(57)【要約】  メラニン凝集ホルモン受容体拮抗作用を有し、肥満症等の予防・治療剤として有用な化合物の提供。式（Ｉ）：2016523809.tif 000042［式中、各記号は明細書中と同義である］で表される化合物またはその塩。【選択図】なし
2016523809.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）：
【化１】
2016523809.tif 000041
［式中、環Ａｒはさらに置換されていてもよい芳香環を示し；
Ｌ１はＯ、Ｓ（Ｏ）ｍ１、ＮＲ３ＡまたはＣＲ３ＢＲ３Ｃを示し；
Ｌ２はＯ、Ｓ（Ｏ）ｍ２、ＮＲ４ＡまたはＣＲ４ＢＲ４Ｃを示し；
（ここで、Ｌ１がＣＲ３ＢＲ３Ｃでなく、かつＬ２がＣＲ４ＢＲ４Ｃでない場合を除く。）
ｍ１およびｍ２は、独立して０ないし２の整数を示し；
Ｒ３ＡおよびＲ４Ａは、独立して水素原子または置換されていてもよい炭化水素基を示し；
Ｒ３Ｂ、Ｒ３Ｃ、Ｒ４ＢおよびＲ４Ｃは、独立して水素原子または置換基を示し；
Ｌ１がＣＲ３ＢＲ３Ｃであり、環Ａｒが置換基を有する場合、Ｒ３Ｂと該置換基とは互いに結合して、置換されていてもよい環を形成してもよく；
Ｘ１、Ｘ２およびＸ３は、独立してＣＲ５またはＮを示し；
Ｒ５は、水素原子、ハロゲン原子、シアノ基、置換されていてもよいＣ１−６アルキル基、置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ基または置換されていてもよいＣ３−１０シクロアルキル基を示し；
Ｒ１は、置換されていてもよいＣ１−６アルキル基または置換されていてもよい環状基を示し；
Ｒ２は、ハロゲン原子、置換されていてもよいＣ１−６アルキル基または置換されていてもよい環状基を示し；
Ｙ１、Ｙ２およびＹ３は、独立してＣＲ６またはＮを示し；および
Ｒ６は、水素原子、ハロゲン原子、置換されていてもよいＣ１−６アルキル基、置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ基または置換されていてもよいＣ３−１０シクロアルキル基を示す。］
で表される化合物またはその塩。
【請求項２】
環Ａｒが、
（ａ）ハロゲン原子、
（ｂ）１ないし３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基、
（ｃ）１ないし３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ基、および
（ｄ）ペンタフルオロスルファニル基
から選ばれる１ないし３個の置換基でそれぞれさらに置換されていてもよい、Ｃ６−１４芳香族炭化水素環または５ないし１０員芳香族複素環である、請求項１記載の化合物またはその塩。
【請求項３】
Ｌ１がＣＨ２であり、かつＬ２がＯである、請求項１記載の化合物またはその塩。
【請求項４】
Ｘ１、Ｘ２およびＸ３がＣＨである、請求項１記載の化合物またはその塩。
【請求項５】
Ｒ１が、Ｃ１−６アルキル基またはＣ３−１０シクロアルキル基である、請求項１記載の化合物またはその塩。
【請求項６】
Ｒ２が、Ｃ１−６アルキル基である、請求項１記載の化合物またはその塩。
【請求項７】
Ｙ１、Ｙ２およびＹ３が、ＣＨである、請求項１記載の化合物またはその塩。
【請求項８】
環Ａｒが、
（ａ）ハロゲン原子、
（ｂ）１ないし３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基、
（ｃ）１ないし３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ基、および
（ｄ）ペンタフルオロスルファニル基
から選ばれる１ないし３個の置換基でそれぞれさらに置換されていてもよい、Ｃ６−１４芳香族炭化水素環または５ないし１０員芳香族複素環であり、
Ｌ１がＣＨ２であり、かつＬ２がＯであり、
Ｘ１、Ｘ２およびＸ３がＣＨであり、
Ｒ１が、Ｃ１−６アルキル基またはＣ３−１０シクロアルキル基であり、
Ｒ２が、Ｃ１−６アルキル基であり、および
Ｙ１、Ｙ２およびＹ３が、ＣＨである、請求項１記載の化合物またはその塩。
【請求項９】
4-[(4-クロロベンジル)オキシ]-1-(2,3-ジメチル-2H-インダゾール-5-イル)ピリジン-2(1H)-オンまたはその塩。
【請求項１０】
1-(2-シクロプロピル-3-メチル-2H-インダゾール-5-イル)-4-{[5-(トリフルオロメチル)チオフェン-3-イル]メトキシ}ピリジン-2(1H)-オンまたはその塩。
【請求項１１】
1-(2-シクロプロピル-3-メチル-2H-インダゾール-5-イル)-4-{[2-(トリフルオロメチル)-1,3-チアゾール-4-イル]メトキシ}ピリジン-2(1H)-オンまたはその塩。
【請求項１２】
請求項１記載の化合物またはその塩を含有してなる医薬。
【請求項１３】
メラニン凝集ホルモン受容体拮抗剤である請求項１２記載の医薬。
【請求項１４】
摂食抑制剤である請求項１２記載の医薬。
【請求項１５】
肥満症の予防または治療剤である請求項１２記載の医薬。
【請求項１６】
哺乳動物に対して請求項１記載の化合物またはその塩の有効量を投与することを特徴とする、該哺乳動物における肥満症の予防または治療方法。
【請求項１７】
哺乳動物に対して請求項１記載の化合物またはその塩の有効量を投与することを特徴とする、該哺乳動物におけるメラニン凝集ホルモン受容体を拮抗する方法。
【請求項１８】
哺乳動物に対して請求項１記載の化合物またはその塩の有効量を投与することを特徴とする、該哺乳動物における摂食を抑制する方法。
【請求項１９】
肥満症の予防または治療剤を製造するための、請求項１記載の化合物またはその塩の使用。
【請求項２０】
摂食抑制剤を製造するための、請求項１記載の化合物またはその塩の使用。
【請求項２１】
肥満症の予防または治療に使用するための、請求項１記載の化合物またはその塩。
【請求項２２】
摂食抑制に使用するための、請求項１記載の化合物またはその塩。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、メラニン凝集ホルモン（以下、ＭＣＨと略記することもある）受容体拮抗作用を有し、肥満症等の予防・治療剤として有用な複素環化合物に関する。
【０００２】
（発明の背景）
ＭＣＨは、視床下部由来のホルモンで、食欲亢進作用を有することが知られている。さらに、ＭＣＨノックアウトマウスは日常行動が正常であるにもかかわらず、正常マウスと比べて、摂食量が有意に減少し、かつ体重も軽いことが報告されている（Ｎａｔｕｒｅ、３９６巻、６７０頁、１９９８年）。さらにＭＣＨ受容体１の欠損マウスは痩せの表現系を示すことも報告されている（Ｐｒｏｃ．  Ｎａｔｌ．  Ａｃａｄ．  Ｓｃｉ．  ＵＳＡ、９９巻、３２４０頁、２００２年）。これらのことから、ＭＣＨ受容体（特にＭＣＨ受容体１）拮抗薬は、優れた食欲抑制薬あるいは抗肥満薬になると期待されている。
【０００３】
ＭＣＨ受容体拮抗作用を有する化合物としては、以下の化合物が知られている。
１）ＷＯ２００７／０２９８４７（特許文献１）には、式：
【０００４】
【化１】
2016523809.tif 000003
【０００５】
［式中、
Ｒ１及びＲ２は、同一又は異なって、水素原子、場合により置換基を有していてもよい低級アルキル基若しくは場合により置換基を有していてもよい低級シクロアルキル基を表し、又はＲ１及びＲ２が一緒になってそれらが結合する窒素原子とともに場合により置換基を有していてもよい脂肪族含窒素複素環を形成し、
Ｘ１、Ｘ２及びＸ３は、同一又は異なって、場合により置換基を有していてもよいメチン基又は窒素原子を表し、但し、Ｘ１、Ｘ２及びＸ３のすべてが同時に窒素原子となることはなく、
Ｙ１は、単結合、−Ｏ−、−ＮＲ−、−Ｓ−、−ＳＯ−若しくは−ＳＯ２−を表し、
Ｙ２は、場合により置換基を有していてもよい低級アルキレン基、場合により置換基を有していてもよい低級アルケニレン基若しくは場合により置換基を有していてもよい低級シクロアルキレン基を表し、
Ｙ３は、単結合、−Ｏ−、−ＮＲ−、−Ｓ−、−ＳＯ−若しくは−ＳＯ２−を表し、
Ｒは、各々独立して、水素原子又は場合により置換基を有していてもよい低級アルキル基を表し、
Ｗ１、Ｗ２、Ｗ３及びＷ４は、同一又は異なって、単結合、場合により置換基を有していてもよいメチレン基若しくは−Ｏ−を表し、但し、Ｗ１、Ｗ２、Ｗ３及びＷ４のうち連続する２つ以上が同時に−Ｏ−となることはなく、
Ｌは、単結合、場合により置換基を有していてもよいメチレン基若しくは場合により置換基を有していてもよいエチレン基を表し、そしてＬはＺ２、Ｒ１及びＲ１が結合する窒素原子と一緒になって、場合により置換基を有していてもよい脂肪族含窒素複素環を形成してもよく、
Ｚ１及びＺ２は、同一又は異なって、単結合、場合により置換基を有していてもよいＣ１−４アルキレン基若しくは−Ｏ−を表し、
Ａｒ１は、場合により置換基を有していてもよい芳香族炭素環基若しくは場合により置換基を有していてもよい芳香族複素環基を表し、
Ａｒ２は、２価の基であって、場合により置換基を有していてもよい２環性の芳香族炭素環基若しくは場合により置換基を有していてもよい２環性の芳香族複素環基を表す］
で表されるピリドン誘導体又は薬学的に許容されうるその塩が開示されている。
【０００６】
２）ＷＯ２００８／０８６４０９（特許文献２）には、下記式の化合物が開示されている。
【０００７】
【化２】
2016523809.tif 000004
【０００８】
［式中、
ｎは、１または２であり、
Ｒは、ＮＲ１Ｒ２であり、式中、Ｒ１およびＲ２はそれぞれ独立して、Ｈおよび置換されていてもよいアルキルから選択されるか、またはＲ１およびＲ２は、それらが隣接するＮ原子と共に、示されるＮ原子に加えて１または２個のヘテロ原子を含んでもよい４〜７員の置換されていてもよい複素環を形成し、
Ｒ３およびＲ４はそれぞれ独立して、Ｈおよびアルキルから選択されるか、またはＲ、Ｒ３およびＲ４は、組み合わせて、置換されていてもよいイミダゾリン−２−イルを形成することができ、
Ｂは、アリールまたはヘテロアリールであり、かつ
Ｒ５、Ｒ６およびＲ７はそれぞれ独立して、Ｈ、−ＯＨ、−Ｏ−アルキル、アルキル、ハロ、−ＣＦ３、および−ＣＮから選択され、
但し、前記化合物は、以下の
【０００９】
【化３】
2016523809.tif 000005
【００１０】
【化４】
2016523809.tif 000006
または
【００１１】
【化５】
2016523809.tif 000007
のうちの１つではないことを条件とする。］
【００１２】
３）Bioorg. Med. Chem. Lett., 20(23), 7015-7019 (2010)（非特許文献１）には、下記式の化合物が開示されている。
【００１３】
【化６】
2016523809.tif 000008
【００１４】
［式中、Ｒは、２−（ジメチルアミノ）エチル、２−（ピロリジン−１−イル）エチル、（４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）メチルなどである。］
【００１５】
４）ＷＯ２０１１／１３００８６（特許文献３）およびＷＯ２０１１／１２７６４３（特許文献４）には、式：
【００１６】
【化７】
2016523809.tif 000009
【００１７】
［式中、
Ｒ１およびＲ２は、独立して、ハロゲン、水素、−ＯＨ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、−ＯＣ１−Ｃ６アルキル、−Ｏ−ハロゲン置換Ｃ１−Ｃ６アルキルおよびハロゲン置換Ｃ１−Ｃ６アルキルからなる群より選択され；
Ｗは、−Ｎ−または−ＣＨ−であり；
Ｑは−Ｏ−、−ＮＨ−もしくは−Ｃ−であり、またはＲ４、芳香環ＢおよびＲ３とともにヘテロアリールを形成し；
Ｒ３は、ハロゲン、水素、−ＯＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルキル、−Ｏ−ハロゲン置換Ｃ１−Ｃ６アルキル、ハロゲン置換Ｃ１−Ｃ６アルキル、シアノ、ＳＯ２Ｃ１−Ｃ６アルキルまたは芳香環Ｂ、ＱおよびＲ４とともにヘテロアリール環を形成し；
Ｒ４は、水素、オキソ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、ハロゲン置換Ｃ１−Ｃ６アルキルまたは芳香環Ｂ、Ｒ３およびＱとともにヘテロアリールを形成し、またはＲ５とともにＣ３−Ｃ６シクロアルキルを形成し；
Ｒ５、Ｒ６およびＲ７は、それぞれ独立して、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、ハロゲン置換Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、ハロゲン置換Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルキルＣ３−Ｃ６シクロアルキル、−ＯＨ、Ｃ１−Ｃ６アルキル−ＯＨおよび−ＯＣ１−Ｃ６アルキルからなる群より選択され、またはＲ５がＲ６とともにオキソ基もしくはＣ３−Ｃ６シクロアルキルを形成し、またはＲ５がＲ４とともにＣ３−Ｃ６シクロアルキルを形成する。ここで、Ｒ５、Ｒ６およびＲ７の少なくとも１つは水素ではない。
ｎは１−３を表す］
で表される化合物またはその医薬的に許容される塩が開示されている。
【００１８】
５）ＷＯ０１／８２９２５（特許文献５）には、式：
【００１９】
【化８】
2016523809.tif 000010
【００２０】
［式中、
Ａｒ１は、置換基を有していてもよい環状基を示し；
ＸおよびＹは、同一または異なって主鎖の原子数１ないし６のスペーサーを示し；
Ａｒは、置換基を有していてもよい縮合多環式芳香環を示し；
Ｒ１およびＲ２は、同一または異なって水素原子または置換基を有していてもよい炭化水素基を示すか、Ｒ１とＲ２とは隣接する窒素原子とともに置換基を有していてもよい含窒素複素環を形成してもよく、Ｒ２は隣接する窒素原子およびＹとともに置換基を有していてもよい含窒素複素環を形成していてもよく、Ｒ２は隣接する窒素原子、ＹおよびＡｒとともに置換基を有していてもよい含窒素縮合環を形成していてもよい］
で表される化合物またはその塩が開示されている。
【００２１】
一方、ｐ３８ＭＡＰキナーゼモジュレータとしては、以下の化合物が知られている。
６）ＷＯ０３／０６８２３０（特許文献６）およびＷＯ２００５／０１８５５７（特許文献７）には、式：
【００２２】
【化９】
2016523809.tif 000011
【００２３】
［式中、
Ｒ１は、Ｈ、ハロゲン等であり、
Ｒ２は、置換されていてもよいアリールアルコキシ、置換されていてもよいヘテロアリールアルキル等であり、
Ｒ３は、Ｈ、ハロゲン等であり、
Ｒ４は、Ｈまたは置換されていてもよいアルキルであり、
Ｒ５は、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、アルコキシアルキル等の置換基で置換されていてもよいアリール等である］
で表される化合物またはその医薬的に許容される塩が開示され、実施例６４１には、下記式で表される化合物が開示されている。
【００２４】
【化１０】
2016523809.tif 000012
【００２５】
VEGF受容体３阻害剤としては、以下の化合物が知られている。
７）ＷＯ２００８／０７０５９９（特許文献８）には、式：
【００２６】
【化１１】
2016523809.tif 000013
【００２７】
［式中、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４、Ｘ５、Ｘ６、Ｘ７は、それぞれ独立して、ＣまたはＮであり、
Ｘ８およびＸ９は、それぞれ独立して、ＣまたはＮ＋であり、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、およびＲ７は、それぞれ独立して、Ｈ、Ｃ１−Ｃ１０アルキル、Ｃ２−Ｃ１０アルケニル、Ｃ２−Ｃ１０アルキニル、Ｃ３−Ｃ２０シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ２０シクロアルケニル、Ｃ１−Ｃ２０ヘテロシクロアルキル、Ｃ１−Ｃ２０ヘテロシクロアルケニル、アリール、ヘテロアリール、ハロゲン、ＣＮ、ＮＯ２、ＯＲａ、ＣＯＯＲａ、ＯＣ（Ｏ）Ｒａ、Ｃ（Ｏ）Ｒａ、Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）Ｎ（Ｒｂ）Ｃ（Ｏ）Ｒｃ、ＮＲａＲｂ、Ｎ（Ｒｃ）ＳＯ２ＮＲａＲｂ、ＳＯ２ＮＲａＲｂ、またはＳＲａであり、
Ｒａ、Ｒｂ、およびＲｃは、それぞれ独立して、Ｈ、Ｃ１−Ｃ１０アルキル、Ｃ３−Ｃ２０シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ２０ヘテロシクロアルキル、アリール、もしくはヘテロアリールである、またはＲａおよびＲｂは結合している窒素原子と一緒にＣ１−Ｃ２０ヘテロシクロアルキルもしくはヘテロアリールを形成する］
で表される化合物が開示され、化合物５２として、下記式で表される化合物が開示されている。
【００２８】
【化１２】
2016523809.tif 000014
【先行技術文献】
【特許文献】
【００２９】
【特許文献１】ＷＯ２００７／０２９８４７
【特許文献２】ＷＯ２００８／０８６４０９
【特許文献３】ＷＯ２０１１／１３００８６
【特許文献４】ＷＯ２０１１／１２７６４３
【特許文献５】ＷＯ０１／８２９２５
【特許文献６】ＷＯ０３／０６８２３０
【特許文献７】ＷＯ２００５／０１８５５７
【特許文献８】ＷＯ２００８／０７０５９９
【非特許文献】
【００３０】
【非特許文献１】Bioorg. Med. Chem. Lett., 20(23), 7015-7019 (2010)
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００３１】
ＭＣＨ受容体拮抗作用を有し、かつ毒性も低い、肥満症等の予防・治療剤として有用な化合物の開発が切望されている。
【課題を解決するための手段】
【００３２】
本発明者らは、ＭＣＨ受容体拮抗作用を有する化合物について鋭意検討を行なった結果、以下で説明する化合物（Ｉ）が、優れたＭＣＨ受容体拮抗作用を有し、かつ心毒性（例、human ether-a-go-go related gene（ｈＥＲＧ）阻害活性）、ホスホリピドーシス（ＰＬｓｉｓ）誘発能等の毒性も低いことを見出し、本発明を完成するに至った。
【００３３】
すなわち、本発明は、
［１］  式（Ｉ）：
【００３４】
【化１３】
2016523809.tif 000015
【００３５】
［式中、環Ａｒはさらに置換されていてもよい芳香環を示し；
Ｌ１はＯ、Ｓ（Ｏ）ｍ１、ＮＲ３ＡまたはＣＲ３ＢＲ３Ｃを示し；
Ｌ２はＯ、Ｓ（Ｏ）ｍ２、ＮＲ４ＡまたはＣＲ４ＢＲ４Ｃを示し；
（ここで、Ｌ１がＣＲ３ＢＲ３Ｃでなく、かつＬ２がＣＲ４ＢＲ４Ｃでない場合を除く。）
ｍ１およびｍ２は、独立して０ないし２の整数を示し；
Ｒ３ＡおよびＲ４Ａは、独立して水素原子または置換されていてもよい炭化水素基を示し；
Ｒ３Ｂ、Ｒ３Ｃ、Ｒ４ＢおよびＲ４Ｃは、独立して水素原子または置換基を示し；
Ｌ１がＣＲ３ＢＲ３Ｃであり、環Ａｒが置換基を有する場合、Ｒ３Ｂと該置換基とは互いに結合して、置換されていてもよい環を形成してもよく；
Ｘ１、Ｘ２およびＸ３は、独立してＣＲ５またはＮを示し；
Ｒ５は、水素原子、ハロゲン原子、シアノ基、置換されていてもよいＣ１−６アルキル基、置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ基または置換されていてもよいＣ３−１０シクロアルキル基を示し；
Ｒ１は、置換されていてもよいＣ１−６アルキル基または置換されていてもよい環状基を示し；
Ｒ２は、ハロゲン原子、置換されていてもよいＣ１−６アルキル基または置換されていてもよい環状基を示し；
Ｙ１、Ｙ２およびＹ３は、独立してＣＲ６またはＮを示し；および
Ｒ６は、水素原子、ハロゲン原子、置換されていてもよいＣ１−６アルキル基、置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ基または置換されていてもよいＣ３−１０シクロアルキル基を示す。］
で表される化合物またはその塩（以下、「化合物（Ｉ）」と略記することもある）；
［２］  環Ａｒが、
（ａ）ハロゲン原子、
（ｂ）１ないし３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基、
（ｃ）１ないし３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ基、および
（ｄ）ペンタフルオロスルファニル基
から選ばれる１ないし３個の置換基でそれぞれさらに置換されていてもよい、Ｃ６−１４芳香族炭化水素環または５ないし１０員芳香族複素環である、前記［１］記載の化合物またはその塩；
［３］  Ｌ１がＣＨ２であり、かつＬ２がＯである、前記［１］または［２］に記載の化合物またはその塩；
［４］  Ｘ１、Ｘ２およびＸ３がＣＨである、前記［１］ないし［３］のいずれか１つに記載の化合物またはその塩；
［５］  Ｒ１が、Ｃ１−６アルキル基またはＣ３−１０シクロアルキル基である、前記［１］ないし［４］のいずれか１つに記載の化合物またはその塩；
［６］  Ｒ２が、Ｃ１−６アルキル基である、前記［１］ないし［５］のいずれか１つに記載の化合物またはその塩；
［７］  Ｙ１、Ｙ２およびＹ３が、ＣＨである、前記［１］ないし［６］のいずれか１つに記載の化合物またはその塩；
［８］  環Ａｒが、
（ａ）ハロゲン原子、
（ｂ）１ないし３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基、
（ｃ）１ないし３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ基、および
（ｄ）ペンタフルオロスルファニル基
から選ばれる１ないし３個の置換基でそれぞれさらに置換されていてもよい、Ｃ６−１４芳香族炭化水素環または５ないし１０員芳香族複素環であり、
Ｌ１がＣＨ２であり、かつＬ２がＯであり、
Ｘ１、Ｘ２およびＸ３がＣＨであり、
Ｒ１が、Ｃ１−６アルキル基またはＣ３−１０シクロアルキル基であり、
Ｒ２が、Ｃ１−６アルキル基であり、および
Ｙ１、Ｙ２およびＹ３が、ＣＨである、前記［１］記載の化合物またはその塩；
［９］  4-[(4-クロロベンジル)オキシ]-1-(2,3-ジメチル-2H-インダゾール-5-イル)ピリジン-2(1H)-オンまたはその塩；
［１０］  1-(2-シクロプロピル-3-メチル-2H-インダゾール-5-イル)-4-{[5-(トリフルオロメチル)チオフェン-3-イル]メトキシ}ピリジン-2(1H)-オンまたはその塩；
［１１］  1-(2-シクロプロピル-3-メチル-2H-インダゾール-5-イル)-4-{[2-(トリフルオロメチル)-1,3-チアゾール-4-イル]メトキシ}ピリジン-2(1H)-オンまたはその塩；
［１２］  前記［１］ないし［１１］のいずれか１つに記載の化合物またはその塩を含有してなる医薬；
［１３］  メラニン凝集ホルモン受容体拮抗剤である前記［１２］記載の医薬；
［１４］  摂食抑制剤である前記［１２］記載の医薬；
［１５］  肥満症の予防または治療剤である前記［１２］記載の医薬；
［１６］  哺乳動物に対して前記［１］ないし［１１］のいずれか１つに記載の化合物またはその塩の有効量を投与することを特徴とする、該哺乳動物における肥満症の予防または治療方法；
［１７］  哺乳動物に対して前記［１］ないし［１１］のいずれか１つに記載の化合物またはその塩の有効量を投与することを特徴とする、該哺乳動物におけるメラニン凝集ホルモン受容体を拮抗する方法；
［１８］  哺乳動物に対して前記［１］ないし［１１］のいずれか１つに記載の化合物またはその塩の有効量を投与することを特徴とする、該哺乳動物における摂食を抑制する方法；
［１９］  肥満症の予防または治療剤を製造するための、前記［１］ないし［１１］のいずれか１つに記載の化合物またはその塩の使用；
［２０］  摂食抑制剤を製造するための、前記［１］ないし［１１］のいずれか１つに記載の化合物またはその塩の使用；
［２１］  肥満症の予防または治療に使用するための、前記［１］ないし［１１］のいずれか１つに記載の化合物またはその塩；
［２２］  摂食抑制に使用するための、前記［１］ないし［１１］のいずれか１つに記載の化合物またはその塩；
等に関する。
【００３６】
化合物（Ｉ）は、高いＭＣＨ受容体拮抗作用を有し、かつ従来のＭＣＨ受容体拮抗剤と比較して心毒性（例、ｈＥＲＧ阻害活性）、ＰＬｓｉｓ誘発能等の毒性も低い。従って、化合物（Ｉ）は、肥満症等の予防・治療剤として有用である。
【００３７】
（発明の詳細な説明）
【００３８】
以下、本明細書中で用いられる各置換基の定義について詳述する。特記しない限り各置換基は以下の定義を有する。
本明細書中、「ハロゲン原子」としては、例えば、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素が挙げられる。
本明細書中、「Ｃ１−６アルキル基」としては、例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、１−エチルプロピル、ヘキシル、イソヘキシル、１，１−ジメチルブチル、２，２−ジメチルブチル、３，３−ジメチルブチル、２−エチルブチルが挙げられる。
本明細書中、「ハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルキル基」としては、例えば、１ないし７個、好ましくは１ないし５個のハロゲン原子を有していてもよいＣ１−６アルキル基が挙げられる。具体例としては、メチル、クロロメチル、ジフルオロメチル、トリクロロメチル、トリフルオロメチル、エチル、２−ブロモエチル、２，２，２−トリフルオロエチル、テトラフルオロエチル、ペンタフルオロエチル、プロピル、２，２―ジフルオロプロピル、３，３，３−トリフルオロプロピル、イソプロピル、ブチル、４，４，４−トリフルオロブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、５，５，５−トリフルオロペンチル、ヘキシル、６，６，６−トリフルオロヘキシルが挙げられる。
本明細書中、「Ｃ２−６アルケニル基」としては、例えば、エテニル、１−プロペニル、２−プロペニル、２−メチル−１−プロペニル、１−ブテニル、２−ブテニル、３−ブテニル、３−メチル−２−ブテニル、１−ペンテニル、２−ペンテニル、３−ペンテニル、４−ペンテニル、４−メチル−３−ペンテニル、１−ヘキセニル、３−ヘキセニル、５−ヘキセニルが挙げられる。
本明細書中、「Ｃ２−６アルキニル基」としては、例えば、エチニル、１−プロピニル、２−プロピニル、１−ブチニル、２−ブチニル、３−ブチニル、１−ペンチニル、２−ペンチニル、３−ペンチニル、４−ペンチニル、１−ヘキシニル、２−ヘキシニル、３−ヘキシニル、４−ヘキシニル、５−ヘキシニル、４−メチル−２−ペンチニルが挙げられる。
本明細書中、「Ｃ３−１０シクロアルキル基」としては、例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル、ビシクロ［２．２．１］ヘプチル、ビシクロ［２．２．２］オクチル、ビシクロ［３．２．１］オクチル、アダマンチルが挙げられる。
本明細書中、「ハロゲン化されていてもよいＣ３−１０シクロアルキル基」としては、例えば、１ないし７個、好ましくは１ないし５個のハロゲン原子を有していてもよいＣ３−１０シクロアルキル基が挙げられる。具体例としては、シクロプロピル、２，２−ジフルオロシクロプロピル、２，３−ジフルオロシクロプロピル、シクロブチル、ジフルオロシクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチルが挙げられる。
本明細書中、「Ｃ３−１０シクロアルケニル基」としては、例えば、シクロプロペニル、シクロブテニル、シクロペンテニル、シクロヘキセニル、シクロヘプテニル、シクロオクテニルが挙げられる。
本明細書中、「Ｃ６−１４アリール基」としては、例えば、フェニル、１−ナフチル、２−ナフチル、１−アントリル、２−アントリル、９−アントリルが挙げられる。
本明細書中、「Ｃ７−１６アラルキル基」としては、例えば、ベンジル、フェネチル、ナフチルメチル、フェニルプロピルが挙げられる。
【００３９】
本明細書中、「Ｃ１−６アルコキシ基」としては、例えば、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、イソブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ、ペンチルオキシ、ヘキシルオキシが挙げられる。
本明細書中、「ハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルコキシ基」としては、例えば、１ないし７個、好ましくは１ないし５個のハロゲン原子を有していてもよいＣ１−６アルコキシ基が挙げられる。具体例としては、メトキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、エトキシ、２，２，２−トリフルオロエトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、４，４，４−トリフルオロブトキシ、イソブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシ、ペンチルオキシ、ヘキシルオキシが挙げられる。
本明細書中、「Ｃ３−１０シクロアルキルオキシ基」としては、例えば、シクロプロピルオキシ、シクロブチルオキシ、シクロペンチルオキシ、シクロヘキシルオキシ、シクロヘプチルオキシ、シクロオクチルオキシが挙げられる。
本明細書中、「Ｃ１−６アルキルチオ基」としては、例えば、メチルチオ、エチルチオ、プロピルチオ、イソプロピルチオ、ブチルチオ、ｓｅｃ−ブチルチオ、ｔｅｒｔ−ブチルチオ、ペンチルチオ、ヘキシルチオが挙げられる。
本明細書中、「ハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルキルチオ基」としては、例えば、１ないし７個、好ましくは１ないし５個のハロゲン原子を有していてもよいＣ１−６アルキルチオ基が挙げられる。具体例としては、メチルチオ、ジフルオロメチルチオ、トリフルオロメチルチオ、エチルチオ、プロピルチオ、イソプロピルチオ、ブチルチオ、４，４，４−トリフルオロブチルチオ、ペンチルチオ、ヘキシルチオが挙げられる。
本明細書中、「Ｃ１−６アルキル−カルボニル基」としては、例えば、アセチル、プロパノイル、ブタノイル、２−メチルプロパノイル、ペンタノイル、３−メチルブタノイル、２−メチルブタノイル、２，２−ジメチルプロパノイル、ヘキサノイル、ヘプタノイルが挙げられる。
本明細書中、「ハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルキル−カルボニル基」としては、例えば、１ないし７個、好ましくは１ないし５個のハロゲン原子を有していてもよいＣ１−６アルキル−カルボニル基が挙げられる。具体例としては、アセチル、クロロアセチル、トリフルオロアセチル、トリクロロアセチル、プロパノイル、ブタノイル、ペンタノイル、ヘキサノイルが挙げられる。
本明細書中、「Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル基」としては、例えば、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、プロポキシカルボニル、イソプロポキシカルボニル、ブトキシカルボニル、イソブトキシカルボニル、ｓｅｃ−ブトキシカルボニル、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル、ペンチルオキシカルボニル、ヘキシルオキシカルボニルが挙げられる。
本明細書中、「Ｃ６−１４アリール−カルボニル基」としては、例えば、ベンゾイル、１−ナフトイル、２−ナフトイルが挙げられる。
本明細書中、「Ｃ７−１６アラルキル−カルボニル基」としては、例えば、フェニルアセチル、フェニルプロピオニルが挙げられる。
本明細書中、「５ないし１４員芳香族複素環カルボニル基」としては、例えば、ニコチノイル、イソニコチノイル、テノイル、フロイルが挙げられる。
本明細書中、「３ないし１４員非芳香族複素環カルボニル基」としては、例えば、モルホリニルカルボニル、ピペリジニルカルボニル、ピロリジニルカルボニルが挙げられる。
【００４０】
本明細書中、「モノ−またはジ−Ｃ１−６アルキル−カルバモイル基」としては、例えば、メチルカルバモイル、エチルカルバモイル、ジメチルカルバモイル、ジエチルカルバモイル、Ｎ−エチル−Ｎ−メチルカルバモイルが挙げられる。
本明細書中、「モノ−またはジ−Ｃ７−１６アラルキル−カルバモイル基」としては、例えば、ベンジルカルバモイル、フェネチルカルバモイルが挙げられる。
本明細書中、「Ｃ１−６アルキルスルホニル基」としては、例えば、メチルスルホニル、エチルスルホニル、プロピルスルホニル、イソプロピルスルホニル、ブチルスルホニル、ｓｅｃ−ブチルスルホニル、ｔｅｒｔ−ブチルスルホニルが挙げられる。
本明細書中、「ハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルキルスルホニル基」としては、例えば、１ないし７個、好ましくは１ないし５個のハロゲン原子を有していてもよいＣ１−６アルキルスルホニル基が挙げられる。具体例としては、メチルスルホニル、ジフルオロメチルスルホニル、トリフルオロメチルスルホニル、エチルスルホニル、プロピルスルホニル、イソプロピルスルホニル、ブチルスルホニル、４，４，４−トリフルオロブチルスルホニル、ペンチルスルホニル、ヘキシルスルホニルが挙げられる。
本明細書中、「Ｃ６−１４アリールスルホニル基」としては、例えば、フェニルスルホニル、１−ナフチルスルホニル、２−ナフチルスルホニルが挙げられる。
【００４１】
本明細書中、「置換基」としては、例えば、ハロゲン原子、シアノ基、ニトロ基、置換されていてもよい炭化水素基、置換されていてもよい複素環基、アシル基、置換されていてもよいアミノ基、置換されていてもよいカルバモイル基、置換されていてもよいチオカルバモイル基、置換されていてもよいスルファモイル基、置換されていてもよいヒドロキシ基、置換されていてもよいスルファニル（ＳＨ）基、置換されていてもよいシリル基が挙げられる。
