(57)【要約】  本出願は、新規な置換イミダゾ［1，2−a］ピラジンカルボキサミド：2016527295.tif 000166、その調製法、疾患を治療および／または予防するためのその単独または組み合わせでのその使用、ならびに疾患を治療および／または予防するため、特に心血管障害を治療および／または予防するための医薬品を製造するためのその使用に関する。
2016527295.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（I）
【化１】
2016527295.tif 000157
（式中、
AはCH2、CD2またはCH（CH3）であり、
R1は（C4〜C6）−アルキル、（C3〜C7）−シクロアルキル、ピリジルまたはフェニルであり、
（C4〜C6）−アルキルはフッ素によって最大6置換されていてもよく、
（C3〜C7）−シクロアルキルはフッ素、トリフルオロメチルおよび（C1〜C4）−アルキルの群から独立に選択される1〜4個の置換基によって置換されていてもよく、
ピリジルはハロゲン、シアノおよび（C1〜C4）−アルキルの群から独立に選択される1個または2個の置換基によって置換されており、
フェニルはハロゲン、シアノ、モノフルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、（C1〜C4）−アルキル、（C2〜C3）−アルキニル、（C1〜C4）−アルコキシ、（C3〜C5）−シクロアルキル、ジフルオロメトキシおよびトリフルオロメトキシの群から独立に選択される1〜4個の置換基によって置換されていてもよく、またはジフルオロメチレンジオキシ架橋によってフェニル中の2個の隣接炭素原子において置換されていてもよく、
R2は水素、（C1〜C4）−アルキル、（C1〜C4）−アルコキシメチル、シクロプロピル、モノフルオロメチル、ジフルオロメチルまたはトリフルオロメチルであり、
R3は式
【化２】
2016527295.tif 000158
（式中、
＊はカルボニル基との結合部位であり、
L1は結合、メタンジイルまたは1，2−エタンジイルであり、
メタンジイルおよび1，2−エタンジイルはフッ素、トリフルオロメチル、（C1〜C4）−アルキル、（C3〜C5）−シクロアルキル、ヒドロキシルおよび（C1〜C4）−アルコキシの群から独立に選択される1個または2個の置換基によって置換されていてもよく、
L2は結合または（C1〜C4）−アルカンジイルであり、
（C1〜C4）−アルカンジイルはフッ素、トリフルオロメチル、（C1〜C4）−アルキル、（C3〜C5）−シクロアルキル、ヒドロキシルおよび（C1〜C4）−アルコキシの群から独立に選択される1〜3個の置換基によって置換されていてもよく、
L3は結合、メタンジイルまたは1，2−エタンジイルであり、
メタンジイルまたは1，2−エタンジイルはフッ素、トリフルオロメチル、（C1〜C4）−アルキル、（C3〜C7）−シクロアルキル、ヒドロキシルおよび（C1〜C4）−アルコキシの群から独立に選択される1個または2個の置換基によって置換されていてもよく、
R6は水素、（C1〜C6）−アルキル、（C2〜C6）−アルケニル、（C2〜C6）−アルキニル、（C3〜C7）−シクロアルキル、5もしくは6員ヘテロアリールまたはフェニルであり、
（C1〜C6）−アルキルはジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、ヒドロキシル、（C1〜C4）−アルコキシ、（C1〜C4）−アルコキシカルボニル、（C1〜C4）−アルキルチオ、（C1〜C4）−アルキルスルホニル、フェニル、フェノキシおよびベンジルオキシの群から独立に選択される1個または2個の置換基によって置換されていてもよく、フッ素によって最大6置換されていてもよく、
フェニル、フェノキシおよびベンジルオキシは1〜3個のハロゲン置換基によって置換されていてもよく、
（C3〜C7）−シクロアルキルはフッ素、トリフルオロメチル、（C1〜C4）−アルキルおよび（C1〜C4）−アルコキシの群から独立に選択される1個または2個の置換基によって置換されていてもよく、
