イソプロポキシエトキシ、ｔｅｒｔブトキシエトキシなどである。
【００２１】
用語「アルコキシカルボニル」は、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキル基を指し、ここで、アルキルは、上に定義されるとおりである。アルコキシカルボニルの例は、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、イソプロポキシカルボニル、ｔｅｒｔブトキシカルボニルなどである。
【００２２】
用語「アルキルアミノ」は、−ＮＨアルキル基を指し、ここで、アルキルは、上に定義されるとおりである。アルキルアミノの例は、メチルアミノ、エチルアミノ、イソプロピルアミノ、ｔｅｒｔブチルアミノなどである。
【００２３】
用語「アルキルカルボニル」は、−Ｃ（Ｏ）−アルキル基を指し、ここで、アルキルは、上に定義されるとおりである。アルキルカルボニルの例は、メチルカルボニル、エチルカルボニル、イソプロピルカルボニル、ｔｅｒｔブチルカルボニルなどである。
【００２４】
用語「アルキルカルボニルオキシ」は、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−アルキル基を指し、ここで、アルキルは、上に定義されるとおりである。アルキルカルボニルオキシの例は、メチルカルボニルオキシ、エチルカルボニルオキシ、イソプロピルカルボニルオキシ、ｔｅｒｔブチルカルボニルオキシなどである。
【００２５】
用語「アルキルスルフィニル」は、−ＳＯ−アルキル基を指し、ここで、アルキルは、上に定義されるとおりである。アルキルスルフィニルの例は、メチルスルフィニル、エチルスルフィニル、イソプロピルスルフィニル、ｔｅｒｔブチルスルフィニルなどである。
【００２６】
用語「アルキルスルホニル」は、−ＳＯ２−アルキル基を指し、ここで、アルキルは、上に定義されるとおりである。アルキルスルホニルの例は、メチルスルホニル、エチルスルホニル、イソプロピルスルホニル、ｔｅｒｔブチルスルホニルなどである。
【００２７】
用語「アルキルチオ」は、本明細書で単独に使用される場合、または別の基の一部として使用される場合、硫黄原子によって接続した上に定義されるアルキル基、すなわち、−Ｓ−アルキルを示し、ここで、アルキル基は、以下に定義されるアリール基によって置換されていてもよい。その例としては、メチルチオ、エチルチオ、イソプロピルチオ、ｔｅｒｔブチルチオ、ベンジルチオなどが挙げられる。
【００２８】
用語「アミノ」は、−ＮＨ２基を指す。
【００２９】
用語「アリール」は、６〜１４個の炭素原子を環部分に含み、好ましくは、６〜１０個の炭素原子を含む単環、二環または三環の芳香族基を意味し、単環の環は、芳香族であり、二環または三環の環の中の少なくとも１つの環は、芳香族である。代表例としては、フェニル、ナフチルおよびインダニルなどが挙げられる。
【００３０】
用語「アリールアルキレン」は、上に定義されるアリール基で置換された、上に定義されるアルキレン基を指す。アリールアルキレンの例は、ベンジル、フェネチル、フェニルプロピルなどである。
【００３１】
用語「カルボキシ」は、−ＣＯＯＨ基を指す。
【００３２】
用語「シアノ」は、−ＣＮ基を指す。
【００３３】
用語「シクロアルキル」は、３〜８個の炭素環原子の単環または縮合した二環の飽和または部分的に不飽和の（しかし、芳香族ではない）一価炭化水素環系を示すために本発明で使用される。縮合した二環の炭化水素基は、架橋した環系を含む。用語「シクロアルキル」は、本発明に使用される場合、１個または２個の環炭素原子が、−Ｃ（Ｏ）−基または−Ｃ（Ｓ）−基によって置き換わった上述の環系も包含する。さらに具体的には、シクロアルキルという用語としては、限定されないが、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘキサ−３−エニルなどが挙げられる。
【００３４】
用語「シクロアルキルカルボニル」は、−Ｃ（Ｏ）−シクロアルキル基を指し、ここで、シクロアルキルは、上に定義されるとおりである。シクロアルキルカルボニルの例は、シクロプロピルカルボニル、シクロブチルカルボニル、シクロペンチルカルボニル、シクロヘキシルカルボニルなどである。
【００３５】
用語「ジアルキルアミノ」は、−Ｎ（アルキル）２基を指し、ここで、アルキルは、上に定義されるとおりであり、それぞれのアルキルは、同じであってもよく、または異なっていてもよい。ジアルキルアミノ基の例は、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、エチルメチルアミノなどである。
【００３６】
用語「ジアルキルアミノアルキレンオキシ」は、−Ｏ−アルキレン−Ｎ（アルキル）２基を指し、ここで、アルキルおよびアルキレンは、上に定義されるとおりであり、それぞれのアルキルは、同じであってもよく、または異なっていてもよい。ジアルキルアミノアルキレンオキシ基の例は、ジメチルアミノメトキシ、ジエチルアミノメトキシ、エチルメチルアミノメトキシ、ジメチルアミノエトキシ、ジエチルアミノエトキシ、エチルメチルアミノエトキシなどである。
【００３７】
用語「ジアルキルアミノカルボニル」は、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（アルキル）２基を指し、ここで、アルキルは、上に定義されるとおりであり、それぞれのアルキルは、同じであってもよく、または異なっていてもよい。ジアルキルアミノカルボニル基の例は、ジメチルアミノカルボニル、ジエチルアミノカルボニル、エチルメチルアミノカルボニルなどである。
【００３８】
用語「ジアルキルアミノカルボニルオキシ」は、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）Ｎ（アルキル）２基を指し、ここで、アルキルは、上に定義されるとおりであり、それぞれのアルキルは、同じであってもよく、または異なっていてもよい。ジアルキルアミノカルボニルオキシ基の例は、ジメチルアミノカルボニルオキシ、ジエチルアミノカルボニルオキシ、エチルメチルアミノカルボニルオキシなどである。
【００３９】
用語「ハロゲン」および「ハロ」は、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒおよびＩのいずれかを指す。
【００４０】
用語「ヘテロアリール」は、Ｏ、ＮおよびＳから独立して選択される１個以上、具体的には、１個、２個、３個または４個の環ヘテロ原子を含み、残りの環原子が炭素である、５〜１４個の環原子、好ましくは、５〜６個の環原子の単環、縮合した二環、または縮合した三環の基を意味する。単環ヘテロアリール基の場合には、環は、芳香族であり、縮合した二環または縮合した三環の基の場合には、縮合した環の少なくとも１個が、芳香族である。非芳香族環の１個または２個の環原子が、−Ｃ（Ｏ）−基または−Ｃ（Ｓ）−基によって置き換わっていてもよい。ヘテロアリール基の例は、ピリジン、フラン、チオフェン、キノリン、テトラヒドロキノリンなどである。
【００４１】
用語「ヘテロシクリル」は、１個以上、具体的には、４個のうち１個、２個、３個の環ヘテロ原子が、Ｎ、ＯおよびＳから独立して選択される、３〜８個の環原子、好ましくは、５〜７個の環原子の飽和または部分的に不飽和の（しかし、芳香族ではない）単環の基、または５〜１２個の環原子の飽和または部分的に不飽和の（しかし、芳香族ではない）縮合した二環の基を意味する。ヘテロ原子は、置換され、−Ｓ（Ｏ）ｎ−を形成していてもよい（ｎは、０、１または２である）。１個または２個の環原子が、−Ｃ（Ｏ）−基、−Ｃ（Ｓ）−基または−Ｃ（＝ＮＨ）−基によって置き換わっていてもよい。縮合した二環の基は、架橋した環系を含む。ヘテロシクリルの例は、モルホリニル、ピペリジニル、ピペラジニルおよびピロリジニルである。
【００４２】
用語「ヒドロキシアルキレンオキシ」は、−Ｏ−アルキレン−ＯＨ基を指し、ここで、アルキレンは、上に定義されるとおりである。ヒドロキシアルキレンオキシの例は、ヒドロキシメトキシ、２−ヒドロキシエトキシ、３−ヒドロキシプロポキシなどである。
【００４３】
用語「ヒドロキシル」または「ヒドロキシル」は、−ＯＨ基を指す。
【００４４】
本明細書で使用される場合、用語「医薬的に許容される塩」は、医薬的に許容される塩基を添加することによって、酸性部分を含む親化合物から合成されるか、または、医薬的に許容される酸を添加することによって、塩基性部分を含む親化合物から合成される、医薬的に許容される酸または塩基との塩を包含する。医薬的に許容される酸としては、無機酸（例えば、塩酸、硫酸、リン酸、二リン酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸および硝酸）および有機酸（例えば、クエン酸、フマル酸、マレイン酸、リンゴ酸、マンデル酸、アスコルビン酸、シュウ酸、コハク酸、酒石酸、安息香酸、酢酸、メタンスルホン酸（メシレート）、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸（ベシレート）またはｐ−トルエンスルホン酸（トシレート））が挙げられる。医薬的に許容される塩基としては、アルカリ金属（例えば、ナトリウムまたはカリウム）およびアルカリ土類金属（例えば、カルシウムまたはマグネシウム）の水酸化物および有機塩基、例えば、アルキルアミン、アリールアルキルアミンおよびヘテロ環アミンが挙げられる。例えば、本明細書で提供される化合物の医薬的に許容される塩は、従来の化学方法によって、塩基性部分または酸性部分を含む親化合物から合成される。一般的に、このような塩は、例えば、水中または有機溶媒中、または水と有機溶媒の混合物中、これらの化合物の遊離塩基または遊離酸の形態と、それぞれ化学量論量の適切な酸または塩基とを反応することによって調製される。好ましくは、医薬的に許容される塩は、メシレートである。
【００４５】
本発明の化合物のすべての立体異性体は、単独で、またはこれらの混合物として想定される。調製方法は、ラセミ体、エナンチオマーまたはジアステレオマーを出発物質として利用することができる。ジアステレオマーまたはエナンチオマー生成物が調製されたとき、これらを従来の方法（例えば、クロマトグラフィーまたは機能的な結晶化）によって分離することができる。
【００４６】
特に言及されていない限り、本発明の化合物は、１つ以上の同位体を豊富に含む原子の存在のみが異なる化合物を含むことを意味している。例えば、水素を重水素または三重水素に置き換え、または炭素を１３Ｃまたは１４Ｃを豊富に含む炭素に置き換え、または１５Ｎを豊富に含む窒素化合物に置き換えたこと以外は本発明の構造を有する化合物も、本発明の範囲内にある。
【００４７】
式（Ｉ）の化合物
第１の態様において、本発明は、式（Ｉ）の化合物：
【化１】
2016523850.tif 000002
〔式中、
Ｒ１は、
−Ｈ；
−ヒドロキシ；Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６アルキルチオ、ジ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）アミノ、Ｃ１−Ｃ６アルコキシカルボニル、シアノおよびＦからなる群から独立して選択される１個、２個または３個の置換基で場合により置換されていてもよい、Ｃ１−Ｃ６アルキル；
−ヒドロキシ；Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６アルキルチオ、Ｃ１−Ｃ６アルコキシカルボニル、ジ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）アミノ、シアノおよびＦからなる群から独立して選択される１個、２個または３個の置換基で場合により置換されていてもよい、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル；
−Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル−Ｃ１−Ｃ３アルキレンであって、そのシクロアルキルは、ヒドロキシ；Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６アルキルチオ、Ｃ１−Ｃ６アルコキシカルボニル、ジ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）アミノ、シアノおよびＦからなる群から独立して選択される１個、２個または３個の置換基で場合により置換されていてもよい、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル−Ｃ１−Ｃ３アルキレン；
−Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６アルキルチオ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｃ１−Ｃ６アルコキシカルボニル、Ｃ１−Ｃ６アルキルカルボニル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキルカルボニル、Ｃ１−Ｃ６アルキルカルボニルオキシ、アミノ、Ｃ１−Ｃ６アルキルアミノ、ジ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）アミノ、ジ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）アミノカルボニル、シアノ、ヒドロキシル、ヒドロキシ−Ｃ１−Ｃ６アルキレンオキシ、カルボキシ、Ｃ１−Ｃ６アルキルスルホニル、Ｃ１−Ｃ６アルキルスルフィニル、ジ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）アミノカルボニルオキシ、ジ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）アミノ−Ｃ１−Ｃ６アルキレンオキシ、Ｃ１−Ｃ６アルコキシカルボニルおよびＣ１−Ｃ６アルコキシ−Ｃ１−Ｃ６アルキレンオキシからなる群から独立して選択される１個、２個または３個の置換基で場合により置換されていてもよい、Ｃ６−Ｃ１４アリール；
−Ｃ６−Ｃ１４アリール−Ｃ１−Ｃ３アルキレンであって、そのアリールは、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６アルキルチオ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｃ１−Ｃ６アルコキシカルボニル、Ｃ１−Ｃ６アルキルカルボニル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキルカルボニル、Ｃ１−Ｃ６アルキルカルボニルオキシ、アミノ、Ｃ１−Ｃ６アルキルアミノ、ジ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）アミノ、ジ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）アミノカルボニル、シアノ、ヒドロキシル、ヒドロキシ−Ｃ１−Ｃ６アルキレンオキシ、カルボキシ、Ｃ１−Ｃ６アルキルスルホニル、Ｃ１−Ｃ６アルキルスルフィニル、ジ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）アミノカルボニルオキシ、ジ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）アミノ−Ｃ１−Ｃ６アルキレンオキシ、Ｃ１−Ｃ６アルコキシカルボニルおよびＣ１−Ｃ６アルコキシ−Ｃ１−Ｃ６アルキレンオキシからなる群から独立して選択される１個、２個または３個の置換基で場合により置換されていてもよい、Ｃ６−Ｃ１４アリール−Ｃ１−Ｃ３アルキレン；
