(57)【要約】式Ｉ（式中、Ｒ１及びＲ２は、本明細書において定義される）のジヒドロ−２Ｈ−ピラン誘導体の調製方法を開示する。本発明の方法は、式Ｉの化合物を簡便なカスケード反応でかつワンポットで提供する。本発明の方法によって調製される式Ｉの化合物及びそのさらなる変換誘導体は、増殖性疾患の処置のための医薬組成物を製造するために有用である。
2016500646.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉ：
【化２６】
2016500646.tif 000033
［式中、
Ｒ１は、アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクロアルキル又はヘテロアリールであり、これは、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、ニトロ、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシル、モノ又はポリハロアルキル、モノ又はポリハロアルコキシ及びフェニルからなる群より選択される１つ以上の置換基で場合により置換されており；そして
Ｒ２は、アルキル又はベンジルである］
で表されるジヒドロ−２Ｈ−ピラン誘導体の調製方法であって、以下の式：
【化２７】
2016500646.tif 000034
［式中、
Ｒ１は、上記に定義されるとおりである］
で表されるアルデヒドと以下の式：
【化２８】
2016500646.tif 000035
［式中、
Ｒ２は、上記に定義されるとおりである］
で表されるピルビン酸エステルを触媒量のβ−プロリンの存在下で反応させることを含む、方法。
【請求項２】
反応が、溶媒、好ましくはアセトニトリル中で行われる、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
触媒量が、アルデヒドに基づいて、約５mol%〜約５０mol%、好ましくは約１０mol%〜約２５mol%である、請求項１に記載の方法。
【請求項４】
式ＩＩ：
【化２９】
2016500646.tif 000036
［式中、
Ｒ１及びＲ２は、請求項１に定義されるとおりであり；そして
Ｒ４は、ヒドロキシル又はハロゲンである］
で表される化合物、又はそのラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオマー、それらの混合物もしくは薬学的に許容し得る塩。
【請求項５】
Ｒ１が、Ｃ１−Ｃ１８−アルキル、Ｃ３−Ｃ１８−シクロアルキル、フェニル、ナフチル又は５員もしくは６員ヘテロアリール（窒素、酸素及び硫黄から選択される少なくとも１つのヘテロ原子を含有する）であり、これが、Ｃ１−Ｃ１８−アルキル、Ｃ２−Ｃ１８−アルケニル、Ｃ２−Ｃ１８−アルキニル、Ｃ１−Ｃ１８−アルコキシ、ニトロ、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシル、モノ又はポリハロ−Ｃ１−Ｃ１８−アルキル、モノ又はポリハロ−Ｃ１−Ｃ１８−アルコキシ及びフェニルからなる群より選択される１つ以上の置換基で場合により置換されており；
Ｒ２が、Ｃ１−Ｃ１８−アルキル又はベンジルであり；そして
Ｒ４が、ヒドロキシル又はハロゲンである、請求項４に記載の式ＩＩの化合物、又はそのラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオマー、それらの混合物もしくは薬学的に許容し得る塩。
【請求項６】
式ＩＩＩ：
【化３０】
2016500646.tif 000037
［式中、Ｒ１及びＲ２は、請求項１に定義されるとおりである］
で表されるシクロヘキサン誘導体の調製方法であって、請求項１に記載の式Ｉのジヒドロ−２Ｈ−ピラン誘導体とニトロメタンを塩基の存在下で反応させることを含む、方法。
【請求項７】
塩基が、（−）−シンコニジン、ＤＭＡＰ又はトリエチルアミンである、請求項６に記載の方法。
【請求項８】
式ＩＶ：
【化３１】
2016500646.tif 000038
［式中、
Ｒ１及びＲ２は、請求項１に定義されるとおりであり；そして
Ｒ４は、ヒドロキシル又はハロゲンである］
で表される化合物、又はそのラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオマー、それらの混合物もしくは薬学的に許容し得る塩。
【請求項９】
Ｒ１、Ｒ２及びＲ４が、請求項５に定義されるとおりである、請求項８に記載の式ＩＶの化合物、又はそのラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオマー、それらの混合物もしくは薬学的に許容し得る塩。
【請求項１０】
式Ｖ：
【化３２】
2016500646.tif 000039
［式中、
Ｒ１及びＲ２は、請求項１に定義されるとおりであり；そして
Ｒ３は、アルキル、シクロアルキル、アリール又はヘテロアリールであり、これは、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、ニトロ、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシル、モノ又はポリハロアルキル、モノ又はポリハロアルコキシ及びフェニルからなる群より選択される１つ以上の置換基で場合により置換されている］
で表されるジヒドロ−２Ｈ−ピラン誘導体の調製方法であって、請求項１に記載の式Ｉのジヒドロ−２Ｈ−ピラン誘導体と以下の式：
