(57)【要約】  本発明は、炎症性疾患、癌およびＡＩＤＳを含めた疾患および状態の処置における薬剤として有用である式（Ｉ）の化合物［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ６、Ｙ１、Ｙ２、Ａ１、Ａ２、Ａ３およびＡ４は、本明細書において定義されている値のいずれかを有する。］およびこれらの医薬として許容される塩を提供する。式（Ｉ）の１種以上の化合物を含む医薬組成物も提供される。2016516701.tif 000016
2016516701.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）の化合物またはこの医薬として許容される塩
【化１】
2016516701.tif 000015
［式中、
Ｒ１は、ＣＤ３、Ｃ１−Ｃ３アルキルまたはＣ１−Ｃ３ハロアルキルであり；
Ｒ２は、ＨまたはＣ１−Ｃ３アルキルであり；
Ｙ１は、ＮまたはＣＲ３であり；
Ｒ３は、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｒ３ａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ３ａ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ３ｂＲ３ｃ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ３ｂ）ＮＲ３ｂＲ３ｃ、−Ｓ（Ｏ）Ｒ３ｄ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ３ａ、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ３ｂＲ３ｃまたはＧ１であり；ここで、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニルおよびＣ２−Ｃ６アルキニルは、各々独立して、非置換であり、またはＧ１、−Ｃ（Ｏ）Ｒ３ａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ３ａ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ３ｂＲ３ｃ、−Ｓ（Ｏ）Ｒ３ｄ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ３ａ、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ３ｂＲ３ｃ、−ＯＲ３ａ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ３ｄ、−ＮＲ３ｂＲ３ｃ、Ｎ（Ｒ３ｂ）Ｃ（Ｏ）Ｒ３ｄ、Ｎ（Ｒ３ｂ）ＳＯ２Ｒ３ｄ、Ｎ（Ｒ３ｂ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ３ｄ、Ｎ（Ｒ３ｂ）Ｃ（Ｏ）ＮＲ３ｂＲ３ｃ、Ｎ（Ｒ３ｂ）ＳＯ２ＮＲ３ｂＲ３ｃ、およびＮ（Ｒ３ｂ）Ｃ（ＮＲ３ｂＲ３ｃ）＝ＮＲ３ｂＲ３ｃからなる群から独立して選択される１個もしくは２個の置換基で置換されており；
Ｙ２は、Ｃ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ）２またはＣＲ４Ｒ５であり；
Ｒ４は、Ｈ、重水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、ハロゲンまたはＣ１−Ｃ６ハロアルキルであり；
Ｒ５は、Ｈ、重水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｒ５ａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ５ａ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ５ｂＲ５ｃ、−Ｓ（Ｏ）Ｒ５ｄ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ５ａ、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ５ｂＲ５ｃまたはＧ１であり；ここで、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニルおよびＣ２−Ｃ６アルキニルは、各々独立して、非置換であり、またはＧ１、−Ｃ（Ｏ）Ｒ５ａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ５ａ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ５ｂＲ５ｃ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５ｂ）ＮＲ５ｂＲ５ｃ、−Ｓ（Ｏ）Ｒ５ｄ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ５ａ、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ５ｂＲ５ｃ、−ＯＲ５ａ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ５ｄ、−ＮＲ５ｂＲ５ｃ、Ｎ（Ｒ５ｂ）Ｃ（Ｏ）Ｒ５ｄ、Ｎ（Ｒ５ｂ）ＳＯ２Ｒ５ｄ、Ｎ（Ｒ５ｂ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ５ｄ、Ｎ（Ｒ５ｂ）Ｃ（Ｏ）ＮＲ５ｂＲ５ｃ、Ｎ（Ｒ５ｂ）ＳＯ２ＮＲ５ｂＲ５ｃ、およびＮ（Ｒ５ｂ）Ｃ（ＮＲ５ｂＲ５ｃ）＝ＮＲ５ｂＲ５ｃからなる群から独立して選択される１個もしくは２個の置換基で置換されており；
Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ、Ｒ３ｃ、Ｒ５ａ、Ｒ５ｂおよびＲ５ｃは、各々の出現において各々独立して、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｇ１、または−（Ｃ１−Ｃ６アルキレニル）−Ｇ１であり；
Ｒ３ｄおよびＲ５ｄは、各々の出現において各々独立して、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｇ１、または−（Ｃ１−Ｃ６アルキレニル）−Ｇ１であり；
Ｇ１は、各々の出現において独立して、アリール、ヘテロアリール、複素環、シクロアルキルまたはシクロアルケニルであり；各Ｇ１は、１個、２個、３個、４個または５個のＲ１ｇ基で置換されていてもよく；
Ｒ６は、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｒ６ａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ６ａ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ６ｂＲ６ｃ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ６ａ、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ６ｂＲ６ｃ、またはＧ２であり；ここで、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニルおよびＣ２−Ｃ６アルキニルは、各々独立して、非置換であり、またはＧ２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ６ａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ６ａ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ６ｂＲ６ｃ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６ｂ）ＮＲ６ｂＲ６ｃ、−Ｓ（Ｏ）Ｒ６ｄ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ６ａ、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ６ｂＲ６ｃ、−ＯＲ６ａ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ６ｄ、−ＮＲ６ｂＲ６ｃ、Ｎ（Ｒ６ｂ）Ｃ（Ｏ）Ｒ６ｄ、Ｎ（Ｒ６ｂ）ＳＯ２Ｒ６ｄ、Ｎ（Ｒ６ｂ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ６ｄ、Ｎ（Ｒ６ｂ）Ｃ（Ｏ）ＮＲ６ｂＲ６ｃ、Ｎ（Ｒ６ｂ）ＳＯ２ＮＲ６ｂＲ６ｃ、およびＮ（Ｒ６ｂ）Ｃ（ＮＲ６ｂＲ６ｃ）＝ＮＲ６ｂＲ６ｃからなる群から独立して選択される１個もしくは２個の置換基で置換されており；
Ｒ６ａ、Ｒ６ｂおよびＲ６ｃは、各々の出現において各々独立して、Ｈ、アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、ハロアルキル、Ｇ２、−（Ｃ１−Ｃ６アルキレニル）−Ｇ２、−（Ｃ１−Ｃ６アルキレニル）−ＯＲａ、−（Ｃ１−Ｃ６アルキレニル）−Ｓ（Ｏ）２Ｒａ、−（Ｃ１−Ｃ６アルキレニル）−Ｓ（Ｏ）２ＮＲｃＲｄ、−（Ｃ１−Ｃ６アルキレニル）−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−（Ｃ１−Ｃ６アルキレニル）−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−（Ｃ１−Ｃ６アルキレニル）−Ｃ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ、−（Ｃ１−Ｃ６アルキレニル）−ＮＲｃＲｄ、−（Ｃ１−Ｃ６アルキレニル）−Ｎ（Ｒｅ）Ｃ（Ｏ）Ｒｂ、−（Ｃ１−Ｃ６アルキレニル）−Ｎ（Ｒｅ）Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ、−（Ｃ１−Ｃ６アルキレニル）−Ｎ（Ｒｅ）Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｒｂ）、−（Ｃ１−Ｃ６アルキレニル）−Ｎ（Ｒｅ）Ｃ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ、または−（Ｃ１−Ｃ６アルキレニル）−Ｎ（Ｒｅ）Ｓ（Ｏ）２ＮＲｃＲｄであり；
Ｒ６ｄは、各々の出現において独立して、アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、ハロアルキル、Ｇ２、−（Ｃ１−Ｃ６アルキレニル）−Ｇ２、−（Ｃ１−Ｃ６アルキレニル）−ＯＲａ、−（Ｃ１−Ｃ６アルキレニル）−Ｓ（Ｏ）２Ｒａ、−（Ｃ１−Ｃ６アルキレニル）−Ｓ（Ｏ）２ＮＲｃＲｄ、−（Ｃ１−Ｃ６アルキレニル）−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−（Ｃ１−Ｃ６アルキレニル）−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−（Ｃ１−Ｃ６アルキレニル）−Ｃ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ、−（Ｃ１−Ｃ６アルキレニル）−ＮＲｃＲｄ、−（Ｃ１−Ｃ６アルキレニル）−Ｎ（Ｒｅ）Ｃ（Ｏ）Ｒｂ、−（Ｃ１−Ｃ６アルキレニル）−Ｎ（Ｒｅ）Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ、−（Ｃ１−Ｃ６アルキレニル）−Ｎ（Ｒｅ）Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｒｂ）、−（Ｃ１−Ｃ６アルキレニル）−Ｎ（Ｒｅ）Ｃ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ、または−（Ｃ１−Ｃ６アルキレニル）−Ｎ（Ｒｅ）Ｓ（Ｏ）２ＮＲｃＲｄであり；
Ｇ２は、各々の出現において独立して、アリール、ヘテロアリール、複素環、シクロアルキルまたはシクロアルケニルであり；各Ｇ２は、１個、２個、３個、４個または５個のＲ２ｇ基で置換されていてもよく；
Ａ１はＣ（Ｒ７）またはＮであり；Ａ２はＣ（Ｒ８）またはＮであり；Ａ３はＣ（Ｒ９）またはＮであり；Ａ４はＣ（Ｒ１０）またはＮであり；ここで、Ａ１、Ａ２、Ａ３およびＡ４のゼロ、１つまたは２つはＮであり；
Ｒ７、Ｒ８およびＲ９、は、各々独立して、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、−ＣＮ、ＮＯ２、−ＯＲｙ１、−ＯＣ（Ｏ）Ｒｙ２、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲｙ３Ｒｙ４、−ＳＲｙ１、−Ｓ（Ｏ）２Ｒｙ１、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲｙ３Ｒｙ４、−Ｃ（Ｏ）Ｒｙ１、−Ｃ（Ｏ）ＯＲｙ１、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｙ３Ｒｙ４、−ＮＲｙ３Ｒｙ４、−Ｎ（Ｒｙ３）Ｃ（Ｏ）Ｒｙ２、−Ｎ（Ｒｙ３）Ｓ（Ｏ）２Ｒｙ２、−Ｎ（Ｒｙ３）Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｒｙ２）、−Ｎ（Ｒｙ３）Ｃ（Ｏ）ＮＲｙ３Ｒｙ４、−Ｎ（Ｒｙ３）Ｓ（Ｏ）２ＮＲｙ３Ｒｙ４、Ｇ３、−（Ｃ１−Ｃ６アルキレニル）−ＣＮ、−（Ｃ１−Ｃ６アルキレニル）−ＯＲｙ１、−（Ｃ１−Ｃ６アルキレニル）−ＯＣ（Ｏ）Ｒｙ２、−（Ｃ１−Ｃ６アルキレニル）−ＯＣ（Ｏ）ＮＲｙ３Ｒｙ４、−（Ｃ１−Ｃ６アルキレニル）−Ｓ（Ｏ）２Ｒｙ１、−（Ｃ１−Ｃ６アルキレニル）−Ｓ（Ｏ）２ＮＲｙ３Ｒｙ４、−（Ｃ１−Ｃ６アルキレニル）−Ｃ（Ｏ）Ｒｙ１、−（Ｃ１−Ｃ６アルキレニル）−Ｃ（Ｏ）ＯＲｙ１、−（Ｃ１−Ｃ６アルキレニル）−Ｃ（Ｏ）ＮＲｙ３Ｒｙ４、−（Ｃ１−Ｃ６アルキレニル）−ＮＲｙ３Ｒｙ４、−（Ｃ１−Ｃ６アルキレニル）−Ｎ（Ｒｙ３）Ｃ（Ｏ）Ｒｙ２、−（Ｃ１−Ｃ６アルキレニル）−Ｎ（Ｒｙ３）Ｓ（Ｏ）２Ｒｙ２、−（Ｃ１−Ｃ６アルキレニル）−Ｎ（Ｒｙ３）Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｒｙ２）、−（Ｃ１−Ｃ６アルキレニル）−Ｎ（Ｒｙ３）Ｃ（Ｏ）ＮＲｙ３Ｒｙ４、−（Ｃ１−Ｃ６アルキレニル）−Ｎ（Ｒｙ３）Ｓ（Ｏ）２ＮＲｙ３Ｒｙ４、−（Ｃ１−Ｃ６アルキレニル）−ＣＮ、または−（Ｃ１−Ｃ６アルキレニル）−Ｇ３であり；
Ｒｙ１、Ｒｙ３およびＲｙ４は、各々の出現において各々独立して、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｇ３、−（Ｃ１−Ｃ６アルキレニル）−Ｇ３、−（Ｃ１−Ｃ６アルキレニル）−ＯＲａ、−（Ｃ１−Ｃ６アルキレニル）−Ｓ（Ｏ）２Ｒａ、−（Ｃ１−Ｃ６アルキレニル）−Ｓ（Ｏ）２ＮＲｃＲｄ、−（Ｃ１−Ｃ６アルキレニル）−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−（Ｃ１−Ｃ６アルキレニル）−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−（Ｃ１−Ｃ６アルキレニル）−Ｃ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ、−（Ｃ１−Ｃ６アルキレニル）−ＮＲｃＲｄ、−（Ｃ１−Ｃ６アルキレニル）−Ｎ（Ｒｅ）Ｃ（Ｏ）Ｒｂ、−（Ｃ１−Ｃ６アルキレニル）−Ｎ（Ｒｅ）Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ、−（Ｃ１−Ｃ６アルキレニル）−Ｎ（Ｒｅ）Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｒｂ）、−（Ｃ１−Ｃ６アルキレニル）−Ｎ（Ｒｅ）Ｃ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ、または−（Ｃ１−Ｃ６アルキレニル）−Ｎ（Ｒｅ）Ｓ（Ｏ）２ＮＲｃＲｄであり；
Ｒｙ２は、各々の出現において独立して、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｇ３、−（Ｃ１−Ｃ６アルキレニル）−Ｇ３、−（Ｃ１−Ｃ６アルキレニル）−ＯＲａ、−（Ｃ１−Ｃ６アルキレニル）−Ｓ（Ｏ）２Ｒａ、−（Ｃ１−Ｃ６アルキレニル）−Ｓ（Ｏ）２ＮＲｃＲｄ、−（Ｃ１−Ｃ６アルキレニル）−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−（Ｃ１−Ｃ６アルキレニル）−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−（Ｃ１−Ｃ６アルキレニル）−Ｃ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ、−（Ｃ１−Ｃ６アルキレニル）−ＮＲｃＲｄ、−（Ｃ１−Ｃ６アルキレニル）−Ｎ（Ｒｅ）Ｃ（Ｏ）Ｒｂ、−（Ｃ１−Ｃ６アルキレニル）−Ｎ（Ｒｅ）Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ、−（Ｃ１−Ｃ６アルキレニル）−Ｎ（Ｒｅ）Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｒｂ）、−（Ｃ１−Ｃ６アルキレニル）−Ｎ（Ｒｅ）Ｃ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ、または−（Ｃ１−Ｃ６アルキレニル）−Ｎ（Ｒｅ）Ｓ（Ｏ）２ＮＲｃＲｄであり；
Ｇ３は、各々の出現において独立して、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、シクロアルケニルまたは複素環であり；各Ｇ３基は、１個、２個、３個、４個または５個のＲ４ｇ基で置換されていてもよく；
Ｒ１０は、Ｈ、Ｃ１−Ｃ３アルキル、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ３ハロアルキルまたは−ＣＮであり；
Ｒ１ｇ、Ｒ２ｇおよびＲ４ｇは、各々の出現において独立して、オキソ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、−ＣＮ、ＮＯ２、Ｇ２ａ、−ＯＲａ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒｂ、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ、−ＳＲａ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒａ、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲｃＲｄ、−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ、−ＮＲｃＲｄ、−Ｎ（Ｒｅ）Ｃ（Ｏ）Ｒｂ、−Ｎ（Ｒｅ）Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ、−Ｎ（Ｒｅ）Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｒｂ）、−Ｎ（Ｒｅ）Ｃ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ、−Ｎ（Ｒｅ）Ｓ（Ｏ）２ＮＲｃＲｄ、−（Ｃ１−Ｃ６アルキレニル）−ＣＮ、−（Ｃ１−Ｃ６アルキレニル）−Ｇ２ａ、−（Ｃ１−Ｃ６アルキレニル）−ＯＲａ、−（Ｃ１−Ｃ６アルキレニル）−ＯＣ（Ｏ）Ｒｂ、−（Ｃ１−Ｃ６アルキレニル）−ＯＣ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ、−（Ｃ１−Ｃ６アルキレニル）−Ｓ（Ｏ）２Ｒａ、−（Ｃ１−Ｃ６アルキレニル）−Ｓ（Ｏ）２ＮＲｃＲｄ、−（Ｃ１−Ｃ６アルキレニル）−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−（Ｃ１−Ｃ６アルキレニル）−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−（Ｃ１−Ｃ６アルキレニル）−Ｃ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ、−（Ｃ１−Ｃ６アルキレニル）−ＮＲｃＲｄ、−（Ｃ１−Ｃ６アルキレニル）−Ｎ（Ｒｅ）Ｃ（Ｏ）Ｒｂ、−（Ｃ１−Ｃ６アルキレニル）−Ｎ（Ｒｅ）Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ、−（Ｃ１−Ｃ６アルキレニル）−Ｎ（Ｒｅ）Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｒｂ）、−（Ｃ１−Ｃ６アルキレニル）−Ｎ（Ｒｅ）Ｃ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ、−（Ｃ１−Ｃ６アルキレニル）−Ｎ（Ｒｅ）Ｓ（Ｏ）２ＮＲｃＲｄ、または−（Ｃ１−Ｃ６アルキレニル）−ＣＮからなる群から選択され；
Ｒａ、Ｒｃ、ＲｄおよびＲｅは、各々の出現において各々独立して、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｇ２ａ、または−（Ｃ１−Ｃ６アルキレニル）−Ｇ２ａであり；
Ｒｂは、各々の出現において独立して、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｇ２ａ、または−（Ｃ１−Ｃ６アルキレニル）−Ｇ２ａであり；
Ｇ２ａは、各々の出現において各々独立して、アリール、ヘテロアリール、複素環、シクロアルキルまたはシクロアルケニルであり；各Ｇ２ａ基は、１個、２個、３個、４個または５個のＲ３ｇ基で置換されていてもよく；
Ｒ３ｇは、各々の出現において独立して、オキソ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、−ＣＮ、ＮＯ２、−ＯＲｚ１、−ＯＣ（Ｏ）Ｒｚ２、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲｚ３Ｒｚ４、−ＳＲｚ１、−Ｓ（Ｏ）２Ｒｚ１、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲｚ３Ｒｚ４、−Ｃ（Ｏ）Ｒｚ１、−Ｃ（Ｏ）ＯＲｚ１、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｚ３Ｒｚ４、−ＮＲｚ３Ｒｚ４、−Ｎ（Ｒｚ３）Ｃ（Ｏ）Ｒｚ２、−Ｎ（Ｒｚ３）Ｓ（Ｏ）２Ｒｚ２、−Ｎ（Ｒｚ３）Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｒｚ２）、−Ｎ（Ｒｚ３）Ｃ（Ｏ）ＮＲｚ３Ｒｚ４、−Ｎ（Ｒｚ３）Ｓ（Ｏ）２ＮＲｚ３Ｒｚ４、−（Ｃ１−Ｃ６アルキレニル）−ＯＲｚ１、−（Ｃ１−Ｃ６アルキレニル）−ＯＣ（Ｏ）Ｒｚ２、−（Ｃ１−Ｃ６アルキレニル）−ＯＣ（Ｏ）ＮＲｚ３Ｒｚ４、−（Ｃ１−Ｃ６アルキレニル）−Ｓ（Ｏ）２Ｒｚ１、−（Ｃ１−Ｃ６アルキレニル）−Ｓ（Ｏ）２ＮＲｚ３Ｒｚ４、−（Ｃ１−Ｃ６アルキレニル）−Ｃ（Ｏ）Ｒｚ１、−（Ｃ１−Ｃ６アルキレニル）−Ｃ（Ｏ）ＯＲｚ１、−（Ｃ１−Ｃ６アルキレニル）−Ｃ（Ｏ）ＮＲｚ３Ｒｚ４、−（Ｃ１−Ｃ６アルキレニル）−ＮＲｚ３Ｒｚ４、−（Ｃ１−Ｃ６アルキレニル）−Ｎ（Ｒｚ３）Ｃ（Ｏ）Ｒｚ２、−（Ｃ１−Ｃ６アルキレニル）−Ｎ（Ｒｚ３）Ｓ（Ｏ）２Ｒｚ２、−（Ｃ１−Ｃ６アルキレニル）−Ｎ（Ｒｚ３）Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｒｚ２）、−（Ｃ１−Ｃ６アルキレニル）−Ｎ（Ｒｚ３）Ｃ（Ｏ）ＮＲｚ３Ｒｚ４、−（Ｃ１−Ｃ６アルキレニル）−Ｎ（Ｒｚ３）Ｓ（Ｏ）２ＮＲｚ３Ｒｚ４、または−（Ｃ１−Ｃ６アルキレニル）−ＣＮであり；
Ｒｚ１、Ｒｚ３およびＲｚ４は、各々の出現において各々独立して、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニルまたはＣ１−Ｃ６ハロアルキルであり；
Ｒｚ２は、各々の出現において独立して、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニルまたはＣ１−Ｃ６ハロアルキルである。］。
【請求項２】
Ｒ１がＣ１−Ｃ３アルキルである、
請求項１に記載の化合物またはこの医薬として許容される塩。
【請求項３】
Ｒ２がＨである、
請求項１に記載の化合物またはこの医薬として許容される塩。
【請求項４】
Ｙ１がＣＲ３であり；
Ｙ２がＣＲ４Ｒ５である、
請求項１に記載の化合物またはこの医薬として許容される塩。
【請求項５】
Ｒ３がＨ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ３ａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ３ａ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ３ｂＲ３ｃ、またはＣ１−Ｃ６アルキルであり、Ｃ１−Ｃ６アルキルが、Ｇ１、−ＮＲ３ｂＲ３ｃ、Ｎ（Ｒ３ｂ）Ｃ（Ｏ）Ｒ３ｄ、Ｎ（Ｒ３ｂ）ＳＯ２Ｒ３ｄ、Ｎ（Ｒ３ｂ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ３ｄ、Ｎ（Ｒ３ｂ）Ｃ（Ｏ）ＮＲ３ｂＲ３ｃ、およびＮ（Ｒ３ｂ）ＳＯ２ＮＲ３ｂＲ３ｃからなる群から選択される置換基によって置換されていてもよい、
請求項４に記載の化合物またはこの医薬として許容される塩。
【請求項６】
Ｒ４がＨまたは重水素であり；
Ｒ５がＨ、重水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｒ５ａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ５ａまたはＧ１であり；ここで、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニルおよびＣ２−Ｃ６アルキニルが各々独立して、非置換であり、またはＧ１、−Ｃ（Ｏ）Ｒ５ａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ５ａ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ５ｂＲ５ｃ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５ｂ）ＮＲ５ｂＲ５ｃ、−ＯＲ５ａ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ５ｄ、−ＮＲ５ｂＲ５ｃ、Ｎ（Ｒ５ｂ）Ｃ（Ｏ）Ｒ５ｄ、Ｎ（Ｒ５ｂ）ＳＯ２Ｒ５ｄ、Ｎ（Ｒ５ｂ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ５ｄ、Ｎ（Ｒ５ｂ）Ｃ（Ｏ）ＮＲ５ｂＲ５ｃ、およびＮ（Ｒ５ｂ）ＳＯ２ＮＲ５ｂＲ５ｃからなる群から独立して選択される１個もしくは２個の置換基で置換されている、
請求項４に記載の化合物またはこの医薬として許容される塩。
【請求項７】
Ｒ６がＨ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、−Ｃ（Ｏ）Ｒ６ａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ６ａ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ６ｂＲ６ｃ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ６ａまたはＧ２であり；ここで、Ｃ１−Ｃ６アルキルおよびＣ２−Ｃ６アルケニルが各々独立して、非置換であり、またはＧ２、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ６ａ、−ＮＲ６ｂＲ６ｃ、Ｎ（Ｒ６ｂ）Ｃ（Ｏ）Ｒ６ｄ、Ｎ（Ｒ６ｂ）ＳＯ２Ｒ６ｄ、Ｎ（Ｒ６ｂ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ６ｄ、Ｎ（Ｒ６ｂ）Ｃ（Ｏ）ＮＲ６ｂＲ６ｃ、およびＮ（Ｒ６ｂ）ＳＯ２ＮＲ６ｂＲ６ｃからなる群から独立して選択される１個もしくは２個の置換基で置換されている、
請求項４に記載の化合物またはこの医薬として許容される塩。
【請求項８】
Ａ１がＣ（Ｒ７）であり、Ａ２がＣ（Ｒ８）であり、Ａ３がＣ（Ｒ９）であり、Ａ４がＣ（Ｒ１０）であり；または
Ａ１がＮであり、Ａ２がＣ（Ｒ８）であり、Ａ３がＣ（Ｒ９）であり、Ａ４がＣ（Ｒ１０）であり；または
Ａ１がＮであり、Ａ２がＣ（Ｒ８）であり、Ａ３がＮであり、Ａ４がＣ（Ｒ１０）である、
請求項４に記載の化合物またはこの医薬として許容される塩。
【請求項９】
Ｒ９がＨ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、−ＣＮ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒｙ１、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲｙ３Ｒｙ４、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｙ３Ｒｙ４、−ＮＲｙ３Ｒｙ４、−Ｎ（Ｒｙ３）Ｃ（Ｏ）Ｒｙ２、−Ｎ（Ｒｙ３）Ｓ（Ｏ）２Ｒｙ２、−Ｎ（Ｒｙ３）Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｒｙ２）、−Ｎ（Ｒｙ３）Ｃ（Ｏ）ＮＲｙ３Ｒｙ４、−Ｎ（Ｒｙ３）Ｓ（Ｏ）２ＮＲｙ３Ｒｙ４、−（Ｃ１−Ｃ６アルキレニル）−Ｓ（Ｏ）２Ｒｙ１、−（Ｃ１−Ｃ６アルキレニル）−Ｓ（Ｏ）２ＮＲｙ３Ｒｙ４、−（Ｃ１−Ｃ６アルキレニル）−Ｃ（Ｏ）ＮＲｙ３Ｒｙ４、−（Ｃ１−Ｃ６アルキレニル）−ＮＲｙ３Ｒｙ４、−（Ｃ１−Ｃ６アルキレニル）−Ｎ（Ｒｙ３）Ｃ（Ｏ）Ｒｙ２、−（Ｃ１−Ｃ６アルキレニル）−Ｎ（Ｒｙ３）Ｓ（Ｏ）２Ｒｙ２、−（Ｃ１−Ｃ６アルキレニル）−Ｎ（Ｒｙ３）Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｒｙ２）、−（Ｃ１−Ｃ６アルキレニル）−Ｎ（Ｒｙ３）Ｃ（Ｏ）ＮＲｙ３Ｒｙ４、または−（Ｃ１−Ｃ６アルキレニル）−Ｎ（Ｒｙ３）Ｓ（Ｏ）２ＮＲｙ３Ｒｙ４である、
請求項４に記載の化合物またはこの医薬として許容される塩。
【請求項１０】
Ｒ１がＣ１−Ｃ３アルキルであり；
Ｒ２がＨであり；
Ｙ１がＣＲ３であり；
Ｙ２がＣＲ４Ｒ５である、
請求項１に記載の化合物またはこの医薬として許容される塩。
【請求項１１】
Ｒ４がＨであり；
Ｒ５がＨ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ５ａ、Ｇ１、または非置換であるもしくはＧ１、−Ｃ（Ｏ）Ｒ５ａ、および−ＯＲ５からなる群から選択される置換基で置換されているＣ１−Ｃ６アルキルである、
請求項１０に記載の化合物またはこの医薬として許容される塩。
【請求項１２】
Ｒ３がＨである、
請求項１０に記載の化合物またはこの医薬として許容される塩。
【請求項１３】
Ｒ６がＨ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｒ６ａ、またはＧ２であり；ここで、Ｃ１−Ｃ６アルキルが非置換であり、またはＧ２基で置換されている、
請求項１０に記載の化合物またはこの医薬として許容される塩。
【請求項１４】
Ｒ９がＨ、ハロゲン、−Ｓ（Ｏ）２Ｒｙ１、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｙ３Ｒｙ４、−ＮＲｙ３Ｒｙ４、−Ｎ（Ｒｙ３）Ｃ（Ｏ）２Ｒｙ２、−Ｎ（Ｒｙ３）Ｓ（Ｏ）２Ｒｙ２、−Ｎ（Ｒｙ３）Ｃ（Ｏ）ＮＲｙ３Ｒｙ４または−（Ｃ１−Ｃ６アルキレニル）−Ｓ（Ｏ）２Ｒｙ１である、
請求項１０に記載の化合物またはこの医薬として許容される塩。
【請求項１５】
Ａ１がＣ（Ｒ７）であり、Ａ２がＣ（Ｒ８）であり、Ａ３がＣ（Ｒ９）であり、Ａ４がＣ（Ｒ１０）であり；または
Ａ１がＮであり、Ａ２がＣ（Ｒ８）であり、Ａ３がＣ（Ｒ９）であり、Ａ４がＣ（Ｒ１０）であり；または
Ａ１がＮであり、Ａ２がＣ（Ｒ８）であり、Ａ３がＮであり、Ａ４がＣ（Ｒ１０）である、
請求項１０に記載の化合物またはこの医薬として許容される塩。
【請求項１６】
Ｒ１がメチルであり；
Ｒ４がＨまたは重水素であり；
Ｒ７がＨ、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ３アルキル、または置換されていてもよいシクロプロピルであり；
Ｒ８がＨ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、−ＣＮ、置換されていてもよい複素環、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｙ３Ｒｙ４、−（Ｃ１−Ｃ６アルキレニル）−ＮＲｙ３Ｒｙ４、−（Ｃ１−Ｃ６アルキレニル）−Ｎ（Ｒｙ３）Ｃ（Ｏ）Ｒｙ２、−（Ｃ１−Ｃ６アルキレニル）−Ｎ（Ｒｙ３）Ｓ（Ｏ）２Ｒｙ２、−（Ｃ１−Ｃ６アルキレニル）−Ｎ（Ｒｙ３）Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｒｙ２）、−（Ｃ１−Ｃ６アルキレニル）−Ｎ（Ｒｙ３）Ｃ（Ｏ）ＮＲｙ３Ｒｙ４、−（Ｃ１−Ｃ６アルキレニル）−Ｎ（Ｒｙ３）Ｓ（Ｏ）２ＮＲｙ３Ｒｙ４、または−（Ｃ１−Ｃ６アルキレニル）−Ｇ３であり、ここで、Ｇ3が置換されていてもよい複素環であり；
Ｒ１０がＨ、Ｃ１−Ｃ３アルキルまたはハロゲンである、
請求項１５に記載の化合物またはこの医薬として許容される塩。
【請求項１７】
Ｒ３がＨまたは−Ｃ（Ｏ）ＮＲ３ｂＲ３ｃである、
請求項１６に記載の化合物またはこの医薬として許容される塩。
【請求項１８】
Ｒ５がＨ、重水素であり、または−Ｃ（Ｏ）ＯＲ５ａおよびＯＲ５ａからなる群から選択される置換基で置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルキルである、
請求項１６に記載の化合物またはこの医薬として許容される塩。
【請求項１９】
Ｒ６が−Ｃ（Ｏ）Ｒ６ａ、Ｇ２、または非置換であるもしくはＧ２基で置換されているＣ１−Ｃ６アルキルである、
請求項１６に記載の化合物またはこの医薬として許容される塩。
【請求項２０】
Ｒ９がハロゲン、−ＮＲｙ３Ｒｙ４、−Ｎ（Ｒｙ３）Ｃ（Ｏ）Ｒｙ２、−Ｎ（Ｒｙ３）Ｓ（Ｏ）２Ｒｙ２または−（Ｃ１−Ｃ６アルキレニル）−Ｓ（Ｏ）２Ｒｙ１である、
請求項１６に記載の化合物またはこの医薬として許容される塩。
【請求項２１】
Ｒ４がＨであり；
Ｒ７がＨまたはハロゲンであり；
Ｒ８がＨであり；
Ｒ１０がＨである、
請求項１６に記載の化合物またはこの医薬として許容される塩。
【請求項２２】
Ｒ９がハロゲン、−ＮＲｙ３Ｒｙ４、−Ｎ（Ｒｙ３）Ｃ（Ｏ）Ｒｙ２、−Ｎ（Ｒｙ３）Ｓ（Ｏ）２Ｒｙ２または−（Ｃ１−Ｃ６アルキレニル）−Ｓ（Ｏ）２Ｒｙ１である、
請求項２１に記載の化合物またはこの医薬として許容される塩。
【請求項２３】
Ｒ６が−Ｃ（Ｏ）Ｒ６ａ、Ｇ２、または非置換であるもしくはＧ２基で置換されているＣ１−Ｃ６アルキルである、請求項２２に記載の化合物またはこの医薬として許容される塩。
【請求項２４】
Ｒ５がＨであり、または−Ｃ（Ｏ）ＯＲ５ａおよびＯＲ５ａからなる群から選択される置換基で置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルキルである、
請求項２３に記載の化合物またはこの医薬として許容される塩。
【請求項２５】
Ｒ３がＨである、
請求項２４に記載の化合物またはこの医薬として許容される塩。
【請求項２６】
Ｒ７が水素であり、；
Ｒ５ａがＣ１−Ｃ６アルキルであり；
Ｒｙ１がＣ１−Ｃ６アルキルであり；
Ｒｙ３がＨである、
請求項２５に記載の化合物またはこの医薬として許容される塩。
【請求項２７】
Ａ１がＣ（Ｒ７）であり、Ａ２がＣ（Ｒ８）であり、Ａ３がＣ（Ｒ９）であり、Ａ４がＣ（Ｒ１０）である、
請求項１に記載の化合物またはこの医薬として許容される塩。
【請求項２８】
Ａ１がＮであり、Ａ２がＣ（Ｒ８）であり、Ａ３がＣ（Ｒ９）であり、Ａ４がＣ（Ｒ１０）である、
請求項１に記載の化合物またはこの医薬として許容される塩。
【請求項２９】
Ａ１がＮであり、Ａ２がＣ（Ｒ８）であり、Ａ３がＮであり、Ａ４がＣ（Ｒ１０）である、
請求項１に記載の化合物またはこの医薬として許容される塩。
【請求項３０】
１１−メチル−８−（メチルスルホニル）−２，４，５，１１−テトラヒドロ−１Ｈ−２，５，１１−トリアザジベンゾ［ｃｄ，ｈ］アズレン−１−オン；
５−（シクロプロピルメチル）−１１−メチル−８−（メチルスルホニル）−２，４，５，１１−テトラヒドロ−１Ｈ−２，５，１１−トリアザジベンゾ［ｃｄ，ｈ］アズレン−１−オン；
５−（シクロプロピルメチル）−１１−メチル−８−（（メチルスルホニル）メチル）−２，４，５，１１−テトラヒドロ−１Ｈ−２，５，１１−トリアザジベンゾ［ｃｄ，ｈ］アズレン−１−オン；
５−（４−フルオロフェニル）−１１−メチル−８−（（メチルスルホニル）メチル）−２，４，５，１１−テトラヒドロ−１Ｈ−２，５，１１−トリアザジベンゾ［ｃｄ，ｈ］アズレン−１−オン；
５−（２，４−ジフルオロフェニル）−１１−メチル−８−（（メチルスルホニル）メチル）−２，４，５，１１−テトラヒドロ−１Ｈ−２，５，１１−トリアザジベンゾ［ｃｄ，ｈ］アズレン−１−オン；
５−（シクロプロパンカルボニル）−１１−メチル−８−（（メチルスルホニル）メチル）−２，４，５，１１−テトラヒドロ−１Ｈ−２，５，１１−トリアザジベンゾ［ｃｄ，ｈ］アズレン−１−オン；
５−ベンゾイル−１１−メチル−８−（（メチルスルホニル）メチル）−２，４，５，１１−テトラヒドロ−１Ｈ−２，５，１１−トリアザジベンゾ［ｃｄ，ｈ］アズレン−１−オン；
５−（４−フルオロフェニル）−４−（２−メトキシエチル）−１１−メチル−８−（（メチルスルホニル）メチル）−２，４，５，１１−テトラヒドロ−１Ｈ−２，５，１１−トリアザジベンゾ［ｃｄ，ｈ］アズレン−１−オン；
メチル３−（５−（４−フルオロフェニル）−１１−メチル−８−（（メチルスルホニル）メチル）−１−オキソ−２，４，５，１１−テトラヒドロ−１Ｈ−２，５，１１−トリアザジベンゾ［ｃｄ，ｈ］アズレン−４−イル）プロパノエート；
５−（４−フルオロフェニル）−１１−メチル−８−（（メチルスルホニル）メチル）−４−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）−２，４，５，１１−テトラヒドロ−１Ｈ−２，５，１１−トリアザジベンゾ［ｃｄ，ｈ］アズレン−１−オン；
５−（シクロプロピルメチル）−１１−メチル−２，４，５，１１−テトラヒドロ−１Ｈ−２，５，１１−トリアザジベンゾ［ｃｄ，ｈ］アズレン−１−オン；
Ｎ−（５−（４−フルオロフェニル）−１１−メチル−１−オキソ−２，４，５，１１−テトラヒドロ−１Ｈ−２，５，１１−トリアザジベンゾ［ｃｄ，ｈ］アズレン−８−イル）エタンスルホンアミド；
８−クロロ−５−（４−フルオロフェニル）−１１−メチル−２，４，５，１１−テトラヒドロ−１Ｈ−２，５，１１−トリアザジベンゾ［ｃｄ，ｈ］アズレン−１−オン；
８−アミノ−５−（４−フルオロフェニル）−１１−メチル−２，４，５，１１−テトラヒドロ−１Ｈ−２，５，６，１１−テトラアザジベンゾ［ｃｄ，ｈ］アズレン−１−オン；
エチル５−（４−フルオロフェニル）−１１−メチル−８−（（メチルスルホニル）メチル）−１−オキソ−２，４，５，１１−テトラヒドロ−１Ｈ−２，５，１１−トリアザジベンゾ［ｃｄ，ｈ］アズレン−４−カルボキシレート；
８−フルオロ−５−（４−フルオロフェニル）−１１−メチル−２，４，５，１１−テトラヒドロ−１Ｈ−２，５，６，１１−テトラアザジベンゾ［ｃｄ，ｈ］アズレン−１−オン；
２−（２−クロロ−５−フルオロフェニル）−Ｎ−（５−（４−フルオロフェニル）−１１−メチル−１−オキソ−２，４，５，１１−テトラヒドロ−１Ｈ−２，５，６，１１−テトラアザジベンゾ［ｃｄ，ｈ］アズレン−８−イル）アセトアミド；
２−（１，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−Ｎ−（５−（４−フルオロフェニル）−１１−メチル−１−オキソ−２，４，５，１１−テトラヒドロ−１Ｈ−２，５，６，１１−テトラアザジベンゾ［ｃｄ，ｈ］アズレン−８−イル）アセトアミド；
Ｎ−（５−（４−フルオロフェニル）−１１−メチル−１−オキソ−２，４，５，１１−テトラヒドロ−１Ｈ−２，５，６，１１−テトラアザジベンゾ［ｃｄ，ｈ］アズレン−８−イル）−２−（３−（２−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）アセトアミド；
２−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）−Ｎ−（５−（４−フルオロフェニル）−１１−メチル−１−オキソ−２，４，５，１１−テトラヒドロ−１Ｈ−２，５，６，１１−テトラアザジベンゾ［ｃｄ，ｈ］アズレン−８−イル）アセトアミド；
２−（クロマン−６−イル）−Ｎ−（５−（４−フルオロフェニル）−１１−メチル−１−オキソ−２，４，５，１１−テトラヒドロ−１Ｈ−２，５，６，１１−テトラアザジベンゾ［ｃｄ，ｈ］アズレン−８−イル）アセトアミド；
Ｎ−（５−（４−フルオロフェニル）−１１−メチル−１−オキソ−２，４，５，１１−テトラヒドロ−１Ｈ−２，５，６，１１−テトラアザジベンゾ［ｃｄ，ｈ］アズレン−８−イル）−２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アセトアミド；
８−アミノ−５−（４−フルオロフェニル）−１１−メチル−２，４，５，１１−テトラヒドロ−１Ｈ−２，５，１１−トリアザジベンゾ［ｃｄ，ｈ］アズレン−１−オン；
８−クロロ−５−（４−フルオロフェニル）−１１−メチル−４−フェニル−２，４，５，１１−テトラヒドロ−１Ｈ−２，５，１１−トリアザジベンゾ［ｃｄ，ｈ］アズレン−１−オン；
１１−メチル−８−（（メチルスルホニル）メチル）−４−フェニル−２，４，５，１１−テトラヒドロ−１Ｈ−２，５，１１−トリアザジベンゾ［ｃｄ，ｈ］アズレン−１−オン；
Ｎ−（５−（４−フルオロフェニル）−１１−メチル−１−オキソ−２，４，５，１１−テトラヒドロ−１Ｈ−２，５，１１−トリアザジベンゾ［ｃｄ，ｈ］アズレン−８−イル）ベンゼンスルホンアミド；
Ｎ−（４−（Ｎ−（５−（４−フルオロフェニル）−１１−メチル−１−オキソ−２，４，５，１１−テトラヒドロ−１Ｈ−２，５，１１−トリアザジベンゾ［ｃｄ，ｈ］アズレン−８−イル）スルファモイル）フェニル）アセトアミド；
Ｎ−（５−（４−フルオロフェニル）−１１−メチル−１−オキソ−２，４，５，１１−テトラヒドロ−１Ｈ−２，５，１１−トリアザジベンゾ［ｃｄ，ｈ］アズレン−８−イル）−２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アセトアミド；
２−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）−Ｎ−（５−（４−フルオロフェニル）−１１−メチル−１−オキソ−２，４，５，１１−テトラヒドロ−１Ｈ−２，５，１１−トリアザジベンゾ［ｃｄ，ｈ］アズレン−８−イル）アセトアミド；
２−（２−クロロ−５−フルオロフェニル）−Ｎ−（５−（４−フルオロフェニル）−１１−メチル−１−オキソ−２，４，５，１１−テトラヒドロ−１Ｈ−２，５，１１−トリアザジベンゾ［ｃｄ，ｈ］アズレン−８−イル）アセトアミド；
Ｎ−（５−（４−フルオロフェニル）−１１−メチル−１−オキソ−２，４，５，１１−テトラヒドロ−１Ｈ−２，５，１１−トリアザジベンゾ［ｃｄ，ｈ］アズレン−８−イル）−２−（３−（２−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）アセトアミド；
Ｎ−（５−（４−フルオロフェニル）−１１−メチル−１−オキソ−２，４，５，１１−テトラヒドロ−１Ｈ−２，５，１１−トリアザジベンゾ［ｃｄ，ｈ］アズレン−８−イル）−２−（２−メチルチアゾール−５−イル）アセトアミド；
２−（１，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−Ｎ−（５−（４−フルオロフェニル）−１１−メチル−１−オキソ−２，４，５，１１−テトラヒドロ−１Ｈ−２，５，１１−トリアザジベンゾ［ｃｄ，ｈ］アズレン−８−イル）アセトアミド；
Ｎ１−（５−（４−フルオロフェニル）−１１−メチル−１−オキソ−２，４，５，１１−テトラヒドロ−１Ｈ−２，５，１１−トリアザジベンゾ［ｃｄ，ｈ］アズレン−８−イル）−Ｎ５−フェニルグルタルアミド；
Ｎ−（５−（４−フルオロフェニル）−１１−メチル−１−オキソ−２，４，５，１１−テトラヒドロ−１Ｈ−２，５，１１−トリアザジベンゾ［ｃｄ，ｈ］アズレン−８−イル）−５−メチルピラジン−２−カルボキサミド；
Ｎ−（５−（４−フルオロフェニル）−１１−メチル−１−オキソ−２，４，５，１１−テトラヒドロ−１Ｈ−２，５，１１−トリアザジベンゾ［ｃｄ，ｈ］アズレン−８−イル）−２−（４−メチルピペラジン−１−イル）アセトアミド；
８−（（（１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）メチル）アミノ）−５−（４−フルオロフェニル）−１１−メチル−２，４，５，１１−テトラヒドロ−１Ｈ−２，５，１１−トリアザジベンゾ［ｃｄ，ｈ］アズレン−１−オン；
５−（４−フルオロフェニル）−１１−メチル−８−（（（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）メチル）アミノ）−２，４，５，１１−テトラヒドロ−１Ｈ−２，５，１１−トリアザジベンゾ［ｃｄ，ｈ］アズレン−１−オン；
８−（（３−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）プロピル）アミノ）−５−（４−フルオロフェニル）−１１−メチル−２，４，５，１１−テトラヒドロ−１Ｈ−２，５，１１−トリアザジベンゾ［ｃｄ，ｈ］アズレン−１−オン；
５−（４−フルオロフェニル）−１１−メチル−８−（（（６−メチルピリジン−２−イル）メチル）アミノ）−２，４，５，１１−テトラヒドロ−１Ｈ−２，５，１１−トリアザジベンゾ［ｃｄ，ｈ］アズレン−１−オン；
メチル４−（（５−（４−フルオロフェニル）−１１−メチル−１−オキソ−２，４，５，１１−テトラヒドロ−１Ｈ−２，５，１１−トリアザジベンゾ［ｃｄ，ｈ］アズレン−８−イル）アミノ）ブタノエート；
５−（４−フルオロフェニル）−１１−メチル−８−（（（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）メチル）アミノ）−２，４，５，１１−テトラヒドロ−１Ｈ−２，５，１１−トリアザジベンゾ［ｃｄ，ｈ］アズレン−１−オン；
５−（４−フルオロフェニル）−１１−メチル−８−（（（３−メチルピリジン−２−イル）メチル）アミノ）−２，４，５，１１−テトラヒドロ−１Ｈ−２，５，１１−トリアザジベンゾ［ｃｄ，ｈ］アズレン−１−オン；
１−（５−（４−フルオロフェニル）−１１−メチル−１−オキソ−２，４，５，１１−テトラヒドロ−１Ｈ−２，５，１１−トリアザジベンゾ［ｃｄ，ｈ］アズレン−８−イル）−３−（３−フェノキシフェニル）尿素；
１−（５−（４−フルオロフェニル）−１１−メチル−１−オキソ−２，４，５，１１−テトラヒドロ−１Ｈ−２，５，１１−トリアザジベンゾ［ｃｄ，ｈ］アズレン−８−イル）−３−（３−メトキシフェニル）尿素；
２−（クロマン−６−イル）−Ｎ−（５−（４−フルオロフェニル）−１１−メチル−１−オキソ−２，４，５，１１−テトラヒドロ−１Ｈ−２，５，１１−トリアザジベンゾ［ｃｄ，ｈ］アズレン−８−イル）アセトアミド；
Ｎ−（５−（４−フルオロフェニル）−１１−メチル−１−オキソ−２，４，５，１１−テトラヒドロ−１Ｈ−２，５，１１−トリアザジベンゾ［ｃｄ，ｈ］アズレン−８−イル）−３−（４−メチルピペラジン−１−イル）プロパンアミド；
Ｎ−（５−（４−フルオロフェニル）−１１−メチル−１−オキソ−２，４，５，１１−テトラヒドロ−１Ｈ−２，５，１１−トリアザジベンゾ［ｃｄ，ｈ］アズレン−８−イル）−３−（ピペリジン−１−イル）プロパンアミド；
２−（２−ブロモ−５−フルオロフェニル）−Ｎ−（５−（４−フルオロフェニル）−１１−メチル−１−オキソ−２，４，５，１１−テトラヒドロ−１Ｈ−２，５，１１−トリアザジベンゾ［ｃｄ，ｈ］アズレン−８−イル）アセトアミド；
２−（２，５−ジクロロフェニル）−Ｎ−（５−（４−フルオロフェニル）−１１−メチル−１−オキソ−２，４，５，１１−テトラヒドロ−１Ｈ−２，５，１１−トリアザジベンゾ［ｃｄ，ｈ］アズレン−８−イル）アセトアミド；
２−（５−フルオロ−２−（トリフルオロメチル）フェニル）−Ｎ−（５−（４−フルオロフェニル）−１１−メチル−１−オキソ−２，４，５，１１−テトラヒドロ−１Ｈ−２，５，１１−トリアザジベンゾ［ｃｄ，ｈ］アズレン−８−イル）アセトアミド；
２−（２，５−ジフルオロフェニル）−Ｎ−（５−（４−フルオロフェニル）−１１−メチル−１−オキソ−２，４，５，１１−テトラヒドロ−１Ｈ−２，５，１１−トリアザジベンゾ［ｃｄ，ｈ］アズレン−８−イル）アセトアミド；
２−（２，５−ジメチルフェニル）−Ｎ−（５−（４−フルオロフェニル）−１１−メチル−１−オキソ−２，４，５，１１−テトラヒドロ−１Ｈ−２，５，１１−トリアザジベンゾ［ｃｄ，ｈ］アズレン−８−イル）アセトアミド；
Ｎ−（５−（４−フルオロフェニル）−１１−メチル−１−オキソ−２，４，５，１１−テトラヒドロ−１Ｈ−２，５，１１−トリアザジベンゾ［ｃｄ，ｈ］アズレン−８−イル）−２−フェニルアセトアミド；
２−（５−クロロ−２−フェノキシフェニル）−Ｎ−（５−（４−フルオロフェニル）−１１−メチル−１−オキソ−２，４，５，１１−テトラヒドロ−１Ｈ−２，５，１１−トリアザジベンゾ［ｃｄ，ｈ］アズレン−８−イル）アセトアミド；
Ｎ−（５−フルオロ−２−メトキシベンジル）−５−（４−フルオロフェニル）−１１−メチル−１−オキソ−２，４，５，１１−テトラヒドロ−１Ｈ−２，５，１１−トリアザジベンゾ［ｃｄ，ｈ］アズレン−８−カルボキサミド；
Ｎ−（５−フルオロ−２−メチルベンジル）−５−（４−フルオロフェニル）−１１−メチル−１−オキソ−２，４，５，１１−テトラヒドロ−１Ｈ−２，５，１１−トリアザジベンゾ［ｃｄ，ｈ］アズレン−８−カルボキサミド；
Ｎ−（２−ブロモ−５−フルオロベンジル）−５−（４−フルオロフェニル）−１１−メチル−１−オキソ−２，４，５，１１−テトラヒドロ−１Ｈ−２，５，１１−トリアザジベンゾ［ｃｄ，ｈ］アズレン−８−カルボキサミド；
５−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−（１−（４−フルオロフェニル）エチル）−１１−メチル−１−オキソ−２，４，５，１１−テトラヒドロ−１Ｈ−２，５，１１−トリアザジベンゾ［ｃｄ，ｈ］アズレン−８−カルボキサミド；
Ｎ−（２−クロロ−５−フルオロベンジル）−５−（４−フルオロフェニル）−１１−メチル−１−オキソ−２，４，５，１１−テトラヒドロ−１Ｈ−２，５，１１−トリアザジベンゾ［ｃｄ，ｈ］アズレン−８−カルボキサミド；
Ｎ−（１−（２，４−ジクロロフェニル）エチル）−５−（４−フルオロフェニル）−１１−メチル−１−オキソ−２，４，５，１１−テトラヒドロ−１Ｈ−２，５，１１−トリアザジベンゾ［ｃｄ，ｈ］アズレン−８−カルボキサミド；
Ｎ−（（１−ベンジル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メチル）−５−（４−フルオロフェニル）−１１−メチル−１−オキソ−２，４，５，１１−テトラヒドロ−１Ｈ−２，５，１１−トリアザジベンゾ［ｃｄ，ｈ］アズレン−８−カルボキサミド；
Ｎ−ベンジル−５−（４−フルオロフェニル）−１１−メチル−１−オキソ−２，４，５，１１−テトラヒドロ−１Ｈ−２，５，１１−トリアザジベンゾ［ｃｄ，ｈ］アズレン−８−カルボキサミド；
Ｎ−（２，５−ジフルオロベンジル）−５−（４−フルオロフェニル）−１１−メチル−１−オキソ−２，４，５，１１−テトラヒドロ−１Ｈ−２，５，１１−トリアザジベンゾ［ｃｄ，ｈ］アズレン−８−カルボキサミド；
２−（５−フルオロ−２−メトキシフェニル）−Ｎ−（５−（４−フルオロフェニル）−１１−メチル−１−オキソ−２，４，５，１１−テトラヒドロ−１Ｈ−２，５，１１−トリアザジベンゾ［ｃｄ，ｈ］アズレン−８−イル）アセトアミド；
２−（５−フルオロ−２−ニトロフェニル）−Ｎ−（５−（４−フルオロフェニル）−１１−メチル−１−オキソ−２，４，５，１１−テトラヒドロ−１Ｈ−２，５，１１−トリアザジベンゾ［ｃｄ，ｈ］アズレン−８−イル）アセトアミド；
８−アミノ−５−（２，４−ジフルオロフェニル）−１１−メチル−２，４，５，１１−テトラヒドロ−１Ｈ−２，５，６，１１−テトラアザジベンゾ［ｃｄ，ｈ］アズレン−１−オン；
Ｎ−（５−（２，４−ジフルオロフェニル）−１１−メチル−１−オキソ−２，４，５，１１−テトラヒドロ−１Ｈ−２，５，６，１１−テトラアザジベンゾ［ｃｄ，ｈ］アズレン−８−イル）エタンスルホンアミド；
８−アミノ−５−（４−クロロフェニル）−１１−メチル−２，４，５，１１−テトラヒドロ−１Ｈ−２，５，６，１１−テトラアザジベンゾ［ｃｄ，ｈ］アズレン−１−オン；
Ｎ−（５−（４−クロロフェニル）−１１−メチル−１−オキソ−２，４，５，１１−テトラヒドロ−１Ｈ−２，５，６，１１−テトラアザジベンゾ［ｃｄ，ｈ］アズレン−８−イル）エタンスルホンアミド；
Ｎ−（５−（４−クロロフェニル）−１１−メチル−１−オキソ−２，４，５，１１−テトラヒドロ−１Ｈ−２，５，６，１１−テトラアザジベンゾ［ｃｄ，ｈ］アズレン−８−イル）メタンスルホンアミド；
Ｎ−（５−（４−クロロフェニル）−１１−メチル−１−オキソ−２，４，５，１１−テトラヒドロ−１Ｈ−２，５，６，１１−テトラアザジベンゾ［ｃｄ，ｈ］アズレン−８−イル）アセトアミド；
５−（１−アセチルピペリジン−４−イル）−８−アミノ−１１−メチル−２，４，５，１１−テトラヒドロ−１Ｈ−２，５，１１−トリアザジベンゾ［ｃｄ，ｈ］アズレン−１−オン；
Ｎ−（５−（１−アセチルピペリジン−４−イル）−１１−メチル−１−オキソ−２，４，５，１１−テトラヒドロ−１Ｈ−２，５，１１−トリアザジベンゾ［ｃｄ，ｈ］アズレン−８−イル）エタンスルホンアミド；
Ｎ−（５−（１−アセチルピペリジン−４−イル）−１１−メチル−１−オキソ−２，４，５，１１−テトラヒドロ−１Ｈ−２，５，１１−トリアザジベンゾ［ｃｄ，ｈ］アズレン−８−イル）−２−（２−メチルチアゾール−５−イル）アセトアミド；
Ｎ−（５−（１−アセチルピペリジン−４−イル）−１１−メチル−１−オキソ−２，４，５，１１−テトラヒドロ−１Ｈ−２，５，１１−トリアザジベンゾ［ｃｄ，ｈ］アズレン−８−イル）−２−（２−クロロ−５−フルオロフェニル）アセトアミド；
Ｎ−（５−（１−アセチルピペリジン−４−イル）−１１−メチル−１−オキソ−２，４，５，１１−テトラヒドロ−１Ｈ−２，５，１１−トリアザジベンゾ［ｃｄ，ｈ］アズレン−８−イル）アセトアミド；
６−シクロプロピル−５−（２，４−ジフルオロフェニル）−１１−メチル−８−（（メチルスルホニル）メチル）−２，４，５，１１−テトラヒドロ−１Ｈ−２，５，１１−トリアザジベンゾ［ｃｄ，ｈ］アズレン−１−オン；
１１−メチル−８−（（メチルスルホニル）メチル）−５−（ピリジン−２−イル）−２，４，５，１１−テトラヒドロ−１Ｈ−２，５，１１−トリアザジベンゾ［ｃｄ，ｈ］アズレン−１−オン；
ｔｅｒｔ−ブチル４−（１１−メチル−８−（（メチルスルホニル）メチル）−１−オキソ−１Ｈ−２，５，１１−トリアザジベンゾ［ｃｄ，ｈ］アズレン−５（２Ｈ，４Ｈ，１１Ｈ）−イル）ピペリジン−１−カルボキシレート；
メチル１１−メチル−８−（（メチルスルホニル）メチル）−１−オキソ−４，１１−ジヒドロ−１Ｈ−２，５，１１−トリアザジベンゾ［ｃｄ，ｈ］アズレン−５（２Ｈ）−カルボキシレート；および
Ｎ−（１１−メチル−１−オキソ−５−（ピリジン−２−イル）−２，４，５，１１−テトラヒドロ−１Ｈ−２，５，１１−トリアザジベンゾ［ｃｄ，ｈ］アズレン−８−イル）エタンスルホンアミド
からなる群から選択される、請求項１に記載の化合物またはこの医薬として許容される塩。
【請求項３１】
５−（シクロプロピルメチル）−１１−メチル−８−（（メチルスルホニル）メチル）−２，４，５，１１−テトラヒドロ−１Ｈ−２，５，１１−トリアザジベンゾ［ｃｄ，ｈ］アズレン−１−オン；
５−（４−フルオロフェニル）−１１−メチル−８−（（メチルスルホニル）メチル）−２，４，５，１１−テトラヒドロ−１Ｈ−２，５，１１−トリアザジベンゾ［ｃｄ，ｈ］アズレン−１−オン；
５−（２，４−ジフルオロフェニル）−１１−メチル−８−（（メチルスルホニル）メチル）−２，４，５，１１−テトラヒドロ−１Ｈ−２，５，１１−トリアザジベンゾ［ｃｄ，ｈ］アズレン−１−オン；
５−（シクロプロパンカルボニル）−１１−メチル−８−（（メチルスルホニル）メチル）−２，４，５，１１−テトラヒドロ−１Ｈ−２，５，１１−トリアザジベンゾ［ｃｄ，ｈ］アズレン−１−オン；
５−（４−フルオロフェニル）−４−（２−メトキシエチル）−１１−メチル−８−（（メチルスルホニル）メチル）−２，４，５，１１−テトラヒドロ−１Ｈ−２，５，１１−トリアザジベンゾ［ｃｄ，ｈ］アズレン−１−オン；
メチル３−（５−（４−フルオロフェニル）−１１−メチル−８−（（メチルスルホニル）メチル）−１−オキソ−２，４，５，１１−テトラヒドロ−１Ｈ−２，５，１１−トリアザジベンゾ［ｃｄ，ｈ］アズレン−４−イル）プロパノエート；
Ｎ−（５−（４−フルオロフェニル）−１１−メチル−１−オキソ−２，４，５，１１−テトラヒドロ−１Ｈ−２，５，１１−トリアザジベンゾ［ｃｄ，ｈ］アズレン−８−イル）エタンスルホンアミド；
８−フルオロ−５−（４−フルオロフェニル）−１１−メチル−２，４，５，１１−テトラヒドロ−１Ｈ−２，５，６，１１−テトラアザジベンゾ［ｃｄ，ｈ］アズレン−１−オン；
２−（２−クロロ−５−フルオロフェニル）−Ｎ−（５−（４−フルオロフェニル）−１１−メチル−１−オキソ−２，４，５，１１−テトラヒドロ−１Ｈ−２，５，６，１１−テトラアザジベンゾ［ｃｄ，ｈ］アズレン−８−イル）アセトアミド；
Ｎ−（５−（４−フルオロフェニル）−１１−メチル−１−オキソ−２，４，５，１１−テトラヒドロ−１Ｈ−２，５，６，１１−テトラアザジベンゾ［ｃｄ，ｈ］アズレン−８−イル）−２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アセトアミド；
８−アミノ−５−（４−フルオロフェニル）−１１−メチル−２，４，５，１１−テトラヒドロ−１Ｈ−２，５，１１−トリアザジベンゾ［ｃｄ，ｈ］アズレン−１−オン；
Ｎ−（５−（４−フルオロフェニル）−１１−メチル−１−オキソ−２，４，５，１１−テトラヒドロ−１Ｈ−２，５，１１−トリアザジベンゾ［ｃｄ，ｈ］アズレン−８−イル）ベンゼンスルホンアミド；
Ｎ−（４−（Ｎ−（５−（４−フルオロフェニル）−１１−メチル−１−オキソ−２，４，５，１１−テトラヒドロ−１Ｈ−２，５，１１−トリアザジベンゾ［ｃｄ，ｈ］アズレン−８−イル）スルファモイル）フェニル）アセトアミド；
５−（４−フルオロフェニル）−１１−メチル−８−（（（６−メチルピリジン−２−イル）メチル）アミノ）−２，４，５，１１−テトラヒドロ−１Ｈ−２，５，１１−トリアザジベンゾ［ｃｄ，ｈ］アズレン−１−オン；
Ｎ−（５−（４−フルオロフェニル）−１１−メチル−１−オキソ−２，４，５，１１−テトラヒドロ−１Ｈ−２，５，１１−トリアザジベンゾ［ｃｄ，ｈ］アズレン−８−イル）−３−（ピペリジン−１−イル）プロパンアミド；
Ｎ−（５−（２，４−ジフルオロフェニル）−１１−メチル−１−オキソ−２，４，５，１１−テトラヒドロ−１Ｈ−２，５，６，１１−テトラアザジベンゾ［ｃｄ，ｈ］アズレン−８−イル）エタンスルホンアミド；
Ｎ−（５−（４−クロロフェニル）−１１−メチル−１−オキソ−２，４，５，１１−テトラヒドロ−１Ｈ−２，５，６，１１−テトラアザジベンゾ［ｃｄ，ｈ］アズレン−８−イル）エタンスルホンアミド；
Ｎ−（５−（４−クロロフェニル）−１１−メチル−１−オキソ−２，４，５，１１−テトラヒドロ−１Ｈ−２，５，６，１１−テトラアザジベンゾ［ｃｄ，ｈ］アズレン−８−イル）アセトアミド；
６−シクロプロピル−５−（２，４−ジフルオロフェニル）−１１−メチル−８−（（メチルスルホニル）メチル）−２，４，５，１１−テトラヒドロ−１Ｈ−２，５，１１−トリアザジベンゾ［ｃｄ，ｈ］アズレン−１−オン；
１１−メチル−８−（（メチルスルホニル）メチル）−５−（ピリジン−２−イル）−２，４，５，１１−テトラヒドロ−１Ｈ−２，５，１１−トリアザジベンゾ［ｃｄ，ｈ］アズレン−１−オン；および
Ｎ−（１１−メチル−１−オキソ−５−（ピリジン−２−イル）−２，４，５，１１−テトラヒドロ−１Ｈ−２，５，１１−トリアザジベンゾ［ｃｄ，ｈ］アズレン−８−イル）エタンスルホンアミド
からなる群から選択される、請求項１に記載の化合物またはこの医薬として許容される塩。
【請求項３２】
請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物またはこの医薬として許容される塩の治療有効量、および医薬として許容される担体を含む医薬組成物。
【請求項３３】
請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物またはこの医薬として許容される塩の治療有効量を、それを必要とする対象に投与することを含む、対象における癌を処置するための方法。
【請求項３４】
癌が、聴神経腫瘍、急性白血病、急性リンパ性白血病、急性骨髄球性白血病（単球性、骨髄芽球性、腺癌、血管肉腫、星状細胞腫、骨髄単球性および前骨髄球性）、急性Ｔ細胞白血病、基底細胞癌腫、胆管癌腫、膀胱癌、脳癌、乳癌、気管支原性癌腫、子宮頸癌、軟骨肉腫、脊索腫、絨毛癌腫、慢性白血病、慢性リンパ性白血病、慢性骨髄球性（顆粒球性）白血病、慢性骨髄性白血病、結腸癌、直腸結腸癌、頭蓋咽頭腫、嚢胞腺癌、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、増殖不全変化（異形成および化生）、胚性癌腫、子宮内膜癌、内皮肉腫、上衣細胞腫、上皮癌腫、赤白血病、食道癌、エストロゲン受容体陽性乳癌、本態性血小板血症、ユーイング腫瘍、線維肉腫、濾胞性リンパ腫、生殖細胞精巣癌、神経膠腫、神経膠芽腫、膠肉腫、重鎖病、血管細胞芽腫、肝細胞腫、肝細胞癌、ホルモン非感受性前立腺癌、平滑筋肉腫、白血病、脂質肉腫、肺癌、リンパ管内皮肉腫、リンパ管肉腫、リンパ芽球性白血病、リンパ腫（ホジキンおよび非ホジキン）、膀胱、乳房、結腸、肺、卵巣、膵臓、前立腺、皮膚、および子宮の悪性腫瘍および過剰増殖性障害、Ｔ細胞またはＢ細胞起源のリンパ系悪性腫瘍、白血病、リンパ腫、髄様癌腫、髄芽腫、メラノーマ、髄膜腫、中皮腫、多発性骨髄腫、骨髄性白血病、骨髄腫、粘液肉腫、神経芽細胞腫、ＮＵＴ正中線癌腫（ＮＭＣ）、非小細胞肺癌、乏突起神経膠腫、口腔癌、骨原性肉腫、卵巣癌、膵癌、乳頭状腺癌、乳頭状癌腫、松果体腫、真性多血症、前立腺癌、直腸癌、腎細胞癌腫、網膜芽細胞腫、横紋筋肉腫、肉腫、皮脂腺癌腫、精上皮腫、皮膚癌、小細胞肺癌腫、固形腫瘍（癌腫および肉腫）、小細胞肺癌、胃癌、扁平細胞癌腫、滑膜腫、汗腺癌腫、甲状腺癌、ワルデンストレームマクログロブリン血症、精巣腫瘍、子宮癌ならびにウィルムス腫瘍からなる群から選択される、請求項３３に記載の方法。
