(57)【要約】  新規なトレプロスチニル塩、およびトレプロスチニル塩の作製方法も提供する。
2016516693.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
以下の式：
【化３６】
2016516693.tif 000064
で示されるトレプロスチニル塩化合物であって、該化合物は、式：
【化３７】
2016516693.tif 000065
の出発化合物をアルキル化して、単離されていないＯ−アルキル化化合物を形成する工程、次に任意の塩基加水分解を行い、結果得られた化合物をインサイチュで塩基または塩基塩と接触させる工程を含むプロセスにより生成され、
式中、Ｘは薬学的に許容される塩の対イオンであり、トレプロスチニル塩は少なくとも９８％の純度で単離される、化合物。
【請求項２】
トレプロスチニル塩が、ＩＡ族またはＩＩＡ族金属を含む、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
トレプロスチニル塩が、Ｋ、Ｃａ、Ｎａ、Ｂａ、Ｌｉ、Ｍｇ、またはＣｓの塩である、請求項１に記載の化合物。
【請求項４】
トレプロスチニル塩が、少なくとも９９％の純度で単離される、請求項１に記載の化合物。
【請求項５】
トレプロスチニル塩が、少なくとも９９．５％の純度で単離される、請求項１に記載の化合物。
【請求項６】
以下の式：
【化３８】
2016516693.tif 000066
で示されるトレプロスチニル塩化合物であって、式中、Ｘは薬学的に許容される塩の対イオンであり、トレプロスチニル塩は少なくとも９９％の純度で単離される、化合物。
【請求項７】
前記塩が、ＩＡ族またはＩＩＡ族金属を含む、請求項６に記載の化合物。
【請求項８】
前記塩が、Ｋ、Ｃａ、Ｎａ、Ｂａ、Ｌｉ、Ｍｇ、またはＣｓである、請求項６に記載の化合物。
【請求項９】
前記化合物が、少なくとも９９．５％の純度である、請求項６に記載の化合物。
【請求項１０】
トレプロスチニル塩が、少なくとも９９．９５％の純度で単離される、請求項６に記載の化合物。
【請求項１１】
以下の式：
【化３９】
2016516693.tif 000067
で示されるトレプロスチニル塩化合物であって、該化合物は、式：
【化４０】
2016516693.tif 000068
の出発化合物をアルキル化して、単離されていないＯ−アルキル化化合物を形成する工程、次に水素化分解を行い、結果得られた化合物をインサイチュで塩基または塩基塩と接触させる工程を含むプロセスにより生成され、
式中、Ｘは薬学的に許容される塩の対イオンであり、トレプロスチニル塩は少なくとも９８％の純度で単離される、化合物。
【請求項１２】
トレプロスチニル塩が、ＩＡ族またはＩＩＡ族金属を含む、請求項１１に記載の化合物。
【請求項１３】
前記塩が、Ｋ、Ｃａ、Ｎａ、Ｂａ、Ｌｉ、Ｍｇ、またはＣｓの塩である、請求項１１に記載の化合物。
【請求項１４】
トレプロスチニル塩が、少なくとも９９％の純度で単離される、請求項１１に記載の化合物。
【請求項１５】
トレプロスチニル塩が、少なくとも９９．５％の純度で単離される、請求項１１に記載の化合物。
【請求項１６】
以下の式：
【化４１】
2016516693.tif 000069
で示されるトレプロスチニル塩化合物を作製する方法であって、式：
【化４２】
2016516693.tif 000070
の出発化合物をアルキル化して、単離されていないＯ−アルキル化化合物を形成する工程、次に任意の塩基加水分解を行い、結果得られた化合物をインサイチュで塩基または塩基塩と接触させる工程を含み、
式中、Ｘは薬学的に許容される塩の対イオンであり、トレプロスチニル塩は少なくとも９８％の純度で単離される、方法。
【請求項１７】
トレプロスチニル塩が、ＩＡ族またはＩＩＡ族金属を含む、請求項１６に記載の方法。
【請求項１８】
トレプロスチニル塩が、Ｋ、Ｃａ、Ｎａ、Ｂａ、Ｌｉ、Ｍｇ、またはＣｓの塩である、請求項１６に記載の方法。
【請求項１９】
トレプロスチニル塩が、少なくとも９９％の純度で単離される、請求項１６に記載の方法。
【請求項２０】
トレプロスチニル塩が、少なくとも９９．５％の純度で単離される、請求項１６に記載の方法。
【請求項２１】
以下の式：
【化４３】
2016516693.tif 000071
で示されるトレプロスチニル塩化合物を作製する方法であって、式：
【化４４】
2016516693.tif 000072
の出発化合物をアルキル化して、単離されていないＯ−アルキル化化合物を形成する工程、次に水素化分解を行い、結果得られた化合物をインサイチュで塩基または塩基塩と接触させる工程を含み、
式中、Ｘは薬学的に許容される塩の対イオンであり、単離されたトレプロスチニル塩は少なくとも９８％の純度を有する、方法。
【請求項２２】
トレプロスチニル塩が、ＩＡ族またはＩＩＡ族金属を含む、請求項２１に記載の方法。
【請求項２３】
トレプロスチニル塩が、Ｋ、Ｃａ、Ｎａ、Ｂａ、Ｌｉ、Ｍｇ、またはＣｓの塩である、請求項２１に記載の方法。
【請求項２４】
トレプロスチニル塩が、少なくとも９９％の純度で単離される、請求項２１に記載の方法。
【請求項２５】
トレプロスチニル塩が、少なくとも９９．５％の純度で単離される、請求項２１に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願の相互参照
本出願は、３５ U.S.C.§１１９（ｅ）条に基づいて、２０１３年３月１５日に出願された米国仮出願第６１／７９１，０１５号の利益を主張し、参照によりその内容全体が本開示に組み込まれる。
【背景技術】
【０００２】
Ｒｅｍｏｄｕｌｉｎ（登録商標）、Ｔｙｖａｓｏ（登録商標）、およびＯｒｅｎｉｔｒａｍ（商標）の有効成分、トレプロスチニルは、米国特許第４，３０６，０７５号において最初に記載された。トレプロスチニル、および他のプロスタサイクリン誘導体は、Moriarty, et al in J. Org. Chem. 2004, 69, 1890-1902, Drug of the Future, 2001, 26(4), 364-374、米国特許第６，４４１，２４５号、同６，５２８，６８８号、同６，７００，０２５号、同６，８０９，２２３号、同６，７５６，１１７号；同８，４６１，３９３号；同８，４８１，７８２号；同８，２４２，３０５号；同８，４９７，３９３号；米国特許出願第２０１２−０１９０８８８号および同２０１２−０１９７０４１号；ＰＣＴ公報ＷＯ２０１２／００９８１６号に記載されているようにして製造が可能である。
【０００３】
トレプロスチニルのさまざまな用途および／またはさまざまな形態が、例えば、米国特許第５，１５３，２２２号；同第５，２３４，９５３号；同第６，５２１，２１２号；同第６，７５６，０３３号；同第６，８０３，３８６号；同第７，１９９，１５７号；同第６，０５４，４８６号；同第７，４１７，０７０号；同第７，３８４，９７８号；同第７，８７９，９０９号；同第８，５６３，６１４号；同第８，２５２，８３９号；同第８，５３６，３６３号；同第８，４１０，１６９号；同第８，２３２，３１６号；同第８，６０９，７２８号；同第８，３５０，０７９号；同第８，３４９，８９２号；同７，９９９，００７号；同第８，６５８，６９４号；同第８，６５３，１３７号；米国特許出願公開第２００５／０１６５１１１号；同第２００９／００３６４６５号；同第２００８／０２００４４９号；同第２０１０−００７６０８３号；同第２０１２−０２１６８０１号；同第２００８／０２８０９８６号；同第２００９−０１２４６９７号；同第２０１３−０２６１１８７号；ＰＣＴ国際公開第００／５７７０１号；２０１３年３月１４日に出願された米国仮出願第６１／７８１，３０３号および２０１３年３月２５日に出願された同第６１／８０５，０４８号に開示されている。本発明の実施形態をどのように実行するかを示すための前述の参考文献の教示は参照により組み込まれる。