【化３３】
2016500646.tif 000040
［式中、Ｒ３は、上記に定義されるとおりである］
で表されるアミンを反応させることを含む、方法。
【請求項１１】
式Ｖ：
【化３４】
2016500646.tif 000041
［式中、
Ｒ１〜Ｒ３は、請求項１０に定義されるとおりである］
で表される化合物、又はそのラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオマー、それらの混合物もしくは薬学的に許容し得る塩。
【請求項１２】
Ｒ１が、Ｃ１−Ｃ１８−アルキル、Ｃ３−Ｃ１８−シクロアルキル、フェニル、ナフチル又は５員もしくは６員ヘテロアリール（窒素、酸素及び硫黄から選択される少なくとも１つのヘテロ原子を含有する）であり、これが、Ｃ１−Ｃ１８−アルキル、Ｃ２−Ｃ１８−アルケニル、Ｃ２−Ｃ１８−アルキニル、Ｃ１−Ｃ１８−アルコキシ、ニトロ、シアノ、ハロゲン、モノ又はポリハロ−Ｃ１−Ｃ１８−アルキル、モノ又はポリハロ−Ｃ１−Ｃ１８−アルコキシ及びフェニルからなる群より選択される１つ以上の置換基で場合により置換されており；
Ｒ２が、Ｃ１−Ｃ１８−アルキル又はベンジルであり；そして
Ｒ３が、Ｃ１−Ｃ１８−アルキル、Ｃ３−Ｃ１８−シクロアルキル、フェニル、ナフチル又は５員もしくは６員ヘテロアリール（窒素、酸素及び硫黄から選択される少なくとも１つのヘテロ原子を含有する）であり、これが、Ｃ１−Ｃ１８−アルキル、Ｃ１−Ｃ１８−アルコキシ、ニトロ、シアノ、ハロゲン、モノ又はポリハロ−Ｃ１−Ｃ１８−アルキル、モノ又はポリハロ−Ｃ１−Ｃ１８−アルコキシ及びフェニルからなる群より選択される１つ以上の置換基で場合により置換されている、請求項１１に記載の式Ｖの化合物、又はそのラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオマー、それらの混合物もしくは薬学的に許容し得る塩。
【請求項１３】
以下からなる群：
【化３５】
2016500646.tif 000042
2016500646.tif 000043
より選択される化合物。
【請求項１４】
請求項４、５、８、９、１１〜１３のいずれか一項に記載の化合物と薬学的に許容し得る補助剤とを含む、医薬組成物。
【請求項１５】
増殖性疾患の処置のための、請求項１４に記載の医薬組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、ピルビン酸エステル（又は２−オキソプロパン酸エステル）とアルデヒドから開始するアルドール縮合−マイケル付加−環化カスケード反応を介した、官能化ジヒドロ−２Ｈ−ピラン誘導体のワンポットアミノ酸触媒構築に関する（スキーム１）。本発明は、新規化合物としてのジヒドロ−２Ｈ−ピラン誘導体に到達するための新規系を提供する。
【０００２】
【化１】
2016500646.tif 000003
【背景技術】
【０００３】
ジヒドロピランは、生理活性天然物、医薬品及びその中間体中にしばしば見いだされる重要な核構造である。これらのジヒドロピラン化合物は、ヘテロディールス・アルダー反応によって得ることができる。例えば、ビニルエーテル化合物とα、β−不飽和アルデヒドから３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン化合物を合成する、ＣｒＩＩＩ−シッフ塩基錯体によって触媒される逆電子要求性のヘテロディールス・アルダー反応が報告されている（非特許文献１を参照）。また、アルキナール自己縮合を伴う新規の有機触媒ドミノシーケンスを介した、キラルな多置換３，４−ジヒドロピランのワンポット形成も報告されている（非特許文献２を参照）。
【先行技術文献】
【非特許文献】
【０００４】
【非特許文献１】Gademann K, Chavez DE, and Jacobsen EN, Angew. Chem. Int. Ed., 2002, vol.41, No.16, p3059-3061
【非特許文献２】Dong LJ, Fan TT, and Sun J, Org. Lett. 2013, vol.15, No.1, p204-207
【発明の概要】
【０００５】
しかしながら、新規生体機能分子及びそれらのリード化合物（lead）の探求において重要である、温和な条件下、簡便な経路で、多様な官能化ジヒドロピランに到達することが可能な合成法が依然として求められている。従って、官能化ジヒドロピラン誘導体をワンポットで生成する簡便なカスケード反応方法を提供することが本発明の目的である。
【０００６】
本発明者等は、ピルビン酸エステルが求核剤及び求電子剤として作用することができ、そして、これらの特徴が適切な触媒作用及び条件の使用によって活用され、アルドール縮合−マイケル付加−環化カスケード反応を介してワンポットでジヒドロピラン誘導体を提供し得ると仮定し、本発明の完成に至った。
【０００７】
１つの態様において、本発明は、式Ｉ：
【化２】
2016500646.tif 000004
［式中、Ｒ１は、アルキル、シクロアルキル、アリール又はヘテロアリールであり、これは、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、ニトロ、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシル、モノ又はポリハロアルキル、モノ又はポリハロアルコキシ及びフェニルからなる群より選択される１つ以上の置換基で場合により置換されており；そして、Ｒ２は、アルキル又はベンジルである］