フェニルおよび5もしくは6員ヘテロアリールはハロゲン、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、（C1〜C4）−アルキル、（C1〜C4）−アルコキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシおよび（C1〜C4）−アルキルスルホニルの群から独立に選択される1〜3個の置換基によって置換されていてもよく、
R7は水素または（C1〜C6）−アルキルであり、
あるいは
R6およびR7はこれらが結合している炭素原子と一緒になって、3〜7員炭素環または4〜7員複素環を形成し、
3〜7員炭素環および4〜7員複素環は、今度は、フッ素および（C1〜C4）−アルキルの群から独立に選択される1個または2個の置換基によって置換されていてもよく、
R8は水素、（C1〜C6）−アルキル、（C3〜C7）−シクロアルキル、（C2〜C6）−アルケニル、（C2〜C6）−アルキニル、5もしくは6員ヘテロアリールまたはフェニルであり、
（C1〜C6）−アルキルはトリフルオロメチル、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、ヒドロキシル、（C1〜C4）−アルコキシ、ベンジルオキシ、フェノキシおよびフェニルの群から独立に選択される1個または2個の置換基によって置換されていてもよく、フッ素によって最大6置換されていてもよく、
ベンジルオキシ、フェノキシおよびフェニルは1〜3個のハロゲン置換基によって置換されていてもよく、
（C3〜C7）−シクロアルキルは1個または2個のフッ素または（C1〜C4）−アルキル置換基によって置換されていてもよく、
フェニルおよび5もしくは6員ヘテロアリールはハロゲン、シアノ、トリフルオロメチル、（C1〜C4）−アルキル、（C1〜C4）−アルコキシおよび（C1〜C4）−アルキルスルホニルの群から独立に選択される1〜3個の置換基によって置換されていてもよく、
R9は水素または（C1〜C6）−アルキルであり、
あるいは
R8およびR9はこれらが結合している炭素原子と一緒になって、3〜7員炭素環または4〜7員複素環を形成し、
3〜7員炭素環および4〜7員複素環は、今度は、フッ素および（C1〜C4）−アルキルの群から独立に選択される1個または2個の置換基によって置換されていてもよく、
あるいは
R6およびR8はこれらが結合している炭素原子と一緒になって、3〜7員炭素環または4〜7員複素環を形成し、
但し、R6とR7、R8とR9、およびR6とR8の基の対の1個以下が同時に炭素環または複素環を形成し、
但し、R6およびR8基は両方同時にはフェニルでも5もしくは6員ヘテロアリールでもなく、
R10は水素または（C1〜C4）−アルキルであり、
（C1〜C4）−アルキルはフッ素、トリフルオロメチル、ヒドロキシルおよび（C1〜C4）−アルコキシの群から独立に選択される1〜3個の置換基によって置換されていてもよく、
R11は水素、（C1〜C6）−アルキル、（C3〜C7）−シクロアルキル、フェニルまたはベンジルであり、
（C1〜C6）−アルキルはフッ素、トリフルオロメチル、ヒドロキシル、（C1〜C4）−アルコキシおよびフェノキシの群から独立に選択される1〜3個の置換基によって置換されていてもよく、
フェニルおよびベンジルはハロゲンおよびトリフルオロメチルの群から独立に選択される1〜3個の置換基によって置換されていてもよく、
あるいは
R10およびR11はこれらが結合している窒素原子と一緒になって、4〜7員アザ複素環を形成し、
R12は環炭素原子を介して結合している5〜10員アザヘテロシクリルであり、
環炭素原子を介して結合している5〜10員アザヘテロシクリルはトリフルオロメチル、（C3〜C7）−シクロアルキル、オキソおよびベンジルの群から独立に選択される1個または2個の置換基によって置換されていてもよく、（C1〜C4）−アルキルによって最大4置換されていてもよく、フッ素によって最大2置換されていてもよく、
環炭素原子を介して結合している5〜10員アザヘテロシクリルは、今度は、ハロゲン、（C1〜C4）−アルキルおよびトリフルオロメチルから選択される1個または2個の置換基によって置換されていてもよいフェニル環と縮合していてもよく、
あるいは
L2が結合である場合、アミノであってもよく、
アミノは（C1〜C10）−アルキル、（C1〜C4）−アルキルカルボニル、（C3〜C6）−カルボシクリル、4〜7員ヘテロシクリル、フェニルまたは5もしくは6員ヘテロアリールによって置換されていてもよく、