【０００４】
前述の参考文献の教示は参照により組み込まれ、本発明の実施形態をどのように実行するかを示している。しかしながら、これらの文書に記載されている方法は、過剰量の試薬および長時間かかるクロマトグラフィー精製技術の使用を必要とするため、該方法はトレプロスチニルの塩を生成する実現可能な生成方法を記載していない。したがって、トレプロスチニルの塩を調製する、経済的で効率が良く単純化された方法に対する必要が存在する。
【０００５】
要するに、トレプロスチニルは、医薬の観点から非常に重要である。したがって、例えば保管、輸送、操作、および／または製剤化において利点を有するトレプロスチニルの安定な形態が求められている。合成の観点から、ＵＴ−１５塩の所望の特性は、以下の特性、より良好な水溶解度、より高い融点、稠密性、および安定な経過の１つまたは複数を含みうる。
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【０００６】
本発明の特定の実施形態は、トレプロスチニルのさまざまな塩の調製方法に関する。
【０００７】
一実施形態は、以下の式：
【０００８】
【化１】
2016516693.tif 000003
で示されるトレプロスチニル塩化合物であって、該化合物は、式：
【０００９】
【化２】
2016516693.tif 000004
の出発化合物をアルキル化して、単離されていないＯ−アルキル化化合物を形成する工程、次に任意の塩基加水分解を行い、結果得られた化合物をインサイチュで塩基または塩基塩と接触させる工程を含むプロセスによって生成され、式中、Ｘは薬学的に許容される塩の対イオンであり、トレプロスチニル塩は少なくとも９８％の純度で単離される、化合物を提供する。一実施形態において、トレプロスチニル塩はＩＡ族またはＩＩＡ族金属を含む。別の実施形態において、トレプロスチニル塩はＫ、Ｃａ、Ｎａ、Ｂａ、Ｌｉ、Ｍｇ、またはＣｓを含む。さらに別の実施形態において、単離されたトレプロスチニル塩は、少なくとも９８．５％の純度、少なくとも９８．８％の純度、少なくとも９９％の純度、少なくとも９９．１％の純度、少なくとも９９．２％の純度、少なくとも９９．３％の純度、少なくとも９９．４％の純度、少なくとも９９．５％の純度、少なくとも９９．６％の純度、少なくとも９９．７％の純度、少なくとも９９．８％の純度、または少なくとも９９．９％の純度である。
【００１０】
一実施形態は、以下の式：
【００１１】
【化３】
2016516693.tif 000005
で示されるトレプロスチニル塩化合物であって、式中、Ｘは薬学的に許容される塩の対イオンであり、トレプロスチニル塩は好ましくは結晶形態で単離される、化合物を提供する。単離された塩は少なくとも９９％の純度であることが好ましい。一実施形態において、トレプロスチニル塩はＩＡ族またはＩＩＡ族金属を含む。別の実施形態において、トレプロスチニル塩はＫ、Ｃａ、Ｎａ、Ｂａ、Ｌｉ、Ｍｇ、またはＣｓを含む。さらに別の実施形態において、単離されたトレプロスチニル塩は、少なくとも９９．１％の純度、少なくとも９９．２％の純度、少なくとも９９．３％の純度、少なくとも９９．４％の純度、少なくとも９９．５％の純度、少なくとも９９．６％の純度、少なくとも９９．７％の純度、少なくとも９９．８％の純度、または少なくとも９９．９％の純度もしくは少なくとも９９．９５％の純度である。
【００１２】
一実施形態は、以下の式：
【００１３】
【化４】
2016516693.tif 000006
で示されるトレプロスチニル塩化合物であって、該化合物は、式：
【００１４】
【化５】
2016516693.tif 000007
の出発化合物をアルキル化して、単離されていないＯ−アルキル化化合物を形成する工程、次に水素化分解を行い、結果得られた化合物をインサイチュで塩基または塩基塩と接触させる工程を含むプロセスよって生成してもよく、式中、Ｘは薬学的に許容される塩の対イオンであり、トレプロスチニル塩は少なくとも９８％の純度で単離される、化合物を提供する。一実施形態において、トレプロスチニル塩はＩＡ族またはＩＩＡ族金属を含む。別の実施形態において、トレプロスチニル塩はＫ、Ｃａ、Ｎａ、Ｂａ、Ｌｉ、Ｍｇ、またはＣｓを含む。さらに別の実施形態において、単離されたトレプロスチニル塩は、少なくとも９８．５％の純度、少なくとも９８．８％の純度、少なくとも９９％の純度、少なくとも９９．１％の純度、少なくとも９９．２％の純度、少なくとも９９．３％の純度、少なくとも９９．４％の純度、少なくとも９９．５％の純度、少なくとも９９．６％の純度、少なくとも９９．７％の純度、少なくとも９９．８％の純度、または少なくとも９９．９％の純度である。
【００１５】
別の実施形態は、以下の式：
【００１６】
【化６】
2016516693.tif 000008
で示されるトレプロスチニル塩化合物を作製する方法であって、式：
【００１７】
【化７】
2016516693.tif 000009
の出発化合物をアルキル化して、単離されていないＯ−アルキル化化合物を形成する工程、次に任意の塩基加水分解を行い、結果得られた化合物をインサイチュで塩基または塩基塩と接触させる工程を含み、式中、Ｘは薬学的に許容される塩の対イオンであり、トレプロスチニル塩は少なくとも９８％の純度で単離される、方法を提供する。一実施形態において、トレプロスチニル塩はＩＡ族またはＩＩＡ族金属を含む。別の実施形態において、トレプロスチニル塩はＫ、Ｃａ、Ｎａ、Ｂａ、Ｌｉ、Ｍｇ、またはＣｓを含む。さらに別の実施形態において、単離されたトレプロスチニル塩は、少なくとも９８．５％の純度、少なくとも９８．８％の純度、少なくとも９９％の純度、少なくとも９９．１％の純度、少なくとも９９．２％の純度、少なくとも９９．３％の純度、少なくとも９９．４％の純度、少なくとも９９．５％の純度、少なくとも９９．６％の純度、少なくとも９９．７％の純度、少なくとも９９．８％の純度、または少なくとも９９．９％の純度である。
【００１８】
さらに別の実施形態は、以下の式
【００１９】
【化８】
2016516693.tif 000010
で示されるトレプロスチニル塩化合物を作製する方法であって、式：
【００２０】
【化９】
2016516693.tif 000011
の出発化合物をアルキル化して、単離されていないＯ−アルキル化化合物を形成する工程、次に水素化分解を行い、結果得られた化合物をインサイチュで塩基または塩基塩と接触させる工程を含み、式中、Ｘは薬学的に許容される塩の対イオンであり、トレプロスチニル塩は少なくとも９８％の純度で単離される、方法を提供する。一実施形態において、トレプロスチニル塩はＩＡ族またはＩＩＡ族金属を含む。別の実施形態において、トレプロスチニル塩はＫ、Ｃａ、Ｎａ、Ｂａ、Ｌｉ、Ｍｇ、またはＣｓを含む。さらに別の実施形態において、単離されたトレプロスチニル塩は、少なくとも９８．５％の純度、少なくとも９８．８％の純度、少なくとも９９％の純度、少なくとも９９．１％の純度、少なくとも９９．２％の純度、少なくとも９９．３％の純度、少なくとも９９．４％の純度、少なくとも９９．５％の純度、少なくとも９９．６％の純度、少なくとも９９．７％の純度、少なくとも９９．８％の純度、または少なくとも９９．９％の純度である。