で表されるジヒドロ−２Ｈ−ピラン誘導体の調製方法に関し、当該方法は、以下の式：
【化３】
2016500646.tif 000005
［式中、Ｒ１は、上記に定義されるとおりである］
で表されるアルデヒドと以下の式：
【化４】
2016500646.tif 000006
［式中、Ｒ２は、上記に定義されるとおりである］
で表されるピルビン酸エステルを触媒量のβ−プロリンの存在下で反応させることを含む。
【０００８】
別の態様において、本発明は、式ＩＩ：
【化５】
2016500646.tif 000007
［式中、Ｒ１及びＲ２は、上記に定義されるとおりであり、そして、Ｒ４は、ヒドロキシル又はハロゲンである］
で表される化合物、又はそのラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオマー、それらの混合物もしくは薬学的に許容し得る塩に関する。本発明は、また、式Ｉ及びＩＩの化合物からのさらなる変換誘導体、又はそれらの薬学的に許容し得る塩、前記化合物又はそれらの薬学的に許容し得る塩を含有する医薬、病気の治療又は予防のための、特に、増殖性疾患の治療又は予防における前記化合物又はそれらの薬学的に許容し得る塩の使用に関する。
【０００９】
本発明のさらなる態様を以下に記載する。
【００１０】
発明の詳細な説明
本開示において、本明細書に開示される様々な実施態様の全体の理解を提供するために、具体的な量、濃度、サイズなどの特定の詳細が説明される。しかしながら、当業者であれば、本開示がそのような具体的な詳細なしに実施され得ることが明らかであろう。多くの場合、そのような考慮事項などに関する詳細は、そのような詳細が本開示の完全な理解を得るために必ずしも必要でないこと及び関連分野の当業者の技術範囲内であることから省略されている。
【００１１】
本明細書において使用される用語のほとんどは当業者に認識されているであろうが、それにもかかわらず、本開示の理解を助けるために以下の定義が提示される。しかしながら、明示的に定義されない場合、用語は、当業者に現在受け入れられている意味を採用するものとして解釈されるべきであると理解されるものとする。
【００１２】
用語「ハロゲン」及び「ハロ」は、本明細書において互換的に使用され、フルオロ、クロロ、ブロモ又はヨードを示す。特定のハロゲンは、クロロ及びフルオロである。
【００１３】
用語「アルキル」は、１〜２４個の炭素原子、特定すると１〜１８個の炭素原子、より特定すると１〜１２個の炭素原子の一価の直鎖又は分岐鎖飽和炭化水素基、例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソ−ブチル、sec−ブチル及びtert−ブチルを示す。用語「低級アルキル」は、１〜６個の炭素原子のアルキル基を表し、例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル及びイソプロピルが挙げられる。より特定のアルキル基は、メチルである。
【００１４】
用語「シクロアルキル」は、単独で又は他の基と組み合わされて、３〜１８個の環炭素原子の一価の飽和単環式又は二環式炭化水素基、特定すると３〜８個の環炭素原子の一価の飽和単環式炭化水素基を示す。単環式シクロアルキルの例は、シクロプロピル、シクロブタニル、シクロペンチル、シクロヘキシル又はシクロヘプチルである。
【００１５】
用語「アルコキシ」は、式−Ｏ−Ｒ’（式中、Ｒ’は、アルキル基である）で表される基を示す。アルコキシ基の例としては、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ−ブトキシ、イソブトキシ及びtert−ブトキシが挙げられる。特定のアルコキシ基としては、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ及びイソプロポキシが挙げられる。
【００１６】
用語「ハロ−アルキル」は、アルキル基の水素原子の少なくとも１つが同じ又は異なるハロゲン原子に置き換わっている、アルキル基を示す。ハロアルキルの例としては、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、１，１，１−トリフルオロエチル、１，１，１−トリフルオロプロピル及びペンタフルオロエチルが挙げられる。特定のハロアルキル基は、トリフルオロメチルである。
【００１７】
用語「ハロ−アルコキシ」は、アルコキシ基の水素原子の少なくとも１つが同じ又は異なるハロゲン原子に置き換わっている、アルコキシ基を示す。ハロアルコキシの例としては、フルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、１，１，１−トリフルオロエトキシ、１，１，１−トリフルオロプロポキシ及びペンタフルオロエトキシが挙げられる。特定のハロアルコキシ基は、トリフルオロメトキシ及び１，１，１−トリフルオロエトキシである。
【００１８】
用語「アルケニル」は、少なくとも１つの二重結合を含有する、２〜１８個の炭素原子又はいくつかの実施態様においては２〜１２個の炭素原子の分岐鎖、非分岐鎖又は環状（例えば、Ｃ５及びＣ６の場合）炭化水素基、例えば、ビニル、アリル、オクテニル、デセニル、ドデセニル、シクロヘキセニルなどを示す。用語「低級アルケニル」は、２〜６個の炭素原子のアルケニル基を表し、具体的には、ビニル及びアリルが挙げられる。用語「シクロアルケニル」は、環状アルケニル基を指す。