−Ｎ、ＯおよびＳからなる群から独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を環に含む３〜８員環の単環または５〜１２員環の二環の飽和または部分的に飽和のヘテロシクリルであって、そのヘテロシクリルは、ヒドロキシ；Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６アルキルチオ、Ｃ１−Ｃ６アルコキシカルボニル、ジ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）アミノ、シアノおよびＦからなる群から独立して選択される１個、２個または３個の置換基で場合により置換されていてもよい、３〜８員環の単環または５〜１２員環の二環の飽和または部分的に飽和のヘテロシクリル；
−ヘテロシクリル−Ｃ１−Ｃ３アルキレンであって、そのヘテロシクリルは、上に定義されるＮ、ＯおよびＳからなる群から独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を環に含む３〜８員環の単環または５〜１２員環の二環の飽和または部分的に飽和の環系であり、ヘテロシクリル−Ｃ１−Ｃ３アルキルが、ヘテロシクリル部分で、ヒドロキシ；Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６アルキルチオ、Ｃ１−Ｃ６アルコキシカルボニル、ジ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）アミノ、シアノおよびＦからなる群から独立して選択される１個、２個または３個の置換基で場合により置換されていてもよい、ヘテロシクリル−Ｃ１−Ｃ３アルキレン；
−Ｎ、ＯおよびＳからなる群から独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を環系に含む、５〜６員環の単環または８〜１４員環の二環のヘテロアリールであって、そのヘテロアリールは、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６アルキルチオ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｃ１−Ｃ６アルコキシカルボニル、Ｃ１−Ｃ６アルキルカルボニル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキルカルボニル、Ｃ１−Ｃ６アルキルカルボニルオキシ、アミノ、Ｃ１−Ｃ６アルキルアミノ、ジ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）アミノ、ジ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）アミノカルボニル、シアノ、ヒドロキシル、ヒドロキシ−Ｃ１−Ｃ６アルキレンオキシ、カルボキシ、Ｃ１−Ｃ６アルキルカルボニルオキシ、Ｃ１−Ｃ６アルキルスルホニル、Ｃ１−Ｃ６アルキルスルフィニル、ジ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）アミノカルボニルオキシ、ジ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）アミノ−Ｃ１−Ｃ６アルキレンオキシ、Ｃ１−Ｃ６アルコキシカルボニルおよびＣ１−Ｃ６アルコキシ−Ｃ１−Ｃ６アルキレンオキシからなる群から独立して選択される１個、２個または３個の置換基で場合により置換されていてもよい、５〜６員環の単環または８〜１４員環の二環のヘテロアリール；
−ヘテロアリール−Ｃ１−Ｃ３アルキレンであって、そのヘテロアリールは、Ｎ、ＯおよびＳからなる群から独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を環に含む５〜６員環の単環または８〜１４員環の二環の環系であり、かつヘテロアリールは、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６アルキルチオ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｃ１−Ｃ６アルコキシカルボニル、Ｃ１−Ｃ６アルキルカルボニル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキルカルボニル、Ｃ１−Ｃ６アルキルカルボニルオキシ、アミノ、Ｃ１−Ｃ６アルキルアミノ、ジ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）アミノ、ジ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）アミノカルボニル、シアノ、ヒドロキシル、ヒドロキシ−Ｃ１−Ｃ６アルキレンオキシ、カルボキシ、Ｃ１−Ｃ６アルキルカルボニルオキシ、Ｃ１−Ｃ６アルキルスルホニル、Ｃ１−Ｃ６アルキルスルフィニル、ジ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）アミノカルボニルオキシ、ジ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）アミノ−Ｃ１−Ｃ６アルキレンオキシ、Ｃ１−Ｃ６アルコキシカルボニルおよびＣ１−Ｃ６アルコキシ−Ｃ１−Ｃ６アルキレンオキシからなる群から独立して選択される１個、２個または３個の置換基で場合により置換されていてもよい、ヘテロアリール−Ｃ１−Ｃ３アルキレン
からなる群から選択され；
Ｒ２は、
Ｈ；Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ；−ＮＲ３Ｒ４；および−ＯＲ５からなる群から選択され；
ここで、Ｒ３はＨであり、Ｒ４は、Ｈおよび−Ｃ１−Ｃ６アルキレン−ＮＲ６Ｒ７からなる群から選択されるか；
あるいは、Ｒ３およびＲ４は、これらが結合する窒素原子と共に、Ｎ、ＯおよびＳからなる群から独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を環系に含み、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６アルキルチオ、Ｃ１−Ｃ６アルコキシカルボニル、ジ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）アミノ、シアノおよびＦからなる群から独立して選択される１個、２個または３個の置換基で場合により置換されていてもよい、飽和または部分的に飽和の３〜８員環の単環または５〜１２員環の二環のヘテロシクリルを形成し；
Ｒ５は、−Ｃ１−Ｃ６アルキレン−ＮＲ６Ｒ７であり；
Ｒ６は、ＨおよびＣ１−Ｃ６アルキルからなる群から選択され；
Ｒ７は、Ｃ１−Ｃ６アルキルであるか；
あるいは、Ｒ６とＲ７は、これらが結合する窒素原子と共に、Ｎ、ＯおよびＳからなる群から独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を環系に含み、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６アルキルチオ、Ｃ１−Ｃ６アルコキシカルボニル、ジ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）アミノ、シアノおよびＦからなる群から独立して選択される１個、２個または３個の置換基で場合により置換されていてもよい、３〜８員環の飽和または部分的に飽和の単環ヘテロシクリルを形成する〕
またはその立体異性体または医薬的に許容される塩に関する。
【００４８】
一実施形態において、本発明は、Ｒ１が、Ｈ；ヒドロキシル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６アルキルチオ、ジ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）アミノ、Ｃ１−Ｃ６アルコキシカルボニル、シアノおよびＦからなる群から独立して選択される１個、２個または３個の置換基で場合により置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルキル；アリール部分が、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６アルキルチオ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｃ１−Ｃ６アルコキシカルボニル、Ｃ１−Ｃ６アルキルカルボニル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキルカルボニル、Ｃ１−Ｃ６アルキルカルボニルオキシ、アミノ、Ｃ１−Ｃ６アルキルアミノ、ジ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）アミノ、ジ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）アミノカルボニル、シアノ、ヒドロキシル、ヒドロキシ−Ｃ１−Ｃ６アルキレンオキシ、カルボキシ、Ｃ１−Ｃ６アルキルカルボニルオキシ、Ｃ１−Ｃ６アルキルスルホニル、Ｃ１−Ｃ６アルキルスルフィニル、ジ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）アミノカルボニルオキシ、ジ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）アミノ−Ｃ１−Ｃ６アルキレンオキシ、Ｃ１−Ｃ６アルコキシカルボニルおよびＣ１−Ｃ６アルコキシ−Ｃ１−Ｃ６アルキレンオキシからなる群から独立して選択される１個、２個または３個の置換基で場合により置換されていてもよい、Ｃ６−Ｃ１０アリール−Ｃ１−Ｃ３アルキレンからなる群から選択される、式（Ｉ）の化合物を提供する。
【００４９】
別の実施形態において、本発明は、Ｒ１が、Ｈ、非置換のＣ１−Ｃ３アルキルおよび非置換のＣ６−Ｃ１０アリール−Ｃ１−Ｃ３アルキレンからなる群から選択される式（Ｉ）の化合物を提供する。
【００５０】
さらに別の実施形態において、本発明は、Ｒ１が、Ｈ、メチルおよびベンジル、好ましくは、Ｈおよびメチル、さらに好ましくは、メチルからなる群から選択される式（Ｉ）の化合物を提供する。
【００５１】
別の実施形態において、本発明は、Ｒ２が、Ｈ；Ｂｒ；−ＮＲ３Ｒ４；および−ＯＲ５からなる群から選択され；Ｒ３がＨであり；Ｒ４が、Ｈおよび−Ｃ１−Ｃ６アルキレン−ＮＲ６Ｒ７からなる群から選択されるか；または、Ｒ３およびＲ４は、これらが結合する窒素原子と共に、Ｎ、ＯおよびＳからなる群から独立して選択される１〜２個のヘテロ原子を環系に含み、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６アルキルチオ、Ｃ１−Ｃ６アルコキシカルボニル、ジ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）アミノ、シアノおよびＦからなる群から独立して選択される１個、２個または３個の置換基で場合により置換されていてもよい、飽和の５〜７員環の単環ヘテロシクリルを形成し；Ｒ５が、−Ｃ１−Ｃ６アルキレン−ＮＲ６Ｒ７であり；Ｒ６とＲ７は、これらが結合する窒素原子と共に、ＮおよびＯからなる群から選択される１〜２個のヘテロ原子を環系に含み、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６アルキルチオ、Ｃ１−Ｃ６アルコキシカルボニル、ジ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）アミノ、シアノおよびＦからなる群から独立して選択される１個、２個または３個の置換基で場合により置換されていてもよい、５〜７員環の飽和の単環ヘテロシクリルを形成する式（Ｉ）の化合物を提供する。
【００５２】
特定の実施形態において、本発明は、Ｒ２が、Ｈ；Ｂｒ；−ＮＲ３Ｒ４；および−ＯＲ５からなる群から選択され；Ｒ３がＨであり；Ｒ４が、Ｈおよび−Ｃ１−Ｃ６アルキレン−ＮＲ６Ｒ７、さらに好ましくは、−（ＣＨ２）２−ＮＲ６Ｒ７からなる群から選択されるか；あるいは、Ｒ３およびＲ４は、これらが結合する窒素原子と共に、Ｎ、ＯおよびＳからなる群から独立して選択される１〜２個のヘテロ原子を環系に含み、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６アルキルチオ、Ｃ１−Ｃ６アルコキシカルボニル、ジ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）アミノ、シアノおよびＦからなる群から独立して選択される１個、２個または３個の置換基で場合により置換されていてもよい、飽和の５〜７員環の単環ヘテロシクリルを形成し；Ｒ５が、−Ｃ１−Ｃ６アルキレン−ＮＲ６Ｒ７、好ましくは、−（ＣＨ２）２−ＮＲ６Ｒ７であり；Ｒ６とＲ７は、これらが結合する窒素原子と共に、ＮおよびＯからなる群から選択される１〜２個のヘテロ原子を環系に含み、Ｃ１−Ｃ３アルコキシ、Ｃ１−Ｃ３アルキルチオ、Ｃ１−Ｃ３アルコキシカルボニル、ジ（Ｃ１−Ｃ３アルキル）アミノ、シアノおよびＦからなる群から独立して選択される１個、２個または３個の置換基で場合により置換されていてもよい、５〜７員環の飽和の単環ヘテロシクリルを形成する式（Ｉ）の化合物を提供する。
【００５３】
別の特定の実施形態において、本発明は、Ｒ２が、Ｈ；Ｂｒ；ＮＲ３Ｒ４；および−ＯＲ５からなる群から選択され；Ｒ３がＨであり；Ｒ４が、Ｈおよび−Ｃ１−Ｃ３アルキレン−ＮＲ６Ｒ７、好ましくは、Ｈまたは−（ＣＨ２）２−ＮＲ６Ｒ７からなる群から選択されるか；あるいは、Ｒ３およびＲ４は、これらが結合する窒素原子と共に、モルホリニル、Ｃ１−Ｃ３アルキルで場合により置換されていてもよいピペリジニル、好ましくは、非置換であるか、またはメチルで置換されたもの、Ｃ１−Ｃ３アルキルで場合により置換されていてもよいピペラジニル、好ましくは、メチルで置換されたもの（好ましくは、窒素原子上で置換されたもの）およびピロリジニルからなる群から選択されるヘテロシクリルを形成し；Ｒ５が、−Ｃ１−Ｃ３アルキレン−ＮＲ６Ｒ７、好ましくは、−（ＣＨ２）２−ＮＲ６Ｒ７であり；Ｒ６とＲ７は、これらが結合する窒素原子と共に、モルホリニル、Ｃ１−Ｃ３アルキルで場合により置換されていてもよいピペリジニル、Ｃ１−Ｃ３アルキルで場合により置換されていてもよいピペラジニル、さらに好ましくは、窒素原子上でメチルで置換されたもの、およびピロリジニルからなる群から選択されるヘテロシクリルを形成する式（Ｉ）の化合物を提供する。
【００５４】
別の特定の実施形態において、本発明は、Ｒ２が、Ｈおよび−ＮＲ３Ｒ４からなる群から選択され、Ｒ３およびＲ４は、これらが結合する窒素原子と共に、Ｃ１−Ｃ３アルキル、好ましくはメチルで場合により置換されていてもよいピペラジニルを形成し、置換基は、好ましくは窒素原子上である式（Ｉ）の化合物を提供する。
【００５５】