本明細書中、「炭化水素基」（「置換されていてもよい炭化水素基」における「炭化水素基」を含む）としては、例えば、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ２−６アルケニル基、Ｃ２−６アルキニル基、Ｃ３−１０シクロアルキル基、Ｃ３−１０シクロアルケニル基、Ｃ６−１４アリール基、Ｃ７−１６アラルキル基が挙げられる。
【００４２】
本明細書中、「置換されていてもよい炭化水素基」としては、例えば、下記の置換基群Ａから選ばれる置換基を有していてもよい炭化水素基が挙げられる。
［置換基群Ａ］
（１）ハロゲン原子、
（２）ニトロ基、
（３）シアノ基、
（４）オキソ基、
（５）ヒドロキシ基、
（６）ハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルコキシ基、
（７）Ｃ６−１４アリールオキシ基（例、フェノキシ、ナフトキシ）、
（８）Ｃ７−１６アラルキルオキシ基（例、ベンジルオキシ）、
（９）５ないし１４員芳香族複素環オキシ基（例、ピリジルオキシ）、
（１０）３ないし１４員非芳香族複素環オキシ基（例、モルホリニルオキシ、ピペリジニルオキシ）、
（１１）Ｃ１−６アルキル−カルボニルオキシ基（例、アセトキシ、プロパノイルオキシ）、
（１２）Ｃ６−１４アリール−カルボニルオキシ基（例、ベンゾイルオキシ、１−ナフトイルオキシ、２−ナフトイルオキシ）、
（１３）Ｃ１−６アルコキシ−カルボニルオキシ基（例、メトキシカルボニルオキシ、エトキシカルボニルオキシ、プロポキシカルボニルオキシ、ブトキシカルボニルオキシ）、
（１４）モノ−またはジ−Ｃ１−６アルキル−カルバモイルオキシ基（例、メチルカルバモイルオキシ、エチルカルバモイルオキシ、ジメチルカルバモイルオキシ、ジエチルカルバモイルオキシ）、
（１５）Ｃ６−１４アリール−カルバモイルオキシ基（例、フェニルカルバモイルオキシ、ナフチルカルバモイルオキシ）、
（１６）５ないし１４員芳香族複素環カルボニルオキシ基（例、ニコチノイルオキシ）、
（１７）３ないし１４員非芳香族複素環カルボニルオキシ基（例、モルホリニルカルボニルオキシ、ピペリジニルカルボニルオキシ）、
（１８）ハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルキルスルホニルオキシ基（例、メチルスルホニルオキシ、トリフルオロメチルスルホニルオキシ）、
（１９）Ｃ１−６アルキル基で置換されていてもよいＣ６−１４アリールスルホニルオキシ基（例、フェニルスルホニルオキシ、トルエンスルホニルオキシ）、
（２０）ハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルキルチオ基、
（２１）５ないし１４員芳香族複素環基、
（２２）３ないし１４員非芳香族複素環基、
（２３）ホルミル基、
（２４）カルボキシ基、
（２５）ハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルキル−カルボニル基、
（２６）Ｃ６−１４アリール−カルボニル基、
（２７）５ないし１４員芳香族複素環カルボニル基、
（２８）３ないし１４員非芳香族複素環カルボニル基、
（２９）Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル基、
（３０）Ｃ６−１４アリールオキシ−カルボニル基（例、フェニルオキシカルボニル、１−ナフチルオキシカルボニル、２−ナフチルオキシカルボニル）、
（３１）Ｃ７−１６アラルキルオキシ−カルボニル基（例、ベンジルオキシカルボニル、フェネチルオキシカルボニル）、
（３２）カルバモイル基、
（３３）チオカルバモイル基、
（３４）モノ−またはジ−Ｃ１−６アルキル−カルバモイル基、
（３５）Ｃ６−１４アリール−カルバモイル基（例、フェニルカルバモイル）、
（３６）５ないし１４員芳香族複素環カルバモイル基（例、ピリジルカルバモイル、チエニルカルバモイル）、
（３７）３ないし１４員非芳香族複素環カルバモイル基（例、モルホリニルカルバモイル、ピペリジニルカルバモイル）、
（３８）ハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルキルスルホニル基、
（３９）Ｃ６−１４アリールスルホニル基、
（４０）５ないし１４員芳香族複素環スルホニル基（例、ピリジルスルホニル、チエニルスルホニル）、
（４１）ハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルキルスルフィニル基、
（４２）Ｃ６−１４アリールスルフィニル基（例、フェニルスルフィニル、１−ナフチルスルフィニル、２−ナフチルスルフィニル）、
（４３）５ないし１４員芳香族複素環スルフィニル基（例、ピリジルスルフィニル、チエニルスルフィニル）、
（４４）アミノ基、
（４５）モノ−またはジ−Ｃ１−６アルキルアミノ基（例、メチルアミノ、エチルアミノ、プロピルアミノ、イソプロピルアミノ、ブチルアミノ、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、ジプロピルアミノ、ジブチルアミノ、Ｎ−エチル−Ｎ−メチルアミノ）、
（４６）モノ−またはジ−Ｃ６−１４アリールアミノ基（例、フェニルアミノ）、
（４７）５ないし１４員芳香族複素環アミノ基（例、ピリジルアミノ）、
（４８）Ｃ７−１６アラルキルアミノ基（例、ベンジルアミノ）、
（４９）ホルミルアミノ基、
（５０）Ｃ１−６アルキル−カルボニルアミノ基（例、アセチルアミノ、プロパノイルアミノ、ブタノイルアミノ）、
（５１）（Ｃ１−６アルキル）（Ｃ１−６アルキル−カルボニル）アミノ基（例、Ｎ−アセチル−Ｎ−メチルアミノ）、
（５２）Ｃ６−１４アリール−カルボニルアミノ基（例、フェニルカルボニルアミノ、ナフチルカルボニルアミノ）、
（５３）Ｃ１−６アルコキシ−カルボニルアミノ基（例、メトキシカルボニルアミノ、エトキシカルボニルアミノ、プロポキシカルボニルアミノ、ブトキシカルボニルアミノ、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）、
（５４）Ｃ７−１６アラルキルオキシ−カルボニルアミノ基（例、ベンジルオキシカルボニルアミノ）、
（５５）Ｃ１−６アルキルスルホニルアミノ基（例、メチルスルホニルアミノ、エチルスルホニルアミノ）、
（５６）Ｃ１−６アルキル基で置換されていてもよいＣ６−１４アリールスルホニルアミノ基（例、フェニルスルホニルアミノ、トルエンスルホニルアミノ）、
（５７）ハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルキル基、
（５８）Ｃ２−６アルケニル基、
（５９）Ｃ２−６アルキニル基、
（６０）Ｃ３−１０シクロアルキル基、
（６１）Ｃ３−１０シクロアルケニル基、及び
（６２）Ｃ６−１４アリール基。
【００４３】
「置換されていてもよい炭化水素基」における上記置換基の数は、例えば、１ないし５個、好ましくは１ないし３個である。置換基数が２個以上の場合、各置換基は同一であっても異なっていてもよい。
本明細書中、「複素環基」（「置換されていてもよい複素環基」における「複素環基」を含む）としては、例えば、環構成原子として炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子および酸素原子から選ばれる１ないし４個のヘテロ原子をそれぞれ含有する、(i)芳香族複素環基、(ii)非芳香族複素環基および(iii)７ないし１０員複素架橋環基が挙げられる。
【００４４】
本明細書中、「芳香族複素環基」（「５ないし１４員芳香族複素環基」を含む）としては、例えば、環構成原子として炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子および酸素原子から選ばれる１ないし４個のヘテロ原子を含有する５ないし１４員（好ましくは５ないし１０員）の芳香族複素環基が挙げられる。
該「芳香族複素環基」の好適な例としては、チエニル、フリル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、１，２，４−オキサジアゾリル、１，３，４−オキサジアゾリル、１，２，４−チアジアゾリル、１，３，４−チアジアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、トリアジニルなどの５ないし６員単環式芳香族複素環基；
ベンゾチオフェニル、ベンゾフラニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾイソオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾイソチアゾリル、ベンゾトリアゾリル、イミダゾピリジニル、チエノピリジニル、フロピリジニル、ピロロピリジニル、ピラゾロピリジニル、オキサゾロピリジニル、チアゾロピリジニル、イミダゾピラジニル、イミダゾピリミジニル、チエノピリミジニル、フロピリミジニル、ピロロピリミジニル、ピラゾロピリミジニル、オキサゾロピリミジニル、チアゾロピリミジニル、ピラゾロトリアジニル、ナフト［２，３−ｂ］チエニル、フェノキサチイニル、インドリル、イソインドリル、１Ｈ−インダゾリル、プリニル、イソキノリル、キノリル、フタラジニル、ナフチリジニル、キノキサリニル、キナゾリニル、シンノリニル、カルバゾリル、β−カルボリニル、フェナントリジニル、アクリジニル、フェナジニル、フェノチアジニル、フェノキサジニルなどの８ないし１４員縮合多環式（好ましくは２または３環式）芳香族複素環基が挙げられる。
【００４５】
本明細書中、「非芳香族複素環基」（「３ないし１４員非芳香族複素環基」を含む）としては、例えば、環構成原子として炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子および酸素原子から選ばれる１ないし４個のヘテロ原子を含有する３ないし１４員（好ましくは４ないし１０員）の非芳香族複素環基が挙げられる。
該「非芳香族複素環基」の好適な例としては、アジリジニル、オキシラニル、チイラニル、アゼチジニル、オキセタニル、チエタニル、テトラヒドロチエニル、テトラヒドロフラニル、ピロリニル、ピロリジニル、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、オキサゾリニル、オキサゾリジニル、ピラゾリニル、ピラゾリジニル、チアゾリニル、チアゾリジニル、テトラヒドロイソチアゾリル、テトラヒドロオキサゾリル、テトラヒドロイソオキサゾリル、ピペリジニル、ピペラジニル、テトラヒドロピリジニル、ジヒドロピリジニル、ジヒドロチオピラニル、テトラヒドロピリミジニル、テトラヒドロピリダジニル、ジヒドロピラニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、モルホリニル、チオモルホリニル、アゼパニル、ジアゼパニル、アゼピニル、オキセパニル、アゾカニル、ジアゾカニルなどの３ないし８員単環式非芳香族複素環基；
ジヒドロベンゾフラニル、ジヒドロベンゾイミダゾリル、ジヒドロベンゾオキサゾリル、ジヒドロベンゾチアゾリル、ジヒドロベンゾイソチアゾリル、ジヒドロナフト［２，３−ｂ］チエニル、テトラヒドロイソキノリル、テトラヒドロキノリル、４Ｈ−キノリジニル、インドリニル、イソインドリニル、テトラヒドロチエノ［２，３−ｃ］ピリジニル、テトラヒドロベンゾアゼピニル、テトラヒドロキノキサリニル、テトラヒドロフェナントリジニル、ヘキサヒドロフェノチアジニル、ヘキサヒドロフェノキサジニル、テトラヒドロフタラジニル、テトラヒドロナフチリジニル、テトラヒドロキナゾリニル、テトラヒドロシンノリニル、テトラヒドロカルバゾリル、テトラヒドロ−β−カルボリニル、テトラヒドロアクリジニル、テトラヒドロフェナジニル、テトラヒドロチオキサンテニル、オクタヒドロイソキノリルなどの９ないし１４員縮合多環式（好ましくは２または３環式）非芳香族複素環基が挙げられる。
【００４６】
本明細書中、「７ないし１０員複素架橋環基」の好適な例としては、キヌクリジニル、７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタニルが挙げられる。
本明細書中、「含窒素複素環基」としては、「複素環基」のうち、環構成原子として少なくとも１個以上の窒素原子を含有するものが挙げられる。
本明細書中、「置換されていてもよい複素環基」としては、例えば、前記した置換基群Ａから選ばれる置換基を有していてもよい複素環基が挙げられる。
「置換されていてもよい複素環基」における置換基の数は、例えば、１ないし３個である。置換基数が２個以上の場合、各置換基は同一であっても異なっていてもよい。
【００４７】
本明細書中、「アシル基」としては、例えば、「ハロゲン原子、ハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルコキシ基、ヒドロキシ基、ニトロ基、シアノ基、アミノ基およびカルバモイル基から選ばれる１ないし３個の置換基をそれぞれ有していてもよい、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ２−６アルケニル基、Ｃ３−１０シクロアルキル基、Ｃ３−１０シクロアルケニル基、Ｃ６−１４アリール基、Ｃ７−１６アラルキル基、５ないし１４員芳香族複素環基および３ないし１４員非芳香族複素環基から選ばれる１または２個の置換基」をそれぞれ有していてもよい、ホルミル基、カルボキシ基、カルバモイル基、チオカルバモイル基、スルフィノ基、スルホ基、スルファモイル基、ホスホノ基が挙げられる。
また、「アシル基」としては、炭化水素−スルホニル基、複素環−スルホニル基、炭化水素−スルフィニル基、複素環−スルフィニル基も挙げられる。
ここで、炭化水素−スルホニル基とは、炭化水素基が結合したスルホニル基を、複素環−スルホニル基とは、複素環基が結合したスルホニル基を、炭化水素−スルフィニル基とは、炭化水素基が結合したスルフィニル基を、複素環−スルフィニル基とは、複素環基が結合したスルフィニル基を、それぞれ意味する。
「アシル基」の好適な例としては、ホルミル基、カルボキシ基、Ｃ１−６アルキル−カルボニル基、Ｃ２−６アルケニル−カルボニル基（例、クロトノイル）、Ｃ３−１０シクロアルキル−カルボニル基（例、シクロブタンカルボニル、シクロペンタンカルボニル、シクロヘキサンカルボニル、シクロヘプタンカルボニル）、Ｃ３−１０シクロアルケニル−カルボニル基（例、２−シクロヘキセンカルボニル）、Ｃ６−１４アリール−カルボニル基、Ｃ７−１６アラルキル−カルボニル基、５ないし１４員芳香族複素環カルボニル基、３ないし１４員非芳香族複素環カルボニル基、Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル基、Ｃ６−１４アリールオキシ−カルボニル基（例、フェニルオキシカルボニル、ナフチルオキシカルボニル）、Ｃ７−１６アラルキルオキシ−カルボニル基（例、ベンジルオキシカルボニル、フェネチルオキシカルボニル）、カルバモイル基、モノ−またはジ−Ｃ１−６アルキル−カルバモイル基、モノ−またはジ−Ｃ２−６アルケニル−カルバモイル基（例、ジアリルカルバモイル）、モノ−またはジ−Ｃ３−１０シクロアルキル−カルバモイル基（例、シクロプロピルカルバモイル）、モノ−またはジ−Ｃ６−１４アリール−カルバモイル基（例、フェニルカルバモイル）、モノ−またはジ−Ｃ７−１６アラルキル−カルバモイル基、５ないし１４員芳香族複素環カルバモイル基（例、ピリジルカルバモイル）、チオカルバモイル基、モノ−またはジ−Ｃ１−６アルキル−チオカルバモイル基（例、メチルチオカルバモイル、Ｎ−エチル−Ｎ−メチルチオカルバモイル）、モノ−またはジ−Ｃ２−６アルケニル−チオカルバモイル基（例、ジアリルチオカルバモイル）、モノ−またはジ−Ｃ３−１０シクロアルキル−チオカルバモイル基（例、シクロプロピルチオカルバモイル、シクロヘキシルチオカルバモイル）、モノ−またはジ−Ｃ６−１４アリール−チオカルバモイル基（例、フェニルチオカルバモイル）、モノ−またはジ−Ｃ７−１６アラルキル−チオカルバモイル基（例、ベンジルチオカルバモイル、フェネチルチオカルバモイル）、５ないし１４員芳香族複素環チオカルバモイル基（例、ピリジルチオカルバモイル）、スルフィノ基、Ｃ１−６アルキルスルフィニル基（例、メチルスルフィニル、エチルスルフィニル）、スルホ基、Ｃ１−６アルキルスルホニル基、Ｃ６−１４アリールスルホニル基、ホスホノ基、モノ−またはジ−Ｃ１−６アルキルホスホノ基（例、ジメチルホスホノ、ジエチルホスホノ、ジイソプロピルホスホノ、ジブチルホスホノ）が挙げられる。
【００４８】
本明細書中、「置換されていてもよいアミノ基」としては、例えば、「置換基群Ａから選ばれる１ないし３個の置換基をそれぞれ有していてもよい、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ２−６アルケニル基、Ｃ３−１０シクロアルキル基、Ｃ６−１４アリール基、Ｃ７−１６アラルキル基、Ｃ１−６アルキル−カルボニル基、Ｃ６−１４アリール−カルボニル基、Ｃ７−１６アラルキル−カルボニル基、５ないし１４員芳香族複素環カルボニル基、３ないし１４員非芳香族複素環カルボニル基、Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル基、５ないし１４員芳香族複素環基、カルバモイル基、モノ−またはジ−Ｃ１−６アルキル−カルバモイル基、モノ−またはジ−Ｃ７−１６アラルキル−カルバモイル基、Ｃ１−６アルキルスルホニル基およびＣ６−１４アリールスルホニル基から選ばれる１または２個の置換基」を有していてもよいアミノ基が挙げられる。
置換されていてもよいアミノ基の好適な例としては、アミノ基、モノ−またはジ−（ハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルキル）アミノ基（例、メチルアミノ、トリフルオロメチルアミノ、ジメチルアミノ、エチルアミノ、ジエチルアミノ、プロピルアミノ、ジブチルアミノ）、モノ−またはジ−Ｃ２−６アルケニルアミノ基（例、ジアリルアミノ）、モノ−またはジ−Ｃ３−１０シクロアルキルアミノ基（例、シクロプロピルアミノ、シクロヘキシルアミノ）、モノ−またはジ−Ｃ６−１４アリールアミノ基（例、フェニルアミノ）、モノ−またはジ−Ｃ７−１６アラルキルアミノ基（例、ベンジルアミノ、ジベンジルアミノ）、モノ−またはジ−（ハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルキル）−カルボニルアミノ基（例、アセチルアミノ、プロピオニルアミノ）、モノ−またはジ−Ｃ６−１４アリール−カルボニルアミノ基（例、ベンゾイルアミノ）、モノ−またはジ−Ｃ７−１６アラルキル−カルボニルアミノ基（例、ベンジルカルボニルアミノ）、モノ−またはジ−５ないし１４員芳香族複素環カルボニルアミノ基（例、ニコチノイルアミノ、イソニコチノイルアミノ）、モノ−またはジ−３ないし１４員非芳香族複素環カルボニルアミノ基（例、ピペリジニルカルボニルアミノ）、モノ−またはジ−Ｃ１−６アルコキシ−カルボニルアミノ基（例、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）、５ないし１４員芳香族複素環アミノ基（例、ピリジルアミノ）、カルバモイルアミノ基、（モノ−またはジ−Ｃ１−６アルキル−カルバモイル）アミノ基（例、メチルカルバモイルアミノ）、（モノ−またはジ−Ｃ７−１６アラルキル−カルバモイル）アミノ基（例、ベンジルカルバモイルアミノ）、Ｃ１−６アルキルスルホニルアミノ基（例、メチルスルホニルアミノ、エチルスルホニルアミノ）、Ｃ６−１４アリールスルホニルアミノ基（例、フェニルスルホニルアミノ）、（Ｃ１−６アルキル）（Ｃ１−６アルキル−カルボニル）アミノ基（例、Ｎ−アセチル−Ｎ−メチルアミノ）、（Ｃ１−６アルキル）（Ｃ６−１４アリール−カルボニル）アミノ基（例、Ｎ−ベンゾイル−Ｎ−メチルアミノ）が挙げられる。
【００４９】
本明細書中、「置換されていてもよいカルバモイル基」としては、例えば、「置換基群Ａから選ばれる１ないし３個の置換基をそれぞれ有していてもよい、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ２−６アルケニル基、Ｃ３−１０シクロアルキル基、Ｃ６−１４アリール基、Ｃ７−１６アラルキル基、Ｃ１−６アルキル−カルボニル基、Ｃ６−１４アリール−カルボニル基、Ｃ７−１６アラルキル−カルボニル基、５ないし１４員芳香族複素環カルボニル基、３ないし１４員非芳香族複素環カルボニル基、Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル基、５ないし１４員芳香族複素環基、カルバモイル基、モノ−またはジ−Ｃ１−６アルキル−カルバモイル基およびモノ−またはジ−Ｃ７−１６アラルキル−カルバモイル基から選ばれる１または２個の置換基」を有していてもよいカルバモイル基が挙げられる。
置換されていてもよいカルバモイル基の好適な例としては、カルバモイル基、モノ−またはジ−Ｃ１−６アルキル−カルバモイル基、モノ−またはジ−Ｃ２−６アルケニル−カルバモイル基（例、ジアリルカルバモイル）、モノ−またはジ−Ｃ３−１０シクロアルキル−カルバモイル基（例、シクロプロピルカルバモイル、シクロヘキシルカルバモイル）、モノ−またはジ−Ｃ６−１４アリール−カルバモイル基（例、フェニルカルバモイル）、モノ−またはジ−Ｃ７−１６アラルキル−カルバモイル基、モノ−またはジ−Ｃ１−６アルキル−カルボニル−カルバモイル基（例、アセチルカルバモイル、プロピオニルカルバモイル）、モノ−またはジ−Ｃ６−１４アリール−カルボニル−カルバモイル基（例、ベンゾイルカルバモイル）、５ないし１４員芳香族複素環カルバモイル基（例、ピリジルカルバモイル）が挙げられる。
【００５０】
本明細書中、「置換されていてもよいチオカルバモイル基」としては、例えば、「置換基群Ａから選ばれる１ないし３個の置換基をそれぞれ有していてもよい、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ２−６アルケニル基、Ｃ３−１０シクロアルキル基、Ｃ６−１４アリール基、Ｃ７−１６アラルキル基、Ｃ１−６アルキル−カルボニル基、Ｃ６−１４アリール−カルボニル基、Ｃ７−１６アラルキル−カルボニル基、５ないし１４員芳香族複素環カルボニル基、３ないし１４員非芳香族複素環カルボニル基、Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル基、５ないし１４員芳香族複素環基、カルバモイル基、モノ−またはジ−Ｃ１−６アルキル−カルバモイル基およびモノ−またはジ−Ｃ７−１６アラルキル−カルバモイル基から選ばれる１または２個の置換基」を有していてもよいチオカルバモイル基が挙げられる。
置換されていてもよいチオカルバモイル基の好適な例としては、チオカルバモイル基、モノ−またはジ−Ｃ１−６アルキル−チオカルバモイル基（例、メチルチオカルバモイル、エチルチオカルバモイル、ジメチルチオカルバモイル、ジエチルチオカルバモイル、Ｎ−エチル−Ｎ−メチルチオカルバモイル）、モノ−またはジ−Ｃ２−６アルケニル−チオカルバモイル基（例、ジアリルチオカルバモイル）、モノ−またはジ−Ｃ３−１０シクロアルキル−チオカルバモイル基（例、シクロプロピルチオカルバモイル、シクロヘキシルチオカルバモイル）、モノ−またはジ−Ｃ６−１４アリール−チオカルバモイル基（例、フェニルチオカルバモイル）、モノ−またはジ−Ｃ７−１６アラルキル−チオカルバモイル基（例、ベンジルチオカルバモイル、フェネチルチオカルバモイル）、モノ−またはジ−Ｃ１−６アルキル−カルボニル−チオカルバモイル基（例、アセチルチオカルバモイル、プロピオニルチオカルバモイル）、モノ−またはジ−Ｃ６−１４アリール−カルボニル−チオカルバモイル基（例、ベンゾイルチオカルバモイル）、５ないし１４員芳香族複素環チオカルバモイル基（例、ピリジルチオカルバモイル）が挙げられる。
【００５１】
本明細書中、「置換されていてもよいスルファモイル基」としては、例えば、「置換基群Ａから選ばれる１ないし３個の置換基をそれぞれ有していてもよい、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ２−６アルケニル基、Ｃ３−１０シクロアルキル基、Ｃ６−１４アリール基、Ｃ７−１６アラルキル基、Ｃ１−６アルキル−カルボニル基、Ｃ６−１４アリール−カルボニル基、Ｃ７−１６アラルキル−カルボニル基、５ないし１４員芳香族複素環カルボニル基、３ないし１４員非芳香族複素環カルボニル基、Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル基、５ないし１４員芳香族複素環基、カルバモイル基、モノ−またはジ−Ｃ１−６アルキル−カルバモイル基およびモノ−またはジ−Ｃ７−１６アラルキル−カルバモイル基から選ばれる１または２個の置換基」を有していてもよいスルファモイル基が挙げられる。
置換されていてもよいスルファモイル基の好適な例としては、スルファモイル基、モノ−またはジ−Ｃ１−６アルキル−スルファモイル基（例、メチルスルファモイル、エチルスルファモイル、ジメチルスルファモイル、ジエチルスルファモイル、Ｎ−エチル−Ｎ−メチルスルファモイル）、モノ−またはジ−Ｃ２−６アルケニル−スルファモイル基（例、ジアリルスルファモイル）、モノ−またはジ−Ｃ３−１０シクロアルキル−スルファモイル基（例、シクロプロピルスルファモイル、シクロヘキシルスルファモイル）、モノ−またはジ−Ｃ６−１４アリール−スルファモイル基（例、フェニルスルファモイル）、モノ−またはジ−Ｃ７−１６アラルキル−スルファモイル基（例、ベンジルスルファモイル、フェネチルスルファモイル）、モノ−またはジ−Ｃ１−６アルキル−カルボニル−スルファモイル基（例、アセチルスルファモイル、プロピオニルスルファモイル）、モノ−またはジ−Ｃ６−１４アリール−カルボニル−スルファモイル基（例、ベンゾイルスルファモイル）、５ないし１４員芳香族複素環スルファモイル基（例、ピリジルスルファモイル）が挙げられる。
【００５２】
本明細書中、「置換されていてもよいヒドロキシ基」としては、例えば、「置換基群Ａから選ばれる１ないし３個の置換基をそれぞれ有していてもよい、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ２−６アルケニル基、Ｃ３−１０シクロアルキル基、Ｃ６−１４アリール基、Ｃ７−１６アラルキル基、Ｃ１−６アルキル−カルボニル基、Ｃ６−１４アリール−カルボニル基、Ｃ７−１６アラルキル−カルボニル基、５ないし１４員芳香族複素環カルボニル基、３ないし１４員非芳香族複素環カルボニル基、Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル基、５ないし１４員芳香族複素環基、カルバモイル基、モノ−またはジ−Ｃ１−６アルキル−カルバモイル基、モノ−またはジ−Ｃ７−１６アラルキル−カルバモイル基、Ｃ１−６アルキルスルホニル基およびＣ６−１４アリールスルホニル基から選ばれる置換基」を有していてもよいヒドロキシ基が挙げられる。
置換されていてもよいヒドロキシ基の好適な例としては、ヒドロキシ基、Ｃ１−６アルコキシ基、Ｃ２−６アルケニルオキシ基（例、アリルオキシ、２−ブテニルオキシ、２−ペンテニルオキシ、３−ヘキセニルオキシ）、Ｃ３−１０シクロアルキルオキシ基（例、シクロヘキシルオキシ）、Ｃ６−１４アリールオキシ基（例、フェノキシ、ナフチルオキシ）、Ｃ７−１６アラルキルオキシ基（例、ベンジルオキシ、フェネチルオキシ）、Ｃ１−６アルキル−カルボニルオキシ基（例、アセチルオキシ、プロピオニルオキシ、ブチリルオキシ、イソブチリルオキシ、ピバロイルオキシ）、Ｃ６−１４アリール−カルボニルオキシ基（例、ベンゾイルオキシ）、Ｃ７−１６アラルキル−カルボニルオキシ基（例、ベンジルカルボニルオキシ）、５ないし１４員芳香族複素環カルボニルオキシ基（例、ニコチノイルオキシ）、３ないし１４員非芳香族複素環カルボニルオキシ基（例、ピペリジニルカルボニルオキシ）、Ｃ１−６アルコキシ−カルボニルオキシ基（例、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルオキシ）、５ないし１４員芳香族複素環オキシ基（例、ピリジルオキシ）、カルバモイルオキシ基、Ｃ１−６アルキル−カルバモイルオキシ基（例、メチルカルバモイルオキシ）、Ｃ７−１６アラルキル−カルバモイルオキシ基（例、ベンジルカルバモイルオキシ）、Ｃ１−６アルキルスルホニルオキシ基（例、メチルスルホニルオキシ、エチルスルホニルオキシ）、Ｃ６−１４アリールスルホニルオキシ基（例、フェニルスルホニルオキシ）が挙げられる。
【００５３】
本明細書中、「置換されていてもよいスルファニル基」としては、例えば、「置換基群Ａから選ばれる１ないし３個の置換基をそれぞれ有していてもよい、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ２−６アルケニル基、Ｃ３−１０シクロアルキル基、Ｃ６−１４アリール基、Ｃ７−１６アラルキル基、Ｃ１−６アルキル−カルボニル基、Ｃ６−１４アリール−カルボニル基および５ないし１４員芳香族複素環基から選ばれる置換基」を有していてもよいスルファニル基、ハロゲン化されたスルファニル基が挙げられる。
置換されていてもよいスルファニル基の好適な例としては、スルファニル（−ＳＨ）基、Ｃ１−６アルキルチオ基、Ｃ２−６アルケニルチオ基（例、アリルチオ、２−ブテニルチオ、２−ペンテニルチオ、３−ヘキセニルチオ）、Ｃ３−１０シクロアルキルチオ基（例、シクロヘキシルチオ）、Ｃ６−１４アリールチオ基（例、フェニルチオ、ナフチルチオ）、Ｃ７−１６アラルキルチオ基（例、ベンジルチオ、フェネチルチオ）、Ｃ１−６アルキル−カルボニルチオ基（例、アセチルチオ、プロピオニルチオ、ブチリルチオ、イソブチリルチオ、ピバロイルチオ）、Ｃ６−１４アリール−カルボニルチオ基（例、ベンゾイルチオ）、５ないし１４員芳香族複素環チオ基（例、ピリジルチオ）、ハロゲン化チオ基（例、ペンタフルオロチオ）が挙げられる。
【００５４】
本明細書中、「置換されていてもよいシリル基」としては、例えば、「置換基群Ａから選ばれる１ないし３個の置換基をそれぞれ有していてもよい、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ２−６アルケニル基、Ｃ３−１０シクロアルキル基、Ｃ６−１４アリール基およびＣ７−１６アラルキル基から選ばれる１ないし３個の置換基」を有していてもよいシリル基が挙げられる。
置換されていてもよいシリル基の好適な例としては、トリ−Ｃ１−６アルキルシリル基（例、トリメチルシリル、ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル）が挙げられる。
【００５５】
本明細書中、「環」（「さらに置換されていてもよい環」における「環」を含む）としては、例えば、炭化水素環、複素環が挙げられる。
本明細書中、「さらに置換されていてもよい環」における「環」は、置換可能な位置に１ないし５個（好ましくは１ないし３個）の置換基を有していてもよい。置換基が２個以上である場合、各置換基は同一でも異なっていてもよい。
本明細書中、「炭化水素環」としては、例えば、Ｃ６−１４芳香族炭化水素環、Ｃ３−１０シクロアルカン、Ｃ３−１０シクロアルケンが挙げられる。
本明細書中、「Ｃ６−１４芳香族炭化水素環」としては、例えば、ベンゼン、ナフタレンが挙げられる。
本明細書中、「Ｃ３−１０シクロアルカン」としては、例えば、シクロプロパン、シクロブタン、シクロペンタン、シクロヘキサン、シクロヘプタン、シクロオクタンが挙げられる。
本明細書中、「Ｃ３−１０シクロアルケン」としては、例えば、シクロプロペン、シクロブテン、シクロペンテン、シクロヘキセン、シクロヘプテン、シクロオクテンが挙げられる。
本明細書中、「複素環」としては、例えば、環構成原子として炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子および酸素原子から選ばれる１ないし４個のヘテロ原子をそれぞれ含有する、芳香族複素環および非芳香族複素環が挙げられる。
【００５６】
本明細書中、「芳香族複素環」としては、例えば、環構成原子として炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子および酸素原子から選ばれる１ないし４個のヘテロ原子を含有する５ないし１４員（好ましくは５ないし１０員）の芳香族複素環が挙げられる。該「芳香族複素環」の好適な例としては、チオフェン、フラン、ピロール、イミダゾール、ピラゾール、チアゾール、イソチアゾール、オキサゾール、イソオキサゾール、ピリジン、ピラジン、ピリミジン、ピリダジン、１，２，４−オキサジアゾール、１，３，４−オキサジアゾール、１，２，４−チアジアゾール、１，３，４−チアジアゾール、トリアゾール、テトラゾール、トリアジンなどの５ないし６員単環式芳香族複素環；
ベンゾチオフェン、ベンゾフラン、ベンゾイミダゾール、ベンゾオキサゾール、ベンゾイソオキサゾール、ベンゾチアゾール、ベンゾイソチアゾール、ベンゾトリアゾール、イミダゾピリジン、チエノピリジン、フロピリジン、ピロロピリジン、ピラゾロピリジン、オキサゾロピリジン、チアゾロピリジン、イミダゾピラジン、イミダゾピリミジン、チエノピリミジン、フロピリミジン、ピロロピリミジン、ピラゾロピリミジン、オキサゾロピリミジン、チアゾロピリミジン、ピラゾロピリミジン、ピラゾロトリアジン、ナフト［２，３−ｂ］チオフェン、フェノキサチイン、インドール、イソインドール、１Ｈ−インダゾール、プリン、イソキノリン、キノリン、フタラジン、ナフチリジン、キノキサリン、キナゾリン、シンノリン、カルバゾール、β−カルボリン、フェナントリジン、アクリジン、フェナジン、フェノチアジン、フェノキサジンなどの８ないし１４員縮合多環式（好ましくは２または３環式）芳香族複素環が挙げられる。
【００５７】
本明細書中、「非芳香族複素環」としては、例えば、環構成原子として炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子および酸素原子から選ばれる１ないし４個のヘテロ原子を含有する３ないし１４員（好ましくは４ないし１０員）の非芳香族複素環が挙げられる。該「非芳香族複素環」の好適な例としては、アジリジン、オキシラン、チイラン、アゼチジン、オキセタン、チエタン、テトラヒドロチオフェン、テトラヒドロフラン、ピロリン、ピロリジン、イミダゾリン、イミダゾリジン、オキサゾリン、オキサゾリジン、ピラゾリン、ピラゾリジン、チアゾリン、チアゾリジン、テトラヒドロイソチアゾール、テトラヒドロオキサゾール、テトラヒドロイソオキサゾール、ピペリジン、ピペラジン、テトラヒドロピリジン、ジヒドロピリジン、ジヒドロチオピラン、テトラヒドロピリミジン、テトラヒドロピリダジン、ジヒドロピラン、テトラヒドロピラン、テトラヒドロチオピラン、モルホリン、チオモルホリン、アゼパニン、ジアゼパン、アゼピン、アゾカン、ジアゾカン、オキセパンなどの３ないし８員単環式非芳香族複素環；