【００１９】
用語「アルキニル」は、少なくとも１つの三重結合を含有する、２〜１８個の炭素原子又はいくつかの実施態様においては２〜１２個の炭素原子の分岐鎖又は非分岐鎖炭化水素基、例えば、アセチレニル、ｎ−プロピニル、ｎ−ブチニル、イソブチニル、オクチニル、デシニルなどを示す。用語「低級アルキニル」は、２〜６個の炭素原子のアルキニル基を表し、例えば、アセチレニル及びプロピニルが挙げられる。用語「シクロアルキニル」は、環状アルキニル基を指す。
【００２０】
用語「ヒドロキシル」は、単独で又は他の基と組み合わされて、−ＯＨを指す。
【００２１】
用語「アリール」は、単独で又は他の基と組み合わされて、６〜１４個、好ましくは６〜１０個の炭素原子を含み、かつ少なくとも１つの芳香族環又は少なくとも１つの環が芳香族である複数の縮合環を有する芳香族炭素環基を指す。「アリール」の例としては、ベンジル、ビフェニル、インダニル、ナフチル、フェニル（Ｐｈ）などが挙げられる。好ましい「アリール」は、フェニルである。
【００２２】
語句「によって置換されているアリール」は、単独で又は他の基と組み合わされて、１つ以上の置換基、好ましくは１〜４個の置換基によって置換されているアリールを指し、この場合、各環原子における置換は、各々特定の「によって置換されているアリール」について特定される基から、例えば、ハロゲン、シアノ、ハロゲン−低級アルコキシ、ハロゲン−低級アルキル、低級アルコキシ及び低級アルキルから個別に選択される置換基により個別に可能である。例は、ハロゲン−アリール、クロロ−フェニル、フルオロ（fiuoro）−フェニル、低級アルキル−アリール、メチル−フェニル、低級アルコキシ−アリール、メトキシ−フェニルなどである。
【００２３】
用語「ヘテロアリール」は、単独で又は他の基と組み合わされて、単一の４〜８員環、又は６〜１４個、より好ましくは６〜１０個の環原子を含む複数の縮合環を有し、かつＮ、Ｏ及びＳ、特にＮ及びＯから個別に選択される１、２又は３個のヘテロ原子を含有する芳香族炭素環基（この基において、少なくとも１つの複素環は芳香族である）を指す。「ヘテロアリール」の例としては、ベンゾフリル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾオキサジニル、ベンゾチアジニル、ベンゾチアゾリル、ベンゾチエニル、ベンゾトリアゾリル、フリル、イミダゾリル、インダゾリル、インドリル、イソキノリニル、イソチアゾリル、イソオキサゾリル、オキサゾリル、ピラジニル、ピラゾリル（ピラジル）、ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジニル、ピリダジニル、ピリジニル、ピリミジニル、ピロリル、キノリニル、テトラゾリル、チアゾリル、チエニル、トリアゾリルなどが挙げられる。好ましいのは、１Ｈ−ピラゾリル、フリル、イソオキサゾリル、オキサゾリル、ピラジニル、ピラゾリル、ピリダジニル、ピリジニル、ピリジニル−Ｎ−オキシド及びピリミジニルである。より好ましいヘテロアリールは、ピリジニル、ピラゾリル、ピラジニル及びピリミジニルである。最も好ましいのは、ピリジン−２−イル、ピラジン−２−イル、ｌＨ−ピラゾール−３−イル及びピリミジン−２−イルである。
【００２４】
語句「によって置換されているヘテロアリール」は、単独で又は他の基と組み合わされて、１つ以上の置換基、好ましくは１〜４個の置換基によって置換されているヘテロアリールを指し、この場合、各環原子における置換は、各々特定の「によって置換されているヘテロアリール」について特定される基から、すなわち、例えば、シアノ、ハロゲン、ハロゲン−低級アルコキシ、ハロゲン−低級アルキル、低級アルコキシ及び低級アルキルから個別に選択される置換基により個別に可能である。好ましい「によって置換されているヘテロアリール」は、シアノ、ハロゲン、ハロゲン−低級アルコキシ、ハロゲン−低級アルキル及び低級アルキルから個別に選択される１〜２個の置換基によって置換されているヘテロアリールである。
【００２５】
用語「薬学的に許容し得る塩」は、遊離塩基又は遊離酸の生物学的効果及び特性を保持し、生物学的にもその他の面でも望ましくないことはない塩を指す。当該塩は、無機酸（例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸など、特に、塩酸）及び有機酸（例えば、酢酸、プロピオン酸、グリコール酸、ピルビン酸、シュウ酸、マレイン酸、マロン酸、コハク酸、フマル酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸、ケイ皮酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、サリチル酸、Ｎ−アセチルシステインなど）と形成される。加えて、これらの塩は、無機塩基又は有機塩基の遊離酸への付加によっても調製され得る。無機塩基から誘導される塩としては、特に限定されないが、ナトリウム、カリウム、リチウム、アンモニウム、カルシウム、マグネシウム塩などが挙げられる。有機塩基から誘導される塩としては、特に限定されないが、イソプロピルアミン、トリメチルアミン、ジエチルアミン、トリエチルアミン、トリプロピルアミン、エタノールアミン、リシン、アルギニン、Ｎ−エチルピペリジン、ピペリジン、ポリイミン樹脂などの、第一級、第二級及び第三級アミン、天然の置換アミンを含む置換アミン、環状アミンならびに塩基性イオン交換樹脂の塩が挙げられる。式（Ｉ）の化合物の特定の薬学的に許容し得る塩は、塩酸塩、メタンスルホン酸塩及びクエン酸塩である。