【請求項３５】
請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物またはこの医薬として許容される塩の治療有効量を、それを必要とする対象に投与することを含む、対象における疾患または状態を処置するための方法であって、疾患または状態が、アジソン病、急性痛風、強直性脊椎炎、喘息、アテローム性動脈硬化症、ベーチェット病、水疱性皮膚疾患、心筋症、心肥大、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、クローン病、皮膚炎、湿疹、巨細胞動脈炎、糸球体腎炎、心不全、肝炎、下垂体炎、炎症性腸疾患、川崎病、ループス腎炎、多発性硬化症、心筋炎、筋炎、腎炎、臓器移植拒絶、変形性関節症、膵炎、心膜炎、結節性多発動脈炎、肺臓炎、原発性胆汁性肝硬変、乾癬、乾癬性関節炎、関節リウマチ、強膜炎、硬化性胆管炎、敗血症、全身性エリテマトーデス、高安動脈炎、毒素ショック、甲状腺炎、Ｉ型糖尿病、潰瘍性大腸炎、ぶどう膜炎、尋常性白斑、血管炎ならびにウェゲナー肉芽腫症からなる群から選択される、方法。
【請求項３６】
請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物またはこの医薬として許容される塩の治療有効量を、それを必要とする対象に投与することを含む、対象における慢性腎臓疾患または状態を処置するための方法であって、疾患または状態が、糖尿病性腎症、高血圧性腎症、ＨＩＶ関連腎症、糸球体腎炎、ループス腎炎、ＩｇＡ腎症、巣状分節性糸球体硬化症、膜性糸球体腎炎、微小変化群、多発性嚢胞腎疾患および尿細管間質性腎炎からなる群から選択される、方法。
【請求項３７】
請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物またはこの医薬として許容される塩の治療有効量を、それを必要とする対象に投与することを含む、対象における急性腎臓疾患または状態を処置するための方法であって、急性腎臓疾患または状態が、虚血再灌流誘発腎臓疾患、心臓および主要な外科手術誘発腎臓疾患、経皮冠動脈インターベンション誘発腎臓疾患、放射線造影剤誘発腎臓疾患、敗血症誘発腎臓疾患、肺炎誘発腎臓疾患ならびに薬物毒性誘発およびこの医薬として許容される塩からなる群から選択される、方法。
【請求項３８】
請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物またはこの医薬として許容される塩の治療有効量を、それを必要とする対象に投与することを含む、対象における後天性免疫不全症候群（ＡＩＤＳ）を処置するための方法。
【請求項３９】
請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物またはこの医薬として許容される塩の治療有効量を、それを必要とする対象に投与することを含む、対象における疾患または状態を処置するための方法であって、疾患または状態が、肥満、脂質異常症、高コレステロール血症、アルツハイマー病、メタボリック症候群、肝臓脂肪変性、ＩＩ型糖尿病、インスリン抵抗性、糖尿病性網膜症および糖尿病性神経障害からなる群から選択される、方法。
【請求項４０】
請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物またはこの医薬として許容される塩の治療有効量を、それを必要とする対象に投与することを含む、男性対象における避妊の方法。
【発明の詳細な説明】
【背景技術】
【０００１】
ブロモドメインは、一部のタンパク質に見出されるＮ−アセチル化リシン残基に結合する保存タンパク質構造的折り畳みを指す。タンパク質を含有するブロモドメインのＢＥＴファミリーは、４つのメンバー（ＢＲＤ２、ＢＲＤ３、ＢＲＤ４およびＢＲＤｔ）から構成される。ＢＥＴファミリーの各メンバーは、２つのブロモドメインを用いることで、これらに限られているわけではないが、主としてヒストンタンパク質のアミノ末端尾部上で見出されるＮ−アセチル化リシン残基を主に認識する。これらの相互作用は、クロマチン内の特定のゲノム位置に転写因子をリクルートすることによって遺伝子発現をモジュレートする。例えば、ヒストン結合ＢＲＤ４は、促進剤に転写因子Ｐ−ＴＥＦｂをリクルートして、細胞周期進行に関与する遺伝子のサブセットの発現をもたらす（Ｙａｎｇら、Ｍｏｌ．Ｃｅｌｌ．Ｂｉｏｌ．２８：９６７−９７６（２００８））。ＢＲＤ２およびＢＲＤ３は、成長促進遺伝子の転写調節因子としても機能する（ＬｅＲｏｙら、Ｍｏｌ．Ｃｅｌｌ  ３０：５１−６０（２００８））。ＢＥＴファミリーメンバーが近年、いくつかの癌型の維持にとって重要であるとして確立された（Ｚｕｂｅｒら、Ｎａｔｕｒｅ  ４７８：５２４−５２８（２０１１）；Ｍｅｒｔｚら；Ｐｒｏｃ．Ｎａｔ’ｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．１０８：１６６６９−１６６７４（２０１１）；Ｄｅｌｍｏｒｅら、Ｃｅｌｌ  １４６：１−１４、（２０１１）；Ｄａｗｓｏｎら、Ｎａｔｕｒｅ  ４７８：５２９−５３３（２０１１））。ＢＥＴファミリーメンバーは、カノニカルＮＦ−ＫＢ経路を介して急性炎症応答を媒介し（Ｈｕａｎｇら、Ｍｏｌ．Ｃｅｌｌ．Ｂｉｏｌ．２９：１３７５−１３８７（２００９））、サイトカインの産生に関連する遺伝子の上方調節をもたらしてきた（Ｎｉｃｏｄｅｍｅら、Ｎａｔｕｒｅ  ４６８：１１１９−１１２３、（２０１０））。ＢＥＴブロモドメイン阻害剤によるサイトカイン誘発の抑制は、動物モデルにおける炎症媒介腎臓疾患を処置するための有効な手法であることが示された（Ｚｈａｎｇら、Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２８７：２８８４０−２８８５１（２０１２））。ＢＲＤ２機能は、脂質異常症、または脂肪生成の不適切調節の素因につながり、炎症プロファイルを上昇させ、自己免疫疾患への感受率を増加させてきた（Ｄｅｎｉｓ、Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ  Ｍｅｄｉｃｉｎｅ  １０：４８９−４９９（２０１０））。ヒト免疫不全ウイルスは、ＢＲＤ４を利用することで、安定組み込みウイルスＤＮＡからウイルスＲＮＡの転写を開始する（Ｊａｎｇら、Ｍｏｌ．Ｃｅｌｌ、１９：５２３−５３４（２００５））。ＢＥＴブロモドメイン阻害剤は、潜在Ｔ細胞感染および潜在単球感染のモデルにおけるＨＩＶ転写を再活性化させることも示された（Ｂａｎｅｒｊｅｅら、Ｊ．Ｌｅｕｋｏｃｙｔｅ  Ｂｉｏｌ．ｄｏｉ：１０．１１８９／ｊｌｂ．０３１２１６５）。ＢＲＤｔは、ＢＥＴブロモドメイン阻害剤によって遮断される精子形成において重要な役割を有する（Ｍａｔｚｕｋら、Ｃｅｌｌ  １５０：６７３−６８４（２０１２））。したがって、ＢＥＴファミリーブロモドメインをそれらの同族のアセチル化リシンタンパク質に結合することを阻害する化合物が、癌、炎症性疾患、腎臓疾患、代謝または脂肪蓄積に関与する疾患、および一部のウイルス感染の処置のために、ならびに男性避妊のための方法を提供するために探求されている。
【先行技術文献】
【非特許文献】
【０００２】
【非特許文献１】Ｙａｎｇら、Ｍｏｌ．Ｃｅｌｌ．Ｂｉｏｌ．２８：９６７−９７６（２００８）
【非特許文献２】ＬｅＲｏｙら、Ｍｏｌ．Ｃｅｌｌ  ３０：５１−６０（２００８）
【非特許文献３】Ｚｕｂｅｒら、Ｎａｔｕｒｅ  ４７８：５２４−５２８（２０１１）
【非特許文献４】Ｍｅｒｔｚら；Ｐｒｏｃ．Ｎａｔ’ｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．１０８：１６６６９−１６６７４（２０１１）
【非特許文献５】Ｄｅｌｍｏｒｅら、Ｃｅｌｌ  １４６：１−１４、（２０１１）
【非特許文献６】Ｄａｗｓｏｎら、Ｎａｔｕｒｅ  ４７８：５２９−５３３（２０１１）
【非特許文献７】Ｈｕａｎｇら、Ｍｏｌ．Ｃｅｌｌ．Ｂｉｏｌ．２９：１３７５−１３８７（２００９）
【非特許文献８】Ｎｉｃｏｄｅｍｅら、Ｎａｔｕｒｅ  ４６８：１１１９−１１２３、（２０１０）
【非特許文献９】Ｚｈａｎｇら、Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２８７：２８８４０−２８８５１（２０１２）
【非特許文献１０】Ｄｅｎｉｓ、Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ  Ｍｅｄｉｃｉｎｅ  １０：４８９−４９９（２０１０）
【非特許文献１１】Ｊａｎｇら、Ｍｏｌ．Ｃｅｌｌ、１９：５２３−５３４（２００５）
【非特許文献１２】Ｂａｎｅｒｊｅｅら、Ｊ．Ｌｅｕｋｏｃｙｔｅ  Ｂｉｏｌ．ｄｏｉ：１０．１１８９／ｊｌｂ．０３１２１６５
【非特許文献１３】Ｍａｔｚｕｋら、Ｃｅｌｌ  １５０：６７３−６８４（２０１２）
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００３】
したがって、これらの適応症を処置するための新たな薬物を開発するという医学的必要性が継続してある。
【課題を解決するための手段】
【０００４】
（要旨）
一態様において、本発明は、式（Ｉ）の化合物またはこの塩を提供し、
【０００５】
【化１】
2016516701.tif 000003
式中、
Ｒ１は、ＣＤ３、Ｃ１−Ｃ３アルキルまたはＣ１−Ｃ３ハロアルキルであり；
Ｒ２は、ＨまたはＣ１−Ｃ３アルキルであり；
Ｙ１は、ＮまたはＣＲ３であり；
Ｒ３は、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｒ３ａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ３ａ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ３ｂＲ３ｃ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ３ｂ）ＮＲ３ｂＲ３ｃ、−Ｓ（Ｏ）Ｒ３ｄ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ３ａ、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ３ｂＲ３ｃ、またはＧ１であり；ここで、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニルおよびＣ２−Ｃ６アルキニルは、各々独立して、非置換であり、またはＧ１、−Ｃ（Ｏ）Ｒ３ａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ３ａ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ３ｂＲ３ｃ、−Ｓ（Ｏ）Ｒ３ｄ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ３ａ、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ３ｂＲ３ｃ、−ＯＲ３ａ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ３ｄ、−ＮＲ３ｂＲ３ｃ、Ｎ（Ｒ３ｂ）Ｃ（Ｏ）Ｒ３ｄ、Ｎ（Ｒ３ｂ）ＳＯ２Ｒ３ｄ、Ｎ（Ｒ３ｂ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ３ｄ、Ｎ（Ｒ３ｂ）Ｃ（Ｏ）ＮＲ３ｂＲ３ｃ、Ｎ（Ｒ３ｂ）ＳＯ２ＮＲ３ｂＲ３ｃ、およびＮ（Ｒ３ｂ）Ｃ（ＮＲ３ｂＲ３ｃ）＝ＮＲ３ｂＲ３ｃからなる群から独立して選択される１個もしくは２個の置換基で置換されており；
Ｙ２は、Ｃ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ）２またはＣＲ４Ｒ５であり；
Ｒ４は、Ｈ、重水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、ハロゲンまたはＣ１−Ｃ６ハロアルキルであり；
Ｒ５は、Ｈ、重水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｒ５ａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ５ａ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ５ｂＲ５ｃ、−Ｓ（Ｏ）Ｒ５ｄ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ５ａ、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ５ｂＲ５ｃ、またはＧ１であり；ここで、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニルおよびＣ２−Ｃ６アルキニルは、各々独立して、非置換であり、またはＧ１、−Ｃ（Ｏ）Ｒ５ａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ５ａ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ５ｂＲ５ｃ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５ｂ）ＮＲ５ｂＲ５ｃ、−Ｓ（Ｏ）Ｒ５ｄ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ５ａ、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ５ｂＲ５ｃ、−ＯＲ５ａ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ５ｄ、−ＮＲ５ｂＲ５ｃ、Ｎ（Ｒ５ｂ）Ｃ（Ｏ）Ｒ５ｄ、Ｎ（Ｒ５ｂ）ＳＯ２Ｒ５ｄ、Ｎ（Ｒ５ｂ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ５ｄ、Ｎ（Ｒ５ｂ）Ｃ（Ｏ）ＮＲ５ｂＲ５ｃ、Ｎ（Ｒ５ｂ）ＳＯ２ＮＲ５ｂＲ５ｃ、およびＮ（Ｒ５ｂ）Ｃ（ＮＲ５ｂＲ５ｃ）＝ＮＲ５ｂＲ５ｃからなる群から独立して選択される１個もしくは２個の置換基で置換されており；
Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ、Ｒ３ｃ、Ｒ５ａ、Ｒ５ｂおよびＲ５ｃは、各々の出現において各々独立して、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｇ１、または−（Ｃ１−Ｃ６アルキレニル）−Ｇ１であり；
Ｒ３ｄおよびＲ５ｄは、各々の出現において各々独立して、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｇ１、または−（Ｃ１−Ｃ６アルキレニル）−Ｇ１；
Ｇ１は、各々の出現において独立して、アリール、ヘテロアリール、複素環、シクロアルキルまたはシクロアルケニルであり；各Ｇ１は、１個、２個、３個、４個または５個のＲ１ｇ基で置換されていてもよく；
Ｒ６は、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｒ６ａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ６ａ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ６ｂＲ６ｃ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ６ａ、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ６ｂＲ６ｃ、またはＧ２であり；ここで、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニルおよびＣ２−Ｃ６アルキニルは、各々独立して、非置換であり、またはＧ２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ６ａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ６ａ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ６ｂＲ６ｃ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６ｂ）ＮＲ６ｂＲ６ｃ、−Ｓ（Ｏ）Ｒ６ｄ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ６ａ、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ６ｂＲ６ｃ、−ＯＲ６ａ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ６ｄ、−ＮＲ６ｂＲ６ｃ、Ｎ（Ｒ６ｂ）Ｃ（Ｏ）Ｒ６ｄ、Ｎ（Ｒ６ｂ）ＳＯ２Ｒ６ｄ、Ｎ（Ｒ６ｂ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ６ｄ、Ｎ（Ｒ６ｂ）Ｃ（Ｏ）ＮＲ６ｂＲ６ｃ、Ｎ（Ｒ６ｂ）ＳＯ２ＮＲ６ｂＲ６ｃ、およびＮ（Ｒ６ｂ）Ｃ（ＮＲ６ｂＲ６ｃ）＝ＮＲ６ｂＲ６ｃからなる群から独立して選択される１個もしくは２個の置換基で置換されており；
Ｒ６ａ、Ｒ６ｂおよびＲ６ｃは、各々の出現において各々独立して、Ｈ、アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、ハロアルキル、Ｇ２、−（Ｃ１−Ｃ６アルキレニル）−Ｇ２、−（Ｃ１−Ｃ６アルキレニル）−ＯＲａ、−（Ｃ１−Ｃ６アルキレニル）−Ｓ（Ｏ）２Ｒａ、−（Ｃ１−Ｃ６アルキレニル）−Ｓ（Ｏ）２ＮＲｃＲｄ、−（Ｃ１−Ｃ６アルキレニル）−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−（Ｃ１−Ｃ６アルキレニル）−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−（Ｃ１−Ｃ６アルキレニル）−Ｃ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ、−（Ｃ１−Ｃ６アルキレニル）−ＮＲｃＲｄ、−（Ｃ１−Ｃ６アルキレニル）−Ｎ（Ｒｅ）Ｃ（Ｏ）Ｒｂ、−（Ｃ１−Ｃ６アルキレニル）−Ｎ（Ｒｅ）Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ、−（Ｃ１−Ｃ６アルキレニル）−Ｎ（Ｒｅ）Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｒｂ）、−（Ｃ１−Ｃ６アルキレニル）−Ｎ（Ｒｅ）Ｃ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ、または−（Ｃ１−Ｃ６アルキレニル）−Ｎ（Ｒｅ）Ｓ（Ｏ）２ＮＲｃＲｄであり；
Ｒ６ｄは、各々の出現において独立して、アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、ハロアルキル、Ｇ２、−（Ｃ１−Ｃ６アルキレニル）−Ｇ２、−（Ｃ１−Ｃ６アルキレニル）−ＯＲａ、−（Ｃ１−Ｃ６アルキレニル）−Ｓ（Ｏ）２Ｒａ、−（Ｃ１−Ｃ６アルキレニル）−Ｓ（Ｏ）２ＮＲｃＲｄ、−（Ｃ１−Ｃ６アルキレニル）−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−（Ｃ１−Ｃ６アルキレニル）−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−（Ｃ１−Ｃ６アルキレニル）−Ｃ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ、−（Ｃ１−Ｃ６アルキレニル）−ＮＲｃＲｄ、−（Ｃ１−Ｃ６アルキレニル）−Ｎ（Ｒｅ）Ｃ（Ｏ）Ｒｂ、−（Ｃ１−Ｃ６アルキレニル）−Ｎ（Ｒｅ）Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ、−（Ｃ１−Ｃ６アルキレニル）−Ｎ（Ｒｅ）Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｒｂ）、−（Ｃ１−Ｃ６アルキレニル）−Ｎ（Ｒｅ）Ｃ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ、または−（Ｃ１−Ｃ６アルキレニル）−Ｎ（Ｒｅ）Ｓ（Ｏ）２ＮＲｃＲｄであり；
Ｇ２は、各々の出現において独立して、アリール、ヘテロアリール、複素環、シクロアルキルまたはシクロアルケニルであり；各Ｇ２は、１個、２個、３個、４個または５個のＲ２ｇ基で置換されていてもよく；
Ａ１は、Ｃ（Ｒ７）またはＮであり；Ａ２は、Ｃ（Ｒ８）またはＮであり；Ａ３は、Ｃ（Ｒ９）またはＮであり；Ａ４は、Ｃ（Ｒ１０）またはＮであり；ここで、Ａ１、Ａ２、Ａ３およびＡ４のゼロ、１つまたは２つは、Ｎであり；
Ｒ７、Ｒ８およびＲ９は、各々独立して、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、−ＣＮ、ＮＯ２、−ＯＲｙ１、−ＯＣ（Ｏ）Ｒｙ２、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲｙ３Ｒｙ４、−ＳＲｙ１、−Ｓ（Ｏ）２Ｒｙ１、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲｙ３Ｒｙ４、−Ｃ（Ｏ）Ｒｙ１、−Ｃ（Ｏ）ＯＲｙ１、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｙ３Ｒｙ４、−ＮＲｙ３Ｒｙ４、−Ｎ（Ｒｙ３）Ｃ（Ｏ）Ｒｙ２、−Ｎ（Ｒｙ３）Ｓ（Ｏ）２Ｒｙ２、−Ｎ（Ｒｙ３）Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｒｙ２）、−Ｎ（Ｒｙ３）Ｃ（Ｏ）ＮＲｙ３Ｒｙ４、−Ｎ（Ｒｙ３）Ｓ（Ｏ）２ＮＲｙ３Ｒｙ４、Ｇ３、−（Ｃ１−Ｃ６アルキレニル）−ＣＮ、−（Ｃ１−Ｃ６アルキレニル）−ＯＲｙ１、−（Ｃ１−Ｃ６アルキレニル）−ＯＣ（Ｏ）Ｒｙ２、−（Ｃ１−Ｃ６アルキレニル）−ＯＣ（Ｏ）ＮＲｙ３Ｒｙ４、−（Ｃ１−Ｃ６アルキレニル）−Ｓ（Ｏ）２Ｒｙ１、−（Ｃ１−Ｃ６アルキレニル）−Ｓ（Ｏ）２ＮＲｙ３Ｒｙ４、−（Ｃ１−Ｃ６アルキレニル）−Ｃ（Ｏ）Ｒｙ１、−（Ｃ１−Ｃ６アルキレニル）−Ｃ（Ｏ）ＯＲｙ１、−（Ｃ１−Ｃ６アルキレニル）−Ｃ（Ｏ）ＮＲｙ３Ｒｙ４、−（Ｃ１−Ｃ６アルキレニル）−ＮＲｙ３Ｒｙ４、−（Ｃ１−Ｃ６アルキレニル）−Ｎ（Ｒｙ３）Ｃ（Ｏ）Ｒｙ２、−（Ｃ１−Ｃ６アルキレニル）−Ｎ（Ｒｙ３）Ｓ（Ｏ）２Ｒｙ２、−（Ｃ１−Ｃ６アルキレニル）−Ｎ（Ｒｙ３）Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｒｙ２）、−（Ｃ１−Ｃ６アルキレニル）−Ｎ（Ｒｙ３）Ｃ（Ｏ）ＮＲｙ３Ｒｙ４、−（Ｃ１−Ｃ６アルキレニル）−Ｎ（Ｒｙ３）Ｓ（Ｏ）２ＮＲｙ３Ｒｙ４、−（Ｃ１−Ｃ６アルキレニル）−ＣＮ、または−（Ｃ１−Ｃ６アルキレニル）−Ｇ３であり；
Ｒｙ１、Ｒｙ３およびＲｙ４は、各々の出現において各々独立して、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｇ３、−（Ｃ１−Ｃ６アルキレニル）−Ｇ３、−（Ｃ１−Ｃ６アルキレニル）−ＯＲａ、−（Ｃ１−Ｃ６アルキレニル）−Ｓ（Ｏ）２Ｒａ、−（Ｃ１−Ｃ６アルキレニル）−Ｓ（Ｏ）２ＮＲｃＲｄ、−（Ｃ１−Ｃ６アルキレニル）−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−（Ｃ１−Ｃ６アルキレニル）−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−（Ｃ１−Ｃ６アルキレニル）−Ｃ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ、−（Ｃ１−Ｃ６アルキレニル）−ＮＲｃＲｄ、−（Ｃ１−Ｃ６アルキレニル）−Ｎ（Ｒｅ）Ｃ（Ｏ）Ｒｂ、−（Ｃ１−Ｃ６アルキレニル）−Ｎ（Ｒｅ）Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ、−（Ｃ１−Ｃ６アルキレニル）−Ｎ（Ｒｅ）Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｒｂ）、−（Ｃ１−Ｃ６アルキレニル）−Ｎ（Ｒｅ）Ｃ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ、または−（Ｃ１−Ｃ６アルキレニル）−Ｎ（Ｒｅ）Ｓ（Ｏ）２ＮＲｃＲｄであり；
Ｒｙ２は、各々の出現において独立して、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｇ３、−（Ｃ１−Ｃ６アルキレニル）−Ｇ３、−（Ｃ１−Ｃ６アルキレニル）−ＯＲａ、−（Ｃ１−Ｃ６アルキレニル）−Ｓ（Ｏ）２Ｒａ、−（Ｃ１−Ｃ６アルキレニル）−Ｓ（Ｏ）２ＮＲｃＲｄ、−（Ｃ１−Ｃ６アルキレニル）−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−（Ｃ１−Ｃ６アルキレニル）−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−（Ｃ１−Ｃ６アルキレニル）−Ｃ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ、−（Ｃ１−Ｃ６アルキレニル）−ＮＲｃＲｄ、−（Ｃ１−Ｃ６アルキレニル）−Ｎ（Ｒｅ）Ｃ（Ｏ）Ｒｂ、−（Ｃ１−Ｃ６アルキレニル）−Ｎ（Ｒｅ）Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ、−（Ｃ１−Ｃ６アルキレニル）−Ｎ（Ｒｅ）Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｒｂ）、−（Ｃ１−Ｃ６アルキレニル）−Ｎ（Ｒｅ）Ｃ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ、または−（Ｃ１−Ｃ６アルキレニル）−Ｎ（Ｒｅ）Ｓ（Ｏ）２ＮＲｃＲｄであり；
Ｇ３は、各々の出現において独立して、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、シクロアルケニルまたは複素環であり；各Ｇ３基は、１個、２個、３個、４個または５個のＲ４ｇ基で置換されていてもよく；
Ｒ１０は、Ｈ、Ｃ１−Ｃ３アルキル、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ３ハロアルキルまたは−ＣＮであり；
Ｒ１ｇ、Ｒ２ｇおよびＲ４ｇは、各々の出現において独立して、オキソ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、−ＣＮ、ＮＯ２、Ｇ２ａ、−ＯＲａ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒｂ、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ、−ＳＲａ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒａ、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲｃＲｄ、−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ、−ＮＲｃＲｄ、−Ｎ（Ｒｅ）Ｃ（Ｏ）Ｒｂ、−Ｎ（Ｒｅ）Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ、−Ｎ（Ｒｅ）Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｒｂ）、−Ｎ（Ｒｅ）Ｃ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ、−Ｎ（Ｒｅ）Ｓ（Ｏ）２ＮＲｃＲｄ、−（Ｃ１−Ｃ６アルキレニル）−ＣＮ、−（Ｃ１−Ｃ６アルキレニル）−Ｇ２ａ、−（Ｃ１−Ｃ６アルキレニル）−ＯＲａ、−（Ｃ１−Ｃ６アルキレニル）−ＯＣ（Ｏ）Ｒｂ、−（Ｃ１−Ｃ６アルキレニル）−ＯＣ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ、−（Ｃ１−Ｃ６アルキレニル）−Ｓ（Ｏ）２Ｒａ、−（Ｃ１−Ｃ６アルキレニル）−Ｓ（Ｏ）２ＮＲｃＲｄ、−（Ｃ１−Ｃ６アルキレニル）−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−（Ｃ１−Ｃ６アルキレニル）−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−（Ｃ１−Ｃ６アルキレニル）−Ｃ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ、−（Ｃ１−Ｃ６アルキレニル）−ＮＲｃＲｄ、−（Ｃ１−Ｃ６アルキレニル）−Ｎ（Ｒｅ）Ｃ（Ｏ）Ｒｂ、−（Ｃ１−Ｃ６アルキレニル）−Ｎ（Ｒｅ）Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ、−（Ｃ１−Ｃ６アルキレニル）−Ｎ（Ｒｅ）Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｒｂ）、−（Ｃ１−Ｃ６アルキレニル）−Ｎ（Ｒｅ）Ｃ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ、−（Ｃ１−Ｃ６アルキレニル）−Ｎ（Ｒｅ）Ｓ（Ｏ）２ＮＲｃＲｄ、または−（Ｃ１−Ｃ６アルキレニル）−ＣＮからなる群から選択され；
Ｒａ、Ｒｃ、ＲｄおよびＲｅは、各々の出現において各々独立して、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｇ２ａ、または−（Ｃ１−Ｃ６アルキレニル）−Ｇ２ａであり；
Ｒｂは、各々の出現において独立して、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｇ２ａ、または−（Ｃ１−Ｃ６アルキレニル）−Ｇ２ａであり；
Ｇ２ａは、各々の出現において各々独立して、アリール、ヘテロアリール、複素環、シクロアルキルまたはシクロアルケニルであり；各Ｇ２ａ基は、１個、２個、３個、４個または５個のＲ３ｇ基で置換されていてもよく；
Ｒ３ｇは、各々の出現において独立して、オキソ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、−ＣＮ、ＮＯ２、−ＯＲｚ１、−ＯＣ（Ｏ）Ｒｚ２、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲｚ３Ｒｚ４、−ＳＲｚ１、−Ｓ（Ｏ）２Ｒｚ１、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲｚ３Ｒｚ４、−Ｃ（Ｏ）Ｒｚ１、−Ｃ（Ｏ）ＯＲｚ１、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｚ３Ｒｚ４、−ＮＲｚ３Ｒｚ４、−Ｎ（Ｒｚ３）Ｃ（Ｏ）Ｒｚ２、−Ｎ（Ｒｚ３）Ｓ（Ｏ）２Ｒｚ２、−Ｎ（Ｒｚ３）Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｒｚ２）、−Ｎ（Ｒｚ３）Ｃ（Ｏ）ＮＲｚ３Ｒｚ４、−Ｎ（Ｒｚ３）Ｓ（Ｏ）２ＮＲｚ３Ｒｚ４、−（Ｃ１−Ｃ６アルキレニル）−ＯＲｚ１、−（Ｃ１−Ｃ６アルキレニル）−ＯＣ（Ｏ）Ｒｚ２、−（Ｃ１−Ｃ６アルキレニル）−ＯＣ（Ｏ）ＮＲｚ３Ｒｚ４、−（Ｃ１−Ｃ６アルキレニル）−Ｓ（Ｏ）２Ｒｚ１、−（Ｃ１−Ｃ６アルキレニル）−Ｓ（Ｏ）２ＮＲｚ３Ｒｚ４、−（Ｃ１−Ｃ６アルキレニル）−Ｃ（Ｏ）Ｒｚ１、−（Ｃ１−Ｃ６アルキレニル）−Ｃ（Ｏ）ＯＲｚ１、−（Ｃ１−Ｃ６アルキレニル）−Ｃ（Ｏ）ＮＲｚ３Ｒｚ４、−（Ｃ１−Ｃ６アルキレニル）−ＮＲｚ３Ｒｚ４、−（Ｃ１−Ｃ６アルキレニル）−Ｎ（Ｒｚ３）Ｃ（Ｏ）Ｒｚ２、−（Ｃ１−Ｃ６アルキレニル）−Ｎ（Ｒｚ３）Ｓ（Ｏ）２Ｒｚ２、−（Ｃ１−Ｃ６アルキレニル）−Ｎ（Ｒｚ３）Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｒｚ２）、−（Ｃ１−Ｃ６アルキレニル）−Ｎ（Ｒｚ３）Ｃ（Ｏ）ＮＲｚ３Ｒｚ４、−（Ｃ１−Ｃ６アルキレニル）−Ｎ（Ｒｚ３）Ｓ（Ｏ）２ＮＲｚ３Ｒｚ４、または−（Ｃ１−Ｃ６アルキレニル）−ＣＮであり；
Ｒｚ１、Ｒｚ３およびＲｚ４は、各々の出現において各々独立して、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニルまたはＣ１−Ｃ６ハロアルキルであり；
Ｒｚ２は、各々の出現において独立して、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニルまたはＣ１−Ｃ６ハロアルキルである。
【０００６】
別の態様において、本発明は、ＢＥＴの阻害によって寛解される障害を処置または防止するための方法を提供する。こうした方法は、式（Ｉ）の化合物の治療有効量を単独でまたは医薬として許容される担体との組合せで対象に投与することを含む。
【０００７】
該方法の一部は、炎症性疾患または癌またはＡＩＤＳを処置または防止することを対象とする。
【０００８】
別の態様において、本発明は、式（Ｉ）の化合物またはこの医薬として許容される塩の治療有効量を、それを必要とする対象に投与することを含む、対象における癌を処置する方法に関する。特定の実施形態において、該癌は、以下からなる群から選択される：聴神経腫瘍、急性白血病、急性リンパ性白血病、急性骨髄球性白血病（単球性、骨髄芽球性、腺癌、血管肉腫、星状細胞腫、骨髄単球性および前骨髄球性）、急性Ｔ細胞白血病、基底細胞癌腫、胆管癌腫、膀胱癌、脳癌、乳癌、気管支原性癌腫、子宮頸癌、軟骨肉腫、脊索腫、絨毛癌腫、慢性白血病、慢性リンパ性白血病、慢性骨髄球性（顆粒球性）白血病、慢性骨髄性白血病、結腸癌、直腸結腸癌、頭蓋咽頭腫、嚢胞腺癌、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、増殖不全変化（異形成および化生）、胚性癌腫、子宮内膜癌、内皮肉腫、上衣細胞腫、上皮癌腫、赤白血病、食道癌、エストロゲン受容体陽性乳癌、本態性血小板血症、ユーイング腫瘍、線維肉腫、濾胞性リンパ腫、生殖細胞精巣癌、神経膠腫、神経膠芽腫、膠肉腫、重鎖病、血管細胞芽腫、肝細胞腫、肝細胞癌、ホルモン非感受性前立腺癌、平滑筋肉腫、白血病、脂質肉腫、肺癌、リンパ管内皮肉腫、リンパ管肉腫、リンパ芽球性白血病、リンパ腫（ホジキンおよび非ホジキン）、膀胱、乳房、結腸、肺、卵巣、膵臓、前立腺、皮膚および子宮の悪性腫瘍および過剰増殖性障害、Ｔ細胞またはＢ細胞起源のリンパ系悪性腫瘍、白血病、リンパ腫、髄様癌腫、髄芽腫、メラノーマ、髄膜腫、中皮腫、多発性骨髄腫、骨髄性白血病、骨髄腫、粘液肉腫、神経芽細胞腫、ＮＵＴ正中線癌腫（ＮＭＣ）、非小細胞肺癌、乏突起神経膠腫、口腔癌、骨原性肉腫、卵巣癌、膵癌、乳頭状腺癌、乳頭状癌腫、松果体腫、真性多血症、前立腺癌、直腸癌、腎細胞癌腫、網膜芽細胞腫、横紋筋肉腫、肉腫、皮脂腺癌腫、精上皮腫、皮膚癌、小細胞肺癌腫、固形腫瘍（癌腫および肉腫）、小細胞肺癌、胃癌、扁平細胞癌腫、滑膜腫、汗腺癌腫、甲状腺癌、ワルデンストレームマクログロブリン血症、精巣腫瘍、子宮癌ならびにウィルムス腫瘍。特定の実施形態において、該方法は、さらに、少なくとも１つの追加の治療剤の治療有効量を投与することを含む。特定の実施形態において、追加の治療剤は、シタラビン、ボルテゾミブおよび５−アザシチジンからなる群から選択される。
【０００９】
別の態様において、本発明は、式（Ｉ）の化合物またはこの医薬として許容される塩の治療有効量を、それを必要とする対象に投与することを含む、対象における疾患または状態を処置する方法に関し、ここで、前記疾患または状態は、以下からなる群から選択される：アジソン病、急性痛風、強直性脊椎炎、喘息、アテローム性動脈硬化症、ベーチェット病、水疱性皮膚疾患、心筋症、心肥大、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、クローン病、皮膚炎、湿疹、巨細胞動脈炎、糸球体腎炎、心不全、肝炎、下垂体炎、炎症性腸疾患、川崎病、ループス腎炎、多発性硬化症、心筋炎、筋炎、腎炎、臓器移植拒絶、変形性関節症、膵炎、心膜炎、結節性多発動脈炎、肺臓炎、原発性胆汁性肝硬変、乾癬、乾癬性関節炎、関節リウマチ、強膜炎、硬化性胆管炎、敗血症、全身性エリテマトーデス、高安動脈炎、毒素ショック、甲状腺炎、Ｉ型糖尿病、潰瘍性大腸炎、ぶどう膜炎、尋常性白斑、血管炎およびウェゲナー肉芽腫症。特定の実施形態において、該方法は、さらに、少なくとも１種の追加の治療剤の治療有効量を投与することを含む。
【００１０】
別の態様において、本発明は、式（Ｉ）の化合物またはこの医薬として許容される塩の治療有効量を、それを必要とする対象に投与することを含む、対象における慢性腎臓疾患または状態を処置する方法に関し、ここで、前記疾患または状態は、以下からなる群から選択される：糖尿病性腎症、高血圧性腎症、ＨＩＶ関連腎症、糸球体腎炎、ループス腎炎、ＩｇＡ腎症、巣状分節性糸球体硬化症、膜性糸球体腎炎、微小変化群、多発性嚢胞腎疾患および尿細管間質性腎炎。特定の実施形態において、該方法は、さらに、少なくとも１種の追加の治療剤の治療有効量を投与することを含む。
【００１１】
別の態様において、本発明は、式（Ｉ）の化合物またはこの医薬として許容される塩の治療有効量を、それを必要とする対象に投与することを含む、対象における急性腎臓損傷または疾患または状態を処置する方法に関し、ここで、前記急性腎臓損傷または疾患または状態は、以下からなる群から選択される：虚血再灌流誘発腎臓疾患、心臓外科手術誘発および大外科手術誘発の腎臓疾患、経皮冠動脈インターベンション誘発腎臓疾患、放射線造影剤誘発腎臓疾患、敗血症誘発腎臓疾患、肺炎誘発腎臓疾患ならびに薬物毒性誘発およびこの医薬として許容される塩。特定の実施形態において、該方法は、さらに、少なくとも１種の追加の治療剤の治療有効量を投与することを含む。
【００１２】
別の態様において、本発明は、式（Ｉ）の化合物またはこの医薬として許容される塩の治療有効量を、それを必要とする対象に投与することを含む、対象におけるＡＩＤＳを処置する方法に関する。特定の実施形態において、該方法は、さらに、少なくとも１種の追加の治療剤の治療有効量を投与することを含む。
【００１３】
別の態様において、本発明は、式（Ｉ）の化合物またはこの医薬として許容される塩の治療有効量を、それを必要とする対象にを投与することを含む、対象における肥満、脂質異常症、高コレステロール血症、アルツハイマー病、メタボリック症候群、肝臓脂肪変性、ＩＩ型糖尿病、インスリン抵抗性、糖尿病性網膜症または糖尿病性神経障害を処置する方法に関する。特定の実施形態において、該方法は、さらに、少なくとも１種の追加の治療剤の治療有効量を投与することを含む。
【００１４】
別の態様において、本発明は、式（Ｉ）の化合物またはこの医薬として許容される塩の治療有効量を、それを必要とする対象に投与することを含む、男性対象における避妊を提供する。特定の実施形態において、該方法は、さらに、少なくとも１種の追加の治療剤の治療有効量を投与することを含む。
【００１５】
本発明のさらなる態様は、医薬として許容される担体を用いるまたは用いない、本明細書に開示されている状態および障害を処置または防止するための医薬の製造における、単独でまたは第２の活性医薬剤との組合せでの式（Ｉ）の化合物の使用を提供する。
【００１６】
単独でまたは第２の活性医薬剤の組合せで式（Ｉ）の化合物または医薬として許容される塩を含む医薬組成物も提供される。特定の実施形態において、医薬組成物は、式（Ｉ）の化合物またはこの医薬として許容される塩の治療有効量、および医薬として許容される担体を含む。
【発明を実施するための形態】
【００１７】
本明細書に開示されているのは、式（Ｉ）の化合物であり、
【００１８】
【化２】
2016516701.tif 000004
式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ６、Ｙ１、Ｙ２、Ａ１、Ａ２、Ａ３およびＡ４は、発明の概要において上記に、および詳細な記述において下記に定義されている。さらに、こうした化合物を含む組成物、ならびにこうした化合物および組成物を使用して状態および障害を処置するための方法も開示されている。
【００１９】
本明細書に開示されている化合物は、本明細書において任意の置換基または式に１回より多く出現する１種以上の可変物（単数または複数）を含有することができる。可変物の定義は、出現する毎に、別の出現におけるその定義から独立している。さらに、置換基の組合せは、こうした組合せが安定な化合物をもたらす場合にのみ容認できる。安定な化合物は、反応混合物から単離することができる化合物である。
【００２０】
ａ）．定義
この明細書および意図される請求項で使用される場合、単数形「ａ」、「ａｎ」および「ｔｈｅ」には、別段に文脈が明らかに指示していない限り、複数の参照対象が含まれることが留意される。したがって、例えば、「化合物」への言及には、単一化合物ならびに同じでありまたは異なる化合物の１つ以上が含まれ、「任意選択による医薬として許容される担体」への言及は、単一の任意選択による医薬として許容される担体ならびに１種以上の医薬として許容される担体などを指す。
【００２１】
明細書および添付の請求項において使用される場合、逆に特定されていない限り、以下の用語は、以下に示されている意味を有する：
「アルケニル」という用語は、本明細書で使用される場合、２個から１０個の炭素を含有するとともに１個、２個または３個のハロゲン原子で置換されていてもよい少なくとも１個の炭素−炭素二重結合を含有する直鎖または分岐の炭化水素鎖を意味する。「Ｃ２−Ｃ６アルケニル」という用語は、２−６個の炭素原子を含有するアルケニル基を意味する。アルケニルの非限定的な例としては、ブタ−１，３−ジエニル、エテニル、２−プロペニル、２−メチル−２−プロペニル、３−ブテニル、４−ペンテニル、５−ヘキセニル、２−ヘプテニル、２−メチル−１−ヘプテニルおよび３−デセニルが挙げられる。
【００２２】
「アルケニレン」という用語は、２個から４個の炭素原子の直鎖または分岐鎖炭化水素から誘導される二価の基を意味し、少なくとも１個の炭素−炭素二重結合を含有する。アルケニレンの代表例としては、以下に限定されないが、−ＣＨ＝ＣＨ−および−ＣＨ２ＣＨ＝ＣＨ−が挙げられる。
【００２３】
「アルキル」という用語は、本明細書で使用される場合、飽和、直鎖または分岐の炭化水素鎖基を意味する。一部の例において、アルキル部分における炭素原子の数は、「Ｃｘ−Ｃｙ」という接頭辞によって示され、ここで、ｘは置換基における炭素原子の最小数であり、ｙは最大数である。したがって、例えば、「Ｃ１−Ｃ６アルキル」は１個から６個の炭素原子を含有するアルキル置換基を意味し、「Ｃ１−Ｃ３アルキル」は１個から３個の炭素原子を含有するアルキル置換基を意味する。アルキルの代表例としては、以下に限定されないが、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソ−プロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、イソ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ｎ−ヘキシル、１−メチルブチル、２−メチルブチル、３−メチルブチル、３，３−ジメチルブチル、１，１−ジメチルプロピル、１，２−ジメチルプロピル、２，２−ジメチルプロピル、１−メチルプロピル、２−メチルプロピル、１−エチルプロピル、１，２，２−トリメチルプロピル、２−エチルヘキシル、３−メチルヘキシル、２，２−ジメチルペンチル、２，３−ジメチルペンチル、ｎ−ヘプチル、ｎ−オクチル、ｎ−ノニル、およびｎ−デシルが挙げられる。
【００２４】
「アルキレン」または「アルキレニル」という用語は、例えば１個から１０個の炭素原子、もしくは１個から６個の炭素原子の（Ｃ１−Ｃ６アルキレニル）、または１個から４個の炭素原子、もしく２個から３個の炭素原子の（Ｃ２−Ｃ３アルキレニル）、直鎖または分岐の飽和炭化水素鎖から誘導される二価の基を意味する。アルキレンおよびアルキレニルの例としては、以下に限定されないが、−ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−および−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２−が挙げられる。
【００２５】
「アルキニル」という用語は、本明細書で使用される場合、２個から１０個の炭素原子を含有するとともに１個、２個または３個のハロゲン原子で置換されていてもよい少なくとも１個の炭素−炭素三重結合を含有する直鎖または分岐鎖の炭化水素基を意味する。「Ｃ２−Ｃ６アルキニル」という用語は、２個から６個の炭素原子のアルキニル基を意味する。アルキニルの代表例としては、以下に限定されないが、アセチレニル、１−プロピニル、２−プロピニル、３−ブチニル、２−ペンチニルおよび１−ブチニルが挙げられる。
【００２６】
「アリール」という用語は、本明細書で使用される場合、フェニルまたは二環式アリールを意味する。二環式アリールは、ナフチル、または単環式シクロアルキルに縮合されているフェニル、または単環式シクロアルケニルに縮合されているフェニルである。アリール基の非限定的な例としては、ジヒドロインデニル（インダニル）、インデニル、ナフチル、ジヒドロナフタレニルおよびテトラヒドロナフタレニルが挙げられる。アリールは、二環式環系内に含有されている任意の炭素原子を介して親分子部分に付着されており、非置換または置換されていてよい。
【００２７】
「シクロアルキル」という用語は、本明細書で使用される場合、単環式環状アルキル、二環式シクロアルキルまたはスピロシクロアルキルである基を指す。単環式シクロアルキルは、３個から８個の炭素原子、ゼロ個のヘテロ原子およびゼロ個の二重結合を含有する炭素環式環系である。単環系の例としては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチルおよびシクロオクチルが挙げられる。二環式シクロアルキルは、単環式シクロアルキル環に縮合されている単環式シクロアルキルである。単環式および二環式シクロアルキル基は、各々が１個、２個、３個または４個の炭素原子の長さからなる１つまたは２つのアルキレン架橋を含有することができ、各架橋は、該環系の２個の隣接していない炭素原子を連結する。二環式環系の非限定的な例としては、ビシクロ［３．１．１］ヘプタン、ビシクロ［２．２．１］ヘプタン、ビシクロ［２．２．２］オクタン、ビシクロ［３．２．２］ノナン、ビシクロ［３．３．１］ノナン、およびビシクロ［４．２．１］ノナン、トリシクロ［３．３．１．０３，７］ノナン（オクタヒドロ−２，５−メタノペンタレンまたはノラダマンタン）、およびトリシクロ［３．３．１．１３，７］デカン（アダマンタン）が挙げられる。スピロシクロアルキルは、単環式シクロアルキル環の同じ炭素原子上の２個の置換基が前記炭素原子と一緒になって第２の単環式シクロアルキル環を形成する単環式シクロアルキルである。単環式、二環式およびスピロのシクロアルキル基は、非置換または置換されていてよく、該環系内に含有されている任意の置換可能な原子を介して親分子部分に付着されている。
【００２８】
「シクロアルケニル」という用語は、本明細書で使用される場合、単環式または二環式炭化水素環基を指す。単環式シクロアルケニルは、４個、５個、６個、７個または８個の炭素原子およびゼロ個のヘテロ原子を有する。４員環系は１個の二重結合を有し、５員または６員の環系は１個または２個の二重結合を有し、７員または８員の環系は１個、２個または３個の二重結合を有する。単環式シクロアルケニル基の代表例としては、以下に限定されないが、シクロブテニル、シクロペンテニル、シクロヘキセニル、シクロヘプテニルおよびシクロオクテニルが挙げられる。二環式シクロアルケニルは、単環式シクロアルキル基に縮合されている単環式シクロアルケニル、または単環式シクロアルケニル基に縮合されている単環式シクロアルケニルである。単環式または二環式のシクロアルケニル環は、各々が１個、２個または３個の炭素原子からなるとともに各々が該環系の２個の隣接していない炭素原子を連結する１つまたは２つのアルキレン架橋を含有することができる。二環式シクロアルケニル基の代表例としては、以下に限定されないが、４，５，６，７−テトラヒドロ−３ａＨ−インデン、オクタヒドロナフタレニル、および１，６−ジヒドロ−ペンタレンが挙げられる。単環式および二環式のシクロアルケニルは、該環系内に含有されている任意の置換可能な原子を介して親分子部分に付着されていてよく、非置換または置換されていてよい。
【００２９】
「ハロ」または「ハロゲン」という用語は、本明細書で使用される場合、Ｃｌ、Ｂｒ、ＩおよびＦを意味する。
【００３０】
「ハロアルキル」という用語は、本明細書で使用される場合、１個、２個、３個、４個、５個または６個の水素原子がハロゲンによって置き換えられている、本明細書において定義されている通りのアルキル基を意味する。「Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル」という用語は、１個、２個、３個、４個、５個、６個または７個の水素原子がハロゲンによって置き換えられている、本明細書において定義されている通りのＣ１−Ｃ６アルキル基を意味する。「Ｃ１−Ｃ３ハロアルキル」という用語は、１個、２個、３個、４個、５個または６個の水素原子がハロゲンによって置き換えられている、本明細書において定義されている通りのＣ１−Ｃ３アルキル基を意味する。ハロアルキルの代表例としては、以下に限定されないが、クロロメチル、２−フルオロエチル、２，２−ジフルオロエチル、２，２，２−トリフルオロエチル、トリフルオロメチル、ジフルオロメチル、ペンタフルオロエチル、４−クロロブチル、２−クロロ−３−フルオロペンチル、トリフルオロブチル、トリフルオロプロピル、２，２，３，３，３−ペンタフルオロプロピル、および２，２，３，３，４，４，４−ヘプタフルオロブチルが挙げられる。
【００３１】
「複素環」または「複素環式」という用語は、本明細書で使用される場合、単環式複素環、二環式複素環およびスピロ複素環の基を意味する。単環式複素環は、Ｏ、ＮおよびＳからなる群から独立して選択される少なくとも１個のヘテロ原子も含有する３員、４員、５員、６員、７員または８員の炭素環式環である。３員または４員の環は、ゼロ個または１個の二重結合、ならびにＯ、ＮおよびＳからなる群から選択される１個のヘテロ原子を含有する。２個のＯ原子または１個のＯ原子および１個のＳ原子が複素環式環に存在する場合、２個のＯ原子または１個のＯ原子および１個のＳ原子は、互いに直接結合されていない。５員環は、ゼロ個または１個の二重結合、ならびにＯ、ＮおよびＳからなる群から選択される１個、２個または３個のヘテロ原子を含有する。５員の複素環式環の例としては、該環中に：１個のＯ；１個のＳ；１個のＮ；２個のＮ；３個のＮ；１個のＳおよび１個のＮ；１個のＳおよび２個のＮ；１個のＯおよび１個のＮ；または１個のＯおよび２個のＮを含有するものが挙げられる。５員の複素環式基の例としては、テトラヒドロフラニル、ジヒドロフラニル、テトラヒドロチエニル、ジヒドロチエニル、イミダゾリジニル、オキサゾリジニル、イミダゾリニル、イソオキサゾリジニル、ピロリジニル、２−ピロリニル、および３−ピロリニルが挙げられる。６員環は、ゼロ個、１個または２個の二重結合、ならびにＯ、ＮおよびＳからなる群から選択される１個、２個または３個のヘテロ原子を含有する。６員複素環式環の例としては、該環中に：１個のＯ；２個のＯ；１個のＳ；２個のＳ；１個のＮ；２個のＮ；３個のＮ；１個のＳ、１個のＯおよび１個のＮ；１個のＳおよび１個のＮ；１個のＳおよび２個のＮ；１個のＳおよび１個のＯ；１個のＳおよび２個のＯ；１個のＱおよび１個のＮ；ならびに１個のＯおよび２個のＮを含有するものが挙げられる。６員の複素環式基の例としては、テトラヒドロピラニル、ジヒドロピラニル、ジオキサニル、１，３−ジオキソラニル、１，４−ジチアニル、ヘキサヒドロピリミジン、モルホリニル、ピペラジニル、ピペリジニル、２Ｈ−ピラニル、４Ｈ−ピラニル、ピラゾリジニル、ピラゾリニル、１，２，３，６−テトラヒドロピリジニル、テトラヒドロチオピラニル、１，１−ジオキソ−ヘキサヒドロ−１−チオピラニル、１，１−ジオキソ−１λ６−チオモルホリニル、チオモルホリニル、チオキサニル、およびトリチアニルが挙げられる。７員および８員の環は、ゼロ個、１個、２個または３個の二重結合、ならびにＯ、ＮおよびＳからなる群から選択される１個、２個または３個のヘテロ原子を含有する。単環式複素環の代表例としては、以下に限定されないが、アゼチジニル、アゼパニル、アジリジニル、ジアゼパニル、１，３−ジオキサニル、１，３−ジオキソラニル、１，３−ジチオラニル、１，３−ジチアニル、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、イソチアゾリニル、イソチアゾリジニル、イソオキサゾリニル、イソオキサゾリジニル、モルホリニル、オキサジアゾリニル、オキサジアゾリジニル、オキサゾリニル、オキサゾリジニル、オキセタニル、ピペラジニル、ピペリジニル、ピラニル、ピラゾリニル、ピラゾリジニル、ピロリ���ル、ピロリジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピリジニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチエニル、チアジアゾリニル、チアジアゾリジニル、チアゾリニル、チアゾリジニル、チオモルホリニル、チオピラニル、およびトリチアニルが挙げられる。二環式複素環は、フェニル基に縮合されている単環式複素環、または単環式シクロアルキルに縮合されている単環式複素環、または単環式シクロアルケニルに縮合されている単環式複素環、または単環式複素環に縮合されている単環式複素環である。二環式複素環の代表例としては、以下に限定されないが、ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソリル、ベンゾピラニル、ベンゾチオピラニル、２，３−ジヒドロベンゾフラニル、２，３−ジヒドロベンゾチエニル、２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドリル、イソインドリニル、３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル、２，３，４，６−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン−２−イル、ヘキサヒドロピラノ［３，４−ｂ］［１，４］オキサジン−１（５Ｈ）−イルが挙げられる。単環式複素環および二環式複素環は、各々が４個以下の炭素原子からなるとともに各々が該環系の２個の隣接しない原子を連結する、１つもしくは２つのアルキレン架橋、またはアルケニレン架橋、またはこれらの混合物を含有することができる。こうした架橋複素環の例としては、以下に限定されないが、アザビシクロ［２．２．１］ヘプチル（２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタ−２−イルを含める。）、８−アザビシクロ［３．２．１］オクタ−８−イル、オクタヒドロ−２，５−エポキシペンタレン、ヘキサヒドロ−２Ｈ−２，５−メタノシクロペンタ［ｂ］フラン、ヘキサヒドロ−１Ｈ−１，４−メタノシクロペンタ［ｃ］フラン、アザ−アダマンタン（１−アザトリシクロ［３．３．１．１３，７］デカン）およびオキサ−アダマンタン（２−オキサトリシクロ［３．３．１．１３，７］デカン）が挙げられる。スピロ複素環は、単環式複素環式環の同じ炭素原子上の２個の置換基が前記炭素原子と一緒になって、単環式シクロアルキル、二環式シクロアルキル、単環式複素環または二環式複素環から選択される第２の環系を形成する単環式複素環である。スピロ複素環の例としては、以下に限定されないが、６−アザスピロ［２．５］オクタ−６−イル、１’Ｈ、４Ｈ−スピロ［１，３−ベンゾジオキシン−２，４’−ピペリジン］−１’−イル、１’Ｈ、３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］−１’−イルおよび１，４−ジオキサ−８−アザスピロ［４．５］デカ−８−イルが挙げられる。単環式、二環式およびスピロの複素環は、非置換または置換されていてよい。単環式、二環式およびスピロの複素環は、該環系内に含有されている任意の炭素原子または任意の窒素原子を介して親分子部分に接続されている。該複素環式環における窒素および硫黄のヘテロ原子は酸化されていてもよく（例えば１，１−ジオキシドテトラヒドロチエニル、１，２−ジオキシド−１，２−チアゾリジニル、１，１−ジオキシドチオモルホリニル））、窒素原子は四級化されていてもよい。
【００３２】
「ヘテロアリール」という用語は、本明細書で使用される場合、単環式ヘテロアリールおよび二環式ヘテロアリールを意味する。単環式ヘテロアリールは、５員または６員の単環である。５員環は、２個の二重結合を含有する。５員環は、ＯもしくはＳから選択される１個のヘテロ原子；または１個、２個、３個もしくは４個の窒素原子および１つの酸素原子もしくは１個の硫黄原子を含有することができる。６員環は、３個の二重結合および１個、２個、３個または４個の窒素原子を含有する。単環式ヘテロアリールの代表例としては、以下に限定されないが、フラニル、イミダゾリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、オキサジアゾリル、１，３−オキサゾリル、ピリジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピラゾリル、ピロリル、テトラゾリル、チアジアゾリル、１，３−チアゾリル、チエニル、トリアゾリル、およびトリアジニルが挙げられる。二環式ヘテロアリールは、フェニルに縮合されている単環式ヘテロアリール、または単環式シクロアルキルに縮合されている単環式ヘテロアリール、または単環式シクロアルケニルに縮合されている単環式ヘテロアリール、または単環式ヘテロアリールに縮合されている単環式ヘテロアリール、または単環式複素環に縮合されている単環式ヘテロアリールからなる。二環式ヘテロアリール基の代表例としては、以下に限定されないが、ベンゾフラニル、ベンゾチエニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾオキサジアゾリル、フタラジニル、２，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−５（４Ｈ）−イル、６，７−ジヒドロ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−５（４Ｈ）−イル、６，７−ジヒドロ−１，３−ベンゾチアゾリル、イミダゾ［１，２−ａ］ピリジニル、インダゾリル、インドリル、イソインドリル、イソキノリニル、ナフチリジニル、ピリドイミダゾリル、キノリニル、２，４，６，７−テトラヒドロ−５Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−イル、チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−イル、チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−２−イル、および５，６，７，８−テトラヒドロキノリン−５−イルが挙げられる。単環式および二環式のヘテロアリール基は、置換または非置換であってよく、該環系内に含有されている任意の置換可能な炭素原子または任意の置換可能な窒素原子を介して親分子部分に接続されている。ヘテロアリール環における窒素原子は、酸化されていてもよく、四級化されていてもよい。
【００３３】
「ヘテロ原子」という用語は、本明細書で使用される場合、窒素、酸素および硫黄を意味する。
【００３４】
「オキソ」という用語は、本明細書で使用される場合、＝Ｏ基を意味する。
【００３５】
部分が「置換されている」として記載されているならば、該部分の任意の置換可能な原子の水素基の位置に非水素基がある。したがって、例えば、置換複素環部分は、少なくとも１個の非水素基が複素環上の水素基の位置にある複素環部分である。部分上に１つより多い置換があるならば、各非水素基は同一であるまたは異なっていてよい（別段に明記されていない限り）ことが認識されるべきである。
【００３６】
部分が「置換されていてもよい」として記載されているならば、該部分は、（１）置換されていないまたは（２）置換されているのいずれかであり得る。部分が非水素基の特別な数までで置換されていてもよいとして記載されているならば、この部分は、（１）置換されていない；または（２）非水素基のその特別な数までまたは該部分の置換可能な位置の最大数までのどちらか小さいほうによって置換されている、のいずれかであり得る。したがって、例えば、部分が非水素基の３個までで置換されていてもよいヘテロアリールとして記載されているならば、３つ未満の置換可能な位置を有する任意のヘテロアリールは、ヘテロアリールが置換可能な位置を有するのと同じ数だけまでの非水素基によって置換されていてもよい。例示するため、テトラゾリル（１つだけ置換可能な位置を有する。）は、１個までの非水素基で置換されていてもよい。さらに例示するため、アミノ窒素が２個までの非水素基で置換されていてもよいとして記載されているならば、第１級アミノ窒素は、２個までの非水素基で置換されていてもよく、一方第２級アミノ窒素は、１個までだけの非水素基で置換されていてもよい。
【００３７】
「処置する」、「処置すること」および「処置」という用語は、疾患および／またはそれの付随の症状を軽減または抑止する方法を指す。
【００３８】
「防止する」、「防止すること」および「防止」という用語は、疾患および／またはそれの付随の症状の発症を防止する方法、または対象が疾患を獲得するのを妨げる方法を指す。本明細書で使用される場合、「防止する」、「防止すること」および「防止」には、疾患および／またはそれの付随の症状の発症を遅延させること、および疾患を獲得する対象のリスクを低減することも含まれる。
【００３９】
