(57)【要約】  置換ベンゾイミダゾール及び３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン又は式Ｉ：2016509048.tif 000164［ここで、  Ｘ及びＹはそれぞれ（i）Ｎ及びＮ；並びに（ii）Ｎ及びＣＲ4：から選択され；  Ａ2は2016509048.tif 0001652016509048.tif 000166２又は３個の環ヘテロ原子を含有するＣ5ヘテロアリーレン基（ここで、Ｌ1への結合及び中心への結合は互いに対してβである）から選択され；Ｌ1は（i）A1−Ｏ−ＣＨ2−A2；（ii）A1−ＣＨ2−Ｏ−A2；（iii）A1−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−A2；（iv）A1−ＣＨ（ＯＨ）−A2；（v）A1−ＣＨ2−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−A2；（vi）A1−Ｓ−ＣＨ2−A2；（vii）A1−ＣＨ2−Ｓ−A2；（viii）A1−ＣＨ2−A2；及び（ix）A1−ＣＨ（ＣＨ3）−Ｏ−A2：から選択され；  Ａ1は随意にＦ又はＣＦ3で置換されたフェニルである］、それらの医薬としての使用、特に癌及び異常ヘモグロビン症の治療における使用。
2016509048.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉの化合物。
【化１】
2016509048.tif 000151
［ここで、
Ｘ及びＹはそれぞれ
（i）Ｎ及びＮ；並びに
（ii）Ｎ及びＣＲ4：
から選択され；
Ａ2は
（i）
【化２】
2016509048.tif 000152
｛ここで、Ｒ5はＨ、Ｂｒ、Ｆ、メチル、ＯＭｅ、カルボキシ、Ｃ1-4アルキルエステル、カルボキサミド、Ｃ5-7Ｎ含有ヘテロアリール基（これは随意にＣ1-4アルキル基で置換されていてよい）から選択される｝；
（ii）
【化３】
2016509048.tif 000153
（ここで、Ｘ1及びＸ2の内の一方はＮであり、もう一方はＣＨである）；
（iii）２又は３個の環ヘテロ原子を含有するＣ5ヘテロアリーレン基（ここで、Ｌ１への結合及び中心への結合は互いに対してβである）：
から選択され；
Ｌ1は
（i）A1−Ｏ−ＣＨ2−A2；
（ii）A1−ＣＨ2−Ｏ−A2；
（iii）A1−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−A2；
（iv）A1−ＣＨ（ＯＨ）−A2；
（v）A1−ＣＨ2−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−A2；
（vi）A1−Ｓ−ＣＨ2−A2；
（vii） A1−ＣＨ2−Ｓ−A2；
（viii）A1−ＣＨ2−A2；及び
（ix）A1−ＣＨ（ＣＨ3）−Ｏ−A2：
から選択され；
Ａ1は随意にＦ又はＣＦ3で置換されたフェニルであり；
（ａ）Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3及びＲ4（存在する場合）の内の１つは
（i）Ｈ；
（ii）ハロ；
（iii）ＮＨ2；
（iv）ＮＭｅ2；
（iv）Ｍｅ；
（v）ＯＭｅ；
（vi）ＯＣＦ3；
（vii）ＣＦ3；
（viii）ＣＮ；
（ix）−ＣＨ2−カルボキシ；
（x）−ＣＨ2−Ｃ1-4アルキルエステル；
（xi）−ＣＨ2−カルボキサミド; 
（xii）−ＮＨ−Ｃ2Ｈ4−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ1-4アルキル；
（xiii）Ｌ2−Ａ3｛ここで、Ｌ2は単結合、ＣＨ2、Ｏ、ＮＨ、ＮＭｅ、ＮＨ−ＣＨ2及びＮＭｅ−ＣＨ2より成る群から選択され、Ａ3は
（xiii-i）Ｃ5-10Ｎ含有ヘテロ環式基（これは、ＯＨ、ＮＨ2、ＣＨ2Ｎ（Ｒ6）2、Ｃ1-4アルキル、Ｃ1-4アルキルアシル、Ｃ1-4アルキルエステル、オキソ及びＣ1-4アルキルスルホニルから選択される１個又は２個の基で随意に置換されていてよく、ここで、各Ｒ6は独立してＨ、Ｃ1-4アルキル、Ｃ1-4アルキルアシル及びＣ1-4アルキルエステルから選択される）；
（xiii-ii）Ｃ5-7Ｎ含有ヘテロアリール基（これは随意にＣ1-4アルキル基で置換されていてよい）；
（xiii-iii）Ｃ5-7Ｎ非含有ヘテロ環式基：
から選択される｝：
から選択され；
（ｂ）Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3及びＲ4（存在する場合）の内の別の１つは
（i）Ｈ；
（ii）ハロ；
（iii）ＮＨ2；
（iv）ＮＭｅ2；
（iv）Ｍｅ；
（v）ＯＭｅ； 
（vi）ＯＣＦ3；
（vii）ＣＦ3；
（viii）ＣＮ：
から選択され；
（ｃ）Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3及びＲ4（存在する場合）の内の他の１つ又は２つはＨである。］
【請求項２】
次式：
【化４】
2016509048.tif 000154
のものではない、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ｘ及びＹがそれぞれＮ及びＮである、請求項１に記載の化合物。
【請求項４】
Ｘ及びＹがそれぞれＮ及びＣＲ4である、請求項１に記載の化合物。
【請求項５】
Ｌ1が
（i）A1−Ｏ−ＣＨ2−A2；
（ii）A1−ＣＨ2−Ｏ−A2；
（iii）A1−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−A2；及び
（iv）A1−ＣＨ（ＯＨ）−A2：
から選択される、請求項１〜４のいずれかに記載の化合物。
【請求項６】
Ｌ1が
（vi）A1−Ｓ−ＣＨ2−A2；
（vii） A1−ＣＨ2−A2；及び
（viii）A1−ＣＨ（ＣＨ3）−Ｏ−A2：
から選択される、請求項１〜４のいずれかに記載の化合物。  
【請求項７】
Ａ1が非置換フェニルである、請求項１〜６のいずれかに記載の化合物。
【請求項８】
Ａ1がＣＦ3で置換されたフェニルである、請求項１〜６のいずれかに記載の化合物。
【請求項９】
Ａ1が
【化５】
2016509048.tif 000155
である、請求項８に記載の化合物。
【請求項１０】
Ａ1が
【化６】
2016509048.tif 000156
である、請求項８に記載の化合物。
【請求項１１】
Ａ1がＦで置換されたフェニルである、請求項１〜６のいずれかに記載の化合物。
【請求項１２】
Ａ1が
【化７】
2016509048.tif 000157
である、請求項１１に記載の化合物。
【請求項１３】
Ａ1が
【化８】
2016509048.tif 000158
である、請求項１１に記載の化合物。
【請求項１４】
Ａ1が
【化９】
2016509048.tif 000159
である、請求項１１に記載の化合物。
【請求項１５】
Ａ2が
【化１０】
2016509048.tif 000160
である、請求項１〜１４のいずれかに記載の化合物。
【請求項１６】
Ｒ5がＨである、請求項１５に記載の化合物。
【請求項１７】
Ｒ5がメチルエステル；−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＭｅ；Ｎ−メチルピラゾリル；ピラゾリル；及びピリジルより成る群から選択される、請求項１５に記載の化合物。
【請求項１８】
Ａ2が
【化１１】
2016509048.tif 000161
である、請求項１〜１４のいずれかに記載の化合物。
【請求項１９】
Ａ2が
【化１２】
2016509048.tif 000162
である、請求項１〜１４のいずれかに記載の化合物。
【請求項２０】
Ａ2が２個の環ヘテロ原子を含有するＣ5ヘテロアリーレン基（ここで、Ｌ１への結合及び中心への結合は互いに対してβである）である、請求項１〜１４のいずれかに記載の化合物。
【請求項２１】
Ａ2が
【化１３】
2016509048.tif 000163
から選択される、請求項２１に記載の化合物。
【請求項２２】
Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3及びＲ4（存在する場合）の内の１つがＬ2−Ａ3である、請求項1〜２１のいずれかに記載の化合物。
【請求項２３】
Ｌ2が単結合、Ｏ、ＮＨ、ＮＨ−ＣＨ2及びＮＭｅ−ＣＨ2より成る群から選択される、請求項２２に記載の化合物。
【請求項２４】
Ｌ2が単結合、Ｏ及びＮＨより成る群から選択される、請求項２３に記載の化合物。
【請求項２５】
Ｌ2が単結合である、請求項２４に記載の化合物。
【請求項２６】
Ｌ2がＣＨ2である、請求項２２に記載の化合物。
【請求項２７】
Ｌ2がＮＭｅである、請求項２２に記載の化合物。 
【請求項２８】
Ａ3がＯＨ、ＮＨ2、ＣＨ2ＮＨ2、Ｃ1-4アルキル、Ｃ1-4アルキルアシル、Ｃ1-4アルキルエステル、オキソ及びＣ1-4アルキルスルホニルから選択される１個又は２個の基で随意に置換されていてよいＣ5-10Ｎ含有ヘテロ環式基である、請求項２２〜２７のいずれかに記載の化合物。
【請求項２９】
Ｃ5-7Ｎ含有ヘテロ環式基がピペリジニル、テトラヒドロピリジニル、モルホリノ、チオモルホリノ（それらの酸化された形態を包含する）及びピペラジニルから選択される、請求項２８に記載の化合物。
【請求項３０】
Ｃ5-7Ｎ含有ヘテロ環式基がＣ1-4アルキル、Ｃ1-4アルキルアシル、ヒドロキシ、ＮＨ2、ＣＨ2Ｎ（Ｒ6）2及びＣ1-4アルキルエステルから選択される基で随意に置換されていてよいピペリジニルである、請求項２９に記載の化合物。
【請求項３１】
Ｃ5-7Ｎ含有ヘテロ環式基が非置換テトラヒドロピリジニルである、請求項２９に記載の化合物
【請求項３２】
Ｃ5-7Ｎ含有ヘテロ環式基が非置換モルホリノである、請求項２９に記載の化合物。
【請求項３３】
Ｃ5-7Ｎ含有ヘテロ環式基が非置換チオモルホリノである、請求項２９に記載の化合物。
【請求項３４】
Ｃ5-7Ｎ含有ヘテロ環式基がＣ1-4アルキル、Ｃ1-4アルキルスルホニル及びオキソから選択される基で随意に置換されていてよいピペラジニルである、請求項２９に記載の化合物。
【請求項３５】
Ａ3がＣ1-4アルキル基で随意に置換されていてよいＣ5-7Ｎ含有ヘテロアリール基である、請求項２２〜２７のいずれかに記載の化合物。
【請求項３６】
Ａ3がピリジニル及びピラゾリルから選択されるＣ5-7Ｎ含有ヘテロアリール基である、請求項２２〜２７のいずれかに記載の化合物。
【請求項３７】
Ｃ5-7Ｎ含有ヘテロアリール基が非置換ピリジニルである、請求項３６に記載の化合物。
【請求項３８】
Ｃ5-7Ｎ含有ヘテロアリール基がＣ1-4アルキルで随意に置換されていてよいピラゾリルである、請求項３６に記載の化合物。
【請求項３９】
Ｒ1がＨ、Ｃｌ、Ｍｅ、ＯＭｅ、Ｃ5-7Ｎ含有ヘテロ環式基、−ＣＨ2−Ｃ1-4アルキルエステル、−ＣＨ2−カルボキシ及び−ＣＨ2−カルボキサミドから選択される、請求項１〜３８のいずれかに記載の化合物。
【請求項４０】
Ｒ2がＨ及びＣ5-7Ｎ含有ヘテロ環式基から選択される、請求項１〜３９のいずれかに記載の化合物。
【請求項４１】
Ｒ3がＨ、Ｃｌ、ＮＨ2、ＮＨＭｅ、随意に置換されていてよいＣ5-7Ｎ含有ヘテロ環式基、随意に置換されていてよいＣ5-7Ｎ含有ヘテロアリール基、Ｃ1-4アルキル基、−ＮＭｅ2、−ＮＨ−Ｃ2Ｈ4−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ1-4アルキル、−ＣＨ2−Ｃ1-4アルキルエステル及び−ＣＨ2−カルボキシから選択される、請求項１〜４０のいずれかに記載の化合物。
【請求項４２】
Ｒ3がＬ2−Ａ3であり、ここで、Ａ3がピペリジニル又はピペラジニルであり、Ｌ2が単結合、−Ｏ−、−ＮＨ−、−ＮＭｅ−、−ＣＨ2−及び−ＮＨ−ＣＨ2−から選択される、請求項１〜４０のいずれかに記載の化合物。
【請求項４３】
Ｒ1がＨであり、Ｒ2又はＲ3の一方がＨであり、もう一方がＣ5-7Ｎ含有ヘテロ環式基である、請求項１〜４２のいずれかに記載の化合物。
【請求項４４】
Ｃ5-7Ｎ含有ヘテロ環式基が４−ピペリジニル、Ｎ−メチル−４−ピペリジニル又はＮ−エチル−４−ピペリジニルである、請求項４３に記載の化合物。
【請求項４５】
Ｃ5-7Ｎ含有ヘテロ環式基がピペラジニル又はＮ−メチル−ピペラジニルである、請求項４３に記載の化合物。
【請求項４６】
Ｒ4がＨである、請求項１〜４５のいずれかに記載の化合物。
【請求項４７】
Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3及びＲ4（存在する場合）がＨである、請求項１〜２１のいずれかに記載の化合物。
【請求項４８】
請求項１〜４７のいずれかに記載の化合物及び製薬上許容できる賦形剤を含む製薬組成物。
【請求項４９】
治療に用いるための請求項１〜４７のいずれかに記載の化合物。
【請求項５０】
治療を必要としている患者に請求項１〜４７のいずれかに記載の化合物又は請求項４８に記載の組成物を投与することを含む、癌の治療方法。
【請求項５１】
癌の治療用の医薬の製造における請求項１〜４７のいずれかに記載の化合物の使用。
【請求項５２】
癌の治療に用いるための、請求項１〜４７のいずれかに記載の化合物又は請求項４８に記載の製薬組成物。
【請求項５３】
治療を必要としている患者に請求項１〜４７のいずれかに記載の化合物又は請求項４８に記載の組成物を投与することを含む、異常ヘモグロビン症の治療方法。
【請求項５４】
異常ヘモグロビン症の治療用の医薬の製造における請求項１〜４７のいずれかに記載の化合物の使用。
【請求項５５】
異常ヘモグロビン症の治療に用いるための、請求項１〜４７のいずれかに記載の化合物又は請求項４８に記載の製薬組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、置換ベンゾイミダゾール及び３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン、医薬としての、特に癌及び異常ヘモグロビン症（血色素症）の治療における、それらの使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
タンパク質の翻訳後修飾は、細胞が細胞環境の変化またはイベントに素早く反応することができるシグナル伝達のホールマークである。タンパク質の翻訳後修飾は、プロテオームの構造的および機能的多様性を拡大する。タンパク質のアセチル化およびリン酸化の役割は、外部刺激または環境条件の変化に対する微調整応答のための可逆性の高い反応として鋭意研究されてきた。最近では、ユビキチン化およびメチル化を含む他のタイプのタンパク質修飾の重要性も認識され始めた。
【０００３】
タンパク質のメチル化およびこれらの反応を行う酵素は、転写活性のある遺伝子またはサイレンシグされる遺伝子をマークすることにより遺伝子調節の幅を増大させている。タンパク質のメチル化は、リシン、アルギニン、ヒスチジン、またはプロリンなどのアミノ酸上、およびカルボキシ基上で起こり得る。
【０００４】
主として核タンパク質のアルギニンメチル化は、クロマチンの構造的再構成、シグナル伝達、細胞増殖、核細胞質間輸送、翻訳、遺伝子転写、ＤＮＡ修復、ＲＮＡプロセシング、またはｍＲＮＡスプライシングに関与する重要な翻訳後修飾プロセスである。
【０００５】
アルギニン残基におけるタンパク質のメチル化は、タンパク質アルギニンメチルトランスフェラーゼ酵素によって触媒される。タンパク質アルギニンメチルトランスフェラーゼ（ＰＲＭＴ）ファミリーの酵素は、生物間で進化的に保存されているが、生物が異なればメンバーの数が異なる。
【０００６】
ヒトＰＲＭＴファミリーには１１のメンバーが存在し、そのうち８つは既知の酵素活性および標的基質を有する。ＰＲＭＴ２と最近同定された２つの推定ＰＲＭＴ遺伝子（ＰＲＭＴ１０およびＰＲＭＴ１１）を除いて、このファミリーの残りのタンパク質は全て、酵素的アルギニンメチル化活性を有する。
【０００７】
ＰＲＭＴは、基質タンパク質のアルギニン残基のグアニジニウム基においてそれらが触媒するメチル化に基づいて２つのタイプに細分される。グアニジニウム基には、２つのΨ−グアニジノ窒素原子と内部δ−グアニジノ窒素原子の、３つの窒素が存在し、おそらくその全てがメチル化され得る。アルギニンのモノメチル化およびジメチル化（ＭＭＡおよびＤＭＡ）が哺乳動物細胞において２つのΨ−グアニジノ窒素原子の一方または両方に見られ、ジメチル化は対称または非対称のいずれかであり得る。第３のメチル化アルギニンは、アルギニンの内部δ−グアニジノ窒素原子のモノメチル化によって生じ、これまでには酵母タンパク質だけで報告されている。Ｉ型ＰＲＭＴ酵素は、グアニジニウム基の同じ窒素原子をジメチル化することによってＭＭＡおよび非対称性ジメチルアルギニンの形成を触媒し、一方、ＩＩ型ＰＲＭＴ酵素は、末端窒素原子のそれぞれをモノメチル化することによってＭＭＡおよび対称性ジメチルアルギニンの形成を触媒する。ＩＩＩ型酵素は、内部δ−グアニジノ窒素原子をメチル化する。よく特徴付けられている８種類のヒトＰＲＭＴのうち、ＰＲＭＴ１、３、４、６および８はＩ型酵素であり、ＰＲＭＴ５、７および９はＩＩ型酵素である。
【０００８】
ＰＲＭＴは、Ｓ−アデノシルメチオニン（ＳＡＭ）由来のメチル基の転移を介して、アルギニン残基のグアニジノ窒素原子のメチル化を触媒する。酵素的メチル化段階の副産物はＳ−アデノシル−Ｌ−ホモシステイン（ＡｄｏＨｃｙ）であり、これはＡｄｏＨｃｙヒドロラーゼによってアデノシンおよびホモシステインに加水分解される（Krause et al., 2007）。
【０００９】
ＰＲＭＴ５
【００１０】
ＰＲＭＴ５（ａｋａ  ＪＢＰ１、ＳＫＢ１、ｌＢＰ７２、ＳＫＢ１ｈｉｓおよびＨＲＭＴＩＬ５）はＩＩ型アルギニンメチルトランスフェラーゼであり、ヤヌスチロシンキナーゼ（Ｊａｋ２）と相互作用するタンパク質に関するツーハイブリッド検索法で初めて同定された（Pollack et al., 1999）。
【００１１】
ＰＲＭＴ５は、遺伝子転写の制御および調節に重要な役割を果たす。とりわけ、ＰＲＭＴ５は、ヒトＳＷＩ／ＳＮＦクロマチン再構成成分ＢＲＧ１およびＢＲＭとの複合体の一部としての、ヒストンＨ３をＡｒｇ−８（ＰＲＭＴ４によりメチル化される部位とは異なる部位）で、また、ヒストンＨ４をＡｒｇ−３（ＰＲＭＴ１によりメチル化される部位と同じ部位）をメチル化することが知られている。
【００１２】
ＰＲＭＴ５により誘導される直接的抑制ヒストンマークに加え、遺伝子サイレンシングにおけるこの酵素の役割はまた、ＮｕＲＤ成分、ＨＤＡＣ、ＭＤＢタンパク質およびＤＮＡメチルトランスフェラーゼを含む多重タンパク質リプレッサー複合体の形成によっても媒介される（Rank et al., 2010; Le Guezennec et al., 2006; Pal et al., 2003）。
【００１３】
ＰＲＭＴ５は、腫瘍抑制タンパク質ｐ５３のメチル化および機能的調節に関与する。（Berger, 2008; Durant et al., 2009; Jansson et al., 2008; Scoumanne et al., 2009）参照。ｐ５３の生理学的機能のほとんどは、ＤＮＡを傷害する薬剤に応答する転写アクチベーターとしてのその役割に帰することができる。ヒト癌症例のおよそ半分でｐ５３の状態は野生型である。これらには、子宮頚癌の９４％、血液性悪性疾患の８７％、骨癌および内分泌腺癌の８５％、および原発乳癌の７５％が含まれる。野生型ｐ５３を保有する癌細胞においては、その機能を抑制する機構を阻害する手段によってｐ５３を回復させることが、増殖停止およびアポトーシスをもたらし、腫瘍抑制の潜在的に有効な手段であると考えられる。
【００１４】
ｐ５３標的遺伝子は２つの択一的下流作用を有し、どちらも細胞周期を停止させ、ＤＮＡの修復を試みるか、または修復が可能でなければ、アポトーシス（プログラムされた細胞死）に至るプロセスを活性化する。ｐ５３がどのようにしてこれらの異なる結果間の選択を行うかは、腫瘍生物学分野の中心的な問題である。
【００１５】
ｐ５３は、翻訳後修飾が多い。リン酸化は、ｐ５３上に明らかに定義される第１の翻訳後修飾の１つである。ここ１０年で、ｐ５３はリン酸化によって修飾されるだけでなく、他の修飾の中でもリシンのアセチル化およびメチル化によっても広範囲に修飾されることがさらに明らかになってきた。実際に、ヒストンタンパク質に加え、ｐ５３は、これらの翻訳後修飾に関して知られている最も多いタンパク質基質である。しかしながら、過度の翻訳後修飾にも関わらず、ｐ５３は最近まで、アルギニンメチル化の基質としては特定されていなかった。
【００１６】
Ｊａｎｓｓｏｎら（Jansson et al., 2008）は、ＰＲＭＴ５がＳｔｒａｐと呼ばれるｐ５３補因子と物理的に会合していることを発見した。Ｓｔｒａｐなどを含む補因子複合体は、ＤＮＡ損傷に応答してｐ５３と結合する。Ｊａｎｓｓｏｎらは、ｉｎ  ｖｉｔｒｏにおいてＰＲＭＴ５がｐ５３をメチル化することを実証し、メチル化部位をマッピングした（Ｒ３３３、Ｒ３３５およびＲ３３７）。彼らは、これらの部位でメチル化されたｐ５３を特異的に検出する抗体を開発し、ｉｎ  ｖｉｖｏにおいてｐ５３がメチル化されることを確認した。Ｊａｎｓｓｏｎらは、ｐ５３のメチル化はＰＲＭＴ５を必要とし、ＤＮＡ傷害薬であるエトポシドに応答して増大することを示すに至った。
【００１７】
細胞周期の調節およびＤＮＡ損傷応答に対するＰＲＭＴ５およびｐ５３アルギニンメチル化の役割はＪａｎｓｓｏｎらおよびＳｃｏｕｍａｎｎｅら（Jansson et al., 2008; Scoumanne et al., 2009）の双方によって探究されてきた。これら２つのグループからの結果は、非摂動細胞における細胞周期の調節（細胞種特異的効果および／または実験構成の実際の性質に帰すことができる）に関していくつかの相違が明らかであるものの、両グループともＤＮＡ損傷応答に関しては同様の結果を報告している。
【００１８】
ドキソルビシン、カンプトテシンおよびＵＶ光を含む様々な薬剤によって引き起こされるＤＮＡ損傷に応答して、また、ヌトリン−３による処理に応答して、ＰＲＭＴ５のノックダウンは、ｓｕｂ−Ｇ１集団の増加および同時にＧ１細胞の減少、ならびにｐ５３の存在下でアポトーシスの有意な増加をもたらす。ＰＲＭＴ５のノックダウンはまた、ｐ５３応答の際に細胞周期の停止を調節する重要なｐ５３標的遺伝子であるｐ２１、およびｐ５３  Ｅ３ユビキチンリガーゼであるＭＤＭ２のレベルの低下をもたらしたが、アポトーシスに関連するｐ５３標的遺伝子であるＰＵＭＡ、ＮＯＸＡ、ＡｌＰ１およびＡＰＡＦ１についてはそうではなかった。
【００１９】
ＰＲＭＴ５のノックダウン（ＰＲＭＴ１またはＣＡＲＭ１／ＰＲＭＴ４についてはそうではない）は、ｐ５３の安定化の低下、基底ｐ５３レベルの低下、およびｐ５３オリゴマー化の低下、また、ｍＲＮＡへのリボソームの結合に関与する翻訳機構の主要な成分であるｅｌＦ４Ｅの発現の低下をもたらす。実際、ｅｌＦ４Ｅは強力な癌遺伝子であり、ｉｎ  ｖｉｔｒｏにおける悪性化およびヒトにおける癌形成を促進することが示されている。
【００２０】
ＰＲＭＴ５のノックダウンは、アルギニンがメチル化されたｐ５３のレベルの低下をもたらすと予想される。ｐ５３応答に影響を及ぼす（アルギニンのメチル化の低下は応答をアポトーシス誘導に傾ける）ｐ５３のアルギニンのメチル化状態と一致して、Ｊａｎｎｓｏｎらは、３つの重要なアルギニン残基のそれぞれがリシンで置換されたｐ５３突然変異体（ｐ５３ＫＫＫ）はアポトーシス誘導能を保持していたが、その細胞周期停止活性は有意に損なわれていたことを示した。
【００２１】
さらに、ｐ５３ＫＫＫはまた、ＡＰＡＦ１に比べてｐ２１転写誘導能が有意に低下している。重要な標的遺伝子に対する、野生型ｐ５３のプロモーター結合特異性もまた、アルギニンのメチル化状態によって有意に影響を受け、ＰＲＭＴ５のノックダウンは、ｐ５３の、ｐ２１遺伝子および（興味深いことに）ＰＵＭＡ遺伝子のプロモーター領域への結合の低下をもたらすが、ｐ５３の、ＮＯＸＡまたはＡＰＡＦ１のプロモーター領域への結合には影響を及ぼさない。
【００２２】
まとめると、ＰＲＭＴ５は、非ストレス条件では細胞増殖を調節し、ＤＮＡ損傷の際にはｐ５３応答を調節する生存誘導因子であると思われる。特に、アルギニンがメチル化されたｐ５３のレベルの低下をもたらすＰＲＭＴ５のノックダウンは、ｐ５３のＤＮＡ損傷応答を細胞周期停止ではなくアポトーシス誘導に傾けると思われる。
【００２３】
ＰＲＭＴ５はさらに、ヒト癌症例の半数近くで異常発現されるという点で癌に関連付けられている。ＰＲＭＴ５の過剰発現は、前立腺癌（Gu et al., 2012）、肺癌（Zhongping et al., 2012）、黒色腫（Nicholas et al., 2012）、乳癌（Powers et al., 2011）、結腸直腸癌（Cho et al., 2012）、胃癌（Kim et al., 2005）、食道癌および肺癌（Aggarwal et al., 2010）、ならびにＢ細胞リンパ腫および白血病（Wang, 2008）の患者組織サンプルおよび細胞株で見出されている。さらに、黒色腫、乳癌および結腸直腸癌におけるＰＲＭＴ５の発現上昇が不良な予後に相関していることも示されている。
【００２４】
ＣＬＬを含むリンパ系悪性疾患がＰＲＭＴ５の過剰発現に関連付けられている。ＰＲＭＴ５は、正常なＣＤ１９＋  Ｂリンパ球に比べて、いくつかの患者由来のバーキットリンパ腫；マントル細胞リンパ腫（ＭＣＬ）；ｉｎ  ｖｉｔｒｏ  ＥＢＶ形質転換リンパ腫；白血病細胞株；およびＢ−ＣＬＬ細胞株の核およびサイトゾルにおいて過剰発現される（タンパク質レベルで）（Pal et al., 2007; Wang et al., 2008）。興味深いことに、これらの腫瘍細胞ではＰＲＭＴ５タンパク質のレベルは上昇しているにもかかわらず、ＰＲＭＴ５  ｍＲＮＡのレベルは低下している（２分の１〜５分の１）。しかしながら、リンパ腫細胞ではＰＲＭＴ５  ｍＲＮＡの翻訳は増強されるので、結果として、ＰＲＭＴ５のレベルが高まる（Pal et al., 2007; Wang et al., 2008）。
【００２５】
ＣＬＬは、ほとんど全ての癌と同様に、ゲノムの変化に加え、全体的な低メチル化と腫瘍抑制遺伝子を含むプロモーターの抑制的高メチル化のホットスポットを特徴とするエピジェネティック異常を有する。ＣＬＬの発症および進行におけるエピジェネティックスの役割は依然として明らかでないが、エピジェネティック変異は疾病の初期に起こると思われ、ＤＮＡメチル化の特定のパターンが不良な予後に関連している（Chen et al., 2009; Kanduri et al., 2010）。形質転換リンパ細胞株およびＭＣＬ臨床サンプルではヒストンＨ３Ｒ８およびＨ４Ｒ３の全体的な対称性のメチル化が増大し（Pal et al., 2007）、多様なリンパ系癌細胞株およびＭＣＬ臨床サンプルで見られるＰＲＭＴ５の過剰発現と相関している。
【００２６】
従って、ＰＲＭＴ５は、新規な癌治療薬の同定のための標的である。
【００２７】
ＰＲＭＴ５機能および異常ヘモグロビン症
【００２８】
ヘモグロビンは、赤血球の主要なタンパク質であり、肺から組織へ酸素を輸送するために不可欠である。成人では、最も一般的なヘモグロビンタイプは、ヘモグロビンＡと呼ばれ、２つのαサブユニットと２つのβサブユニットからなる四量体である。乳児では、ヘモグロビン分子は、２本のα鎖と２本のγ鎖から構成される。γ鎖は、乳児が成長するにつれ徐々にサブユニットに置き換えられる。誕生時に始まるヒトβ様グロビン遺伝子サブタイプにおける胎児（γ）から成人（β）への発生段階的切り替えは、異常ヘモグロビン症としてのβ−サラセミアおよび鎌形赤血球症（ＳＣＤ）の発症を先導する。β−サラセミアでは、成人型鎖は産生されない。ＳＣＤでは、βグロビン遺伝子のコード配列の点突然変異が、重合特性が変化したタンパク質の産生をもたらす。成人のγ−グロビン遺伝子発現の増加（胎児ヘモグロビン（ＨＰＦＨ）突然変異が遺伝的に持続する状態）は、β−サラセミアおよびＳＣＤの臨床的重篤度を有意に改善するという所見は、γ−グロビン遺伝子サイレンシングを逆転させる治療戦略の探索を押し進めた。これまでに、これは、ＤＮＡのメチル化およびヒストンの脱アセチル化を含むエピジェネティック修飾に広く影響を及ぼす化合物を用い、薬理学的誘導によって達成されている。より標的化された療法の開発は、胎児グロビン遺伝子のサイレンシングを支持する分子機構の同定にかかっている。これらの機構は、ＨＰＦＨ突然変異の徹底的研究およびグロビン遺伝子調節の他の多くの側面の著しい進展にもかかわらず、依然として分かっていない。
【００２９】
ＰＲＭＴ５は、ヒストンＨ４アルギニン３のジメチル化（Ｈ４Ｒ３ｍｅ２ｓ）に始まり、ＤＮＡのメチル化およびγ−遺伝子の転写サイレンシングで終わる、協調した抑制的エピジェネティックイベントの誘発に重要な役割を果たす（Rank et al., 2010）。抑制マーカーの同期的確立に不可欠なのは、ＤＮＡメチルトランスフェラーゼＤＮＭＴ３Ａと他のリプレッサータンパク質を含むＰＲＭＴ５依存的複合体の集合である（Rank et al., 2010）。ＤＮＭＴ３Ａは、直接リクルートされて、ＰＲＭＴ５により誘導されたＨ４Ｒ３ｍｅ２ｓマークに結合し、ｓｈＲＮＡを介したＰＲＭＴ５のノックダウンによるこのマークの欠損、またはメチルトランスフェラーゼ活性を欠いた変異型のＰＲＭＴ５の強制発現は、γ−遺伝子発現の著しいアップレギュレーション、およびγ−プロモーターにおけるＤＮＡメチル化の完全排除をもたらす。非特異的メチルトランスフェラーゼ阻害剤（ＡｄｏｘおよびＭＴＡ）によるヒト赤血球前駆体の処理もまた、γ−遺伝子発現のアップレギュレーションをもたらした（He Y, 2013）。従って、ＰＲＭＴ５の阻害剤は、β−サラセミアおよび鎌形赤血球症（ＳＣＤ）などの異常ヘモグロビン症の治療薬としての可能性を持つ。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００３０】
本発明者らは、ＰＲＭＴ５の活性を阻害する、従って、ＰＲＭＴ５の活性の阻害により改善される病態の治療に使用可能な特定の置換ベンズイミダゾールおよび３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジンを開発した。
【課題を解決するための手段】
【００３１】
従って、本発明の第１の局面は、式Ｉの化合物を提供する。
【化１】
2016509048.tif 000003
［ここで、
Ｘ及びＹはそれぞれ
（i）Ｎ及びＮ；並びに
（ii）Ｎ及びＣＲ4：
から選択され；
Ａ2は
（i）
【化２】
2016509048.tif 000004
｛ここで、Ｒ5はＨ、Ｂｒ、Ｆ、Ｍｅ、ＯＭｅ、カルボキシ、Ｃ1-4アルキルエステル、カルボキサミド、Ｃ5-7Ｎ含有ヘテロアリール基（これは随意にＣ1-4アルキル基で置換されていてよい）から選択される｝；
（ii）
【化３】
2016509048.tif 000005
（ここで、Ｘ1及びＸ2の内の一方はＮであり、もう一方はＣＨである）；
（iii）２又は３個の環ヘテロ原子を含有するＣ5ヘテロアリーレン基（ここで、Ｌ1への結合及び中心への結合は互いに対してβである）：
から選択され；
Ｌ1は
（i）A1−Ｏ−ＣＨ2−A2；
（ii）A1−ＣＨ2−Ｏ−A2；
（iii）A1−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−A2；
（iv）A1−ＣＨ（ＯＨ）−A2；
（v）A1−ＣＨ2−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−A2；
（vi）A1−Ｓ−ＣＨ2−A2；
（vii）A1−ＣＨ2−Ｓ−A2
（viii）A1−ＣＨ2−A2；及び
（ix）A1−ＣＨ（ＣＨ3）−Ｏ−A2：
から選択され；
Ａ1は随意にＦ又はＣＦ3で置換されたフェニルであり；
（ａ）Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3及びＲ4（存在する場合）の内の１つは
（i）Ｈ；
（ii）ハロ；
（iii）ＮＨ2；
（iv）ＮＭｅ2；
（iv）Ｃ1-4アルキル；
（v）ＯＭｅ；
（vi）ＯＣＦ3；
（vii）ＣＦ3；
（viii）ＣＮ；
（ix）−ＣＨ2−カルボキシ；
（x）−ＣＨ2−Ｃ1-4アルキルエステル；
（xi）−ＣＨ2−カルボキサミド；
（xii）−ＮＨ−Ｃ2Ｈ4−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ1-4アルキル；
（xiii）Ｌ2−Ａ3｛ここで、Ｌ2は単結合、ＣＨ2、Ｏ、ＮＨ、ＮＭｅ、ＮＨ−ＣＨ2及びＮＭｅ−ＣＨ2より成る群から選択され、Ａ3は
（xiii-i）Ｃ5-10Ｎ含有ヘテロ環式基（これは、ＯＨ、ＮＨ2、ＣＨ2Ｎ（Ｒ6）2、Ｃ1-4アルキル、Ｃ1-4アルキルアシル、Ｃ1-4アルキルエステル、オキソ及びＣ1-4アルキルスルホニルから選択される１個又は２個の基で随意に置換されていてよく、ここで、各Ｒ6は独立してＨ、Ｃ1-4アルキル、Ｃ1-4アルキルアシル及びＣ1-4アルキルエステルから選択される）；
（xiii-ii）Ｃ5-7Ｎ含有ヘテロアリール基（これは随意にＣ1-4アルキル基で置換されていてよい）；
（xiii-iii）Ｃ5-7Ｎ非含有ヘテロ環式基：
から選択される｝：
から選択され；
（ｂ）Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3及びＲ4（存在する場合）の内の別の１つは
（i）Ｈ；
（ii）ハロ；
（iii）ＮＨ2；
（iv）ＮＭｅ2；
（iv）Ｍｅ；
（v）ＯＭｅ；
（vi）ＯＣＦ3；
（vii）ＣＦ3；
（viii）ＣＮ：
から選択され；
（ｃ）Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3及びＲ4（存在する場合）の内の他の１つ又は２つはＨである。］
【００３２】
ある実施形態において、第１の局面は、次の化合物を含まないことができる。
【化４】
2016509048.tif 000006
【００３３】
本発明の第２の局面は、治療方法に用いるための本発明の第１の局面の化合物を提供することにある。この第２の局面はまた、第１の局面の化合物及び製薬上許容できる賦形剤を含む製薬組成物も提供する。
【００３４】
本発明の第３の局面は、処置を必要としている患者に本発明の第１の局面の化合物又は本発明の第２の局面の製薬組成物を投与することを含む、癌の処置方法を提供する。この本発明の第３の局面はまた、癌を処置するための医薬の製造における本発明の第１の局面の化合物の使用、及び癌の処置に用いるための本発明の第１の局面の化合物又は本発明の第２の局面の製薬組成物も提供する。
【００３５】
以下に説明するように、第１の局面の化合物は、癌の処置における放射線療法及び／又は化学療法と同時に又はそれに引き続いて投与することができる。
【００３６】
本発明の第４の局面は、処置を必要としている患者に本発明の第１の局面の化合物又は本発明の第２の局面の製薬組成物を投与することを含む、異常ヘモグロビン症（血色素症）の処置方法を提供する。この本発明の第４の局面はまた、異常ヘモグロビン症（血色素症）を処置するための医薬の製造における本発明の第１の局面の化合物の使用、及び異常ヘモグロビン症（血色素症）の処置に用いるための本発明の第１の局面の化合物又は本発明の第２の局面の製薬組成物も提供する。
【発明を実施するための形態】
【００３７】
定義
２又は３個の環ヘテロ原子を含有するＣ5ヘテロアリーレン基（ここで、Ｌ1への結合及び中心への結合は互いに対してβである）：この用語は、ここで用いた場合、５個の環原子を有していてその内の２又は３個が環ヘテロ原子である単環式ヘテロアリール化合物の２個の環原子から水素原子を取り除くことによって得られる二価部分に関する。かかる単環式ヘテロアリーレン基の非限定的な例には、以下のものから誘導されるものが包含される：
Ｎ1Ｏ1：オキサゾール、イソオキサゾール；
Ｎ2Ｏ1：オキサジアゾール（フラザン）；
Ｎ1Ｓ1：チアゾール、イソチアゾール；
Ｎ2：イミダゾール（１，３−ジアゾール）、ピラゾール（１，２−ジアゾール）；及び
Ｎ3：トリアゾール。
【００３８】
かかる基の例は、以下のものである：
【化５】
2016509048.tif 000007
【００３９】
Ｃ5-7Ｎ含有ヘテロ環式基：用語「Ｃ5-7Ｎ含有ヘテロ環式基」は、ここで用いた場合、単環式ヘテロ環式化合物の環原子から水素原子を取り除くことによって得られる一価部分であって、該部分が５〜７個の環原子を有しており、その内の１〜４個が環ヘテロ原子であり、その内の少なくとも１個が窒素である、前記一価部分に関する。
【００４０】
この範疇において、接頭部（例えばＣ5-7、Ｃ5-6等）は、炭素原子であるかヘテロ原子であるかに拘わらず、環原子の数、又は環原子の数の範囲を表す。例えば、「Ｃ5-6ヘテロ環式」という用語は、ここで用いた場合、５又は６個の環原子を有するヘテロ環式基に関する。
【００４１】
Ｃ5-7Ｎ含有ヘテロ環式基の非限定的な例には、以下のものから誘導されるものが包含される：
Ｎ1：ピロリジン（テトラヒドロピロール）（Ｃ5）、ピロリン（例えば、３−ピロリン、２，５−ジヒドロピロール）（Ｃ5）、２Ｈ−ピロール又は３Ｈ−ピロール（イソピロール、イソアゾール）（Ｃ5）、ピペリジン（Ｃ6）、ジヒドロピリジン（Ｃ6）、テトラヒドロピリジン（Ｃ6）、アゼピン（Ｃ7）；
Ｎ2：イミダゾリジン（Ｃ5）、ピラゾリジン（ジアゾリジン）（Ｃ5）、イミダゾリン（Ｃ5）、ピラゾリン（ジヒドロピラゾール）（Ｃ5）、ピペラジン（Ｃ6）；
Ｎ1Ｏ1：テトラヒドロオキサゾール（Ｃ5）、ジヒドロオキサゾール（Ｃ5）、テトラヒドロイソオキサゾール（Ｃ5）、ジヒドロイソオキサゾール（Ｃ5）、モルホリン（Ｃ6）、テトラヒドロオキサジン（Ｃ6）、ジヒドロオキサジン（Ｃ6）、オキサジン（Ｃ6）；
Ｎ1Ｓ1：チアゾリン（Ｃ5）、チアゾリジン（Ｃ5）、チオモルホリン（Ｃ6）；
Ｎ2Ｏ1：オキサジアジン（Ｃ6）；及び、
Ｎ1Ｏ1Ｓ1：オキサチアジン（Ｃ6）。
【００４２】
環がＳヘテロ原子を含有する場合、これは酸化されていてもよい。例えば、Ｃ5-7Ｎ含有ヘテロ環式基がチオモルホリンである場合、Ｓは１回又は２回酸化されていることができ、即ち次のものであることができる。
【化６】
2016509048.tif 000008
【００４３】
Ｃ5-10Ｎ含有ヘテロ環式基：用語「Ｃ5-10Ｎ含有ヘテロ環式基」は、ここで用いた場合、単環式又は二環式ヘテロ環式化合物の環原子から水素原子を取り除くことによって得られる一価部分であって、該部分の各環が５〜７個の環原子を有しており、その内の１〜４個が環ヘテロ原子であり、該環ヘテロ原子の内の少なくとも１個が窒素である、前記一価部分に関する。従って、この用語は、「Ｃ5-7Ｎ含有ヘテロ環式基」を包含する。
【００４４】
Ｃ5-10Ｎ含有ヘテロ環式基の非限定的な例には、「Ｃ5-7Ｎ含有ヘテロ環式基」について上で挙げたもの及び以下のものから誘導されるものが包含される：
Ｎ1：インドリン（Ｃ9）；イソインドリン（Ｃ9）。
【００４５】
Ｃ5-7Ｎ非含有ヘテロ環式基：用語「Ｃ5-7Ｎ非含有ヘテロ環式基」は、ここで用いた場合、単環式ヘテロ環式化合物の環原子から水素原子を取り除くことによって得られる一価部分であって、該部分が５〜７個の環原子を有しており、その内の１〜４個が環ヘテロ原子であり、その内のいずれも窒素ではない、前記一価部分に関する。
【００４６】
この範疇において、接頭部（例えばＣ5-7、Ｃ5-6等）は、炭素原子であるかヘテロ原子であるかに拘わらず、環原子の数、又は環原子の数の範囲を表す。例えば、「Ｃ5-6ヘテロ環式」という用語は、ここで用いた場合、５又は６個の環原子を有するヘテロ環式基に関する。
【００４７】
Ｃ5-7Ｎ非含有ヘテロ環式基の非限定的な例には、以下のものから誘導されるものが包含される：
Ｏ1：オキソラン（テトラヒドロフラン）（Ｃ5）、オキソール（ジヒドロフラン）（Ｃ5）、オキサン（テトラヒドロピラン）（Ｃ6）、ジヒドロピラン（Ｃ6）、ピラン（Ｃ6）、オキセピン（Ｃ7）；
Ｓ1：チオラン（テトラヒドロチオフェン）（Ｃ5）、チアン（テトラヒドロチオピラン）（Ｃ6）、チエパン（Ｃ7）；
Ｏ2：ジオキソラン（Ｃ5）、ジオキサン（Ｃ6）、及びジオキセパン（Ｃ7）；
Ｏ3：トリオキサン（Ｃ6）；並びに
Ｏ1Ｓ1：オキサチオール（Ｃ5）及びオキサチアン（チオキサン）（Ｃ6）。
【００４８】
Ｃ5-7Ｎ含有ヘテロアリール基：用語「Ｃ5-7Ｎ含有ヘテロアリール基」は、ここで用いた場合、単環式芳香族化合物の芳香族環原子から水素原子を取り除くことによって得られる一価部分であって、該部分が５〜７個の環原子を有しており、その内の１〜４個が環ヘテロ原子であり、その内の少なくとも１個が窒素である、前記一価部分に関する。
【００４９】
この範疇において、接頭部（例えばＣ5-7、Ｃ5-6等）は、炭素原子であるかヘテロ原子であるかに拘わらず、環原子の数、又は環原子の数の範囲を表す。例えば、「Ｃ5-6ヘテロアリール」という用語は、ここで用いた場合、５又は６個の環原子を有するヘテロアリール基に関する。
【００５０】
Ｃ5-7Ｎ含有ヘテロアリール基の非限定的な例には、以下のものから誘導されるものが包含される：
Ｎ1：ピロール（アゾール）（Ｃ5）、ピリジン（アジン）（Ｃ6）；
Ｎ1Ｏ1：オキサゾール（Ｃ5）、イソオキサゾール（Ｃ5）、イソオキサジン（Ｃ6）；
Ｎ2Ｏ1：オキサジアゾール（フラザン）（Ｃ5）；
Ｎ3Ｏ1：オキサトリアゾール（Ｃ5）；
Ｎ1Ｓ1：チアゾール（Ｃ5）、イソチアゾール（Ｃ5）；
Ｎ2：イミダゾール（１，３−ジアゾール）（Ｃ5）、ピラゾール（１，２−ジアゾール）（Ｃ5）、ピリダジン（１，２−ジアジン）（Ｃ6）、ピリミジン（１，３−ジアジン）（Ｃ6）（例えば、シトシン、チミン、ウラシル）、ピラジン（１，４−ジアジン）（Ｃ6）；
Ｎ3：トリアゾール（Ｃ5）、トリアジン（Ｃ6）；及び
Ｎ4：テトラゾール（Ｃ5）。
【００５１】
ハロ：Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ。
【００５２】
随意としての置換基
【００５３】
Ｃ1-4アルキル：用語「Ｃ1-4アルキル」は、ここで用いた場合、１〜４個の炭素原子を有する飽和炭化水素化合物（３〜４個の炭素原子を有する環化されたものであってもよい）の炭素原子から水素原子を取り除くことによって得られる一価部分である。
【００５４】
飽和アルキル基の非限定的な例には、メチル（Ｃ1）、エチル（Ｃ2）、プロピル（Ｃ3）及びブチル（Ｃ4）が包含される。
【００５５】
飽和直鎖状アルキル基の非限定的な例には、メチル（Ｃ1）、エチル（Ｃ2）、ｎ−プロピル（Ｃ3）及びｎ−ブチル（Ｃ4）が包含される。
【００５６】
飽和分岐鎖状アルキル基の非限定的な例には、イソプロピル（Ｃ3）、イソブチル（Ｃ4）、ｓｅｃ−ブチル（Ｃ4）及びｔ−ブチル（Ｃ4）が包含される。
【００５７】
環化アルキル基の例には、シクロプロピル（Ｃ3）及びシクロブチル（Ｃ4）が包含される。
【００５８】
Ｃ1-4アルキル基は、それら自体、アミノ又は保護アミノ基、即ちＮＨ2又はＮＨProt｛ここで、Protはアミノ保護基（例えばＢｏｃ）である｝で置換されていてもよい。
【００５９】
Ｃ1-4アルキルアシル：−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ（ここで、Ｒは上で定義した通りのＣ1-4アルキル基である）。Ｃ1-4アルキルアシル基の非限定的な例には、−Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ3（アセチル）、−Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ2ＣＨ3（プロピオニル）、−Ｃ（＝Ｏ）Ｃ（ＣＨ3）3（ｔ−ブチリル）、−Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ（ＣＨ3）ＮＲＣ1ＲC2（ここで、ＲC1及びＲC2は独立してＨ及び上で定義した通りのＣ1-4アルキル基から選択される）が包含される。
【００６０】
カルボキシ：−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ。
【００６１】
カルボキサミド：−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲC1ＲC2（ここで、ＲC1及びＲC2は独立してＨ及び上で定義した通りのＣ1-4アルキル基から選択される）。カルボキサミド基の非限定的な例には、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＣＨ3、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＣＨ2ＣＨ3、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＣＨ3）2及び−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｃ2Ｈ5）2が包含される。
【００６２】
Ｃ1-4アルキルエステル：−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ（ここで、ＲはＣ1-4アルキル基である）。Ｃ1-4アルキルエステル基の非限定的な例には、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＣＨ3、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＣＨ2ＣＨ3及び−Ｃ（＝Ｏ）ＯＣ（ＣＨ3）3が包含される。
【００６３】
オキソ（ケト、−オン）：＝Ｏ。
【００６４】
Ｃ1-4アルキルスルホニル：−Ｓ（＝Ｏ）2Ｒ（ここで、ＲはＣ1-4アルキル基である）。Ｃ1-4アルキルスルホニル基の非限定的な例には、−Ｓ（＝Ｏ）2ＣＨ3（メタンスルホニル、メシル）及び−Ｓ（＝Ｏ）2ＣＨ2ＣＨ3（エシル）が包含される。
【００６５】
他の形態を含む
【００６６】
別段の定めがなければ、これらの置換基の周知のイオン形態、塩形態、溶媒和形態及び保護された形態も上記に包含される。例えば、カルボン酸（−ＣＯＯＨ）と言ったら、アニオン（カルボキシレート）形態（−ＣＯＯ-）、その塩又は溶媒和物、並びに慣用の保護された形態も包含される。同様に、アミノ基と言ったら、プロトン化された形態（−Ｎ+ＨＲ1Ｒ2）、アミノ基の塩又は溶媒和物、例えば塩酸塩、並びにアミノ基の慣用の保護された形態が包含される。同様に、ヒドロキシル基と言ったら、アニオン形態（−Ｏ-）、その塩又は溶媒和物、並びに慣用の保護された形態も包含される。
【００６７】
塩
【００６８】
活性化合物の対応する塩、例えば製薬上許容できる塩を調製し、精製し且つ／又は取り扱うのが便利又は望ましいこともある。製薬上許容できる塩の例は、Berge, et al., J. Pharm. Sci., 66, 1-19 (1977)に論じられている。
【００６９】
例えば、化合物がアニオン性である場合又はアニオン性であり得る官能基を持つ場合（例えば−ＣＯＯＨは−ＣＯＯ-であることができる）、好適なカチオンと共に塩を形成させることができる。好適な無機カチオンの非限定的な例には、Ｎａ+及びＫ+等のアルカリ金属イオン、Ｃａ2+及びＭｇ2+等のアルカリ土類カチオン、並びにＡｌ+3等のその他のカチオンが包含される。好適な有機カチオンの非限定的な例には、アンモニウムイオン（即ちＮＨ4+）及び置換アンモニウムイオン（例えばＮＨ3Ｒ+、ＮＨ2Ｒ2+、ＮＨＲ3+、ＮＲ4+）が包含される。ある種の好適な置換アンモニウムイオンの例は、以下のものから誘導されるものである：エチルアミン、ジエチルアミン、ジシクロヘキシルアミン、トリエチルアミン、ブチルアミン、エチレンジアミン、エタノールアミン、ジエタノールアミン、ピペラジン、ベンジルアミン、フェニルベンジルアミン、コリン、メグルミン及びトロメタミン、並びにアミノ酸、例えばリシン及びアルギニン。一般的な第四級アンモニウムイオンの例は、Ｎ（ＣＨ3）4+である。
【００７０】
化合物がカチオン性である場合又はカチオン性であり得る官能基を持つ場合（例えば−ＮＨ2は−ＮＨ3+であることができる）、好適なアニオンと共に塩を形成させることができる。好適な無機アニオンの非限定的な例には、次の無機酸から誘導されるものが包含される：塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硫酸、亜硫酸、硝酸、亜硝酸、リン酸及び亜リン酸。
【００７１】
好適な有機アニオンの非限定的な例には、次の有機酸から誘導されるものが包含される：
２−アセトキシ安息香酸、酢酸、アスコルビン酸、アスパラギン酸、安息香酸、カンファースルホン酸、桂皮酸、クエン酸、エデト酸、エタンジスルホン酸、エタンスルホン酸、フマル酸、グルコヘプトン酸、グルコン酸、グルタミン酸、グリコール酸、ヒドロキシマレイン酸、ヒドロキシナフタレンカルボン酸、イセチオン酸、乳酸、ラクトビオン酸、ラウリン酸、マレイン酸、リンゴ酸、メタンスルホン酸、粘液酸、オレイン酸、シュウ酸、パルミチン酸、パモ酸、パントテン酸、フェニル酢酸、フェニルスルホン酸、プロピオン酸、ピルビン酸、サリチル酸、ステアリン酸、コハク酸、スルファニル酸、酒石酸、トルエンスルホン酸、トリフルオロ酢酸及び吉草酸。好適なポリマー状有機アニオンの非限定的な例には、次のポリマー酸から誘導されるものが包含される：タンニン酸、カルボキシメチルセルロース。
【００７２】
溶媒和物
【００７３】
活性化合物の対応する溶媒和物を調製し、精製し且つ／又は取り扱うのが便利又は望ましいこともある。用語「溶媒和物」は、ここでは、慣用の意味において、溶質（例えば活性化合物、活性化合物の塩）と溶媒との複合体を指すために、用いられる。溶媒が水である場合、溶媒和物は便宜上水和物、例えば一水和物、二水和物、三水和物等と称することができる。
【００７４】
異性体
【００７５】
本発明のある種の化合物は、１以上の特定の幾何、光学、エナンチオマー、ジアステレオマー、エピマー、アトロプ、立体異性体、互変体、配座体又はアノマーの形態で存在することができ、以下のものを包含するが、これらに限定されるわけではない：ｃｉｓ−及びｔｒａｎｓ−形態；Ｅ及びＺ形態；ｃ−、ｔ−及びｒ−形態；エンド及びエキソ形態；Ｒ、Ｓ及びメソ形態；Ｄ及びＬ形態；ｄ及びｌ形態；（＋）及び（−）形態；ケト、エノール及びエノラート形態；ｓｙｎ及びａｎｔｉ形態；シンクリナル（synclinal）及びアンチクリナル（anticlinal）形態；α及びβ形態；軸（axial）及び赤道（equatorial）形態；舟、椅子、ねじれ、エンベロープ及び半椅子形態；並びにそれらの組合せ｛以下、まとめて「異性体」（又は「異性形態」）と称する｝。
【００７６】
用語「キラル」は、鏡像の相手が重ね合わせられない特性を有する分子を指し、用語「アキラル」は、鏡像の相手に重ね合わせることができる分子を指す。
【００７７】
用語「立体異性体」は、同一の化学構造を持つがしかし原子又は基の空間配置が異なる化合物を指す。
【００７８】
「ジアステレオマー」は、２つ以上のキラル中心を持つ立体異性体であって、それらの分子が互いの鏡像ではないものを指す。ジアステレオマーは、２つの異なる物理的特性、例えば異なる融点、沸点、スペクトル特性及び反応性を有する。ジアステレオマーの混合物は、高分割分析手順、例えば電気泳動及びクロマトグラフィー下で分割することができる。
【００７９】
「エナンチオマー」は、化合物の２つの立体異性体であって、重ね合わせることができない互いの鏡像であるものを指す。
【００８０】
ここで用いられる立体化学的定義及び規則は、一般的にS. P. Parker編集、McGraw-Hill Dictionary of Chemical Terms (1984) McGraw-Hill Book Company, New York；及びEliel, E. and Wilen, S., "Stereochemistry of Organic Compounds", John Wiley and Sons, Inc., New York, 1994に従う。本発明の化合物は、非対称又はキラル中心を含有することができ、従って異なる立体異性形態で存在することができる。ジアステレオマー、エナンチオマー及びアトロプ異性体、並びにそれらの混合物、例えばラセミ混合物を含めて（これらに限定されない）、本発明の化合物のすべての立体異性形態は、本発明を構成するものとする。多くの有機化合物が光学活性形態で存在し、即ちそれらは平面偏光の面を回転させる能力を有する。光学活性化合物の説明においては、キラル中心についての分子の絶対配置を示すために、接頭辞Ｄ及びＬ、又はＲ及びＳが用いられる。化合物による平面偏光の回転の様子を示すためには、接頭辞ｄ及びｌ又は（＋）及び（−）が用いられ、（−）又はｌは化合物が左旋性であることを意味する。（＋）又はｄを接頭辞とする化合物は、右旋性である。一定の化学構造について、これらの立体異性体は、互いに鏡像であることを除いて、同一である。特定の立体異性体はまた、エナンチオマーとも称することができ、かかる異性体の混合物は多くの場合エナンチオマーの混合物と称される。エナンチオマーの５０：５０混合物は、ラセミ化合物のラセミ混合物と称され、これは、化学反応又は方法において立体選択性又は立体特異性がなかった場合に起こり得る。用語「ラセミ混合物」及び「ラセミ化合物」は、２種のエナンチオマー種の等モル混合物を意味し、光学活性がない。
【００８１】
互変異性形態について以下に論じる場合を除いて、ここで用いた場合、構造（又は構成）異性体（即ち、空間における原子の位置だけではなくて、原子の間の連結の点でも異なっている異性体）は、用語「異性体」から特定的に除外されることに留意されたい。例えば、メトキシ基−ＯＣＨ3と言ったら、その構造異性体であるヒドロキシメチル基−ＣＨ2ＯＨを指すとは解釈されない。同様に、ｏ−クロロフェニルと言ったら、その構造異性体であるｍ−クロロフェニルを指すとは解釈されない。しかしながら、構造の種類と言ったら、その類に含まれる構造異性形態を充分包含し得る（例えばＣ1-7アルキルはｎ−プロピル及びイソプロピルを包含し；ブチルはｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル及びｔ−ブチルを包含し；メトキシフェニルはｏ−メトキシフェニル、ｍ−メトキシフェニル及びｐ−メトキシフェニルを包含する）。
【００８２】
上記の除外は、互変異性形態、例えばケト−、エノール及びエノラート形態、例えば次の互変異性ペアにおけるようなものに関するものではない：ケト／エノール（下に図示）、イミン／エナミン、アミド／イミノアルコール、アミジン／アミジン、ニトロソ／オキシム、チオケトン／エネチオール、Ｎ−ニトロソ／ヒドロキシアゾ及びニトロ／ａｃｉ−ニトロ。
【化７】
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【００８３】
用語「互変異性体」又は「互変異性形態」は、低エネルギーバリアによって相互に交換可能なエネルギーが異なる構造異性体を指す。例えば、プロトン互変異性体（プロトン移動互変異性体とも称される）には、ケト−エノール及びイミン−エナミン異性化のようなプロトンの移動による相互交換が包含される。
【００８４】
用語「異性体」には、１個以上同位元素で置き換えられた化合物が特定的に包含されることに留意されたい。例えば、Ｈは、1Ｈ、2Ｈ（Ｄ）及び3Ｈ（Ｔ）を含む任意の同位元素の形であることができる；Ｃは12Ｃ、13Ｃ及び14Ｃを含む任意の同位元素の形であることができる；Ｏは16Ｏ及び18Ｏを含む任意の同位元素の形であることができる；等。
【００８５】
本発明の化合物に組み込むことができる同位元素の例には、水素、炭素、窒素、酸素、リン、フッ素及び塩素の同位元素、例えば2Ｈ（重水素、Ｄ）、3Ｈ（トリチウム）、11Ｃ、13Ｃ、14Ｃ、15Ｎ、18Ｆ、31Ｐ、32Ｐ、35Ｓ、36Ｃｌ及び125Ｉが含まれるが、これらに限定されるわけではない。様々な同位元素で標識付けされた本発明の化合物、例えば３Ｈ、１３Ｃ及び１４Ｃのような放射性同位元素が組み込まれたもの。このような同位元素で標識付けされた化合物は、代謝の研究、反応速度の研究、検出又は画像化技術、例えば陽電子放射型断層撮影（ＰＥＴ）若しくは単一光子放射型断層撮影（ＳＰＥＣＴ）（薬剤若しくは基剤組織分配分析を含む）、又は患者の放射線治療に、有用であり得る。重水素で標識付けされた又は置き換えられた本発明の治療用化合物は、分配、代謝及び排出（ＡＤＭＥ）に関連して、改善されたＤＭＰＫ（薬剤代謝及び薬物速度）特性を有することができる。重水素のような重い同位元素での置き換えは、より大きい代謝安定性の結果としてのある種の治療上の利点、例えば増大したインビボ半減期又は減少した薬量要件を与えることができる。１８Ｆで標識付けされた化合物は、ＰＥＴ及びＳＰＥＣＴ研究について有用であり得る。同位元素で標識付けされた本発明の化合物及びそのプロドラッグは、一般的に、下に記載した式又は実施例及び調製例に開示した手順を、同位元素で標識付けされていない試薬に代えて容易に入手可能な同位元素で標識付けされた試薬を用いて実施することによって、調製することができる。さらに、重い同位元素、特に重水素（即ち２Ｈ又はＤ）での置き換えは、より大きい代謝安定性の結果としてのある種の治療上の利点、例えば増大したインビボ半減期又は減少した薬量要件又は治療指数の改善を与えることができる。この範疇における重水素は、置換基とみなすものとする。このような重い同位元素、特に重水素の濃度は、同位元素濃縮係数によって規定することができる。本発明の化合物においては、特別な同位元素として特に示されない任意の原子は、その原子の安定な同位元素を表すものとする。
【００８６】
別段の定めがなければ、特定の化合物と言ったら、（全体的若しくは部分的）ラセミ体及びそれらのその他の混合物を含めて、すべてのこのような異性体を包含するものとする。このような異性形態の調製方法（例えば不斉合成）並びに分離（例えば分別結晶化及びクロマトグラフィー手段）は、当業者に知られているか又はここに教示した方法若しくは既知の方法を既知の態様で適合させることによって容易に得られる。
【００８７】
治療適応
【００８８】
本明細書に開示される化合物は、いくつかの障害において、特に、癌および異常ヘモグロビン症の治療または予防において治療利益を提供し得る。
【００８９】
癌
【００９０】
ＰＲＭＴ５を介するｐ５３の翻訳後アルギニンメチル化のモジュレーターは、アポトーシス誘導性のｐ５３応答を調節することができ、従って、例えば癌の治療において、治療薬として有用であり得る。このような薬剤はまた、ＰＲＭＴ５の過剰発現を示す癌の治療のための治療薬として有用であり得る。
【００９１】
「癌」は、いずれの形態の癌であってもよい。特に、癌は、下記：白血病、急性リンパ球性白血病（ＡＬＬ）、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、慢性リンパ球性白血病（ＣＬＬ）、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）、非ホジキンリンパ腫、ホジキン病、前立腺癌、肺癌、黒色腫、乳癌、結腸および直腸癌、結腸癌、扁平上皮癌および胃癌のうちのいずれか１以上を含み得る。
【００９２】
あるいは、癌は、副腎皮質癌、肛門癌、膀胱癌、血液癌、骨癌、脳腫瘍、女性生殖系の癌、男性生殖系の癌、中枢神経系リンパ腫、子宮頸癌、小児横紋筋肉腫、小児肉腫、子宮内膜癌、子宮内膜肉腫、食道癌、眼癌、胆嚢癌、消化管癌、有毛細胞白血病、頭頸部癌、肝細胞癌、下咽頭癌、カポジ肉腫、腎臓癌、喉頭癌、肝臓癌、悪性線維性組織球腫、悪性胸腺腫、中皮腫、多発性骨髄腫、骨髄腫、鼻腔および副鼻腔癌、鼻咽頭癌、神経系癌、神経芽腫、口腔癌、口咽頭癌、骨肉腫、卵巣癌、膵臓癌、副甲状腺癌、陰茎癌、咽頭癌、下垂体腫瘍、形質細胞新生物、原発ＣＮＳリンパ腫、直腸癌、呼吸器系癌、網膜芽細胞腫、唾液腺癌、皮膚癌、小腸癌、軟組織肉腫、胃癌、胃癌、精巣癌、甲状腺癌、尿路系癌、子宮肉腫、膣癌、血管系癌、ワルデンストロームマクログロブリン血症および／またはビルムス腫瘍を含み得る。癌は、特定のタイプのものであってよい。癌のタイプの例としては、リンパ腫、黒色腫、癌腫（例えば、腺癌、肝細胞癌、髄様癌、乳頭癌、扁平上皮癌）、星状細胞腫、神経膠腫、髄芽細胞腫、骨髄腫、髄膜腫、神経芽腫、肉腫（例えば、血管肉腫、軟骨肉腫、骨肉腫）が含まれる。
【００９３】
癌は、ＰＲＭＴ５を過剰発現する癌であり得る。癌は非癌性組織に比べてＰＲＭＴ５タンパク質を過剰発現する場合がある。いくつかの場合では、癌は、非癌性組織に比べてＰＲＭＴ５  ｍＲＮＡを過剰産生する。
【００９４】
あるいは、または加えて、癌は、ｐ５３を過剰発現する癌であり得る。細胞は、非癌性組織に比べてｐ５３タンパク質を過剰発現し得る。前記細胞は、非癌性組織に比べてｐ５３  ｍＲＮＡを過剰産生し得る。いくつかの場合では、前記細胞におけるｐ５３タンパク質および／またはｍＲＮＡのレベルは、非癌性細胞の場合とおよそ同等のレベルである。
【００９５】
本明細書に記載の薬剤は、他の抗癌療法との併用において有用であり得る。本薬剤は、化学療法または放射線療法と、および／またはｐ５３標的薬と相乗作用し得る。
【００９６】
ＰＲＭＴ５の阻害剤は、ｐ５３を回復させる薬剤（ヌトリンなど）の作用をおそらく増強する。アルギニンメチル化ｐ５３の低下をもたらすＰＲＭＴ５阻害は、腫瘍細胞を、細胞転帰をアポトーシスに切り替える、または少なくとも傾けることによって化学療法および放射線療法に増感させることができる。
【００９７】
併用療法
【００９８】
ｐ５３は、ＤＮＡ損傷により活性化される。ＰＲＭＴ５は、ＤＮＡ損傷に応答してｐ５３を活性化し、ｐ５３活性を調節するタンパク質の複合体の一部である。アルギニンメチル化ｐ５３の低下をもたらすＰＲＭＴ５阻害は、腫瘍細胞を、その細胞転帰をアポトーシスに切り替える、または少なくとも傾けることによって化学療法および放射線療法に増感させる可能性がある。ＰＲＭＴ５阻害は、ｐ５３を安定化し、その細胞転帰をアポトーシスに傾けることによって低用量の化学療法または放射線療法と十分に相乗作用すると思われる。
【００９９】