【図面の簡単な説明】
【００２１】
【図１】結果的にトレプロスチニル塩をもたらす例示的な合成経路の実施形態を示す図である。図１において、各Ｒ１とＲ２は、Ｈ、ＴＢＤＭＳ、ＴＨＰ、置換もしくは非置換のベンジル基等の、Ｈまたはアルコ−ル保護基からそれぞれ別々に選択されうる。例示的なアルコ−ル保護基として、アセチル、ベンゾイル、ベンジル、ｐ−メトキシエトキシメチルエーテル、メトキシメチルエーテル、ジメトキシトリチル、ｐ−メトキシベンジルエーテル、トリチル、シリルエーテル（例えば、トリメチルシリル（ＴＭＳ）、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル（ＴＢＤＭＳ）、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシメチル（ＴＯＭ）、またはトリイソプロピルシリル（ＴＩＰＳ）のエーテル）、テトラヒドロピラニル（ＴＨＰ）、メチルエーテル、およびエトキシエチルエーテル（ＥＥ）が挙げられるが、これらに限定されない。
【図２】収率とアセトン／エタノール比との関係を表すグラフである。
【図３】収率と酢酸エチル／エタノール比との関係を表すグラフである。
【発明を実施するための形態】
【００２２】
特に明記しない限り、不定冠詞「ａ」または「ａｎ」は「１つまたは複数の」を意味する。本発明はトレプロスチニルの新規な一水和物形態に関する。トレプロスチニルは、Ｒｅｍｏｄｕｌｉｎ（登録商標）の有効成分であり、ＲｅｍｏｄｕｌｉｎはＮＹＨＡクラスＩＩ、ＩＩＩおよびＩＶの症状を有する患者の肺動脈高血圧症（ＰＡＨ）の治療用として、米国ＦＤＡにより認可されており、皮下または静脈内投与を用いて、運動と関連性のある症状を低減する。トレプロスチニルはまた、Ｔｙｖａｓｏ（登録商標）吸入液、およびＯｒｅｎｉｔｒａｍ（商標）持続放出性錠剤の有効成分でもある。
【００２３】
トレプロスチニルの化学名は、以下の構造の２−（（１Ｒ，２Ｒ，３ａＳ，９ａＳ）−２−ヒドロキシ−１−（（Ｓ）−３−ヒドロキシオクチル）−２，３，３ａ，４，９，９ａ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ナフタレン−５−イルオキシ）酢酸である。
【００２４】
【化１０】
2016516693.tif 000012
【００２５】
トレプロスチニル（ＵＴ−１５）は、カルボン酸官能基を有するベンゾインデンプロスタサイクリンであり、さまざまな塩基および塩基塩が酸官能基と反応して、図１に示すトレプロスチニルの新しい塩を形成することができる。いくつかの実施形態において、アルカリ金属水酸化物等の水酸化物塩基は、トレプロスチニルまたは合成のトレプロスチニル中間体と反応して、トレプロスチニルの塩を形成することができる。水酸化物塩基は、例えば、水酸化アンモニウム、水酸化カリウム、水酸化カルシウム、水酸化ナトリウム、水酸化バリウム、水酸化セシウム、水酸化リチウム、および水酸化マグネシウム等の無機塩基であってもよい。結果として生じる塩は、例えば、カリウム、カルシウム、ナトリウム、バリウム、リチウム、マグネシウム、またはセシウムの塩であってもよい。さらにいくつかの実施形態において、炭酸塩等の塩基塩は、トレプロスチニルまたは合成のトレプロスチニル中間体と反応して、トレプロスチニルの塩を形成することができる。炭酸塩は例えば、炭酸リチウム、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸セシウム、炭酸カルシウム、炭酸アンモニウムであってもよい。
【００２６】
本明細書で実施されるプロセスによって、例えば、アミン基等の塩基性基を有する化合物を含む追加の塩を使用することができ、塩基性塩としてはアンモニウム塩、アルカリ金属塩（ナトリウム、カリウム、およびセシウムの塩等）ならびにアルカリ土類金属塩（マグネシウム、カルシウム、およびバリウムの塩等）が挙げられる。
【００２７】
一実施形態は、以下のいずれかの方法によるトレプロスチニルの新しい形態の塩の合成を含む。いくつかの実施形態において、塩の合成は式（１）の化合物から出発する２工程プロセスであってもよく、
【００２８】
【化１１】
2016516693.tif 000013
式中、各Ｒ１とＲ２は、Ｈ、ＴＢＤＭＳ、ＴＨＰ、置換もしくは非置換のベンジル基等の、Ｈまたはアルコ−ル保護基からそれぞれ別々に選択されうる。本明細書で用いられるように「アルコ−ル保護基」とは、分子の他の部分で起こっている反応にアルコール基が関与することを防ぐ官能基である。適切なアルコ−ル保護基は、当分野の技術者に周知であり、T.W. Greene, Protecting Groups in Organic Synthesis, John Wiley & Sons, Inc. 1981に見出されるアルコ−ル保護基を含み、参照によりその全教示が本明細書に組み込まれる。例示的なアルコ−ル保護基として、アセチル、ベンゾイル、ベンジル、ｐ−メトキシエトキシメチルエーテル、メトキシメチルエーテル、ジメトキシトリチル、ｐ−メトキシベンジルエーテル、トリチル、シリルエーテル（例えば、トリメチルシリル（ＴＭＳ）、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル（ＴＢＤＭＳ）、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシメチル（ＴＯＭ）、またはトリイソプロピルシリル（ＴＩＰＳ）のエーテル）、テトラヒドロピラニル（ＴＨＰ）、メチルエーテル、およびエトキシエチルエーテル（ＥＥ）が挙げられるが、これらに限定されない。多くの実施形態において、出発物質はベンゾインデントリオール、すなわちＲ１とＲ２が両方ともＨである式（１）の化合物でありうる。
【００２９】
第１工程は、ベンゾインデントリオールのような式（１）の化合物を、アルキル化試薬を用いてアルキル化することでありうる。いくつかの実施形態において、アルキル化試薬は式、
【００３０】
【化１２】
2016516693.tif 000014
を有していてもよく、式中、ＸはＣｌ、Ｂｒ、またはＩ等のハロゲンであってもよく、ＲはＣＮまたはＣＯＯＲ’であってもよく、ここでＲ’はアルキル基または置換もしくは非置換のベンジルであってもよい。アルキル基は飽和の直鎖または分岐の脂肪族基であってもよい。例えば、アルキル基は（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ５）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、または（Ｃ１〜Ｃ３）アルキルであってもよい。アルキル基の例として、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、イソ-アミル、およびヘキシルが挙げられる。アルキル基はアルキル、シクロアルキル（例えば、シクロペンチルもしくはシクロヘキシル）、アリール（例えば、フェニル）、またはヘテロアリール基で任意に置換される。置換ベンジル基は、１つまたは複数のメタ、オルト、またはパラ位で、−ＮＯ２、−ＣＮ、ハロゲン（例えば、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、もしくは−Ｉ）、（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル、ハロ（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ３）アルコキシおよびハロ（Ｃ１〜Ｃ３）アルコキシからなる群からそれぞれ別々に選択されうる、１つまたは複数の置換基により任意に置換されうる。特定の実施形態において、置換ベンジル基はパラ−メトキシベンジル、またはパラ−ニトロベンジル（para-nitobenzyl）であってもよい。