ジヒドロベンゾフラン、ジヒドロベンゾイミダゾール、ジヒドロベンゾオキサゾール、ジヒドロベンゾチアゾール、ジヒドロベンゾイソチアゾール、ジヒドロナフト［２，３−ｂ］チオフェン、テトラヒドロイソキノリン、テトラヒドロキノリン、４Ｈ−キノリジン、インドリン、イソインドリン、テトラヒドロチエノ［２，３−ｃ］ピリジン、テトラヒドロベンゾアゼピン、テトラヒドロキノキサリン、テトラヒドロフェナントリジン、ヘキサヒドロフェノチアジン、ヘキサヒドロフェノキサジン、テトラヒドロフタラジン、テトラヒドロナフチリジン、テトラヒドロキナゾリン、テトラヒドロシンノリン、テトラヒドロカルバゾール、テトラヒドロ−β−カルボリン、テトラヒドロアクリジン、テトラヒドロフェナジン、テトラヒドロチオキサンテン、オクタヒドロイソキノリンなどの９ないし１４員縮合多環式（好ましくは２または３環式）非芳香族複素環が挙げられる。
本明細書中、「含窒素複素環」としては、「複素環」のうち、環構成原子として少なくとも１個以上の窒素原子を含有するものが挙げられる。
上記置換基群Ａの「（６０）Ｃ３−１０シクロアルキル基」は、シアノ基で置換されていてもよい。
上記置換基群Ａの「（２２）３ないし１４員非芳香族複素環基」は、Ｃ１−６アルキル基で置換されていてもよい。
上記置換基群Ａの「（６）ハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルコキシ基」は、Ｃ１−６アルコキシ基で置換されていてもよい。
【００５８】
本明細書中、「芳香環」（「さらに置換されていてもよい芳香環」における「芳香環」を含む）としては、例えば、Ｃ６−１４芳香族炭化水素環、芳香族複素環が挙げられる。
本明細書中、「さらに置換されていてもよい芳香環」における「芳香環」は、置換可能な位置に１ないし５個、好ましくは１ないし３個の置換基を有していてもよい。置換基が２個以上である場合、各置換基は同一でも異なっていてもよい。また、該置換基には、１ないし５個のハロゲン原子で置換されていてもよいスルファニル基も含まれる。
本明細書中、「置換されていてもよいＣ１−６アルキル基」としては、「置換されていてもよい炭化水素基」のうち、炭化水素基が「Ｃ１−６アルキル基」であるものが挙げられる。
本明細書中、「置換されていてもよいＣ３−１０シクロアルキル基」としては、「置換されていてもよい炭化水素基」のうち、炭化水素基が「Ｃ３−１０シクロアルキル基」であるものが挙げられる。
本明細書中、「置換されていてもよい環状基」における「環状基」としては、「環状炭化水素基」および「複素環基」が挙げられる。
「環状炭化水素基」としては、例えば、Ｃ６−１４アリール基、Ｃ３−１０シクロアルキル基、Ｃ３−１０シクロアルケニル基が挙げられる。
本明細書中、「Ｃ３−１０シクロアルケニル基」としては、例えば、シクロプロペニル、シクロブテニル、シクロペンテニル、シクロヘキセニル、シクロヘプテニル、シクロオクテニルが挙げられる。
本明細書中、「置換されていてもよい環状基」における「環状基」は、置換可能な位置に１ないし５個、好ましくは１ないし３個の置換基を有していてもよい。置換基が２個以上である場合、各置換基は同一でも異なっていてもよい。
本明細書中、「置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ基」における「Ｃ１−６アルコキシ基」は、置換可能な位置に１ないし５個、好ましくは１ないし３個の置換基を有していてもよい。置換基が２個以上である場合、各置換基は同一でも異なっていてもよい。
【００５９】
上記一般式（Ｉ）において、好適な基は以下の通りである。
【００６０】
環Ａｒは、さらに置換されていてもよい芳香環を示す。
【００６１】
環Ａｒとしては、さらに置換されていてもよいＣ６−１４芳香族炭化水素環、さらに置換されていてもよい５ないし１０員芳香族複素環（好ましくは、環構成原子として炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子および酸素原子から選ばれるヘテロ原子を１ないし４個含有する５ないし１０員芳香族複素環）等が挙げられる。
【００６２】
環Ａｒは、好ましくは、
置換基群Ａから選ばれる１ないし３個の置換基でさらに置換されていてもよいＣ６−１４芳香族炭化水素環（例、ベンゼン）、または
置換基群Ａから選ばれる１ないし３個の置換基でさらに置換されていてもよい５ないし１０員芳香族複素環（好ましくは、環構成原子として炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子および酸素原子から選ばれるヘテロ原子を１ないし４個含有する５ないし１０員芳香族複素環、例えば、ピリジン、チオフェン、チアゾール、ピラジン、ピラゾール、ピリミジン、フラン、ベンゾフラン、ベンゾチオフェン）である。
【００６３】
環Ａｒは、より好ましくは、
（ａ）ハロゲン原子、
（ｂ）１ないし３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基、
（ｃ）１ないし３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ基、および
（ｄ）ペンタフルオロスルファニル基
から選ばれる１ないし３個の置換基でそれぞれさらに置換されていてもよい、Ｃ６−１４芳香族炭化水素環（例、ベンゼン）または５ないし１０員芳香族複素環（好ましくは、環構成原子として炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子および酸素原子から選ばれるヘテロ原子を１ないし４個含有する５ないし１０員芳香族複素環、例えば、ピリジン、チオフェン、チアゾール、ピラジン、ピラゾール、ピリミジン、フラン、ベンゾフラン、ベンゾチオフェン）である。
【００６４】
環Ａｒは、さらに好ましくは、
（ａ）ハロゲン原子、
（ｂ）１ないし３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基、および
（ｃ）ペンタフルオロスルファニル基
から選ばれる１ないし３個の置換基でそれぞれさらに置換されていてもよい、Ｃ６−１４芳香族炭化水素環（例、ベンゼン）または５ないし１０員芳香族複素環（好ましくは、環構成原子として炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子および酸素原子から選ばれるヘテロ原子を１ないし４個含有する５ないし１０員芳香族複素環、例えば、ピリジン、チオフェン、チアゾール、ピラジン、ベンゾフラン、ベンゾチオフェン）である。
【００６５】
Ｌ１はＯ、Ｓ（Ｏ）ｍ１、ＮＲ３ＡまたはＣＲ３ＢＲ３Ｃを示し；
Ｌ２はＯ、Ｓ（Ｏ）ｍ２、ＮＲ４ＡまたはＣＲ４ＢＲ４Ｃを示し；
（ここで、Ｌ１がＣＲ３ＢＲ３Ｃでなく、かつＬ２がＣＲ４ＢＲ４Ｃでない場合を除く。）
ｍ１およびｍ２は、独立して０ないし２の整数を示し；
Ｒ３ＡおよびＲ４Ａは、独立して水素原子または置換されていてもよい炭化水素基を示し；
Ｒ３Ｂ、Ｒ３Ｃ、Ｒ４ＢおよびＲ４Ｃは、独立して水素原子または置換基を示し；
Ｌ１がＣＲ３ＢＲ３Ｃであり、環Ａｒが置換基を有する場合、Ｒ３Ｂと該置換基とは互いに結合して、置換されていてもよい環を形成してもよい。
【００６６】
Ｒ３ＡまたはＲ４Ａで示される置換されていてもよい炭化水素基としては、例えば、１ないし３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基等が挙げられる。
【００６７】
Ｒ３ＡおよびＲ４Ａは、好ましくは、水素原子である。
【００６８】
Ｒ３Ｂ、Ｒ３Ｃ、Ｒ４ＢまたはＲ４Ｃで示される置換基としては、例えば、ハロゲン原子、シアノ基、ニトロ基、置換されていてもよい炭化水素基、置換されていてもよい複素環基、置換されていてもよいヒドロキシ基、置換されていてもよいスルファニル基、置換されていてもよいアミノ基、アシル基等が挙げられる。
【００６９】
Ｒ３Ｂ、Ｒ３Ｃ、Ｒ４ＢおよびＲ４Ｃは、好ましくは、独立して、水素原子、ハロゲン原子、シアノ基、ニトロ基、ヒドロキシ基、または、１ないし３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基である。
【００７０】
Ｒ３Ｂ、Ｒ３Ｃ、Ｒ４ＢおよびＲ４Ｃは、より好ましくは、独立して、水素原子またはＣ１−６アルキル基である。
【００７１】
Ｒ３Ｂと環Ａｒの置換基とが互いに結合して形成する、置換されていてもよい環としては、例えば、置換されていてもよいＣ５−７シクロアルカン（例、シクロペンタン、シクロヘキサン）等が挙げられる。Ｃ５−７シクロアルカンが有していてもよい置換基としては、例えば、ハロゲン原子、シアノ基、ニトロ基、ヒドロキシ基、Ｃ１−６アルキル基等が挙げられる。
【００７２】
Ｒ３Ｂと環Ａｒの置換基とが互いに結合して、置換されていてもよい環を形成する場合のＡｒ−Ｌ１−Ｌ２−としては、式
【００７３】
【化１４】
2016523809.tif 000016
【００７４】
で表される基が挙げられる。
Ａｒ−Ｌ１−Ｌ２−の好ましい組合せとしては、
Ａｒ−ＣＲ３ＢＲ３Ｃ−Ｏ−、
Ａｒ−Ｏ−ＣＲ４ＢＲ４Ｃ−、
Ａｒ−ＣＲ３ＢＲ３Ｃ−ＣＲ４ＢＲ４Ｃ−、
Ａｒ−ＣＨ２−ＮＲ４Ａ−
等が挙げられ、より好ましくは、
Ａｒ−ＣＨ２−Ｏ−、
Ａｒ−Ｏ−ＣＨ２−、
Ａｒ−ＣＨ（ＣＨ３）−Ｏ−、
Ａｒ−ＣＨ２−ＮＨ−、
Ａｒ−ＣＨ２−Ｎ（ＣＨ３）−、
Ａｒ−ＣＨ２−ＣＨ２−、
【００７５】
【化１５】
2016523809.tif 000017
【００７６】
等が挙げられる。
【００７７】
さらに好ましくは、
Ｌ１がＣＨ２であり、かつＬ２がＯであり、または
Ｌ１がＯであり、かつＬ２がＣＨ２である。
【００７８】
特に好ましくは、Ｌ１がＣＨ２であり、かつＬ２がＯである。
【００７９】
Ｘ１、Ｘ２およびＸ３は、独立してＣＲ５またはＮを示し；
Ｒ５は、水素原子、ハロゲン原子、シアノ基、置換されていてもよいＣ１−６アルキル基、置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ基または置換されていてもよいＣ３−１０シクロアルキル基を示す。
【００８０】
Ｒ５は、好ましくは、
水素原子、
ハロゲン原子、
シアノ基、
置換基群Ａから選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基、
置換基群Ａから選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ基、または
置換基群Ａから選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ３−１０シクロアルキル基である。
【００８１】
Ｒ５は、より好ましくは、水素原子、ハロゲン原子、シアノ基、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ１−６アルコキシ基またはＣ３−１０シクロアルキル基である。
【００８２】
Ｒ５は、さらに好ましくは、水素原子である。
【００８３】
Ｘ１、Ｘ２およびＸ３の好ましい組合せは、
Ｘ１、Ｘ２およびＸ３がＣＨであるか、
Ｘ２およびＸ３がＣＨであり、かつＸ１がＮであるか、
Ｘ１およびＸ３がＣＨであり、かつＸ２がＮであるか、あるいは
Ｘ１およびＸ２がＣＨであり、かつＸ３がＮである。
【００８４】
より好ましくは、Ｘ１、Ｘ２およびＸ３がＣＨである。
【００８５】
Ｒ１は、置換されていてもよいＣ１−６アルキル基または置換されていてもよい環状基を示す。
【００８６】
Ｒ１で示される「置換されていてもよい環状基」の「環状基」としては、Ｃ３−１０シクロアルキル基、Ｃ６−１４アリール基、複素環基等が挙げられる。複素環基としては、環構成原子として炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子および酸素原子から選ばれるヘテロ原子を１ないし４個含有する４ないし６員複素環基等が挙げられる。
【００８７】
Ｒ１は、好ましくは、
置換基群Ａから選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基、または
置換基群Ａから選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ３−１０シクロアルキル基である。
【００８８】
Ｒ１は、より好ましくは、
（１）（ａ）１ないし３個のＣ１−６アルコキシ基で置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ基、
（ｂ）１ないし３個のシアノ基で置換されていてもよいＣ３−１０シクロアルキル基（例、シクロプロピル）、および
（ｃ）１ないし３個のＣ１−６アルキル基で置換されていてもよい非芳香族複素環基（好ましくは、環構成原子として炭素原子以外に１または２個の酸素原子を含有する４ないし６員非芳香族複素環基、例えば、オキセタニル）
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基、または
（２）Ｃ３−１０シクロアルキル基（例、シクロプロピル）である。
【００８９】
Ｒ１は、さらに好ましくは、Ｃ１−６アルキル基またはＣ３−１０シクロアルキル基である。
【００９０】
Ｒ２は、ハロゲン原子、置換されていてもよいＣ１−６アルキル基または置換されていてもよい環状基を示す。
【００９１】
Ｒ２で示される「置換されていてもよい環状基」の「環状基」としては、Ｃ３−１０シクロアルキル基、Ｃ６−１４アリール基、複素環基等が挙げられる。複素環基としては、環構成原子として炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子および酸素原子から選ばれるヘテロ原子を１ないし４個含有する４ないし６員複素環基等が挙げられる。
【００９２】
Ｒ２は、好ましくは、
ハロゲン原子、
置換基群Ａから選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基、または
置換基群Ａから選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ３−１０シクロアルキル基である。
【００９３】
Ｒ２は、より好ましくは、ハロゲン原子、ヒドロキシ基およびＣ１−６アルコキシ基から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基である。
【００９４】
Ｒ２は、さらに好ましくは、ヒドロキシ基およびＣ１−６アルコキシ基から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基である。
【００９５】
Ｒ２は、特に好ましくは、Ｃ１−６アルキル基（例、メチル）である。
【００９６】
Ｙ１、Ｙ２およびＹ３は、独立してＣＲ６またはＮを示し；および
Ｒ６は、水素原子、ハロゲン原子、置換されていてもよいＣ１−６アルキル基、置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ基または置換されていてもよいＣ３−１０シクロアルキル基を示す。
【００９７】
Ｒ６は、好ましくは、
水素原子、
ハロゲン原子、
置換基群Ａから選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基、
置換基群Ａから選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ基、または
置換基群Ａから選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ３−１０シクロアルキル基である。
【００９８】
Ｒ６は、より好ましくは、水素原子、ハロゲン原子、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ１−６アルコキシ基またはＣ３−１０シクロアルキル基である。
【００９９】
Ｒ６は、さらに好ましくは、水素原子またはハロゲン原子（例、フッ素原子）である。
【０１００】
Ｙ１、Ｙ２およびＹ３は、好ましくは、ＣＲ６を示し；および
各Ｒ６は、独立して水素原子またはハロゲン原子（例、フッ素原子）を示す。
Ｙ１、Ｙ２およびＹ３は、より好ましくは、ＣＨを示す。
【０１０１】
化合物（Ｉ）の好適な例としては、以下の化合物が挙げられる。
［化合物（Ｉ−Ａ）］
化合物（Ｉ）において、
環Ａｒが、
（ａ）ハロゲン原子（例、塩素原子、フッ素原子、臭素原子）、
（ｂ）１ないし３個のハロゲン原子（例、フッ素原子）で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基、および
（ｃ）ペンタフルオロスルファニル基
から選ばれる１ないし３個の置換基でそれぞれさらに置換されていてもよい、
ベンゼン、ピリジン、ピラジン、チオフェン、チアゾール、ベンゾフランまたはベンゾチオフェンであり；
Ｌ１がＣＨ２であり、かつＬ２がＯであり、または
Ｌ１がＯであり、かつＬ２がＣＨ２であり；
Ｘ１、Ｘ２およびＸ３が、ＣＨであり；
Ｒ１が、
（１）（ａ）１ないし３個のＣ１−６アルコキシ基で置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ基、
（ｂ）１ないし３個のシアノ基で置換されていてもよいＣ３−１０シクロアルキル基（例、シクロプルピル）、および
（ｃ）１ないし３個のＣ１−６アルキル基で置換されていてもよい非芳香族複素環基（好ましくは、環構成原子として炭素原子以外に１または２個の酸素原子を含有する４ないし６員非芳香族複素環基、例えば、オキセタニル）
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基、または
（２）Ｃ３−１０シクロアルキル基（例、シクロプロピル）であり；
Ｒ２が、Ｃ１−６アルキル基であり；
Ｙ１、Ｙ２およびＹ３が、ＣＲ６であり；および
各Ｒ６が、独立して水素原子またはハロゲン原子（例、フッ素原子）である、化合物またはその塩。
【０１０２】
［化合物（Ｉ−Ｂ）］
化合物（Ｉ）において、
環Ａｒが、
（ａ）ハロゲン原子（例、塩素原子、フッ素原子、臭素原子）、
（ｂ）１ないし３個のハロゲン原子（例、フッ素原子）で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基、および
（ｃ）ペンタフルオロスルファニル基
から選ばれる１ないし３個の置換基でそれぞれ置換されていてもよい、
ベンゼン、ピリジン、ピラジン、チオフェン、チアゾール、ベンゾフランまたはベンゾチオフェンであり；
Ｌ１がＣＨ２であり、かつＬ２がＯであり；
Ｘ１、Ｘ２およびＸ３が、ＣＨであり；
Ｒ１が、
（１）（ａ）１ないし３個のＣ１−６アルコキシ基で置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ基、
（ｂ）１ないし３個のシアノ基で置換されていてもよいＣ３−１０シクロアルキル基（例、シクロプルピル）、および
（ｃ）１ないし３個のＣ１−６アルキル基で置換されていてもよい、環構成原子として炭素原子以外に１または２個の酸素原子を含有する４ないし６員非芳香族複素環基（好ましくは、オキセタニル）
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基、または
（２）Ｃ３−１０シクロアルキル基（例、シクロプロピル）であり；
Ｒ２が、Ｃ１−６アルキル基であり；および
Ｙ１、Ｙ２およびＹ３が、ＣＨである、化合物またはその塩。
【０１０３】
［化合物（Ｉ−Ｃ）］
化合物（Ｉ）において、
環Ａｒが、
（ａ）ハロゲン原子（例、塩素原子、フッ素原子、臭素原子）、
（ｂ）１ないし３個のハロゲン原子（例、フッ素原子）で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基、
（ｃ）１ないし３個のハロゲン原子（例、フッ素原子）で置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ基、および
（ｄ）ペンタフルオロスルファニル基
から選ばれる１ないし３個の置換基でそれぞれさらに置換されていてもよい、
Ｃ６−１４芳香族炭化水素環（例、ベンゼン）または５ないし１０員芳香族複素環（例、ピリジン、チオフェン、チアゾール、ピラジン、ピラゾール、ピリミジン、フラン、ベンゾフラン、ベンゾチオフェン）であり；
Ｌ１がＣＨ２であり、かつＬ２がＯであり；
Ｘ１、Ｘ２およびＸ３がＣＨであり；
Ｒ１が、Ｃ１−６アルキル基またはＣ３−１０シクロアルキル基（例、シクロプロピル）であり；
Ｒ２が、Ｃ１−６アルキル基（例、メチル）であり；および
Ｙ１、Ｙ２およびＹ３が、ＣＨである、化合物またはその塩。
【０１０４】
［化合物（Ｉ−Ｄ）］
化合物（Ｉ）において、
環Ａｒが、
（ａ）ハロゲン原子（例、塩素原子、フッ素原子、臭素原子）、
（ｂ）１ないし３個のハロゲン原子（例、フッ素原子）で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基、および
（ｃ）ペンタフルオロスルファニル基
から選ばれる１ないし３個の置換基でそれぞれ置換されていてもよい、
ベンゼンまたは５ないし１０員芳香族複素環（例、ピリジン、ピラジン、チオフェン、チアゾール、ベンゾフラン、ベンゾチオフェン）であり；
Ｌ１がＣＨ２であり、かつＬ２がＯであり；
Ｘ１、Ｘ２およびＸ３が、ＣＨであり；
Ｒ１が、Ｃ１−６アルキル基またはＣ３−１０シクロアルキル基（例、シクロプロピル）であり；
Ｒ２が、Ｃ１−６アルキル基（例、メチル）であり；
Ｙ１、Ｙ２およびＹ３が、ＣＨである、化合物またはその塩。
【０１０５】
［化合物（Ｉ−Ｅ）］
化合物（Ｉ）において、
環Ａｒが、
（ａ）ハロゲン原子（例、塩素原子、フッ素原子、臭素原子）、
（ｂ）１ないし３個のハロゲン原子（例、フッ素原子）で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基、および
（ｃ）ペンタフルオロスルファニル基
から選ばれる１ないし３個の置換基でそれぞれ置換されていてもよい、
ベンゼンまたは５もしくは６員芳香族複素環（例、ピリジン、ピラジン、チオフェン、チアゾール）であり；
Ｌ１がＣＨ２であり、かつＬ２がＯであり；
Ｘ１、Ｘ２およびＸ３が、ＣＨであり；
Ｒ１が、Ｃ１−６アルキル基またはＣ３−１０シクロアルキル基（例、シクロプロピル）であり；
Ｒ２が、Ｃ１−６アルキル基（例、メチル）であり；
Ｙ１、Ｙ２およびＹ３が、ＣＨである、化合物またはその塩。
【０１０６】
［化合物（Ｉ−Ｆ）］
化合物（Ｉ）において、
環Ａｒが、
（ａ）ハロゲン原子（例、塩素原子、フッ素原子、臭素原子）、および
（ｂ）１ないし３個のハロゲン原子（例、フッ素原子）で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基
から選ばれる１ないし３個の置換基でそれぞれ置換されていてもよい、
ベンゼン、ピリジン、チオフェン、チアゾールまたはベンゾフランであり；
Ｌ１がＣＨ２であり、かつＬ２がＯであり；
Ｘ１、Ｘ２およびＸ３が、ＣＨであり；
Ｒ１が、Ｃ１−６アルキル基またはＣ３−１０シクロアルキル基（例、シクロプロピル）であり；
Ｒ２が、Ｃ１−６アルキル基（例、メチル）であり；
Ｙ１およびＹ２が、ＣＨであり；
Ｙ３が、ＣＲ６であり；および
Ｒ６が、水素原子またはハロゲン原子（例、フッ素原子）である、化合物またはその塩。
【０１０７】
［化合物（Ｉ−Ｇ）］
化合物（Ｉ）において、
環Ａｒが、
（ａ）ハロゲン原子（例、塩素原子、フッ素原子、臭素原子）、および
（ｂ）１ないし３個のハロゲン原子（例、フッ素原子）で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基
から選ばれる１ないし３個の置換基でそれぞれ置換されていてもよい、
ベンゼン、ピリジン、チオフェンまたはチアゾールであり；
Ｌ１がＣＨ２であり、かつＬ２がＯであり；
Ｘ１、Ｘ２およびＸ３が、ＣＨであり；
Ｒ１が、Ｃ１−６アルキル基またはＣ３−１０シクロアルキル基（例、シクロプロピル）であり；
Ｒ２が、Ｃ１−６アルキル基（例、メチル）であり；
Ｙ１、Ｙ２およびＹ３が、ＣＨである、化合物またはその塩。
【０１０８】
［化合物（Ｉ−Ｈ）］
4-[(4-クロロベンジル)オキシ]-1-(2,3-ジメチル-2H-インダゾール-5-イル)ピリジン-2(1H)-オンまたはその塩。
1-(2-シクロプロピル-3-メチル-2H-インダゾール-5-イル)-4-{[5-(トリフルオロメチル)チオフェン-3-イル]メトキシ}ピリジン-2(1H)-オンまたはその塩。
1-(2-シクロプロピル-3-メチル-2H-インダゾール-5-イル)-4-{[2-(トリフルオロメチル)-1,3-チアゾール-4-イル]メトキシ}ピリジン-2(1H)-オンまたはその塩。
【０１０９】
化合物（Ｉ）の更に好適な例としては、後記の実施例に記載の化合物またはその塩が挙げられる。
【０１１０】
化合物（Ｉ）が塩である場合、このような塩としては、薬学的に許容し得る塩、例えば、無機塩基との塩、アンモニウム塩、有機塩基との塩、無機酸との塩、有機酸との塩、塩基性、酸性アミノ酸との塩等が挙げられる。
【０１１１】
無機塩基との塩の好適な例としては、ナトリウム塩、カリウム塩等のアルカリ金属塩；カルシウム塩、マグネシウム塩、バリウム塩等のアルカリ土類金属塩；アルミニウム塩等が挙げられる。
【０１１２】
有機塩基との塩の好適な例としては、トリメチルアミン、トリエチルアミン、ピリジン、ピコリン、エタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、ジシクロヘキシルアミン、Ｎ，Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミン等との塩が挙げられる。
【０１１３】
無機酸との塩の好適な例としては、塩酸、臭化水素酸、硝酸、硫酸、リン酸等との塩が挙げられる。
【０１１４】
有機酸との塩の好適な例としては、ギ酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、フマル酸、シュウ酸、酒石酸、マレイン酸、クエン酸、コハク酸、リンゴ酸、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸等との塩が挙げられる。
【０１１５】
塩基性アミノ酸との塩の好適な例としては、アルギニン、リジン、オルニチン等との塩が挙げられる。
【０１１６】
酸性アミノ酸との塩の好適な例としては、アスパラギン酸、グルタミン酸等との塩が挙げられる。
【０１１７】
化合物（Ｉ）は、無水物、水和物のいずれであってもよい。
【０１１８】
また、化合物（Ｉ）は、無溶媒和物、溶媒和物のいずれであってもよい。
【０１１９】
さらに、化合物（Ｉ）は、同位元素（例、３Ｈ、１１Ｃ、１４Ｃ、１８Ｆ、３５Ｓ、１２５Ｉ）で標識されていてもよい。
【０１２０】
さらに、化合物（Ｉ）は、１Ｈを２Ｈ（Ｄ）に変換した重水素変換体であってもよい。
同位元素で標識または置換された化合物（Ｉ）は、例えば、陽電子断層法（Positron Emission Tomography：PET）において使用するトレーサー（PETトレーサー）として用いることができ、医療診断などの分野において有用である。
【０１２１】
化合物（Ｉ）は、薬学的に許容され得る共結晶または共結晶塩であってもよい。ここで、共結晶または共結晶塩とは、各々が異なる物理的特性（例えば、構造、融点、融解熱、吸湿性、溶解性および安定性等）を持つ、室温で二種またはそれ以上の独特な固体から構成される結晶性物質を意味する。共結晶または共結晶塩は、自体公知の共結晶化法に従い製造することができる。
【０１２２】
化合物（Ｉ）が、光学異性体、立体異性体、位置異性体、回転異性体を含有する場合には、これらも化合物（Ｉ）として含有されるとともに、自体公知の合成手法、分離手法によりそれぞれを単品として得ることができる。例えば、化合物（Ｉ）に光学異性体が存在する場合には、該化合物から分割された光学異性体も化合物（Ｉ）に包含される。
【０１２３】
該光学異性体は、自体公知の方法（例えば、分別再結晶法、キラルカラム法、ジアステレオマー法）により製造することができる。
【０１２４】
１）分別再結晶法
ラセミ体と光学活性な化合物（例えば、（＋）−マンデル酸、（−）−マンデル酸、（＋）−酒石酸、（−）−酒石酸、（＋）−１−フェネチルアミン、（−）−１−フェネチルアミン、シンコニン、（−）−シンコニジン、ブルシン）との塩を形成させ、これを分別再結晶法によって分離し、所望により、中和工程を経てフリーの光学異性体を得る方法。
【０１２５】
２）キラルカラム法
ラセミ体またはその塩を光学異性体分離用カラム（キラルカラム）にかけて分離する方法。例えば、液体クロマトグラフィーの場合、ＥＮＡＮＴＩＯ−ＯＶＭ（トーソー社製）あるいは、ＣＨＩＲＡＬシリーズ（ダイセル化学工業社製）などのキラルカラムに光学異性体の混合物を添加し、水、種々の緩衝液（例、リン酸緩衝液）、有機溶媒（例、エタノール、メタノール、イソプロパノール、アセトニトリル、トリフルオロ酢酸、ジエチルアミン）を単独あるいは混合した溶液として展開させることにより、光学異性体を分離する。また、例えば、ガスクロマトグラフィーの場合、ＣＰ−Ｃｈｉｒａｓｉｌ−ＤｅＸ  ＣＢ（ジーエルサイエンス社製）などのキラルカラムを使用して分離する。
【０１２６】
３）ジアステレオマー法
ラセミ体の混合物を光学活性な試薬との化学反応によってジアステレオマーの混合物とし、これを通常の分離手段（例えば、分別再結晶、クロマトグラフィー法）などを経て単一物質とした後、加水分解反応などの化学的な処理により光学活性な試薬部位を切り離すことにより光学異性体を得る方法。例えば、化合物（Ｉ）が分子内にヒドロキシ基、または１級もしくは２級アミノ基を有する場合、該化合物と光学活性な有機酸（例えば、ＭＴＰＡ〔α−メトキシ−α−（トリフルオロメチル）フェニル酢酸〕、（−）−メントキシ酢酸）などとを縮合反応に付すことにより、それぞれエステル体またはアミド体のジアステレオマーが得られる。一方、化合物（Ｉ）がカルボキシル基を有する場合、該化合物と光学活性アミンまたはアルコールとを縮合反応に付すことにより、それぞれアミド体またはエステル体のジアステレオマーが得られる。分離されたジアステレオマーは、酸加水分解あるいは塩基性加水分解反応に付すことにより、元の化合物の光学異性体に変換される。
【０１２７】
化合物（Ｉ）は、プロドラッグであってもよく、化合物（Ｉ）のプロドラッグとは、生体内における生理条件下で酵素や胃酸等による反応により化合物（Ｉ）に変換する化合物、すなわち酵素的に酸化、還元、加水分解等を起こして化合物（Ｉ）に変化する化合物、胃酸等により加水分解等を起こして化合物（Ｉ）に変化する化合物をいう。
【０１２８】
化合物（Ｉ）のプロドラッグとしては、
化合物（Ｉ）のアミノ基がアシル化、アルキル化またはりん酸化された化合物（例、化合物（Ｉ）のアミノ基がエイコサノイル化、アラニル化、ペンチルアミノカルボニル化、（５−メチル−２−オキソ−１，３−ジオキソレン−４−イル）メトキシカルボニル化、テトラヒドロフラニル化、ピロリジルメチル化、ピバロイルオキシメチル化またはｔｅｒｔ−ブチル化された化合物等）；
化合物（Ｉ）のヒドロキシ基がアシル化、アルキル化、りん酸化またはほう酸化された化合物（例、化合物（Ｉ）のヒドロキシ基がアセチル化、パルミトイル化、プロパノイル化、ピバロイル化、サクシニル化、フマリル化、アラニル化またはジメチルアミノメチルカルボニル化された化合物等）；
化合物（Ｉ）のカルボキシル基がエステル化またはアミド化された化合物（例、化合物（Ｉ）のカルボキシル基がエチルエステル化、フェニルエステル化、カルボキシメチルエステル化、ジメチルアミノメチルエステル化、ピバロイルオキシメチルエステル化、エトキシカルボニルオキシエチルエステル化、フタリジルエステル化、（５−メチル−２−オキソ−１，３−ジオキソレン−４−イル）メチルエステル化、シクロヘキシルオキシカルボニルエチルエステル化またはメチルアミド化された化合物等）等が挙げられる。
【０１２９】
これらの化合物は自体公知の方法によって化合物（Ｉ）から製造することができる。
【０１３０】
また、化合物（Ｉ）のプロドラッグは、廣川書店１９９０年刊「医薬品の開発」第７巻分子設計１６３頁から１９８頁に記載されているような、生理的条件で化合物（Ｉ）に変化するものであってもよい。
【０１３１】
以下、化合物（Ｉ）の製造法について説明する。
化合物（Ｉ）は、例えば、以下に示す方法またはそれに準ずる方法で製造することができるが、これに限定されるものではない。
以下の各スキームにおいて、各原料化合物は、反応を阻害しないのであれば、塩を形成していてもよく、該塩としては、前述の式（Ｉ）で示される化合物の塩として例示したものが用いられる。
また、以下の各スキームにおいて、原料化合物は、具体的製法を述べない場合、市販されているものを容易に入手できるか、あるいは、自体公知の方法またはそれに準ずる方法に従って製造することができる。
以下の各スキームにおける反応で使用する溶媒としては、反応を阻害せず、出発物質をある程度溶解するものであれば特に限定されないが、例えば、ベンゼン、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素類；ヘキサン、ヘプタン等の脂肪族炭化水素類；ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、１，２−ジメトキシエタン等のエーテル類；アセトン、２−ブタノン等のケトン類；アセトニトリル、プロピオニトリル等のニトリル類；酢酸エチル、酢酸イソプロピル、酢酸ｔｅｒｔ−ブチル等のエステル類；Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、１−メチル−２−ピロリジノン等のアミド類；１，３−ジメチル−２−イミダゾリジノン等のイミド類；メタノール、エタノール、プロパノール、イソプロパノール、ｔｅｒｔ−ブタノール等のアルコール類；クロロホルム、ジクロロメタン、１，２−ジクロロエタン、四塩化炭素等のハロゲン化炭化水素類；ジメチルスルホキシド等のスルホキシド類；水等が挙げられる。これらの溶媒は、適宜の割合で混合して用いてもよい。反応温度は、通常、-100〜250℃の前記した溶媒の沸点以下で行われるが、場合によって、耐圧反応条件等を用いて、溶媒の沸点以上の温度で反応を行っても良い。反応時間は、通常、0.5時間〜100時間である。