別の特定の実施形態において、本発明は、Ｒ２が、−ＮＲ３Ｒ４および−ＯＲ５からなる群から選択され、Ｒ３がＨであり；Ｒ４が、−Ｃ１−Ｃ３アルキレン−ＮＲ６Ｒ７であるか；あるいは、Ｒ３およびＲ４は、これらが結合する窒素原子と共に、モルホリニル、Ｃ１−Ｃ３アルキルで場合により置換されていてもよいピペリジニル、好ましくは、非置換であるか、またはメチルで置換されたもの、Ｃ１−Ｃ３アルキルで場合により置換されていてもよいピペラジニル、好ましくは、メチルで置換されたもの（好ましくは、窒素原子上で置換されたもの）およびピロリジニルからなる群から選択されるヘテロシクリルを形成し；Ｒ５が、−Ｃ１−Ｃ３アルキレン−ＮＲ６Ｒ７であり；Ｒ６とＲ７は、これらが結合する窒素原子と共に、モルホリニル、Ｃ１−Ｃ３アルキルで場合により置換されていてもよいピペリジニル、好ましくは、非置換のもの、Ｃ１−Ｃ３アルキルで場合により置換されていてもよいピペラジニル、好ましくは、メチルで置換されたもの（好ましくは、窒素原子上で置換されたもの）およびピロリジニルからなる群から選択されるヘテロシクリルを形成する式（Ｉ）の化合物を提供する。
【００５６】
別の実施形態において、本発明は、Ｒ２が、−ＮＲ３Ｒ４および−ＯＲ５からなる群から選択され、Ｒ３がＨであり；Ｒ４が、−Ｃ１−Ｃ３アルキレン−ＮＲ６Ｒ７、好ましくは、−（ＣＨ２）２−ＮＲ６Ｒ７であるか；または、Ｒ３およびＲ４は、これらが結合する窒素原子と共に、Ｃ１−Ｃ３アルキルで場合により置換されていてもよいピペラジニル、好ましくは、メチルで置換されたもの（好ましくは、窒素原子上で置換されたもの）からなる群から選択されるヘテロシクリルを形成し；Ｒ５が、−Ｃ１−Ｃ３アルキレン−ＮＲ６Ｒ７、好ましくは、−（ＣＨ２）２−ＮＲ６Ｒ７であり；Ｒ６とＲ７が、これらが結合する窒素原子と共に、モルホリニルを形成する式（Ｉ）の化合物を提供する。
【００５７】
別の実施形態において、本発明は、Ｒ２が、Ｃ１−Ｃ３アルキル、好ましくはメチルで置換されたピペラジニルである式（Ｉ）の化合物を提供する。別の実施形態において、Ｒ２は、４−メチル−ピペラジン−１−イルである。
【００５８】
本発明の別の特定の実施形態において、Ｒ１が、Ｃ１−Ｃ３アルキル、好ましくは、メチルであり；Ｒ２が、−ＮＲ３Ｒ４および−ＯＲ５からなる群から選択され、Ｒ３がＨであり；Ｒ４が、−（ＣＨ２）２−ＮＲ６Ｒ７であるか；あるいは、Ｒ３およびＲ４は、これらが結合する窒素原子と共に、モルホリニル、メチルで場合により置換されていてもよいピペリジニル、メチルで場合により置換されていてもよいピペラジニル（好ましくは、窒素原子上で置換されたもの）およびピロリジニルからなる群から選択されるヘテロシクリルを形成し；好ましくは、ヘテロシクリルは、メチルで置換されたピペラジニル、好ましくは、窒素原子上で置換されたものであり；Ｒ５が、−（ＣＨ２）２−ＮＲ６Ｒ７であり；Ｒ６とＲ７は、これらが結合する窒素原子と共に、モルホリニル、ピペリジニル、ピペラジニルおよびピロリジニル、好ましくは、モルホリニルからなる群から選択されるヘテロシクリルを形成する式（Ｉ）の化合物を提供する。
【００５９】
別の実施形態において、本発明は、
４−アミノ−６−（２，６−ジクロロフェニル）−２−（フェニルアミノ）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７（８Ｈ）−オン；
４−アミノ−６−（２，６−ジクロロフェニル）−８−メチル−２−（フェニルアミノ）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７（８Ｈ）−オン；
４−アミノ−８−ベンジル−６−（２，６−ジクロロフェニル）−２−（フェニルアミノ）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７（８Ｈ）−オン；
４−アミノ−２−（４−ブロモフェニルアミノ）−６−（２，６−ジクロロフェニル）−８−メチルピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７（８Ｈ）−オン；
４−アミノ−６−（２，６−ジクロロフェニル）−８−メチル−２−（４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニルアミノ）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７（８Ｈ）−オン；
４−アミノ−６−（２，６−ジクロロフェニル）−８−メチル−２−（４−（２−モルホリノエチルアミノ）−フェニルアミノ）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７（８Ｈ）−オン；
４−アミノ−６−（２，６−ジクロロフェニル）−８−メチル−２−（４−（２−モルホリノエトキシ）−フェニルアミノ）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７（８Ｈ）−オン；および
４−アミノ−２−（４−アミノフェニルアミノ）−６−（２，６−ジクロロフェニル）−８−メチルピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７（８Ｈ）−オン；
またはその立体異性体または医薬的に許容される塩からなる群から選択される式（Ｉ）の化合物に関する。
【００６０】
別の実施形態において、式（Ｉ）の化合物は、４−アミノ−６−（２，６−ジクロロフェニル）−８−メチル−２−（４−（２−モルホリノエトキシ）−フェニルアミノ）−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７（８Ｈ）−オン、４−アミノ−６−（２，６−ジクロロフェニル）−８−メチル−２−（４−（２−モルホリノエチルアミノ）−フェニルアミノ）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７（８Ｈ）−オンおよび４−アミノ−６−（２，６−ジクロロフェニル）−８−メチル−２−（４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニルアミノ）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７（８Ｈ）−オン、好ましくは、４−アミノ−６−（２，６−ジクロロフェニル）−８−メチル−２−（４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニルアミノ）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７（８Ｈ）−オン、またはその立体異性体または医薬的に許容される塩からなる群から選択される。
【００６１】
さらになお好ましくは、式（Ｉ）の化合物は、４−アミノ−６−（２，６−ジクロロフェニル）−８−メチル−２−（４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニルアミノ）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７（８Ｈ）−オンおよび４−アミノ−６−（２，６−ジクロロフェニル）−８−メチル−２−（４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニルアミノ）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７（８Ｈ）−オンジメシレートからなる群から選択される。
【００６２】
式（Ｉ）の化合物の合成
通常、置換基Ｒ９とメチルチオ基を有するあらかじめ作成したピリミジンアルデヒド（Ｖ）へのニトリル（ＩＶ）（望ましい置換基Ｒ８を有する）の縮合、その後、アミン（ＶＩ）を用いたＮＨ２Ｒ１０置換基によって置換することができるピリジン環が構築される多段階戦略によってピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７（８Ｈ）−オン誘導体が得られる（逆合成スキーム１）。従って、例えば、化合物（ＩＩＩ）は、少なくとも６工程で、出発物質としてウラシルを用いて調製される。
【化２】
2016523850.tif 000003
【００６３】
この内容において、本願発明者らが属する研究者グループは、α，β−不飽和エステル（ＶＩＩ）からの５，６−ジヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７−（８Ｈ）−オン（ＸＩＩ；Ｒ１３＝ＮＨ２）および（ＸＩＩＩ；Ｒ１３＝ＯＨ）の合成に広い経験を有する。従って、いわゆる環状戦略（ｃｙｃｌｉｃ  ｓｔｒａｔｅｇｙ）において、ＮａＯＭｅ／ＭｅＯＨ中、α，β−不飽和エステル（ＶＩＩ）とマロニトリル（ＶＩＩＩ、Ｇ＝ＣＮ）の反応によって、２−メトキシ−６−オキソ−１，４，５，６−テトラヒドロピリジン−３−カルボニトリル（ＩＸ）が得られる。ピリドン（ＩＸ）をグアニジン系（ＸＩ、Ｒ１４＝Ｈ、アルキル、アリール、ヘテロアリール）で処理し、４−アミノ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン（ＸＩＩ、Ｒ１３＝ＮＨ２）を得る。一方、本願発明者らは、対応するマイケル付加物（Ｘ、Ｇ＝ＣＮ）の単離、その後、グアニジン（ＸＩ）を用いた環化に基づく、ピリドピリミジン（ＸＩＩ、Ｒ１３＝ＮＨ２）の合成のための上のプロトコルの非環状の態様を記載した。この手法によって、本願発明者らは、α，β−不飽和エステル（ＶＩＩ）およびシアノ酢酸メチル（ＶＩＩＩ、Ｇ＝ＣＯＯＭｅ）とグアニジン（ＸＩ）のマイケル付加によって合成された中間体（Ｘ、Ｇ＝ＣＯＯＭｅ）の処理によって４−オキソピリド［２，３−ｄ］ピリミジンを得ることもできた。非環状中間体（Ｘ）を介する系（ＸＩＩ）および（ＸＩＩＩ）を得る多成分のマイクロ波による環化縮合も記載されている（スキーム２）［例えば、Ｐｅｒｅｚ−Ｐｉ、Ｉ．；Ｂｅｒｚｏｓａ、Ｘ．；Ｇａｌｖｅ、Ｉ．；Ｔｅｉｘｉｄｏ、Ｊ．；Ｂｏｒｒｅｌｌ、Ｊ．Ｉ．Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｅｓ  ２０１０、８２、５８１−５９１およびその中の参考文献を参照］。
【化３】
2016523850.tif 000004
2016523850.tif 000005
【００６４】
もっと最近、本願発明者らは、５，６−ジヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７（８Ｈ）−オンからピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７（８Ｈ）−オンへの脱水素のプロトコル［Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｅｓ  ２０１０、８２、５８１−５９１］およびジオキサン中、ピリドン（ＩＸ）を、アリール置換されたグアニジン（ＸＩ）で処理すると形成される対応する３−アリール置換されたピリドピリミジン（ＸＩＶ）を介し、望ましい４−アミノピリドピリミジン（ＸＶ）とＮａＯＭｅ／ＭｅＯＨとのＤｉｍｒｏｔｈ転位を受けた、α，β−不飽和エステル（ＶＩＩ）、マロノニトリル（ＶＩＩＩ）およびアリール置換されたグアニジン（ＸＩ）からの２−アリールアミノ置換された４−アミノ−５，６−ジヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７（８Ｈ）−オン（ＸＶ）の合成のための方法論を開発した。このような３工程プロトコルの全体的な収率は、一般的に、α，β−不飽和エステル（ＶＩＩ）、マロノニトリル（ＶＩＩＩ）およびアリール置換されたグアニジン（ＸＩ）の多成分反応よりも高い（スキーム３）［Ｇａｌｖｅ，Ｉ．，Ｐｕｉｇ  ｄｅ  ｌａ  Ｂｅｌｌａｃａｓａ，Ｒ．，Ｓａｎｃｈｅｚ−Ｇａｒｃｉａ，Ｄ．，Ｂａｔｌｌｏｒｉ，Ｘ．，Ｔｅｉｘｉｄｏ，Ｊ．，Ｂｏｒｒｅｌｌ，Ｊ．Ｉ．Ｍｏｌ．Ｄｉｖｅｒ．２０１２，１６，６３９−６４９］。
【化４】
2016523850.tif 000006
2016523850.tif 000007
【００６５】
２−アリールアミノ−４−アミノ−５，６−ジヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７（８Ｈ）−オン（ＸＶ）、またはその類似体（ＸＶＩ）は、出発物質のピリミジンアルデヒド（Ｖ）が、Ｃ２位とＣ４位に２個のアミノ基を有するべきであり（以下の構造（ＸＶＩＩ）を参照）、従って、化合物（ＸＶＩ）を得るために必要な立体特異的な環化を不可能にするような、スキーム１に示される一般的な戦略によって作ることができない興味深い種類のヘテロ環化合物である。その結果、今までに、４−アミノピリド［２，３−ｄ］ピリミジンを合成することができる唯一の方法論は、本願発明者らのグループによって報告された方法論である。
【化５】
2016523850.tif 000008
【００６６】
従って、第２の態様において、本発明は、上に定義される式（Ｉ）の化合物またはその立体異性体または医薬的に許容される塩を調製するための方法であって、
（ａ）式（ＩＩ）の化合物：
【化６】
2016523850.tif 000009
と、脱水素化剤とを反応させ、式（Ｉａ）の化合物：
【化７】
2016523850.tif 000010
を得て、
（ｂ）式（Ｉ）の化合物中、Ｒ１が、Ｈとは異なる場合、塩基存在下、式（Ｉａ）の化合物と、化合物Ｒ１−ＬＧ（ここで、ＬＧは、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、Ｏ−トシルおよびＯ−トリフラートからなる群から選択される）とを反応させ、式（Ｉｂ）の化合物
【化８】
2016523850.tif 000011
を得て、
（ｃ）式（Ｉ）の化合物中、Ｒ２が、Ｈとは異なる場合、式（Ｉｂ）の化合物とハロゲン化剤とを反応させ、式（Ｉｃ）の化合物：
【化９】
2016523850.tif 000012
〔式中、Ｘは、Ｃｌ、ＢｒおよびＩからなる群から選択される〕
を得て、
（ｄ）式（Ｉ）の化合物中、Ｒ２が、ＨでもＸでもない（Ｘが、Ｃｌ、ＢｒおよびＩからなる群から選択される原子である）場合、銅触媒存在下、式（Ｉｃ）の化合物と、化合物Ｒ３Ｒ４−ＮＨとを反応させ、式（Ｉｄ）の化合物：
【化１０】
2016523850.tif 000013
を得るか、または、
式（Ｉｃ）の化合物と化合物Ｒ５−ＯＨとを反応させ、式（Ｉｅ）の化合物
【化１１】
2016523850.tif 000014
〔ここでＲ１〜Ｒ５は、式（Ｉ）の化合物について上に定義されるとおりである〕
を得る工程を含んでなる、方法に関する。
【００６７】
上に示される化合物（Ｉａ）〜（Ｉｅ）は、一般式（Ｉ）の具体的な定義である。
【００６８】
本発明の式（Ｉ）の合成化合物に使用される出発物質は、式（ＩＩ）の化合物、すなわち、４−アミノ−６−（２，６−ジクロロフェニル）−２−（フェニルアミノ）−５，６−ジヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７（８Ｈ）−オンであり、その合成は、すでに記載されている［Ｇａｌｖｅ，Ｉ．，Ｐｕｉｇ  ｄｅ  ｌａ  Ｂｅｌｌａｃａｓａ，Ｒ．，Ｓａｎｃｈｅｚ−Ｇａｒｃｉａ，Ｄ．，Ｂａｔｌｌｏｒｉ，Ｘ．，Ｔｅｉｘｉｄｏ，Ｊ．，Ｂｏｒｒｅｌｌ，Ｊ．Ｉ．Ｍｏｌ．Ｄｉｖｅｒ．２０１２，１６，６３９−６４９］。
【００６９】
工程（ａ）は、式（ＩＩ）の化合物と脱水素化剤との反応を含む芳香族化反応である。この反応は、当業者に知られている標準的な技術を用いて行われてもよい。
【００７０】
脱水素化剤は、式（ＩＩ）の化合物の５位および６位にある炭素原子上の水素原子を除去し、上に示される対応する式（Ｉａ）の化合物を与えることができる有機化合物または無機化合物である。このような薬剤は、この分野の専門家によく知られている。
【００７１】