【００３１】
アルキル化工程の結果として、以下の式（２）：
【００３２】
【化１３】
2016516693.tif 000015
の化合物が形成されうる。
【００３３】
いくつかの実施形態において、アルキル化工程は、例えば炭酸リチウム、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸セシウム、炭酸カルシウム、炭酸アンモニウム、水酸化リチウム、水酸化カリウム、水酸化マグネシウム、水酸化バリウム、水酸化ナトリウム、水酸化カルシウムでありうる塩基または塩基塩の存在下で実施されうる。
【００３４】
いくつかの実施形態において、アルキル化工程の溶媒は、アセトン、ブタノン、テトラヒドロフラン、第三級ブチルメチルエーテル、酢酸エチル、またはそれらの組合せ等の極性非プロトン溶媒であってもよい。
【００３５】
いくつかの実施形態において、アルキル化工程は触媒なしで実施されうる。さらにいくつかの他の実施形態において、アルキル化工程は、例えば、臭化テトラブチルアンモニウム、ヨウ化カリウム、またはヨウ化ナトリウムでありうる、アルキル化触媒の存在下で実施されうる。
【００３６】
いくつかの実施形態において、第２工程は、式２の化合物等のアルキル化工程の生成物の加水分解であってもよい。特定の実施形態において、加水分解の後に加水分解生成物を適切な溶媒から単離および／または結晶化することができる。加水分解生成物はトレプロスチニル塩、
【００３７】
【化１４】
2016516693.tif 000016
または遊離酸としてのトレプロスチニルであってもよい。加水分解は式２の化合物等のアルキル化工程の生成物を、１つまたは複数の水酸化物または炭酸塩等の塩基性塩を含みうる溶液と反応させることにより実施できる。水酸化物は例えば、アンモニア水酸化物、または金属水酸化物であってもよい。金属水酸化物は例えば、ＩＡ族またはＩＩＡ族の水酸化物溶液であってもよい。特定の実施形態において、金属水酸化物はＫ、Ｃａ、Ｍｇ、Ｂａ、Ｃｓ、Ｌｉ、またはＮａの水酸化物であってもよい。いくつかの実施形態において、塩基性塩は例えば、炭酸リチウム、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸セシウム、炭酸カルシウム、または炭酸アンモニウム等の炭酸塩であってもよい。
【００３８】
場合によっては、加水分解用の溶媒ならびに単離および／または結晶化工程用の溶媒は同一であってもよいが、他の場合においては、該溶媒は異なってもよい。そのような溶媒（複数可）は、エタノール、イソプロピルアルコール、メタノール、アセトン、酢酸エチル、ヘキサン、ヘプタン、酢酸イソプロピル、またはそれらの組合せから選択される有機溶媒であってもよい。
【００３９】
いくつかの実施形態において、Ｒ’が置換または非置換ベンジル基である場合、第２工程は式２の化合物等のアルキル化生成物の水素添加分解（hydrogenalyzation）であってもよい。アルキル化生成物の水素添加分解は、水素の存在下で、炭素担持Ｐｄ触媒等の水素化触媒を炭素に用いて実施されうる。水素添加分解は、エタノール、メタノール、またはイソプロピルアルコール等のアルコール溶媒中で実施されうる。水素添加分解の結果、ベンジル基を開裂させてもよく、それにより遊離酸としてトレプロスチニルを含む「未精製の」混合物が形成される。いくつかの実施形態において、「未精製の」混合物を濾過して蒸発させ、固体のトレプロスチニルを形成させてもよい。さらにいくつかの実施形態において、未精製の混合物を、水酸化物等の塩基または炭酸塩等の塩基塩で処理し、トレプロスチニル塩を形成させてもよく、トレプロスチニル塩を単離および／または結晶化させてもよい。
【００４０】
いくつかの実施形態において、遊離酸としてのトレプロスチニルが中間体として単離される場合、次に中間体が上述したもの等の１つまたは複数の水酸化物または炭酸塩でありうる適切な塩基または塩基塩を用いて、トレプロスチニルの塩の形態に転換されうる。一実施形態において、トレプロスチニルはインサイチュで形成され、塩基または塩基塩と接触し、トレプロスチニルの新しい塩を形成することができる。一実施形態において、トレプロスチニルは塩基または塩基塩と接触して、トレプロスチニルの新しい塩を形成する。
【００４１】
いくつかの実施形態において、合成プロセスは、遊離酸としてのトレプロスチニルおよびトレプロスチニル塩のいずれかまたは両方のための複数すなわち２つ以上の段階を通過することを含みうる。例えば、加水分解または水素化分解の結果、遊離酸としてのトレプロスチニルを形成することができ、遊離酸としてのトレプロスチニルは塩に転換することができ、次にトレプロスチニル塩を遊離酸としてのトレプロスチニルに転換して戻してもよく、それにより初期のトレプロスチニルより高純度になる場合もある。また、形成されたトレプロスチニル塩は遊離酸としてのトレプロスチニルに転換することができ、遊離酸としてのトレプロスチニルは新しい塩に転換することができ、新しい塩は最初の塩と同一または異なりうる。トレプロスチニルまたはトレプロスチニル塩は、各段階中で、次の転換の前に単離および／または結晶化されてもよく、またはされなくてもよい。
【００４２】
図１は、トレプロスチニル塩合成を含む特定の実施形態を例示する。塩の合成は、ベンゾインデントリオールから出発する２つまたは３つの工程プロセスであり、１）第１工程は、図１に示すさまざまなアルキル化試薬を用いたベンゾインデントリオール（１）のＯ−アルキル化であり、２）第２工程は、アルカリ金属塩基を用いることによる、ニトリル中間体（６）またはエステル中間体（７）、（８）、および（９）の任意の加水分解であり、次に、エタノール、イソプロピルアルコール、メタノール、アセトン、酢酸エチル、ヘキサン、ヘプタン、酢酸イソプロピル、またはそれらの組合せの１つ等の適切な溶媒から、塩を単離および結晶化することである。場合によっては、反応工程用と再結晶工程用の両溶媒系が同一であるが、別の場合においては、両溶媒系は異なってもよい。３）遊離酸としてのトレプロスチニルが中間体として単離される場合、次に、図１に示した適切な塩基を用いて、中間体をその塩の形態に転換して戻す。一実施形態において、トレプロスチニルはインサイチュで形成され、塩基塩と接触させ、トレプロスチニルの新しい塩を形成する。一実施形態において、トレプロスチニルを塩基塩と接触させ、トレプロスチニルの新しい塩を形成する。
【００４３】
本明細書で具体化される方法により、精製を低減または単純化したトレプロスチニルまたはトレプロスチニル塩の形成が可能となる。一実施形態において、トレプロスチニル塩は、いかなる中間体の精製および／または遊離酸としてのトレプロスチニルの単離も伴うことなく、ベンゾインデントリオール等の式１の化合物から形成されうる。一実施形態において、遊離酸としてのトレプロスチニル、および少なくとも１つの不純物を含む組成物を、塩基塩と接触させトレプロスチニルの新しい塩を形成して、実質的に純粋な、トレプロスチニルの新しい塩を形成する。いくつかの実施形態において、トレプロスチニルの新しい塩は、およそ９９．０、９９．１、９９．２、９９．３、９９．４、９９．５、９９．６、９９．７、９９.８、９９．９、または９９．９５パーセントの純度で単離される。