以下の各反応において、「室温」とは、10ないし35℃を示す。
【０１３２】
化合物（Ｉ）は、例えば、下記の製造法１−１に示す化合物（２）と化合物（３）の反応により製造することができる。
［製造法１−１］
【０１３３】
【化１６】
2016523809.tif 000018
【０１３４】
[式中、各記号は前記と同意義を示し、Ｅ１は脱離基（例：塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子などのハロゲン原子、メタンスルホニルオキシ、ｐ-トルエンスルホニルオキシなどの置換スルホニルオキシ基、ボロン酸基等）を示す。]
即ち、製造法１−１は、化合物（２）1モルに対し、化合物（３）約1.0〜10.0モル、好ましくは約1.0〜5.0モル、塩基約1.0〜10.0モル、好ましくは約1.0〜5.0モル、金属触媒約0.000001〜5モル、好ましくは約0.0001モル〜2モル用いて化合物（Ｉ）を得るものである。
該塩基としては例えば炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸セシウム、リン酸三カリウム等の無機塩；ピリジン、トリエチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エンなどのアミン類などが挙げられる。これらの塩基は、2種以上を適宜の割合で混合して用いてもよい。
該金属触媒としては、例えば銅およびその塩（例：酢酸銅（II）、ヨウ化銅（I）など）、パラジウム錯体（例、酢酸パラジウム、塩化パラジウム、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム、ジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム、[１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン]ジクロロパラジウムなど）、ニッケル化合物（例、テトラキス（トリフェニルホスフィン）ニッケルなど）、ロジウム化合物（例、塩化トリス（トリフェニルホスフィン）ロジウムなど）、白金化合物などが挙げられる。中でも、銅およびその塩が好ましい。
本反応は反応に不活性な溶媒を用いて行うのが好ましく、このような溶媒として反応が進行する限り特に限定されないが、例えばベンゼン、トルエン、キシレンなどの芳香族炭化水素類；テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、ジエチルエーテル、１，２−ジメトキシエタンなどのエーテル類；アセトン、２−ブタノンなどのケトン類；クロロホルム、ジクロロメタンなどのハロゲン化炭化水素類；アセトニトリル、プロピオニトリル等のニトリル類；Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドなどのアミド類；ジメチルスルホキシドなどのスルホキシド類などが挙げられる。これらの溶媒は、2種以上を適宜の割合で混合して用いてもよい。
反応時間は通常15分〜60時間、好ましくは30分〜24時間である。反応温度は室温〜250℃、好ましくは50℃〜200℃である。本反応はマイクロウェーブ反応装置を用いて行ってもよく、その時、反応時間は通常5分〜24時間、好ましくは30分〜2時間である。反応温度は通常室温〜250℃、好ましくは50℃〜200℃である。
また、本反応は配位子を加えて行ってもよい。該配位子としては、Ｎ，Ｎ’−ジメチルエチレンジアミン、Ｎ，Ｎ’−ジメチル-シクロヘキサン−１,２−ジアミン、２,２−ビピリジルなどの有機アミン化合物；トリフェニルホスフィン、トリ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィン、トリシクロヘキシルホスフィン、ＢＩＮＡＰ（２，２’−ビス(ジフェニルホスフィノ)−１，１’−ビナフチル）などの有機リン化合物が挙げられる。配位子の使用量は、金属触媒に対して、通常約1.0〜10.0モル、好ましくは約1.0〜5.0モルである。
得られた化合物(Ｉ)は反応液のまま、または粗生成物として次の反応に用いることもできるが、常法に従って反応混合物から単離することもでき、洗浄、再結晶、蒸留、クロマトグラフィー等の分離手段により容易に精製することができる。
化合物（２）は、市販の試薬を使用できるほか、以下の製造法に記載の方法またはそれに準ずる方法、自体公知の方法に従って製造することができる。
化合物（３）は、以下の製造法に記載の方法またはそれに準ずる方法によって製造することができる。
【０１３５】
化合物（Ｉ）においてＬ１がＣＲ３ＢＲ３Ｃ、Ｌ２がＯ、Ｓ(Ｏ)ｍ２またはＮＲ４Ａである化合物（Ｉｂ）および（Ｉｂ’）は、例えば、下記の製造法１−２に示す化合物（４）と化合物（５）の反応、必要に応じて続く酸化反応により製造することもできる。
［製造法１−２］
【０１３６】
【化１７】
2016523809.tif 000019
【０１３７】
[式中、Ｅ２は脱離基（例：塩素原子、臭素原子などのハロゲン原子、メタンスルホニルオキシ、ｐ-トルエンスルホニルオキシなどの置換スルホニルオキシ基）、ヒドロキシ基、ＮＲ4ＡＨまたはＳＨを示し、Ｅ３は脱離基（例：塩素原子、臭素原子などのハロゲン原子、メタンスルホニルオキシ、ｐ-トルエンスルホニルオキシなどの置換スルホニルオキシ基）またはヒドロキシ基を示し、Ｌ２’はＯ、ＳまたはＮＲ４Ａを示し、ｍ２’は１ないし２の整数を示し、その他の各記号は前記と同意義を示す。ただし、Ｅ２およびＥ３は、どちらか一方が脱離基、あるいは同時にヒドロキシ基であり、工程ＢはＬ２’がＳの場合にのみ存在し得る。]
【０１３８】
＜工程Ａ＞
Ｅ２が脱離基でＥ３がヒドロキシ基の場合、またはＥ３が脱離基でＥ２がヒドロキシ基、ＮＲ4ＡＨもしくはＳＨの場合、化合物（５）1モルに対し、化合物（４）約1.0〜10.0モル、好ましくは約1.0〜3.0モル、塩基約1.0〜10.0モル、好ましくは約1.0〜5.0モルを用いて化合物（Ｉｂ）を製造することができる。
該塩基としては例えば水素化ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸セシウム等の無機塩；ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、カリウム ｔｅｒｔ−ブトキシドなどの金属アルコキシド；ピリジン、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エンなどのアミン類などが挙げられる。これらの塩基は、2種以上を適宜の割合で混合して用いてもよい。
本反応は反応に不活性な溶媒を用いて行うのが好ましく、このような溶媒として反応が進行する限り特に限定されないが、例えばベンゼン、トルエン、キシレンなどの芳香族炭化水素類；テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、ジエチルエーテルなどのエーテル類；アセトン、２−ブタノンなどのケトン類；クロロホルム、ジクロロメタンなどのハロゲン化炭化水素類；アセトニトリル、プロピオニトリル等のニトリル類；Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミドなどのアミド類；ジメチルスルホキシドなどのスルホキシド類；水などが挙げられる。これらの溶媒は、2種以上を適宜の割合で混合して用いてもよい。
反応時間は通常15分〜60時間、好ましくは15分〜24時間である。反応温度は通常-20〜150℃、好ましくは0〜100℃である。本反応はマイクロウェーブ反応装置を用いて行ってもよく、その時、反応時間は通常5分〜24時間、好ましくは30分〜2時間である。反応温度は通常室温〜250℃、好ましくは50℃〜200℃である。
得られた化合物(Ｉｂ)は反応液のまま、または粗生成物として次の反応に用いることもできるが、常法に従って反応混合物から単離することもでき、洗浄、再結晶、蒸留、クロマトグラフィー等の分離手段により容易に精製することができる。
Ｅ２およびＥ３の両者がヒドロキシ基の場合、「光延反応」[例えば、Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，１−２７，（１９８１）]を用いて化合物（Ｉｂ）を製造することができる。
「光延反応」は、例えば、化合物（５）1モルに対して、化合物（４）約0.5〜10モル、好ましくは約1〜2モル、アゾジカルボン酸アミドまたはアゾジカルボン酸エステル約1〜20モル、好ましくは約1〜5モル、およびトリアルキルホスフィンまたはトリアリールホスフィン約1〜20モル、好ましくは約1〜5モル用いて行うことができる。
本反応は反応に不活性な溶媒を用いて行うのが好ましく、このような溶媒として反応が進行する限り特に限定されないが、例えばベンゼン、トルエン、キシレンなどの芳香族炭化水素類；テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、ジエチルエーテルなどのエーテル類；アセトン、２−ブタノンなどのケトン類；クロロホルム、ジクロロメタンなどのハロゲン化炭化水素類；アセトニトリル、プロピオニトリル等のニトリル類；Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドなどのアミド類；ジメチルスルホキシドなどのスルホキシド類などが挙げられる。これらの溶媒は、2種以上を適宜の割合で混合して用いてもよい。
「アゾジカルボン酸アミドまたはアゾジカルボン酸エステル」としては、例えばアゾジカルボン酸ジイソプロピル、アゾジカルボン酸ジエチル、アゾジカルボン酸ビス（２−メトキシエチル）、１，１’−（アゾジカルボニル）ジピペリジンなどが用いられる。
「トリアルキルホスフィンまたはトリアリールホスフィン」としては、例えば、トリフェニルホスフィン、トリブチルホスフィン、トリメチルホスフィンなどが用いられる。
反応時間は通常30分〜1週間、好ましくは2時間〜24時間である。反応温度は通常-20〜100℃、好ましくは0〜80℃である。
得られた化合物(Ｉｂ)は反応液のまま、または粗生成物として次の反応に用いることもできるが、常法に従って反応混合物から単離することもでき、洗浄、再結晶、蒸留、クロマトグラフィー等の分離手段により容易に精製することができる。
化合物（５）は、以下の製造法に記載の方法またはそれに準ずる方法に従って製造する事ができる。
化合物（４）は、市販の試薬を使用できるほか、自体公知の方法に従って製造することができる。
【０１３９】
＜工程Ｂ＞
Ｌ２’がＳの場合、工程Ｂは化合物（Ｉｂ）1モルに対し酸化剤約1.0〜30.0モル、好ましくは約1.0〜5.0モルを反応させ、化合物（Ｉｂ’）を得るものである。
該酸化剤としては過酸化水素、オキソン(登録商標)、過酢酸、過安息香酸、メタクロロ過安息香酸等の過酸類、次亜塩素酸、過ヨウ素酸等のオキソ酸類とその塩、クロム酸等の金属オキソ酸とその塩またはその他の酸化剤が挙げられる。
本反応は反応に不活性な溶媒を用いて行うのが好ましく、このような溶媒としては、反応が進行する限り特に限定されないが、例えばメタノール、エタノール、プロパノール、１，１−ジメチルエタノール等のアルコール類；ベンゼン、トルエン等の芳香族炭化水素類；Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド等のアミド類；アセトニトリル、プロピオニトリル等のニトリル類；ジメチルスルホキシド等のスルホキシド類；酢酸、トリフルオロ酢酸等の有機酸類；水またはそれらの混合溶媒等が挙げられる。
反応時間は通常1時間〜60時間、好ましくは1時間〜24時間である。反応温度は通常-50〜150℃、好ましくは0〜100℃である。
得られた化合物（Ｉｂ’）は反応液のまま、または粗生成物として次の反応に用いることもできるが、常法に従って反応混合物から単離することもでき、洗浄、再結晶、蒸留、クロマトグラフィー等の分離手段により容易に精製することができる。
【０１４０】
化合物（Ｉ）においてＬ１がＯ、Ｓ(Ｏ)ｍ１またはＮＲ３Ａであり、Ｌ２がＣＲ４ＢＲ４Ｃである化合物（Ｉｃ）および化合物（Ｉｃ’）は、別法として、例えば、下記の製造法１−３に示す化合物（６）と化合物（７）の反応、必要に応じて、続く酸化反応により製造することもできる。
［製造法１−３］
【０１４１】
【化１８】
2016523809.tif 000020
【０１４２】
[式中、Ｌ１’はＯ、ＳまたはＮＲ３Ａを示し、ｍ１’は１ないし２の整数を示し、その他の各記号は前記と同意義を示す。ただし、Ｅ３がヒドロキシ基の場合、Ｌ１’はＯであり、工程ＢはＬ１’がＳの場合にのみ存在し得る。]
【０１４３】
＜工程Ａ＞
Ｅ３がヒドロキシ基でＬ１’がＯの場合、上記製造法１−２、工程Ａに示した「光延反応」またはそれに準ずる方法に従って、化合物（６）から化合物（Ｉｃ）を製造できる。
Ｅ３が脱離基の場合、化合物（６）1モルに対し、化合物（７）約1.0〜10.0モル、好ましくは約1.0〜3.0モル、塩基約1.0〜10.0モル、好ましくは約1.0〜5.0モルを用いて化合物（Ｉｃ）を製造することができる。
該塩基としては例えば水素化ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸セシウム等の無機塩；ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、カリウム ｔｅｒｔ−ブトキシドなどの金属アルコキシド；ピリジン、トリエチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エンなどのアミン類などが挙げられる。これらの塩基は、2種以上を適宜の割合で混合して用いてもよい。
本反応は反応に不活性な溶媒を用いて行うのが好ましく、このような溶媒として反応が進行する限り特に限定されないが、例えばベンゼン、トルエン、キシレンなどの芳香族炭化水素類；テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、ジエチルエーテルなどのエーテル類；アセトン、２−ブタノンなどのケトン類；クロロホルム、ジクロロメタンなどのハロゲン化炭化水素類；アセトニトリル、プロピオニトリル等のニトリル類；Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミドなどのアミド類；ジメチルスルホキシドなどのスルホキシド類などが挙げられる。これらの溶媒は、2種以上を適宜の割合で混合して用いてもよい。
反応時間は通常15分〜60時間、好ましくは15分〜24時間である。反応温度は通常-20〜150℃、好ましくは0〜100℃である。
得られた化合物(Ｉｃ)は反応液のまま、または粗生成物として次の反応に用いることもできるが、常法に従って反応混合物から単離することもでき、洗浄、再結晶、蒸留、クロマトグラフィー等の分離手段により容易に精製することができる。
化合物（６）は、以下の製造法に記載の方法またはそれに準ずる方法に従って製造することができる。
化合物（７）は、市販の試薬を使用できるほか、自体公知の方法に従って製造することができる。
【０１４４】
＜工程Ｂ＞
Ｌ１’がＳの場合、工程Ｂは化合物（Ｉｃ）1モルに対し酸化剤約1.0〜30.0モル、好ましくは約1.0〜5.0モルを反応させ、化合物（Ｉｃ’）を得るものである。
該酸化剤としては過酸化水素、オキソン(登録商標)、過酢酸、過安息香酸、メタクロロ過安息香酸等の過酸類、次亜塩素酸、過ヨウ素酸等のオキソ酸類とその塩、クロム酸等の金属オキソ酸とその塩またはその他の酸化剤が挙げられる。
本反応は反応に不活性な溶媒を用いて行うのが好ましく、このような溶媒として反応が進行する限り特に限定されないが、例えばメタノール、エタノール、プロパノール、１,１−ジメチルエタノール等のアルコール類；ベンゼン、トルエン等の芳香族炭化水素類；Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド等のアミド類；アセトニトリル、プロピオニトリル等のニトリル類；ジメチルスルホキシド等のスルホキシド類；酢酸、トリフルオロ酢酸等の有機酸類；水またはそれらの混合溶媒等が挙げられる。
反応時間は通常1時間〜60時間、好ましくは1時間〜24時間である。反応温度は通常-50〜150℃、好ましくは0〜100℃である。
得られた化合物(Ｉｃ’)は反応液のまま、または粗生成物として次の反応に用いることもできるが、常法に従って反応混合物から単離することもでき、洗浄、再結晶、蒸留、クロマトグラフィー等の分離手段により容易に精製することができる。
【０１４５】
製造法１−３における原料化合物である化合物（６）は、下記の製造法２−１に従い化合物（８）と化合物（３）の反応により化合物（９）を得た後、自体公知の方法に従って製造することができる。
［製造法２−１］
【０１４６】
【化１９】
2016523809.tif 000021
【０１４７】
[式中、ＲａはＣ１−６アルキル基を示し、その他の記号は前記と同意義を示す。]
【０１４８】
＜工程Ａ＞
工程Ａは化合物（８）と化合物（３）を上記製造法１−１の工程Ａの方法、またはそれに準ずる方法に従って反応を行い、化合物（９）を製造するものである。
化合物（８）は、市販の試薬を使用できるほか、自体公知の方法に従って製造することができる。
【０１４９】
＜工程Ｂ＞
工程Ｂは、化合物（９）から自体公知の方法に従って、化合物（６）におけるＥ３がヒドロキシ基である化合物（６’）を製造するものである。
【０１５０】
＜工程Ｃ＞
工程Ｃは化合物（６’）から、自体公知の方法に従って化合物（６）を製造するものである。
【０１５１】
製造法２−１の工程Ｂとして、以下の反応が例示される。
［製造法２−１Ａ］
【０１５２】
【化２０】
2016523809.tif 000022
【０１５３】
[式中、Ｍｅはメチルを示し、その他の各記号は前記と同意義を示す。]
即ち、製造法２−１Ａは化合物（９’）1モルに対し還元剤約0.5〜10.0モル、好ましくは1.0〜5.0モルを反応させ、化合物（６’’）を得るものである。
該還元剤としては、例えば、水素化ジイソプロピルアルミニウム、水素化リチウムアルミニウム、水素化ホウ素リチウム、水素化ホウ素ナトリウムなどが挙げられる。
本反応は反応に不活性な溶媒を用いて行うのが好ましく、このような溶媒として反応が進行する限り特に限定されないが、例えばベンゼン、トルエン、キシレンなどの芳香族炭化水素類；テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、ジエチルエーテルなどのエーテル類；クロロホルム、ジクロロメタンなどのハロゲン化炭化水素類などが挙げられる。これらの溶媒は、2種以上を適宜の割合で混合して用いてもよい。
反応時間は通常30分〜48時間、好ましくは3時間〜24時間である。反応温度は通常-80〜100℃、好ましくは-80〜80℃である。
得られた化合物(６’’)は反応液のまま、または粗生成物として次の反応に用いることもできるが、常法に従って反応混合物から単離することもでき、洗浄、再結晶、蒸留、クロマトグラフィー等の分離手段により容易に精製することができる。
【０１５４】
製造法２−１の工程Ｃとして、以下の反応が例示される。
［製造法２−１Ｂ］
【０１５５】
【化２１】
2016523809.tif 000023
【０１５６】
[式中、各記号は前記と同意義を示す。]
即ち、製造法２−１Ｂは、化合物(６’’)を自体公知の方法に従って臭素化し、化合物(６’’’)を製造するものである。
【０１５７】
製造法１−１における原料化合物である化合物(２)において、Ｌ１がＣＲ３ＢＲ３Ｃ、Ｌ２がＯ、Ｓ(Ｏ)ｍ２またはＮＲ４Ａである化合物（２’）および化合物（２’’）は、下記製造法２−２に従い合成することができる。
［製造法２−２］
【０１５８】
【化２２】
2016523809.tif 000024
【０１５９】
[式中、Ｅ４およびＥ４’は、それぞれハロゲン原子（例、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子など）またはヒドロキシ基を示し、その他の各記号は前記と同意義を示す。ただし、Ｅ４およびＥ２は、どちらか一方が脱離基、あるいは同時にヒドロキシ基であり、工程ＣはＬ２’がＳの場合にのみ存在し得る。]
【０１６０】
＜工程Ａ＞
Ｅ４がヒドロキシ基、Ｅ２が脱離基の場合、またはＥ４がハロゲン原子、Ｅ２がＳＨ、ＮＲ4ＡＨもしくはヒドロキシ基の場合、工程Ａは化合物（１０）1モルに対し、化合物（４）約1.0〜10.0モル、好ましくは約1.0〜3.0モル、塩基約1.0〜10.0モル、好ましくは約1.0〜5.0モルを用いて化合物（１１）を製造するものである。
該塩基としては例えば水素化ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸セシウム等の無機塩；ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、カリウム ｔｅｒｔ−ブトキシドなどの金属アルコキシド；ピリジン、トリエチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エンなどのアミン類などが挙げられる。これらの塩基は、2種以上を適宜の割合で混合して用いてもよい。
本反応は反応に不活性な溶媒を用いて行うのが好ましく、このような溶媒としては反応が進行する限り特に限定されないが、例えばベンゼン、トルエン、キシレンなどの芳香族炭化水素類；テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、ジエチルエーテルなどのエーテル類；アセトン、２−ブタノンなどのケトン類；クロロホルム、ジクロロメタンなどのハロゲン化炭化水素類；アセトニトリル、プロピオニトリル等のニトリル類；Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドなどのアミド類；ジメチルスルホキシドなどのスルホキシド類などが挙げられる。これらの溶媒は、2種以上を適宜の割合で混合して用いてもよい。
反応時間は通常15分〜60時間、好ましくは15分〜24時間である。反応温度は通常-20〜150℃、好ましくは0〜100℃である。
得られた化合物(１１)は反応液のまま、または粗生成物として次の反応に用いることもできるが、常法に従って反応混合物から単離することもでき、洗浄、再結晶、蒸留、クロマトグラフィー等の分離手段により容易に精製することができる。
化合物（１０）および化合物（４）は、それぞれ、市販の試薬を使用できるほか、自体公知の方法に従って製造することができる。
Ｅ４およびＥ２の両者がヒドロキシ基の場合、上記製造法１−２の工程Ａに示した「光延反応」またはそれに準ずる方法に従って、化合物（１０）から化合物（１１）を製造できる。
【０１６１】
＜工程Ｂ＞
化合物（１１）においてＥ４’がヒドロキシ基の場合、化合物（１１）はすなわち化合物（２’）である。
Ｅ４’がハロゲン原子の場合、工程Ｂは、化合物（１１）1モルに対し、塩基約1〜20モル、好ましくは約1〜5モル存在下、加水分解し、化合物（２’）を製造するものである。
該塩基としては例えば水酸化カリウム、水酸化ナトリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム等の無機塩が挙げられる。これらの塩基は、2種以上を適宜の割合で混合して用いてもよい。
本反応は水中で行うのが好ましく、必要に応じてテトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、ジエチルエーテルなどのエーテル類；アセトン、２−ブタノンなどのケトン類を適宜の割合で混合して用いてもよい。
反応時間は通常15分〜60時間、好ましくは15分〜24時間である。反応温度は通常0〜200℃、好ましくは室温〜150℃である。
得られた化合物（２’）は反応液のまま、または粗生成物として次の反応に用いることもできるが、常法に従って反応混合物から単離することもでき、洗浄、再結晶、蒸留、クロマトグラフィー等の分離手段により容易に精製することができる。
【０１６２】
＜工程Ｃ＞
工程Ｃは化合物（２’）を製造法１−３の工程Ｂの方法、またはそれに準ずる方法に従って反応を行い、化合物（２’’）を製造するものである。
【０１６３】
製造法１−２における原料化合物である化合物（５）は、下記の製造法２−３に示す化合物（Ｉ）において環Ａｒがベンゼン、Ｌ１がＣＨ２、Ｌ２がＯである化合物（Ｉｄ）の脱保護、続くハロゲン化もしくはスルホニルオキシ化によって製造することができる。
［製造法２−３］
【０１６４】
【化２３】
2016523809.tif 000025
【０１６５】
[式中、各記号は前記と同意義を示す。]
【０１６６】
＜工程Ａ＞
工程Ａは、化合物（Ｉｄ）1モルに対し、金属触媒を約0.01〜5.0モル、好ましくは約0.01〜2.0モル用いて水素雰囲気下で還元し、化合物（５’）を得るものである。
該金属触媒としてはパラジウム−炭素、水酸化パラジウム−炭素、酸化白金、白金等が挙げられる。
本反応は反応に不活性な溶媒を用いて行うのが好ましい。このような溶媒としては反応が進行する限り特に限定されないが、例えばメタノール、エタノール、プロパノール等のアルコール類；ベンゼン、トルエン等の芳香族炭化水素類；シクロヘキサン、ヘキサン等の飽和炭化水素類；テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、１,２−ジメトキシエタン等のエーテル類；Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド等のアミド類；ジメチルスルホキシド等のスルホキシド類；水等の溶媒またはそれらの混合溶媒等が好ましい。
反応時間は通常1時間〜60時間、好ましくは1時間〜48時間である。反応温度は通常-50〜150℃、好ましくは0〜100℃である。圧力は約1〜10気圧、好ましくは約1〜5気圧で行う。
得られた化合物(５’)は反応液のまま、または粗生成物として次の反応に用いることもできるが、常法に従って反応混合物から単離することもでき、洗浄、再結晶、蒸留、クロマトグラフィー等の分離手段により容易に精製することができる。
また工程Ａは、別法として、酸存在下に行うこともできる。すなわち、化合物（Ｉｄ）1モルに対し、酸約0.01〜100モル、好ましくは約0.1〜50モルを用いて化合物（５’）を得るものである。
該酸としては酢酸、トリフルオロ酢酸、p-トルエンスルホン酸等の有機酸類；塩酸、硫酸等の鉱酸類；三塩化ホウ素、三臭化ホウ素等のルイス酸類が挙げられる。また、これらの酸を溶媒として用いても良い。
本反応は反応に不活性な溶媒を用いて行うのが好ましく、このような溶媒として反応が進行する限り特に限定されないが、例えばベンゼン、トルエン、キシレンなどの芳香族炭化水素類；クロロホルム、ジクロロメタンなどのハロゲン化炭化水素類；Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドなどのアミド類；ジメチルスルホキシドなどのスルホキシド類などが挙げられる。これらの溶媒は、2種以上を適宜の割合で混合して用いてもよい。
反応時間は通常15分〜60時間、好ましくは15分〜24時間である。反応温度は通常0℃〜200℃、好ましくは室温〜100℃である。
得られた化合物(５’)は反応液のまま、または粗生成物として次の反応に用いることもできるが、常法に従って反応混合物から単離することもでき、洗浄、再結晶、蒸留、クロマトグラフィー等の分離手段により容易に精製することができる。
化合物（Ｉｄ）は、上記の製造法１−１に記載の方法またはそれに準ずる方法に従って製造することができる。
【０１６７】
＜工程Ｂ＞
Ｅ３がヒドロキシ基の場合、化合物（５’）はすなわち化合物（５）である。
Ｅ３がハロゲン原子の場合、化合物（５’）１モルに対し、ハロゲン化剤約1.0〜20.0モル、好ましくは約1.0〜5.0モルを用いて化合物（５）を製造することができる。
該ハロゲン化剤としては例えばオキシ臭化リン、三臭化リン、オキシ塩化リン、塩化チオニル、塩化スルフリルなどが挙げられる。
本反応は反応に不活性な溶媒を用いて行うのが好ましく、このような溶媒として反応が進行する限り特に限定されないが、例えばベンゼン、トルエン、キシレンなどの芳香族炭化水素類；テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、ジエチルエーテルなどのエーテル類；クロロホルム、ジクロロメタンなどのハロゲン化炭化水素類；アセトニトリル、プロピオニトリル等のニトリル類；Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドなどのアミド類；ジメチルスルホキシドなどのスルホキシド類などが挙げられる。これらの溶媒は、2種以上を適宜の割合で混合して用いてもよい。
反応時間は通常15分〜60時間、好ましくは15分〜24時間である。反応温度は通常-20〜150℃、好ましくは0〜100℃である。
得られた化合物(５)は反応液のまま、または粗生成物として次の反応に用いることもできるが、常法に従って反応混合物から単離することもでき、洗浄、再結晶、蒸留、クロマトグラフィー等の分離手段により容易に精製することができる。
Ｅ３が置換スルホニルオキシ基の場合、化合物（５’）１モルに対し、置換スルホニルクロライド約1.0〜20.0モル、好ましくは約1.0〜5.0モル、塩基1.0〜20.0モル、好ましくは約1.0〜5.0モルを用いて化合物（５）を製造することができる。
該置換スルホニルクロライドとしては例えばメタンスルホニルクロライド、ｐ-トルエンスルホニルクロライド等が挙げられる。
該塩基としては例えば水素化ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸セシウム等の無機塩；ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、カリウム ｔｅｒｔ−ブトキシドなどの金属アルコキシド；ピリジン、トリエチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エンなどのアミン類などが挙げられる。これらの塩基は、2種以上を適宜の割合で混合して用いてもよい。
本反応は反応に不活性な溶媒を用いて行うのが好ましく、このような溶媒として反応が進行する限り特に限定されないが、例えばベンゼン、トルエン、キシレンなどの芳香族炭化水素類；テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、ジエチルエーテルなどのエーテル類；アセトン、２−ブタノンなどのケトン類；クロロホルム、ジクロロメタンなどのハロゲン化炭化水素類；アセトニトリル、プロピオニトリル等のニトリル類；Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミドなどのアミド類；ジメチルスルホキシドなどのスルホキシド類、水などが挙げられる。これらの溶媒は、2種以上を適宜の割合で混合して用いてもよい。
反応時間は通常15分〜60時間、好ましくは15分〜3時間である。反応温度は通常-20〜200℃、好ましくは0〜100℃である。
得られた化合物(５)は反応液のまま、または粗生成物として次の反応に用いることもできるが、常法に従って反応混合物から単離することもでき、洗浄、再結晶、蒸留、クロマトグラフィー等の分離手段により容易に精製することができる。
【０１６８】
製造法１−１、２−１における原料化合物である化合物(３)は、化合物(１２)の酸化反応に続くインダゾール環構築反応、得られた化合物（１４）のアルキル化反応により製造することができる他、化合物(１７)のニトロ化によって得られた化合物（１８）をイミン中間体（２０）とした後に、環化する事により製造することもできる。
［製造法３−１］
【０１６９】
【化２４】
2016523809.tif 000026
【０１７０】
[式中、各記号は前記と同意義を示す。]
＜工程Ａ＞
工程Ａは、化合物（１２）1モルに対し、酸化剤約1.0〜20.0モル、好ましくは約1.0〜10.0モル用いて化合物（１３）を得るものである。
該酸化剤としては例えば二酸化マンガン、１,１,１−トリアセトキシ−１,１−ジヒドロ−１,２−ベンゾヨードキソール−３−(１Ｈ)−オン（デスマーチン試薬）、２−ヨードキシ安息香酸、三酸化硫黄、クロロクロム酸ピリジニウムなどが挙げられる。
本反応は反応に不活性な溶媒を用いて行うのが好ましく、このような溶媒として反応が進行する限り特に限定されないが、例えばベンゼン、トルエン、キシレンなどの芳香族炭化水素類；テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、ジエチルエーテルなどのエーテル類；アセトン、２−ブタノンなどのケトン類；クロロホルム、ジクロロメタンなどのハロゲン化炭化水素類；アセトニトリル、プロピオニトリル等のニトリル類；Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドなどのアミド類；ジメチルスルホキシドなどのスルホキシド類；酢酸、トリフルオロ酢酸などの有機酸類などが挙げられる。これらの溶媒は、2種以上を適宜の割合で混合して用いてもよい。
反応時間は通常15分〜60時間、好ましくは30分〜24時間である。反応温度は0℃〜250℃、好ましくは室温〜100℃である。
得られた化合物(１３)は反応液のまま、または粗生成物として次の反応に用いることもできるが、常法に従って反応混合物から単離することもでき、洗浄、再結晶、蒸留、クロマトグラフィー等の分離手段により容易に精製することができる。
化合物（１２）は、市販の試薬を使用できるほか、あるいは、自体公知の方法に従って製造することができる。
【０１７１】
＜工程Ｂ＞
工程Ｂは、化合物(１３)１モルに対し、ヒドラジン水和物約1.0〜10.0モルを用いて化合物（１４）を得るものである。
本反応は反応に不活性な溶媒を用いて行うのが好ましく、このような溶媒として反応が進行する限り特に限定されないが、例えばベンゼン、トルエン、キシレンなどの芳香族炭化水素類；テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、ジエチルエーテルなどのエーテル類；メタノール、エタノール、ブタノールなどのアルコール類；クロロホルム、ジクロロメタンなどのハロゲン化炭化水素類；Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドなどのアミド類；ジメチルスルホキシドなどのスルホキシド類；酢酸、トリフルオロ酢酸などの有機酸類などが挙げられる。これらの溶媒は、2種以上を適宜の割合で混合して用いてもよい。