「治療有効量」という成句は、特別な対象または対象集団において単独でまたは別の医薬剤もしくは処置と併せて投与される場合に、処置されている状態または障害の症状の１つ以上の発達を防止するまたはある程度軽減するのに充分な化合物またはこの医薬として許容される塩の量を意味する。例えばヒトまたは他の哺乳動物において、治療有効量は、処置される特別な疾患および対象のため、実験室または臨床状況において実験的に決定することができ、または合衆国食品医薬品局もしくは同等の外国の局のガイドラインによって必要とされる量であり得る。
【００４０】
「対象」という用語は、以下に限定されないが、霊長類（例えば、ヒト）、雌ウシ、ヒツジ、ヤギ、ウマ、イヌ、ネコ、ウサギ、ラットおよびマウスなどを含めた哺乳動物などの動物を指すと本明細書において定義される。好ましい実施形態において、対象はヒトである。
【００４１】
ｂ．化合物
本発明の化合物は、上に記載されている通りの一般式（Ｉ）を有する。
【００４２】
式（Ｉ）の化合物の可変基の特別な値は、以下の通りである。こうした値は、本明細書において前文または後文に定義されている他の値、定義、請求項または実施形態のいずれかに適切な場合に使用され得る。
【００４３】
特定の実施形態において、Ｒ１はＣＤ３、Ｃ１−Ｃ３アルキルまたはＣ１−Ｃ３ハロアルキルである。
【００４４】
特定の実施形態において、Ｒ１はＣ１−Ｃ３アルキルである。一部のこうした実施形態において、Ｒ１はメチルである。
【００４５】
特定の実施形態において、Ｒ２はＨまたはＣ１−Ｃ３アルキルである。
【００４６】
特定の実施形態において、Ｒ２はＨまたはメチルである。
【００４７】
特定の実施形態において、Ｒ２はＨである。
【００４８】
特定の実施形態において、Ｒ２はＣ１−Ｃ３アルキルである。一部のこうした実施形態において、Ｒ２はメチルである。
【００４９】
特定の実施形態において、Ｙ１はＮまたはＣＲ３である。
【００５０】
特定の実施形態において、Ｙ１はＮである。
【００５１】
特定の実施形態において、Ｙ１はＣＲ３である。
【００５２】
特定の実施形態において、Ｒ３は、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｒ３ａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ３ａ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ３ｂＲ３ｃ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ３ｂ）ＮＲ３ｂＲ３ｃ、−Ｓ（Ｏ）Ｒ３ｄ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ３ａ、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ３ｂＲ３ｃ、またはＧ１であり；ここで、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニルおよびＣ２−Ｃ６アルキニルは、各々独立して、非置換であり、またはＧ１、−Ｃ（Ｏ）Ｒ３ａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ３ａ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ３ｂＲ３ｃ、−Ｓ（Ｏ）Ｒ３ｄ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ３ａ、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ３ｂＲ３ｃ、−ＯＲ３ａ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ３ｄ、−ＮＲ３ｂＲ３ｃ、Ｎ（Ｒ３ｂ）Ｃ（Ｏ）Ｒ３ｄ、Ｎ（Ｒ３ｂ）ＳＯ２Ｒ３ｄ、Ｎ（Ｒ３ｂ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ３ｄ、Ｎ（Ｒ３ｂ）Ｃ（Ｏ）ＮＲ３ｂＲ３ｃ、Ｎ（Ｒ３ｂ）ＳＯ２ＮＲ３ｂＲ３ｃ、およびＮ（Ｒ３ｂ）Ｃ（ＮＲ３ｂＲ３ｃ）＝ＮＲ３ｂＲ３ｃからなる群から独立して選択される１個もしくは２個の置換基で置換されている。
【００５３】
特定の実施形態において、Ｒ３はＨ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ３ａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ３ａ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ３ｂＲ３ｃまたはＣ１−Ｃ６アルキルであり、ここで、Ｃ１−Ｃ６アルキルは、Ｇ１、−ＮＲ３ｂＲ３ｃ、Ｎ（Ｒ３ｂ）Ｃ（Ｏ）Ｒ３ｄ、Ｎ（Ｒ３ｂ）ＳＯ２Ｒ３ｄ、Ｎ（Ｒ３ｂ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ３ｄ、Ｎ（Ｒ３ｂ）Ｃ（Ｏ）ＮＲ３ｂＲ３ｃおよびＮ（Ｒ３ｂ）ＳＯ２ＮＲ３ｂＲ３ｃからなる群から選択される置換基で置換されていてもよい。一部のこうした実施形態において、Ｇ１基は置換されていてもよい複素環である。
【００５４】
特定の実施形態において、Ｒ３はＨ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ３ａまたは−Ｃ（Ｏ）ＮＲ３ｂＲ３ｃである。一部のこうした実施形態において、Ｒ３ａはＧ１である。一部のこうした実施形態において、Ｒ３ａはＧ１であり、ここで、Ｇ１は置換されていてもよい複素環である。
【００５５】
特定の実施形態において、Ｒ３はＨまたは−Ｃ（Ｏ）ＮＲ３ｂＲ３ｃである。一部のこうした実施形態において、Ｒ３ｂおよびＲ３ｃは、各々独立して、ＨまたはＣ１−Ｃ６アルキルである。
【００５６】
特定の実施形態において、Ｒ３はＨである。
【００５７】
特定の実施形態において、Ｒ３は−Ｃ（Ｏ）ＮＲ３ｂＲ３ｃである。一部のこうした実施形態において、Ｒ３ｂおよびＲ３ｃは、各々独立して、ＨまたはＣ１−Ｃ３アルキルである。
【００５８】
特定の実施形態において、Ｙ２はＣ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ）２またはＣＲ４Ｒ５である。
【００５９】
特定の実施形態において、Ｙ２はＣ（Ｏ）である。
【００６０】
特定の実施形態において、Ｙ２はＳ（Ｏ）２である。
【００６１】
特定の実施形態において、Ｙ２はＣＲ４Ｒ５である。
【００６２】
特定の実施形態において、Ｒ４はＨ、重水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、ハロゲンまたはＣ１−Ｃ６ハロアルキルである。
【００６３】
特定の実施形態において、Ｒ４はＨまたは重水素である。
【００６４】
特定の実施形態において、Ｒ４はＨである。
【００６５】
特定の実施形態において、Ｒ５はＨ、重水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｒ５ａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ５ａ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ５ｂＲ５ｃ、−Ｓ（Ｏ）Ｒ５ｄ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ５ａ、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ５ｂＲ５ｃ、またはＧ１であり；ここで、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニルおよびＣ２−Ｃ６アルキニルは、各々独立して、非置換であり、またはＧ１、−Ｃ（Ｏ）Ｒ５ａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ５ａ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ５ｂＲ５ｃ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５ｂ）ＮＲ５ｂＲ５ｃ、−Ｓ（Ｏ）Ｒ５ｄ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ５ａ、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ５ｂＲ５ｃ、−ＯＲ５ａ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ５ｄ、−ＮＲ５ｂＲ５ｃ、Ｎ（Ｒ５ｂ）Ｃ（Ｏ）Ｒ５ｄ、Ｎ（Ｒ５ｂ）ＳＯ２Ｒ５ｄ、Ｎ（Ｒ５ｂ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ５ｄ、Ｎ（Ｒ５ｂ）Ｃ（Ｏ）ＮＲ５ｂＲ５ｃ、Ｎ（Ｒ５ｂ）ＳＯ２ＮＲ５ｂＲ５ｃ、およびＮ（Ｒ５ｂ）Ｃ（ＮＲ５ｂＲ５ｃ）＝ＮＲ５ｂＲ５ｃからなる群から独立して選択される１個もしくは２個の置換基で置換されている。
【００６６】
特定の実施形態において、Ｒ５は、Ｈ、重水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｒ５ａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ５ａ、またはＧ１であり；ここで、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニルおよびＣ２−Ｃ６アルキニルは、各々独立して、非置換であり、またはＧ１、−Ｃ（Ｏ）Ｒ５ａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ５ａ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ５ｂＲ５ｃ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５ｂ）ＮＲ５ｂＲ５ｃ、−ＯＲ５ａ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ５ｄ、−ＮＲ５ｂＲ５ｃ、Ｎ（Ｒ５ｂ）Ｃ（Ｏ）Ｒ５ｄ、Ｎ（Ｒ５ｂ）ＳＯ２Ｒ５ｄ、Ｎ（Ｒ５ｂ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ５ｄ、Ｎ（Ｒ５ｂ）Ｃ（Ｏ）ＮＲ５ｂＲ５ｃ、およびＮ（Ｒ５ｂ）ＳＯ２ＮＲ５ｂＲ５ｃからなる群から独立して選択される１個もしくは２個の置換基で置換されている。
【００６７】
特定の実施形態において、Ｒ５は、Ｈ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ５ａ、Ｇ１、または非置換であるもしくはＧ１、−Ｃ（Ｏ）Ｒ５ａ、および−ＯＲ５ａからなる群から選択される置換基で置換されているＣ１−Ｃ６アルキルである。
【００６８】
特定の実施形態において、Ｒ５はＨ、重水素であり、または−Ｃ（Ｏ）ＯＲ５ａおよびＯＲ５ａからなる群から選択される置換基で置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルキルである。一部のこうした実施形態において、Ｒ５ａはＣ１−Ｃ６アルキルである。
【００６９】
特定の実施形態において、Ｒ５はＨであり、または−Ｃ（Ｏ）ＯＲ５ａおよびＯＲ５ａからなる群から選択される置換基で置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルキルである。一部のこうした実施形態において、Ｒ５ａはＣ１−Ｃ６アルキルである。
【００７０】
特定の実施形態において、Ｒ６は、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｒ６ａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ６ａ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ６ｂＲ６ｃ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ６ａ、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ６ｂＲ６ｃ、またはＧ２であり；ここで、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニルおよびＣ２−Ｃ６アルキニルは、各々独立して、非置換であり、またはＧ２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ６ａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ６ａ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ６ｂＲ６ｃ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６ｂ）ＮＲ６ｂＲ６ｃ、−Ｓ（Ｏ）Ｒ６ｄ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ６ａ、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ６ｂＲ６ｃ、−ＯＲ６ａ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ６ｄ、−ＮＲ６ｂＲ６ｃ、Ｎ（Ｒ６ｂ）Ｃ（Ｏ）Ｒ６ｄ、Ｎ（Ｒ６ｂ）ＳＯ２Ｒ６ｄ、Ｎ（Ｒ６ｂ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ６ｄ、Ｎ（Ｒ６ｂ）Ｃ（Ｏ）ＮＲ６ｂＲ６ｃ、Ｎ（Ｒ６ｂ）ＳＯ２ＮＲ６ｂＲ６ｃ、およびＮ（Ｒ６ｂ）Ｃ（ＮＲ６ｂＲ６ｃ）＝ＮＲ６ｂＲ６ｃからなる群から独立して選択される１個もしくは２個の置換基で置換されている。
【００７１】
特定の実施形態において、Ｒ６は、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、−Ｃ（Ｏ）Ｒ６ａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ６ａ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ６ｂＲ６ｃ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ６ａ、またはＧ２であり；ここで、Ｃ１−Ｃ６アルキルおよびＣ２−Ｃ６アルケニルは、各々独立して、非置換であり、またはＧ２、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ６ａ、−ＮＲ６ｂＲ６ｃ、Ｎ（Ｒ６ｂ）Ｃ（Ｏ）Ｒ６ｄ、Ｎ（Ｒ６ｂ）ＳＯ２Ｒ６ｄ、Ｎ（Ｒ６ｂ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ６ｄ、Ｎ（Ｒ６ｂ）Ｃ（Ｏ）ＮＲ６ｂＲ６ｃ、およびＮ（Ｒ６ｂ）ＳＯ２ＮＲ６ｂＲ６ｃからなる群から独立して選択される１個もしくは２個の置換基で置換されている。
【００７２】
特定の実施形態において、Ｒ６はＨ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｒ６ａ、またはＧ２であり；ここで、Ｃ１−Ｃ６アルキルは非置換であり、またはＧ２基で置換されている。
【００７３】
特定の実施形態において、Ｒ６は、−Ｃ（Ｏ）Ｒ６ａ、Ｇ２、または非置換であるもしくはＧ２基で置換されているＣ１−Ｃ６アルキルである。一部のこうした実施形態において、Ｒ６ａはＧ２である。一部のこうした実施形態において、Ｒ６ａはＧ２であり、ここで、Ｇ２は置換されていてもよいシクロアルキルである。一部のこうした実施形態において、Ｒ６ａはＧ２であり、ここで、Ｇ２は置換されていてもよいシクロプロピルである。一部のこうした実施形態において、Ｒ６ａはＧ２であり、ここで、Ｇ２は置換されていてもよいフェニルである。
【００７４】
特定の実施形態において、Ｒ６はＧ２、または非置換であるもしくはＧ２基で置換されているＣ１−Ｃ６アルキルである。一部のこうした実施形態において、Ｒ６は、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいヘテロアリール、置換されていてもよい複素環、または非置換であるもしくはシクロアルキルで置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルキルである。一部のこうした実施形態において、Ｒ６は置換されていてもよいアリールであり、または非置換であるもしくは置換されていてもよいシクロアルキルで置換されているＣ１−Ｃ６アルキルである。一部のこうした実施形態において、Ｒ６は置換されていてもよいフェニル、置換されていてもよいピリジニル、置換されていてもよいピペリジニルであり、または非置換であるもしくは置換されていてもよいシクロプロピルで置換されているＣ１−Ｃ６アルキルである。一部のこうした実施形態において、Ｒ６は置換されていてもよいフェニルであり、または非置換であるもしくは置換されていてもよいシクロプロピルで置換されているＣ１−Ｃ６アルキルである。一部のこうした実施形態において、前記置換されていてもよい場合の置換基は、独立して、ハロゲン、−Ｃ（Ｏ）（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−Ｏ（Ｃ１−Ｃ３アルキル）、−Ｏ（Ｃ１−Ｃ３ハロアルキル）、Ｃ１−Ｃ３アルキルおよびＣ１−Ｃ３ハロアルキルからなる群から選択される。一部のこうした実施形態において、前記置換されていてもよい場合の置換基は、独立して、ハロゲン、−Ｏ（Ｃ１−Ｃ３アルキル）、−Ｏ（Ｃ１−Ｃ３ハロアルキル）、Ｃ１−Ｃ３アルキルおよびＣ１−Ｃ３ハロアルキルからなる群から選択される。一部のこうした実施形態において、前記置換されていてもよい場合の置換基はハロゲンである。一部のこうした実施形態において、前記ハロゲンはＦまたはＣｌである。
【００７５】
特定の実施形態において、Ａ１はＣ（Ｒ７）またはＮであり；Ａ２はＣ（Ｒ８）またはＮであり；Ａ３はＣ（Ｒ９）またはＮであり；Ａ４はＣ（Ｒ１０）またはＮであり；ここで、Ａ１、Ａ２、Ａ３およびＡ４のゼロ、１つまたは２つはＮである。
【００７６】
特定の実施形態において、Ａ１はＣ（Ｒ７）であり、Ａ２はＣ（Ｒ８）であり、Ａ３はＣ（Ｒ９）であり、Ａ４はＣ（Ｒ１０）である。
【００７７】
特定の実施形態において、Ａ１、Ａ２、Ａ３およびＡ４の１つはＮである。一部のこうした実施形態において、Ａ１はＮであり；Ａ２はＣ（Ｒ８）であり；Ａ３はＣ（Ｒ９）であり；Ａ４はＣ（Ｒ１０）である。
【００７８】
特定の実施形態において、Ａ１、Ａ２、Ａ３およびＡ４の２つはＮである。一部のこうした実施形態において、Ａ１はＮであり；Ａ２はＣ（Ｒ８）であり；Ａ３はＮであり；Ａ４はＣ（Ｒ１０）である。
【００７９】
特定の実施形態において、Ａ１はＣ（Ｒ７）であり、Ａ２はＣ（Ｒ８）であり、Ａ３はＣ（Ｒ９）であり、Ａ４はＣ（Ｒ１０）であり；またはＡ１はＮであり；Ａ２はＣ（Ｒ８）であり；Ａ３はＣ（Ｒ９）であり；Ａ４はＣ（Ｒ１０）であり；またはＡ１はＮであり；Ａ２はＣ（Ｒ８）であり；Ａ３はＮであり；Ａ４はＣ（Ｒ１０）である。
【００８０】
特定の実施形態において、Ｒ７、Ｒ８およびＲ９は、各々独立して、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、−ＣＮ、ＮＯ２、−ＯＲｙ１、−ＯＣ（Ｏ）Ｒｙ２、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲｙ３Ｒｙ４、−ＳＲｙ１、−Ｓ（Ｏ）２Ｒｙ１、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲｙ３Ｒｙ４、−Ｃ（Ｏ）Ｒｙ１、−Ｃ（Ｏ）ＯＲｙ１、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｙ３Ｒｙ４、−ＮＲｙ３Ｒｙ４、−Ｎ（Ｒｙ３）Ｃ（Ｏ）Ｒｙ２、−Ｎ（Ｒｙ３）Ｓ（Ｏ）２Ｒｙ２、−Ｎ（Ｒｙ３）Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｒｙ２）、−Ｎ（Ｒｙ３）Ｃ（Ｏ）ＮＲｙ３Ｒｙ４、−Ｎ（Ｒｙ３）Ｓ（Ｏ）２ＮＲｙ３Ｒｙ４、Ｇ３、−（Ｃ１−Ｃ６アルキレニル）−ＣＮ、−（Ｃ１−Ｃ６アルキレニル）−ＯＲｙ１、−（Ｃ１−Ｃ６アルキレニル）−ＯＣ（Ｏ）Ｒｙ２、−（Ｃ１−Ｃ６アルキレニル）−ＯＣ（Ｏ）ＮＲｙ３Ｒｙ４、−（Ｃ１−Ｃ６アルキレニル）−Ｓ（Ｏ）２Ｒｙ１、−（Ｃ１−Ｃ６アルキレニル）−Ｓ（Ｏ）２ＮＲｙ３Ｒｙ４、−（Ｃ１−Ｃ６アルキレニル）−Ｃ（Ｏ）Ｒｙ１、−（Ｃ１−Ｃ６アルキレニル）−Ｃ（Ｏ）ＯＲｙ１、−（Ｃ１−Ｃ６アルキレニル）−Ｃ（Ｏ）ＮＲｙ３Ｒｙ４、−（Ｃ１−Ｃ６アルキレニル）−ＮＲｙ３Ｒｙ４、−（Ｃ１−Ｃ６アルキレニル）−Ｎ（Ｒｙ３）Ｃ（Ｏ）Ｒｙ２、−（Ｃ１−Ｃ６アルキレニル）−Ｎ（Ｒｙ３）Ｓ（Ｏ）２Ｒｙ２、−（Ｃ１−Ｃ６アルキレニル）−Ｎ（Ｒｙ３）Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｒｙ２）、−（Ｃ１−Ｃ６アルキレニル）−Ｎ（Ｒｙ３）Ｃ（Ｏ）ＮＲｙ３Ｒｙ４、−（Ｃ１−Ｃ６アルキレニル）−Ｎ（Ｒｙ３）Ｓ（Ｏ）２ＮＲｙ３Ｒｙ４、−（Ｃ１−Ｃ６アルキレニル）−ＣＮ、または−（Ｃ１−Ｃ６アルキレニル）−Ｇ３である。
【００８１】
特定の実施形態において、Ｒ７はＨ、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ３アルキル、または置換されていてもよいシクロプロピルである。一部のこうした実施形態において、シクロプロピルは、１個、２個、３個、４個または５個のＲ４ｇ基で置換されていてもよく、ここで、Ｒ４ｇはＣ１−Ｃ３アルキル、ハロゲンまたはＣ１−Ｃ３ハロアルキルである。
【００８２】
特定の実施形態において、Ｒ７はＨまたはハロゲンである。一部のこうした実施形態において、ハロゲンはＦまたはＣｌである。一部のこうした実施形態において、ハロゲンはＦである。
【００８３】
特定の実施形態において、Ｒ７はＨである。
【００８４】
特定の実施形態において、Ｒ８はＨ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、−ＣＮ、置換されていてもよい複素環、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｙ３Ｒｙ４、−（Ｃ１−Ｃ６アルキレニル）−ＮＲｙ３Ｒｙ４、−（Ｃ１−Ｃ６アルキレニル）−Ｎ（Ｒｙ３）Ｃ（Ｏ）Ｒｙ２、−（Ｃ１−Ｃ６アルキレニル）−Ｎ（Ｒｙ３）Ｓ（Ｏ）２Ｒｙ２、−（Ｃ１−Ｃ６アルキレニル）−Ｎ（Ｒｙ３）Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｒｙ２）、−（Ｃ１−Ｃ６アルキレニル）−Ｎ（Ｒｙ３）Ｃ（Ｏ）ＮＲｙ３Ｒｙ４、−（Ｃ１−Ｃ６アルキレニル）−Ｎ（Ｒｙ３）Ｓ（Ｏ）２ＮＲｙ３Ｒｙ４、または−（Ｃ１−Ｃ６アルキレニル）−Ｇ３であり、ここで、Ｇ３は置換されていてもよい複素環である。
【００８５】
特定の実施形態において、Ｒ８はＨである。
【００８６】
特定の実施形態において、Ｒ９はＨ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、−ＣＮ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒｙ１、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲｙ３Ｒｙ４、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｙ３Ｒｙ４、−ＮＲｙ３Ｒｙ４、−Ｎ（Ｒｙ３）Ｃ（Ｏ）Ｒｙ２、−Ｎ（Ｒｙ３）Ｓ（Ｏ）２Ｒｙ２、−Ｎ（Ｒｙ３）Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｒｙ２）、−Ｎ（Ｒｙ３）Ｃ（Ｏ）ＮＲｙ３Ｒｙ４、−Ｎ（Ｒｙ３）Ｓ（Ｏ）２ＮＲｙ３Ｒｙ４、−（−（Ｃ１−Ｃ６アルキレニル）−Ｓ（Ｏ）２Ｒｙ１、−（Ｃ１−Ｃ６アルキレニル）−Ｓ（Ｏ）２ＮＲｙ３Ｒｙ４、−（Ｃ１−Ｃ６アルキレニル）−Ｃ（Ｏ）ＮＲｙ３Ｒｙ４、−（Ｃ１−Ｃ６アルキレニル）−ＮＲｙ３Ｒｙ４、−（Ｃ１−Ｃ６アルキレニル）−Ｎ（Ｒｙ３）Ｃ（Ｏ）Ｒｙ２、−（Ｃ１−Ｃ６アルキレニル）−Ｎ（Ｒｙ３）Ｓ（Ｏ）２Ｒｙ２、−（Ｃ１−Ｃ６アルキレニル）−Ｎ（Ｒｙ３）Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｒｙ２）、−（Ｃ１−Ｃ６アルキレニル）−Ｎ（Ｒｙ３）Ｃ（Ｏ）ＮＲｙ３Ｒｙ４、または−（Ｃ１−Ｃ６アルキレニル）−Ｎ（Ｒｙ３）Ｓ（Ｏ）２ＮＲｙ３Ｒｙ４である。
【００８７】
特定の実施形態において、Ｒ９はＨ、ハロゲン、−Ｓ（Ｏ）２Ｒｙ１、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｙ３Ｒｙ４、−ＮＲｙ３Ｒｙ４、−Ｎ（Ｒｙ３）Ｃ（Ｏ）Ｒｙ２、−Ｎ（Ｒｙ３）Ｓ（Ｏ）２Ｒｙ２、−Ｎ（Ｒｙ３）Ｃ（Ｏ）ＮＲｙ３Ｒｙ４、または−（Ｃ１−Ｃ６アルキレニル）−Ｓ（Ｏ）２Ｒｙ１である。
【００８８】
特定の実施形態において、Ｒ９はハロゲン、−ＮＲｙ３Ｒｙ４、−Ｎ（Ｒｙ３）Ｃ（Ｏ）Ｒｙ２、−Ｎ（Ｒｙ３）Ｓ（Ｏ）２Ｒｙ２または−（Ｃ１−Ｃ６アルキレニル）−Ｓ（Ｏ）２Ｒｙ１である。一部のこうした実施形態において、Ｒｙ１はＣ１−Ｃ６アルキルである。一部のこうした実施形態において、Ｒｙ３はＨである。Ｒ９が−ＮＲｙ３Ｒｙ４であり、Ｒｙ３がＨである特定の実施形態において、Ｒｙ４の例は−（Ｃ１−Ｃ６アルキレニル）−Ｇ３である。Ｒ９が−Ｎ（Ｒｙ３）Ｃ（Ｏ）Ｒｙ２であり、Ｒｙ３がＨである特定の実施形態において、Ｒｙ２の例はＣ１−Ｃ６アルキルおよび−（Ｃ１−Ｃ６アルキレニル）−Ｇ３である。Ｒ９が−Ｎ（Ｒｙ３）Ｓ（Ｏ）２Ｒｙ２であり、Ｒｙ３がＨである特定の実施形態において、Ｒｙ２の例はＣ１−Ｃ６アルキルおよび置換されていてもよいフェニルである。
【００８９】
特定の実施形態において、Ｒ１０はＨ、Ｃ１−Ｃ３アルキル、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ３ハロアルキルまたは−ＣＮである。
【００９０】
特定の実施形態において、Ｒ１０はＨ、Ｃ１−Ｃ３アルキルまたはハロゲンである。
【００９１】
特定の実施形態において、Ｒ１０はＨである。
【００９２】
置換基Ｒ１、Ｒ２、Ｒ６、Ｙ１、Ｙ２、Ａ１、Ａ２、Ａ３およびＡ４の各種実施形態は、上記で考察された。これらの置換基実施形態は、組み合わせられることで、式（Ｉ）の化合物の各種実施形態を形成することができる。上記で考察されている置換基実施形態を組み合わせることによって形成される式（Ｉ）の化合物の全ての実施形態は、出願人の発明の範囲内であり、式（Ｉ）の化合物の一部の例示的な実施形態を下記に提供する。
【００９３】
特定の実施形態において、
Ｙ１は、ＣＲ３であり；
Ｙ２は、ＣＲ４Ｒ５である。
【００９４】
一部のさらなる実施形態において、Ａ１はＣ（Ｒ７）であり、Ａ２はＣ（Ｒ８）であり、Ａ３はＣ（Ｒ９）であり、Ａ４はＣ（Ｒ１０）であり；またはＡ１はＮであり、Ａ２はＣ（Ｒ８）であり、Ａ３はＣ（Ｒ９）であり、Ａ４はＣ（Ｒ１０）であり；またはＡ１はＮであり、Ａ２はＣ（Ｒ８）であり、Ａ３はＮであり、Ａ４はＣ（Ｒ１０）である。
【００９５】
一部のさらなる実施形態において、Ａ１はＣ（Ｒ７）であり、Ａ２はＣ（Ｒ８）であり、Ａ３はＣ（Ｒ９）であり、Ａ４はＣ（Ｒ１０）である。
【００９６】
一部のさらなる実施形態において、Ａ１はＮであり、Ａ２はＣ（Ｒ８）であり、Ａ３はＣ（Ｒ９）であり、Ａ４はＣ（Ｒ１０）である。
【００９７】
一部のさらなる実施形態において、Ａ１はＮであり、Ａ２はＣ（Ｒ８）であり、Ａ３はＮであり、Ａ４はＣ（Ｒ１０）である。
【００９８】
特定の実施形態において、
Ｙ１は、ＣＲ３であり；
Ｙ２は、ＣＲ４Ｒ５であり；
Ｒ３は、Ｈ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ３ａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ３ａ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ３ｂＲ３ｃまたはＣ１−Ｃ６アルキルであり、ここで、Ｃ１−Ｃ６アルキルは、Ｇ１、−ＮＲ３ｂＲ３ｃ、Ｎ（Ｒ３ｂ）Ｃ（Ｏ）Ｒ３ｄ、Ｎ（Ｒ３ｂ）ＳＯ２Ｒ３ｄ、Ｎ（Ｒ３ｂ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ３ｄ、Ｎ（Ｒ３ｂ）Ｃ（Ｏ）ＮＲ３ｂＲ３ｃおよびＮ（Ｒ３ｂ）ＳＯ２ＮＲ３ｂＲ３ｃからなる群から選択される置換基で置換されていてもよい。
【００９９】
一部のさらなる実施形態において、Ａ１はＣ（Ｒ７）であり、Ａ２はＣ（Ｒ８）であり、Ａ３はＣ（Ｒ９）であり、Ａ４はＣ（Ｒ１０）であり；またはＡ１はＮであり、Ａ２はＣ（Ｒ８）であり、Ａ３はＣ（Ｒ９）であり、Ａ４はＣ（Ｒ１０）であり；またはＡ１はＮであり、Ａ２はＣ（Ｒ８）であり、Ａ３はＮであり、Ａ４はＣ（Ｒ１０）である。
【０１００】
一部のさらなる実施形態において、Ａ１はＣ（Ｒ７）であり、Ａ２はＣ（Ｒ８）であり、Ａ３はＣ（Ｒ９）であり、Ａ４はＣ（Ｒ１０）である。
【０１０１】
一部のさらなる実施形態において、Ａ１はＮであり、Ａ２はＣ（Ｒ８）であり、Ａ３はＣ（Ｒ９）であり、Ａ４はＣ（Ｒ１０）である。
【０１０２】
一部のさらなる実施形態において、Ａ１はＮであり、Ａ２はＣ（Ｒ８）であり、Ａ３はＮであり、Ａ４はＣ（Ｒ１０）である。
【０１０３】
特定の実施形態において、
Ｙ１は、ＣＲ３であり；
Ｙ２は、ＣＲ４Ｒ５であり；
Ｒ４は、Ｈまたは重水素であり；
Ｒ５は、Ｈ、重水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｒ５ａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ５ａまたはＧ１であり；ここで、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニルおよびＣ２−Ｃ６アルキニルは、各々独立して、非置換であり、またはＧ１、−Ｃ（Ｏ）Ｒ５ａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ５ａ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ５ｂＲ５ｃ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５ｂ）ＮＲ５ｂＲ５ｃ、−ＯＲ５ａ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ５ｄ、−ＮＲ５ｂＲ５ｃ、Ｎ（Ｒ５ｂ）Ｃ（Ｏ）Ｒ５ｄ、Ｎ（Ｒ５ｂ）ＳＯ２Ｒ５ｄ、Ｎ（Ｒ５ｂ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ５ｄ、Ｎ（Ｒ５ｂ）Ｃ（Ｏ）ＮＲ５ｂＲ５ｃ、およびＮ（Ｒ５ｂ）ＳＯ２ＮＲ５ｂＲ５ｃからなる群から独立して選択される１個もしくは２個の置換基で置換されている。
【０１０４】
一部のさらなる実施形態において、Ａ１はＣ（Ｒ７）であり、Ａ２はＣ（Ｒ８）であり、Ａ３はＣ（Ｒ９）であり、Ａ４はＣ（Ｒ１０）であり；またはＡ１はＮであり、Ａ２はＣ（Ｒ８）であり、Ａ３はＣ（Ｒ９）であり、およびＡ４はＣ（Ｒ１０）であり；またはＡ１はＮであり、Ａ２はＣ（Ｒ８）であり、Ａ３はＮであり、Ａ４はＣ（Ｒ１０）である。
【０１０５】
一部のさらなる実施形態において、Ａ１はＣ（Ｒ７）であり、Ａ２はＣ（Ｒ８）であり、Ａ３はＣ（Ｒ９）であり、Ａ４はＣ（Ｒ１０）である。
【０１０６】
一部のさらなる実施形態において、Ａ１はＮであり、Ａ２はＣ（Ｒ８）であり、Ａ３はＣ（Ｒ９）であり、Ａ４はＣ（Ｒ１０）である。
【０１０７】
一部のさらなる実施形態において、Ａ１はＮであり、Ａ２はＣ（Ｒ８）であり、Ａ３はＮであり、Ａ４はＣ（Ｒ１０）である。
【０１０８】
特定の実施形態において、
Ｙ１は、ＣＲ３であり；
Ｙ２は、ＣＲ４Ｒ５であり；
Ｒ６は、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、−Ｃ（Ｏ）Ｒ６ａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ６ａ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ６ｂＲ６ｃ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ６ａまたはＧ２であり；ここで、Ｃ１−Ｃ６アルキルおよびＣ２−Ｃ６アルケニルは、各々独立して、非置換であり、またはＧ２、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ６ａ、−ＮＲ６ｂＲ６ｃ、Ｎ（Ｒ６ｂ）Ｃ（Ｏ）Ｒ６ｄ、Ｎ（Ｒ６ｂ）ＳＯ２Ｒ６ｄ、Ｎ（Ｒ６ｂ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ６ｄ、Ｎ（Ｒ６ｂ）Ｃ（Ｏ）ＮＲ６ｂＲ６ｃおよびＮ（Ｒ６ｂ）ＳＯ２ＮＲ６ｂＲ６ｃからなる群から独立して選択される１個もしくは２個の置換基で置換されている。
【０１０９】
一部のさらなる実施形態において、Ａ１はＣ（Ｒ７）であり、Ａ２はＣ（Ｒ８）であり、Ａ３はＣ（Ｒ９）であり、Ａ４はＣ（Ｒ１０）であり；またはＡ１はＮであり、Ａ２はＣ（Ｒ８）であり、Ａ３はＣ（Ｒ９）であり、Ａ４はＣ（Ｒ１０）であり；またはＡ１はＮであり、Ａ２はＣ（Ｒ８）であり、Ａ３はＮであり、Ａ４はＣ（Ｒ１０）である。
【０１１０】
一部のさらなる実施形態において、Ａ１はＣ（Ｒ７）であり、Ａ２はＣ（Ｒ８）であり、Ａ３はＣ（Ｒ９）であり、Ａ４はＣ（Ｒ１０）である。
【０１１１】
一部のさらなる実施形態において、Ａ１はＮであり、Ａ２はＣ（Ｒ８）であり、Ａ３はＣ（Ｒ９）であり、Ａ４はＣ（Ｒ１０）である。
【０１１２】
一部のさらなる実施形態において、Ａ１はＮであり、Ａ２はＣ（Ｒ８）であり、Ａ３はＮであり、Ａ４はＣ（Ｒ１０）である。
【０１１３】
特定の実施形態において、
Ｙ１は、ＣＲ３であり；
Ｙ２は、ＣＲ４Ｒ５であり；
Ｒ９は、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、−ＣＮ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒｙ１、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲｙ３Ｒｙ４、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｙ３Ｒｙ４、−ＮＲｙ３Ｒｙ４、−Ｎ（Ｒｙ３）Ｃ（Ｏ）Ｒｙ２、−Ｎ（Ｒｙ３）Ｓ（Ｏ）２Ｒｙ２、−Ｎ（Ｒｙ３）Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｒｙ２）、−Ｎ（Ｒｙ３）Ｃ（Ｏ）ＮＲｙ３Ｒｙ４、−Ｎ（Ｒｙ３）Ｓ（Ｏ）２ＮＲｙ３Ｒｙ４、−（Ｃ１−Ｃ６アルキレニル）−Ｓ（Ｏ）２Ｒｙ１、−（Ｃ１−Ｃ６アルキレニル）−Ｓ（Ｏ）２ＮＲｙ３Ｒｙ４、−（Ｃ１−Ｃ６アルキレニル）−Ｃ（Ｏ）ＮＲｙ３Ｒｙ４、−（Ｃ１−Ｃ６アルキレニル）−ＮＲｙ３Ｒｙ４、−（Ｃ１−Ｃ６アルキレニル）−Ｎ（Ｒｙ３）Ｃ（Ｏ）Ｒｙ２、−（Ｃ１−Ｃ６アルキレニル）−Ｎ（Ｒｙ３）Ｓ（Ｏ）２Ｒｙ２、−（Ｃ１−Ｃ６アルキレニル）−Ｎ（Ｒｙ３）Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｒｙ２）、−（Ｃ１−Ｃ６アルキレニル）−Ｎ（Ｒｙ３）Ｃ（Ｏ）ＮＲｙ３Ｒｙ４、または−（Ｃ１−Ｃ６アルキレニル）−Ｎ（Ｒｙ３）Ｓ（Ｏ）２ＮＲｙ３Ｒｙ４である。
【０１１４】
一部のさらなる実施形態において、Ａ１はＣ（Ｒ７）であり、Ａ２はＣ（Ｒ８）であり、Ａ３はＣ（Ｒ９）であり、Ａ４はＣ（Ｒ１０）であり；または
Ａ１はＮであり、Ａ２はＣ（Ｒ８）であり、Ａ３はＣ（Ｒ９）であり、Ａ４はＣ（Ｒ１０）であり；またはＡ１はＮであり、Ａ２はＣ（Ｒ８）であり、Ａ３はＮであり、Ａ４はＣ（Ｒ１０）である。
【０１１５】
一部のさらなる実施形態において、Ａ１はＣ（Ｒ７）であり、Ａ２はＣ（Ｒ８）であり、Ａ３はＣ（Ｒ９）であり、Ａ４はＣ（Ｒ１０）である。
【０１１６】
一部のさらなる実施形態において、Ａ１はＮであり、Ａ２はＣ（Ｒ８）であり、Ａ３はＣ（Ｒ９）であり、Ａ４はＣ（Ｒ１０）である。
【０１１７】
一部のさらなる実施形態において、Ａ１はＮであり、Ａ２はＣ（Ｒ８）であり、Ａ３はＮであり、Ａ４はＣ（Ｒ１０）である。
【０１１８】
特定の実施形態において、
Ｒ１は、Ｃ１−Ｃ３アルキルであり；
Ｒ２は、Ｈであり；
Ｙ１は、ＣＲ３であり；
Ｙ２は、ＣＲ４Ｒ５である。
【０１１９】
一部のさらなる実施形態において、Ｒ１はメチルである。
【０１２０】
特定の実施形態において、
Ｒ１は、Ｃ１−Ｃ３アルキルであり；
Ｒ２は、Ｈであり；
Ｙ１は、ＣＲ３であり；
Ｙ２は、ＣＲ４Ｒ５であり；
Ｒ４は、Ｈであり；
Ｒ５は、Ｈ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ５ａ、Ｇ１、または非置換であるもしくはＧ１、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ５ａ、および−ＯＲ５ａからなる群から選択される置換基で置換されているＣ１−Ｃ６アルキルである。
【０１２１】
一部のさらなる実施形態において、Ｒ１はメチルである。
【０１２２】
一部のさらなる実施形態において、Ａ１はＣ（Ｒ７）であり、Ａ２はＣ（Ｒ８）であり、Ａ３はＣ（Ｒ９）であり、Ａ４はＣ（Ｒ１０）であり；またはＡ１はＮであり、Ａ２はＣ（Ｒ８）であり、Ａ３はＣ（Ｒ９）であり、Ａ４はＣ（Ｒ１０）であり；またはＡ１はＮであり、Ａ２はＣ（Ｒ８）であり、Ａ３はＮであり、Ａ４はＣ（Ｒ１０）である。
【０１２３】
一部のさらなる実施形態において、Ａ１はＣ（Ｒ７）であり、Ａ２はＣ（Ｒ８）であり、Ａ３はＣ（Ｒ９）であり、Ａ４はＣ（Ｒ１０）である。
【０１２４】
一部のさらなる実施形態において、Ａ１はＮであり、Ａ２はＣ（Ｒ８）であり、Ａ３はＣ（Ｒ９）であり、Ａ４はＣ（Ｒ１０）である。
【０１２５】
一部のさらなる実施形態において、Ａ１はＮであり、Ａ２はＣ（Ｒ８）であり、Ａ３はＮであり、Ａ４はＣ（Ｒ１０）である。
【０１２６】
特定の実施形態において、
Ｒ１は、Ｃ１−Ｃ３アルキルであり；
Ｒ２は、Ｈであり；
Ｙ１は、ＣＲ３であり；
Ｙ２は、ＣＲ４Ｒ５であり；
Ｒ３は、Ｈである。
【０１２７】
一部のさらなる実施形態において、Ａ１はＣ（Ｒ７）であり、Ａ２はＣ（Ｒ８）であり、Ａ３はＣ（Ｒ９）であり、Ａ４はＣ（Ｒ１０）であり；またはＡ１はＮであり、Ａ２はＣ（Ｒ８）であり、Ａ３はＣ（Ｒ９）であり、Ａ４はＣ（Ｒ１０）であり；またはＡ１はＮであり、Ａ２はＣ（Ｒ８）であり、Ａ３はＮであり、Ａ４はＣ（Ｒ１０）である。
【０１２８】
一部のさらなる実施形態において、Ａ１はＣ（Ｒ７）であり、Ａ２はＣ（Ｒ８）であり、Ａ３はＣ（Ｒ９）であり、Ａ４はＣ（Ｒ１０）である。
【０１２９】
一部のさらなる実施形態において、Ａ１はＮであり、Ａ２はＣ（Ｒ８）であり、Ａ３はＣ（Ｒ９）であり、Ａ４はＣ（Ｒ１０）である。
【０１３０】
一部のさらなる実施形態において、Ａ１はＮであり、Ａ２はＣ（Ｒ８）であり、Ａ３はＮであり、Ａ４はＣ（Ｒ１０）である。
【０１３１】
一部のさらなる実施形態において、Ｒ１はメチルである。
【０１３２】
特定の実施形態において、
Ｒ１は、Ｃ１−Ｃ３アルキルであり；
Ｒ２は、Ｈであり；
Ｙ１は、ＣＲ３であり；
Ｙ２は、ＣＲ４Ｒ５であり；
Ｒ６は、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｒ６ａまたはＧ２であり；ここで、Ｃ１−Ｃ６アルキルは非置換であり、またはＧ２基で置換されている。
【０１３３】
一部のさらなる実施形態において、Ｒ１はメチルである。
【０１３４】
一部のさらなる実施形態において、Ｒ６ａはＧ２である。
【０１３５】
一部のさらなる実施形態において、Ｒ６ａはＧ２であり、ここで、Ｇ２は置換されていてもよいシクロアルキルである。
【０１３６】
一部のさらなる実施形態において、Ｒ６ａはＧ２であり、ここで、Ｇ２は置換されていてもよいシクロプロピルである。
【０１３７】
一部のさらなる実施形態において、Ａ１はＣ（Ｒ７）であり、Ａ２はＣ（Ｒ８）であり、Ａ３はＣ（Ｒ９）であり、Ａ４はＣ（Ｒ１０）であり；またはＡ１はＮであり、Ａ２はＣ（Ｒ８）であり、Ａ３はＣ（Ｒ９）であり、Ａ４はＣ（Ｒ１０）であり；またはＡ１はＮであり、Ａ２はＣ（Ｒ８）であり、Ａ３はＮであり、Ａ４はＣ（Ｒ１０）である。
【０１３８】
一部のさらなる実施形態において、Ａ１はＣ（Ｒ７）であり、Ａ２はＣ（Ｒ８）であり、Ａ３はＣ（Ｒ９）であり、Ａ４はＣ（Ｒ１０）である。
【０１３９】
一部のさらなる実施形態において、Ａ１はＮであり、Ａ２はＣ（Ｒ８）であり、Ａ３はＣ（Ｒ９）であり、Ａ４はＣ（Ｒ１０）である。
【０１４０】
一部のさらなる実施形態において、Ａ１はＮであり、Ａ２はＣ（Ｒ８）であり、Ａ３はＮであり、Ａ４はＣ（Ｒ１０）である。
【０１４１】
特定の実施形態において、
Ｒ１は、Ｃ１−Ｃ３アルキルであり；
Ｒ２は、Ｈであり；
Ｙ１は、ＣＲ３であり；
Ｙ２は、ＣＲ４Ｒ５であり；
Ｒ９はＨ、ハロゲン、−Ｓ（Ｏ）２Ｒｙ１、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｙ３Ｒｙ４、−ＮＲｙ３Ｒｙ４、−Ｎ（Ｒｙ３）Ｃ（Ｏ）Ｒｙ２、−Ｎ（Ｒｙ３）Ｓ（Ｏ）２Ｒｙ２、−Ｎ（Ｒｙ３）Ｃ（Ｏ）ＮＲｙ３Ｒｙ４、または−（Ｃ１−Ｃ６アルキレニル）−Ｓ（Ｏ）２Ｒｙ１である。
【０１４２】
一部のさらなる実施形態において、Ａ１はＣ（Ｒ７）であり、Ａ２はＣ（Ｒ８）であり、Ａ３はＣ（Ｒ９）であり、Ａ４はＣ（Ｒ１０）であり；またはＡ１はＮであり、Ａ２はＣ（Ｒ８）であり、Ａ３はＣ（Ｒ９）であり、Ａ４はＣ（Ｒ１０）であり；またはＡ１はＮであり、Ａ２はＣ（Ｒ８）であり、Ａ３はＮであり、Ａ４はＣ（Ｒ１０）である。
【０１４３】
一部のさらなる実施形態において、Ａ１はＣ（Ｒ７）であり、Ａ２はＣ（Ｒ８）であり、Ａ３はＣ（Ｒ９）であり、Ａ４はＣ（Ｒ１０）である。
【０１４４】
一部のさらなる実施形態において、Ａ１はＮであり、Ａ２はＣ（Ｒ８）であり、Ａ３はＣ（Ｒ９）であり、Ａ４はＣ（Ｒ１０）である。
【０１４５】
一部のさらなる実施形態において、Ａ１はＮであり、Ａ２はＣ（Ｒ８）であり、Ａ３はＮであり、Ａ４はＣ（Ｒ１０）である。
【０１４６】
一部のさらなる実施形態において、Ｒ１はメチルである。
【０１４７】
特定の実施形態において、
Ｒ１は、Ｃ１−Ｃ３アルキルであり；
Ｒ２は、Ｈであり；
Ｙ１は、ＣＲ３であり；
Ｙ２は、ＣＲ４Ｒ５であり；
Ａ１はＣ（Ｒ７）であり、Ａ２はＣ（Ｒ８）であり、Ａ３はＣ（Ｒ９）であり、Ａ４はＣ（Ｒ１０）であり；または
Ａ１はＮであり、Ａ２はＣ（Ｒ８）であり、Ａ３はＣ（Ｒ９）であり、Ａ４はＣ（Ｒ１０）であり；または
Ａ１はＮであり、Ａ２はＣ（Ｒ８）であり、Ａ３はＮであり、Ａ４はＣ（Ｒ１０）である。
【０１４８】
一部のさらなる実施形態において、Ａ１はＣ（Ｒ７）であり、Ａ２はＣ（Ｒ８）であり、Ａ３はＣ（Ｒ９）であり、Ａ４はＣ（Ｒ１０）である。
【０１４９】
一部のさらなる実施形態において、Ａ１はＮであり、Ａ２はＣ（Ｒ８）であり、Ａ３はＣ（Ｒ９）であり、Ａ４はＣ（Ｒ１０）である。
【０１５０】
一部のさらなる実施形態において、Ａ１はＮであり、Ａ２はＣ（Ｒ８）であり、Ａ３はＮであり、Ａ４はＣ（Ｒ１０）である。
【０１５１】
なお一部のさらなる実施形態において、Ｒ１はメチルである。
【０１５２】
特定の実施形態において、
Ｒ１は、メチルであり；
Ｒ２は、Ｈであり；
Ｙ１は、ＣＲ３であり；
Ｙ２は、ＣＲ４Ｒ５であり；
Ａ１はＣ（Ｒ７）であり、Ａ２はＣ（Ｒ８）であり、Ａ３はＣ（Ｒ９）であり、Ａ４はＣ（Ｒ１０）であり；または
Ａ１はＮであり、Ａ２はＣ（Ｒ８）であり、Ａ３はＣ（Ｒ９）であり、Ａ４はＣ（Ｒ１０）であり；または
Ａ１はＮであり、Ａ２はＣ（Ｒ８）であり、Ａ３はＮであり、Ａ４はＣ（Ｒ１０）であり、
Ｒ４は、Ｈまたは重水素であり；
Ｒ７は、Ｈ、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ３アルキル、または置換されていてもよいシクロプロピルであり；
Ｒ８は、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、−ＣＮ、置換されていてもよい複素環、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｙ３Ｒｙ４、−（Ｃ１−Ｃ６アルキレニル）−ＮＲｙ３Ｒｙ４、−（Ｃ１−Ｃ６アルキレニル）−Ｎ（Ｒｙ３）Ｃ（Ｏ）Ｒｙ２、−（Ｃ１−Ｃ６アルキレニル）−Ｎ（Ｒｙ３）Ｓ（Ｏ）２Ｒｙ２、−（Ｃ１−Ｃ６アルキレニル）−Ｎ（Ｒｙ３）Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｒｙ２）、−（Ｃ１−Ｃ６アルキレニル）−Ｎ（Ｒｙ３）Ｃ（Ｏ）ＮＲｙ３Ｒｙ４、−（Ｃ１−Ｃ６アルキレニル）−Ｎ（Ｒｙ３）Ｓ（Ｏ）２ＮＲｙ３Ｒｙ４または−（Ｃ１−Ｃ６アルキレニル）−Ｇ３であり、ここで、Ｇ３は置換されていてもよい複素環であり；
Ｒ１０は、Ｈ、Ｃ１−Ｃ３アルキル、またはハロゲンである。
【０１５３】
一部のさらなる実施形態において、Ａ１はＣ（Ｒ７）であり、Ａ２はＣ（Ｒ８）であり、Ａ３はＣ（Ｒ９）であり、Ａ４はＣ（Ｒ１０）である。
【０１５４】
一部のさらなる実施形態において、Ａ１はＮであり、Ａ２はＣ（Ｒ８）であり、Ａ３はＣ（Ｒ９）であり、Ａ４はＣ（Ｒ１０）である。
【０１５５】
一部のさらなる実施形態において、Ａ１はＮであり、Ａ２はＣ（Ｒ８）であり、Ａ３はＮであり、Ａ４はＣ（Ｒ１０）である。
【０１５６】
特定の実施形態において、
Ｒ１は、メチルであり；
Ｒ２は、Ｈであり；
Ｙ１は、ＣＲ３であり；
Ｙ２は、ＣＲ４Ｒ５であり；
Ａ１はＣ（Ｒ７）であり、Ａ２はＣ（Ｒ８）であり、Ａ３はＣ（Ｒ９）であり、Ａ４はＣ（Ｒ１０）であり；または
Ａ１はＮであり、Ａ２はＣ（Ｒ８）であり、Ａ３はＣ（Ｒ９）であり、Ａ４はＣ（Ｒ１０）であり；または
Ａ１はＮであり、Ａ２はＣ（Ｒ８）であり、Ａ３はＮであり、Ａ４はＣ（Ｒ１０）であり；
Ｒ４は、Ｈまたは重水素であり；
Ｒ７は、Ｈ、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ３アルキル、または置換されていてもよいシクロプロピルであり；
Ｒ８は、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、−ＣＮ、置換されていてもよい複素環、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｙ３Ｒｙ４、−（Ｃ１−Ｃ６アルキレニル）−ＮＲｙ３Ｒｙ４、−（Ｃ１−Ｃ６アルキレニル）−Ｎ（Ｒｙ３）Ｃ（Ｏ）Ｒｙ２、−（Ｃ１−Ｃ６アルキレニル）−Ｎ（Ｒｙ３）Ｓ（Ｏ）２Ｒｙ２、−（Ｃ１−Ｃ６アルキレニル）−Ｎ（Ｒｙ３）Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｒｙ２）、−（Ｃ１−Ｃ６アルキレニル）−Ｎ（Ｒｙ３）Ｃ（Ｏ）ＮＲｙ３Ｒｙ４、−（Ｃ１−Ｃ６アルキレニル）−Ｎ（Ｒｙ３）Ｓ（Ｏ）２ＮＲｙ３Ｒｙ４、または−（Ｃ１−Ｃ６アルキレニル）−Ｇ３であり、ここで、Ｇ３は置換されていてもよい複素環であり；
Ｒ１０は、Ｈ、Ｃ１−Ｃ３アルキルまたはハロゲンであり；
Ｒ３は、Ｈ、または−Ｃ（Ｏ）ＮＲ３ｂＲ３ｃである。
【０１５７】
一部のさらなる実施形態において、Ｒ３ｂおよびＲ３ｃは、各々独立して、ＨまたはＣ１−Ｃ６アルキルである。
【０１５８】
一部のさらなる実施形態において、Ａ１はＣ（Ｒ７）であり、Ａ２はＣ（Ｒ８）であり、Ａ３はＣ（Ｒ９）であり、Ａ４はＣ（Ｒ１０）である。
【０１５９】
一部のさらなる実施形態において、Ａ１はＮであり、Ａ２はＣ（Ｒ８）であり、Ａ３はＣ（Ｒ９）であり、Ａ４はＣ（Ｒ１０）である。
【０１６０】
一部のさらなる実施形態において、Ａ１はＮであり、Ａ２はＣ（Ｒ８）であり、Ａ３はＮであり、Ａ４はＣ（Ｒ１０）である。
【０１６１】
特定の実施形態において、
Ｒ１は、メチルであり；
Ｒ２は、Ｈであり；
Ｙ１は、ＣＲ３であり；
Ｙ２は、ＣＲ４Ｒ５であり；
Ａ１はＣ（Ｒ７）であり、Ａ２はＣ（Ｒ８）であり、Ａ３はＣ（Ｒ９）であり、Ａ４はＣ（Ｒ１０）であり；または
Ａ１はＮであり、Ａ２はＣ（Ｒ８）であり、Ａ３はＣ（Ｒ９）であり、Ａ４はＣ（Ｒ１０）であり；または
Ａ１はＮであり、Ａ２はＣ（Ｒ８）であり、Ａ３はＮであり、Ａ４はＣ（Ｒ１０）であり；
Ｒ４は、Ｈまたは重水素であり；
Ｒ７は、Ｈ、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ３アルキルまたは置換されていてもよいシクロプロピルであり；
Ｒ８は、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、−ＣＮ、置換されていてもよい複素環、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｙ３Ｒｙ４、−（Ｃ１−Ｃ６アルキレニル）−ＮＲｙ３Ｒｙ４、−（Ｃ１−Ｃ６アルキレニル）−Ｎ（Ｒｙ３）Ｃ（Ｏ）Ｒｙ２、−（Ｃ１−Ｃ６アルキレニル）−Ｎ（Ｒｙ３）Ｓ（Ｏ）２Ｒｙ２、−（Ｃ１−Ｃ６アルキレニル）−Ｎ（Ｒｙ３）Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｒｙ２）、−（Ｃ１−Ｃ６アルキレニル）−Ｎ（Ｒｙ３）Ｃ（Ｏ）ＮＲｙ３Ｒｙ４、−（Ｃ１−Ｃ６アルキレニル）−Ｎ（Ｒｙ３）Ｓ（Ｏ）２ＮＲｙ３Ｒｙ４または−（Ｃ１−Ｃ６アルキレニル）−Ｇ３であり、ここで、Ｇ３は置換されていてもよい複素環であり；
Ｒ１０は、Ｈ、Ｃ１−Ｃ３アルキルまたはハロゲンであり；
Ｒ５は、Ｈ、重水素であり、または−Ｃ（Ｏ）ＯＲ５ａおよびＯＲ５ａからなる群から選択される置換基で置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルキルである。
【０１６２】
一部のさらなる実施形態において、Ａ１はＣ（Ｒ７）であり、Ａ２はＣ（Ｒ８）であり、Ａ３はＣ（Ｒ９）であり、Ａ４はＣ（Ｒ１０）である。
【０１６３】
一部のさらなる実施形態において、Ａ１はＮであり、Ａ２はＣ（Ｒ８）であり、Ａ３はＣ（Ｒ９）であり、Ａ４はＣ（Ｒ１０）である。
【０１６４】
一部のさらなる実施形態において、Ａ１はＮであり、Ａ２はＣ（Ｒ８）であり、Ａ３はＮであり、Ａ４はＣ（Ｒ１０）である。
【０１６５】
なお一部のさらなる実施形態において、Ｒ５ａは、Ｃ１−Ｃ６アルキルである。
【０１６６】
特定の実施形態において、
Ｒ１は、メチルであり；
Ｒ２は、Ｈであり；
Ｙ１は、ＣＲ３であり；
Ｙ２は、ＣＲ４Ｒ５であり；
Ａ１はＣ（Ｒ７）であり、Ａ２はＣ（Ｒ８）であり、Ａ３はＣ（Ｒ９）であり、Ａ４はＣ（Ｒ１０）であり；または
Ａ１はＮであり、Ａ２はＣ（Ｒ８）であり、Ａ３はＣ（Ｒ９）であり、Ａ４はＣ（Ｒ１０）であり；または
Ａ１はＮであり、Ａ２はＣ（Ｒ８）であり、Ａ３はＮであり、Ａ４はＣ（Ｒ１０）であり；
Ｒ４は、Ｈまたは重水素であり；
Ｒ７は、Ｈ、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ３アルキル、または置換されていてもよいシクロプロピルであり；
Ｒ８は、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、−ＣＮ、置換されていてもよい複素環、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｙ３Ｒｙ４、−（Ｃ１−Ｃ６アルキレニル）−ＮＲｙ３Ｒｙ４、−（Ｃ１−Ｃ６アルキレニル）−Ｎ（Ｒｙ３）Ｃ（Ｏ）Ｒｙ２、−（Ｃ１−Ｃ６アルキレニル）−Ｎ（Ｒｙ３）Ｓ（Ｏ）２Ｒｙ２、−（Ｃ１−Ｃ６アルキレニル）−Ｎ（Ｒｙ３）Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｒｙ２）、−（Ｃ１−Ｃ６アルキレニル）−Ｎ（Ｒｙ３）Ｃ（Ｏ）ＮＲｙ３Ｒｙ４、−（Ｃ１−Ｃ６アルキレニル）−Ｎ（Ｒｙ３）Ｓ（Ｏ）２ＮＲｙ３Ｒｙ４、または−（Ｃ１−Ｃ６アルキレニル）−Ｇ３であり、ここで、Ｇ３は置換されていてもよい複素環であり；
Ｒ１０、はＨ、Ｃ１−Ｃ３アルキルまたはハロゲンであり；
Ｒ６は−Ｃ（Ｏ）Ｒ６ａ、Ｇ２、または非置換であるもしくはＧ２基で置換されているＣ１−Ｃ６アルキルである。
【０１６７】
一部のさらなる実施形態において、Ａ１はＣ（Ｒ７）であり、Ａ２はＣ（Ｒ８）であり、Ａ３はＣ（Ｒ９）であり、Ａ４はＣ（Ｒ１０）である。
【０１６８】
一部のさらなる実施形態において、Ａ１はＮであり、Ａ２はＣ（Ｒ８）であり、Ａ３はＣ（Ｒ９）であり、Ａ４はＣ（Ｒ１０）である。
【０１６９】
一部のさらなる実施形態において、Ａ１はＮであり、Ａ２はＣ（Ｒ８）であり、Ａ３はＮであり、Ａ４はＣ（Ｒ１０）である。
【０１７０】
一部のさらなる実施形態において、Ｒ６ａはＧ２である。
【０１７１】
一部のさらなる実施形態において、Ｒ６ａはＧ２であり、Ｇ２は置換されていてもよいシクロアルキルである。
【０１７２】
一部のさらなる実施形態において、Ｒ６ａはＧ２であり、Ｇ２は置換されていてもよいシクロプロピルである。
【０１７３】
特定の実施形態において、
Ｒ１は、メチルであり；
Ｒ２は、Ｈであり；
Ｙ１は、ＣＲ３であり；
Ｙ２は、ＣＲ４Ｒ５であり；
Ａ１はＣ（Ｒ７）であり、Ａ２はＣ（Ｒ８）であり、Ａ３はＣ（Ｒ９）であり、Ａ４はＣ（Ｒ１０）であり；または
Ａ１はＮであり、Ａ２はＣ（Ｒ８）であり、Ａ３はＣ（Ｒ９）であり、Ａ４はＣ（Ｒ１０）であり；または
Ａ１はＮであり、Ａ２はＣ（Ｒ８）であり、Ａ３はＮであり、Ａ４はＣ（Ｒ１０）であり；
Ｒ４は、Ｈまたは重水素であり；
Ｒ７は、Ｈ、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ３アルキルまたは置換されていてもよいシクロプロピルであり；
Ｒ８は、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、−ＣＮ、置換されていてもよい複素環、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｙ３Ｒｙ４、−（Ｃ１−Ｃ６アルキレニル）−ＮＲｙ３Ｒｙ４、−（Ｃ１−Ｃ６アルキレニル）−Ｎ（Ｒｙ３）Ｃ（Ｏ）Ｒｙ２、−（Ｃ１−Ｃ６アルキレニル）−Ｎ（Ｒｙ３）Ｓ（Ｏ）２Ｒｙ２、−（Ｃ１−Ｃ６アルキレニル）−Ｎ（Ｒｙ３）Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｒｙ２）、−（Ｃ１−Ｃ６アルキレニル）−Ｎ（Ｒｙ３）Ｃ（Ｏ）ＮＲｙ３Ｒｙ４、−（Ｃ１−Ｃ６アルキレニル）−Ｎ（Ｒｙ３）Ｓ（Ｏ）２ＮＲｙ３Ｒｙ４または−（Ｃ１−Ｃ６アルキレニル）−Ｇ３であり、ここで、Ｇ３は置換されていてもよい複素環であり；
Ｒ１０は、Ｈ、Ｃ１−Ｃ３アルキルまたはハロゲンであり；
Ｒ９は、ハロゲン、−ＮＲｙ３Ｒｙ４、−Ｎ（Ｒｙ３）Ｃ（Ｏ）Ｒｙ２、−Ｎ（Ｒｙ３）Ｓ（Ｏ）２Ｒｙ２または−（Ｃ１−Ｃ６アルキレニル）−Ｓ（Ｏ）２Ｒｙ１である。
【０１７４】
一部のさらなる実施形態において、Ａ１はＣ（Ｒ７）であり、Ａ２はＣ（Ｒ８）であり、Ａ３はＣ（Ｒ９）であり、Ａ４はＣ（Ｒ１０）である。
【０１７５】
一部のさらなる実施形態において、Ａ１はＮであり、Ａ２はＣ（Ｒ８）であり、Ａ３はＣ（Ｒ９）であり、Ａ４はＣ（Ｒ１０）である。
【０１７６】
一部のさらなる実施形態において、Ａ１はＮであり、Ａ２はＣ（Ｒ８）であり、Ａ３はＮであり、Ａ４はＣ（Ｒ１０）である。
【０１７７】
一部のさらなる実施形態において、Ｒｙ３はＨである。
【０１７８】
一部のさらなる実施形態において、Ｒｙ１はＣ１−Ｃ６アルキルである。
【０１７９】
一部のさらなる実施形態において、Ｒｙ２はＣ１−Ｃ６アルキルである。
【０１８０】
特定の実施形態において、
Ｒ１は、メチルであり；
Ｒ２は、Ｈであり；
Ｙ１は、ＣＲ３であり；
Ｙ２は、ＣＲ４Ｒ５であり；
Ａ１はＣ（Ｒ７）であり、Ａ２はＣ（Ｒ８）であり、Ａ３はＣ（Ｒ９）であり、Ａ４はＣ（Ｒ１０）であり；または
Ａ１はＮであり、Ａ２はＣ（Ｒ８）であり、Ａ３はＣ（Ｒ９）であり、Ａ４はＣ（Ｒ１０）であり；または
Ａ１はＮであり、Ａ２はＣ（Ｒ８）であり、Ａ３はＮであり、Ａ４はＣ（Ｒ１０）であり；
Ｒ４は、Ｈであり；
Ｒ７は、Ｈまたはハロゲンであり；
Ｒ８は、Ｈであり；
Ｒ１０は、Ｈである。
【０１８１】
一部のさらなる実施形態において、Ａ１はＣ（Ｒ７）であり、Ａ２はＣ（Ｒ８）であり、Ａ３はＣ（Ｒ９）であり、Ａ４はＣ（Ｒ１０）である。
【０１８２】
一部のさらなる実施形態において、Ａ１はＮであり、Ａ２はＣ（Ｒ８）であり、Ａ３はＣ（Ｒ９）であり、Ａ４はＣ（Ｒ１０）である。
【０１８３】
一部のさらなる実施形態において、Ａ１はＮであり、Ａ２はＣ（Ｒ８）であり、Ａ３はＮであり、Ａ４はＣ（Ｒ１０）である。
【０１８４】
特定の実施形態において、
Ｒ１は、メチルであり；
Ｒ２は、Ｈであり；
Ｙ１は、ＣＲ３であり；
Ｙ２は、ＣＲ４Ｒ５であり；
Ａ１はＣ（Ｒ７）であり、Ａ２はＣ（Ｒ８）であり、Ａ３はＣ（Ｒ９）であり、Ａ４はＣ（Ｒ１０）であり；または
Ａ１はＮであり、Ａ２はＣ（Ｒ８）であり、Ａ３はＣ（Ｒ９）であり、Ａ４はＣ（Ｒ１０）であり；または
Ａ１はＮであり、Ａ２はＣ（Ｒ８）であり、Ａ３はＮであり、Ａ４はＣ（Ｒ１０）であり；
Ｒ４は、Ｈであり；
Ｒ７は、Ｈまたはハロゲンであり；
Ｒ８は、Ｈであり；
Ｒ１０は、Ｈであり；
Ｒ９は、ハロゲン、−ＮＲｙ３Ｒｙ４、−Ｎ（Ｒｙ３）Ｃ（Ｏ）Ｒｙ２、−Ｎ（Ｒｙ３）Ｓ（Ｏ）２Ｒｙ２または−（Ｃ１−Ｃ６アルキレニル）−Ｓ（Ｏ）２Ｒｙ１である。
【０１８５】
一部のさらなる実施形態において、Ａ１はＣ（Ｒ７）であり、Ａ２はＣ（Ｒ８）であり、Ａ３はＣ（Ｒ９）であり、Ａ４はＣ（Ｒ１０）である。
【０１８６】
一部のさらなる実施形態において、Ａ１はＮであり、Ａ２はＣ（Ｒ８）であり、Ａ３はＣ（Ｒ９）であり、Ａ４はＣ（Ｒ１０）である。
【０１８７】
一部のさらなる実施形態において、Ａ１はＮであり、Ａ２はＣ（Ｒ８）であり、Ａ３はＮであり、Ａ４はＣ（Ｒ１０）である。
【０１８８】
一部のさらなる実施形態において、Ｒｙ１はＣ１−Ｃ６アルキルであり、Ｒｙ３はＨである。
【０１８９】
一部のさらなる実施形態において、Ｒｙ１およびＲｙ２はＣ１−Ｃ６アルキルであり、Ｒｙ３はＨである。
【０１９０】
特定の実施形態において、
Ｒ１は、メチルであり；
Ｒ２は、Ｈであり；
Ｙ１は、ＣＲ３であり；
Ｙ２は、ＣＲ４Ｒ５であり；
Ａ１はＣ（Ｒ７）であり、Ａ２はＣ（Ｒ８）であり、Ａ３はＣ（Ｒ９）であり、Ａ４はＣ（Ｒ１０）であり；または
Ａ１はＮであり、Ａ２はＣ（Ｒ８）であり、Ａ３はＣ（Ｒ９）であり、Ａ４はＣ（Ｒ１０）であり；または
Ａ１はＮであり、Ａ２はＣ（Ｒ８）であり、Ａ３はＮであり、Ａ４はＣ（Ｒ１０）であり；
Ｒ４は、Ｈであり；
Ｒ７は、Ｈまたはハロゲンであり；
Ｒ８は、Ｈであり；
Ｒ１０は、Ｈであり；
Ｒ９は、ハロゲン、−ＮＲｙ３Ｒｙ４、−Ｎ（Ｒｙ３）Ｃ（Ｏ）Ｒｙ２、−Ｎ（Ｒｙ３）Ｓ（Ｏ）２Ｒｙ２または−（Ｃ１−Ｃ６アルキレニル）−Ｓ（Ｏ）２Ｒｙ１であり；
Ｒ６は、−Ｃ（Ｏ）Ｒ６ａ、Ｇ２、または非置換であるもしくはＧ２基で置換されているＣ１−Ｃ６アルキルである。
【０１９１】
一部のさらなる実施形態において、Ａ１はＣ（Ｒ７）であり、Ａ２はＣ（Ｒ８）であり、Ａ３はＣ（Ｒ９）であり、Ａ４はＣ（Ｒ１０）である。
【０１９２】
一部のさらなる実施形態において、Ａ１はＮであり、Ａ２はＣ（Ｒ８）であり、Ａ３はＣ（Ｒ９）であり、Ａ４はＣ（Ｒ１０）である。
【０１９３】
一部のさらなる実施形態において、Ａ１はＮであり、Ａ２はＣ（Ｒ８）であり、Ａ３はＮであり、Ａ４はＣ（Ｒ１０）である。
【０１９４】
一部のさらなる実施形態において、Ｒｙ１はＣ１−Ｃ６アルキルであり、Ｒｙ３はＨである。
【０１９５】
一部のさらなる実施形態において、Ｒ６ａはＧ２である。
【０１９６】
一部のさらなる実施形態において、Ｒ６ａはＧ２であり、ここで、Ｇ２は置換されていてもよいシクロアルキルである。
【０１９７】
一部のさらなる実施形態において、Ｒ６ａはＧ２であり、ここで、Ｇ２は置換されていてもよいシクロプロピルである。
【０１９８】
特定の実施形態において、
Ｒ１は、メチルであり；
Ｒ２は、Ｈであり；
Ｙ１は、ＣＲ３であり；
Ｙ２は、ＣＲ４Ｒ５であり；
Ａ１はＣ（Ｒ７）であり、Ａ２はＣ（Ｒ８）であり、Ａ３はＣ（Ｒ９）であり、Ａ４はＣ（Ｒ１０）であり；または
Ａ１はＮであり、Ａ２はＣ（Ｒ８）であり、Ａ３はＣ（Ｒ９）であり、Ａ４はＣ（Ｒ１０）であり；または
Ａ１はＮであり、Ａ２はＣ（Ｒ８）であり、Ａ３はＮであり、Ａ４はＣ（Ｒ１０）であり；
Ｒ４は、Ｈであり；
Ｒ７は、Ｈまたはハロゲンであり；
Ｒ８は、Ｈであり；
Ｒ１０は、Ｈであり；
Ｒ９は、ハロゲン、−ＮＲｙ３Ｒｙ４、−Ｎ（Ｒｙ３）Ｃ（Ｏ）Ｒｙ２、−Ｎ（Ｒｙ３）Ｓ（Ｏ）２Ｒｙ２または−（Ｃ１−Ｃ６アルキレニル）−Ｓ（Ｏ）２Ｒｙ１であり、
Ｒ６は、−Ｃ（Ｏ）Ｒ６ａ、Ｇ２、または非置換であるもしくはＧ２基で置換されているＣ１−Ｃ６アルキルであり；
Ｒ５は、Ｈであり、または−Ｃ（Ｏ）ＯＲ５ａおよびＯＲ５ａからなる群から選択される置換基で置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルキルである。
【０１９９】
一部のさらなる実施形態において、Ａ１はＣ（Ｒ７）であり、Ａ２はＣ（Ｒ８）であり、Ａ３はＣ（Ｒ９）であり、Ａ４はＣ（Ｒ１０）である。
【０２００】
一部のさらなる実施形態において、Ａ１はＮであり、Ａ２はＣ（Ｒ８）であり、Ａ３はＣ（Ｒ９）であり、Ａ４はＣ（Ｒ１０）である。
【０２０１】
一部のさらなる実施形態において、Ａ１はＮであり、Ａ２はＣ（Ｒ８）であり、Ａ３はＮであり、Ａ４はＣ（Ｒ１０）である。
【０２０２】
一部のさらなる実施形態において、Ｒｙ１はＣ１−Ｃ６アルキルであり、Ｒｙ３はＨである。
【０２０３】
一部のさらなる実施形態において、Ｒ６ａはＧ２である。
【０２０４】
一部のさらなる実施形態において、Ｒ６ａはＧ２であり、ここで、Ｇ２は置換されていてもよいシクロアルキルである。
【０２０５】
一部のさらなる実施形態において、Ｒ６ａはＧ２であり、ここで、Ｇ２は置換されていてもよいシクロプロピルである。
【０２０６】
特定の実施形態において、
Ｒ１は、メチルであり；
Ｒ２は、Ｈであり；
Ｙ１は、ＣＲ３であり；
Ｙ２は、ＣＲ４Ｒ５であり；
Ａ１はＣ（Ｒ７）であり、Ａ２はＣ（Ｒ８）であり、Ａ３はＣ（Ｒ９）であり、Ａ４はＣ（Ｒ１０）であり；または
Ａ１はＮであり、Ａ２はＣ（Ｒ８）であり、Ａ３はＣ（Ｒ９）であり、Ａ４はＣ（Ｒ１０）であり；または
Ａ１はＮであり、Ａ２はＣ（Ｒ８）であり、Ａ３はＮであり、Ａ４はＣ（Ｒ１０）であり；
Ｒ４は、Ｈであり；
Ｒ７は、Ｈまたはハロゲンであり；