【００４４】
本発明の塩は、先行技術の方法により生成されたトレプロスチニル物質と異なる不純物プロファイルを有しうる。例えば、本発明の塩は、トレプロスチニル（ＵＴ−１５）の立体異性体である１ＡＵ９０、２ＡＵ９０、および３ＡＵ９０のいずれか；トリオール（プロセス不純物または劣化生成物であってもよい）；それぞれメチルエステルおよびエチルエステル（プロセス不純物）；ならびに７５０Ｗ９３および７５１Ｗ９３（トレプロスチニルの２つのダイマーで、１つの分子の酸基がＵＴ−１５の別の分子のアルコールとエステル化している）等のより低濃度の１つまたは複数のトレプロスチニル不純物を有しうる。いくつかの実施形態において、トレプロスチニルの新しい塩は、１つまたは複数の列記した不純物を検出可能な量で含まない。
【００４５】
いくつかの実施形態において、該方法により、中間体の精製工程なしに、トリオール（１）から実質的に純粋なトレプロスチニルの塩を生成することが可能となる。トリオール（１）からの塩の収率は、７０％超、または７５％超、または８０％超、または８５％超、または９０％超でありうる。
【００４６】
経路１、経路２、または経路３）：トリオール（１）は、
【００４７】
【化１５】
2016516693.tif 000017
等のさまざまなアルキル化試薬（ハロアセトニトリル（２）、ブロモ酢酸メチル（３）、ブロモ酢酸エチル（４）、およびブロモ酢酸ベンジル（５）等であってもよい）を用いて、炭酸カリウム、炭酸セシウム、水酸化リチウム等の塩基または塩基塩の存在下で、アルキル化されてもよい。トリオール（１）のフェノール性水酸基のＯ−アルキル化は、例えば、アセトン、ブタノン、テトラヒドロフラン、第三級ブチルメチルエーテル、酢酸エチル等の溶媒中で、１〜３当量の塩基または塩基塩の存在下で、１〜１．２当量のアルキル化剤を用いて実行されうる。このＯ−アルキル化は、臭化テトラブチルアンモニウム、ヨウ化カリウム、ヨウ化ナトリウム等の触媒を用いてまたは用いないで実行されうる。ハロアセトニトリル（２）を用いたアルキル化により、ニトリル中間体（６）を提供することができ、さらにいかなるクロマトグラフィー精製もすることなく、加水分解（工程６→１０）に進行しうる。同様に、トリオール（１）のＯ−アルキル化は、ブロモ酢酸メチル（３）、ブロモ酢酸エチル（４）、およびブロモ酢酸ベンジル（５）等の酢酸塩を用いて、そこでトレプロスチニルのほぼ最後の中間体（７、８、および９）の形態でエステルを提供することにより実施されうる。これらのエステル中間体（７、８、および９）は、さらにいかなるクロマトグラフィー精製もすることなく、加水分解に進行する。ベンジル基を有するエステル中間体９は、エタノール、メタノール、およびイソプロピルアルコール等のアルコール溶媒中で、水素の存在下でパラジウム触媒を炭素に用いて水素化分解されうる。全プロセスは、水素化状態（工程６→１０）中に、ベンジル基を開裂させることができた後に、遊離酸の形態にあるトレプロスチニル（ＵＴ−１５）を含有する反応混合物のアルコール溶液を濾過して蒸発させ、トレプロスチニル（ＵＴ−１５）を得るか、または水酸化カリウム、水酸化カルシウム、水酸化ナトリウム、水酸化バリウム、水酸化セシウム、水酸化リチウム等の塩基または塩基塩の０．５から１当量でこれを処理するという事実により単純化されうる。この工程短縮により、以下のフローチャート図に示すプロセスに至ることができる。
【００４８】
【化１６】
2016516693.tif 000018
【００４９】
経路１、２、および３において、中間体６、７、８、および９は、プロセス中の加水分解およびその単離中に用いられた塩基に応じて、トレプロスチニルまたはその塩形態（１０）を後に提供することができる。上述の経路は、以下のように概略的に示されうる。
【００５０】
経路１：
【００５１】
【化１７】
2016516693.tif 000019
【００５２】
実験的工程は、以下：１）トリオールをＯ−アルキル化し、ニトリル中間体を精製せずにそのまま次の加水分解工程に進める工程、
２）エステル中間体を加水分解し、塩の形態として単離する工程、
３）結晶化して純粋な塩形態を得る工程
を含みうる。
【００５３】
経路２：
【００５４】
【化１８】
2016516693.tif 000020
【００５５】
実験的工程は、以下：１）トリオールをＯ−アルキル化し、エステル中間体を精製せずにそのまま次の加水分解工程に進める工程を含みうる。エステル中間体「Ｒ」は必ずしもＭｅおよびＥｔに限定されず、むしろ当技術分野で公知の任意の適切なエステルを用いることができる。例えば、ＲはＣ１〜Ｃ１２アルキル、またはＣ１〜Ｃ６アルキルであってもよい。Ｒは塩基加水分解工程の条件に適合する１つまたは複数の有機部分により任意に置換されうる。
２）エステル中間体を加水分解し、塩の形態として単離する工程。
３）結晶化して純粋な塩形態を得る工程。
【００５６】
経路３：
【００５７】
【化１９】
2016516693.tif 000021
【００５８】
実験的工程：１）トリオールをＯ−アルキル化し、精製せずにエステル中間体そのものを水素化分解のため次の工程に進める。
【００５９】
２）エステル中間体を水素化分解し、酸の、メタノールまたはエタノール溶液等のアルコール溶液を、塩基を用いた処理を行い塩を形成する。または、エステルを塩基で加水分解し、トレプロスチニルの塩形態を得ることができる。ベンジルエーテルは、置換ベンジルであってもよい。あるいは、ベンジルは代わりに置換アリール基であってもよい。
【００６０】
３）結晶化して純粋な塩形態を得る。
【００６１】
一実施形態において、ＵＴ−１５の塩は以下の改善された特性の少なくとも１つを実証する：改善された溶解度、所望の生物活性、化学的に安定した固体形態、および固体投与製剤中で安定した固体形態。
【００６２】
本出願はまた、トレプロスチニルのカリウム塩、トレプロスチニルのＬ-アルギニン塩、トレプロスチニルのＬ-リジン塩、トレプロスチニルのＮ-メチルグルカミン塩、トレプロスチニルのコリン塩、トレプロスチニルのマグネシウム塩、トレプロスチニルのアンモニウム塩、トレプロスチニルのカルシウム塩、およびトレプロスチニルのトロメタミン塩を含む多数の新規なトレプロスチニル塩を提供する。いくつかの実施形態において、トレプロスチニルの塩は結晶性固体形態であってもよい。さらにいくつかの実施形態において、トレプロスチニルの塩は非晶質固体形態であってもよい。さらにいくつかの実施形態において、トレプロスチニルの塩は、少なくとも１つの結晶性固体形態と非晶質固体形態との混合物であってもよい。固体形態の塩の純度は、少なくとも９８．０％、少なくとも９８．５％、少なくとも９８．８％、少なくとも９９％、少なくとも９９．１％、少なくとも９９．２％、少なくとも９９．３％、少なくとも９９．４％、少なくとも９９．５％、少なくとも９９．６％、少なくとも９９．７％、少なくとも９９．８％、または少なくとも９９．９％もしくは少なくとも９９．９５％でありうる。新規な塩は、少なくとも２０ｇまたは少なくとも３０ｇまたは少なくとも４０ｇまたは少なくとも５０ｇまたは少なくとも６０ｇまたは少なくとも７０ｇまたは少なくとも８０ｇまたは少なくとも９０ｇまたは少なくとも１００ｇまたは少なくとも１１０ｇまたは少なくとも１２０ｇまたは少なくとも１３０ｇまたは少なくとも１４０ｇまたは少なくとも１５０ｇまたは少なくとも１６０ｇまたは少なくとも１７０ｇまたは少なくとも１８０ｇまたは少なくとも１９０ｇまたは少なくとも２００ｇ等、大量に生成されうる。
【００６３】