一実施形態において、脱水素化剤は、活性化されたＭｎＯ２、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）中のＮａＨ、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）中のＮａ２ＳＯ３、ジクロロメタン中の２，３−ジクロロ−５，６−ジシアノ−１，４−ベンゾキノン（ＤＤＱ）および酢酸中の炭素担持型Ｐｄからなる群から選択され、好ましくは、脱水素化剤は、ジメチルスルホキシド中のＮａＨおよびジメチルスルホキシド中のＮａ２ＳＯ３から選択される。例えば、活性化されたＭｎＯ２について［Ｐ．Ｖｉｃｔｏｒｙ，Ａ．Ｃｒｅｓｐｏ，Ｒ．ＮｏｍｅｎおよびＪ．Ｉ．Ｂｏｒｒｅｌｌ，Ａｆｉｎｉｄａｄ，１９８９，４６，１０７］，ＤＭＳＯ中のＮａＨまたはＤＭＳＯ中のＮａ２ＳｅＯ３について［Ｐｅｒｅｚ−Ｐｉ，Ｉ．；Ｂｅｒｚｏｓａ，Ｘ．；Ｇａｌｖｅ，Ｉ．；Ｔｅｉｘｉｄｏ，Ｊ．；Ｂｏｒｒｅｌｌ，Ｊ．Ｉ．Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｅｓ  ２０１０，８２，５８１−５９１］、工程（ａ）のための特定の反応条件が記載されている。好ましい反応条件は、溶媒としてのＤＭＳＯ中のＮａＨ（鉱物油中の６０％分散物）、好ましくは、８０℃〜１２０℃、さらに好ましくは、１００℃で、好ましくは、３時間〜６時間、さらに好ましくは、４時間、好ましくは水分から保護される。
【００７２】
商業的な供給業者から活性化されたＭｎＯ２を得ることができるか、または、Ｊ．Ａｔｔｅｎｂｕｒｒｏｗ［Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．Ｐｅｒｋｉｎ  Ｔｒａｎｓ．Ｉ，１９５２，１１０４］に記載されるように調製することができる。活性化されたＭｎＯ２は、アモルファス水和物であると考えられ、約４〜７％の過剰な水分を含む（ＵＳ  ３７０２８８９）。
【００７３】
工程（ｂ）は、式（Ｉ）の化合物中、Ｒ１がＨとは異なるときに行われる。この工程は、塩基存在下、式（Ｉａ）の化合物と化合物Ｒ１−ＬＧ（Ｒ１は、上に定義されるとおりであり、ＬＧは、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、Ｏ−トシルおよびＯ−トリフラートからなる群から選択される）とを反応させ、式（Ｉｂ）の化合物を得ることを含む。この工程は、種々の方法、例えば、適切な溶媒（例えば、ＤＭＳＯ、ＤＭＦなど）中、塩基（例えば、ＮａＨ、Ｎａ２ＣＯ３、ＣｓＣＯ３など）を用いた処理、次いで、Ｒ１−ＬＧの付加によって行うことができる。好ましくは、工程（ｂ）は、溶媒としてＤＭＳＯを用い、塩基としてＮａＨを用いて行われる。特に好ましい化合物Ｒ１−Ｘは、ＬＧが、Ｉ、Ｂｒ、Ｃｌ、トシレート、メシレートまたはトリフラートからなる群から選択されるものであり、例えば、ヨウ化メチルである。特定の実施形態において、工程（ｂ）は、室温で行われる。
【００７４】
Ｒ１が、場合により置換されていてもよいアリール基または場合により置換されていてもよいヘテロアリール基である場合には、工程（ｂ）は、触媒としてＣｕ２Ｉ２および８−ヒドロキシキノリンの存在下、溶媒としてＤＭＳＯ中、式（Ｉａ）の化合物とヨウ化アリールまたはヨウ化ヘテロアリールとの反応によって行われるべきである［Ｆｉｌｉｐｓｋｉ，Ｋ．Ｊ．；Ｋｏｈｒｔ，Ｊ．Ｔ．；Ｃａｓｉｍｉｒｏ−Ｇａｒｃｉａ，Ａ．；Ｖａｎ  Ｈｕｉｓ，Ｃ．Ａ．；Ｄｕｄｌｅｙ，Ｄ．Ａ．；Ｃｏｄｙ，Ｗ．Ｌ．；Ｂｉｇｇｅ，Ｃ．Ｆ．；Ｄｅｓｉｒａｊｕ，Ｓ．；Ｓｕｎ，Ｓ．；Ｍａｉｔｉ，Ｓ．Ｎ．；Ｊａｂｅｒ，Ｍ．Ｒ．；Ｅｄｍｕｎｄｓ，Ｊ．Ｊ．，Ｔｅｔ．Ｌｅｔｔ．２００６，４７，７６７７−７６８０］。
【００７５】
工程（ｃ）は、式（Ｉ）の化合物中、Ｒ２がＨとは異なるときに行われる。この工程は、式（Ｉｂ）の化合物の２−フェニルアミノ置換基のパラ位における立体特異的なハロゲン化である。この工程は、式（Ｉｂ）の化合物とハロゲン化剤とを反応させ、式（Ｉｃ）の化合物を与えることを含む。ハロゲン化剤は、当該技術分野で公知であり、典型的には、対応するＮ−ハロスクシンイミドまたは対応するＸ２の使用からなり、Ｘおよび「ハロ」は、Ｉ、Ｂｒ、Ｃｌの群から選択され、好ましくは、Ｂｒである。好ましくは、ハロゲン化剤は、臭素化剤であり、すなわち、Ｘは、Ｂｒである。好ましくは、臭素化剤は、酢酸中のＢｒ２、または酢酸中のＮ−ブロモスクシンイミド、さらに好ましくは、酢酸中のＢｒ２からなる群から選択される。好ましい反応条件は、酢酸中の臭素、好ましくは、酢酸溶液中の２Ｍ臭素に関し、対応するピリド［２，３−ｄ］ピリミジン（Ｉｂ）のモル量０．８：１．５〜１．５：０．８のモル量の使用であり、好ましくは、酢酸中の臭素（好ましくは、酢酸溶液中の２Ｍ臭素）に関し、対応するピリド［２，３−ｄ］ピリミジン（Ｉｂ）のモル量０．９：１．１〜１．１：０．９、さらになお好ましくは、酢酸中の臭素（好ましくは、酢酸溶液中の２Ｍ臭素）に関し、等モル量の対応するピリド［２，３−ｄ］ピリミジン（Ｉｂ）のモル量である。この反応は、有機溶媒、例えば、１，４−ジオキサンまたはＴＨＦ存在下で行われてもよい。特定の実施形態において、工程（ｃ）は、室温で行われる。
【００７６】
最後に、工程（ｄ）は、式（Ｉ）の化合物中、Ｒ２が、ＨでもＸでもなく、Ｘが、Ｃｌ、ＢｒおよびＩからなる群から選択され、好ましくは、Ｘは、Ｂｒである場合に行われる。この工程は、Ｕｌｌｍａｎ反応条件を用いることによる式（Ｉｃ）の化合物中の臭素原子の置換を含む。従って、工程（ｄ）は、銅触媒存在下、式（Ｉｃ）の化合物と、化合物Ｒ３Ｒ４−ＮＨとを反応させることによって行われ、Ｒ３およびＲ４は、式（Ｉ）の化合物について上に定義されるとおりであり、式（Ｉｄ）の化合物を与えるか、または、式（Ｉｃ）の化合物と、化合物Ｒ５−ＯＨ（Ｒ５は、式（Ｉ）の化合物について上に定義されるとおりである）とを反応させ、式（Ｉｅ）の化合物を与える。好ましくは、銅触媒は、金属の銅、銅−青銅、Ｃｕ２Ｂｒ２、Ｃｕ２Ｏ、Ｃｕ２Ｉ２、好ましくは、Ｃｕ２Ｉ２であり、塩基、例えば、Ｋ２ＣＯ３、Ｎａ２ＣＯ３、ＣｓＣＯ３など、好ましくはＫ２ＣＯ３と、Ｌ−プロリン、エチレングリコール、Ｎ，Ｎ−ジメチルシクロヘキサン−１，２−ジアミンおよびＮ，Ｎ−ジエチルサリチルアミドなどからなる群から選択されるリガンド、好ましくは、Ｌ−プロリンの存在下、反応が行われる［Ｊ．ＫｉｍおよびＳ．Ｃｈａｎｇ、Ｃｈｅｍ．Ｃｏｍｍｕｎ．２００８、３０５２−３０５４］。工程（ｄ）は、有機溶媒、例えば、ジメチルスルホキシド、ジメチルホルムアミド、好ましくは、ジメチルスルホキシド中で行われてもよい。この反応は、好ましくは、加熱しながら、例えば、６０℃〜２００℃、好ましくは、６０℃〜１００℃で行われる。特定の実施形態において、加熱は、マイクロ波の照射によって達成されるが、従来の加熱手段を使用してもよい。
【００７７】
本明細書に記載される方法と組み合わせて、当該技術分野で知られている標準的な合成方法を用い、式（Ｉ）の化合物を合成してもよい。それに加え、溶媒、温度および本明細書に提示される他の反応条件は、当業者によって変えられてもよい。
【００７８】
上に定義される中間体化合物（Ｉｂ）および（Ｉｃ）、好ましくは、ＸがＢｒである化合物（Ｉｂ）および化合物（Ｉｃ）も、本発明の目的の新しい化合物である。
【００７９】
医薬組成物／製剤および投与
別の態様において、本発明は、上に定義される式（Ｉ）の化合物またはその立体異性体または医薬的に許容される塩と、１種類以上の医薬的に許容される賦形剤とを含んでなる、医薬組成物を提供する。
【００８０】
用語「医薬的に許容される賦形剤」は、活性成分と共に投与される媒剤、希釈剤またはアジュバントを指す。このような医薬賦形剤は、滅菌液体、水および油（例えば、石油、動物由来、植物由来または合成由来のもの、例えば、ピーナッツ油、大豆油、鉱物油、ゴマ油などを含む）であってもよい。水または生理食塩水溶液および水性デキストロースおよびグリセロールの溶液は、特に、注射用溶液のために、好ましくは、媒剤として使用される。適切な医薬媒剤は、Ｅ．Ｗ．Ｍａｒｔｉｎ，２１ｓｔ  Ｅｄｉｔｉｏｎ，２００５によって「Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ」に記載される。
【００８１】
本発明の化合物は、経口、舌下、非経口、皮下、筋肉内、静脈内、経皮、経鼻、眼内および／または直腸経路によって投与されてもよい。化合物は、単独で投与されてもよく、または本発明の１つ以上の他の化合物または１つ以上の他の薬物と組み合わせて投与されてもよい。
【００８２】
本発明の化合物の投薬量は、体重１ｋｇあたりの化合物のｍｇ数または体表面１平方メートルあたりの化合物のｍｇ数のいずれかであらわされてもよい。Ｒｅａｇａｎ−Ｓｈａｗ  Ｓ．“Ｄｏｓｅ  ｔｒａｎｓｌａｔｉｏｎ  ｆｒｏｍ  ａｎｉｍａｌ  ｔｏ  ｈｕｍａｎ  ｓｔｕｄｉｅｓ  ｒｅｖｉｓｉｔｅｄ”ＦＡＳＥＢ  Ｊ  ２００７，２２：６５９−６６１からの文献は、ｍｇ／ｋｇからｍｇ／ｍ２に変換するために使用される標準的な変換因子を与える。
【数１】
2016523850.tif 000015
【００８３】
この文献は、この変換が、第１の動物種の用量を第２の動物種の中の投薬量に変換するための基礎も説明する（非比例的な用量翻訳）。従って、ｍｇ／ｋｇでの動物用量（ＡＤ）を、以下の式を用い、ｍｇ／ｋｇでのヒトの等価な用量（ＨＥＤ）に変換することができ、
【数２】
2016523850.tif 000016
それぞれの種のＫｍが、表１に示される（Ｒｅａｇａｎ−Ｓｈａｗ  Ｓ．Ｄｏｓｅ  ｔｒａｎｓｌａｔｉｏｎ  ｆｒｏｍ  ａｎｉｍａｌ  ｔｏ  ｈｕｍａｎ  ｓｔｕｄｉｅｓ  ｒｅｖｉｓｉｔｅｄ．ＦＡＳＥＢ  Ｊ  ２００７，２２：６５９−６６１から抽出されたデータ）。
【表１】
2016523850.tif 000017
【００８４】
本発明の化合物の適切な用量は、当業者によって決定されてもよく、本発明の一実施形態において、マウスの場合、１〜５０ｍｇ／ｋｇ／日、好ましくは、２〜１０ｍｇ／ｋｇ／日、さらに好ましくは、２〜５ｍｇ／ｋｇ／日の用量で投与されてもよく、この量は、３〜１５０ｍｇ／ｍ２／日、好ましくは、６〜３０ｍｇ／ｍ２／日、さらに好ましくは、６〜１５ｍｇ／ｍ２／日の哺乳動物の一般的な用量に対応する。ヒト成人において、これらの用量は、０．０８１〜４．０５ｍｇ／ｋｇ／日、好ましくは、０．１６２〜０．８１１ｍｇ／ｋｇ／日、さらに好ましくは、０．１６２〜０．４０５ｍｇ／ｋｇ／日に対応する。
【００８５】
薬理学的活性
ＬＹＮ、ＳＹＫおよびＢＴＫキナーゼは、ＮＨＬの治療のための、特に、ＣＬＬ、ＭＣＬ、ＦＬおよびＤＬＢＣＬの治療のための潜在的な薬物標的であると考えられる。本発明の式（Ｉ）の化合物は、ＬＹＮ、ＳＹＫおよびＢＴＫキナーゼの阻害剤であり、ヒトを含む哺乳動物において、ＮＨＬ、特に、成熟Ｂ細胞新生物、さらに具体的には、ＣＬＬ、ＭＣＬ、ＦＬおよびＤＬＢＣＬの状態を治療または予防するために使用されてもよい。
【００８６】
従って、別の態様において、本発明は、医薬として用いられる上に定義される式（Ｉ）の化合物またはその立体異性体または医薬的に許容される塩を提供する。
【００８７】
本発明は、医薬の製造における上に定義される式（Ｉ）の化合物またはその立体異性体または医薬的に許容される塩の使用も提供する。
【００８８】
別の態様において、本発明は、ＮＨＬ、好ましくは、成熟Ｂ細胞新生物、さらに好ましくは、ＣＬＬ、ＭＣＬ、ＦＬおよびＤＬＢＣＬからなる群から選択される成熟Ｂ細胞新生物の治療および／または予防に用いられる上に定義される式（Ｉ）の化合物またはその立体異性体または医薬的に許容される塩を提供する。
【００８９】
本発明は、非ホジキンリンパ腫、好ましくは、成熟Ｂ細胞新生物、さらに好ましくは、ＣＬＬ、ＭＣＬ、ＦＬおよびＤＬＢＣＬからなる群から選択される成熟Ｂ細胞新生物の治療および／または予防のための医薬を製造するための上に定義される式（Ｉ）の化合物またはその立体異性体または医薬的に許容される塩の使用にも関する。
【００９０】
本発明は、治療に有効な量の上に定義される式（Ｉ）の化合物またはその立体異性体または医薬的に許容される塩を被検体に投与することを含んでなる、非ホジキンリンパ腫、好ましくは、成熟Ｂ細胞新生物、さらに好ましくは、ＣＬＬ、ＭＣＬ、ＦＬおよびＤＬＢＣＬからなる群から選択される成熟Ｂ細胞新生物の危険性を治療するか、軽減するか、または減らすことが必要な被検体において、非ホジキンリンパ腫の危険性を治療するか、軽減するか、または減らす方法にも関する。
【００９１】
以下の実施例は、本発明の具体的な実施形態をあらわす。以下の実施例は、本記載で定義される本発明の範囲をいかなる様式にも限定することを意図していない。
【００９２】
以下の省略語が本明細書で使用される。
−ＡｃＯＨ：酢酸
−ＤＭＳＯ：ジメチルスルホキシド
−ＥｔＯＨ：エタノール
−ＥｔＯＥｔ：ジエチルエーテル
−ＭｅＯＨ：メタノール
−ｃｐｍ：１分あたりの数
−ＧＩ５０：細胞の成長を５０％減らすのに必要な薬物の濃度。
【実施例】
【００９３】
材料および方法
１Ｈ  ＮＭＲスペクトルおよび１３Ｃ  ＮＭＲスペクトルは、それぞれ４００ＭＨｚおよび１００．６ＭＨｚの磁場強度で操作するＶａｒｉａｎ  ４００−ＭＲ分光計で記録された。化学シフトは、パーツパーミリオン（ｄ）で記録され、カップリング定数（Ｊ）は、１Ｈ  ＮＭＲ分光法の場合には、内部標準としてＴＭＳを用い、１３Ｃ  ＮＭＲ分光法の場合には、内部参照として３９．５ｐｐｍでの溶媒（ｄ６−ＤＭＳＯ）を用いることによって、Ｈｚ単位であった。標準およびピーク多重度は、以下のように設計される。ｓ、一重線；ｄ、二重線；ｔ、三重線；ｑ、四重線；ｂｒ  ｓ、広い一重線。
【００９４】
自動フラッシュクロマトグラフィーは、溶出液として溶媒の適切な混合物を用い、ＲｅｄｉＳｅｐ（登録商標）シリカゲルカラム（３５〜７０μｍ）でのＩｓｃｏ  Ｃｏｍｂｉｆｌａｓｈ中圧液体クロマトグラフで行った。
【００９５】
マイクロ波照射実験は、周波数２．４５ＧＨｚ、０〜４００Ｗの連続的な照射力を用いて操作し、ＩｎｉｔｉａｔｏｒＴＭ（Ｂｉｏｔａｇｅ）マイクロ波装置中で行った。アルミニウム／Ｔｅｆｌｏｎクリンプトップで密閉された０．５、２．５、５、２０ｍＬのガラス管中で反応を行ない、２５０℃まで、２０ｂａｒまでの内圧にすることができる。温度を、処理バイアルの外側表面のＩＲセンサを用いて測定した。照射時間の後、エアジェット冷却によって反応容器を５０℃まですばやく冷却した。
【００９６】
実施例１：４−アミノ−６−（２，６−ジクロロフェニル）−２−（フェニルアミノ）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７（８Ｈ）−オン
【化１２】
2016523850.tif 000018