反応時間は通常15分〜60時間、好ましくは30分〜26時間である。反応温度は0℃〜250℃、好ましくは室温〜200℃である。
得られた化合物(１４)は反応液のまま、または粗生成物として次の反応に用いることもできるが、常法に従って反応混合物から単離することもでき、洗浄、再結晶、蒸留、クロマトグラフィー等の分離手段により容易に精製することができる。
【０１７２】
＜工程Ｃ＞
工程Ｃは、化合物(１４)１モルに対し、化合物(１５)約1〜10モル、好ましくは約1〜5モルと塩基約1〜20モル、好ましくは約1〜10モルを用いて、化合物(３)を得るものである。
該塩基としては例えば水素化ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸セシウム等の無機塩；ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、カリウム ｔｅｒｔ−ブトキシドなどの金属アルコキシド；ピリジン、トリエチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エンなどのアミン類などが挙げられる。これらの塩基は、2種以上を適宜の割合で混合して用いてもよい。
本反応は反応に不活性な溶媒を用いて行うのが好ましく、このような溶媒として反応が進行する限り特に限定されないが、例えばベンゼン、トルエン、キシレンなどの芳香族炭化水素類；テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、ジエチルエーテルなどのエーテル類；アセトン、２−ブタノンなどのケトン類；クロロホルム、ジクロロメタンなどのハロゲン化炭化水素類；アセトニトリル、プロピオニトリル等のニトリル類；Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミドなどのアミド類；ジメチルスルホキシドなどのスルホキシド類などが挙げられる。これらの溶媒は、2種以上を適宜の割合で混合して用いてもよい。
反応時間は通常15分〜60時間、好ましくは15分〜24時間である。反応温度は通常-20〜150℃、好ましくは0〜100℃である。
得られた化合物(３)は反応液のまま、または粗生成物として次の反応に用いることもできるが、常法に従って反応混合物から単離することもでき、洗浄、再結晶、蒸留、クロマトグラフィー等の分離手段により容易に精製することができる。
別法として、化合物(１４)１モルに対し、化合物(１６) 約1.0〜10.0モル、好ましくは約1.0〜5.0モルを反応させ、化合物(３)を得ることもできる。
本反応は反応に不活性な溶媒を用いて行うのが好ましく、このような溶媒として反応が進行する限り特に限定されないが、例えばベンゼン、トルエン、キシレンなどの芳香族炭化水素類；テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、ジエチルエーテルなどのエーテル類；酢酸エチル、酢酸メチルなどのエステル類；クロロホルム、ジクロロメタンなどのハロゲン化炭化水素類；アセトニトリル、プロピオニトリル等のニトリル類；Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミドなどのアミド類；ジメチルスルホキシドなどのスルホキシド類などが挙げられる。これらの溶媒は、2種以上を適宜の割合で混合して用いてもよい。
反応時間は通常15分〜60時間、好ましくは15分〜24時間である。反応温度は通常-20〜150℃、好ましくは0〜50℃である。
得られた化合物(３)は反応液のまま、または粗生成物として次の反応に用いることもできるが、常法に従って反応混合物から単離することもでき、洗浄、再結晶、蒸留、クロマトグラフィー等の分離手段により容易に精製することができる。
化合物（１５）は、市販の試薬を使用できるほか、自体公知の方法に従って製造することができる。
化合物（１６）は、市販の試薬を使用できるほか、自体公知の方法に従って製造することができる。
【０１７３】
＜工程Ｄ＞
工程Ｄは、化合物（１７）1モルに対し、ニトロ化試薬約1.0〜10.0モル、好ましくは約1.0〜5.0モルと反応させ、化合物(１８)を得るものである。
該ニトロ化試薬としては例えば、混酸、硝酸等の鉱酸類；硝酸カリウム、硝酸ナトリウム、硝酸テトラメチルアンモニウム、硝酸銀等の硝酸塩類などが挙げられる。
本反応は反応に不活性な溶媒を用いて行うのが好ましく、このような溶媒として反応が進行する限り特に限定されないが、例えばベンゼン、ニトロベンゼン、クロロベンゼンなどの芳香族炭化水素類；テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、ジエチルエーテルなどのエーテル類；メタノール、エタノール、イソプロピルアルコールなどのアルコール類；クロロホルム、ジクロロメタンなどのハロゲン化炭化水素類；アセトニトリル、プロピオニトリル等のニトリル類；Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドなどのアミド類；酢酸、トリフルオロ酢酸などの有機酸類；硫酸などの鉱酸類；水などが挙げられる。これらの溶媒は、2種以上を適宜の割合で混合して用いてもよい。
反応時間は通常15分〜60時間、好ましくは30分〜24時間である。反応温度は-78℃〜150℃、好ましくは-20℃〜100℃である。
得られた化合物(１８)は反応液のまま、または粗生成物として次の反応に用いることもできるが、常法に従って反応混合物から単離することもでき、洗浄、再結晶、蒸留、クロマトグラフィー等の分離手段により容易に精製することができる。
化合物（１７）は、市販の試薬を使用できるほか、あるいは、自体公知の方法に従って製造することができる。
【０１７４】
＜工程Ｅ＞
工程Ｅは、化合物(１８)1モルに対し、化合物(１９)約１.0〜10.0モル、好ましくは1.0〜5.0モル反応させることで化合物(２０)を得るものである。なお、本反応は酸を用いることにより加速させることが出来る。
該酸としては例えば、酢酸、トリフルオロ酢酸、ｐ−トルエンスルホン酸などの有機酸類；塩酸、硫酸などの鉱酸類；チタン(IV)テトライソプロポキシドなどのルイス酸類が挙げられる。このような酸の使用量は、化合物(１８)1モルに対して、通常約1.0〜10.0モル、好ましくは約1.0〜5.0モルである。
本反応は反応に不活性な溶媒を用いて行うのが好ましく、このような溶媒として反応が進行する限り特に限定されないが、例えばベンゼン、トルエン、キシレンなどの芳香族炭化水素類；テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、ジエチルエーテルなどのエーテル類；クロロホルム、ジクロロメタンなどのハロゲン化炭化水素類；アセトニトリル、プロピオニトリル等のニトリル類；Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミドなどのアミド類；ジメチルスルホキシドなどのスルホキシド類、酢酸などが挙げられる。これらの溶媒は、2種以上を適宜の割合で混合して用いてもよい。
反応時間は通常15分〜60時間、好ましくは15分〜24時間である。反応温度は通常0〜200℃、好ましくは室温〜150℃である。
得られた化合物(２０)は反応液のまま、または粗生成物として次の反応に用いることもできる。
化合物（１９）は、市販の試薬を使用できるほか、自体公知の方法に従って製造することができる。
【０１７５】
＜工程Ｆ＞
工程Ｆは、化合物(２０)1モルに対し、亜リン酸エステル約1.0〜10.0モル、好ましくは1.0〜5.0モルと反応させることで化合物(３)を得るものである。また、これらの亜リン酸エステルは溶媒として用いてもよい。
該亜リン酸エステルとしては例えば、亜リン酸トリメチル、亜リン酸トリエチル、亜リン酸トリイソプロピルなどが挙げられる。
本反応は反応に不活性な溶媒を用いて行うのが好ましく、このような溶媒として反応が進行する限り特に限定されないが、例えばベンゼン、トルエン、キシレンなどの芳香族炭化水素類；テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、ジエチルエーテルなどのエーテル類；アセトン、２−ブタノンなどのケトン類；クロロホルム、ジクロロメタンなどのハロゲン化炭化水素類；アセトニトリル、プロピオニトリル等のニトリル類；Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミドなどのアミド類；ジメチルスルホキシドなどのスルホキシド類などが挙げられる。これらの溶媒は、2種以上を適宜の割合で混合して用いてもよい。
反応時間は通常15分〜60時間、好ましくは15分〜24時間である。反応温度は通常0〜200℃、好ましくは室温〜150℃である。
得られた化合物(３)は反応液のまま、または粗生成物として次の反応に用いることもできるが、常法に従って反応混合物から単離することもでき、洗浄、再結晶、蒸留、クロマトグラフィー等の分離手段により容易に精製することができる。
【０１７６】
前記のスキームの各反応において、原料化合物が置換基としてヒドロキシ、アミノ（−ＮＨ−、−ＮＨ２を含む）、カルボキシ、カルボニルまたはメルカプトを有する場合、これらの基にペプチド化学等で一般的に用いられるような保護基が導入されていてもよく、反応後に必要に応じて保護基を除去することにより目的化合物を得ることができる。
【０１７７】
ヒドロキシの保護基としては、例えば、Ｃ１−６アルキル（例、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル）、フェニル、トリチル、Ｃ７−１０アラルキル（例、ベンジル）、ホルミル、Ｃ１−６アルキル−カルボニル（例、アセチル、プロピオニル）、ベンゾイル、Ｃ７−１０アラルキル−カルボニル（例、ベンジルカルボニル）、２−テトラヒドロピラニル、２−テトラヒドロフラニル、シリル（例、トリメチルシリル、トリエチルシリル、ジメチルフェニルシリル、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル、ｔｅｒｔ−ブチルジエチルシリル）、Ｃ２−６アルケニル（例、１−アリル）等が挙げられる。これらの基は、ハロゲン原子（例、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子）、Ｃ１−６アルキル（例、メチル、エチル、プロピル）、Ｃ１−６アルコキシ（例、メトキシ、エトキシ、プロポキシ）、ニトロ等から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよい。
【０１７８】
アミノの保護基としては、例えばホルミル、Ｃ１−６アルキル−カルボニル（例、アセチル、プロピオニル）、Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル（例、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）、ベンゾイル、Ｃ７−１０アラルキル−カルボニル（例、ベンジルカルボニル）、Ｃ７−１４アラルキルオキシ−カルボニル（例、ベンジルオキシカルボニル、９−フルオレニルメトキシカルボニル）、Ｃ７−１０アラルキル（例、ベンジル、4-メトキシベンジル）、トリチル、フタロイル、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノメチレン、シリル（例、トリメチルシリル、トリエチルシリル、ジメチルフェニルシリル、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル、ｔｅｒｔ−ブチルジエチルシリル）、Ｃ２−６アルケニル（例、１−アリル）等が挙げられる。これらの基は、ハロゲン原子（例、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子）、Ｃ１−６アルコキシ（例、メトキシ、エトキシ、プロポキシ）、ニトロ等から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよい。
【０１７９】
カルボキシの保護基としては、例えば、Ｃ１−６アルキル（例、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル）、Ｃ７−１１アラルキル（例、ベンジル）、フェニル、トリチル、シリル（例、トリメチルシリル、トリエチルシリル、ジメチルフェニルシリル、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル、ｔｅｒｔ−ブチルジエチルシリル、ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル）、Ｃ２−６アルケニル（例、１−アリル）等が挙げられる。これらの基は、ハロゲン原子（例、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子）、Ｃ１−６アルコキシ（例、メトキシ、エトキシ、プロポキシ）、ニトロ等から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよい。
【０１８０】
カルボニルの保護基としては、例えば、環状アセタール（例、１,３−ジオキサン）、非環状アセタール（例、ジ−Ｃ１−６アルキルアセタール）等が挙げられる。
【０１８１】
メルカプトの保護基としては、例えば、Ｃ１−６アルキル基、フェニル基、トリチル基、Ｃ７−１０アラルキル基（例、ベンジル）、Ｃ１−６アルキル−カルボニル基、ベンゾイル基、Ｃ７−１０アラルキル−カルボニル基（例、ベンジルカルボニル）、Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル基、Ｃ６−１４アリールオキシ−カルボニル基（例、フェニルオキシカルボニル）、Ｃ７−１４アラルキルオキシ−カルボニル基（例、ベンジルオキシカルボニル、９−フルオレニルメトキシカルボニル）、２−テトラヒドロピラニル基、Ｃ１−６アルキルアミノ−カルボニル基（例、メチルアミノカルボニル、エチルアミノカルボニル）などが挙げられる。これらの基は、ハロゲン原子、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ１−６アルコキシ基またはニトロ基から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよい。
【０１８２】
上記した保護基の除去方法は、自体公知の方法、例えば、プロテクティブ  グループス  イン  オーガニック  シンセシス（Protective Groups in Organic Synthesis），John Wiley and Sons 刊(1980)に記載の方法等に準じて行えばよい。例えば、酸、塩基、紫外光、ヒドラジン、フェニルヒドラジン、Ｎ−メチルジチオカルバミン酸ナトリウム、テトラブチルアンモニウムフルオリド、酢酸パラジウム、トリアルキルシリルハライド（例、トリメチルシリルヨージド、トリメチルシリルブロミド等）等を使用する方法、還元法等が用いられる。
【０１８３】
化合物（Ｉ）およびそのプロドラッグ（以下、本発明化合物と略記することがある）は、優れたＭＣＨ受容体（特に、ＭＣＨ受容体１）拮抗作用を有するため、ＭＣＨに起因する疾患の予防・治療剤として有用である。
【０１８４】
また、本発明化合物は、毒性（例えば、心毒性（例、ｈＥＲＧ阻害活性）、ＰＬｓｉｓ誘発能、急性毒性、慢性毒性、遺伝毒性、生殖毒性、薬物相互作用、癌原性、光毒性）も低い。
【０１８５】
さらに、本発明化合物は、経口吸収性に優れている。
【０１８６】
さらに、本発明化合物は、脳内移行性に優れている。
本発明化合物は、代謝安定性に優れている。
【０１８７】
したがって、本発明化合物は、哺乳動物（例、ラット、マウス、モルモット、ウサギ、ヒツジ、ウマ、ブタ、ウシ、サル、ヒト）に対し、ＭＣＨに起因する疾患の予防・治療剤等として安全に投与される。
【０１８８】
ここで、ＭＣＨに起因する疾患としては、例えば、肥満症（例、悪性肥満細胞（malignant mastocytosis）、外因性肥満（exogenous obesity）、過インシュリン性肥満症（hyperinsulinar obesity）、過血漿性肥満（hyperplasmic obesity）、下垂体性肥満（hypophyseal adiposity）、減血漿性肥満症（hypoplasmic obesity）、甲状腺機能低下肥満症（hypothyroid obesity）、視床下部性肥満（hypothalamic obesity）、症候性肥満症（symptomatic obesity）、小児肥満（infantile obesity）、上半身肥満（upper body obes
ity）、食事性肥満症（alimentary obesity）、性機能低下性肥満（hypogonadal obesity）、全身性肥満細胞症（systemic mastocytosis）、単純性肥満（simple obesity）、中心性肥満（central obesity）等）、摂食亢進症（hyperphagia）、情動障害、性機能障害、うつ病、不安症等が挙げられる。
本発明化合物は、糖尿病（例、１型糖尿病、２型糖尿病、妊娠糖尿病、肥満型糖尿病、境界型糖尿病）、耐糖能不全（IGT（Impaired Glucose Tolerance））、糖尿病合併症（例、糖尿病性網膜症、糖尿病性神経症、糖尿病性腎症）、高脂血症（例、高トリグリセリド血症、高コレステロール血症、高ＬＤＬコレステロール血症、低ＨＤＬコレステロール血症、食後高脂血症）、動脈硬化症、膝関節炎、メタボリックシンドローム等の生活習慣病の予防・治療薬としても有用である。
【０１８９】
さらに、本発明化合物は、摂食抑制剤としても有用である。
【０１９０】
本発明化合物は、食事療法（例、糖尿病の食事療法）、運動療法と併用することもできる。
【０１９１】
また、本発明化合物は、メラニンまたはメラノサイトの異常に基づく色素異常症の予防または治療に用いることができる。ここで、色素異常症としては、色素増強、色素減少等が挙げられる。色素増強としては、抗癌剤等に起因する薬剤性色素沈着；内分泌・代謝障害疾患（例、Addison病）、遺伝性疾患、慢性肝障害、腎不全、黒色表皮種、全身性強皮症等の疾患に伴う色素沈着、色素失調症等が挙げられる。また、色素減少としては、フェニルケトン尿症、全身性または限局性白皮症、結節性硬化症に伴う葉状白斑または尋常性白斑；全身性強皮症に伴う色素脱失等が挙げられる。
【０１９２】
本発明化合物は、しみ、そばかす、日焼け等による色素沈着症の予防または治療；さらには、美容上の目的による色素増強または色素減弱にも用いることができる。
【０１９３】
本発明化合物は、そのままあるいは薬理学的に許容される担体とともに、自体公知の手段、例えば、日本薬局方に記載の方法に従って製剤化することによって、医薬組成物（本明細書中、「本発明の医薬」と略記することがある）として用いられる。
【０１９４】
ここで、薬理学的に許容される担体としては、製剤素材として慣用の各種有機あるいは無機担体物質、例えば、固形製剤における賦形剤、滑沢剤、結合剤、崩壊剤；液状製剤における溶剤、溶解補助剤、懸濁化剤、等張化剤、緩衝剤、無痛化剤が挙げられる。また、製剤化の際に、必要に応じて、防腐剤、抗酸化剤、着色剤、甘味剤、吸着剤、湿潤剤等の添加物を用いることもできる。
【０１９５】
賦形剤としては、例えば、乳糖、白糖、Ｄ−マンニトール、デンプン、コーンスターチ、結晶セルロース、軽質無水ケイ酸が挙げられる。
【０１９６】
滑沢剤としては、例えば、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、タルク、コロイドシリカが挙げられる。
【０１９７】
結合剤としては、例えば、結晶セルロース、白糖、Ｄ−マンニトール、デキストリン、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリビニルピロリドン、デンプン、ショ糖、ゼラチン、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウムが挙げられる。
【０１９８】
崩壊剤としては、例えば、デンプン、カルボキシメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースカルシウム、クロスカルメロースナトリウム、カルボキシメチルスターチナトリウム、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース（Ｌ−ＨＰＣ）が挙げられる。
【０１９９】
溶剤としては、例えば、注射用水、アルコール、プロピレングリコール、マクロゴール、ゴマ油、トウモロコシ油が挙げられる。
【０２００】
溶解補助剤としては、例えば、ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、Ｄ−マンニトール、安息香酸ベンジル、エタノール、トリスアミノメタン、コレステロール、トリエタノールアミン、炭酸ナトリウム、クエン酸ナトリウムが挙げられる。
【０２０１】
懸濁化剤としては、例えば、ステアリルトリエタノールアミン、ラウリル硫酸ナトリウム、ラウリルアミノプロピオン酸、レシチン、塩化ベンザルコニウム、塩化ベンゼトニウム、モノステアリン酸グリセリン等の界面活性剤；例えば、ポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン、カルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ヒドロキシメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース等の親水性高分子が挙げられる。
【０２０２】
等張化剤としては、例えば、ブドウ糖、Ｄ−ソルビトール、塩化ナトリウム、グリセリン、Ｄ−マンニトールが挙げられる。
【０２０３】
緩衝剤としては、例えば、リン酸塩、酢酸塩、炭酸塩、クエン酸塩等の緩衝液が挙げられる。
【０２０４】
無痛化剤としては、例えば、ベンジルアルコールが挙げられる。
【０２０５】
防腐剤としては、例えば、パラオキシ安息香酸エステル類、クロロブタノール、ベンジルアルコール、フェネチルアルコール、デヒドロ酢酸、ソルビン酸が挙げられる。
【０２０６】
抗酸化剤としては、例えば、亜硫酸塩、アスコルビン酸が挙げられる。
【０２０７】
着色剤としては、例えば、水溶性食用タール色素（例、食用赤色２号および３号、食用黄色４号および５号、食用青色１号および２号等の食用色素）、水不溶性レーキ色素（例、前記水溶性食用タール色素のアルミニウム塩）、天然色素（例、β−カロチン、クロロフィル、ベンガラ）が挙げられる。
【０２０８】
甘味剤としては、例えば、サッカリンナトリウム、グリチルリチン酸二カリウム、アスパルテーム、ステビアが挙げられる。
【０２０９】
吸着剤としては、例えば、有孔デンプン、ケイ酸カルシウム（商品名：フローライトＲＥ）、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム（商品名：ノイシリン）、軽質無水ケイ酸（商品名：サイリシア）が挙げられる。
【０２１０】
湿潤剤としては、例えば、プロピレングリコールモノステアレート、ソルビタンモノオレエート、ジエチレングリコールモノラウレート、ポリオキシエチレンラウリルエーテルが挙げられる。
【０２１１】
本発明の医薬の剤型としては、例えば、錠剤（糖衣錠、フィルムコーティング錠、舌下錠、口腔内崩壊錠、バッカル錠等を含む）、丸剤、散剤、顆粒剤、カプセル剤（ソフトカプセル剤、マイクロカプセル剤を含む）、トローチ剤、シロップ剤、液剤、乳剤、懸濁剤、放出制御製剤（例、速放性製剤、徐放性製剤、徐放性マイクロカプセル）、エアゾール剤、フィルム剤（例、口腔内崩壊フィルム、口腔粘膜貼付フィルム）、注射剤（例、皮下注射剤、静脈内注射剤、筋肉内注射剤、腹腔内注射剤、点滴剤）、経皮吸収型製剤、軟膏剤、ローション剤、貼付剤、坐剤（例、肛門坐剤、膣坐剤）、ペレット、経鼻剤、経肺剤（吸入剤）、点眼剤等などが挙げられ、これらは、経口的または非経口的（例、静脈内、筋肉内、皮下、臓器内、鼻腔内、皮内、点眼、脳内、直腸内、膣内、腹腔内、腫瘍内部、腫瘍の近位等への投与および直接的な病巣への投与）に安全に投与することができる。
【０２１２】
なお、本発明の医薬中の本発明化合物の含有量は、例えば、本発明の医薬全体の約０．１ないし１００重量％である。
【０２１３】
本発明化合物の投与量は、投与対象、投与ルート、疾患等により適宜選択される。
【０２１４】
例えば、本発明化合物を、肥満症の成人患者（体重約６０ｋｇ）に経口投与する場合の１日当たりの投与量は、約０．１ないし約５００ｍｇ、好ましくは約１ないし約１００ｍｇ、さらに好ましくは約５ないし約１００ｍｇであり、この量を１日１ないし数回（例、１〜３回）に分けて投与することができる。
【０２１５】
本発明化合物は、例えば、本発明化合物の作用（肥満症、糖尿病、うつ病、不安症等の治療効果）の増強、本発明化合物の使用量の低減等を目的として、また、合併症の予防・治療と生命予後改善を目的として、本発明化合物に悪影響を及ぼさない医薬活性成分（以下、「併用用薬剤」ともいう）と併用することができる。このような併用用薬剤としては、例えば、「糖尿病治療薬」、「糖尿病合併症治療薬」、「抗肥満薬」、「高血圧治療薬」、「高脂血症治療薬」、「抗動脈硬化薬」、「抗血栓薬」、「利尿剤」、「関節炎治療薬」、「抗不安薬」、「抗うつ薬」、「精神神経用剤」、「睡眠導入薬」等が挙げられる。これらの併用用薬剤は低分子化合物であっても良く、また高分子の蛋白、ポリペプチド、抗体、ワクチンなどでもよい。
【０２１６】
上記「糖尿病治療薬」としては、例えば、インスリン製剤（例、ウシ、ブタの膵臓から抽出された動物インスリン製剤；大腸菌、イーストを用い遺伝子工学的に合成したヒトインスリン製剤；インスリン亜鉛；プロタミンインスリン亜鉛；インスリンのフラグメントまたは誘導体（例、INS-1）、経口インスリン製剤）、インスリン抵抗性改善剤（例、ピオグリタゾンまたはその塩（好ましくは、塩酸塩）、ロシグリタゾンまたはその塩（好ましくは、マレイン酸塩）、メタグリダセン（Metaglidasen）、AMG-131、バラグリタゾン（Balaglitazone）、MBX-2044、リボグリタゾン（Rivoglitazone）、アレグリタザール（Aleglitazar）、チグリタザール（Chiglitazar）、ロベグリタゾン（Lobeglitazone）、PLX-204、PN-2034、GFT-505、THR-0921、WO2007/013694、WO2007/018314、WO2008/093639またはWO2008/099794記載の化合物）、α−グルコシダーゼ阻害剤（例、ボグリボース、アカルボース、ミグリトール、エミグリテート）、ビグアナイド剤（例、メトホルミン、ブホルミンまたはそれらの塩（例、塩酸塩、フマル酸塩、コハク酸塩））、インスリン分泌促進剤（例、スルホニルウレア剤（例、トルブタミド、グリベンクラミド、グリクラジド、クロルプロパミド、トラザミド、アセトヘキサミド、グリクロピラミド、グリメピリド、グリピザイド、グリブゾール）、レパグリニド、ナテグリニド、ミチグリニドまたはそのカルシウム塩水和物）、ジペプチジルペプチダーゼＩＶ阻害剤（例、アログリプチン（Alogliptin）またはその塩（好ましくは、安息香酸塩）、ヴィルダグリプチン（Vildagliptin）、シタグリプチン（Sitagliptin）、サクサグリプチン（Saxagliptin）、BI1356、GRC8200、MP-513、PF-00734200、PHX1149、SK-0403、ALS2-0426、TA-6666、TS-021、KRP-104、トレラグリプチン（Trelagliptin）またはその塩（好ましくは、コハク酸塩）、β３アゴニスト（例、N-5984）、GPR40アゴニスト（例、fasiglifamまたはその水和物（好ましくは、０．５水和物）、WO2004/041266、WO2004/106276、WO2005/063729、WO2005/063725、WO2005/087710、WO2005/095338、WO2007/013689またはWO2008/001931記載の化合物）、GLP-1受容体アゴニスト（例、GLP-1、GLP-1MR剤、リラグルチド（Liraglutide）、エキセナチド（Exenatide）、AVE-0010、BIM-51077、Aib(8，35)hGLP-1(7,37)NH2、CJC-1131、Albiglutide）、アミリンアゴニスト（例、プラムリンチド）、ホスホチロシンホスファターゼ阻害剤（例、バナジン酸ナトリウム）、糖新生阻害剤（例、グリコーゲンホスホリラーゼ阻害剤、グルコース-6-ホスファターゼ阻害剤、グルカゴン拮抗剤、FBPase阻害薬）、SGLT2（sodium-glucose cotransporter 2）阻害剤（例、Depagliflozin、AVE2268、TS-033、YM543、TA-7284、Remogliflozin、ASP1941）、SGLT1阻害薬、11β-ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ阻害薬（例、BVT-3498、INCB-13739）、アジポネクチンまたはその作動薬、IKK阻害薬（例、AS-2868）、レプチン抵抗性改善薬、ソマトスタチン受容体作動薬、グルコキナーゼ活性化薬（例、Piragliatin、AZD1656、AZD6370、TTP-355、WO2006/112549、WO2007/028135、WO2008/047821、WO2008/050821、WO2008/136428またはWO2008/156757記載の化合物）、GIP（Glucose-dependent insulinotropic peptide）、GPR119アゴニスト（例、PSN821）、FGF21、FGFアナログ等が挙げられる。
【０２１７】
上記「糖尿病合併症治療薬」としては、例えば、アルドース還元酵素阻害剤（例、トルレスタット、エパルレスタット、ゾポルレスタット、フィダレスタット、CT-112、ラニレスタット（AS-3201）、リドレスタット）、神経栄養因子およびその増加薬（例、NGF、NT-3、BDNF、WO01/14372に記載のニューロトロフィン産生・分泌促進剤（例、4-(4-クロロフェニル)-2-(2-メチル-1-イミダゾリル)-5-[3-(2-メチルフェノキシ)プロピル]オキサゾール）、WO2004/039365記載の化合物）、PKC阻害剤（例、ルボキシスタウリン  メシレート（ruboxistaurin mesylate））、AGE阻害剤（例、ALT946、N-フェナシルチアゾリウム  ブロマイド（ALT766）、EXO-226、ピリドリン（Pyridorin）、ピリドキサミン）、GABA受容体作動薬（例、ギャバペンチン、プレギャバリン）、セロトニン・ノルアドレナリン再取込み阻害薬（例、デュロキセチン）、ナトリウムチャンネル阻害薬（例、ラコサミド）、活性酸素消去薬（例、チオクト酸）、脳血管拡張剤（例、チアプリド、メキシレチン）、ソマトスタチン受容体作動薬（例、BIM23190）、アポトーシスシグナルレギュレーティングキナーゼ−１（ASK-1）阻害薬等が挙げられる。
【０２１８】
上記「抗肥満薬」としては、例えば、モノアミン取り込み阻害薬（例、フェンテルミン、シブトラミン、マジンドール、フロキセチン、テソフェンシン）、セロトニン2C受容体作動薬(例、ロルカセリン)、セロトニン6受容体拮抗薬、ヒスタミンH3受容体拮抗薬、GABA調節薬（例、トピラメイト）、ニューロペプチドＹ拮抗薬（例、ベルネペリット）、カンナビノイド受容体拮抗薬（例、リモナバン、タラナバン）、グレリン拮抗薬、グレリン受容体拮抗薬、グレリンアシル化酵素阻害薬、オピオイド受容体拮抗薬（例、GSK-1521498）、オレキシン受容体拮抗薬、メラノコルチン4受容体作動薬、11β-ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ阻害薬（例、AZD-4017）、膵リパーゼ阻害薬（例、オルリスタット、セティリスタット（cetilistat））、β3アゴニスト（例、N-5984）、ジアシルグリセロールアシルトランスフェラーゼ1（DGAT1）阻害薬、アセチルCoAカルボキシラーゼ（ACC）阻害薬、ステアリン酸CoA脱飽和酵素阻害剤、ミクロソームトリグリセリド転送蛋白阻害薬（例、R-256918）、Na-グルコース共輸送担体阻害薬（例、JNJ-28431754、レモグリフロジン）、NF-κB阻害剤（例、HE-3286）、PPARアゴニスト（例、GFT-505、DRF-11605）、ホスホチロシンホスファターゼ阻害剤（例、バナジン酸ナトリウム、トロダスケミン（Trodusquemin））、GPR119作動薬（例、PSN-821）、グルコキナーゼ活性化薬（例、AZD-1656）、レプチン、レプチン誘導体（例、メトレレプチン）、CNTF（毛様体神経栄養因子）、BDNF（脳由来神経栄養因子）、コレシストキニンアゴニスト、グルカゴン様ペプチド-1（GLP-1）製剤（例、ウシ、ブタの膵臓から抽出された動物GLP-1製剤；大腸菌、イーストを用い遺伝子工学的に合成したヒトGLP-1製剤；GLP-1のフラグメントまたは誘導体（例、エクセナチド、リラグルチド））、アミリン製剤（例、プラムリンタイド、AC-2307）、ニューロペプチドYアゴニスト（例、PYY3-36、PYY3-36の誘導体、オビネプタイド、TM-30339、TM-30335）、オキシントモジュリン製剤：FGF21製剤（例、ウシ、ブタの膵臓から抽出された動物FGF21製剤；大腸菌、イーストを用い遺伝子工学的に合成したヒトFGF21製剤；FGF21のフラグメントまたは誘導体）、摂食抑制薬（例、P-57）等が挙げられる。
【０２１９】
上記「高血圧治療薬」としては、例えば、アンジオテンシン変換酵素阻害剤（例、カプトプリル、エナラプリル、デラプリルなど）、アンジオテンシンII拮抗剤（例、カンデサルタン  シレキセチル、カンデサルタン、ロサルタン、ロサルタン  カリウム、エプロサルタン、バルサルタン、テルミサルタン、イルベサルタン、タソサルタン、オルメサルタン、オルメサルタン  メドキソミル、アジルサルタン、アジルサルタン  メドキソミルなど）、カルシウム拮抗剤（例、マニジピン、ニフェジピン、アムロジピン、エホニジピン、ニカルジピン、シニルジピンなど）、βブロッカー（例、メトプロロール、アテノロール、プロプラノロール、カルベジロール、ピンドロールなど）、クロニジン等が挙げられる。
【０２２０】