本出願で開示される１つまたは複数の塩は、１つまたは複数の薬学的に許容される賦形剤または添加剤と共に、医薬製剤の調製に用いられうる。適切な添加剤または賦形剤として、スクロース、ラクトース、セルロース、糖、マンニトール、マルチトール、デキストラン、ソルビトール、デンプン、寒天、アルギン酸塩、キチン、キトサン、ペクチン、トラガカントガム、アラビアガム、ゼラチン、コラーゲン、カゼイン、アルブミン、合成もしくは半合成のポリマーまたはグリセリド、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチル−セルロースおよび／またはポリビニルピロリドンが挙げられるが、これらに限定されない。いくつかの実施形態において、適切な溶媒に溶解されて、１つまたは複数の塩は、皮下、静脈内、経口または吸入経路で投与されるトレプロスチニル製剤の調製に用いられうる。
【００６４】
いくつかの実施形態において、固体形態である１つまたは複数の本発明の塩はまた、経口投与用に、粉剤、粒剤、錠剤、小丸剤、丸剤、カプセル剤、ジェルキャップ、およびカプレット等の固形経口剤形を調製するためにも用いられうる。任意に、経口剤形は投与を助けるために、不活性希釈剤、またはステアリン酸マグネシウム等の滑沢剤、またはパラベンもしくはソルビン酸等の保存剤、またはアスコルビン酸、トコフェロールもしくはシステイン等の抗酸化剤、崩壊剤、結合剤、増粘剤、緩衝剤、甘味料、着香剤、または芳香剤等の、１つまたは複数の他の原料を含有してもよい。さらに、識別用に１つまたは複数の染料または色素を添加してもよい。錠剤は、当技術分野で公知の適切なコーティング物質でさらに処理されてもよい。
【００６５】
実施例
本発明は以下の実施例によりさらに例示されるが、決してそれらに限定されない。
【実施例１】
【００６６】
ＵＴ−１５Ｄ−カリウム塩の調製
【００６７】
【化２０】
2016516693.tif 000022
トレプロスチニル（ＵＴ−１５）を水酸化カリウムのエタノール溶液、次に２つの異なる溶媒、アセトンまたは酢酸エチルに添加することにより、トレプロスチニルのカリウム塩を、作製した。実験は各溶媒系（エタノール／アセトンおよびエタノール／酢酸エチル）内で、異なる比率で実行され、目的化合物を作製する最良の条件を見出した。結果は、エタノール／酢酸エチルがエタノール／アセトンより、比較的より良好な溶媒系であることを示した。表１および２に示すように、アセトンまたは酢酸エチルの体積が増加した場合、ＵＴ−１５カリウム塩の収率もまた、収率がピークの約８０％に到達するまで、それに応じて増加した。全般に、エタノール／酢酸エチルの比１／１０における反応条件が、溶媒の沸点、体積、および生成物の収率（約８０％）に関して処理し易い。エタノールおよび酢酸エチル内での反応結果に基づいて、より規模の大きい実験（約４０ｇ）を実行した。結果により上述の所見の確証が得られた。ＵＴ−１５カリウム塩の融点は、エタノール／アセトンおよびエタノール／酢酸エチルの両方の場合において、約１８０℃であった。ＵＴ−１５カリウムの構造は、ＱＣ解析データおよび他のスペクトルデータにより確認された。
【００６８】
経路１は合成のフローチャートを提示する。
【００６９】
【化２１】
2016516693.tif 000023
【００７０】
第一部：試験条件
実験の第一部では、ＵＴ−１５カリウム塩を、エタノール／アセトンおよびエタノール／酢酸エチルの２つの異なる溶媒系から合成した。実験はエタノールとアセトン、およびエタノールと酢酸エチルの異なる比で実行し、反応における最良の溶媒条件を見出した。
【００７１】
ａ．エタノールおよびアセトン
【化２２】
2016516693.tif 000024
【００７２】
丸底フラスコ内の、エタノール（５ｍＬ）中の水酸化カリウム（１当量）の透明溶液に、ＵＴ−１５（１当量）を添加した。混合物を、透明溶液が得られるまで、室温で約１０分間撹拌した。次に撹拌しながら、エタノール溶液にアセトンを添加した。溶液から白色固体が現れ始めたら、撹拌を止めた。混合物を室温で一晩放置した。固体を濾過により集めた。固体をアセトンで洗浄し、次に７０℃、真空下で４時間乾燥させた。詳細結果は、表１および図２を参照のこと。
【００７３】
【表１】
2016516693.tif 000025
【００７４】
ｂ．エタノールおよび酢酸エチル中
【化２３】
2016516693.tif 000026
【００７５】
丸底フラスコ内の、エタノール（５ｍＬ）中の水酸化カリウム（１当量）の透明溶液に、ＵＴ−１５（１当量）を添加した。混合物を、透明溶液が得られるまで、室温で約１０分間撹拌した。次に撹拌しながら、エタノール溶液に酢酸エチルを添加した。溶液から白色固体が現れ始めたら、撹拌を止めた。混合物を室温で一晩放置した。固体を濾過により集めた。固体を酢酸エチルで洗浄し、次に７０℃、真空下で３時間乾燥させた。詳細結果は、表２および図３を参照のこと。
【００７６】
【表２】
2016516693.tif 000027
【００７７】
第二部：トレプロスチニル（ＵＴ−１５）カリウム塩（４０ｇ規模）の調製
【００７８】
【化２４】
2016516693.tif 000028
【００７９】
表３は合成に用いられた物質を示す。
【表３】
2016516693.tif 000029
【００８０】
５−Ｌ丸底フラスコに、水酸化カリウムおよびエタノールを添加した。透明になるまで室温でそれを撹拌した。カリウム、エタノール溶液にＵＴ−１５を添加した。反応混合物を、透明になるまで室温で約３０分撹拌した。次に、撹拌しながら、混合物に酢酸エチルをゆっくりと添加した。溶液から白色固体が現れ始めたら、撹拌を止めた。反応混合物を室温で一晩放置した。固体を濾過し、酢酸エチル（５００ｍＬ）で洗浄し、７０℃、真空下で６時間乾燥させ、生成物（３５．１２ｇ、７９．５％）を得た。
【００８１】
表４は分析データを示す。
【表４】
2016516693.tif 000030
【実施例２】
【００８２】
ＵＴ−１５−カルシウム塩およびトロメタミン塩
概要：目標はＵＴ−１５の新しい塩を合成する合成方法を策定し、各塩を少なくとも５０ｇ生成することであった。本報告には、ＵＴ−１５の２つの新しい塩：カルシウムおよびトロメタミンの塩の合成が記載されている。
【００８３】
これらの新しい塩に関する分析データ：１Ｈ−ＮＭＲ、１３Ｃ−ＮＭＲ、ＩＲ、ＨＰＬＣによる純度、ＤＳＣデータ、ＴＧＡデータ、水分含量、比旋光度を収集した。
【００８４】
トレプロスチニル（ＵＴ−１５）は、カルボン酸部分を含有するベンゾインデンプロスタサイクリンである。さまざまな塩基（有機および無機）がＵＴ−１５の新しい塩の合成用に考えられた。本報告では２つの塩基を用いる：水酸化カルシウム（無機塩基）およびトロメタミン（有機塩基）。これらの塩の合成は、２工程プロセスである。第１工程は、適切な溶媒系中でのＵＴ−ＩＳ（カルボン酸部分）と塩基との反応を含み、第２工程は、適切な溶媒系からの塩の再結晶であった。これらの工程の詳細は実施例の項に提示される。
【００８５】
カルシウム塩
【化２５】
2016516693.tif 000031
【００８６】
【表５】
2016516693.tif 000032
【００８７】