ｐ５３応答をアポトーシスに傾けることにはおそらく利益があり、応答をそのように傾ける薬剤は、ｐ５３回復薬の効果を増強すると予想される。従って、いくつかの場合では、本明細書に開示されるＰＲＭＴ５モジュレーターは、放射線療法または化学療法と併用投与が可能である。本ＰＲＭＴ５モジュレーターは、細胞のｐ５３活性を回復させる薬物、例えば、ｐ５３拮抗薬と併用投与が可能である。ＰＲＭＴ５モジュレーターは、放射線療法および／または化学療法と同時または逐次に投与可能である。好適な化学療法薬および放射線療法プロトコールは、当業者には容易に認識されるであろう。特に、本明細書に記載の化合物は、低用量の化学療法または放射線療法と組み合わせることができる。「低用量」の化学療法または放射線療法の適当な用量は、熟練の医師には容易に認識されるであろう。
【０１００】
異常ヘモグロビン症
【０１０１】
本明細書に開示される化合物は、例えば、γ−グロビン遺伝子の抑制的メチル化の解除によるこれらの遺伝子の発現の増強から利益を受け得る病態の治療または予防に有用であり得る。本明細書に開示される化合物は、異常ヘモグロビン症の治療または予防において有用であり得る。異常ヘモグロビン症は、対象の血液中の異常なヘモグロビンの存在に関連する病態である。このような病態には、β−サラセミアおよび鎌形赤血球症、α−サラセミアおよびδ−サラセミアが含まれる。
【０１０２】
本明細書に開示される化合物によって治療可能な異常ヘモグロビン症は、問題のγ−グロビン遺伝子（γ遺伝子）の再活性化によって改善され得る。いくつかの場合では、対象は哺乳動物胎児ではない。
【０１０３】
治療方法
【０１０４】
本発明の化合物は、療法において使用可能である。また、治療を必要とする対象に治療上有効量の本発明の化合物を投与することを含む治療方法も提供される。「治療上有効量」とは、患者に利益を示すために十分な量である。このような利益は、少なくとも１つの症状の少なくとも改善であり得る。実際の投与量、投与頻度、および投与のタイムコースは、治療対象の性質および重篤度によって異なる。治療の処方、例えば、用量の決定は、一般医およびその他の医師の裁量の範囲内である。
【０１０５】
上記のように、本明細書に定義される抗癌治療は、単独療法として適用してもよいし、または本発明の化合物に加えて、従来の手術または放射線療法または化学療法を含んでもよい。このような化学療法は、以下のカテゴリーの１以上の抗腫瘍薬を含み得る：
（ｉ）アルキル化剤（例えば、シスプラチン、オキサリプラチン、カルボプラチン、シクロホスファミド、ナイトロジェンマスタード、メルファラン、クロラムブシル、ブスルファン、テモゾロミド(temozolamide)およびニトロソ尿素）；代謝拮抗物質（例えば、ゲムシタビン、ならびに葉酸拮抗薬、例えば、５フルオロウラシルおよびテガフールなどのフルオロピリミジン、ラルチトレキセド、メトトレキサート、シトシンアラビノシド、およびヒドロキシ尿素）；抗腫瘍抗生物質（例えば、アドリアマイシン、ブレオマイシン、ドキソルビシン、ダウノマイシン、エピルビシン、イダルビシン、マイトマイシン−Ｃ、ダクチノマイシンおよびミトラマイシンなどのアントラサイクリン類）；細胞分裂抑制薬（例えば、ビンクリスチン、ビンブラスチン、ビンデシンおよびビノレルビンなどのビンカアルカロイド類；タキソールおよびドセタキセル（タキソテール）などのタキソイド類；ならびにポロキナーゼ阻害剤）；ならびにトポイソメラーゼ阻害剤（例えば、エトポシドおよびテニポシドなどのエピポドフィロトキシン類、アムサクリン、トポテカンおよびカンプトテシン）といった腫瘍内科学で使用されるような他の抗増殖／抗悪性腫瘍薬およびそれらの組合せ；
（ｉｉ）抗エストロゲン薬（例えば、タモキシフェン、フルベストラント、トレミフェン、ラロキシフェン、ドロロキシフェンおよびヨードキシフェン）、抗アンドロゲン作用薬（例えば、ビカルタミド、フルタミド、ニルタミドおよび酢酸シプロテロン）、ＬＨＲＨ拮抗薬またはＬＨＲＨ作用薬（例えば、ゴセレリン、ロイプロレリンおよびブセレリン）、プロゲストゲン類（例えば、酢酸メゲストロール）、アロマターゼ阻害剤（例えば、アナストロゾール、レトロゾール、ボラゾールおよびエキセメスタン）ならびにフィナステリドなどの５*−レダクターゼ阻害剤といった細胞増殖抑制剤；
（ｉｉｉ）抗浸潤薬（例えば、４−（６−クロロ−２，３−メチレンジオキシアニリノ）−７−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］−５−テトラヒドロピラン−４−イルオキシキナゾリン（ＡＺＤ０５３０；国際特許出願ＷＯ０１／９４３４１）、Ｎ−（２−クロロ−６−メチルフェニル）−２−｛６−［４−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジン−１−イル］−２−メチルピリミジン−４−イルアミノ｝チアゾール−５−カルボキサミド（ダサチニブ、ＢＭＳ−３５４８２５；J. Med. Chem., 2004, 47, 6658-6661および４−（（２，４−ジクロロ−５−メトキシフェニル）アミノ）−６−メトキシ−７−（３−（４−メチルピペラジン−１−イル）プロポキシ）キノリン−３−カルボニトリル（ボスチニブ、ＳＫＩ−６０６；Cancer research (2003), 63(2), 375-81）などのｃ−Ｓｒｃキナーゼファミリー阻害剤、ならびにマリマスタットなどのメタロプロテイナーゼ阻害剤、ウロキナーゼプラスミノーゲンアクチベーター受容体機能の阻害剤、またはヘパラナーゼに対する抗体）；
（ｉｖ）増殖因子機能の阻害剤：例えば、このような阻害剤には、増殖因子抗体および増殖因子受容体抗体（例えば、抗ｅｒｂＢ２抗体トラスツズマブ［ハーセプチンＴ］、抗ＥＧＦＲ抗体パニツムマブ、抗ｅｒｂＢ１抗体セツキシマブ［エルビタックス、Ｃ２２５］およびStern et al. Critical reviews in oncology/haematology, 2005, Vol. 54, pp11-29により開示されている任意の野増殖因子または増殖因子受容体抗体）が含まれ；このような阻害剤にはまた、チロシンキナーゼ阻害剤、例えば、上皮細胞増殖因子ファミリーの阻害剤（例えば、Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−７−メトキシ−６−（３−モルホリノプロポキシ）キナゾリン−４−アミン（ゲフィチニブ、ＺＤ１８３９）、Ｎ−（３−エチニルフェニル）−６，７−ビス（２−メトキシエトキシ）キナゾリン−４−アミン（エルロチニブ、ＯＳＩ  ７７４）および６−アクリルアミド−Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−７−（３−モルホリノプロポキシ）−キナゾリン−４−アミン（ＣＩ  １０３３）などのＥＧＦＲファミリーチロシンキナーゼ阻害剤、ラパチニブなどのｅｒｂＢ２チロシンキナーゼ阻害剤、肝細胞増殖因子ファミリー阻害剤、イマチニブなどの血小板由来増殖因子ファミリー阻害剤、セリン／トレオニンキナーゼ阻害剤（例えば、Ｒａｓ／Ｒａｆシグナル伝達阻害剤、例えば、ファルネシルトランスフェラーゼ阻害剤、例えば、ソラフェニブ（ＢＡＹ  ４３−９００６））、ＭＥＫおよび／またはＡＫＴキナーゼを介する細胞シグナル伝達の阻害剤、肝細胞増殖因子ファミリー阻害剤、ｃ−ｋｉｔ阻害剤、ａｂｌキナーゼ阻害剤、ＩＧＦ受容体（インスリン様増殖因子）キナーゼ阻害剤；オーロラキナーゼ阻害剤（例えば、ＡＺＤ１１５２、ＰＨ７３９３５８、ＶＸ−６８０、ＭＬＮ８０５４、Ｒ７６３、ＭＰ２３５、ＭＰ５２９、ＶＸ−５２８およびＡＸ３９４５９）、ならびにＣＤＫ２および／またはＣＤＫ４阻害剤などのサイクリン依存性キナーゼ阻害剤；
（ｖ）血管内皮増殖因子の作用を阻害するものなどの抗血管新生薬および抗リンパ血管新生薬［例えば、抗血管内皮細胞増殖因子Ａ（ＶＥＧＦＡ）抗体ベバシズマブ（アバスチンＴ）、抗血管内皮細胞増殖因子Ａ（ＶＥＧＦＡ）抗体ラニビズマブ、抗ＶＥＧＦアプタマーペガプタニブ、抗血管内皮増殖因子受容体３（ＶＥＧＦＲ３）抗体ＩＭＣ−３Ｃ５、抗血管内皮細胞増殖因子Ｃ（ＶＥＧＦＣ）抗体ＶＧＸ−１００、抗血管内皮細胞増殖因子Ｄ（ＶＥＧＦＤ）抗体ＶＧＸ−２００、可溶型の血管内皮増殖因子受容体３（ＶＥＧＦＲ３）ＶＧＸ−３００およびＶＥＧＦ受容体チロシンキナーゼ阻害剤、例えば、４−（４−ブロモ−２−フルオロアニリノ）−６−メトキシ−７−（１−メチルピペリジン−４−イルメトキシ）キナゾリン（バンデタニブ；ＺＤ６４７４；ＷＯ０１／３２６５１内の実施例２）、４−（４−フルオロ−２−メチルインドール−５−イルオキシ）−６−メトキシ−７−（３−ピロリジン−１−イルプロポキシ）キナゾリン（セディラニブ；ＡＺＤ２１７１；ＷＯ００／４７２１２内の実施例２４０）、バタラニブ（ＰＴＫ７８７；ＷＯ９８／３５９８５）、パゾパニブ（ＧＷ７８６０３４）、アキシチニブ（ＡＧ０１３７３６）、ソラフェニブおよびスニチニブ（ＳＵ１１２４８；ＷＯ０１／６０８１４）、国際特許出願ＷＯ９７／２２５９６、ＷＯ９７／３００３５、ＷＯ９７／３２８５６およびＷＯ９８／１３３５４に開示されているものなどの化合物、ならびに他の機構によって作用する化合物（例えば、リノミド、インテグリンａｖｂ３機能の阻害剤およびアンギオスタチン）］；
（ｖｉ）血管傷害薬、例えば、コンブレタスタチンＡ４ならびに国際特許出願ＷＯ９９／０２１６６、ＷＯ００／４０５２９、ＷＯ００／４１６６９、ＷＯ０１／９２２２４、ＷＯ０２／０４４３４およびＷＯ０２／０８２１３に開示されている化合物；
（ｖｉｉ）アンチセンス療法、例えば、抗ｒａｓアンチセンスであるＩＳＩＳ  ２５０３などの、上記に挙げた標的に対するもの；
（ｖｉｉｉ）例えば、異常なｐ５３または異常なＢＲＣＡ１もしくはＢＲＣＡ２などの異常な遺伝子を置換するアプローチ、シトシンデアミナーゼ、チミジンキナーゼまたは細菌ニトロレダクターゼ酵素を用いるものなどのＧＤＥＰＴ（遺伝子指向性酵素プロドラッグ療法(gene directed enzyme pro drug therapy)）アプローチ、ならびに多剤耐性遺伝子療法などの化学療法または放射線療法に対する患者の忍容性を高めるアプローチを含む遺伝子療法アプローチ；ならびに
（ｉｘ）例えば、患者腫瘍細胞の免疫原性を高めるｅｘ  ｖｉｖｏおよびｉｎ  ｖｉｖｏアプローチ、例えば、インターロイキン２、インターロイキン４または顆粒球マクロファージコロニー刺激因子などのサイトカインによるトランスフェクション、Ｔ細胞アナジーを低減するアプローチ、サイトカイントランスフェクト樹状細胞などのトランスフェクト免疫細胞を用いるアプローチ、サイトカイントランスフェクト腫瘍細胞株を用いるアプローチ、および抗イディオタイプ抗体を用いるアプローチを含む免疫療法アプローチ。
【０１０６】
投与
【０１０７】
有効化合物または有効化合物を含む医薬組成物は、限定されるものではないが、経口（例えば、経口摂取）；局所（例えば、経皮、鼻腔内、眼内、頬側、および舌下を含む）；肺（例えばエアゾールを用いた、例えば口腔または鼻腔経由の、例えば吸入または吹送療法による）；直腸；膣；非経口、例えば、皮下、皮内、筋肉内、静脈内、動脈内、心臓内、くも膜下腔内、脊髄内、嚢内、被膜内、眼窩内、腹腔内、気管内、表皮下、関節内、くも膜下、硝子体内および胸骨内を含む注射による；例えば、皮下、硝子体内または筋肉内へのデポーの移植によるものを含む、全身投与／末梢投与であれ、所望の作用部位への投与であれ、いずれの便宜な投与経路によって対象に投与してもよい。対象は、真核生物、動物、脊椎動物、哺乳動物、齧歯類（例えば、モルモット、ハムスター、ラット、マウス）、ネズミ科（例えば、マウス）、イヌ科（例えば、イヌ）、ネコ科（例えば、ネコ）、ウマ科（例えば、ウマ）、霊長類、シミアン（例えば、サルまたは類人猿）、サル（例えば、マーモセット、ヒヒ）、類人猿（例えば、ゴリラ、チンパンジー、オランウータン、テナガザル）、またはヒトであり得る。
【０１０８】
製剤
【０１０９】
有効化合物は単独で投与することも可能であるが、それを、上記で定義される少なくとも１種類の有効化合物を、１種類以上の薬学上許容される担体、アジュバント、賦形剤、希釈剤、増量剤、緩衝剤、安定剤、保存剤、滑沢剤、または当業者に周知の他の材料、および所望により他の治療薬または予防薬とともに含む医薬組成物（例えば、製剤）として提供することが好ましい。
【０１１０】
よって、本発明はさらに、上記で定義される医薬組成物、および上記で定義される少なくとも１種類の有効化合物を、１種類以上の薬学上許容される担体、賦形剤、緩衝剤、アジュバント、安定剤、または本明細書に記載の他の材料とともに含む医薬組成物を作製する方法を提供する。
【０１１１】
「薬学上許容される」とは、本明細書で使用する場合、健全な医学的判断の範囲内で、過度の毒性、刺激作用、アレルギー応答、または他の問題もしくは合併症無く、妥当な利益／リスク比に見合って、対象（例えば、ヒト）の組織と接触させて使用するために好適な化合物、材料、組成物、および／または投薬形態に関する。各担体、賦形剤などはまた、その製剤の他の成分と適合するという意味でも「許容され」なければならない。
【０１１２】
好適な担体、賦形剤などは、標準的な薬学教本、例えば、Remington’s Pharmaceutical Sciences, 第18版, Mack Publishing Company, Easton, Pa., 1990に見出すことができる。
【０１１３】
これらの製剤は好都合には単位投薬形態で提供することができ、製薬分野で周知のいずれの方法によって調製してもよい。このような方法は、有効化合物を、１種類以上の補助成分を構成する担体と会合させる工程を含む。一般に、これらの製剤は、有効化合物を液体担体または微粉固体担体またはその両方と均一かつ緊密に会合させ、その後、必要であれば、その生成物を成形することによって調製される。
【０１１４】
製剤は、液剤、溶液、懸濁液、エマルション、エリキシル、シロップ、錠剤、トローチ、顆粒剤、散剤、カプセル剤、カシェ剤、丸剤、アンプル、坐剤、膣坐剤、軟膏、ゲル、ペースト、クリーム、スプレー、ミスト、フォーム、ローション、オイル、ボーラス、舐剤、またはエアゾールの形態であり得る。
【０１１５】
経口投与（例えば、経口摂取による）に好適な製剤は、それぞれ所定量の有効化合物を含有するカプセル剤、カシェ剤もしくは錠剤などの離散単位として；散剤もしくは顆粒剤として；水性液もしくは非水性液中の溶液または懸濁液として；または水中油型液体エマルションもしくは油中水型液体エマルションとして；ボーラスとして；舐剤として；またはペーストとして提供され得る。
【０１１６】
錠剤は、所望により１種類以上の補助成分を伴った、例えば、打錠または成形などの従来の手段によって作製することができる。打錠錠剤は、所望により、１種類以上の結合剤（例えば、ポビドン、ゼラチン、アラビアガム、ソルビトール、トラガカントガム、ヒドロキシプロピルメチルセルロース）；増量剤または希釈剤（例えば、ラクトース、微晶質セルロース、リン酸水素カルシウム）；滑沢剤（例えば、ステアリン酸マグネシウム、タルク、シリカ）；崩壊剤（例えば、グリコール酸ナトリウムデンプン、架橋ポビドン、架橋カルボキシメチルセルロースナトリウム）；界面活性剤または分散剤または湿潤剤（例えば、ラウリル硫酸ナトリウム）；および保存剤（例えば、ｐ−ヒドロキシ安息香酸メチル、ｐ−ヒドロキシ安息香酸プロピル、ソルビン酸）と混合した、粉末または顆粒などの自由流動形態の有効化合物を好適な機械で打錠することにより作製することができる。成形錠剤は、不活性な液体希釈剤で湿らせた粉末化合物の混合物を好適な機械で成形することにより作製することができる。錠剤は所望によりコーティングしても、または割線を入れてもよく、所望の放出特性が得られるように、例えば、ヒドロキシプロピルメチルセルロースを種々の割合で用いて、その中の有効化合物の遅延放出または制御放出を提供するように調剤してもよい。錠剤は、所望により、胃以外の消化管部分で放出が得られるように腸溶コーティングを施してもよい。
【０１１７】
局所投与（例えば、経皮、鼻腔内、眼内、頬側、および舌下）に好適な製剤は、軟膏、クリーム、懸濁液、ローション、散剤、溶液、ペースト(past)、ゲル、スプレー、エアゾール、またはオイルとして調剤することができる。あるいは、製剤は、有効化合物と所望により１種類以上の賦形剤または希釈剤を含浸させた包帯または絆創膏などのパッチまたは帯具を含み得る。
【０１１８】
口腔の局所投与に好適な製剤には、香味基剤、通常には、スクロースおよびアラビアガムまたはトラガカントガム中に有効化合物を含むトローチ；ゼラチンおよびグリセリン、またはスクロースおよびアラビアガムなどの不活性基剤中に有効化合物を含む香錠；ならびに好適な液体担体中に有効化合物を含む口内洗浄剤が含まれる。
【０１１９】
眼への局所投与に好適な製剤はまた、有効化合物が好適な担体、特に有効化合物に対する水性溶媒中に溶解または懸濁された点眼剤も含む。
【０１２０】
担体が固体である、鼻腔投与に好適な製剤には、嗅剤が摂取される様式で、すなわち、鼻に密着させて保持した容器から鼻道を介して粉末を急速吸入することにより投与される、例えば約２０〜約５００ミクロンの範囲の粒径を有する粗粉末が含まれる。例えば、鼻腔スプレー、点鼻剤としての投与、またはネブライザーによるエアゾール投与による投与のための、担体が液体である好適な製剤には、有効化合物の水性または油性溶液が含まれる。
【０１２１】
吸入による投与に好適な製剤には、好適な噴射剤、例えば、ジクロロジフルオロメタン、トリクロロフルオロメタン、ジクロロ−テトラフルオロエタン、二酸化炭素、または他の好適なガスを用いて与圧パックからエアゾールスプレーとして提供されるものが含まれる。
【０１２２】
皮膚を介した局所投与に好適な製剤には、軟膏、クリーム、およびエマルションが含まれる。軟膏中に調剤される場合、有効化合物は、所望によりパラフィン系か水混和性のいずれかの軟膏基剤とともに用いてよい。あるいは、有効化合物は、水中油型クリーム基剤を用いてクリーム中に調剤してもよい。所望であれば、クリーム基剤の水相は、例えば、少なくとも約３０％ｗ／ｗの多価アルコール、すなわち、２つ以上のヒドロキシル基を有するアルコール、例えば、プロピレングリコール、ブタン−１，３−ジオール、マンニトール、ソルビトール、グリセロールおよびポリエチレングリコールならびにそれらの混合物を含み得る。局所用製剤は望ましくは、皮膚または他の罹患領域からの有効化合物の吸収または浸透を促進する化合物を含み得る。このような皮膚浸透促進剤の例としては、ジメチルスルホキシドおよび関連の類似体が含まれる。
【０１２３】
局所用エマルションとして調剤される場合、油相は所望により乳化剤（それ以外にはエマルジェントとして知られる）のみを含んでもよく、または少なくとも１種類の乳化剤と、油脂もしくはオイルとの、または油脂およびオイルの両方との混合物を含んでもよい。好ましくは、親水性乳化剤が、安定剤として働く親油性乳化剤とともに含まれる。また、オイルと油脂の両方を含むことも好ましい。まとめると、１または複数の安定剤を伴う、または伴わない、１または複数の乳化剤は、いわゆる乳化ワックスを構成し、オイルおよび／または油脂を伴うワックスは、クリーム製剤の油性分散相を形成する、いわゆる乳化軟膏基剤を構成する。
【０１２４】
好適なエマルジェントおよびエマルション安定剤としては、Ｔｗｅｅｎ  ６０、Ｓｐａｎ  ８０、セトステアリルアルコール、ミリスチルアルコール、モノステアリン酸グリセリルおよびラウリル硫酸ナトリウムが含まれる。医薬用エマルション製剤に使用され得るほとんどのオイル中での本有効化合物の溶解度は極めて低いと思われることから、本製剤に好適なオイルまたは油脂の選択は、所望の化粧料特性の達成度に基づく。従って、クリームは、好ましくは、チューブまたは他の容器から漏れ出さないように好適な稠度を備え、べたつきが無く、非染色性かつ洗浄可能な製品であるべきである。直鎖または分岐鎖、一塩基性または二塩基性アルキルエステル、例えば、ジイソアジペート、ステアリン酸イソセチル、ココナツ脂肪酸のプロピレングリコールジエステル、ミリスチン酸イソプロピル、オレイン酸デシル、パルミチン酸イソプロピル、ステアリン酸ブチル、パルミチン酸２−エチルヘキシルまたはＣｒｏｄａｍｏｌ  ＣＡＰとして知られる分岐鎖エステルのブレンドが使用可能であり、最後の３種類が好ましいエステルである。これらは単独で使用してもよいし、または必要な特性に応じて併用してもよい。
【０１２５】
あるいは、高融点脂質、例えば、白色軟パラフィンおよび／または液体パラフィン、または他の鉱油も使用可能である。
【０１２６】
直腸投与に好適な製剤は、例えば、カカオ脂またはサリチレートを含む好適な基剤を用いて坐剤として提供され得る。
【０１２７】
膣投与に好適な製剤は、有効化合物に加えて、当技術分野で適当であることが知られている担体を含有する膣坐剤、タンポン、クリーム、ゲル、ペースト、フォームまたはスプレー製剤として提供され得る。
【０１２８】
非経口投与（例えば、皮膚、皮下、筋肉内、静脈内および皮内を含む注射による）に好適な製剤には、抗酸化剤、緩衝剤、保存剤、安定剤、静菌剤、および製剤を意図するレシピエントの血液と等張にする溶質を含有し得る水性および非水性の等張性、発熱物質不含、無菌注射溶液；ならびに沈殿防止剤および増粘剤を含み得る水性および非水性無菌懸濁液；ならびに血液成分または１以上の器官に化合物を標的化するように設計されたリポソームまたは他の微粒子系が含まれる。このような製剤における使用に好適な等張性ビヒクルの例としては、塩化ナトリウム注射液、リンゲル液、または乳酸加リンゲル注射液が挙げられる。一般に、溶液中の有効化合物の濃度は、約１ｎｇ／ｍＬ〜約１０μｇ／ｍＬ、例えば、約１０ｎｇ／ｍｌ〜約１μｇ／ｍＬである。本製剤は、単位用量または複数回用量密閉容器、例えば、アンプルおよびバイアルで提供可能であり、使用直前に無菌液体担体、例えば、注射水を加えるだけのフリーズドライ（凍結乾燥）状態で保存可能である。
即時調合注射溶液および懸濁液は、無菌散剤、顆粒剤、および錠剤から調製することができる。製剤は、血液成分または１以上の器官に有効化合物を標的化するように設計されたリポソームまたは他の微粒子系の形態であってもよい。
【０１２９】
用量
【０１３０】
当業者ならば、本化合物、および本化合物を含む組成物の適当な用量は患者ごとに異なり得ることを認識するであろう。最適用量の決定には一般に、リスクまたは有毒な副作用に対して治療利益の水準のバランスをとることが含まれる。選択される用量水準は、限定されるものではないが、特定の化合物の活性、投与経路、投与時間、化合物の排泄速度、治療期間、併用される他の薬物、化合物および／または材料、病態の重篤度、ならびに患者の種、性、齢、体重、状態、健康状態、および過去の病歴を含む様々な因子によって異なる。化合物の量および投与経路は、最終的には医師、獣医、または臨床家の裁量にあるが、一般に、用量は実質的な有害または有毒副作用を引き起こさずに所望の効果を達成する作用部位での局部的濃度に到達するように選択される。
【０１３１】
投与は、一回用量で、または治療コースとして継続的もしくは間欠的に（例えば、適当な間隔をおいて分割用量で）行うことができる。投与の最も効果的な手段および用量を決定する方法は当業者に周知であり、療法に使用される製剤、療法の目的、治療される１または複数種の標的細胞、および治療される対象によって異なる。治療する医師、獣医または臨床家によって選択された用量水準およびパターンで一回または複数回の投与を行うことができる。
【０１３２】
一般に、本有効化合物の好適な用量は、約１００ｎｇ〜約２５ｍｇ（より一般には、約１μｇ〜約１０ｍｇ）／対象の体重キログラム／日の範囲である。有効化合物が塩、エステル、アミド、またはプロドラッグなどである場合、投与量は親化合物に基づいて計算されるので、実際の使用重量は比例して増加させる。
【０１３３】
一実施形態では、有効化合物は、ヒト患者に以下の投与計画に従って投与される：約１００ｍｇ、１日３回。
【０１３４】
一実施形態では、有効化合物は、ヒト患者に以下の投与計画に従って投与される：約１５０ｍｇ、１日２回。
【０１３５】
一実施形態では、有効化合物は、ヒト患者に以下の投与計画に従って投与される：約２００ｍｇ、１日２回。
【０１３６】
しかしながら、一実施形態では、有効化合物は、ヒト患者に以下の投与計画に従って投与される：約５０または約７５ｍｇ、１日３回または４回。
【０１３７】
一実施形態では、有効化合物は、ヒト患者に以下の投与計画に従って投与される：約１００または約１２５ｍｇ、１日２回。
【０１３８】
治療
【０１３９】
本明細書において使用する場合、病態の治療に関して「治療」という用語は、一般に、ヒトの場合でも動物の場合でも（例えば、獣医学的適用）、何らかの所望の治療効果、例えば、病態の進行の抑制が達成される治療および療法に関し、進行速度の低下、進行速度の停止、病態の緩解、病態の改善、および病態の治癒を含む。予防手段としての治療（すなわち、予防、回避）も含まれる。
【０１４０】
本明細書において使用する場合、「治療上有効量」という用語は、所望の治療計画に従って投与した際に、妥当な利益／リスク比に見合って、何らかの所望の治療効果をもたらすために有効な、有効化合物、または有効化合物を含む材料、組成物もしくは投薬形態の量に関する。
【０１４１】
同様に、本明細書において使用する場合、「予防上有効量」 という用語は、所望の治療計画に従って投与した際に、妥当な利益／リスク比に見合って、何らかの所望の予防効果をもたらすために有効な、有効化合物、または有効化合物を含む材料、組成物もしくは投薬形態の量に関する。
【０１４２】
対象／患者
【０１４３】
対象／患者は、動物、哺乳動物、胎盤哺乳動物、有袋類（例えば、カンガルー、ウォンバット）、単孔類（例えば、カモノハシ）、齧歯類（例えば、モルモット、ハムスター、ラット、マウス）、ネズミ科（例えば、マウス）、ウサギ目（例えば、ウサギ）、鳥類（例えば、鳥類）、イヌ科（例えば、イヌ）、ネコ科（例えば、ネコ）、ウマ科（例えば、ウマ）、ブタ科（例えば、ブタ）、ヒツジ属（例えば、ヒツジ）、ウシ属（例えば、ウシ）、霊長類、シミアン（例えば、サルまたは類人猿）、サル（例えば、マーモセット、ヒヒ）、類人猿（例えば、ゴリラ、チンパンジー、オランウータン、テナガザル）、またはヒトであり得る。
【０１４４】
さらに、対象／患者は、そのいずれの発達形態でもよく、例えば、胎児でもよい。好ましい一実施形態では、対象／患者はヒトである。
【０１４５】
一般的合成方法
【０１４６】
本発明の化合物は、次の一般的方法を採用し、実施例に詳細に説明した手順を用いて、調製することができる。示した反応条件は、例示的で非限定的なものである。
【０１４７】
上記の式（Ｉ）の化合物は、以下に概略する合成方法によって調製することができる。。ここでは、上記の定義が適用される。
【０１４８】
以下の議論において、用語Ａ環、Ｂ環及びＣ環が用いられ、以下のように規定される。
【化８】
2016509048.tif 000010
【０１４９】
スキームＡ
【０１５０】
このスキームは、本発明の化合物の中心にイミダゾール環を形成させる方法を示す。この環は、次のようにして調製することができる。即ち、市販の又は合成した（ヘテロ）アリールジアミン（スキームＦにおいて調製）と市販の又は合成した（ヘテロ）アリールカルボン酸とをカップリングさせて（ヘテロ）アリールジアミン中のいずれかのアミン基を持つアミド又は該（ヘテロ）アリールジアミン中のいずれかのアミン基を持つ生成されたアミドの混合物を調製する。このようなアミドを形成させる方法は、当業者には明らかであろうが、例えばポリリン酸のような試薬、ＨＡＴＵ及びＥＤＣＩのようなカップリング剤を用いるもの、並びに対応するハロゲン化アシル又はＮ−ヒドロキシスクシンイミドエステルのような（ヘテロ）アリールカルボン酸の活性化された形のものを用いるものが包含される。
【化９】
2016509048.tif 000011
【０１５１】
アミド又はアミドの混合物をさらに処理してイミダゾール環を形成させることができる。イミダゾール環の形成は、アミドの製造について用いたものと同じ条件で、又は環の形成を促進するために追加の試薬を用いることによって、達成することができる。イミダゾール環の形成のために好適な試薬は、当業者には明らかであろうが、例えば酢酸及びポリリン酸のような酸の使用が包含される。
【化１０】
2016509048.tif 000012
【０１５２】
本発明の化合物を調製するのに有用であって商品として入手できる（ヘテロ）アリールカルボン酸の例は、次のものである。
【化１１】
2016509048.tif 000013
【０１５３】
本発明の化合物を調製するのに有用であって商品として入手できる（ヘテロ）アリールジアミンの例は、次のものである。
【化１２】
2016509048.tif 000014
【０１５４】
スキームＡに必要な試薬又は条件に対して敏感な追加の官能基を持つ化合物は、スキームＢ又はＣで調製することができる。
【０１５５】
スキームＢ
【０１５６】
このスキームは、本発明の化合物の中心にイミダゾール環を形成させるための別ルートを示す。該環は、市販の又は合成した（ヘテロ）アリールジアミン（スキームＦにおいて調製）と市販の又は合成した（ヘテロ）アリールアルデヒドとを反応させて（ヘテロ）アリールジアミンのいずれかのアミン基を持つ中間体のイミン又は該イミンの混合物を生成させることによって調製される。イミンを生成させるための条件は、当業者には明らかであろうが、反応を促進するために追加の試薬を用いることも包含され得る。該試薬は、酸性のもの、例えば酢酸、又は塩基性のもの、例えば酢酸ナトリウムであることができる。これらの条件は、反応からの水の除去、例えば蒸留又は例えばモレキュラーシーブのような化学試薬による水の捕捉によるものを包含し得る。
【化１３】
2016509048.tif 000015
【０１５７】
生成したイミンは、イミンと平衡状態にある別の官能基として、例えばイミダゾリンとして、存在することもできる。イミンは、全部又は一部が、反応条件並びに（ヘテロ）アリールアルデヒド及び（ヘテロ）アリールジアミンの置換基に応じて、例えばイミダゾリンとして存在することができる。
【化１４】
2016509048.tif 000016
【０１５８】
前記イミン、イミンの混合物又はイミン等価物をさらに酸化剤で処理して、イミダゾール環を製造することができる。酸化は、イミン、イミンの混合物又はイミン等価物の生成とは別個に行うこともでき、同じ操作中に行うこともできる。好適な酸化剤には、例えば遷移金属化合物、例えば塩化鉄（III）等、有機酸化物、例えば（ジアセトキシヨード）ベンゼン等又は元素状酸化物、例えば酸素が包含される。好適な酸化剤には、空気中に存在する大気中の酸素が包含され得る。
【０１５９】
本発明の化合物を調製するのに有用であって商品として入手できる（ヘテロ）アリールアルデヒドの例は、次のものである。
【化１５】
2016509048.tif 000017
【０１６０】
スキームＣ
【０１６１】
このスキームは、本発明の化合物の中心にイミダゾール環を形成させるためのさらに別ルートを示す。該環は、市販の又は合成した（ヘテロ）アリールニトロアミノ化合物（スキームＤ及びＥにおいて調製）と市販の又は合成した（ヘテロ）アリールアルデヒドとを還元剤の存在下で反応させることによって調製することができる。好適な還元剤には、例えば亜ジチオン酸ナトリウムが包含される。
【化１６】
2016509048.tif 000018
【０１６２】
スキームＤ
【０１６３】
例えばスキームＣにおいて有用な（ヘテロ）アリールニトロアミノ化合物は、例えば市販の又は合成したハロゲン化（ヘテロ）アリール化合物と市販の又は合成した求核試薬とを反応させることによって調製することができる。好適な化合物には、例えばフッ化（ヘテロ）アリール、塩化（ヘテロ）アリール、臭化（ヘテロ）アリール及びヨウ化（ヘテロ）アリールが包含される。好適な求核試薬には、例えば好適な炭素、酸素、硫黄又は窒素原子含有化合物が包含される。場合によっては、この置換は追加の試薬の使用を必要とすることもある。好適な追加の試薬は当業者に周知であろうが、例えば銅又はパラジウムの化合物が包含される。
【化１７】
2016509048.tif 000019
ＲはＲ1〜Ｒ4の内の１つ以上を表す。
【０１６４】
スキームＥ
【０１６５】
例えばスキームＣにおいて有用な（ヘテロ）アリールニトロアミノ化合物はまた、例えば例えば市販の又は合成したハロゲン化（ヘテロ）アリール化合物とスズ、亜鉛又はホウ素の化合物とを好適な試薬の存在下で反応させることによって調製することもできる。好適なスズ、亜鉛又はホウ素の化合物は、（ヘテロ）アリール、（ヘテロ）アルケニル又は（ヘテロ）アルキル基を含有するものであることができる。好適なハロゲン化物化合物には、塩化（ヘテロ）アリール、臭化（ヘテロ）アリール及びヨウ化（ヘテロ）アリールが包含され得る。好適な試薬には、遷移金属触媒が包含され得、例えばパラジウムの化合物が包含され得る。
【化１８】
2016509048.tif 000020
ＲはＲ1〜Ｒ4の内の１つ以上を表す。
【０１６６】
スキームＦ
【０１６７】
例えばスキームＡ及びスキームＢにおいて有用な（ヘテロ）アリールジアミン化合物は、スキームＤ及びＥにおいて調製される（ヘテロ）アリールニトロアミノ化合物を還元することによって調製することができる。還元は、（ヘテロ）アリールニトロ基の（ヘテロ）アリールアミン基への還元に限定されず、所望の（ヘテロ）アリールニトロアミノ化合物内の別の基を包含することができる。還元方法は、当業者には明らかであろう。還元は、例えばカーボン上のパラジウム、白金又は白金の化合物を用いた接触水素化によって達成することができる。還元は、例えば水素原子源の存在下における遷移金属のような、非触媒系試薬を用いて達成することもできる。好適な金属には、例えば亜鉛、鉄及びインジウム（例えば塩化アンモニウムの存在下におけるもの）が包含される。
【化１９】
2016509048.tif 000021
ＲはＲ1〜Ｒ4を表す。
【０１６８】
式Ｉの化合物はまた、スキームＧ、Ｈ及びＩに記載するようにイミダゾピリジンを官能化することによって調製することもできる。
【０１６９】
スキームＧ
【０１７０】
例えばＣ環において変化する化合物は、適宜置換されたＢ環と求電子試薬との反応によって調製することができる。好適なＢ環置換は当業者に明らかであり、例えばフェノール及びアミン基が包含される。好適な求電子試薬は当業者に明らかであり、例えばアルキルクロリド、ブロミド、ヨージド及びスルホネートが包含される。また、例えばアゾカルボキレート及びホスフィンで処理することによって活性化されたアルコールによってアルキル化を達成することもできる。アルキル化は、必要に応じて保護基を用いることによって制御することができる。好適な保護基は当業者に周知であり（例えばGreene's Protective Groups in Organic Synthesis, 4th Edition）、例えばＳＥＭ（２−（トリメチルシリル）エトキシメチル）及びＢｏｃ（ｔ−ブチルカルバメート）基が包含される。
【化２０】
2016509048.tif 000022
【０１７１】
スキームＨ
【０１７２】
例えばＡ環において変化する化合物は、適宜ハロゲン化されたイミダゾピリジンとＡ環を含有するカップリング相手とを反応させることによって調製することができる。適宜ハロゲン化されたイミダゾピリジンには、フロリド、クロリド、ブロミド及びヨージド置換イミダゾピリジンが包含される。Ａ環を導入するために、様々な反応、例えば遷移金属を触媒とする例えばホウ素、スズ及び亜鉛化合物のカップリング反応を用いることができる。また、例えば遷移金属化合物のような他の試薬の存在下又は不在下における好適な求核試薬によるハロゲンの置換も好適である。反応は、必要に応じて保護基を用いることによって制御することができる。好適な保護基は当業者に周知であり（例えばGreene's Protective Groups in Organic Synthesis, 4th Edition）、例えばＳＥＭ（２−（トリメチルシリル）エトキシメチル）及びＢｏｃ（ｔ−ブチルカルバメート）基が包含される。
【化２１】
2016509048.tif 000023
【０１７３】
スキームＩ
【０１７４】
好適な置換基と好適な反応相手との反応によってＡ、Ｂ又はＣ環を変性することによって、化合物を調製することができる。好適な置換基は当業者に周知であろうが、例えばアミン、アルコール、チオール、チオエーテル、エステル、アミド、カルバメート、ハロゲン及びスルホネート基が包含される。好適な反応は置換基に応じて変化するが、例えばアルキル化、アミノ形成、エステル形成、カルバメート形成、ウレア形成、遷移金属を触媒とするカップリング反応、還元、エステル加水分解、アミド加水分解及びカルバメート解裂が包含される。反応は、必要に応じて保護基を用いることによって制御することができる。好適な保護基は当業者に周知であり（例えばGreene's Protective Groups in Organic Synthesis, 4th Edition）、例えばＳＥＭ（２−（トリメチルシリル）エトキシメチル）及びＢｏｃ（ｔ−ブチルカルバメート）基が包含される。
【化２２】
2016509048.tif 000024
【０１７５】
スキームＪ
【０１７６】
例えばスキームＣにおいて有用な（ヘテロ）アリールアルデヒドは、商品として入手可能な又は合成したフェノールと求電子試薬及び好適な塩基とを好適な溶媒中で反応させることによって調製することができる。好適な求電子試薬は当業者に明らかであり、例としてアルキルクロリド、ブロミド、ヨージド及びスルホネートが包含されるが、これらに限定されるわけではない。
【化２３】
2016509048.tif 000025
【０１７７】
スキームＫ
【０１７８】
スキームＡ、Ｂ、Ｃ及びＪに示されるものへの追加のカルボン酸又はアルデヒドもまた、これらの環化工程において用いることができる。下に示すように、これらは、商品として入手可能であるか又は当業者に周知の一連の合成技術を用いて合成することができる（例えばMarch's Advanced Organic Chemistry: Reactions, Mechanisms, and Structure, 7th Edition）。
【化２４】
2016509048.tif 000026
【０１７９】
商品として入手可能なアルデヒドの非限定的な例を下に示す。
【化２５】
2016509048.tif 000027
【０１８０】
スキームＬ
【０１８１】
適宜に官能化されたＢ環を持つ化合物、例えばハロゲン又はトリフレートは、一連の有機金属試薬｛例えばスズ、亜鉛、アルミニウム、マグネシウム又はホウ素（（ヘテロ）アリール、（ヘテロ）アルケニル又は（ヘテロ）アルキル基含有していてよい）から誘導されたもの｝を用いて、好適な遷移金属触媒（例えばパラジウム、銅又は鉄から誘導されたもの）の存在下で、誘導することができる。好適なハロゲン含有化合物には、（ヘテロ）アリールクロリド、（ヘテロ）アリールブロミド及び（ヘテロ）アリールヨージドが包含され得る。Ｂ環へのカップリングのための別の方法も当業者であれば用いることができる（例えばMarch's Advanced Organic Chemistry: Reactions, Mechanisms, and Structure, 7th Edition）。
【化２６】
2016509048.tif 000028
【０１８２】
さらなる実施形態
【０１８３】
Ｘ及びＹ
【０１８４】
ある実施形態において、Ｘ及びＹはそれぞれＮ及びＮである。
ある実施形態において、Ｘ及びＹはそれぞれＮ及びＣＲ4である。
【０１８５】
Ｌ1
【０１８６】
ある実施形態において、Ｌ1はA1−Ｏ−ＣＨ2−A2である。
ある実施形態において、Ｌ1はA1−ＣＨ2−Ｏ−A2である。
ある実施形態において、Ｌ1はA1−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−A2である。
ある実施形態において、Ｌ1はA1−ＣＨ（ＯＨ）−A2である。
ある実施形態において、Ｌ1はA1−ＣＨ2−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−A2である。
ある実施形態において、Ｌ1はA1−Ｓ−ＣＨ2−A2である。
ある実施形態において、Ｌ1はA1−ＣＨ2−Ｓ−A2である。
ある実施形態において、Ｌ1はA1−ＣＨ2−A2である。
ある実施形態において、Ｌ1はA1−ＣＨ（ＣＨ3）−Ｏ−A2である。
Ｌ1は、好ましくは、
（i）A1−Ｏ−ＣＨ2−A2；
（ii）A1−ＣＨ2−Ｏ−A2；
（iii）A1−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−A2；及び
（iv）A1−ＣＨ（ＯＨ）−A2：
から選択することができる。
【０１８７】
Ａ1
【０１８８】
ある実施形態において、Ａ1は非置換フェニルである。
ある実施形態において、Ａ1はＣＦ3で置換されたフェニルである。
これらの実施形態の内のあるものにおいて、ＣＦ3はパラ位にあり、即ちＡ1は
【化２７】
2016509048.tif 000029
である。
これらの実施形態の内のあるものにおいて、ＣＦ3はオルト位にあり、即ちＡ1は
【化２８】
2016509048.tif 000030
である。
ある実施形態において、Ａ1はＦで置換されたフェニルである。
これらの実施形態の内のあるものにおいて、Ｆはオルト位にあり、即ちＡ1は
【化２９】
2016509048.tif 000031
である。
これらの実施形態の内のあるものにおいて、Ｆはメタ位にあり、即ちＡ1は
【化３０】
2016509048.tif 000032
である。
これらの実施形態の内のあるものにおいて、Ｆはパラ位にあり、即ちＡ1は
【化３１】
2016509048.tif 000033
である。
【０１８９】
Ａ2
【０１９０】
ある実施形態において、Ａ2は
【化３２】
2016509048.tif 000034
である。ここで、Ｒ5はＨ、Ｂｒ、Ｆ、メチル、ＯＭｅ、カルボキシ、Ｃ1-4アルキルエステル、カルボキサミド、Ｃ5-7Ｎ含有ヘテロアリール基（これは随意にＣ1-4アルキル基で置換されていてよい）から選択される。
これらの実施形態の内のあるものにおいて、Ｒ5はＨであり、従ってＡ2は
【化３３】
2016509048.tif 000035
Ｒ5がＨではない場合、これはＢｒ、Ｆ、メチル、ＯＭｅ、カルボキシ、Ｃ1-4アルキルエステル、カルボキサミド、Ｃ5-7Ｎ含有ヘテロアリール基（これは随意にＣ1-4アルキル基で置換されていてよい）から選択される。
Ｒ5がＣ1-4アルキルエステルである場合、ある実施形態において、これはメチルエステルであることができる。
Ｒ5がカルボキサミドである場合、ある実施形態において、これは−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＭｅであることができる。
Ｒ5がＣ5-7Ｎ含有ヘテロアリール基（これは随意にＣ1-4アルキル基で置換されていてよい）から選択される場合、ある実施形態において、これはＮ−メチルピラゾリル、ピラゾリル又はピリジルであることができる。
ある実施形態において、Ａ2は
【化３４】
2016509048.tif 000036
（ここで、Ｘ1及びＸ2の内の一方はＮであり、もう一方はＣＨである）
である。
これらの実施形態の内のあるものにおいて、Ａ2は
【化３５】
2016509048.tif 000037
である。
これらの実施形態の内の別のものにおいて、Ａ2は
【化３６】
2016509048.tif 000038
である。
ある実施形態において、Ａ2は２又は３個の環ヘテロ原子を含有するＣ5ヘテロアリーレン基（ここで、Ｌ1への結合及び中心への結合は互いに対してβである）である。
これらの実施形態の内のあるものにおいて、Ｃ5ヘテロアリーレン基は２個の環ヘテロ原子を含有する。
これらの環ヘテロ原子は、ある実施形態において、Ｎ及びＳから選択することができる。これらの実施形態の内のあるものにおいて、Ａ2は
【化３７】
2016509048.tif 000039
であることができる。
【０１９１】
Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4
【０１９２】
ある実施形態において、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3及びＲ4（存在する場合）の内の１つはＬ2−Ａ3である。
これらの実施形態の内のあるものにおいて、Ｌ2は単結合である。
これらの実施形態の内のあるものにおいて、Ｌ2はＣＨ2である。
これらの実施形態の内のあるものにおいて、Ｌ2はＯである。
これらの実施形態の内のあるものにおいて、Ｌ2はＮＨである。
これらの実施形態の内のあるものにおいて、Ｌ2はＮＭｅである。
これらの実施形態の内のあるものにおいて、Ｌ2はＮＨ−ＣＨ2である。
これらの実施形態の内のあるものにおいて、Ｌ2はＮＭｅ−ＣＨ2である。
Ｌ2は、好ましくは単結合、Ｏ、ＮＨ、ＮＨ−ＣＨ2及びＮＭｅ−ＣＨ2から選択することができる。
Ｌ2は、さらに好ましくは単結合、Ｏ及びＮＨより成る群から選択することができる。
Ｌ2は、特に好ましくは単結合であることができる。
Ｌ2はまた、好ましくはＣＨ2であることもできる。
ある実施形態において、Ａ3はＣ5-10Ｎ含有ヘテロ環式基であることができ、これは随意にＯＨ、ＮＨ2、ＣＨ2ＮＨ2、Ｃ1-4アルキル、Ｃ1-4アルキルアシル、Ｃ1-4アルキルエステル、オキソ及びＣ1-4アルキルスルホニルから選択される１個又は２個の基で置換されていてよい。
ある実施形態において、Ｃ5-10Ｎ含有ヘテロ環式基は、３−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジニル：
【化３８】
2016509048.tif 000040
である。
ある実施形態において、Ｃ5-10Ｎ含有ヘテロ環式基は、Ｃ5-7Ｎ含有ヘテロ環式基である。
ある実施形態において、Ｃ5-7Ｎ含有ヘテロ環式基は、ピペリジニル、テトラヒドロピリジニル、モルホリノ、チオモルホリノ（それらの酸化された形態を包含する）及びピペラジニルから選択される。ヘテロ原子は、環の任意の位置にあることができ、環炭素又は環ヘテロ原子を介して分子の残部に結合することができる。
Ｃ5-7Ｎ含有ヘテロ環式基がピペリジニルである場合のある実施形態において、随意としての置換基は、Ｃ1-4アルキル基（例えばメチル、ＣＨ2ＮＨＢｏｃ）、Ｃ1-4アルキルアシル（例えば−Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ3（アセチル）、−Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ（ＣＨ3）ＮＨ2）及びＣ1-4アルキルエステル（例えば−Ｃ（＝Ｏ）ＯＣ（ＣＨ3）3）から選択することができる。随意としての置換基はまた、ヒドロキシ、ＮＨ2、ＣＨ2ＮＨ2であることもできる。
Ｃ5-7Ｎ含有ヘテロ環式基がテトラヒドロピリジニルである場合のある実施形態において、この基は非置換であることができる。
Ｃ5-7Ｎ含有ヘテロ環式基がモルホリノである場合のある実施形態において、この基は非置換であることができる。
Ｃ5-7Ｎ含有ヘテロ環式基がチオモルホリノ（その酸化された形態を包含する）である場合のある実施形態において、この基は非置換であることができる。
Ｃ5-7Ｎ含有ヘテロ環式基がピペラジニルである場合のある実施形態において、随意としての置換基は、Ｃ1-4アルキル基（例えばメチル）、Ｃ1-4アルキルスルホニル（例えば−Ｓ（＝Ｏ）2ＣＨ2ＣＨ3（エシル））及びオキソから選択することができる。このようなオキソで置換されたピペラジニル基には、以下のものが包含されるが、これらに限定されるわけではない。
【化３９】
2016509048.tif 000041
ある実施形態において、Ａ3はＣ5-7Ｎ含有ヘテロアリール基（これは随意にＣ1-4アルキル基で置換されていてよい）から選択される。
ある実施形態において、Ｃ5-7Ｎ含有ヘテロアリール基は、ピリジニル及びピラゾリルから選択される。
Ｃ5-7Ｎ含有ヘテロアリール基がピリジニルである場合のある実施形態において、この基は非置換であることができる。
Ｃ5-7Ｎ含有ヘテロアリール基がピラゾリルである場合のある実施形態において、随意としての置換基はＣ1-4アルキル基（例えばメチル）から選択されることができる。
ある実施形態において、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3及びＲ4（存在する場合）の全部がＨである。
ある実施形態において、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3及びＲ4（存在する場合）のいずれかがハロである場合、それらはＣｌであることができる。
【０１９３】
Ｒ1
【０１９４】
ある実施形態において、Ｒ1はＨ、Ｃｌ、Ｍｅ、ＯＭｅ及びＣ5-7Ｎ含有ヘテロ環式基（例えばピペリジニル、これは非置換であってよい）から選択される。さらなる実施形態において、Ｒ1はまた、−ＣＨ2−Ｃ1-4アルキルエステル（例えば−ＣＨ2−エチルエステル）、−ＣＨ2−カルボキシ、−ＣＨ2−カルボキサミド（例えば−ＣＨ2−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＭｅ、−ＣＨ2−Ｃ（＝Ｏ）ＮＭｅ2）から選択することもできる。
【０１９５】
Ｒ2
【０１９６】
ある実施形態において、Ｒ2はＨ及びＣ5-7Ｎ含有ヘテロ環式基｛例えばピペリジニル又はピペラジニル、これは非置換であってもよく、Ｃ1-4アルキルアシル基（例えばアセチル）又はＣ1-4アルキルエステル（例えば−Ｃ（＝Ｏ）ＯＣ（ＣＨ3）3）で置換されていてもよい｝から選択される。Ｃ5-7Ｎ含有ヘテロ環式基（例えばピペリジニル）はまた、Ｃ1-4アルキル（例えばメチル）又はＣ1-4アルキルスルホニル（例えば−Ｓ（＝Ｏ）2ＣＨ3）で置換されていてもよい。
【０１９７】
Ｒ3
【０１９８】
ある実施形態において、Ｒ3は、Ｈ、Ｃｌ、ＮＨ2、ＮＨＭｅ、Ｃ5-7Ｎ含有ヘテロ環式基（これは随意に置換されていてよい）及びＣ5-7Ｎ含有ヘテロアリール基（これは随意に置換されていてよい）から選択される。Ｃ5-7Ｎ含有ヘテロ環式基及びＣ5-7Ｎ含有ヘテロアリール基は、上記の通りである。Ｃ5-7Ｎ含有ヘテロ環式基は、ピペリジニル、テトラヒドロピリジニル、ピペラジニル、モルホリノ、チオモルホリノ、１，４−チアジナニル（thiazinanyl）１，１−ジオキシド、１，４−チアジナニル１−オキシドであることができ、これらは非置換であってもよく、オキソ、ＯＨ、ＮＨ2、ＣＨ2ＮＨ2、Ｃ1-4アルキルアシル基（例えばアセチル）又はＣ1-4アルキルエステル（例えば−Ｃ（＝Ｏ）ＯＣ（ＣＨ3）3）、Ｃ1-4アルキル（例えばメチル）、Ｃ1-4アルキルスルホニル（例えば−Ｓ（＝Ｏ）2ＣＨ3、−Ｓ（＝Ｏ）2Ｃ2Ｈ5、−Ｓ（＝Ｏ）2−シクロプロピル）で置換されていてもよい。
Ｃ5-7Ｎ含有ヘテロアリール基は、ピリジル又はピラゾリルであることができ、これらは随意にメチルで置換されていてもよい。
Ｒ3はまた、Ｃ1-4アルキル基、例えばメチル、エチル及びシクロプロピル；−ＮＭｅ2；−ＮＨ−Ｃ2Ｈ4−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ1-4アルキル（例えば−ＮＨ−Ｃ2Ｈ4−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−ＣＨ3）；−ＣＨ2−Ｃ1-4アルキルエステル（例えば−ＣＨ2−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｃ2Ｈ5）；−ＣＨ2−カルボキシであることもできる。
ある実施形態において、Ｒ3はＬ2−Ａ3｛ここで、Ａ3はＣ5-7Ｎ含有ヘテロ環式基、例えばピペリジニル（これは随意にＣ1-4アルキルエステルで置換されていてよい）又はピペラジニルである｝である。これらの実施形態において、Ｌ2は単結合、−Ｏ−、−ＮＨ−、−ＮＭｅ−、−ＣＨ2−及び−ＮＨ−ＣＨ2−から選択することができる。
【０１９９】
Ｒ4
【０２００】
ある実施形態において、Ｒ4はＨである。
ある実施形態において、Ｒ4はＭｅである。
【０２０１】
Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4
【０２０２】
ある実施形態において、Ｒ1はＨであり、Ｒ2又はＲ3の一方はＨであり、もう一方はＣ5-7Ｎ含有ヘテロ環式基である。
これらの実施形態の内のあるものにおいて、Ｃ5-7Ｎ含有ヘテロ環式基は４−ピペリジニル、Ｎ−メチル−４−ピペリジニル又はＮ−エチル−４−ピペリジニルから選択することができる。
これらの実施形態の別のものにおいて、Ｃ5-7Ｎ含有ヘテロ環式基はピペラジニル又はＮ−メチル−ピペラジニルから選択することができる。これらのすべての実施形態において、Ｒ4（存在する場合）はＨであることができる。
【０２０３】
ある実施形態において、化合物は式ＩＡのものである。
【化４０】
2016509048.tif 000042
［ここで、
Ｘ及びＹはそれぞれ
（i）Ｎ及びＮ；並びに
（ii）Ｎ及びＣＲ4：
から選択され；
Ａ2は
【化４１】
2016509048.tif 000043
であり、
Ｌ1は
（i）A1−Ｏ−ＣＨ2−A2；
（ii）A1−ＣＨ2−Ｏ−A2；
（iii）A1−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−A2；
（iv）A1−ＣＨ（ＯＨ）−A2；及び
（v）A1−ＣＨ2−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−A2：
から選択され；
Ａ1は随意にＣＦ3で置換されたフェニルであり；
（ａ）Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3及びＲ4（存在する場合）の内の１つは
（i）Ｈ；
（ii）Ｃｌ；
（iii）ＮＨ2；
（iv）ＮＭｅ2；
（iv）Ｍｅ；
（v）ＯＭｅ；
（vi）−ＮＨ−Ｃ2Ｈ4−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ1-4アルキル；
（vii） Ｌ2−Ａ3｛ここで、Ｌ2は単結合、Ｏ、ＮＨ、ＮＭｅ、ＮＨ−ＣＨ2及びＮＭｅ−ＣＨ2より成る群から選択され；Ａ3は
（vii-i）Ｃ5-7Ｎ含有ヘテロ環式基（これは、Ｃ1-4アルキル、Ｃ1-4アルキルアシル、Ｃ1-4アルキルエステル、オキソ及びＣ1-4アルキルスルホニルから選択される基で随意に置換されていてよい）；
（vii-ii）Ｃ5-7Ｎ含有ヘテロアリール基（これは随意にＣ1-4アルキル基で置換されていてよい）
から選択される｝：
から選択され；
（ｂ）Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3及びＲ4（存在する場合）の内の別の１つは
（i）Ｈ；
（ii）Ｃｌ；
（iii）ＮＨ2；
（iv）ＮＭｅ2；
（iv）Ｍｅ；
（v）ＯＭｅ：
から選択され；
（ｃ）Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3及びＲ4（存在する場合）の内の他の１つ又は２つはＨである。］
【実施例】
【０２０４】
以下の実施例は、本発明を例示するために与えたものであり、本明細書に記載された本発明の範囲を限定することを意図するものではない。
【０２０５】
頭字語
【０２０６】
便宜上、多くの化学部分はよく知られた略号を用いて表され、以下のものが包含されるが、これらに限定されるわけではない：メチル（Ｍｅ）、エチル（Ｅｔ）、ｎ−プロピル（ｎＰｒ）、イソプロピル（ｉＰｒ）、ｎ−ブチル（ｎＢｕ）、ｔ−ブチル（ｔＢｕ）、ｎ−ヘキシル（ｎＨｅｘ）、シクロヘキシル（ｃＨｅｘ）、フェニル（Ｐｈ）、ビフェニル（ｂｉＰｈ）、ベンジル（Ｂｎ）、ナフチル（ｎａｐｈ）、メトキシ（ＭｅＯ）、エトキシ（ＥｔＯ）、ベンゾイル（Ｂｚ）及びアセチル（Ａｃ）。
【０２０７】
便宜上、多くの化合物はよく知られた略号を用いて表され、以下のものが包含されるが、これらに限定されるわけではない：メタノール（ＭｅＯＨ）、エタノール（ＥｔＯＨ）、イソプロパノール（ｉ−ＰｒＯＨ）、エーテル又はジエチルエーテル（Ｅｔ2Ｏ）、酢酸（ＡｃＯＨ）、アセトニトリル（ＭｅＣＮ）、ジクロロメタン（塩化メチレン、ＤＣＭ）、トリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、ｍ−クロロペルオキシ安息香酸（ｍＣＰＢＡ）、１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン（ｄｐｐｆ）、２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，６’−ジイソプロポキシビフェニル（Ｒｕｐｈｏｓ）、ｔ−ブチルオキシカルボニル（Ｂｏｃ）、２−（トリメチルシリル）エトキシメチル（ＳＥＭ）、２−（１Ｈ−７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（ＨＡＴＵ）、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド（ＥＤＣｌ）、４−ジメチルアミノピリジン（ＤＭＡＰ）、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＰＥＡ）、リチウムビス（トリメチルシリル）アミド（ＬｉＨＭＤＳ）及び１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＢｔ）、テトラブチルアンモニウムブロミド（ＴＢＡＢ）、クロロ−（２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，６’−ジイソプロポキシ−１，１’−ビフェニル）［２−（２−アミノエチル）フェニル］パラジウム（II）−メチル−ｔ−ブチルエーテル付加物（ＲｕＰｈｏｓ パラダサイクルプレ触媒）、リチウムビス（トリメチルシリル）アミド（ＬｉＨＭＤＳ）、ビス（トリメチルアルミニウム）−１，４−ジアザビシクロ［２．２．２］オクタン付加物（ＤＡＢＡＬ−ＡｌＭｅ3）、２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，４’，６’−トリイソプロピルビフェニル（ＸＰｈｏｓ）、ジメトキシエタン（ＤＭＥ）。
【０２０８】
一般実験詳細
【０２０９】
特に断りのない限り、以下の一般論を適用する。1ＮＭＲスペクトルは、Ｂｒｕｋｅｒ  Ａｖａｎｃｅ  ＤＲＸ３００（３００ＭＨｚ）またはＢｒｕｋｅｒ  Ｕｌｔｒａｓｈｉｅｌｄ  ｐｌｕｓ（４００ＭＨｚ）のいずれかで記録した。シグナルの多重度は、以下の略語によって表す：ｓ、一重線；ｄ、二重線；ｔ、三重線；ｑ、四重線；ｄｄ、二重の二重線；ｄｔ、二重の三重線；ｔｔ、三重の三重線；ｂｒ、幅広；ｍ、多重線。観測された結合定数Ｊは全て、ヘルツで報告する。
【０２１０】
分析的ＬＣ／ＭＳデータは、Ａｇｉｌｅｎｔ  ６１００  Ｓｅｒｉｅｓ  Ｓｉｎｇｌｅ  Ｑｕａｄ  ＭＳに接続したＡｇｉｌｅｎｔ  １２００  Ｓｅｒｉｅｓ  ＬＣ（ＬＣＭＳ−Ａ）または６１００  ｓｅｒｉｅｓ  Ｓｉｎｇｌｅ  Ｑｕａｄ  ＭＳに接続したＡｇｉｌｅｎｔ  １２６０  Ｉｎｆｉｎｉｔｙ  ＬＣ（ＬＣＭＳ−Ｂ）を用いて生成した。分取質量分析ＨＰＬＣは、Ｗａｔｅｒｓ  ＺＱ  ３１００を用いて行った。
【０２１１】
ＬＣＭＳ方法Ａ（ＬＣＭＳ−Ａ）
機器：  Ａｇｉｌｅｎｔ  ６１００  Ｓｅｒｉｅｓ  Ｓｉｎｇｌｅ  Ｑｕａｄ  ＬＣ／ＭＳ
Ａｇｉｌｅｎｔ  １２００  Ｓｅｒｉｅｓ  ＨＰＬＣ
ポンプ：  １２００  Ｓｅｒｉｅｓ  Ｇ１３１１Ａ  Ｑｕａｔｅｒｎａｒｙポンプ
オートサンプラー：  １２００  Ｓｅｒｉｅｓ  Ｇ１３２９Ａサーモスタット式オートサンプラー
検出器：  １２００  Ｓｅｒｉｅｓ  Ｇ１３１４Ｂ  可変波長検出器
【０２１２】
ＬＣ条件：
逆相ＨＰＬＣ分析
カラム：  Ｌｕｎａ  Ｃ８（２）  ５ｕ  ５０×４．６ｍｍ  １００Ａ
カラム温度：  ３０℃
注入容量：  ５μＬ
溶媒Ａ：  水０．１％ギ酸
溶媒Ｂ：  アセトニトリル０．１％ギ酸
勾配：  １０分で５〜１００％Ｂ
検出：  ２５４ｎｍまたは２１４ｎｍ
【０２１３】
ＭＳ条件：
イオン源：  四重極
イオンモード：  マルチモード−ＥＳ
ドライイングガス温度：  ３００℃
ヴェポライザー温度：  ２００℃
キャピラリー電圧（Ｖ）：  ２０００（＋）
キャピラリー電圧（Ｖ）：  ４０００（−）
スキャン範囲：  １００〜１０００
ステップサイズ：  ０．１秒
取得時間：  １０分
【０２１４】
ＬＣＭＳ方法Ｂ（ＬＣＭＳ−Ｂ）
機器：
ポンプ：  １２６０  Ｉｎｆｉｎｉｔｙ  Ｇ１３１２Ｂ  Ｂｉｎａｒｙポンプ
オートサンプラー：  １２６０  Ｉｎｆｉｎｉｔｙ  Ｇ１３６７Ｅ  １２６０  ＨｉＰ  ＡＬＳ
検出器：  １２９０  Ｉｎｆｉｎｉｔｙ  Ｇ４２１２Ａ  １２９０  ＤＡＤ
【０２１５】
ＬＣ条件：
逆相ＨＰＬＣ分析
カラム：  Ｐｏｒｏｓｈｅｌｌ  １２０  ＥＣ−Ｃ１８
カラム温度：  ３５℃
注入容量：  １μＬ
溶媒Ａ：  水０．１％ギ酸
溶媒Ｂ：  アセトニトリル０．１％ギ酸
勾配：  ３．８分で５〜１００％Ｂ
検出：  ２５４ｎｍおよび２１４ｎｍでモニタリング
【０２１６】
ＭＳ条件：
イオン源：  四重極
イオンモード：  ＡＰＩ−ＥＳ
ドライイングガス温度：  ３５０℃
キャピラリー電圧（Ｖ）：  ３０００（＋）
キャピラリー電圧（Ｖ）：  ３０００（−）
スキャン範囲：  １００〜１０００
ステップサイズ：  ０．１秒
取得時間：  ５分
【０２１７】
ＬＣＭＳ方法Ｃ（ＬＣＭＳ−Ｃ）
機器：  Ｗａｔｅｒｓ  ＺＱ  ３１００質量検出器
Ｗａｔｅｒｓ  ２５４５−ポンプ
Ｗａｔｅｒｓ  ＳＦＯ  Ｓｙｓｔｅｍ  Ｆｌｕｉｄｉｃｓ  Ｏｒｇａｎｉｚｅｒ
Ｗａｔｅｒｓ  ２９９６ダイオードアレイ検出器
Ｗａｔｅｒｓ  ２７６７サンプルマネージャー
【０２１８】
ＬＣ条件：
逆相ＨＰＬＣ分析
カラム：  ＸＢｒｉｄｇｅ  ＴＭ  Ｃ１８  ５μｍ  ４．６×１００ｍｍ
注入容量：  １０μＬ
溶媒Ａ：  水０．１％ギ酸
溶媒Ｂ：  アセトニトリル０．１％ギ酸
勾配：  １０分で１０〜１００％  Ｂ
流速：  １．５ｍｌ／分
検出：  １００〜６００ｎｍ
【０２１９】
ＭＳ条件
イオン源：  シングル四重極
イオンモード：  ＥＳポジティブ
イオン源温度：  １５０℃
脱溶媒和温度：  ３５０℃
検出：  イオンカウント
キャピラリー（ＫＶ）：  ３．００
コーン（Ｖ）：  ３０
エクストラクター（Ｖ）：  ３
ＲＦレンズ（Ｖ）：  ０．１
スキャン範囲：  １００〜１０００Ａｍｕ
スキャン時間：  ０．５秒
取得時間：  １０分