Ｒ８は、Ｈであり；
Ｒ１０は、Ｈであり；
Ｒ９は、ハロゲン、−ＮＲｙ３Ｒｙ４、−Ｎ（Ｒｙ３）Ｃ（Ｏ）Ｒｙ２、−Ｎ（Ｒｙ３）Ｓ（Ｏ）２Ｒｙ２または−（Ｃ１−Ｃ６アルキレニル）−Ｓ（Ｏ）２Ｒｙ１であり；
Ｒ６は、−Ｃ（Ｏ）Ｒ６ａ、Ｇ２、または非置換であるもしくはＧ２基で置換されているＣ１−Ｃ６アルキルであり；
Ｒ５は、Ｈであり、または−Ｃ（Ｏ）ＯＲ５ａおよびＯＲ５ａからなる群から選択される置換基で置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルキルであり；
Ｒ３は、Ｈである。
【０２０７】
一部のさらなる実施形態において、Ａ１はＣ（Ｒ７）であり、Ａ２はＣ（Ｒ８）であり、Ａ３はＣ（Ｒ９）であり、Ａ４はＣ（Ｒ１０）である。
【０２０８】
一部のさらなる実施形態において、Ａ１はＮであり、Ａ２はＣ（Ｒ８）であり、Ａ３はＣ（Ｒ９）であり、Ａ４はＣ（Ｒ１０）である。
【０２０９】
一部のさらなる実施形態において、Ａ１はＮであり、Ａ２はＣ（Ｒ８）であり、Ａ３はＮであり、Ａ４はＣ（Ｒ１０）である。
【０２１０】
一部のさらなる実施形態において、Ｒｙ１はＣ１−Ｃ６アルキルであり、Ｒｙ３はＨである。
【０２１１】
一部のさらなる実施形態において、Ｒ６ａはＧ２である。
【０２１２】
一部のさらなる実施形態において、Ｒ６ａはＧ２であり、ここで、Ｇ２は置換されていてもよいシクロプロピルである。
【０２１３】
特定の実施形態において、
Ｒ１は、メチルであり；
Ｒ２は、Ｈであり；
Ｙ１は、ＣＲ３であり；
Ｙ２は、ＣＲ４Ｒ５であり；
Ａ１はＣ（Ｒ７）であり、Ａ２はＣ（Ｒ８）であり、Ａ３はＣ（Ｒ９）であり、Ａ４はＣ（Ｒ１０）であり；または
Ａ１はＮであり、Ａ２はＣ（Ｒ８）であり、Ａ３はＣ（Ｒ９）であり、Ａ４はＣ（Ｒ１０）であり；または
Ａ１はＮであり、Ａ２はＣ（Ｒ８）であり、Ａ３はＮであり、Ａ４はＣ（Ｒ１０）であり；
Ｒ４は、Ｈであり；
Ｒ７は、Ｈであり；
Ｒ８は、Ｈであり；
Ｒ１０は、Ｈであり；
Ｒ９は、ハロゲン、−ＮＲｙ３Ｒｙ４、−Ｎ（Ｒｙ３）Ｃ（Ｏ）Ｒｙ２、−Ｎ（Ｒｙ３）Ｓ（Ｏ）２Ｒｙ２または−（Ｃ１−Ｃ６アルキレニル）−Ｓ（Ｏ）２Ｒｙ１であり；
Ｒ６は、−Ｃ（Ｏ）Ｒ６ａ、Ｇ２、または非置換であるもしくはＧ２基で置換されているＣ１−Ｃ６アルキルであり；
Ｒ５は、Ｈであり、または−Ｃ（Ｏ）ＯＲ５ａおよびＯＲ５ａからなる群から選択される置換基で置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルキルであり；
Ｒ３は、Ｈであり；
Ｒ５ａは、Ｃ１−Ｃ６アルキルであり；
Ｒｙ１は、Ｃ１−Ｃ６アルキルであり；
Ｒｙ３は、Ｈである。
【０２１４】
一部のさらなる実施形態において、Ａ１はＣ（Ｒ７）であり、Ａ２はＣ（Ｒ８）であり、Ａ３はＣ（Ｒ９）であり、Ａ４はＣ（Ｒ１０）である。
【０２１５】
一部のさらなる実施形態において、Ａ１はＮであり、Ａ２はＣ（Ｒ８）であり、Ａ３はＣ（Ｒ９）であり、Ａ４はＣ（Ｒ１０）である。
【０２１６】
一部のさらなる実施形態において、Ａ１はＮであり、Ａ２はＣ（Ｒ８）であり、Ａ３はＮであり、Ａ４はＣ（Ｒ１０）である。
【０２１７】
一部のさらなる実施形態において、Ｒ６ａはＧ２であり、ここで、Ｇ２は置換されていてもよいシクロプロピルである。
【０２１８】
一部のさらなる実施形態において、Ｒｙ２はＣ１−Ｃ６アルキルである。
【０２１９】
式（Ｉ）の化合物は、１個以上の非対称置換原子を含有することができる。式（Ｉ）の化合物は、個々の立体異性体（エナンチオマーおよびジアステレオマーを含める。）およびこれらの混合物として存在することもできる。式（Ｉ）の化合物の個々の立体異性体は、不斉中心もしくはキラル中心を含有する市販の出発材料から合成的に調製することができ、またはラセミ混合物の調製続いて、当業者に知られている方法を使用する個々の立体異性体の分割によって調製することができる。分割の例は、例えば、（ｉ）キラル補助基へのエナンチオマーの混合物の付着、再結晶化もしくはクロマトグラフィーによるジアステレオマーの結果としてられる混合物の分離、続いて、光学的に純粋な生成物の遊離；または（ｉｉ）キラルクロマトグラフィーカラム上におけるエナンチオマーもしくはジアステレオマーの混合物の分離である。
【０２２０】
式（Ｉ）の化合物には、炭素−炭素二重結合、炭素−窒素二重結合、シクロアルキル基または複素環基の周囲の置換基の配置に由来する様々な幾何異性体およびこれらの混合物も含まれ得る。炭素−炭素二重結合または炭素−窒素二重結合の周囲の置換基は、ＺまたはＥ立体配置であるとして表され、シクロアルキルまたは複素環の周囲の置換基は、シスまたはトランス立体配置であるとして表される。
【０２２１】
本発明内において、本明細書に開示されている化合物は互変異性の現象を呈することがあり、全ての互変異性異性体は本発明の範囲に含まれることが理解されるべきである。
【０２２２】
したがって、この明細書内における式図は、可能な互変異性形態、幾何学的形態または立体異性体形態の１つのみを表し得る。本発明が任意の互変異性形態、幾何学的形態または立体異性体形態、およびこれらの混合物を包含し、式図内で利用されている任意の１つの互変異性形態、幾何学的形態または立体異性体形態に単に限定されるべきでないことが理解されるべきである。
【０２２３】
本発明の化合物は、ＣｈｅｍＤｒａｗ  Ｕｌｔｒａ  Ｖｅｒｓｉｏｎ  １２を使用して名付けられる。
【０２２４】
式（Ｉ）の例証的な化合物としては、限定されないが以下が挙げられる：
１１−メチル−８−（メチルスルホニル）−２，４，５，１１−テトラヒドロ−１Ｈ−２，５，１１−トリアザジベンゾ［ｃｄ，ｈ］アズレン−１−オン；
５−（シクロプロピルメチル）−１１−メチル−８−（メチルスルホニル）−２，４，５，１１−テトラヒドロ−１Ｈ−２，５，１１−トリアザジベンゾ［ｃｄ，ｈ］アズレン−１−オン；
５−（シクロプロピルメチル）−１１−メチル−８−（（メチルスルホニル）メチル）−２，４，５，１１−テトラヒドロ−１Ｈ−２，５，１１−トリアザジベンゾ［ｃｄ，ｈ］アズレン−１−オン；
５−（４−フルオロフェニル）−１１−メチル−８−（（メチルスルホニル）メチル）−２，４，５，１１−テトラヒドロ−１Ｈ−２，５，１１−トリアザジベンゾ［ｃｄ，ｈ］アズレン−１−オン；
５−（２，４−ジフルオロフェニル）−１１−メチル−８−（（メチルスルホニル）メチル）−２，４，５，１１−テトラヒドロ−１Ｈ−２，５，１１−トリアザジベンゾ［ｃｄ，ｈ］アズレン−１−オン；
５−（シクロプロパンカルボニル）−１１−メチル−８−（（メチルスルホニル）メチル）−２，４，５，１１−テトラヒドロ−１Ｈ−２，５，１１−トリアザジベンゾ［ｃｄ，ｈ］アズレン−１−オン；
５−ベンゾイル−１１−メチル−８−（（メチルスルホニル）メチル）−２，４，５，１１−テトラヒドロ−１Ｈ−２，５，１１−トリアザジベンゾ［ｃｄ，ｈ］アズレン−１−オン；
５−（４−フルオロフェニル）−４−（２−メトキシエチル）−１１−メチル−８−（（メチルスルホニル）メチル）−２，４，５，１１−テトラヒドロ−１Ｈ−２，５，１１−トリアザジベンゾ［ｃｄ，ｈ］アズレン−１−オン；
メチル３−（５−（４−フルオロフェニル）−１１−メチル−８−（（メチルスルホニル）メチル）−１−オキソ−２，４，５，１１−テトラヒドロ−１Ｈ−２，５，１１−トリアザジベンゾ［ｃｄ，ｈ］アズレン−４−イル）プロパノエート；
５−（４−フルオロフェニル）−１１−メチル−８−（（メチルスルホニル）メチル）−４−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）−２，４，５，１１−テトラヒドロ−１Ｈ−２，５，１１−トリアザジベンゾ［ｃｄ，ｈ］アズレン−１−オン；
５−（シクロプロピルメチル）−１１−メチル−２，４，５，１１−テトラヒドロ−１Ｈ−２，５，１１−トリアザジベンゾ［ｃｄ，ｈ］アズレン−１−オン；
Ｎ−（５−（４−フルオロフェニル）−１１−メチル−１−オキソ−２，４，５，１１−テトラヒドロ−１Ｈ−２，５，１１−トリアザジベンゾ［ｃｄ，ｈ］アズレン−８−イル）エタンスルホンアミド；
８−クロロ−５−（４−フルオロフェニル）−１１−メチル−２，４，５，１１−テトラヒドロ−１Ｈ−２，５，１１−トリアザジベンゾ［ｃｄ，ｈ］アズレン−１−オン；
８−アミノ−５−（４−フルオロフェニル）−１１−メチル−２，４，５，１１−テトラヒドロ−１Ｈ−２，５，６，１１−テトラアザジベンゾ［ｃｄ，ｈ］アズレン−１−オン；
エチル５−（４−フルオロフェニル）−１１−メチル−８−（（メチルスルホニル）メチル）−１−オキソ−２，４，５，１１−テトラヒドロ−１Ｈ−２，５，１１−トリアザジベンゾ［ｃｄ，ｈ］アズレン−４−カルボキシレート；
８−フルオロ−５−（４−フルオロフェニル）−１１−メチル−２，４，５，１１−テトラヒドロ−１Ｈ−２，５，６，１１−テトラアザジベンゾ［ｃｄ，ｈ］アズレン−１−オン；
２−（２−クロロ−５−フルオロフェニル）−Ｎ−（５−（４−フルオロフェニル）−１１−メチル−１−オキソ−２，４，５，１１−テトラヒドロ−１Ｈ−２，５，６，１１−テトラアザジベンゾ［ｃｄ，ｈ］アズレン−８−イル）アセトアミド；
２−（１，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−Ｎ−（５−（４−フルオロフェニル）−１１−メチル−１−オキソ−２，４，５，１１−テトラヒドロ−１Ｈ−２，５，６，１１−テトラアザジベンゾ［ｃｄ，ｈ］アズレン−８−イル）アセトアミド；
Ｎ−（５−（４−フルオロフェニル）−１１−メチル−１−オキソ−２，４，５，１１−テトラヒドロ−１Ｈ−２，５，６，１１−テトラアザジベンゾ［ｃｄ，ｈ］アズレン−８−イル）−２−（３−（２−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）アセトアミド；
２−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）−Ｎ−（５−（４−フルオロフェニル）−１１−メチル−１−オキソ−２，４，５，１１−テトラヒドロ−１Ｈ−２，５，６，１１−テトラアザジベンゾ［ｃｄ，ｈ］アズレン−８−イル）アセトアミド；
２−（クロマン−６−イル）−Ｎ−（５−（４−フルオロフェニル）−１１−メチル−１−オキソ−２，４，５，１１−テトラヒドロ−１Ｈ−２，５，６，１１−テトラアザジベンゾ［ｃｄ，ｈ］アズレン−８−イル）アセトアミド；
Ｎ−（５−（４−フルオロフェニル）−１１−メチル−１−オキソ−２，４，５，１１−テトラヒドロ−１Ｈ−２，５，６，１１−テトラアザジベンゾ［ｃｄ，ｈ］アズレン−８−イル）−２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アセトアミド；
８−アミノ−５−（４−フルオロフェニル）−１１−メチル−２，４，５，１１−テトラヒドロ−１Ｈ−２，５，１１−トリアザジベンゾ［ｃｄ，ｈ］アズレン−１−オン；
８−クロロ−５−（４−フルオロフェニル）−１１−メチル−４−フェニル−２，４，５，１１−テトラヒドロ−１Ｈ−２，５，１１−トリアザジベンゾ［ｃｄ，ｈ］アズレン−１−オン；
１１−メチル−８−（（メチルスルホニル）メチル）−４−フェニル−２，４，５，１１−テトラヒドロ−１Ｈ−２，５，１１−トリアザジベンゾ［ｃｄ，ｈ］アズレン−１−オン；
Ｎ−（５−（４−フルオロフェニル）−１１−メチル−１−オキソ−２，４，５，１１−テトラヒドロ−１Ｈ−２，５，１１−トリアザジベンゾ［ｃｄ，ｈ］アズレン−８−イル）ベンゼンスルホンアミド；
Ｎ−（４−（Ｎ−（５−（４−フルオロフェニル）−１１−メチル−１−オキソ−２，４，５，１１−テトラヒドロ−１Ｈ−２，５，１１−トリアザジベンゾ［ｃｄ，ｈ］アズレン−８−イル）スルファモイル）フェニル）アセトアミド；
Ｎ−（５−（４−フルオロフェニル）−１１−メチル−１−オキソ−２，４，５，１１−テトラヒドロ−１Ｈ−２，５，１１−トリアザジベンゾ［ｃｄ，ｈ］アズレン−８−イル）−２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アセトアミド；
２−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）−Ｎ−（５−（４−フルオロフェニル）−１１−メチル−１−オキソ−２，４，５，１１−テトラヒドロ−１Ｈ−２，５，１１−トリアザジベンゾ［ｃｄ，ｈ］アズレン−８−イル）アセトアミド；
２−（２−クロロ−５−フルオロフェニル）−Ｎ−（５−（４−フルオロフェニル）−１１−メチル−１−オキソ−２，４，５，１１−テトラヒドロ−１Ｈ−２，５，１１−トリアザジベンゾ［ｃｄ，ｈ］アズレン−８−イル）アセトアミド；
Ｎ−（５−（４−フルオロフェニル）−１１−メチル−１−オキソ−２，４，５，１１−テトラヒドロ−１Ｈ−２，５，１１−トリアザジベンゾ［ｃｄ，ｈ］アズレン−８−イル）−２−（３−（２−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）アセトアミド；
Ｎ−（５−（４−フルオロフェニル）−１１−メチル−１−オキソ−２，４，５，１１−テトラヒドロ−１Ｈ−２，５，１１−トリアザジベンゾ［ｃｄ，ｈ］アズレン−８−イル）−２−（２−メチルチアゾール−５−イル）アセトアミド；
２−（１，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−Ｎ−（５−（４−フルオロフェニル）−１１−メチル−１−オキソ−２，４，５，１１−テトラヒドロ−１Ｈ−２，５，１１−トリアザジベンゾ［ｃｄ，ｈ］アズレン−８−イル）アセトアミド；
Ｎ１−（５−（４−フルオロフェニル）−１１−メチル−１−オキソ−２，４，５，１１−テトラヒドロ−１Ｈ−２，５，１１−トリアザジベンゾ［ｃｄ，ｈ］アズレン−８−イル）−Ｎ５−フェニルグルタルアミド；
Ｎ−（５−（４−フルオロフェニル）−１１−メチル−１−オキソ−２，４，５，１１−テトラヒドロ−１Ｈ−２，５，１１−トリアザジベンゾ［ｃｄ，ｈ］アズレン−８−イル）−５−メチルピラジン−２−カルボキサミド；
Ｎ−（５−（４−フルオロフェニル）−１１−メチル−１−オキソ−２，４，５，１１−テトラヒドロ−１Ｈ−２，５，１１−トリアザジベンゾ［ｃｄ，ｈ］アズレン−８−イル）−２−（４−メチルピペラジン−１−イル）アセトアミド；
８−（（（１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）メチル）アミノ）−５−（４−フルオロフェニル）−１１−メチル−２，４，５，１１−テトラヒドロ−１Ｈ−２，５，１１−トリアザジベンゾ［ｃｄ，ｈ］アズレン−１−オン；
５−（４−フルオロフェニル）−１１−メチル−８−（（（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）メチル）アミノ）−２，４，５，１１−テトラヒドロ−１Ｈ−２，５，１１−トリアザジベンゾ［ｃｄ，ｈ］アズレン−１−オン；
８−（（３−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）プロピル）アミノ）−５−（４−フルオロフェニル）−１１−メチル−２，４，５，１１−テトラヒドロ−１Ｈ−２，５，１１−トリアザジベンゾ［ｃｄ，ｈ］アズレン−１−オン；
５−（４−フルオロフェニル）−１１−メチル−８−（（（６−メチルピリジン−２−イル）メチル）アミノ）−２，４，５，１１−テトラヒドロ−１Ｈ−２，５，１１−トリアザジベンゾ［ｃｄ，ｈ］アズレン−１−オン；
メチル４−（（５−（４−フルオロフェニル）−１１−メチル−１−オキソ−２，４，５，１１−テトラヒドロ−１Ｈ−２，５，１１−トリアザジベンゾ［ｃｄ，ｈ］アズレン−８−イル）アミノ）ブタノエート；
５−（４−フルオロフェニル）−１１−メチル−８−（（（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）メチル）アミノ）−２，４，５，１１−テトラヒドロ−１Ｈ−２，５，１１−トリアザジベンゾ［ｃｄ，ｈ］アズレン−１−オン；
５−（４−フルオロフェニル）−１１−メチル−８−（（（３−メチルピリジン−２−イル）メチル）アミノ）−２，４，５，１１−テトラヒドロ−１Ｈ−２，５，１１−トリアザジベンゾ［ｃｄ，ｈ］アズレン−１−オン；
１−（５−（４−フルオロフェニル）−１１−メチル−１−オキソ−２，４，５，１１−テトラヒドロ−１Ｈ−２，５，１１−トリアザジベンゾ［ｃｄ，ｈ］アズレン−８−イル）−３−（３−フェノキシフェニル）尿素；
１−（５−（４−フルオロフェニル）−１１−メチル−１−オキソ−２，４，５，１１−テトラヒドロ−１Ｈ−２，５，１１−トリアザジベンゾ［ｃｄ，ｈ］アズレン−８−イル）−３−（３−メトキシフェニル）尿素；
２−（クロマン−６−イル）−Ｎ−（５−（４−フルオロフェニル）−１１−メチル−１−オキソ−２，４，５，１１−テトラヒドロ−１Ｈ−２，５，１１−トリアザジベンゾ［ｃｄ，ｈ］アズレン−８−イル）アセトアミド；
Ｎ−（５−（４−フルオロフェニル）−１１−メチル−１−オキソ−２，４，５，１１−テトラヒドロ−１Ｈ−２，５，１１−トリアザジベンゾ［ｃｄ，ｈ］アズレン−８−イル）−３−（４−メチルピペラジン−１−イル）プロパンアミド；
Ｎ−（５−（４−フルオロフェニル）−１１−メチル−１−オキソ−２，４，５，１１−テトラヒドロ−１Ｈ−２，５，１１−トリアザジベンゾ［ｃｄ，ｈ］アズレン−８−イル）−３−（ピペリジン−１−イル）プロパンアミド；
２−（２−ブロモ−５−フルオロフェニル）−Ｎ−（５−（４−フルオロフェニル）−１１−メチル−１−オキソ−２，４，５，１１−テトラヒドロ−１Ｈ−２，５，１１−トリアザジベンゾ［ｃｄ，ｈ］アズレン−８−イル）アセトアミド；
２−（２，５−ジクロロフェニル）−Ｎ−（５−（４−フルオロフェニル）−１１−メチル−１−オキソ−２，４，５，１１−テトラヒドロ−１Ｈ−２，５，１１−トリアザジベンゾ［ｃｄ，ｈ］アズレン−８−イル）アセトアミド；
２−（５−フルオロ−２−（トリフルオロメチル）フェニル）−Ｎ−（５−（４−フルオロフェニル）−１１−メチル−１−オキソ−２，４，５，１１−テトラヒドロ−１Ｈ−２，５，１１−トリアザジベンゾ［ｃｄ，ｈ］アズレン−８−イル）アセトアミド；
２−（２，５−ジフルオロフェニル）−Ｎ−（５−（４−フルオロフェニル）−１１−メチル−１−オキソ−２，４，５，１１−テトラヒドロ−１Ｈ−２，５，１１−トリアザジベンゾ［ｃｄ，ｈ］アズレン−８−イル）アセトアミド；
２−（２，５−ジメチルフェニル）−Ｎ−（５−（４−フルオロフェニル）−１１−メチル−１−オキソ−２，４，５，１１−テトラヒドロ−１Ｈ−２，５，１１−トリアザジベンゾ［ｃｄ，ｈ］アズレン−８−イル）アセトアミド；
Ｎ−（５−（４−フルオロフェニル）−１１−メチル−１−オキソ−２，４，５，１１−テトラヒドロ−１Ｈ−２，５，１１−トリアザジベンゾ［ｃｄ，ｈ］アズレン−８−イル）−２−フェニルアセトアミド；
２−（５−クロロ−２−フェノキシフェニル）−Ｎ−（５−（４−フルオロフェニル）−１１−メチル−１−オキソ−２，４，５，１１−テトラヒドロ−１Ｈ−２，５，１１−トリアザジベンゾ［ｃｄ，ｈ］アズレン−８−イル）アセトアミド；
Ｎ−（５−フルオロ−２−メトキシベンジル）−５−（４−フルオロフェニル）−１１−メチル−１−オキソ−２，４，５，１１−テトラヒドロ−１Ｈ−２，５，１１−トリアザジベンゾ［ｃｄ，ｈ］アズレン−８−カルボキサミド；
Ｎ−（５−フルオロ−２−メチルベンジル）−５−（４−フルオロフェニル）−１１−メチル−１−オキソ−２，４，５，１１−テトラヒドロ−１Ｈ−２，５，１１−トリアザジベンゾ［ｃｄ，ｈ］アズレン−８−カルボキサミド；
Ｎ−（２−ブロモ−５−フルオロベンジル）−５−（４−フルオロフェニル）−１１−メチル−１−オキソ−２，４，５，１１−テトラヒドロ−１Ｈ−２，５，１１−トリアザジベンゾ［ｃｄ，ｈ］アズレン−８−カルボキサミド；
５−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−（１−（４−フルオロフェニル）エチル）−１１−メチル−１−オキソ−２，４，５，１１−テトラヒドロ−１Ｈ−２，５，１１−トリアザジベンゾ［ｃｄ，ｈ］アズレン−８−カルボキサミド；
Ｎ−（２−クロロ−５−フルオロベンジル）−５−（４−フルオロフェニル）−１１−メチル−１−オキソ−２，４，５，１１−テトラヒドロ−１Ｈ−２，５，１１−トリアザジベンゾ［ｃｄ，ｈ］アズレン−８−カルボキサミド；
Ｎ−（１−（２，４−ジクロロフェニル）エチル）−５−（４−フルオロフェニル）−１１−メチル−１−オキソ−２，４，５，１１−テトラヒドロ−１Ｈ−２，５，１１−トリアザジベンゾ［ｃｄ，ｈ］アズレン−８−カルボキサミド；
Ｎ−（（１−ベンジル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メチル）−５−（４−フルオロフェニル）−１１−メチル−１−オキソ−２，４，５，１１−テトラヒドロ−１Ｈ−２，５，１１−トリアザジベンゾ［ｃｄ，ｈ］アズレン−８−カルボキサミド；
Ｎ−ベンジル−５−（４−フルオロフェニル）−１１−メチル−１−オキソ−２，４，５，１１−テトラヒドロ−１Ｈ−２，５，１１−トリアザジベンゾ［ｃｄ，ｈ］アズレン−８−カルボキサミド；
Ｎ−（２，５−ジフルオロベンジル）−５−（４−フルオロフェニル）−１１−メチル−１−オキソ−２，４，５，１１−テトラヒドロ−１Ｈ−２，５，１１−トリアザジベンゾ［ｃｄ，ｈ］アズレン−８−カルボキサミド；
２−（５−フルオロ−２−メトキシフェニル）−Ｎ−（５−（４−フルオロフェニル）−１１−メチル−１−オキソ−２，４，５，１１−テトラヒドロ−１Ｈ−２，５，１１−トリアザジベンゾ［ｃｄ，ｈ］アズレン−８−イル）アセトアミド；
２−（５−フルオロ−２−ニトロフェニル）−Ｎ−（５−（４−フルオロフェニル）−１１−メチル−１−オキソ−２，４，５，１１−テトラヒドロ−１Ｈ−２，５，１１−トリアザジベンゾ［ｃｄ，ｈ］アズレン−８−イル）アセトアミド；
８−アミノ−５−（２，４−ジフルオロフェニル）−１１−メチル−２，４，５，１１−テトラヒドロ−１Ｈ−２，５，６，１１−テトラアザジベンゾ［ｃｄ，ｈ］アズレン−１−オン；
Ｎ−（５−（２，４−ジフルオロフェニル）−１１−メチル−１−オキソ−２，４，５，１１−テトラヒドロ−１Ｈ−２，５，６，１１−テトラアザジベンゾ［ｃｄ，ｈ］アズレン−８−イル）エタンスルホンアミド；
８−アミノ−５−（４−クロロフェニル）−１１−メチル−２，４，５，１１−テトラヒドロ−１Ｈ−２，５，６，１１−テトラアザジベンゾ［ｃｄ，ｈ］アズレン−１−オン；
Ｎ−（５−（４−クロロフェニル）−１１−メチル−１−オキソ−２，４，５，１１−テトラヒドロ−１Ｈ−２，５，６，１１−テトラアザジベンゾ［ｃｄ，ｈ］アズレン−８−イル）エタンスルホンアミド；
Ｎ−（５−（４−クロロフェニル）−１１−メチル−１−オキソ−２，４，５，１１−テトラヒドロ−１Ｈ−２，５，６，１１−テトラアザジベンゾ［ｃｄ，ｈ］アズレン−８−イル）メタンスルホンアミド；および
Ｎ−（５−（４−クロロフェニル）−１１−メチル−１−オキソ−２，４，５，１１−テトラヒドロ−１Ｈ−２，５，６，１１−テトラアザジベンゾ［ｃｄ，ｈ］アズレン−８−イル）アセトアミド。
【０２２５】
特定の実施形態において、式（Ｉ）の化合物は、以下からなる群から選択される：
５−（シクロプロピルメチル）−１１−メチル−８−（（メチルスルホニル）メチル）−２，４，５，１１−テトラヒドロ−１Ｈ−２，５，１１−トリアザジベンゾ［ｃｄ，ｈ］アズレン−１−オン；
５−（４−フルオロフェニル）−１１−メチル−８−（（メチルスルホニル）メチル）−２，４，５，１１−テトラヒドロ−１Ｈ−２，５，１１−トリアザジベンゾ［ｃｄ，ｈ］アズレン−１−オン；
５−（２，４−ジフルオロフェニル）−１１−メチル−８−（（メチルスルホニル）メチル）−２，４，５，１１−テトラヒドロ−１Ｈ−２，５，１１−トリアザジベンゾ［ｃｄ，ｈ］アズレン−１−オン；
５−（シクロプロパンカルボニル）−１１−メチル−８−（（メチルスルホニル）メチル）−２，４，５，１１−テトラヒドロ−１Ｈ−２，５，１１−トリアザジベンゾ［ｃｄ，ｈ］アズレン−１−オン；
５−（４−フルオロフェニル）−４−（２−メトキシエチル）−１１−メチル−８−（（メチルスルホニル）メチル）−２，４，５，１１−テトラヒドロ−１Ｈ−２，５，１１−トリアザジベンゾ［ｃｄ，ｈ］アズレン−１−オン；
メチル３−（５−（４−フルオロフェニル）−１１−メチル−８−（（メチルスルホニル）メチル）−１−オキソ−２，４，５，１１−テトラヒドロ−１Ｈ−２，５，１１−トリアザジベンゾ［ｃｄ，ｈ］アズレン−４−イル）プロパノエート；
Ｎ−（５−（４−フルオロフェニル）−１１−メチル−１−オキソ−２，４，５，１１−テトラヒドロ−１Ｈ−２，５，１１−トリアザジベンゾ［ｃｄ，ｈ］アズレン−８−イル）エタンスルホンアミド；
８−フルオロ−５−（４−フルオロフェニル）−１１−メチル−２，４，５，１１−テトラヒドロ−１Ｈ−２，５，６，１１−テトラアザジベンゾ［ｃｄ，ｈ］アズレン−１−オン；
２−（２−クロロ−５−フルオロフェニル）−Ｎ−（５−（４−フルオロフェニル）−１１−メチル−１−オキソ−２，４，５，１１−テトラヒドロ−１Ｈ−２，５，６，１１−テトラアザジベンゾ［ｃｄ，ｈ］アズレン−８−イル）アセトアミド；
Ｎ−（５−（４−フルオロフェニル）−１１−メチル−１−オキソ−２，４，５，１１−テトラヒドロ−１Ｈ−２，５，６，１１−テトラアザジベンゾ［ｃｄ，ｈ］アズレン−８−イル）−２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アセトアミド；
８−アミノ−５−（４−フルオロフェニル）−１１−メチル−２，４，５，１１−テトラヒドロ−１Ｈ−２，５，１１−トリアザジベンゾ［ｃｄ，ｈ］アズレン−１−オン；
Ｎ−（５−（４−フルオロフェニル）−１１−メチル−１−オキソ−２，４，５，１１−テトラヒドロ−１Ｈ−２，５，１１−トリアザジベンゾ［ｃｄ，ｈ］アズレン−８−イル）ベンゼンスルホンアミド；
Ｎ−（４−（Ｎ−（５−（４−フルオロフェニル）−１１−メチル−１−オキソ−２，４，５，１１−テトラヒドロ−１Ｈ−２，５，１１−トリアザジベンゾ［ｃｄ，ｈ］アズレン−８−イル）スルファモイル）フェニル）アセトアミド；
５−（４−フルオロフェニル）−１１−メチル−８−（（（６−メチルピリジン−２−イル）メチル）アミノ）−２，４，５，１１−テトラヒドロ−１Ｈ−２，５，１１−トリアザジベンゾ［ｃｄ，ｈ］アズレン−１−オン；
Ｎ−（５−（４−フルオロフェニル）−１１−メチル−１−オキソ−２，４，５，１１−テトラヒドロ−１Ｈ−２，５，１１−トリアザジベンゾ［ｃｄ，ｈ］アズレン−８−イル）−３−（ピペリジン−１−イル）プロパンアミド；
Ｎ−（５−（２，４−ジフルオロフェニル）−１１−メチル−１−オキソ−２，４，５，１１−テトラヒドロ−１Ｈ−２，５，６，１１−テトラアザジベンゾ［ｃｄ，ｈ］アズレン−８−イル）エタンスルホンアミド；
Ｎ−（５−（４−クロロフェニル）−１１−メチル−１−オキソ−２，４，５，１１−テトラヒドロ−１Ｈ−２，５，６，１１−テトラアザジベンゾ［ｃｄ，ｈ］アズレン−８−イル）エタンスルホンアミド；
Ｎ−（５−（４−クロロフェニル）−１１−メチル−１−オキソ−２，４，５，１１−テトラヒドロ−１Ｈ−２，５，６，１１−テトラアザジベンゾ［ｃｄ，ｈ］アズレン−８−イル）アセトアミド；
５−（１−アセチルピペリジン−４−イル）−８−アミノ−１１−メチル−２，４，５，１１−テトラヒドロ−１Ｈ−２，５，１１−トリアザジベンゾ［ｃｄ，ｈ］アズレン−１−オン；
Ｎ−（５−（１−アセチルピペリジン−４−イル）−１１−メチル−１−オキソ−２，４，５，１１−テトラヒドロ−１Ｈ−２，５，１１−トリアザジベンゾ［ｃｄ，ｈ］アズレン−８−イル）エタンスルホンアミド；
Ｎ−（５−（１−アセチルピペリジン−４−イル）−１１−メチル−１−オキソ−２，４，５，１１−テトラヒドロ−１Ｈ−２，５，１１−トリアザジベンゾ［ｃｄ，ｈ］アズレン−８−イル）−２−（２−メチルチアゾール−５−イル）アセトアミド；
Ｎ−（５−（１−アセチルピペリジン−４−イル）−１１−メチル−１−オキソ−２，４，５，１１−テトラヒドロ−１Ｈ−２，５，１１−トリアザジベンゾ［ｃｄ，ｈ］アズレン−８−イル）−２−（２−クロロ−５−フルオロフェニル）アセトアミド；
Ｎ−（５−（１−アセチルピペリジン−４−イル）−１１−メチル−１−オキソ−２，４，５，１１−テトラヒドロ−１Ｈ−２，５，１１−トリアザジベンゾ［ｃｄ，ｈ］アズレン−８−イル）アセトアミド；
６−シクロプロピル−５−（２，４−ジフルオロフェニル）−１１−メチル−８−（（メチルスルホニル）メチル）−２，４，５，１１−テトラヒドロ−１Ｈ−２，５，１１−トリアザジベンゾ［ｃｄ，ｈ］アズレン−１−オン；
１１−メチル−８−（（メチルスルホニル）メチル）−５−（ピリジン−２−イル）−２，４，５，１１−テトラヒドロ−１Ｈ−２，５，１１−トリアザジベンゾ［ｃｄ，ｈ］アズレン−１−オン；
ｔｅｒｔ−ブチル４−（１１−メチル−８−（（メチルスルホニル）メチル）−１−オキソ−１Ｈ−２，５，１１−トリアザジベンゾ［ｃｄ，ｈ］アズレン−５（２Ｈ，４Ｈ，１１Ｈ）−イル）ピペリジン−１−カルボキシレート；
メチル１１−メチル−８−（（メチルスルホニル）メチル）−１−オキソ−４，１１−ジヒドロ−１Ｈ−２，５，１１−トリアザジベンゾ［ｃｄ，ｈ］アズレン−５（２Ｈ）−カルボキシレート；および
Ｎ−（１１−メチル−１−オキソ−５−（ピリジン−２−イル）−２，４，５，１１−テトラヒドロ−１Ｈ−２，５，１１−トリアザジベンゾ［ｃｄ，ｈ］アズレン−８−イル）エタンスルホンアミド。
【０２２６】
式Ｉの化合物は、医薬として許容される塩の形態で使用することができる。「医薬として許容される塩」という成句は、健全な医学的判断の範囲内で、過度の毒性、過敏およびアレルギー応答などなくヒトおよび下等動物の組織との接触における使用に適当であるとともに妥当な利益／リスク比に相応するような塩を意味する。
【０２２７】
医薬として許容される塩は、Ｓ．Ｍ．ＢｅｒｇｅらＪ．Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ、１９７７、６６：１−１９に記載されている。
【０２２８】
式（Ｉ）の化合物は、塩基性もしくは酸性の官能性基のいずれかまたは両方を含有することができ、所望される場合、適当な酸または塩基を使用することによって、医薬として許容される塩に転化することができる。該塩は、本発明の化合物の最終の単離および精製中にその場で調製することができる。
【０２２９】
酸付加塩の例としては、以下に限定されないが、酢酸塩、アジピン酸塩、アルギン酸塩、クエン酸塩、アスパラギン酸塩、安息香酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、重硫酸塩、酪酸塩、樟脳、樟脳スルホン酸塩、二グルコン酸塩、グリセロリン酸塩、半硫酸塩、ヘプタン酸塩、ヘキサン酸塩、フマル酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、２−ヒドロキシエタンスルホネート（イソチオン酸塩）、乳酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、メタンスルホン酸塩、ニコチン酸塩、２−ナフタレンスルホネート、シュウ酸塩、パルミト酸塩、ペクチン酸塩、過硫酸塩、３−フェニルプロピオネート、ピクリン酸塩、ピバル酸塩、プロピオン酸塩、コハク酸塩、酒石酸塩、チオシアン酸塩、リン酸塩、グルタミン酸塩、重炭酸塩、ｐ−トルエンスルホネートおよびウンデカン酸塩が挙げられる。その上、塩基性窒素含有基は、低級ハロゲン化アルキルなどの薬剤、例えば、以下に限定されないが、メチル、エチル、プロピルおよびブチルの塩化物、臭化物およびヨウ化物；硫酸ジメチル、硫酸ジエチル、硫酸ジブチルおよび硫酸ジアミルのような硫酸ジアルキル；以下に限定されないが、デシル、ラウリル、ミリスチルおよびステアリルの塩化物、臭化物およびヨウ化物などの長鎖ハロゲン化物；臭化ベンジルおよび臭化フェネチルのようなハロゲン化アリールアルキルなどで四級化することができる。水溶性もしくは油溶性または分散性の生成物は、それらによって得られる。医薬として許容される酸付加塩を形成するために用いることができる酸の例としては、塩酸、臭化水素酸、硫酸およびリン酸などの無機酸、ならびに酢酸、フマル酸、マレイン酸、４−メチルベンゼンスルホン酸、コハク酸およびクエン酸などの有機酸が挙げられる。
【０２３０】
塩基付加塩は、カルボン酸含有部分を、以下に限定されないが、医薬として許容される金属カチオンの水酸化物、炭酸塩もしくは重炭酸塩などの適当な塩基と、またはアンモニア、もしくは有機第１級、第２級もしくは第３級アミンと反応させることによって、この発明の化合物の最終の単離および精製中にその場で調製することができる。医薬として許容される塩としては、以下に限定されないが、アルカリ金属またはアルカリ土類金属に基づくカチオン、例えば、以下に限定されないが、リチウム塩、ナトリウム塩、カリウム塩、カルシウム塩、マグネシウム塩およびアルミニウム塩など、ならびにアンモニウム、テトラメチルアンモニウム、テトラエチルアンモニウム、メチルアミン、ジメチルアミン、トリメチルアミン、トリエチルアミン、ジエチルアミンおよびエチルアミンなどを含めた非毒性の第４級アンモニアおよびアミンのカチオンが挙げられる。塩基付加塩の形成に有用な有機アミンの他の例としては、エチレンジアミン、エタノールアミン、ジエタノールアミン、ピペリジンおよびピペラジンが挙げられる。
【０２３１】
「医薬として許容されるプロドラッグ」または「プロドラッグ」という用語は、本明細書で使用される場合、健全な医学的判断の範囲内で、過度の毒性、過敏およびアレルギー応答などなくヒトおよび下等動物の組織との接触における使用に適当であり、妥当な利益／リスク比に相応し、それらの意図される使用に有効であるような本発明の化合物のプロドラッグを表す。
【０２３２】
本発明は、合成手段によって形成されるプロドラッグのインビボ生体内転換によって形成される式（Ｉ）の化合物を企図する。
【０２３３】
本明細書に記載されている化合物は、非溶媒和形態、ならびに半水和物などの水和化形態を含めた溶媒和形態で存在することができる。一般に、とりわけ水およびエタノールなど医薬として許容される溶媒を用いる溶媒和形態は、本発明の目的のための非溶媒和形態と同等である。
【０２３４】
一般的合成
一般式（Ｉ）の化合物および具体例を含めた本明細書に記載されている化合物は、例えば、スキーム１−６に図示されている反応経路を介して調製することができる。以下のスキームに使用されている可変物Ａ１、Ａ２、Ａ３、Ａ４、Ｙ１、Ｙ２、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ３ｂ、Ｒ３ｃ、Ｒ６ａ、Ｒ６ｂおよびＲ６ｃは、別段に注記されていない限り、要約および詳細な記述のセクションで説明されている通りの意味を有する。
【０２３５】
スキームおよび具体例の記載に使用されている略語は、以下の意味を有する：ジメチルホルムアミドにはＤＭＦ、ジメチルスルホキシドにはＤＭＳＯ、トリフルオロ酢酸にはＴＦＡ、および高速液体クロマトグラフィーにはＨＰＬＣ。
【０２３６】
【化３】
2016516701.tif 000005
【０２３７】
Ｙ２がＣＲ４Ｒ５である一般式の化合物（Ｉ）は、スキーム１に例示されている通り、酸性条件下でアルデヒドまたはケトン（２）を用いて一般式（１）の化合物を処理することによって調製することができる。一般に、この環化反応は、酢酸または塩酸などの酸の存在下、以下に限定されないが、メタノールまたはエタノールなどの溶媒の非存在または存在下にて、約５０℃から約１５０℃を範囲とする温度で遂行することができる。代替として、この環化反応は、四塩化チタンなどの試薬の存在下、以下に限定されないが、テトラヒドロフランまたはジクロロメタンなどの溶媒中にて、約０℃から約５０℃を範囲とする温度で遂行することができる。
【０２３８】
【化４】
2016516701.tif 000006
【０２３９】
Ｒ２がＨである式（１）の化合物は、スキーム２に示されている通りの一般の合成方法によって調製することができる。例えばセシウム、ナトリウムまたはカリウムの炭酸塩などの塩基の存在下、および例えばジメチルホルムアミド、テトラヒドロフランまたはジメチルスルホキシドなどの溶媒中の、ＸがＢｒ、Ｃｌ、Ｉまたはトリフレートである式（４）の化合物とＣ１−Ｃ３アルキルハロゲン化物との反応は、Ｒ１がＣ１−Ｃ３アルキルである式（５）の中間体を提供する。該反応は、例えば、約２５℃から約６０℃などの温度で行うことができる。
【０２４０】
式（６）のピナコールエステルは、例えば、以下に限定されないが、ブチルリチウム、続いて２−イソプロポキシ−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロランなどの試薬を用いる、例えばテトラヒドロフランなどの溶媒中、例えば約−７８℃などの温度での、ＸがＢｒ、Ｃｌ、Ｉまたはトリフレートである式（５）の化合物の処理によって合成することができる。（６）は、パラジウム触媒および塩基の存在下、および任意選択によるリガンドの存在下、および適当な溶媒中、昇温（約８０℃から約１５０℃）での、ＸがＢｒ、Ｃｌ、Ｉまたはトリフレートである一般式（５）の化合物と、以下に限定されないが、ビス（ピナコラト）ジボロンまたは４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロランなどの試薬との反応によって調製することができる。該反応は、マイクロ波照射によって容易にすることができる。パラジウム触媒の例としては、以下に限定されないが、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）、トリス（ジベンジリデンアセトン）パラジウム（０）、ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）ジクロリドおよびパラジウム（ＩＩ）アセテートが挙げられる。用いられ得る適当な塩基の例としては、以下に限定されないが、ナトリウム、カリウムおよびセシウムの炭酸塩またはリン酸塩；ならびにフッ化セシウムが挙げられる。適当なリガンドの例としては、以下に限定されないが、１，３，５，７−テトラメチル−６−フェニル−２，４，８−トリオキサ−６−ホスファアダマンタン、２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，４’，６’−トリイソプロピルビフェニル（Ｘ−ｐｈｏｓ）および１，１’−ビス（ジフェニルホスファニル）フェロセンが挙げられる。適当な溶媒の非限定的な例としては、メタノール、エタノール、ジメトキシエタン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、ジオキサン、テトラヒドロフランおよび水、またはこれらの混合物が挙げられる。式（８）の化合物の調製は、鈴木カップリング条件下で、式（６）のボロン酸またはこの誘導体（例えば、ピナコールエステル）と、ＸがＣｌ、Ｂｒ、Ｉまたはトリフレートである式（７）の化合物との反応によって達成することができる（Ｎ．ＭｉｙａｍａおよびＡ．Ｓｕｚｕｋｉ、Ｃｈｅｍ．Ｒｅｖ．１９９５、９５：２４５７−２４８３、Ｊ．Ｏｒｇａｎｏｍｅｔ．Ｃｈｅｍ．１９９９、５７６：１４７−１４８）。例えば、該カップリング反応は、パラジウム触媒および塩基の存在下、および任意選択によるリガンドの存在下、および適当な溶媒中にて昇温（約８０℃から約１５０℃）で行うことができる。該反応は、マイクロ波照射によって容易にすることができる。パラジウム触媒の例としては、以下に限定されないが、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）、ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）ジクロリドおよびパラジウム（ＩＩ）アセテートが挙げられる。用いられ得る適当な塩基の例としては、以下に限定されないが、ナトリウム、カリウムおよびセシウムの炭酸塩またはリン酸塩ならびにフッ化セシウムが挙げられる。適当なリガンドの例としては、以下に限定されないが、１，３，５，７−テトラメチル−６−フェニル−２，４，８−トリオキサ−６−ホスファアダマンタン、２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，４’，６’−トリイソプロピルビフェニル（Ｘ−ｐｈｏｓ）および１，１’−ビス（ジフェニルホスファニル）フェロセンが挙げられる。適当な溶媒の非限定的な例としては、メタノール、エタノール、ジメトキシエタン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、ジオキサン、テトラヒドロフラン、トルエンおよび水、またはこれらの混合物が挙げられる。一般式（８）の化合物は、上に記載されている通り鈴木カップリング条件下で、ボロン酸またはこの誘導体（例えばピナコールエステル）（９）とＸがＣｌ、ＢｒまたはＩであるハロゲン化物（５）との反応から調製することもできる。一般式（１０）の化合物は、例えば塩酸、酢酸またはｐ−トルエンスルホン酸などの酸を用いる、例えば水、ジオキサンまたはジメチルホルムアミドなどの溶媒中、例えば約２５℃から約１２０℃などの温度での化合物（８）の処理によって合成することができる。代替として、一般式（１０）の化合物は、例えばジクロロメタンまたはクロロホルムなどの溶媒中、および例えば約２５℃から約７５℃などの温度での、化合物（８）とヨウ化トリメチルシリルとの反応から得ることができる。
【０２４１】
【化５】
2016516701.tif 000007
【０２４２】
式（８）の化合物は、スキーム３に従って調製することができる。式（１３）のアミンは、スキーム２に記載されている通りの反応条件を使用して、式（５）のハロゲン化物またはボロン酸もしくはこの誘導体（例えばピナコールエステル）（６）から調製することができる。適当なアルデヒドまたはケトンを用い、還元剤および酸（例えば酢酸）の存在下での、式（１３）のアミンの還元的アミノ化は、Ｒ６が、各々置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニルまたはＣ２−Ｃ６アルキニルであるまたはＲ６がＣ１−Ｃ６ハロアルキルである式（８）の化合物を提供する。用いられ得る還元剤の例としては、以下に限定されないが、トリアセトキシヒドロホウ酸ナトリウム、水素化ホウ素ナトリウムおよびシアノ水素化ホウ素ナトリウムが挙げられる。該反応は、一般に、例えばジクロロメタン、メタノールまたはエタノールなどの溶媒中にて、約０℃から約１００℃の温度で行われる。
【０２４３】
【化６】
2016516701.tif 000008
【０２４４】
式（１４）の化合物は、スキーム２において上に記載されている通り式（１３）の化合物の酸加水分解によって調製することができる。式（１５）の化合物は、スキーム１に記載されている条件を使用してアルデヒドまたはケトン（２）で式（１４）の化合物を処理することによって調製することができる。Ｒ６が置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニルまたはＣ２−Ｃ６アルキニルであるまたはＲ６がＣ１−Ｃ６ハロアルキルである式（１６）の化合物は、スキーム３に記載されている反応条件を用いる、式（１５）の化合物と適当なアルデヒドまたはケトンとの還元的アミノ化反応によって調製することができる。Ｒ６がＣ（Ｏ）ＯＲ６ａ、Ｃ（Ｏ）Ｒ６ａ、Ｓ（Ｏ）２Ｒ６ａおよびＣ（Ｏ）ＮＲ６ｂＲ６ｃである一般式（１６）の化合物は、以下に限定されないが、ジイソプロピルエチルアミン、トリエチルアミンまたは炭酸セシウムなどの塩基の存在下、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、１，２−ジクロロエタンまたはジクロロメタンなどの溶媒中、周囲温度から約１００℃を範囲とする温度で約２時間から約７２時間の、式（１５）の化合物とクロロホルメート、酸塩化物、スルホニルクロリドまたはイソシアネートとの反応によって調製することができる。
【０２４５】
【化７】
2016516701.tif 000009
【０２４６】
式（７）および式（９）の化合物は、スキーム５に略図されている合成に従って調製することができる。適当なアルデヒドまたはケトンを用いる、ＸがＩ、ＢｒまたはＣｌであるアミン（１７）の還元的アミノ化は、Ｒ６がＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニルまたはＣ１−Ｃ６ハロアルキルである化合物（７）を提供する。式（９）の化合物は、スキーム２に記載されている通り鈴木カップリング条件下で式（７）の化合物から調製することができる。同様に、Ｘ１０１がＩ、ＣｌまたはＢｒである化合物（２０）は、（９）に転化することができる。
【０２４７】
化合物（１９）は、ブッフバルト反応条件を使用して調製することができる。例えば、ハロゲン化物（１８）は、適当なアミンを用いて、触媒、リガンド、塩基の存在下および溶媒中で処理されることで、化合物（１９）を提供することができる。用いられ得る触媒の例としては、以下に限定されないが、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）、ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）ジクロリドおよびパラジウム（ＩＩ）アセテートが挙げられる。用いられ得る適当な塩基の例としては、以下に限定されないが、ナトリウム、カリウムおよびセシウムの炭酸塩またはリン酸塩ならびにフッ化セシウムが挙げられる。適当なリガンドの例としては、以下に限定されないが、１，３，５，７−テトラメチル−６−フェニル−２，４，８−トリオキサ−６−ホスファアダマンタン、２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，４’，６’−トリイソプロピルビフェニル（Ｘ−ｐｈｏｓ）および１，１’−ビス（ジフェニルホスファニル）フェロセンが挙げられる。適当な溶媒の非限定的な例としては、トルエン、ｔｅｒｔ−ブタノール、メタノール、エタノール、ジメトキシエタン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、ジオキサン、テトラヒドロフランおよび水、またはこれらの混合物が挙げられる。以下に限定されないが、酢酸などの溶媒中、約０℃から約５０℃の温度での、以下に限定されないが、Ｎ−ブロモスクシンイミド、Ｎ−クロロスクシンイミドまたはＮ−ヨードコハク酸イミドなどの試薬との反応による式（１９）の化合物のハロゲン化は、式（２０）の化合物を提供する。
【０２４８】
合成例セクションに例示されている通りの合成スキームおよび具体例は例示的であり、添付の請求項において定義されている通りの本発明の範囲を限定すると読解されるべきでないことは理解され得る。合成方法および具体例の全ての代替物、修飾物および同等物は、本請求項の範囲内に含まれる。
【０２４９】
各個々のステップについての最適な反応条件および反応時間は、用いられる特別な反応物および使用される反応物に存在する置換基に依存して変動し得る。別段に特定されていない限り、溶媒、温度および他の反応条件は、当業者によって容易に選択することができる。具体的な手順は、合成例セクションに提供されている。反応物は、従来の方式、例えば、残渣から溶媒を取り除くことによって後処理し、以下に限定されないが、結晶化、蒸留、抽出、倍散およびクロマトグラフィーなど当技術分野において一般に知られている方法論に従ってさらに精製することができる。別段に記載されていない限り、出発材料および試薬は市販されており、または該化学文献に記載されている方法を使用して市販の材料から当業者によって調製することができるかのいずれかである。
【０２５０】
反応条件の適切な操作、合成経路の試薬および順序、反応条件と適合性があり得ない任意の化学官能性基の保護、および該方法の反応順序における適当な時点での脱保護を含めて、日常的実験法は、本発明の範囲に含まれる。こうした適当な保護基を使用して異なる置換基を保護および脱保護するための適当な保護基および方法は、当業者によく知られており；この例は、参照により全体を本明細書に組み込むＴ．ＧｒｅｅｎｅおよびＰ．Ｗｕｔｓ、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｎｇ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ（第３版．）、Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ、ＮＹ（１９９９）において見出すことができる。本発明の化合物の合成は、上文において記載されている合成スキームおよび具体例に記載されているものに類似した方法によって達成することができる。
【０２５１】
出発材料は、市販されていないならば、標準的な有機化学技術、公知の構造的に同様の化合物の合成に類似している技法、または上に記載されているスキームもしくは合成例セクションに記載されている手順に類似している技法から選択される手順によって調製することができる。
【０２５２】
化合物の光学活性形態が必要とされる場合、それは、光学活性出発材料（例えば、適当な反応ステップの不斉誘導によって調製される。）を使用して本明細書に記載されている手順の１つを実施することによって、または標準的手順（クロマトグラフィー分離、再結晶化または酵素的分割など）を使用する化合物もしくは中間体の立体異性体の混合物の分割によって得ることができる。
【０２５３】
同様に、化合物の純粋な幾何異性体が必要とされる場合、それは、出発材料として純粋な幾何異性体を使用して上記手順の１つを実施することによって、またはクロマトグラフィー分離などの標準的手順を使用する化合物もしくは中間体の幾何異性体の混合物の分割によって調製することができる。
【０２５４】
医薬組成物
この発明は、式Ｉの化合物またはこの医薬として許容される塩の治療有効量を、そのための医薬として許容される担体、希釈剤または賦形剤と一緒に含む、医薬組成物も提供する。「医薬組成物」という成句は、医学的または獣医学的使用における投与に適当な組成物を指す。
【０２５５】
式（Ｉ）の化合物を単独でまたは第２の活性医薬剤との組合せで含む医薬組成物は、経口的に、直腸的に、非経口的に、大槽内に、膣内に、腹腔内に、局所的に（粉末、軟膏または点滴剤による。）、頬内にまたは経口もしくは経鼻スプレーとして対象に投与することができる。「非経口的に」という用語は、本明細書で使用される場合、静脈内、筋肉内、腹腔内、胸骨内、皮下および関節内の注射および注入が含まれる投与のモードを指す。
【０２５６】
「医薬として許容される担体」という用語は、本明細書で使用される場合、任意の型の非毒性の不活性な固体、半固体または液体の充填剤、希釈剤、カプセル化材料または処方助剤を意味する。医薬として許容される担体として働くことができる材料の一部の例は、糖類、例えば、以下に限定されないが、ラクトース、グルコースおよびスクロース；デンプン、例えば、以下に限定されないが、コーンスターチおよびバレイショデンプン；セルロースおよびそれの誘導体、例えば、以下に限定されないが、カルボキシメチルセルロースナトリウム、エチルセルロースおよび酢酸セルロース；粉末化トラガカント；麦芽；ゼラチン；タルク；賦形剤、例えば、以下に限定されないが、カカオ脂および坐剤ワックス；油、例えば、以下に限定されないが、落花生油、綿実油、ベニバナ油、ゴマ油、オリーブ油、コーン油および大豆油；グリコール；こうしたプロピレングリコール；エステル、例えば、以下に限定されないが、オレイン酸エチルおよびラウリン酸エチル；寒天；緩衝剤、例えば、以下に限定されないが、水酸化マグネシウムおよび水酸化アルミニウム；アルギン酸；ピロゲンフリー水；等張生理食塩水；リンゲル液；エチルアルコールおよびリン酸緩衝溶液、ならびに他の非毒性の適合性滑沢剤、例えば、以下に限定されないが、ラウリル硫酸ナトリウムおよびステアリン酸マグネシウムであり、ならびに着色剤、放出剤、コーティング剤、甘味剤、香味材および香剤、保存料、ならびに抗酸化剤も、処方者の判断に従って該組成物に存在することができる。
【０２５７】
非経口注射の医薬組成物は、医薬として許容される滅菌の水溶液もしくは非水溶液、分散液、懸濁液またはエマルジョン、ならびに使用直前に滅菌注射可能溶液または分散液に再構成するための滅菌粉末を含む。適当な水性および非水性の担体、希釈剤、溶媒またはビヒクルの例としては、水、エタノール、ポリオール（グリセロール、プロピレングリコールおよびポリエチレングリコールなど）、植物油（オリーブ油など）、注射可能な有機エステル（オレイン酸エチルなど）、およびこれらの適当な混合物が挙げられる。適切な流動性は、例えば、レシチンなどのコーティング材料の使用によって、分散液の場合において必要とされる粒子サイズの維持によって、および界面活性剤の使用によって維持することができる。
【０２５８】
これらの組成物は、保存料、湿潤剤、乳化剤および分散剤などのアジュバントも含有することができる。微生物体の作用の防止は、様々な抗細菌剤および抗真菌剤、例えば、パラベン、クロロブタノールおよびフェノールソルビン酸などの含有によって確実にすることができる。糖類、および塩化ナトリウムなどの等張剤が含まれるが望ましいこともある。注射可能な医薬形態の延長吸収は、モノステアリン酸アルミニウムおよびゼラチンなど、吸収を遅延させる薬剤の含有によってもたられ得る。
【０２５９】
一部の場合において、薬物の効果を延長するために、皮下または筋肉内の注射から薬物の吸収を緩徐にすることが望ましい。これは、難水溶性を有する結晶性または非晶質の材料の液体懸濁液の使用によって達成することができる。薬物の吸収速度は、次いで、それの溶解速度に依存し、これは順じて結晶サイズおよび結晶性形態に依存し得る。代替として、非経口投与薬物形態の遅延吸収は、油性ビヒクル中に薬物を溶解または懸濁させることによって達成することができる。
【０２６０】
注射可能なデポー形態は、ポリラクチド−ポリグリコリドなどの生分解性ポリマーにおいて薬物のマイクロカプセルマトリックスを形成することによって作製される。ポリマーに対する薬物の比および用いられる特別なポリマーの性質に依存して、薬物放出の速度は、制御することができる。他の生分解性ポリマーの例としては、ポリ（オルトエステル）およびポリ（無水物）が挙げられる。デポー注射可能な処方物も、体組織と適合性のあるリポソームまたはマイクロエマルジョン中に薬物を取り込むことによって調製される。
【０２６１】
注射可能な処方物は、例えば、細菌保持フィルターを介する濾過によって、または使用直前に滅菌水または他の滅菌注射可能媒体中に溶解または分散することができる滅菌固体組成物の形態で滅菌剤を組み込むことによって、滅菌することができる。
【０２６２】
経口投与の固体剤形としては、カプセル、錠剤、ピル、粉末および顆粒が挙げられる。特定の実施形態において、固体剤形は、式Ｉの化合物１％から９５％（ｗ／ｗ）を含有することができる。特定の実施形態において、式Ｉの化合物は、５％から７０％（ｗ／ｗ）の範囲における固体剤形で存在することができる。こうした固体剤形において、該活性化合物は、少なくとも１種の不活性な医薬として許容される賦形剤もしくは担体、例えば、クエン酸ナトリウムもしくは第二リン酸カルシウム、および／またはａ）充填剤もしくは増量剤、例えば、デンプン、ラクトース、スクロース、グルコース、マンニトールおよびケイ酸；ｂ）バインダー、例えば、カルボキシメチルセルロース、アルギネート、ゼラチン、ポリビニルピロリドン、スクロースおよびアカシア；ｃ）保水剤、例えば、グリセロール；ｄ）崩壊剤、例えば、寒天、炭酸カルシウム、ジャガイモもしくはタピオカデンプン、アルギン酸、特定のシリケートおよび炭酸ナトリウム；ｅ）溶解遅延剤、例えば、パラフィン；ｆ）吸収促進剤、例えば、第４級アンモニウム化合物；ｇ）湿潤剤、例えば、セチルアルコールおよびモノステアリン酸グリセロール；ｈ）吸収剤、例えば、カオリンおよびベントナイト粘土ならびにｉ）滑沢剤、例えば、タルク、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、固体ポリエチレングリコール、ラウリル硫酸ナトリウムおよびこれらの混合物と混合することができる。カプセル、錠剤およびピルの場合において、該剤形は緩衝剤を含むこともできる。
【０２６３】
該医薬組成物は単位剤形であり得る。こうした形態において、該調製物は、活性構成成分の適切な定量を含有する単位用量に細分化される。単位剤形はパッケージ化調製物であってよく、パッケージは、パケット化錠剤、カプセル、およびバイアルまたはアンプル中の粉末などの調製物の別個の定量を含有する。その上、単位剤形は、カプセル、錠剤、カシェ、またはロゼンジそれ自体であってよく、またはそれは、パッケージ化形態におけるこれらのいずれかの適切な数であり得る。単位用量調製物における活性構成成分の定量は、特別な適用および活性構成成分の効力に従って、０．１ｍｇから１０００ｍｇ、１ｍｇから１００ｍｇ、または単位用量の１％から９５％（ｗ／ｗ）で変動または調整することができる。該組成物は、所望であれば、他の適合性のある治療剤を含有することもできる。
【０２６４】
対象に投与されるべき用量は、用いられる特別な化合物の効力および対象の状態、ならびに処置されるべき対象の体重または表面積によって決定することができる。用量のサイズは、特別な対象における特別な化合物の投与に伴う任意の悪い副作用の存在、性質および程度によっても決定される。処置されている障害の処置または予防において投与されるべき化合物の有効量を決定する際に、医師は、化合物の循環血漿レベル、化合物毒性、および／または疾患の進行などの因子を評価することができる。一般に、化合物の用量当量は、典型的な対象について約１μｇ／ｋｇから１００ｍｇ／ｋｇである。
【０２６５】
投与のため、式Ｉの化合物は、対象の大部分および全体的な健康に適用される場合、以下に限定されないが、化合物のＬＤ５０、化合物の薬物動態プロファイル、禁忌薬物、および様々な濃度での化合物の副作用が含まれる因子によって決定される速度で投与することができる。投与は、単回または分割の用量を介して達成することができる。
【０２６６】
本発明の医薬方法において利用される化合物は、１日約０．００１ｍｇ／ｋｇから約１００ｍｇ／ｋｇの初期投与量で投与することができる。特定の実施形態において、日用量範囲は、約０．１ｍｇ／ｋｇから約１０ｍｇ／ｋｇである。該投与量は、しかしながら、対象の要件、処置される状態の重症度、および用いられる化合物に依存して変動してよい。特別な状況のための適切な投与量の決定は、開業医の技能内である。処置は、該化合物の最適な用量より少ないより小さい投与量で開始することができる。その後、投与量は、状況下における最適な効果が達せられるまで少しずつ増加される。便宜のため、合計の１日投与量は、所望であれば、日中小分けに分割および投与することができる。
【０２６７】
同様の型の固体組成物も、ラクトースまたは乳糖などの担体ならびに高分子量ポリエチレングリコールなどを使用する軟および硬充填ゼラチンカプセル中に充填剤として用いることができる。
【０２６８】
錠剤、糖衣錠、カプセル、ピルおよび顆粒の固体剤形は、コーティング剤および殻剤、例えば腸溶コーティング剤、ならびに医薬製剤技術でよく知られている他のコーティング剤で調製することができる。それらは、任選択により、乳白剤を含有することができ、それらが活性成分（単数または複数）だけを、または優先的には腸管の特定部分に、遅延方法で放出するような組成物であってもよい。使用することができる包埋組成物の例としては、ポリマー性物質およびワックスが挙げられる。
【０２６９】
該活性化合物は、適切な場合、上に記述されている担体の１種以上を有するマイクロカプセル化形態であってもよい。
【０２７０】
経口投与のための液体剤形としては、医薬として許容されるエマルジョン、溶液、懸濁液、シロップおよびエリキシルが挙げられる。該活性化合物に加えて、液体剤形は、例えば、水または他の溶媒、可溶化剤および乳化剤、例えば、エチルアルコール、イソプロピルアルコール、炭酸エチル、酢酸エチル、ベンジルアルコール、安息香酸ベンジル、プロピレングリコール、１，３−ブチレングリコール、ジメチルホルムアミド、油（特に、綿実油、ラッカセイ油、コーン油、胚芽油、オリーブ油、ヒマシ油およびゴマ油）、グリセロール、テトラヒドロフルフリルアルコール、ポリエチレングリコール、およびソルビタンの脂肪酸エステル、ならびにこれらの混合物など、当技術分野において共通して使用される不活性希釈剤を含有することができる。
【０２７１】
不活性希釈剤以外に、該経口用組成物は、湿潤剤、乳化剤および懸濁剤、甘味剤、香味剤および香剤などのアジュバントも含まれ得る。
【０２７２】
懸濁液は、該活性化合物に加えて、例えば、エトキシ化されたイソステアリルアルコール、ポリオキシエチレンソルビトールおよびソルビタンエステル、微結晶性セルロース、メタ水酸化アルミニウム、ベントナイト、寒天、トラガカント、ならびにこれらの混合物などの懸濁剤を含有することができる。
【０２７３】
直腸または腟内投与のための組成物は、好ましくは、この発明の化合物を適当な非刺激性担体と、または室温では固体であるが体温では液体であり、そのため直腸または膣腔内で溶融し、活性化合物放出するカカオ脂、ポリエチレングリコールまたは坐剤ワックスなどの担体と混合することによって調製することができる坐剤である。
【０２７４】
式Ｉの化合物は、リポソームの形態で投与することもできる。リポソームは一般に、リン脂質または他の脂質物質から誘導することができる。リポソームは、水性媒体中に分散される単層状または多層状の水和液晶によって形成される。リポソームを形成できる任意の非毒性の生理学的に許容されるおよび代謝可能の脂質が使用され得る。リポソーム形態中に存在する組成物は、式（Ｉ）の化合物に加えて、安定剤、保存料および賦形剤などを含有することができる。脂質の例としては、以下に限定されないが、別々または一緒に使用される天然および合成リン脂質ならびにホスファチジルコリン（レシチン）が挙げられる。
【０２７５】
リポソームを形成するための方法は記載されており、Ｐｒｅｓｃｏｔｔ、Ｅｄ．、Ｍｅｔｈｏｄｓ  ｉｎ  Ｃｅｌｌ  Ｂｉｏｌｏｇｙ、Ｖｏｌｕｍｅ  ＸＩＶ、Ａｃａｄｅｍｉｃ  Ｐｒｅｓｓ、Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ、Ｎ．Ｙ．（ｌ９７６）、３３ページ以下参照の例を参照されたい。
【０２７６】
本明細書に記載されている化合物の局所投与のための剤形としては、粉末、スプレー、軟膏および吸入薬が挙げられる。該活性化合物は、医薬として許容される担体および任意の必要とされる保存料、緩衝剤、または必要とされ得る噴霧剤と滅菌条件下で混合することができる。眼科の処方物、眼軟膏、粉末および溶液も、この発明の範囲内であると企図される。
【０２７７】
使用の方法