上記「高脂血症治療薬」としては、例えば、HMG-CoA還元酵素阻害剤（例、プラバスタチン、シンバスタチン、ロバスタチン、アトルバスタチン、フルバスタチン、ロスバスタチン、ピタバスタチンまたはそれらの塩（例、ナトリウム塩、カルシウム塩））、スクアレン合成酵素阻害剤（例、WO97/10224記載の化合物、例えば、N-[[(3R,5S)-1-(3-アセトキシ-2,2-ジメチルプロピル)-7-クロロ-5-(2,3-ジメトキシフェニル)-2-オキソ-1,2,3,5-テトラヒドロ-4,1-ベンゾオキサゼピン-3-イル]アセチル]ピペリジン-4-酢酸）、フィブラート系化合物（例、ベザフィブラート、クロフィブラート、シムフィブラート、クリノフィブラート）、陰イオン交換樹脂（例、コレスチラミン）、プロブコール、ニコチン酸系薬剤（例、ニコモール（nicomol）、ニセリトロール（niceritrol）、ナイアスパン（niaspan））、イコサペント酸エチル、植物ステロール（例、ソイステロール（soysterol）、ガンマオリザノール（γ-oryzanol））、コレステロール吸収阻害剤(例、ゼチア)、CETP阻害剤(例、ダルセトラピブ（dalcetrapib）、アナセトラピブ（anacetrapib））、ω-3脂肪酸製剤（例、ω-3-acid ethyl esters 90）等が挙げられる。
【０２２１】
上記「抗動脈硬化薬」としては、例えば、アシルコエンザイムＡコレステロールアシル転移酵素（ACAT）阻害剤（例、K-604)、LpPLA2阻害薬（例、ダラプラディブ、リラプラディブなど）、FLAP阻害薬(例、AM103、AM803など)、5LO阻害薬（例、VIA-2291など）、sPLA2阻害薬（例、A-002）、apoAIミメティックペプチド（例、D4Fなど）、HDL製剤（例、CSL-111など）等が挙げられる。
【０２２２】
上記「抗血栓薬」としては、例えば、ヘパリン（例、ヘパリンナトリウム、ヘパリンカルシウム、エノキサパリンナトリウム(enoxaparin sodium)、ダルテパリンナトリウム(dalteparin sodium)）、ワルファリン（例、ワルファリンカリウム）、抗トロンビン薬（例、アルガトロバン(argatroban)、ダビガトラン(dabigatran)）、FXa阻害薬（例、リバロキサバン(rivaroxaban)、アピキサバン(apixaban)、エドキサバン(edoxaban)、YM150、WO02/06234、WO2004/048363、WO2005/030740、WO2005/058823またはWO2005/113504記載の化合物）、血栓溶解薬（例、ウロキナーゼ(urokinase)、チソキナーゼ(tisokinase)、アルテプラーゼ(alteplase)、ナテプラーゼ(nateplase)、モンテプラーゼ(monteplase)、パミテプラーゼ(pamiteplase)）、血小板凝集抑制薬（例、塩酸チクロピジン(ticlopidine hydrochloride)、クロピドグレル、プラスグレル、E5555、SHC530348、シロスタゾール(cilostazol)、イコサペント酸エチル、ベラプロストナトリウム(beraprost sodium)、塩酸サルポグレラート(sarpogrelate hydrochloride)）等が挙げられる。
【０２２３】
上記「利尿剤」としては、例えば、キサンチン誘導体（例、サリチル酸ナトリウムテオブロミン、サリチル酸カルシウムテオブロミンなど）、チアジド系製剤（例、エチアジド、シクロペンチアジド、トリクロルメチアジド、ヒドロクロロチアジド、ヒドロフルメチアジド、ベンチルヒドロクロロチアジド、ペンフルチアジド、ポリチアジド、メチクロチアジドなど）、抗アルドステロン製剤（例、スピロノラクトン、トリアムテレンなど）、炭酸脱水酵素阻害剤（例、アセタゾラミドなど）、クロルベンゼンスルホンアミド系製剤（例、クロルタリドン、メフルシド、インダパミドなど）、アゾセミド、イソソルビド、エタクリン酸、ピレタニド、ブメタニド、フロセミドなどが挙げられる。
【０２２４】
上記「関節炎治療薬」としては、例えば、イブプロフェン等が挙げられる。
【０２２５】
上記「抗不安薬」としては、例えば、アルプラゾラム、エチゾラム、オキサゾラム、タンドスピロン、クロキサゾラム、クロチアゼパム、クロラゼプ酸二カリウム、クロルジアゼポキシド、ジアゼパム、フルジアゼパム、フルタゾラム、フルトプラゼパム、プラゼパム、ブロマゼパム、メキサゾラム、メダゼパム、ロフラゼプ酸エチル、ロラゼパム等が挙げられる。
【０２２６】
上記「抗うつ薬」としては、例えば、三環系抗うつ薬（例、イミプラミン、トリミプラミン、クロミプラミン、アミトリプチリン、ノルトリプチリン、アモキサピン、ロフェプラミン、ドスレピン、デシプラミン）、四環系抗うつ薬（例、マプロチリン、ミアンセリン、セチプチリン）、選択的セロトニン取込抑制薬（例、フルオキセチン、フルボキサミン、パロキセチン、セルトラリン、エスシタロプラム）、セロトニン・ノルアドレナリン取込抑制薬（例、ミルナシプラン、デュロキセチン、ベンラファキシン）、トラゾドン、ミルタザピン、モクロベミド等が挙げられる。
【０２２７】
上記「精神神経用剤」としては、例えば、定型抗精神病薬（例、クロカプラミン、クロルプロマジン、フェノバルビタール、スルトプリド、チアプリド、チオリダジン、フロロピパミド、モサプラミン、モペロン、オキシペルチン、カルピプラミン、スピペロン、スルピリド、ゾテピン、チミペロン、ネモナプリド、ハロペリドール、ピモジド、プロクロルペラジン、プロペリシアジン、ブロムペリドール、ペルフェナジン、マレイン酸フルフェナジン、ミゾリビン、レボメプロマジン）、非定型抗精神病薬（例、ペロスピロン、オランザピン、クエチアピン、リスペリドン、クロザピン、アリピプラゾール、ジプラシドン、ブロナンセリン、ルラシドン）等が挙げられる。
【０２２８】
上記「睡眠導入薬」としては、例えば、ラメルテオン（Ramelteon）、GABA系睡眠薬（例、ブロチゾラム、エスタゾラム、フルラゼパム、ニトラゼパム、トリアゾラム、フルニトラゼパム、ロルメタゼパム、リルマザホン、クアゼパム、ゾピクロン、エスゾピクロン、ゾルピデム、ザレプロン、インディプロン、ギャバキサドール）；非GABA系睡眠薬（例、エプリバセリン、プルバンセリン、ジフェンヒドラミン、トラゾドン、ドキセピン）等が挙げられる。
【０２２９】
前記した併用用薬剤の投与時期は限定されず、本発明化合物と併用用薬剤とを、投与対象に対し、同時に投与してもよいし、時間差をおいて投与してもよい。併用用薬剤の投与量は、臨床上用いられている投与量に準ずればよく、投与対象、投与ルート、疾患、組み合わせ等により適宜選択することができる。
【０２３０】
併用用薬剤の投与形態は、特に限定されず、投与時に、本発明化合物と併用用薬剤とが組み合わされていればよい。このような投与形態としては、例えば、
１）本発明化合物と併用用薬剤とを同時に製剤化して得られる単一の製剤の投与、
２）本発明化合物と併用用薬剤とを別々に製剤化して得られる２種の製剤の同一投与経路での同時投与、
３）本発明化合物と併用用薬剤とを別々に製剤化して得られる２種の製剤の同一投与経路での時間差をおいての投与、
４）本発明化合物と併用用薬剤とを別々に製剤化して得られる２種の製剤の異なる投与経路での同時投与、
５）本発明化合物と併用用薬剤とを別々に製剤化して得られる２種の製剤の異なる投与経路での時間差をおいての投与（例えば、本発明化合物、併用用薬剤の順序での投与、あるいは逆の順序での投与）
等が挙げられる。
【０２３１】
本発明化合物と併用用薬剤との配合比は、投与対象、投与ルート、疾患等により適宜選択することができる。
【実施例】
【０２３２】
本発明は、更に以下の実施例、試験例および製剤例によって詳しく説明されるが、これらは本発明を限定するものではなく、また本発明の範囲を逸脱しない範囲で変化させてもよい。
以下の実施例中の「室温」は通常約10℃ないし約35℃を示す。混合溶媒において示した比は、特に断らない限り容量比を示す。％は、特に断らない限り重量％を示す。
【０２３３】
シリカゲルカラムクロマトグラフィーにおいて、NHと記載した場合は、アミノプロピルシラン結合シリカゲルを用いた。HPLC (高速液体クロマトグラフィー) において、C18と記載した場合は、オクタデシル結合シリカゲルを用いた。溶出溶媒の比は、特に断らない限り容量比を示す。
【０２３４】
以下の実施例においては下記の略号を使用する。
DMSO: ジメチルスルホキシド
CDCl3: 重クロロホルム
DMF: N,N-ジメチルホルムアミド
DMA: N,N-ジメチルアセトアミド
【０２３５】
1H NMR (プロトン核磁気共鳴スペクトル) はフーリエ変換型NMRで測定した。解析にはACD/SpecManager（商品名）などを用いた。ヒドロキシ基やアミノ基などのプロトンが非常に緩やかなピークについては記載していない。
MS (マススペクトル) は、LC/MS (液体クロマトグラフ質量分析計) により測定した。イオン化法としては、ESI (ElectroSpray Ionization、エレクトロスプレーイオン化) 法、または、APCI (Atomospheric Pressure Cheimcal Ionization、大気圧化学イオン化) 法を用いた。データは実測値 (found) を記載した。
【０２３６】
実施例1
4-[(4-クロロベンジル)オキシ]-1-(2,3-ジメチル-2H-インダゾール-5-イル)ピリジン-2(1H)-オン
A) 5-ブロモ-2,3-ジメチル-2H-インダゾール
5-ブロモ-3-メチル-1H-インダゾール（4.25 g）の酢酸エチル（100 ml）溶液にテトラフルオロホウ酸トリメチルオキソニウム（4.47 g）を室温で加え、同温度で5時間撹拌した。得られた反応混合物に1 M水酸化ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮し、標題化合物（3.65 g）を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 2.58 (3H, s), 4.04 (3H, s), 7.25 (1H, d, J = 9.0 Hz), 7.47 (1H, d, J = 9.0 Hz), 7.94 (1H, s).
【０２３７】
B) 4-[(4-クロロベンジル)オキシ]-1-(2,3-ジメチル-2H-インダゾール-5-イル)ピリジン-2(1H)-オン
5-ブロモ-2,3-ジメチル-2H-インダゾール（287 mg）、4-[(4-クロロベンジル)オキシ]ピリジン-2(1H)-オン（300 mg）、炭酸カリウム（528 mg）、ヨウ化銅(I)（242 mg）およびN,N'-ジメチルエチレンジアミン（112 mg）のDMSO（10 ml）懸濁液を150℃で3時間撹拌した。反応混合物を室温まで冷却後、28%アンモニア水に加え、酢酸エチルおよびテトラヒドロフランの1:1混合溶媒で抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル/メタノール）で精製し、標題化合物（150 mg）を得た。
MS (ESI+): [M+H]+380.3.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 2.61 (3H, s), 4.07 (3H, s), 5.15 (2H, s), 5.97 (1H, d, J = 2.3 Hz), 6.09 (1H, dd, J = 7.6, 2.3 Hz), 7.10 (1H, d, J = 9.2 Hz), 7.47-7.55 (5H, m), 7.60 (1H, d, J = 7.5 Hz), 7.65 (1H, s).
【０２３８】
実施例2
4-[(4-クロロベンジル)オキシ]-1-(2-エチル-3-メチル-2H-インダゾール-5-イル)ピリジン-2(1H)-オン
A) 5-ブロモ-2-エチル-3-メチル-2H-インダゾール
5-ブロモ-3-メチル-1H-インダゾール（8.44 g）の酢酸エチル（100 ml）溶液にテトラフルオロホウ酸トリエチルオキソニウム（1 M ジクロロメタン溶液、60 ml）を室温で滴下し、同温度で終夜撹拌した。反応混合物に1 M水酸化ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（NH、ヘキサン/酢酸エチル）で精製し、標題化合物（1.3 g）を得た。
MS (ESI+): [M+H]+240.0.
【０２３９】
B) 4-[(4-クロロベンジル)オキシ]-1-(2-エチル-3-メチル-2H-インダゾール-5-イル)ピリジン-2(1H)-オン
5-ブロモ-2-エチル-3-メチル-2H-インダゾール（200 mg）、4-[(4-クロロベンジル)オキシ]ピリジン-2(1H)-オン（158 mg）および炭酸カリウム（347 mg）の1,4-ジオキサン（10 ml）溶液にヨウ化銅(I)（64 mg）およびtrans-N,N'-ジメチルシクロヘキサン-1,2-ジアミン（47 mg）を加え、110℃で16時間撹拌した。反応混合物を室温まで冷却後、減圧下濃縮した。残渣にジクロロメタンと水を加え、有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン/メタノール）で精製し、標題化合物（36 mg）を得た。
MS (ESI+): [M+H]+394.2.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1.43 (3H, t, J = 7.2 Hz), 2.62 (3H, s), 4.39 (2H, q, J = 7.2 Hz), 5.15 (2H, s), 5.96 (1H, d, J = 2.6 Hz), 6.08 (1H, dd, J = 7.6, 2.7 Hz), 7.09 (1H, dd, J = 9.1, 1.9 Hz), 7.50 (4H, s), 7.55 (1H, d, J = 9.1 Hz), 7.55 (1H, d, J = 7.6 Hz), 7.65 (1H, d, J = 1.6 Hz).
【０２４０】
実施例3
4-[(4-クロロベンジル)オキシ]-1-(3-メチル-2-プロピル-2H-インダゾール-5-イル)ピリジン-2(1H)-オン
A) 5-ブロモ-3-メチル-2-プロピル-2H-インダゾール
60%水素化ナトリウム（85 mg）のN,N-ジメチルホルムアミド（10 ml）懸濁液に5-ブロモ-3-メチル-1H-インダゾール（500 mg）のN,N-ジメチルホルムアミド（1 ml）溶液を0℃で加え、同温度で30分間撹拌した。得られた反応混合物にヨウ化プロピル（0.35 ml）を加え、室温で3時間撹拌した。反応混合物に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン/酢酸エチル）で精製し、標題化合物（100 mg）を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 0.83-0.87 (3H, m), 1.84-1.91 (2H, m), 2.59 (3H, s), 4.29 (2H, t, J = 7.0 Hz), 7.25 (1H, dd, J = 9.0, 1.8 Hz), 7.48 (1H, d, J = 9.0 Hz), 7.94 (1H, d, J = 1.6 Hz).
【０２４１】
B) 4-[(4-クロロベンジル)オキシ]-1-(3-メチル-2-プロピル-2H-インダゾール-5-イル)ピリジン-2(1H)-オン
5-ブロモ-3-メチル-2-プロピル-2H-インダゾール（110 mg）、4-[(4-クロロベンジル)オキシ]ピリジン-2(1H)-オン（82 mg）および炭酸カリウム（179 mg）の1,4-ジオキサン（5 ml）溶液にヨウ化銅(I)（32 mg）およびtrans-N,N'-ジメチルシクロヘキサン-1,2-ジアミン（24 mg）を加え、110℃で16時間撹拌した。反応混合物を室温まで冷却後、減圧下濃縮した。残渣にジクロロメタンと水を加え、有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン/メタノール）で精製し、標題化合物（60 mg）を得た。
MS (ESI+): [M+H]+408.0.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 0.86 (3H, t, J = 7.4 Hz), 1.86-1.92 (2H, m), 2.62 (3H, s), 4.32 (2H, t, J = 6.9 Hz), 5.15 (2H, s), 5.96 (1H, d, J = 2.6 Hz), 6.08 (1H, dd, J = 7.6, 2.7 Hz), 7.09 (1H, dd, J = 9.0, 1.8 Hz), 7.50 (4H, s), 7.55 (1H, d, J = 9.1 Hz), 7.60 (1H, d, J = 7.6 Hz), 7.65 (1H, d, J = 1.4 Hz).
【０２４２】
実施例4
1-[(5-{4-[(4-クロロベンジル)オキシ]-2-オキソピリジン-1(2H)-イル}-3-メチル-2H-インダゾール-2-イル)メチル]シクロプロパンカルボニトリル
A) 4-メチルベンゼンスルホン酸(1-シアノシクロプロピル)メチル
1-(ヒドロキシメチル)シクロプロパンカルボニトリル（1.0 g）のジクロロメタン（15 ml）溶液にピリジン（4.1 ml）を0℃で加え、同温度で15分間撹拌した。得られた反応混合物にp-トルエンスルホニルクロリド（3.9 g）を滴下し、室温で16時間撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮した後、水を加え、ジクロロメタンで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン/酢酸エチル）で精製し、標題化合物（1 g）を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.06 (2H, dd, J = 7.6, 5.7 Hz), 1.33-1.37 (2H, m), 2.45 (3H, s), 3.98 (2H, s), 7.36 (2H, d, J = 8.1 Hz), 7.81 (2H, d, J = 8.2 Hz).
【０２４３】
B) 1-[(5-ブロモ-3-メチル-2H-インダゾール-2-イル)メチル]シクロプロパンカルボニトリル
60%水素化ナトリウム（143 mg）のN,N-ジメチルホルムアミド（3 ml）懸濁液に5-ブロモ-3-メチル-1H-インダゾール（500 mg）のN,N-ジメチルホルムアミド（1 ml）溶液を0℃で加え、同温度で30分間撹拌した。得られた反応混合物に4-メチルベンゼンスルホン酸(1-シアノシクロプロピル)メチル（420 mg）を加え、室温で16時間撹拌した。反応混合物に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、ジクロロメタンで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン/酢酸エチル）で精製し、標題化合物（60 mg）を得た。
MS (ESI+): [M+H]+290.4.
【０２４４】
C) 1-[(5-{4-[(4-クロロベンジル)オキシ]-2-オキソピリジン-1(2H)-イル}-3-メチル-2H-インダゾール-2-イル)メチル]シクロプロパンカルボニトリル
実施例2の工程Bに従って、1-[(5-ブロモ-3-メチル-2H-インダゾール-2-イル)メチル]シクロプロパンカルボニトリルを用いて標題化合物を得た。
MS (ESI+): [M+H]+ 445.2.
【０２４５】
実施例5
4-[(4-クロロベンジル)オキシ]-1-(2-シクロプロピル-3-メチル-2H-インダゾール-5-イル)ピリジン-2(1H)-オン
A) 5-ブロモ-2-シクロプロピル-3-メチル-2H-インダゾール
1-(5-ブロモ-2-ニトロフェニル)エタノン（4.0 g）のトルエン（41 ml）溶液にシクロプロピルアミン（2.3 ml）とチタン(IV)テトライソプロポキシド（14.4 ml）を室温で加え、60℃で17時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、残渣に亜リン酸トリエチル（8.4 ml）を加え、150℃で5時間撹拌した。反応混合物を冷却後、酢酸エチルで希釈し、1 M水酸化ナトリウム水溶液を加えた。生じた不溶性固体をろ別後、ろ液を酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン/酢酸エチル）で精製し、標題化合物（2.6 g）を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1.13 (2H, d, J = 5.3 Hz), 1.25 (2H, brs), 2.67 (3H, s), 3.87-3.97 (1H, m), 7.25 (1H, d, J = 9.0 Hz), 7.46 (1H, d, J = 9.0 Hz), 7.94 (1H, s).
【０２４６】
B) 4-[(4-クロロベンジル)オキシ]-1-(2-シクロプロピル-3-メチル-2H-インダゾール-5-イル)ピリジン-2(1H)-オン
5-ブロモ-2-シクロプロピル-3-メチル-2H-インダゾール（320 mg）、4-[(4-クロロベンジル)オキシ]ピリジン-2(1H)-オン（200 mg）および炭酸カリウム（352 mg）のDMSO（20 ml）懸濁液にヨウ化銅(I)（162 mg）およびN,N'-ジメチルエチレンジアミン（112 mg）を加え、150℃で１時間、マイクロウェーブ照射下で反応させた。反応混合物を28%アンモニア水に加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル/メタノール）で精製し、酢酸エチルより再結晶し、標題化合物（134 mg）を得た。
MS (ESI+): [M+H]+406.3.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.09-1.18 (2H, m), 1.22-1.30 (2H, m), 2.70 (3H, s), 3.96 (1H, dt, J = 7.4, 3.6 Hz), 5.15 (2H, s), 5.97 (1H, d, J = 2.6 Hz), 6.09 (1H, dd, J = 7.6, 2.7 Hz), 7.09 (1H, dd, J = 9.1, 2.0 Hz), 7.49-7.55 (5H, m), 7.58 (1H, d, J = 7.6 Hz), 7.65 (1H, dd, J = 2.0, 0.7 Hz).
【０２４７】
実施例6
1-(2-シクロプロピル-3-メチル-2H-インダゾール-5-イル)-4-[(4-フルオロベンジル)オキシ]ピリジン-2(1H)-オン
5-ブロモ-2-シクロプロピル-3-メチル-2H-インダゾール（2.0 g）、4-[(4-フルオロベンジル)オキシ]ピリジン-2(1H)-オン（1.7 g）および炭酸カリウム（3.3 g）のDMSO（20 ml）懸濁液にヨウ化銅(I)（1.5 g）およびN,N'-ジメチルエチレンジアミン（0.7 g）を加え、150℃で3時間撹拌した。反応混合物を28%アンモニア水に加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル/メタノール）で精製し、酢酸エチルより再結晶し、標題化合物（2.17 g）を得た。
MS (ESI+): [M+H]+390.3.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1.14 (2H, d, J = 5.3 Hz), 1.27 (2H, brs), 2.70 (3H, s), 3.95 (1H, d, J = 3.5 Hz), 5.13 (2H, s), 5.98 (1H, brs), 6.08 (1H, d, J = 7.2 Hz), 7.09 (1H, d, J = 8.9 Hz), 7.26 (2H, t, J = 8.6 Hz), 7.49-7.61 (4H, m), 7.65 (1H, s).
【０２４８】
実施例7
4-(ベンジルオキシ)-1-(2-シクロプロピル-3-メチル-2H-インダゾール-5-イル)ピリジン-2(1H)-オン
5-ブロモ-2-シクロプロピル-3-メチル-2H-インダゾール（187 mg）、4-(ベンジルオキシ)ピリジン-2(1H)-オン（100 mg）および炭酸カリウム（206 mg）のDMSO（20 ml）懸濁液にヨウ化銅(I)（95 mg）およびN,N'-ジメチルエチレンジアミン（65.7 mg）を加え、150℃で3時間撹拌した。反応混合物を28%アンモニア水に加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル/メタノール）で精製し、酢酸エチルより再結晶し、標題化合物（25 mg）を得た。
MS (ESI+): [M+H]+372.3.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1.10-1.19 (2H, m), 1.26 (2H, d, J = 3.5 Hz), 2.70 (3H, s), 3.96 (1H, dt, J = 7.1, 3.5 Hz), 5.15 (2H, s), 5.97 (1H, d, J = 2.4 Hz), 6.09 (1H, dd, J = 7.6, 2.6 Hz), 7.10 (1H, dd, J = 9.1, 1.8 Hz), 7.33 - 7.50 (5H, m), 7.52 (1H, d, J = 9.0 Hz), 7.58 (1H, d, J = 7.5 Hz), 7.65 (1H, s).
【０２４９】
実施例8
4-[(5-クロロチオフェン-2-イル)メトキシ]-1-(2-シクロプロピル-3-メチル-2H-インダゾール-5-イル)ピリジン-2(1H)-オン
A) 1-(2-シクロプロピル-3-メチル-2H-インダゾール-5-イル)-4-ヒドロキシピリジン-2(1H)-オン
4-(ベンジルオキシ)-1-(2-シクロプロピル-3-メチル-2H-インダゾール-5-イル)ピリジン-2(1H)-オン（256 mg）のメタノール（5 ml）溶液に10%パラジウム炭素（100 mg）を室温で加え、水素雰囲気下、同温度で１時間撹拌した。不溶物をセライトろ過により除去し、ろ液を減圧下濃縮した。得られた残渣を酢酸エチルより再結晶し、標題化合物（182 mg）を得た。
MS (ESI+): [M+H]+282.3.
【０２５０】
B) 4-[(5-クロロチオフェン-2-イル)メトキシ]-1-(2-シクロプロピル-3-メチル-2H-インダゾール-5-イル)ピリジン-2(1H)-オン
1-(2-シクロプロピル-3-メチル-2H-インダゾール-5-イル)-4-ヒドロキシピリジン-2(1H)-オン（70 mg）のテトラヒドロフラン（5 ml）溶液に、(5-クロロチオフェン-2-イル)メタノール（74 mg）、1,1'-(アゾジカルボニル)ジピペリジン（188 mg）およびトリブチルホスフィン（151 mg）を室温で加え、同温度で3時間撹拌した。反応混合物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（メタノール/酢酸エチル）で精製し、標題化合物（21 mg）を得た。
MS (ESI+): [M+H]+412.3.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1.09-1.18 (2H, m), 1.26 (2H, d, J = 3.0 Hz), 2.70 (3H, s), 3.96 (1H, dt, J = 7.1, 3.4 Hz), 5.29 (2H, s), 5.99-6.07 (2H, m), 7.03-7.13 (2H, m), 7.16 (1H, d, J = 3.6 Hz), 7.52 (1H, d, J = 9.2 Hz), 7.58 (1H, d, J = 7.5 Hz), 7.65 (1H, s).
【０２５１】
実施例9
4-(ベンジルオキシ)-1-(2,3-ジメチル-2H-インダゾール-5-イル)ピリジン-2(1H)-オン
5-ブロモ-2,3-ジメチル-2H-インダゾール（1.85 g）、4-(ベンジルオキシ)ピリジン-2(1H)-オン（1.65 g）、炭酸カリウム（3.41 g）、ヨウ化銅(I)（1.57 g）およびN,N'-ジメチルエチレンジアミン（0.73 g）のDMSO（30 ml）懸濁液を150℃で3時間撹拌した。反応混合物を室温まで冷却後、28%アンモニア水に加え、得られた沈殿物をろ取した。得られた固体を水およびジイソプロピルエーテルで洗浄後、減圧下乾燥し、標題化合物（1.85 g）を得た。
MS (ESI+): [M+H]+346.3.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 2.61 (3H, s), 4.07 (3H, s), 5.15 (2H, s), 5.98 (1H, d, J = 2.3 Hz), 6.09 (1H, dd, J = 7.5, 2.2 Hz), 7.11 (1H, d, J = 9.0 Hz), 7.32-7.50 (5H, m), 7.53 (1H, d, J = 9.2 Hz), 7.59 (1H, d, J = 7.5 Hz), 7.65 (1H, s).
【０２５２】
実施例10
1-(2,3-ジメチル-2H-インダゾール-5-イル)-4-{[5-(トリフルオロメチル)チオフェン-2-イル]メトキシ}ピリジン-2(1H)-オン
A) 1-(2,3-ジメチル-2H-インダゾール-5-イル)-4-ヒドロキシピリジン-2(1H)-オン
4-(ベンジルオキシ)-1-(2,3-ジメチル-2H-インダゾール-5-イル)ピリジン-2(1H)-オン（1.8 g）のエタノール（40 ml）溶液に10%パラジウム炭素（0.56 g）を加え、水素雰囲気下、室温で3時間撹拌した。不溶物をろ過後、得られたろ液を減圧下濃縮し、標題化合物（1.04 g）を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 2.60 (3H, s), 4.07 (3H, s), 5.64 (1H, d, J = 1.9 Hz), 5.94 (1H, dd, J = 7.5, 2.1 Hz), 7.09 (1H, dd, J = 9.0, 1.5 Hz), 7.52 (2H, d, J = 8.3 Hz), 7.62 (1H, s), 10.80 (1H, brs).
【０２５３】
B) 1-(2,3-ジメチル-2H-インダゾール-5-イル)-4-{[5-(トリフルオロメチル)チオフェン-2-イル]メトキシ}ピリジン-2(1H)-オン
1-(2,3-ジメチル-2H-インダゾール-5-イル)-4-ヒドロキシピリジン-2(1H)-オン（100 mg）、[5-(トリフルオロメチル)チオフェン-2-イル]メタノール（143 mg）およびトリフェニルホスフィン（308 mg）のテトラヒドロフラン（5 ml）懸濁液に、60℃でアゾジカルボン酸ビス(2-メトキシエチル)（275 mg）を加え、同温度で3時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、水および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル/メタノール）で精製し、標題化合物（71 mg）を得た。
MS (ESI+): [M+H]+ 420.3.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 2.61 (3H, s), 4.07 (3H, s), 5.44 (2H, s), 6.03-6.14 (2H, m), 7.11 (1H, dd, J = 9.0, 2.0 Hz), 7.36-7.41 (1H, m), 7.54 (1H, d, J = 8.9 Hz), 7.59-7.71 (3H, m).
【０２５４】
実施例11
4-[(4-クロロベンジル)オキシ]-1-{3-メチル-2-[(3-メチルオキセタン-3-イル)メチル]-2H-インダゾール-5-イル}ピリジン-2(1H)-オン
A) 5-ブロモ-3-メチル-2-[(3-メチルオキセタン-3-イル)メチル]-2H-インダゾール
実施例4の工程Bに従って、4-メチルベンゼンスルホン酸(3-メチルオキセタン-3-イル)メチルを用いて、標題化合物を得た。
MS (ESI+): [M+H]+295.2.
【０２５５】
B) 4-[(4-クロロベンジル)オキシ]-1-{3-メチル-2-[(3-メチルオキセタン-3-イル)メチル]-2H-インダゾール-5-イル}ピリジン-2(1H)-オン
実施例2の工程Bに従って、5-ブロモ-3-メチル-2-[(3-メチルオキセタン-3-イル)メチル]-2H-インダゾールを用いて、標題化合物を得た。
MS (ESI+): [M+H]+450.0.
【０２５６】
実施例12
4-[(3-クロロベンジル)オキシ]-1-(2,3-ジメチル-2H-インダゾール-5-イル)ピリジン-2(1H)-オン
1-(2,3-ジメチル-2H-インダゾール-5-イル)-4-ヒドロキシピリジン-2(1H)-オン（50 mg）、(3-クロロフェニル)メタノール（56 mg）およびトリフェニルホスフィン（154 mg）のテトラヒドロフラン（5 ml）懸濁液に、室温でアゾジカルボン酸ビス(2-メトキシエチル)（138 mg）を加え、同温度で3時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、水および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル/メタノール）で精製し、標題化合物（36 mg）を得た。
MS (ESI+): [M+H]+380.1.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 2.61 (3H, s), 4.07 (3H, s), 5.17 (2H, s), 5.97 (1H, d, J = 2.0 Hz), 6.12 (1H, dd, J = 7.5, 2.3 Hz), 7.11 (1H, d, J = 8.9 Hz), 7.40-7.50 (3H, m), 7.54 (2H, d, J = 11.3 Hz), 7.60 (1H, d, J = 7.5 Hz), 7.66 (1H, s).