ガス流速：  １００Ｌ／時
脱溶媒和：  ６５０Ｌ／時
【０２２０】
分取質量分析ＨＰＬＣ
機器：
Ｗａｔｅｒｓ  ＺＱ  ３１００−質量検出器
Ｗａｔｅｒｓ  ２５４５−ポンプ
Ｗａｔｅｒｓ  ＳＦＯ  Ｓｙｓｔｅｍ  Ｆｌｕｉｄｉｃｓ  Ｏｒｇａｎｉｚｅｒ
Ｗａｔｅｒｓ  ２９９６ダイオードアレイ検出器
Ｗａｔｅｒｓ  ２７６７サンプルマネージャー
【０２２１】
ＬＣ条件：
逆相ＨＰＬＣ分析
カラム：  ＸＢｒｉｄｇｅ  ＴＭ  Ｃ１８  ５μｍ  １９×５０ｍｍ
注入容量：  ５００μＬ
溶媒Ａ：  水０．１％ギ酸
溶媒Ｂ：  アセトニトリル０．１％ギ酸
勾配：  １０分で２５〜１００％Ｂ
流速：  １９ｍＬ／分
検出：  １００〜６００ｎｍ
【０２２２】
ＭＳ条件：
イオン源：  シングル四重極
イオンモード：  ＥＳポジティブ
イオン源温度：  １５０℃
脱溶媒和温度：  ３５０℃
検出：  イオンカウント
キャピラリー（ＫＶ）−３．００
コーン（Ｖ）：  ３０
エクストラクター（Ｖ）：  ３
ＲＦレンズ（Ｖ）：  ０．１
スキャン範囲：  １００〜１０００Ａｍｕ
スキャン時間：  ０．５秒
取得時間：  １０分
ガス流速
脱溶媒和  Ｌ／時−６５０
コーン  Ｌ／時−１００
【０２２３】
分析的薄層クロマトグラフィーは、Ｍｅｒｃｋシリカゲル６０  Ｆ２５４アルミニウムプレートで行い、ＵＶ光下での蛍光クエンチングまたは酸性アニスアルデヒドもしくは塩基性ＫＭｎＯ4浸漬を用いて可視化した。フラッシュクロマトグラフィーは、Ｂｉｏｔａｇｅ  Ｉｓｏｌｅｒａ精製システムにて、ＧｒａｃｅまたはＢｉｏｔａｇｅいずれかのシリカカートリッジを用いて行った。マイクロ波照射は、ＣＥＭ  Ｅｘｐｌｏｒｅｒ  ＳＰマイクロ波リアクターを用いて行った。無水溶媒はＳｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈから購入し、必要に応じて使用した。他の溶媒は、Ｍｅｒｃｋ  ＫＧａＡから供給されているものを用いた。モレキュラーシーブスは、真空下で加熱することにより活性化合物した。カートリッジに基づく相分離には、Ｂｉｏｔａｇｅ  Ｉｓｏｌｕｔｅ相分離カートリッジを使用した。ＳＣＸカートリッジでの抽出は、Ｖａｒｉａｎ  Ｂｏｎｄ  Ｅｌｕｔ  ＳＣＸ固相抽出カートリッジを用いて行った。
【０２２４】
例１：２−（４−（フェノキシメチル）フェニル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン（１）の合成
【化４２】
2016509048.tif 000044
【０２２５】
ａ）４−（フェノキシメチル）安息香酸メチル（Ａ３）
【０２２６】
４−（ブロモメチル）安息香酸メチルＡ２（０．４００ｇ、１．７５ミリモル）、ＤＭＦ（１０ｍＬ）、フェノールＡ１（０．１８１ｇ、１．９２ミリモル）およびＣｓ2ＣＯ3（０．８５３ｇ、２．６２ミリモル）を室温で１８時間撹拌した。この混合物を水（２００ｍＬ）に注ぎ、２０分間静置し、濾過した。回収した沈澱を風乾した後、高真空下で乾燥させ、標題化合物Ａ３を白色固体（０．３８６ｇ、９１％）として得た。1H NMR (400 MHz, d6-DMSO) δ 7.98 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.59 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.34 - 7.26 (m, 2H), 7.05 - 6.99 (m, 2H), 6.98 - 6.92 (m, 1H), 5.20 (s, 2H), 3.85 (s, 3H)。LCMS-A rt 6.25分、m/z (陽イオン) 243.1 [M+H]+。
【０２２７】
ｂ）４−（フェノキシメチル）安息香酸（Ａ４）
【０２２８】
４−（フェノキシメチル）安息香酸メチルＡ３（０．３８２ｇ、１．５８ミリモル）をＴＨＦ（１２ｍＬ）に溶かし、水（２ｍＬ）、ＭｅＯＨ（１ｍＬ）および水酸化リチウム一水和物（０．２６４ｇ、６．３１ミリモル）を加えた。この反応物を室温で２０時間撹拌し、次いで、２Ｍ  ＨＣｌ水溶液（２００ｍＬ）に注いだ。固体を１５分間静置し、固体を濾取した。回収した固体を１Ｍ  ＨＣｌ水溶液および水で洗浄し、次いで、風乾した後、高真空下で乾燥させ、標題化合物Ａ４を白色固体（０．２８５ｇ、７９％）として得た。1H NMR (400 MHz, d6-DMSO) δ 7.96 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.56 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.34 - 7.25 (m, 2H), 7.02 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 6.95 (t, J = 7.3 Hz, 1H), 5.19 (s, 2H)。ＯＨのプロトンは観察されず。LCMS-A rt 5.71分。
【０２２９】
ｃ）２−（４−（フェノキシメチル）フェニル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン（１）
【０２３０】
４−（フェノキシメチル）安息香酸Ａ４（５０ｍｇ、０．２２ミリモル）、ＨＯＢｔ（３６ｍｇ、０．２６ミリモル）、ＥＤＣＩ（５０ｍｇ、０．２６ミリモル）、ピリジン−２，３−ジアミンＡ５（２５ｍｇ、０．２３ミリモル）、ＤＭＦ（１ｍＬ）およびＤＩＰＥＡ（０．０９２ｍＬ、０．５３ミリモル）を一緒に室温で１９時間撹拌した。この溶液を水（２０ｍＬ）に加え、２０分間静置し、濾過した。回収した固体（５２ｍｇ）を氷酢酸（１ｍＬ）に溶かし、マイクロ波中で加熱した（１４０℃／１時間）。冷却した混合物を真空濃縮し、残渣をＥｔＯＡｃ（２５ｍＬ）と１Ｍ  ｐＨ７リン酸カリウムバッファー（２５ｍＬ）とで分配した。水相をＥｔＯＡｃ（２×２５ｍＬ）で抽出し、合わせたＥｔＯＡｃ抽出液をＮａ2ＳＯ4で乾燥させ、真空濃縮した。カラムクロマトグラフィー（４ｇシリカカートリッジ、０〜１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）により、標題化合物を白色固体（３２ｍｇ、４８％）として得た。1H NMR (400 MHz, d6-DMSO) δ 13.69 - 13.04 (m, 1H), 8.34 (s, 1H), 8.25 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 8.03 (s, 1H), 7.64 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.34 - 7.28 (m, 2H), 7.25 (dd, J = 8.0, 4.8 Hz, 1H), 7.05 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 6.96 (t, J = 7.3 Hz, 1H), 5.20 (s, 2H)。LCMS-A rt: 5.25分; m/z (陽イオン): 302.2 [M+H]+; m/z (陰イオン) 301.1 [M-H]-。
【０２３１】
例２：２−（４−（ベンジルオキシ）フェニル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン（２）の合成
【化４３】
2016509048.tif 000045
【０２３２】
ａ）４−（ベンジルオキシ）ベンズアルデヒド（Ａ８）
【０２３３】
アセトニトリル（１００ｍＬ）中、４−ヒドロキシベンズアルデヒドＡ７（１０．０ｇ、８１．９ミリモル）およびＫ2ＣＯ3（１７．０ｇ、１２２ミリモル）の懸濁液に、臭化ベンジルＡ６（９．９ｍＬ、８３ミリモル）を加えた。得られた混合物を室温で５時間激しく撹拌した。この懸濁液を濾過し、回収した固体をアセトニトリル（２×２０ｍＬ）で洗浄した。合わせた濾液を真空濃縮して固体残渣を得、これを石油ベンジン４０〜６０℃（１００ｍＬ）に懸濁させた。固体を濾取し、石油ベンジン４０〜６０℃（２００ｍＬ）で洗浄し、風乾し、標題化合物（１６ｇ、９２％）を白色固体として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.89 (s, 1H), 7.87 - 7.82 (m, 2H), 7.48 - 7.34 (m, 5H), 7.12 - 7.06 (m, 2H), 5.16 (s, 2H)。
【０２３４】
ｂ）２−（４−（ベンジルオキシ）フェニル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン（２）
【０２３５】
ＤＭＳＯ（５ｍＬ）中、２−アミノ−３−ニトロピリジンＡ９（０．０６６ｇ、０．４７ミリモル）および４−（ベンジルオキシ）ベンズアルデヒドＡ８（０．１０ｇ、０．４７ミリモル）の溶液を、１Ｍ  Ｎａ2Ｓ2Ｏ4水溶液（１．４ｍＬ、１．４ミリモル）で処理した。この反応混合物を２５時間７０℃に加熱し、次いで、室温まで冷却し、５Ｍ  ＮＨ4ＯＨ水溶液（１ｍＬ）で滴下処理した。淡黄色沈澱がすぐに形成し、次いでこれを濾取し、水（２×１０ｍＬ）で洗浄し、減圧下で乾燥させ、淡黄色固体を得た。これをシリカゲルクロマトグラフィー（２５ｇシリカカートリッジ、ＤＣＭ中０〜１０％ＭｅＯＨ）、次いで、分取質量分析ＨＰＬＣにより精製し、標題化合物（０．０２２ｇ、１５％）を白色固体として得た。1H NMR (400 MHz, d6-DMSO) δ 13.30 (s, 1H), 8.42 - 7.83 (m, 4H), 7.73 - 6.94 (m, 8H), 5.21 (s, 2H)。LCMS-A rt 4.72、m/z (陽イオン) 302.2 [M+H]+、m/z (陰イオン) 300.0 [M-H]-。
【０２３６】
例３：Ｎ−（４−（３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル）フェニル）ベンズアミド（３）の合成
【化４４】
2016509048.tif 000046
【０２３７】
ａ）４−ベンズアミド安息香酸メチル（Ａ１２）
【０２３８】
０℃にてＮ2下、無水ＤＣＭ（１０ｍＬ）中、４−アミノ安息香酸メチルＡ１１（０．６００ｇ、３．９７ミリモル）の懸濁液に、ＤＩＰＥＡ（０．７６１ｍＬ、０．５６４ミリモル）、次いで、塩化ベンゾイルＡ１０（０．５０７ｍＬ、４．３７ミリモル）を加えた。冷却浴を外し、この反応物を一晩撹拌し、次いで、ＤＣＭ（５０ｍＬ）で希釈し、ＨＣｌ水溶液（２Ｍ、２×５０ｍＬ）で洗浄した。有機相を乾燥させ（ＭｇＳＯ4）、真空濃縮し、標題化合物（１．００ｇ、９９％）を白色固体として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.07 - 8.04 (m, 2H), 8.03 (br s, 1H), 7.90 - 7.84 (m, 2H), 7.77 - 7.72 (m, 2H), 7.61 - 7.54 (m, 1H), 7.53 - 7.47 (m, 2H), 3.91 (s, 3H)。LCMS-A rt 5.31分、m/z (陽イオン) 256.2 [M+H]+、 m/z (陰イオン) 254.1 [M-H]-。
【０２３９】
ｂ）４−ベンズアミド安息香酸（Ａ１３）
【０２４０】
４：１：１  ｖ／ｖ  ＴＨＦ／ＭｅＯＨ／水（３０ｍＬ）中、４−ベンズアミド安息香酸メチルＡ１２（１．００ｇ、３．９２ミリモル）の溶液に、ＬｉＯＨ・Ｈ2Ｏ（０．５０５ｇ、１１．８ミリモル）を加えた。この溶液を室温で１７時間撹拌し、次いで、１Ｍ  ＨＣｌ水溶液で酸性化した。沈澱を濾取し、標題化合物（０．８８６ｇ、９４％）を白色固体として得た。1H NMR (400 MHz, d6-DMSO) δ 10.54 (br s, 1H), 8.00 - 7.88 (m, 6H), 7.65 - 7.59 (m, 1H), 7.59 - 7.51 (m, 2H)。LCMS-A rt 4.84分、m/z (陽イオン) 242.1 [M+H]+、m/z (陰イオン) 240.1 [M-H]-。
【０２４１】
ｃ）Ｎ−（４−（３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル）フェニル）ベンズアミド（３）
【０２４２】
４−ベンズアミド安息香酸Ａ１３（０．１０ｇ、０．４２ミリモル）、ＨＯＢｔ（０．０６７ｇ、０．５０ミリモル）、ＥＤＣＩ（０．０９５ｇ、０．５０ミリモル）、ピリジン−２，３−ジアミンＡ５（０．０４７ｇ、０．４６ミリモル）、ＤＭＦ（２ｍＬ）およびＤＩＰＥＡ（０．１７ｍＬ、１．０ミリモル）を一緒に室温で１９時間撹拌した。この溶液を水（１５ｍＬ）に加え、２０分間静置し、濾過した。回収した固体を氷酢酸（３．０ｍＬ）に溶かし、マイクロ波中で２回加熱した（１４０℃で１時間、次いで、１４０℃で３０分間）。冷却した混合物を真空濃縮し、残渣をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）と１Ｍ  ｐＨ７リン酸カリウムバッファー（５０ｍＬ）とで分配した。水相をＥｔＯＡｃ（２×２５ｍＬ）で抽出し、合わせたＥｔＯＡｃ抽出液を乾燥させ（ＭｇＳＯ4）、真空濃縮した。生成物を２回のシリカゲルクロマトグラフィー（１２ｇシリカカートリッジ、石油ベンジン４０〜６０℃中５０〜１００％ＥｔＯＡｃ、次いで、１２ｇシリカカートリッジ、石油ベンジン４０〜６０℃中６０〜７０％ＥｔＯＡｃ）により精製し、標題化合物（０．０２５ｇ、１９％）を白色固体として得た。1H NMR (400 MHz, d6-DMSO) δ 13.35 (br s, 1H) 10.51 (s, 1H), 8.31 (d, J = 3.9 Hz, 1H), 8.22 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 8.04 - 7.93 (m, 4H), 7.65 - 7.60 (m, 1H), 7.60 - 7.53 (m, 2H), 7.22 (dd, J = 7.9, 4.8 Hz, 1H)。１個のＮＨのプロトンは観察されず。LCMS-A rt 4.40分、m/z (陽イオン) 315.2 [M+H]+、m/z (陰イオン) 313.1 [M-H]-。
【０２４３】
例４：２−（４−（ベンジルオキシ）フェニル）−７−クロロ−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン（４）の合成
【化４５】
2016509048.tif 000047
【０２４４】
ａ）４−クロロピリジン−２，３−ジアミン（Ａ１５）
【０２４５】
室温にて、ｉ−ＰｒＯＨ（３０ｍＬ）および水（１５ｍＬ）中、２−アミノ−４−クロロ−３−ニトロピリジンＡ１４（０．７００ｇ、４．０３ミリモル）の撹拌懸濁液に、鉄粉（１．１２６ｇ、２０．１７ミリモル）、次いで、ＮＨ4Ｃｌ（１．０７９ｇ、２０．１７ミリモル）を加えた。この反応物を７０℃に加熱し、この温度で２時間撹拌した。この反応物を冷却し、セライトプラグで濾過し、これをＥｔＯＡｃ（１５０ｍＬ）で洗浄した。濾液を飽和ＮａＨＣＯ3水溶液（１００ｍＬ）、ブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ2ＳＯ4）、濾過し、真空濃縮し、標題化合物（０．５５５ｇ、９６％）を褐色固体として得た。LCMS-A rt 1.34分、m/z (陽イオン) 144.1, 146.2 [M+H]+。
【０２４６】
ｂ）（Ｅ）−Ｎ3−（４−（ベンジルオキシ）ベンジリデン）−４−クロロピリジン−２，３−ジアミン（Ａ１６）
４−クロロピリジン−２，３−ジアミンＡ１５（０．５５５ｇ、３．８７ミリモル）および４−（ベンジルオキシ）ベンズアルデヒドＡ８（０．８６１ｇ、４．０６ミリモル）を水（４０ｍＬ）に懸濁させ、次いで、この反応混合物を還流下で２２時間加熱した。この反応混合物を冷却し、水を真空蒸発させて褐色固体を得た。この粗材料をシリカゲルクロマトグラフィー（４０ｇシリカカートリッジ、石油ベンジン４０〜６０℃中０〜７５％ＥｔＯＡｃ）により精製し、標題化合物（０．３０５ｇ、２３％）を黄色固体として得た。1H NMR (400 MHz, d6-DMSO) δ 9.17 (s, 1H), 8.13 - 8.05 (m, 2H), 7.62 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 7.52 - 7.45 (m, 2H), 7.45 - 7.38 (m, 2H), 7.39 - 7.30 (m, 1H), 7.20 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 7.16 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 5.61 (s, 2H), 5.22 (s, 2H)。LCMS-A m/z (陽イオン) 338.1, 340.1 [M+H]+ 生成物にＵＶ痕跡はない。
【０２４７】
ｃ）２−（４−（ベンジルオキシ）フェニル）−７−クロロ−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン（４）
【０２４８】
窒素雰囲気下、乾燥ＴＨＦ（１２ｍＬ）中、（Ｅ）−Ｎ3−（４−（ベンジルオキシ）ベンジリデン）−４−クロロピリジン−２，３−ジアミンＡ１６（０．３０５ｇ、０．９０３ミリモル）の溶液に、（ジアセトキシヨード）ベンゼン（０．４３６ｇ、１．３５ミリモル）を加えた。この反応物を室温で３時間撹拌し、次いで、真空濃縮し、ＥｔＯＡｃ（１５０ｍＬ）および飽和ＮａＨＣＯ3水溶液（１００ｍＬ）で希釈した。層を分離し、水層をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機液をブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ2ＳＯ4）、濾過し、真空濃縮して粗生成物を得た。この材料をシリカゲルクロマトグラフィー（４０ｇシリカカートリッジ、シクロヘキサン中０〜１００％ＥｔＯＡｃ、次いで、ＤＣＭ中０〜１０％ＭｅＯＨ）により精製し、標題化合物（０．１３１ｇ、４３％）を褐色固体として得た。1H NMR (400 MHz, d6-DMSO) δ 13.72 (s, 1H), 8.33 - 8.17 (m, 3H), 7.54 - 7.45 (m, 2H), 7.46 - 7.39 (m, 2H), 7.38 - 7.31 (m, 2H), 7.22 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 5.22 (s, 2H)。LC-MS-A rt 6.29分、m/z (陽イオン) 336.1, 338.1 [M+H]+。
【０２４９】
例５：２−（４−（ベンジルオキシ）フェニル）−７−メチル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン（５）の合成
【化４６】
2016509048.tif 000048
【０２５０】
ＥｔＯＨ（２．０ｍＬ）中、４−（ベンジルオキシ）ベンズアルデヒドＡ８（０．０７６ｇ、０．３６ミリモル）および４−メチル−３−ニトロピリジン−２−アミンＡ１７（０．０５０ｇ、０．３３ミリモル）の懸濁液に、１Ｍ  Ｎａ2Ｓ2Ｏ4溶液（０．９８０ｍＬ、０．９８０ミリモル）を加えた。得られた黄色懸濁液にマイクロ波反応器にて１１０℃で１５分間照射を行った。この反応物を室温まで冷却し、次いで、２８％  ｗ／ｗ  ＮＨ3水溶液（１ｍＬ）を加え、この反応混合物を５分間撹拌した。この溶液を濾過して黄色固体を得、これをシリカゲルクロマトグラフィー（１２ｇシリカカートリッジ、石油ベンジン４０〜６０℃中０〜１００％ＥｔＯＡｃ）により精製し、標題化合物（０．０１４ｇ、１４％）を白色固体として得た。1H NMR (400 MHz, d6-DMSO): δ 13.16 (br s, 1H), 8.18 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 8.14 (d, J = 4.9 Hz, 1H), 7.52 - 7.47 (m, 2H), 7.46 - 7.38 (m, 2H), 7.39 - 7.31 (m, 1H), 7.20 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 7.02 (d, J = 4.9 Hz, 1H), 5.21 (s, 2H), 2.58 (s, 3H)。LCMS-B rt 3.09分、m/z (陽イオン) 316.2 [M+H]+。
【０２５１】
例６：７−メチル−２−（４−（フェノキシメチル）フェニル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン（６）の合成
【化４７】
2016509048.tif 000049
【０２５２】
ａ）１−ブロモ−４−（フェノキシメチル）ベンゼン（Ａ１９）
【０２５３】
フェノールＡ１（１．７６ｇ、１８．７ミリモル）、ＤＭＦ（５０ｍＬ）、Ｃｓ2ＣＯ3（６．６４７ｇ、２０．４ミリモル）および１−ブロモ−４−（ブロモメチル）ベンゼンＡ１８（４．４２９ｇ、１７．０ミリモル）を室温で撹拌した。１７時間後、この混合物を水（２００ｍＬ）で希釈し、さらに１時間撹拌した。この混合物を濾過し、回収した固体を水（２００ｍＬ）で洗浄し、風乾し、標題化合物（３．９７５ｇ、８９％）を白色固体として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.55 - 7.48 (m, 2H), 7.33 - 7.27 (m, 4H), 7.01 - 6.92 (m, 3H), 5.02 (s, 2H)。LCMS-A: rt 6.59分；生成物イオンは検出されず。
【０２５４】
ｂ）４−（フェノキシメチル）ベンズアルデヒド（Ａ２０）
【０２５５】
ＴＨＦ（１０ｍＬ）中、１−ブロモ−４−（フェノキシメチル）ベンゼンＡ１９（３５０ｍｇ、１．３３ミリモル）を窒素下、−７８℃まで冷却し、ｎ−ブチルリチウム（１．５  Ｍ溶液、１．３３ｍＬ、２．０ミリモル）を加えた。３０分後、ＤＭＦ（１．０３ｍＬ、１３．３ミリモル）を加え、この混合物を−７８℃で１時間撹拌した。冷却浴を外し、この混合物を室温にした。この混合物を１Ｍ  ＨＣｌ（５ｍＬ）でクエンチし、ロータリーエバポレーターで濃縮した。この水性残渣を水（２０ｍＬ）で希釈し、クロロホルム（２×２０ｍＬ）で抽出した。合わせたクロロホルム抽出液を水（３×２０ｍＬ）、ブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥させ、蒸発させた。カラムクロマトグラフィー（１２ｇシリカカートリッジ、０〜１００％クロロホルム／ヘキサン）により標題化合物（１９８ｍｇ、７０％）を白色固体として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 10.03 (s, 1H), 7.93 - 7.88 (m, 2H), 7.61 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.34 - 7.27 (m, 2H), 7.02 - 6.95 (m, 3H), 5.16 (s, 2H)。LCMS-A rt 6.61分；生成物イオンは検出されず。
【０２５６】
ｃ）４−メチルピリジン−２，３−ジアミン（Ａ２１）
【０２５７】
ｉ−ＰｒＯＨ（１０ｍＬ）および水（５ｍＬ）中、４−メチル−３−ニトロピリジン−２−アミンＡ１７（０．２００ｇ、１．３１ミリモル）の撹拌懸濁液に、鉄粉（０．３６５ｇ、６．５３ミリモル）およびＮＨ4Ｃｌ（０．３４９ｇ、６．５３ミリモル）を加えた。この反応物を７０℃に加熱し、２時間撹拌した。次いで、この反応物を冷却し、セライトプラグで濾過し、これをＥｔＯＡｃ（７５ｍＬ）で洗浄した。濾液を飽和ＮａＨＣＯ3水溶液（７５ｍＬ）、ブライン（７５ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ2ＳＯ4）、濾過し、真空濃縮し、標題化合物（０．０６０ｇ、３７％）を暗紫色の固体として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.55 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 6.53 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 4.19 (br s, 2H), 3.26 (brs, 2H), 2.16 (s, 3H)。LCMS-B: rt 0.74分、m/z (陽イオン) 124.1 [M+H]+。
【０２５８】
ｄ）７−メチル−２−（４−（フェノキシメチル）フェニル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン（６）
【０２５９】
ＭｅＯＨ（６ｍＬ）中、４−メチルピリジン−２，３−ジアミンＡ２１（０．０６０ｇ、０．４９ミリモル）および４-（フェノキシメチル）ベンズアルデヒドＡ２０（０．１１４ｇ、０．５５６ミリモル）の溶液に、マイクロ波反応器にて１１０℃で２０分間、次いで、１３０℃で２０分間、最後に１３０℃で６０分間照射を行った。ＭｅＯＨを真空蒸発させ、得られたガムをＴＨＦ（６ｍＬ）に溶かした。（ジアセトキシヨード）ベンゼン（０．２０４ｇ、０．６３３ミリモル）を加え、この反応物を窒素雰囲気下で３時間撹拌した。この反応物を濃縮し、次いで、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）および飽和ＮａＨＣＯ3水溶液（１００ｍＬ）で希釈した。層を分離し、水層をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機液をブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ2ＳＯ4）、濾過し、真空濃縮して粗生成物を得、これをシリカゲルクロマトグラフィー（１２ｇシリカカートリッジ、石油ベンジン４０〜６０℃中０〜１００％ＥｔＯＡｃ、次いで、ＥｔＯＡｃ中０〜２０％ＭｅＯＨ）により精製し、標題化合物（０．０１１ｇ、７％）を淡黄色固体として得た。1H NMR (400 MHz, d6-DMSO): δ 13.40 (br s, 1H), 8.26 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 8.19 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 7.63 (d, J = 7.9 Hz, 2H), 7.31 (tt, J = 7.4, 2.3 Hz, 2H), 7.08 - 7.02 (m, 3H), 6.96 (tt, J = 7.2, 1.0 Hz, 1H), 5.20 (s, 2H), 2.60 (s, 3H)。LCMS-B: rt 3.08分、m/z (陽イオン) 316.2 [M+H]+。
【０２６０】
例７：２−（４−（ベンジルオキシ）フェニル）−７−メトキシ−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン（７）の合成
【化４８】
2016509048.tif 000050
【０２６１】
ａ）４−メトキシ−３−ニトロピリジン−２−アミン（Ａ２３）
【０２６２】
４−クロロ−３−ニトロピリジン−２−アミンＡ１４（０．６００ｇ、３．４６ミリモル）を、窒素雰囲気下で乾燥ＭｅＯＨ（４０ｍＬ）に溶かし、ＮａＯＭｅ（０．４６７ｇ、８．６４ミリモル）を加えた。この反応物を還流下で１８時間加熱し、冷却し、水（５ｍＬ）でクエンチし、次いで、真空濃縮した。得られた残渣をＥｔＯＡｃ（１５０ｍＬ）および飽和ＮａＨＣＯ3水溶液（１００ｍＬ）で希釈し、層を分離し、水層をＥｔＯＡｃ（２×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機液をブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ2ＳＯ4）、濾過し、真空濃縮して粗生成物を得、これをシリカゲルクロマトグラフィー（４０ｇシリカカートリッジ、シクロヘキサン中０〜１００％ＥｔＯＡｃ）により精製し、標題化合物（０．４５７ｇ、７８％）を黄色固体として得た。1H NMR (400 MHz, d6-DMSO) δ 8.04 (d, J = 5.8 Hz, 1H), 6.90 (s, 2H), 6.51 (d, J = 5.8 Hz, 1H), 3.87 (s, 3H)。LCMS-B rt 1.82分、m/z (陽イオン) 170.1 [M+H]+。
【０２６３】
ｂ）４−メトキシピリジン−２，３−ジアミン（Ａ２４）
【０２６４】
室温にて、イソプロパノール（２０ｍＬ）および水（１０ｍＬ）中、４−メトキシ−３−ニトロピリジン−２−アミンＡ２３（０．４５５ｇ、２．６９ミリモル）の撹拌懸濁液に、鉄粉（０．７５１ｇ、１３．５ミリモル）、次いで、ＮＨ4Ｃｌ（０．７１９ｇ、１３．５ミリモル）を加えた。この反応物を７０℃に加熱し、この温度で２時間撹拌し、次いで、冷却し、セライトプラグで濾過し、これをＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で洗浄した。濾液を飽和ＮａＨＣＯ3水溶液（１００ｍＬ）、ブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ2ＳＯ4）、濾過し、真空濃縮し、標題化合物（０．１４３ｇ、３８％）を紫色の固体として得た。1H NMR (400 MHz, d6-DMSO) δ 7.30 (d, J = 5.7 Hz, 1H), 6.31 (d, J = 5.7 Hz, 1H), 5.23 (s, 2H), 4.06 (s, 2H), 3.76 (s, 3H)。LCMS-B rt 0.65分、m/z (陽イオン) 140.2 [M+H]+。
【０２６５】
ｃ）２−（４−（ベンジルオキシ）フェニル）−７−メトキシ−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン（７）
【０２６６】
４−メトキシピリジン−２，３−ジアミンＡ２４（０．０７０ｇ、０．５０ミリモル）および４−（ベンジルオキシ）ベンズアルデヒドＡ８（０．１１７ｇ、０．５５ミリモル）をＭｅＯＨ（６ｍＬ）に溶かし、マイクロ波中、１１０℃で２０分間、次いで、１３０℃で３０分間、最後に１４０℃で６０分間加熱した。ＭｅＯＨを真空蒸発させ、得られたガムをＴＨＦ（６ｍＬ）に溶かした。（ジアセトキシヨード）ベンゼン（０．２１１ｇ、０．６５４ミリモル）を加え、この混合物を窒素雰囲気下、室温で２０時間撹拌した。この反応物を濃縮し、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）および飽和ＮａＨＣＯ3水溶液（１００ｍＬ）で希釈し、層を分離し、水層をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機液をブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ2ＳＯ4）、濾過し、真空濃縮して粗生成物を得、これをシリカゲルクロマトグラフィー（１２ｇシリカカートリッジ、石油ベンジン４０〜６０℃中０〜１００％ＥｔＯＡｃ、次いで、ＥｔＯＡｃ中０〜１５％ＭｅＯＨ）により精製し、標題化合物（０．０３５ｇ、２１％）を黄色固体として得た。1H NMR (400 MHz, d6-DMSO) δ 13.26 (br s, 1H), 8.15 (d, J = 7.8 Hz, 3H), 7.51 - 7.45 (m, 2H), 7.44 - 7.38 (m, 2H), 7.38 - 7.32 (m, 1H), 7.20 - 7.15 (m, 2H), 6.82 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 5.20 (s, 2H), 4.05 (s, 3H)。LCMS-A rt 4.82分、m/z (陽イオン) 332.2 [M+H]+。
【０２６７】
例８：２−（４−（ベンジルオキシ）フェニル）−７−（ピペリジン−４−イル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン（８）の合成
【化４９】
2016509048.tif 000051
【０２６８】
ａ）２’−アミノ−３’−ニトロ−５，６−ジヒドロ−［４，４’−ビピリジン］−１（２Ｈ）−カルボン酸ｔ−ブチル（Ａ２７）
【０２６９】
１，４−ジオキサン（３０ｍＬ）中、４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−５，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボン酸ｔ−ブチルＡ２６（１．４２ｇ、４．５９ミリモル）、２−アミノ−４−ブロモ−３−ニトロピリジンＡ２５（０．５００ｇ、２．２９ミリモル）およびＰｄＣｌ2（ＰＰｈ3）2（０．０８０ｇ、０．１２ミリモル）の脱気混合物に、２Ｍ  Ｎａ2ＣＯ3水溶液（３．４４ｍＬ、６．８８ミリモル）を加えた。この反応混合物を８０〜９０℃で２０時間撹拌した。得られた混合物を真空濃縮し、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）と水（３０ｍＬ）とで分配し、次いで、セライトパッドで濾過した。層を分離し、水層をＥｔＯＡｃ（１５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を１：１  水：飽和ブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ4）、濾過しおよび真空濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカカートリッジ、石油ベンジン４０〜６０℃中０〜８０％ＥｔＯＡｃ）により精製し、標題化合物（０．５８３ｇ、７９％）を明黄色固体として得た。1H NMR (400 MHz, d6-DMSO) δ 8.15 (d, J = 4.9 Hz, 1H), 7.23 - 6.93 (s, 2H), 6.54 (d, J = 4.9 Hz, 1H), 5.68 (s, 1H), 3.97 - 3.75 (m, 2H), 3.58 - 3.40 (t, J = 5.5 Hz, 2H), 2.29 - 2.14 (td, J = 5.5, 2.5 Hz, 2H), 1.42 (s, 9H), LCMS-A rt 5.51分、m/z (陽イオン) 321 [M+H]+。
【０２７０】
ｂ）４−（２，３−ジアミノピリジン−４−イル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチル（Ａ２８）
【０２７１】
９６％ＥｔＯＨ（１２５ｍＬ）およびＥｔＯＡｃ（１２５ｍＬ）中、２’−アミノ−３’−ニトロ−５，６−ジヒドロ−［４，４’−ビピリジン］−１（２Ｈ）−カルボン酸ｔ−ブチルＡ２７（４００ｍｇ、１．２５ミリモル）および１０％Ｐｄ／Ｃ（５４％含水、１２．５ｍｇＰｄ）の懸濁液を、水素（５バール）下で２２時間撹拌した。この反応混合物をセライトで濾過し、ＥｔＯＨ（３０ｍＬ）で洗浄し、得られた溶液を真空濃縮した。残渣をＥｔＯＡｃに溶かし、再びセライトで濾過した。濾液を真空濃縮し、標題化合物（３４０ｍｇ、９３％）を淡褐色固体として得た。1H NMR (400 MHz, d6-DMSO) δ 7.25 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 6.30 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 5.28 (s, 2H), 4.48 (s, 2H), 4.12 - 4.00 (m, 2H), 2.96 - 2.69 (m, 2H), 1.67 (d, J = 12.8 Hz, 2H), 1.41 (s, 9H + 1H 下に隠れている), 1.36 - 1.27 (m, 2H)、LCMS-A rt 4.30分; m/z (陽イオン) 293 [M+H]+。
【０２７２】
ｃ）４−（２−（４−（ベンジルオキシ）フェニル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−イル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチル（Ａ２９）
【０２７３】
４−（ベンジルオキシ）ベンズアルデヒドＡ８（６６．０ｍｇ、０．３１ミリモル）および４−（２，３−ジアミノピリジン−４−イル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルＡ２８（１００ｍｇ、０．３４２ミリモル）を水（１ｍＬ）中、還流下で１７時間加熱した。褐色固体が生じ、濾取し、この固体を水（３ｍＬ）で洗浄し、次いで、ＤＣＭ（１０ｍＬ）に溶かし、乾燥させ（ＭｇＳＯ4）、濾過した。濾液を真空濃縮し、残渣をＤＣＭ（２ｍＬ）に溶かし、ＰｈＩ（ＯＡｃ）2（１００ｍｇ、０．３１１ミリモル）を加え、この反応物を１時間撹拌した。この混合物を真空濃縮し、残渣をＭｅＯＨ（２ｍＬ）に溶かした。この溶液をＳＣＸカートリッジ（１０ｇ）にロードし、ＭｅＯＨ（３×１０ｍＬ）、次いで、９：１  ＭｅＯＨ：アンモニア水溶液（３×１０ｍＬ）で溶出させた。生成物を含有する画分を合わせ、濃縮乾固し、得られた材料をクロマトグラフィー（２５ｇシリカカートリッジ、ＣＨＣｌ3中１％ＭｅＯＨ）により精製した。不純材料を含有する画分を濃縮し、カラムクロマトグラフィー（シリカカートリッジ；石油ベンジン４０〜６０℃中１５％〜１００％ＥｔＯＡｃ）によりさらに精製した。両方のカラムから得られた純粋な材料を含有する画分を合わせ、真空濃縮し、標題化合物（９．３ｍｇ、６％）を淡黄色粉末として得た； LCMS-A 5.33分、m/z (陽イオン) 485 [M+H]+ m/z (陰イオン) 483 [M-H]-。
【０２７４】
ｄ）２−（４−（ベンジルオキシ）フェニル）−７−（ピペリジン−４−イル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン（８）
【０２７５】
ＣＤＣｌ3（１ｍＬ）中、４−（２−（４−（ベンジルオキシ）フェニル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−イル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルＡ２９（９．３ｍｇ、０．０１９ミリモル）をＴＦＡ（３７μＬ）で処理した。この溶液を２時間撹拌し、１Ｍ  ＮａＯＨ水溶液（１ｍＬ）を加え、層を分離した。水層をＣＨＣｌ3（２×５ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層を１：１  水：飽和ブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ4）、濾過した。この反応はＴＬＣによれば完了していなかった。有機層をＴＦＡ（１ｍＬ）で処理し、一晩撹拌した。１Ｍ  ＮａＯＨ（５ｍＬ）を加え、生じた沈澱を真空濾過により回収した。この固体をクロロホルムに溶かし、蒸発乾固し、標題化合物（３．４ｍｇ、４６％）をペールゴールド色の固体として得た。1H NMR (400 MHz, d6-DMSO) δ 7.55 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 7.38 (dt, J = 8.8, 3.2 Hz, 2H), 6.68 (s, 2H), 6.65 - 6.57 (m, 2H), 6.58 - 6.53 (s, 1H), 6.53 - 6.47 (s, 1H), 6.49 - 6.39 (m, 2H), 4.43 (s, 2H), 3.04 - 2.75 (m, 4H), 1H 溶媒ピークに隠れている, 1.54 - 1.45 (m, 2H) 1.54 - 1.45 (m, 2H)。ＮＨプロトンは観察されず。LCMS-A rt 4.21分、m/z (陽イオン) 385 [M+H]+。
【０２７６】
例９：２−（４−（フェノキシメチル）フェニル）−６−（ピペリジン−４−イル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン（９）の合成
【化５０】
2016509048.tif 000052
【０２７７】
ａ）６−アミノ−５−ニトロ−５’，６’−ジヒドロ−［３，４’−ビピリジン］−１’（２’Ｈ）−カルボン酸ｔ−ブチル（Ａ３１）
【０２７８】
５−ブロモ−３−ニトロピリジン−２−アミンＡ３０（２．５０ｇ、１１．５ミリモル）、４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−５，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボン酸ｔ−ブチル（３．９０ｇ、１２．６ミリモル）およびＰｄＣｌ2（ｄｐｐｆ）ＤＣＭ溶媒和物（４７４ｍｇ、５モル％）をフラスコに装填し、このフラスコを密閉し、窒素でフラッシュした。ジオキサン（１００ｍＬ）、次いで、水（５０ｍＬ）中、Ｋ2ＣＯ3（４．７６ｇ、３４．４ミリモル）の溶液を加えた。この混合物を３回の真空／窒素サイクルで脱気し、１６時間８０℃に加熱し、放冷した。この混合物を濃縮し、この水性残渣を水（４００ｍＬ）およびクロロホルム（２５０ｍＬ）で希釈した。水相をクロロホルム（２×１５０ｍＬ）で抽出し、合わせたクロロホルム抽出液をブライン（２００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥させ、濾過し、蒸発させた。カラムクロマトグラフィー（０〜８０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により、標題化合物（３．０５８ｇ、８３％）を黄橙色固体として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.45 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 8.37 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 6.73 (br s, 2H), 6.06 (s, 1H), 4.13 - 4.04 (m, 2H), 3.65 (t, J = 5.7 Hz, 2H), 2.48 (s, 2H), 1.49 (s, 9H)。LCMS-A: rt 5.58分; m/z (陽イオン) 321.2 [M+H]+、265.1 [M-tBu+2H]+。
【０２７９】
ｂ）４−（５，６−ジアミノピリジン−３−イル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチル（Ａ３２）
【０２８０】
６−アミノ−５−ニトロ−５’，６’−ジヒドロ−［３，４’−ビピリジン］−１’（２’Ｈ）−カルボン酸ｔ−ブチルＡ３１（３．０５ｇ、９．５２ミリモル）、１０％Ｐｄ／Ｃ（５０％含水、１．５ｇ）、ＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）および９６％ＥｔＯＨ（２００ｍＬ）を、４バール圧の水素下で撹拌した。１６時間後、この混合物をセライトで濾過し、セライトを９６％ＥｔＯＨ（４００ｍＬ）で洗浄した。合わせた濾液を蒸発させ、シロップ状の残渣をトルエンに懸濁させ、この混合物を真空濃縮した。残渣をジエチルエーテルに懸濁させ、この混合物を真空濃縮し、標題化合物（２．７６ｇ、９９％）を褐色固体として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.49 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 6.73 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 4.20 (br, 4H), 3.39 (br, 2H), 2.76 (t, J = 11.9 Hz, 2H), 2.50 (tt, J = 12.1, 3.4 Hz, 1H), 1.75 (d, J = 12.9 Hz, 2H), 1.60 - 1.48 (m, 2H), 1.47 (s, 9H)。LCMS-A: rt 4.22分; m/z (陽イオン) 293.3 [M+H]+。
【０２８１】
ｃ）４−（２−（４−（フェノキシメチル）フェニル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−６−イル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルＡ３３
【０２８２】
４−（５，６−ジアミノピリジン−３−イル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルＡ３２（２５０ｍｇ、０．８６ミリモル）、４−（フェノキシメチル）ベンズアルデヒドＡ２０（１８１ｍｇ、０．８６ミリモル）、活性化３Åモレキュラーシーブス（２ｍｍビーズ、５００ｍｇ）およびＭｅＯＨ（５ｍＬ）を６０℃で撹拌した。１８時間後、この混合物をモレキュラーシーブスからデカントし、シーブスをＭｅＯＨ（５ｍＬ）で洗浄し、合わせたＭｅＯＨ溶液を真空濃縮した。残渣をＴＨＦ（５ｍＬ）に溶かし、ＰｈＩ（ＯＡｃ）2（３０３ｍｇ、０．９４ミリモル）を加え、この混合物を２時間撹拌した。溶媒を真空下で除去し、残渣を水（２５ｍＬ）とＥｔＯＡｃ（２５ｍＬ）とで分配した。水相をさらなるＥｔＯＡｃ（２×２５ｍＬ）で抽出し、合わせたＥｔＯＡｃ相をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥させ、濾過し、蒸発させた。カラムクロマトグラフィー（１２ｇシリカカートリッジ、０〜１００％ＥｔＯＡｃ／石油ベンジン４０〜６０℃）により、標題化合物（２００ｍｇ、４８％）を黄色固体として得た。1H NMR (400 MHz, d6-DMSO) δ 13.35 (br s, 1H), 8.26 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 8.23 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.85 (s, 1H), 7.63 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.34 - 7.28 (m, 2H), 7.07 - 7.02 (m, 2H), 6.99 - 6.92 (m, 1H), 5.20 (s, 2H), 4.11 (d, J = 12.0 Hz, 2H), 2.93 - 2.74 (m, 3H), 1.82 (d, J = 12.5 Hz, 2H), 1.61 (qd, J = 12.5, 4.1 Hz, 2H), 1.43 (s, 9H)。LCMS-A: 6.24分; m/z (陽イオン) 485.3 [M+H]+; m/z (陰イオン) 483.3 [M-H]-。
【０２８３】
ｄ）２−（４−（フェノキシメチル）フェニル）−６−（ピペリジン−４−イル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン（９）
【０２８４】
４−（２−（４−（フェノキシメチル）フェニル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−６−イル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルＡ３３（２００ｍｇ、０．４１ミリモル）、ＤＣＭ（８ｍＬ）およびＴＦＡ（２ｍＬ）を室温で１８時間撹拌した。この混合物を２０％ｗ／ｖＮａＯＨ水溶液（２０ｍＬ）でクエンチし、揮発性溶媒を真空下で除去した。この水性残渣を水（３０ｍＬ）で希釈し、水相をＥｔＯＡｃ（３×５０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機抽出液をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥させ、濾過し、真空濃縮し、標題化合物（１６０ｍｇ、定量的）を灰白色固体として得た。1H NMR (400 MHz, d6-DMSO) δ 8.26 - 8.19 (m, 3H), 7.81 (s, 1H), 7.63 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.34 - 7.27 (m, 2H), 7.04 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 6.95 (t, J = 7.3 Hz, 1H), 5.20 (s, 2H), 3.07 (d, J = 12.0 Hz, 2H), 2.81 - 2.72 (m, 1H), 2.69 - 2.59 (m, 2H), 1.81 - 1.72 (m, 2H), 1.62 (qd, J = 12.3, 3.9 Hz, 2H)。LCMS-A: rt 4.64分; m/z (陽イオン): 385.2 [M+H]+; m/z (陰イオン): 383.2 [M-H]-。
【０２８５】
例１０：１−（４−（２−（４−（フェノキシメチル）フェニル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−６−イル）ピペリジン−１−イル）エタノン（１０）の合成
【化５１】
2016509048.tif 000053
【０２８６】
１−（４−（２−（４−（フェノキシメチル）フェニル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−６−イル）ピペリジン−１−イル）エタノン（１０）
【０２８７】
２−（４−（フェノキシメチル）フェニル）−６−（ピペリジン−４−イル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン９（０．０７０ｇ、０．１８２ミリモル）を窒素雰囲気下でＤＣＭ（７ｍＬ）に溶かし、ＤＩＰＥＡ（０．０９５ｍＬ、０．５４６ミリモル）、次いで、塩化アセチル（０．０１９ｍＬ、０．２７３ミリモル）を加え、得られた混合物を室温で２０時間撹拌した。この反応混合物をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）および飽和ＮａＨＣＯ3水溶液（１００ｍＬ）で希釈し、層を分離し、水層をＥｔＯＡｃ（７０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を水（７０ｍＬ）、ブライン（７０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ2ＳＯ4）、濾過し、真空濃縮し、標題化合物（０．０７０ｇ、９０％）を淡黄色固体として得た。1H NMR (400 MHz, d6-DMSO) δ 13.32 (br s, 1H), 8.29 - 8.18 (m, 3H), 7.84 (s, 1H), 7.63 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.36 - 7.24 (m, 2H), 7.07 - 6.99 (m, 2H), 6.95 (t, J = 7.3 Hz, 1H), 5.20 (s, 2H), 4.62 - 4.52 (m, 1H), 3.99 - 3.91 (m, 1H), 3.16 (td, J = 13.4, 13.0, 2.6 Hz, 1H), 2.95 (tt, J = 12.2, 3.5 Hz, 1H), 2.62 (td, J = 13.1, 2.8 Hz, 1H), 2.05 (s, 3H), 1.91 - 1.79 (m, 2H), 1.71 (qd, J = 12.7, 4.2 Hz, 1H), 1.56 (qd, J = 12.7, 4.3 Hz, 1H)。LCMS-A rt 5.28分; m/z (陽イオン) 427.2 [M+H]+。
【０２８８】
例１１：６−（１−メチルピペリジン−４−イル）−２−（４−（フェノキシメチル）フェニル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン（１１）の合成
【化５２】
2016509048.tif 000054
【０２８９】
６−（１−メチルピペリジン−４−イル）−２−（４−（フェノキシメチル）フェニル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン（１１）
【０２９０】
無水ＭｅＯＨ（２ｍＬ）中、２−（４−（フェノキシメチル）フェニル）−６−（ピペリジン−４−イル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン９（０．００９ｇ、０．０２３ミリモル）の溶液に、窒素雰囲気下、３７％ホルムアルデヒド水溶液（０．００５ｍＬ、０．０７０ミリモル）、次いで、ＮａＢＨ（ＯＡｃ）3（０．０２０ｇ、０．０９４ミリモル）を加え、この反応物を室温で１８時間撹拌した。揮発性成分を真空下で除去し、残渣をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）および飽和ＮａＨＣＯ3水溶液（２０ｍＬ）で希釈し、層を分離し、水層をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ2ＳＯ4）、濾過し、真空濃縮してガムを得、これをＤＣＭ（約１ｍＬ）に溶かし、真空濃縮し、標題化合物（０．００８ｇ、８０％）を灰白色固体として得た。1H NMR (400 MHz, d6-DMSO) δ 13.30 (br s, 1H), 8.28 - 8.17 (m, 3H), 7.84 (s, 1H), 7.66 - 7.57 (m, 2H), 7.36 - 7.27 (m, 2H), 7.08 - 7.01 (m, 2H), 6.95 (tt, J = 7.2, 1.0 Hz, 1H), 5.20 (s, 2H), 2.93 - 2.85 (m, 2H), 2.70 - 2.57 (m, 1H), 2.21 (s, 3H), 2.04 - 1.95 (m, 2H), 1.84 - 1.71 (m, 4H)。LCMS-A rt 4.64分; m/z (陽イオン) 399.2 [M+H]+。
【０２９１】
例１２：２−（４−（ベンジルオキシ）フェニル）−６−（ピペリジン−４−イル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン（１２）の合成
【化５３】
2016509048.tif 000055
【０２９２】
ａ）４−（２−（４−（ベンジルオキシ）フェニル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−６−イル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチル（Ａ３４）
【０２９３】
４−（ベンジルオキシ）ベンズアルデヒドＡ８（０．２００ｇ、０．９４２ミリモル）および４−（５，６−ジアミノピリジン−３−イル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルＡ３２（０．２７６ｇ、０．９４２ミリモル）をＭｅＯＨ（１０ｍＬ）に溶かし、活性化３Åシーブス（０．５００ｇ）を加えた。この反応混合物を還流下で３日間加熱した。得られた懸濁液を室温まで冷却し、シーブスからデカントし、溶媒を真空下で除去した。テトラヒドロフラン（１０ｍＬ）、次いで、（ジアセトキシヨード）ベンゼン（０．３６４ｇ、１．１３１ミリモル）を窒素雰囲気下で加え、この反応物を室温で２時間撹拌した。この反応物を真空濃縮し、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）および飽和ＮａＨＣＯ3水溶液（１００ｍＬ）で希釈した。層を分離し、水層をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で抽出し、合わせた有機液をブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ2ＳＯ4）、濾過し、真空濃縮して粗生成物を得、これをシリカゲルクロマトグラフィー（４０ｇシリカカートリッジ、石油ベンジン４０〜６０℃中０〜１００％ＥｔＯＡｃ）により精製し、標題化合物（０．２１０ｇ、４６％）を淡黄色固体として得た。1H NMR (400 MHz, d6-DMSO) δ 13.16 (br s, 1H), 8.25 - 8.09 (m, 3H), 7.80 (s, 1H), 7.52 - 7.29 (m, 5H), 7.27 - 7.14 (m, 2H), 5.21 (s, 2H), 4.11 (d, J = 12.3 Hz, 2H), 2.93 - 2.72 (m, 3H), 1.82 (d, J = 12.3 Hz, 2H), 1.61 (qd, J = 12.5, 4.3 Hz, 2H), 1.43 (s, 9H)。LCMS-A rt 5.91分、m/z (陽イオン) 485.3 [M+H]+。
【０２９４】
ｂ）２−（４−（ベンジルオキシ）フェニル）−６−（ピペリジン−４−イル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン（１２）
【０２９５】
４−（２−（４−（ベンジルオキシ）フェニル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−６−イル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルＡ３４（０．２０５ｇ、０．４２３ミリモル）を窒素雰囲気下でＤＣＭ（１５ｍＬ）に溶かし、トリフルオロ酢酸（０．９７２ｍＬ、１２．７ミリモル）を加え、得られた混合物を室温で２０時間撹拌した。この反応混合物を真空濃縮し、得られた固体をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）および２Ｍ  ＮａＯＨ水溶液（１００ｍＬ）に溶かし、層を分離し、水層をＥｔＯＡｃ（７０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機液をブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ2ＳＯ4）、濾過し、真空濃縮し、標題化合物（０．１４２ｇ、８７％）を淡黄色固体として得た。1H NMR (400 MHz, d6-DMSO) δ 8.24 - 8.11 (m, 3H), 7.75 (s, 1H), 7.52 - 7.47 (m, 2H), 7.45 - 7.32 (m, 3H), 7.24 - 7.14 (m, 2H), 5.21 (s, 2H), 3.08 - 2.99 (m, 2H), 2.78 - 2.69 (m, 1H), 2.61 (td, J = 12.0, 2.4 Hz, 2H), 1.78 - 1.69 (m, 2H), 1.60 (qd, J = 12.1, 4.1 Hz, 2H)。ＮＨプロトンは観察されず。LCMS-A rt 4.56分、m/z (陽イオン) 385.2 [M+H]+。
【０２９６】
例１３：１−（４−（２−（４−（ベンジルオキシ）フェニル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−６−イル）ピペリジン−１−イル）エタノン（１３）
【化５４】
2016509048.tif 000056
【０２９７】
４−（５，６−ジアミノピリジン−３−イル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルＡ３２（５３０ｍｇ、１．８１ミリモル）、４−（ベンジルオキシ）安息香酸Ａ３８（４１４ｍｇ、１．８１ミリモル）、ＭｅＣＮ（１０ｍＬ）、ＤＩＰＥＡ（０．９４７ｍＬ、５．４４ミリモル）およびＨＡＴＵ（７５８ｍｇ、１．９９ミリモル）を室温で１９時間撹拌した。この混合物を水（１００ｍＬ）に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（３×１００ｍＬ）で抽出した。合わせたＥｔＯＡｃ相をブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥させ、濾過し、蒸発させた。残渣を酢酸（２０ｍＬ）に溶かし、マイクロ波中で加熱した（１４０℃／１時間）。冷却した混合物を真空濃縮し、残渣をＭｅＯＨに溶かし、１０ｇＳＣＸカートリッジに適用した。このカートリッジをＭｅＯＨ（１５０ｍＬ）で溶出させ、次いで、９５：５  ＭｅＯＨ：濃アンモニア水溶液（１００ｍＬ）で溶出させた。この塩基性溶出液を濃縮し、残渣を無水ＥｔＯＨから２回真空濃縮した。カラムクロマトグラフィー（１２ｇシリカカートリッジ、０〜２０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）に付し、主生成物含有画分を回収し、黄色固体を得た。この固体をエーテル（１０ｍＬ）に懸濁させ、溶媒をデカントし、残った固体を真空下で乾燥させ、標題化合物（１５１ｍｇ、２０％）を黄色固体として得た。1H NMR (400 MHz, d6-DMSO) δ 13.19 (br s, 1H), 8.22 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 8.17 - 8.12 (m, 2H), 7.79 (s, 1H), 7.51 - 7.46 (m, 2H), 7.45 - 7.38 (m, 2H), 7.38 - 7.32 (m, 1H), 7.23 - 7.17 (m, 2H), 5.21 (s, 2H), 4.61 - 4.53 (m, 1H), 3.99 - 3.91 (m, 1H), 3.20 - 3.11 (m, 1H), 2.93 (tt, J = 12.0, 3.3 Hz, 1H), 2.66 - 2.56 (m, 1H), 2.05 (s, 3H), 1.90 - 1.79 (m, 2H), 1.70 (qd, J = 12.6, 4.1 Hz, 1H), 1.55 (qd, J = 12.6, 4.2 Hz, 1H)。LCMS-A: 4.79分; m/z (陽イオン) 427.3 [M+H]+; m/z (陰イオン): 425.1 [M-H]-。