５ｍＬの無水ＤＭＳＯ中、２００．１ｍｇ（０．５ｍｍｏｌ）の４−アミノ−６−（２，６−ジクロロフェニル）−５，６−ジヒドロ−２−（フェニルアミノ）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７（８Ｈ）−オン（Ｇａｌｖｅら、Ｍｏｌ．Ｄｉｖｅｒ．２０１２、１６、６３９−６４９に記載されるように合成した）および６０．０ｍｇ（１．５ｍｍｏｌ）の水素化ナトリウム（ＮａＨ）（鉱物油中の６０％分散物）の混合物を、水分から保護し、１００℃で４時間加熱した。得られた溶液を冷却し、水（３００ｍＬ）を加え、ＡｃＯＨを用いて中和した。得られた沈殿を濾過し、ＥｔＯＨおよびＥｔＯＥｔを用いて洗浄し、五酸化リンを用いて減圧下で乾燥し、１７３．３ｍｇ（０．４４ｍｍｏｌ、８７％）の４−アミノ−６−（２，６−ジクロロフェニル）−２−（フェニルアミノ）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７（８Ｈ）−オンを褐色がかった固体として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）δ  １１．８５（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），９．２６（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），８．０４（ｓ，１Ｈ），７．８８（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，２Ｈ），７．６０−７．５２（ｍ，２Ｈ），７．４２（ｄｄ，Ｊ＝８．７，７．５Ｈｚ，１Ｈ），７．２９（ｂｒ  ｓ，２Ｈ），７．２７−７．１８（ｍ，２Ｈ），６．９２（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ）。１３Ｃ  ＮＭＲ（１００．６ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）δ  １６１．３，１６１．１，１５９．５，１５６．１，１４０．６，１３５．５，１３５．４，１３５．０，１３０．３，１２８．３，１２８．０，１２１．６，１２１．４，１１９．５，９１．３。
【００９７】
実施例２：４−アミノ−６−（２，６−ジクロロフェニル）−８−メチル−２−（フェニルアミノ）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７（８Ｈ）−オン
【化１３】
2016523850.tif 000019
２８０．２ｍｇ（０．７ｍｍｏｌ）の４−アミノ−６−（２，６−ジクロロフェニル）−２−（フェニルアミノ）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７（８Ｈ）−オンの無水ＤＭＳＯ  １０ｍＬ溶液に、２８．０ｍｇ（０．７ｍｍｏｌ）の水素化ナトリウム（ＮａＨ）（鉱物油中の６０％分散物）を加え、窒素雰囲気下、混合物を室温で１時間攪拌した。この時間の後、４３．８μＬ（０．７ｍｍｏｌ）のヨウ化メチルを滴下し、次いで、室温で一晩攪拌した。３００ｍＬの水の添加によって反応を止め、得られた沈殿を濾過し、水を用いて洗浄し、五酸化リンを用いて減圧下で乾燥し、２７５．７ｍｇ（０．６７ｍｍｏｌ、９６％）の４−アミノ−６−（２，６−ジクロロフェニル）−８−メチル−２−（フェニルアミノ）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７（８Ｈ）−オンを褐色がかった固体として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ  （４００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）δ  ９．４１（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），８．０９（ｓ，１Ｈ），７．８２（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ），７．５６（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，２Ｈ），７．４２（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．３８（ｂｒ  ｓ，２Ｈ），７．２８（ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，２Ｈ），６．９５（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ），３．５９（ｓ，３Ｈ）。１３Ｃ  ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）δ  １６１．７，１６０．５，１５９．０７，１５６．１，１４０．４，１３５．４，１３５．３，１３４．０，１３０．３，１２８．４，１２８．０，１２１．７，１２０．１，１１９．６，９１．６，２８．４。
【００９８】
実施例３：４−アミノ−８−ベンジル−６−（２，６−ジクロロフェニル）−２−（フェニルアミノ）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７（８Ｈ）−オン
【化１４】
2016523850.tif 000020
１９９．１ｍｇ（０．５ｍｍｏｌ）の４−アミノ−６−（２，６−ジクロロフェニル）−２−（フェニルアミノ）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７（８Ｈ）−オンの無水ＤＭＳＯ  ７ｍＬ溶液に、２０．０ｍｇ（０．５ｍｍｏｌ）の水素化ナトリウム（ＮａＨ）（鉱物油中の６０％分散物）を加え、窒素雰囲気下、混合物を室温で１時間攪拌した。この時間の後、６０．６μＬ（０．５ｍｍｏｌ）の臭化ベンジルを滴下し、次いで、室温で一晩攪拌した。３００ｍＬの水の添加によって反応を止め、得られた沈殿を濾過し、水を用いて洗浄し、五酸化リンを用いて減圧下で乾燥し、２３７．９ｍｇ（０．４９ｍｍｏｌ、９７％）の４−アミノ−８−ベンジル−６−（２，６−ジクロロフェニル）−２−（フェニルアミノ）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７（８Ｈ）−オンを黄色がかった固体として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）δ  ９．３７（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），８．１８（ｓ，１Ｈ），７．６３（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），７．５８（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），７．４５（ｄｄ，Ｊ＝８．７，７．５Ｈｚ，１Ｈ），７．３（ｂｒ  ｓ，２Ｈ），７．３２−７．１７（ｍ，７Ｈ），６．９５（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ），５．５３（ｓ，２Ｈ）。１３Ｃ  ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）δ  １６１．７，１６０．５，１５９．１，１５５．８，１４０．１，１３７．６，１３５．４，１３５．２，１３４．５，１３０．４，１２８．３，１２８．２，１２８．１，１２６．８，１２１．８，１２０．４，１１９．７，９１．７，４３．８。
【００９９】
実施例４：４−アミノ−２−（４−ブロモフェニルアミノ）−６−（２，６−ジクロロフェニル）−８−メチルピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７（８Ｈ）−オン
【化１５】
2016523850.tif 000021
４１２．３ｍｇ（１．０ｍｍｏｌ）の４−アミノ−６−（２，６−ジクロロフェニル）−８−メチル−２−（フェニルアミノ）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７（８Ｈ）−オンの酢酸４０ｍＬの分散物を０．５０ｍＬ（１．０ｍｍｏｌ）の臭素の２Ｍ酢酸溶液を用い、室温で２時間処理した。得られた溶液を１，４−ジオキサン（４０ｍＬ）で希釈し、減圧共沸蒸留によって溶媒を除去する。第２の１，４−ジオキサンの添加（４０ｍＬ）および減圧蒸留によって、白色固体を得て、超音波を用い、機械的に攪拌しつつ、水に分散させる。得られる沈殿を濾過し、水を用いて洗浄し、五酸化リンを用いて減圧下で乾燥し、４９０．２ｍｇ（０．５ｍｍｏｌ、定量的）の４−アミノ−２−（４−ブロモフェニルアミノ）−６−（２，６−ジクロロフェニル）−８−メチルピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７（８Ｈ）−オンを白色固体として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）δ  ９．６０（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），８．１２（ｓ，１Ｈ），７．８２（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，２Ｈ），７．５８（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ）  ７．５７（ｂｒ  ｓ，２Ｈ），７．５０−７．４２（ｍ，３Ｈ），３．６０（ｓ，３Ｈ）。１３Ｃ  ＮＭＲ  （１００．６ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）δ  １６１．１，１６０．４，１５８．１，１５５．９，１３９．５，１３５．３，１３５．１，１３３．９，１３１．２，１３０．４，１２８．１，１２１．６，１２０．６，１１３．４，９１．７，２８．５。
【０１００】
実施例５：４−アミノ−６−（２，６−ジクロロフェニル）−８−メチル−２−（４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニルアミノ）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７（８Ｈ）−オン
【化１６】
2016523850.tif 000022
１９６．４ｍｇ（０．４ｍｍｏｌ）の２−（４−ブロモフェニルアミノ）−４−アミノ−６−（２，６−ジクロロフェニル）−８−メチルピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７（８Ｈ）−オン、９２．０ｍｇ（０．８ｍｍｏｌ）のＬ−プロリン、７６．０ｍｇ（０．４ｍｍｏｌ）のヨウ化銅、６３．４ｍｇ（０．４６ｍｍｏｌ）の炭酸カリウムおよび４３７．７μＬ（７．８２ｍｍｏｌ）の１−メチルピペラジンのＤＭＳＯ  ４．６ｍＬ中の混合物を、マイクロ波中、８０℃で１６時間加熱した。得られた溶液を冷却し、水（４００ｍＬ）を加えた。得られた沈殿を濾過し、水を用いて洗浄し、五酸化リンを用いて減圧下で乾燥し、１４０．０ｍｇ（０．２７ｍｍｏｌ、６９％）の４−アミノ−６−（２，６−ジクロロフェニル）−８−メチル−２−（４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニルアミノ）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７（８Ｈ）−オンを褐色がかった固体として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）δ  ９．２１（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），８．０７（ｓ，１Ｈ），７．６４（ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，２Ｈ），７．６０−７．５５（ｍ，２Ｈ），７．４３（ｄｄ，Ｊ＝８．７，７．５Ｈｚ，１Ｈ），７．３０（ｂｒ  ｓ，２Ｈ），６．８９（ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，２Ｈ），３．５８（ｓ，３Ｈ），３．１２−３．０３（ｍ，４Ｈ），２．４８−２．４１（ｍ，４Ｈ），２．２２（ｓ，３Ｈ）。１３Ｃ  ＮＭＲ（１００．６ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）δ  １６１．６，１６０．５，１５９．１，１５６．１，１４６．４，１３５．４，１３４．０，１３２．３，１３０．２，１２８．４，１２８．０，１２０．９，１１９．５，１１５．７，９１．４，５４．７，４８．８，４５．８，２８．３。
【０１０１】
実施例６：４−アミノ−６−（２，６−ジクロロフェニル）−８−メチル−２−（４−（２−モルホリノエチルアミノ）−フェニルアミノ）−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７（８Ｈ）−オン
【化１７】
2016523850.tif 000023
９８．２ｍｇ（０．２ｍｍｏｌ）の２−（４−ブロモフェニルアミノ）−４−アミノ−６−（２，６−ジクロロフェニル）−８−メチルピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７（８Ｈ）−オン、４６．０ｍｇ（０．４ｍｍｏｌ）のＬ−プロリン、３８．０ｍｇ（０．２ｍｍｏｌ）のヨウ化銅、３１．７ｍｇ（０．２３ｍｍｏｌ）の炭酸カリウムおよび５１３．１５μＬ（３．９１ｍｍｏｌ）の４−（アミノエチル）モルホリンのＤＭＳＯ  ２．３ｍＬ中の混合物を、マイクロ波中、８０℃で１６時間加熱した。得られた溶液を冷却し、水（４００ｍＬ）を加えた。得られた沈殿を濾過し、水を用いて洗浄し、五酸化リンを用いて減圧下で乾燥し、８２．９ｍｇ（０．１５ｍｍｏｌ、７７％）の４−アミノ−６−（２，６−ジクロロフェニル）−８−メチル−２−（４−（２−モルホリノエチルアミノ）−フェニルアミノ）−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７（８Ｈ）−オンを褐色がかった固体として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）δ  ９．０２（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），８．０４（ｓ，１Ｈ），７．５６（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），７．４７（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），７．４２（ｄｄ，Ｊ＝８．６，７．５Ｈｚ，１Ｈ），７．２４（ｂｒ  ｓ，２Ｈ），６．５６（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），５．１３（ｂｒ  ｔ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，１Ｈ），３．５９（ｔ，Ｊ＝４．６Ｈｚ，４Ｈ），３．５５（ｓ，３Ｈ），３．１１（ｄｔ，Ｊ＝６．３，６．２Ｈｚ，２Ｈ），２．５０（ｍ，２Ｈ），２．４１（ｍ，４Ｈ）。１３Ｃ  ＮＭＲ（１００．６ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）δ  １６１．６，１６０．５，１５９．２，１５６．２，１４４．５，１３５．５，１３４．０，１３０．２，１２９．４，１２８．０，１２１．９，１１９．１，１１２．０，９１．２，６６．２，５７．３，５３．４，４０．５，２８．２。
【０１０２】
実施例７：４−アミノ−６−（２，６−ジクロロフェニル）−８−メチル−２−（４−（２−モルホリノエトキシ）−フェニルアミノ）−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７（８Ｈ）−オン
【化１８】
2016523850.tif 000024