（C1〜C4）−アルキルカルボニルはモノアルキルアミノまたはジアルキルアミノによって置換されていてもよく、
（C3〜C6）−カルボシクリルおよび4〜7員ヘテロシクリルはヒドロキシルによって置換されていてもよく、
フェニルおよび5もしくは6員ヘテロアリールはハロゲン、（C1〜C4）−アルキルおよびトリフルオロメチルの群から独立に選択される1〜3個の置換基によって置換されていてもよく、
R13は水素、（C1〜C6）−アルキル、（C2〜C6）−アルケニル、（C2〜C6）−アルキニル、（C3〜C7）−シクロアルキル、（C1〜C4）−アルコキシカルボニル、−（C＝O）NR23R24、5もしくは6員ヘテロアリールまたはフェニルであり、
（C1〜C6）−アルキルはジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、ヒドロキシル、（C1〜C4）−アルコキシ、（C1〜C4）−アルコキシカルボニル、（C1〜C4）−アルキルチオ、（C1〜C4）−アルキルスルホニル、フェニル、フェノキシおよびベンジルオキシの群から独立に選択される1個または2個の置換基によって置換されていてもよく、フッ素によって最大6置換されていてもよく、
フェニル、フェノキシおよびベンジルオキシは、今度は、1〜3個のハロゲン置換基によって置換されていてもよく、
（C3〜C7）−シクロアルキルはフッ素、トリフルオロメチル、（C1〜C4）−アルキルおよび（C1〜C4）−アルコキシの群から独立に選択される1個または2個の置換基によって置換されていてもよく、
R23は水素、（C1〜C4）−アルキル、（C3〜C7）−シクロアルキル、アリールまたはナフチルであり、
R24は水素またはメチルであり、
フェニルおよび5もしくは6員ヘテロアリールはハロゲン、シアノ、トリフルオロメチル、（C1〜C4）−アルキル、（C1〜C4）−アルコキシおよび（C1〜C4）−アルキルスルホニルの群から独立に選択される1〜3個の置換基によって置換されていてもよく、
R14は水素または（C1〜C6）−アルキルであり、
（C1〜C4）−アルキルはヒドロキシルによって置換されていてもよく、
あるいは
R13およびR14はこれらが結合している炭素原子と一緒になって、3〜7員炭素環または4〜7員複素環を形成し、
3〜7員炭素環および4〜7員複素環は、今度は、フッ素および（C1〜C4）−アルキルの群から独立に選択される1個または2個の置換基によって置換されていてもよく、
R15は水素、（C1〜C6）−アルキル、（C2〜C6）−アルケニル、（C2〜C6）−アルキニル、（C3〜C7）−シクロアルキル、（C1〜C4）−アルコキシカルボニル、5もしくは6員ヘテロアリールまたはフェニルであり、
（C1〜C6）−アルキルはジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、ヒドロキシル、（C1〜C4）−アルコキシ、（C1〜C4）−アルコキシカルボニル、（C1〜C4）−アルキルチオ、（C1〜C4）−アルキルスルホニル、フェニル、フェノキシおよびベンジルオキシの群から独立に選択される1個または2個の置換基によって置換されていてもよく、フッ素によって最大6置換されていてもよく、
フェニル、フェノキシおよびベンジルオキシは、今度は、1〜3個のハロゲン置換基によって置換されていてもよく、
（C3〜C7）−シクロアルキルはフッ素、トリフルオロメチル、（C1〜C4）−アルキルおよび（C1〜C4）−アルコキシの群から独立に選択される1個または2個の置換基によって置換されていてもよく、
フェニルおよび5もしくは6員ヘテロアリールはハロゲン、シアノ、トリフルオロメチル、（C1〜C4）−アルキル、（C1〜C4）−アルコキシおよび（C1〜C4）−アルキルスルホニルの群から独立に選択される1〜3個の置換基によって置換されていてもよく、
R16は水素または（C1〜C6）−アルキルであり、
（C1〜C4）−アルキルはヒドロキシルによって置換されていてもよく、
あるいは
R15およびR16はこれらが結合している炭素原子と一緒になって、3〜7員炭素環または4〜7員複素環を形成し、
3〜7員炭素環および4〜7員複素環は、今度は、フッ素および（C1〜C4）−アルキルの群から独立に選択される1個または2個の置換基によって置換されていてもよく、
但し、R13およびR15基は両方同時にはフェニルでも5もしくは6員ヘテロアリールでもなく、