【０２９８】
例１４：６−（ピペリジン−４−イル）−２−（４−（（４−（トリフルオロメチル）ベンジル）オキシ）フェニル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン（１４）の合成
【化５５】
2016509048.tif 000057
【０２９９】
ａ）４−（（４−（トリフルオロメチル）ベンジル）オキシ）ベンズアルデヒド（Ａ４０）
【０３００】
アセトニトリル（５０ｍＬ）中、４−ヒドロキシベンズアルデヒドＡ７（１．２５ｇ、１０．２ミリモル）およびＫ2ＣＯ3（２．１２ｇ、１５．４ミリモル）の懸濁液に、１−（ブロモメチル）−４−（トリフルオロメチル）ベンゼン（２．５０ｇ、１０．４ミリモル）を加えた。得られた混合物を室温で１８時間撹拌した。この後、この懸濁液を濾過し、回収した固体をアセトニトリル（４０ｍＬ）で洗浄した。合わせた濾液を真空蒸発させて固体残渣を得、これを石油ベンジン４０〜６０℃（１００ｍＬ）に懸濁させ、固体を濾取し、石油ベンジン４０〜６０℃（５０ｍＬ）で洗浄し、風乾し、標題化合物（２．３５ｇ、８２％）を灰白色固体として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.90 (s, 1H), 7.92 - 7.79 (m, 2H), 7.67 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.56 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.13 - 7.04 (m, 2H), 5.22 (s, 2H)。LCMS-A rt 6.87分、m/z (陽イオン) 281 [M+H]+。
【０３０１】
ｂ）４−（２−（４−（（４−（トリフルオロメチル）ベンジル）オキシ）フェニル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−６−イル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチル（Ａ４１）
【０３０２】
４−（（４−（トリフルオロメチル）ベンジル）オキシ）ベンズアルデヒドＡ４０（２００ｍｇ、０．７１４ミリモル）および４−（５，６−ジアミノピリジン−３−イル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルＡ３２（２００ｍｇ、０．６８４ミリモル）を、水（４ｍＬ）中、還流下で１７時間加熱した。この反応物を蒸発乾固し、残渣をＴＨＦ（４ｍＬ）に溶かした。ＰｈＩ（ＯＡｃ）2（２２０ｍｇ、０．６８４ミリモル）を加え、１７時間撹拌した。この反応混合物を真空濃縮し、粗材料をカラムクロマトグラフィー（シリカカートリッジ、石油ベンジン４０〜６０℃中１５％〜１００％ＥｔＯＡｃ）により精製し、標題化合物（１５６ｍｇ、４１％）を淡黄色粉末として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.27 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 8.24 (d, J = 1.9 Hz, 2H), 7.99 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 7.71 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.63 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.20 (d, J = 8.9 Hz, 2H), 5.27 (s, 2H), 4.33 (s, 2H), 2.89 (m, 3H), 1.96 (d, J = 12.0 Hz, 2H), 1.74 (s, 3H), 1.52 (s, 9H)。LCMS-A rt 6.25分、m/z (陽イオン) 553 [M+H]+。
【０３０３】
ｃ）６−（ピペリジン−４−イル）−２−（４−（（４−（トリフルオロメチル）ベンジル）オキシ）フェニル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン（１４）
【０３０４】
ＤＣＭ（４ｍＬ）中、４−（２−（４−（（４−（トリフルオロメチル）ベンジル）オキシ）フェニル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−６−イル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルＡ４１（１４６ｍｇ、０．２６９ミリモル）をＴＦＡ（５００μＬ）で処理し、得られた溶液を２時間撹拌した。１Ｍ  ＮａＯＨ水溶液（２０ｍＬ）および水（１０ｍＬ）を加え、この混合物をＥｔＯＡｃ（２×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を水（２５ｍＬ）、ブライン（２５ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ2ＳＯ4）、濾過し、真空濃縮した。この粗材料をＭｅＯＨ（３ｍＬ）に溶かし、ＭｅＯＨで洗浄したＳＣＸカートリッジ（１０ｇ）にロードし、生成物を９：１  ＭｅＯＨ：ＮＨ4ＯＨ水溶液で溶出させた。生成物含有画分を真空濃縮し、標題化合物（３８ｍｇ、３１％）を無色の固体として得た。1H NMR (400 MHz, d6-DMSO) δ 8.20 (br s, 1H), 8.15 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.78 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.76 (br s, 1H) 7.70 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.21 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 5.53 (s, 2H), 3.08 (d, J = 12.0 Hz, 2H), 2.83 - 2.68 (m, 1H), 2.73 - 2.56 (m, 1H), 1.85 - 1.69 (d, J = 12.1 Hz, 2H), 1.69 - 1.52 (m, 2H)。LCMS-A rt 4.77分、純度94%; m/z (陽イオン) 453 [M+H]+、m/z (陰イオン) 451 [M-H]-。
【０３０５】
例１５：３−（２−（４−（フェノキシメチル）フェニル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−６−イル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチル（１５）の合成
【化５６】
2016509048.tif 000058
【０３０６】
ａ）６’−アミノ−５’−ニトロ−５，６−ジヒドロ−［３，３’−ビピリジン］−１（２Ｈ）−カルボン酸ｔ−ブチル（Ａ４３）
【０３０７】
−７８℃にて窒素雰囲気下、乾燥ＴＨＦ（１００ｍＬ）中、１−Ｂｏｃ−３−ピペリドン（３．００ｇ、１５．１ミリモル）の溶液に、ＬｉＨＭＤＳ溶液（トルエン中１Ｍ、１５．８ｍＬ、１５．８ミリモル）を滴下した。次いで、この溶液をこの温度で３０分間撹拌し、乾燥ＴＨＦ（２０ｍＬ）中、Ｎ−フェニル−ビス（トリフルオロメタンスルホンイミド）（５．９２ｇ、１６．６ミリモル）を加え、この反応混合物を−７８℃でさらに１５分間、次いで、０℃で２時間撹拌した。この反応混合物を飽和ＮＨ4Ｃｌ水溶液（１０ｍＬ）でクエンチし、揮発性成分を真空下で除去し、ＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）および飽和ＮＨ4Ｃｌ水溶液（１００ｍＬ）を加え、層を分離し、有機層をブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ2ＳＯ4）、濾過し、真空濃縮して黄色ガムを得た。この残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（１２０ｇシリカカートリッジ、石油ベンジン４０〜６０℃中０〜１０％ＥｔＯＡｃ）により精製し、画分を合わせ、真空濃縮して生成物（２．９１０ｇ、不純）を淡黄色オイルとして得、これは静置すると固化した。この生成物をそれ以上精製せずに次の反応に用いた。
【０３０８】
乾燥１，４−ジオキサン（４０ｍＬ）中、上記中間体（２．９００ｇ）の溶液に、ＫＯＡｃ（１．８０４ｇ、１８．３８ミリモル）、ビス（ピナコラト）二ホウ素（２．３３４ｇ、９．１９１ミリモル）を加え、この懸濁液を窒素ガスで脱気した。Ｄｐｐｆ（０．１７３ｇ、０．３０６ミリモル）、次いで、ＰｄＣｌ2（ｄｐｐｆ）ＤＣＭ溶媒和物（０．２５３ｇ、０．３０６ミリモル）を加え、この反応物を密閉し、１８時間８０℃に加熱した。この反応物をセライトで濾過し、これをＭｅＯＨおよびＥｔＯＡｃで洗浄し、濾液を合わせ、真空濃縮して褐色オイルを得た。この粗材料をシリカゲルクロマトグラフィー（１２０ｇシリカカートリッジ、石油ベンジン４０〜６０℃中０〜２０％ＥｔＯＡｃ）により精製し、画分を合わせ、真空濃縮して生成物（２．３８ｇ、不純）を得た。この材料の一部（０．７１１ｇ）および５−ブロモ−３−ニトロピリジン−２−アミン（０．１６７ｇ、０．７６６ミリモル）を乾燥１，４−ジオキサン（７ｍＬ）に溶かし、ＰｄＣｌ2（ｄｐｐｆ）ＤＣＭ溶媒和物（０．０３２ｇ、０．０３８ミリモル）、次いで、水（０．７６６ｍＬ）中、Ｋ2ＣＯ3（０．３１８ｇ、２．３０ミリモル）の溶液を加えた。次に、この反応混合物を８０℃で１８時間加熱した。この反応混合物をセライトで濾過し、ＥｔＯＡｃ（５×２０ｍＬ）で洗浄し、次いで、真空濃縮して褐色固体を得た。この粗材料をシリカゲルクロマトグラフィー（４０ｇシリカカートリッジ、石油ベンジン４０〜６０℃中０〜４０％ＥｔＯＡｃ）により精製し、標題化合物（０．０９５ｇ、３工程で７％）を黄色固体として得た。1H NMR (400 MHz, d6-DMSO) δ 8.56 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.23 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.96 (s, 2H), 6.38 - 6.30 (m, 1H), 4.17 (q, J = 2.2 Hz, 2H), 3.45 (t, J = 5.7 Hz, 2H), 2.28 - 2.19 (m, 2H), 1.43 (s, 9H)。LCMS-A rt 6.48分、m/z (陽イオン) 321.2 [M+H]+。
【０３０９】
ｂ）３−（２−（４−（フェノキシメチル）フェニル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−６−イル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチル（１５）
【０３１０】
窒素雰囲気下、６’−アミノ−５’−ニトロ−５，６−ジヒドロ−［３，３’−ビピリジン］−１（２Ｈ）−カルボン酸ｔ−ブチルＡ４３（０．０９３ｇ、０．２９ミリモル）および酸化白金（ＩＶ）（０．０１０ｇ）に、ＤＩＰＥＡ（５ｍＬ）、次いで、ＥｔＯＨ（２ｍＬ）を加えた。この反応物を水素（バルーン）雰囲気下で４０時間撹拌した。この混合物をセライトで濾過し、セライトをＥｔＯＡｃ（５×２０ｍＬ）で洗浄した。合わせた濾液を蒸発させて灰色の固体を得た。この材料（０．１０３ｇ）および４−（フェノキシメチル）−ベンズアルデヒドＡ２０（０．０６０ｇ、０．２８ミリモル）を乾燥ＭｅＯＨ（５ｍＬ）に溶かし、活性化３Åモレキュラーシーブス（０．２００ｇ）を加えた。この反応混合物を還流下で２０時間加熱し、室温まで冷却し、溶液をシーブスからデカントし、溶媒を真空下で除去した。テトラヒドロフラン（５ｍＬ）、次いで、（ジアセトキシヨード）ベンゼン（０．２０８ｇ、０．６４６ミリモル）を窒素雰囲気下で加え、この反応物を室温で３時間撹拌した。この反応物を真空濃縮し、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）および飽和ＮａＨＣＯ3水溶液（１００ｍＬ）で希釈した。層を分離し、水層をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で抽出し、合わせた有機液をブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ2ＳＯ4）、濾過し、真空濃縮して粗生成物を得、シリカゲルクロマトグラフィー（２４ｇシリカカートリッジ、石油ベンジン４０〜６０℃中０〜１００％ＥｔＯＡｃ）により精製し、標題化合物（０．０６３ｇ、４６％）を淡黄色固体として得た。1H NMR (400 MHz, d6-DMSO) δ 13.40 (br s, 1H), 8.28 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.26 - 8.19 (m, 2H), 7.90 (s, 1H), 7.63 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.35 - 7.26 (m, 2H), 7.04 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 6.95 (t, J = 7.3 Hz, 1H), 5.20 (s, 2H), 4.06 - 3.92 (m, 2H), 3.04 - 2.72 (m, 3H), 1.95 (d, J = 12.1 Hz, 1H), 1.83 - 1.67 (m, 2H), 1.56 - 1.35 (m, 10H)。LCMS-A rt 6.33分、m/z (陽イオン) 485.3 [M+H]+。
【０３１１】
例１６：２−（４−（フェノキシメチル）フェニル）−６−（ピペリジン−３−イル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン（１６）の合成
【化５７】
2016509048.tif 000059
【０３１２】
３−（２−（４−（フェノキシメチル）フェニル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−６−イル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチル１５（０．０６０ｇ、０．１２ミリモル）を窒素雰囲気下でＤＣＭ（１０ｍＬ）に溶かし、トリフルオロ酢酸（０．２８４ｍＬ、３．７１ミリモル）を加え、得られた混合物を室温で１８時間撹拌した。この反応混合物を真空濃縮し、得られた固体をＥｔＯＡｃ（７０ｍＬ）および２Ｍ  ＮａＯＨ水溶液（７０ｍＬ）に溶かし、層を分離し、水層をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機液を水（５０ｍＬ）、ブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ2ＳＯ4）、濾過し、真空濃縮した。固体をＤＣＭ（約５ｍＬ）に懸濁させ、この溶液を真空濃縮し、標題化合物（０．０３７ｇ、７８％）を淡黄色固体として得た。1H NMR (400 MHz, d6-DMSO) δ 8.28 - 8.15 (m, 3H), 7.83 (s, 1H), 7.63 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.31 (t, J = 7.8 Hz, 2H), 7.04 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 6.95 (t, J = 7.3 Hz, 1H), 5.19 (s, 2H), 3.05 - 2.91 (m, 2H), 2.77 (tt, J = 10.7, 3.0 Hz, 1H), 2.66 - 2.52 (m, 2H, DMSOシグナルに隠れている), 1.96 - 1.88 (m, 1H), 1.76 - 1.61 (m, 2H), 1.59 - 1.44 (m, 1H)。ＮＨプロトンは観察されず。LCMS-A rt 4.68分、m/z (陽イオン) 385.2 [M+H]+。
【０３１３】
例１７：２−（４−（ベンジルオキシ）フェニル）−５−クロロ−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン（１７）の合成
【化５８】
2016509048.tif 000060
【０３１４】
ａ）６−クロロピリジン−２，３−ジアミン（Ａ４５）
【０３１５】
イソプロパノール（１８０ｍＬ）および水（９０ｍＬ）中、６−クロロ−３−ニトロピリジン−２−アミンＡ４４（１０．０ｇ、５７．６ミリモル）およびＮＨ4Ｃｌ（６．１６ｇ、１１５ミリモル）の懸濁液に、鉄粉（９．６５ｇ、１７３ミリモル）を加えた。得られた混合物を９０℃で１時間加熱した。その後、この懸濁液を室温まで放冷し、次いで、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で希釈し、セライトで濾過し、残渣をさらなるＥｔＯＡｃ（２×１５０ｍＬ）で洗浄した。濾液を水（３×１００ｍＬ）、ブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥させ、揮発性成分を減圧下で除去し、標題化合物（７．５０ｇ、９１％）を暗褐色固体として得た。1H NMR (400 MHz, d6-DMSO) δ 6.68 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 6.35 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 5.78 (s, 2H), 4.76 (s, 2H)。
【０３１６】
ｂ）（４−（５−クロロ−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル）フェニル）（フェニル）メタノン（１７）
【０３１７】
ＭｅＯＨ（２５ｍＬ）中、６−クロロピリジン−２，３−ジアミンＡ４５（１．００ｇ、６．９７ミリモル）および４−（ベンジルオキシ）ベンズアルデヒドＡ８（１．４８ｇ、６．９７ミリモル）の懸濁液を、マイクロ波照射下、１２０℃で１５分間加熱した。揮発性成分を真空下で除去し、残渣をＴＨＦ（５０ｍＬ）に溶かした。ＰｈＩ（ＯＡｃ）2（２．２４ｇ、６．９７ミリモル）を加え、得られた混合物を室温で１８時間撹拌した。揮発性成分を真空下で除去し、残渣を飽和ＮａＨＣＯ3水溶液（１００ｍＬ）に懸濁させ、濾過して褐色固体を得、これを飽和ＮａＨＣＯ3水溶液（１００ｍＬ）、水（１００ｍＬ）およびジエチルエーテル（１００ｍＬ）で洗浄した。得られた固体をおよそ７２時間風乾し、標題化合物（１．７１ｇ、７３％）を褐色固体として得た。1H NMR (400 MHz, d6-DMSO) δ 8.15 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.97 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.52 - 7.47 (m, 2H), 7.45 - 7.39 (m, 2H), 7.38 - 7.32 (m, 1H), 7.24 - 7.19 (m, 3H), 5.21 (s, 2H)。
【０３１８】
例１８：２−（４−（ベンジルオキシ）フェニル）−５−（ピペリジン−４−イルオキシ）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン（１８）の合成
【化５９】
2016509048.tif 000061
【０３１９】
ａ）４−（（６−アミノ−５−ニトロピリジン−２−イル）オキシ）ピペリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチル（Ａ４８）
【０３２０】
４−ヒドロキシピペリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルＡ４７（０．２９０ｇ、１．４４ミリモル）を乾燥ＤＭＦ（７ｍＬ）に溶かし、ＮａＨ（鉱油中６０％分散物、０．０８６ｇ、２．２ミリモル）を一度に加えた。１０分後、２−アミノ−６−クロロ−３−ニトロピリジンＡ４４（０．２５０ｇ、１．４４ミリモル）を加え、この反応混合物を室温で１８時間撹拌した。この反応物を水（４ｍＬ）の添加によりクエンチし、この混合物を飽和ＮａＨＣＯ3水溶液（３０ｍＬ）およびＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で希釈した。層を分離し、水層をＥｔＯＡｃ（３×４０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機液をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ2ＳＯ4）、濾過し、真空濃縮し、黄色油性固体を得た。この粗材料をシリカゲルクロマトグラフィー（４０ｇシリカカートリッジ、石油ベンジン４０〜６０℃中０〜４０％ＥｔＯＡｃ）により精製し、標題化合物（０．１５７ｇ、３２％）を黄色固体として得た。1H NMR (400 MHz, d6-DMSO) δ 8.25 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 8.11 (s, 2H), 6.12 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 5.25 - 5.14 (m, 1H), 3.71 - 3.62 (m, 2H), 3.22 - 3.11 (m, 2H), 2.01 - 1.92 (m, 2H), 1.62 - 1.51 (m, 2H), 1.40 (s, 9H)。LCMS-A rt 6.75分;生成物イオンは検出されず。
【０３２１】
ｂ）４−（（５，６−ジアミノピリジン−２−イル）オキシ）ピペリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチル（Ａ４９）
【０３２２】
室温にて、イソプロパノール（６ｍＬ）および水（３ｍＬ）中、４−（（６−アミノ−５−ニトロピリジン−２−イル）オキシ）ピペリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルＡ４８（０．１５５ｇ、０．４５８ミリモル）の撹拌懸濁液に、鉄粉（０．１２８ｇ、２．２９ミリモル）、次いで、ＮＨ4Ｃｌ（０．１２３ｇ、２．２９ミリモル）を加えた。この反応物を７０℃に加熱し、この温度で２時間撹拌し、次いで、冷却し、セライトプラグで濾過し、これをＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で洗浄した。濾液を飽和ＮａＨＣＯ3水溶液（５０ｍＬ）、ブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ2ＳＯ4）、濾過し、真空濃縮し、標題化合物（０．１３０ｇ、９２％）を褐色ガラス質固体として得た。1H NMR (400 MHz, d6-DMSO) δ 6.72 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 5.77 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 5.29 (s, 2H), 4.88 - 4.78 (m, 1H), 4.09 (s, 2H), 3.66 - 3.57 (m, 2H), 3.18 - 3.06 (m, 2H), 1.89 - 1.78 (m, 2H), 1.52 - 1.35 (m, 11H)。LCMS-A rt 4.90分、m/z (陽イオン) 309.2 [M+H]+。
【０３２３】
ｃ）４−（（２−（４−（ベンジルオキシ）フェニル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−５−イル）オキシ）ピペリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチル（Ａ５０）
【０３２４】
４−（（５，６−ジアミノピリジン−２−イル）オキシ）ピペリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルＡ４９（０．１２６ｇ、０．４０９ミリモル）および４−（ベンジルオキシ）ベンズアルデヒドＡ８（０．１０４ｇ、０．４９０ミリモル）を水（１０ｍＬ）およびＭｅＯＨ（２ｍＬ）に懸濁させ、この反応混合物を還流下で２０時間加熱し、次いで、室温まで冷却し、溶媒を真空下で除去した。テトラヒドロフラン（１０ｍＬ）、次いで、（ジアセトキシヨード）ベンゼン（０．１３２ｇ、０．４０９ミリモル）を窒素雰囲気下で加え、この混合物を室温で３時間撹拌した。この反応物を真空濃縮し、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）および飽和ＮａＨＣＯ3水溶液（１００ｍＬ）で希釈した。層を分離し、水層をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で抽出し、合わせた有機液をブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ2ＳＯ4）、濾過し、真空濃縮して粗生成物を得、これをシリカゲルクロマトグラフィー（４０ｇシリカカートリッジ、石油ベンジン４０〜６０℃中０〜４０％ＥｔＯＡｃ）により精製し、標題化合物（０．１０６ｇ、５２％）を淡黄色泡沫として得た。1H NMR (400 MHz, d6-DMSO) δ 13.21 (br s, 1H), 8.10 (d, J = 8.9 Hz, 2H), 7.99 - 7.78 (m, 1H), 7.49 (d, J = 7.0 Hz, 2H), 7.46 - 7.38 (m, 2H), 7.38 - 7.32 (m, 1H), 7.17 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 6.63 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 5.20 (s, 3H), 3.75 (dt, J = 9.5, 4.4 Hz, 2H), 3.19 (s, 2H), 2.08 - 1.96 (m, 2H), 1.66 - 1.53 (m, 2H), 1.42 (s, 9H)。LCMS-A rt 6.23分、m/z (陽イオン) 501.3 [M+H]+。
【０３２５】
ｄ）２−（４−（ベンジルオキシ）フェニル）−５−（ピペリジン−４−イルオキシ）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン（１８）
【０３２６】
４−（（２−（４−（ベンジルオキシ）フェニル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−５−イル）オキシ）ピペリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルＡ５０（０．１０６ｇ、０．２１２ミリモル）を窒素雰囲気下でＤＣＭ（７ｍＬ）に溶かし、トリフルオロ酢酸（０．４８６ｍＬ、６．３５ミリモル）を加え、得られた混合物を室温で２０時間撹拌した。この反応混合物を真空濃縮し、得られた固体をＥｔＯＡｃ（７０ｍＬ）および２Ｍ  ＮａＯＨ水溶液（７０ｍＬ）に溶かし、層を分離し、水層をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機液をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ2ＳＯ4）、濾過し、真空濃縮した。固体をＤＣＭ（約５ｍＬ）およびＭｅＯＨ（約２ｍＬ）に溶かし、この溶液を真空濃縮し、標題化合物（０．０７５ｇ、８８％）を淡黄色固体として得た。1H NMR (400 MHz, d6-DMSO) δ 8.12 - 8.03 (m, 2H), 7.85 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 7.51 - 7.45 (m, 2H), 7.45 - 7.38 (m, 2H), 7.38 - 7.31 (m, 1H), 7.16 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 6.59 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 5.19 (s, 2H), 5.10 - 4.98 (m, 1H), 2.98 (dt, J = 12.4, 3.8 Hz, 2H), 2.63 - 2.54 (m, 2H), 2.05 - 1.94 (m, 2H), 1.57 - 1.43 (m, 2H)。LCMS-A rt 4.67分、m/z (陽イオン) 401.3 [M+H]+。
【０３２７】
例１９：４−（２−（４−（ベンジルオキシ）フェニル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−５−イル）モルホリン（１９）の合成
【化６０】
2016509048.tif 000062
【０３２８】
ａ）６−モルホリノ−３−ニトロピリジン−２−アミン（Ａ５１）
【０３２９】
カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（１７８ｍｇ、１．５８ミリモル）、ＴＨＦ（１０ｍＬ）およびモルホリン（０．１５０ｍＬ、１．７３ミリモル）を室温で５分間撹拌し、次いで、６−クロロ−３−ニトロピリジン−２−アミンＡ４４（２５０ｍｇ、１．４４ミリモル）を加え、この橙赤色の混合物を室温で１８時間撹拌した。この混合物を水（１４０ｍＬ）に注ぎ、沈澱を濾取し、風乾した。カラムクロマトグラフィー（４０ｇシリカカートリッジ、５〜１００％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製し、標題化合物（１６６ｍｇ、５１％）を黄色固体として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.20 (d, J = 9.4 Hz, 1H), 7.95 (br s, 1H), 6.05 (d, J = 9.4 Hz, 1H), 5.57 (br s, 1H), 3.80 - 3.74 (m, 4H), 3.73 - 3.66 (m, 4H)。LCMS-A: rt 5.38分; m/z (陽イオン) 225.2 [M+H]+。
【０３３０】
ｂ）４−（２−（４−（ベンジルオキシ）フェニル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−５−イル）モルホリン（１９）
【０３３１】
６−モルホリノ−３−ニトロピリジン−２−アミンＡ５１（１６５ｍｇ、０．７４ミリモル）および２：１  ＭｅＯＨ：ＴＨＦ（９ｍＬ）の混合物を０℃に冷却し、ＮｉＣｌ2・６Ｈ2Ｏ（１８ｍｇ、１０モル％）を加えた。ＮａＢＨ4（１３９ｍｇ、３．６８ミリモル）を少量ずつ加えた（５分間隔で３回）。全てのＮａＢＨ4を加えた後、撹拌を０℃で１０分間続け、この混合物を飽和ＮＨ4Ｃｌ水溶液（１０ｍＬ）でクエンチした。揮発性溶媒を真空下で除去し、残渣を水（２０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３×３０ｍＬ）で抽出した。合わせたＥｔＯＡｃ相を５％  ｗ／ｖテトラナトリウムＥＤＴＡ溶液（５０ｍＬ）、ブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥させ、濾過し、蒸発させて暗色固体残渣（９７ｍｇ）を得た。この暗色固体残渣４−（ベンジルオキシ）ベンズアルデヒドＡ８（１０６ｍｇ、０．５０ミリモル）およびＥｔＯＨ（２０ｍＬ）を大気下で還流加熱した。１８時間後、この混合物を濃縮し、残渣をクロマトグラフィー（１２ｇシリカカートリッジ、０〜１００％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製し、標題化合物（３１ｍｇ、１６％）を灰白色固体として得た。1H NMR (400 MHz, d6-DMSO) δ 12.89 (br s, 1H), 8.09 - 8.04 (m, 2H), 7.78 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.50 - 7.45 (m, 2H), 7.44 - 7.38 (m, 2H), 7.37 - 7.32 (m, 1H), 7.14 (d, J = 8.9 Hz, 2H), 6.76 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 5.18 (s, 2H), 3.78 - 3.71 (m, 4H), 3.47 - 3.43 (m, 4H)。LCMS-A: 4.96分; m/z (陽イオン) 387.2 [M+H]+; 385.2 [M-H]-。
【０３３２】
例２０：２−（４−（ベンジルオキシ）フェニル）−Ｎ−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−５−アミン（２０）の合成
【化６１】
2016509048.tif 000063
【０３３３】
ａ）２−（４−（ベンジルオキシ）フェニル）−５−クロロ−３−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン（Ａ５２）
【０３３４】
室温、窒素下で、ＴＨＦ（６ｍＬ）およびＤＭＦ（３ｍＬ）中、２−（４−（ベンジルオキシ）フェニル）−５−クロロ−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン１７（５００ｍｇ、１．４９ミリモル）の撹拌溶液に、ＮａＨ（油中６０％分散物、７１ｍｇ、１．８ミリモル）を加えた。得られた褐色溶液を３０分間撹拌し、ＳＥＭ−Ｃｌ（３９５μＬ、２．２３ミリモル）を滴下し、この溶液を１時間撹拌した。水（２０ｍＬ）およびＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）を加え、層を分離した。水層をＤＣＭ（５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を水（２５ｍＬ）：飽和ブライン（２５ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥させ、濾過し、真空濃縮した。この粗材料をカラムクロマトグラフィー（４０ｇシリカカートリッジ、石油ベンジン４０〜６０℃中５％〜５０％ＥｔＯＡｃ）により精製し、標題化合物（３３０ｍｇ、４７％）を淡黄色固体として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.08 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.98 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.49 - 7.44 (m, 2H), 7.44 - 7.38 (m, 2H), 7.38 - 7.34 (m, 1H), 7.26 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.13 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 5.64 (s, 2H), 5.16 (s, 2H), 3.97 - 3.79 (m, 2H), 1.16 - 0.87 (m, 2H), 0.00 (s, 9H)。
【０３３５】
ｂ）４−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボン酸ｔ−ブチル（Ａ５４）
【０３３６】
ＤＣＭ（１５０ｍＬ）中、４−ニトロ−１Ｈ−ピラゾールＡ５３（２．５０ｇ、２２．１ミリモル）および無水Ｂｏｃ（４．８３ｇ、２２．１ミリモル）の懸濁液に、ＤＭＡＰ（０．５４０ｇ、４．４２ミリモル）を加えた。得られた反応混合物はゆっくりと溶液になり、室温で２０時間撹拌した。この反応混合物を水（１００ｍＬ）、ブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（相分離カートリッジ）、減圧下で濃縮し、淡黄色泡沫を得た。この残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（石油ベンジン４０〜６０℃中０〜７５％ＥｔＯＡｃで溶出する２×４０ｇシリカカートリッジ）により精製し、標題化合物（３．７２ｇ、７９％）を白色固体として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.78 (d, J = 0.6 Hz, 1H), 8.22 (d, J = 0.4 Hz, 1H), 1.68 (s, 9H)。LCMS-A rt 5.30分;生成物イオンは検出されず。
【０３３７】
ｃ）４−アミノ−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボン酸ｔ−ブチル（Ａ５５）
【０３３８】
ＥｔＯＨ（１５０ｍＬ）中、４−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボン酸ｔ−ブチルＡ５４（３．７０ｇ、１７．４ミリモル）およびおよそ５３％の水（０．３００ｇ）で湿らせた１０％Ｐｄ／Ｃの懸濁液を、水素（１気圧）下、室温で２０時間撹拌した。次に、この反応混合物をセライトで濾過し、このプラグをＥｔＯＡｃ（およそ１００ｍＬ）で洗浄し、濾液を減圧下で濃縮し、標題化合物（３．０９ｇ、９７％）を淡褐色固体として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.54 (d, J = 0.6 Hz, 1H), 7.40 (d, J = 0.8 Hz, 1H), 3.10 (s, 2H), 1.62 (s, 9H)。LCMS-A rt 3.75分;生成物イオンは検出されず。
【０３３９】
ｄ）４−（（２−（４−（ベンジルオキシ）フェニル）−３−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−５−イル）アミノ）−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボン酸ｔ−ブチル（Ａ５６）
【０３４０】
ｔ−ＢｕＯＨ（１ｍＬ）中、２−（４−（ベンジルオキシ）フェニル）−５−クロロ−３−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジンＡ５２（５１．３ｍｇ、１３３μｍｏｌ）、４−アミノ−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボン酸ｔ−ブチルＡ５５（２４．５ｍｇ、１３３μｍｏｌ）、クロロ［２−（ジシクロヘキシルホスフィノ）−３，６−ジメトキシ−２’，４’，６’−トリイソプロピル−１，１’−ビフェニル］［２−（２−アミノエチル）フェニル］パラジウム（ＩＩ）（１０．４ｍｇ、１３μｍｏｌ）およびＫ2ＣＯ3（３６．５ｍｇ、２６４μｍｏｌ）の懸濁液を含有するフラスコを排気し、窒素で３回パージした。この懸濁液を８５℃で３時間加熱し、次いで、室温まで冷却した。ＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）および水（５ｍＬ）を加え、層を分離した。水層をＥｔＯＡｃ（５ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層をＮａ2ＳＯ4で乾燥させ、濾過し、真空濃縮した。この粗反応混合物をカラムクロマトグラフィー（１２ｇシリカカートリッジ、石油ベンジン４０〜６０℃中１０〜１００％ＥｔＯＡｃ）により精製し、標題化合物（４８．５ｍｇ、７１％）を淡黄色オイルとして得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.73 (d, J = 0.9 Hz, 1H), 8.06 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.86 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.80 (d, J = 0.9 Hz, 1H), 7.46 (m, 2H), 7.44 - 7.37 (ddd, J = 8.0, 6.9, 1.0 Hz, 2H), 7.35 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.11 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 6.83 (s, 1H), 6.61 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 5.64 (s, 2H), 5.14 (s, 2H), 4.01 - 3.83 (m, 2H), 1.68 (s, 9H), 1.19 - 0.92 (m, 2H), -0.09 (s, 9H)。LCMS-B rt 4.01分;生成物イオンは検出されず。
【０３４１】
ｅ）４−（（２−（４−（ベンジルオキシ）フェニル）−３−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−５−イル）アミノ）−１Ｈ−ピラゾール（２０）
【０３４２】
４−（（２−（４−（ベンジルオキシ）フェニル）−３−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−５−イル）アミノ）−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボン酸ｔ−ブチルＡ５６（４８．５ｍｇ、７９．１μｍｏｌ）をＣＤＣｌ3（２ｍＬ）およびＴＦＡ（１ｍＬ）に溶かし、１８時間、室温で撹拌した。この反応混合物を真空濃縮し、カラムクロマトグラフィー（１２ｇシリカカートリッジ、ＥｔＯＡｃ中２〜１０％（ＭｅＯＨ中１０％Ｅｔ3Ｎ））により精製し、標題化合物（１０．５ｍｇ、３４％）を淡黄色固体として得た。1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.07 - 7.80 (m, 4H), 7.69 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.46 (d, J = 7.0 Hz, 2H), 7.39 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 7.33 (d, J = 5.9 Hz, 1H), 7.13 (d, J = 8.9 Hz, 2H), 6.61 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 5.17 (s, 2H); LCMS-B rt 2.99分、m/z (陽イオン) 383 [M+H]+、m/z (陰イオン) 381 [M-H]-。
【０３４３】
例２１：１−（２−（４−（ベンジルオキシ）フェニル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−５−イル）ピペラジン−２−オン（２１）の合成
【化６２】
2016509048.tif 000064
【０３４４】
ａ）４−（２−（４−（ベンジルオキシ）フェニル）−３−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−５−イル）−３−オキソピペラジン−１−カルボン酸ｔ−ブチル（Ａ５７）
【０３４５】
ｔ−ＢｕＯＨ（１ｍＬ）中、２−（４−（ベンジルオキシ）フェニル）−５−クロロ−３−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジンＡ５２（５０ｍｇ、０．１１ミリモル）、Ｎ−Ｂｏｃ−３−オキソピペラジン（４３ｍｇ、０．２２ミリモル）、Ｒｕｐｈｏｓ（２．５ｍｇ、０．００５４ミリモル）、クロロ−（２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，６’−ジイソプロポキシ−１，１’−ビフェニル）［２−（２−アミノエチル）フェニル］パラジウム（ＩＩ）−メチル−ｔ−ブチルエーテル付加物（４．４ｍｇ、０．００５４ミリモル）およびＣｓ2ＣＯ3（４２ｍｇ、０．１３ミリモル）の懸濁液を排気し、窒素で３回パージした。この懸濁液を８５℃で３時間加熱した。この反応物を室温まで冷却し、一晩放置した。この反応混合物を濾過し、残渣を２回のカラムクロマトグラフィー（４ｇシリカカートリッジ、次いで、１２ｇシリカカートリッジ、石油ベンジン４０〜６０℃中１２〜１００％ＥｔＯＡｃ）により精製し、標題化合物（５．０ｍｇ、７％）をほぼ無色の(pale colourless)オイルとして得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.14 - 8.01 (m, 3H), 7.84 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.49 - 7.44 (m, 2H), 7.44 - 7.38 (m, 2H), 7.38 - 7.32 (m, 1H), 7.13 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 5.61(s, 2H), 5.16 (s, 2H), 4.32 (s, 2H), 4.23 - 4.04 (m, 2H), 3.96 - 3.65 (m, 4H), 1.51 (s, 9H), 1.02 (dd, J = 8.8, 7.7 Hz, 2H), -0.01 (s, 9H); LCMS-A rt 7.65分; m/z (陽イオン) 630 [M+H]+。
【０３４６】
ｂ）１−（２−（４−（ベンジルオキシ）フェニル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−５−イル）ピペラジン−２−オン（２１）
【０３４７】
４−（２−（４−（ベンジルオキシ）フェニル）−３−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−５−イル）−３−オキソピペラジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルＡ５７（５．０ｍｇ、７．９μｍｏｌ）を室温で１８時間、ＤＣＭ（４００μＬ）およびＴＦＡ（２００μＬ）に溶かした。この反応混合物を２％ＮａＯＨ（３ｍＬ）で処理し、揮発性成分を真空下で除去した。水層をＥｔＯＡｃ（３×５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（３ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥させ、濾過し、真空濃縮し、標題化合物（２．０ｍｇ、６３％）を無色の固体として得た。1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.07 (d, J = 8.9 Hz, 2H), 8.00 - 7.90 (m, 1H), 7.54 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.51 - 7.44 (m, 2H), 7.44 - 7.36 (m, 2H), 7.36 - 7.29 (m, 1H), 7.18 (d, J = 8.9 Hz, 2H), 5.20 (s, 2H), 4.00 (t, J = 5.5 Hz, 2H), 3.63 (s, 2H), 3.23 (t, J = 5.5 Hz, 2H)。LCMS-B rt 2.94分; m/z (陽イオン) 400 [M+H]+; m/z (陰イオン) 398 [M-H]-。
【０３４８】
一般法Ａ：
【０３４９】
ＤＭＦ（１０ｍＬ／ｇ）中、２−アミノ−６−クロロ−３−ニトロピリジンＡ４４（１当量）、アミン（１．２当量）およびジイソプロピルエチルアミン（２当量）の溶液を８０℃で４５分間またはＴＬＣもしくはＬＣＭＳにより判断して反応が完了するまで加熱した。この反応物を室温まで冷却し、水（２０ｍＬ／ｇ）で処理した。生成物を真空濾過により回収し、液体が透明になるまで水で洗浄した。生成物を真空下で乾燥させた。
【０３５０】
一般法Ｂ：
【０３５１】
ＥｔＯＨ（４０ｍＬ／ｇ）中、４−（ベンジルオキシ）ベンズアルデヒドＡ８（１．１当量）および２−アミノ−３−ニトロピリジン（１当量）の懸濁液に、１Ｍ  Ｎａ2Ｓ2Ｏ4溶液（３当量）を加えた。得られた黄色懸濁液をマイクロ波中で１５分間７０℃または１１０℃まで加熱した。この反応物を室温まで冷却し、５Ｍ  ＮＨ4ＯＨ水溶液（１０ｍＬ／ｇ）を加え、この反応混合物を室温で５分間撹拌した。この懸濁液を濾過して目的生成物を得るか、または水（５０ｍＬ）とＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）とで分配した。水層をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を水（３０ｍＬ）、飽和ブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥させ、濾過し、真空濃縮した。必要であれば、粗生成物をカラムクロマトグラフィー（シリカカートリッジ）によりさらに精製した。
【０３５２】
例２２：Ｎ−（２−（（２−（４−（ベンジルオキシ）フェニル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−５−イル）アミノ）エチル）アセトアミド（２２）の合成
【化６３】
2016509048.tif 000065
【０３５３】
ａ）Ｎ−（２−（（６−アミノ−５−ニトロピリジン−２−イル）アミノ）エチル）アセトアミド（Ａ５９）
【０３５４】
一般法Ａ：２−アミノ−６−クロロ−３−ニトロピリジンＡ４４（５００ｍｇ、２．８８ミリモル）、Ｎ−（２−アミノエチル）アセトアミド（３４６ｍｇ、３．４６ミリモル）。標題化合物（５３０ｍｇ、７７％）が黄色固体として単離された。LCMS-B rt 2.69分、m/z (陽イオン) 240 [M+H]+。
【０３５５】
ｂ）Ｎ−（２−（（２−（４−（ベンジルオキシ）フェニル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−５−イル）アミノ）エチル）アセトアミド（２２）
【０３５６】
一般法Ｂ：Ｎ−（２−（（６−アミノ−５−ニトロピリジン−２−イル）アミノ）エチル）アセトアミドＡ５９（１００ｍｇ、０．４１８ミリモル）。標題化合物（１２．０ｍｇ、７％）が無色の粉末として単離された。1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.95 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.61 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.52 - 7.43 (m, 2H), 7.43 - 7.35 (m, 2H), 7.35 - 7.28 (m, 1H), 7.13 (d, J = 8.9 Hz, 2H), 6.45 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 5.17 (s, 2H), 3.53 (t, J = 5.9 Hz, 2H), 3.3.43 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 1.94 (s, 3H); LCMS-B rt 2.97分; m/z (陽イオン) 402; m/z (陰イオン) 400。
【０３５７】
例２３：４−（２−（４−（ベンジルオキシ）フェニル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−５−イル）チオモルホリン（２３）の合成
【化６４】
2016509048.tif 000066
【０３５８】
ａ）３−ニトロ−６−チオモルホリノピリジン−２−アミン（Ａ６１）
【０３５９】
一般法Ａ：２−アミノ−６−クロロ−３−ニトロピリジンＡ４４（５００ｍｇ、２．８８ミリモル）、チオモルホリンＡ６０（３５６ｍｇ、３．４６ミリモル）。標題化合物（６１５ｍｇ、８８％）が黄色粉末として単離された。LCMS-B rt 3.24分、m/z (陽イオン) 241 [M+H]+。
【０３６０】
ｂ）４−（２−（４−（ベンジルオキシ）フェニル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−５−イル）チオモルホリン（２３）
【０３６１】
一般法Ｂ：３−ニトロ−６−チオモルホリノピリジン−２−アミンＡ６１（２００ｍｇ、０．８３２ミリモル）。標題化合物（１４５ｍｇ、４４％）が無色の粉末として単離された。1H NMR (400 MHz, d6-DMSO) δ 8.06 (d, J = 8.9 Hz, 2H), 7.89 - 7.67 (br, d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.52 - 7.45 (m, 2H), 7.41 (t, J = 7.3 Hz, 2H), 7.37 - 7.29 (m, 1H), 7.19 - 7.08 (d, J = 8.3 Hz, 3H), 6.75 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 5.18 (s, 2H), 4.04 - 3.79 (m, 4H), 2.72 - 2.57 (m, 4H)。LCMS-B rt 3.18分; m/z (陽イオン) 403 [M+H]+; m/z (陰イオン) 401 [M-H]-。
【０３６２】
例２４：４−（２−（４−（ベンジルオキシ）フェニル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−５−イル）チオモルホリン１−オキシド（２４）の合成
【化６５】
2016509048.tif 000067
【０３６３】
４−（２−（４−（ベンジルオキシ）フェニル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−５−イル）チオモルホリン２３（４４．２ｍｇ、０．１１０ミリモル）をＤＣＭ（５ｍＬ）に溶かし、室温でｍＣＰＢＡ（２５ｍｇ、０．１０ミリモル）を加えた。この溶液を１０分間撹拌し、Ｃａ（ＯＨ）2（１３ｍｇ、０．１８ミリモル）を加えて、低粘度の曇りのある懸濁液を得た。この懸濁液を１時間撹拌した。この混合物を濾過し、残渣をＤＣＭ（３×１０ｍＬ）で洗浄し、濾液を真空濃縮した。この粗材料をカラムクロマトグラフィー（４ｇシリカカートリッジ、８０〜１００％ＥｔＯＡｃ：石油ベンジン４０〜６０℃、次いで、０〜２０％ＭｅＯＨ：ＥｔＯＡｃ）により精製し、生成物の２：１混合物を得た。水（１０ｍＬ）をＮＭＲサンプル（ｄ6−ＤＭＳＯ）に加え、ＤＣＭ（２×１０ｍＬ）で抽出して微量の不純物を除去した。この曇りのある水層からＥｔＯＡｃ（２×２０ｍＬ）を用いて生成物を抽出した。合わせたＥｔＯＡｃ有機層を水（２０ｍＬ）、ブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥させ、濃縮し、標題化合物（１．４ｍｇ、３％）を淡黄色固体として得た。1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.98 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.79 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.51 - 7.44 (m, 2H), 7.42 - 7.35 (m, 2H), 7.35 - 7.30 (m, 1H), 7.14 (d, J = 8.9 Hz, 2H), 6.91 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 5.18 (s, 2H), 4.44 - 3.93 (m,4H), 3.19 - 2.94 (ddd, J = 13.7, 9.4, 4.2 Hz, 2H), 2.91 - 2.70 (dt, J = 14.2, 2.7 Hz, 2H); LCMS-B rt 2.97分; m/z (陽イオン) 419 [M+H]+; m/z (陰イオン) 417 [M-H]-。
【０３６４】
例２５：４−（２−（４−（ベンジルオキシ）フェニル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−５−イル）チオモルホリン１，１−ジオキシド（２５）の合成
【化６６】
2016509048.tif 000068
【０３６５】
４−（２−（４−（ベンジルオキシ）フェニル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−５−イル）チオモルホリン２３（５０ｍｇ、０．１２ミリモル）をＤＣＭ（５ｍＬ）に溶かした。ｍＣＰＢＡ（６７ｍｇ、０．２７ミリモル）を０℃で加え、室温まで温めた。この溶液を５分間撹拌し、Ｃａ（ＯＨ）2（２０ｍｇ、０．２７ミリモル）を加えて低粘度の曇りのある懸濁液を得た。この混合物を濾過し、残渣をＤＣＭ（３×１０ｍＬ）で洗浄した。合わせた濾液を２Ｍ  Ｎａ2ＣＯ3水溶液（２×２０ｍＬ）、ブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、真空濃縮してクリーム色の固体を得た。この粗材料をカラムクロマトグラフィー（１２ｇシリカカートリッジ、５０％〜１００％ＥｔＯＡｃ：石油ベンジン４０〜６０℃）により精製し、標題化合物を無色の固体（２．３ｍｇ、４％）として得た； 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.00 (d, J = 8.9 Hz, 2H), 7.83 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.55 - 7.45 (m, 2H), 7.44 - 7.37 (ddd, J = 7.9, 7.0, 1.0 Hz, 2H), 7.37 - 7.30 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.16 (d, J = 8.9 Hz, 2H), 6.95 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 5.19 (s, 2H), 4.23 (d, J = 5.0 Hz, 4H), 3.16 (m, 4H); LCMS-B rt 3.05分; m/z (陽イオン) 435 [M+H]+。
【０３６６】
例２６：２−（４−（ベンジルオキシ）フェニル）−５−（４−メチルピペラジン−１−イル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン（２６）の合成
【化６７】
2016509048.tif 000069
【０３６７】
ａ）６−（４−メチルピペラジン−１−イル）−３−ニトロピリジン−２−アミン（Ａ６３）
【０３６８】
一般法Ａ：２−アミノ−６−クロロ−３−ニトロピリジンＡ４４（２００ｍｇ、１．１５ミリモル）、Ｎ−メチルピペリジン（１７９ｍｇ、０．７５４ミリモル）。標題化合物（１７９ｍｇ、６５％）が黄色固体として単離された。LCMS-B rt 2.09分、m/z (陽イオン) 238 [M+H]+。
【０３６９】
ｂ）２−（４−（ベンジルオキシ）フェニル）−５−（４−メチルピペラジン−１−イル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン（２６）
【０３７０】
一般法Ｂ：６−（４−メチルピペラジン−１−イル）−３−ニトロピリジン−２−アミンＡ６３（９５．０ｍｇ、０．４００ミリモル）。この反応物を濾過し、残渣をＭｅＯＨに溶かし、ＳＣＸカートリッジにロードした。このＳＣＸカートリッジをＭｅＯＨ（３×１０ｍＬ）で洗浄し、生成物をＭｅＯＨ中１０％ＮＨ4ＯＨ（５０ｍＬ）で溶出させ、濃縮し、標題化合物（１７．５ｍｇ、１１％）を無色の固体として得た。1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.97(d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.74 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.50 - 7.43 (m, 2H), 7.38 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 7.35 - 7.28 (m, 1H), 7.12 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 6.78 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 5.16 (s, 2H), 3.60 (d, J = 4.9 Hz, 4H), 2.61 (t, J = 5.1 Hz, 4H), 2.36 (s, 3H); LCMS-B rt 2.86分、m/z (陽イオン) 400 [M+H]+,; m/z (陰イオン) 398 [M-H]-。
【０３７１】