【０２５７】
実施例13
4-{[5-(ジフルオロメチル)チオフェン-2-イル]メトキシ}-1-(2,3-ジメチル-2H-インダゾール-5-イル)ピリジン-2(1H)-オン
A) 5-(ジフルオロメチル)チオフェン-2-カルボン酸メチル
5-ホルミルチオフェン-2-カルボン酸メチル（4.15 g）のトルエン（100 ml）溶液に三フッ化N,N-ジエチルアミノ硫黄（4.83 ml）を0℃で滴下し、室温で終夜撹拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン/酢酸エチル）で精製し、標題化合物（2.23 g）を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 3.91 (3H, s), 6.83 (1H, t, J = 55.8 Hz), 7.27 (1H, brs), 7.69-7.77 (1H, m).
【０２５８】
B) [5-(ジフルオロメチル)チオフェン-2-イル]メタノール
5-(ジフルオロメチル)チオフェン-2-カルボン酸メチル（2.23 g）のテトラヒドロフラン(60 ml)およびメタノール(15 ml)の混合溶液に室温で水素化ホウ素ナトリウム(2.2 g)を加え、60℃で1時間撹拌した。反応混合物を室温まで冷却後、飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン/酢酸エチル）で精製し、標題化合物（1.94 g）を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.86 (1H, t, J = 6.0 Hz), 4.85 (2H, d, J = 5.5 Hz), 6.62-6.99 (2H, m), 7.16 (1H, brs).
【０２５９】
C) 4-{[5-(ジフルオロメチル)チオフェン-2-イル]メトキシ}-1-(2,3-ジメチル-2H-インダゾール-5-イル)ピリジン-2(1H)-オン
実施例10の工程Bに従って、[5-(ジフルオロメチル)チオフェン-2-イル]メタノールを用いて、標題化合物を得た。
MS (ESI+): [M+H]+ 402.3.
【０２６０】
実施例14
4-[(2-クロロベンジル)オキシ]-1-(2,3-ジメチル-2H-インダゾール-5-イル)ピリジン-2(1H)-オン
実施例10の工程Bに従って、(2-クロロフェニル)メタノールを用いて、標題化合物を得た。
MS (ESI+): [M+H]+ 380.3.
【０２６１】
実施例15
4-[(3,4-ジクロロベンジル)オキシ]-1-(2,3-ジメチル-2H-インダゾール-5-イル)ピリジン-2(1H)-オン
実施例10の工程Bに従って、(3,4-ジクロロフェニル)メタノールを用いて、標題化合物を得た。
MS (ESI+): [M+H]+ 414.3.
【０２６２】
実施例16
4-(1-ベンゾフラン-2-イルメトキシ)-1-(2,3-ジメチル-2H-インダゾール-5-イル)ピリジン-2(1H)-オン
1-(2,3-ジメチル-2H-インダゾール-5-イル)-4-ヒドロキシピリジン-2(1H)-オン（50 mg）、1-ベンゾフラン-2-イルメタノール（58 mg）およびトリフェニルホスフィン（154 mg）のテトラヒドロフラン（5 ml）懸濁液に、室温でアゾジカルボン酸ビス(2-メトキシエチル)（138 mg）を加え、同温度で3時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、水および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル/メタノール）で精製し、標題化合物（16 mg）を得た。
MS (ESI+): [M+H]+386.3.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 2.61 (3H, s), 4.07 (3H, s), 5.33 (2H, s), 6.05-6.18 (2H, m), 7.06-7.18 (2H, m), 7.23-7.42 (2H, m), 7.50-7.75 (5H, m).
【０２６３】
実施例17
4-(1-ベンゾチオフェン-2-イルメトキシ)-1-(2,3-ジメチル-2H-インダゾール-5-イル)ピリジン-2(1H)-オン
実施例10の工程Bに従って、1-ベンゾチオフェン-2-イルメタノールを用いて、標題化合物を得た。
MS (ESI+): [M+H]+ 402.1.
【０２６４】
実施例18
4-[(5-クロロピリジン-2-イル)メトキシ]-1-(2-シクロプロピル-3-メチル-2H-インダゾール-5-イル)ピリジン-2(1H)-オン
1-(2-シクロプロピル-3-メチル-2H-インダゾール-5-イル)-4-ヒドロキシピリジン-2(1H)-オン（30 mg）のテトラヒドロフラン（2 ml）溶液に、(5-クロロピリジン-2-イル)メタノール（31 mg）、アゾジカルボン酸ビス(2-メトキシエチル)（55 mg）およびトリメチルホスフィン（1 M テトラヒドロフラン溶液、235μl）を室温で加え、同温度で2時間撹拌した。酢酸エチルで希釈後、水、1 M水酸化ナトリウム水溶液および飽和食塩水により洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（NH、ヘキサン/酢酸エチル）で精製し、酢酸エチルより再結晶し、標題化合物（22 mg）を得た。
MS (ESI+): [M+H]+407.3.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1.09-1.18 (2H, m), 1.26 (2H, d, J = 3.4 Hz), 2.70 (3H, s), 3.92-4.00 (1H, m), 5.23 (2H, s), 5.96 (1H, d, J = 2.4 Hz), 6.13 (1H, dd, J = 7.5, 2.5 Hz), 7.09 (1H, dd, J = 9.1, 1.7 Hz), 7.52 (1H, d, J = 9.2 Hz), 7.60 (2H, d, J = 7.7 Hz), 7.65 (1H, s), 8.03 (1H, dd, J = 8.4, 2.4 Hz), 8.67 (1H, d, J = 2.3 Hz).
【０２６５】
実施例19
1-(2-シクロプロピル-3-メチル-2H-インダゾール-5-イル)-4-[(5-フルオロピリジン-2-イル)メトキシ]ピリジン-2(1H)-オン
実施例18に従って、 (5-フルオロピリジン-2-イル)メタノールを用いて、標題化合物を得た。
MS (ESI+): [M+H]+391.3.
【０２６６】
実施例20
4-[(4-クロロベンジル)オキシ]-1-{2-[2-(2-メトキシエトキシ)エチル]-3-メチル-2H-インダゾール-5-イル}ピリジン-2(1H)-オン
A) 5-ブロモ-2-(2-{[tert-ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}エチル)-3-メチル-2H-インダゾール
5-ブロモ-3-メチル-1H-インダゾール（2.0 g）のN,N-ジメチルホルムアミド(20 ml)溶液に、(2-ブロモエトキシ)(tert-ブチル)ジメチルシラン（2.5 g）および60%水素化ナトリウム（682 mg）を0℃で加え、室温で3時間撹拌した。反応混合物を水に加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン/酢酸エチル）で精製し、標題化合物（492 mg）を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 0.94 (9H, s), 1.72 (6H, s), 2.77 (3H, s), 4.26 (2H, t, J = 5.2 Hz), 4.60 (2H, t, J = 5.2 Hz), 7.44-7.48 (1H, m), 7.66 (1H, d, J = 9.2 Hz), 7.87 (1H, s).
【０２６７】
B) 1-[2-(2-{[tert-ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}エチル)-3-メチル-2H-インダゾール-5-イル]-4-[(4-クロロベンジル)オキシ]ピリジン-2(1H)-オン
実施例5の工程Bに従って、5-ブロモ-2-(2-{[tert-ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}エチル)-3-メチル-2H-インダゾールと4-[(4-クロロベンジル)オキシ]ピリジン-2(1H)-オンを用いて、標題化合物を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ -0.04-0.02 (6H, m), 0.90 (9H, s), 2.77 (3H, s), 4.18 (2H, t, J = 5.0 Hz), 4.59 (2H, t, J= 5.1 Hz), 5.29 (2H, s), 6.10 (1H, d, J = 2.4 Hz), 6.22 (1H, dd, J= 7.6, 2.6 Hz), 7.20-7.28 (1H, m), 7.63 (4H, s), 7.68 (1H, d, J = 9.2 Hz), 7.72 (1H, d, J = 7.5 Hz), 7.79 (1H, s).
【０２６８】
C) 4-[(4-クロロベンジル)オキシ]-1-[2-(2-ヒドロキシエチル)-3-メチル-2H-インダゾール-5-イル]ピリジン-2(1H)-オン
1-[2-(2-{[tert-ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}エチル)-3-メチル-2H-インダゾール-5-イル]-4-[(4-クロロベンジル)オキシ]ピリジン-2(1H)-オン（295 mg）のテトラヒドロフラン（5 ml）溶液に、フッ化テトラ-n-ブチルアンモニウム（1 Mテトラヒドロフラン溶液、1.13 ml)を0℃で加え、室温で1時間撹拌した。反応混合物を水に加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（NH、酢酸エチル/メタノール
）で精製し、標題化合物（221 mg）を得た。
MS (ESI+): [M+H]+410.3.
【０２６９】
D) 4-[(4-クロロベンジル)オキシ]-1-{2-[2-(2-メトキシエトキシ)エチル]-3-メチル-2H-インダゾール-5-イル}ピリジン-2(1H)-オン
4-[(4-クロロベンジル)オキシ]-1-[2-(2-ヒドロキシエチル)-3-メチル-2H-インダゾール-5-イル]ピリジン-2(1H)-オン（30 mg）のN,N-ジメチルホルムアミド（2 ml）溶液に、60%水素化ナトリウム（3.51 mg）を0℃で加え、室温で30分間撹拌した。得られた反応混合物に(2-ブロモエチル)メチルエーテル（15.3 mg）を加え、室温で2時間撹拌した。反応混合物を水に加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（NH、ヘキサン/酢酸エチル）で精製し、標題化合物（28.1 mg）を得た。
MS (ESI+):[M+H]+468.4.
【０２７０】
実施例21
4-[(4-クロロベンジル)オキシ]-1-[2-(2-メトキシエチル)-3-メチル-2H-インダゾール-5-イル]ピリジン-2(1H)-オン
実施例20の工程Dに従って、ヨウ化メチルを用いて、標題化合物を得た。
MS (ESI+): [M+H]+424.4.
【０２７１】
実施例22
1-(2,3-ジメチル-2H-インダゾール-5-イル)-4-{[5-(トリフルオロメチル)チオフェン-3-イル]メトキシ}ピリジン-2(1H)-オン
A) 5-(トリフルオロメチル)チオフェン-3-カルボン酸メチル
5-ヨードチオフェン-3-カルボン酸メチル(97 g)、ヨウ化銅(I)（137 g）およびヘキサメチルリン酸トリアミド(251 ml)のN,N-ジメチルホルムアミド（1 L）懸濁液にジフルオロ(フルオロスルホニル)酢酸メチル(182 ml)を室温で加え、窒素雰囲気下、80℃で16時間撹拌した。反応混合物を室温まで冷却後、不溶物をろ過した。得られたろ液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で中和し、生じた不溶物をセライトによるろ過後、ろ液を酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン/トルエン）で精製し、標題化合物（71.2 g）を黄色油状物として得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 3.90 (3H, s) 7.86 (1H, s) 8.23 (1H, d, J = 1.3 Hz).
【０２７２】
B) [5-(トリフルオロメチル)チオフェン-3-イル]メタノール
水素化ホウ素リチウム(15.9 g)のテトラヒドロフラン(550 ml)懸濁液に、0℃で5-(トリフルオロメチル)チオフェン-3-カルボン酸メチル(55.1 g)のテトラヒドロフラン(50 ml)溶液を滴下し、得られた混合物を50℃で終夜撹拌した。反応混合物を0℃まで冷却後、2 M塩酸にあけ、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン/酢酸エチル）で精製し、標題化合物（37.3 g）を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 4.70 (2H, s), 7.39 (1H, d, J = 0.6 Hz), 7.44 (1H, s).
【０２７３】
C) 1-(2,3-ジメチル-2H-インダゾール-5-イル)-4-{[5-(トリフルオロメチル)チオフェン-3-イル]メトキシ}ピリジン-2(1H)-オン
1-(2,3-ジメチル-2H-インダゾール-5-イル)-4-ヒドロキシピリジン-2(1H)-オン（50 mg）、[5-(トリフルオロメチル)チオフェン-3-イル]メタノール（71 mg）およびトリフェニルホスフィン（154 mg）のテトラヒドロフラン（5 ml）懸濁液に、室温でアゾジカルボン酸ビス(2-メトキシエチル)（138 mg）を加え、同温度で3時間撹拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン/酢酸エチル/メタノール）で精製し、エタノール−ヘキサンより再結晶し、標題化合物（35 mg）を得た。
MS (ESI+): [M+H]+420.3.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 2.61 (3H, s) 4.07 (3H, s) 5.16 (2H, s) 6.01 (1H, s) 6.09 (1H, d, J = 7.7 Hz) 7.11 (1H, d, J = 9.3 Hz) 7.54 (1H, d, J = 8.9 Hz) 7.60 (1H, d, J = 7.5 Hz) 7.65 (1H, s) 7.81 (1H, s) 8.06 (1H, s).
【０２７４】
実施例23
4-[(5-ブロモピリジン-2-イル)メトキシ]-1-(2,3-ジメチル-2H-インダゾール-5-イル)ピリジン-2(1H)-オン
1-(2,3-ジメチル-2H-インダゾール-5-イル)-4-ヒドロキシピリジン-2(1H)-オン（50 mg）、(5-ブロモピリジン-2-イル)メタノール（74 mg）およびトリフェニルホスフィン（154 mg）のテトラヒドロフラン（5 ml）懸濁液に、室温でアゾジカルボン酸ビス(2-メトキシエチル)（138 mg）を加え、同温度で3時間撹拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮した。得られた残渣を酢酸エチルで洗浄し、エタノール−ヘキサンより再結晶し、標題化合物（51 mg）を得た。
MS (ESI+):[M+H]+ 425.3.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 2.61 (3H, s), 4.07 (3H, s), 5.21 (2H, s), 5.96 (1H, d, J = 2.4 Hz), 6.13 (1H, dd, J = 7.7, 2.3 Hz), 7.02-7.16 (1H, m), 7.54 (2H, dd, J = 8.5, 5.1 Hz), 7.61 (1H, d, J = 7.5 Hz), 7.66 (1H, s), 8.15 (1H, dd, J = 8.3, 2.3 Hz), 8.75 (1H, d, J = 2.0 Hz).
【０２７５】
実施例24
4-[(4-tert-ブチルベンジル)オキシ]-1-(2,3-ジメチル-2H-インダゾール-5-イル)ピリジン-2(1H)-オン
1-(2,3-ジメチル-2H-インダゾール-5-イル)-4-ヒドロキシピリジン-2(1H)-オン（100 mg）のN,N-ジメチルホルムアミド（2 ml）溶液に1-(ブロモメチル)-4-(tert-ブチル)ベンゼン（98 mg）と炭酸カリウム（108 mg）を室温で加え、同温度で18時間撹拌した。反応混合物を水に加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（NH、酢酸エチル/メタノール）で精製し、酢酸エチルより再結晶し、標題化合物（40 mg）を得た。
MS (ESI+): [M+H]+402.4.
【０２７６】
実施例25
4-[(4-ブロモベンジル)オキシ]-1-(2,3-ジメチル-2H-インダゾール-5-イル)ピリジン-2(1H)-オン
1-(2,3-ジメチル-2H-インダゾール-5-イル)-4-ヒドロキシピリジン-2(1H)-オン（150 mg）のテトラヒドロフラン（3 ml）溶液に(4-ブロモフェニル)メタノール（110 mg）、アゾジカルボン酸ビス(2-メトキシエチル)（179 mg）およびトリフェニルホスフィン（200 mg）を室温で加え、同温度で17時間撹拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン/酢酸エチル）で精製し、酢酸エチルより再結晶し、標題化合物（98 mg）を得た。
MS (ESI+): [M+H]+424.3.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 2.61 (3H, s), 4.07 (3H, s), 5.14 (2H, s), 5.96 (1H, d, J = 2.4 Hz), 6.09 (1H, dd, J = 7.5, 2.5 Hz), 7.10 (1H, dd, J = 9.1, 1.7 Hz), 7.43 (2H, d, J = 8.3 Hz), 7.53 (1H, d, J = 9.0 Hz), 7.57-7.69 (4H, m).
【０２７７】
実施例26
1-(2,3-ジメチル-2H-インダゾール-5-イル)-4-[(4-イソプロピルベンジル)オキシ]ピリジン-2(1H)-オン
実施例24に従って、1-(ブロモメチル)-4-(イソプロピル)ベンゼンを用いて、標題化合物を得た。
MS (ESI+):[M+H]+ 388.3.
【０２７８】
実施例27
4-[(5-ブロモチオフェン-2-イル)メトキシ]-1-(2,3-ジメチル-2H-インダゾール-5-イル)ピリジン-2(1H)-オン
1-(2,3-ジメチル-2H-インダゾール-5-イル)-4-ヒドロキシピリジン-2(1H)-オン（50 mg）、(5-ブロモチオフェン-2-イル)メタノール（76 mg）およびトリフェニルホスフィン（154 mg）のテトラヒドロフラン（5 ml）懸濁液に、室温でアゾジカルボン酸ビス(2-メトキシエチル)（138 mg）を加え、同温度で3時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、水および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル/メタノール）で精製し、標題化合物（13 mg）を得た。
MS (ESI+): [M+H]+430.2.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 2.61 (3H, s), 4.07 (3H, s), 5.31 (2H, s), 6.00-6.09 (2H, m), 7.07-7.16 (2H, m), 7.19 (1H, d, J = 3.5 Hz), 7.53 (1H, d, J = 9.0 Hz), 7.59 (1H, d, J = 7.4 Hz), 7.66 (1H, s).
【０２７９】
実施例28
4-[(5-ブロモピリジン-2-イル)メトキシ]-1-(2-シクロプロピル-3-メチル-2H-インダゾール-5-イル)ピリジン-2(1H)-オン
1-(2-シクロプロピル-3-メチル-2H-インダゾール-5-イル)-4-ヒドロキシピリジン-2(1H)-オン（50 mg）、(5-ブロモピリジン-2-イル)メタノール（67 mg）およびトリフェニルホスフィン（140 mg）のテトラヒドロフラン（6 ml）懸濁液に、室温でアゾジカルボン酸ビス(2-メトキシエチル)（125 mg）を加え、同温度で3時間撹拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン/酢酸エチル/メタノール）で精製し、エタノール−ヘキサンより再結晶し、標題化合物（34 mg）を得た。
MS (ESI+): [M+H]+ 452.3.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1.14 (2H, d, J = 4.9 Hz), 1.27 (2H, brs), 2.70 (3H, s), 3.96 (1H, brs), 5.21 (2H, s), 5.95 (1H, s), 6.13 (1H, d, J = 6.8 Hz), 7.09 (1H, d, J = 8.5 Hz), 7.53 (2H, t, J = 8.7 Hz), 7.60 (1H, d, J = 7.7 Hz), 7.65 (1H, s), 8.14 (1H, d, J = 8.3 Hz), 8.75 (1H, s).
【０２８０】
実施例29
4-[(4-クロロフェノキシ)メチル]-1-(2,3-ジメチル-2H-インダゾール-5-イル)ピリジン-2(1H)-オン
A) 1-(2,3-ジメチル-2H-インダゾール-5-イル)-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-4-カルボン酸メチル
実施例2の工程Bに従って、5-ブロモ-2,3-ジメチル-2H-インダゾールと2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-4-カルボン酸メチルを用いて、標題化合物を得た。
MS (ESI+): [M+H]+298.2.
【０２８１】
B) 1-(2,3-ジメチル-2H-インダゾール-5-イル)-4-(ヒドロキシメチル)ピリジン-2(1H)-オン
1-(2,3-ジメチル-2H-インダゾール-5-イル)-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-4-カルボン酸メチル（450 mg）のジクロロメタン（40 ml）溶液に水素化ジイソブチルアルミニウム（1 Mトルエン溶液、7.5 ml）を-78℃で加え、同温度で2時間撹拌した。反応混合物にメタノールと水を同温度で加え、セライトろ過後、減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン/メタノール）で精製し、標題化合物（220 mg）を得た。
MS (ESI+): [M+H]+270.0.
【０２８２】
C) メタンスルホン酸 [1-(2,3-ジメチル-2H-インダゾール-5-イル)-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-4-イル]メチル
1-(2,3-ジメチル-2H-インダゾール-5-イル)-4-(ヒドロキシメチル)ピリジン-2(1H)-オン（100 mg）のジクロロメタン（5 ml）溶液にトリエチルアミン（0.153 ml）を0℃で加え、同温度で30分間撹拌した。得られた反応混合物にメタンスルホニルクロリド（0.057 ml）を0℃で加え、室温で4時間撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮した後、水を加え、ジクロロメタンで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン/酢酸エチル）で精製し、標題化合物（120 mg）を得た。
MS (ESI+): [M+H]+348.4.
【０２８３】
D) 4-[(4-クロロフェノキシ)メチル]-1-(2,3-ジメチル-2H-インダゾール-5-イル)ピリジン-2(1H)-オン
メタンスルホン酸[1-(2,3-ジメチル-2H-インダゾール-5-イル)-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-4-イル]メチル（140 mg）および4-クロロフェノール（77 mg）のN,N-ジメチルホルムアミド（5 ml）溶液に炭酸カリウム（120 mg）を室温で加え、80℃で4時間撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮した後、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン/メタノール）で精製した。得られた残渣をHPLCで精製し、標題化合物（20 mg）を得た。
MS (ESI+): [M+H]+ 380.2.
【０２８４】
実施例30
4-[(4-ブロモ-1,3-チアゾール-2-イル)メトキシ]-1-(2,3-ジメチル-2H-インダゾール-5-イル)ピリジン-2(1H)-オン
1-(2,3-ジメチル-2H-インダゾール-5-イル)-4-ヒドロキシピリジン-2(1H)-オン（50 mg）、(4-ブロモ-1,3-チアゾール-2-イル)メタノール（76 mg）およびトリフェニルホスフィン（154 mg）のテトラヒドロフラン（6 ml）懸濁液に、室温でアゾジカルボン酸ビス(2-メトキシエチル)（138 mg）を加え、同温度で3時間撹拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン/酢酸エチル/メタノール）で精製し、エタノール−ヘキサンより再結晶し、標題化合物（45 mg）を得た。
MS (ESI+): [M+H]+432.2.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 2.61 (3H, s), 4.07 (3H, s), 5.50 (2H, s), 6.05 (1H, brs), 6.14 (1H, d, J = 6.2 Hz), 7.11 (1H, d, J = 9.4 Hz), 7.54 (1H, d, J = 9.2 Hz), 7.60-7.71 (2H, m), 7.95 (1H, s).
【０２８５】
実施例31
4-[(4-クロロベンジル)オキシ]-1-(6-フルオロ-2,3-ジメチル-2H-インダゾール-5-イル)ピリジン-2(1H)-オン
A) 5-ブロモ-6-フルオロ-3-メチル-1H-インダゾール
1-(5-ブロモ-2,4-ジフルオロフェニル)エタノン（4.9 g）のエチレングリコール（15 ml）溶液にヒドラジン一水和物（1.2 g）を室温で加え、160℃で26時間撹拌した。反応混合物を室温まで冷却後、不溶物を除去した。ろ液を水に加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和塩化アンモニウム水溶液、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン/酢酸エチル）で精製し、標題化合物（3.2 g）を得た。
MS (ESI+): [M+H]+229.9.
【０２８６】
B) 5-ブロモ-6-フルオロ-2,3-ジメチル-2H-インダゾール
実施例1の工程Aに従って、5-ブロモ-6-フルオロ-3-メチル-1H-インダゾールを用いて、標題化合物を得た。
MS (ESI+): [M+H]+243.0.
【０２８７】
C) 4-[(4-クロロベンジル)オキシ]-1-(6-フルオロ-2,3-ジメチル-2H-インダゾール-5-イル)ピリジン-2(1H)-オン
実施例5の工程Bに従って、5-ブロモ-6-フルオロ-2,3-ジメチル-2H-インダゾールを用いて、標題化合物を得た。
MS (ESI+): [M+H]+398.3.
【０２８８】
実施例32
4-[(4-クロロベンジル)オキシ]-1-(4-フルオロ-2,3-ジメチル-2H-インダゾール-5-イル)ピリジン-2(1H)-オン
A) 1-(3-ブロモ-2,6-ジフルオロフェニル)エタノール
3-ブロモ-2,6-ジフルオロベンズアルデヒド（5 g）のテトラヒドロフラン（50 ml）溶液に、メチルマグネシウムブロミド（1 Mテトラヒドロフラン溶液、24.9 ml）を0℃で滴下し、30分間撹拌した。反応混合物を水に加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和塩化アンモニウム水溶液および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン/酢酸エチル）で精製し、標題化合物（4.91 g）を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.64 (3H, d, J = 6.7 Hz), 2.19 (1H, d, J = 8.4 Hz), 5.26 (1H, quin, J = 7.1 Hz), 6.81 (1H, t, J = 9.3 Hz), 7.37-7.50 (1H, m).
【０２８９】
B) 1-(3-ブロモ-2,6-ジフルオロフェニル)エタノン
1-(3-ブロモ-2,6-ジフルオロフェニル)エタノール（3.91 g）のアセトニトリル（50 ml）溶液に二酸化マンガン（2.87 g）を室温で加え、20時間加熱還流した。反応混合物を冷却後、不溶物をろ過し、得られたろ液を減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン/酢酸エチル）で精製し、標題化合物（3.48 g）を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 2.61 (3H, s), 6.90 (1H, t, J = 8.9 Hz), 7.53-7.66 (1H, m).
【０２９０】
C) 5-ブロモ-4-フルオロ-2,3-ジメチル-2H-インダゾール
1-(3-ブロモ-2,6-ジフルオロフェニル)エタノン（4.25 g）のn-ブタノール（50 ml）溶液にヒドラジン一水和物（1.06 ml）を室温で加え、20時間加熱還流した。反応混合物を冷却後、水に加え、酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン/酢酸エチル）で精製した。残渣を酢酸エチル（50 ml）に溶解し、室温でテトラフルオロホウ酸トリメチルオキソニウム（4.01 g）を加え、同温度で3時間撹拌した。反応混合物を水に滴下し、酢酸エチルで抽出した。有機層を水および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン/酢酸エチル）で精製し、標題化合物（224 mg）を得た。
MS (ESI+): [M+H]+243.0.
【０２９１】
D) 4-[(4-クロロベンジル)オキシ]-1-(4-フルオロ-2,3-ジメチル-2H-インダゾール-5-イル)ピリジン-2(1H)-オン
5-ブロモ-4-フルオロ-2,3-ジメチル-2H-インダゾール（142 mg）、4-[(4-クロロベンジル)オキシ]ピリジン-2(1H)-オン（138 mg）および炭酸カリウム（242 mg）のDMSO（3 ml）懸濁液にヨウ化銅(I)（111 mg）およびN,N'-ジメチルエチレンジアミン（103 mg）を室温で加え、150℃で１時間、マイクロウェーブ照射下で反応させた。反応混合物を28%アンモニア水に加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル/メタノール）で精製後、酢酸エチルより再結晶し、標題化合物（6.8 mg）を得た。
MS (ESI+): [M+H]+398.3.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 2.72 (3H, s), 4.09 (3H, s), 5.01 (2H, s), 6.02-6.09 (2H, m), 7.08 (1H, t, J = 8.0 Hz), 7.21 (1H, d, J = 7.7 Hz), 7.32-7.48 (5H, m).
【０２９２】
実施例33
1-(2-シクロプロピル-3-メチル-2H-インダゾール-5-イル)-4-{[4-(トリフルオロメチル)-1,3-チアゾール-2-イル]メトキシ}ピリジン-2(1H)-オン
1-(2-シクロプロピル-3-メチル-2H-インダゾール-5-イル)-4-ヒドロキシピリジン-2(1H)-オン（50 mg）、[4-(トリフルオロメチル)-1,3-チアゾール-2-イル]メタノール（65 mg）およびトリフェニルホスフィン（140 mg）のテトラヒドロフラン（6 ml）懸濁液に、室温でアゾジカルボン酸ビス(2-メトキシエチル)（125 mg）を加え、同温度で3時間撹拌した。
反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン/酢酸エチル/メタノール）で精製し、2-プロパノール−ジイソプロピルエーテルより再結晶し、標題化合物（18 mg）を得た。
MS (ESI+): [M+H]+447.3.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1.15 (2H, d, J = 5.4 Hz), 1.27 (2H, brs), 2.70 (3H, s), 3.96 (1H, brs), 5.56 (2H, s), 6.07 (1H, brs), 6.16 (1H, d,J = 7.0 Hz), 7.11 (1H, d, J = 8.8 Hz), 7.53 (1H, d, J = 8.8 Hz), 7.58-7.73 (2H, m), 8.61 (1H, s).
【０２９３】
実施例34
4-(ベンジルオキシ)-1-(2-エチル-3-メチル-2H-インダゾール-5-イル)ピリジン-2(1H)-オン
実施例1の工程Bに従って、5-ブロモ-2-エチル-3-メチル-2H-インダゾールと4-(ベンジルオキシ)ピリジン-2(1H)-オンを用いて、標題化合物を得た。
MS (ESI+): [M+H]+360.2.
【０２９４】
実施例35
1-(2-エチル-3-メチル-2H-インダゾール-5-イル)-4-{[4-(ペンタフルオロ-λ6-スルファニル)ベンジル]オキシ}ピリジン-2(1H)-オン
4-ブロモ-1-(2-エチル-3-メチル-2H-インダゾール-5-イル)ピリジン-2(1H)-オン（200 mg）のトルエン（10 ml）溶液にカリウム tert-ブトキシド（203 mg）および[4-(ペンタフルオロ-λ6-スルファニル)フェニル]メタノール（211 mg）を80℃で加え、同温度で1時間撹拌した。反応混合物を室温まで冷却後、水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（NH、ヘキサン/酢酸エチル）で精製し、標題化合物（82 mg）を得た。
MS (ESI+): [M+H]+486.3.
【０２９５】
実施例36
1-(2-エチル-3-メチル-2H-インダゾール-5-イル)-4-{[4-(トリフルオロメチル)-1,3-チアゾール-2-イル]メトキシ}ピリジン-2(1H)-オン
A) 1-(2-エチル-3-メチル-2H-インダゾール-5-イル)-4-ヒドロキシピリジン-2(1H)-オン
4-(ベンジルオキシ)-1-(2-エチル-3-メチル-2H-インダゾール-5-イル)ピリジン-2(1H)-オン（1.5 g）と10％パラジウム炭素（444 mg）のメタノール（30 ml）懸濁液を水素雰囲気下、室温で3時間撹拌した。不溶物をろ過後、得られたろ液を減圧下濃縮し、標題化合物（1.07 g）を得た。
MS (ESI+): [M+H]+270.1.
【０２９６】
B) 4-ブロモ-1-(2-エチル-3-メチル-2H-インダゾール-5-イル)ピリジン-2(1H)-オン
1-(2-エチル-3-メチル-2H-インダゾール-5-イル)-4-ヒドロキシピリジン-2(1H)-オン（1.07 g）のN,N-ジメチルホルムアミド（20 ml）溶液にオキシ臭化リン（1.37 g）を室温で加え、50℃で終夜撹拌した。反応混合物を室温まで冷却後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮した。得られた残渣をエタノール−ヘキサンより再結晶し、標題化合物（680 mg）を得た。
MS (ESI+):[M+H]+333.1.
【０２９７】
C) 4-(トリフルオロメチル)-1,3-チアゾール-2-カルボン酸エチル
アミノ(チオキソ)酢酸エチル（4 g）および3-ブロモ-1,1,1-トリフルオロアセトン（3.1 ml）のエタノール（150 ml）溶液を終夜加熱還流した。反応混合物を減圧下濃縮後、残渣を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（NH、ヘキサン/酢酸エチル）で精製し、標題化合物（3.56 g）を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.46 (3H, t, J = 7.1 Hz), 4.52 (2H, q, J = 7.1 Hz), 8.03 (1H, s).
【０２９８】
D) [4-(トリフルオロメチル)-1,3-チアゾール-2-イル]メタノール
テトラヒドロホウ酸ナトリウム（840 mg）を4-(トリフルオロメチル)-1,3-チアゾール-2-カルボン酸エチル（2.5 g）のメタノール（15 ml）溶液に0℃で加え、同温度で2時間撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮し、残渣を水で希釈後、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（NH、ヘキサン/酢酸エチル）で精製し、標題化合物（1.7 g）を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 4.78 (2H, d, J = 5.5 Hz), 6.28 (1H, t, J = 5.6 Hz), 8.41 (1H, s).