９８．２ｍｇ（０．２ｍｍｏｌ）の２−（４−ブロモフェニルアミノ）−４−アミノ−６−（２，６−ジクロロフェニル）−８−メチルピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７（８Ｈ）−オン、３８．０ｍｇ（０．２ｍｍｏｌ）のヨウ化銅、１２８．０ｍｇ（０．４ｍｍｏｌ）の炭酸セシウムおよび１．２５ｍＬ（８．８０ｍｍｏｌ）の４−（２−ヒドロキシエチル）モルホリンの混合物をマイクロ波中、１８０℃で１８時間加熱した。溶液を冷却し、水（４００ｍＬ）を加えた。得られた沈殿を濾過し、水を用いて洗浄し、五酸化リンを用いて減圧下で乾燥した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（シリカ、ＣＨ２Ｃｌ２−ＭｅＯＨ；１８分で１００：０から９０：１０）によって分離し、１８．９ｍｇ（０．０３６ｍｍｏｌ、１８％）の４−アミノ−６−（２，６−ジクロロフェニル）−８−メチル−２−（４−（２−モルホリノエトキシ）−フェニルアミノ）−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７（８Ｈ）−オンを白色固体として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）δ  ９．２８（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），８．０８（ｓ，１Ｈ），７．７０（ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，２Ｈ），７．６０−７．５４（ｍ，２Ｈ），７．４３（ｄｄ，Ｊ＝８．７，７．５Ｈｚ，１Ｈ），７．３３（ｂｒ  ｓ，２Ｈ），６．８９（ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，２Ｈ），４．０６（ｔ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，２Ｈ），３．６５−３．５３（ｍ，７Ｈ），２．６８（ｔ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，２Ｈ），２．４９−２．４４（ｍ，４Ｈ）。１３Ｃ  ＮＭＲ  （１００．６ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）δ  １６１．６，１６０．５，１５９．１，１５６．１，１５３．６，１３５．４，１３４．０，１３３．５，１３０．２，１２８．０，１２１．３，１１９．６，１１４．３，１０９．６，９１．４，６６．２，６５．５，５７．１，５３．７，２８．３。
【０１０３】
実施例８：４−アミノ−２−（４−アミノフェニルアミノ）−６−（２，６−ジクロロフェニル）−８−メチルピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７（８Ｈ）−オン
【化１９】
2016523850.tif 000025
９８．２ｍｇ（０．２ｍｍｏｌ）の２−（４−ブロモフェニルアミノ）−４−アミノ−６−（２，６−ジクロロフェニル）−８−メチルピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７（８Ｈ）−オン、４６．０ｍｇ（０．４ｍｍｏｌ）のＬ−プロリン、３８．０ｍｇ（０．２ｍｍｏｌ）のヨウ化銅、８２．７ｍｇ（０．６ｍｍｏｌ）の炭酸カリウムおよび０．２３ｍＬ（３．９１ｍｍｏｌ）の３０％アンモニア溶液のＤＭＳＯ  ２．３ｍＬ中の混合物をマイクロ波中、８０℃で１６時間加熱した。溶液を冷却し、水（４００ｍＬ）を加えた。得られた沈殿を濾過し、水を用いて洗浄し、五酸化リンを用いて減圧下で乾燥した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（シリカ、ＣＨ２Ｃｌ２−ＭｅＯＨ；１８分で１００：０から９０：１０）によて分離し、３３．６ｍｇ（０．０８ｍｍｏｌ、４０％）の４−アミノ−２−（４−アミノフェニルアミノ）−６−（２，６−ジクロロフェニル）−８−メチルピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７（８Ｈ）−オンを白色固体として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）δ  ８．９８（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），８．０４（ｓ，１Ｈ），７．６０−７．５３（ｍ，２Ｈ），７．４２（ｄｄ，Ｊ＝８．７，７．５Ｈｚ，１Ｈ），７．３９（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），７．２４（ｂｒ  ｓ，２Ｈ），６．５３（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ），４．７９（ｂｒ  ｓ，２Ｈ），３．５４（ｓ，３Ｈ）。
【０１０４】
実施例９：４−アミノ−６−（２，６−ジクロロフェニル）−８−メチル−２−（４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニルアミノ）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７（８Ｈ）−オンジメシレート
【化２０】
2016523850.tif 000026
３８２．８ｍｇ（０．７５ｍｍｏｌ）の４−アミノ−６−（２，６−ジクロロフェニル）−８−メチル−２−（４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニルアミノ）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７（８Ｈ）−オンを、第１に、５０ｍＬのアセトンに溶解し、次いで、１４４．３ｍｇ（１．５ｍｍｏｌ）のメタンスルホン酸を加えた。得られた溶液を室温で２時間攪拌し、次いで、冷たいジエチルエーテルを加え、得られた沈殿を濾過し、冷たいジエチルエーテルを用いて洗浄し、五酸化リンを用いて減圧下で乾燥し、４５６．７ｍｇ（０．６５ｍｍｏｌ、８７％）の４−アミノ−６−（２，６−ジクロロフェニル）−８−メチル−２−（４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニルアミノ）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７（８Ｈ）−オンジメシレートを黄色がかった固体として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）δ  ９．５３（ｂｒ  ｓ，２Ｈ），９．３４（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），８．０９（ｓ，１Ｈ），７．７０（ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，２Ｈ），７．５９−７．５６（ｍ，２Ｈ），７．４４（ｄｄ，Ｊ＝８．７，７．５Ｈｚ，１Ｈ），７．４３（ｂｒ  ｓ，２Ｈ），６．９８（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，２Ｈ），３．７７（ｄ，Ｊ＝１３．５Ｈｚ，２Ｈ）  ３．５９（ｓ，３Ｈ），３．５２（ｄ，Ｊ＝１１．９Ｈｚ，２Ｈ）  ３．２４−３．１１（ｍ，２Ｈ），２．９８−２．８４（ｍ，５Ｈ），２．３４（ｓ，６Ｈ）。
【０１０５】
生物学的試験
キナーゼ阻害プロフィール
以下のキナーゼ：ＢＴＫ、ＬＹＮ、ＳＹＫ  ａａ１−６３５の前で、以下のプロトコルを用い、１個ずつ、試験化合物の濃度１０μＭで残留活性値を測定することによって、式（Ｉ）の化合物のキナーゼ阻害プロフィールをＰｒｏｑｉｎａｓｅ（ｈｔｔｐ：／／ｗｗｗ．ｐｒｏｑｉｎａｓｅ．ｃｏｍ）で評価した。
【０１０６】
化合物を、１００％ＤＭＳＯ中、１×１０−０３Ｍストック溶液に溶解した。その後、１００μｌのそれぞれのストック溶液を、マイクロタイタープレートのウェルＡ３〜Ｆ１２に移した（「マスタープレート」）。ウェルＡ１〜Ｆ２を、コントロールとして１００μｌの１００％ＤＭＳＯで満たした。５×１０μｌのマスタープレートを５個のコピープレートに等分し、使用するまで−２０℃で保存した。８キナーゼまでのそれぞれの群の試験について、１個のコピープレートを使用した。
【０１０７】
この方法において、９０μｌのＨ２Ｏを、コピープレートのそれぞれのウェルに加えた。沈殿を最低限にするために、化合物溶液をアッセイプレートに移動するほんの数分前に、それぞれのウェルにＨ２Ｏを加えた。プレートを十分に振り混ぜ、化合物濃度が１×１０−０４Ｍ／１０％ＤＭＳＯの「化合物希釈プレート」を得た。５μｌの化合物溶液をアッセイプレートに移動するために、このプレートを使用した。このアッセイの最終的な容積は５０μｌであった。すべての化合物を１×１０−０５Ｍで１個ずつ試験した。反応カクテル中の最終的なＤＭＳＯ濃度は、すべての場合に１％であった。化合物希釈プレートをそれぞれの作業日の終わりに廃棄した。
【０１０８】
タンパク質キナーゼアッセイ
対応するタンパク質キナーゼのキナーゼ活性を測定するために、ラジオメトリックタンパク質キナーゼアッセイ（３３ＰａｎＱｉｎａｓｅ（登録商標）活性アッセイ）を使用した。すべてのキナーゼアッセイを、５０μｌの反応容積中、Ｐｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ（ボストン、ＭＡ、ＵＳＡ）製の９６ウェルＦｌａｓｈＰｌａｔｅｓＴＭ中で行った。反応カクテルを以下の順序で、４工程でピペットにより採取した。
１０μｌの非放射性ＡＴＰ溶液（Ｈ２Ｏ中）
２５μｌのアッセイバッファー／［γ−３３Ｐ］−ＡＴＰ混合物
１０％ＤＭＳＯ中の５μｌの試験サンプル
１０μｌの酵素／基質混合物。
【０１０９】
すべてのタンパク質キナーゼのためのアッセイは、７０ｍＭ  ＨＥＰＥＳ−ＮａＯＨ（ｐＨ７．５）、３ｍＭ  ＭｇＣｌ２、３ｍＭ  ＭｎＣｌ２、３μＭ  オルトバナジン酸ナトリウム、１．２ｍＭ  ＤＴＴ、ＡＴＰ（さまざまな量、それぞれのキナーゼの見かけＡＴＰ−Ｋｍに対応する）、［γ−３３Ｐ］−ＡＴＰ（約８×１００５ｃｐｍ／ウェル）、タンパク質キナーゼ（さまざまな量）および基質（さまざまな量）を含んでいた。
【０１１０】
タンパク質キナーゼ反応カクテルを３０℃で６０分間インキュベートした。５０μｌの２％（ｖ／ｖ）Ｈ３ＰＯ４を用いて反応を止め、プレートを吸引し、２００μｌの０．９％（ｗ／ｖ）ＮａＣｌを用いて２回洗浄した。すべてのアッセイを、ＢｅｃｋｍａｎＣｏｕｌｔｅｒ  Ｂｉｏｍｅｋ  ２０００／ＳＬロボットシステムを用いて行った。マイクロプレートシンチレーションカウンタ（Ｍｉｃｒｏｂｅｔａ、Ｗａｌｌａｃ）を用い、３３Ｐｉの組み込み（「ｃｐｍ」の計測）を決定した。
【０１１１】
すべてのタンパク質キナーゼアッセイを、ＢｅｃｋｍａｎＣｏｕｌｔｅｒ  Ｃｏｒｅロボットシステムを用いて行った。
【０１１２】
組み換えキナーゼ
ＰｒｏＱｉｎａｓｅによって与えられるすべてのタンパク質キナーゼを、組み換えＧＳＴ−融合タンパク質またはＨｉｓ−タグ化タンパク質としてＳｆ９昆虫細胞中、またはＥ．Ｃｏｌｉ中で発現させた。すべてのキナーゼをヒトｃＤＮＡから産生し、ＧＳＨ−アフィニティクロマトグラフィーまたは固定された金属のいずれかによって精製した。アフィニティタグは、精製中に多くのキナーゼから除去された。タンパク質キナーゼの純度を、ＳＤＳ−ＰＡＧＥ／クマシー染色によって試験し、質量分光法によって属性を調べた。
【０１１３】
外部の供給業者からのキナーゼ（ＣＡＲ＝Ｃａｒｎａ  Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ  Ｉｎｃ．；ＩＮＶ＝Ｌｉｆｅ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ）；ＭＩＬ＝Ｍｅｒｃｋ−Ｍｉｌｌｉｐｏｒｅ（Ｍｉｌｌｉｐｏｒｅ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ））を、供給業者の資料という観点によって発現させ、精製し、品質を制御した。
【０１１４】
生データの評価
それぞれのキナーゼについて、それぞれのアッセイプレートのカラム１の６個のウェルのｃｐｍのメジアン値は、「低コントロール」（ｎ＝６）と定義された。この値は、タンパク質キナーゼ非存在下ではあるが、基質存在下で、プレートに対する放射性の非特異的な結合を反映する。さらに、それぞれのキナーゼについて、それぞれのアッセイプレートのカラム２の６個のウェルのｃｐｍのメジアン値は、「高コントロール」（すなわち、阻害剤が存在しない状態での完全な活性）とされた（ｎ＝６）。それぞれの酵素の高コントロールと低コントロールの差が、１００％の活性であるとされた。
【０１１５】
データ評価の一部として、それぞれのキナーゼの低コントロールを高コントロール値から引き算し、また、対応する「化合物値」から引き算した。それぞれの化合物ウェルの残留活性（％単位）を、以下の式を用いることによって計算した。
【数３】
2016523850.tif 000027
【０１１６】
結果
必要なタンパク質キナーゼアッセイにおいて、１つの濃度（１×１０−０５Ｍ）で１個ずつの試験化合物の１個ずつの残留活性値が与えられる。
【０１１７】
品質管理
アッセイ品質のためのパラメータとして、それぞれのアッセイプレート（ｎ＝８）の低コントロールおよび高コントロールのためのＺ’因子（Ｚｈａｎｇら、Ｊ．Ｂｉｏｍｏｌ．Ｓｃｒｅｅｎ．２：６７−７３，１９９９）を使用した。アッセイプレートの繰り返しのためのＰｒｏＱｉｎａｓｅの基準は、０．４未満のＺ’因子である（Ｉｖｅｒｓｅｎら、Ｊ．Ｂｉｏｍｏｌ．Ｓｃｒｅｅｎ．３：２４７−２５２、２００６）。Ｚ’因子は、０．５１未満には落ちなかった。このことは、優れたアッセイ品質を示している。
【０１１８】
表２は、本発明の化合物のいくつかについて得られる結果を示す。
【表２】
2016523850.tif 000028
【０１１９】
非ホジキンリンパ腫の細胞株におけるＢＣＲキナーゼの活性に関するアッセイ
方法
細胞培養：細胞株を適切な培地中、５％  ＣＯ２を含む調湿雰囲気下、３７℃で成長させた。以下のＭＣＬ細胞株をこのアッセイに使用した。Ｒｅｃ−１、ＨＢＬ−２、ＵＰＮ−１、Ｊｅｋｏ−１、ＪＶＭ−２、Ｍａｖｅｒ−１、Ｍｉｎｏ、Ｇｒａｎｔａ−５１９およびＺ−１３８。以下のＣＬＬ細胞株をこのアッセイに使用した。ＭＥＣ−２、ＪＶＭ−１３およびＭＥＣ−１。以下のＦＬ細胞株をこのアッセイに使用した。ＤｏＨＨ−２、ＷＳＵ−ＮＨＬ、ＷＳＵ−ＦＳＣＣＬおよびＳＣ−１。以下のＤＬＢＣＬ細胞株をこのアッセイに使用した。ＯＣＩ−ＬＹ８、ＳＵＤＨＬ−８、Ｕ−２９３２およびＳＵＤＨＬ−１６。以下の培地を、上に示した細胞株のために使用した。Ｒｅｃ−１、ＨＢＬ−２、ＵＰＮ−１、ＪＶＭ−２、ＭＡＶＥＲ、Ｚ１３８、Ｍｉｎｏ、ＪＶＭ−１３、ＷＳＵ−ＮＨＬ、ＷＳＵ−ＦＳＣＣＬ、ＤＯＨＨ２、ＳＣ−１およびＵ２９３２について、ＲＰＭＩ  １６４０＋１０％ウシ胎児血清（ＦＢＳ）；Ｊｅｋｏ−１、ＳＵＤＨＬ−８およびＳＵＤＨＬ−１６について、ＲＰＭＩ  １６４０＋２０％  ＦＢＳ；Ｇｒａｎｔａ−５１９について、ＤＭＥＭ＋１０％ＦＢＳ；ＭＥＣ−１およびＭＥＣ−２について、ＩＭＤＭ＋１０％ＦＢＳ；ＯＣＩ−ＬＹ８について、ＩＭＤＭ＋２０％  ＦＢＳ。
【０１２０】