式Ｉの化合物またはこれらの医薬として許容される塩、および式Ｉの化合物またはこの医薬として許容される塩を含む医薬組成物は、ブロモドメイン媒介障害または状態を患う対象に投与することができる。「投与すること」という用語は、化合物を対象と接触させる方法を指す。したがって、式Ｉの化合物は、注射によって、すなわち、静脈内に、筋肉内に、皮内に、皮下に、十二指腸内に、非経口的にまたは腹腔内に投与することができる。その上、本明細書に記載されている化合物は、吸入によって、例えば、鼻腔内に投与することができる。追加として、式Ｉの化合物は、経皮的に、局所的に、移植を介して、経皮的に、局所的に、および移植を介して投与することができる。特定の実施形態において、式Ｉの化合物は、経口的に送達され得る。該化合物は、直腸的に、頬内に、膣内に、眼球に、耳に、または吹入によって送達することもできる。ブロモドメイン媒介障害および状態は、障害または状態の性質に依存して、式Ｉの化合物を使用して予防的に、急性的におよび慢性的に処置することができる。典型的に、これらの方法の各々における宿主または対象はヒトであるが、他の哺乳動物も式Ｉの化合物の投与から恩恵を受けることができる。
【０２７８】
「ブロモドメイン媒介障害または状態」は、発端における１つ以上のブロモドメイン（例えば、ＢＲＤ４）の関与、１つ以上の症状または疾患マーカーの顕在化、障害または状態の重症度または進行を特徴とする。
【０２７９】
したがって、式Ｉの化合物は、以下に限定されないが、聴神経腫瘍、急性白血病、急性リンパ性白血病、急性骨髄球性白血病（単球性、骨髄芽球性、腺癌、血管肉腫、星状細胞腫、骨髄単球性および前骨髄球性）、急性Ｔ細胞白血病、基底細胞癌腫、胆管癌腫、膀胱癌、脳癌、乳癌、気管支原性癌腫、子宮頸癌、軟骨肉腫、脊索腫、絨毛癌腫、慢性白血病、慢性リンパ性白血病、慢性骨髄球性（顆粒球性）白血病、慢性骨髄性白血病、結腸癌、直腸結腸癌、頭蓋咽頭腫、嚢胞腺癌、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、増殖不全変化（異形成および化生）、胚性癌腫、子宮内膜癌、内皮肉腫、上衣細胞腫、上皮癌腫、赤白血病、食道癌、エストロゲン受容体陽性乳癌、本態性血小板血症、ユーイング腫瘍、線維肉腫、濾胞性リンパ腫、生殖細胞精巣癌、神経膠腫、神経膠芽腫、膠肉腫、重鎖病、血管細胞芽腫、肝細胞腫、肝細胞癌、ホルモン非感受性前立腺癌、平滑筋肉腫、白血病、脂質肉腫、肺癌、リンパ管内皮肉腫、リンパ管肉腫、リンパ芽球性白血病、リンパ腫（ホジキンおよび非ホジキン）、膀胱、乳房、結腸、肺、卵巣、膵臓、前立腺、皮膚および子宮の悪性腫瘍および過剰増殖性障害、Ｔ細胞またはＢ細胞起源のリンパ系悪性腫瘍、白血病、リンパ腫、髄様癌腫、髄芽腫、メラノーマ、髄膜腫、中皮腫、多発性骨髄腫、骨髄性白血病、骨髄腫、粘液肉腫、神経芽細胞腫、ＮＵＴ正中線癌腫（ＮＭＣ）、非小細胞肺癌、乏突起神経膠腫、口腔癌、骨原性肉腫、卵巣癌、膵癌、乳頭状腺癌、乳頭状癌腫、松果体腫、真性多血症、前立腺癌、直腸癌、腎細胞癌腫、網膜芽細胞腫、横紋筋肉腫、肉腫、皮脂腺癌腫、精上皮腫、皮膚癌、小細胞肺癌腫、固形腫瘍（癌腫および肉腫）、小細胞肺癌、胃癌、扁平細胞癌腫、滑膜腫、汗腺癌腫、甲状腺癌、ワルデンストレームマクログロブリン血症、精巣腫瘍、子宮癌ならびにウィルムス腫瘍を含めた癌を処置するために使用することができる。
【０２８０】
さらに、式Ｉの化合物は、以下に限定されないが、アジソン病、急性痛風、強直性脊椎炎、喘息、アテローム性動脈硬化症、ベーチェット病、水疱性皮膚疾患、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、クローン病，皮膚炎、湿疹，巨細胞動脈炎、糸球体腎炎、肝炎、下垂体炎、炎症性腸疾患、川崎病、ループス腎炎、多発性硬化症、心筋炎，筋炎、腎炎、臓器移植拒絶、変形性関節症、膵炎、心膜炎、結節性多発動脈炎、肺臓炎、原発性胆汁性肝硬変、乾癬、乾癬性関節炎、関節リウマチ、強膜炎、硬化性胆管炎、敗血症、全身性エリテマトーデス、高安動脈炎、毒素ショック、甲状腺炎、Ｉ型糖尿病、潰瘍性大腸炎、ぶどう膜炎、尋常性白斑、血管炎およびウェゲナー肉芽腫症を含めて、炎症性疾患、炎症状態および自己免疫疾患を処置するために使用することができる。
【０２８１】
式Ｉの化合物またはこれらの医薬として許容される塩は、ＡＩＤＳを処置するために使用することができる。
【０２８２】
式Ｉの化合物は、対象に同時投与することができる。「同時投与する」という用語は、同じ医薬組成物または別々の医薬組成物における組合せによって対象に投与される２種以上の異なる医薬剤または処置（例えば、放射線処置）の投与を意味する。したがって、同時投与は、２種以上の医薬剤を含む単一医薬組成物の同じ時における投与、または同じ時もしくは異なる時における同じ対象への２種以上の異なる組成物の投与に関与する。
【０２８３】
本発明の化合物は、癌を処置するための１種以上の薬剤の治療有効量と同時投与することができ、ここで、薬剤の例としては、例えば放射線、アルキル化試薬、血管新生阻害剤、抗体、代謝拮抗剤、抗有糸分裂薬、抗増殖薬、抗ウイルス薬、オーロラキナーゼ阻害剤、アポトーシス促進剤（例えば、Ｂｃｌ−ｘＬ、Ｂｃｌ−ｗおよびＢｆｌ−１）阻害剤、死受容体経路の活性化剤、Ｂｃｒ−Ａｂｌキナーゼ阻害剤、ＢｉＴＥ（二重特異的Ｔ細胞エンゲージャー）抗体、抗体薬物コンジュゲート、生体応答修飾物質、サイクリン依存性キナーゼ阻害剤、細胞周期阻害剤、シクロオキシゲナーゼ−２阻害剤、ＤＶＤ（二重可変ドメイン抗体）、白血病ウイルス性癌遺伝子同族体（ＥｒｂＢ２）受容体阻害剤、成長因子阻害剤、熱ショックタンパク質（ＨＳＰ）−９０阻害剤、ヒストンデアセチラーゼ（ＨＤＡＣ）阻害剤、ホルモン治療薬、免疫薬、アポトーシスタンパク質（ＩＡＰ）の阻害剤の阻害剤、挿入抗生物質、キナーゼ阻害剤、キネシン阻害剤、Ｊａｋ２阻害剤、哺乳類ラパマイシン標的タンパク質阻害剤、マイクロＲＮＡ、マイトジェン活性化細胞外シグナル調節キナーゼ阻害剤、多価結合タンパク質、非ステロイド性抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ）、ポリＡＤＰ（アデノシンジホスフェート）−リボースポリメラーゼ（ＰＡＲＰ）阻害剤、白金化学治療薬、ポロ様キナーゼ（Ｐｌｋ）阻害剤、ホスホイノシチド−３キナーゼ（ブロモドメイン）阻害剤、プロテオソーム阻害剤、プリン類似体、ピリミジン類似体、受容体チロシンキナーゼ阻害剤、レチノイド／デルトイド、植物アルカロイド、小阻害性リボ核酸（ｓｉＲＮＡ）、トポイソメラーゼ阻害剤、およびユビキチンリガーゼ阻害剤などが挙げられ、ならびにこれらの薬剤の１種以上との組合せにおいて同時投与することができる。
【０２８４】
ＢｉＴＥ抗体は、Ｔ細胞が、２個の細胞を同時に結合することによって癌細胞を攻撃するように方向付ける二特異的抗体である。該Ｔ細胞は、次いで、標的癌細胞を攻撃する。ＢｉＴＥ抗体の例としては、アデカツムマブ（Ｍｉｃｒｏｍｅｔ  ＭＴ２０１）およびブリナツモマブ（Ｍｉｃｒｏｍｅｔ  ＭＴ１０３）などが挙げられる。理論によって限定されることなく、Ｔ細胞が標的癌細胞のアポトーシスを導出する機序の１つは、パーフォリンおよびグランザイムＢが含まれる細胞溶解性顆粒構成成分のエキソサイトーシスによる。これに関して、Ｂｃｌ−２は、パーフォリンおよびグランザイムＢの両方によってアポトーシスの誘発を減弱させることが示されている。これらのデータは、Ｂｃｌ−２の阻害が、癌細胞に対して標的化される場合にＴ細胞によって引き出される細胞毒性効果を増強することを示唆している（Ｖ．Ｒ．Ｓｕｔｔｏｎ、Ｄ．Ｌ．ＶａｕｘおよびＪ．Ａ．Ｔｒａｐａｎｉ、Ｊ．ｏｆ  Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ  １９９７、１５８（１２）、５７８３）。
【０２８５】
ＳｉＲＮＡは、内因性ＲＮＡ塩基または化学的に修飾されたヌクレオチドを有する分子である。該修飾は細胞性活性を消失しないが、むしろ安定性の増加および／または細胞能力の増加を付与する。化学的修飾の例としては、ホスホロチオエート基、２’−デオキシヌクレオチド、２’−ＯＣＨ３含有リボヌクレオチド、２’−Ｆ−リボヌクレオチド、２’−メトキシエチルリボヌクレオチド、およびこれらの組合せなどが挙げられる。ｓｉＲＮＡは、変動する長さ（例えば、１０−２００ｂｐｓ）および構造（例えば、ヘアピン、一本鎖／二本鎖、バルジ、ニック／ギャップ、ミスマッチ）を有することができ、活性遺伝子サイレンシングを提供するために細胞中でプロセシングされる。二本鎖ｓｉＲＮＡ（ｄｓＲＮＡ）は、各鎖（ブラントエンド）または非対称エンド（オーバーハング）上に同じ数のヌクレオチドを有することができる。１−２個のヌクレオチドのオーバーハングは、センス鎖および／またはアンチセンス鎖上に存在し、ならびに所与の鎖の５’−エンドおよび／または３’−エンド上に存在することができる。
【０２８６】
多価結合タンパク質は、２つ以上の抗原結合部位を含む結合タンパク質である。多価結合タンパク質は工学操作されることで、３つ以上の抗原結合部位を有し、一般に自然発生抗体でない。「多特異的結合タンパク質」という用語は、２つ以上の関連または非関連標的を結合できる結合タンパク質を意味する。二重可変ドメイン（ＤＶＤ）結合タンパク質は、２つ以上の抗原結合部位を含む四価または多価の結合タンパク質である。こうしたＤＶＤは、単特異的（即ち、１種の抗原を結合できる。）または多特異的（即ち、２つ以上の抗原を結合できる。）であり得る。２つの重鎖ＤＶＤポリペプチドおよび２つの軽鎖ＤＶＤポリペプチドを含むＤＶＤ結合タンパク質は、ＤＶＤＩｇと称される。ＤＶＤＩｇの各半分は、重鎖ＤＶＤポリペプチド、軽鎖ＤＶＤポリペプチド、および２つの抗原結合部位を含む。各結合部位は、１つの抗原結合部位当たり、抗原結合に関与する合計６つのＣＤＲを有する重鎖可変ドメインおよび軽鎖可変ドメインを含む。多特異的ＤＶＤには、ＤＬＬ４およびＶＥＧＦ、またはＣ−ｍｅｔおよびＥＦＧＲ、またはＥｒｂＢ３およびＥＧＦＲを結合するＤＶＤ結合タンパク質が含まれる。
【０２８７】
アルキル化試薬としては、アルトレタミン、ＡＭＤ−４７３、ＡＰ−５２８０、アパジコン、ベンダムスチン、ブロスタリシン、ブスルファン、カルボコン、カルムスチン（ＢＣＮＵ）、クロランブシル、ＣＬＯＲＥＴＡＺＩＮＥ（登録商標）（ラロムスチン、ＶＮＰ  ４０１０１Ｍ）、シクロホスファミド、デカルバジン、エストラムスチン、ホテムスチン、グルホスファミド、イホスファミド、ＫＷ−２１７０、ロリムスチン（ＣＣＮＵ）、マフォスファミド、メルファラン、ミトブロニトール、ミトラクトール、ニムスチン、ナイトロジェンマスタードＮ−オキシド、ラニムスチン、テモゾロマイド、チオテパ、ＴＲＥＡＮＤＡ（登録商標）（ベンダムスチン）、トレオサルファンおよびトロホスファミドなどが挙げられる。
【０２８８】
血管新生阻害剤としては、内皮特異的受容体チロシンキナーゼ（Ｔｉｅ−２）阻害剤、上皮成長因子受容体（ＥＧＦＲ）阻害剤、インスリン成長因子−２受容体（ＩＧＦＲ−２）阻害剤、マトリックスメタロプロテイナーゼ−２（ＭＭＰ−２）阻害剤、マトリックスメタロプロテイナーゼ−９（ＭＭＰ−９）阻害剤、血小板由来成長因子受容体（ＰＤＧＦＲ）阻害剤、トロンボスポンジン類似体、および血管内皮成長因子受容体チロシンキナーゼ（ＶＥＧＦＲ）阻害剤などが挙げられる。
【０２８９】
代謝拮抗剤としては、ＡＬＩＭＴＡ（登録商標）（ペメトレキセド二ナトリウム、ＬＹ２３１５１４、ＭＴＡ）、５−アザシチジン、ＸＥＬＯＤＡ（登録商標）（カペシタビン）、カルモフール、ＬＥＵＳＴＡＴ（登録商標）（クラドリビン）、クロファラビン、シタラビン、シタラビンオクホスファート、シトシンアラビノシド、デシタビン、デフェロキサミン、ドキシフルリジン、エフロールニチン、ＥＩＣＡＲ（５−エチニル−１−β−Ｄ−リボフラノシルイミダゾール−４−カルボキシアミド）、エノシタビン、エチルシチジン、フルダラビン、単独でまたはロイコボリンとの組合せにおける５−フルオロウラシル、ＧＥＭＺＡＲ（登録商標）（ゲムシタビン）、ヒドロキシ尿素、ＡＬＫＥＲＡＮ（登録商標）（メルファラン）、メルカプトプリン、６−メルカプトプリンリボシド、メトトレキセート、ミコフェノール酸、ネララビン、ノラトレキセド、オクホスファート、ペリトレキソール、ペントスタチン、ラルチトレキセド、リバビリン、トリアピン、トリメトレキセート、Ｓ−１、チアゾフリン、テガフール、ＴＳ−１、ビダラビンおよびＵＦＴなどが挙げられる。
【０２９０】
抗ウイルス薬としては、リトナビルおよびヒドロキシクロロキンなどが挙げられる。
【０２９１】
オーロラキナーゼ阻害剤としては、ＡＢＴ−３４８、ＡＺＤ−１１５２、ＭＬＮ−８０５４、ＶＸ−６８０、オーロラＡ特異的キナーゼ阻害剤、オーロラＢ特異的キナーゼ阻害剤およびパンオーロラキナーゼ阻害剤などが挙げられる。
【０２９２】
Ｂｃｌ−２タンパク質阻害剤としては、ＡＴ−１０１（（−）ゴシポール）、ＧＥＮＡＳＥＮＳＥ（登録商標）（Ｇ３１３９またはオブリメルセン（Ｂｃｌ−２標的アンチセンスオリゴヌクレオチド））、ＩＰＩ−１９４、ＩＰＩ−５６５、Ｎ−（４−（４−（（４’−クロロ（１，１’−ビフェニル）−２−イル）メチル）ピペラジン−１−イル）ベンゾイル）−４−（（（１Ｒ）−３−（ジメチルアミノ）−１−（（フェニルスルファニル）メチル）プロピル）アミノ）−３−ニトロベンゼンスルホンアミド）（ＡＢＴ−７３７）、Ｎ−（４−（４−（（２−（４−クロロフェニル）−５，５−ジメチル−１−シクロヘキサ−１−エン−１−イル）メチル）ピペラジン−１−イル）ベンゾイル）−４−（（（１Ｒ）−３−（モルホリン−４−イル）−１−（（フェニルスルファニル）メチル）プロピル）アミノ）−３−（（トリフルオロメチル）スルホニル）ベンゼンスルホンアミド（ＡＢＴ−２６３）、ＧＸ−０７０（オバトクラックス）およびＡＢＴ−１９９などが挙げられる。
【０２９３】
Ｂｃｒ−Ａｂｌキナーゼ阻害剤としては、ＤＡＳＡＴＩＮＩＢ（登録商標）（ＢＭＳ−３５４８２５）、およびＧＬＥＥＶＥＣ（登録商標）（イマチニブ）などが挙げられる。
【０２９４】
ＣＤＫ阻害剤としては、ＡＺＤ−５４３８、ＢＭＩ−１０４０、ＢＭＳ−０３２、ＢＭＳ−３８７、ＣＶＴ−２５８４、フラボピリドール、ＧＰＣ−２８６１９９、ＭＣＳ−５Ａ、ＰＤ０３３２９９１、ＰＨＡ−６９０５０９、セリシクリブ（ＣＹＣ−２０２、Ｒ−ロスコビチン）およびＺＫ−３０４７０９などが挙げられる。
【０２９５】
ＣＯＸ−２阻害剤としては、ＡＢＴ−９６３、ＡＲＣＯＸＩＡ（登録商標）（エトリコキシブ）、ＢＥＸＴＲＡ（登録商標）（バルデコキシブ）、ＢＭＳ３４７０７０、ＣＥＬＥＢＲＥＸ（登録商標）（セレコキシブ）、ＣＯＸ−１８９（ルミラコキシブ）、ＣＴ−３、ＤＥＲＡＭＡＸＸ（登録商標）（デラコキシブ）、ＪＴＥ−５２２、４−メチル−２−（３，４−ジメチルフェニル）−１−（４−スルファモイルフェニル−１Ｈ−ピロール）、ＭＫ−６６３（エトリコキシブ）、ＮＳ−３９８、パレコキシブ、ＲＳ−５７０６７、ＳＣ−５８１２５、ＳＤ−８３８１、ＳＶＴ−２０１６、Ｓ−２４７４、Ｔ−６１４およびＶＩＯＸＸ（登録商標）（ロフェコキシブ）などが挙げられる。
【０２９６】
ＥＧＦＲ阻害剤としては、ＥＧＦＲ抗体、ＡＢＸ−ＥＧＦ、抗ＥＧＦＲ免疫リポソーム、ＥＧＦ−ワクチン、ＥＭＤ−７２００、ＥＲＢＩＴＵＸ（登録商標）（セツキシマブ）、ＨＲ３、ＩｇＡ抗体、ＩＲＥＳＳＡ（登録商標）（ゲフィチニブ）、ＴＡＲＣＥＶＡ（登録商標）（エルロチニブまたはＯＳＩ−７７４）、ＴＰ−３８、ＥＧＦＲ融合タンパク質およびＴＹＫＥＲＢ（登録商標）（ラパチニブ）などが挙げられる。
【０２９７】
ＥｒｂＢ２受容体阻害剤としては、ＣＰ−７２４−７１４、ＣＩ−１０３３（カネルチニブ）、ＨＥＲＣＥＰＴＩＮ（登録商標）（トラスツズマブ）、ＴＹＫＥＲＢ（登録商標）（ラパチニブ）、ＯＭＮＩＴＡＲＧ（登録商標）（２Ｃ４、ペルツズマブ）、ＴＡＫ−１６５、ＧＷ−５７２０１６（イオナファルニブ）、ＧＷ−２８２９７４、ＥＫＢ−５６９、ＰＩ−１６６、ｄＨＥＲ２（ＨＥＲ２ワクチン）、ＡＰＣ−８０２４（ＨＥＲ−２ワクチン）、抗ＨＥＲ／２ｎｅｕ二重特異的抗体、Ｂ７．ｈｅｒ２ＩｇＧ３、ＡＳＨＥＲ２三官能二重特異性抗体、ｍＡＢＡＲ−２０９およびｍＡＢ２Ｂ−１などが挙げられる。
【０２９８】
ヒストンデアセチラーゼ阻害剤としては、デプシペプチド、ＬＡＱ−８２４、ＭＳ−２７５、トラポキシン、スベロイルアニリドヒドロキサム酸（ＳＡＨＡ）、ＴＳＡおよびバルプロ酸などが挙げられる。
【０２９９】
ＨＳＰ−９０阻害剤としては、１７−ＡＡＧ−ｎａｂ、１７−ＡＡＧ、ＣＮＦ−１０１、ＣＮＦ−１０１０、ＣＮＦ−２０２４、１７−ＤＭＡＧ、ゲルダナマイシン、ＩＰＩ−５０４、ＫＯＳ−９５３、ＭＹＣＯＧＲＡＢ（登録商標）（ＨＳＰ−９０に対するヒト組換え抗体）、ＮＣＳ−６８３６６４、ＰＵ２４ＦＣｌ、ＰＵ−３、ラディシコール、ＳＮＸ−２１１２、およびＳＴＡ−９０９０ＶＥＲ４９００９などが挙げられる。
【０３００】
アポトーシスタンパク質の阻害剤の阻害剤としては、ＨＧＳ１０２９、ＧＤＣ−０１４５、ＧＤＣ−０１５２、ＬＣＬ−１６１およびＬＢＷ−２４２などが挙げられる。
【０３０１】
抗体薬物コンジュゲートとしては、抗ＣＤ２２−ＭＣ−ＭＭＡＦ、抗ＣＤ２２−ＭＣ−ＭＭＡＥ、抗ＣＤ２２−ＭＣＣ−ＤＭ１、ＣＲ−０１１−ｖｃＭＭＡＥ、ＰＳＭＡ−ＡＤＣ、ＭＥＤＩ−５４７、ＳＧＮ−１９ＡｍＳＧＮ−３５およびＳＧＮ−７５などが挙げられる。
【０３０２】
死受容体経路の活性化剤としては、アポマブ、コナツムマブ、ＥＴＲ２−ＳＴ０１、ＧＤＣ０１４５、（レクサツムマブ）、ＨＧＳ−１０２９、ＬＢＹ−１３５、ＰＲＯ−１７６２およびトラスツズマブなど、ＴＲＡＩＬ、抗体、またはＴＲＡＩＬまたは死受容体（例えば、ＤＲ４およびＤＲ５）を標的にする他の薬剤が挙げられる。
【０３０３】
キネシン阻害剤としては、ＡＺＤ４８７７、ＡＲＲＹ−５２０などのＥｇ５阻害剤；ＧＳＫ９２３２９５ＡなどのＣＥＮＰＥ阻害剤が挙げられる。
【０３０４】
ＪＡＫ−２阻害剤としては、ＣＥＰ−７０１（レスタウルチニブ）、ＸＬ０１９およびＩＮＣＢ０１８４２４などが挙げられる。
【０３０５】
ＭＥＫ阻害剤としては、ＡＲＲＹ−１４２８８６、ＡＲＲＹ−４３８１６２ＰＤ−３２５９０１およびＰＤ−９８０５９などが挙げられる。
【０３０６】
ｍＴＯＲ阻害剤としては、ＡＰ−２３５７３、ＣＣＩ−７７９、エバロリムス、ＲＡＤ−００１、ラパマイシン、テムシロリムス、ＡＴＰ−競合性ＴＯＲＣ１／ＴＯＲＣ２阻害剤（ＰＩ−１０３、ＰＰ２４２、ＰＰ３０およびＴｏｒｉｎ１などを含める。）が挙げられる。
【０３０７】
非ステロイド性抗炎症薬としては、ＡＭＩＧＥＳＩＣ（登録商標）（サルサレート）、ＤＯＬＯＢＩＤ（登録商標）（ジフルニサル）、ＭＯＴＲＩＮ（登録商標）（イブプロフェン）、ＯＲＵＤＩＳ（登録商標）（ケトプロフェン）、ＲＥＬＡＦＥＮ（登録商標）（ナブメトン）、ＦＥＬＤＥＮＥ（登録商標）（ピロキシカム）、イブプロフェンクリーム、ＡＬＥＶＥ（登録商標）（ナプロキセン）およびＮＡＰＲＯＳＹＮ（登録商標）（ナプロキセン）、ＶＯＬＴＡＲＥＮ（登録商標）（ジクロフェナク）、ＩＮＤＯＣＩＮ（登録商標）（インドメタシン）、ＣＬＩＮＯＲＩＬ（登録商標）（スリンダク）、ＴＯＬＥＣＴＩＮ（登録商標）（トルメチン）、ＬＯＤＩＮＥ（登録商標）（エトドラク）、ＴＯＲＡＤＯＬ（登録商標）（ケトロラク）およびＤＡＹＰＲＯ（登録商標）（オキサプロジン）などが挙げられる。
【０３０８】
ＰＤＧＦＲ阻害剤としては、Ｃ−４５１、ＣＰ−６７３およびＣＰ−８６８５９６などが挙げられる。
【０３０９】
白金化学治療薬としては、シスプラチン、ＥＬＯＸＡＴＩＮ（登録商標）（オキサリプラチン）エプタプラチン、ロバプラチン、ネダプラチン、ＰＡＲＡＰＬＡＴＩＮ（登録商標）（カルボプラチン）、サトラプラチンおよびピコプラチンなどが挙げられる。
【０３１０】
ポロ様キナーゼ阻害剤としては、ＢＩ−２５３６などが挙げられる。
【０３１１】
ホスホイノシチド−３キナーゼ（ＰＩ３Ｋ）阻害剤としては、ワートマニン、ＬＹ２９４００２、ＸＬ−１４７、ＣＡＬ−１２０、ＯＮＣ−２１、ＡＥＺＳ−１２７、ＥＴＰ−４５６５８、ＰＸ−８６６、ＧＤＣ−０９４１、ＢＧＴ２２６、ＢＥＺ２３５およびＸＬ７６５などが挙げられる。
【０３１２】
トロンボスポンジン類似体としては、ＡＢＴ−５１０、ＡＢＴ−５６７、ＡＢＴ−８９８およびＴＳＰ−１などが挙げられる。
【０３１３】
ＶＥＧＦＲ阻害剤としては、ＡＶＡＳＴＩＮ（登録商標）（ベバシズマブ）、ＡＢＴ−８６９、ＡＥＥ−７８８、ＡＮＧＩＯＺＹＭＥ（商標）（血管形成を阻害するリボザイム（Ｒｉｂｏｚｙｍｅ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ（Ｂｏｕｌｄｅｒ、ＣＯ．）およびカイロン、（Ｅｍｅｒｙｖｉｌｌｅ、ＣＡ））、アキシチニブ（ＡＧ−１３７３６）、ＡＺＤ−２１７１、ＣＰ−５４７，６３２、ＩＭ−８６２、ＭＡＣＵＧＥＮ（ペガプタニブ）、ＮＥＸＡＶＡＲ（登録商標）（ソラフェニブ、ＢＡＹ４３−９００６）、パゾパニブ（ＧＷ−７８６０３４）、バタラニブ（ＰＴＫ−７８７、ＺＫ−２２２５８４）、ＳＵＴＥＮＴ（登録商標）（スニチニブ、ＳＵ−１１２４８）、ＶＥＧＦトラップ、ＺＡＣＴＩＭＡ（商標）（バンデタニブ、ＺＤ−６４７４）、ＧＡ１０１、オファツムマブ、ＡＢＴ−８０６（ｍＡｂ−８０６）、ＥｒｂＢ３特異的抗体、ＢＳＧ２特異的抗体、ＤＬＬ４特異的抗体およびＣ−ｍｅｔ特異的抗体などが挙げられる。
【０３１４】
抗生物質としては、挿入抗生物質アクラルビシン、アクチノマイシンＤ、アムルビシン、アナマイシン、アドリアマイシン、ＢＬＥＮＯＸＡＮＥ（登録商標）（ブレオマイシン）、ダウノルビシン、ＣＡＥＬＹＸ（登録商標）またはＭＹＯＣＥＴ（登録商標）（リポソームドキソルビシン）、エルサミトルシン、エピルビシン、グラルブイシン、ＺＡＶＥＤＯＳ（登録商標）（イダルビシン）、マイトマイシンＣ、ネモルビシン、ネオカルチノスタチン、ペプロマイシン、ピラルビシン、レベッカマイシン、スチマラマー、ストレプトゾシン、ＶＡＬＳＴＡＲ（登録商標）（バルルビシン）およびジノスタチンなどが挙げられる。
【０３１５】
トポイソメラーゼ阻害剤としては、アクラルビシン、９−アミノカンプトテシン、アモナフィド、アムサクリン、ベカテカリン、ベロテカン、ＢＮ−８０９１５、ＣＡＭＰＴＯＳＡＲ（登録商標）（塩酸イリノテカン）、カンプトテシン、ＣＡＲＤＩＯＸＡＮＥ（登録商標）（デクスラゾキシン）、ジフロモテカン、エドテカリン、ＥＬＬＥＮＣＥ（登録商標）またはＰＨＡＲＭＯＲＵＢＩＣＩＮ（登録商標）（エピルビシン）、エトポシド、エキサテカン、１０−ヒドロキシカンプトテシン、ギマテカン、ラルトテカン、ミトキサントロン、オラテシン、ピラルブシン、ピクサントロン、ルビテカン、ソブゾキサン、ＳＮ−３８、タフルポシドおよびトポテカンなどが挙げられる。
【０３１６】
抗体としては、ＡＶＡＳＴＩＮ（登録商標）（ベバシズマブ）、ＣＤ４０特異的抗体、ｃｈＴＮＴ−１／Ｂ、デノスマブ、ＥＲＢＩＴＵＸ（登録商標）（セツキシマブ）、ＨＵＭＡＸ−ＣＤ４（登録商標）（ザノリムマブ）、ＩＧＦ１Ｒ特異的抗体、リンツズマブ、ＰＡＮＯＲＥＸ（登録商標）（エドレコロマブ）、ＲＥＮＣＡＲＥＸ（登録商標）（ＷＸＧ２５０）、ＲＩＴＵＸＡＮ（登録商標）（リツキシマブ）、チシリムマブ、トラスツジマブ、ならびにＣＤ２０抗体ＩおよびＩＩ型などが挙げられる。
【０３１７】
ホルモン治療薬としては、ＡＲＩＭＩＤＥＸ（登録商標）（アナストロゾール）、ＡＲＯＭＡＳＩＮ（登録商標）（エキセメスタン）、アルゾキシフェン、ＣＡＳＯＤＥＸ（登録商標）（ビカルタミド）、ＣＥＴＲＯＴＩＤＥ（登録商標）（セトロレリクス）、デガレリクス、デスロレリン、ＤＥＳＯＰＡＮ（登録商標）（トリロスタン）、デキサメタゾン、ＤＲＯＧＥＮＩＬ（登録商標）（フルタミド）、ＥＶＩＳＴＡ（登録商標）（ラロキシフェン）、ＡＦＥＭＡ（商標）（ファドロゾール）、ＦＡＲＥＳＴＯＮ（登録商標）（トレミフェン）、ＦＡＳＬＯＤＥＸ（登録商標）（フルベストラント）、ＦＥＭＡＲＡ（登録商標）（レトロゾール）、ホルメスタン、グルココルチコイド、ＨＥＣＴＯＲＯＬ（登録商標）（ドキセルカルシフェロール）、ＲＥＮＡＧＥＬ（登録商標）（セベラマー塩酸塩）、ラソフォキシフェン、酢酸ロイプロリド、ＭＥＧＡＣＥ（登録商標）（メゲステロール）、ＭＩＦＥＰＲＥＸ（登録商標）（ミフェプリストン）、ＮＩＬＡＮＤＲＯＮ（商標）（ニルタミド）、ＮＯＬＶＡＤＥＸ（登録商標）（クエン酸タモキシフェン）、ＰＬＥＮＡＸＩＳ（商標）（アバレリクス）、プレドニゾン、ＰＲＯＰＥＣＩＡ（登録商標）（フィナステリド）、トリロスタン、ＳＵＰＲＥＦＡＣＴ（登録商標）（ブセレリン）、ＴＲＥＬＳＴＡＲ（登録商標）（黄体ホルモン放出ホルモン（ＬＨＲＨ））、ＶＡＮＴＡＳ（登録商標）（ヒストレリンインプラント）、ＶＥＴＯＲＹＬ（登録商標）（トリロスタンまたはモドラスタン）、およびＺＯＬＡＤＥＸ（登録商標）（フォスレリン、ゴセレリン）などが挙げられる。
【０３１８】
デルトイドおよびレチノイドとしては、セオカルシトール（ＥＢ１０８９、ＣＢ１０９３）、レクサカルシトール（ＫＨ１０６０）、フェンレチニド、ＰＡＮＲＥＴＩＮ（登録商標）（アリトレチノイン）、ＡＴＲＡＧＥＮ（登録商標）（リポソームトレチノイン）、ＴＡＲＧＲＥＴＩＮ（登録商標）（ベキサロテン）およびＬＧＤ−１５５０などが挙げられる。
【０３１９】
ＰＡＲＰ阻害剤としては、ＡＢＴ−８８８（ベリパリブ）、オラパリブ、ＫＵ−５９４３６、ＡＺＤ−２２８１、ＡＧ−０１４６９９、ＢＳＩ−２０１、ＢＧＰ−１５、ＩＮＯ−１００１およびＯＮＯ−２２３１などが挙げられる。
【０３２０】
植物アルカロイドとしては、以下に限定されないが、ビンクリスチン、ビンブラスチン、ビンデシンおよびビノレルビンなどが挙げられる。
【０３２１】
プロテアソーム阻害剤としては、ＶＥＬＣＡＤＥ（登録商標）（ボルテゾミブ）、ＭＧ１３２、ＮＰＩ−００５２およびＰＲ−１７１などが挙げられる。
【０３２２】
免疫薬の例としては、インターフェロンおよび他の免疫増強剤が挙げられる。インターフェロンとしては、インターフェロンアルファ、インターフェロンアルファ−２ａ、インターフェロンアルファ−２ｂ、インターフェロンベータ、インターフェロンガンマ−１ａ、ＡＣＴＩＭＭＵＮＥ（登録商標）（インターフェロンガンマ−１ｂ）またはインターフェロンガンマ−ｎ１、およびこれらの組合せなどが挙げられる。他の薬剤としては、ＡＬＦＡＦＥＲＯＮＥ（登録商標）、（ＩＦＮ−ａ）、ＢＡＭ−００２（酸化グルタチオン）、ＢＥＲＯＭＵＮ（登録商標）（タソネルミン）、ＢＥＸＸＡＲ（登録商標）（トシツモマブ）、ＣＡＭＰＡＴＨ（登録商標）（アレムツズマブ）、ＣＴＬＡ４（細胞毒性リンパ球抗原４）、デカルバジン、デニロイキン、エピラツズマブ、ＧＲＡＮＯＣＹＴＥ（登録商標）（レノグラスチム）、レンチナン、白血球アルファインターフェロン、イミキモド、ＭＤＸ−０１０（抗ＣＴＬＡ−４）、メラノーマワクチン、ミツモマブ、モルグラモスチム、ＭＹＬＯＴＡＲＧ（商標）（ゲムツズマブオゾガマイシン）、ＮＥＵＰＯＧＥＮ（登録商標）（フィルグラスチム）、ＯｎｃｏＶＡＣ−ＣＬ、ＯＶＡＲＥＸ（登録商標）（オレゴボマブ）、ペムツモマブ（Ｙ−ｍｕＨＭＦＧ１）、ＰＲＯＶＥＮＧＥ（登録商標）（シプロイセルＴ）、サルグラモスチム、シゾフィラン、テセロイキン、ＴＨＥＲＡＣＹＳ（登録商標）（カルメット−ゲラン桿菌）、ウベニメクス、ＶＩＲＵＬＩＺＩＮ（登録商標）（免疫治療薬、Ｌｏｒｕｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ）、Ｚ−１００（丸山の特定物質（ＳＳＭ））、ＷＦ−１０（テトラクロロデカオキシド（ＴＣＤＯ））、ＰＲＯＬＥＵＫＩＮ（登録商標）（アルデスロイキン）、ＺＡＤＡＸＩＮ（登録商標）（チマルファシン）、ＺＥＮＡＰＡＸ（登録商標）（ダクリズマブ）およびＺＥＶＡＬＩＮ（登録商標）（９０Ｙ−イブリツモマブチウキセタン）などが挙げられる。
【０３２３】
生物学的応答修飾因子は、生きている生物体の防御機構、または組織細胞の生存、成長もしくは分化などの生物学的応答を修飾することで、それらが抗腫瘍活性を有するように方向付けする薬剤であり、クレスチン、レンチナン、シゾフィラン、ピシバニールＰＦ−３５１２６７６（ＣｐＧ−８９５４）およびウベニメクスなどが挙げられる。
【０３２４】
ピリミジン類似体としては、シタラビン（ａｒａＣまたはアラビノシドＣ）、シトシンアラビノシド、ドキシフルリジン、ＦＬＵＤＡＲＡ（登録商標）（フルダラビン）、５−ＦＵ（５−フルオロウラシル）、フロクシウリジン、ＧＥＭＺＡＲ（登録商標）（ゲムシタビン）、ＴＯＭＵＤＥＸ（登録商標）（ラルチトレキセド）およびＴＲＯＸＡＴＹＬ（商標）（トリアセチルウリジントロキサシタビン）などが挙げられる。
【０３２５】
プリン類似体としては、ＬＡＮＶＩＳ（登録商標）（チオグアニン）およびＰＵＲＩ−ＮＥＴＨＯＬ（登録商標）（メルカプトプリン）が挙げられる。
【０３２６】
有糸分裂阻害剤としては、バタブリン、エポシロンＤ（ＫＯＳ−８６２）、Ｎ−（２−（（４−ヒドロキシフェニル）アミノ）ピリジン−３−イル）−４−メトキシベンゼンスルホンアミド、イクサベピロン（ＢＭＳ２４７５５０）、パクリタキセル、ＴＡＸＯＴＥＲＥ（登録商標）（ドセタキセル）、ＰＮＵ１００９４０（１０９８８１）、パツピロン、ＸＲＰ−９８８１（ラロタキセル）、ビンフルニンおよびＺＫ−ＥＰＯ（合成エポシロン）などが挙げられる。
【０３２７】
ユビキチンリガーゼ阻害剤としては、ヌトリンなどのＭＤＭ２阻害剤、およびＭＬＮ４９２４などのＮＥＤＤ８阻害剤などが挙げられる。
【０３２８】
この発明の化合物は、放射線治療の効力を増強する放射線増感剤として使用することもできる。放射線治療の例としては、外部ビーム放射線療法、遠隔治療、ブラキセラピー、および密封、非密封線源放射線治療などが挙げられる。
【０３２９】
さらに、式（Ｉ）を有する化合物は、ＡＢＲＡＸＡＮＥ（商標）（ＡＢＩ−００７）、ＡＢＴ−１００（ファルネシルトランスフェラーゼ阻害剤）、ＡＤＶＥＸＩＮ（登録商標）（Ａｄ５ＣＭＶ−ｐ５３ワクチン）、ＡＬＴＯＣＯＲ（登録商標）またはＭＥＶＡＣＯＲ（登録商標）（ロバスタチン）、ＡＭＰＬＩＧＥＮ（登録商標）（ポリＩ：ポリＣ１２Ｕ、合成ＲＮＡ）、ＡＰＴＯＳＹＮ（登録商標）（エキシスリンド）、ＡＲＥＤＩＡ（登録商標）（パミドロン酸）、アルグラビン、Ｌ−アスパラギナーゼ、アタメスタン（１−メチル−３，１７−ジオン−アンドロスタ−１，４−ジエン）、ＡＶＡＧＥ（登録商標）（タザロテン）、ＡＶＥ−８０６２（コンブレアスタチン誘導体）ＢＥＣ２（ミツモマブ）、カケクチンまたはカケキシン（腫瘍壊死因子）、カンバクシン（ワクチン）、ＣＥＡＶＡＣ（登録商標）（癌ワクチン）、ＣＥＬＥＵＫ（登録商標）（セルモロイキン）、ＣＥＰＬＥＮＥ（登録商標）（ヒスタミンジヒドロクロリド）、ＣＥＲＶＡＲＩＸ（登録商標）（ヒト乳頭腫ウイルスワクチン）、ＣＨＯＰ（登録商標）（Ｃ：ＣＹＴＯＸＡＮ（登録商標）（シクロホスファミド）；Ｈ：ＡＤＲＩＡＭＹＣＩＮ（登録商標）（ヒドロキシドキソルビシン）；Ｏ：ビンクリスチン（ＯＮＣＯＶＩＮ（登録商標））；Ｐ：プレドニゾン）、ＣＹＰＡＴ（商標）（酢酸シプロテロン）、コンブレスタチンＡ４Ｐ、ＤＡＢ（３８９）ＥＧＦ（Ｈｉｓ−Ａｌａリンカーを介してヒト上皮成長因子に縮合されているジフテリア毒素の触媒および転座ドメイン）またはＴｒａｎｓＭＩＤ−１０７Ｒ（商標）（ジフテリア毒素）、ダカルバジン、ダクチノマイシン、５，６−ジメチルキサンテノン−４−酢酸（ＤＭＸＡＡ）、エニルウラシル、ＥＶＩＺＯＮ（商標）（乳酸スクアラミン）、ＤＩＭＥＲＩＣＩＮＥ（登録商標）（Ｔ４Ｎ５リポソームローション）、ディスコデルモリド、ＤＸ−８９５１ｆ（メシル酸エキサテカン）、エンザスタウリン、ＥＰＯ９０６（エピチロンＢ）、ＧＡＲＤＡＳＩＬ（登録商標）（四価ヒト乳頭腫ウイルス（６型、１１型、１６型、１８型）組換えワクチン）、ＧＡＳＴＲＩＭＭＵＮＥ（登録商標）、ＧＥＮＡＳＥＮＳＥ（登録商標）、ＧＭＫ（ガングリオシドコンジュゲートワクチン）、ＧＶＡＸ（登録商標）（前立腺癌ワクチン）、ハロフジノン、ヒステレリン、ヒドロキシカルバミド、イバンドロン酸、ＩＧＮ−１０１、ＩＬ−１３−ＰＥ３８、ＩＬ−１３−ＰＥ３８ＱＱＲ（シントレデキンベスドトックス）、ＩＬ−１３−シュードモナス外毒素、インターフェロン−α、インターフェロン−γ、ＪＵＮＯＶＡＮ（商標）またはＭＥＰＡＣＴ（商標）（ミファムルチド）、ロナファーニブ、５，１０−メチレンテトラヒドロフォレート、ミルテホシン（ヘキサデシルホスホコリン）、ＮＥＯＶＡＳＴＡＴ（登録商標）（ＡＥ−９４１）、ＮＥＵＴＲＥＸＩＮ（登録商標）（グルクロン酸トリメトレキサート）、ＮＩＰＥＮＴ（登録商標）（ペントスタチン）、ＯＮＣＯＮＡＳＥ（登録商標）（リボヌクレアーゼ酵素）、ＯＮＣＯＰＨＡＧＥ（登録商標）（メラノーマワクチン処置）、ＯＮＣＯＶＡＸ（登録商標）（ＩＬ−２ワクチン）、オラテシン（商標）（ルビテカン）、ＯＳＩＤＥＭ��登録商標）（抗体系細胞薬）、ＯＶＡＲＥＸ（登録商標）ＭＡｂ（マウス単クローン抗体）、パクリタキセル、ＰＡＮＤＩＭＥＸ（商標）（２０（Ｓ）プロトパナクサジオール（ａＰＰＤ）および２０（Ｓ）プロトパナキサトリオール（ａＰＰＴ）を含む人参由来のアグリコンサポニン）、パニツムマブ、ＰＡＮＶＡＣ（登録商標）−ＶＦ（治験用癌ワクチン）、ペガスパルガーゼ、ＰＥＧインターフェロンＡ、フェノキソジオール、プロカルバジン、レビマスタト、ＲＥＭＯＶＡＢ（登録商標）（カツマキソマブ）、ＲＥＶＬＩＭＩＤ（登録商標）（レナリドミド）、ＲＳＲ１３（エファプロキシラル）、ＳＯＭＡＴＵＬＩＮＥ（登録商標）ＬＡ（ランレオチド）、ＳＯＲＩＡＴＡＮＥ（登録商標）（アシトレチン）、スタウロスポリン（ストレプトマイセス星形胞子）、タラボスタット（ＰＴ１００）、ＴＡＲＧＲＥＴＩＮ（登録商標）（ベキサロテン）、ＴＡＸＯＰＲＥＸＩＮ（登録商標）（ＤＨＡ−パクリタキセル）、ＴＥＬＣＹＴＡ（登録商標）（カンフォスファミド、ＴＬＫ２８６）、テミリフェン、ＴＥＭＯＤＡＲ（登録商標）（テモゾロマイド）、テスミリフェン、サリドマイド、ＴＨＥＲＡＴＯＰＥ（登録商標）（ＳＴｎ−ＫＬＨ）、チミタク（２−アミノ−３，４−ジヒドロ−６−メチル−４−オキソ−５−（４−ピリジルチオ）キナゾリンジヒドロクロリド）、ＴＮＦＥＲＡＤＥ（商標）（アデノベクター：腫瘍壊死因子−αのための遺伝子を含有するＤＮＡ担体）、ＴＲＡＣＬＥＥＲ（登録商標）またはＺＡＶＥＳＣＡ（登録商標）（ボセンタン）、トレチノイン（レチンＡ）、テトランドリン、ＴＲＩＳＥＮＯＸ（登録商標）（三酸化ヒ素）、ＶＩＲＵＬＩＺＩＮ（登録商標）、ウクライン（クサノオウ植物由来のアルカロイドの誘導体）、ビタキシン（抗アルファｖベータ３抗体）、ＸＣＹＴＲＩＮ（登録商標）（モテキサフィンガドリニウム）、ＸＩＮＬＡＹ（商標）（アトラセンタン）、ＸＹＯＴＡＸ（商標）（パクリタキセルポリグルメックス）、ＹＯＮＤＥＬＩＳ（登録商標）（トラベクテジン）、ＺＤ−６１２６、ＺＩＮＥＣＡＲＤ（登録商標）（デクスラゾキサン）、ＺＯＭＥＴＡ（登録商標）（ゾレドロン酸）ならびにゾルビシンなど他の化学療法剤と組み合わせることができる。
【０３３０】
本発明の化合物は、炎症性疾患もしくは状態または自己免疫疾患を処置するための１種以上の薬剤の治療有効量と同時投与することもでき、ここで、該薬剤の例としては、メトトレキセート、６−メルカプトプリン、アザチオプリンスルファサラジン、メサラジン、オルサラジンクロロキニーネ／ヒドロキシクロロキン、ペニシラミン、アウロチオマレエート（筋肉内および経口）、アザチオプリン、コルヒチン、副腎皮質ステロイド（経口、吸入型、および局所注射）、ベータ−２アドレナリン受容体アゴニスト（サルブタモール、テルブタリン、サルメテロール）、キサンチン（テオフィリン、アミノフィリン）、クロモグリケート、ネドクロミル、ケトチフェン、イプラトロピウムおよびオキシトロピウム、シクロスポリン、ＦＫ５０６、ラパマイシン、ミコフェノール酸モフェチル、レフルノミド、ＮＳＡＩＤ、例えば、イブプロフェン、副腎皮質ステロイド、例えばプレドニゾロン、ホスホジエステラーゼ阻害剤、アデノシンアゴニスト、抗血栓剤、補体阻害剤、アドレナリン作動剤、ＴＮＦαまたはＩＬ−１などの炎症誘発性サイトカインによるシグナリングに干渉する薬剤（例えば、ＮＩＫ、ＩＫＫ、ｐ３８またはＭＡＰキナーゼ阻害剤）、ＩＬ−１β変換酵素阻害剤、Ｔ細胞シグナリング阻害剤、例えばキナーゼ阻害剤、メタロプロテイナーゼ阻害剤、スルファサラジン、６−メルカプトプリン、アンジオテンシン変換酵素阻害剤、可溶性サイトカイン受容体およびこれらの誘導体（例えば可溶性ｐ５５またはｐ７５ＴＮＦ受容体および誘導体ｐ７５ＴＮＦＲＩｇＧ（エタネルセプト）およびｐ５５ＴＮＦＲＩｇＧ（レネルセプト）、ｓＩＬ−１ＲＩ、ｓＩＬ−１ＲＩＩ、ｓＩＬ−６Ｒ）、抗炎症性サイトカイン（例えばＩＬ−４、ＩＬ−１０、ＩＬ−１１、ＩＬ−１３およびＴＧＦｂ）、セレコキシブ、葉酸、硫酸ヒドロキシクロロキン、ロフェコキシブ、エタネルセプト、インフリキシマブ、ナプロキセン、バルデコキシブ、スルファサラジン、メチルプレドニゾロン、メロキシカム、酢酸メチルプレドニゾロン、金チオリンゴ酸ナトリウム、アスピリン、トリアムシノロンアセトニド、プロポキシフェンナプシレート／ａｐａｐ、フォレート、ナブメトン、ジクロフェナク、ピロキシカム、エトドラク、ジクロフェナクナトリウム、オキサプロジン、オキシコドンＨＣｌ、酒石酸水素ヒドロコドン／ａｐａｐ、ジクロフェナクナトリウム／ミソプロストール、フェンタニル、アナキンラ、トラマドールＨＣｌ、サルサレート、スリンダク、シアノコバラミン／ｆａ／ピリドキシン、アセトアミノフェン、アレンドロン酸ナトリウム、プレドニゾロン、モルヒネサルフェート、塩酸リドカイン、インドメタシン、グルコサミンｓｕｌｆ／コンドロイチン、アミトリプチリンＨＣｌ、スルファジアジン、オキシコドンＨＣｌ／アセトアミノフェン、オロパタジンＨＣｌミソプロストール、ナプロキセンナトリウム、オメプラゾール、シクロホスファミド、リツキシマブ、ＩＬ−１トラップ、ＭＲＡ、ＣＴＬＡ４−ＩＧ、ＩＬ−１８ＢＰ、抗ＩＬ−１２、抗ＩＬ１５、ＢＩＲＢ−７９６、ＳＣＩＯ−４６９、ＶＸ−７０２、ＡＭＧ−５４８、ＶＸ−７４０、ロフルミラスト、ＩＣ−４８５、ＣＤＣ−８０１、Ｓ１Ｐ１��ゴニスト（ＦＴＹ７２０など）、ＰＫＣファミリー阻害剤（ルボキシスタウリンまたはＡＥＢ−０７１など）およびメソプラムなどが挙げられる。特定の実施形態において、組合せには、メトトレキセートまたはレフルノミド、ならびに中程度または重度の関節リウマチの場合において、シクロスポリンおよび上に注記されている通りの抗ＴＮＦ抗体が含まれる。
【０３３１】
本発明の式（Ｉ）の化合物が同時投与され得る炎症性腸疾患用治療剤の非限定的な例としては、以下が挙げられる：ブデソニド；上皮成長因子；副腎皮質ステロイド；シクロスポリン、スルファサラジン；アミノサリチレート；６−メルカプトプリン；アザチオプリン；メトロニダゾール；リポキシゲナーゼ阻害剤；メサラミン；オルサラジン；バルサラジド；抗酸化剤；トロンボキサン阻害剤；ＩＬ−１受容体アンタゴニスト；抗ＩＬ−１β単クローン抗体；抗ＩＬ−６単クローン抗体；成長因子；エラスターゼ阻害剤；ピリジニル−イミダゾール化合物；他のヒトのサイトカインまたは成長因子の抗体またはアンタゴニスト、例えば、ＴＮＦ、ＬＴ、ＩＬ−１、ＩＬ−２、ＩＬ−６、ＩＬ−７、ＩＬ−８、ＩＬ−１２、ＩＬ−１５、ＩＬ−１６、ＩＬ−２３、ＥＭＡＰ−ＩＩ、ＧＭ−ＣＳＦ、ＦＧＦおよびＰＤＧＦ；細胞表面分子、例えばＣＤ２、ＣＤ３、ＣＤ４、ＣＤ８、ＣＤ２５、ＣＤ２８、ＣＤ３０、ＣＤ４０、ＣＤ４５、ＣＤ６９、ＣＤ９０またはそれらのリガンド；メトトレキセート；シクロスポリン；ＦＫ５０６；ラパマイシン；ミコフェノール酸モフェチル；レフルノミド；ＮＳＡＩＤ、例えば、イブプロフェン；副腎皮質ステロイド、例えばプレドニゾロン；ホスホジエステラーゼ阻害剤；アデノシンアゴニスト；抗血栓剤；補体阻害剤；アドレナリン作動剤；ＴＮＦαまたはＩＬ−１などの炎症誘発性サイトカインによるシグナリングに干渉する薬剤（例えばＮＩＫ、ＩＫＫまたはＭＡＰキナーゼ阻害剤）；ＩＬ−１β変換酵素阻害剤；ＴＮＦα変換酵素阻害剤；Ｔ細胞シグナリング阻害剤、例えばキナーゼ阻害剤；メタロプロテイナーゼ阻害剤；スルファサラジン；アザチオプリン；６−メルカプトプリン；アンジオテンシン変換酵素阻害剤；可溶性サイトカイン受容体およびこれらの誘導体（例えば、可溶性ｐ５５またはｐ７５ＴＮＦ受容体、ｓＩＬ−１ＲＩ、ｓＩＬ−１ＲＩＩ、ｓＩＬ−６Ｒ）および抗炎症性サイトカイン（例えばＩＬ−４、ＩＬ−１０、ＩＬ−１１、ＩＬ−１３およびＴＧＦｂ）。式（Ｉ）の化合物が組み合わされ得るクローン病用治療剤の好ましい例としては、以下が挙げられる：ＴＮＦアンタゴニスト、例えば、抗ＴＮＦ抗体、Ｄ２Ｅ７（アダリムマブ）、ＣＡ２（インフリキシマブ）、ＣＤＰ５７１、ＴＮＦＲ−Ｉｇコンストラクト、（ｐ７５ＴＮＦＲＩｇＧ（エタネルセプト）およびｐ５５ＴＮＦＲＩｇＧ（ＬＥＮＥＲＣＥＰＴ（商標））阻害剤およびＰＤＥ４阻害剤。式（Ｉ）の化合物は、副腎皮質ステロイド、例えば、ブデソニドおよびデキサメタゾン；スルファサラジン、５−アミノサリチル酸；オルサラジン；ならびにＩＬ−１などの炎症誘発性サイトカインの合成または作用に干渉する薬剤、例えば、ＩＬ−１β変換酵素阻害剤およびＩＬ−１ｒａ；Ｔ細胞シグナリング阻害剤、例えば、チロシンキナーゼ阻害剤；６−メルカプトプリン；ＩＬ−１１；メサラミン；プレドニゾン；アザチオプリン；メルカプトプリン；インフリキシマブ；メチルプレドニゾロンコハク酸ナトリウム；ジフェノキシレート／ａｔｒｏｐサルフェート；塩酸ロペラミド；メトトレキセート；オメプラゾール；フォレート；シプロフロキサシン／デキストロース−水；酒石酸水素ヒドロコ��ン／ａｐａｐ；塩酸テトラサイクリン；フルオシノニド；メトロニダゾール；チメロサール／ホウ酸；コレスチラミン／スクロース；塩酸シプロフロキサシン；硫酸ヒヨスチアミン；塩酸メペリジン；塩酸ミダゾラム；オキシコドンＨＣｌ／アセトアミノフェン；塩酸プロメタジン；リン酸ナトリウム；スルファメトキサゾール／トリメトプリム；セレコキシブ；ポリカルボフィル；プロポキシフェンナプシレート；ヒドロコルチゾン；マルチビタミン剤ｓ；バルサラジド二ナトリウム；リン酸コデイン／ａｐａｐ；コレセベラムＨＣｌ；シアノコバラミン；葉酸；レポフロキサシン；メチルプレドニゾロン；ナタリズマブおよびインターフェロン−ガンマと組み合わせることができる。
【０３３２】
式（Ｉ）の化合物が同時投与され得る多発性硬化症用治療剤の非限定的な例としては、以下が挙げられる：副腎皮質ステロイド；プレドニゾロン；メチルプレドニゾロン；アザチオプリン；シクロホスファミド；シクロスポリン；メトトレキセート；４−アミノピリジン；チザニジン；インターフェロン−ｂ１ａ（Ａｖｏｎｅｘ（登録商標）；Ｂｉｏｇｅｎ）；インターフェロン−ｂ１ｂ（Ｂｅｔａｓｅｒｏｎ（登録商標）；Ｃｈｉｒｏｎ／Ｂｅｒｌｅｘ）；インターフェロンａ−ｎ３）（Ｉｎｔｅｒｆｅｒｏｎ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ／Ｆｕｊｉｍｏｔｏ）、インターフェロン−ａ（Ａｌｆａ  Ｗａｓｓｅｒｍａｎｎ／Ｊ＆Ｊ）、インターフェロンｂ１Ａ−ＩＦ（Ｓｅｒｏｎｏ／Ｉｎｈａｌｅ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ）、ペグインタ−フェロンａ２ｂ（Ｅｎｚｏｎ／Ｓｃｈｅｒｉｎｇ−Ｐｌｏｕｇｈ）、コポリマー１（Ｃｏｐ−１；Ｃｏｐａｘｏｎｅ（登録商標）；Ｔｅｖａ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｉｎｄｕｓｔｒｉｅｓ、Ｉｎｃ．）；高圧酸素；静注用免疫グロブリン；クラドリビン；他のヒトサイトカインまたは成長因子およびそれらの受容体、例えば、ＴＮＦ、ＬＴ、ＩＬ−１、ＩＬ−２、ＩＬ−６、ＩＬ−７、ＩＬ−８、ＩＬ−１２、ＩＬ−２３、ＩＬ−１５、ＩＬ−１６、ＥＭＡＰ−ＩＩ、ＧＭ−ＣＳＦ、ＦＧＦおよびＰＤＧＦの抗体またはアンタゴニスト。式（Ｉ）の化合物は、細胞表面分子、例えばＣＤ２、ＣＤ３、ＣＤ４、ＣＤ８、ＣＤ１９、ＣＤ２０、ＣＤ２５、ＣＤ２８、ＣＤ３０、ＣＤ４０、ＣＤ４５、ＣＤ６９、ＣＤ８０、ＣＤ８６、ＣＤ９０またはそれらのリガンドに対する抗体と組み合わせることができる。式（Ｉ）の化合物は、メトトレキセート、シクロスポリン、ＦＫ５０６、ラパマイシン、ミコフェノール酸モフェチル、レフルノミド、Ｓ１Ｐ１アゴニスト、ＮＳＡＩＤ、例えば、イブプロフェン、副腎皮質ステロイド、例えばプレドニゾロン、ホスホジエステラーゼ阻害剤、アデノシンアゴニスト、抗血栓剤、補体阻害剤、アドレナリン作動剤、ＴＮＦαまたはＩＬ−１などの炎症誘発性サイトカインによるシグナリングに干渉する薬剤（例えば、ＮＩＫ、ＩＫＫ、ｐ３８またはＭＡＰキナーゼ阻害剤）、ＩＬ−１β変換酵素阻害剤、ＴＡＣＥ阻害剤、Ｔ細胞シグナリング阻害剤、例えばキナーゼ阻害剤、メタロプロテイナーゼ阻害剤、スルファサラジン、アザチオプリン、６−メルカプトプリン、アンジオテンシン変換酵素阻害剤、可溶性サイトカイン受容体およびこれらの誘導体（例えば可溶性ｐ５５またはｐ７５ＴＮＦ受容体、ｓＩＬ−１ＲＩ、ｓＩＬ−１ＲＩＩ、ｓＩＬ−６Ｒ）および抗炎症性サイトカイン（例えばＩＬ−４、ＩＬ−１０、ＩＬ−１３およびＴＧＦｂ）などの薬剤と組み合わせることもできる。
【０３３３】
式（Ｉ）の化合物は、アレムツズマブ、ドロナビノール、ダクリズマブ、ミトキサントロン、塩酸キサリプロデン、ファムプリジン、酢酸グラチラマー、ナタリズマブ、シンナビドール、α−イムノカインＮＮＳＯ３、ＡＢＲ−２１５０６２、ＡｎｅｒｇｉＸ．ＭＳ、ケモカイン受容体アンタゴニスト、ＢＢＲ−２７７８、カラグアリン、ＣＰＩ−１１８９、ＬＥＭ（リポソームカプセル化ミトキサントロン）、ＴＨＣ．ＣＢＤ（カナビノイドアゴニスト）、ＭＢＰ−８２９８、メソプラム（ＰＤＥ４阻害剤）、ＭＮＡ−７１５、抗ＩＬ−６受容体抗体、ニューロバックス、ピルフェニドンアロトラップ１２５８（ＲＤＰ−１２５８）、ｓＴＮＦ−Ｒ１、タランパネル、テリフルノミド、ＴＧＦ−ベータ２、チプリモチド、ＶＬＡ−４アンタゴニスト（例えば、ＴＲ−１４０３５、ＶＬＡ４  Ｕｌｔｒａｈａｌｅｒ、Ａｎｔｅｇｒａｎ−ＥＬＡＮ／Ｂｉｏｇｅｎ）、インターフェロンガンマアンタゴニストおよびＩＬ−４アゴニストなどの薬剤と同時投与することもできる。
【０３３４】
式（Ｉ）の化合物が同時投与され得る強直性脊椎炎用治療剤の非限定的な例としては、以下が挙げられる：イブプロフェン、ジクロフェナク、ミソプロストール、ナプロキセン、メロキシカム、インドメタシン、ジクロフェナク、セレコキシブ、ロフェコキシブ、スルファサラジン、メトトレキセート、アザチオプリン、ミノサイクリン、プレドニゾン、および抗ＴＮＦ抗体、Ｄ２Ｅ７（ＨＵＭＩＲＡ（登録商標））、ＣＡ２（インフリキシマブ）、ＣＤＰ５７１、ＴＮＦＲ−Ｉｇコンストラクト、（ｐ７５ＴＮＦＲＩｇＧ（ＥＮＢＲＥＬ（登録商標））およびｐ５５ＴＮＦＲＩｇＧ（Ｌｅｎｅｒｃｅｐｔ（登録商標））。
【０３３５】
式（Ｉ）の化合物が同時投与され得る喘息用治療剤の非限定的な例としては、以下が挙げられる：アルブテロール、サルメテロール／フルチカゾン、モンテルカストナトリウム、プロピオン酸フルチカゾン、ブデソニド、プレドニゾン、キシナホ酸サルメテロール、レブアルブテロールＨＣｌ、硫酸アルブテロール／イプラトロピウム、プレドニゾロンリン酸ナトリウム、トリアムシノロンアセトニド、ジプロピオン酸ベクロメタゾン、臭化イプラトロピウム、アジスロマイシン、酢酸ピルブテロール、プレドニゾロン、無水テオフィリン、メチルプレドニゾロンコハク酸ナトリウム、クラリスロマイシン、ザフィルルカスト、フマル酸ホルモテロール、インフルエンザウイルスワクチン、アモキシシリン三水和物、フルニソリド、アレルギー注射、クロモリンナトリウム、塩酸フェキソフェナジン、フルニソリド／メンソール、アモキシシリン／クラブラネート、レポフロキサシン、吸入器補助装置、グアイフェネシン、デキサメタゾンリン酸ナトリウム、モキシフロキサシンＨＣｌ、ドキシサイクリン塩酸塩、グアイフェネシン／ｄ−メトルファン、ｐ−エフェドリン／ｃｏｄ／クロルフェニル、ガチフロキサシン、塩酸セチリジン、フロ酸モメタゾン、キシナホ酸サルメテロール、ベンゾナテート、セファレキシン、ｐｅ／ヒドロコドン／クロルフェニル、セチリジンＨＣｌ／プソイドエフェド、フェニレフリン／ｃｏｄ／プロメタジン、コデイン／プロメタジン、セフプロジル、デキサメタゾン、グアイフェネシン／プソイドエフェドリン、クロルフェニラミン／ヒドロコドン、ネドクロミルナトリウム、硫酸テルブタリン、エピネフリン、メチルプレドニゾロン、抗ＩＬ−１３抗体、および硫酸メタプロテレノール。
【０３３６】
式（Ｉ）の化合物が同時投与され得るＣＯＰＤ用治療剤の非限定的な例としては、以下が挙げられる：硫酸アルブテロール／イプラトロピウム、臭化イプラトロピウム、サルメテロール／フルチカゾン、アルブテロール、キシナホ酸サルメテロール、プロピオン酸フルチカゾン、プレドニゾン、無水テオフィリン、メチルプレドニゾロンコハク酸ナトリウム、モンテルカストナトリウム、ブデソニド、フマル酸ホルモテロール、トリアムシノロンアセトニド、レポフロキサシン、グアイフェネシン、アジスロマイシン、ジプロピオン酸ベクロメタゾン、レブアルブテロールＨＣｌ、フルニソリド、セフトリアキソンナトリウム、アモキシシリン三水和物、ガチフロキサシン、ザフィルルカスト、アモキシシリン／クラブラネート、フルニソリド／メンソール、クロルフェニラミン／ヒドロコドン、硫酸メタプロテレノール、メチルプレドニゾロン、フロ酸モメタゾン、ｐ−エフェドリン／ｃｏｄ／クロルフェニル、酢酸ピルブテロール、ｐ−エフェドリン／ロラタジン、硫酸テルブタリン、臭化チオトロピウム、（Ｒ，Ｒ）−ホルモテロール、ＴｇＡＡＴ、シロミラストおよびロフルミラスト。
【０３３７】
式（Ｉ）の化合物が同時投与され得る乾癬用治療剤の非限定的な例としては、以下が挙げられる：カルシポトリエン、プロピオン酸クロベタゾール、トリアムシノロンアセトニド、プロピオン酸ハロベタゾール、タザロテン、メトトレキセート、フルオシノニド、強化ジプロピオン酸ベタメタゾン、フルオシノロンアセトニド、アシトレチン、タールシャンプー、吉草酸ベタメタゾン、フロ酸モメタゾン、ケトコナゾール、プラモキシン／フルオシノロン、吉草酸ヒドロコルチゾン、フルランドレノロン、尿素、ベタメタゾン、プロピオン酸クロベタゾール／ｅｍｏｌｌ、プロピオン酸フルチカゾン、アジスロマイシン、ヒドロコルチゾン、保湿剤、葉酸、デソニド、ピメクロリムス、コールタール、二酢酸ジフロラゾン、葉酸エタネルセプト、乳酸、メトキサレン、ｈｃ／ビスマスｓｕｂｇａｌ／ｚｎｏｘ／ｒｅｓｏｒ、酢酸メチルプレドニゾロン、プレドニゾン、日焼け止め、ハルシノニド、サリチル酸、アントラリン、ピバル酸クロコルトロン、石炭抽出物、コールタール／サリチル酸、コールタール／サリチル酸／硫黄、デスオキシメタゾン、ジアゼパム、軟化薬、フルオシノニド／軟化薬、鉱物油／ヒマシ油／ｎａｌａｃｔ、鉱物油／落花生油、石油／ミリスチン酸イソプロピル、ソラレン、サリチル酸、石鹸／トリブロンサラン、チメロサール／ホウ酸、セレコキシブ、インフリキシマブ、シクロスポリン、アレファセプト、エファリズマブ、タクロリムス、ピメクロリムス、ＰＵＶＡ、ＵＶＢ、スルファサラジン、ＡＢＴ−８７４およびウステキヌマブ。
【０３３８】
式（Ｉ）の化合物が同時投与され得る乾癬性関節炎用治療剤の非限定的な例としては、以下が挙げられる：メトトレキセート、エタネルセプト、ロフェコキシブ、セレコキシブ、葉酸、スルファサラジン、ナプロキセン、レフルノミド、酢酸メチルプレドニゾロン、インドメタシン、硫酸ヒドロキシクロロキン、プレドニゾン、スリンダク、強化ジプロピオン酸ベタメタゾン、インフリキシマブ、メトトレキセート、フォレート、トリアムシノロンアセトニド、ジクロフェナク、ジメチルスルホキシド、ピロキシカム、ジクロフェナクナトリウム、ケトプロフェン、メロキシカム、メチルプレドニゾロン、ナブメトン、トルメチンナトリウム、カルシポトリエン、シクロスポリン、ジクロフェナクナトリウム／ミソプロストール、フルオシノニド、硫酸グルコサミン、金チオリンゴ酸ナトリウム、酒石酸水素ヒドロコドン／ａｐａｐ、イブプロフェン、リセドロネートナトリウム、スルファジアジン、チオグアニン、バルデコキシブ、アレファセプト、Ｄ２Ｅ７（アダリムマブ）、およびエファリズマブ。
【０３３９】
式（Ｉ）の化合物が同時投与され得るＳＬＥ（ループス）用治療剤の好ましい例としては、以下が挙げられる：ＮＳＡＩＤＳ、例えば、ジクロフェナク、ナプロキセン、イブプロフェン、ピロキシカム、インドメタシン；ＣＯＸ２阻害剤、例えば、セレコキシブ、ロフェコキシブ、バルデコキシブ；抗マラリア薬、例えば、ヒドロキシクロロキン；ステロイド、例えば、プレドニゾン、プレドニゾロン、ブデソニド、デキサメタゾン；細胞毒性薬、例えば、アザチオプリン、シクロホスファミド、ミコフェノール酸モフェチル、メトトレキセート；ＰＤＥ４またはプリン合成阻害剤の阻害剤、例えば、Ｃｅｌｌｃｅｐｔ（登録商標）。式（Ｉ）の化合物は、スルファサラジン、５−アミノサリチル酸、オルサラジン、Ｉｍｕｒａｎ（登録商標）およびＩＬ−１などの炎症誘発性サイトカインの合成、産生または作用に干渉する薬剤、例えば、ＩＬ−１β変換酵素阻害剤およびＩＬ−１ｒａのようなカスパーゼ阻害剤などの薬剤と組み合わせることもできる。式（Ｉ）の化合物は、Ｔ細胞シグナリング阻害剤、例えば、チロシンキナーゼ阻害剤；またはＴ細胞活性化分子を標的にする分子、例えば、ＣＴＬＡ−４−ＩｇＧまたは抗Ｂ７ファミリー抗体、抗ＰＤ−１ファミリー抗体とともに使用することもできる。式（Ｉ）の化合物は、ＩＬ−１１もしくは抗サイトカイン抗体、例えばフォノトリズマブ（抗ＩＦＮｇ抗体）、または抗受容体抗体、例えば抗ＩＬ−６受容体抗体、およびＢ細胞表面分子に対する抗体と組み合わせることができる。式（Ｉ）の化合物は、ＬＪＰ３９４（アベチムス）、Ｂ細胞を枯渇または不活性化する薬剤、例えば、リツキシマブ（抗ＣＤ２０抗体）、リンフォスタット−Ｂ（抗ＢｌｙＳ抗体）、ＴＮＦアンタゴニスト、例えば、抗ＴＮＦ抗体、Ｄ２Ｅ７（アダリムマブ）、ＣＡ２（インフリキシマブ）、ＣＤＰ５７１、ＴＮＦＲ−Ｉｇコンストラクト、（ｐ７５ＴＮＦＲＩｇＧ（エタネルセプト）およびｐ５５ＴＮＦＲＩｇＧ（Ｌｅｎｅｒｃｅｐｔ（商標））とともに使用することができる。
【０３４０】
本発明の化合物は、ＡＩＤＳの防止または処置において使用される１種以上の薬剤の治療有効量と同時投与することもでき、ここで、該薬剤の例としては、ＨＩＶ逆転写酵素阻害剤、ＨＩＶプロテアーゼ阻害剤、免疫モジュレーター、および他のレトロウイルス薬が挙げられる。逆転写酵素阻害剤の例としては、以下に限定されないが、アバカビル、アデホビル、ジダノシン、ジピボキシルデラビルジン、エファビレンツ、ラミブジン、ネビラピン、スタブジンザルシタビンおよびジドブジンが挙げられる。プロテアーゼ阻害剤の例としては、以下に限定されないが、アンプレナビル、インジナビル、ロピナビル、ネルフィナビル、リトナビルおよびサキナビルが挙げられる。
【０３４１】
式（Ｉ）の化合物は、Ｉ型糖尿病の処置のためのインスリンと同時投与することもできる。
【０３４２】
本発明の化合物は、ＡＩＤＳの防止または処置において使用される１種以上の薬剤の治療有効量と同時投与することもでき、ここで、該薬剤の例としては、ＨＩＶ逆転写酵素阻害剤、ＨＩＶプロテアーゼ阻害剤、免疫モジュレーター、および他のレトロウイルス薬が挙げられる。逆転写酵素阻害剤の例としては、以下に限定されないが、アバカビル、アデホビル、ジダノシン、ジピボキシルデラビルジン、エファビレンツ、エムトリシタビン、ラミブジン、ネビラピン、リルピビリン、スタブジン、テノホビル、ザルシタビンおよびジドブジンが挙げられる。プロテアーゼ阻害剤の例としては、以下に限定されないが、アンプレナビル、アタザナビル、ダルナビル、インジナビル、ホスアンプレナビル、ロピナビル、ネルフィナビル、リトナビル、サキナビルおよびチプラナビルが挙げられる。他のレトロウイルス薬の例としては、以下に限定されないが、エルビテグラビル、エンフビルチド、マラビロクおよびラルテグラビルが挙げられる。
【０３４３】
本発明の化合物は、肥満の処置において使用される１種以上の薬剤の治療有効量と同時投与することもでき、ここで、該薬剤の例としては、オルリスタットが挙げられる。
【０３４４】
本発明の化合物は、ＩＩ型糖尿病の処置において使用される１種以上の薬剤の治療有効量と同時投与することもでき、ここで、該薬剤の例としては、アルファグルコシダーゼ阻害剤、インスリン、メトホルミン、スルホニル尿素剤（例えば、カルブタミド、アセトヘキサミド、クロルプロパミド、グリベンクラミド、グリボルヌリド、グリクラジド、グリメピリド、グリピジド、グリキドン、グリソキセピド、グリクロピラミド、トルブタミドおよびトラザミド）、非スルホニル尿素（例えば、ナテグリニドおよびレパグリニド）およびチアゾリジンジオン（例えば、ピオグリタゾン）が挙げられる。
【０３４５】
本発明の化合物は、ＩＩ型糖尿病、肝臓脂肪変性、インスリン抵抗性、メタボリック症候群および関連障害を防止または処置するための１種以上の薬剤の治療有効量と同時投与することができ、ここで、該薬剤の例としては、以下に限定されないが、インスリン、および身体における作用の持続時間を改善するように修飾されたインスリン；インスリン分泌を刺激する薬剤、例えば、アセトヘキサミド、クロルプロパミド、グリブリド、グリメピリド、グリピジド、グリクラジド、グリコピラミド、グリキドン、レパグリニド、ナテグリニド、トラザミドおよびトルブタミド；グルカゴン様ペプチドアゴニストである薬剤、例えば、エキセナチド、リラグルチドおよびタスポグルチド；ジペプチジル−ペプチダーゼＩＶを阻害する薬剤、例えば、ビルダグリプチン、シタグリプチン、サクサグリプチン、リナグリプチン、アログリプチンおよびセプタグリプチン；ペルオキシソーム増殖因子活性化受容体ガンマに結合する薬剤、例えば、ロシグリタゾンおよびピオグリタゾン；インスリン抵抗性を減少させる薬剤、例えば、メトホルミン；小腸におけるグルコース吸光度を低減する薬剤、例えば、アカルボース、ミグリトールおよびボグリボースが挙げられる。
【０３４６】
本発明の化合物は、急性腎臓障害および慢性腎臓疾患を防止または処置するための１種以上の薬剤の治療有効量と同時投与することができ、ここで、該薬剤の例としては、以下に限定されないが、ドーパミン、利尿剤、例えば、フロセミド、ブメタニドおよびチアジドなど、マンニトール、グルコン酸カルシウム、重炭酸ナトリウム、アルブテロール、パリカルシトール、ドキセルカルシフェロールならびにシナカルセトが挙げられる。
【０３４７】
以下の実施例は、例示的な目的で使用することができ、本発明の範囲を狭めると見なされるべきでない。
【実施例】
【０３４８】
［実施例１］
１１−メチル−８−（メチルスルホニル）−２，４，５，１１−テトラヒドロ−１Ｈ−２，５，１１−トリアザジベンゾ［ｃｄ，ｈ］アズレン−１−オン
［実施例１ａ］
３−ヨード−７−メトキシ−１−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン
ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）中の３−ヨード−７−メトキシ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン（０．７５ｇ、２．７４ｍｍｏｌ）を、周囲温度にて２０分間、鉱油中の６０％水素化ナトリウム（０．２１９ｇ、５．４７ｍｍｏｌ）で処理した。この溶液に、ヨウ化メチル（０．５０５ｇ、３．５６ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を周囲温度にて３時間撹拌した。反応混合物を水と酢酸エチルとに分配した。水層を酢酸エチルで３回抽出した。合わせた有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、ヘキサン中１０％酢酸エチル）によって精製して、標題化合物（０．７５ｇ、９５％）を得た。
【０３４９】
［実施例１ｂ］
７−メトキシ−１−メチル−３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン
実施例１ａ（３．８９ｇ、１３．５ｍｍｏｌ）を窒素で３０分間フローパージし、次いでテトラヒドロフラン（１３５ｍＬ）で処理した。反応混合物を−７８℃に冷却した。ブチルリチウム（５．４０ｍＬ、１３．５ｍｍｏｌ、ヘキサン中２．５Ｍブチルリチウム）を滴下添加した。反応混合物を−７８℃にて３０分間撹拌した。２−イソプロポキシ−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン（２．７５ｍＬ、１３．５０ｍｍｏｌ）を滴下添加した。反応混合物を−７８℃にて２．５時間撹拌した。反応混合物を水上に注ぎ、酢酸エチルで２回抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、ヘプタン中０〜３０％酢酸エチル）によって精製して、標題化合物（２．７５ｇ、７０％）を得た。
【０３５０】
［実施例１ｃ］
２−（７−メトキシ−１−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−３−イル）−４−（メチルスルホニル）アニリン
実施例１ｂ（１．００ｇ、３．４７ｍｍｏｌ）、２−ブロモ−４−メタンスルホニルアニリン（０．８６８ｇ、３．４７ｍｍｏｌ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（０．０９５０ｇ、０．１０４ｍｍｏｌ）、１，３，５，７−テトラメチル−６−フェニル−２，４，８−トリオキサ−６−ホスファアダマンテ（０．１０１ｇ、０．３４７ｍｍｏｌ）および炭酸ナトリウム（１．２８７ｇ、１２．１５ｍｍｏｌ）を合わせ、アルゴンで１５分間スパージした。一方、４：１のジオキサン／水の溶液（３５ｍＬ）を窒素で１５分間スパージし、シリンジによりアルゴン下の反応容器内に移した。混合物を６０℃にて４時間撹拌し、水で希釈し、濾過して、固体を収集した。固体を１００ｍＬの熱い１：１の酢酸エチル／メタノールに溶解し、濾過して固体パラジウムを除去し、濾液を濃縮して、標題化合物（０．９８ｇ、８５％）を得た。
【０３５１】
［実施例１ｄ］
１１−メチル−８−（メチルスルホニル）−２，４，５，１１−テトラヒドロ−１Ｈ−２，５，１１−トリアザジベンゾ［ｃｄ，ｈ］アズレン−１−オン
５ｍＬのバイアルに、実施例１ｃ（４０ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）、パラホルムアルデヒド（１８ｍｇ、０．６０ｍｍｏｌ）およびメタノール（１ｍＬ）を入れた。この懸濁液に、ジオキサン中４Ｍ  ＨＣｌ（０．６０ｍＬ、２．４ｍｍｏｌ）を添加した。バイアルを閉じ、９０℃にて１時間撹拌した。反応混合物を周囲温度に冷却し、濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、ジクロロメタン中２〜８％メタノール）によって精製して、標題化合物（１２ｍｇ、３０％）を得た。1HNMR(300MHz,DMSO-d6)δ10.74(d,J=5.09Hz,1H)8.10(d,J=2.37Hz,1H)7.93(s,1H)7.46(dd,J=8.48,2.03Hz,1H)7.07(d,J=8.48Hz,1H)6.78(d,J=5.43Hz,1H)6.66(s,1H)4.12(s,3H)4.03(s,2H)3.17(s,3H).MS(ESI+)m/z330(M+H)+.