例２７：２−（４−（ベンジルオキシ）フェニル）−５−（４−（エチルスルホニル）ピペラジン−１−イル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン（２７）の合成
【化６８】
2016509048.tif 000070
【０３７２】
ａ）６−（４−（エチルスルホニル）ピペラジン−１−イル）−３−ニトロピリジン−２−アミン（Ａ６５）
【０３７３】
一般法Ａ：２−アミノ−６−クロロ−３−ニトロピリジンＡ４４（２００ｍｇ、１．１５ミリモル）、１−（エチルスルホニル）ピペラジンＡ６４（１７９ｍｇ、０．７５４ミリモル）。標題化合物（１１０ｍｇ、３０％）が黄色固体として単離された。LCMS-B rt 3.09分、m/z (陽イオン) 316 [M+H]+。
【０３７４】
ｂ）２−（４−（ベンジルオキシ）フェニル）−５−（４−（エチルスルホニル）ピペラジン−１−イル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン（２７）
【０３７５】
一般法Ｂ：６−（４−（エチルスルホニル）ピペラジン−１−イル）−３−ニトロピリジン−２−アミンＡ６５（１２６．１ｍｇ、０．４００ミリモル）。この反応物を濾過し、残渣をＭｅＯＨに溶かし、ＳＣＸカートリッジにロードした。このＳＣＸをＭｅＯＨ（３×１０ｍＬ）で洗浄し、生成物をＭｅＯＨ中１０％ＮＨ４ＯＨ（５０ｍＬ）で溶出させ、濃縮し、標題化合物（１００ｍｇ、５２％）を無色の固体として得た。1H NMR (400 MHz, d6-DMSO) δ 8.21 - 7.96 (d, J = 8.9 Hz, 2H), 7.92 - 7.75 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.52 - 7.44 (d, J = 6.8 Hz, 2H), 7.45 - 7.37 (m, 2H), 7.37 - 7.31 (m, 1H), 7.17 - 7.10 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 6.86 - 6.77 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 5.42 - 4.96 (s, 2H), 3.69 - 3.55 (s, 4H), 3.34 - 3.22 (d, J = 4.9 Hz, 4H), 3.15 - 2.96 (q, J = 7.3 Hz, 2H), 1.41 - 1.01 (t, J = 7.3 Hz, 3H); LCMS-B rt 3.17分、m/z (陽イオン) 478 [M+H]+; m/z (陰イオン) 476 [M-H]-。
【０３７６】
例２８：（（１−（２−（４−（ベンジルオキシ）フェニル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−５−イル）ピペリジン−３−イル）メチル）カルバミン酸ｔ−ブチル（２８）の合成
【化６９】
2016509048.tif 000071
【０３７７】
ａ）（（１−（６−アミノ−５−ニトロピリジン−２−イル）ピペリジン−３−イル）メチル）カルバミン酸ｔ−ブチル（Ａ６７）
【０３７８】
一般法Ａ：２−アミノ−６−クロロ−３−ニトロピリジンＡ４４（１７４ｍｇ、１．００ミリモル）、（ピペリジン−３−イルメチル）カルバミン酸ｔ−ブチル（２５８ｍｇ、１．２０ミリモル）。この反応物を室温まで冷却し、水（２０ｍＬ／ｇ）で処理し、濾過した。濾液をＥｔＯＡｃ（２×５ｍＬ）で抽出し、合わせた有機液をブライン（５ｍＬ）で洗浄し、濃縮し、標題化合物（３０５ｍｇ、８７％）を黄色粉末として得た。LCMS-B rt 3.41分 m/z (陽イオン) 352 [M+H]+; m/z (陰イオン) 350 [M-H]-。
【０３７９】
ｂ）（（１−（２−（４−（ベンジルオキシ）フェニル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−５−イル）ピペリジン−３−イル）メチル）カルバミン酸ｔ−ブチル（２８）
【０３８０】
一般法Ｂ：Ａ６７（１７５ｍｇ、０．５００ミリモル）。標題化合物（８０．４ｍｇ、３２％）が無色の粉末として単離された。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.90 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.74 (br, s, 1H), 7.43 (m, 2H), 7.39 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 7.35 (d, J = 6.9 Hz, 1H), 7.06 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 6.33 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 5.11 (s, 2H), 4.62 (br, s, 1H), 3.93 (br, s, 1H), 3.76 (d, J = 13.1 Hz, 1H), 3.41 - 3.16 (m, 2H), 3.08 - 2.87 (m, 1H), 2.87 - 2.67 (m, 1H), 1.93 - 1.73 (m, 4H), 1.73 - 1.56 (m, 2H), 1.44 (s, 9H); LCMS-B rt 3.36分、m/z (陽イオン) 514 [M+H]+、m/z (陰イオン) 512 [M-H]-。
【０３８１】
例２９：２−（（（２−（４−（ベンジルオキシ）フェニル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−５−イル）アミノ）メチル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチル（２９）の合成
【化７０】
2016509048.tif 000072
【０３８２】
ａ）２−（（（６−アミノ−５−ニトロピリジン−２−イル）アミノ）メチル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチル（Ａ６９）
【０３８３】
一般法Ａ：２−アミノ−６−クロロ−３−ニトロピリジンＡ４４（１７４ｍｇ、１．００ミリモル）、２−（アミノメチル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルＡ６８（２５８ｍｇ、１．２０ミリモル）。標題化合物が黄色粉末（２５８ｍｇ、７３％）として単離された。LCMS-B rt 3.39分、m/z (陽イオン) 352 [M+H]+; m/z (陰イオン) 350 [M-H]-。
【０３８４】
ｂ）２−（（（２−（４−（ベンジルオキシ）フェニル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−５−イル）アミノ）メチル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチル（２９）
【０３８５】
一般法Ｂ：２−（（（６−アミノ−５−ニトロピリジン−２−イル）アミノ）メチル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルＡ６９（６６ｍｇ、０．３１ミリモル）。標題化合物が無色の粉末（５６ｍｇ、４２％）として単離された; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.93 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.75 (br, s, 1H), 7.48 - 7.42 (m, 2H), 7.42 - 7.37 (m, 2H), 7.37 - 7.30 (m, 1H), 7.06 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 6.32 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 5.34 - 5.16 (br, s, 1H), 5.12 (s, 2H), 4.70 - 4.42 (m, 1H), 4.07 - 3.88 (br, s, 1H), 3.85 - 3.65 (br,s, 1H), 3.40 - 3.20 (br s, 1H), 2.78 (t, J = 12.9 Hz, 1H), 1.95 - 1.75 (br, s, 2H), 1.71 - 1.61 (m, 2H), 1.61 - 1.52 (m, 2H), 1.50 - 1.39 (m, 1H), 1.37 (s, 9H); LCMS-B rt 3.36分、m/z (陽イオン) 514 [M+H]+、m/z (陰イオン) 512 [M-H]-。
【０３８６】
例３０：３−（（２−（４−（ベンジルオキシ）フェニル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−５−イル）（メチル）アミノ）ピペリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチル（３０）の合成
【化７１】
2016509048.tif 000073
【０３８７】
ａ）３−（（６−アミノ−５−ニトロピリジン−２−イル）（メチル）アミノ）ピペリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチル（Ａ７１）
【０３８８】
一般法Ａ：２−アミノ−６−クロロ−３−ニトロピリジンＡ４４（１７４ｍｇ、１．００ミリモル）、３−（メチルアミノ）ピペリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルＡ７０（２５８ｍｇ、１．２０ミリモル）。この反応物を室温まで冷却し、水（２０ｍＬ／ｇ）で処理し、濾過した。濾液をＥｔＯＡｃ（２×５ｍＬ）で抽出し、合わせた有機液をブライン（５ｍＬ）で洗浄し、濃縮し、標題化合物を黄色粉末（３１７ｍｇ、９０％）として得た。LCMS-B rt 3.50分 m/z (陽イオン) 352 [M+H]+、m/z (陰イオン) 350 [M-H]-。
【０３８９】
ｂ）３−（（２−（４−（ベンジルオキシ）フェニル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−５−イル）（メチル）アミノ）ピペリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチル（３０）
【０３９０】
一般法Ｂ：３−（（６−アミノ−５−ニトロピリジン−２−イル）（メチル）アミノ）ピペリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルＡ７１（１４８ｍｇ、０．４２０ミリモル）。標題化合物が無色の粉末（９０ｍｇ、４２％）として単離された； 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.90 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.81 (br, s, 1H), 7.48 - 7.42 (m, 2H), 7.42 - 7.37 (m, 2H), 7.37 - 7.30 (m, 1H), 7.05 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 6.54 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 5.12 (s, 2H), 4.50 - 4.18 (br,s, 1H), 4.50 - 4.18 (br,s, 1H,溶媒ピーク下に隠れている), 3.06 - 2.88 (s, 3H), 2.87 - 2.69 (br, s, 1H), 2.69 - 2.54 (t, J = 12.5 Hz, 1H), 1.97 - 1.55 (m, 6H), 1.47 (s, 9H); LCMS-B rt 3.45分、m/z (陽イオン) 514 [M+H]+、m/z (陰イオン) 512 [M-H]-。
【０３９１】
例３１：４−（（（２−（４−（ベンジルオキシ）フェニル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−５−イル）アミノ）メチル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチル（３１）の合成
【化７２】
2016509048.tif 000074
【０３９２】
ａ）４−（（（６−アミノ−５−ニトロピリジン−２−イル）アミノ）メチル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチル（Ａ７３）
【０３９３】
一般法Ａ：２−アミノ−６−クロロ−３−ニトロピリジンＡ４４（１７４ｍｇ、１．００ミリモル）、４−（アミノメチル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルＡ７２（２５８ｍｇ、１．２０ミリモル）。この反応物を室温まで冷却し、水（２０ｍＬ／ｇ）で処理し、濾過した。濾液をＥｔＯＡｃ（２×５ｍＬ）で抽出し、ブライン（５ｍＬ）で洗浄し、濃縮し、標題化合物を黄色粉末（２８６ｍｇ、８１％）として得た。LCMS-B rt 3.37分 m/z (陽イオン) 352 [M+H]+、m/z (陰イオン) 350 [M-H]-。
【０３９４】
ｂ）４−（（（２−（４−（ベンジルオキシ）フェニル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−５−イル）アミノ）メチル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチル（３１）
【０３９５】
一般法Ｂ：４−（（（６−アミノ−５−ニトロピリジン−２−イル）アミノ）メチル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルＡ７３（１２３ｍｇ、０．３５０ミリモル）。標題化合物が無色の粉末（５０ｍｇ、２８％）として単離された； 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 10.82 - 10.40 (br, s, 1H), 7.97 - 7.83 (m, 2H), 7.78 (br, s, 1H), 7.47 - 7.42 (m, 2H), 7.42 - 7.36 (m, 2H), 7.36 - 7.30 (m, 1H), 7.14 - 6.93 (m, 2H), 6.34 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 5.10 (s, 2H), 452 (t, J = 6.0 Hz, 1H), 4.23 - 3.87 (1H溶媒ピーク下に隠れている), 3.21 (t, J = 6.1 Hz, 2H), 2.80 - 2.51 (m, 2H), 1.92 - 1.59 (m, 4H), 1.55 - 1.36 (s, 9H), 1.19 - 1.03 (m 2H); LCMS-B rt 3.30分、m/z (陽イオン) 514 [M+H]+、m/z (陰イオン) 512 [M-H]-。
【０３９６】
例３２：４−（（２−（４−（ベンジルオキシ）フェニル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−５−イル）アミノ）ピペリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチル（３２）の合成
【化７３】
2016509048.tif 000075
【０３９７】
ａ）４−（（６−アミノ−５−ニトロピリジン−２−イル）アミノ）ピペリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチル（Ａ７５）
【０３９８】
一般法Ａ：２−アミノ−６−クロロ−３−ニトロピリジンＡ４４（１７４ｍｇ、１．００ミリモル）、４−アミノピペリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチル（２４０ｍｇ、１．２０ミリモル）。標題化合物が黄色粉末（２５３ｍｇ、７５％）として単離された。LCMS-B rt 3.34分、m/z (陽イオン) 360 [M+Na]+、m/z (陰イオン) 336 [M-H]-。
【０３９９】
ｂ）４−（（２−（４−（ベンジルオキシ）フェニル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−５−イル）アミノ）ピペリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチル（３２）
【０４００】
一般法Ｂ：４−（（６−アミノ−５−ニトロピリジン−２−イル）アミノ）ピペリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルＡ７５（８７．７ｍｇ、０．２６０ミリモル）。標題化合物が無色の粉末（６５ｍｇ、５０％）として単離された； 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 10.67 - 10.25 (br, s, 1H), 7.91 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.84 - 7.66 (br, s, 1H), 7.46 - 7.42 (m, 2H), 7.42 - 7.37 (m, 2H), 7.37 - 7.30 (m, 1H), 7.04 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 6.33 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 5.11 (s, 2H), 4.30 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 4.14 - 3.93 (br, s, 2H), 3.93 - 3.74 (br, s, 1H), 3.05 - 2.67 (t, J = 12.0 Hz, 2H), 2.14 - 1.93 (m, 2H), 1.49 (s, 9H), 1.91 - 1.64 (br s, 1H) 1.42 - 1.18 (m, 2H); LCMS-B rt 3.28分、m/z (陽イオン) 500 [M+H]+、m/z (陰イオン) 498 [M-H]-。
【０４０１】
例３３：４−（２−（４−（ベンジルオキシ）フェニル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−５−イル）ピペラジン−２−オン（３３）の合成
【化７４】
2016509048.tif 000076
【０４０２】
ａ）４−（６−アミノ−５−ニトロピリジン−２−イル）ピペラジン−２−オン（Ａ７７）
【０４０３】
一般法Ａ：２−アミノ−６−クロロ−３−ニトロピリジンＡ４４（５００ｍｇ、２．８８ミリモル）、ピペラジン−２−オンＡ７６（３４６ｍｇ、３．４６ミリモル）。標題化合物が黄色固体として（５６７ｍｇ、８３％）単離された； 1H NMR (400 MHz, d6-DMSO) δ 8.20 (s, 1H), 8.10 (d, J = 9.5 Hz, 1H), 8.03 - 7.65 (s, 2H), 6.30 (d, J = 9.5 Hz, 1H), 4.21 (s, 2H), 3.84 (s, 2H), 3.31 - 3.26 (m, 2H); LCMS-B rt 2.78分、m/z (陽イオン) 260 [M+Na]+; 238 [M+H]+。
【０４０４】
ｂ）４−（５，６−ジアミノピリジン−２−イル）ピペラジン−２−オン（Ａ７８）
【０４０５】
ＭｅＯＨ（３０ｍＬ）中、４−（６−アミノ−５−ニトロピリジン−２−イル）ピペラジン−２−オンＡ７７（５５０ｍｇ、２．３２ミリモル）および１０％Ｐｄ／Ｃ（５３％含水、１１２ｍｇ、５．６ｍｇＰｄ）の懸濁液を水素（１気圧）下で１７時間撹拌した。この懸濁液をセライトで濾過し、真空濃縮し、標題化合物を褐色固体（３７９ｍｇ、７９％）として得た。1H NMR (400 MHz, d6-DMSO) δ 7.89 (s, 1H), 6.69 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 5.81 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 5.21 (s, 2H), 4.01 (s, 2H), 3.68 (s, 2H), 3.56 - 3.40 (m, 2H), 3.26 - 3.18 (m, 2H)。
【０４０６】
ｃ）４−（２−（４−（ベンジルオキシ）フェニル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−５−イル）ピペラジン−２−オン（３３）
【０４０７】
ＭｅＯＨ（５ｍＬ）中、４−（５，６−ジアミノピリジン−２−イル）ピペラジン−２−オンＡ７８（２００ｍｇ、０．９６５ミリモル）および４−（ベンジルオキシ）ベンズアルデヒドＡ８（２０５ｍｇ、０．９６５ミリモル）の懸濁液を、マイクロ波照射下、１２０℃で２０分間加熱した。揮発性成分を真空下で除去し、残渣をＴＨＦ（３０ｍＬ）に溶かした。ＰｈＩ（ＯＡｃ）2（３１１ｍｇ、０．９６５ミリモル）を加え、得られた混合物を室温で１８時間撹拌した。この反応混合物をＤＣＭ（５０ｍＬ）で希釈し、０．５Ｍクエン酸水溶液（３０ｍＬ）；飽和Ｎａ2ＣＯ3水溶液（３０ｍＬ）で洗浄し、濾過し、粗化合物（１７５ｍｇ）を緑色粉末として得た。残渣をＭｅＯＨ（１ｍＬ）に溶かし、カラムクロマトグラフィー（４０ｇシリカ、ＥｔＯＡｃ：石油ベンジン）により精製し、標題化合物を無色の固体として（４０．４ｍｇ、１０％）得た； 1H NMR (400 MHz, d6-DMSO) δ 8.11 - 8.00 (m, 3H), 7.81 (s, 1H), 7.51 - 7.45 (m, 2H), 7.45 - 7.38 (m, 2H), 7.37 - 7.31 (m, 1H), 7.20 - 7.06 (m, 2H), 6.75 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 5.19 (s, 2H), 4.03 (s, 2H), 3.83 - 3.62 (m 2H), 3.48 - 3.31 (m, 2H) 溶媒ピーク下に隠れている; LCMS-B rt 2.98分; m/z (陽イオン) 400 [M+H]+; m/z (陰イオン) 398 [M-H]-。
【０４０８】
例３４：３−（２−（４−（フェノキシメチル）フェニル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−５−イル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチル（３４）の合成
【化７５】
2016509048.tif 000077
【０４０９】
ａ）６−アミノ−５−ニトロ−５’，６’−ジヒドロ−［２，３’−ビピリジン］−１’（２’Ｈ）−カルボン酸ｔ−ブチル（Ａ８０）
【０４１０】
−７８℃、窒素雰囲気下で、乾燥ＴＨＦ（１００ｍＬ）中、１−Ｂｏｃ−３−ピペリドンＡ７９（３．００ｇ、１５．１ミリモル）の溶液に、ＬｉＨＭＤＳ溶液（トルエン中１Ｍ、１５．８ｍＬ、１５．８ミリモル）を滴下した。次いで、この溶液をこの温度で３０分間撹拌し、乾燥ＴＨＦ（２０ｍＬ）中、Ｎ−フェニル−ビス（トリフルオロメタンスルホンイミド）（５．９２ｇ、１６．６ミリモル）を加え、この反応混合物を−７８℃でさらに１５分間、次いで、０℃で２時間撹拌した。この反応混合物を飽和ＮＨ4Ｃｌ水溶液（１０ｍＬ）でクエンチし、揮発性成分を真空下で除去し、ＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）および飽和ＮＨ4Ｃｌ水溶液（１００ｍＬ）を加え、層を分離し、有機層をブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ2ＳＯ4）、濾過し、真空濃縮して黄色ガムを得た。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（１２０ｇシリカカートリッジ、石油ベンジン４０〜６０℃中０〜１０％ＥｔＯＡｃ）により精製し、画分を合わせ、真空濃縮し、生成物（２．９１０ｇ、不純）を淡黄色オイルとして得、これは静置すると固化した。この生成物をそれ以上精製せずに次の反応に用いた。
【０４１１】
乾燥１，４−ジオキサン（４０ｍＬ）中、上記中間体（２．９００ｇ）の溶液に、ＫＯＡｃ（１．８０４ｇ、１８．３８ミリモル）、ビス（ピナコラト）二ホウ素（２．３３４ｇ、９．１９１ミリモル）を加え、この懸濁液を窒素で脱気した。Ｄｐｐｆ（０．１７３ｇ、０．３０６ミリモル）、次いで、ＰｄＣｌ2（ｄｐｐｆ）ＤＣＭ溶媒和物（０．２５３ｇ、０．３０６ミリモル）を加え、この反応容器を密閉し、１８時間８０℃に加熱した。この反応混合物をセライトで濾過し、これをＭｅＯＨおよびＥｔＯＡｃで洗浄し、濾液を合わせ、真空濃縮して褐色オイルを得た。この粗材料をシリカゲルクロマトグラフィー（１２０ｇシリカカートリッジ、石油ベンジン４０〜６０℃中０〜２０％ＥｔＯＡｃ）により精製し、画分を合わせ、真空濃縮して生成物（２．３８ｇ、不純）を得た。この材料の一部（１．６７０ｇ）および２−アミノ−６−クロロ−３−ニトロピリジンＡ４４（０．２５０ｇ、１．４４ミリモル）を乾燥１，４−ジオキサン（１０ｍＬ）に溶かし、臭化テトラブチルアンモニウム（０．０４６ｇ、０．１４４ミリモル）およびＰｄ（ＰＰｈ3）2Ｃｌ2（０．０５１ｇ、０．０７２ミリモル）、次いで、水（１．４４０ｍＬ）中、Ｎａ2ＣＯ3（０．４５８ｇ、４．３２ミリモル）の溶液を加えた。次いで、この反応混合物を８０℃で１８時間加熱した。この反応混合物をセライトで濾過し、これをＥｔＯＡｃ（５×２０ｍＬ）で洗浄し、合わせた有機液を真空濃縮して褐色固体を得、これをシリカゲルクロマトグラフィー（４０ｇシリカカートリッジ、石油ベンジン４０〜６０℃中０〜４０％ＥｔＯＡｃ）により精製し、標題化合物（０．２２５ｇ、３工程で７％）を黄色固体として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.36 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 6.92 - 6.82 (m, 2H), 4.36 (s, 2H), 3.56 (t, J = 5.7 Hz, 2H), 2.43 - 2.34 (m, 2H), 1.47 (s, 9H)。LCMS-A rt 6.64分。
【０４１２】
ｂ）３−（２−（４−（フェノキシメチル）フェニル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−５−イル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチル（３４）
【０４１３】
６−アミノ−５−ニトロ−５’，６’−ジヒドロ−［２，３’−ビピリジン］−１’（２’Ｈ）−カルボン酸ｔ−ブチルＡ８０（０．２２１ｇ、０．６９０ミリモル）を窒素雰囲気下でＤＩＰＥＡ（６．５ｍＬ）に懸濁させ、酸化白金（ＩＶ）（０．０５０ｇ）をＥｔＯＡｃ（２ｍＬ）に懸濁させて加えた。ＥｔＯＨ（２ｍＬ）を加え、次いで、この反応物を水素（バルーン）雰囲気下で１８時間撹拌した。この混合物をセライトで濾過し、このセライトをＥｔＯＡｃ（５×２０ｍＬ）で洗浄した。合わせた濾液を真空濃縮し、得られたガムにトルエンを加え、次いで、真空濃縮して褐色固体を得た。この材料（０．２３６ｇ）および４−（フェノキシメチル）−ベンズアルデヒドＡ２０（０．１１４ｇ、０．５３９ミリモル）をＭｅＯＨ（１０ｍＬ）に溶かし、活性化３Åシーブス（０．５２６ｇ）を加えた。次いで、この反応混合物を還流下で２０時間加熱した。その後、この混合物を室温まで冷却し、このシーブスから溶液をデカントし、溶媒を真空下で除去した。テトラヒドロフラン（１０ｍＬ）、次いで、（ジアセトキシヨード）ベンゼン（０．２０８ｇ、０．６４６ミリモル）を窒素雰囲気下で加え、この反応物を室温で３時間撹拌した。この反応物を真空濃縮し、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）および飽和ＮａＨＣＯ3水溶液（１００ｍＬ）で希釈した。層を分離し、水層をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で抽出し、合わせた有機液をブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ2ＳＯ4）、濾過し、真空濃縮して粗生成物を得、これをシリカゲルクロマトグラフィー（２４ｇシリカカートリッジ、石油ベンジン４０〜６０℃中０〜４０％ＥｔＯＡｃ）により精製し、標題化合物（０．０９５ｇ、２工程で２８％）を黄色固体として得た。1H NMR (400 MHz, d6-DMSO) δ 13.50 (br s, 1H), 8.26 - 8.15 (m, 2H), 7.96 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.62 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.37 - 7.26 (m, 2H), 7.20 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.09 - 7.00 (m, 2H), 6.95 (tt, J = 7.3, 1.1 Hz, 1H), 5.19 (s, 2H), 4.15 (br s, 1H), 4.04 - 3.95 (m, 1H), 3.08 - 2.70 (m, 3H), 2.06 - 1.99 (m, 1H), 1.83 - 1.69 (m, 2H), 1.56 - 1.32 (m, 10H)。LCMS-A rt 6.55分、m/z (陽イオン) 485.3 [M+H]+。
【０４１４】
例３５：２−（４−（フェノキシメチル）フェニル）−５−（ピペリジン−３−イル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン（３５）の合成
【化７６】
2016509048.tif 000078
【０４１５】
３−（２−（４−（フェノキシメチル）フェニル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−５−イル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチル３４（０．０８８ｇ、０．１８ミリモル）を窒素雰囲気下でＤＣＭ（７ｍＬ）に溶かし、トリフルオロ酢酸（０．３４８ｍＬ、４．５４ミリモル）を加え、得られた混合物を室温で２０時間撹拌した。この反応混合物を真空濃縮し、得られた固体をＥｔＯＡｃ（７０ｍＬおよび２Ｍ  ＮａＯＨ水溶液（７０ｍＬ）に溶かし、層を分離し、水層をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機液をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ2ＳＯ4）、濾過し、真空濃縮した。固体をＤＣＭ（約５ｍＬ）に溶かし、この溶液を真空濃縮し、標題化合物（０．０６４ｇ、９２％）をベージュ色の固体として得た。1H NMR (400 MHz, d6-DMSO) δ 8.25 - 8.18 (m, 2H), 7.91 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.62 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.34 - 7.27 (m, 2H), 7.14 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.07 - 7.01 (m, 2H), 6.95 (tt, J = 7.3, 1.1 Hz, 1H), 5.19 (s, 2H), 3.13 - 3.04 (m, 1H), 3.00 - 2.91 (m, 1H), 2.86 (tt, J = 11.1, 3.6 Hz, 1H), 2.75 - 2.63 (m, 1H), 2.55 - 2.44 (m, 1H, DMSOピークに隠れている), 2.02 - 1.93 (m, 1H), 1.84 - 1.64 (m, 2H), 1.50 (qt, J = 12.8, 3.9 Hz, 1H)。ＮＨプロトンは観察されず。LCMS-A rt 4.72分、m/z (陽) 385.2 [M+H]+。
【０４１６】
例３６：２−（４−（ベンジルオキシ）フェニル）−５−（ピリジン−３−イル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン（３６）の合成
【化７７】
2016509048.tif 000079
【０４１７】
ａ）５−ニトロ−［２，３’−ビピリジン］−６−アミン（Ａ８２）
【０４１８】
ジオキサン（４．７５ｍＬ）およびＨ2Ｏ（０．２５ｍＬ）中、２−アミノ−３−ニトロ−６−クロロピリジンＡ４４（０．１０ｇ、０．５８ミリモル）、Ｎａ2ＣＯ3（０．２４４ｇ、２．３１ミリモル）、ピリジン−３−イルボロン酸Ａ８１（０．０９２ｇ、０．７５ミリモル）およびＰｄＣｌ2（ｄｐｐｆ）ＤＣＭ溶媒和物（０．０３６ｇ、０．０４３ミリモル）の混合物を、窒素流下で１０分間脱気した。この混合物にマイクロ波中、１２０℃で２０分間照射を行った。冷却した混合物を減圧下で濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー（シリカ２４ｇカートリッジ、石油ベンジン４０〜６０℃中０〜１００％ＥｔＯＡｃ）により精製し、標題化合物を黄色−褐色固体（０．０５３ｇ、４３％）として得た； 1H NMR (400 MHz, d6-DMSO) δ 9.29 (dd, J = 2.4, 0.9 Hz, 1H), 8.70 (dd, J = 4.7, 1.6 Hz, 1H), 8.49 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 8.45 (ddd, J = 8.0, 2.3, 1.6 Hz, 1H), 8.03 (brs, 2H), 7.56 (ddd, J = 8.0, 4.8, 0.9 Hz, 1H), 7.42 (d, J = 8.7 Hz, 1H)。LCMS-A rt 4.69分、m/z (陽イオン) 217.2 [M+H]+。
【０４１９】
ｂ）２−（４−（ベンジルオキシ）フェニル）−５−（ピリジン−３−イル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン（３６）
【０４２０】
密閉試験管内のＭｅＯＨ（４ｍＬ）およびＨ2Ｏ（０．７３ｍＬ）中、４−（ベンジルオキシ）ベンズアルデヒドＡ８（０．０５２ｇ、０．２５ミリモル）、５−ニトロ−［２，３’−ビピリジン］−６−アミンＡ８２（０．０５３ｇ、０．２５ミリモル）、Ｎａ2Ｓ2Ｏ4（０．１２８ｇ、０．７３４ミリモル）の混合物に、マイクロ波中、１１０℃で１５分間照射を行った。この反応混合物を室温まで冷却し、アンモニア水溶液を加え（０．４ｍＬ）、次いで、濾過した。濾液を減圧下で蒸発させ、次いで、シリカゲルクロマトグラフィー（シリカ２４ｇカートリッジ、ＥｔＯＡｃ中０〜１０％ＭｅＯＨ）により精製し、標題化合物を黄色固体（０．００９ｇ、１０％）として得た； 1H NMR (400 MHz, d6-DMSO) δ 9.30 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 8.62 - 8.57 (m, 1H), 8.47 - 8.42 (m, 1H), 8.23 - 8.18 (m, 2H), 8.06 - 8.00 (m, 1H), 7.84 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.55 - 7.32 (m, 6H), 7.20 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 5.21 (s, 2H)。アミンプロトンは見られず。LCMS-A: rt 5.03分、m/z (陽イオン) 379.2 [M+H]+。
【０４２１】
例３７：２−（４−（ベンジルオキシ）フェニル）−５−（ピリジン−４−イル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン（３７）の合成
【化７８】
2016509048.tif 000080
【０４２２】
ａ）５−ニトロ−［２，４’−ビピリジン］−６−アミン（Ａ８４）
【０４２３】
ジオキサン（９．５ｍＬ）およびＨ2Ｏ（０．５ｍＬ）中、２−アミノ−３−ニトロ−６−クロロピリジンＡ４４（０．２０ｇ、１．１ミリモル）、Ｎａ2ＣＯ3(０．４８９ｇ、４．６１ミリモル）、ピリジン−４−イルボロン酸Ａ８３（０．１８４ｇ、１．５０ミリモル）およびＰｄＣｌ2（ｄｐｐｆ）ＤＣＭ溶媒和物（０．０７１ｇ、０．０８６ミリモル）の混合物を窒素流下で１０分間脱気した。この混合物にマイクロ波中、１２０℃で５０分間照射を行った。冷却した混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、シリカゲルに吸着させ、次いで、シリカゲルクロマトグラフィー（シリカ４０ｇカートリッジ、石油ベンジン４０〜６０℃中０〜１００％ＥｔＯＡｃ）により精製し、標題化合物を黄色−褐色固体（０．１６１ｇ、６５％）として得た；  1H NMR (400 MHz, d6-DMSO) δ 8.77 - 8.72 (m, 2H), 8.52 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 8.07 - 7.97 (m, 4H), 7.45 (d, J = 8.6 Hz, 1H)。LCMS-A: rt 4.33分、m/z (陽イオン) 217.1 [M+H]+。
【０４２４】
ｂ）［２，４’−ビピリジン］−５，６−ジアミン（Ａ８５）
【０４２５】
ＥｔＯＨ（３５ｍＬ）中１０％Ｐｄ／Ｃ（０．０２０ｇ、０．１９ミリモル）およびＥｔＯＡｃ（３５ｍＬ）中５−ニトロ−［２，４’−ビピリジン］−６−アミンＡ８４（０．１６１ｇ、０．７５ミリモル）の懸濁液を水素（１気圧）下、室温で５時間撹拌した。得られた混合物をセライトで濾過し、ＥｔＯＨおよびＥｔＯＡｃで洗浄した。濾液を蒸発乾固し、標題化合物をライラック色の結晶（０．１４１ｇ、定量的）として得た； 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.52 - 8.41 (m, 2H), 7.93 - 7.81 (m, 2H), 7.22 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 6.96 (d, J = 7.8 Hz, 1H)。アミンプロトンは見られず。LCMS-A: rt 1.11分、m/z (陽イオン) 187.2 [M+H]+。
【０４２６】
ｃ）２−（４−（ベンジルオキシ）フェニル）−５−（ピリジン−４−イル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン（３７）
【０４２７】
窒素雰囲気下、乾燥ＭｅＯＨ（１０ｍＬ）中、４−（ベンジルオキシ）ベンズアルデヒドＡ８（０．１６１ｇ、０．７５７ミリモル）、［２，４’−ビピリジン］−５，６−ジアミンＡ８５（０．１４１ｇ、０．７５７ミリモル）、活性化モレキュラーシーブス３Å（４００ｍｇ）および酢酸（２６滴）の混合物を６０℃で２０時間撹拌した。揮発性成分を真空下で除去し、残渣をＴＨＦ（６ｍＬ）に溶かした。ＰｈＩ（ＯＡｃ）2（０．２４４ｇ、０．７５７ミリモル）を加え、次いで、室温で４．５時間撹拌した。揮発性成分を真空下で除去し、残渣をＥｔＯＡｃに溶かし、飽和ＮａＨＣＯ3水溶液で洗浄し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を合わせ、次いで、飽和ＮａＣｌ水溶液で洗浄した。有機層をＮａ2ＳＯ4で乾燥させ、濾過し、減圧下で蒸発させ、次いで、シリカゲルクロマトグラフィー（２４ｇシリカカートリッジ、石油ベンジン４０〜６０℃中０〜１００％ＥｔＯＡｃ）を用いて精製し、標題化合物を桃色の粉末（０．０３８ｇ、１３％）として得た； 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.65 - 8.59 (m, 2H), 8.17 - 8.14 (m, 2H), 8.11 - 8.06 (m, 2H), 8.03 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.94 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.49 - 7.44 (m, 2H), 7.39 (ddd, J = 7.9, 7.0, 1.0 Hz, 2H), 7.36 - 7.29 (m, 1H), 7.20 - 7.15 (m, 2H), 5.18 (s, 2H)。アミンプロトンは見られず。LCMS-A: rt 4.86分、m/z (陽イオン) 379.2[M+H]+、m/z (陰イオン) 377.2 [M-H]-。
【０４２８】
例３８：５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−２−（４−（フェノキシメチル）フェニル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン（３８）の合成
【化７９】
2016509048.tif 000081
【０４２９】
ａ）６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−３−ニトロピリジン−２−アミン（Ａ８７）
【０４３０】
ジオキサン（９．５ｍＬ）およびＨ2Ｏ（０．５ｍＬ）中、２−アミノ−３−ニトロ−６−クロロピリジンＡ４４（０．２０ｇ、１．１ミリモル）、Ｎａ2ＣＯ3（０．４８９ｇ、４．６１ミリモル）、１−メチル−３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾールＡ８６（０．３１２ｇ、１．５０ミリモル）およびＰｄＣｌ2（ｄｐｐｆ）ＤＣＭ溶媒和物（０．０７２ｇ、０．０８６ミリモル）の混合物を窒素流下で１０分間脱気した。この混合物にマイクロ波中、１２０℃で５０分間照射を行った。冷却した混合物を減圧下で蒸発させ、次いで、シリカゲルクロマトグラフィー（４０ｇシリカカートリッジ、石油ベンジン４０〜６０℃中０〜１００％ＥｔＯＡｃ）により精製し、標題化合物を黄色固体（０．１５５ｇ、６１％）として得た； 1H NMR (400 MHz, d6-DMSO) δ 8.42 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 8.09 (br. s, 2H), 7.52 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.16 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.00 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 4.23 (s, 3H)。LCMS-A: rt 5.63分、m/z (陽イオン) 220.1 [M+H]+。
【０４３１】
ｂ）６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ピリジン−２，３−ジアミン（Ａ８８）
【０４３２】
ＥｔＯＡｃ（３５ｍＬ）およびＥｔＯＨ（３５ｍＬ）中、１０％Ｐｄ／Ｃ（０．０２０ｇ）および６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−３−ニトロピリジン−２−アミンＡ８７（０．１５５ｇ、０．７０７ミリモル）の懸濁液を水素（１気圧）下、室温で５時間撹拌した。得られた混合物をセライトで濾過し、ＥｔＯＡｃで洗浄した。濾液を蒸発乾固し、標題化合物を紫色の結晶（０．１３８ｇ、定量的）として得た。1H NMR (400 MHz, d6-DMSO) δ 7.31 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 6.74 (s, 2H), 6.36 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 5.56 (s, 2H), 4.92 (s, 2H), 4.05 (s, 3H)。LCMS-A: rt 2.20分、m/z (陽イオン) 190.2 [M+H]+。
【０４３３】
ｃ）５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−２−（４−（フェノキシメチル）フェニル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン（３８）
【０４３４】
Ｎ2雰囲気下、乾燥ＭｅＯＨ（８ｍＬ）中、４−（ベンジルオキシ）ベンズアルデヒドＡ８（０．１５５ｇ、０．７２９ミリモル）、６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ピリジン−２，３−ジアミンＡ８８（０．１３８ｇ、０．７２９ミリモル）、活性化３Åモレキュラーシーブス（４００ｍｇ）の混合物を６０℃で１８時間撹拌し、酢酸（０．４ｍＬ）を加え、次いで、さらに７時間撹拌した。揮発性成分を真空下で除去し、残渣をＴＨＦ（６ｍＬ）に溶かした。ＰｈＩ（ＯＡｃ）2（０．２３５ｇ、０．７２９ミリモル）を加え、混合物を室温で２２時間撹拌した。揮発性成分を真空下で除去し、残渣をＥｔＯＡｃに溶かし、飽和ＮａＨＣＯ3水溶液で洗浄し、次いで、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を合わせ、次いで、飽和ＮａＣｌ水溶液で洗浄した。有機層をＮａ2ＳＯ4で乾燥させ、濾過し、減圧下で蒸発させ、次いで、シリカゲルクロマトグラフィー（２４ｇシリカカートリッジ、石油ベンジン４０〜６０℃中０〜１００％ＥｔＯＡｃ）を用いて精製し、黄色オイルを得た。残渣をＤＣＭに溶かし、減圧下で蒸発させ、標題化合物を淡黄色固体（０．１３３ｇ、４８％）として得た。1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.14 - 8.06 (m, 2H), 8.00 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.65 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.51 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.49 - 7.45 (m, 2H), 7.39 (ddd, J = 8.0, 7.0, 1.0 Hz, 2H), 7.36 - 7.30 (m, 1H), 7.22 - 7.15 (m, 2H), 6.72 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 5.20 (s, 2H), 4.27 (s, 3H)。アミンプロトンは見られず。LCMS-A: rt 5.94分、m/z (陽イオン) 382.2 [M+H]+。
【０４３５】
例３９：４−（２−（４−（ベンジルオキシ）フェニル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−５−イル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチル（３９）の合成
【化８０】
2016509048.tif 000082
【０４３６】
ａ）６−アミノ−５−ニトロ−５’，６’−ジヒドロ−［２，４’−ビピリジン］−１’（２’Ｈ）−カルボン酸ｔ−ブチル（Ａ４６）
【０４３７】
４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−５，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボン酸ｔ−ブチル（２．３３３ｇ、７．４９０ミリモル）および２−アミノ−６−クロロ−３−ニトロピリジンＡ４４（１．００ｇ、５．７６２ミリモル）を乾燥１，４−ジオキサン（５０ｍＬ）に溶かし、次いで、この溶液に１０分間、窒素ガスをバブリングさせた。ＴＢＡＢ（０．１８６ｇ、０．５７６ミリモル）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ2．ＤＣＭ（０．２３８ｇ、０．２８８ミリモル）、次いで、水（４．８０１ｍＬ）中、３ＭのＮａ2ＣＯ3溶液（１．５２７ｇ、１４．４０４ミリモル）を加え、この反応混合物を８０℃で６６時間加熱した。この反応混合物をセライトで濾過し、ＥｔＯＡｃ（５×２０ｍＬ）で洗浄し、次いで、真空濃縮して褐色固体を得た。この粗材料をシリカゲルクロマトグラフィー（１２０ｇシリカカートリッジ、ＤＣＭ中０〜１６％ＥｔＯＡｃ）により精製し、標題化合物（１．６５３ｇ、９０％）を黄色固体として得た。1H NMR (400 MHz, d6-DMSO) δ 8.33 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.87 (s, 2H), 6.96 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.85 (s, 1H), 4.07 (s, 2H), 3.50 (t, J = 5.7 Hz, 2H), 2.56 - 2.50 (m, 2H), 1.42 (s, 9H)。LCMS-A rt 6.596分、m/z (陽イオン) 265.1 [M-C4H9+2H]+ 。
【０４３８】
ｂ）４−（５，６−ジアミノピリジン−２−イル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチル（Ａ８９）
【０４３９】
６−アミノ−５−ニトロ−５’，６’−ジヒドロ−［２，４’−ビピリジン］−１’（２’Ｈ）−カルボン酸ｔ−ブチル（Ａ４６）（０．３６４ｇ、１．１３６ミリモル）をＥｔＯＨ（１５０ｍＬ）およびＥｔＯＡｃ（１５０ｍＬ）に溶かし、１０％Ｐｄ／Ｃ（５０％含水、０．３６５ｇ）を加え、この懸濁液を水素（５バール）雰囲気下で１８時間撹拌した。この混合物をセライトで濾過し、このセライトをＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）で洗浄した。プールした濾液を蒸発させ、標題化合物（０．３５０ｇ、＞９９％）を褐色固体として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 6.85 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 6.45 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 4.20 (br s, 4H), 2.79 (t, J = 11.6 Hz, 2H), 2.64 - 2.50 (m, 1H), 1.86 (d, J = 13.4 Hz, 2H), 1.73 - 1.54 (m, 水シグナルと重複, 4H), 1.47 (s, 9H)。LCMS-A rt 4.181分、m/z (陽イオン) 237.2 [M-tBu+2H]+。
【０４４０】
（ｃ）４−（２−（４−（ベンジルオキシ）フェニル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−５−イル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチル（３９）
【０４４１】
４−（５，６−ジアミノピリジン−２−イル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルＡ８９（２６１ｍｇ、０．８９ミリモル）、４−（ベンジルオキシ）ベンズアルデヒドＡ８（２０８ｍｇ、０．９８ミリモル）および水（２０ｍＬ）を大気下で還流加熱した。６６時間後、この混合物を冷却し、ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）およびブライン（１０ｍＬ）で希釈した。水相をさらなるＥｔＯＡｃ（２×２０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機抽出液をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥させ、濾過し、蒸発させた。この混合物をＤＣＭ（１０ｍＬ）に溶かし、ＰｈＩ（ＯＡｃ）2（２８８ｍｇ、０．８９ミリモル）で処理した。１９時間後、この混合物をＭｅＯＨ（１０ｍＬ）で希釈し、５ｇＳＣＸカートリッジにロードした。カートリッジをＤＣＭ（２０ｍＬ）、１：１  ＤＣＭ：ＭｅＯＨ（２０ｍＬ）、およびＭｅＯＨ（４０ｍＬ）で洗浄した。このカートリッジを１：９濃アンモニア水溶液：ＭｅＯＨ（６０ｍＬ）で溶出し、塩基性溶出液を蒸発させた。カラムクロマトグラフィー（４ｇシリカカートリッジ、５〜１００％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により、標題化合物を淡黄色固体（４４ｍｇ、１０％）として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 10.16 (s, 1H), 8.01 - 7.94 (m, 3H), 7.47 - 7.32 (m, 5H), 7.10 (dd, J = 8.5, 3.5 Hz, 3H), 5.14 (s, 2H), 4.27 (br s, 2H), 2.95 - 2.75 (m, 3H), 1.93 (d, J = 12.5 Hz, 2H), 1.78 (qd, J = 12.8, 4.2 Hz, 2H), 1.49 (s, 9H)。
LCMS-A: rt 5.24分、m/z (陽イオン) 485.3 [M+H]+、429.2 [M-tBu+2H]+、m/z (陰イオン) 483.2 [M-H]-。
【０４４２】
例４０：２−（４−（ベンジルオキシ）フェニル）−５−（ピペリジン−４−イル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン（４０）の合成
【化８１】
2016509048.tif 000083
【０４４３】
４−（２−（４−（ベンジルオキシ）フェニル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−５−イル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチル３９（４２ｍｇ、０．０９ミリモル）、ＤＣＭ（４ｍＬ）およびＴＦＡ（１ｍＬ）を室温で撹拌した。４時間後、この混合物を飽和ＮａＨＣＯ3水溶液（２０ｍＬ）で希釈し、ＮａＯＨでｐＨを１０とした。この混合物をＥｔＯＡｃ（３×３０ｍＬ）で抽出し、合わせたＥｔＯＡｃ相をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥させ、濾過し、蒸発させた。残渣をエーテル（２ｍＬ）中で音波処理し、エーテルをデカントし、固体を真空下で乾燥させ、標題化合物を黄色固体（２６ｍｇ、７８％）として得た。1H NMR (400 MHz, d6-DMSO) δ 13.07 (br s, 1H), 8.18 - 8.12 (m, 2H), 7.92 (s, 1H), 7.52 - 7.45 (m, 2H), 7.44 - 7.39 (m, 2H), 7.38 - 7.32 (m, 1H), 7.19 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.12 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 5.21 (s, 2H), 3.10 - 2.93 (m,水と重複), 2.06 - 1.92 (m, 4H)。LCMS-A: 4.30分; m/z (陽イオン): 385.3 [M+H]+; m/z (陰イオン) 383.1 [M-H]-。
【０４４４】
例４１：２−（４−（ベンジルオキシ）フェニル）−５，７−ジクロロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン（４１）の合成
【化８２】
2016509048.tif 000084
【０４４５】
ａ）４，６−ジクロロ−３−ニトロピリジン−２−アミン（Ａ９１）
【０４４６】
２−アミノ−４，６−ジクロロピリジン（１．０ｇ、６．１ミリモル）に、濃Ｈ2ＳＯ4（５．４ｍＬ）を０℃で滴下し、この混合物を１０分間撹拌した。この撹拌溶液に発煙濃ＨＮＯ3（０．３ｍＬ）を滴下し、この混合物を４℃で５日間静置した。この反応混合物を砕いた氷に注ぎ、次いで、ＮａＨＣＯ3で中和した。生じた沈澱を濾過し、Ｈ2Ｏで洗浄し、乾燥させ、粗生成物を黄色粉末として得た。この粗生成物をシリカゲルに吸着させ、次いで、２回のシリカゲルクロマトグラフィー（２４ｇシリカカートリッジ、ＤＣＭ中０〜１０％ＭｅＯＨ、次いで、ＤＣＭ中０〜５％ＭｅＯＨ）を用いて精製し、減圧下で蒸発させ、次いで、乾燥させ、標題化合物を明黄色粉末（０．７４４ｇ、５８％）として得た; 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 6.83 (s, 1H), 6.24 (br. s, 2H)。LCMS-A: rt 6.21分、m/z (陽イオン) 208.1 [M+H]+。
【０４４７】
ｂ）４，６−ジクロロピリジン−２，３−ジアミン（Ａ９２）
【０４４８】
水（１１ｍＬ）およびプロパン−２−オール（２２ｍＬ）の混合物中、４，６−ジクロロ−３−ニトロピリジン−２−アミンＡ９１（０．５１ｇ、２．５ミリモル）の撹拌懸濁液に、室温で鉄粉（０．６８ｇ、１２ミリモル）、次いで、ＮＨ4Ｃｌ（０．６４ｇ、１２．２ミリモル）を加え、その後、この混合物を７０℃で２時間加熱した。冷却した反応混合物をセライトで濾過し、ＥｔＯＡｃ（１５０ｍＬ）で洗浄した。得られた溶液を飽和ＮａＨＣＯ3水溶液、ブラインで洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥させ、濾過し、減圧下で蒸発させ、次いで、乾燥させ、標題化合物を薄茶色結晶（０．３９ｇ、８９％）として得た； 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 6.76 (s, 1H), 4.44 (s, 2H), 3.56 (s, 2H)。LCMS-A: rt 5.53分、m/z (陽イオン)178.1 [M+H]+。
【０４４９】
ｃ）２−（４−（ベンジルオキシ）フェニル）−５，７−ジクロロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン（４１）
【０４５０】
ＭｅＯＨ（１０ｍＬ）中、４，６−ジクロロピリジン−２，３−ジアミンＡ９２（０．３９ｇ、２．２ミリモル）および４−（ベンジルオキシ）ベンズアルデヒドＡ８（０．４６５ｇ、２．１９ミリモル）の懸濁液に、マイクロ波中、１２０℃で１５分間照射を行った。揮発性成分を真空下で除去し、残渣をＴＨＦ（１０ｍＬ）に溶かした。ＰｈＩ（ＯＡｃ）2（０．７０６ｇ、２．１９ミリモル）を加え、得られた混合物を室温で１８時間撹拌した。揮発性成分を真空下で除去し、残渣を飽和ＮａＨＣＯ3水溶液（２５ｍＬ）に懸濁させ、ＤＣＭ（約１００ｍＬ）に抽出し、次いで、シリカゲルに吸着させ、シリカゲルクロマトグラフィー（４０ｇシリカカートリッジ、シクロヘキサン中０〜１００％ＥｔＯＡｃ）を用いて精製し、溶媒を減圧下で蒸発させ、次いで、乾燥させ、標題化合物を淡黄褐色固体（０．０８３ｇ、１０％）として得た； 1H NMR (400 MHz, d6-DMSO) δ 8.18 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.53 (s, 1H), 7.51 - 7.44 (m, 2H), 7.45 - 7.31 (m, 3H), 7.25 - 7.13 (m, 2H), 5.22 (s, 2H)。アミンプロトンは見られず; LCMS-A : rt 6.79分、m/z (陽イオン) 370.0 [M+H]+; m/z (陰イオン) 368.0 [M-H]-。
【０４５１】
例４２：７−クロロ−２−（４−（フェノキシメチル）フェニル）−５−（ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン（４２）の合成
【化８３】
2016509048.tif 000085
【０４５２】
ａ）６−アミノ−４−クロロ−５−ニトロ−５’，６’−ジヒドロ−［２，４’−ビピリジン］−１’（２’Ｈ）−カルボン酸ｔ−ブチル（Ａ９４）
【０４５３】
ジオキサン（３６ｍＬ）およびＨ2Ｏ（１．８ｍＬ）中、４，６−ジクロロピリジン−２，３−ジアミンＡ９１（１．２４ｇ、５．９６ミリモル）の混合物に、Ｎａ2ＣＯ3（２．５２７ｇ、２３．８４ミリモル）、次いで、４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−５，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボン酸ｔ−ブチルＡ２６（２．３９３ｇ、７．７４ミリモル）を加えた。得られた混合物を窒素流下で１０分間脱気した。ＰｄＣｌ2（ｄｐｐｆ）ＤＣＭ溶媒和物（０．２６０ｇ、０．４４７ミリモル）を加え、次いで、この混合物を２４時間１００℃に加熱した。冷却した混合物を減圧下で蒸発させ、残渣をＤＣＭに溶かし、シリカに吸着させ、次いで、シリカゲルクロマトグラフィー（４０ｇシリカカートリッジ、石油ベンジン４０〜６０℃中０〜１００％ＥｔＯＡｃ）により精製し、標題化合物を明黄色結晶（０．２２５ｇ、１１％）として得た； 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 6.53 (s, 1H), 6.45 (br. s, 2H), 5.65 (br. s, 1H), 4.03 (s, 2H), 3.62 (d, J = 5.4 Hz, 2H), 2.26 (br. s, 2H), 1.49 (s, 9H)。LCMS-A : rt 6.75分、m/z (陽イオン) 255.1 [M-Boc+2H]+; m/z (陰イオン) 353.1 [M-H]-。