あるいは
R13およびR15はこれらが結合している炭素原子と一緒になって、3〜7員炭素環または4〜7員複素環を形成し、
但し、R13とR14、R15とR16、およびR13とR15の基の対の1個以下が同時に炭素環または複素環を形成し、
R17は水素または（C1〜C4）−アルキルであり、
（C1〜C4）−アルキルは1〜5個のフッ素置換基によって置換されていてもよく、
mは0、1または2であり、
nは0または1であり、
R18は水素、シアノまたは（C1〜C4）−アルキルであり、
（C1〜C4）−アルキルは1〜5個のフッ素置換基によって置換されていてもよく、
R19は水素または（C1〜C4）−アルキルであり、
（C1〜C4）−アルキルは1〜5個のフッ素置換基によって置換されていてもよく、
R20は水素または（C1〜C4）−アルキルであり、
（C1〜C4）−アルキルは1〜5個のフッ素置換基によって置換されていてもよく、
R21は水素または（C1〜C4）−アルキルであり、
（C1〜C4）−アルキルは1〜3個のフッ素置換基によって置換されていてもよく、
あるいは
R18およびR19はこれらが結合している炭素原子と一緒になって、3〜7員炭素環または4〜7員複素環を形成し、
3〜7員炭素環および4〜7員複素環は、今度は、フッ素および（C1〜C4）−アルキルの群から独立に選択される1個または2個の置換基によって置換されていてもよく、
あるいは
R20およびR21はこれらが結合している炭素原子と一緒になって、3〜7員炭素環または4〜7員複素環を形成し、
3〜7員炭素環および4〜7員複素環は、今度は、フッ素および（C1〜C4）−アルキルの群から独立に選択される1個または2個の置換基によって置換されていてもよく、
あるいは
R18およびR20はこれらが結合している炭素原子と一緒になって、3〜7員炭素環または4〜7員複素環を形成し、
3〜7員炭素環および4〜7員複素環は、今度は、フッ素および（C1〜C4）−アルキルの群から独立に選択される1個または2個の置換基によって置換されていてもよく、
但し、R18とR19、R20とR21、およびR18とR20の基の対の1個以下が同時に炭素環または複素環を形成し、
R22は（C1〜C6）−アルキル、シアノ、（C1〜C6）−アルコキシ、環炭素原子を介して結合している5〜9員ヘテロシクリル、5〜9員カルボシクリル、フェニル、インダニルまたは5〜10員ヘテロアリールであり、
（C1〜C6）−アルキルはシアノによって置換されていてもよく、フッ素によって最大6置換されていてもよく、
（C1〜C6）−アルコキシはヒドロキシル、アミノ、モノアルキルアミノ、ジアルキルアミノ、シクロプロピル、フェニルまたは（C2〜C4）−アルケニルによって置換されていてもよく、
フェニルは互いに独立に、ハロゲン、シアノ、トリフルオロメチル、ジフルオロメチル、（C1〜C6）−アルキル、（C1〜C4）−アルキルカルボニル、（C1〜C4）−アルコキシカルボニル、ヒドロキシカルボニル、−（C＝O）NR25R26、（C1〜C4）−アルキルスルホニル、（C3〜C6）−シクロアルキルスルホニル、（C1〜C4）−アルキルチオ、（C1〜C4）−アルコキシ、トリフルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、フェノキシ、ヒドロキシル、5〜10員ヘテロアリールおよび（C3〜C7）−シクロアルキルからなる群から選択される1〜3個の置換基によって置換されていてもよく、
（C1〜C6）−アルキルはフッ素、トリフルオロメトキシ、（C1〜C4）−アルキルカルボニル、−（C＝O）NR25R26、（C1〜C4）−アルコキシ、（C3〜C6）−シクロアルキル、モルホリニル、ピペリジニル、ピロリジニル、ピペラジニル、フェニル、ヒドロキシルおよびアミノからなる群から独立に選択される1個または2個の置換基によって置換されていてもよく、
フェニルは1〜3個のハロゲン置換基によって置換されていてもよく、
アミノは（C1〜C6）−アルキル、（C1〜C4）−アルキルカルボニル、（C3〜C6）−シクロアルキルスルホニル、（C1〜C4）−アルキルスルホニルおよびメトキシ−（C1〜C4）−アルキルから独立に選択される1個または2個の置換基によって置換されていてもよく、
（C3〜C6）−シクロアルキルはアミノまたはヒドロキシルによって置換されていてもよく、