【０３５２】
［実施例２］
５−（シクロプロピルメチル）−１１−メチル−８−（メチルスルホニル）−２，４，５，１１−テトラヒドロ−１Ｈ−２，５，１１−トリアザジベンゾ［ｃｄ，ｈ］アズレン−１−オン
［実施例２ａ］
Ｎ−（シクロプロピルメチル）−２−（７−メトキシ−１−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−３−イル）−４−（メチルスルホニル）アニリン
実施例１ｃ（０．１００ｇ、０．３０２ｍｍｏｌ）、シクロプロパンカルボキシアルデヒド（０．０６３ｇ、０．９１ｍｍｏｌ）およびトリアセトキシヒドロホウ酸ナトリウム（０．１９２ｇ、０．９０５ｍｍｏｌ）を、窒素下のジクロロメタン（１．０ｍＬ）および酢酸（１．０ｍＬ）中で合わせ、６時間撹拌し、水／酢酸エチルに分配した。有機層を５％重炭酸ナトリウム水溶液で洗浄し、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濃縮して、標題化合物（０．１１６ｇ、１００％）を得た。
【０３５３】
［実施例２ｂ］
３−｛２−［（シクロプロピルメチル）アミノ］−５−（メチルスルホニル）フェニル｝−１−メチル−１，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−７−オン
実施例２ａ（０．０３５ｇ、０．０９１ｍｍｏｌ）およびジオキサン中４Ｍ  ＨＣｌ（５ｍＬ、２０ｍｍｏｌ）を合わせ、７０℃にて２４時間加熱し、冷却し、濃縮した。逆相クロマトグラフィー（Ｃ１８、ＣＨ３ＣＮ／水（０．１％ＴＦＡ）、１０〜１００％）によって精製して、標題化合物（０．０２４ｇ、５３％）をＴＦＡ塩として得た。
【０３５４】
［実施例２ｃ］
５−（シクロプロピルメチル）−１１−メチル−８−（メチルスルホニル）−２，４，５，１１−テトラヒドロ−１Ｈ−２，５，１１−トリアザジベンゾ［ｃｄ，ｈ］アズレン−１−オン
５ｍＬのバイアルに、実施例２ｂ（１７ｍｇ、０．０３５ｍｍｏｌ）、パラホルムアルデヒド（５．３ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）およびメタノール（１ｍＬ）を入れた。この懸濁液に、ジオキサン中４Ｍ  ＨＣｌ（０．１７５ｍＬ、０．７００ｍｍｏｌ）を添加した。バイアルを閉じ、９０℃にて２時間撹拌した。反応混合物を周囲温度に冷却し、濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、ジクロロメタン中２〜８％メタノール）によって精製して、標題化合物（９．０ｍｇ、６７％）を得た。1HNMR(300MHz,DMSO-d6)δ10.74(d,J=4.7Hz,1H),8.14(d,J=2.2Hz,1H),7.91(s,1H),7.59(dd,J=8.6,2.2Hz,1H),7.29(d,J=8.6Hz,1H),6.79(d,J=5.4Hz,1H),4.06-4.15(m,5H),3.09-3.27(m,5H),0.90-1.06(m,1H),0.39-0.48(m,2H),0.14-0.23(m,2H).MS(ESI+)m/z384(M+H)+.
【０３５５】
［実施例３］
５−（シクロプロピルメチル）−１１−メチル−８−（（メチルスルホニル）メチル）−２，４，５，１１−テトラヒドロ−１Ｈ−２，５，１１−トリアザジベンゾ［ｃｄ，ｈ］アズレン−１−オン
［実施例３ａ］
１−（（メチルスルホニル）メチル）−４−ニトロベンゼン
４−ニトロベンジルブロミド（１０．０ｇ、４６．４ｍｍｏｌ）のジメチルホルムアミド（２５ｍＬ）中溶液に、メタンスルフィン酸ナトリウム（７．１０ｇ、６９．６ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を６５℃にて１時間撹拌した。反応混合物を周囲温度に冷却し、水で希釈し、１０分間撹拌し、濾過して、標題化合物（９．２７ｇ、９３％）を得た。
【０３５６】
［実施例３ｂ］
４−（（メチルスルホニル）メチル）アニリン
実施例３ａ（８．２ｇ、３８ｍｍｏｌ）およびテトラヒドロフラン（２００ｍＬ）を、圧力ボトル内の（湿潤）５％Ｐｄ／Ｃ（１．６ｇ、０．３７６ｍｍｏｌ）に添加した。反応混合物を３０ｐｓｉの水素下で５０℃にて２時間撹拌した。反応混合物をナイロン膜に通して濾過し、テトラヒドロフランおよびメタノールの混合物で洗浄し、濃縮して、標題化合物（６．２１ｇ、８８％）を得た。
【０３５７】
［実施例３ｃ］
２−ヨード−４−（（メチルスルホニル）メチル）アニリン
実施例３ｂ（１．１２ｇ、６．０３ｍｍｏｌ）のジメチルホルムアミド（６０．３ｍＬ）中溶液に、Ｎ−ヨードスクシンイミド（１．４９ｇ、６．６３ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を周囲温度にて９０分間撹拌した。反応混合物を１０％チオ硫酸ナトリウムおよび飽和重炭酸ナトリウムでクエンチし、酢酸エチルで３回抽出した。合わせた有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、濃縮した。水を残留物に添加し、混合物を周囲温度にて１０分間撹拌し、濾過して、標題化合物（１．５５ｇ、８３％）を得た。
【０３５８】
［実施例３ｄ］
Ｎ−（シクロプロピルメチル）−２−ヨード−４−（（メチルスルホニル）メチル）アニリン
実施例３ｃ（３１１ｍｇ、１．００ｍｍｏｌ）、シクロプロパンカルバルデヒド（０．１８７ｍＬ、２．５０ｍｍｏｌ）および酢酸（０．５７２ｍＬ、１０．０ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン（５ｍＬ）およびメタノール（５ｍＬ）の混合物中で合わせた。反応混合物を５０℃にて３０分間加熱し、次いで周囲温度に冷却した。ＭＰ−シアノボロヒドリド（１．２７ｇ、２．３６ｍｍｏｌ／ｇ、３．００ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を周囲温度にて３時間撹拌した。反応混合物を濾過し、ジクロロメタンで洗浄し、濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、ヘプタン中２０〜６０％酢酸エチル）によって精製して、標題化合物（２９６ｍｇ、８１％）を得た。
【０３５９】
［実施例３ｅ］
Ｎ−（シクロプロピルメチル）−２−（７−メトキシ−１−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−３−イル）−４−（（メチルスルホニル）メチル）アニリン
実施例３ｄ（１８３ｍｇ、０．５００ｍｍｏｌ）、実施例１ｂ（１７３ｍｇ、０．６００ｍｍｏｌ）、炭酸ナトリウム（１８５ｍｇ、１．７５ｍｍｏｌ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（１３．７ｍｇ、０．０１５０ｍｍｏｌ）および１，３，５，７−テトラメチル−６−フェニル−２，４，８−トリオキサ−６−ホスファアダマンタン（１３．１ｍｇ、０．０４５０ｍｍｏｌ）を、マイクロ波チューブ内で合わせ、窒素で１５分間パージした。ジオキサン（２ｍＬ）および水（０．５ｍＬ）の混合物を窒素で１５分間パージし、マイクロ波チューブに移した。反応混合物を６０℃にて４時間加熱した。反応混合物を酢酸エチルおよび水に分配した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、３−メルカプトプロピル官能化シリカゲルで処理し、濾過し、濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、ヘプタン中２０〜５０％酢酸エチル）によって精製して、標題化合物（１４０ｍｇ、７０％）を得た。
【０３６０】
［実施例３ｆ］
３−｛２−［（シクロプロピルメチル）アミノ］−５−［（メチルスルホニル）メチル］フェニル｝−１−メチル−１，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−７−オン
ＨＣｌのジオキサン中４Ｍ溶液（５ｍＬ、２０．０ｍｍｏｌ）中の実施例３ｅ（１３６ｍｇ、０．３４０ｍｍｏｌ）を、７０℃にて２時間加熱した。反応混合物を冷却し、濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、ジクロロメタン中２〜６％メタノール）によって精製して、標題化合物（１３０ｍｇ、９１％）をＨＣｌ塩として得た。
【０３６１】
［実施例３ｇ］
５−（シクロプロピルメチル）−１１−メチル−８−（（メチルスルホニル）メチル）−２，４，５，１１−テトラヒドロ−１Ｈ−２，５，１１−トリアザジベンゾ［ｃｄ，ｈ］アズレン−１−オン
５ｍＬのバイアルに、実施例３ｆ（１０４ｍｇ、０．２４６ｍｍｏｌ）、パラホルムアルデヒド（３７．０ｍｇ、１．２３ｍｍｏｌ）およびメタノール（１ｍＬ）を入れた。この懸濁液に、ジオキサン中４Ｍ  ＨＣｌ（１．２３ｍＬ、４．９２ｍｍｏｌ）を添加した。バイアルを閉じ、９０℃にて２時間撹拌した。反応混合物を周囲温度に冷却し、濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、ジクロロメタン中２〜８％メタノール）によって精製して、固体を得た。固体を飽和重炭酸ナトリウムおよび酢酸エチルに分配した。有機層を無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濃縮して、標題化合物（４１ｍｇ、４２％）を得た。1HNMR(300MHz,DMSO-d6)δ10.68(d,J=5.43Hz,1H)7.68(s,1H)7.63(s,1H)7.09-7.17(m,2H)6.72(d,J=5.43Hz,1H)4.39(s,2H)4.11(s,3H)4.03(s,2H)2.96(d,J=6.44Hz,2H)2.91(s,3H)0.82-0.99(m,1H)0.35-0.46(m,2H)0.05-0.12(m,2H).MS(ESI+)m/z398(M+H)+.
【０３６２】
［実施例４］
５−（４−フルオロフェニル）−１１−メチル−８−（（メチルスルホニル）メチル）−２，４，５，１１−テトラヒドロ−１Ｈ−２，５，１１−トリアザジベンゾ［ｃｄ，ｈ］アズレン−１−オン
［実施例４ａ］
２−（７−メトキシ−１−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−３−イル）−４−（（メチルスルホニル）メチル）アニリン
実施例３ｃ（１．２５ｇ、４．００ｍｍｏｌ）、実施例１ｂ（１．１５ｇ、４．００ｍｍｏｌ）、リン酸カリウム（２．９７ｇ、１４．０ｍｍｏｌ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０．１１０ｇ、０．１２０ｍｍｏｌ）および１，３，５，７−テトラメチル−６−フェニル−２，４，８−トリオキサ−６−ホスファアダマンタン（０．１０５ｇ、０．３６０ｍｍｏｌ）を、マイクロ波チューブ内で合わせ、窒素で１５分間パージした。ジオキサン（１２ｍＬ）および水（３ｍＬ）の混合物を窒素で１５分間パージし、カニューレによりマイクロ波チューブに移した。反応混合物を６０℃にて４時間加熱した。反応混合物を酢酸エチルおよび水に分配した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、３−メルカプトプロピル官能化シリカゲルで処理し、濾過し、濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、ヘプタン中２０〜８０％酢酸エチル）によって精製して、標題化合物（０．９８５ｇ、７１％）を得た。
【０３６３】
［実施例４ｂ］
Ｎ−（４−フルオロフェニル）−２−（７−メトキシ−１−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−３−イル）−４−（（メチルスルホニル）メチル）アニリン
実施例４ａ（１０４ｍｇ、０．３００ｍｍｏｌ）、１−ブロモ−４−フルオロベンゼン（１０５ｍｇ、０．６００ｍｍｏｌ）、ジアセトキシパラジウム（２．７ｍｇ、０．０１２ｍｍｏｌ）、ジシクロヘキシル（２’，４’，６’−トリイソプロピル−［１，１’−ビフェニル］−２−イル）ホスフィン（１１．４ｍｇ、０．０２３９ｍｍｏｌ）および炭酸セシウム（１９５ｍｇ、０．６００ｍｍｏｌ）を、トルエン（２．４ｍＬ）およびｔｅｒｔ−ブタノール（０．６ｍＬ）の混合物中で合わせた。反応混合物をマイクロ波反応器内で１５０℃にて３０分間加熱した。反応混合物を酢酸エチルおよび水に分配した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、３−メルカプトプロピル官能化シリカゲルで処理し、濾過し、濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、ジクロロメタン中２〜４％メタノール）によって精製して、標題化合物（１１２ｍｇ、８５％）を得た。
【０３６４】
［実施例４ｃ］
３−｛２−［（４−フルオロフェニル）アミノ］−５−［（メチルスルホニル）メチル］フェニル｝−１−メチル−１，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−７−オン
ＨＣｌのジオキサン中４Ｍ溶液（５．０ｍＬ、２０ｍｍｏｌ）中の実施例４ｂ（１１０ｍｇ、０．２５０ｍｍｏｌ）を、７０℃にて２時間加熱した。反応混合物を周囲温度に冷却し、濃縮した。残留物を酢酸エチルおよび飽和重炭酸ナトリウム水溶液に分配した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、ジクロロメタン中２〜４％メタノール）によって精製して、標題化合物（８６ｍｇ、８１％）を得た。
【０３６５】
［実施例４ｄ］
５−（４−フルオロフェニル）−１１−メチル−８−（（メチルスルホニル）メチル）−２，４，５，１１−テトラヒドロ−１Ｈ−２，５，１１−トリアザジベンゾ［ｃｄ，ｈ］アズレン−１−オン
５ｍＬのバイアルに、実施例４ｃ（７３ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）、パラホルムアルデヒド（５２ｍｇ、１．７ｍｍｏｌ）およびメタノール（１ｍＬ）を入れた。この懸濁液に、ジオキサン中４Ｍ  ＨＣｌ（０．８５８ｍＬ、３．４３ｍｍｏｌ）を添加した。バイアルを閉じ、９０℃にて４時間撹拌した。反応混合物を周囲温度に冷却し、濃縮した。残留物に水を添加し、ｐＨを飽和重炭酸ナトリウム水溶液の添加により約７に調整した。混合物を５分間超音波処理し、濾過して、固体を得た。固体をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、ジクロロメタン中２−４％メタノール）によって精製して、標題化合物（４４ｍｇ、５９％）を得た。1HNMR(300MHz,DMSO-d6)δ10.84(d,J=5.43Hz,1H)7.88(s,1H)7.73(s,1H)7.25-7.33(m,2H)7.05(d,J=5.76Hz,1H)6.77-6.90(m,2H)6.40-6.59(m,2H)5.04(s,1H)4.54(s,2H)4.18(s,1H)4.05(s,3H)2.99(s,3H).MS(ESI+)m/z438(M+H)+.
【０３６６】
［実施例５］
５−（２，４−ジフルオロフェニル）−１１−メチル−８−（（メチルスルホニル）メチル）−２，４，５，１１−テトラヒドロ−１Ｈ−２，５，１１−トリアザジベンゾ［ｃｄ，ｈ］アズレン−１−オン
［実施例５ａ］
Ｎ−（２，４−ジフルオロフェニル）−２−（７−メトキシ−１−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−３−イル）−４−（（メチルスルホニル）メチル）アニリン
実施例４ａ（１０４ｍｇ、０．３００ｍｍｏｌ）、１−ブロモ−２，４−ジフルオロベンゼン（１１６ｍｇ、０．６００ｍｍｏｌ）、ジアセトキシパラジウム（２．７ｍｇ、０．０１２ｍｍｏｌ）、ジシクロヘキシル（２’，４’，６’−トリイソプロピル−［１，１’−ビフェニル］−２−イル）ホスフィン（１１．４ｍｇ、０．０２３９ｍｍｏｌ）および炭酸セシウム（１９５ｍｇ、０．６００ｍｍｏｌ）を、トルエン（２．４ｍＬ）およびｔｅｒｔ−ブタノール（０．６ｍＬ）の混合物中で合わせた。反応混合物をマイクロ波反応器内で１５０℃にて１時間加熱した。反応混合物を酢酸エチルおよび水に分配した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、３−メルカプトプロピル官能化シリカゲルで処理し、濾過し、濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、ジクロロメタン中１〜２％メタノール）によって精製して、標題化合物（６２ｍｇ、４５％）を得た。
【０３６７】
［実施例５ｂ］
３−｛２−［（２，４−ジフルオロフェニル）アミノ］−５−［（メチルスルホニル）メチル］フェニル｝−１−メチル−１，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−７−オン
ＨＣｌのジオキサン中４Ｍ溶液（５．０ｍＬ、２０ｍｍｏｌ）中の実施例５ａ（６０．０ｍｇ、０．１３１ｍｍｏｌ）を、７０℃にて２時間加熱した。反応混合物を周囲温度に冷却し、濃縮した。残留物を酢酸エチルおよび飽和重炭酸ナトリウム水溶液に分配した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、ジクロロメタン中２〜４％メタノール）によって精製して、標題化合物（４６ｍｇ、７９％）を得た。
【０３６８】
［実施例５ｃ］
５−（２，４−ジフルオロフェニル）−１１−メチル−８−（（メチルスルホニル）メチル）−２，４，５，１１−テトラヒドロ−１Ｈ−２，５，１１−トリアザジベンゾ［ｃｄ，ｈ］アズレン−１−オン
５ｍＬのバイアルに、実施例５ｂ（３７ｍｇ、０．０８３ｍｍｏｌ）、パラホルムアルデヒド（２５ｍｇ、０．８３ｍｍｏｌ）およびメタノール（１ｍＬ）を入れた。この懸濁液に、ジオキサン中４Ｍ  ＨＣｌ（０．４１７ｍＬ、１．６７ｍｍｏｌ）を添加した。バイアルを閉じ、９０℃にて４時間撹拌した。反応混合物を周囲温度に冷却し、濃縮した。残留物に水を添加し、ｐＨを飽和重炭酸ナトリウム水溶液の添加により約７に調整した。混合物を５分間超音波処理し、濾過して、固体を得た。固体をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、ジクロロメタン中２〜４％メタノール）によって精製して、標題化合物（１６ｍｇ、４２％）を得た。1HNMR(300MHz,DMSO-d6)δ10.75(d,J=5.43Hz,1H)7.69-7.93(m,2H)7.05-7.22(m,2H)6.80-6.98(m,2H)6.66-6.76(m,2H)4.57(s,2H)4.46(s,2H)4.11(s,3H)2.95(s,3H).MS(ESI+)m/z456(M+H)+.
【０３６９】
［実施例６］
５−（シクロプロパンカルボニル）−１１−メチル−８−（（メチルスルホニル）メチル）−２，４，５，１１−テトラヒドロ−１Ｈ−２，５，１１−トリアザジベンゾ［ｃｄ，ｈ］アズレン−１−オン
［実施例６ａ］
１１−メチル−８−（（メチルスルホニル）メチル）−２，４，５，１１−テトラヒドロ−１Ｈ−２，５，１１−トリアザジベンゾ［ｃｄ，ｈ］アズレン−１−オン
２０ｍＬのバイアルに、実施例４ａ（３８０ｍｇ、１．１０ｍｍｏｌ）、パラホルムアルデヒド（３３０ｍｇ、１１．０ｍｍｏｌ）およびメタノール（５ｍＬ）を入れた。この懸濁液に、ジオキサン中４Ｍ  ＨＣｌ（５．５ｍＬ、２２ｍｍｏｌ）を添加した。バイアルを閉じ、９０℃にて６時間撹拌した。反応混合物を周囲温度に冷却し、濃縮した。水を残留物に添加し、ｐＨを飽和重炭酸ナトリウム水溶液の添加により約７に調整した。混合物を５分間超音波処理し、濾過して、固体を得た。固体をメタノール／ジクロロメタン（１％）とすり混ぜて、標題化合物（２９５ｍｇ、７８％）を得た。
【０３７０】
［実施例６ｂ］
５−（シクロプロパンカルボニル）−１１−メチル−８−（（メチルスルホニル）メチル）−２，４，５，１１−テトラヒドロ−１Ｈ−２，５，１１−トリアザジベンゾ［ｃｄ，ｈ］アズレン−１−オン
実施例６ａ（２４ｍｇ、０．０７０ｍｍｏｌ）、シクロプロパンカルボニルクロリド（７．０μＬ、０．０７７ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．０２９ｍＬ、０．２１０ｍｍｏｌ）を、ジメチルホルムアミド（２ｍＬ）中で合わせた。反応混合物を周囲温度にて３時間撹拌した。次いで、別のバッチのシクロプロパンカルボニルクロリド（３．２μＬ、０．０３５ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を周囲温度にてさらに３時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチルおよび１Ｍ  ＨＣｌに分配した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で２回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濃縮した。残留物を逆相ＨＰＬＣ（Ｃ８、ＣＨ３ＣＮ／水（０．１％ＴＦＡ）、２０〜５５％）によって精製して、標題化合物（１２ｍｇ、４２％）を得た。1HNMR(300MHz,DMSO-d6)δ10.83(d,J=5.76Hz,1H)7.86(d,J=2.03Hz,1H)7.83(s,1H)7.44(d,J=8.16,1H)7.31(dd,J=8.14,1.70Hz,1H)6.82(d,J=5.09Hz,1H)5.34(d,J=14.92Hz,1H)4.42-4.63(m,2H)4.13(s,3H)3.81(dd,J=14.92,1.36Hz,1H)2.98(s,3H)1.13-1.34(m,1H)0.55-0.85(m,3H)0.37-0.49(m,1H).MS(ESI+)m/z412(M+H)+.
【０３７１】
［実施例７］
５−ベンゾイル−１１−メチル−８−（（メチルスルホニル）メチル）−２，４，５，１１−テトラヒドロ−１Ｈ−２，５，１１−トリアザジベンゾ［ｃｄ，ｈ］アズレン−１−オン
実施例６ｂの調製に使用した手順に従い、シクロプロパンカルボニルクロリドを塩化ベンゾイルに置き換えて実施例７を調製して、標題化合物（１０ｍｇ、３２％）を得た。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.91(d,J=5.49Hz,1H)7.94(s,1H)7.83(d,J=1.83Hz,1H)7.18-7.26(m,1H)7.08-7.15(m,2H)6.79-7.00(m,5H)5.65(d,J=14.65Hz,1H)4.30-4.53(m,2H)4.18(s,3H)3.96(d,J=14.65Hz,1H)2.82(s,3H).MS(ESI+)m/z448(M+H)+.
【０３７２】
［実施例８］
５−（４−フルオロフェニル）−４−（２−メトキシエチル）−１１−メチル−８−（（メチルスルホニル）メチル）−２，４，５，１１−テトラヒドロ−１Ｈ−２，５，１１−トリアザジベンゾ［ｃｄ，ｈ］アズレン−１−オン
５ｍＬのバイアルに、実施例４ｂ（２２ｍｇ、０．０５０ｍｍｏｌ）、３−メトキシプロパナール（４４ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ）およびメタノール（１ｍＬ）を入れた。この懸濁液に、ジオキサン中４Ｍ  ＨＣｌ（０．２５ｍＬ、１．０ｍｍｏｌ）を添加した。バイアルを閉じ、９０℃にて２時間撹拌した。反応混合物を周囲温度に冷却し、濃縮した。残留物を酢酸エチルおよび飽和重炭酸ナトリウム水溶液に分配した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、ジクロロメタン中２〜４％メタノール）によって精製して、標題化合物（３ｍｇ、１２％）を得た。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.84(d,J=5.49Hz,1H)7.88(d,J=1.83Hz,1H)7.76(s,1H)7.23-7.38(m,2H)6.97(d,J=5.80Hz,1H)6.79-6.88(m,2H)6.40-6.56(m,2H)5.18(t,J=7.48Hz,1H)4.46-4.61(m,2H)4.06(s,3H)3.20-3.30(m,2H)3.18(s,3H)2.98(s,3H)1.57-1.74(m,1H)1.31-1.45(m,1H).MS(ESI+)m/z496(M+H)+.
【０３７３】
［実施例９］
メチル３−（５−（４−フルオロフェニル）−１１−メチル−８−（（メチルスルホニル）メチル）−１−オキソ−２，４，５，１１−テトラヒドロ−１Ｈ−２，５，１１−トリアザジベンゾ［ｃｄ，ｈ］アズレン−４−イル）プロパノエート
５ｍＬのバイアルに、実施例４ｂ（２２ｍｇ、０．０５０ｍｍｏｌ）、４−オキソブタン酸メチル（５８ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ）およびメタノール（１ｍＬ）を入れた。この懸濁液に、ジオキサン中４Ｍ  ＨＣｌ（０．２５ｍＬ、１．０ｍｍｏｌ）を添加した。バイアルを閉じ、９０℃にて２時間撹拌した。反応混合物を周囲温度に冷却し、濃縮した。残留物を酢酸エチルおよび飽和重炭酸ナトリウム水溶液に分配した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、ジクロロメタン中２〜４％メタノール）によって精製して、標題化合物（７ｍｇ、２７％）を得た。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.86(d,J=5.49Hz,1H)7.89(d,J=1.83Hz,1H)7.76(s,1H)7.26-7.36(m,2H)7.00(d,J=5.80Hz,1H)6.79-6.91(m,2H)6.43-6.54(m,2H)5.09(t,J=7.48Hz,1H)4.46-4.61(m,2H)4.06(s,3H)3.49(s,3H)2.97(s,3H)2.24-2.45(m,2H)1.61-1.74(m,1H)1.36-1.54(m,1H).MS(ESI+)m/z524(M+H)+.
【０３７４】
［実施例１０］
５−（４−フルオロフェニル）−１１−メチル−８−（（メチルスルホニル）メチル）−４−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）−２，４，５，１１−テトラヒドロ−１Ｈ−２，５，１１−トリアザジベンゾ［ｃｄ，ｈ］アズレン−１−オン
５ｍＬのバイアルに、実施例４ｂ（２２ｍｇ、０．０５０ｍｍｏｌ）、２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アセトアルデヒド（６４ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ）およびメタノール（１ｍＬ）を入れた。この懸濁液に、ジオキサン中４Ｍ  ＨＣｌ（０．２５ｍＬ、１．０ｍｍｏｌ）を添加した。バイアルを閉じ、マイクロ波反応器内で１２０℃にて４時間加熱した。反応混合物を周囲温度に冷却し、濃縮した。残留物を酢酸エチルおよび飽和重炭酸ナトリウム水溶液に分配した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、ジクロロメタン中２〜４％メタノール）によって精製して、標題化合物（９ｍｇ、３４％）を得た。1HNMR(300MHz,DMSO-d6)δ10.84(d,J=5.43Hz,1H)7.87(d,J=1.70Hz,1H)7.74(s,1H)7.25-7.37(m,2H)7.08(d,J=5.76Hz,1H)6.74-6.89(m,2H)6.47-6.59(m,2H)5.18(t,J=7.46Hz,1H)4.45-4.65(m,2H)4.06(s,3H)3.69-3.81(m,2H)3.14-3.27(m,2H)2.96(s,3H)0.95-1.61(m,7H).MS(ESI+)m/z536(M+H)+.
【０３７５】
［実施例１１］
５−（シクロプロピルメチル）−１１−メチル−２，４，５，１１−テトラヒドロ−１Ｈ−２，５，１１−トリアザジベンゾ［ｃｄ，ｈ］アズレン−１−オン
［実施例１１ａ］
２−ブロモ−Ｎ−（シクロプロピルメチル）アニリン
１００ｍＬのフラスコに、２−ブロモアニリン（１．７２０ｇ、１０．００ｍｍｏｌ）、シクロプロパンカルバルデヒド（０．３７４ｍＬ、５．００ｍｍｏｌ）、酢酸（２．８６ｍＬ、５０．０ｍｍｏｌ）およびジクロロメタン（５０ｍＬ）を入れた。混合物を５０℃にて１時間加熱した。次いで混合物を氷浴中で冷却し、ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（２．１１９ｇ、１０．００ｍｍｏｌ）を数分間かけて少量ずつ添加した。１５分後、氷浴を取り外し、混合物を周囲温度で２時間撹拌した。反応混合物を２．５Ｍ水酸化ナトリウム（約１６ｍＬ）でクエンチし、次いで飽和重炭酸ナトリウム溶液（１００ｍＬ）と酢酸エチル（１００ｍＬ）とに分配した。層を分離し、有機層を無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、ヘプタン中０〜１０％酢酸エチル）によって精製して、標題化合物（１．０５ｇ、９３％）を得た。
【０３７６】
［実施例１１ｂ］
Ｎ−（シクロプロピルメチル）−２−（７−メトキシ−１−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−３−イル）アニリン
２５ｍＬのバイアルに、実施例１ｂ（１６０ｍｇ、０．５５６ｍｍｏｌ）、実施例１１ａ（１２８．８ｍｇ、０．５７０ｍｍｏｌ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（１５．２７ｍｇ、０．０１７ｍｍｏｌ）、（１Ｓ，３Ｒ，５Ｒ，７Ｓ）−１，３，５，７−テトラメチル−８−フェニル−２，４，６−トリオキサ−８−ホスファアダマンタン（１７．８７ｍｇ、０．０６１ｍｍｏｌ）およびリン酸カリウム（３５４ｍｇ、１．６６７ｍｍｏｌ）を入れた。この混合物をアルゴン気流下で３０分間撹拌した。この混合物に、アルゴンで３０分間脱気しておいたジオキサン（４ｍＬ）および水（１ｍＬ）の混合物を添加した。混合物を７５℃にて１８時間加熱した。周囲温度に冷却したら、反応混合物を酢酸エチル（７５ｍＬ）と５０％飽和塩化ナトリウム水溶液（１００ｍＬ）とに分配した。有機層を３−メルカプトプロピル官能化シリカゲル（Ａｌｄｒｉｃｈ）で処理し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濃縮した。この残留物をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、ジクロロメタン中０〜５％メタノール）によって精製して、標題化合物（１５４ｍｇ、９０％）を得た。
【０３７７】
［実施例１１ｃ］
３−（２−（（シクロプロピルメチル）アミノ）フェニル）−１−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−７（６Ｈ）−オン
２５ｍＬのフラスコに、実施例１１ｂ（１５０ｍｇ、０．４８８ｍｍｏｌ）、ジオキサン（４ｍＬ）および塩化水素（ジオキサン中４Ｍ、４．８８ｍＬ、１９．５２ｍｍｏｌ）を入れた。反応混合物を７０℃にて終夜加熱した。冷却したら、反応混合物を濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、ジクロロメタン中０〜７．５％メタノール）によって精製して、標題化合物（１４１ｍｇ、９８％）を得た。
【０３７８】
［実施例１１ｄ］
５−（シクロプロピルメチル）−１１−メチル−２，４，５，１１−テトラヒドロ−１Ｈ−２，５，１１−トリアザジベンゾ［ｃｄ，ｈ］アズレン−１−オン
５ｍＬのバイアルに、実施例１１ｃ（６０ｍｇ、０．２０５ｍｍｏｌ）、パラホルムアルデヒド（９２ｍｇ、１．０２３ｍｍｏｌ）、メタノール（２ｍＬ）および塩化水素、ジオキサン中４Ｍ（１．０２３ｍＬ、４．０９ｍｍｏｌ）を入れた。反応混合物を９０℃にて２時間加熱した。冷却したら、反応混合物を５０％飽和重炭酸ナトリウム溶液（１００ｍＬ）と酢酸エチル（７５ｍＬ）とに分配した。層を分離し、水層を酢酸エチル（２Ｘ５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、ジクロロメタン中０〜５％メタノールで溶出するＧｏｌｄ  Ｒｆカートリッジ（１２ｇ））によって精製して、標題化合物（２０．３ｍｇ、３２％）を得た。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.67(d,J=4.88Hz,1H)7.71(s,1H)7.64(dd,J=7.78,1.37Hz,1H)7.06-7.15(m,2H)7.00-7.06(m,1H)6.70(d,J=5.19Hz,1H)4.10(s,3H)4.02(s,2H)2.88(d,J=6.41Hz,2H)0.84-0.97(m,1H)0.35-0.42(m,2H)0.02-0.08(m,2H).MS(ESI+)m/z306.1(M+H)+.
【０３７９】
［実施例１２］
Ｎ−（５−（４−フルオロフェニル）−１１−メチル−１−オキソ−２，４，５，１１−テトラヒドロ−１Ｈ−２，５，１１−トリアザジベンゾ［ｃｄ，ｈ］アズレン−８−イル）エタンスルホンアミド
１，２−ジクロロエタン（３ｍＬ）中の実施例２３ｅ（０．０３９５ｇ、０．１１ｍｍｏｌ）を、エタンスルホニルクロリド（０．０３ｍＬ、０．３３ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．０６ｍＬ、０．４４ｍｍｏｌ）で処理し、周囲温度にて１時間撹拌した。追加のエタンスルホニルクロリド（０．０３ｍＬ、０．３３ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．０６ｍＬ、０．４４ｍｍｏｌ）を添加し、撹拌を終夜続けた。反応混合物を濃縮した。次いで、残留物をエタンスルホニルクロリド（０．３ｍＬ、３．３ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．６ｍＬ、４．４ｍｍｏｌ）で処理し、７時間撹拌し、濃縮乾固した。残留物をテトラヒドロフラン（３ｍＬ）に溶かし、水酸化ナトリウム（４Ｍ水溶液、０．１４ｍＬ、０．５５ｍｍｏｌ）で処理し、５０℃にて１．５時間加熱した。次いで、反応混合物を周囲温度に冷却し、２Ｎ塩酸（水溶液）で中和した。反応混合物を酢酸エチルと水とに分配し、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、ジクロロメタン中０〜１７％メタノール）によって精製して、０．００６９ｇ（１４％）の標題化合物を得た。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.80(d,J=5.49Hz,1H),9.87(m,1H),7.63(s,1H),7.60(d,J=2.44Hz,1H),7.21(d,J=8.24Hz,1H),7.09(dd,J=8.54,2.44Hz,1H),7.03(d,J=5.80Hz,1H),6.82(m,2H),6.49(m,2H),5.01(d,J=15.56Hz,1H),4.16(d,J=13.12Hz,1H),4.05(s,3H),3.18(q,J=7.32Hz,2H),1.27(t,J=7.32Hz,3H).MS(ESI+)m/z453.1(M+H)+.
【０３８０】
［実施例１３］
８−クロロ−５−（４−フルオロフェニル）−１１−メチル−２，４，５，１１−テトラヒドロ−１Ｈ−２，５，１１−トリアザジベンゾ［ｃｄ，ｈ］アズレン−１−オン
［実施例１３ａ］
４−クロロ−２−（７−メトキシ−１−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−３−イル）アニリン
２−アミノ−５−クロロフェニルボロン酸、ピナコールエステル（１．０ｇ、３．９４ｍｍｏｌ）、実施例１ａ（１．１３６ｇ、３．９４ｍｍｏｌ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（０．１０８ｇ、０．１１８ｍｍｏｌ）、１，３，５，７−テトラメチル−６−フェニル−２，４，８−トリオキサ−６−ホスファアダマンタン（０．１１５ｇ、０．３９４ｍｍｏｌ）および炭酸ナトリウム（１．４６３ｇ、１３．８０ｍｍｏｌ）を合わせ、アルゴンで１５分間スパージした。一方、４：１のジオキサン／水の溶液（１２ｍＬ）を窒素で１５分間スパージし、シリンジによりアルゴン下の反応容器内に移した。混合物を２５℃にて１８時間撹拌し、周囲温度に冷却し、１００ｍＬの水および１２０ｍＬの酢酸エチルに分配した。有機層を水で洗浄し、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、脱水し（Ｎａ２ＳＯ４）、３−メルカプトプロピル官能化シリカで処理し、濾過し、濃縮した。クロマトグラフィー（シリカゲル、ヘプタン中０〜５０％酢酸エチル）によって精製して、標題化合物（０．８ｇ、７０％）を得た。
【０３８１】
［実施例１３ｂ］
４−クロロ−Ｎ−（４−フルオロフェニル）−２−（７−メトキシ−１−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−３−イル）アニリン
実施例４ｂの調製に使用した手順に従い、実施例４ａを実施例１３ａに置き換えて実施例１３ｂを調製した。クロマトグラフィー（シリカゲル、ヘプタン中０〜４０％酢酸エチル）によって精製して、標題化合物（０．１５３ｇ、７７％）を得た。
【０３８２】
［実施例１３ｃ］
８−クロロ−５−（４−フルオロフェニル）−１１−メチル−２，４，５，１１−テトラヒドロ−１Ｈ−２，５，１１−トリアザジベンゾ［ｃｄ，ｈ］アズレン−１−オン
実施例１３ｂ（０．０７５ｇ、０．１９６ｍｍｏｌ）およびパラホルムアルデヒド（０．０５９ｇ、１．９６４ｍｍｏｌ）のメタノール（１．９６４ｍＬ）中混合物を、ジオキサン中４Ｍ塩化水素（１．４７ｍＬ、５．８９ｍｍｏｌ）で処理し、密封チューブ内で９５℃に３時間加熱し、冷却し、濃縮した。残留物をメタノール（２ｍＬ）および５％重炭酸ナトリウム水溶液（１０ｍＬ）で希釈し、超音波処理し、固体を濾過により収集して、標題化合物（０．０７２ｇ、９７％）を得た。1HNMR(300MHz,DMSO-d6)δ10.82(d,J=5.43Hz,1H),7.75-8.06(m,2H),7.19-7.37(m,2H),7.04(d,J=5.76Hz,1H),6.77-6.94(m,2H),6.36-6.58(m,2H),5.02(s,1H),4.19-4.32(m,1H),4.03(s,3H).MS(ESI+)m/z379(M+H)+.
【０３８３】
［実施例１４］
８−アミノ−５−（４−フルオロフェニル）−１１−メチル−２，４，５，１１−テトラヒドロ−１Ｈ−２，５，６，１１−テトラアザジベンゾ［ｃｄ，ｈ］アズレン−１−オン
［実施例１４ａ］
３−ブロモ−Ｎ−（４−フルオロフェニル）−５−ニトロピリジン−２−アミン
３−ブロモ−２−クロロ−５−ニトロピリジン（３．９３６ｇ、１６．５８ｍｍｏｌ）、４−フルオロアニリン（５．５３ｇ、４９．７ｍｍｏｌ）およびジメチルスルホキシド（３３．２ｍＬ）を合わせ、１２０℃にて１時間撹拌した。反応混合物を周囲温度に冷却し、固体が生成された。１５０ｍＬの水の添加によって、さらに沈殿を生じさせた。固体を濾過により収集し、６００ｍＬの水ですすいだ。固体をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、ヘプタン中０から２０％酢酸エチル）によって精製し、次いでヘプタン中１５％酢酸エチルにすり混ぜて、４．２ｇ（８１％）の標題化合物を得た。
【０３８４】
［実施例１４ｂ］
Ｎ−（４−フルオロフェニル）−３−（７−メトキシ−１−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−３−イル）−５−ニトロピリジン−２−アミン
実施例２３ａの調製に使用した手順に従い、実施例１ａを実施例１ｂに置き換え、（２−フルオロ−５−ニトロフェニル）ボロン酸を実施例１４ａに置き換えて実施例１４ｂを調製した。フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、ジクロロメタン中０から１５％酢酸エチル）によって精製して、０．５ｇ（３８％）の標題化合物を得た。
【０３８５】
［実施例１４ｃ］
３−（２−（（４−フルオロフェニル）アミノ）−５−ニトロピリジン−３−イル）−１−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−７（６Ｈ）−オン
実施例１４ｂ（０．５ｇ、１．２７ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（７ｍＬ）中溶液を、塩化水素溶液（１，４−ジオキサン中４Ｍ、３．２ｍＬ、１２．７ｍｍｏｌ）で処理し、９０℃にて２時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、次いで塩化水素溶液（１，４−ジオキサン中４Ｍ、３．２ｍＬ、１２．７ｍｍｏｌ）で再度処理した。混合物を９０℃にて２時間加熱し、次いで濃縮乾固して、０．４８２ｇ（１００％）の標題化合物を得た。
【０３８６】
［実施例１４ｄ］
５−（４−フルオロフェニル）−１１−メチル−８−ニトロ−２，４，５，１１−テトラヒドロ−１Ｈ−２，５，６，１１−テトラアザジベンゾ［ｃｄ，ｈ］アズレン−１−オン
酢酸（１２．７ｍＬ）中の実施例１４ｃ（０．４８ｇ、１．２７ｍｍｏｌ）に、パラホルムアルデヒド（０．１９１ｇ、６．３６ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を９０℃にて１５分間加熱し、部分的に濃縮し、次いで飽和炭酸ナトリウム溶液でゆっくりと中和した。得られた混合物を酢酸エチルと水とに分配し、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄した。合わせた水層を酢酸エチルで徹底的に抽出した。合わせた有機層を無水硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、ジクロロメタン中０から６０％酢酸エチル、次いで３〜１５％メタノールを含むジクロロメタン中１０％酢酸エチル）によって精製して、標題化合物を不純混合物として得た。不純混合物をメタノール（５ｍＬ）中でスラリー化し、過剰の水酸化ナトリウム溶液（４Ｍ、水溶液）で処理し、７０℃にて１時間加熱した。次いで、反応混合物を周囲温度に冷却し、塩酸溶液（２Ｍ、水溶液）で中和し、濃縮した。得られた固体を水中でスラリー化し、濾過により収集し、真空下で乾燥して、０．１８７ｇ（３８％）の標題化合物を得た。
【０３８７】
［実施例１４ｅ］
８−アミノ−５−（４−フルオロフェニル）−１１−メチル−２，４，５，１１−テトラヒドロ−１Ｈ−２，５，６，１１−テトラアザジベンゾ［ｃｄ，ｈ］アズレン−１−オン
エタノール（４ｍＬ）、テトラヒドロフラン（４ｍＬ）および水（１ｍＬ）の混合物中の実施例１４ｄ（０．１７ｇ、０．４３ｍｍｏｌ）を、塩化アンモニウム（０．２３ｇ、４．３ｍｍｏｌ）および亜鉛末（０．４３ｇ、６．５ｍｍｏｌ）で処理し、周囲温度にて２３分間撹拌し、次いで濾過した。濾液を蒸発させ、次いで酢酸エチルおよび水中でスラリー化した。固体を濾過により収集した。濾液を分液漏斗に注ぎ入れ、層を分離した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、濃縮した。２つの固体を合わせ、真空下で乾燥して、０．１２６ｇ（８０％）の標題化合物を得た。1HNMR(300MHz,DMSO-d6)δ10.78(d,J=5.43Hz,1H),7.73(d,J=2.71Hz,1H),7.65(s,1H),7.32(d,J=3.05Hz,1H),7.03(d,J=5.76Hz,1H),6.80(m,2H),6.45(m,2H),5.36(s,2H),4.91(m,1H),4.28(m,1H),4.04(s,3H).MS(ESI+)m/z362.2(M+H)+.
【０３８８】
［実施例１５］
エチル５−（４−フルオロフェニル）−１１−メチル−８−（（メチルスルホニル）メチル）−１−オキソ−２，４，５，１１−テトラヒドロ−１Ｈ−２，５，１１−トリアザジベンゾ［ｃｄ，ｈ］アズレン−４−カルボキシレート
５ｍＬのバイアルに、実施例４ｃ（８５ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）、トルエン中５０％２−オキソ酢酸エチル（０．３９６ｍＬ、２．００ｍｍｏｌ）およびエタノール（２ｍＬ）を入れた。この懸濁液に、ジオキサン中４Ｍ  ＨＣｌ（１．０ｍＬ、４．０ｍｍｏｌ）を添加した。バイアルを閉じ、９０℃にて４時間撹拌した。反応混合物を周囲温度に冷却し、濃縮した。残留物を酢酸エチルおよび飽和重炭酸ナトリウム水溶液に分配した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、ジクロロメタン中２〜４％メタノール）によって精製して、標題化合物（２１ｍｇ、２１％）を得た。1HNMR(300MHz,DMSO-d6)δ10.90(d,J=5.76Hz,1H)7.79(d,J=2.03Hz,1H)7.71(s,1H)7.16-7.30(m,2H)7.10(d,J=5.76Hz,1H)6.85-6.96(m,2H)6.59-6.68(m,2H)6.18(s,1H)4.39-4.58(m,2H)4.07(s,3H)3.72-3.90(m,2H)2.91(s,3H)0.86(t,J=7.12Hz,3H).MS(ESI+)m/z510(M+H)+.
【０３８９】
［実施例１６］
８−フルオロ−５−（４−フルオロフェニル）−１１−メチル−２，４，５，１１−テトラヒドロ−１Ｈ−２，５，６，１１−テトラアザジベンゾ［ｃｄ，ｈ］アズレン−１−オン
［実施例１６ａ］
５−フルオロ−３−（７−メトキシ−１−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−３−イル）ピリジン−２−アミン
３−ブロモ−５−フルオロピリジン−２−アミン（０．２５ｇ、１．３０９ｍｍｏｌ）、実施例１ｂ（０．３７７ｇ、１．３０９ｍｍｏｌ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（０．０３６ｇ、０．０３９ｍｍｏｌ）、１，３，５，７−テトラメチル−６−フェニル−２，４，８−トリオキサ−６−ホスファアダマンタン（０．０３８ｇ、０．１３１ｍｍｏｌ）および炭酸ナトリウム（０．４８６ｇ、４．５８ｍｍｏｌ）を合わせ、アルゴンで１５分間スパージした。一方、４：１のジオキサン／水の溶液（９ｍＬ）を窒素で１５分間スパージし、シリンジによりアルゴン下の反応容器内に移した。混合物を６０℃にて４時間撹拌し、周囲温度に冷却し、水および酢酸エチルに分配した。有機層を水で洗浄し、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、脱水し（無水Ｎａ２ＳＯ４）、３−メルカプトプロピル官能化シリカゲルで処理し、濾過し、濃縮した。クロマトグラフィー（シリカゲル、ジクロロメタン中０〜３％メタノール）によって精製して、標題化合物（０．２３ｇ、６４％）を得た。
【０３９０】
［実施例１６ｂ］
５−フルオロ−Ｎ−（４−フルオロフェニル）−３−（７−メトキシ−１−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−３−イル）ピリジン−２−アミン
１−ブロモ−４−フルオロベンゼン（０．１２９ｇ、０．７３５ｍｍｏｌ）、実施例１６ａ（０．１ｇ、０．３６７ｍｍｏｌ）、ジアセトキシパラジウム（３．３０ｍｇ、０．０１５ｍｍｏｌ）、ジシクロヘキシル（２’，４’，６’−トリイソプロピル−［１，１’−ビフェニル］−２−イル）ホスフィン（０．０１４ｇ、０．０２９ｍｍｏｌ）および炭酸セシウム（０．２３９ｇ、０．７３５ｍｍｏｌ）を、ｔ−ブタノール（０．３６０ｍＬ）／トルエン（１．８０ｍＬ）中で合わせ、マイクロ波により１５０℃にて４０分間加熱した。反応混合物を周囲温度に冷却し、酢酸エチルと水とに分配した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、脱水し（無水Ｎａ２ＳＯ４）、３−メルカプトプロピル官能化シリカゲルで処理し、濾過し、濃縮した。クロマトグラフィー（シリカゲル、ヘプタン中０〜４０％酢酸エチル）によって精製して、標題化合物（０．０９７ｇ、７２％）を得た。
【０３９１】
［実施例１６ｃ］
３−（５−フルオロ−２−（（４−フルオロフェニル）アミノ）ピリジン−３−イル）−１−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−７（６Ｈ）−オン
実施例１６ｂ（０．０９７ｇ、０．２６５ｍｍｏｌ）およびジオキサン中４Ｍ塩化水素（５ｍＬ、２０．００ｍｍｏｌ）を、９０℃にて４時間加熱し、冷却し、濃縮した。ジエチルエーテル中ですり混ぜることによって精製して、標題化合物（０．１１ｇ、１００％）を得た。
【０３９２】
［実施例１６ｄ］
８−フルオロ−５−（４−フルオロフェニル）−１１−メチル−２，４，５，１１−テトラヒドロ−１Ｈ−２，５，６，１１−テトラアザジベンゾ［ｃｄ，ｈ］アズレン−１−オン
実施例１６ｃ（０．０４ｇ、０．１１４ｍｍｏｌ）、パラホルムアルデヒド（０．０６８ｇ、２．２７１ｍｍｏｌ）およびジオキサン中４Ｍ塩化水素（１．１３５ｍＬ、４．５４ｍｍｏｌ）を、密封チューブ内でマイクロ波により１２５℃にて３時間加熱し、冷却し、濃縮した。逆相ＨＰＬＣ（Ｃ１８、ＣＨ３ＣＮ／水（０．１％ＴＦＡ）、０〜１００％勾配）によって精製して、標題化合物をＴＦＡ塩（０．０１ｇ、１８％）として得た。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.54(s,1H),8.21(d,J=3.05Hz,1H),8.10(dd,J=9.61,2.90Hz,1H),7.87(s,1H),6.99(d,J=2.44Hz,1H),6.81-6.87(m,2H),6.62-6.67(m,2H),4.60(s,2H),4.07(s,3H).MS(ESI+)m/z365(M+H)+.
【０３９３】
［実施例１７］
２−（２−クロロ−５−フルオロフェニル）−Ｎ−（５−（４−フルオロフェニル）−１１−メチル−１−オキソ−２，４，５，１１−テトラヒドロ−１Ｈ−２，５，６，１１−テトラアザジベンゾ［ｃｄ，ｈ］アズレン−８−イル）アセトアミド
実施例１４ｅおよびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンのストック溶液（それぞれＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミド中０．１１Ｍおよび０．３３Ｍ、３５０μＬ、０．０３８ｍｍｏｌの実施例１４ｅおよび０．１１ｍｍｏｌのＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン）、２−（３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イル）−１，１，３，３−テトラメチルイソウロニウムヘキサフルオロホスフェート（Ｖ）（Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド中０．１３Ｍ、３５０μＬ、０．０４６ｍｍｏｌ）ならびに２−（２−クロロ−５−フルオロフェニル）酢酸（Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド中０．４０Ｍ、１１３μＬ、０．０５０ｍｍｏｌ）を、それらの各供給源バイアルから吸引し、ペルフルオロアルコキシ混合チューブ（内径０．２ｍｍ）に通して混合し、注入ループ内に装填した。反応セグメントを、１００℃に設定したフロー反応器（ハステロイコイル、内径０．７５ｍｍ、内部容積１．８ｍＬ）に注入し、毎分１８０μＬ（滞留時間１０分）にて反応器に通過させた。反応器から出たら、反応混合物を注入ループ内に直接装填し、逆相ＨＰＬＣ（Ｃ８、アセトニトリル／水（０．１％酢酸アンモニウム）、５〜１００％）によって精製して、０．００６２ｇ（３０％）の標題化合物を得た。1HNMR(400MHz,DMSO-d6/D2O)δ8.54(d,J=2.75Hz,1H),8.44(d,J=2.75Hz,1H),7.76(s,1H),7.53(dd,J=8.85,5.19Hz,1H),7.37(dd,J=9.46,3.05Hz,1H),7.21(m,1H),7.07(s,1H),6.87(m,2H),6.58(m,2H),4.62(m,2H),4.05(s,3H),3.94(s,2H).MS(APCI+)m/z532.0(M+H)+.
【０３９４】
［実施例１８］
２−（１，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−Ｎ−（５−（４−フルオロフェニル）−１１−メチル−１−オキソ−２，４，５，１１−テトラヒドロ−１Ｈ−２，５，６，１１−テトラアザジベンゾ［ｃｄ，ｈ］アズレン−８−イル）アセトアミド
実施例１７の調製に使用した手順に従い、２−（２−クロロ−５−フルオロフェニル）酢酸を２−（１，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）酢酸に置き換えて実施例１８を調製して、０．００５３ｇ（２８％）の標題化合物を得た。1HNMR(400MHz,DMSO-d6/D2O)δ8.50(d,J=2.75Hz,1H),8.45(d,J=2.44Hz,1H),7.77(s,1H),7.07(s,1H),6.86(m,2H),6.57(m,2H),6.02(s,1H),4.61(m,2H),4.06(s,3H),3.67(s,3H),3.59(s,2H),2.23(s,3H).MS(APCI+)m/z498.1(M+H)+.
【０３９５】
［実施例１９］
Ｎ−（５−（４−フルオロフェニル）−１１−メチル−１−オキソ−２，４，５，１１−テトラヒドロ−１Ｈ−２，５，６，１１−テトラアザジベンゾ［ｃｄ，ｈ］アズレン−８−イル）−２−（３−（２−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）アセトアミド
実施例１７の調製に使用した手順に従い、２−（２−クロロ−５−フルオロフェニル）酢酸を２−（３−（２−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）酢酸に置き換えて実施例１９を調製して、０．０１０８ｇ（５０％）の標題化合物を得た。1HNMR(400MHz,DMSO-d6/D2O)δ8.55(d,J=2.44Hz,1H),8.44(d,J=2.75Hz,1H),7.92(m,2H),7.77(s,1H),7.39(m,1H),7.28(m,2H),7.07(s,1H),6.88(m,2H),6.72(dd,J=3.66,2.44Hz,1H),6.59(m,2H),5.20(s,2H),4.62(s,2H),4.05(s,3H).MS(APCI+)m/z564.0(M+H)+.
【０３９６】
［実施例２０］
２−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）−Ｎ−（５−（４−フルオロフェニル）−１１−メチル−１−オキソ−２，４，５，１１−テトラヒドロ−１Ｈ−２，５，６，１１−テトラアザジベンゾ［ｃｄ，ｈ］アズレン−８−イル）アセトアミド
実施例１４ｅおよびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンのストック溶液（それぞれＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミド中０．１１Ｍおよび０．３３Ｍ、３５０μＬ、０．０３８ｍｍｏｌの実施例１４ｅおよび０．１１ｍｍｏｌのＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン）、２−（３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イル）−１，１，３，３−テトラメチルイソウロニウムヘキサフルオロホスフェート（Ｖ）（Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド中０．１３Ｍ、３５０μＬ、０．０４６ｍｍｏｌ）ならびに２−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）酢酸（Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド中０．４０Ｍ、１１３μＬ、０．０５０ｍｍｏｌ）を、それらの各供給源バイアルから吸引し、ペルフルオロアルコキシ混合チューブ（内径０．２ｍｍ）に通して混合し、注入ループ内に装填した。反応セグメントを、１００℃に設定したフロー反応器（ハステロイコイル、内径０．７５ｍｍ、内部容積１．８ｍＬ）に注入し、毎分１８０μＬ（滞留時間１０分）にて反応器に通過させた。反応器から出たら、反応混合物を注入ループ内に直接装填し、逆相ＨＰＬＣ（Ｃ８、アセトニトリル／水（０．１％酢酸アンモニウム）、５〜１００％）によって精製して、標題化合物を不純混合物として得た。物質をメタノール（１ｍＬ）に溶解し、ＨＰＬＣ（Ｃ８、アセトニトリル／水（０．１％酢酸アンモニウム）、５〜１００％）に手動で注入して、０．００３６ｇ（１９％）の標題化合物を得た。1HNMR(400MHz,DMSO-d6/D2O)δ8.52(d,J=2.75Hz,1H),8.43(d,J=2.75Hz,1H),7.76(s,1H),7.47(t,J=8.24Hz,1H),7.42(dd,J=9.77,1.83Hz,1H),7.30(dd,J=8.09,1.68Hz,1H),7.07(s,1H),6.87(m,2H),6.58(m,2H),4.61(s,2H),4.05(s,3H),3.82(s,2H).MS(APCI+)m/z532.0(M+H)+.
【０３９７】
［実施例２１］
２−（クロマン−６−イル）−Ｎ−（５−（４−フルオロフェニル）−１１−メチル−１−オキソ−２，４，５，１１−テトラヒドロ−１Ｈ−２，５，６，１１−テトラアザジベンゾ［ｃｄ，ｈ］アズレン−８−イル）アセトアミド
実施例２０の調製に使用した手順に従い、２−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）酢酸を２−（クロマン−６−イル）酢酸に置き換えて実施例２１を調製して、０．００６６ｇ（３４％）の標題化合物を得た。1HNMR(400MHz,DMSO-d6/D2O)δ8.51(d,J=2.44Hz,1H),8.45(d,J=2.44Hz,1H),7.76(s,1H),7.06(d,J=6.71Hz,3H),6.86(m,2H),6.70(m,1H),6.56(m,2H),4.61(m,2H),4.11(m,2H),4.06(s,3H),3.58(s,2H),2.74(t,J=6.41Hz,2H),1.91(m,2H).MS(APCI+)m/z535.7(M+H)+.
【０３９８】
［実施例２２］
Ｎ−（５−（４−フルオロフェニル）−１１−メチル−１−オキソ−２，４，５，１１−テトラヒドロ−１Ｈ−２，５，６，１１−テトラアザジベンゾ［ｃｄ，ｈ］アズレン−８−イル）−２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アセトアミド
実施例１４ｅおよびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンのストック溶液（それぞれＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミド中０．１１Ｍおよび０．３３Ｍ、３５０μＬ、０．０３８ｍｍｏｌの実施例１４ｅおよび０．１１ｍｍｏｌのＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン）、２−（３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イル）−１，１，３，３−テトラメチルイソウロニウムヘキサフルオロホスフェート（Ｖ）（Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド中０．１３Ｍ、３５０μＬ、０．０４６ｍｍｏｌ）ならびに２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）酢酸（Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド中０．４０Ｍ、１１３μＬ、０．０５０ｍｍｏｌ）を、それらの各供給源バイアルから吸引し、ペルフルオロアルコキシ混合チューブ（内径０．２ｍｍ）に通して混合し、注入ループ内に装填した。反応セグメントを、１００℃に設定したフロー反応器（ハステロイコイル、内径０．７５ｍｍ、内部容積１．８ｍＬ）に注入し、毎分１８０μＬ（滞留時間１０分）にて反応器に通過させた。反応器から出たら、反応混合物を注入ループ内に直接装填し、逆相ＨＰＬＣ（Ｃ８、アセトニトリル／水（０．１％酢酸アンモニウム）、５〜１００％）によって精製して、標題化合物を不純混合物として得た。物質をメタノール（１ｍＬ）に溶解し、ＨＰＬＣ（Ｃ８、アセトニトリル／水（０．１％酢酸アンモニウム）、５〜１００％）に手動で注入して、０．００６７ｇ（３８％）の標題化合物を得た。1HNMR(400MHz,DMSO-d6/D2O)δ8.49(d,J=2.44Hz,1H),8.45(d,J=2.75Hz,1H),7.77(s,1H),7.63(s,1H),7.40(s,1H),7.07(s,1H),6.87(m,2H),6.57(m,2H),4.60(m,2H),4.07(s,3H),3.81(s,3H),3.55(s,2H).MS(APCI+)m/z484.1(M+H)+.