【００２６】
本発明の化合物は、いくつかの不斉中心を含有することができ、光学的に純粋なエナンチオマー、エナンチオマーの混合物（例えば、ラセミ体など）、光学的に純粋なジアステレオ異性体、ジアステレオ異性体の混合物、ジアステレオ異性体のラセミ体又はジアステレオ異性体のラセミ体の混合物の形態で存在することができる。
【００２７】
Cahn-Ingold-Prelog順位則に従って、不斉炭素原子は、「Ｒ」又は「Ｓ」の立体配置をとることができる。
【００２８】
本発明の第一の態様において、式Ｉ：
【化６】
2016500646.tif 000008
［式中、Ｒ１は、アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクロアルキル又はヘテロアリールであり、これは、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、ニトロ、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシル、モノ又はポリハロアルキル、モノ又はポリハロアルコキシ及びフェニルからなる群より選択される１つ以上の置換基で場合により置換されており；そして、Ｒ２は、アルキル又はベンジルである］
で表されるジヒドロ−２Ｈ−ピラン誘導体の調製方法が提供され、当該方法は、以下の式：
【化７】
2016500646.tif 000009
［式中、Ｒ１は、上記に定義されるとおりである］
で表されるアルデヒドと以下の式：
【化８】
2016500646.tif 000010
［式中、Ｒ２は、上記に定義されるとおりである］
で表されるピルビン酸エステルを触媒量のβ−プロリンの存在下で反応させることを含む。
【００２９】
１つの実施態様において、本発明は、式ＩＩ：
【化９】
2016500646.tif 000011
［式中、Ｒ１及びＲ２は、上記に定義されるとおりであり、そして、Ｒ４は、ヒドロキシル又はハロゲンである］
で表される化合物、又はそのラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオマー、それらの混合物もしくは薬学的に許容し得る塩に関する。
【００３０】
上記の式ＩＩの化合物の好ましい実施態様において、Ｒ１は、Ｃ１−Ｃ１８−アルキル、Ｃ３−Ｃ１８−シクロアルキル、フェニル、ナフチル又は５員もしくは６員ヘテロアリール（窒素、酸素及び硫黄から選択される少なくとも１つのヘテロ原子を含有する）であり、これは、Ｃ１−Ｃ１８−アルキル、Ｃ２−Ｃ１８−アルケニル、Ｃ２−Ｃ１８−アルキニル、Ｃ１−Ｃ１８−アルコキシ、ニトロ、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシル、モノ又はポリハロ−Ｃ１−Ｃ１８−アルキル、モノ又はポリハロ−Ｃ１−Ｃ１８−アルコキシ及びフェニルからなる群より選択される１つ以上の置換基で場合により置換されており；Ｒ２は、Ｃ１−Ｃ１８−アルキル又はベンジルであり；そして、Ｒ４は、ヒドロキシル又はハロゲンである。
【００３１】
触媒及び反応条件は、ジヒドロ−２Ｈ−ピラン誘導体を生成するピルビン酸エチルとｐ−ニトロベンズアルデヒドの反応において評価される。詳細な条件及び結果を実施例１に示す。ＣＨ３ＣＮ中、ピロリジンの存在下での反応は、非常に低い収率でしか生成物を与えない（エントリー６）。触媒としてのトリエチルアミン、ＤＢＵ又はＤＭＡＰの使用は、ジヒドロ−２Ｈ−ピラン誘導体を与えない（エントリー１〜３）。ピロリジン及び酢酸（１：１）の存在下での反応は、適度な収率でジヒドロ−２Ｈ−ピラン誘導体を与える（エントリー１３）。β−プロリンは、試験した中で最良の触媒であり得る（エントリー５）。触媒としてβ−プロリンを使用した反応の溶媒スクリーニングは、試験した中でＣＨ３ＣＮが好ましい溶媒であることを示す（実施例２を参照）。さらに最適化すると、当該反応は、様々な条件を使用して、好ましくは、ピルビン酸エチル（３．０mmol）、ｐ−ニトロベンズアルデヒド（１．０mmol）及びβ−プロリン（０．２mmol）を、ＣＨ３ＣＮ中、室温（２５℃）で２４時間使用して実施され、それによってジヒドロピラン誘導体を少なくとも７２％の収率で得ることができる。
【００３２】
一般手順として、本発明の式Ｉの化合物は、以下のスキーム：
【化１０】
2016500646.tif 000012
［式中、Ｒ１及びＲ２は、上記に定義されるとおりである］
に示すように、触媒としてβ−プロリンの存在下、ＣＨ３ＣＮなどの好適な溶媒中、周囲温度で、アルデヒドと２当量のピルビン酸エステルの反応によって得ることができる。
【００３３】
本発明において使用されるアルデヒドは、市販されているか又は当技術分野において周知の方法及び出発物質によって容易に調製されるかのいずれかである。本発明において使用されるピルビン酸エステルは、市販されているか又はピルビン酸エステルと対応するアルコールの反応によって容易に調製されるかのいずれかである。ピルビン酸エステルは、アルデヒドに基づいて、２当量以上、好ましくは２．１〜３当量の範囲の量で使用されるべきである。触媒としてのβ−プロリンは、アルデヒドに基づいて、５〜５０mol%、好ましくは１０〜２５mol%の量で使用することができる。β−プロリンの（Ｓ）−エナンチオマー及び（Ｒ）−エナンチオマーとラセミ体の両方を触媒として使用することができる。