R25およびR26はそれぞれ独立に、水素、（C1〜C4）−アルキルまたは（C3〜C7）−シクロアルキルであり、
インダニルはフッ素、トリフルオロメチルおよびヒドロキシルの群から独立に選択される1個または2個の置換基によって置換されていてもよく、
5〜10員ヘテロアリールは互いに独立に、フッ素、塩素、シアノ、（C1〜C6）−アルキル、トリフルオロメチル、（C1〜C4）−アルコキシ、アミノ、（C1〜C4）−アルコキシカルボニル、ヒドロキシカルボニル、−（C＝O）NR25R26、フェニル、ピリジル、ピリミジル、1，3−チアゾール−5−イルおよび（C3〜C7）−シクロアルキルの群から選択される1〜3個の置換基によって置換されていてもよく、
（C1〜C6）−アルキルはハロゲン、シアノ、ヒドロキシル、アミノ、トリフルオロメチル、ジフルオロメチル、（C1〜C4）−アルキルスルホニル、（C1〜C4）−アルキルカルボニル、（C1〜C4）−アルコキシカルボニル、ヒドロキシカルボニル、（C1〜C4）−アルキルチオ、（C1〜C4）−アルコキシ、トリフルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、フェノキシ、フェニル、ピリジル、ピリミジル、5員ヘテロアリール、テトラヒドロチオフェニル1，1−ジオキシド、（C3〜C7）−シクロアルキル、モルホリニル、ピペリジニル、ピロリジニル、2−オキソピロリジン−1−イル、ピペラジニル、テトラヒドロチオフェニル1，1−ジオキシド、チオモルホリニル1，1−ジオキシドおよびアゼチジンの群から独立に選択される1〜3個の置換基によって置換されていてもよく、
5員ヘテロアリールはハロゲン、（C1〜C4）−アルキルおよび（C1〜C4）−アルコキシの群から独立に選択される1〜3個の置換基によって置換されていてもよく、
ピペリジニルは1〜4個のフッ素置換基によって置換されていてもよく、
フェニルはハロゲン、（C1〜C4）−アルキルおよび（C1〜C4）−アルコキシの群から独立に選択される1〜3個の置換基によって置換されていてもよく、
アゼチジンはヒドロキシルによって置換されていてもよく、
ピペラジニルは（C1〜C4）−アルキル、（C3〜C7）−シクロアルキルおよびトリフルオロメチルからなる群から独立に選択される1〜3個の置換基によって置換されていてもよく、
R25およびR26はそれぞれ独立に、水素、（C1〜C4）−アルキルまたは（C3〜C7）−シクロアルキルであり、
環炭素原子を介して結合している5〜9員ヘテロシクリルはオキソ、フッ素、ヒドロキシルおよび（C1〜C4）−アルキルの群から独立に選択される1個または2個の置換基によって置換されていてもよく、
5〜9員カルボシクリルはトリフルオロメチル、フッ素、シアノ、ヒドロキシル、ヒドロキシカルボニル、（C1〜C4）−アルコキシカルボニルおよび（C1〜C4）−アルキルの群から独立に選択される1個または2個の置換基によって置換されていてもよい）
の基であり、
R4は水素であり、
R5は水素、ハロゲン、シアノ、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、（C1〜C4）−アルキル、（C3〜C7）−シクロアルキル、（C2〜C4）−アルキニル、（C1〜C4）−アルキルアミノ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、（C1〜C4）−アルコキシ、アミノ、4〜7員ヘテロシクリルまたは5もしくは6員ヘテロアリールである）
の化合物、ならびにそのN−オキシド、塩、溶媒和物、N−オキシドの塩およびN−オキシドまたは塩の溶媒和物。
【請求項２】
請求項1に記載の式（I）
（式中、
AはCH2またはCD2であり、
R1は（C3〜C6）−シクロアルキル、ピリジルまたはフェニルであり、
（C3〜C6）−シクロアルキルはフッ素、トリフルオロメチル、メチルおよびエチルの群から独立に選択される1個または2個の置換基によって置換されていてもよく、
ピリジルは1個または2個のフッ素置換基によって置換されており、
フェニルはハロゲン、シアノ、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、（C1〜C4）−アルキル、（C1〜C4）−アルコキシおよび（C3〜C5）−シクロプロピルの群から独立に選択される1〜4個の置換基によって置換されていてもよく、