【０３９９】
［実施例２３］
８−アミノ−５−（４−フルオロフェニル）−１１−メチル−２，４，５，１１−テトラヒドロ−１Ｈ−２，５，１１−トリアザジベンゾ［ｃｄ，ｈ］アズレン−１−オン
［実施例２３ａ］
３−（２−フルオロ−５−ニトロフェニル）−７−メトキシ−１−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン
実施例１ａ（２ｇ、６．９４ｍｍｏｌ）、（２−フルオロ−５−ニトロフェニル）ボロン酸（１．４１２ｇ、７．６４ｍｍｏｌ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（０．１９１ｇ、０．２０８ｍｍｏｌ）、（１Ｓ，３Ｒ，５Ｒ，７Ｓ）−１，３，５，７−テトラメチル−８−フェニル−２，４，６−トリオキサ−８−ホスファアダマンタン（０．２０３ｇ、０．６９４ｍｍｏｌ）およびリン酸カリウム（５．１６ｇ、２４．３ｍｍｏｌ）を合わせ、窒素で３０分間スパージした。この混合物に、窒素スパージしたジオキサン（３２ｍＬ）および水（８ｍＬ）を添加した。反応混合物を６０℃にて４時間撹拌し、酢酸エチルと水とに分配し、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄した。合わせた水層を酢酸エチルで徹底的に抽出した。合わせた有機層を３−メルカプトプロピル官能化シリカゲルで２０分間処理し、無水硫酸マグネシウムで脱水し、セライトのプラグに通して濾過し、濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、ジクロロメタン中０〜３％酢酸エチル）によって精製して、１．９ｇ（９１％）の標題化合物を得た。
【０４００】
［実施例２３ｂ］
Ｎ−（４−フルオロフェニル）−２−（７−メトキシ−１−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−３−イル）−４−ニトロアニリン
実施例２３ａ（１．０７ｇ、３．５５ｍｍｏｌ）および４−フルオロアニリン（０．４３４ｇ、３．９１ｍｍｏｌ）をジメチルスルホキシド（３５．５ｍＬ）に溶解し、カリウム２−メチルプロパン−２−オレート（０．８ｇ、７．１ｍｍｏｌ）で処理し、周囲温度にて終夜撹拌した。反応混合物を酢酸エチルと水とに分配し、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄した。合わせた水層を酢酸エチル（２×１５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、ジクロロメタン中０〜２％酢酸エチル）によって精製して、１．１３ｇ（８１％）の標題化合物を得た。
【０４０１】
［実施例２３ｃ］
３−（２−（（４−フルオロフェニル）アミノ）−５−ニトロフェニル）−１−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−７（６Ｈ）−オン
実施例２３ｂ（１．１２６ｇ、２．８７ｍｍｏｌ）を塩化水素溶液（１，４−ジオキサン中４Ｍ、１０．８ｍＬ、４３ｍｍｏｌ）で処理し、９０℃にて１時間加熱した。反応混合物を濃縮乾固して、１．０９ｇ（１００％）の標題化合物を得た。
【０４０２】
［実施例２３ｄ］
５−（４−フルオロフェニル）−１１−メチル−８−ニトロ−２，４，５，１１−テトラヒドロ−１Ｈ−２，５，１１−トリアザジベンゾ［ｃｄ，ｈ］アズレン−１−オン
酢酸（１６ｍＬ）中の実施例２３ｃ（１．０９ｇ、２．８７ｍｍｏｌ）に、パラホルムアルデヒド（０．２１５ｇ、７．１８ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を９０℃にて１３分間加熱し、周囲温度に冷却し、水で希釈した。得られた固体を濾過により収集し、真空下で乾燥した。次いで、固体をメタノール（８ｍＬ）中でスラリー化し、水酸化ナトリウム（４Ｍ水溶液、３ｍＬ、１２ｍｍｏｌ）で処理し、７０℃にて２時間加熱した。メタノールを真空下で除去した。水を添加してさらに沈殿を生じさせ、固体を濾過により収集した。次いで、固体をアセトニトリルとすり混ぜ、濾過により収集し、高真空下で乾燥して、０．９３ｇ（８３％）の標題化合物を得た。
【０４０３】
［実施例２３ｅ］
８−アミノ−５−（４−フルオロフェニル）−１１−メチル−２，４，５，１１−テトラヒドロ−１Ｈ−２，５，１１−トリアザジベンゾ［ｃｄ，ｈ］アズレン−１−オン
実施例２３ｄ（０．９３ｇ、２．３８ｍｍｏｌ）を、テトラヒドロフラン（８ｍＬ）、エタノール（４ｍＬ）および水（２ｍＬ）の混合物中でスラリー化し、塩化アンモニウム（１．２７４ｇ、２３．８２ｍｍｏｌ）および亜鉛末（２．３３６ｇ、３５．７ｍｍｏｌ）で処理し、周囲温度にて３０分間撹拌した。固体を濾過により除去した。濾液を濃縮し、得られた固体を、順次、水、アセトニトリルおよびジエチルエーテルとすり混ぜることによって精製して、０．７６ｇ（８９％）の標題化合物を得た。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.73(d,J=5.49Hz,1H),7.54(s,1H),6.98(d,J=5.49Hz,1H),6.95(d,J=2.44Hz,1H),6.90(d,J=8.24Hz,1H),6.78(m,J=8.85,8.85Hz,2H),6.49(dd,J=8.39,2.59Hz,1H),6.45(m,2H),5.11(s,2H),4.95(d,J=16.17Hz,1H),4.14(d,J=15.87Hz,1H),4.03(s,3H).MS(ESI+)m/z361.2(M+H)+.
【０４０４】
［実施例２４］
８−クロロ−５−（４−フルオロフェニル）−１１−メチル−４−フェニル−２，４，５，１１−テトラヒドロ−１Ｈ−２，５，１１−トリアザジベンゾ［ｃｄ，ｈ］アズレン−１−オン
［実施例２４ａ］
３−（５−クロロ−２−（（４−フルオロフェニル）アミノ）フェニル）−１−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−７（６Ｈ）−オン
実施例１３ｂ（０．７６ｇ、１．９９０ｍｍｏｌ）およびジオキサン中４Ｍ塩化水素（２０ｍＬ、８０ｍｍｏｌ）を７０℃にて１８時間加熱し、冷却し、濃縮し、トルエンと２回共沸させて、標題化合物（０．７３ｇ、１００％）を得た。
【０４０５】
［実施例２４ｂ］
８−クロロ−５−（４−フルオロフェニル）−１１−メチル−４−フェニル−２，４，５，１１−テトラヒドロ−１Ｈ−２，５，１１−トリアザジベンゾ［ｃｄ，ｈ］アズレン−１−オン
酢酸（１ｍＬ）中の実施例２４ａ（０．０５ｇ、０．１３６ｍｍｏｌ）およびベンズアルデヒド（０．０４１ｍＬ、０．４０８ｍｍｏｌ）を、密封チューブ内で１００℃にて２時間加熱し、冷却し、濃縮した。逆相ＨＰＬＣ（Ｃ１８、ＣＨ３ＣＮ／水（０．１％ＴＦＡ）、０〜１００％勾配）によって精製して、標題化合物（０．００２ｇ、３％）を得た。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.66(s,1H),7.82(s,1H),7.64(d,J=2.44Hz,1H),6.91-7.10(m,8H),6.80-6.86(m,2H),6.66-6.70(m,2H),6.50(s,1H),4.09(s,3H).MS(ESI+)m/z456(M+H)+.
【０４０６】
［実施例２５］
１１−メチル−８−（（メチルスルホニル）メチル）−４−フェニル−２，４，５，１１−テトラヒドロ−１Ｈ−２，５，１１−トリアザジベンゾ［ｃｄ，ｈ］アズレン−１−オン
５ｍＬのバイアルに、実施例４ａ（１０４ｍｇ、０．３００ｍｍｏｌ）、ベンズアルデヒド（１５９ｍｇ、１．５０ｍｍｏｌ）および酢酸（２ｍＬ）を入れた。バイアルを閉じ、８０℃にて６時間撹拌した。反応混合物を周囲温度に冷却し、濃縮した。残留物を酢酸エチルおよび飽和重炭酸ナトリウム水溶液に分配した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濃縮した。残留物を逆相ＨＰＬＣ（Ｃ１８、ＣＨ３ＣＮ／水（１０ｍＭ炭酸アンモニウム）、２０〜１００％）によって精製して、標題化合物（１９ｍｇ、１５％）を得た。1HNMR(300MHz,DMSO-d6)δ10.72(d,J=5.76Hz,1H)7.68(s,1H)7.57(s,1H)7.03-7.29(m,5H)6.90(s,2H)6.41(d,J=5.76Hz,1H)6.28(d,J=4.41Hz,1H)5.30(d,J=4.41Hz,1H)4.26(s,2H)4.16(s,3H)2.80(s,3H).MS(ESI+)m/z420(M+H)+.
【０４０７】
［実施例２６］
Ｎ−（５−（４−フルオロフェニル）−１１−メチル−１−オキソ−２，４，５，１１−テトラヒドロ−１Ｈ−２，５，１１−トリアザジベンゾ［ｃｄ，ｈ］アズレン−８−イル）ベンゼンスルホンアミド
実施例２３ｅおよびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンのストック溶液（それぞれジクロロメタン中０．０８Ｍおよび０．１６Ｍ、５００μＬ、０．０４２ｍｍｏｌの実施例２３ｅおよび０．０８３ｍｍｏｌのＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン）ならびにベンゼンスルホニルクロリド（ジクロロメタン中０．４０Ｍ、２３９μＬ、０．０９６ｍｍｏｌ）を混合し、周囲温度にて終夜撹拌した。反応混合物を濃縮し、メタノール（１ｍＬ）に溶解し、逆相ＨＰＬＣ（Ｃ８、アセトニトリル／水（０．１％ＴＦＡ）、５〜１００％）上に注入して、標題化合物を不純混合物として得た。物質をメタノール（１ｍＬ）に溶解し、ＨＰＬＣ（Ｃ８、アセトニトリル／水（０．１％ＴＦＡ）、５〜１００％）に手動で注入して、０．００３１ｇ（１７％）の標題化合物をＴＦＡ塩として得た。1HNMR(400MHz,DMSO-d6/D2O)δ8.03(m,1H),7.85(m,2H),7.63(m,3H),7.50(d,J=2.44Hz,1H),7.11(d,J=8.54Hz,1H),7.02(s,1H),6.96(dd,J=8.54,2.44Hz,1H),6.81(m,2H),6.38(m,2H),4.96(s,1H),4.11(s,1H),4.04(s,3H).MS(APCI+)m/z501.0(M+H)+.
【０４０８】
［実施例２７］
Ｎ−（４−（Ｎ−（５−（４−フルオロフェニル）−１１−メチル−１−オキソ−２，４，５，１１−テトラヒドロ−１Ｈ−２，５，１１−トリアザジベンゾ［ｃｄ，ｈ］アズレン−８−イル）スルファモイル）フェニル）アセトアミド
実施例１４ｅおよびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンのストック溶液（それぞれジクロロメタン中０．０８Ｍおよび０．１６Ｍ、５００μＬ、０．０４２ｍｍｏｌの実施例１４ｅおよび０．０８３ｍｍｏｌのＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン）ならびに４−アセトアミドベンゼン−１−スルホニルクロリド（ジクロロメタン中０．４０Ｍ、２３９μＬ、０．０９６ｍｍｏｌ）を混合し、周囲温度にて終夜撹拌した。反応混合物を濃縮し、メタノール（１ｍＬ）に溶解し、逆相ＨＰＬＣ（Ｃ８、アセトニトリル／水（０．１％ＴＦＡ）、５〜１００％）上に注入して、標題化合物を不純混合物として得た。物質をメタノール（１ｍＬ）に溶解し、ＨＰＬＣ（Ｃ８、アセトニトリル／水（０．１％ＴＦＡ）、５〜１００％）に手動で注入して、０．００７１ｇ（３２％）の標題化合物をＴＦＡ塩として得た。1HNMR(400MHz,DMSO-d6/D2O)δ7.75(q,J=9.16Hz,4H),7.57(s,1H),7.48(d,J=2.44Hz,1H),7.11(d,J=8.54Hz,1H),7.02(s,1H),6.95(dd,J=8.54,2.44Hz,1H),6.80(m,J=8.85,8.85Hz,2H),6.37(m,2H),4.97(s,1H),4.12(m,1H),4.04(s,3H),2.06(s,3H).MS(APCI+)m/z558.0(M+H)+.
【０４０９】
［実施例２８］
Ｎ−（５−（４−フルオロフェニル）−１１−メチル−１−オキソ−２，４，５，１１−テトラヒドロ−１Ｈ−２，５，１１−トリアザジベンゾ［ｃｄ，ｈ］アズレン−８−イル）−２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アセトアミド
実施例２３ｅおよびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンのストック溶液（それぞれＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミド中０．１６５Ｍおよび０．４７Ｍ、２７５μＬ、０．０４２ｍｍｏｌの実施例２３ｅおよび０．１３ｍｍｏｌのＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン）、２−（３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イル）−１，１，３，３−テトラメチルイソウロニウムヘキサフルオロホスフェート（Ｖ）（Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド中０．２５Ｍ、２５３μＬ、０．０６３ｍｍｏｌ）ならびに２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）酢酸（Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド中０．４０Ｍ、１２５μＬ、０．０５ｍｍｏｌ）を、それらの各供給源バイアルから吸引し、ペルフルオロアルコキシ混合チューブ（内径０．２ｍｍ）に通して混合し、注入ループ内に装填した。反応セグメントを、１００℃に設定したフロー反応器（ハステロイコイル、内径０．７５ｍｍ、内部容積１．８ｍＬ）に注入し、毎分１８０μＬ（滞留時間１０分）にて反応器に通過させた。反応器から出たら、反応混合物を注入ループ内に直接装填し、逆相ＨＰＬＣ（Ｃ８、アセトニトリル／水（０．１％ＴＦＡ）、５〜１００％）を使用して精製して、０．０１６８ｇ（６８％）の標題化合物をＴＦＡ塩として得た。1HNMR(400MHz,DMSO-d6/D2O)δ8.03(d,J=2.14Hz,1H),7.57(s,2H),7.42(dd,J=8.54,2.44Hz,1H),7.38(s,1H),7.16(d,J=8.54Hz,1H),6.97(s,1H),6.78(m,2H),6.50(m,2H),4.59(m,2H),4.06(s,3H),3.81(s,3H),3.52(s,2H).MS(APCI+)m/z483.1(M+H)+.
【０４１０】
［実施例２９］
２−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）−Ｎ−（５−（４−フルオロフェニル）−１１−メチル−１−オキソ−２，４，５，１１−テトラヒドロ−１Ｈ−２，５，１１−トリアザジベンゾ［ｃｄ，ｈ］アズレン−８−イル）アセトアミド
実施例２３ｅおよびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンのストック溶液（それぞれＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミド中０．１６５Ｍおよび０．４７Ｍ、２７５μＬ、０．０４２ｍｍｏｌの実施例２３ｅおよび０．１３ｍｍｏｌのＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン）、２−（３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イル）−１，１，３，３−テトラメチルイソウロニウムヘキサフルオロホスフェート（Ｖ）（Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド中０．２５Ｍ、２５３μＬ、０．０６３ｍｍｏｌ）ならびに２−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）酢酸（Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド中０．４０Ｍ、１２５μＬ、０．０５ｍｍｏｌ）を、それらの各供給源バイアルから吸引し、ペルフルオロアルコキシ混合チューブ（内径０．２ｍｍ）に通して混合し、注入ループ内に装填した。反応セグメントを、１００℃に設定したフロー反応器（ハステロイコイル、内径０．７５ｍｍ、内部容積１．８ｍＬ）に注入し、毎分１８０μＬ（滞留時間１０分）にて反応器に通過させた。反応器から出たら、反応混合物を注入ループ内に直接装填し、逆相ＨＰＬＣ（Ｃ８、アセトニトリル／水（０．１％酢酸アンモニウム）、５〜１００％）を使用して精製して、０．０１２６ｇ（５７％）の標題化合物を得た。1HNMR(400MHz,DMSO-d6/D2O)δ8.06(d,J=2.44Hz,1H),7.56(s,1H),7.45(t,J=8.24Hz,1H),7.40(dd,J=8.54,2.44Hz,1H),7.31(dd,J=9.77,2.14Hz,1H),7.25(dd,J=8.24,2.14Hz,1H),7.17(d,J=8.54Hz,1H),6.97(s,1H),6.78(m,2H),6.50(m,2H),4.58(m,2H),4.05(s,3H),3.77(s,2H).MS(APCI+)m/z531.1(M+H)+.
【０４１１】
［実施例３０］
２−（２−クロロ−５−フルオロフェニル）−Ｎ−（５−（４−フルオロフェニル）−１１−メチル−１−オキソ−２，４，５，１１−テトラヒドロ−１Ｈ−２，５，１１−トリアザジベンゾ［ｃｄ，ｈ］アズレン−８−イル）アセトアミド
実施例２９の調製に使用した手順に従い、２−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）酢酸を２−（２−クロロ−５−フルオロフェニル）酢酸に置き換えて実施例３０を調製して、０．０１０８ｇ（４９％）の標題化合物を得た。1HNMR(400MHz,DMSO-d6/D2O)δ8.07(d,J=2.44Hz,1H),7.57(s,1H),7.48(dd,J=8.85,5.19Hz,1H),7.41(dd,J=8.54,2.44Hz,1H),7.31(dd,J=9.61,3.20Hz,1H),7.15(m,2H),6.97(s,1H),6.78(m,2H),6.51(m,2H),4.59(m,2H),4.05(s,3H),3.88(m,2H).MS(APCI+)m/z531.0(M+H)+.
【０４１２】
［実施例３１］
Ｎ−（５−（４−フルオロフェニル）−１１−メチル−１−オキソ−２，４，５，１１−テトラヒドロ−１Ｈ−２，５，１１−トリアザジベンゾ［ｃｄ，ｈ］アズレン−８−イル）−２−（３−（２−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）アセトアミド
実施例２９の調製に使用した手順に従い、２−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）酢酸を２−（３−（２−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）酢酸に置き換えて実施例３１を調製して、０．０１６９ｇ（７２％）の標題化合物を得た。1HNMR(400MHz,DMSO-d6/D2O)δ8.09(d,J=2.44Hz,1H),7.91(td,J=7.86,1.98Hz,1H),7.86(d,J=2.14Hz,1H),7.57(s,1H),7.41(dd,J=8.54,2.44Hz,1H),7.35(m,1H),7.23(m,3H),6.97(s,1H),6.78(m,2H),6.69(dd,J=3.66,2.44Hz,1H),6.51(m,2H),5.12(s,2H),4.59(m,2H),4.05(s,3H).MS(APCI+)m/z563.0(M+H)+.
【０４１３】
［実施例３２］
Ｎ−（５−（４−フルオロフェニル）−１１−メチル−１−オキソ−２，４，５，１１−テトラヒドロ−１Ｈ−２，５，１１−トリアザジベンゾ［ｃｄ，ｈ］アズレン−８−イル）−２−（２−メチルチアゾール−５−イル）アセトアミド
実施例２９の調製に使用した手順に従い、２−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）酢酸を２−（２−メチルチアゾール−５−イル）酢酸に置き換えて実施例３２を調製して、０．０１７３ｇ（８３％）の標題化合物を得た。1HNMR(400MHz,DMSO-d6/D2O)δ8.03(d,J=2.44Hz,1H),7.58(s,1H),7.48(s,1H),7.41(dd,J=8.54,2.44Hz,1H),7.18(d,J=8.54Hz,1H),6.97(s,1H),6.78(m,2H),6.50(m,2H),4.58(m,2H),4.06(s,3H),3.90(m,2H),2.61(s,3H).MS(APCI+)m/z500.1(M+H)+.
【０４１４】
［実施例３３］
２−（１，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−Ｎ−（５−（４−フルオロフェニル）−１１−メチル−１−オキソ−２，４，５，１１−テトラヒドロ−１Ｈ−２，５，１１−トリアザジベンゾ［ｃｄ，ｈ］アズレン−８−イル）アセトアミド
実施例２９の調製に使用した手順に従い、２−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）酢酸を２−（１，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）酢酸に置き換えて実施例３３を調製して、０．０１６５ｇ（８０％）の標題化合物を得た。1HNMR(400MHz,DMSO-d6/D2O)δ8.04(d,J=2.44Hz,1H),7.57(s,1H),7.42(dd,J=8.54,2.44Hz,1H),7.16(d,J=8.54Hz,1H),6.97(s,1H),6.78(m,2H),6.50(m,2H),6.00(s,1H),4.58(m,2H),4.06(s,3H),3.68(s,3H),3.57(s,2H),2.22(s,3H).MS(APCI+)m/z497.1(M+H)+.
【０４１５】
［実施例３４］
Ｎ１−（５−（４−フルオロフェニル）−１１−メチル−１−オキソ−２，４，５，１１−テトラヒドロ−１Ｈ−２，５，１１−トリアザジベンゾ［ｃｄ，ｈ］アズレン−８−イル）−Ｎ５−フェニルグルタルアミド
実施例２９の調製に使用した手順に従い、２−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）酢酸を５−オキソ−５−（フェニルアミノ）ペンタン酸に置き換えて実施例３４を調製して、０．０１５８ｇ（６９％）の標題化合物を得た。1HNMR(400MHz,DMSO-d6/D2O)δ8.05(d,J=2.44Hz,1H),7.56(m,3H),7.43(dd,J=8.54,2.44Hz,1H),7.28(m,2H),7.15(d,J=8.54Hz,1H),7.04(m,1H),6.97(s,1H),6.78(m,2H),6.50(m,2H),4.59(m,2H),4.06(s,3H),2.44(q,J=7.02Hz,4H),1.99(m,2H).MS(APCI+)m/z550.1(M+H)+.
【０４１６】
［実施例３５］
Ｎ−（５−（４−フルオロフェニル）−１１−メチル−１−オキソ−２，４，５，１１−テトラヒドロ−１Ｈ−２，５，１１−トリアザジベンゾ［ｃｄ，ｈ］アズレン−８−イル）−５−メチルピラジン−２−カルボキサミド
実施例２９の調製に使用した手順に従い、２−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）酢酸を５−メチルピラジン−２−カルボン酸に置き換えて実施例３５を調製して、０．００６６ｇ（３３％）の標題化合物を得た。1HNMR(400MHz,DMSO-d6/D2O)δ9.18(d,J=1.22Hz,1H),8.67(d,J=0.92Hz,1H),8.28(d,J=2.44Hz,1H),7.74(dd,J=8.54,2.44Hz,1H),7.67(s,1H),7.25(d,J=8.54Hz,1H),6.99(s,1H),6.80(m,2H),6.55(m,2H),4.62(m,2H),4.08(s,3H),2.65(s,3H).MS(APCI+)m/z481.1(M+H)+.
【０４１７】
［実施例３６］
Ｎ−（５−（４−フルオロフェニル）−１１−メチル−１−オキソ−２，４，５，１１−テトラヒドロ−１Ｈ−２，５，１１−トリアザジベンゾ［ｃｄ，ｈ］アズレン−８−イル）−２−（４−メチルピペラジン−１−イル）アセトアミド
実施例２９の調製に使用した手順に従い、２−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）酢酸を２−（４−メチルピペラジン−１−イル）酢酸に置き換えて実施例３６を調製して、０．０１１１ｇ（５３％）の標題化合物を得た。1HNMR(400MHz,DMSO-d6/D2O)δ8.03(d,J=2.44Hz,1H),7.62(s,1H),7.48(dd,J=8.54,2.44Hz,1H),7.18(d,J=8.54Hz,1H),6.97(s,1H),6.78(m,2H),6.51(m,2H),4.59(m,2H),4.06(s,3H),3.16(s,2H),2.60(m,4H),2.45(m,4H),2.21(s,3H).MS(APCI+)m/z501.1(M+H)+.
【０４１８】
［実施例３７］
８−（（（１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）メチル）アミノ）−５−（４−フルオロフェニル）−１１−メチル−２，４，５，１１−テトラヒドロ−１Ｈ−２，５，１１−トリアザジベンゾ［ｃｄ，ｈ］アズレン−１−オン
実施例２３ｅのストック溶液（Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド中０．１６４Ｍ、２５５μＬ、０．０４２ｍｍｏｌ）、酢酸（メタノール中４Ｍ、２００μＬ、０．８４ｍｍｏｌ）、シアノ水素化ホウ素ナトリウム（メタノール中０．３１Ｍ、２００μＬ、０．０６３ｍｍｏｌ）および１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルバルデヒド（Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド中０．４０Ｍ、１５６μＬ、０．０６３ｍｍｏｌ）を、それらの各供給源バイアルから吸引し、ペルフルオロアルコキシ混合チューブ（内径０．２ｍｍ）に通して混合し、注入ループ内に装填した。反応セグメントを、５０℃に設定したフロー反応器（ハステロイコイル、内径０．７５ｍｍ、内部容積１．８ｍＬ）に注入し、毎分１８０μＬ（滞留時間１０分）にて反応器に通過させた。反応器から出たら、反応混合物を注入ループ内に直接装填し、逆相ＨＰＬＣ（Ｃ８、アセトニトリル／水（０．１％酢酸アンモニウム）、５〜１００％）によって精製して、０．００８１ｇ（４１％）の標題化合物を得た。1HNMR(400MHz,DMSO-d6/D2O)δ7.57(m,2H),7.07(d,J=2.75Hz,1H),6.95(m,2H),6.74(m,2H),6.60(dd,J=8.54,2.75Hz,1H),6.46(m,2H),6.22(d,J=2.14Hz,1H),4.28(s,2H),4.10(q,J=7.12Hz,2H),4.04(s,3H),2.88(d,J=53.41Hz,2H),1.38(m,3H).MS(APCI+)m/z469.1(M+H)+.
【０４１９】
［実施例３８］
５−（４−フルオロフェニル）−１１−メチル−８−（（（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）メチル）アミノ）−２，４，５，１１−テトラヒドロ−１Ｈ−２，５，１１−トリアザジベンゾ［ｃｄ，ｈ］アズレン−１−オン
実施例３７の調製に使用した手順に従い、１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルバルデヒドを１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルバルデヒドに置き換えて実施例３８を調製して、０．００５７ｇ（３０％）の標題化合物を得た。1HNMR(400MHz,DMSO-d6/D2O)δ7.58(s,1H),7.31(d,J=1.83Hz,1H),7.07(d,J=2.75Hz,1H),6.97(d,J=8.54Hz,1H),6.94(s,1H),6.74(m,2H),6.62(dd,J=8.54,2.75Hz,1H),6.47(m,2H),6.27(d,J=1.83Hz,1H),4.59(m,2H),4.39(s,2H),4.05(s,3H),3.85(s,3H).MS(APCI+)m/z455.1(M+H)+.
【０４２０】
［実施例３９］
８−（（３−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）プロピル）アミノ）−５−（４−フルオロフェニル）−１１−メチル−２，４，５，１１−テトラヒドロ−１Ｈ−２，５，１１−トリアザジベンゾ［ｃｄ，ｈ］アズレン−１−オン
実施例３７の調製に使用した手順に従い、１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルバルデヒドを３−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）プロパナールに置き換えて実施例３９を調製して、０．００７２ｇ（３７％）の標題化合物を得た。1HNMR(400MHz,DMSO-d6/D2O)δ7.68(d,J=2.44Hz,1H),7.57(s,1H),7.46(d,J=1.83Hz,1H),6.94(m,3H),6.74(m,2H),6.50(dd,J=8.39,2.59Hz,1H),6.46(m,2H),6.26(t,J=2.14Hz,1H),4.64(m,2H),4.26(t,J=6.87Hz,2H),4.05(s,3H),3.13(t,J=6.87Hz,2H),2.12(m,2H).MS(APCI+)m/z469.1(M+H)+.
【０４２１】
［実施例４０］
５−（４−フルオロフェニル）−１１−メチル−８−（（（６−メチルピリジン−２−イル）メチル）アミノ）−２，４，５，１１−テトラヒドロ−１Ｈ−２，５，１１−トリアザジベンゾ［ｃｄ，ｈ］アズレン−１−オン
実施例２３ｅのストック溶液（Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド中０．１６４Ｍ、２５５μＬ、０．０４２ｍｍｏｌ）、酢酸（メタノール中４Ｍ、２００μＬ、０．８４ｍｍｏｌ）、シアノ水素化ホウ素ナトリウム（メタノール中０．３１Ｍ、２００μＬ、０．０６３ｍｍｏｌ）および６−メチルピコリンアルデヒド（Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド中０．４０Ｍ、１５６μＬ、０．０６３ｍｍｏｌ）を、それらの各供給源バイアルから吸引し、ペルフルオロアルコキシ混合チューブ（内径０．２ｍｍ）に通して混合し、注入ループ内に装填した。反応セグメントを、５０℃に設定したフロー反応器（ハステロイコイル、内径０．７５ｍｍ、内部容積１．８ｍＬ）に注入し、毎分１８０μＬ（滞留時間１０分）にて反応器に通過させた。反応器から出たら、反応混合物を注入ループ内に直接装填し、逆相ＨＰＬＣ（Ｃ８、アセトニトリル／水（０．１％酢酸アンモニウム）、５〜１００％）によって精製して、０．００８５ｇ（４４％）の標題化合物を得た。1HNMR(400MHz,DMSO-d6/D2O)δ10.85(s,1H),8.41(d,J=1.83Hz,1H),7.96(s,1H),7.81(dd,J=8.24,1.83Hz,1H),7.38(m,2H),7.04(s,1H),6.87(m,J=9.00,9.00Hz,3H),6.58(m,3H),4.58(m,2H),4.06(s,3H),3.90(s,3H),3.17(s,2H).MS(APCI+)m/z466.1(M+H)+.
【０４２２】
［実施例４１］
メチル４−（（５−（４−フルオロフェニル）−１１−メチル−１−オキソ−２，４，５，１１−テトラヒドロ−１Ｈ−２，５，１１−トリアザジベンゾ［ｃｄ，ｈ］アズレン−８−イル）アミノ）ブタノエート
実施例３７の調製に使用した手順に従い、１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルバルデヒドを４−オキソブタン酸メチルに置き換えて実施例４１を調製して、０．００４９ｇ（２６％）の標題化合物を得た。1HNMR(400MHz,DMSO-d6/D2O)δ7.60(s,1H),6.95(m,3H),6.74(m,2H),6.53(dd,J=8.54,2.75Hz,1H),6.47(m,2H),4.62(m,2H),4.04(s,3H),3.63(s,3H),3.15(t,J=6.87Hz,2H),2.45(t,J=7.17Hz,2H),1.88(m,2H).MS(APCI+)m/z461.1(M+H)+.
【０４２３】
［実施例４２］
５−（４−フルオロフェニル）−１１−メチル−８−（（（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）メチル）アミノ）−２，４，５，１１−テトラヒドロ−１Ｈ−２，５，１１−トリアザジベンゾ［ｃｄ，ｈ］アズレン−１−オン
実施例３７の調製に使用した手順に従い、１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルバルデヒドを１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−カルバルデヒドに置き換えて実施例４２を調製して、０．００５６ｇ（３０％）の標題化合物を得た。1HNMR(400MHz,DMSO-d6/D2O)δ7.59(s,1H),7.52(s,1H),7.08(d,J=2.75Hz,1H),6.97(d,J=8.54Hz,1H),6.93(d,J=7.93Hz,2H),6.75(m,2H),6.63(dd,J=8.54,2.75Hz,1H),6.47(m,2H),4.45(m,2H),4.33(s,2H),4.05(s,3H),3.67(s,3H).MS(APCI+)m/z455.1(M+H)+.
【０４２４】
［実施例４３］
５−（４−フルオロフェニル）−１１−メチル−８−（（（３−メチルピリジン−２−イル）メチル）アミノ）−２，４，５，１１−テトラヒドロ−１Ｈ−２，５，１１−トリアザジベンゾ［ｃｄ，ｈ］アズレン−１−オン
実施例３７の調製に使用した手順に従い、１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルバルデヒドを３−メチルピコリンアルデヒドに置き換えて実施例４３を調製して、０．００８６ｇ（４５％）の標題化合物を得た。1HNMR(400MHz,DMSO-d6/D2O)δ8.40(dd,J=4.73,1.07Hz,1H),7.63(s,1H),7.60(dd,J=7.48,0.76Hz,1H),7.23(dd,J=7.48,4.73Hz,1H),7.16(d,J=2.75Hz,1H),6.98(d,J=8.54Hz,1H),6.94(s,1H),6.74(m,2H),6.68(dd,J=8.39,2.59Hz,1H),6.47(m,2H),4.43(s,2H),4.06(s,3H),4.25(m,2H),2.41(s,3H).MS(APCI+)m/z466.1(M+H)+.
【０４２５】
［実施例４４］
１−（５−（４−フルオロフェニル）−１１−メチル−１−オキソ−２，４，５，１１−テトラヒドロ−１Ｈ−２，５，１１−トリアザジベンゾ［ｃｄ，ｈ］アズレン−８−イル）−３−（３−フェノキシフェニル）尿素
実施例２３ｅおよびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンのストック溶液（それぞれＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミド中０．０８７５Ｍおよび０．０４２、４９７μＬ、０．０４２ｍｍｏｌの実施例２３ｅおよび０．１２６ｍｍｏｌのＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン）ならびに１−イソシアナト−３−フェノキシベンゼン（Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド中０．４０Ｍ、２０８μＬ、０．０８４ｍｍｏｌ）を、それらの各供給源バイアルから吸引し、ペルフルオロアルコキシ混合チューブ（内径０．２ｍｍ）に通して混合し、注入ループ内に装填した。反応セグメントを、１５０℃に設定したフロー反応器（ハステロイコイル、内径０．７５ｍｍ、内部容積１．８ｍＬ）に注入し、毎分１８０μＬ（滞留時間１０分）にて反応器に通過させた。反応器から出たら、反応混合物を注入ループ内に直接装填し、逆相ＨＰＬＣ（Ｃ８、アセトニトリル／水（０．１％酢酸アンモニウム）、５〜１００％）によって精製して、０．００６７ｇ（２８％）の標題化合物を得た。1HNMR(400MHz,DMSO-d6/D2O)δ7.90(d,J=2.44Hz,1H),7.60(s,1H),7.40(m,2H),7.27(m,3H),7.16(m,3H),7.03(m,2H),6.97(s,1H),6.78(m,2H),6.64(m,1H),6.51(m,2H),4.60(m,2H),4.06(s,3H).MS(APCI+)m/z572.1(M+H)+.
【０４２６】
［実施例４５］
１−（５−（４−フルオロフェニル）−１１−メチル−１−オキソ−２，４，５，１１−テトラヒドロ−１Ｈ−２，５，１１−トリアザジベンゾ［ｃｄ，ｈ］アズレン−８−イル）−３−（３−メトキシフェニル）尿素
実施例４４の調製に使用した手順に従い、１−イソシアナト−３−フェノキシベンゼンを１−イソシアナト−３−メトキシベンゼンに置き換えて実施例４５を調製して、０．００１３ｇ（６％）の標題化合物を得た。1HNMR(400MHz,DMSO-d6/D2O)δ7.92(d,J=2.75Hz,1H),7.62(s,1H),7.29(m,1H),7.18(m,3H),6.99(m,2H),6.78(m,2H),6.59(m,1H),6.52(m,2H),4.60(s,2H),4.07(s,3H),3.77(s,3H).MS(APCI+)m/z510.1(M+H)+.
【０４２７】
［実施例４６］
２−（クロマン−６−イル）−Ｎ−（５−（４−フルオロフェニル）−１１−メチル−１−オキソ−２，４，５，１１−テトラヒドロ−１Ｈ−２，５，１１−トリアザジベンゾ［ｃｄ，ｈ］アズレン−８−イル）アセトアミド
実施例２９の調製に使用した手順に従い、２−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）酢酸を２−（クロマン−６−イル）酢酸に置き換えて実施例４６を調製して、０．００８１ｇ（３７％）の標題化合物を得た。1HNMR(400MHz,DMSO-d6/D2O)δ8.05(d,J=2.44Hz,1H),7.56(s,1H),7.42(dd,J=8.54,2.44Hz,1H),7.15(d,J=8.54Hz,1H),7.05(m,2H),6.97(s,1H),6.77(m,2H),6.68(m,1H),6.50(m,2H),4.58(m,2H),4.11(m,2H),4.05(s,3H),3.55(s,2H),2.74(t,J=6.41Hz,2H),1.93(m,2H).MS(APCI+)m/z535.1(M+H)+.
【０４２８】
［実施例４７］
Ｎ−（５−（４−フルオロフェニル）−１１−メチル−１−オキソ−２，４，５，１１−テトラヒドロ−１Ｈ−２，５，１１−トリアザジベンゾ［ｃｄ，ｈ］アズレン−８−イル）−３−（４−メチルピペラジン−１−イル）プロパンアミド
実施例２９の調製に使用した手順に従い、２−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）酢酸を３−（４−メチルピペラジン−１−イル）プロパン酸に置き換えて実施例４７を調製して、０．００５４ｇ（２５％）の標題化合物を得た。1HNMR(400MHz,DMSO-d6/D2O)δ8.03(d,J=2.75Hz,1H),7.56(s,1H),7.39(dd,J=8.54,2.44Hz,1H),7.16(d,J=8.54Hz,1H),6.97(s,1H),6.77(m,2H),6.50(m,2H),4.59(m,2H),4.06(s,3H),4.04(m,2H),2.70(t,J=6.87Hz,2H),2.49(m,J=5.80Hz,4H),2.37(m,4H),2.18(s,3H).MS(APCI+)m/z515.2(M+H)+.
【０４２９】
［実施例４８］
Ｎ−（５−（４−フルオロフェニル）−１１−メチル−１−オキソ−２，４，５，１１−テトラヒドロ−１Ｈ−２，５，１１−トリアザジベンゾ［ｃｄ，ｈ］アズレン−８−イル）−３−（ピペリジン−１−イル）プロパンアミド
実施例２３ｅおよびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンのストック溶液（それぞれＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミド中０．１６５Ｍおよび０．４７Ｍ、２７５μＬ、０．０４２ｍｍｏｌの実施例２３ｅおよび０．１３ｍｍｏｌのＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン）、２−（３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イル）−１，１，３，３−テトラメチルイソウロニウムヘキサフルオロホスフェート（Ｖ）（Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド中０．２５Ｍ、２５３μＬ、０．０６３ｍｍｏｌ）ならびに３−（ピペリジン−１−イル）プロパン酸（Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド中０．４０Ｍ、１２５μＬ、０．０５ｍｍｏｌ）を、それらの各供給源バイアルから吸引し、ペルフルオロアルコキシ混合チューブ（内径０．２ｍｍ）に通して混合し、注入ループ内に装填した。反応セグメントを、１００℃に設定したフロー反応器（ハステロイコイル、内径０．７５ｍｍ、内部容積１．８ｍＬ）に注入し、毎分１８０μＬ（滞留時間１０分）にて反応器に通過させた。反応器から出たら、反応混合物を注入ループ内に直接装填し、逆相ＨＰＬＣ（Ｃ８、アセトニトリル／水（０．１％酢酸アンモニウム）、５〜１００％）を使用して精製して、０．０００９ｇ（４％）の標題化合物を得た。1HNMR(400MHz,DMSO-d6/D2O)δ8.03(d,J=2.44Hz,1H),7.56(s,1H),7.38(dd,J=8.54,2.44Hz,1H),7.16(d,J=8.54Hz,1H),6.97(s,1H),6.78(m,J=8.85,8.85Hz,2H),6.51(m,J=9.31,4.43Hz,2H),4.59(m,2H),4.06(s,3H),2.71(s,1H),2.67(m,3H),2.44(m,4H),1.54(m,4H),1.43(m,2H).MS(APCI+)m/z500.2(M+H)+.
【０４３０】
［実施例４９］
２−（２−ブロモ−５−フルオロフェニル）−Ｎ−（５−（４−フルオロフェニル）−１１−メチル−１−オキソ−２，４，５，１１−テトラヒドロ−１Ｈ−２，５，１１−トリアザジベンゾ［ｃｄ，ｈ］アズレン−８−イル）アセトアミド
実施例２３ｅおよびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンのストック溶液（それぞれＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミド中０．１４Ｍおよび０．４０Ｍ、２８７μＬ）、２−（２−ブロモ−５−フルオロフェニル）酢酸（Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド中０．４Ｍ、１２４μＬ）ならびに２−（３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イル）−１，１，３，３−テトラメチルイソウロニウムヘキサフルオロホスフェート（Ｖ）（Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド中０．２１Ｍ、２８７μＬ）を、それらの各供給源バイアルから吸引し、ペルフルオロアルコキシ混合チューブ（内径０．２ｍｍ）に通して混合し、注入ループ内に装填した。反応セグメントを、１００℃に設定したフロー反応器（ハステロイコイル、内径０．７５ｍｍ、内部容積１．８ｍＬ）に注入し、毎分１８０μＬ（滞留時間１０分）にて反応器に通過させた。反応器から出たら、反応混合物を注入ループ内に直接装填し、逆相ＨＰＬＣ（Ｃ８、アセトニトリル／水（０．１％酢酸アンモニウム）、５〜１００％）によって精製して、０．００５８ｇ（２４％）の標題化合物を得た。1HNMR(400MHz,DMSO-d6/D2O)δ8.14(d,J=2.44Hz,1H),7.68(dd,J=8.85,5.49Hz,1H),7.65(s,1H),7.42(dd,J=8.54,2.44Hz,1H),7.36(dd,J=9.61,3.20Hz,1H),7.21(d,J=8.54Hz,1H),7.14(td,J=8.54,3.36Hz,1H),7.04(s,1H),6.82(m,2H),6.49(m,2H),5.02(d,J=15.87Hz,1H),4.18(d,J=16.78Hz,1H),4.03(s,3H),3.92(s,2H).MS(APCI+)m/z575.1(M+H)+.
【０４３１】
［実施例５０］
２−（２，５−ジクロロフェニル）−Ｎ−（５−（４−フルオロフェニル）−１１−メチル−１−オキソ−２，４，５，１１−テトラヒドロ−１Ｈ−２，５，１１−トリアザジベンゾ［ｃｄ，ｈ］アズレン−８−イル）アセトアミド
実施例４９の調製に使用した手順に従い、２−（２−ブロモ−５−フルオロフェニル）酢酸を２−（２，５−ジクロロフェニル）酢酸に置き換えて実施例５０を調製して、０．００４１ｇ（１８％）の標題化合物を得た。1HNMR(400MHz,DMSO-d6/D2O)δ8.13(d,J=2.44Hz,1H),7.65(s,1H),7.57(d,J=2.44Hz,1H),7.52(m,1H),7.41(m,2H),7.21(d,J=8.54Hz,1H),7.04(s,1H),6.82(m,2H),6.48(m,2H),5.02(d,J=16.17Hz,1H),4.18(d,J=17.09Hz,1H),4.03(s,3H),3.91(s,2H).MS(APCI+)m/z547.1(M+H)+.
【０４３２】
［実施例５１］
２−（５−フルオロ−２−（トリフルオロメチル）フェニル）−Ｎ−（５−（４−フルオロフェニル）−１１−メチル−１−オキソ−２，４，５，１１−テトラヒドロ−１Ｈ−２，５，１１−トリアザジベンゾ［ｃｄ，ｈ］アズレン−８−イル）アセトアミド
実施例４９の調製に使用した手順に従い、２−（２−ブロモ−５−フルオロフェニル）酢酸を２−（５−フルオロ−２−（トリフルオロメチル）フェニル）酢酸に置き換えて実施例５１を調製して、０．０１１１ｇ（４７％）の標題化合物を得た。1HNMR(400MHz,DMSO-d6/D2O)δ8.13(d,J=2.44Hz,1H),7.83(dd,J=8.85,5.49Hz,1H),7.64(s,1H),7.45(dd,J=9.77,2.44Hz,1H),7.37(m,2H),7.21(d,J=8.54Hz,1H),7.04(s,1H),6.83(m,2H),6.48(m,2H),5.02(d,J=16.78Hz,1H),4.18(d,J=16.48Hz,1H),4.03(s,3H),4.01(s,2H).MS(APCI+)m/z565.2(M+H)+.
【０４３３】
［実施例５２］
２−（２，５−ジフルオロフェニル）−Ｎ−（５−（４−フルオロフェニル）−１１−メチル−１−オキソ−２，４，５，１１−テトラヒドロ−１Ｈ−２，５，１１−トリアザジベンゾ［ｃｄ，ｈ］アズレン−８−イル）アセトアミド
実施例４９の調製に使用した手順に従い、２−（２−ブロモ−５−フルオロフェニル）酢酸を２−（２，５−ジフルオロフェニル）酢酸に置き換えて実施例５２を調製して、０．００６１ｇ（２９％）の標題化合物を得た。1HNMR(400MHz,DMSO-d6/D2O)δ8.12(d,J=2.44Hz,1H),7.65(s,1H),7.42(dd,J=8.54,2.44Hz,1H),7.25(m,4H),7.04(s,1H),6.83(m,2H),6.48(m,2H),5.02(d,J=15.56Hz,1H),4.18(d,J=16.48Hz,1H),4.04(s,3H),3.80(s,2H).MS(APCI+)m/z515.2(M+H)+.
【０４３４】
［実施例５３］
２−（２，５−ジメチルフェニル）−Ｎ−（５−（４−フルオロフェニル）−１１−メチル−１−オキソ−２，４，５，１１−テトラヒドロ−１Ｈ−２，５，１１−トリアザジベンゾ［ｃｄ，ｈ］アズレン−８−イル）アセトアミド
実施例４９の調製に使用した手順に従い、２−（２−ブロモ−５−フルオロフェニル）酢酸を２−（２，５−ジメチルフェニル）酢酸に置き換えて実施例５３を調製して、０．００８６ｇ（４１％）の標題化合物を得た。1HNMR(400MHz,DMSO-d6/D2O)δ8.12(d,J=2.14Hz,1H),7.65(s,1H),7.44(dd,J=8.54,2.44Hz,1H),7.20(d,J=8.54Hz,1H),7.08(m,2H),7.04(s,1H),6.99(dd,J=7.48,1.37Hz,1H),6.82(m,2H),6.48(m,2H),5.02(d,J=17.09Hz,1H),4.18(d,J=16.17Hz,1H),4.03(s,3H),3.69(s,2H),2.28(s,3H),2.27(s,3H).MS(APCI+)m/z507.3(M+H)+.
【０４３５】
［実施例５４］
Ｎ−（５−（４−フルオロフェニル）−１１−メチル−１−オキソ−２，４，５，１１−テトラヒドロ−１Ｈ−２，５，１１−トリアザジベンゾ［ｃｄ，ｈ］アズレン−８−イル）−２−フェニルアセトアミド
実施例４９の調製に使用した手順に従い、２−（２−ブロモ−５−フルオロフェニル）酢酸を２−フェニル酢酸に置き換えて実施例５４を調製して、０．００８９ｇ（４４％）の標題化合物を得た。1HNMR(400MHz,DMSO-d6/D2O)δ8.09(d,J=2.44Hz,1H),7.65(s,1H),7.45(dd,J=8.54,2.44Hz,1H),7.38(m,4H),7.28(m,1H),7.20(d,J=8.54Hz,1H),7.04(s,1H),6.82(m,2H),6.47(m,2H),5.01(d,J=16.17Hz,1H),4.17(d,J=16.17Hz,1H),4.04(s,3H),3.69(s,2H).MS(APCI+)m/z479.2(M+H)+.
【０４３６】
［実施例５５］
２−（５−クロロ−２−フェノキシフェニル）−Ｎ−（５−（４−フルオロフェニル）−１１−メチル−１−オキソ−２，４，５，１１−テトラヒドロ−１Ｈ−２，５，１１−トリアザジベンゾ［ｃｄ，ｈ］アズレン−８−イル）アセトアミド
実施例４９の調製に使用した手順に従い、２−（２−ブロモ−５−フルオロフェニル）酢酸を２−（５−クロロ−２−フェノキシフェニル）酢酸に置き換えて実施例５５を調製して、０．００２７ｇ（１１％）の標題化合物を得た。1HNMR(400MHz,DMSO-d6/D2O)δ8.03(d,J=2.44Hz,1H),7.59(s,1H),7.52(d,J=2.44Hz,1H),7.36(m,4H),7.16(d,J=8.54Hz,1H),7.12(m,1H),7.04(s,1H),6.99(m,2H),6.88(d,J=8.55Hz,1H),6.81(m,2H),6.46(m,2H),5.01(d,J=18.62Hz,1H),4.17(d,J=15.56Hz,1H),4.04(s,3H),3.79(s,2H).MS(APCI+)m/z605.1(M+H)+.
【０４３７】
［実施例５６］
Ｎ−（５−フルオロ−２−メトキシベンジル）−５−（４−フルオロフェニル）−１１−メチル−１−オキソ−２，４，５，１１−テトラヒドロ−１Ｈ−２，５，１１−トリアザジベンゾ［ｃｄ，ｈ］アズレン−８−カルボキサミド
［実施例５６ａ］
メチル４−アミノ−３−（７−メトキシ−１−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−３−イル）ベンゾエート
実施例２３ａの調製に使用した手順に従い、実施例１ａを実施例１ｂに置き換え、（２−フルオロ−５−ニトロフェニル）ボロン酸をメチル４−アミノ−３−ブロモベンゾエートに置き換えて実施例５６ａを調製した。フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、ジクロロメタン中０から４５％酢酸エチル）によって精製して、０．４４ｇ（８１％）の標題化合物を得た。
【０４３８】
［実施例５６ｂ］
メチル４−（（４−フルオロフェニル）アミノ）−３−（７−メトキシ−１−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−３−イル）ベンゾエート
実施例５６ａ（０．４４ｇ、１．４１３ｍｍｏｌ）、１−ブロモ−４−フルオロベンゼン（０．４９５ｇ、２．８３ｍｍｏｌ）、ジアセトキシパラジウム（０．０１６ｇ、０．０７１ｍｍｏｌ）、ジシクロヘキシル（２’，４’，６’−トリイソプロピル−［１，１’−ビフェニル］−２−イル）ホスフィン（Ｘ−ＰＨＯＳ）（０．０６７ｇ、０．１４ｍｍｏｌ）および炭酸セシウム（０．９２１ｇ、２．８３ｍｍｏｌ）を合わせた。トルエン（６．５ｍＬ）およびｔｅｒｔ−ブタノール（１．３ｍＬ）を添加した。混合物をＢｉｏｔａｇｅマイクロ波反応器内で１５０℃にて４５分間反応させた。混合物を周囲温度に冷却し、３−メルカプトプロピル官能化シリカゲルで１０分間処理し、セライトのパッドに通して濾過し、濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、ジクロロメタン中０から１５％酢酸エチル）によって精製して、０．５５ｇ（９６％）の標題化合物を得た。
【０４３９】
［実施例５６ｃ］
メチル４−（（４−フルオロフェニル）アミノ）−３−（１−メチル−７−オキソ−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−３−イル）ベンゾエート
メタノール（４ｍＬ）中の実施例５６ｂ（０．５４６ｇ、１．３４７ｍｍｏｌ）を、塩化水素溶液（１，４−ジオキサン中４Ｍ、１０ｍＬ、４０ｍｍｏｌ）で処理し、６０℃にて１．５時間加熱した。追加の塩化水素溶液（１，４−ジオキサン中４Ｍ、６ｍＬ、２４ｍｍｏｌ）を添加し、加熱を６５−７０℃にて続けた。反応混合物を濃縮し、塩化水素溶液（１，４−ジオキサン中４Ｍ、６ｍＬ、２４ｍｍｏｌ）で処理し、８０℃にて２時間撹拌し、次いで周囲温度にて４時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、飽和重炭酸ナトリウム溶液で中和し、酢酸エチルと水とに分配した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、濃縮した。濃縮物をジクロロメタンとすり混ぜ、真空下で乾燥して、０．４７ｇ（８８％）の標題化合物を得た。
【０４４０】
［実施例５６ｄ］
５−（４−フルオロフェニル）−１１−メチル−１−オキソ−２，４，５，１１−テトラヒドロ−１Ｈ−２，５，１１−トリアザジベンゾ［ｃｄ，ｈ］アズレン−８−カルボン酸
メタノール（８ｍＬ）、ジオキサン（４ｍＬ）および水（１ｍＬ）の混合物中の実施例５６ｃ（０．５０４ｇ、１．２５ｍｍｏｌ）を、水酸化リチウム一水和物（０．５２４ｇ、１２．５ｍｍｏｌ）で処理し、８０℃にて１時間加熱した。反応混合物を周囲温度に冷却し、２Ｎ塩酸水溶液で中和した。酢酸エチルと水とに分配すると溶液から固体が沈殿し、濾過により単離した。有機層を濃縮乾固した。この残留物を固体沈殿物と合わせ、混合物を、順次、水、アセトニトリルおよびメタノールとすり混ぜ、次いで高真空下で乾燥して、０．２５ｇ（５２％）の標題化合物を得た。
【０４４１】
［実施例５６ｅ］
Ｎ−（５−フルオロ−２−メトキシベンジル）−５−（４−フルオロフェニル）−１１−メチル−１−オキソ−２，４，５，１１−テトラヒドロ−１Ｈ−２，５，１１−トリアザジベンゾ［ｃｄ，ｈ］アズレン−８−カルボキサミド
実施例５６ｄおよびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンのストック溶液（それぞれＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミド中０．１５Ｍおよび０．４２Ｍ、２５４μＬ）、（５−フルオロ−２−メトキシフェニル）−メタンアミン（Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド中０．４Ｍ、１１５μＬ）ならびに２−（３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イル）−１，１，３，３−テトラメチルイソウロニウムヘキサフルオロホスフェート（Ｖ）（Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド中０．２２Ｍ、２５４μＬ）を、それらの各供給源バイアルから吸引し、ペルフルオロアルコキシ混合チューブ（内径０．２ｍｍ）に通して混合し、注入ループ内に装填した。反応セグメントを、１００℃に設定したフロー反応器（ハステロイコイル、内径０．７５ｍｍ、内部容積１．８ｍＬ）に注入し、毎分１８０μＬ（滞留時間１０分）にて反応器に通過させた。反応器から出たら、反応混合物を注入ループ内に直接装填し、逆相ＨＰＬＣ（Ｃ８、アセトニトリル／水（０．１％酢酸アンモニウム）、５〜１００％）によって精製して、０．００１６ｇ（８％）の標題化合物を得た。1HNMR(400MHz,DMSO-d6/D2O)δ8.39(d,J=2.14Hz,1H),7.88(s,1H),7.79(dd,J=8.24,2.14Hz,1H),7.37(d,J=8.24Hz,1H),7.05(m,4H),6.87(m,2H),6.56(m,2H),4.49(s,2H),4.07(s,3H),4.61(m,2H),3.85(s,3H).MS(APCI+)m/z527.2(M+H)+.
【０４４２】
［実施例５７］
Ｎ−（５−フルオロ−２−メチルベンジル）−５−（４−フルオロフェニル）−１１−メチル−１−オキソ−２，４，５，１１−テトラヒドロ−１Ｈ−２，５，１１−トリアザジベンゾ［ｃｄ，ｈ］アズレン−８−カルボキサミド
実施例５６ｅの調製に使用した手順に従い、（５−フルオロ−２−メトキシフェニル）−メタンアミンを（５−フルオロ−２−メチルフェニル）メタンアミンに置き換えて実施例５７を調製して、０．００３２ｇ（１６％）の標題化合物を得た。1HNMR(400MHz,DMSO-d6/D2O)δ8.39(d,J=2.14Hz,1H),7.87(s,1H),7.79(dd,J=8.24,2.14Hz,1H),7.37(d,J=8.24Hz,1H),7.24(dd,J=8.24,6.10Hz,1H),7.06(s,1H),7.01(m,2H),6.87(m,2H),6.56(m,2H),4.50(s,2H),4.64(m,2H),4.07(s,3H),2.33(s,3H).MS(APCI+)m/z511.2(M+H)+.
【０４４３】
［実施例５８］
Ｎ−（２−ブロモ−５−フルオロベンジル）−５−（４−フルオロフェニル）−１１−メチル−１−オキソ−２，４，５，１１−テトラヒドロ−１Ｈ−２，５，１１−トリアザジベンゾ［ｃｄ，ｈ］アズレン−８−カルボキサミド
実施例５６ｅの調製に使用した手順に従い、（５−フルオロ−２−メトキシフェニル）−メタンアミンを（２−ブロモ−５−フルオロフェニル）メタンアミンに置き換えて実施例５８を調製して、０．００３７ｇ（１７％）の標題化合物を得た。1HNMR(400MHz,DMSO-d6/D2O)δ8.41(d,J=2.14Hz,1H),7.87(s,1H),7.80(dd,J=8.24,2.14Hz,1H),7.71(dd,J=8.70,5.34Hz,1H),7.38(d,J=8.24Hz,1H),7.16(m,2H),7.06(s,1H),6.87(m,2H),6.57(m,2H),4.55(s,2H),4.07(s,3H),4.56(m,2H).MS(APCI+)m/z575.1(M+H)+.
【０４４４】
［実施例５９］
５−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−（１−（４−フルオロフェニル）エチル）−１１−メチル−１−オキソ−２，４，５，１１−テトラヒドロ−１Ｈ−２，５，１１−トリアザジベンゾ［ｃｄ，ｈ］アズレン−８−カルボキサミド
実施例５６ｅの調製に使用した手順に従い、（５−フルオロ−２−メトキシフェニル）−メタンアミンを１−（４−フルオロフェニル）エタンアミンに置き換えて実施例５９を調製して、０．００８５ｇ（４３％）の標題化合物を得た。1HNMR(400MHz,DMSO-d6/D2O)δ8.33(d,J=2.14Hz,1H),7.88(s,1H),7.75(dd,J=8.09,1.98Hz,1H),7.47(m,2H),7.34(d,J=8.24Hz,1H),7.18(m,2H),7.06(s,1H),6.86(m,2H),6.54(m,2H),5.21(q,J=7.02Hz,1H),4.56(m,2H),4.07(s,3H),1.53(d,J=7.02Hz,3H).MS(APCI+)m/z511.1(M+H)+.
【０４４５】
［実施例６０］
Ｎ−（２−クロロ−５−フルオロベンジル）−５−（４−フルオロフェニル）−１１−メチル−１−オキソ−２，４，５，１１−テトラヒドロ−１Ｈ−２，５，１１−トリアザジベンゾ［ｃｄ，ｈ］アズレン−８−カルボキサミド
実施例５６ｅの調製に使用した手順に従い、（５−フルオロ−２−メトキシフェニル）−メタンアミンを（２−クロロ−５−フルオロフェニル）メタンアミンに置き換えて実施例６０を調製して、０．００４４ｇ（２２％）の標題化合物を得た。1HNMR(400MHz,DMSO-d6/D2O)δ8.40(d,J=2.14Hz,1H),7.87(s,1H),7.79(dd,J=8.09,2.29Hz,1H),7.54(m,1H),7.38(d,J=8.24Hz,1H),7.21(d,J=8.85Hz,2H),7.06(s,1H),6.87(m,2H),6.57(m,2H),4.59(s,2H),4.07(s,3H),4.66(m,2H).MS(APCI+)m/z531.1(M+H)+.
【０４４６】
［実施例６１］
Ｎ−（１−（２，４−ジクロロフェニル）エチル）−５−（４−フルオロフェニル）−１１−メチル−１−オキソ−２，４，５，１１−テトラヒドロ−１Ｈ−２，５，１１−トリアザジベンゾ［ｃｄ，ｈ］アズレン−８−カルボキサミド
実施例５６ｅの調製に使用した手順に従い、（５−フルオロ−２−メトキシフェニル）−メタンアミンを１−（２，４−ジクロロフェニル）エタンアミンに置き換えて実施例６１を調製して、０．００８２ｇ（３８％）の標題化合物を得た。1HNMR(400MHz,DMSO-d6/D2O)δ8.34(d,J=2.14Hz,1H),7.88(s,1H),7.75(dd,J=8.24,2.14Hz,1H),7.59(m,2H),7.45(dd,J=8.54,2.14Hz,1H),7.35(d,J=8.24Hz,1H),7.06(s,1H),6.87(m,2H),6.55(m,2H),5.43(m,1H),4.08(s,3H),4.40(m,2H),1.50(d,J=7.02Hz,3H).MS(APCI+)m/z561.1(M+H)+.
【０４４７】
［実施例６２］
Ｎ−（（１−ベンジル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メチル）−５−（４−フルオロフェニル）−１１−メチル−１−オキソ−２，４，５，１１−テトラヒドロ−１Ｈ−２，５，１１−トリアザジベンゾ［ｃｄ，ｈ］アズレン−８−カルボキサミド
実施例５６ｅの調製に使用した手順に従い、（５−フルオロ−２−メトキシフェニル）−メタンアミンを（１−ベンジル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メタンアミンに置き換えて実施例６２を調製して、０．００８９ｇ（４２％）の標題化合物を得た。1HNMR(400MHz,DMSO-d6/D2O)δ8.32(d,J=2.14Hz,1H),7.85(s,1H),7.77(s,1H),7.72(dd,J=8.24,2.14Hz,1H),7.47(s,1H),7.32(m,6H),7.05(s,1H),6.86(m,2H),6.54(m,2H),5.28(s,2H),4.37(s,2H),4.06(s,3H),4.44(m,2H).MS(APCI+)m/z559.2(M+H)+.
【０４４８】
［実施例６３］
Ｎ−ベンジル−５−（４−フルオロフェニル）−１１−メチル−１−オキソ−２，４，５，１１−テトラヒドロ−１Ｈ−２，５，１１−トリアザジベンゾ［ｃｄ，ｈ］アズレン−８−カルボキサミド
実施例５６ｅの調製に使用した手順に従い、（５−フルオロ−２−メトキシフェニル）−メタンアミンをフェニルメタンアミンに置き換えて実施例６３を調製して、０．００３４ｇ（１８％）の標題化合物を得た。1HNMR(400MHz,DMSO-d6/D2O)δ8.37(d,J=2.14Hz,1H),7.86(s,1H),7.77(dd,J=8.24,2.14Hz,1H),7.37(m,J=4.27Hz,5H),7.28(m,1H),7.06(s,1H),6.86(m,2H),6.55(m,2H),4.55(s,2H),4.06(s,3H),4.58(m,2H).MS(APCI+)m/z479.3(M+H)+.
【０４４９】
［実施例６４］
Ｎ−（２，５−ジフルオロベンジル）−５−（４−フルオロフェニル）−１１−メチル−１−オキソ−２，４，５，１１−テトラヒドロ−１Ｈ−２，５，１１−トリアザジベンゾ［ｃｄ，ｈ］アズレン−８−カルボキサミド
実施例５６ｅの調製に使用した手順に従い、（５−フルオロ−２−メトキシフェニル）−メタンアミンを（２，５−ジフルオロフェニル）メタンアミンに置き換えて実施例６４を調製して、０．００４３ｇ（２２％）の標題化合物を得た。1HNMR(400MHz,DMSO-d6/D2O)δ8.37(d,J=2.14Hz,1H),7.87(s,1H),7.77(dd,J=8.24,2.14Hz,1H),7.36(m,1H),7.22(m,3H),7.06(s,1H),6.87(m,2H),6.56(m,2H),4.56(s,2H),4.07(s,3H),4.48(m,2H).MS(APCI+)m/z515.2(M+H)+.
【０４５０】
［実施例６５］
２−（５−フルオロ−２−メトキシフェニル）−Ｎ−（５−（４−フルオロフェニル）−１１−メチル−１−オキソ−２，４，５，１１−テトラヒドロ−１Ｈ−２，５，１１−トリアザジベンゾ［ｃｄ，ｈ］アズレン−８−イル）アセトアミド
実施例２３ｅおよびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンのストック溶液（それぞれＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミド中０．０９Ｍおよび０．２５Ｍ、４５０μＬ、０．２ｍｍｏｌの実施例２３ｅおよび０．６ｍｍｏｌのＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン）、２−（３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イル）−１，１，３，３−テトラメチルイソウロニウムヘキサフルオロホスフェート（Ｖ）（Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド中０．１４Ｍ、４５０μＬ、０．３ｍｍｏｌ）ならびに２−（５−フルオロ−２−メトキシフェニル）酢酸（Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド中０．４０Ｍ、１２５μＬ、０．２４ｍｍｏｌ）を、それらの各供給源バイアルから吸引し、ペルフルオロアルコキシ混合チューブ（内径０．２ｍｍ）に通して混合し、注入ループ内に装填した。反応セグメントを、１００℃に設定したフロー反応器（ハステロイコイル、内径０．７５ｍｍ、内部容積１．８ｍＬ）に注入し、毎分１８０μＬ（滞留時間１０分）にて反応器に通過させた。反応器から出たら、反応混合物を注入ループ内に直接装填し、逆相ＨＰＬＣ（Ｃ８、アセトニトリル／水（０．１％ＴＦＡ）、５〜１００％）を使用して精製して、０．０２４３ｇ（９１％）の標題化合物をＴＦＡ塩として得た。1HNMR(400MHz,DMSO-d6/D2O)δ10.28(s,1H),8.12(d,J=2.44Hz,1H),7.65(s,1H),7.42(dd,J=8.54,2.44Hz,1H),7.20(d,J=8.54Hz,1H),7.11(m,2H),7.04(s,1H),7.01(m,1H),6.83(m,2H),6.48(m,2H),5.02(d,J=15.56Hz,1H),4.18(d,J=15.87Hz,1H),4.04(s,3H),3.79(s,3H),3.70(s,2H).MS(APCI+)m/z527.1(M+H)+.
【０４５１】
［実施例６６］
２−（５−フルオロ−２−ニトロフェニル）−Ｎ−（５−（４−フルオロフェニル）−１１−メチル−１−オキソ−２，４，５，１１−テトラヒドロ−１Ｈ−２，５，１１−トリアザジベンゾ［ｃｄ，ｈ］アズレン−８−イル）アセトアミド
実施例６５の調製に使用した手順に従い、２−（５−フルオロ−２−メトキシフェニル）酢酸を２−（５−フルオロ−２−ニトロフェニル）酢酸に置き換えて実施例６６を調製して、０．０１７１ｇ（６３％）の標題化合物をＴＦＡ塩として得た。1HNMR(400MHz,DMSO-d6/D2O)δ10.47(s,1H),8.23(dd,J=9.00,5.34Hz,1H),8.08(d,J=2.44Hz,1H),7.63(s,1H),7.52(dd,J=9.46,2.75Hz,1H),7.44(m,1H),7.39(dd,J=8.54,2.44Hz,1H),7.21(d,J=8.54Hz,1H),7.04(s,1H),6.83(m,2H),6.49(m,2H),5.02(d,J=15.87Hz,1H),4.18(m,3H),4.03(s,3H).MS(APCI+)m/z542.0(M+H)+.
【０４５２】
［実施例６７］
８−アミノ−５−（２，４−ジフルオロフェニル）−１１−メチル−２，４，５，１１−テトラヒドロ−１Ｈ−２，５，６，１１−テトラアザジベンゾ［ｃｄ，ｈ］アズレン−１−オン
［実施例６７ａ］
３−ブロモ−Ｎ−（２，４−ジフルオロフェニル）−５−ニトロピリジン−２−アミン
３−ブロモ−２−クロロ−５−ニトロピリジン（２．３７４ｇ、１０ｍｍｏｌ）および２，４−ジフルオロアニリン（２．５８ｇ、２０ｍｍｏｌ）のジメチルスルホキシド（２０ｍＬ）中混合物を、１００℃にて２時間加熱した。冷却した後、反応混合物を水と酢酸エチルとに分配した。有機層を分離し、水層を追加の酢酸エチルで２回抽出した。合わせた有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、濃縮した。残留物を、１：２０の酢酸エチル／ヘプタンで溶出するシリカゲル上で精製して、標題化合物（１．７５ｇ、５．３０ｍｍｏｌ、収率５３．０％）を黄色結晶として得た。
【０４５３】
［実施例６７ｂ］
Ｎ−（２，４−ジフルオロフェニル）−３−（７−メトキシ−１−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−３−イル）−５−ニトロピリジン−２−アミン
実施例１１ｂ（０．１ｇ、０．４３７ｍｍｏｌ）、実施例６７ａ（０．１３７ｇ、０．４１６ｍｍｏｌ）、１，３，５，７−テトラメチル−６−フェニル−２，４，８−トリオキサ−６−ホスファアダマンタン（０．０１２ｇ、０．０４１ｍｍｏｌ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（９．５３ｍｇ、１０．４１μｍｏｌ）およびリン酸カリウム（０．１８４ｇ、０．８６８ｍｍｏｌ）のジオキサン（２ｍＬ）および水（０．５ｍＬ）中混合物を脱気し、窒素で数回再充填した。反応物を６０℃にて４時間加熱し、その間に固体が形成された。反応混合物を水と酢酸エチルとに分配した。十分な酢酸エチルを使用して、固体を完全に溶解した。水層を追加の酢酸エチルで２回抽出した。合わせた有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、濃縮した。残留物を１：１の酢酸エチル／ヘキサンとすり混ぜて、標題化合物（０．０９５ｇ、０．２３１ｍｍｏｌ、収率６６．５％）を得た。
【０４５４】
［実施例６７ｃ］
実施例６７ｂ（０．０９ｇ、０．２１９ｍｍｏｌ）および塩化水素（５．４７ｍＬ、２１．８８ｍｍｏｌ、４Ｍ）のジオキサン（１０ｍＬ）中混合物を、９０℃にて終夜加熱した。溶媒を蒸発させて、標題化合物を得、この標題化合物を次の反応に直接使用した。
【０４５５】
［実施例６７ｄ］
５−（２，４−ジフルオロフェニル）−１１−メチル−８−ニトロ−２，４，５，１１−テトラヒドロ−１Ｈ−２，５，６，１１−テトラアザジベンゾ［ｃｄ，ｈ］アズレン−１−オン
実施例６７ｃ（０．０９ｇ、０．２２７ｍｍｏｌ）およびホルムアルデヒド（０．０３４ｇ、１．１３３ｍｍｏｌ）の酢酸（５ｍＬ）中混合物を、１００℃にて３日間加熱した。溶媒を減圧下で除去して、粗生成物を得、この粗生成物を次の反応に直接使用した。
【０４５６】
［実施例６７ｅ］
８−アミノ−５−（２，４−ジフルオロフェニル）−１１−メチル−２，４、５、１１−テトラヒドロ−１Ｈ−２，５，６，１１−テトラアザジベンゾ［ｃｄ，ｈ］アズレン−１１（１０Ｈ）−オン
実施例６７ｄ、（０．１８ｇ、０．４４０ｍｍｏｌ）、鉄粉（０．０６１ｇ、１．０９９ｍｍｏｌ）およびアンモニア塩酸塩（０．０２４ｇ、０．４４０ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（２ｍＬ）、水（０．２ｍＬ）およびエタノール（５ｍＬ）中混合物を、９０℃にて２時間加熱した。固体を濾別し、酢酸エチルで数回洗浄した。次いで、溶離液を水に注ぎ入れた。有機層を分離し、水層を酢酸エチルで数回抽出した。合わせた有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、濃縮した。残留物を逆相ＨＰＬＣ（Ｃ１８、ＣＨ３ＣＮ／水（０．１％ＴＦＡ）、０〜１００％）によって精製して、標題化合物（０．０４５ｇ、０．０７４ｍｍｏｌ、収率３３．７％）をビスＴＦＡ塩として得た。1HNMR(500MHz,DMSO-d6)δ10.83(d,J=5.8Hz,1H),7.83(s,1H),7.68(m,1H),7.59(d,J=2.75Hz,1H),7.10-7.16(m,1H),6.90-7.02(m,2H),6.82(d,J=5.8Hz,1H),4.629S,2h),4.12(s,3H).MS(DCI+)m/z380.1(M+H)+.