【０４５４】
ｂ）４−（５，６−ジアミノ−４−クロロピリジン−２−イル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチル（Ａ９５）
【０４５５】
ＤＩＰＥＡ（６．７ｍＬ）およびＭｅＯＨ（１．４ｍＬ）中、６−アミノ−４−クロロ−５−ニトロ−５’，６’−ジヒドロ−［２，４’−ビピリジン］−１’（２’Ｈ）−カルボン酸ｔ−ブチルＡ９４（０．２２５ｇ、０．３６ミリモル）および酸化白金（ＩＶ）（０．０３０ｇ、０．６４ミリモル）の懸濁液を水素（１気圧）下で１８時間撹拌した。この反応混合物をセライトで濾過し、ＥｔＯＡｃで洗浄し、減圧下で蒸発させ、次いで、凍結乾燥機に一晩置き、標題化合物を褐色固体（０．２３５ｇ、定量的）として得た。LCMS-A rt 6.03分、327.2 [M+H]+ 。1H NMR (400 MHz, d6-DMSO) δ 6.27 (s, 1H), 5.76 (s, 2H), 4.60 (s, 2H), 4.14 - 3.92 (m, 2H), 2.89 - 2.69 (m, 3H), 1.65 (d, J = 12.7 Hz, 2H), 1.40 (s, 9H)。２つのプロトンが溶媒に隠れている。
【０４５６】
ｃ）４−（７−クロロ−２−（４−（フェノキシメチル）フェニル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−５−イル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチル（Ａ９６）
【０４５７】
窒素雰囲気下、ＭｅＯＨ（６ｍＬ）、活性化３Åモレキュラーシーブス（４００ｍｇ）および酢酸（９滴）中、４−（フェノキシメチル）ベンズアルデヒドＡ２０（０．１５３ｇ、０．７１９ミリモル）、４−（５，６−ジアミノ−４−クロロピリジン−２−イル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルＡ９５（０．２３５ｇ、０．７１９ミリモル）の混合物を６０℃で１８時間撹拌した。揮発性成分を真空下で除去し、残渣をＴＨＦ（６ｍＬ）に溶かした。ＰｈＩ（ＯＡｃ）2（０．２３２ｇ、０．７１９ミリモル）を加え、次いで、室温で２２時間撹拌した。揮発性成分を真空下で除去し、残渣をＥｔＯＡｃに溶かし、飽和ＮａＨＣＯ3水溶液で洗浄し、次いで、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を合わせ、次いで、飽和ＮａＣｌ水溶液で洗浄した。有機層をＮａ2ＳＯ4で乾燥させ、濾過し、減圧下で蒸発させ、残渣をシリカゲルに吸着させ、次いで、シリカゲルクロマトグラフィー（２４ｇシリカカートリッジ、石油ベンジン４０〜６０℃中０〜１００％ＥｔＯＡｃ）を用いて精製し、標題化合物を灰白色粉末（０．０７１ｇ、１９％）として得た； 1H NMR (400 MHz, d6-DMSO) δ 8.21 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.63 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.30 (dd, J = 8.7, 7.3 Hz, 2H), 7.16 (s, 1H), 7.08 - 6.99 (m, 2H), 6.98 - 6.89 (m, 1H), 5.19 (s, 2H), 4.12 (d, J = 12.5 Hz, 2H), 2.89 (br. s, 2H), 1.88 (d, J = 9.2 Hz, 2H), 1.80 (br. s, 2H), 1.43 (s, 9H)。１つのプロトンが溶媒に隠れており、アミンプロトンは観察されず。LCMS-A: rt 7.10分、m/z (陽イオン) 519.2 [M+H]+。
【０４５８】
ｄ）７−クロロ−２−（４−（フェノキシメチル）フェニル）−５−（ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン（４２）
【０４５９】
４−（７−クロロ−２−（４−（フェノキシメチル）フェニル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−５−イル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルＡ９６（０．０７１ｇ、０．１４ミリモル）を窒素雰囲気下でＤＣＭ（６ｍＬ）に溶かし、トリフルオロ酢酸（０．３２ｍＬ、４．１ミリモル）を加えた。得られた混合物を室温で１８時間撹拌した。この反応混合物を真空濃縮し、得られた固体をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）および２Ｍ  ＮａＯＨ水溶液（５０ｍＬ）に溶かした。層を分離し、水層をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機液をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ2ＳＯ4）、濾過し、真空濃縮し、標題化合物を淡黄色固体（０．０５３ｇ、９３％）として得た； 1H NMR (400 MHz, d6-DMSO) δ 8.23 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.61 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.30 (dd, J = 8.7, 7.3 Hz, 2H), 7.07 - 7.01 (m, 3H), 6.99 - 6.87 (m, 1H), 5.18 (s, 2H), 3.08 (d, J = 12.0 Hz, 2H), 2.69 (td, J = 12.2, 2.9 Hz, 2H), 1.87 - 1.67 (m, 4H)。１つのプロトンが溶媒に隠れており、アミンプロトンは観察されず。LCMS-A : rt 4.80分、m/z (陽イオン) 419.2 [M+H]+、m/z (陰イオン) 417.1 [M-H]-。
【０４６０】
例４３：７−メチル−２−（４−（フェノキシメチル）フェニル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−５−アミン（４３）の合成
【化８４】
2016509048.tif 000086
【０４６１】
ａ）２−クロロ−４−メチル−５−ニトロピリジン−１−オキシド（Ａ９８）
【０４６２】
ＤＣＭ（２５ｍＬ）中、２−クロロ−５−ニトロ−４−ピコリンＡ９７（２．５０ｇ、１４．５ミリモル）の溶液を０℃に冷却し、尿素過酸化水素（２．８６ｇ、３０．４ミリモル）を加え、次いで、無水トリフルオロ酢酸（４．１０ｍＬ、２９．０ミリモル）を滴下した。この混合物を０℃で１０分間撹拌し、次いで、室温まで温め、さらに２０時間撹拌した。この反応物を水（２５ｍＬ）でクエンチし、２０分間撹拌し、次いで、さらなる水およびＤＣＭ（各５０ｍＬ）で希釈した。水相を分離し、ＤＣＭ（３×７５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出液を飽和ＮａＨＣＯ3（１００ｍＬ）で洗浄し、このバイカーボネート洗液をさらなるＤＣＭ（２×７５ｍＬ）で逆抽出した。合わせた有機抽出液をＮａ2ＳＯ4で乾燥させ、濾過し、真空濃縮した。固体残渣をジエチルエーテル（１０ｍＬ）で洗浄し、真空下で乾燥させ、標題化合物を明黄色固体（２．５３ｇ、９３％）として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 9.02 (s, 1H), 7.51 (s, 1H), 2.63 (s, 3H)。LCMS-B: 2.637分; m/z (陽イオン) 189.0 [M+H]+ 。
【０４６３】
ｂ）２，６−ジクロロ−４−メチル−３−ニトロピリジン（Ａ９９）
【０４６４】
２−クロロ−４−メチル−５−ニトロピリジン−１−オキシドＡ９８（２．５２８ｇ、１３．４ミリモル）をＰＯＣｌ3（１２．５ｍＬ）中、８０℃で撹拌した。１７時間後、この混合物を冷却し、水（１５０ｍＬ）にゆっくり注意深く加えた。発熱性のＰＯＣｌ3分解が終了したところで、この混合物を氷（５０ｇ）で希釈し、固体ＮａＨＣＯ3で中和し、さらなる水（７５ｍＬ）で希釈し、ＤＣＭ（５×７５ｍＬ）で抽出した。合わせたＤＣＭ抽出液をＮａ2ＳＯ4で乾燥させ、次いで、真空濃縮した。この粗材料をシリカゲルクロマトグラフィー（４０ｇシリカカートリッジ、石油ベンジン４０〜６０℃中０〜８０％ＥｔＯＡｃ）により精製し、標題化合物を黄色オイル（７７８ｍｇ、２８％）として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.28 (q, J = 0.8 Hz, 1H), 2.38 (d, J = 0.7 Hz, 3H)。LCMS-B: rt 3.44分、生成物イオンは検出されず。
【０４６５】
ｃ）４−メチル−３−ニトロピリジン−２，６−ジアミン（Ａ１００）
【０４６６】
２，６−ジクロロ−４−メチル−３−ニトロピリジンＡ９９（１００ｍｇ、０．４８３ミリモル）に、２９％  ｗ／ｗアンモニア水溶液（１．０ｍＬ、１６ミリモル）を加えた。この混合物にマイクロ波反応器にて１３０℃で３０分間照射を行った。この混合物を冷却し、水（１．０ｍＬ）で希釈し、沈澱を濾過して褐色固体を得た。この固体をシリカゲルクロマトグラフィー（１２ｇシリカカートリッジ、石油ベンジン４０〜６０℃中０〜１００％ＥｔＯＡｃ）により精製し、標題化合物（０．０３５ｇ、４３％）を黄色固体として得た。1H NMR (400 MHz, d6-DMSO): δ 7.64 (br s, 2H), 6.97 (brs, 2H), 5.74 (d, J = 1.0 Hz, 1H), 2.39 (d, J = 0.9 Hz, 3H)。LC-MS: rt 2.67分、m/z (陽イオン) 168.2 [M+H]+。
【０４６７】
ｄ）７−メチル−２−（４−（フェノキシメチル）フェニル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−５−アミン（４３）
【０４６８】
ＥｔＯＨ（０．３２５ｍＬ）中、４−（フェノキシメチル）ベンズアルデヒドＡ２０（０．０１５ｇ、０．０７２ミリモル）および４−メチル−３−ニトロピリジン−２，６−ジアミンＡ１００（０．０１１ｇ、０．０６５ミリモル）の懸濁液に、１Ｍ  Ｎａ2Ｓ2Ｏ4水溶液（０．１９６ｍＬ、０．１９６ミリモル）を加えた。得られた黄色懸濁液にマイクロ波反応器にて１１０℃で１５分間照射を行った。この反応物を室温まで冷却し、次いで、２８％  ｗ／ｗ  ＮＨ3水溶液（１ｍＬ）を加え、この反応混合物を５分間撹拌した。この溶液を濾過して黄色固体を得た。この固体をシリカゲルクロマトグラフィー（４ｇシリカカートリッジ、石油ベンジン４０〜６０℃中０〜１００％ＥｔＯＡｃ、次いで、ＥｔＯＡｃ中０〜１０％ＭｅＯＨ）により精製し、標題化合物（０．００４ｇ、１９％）を白色固体として得た。1H NMR (400 MHz, d6-アセトン): δ 11.64 (br s, 1H), 8.20 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.60 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.37 - 7.24 (m, 2H), 7.05 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 6.95 (t, J = 7.3, 7.3 Hz, 1H), 6.33 (s, 1H), 5.24 (br s, 1H), 5.22 (br s, 1H), 5.19 (s, 2H), 2.48 (s, 3H)。LCMS-B: rt 3.08分、m/z (陽イオン) 331.2 [M+H]+。
【０４６９】
例４４：（４−（５−クロロ−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル）フェニル）（フェニル）ＭｅＯＨ（４４）の合成
【化８５】
2016509048.tif 000087
【０４７０】
ａ）（４−（５−クロロ−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル）フェニル）（フェニル）メタノン（Ａ１０１）
【０４７１】
ＭｅＣＮ（４０ｍＬ）中、６−クロロピリジン−２，３−ジアミンＡ４５（０．３１７ｇ、２．２１ミリモル）、４−ベンゾイル安息香酸（０．５００ｇ、２．２１ミリモル）およびＤＩＰＥＡ（１．１６ｍＬ、６．６３ミリモル）の溶液に、ＨＡＴＵ（０．９２４ｇ、２．４３ミリモル）を加え、得られた溶液を４０℃で１８時間撹拌した。この混合物を飽和ＮａＨＣＯ3水溶液（１００ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出液を飽和ブライン（１５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ2ＳＯ4）、濾過し、揮発性成分を真空下で除去して褐色固体を得た。この固体を酢酸（６ｍＬ）に溶かし、マイクロ波照射下、１４０℃で１時間加熱した。揮発性成分を真空下で除去し、残渣を飽和ＮａＨＣＯ3水溶液（１００ｍＬ）で処理し、ＥｔＯＡｃ（３×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出液をブライン（１５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ2ＳＯ4）、濾過し、揮発性成分を真空下で除去して褐色の半固体を得、これをシリカゲルクロマトグラフィー（石油ベンジン４０〜６０℃中０〜７０％ＥｔＯＡｃで溶出する４０ｇシリカカートリッジ）により精製して淡黄色固体を得、これをジエチルエーテル（１５ｍＬ）中で音波処理し、上清を注意深く除去し、廃棄した。得られた固体を真空乾燥させ、標題化合物を白色固体（０．０８６ｇ、１２％）として得た。1H NMR (400 MHz, d6-DMSO) δ 13.84 (s, 1H), 8.38 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 8.11 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.93 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.81 - 7.77 (m, 2H), 7.74 - 7.69 (m, 1H), 7.60 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 7.35 (d, J = 8.3 Hz, 1H)。LCMS-A rt 6.15分、m/z (陽イオン) 334, 336 [M+H]+。
【０４７２】
ｂ）（４−（５−クロロ−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル）フェニル）（フェニル）ＭｅＯＨ（４４）
【０４７３】
ＭｅＯＨ（５ｍＬ）およびＤＣＭ（１ｍＬ）中、（４−（５−クロロ−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル）フェニル）（フェニル）メタノンＡ１０１（０．０７０ｇ、０．２１ミリモル）の溶液に、ＮａＢＨ4（０．０２４ｇ、０．６３ミリモル）を加え、得られた混合物を室温で２時間撹拌した。揮発性成分を真空下で除去し、残渣をＥｔＯＡｃ（２５ｍＬ）に溶かし、２Ｍ  ＨＣｌ水溶液（２５ｍＬ）、飽和ＮａＨＣＯ3水溶液（２５ｍＬ）、ブライン（２５ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ2ＳＯ4）、濾過し、減圧下で濃縮して白色固体を得、これをシリカゲルクロマトグラフィー（１２ｇシリカカートリッジ、石油ベンジン４０〜６０℃中０〜１００％ＥｔＯＡｃ）により精製し、標題化合物を白色固体（０．０３６ｇ、５１％）として得た； 1H NMR (400 MHz, d6-DMSO) δ 13.52 (s, 1H), 8.13 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 8.02 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.57 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.44 - 7.39 (m, 2H), 7.34 - 7.27 (m, 3H), 7.24 - 7.18 (m, 1H), 6.03 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 5.78 (d, J = 3.7 Hz, 1H)。LCMS-A rt 5.77分、m/z (陽イオン) 336, 338 [M+H]+。
【０４７４】
例４５：２−（４−（ベンジルオキシ）フェニル）−５−（１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン（４５）の合成
【化８６】
2016509048.tif 000088
【０４７５】
ａ）４−（２−（４−（ベンジルオキシ）フェニル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−５−イル）−５，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボン酸ｔ−ブチル（Ａ１０２）
【０４７６】
２−（４−（ベンジルオキシ）フェニル）−５−クロロ−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン（１７）（１００ｍｇ、０．３０ミリモル）、４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−５，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボン酸ｔ−ブチル（２７６ｍｇ、０．８９ミリモル）、ＰｄＣｌ2（ｄｐｐｆ）  ＤＣＭ溶媒和物（６２ｍｇ、２５モル％）およびＤＭＦ（５ｍＬ）を窒素下で撹拌した。水（１．５ｍＬ）中、Ｎａ2ＣＯ3（２８４ｍｇ、２．６８ミリモル）の溶液を加え、この混合物をバブリング窒素で脱気し、窒素下で８０℃に加熱した。１７時間後、この混合物を冷却し、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）に加えた。この混合物をセライトで濾過し、このセライトをさらなるＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で洗浄し、濾液を濃縮した。カラムクロマトグラフィー（１２ｇシリカカートリッジ、０〜１００％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）に付し、推定される生成物画分を回収することにより、４−（２−（４−（ベンジルオキシ）フェニル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−５−イル）−５，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボン酸ｔ−ブチル塩を白色固体（９３ｍｇ、６４％）として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 13.26 (br s, 1H), 8.19 - 8.12 (m, 2H), 7.91 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.52 - 7.31 (m, 5H), 7.22 - 7.16 (m, 2H), 6.64 (s, 1H), 5.21 (s, 2H), 4.07 (s, 2H), 3.57 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 2.69 - 2.62 (m, 2H), 1.44 (s, 9H)。LCMS-A rt 6.25分; m/z (陽イオン) 483.3 [M+H]+; m/z (陰イオン) 481.2 [M-H]-。
【０４７７】
ｂ）２−（４−（ベンジルオキシ）フェニル）−５−（１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン（４５）
【０４７８】
４−（２−（４−（ベンジルオキシ）フェニル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−５−イル）−５，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボン酸ｔ−ブチル（９２ｍｇ、０．１９ミリモル）、ＤＣＭ（４ｍＬ）およびＴＦＡ（１ｍＬ）を室温で１８時間撹拌した。この混合物をｐＨ１１となるまで飽和Ｋ2ＣＯ3水溶液でクエンチし、揮発性成分をロータリーエバポレーターで除去し、残渣を水（１０ｍＬ）で希釈した。沈澱を回収し、ＭｅＯＨに溶かし、１０ｇＳＣＸカートリッジに適用した。このカートリッジをＭｅＯＨ（１００ｍＬ）で洗浄し、９：１  ＭｅＯＨ：濃アンモニア水溶液で溶出させた。この塩基性溶出液を濃縮し、残渣を無水ＥｔＯＨから２回蒸発させ、標題化合物を灰白色固体（１９ｍｇ、２６％）として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.16 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.91 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.51 - 7.33 (m, 5H), 7.19 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.68 (s, 1H), 5.20 (s, 2H), 3.53 (s, 水と重複), 3.05 (s, 2H), 2.61 (s, 2H)。ＮＨプロトンは見られず。LCMS-A: rt 4.66分; m/z (陽イオン) 383.2 [M+H]+; m/z (陰イオン) 381.1 [M-H]-。
【０４７９】
例４６：（Ｒ）−２−アミノ−１−（４−（２−（４−（ベンジルオキシ）フェニル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−５−イル）ピペリジン−１−イル）プロパン−１−オン（４６）の合成
【化８７】
2016509048.tif 000089
【０４８０】
ａ）（１−（４−（２−（４−（ベンジルオキシ）フェニル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−５−イル）ピペリジン−１−イル）−１−オキソプロパン−２−イル）カルバミン酸（Ｒ）−ｔ−ブチル（Ａ１０４）
【０４８１】
２−（４−（ベンジルオキシ）フェニル）−５−（ピペリジン−４−イル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン４０（３０ｍｇ、０．０７８ミリモル）、２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）プロパン酸（Ｒ）−２，５−ジオキソピロリジン−１−イルＡ１０３（３４ｍｇ、０．１２ミリモル）およびＤＭＦ（０．５ｍＬ）を混合し、室温で静置した。１６時間後、この混合物を水（２０ｍＬ）に加え、ＥｔＯＡｃ（３×２０ｍＬ）で抽出した。合わせたＥｔＯＡｃ相を水（４０ｍＬ）、ブライン（３×４０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥させ、濾過し、蒸発させた。カラムクロマトグラフィー（４ｇシリカカートリッジ、０〜１００％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）に付し、推定される生成物画分を回収することにより、（１−（４−（２−（４−（ベンジルオキシ）フェニル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−５−イル）ピペリジン−１−イル）−１−オキソプロパン−２−イル）カルバミン酸（Ｒ）−ｔ−ブチルを無色のシロップ（２６ｍｇ、６０％）として得た。LCMS: rt 5.60分; m/z (陽イオン) 556.3 [M+H]+, 456.2 [M-Boc+2H]+; m/z (陰イオン) 554.3 [M-H]- 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 10.48 (s, 1H), 8.11 - 7.91 (m, 3H), 7.48 - 7.31 (m, 5H), 7.14 - 7.02 (m, 3H), 5.80 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 4.81 - 4.62 (m, 2H), 4.01 (d, J = 13.4 Hz, 1H), 3.28 - 3.11 (m, 1H), 3.09 - 2.95 (m, 1H), 2.76 (q, J = 11.5 Hz, 1H), 2.11 - 1.95 (m, 痕跡溶媒と重複), 1.94 - 1.77 (m,水と重複), 1.42 (d, J = 6.4 Hz, 9H), 1.35 (dd, J = 15.5, 6.8 Hz, 3H)。
【０４８２】
ｂ）（Ｒ）−２−アミノ−１−（４−（２−（４−（ベンジルオキシ）フェニル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−５−イル）ピペリジン−１−イル）プロパン−１−オン（４６）
【０４８３】
（１−（４−（２−（４−（ベンジルオキシ）フェニル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−５−イル）ピペリジン−１−イル）−１−オキソプロパン−２−イル）カルバミン酸（Ｒ）−ｔ−ブチル（２５ｍｇ、０．０４５ミリモル）、ＤＣＭ（４ｍＬ）およびＴＦＡ（２ｍＬ）を２時間静置した。この混合物を飽和Ｋ2ＣＯ3水溶液（２０ｍＬ）でクエンチし、揮発性成分溶媒をロータリーエバポレーターで除去した。水性残渣を水（１０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出液をＮａ2ＳＯ4で乾燥させ、濾過し、蒸発させ、（Ｒ）−２−アミノ−１−（４−（２−（４−（ベンジルオキシ）フェニル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−５−イル）ピペリジン−１−イル）プロパン−１−オンを無色のガラス（３６ｍｇ）として得た。
LCMS: rt 4.58分; m/z (陽イオン) 456.3 [M+H]+, 385.2 [M-Ala+2H]+; m/z (陰イオン) 454.3 [M-H]- 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.17 - 8.12 (m, 2H), 7.86 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.51 - 7.46 (m, 2H), 7.45 - 7.39 (m, 2H), 7.38 - 7.33 (m, 1H), 7.18 (d, J = 8.9 Hz, 2H), 7.10 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 5.21 (s, 2H), 4.61 - 4.49 (m, 1H), 4.11 - 3.99 (m, 1H), 3.80 (q, J = 6.6 Hz, 1H), 3.23 - 3.11 (m, 2H), 3.09 - 2.99 (m, 1H), 2.75 - 2.64 (m, 1H), 1.91 (d, J = 13.7 Hz, 2H), 1.86 - 1.50 (m, 3H), 1.15 - 1.06 (m, 3H)。
【０４８４】
例４７：２−（４−（ベンジルオキシ）フェニル）−５−（ピペラジン−１−イル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン（４７）の合成
【化８８】
2016509048.tif 000090
【０４８５】
ａ）４−（２−（４−（ベンジルオキシ）フェニル）−３−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−５−イル）ピペラジン−１−カルボン酸ｔ−ブチル（Ａ１０６）
【０４８６】
ＴＨＦ（１ｍＬ）中、２−（４−（ベンジルオキシ）フェニル）−５−クロロ−３−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジンＡ５２（５１．３ｍｇ、１１０μｍｏｌ）、Ｎ−ＢｏｃピペラジンＡ１０５（２４．６ｍｇ、１３２μｍｏｌ）、ＲｕＰｈｏｓリガンド（４．８ｍｇ、１０μｍｏｌ）、クロロ−（２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，６’−ジイソプロポキシ−１，１’−ビフェニル）［２−（２−アミノエチル）フェニル］パラジウム（ＩＩ）−メチル−ｔ−ブチルエーテル付加物（１１．３ｍｇ、１３μｍｏｌ）およびＮａＯｔ−Ｂｕ（１２．６ｍｇ、１３１μｍｏｌ）の溶液を排気し、窒素で３回パージした。この懸濁液を８５℃で３時間加熱し、次いで、室温まで冷却した。ＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）および水（５ｍＬ）を加え、層を分離した。水層をＥｔＯＡｃ（５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＮａ2ＳＯ4で乾燥させ、濾過し、真空濃縮した。粗反応生成物をカラムクロマトグラフィー（４ｇシリカカートリッジ、シクロヘキサン中１０〜８０％ＥｔＯＡｃ）により精製し、標題化合物を淡黄色オイル（２４．７ｍｇ、３６％）として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.06 -8.02 (m, 2H), 7.88 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.49 - 7.44 (m, 2H), 7.43 - 7.38 (m, 2H), 7.37-7.33 (m, 1H), 7.12 - 7.08 (m, 2H), 6.68 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 5.57 (s, 2H), 5.14 (s, 2H), 3.90 - 3.84 (m, 2H), 3.59 (s, 8H) 1.50 (s, 9H), 1.06 - 0.99 (m, 2H), -0.01 (s, 9H); LCMS-B rt 4.86分。
【０４８７】
ｂ）２−（４−（ベンジルオキシ）フェニル）−５−（ピペラジン−１−イル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン（４７）
【０４８８】
４−（２−（４−（ベンジルオキシ）フェニル）−３−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−５−イル）ピペラジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルＡ１０６（２４．７ｍｇ、４０．０μｍｏｌ）をＣＤＣｌ3（２ｍＬ）に溶かし、ＴＦＡ（１ｍＬ）を加え、この混合物を７２時間撹拌した。この反応混合物を濃縮し、残渣を最小量のＭｅＯＨに溶かした。この溶液をＳＣＸカートリッジ（１ｇ）にロードし、ＭｅＯＨ（２０ｍＬ）で洗浄した。この生成物をＭｅＯＨ：ＮＨ4ＯＨ  ９：１で処理することにより溶出させ、淡黄色固体を得た。この固体を質量分析分取ＨＰＬＣによりさらに精製し、標題化合物を淡黄色固体（３．２ｍｇ、２０％）として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.27 (s, 1H), 8.06 (d, J = 8.9 Hz, 2H), 7.76 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.51 - 7.45 (m, 2H), 7.45 - 7.37 (m, 2H), 7.37 - 7.31 (m, 1H), 7.14 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 6.75 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 5.18 (s, 2H), 3.66 - 3.38 (m, 4H), 2.96 - 2.87 (m, 4H); LCMS-C rt 4.08分; m/z (陽イオン) 386 [M+H]+。
【０４８９】
例４８：２−（４−（ベンジルオキシ）フェニル）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−５−アミン（４８）の合成
【化９０】
2016509048.tif 000091
【０４９０】
（ａ）Ｎ2−（２−（ジメチルアミノ）エチル）−５−ニトロピリジン−２，６−ジアミン（Ａ１０８）
【０４９１】
一般法Ａ：２−アミノ−６−クロロ−３−ニトロピリジンＡ４４（２００ｍｇ、１．１５ミリモル）、Ｎ1，Ｎ1−ジメチルエタン−１，２−ジアミンＡ１０７（１２２ｍｇ、１．３８ミリモル）。この橙色の溶液を水（５ｍＬ）で処理し、得られた懸濁液を濾過した。濾液をＥｔＯＡｃ（２×２０ｍＬ）で抽出し、ブライン（５ｍＬ）で洗浄し、濃縮し、標題化合物を黄色粉末（１１４ｍｇ、４４％）として得た; LCMS-B rt 1.77分、m/z (陽イオン) 226 [M+H]+ 2.89分および3.03分に不純物有り。
【０４９２】
（ｂ）２−（４−（ベンジルオキシ）フェニル）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−５−アミン（４８）
【０４９３】
一般法Ｂ：Ｎ２−（２−（ジメチルアミノ）エチル）−５−ニトロピリジン−２，６−ジアミンＡ１０８（２８９ｍｇ、１．２８ミリモル）。得られた黄色懸濁液をマイクロ波中、１１０℃で２０分間加熱した。この反応物を室温まで冷却した。反応混合物を２８％  ｗ／ｗアンモニア水溶液（１ｍＬ）で処理し、ＥｔＯＡｃ（３×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を水（２×１０ｍＬ）、ブライン（５ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ4）、真空濃縮した。この粗材料をカラムクロマトグラフィー（２４ｇシリカカートリッジ、石油ベンジン４０〜６０℃中１０〜１００％ＥｔＯＡｃ）により精製し、標題化合物を無色の固体（１．８ｍｇ、０．４％）として得た；1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.96 (d, J = 8.9 Hz, 2H), 7.71 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.52 - 7.43 (m, 2H), 7.43 - 7.35 (m, 2H), 7.35 - 7.28 (m, 1H), 7.12 (d, J = 8.9 Hz, 2H), 6.62 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 5.17 (s, 2H), 3.31 (s, 6H)。LCMS-B rt 3.16分、m/z (陽イオン) 345 [M+H]+、m/z (陰イオン) 343 [M-H]-。
【０４９４】
例４９：２−（４−（ベンジルオキシ）フェニル）−４−メチル−６−（ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール（４９）の合成
【化９０】
2016509048.tif 000092
【０４９５】
ａ）Ｎ−（４−ブロモ−２−メチル−６−ニトロフェニル）−２，２，２−トリフルオロアセトアミド（Ａ１０９）
【０４９６】
４−ブロモ−２−メチルアニリン（１．０ｇ、５．４ミリモル）をＤＣＭ（４ｍＬ）に溶かし、０℃に冷却した。無水トリフルオロ酢酸（２ｍＬ）を加え、この混合物を０℃で３０分間撹拌した。硝酸カリウム（０．６７９ｇ、６．７２ミリモル）を加え、冷却浴を外した。１時間後、この混合物は粘稠で撹拌が困難となり、この混合物を２分間音波処理し、撹拌を再開した。４時間後、この混合物を蒸発により濃縮し、残渣を水（２５ｍＬ）に懸濁させた。この混合物を１分間音波処理し、濾過し、回収した固体を水（３×３０ｍＬ）で洗浄した。この固体を風乾し、標題化合物をレモンイエローの固体（１．７ｇ、収率９６％）を得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.03 (s, 1H), 8.11-8.09 (m, 1H), 7.76 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 2.33 (s, 3H)。LCMS-B: rt 6.46分、m/z (陰イオン) 81Br に関して327.0 [M-H]-。
【０４９７】
ｂ）４−ブロモ−２−メチル−６−ニトロアニリン（Ａ１１０）
【０４９８】
Ｎ−（４−ブロモ−２−メチル−６−ニトロフェニル）−２，２，２−トリフルオロアセトアミドＡ１０９（７５０ｍｇ、２．２９ミリモル）、炭酸カリウム（６３４ｍｇ、４．５９ミリモル）、水（１０ｍＬ）およびＭｅＯＨ（２０ｍＬ）を５０℃で撹拌した。１７時間後、この混合物を１時間、加熱還流し、次いで、放冷した。この混合物を水で希釈して１００ｍＬとし、生じた沈澱を回収し、水（５０ｍＬ）で洗浄し、風乾し、標題化合物を明黄色固体（３２３ｍｇ、収率６１％）として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.21 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.43 - 7.39 (m, 1H), 6.20 (br s, 2H), 2.26 (s, 3H)。LCMS-B rt 6.56分。
【０４９９】
ｃ）４−（４−アミノ−３−メチル−５−ニトロフェニル）−３，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボン酸ｔ−ブチル（Ａ１１１）
【０５００】
４−ブロモ−２−メチル−６−ニトロアニリンＡ１１０（３２０ｍｇ、１．３９ミリモル）、４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−３，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボン酸ｔ−ブチル（４７１ｍｇ、１．５２ミリモル）およびＰｄＣｌ2（ｄｐｐｆ）（５７ｍｇ、５モル％）をフラスコに装填した。１，４−ジオキサン（１０ｍＬ）、次いで、水（５ｍＬ）中、炭酸カリウム（３８３ｍｇ、２．７７ミリモル）の溶液を加えた。この混合物を、反応混合物に窒素をバブリングすることにより脱気し、次いで、窒素下、８０℃で１７時間撹拌した。冷却した混合物を濃縮し、水性残渣を水（５０ｍＬ）で希釈し、ＣＨＣｌ3（３×５０ｍＬ）で抽出した。プールしたＣＨＣｌ3抽出液をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥させ、蒸発させた。カラムクロマトグラフィー（１２ｇＳｉＯ2カートリッジ、石油ベンジン４０〜６０℃中０〜１００％ＥｔＯＡｃ）により、標題化合物を粘稠な橙色のシロップ（３２１ｍｇ、収率７０％）として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.01 (s, 1H), 7.39 (s, 1H), 6.19 (s, 2H), 5.99 (s, 1H), 4.08 - 4.04 (m, 2H), 3.62 (t, J = 5.7 Hz, 2H), 2.51 - 2.44 (m, 2H), 2.26 (s, 3H), 1.49 (s, 9H)。LCMS-B: rt 6.87分; m/z (陽イオン) 278.2 [M-tBu+2H]+, 234.1 [M-Boc+2H]+。
【０５０１】
ｄ）４−（２−（４−（ベンジルオキシ）フェニル）−４−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−６−イル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチル（Ａ１１２）
【０５０２】
１：１  ＥｔＯＡｃ：９６％ＥｔＯＨ（２０ｍＬ）中、４−（４−アミノ−３−メチル−５−ニトロフェニル）−３，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボン酸ｔ−ブチルＡ１１１（３２０ｍｇ、０．９６ミリモル）および１０％Ｐｄ／Ｃ（５０％含水、１５０ｍｇ）の混合物を水素下、室温で撹拌した。９０時間後、この混合物をセライトで濾過し、このセライトをＥｔＯＨ（５０ｍＬ）で洗浄した。濾液を減圧下で蒸発させて固体残渣を得た。ＥｔＯＨ（１０ｍＬ）中、得られた固体残渣およびＡ８（２１１ｍｇ、０．９９ミリモル）の溶液を大気下で還流させた。２０時間後、この混合物を冷却し、真空濃縮した。カラムクロマトグラフィー（１２ｇＳｉＯ2カートリッジ、石油ベンジン４０〜６０℃中５〜１００％ＥｔＯＡｃ、次いで、０〜２０％ＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃ）、次いで、（１２ｇＳｉＯ2カートリッジ、石油ベンジン４０〜６０℃中０〜１００％ＥｔＯＡｃ）により、標題化合物を淡黄色シロップ（４２ｍｇ、収率９％）として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.64 (br s, 0.5H), 9.36 (br s, 0.5H), 7.98 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.48 - 7.31 (m, 5H), 7.07 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 6.91 (s, 1H), 5.13 (s, 2H), 4.26 (br s, 2H), 2.90 - 2.77 (m, 2H), 2.77 - 2.46 (m, 4H), 1.87 (d, J = 13.0 Hz, 2H), 1.74 - 1.61 (m, 4H), 1.50 (s, 9H)。ＮＨプロトンは観察されず。LCMS-B: rt 5.38分; m/z (陽イオン) 498.3 [M+H]+、m/z (陰イオン) 496.3 [M-H]-。
【０５０３】
ｅ）２−（４−（ベンジルオキシ）フェニル）−４−メチル−６−（ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール（４９）
【０５０４】
４−（２−（４−（ベンジルオキシ）フェニル）−４−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−６−イル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルＡ１１２（４２ｍｇ、０．０８４ミリモル）、ＤＣＭ（４ｍＬ）およびＴＦＡ（１ｍＬ）を室温で１８時間撹拌した。この混合物を飽和炭酸カリウムでクエンチし、揮発性溶媒をロータリーエバポレーターで除去し、残渣をＥｔＯＡｃ（３×２０ｍＬ）で抽出した。プールしたＥｔＯＡｃ相をＮａ2ＳＯ4で乾燥させ、蒸発させ、標題化合物を白色固体（３９ｍｇ、定量的）として得た。LCMS-B: rt 4.42分; m/z (陽イオン) 398.2 [M+H]+; m/z (陰イオン) 396.2 [M-H]-。
【０５０５】
一般手順Ｉｎｔ１：６−アミド−３−ニトロ−ピリジン−２−アミンの製造
【化９１】
2016509048.tif 000093
【０５０６】
ＤＭＦ（２ｍＬ）中、６−クロロ−３−ニトロピリジン−２−アミン（１７４ｍｇ、１．００ミリモル）、所望のアミン（１．２０ミリモル）およびｉ−Ｐｒ2ＮＥｔ（０．４００ｍＬ、２．３１ミリモル）の溶液を８５℃で１７時間加熱した。この溶液を室温まで冷却し、水（４ｍＬ）を加えた。沈澱が形成し、生成物を真空濾過により単離し、濾液が透明となるまで水で洗浄し、風乾して目的生成物を得た。
【０５０７】
【表１】
2016509048.tif 000094
【０５０８】
例５０〜５５：５−アミドイミダゾピリジンの合成
【化９２】
2016509048.tif 000095
【０５０９】
一般手順Ｃ：
【０５１０】
ＥｔＯＨ（１．６ｍＬ）および水（１．２ｍＬ）中、４−（ベンジルオキシ）ベンズアルデヒドＡ８（１０２ｍｇ、０．４８０ミリモル）、所望の６−アミド−３−ニトロピリジン−２−アミン（０．４００ミリモル）およびジチオン酸ナトリウム（２０９ｍｇ、１．２ミリモル）の懸濁液をマイクロ波中、１１０℃で１５分間加熱した。この混合物を室温まで冷却し、５Ｍ水酸化アンモニウム水溶液（１ｍＬ）およびＥｔＯＡｃ（３ｍＬ）を加えた。層を分離し、水相をＥｔＯＡｃ（３×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（５ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ2ＳＯ4）、濾過し、真空濃縮した。残渣を最小必要容量のＭｅＯＨに溶かし、ＳＣＸカートリッジ（１０ｇ）にロードし、ＭｅＯＨ（３×１０ｍＬ）で洗浄した。次いで、生成物をＭｅＯＨ中２Ｍアンモニア（３×１０ｍＬ）で溶出させ、生成物を含有する画分を合わせ、真空濃縮して所望の化合物を得た。
【０５１１】
【表２】
2016509048.tif 000096
【０５１２】
一般手順Ｄ：
【０５１３】
所望のＢｏｃ保護アミン２８、２９、３１、３２、Ａ１１５、Ａ１１６（量については表を参照）をＤＣＭ（０．５ｍＬ）に溶かし、ＴＦＡ（０．５ｍＬ）で処理した。得られた溶液を室温で１８時間撹拌した後、２Ｍ  ＮａＯＨをこの溶液が塩基性となるまで加えた。水層をＥｔＯＡｃ（３×３ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を水（３ｍＬ）、ブライン（３ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ2ＳＯ4）、真空濃縮した。残渣を分取質量分析ＨＰＬＣにより精製して所望の化合物を得た。
【０５１４】
【表３】
2016509048.tif 000097
【０５１５】
中間体Ａ１１７：４−（６−アミノ−５−ニトロピリジン−２−イル）ピペラジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルの合成
【化９３】
2016509048.tif 000098
【０５１６】
４−（６−アミノ−５−ニトロピリジン−２−イル）ピペラジン−１−カルボン酸ｔ−ブチル（Ａ１１７）
【０５１７】
ＤＭＦ（５０ｍＬ）中、２−アミノ−６−クロロ−３−ニトロピリジンＡ９（５．００ｇ、２８．８ミリモル）、（Ｎ）−Ｂｏｃ−ピペラジンＡ１０５（６．４４ｇ、３４．６ミリモル）およびｉ−Ｐｒ2ＮＥｔ（１０．０ｍＬ、２８．８ミリモル）の溶液を８５℃で１６時間加熱した。この橙色の溶液を水（１５０ｍＬ）で処理し、得られた懸濁液を濾過し、固体を風乾し、標題化合物（９．３１ｇ、１００％）を黄色粉末として得た。LCMS-B: rt 3.38分、m/z (陽イオン) 346 [M+Na]+。
【０５１８】
中間体Ａ１２０：４−（２−（４−ヒドロキシフェニル）−３−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−５−イル）ピペラジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルの合成
【化９４】
2016509048.tif 000099
【０５１９】
ａ）４−（２−（４−（ベンジルオキシ）フェニル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−５−イル）ピペラジン−１−カルボン酸ｔ−ブチル（Ａ１１８）
【０５２０】
室温にて、ＥｔＯＨ（４０ｍＬ）中、４−（ベンジルオキシ）ベンズアルデヒドＡ８（２．１８ｇ、１０．３ミリモル）および４−（６−アミノ−５−ニトロピリジン−２−イル）ピペラジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルＡ１１７（３．０２ｇ、９．３４ミリモル）の撹拌懸濁液に、１Ｍ亜ジチオン酸ナトリウム水溶液（２８．０ｍＬ  ２８．０ミリモル）を加えた。この懸濁液を７０℃で６時間加熱した。この懸濁液を室温まで冷却し、５Ｍ水酸化アンモニウム水溶液（２０．０ｍＬ、１００ミリモル）で処理した。得られた懸濁液を一晩撹拌し、濾過し、固体を水（３×２０ｍＬ）で洗浄し、真空下で乾燥させ、標題化合物（３．４０ｇ、７５％）を黄色固体として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.95 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.91-7.84 (m, 1H), 7.49-7.45 (m, 2H), 7.45-7.39 (m, 2H), 7.37 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 7.08 (d, J = 8.9 Hz, 2H), 6.67 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 5.15 (s, 2H), 3.78-3.29 (m, 8H), 1.51 (s, 9H)、ＮＨピークは観察されず。LCMS-B: rt 3.32分、m/z (陽イオン) 486 [M+H]+。
【０５２１】
ｂ）４−（２−（４−（ベンジルオキシ）フェニル）−３−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−５−イル）ピペラジン−１−カルボン酸ｔ−ブチル（Ａ１１９）
【０５２２】
室温、窒素下で、ＴＨＦ（３４ｍＬ）およびＤＭＦ（１７ｍＬ）中、４−（２−（４−（ベンジルオキシ）フェニル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−５−イル）ピペラジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルＡ１１８（３．４０ｇ、７．００ミリモル）の撹拌溶液に、ＮａＨ（鉱油中６０％、４４８ｍｇ、１１．２ミリモル）を加えた。得られた微細懸濁液を１時間撹拌した。ＳＥＭ−Ｃｌ（１．８８ｇ、１１．３ミリモル）を滴下し、この溶液を１時間撹拌した。飽和ＮａＨＣＯ3水溶液（５０ｍＬ）を加え、水層をＥｔＯＡｃ（２×７５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を水（２×５０ｍＬ）、ブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ4）、濾過し、真空濃縮して黄色オイルを得、これをカラムクロマトグラフィー（１２０ｇＳｉＯ2カートリッジ、石油ベンジン４０〜６０℃中１０〜１００％ＥｔＯＡｃ）により精製し、標題化合物を６：１の位置異性体混合物の淡黄色固体として得た（４．１５ｇ、９６％）。1H NMR (400 MHz, CDCl3)主要異性体: δ 8.04 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.88 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.49-7.43 (m, 2H), 7.43-7.37 (m, 2H), 7.37-7.30 (m, 1H), 7.10 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 6.68 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 5.57 (s, 2H), 5.14 (s, 2H), 3.98-3.75 (m, 2H), 3.68-3.42 (m, 8H), 1.50 (s, 9H), 1.15-0.92 (m, 2H), -0.02 (s, 9H)。
【０５２３】
ｃ）４−（２−（４−ヒドロキシフェニル）−３−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−５−イル）ピペラジン−１−カルボン酸ｔ−ブチル（Ａ１２０）
【０５２４】
ＥｔＯＨ（４２ｍＬ）中、４−（２−（４−（ベンジルオキシ）フェニル）−３−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−５−イル）ピペラジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルＡ１１９（３．５６ｇ、５．７８ミリモル）の溶液を、Ｐｄ／Ｃ（水中４７％、８６０ｍｇ）で処理した。このフラスコの空気を排出し、窒素で３回パージし、その後、排気し、水素で３回パージした。この懸濁液を水素下で５時間撹拌し、次いで、セライトパッドで濾過し、ＥｔＯＨ（２×２０ｍＬ）で溶出させた。濾液を真空濃縮して褐色オイルを得、これをカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ2 カートリッジ、ＤＣＭ中０〜１０％ＭｅＯＨ、次いで、石油ベンジン４０〜６０℃中１０〜１００％ＥｔＯＡＣ）により２回精製した。生成物を含有する画分を合わせ、真空濃縮して褐色オイルを得た。得られた材料を最小必要容量のＤＣＭに溶かし、シクロヘキサンを沈澱が形成されるまでゆっくり加えた。この懸濁液を真空濃縮して灰白色固体を得た。この固体をアセトニトリル（１５ｍＬ／ｇ）からの再結晶化により２回精製し、標題化合物を位置異性体の１４：１混合物として、無色の固体として得た（１．２０ｇ、４０％）； 1H NMR (400 MHz, CDCl3)主要異性体: δ 10.27 (s, 1H), 7.87 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.83 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 6.87 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 6.68 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 5.55 (s, 2H), 4.09-3.76 (m, 2H), 3.58 (s, 9H), 1.49 (s, 9H), 1.19-0.87 (m, 1H), -0.02 (s, 9H)。LCMS-A: rt 6.10分、m/z (陽イオン) 526 [M+H]+。
【０５２５】
例５６〜６０：エーテル合成
【化９５】
2016509048.tif 000100
【０５２６】
一般手順Ｅ：
【０５２７】
アセトン（２ｍＬ）中、４−（２−（４−ヒドロキシフェニル）−３−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−５−イル）ピペラジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルＡ１２０（１０５ｍｇ、０．２００ミリモル、１当量）、臭化アリール（０．２２０ミリモル、１．１当量）、および炭酸カリウム（３６ｍｇ、０．２６ミリモル、１．３当量）の懸濁液を５０℃で１８時間加熱した。この懸濁液を５０℃で加熱しながら、圧縮空気流により溶媒を除去し、得られた残渣にＤＣＭ（３ｍＬ）および水（１ｍＬ）を加え、相分離カートリッジ（１ｇ）を用いて層を分離した。水層をＤＣＭ（１ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層を、溶液を５０℃で加熱しながら圧縮空気流下で濃縮した。残渣を室温まで冷却し、ＤＣＭ（１ｍＬ）に溶かした。ＴＦＡ（０．５ｍＬ）を加え、この溶液を室温で１８時間撹拌した。圧縮空気流により溶媒を除去し、２Ｍ  ＮａＯＨ水溶液をｐＨ＞８となるまで加えた。水層をＥｔＯＡｃ（３×２０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層をブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、圧縮空気流により濃縮した。得られた残渣を最小必要容量のＭｅＯＨに溶かし、ＳＣＸカートリッジ（１ｇ）にロードした。このカートリッジをＭｅＯＨ（３×３ｍＬ）で洗浄し、生成物をＥｔＯＨ中２Ｍアンモニア（３×３ｍＬ）で溶出させた。生成物画分を、溶液を５０℃で加熱しながら圧縮空気流下で濃縮した。残渣をＭｅＯＨ（１ｍＬ）で遠心分離し、溶媒をデカンテーションによって除去した。これを２回繰り返し、得られた固体を真空下で乾燥させ、標題化合物を無色の固体として得た。
【０５２８】
【表４】
2016509048.tif 000101
【０５２９】
例６１：２−（４−（１−フェニルエトキシ）フェニル）−５−（ピペラジン−１−イル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン（６１）の合成
【化９６】
2016509048.tif 000102
【０５３０】
ａ）４−（２−（４−（１−フェニルエトキシ）フェニル）−３−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−５−イル）ピペラジン−１−カルボン酸ｔ−ブチル（Ａ１２１）
【０５３１】
アセトニトリル（２ｍＬ）中、４−（２−（４−ヒドロキシフェニル）−３−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−５−イル）ピペラジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルＡ１２０（０．２００ｇ、０．３８０ミリモル）、（１−ブロモエチル）ベンゼン（８４ｍｇ、０．４６ミリモル）および炭酸カリウム（７９ｍｇ、０．５７ミリモル）の溶液を還流下で１７時間激しく撹拌した。この懸濁液を相分離カートリッジで濾過し、固体をＤＣＭ（２×１０ｍＬ）で洗浄した。合わせた濾液を真空濃縮した。得られた固体材料をカラムクロマトグラフィー（１２ｇＳｉＯ2カートリッジ、石油ベンジン４０〜６０℃中０〜１００％ＥｔＯＡｃ）により精製し、標題化合物を無色の油状物（９５ｍｇ、３９％）として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.97-7.90 (m, 2H), 7.85 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.42-7.30 (m, 4H), 7.30-7.23 (m, 1H), 7.03-6.90 (m, 2H), 6.66 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 5.53 (s, 2H), 5.39 (q, J = 6.4 Hz, 1H), 3.87-3.80 (m, 2H), 3.57 (s, 8H), 1.67 (d, J = 6.4 Hz, 3H), 1.49 (s, 9H), 1.12-0.84 (m, 2H), -0.03 (s, 9H)。
【０５３２】
ｂ）２−（４−（１−フェニルエトキシ）フェニル）−５−（ピペラジン−１−イル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン（６１）
【０５３３】
４−（２−（４−ヒドロキシフェニル）−３−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−５−イル）ピペラジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルＡ１２１（９．４ｍｇ、０．０１５ミリモル）およびＴＨＦ中１Ｍ  ＴＢＡＦ（３ｍＬ）の溶液を還流下で４時間加熱した。この溶液を室温まで冷却し、真空濃縮した。粗混合物を最小容量のＭｅＯＨに取り、ＳＣＸカートリッジ（１ｇ）にロードした。このカートリッジをＭｅＯＨ（３×３ｍＬ）で洗浄し、生成物をＥｔＯＨ中２Ｍアンモニア（３×３ｍＬ）で溶出させた。生成物を含有する画分を真空濃縮して黄色オイルを得た。このＳＣＸ精製手順を繰り返して淡黄色オイルを得、これをＭｅＯＨ中１．２５Ｍ  ＨＣｌ（１ｍＬ）に取り、５０℃で６時間加熱した。この溶液を室温まで冷却し、濃縮した。得られた固体をカラムクロマトグラフィー（４ｇＳｉＯ2、ＤＣＭ中５〜２０％（ＭｅＯＨ中１０％Ｅｔ3Ｎ））により精製した。生成物を含有する画分を合わせ、真空濃縮し、標題化合物を無色の固体（０．５ｍｇ、８％）として得た。LCMS-A: rt 4.57分、m/z (陽イオン) 400 [M+H]+、m/z (陰イオン) 398 [M-H]-.