R2は水素、（C1〜C4）−アルキル、シクロプロピル、ジフルオロメチルまたはトリフルオロメチルであり、
R3は式
【化３】
2016527295.tif 000159
（式中、
＊はカルボニル基との結合部位であり、
L1は結合、メタンジイルまたは1，2−エタンジイルであり、
L2は結合、メタンジイルまたは1，2−エタンジイルであり、
L3は結合、メタンジイルまたは1，2−エタンジイルであり、
R6は水素、（C1〜C6）−アルキル、（C3〜C7）−シクロアルキル、フェニルまたは5もしくは6員ヘテロアリールであり、
（C1〜C6）−アルキルはフッ素によって最大5回置換されていてもよく、
フェニルおよび5もしくは6員ヘテロアリールはフッ素、塩素、臭素、シアノ、トリフルオロメチル、メチル、エチル、メトキシまたはエトキシの群から独立に選択される1〜3個の置換基によって置換されていてもよく、
R7は水素または（C1〜C4）−アルキルであり、
あるいは
R6およびR7はこれらが結合している炭素原子と一緒になって、3〜5員炭素環を形成し、
R8は水素、（C1〜C6）−アルキル、（C3〜C5）−シクロアルキル、5もしくは6員ヘテロアリールまたはフェニルであり、
（C1〜C6）−アルキルは（C1〜C4）−アルコキシ、ベンジルオキシまたはフェノキシによって置換されていてもよく、フッ素によって最大5置換されていてもよく、
ベンジルオキシおよびフェノキシはフッ素、塩素および臭素の群から独立に選択される1〜3個の置換基によって置換されていてもよく、
（C3〜C5）−シクロアルキルは1個または2個のフッ素または（C1〜C4）−アルキル置換基によって置換されていてもよく、
フェニルおよび5もしくは6員ヘテロアリールはフッ素、塩素、臭素、シアノ、トリフルオロメチル、メチル、エチル、メトキシまたはエトキシの群から独立に選択される1〜3個の置換基によって置換されていてもよく、
R9は水素または（C1〜C4）−アルキルであり、
あるいは
R8およびR9はこれらが結合している炭素原子と一緒になって、3〜5員炭素環を形成し、
あるいは
R6およびR8はこれらが結合している炭素原子と一緒になって、3〜6員炭素環または4〜7員複素環を形成し、
3〜6員炭素環および4〜7員複素環は1個または2個のフッ素または（C1〜C4）−アルキル置換基によって置換されていてもよく、
但しR6とR7、R8とR9、およびR6とR8の基の対の1個以下が同時に炭素環または複素環を形成し、
但し、R6およびR8基は両方同時にはフェニルでも5もしくは6員ヘテロアリールでもなく、
R10は水素または（C1〜C4）−アルキルであり、
（C1〜C4）−アルキルはフッ素によって最大5回置換されていてもよく、
R11は水素、（C1〜C6）−アルキルまたは（C3〜C7）−シクロアルキルであり、
（C1〜C6）−アルキルはフッ素によって最大5回置換されていてもよく、
あるいは
R10およびR11はこれらが結合している窒素原子と一緒になって、4〜7員アザ複素環を形成し、
R12は環炭素原子を介して結合している5〜10員アザヘテロシクリルであり、
5〜10員アザヘテロシクリルはフッ素、メチルおよびエチルの群から独立に選択される1〜5個の置換基によって置換されていてもよく、
あるいは
L2が結合である場合、アミノであってもよく、
アミノは（C1〜C4）−アルキル、（C1〜C4）−アルキルカルボニル、（C3〜C6）−カルボシクリル、4〜7員ヘテロシクリル、フェニルまたは5もしくは6員ヘテロアリールによって置換されていてもよく、
（C1〜C4）−アルキルカルボニルはモノアルキルアミノまたはジアルキルアミノによって置換されていてもよく、
（C3〜C6）−カルボシクリルおよび4〜7員ヘテロシクリルはヒドロキシルによって置換されていてもよく、
フェニルおよび5もしくは6員ヘテロアリールはフッ素、塩素、メチルおよびトリフルオロメチルの群から独立に選択される1〜3個の置換基によって置換されていてもよく、
R13は水素、（C1〜C6）−アルキル、（C3〜C5）−シクロアルキル、−（C＝O）NR23R24、5もしくは6員ヘテロアリールまたはフェニルであり、
（C1〜C6）−アルキルはジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、ヒドロキシルおよび（C1〜C4）−アルコキシの群から独立に選択される1個または2個の置換基によって置換されていてもよく、フッ素によって最大6置換されていてもよく、