自動撹拌機、温度計、およびコンデンサを備えた３０００ｍＬの三つ口丸底フラスコに、ＵＴ−１５（６０ｇ）およびエタノール（６００ｍＬ）を満たした。混合物を、透明になるまで７５〜８０℃で加熱した。透明溶液に、水酸化カルシウム（５．４０ｇ）を２回に分けて添加した。反応混合物を撹拌して、７０〜８０℃に加熱して、透明溶液を得た（約１時間）。溶液の温度を７５〜８０℃に保持しながら、水（１８００ｍＬ）をゆっくりと添加した。水の添加完了後に、溶液を撹拌しながら周囲温度まで一晩放冷した。生成物を濾過し、水で洗浄し、減圧下で１時間乾燥させた。生成物をブフナー漏斗からガラス容器に移しかえ、一晩ドラフト内で乾燥させた。最終的に生成物を高真空下、５０〜５５℃で６時間さらに乾燥させた（５０．２ｇ、ｍｐ．１５４〜１６０℃）。
【００８８】
表６はカルシウム塩のデータを示す。
【表６】
2016516693.tif 000033
【００８９】
トロメタミン塩
【化２６】
2016516693.tif 000034
【００９０】
【表７】
2016516693.tif 000035
【００９１】
自動撹拌機、温度計、およびコンデンサを備えた３０００ｍＬの三つ口丸底フラスコに、ＵＴ−１５（５４．５５ｇ）、イソプロパノ−ル（３３０ｍＬ）、および水（１５ｍＬ）を満たし、透明溶液が得られるまで５０〜５５℃で加熱し、次にトロメタミン（１７．０６ｇ）を添加した。反応混合物を撹拌しながら６０℃まで加熱し、透明溶液を得た。この透明溶液に、温度を５０〜５５℃の間に保持しながら、メチルｔ−ブチルエーテル（ＭＴＢＥ）をゆっくりと添加した。ＭＴＢＥの添加完了後に、溶液を撹拌しながら周囲温度まで一晩放冷した。生成物を濾過し、水で洗浄し、減圧下で１時間乾燥させた。生成物をブフナー漏斗からガラストレイに移しかえ、一晩ドラフト内で乾燥させた。最終的に生成物を高真空下、４５〜４８℃で４時間乾燥させた（５５．４ｇ、ｍｐ．６８〜７１℃）。
【００９２】
表８にトロメタミン塩に関するデータを示す。
【表８】
2016516693.tif 000036
【実施例３】
【００９３】
代替のトレプロスチニル塩の合成
目標はＵＴ−１５の代替の塩を合成する新方法を策定し、溶解試験のために、各塩を少なくとも２００ｍｇ生成することであった。ＵＴ−１５の塩を合計７つ調製した。
１．ＵＴ−１５−Ｌ−アルギニン塩
２．ＵＴ−１５−Ｌ−リジン塩
３．ＵＴ−１５−Ｎ−メチルグルカミン塩
４．ＵＴ−１５−コリン塩
５．ＵＴ−１５−カリウム塩
６．ＵＴ−１５−マグネシウム塩
７．ＵＴ−１５−アンモニウム塩
【００９４】
新しいＵＴ−１５塩の全てに関する分析データ：１Ｈ−ＮＭＲ、１３Ｃ−ＮＭＲ、ＩＲ、ＨＰＬＣによる純度、ＤＳＣデータ、ＴＧＡデータ、水分含量、比旋光度を収集した。
【００９５】
ＵＴ−１５はカルボン酸を含有するベンゾインデンプロスタサイクリンであるため、さまざまな塩基がＵＴ−１５の新しい塩の合成用に考えられた。本試験ではＵＴ−１５と共に、４つの有機塩基と３つの無機塩基とを含む７つの塩基を用いた。４つの有機塩基は、Ｌ−アルギニン、Ｌ−リジン、Ｎ−メチルグルカミン、およびコリンの水酸化物であった。他の３つの無機塩基は、水酸化カリウム、アンモニアガス、および水酸化マグネシウムを含む。塩の合成は、２工程プロセスであった。第１工程は、適切な溶媒系中でのＵＴ−１５（カルボン酸）と塩基との反応であり、第２工程は、適切な溶媒系からの塩の再結晶であった。場合によっては、反応工程と再結晶工程の両方の溶媒系は同一であり、別の場合には、溶媒系は異なった。これらの工程の詳細は実施例の項に提示した。数例において、少量の水を添加する目的は、混合物を５０℃超に加熱した場合の、ＵＴ−１５とアルコール溶媒とのエステル合成を避けることであった。
【００９６】
アルギニン塩
【化２７】
2016516693.tif 000037
【００９７】
【表９】
2016516693.tif 000038
【００９８】
磁気撹拌機と温度計を備えた５００ｍＬの二口丸底フラスコに、ＵＴ−１５−Ｌ−アルギニン塩（１７．０１ｇ）、エタノール（２００ｍＬ）を満たした。混合物を撹拌しながら７０〜８０℃に加熱した。この温度で水（３ｍＬ）をゆっくりと添加して、透明溶液を得た。水の添加完了後に、溶液を周囲温度までゆっくりと放冷した。生成物を濾過により単離し、エタノールで洗浄した。生成物をブフナー漏斗からガラス容器に移しかえ、一晩ドラフト内で風乾した。生成物（ロットＤ−１０４１−０１１）を高真空下、７０〜７５℃で１６時間乾燥させた。
【００９９】
表１０にアルギニン塩に関するデータを示す。
【表１０】
2016516693.tif 000039
【０１００】
Ｌ−リジン塩
【化２８】
2016516693.tif 000040
【０１０１】
【表１１】
2016516693.tif 000041
【０１０２】
磁気撹拌機と温度計を備えた５００ｍＬの二口丸底フラスコに、ＵＴ−１５（４．５ｇ）、２−プロパノ−ル（１０８ｍＬ）、水（９ｍＬ）、およびＬ−リジン（１．６８５ｇ）を満たした。反応混合物を撹拌し、７０〜８０℃に加熱し、透明溶液を得た。この温度で、溶液の温度を５５℃超に保持しながら、酢酸エチルをゆっくりと添加した。酢酸エチルの添加完了後に、溶液を４５℃まで１〜２時間、次に３５℃まで１時間、次に２５℃までさらに１時間放冷した。周囲温度で、生成物を濾過により単離し、生成物を酢酸エチルで洗浄した。生成物をブフナー漏斗からガラス容器に移しかえ、一晩ドラフト内で風乾した。生成物を高真空下、５０〜５５℃で４〜５時間さらに乾燥させた。
【０１０３】
表１２にL-リジン塩に関するデータを示す。
【表１２】
2016516693.tif 000042
【０１０４】
Ｎ−メチルグルカミン塩
【化２９】
2016516693.tif 000043
【０１０５】
【表１３】
2016516693.tif 000044
【０１０６】
磁気撹拌機と温度計を備えた５００ｍＬの二口丸底フラスコに、ＵＴ−１５（４．０ｇ）、２−プロパノ−ル（１０８ｍＬ）、水（０．８ｍＬ）、およびＮ−メチルグルカミン（２．００ｇ）を満たした。反応混合物を撹拌し、７０〜８０℃に加熱し、透明溶液を得た。この温度で、溶液の温度を５５℃超に保持しながら、ＭＴＢＥ（１２０ｍＬ）をゆっくりと添加し、次にヘキサン（４０ｍＬ）を添加した。ＭＴＢＥおよびヘキサンの添加完了後に、溶液を４５℃まで１〜２時間、次に３５℃まで１時間、次に２５℃までさらに３０分間放冷した。周囲温度で、生成物を濾過により単離し、ＭＴＢＥ／ヘキサン（１：１）で洗浄した。生成物をブフナー漏斗からガラス容器に移しかえ、一晩ドラフト内で風乾した。生成物を真空下、５０〜５５℃で４時間さらに乾燥させた。
【０１０７】
表１４はＮ−メチルグルカミン塩に関する結果を示す。
【表１４】
2016516693.tif 000045
【０１０８】
Ｍｇ塩
【化３０】
2016516693.tif 000046
【０１０９】
【表１５】
2016516693.tif 000047
【０１１０】
磁気撹拌機と温度計を備えた５００ｍＬの二口丸底フラスコに、ＵＴ−１５（５．７５ｇ）、エタノール（８６ｍＬ）、水（５５ｍＬ）、および水酸化マグネシウム（４３９ｍｇ）を満たした。反応混合物を撹拌し、７０〜８０℃に加熱し、透明溶液を得た。溶液を濾過し、あらゆる不溶性異物粒子を除去した。濾液を真空下で蒸発させ、ガム状の物質を得た。ガム状の物質を、７０〜８０℃に加熱することによりエタノール（８６ｍＬ）に溶解した。この温度で、溶液の温度を５５℃超に保持しながら、ＭＴＢＥ（８６ｍＬ）をゆっくりと添加し、次にヘキサン（３０ｍＬ）を添加した。ＭＴＢＥおよびヘキサンの添加完了後に、溶液を４５℃まで１〜２時間、次に周囲温度まで一晩放冷した。周囲温度で生成物を濾過により単離し、ＭＴＢＥで洗浄した。生成物をブフナー漏斗からガラス容器に移しかえ、一晩ドラフト内で風乾した。生成物を真空下、５０〜５５℃で４時間さらに乾燥させた。
【０１１１】