【００３４】
当該反応は、変換を考慮して、溶媒、好ましくはアセトニトリル中で行うことができる。反応温度は、周囲温度〜溶媒の沸点である。目的の生成物を選択的に得るために、温和な条件、特に周囲温度が好ましい。反応時間は、２時間以上、好ましくは２４〜４８時間の範囲である。
【００３５】
抽出、濃縮及びカラムクロマトグラフィーなどの周知の精製技術によって、目的の化合物を十分な純度で得ることができる。本発明の方法に従って、例えば、以下の化合物を調製することができる：
【化１１】
2016500646.tif 000013
【００３６】
カスケード反応によって得られた式Ｉのジヒドロピラン誘導体をさらなる変換に使用した。従って、本発明の第二の態様において、式ＩＩＩ：
【化１２】
2016500646.tif 000014
［式中、Ｒ１及びＲ２は、上記に定義されるとおりである］
で表されるシクロヘキサン誘導体の調製方法が提供され、当該方法は、上記の式Ｉのジヒドロ−２Ｈ−ピラン誘導体とニトロメタンを塩基の存在下で反応させることを含む。
【００３７】
ある好ましい実施態様において、塩基は、（−）−シンコニジン、ＤＭＡＰ又はトリエチルアミンである。あるジアステレオマーのジヒドロ−２Ｈ−ピラン誘導体を使用する場合、単離されるシクロヘキサン生成物も単一のジアステレオマーである。
【００３８】
１つの実施態様において、本発明は、式ＩＶ：
【化１３】
2016500646.tif 000015
［式中、Ｒ１及びＲ２は、上記に定義されるとおりであり、そして、Ｒ４は、ヒドロキシル又はハロゲンである］
で表される化合物、又はそのラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオマー、それらの混合物もしくは薬学的に許容し得る塩に関する。
【００３９】
ある好ましい実施態様において、Ｒ１は、Ｃ１−Ｃ１８−アルキル、Ｃ３−Ｃ１８−シクロアルキル、フェニル、ナフチル又は５員もしくは６員ヘテロアリール（窒素、酸素及び硫黄から選択される少なくとも１つのヘテロ原子を含有する）であり、これは、Ｃ１−Ｃ１８−アルキル、Ｃ２−Ｃ１８−アルケニル、Ｃ２−Ｃ１８−アルキニル、Ｃ１−Ｃ１８−アルコキシ、ニトロ、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシル、モノ又はポリハロ−Ｃ１−Ｃ１８−アルキル、モノ又はポリハロ−Ｃ１−Ｃ１８−アルコキシ及びフェニルからなる群より選択される１つ以上の置換基で場合により置換されている。
【００４０】
別の好ましい実施態様において、Ｒ２は、Ｃ１−Ｃ１８−アルキル又はベンジルである。
【００４１】
さらに、以下のシクロヘキサン誘導体は、以下のスキーム：
【化１４】
2016500646.tif 000016
に示すように、脱ベンジル化して二酸にすることができる。
【００４２】
以下のスキームに示すように、シクロヘキサン誘導体のニトロ基の還元は、対応するアミンを与えることができ：カスケード反応を使用して短い経路で、高度に官能化されたアミノ酸誘導体に容易に到達した。
【００４３】
【化１５】
2016500646.tif 000017
【００４４】
式Ｉのジヒドロピラン誘導体と三フッ化Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノ硫黄（ＤＡＳＴ）の反応は、以下に示すように、フッ素化生成物を与えるだろう。フルオロピラン誘導体は、阻害剤及び生体機能分子であることが多い。
【００４５】
【化１６】
2016500646.tif 000018
【００４６】
本発明のさらに他の実施態様において、式Ｖ：
【化１７】
2016500646.tif 000019
［式中、Ｒ１及びＲ２は、上記に定義されるとおりであり；そして、Ｒ３は、アルキル、シクロアルキル、アリール又はヘテロアリールであり、これは、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、ニトロ、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシル、モノ又はポリハロアルキル、モノ又はポリハロアルコキシ及びフェニルからなる群より選択される１つ以上の置換基で場合により置換されている］
で表されるジヒドロピラン誘導体の調製方法が提供され、当該方法は、式Ｉのジヒドロ−２Ｈ−ピラン誘導体と以下の式：
【化１８】
2016500646.tif 000020
［式中、Ｒ３は、上記に定義されるとおりである］
で表されるアミンを反応させることを含む。
【００４７】
さらに別の実施態様において、本発明は、式Ｖ：
【化１９】
2016500646.tif 000021
［式中、Ｒ１〜Ｒ３は、上記に定義されるとおりである］
で表される化合物、又はそのラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオマー、それらの混合物もしくは薬学的に許容し得る塩に関する。
【００４８】
ある好ましい実施態様において、Ｒ１は、Ｃ１−Ｃ１８−アルキル、Ｃ３−Ｃ１８−シクロアルキル、フェニル、ナフチル又は５員もしくは６員ヘテロアリール（窒素、酸素及び硫黄から選択される少なくとも１つのヘテロ原子を含有する）であり、これは、Ｃ１−Ｃ１８−アルキル、Ｃ２−Ｃ１８−アルケニル、Ｃ２−Ｃ１８−アルキニル、Ｃ１−Ｃ１８−アルコキシ、ニトロ、シアノ、ハロゲン、モノ又はポリハロ−Ｃ１−Ｃ１８−アルキル、モノ又はポリハロ−Ｃ１−Ｃ１８−アルコキシ及びフェニルからなる群より選択される１つ以上の置換基で場合により置換されている。