【０２９９】
E) 1-(2-エチル-3-メチル-2H-インダゾール-5-イル)-4-{[4-(トリフルオロメチル)-1,3-チアゾール-2-イル]メトキシ}ピリジン-2(1H)-オン
4-ブロモ-1-(2-エチル-3-メチル-2H-インダゾール-5-イル)ピリジン-2(1H)-オン（350 mg）と[4-(トリフルオロメチル)-1,3-チアゾール-2-イル]メタノール（289 mg）のトルエン（5 ml）溶液にカリウム tert-ブトキシド（355 mg）を室温で加え、100℃で2時間撹拌した。反応混合物を室温まで冷却後、水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（NH、ヘキサン/酢酸エチル）で精製し、エタノール−水より再結晶し、標題化合物（75 mg）を得た。
MS (ESI+): [M+H]+ 435.1.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1.44 (3H, t, J = 7.3 Hz), 2.63 (3H, s), 4.29-4.46 (2H, m), 5.56 (2H, s), 6.08 (1H, s), 6.16 (1H, d, J = 5.0 Hz), 7.11 (1H, d, J =9.0 Hz), 7.56 (1H, d, J = 9.0 Hz), 7.61-7.71 (2H, m), 8.61 (1H, s).
【０３００】
実施例37
1-(2-エチル-3-メチル-2H-インダゾール-5-イル)-4-[(4-フルオロベンジル)オキシ]ピリジン-2(1H)-オン
実施例36の工程Eに従って、4-フルオロベンジルアルコールを用いて、標題化合物を得た。
MS (ESI+): [M+H]+ 378.1.
【０３０１】
実施例38
1-(2,3-ジメチル-2H-インダゾール-5-イル)-4-{[4-(トリフルオロメチル)-1,3-チアゾール-2-イル]メトキシ}ピリジン-2(1H)-オン
1-(2,3-ジメチル-2H-インダゾール-5-イル)-4-ヒドロキシピリジン-2(1H)-オン（65 mg）、[4-(トリフルオロメチル)-1,3-チアゾール-2-イル]メタノール（73 mg）およびトリフェニルホスフィン（156 mg）のテトラヒドロフラン（6 ml）懸濁液に、室温でアゾジカルボン酸ビス(2-メトキシエチル)（140 mg）を加え、同温度で3時間撹拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン/酢酸エチル/メタノール）で精製し、2-プロパノール−ジイソプロピルエーテルより再結晶し、標題化合物（42 mg）を得た。
MS (ESI+): [M+H]+421.3.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 2.61 (3H, s), 4.07 (3H, s), 5.56 (2H, s), 6.08 (1H, s), 6.16 (1H, d, J = 9.8 Hz), 7.11 (1H, d, J = 8.9 Hz), 7.54 (1H, d, J = 8.9 Hz), 7.66 (2H, d, J = 11.7 Hz), 8.61 (1H, s).
【０３０２】
実施例39
1-(2,3-ジメチル-2H-インダゾール-5-イル)-4-{[2-(トリフルオロメチル)-1,3-チアゾール-4-イル]メトキシ}ピリジン-2(1H)-オン
1-(2,3-ジメチル-2H-インダゾール-5-イル)-4-ヒドロキシピリジン-2(1H)-オン（63 mg）、[2-(トリフルオロメチル)-1,3-チアゾール-4-イル]メタノール（90 mg）およびトリフェニルホスフィン（193 mg）のテトラヒドロフラン（6 ml）懸濁液に、室温でアゾジカルボン酸ビス(2-メトキシエチル)（173 mg）を加え、同温度で3時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチルで希釈後、水および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル/メタノール）で精製し、標題化合物（13 mg）を得た。
MS (ESI+): [M+H]+421.3.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 2.61 (3H, s), 4.07 (3H, s), 5.32 (2H, s), 6.05-6.14 (2H, m), 7.11 (1H, d, J = 8.9 Hz), 7.54 (1H, d, J = 9.2 Hz), 7.61 (1H, d, J = 7.4 Hz), 7.66 (1H, s), 8.33 (1H, s).
【０３０３】
実施例40
1-(2,3-ジメチル-2H-インダゾール-5-イル)-4-{[5-(トリフルオロメチル)ピラジン-2-イル]メトキシ}ピリジン-2(1H)-オン
A) 2-(ブロモメチル)-5-(トリフルオロメチル)ピラジン
2-メチル-5-(トリフルオロメチル)ピラジン（1 g）のトリフルオロメチルベンゼン（10 ml）溶液に、N-ブロモスクシンイミド（1.21 g）を室温で加え、90℃で30分間撹拌した。得られた反応混合物に、アゾビスイソブチロニトリル（0.051 g）を加え、同温度で7時間撹拌した。反応混合物を冷却後、減圧下濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン/酢酸エチル）で精製し、標題化合物（404 mg）を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 4.88 (2H, s), 9.03 (1H, s), 9.20 (1H, s).
【０３０４】
B) 1-(2,3-ジメチル-2H-インダゾール-5-イル)-4-{[5-(トリフルオロメチル)ピラジン-2-イル]メトキシ}ピリジン-2(1H)-オン
実施例24に従って、1-(2,3-ジメチル-2H-インダゾール-5-イル)-4-ヒドロキシピリジン-2(1H)-オンおよび2-(ブロモメチル)-5-(トリフルオロメチル)ピラジンを用いて、標題化合物を得た。
MS (ESI+):[M+H]+ 416.1.
【０３０５】
実施例41
1-(2,3-ジメチル-2H-インダゾール-5-イル)-4-{[4-(トリフルオロメチル)チオフェン-2-イル]メトキシ}ピリジン-2(1H)-オン
1-(2,3-ジメチル-2H-インダゾール-5-イル)-4-ヒドロキシピリジン-2(1H)-オン（70 mg）、[4-(トリフルオロメチル)チオフェン-2-イル]メタノール（50 mg）およびトリフェニルホスフィン（144 mg）のテトラヒドロフラン（3 ml）懸濁液に、室温でアゾジカルボン酸ビス(2-メトキシエチル)（129 mg）を加え、同温度で3時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチルで希釈後、水および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル/メタノール）で精製し、標題化合物（15 mg）を得た。
MS (ESI+): [M+H]+420.3.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 2.61 (3H, s), 4.07 (3H, s), 5.38 (2H, s), 6.04-6.11 (2H, m), 7.11 (1H, dd, J = 9.1, 2.0 Hz), 7.50-7.63 (3H, m), 7.63-7.68 (1H, m), 8.29-8.37 (1H, m).
【０３０６】
実施例42
1-(2,3-ジメチル-2H-インダゾール-5-イル)-4-[(4-フルオロベンジル)オキシ]ピリジン-2(1H)-オン
1-(2,3-ジメチル-2H-インダゾール-5-イル)-4-ヒドロキシピリジン-2(1H)-オン（500 mg）、(4-フルオロフェニル)メタノール（494 mg）およびトリフェニルホスフィン（1.54 g）のテトラヒドロフラン（40 ml）懸濁液に、室温でアゾジカルボン酸ビス(2-メトキシエチル)（1.38 g）を加え、同温度で終夜撹拌した。反応混合物を酢酸エチルで希釈後、水および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル/メタノール）で精製し、標題化合物（712 mg）を得た。
MS (ESI+): [M+H]+364.1.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 2.62 (3H, s), 4.14 (3H, s), 5.03 (2H, s), 6.06 (1H, dd, J = 7.5, 2.6 Hz), 6.09 (1H, d, J = 2.5 Hz), 7.12 (2H, t, J = 8.6 Hz), 7.21 (1H, dd, J = 9.1, 1.7 Hz), 7.32 (1H, d, J = 7.5 Hz), 7.43 (2H, dd, J = 8.2, 5.5 Hz), 7.54 (1H, d, J = 1.0 Hz), 7.70 (1H, d, J = 9.0 Hz).
【０３０７】
実施例43
1-(2-シクロプロピル-3-メチル-2H-インダゾール-5-イル)-4-{[4-(トリフルオロメチル)チオフェン-2-イル]メトキシ}ピリジン-2(1H)-オン
A) 2-(クロロメチル)-4-(トリフルオロメチル)チオフェン
[4-(トリフルオロメチル)チオフェン-2-イル]メタノール（500 mg）に塩化チオニル（4.89 g）を室温にて加え、3時間撹拌した。反応混合物を濃縮後、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン/酢酸エチル）で精製し、標題化合物（275 mg）を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 4.76（2H, s), 7.22(1H, s), 7.69 (1H, s).
【０３０８】
B) 1-(2-シクロプロピル-3-メチル-2H-インダゾール-5-イル)-4-{[4-(トリフルオロメチル)チオフェン-2-イル]メトキシ}ピリジン-2(1H)-オン
1-(2-シクロプロピル-3-メチル-2H-インダゾール-5-イル)-4-ヒドロキシピリジン-2(1H)-オン(200 mg)と2-(クロロメチル)-4-(トリフルオロメチル)チオフェン(171 mg)のDMF（4 ml）の混合液に、炭酸カリウム（118 mg）を室温にて加え、同温度で終夜撹拌した。反応混合物を酢酸エチルで希釈後、水および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮した。残渣をHPLC (C18、移動相：水/アセトニトリル (0.1% NH4HCO3含有系)) にて分取し、得られた画分に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮した。残渣をメタノール-水により結晶化し、標題化合物 (152 mg) を得た。
MS (ESI+): [M+H]+446.3.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1.11-1.19 (2H, m), 1.23-1.30 (2H, m), 2.70 (3H, s), 3.88-4.02 (1H, m), 5.38 (2H, s), 6.02-6.11 (2H, m), 7.10 (1H, d, J = 9.0 Hz), 7.53 (1H, d, J = 9.2 Hz), 7.56-7.62 (2H, m), 7.66 (1H, s), 8.33 (1H, s).
【０３０９】
実施例44
1-(2-シクロプロピル-3-メチル-2H-インダゾール-5-イル)-4-{[5-(トリフルオロメチル)チオフェン-3-イル]メトキシ}ピリジン-2(1H)-オン
A) 4-クロロ-1-(2-シクロプロピル-3-メチル-2H-インダゾール-5-イル)ピリジン-2(1H)-オン
1-(2-シクロプロピル-3-メチル-2H-インダゾール-5-イル)-4-ヒドロキシピリジン-2(1H)-オン (118 g)のDMF（2 L）懸濁液に、オキシ塩化リン（46.9 ml）を室温で加えた後、アルゴン雰囲気下、内温45℃で22時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチル（3 L）にあけ、飽和重曹水（1.5 L）で洗浄した。得られた水層を酢酸エチルで2回抽出した（2 Lおよび1 L）。有機層を亜硫酸ナトリウム水溶液および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮した。残渣を酢酸エチルとテトラヒドロフランの1:1混合溶媒（1.1 L）に加熱溶解した後、NHシリカゲル（750 g）でろ過した。溶出液を減圧下濃縮、得られた残渣をジイソプロピルエーテルで固化させ、標題化合物 (73.2 g) を得た。
MS (ESI+): [M+H]+300.2.
【０３１０】
B) 1-(2-シクロプロピル-3-メチル-2H-インダゾール-5-イル)-4-{[5-(トリフルオロメチル)チオフェン-3-イル]メトキシ}ピリジン-2(1H)-オン
[5-(トリフルオロメチル)チオフェン-3-イル]メタノール（100 g）のDMA（1363 ml）溶液に、カリウム tert-ブトキシド（61.3 g）を5℃で加えた後、同温度で30分間撹拌した。得られた混合物に、4-クロロ-1-(2-シクロプロピル-3-メチル-2H-インダゾール-5-イル)ピリジン-2(1H)-オン（136.5 g）を加え、内温70℃で1.5時間撹拌した。反応混合物を室温まで冷却し、水（1.4 L）を加え、得られた懸濁液を終夜撹拌した。析出した固体をろ取した後、水（2.8 L）、エタノール（540 ml）およびジイソプロピルエーテル（500 ml）で洗浄し、標題化合物 (168.6 g) を得た。
MS (ESI+): [M+H]+446.0.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1.10-1.19 (2H, m), 1.22-1.31 (2H, m), 2.70 (3H, s), 3.96 (1H, tt, J = 7.4, 3.7 Hz), 5.16 (2H, s), 6.01 (1H, d, J = 2.6 Hz), 6.09 (1H, dd, J = 7.6, 2.6 Hz), 7.10 (1H, dd, J = 9.1, 1.9 Hz), 7.53 (1H, d, J = 9.1 Hz), 7.59 (1H, d, J = 7.6 Hz), 7.64-7.67 (1H, m), 7.79-7.83 (1H, m), 8.06 (1H, d, J = 1.5 Hz).
【０３１１】
実施例45
1-(2-シクロプロピル-3-メチル-2H-インダゾール-5-イル)-4-{[5-(トリフルオロメチル)チオフェン-2-イル]メトキシ}ピリジン-2(1H)-オン
A) 2-(クロロメチル)-5-(トリフルオロメチル)チオフェン
[5-(トリフルオロメチル)チオフェン-2-イル]メタノール（500 mg）に塩化チオニル（4.89 g）を室温にて加え、3時間撹拌した。反応混合物を濃縮後、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン/酢酸エチル）で精製し、標題化合物（289 mg）を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 4.77 (2H, s), 7.02-7.06 (1H, m), 7.28-7.32 (1H, m).
【０３１２】
B) 1-(2-シクロプロピル-3-メチル-2H-インダゾール-5-イル)-4-{[5-(トリフルオロメチル)チオフェン-2-イル]メトキシ}ピリジン-2(1H)-オン
1-(2-シクロプロピル-3-メチル-2H-インダゾール-5-イル)-4-ヒドロキシピリジン-2(1H)-オン (200 mg)と2-(クロロメチル)-5-(トリフルオロメチル)チオフェン (171 mg)のDMF（4 ml）の混合液に、炭酸カリウム（118 mg）を室温にて加え、同温度で終夜撹拌した。反応混合物を酢酸エチルで希釈後、水および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮した。残渣をHPLC (C18、移動相：水/アセトニトリル (0.1% NH4HCO3含有系)) にて分取し、得られた画分に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮した。残渣をメタノール-水により結晶化し、標題化合物 (138 mg) を得た。
MS (ESI+): [M+H]+446.2.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1.11-1.18 (2H, m), 1.25-1.30 (2H, m), 2.70 (3H, s), 3.96 (1H, tt, J = 7.3, 3.8 Hz), 5.44 (2H, s), 6.04-6.11 (2H, m), 7.10 (1H, dd, J = 9.2, 1.8 Hz), 7.38 (1H, d, J = 3.1 Hz), 7.53 (1H, d, J = 9.0 Hz), 7.60 (1H, d, J = 7.5 Hz), 7.66 (1H, d, J = 1.6 Hz), 7.68 (1H, d, J = 3.4 Hz).
【０３１３】
実施例46
1-(2-シクロプロピル-3-メチル-2H-インダゾール-5-イル)-4-{[2-(トリフルオロメチル)-1,3-チアゾール-4-イル]メトキシ}ピリジン-2(1H)-オン
A) 4-(クロロメチル)-2-(トリフルオロメチル)チアゾール
[2-(トリフルオロメチル)チアゾール-4-イル]メタノール（512 mg）に塩化チオニル（4.89 g）を室温にて加え、3時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、標題化合物（342 mg）を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 4.75 (2H, s), 7.59 (1H, s).
【０３１４】
B) 1-(2-シクロプロピル-3-メチル-2H-インダゾール-5-イル)-4-{[2-(トリフルオロメチル)-1,3-チアゾール-4-イル]メトキシ}ピリジン-2(1H)-オン
1-(2-シクロプロピル-3-メチル-2H-インダゾール-5-イル)-4-ヒドロキシピリジン-2(1H)-オン (200 mg)および4-(クロロメチル)-2-(トリフルオロメチル)チアゾール(172 mg)のDMF（4 ml）の混合液に、炭酸カリウム（118 mg）を室温にて加え、同温度で終夜撹拌した。反応混合物を酢酸エチルで希釈後、水および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮した。残渣をHPLC (C18、移動相：水/アセトニトリル (0.1% NH4HCO3含有系)) にて分取し、得られた画分に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮した。残渣をメタノール-水により結晶化し、標題化合物 (141 mg) を得た。
MS (ESI+): [M+H]+447.2.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1.10-1.19 (2H, m), 1.21-1.30 (2H, m), 2.70 (3H, s), 3.97 (1H, td, J = 7.4, 3.4 Hz), 5.32 (2H, s), 6.04-6.16 (2H, m), 7.10 (1H, dd, J = 8.9, 1.6 Hz), 7.53 (1H, d, J = 9.2 Hz), 7.60 (1H, d, J = 7.5 Hz), 7.66 (1H, s), 8.33 (1H, s).
【０３１５】
実施例47
1-(2-シクロプロピル-3-メチル-2H-インダゾール-5-イル)-4-{[5-(トリフルオロメチル)チオフェン-3-イル]メトキシ}ピリジン-2(1H)-オン
実施例44で示した手法により得た1-(2-シクロプロピル-3-メチル-2H-インダゾール-5-イル)-4-{[5-(トリフルオロメチル)チオフェン-3-イル]メトキシ}ピリジン-2(1H)-オン（337.3 g）をDMSO（1690 ml）およびエタノール（840 ml）に内温70〜75℃で溶解した後、水（840 ml）を同温度で加えた。得られた懸濁液を35℃まで冷却し、得られた固体をろ取した。得られた固体をメチルエチルケトン（5323 ml）に内温70℃で溶解し、ヘプタン（2500 ml）を同温度で加え、室温まで冷却した。得られた固体をろ取し、減圧下乾燥後、標題化合物 (268 g) を得た。
得られた固体（266.2 g）を目開き1 mmの篩を通し、JET MILL 70AS (Powrex)で粉砕して236 gの標題化合物を得た。
MS (ESI+): [M+H]+446.0.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1.10-1.19 (2H, m), 1.22-1.31 (2H, m), 2.70 (3H, s), 3.96 (1H, tt, J = 7.4, 3.7 Hz), 5.16 (2H, s), 6.01 (1H, d, J = 2.6 Hz), 6.09 (1H, dd, J = 7.6, 2.6 Hz), 7.10 (1H, dd, J = 9.1, 1.9 Hz), 7.53 (1H, d, J = 9.1 Hz), 7.59 (1H, d, J = 7.6 Hz), 7.64-7.67 (1H, m), 7.79-7.83 (1H, m), 8.06 (1H, d, J = 1.5 Hz).
Anal calcd for C22H18F3N3O2S: C, 59.32; H, 4.07; N, 9.43. Found C, 59.39; H, 4.22; N, 9.52.
X線粉末回折パターン with specific peaks at d値(またはd間隔) = 19.62 ± 0.5, 5.86 ± 0.1, 5.68 ± 0.1, 5.39 ± 0.1, 5.26 ± 0.1, 4.88 ± 0.1, 4.34 ± 0.1, 4.16 ± 0.1, 3.89 ± 0.1, 3.78 ± 0.1, 3.41 ± 0.1, 2.94 ± 0.1および2.78 ± 0.1 Å.
融点: 216-219℃ (DSC, 加熱速度: 5℃/分)
【０３１６】
実施例48
1-(2-シクロプロピル-3-メチル-2H-インダゾール-5-イル)-4-{[5-(トリフルオロメチル)チオフェン-3-イル]メトキシ}ピリジン-2(1H)-オン
[5-(トリフルオロメチル)チオフェン-3-イル]メタノール（158 g）のDMA（1500 ml）溶液に、カリウム tert-ブトキシド（97 g）を内温10℃にて加えた後、同温度で15分間撹拌した。得られた混合物に、4-クロロ-1-(2-シクロプロピル-3-メチル-2H-インダゾール-5-イル)ピリジン-2(1H)-オン（216 g）およびDMA(0.5 ml)を加え、内温70℃で1時間撹拌した。反応混合物を室温まで冷却し、水（2.0 L）を滴下し、得られた懸濁液を終夜撹拌した。析出した固体をろ取した後、水（1.5 L）、エタノール（800 ml）およびジイソプロピルエーテル（1000 ml）で洗浄し、粗体(282 g) を得た。得られた粗体をDMSO（1400 ml）およびエタノール（700 ml）に内温70℃で溶解した後、水（700 ml）を同温度で加えた。得られた懸濁液を35℃まで冷却し、得られた固体をろ取し、DMSO/水の混合溶媒（2:8）、水、エタノールおよびジイソプロピルエーテルで順次洗浄し、白色固体（264 g）を得た。
上記の手法により得られた固体（358.8 g）をメチルエチルケトン（7894 ml）に内温75℃で溶解し、終夜撹拌しながら室温まで冷却した。得られた懸濁液を氷冷下1時間撹拌し、得られた固体をろ取した。得られた固体をメチルエチルケトン（300 ml）およびヘプタン（500 ml）で順次洗浄し、減圧下乾燥後、標題化合物 (311 g) を得た。
得られた固体（310.7 g）を目開き1 mmの篩を通し、JET MILL 70AS (Powrex)で粉砕して290.3 gの標題化合物を得た。
MS (ESI+): [M+H]+446.0.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1.12-1.19 (2H, m), 1.27 (2H, brs), 2.70 (3H, s), 3.96 (1H, d, J = 3.3 Hz), 5.16 (2H, s), 6.01 (1H, s), 6.09 (1H, d, J = 7.7 Hz), 7.10 (1H, d, J = 9.0 Hz), 7.53 (1H, d, J = 9.2 Hz), 7.59 (1H, d, J = 7.4 Hz), 7.65 (1H, s), 7.81 (1H, s), 8.06 (1H, s).
Anal calcd for C22H18F3N3O2S: C, 59.32; H, 4.07; N, 9.43. Found C, 59.36; H, 4.05; N, 9.46.
X線粉末回折パターン with specific peaks at d値(またはd間隔) = 20.34 ± 0.5, 12.51 ± 0.1, 11.41 ± 0.1, 8.52 ± 0.1, 6.86 ± 0.1, 6.28 ± 0.1, 5.15 ± 0.1, 4.94 ± 0.1, 4.29 ± 0.1, 4.21 ± 0.1, 4.12 ± 0.1, 4.08 ± 0.1, 3.72 ± 0.1, 3.43 ± 0.1および2.57 ± 0.1 Å.
融点: 216-219℃ (DSC, 加熱速度: 5℃/分)
【０３１７】
【表１−Ａ】
2016523809.tif 000027
【０３１８】
【表１−Ｂ】
2016523809.tif 000028
【０３１９】
【表１−Ｃ】
2016523809.tif 000029
【０３２０】
【表１−Ｄ】
2016523809.tif 000030
【０３２１】
【表１−Ｅ】
2016523809.tif 000031
【０３２２】
【表１−Ｆ】
2016523809.tif 000032
【０３２３】
【表１−Ｇ】
2016523809.tif 000033
【０３２４】
【表１−Ｈ】
2016523809.tif 000034
【０３２５】
【表１−Ｉ】
2016523809.tif 000035
【０３２６】
【表１−Ｊ】
2016523809.tif 000036
【０３２７】
試験例１
バインデイングアッセイを用いた被験化合物のヒトMCH受容体1(MCHR1)競合阻害活性の測定
１．膜画分の調製
W001/82925に記載のヒトMCHR1(=SLC-1受容体)発現CHO細胞クローン57を用いて、以下の方法によりMCHR1発現CHO細胞膜画分を調製した。
5 mM EDTA(エチレンジアミン四酢酸)を添加したリン酸緩衛生理食塩水(pH 7.4)にヒトMCHR1発現CHO細胞(1 x 108個)を浮遊させ、遠心した。細胞のペレットにホモジネートバッファー(10 mM NaHC03、5 mM EDTA、pH 7.5、O.5 mM PMSF(フェニルメチルスルホニルフルオライド)、20 mg/L ロイペプチン、4 mg/L E-64、1 mg/L ペプスタチンA)を10 mL加え、ポリトロンホモジナイザーを用いてホモジネー卜した。400 x gで10分間遠心して得られた上清をさらに100,000 x gで1時間遠心し、膜画分の沈澱物を得た。この沈澱物を2 mLのアッセイバッファー[20 mM Tris-HCl (pH 7.5)、5 mM EDTA、0.5 mM PMSF、20 mg/L ロイペプチン、4 mg/L E-64、1 mg/L ペプスタチンA]に懸濁した。膜画分を2 mg/mLのタンパク質濃度になるようにアッセイバッファーに懸濁し、分注後-80℃で保存し、使用の都度、解凍して用いた。
【０３２８】
２．バインデイングアッセイ
被験化合物のMCHR1リガンド結合阻害活性の測定は以下の通り実施した。
ポリプロピレン製の96ウェルプレート(3363、Corning)に、アッセイバッフアーで希釈したMCHR1発現CHO細胞膜画分(173 μL)を分注した後、DMSO溶液(2 μL)、DMSO溶液で希釈した33 μM cold MCH(1-19)(2 μL)、または種々の濃度にDMSO溶液で希釈した被験化合物溶液(2 μL)を加え、最後にアッセイバッファーで希釈した[125I]-MCH(4-19)（以下、「hot MCH」ともいう）(25 μL)を、それぞれのウェルに添加した。この反応液を室温で1時間、撹拌しながら反応させた後、このプレートをフィルターメートハーベスター(パーキンエルマー)にセットして、予めセットしておいたポリエチレンイミン処理済みグラスフィルタープレート(GF/C、パーキンエルマー)を用いて吸引ろ過し、さらに洗浄液(50 mM Tris-HCl緩衝液 pH 7.5)で3回洗浄した。グラスフィルタープレートを乾燥させた後、マイクロシンチ0(パーキンエルマー)を25 μL/ウェル添加し、残った放射活性をトップカウント液体シンチレーションカウンター(パーキンエルマー)で測定した。被験化合物の結合阻害率は以下の式で算出した。
結合阻害率(%) = 100-(被験化合物とhot MCHを添加したときの放射活性−cold MCHとhot MCH溶液を添加したときの放射活性)/(DMSO溶液とhot MCHを添加したときの放射活性−cold MCHとhot MCH溶液を添加したときの放射活性) x 100
ヒトMCHR1発現CHO細胞を用いて測定を行った、被験化合物0.1 μMの結合阻害率（％）を表２に示す。
【０３２９】
【表２】
2016523809.tif 000037
【０３３０】
表２から明らかなように、本発明化合物は優れたＭＣＨ受容体１競合阻害活性を有する。
【０３３１】
試験例２
Ca2+モビライゼーションアッセイを用いた被験化合物のMCH受容体1拮抗活性の測定
ヒトMCHR1遺伝子を導入した動物細胞用発現ベクタープラスミドを用いて、リポフェクトアミンLTX(インビトロジェン)でヒトMCHR1遺伝子をCHO細胞(CHO dhfr-)に導入した。この細胞は選択MEMα培地[445 mLの核酸を含まないMEMα培地に5 mLのPenicillin-Streptomycin(インビトロジェン)および50 mLの透析ウシ胎仔血清を加えた]で培養した。選択培地中で増殖してきたヒトMCHR1遺伝子発現CHO細胞候補であるコロニー24クローンを選択した。これらのクローンの中からCa2+モビライゼーションアッセイで、25 nMリガンドMCH(4-19)添加刺激に対して最も大きなCa2+濃度変化応答を示した#4株を選抜した。以降の試験では、このヒトMCHR1発現CHO細胞(クローン#4)を用いた。Ca2+モビライゼーションアッセイには、分注機能統合型蛍光測定器(セルラックス、パーキンエルマー)を用いた。CHO細胞は、壁面が黒色、底面が透明な96ウェルのプレート(type 3904、Corning)に20000個/ウェルの密度で播種し、約24時間、5%C02、37℃のインキュベータで培養した。培地を除き、phosphate buffered saline(PBS)で洗浄した。Ca2+指示色素試薬(同仁化学、CaスクリーニングノンウォッシュキットFluo4)を100 μL/ウェルの割合で加えて、30分間、5%C02、37℃のインキュベータで色素を細胞に浸透させた。測定器にプレートをセットして、まずアッセイ用バッファー[10 mM HEPES (pH7.4)、0.1% BSAを含む1 x アッセイバッファー(同仁化学、CaスクリーニングノンウォッシュキットFluo4に付属)]に希釈した被験化合物溶液またはDMSO溶液を50 μL/ウェルの割合で加えて、次に50 μL/ウェルの割合で、アッセイ用バッファーに希釈したリガンドMCH(4-19)ペプチド(最終濃度2 nM)またはDMSOを加えた。この間、細胞内の蛍光変化を2秒間隔で測定した。リガンドMCH(4-19)ペプチド添加刺激によって生じた細胞内蛍光活性を100%、DMSO溶液のみを添加したウェルの細胞内蛍光活性を0%として、被験化合物のアンタゴニスト活性を阻害率(%)として以下の式より算出した。
阻害率(%)=100-[被験化合物とMCH(4-19)ペプチド溶液を添加したときの蛍光活性−DMSO溶液のみ添加したときの蛍光活性]/[DMSO溶液とMCH(4-19)ペプチド溶液を添加したときの蛍光活性−DMSO溶液のみ添加したときの蛍光活性] x 100
ヒトMCHR1発現CHO細胞(クローン#4)を用いて測定を行った、被験化合物0.1 μMのアンタゴニスト活性としての阻害率を表３に示す。
【０３３２】
【表３】
2016523809.tif 000038
【０３３３】
表３から明らかなように、本発明化合物は優れたＭＣＨ受容体１拮抗活性を有する。
【０３３４】
試験例３
食餌性肥満雄性Ｆ３４４／Ｊｃｌラットを用いた摂食抑制作用の評価
動物は５週齢より高脂肪食（Ｄ１２４５１：リサーチダイエット）で飼育した食餌性肥満雄性Ｆ３４４／Ｊｃｌラット（４１〜５２週齢）を用いた。実験開始前より単飼育とし、粉末高脂肪食（Ｄ１２４５１Ｍ：リサーチダイエット）を与え、水道水を経口投与して馴化した。実験開始前日夕方から翌朝までの摂餌量を測定し、この摂餌量と前日の体重を指標に群分けした。実験開始日および翌日の夕方に対照群に０．５％メチルセルロース溶液を、化合物投与群に被験化合物の０．５％メチルセルロース懸濁液（５ｍｇ／ｍＬ）を２ｍＬ／ｋｇで経口投与した（対照群、化合物投与群いずれも１群６匹）。初回投与から２日後の摂餌量を測定した。各化合物投与群の対照群に対する摂食抑制率を算出した。結果を表４に示す。
【０３３５】
【表４】
2016523809.tif 000039
【０３３６】
表４から明らかなように、本発明化合物は優れた摂食抑制効果を有することが示された。
【０３３７】
試験例４
IonWorks QuattroによるhERG活性測定
CHO細胞にhERGを安定発現させた細胞株CYL3038はMillipore社から購入した。CYL3038は、10% FBS、500 μg/ml ジェネティシンを含むHam's F-12培地を用いて32℃ 5% CO2存在下で継代した。hERG電流阻害は、IonWorks Quattro (Molecular Devices社) のPPCモードで計測した。細胞外液にはPBS (+) を用いた。細胞内液には140 mM KCl、2 mM MgCl2、1 mM EGTAを含む20 mM HEPESバッファー(pH 7.3)を用い、アンフォテリシンで穿孔した。電位プロトコルは、holding potential -80 mV、一次電圧 40 mV (2秒)、二次電圧 -50 mV (2秒) とした。化合物添加前後の電流値を記録し、それぞれpre-compound hERG current、post-compound hERG currentとした。化合物の曝露時間は5分間とした。hERG電流阻害率 (%) は、以下のようにして算出した。結果を表５に示す。
% hERG inhibition = 100 - (post-compound hERG current / pre-compound hERG current) x 100
【０３３８】
【表５】
2016523809.tif 000040
【０３３９】
表５から明らかなように、本発明化合物の hERG阻害活性は低く、低毒性であることが示された。
【０３４０】
製剤例１
（１）実施例１の化合物                      ５０ｍｇ
（２）ラクトース                            ３４ｍｇ
（３）トウモロコシ澱粉                  １０．６ｍｇ
（４）トウモロコシ澱粉（のり状）              ５ｍｇ
（５）ステアリン酸マグネシウム            ０．４ｍｇ
（６）カルボキシメチルセルロースカルシウム  ２０ｍｇ
計    １２０ｍｇ
常法に従い上記（１）〜（６）を混合し、錠剤機を用いて打錠することにより、錠剤が得られる。
【０３４１】
製剤例２
（１）実施例１の化合物                      ３０ｍｇ
（２）微粉末セルロース                      １０ｍｇ
（３）ラクトース                            １９ｍｇ
（４）ステアリン酸マグネシウム                １ｍｇ
計  ６０ｍｇ
（１）、（２）、（３）および（４）を混合して、ゼラチンカプセルに充填することにより、カプセルが得られる。
【産業上の利用可能性】
【０３４２】
化合物（Ｉ）は、メラニン凝集ホルモン（ＭＣＨ）受容体拮抗作用を有し、かつ毒性も低いので、該化合物は、摂食抑制剤および肥満症等の予防・治療剤として非常に有用である。
【０３４３】
本出願は、日本で出願された特願２０１３−１４３９４０を基礎としており、その内容は本明細書にすべて包含される。
【国際調査報告】
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