表１６にマグネシウム塩に関するデータを示す。
【表１６】
2016516693.tif 000048
【０１１２】
カリウム塩
【化３１】
2016516693.tif 000049
【０１１３】
【表１７】
2016516693.tif 000050
【０１１４】
磁気撹拌機と温度計を備えた５００ｍＬの二口丸底フラスコに、ＵＴ−１５（４．００ｇ）、２−プロパノール（４０ｍＬ）、水（１滴）、および水酸化カリウム（５７５ｍｇ）を満たした。反応混合物を撹拌し、７０〜８０℃に加熱し、透明溶液を得た。この温度で、溶液の温度を５５℃超に保持しながら、ＭＴＢＥ（２５ｍＬ）をゆっくりと添加し、次にヘキサン（８５ｍＬ）を添加した。ＭＴＢＥおよびヘキサンの添加完了後に、溶液を４５℃までおよそ１６時間、次に周囲温度まで放冷した。周囲温度で生成物を濾過により単離し、ＭＴＢＥで洗浄した。生成物をブフナー漏斗からガラス皿に移しかえ、一晩ドラフト内で風乾した。生成物（ロットＤ−１０２９−０４１）を真空下、５０〜５５℃で４時間さらに乾燥させた。
【０１１５】
表１８にカリウム塩に関するデータを示す。
【表１８】
2016516693.tif 000051
【０１１６】
アンモニウム塩
【化３２】
2016516693.tif 000052
【０１１７】
【表１９】
2016516693.tif 000053
【０１１８】
磁気撹拌機と温度計を備えた５００ｍＬの二口丸底フラスコに、ＵＴ−１５（４．００ｇ）、２−プロパノール（４０ｍＬ）を満たした。混合物を撹拌し、４０〜４５℃に加熱し、透明溶液を得た。溶液の温度を３０〜３５℃まで放冷し、次に溶液内にアンモニアガスの気泡を４５分間通した。アンモニアガスの注入口を取り外し、ヘキサン（７５ｍＬ）を添加し、混合物を周囲温度で一晩撹拌した。周囲温度で生成物を濾過により単離し、ＭＴＢＥ／ヘキサン（１：１）で洗浄した。生成物をブフナー漏斗からガラス皿に移しかえ、一晩ドラフト内で風乾した。生成物（ロットＤ−１０２９−０４３）を真空下、５０〜５５℃で４時間さらに乾燥させた。
【０１１９】
表２０にアンモニウム塩に関するデータを示す。
【表２０】
2016516693.tif 000054
【０１２０】
コリン塩
【化３３】
2016516693.tif 000055
【０１２１】
【表２１】
2016516693.tif 000056
【０１２２】
磁気撹拌機と温度計を備えた５００ｍＬの二口丸底フラスコに、ＵＴ−１５（４．５０ｇ）、２−プロパノール（６０ｍＬ）を満たした。混合物を撹拌し、７０〜８０℃に加熱し、透明溶液を得た。溶液に水酸化コリン（３．１ｇ）を添加し、混合物を短い間撹拌した。溶媒を真空下で蒸発させ、ガム状の物質を得た。ガム状の物質を、７０〜８０℃に加熱することにより、２−プロパノール（９０ｍＬ）に溶解した。この温度で、溶液の温度を５５℃超に保持しながら、ＭＴＢＥ（１１５ｍＬ）をゆっくりと添加した。ＭＴＢＥの添加完了後に、溶液を５０℃まで、次に４０℃まで、周囲温度まで一晩放冷した。周囲温度で生成物を濾過により単離し、ＭＴＢＥ／ヘキサン（１：１）で洗浄した。生成物をブフナー漏斗からガラス容器に移しかえ、一晩ドラフト内で風乾した。生成物を真空下、５０〜５５℃で４時間さらに乾燥させた。
【０１２３】
表２２にコリン塩に関するデータを示す
【表２２】
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【実施例４】
【０１２４】
トレプロスチニルのカリウム塩およびＬ-アルギニン塩の合成
本実施例は、２つの塩、ＵＴ−１５（ＵＴ−１５Ｄ）のカリウム塩およびＵＴ−１５のＬ-アルギニン塩の合成を報告する。
【０１２５】
合成の観点から、ＵＴ−１５塩の所望の特性は、より良好な水溶解度、より高い融点、稠密性、および安定な経過を含みうる。２つの塩、ＵＴ−１５ＤおよびＵＴ−１５−Ｌ−アルギニンは所望の特性を所有する。現在、ＵＴ−１５（ＵＴ−１５Ｄ）のカリウム塩は、エタノールおよび酢酸エチルを用いて調製された。最初は、ＵＴ−１５のアルギニン塩は、ＩＰＡ／ＥｔＯＡｃ／Ｈ２Ｏを用いて調製され、再結晶化された。一般に、ＩＰＡ／Ｈ２ＯおよびＥｔＯＨ／Ｈ２Ｏ溶媒系が再結晶に用いられた。再結晶用の溶媒の数は低減された（３から２）。再結晶用には、イソプロパノールは７０〜７５℃の温度、高真空下、４５時間超で、ＵＴ−１５−Ｌ−アルギニンから完全には除去されなかったが、一方、エタノールは同様の条件下で１６時間内に除去されたという理由から、エタノールがイソロパノールより好ましい。
【０１２６】
カリウム塩
【化３４】
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【０１２７】
【表２３】
2016516693.tif 000059
【０１２８】
自動撹拌機を備えた１２−Ｌの三つ口丸底フラスコに、室温で、水酸化カリウム（２１．５５ｇ）、エタノール（６５０ｍＬ）を満たした。混合物を撹拌し、透明溶液を得た。ＵＴ−１５（１５０．００ｇ，固体）を、周囲温度でエタノール中の水酸化カリウム溶液に何回かに分けて添加した。ＵＴ−１５の添加完了後に、混合物を３０分間撹拌して透明溶液を得た。周囲温度で、溶液を透明に保持しながら、酢酸エチル（７５００ｍＬ）をゆっくりと溶液に添加した。透明溶液を周囲温度で、３〜４時間、静かに撹拌して、白色固体を得た。生成物を濾過により単離し、酢酸エチルで洗浄した。生成物をブフナー漏斗からガラストレイに移しかえ、一晩ドラフト内で風乾した。生成物（ロットＤ−１０２９−１７１）を真空下、６０〜６５℃で７〜８時間さらに乾燥させ、ＵＴ−１５Ｄを得た（１３３．０ｇ、収率８１％）。
【０１２９】
表２４にカリウム塩に関するデータを示す。
【表２４】
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【０１３０】
Ｌ−アルギニン塩
【化３５】
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【０１３１】
【表２５】
2016516693.tif 000062
【０１３２】
磁気撹拌機と温度計を備えた５００ｍＬの二口丸底フラスコに、ＵＴ−１５−Ｌ−アルギニン塩（１７．０１ｇ）、エタノール（２００ｍＬ）を満たした。混合物を撹拌しながら７０〜８０℃に加熱した。この温度で、水（３ｍＬ）をゆっくりと添加し、透明溶液を得た。水の添加完了後に、溶液を周囲温度までゆっくりと放冷した。生成物を濾過により単離し、エタノールで洗浄した。生成物をブフナー漏斗からガラス容器に移しかえ、一晩ドラフト内で風乾した。生成物（ロットＤ−１０４１−０１１）を高真空下、７０〜７５℃で１６時間乾燥させた。
【０１３３】
表２６にＬ−アルギニン塩に関するデータを示す。
【表２６】
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【０１３４】
前述は特に好ましい実施形態を表しているが、本発明はこれらに限定されないことを理解されたい。当分野の技術者は、開示された実施形態に対してさまざまな変更がなされえて、そのような変更は本発明の範囲内であると意図するものであることに想到するであろう。
【０１３５】
本明細書に引用された全ての出版物、特許出願、および特許は、参照によりその内容全体が本明細書に組み込まれる。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【国際調査報告】
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