【００４９】
別の好ましい実施態様において、Ｒ２は、Ｃ１−Ｃ１８−アルキル又はベンジルである。
【００５０】
さらに好ましい実施態様において、Ｒ３は、Ｃ１−Ｃ１８−アルキル、Ｃ３−Ｃ１８−シクロアルキル、フェニル、ナフチル又は５員もしくは６員ヘテロアリール（窒素、酸素及び硫黄から選択される少なくとも１つのヘテロ原子を含有する）であり、これは、Ｃ１−Ｃ１８−アルキル、Ｃ２−Ｃ１８−アルケニル、Ｃ２−Ｃ１８−アルキニル、Ｃ１−Ｃ１８−アルコキシ、ニトロ、シアノ、ハロゲン、モノ又はポリハロ−Ｃ１−Ｃ１８−アルキル、モノ又はポリハロ−Ｃ１−Ｃ１８−アルコキシ及びフェニルからなる群より選択される１つ以上の置換基で場合により置換されている。
【００５１】
上述したように、式Ｖの化合物を調製するために様々なアミンを使用して式Ｉのジヒドロ−２Ｈ−ピラン誘導体と反応させることができる。加えて、ヒドラジン又は１，２−ジアミノベンゼンを式Ｉのジヒドロ−２Ｈ−ピラン誘導体との反応に使用する場合、以下の化合物を得ることができる：
【化２０】
2016500646.tif 000022
【００５２】
本発明の化合物の具体例は、以下からなる群：
【化２１】
2016500646.tif 000023
2016500646.tif 000024
より選択される。
【００５３】
薬理学試験
式ＩＩ、ＩＶ及びＶの化合物ならびにそれらの薬学的に許容し得る塩は、有益な薬理学的特性を有する。本発明の化合物が抗癌活性と関連することが見いだされた。当該化合物を本明細書の以下に示す試験に従って調べた。
【００５４】
細胞毒性：
Ｋ５６２細胞（American Type Culture Collection）を、１０％（v/v）ウシ胎仔血清（ＦＣＳ）（Sigma社製）を含有する培養培地中で対数期まで培養した。９６ウェルマイクロタイタープレートに、１００μLの細胞培養培地中、５０００細胞／ウェルの密度で細胞を播種し、加湿インキュベーター中３７℃及び５％ＣＯ２で一晩インキュベートした。様々な濃度の試験化合物を、ＦＣＳ不含培地の１／１０の容量で、１０倍濃度でウェルに加えた。ＣＯ２インキュベーター中３７℃で６〜４８時間インキュベートした後、生存細胞計数試薬の細胞計数キット−８（５mmol/L ＷＳＴ−８、０．２mmol/L １−メトキシＰＭＳ、１５０mmol/L ＮａＣｌ）（Dojindo社製）の溶液１０μLを各ウェルに加え、ＣＯ２インキュベーター中で１〜４時間反応させた。インキュベーション後、ＷＳＴ−８の還元によって生成されるホルマザンの吸光度を、マイクロプレートリーダーを使用して４５０nmで決定した。
【００５５】
アッセイの読み取り値は、生存細胞の数と相関する。小さな値は細胞成長の高い阻害に相当し、大きな値は低い阻害に相当する。式ＩＩ、ＩＶ及びＶの化合物のＩＣ５０値（すなわち、細胞成長を５０％阻害する濃度）を決定するために、低い、高い及び中間の成長阻害を得るために実験的に選択された濃度範囲でいくつかのアッセイを行い、曲線当て嵌めソフトウェアを使用して決定した。
【００５６】
式ＩＩ、ＩＶ及びＶの例示化合物は、このアッセイにおいて、特定すると１０００μM未満、より特定すると１００μM未満の阻害活性（ＩＣ５０）を有する。ＩＣ５０値は、ｐＩＣ５０値（−ｌｏｇＩＣ５０）に対数変換することができ、より高い値は指数関数的に大きな効力を示す。ＩＣ５０値は、絶対値ではないが、実験条件（例えば、用いられる濃度）に依存する。
【００５７】
結果を表１に示す。
【００５８】
【表１】
2016500646.tif 000025
2016500646.tif 000026
【００５９】
医薬組成物
式ＩＩ、ＩＶ及びＶの化合物ならびにそれらの薬学的に許容し得る塩は、医薬として、例えば、医薬製剤の形態で使用することができる。医薬製剤は、例えば錠剤、コーティング錠、糖衣錠、硬及び軟カプセル剤、液剤、乳剤又は懸濁剤の剤形で、経口投与することができる。しかし、投与はまた、例えば、坐剤の剤形で直腸内にも、又は例えば、注射液の剤形で非経口的にも実施することができる。
【００６０】
式ＩＩ、ＩＶ及びＶの化合物ならびにそれらの薬学的に許容し得る塩は、錠剤、コーティング錠、糖衣錠、硬ゼラチンカプセル剤の製造のため、薬学的に不活性な無機又は有機の賦形剤と共に加工することができる。乳糖、トウモロコシデンプン又はその誘導体、タルク、ステアリン酸又はその塩などを、例えば、錠剤、糖衣錠及び硬ゼラチンカプセル剤のためのそのような賦形剤として使用することができる。
【００６１】
軟ゼラチンカプセル剤に好適な賦形剤は、例えば、植物油、ロウ、脂肪、半固体及び液体のポリオールなどである。
【００６２】
液剤及びシロップ剤の製造に好適な賦形剤は、例えば、水、ポリオール、ショ糖、転化糖、グルコースなどである。
【００６３】
注射用液剤に好適な賦形剤は、例えば、水、アルコール、ポリオール、グリセロール、植物油などである。
【００６４】
坐剤に好適な賦形剤は、例えば、天然又は硬化油、ロウ、脂肪、半液体又は液体のポリオールなどである。
【００６５】
加えて、医薬製剤は、保存剤、可溶化剤、安定化剤、湿潤剤、乳化剤、甘味料、着色剤、香料、浸透圧を変動させるための塩、緩衝剤、マスキング剤又は酸化防止剤を含有することができる。これらはまた、さらに他の治療有用物質を含有することができる。
【００６６】