ＭＴＴ（チアゾリルブルーテトラゾリウムブロミド）増殖アッセイを用い、成長阻害の分析を行なう。対数段階で成長した細胞を０．５×１０６細胞／ｍｌで９６ウェルプレートに接種し、０．５、１．５、１０、２０、５０および１００μＭの用量で４−アミノ−６−（２，６−ジクロロフェニル）−８−メチル−２−（４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニルアミノ）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７（８Ｈ）−オン（実施例５）で処理した。２４時間後または４８時間後に、ＭＴＴ試薬をそれぞれのウェルに加え、２時間インキュベートし、次いで、Ｓｙｎｅｒｇｙ−ＨＴ  Ｍｕｌｔｉ−Ｍｏｄｅ  Ｍｉｃｒｏｐｌａｔｅ  Ｒｅａｄｅｒ（Ｂｉｏｔｅｋ）でプレートを読み取った。ＧＩ５０（細胞成長を５０％減らすのに必要な薬物の濃度）を、ＧｒａｐｈＰａｄ  Ｐｒｉｓｍソフトウエアバージョン４．０を用い、所定の投薬量の薬物と共に細胞をインキュベートすることによって得られる細胞毒性値から計算した。
【０１２１】
ウェスタンブロットおよびフローサイトメトリーによるＢ細胞受容体（ＢＣＲ）活性化シグナル伝達分子の分析。１％  Ｔｒｉｔｏｎ  Ｘ−１００とプロテアーゼ、ホスファターゼ阻害剤中の全タンパク質抽出物を、所定容量範囲の示した化合物（０．１、１、５および１０μＭ）で処理された細胞から作成した。これらの細胞溶解物を標準的なＳＤＳ−ＰＡＧＥ（ドデシル硫酸ナトリウムポリアクリルアミドゲル電気泳動）によって解像し、ＰＶＤＦ（ポリビニリデンジフルオリド）膜に移し、示した一次抗体（ｐＳｙｋ、ｐＬｙｎおよびβ−アクチン）と共に一晩インキュベートした後、種に合わせた二次西洋ワサビペルオキシダーゼ（ＨＲＰ）で標識された抗体と共にインキュベートした。ＥＣＬ（増強された化学発光）試薬を加えて化学発光を現像し、ＬＡＳ４０００デバイス中、Ｉｍａｇｅ  Ｇａｕｇｅソフトウエア（Ｆｕｊｉｆｉｌｍ）を用いてシグナルを捕捉した。ホスホＹ２２３−Ｂｔｋの細胞内の量は、抗−ホスホＹ２２３−Ｂｔｋ−ＰＥ抗体（クローンＮ３５−８６）を用いて免疫染色し、ＩｇＧ１  Κイソタイプ−ＰＥをネガティブコントロール（ＢＤ  Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ）として用いることによって決定された。異なる処理の後、細胞（５×１０５）をＰＢＳ中の４％パラホルムアルデヒドで固定し（１５分、４℃）、冷たいメタノールで透過処理し（１０分、−２０℃）、１％ＢＳＡを含むＰＢＳを用いて洗浄し、示した抗体と共に室温で１５分間インキュベートした。最後に、細胞を、１％ＢＳＡを含むＰＢＳを用いて洗浄し、５００μｌ  ＰＢＳに再び懸濁させ、Ａｔｔｕｎｅ  ａｃｏｕｓｔｉｃ  ｆｏｃｕｓｉｎｇ  ｃｙｔｏｍｅｔｅｒ（Ｌｉｆｅ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ）中、フローサイトメトリーによって分析した。次いで、Ｂｔｋ−ＰＥシグナルとイソタイプコントロールの平均蛍光強度の平均蛍光比（ＭＦＩＲ）を、処理されていない条件および処理された条件の両方について計算した。次いで、これらのＭＦＩＲを処理されていないコントロールと称した（ｒ）。
【０１２２】
結果
Ｂ細胞受容体（ＢＣＲ）が関連するキナーゼの阻害を含む、非ホジキンリンパ腫細胞株における式（Ｉ）の化合物の抗腫瘍活性。２０ＮＨＬ細胞株のパネルに対する式Ｉの化合物、すなわち、４−アミノ−６−（２，６−ジクロロフェニル）−８−メチル−２−（４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニルアミノ）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７（８Ｈ）−オン（実施例５）の活性をＭＴＴアッセイによって評価した。化合物の用量を増やしつつ、細胞を２４時間または４８時間さらし、ＧＩ５０値を計算し、図１にあらわしている。この化合物は、試験した細胞株において、２４時間および４８時間で匹敵する抗増殖活性を示し、ＧＩ５０は、２４時間で１．３〜６．９μＭ（平均＝４．３）であり、４８時間で１．４〜７．２μＭ（平均＝３．６）であった。表３は、それぞれの病理学についてのＧＩ５０値の詳細な範囲を示す。
【表３】
2016523850.tif 000029
【０１２３】
４−アミノ−６−（２，６−ジクロロフェニル）−８−メチル−２−（４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニルアミノ）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７（８Ｈ）−オン（実施例５）が、ＢＣＲキナーゼ活性に及ぼす阻害効果を評価するために、それぞれのエントリーのうち、一連の４細胞株の代表例を、高用量の４−アミノ−６−（２，６−ジクロロフェニル）−８−メチル−２−（４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニルアミノ）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７（８Ｈ）−オン（実施例５）に６時間さらし、ホスホ−Ｓｙｋおよびホスホ−Ｌｙｎの中の細胞含有量を、特異的な抗体を用い、ローディングコントロールとしてβ−アクチンを用い、ＳＤＳ−ＰＡＧＥおよびウェスタンブロッティングで分析した。図２は、この化合物が、分析した４細胞株において、処理６時間後すぐにＳｙｋおよびＬｙｎのリン酸化を用量依存性に阻害することを示す。それほど重要なことではないが、４−アミノ−６−（２，６−ジクロロフェニル）−８−メチル−２−（４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニルアミノ）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７（８Ｈ）−オン（実施例５）によるリン酸化阻害は、１μＭの用量ですでに検出可能であり、５μＭでは顕著に増加し、１０μＭではほぼ完全に達成された。ホスホ−Ｂｔｋタンパク質レベルの評価のために、上述のように５μＭ用量の化合物を用いて細胞株を処理し、抗−ホスホ−Ｂｔｋフィコエリトリン（ＰＥ）で標識された抗体を用いて染色した後、フローサイトメトリー分析を行った。図３は、ホスホ−Ｂｔｋの下方制御は変化しやすいが、化合物にさらされた細胞株では一定であり、平均蛍光強度比の減少に基づき、３０％（ＵＰＮ−１細胞において）〜６０％（ＪＶＭ−１３細胞およびＤｏＨＨ−２細胞において）であることを示す。
【０１２４】
合わせて、これらの結果は、式（Ｉ）の化合物が、ＭＣＬ、ＣＬＬ、ＦＬおよびＤＬＢＣＬ細胞において、マイクロモル範囲で用量依存性の抗腫瘍活性を発揮し、この効果が、ＢＣＲに関連するキナーゼのリン酸化の阻害に関連することを示す。
【０１２５】
実施例の章に引用されるすべての引用文献は、その全体が参考として本明細書の開示の一部とされる。
【図１】
2016523850.tif 000037
【図２】
2016523850.tif 000038
【図３】
2016523850.tif 000039
【手続補正書】
【提出日】平成28年5月9日(2016.5.9)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）の化合物：
【化１】
2016523850.tif 000040
〔式中、
Ｒ１は、
−Ｈ；
−ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６アルキルチオ、ジ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）アミノ、Ｃ１−Ｃ６アルコキシカルボニル、シアノおよびＦからなる群から独立して選択される１個、２個または３個の置換基で場合により置換されていてもよい、Ｃ１−Ｃ６アルキル；
−ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６アルキルチオ、Ｃ１−Ｃ６アルコキシカルボニル、ジ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）アミノ、シアノおよびＦからなる群から独立して選択される１個、２個または３個の置換基で場合により置換されていてもよい、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル；
−Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル−Ｃ１−Ｃ３アルキレンであって、そのシクロアルキルは、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６アルキルチオ、Ｃ１−Ｃ６アルコキシカルボニル、ジ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）アミノ、シアノおよびＦからなる群から独立して選択される１個、２個または３個の置換基で場合により置換されていてもよい、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル−Ｃ１−Ｃ３アルキレン；
−Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６アルキルチオ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｃ１−Ｃ６アルコキシカルボニル、Ｃ１−Ｃ６アルキルカルボニル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキルカルボニル、Ｃ１−Ｃ６アルキルカルボニルオキシ、アミノ、Ｃ１−Ｃ６アルキルアミノ、ジ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）アミノ、ジ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）アミノカルボニル、シアノ、ヒドロキシル、ヒドロキシ−Ｃ１−Ｃ６アルキレンオキシ、カルボキシ、Ｃ１−Ｃ６アルキルカルボニルオキシ、Ｃ１−Ｃ６アルキルスルホニル、Ｃ１−Ｃ６アルキルスルフィニル、ジ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）アミノカルボニルオキシ、ジ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）アミノ−Ｃ１−Ｃ６アルキレンオキシ、Ｃ１−Ｃ６アルコキシカルボニルおよびＣ１−Ｃ６アルコキシ−Ｃ１−Ｃ６アルキレンオキシからなる群から独立して選択される１個、２個または３個の置換基で場合により置換されていてもよい、Ｃ６−Ｃ１４アリール；
−Ｃ６−Ｃ１４アリール−Ｃ１−Ｃ３アルキレンであって、そのアリールは、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６アルキルチオ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｃ１−Ｃ６アルコキシカルボニル、Ｃ１−Ｃ６アルキルカルボニル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキルカルボニル、Ｃ１−Ｃ６アルキルカルボニルオキシ、アミノ、Ｃ１−Ｃ６アルキルアミノ、ジ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）アミノ、ジ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）アミノカルボニル、シアノ、ヒドロキシル、ヒドロキシ−Ｃ１−Ｃ６アルキレンオキシ、カルボキシ、Ｃ１−Ｃ６アルキルカルボニルオキシ、Ｃ１−Ｃ６アルキルスルホニル、Ｃ１−Ｃ６アルキルスルフィニル、ジ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）アミノカルボニルオキシ、ジ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）アミノ−Ｃ１−Ｃ６アルキレンオキシ、Ｃ１−Ｃ６アルコキシカルボニルおよびＣ１−Ｃ６アルコキシ−Ｃ１−Ｃ６アルキレンオキシからなる群から独立して選択される１個、２個または３個の置換基で場合により置換されていてもよい、Ｃ６−Ｃ１４アリール−Ｃ１−Ｃ３アルキレン；
−Ｎ、ＯおよびＳからなる群から独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を環に含む、３〜８員環の単環または５〜１２員環の二環の飽和または部分的に飽和のヘテロシクリルであって、そのヘテロシクリルは、ヒドロキシ；Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６アルキルチオ、Ｃ１−Ｃ６アルコキシカルボニル、ジ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）アミノ、シアノおよびＦからなる群から独立して選択される１個、２個または３個の置換基で場合により置換されていてもよい、３〜８員環の単環または５〜１２員環の二環の飽和または部分的に飽和のヘテロシクリル；
−ヘテロシクリル−Ｃ１−Ｃ３アルキレンであって、そのヘテロシクリルは、上に定義されるＮ、ＯおよびＳからなる群から独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を環に含む３〜８員環の単環または５〜１２員環の二環の飽和または部分的に飽和の環系であり、ヘテロシクリル−Ｃ１−Ｃ３アルキルが、ヘテロシクリル部分で、ヒドロキシ；Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６アルキルチオ、Ｃ１−Ｃ６アルコキシカルボニル、ジ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）アミノ、シアノおよびＦからなる群から独立して選択される１個、２個または３個の置換基で場合により置換されていてもよい、ヘテロシクリル−Ｃ１−Ｃ３アルキレン；
−Ｎ、ＯおよびＳからなる群から独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を環に含む、５〜６員環の単環または８〜１４員環の二環のヘテロアリールであって、そのヘテロアリールは、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６アルキルチオ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｃ１−Ｃ６アルコキシカルボニル、Ｃ１−Ｃ６アルキルカルボニル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキルカルボニル、Ｃ１−Ｃ６アルキルカルボニルオキシ、アミノ、Ｃ１−Ｃ６アルキルアミノ、ジ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）アミノ、ジ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）アミノカルボニル、シアノ、ヒドロキシル、ヒドロキシ−Ｃ１−Ｃ６アルキレンオキシ、カルボキシ、Ｃ１−Ｃ６アルキルカルボニルオキシ、Ｃ１−Ｃ６アルキルスルホニル、Ｃ１−Ｃ６アルキルスルフィニル、ジ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）アミノカルボニルオキシ、ジ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）アミノ−Ｃ１−Ｃ６アルキレンオキシ、Ｃ１−Ｃ６アルコキシカルボニルおよびＣ１−Ｃ６アルコキシ−Ｃ１−Ｃ６アルキレンオキシからなる群から独立して選択される１個、２個または３個の置換基で場合により置換されていてもよい、５〜６員環の単環または８〜１４員環の二環のヘテロアリール；