【０５３４】
例６２：２−（４−（ベンジルオキシ）−３−ブロモフェニル）−６−（ピペリジン−４−イル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン（６２）の合成
【化９７】
2016509048.tif 000103
【０５３５】
ａ）４−（２−（４−（ベンジルオキシ）−３−ブロモフェニル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−６−イル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチル（Ａ１２２）
【０５３６】
４−（ベンジルオキシ）−３−ブロモベンズアルデヒド（０．１００ｇ、０．３４３ミリモル）および４−（５，６−ジアミノピリジン−３−イル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルＡ３２（１０２ｍｇ、０．３４９ミリモル）の懸濁液を活性化３Åモレキュラーシーブス（０．５００ｇ、真空下でヒートガンにより活性化）上、ＭｅＯＨ（５ｍＬ）中で２２時間還流させた。得られた懸濁液を室温まで冷却し、モレキュラーシーブスからデカントし、溶媒を真空下で除去した。ＴＨＦ（５ｍＬ）、次いで、（ジアセトキシヨード）ベンゼン（１３３ｍｇ、０．４１２ミリモル）を窒素雰囲気下で加え、この混合物を室温で２時間撹拌した。この混合物を真空濃縮し、次いで、ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）および飽和ＮａＨＣＯ3水溶液（２０ｍＬ）で希釈した。層を分離し、水層をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ2ＳＯ4）、濾過し、真空濃縮して粗生成物を得、これをシリカゲルクロマトグラフィー（４０ｇＳｉＯ2カートリッジ、石油ベンジン４０〜６０℃中０〜１００％ＥｔＯＡｃ）により精製し、標題化合物（７１ｍｇ、３６％）を淡黄色固体として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.47 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 8.45 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.21 (dd, J = 8.6, 2.2 Hz, 1H), 7.97 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 7.52 (d, J = 7.1 Hz, 2H), 7.43 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 7.39-7.33 (m, 1H), 7.15 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 5.28 (s, 2H), 4.32 (s, 2H), 2.96-2.81 (m, 3H), 1.95 (d, J = 12.8 Hz, 2H), 1.86-1.71 (m, 2H), 1.50 (s, 9H),ＮＨピークは観察されず。LCMS-A: rt 6.48分、m/z (陽イオン) 563 [M+H]+、m/z (陰イオン) 561 [M-H]-。
【０５３７】
ｂ）２−（４−（ベンジルオキシ）−３−ブロモフェニル）−６−（ピペリジン−４−イル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン（６２）
【０５３８】
ＴＦＡ（１ｍＬ）およびＤＣＭ（１ｍＬ）中、４−（２−（４−（ベンジルオキシ）−３−ブロモフェニル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−６−イル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルＡ１２２（１２ｍｇ、０．０２１ミリモル）の溶液を室温で２時間撹拌した。揮発性成分を真空下で除去し、残渣をＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）と飽和ＮａＨＣＯ3水溶液（５ｍＬ）とで分配した。水層をＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（５ｍＬ）で洗浄したところ、水層中に沈澱が生じた。この水層を１時間遠心分離し、上清を除去した。固体を水（５ｍＬ）で洗浄し、１時間遠心分離した。上清を除去し、残渣を真空下で３日間乾燥させ、標題化合物（５．４ｍｇ、５６％）を灰白色固体として得た。1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.49 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 8.47 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 8.29 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 8.20 (dd, J = 8.7, 2.3 Hz, 1H), 7.54-7.50 (m, 2H), 7.44-7.32 (m, 4H), 5.34 (s, 2H), 3.61-3.54 (m, 2H), 3.28-3.18 (m, 3H), 2.24-2.17 (m, 2H), 2.15-2.04 (m, 2H)。LCMS-A: rt 4.76分、m/z (陽イオン) 463 (79Br), 465 (81Br) [M+H]+、m/z (陰イオン) 461 (79Br), 463 (81Br) [M-H]-。
【０５３９】
例６３：２−（４−（ベンジルオキシ）−３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル）−６−（ピペリジン−４−イル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン（６３）の合成
【化９８】
2016509048.tif 000104
【０５４０】
４−（２−（４−（ベンジルオキシ）−３−ブロモフェニル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−６−イル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルＡ１２２（０．０２０ｇ、０．０３５ミリモル）、（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ボロン酸（９．０ｍｇ、０．０４３ミリモル、１．３当量）、ＰｄＣｌ2（ＰＰｈ3）4（１ｍｇ、２μｍｏｌ、０．０５当量）およびＴＢＡＢ（１．０ｍｇ、４．３μｍｏｌ、０．１当量）を１，４−ジオキサン：水  ２：１（１ｍＬ）中で撹拌した。次に、Ｋ2ＣＯ3（１２ｍｇ、０．０８６ミリモル、２．５当量）を加え、この反応混合物をマイクロ波条件下、９０℃で４５分間、１１０℃で１５分間、１１０℃で５分間加熱した。水（１ｍＬ）およびＥｔＯＡｃ（５ｍＬ）を加え、層を分離した。水層をＥｔＯＡｃ（５ｍＬ）で抽出し、有機層を合わせた。この有機層をブライン（５ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ2ＳＯ4）、濾過し、真空濃縮して橙色のオイルを得た。ＴＦＡ（０．５ｍＬ）およびＤＣＭ（０．５ｍＬ）を加え、この溶液を室温で３０分間撹拌した。揮発性成分を真空下で除去して褐色オイルを得、カラムクロマトグラフィー（４ｇＳｉＯ2カートリッジ、ＤＣＭ中１０〜２０％ＭｅＯＨ、次いで、１００％ＭｅＯＨ、次いで、ＭｅＯＨ中２Ｍアンモニア）により精製し、無色の固体（１７．１ｍｇ）を得た。この残渣をＭｅＯＨ（０．５ｍＬ）に取り、ＳＣＸカートリッジ（１ｇ）にロードした。このカートリッジをＭｅＯＨ（３×５ｍＬ）で洗浄し、生成物をＥｔＯＨ（５×５ｍＬ）中２Ｍアンモニアで溶出させた。生成物を含有する画分を真空濃縮し、標題化合物（８．０ｍｇ、３６％、純度７５％）を黄色固体として得た。LCMS-A: rt 4.62分、m/z (陽イオン) 465 [M+H]+。
【０５４１】
例６４：２−（４−（ベンジルオキシ）−３−（ピリジン−３−イル）フェニル）−６−（ピペリジン−４−イル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン（６４）の合成
【化９９】
2016509048.tif 000105
【０５４２】
１，４−ジオキサン：水  ９：１（１ｍＬ）中、４−（２−（４−（ベンジルオキシ）−３−ブロモフェニル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−６−イル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルＡ１２２（５６ｍｇ、０．０９９ミリモル）、ピリジン−３−イルボロン酸（０．１２ミリモル）、ＰｄＣｌ2（ＰＰｈ3）4（７．０ｍｇ、０．０１０ミリモル）、ＴＢＡＢ（４．８ｍｇ、０．０１５ミリモル）およびＫ2ＣＯ3（４１ｍｇ、０．３０ミリモル）の懸濁液に、マイクロ波中、１３０℃で４５分間照射を行った。水（３ｍＬ）およびＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）を加え、層を分離した。水層をＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、乾燥させ（Ｎａ2ＳＯ4）、濾過し、真空濃縮して橙色のオイルを得た。この粗材料をカラムクロマトグラフィー（１２ｇＳｉＯ2カートリッジ、ＤＣＭ中０〜１０％ＭｅＯＨ）により精製し、生成物を含有する画分を合わせ、真空濃縮した。残渣にＴＦＡ（０．５ｍＬ）およびＤＣＭ（０．５ｍＬ）を加え、この溶液を室温で３０分間撹拌した。揮発性成分を真空下で除去し、残渣を分取質量分析ＨＰＬＣにより精製し、標題化合物を無色の固体（１２ｍｇ、２６％）として得た。LCMS-B: rt 2.86分、m/z (陽イオン) 462[M+H]+、m/z (陰イオン) 460 [M-H]-。
【０５４３】
例６５：２−（４−（ベンジルオキシ）−３−フルオロフェニル）−６−（ピペリジン−４−イル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン（６５））の合成
【化１００】
2016509048.tif 000106
【０５４４】
ａ）４−（ベンジルオキシ）−３−フルオロベンズアルデヒド（Ａ１２３）
【０５４５】
３−フルオロ−４−ヒドロキシベンズアルデヒド（１．００ｇ、７．１４ミリモル）、Ｋ2ＣＯ3（１．４８ｇ、１０．７ミリモル）、アセトニトリル（１０ｍＬ）および臭化ベンジル（１．０２ｍＬ、８．５７ミリモル）を還流下で１７時間、激しく撹拌した。この懸濁液を濾過し、固体をアセトニトリル（２×４０ｍＬ）で洗浄した。合わせた濾液を真空濃縮し、得られた固体材料をシクロヘキサンから再結晶化させ、標題化合物を無色の固体（１．２６ｇ、７７％）として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.85 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.66-7.58 (m, 2H), 7.47-7.33 (m, 5H), 7.12 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 5.24 (s, 2H)。
【０５４６】
ｂ）２−（４−（ベンジルオキシ）−３−フルオロフェニル）−６−（ピペリジン−４−イル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン（６５）
【０５４７】
活性化３Åモレキュラーシーブス（０．１００ｇ、真空下でヒートガンにより予め活性化）上、ＭｅＯＨ（１ｍＬ）中、４−（ベンジルオキシ）−３−フルオロベンズアルデヒドＡ１２３（８６．６ｍｇ、０．３７６ミリモル）および４−（５，６−ジアミノピリジン−２−イル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルＡ３１（０．１００ｇ、０．３４２ミリモル）の懸濁液に、マイクロ波中、１２０℃で６０分間照射を行った。得られた混合物を室温まで冷却し、モレキュラーシーブスからデカントし、溶媒を真空下で除去した。ＴＨＦ（５ｍＬ）、次いで、（ジアセトキシヨード）ベンゼン（１３２ｍｇ、０．４１０ミリモル）を加え、この混合物を室温で１８時間撹拌した。溶媒を真空下で除去し、残渣をＥｔＯＡｃ（１５ｍＬ）と１０％ｗｔ／ｖＮａＨＣＯ3水溶液（１０ｍＬ）とで分配した。層を分離し、水層をＥｔＯＡｃ（１５ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、ブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、真空濃縮した。この粗材料を、カラムクロマトグラフィー（１２ｇＳｉＯ2カートリッジ、ＤＣＭ中０〜２０％ＭｅＯＨ）を用いて精製し、生成物を含有する画分を合わせ、真空濃縮し、所望の中間体を淡黄色オイルとして得た。この材料をＤＣＭ（３ｍＬ）およびＴＦＡ（１ｍＬ）で処理し、１０分間撹拌した。溶媒を真空下で除去し、この材料をカラムクロマトグラフィー（１２ｇＳｉＯ2カートリッジ、０〜２０％ＭｅＯＨ）により精製し、標題化合物を無色の固体（６５ｍｇ、４７％）として得た。1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.32 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.97-7.87 (m, 3H), 7.53-7.45 (m, 2H), 7.43-7.38 (m, 2H), 7.37-7.32 (m, 2H), 5.28 (s, 2H), 3.59-3.51 (m, 2H), 3.25-3.10 (m, 3H), 2.21-2.14 (m, 2H), 2.08-1.95 (m, 2H)。LCMS-A: rt 4.73分、m/z (陽イオン) 403 [M+H]+。
【０５４８】
例６６：２−（ベンジルオキシ）−５−（６−（ピペリジン−４−イル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル）安息香酸メチル二塩化水素塩（６６）の合成
【化１０１】
2016509048.tif 000107
【０５４９】
ａ）２−（ベンジルオキシ）−５−ホルミル安息香酸メチル（Ａ１２４）
【０５５０】
５−ホルミルサリチル酸メチル（５．００ｇ、２７．８ミリモル）、炭酸カリウム（５．２６ｇ、４１．７ミリモル）、アセトニトリル（５０ｍＬ）および臭化ベンジル（４．０ｍＬ、３４ミリモル）を合わせ、還流下で１７時間激しく撹拌した。さらに追加の臭化ベンジル（４ｍＬ、３４ｍＬ）および炭酸カリウム（５．２６ｇ、４１．７ミリモル）を加え、この混合物を２日間還流させた。懸濁液を濾過し、固体をアセトニトリル（２×４０ｍＬ）で洗浄した。合わせた濾液を真空濃縮し、得られたオイルをカラムクロマトグラフィー（１２０ｇＳｉＯ2カートリッジ、石油ベンジン４０〜６０℃中０〜８０％ＥｔＯＡｃ）により精製し、標題化合物を無色の油状物（３．８５ｇ、５１％）として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.92 (d, J = 0.5 Hz, 1H), 8.36 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.98 (dd, J = 8.7, 2.2 Hz, 1H), 7.51-7.47 (m, 2H), 7.44-7.37 (m, 2H), 7.37-7.30 (m, 1H), 7.14 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 5.30 (s, 2H), 3.94 (s, 3H)。LCMS-B: rt 3.44分、m/z (陽イオン) 293 [M+Na]+、m/z (陰イオン) 269 [M-H]-。
【０５５１】
ｂ）４−（２−（４−（ベンジルオキシ）−３−（メトキシカルボニル）フェニル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−６−イル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチル（Ａ１２５）
【０５５２】
活性化３Åモレキュラーシーブス（０．１００ｇ、真空下でヒートガンにより予め活性化）上、ＭｅＯＨ（３ｍＬ）中、２−（ベンジルオキシ）−５−ホルミル安息香酸メチルＡ１２４（０．２７０ｇ、１．００ミリモル）および４−（５，６−ジアミノピリジン−３−イル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルＡ３１（２９２ｍｇ、１．００ミリモル）の懸濁液に、マイクロ波中、１２０℃で２時間照射を行った。得られた混合物を室温まで冷却し、モレキュラーシーブスからデカントし、溶媒を真空下で除去した。ＴＨＦ（３ｍＬ）、次いで、（ジアセトキシヨード）ベンゼン（３８７ｍｇ、１．２０ミリモル）を加え、この混合物を室温で１４時間撹拌した。溶媒を真空下で除去し、残渣をＤＣＭ（２５ｍＬ）と飽和ＮａＨＣＯ3水溶液（２５ｍＬ）とで分配した。層を分離し、水層をＤＣＭ（２５ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、ブライン（２５ｍＬ）で洗浄し、真空濃縮した。この粗材料を、カラムクロマトグラフィー（１２ｇＳｉＯ2カートリッジ、石油ベンジン４０〜６０℃中５０〜１００％ＥｔＯＡｃ、次いで、ＥｔＯＡｃ中０〜２０％ＭｅＯＨ）を用いて精製し、生成物を含有する画分を合わせ、真空濃縮し、所望の中間体を橙色のオイルとして得た。この橙色の固体をＭｅＯＨ（１ｍＬ）に取り、１０分間遠心分離した。上清を除去し、固体をさらに追加のＭｅＯＨ（１ｍＬ）中で１０分間遠心分離した。上清を除去し、固体を真空下で乾燥させ、標題化合物を灰白色固体（１０９ｍｇ、１９％）として得た。LCMS-A: rt 3.47分、m/z (陽イオン) 543 [M+H]+。
【０５５３】
ｃ）２−（ベンジルオキシ）−５−（６−（ピペリジン−４−イル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル）安息香酸メチル二塩化水素塩（６６）
【０５５４】
ＭｅＯＨ中１．２５Ｍ  ＨＣｌ（１．００ｍＬ、１．２５ミリモル）中、４−（２−（４−（ベンジルオキシ）−３−（メトキシカルボニル）フェニル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−６−イル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルＡ１２５（１０．１ｍｇ、０．０１８６ミリモル）の溶液を５５℃で３時間加熱した。この反応混合物を室温まで冷却し、真空濃縮し、標題化合物を無色の固体（８．６ｍｇ、９０％）として得た。1H NMR (400 MHz, d6-DMSO) δ 9.15-8.88 (m, 2H), 8.66 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 8.48 (dd, J = 8.9, 2.4 Hz, 1H), 8.39 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 8.06 (s, 1H), 7.56-7.48 (m, 3H), 7.43 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 7.34 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 5.37 (s, 2H), 3.89 (s, 3H), 5H 水ピークに隠れている, 2.08-1.97 (m, 4H)。LCMS-A: rt 4.63分、m/z (陽イオン) 443 [M+H]+; m/z (陰イオン) 441 [M-H]-。
【０５５５】
例６７：２−（ベンジルオキシ）−５−（６−（ピペリジン−４−イル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル）安息香酸二塩酸塩（６７）の合成
【化１０２】
2016509048.tif 000108
【０５５６】
ａ）２−（ベンジルオキシ）−５−（６−（１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペリジン−４−イル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル）安息香酸塩化水素塩（Ａ１２６）
【０５５７】
４−（２−（４−（ベンジルオキシ）−３−（メトキシカルボニル）フェニル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−６−イル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルＡ１２５（０．１００ｇ、０．１８４ミリモル）、１Ｍ  ＮａＯＨ水溶液（１．０ｍＬ、１．０ミリモル）およびＭｅＯＨ（１ｍＬ）の懸濁液を８５℃で３時間加熱した。得られた溶液を室温まで冷却し、揮発性成分を真空下で除去した。この溶液を水（１０ｍＬ）で希釈し、ＤＣＭ（２×１０ｍＬ）で抽出し、有機層を廃棄した。水層を６Ｍ  ＨＣｌ（１ｍＬ）で酸性化し、得られた懸濁液を濾過し、水（２×５ｍＬ）で洗浄し、風乾し、標題化合物を無色の粉末として得た。濾液をＥｔＯＡｃ：ＭｅＯＨ（６：１、２×３５ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、ブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ2ＳＯ4）、濾過し、真空濃縮した。トルエン（３ｍＬ）を加え、真空濃縮し、標題化合物を無色の粉末として得た（合わせて合計１０１ｍｇ、９５％）。LCMS-B: rt 3.29分、m/z (陽イオン) 529 [M+H]+。
【０５５８】
ｂ）２−（ベンジルオキシ）−５−（６−（ピペリジン−４−イル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル）安息香酸二塩酸塩（６７）
【０５５９】
２−（ベンジルオキシ）−５−（６−（１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペリジン−４−イル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル）安息香酸Ａ１２６（７．０ｍｇ、０．０１２ミリモル）および１，４−ジオキサン中４Ｍ  ＨＣｌ（１ｍＬ、４ミリモル）の懸濁液を５５℃で４時間撹拌した。この反応混合物を真空濃縮し、標題化合物を無色の固体（６．０ｍｇ、９７％) として得た。1H NMR (400 MHz, d6-DMSO) δ 8.89-8.78 (m, 1H), 8.70 (d, J = 9.5 Hz, 1H), 8.59 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.95 (dd, J = 8.8, 2.4 Hz, 1H), 8.36-8.30 (m, 1H), 7.95 (br s, 1H), 7.59-7.50 (m, 2H), 7.50-7.38 (m, 3H), 7.35 (t, J = 7.3 Hz, 1H), 5.35 (s, 2H), 3.16-2.87 (m, 4H), 2.19-1.85 (m, 4H), 2つのＮＨピークは見られず。LCMS-B: rt 2.95分、m/z (陽イオン) 429 [M+H]+。
【０５６０】
例６８：２−（ベンジルオキシ）−５−（６−（ピペリジン−４−イル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル）ベンズアミド二塩化水素塩（６８）の合成
【化１０３】
2016509048.tif 000109
【０５６１】
ａ）４−（２−（４−（ベンジルオキシ）−３−カルバモイルフェニル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−６−イル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチル（Ａ１２８）
【０５６２】
Ｎ2下、室温で、ＤＣＭ（１．６ｍＬ）中、２−（ベンジルオキシ）−５−（６−（１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペリジン−４−イル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル）安息香酸Ａ１２７（６３．０ｍｇ、０．１１９ミリモル）およびＤＭＦ（２滴）の懸濁液に、ＳＯＣｌ2（１３μＬ、０．１８ミリモル）を加えた。さらに追加のＳＯＣｌ2（５２μＬ、０．７２ミリモル）およびＤＭＦ（１ｍＬ）を加え、得られた溶液を３０分間撹拌した後に、２８〜３０％水酸化アンモニウム溶液（１ｍＬ）を加えた。この反応混合物を１時間撹拌し、真空濃縮し、残渣を水（１０ｍＬ）とＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）とで分配した。沈澱が形成し、濾過により単離し、標題化合物の第１生成物を無色の固体として得た。濾液層を分離し、水層をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、１Ｍ  ＮａＯＨ水溶液（１５ｍＬ）、水（１５ｍＬ）、ブライン（１５ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ4）、濾過し、真空濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（１２ｇＳｉＯ2カートリッジ、ＤＣＭ中０〜１０％ＭｅＯＨ）により精製し、生成物を含有する画分を合わせ、真空濃縮し、標題化合物の第２生成物を無色の固体として得た（合わせて合計２９．０ｍｇ、４６％）。LCMS-B: 3.31分、m/z (陽イオン) 528 [M+H]+、m/z (陰イオン) 526 [M-H]-。
【０５６３】
ｂ）２−（ベンジルオキシ）−５−（６−（ピペリジン−４−イル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル）ベンズアミド二塩化水素塩（６８）
【０５６４】
４−（２−（４−（ベンジルオキシ）−３−カルバモイルフェニル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−６−イル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルＡ１２８（７．７ｍｇ、０．０１５ミリモル）およびＭｅＯＨ中１．２５Ｍ  ＨＣｌ（１ｍＬ、１．２５Ｍ）の懸濁液を５５℃で４時間加熱した。この反応混合物を真空濃縮し、標題化合物を無色の固体（６．７ｍｇ、８３％）として得た。LCMS-B: rt 2.87分、m/z (陽イオン) 428 [M+H]+。
【０５６５】
例６９：２−（４−（ベンジルオキシ）−３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル）−５−（４−（エチルスルホニル）ピペラジン−１−イル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン（６９）の合成
【化１０４】
2016509048.tif 000110
【０５６６】
ａ）６−（４−（エチルスルホニル）ピペラジン−１−イル）−３−ニトロピリジン−２−アミン（Ａ１２９）
【０５６７】
ＤＭＦ（２５ｍＬ）中、６−クロロ−３−ニトロピリジン−２−アミン（２．５０ｇ、１４．４ミリモル）、１−（エチルスルホニル）ピペラジン（３．０８ｇ、１７．３ミリモル）およびＤＩＰＥＡ（５．０２ｍＬ、２８．８ミリモル）の溶液を８５℃で１時間加熱した。この黄色溶液を水（５０ｍＬ）で処理し、室温まで冷却した。この懸濁液を濾過し、固体を風乾し、標題化合物（４．２９ｇ、９５％）を明黄色固体として得た。LCMS-A: rt 5.64分、m/z (陽イオン) 316 [M+H]+。
【０５６８】
ｂ）６−（４−（エチルスルホニル）ピペラジン−１−イル）ピリジン−２，３−ジアミン（Ａ１３０）
【０５６９】
ＥｔＯＨ（５０ｍＬ）中、４−（６−アミノ−５−ニトロピリジン−２−イル）ピペラジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルＡ１２９（２．０６ｇ、６．５３ミリモル）および１０％Ｐｄ／Ｃ（４７％含水、４００ｍｇ）の懸濁液を、水素雰囲気下、５０℃で１７時間撹拌した。この懸濁液をセライトで濾過し、濾液を真空濃縮し、標題化合物（１．８４ｇ、９９％）を褐色／紫色の結晶性固体として得た。1H NMR (400 MHz, d6-DMSO) δ 6.70 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 5.85 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 5.16 (s, 2H), 4.03 (br, s, 2H), 3.27-3.15 (m, 8H), 3.04 (q, J = 7.3 Hz, 2H), 1.20 (t, J = 7.4 Hz, 3H)。LCMS-B: rt 2.60分、m/z (陽イオン) 286 [M+H]+。
【０５７０】
ｃ）２−（４−（ベンジルオキシ）−３−ブロモフェニル）−５−（４−（エチルスルホニル）ピペラジン−１−イル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン（Ａ１３１）
【０５７１】
活性化３Åモレキュラーシーブス（０．５００ｇ、真空下でヒートガンにより予め活性化）上、ＭｅＯＨ（３０ｍＬ）中、４−（ベンジルオキシ）−３−ブロモベンズアルデヒド（１．１２ｇ、３．８６ミリモル）および６−（４−（エチルスルホニル）ピペラジン−１−イル）ピリジン−２，３−ジアミンＡ１３０（１．００ｇ、３．５０ミリモル）の懸濁液に、マイクロ波中、１３０℃で２×６０分間、次いで、１４０℃で１５分間、照射を行った。得られた懸濁液を室温まで冷却し、モレキュラーシーブスからデカントし、溶媒を真空下で除去した。ＴＨＦ（５０ｍＬ）、次いで、（ジアセトキシヨード）ベンゼン（１．３５ｇ、４．２１ミリモル）を加え、この混合物を室温で２４時間撹拌した。この混合物を真空濃縮し、ＭｅＯＨ（５ｍＬ）で希釈した。この溶液をＳＣＸカートリッジ（１０ｇ）にロードし、ＭｅＯＨ（４×２０ｍＬ）で洗浄した。生成物をＥｔＯＨ中２Ｍ  ＮＨ3（３×５０ｍＬ）で溶出させ、生成物を含有する画分を真空濃縮した。この粗材料を２回のカラムクロマトグラフィー（１２ｇＳｉＯ2カートリッジ、ＤＣＭ中０〜１０％ＭｅＯＨ）、次いで、（１２ｇＳｉＯ2カートリッジ、ＥｔＯＡｃ中０〜１０％ＭｅＯＨ）により精製し、標題化合物（７８９ｍｇ、４０％）を褐色固体として得た。1H NMR (400 MHz, d6-DMSO) δ 8.34 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.06 (dd, J = 8.6, 2.2 Hz, 1H), 7.89-7.73 (m, 1H), 7.51-7.46 (m, 2H), 7.44-7.39 (m, 2H), 7.34 (t, J = 8.0 Hz, 2H), 6.83 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 5.27 (s, 2H), 3.58 (s, 4H), 3.30 (d, J = 5.1 Hz, 4H), 3.07 (q, J = 7.4 Hz, 2H), 1.22 (t, J = 7.4 Hz, 3H), ＮＨピークは見られず。LCMS-A: rt 3.73分、m/z (陽イオン) 566 (79Br)、568 (81Br) [M+H]+、m/z (陰イオン) 564 (79Br), 566 (81Br) [M-H]-。
【０５７２】
ｄ）２−（４−（ベンジルオキシ）−３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル）−５−（４−（エチルスルホニル）ピペラジン−１−イル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン（６９）
【０５７３】
１，４−ジオキサン：水  ９：１（１ｍＬ）中、２−（４−（ベンジルオキシ）−３−ブロモフェニル）−５−（４−（エチルスルホニル）ピペラジン−１−イル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジンＡ１３１（０．０５０ｇ、０．０９０ミリモル）、（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ボロン酸（４０．０ｍｇ、０．１９２ミリモル）、ＰｄＣｌ2（ＰＰｈ3）4（０．０１０ｇ、０．０１５ミリモル）およびＴＢＡＢ（８．４ｍｇ、０．０２６ミリモル、０．２９当量）の撹拌懸濁液に、Ｋ2ＣＯ3（３７ｍｇ、０．２７ミリモル）を加え、この反応混合物に、マイクロ波中、１１０℃で１５分間照射を行った。水（１ｍＬ）およびＥｔＯＡｃ（５ｍＬ）を加え、層を分離した。水層をＥｔＯＡｃ（５ｍＬ）で抽出し、有機層を合わせた。有機層をブライン（５ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ2ＳＯ4）、濾過し、真空濃縮して橙色のオイルを得、これを２反復のカラムクロマトグラフィー（４ｇＳｉＯ2カートリッジ、ＤＣＭ中０〜１０％ＭｅＯＨ、次いで、１２ｇＳｉＯ2カートリッジ、ＤＣＭ中０〜１０％ＭｅＯＨ）により精製し、淡黄色固体を得た。この材料をＭｅＯＨ（３ｍＬ）に懸濁させ、５分間音波処理し、１０分間遠心分離した。上清を除去し、固体をＭｅＯＨ（１ｍＬ）で洗浄した。この懸濁液を再び１０分間遠心分離し、上清を除去した。固体を真空下で乾燥させ、標題化合物（１３．０ｍｇ、２６％）を得た。1H NMR (400 MHz, d6-DMSO) δ 8.38 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 8.16 (s, 1H), 7.96 (d, J = 0.8 Hz, 1H), 7.94 (dd, J = 8.8, 2.3 Hz, 1H), 7.82 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.57-7.49 (m, 2H), 7.47-7.40 (m, 2H), 7.39-7.32 (m, 1H), 7.27 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 6.83 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 5.32 (s, 2H), 3.87 (s, 3H), 3.66-6.58 (m, 4H), 3.33-3.28 (m, 4H), 3.10 (q, J = 7.4 Hz, 2H), 1.23 (t, J = 7.4 Hz, 3H)。LCMS-A: rt 5.12分、m/z (陽イオン) 558 [M+H]+。
【０５７４】
例７０〜７３：鈴木カップリングによるヘテロ環の一般的な追加
【化１０５】
2016509048.tif 000111
【０５７５】
一般的手順Ｆ：
【０５７６】
１，４−ジオキサン：水（３：１、１ｍＬ）中に２−（４−（ベンジルオキシ）−３−ブロモフェニル）−５−（４−（エチルスルホニル）ピペラジン−１−イル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジンＡ１３１（５１ｍｇ、０．０９０ミリモル）、所望のボロン酸（０．１１ミリモル、１．１当量）、ＰｄＣｌ2（ＰＰｈ3）2（７ｍｇ、０．００９ミリモル、０．１当量）及びＴＢＡＢ（６ｍｇ、０．００９ミリモル、０．１当量）を含有させて撹拌した懸濁液に、Ｋ2ＣＯ3（３８ｍｇ、０．２７ミリモル、３当量）を加えた。この反応混合物にマイクロ波を１３０℃において４５分間照射した。水（３ｍＬ）及びＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）を加え、層を分離させた。水性層をＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）で抽出した。有機層を一緒にし、乾燥させ（Ｎａ2ＳＯ4）、濾過し、真空下で濃縮した。未精製物をカラムクロマトグラフィー（１２ｇＳｉＯ2カートリッジ、ＤＣＭ中０〜１０％ＭｅＯＨ）によって精製し、生成物を含有する画分を一緒にし、真空下で濃縮して、標題化合物を得た。
【０５７７】
【表５】
2016509048.tif 000112
【０５７８】
例７４：２−（４−（ベンジルオキシ）−３−メチルフェニル）−５−（４−（エチルスルホニル）ピペラジン−１−イル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン（７４）の合成
【化１０６】
2016509048.tif 000113
【０５７９】
ＴＨＦ（０．８ｍＬ）中に２−（４−（ベンジルオキシ）−３−ブロモフェニル）−５−（４−（エチルスルホニル）ピペラジン−１−イル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジンＡ１３１（５５．７ｍｇ、０．１００ミリモル）、ＤＡＢＡＬ−ＡｌＭｅ3（２６．９ｍｇ、０．１０５ミリモル）、Ｐｄ2ｄｂａ3（８．６ｍｇ、０．０１５ミリモル）及びＸ−Ｐｈｏｓ（１４ｍｇ、０．０３０ミリモル）を含有させた懸濁液を窒素で脱ガスした後、マイクロ波中で１２０℃において１５分間処理した。ＨＣｌの水溶液（１Ｍ、１ｍＬ）を加え、この混合物をＥｔＯＡｃで抽出する（３×５ｍＬ）。水性層を水性ＮａＯＨ（２Ｍ）でｐＨ５に調節し、次いでＤＣＭで抽出した（３×２０ｍＬ）。有機層を一緒にして、ブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ2ＳＯ4）、濾過し、真空下で濃縮した。未精製物をカラムクロマトグラフィー（１２ｇＳｉＯ2カートリッジ、石油ベンジン中８０％〜１００％ＥｔＯＡ、４０〜６０℃）によって精製して、標題化合物を得た（２２ｍｇ、４５％）。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.77 (s, 1H), 7.89 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.83 (s, 1H), 7.71 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.48-7.44 (m, 2H), 7.44-7.37 (m, 2H), 7.37-7.30 (m, 1H), 6.97 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 6.66 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 5.15 (s, 2H), 3.66 (t, J = 5.0 Hz, 4H), 3.41 (t, J = 5.0 Hz, 4H), 2.97 (q, J = 7.4 Hz, 2H), 2.34 (s, 3H), 1.39 (t, J = 7.4 Hz, 3H)。LCMS-B: rt 3.40分、m/z (陽イオン) 492 [M+H]+; m/z (陰イオン) 490 [M-H]-。
【０５８０】
例７５：２−（４−（ベンジルオキシ）−３−メトキシフェニル）−５−（４−（エチルスルホニル）ピペラジン−１−イル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン（７５）の合成
【化１０７】
2016509048.tif 000114
【０５８１】
窒素雰囲気下で室温において無水ＭｅＯＨ（４ｍＬ）中に切ったばかりのナトリウム（４３０ｍｇ）を少量ずつ加えることによってＭｅＯＨ中２５％ナトリウムメトキシド溶液を調製した。管中でＮ2下で室温において２−（４−（ベンジルオキシ）−３−ブロモフェニル）−５−（４−（エチルスルホニル）ピペラジン−１−イル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジンＡ１３１（０．０５０ｇ、０．０９０ミリモル）、ＣｕＣｌ（８．９ｍｇ、０．０９０ミリモル）、ＤＭＦ（５００μＬ）及びＭｅＯＨ（２５０μＬ）の撹拌した溶液に２５％ナトリウムメトキシド溶液（０．２００ｍＬ、０．９５２ミリモル）を加えた。この管を密封して１２０℃に１７時間加熱した。反応混合物を室温まで冷まし、ＥｔＯＡｃ（５ｍＬ）と飽和ＮＨ4Ｃｌ水溶液（５ｍＬ）との間で分配した。層を分離し、水性層をＥｔＯＡｃで抽出した（２×５ｍＬ）。有機層を一緒にして水（１０ｍＬ）で洗浄し、ブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、飽和ＮＨ4Ｃｌ水溶液（１０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ2ＳＯ4）、濾過し、真空下で濃縮した。未精製物をカラムクロマトグラフィー（１２ｇＳｉＯ2カートリッジ、石油ベンジン中８０〜１００％ＥｔＯＡｃ、４０〜６０℃、次いでＥｔＯＡｃ中０〜１０％ＭｅＯＨ）によって精製して、標題化合物を薄黄色固体として得た（６．４ｍｇ、１４％）。1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.96-7.52 (m, 3H), 7.52-7.43 (m, 2H), 7.41-7.35 (m, 2H), 7.35-7.28 (m, 1H), 7.09 (s, 1H), 6.84 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 5.17 (s, 2H), 3.94 (s, 3H), 3.66 (t, J = 4.7 Hz, 4H), 3.38 (t, J = 4.5 Hz, 4H), 3.06 (q, J = 7.4 Hz, 2H), 1.34 (t, J = 7.4 Hz, 3H)。LCMS-B: rt 3.26分、m/z (陽イオン) 508 [M+H]+, m/z (陰イオン) 506 [M-H]-。
【０５８２】
例７６：２−（２−（４−（ベンジルオキシ）フェニル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−イル）酢酸エチル（７６）の合成
【化１０８】
2016509048.tif 000115
【０５８３】
ａ）２−（２−アミノ−３−ニトロピリジン−４−イル）マロン酸ジエチル（Ａ１３２）
【０５８４】
ＮＭＰ（５０ｍＬ）中にマロン酸ジエチル（３．１６ｍＬ、２０．７ミリモル）を含有させた溶液にＮａＨ（鉱油中６０％懸濁液、０．８３０ｇ、２０．７ミリモル）を加え、得られた溶液を室温において１０分間撹拌した。次いで４−クロロ−３−ニトロピリジン−２−アミンＡ１４（１．００ｇ、５．７６ミリモル）を加え、この混合物を５０℃に２時間加熱した。この混合物を室温まで冷まし、ＥｔＯＡｃ（２５０ｍＬ）及び水（１００ｍＬ）で希釈した。有機層を分離し、水（１００ｍＬ）で洗浄し、次いでブライン（１００ｍＬ）で洗浄した。このプロセスを３回繰り返した後に、有機層を乾燥させ（Ｎａ2ＳＯ4）、濾過し、濾液を減圧下で濃縮して、得られた黄色オイルをシリカゲルカラムクロマトグラフィー（４０ｇＳｉＯ2カートリッジ、石油ベンジン中０〜１００％ＥｔＯＡｃ、４０〜６０℃）によって精製して、標題化合物を黄色固体として得た（１．６９ｇ、９９％）。1H NMR (400 MHz, d6-DMSO) δ 8.28 (d, J = 4.9 Hz, 1H), 7.53 (s, 2H), 6.58 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 5.20 (s, 1H), 4.18 (qd, J = 7.1, 0.9 Hz, 4H), 1.18 (t, J = 7.1 Hz, 6H)。LCMS-B: rt 3.20分、m/z (陽イオン) 298 [M+H]+。
【０５８５】
ｂ）２−（２−アミノ−３−ニトロピリジン−４−イル）酢酸エチル（Ａ１３３）
【０５８６】
ＤＭＳＯ（２５ｍＬ）及び水（２５ｍＬ）中に２−（２−アミノ−３−ニトロピリジン−４−イル）マロン酸ジエチルＡ１３２（１．６８ｇ、５．６５ミリモル）を含有させた懸濁液に、ＬｉＣｌ（０．７１９ｇ、１７．０ミリモル）を加えた。この混合物を１３０℃に１８時間加熱した後に、室温まで冷まし、ＥｔＯＡｃ（２５０ｍＬ）及び水（２００ｍＬ）で希釈した。有機層を分離し、水（１００ｍＬ）で洗浄し、ブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（硫酸ナトリウム）、濾過し、揮発性物質を真空下で除去して、得られた黄色の半固体をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（４０ｇＳｉＯ2カートリッジ、石油ベンジン中０〜１００％ＥｔＯＡｃ、４０〜６０℃）によって精製して、標題化合物を黄色固体として得た（１．１０ｇ、８６％）。1H NMR (400 MHz, d6-DMSO) δ 8.20 (d, J = 4.7 Hz, 1H), 7.45 (s, 2H), 6.67 (d, J = 4.7 Hz, 1H), 4.08 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 3.92 (s, 2H), 1.17 (t, J = 7.1 Hz, 3H)。LCMS-B: rt 3.05分、m/z (陽イオン) 226 [M+H]+。
【０５８７】
ｃ）２−（２−（４−（ベンジルオキシ）フェニル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−イル）酢酸エチル（７６）
【０５８８】
ＥｔＯＨ（７ｍＬ）中に４−（ベンジルオキシ）ベンズアルデヒドＡ８（０．２５９ｇ、１．２２ミリモル）及び２−（２−アミノ−３−ニトロピリジン−４−イル）酢酸エチルＡ１３３（０．２５０ｇ、１．１１ミリモル）を含有させた懸濁液に、調製したばかりの亜ジチオン酸ナトリウムの水溶液（１．００Ｍ、３．３３ｍＬ、３．３３ミリモル）を加えた。得られた黄色の懸濁液を、マイクロ波照射下で１１０℃に１５分間加熱した。この混合物を室温まで冷まし、ＮＨ4ＯＨ（５Ｍ、２ｍＬ）の水溶液を加え、反応混合物を室温において５分間撹拌した。得られた混合物を濾過し、固体を水（１０ｍＬ）で洗浄し、空気乾燥させて、標題化合物をクリーム色の固体として得た（０．０５４ｇ、１３％）。1H NMR (400 MHz, d6-DMSO) δ 13.11 (s, 1H), 8.22 (s, 1H), 8.17 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.49 (d, J = 7.1 Hz, 2H), 7.45-7.39 (m, 2H), 7.38-7.32 (m, 1H), 7.21 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.13 (d, J = 3.9 Hz, 1H), 5.21 (s, 2H), 4.13 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 4.07 (s, 2H), 1.20 (t, J = 7.1 Hz, 3H)。LCMS-B: rt 3.27分、m/z (陽イオン) 388 [M+H]+。
【０５８９】
例７７：２−（２−（４−（ベンジルオキシ）フェニル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−イル）酢酸（７７）の合成
【化１０９】
2016509048.tif 000116
【０５９０】
ＭｅＯＨ（１ｍＬ）、ＴＨＦ（３ｍＬ）及び水（１ｍＬ）中に２−（２−（４−（ベンジルオキシ）フェニル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−イル）酢酸エチル７６（０．０３５ｇ、０．０９０ミリモル）を含有させた混合物に、ＬｉＯＨ・Ｈ2Ｏ（０．０１９ｇ、０．４５ミリモル）を加えた。得られた混合物を室温において５時間撹拌した後に、揮発性物質を真空下で除去した。残渣をＥｔＯＡｃ（２５ｍＬ）及び２Ｍ水性ＮａＯＨ（２５ｍＬ）中に取り出し、層を分離した。水性層を２Ｍ水性ＨＣｌでｐＨ１の酸性にし、次いでＥｔＯＡｃ（２５ｍＬ）を加えた。水性層及び有機層の両方に不溶性の固体状沈殿を濾過によって単離し、水（１５ｍＬ）で洗浄し、１８時間空気乾燥させて、標題化合物を白色固体として得た（１６ｍｇ、４９％）。1H NMR (400 MHz, d6-DMSO) δ 8.49 (d, J = 4.7 Hz, 1H), 8.33 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.53-7.47 (m, 3H), 7.43 (t, J = 7.3 Hz, 2H), 7.40-7.34 (m, 1H), 7.32 (d, J = 8.9 Hz, 2H), 5.26 (s, 2H), 4.27 (s, 2H)。LCMS-B: rt 3.07分、m/z (陽イオン) 360 [M+H]+。
【０５９１】
例７８：２−（４−（ベンジルオキシ）フェニル）−７−メチル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン（７８）の合成
【化１１０】
2016509048.tif 000117
【０５９２】
ＥｔＯＨ（２．０ｍＬ）中に４−（ベンジルオキシ）ベンズアルデヒドＡ８（０．０７６ｇ、０．３６ミリモル）及び４−メチル−３−ニトロピリジン−２−アミンＡ１７（０．０５０ｇ、０．３３ミリモル）を含有させた懸濁液に、亜ジチオン酸ナトリウムの水溶液（１．００Ｍ、０．９８０ｍＬ、０．９８０ミリモル）を加えた。得られた黄色の懸濁液をマイクロ波反応器中で１００℃において１５分間照射した。この混合物を室温まで冷まし、２８％ｗ／ｗＮＨ4ＯＨ水溶液（１ｍＬ）を加えた。この混合物を５分間撹拌し、次いで濾過して、黄色固体を得た。未精製物をシリカゲルクロマトグラフィー（１２ｇＳｉＯ2カートリッジ、石油ベンジン中０〜１００％ＥｔＯＡｃ、４０〜６０℃）によって精製して、標題化合物を白色固体として得た（０．０１４ｇ、１４％）。1H NMR (400 MHz, d6-DMSO) δ 13.16 (br s, 1H), 8.18 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 8.14 (d, J = 4.9 Hz, 1H), 7.52-7.47 (m, 2H), 7.46-7.38 (m, 2H), 7.39-7.31 (m, 1H), 7.20 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 7.02 (d, J = 4.9 Hz, 1H), 5.21 (s, 2H), 2.58 (s, 3H)。LCMS-B: rt 3.09分、m/z (陽イオン) 316.2 [M+H]+。
【０５９３】
例７９：２−（４−（ベンジルオキシ）フェニル）−５−（ピペラジン−１−ｙｌメチル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン（７９）の合成
【化１１１】
2016509048.tif 000118
【０５９４】
ａ）４−（（２−（４−（ベンジルオキシ）フェニル）−３−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−５−イル）メチル）ピペラジン−１−カルボン酸ｔ−ブチル（Ａ１３４）
【０５９５】
マイクロ波管中で、２−（４−（ベンジルオキシ）フェニル）−５−クロロ−３−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジンＡ５２（０．０３２ｇ、０．０６９ミリモル）、Ｐｄ（ＯＡｃ）2（０．００１ｇ、０．００３ミリモル）、ＸＰｈｏｓ（０．００３ｇ、０．００７ミリモル）、Ｃｓ2ＣＯ3（０．０６７ｇ、０．２１ミリモル）及び（４−ｔ−ブトキシカルボニルピペラジン−１−イル）メチルトリフルオロホウ酸カリウム（０．０２２、０．０７２ミリモル）をＴＨＦ：Ｈ2Ｏ（１０：１、１ｍＬ）中に懸濁させた。この混合物にマイクロ波を１１０℃において１２時間照射し、冷まし、次いで濃縮乾固させた。未精製物をシリカゲルクロマトグラフィー（１２ｇＳｉＯ2カートリッジ、石油ベンジン中０〜１００％ＥｔＯＡｃ、４０〜６０℃、次いでＥｔＯＡｃ中０〜２０％ＭｅＯＨ）によって精製して、標題化合物を薄黄色固体として得た（０．０２５ｇ、５８％）。1H NMR (400 MHz, d-Acetone) δ 8.17-8.10 (m, 2H), 7.98 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.60-7.49 (m, 2H), 7.47 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.45-7.38 (m, 2H), 7.39-7.31 (m, 1H), 7.24-7.18 (m, 2H), 5.72 (s, 2H), 5.25 (s, 2H), 3.97-3.80 (m, 2H), 3.78 (s, 2H), 3.47-3.36 (m, 4H), 2.56-2.41 (m, 4H), 1.43 (s, 9H), 1.07-0.97 (m, 2H), -0.02 (s, 9H)。LCMS-A: rt 5.61分、m/z (陽イオン) 630.3 [M+H]+。
【０５９６】
ｂ）２−（４−（ベンジルオキシ）フェニル）−５−（ピペラジン−１−イルメチル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン（７９）
【０５９７】
４−（（２−（４−（ベンジルオキシ）フェニル）−３−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−５−イル）メチル）ピペラジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルＡ１３４（０．０２０ｇ、０．０３２ミリモル）をＤＣＭ（２ｍＬ）中に窒素雰囲気下で溶解させた。ＴＦＡ（１ｍＬ）を加え、この混合物を室温において１７時間撹拌した。反応混合物を真空下で濃縮し、得られた固体をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）及びＮａＯＨ（２Ｍ、２０ｍＬ）中に溶解させた。層を分離させ、水性相をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）で抽出した。有機物を一緒にしてブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ2ＳＯ4）、濾過し、真空下で濃縮して、標題化合物をオフホワイト色固体として得た（０．０１３ｇ、９８％）。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.95 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.91-7.85 (m, 2H), 7.42-7.23 (m, 5H), 7.19-7.15 (m, 1H), 7.04 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 5.08 (s, 2H), 3.66 (s, 2H), 2.97 (br s, 4H), 2.51 (br s, 4H)。LCMS-A: rt 4.50分、m/z (陽イオン) 400.2 [M+H]+。
【０５９８】
例８０：２−（２−（４−（ベンジルオキシ）フェニル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−５−イル）酢酸エチル（８０）の合成
【化１１２】
2016509048.tif 000119
【０５９９】
ａ）２−（６−アミノ−５−ニトロピリジン−２−イル）マロン酸ジエチル（Ａ１３５）
【０６００】
ＮＭＰ（５０ｍＬ）中にマロン酸ジエチル（３．１６ｍＬ、２０．７ミリモル）を含有させた溶液にＮａＨ（鉱油中６０％懸濁液、０．８３０ｇ、２０．７ミリモル）を加え、得られた溶液を室温において１０分間撹拌した。この時間の後に、６−クロロ−３−ニトロピリジン−２−アミンＡ４４（１．００ｇ、５．７６ミリモル）を加え、この混合物を５０℃に２時間加熱した。この混合物を室温まで冷まし、ＥｔＯＡｃ（２５０ｍＬ）及び水（１００ｍＬ）で希釈した。有機層を分離し、水（１００ｍＬ）、次いでブライン（１００ｍＬ）で順次洗浄した。このプロセスを３回繰り返した後に、有機層を洗浄し（Ｎａ2ＳＯ4）、濾過し、真空下で濃縮して、赤色オイルを得た。未精製物をシリカゲルクロマトグラフィー（４０ｇＳｉＯ2カートリッジ、石油ベンジン中０〜１００％ＥｔＯＡｃ、４０〜６０℃）によって精製して、標題化合物をオレンジ色固体として得た（１．４９ｇ、７０％）。1H NMR (400 MHz, d6-DMSO) δ 8.41 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.94 (br s, 2H), 6.76 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 5.03 (s, 1H), 4.17 (qd, J = 7.1, 5.8 Hz, 4H), 1.20 (dt, J = 14.1, 7.1, 7.1 Hz, 6H)。LCMS-A: rt 6.20分、m/z (陽イオン) 298.1 [M+H]+。
【０６０１】
ｂ）２−（６−アミノ−５−ニトロピリジン−２−イル）酢酸エチル（Ａ１３６）
【０６０２】
ＤＭＳＯ（２５ｍＬ）及び水（２５ｍＬ）中に２−（６−アミノ−５−ニトロピリジン−２−イル）マロン酸ジエチルＡ１３５（１．１９ｇ、４．０３ミリモル）を含有させた懸濁液に、ＬｉＣｌ（０．５１３ｇ、１２．１ミリモル）を加え、得られた混合物を１３０℃に１８時間加熱した。室温まで冷ました後に、この混合物をＥｔＯＡｃ（２５０ｍＬ）及び水（２００ｍＬ）で希釈した。有機層を分離し、水（１００ｍＬ）で洗浄し、ブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ2ＳＯ4）、濾過し、真空下で濃縮して、黄色の半固体を得た。この物質をシリカゲルクロマトグラフィー（１２ｇＳｉＯ2カートリッジ、石油ベンジン中０〜１００％ＥｔＯＡｃ、４０〜６０℃）によって精製して、標題化合物を黄色の固体として得た（０．３５０ｇ、３９％）。1H NMR (400 MHz, d6-DMSO) δ 8.35 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.92 (br s, 2H), 6.72 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 4.10 (q, J = 7.1, 7.1 Hz, 2H), 3.76 (s, 2H), 1.18 (t, J = 7.1 Hz, 3H)。LCMS-A: rt 5.79分、m/z (陽イオン) 226.1 [M+H]+。
【０６０３】
ｃ）２−（２−（４−（ベンジルオキシ）フェニル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−５−イル）酢酸エチル（８０）
【０６０４】
ＥｔＯＨ（６ｍＬ）中に４−（ベンジルオキシ）ベンズアルデヒドＡ８（０．２０９ｇ、０．９８７ミリモル）及び２−（６−アミノ−５−ニトロピリジン−２−イル）酢酸エチルＡ１３６（０．２０２ｇ、０．８９７ミリモル）を含有させた懸濁液に、亜ジチオン酸ナトリウム溶液の水溶液（１．００Ｍ、２．６９ｍＬ、２．６９ミリモル）を加えた。得られた黄色の懸濁液を７０℃に加熱して１７時間撹拌した。室温まで冷ました後に、ＮＨ4ＯＨの２８％ｗ／ｗ水溶液（４ｍＬ）を加え、この混合物をさらに５分間撹拌した。この混合物を真空下で濃縮し、未精製物をシリカゲルクロマトグラフィー（４０ｇＳｉＯ2カートリッジ、石油ベンジン中２０〜１００％ＥｔＯＡｃ、４０〜６０℃）によって精製して、標題化合物を黄色固体として得た（０．０７２ｇ、２１％）。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 12.51 (br s, 1H), 7.94 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.82-7.64 (m, 1H), 7.36-7.26 (m, 3H), 7.26-7.17 (m, 2H), 7.03-6.89 (m, 1H), 6.81 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 4.91 (s, 2H), 3.96 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 3.74 (s, 2H), 1.04 (t, J = 7.1 Hz, 3H)。LCMS-B: rt 3.28分、m/z (陽イオン) 388.2 [M+H]+。
【０６０５】
例８１：２−（２−（４−（フェノキシメチル）フェニル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−５−イル）酢酸エチル（８１）の合成
【化１１３】
2016509048.tif 000120
【０６０６】
２−（２−（４−（フェノキシメチル）フェニル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−５−イル）酢酸エチル（８１）
【０６０７】
ＥｔＯＨ（４ｍＬ）中に４−（フェノキシメチル）ベンズアルデヒドＡ２０（０．１０４ｇ、０．４８８ミリモル）及びプロピオン酸（６−アミノ−５−ニトロピリジン−２−イル）メチルＡ１３６（０．１００ｇ、０．４４４ミリモル）を含有させた懸濁液に、亜ジチオン酸ナトリウムの水溶液（１．００Ｍ、１．３３ｍＬ、１．３３ミリモル）を加えた。得られた黄色の懸濁液にマイクロ波を１１０℃において１５分間照射した。この混合物を室温まで冷まし、ＮＨ4ＯＨの２８％ｗ／ｗ水溶液（２ｍＬ）を加え、この混合物を５分間撹拌した。この懸濁液を濾過して得られた黄色固体をシリカゲルクロマトグラフィー（１２ｇＳｉＯ2カートリッジ、石油ベンジン中０〜１００％ＥｔＯＡｃ、４０〜６０℃）によって精製して、標題化合物を薄黄色固体として得た（０．０２０ｇ、１２％）。1H NMR (400 MHz, d6-DMSO) δ 8.22 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 8.05-7.97 (m, 1H), 7.70-7.56 (m, 2H), 7.37-7.26 (m, 2H), 7.22 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.04 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 6.95 (t, J = 7.3 Hz, 1H), 5.20 (s, 2H), 4.10 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 3.92 (s, 2H), 1.19 (t, J = 7.1 Hz, 3H)。LCMS-A: rt 6.00分、m/z (陽イオン) 388.2 [M+H]+。
【０６０８】
例８２：２−（２−（４−（ベンジルオキシ）フェニル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−５−イル）酢酸（８２）の合成
【化１１４】
2016509048.tif 000121
【０６０９】
ａ）２−（２−（４−（ベンジルオキシ）フェニル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−５−イル）マロン酸ジエチル（Ａ１３７）
【０６１０】
ＥｔＯＨ（６ｍＬ）中に４−（ベンジルオキシ）ベンズアルデヒドＡ８（０．１９６ｇ、０．９２５ミリモル）及び２−（６−アミノ−５−ニトロピリジン−２−イル）マロン酸ジエチルＡ１３５（０．２５０ｇ、０．８４１ミリモル）を含有させた懸濁液に、亜ジチオン酸ナトリウムの水溶液（１．００Ｍ、２．５２ｍＬ、２．５２ミリモル）を加えた。得られた黄色の懸濁液にマイクロ波を１１０℃において３０分間照射した。この混合物を室温まで冷まし、ＮＨ4ＯＨの２８％ｗ／ｗ水溶液（４ｍＬ）を加え、この反応混合物を５分間撹拌した。この混合物を真空下で濃縮し、未精製物をシリカゲルクロマトグラフィー（４０ｇＳｉＯ2カートリッジ、石油ベンジン中０〜１００％ＥｔＯＡｃ、４０〜６０℃、次いでＥｔＯＡｃ中０〜２０％ＭｅＯＨ）によって精製して、標題化合物を黄色の半固体として得た（０．０５０ｇ、１３％）。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 10.57 (br s, 1H), 7.96 (d, J = 8.9 Hz, 2H), 7.47-7.28 (m, 7H), 7.08-6.96 (m, 2H), 5.09 (s, 2H), 5.00 (s, 1H), 4.25 (qd, J = 7.1, 5.9 Hz, 4H), 1.26 (t, J = 7.1 Hz, 6H)。LCMS-A: rt 6.29分、m/z (陽イオン) 460.2 [M+H]+。
【０６１１】
ｂ）２−（２−（４−（ベンジルオキシ）フェニル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−５−イル）酢酸（８２）
【０６１２】
ＥｔＯＨ（２ｍＬ）中にジエチル２−（２−（４−（ベンジルオキシ）フェニル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−５−イル）マロン酸ジエチルＡ１３７（０．０４０ｇ、０．０８７ミリモル）を含有させた溶液に、水性ＮａＯＨ（２Ｍ、２ｍＬ）を加えた。この混合物を１００℃に１時間加熱し、次いで室温まで冷ました。揮発性物質を真空下で除去し、残った混合物を水性ＨＣｌ（２Ｍ、〜３ｍＬ）で酸性にし、ＤＣＭで抽出した（３×１０ｍＬ）。有機物を一緒にし、乾燥させ（Ｎａ2ＳＯ4）、濾過し、真空下で濃縮して、標題化合物をオフホワイト色固体として得た（０．０２０ｇ、６４％）。1H NMR (400 MHz, d6-DMSO) δ 12.40 (s, 1H), 8.16 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 8.01 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.51-7.45 (m, 2H), 7.45-7.39 (m, 2H), 7.38-7.31 (m, 1H), 7.29-7.18 (m, 3H), 5.23 (s, 2H), 3.86 (s, 2H), ＯＨのプロトンは観察されず。LCMS-B: rt 3.12分、m/z (陽イオン) 360.2 [M+H]+。
【０６１３】
例８３：２−（４−（ベンジルオキシ）フェニル）−６−（１−（メチルスルホニル）ピペリジン−４−イル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン（８３）の合成
【化１１５】
2016509048.tif 000122
【０６１４】
ＤＣＭ（１ｍＬ）中に２−（４−（ベンジルオキシ）フェニル）−６−（ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン１２（０．０２０ｇ、０．０５２ミリモル）を含有させた懸濁液を冷却して０℃にし、次いでＤＩＰＥＡ（０．００９ｍＬ、０．０５ミリモル）で処理した。５分後に、塩化メタンスルホニル（０．００４ｍＬ、０．０５ミリモル）を加え、この混合物を０℃において２時間撹拌した。水（１ｍＬ）を加え、この混合物を室温まで温めた。この混合物をＤＣＭで抽出し（３×１０ｍＬ）、有機層を一緒にしてブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ2ＳＯ4）、真空下で濃縮して、標題化合物を白色固体として得た（０．００６ｇ、２５％）。1H NMR (400 MHz, d6-DMSO) δ 13.19 (s, 1H), 8.23 (s, 1H), 8.19-8.08 (m, 2H), 7.83 (s, 1H), 7.53-7.46 (m, 2H), 7.45-7.39 (m, 2H), 7.39-7.31 (m, 1H), 7.25-7.12 (m, 2H), 5.21 (s, 2H), 3.76-3.67 (m, 2H), 2.92 (s, 3H), 2.90-2.75 (m, 3H), 1.99-1.88 (m, 2H), 1.80 (qd, J = 12.5, 4.0 Hz, 2H)。LCMS-B: rt 3.22分、m/z (陽イオン) 463.2 [M+H]+。
【０６１５】
例８４：４−（２−（４−（フェノキシメチル）フェニル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−５−イル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチル（８４）の合成
【化１１６】
2016509048.tif 000123
【０６１６】
フラスコ中で４−（フェノキシメチル）ベンズアルデヒドＡ２０（０．１７７ｇ、０．８３４ミリモル）、４−（５，６−ジアミノピリジン−２−イル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルＡ８９（０．２４４ｇ、０．８３４ミリモル）及び活性化した４Åシーブ（１ｇ、真空下でヒートガンによって活性化する前）を一緒にし、これにＭｅＯＨ（１０ｍＬ）を加えた。この反応混合物を４日間加熱還流した。懸濁液を室温まで冷まし、セライトのパッドを通して濾過し、溶媒を真空下で除去した。ＴＨＦ（１０ｍＬ）及び次いで（ジアセトキシヨード）ベンゼン（０．３２２ｇ、１．００ミリモル）を窒素雰囲気下で加え、反応を室温において２時間撹拌した。この混合物を真空下で濃縮し、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）及び飽和ＮａＨＣＯ3水溶液（１００ｍＬ）で抽出した。層を分離し、水性層をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で抽出した。有機画分を一緒にしてブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ2ＳＯ4）、濾過し、真空下で濃縮して、得られた未精製生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（４０ｇＳｉＯ2カートリッジ、石油ベンジン中０〜１００％ＥｔＯＡｃ、４０〜６０℃）によって精製して、標題化合物を白色固体として得た（０．１９１ｇ、４７％）。1H NMR (400 MHz, d6-DMSO) δ 13.49 (br s, 1H), 8.27-8.16 (m, 2H), 7.95 (s, 1H), 7.62 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.39-7.25 (m, 2H), 7.17 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.10-7.01 (m, 2H), 6.95 (tt, J = 7.3, 1.1 Hz, 1H), 5.19 (s, 2H), 4.09 (d, J = 11.0 Hz, 2H), 3.03-2.76 (m, 3H), 1.87 (d, J = 12.7 Hz, 2H), 1.66 (qd, J = 12.6, 4.2 Hz, 2H), 1.43 (s, 9H)。LCMS-A: rt 6.38分、m/z (陽イオン) 485.2 [M+H]+。
【０６１７】
例８５：２−（４−（フェノキシメチル）フェニル）−５−（ピペリジン−４−イル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン（８５）の合成
【化１１７】
2016509048.tif 000124
【０６１８】
４−（２−（４−（フェノキシメチル）フェニル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−５−イル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチル８４（０．１９１ｇ、０．３９４ミリモル）を窒素雰囲気下でＤＣＭ（１５ｍＬ）中に溶解させた。ＴＦＡ（２ｍＬ）を加え、この混合物を室温において２０時間撹拌した。反応混合物を真空下で濃縮し、得られた固体をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）及び水性ＮａＯＨ（２Ｍ、５０ｍＬ）中に溶解させた。層を分離し、水性相をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で抽出した。有機層を一緒にしてブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ2ＳＯ4）、濾過し、真空下で濃縮して、標題化合物をオフホワイト色固体として得た（０．１６４ｇ、１００％）。1H NMR (400 MHz, d6-DMSO) δ 8.27-8.16 (m, 2H), 7.91 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.61 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.31 (dd, J = 8.7, 7.2 Hz, 2H), 7.12 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.06-7.02 (m, 2H), 6.95 (t, J = 7.3 Hz, 1H), 5.19 (s, 2H), 3.08-3.01 (m, 2H), 2.82 (m, 1H), 2.61 (td, J = 11.8, 2.3 Hz, 2H), 1.84-1.76 (m, 2H), 1.68 (qd, J = 12.4, 3.9 Hz, 2H) ＮＨプロトンシグナルは観察されず。LCMS-B : rt 2.97分、m/z 385.3 (陽イオン) [M+H]+。
【０６１９】
例８６：５−（１−メチルピペリジン−４−イル）−２−（４−（フェノキシメチル）フェニル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン（８６）の合成
【０６２０】
【化１１８】
2016509048.tif 000125
【０６２１】
無水ＭｅＯＨ（６ｍＬ）中に２−（４−（フェノキシメチル）フェニル）−５−（ピペリジン−４−イル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン８５（０．０３０ｇ、０．０７８ミリモル）を含有させた溶液に、３７％ｗ／ｗホルムアルデヒド水溶液（０．０１７ｍＬ、０．２３ミリモル）を窒素雰囲気下で加え、次いでトリアセトキシホウ水素化ナトリウム（０．０６６ｇ、０．３１ミリモル）を加えた。この混合物を１８時間撹拌した後、揮発性物質を真空下で除去した。残渣をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）及び飽和ＮａＨＣＯ3水溶液（２０ｍＬ）で希釈し、層を分離させ、水性相をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）で抽出した。有機層を一緒にしてブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ2ＳＯ4）、濾過し、真空下で濃縮して、得られた半固体をＤＣＭ／Ｅｔ2Ｏの１：１混合物（〜３ｍＬ）中に取り出し、真空下で濃縮して、標題化合物をオフホワイト色固体として得た（０．０２７ｇ、８７％）。1H NMR (400 MHz, d6-DMSO)：（*）で示したいくつかのシグナルは回転異性体の混合物のようである：δ 13.52* (s, 0.75H), 13.07* (s, 0.25H), 8.22 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.96* (d, J = 8.2 Hz, 0.7H), 7.84* (d, J = 8.2 Hz, 0.3H), 7.65* (d, J = 8.7 Hz, 0.6H), 7.61* (d, J = 8.0 Hz, 1.4H).), 7.31 (dd, J = 8.7, 7.2 Hz, 2H), 7.17 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.04 (dd, J = 8.6, 1.2 Hz, 2H), 6.99-6.92 (m, 1H), 5.19 (s, 2H), 2.92 (d, J = 10.5 Hz, 2H), 2.78-2.68 (m, 1H), 2.23 (s, 3H), 2.11-1.94 (m, 2H), 1.90-1.81 (m, 4H)。LCMS-A: rt 4.78分、m/z (陽イオン) 399.2 [M+H]+。
【０６２２】
例８７：２−（４−（ベンジルオキシ）フェニル）−５−（１−（メチルスルホニル）ピペリジン−４−イル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン（８７）の合成
【化１１９】
2016509048.tif 000126
【０６２３】
ＴＨＦ（２ｍＬ）中に２−（４−（ベンジルオキシ）フェニル）−５−（ピペリジン−４−イル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン４０（０．０５０ｇ、０．１３ミリモル）を含有させた溶液を冷却して０℃にした。この溶液にＤＩＰＥＡ（０．０２３ｍＬ、０．１３０ミリモル）を加え、次いで５分後に塩化メタンスルホニル（０．０１０ｍＬ、０．１３０ミリモル）を加えた。この混合物を０℃において１時間撹拌した後に、水（２ｍＬ）を加えて、微細沈殿が形成した。揮発性物質を真空下で除去し、残った水性懸濁液を１０分間遠心分離した。固体ペレットから水をデカンテーションし、第２のアリコートの水（２ｍＬ）を加えた。この混合物を１０分間遠心分離し、次いで水をデカンテーションし、沈殿を真空乾燥させて、標題化合物を黄色固体として得た（０．０５０ｇ、８３％）。1H NMR (400 MHz, d6-DMSO) δ 13.24 (s, 1H), 8.18-8.12 (m, 2H), 7.82 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.50-7.45 (m, 2H), 7.44-7.38 (m, 2H), 7.37-7.32 (m, 1H), 7.19-7.12 (m, 2H), 7.06 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 5.19 (s, 2H), 3.69 (dt, J = 11.8, 3.0 Hz, 2H), 2.91 (s, 3H), 2.86 (td, J = 12.1, 2.6 Hz, 3H), 2.03-1.96 (m, 2H), 1.84 (qd, J = 12.4, 4.0 Hz, 2H)。LCMS-B: rt 3.28分、m/z (陽イオン) 463.2 [M+H]+。
【０６２４】
例８８：４−（２−（４−（ベンジルオキシ）フェニル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−５−イル）ピペリジン−１−カルボン酸エチル（８８）の合成
【化１２０】
2016509048.tif 000127
【０６２５】
ＴＨＦ（２ｍＬ）中に２−（４−（ベンジルオキシ）フェニル）−５−（ピペリジン−４−イル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン４０（０．０５０ｇ、０．１３ミリモル）を含有させた溶液を冷却して０℃にした。この溶液にＤＩＰＥＡ（０．０２３ｍＬ、０．１３ミリモル）を加え、次いで５分後にクロロギ酸エチル（０．０１２ｍＬ、０．１３０ミリモル）を加えた。この混合物を０℃において１時間撹拌した後に、水（２ｍＬ）を加えて、微細沈殿が形成した。揮発性物質を真空下で除去し、水性懸濁液を１０分間遠心分離した。固体ペレットから水をデカンテーションし、第２のアリコートの水（２ｍＬ）を加えた。この混合物を１０分間遠心分離し、次いで水をデカンテーションし、沈殿を真空乾燥させて、標題化合物をオフホワイト色固体として得た（０．０４８ｇ、８１％）。1H NMR (400 MHz, d6-DMSO) 13.26 (br s, 1H), 8.17-8.10 (m, 2H), 7.88 (br s, 1H), 7.51-7.46 (m, 2H), 7.44-7.39 (m, 2H), 7.37-7.32 (m, 1H), 7.19 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.13 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 5.20 (s, 2H), 4.17-4.06 (m, 2H), 4.06 (q, J = 7.1, Hz, 2H), 2.96 (td, J = 8.0, 4.4 Hz, 3H), 1.88 (d, J = 11.9 Hz, 2H), 1.68 (qd, J = 12.6, 4.2 Hz, 2H), 1.20 (t, J = 7.1Hz, 3H)。LCMS-B: rt 3.40分、m/z (陽イオン) 457.3 [M+H]+。
【０６２６】
例８９：２−（４−（ベンジルオキシ）フェニル）−５−（１−（シクロプロピルスルホニル）ピペリジン−４−イル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン（８９）の合成
【化１２１】
2016509048.tif 000128
【０６２７】
ＴＨＦ（２ｍＬ）中に２−（４−（ベンジルオキシ）フェニル）−５−（ピペリジン−４−イル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン４０（０．０５０ｇ、０．１３ミリモル）を含有させた溶液を冷却して０℃にした。この溶液にＤＩＰＥＡ（０．０２３ｍＬ、０．１３ミリモル）を加え、次いで５分後に塩化シクロプロパンスルホニル（０．０１３ｍＬ、０．１３ミリモル）を加えた。この混合物を０℃において５時間撹拌し、次いで室温において７２時間撹拌した。水（２ｍＬ）を加えて、微細沈殿が形成した。揮発性物質を真空下で除去し、水性懸濁液を１０分間遠心分離した。固体ペレットから水をデカンテーションし、第２のアリコートの水（２ｍＬ）を加えた。この混合物を１０分間遠心分離し、次いで水をデカンテーションした。水性上澄み液を一緒にしてＥｔＯＡｃで抽出した（２×１０ｍＬ）。有機層を一緒にし、ブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ2ＳＯ4）、濾過し、真空下で濃縮して、標題化合物を黄色固体として得た（０．０４３ｇ、６８％）。1H NMR (400 MHz, d6-DMSO) δ 13.38 (br s, 1H), 8.20-8.11 (m, 2H), 7.90 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.54-7.45 (m, 2H), 7.44-7.38 (m, 2H), 7.38-7.31 (m, 1H), 7.18 (dd, J = 10.3, 8.6 Hz, 3H), 5.21 (s, 2H), 3.79-3.69 (m, 2H), 3.04-2.88 (m, 3H), 2.68-2.58 (m, 1H), 2.06-1.96 (m, 2H), 1.83 (qd, J = 12.7, 4.2 Hz, 2H), 1.05-0.91 (m, 4H)。LCMS-B: rt 3.32分、m/z (陽イオン) 489.3 [M+H]+。
【０６２８】
例９０：２−（４−（ベンジルオキシ）フェニル）−５−（１−（エチルスルホニル）ピペリジン−４−イル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン（９０）の合成
【化１２２】
2016509048.tif 000129
【０６２９】
ＴＨＦ（２ｍＬ）中に２−（４−（ベンジルオキシ）フェニル）−５−（ピペリジン−４−イル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン４０（０．０５０ｇ、０．１３ミリモル）を含有させた溶液を冷却して０℃にした。これにＤＩＰＥＡ（０．０２３ｍＬ、０．１３ミリモル）を加え、次いで５分後に塩化エタンスルホニル（０．０１２ｍＬ、０．１３ミリモル）を加えた。この混合物を０℃において２時間撹拌した後に、水（２ｍＬ）を加えて、微細沈殿が形成した。揮発性物質を真空下で除去し、水性懸濁液を１０分間遠心分離した。固体ペレットから水をデカンテーションした後に、最初に新たな水（２ｍＬ）を用い、次いでＥｔ2Ｏ（２ｍＬ）を用いて、遠心分離／デカンテーションのプロセスを繰り返した。固体状沈殿を真空乾燥して、標題化合物をオフホワイト色固体として得た（０．０４８ｇ、７７％）。1H NMR (400 MHz, d6-DMSO) （*）で示したいくつかのシグナルは回転異性体の混合物のようである：δ 13.36* (s, 0.7H), 12.90* (s, 0.3H), 8.17-8.12 (m, 2H), 7.87* 7.93* (d, J = 8.2 Hz, 0.6H), 7.81* (d, J = 8.2 Hz, 0.4H)., 7.51-7.46 (m, 2H), 7.44-7.38 (m, 2H), 7.38-7.32 (m, 1H), 7.19 (m, 3H), 5.21 (d, J = 3.5 Hz, 2H), 3.78-3.70 (m, 2H), 3.13-3.05 (m, 2H), 3.01-2.89 (m, 3H), 2.02-1.94 (m, 2H), 1.81 (qd, J = 12.2, 3.9 Hz, 2H), 1.25 (td, J = 7.4, 2.8 Hz, 3H)。
LCMS-A: rt 5.59分、m/z (陽イオン) 477.2 [M+H]+。
【０６３０】
例９１：２−（４−（ベンジルオキシ）フェニル）−５−（４−（メチルスルホニル）ピペラジン−１−イル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン（９１）の合成
【化１２３】
2016509048.tif 000130
【０６３１】
ＤＭＦ（１ｍＬ）中に２−（４−（ベンジルオキシ）フェニル）−５−（ピペラジン−１−イル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン４７（０．０２０ｇ、０．０５２ミリモル）を含有させた溶液を冷却して０℃にした。これにＤＩＰＥＡ（０．００９ｍＬ、０．０５ミリモル）を加え、次いで５分後に塩化メタンスルホニル（０．００４０ｍＬ、０．０５２ミリモル）を加えた。この混合物を０℃において１時間撹拌した後に、水（６ｍＬ）を加えて、微細沈殿が形成した。この懸濁液を１０分間遠心分離した後に、上澄み液を固体ペレットからデカンテーションした。最初に新たな水（６ｍＬ）を用い、次いでＥｔ2Ｏ（３ｍＬ）を用いて、遠心分離／デカンテーションのプロセスを繰り返した。固体状沈殿を真空乾燥して、標題化合物を黄色固体として得た（０．０１８ｇ、７５％）。1H NMR (400 MHz, d6-DMSO) δ 13.15 (s, 1H), 8.10-8.05 (m, 2H), 7.82 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.50-7.46 (m, 2H), 7.44-7.38 (m, 2H), 7.37-7.32 (m, 1H), 7.16 (d, J = 8.9 Hz, 2H), 6.85 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 5.19 (s, 2H), 3.65 (t, J = 5.0 Hz, 4H), 3.25 (t, J = 5.0 Hz, 4H), 2.91 (s, 3H)。LCMS-B: rt 3.12分、m/z (陽イオン) 464.3 [M+H]+。
【０６３２】
例９２：２−（４−（ベンジルオキシ）フェニル）−５−（４−（シクロプロピルスルホニル）ピペラジン−１−イル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン（９２）の合成
【化１２４】
2016509048.tif 000131
【０６３３】
ＤＭＦ（１ｍＬ）中に２−（４−（ベンジルオキシ）フェニル）−５−（ピペラジン−１−イル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン４７（０．０２０ｇ、０．０５２ミリモル）を含有させた溶液を冷却して０℃にした。これにＤＩＰＥＡ（０．００９ｍＬ、０．０５２ミリモル）を加え、次いで５分後に塩化シクロプロパンスルホニル（０．００５３ｍＬ、０．０５２ミリモル）を加えた。この反応混合物を０℃において１時間撹拌した後に、水（６ｍＬ）を加えて、沈殿が形成した。懸濁液を１０分間遠心分離し、溶液を固体ペレットからデカンテーションした。最初に新たな水（６ｍＬ）を用い、次いでＥｔ2Ｏ（３ｍＬ）を用いて、遠心分離／デカンテーションのプロセスを繰り返した。固体状沈殿を真空乾燥して、標題化合物をオフホワイト色固体として得た（０．０１７ｇ、６７％）。1H NMR (400 MHz, d6-DMSO) δ 13.00 (br s, 1H), 8.09-8.04 (m, 2H), 7.81 (br s, 1H), 7.50-7.46 (m, 2H), 7.44-7.39 (m, 2H), 7.37-7.32 (m, 1H), 7.15 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.83 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 5.19 (s, 2H), 3.66-3.61 (m, 4H), 2.69-2.60 (m, 1H), 1.03-0.92 (m, 4H)。ピペラジン環の４つのプロトンシグナルは水シグナルに隠れている。LCMS-B: rt 3.25分、m/z (陽イオン) 490.2 [M+H]+。
【０６３４】
例９３：２−（２−（４−（ベンジルオキシ）フェニル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−イル）−Ｎ−メチルアセトアミド（９３）の合成
【化１２５】
2016509048.tif 000132
【０６３５】
乾燥ＤＣＭ（５ｍＬ）中に２−（２−（４−（ベンジルオキシ）フェニル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−イル）酢酸７７（０．０５０ｇ、０．１４ミリモル）、ＥＤＣＩ．ＨＣｌ（０．０８０ｇ、０．４２ミリモル）及びＤＭＡＰ（０．０５１ｇ、０．４２ミリモル）を含有させた懸濁液に窒素雰囲気下で、ＥｔＯＨ中３３％ｗ／ｗメチルアミン溶液（０．０２１ｍＬ、０．１７ミリモル）を加えた。この溶液を１７時間撹拌した後に、ＤＣＭ（５ｍＬ）で希釈した。この混合物を１Ｍ  ＨＣｌ（２×１０ｍＬ）で洗浄し、飽和ＮａＨＣＯ3水溶液（１０ｍＬ）で洗浄し、ブラインで洗浄し、真空下で濃縮した。未精製物をシリカゲルクロマトグラフィー（１２ｇＳｉＯ2カートリッジ、石油ベンジン中０〜１００％ＥｔＯＡｃ、４０〜６０℃、次いでＥｔＯＡｃ中０〜２０％ＭｅＯＨ）によって精製して、標題化合物を白色固体として得た（０．０１０ｇ、１９％）。1H NMR (400 MHz, d6-DMSO) δ 13.35 (br s, 1H), 8.23 (br s, 1H), 8.18 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 8.08-8.01 (m, 1H), 7.49 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 7.44-7.39 (m, 2H), 7.38-7.33 (m, 1H), 7.20 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.14-7.09 (m, 1H), 5.21 (s, 2H), 3.85 (s, 2H), 2.62 (d, J = 4.6 Hz, 3H)。LCMS-B: rt 3.07分、m/z (陽イオン) 373.2 [M+H]+。
【０６３６】
例９４：２−（２−（４−（ベンジルオキシ）フェニル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（９４）の合成
【化１２６】
2016509048.tif 000133
【０６３７】
乾燥ＤＣＭ（５ｍＬ）中に２−（２−（４−（ベンジルオキシ）フェニル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−イル）酢酸７７（０．０５０ｇ、０．１４ミリモル）、ＥＤＣＩ・ＨＣｌ（０．０８０ｇ、０．４２ミリモル）及びＤＭＡＰ（０．０５１ｇ、０．４２ミリモル）を含有させた溶液に窒素雰囲気で、ＥｔＯＨ中３３％ｗ／ｗジメチルアミン溶液（０．０３０ｍＬ、０．１７ミリモル）を加えた。この溶液を１７時間撹拌した。この混合物をＤＣＭ（５ｍＬ）で希釈し、１Ｍ  ＨＣｌ（２×１０ｍＬ）で洗浄し、飽和ＮａＨＣＯ3水溶液（１０ｍＬ）で洗浄し、ブラインで洗浄し、真空下で濃縮した。未精製物をシリカゲルクロマトグラフィー（１２ｇＳｉＯ2カートリッジ、石油ベンジン中０〜１００％ＥｔＯＡｃ、４０〜６０℃、次いでＥｔＯＡｃ中０〜２０％ＭｅＯＨ）によって精製して、標題化合物を白色固体として得た（０．０１５ｇ、２８％）。1H NMR (400 MHz, d6-DMSO)：（*）で示したいくつかのシグナルは回転異性体の混合物のようである：δ 13.36* (br s, 0.7H), 12.67* (br s, 0.3H), 8.24* (s, 0.4H), 8.17* (d, J = 8.8 Hz, 2.6H), 7.49 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 7.45 - 7.38 (m, 2H), 7.39 - 7.32 (m, 1H), 7.25* (s, 0.5H), 7.20* (d, J = 8.5 Hz, 1.5H), 7.04* (d, J = 4.5 Hz, 0.7H), 6.98* (s, 0.3H), 5.21 (s, 2H), 4.07 (s, 2H), 3.12 (s, 3H), 2.86 (s, 3H)。LCMS-B: rt 3.10分、m/z (陽イオン) 387.2 [M+H]+。
【０６３８】
例９５：４−（２−（４−（ベンジルチオ）フェニル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−５−イル）ピペラジン−１−カルボン酸ｔ−ブチル（９５）の合成
【化１２７】
2016509048.tif 000134
【０６３９】
４−（２−（４−（ベンジルチオ）フェニル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−５−イル）ピペラジン−１−カルボン酸ｔ−ブチル（９５）
【０６４０】
ＥｔＯＨ（１．６ｍｌ）及び水（１．０ｍＬ）中に亜ジチオン酸ナトリウム（８５％、０．２３ｇ、１．１ミリモル）、４−（６−アミノ−５−ニトロピリジン−２−イル）ピペラジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルＡ１１７（０．１２ｇ、０．３７ミリモル）及びベンジル４−ホルミルフェニルスルフィド（０．０９３ｇ、０．４１ミリモル）を含有させた溶液に窒素を５分間吹き込み、次いでマイクロ波照射下で７０℃に１６時間加熱し、次いで１１０℃に１．３時間加熱した。この反応混合物を室温まで冷まし、５  Ｍ水酸化アンモニウム溶液（２．０ｍＬ）で処理し、周囲温度において１．５時間撹拌した。この懸濁液を濾過し、水（２×１０ｍＬ）で洗浄し、固体を真空乾燥させて、標題化合物を黄色固体として得た（０．１２ｇ、６５％）。1H NMR (300 MHz, d6-DMSO) δ 8.03 (d, J = 8.58 Hz, 2H), 7.83 (d, J = 8.80 Hz, 1H), 7.38-7.47 (m, 4H), 7.20-7.37 (m, 4H), 6.80 (d, J = 9.02 Hz, 1H), 4.33 (s, 2H), 3.43-3.57 (m, 8H), 1.44 (s, 9H).