用量は、広い範囲内で変えることができ、当然それぞれの特定の症例における個別の要求に適合させなければならない。一般に、経口投与の場合、１人あたり約１０〜１０００mgの一般式ＩＩ、ＩＶ及びＶの化合物の１日用量が適切であるべきであるが、必要に応じてその上限を超えてもよい。
【実施例】
【００６７】
本発明は、実施例によって以降説明されるが、これらは限定性を持つものではない。調製例がエナンチオマー及びジアステレオマーの混合物として得られる場合は、純粋なエナンチオマー又はジアステレオマーを、本明細書に記載の方法によって又は当業者に公知の方法、例えば、キラルクロマトグラフィー又は結晶化によって分離することができる。
【００６８】
実施例１−触媒のスクリーニング
以下の実施例において、反応の全収率に与える様々な触媒の効果を説明するために、加える触媒の効果をアッセイした。ＣＨ３ＣＮ（１mL）中のアルデヒド（１．０mmol）及びピルビン酸エチル（３４８mg、３．０mmol）の溶液に選択した触媒（１０mol%）を加え、混合物を２５℃で２４時間又は４８時間撹拌した。混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせ、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、フラッシュカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ＝７：３）によって精製して、４−置換ジヒドロピラン誘導体を得た。反応スキーム全体及び実験結果を以下に示す：
【００６９】
【化２２】
2016500646.tif 000027
【表２】
2016500646.tif 000028
【００７０】
実施例２−反応条件のスクリーニング
以下の実施例において、全収率に与える反応条件の影響を究明するために反応条件をアッセイした。選択した溶媒（１mL）中のアルデヒド（１．０mmol）及びピルビン酸エチル（３４８mg、３．０mmol）の溶液に（−）−β−プロリン（１０mol%）を加え、混合物を２５℃で４８時間撹拌した。混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせ、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、フラッシュカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ＝７：３）によって精製して、４−置換ジヒドロピラン誘導体を得た。反応スキーム全体及び表にした実験結果を以下に示す。
【００７１】
【化２３】
2016500646.tif 000029
【表３】
2016500646.tif 000030
【００７２】
実施例３−シクロヘキサン誘導体の合成
対応するシクロヘキサン誘導体を調製するために、実施例１の反応生成物を第二の反応工程でさらに反応させた。ＣＨ２Ｃｌ２（０．５mL）中のジヒドロピラン（０．１mmol）及びニトロメタン（１．０mmol）の溶液に（−）−シンコニジン（０．０１５mmol）を加え、混合物を２５℃で１５時間撹拌した。混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液に注ぎ、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。有機層を合わせ、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、フラッシュカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ＝７：３）によって精製して、シクロヘキサン誘導体を得た。（−）−シンコニジンの代わりにＤＭＡＰ（０．１mmol）又はトリエチルアミン（０．０１５mmol）を使用した反応も同じ生成物を与えた。反応スキーム全体を以下のように示す：
【００７３】
【化２４】
2016500646.tif 000031
【００７４】
実施例４−アミノ置換ジヒドロピラン誘導体の合成
対応するアミノ置換ジヒドロピラン誘導体を調製するために、実施例１の反応生成物を第二の反応工程でさらに反応させた。ＣＨ２Ｃｌ２（０．５mL）中の４−置換ジヒドロピラン（０．０５mmol）の溶液にアミン（０．７５mmol）を加え、混合物を２５℃で２４時間撹拌した。混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液に注ぎ、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。有機層を合わせ、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、フラッシュカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ＝７：３）によって精製して、アミノ置換ジヒドロピラン誘導体を得た。反応スキーム全体を以下のように示す：
【００７５】
【化２５】
2016500646.tif 000032
【国際調査報告】
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2016500646.tif 000046
2016500646.tif 000047
2016500646.tif 000048
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