【０４５７】
［実施例６８］
Ｎ−（５−（２，４−ジフルオロフェニル）−１１−メチル−１−オキソ−２，４，５，１１−テトラヒドロ−１Ｈ−２，５，６，１１−テトラアザジベンゾ［ｃｄ，ｈ］アズレン−８−イル）エタンスルホンアミド
実施例６７ｅ（０．０４５ｇ、０．０７４ｍｍｏｌ）、エタンスルホニルクロリド（０．０３８ｇ、０．２９６ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．０６０ｇ、０．５９３ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（３ｍＬ）中混合物を、周囲温度にて３時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、残留物をジオキサン（４ｍＬ）および２．０Ｎ  ＮａＯＨ（２ｍＬ）に溶かした。反応混合物を９０℃にて１時間加熱した。溶媒を部分的に除去し、残留物を水と酢酸エチルとに分配した。水層を１０％ＨＣｌで中和し、追加の酢酸エチルで２回抽出した。合わせた有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物を逆相ＨＰＬＣ（Ｃ１８、ＣＨ３ＣＮ／水（０．１％ＴＦＡ）、０〜１００％）によって精製して、０．０２９ｇ（６７％）の標題化合物をモノＴＦＡ塩として得た。1HNMR(500MHz,DMSO-d6)δ10.78(d,J=5.49,1H),9.75(s,1H),7.91(d,J=2.44Hz,1H),7.83(s,1H),7.80(d,J=2.44Hz,1H),7.23-7.33(m,1H),7.11-7.16(m,1H),7.01-7.05(m,1H),6.81(d,J=5.49Hz,1H),4.61(s,2H),4.14(s,3H),3.12(q,J=7.43Hz,2H),1.25(t,J=7.32Hz,3H).MS(DCI+)m/z472.1(M+H)+.
【０４５８】
［実施例６９］
８−アミノ−５−（４−クロロフェニル）−１１−メチル−２，４，５，１１−テトラヒドロ−１Ｈ−２，５，６，１１−テトラアザジベンゾ［ｃｄ，ｈ］アズレン−１−オン
［実施例６９ａ］
３−ブロモ−Ｎ−（４−クロロフェニル）−５−ニトロピリジン−２−アミン
３−ブロモ−２−クロロ−５−ニトロピリジン（２．３７４ｇ、１０ｍｍｏｌ）および４−クロロアニリン（２．５５ｇ、２０．００ｍｍｏｌ）のジメチルスルホキシド（２０ｍＬ）中混合物を、９０℃にて２時間加熱した。周囲温度に冷却した後、反応混合物を水と酢酸エチルとに分配した。有機層を分離し、水層を追加の酢酸エチルで２回抽出した。合わせた有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、濃縮した。残留物を、１：２０の酢酸エチル／ヘプタンで溶出するシリカゲル上で精製して、粗生成物を得た。次いで、この物質をヘプタン中１０％酢酸エチルとすり混ぜて、標題化合物（２．２５ｇ、６．８５ｍｍｏｌ、収率６８．５％）を得た。
【０４５９】
［実施例６９ｂ］
Ｎ−（４−クロロフェニル）−３−（７−メトキシ−１−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−３−イル）−５−ニトロピリジン−２−アミン
実施例１ｂ（０．２ｇ、０．６９４ｍｍｏｌ）、実施例６９ａ（０．２７４ｇ、０．８３３ｍｍｏｌ）、１，３，５，７−テトラメチル−６−フェニル−２，４，８−トリオキサ−６−ホスファアダマンタン（０．０２４ｇ、０．０８１ｍｍｏｌ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（０．０１９ｇ、０．０２１ｍｍｏｌ）およびリン酸カリウム（０．３６８ｇ、１．７３５ｍｍｏｌ）のジオキサン（４ｍＬ）および水（１ｍＬ）中混合物を脱気し、窒素で数回再充填した。反応混合物を６０℃にて４時間加熱した。反応混合物を水と酢酸エチルとに分配した。水層を追加の酢酸エチルで３回抽出した。合わせた有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、濃縮した。残留物を、ヘキサン中６０％酢酸エチルで溶出するシリカゲル上でのフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して、標題生成物（０．２５ｇ、０．６１０ｍｍｏｌ、収率８８％）を得た。
【０４６０】
［実施例６９ｃ］
３−（２−（（４−クロロフェニル）アミノ）−５−ニトロピリジン−３−イル）−１−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−７（６Ｈ）−オン
実施例６９ｂ（０．２５ｇ、０．６１０ｍｍｏｌ）および塩化水素（１２．２０ｍＬ、４８．８ｍｍｏｌ、ジオキサン中４Ｍ）の混合物を、９０℃にて終夜加熱した。反応混合物を周囲温度に冷却し、溶媒を減圧下で除去して、粗生成物を得、この粗生成物を次の反応に直接使用した。
【０４６１】
［実施例６９ｄ］
実施例６９ｃ（０．２５０ｇ、０．６３２ｍｍｏｌ）およびホルムアルデヒド（０．０９５ｇ、３．１６ｍｍｏｌ）の酢酸（１５ｍＬ）中混合物を、９０℃にて２時間加熱した。反応混合物を周囲温度に冷却した。溶媒を減圧下で除去して、粗生成物を得、この粗生成物を次の反応に直接使用した。
【０４６２】
［実施例６９ｅ］
８−アミノ−５−（４−クロロフェニル）−１１−メチル−２，４，５，１１−テトラヒドロ−１Ｈ−２，５，６，１１−テトラアザジベンゾ［ｃｄ，ｈ］アズレン−１−オン
実施例６９ｄ（０．２５ｇ、０．６１３ｍｍｏｌ）、鉄（０．１７１ｇ、３．０７ｍｍｏｌ）およびアンモニア塩酸塩（０．０６６ｇ、１．２２６ｍｍｏｌ）の、テトラヒドロフラン（５ｍＬ）、水（１ｍＬ）およびエタノール（５ｍＬ）中混合物を、９０℃にて２時間加熱した。固体を濾別し、酢酸エチルで数回洗浄した。次いで、溶離液を水に注ぎ入れた。有機層を分離し、水層を酢酸エチルで数回抽出した。合わせた有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、濃縮した。残留物を、酢酸エチル中２０％メタノールで溶出するシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、標題生成物を得た。1HNMR(500MHz,DMSO-d6)δ10.90(d,J=5.49,1H),7.76-7.77(m,2H),7.61(d,J=1.83Hz,1H),7.05-7.09(m,1H),6.55(d,J=9.16Hz,2H),4.88(s,2H),4.06(s,3H).MS(DCI+)m/z378.2(M+H)+.
【０４６３】
［実施例７０］
Ｎ−（５−（４−クロロフェニル）−１１−メチル−１−オキソ−２，４，５，１１−テトラヒドロ−１Ｈ−２，５，６，１１−テトラアザジベンゾ［ｃｄ，ｈ］アズレン−８−イル）エタンスルホンアミド
実施例６９ｅ（０．０４ｇ、０．１０６ｍｍｏｌ）、エタンスルホニルクロリド（０．０５４ｇ、０．２４２３ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．０６４ｇ、０．６３５ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（３ｍＬ）中混合物を、周囲温度にて２時間撹拌した。溶媒を除去し、残留物をジオキサン（３ｍＬ）および２．０Ｎ  ＮａＯＨ（２ｍＬ）で処理した。反応混合物を９０℃にて２時間加熱した。溶媒を部分的に除去し、残留物を水と酢酸エチルとに分配した。水層を１０％ＨＣｌで中和し、追加の酢酸エチルで２回抽出した。合わせた有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物を逆相ＨＰＬＣ（Ｃ１８、ＣＨ３ＣＮ／水（０．１％ＴＦＡ）、０〜１００％）によって精製して、０．０３５ｇ（５６．６％）の標題化合物をＴＦＡ塩として得た。1HNMR(500MHz,DMSO-d6)δ10.87(d,J=5.8,1H),10.15(s,1H),8.17(d,J=2.75Hz,1H),8.00(d,J=2.75Hz,1H),7.82(s,1H),7.09(d,J=5.8Hz,1H),7.03-7.07(m,2H),6.58-6.62(m,2H),4.62(s,2H),4.07(s,3H),3.26(q,J=7.32Hz,2H),1.29(t,J=7.32Hz,3H).MS(DCI+)m/z470.1(M+H)+.
【０４６４】
［実施例７１］
Ｎ−（５−（４−クロロフェニル）−１１−メチル−１−オキソ−２，４，５，１１−テトラヒドロ−１Ｈ−２，５，６，１１−テトラアザジベンゾ［ｃｄ，ｈ］アズレン−８−イル）メタンスルホンアミド
実施例６８の調製に使用した手順に従い、それぞれ実施例６７ｅを実施例６９ｅに置き換え、エタンスルホニルクロリドをメタンスルホニルクロリドに置き換えて実施例７１を調製して、標題化合物のモノＴＦＡ塩を得た。1HNMR(500MHz,DMSO-d6)δ10.88(d,J=5.49,1H),10.11(s,1H),8.17(d,J=2.44Hz,1H),8.01(d,J=2.44Hz,1H),7.83(s,1H),7.09(d,J=5.49Hz,1H),7.03-7.07(m,2H),6.59-6.63(m,2H),4.63(s,2H),4.07(s,3H),3.17(s,3H).MS(DCI+)m/z456.1(M+H)+.
【０４６５】
［実施例７２］
Ｎ−（５−（４−クロロフェニル）−１１−メチル−１−オキソ−２，４，５，１１−テトラヒドロ−１Ｈ−２，５，６，１１−テトラアザジベンゾ［ｃｄ，ｈ］アズレン−８−イル）アセトアミド
実施例６９ｅ（０．０２ｇ、０．０５３ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（５３．６ｍｇ、０．５３ｍｍｏｌ）および塩化アセチル（０．０１９ｍＬ、０．２６５ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（２ｍＬ）中混合物を、周囲温度にて２時間撹拌した。追加の塩化アセチル（０．０５７ｍＬ、０．７９５ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（１６１ｍｇ、１．５９ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物をさらに３時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、残留物をジオキサン（３ｍＬ）および２．０  ＮａＯＨ（１ｍＬ）で処理した。反応混合物を８０℃にて３時間加熱した。溶媒を部分的に除去し、残留物を水と酢酸エチルとに分配した。水層を１０％ＨＣｌで中和し、追加の酢酸エチルで２回抽出した。合わせた有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物を逆相ＨＰＬＣ（Ｃ１８、ＣＨ３ＣＮ／水（０．１％ＴＦＡ）、０〜１００％）によって精製して、０．０１８ｇ（６７．３％）の標題化合物をＴＦＡ塩として得た。1HNMR(500MHz,DMSO-d6)δ10.87(d,J=5.8,1H),10.31(s,1H),8.53(d,J=2.75Hz,1H),8.42(d,J=2.44Hz,1H),7.74(s,1H),7.09(d,J=5.49Hz,1H),7.03-7.07(m,2H),6.57-6.60(m,2H),4.65(brs,2H),4.07(s,3H),2.13(s,3H).MS(DCI+)m/z420.2(M+H)+.
【０４６６】
［実施例７３］
５−（１−アセチルピペリジン−４−イル）−８−アミノ−１１−メチル−２，４，５，１１−テトラヒドロ−１Ｈ−２，５，１１−トリアザジベンゾ［ｃｄ，ｈ］アズレン−１−オン
［実施例７３ａ］
１−（４−（（２−（７−メトキシ−１−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−３−イル）−４−ニトロフェニル）アミノ）ピペリジン−１−イル）エタノン
実施例２３ａ（０．１ｇ、０．３３２ｍｍｏｌ）および１−（４−アミノピペリジン−１−イル）エタノン（０．０５２ｇ、０．３６５ｍｍｏｌ）をジメチルスルホキシド（０．６ｍＬ）に溶解し、Ｎ−エチル−Ｎ−イソプロピルプロパン−２−アミン（０．２９ｍＬ、１．６６ｍｍｏｌ）で処理し、９０℃にて終夜撹拌した。追加の１−（４−アミノピペリジン−１−イル）エタノン（０．０５２ｇ、０．３６５ｍｍｏｌ）およびＮ−エチル−Ｎ−イソプロピルプロパン−２−アミン（０．２９ｍＬ、１．６６ｍｍｏｌ）を添加し、加熱を９０℃にてさらに２４時間続けた。反応混合物を酢酸エチルと水とに分配した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、メルカプト官能化シリカゲルで２０分間処理し、無水硫酸マグネシウムで脱水し、セライトのプラグに通して濾過し、濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、ジクロロメタン中０〜７％メタノール）によって精製して、０．１５６ｇ（＞１００％）の標題化合物を賦形剤としての酢酸エチルとともに得た。
【０４６７】
［実施例７３ｂ］
３−（２−（（１−アセチルピペリジン−４−イル）アミノ）−５−ニトロフェニル）−１−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−７（６Ｈ）−オン
実施例７３ａ（０．９９ｇ、２．１６ｍｍｏｌ）を１，４−ジオキサン（５ｍＬ）に溶解し、塩化水素溶液（１，４−ジオキサン中４Ｍ）（１０．８ｍＬ、４３．２ｍｍｏｌ）で処理した。混合物を８０℃にて１０分間撹拌した。メタノール（１ｍＬ）を添加し、加熱を８０℃にて２時間続けた。反応混合物を濃縮乾固した。残留物を、Ｖａｒｉａｎイオン交換Ｂｏｎｄ  Ｅｌｕｔ  Ｐｌｅｘカラム（メタノール中１−７Ｎアンモニア）を使用して遊離塩基に転化した。イオン交換手順からの物質を濃縮し、メタノール中でスラリー化し、固体を濾過により収集して、０．０９２ｇ（＞１００％）の標題化合物をアンモニウム塩として得た。
【０４６８】
［実施例７３ｃ］
５−（１−アセチルピペリジン−４−イル）−１１−メチル−８−ニトロ−２，４，５，１１−テトラヒドロ−１Ｈ−２，５，１１−トリアザジベンゾ［ｃｄ，ｈ］アズレン−１−オン
２０ｍＬマイクロ波バイアル内の実施例７３ｂ（０．４１ｇ、１ｍｍｏｌ）およびパラホルムアルデヒド（０．０６ｇ、２ｍｍｏｌ）に、酢酸（５ｍＬ）を添加した。バイアルに蓋をし、９０℃にて１時間加熱した。反応混合物を濃縮し、高真空下で乾燥して、標題化合物を得た。
【０４６９】
［実施例７３ｄ］
５−（１−アセチルピペリジン−４−イル）−８−アミノ−１１−メチル−２，４，５，１１−テトラヒドロ−１Ｈ−２，５，１１−トリアザジベンゾ［ｃｄ，ｈ］アズレン−１−オン
テトラヒドロフラン（４ｍＬ）、エタノール（２ｍＬ）および水（１ｍＬ）中の実施例７３ｃ（０．４２１ｇ、１ｍｍｏｌ）に、亜鉛末（０．９８１ｇ、１５ｍｍｏｌ）および塩化アンモニウム（０．５３５ｇ、１０ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を周囲温度にて４５分間撹拌した。反応混合物を、テトラヒドロフランおよびメタノールですすぎながらセライトに通して濾過した。濾液を濃縮し、酢酸エチルと水とに分配した。水層を、酢酸エチルで徹底的に抽出し、ジクロロメタンおよびイソプロパノールの組合せで徹底的に抽出した。合わせた有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、ジクロロメタン中０〜２０％メタノール）によって精製して、０．１ｇ（２４％）の標題化合物を得た。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.71(d,J=5.19Hz,1H),7.52(s,1H),6.80(d,J=2.44Hz,1H),6.77(dd,J=8.39,1.68Hz,1H),6.72(d,J=5.19Hz,1H),6.31(dd,J=8.24,2.75Hz,1H),4.84(s,2H),4.15(m,2H),4.10(s,3H),3.82(d,J=15.87Hz,1H),3.64(dd,J=27.77,13.73Hz,1H),2.77(m,2H),2.38(m,1H),1.88(m,4H),1.17(m,3H).MS(ESI+)m/z392.2(M+H)+.
【０４７０】
［実施例７４］
Ｎ−（５−（１−アセチルピペリジン−４−イル）−１１−メチル−１−オキソ−２，４，５，１１−テトラヒドロ−１Ｈ−２，５，１１−トリアザジベンゾ［ｃｄ，ｈ］アズレン−８−イル）エタンスルホンアミド
ピリジン（０．５ｍＬ）中の実施例７３ｄ（０．０２ｇ、０．０５１ｍｍｏｌ）を、順次、エタンスルホニルクロリド（０．０１５ｍｌ、０．１５３ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジメチルピリジン−４−アミン（０．００１５６ｇ、０．０１３ｍｍｏｌ）で処理した。混合物を周囲温度にて２時間２０分撹拌した。エタノール（０．５ｍＬ）および炭酸カリウム（０．０７１ｇ、０．５１１ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を周囲温度にて４．５時間撹拌し、次いで５０℃にて終夜撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、酢酸エチルと水とに分配し、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、ジクロロメタン中０〜１０％メタノール）によって精製して、０．００９４ｇ（３８％）の標題化合物を得た。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.73(d,J=5.49Hz,1H),9.59(s,1H),7.56(s,1H),7.44(d,J=2.44Hz,1H),7.06(d,J=8.54Hz,1H),6.92(dd,J=8.39,2.59Hz,1H),6.77(d,J=5.80Hz,1H),4.25(t,J=13.89Hz,2H),4.11(s,3H),3.72(m,2H),3.07(m,J=7.32,7.32,7.32Hz,3H),2.87(m,1H),2.42(t,J=12.05Hz,1H),1.93(s,3H),1.75(m,1H),1.30(m,3H),1.23(t,J=7.32Hz,3H).MS(ESI+)m/z484.2(M+H)+.
【０４７１】
［実施例７５］
Ｎ−（５−（１−アセチルピペリジン−４−イル）−１１−メチル−１−オキソ−２，４，５，１１−テトラヒドロ−１Ｈ−２，５，１１−トリアザジベンゾ［ｃｄ，ｈ］アズレン−８−イル）−２−（２−メチルチアゾール−５−イル）アセトアミド
実施例７３ｄ（０．０２ｇ、０．０５１ｍｍｏｌ）、２−（２−メチルチアゾール−５−イル）酢酸（０．０１２ｇ、０．０７７ｍｍｏｌ）および２−（３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イル）−１，１，３，３−テトラメチルイソウロニウムヘキサフルオロホスフェート（Ｖ）（０．０２９ｇ、０．０７７ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（０．５ｍＬ）中混合物を、Ｎ−エチル−Ｎ−イソプロピルプロパン−２−アミン（０．０２７ｍＬ、０．１５３ｍｍｏｌ）で処理し、周囲温度にて２２時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチルと水とに分配し、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄した。水層を合わせ、固体塩化ナトリウムで飽和させ、酢酸エチル（４×１００ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、無水硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、ジクロロメタン中０〜１５％メタノール）によって精製した。物質を逆相ＨＰＬＣ（Ｃ１８、アセトニトリル／水（０．１％ＴＦＡ）、１０〜００％）によってさらに精製して、０．０２５８ｇ（７８％）の標題化合物をＴＦＡ塩として得た。1HNMR(400MHz,ピリジン-d5)δ11.24(s,1H),10.34(s,1H),8.34(d,J=2.44Hz,1H),7.62(s,1H),7.54(d,J=2.75Hz,1H),7.35(s,1H),7.21(d,J=8.54Hz,1H),6.89(s,1H),4.20(s,2H),4.13(s,3H),4.07(s,2H),3.64(m,1H),3.25(m,1H),2.63(m,2H),2.55(s,3H),2.59(m,1H),1.93(s,3H),1.69(m,2H),1.50(m,2H).MS(ESI+)m/z531.1(M+H)+.
【０４７２】
［実施例７６］
Ｎ−（５−（１−アセチルピペリジン−４−イル）−１１−メチル−１−オキソ−２，４，５，１１−テトラヒドロ−１Ｈ−２，５，１１−トリアザジベンゾ［ｃｄ，ｈ］アズレン−８−イル）−２−（２−クロロ−５−フルオロフェニル）アセトアミド
ジクロロメタン（０．５ｍＬ）中の実施例７３ｄ（０．０２ｇ、０．０５１ｍｍｏｌ）を、２−（２−クロロ−５−フルオロフェニル）アセチルクロリド（０．０２２ｇ、０．１０６ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（０．２ｍＬ）中溶液およびトリエチルアミン（０．０２５ｍＬ、０．１７９ｍｍｏｌ）で処理し、周囲温度にて２２時間撹拌した。反応混合物を濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、ジクロロメタン中０〜１０％メタノール）によって精製した。これを、逆相ＨＰＬＣ（Ｃ１８、アセトニトリル／水（０．１％ＴＦＡ）、０〜９０％）によってさらに精製して、０．０２２８ｇ（６６％）の標題化合物をＴＦＡ塩として得た。1HNMR(400MHz,ピリジン-d5)δ11.20(s,1H),10.31(s,1H),8.38(d,J=2.44Hz,1H),7.55(dd,J=8.54,2.44Hz,1H),7.42(dd,J=9.46,3.05Hz,1H),7.32(m,2H),7.21(d,J=8.54Hz,1H),6.93(m,1H),6.89(s,1H),4.50(m,1H),4.20(s,2H),4.13(s,3H),4.04(m,2H),3.65(s,1H),3.25(m,1H),2.62(m,2H),1.93(s,3H),1.69(m,2H),1.49(m,J=23.42,11.83,4.12Hz,2H).MS(ESI+)m/z562.1(M+H)+.
【０４７３】
［実施例７７］
Ｎ−（５−（１−アセチルピペリジン−４−イル）−１１−メチル−１−オキソ−２，４，５，１１−テトラヒドロ−１Ｈ−２，５，１１−トリアザジベンゾ［ｃｄ，ｈ］アズレン−８−イル）アセトアミド
実施例２３ｄ（０．０２７８ｇ、０．０７１ｍｍｏｌ）を、塩化アセチル（０．０１０１ｍＬ、０．１４２ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１．５ｍＬ）中溶液で処理し、続いてトリエチルアミン（０．０５９ｍＬ、０．４２６ｍｍｏｌ）で処理した。得られた混合物を周囲温度にて２．５時間撹拌し、次いで濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、ジクロロメタン中０〜１７％メタノール）によって精製した。これを、逆相ＨＰＬＣ（Ｃ１８、アセトニトリル／水（０．１％ＴＦＡ）、０〜１００％）によってさらに精製して、０．０２９６ｇ（７８％）の標題化合物をＴＦＡ塩として得た。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.42(s,1H),9.54(s,1H),7.86(d,J=2.44Hz,1H),7.48(s,1H),7.22(dd,J=8.54,2.44Hz,1H),7.05(d,J=8.54Hz,1H),6.74(s,1H),4.26(m,1H),4.12(s,3H),4.08(m,2H),3.76(m,2H),3.09(m,1H),2.79(m,1H),2.04(s,3H),1.91(s,3H),1.57(m,2H),1.36(m,J=1.22Hz,2H).MS(ESI+)m/z434.1(M+H)+.
【０４７４】
［実施例７８］
６−シクロプロピル−５−（２，４−ジフルオロフェニル）−１１−メチル−８−（（メチルスルホニル）メチル）−２，４，５，１１−テトラヒドロ−１Ｈ−２，５，１１−トリアザジベンゾ［ｃｄ，ｈ］アズレン−１−オン
［実施例７８ａ］
１−ブロモ−４−（（メチルスルホニル）メチル）ベンゼン
２５０ｍＬの丸底フラスコに、４−ブロモベンジルブロミド（５ｇ、２０ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０．８１ｍＬ）を入れた。メタンスルフィン酸ナトリウム（３．０６ｇ、３０ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を６５℃にて１時間撹拌した。反応混合物を周囲温度に冷却し、水で希釈した。得られた懸濁液を１０分間撹拌し、濾過した。固体を水ですすぎ、週末にわたってハウスバキューム下で乾燥して、４．７５ｇ（９５％）の標題化合物を得た。
【０４７５】
［実施例７８ｂ］
２，４−ジフルオロ−Ｎ−（４−（（メチルスルホニル）メチル）フェニル）アニリン
１００ｍＬのマイクロ波チューブに、２，４−ジフルオロアニリン（１．２３５ｍＬ、１２．２６ｍｍｏｌ）、実施例７８ａ（３．０５ｇ、１２．２６ｍｍｏｌ）、ジアセトキシパラジウム（０．０５５ｇ、０．２４５ｍｍｏｌ）、ジシクロヘキシル（２’，４’，６’−トリイソプロピル−［１，１’−ビフェニル］−２−イル）ホスフィン（０．２３４ｇ、０．４９ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（５．５９ｇ、１７．１６ｍｍｏｌ）、トルエン（４０．９ｍＬ）およびｔ−ブタノール（８．１７ｍＬ）を入れた。チューブを密封し、反応混合物を、Ｍｉｌｅｓｔｏｎｅ  Ｅｔｈｏｓマイクロ波内で、５分間のランプで１５０℃に加熱し、次いで１０分の固定した保持時間で加熱した。反応混合物を１０ｇのセライトＳＰＥカラムに通して濾過し、酢酸エチルですすいだ。濾液を濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィー（ヘプタン中２０〜１００％酢酸エチル）によって精製して、３．４４ｇ（９４％）の標題化合物を得た。
【０４７６】
［実施例７８ｃ］
２−ブロモ−Ｎ−（２，４−ジフルオロフェニル）−４−（（メチルスルホニル）メチル）アニリン
５００ｍＬの丸底フラスコに、実施例７８ｂ（３．４４ｇ、１１．５７ｍｍｏｌ）および酢酸（１１６ｍＬ）を入れた。反応混合物を水浴中に入れた。Ｎ−ブロモスクシンイミド（２．０６ｇ、１１．５７ｍｍｏｌ）を１０分間隔で２回に分けて添加した。反応混合物を周囲温度にて１．５時間撹拌した。反応混合物を２００ｍＬの１０％チオ硫酸ナトリウム水溶液でクエンチし、水で希釈した。反応混合物を酢酸エチルで２回抽出した。合わせた有機層を、２Ｎ水酸化ナトリウム水溶液で２回（水性物のｐＨが＞７になるまで）洗浄し、飽和塩化ナトリウム水溶液で１回洗浄し、無水硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、濃縮した。残留物を酢酸エチルに溶かし、次いでヘプタンで処理した。得られたスラリーを３０分間撹拌し、濾過して、３．８２ｇ（収率８８％）の標題化合物を得た。
【０４７７】
［実施例７８ｄ］
２−シクロプロピル−Ｎ−（２，４−ジフルオロフェニル）−４−（（メチルスルホニル）メチル）アニリン
５ｍＬのマイクロ波バイアルに、実施例７８ｃ（０．２２８７ｇ、０．６０８ｍｍｏｌ）、シクロプロピルボロン酸（０．２０９ｇ、２．４３２ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（０．９９ｇ、３．０４ｍｍｏｌ）およびビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）ジクロリド（０．０２１ｇ、０．０３ｍｍｏｌ）を入れた。チューブを密封し、混合物を窒素で３０分間スパージした。脱気した１，４−ジオキサン（２．５３ｍＬ）および水（０．５０７ｍＬ）を添加した。反応混合物を１００℃にて終夜加熱した。反応混合物を酢酸エチルと水とに分配した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、ヘプタン中１０〜７０％酢酸エチル）によって精製して、０．１４３ｇ（７０％）の標題化合物を得た。
【０４７８】
［実施例７８ｅ］
２−ブロモ−６−シクロプロピル−Ｎ−（２，４−ジフルオロフェニル）−４−（（メチルスルホニル）メチル）アニリン
実施例７８ｃの調製に使用した手順に従い、実施例７８ｂを実施例７８ｄに置き換えて実施例７８ｅを調製して、０．１１１ｇ（６３％）の標題化合物を得た。
【０４７９】
［実施例７８ｆ］
２−シクロプロピル−Ｎ−（２，４−ジフルオロフェニル）−６−（７−メトキシ−１−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−３−イル）−４−（（メチルスルホニル）メチル）アニリン
実施例１ｂ（０．０６６ｇ、０．２２８ｍｍｏｌ）、実施例７８ｅ（０．１ｇ、０．２４ｍｍｏｌ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（０．００６２７ｇ、０．００６８５ｍｍｏｌ）、（１Ｓ，３Ｒ，５Ｒ，７Ｓ）−１，３，５，７−テトラメチル−８−フェニル−２，４，６−トリオキサ−８−ホスファアダマンタン（０．００６６７ｇ、０．０２３ｍｍｏｌ）および炭酸ナトリウム（０．１０４ｇ、０．９８２ｍｍｏｌ）を合わせ、窒素で３０分間スパージした。これに、窒素スパージした１，４−ジオキサン（１．１ｍＬ）および水（０．２７５ｍＬ）をシリンジにより添加した。反応混合物を６０℃にて５時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチルと水とに分配した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、３−メルカプトプロピル官能化シリカゲルで２０分間処理し、無水硫酸マグネシウムで脱水し、セライトのプラグに通して濾過し、濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、ジクロロメタン中０〜１０％酢酸エチル）によって精製して、０．０９４１ｇ（８３％）の標題化合物を得た。
【０４８０】
［実施例７８ｇ］
３−（３−シクロプロピル−２−（（２，４−ジフルオロフェニル）アミノ）−５−（（メチルスルホニル）メチル）フェニル）−１−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−７（６Ｈ）−オン
メタノール（２ｍＬ）中の実施例７８ｆ（０．０９４ｇ、０．１８９ｍｍｏｌ）を、塩化水素溶液（１，４−ジオキサン中４Ｍ）（０．９４５ｍＬ、３．７８ｍｍｏｌ）で処理し、９０℃にて３．６７時間加熱した。反応混合物を周囲温度に冷却し、濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、ジクロロメタン中０〜６％メタノール）によって精製して、０．１ｇ（＞１００％）の標題化合物を得た。
【０４８１】
［実施例７８ｈ］
６−シクロプロピル−５−（２，４−ジフルオロフェニル）−１１−メチル−８−（（メチルスルホニル）メチル）−２，４，５，１１−テトラヒドロ−１Ｈ−２，５，１１−トリアザジベンゾ［ｃｄ，ｈ］アズレン−１−オン
磁気撹拌子を備えた５ｍＬのマイクロ波バイアルに、実施例７８ｇ（０．０５４１ｇ、０．１１２ｍｍｏｌ）、パラホルムアルデヒド（０．０２ｇ、０．６７１ｍｍｏｌ）および酢酸（５ｍＬ）を添加した。バイアルに蓋をし、７０℃にて４５分間加熱した。反応混合物を濃縮した。残留物を逆相ＨＰＬＣ（Ｃ１８、アセトニトリル／水（０．１％ＴＦＡ）、１０〜９０％）によって精製した。次いで、物質をテトラヒドロフラン（１ｍＬ）およびメタノール（０．１ｍＬ）に溶かし、水酸化ナトリウム溶液（４Ｍ水溶液）（０．０４８ｍＬ、０．１９１ｍｍｏｌ）で処理し、７０℃にて２時間加熱した。反応混合物を周囲温度に冷却し、塩酸溶液（２Ｍ水溶液）で中和した。得られた混合物を酢酸エチルと水とに分配し、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、濃縮して、０．０１９ｇ（３３．９％）の標題化合物を得た。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.73(d,J=5.19Hz,1H),7.76(s,1H),7.67(s,1H),7.06(m,1H),6.83(s,1H),6.75(d,J=5.19Hz,1H),6.65(m,1H),6.20(m,1H),5.03(d,J=16.17Hz,1H),4.44(m,2H),4.21(d,J=16.17Hz,1H),4.09(s,3H),2.94(s,3H),2.01(m,1H),0.83(m,1H),0.67(m,1H),0.58(m,1H),0.23(m,1H).MS(ESI+)m/z496.1(M+H)+.
【０４８２】
［実施例７９］
１１−メチル−８−（（メチルスルホニル）メチル）−５−（ピリジン−２−イル）−２，４，５，１１−テトラヒドロ−１Ｈ−２，５，１１−トリアザジベンゾ［ｃｄ，ｈ］アズレン−１−オン
［実施例７９ａ］
Ｎ−（２−（７−メトキシ−１−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−３−イル）−４−（（メチルスルホニル）メチル）フェニル）ピリジン−２−アミン
実施例４ａ（０．０５ｇ、０．１４５ｍｍｏｌ）、２−ブロモピリジン（０．０２８ｍＬ、０．２９ｍｍｏｌ）、ジアセトキシパラジウム（０．００１６ｇ、０．００７２４ｍｍｏｌ）、ジシクロヘキシル（２’，４’，６’−トリイソプロピル−［１，１’−ビフェニル］−２−イル）ホスフィン（０．００６９ｇ、０．０１４ｍｍｏｌ）および炭酸セシウム（０．０９４ｇ、０．２９ｍｍｏｌ）を、５ｍＬのマイクロ波バイアル内で合わせた。トルエン（１．２ｍＬ）およびｔ−ブタノール（０．３ｍＬ）を添加した。バイアルに蓋をし、混合物をＢｉｏｔａｇｅマイクロ波反応器内で１５０℃にて３０分間反応させた。追加の２−ブロモピリジン（０．０２８ｍＬ、０．２９ｍｍｏｌ）、ジアセトキシパラジウム（０．００１６ｇ、０．００７２４ｍｍｏｌ）およびジシクロヘキシル（２’，４’，６’−トリイソプロピル−［１，１’−ビフェニル］−２−イル）ホスフィン（０．００６９ｇ、０．０１４ｍｍｏｌ）を添加し、混合物をＢｉｏｔａｇｅマイクロ波反応器内で１５０℃にてさらに４０分間反応させた。反応混合物を酢酸エチルと水とに分配した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、３−メルカプトプロピル官能化シリカゲルで２０分間処理し、無水硫酸マグネシウムで脱水し、セライトのプラグに通して濾過し、濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、ジクロロメタン中０〜９０％酢酸エチル）によって精製して、０．０４ｇ（６５．４％）の標題化合物を得た。
【０４８３】
［実施例７９ｂ］
１−メチル−３−（５−（（メチルスルホニル）メチル）−２−（ピリジン−２−イルアミノ）フェニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−７（６Ｈ）−オン
実施例７９ａ（０．０６２ｇ、０．１４７ｍｍｏｌ）のメタノール（１ｍＬ）中混合物を、塩化水素溶液（１，４−ジオキサン中４Ｍ）（１ｍＬ、４ｍｍｏｌ）で処理し、７５℃にて２．５時間加熱した。追加の塩化水素溶液（１，４−ジオキサン中４Ｍ）（１ｍＬ、４ｍｍｏｌ）を添加し、加熱をさらに３．５時間続けた。反応混合物を濃縮乾固して、０．０６ｇ（９２％）の標題化合物をＨＣｌ塩として得た。
【０４８４】
［実施例７９ｃ］
１１−メチル−８−（（メチルスルホニル）メチル）−５−（ピリジン−２−イル）−２，４，５，１１−テトラヒドロ−１Ｈ−２，５，１１−トリアザジベンゾ［ｃｄ，ｈ］アズレン−１−オン
実施例７９ｂ（０．０６ｇ、０．１３５ｍｍｏｌ）およびパラホルムアルデヒド（０．０６６ｇ、２．２ｍｍｏｌ）の酢酸（１ｍＬ）中混合物を、８５℃にて１時間加熱した。反応混合物を元の容量の１／３にまで濃縮し、ｐＨ１０になるまで水酸化ナトリウム溶液（４Ｍ水溶液）（０．１６９ｍＬ、０．６７４ｍｍｏｌ）で処理し、周囲温度にて終夜撹拌した。混合物を５０℃にて１時間加熱し、ｐＨ１２にさらに塩基性化し、７０℃にて３時間加熱した。混合物を周囲温度に冷却し、塩酸溶液（２Ｍ水溶液）で中和し、酢酸エチルと水とに分配した。水層を酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせ、濃縮した。残留物を逆相ＨＰＬＣ（Ｃ１８、アセトニトリル／水（０．１％ＴＦＡ）、０〜４５％）によって精製して、０．０１３ｇ（１８％）の標題化合物をＴＦＡ塩として得た。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.86(d,J=5.19Hz,1H),8.00(d,J=4.88Hz,1H),7.91(s,1H),7.79(s,1H),7.54(s,1H),7.41(m,1H),7.35(m,1H),7.00(d,J=5.19Hz,1H),6.70(m,1H),6.54(s,1H),5.52(d,J=15.56Hz,1H),4.56(m,2H),4.19(d,J=15.26Hz,1H),4.08(s,3H),3.00(s,3H).MS(ESI+)m/z421.1(M+H)+.
【０４８５】
［実施例８０］
ｔｅｒｔ−ブチル４−（１１−メチル−８−（（メチルスルホニル）メチル）−１−オキソ−１Ｈ−２，５，１１−トリアザジベンゾ［ｃｄ，ｈ］アズレン−５（２Ｈ，４Ｈ，１１Ｈ）−イル）ピペリジン−１−カルボキシレート
実施例６ａ（０．０１５ｇ、０．０４４ｍｍｏｌ）およびｔｅｒｔ−ブチル４−オキソピペリジン−１−カルボキシレート（０．０１７ｇ、０．０８７ｍｍｏｌ）の混合物に、ジクロロエタン（１ｍＬ）および酢酸（０．０３ｍＬ、０．５２４ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を５０℃にて２時間加熱し、トリアセトキシヒドロホウ酸ナトリウム（０．０２８ｇ、０．１３１ｍｍｏｌ）で処理し、５０℃にて終夜加熱した。追加のｔｅｒｔ−ブチル４−オキソピペリジン−１−カルボキシレート（０．０１７ｇ、０．０８７ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を１時間加熱した。追加のトリアセトキシヒドロホウ酸ナトリウム（０．０２８ｇ、０．１３１ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を２夜にわたって５０℃にて加熱した。反応混合物を周囲温度に冷却し、酢酸エチルと水とに分配し、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、ジクロロメタン中０〜６％メタノール）によって精製して、０．０１９４ｇ（８４％）の標題化合物を得た。1HNMR(500MHz,DMSO-d6)δ10.71(d,J=5.49Hz,1H),7.69(s,1H),7.64(s,1H),7.13(s,1H),6.79(d,J=5.49Hz,1H),4.40(m,2H),4.11(s,3H),3.87(m,2H),3.73(m,1H),3.63(m,1H),3.19(m,1H),2.91(s,3H),2.66(m,2H),1.67(m,1H),1.58(m,1H),1.45(m,2H),1.38(s,9H),1.23(m,1H).MS(ESI+)m/z526.8(M+H)+.
【０４８６】
［実施例８１］
メチル１１−メチル−８−（（メチルスルホニル）メチル）−１−オキソ−４，１１−ジヒドロ−１Ｈ−２，５，１１−トリアザジベンゾ［ｃｄ，ｈ］アズレン−５（２Ｈ）−カルボキシレート
実施例６ａ（０．０１４５ｇ、０．０４２ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（０．５ｍＬ）中混合物を、順次、メチルカルボノクロリデート（０．０１６ｍＬ、０．２１１ｍｍｏｌ）およびＮ−エチル−Ｎ−イソプロピルプロパン−２−アミン（０．０７４ｍＬ、０．４２２ｍｍｏｌ）で処理し、周囲温度にて終夜撹拌した。次いで、反応混合物をメタノール（１．２ｍＬ）で希釈し、炭酸ナトリウム（０．０１１ｇ、０．１０５ｍｍｏｌ）で処理し、周囲温度にて４時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチルと水とに分配し、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄した。水層を合わせ、酢酸エチルで徹底的に抽出した。合わせた有機層を無水硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、濃縮した。残留物を逆相ＨＰＬＣ（Ｃ１８、アセトニトリル／水（０．１％ＴＦＡ）、０〜５０％）によって精製して、０．００６９ｇ（４０．７％）の標題化合物を得た。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.51(s,1H),7.76(d,J=1.53Hz,1H),7.69(s,1H),7.29(m,1H),7.23(m,1H),6.79(s,1H),5.00(d,J=15.56Hz,1H),4.44(m,2H),4.12(s,3H),3.94(d,J=15.26Hz,1H),3.50(s,3H),2.93(s,3H).MS(ESI+)m/z402.1(M+H)+.
【０４８７】
［実施例８２］
Ｎ−（１１−メチル−１−オキソ−５−（ピリジン−２−イル）−２，４，５，１１−テトラヒドロ−１Ｈ−２，５，１１−トリアザジベンゾ［ｃｄ，ｈ］アズレン−８−イル）エタンスルホンアミド
［実施例８２ａ］
Ｎ−（２−（７−メトキシ−１−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−３−イル）−４−ニトロフェニル）ピリジン−２−アミン
実施例２３ａ（０．１２２ｇ、０．４０５ｍｍｏｌ）および２−アミノピリジン（０．０４２ｇ、０．４４５ｍｍｏｌ）のジメチルスルホキシド（６ｍＬ）中混合物を、カリウム２−メチルプロパン−２−オレート（０．０９１ｇ、０．８１ｍｍｏｌ）で処理し、周囲温度にて２３．５時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチルと水とに分配し、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、ジクロロメタン中０〜１５％酢酸エチル）によって精製して、０．１１７ｇ（７７％）の標題化合物を得た。
【０４８８】
［実施例８２ｂ］
１−メチル−３−（５−ニトロ−２−（ピリジン−２−イルアミノ）フェニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−７（６Ｈ）−オン
実施例８２ａ（０．１１６３ｇ、０．３１ｍｍｏｌ）のメタノール（３．１ｍＬ）中混合物を、塩化水素溶液（１，４−ジオキサン中４Ｍ）（１．５５ｍＬ、６．２ｍｍｏｌ）で処理し、７５℃にて終夜加熱し、次いで６７℃にてさらに１０時間加熱した。反応混合物を濃縮して、０．１５１ｇ（＞１００％）の標題化合物をＨＣｌ塩として得た。
【０４８９】
［実施例８２ｃ］
１１−メチル−８−ニトロ−５−（ピリジン−２−イル）−２，４，５，１１−テトラヒドロ−１Ｈ−２，５，１１−トリアザジベンゾ［ｃｄ，ｈ］アズレン−１−オン
磁気撹拌子を備えた２０ｍＬのマイクロ波バイアルに、実施例８２ｂ（０．１３２ｇ、０．３６５ｍｍｏｌ）、パラホルムアルデヒド（０．０３３ｇ、１．１ｍｍｏｌ）および酢酸（６ｍＬ）を添加した。バイアルに蓋をし、７５℃にて１時間２５分加熱した。反応混合物を濃縮し、１，４−ジオキサンで希釈し、水酸化ナトリウム溶液（４Ｎ水溶液）（１．８３ｍＬ、７．３ｍｍｏｌ）で処理し、７５℃にて１時間加熱した。反応混合物を周囲温度に冷却し、塩酸溶液（２Ｎ水溶液）で中和した。得られた混合物を酢酸エチルと水とに分配し、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、濃縮して、０．１０４ｇ（７６％）の標題化合物を不純混合物として得た。
【０４９０】
［実施例８２ｄ］
８−アミノ−１１−メチル−５−（ピリジン−２−イル）−２，４，５，１１−テトラヒドロ−１Ｈ−２，５，１１−トリアザジベンゾ［ｃｄ，ｈ］アズレン−１−オン
実施例８２ｃ（０．０９ｇ、０．２４１ｍｍｏｌ）、亜鉛末（０．２３６ｇ、３．６２ｍｍｏｌ）および塩化アンモニウム（０．１２９ｇ、２．４１１ｍｍｏｌ）の、テトラヒドロフラン（２．６ｍＬ）、エタノール（１．３ｍＬ）および水（０．６５ｍＬ）中混合物を、周囲温度にて１時間撹拌し、次いで濾過して、固体を除去した。濾液を濃縮し、次いで水中でスラリー化した。固体を濾過により収集し、真空オーブン内で７０℃にて乾燥して、０．０７３２ｇ（８８％）の標題化合物を不純混合物として得た。
【０４９１】
［実施例８２ｅ］
Ｎ−（１１−メチル−１−オキソ−５−（ピリジン−２−イル）−２，４，５，１１−テトラヒドロ−１Ｈ−２，５，１１−トリアザジベンゾ［ｃｄ，ｈ］アズレン−８−イル）エタンスルホンアミド
実施例８２ｄ（０．０９ｇ、０．２６２ｍｍｏｌ）のジクロロエタン（２ｍＬ）および１，４−ジオキサン（４ｍＬ）中混合物を、エタンスルホニルクロリド（０．０７５ｍＬ、０．７８６ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．１８３ｍＬ、１．３１ｍｍｏｌ）で処理した。混合物を周囲温度にて終夜撹拌し、次いで濃縮した。混合物を１，４−ジオキサン（４ｍＬ）に再溶解し、水酸化ナトリウム溶液（４Ｍ水溶液）（０．６５５ｍｌ、２．６２ｍｍｏｌ）で処理し、５０℃にて１．７５時間加熱した。次いで、混合物を周囲温度に冷却し、塩酸溶液（２Ｍ水溶液）で中和した。混合物を酢酸エチルと水とに分配した。水層を酢酸エチル（２×６０ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、無水硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、濃縮した。残留物を逆相ＨＰＬＣ（Ｃ１８、アセトニトリル／水（０．１％ＴＦＡ）、１０〜６０％）によって精製して、０．０４７７ｇ（３３％）の標題化合物をＴＦＡ塩として得た。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.48(s,1H),9.56(s,1H),7.98(dd,J=5.19,1.22Hz,1H),7.64(d,J=2.44Hz,1H),7.58(s,1H),7.41(m,1H),7.27(d,J=8.54Hz,1H),7.13(dd,J=8.54,2.44Hz,1H),6.90(s,1H),6.60(dd,J=6.56,5.65Hz,1H),6.42(d,J=8.85Hz,1H),5.53(s,1H),4.08(s,3H),3.97(s,1H),3.19(q,J=7.32Hz,2H),1.29(t,J=7.32Hz,3H).MS(ESI+)m/z436.2(M+H)+.
【０４９２】
生物学的実施例
ブロモドメインドメイン結合アッセイ
時間分解蛍光共鳴エネルギー伝達（ＴＲ−ＦＲＥＴ）アッセイを使用することで、ＢＲＤ４の各ブロモドメインについて、表１にリストされている実施例の化合物の親和性を決定した。Ｈｉｓタグ付けされた第１（ＢＤ１：アミノ酸Ｋ５７−Ｅ１６８）および第２（ＢＤ２：アミノ酸Ｅ３５２−Ｅ１６８）のＢＲＤ４ブロモドメインを発現および精製した。Ａｌｅｘａ６４７標識ＢＥＴ阻害剤を該アッセイにおいて蛍光プローブとして使用した。
【０４９３】
Ａｌｅｘａ６４７標識ブロモドメイン阻害剤化合物の合成
２−（（６Ｓ，Ｚ）−４−（４−クロロフェニル）−２，３，９−トリメチル−６Ｈ−チエノ［３，２−ｆ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１，４］ジアゼピン−６−イル）酢酸。メチル２−（（６Ｓ，Ｚ）−４−（４−クロロフェニル）−２，３，９−トリメチル−６Ｈ−チエノ［３，２−ｆ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１，４］ジアゼピン−６−イル）アセテート（例えば、ＷＯ２００６１２９６２３を参照されたい）（１００．９５ｍｇ、０．２４３ｍｍｏｌ）を１ｍＬのメタノール中に懸濁し、ここに水酸化リチウム一水和物の新たに調製された溶液（０．９７３ｍＬ、０．５Ｍ、０．４８７ｍｍｏｌ）を添加し、周囲温度で３時間の間振盪した。メタノールを蒸発させ、ｐＨを塩酸水溶液（１Ｍ、０．５ｍＬ、０．５ｍｍｏｌ）で調整し、酢酸エチルで４回抽出した。合わせた酢酸エチル層を硫酸マグネシウム上で脱水し、蒸発させることで、２−（（６Ｓ，Ｚ）−４−（４−クロロフェニル）−２，３，９−トリメチル−６Ｈ−チエノ［３，２−ｆ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１，４］ジアゼピン−６−イル）酢酸（８５．３ｍｇ、８７．０％）；ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ＝４０１．１［（Ｍ＋Ｈ）＋］を与え、これを次の反応で直接使用した。
【０４９４】
Ｎ−（２−（２−（２−アミノエトキシ）エトキシ）エチル）−２−（（６Ｓ，Ｚ）−４−（４−クロロフェニル）−２，３，９−トリメチル−６Ｈ−チエノ［３，２−ｆ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１，４］ジアゼピン−６−イル）アセトアミドビス（２，２，２−トリフルオロアセテート）。２−（（６Ｓ，Ｚ）−４−（４−クロロフェニル）−２，３，９−トリメチル−６Ｈ−チエノ［３，２−ｆ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１，４］ジアゼピン−６−イル）酢酸（８５．３ｍｇ、０．２１３ｍｍｏｌ）を、２，２’−（エタン−１，２−ジイルビス（オキシ））ジエタンアミン（Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ、０．３１５ｍｇ、２．１３ｍｍｏｌ）と、５ｍＬの無水ジメチルホルムアミド中で合わせた。（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−１−イルオキシ）トリピロリジン−１−イルホスホニウムヘキサフルオロホスフェート（Ｖ）（ＰｙＢＯＢ、ＣＳＢｉｏ、Ｍｅｎｌｏ  Ｐａｒｋ  ＣＡ；３３２ｍｇ、０．６３８ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を周囲温度で１６時間の間振盪した。反応物をジメチルスルホキシド：水（９：１、ｖ：ｖ）で６ｍＬに希釈し、水およびアセトニトリルにおける０．１％トリクロロ酢酸（ｖ／ｖ）の勾配で溶出された時間回収Ｗａｔｅｒｓ  Ｄｅｌｔａｐａｋ  Ｃ１８  ２００×２５ｍｍカラムを用いて２回の注入で精製した。２つの精製生成物を含有する画分を凍結乾燥させることで、Ｎ−（２−（２−（２−アミノエトキシ）エトキシ）エチル）−２−（（６Ｓ，Ｚ）−４−（４−クロロフェニル）−２，３，９−トリメチル−６Ｈ−チエノ［３，２−ｆ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１，４］ジアゼピン−６−イル）アセトアミドビス（２，２，２−トリフルオロアセテート）（１３４．４ｍｇ、８２．３％）；ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ＝５３１．１［（Ｍ＋Ｈ）＋］；５２９．１［（Ｍ−Ｈ）−］および（Ｓ，Ｚ）−Ｎ，Ｎ’−（２，２’−（エタン−１，２−ジイルビス（オキシ））ビス（エタン−２，１−ジイル））ビス（２−（（６Ｓ，Ｚ）−４−（４−クロロフェニル）−２，３，９−トリメチル−６Ｈ−チエノ［３，２−ｆ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１，４］ジアゼピン−６−イル）アセトアミド）ビス（２，２，２−トリフルオロアセテート）（３．０ｍｇ、１．５％）；ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ＝９１３．２［（Ｍ＋Ｈ）＋］；９１１．０［（Ｍ−Ｈ）−］を与えた。
【０４９５】
Ｎ−（２−（２−（２−アミド−（Ａｌｅｘａ６４７）−エトキシ）エトキシ）エチル）−２−（（６Ｓ，Ｚ）−４−（４−クロロフェニル）−２，３，９−トリメチル−６Ｈ−チエノ［３，２−ｆ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１，４］ジアゼピン−６−イル）アセトアミド（２，２，２−トリフルオロアセテート）。Ｎ−（２−（２−（２−アミノエトキシ）エトキシ）エチル）−２−（（６Ｓ，Ｚ）−４−（４−クロロフェニル）−２，３，９−トリメチル−６Ｈ−チエノ［３，２−ｆ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１，４］ジアゼピン−６−イル）アセトアミドビス（２，２，２−トリフルオロアセテート）（５．４ｍｇ、０．００７１ｍｍｏｌ）を、Ａｌｅｘａ  Ｆｌｕｏｒ（登録商標）６４７カルボン酸、スクシンイミジルエステル（Ｌｉｆｅ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ、Ｇｒａｎｄ  Ｉｓｌａｎｄ、ＮＹ；３ｍｇ、０．００２４ｍｍｏｌ）と組み合わせ、ジイソプロピルエチルアミン（１％ｖ／ｖ）を含有する１ｍＬの無水ジメチルスルホキシド中で合わせ、周囲温度で１６時間の間振盪した。反応物をジメチルスルホキシド：水（９：１、ｖ：ｖ）で３ｍＬに希釈し、水およびアセトニトリルにおける０．１％トリクロロ酢酸（ｖ／ｖ）の勾配で溶出される時間回収Ｗａｔｅｒｓ  Ｄｅｌｔａｐａｋ  Ｃ１８  ２００×２５ｍｍカラムを用いて１回の注入で精製した。精製生成物を含有する画分を凍結乾燥させることで、Ｎ−（２−（２−（２−アミド−（Ａｌｅｘａ６４７）−エトキシ）エトキシ）エチル）−２−（（６Ｓ，Ｚ）−４−（４−クロロフェニル）−２，３，９−トリメチル−６Ｈ−チエノ［３，２−ｆ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１，４］ジアゼピン−６−イル）アセトアミド（２，２，２−トリフルオロアセテート）（１．８ｍｇ）；ＭＡＬＤＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ＝１３７１．１、１３７３．１［（Ｍ＋Ｈ）＋］を暗青色の粉末として与えた。
【０４９６】
アッセイ
以下の１つからおよそ３倍の系列希釈：
アッセイ方法Ｃ：１２５０μＭ〜２１ｎＭ
アッセイ方法Ｄ：５００μＭ〜８．５ｎＭ
アッセイ方法Ｅ：０．４７ｍＭから７．８ｎＭ
アッセイ方法Ｆ：２５０μＭ〜４．２ｎＭ
アッセイ方法Ｇ：０．０４７ｍＭから０．７８ｎＭ
または以下の１つから５倍の系列希釈：
アッセイ方法Ａ：２．５ｍＭ〜８００ｎＭ
アッセイ方法Ｂ：２．５ｍＭ〜７９７ｎＭ
を介してＤＭＳＯ中で、化合物希釈系列を調製した
【０４９７】
アッセイ方法Ａ、Ｃ、ＤおよびＦのため：化合物を次いで、アッセイ緩衝剤（２０ｍＭ  リン酸ナトリウム、ｐＨ６．０、５０ｍＭ  ＮａＣｌ、１ｍＭ  エチレンジアミン四酢酸、０．０１％ＴｒｉｔｏｎＸ−１００、１ｍＭ  ＤＬ−ジチオスレイトール）中で６：１００に希釈することで、３Ｘ希釈標準溶液を得た。検量線用溶液６マイクロリットル（μＬ）を次いで、白色の低体積アッセイプレート（Ｃｏｓｔａｒ  ＃３６７３）に移した。Ｈｉｓタグ付けブロモドメインを含有する１．５Ｘアッセイ混合物、ユーロピウム−コンジュゲート抗Ｈｉｓ抗体（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ  ＰＶ５５９６）、およびＡｌｅｘａ−６４７−コンジュゲートプローブ分子も調製した。この溶液１２μＬをアッセイプレートに添加することで、１８μＬの最終体積に達した。
【０４９８】
アッセイ方法Ｂ、ＥおよびＧのため：Ｌａｂｃｙｔｅ  ＡｃｃｅｓｓおよびＴｈｅｒｍｏ  Ｍｕｌｔｉｄｒｏｐ  ＣｏｍｂｉｎＬのロボットと併せてＬａｂｃｙｔｅ  Ｅｃｈｏを使用して、化合物希釈物を白色の低体積アッセイプレート（Ｐｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ  Ｐｒｏｘｉｐｌａｔｅ  ３８４  Ｐｌｕｓ  ＃６００８２８０）中に直接添加した。化合物を次いで、Ｈｉｓタグ付けブロモドメイン、ユーロピウム−コンジュゲート抗Ｈｉｓ抗体（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ  ＰＶ５５９６）およびＡｌｅｘａ−６４７−コンジュゲートプローブを含有するアッセイ緩衝剤（２０ｍＭ  リン酸ナトリウム、ｐＨ６．０、５０ｍＭ  ＮａＣｌ、１ｍＭ  エチレンジアミン四酢酸ニナトリウム塩二水和物、０．０１％ＴｒｉｔｏｎＸ−１００、１ｍＭ  ＤＬ−ジチオスレイトール）８マイクロリットル（μＬ）中に懸濁した。
【０４９９】
アッセイ方法Ａ、Ｂ、Ｃ、Ｄ、Ｅ、ＦおよびＧのための１Ｘアッセイ混合物の最終濃度は、２％ＤＭＳＯ、８ｎＭ  Ｈｉｓタグ付けブロモドメイン、１ｎＭ  ユーロピウム−コンジュゲート抗Ｈｉｓタグ付け抗体、および１００ｎＭまたは３０ｎＭのプローブ（それぞれＢＤＩまたはＢＤＩＩについて）、ならびに方法Ａには５０μＭ〜１６ｎＭ、方法Ｂには４９．０２μＭ〜１５．６３ｎＭ、方法Ｃには２５μＭ〜４２３ｐＭ、方法Ｄには１０μＭ〜１６９ｐＭ、方法Ｅには９．１９μＭ〜１５０ｐＭ、方法Ｆには５μＭ〜８５ｐＭ、および方法Ｇには０．９２μＭ〜１５ｐＭの範囲の化合物濃度を含有する。
【０５００】
室温で１時間の平衡化後、Ｅｎｖｉｓｉｏｎマルチラベルプレートリーダー（Ｅｘ  ３４０、Ｅｍ  ４９５／５２０）を使用して、ＴＲ−ＦＲＥＴ比を決定した。
【０５０１】
ＴＲ−ＦＲＥＴデータを、２４個の非化合物対照（「高い」）および１μＭ  非標識プローブを含有する８個の対照（「低い」）の平均に標準化した。パーセント阻害を化合物濃度の関数としてプロットし、データを４パラメータロジスティック式にフィットさせることで、ＩＣ５０を得た。阻害定数（Ｋｉ）をＩＣ５０、プローブＫｄおよびプローブ濃度から算出した。典型的なＺ’値は０．６５から０．７５の間であった。アッセイ再現性を評価するため、最小有意比を決定した（Ｅａｓｔｗｏｏｄら、（２００６）Ｊ  Ｂｉｏｍｏｌ  Ｓｃｒｅｅｎ、１１：２５３−２６１）。ＭＳＲをＢＤＩについては２．０３およびＢＤＩＩについては１．９３であると決定し、ＢＤＩおよびＢＤＩＩの両方についての移動ＭＳＲ（最後の６回は経時的にＭＳＲを実行）は、典型的に＜３であった。Ｋｉ値を表１に報告する。
【０５０２】
ＭＸ−１細胞株増殖アッセイ
３日間の増殖アッセイにおける乳癌細胞株ＭＸ−１（ＡＴＣＣ）を使用して、癌細胞増殖に対する実施例の化合物の影響を決定し、データを表１に報告する。ＭＸ−１細胞を、１０％ＦＢＳが補充されているＲＰＭＩ  １６４０培地（Ｓｉｇｍａ）中に３７Ｃｏおよび５％ＣＯ２の雰囲気で維持した。化合物試験のため、ＭＸ−１細胞を９６ウェル黒色底プレート中にて培養培地９０μＬ中５０００細胞／ウェルの密度で平板培養し、３７°で終夜インキュベートすることで、細胞の付着および拡散を可能にした。３ｍＭから０．１μＭの３倍系列希釈を介してＤＭＳＯ中で、化合物希釈系列を調製した。ＤＭＳＯ希釈系列を次いでリン酸緩衝生理食塩水中に１：１００に希釈し、結果として生じた溶液および１０μＬを、ＭＸ−１細胞プレートの適切なウェルに添加した。ウェル中の最終化合物濃度は、３μＭ、１μＭ、０．３μＭ、０．１μＭ、０．０３μＭ、０．０１μＭ、０．００３μＭ、０．００１μＭ、０．０００３μＭおよび０．０００１μＭであった。化合物の添加後、細胞を７２時間以上の間インキュベートし、Ｃｅｌｌ  Ｔｉｔｅｒ  Ｇｌｏアッセイキット（Ｐｒｏｍｅｇａ）を使用し、製造者示唆プロトコールに従って、生細胞の量を決定した。
【０５０３】
Ｃｅｌｌ  Ｔｉｔｅｒ  Ｇｌｏアッセイからの発光読取りをＤＭＳＯ処理細胞に標準化し、Ｓ字状曲線フィッティングを用いるＧｒａｐｈＰａｄ  Ｐｒｉｓｍソフトウェアを使用分析することで、ＥＣ５０を得た。最小有意比（ＭＳＲ）を決定して、アッセイ再現性を評価しした（Ｅａｓｔｗｏｏｄら、（２００６）Ｊ  Ｂｉｏｍｏｌ  Ｓｃｒｅｅｎ、１１：２５３−２６１）。全体的なＭＳＲを２．１であると決定し、移動ＭＳＲ（最後の６回はＭＳＲを経時的に実行）は＜２であった。
【０５０４】
【表１】
2016516701.tif 000010
2016516701.tif 000011
2016516701.tif 000012
【０５０５】
ＬＰＳ（リポ多糖類）誘発ＩＬ−６産生マウスアッセイ
表２にリストされている実施例の化合物を、マウスにおけるＬＰＳ（リポ多糖類）誘発ＩＬ−６（インターロイキン−６）産生を阻害するというそれらの能力についてアッセイした。Ｆｏｘ  Ｃｈａｓｅ  ＳＣＩＤ（登録商標）雌性マウス（Ｃｈａｒｌｅｓ  ＲｉｖｅｒｓＬａｂｓ、１群当たり５マウス）またはＣＤ１雌性マウス（１群当たり５匹）は、化合物の経口投与の１時間後リポ多糖類（２．５ｍｇ／ｋｇ、Ｌ２６３０イー・コリ０１１１：Ｂ４）の腹腔内曝露を受けた。マウスをリポ多糖類注射の２時間後に安楽死させ、心穿刺によって血液を除去し、次いで、血液試料からの収集された血清を−８０℃で凍結した。アッセイ当日に、血清試料を室温にし、次いで、２％ウシ血清アルブミンを含有するホスフェート−緩衝生理食塩水中で１：２０に希釈した。製造者のプロトコールに従ってマウス血清分析のためのＭｅｓｏ  Ｓｃａｌｅ  Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ（Ｇａｉｔｈｅｒｓｂｕｒｇ、Ｍａｒｙｌａｎｄ）からのサイトカインアッセイを使用して、インターロイキン−６測定を実施し、ＳＥＣＴＯＲ  Ｉｍａｇｅｒ  ６０００（Ｍｅｓｏ  Ｓｃａｌｅ  Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ、Ｇａｉｔｈｅｒｓｂｕｒｇ、Ｍａｒｙｌａｎｄ）機器上で読み取った。ダネット一方向ＡＮＯＶＡを組み込むＰｒｉｓｍソフトウェア（バージョン５．０）を使用して、統計分析を実施した。ビヒクル処置動物群のＩＬ−６平均および標準偏差を、薬物で処置された群のＩＬ−６平均および標準偏差と比較した。ｐ値＜０．０５は、２つの群における平均値が等しい確率が５％未満であることを意味する。表２における％阻害値は全て、０．０５未満のｐ値を呈した。
【０５０６】
【表２】
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【０５０７】
異種グラフト腫瘍成長阻害アッセイ
マウスに移植されたＯＰＭ−２異種グラフト腫瘍の成長を阻害する実施例の化合物の効果を評価した。ＲＰＭＩ培養培地（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ、Ｃａｒｌｓｂａｄ、ＣＡ）中で調製された癌細胞（０．１ｍＬ当たり５×１０６）の懸濁液Ｍａｔｒｉｇｅｌ（商標）（ＢＤ  Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ、Ｆｒａｎｋｌｉｎ  Ｌａｋｅｓ、ＮＪ）の溶液を用いて１：１に希釈し、雌性ＳＣＩＤベージュ（Ｃｈａｒｌｅｓ  Ｒｉｖｅｒ  Ｌａｂｓ）マウスの右後部側腹部における皮下に接種した。平均腫瘍体積がおよそ２５０ｍｍ３に達した時に、処置群およびビヒクル対照群（９または１０／群）への無作為化が発生した。化合物を２．５％ＤＭＳＯ、１０％ＥｔＯＨ、２７．５％ＰＥＧ４００、６０％Ｐｈｏｓｏｌ  ５３  ＭＣＴ中に処方した。化合物またはビヒクルの投与を、無作為化の翌日に開始し、２１日間続けた。１対のノギスを使用して処置期間の全体にわたって週２回、腫瘍を測定し、式Ｖ＝Ｌ×Ｗ２／２（Ｖ：体積、ｍｍ３；Ｌ：長さ、ｍｍ。Ｗ：幅、ｍｍ）に従って、腫瘍体積を算出した。ビヒクル群の平均体積が式：％ＴＧＩ＝１００−（（処置群の平均腫瘍体積／対照群の平均腫瘍体積）×１００）
に従って、２０００ｍｍ３を超えた最初の日に測定された平均腫瘍体積に基づいて、腫瘍成長阻害を算出した。結果を表３に示す。
【０５０８】
【表３】
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【０５０９】
前述の詳細な記述および付随の実施例は単に例示であり、添付の請求項およびそれらの同等物によって唯一定義されている本発明の範囲に対する限定としてとらえられるべきでないと理解される。開示されている実施形態に対する様々な変化および修飾は、当業者に明らかである。限定せずに、本発明の化学構造、置換基、誘導体、中間体、合成、処方物および／または使用の方法に関するものを含めて、こうした変化および修飾は、その趣旨および範囲から逸脱することなく行うことができる。本明細書において引用されている全ての公報、特許および特許出願を、全ての目的でそれらの全体を参照により本明細書に組み込む。
【国際調査報告】
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