【０６４１】
例９６：２−（４−（ベンジルチオ）フェニル）−５−（ピペラジン−１−イル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン（９６）の合成
【化１２８】
2016509048.tif 000135
【０６４２】
ＤＣＭ（２ｍＬ）中に４−（２−（４−（ベンジルチオ）フェニル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−５−イル）ピペラジン−１−カルボン酸ｔ−ブチル９５（０．００２０ｇ、０．０４０ミリモル）を含有させた溶液に、ＴＦＡ（０．５ｍＬ）を加えた。この混合物を周囲温度において２時間撹拌した後に、揮発性物質を真空下で除去した。残渣をＳＣＸカートリッジ（１ｇ）に装填した。これをＭｅＯＨ（１０ｍＬ）で洗浄し、次いでＭｅＯＨ中２Ｍアンモニア（１０ｍＬ）で洗浄した。塩基性画分を一緒にし、溶媒を真空下で除去して、標題化合物を黄色のオイルとして得た（０．０１５ｇ、９３％）。1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ 7.91 (d, J = 8.36 Hz, 2H), 7.76 (d, J = 8.80 Hz, 1H), 7.18-7.45 (m, 7H), 6.80 (d, J = 8.80 Hz, 1H), 4.23 (s, 2H), 3.53-3.63 (m, 4H), 2.95-3.02 (m, 4H).
【０６４３】
例９７：２−（４−（ベンジルオキシ）フェニル）−５−（１−（エチルスルホニル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン（９７）の合成
【化１２９】
2016509048.tif 000136
【０６４４】
ＴＨＦ（１．５ｍＬ）中に２−（４−（ベンジルオキシ）フェニル）−５−（１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン４５（０．０３８ｇ、０．１０ミリモル）を含有させた懸濁液を冷却して０℃にした。この懸濁液にＤＩＰＥＡ（０．０１７ｍＬ、０．１０ミリモル）を加え、次いで５分後に塩化エタンスルホニル（０．０１０ｍＬ、０．１０ミリモル）を加えた。この混合物を０℃において６時間撹拌し、次いで室温において一晩撹拌した。追加のＤＩＰＥＡ（０．００８５ｍＬ、０．０５０ミリモル）を加え、次いで５分後に塩化エタンスルホニル（０．００５ｍＬ、０．０５０ミリモル)を加えた。この反応混合物を０℃において６時間撹拌し、次いで室温において一晩撹拌した。水（１．５ｍＬ）を加え、揮発性物質を真空下で除去した。得られた沈殿を濾過し、水（〜２０ｍＬ）で洗浄し、次いで空気乾燥させ、得られたオレンジ色固体としての未精製物をシリカゲルクロマトグラフィー（１２ｇＳｉＯ2カートリッジ、石油ベンジン中０〜１００％ＥｔＯＡｃ、４０〜６０℃）によって精製して、標題化合物をオフホワイト色固体として得た（０．０１０ｇ、２１％）。1H NMR (400 MHz, d6-DMSO) δ 13.43 (br s, 1H), 8.19-8.14 (m, 2H), 7.95 (s, 1H), 7.51-7.47 (m, 3H), 7.46-7.39 (m, 2H), 7.38-7.33 (m, 1H), 7.20 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.70 (s, 1H), 5.21 (s, 2H), 4.02-3.98 (m, 2H), 3.49 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 3.14 (q, J = 7.4 Hz, 2H), 2.76 (d, J = 1.6 Hz, 2H), 1.24 (t, J = 7.2 Hz, 3H)。
LCMS-A: rt 5.81分、m/z (陽イオン) 475.2 [M+H]+。
【０６４５】
例９８：１−（４−（２−（４−（ベンジルオキシ）フェニル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−５−イル）−３，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−イル）エタン−１−オン（９８）の合成
【化１３０】
2016509048.tif 000137
【０６４６】
ＴＨＦ（３．５ｍＬ）中に２−（４−（ベンジルオキシ）フェニル）−５−（１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン４５（０．０６３ｇ、０．１３ミリモル）を含有させた懸濁液を冷却して０℃にした。これにＤＩＰＥＡ（０．０５１ｇ、０．３９ミリモル）を加え、次いで５分後に塩化アセチル（０．０１５ｇ、０．２０ミリモル）を加えた。この反応混合物を０℃において２．７５時間撹拌した。水（３．５ｍＬ）を加え、揮発性物質を真空下で除去した。得られた沈殿を濾過し、水（〜２０ｍＬ）で洗浄し、空気乾燥させ、得られたオレンジ色固体としての未精製物をシリカゲルクロマトグラフィー（１２ｇＳｉＯ2カートリッジ、石油ベンジン中０〜１００％ＥｔＯＡｃ、４０〜６０℃、次いでＥｔＯＡｃ中０〜１５％ＭｅＯＨ）によって精製して、標題化合物を薄黄色固体として得た（０．０３１ｇ、５６％）。1H NMR (400 MHz, d6-DMSO): （*）で示したいくつかのシグナルは回転異性体の混合物のようである；δ 13.34 (br s, 1H), 8.19-8.14 (m, 2H), 7.93 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.52-7.45 (m, 3H), 7.45-7.39 (m, 2H), 7.38-7.33 (m, 1H), 7.23-7.17 (m, 2H), 6.67 (s, 1H), 5.21 (s, 2H), 4.20 (dd, J = 23.5, 3.2 Hz, 2H), 3.68 (dt, J = 11.8, 5.6 Hz, 2H), 2.75 (s, 1H), 2.64 (s, 1H), 2.10 (s, 1.5H*), 2.06 (s, 1.5H*)。LCMS-A: rt 5.40分、m/z (陽イオン) 425.2 [M+H]+。
【０６４７】
例９９：５−（１−メチルピペリジン−３−イル）−２−（４−（フェノキシメチル）フェニル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン（９９）の合成
【化１３１】
2016509048.tif 000138
【０６４８】
無水ＭｅＯＨ（６ｍＬ）中に２−（４−（フェノキシメチル）フェニル）−５−（ピペリジン−３−イル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン３５（０．０３０ｇ、０．０７８ミリモル）を含有させた溶液に、３７％ｗ／ｗホルムアルデヒド水溶液（０．０１９ｍＬ、０．２３ミリモル）を加え、次いでトリアセトキシホウ水素化ナトリウム（０．０６６ｇ、０．３１ミリモル）を加えた。この混合物を室温において１８時間撹拌し、揮発性物質を真空下で除去した。残渣をＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）及び飽和ＮａＨＣＯ3水溶液（３０ｍＬ）で希釈した。水性層をＥｔＯＡｃ（２×３０ｍＬ）で抽出し、次いで有機層を一緒にしてブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ2ＳＯ4）、次いで真空下で濃縮して、標題化合物を薄茶色オイルとして得た（０．０２７ｇ、８７％）。1H NMR (400 MHz, d6-DMSO) δ 13.50 (br s, 1H), 8.24-8.19 (m, 2H), 7.92 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.62 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.35-7.28 (m, 2H), 7.17 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.07-7.02 (m, 2H), 6.96 (tt, J = 7.3, 1.0 Hz, 1H), 5.19 (s, 2H), 3.05-2.99 (m, 1H), 2.99-2.93 (m, 1H), 2.81 (d, J = 11.0 Hz, 1H), 2.20 (s, 3H), 2.14-2.06 (m, 1H), 1.95-1.89 (m, 1H), 1.86 (dd, J = 11.2, 2.8 Hz, 1H), 1.74 (dt, J = 11.7, 3.1 Hz, 1H), 1.70-1.50 (m, 2H)。LCMS-A: rt 4.76分、m/z (陽イオン) 399.2 [M+H]+。
【０６４９】
例１００：２−（４−（ベンジルオキシ）フェニル）−６−（ピペラジン−１−イル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン（１００）の合成
【化１３２】
2016509048.tif 000139
【０６５０】
ａ）４−（６−アミノ−５−ニトロピリジン−３−イル）ピペラジン−１−カルボン酸ｔ−ブチル（Ａ１３９）
【０６５１】
５−ブロモ−３−ニトロピリジン−２−アミン（０．２５０ｇ、１．１５ミリモル）、１−ｂｏｃ−ピペラジン（０．３２０ｇ、１．７２ミリモル）及びＲｕＰｈｏｓパラダサイクルプレ触媒（１９ｍｇ、２モル％）を管中に装填し、窒素でフラッシュした。ＬｉＨＭＤＳ溶液（トルエン中１Ｍ、３．０ｍＬ、３．０ミリモル）を加え、この混合物を窒素下で室温において撹拌した。３０分後に、無水ＴＨＦ（３ｍＬ）を加え、窒素下で室温において撹拌を続けた。１８時間後に、この混合物を飽和塩化アンモニウム水溶液（１０ｍＬ）に加え、ＥｔＯＡｃ（３０ｍｌ）及び水（２０ｍＬ）で希釈し、得られた混合物を濾過した。水性相をＥｔＯＡｃ（２×３０ｍＬ）で抽出し、一緒にした有機相をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、揮発性物質を減圧下で除去した。未精製物をカラムクロマトグラフィー（２４ｇＳｉＯ2カートリッジ、石油ベンジン中０〜６０％ＥｔＯＡｃ、４０〜６０℃）によって精製して、標題化合物を赤色固体として得た（４０ｍｇ、１１％）。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.25 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 7.92 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 6.46 (s, 2H), 3.63-3.57 (m, 4H), 3.06-2.99 (m, 4H), 1.48 (s, 9H)。LCMS-A: rt 6.19分、m/z (陽イオン) 324.2 [M+H]+。
【０６５２】
ｂ）４−（２−（４−（ベンジルオキシ）フェニル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−６−イル）ピペラジン−１−カルボン酸ｔ−ブチル（Ａ１４０）
【０６５３】
４−（６−アミノ−５−ニトロピリジン−３−イル）ピペラジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルＡ１３９（４０ｍｇ、０．１２ミリモル）、４−（ベンジルオキシ）ベンズアルデヒドＡ８（３２ｍｇ、０．１５ミリモル）、亜ジチオン酸ナトリウム（５４ｍｇ、０．３１ミリモル）、水（１ｍＬ）及びＥｔＯＨ（１．５ｍＬ）の混合物にマイクロ波を照射した（１１０℃／２０分間）。未精製物に再びマイクロ波を照射した（１１０℃／２０分間）。未精製混合物を水（２５ｍＬ）に加え、ＥｔＯＡｃ（３×２５ｍＬ）で抽出した。一緒にした有機相をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、揮発性物質を真空下で蒸発させた。未精製物をカラムクロマトグラフィー（４ｇＳｉＯ2カートリッジ、石油ベンジン中０〜１００％ＥｔＯＡｃ、４０〜６０℃）によって精製して、薄黄色固体を得た。未精製固体をジエチルエーテル（２×０．５ｍＬ）で洗浄し、真空下で乾燥させて、標題化合物を薄黄色固体として得た（８．９ｍｇ、１５％）。1H NMR (400 MHz, d6-DMSO) δ 8.17-8.08 (m, 3H), 7.53-7.38 (m, 5H), 7.38-7.31 (m, 1H), 7.18 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 5.20 (s, 2H), 3.53-3.49 (m, 4H), 3.14-3.07 (m, 4H), 1.43 (s, 9H), ＮＨピークは観察されず。LCMS-A: rt 5.72分、m/z (陽イオン) 486.3 [M+H]+; m/z (陰イオン) 484.2 [M-H]-。
【０６５４】
ｃ）２−（４−（ベンジルオキシ）フェニル）−６−（ピペラジン−１−イル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン（１００）
【０６５５】
４−（２−（４−（ベンジルオキシ）フェニル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−６−イル）ピペラジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルＡ１４０（８．４ｍｇ、０．０１７ミリモル）、ＤＣＭ（２ｍＬ）及びＴＦＡ（０．５ｍＬ）の混合物を室温において撹拌した。３時間後に、この混合物を５％ｗ／ｖ水素化ナトリウム水溶液で、希釈し、ＥｔＯＡｃ（３×２５ｍＬ）で抽出した。一緒にした有機相をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮して、標題化合物をオフホワイト色固体として得た（７ｍｇ、＞９９％）。1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.17 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 8.07-8.02 (m, 2H), 7.51 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 7.49-7.45 (m, 2H), 7.42-7.36 (m, 2H), 7.35-7.30 (m, 1H), 7.19-7.14 (m, 2H), 5.19 (s, 2H), 3.23-3.17 (m, 4H)。3.09-3.03 (m, 4H)。LCMS-A: rt 4.55分、m/z (陽イオン) 386.2 [M+H]+; m/z (陰イオン) 384.2 [M-H]-。
【０６５６】
例１０１：１−（２−（４−（ベンジルオキシ）フェニル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−５−イル）−４−メチルピペリジン−４−オール（１０１）の合成
【化１３３】
2016509048.tif 000140
【０６５７】
ａ）４−ヒドロキシ−４−メチルピペリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチル（Ａ１４１）
【０６５８】
４−オキソピペリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチル（１．０ｇ、５．０ミリモル）を無水Ｅｔ2Ｏ（１０ｍＬ）中に溶解させ、窒素下で冷却して−１０℃にした。臭化メチルマグネシウムの溶液（Ｅｔ2Ｏ中３Ｍ、２．５ｍＬ、７．５ミリモル）を滴下し、この混合物を５分間撹拌した。冷却浴を取り除き、スラリーを室温において２時間撹拌した。この混合物を飽和塩化アンモニウム水溶液（１０ｍｌ）で冷まし、次いで水（２０ｍＬ）及びジエチルエーテル（２０ｍＬ）で希釈した。水性相をジエチルエーテル（２×３０ｍＬ）で抽出し、有機抽出物を一緒にしてブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮して、標題化合物を無色のオイルとして得た（１．０５ｇ、９７％）。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 3.76-3.64 (m, 2H), 3.29-3.16 (m, 2H), 1.66 (s, 1H), 1.45 (s, 9H), 1.25 (s, 3H) 4Hが溶媒に隠れている。
【０６５９】
ｂ）４−メチルピペリジン−４−オール塩酸塩（Ａ１４２）
【０６６０】
４−ヒドロキシ−４−メチルピペリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルＡ１４１（１．０５ｇ、４．９０ミリモル）、１，４−ジオキサン（３０ｍＬ）及び１，４−ジオキサン中４ＭのＨＣｌ（１０ｍＬ）を一緒にして３時間撹拌した。この混合物を真空下で濃縮し、固体状残渣をジエチルエーテル（２０ｍＬ）中に懸濁させ、溶媒を固体からデカンテーションし、固体をジエチルエーテル（２０ｍＬ）で洗浄した。固体を真空下で乾燥させて、標題化合物を白色固体として得た（５８４ｍｇ、７９％）。1H NMR (400 MHz, d6-DMSO) δ 8.97 (br s, 1H), 8.85 (br s, 1H), 4.66 (br s, 1H), 3.08-2.93 (m, 4H), 1.74-1.53 (m, 4H), 1.15 (s, 3H)。LCMS-A rt: 1.38分、m/z (陽イオン) 116.3 [M+H]+。
【０６６１】
ｃ）１−（６−アミノ−５−ニトロピリジン−２−イル）−４−メチルピペリジン−４−オール（Ａ１４３）
【０６６２】
６−クロロ−３−ニトロピリジン−２−アミンＡ４４（１７４ｍｇ、１．００ミリモル）、４−メチルピペリジン−４−オール塩酸塩Ａ１４２（１６７ｍｇ、１．１０ミリモル）、炭酸カリウム（４１５ｍｇ、３．００ミリモル）及びＤＭＦ（５ｍＬ）を１００℃に３時間加熱した。この混合物を周囲温度に戻し、水（３０ｍＬ）で希釈し、４℃に３時間冷却した。沈殿を濾過によって集めて、標題化合物を黄色固体として得た（１５２ｍｇ、６０％）。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.16 (d, J = 9.5 Hz, 1H), 6.11 (d, J = 9.5 Hz, 1H), 4.15 (s, 2H), 3.53-3.35 (m, 2H), 1.70-1.60 (m, 4H), 1.58 (s, 3H), 1.21 (s, 1H), ＮＨ2のプロトンは観察されず。LCMS-A: rt 5.29分、m/z (陽イオン) 253.2 [M+H]+。
【０６６３】
ｄ）１−（２−（４−（ベンジルオキシ）フェニル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−５−イル）−４−メチルピペリジン−４−オール（１０１）
【０６６４】
１−（６−アミノ−５−ニトロピリジン−２−イル）−４−メチルピペリジン−４−オールＡ１４３（１５０ｍｇ、０．６０ミリモル）、４−（ベンジルオキシ）ベンズアルデヒドＡ８（１５１ｍｇ、０．７１４ミリモル）、亜ジチオン酸ナトリウム（２５９ｍｇ、１．５０ミリモル）、水（２ｍＬ）及びＥｔＯＨ（３ｍＬ）を密閉容器中で７０℃において撹拌した。１８時間後に、この混合物を室温まで冷まし、水（３０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ(３×２５ｍＬ）で抽出した。一緒にした有機相をブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮した。未精製物をカラムクロマトグラフィー（１２ｇＳｉＯ2カートリッジ、ＤＣＭ中０〜２０％ＭｅＯＨ）によって精製して、標題化合物を黄色固体として得た（２５ｍｇ、１０％）。1H NMR (400 MHz, d6-DMSO) δ 12.83 (s, 1H), 8.05 (d, J = 8.9 Hz, 2H), 7.73 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 7.53-7.32 (m, 5H), 7.12 (d, J = 8.9 Hz, 2H), 6.75 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 5.18 (s, 2H), 4.33 (s, 1H), 3.87-3.72 (m, 2H), 1.57-1.45 (m, 4H), 1.15 (s, 3H), 2Hが溶媒に隠れている。LCMS-A: rt 4.97分、m/z (陽イオン) 415.2 [M+H]+, m/z (陰イオン) 413.2 [M-H]-。
【０６６５】
例１０２：２−（フェノキシメチル）−４−（６−（ピペリジン−４−イル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル）チアゾール（１０２）の合成
【化１３４】
2016509048.tif 000141
【０６６６】
ａ）２−（フェノキシメチル）チアゾール−４−カルボン酸エチル（Ａ１４４）
【０６６７】
２−フェノキシエタンチオアミド（０．８５８ｇ、５．１３ミリモル）及びブロモピルビン酸エチル（０．６４５ｍＬ、５．１３ミリモル）をアセトン（４０ｍＬ）中に溶解させ、無水硫酸マグネシウム（０．６１７ｇ、５．１３ミリモル）を加えた。この反応混合物を次いで１８時間加熱還流した。この混合物を室温まで冷まし、セライトを通して濾過し、濾過ケークをＥｔＯＡｃ（５×２０ｍＬ）で洗浄した。一緒にした有機洗液を真空下で濃縮して、得られた茶色いガム状の未精製物をカラムクロマトグラフィー（４０ｇＳｉＯ2カートリッジ、石油ベンジン中０〜１００％ＥｔＯＡｃ、４０〜６０℃）によって精製して、標題化合物を薄黄色固体として得た（６３１ｍｇ、４７％）。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.20 (s, 1H), 7.34-7.28 (m, 2H), 7.04-6.96 (m, 3H), 5.41 (s, 2H), 4.44 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 1.42 (t, J = 7.2 Hz, 3H)。LCMS-A: rt 6.50分、m/z (陽イオン) 264.1 [M+H]+。
【０６６８】
ｂ）２−（フェノキシメチル）チアゾール−４−カルバルデヒド（Ａ１４５）
【０６６９】
２−（フェノキシメチル）チアゾール−４−カルボン酸エチルＡ１４４（０．３００ｇ、１．１４ミリモル）をＤＣＭ（１０ｍＬ）中に溶解させ、−７８℃に冷却した。ＤＩＢＡＬ−Ｈ（トルエン中２５ｗｔ／％、０．８１４ｍＬ、１．７１ミリモル）を滴下し、この混合物を窒素下で−７８℃において３時間撹拌した。この混合物を１０％ｗ／ｖクエン酸水溶液（２０ｍＬ）で冷まし、冷却浴を取り除き、この混合物を室温において２０分間撹拌した。この混合物を水（１０ｍＬ）及びＤＣＭ（２０ｍＬ）で希釈し、濾過し、濾液の水性相をＤＣＭ（２×２０ｍＬ）で抽出した。一緒にした有機抽出物をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮した。カラムクロマトグラフィー（４０ｇＳｉＯ2カートリッジ、ＤＣＭ中０〜１０％ＥｔＯＡｃ）によって精製して得られた２−（フェノキシメチル）チアゾール−４−カルバルデヒド（１２５ｍｇ、０．５７０ミリモル）を４−（５，６−ジアミノピリジン−３−イル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルＡ３２（１８３ｍｇ、０．６２７ミリモル）及び３Åモレキュラーシーブ（５００ｍｇ）と一緒にし、ＭｅＯＨ（１０ｍＬ）中で空気下で還流した。６５時間後に、この混合物を室温まで冷まし、ＭｅＯＨ（２０ｍＬ）で希釈した。この混合物を濾過し、固体をＭｅＯＨ（２０ｍＬ）で洗浄し、濾液を一緒にして真空下で濃縮した。未精製物をカラムクロマトグラフィー(１２ｇＳｉＯ2カートリッジ、ＤＣＭ中０〜２０％ＭｅＯＨ)によって精製し、生成物を含有する画分を一緒にし、溶媒を真空下で除去した。得られた残渣をジエチルエーテルで洗浄した。有機物を洗浄して未精製固体を一緒にし、次いでカラムクロマトグラフィー（１２ｇＳｉＯ2カートリッジ、石油ベンジン中０〜１００％ＥｔＯＡｃ、４０〜６０℃）によって精製した。得られた物質をジエチルエーテル（５ｍＬ）中のスラリーにし、この混合物を石油ベンジン４０〜６０℃（２０ｍＬ）で洗浄し、溶媒をデカンテーションし、固体を真空下で乾燥させて、標題化合物をオフホワイト色固体として得た（２６ｍｇ、５％）。単離した物質をさらに精製することなく次の工程で用いた。LCMS-A: rt 3.36分、m/z (陽イオン) 492.2 [M+H]+, m/z (陰イオン) 490.2 [M-H]-。
【０６７０】
ｃ）２−（フェノキシメチル）−４−（６−（ピペリジン−４−イル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル）チアゾール（１０２）
【０６７１】
４−（２−（２−（フェノキシメチル）チアゾール−４−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−６−イル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルＡ１４５（２５ｍｇ、０．０５１ミリモル）、ＤＣＭ（４ｍＬ）及びＴＦＡ（１ｍＬ）を室温において１８時間撹拌した。この混合物を５％ｗ／ｖ水性水酸化ナトリウム（２５ｍＬ)で冷まし、揮発性物質を真空下で除去した。得られた固体を濾過によって集め、水（２×２ｍＬ）で洗浄し、空気乾燥させて、標題化合物を白色固体として得た（１０ｍｇ、５３％）。1H NMR (400 MHz, d6-DMSO) δ 8.49 (s, 1H), 8.27 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.73 (s, 1H), 7.39-7.32 (m, 2H), 7.15-7.10 (m, 2H), 7.05-6.99 (m, 1H), 5.55 (s, 2H), 3.05 (d, J = 11.7 Hz, 2H), 2.81-2.71 (m, 1H), 2.66-2.57 (m, 2H), 1.75 (d, J = 12.4 Hz, 2H), 1.59 (qd, J = 12.2, 3.9 Hz, 2H), ２つのＮＨプロトンは観察されず。LCMS-A: rt 4.52分、m/z (陽イオン) 392.2 [M+H]+。
【０６７２】
例１０３：７−（２−（４−（ベンジルオキシ）フェニル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−５−イル）−３−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン（１０３）の合成
【化１３５】
2016509048.tif 000142
【０６７３】
ａ）６−（３−メチル−５，６−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−７（８Ｈ）−イル）−３−ニトロピリジン−２−アミン（Ａ１４６）
【０６７４】
６−クロロ−３−ニトロピリジン−２−アミンＡ４４（０．１５ｇ、０．８６ミリモル）、３−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン（１２５ｍｇ、０．９０７ミリモル）、ＤＭＦ（２ｍＬ）及びＤＩＰＥＡ（０．３０１ｍＬ、１．７３ミリモル）にマイクロ波を１００℃において３０分間照射した。冷ました混合物を水（４０ｍＬ）に加え、沈殿を濾過によって集め、水（２ｍＬ）で洗浄し、空気乾燥させて、標題化合物を黄色固体として得た（１９４ｍｇ、８２％）。1H NMR (400 MHz, d6-DMSO) δ 8.15 (d, J = 9.5 Hz, 1H), 7.95 (br s, 2H), 6.52 (d, J = 9.5 Hz, 1H), 5.05 (s, 2H), 4.15 (t, J = 5.5 Hz, 2H), 4.00 (t, J = 5.4 Hz, 2H), 2.30 (s, 3H)。LCMS-B rt 2.73分、m/z (陽イオン) 276.1 [M+H]+。
【０６７５】
ｂ）７−（２−（４−（ベンジルオキシ）フェニル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−５−イル）−３−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン（１０３）
【０６７６】
６−（３−メチル−５，６−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−７（８Ｈ）−イル）−３−ニトロピリジン−２−アミン  Ａ１４６（０．１００ｇ、０．３６３ミリモル）、４−（ベンジルオキシ）ベンズアルデヒドＡ８（０．０８１ｇ、０．３８ミリモル）、亜ジチオン酸ナトリウム（０．１９０ｇ、１．０９ミリモル）、水（１ｍＬ）及びＥｔＯＨ（１．６ｍＬ）を密閉容器中で７０℃において撹拌した。１８時間後に、この混合物を５Ｍのアンモニア水（１０ｍＬ）に加え、沈殿を濾過によって集め、５Ｍのアンモニア水（３ｍＬ）で洗浄した。カラムクロマトグラフィー（Isolera Biotage、４ｇＳｉＯ2カートリッジ、ＤＣＭ中０〜２０％ＭｅＯＨ）によって沈殿を精製して、標題化合物を黄色固体として得た（４８ｍｇ、３０％）。1H NMR (400 MHz, d6-DMSO) δ 12.96 (s, 1H), 8.07 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.83 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.48 (d, J = 7.0 Hz, 2H), 7.44-7.38 (m, 2H), 7.38-7.31 (m, 1H), 7.15 (d, J = 8.9 Hz, 2H), 6.98 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 5.19 (s, 2H), 4.87 (s, 2H), 4.10-3.97 (m, 4H), 2.30 (s, 3H)。LCMS-B: rt 3.17分、m/z (陽イオン) 438.2 [M+H]+。
【０６７７】
例１０４：２−（１−ベンジル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−６−（ピペリジン−４−イル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン（１０４）の合成
【化１３６】
2016509048.tif 000143
【０６７８】
ａ）１−ベンジル−４−ヨード−１Ｈ−ピラゾール（Ａ１４７）
【０６７９】
ＤＭＦ（１５ｍＬ）中の４−ヨード−１Ｈ−ピラゾール（１．００ｇ、５．１６ミリモル）を冷却して０℃にした後に、水素化ナトリウム（鉱油中６０％ｗ／ｗ分散液、２５８ｍｇ、６．４４ミリモル）を加えた。１５分後に、臭化ベンジル（０．６７４ｍＬ、６．４４ミリモル）を加え、混合物を室温において撹拌した。２時間後に、混合物を水（２００ｍＬ）に加え、１時間４℃に冷却し、次いで濾過した。集めた固体をシクロヘキサン（２×３ｍＬ）で洗浄し、空気乾燥させて、標題化合物を白色固体として得た（０．８５９ｇ、５９％）。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.51 (s, 1H), 7.36 (s, 1H), 7.35-7.28 (m, 3H), 7.21-7.17 (m, 2H), 5.27 (s, 2H)。LCMS-B: 3.48分、m/z (陽イオン) 285.1 [M+H]+。
【０６８０】
ｂ）１−ベンジル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルバルデヒド（Ａ１４８）
【０６８１】
ＴＨＦ（５ｍＬ）中の１−ベンジル−４−ヨード−１Ｈ−ピラゾールＡ１４７（８５９ｍｇ、３．０２ミリモル）を窒素下で冷却して０℃にした後に、ＴＨＦ中の２．０Ｍ塩化イソプロピルマグネシウム溶液（１．６６ｍＬ、３．３３ミリモル）を加えた。１時間後に、ＤＭＦ（０．５ｍＬ）を加えた。この混合物を０℃において３０分間撹拌し、次いで室温においてさらに３０分間撹拌した。この混合物を飽和塩化アンモニウム水溶液（１０ｍＬ）で冷まし、水（２０ｍＬ）で希釈し、ＣＨＣｌ3（３×２５ｍＬ）で抽出した。有機物を一緒にしてブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮した。未精製物をカラムクロマトグラフィー（１２ｇＳｉＯ2カートリッジ、ヘキサン中０〜５０％ＥｔＯＡｃ）によって精製して、標題化合物を無色のオイルとして得た（１７０ｍｇ、３０％）。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.83 (s, 1H), 8.00 (s, 1H), 7.88 (s, 1H), 7.42-7.33 (m, 3H), 7.29-7.25 (m, 2H), 5.33 (s, 2H)。LCMS-B: rt 3.10分、m/z (陽イオン) 187.1 [M+H]+。
【０６８２】
ｃ）４−（２−（１−ベンジル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−６−イル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチル（Ａ１４９）
【０６８３】
１−ベンジル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルバルデヒドＡ１４８（８５．０ｍｇ、０．４５６ミリモル）、４−（５，６−ジアミノピリジン−３−イル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルＡ３２（１３３ｍｇ、０．４５６ミリモル）及び無水ＥｔＯＨ（１．５ｍＬ）を８０℃に加熱した。１８時間後に、この混合物を冷却し、溶媒を蒸発させた。ＴＨＦ（１ｍＬ）及びＰｈＩ（ＯＡｃ）2（１４７ｍｇ、０．４５６ミリモル）を加え、この混合物を室温において３時間撹拌した。この混合物を水（３０ｍＬ）に加え、ＥｔＯＡｃ（３×３０ｍＬ）で抽出した。一緒にした有機相をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮した。カラムクロマトグラフィー（４ｇＳｉＯ2カートリッジ、ヘキサン中０〜１００％ＥｔＯＡｃ、次いでＥｔＯＡｃ中０〜２０％ＭｅＯＨ）によって精製して、標題化合物をオレンジ色〜茶色の固体として得た（７１ｍｇ、３４％）。LCMS-B: rt 3.23分、m/z (陽イオン) 459.3 [M+H]+。
【０６８４】
ｄ）２−（１−ベンジル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−６−（ピペリジン−４−イル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン（１０４）
【０６８５】
４−（２−（１−ベンジル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−６−イル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルＡ１４９（０．０７０ｇ、０．１５ミリモル）、ＤＣＭ（１０ｍＬ）及びＴＦＡ（１ｍＬ）を一緒にし、２．５時間放置した。この混合物を１０％ｗ／ｖ水性水酸化ナトリウム（２０ｍＬ）で冷まし、揮発性物質を真空下で除去した。残渣をＥｔＯＡｃ（３×３０ｍＬ）で抽出し、一緒にした有機物をブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮して、標題化合物をオフホワイト色固体として得た（４０ｍｇ、７３％）。1H NMR (400 MHz, d6-DMSO) δ 8.48 (s, 1H), 8.14 (s, 1H), 8.13-8.12 (m, 1H), 7.69 (s, 1H), 7.41-7.29 (m, 5H), 5.44 (s, 2H), 3.09-3.01 (m, 2H), 2.77-2.68 (m, 1H), 2.66-2.58 (m, 2H), 1.77-1.70 (m, 2H), 1.60 (qd, J = 12.3, 3.9 Hz, 2H), ２Ｈは観察されず。LCMS-B: rt 2.75分、m/z (陽イオン) 359.3 [M+H]+, m/z (陰イオン) 357.2 [M-H]-。
【０６８６】
中間体Ａ１５０：２−（４−（ベンジルオキシ）フェニル）−５−クロロ−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−３−カルボン酸ｔ−ブチルの合成
【化１３７】
2016509048.tif 000144
【０６８７】
２−（４−（ベンジルオキシ）フェニル）−５−クロロ−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−３−カルボン酸ｔ−ブチル（Ａ１５０）
【０６８８】
無水ＴＨＦ（２００ｍＬ）中に２−（４−（ベンジルオキシ）フェニル）−５−クロロ−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン１７（２５．３ｇ、７５．２ミリモル）を含有させた溶液に、ジ−ｔ−ブチルジカーボネート（２５．９ｇ、１１３ミリモル）、ＤＭＡＰ（０．９１９ｇ、７．５２ミリモル）及びＥｔ3Ｎ（１５．７ｍＬ、１１３ミリモル）を加え、この混合物を６５℃において２時間撹拌した。この混合物を冷まし、真空下で濃縮し、得られた油状残渣をＥｔＯＡｃ（１Ｌ）と水：飽和ＮＨ4Ｃｌ水溶液の１：１混合物（１Ｌ）との間で分配した。この混合物を濾過し、２相濾液混合物を分離した。有機層を０．５Ｍ水性ＨＣｌ溶液（１Ｌ）で洗浄し、ブライン（１Ｌ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ2ＳＯ4）、真空下で濃縮して、標題化合物を得た（３０．８ｇ、９４％）。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.20 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.68 - 7.62 (m, 2H), 7.47 - 7.33 (m, 5H), 7.31 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.09 - 7.04 (m, 2H), 5.15 (s, 2H), 1.47 (s, 9H)。
【０６８９】
例１０５〜１０７：２−（４−（ベンジルオキシ）フェニル）−５−クロロ−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−３−カルボン酸ｔ−ブチル（Ａ１５０）に対する鈴木
【化１３８】
2016509048.tif 000145
【０６９０】
一般的手順Ｇ：
【０６９１】
ＤＭＥ（３．０ｍＬ）中に２−（４−（ベンジルオキシ）フェニル）−５−クロロ−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−３−カルボン酸ｔ−ブチルＡ１５０（０．１００ｇ、０．２２９ミリモル）、ボロン酸又はボロン酸ピナコールエステル（boronic pinacol ester）（０．４１ミリモル）、ＸＰｈｏｓ（２２ｍｇ、０．０４６ミリモル）及びＫ3ＰＯ4（６１ｍｇ、０．２９ミリモル、１．２５当量）を含有させた懸濁液を１０分間超音波処理した後に、Ｐｄ2（ｄｂａ）3（２１ｍｇ、０．０２３ミリモル）を加えた。この反応混合物にマイクロ波を１１０℃において２０分間照射し、次いでシリカゲル上に装填し、カラムクロマトグラフィー（２４ｇＳｉＯ2カートリッジ、石油ベンジン中０〜１００％ＥｔＯＡｃ、４０〜６０℃)によって分離した。得られた残渣をＤＣＭ（５ｍＬ）中に溶解させ、ＴＦＡ（０．５ｍＬ）を加え、この混合物を室温において３時間撹拌した。揮発性物質を減圧下で除去し、残渣をＳＣＸカートリッジ（１ｇ）上に装填した。このカートリッジをＭｅＯＨ（１５ｍＬ）で洗浄し、生成物を１，４−ジオキサン中０．５ＭのＮＨ3（１５ｍＬ）で溶出させた（eluted）。生成物を含有する画分を一緒にし、揮発性物質を真空中で除去して、所望の生成物を得た。
【０６９２】
【表６】
2016509048.tif 000146
【０６９３】
ＰＲＭＴ５生化学アッセイ
【０６９４】
本発明の化合物は、以下のアッセイでｉｎ  ｖｉｔｒｏ活性に関して試験することができる：
ヒストンＨ４由来ペプチドを基質（アミノ酸配列：Ｓｅｒ−Ｇｌｙ−Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ｌｙｓ−Ｇｌｙ−Ｇｌｙ−Ｌｙｓ−Ｇｌｙ−Ｌｅｕ−Ｇｌｙ−Ｌｙｓ−Ｇｌｙ−Ｇｌｙ−Ａｌａ−Ｌｙｓ−Ａｒｇ−Ｈｉｓ−Ａｒｇ−Ｌｙｓ−Ｖａｌ−ＮＨ2）として用いる。全長ＰＲＭＴ５酵素（ＮＣＢＩ参照配列ＮＰ＿００６１００．２）を昆虫細胞でＨｉｓ6−ＭＥＰ５０とともに共発現させ、ニッケル固定化金属親和性およびゲル濾過クロマトグラフィーによって精製した（「酵素」）。
【０６９５】
Ｇｒｅｉｎｅｒブランドの黒色３８４ウェル低容量プレートで、６μＬアッセイ反応を行う。全ての反応物は、アッセイバッファー（リン酸緩衝生理食塩水、０．０１％（ｖ／ｖ）Ｔｗｅｅｎ−２０、０．０１％（ｗ／ｖ）ニワトリ卵白由来アルブミン、１ｍＭジチオトレイトール、２００ｎＭペプチド基質、１μＭ  Ｓ−アデノシルメチオニン、および１５ｎｇ／反応酵素）を含み、陰性対照反応からは酵素を除いた。ＤＭＳＯ中に調製した希釈系から１００ｎＬ容量の化合物を加え、陽性対照反応および陰性対照反応には、化合物を含まない同容量のＤＭＳＯを加えた。これらのプレートを粘着シールで封止し、３７℃で４時間インキュベートした。反応の進行は、Ｔｒａｎｓｃｒｅｅｎｅｒ（商標）ＥＰＩＧＥＮメチルトランスフェラーゼアッセイ（ＢｅｌｌＢｒｏｏｋ  Ｌａｂｓ、マディソン、ＷＩ）を製造者が推奨した通りに用いて測定した。各反応物に、結合する酵素、蛍光偏光トレーサー、およびＡＭＰ抗体を含有する２μＬの検出ミックスを加えた。プレートを９０分間インキュベートした後、ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ  ＥｎＶｉｓｉｏｎ（商標）プレートリーダーにて蛍光偏光モードで読み取った。ＩＣ50値は、生読み取り値から、同じプレートの対照と対比させて各反応の阻害率（％Ｉ）を算出し（％Ｉ＝（Ｉ−ＣＮ）／（ＣＰ−ＣＮ）、式中、ＣＮ／ＣＰは、それぞれ陰性反応／陽性反応の平均値である）、次に、％Ｉデータと化合物濃度［Ｉ］を％Ｉ＝（Ａ＋（（Ｂ−Ａ）／（１＋（（Ｃ／［Ｉ］）＾Ｄ））））（式中、Ａは下方漸近線であり、Ｂは上方漸近線であり、ＣはＩＣ50値であり、かつ、Ｄは傾きである）に当てはめることによって得た。
【０６９６】
【表７】
2016509048.tif 000147
【表８】
2016509048.tif 000148
【０６９７】
ＰＲＭＴ５バイオマーカーアッセイ
【０６９８】
本発明の化合物は、以下のアッセイでヒストンＨ４アルギニン３ジメチル化マークを阻害する効力に関して試験することができる：
細胞株ＴＥ１１を、９６ウェル組織培養プレートのＤＭＥ培地および１０％ウシ胎仔血清中に、１２，０００細胞／ウェルの密度で播種し、標準的な培養条件（３７℃、５％ＣＯ2）下で一晩接着させた。ＤＭＳＯ中に調製した化合物希釈液を前記培地に加え、陰性対照ウェルはＤＭＳＯ単独処理のために残し、陽性対照には強力なＰＲＭＴ５阻害剤を加えた。この阻害剤の濃度は、メチル化の最大阻害が得られるように事前に決定されていた。７２時間のインキュベーションの後、細胞を氷冷ＰＢＳ中で２回洗浄し、溶解バッファー（２０ｍＭ  Ｔｒｉｓ  ｐＨ７．４、１３５ｍＭ  ＮａＣｌ、１．５ｍＭ  ＭｇＣｌ2、１ｍＭ  ＥＧＴＡ、１０％グリセロールおよび１％Ｔｒｉｔｏｎ−Ｘ１００）中で溶解させ、１５，０００ｘｇで遠心分離し、その後の分析のために上清を回収した。メチル化レベルは、ＥｐｉＱｕｉｋ（商標）グローバルジメチルヒストンＨ４Ｒ３定量ＥＬＩＳＡキット（Ｅｐｉｇｅｎｔｅｋ、ファーミングデール、ＮＹ）を製造業者の推奨通りに用いて測定した；並行して、その溶解液中の総タンパク質量を、ローリータンパク質アッセイを用いて定量した。メチル化レベルを各サンプルの総タンパク質量に関して補正し、対照に対して正規化し、データを４パラメーターロジスティックモデルに当てはめ、５０％阻害濃度（ＩＣ50）を決定した。
【０６９９】
【表９】
2016509048.tif 000149
【０７００】
【表１０】
2016509048.tif 000150
【国際調査報告】
2016509048.tif 000167
2016509048.tif 000168
2016509048.tif 000169
2016509048.tif 000170
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