−ヘテロアリール−Ｃ１−Ｃ３アルキレンであって、そのヘテロアリールは、Ｎ、ＯおよびＳからなる群から独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を環に含む５〜６員環の単環または８〜１４員環の二環の環系であり、かつヘテロアリールは、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６アルキルチオ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｃ１−Ｃ６アルコキシカルボニル、Ｃ１−Ｃ６アルキルカルボニル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキルカルボニル、Ｃ１−Ｃ６アルキルカルボニルオキシ、アミノ、Ｃ１−Ｃ６アルキルアミノ、ジ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）アミノ、ジ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）アミノカルボニル、シアノ、ヒドロキシル、ヒドロキシ−Ｃ１−Ｃ６アルキレンオキシ、カルボキシ、Ｃ１−Ｃ６アルキルカルボニルオキシ、Ｃ１−Ｃ６アルキルスルホニル、Ｃ１−Ｃ６アルキルスルフィニル、ジ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）アミノカルボニルオキシ、ジ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）アミノ−Ｃ１−Ｃ６アルキレンオキシ、Ｃ１−Ｃ６アルコキシカルボニルおよびＣ１−Ｃ６アルコキシ−Ｃ１−Ｃ６アルキレンオキシからなる群から独立して選択される１個、２個または３個の置換基で場合により置換されていてもよい、ヘテロアリール−Ｃ１−Ｃ３アルキレン
からなる群から選択され；
Ｒ２は、
Ｈ；Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ；−ＮＲ３Ｒ４；および−ＯＲ５からなる群から選択され；
ここで、Ｒ３はＨであり、Ｒ４は、Ｈおよび−Ｃ１−Ｃ６アルキレン−ＮＲ６Ｒ７からなる群から選択されるか；
あるいは、Ｒ３およびＲ４は、これらが結合する窒素原子と共に、Ｎ、ＯおよびＳからなる群から独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を環に含む飽和または部分的に飽和の３〜８員環の単環または５〜１２員環の二環のヘテロシクリルであって、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６アルキルチオ、Ｃ１−Ｃ６アルコキシカルボニル、ジ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）アミノ、シアノおよびＦからなる群から独立して選択される１個、２個または３個の置換基で場合により置換されていてもよい、飽和または部分的に飽和の３〜８員環の単環または５〜１２員環の二環のヘテロシクリルを形成し；
Ｒ５は、−Ｃ１−Ｃ６アルキレン−ＮＲ６Ｒ７であり；
Ｒ６は、ＨおよびＣ１−Ｃ６アルキルからなる群から選択され；
Ｒ７は、Ｃ１−Ｃ６アルキルであるか；
あるいは、Ｒ６とＲ７は、これらが結合する窒素原子と共に、Ｎ、ＯおよびＳからなる群から独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を環に含む３〜８員環の飽和または部分的に飽和の単環ヘテロシクリルであって、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６アルキルチオ、Ｃ１−Ｃ６アルコキシカルボニル、ジ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）アミノ、シアノおよびＦからなる群から独立して選択される１個、２個または３個の置換基で場合により置換されていてもよい、３〜８員環の飽和または部分的に飽和の単環ヘテロシクリルを形成する〕
またはその立体異性体または医薬的に許容される塩。
【請求項２】
Ｒ１が、Ｈ；ヒドロキシル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６アルキルチオ、ジ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）アミノ、Ｃ１−Ｃ６アルコキシカルボニル、シアノおよびＦからなる群から独立して選択される１個、２個または３個の置換基で場合により置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルキル；アリール部分が、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６アルキルチオ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｃ１−Ｃ６アルコキシカルボニル、Ｃ１−Ｃ６アルキルカルボニル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキルカルボニル、Ｃ１−Ｃ６アルキルカルボニルオキシ、アミノ、Ｃ１−Ｃ６アルキルアミノ、ジ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）アミノ、ジ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）アミノカルボニル、シアノ、ヒドロキシル、ヒドロキシ−Ｃ１−Ｃ６アルキレンオキシ、カルボキシ、Ｃ１−Ｃ６アルキルカルボニルオキシ、Ｃ１−Ｃ６アルキルスルホニル、Ｃ１−Ｃ６アルキルスルフィニル、ジ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）アミノカルボニルオキシ、ジ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）アミノ−Ｃ１−Ｃ６アルキレンオキシ、Ｃ１−Ｃ６アルコキシカルボニルおよびＣ１−Ｃ６アルコキシ−Ｃ１−Ｃ６アルキレンオキシからなる群から独立して選択される１個、２個または３個の置換基で場合により置換されていてもよい、Ｃ６−Ｃ１０アリール−Ｃ１−Ｃ３アルキレンからなる群から選択される、請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項３】
Ｒ１が、Ｈ、非置換のＣ１−Ｃ３アルキルおよび非置換のＣ６−Ｃ１０アリール−Ｃ１−Ｃ３アルキレンからなる群から選択される、請求項１または２に記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項４】
Ｒ１が、Ｈ、メチルおよびベンジルからなる群から選択される、請求項３に記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項５】
Ｒ２が、Ｈ；Ｂｒ；−ＮＲ３Ｒ４；および−ＯＲ５からなる群から選択され；Ｒ３がＨであり；Ｒ４が、Ｈおよび−Ｃ１−Ｃ６アルキレン−ＮＲ６Ｒ７からなる群から選択されるか；または、Ｒ３およびＲ４は、これらが結合する窒素原子と共に、Ｎ、ＯおよびＳからなる群から独立して選択される１〜２個のヘテロ原子を環系に含み、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６アルキルチオ、Ｃ１−Ｃ６アルコキシカルボニル、ジ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）アミノ、シアノおよびＦからなる群から独立して選択される１個、２個または３個の置換基で場合により置換されていてもよい、飽和の５〜７員環の単環ヘテロシクリルを形成し；Ｒ５が、−Ｃ１−Ｃ６アルキレン−ＮＲ６Ｒ７であり；Ｒ６とＲ７は、これらが結合する窒素原子と共に、ＮおよびＯからなる群から選択される１〜２個のヘテロ原子を含み、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６アルキルチオ、Ｃ１−Ｃ６アルコキシカルボニル、ジ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）アミノ、シアノおよびＦからなる群から独立して選択される１個、２個または３個の置換基で場合により置換されていてもよい、５〜７員環の飽和の単環ヘテロシクリルを形成する、請求項１〜４のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項６】
Ｒ２が、Ｈ；Ｂｒ；ＮＲ３Ｒ４；および−ＯＲ５からなる群から選択され；Ｒ３がＨであり；Ｒ４が、Ｈおよび−Ｃ１−Ｃ３アルキレン−ＮＲ６Ｒ７からなる群から選択されるか；あるいは、Ｒ３およびＲ４は、これらが結合する窒素原子と共に、モルホリニル、Ｃ１−Ｃ３アルキルで場合により置換されていてもよいピペリジニル、Ｃ１−Ｃ３アルキルで場合により置換されていてもよいピペラジニルおよびピロリジニルからなる群から選択されるヘテロシクリルを形成し；Ｒ５が、−Ｃ１−Ｃ３アルキレン−ＮＲ６Ｒ７であり；Ｒ６とＲ７は、これらが結合する窒素原子と共に、モルホリニル、Ｃ１−Ｃ３アルキルで場合により置換されていてもよいピペリジニル、Ｃ１−Ｃ３アルキルで場合により置換されていてもよいピペラジニルおよびピロリジニルからなる群から選択されるヘテロシクリルを形成する、請求項５に記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項７】
Ｒ２が、−ＮＲ３Ｒ４および−ＯＲ５からなる群から選択され；Ｒ３がＨであり；Ｒ４が、−Ｃ１−Ｃ３アルキレン−ＮＲ６Ｒ７であるか；または、Ｒ３およびＲ４は、これらが結合する窒素原子と共に、Ｃ１−Ｃ３アルキルで場合により置換されていてもよいピペラジニルを形成し；Ｒ５が、−Ｃ１−Ｃ３アルキレン−ＮＲ６Ｒ７であり；Ｒ６とＲ７は、これらが結合する窒素原子と共に、モルホリニルを形成する、請求項６に記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項８】
４−アミノ−６−（２，６−ジクロロフェニル）−２−（フェニルアミノ）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７（８Ｈ）−オン；
４−アミノ−６−（２，６−ジクロロフェニル）−８−メチル−２−（フェニルアミノ）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７（８Ｈ）−オン；
４−アミノ−８−ベンジル−６−（２，６−ジクロロフェニル）−２−（フェニルアミノ）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７（８Ｈ）−オン；
４−アミノ−２−（４−ブロモフェニルアミノ）−６−（２，６−ジクロロフェニル）−８−メチルピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７（８Ｈ）−オン；
４−アミノ−６−（２，６−ジクロロフェニル）−８−メチル−２−（４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニルアミノ）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７（８Ｈ）−オン；
４−アミノ−６−（２，６−ジクロロフェニル）−８−メチル−２−（４−（２−モルホリノエチルアミノ）−フェニルアミノ）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７（８Ｈ）−オン；
４−アミノ−６−（２，６−ジクロロフェニル）−８−メチル−２−（４−（２−モルホリノエトキシ）−フェニルアミノ）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７（８Ｈ）−オン；および
４−アミノ−２−（４−アミノフェニルアミノ）−６−（２，６−ジクロロフェニル）−８−メチルピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７（８Ｈ）−オン；
またはその立体異性体または医薬的に許容される塩からなる群から選択される、請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項９】
請求項１〜８のいずれかに定義される式（Ｉ）の化合物またはその立体異性体または医薬的に許容される塩を調製する方法であって、
（ａ）  式（ＩＩ）の化合物：
【化２】
2016523850.tif 000041
と、脱水素化剤とを反応させ、式（Ｉａ）の化合物：
【化３】
2016523850.tif 000042
を得て、
（ｂ）  式（Ｉ）の化合物中、Ｒ１が、Ｈとは異なる場合、塩基存在下、式（Ｉａ）の化合物と、化合物Ｒ１−ＬＧ（ここで、ＬＧは、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、Ｏ−トシルおよびＯ−トリフラートからなる群から選択される）とを反応させ、式（Ｉｂ）の化合物：
【化４】
2016523850.tif 000043
を得て、
（ｃ）式（Ｉ）の化合物中、Ｒ２が、Ｈとは異なる場合、式（Ｉｂ）の化合物とハロゲン化剤とを反応させ、式（Ｉｃ）の化合物：
【化５】
2016523850.tif 000044
〔式中、Ｘは、Ｃｌ、ＢｒおよびＩからなる群から選択される〕
を得て、
（ｄ）  式（Ｉ）の化合物中、Ｒ２が、ＨでもＸでもなく、Ｘが、Ｃｌ、ＢｒおよびＩからなる群から選択される場合、銅触媒存在下、式（Ｉｃ）の化合物と、化合物Ｒ３Ｒ４−ＮＨとを反応させ、式（Ｉｄ）の化合物：
【化６】
2016523850.tif 000045
を得るか、または
式（Ｉｃ）の化合物と化合物Ｒ５−ＯＨとを反応させ、式（Ｉｅ）の化合物：
【化７】
2016523850.tif 000046
〔ここで、Ｒ１〜Ｒ５は、請求項１〜８のいずれか一項に定義されるとおりである〕
を得る工程を含んでなる、方法。
【請求項１０】
工程（ａ）の脱水素化剤が、活性化されたＭｎＯ２、ジメチルスルホキシド中のＮａＨ、ジメチルスルホキシド中のＮａ２ＳＯ３、ジクロロメタン中の２，３−ジクロロ−５，６−ジシアノ−１，４−ベンゾキノン、および酢酸中の炭素担持型Ｐｄからなる群から選択される、請求項９に記載の方法。
【請求項１１】
工程（ｃ）のハロゲン化剤が、酢酸中のＢｒ２および酢酸中のＮ−ブロモスクシンイミドからなる群から選択される臭素化剤である、請求項９または１０に記載の方法。
【請求項１２】
工程（ｄ）の銅触媒がＣｕ２Ｉ２であり、工程（ｄ）が、塩基およびＬ−プロリン、エチレングリコール、Ｎ，Ｎ−ジメチルシクロヘキサン−１，２−ジアミンおよびＮ，Ｎ−ジエチルサリチルアミドからなる群から選択されるリガンドの存在下で行われる、請求項９〜１１のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１３】
請求項１〜８のいずれかに定義される式（Ｉ）の化合物またはその立体異性体または医薬的に許容される塩と、１種類以上の医薬的に許容される賦形剤とを含んでなる、医薬組成物。
【請求項１４】
非ホジキンリンパ腫の治療または予防に用いられる請求項１３に記載の医薬組成物。
【国際調査報告】
2016523850.tif 000047
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