R23は水素、（C1〜C4）−アルキル、アリールまたはナフチルであり、
R24は水素であり、
フェニルおよび5もしくは6員ヘテロアリールはフッ素、塩素、臭素、トリフルオロメチル、メチルおよびエチルの群から独立に選択される1〜3個の置換基によって置換されていてもよく、
R14は水素または（C1〜C4）−アルキルであり、
あるいは
R13およびR14はこれらが結合している炭素原子と一緒になって、3〜5員炭素環を形成し、
R15は水素、（C1〜C6）−アルキルまたは（C3〜C5）−シクロアルキルであり、
（C1〜C6）−アルキルはフッ素によって最大5回置換されていてもよく、
（C3〜C5）−シクロアルキルはフッ素、トリフルオロメチル、ヒドロキシルおよび（C1〜C4）−アルキルからなる群から独立に選択される1個または2個の置換基によって置換されていてもよく、
R16は水素または（C1〜C4）−アルキルであり、
あるいは
R15およびR16はこれらが結合している炭素原子と一緒になって、3〜6員炭素環を形成し、
3〜6員炭素環は1個または2個のフッ素または（C1〜C4）−アルキル置換基によって置換されていてもよく、
あるいは
R13およびR15はこれらが結合している炭素原子と一緒になって、3〜6員炭素環または4〜7員複素環を形成し、
3〜6員炭素環および4〜7員複素環は1個または2個のフッ素または（C1〜C4）−アルキル置換基によって置換されていてもよく、
但し、R13およびR15基は両方同時にはフェニルでなく、
但し、R13とR14、R15とR16、およびR13とR15の基の対の1個以下が同時に炭素環または複素環を形成し、
R17は水素または（C1〜C4）−アルキルであり、
（C1〜C4）−アルキルは1〜5個のフッ素置換基によって置換されていてもよく、
mは0または1であり、
nは0または1であり、
R18は水素、シアノまたは（C1〜C4）−アルキルであり、
（C1〜C4）−アルキルは1〜5個のフッ素置換基によって置換されていてもよく、
R19は水素または（C1〜C4）−アルキルであり、
（C1〜C4）−アルキルは1〜5個のフッ素置換基によって置換されていてもよく、
R20は水素または（C1〜C4）−アルキルであり、
（C1〜C4）−アルキルは1〜5個のフッ素置換基によって置換されていてもよく、
R21は水素または（C1〜C4）−アルキルであり、
（C1〜C4）−アルキルは1〜5個のフッ素置換基によって置換されていてもよく、
あるいは
R18およびR19はこれらが結合している炭素原子と一緒になって、3〜5員炭素環を形成し、
3〜5員炭素環はフッ素、メチルおよびエチルの群から独立に選択される1個または2個の置換基によって置換されていてもよく、
あるいは
R20およびR21はこれらが結合している炭素原子と一緒になって、3〜5員炭素環を形成し、
3〜5員炭素環はフッ素、メチルおよびエチルの群から独立に選択される1個または2個の置換基によって置換されていてもよく、
あるいは
R18およびR20はこれらが結合している炭素原子と一緒になって、3〜5員炭素環を形成し、
3〜5員炭素環はフッ素、メチルおよびエチルの群から独立に選択される1個または2個の置換基によって置換されていてもよく、
但し、R18とR19、R20とR21、およびR18とR20の基の対の1個以下が同時に炭素環または複素環を形成し、
R22は（C1〜C6）−アルキル、シアノ、（C1〜C6）−アルコキシ、環炭素原子を介して結合している5〜9員ヘテロシクリル、5〜9員カルボシクリル、フェニル、インダニルまたは5〜10員ヘテロアリールであり、
（C1〜C6）−アルキルはシアノによって置換されていてもよくまたはフッ素によって最大5回置換されていてもよく、
（C1〜C6）−アルコキシはヒドロキシルまたは（C2〜C4）−アルケニルによって置換されていてもよく、
フェニルはハロゲン、シアノ、トリフルオロメチル、ジフルオロメチル、（C1〜C4）−アルキル、（C1〜C4）−アルコキシおよび5〜10員ヘテロアリールの群から独立に選択される1〜3個の置換基によって置換されていてもよく、
（C1〜C4）−アルキルはフッ素、トリフルオロメトキシ、（C1〜C4）−アルコキシ、（C3〜C6）−シクロアルキル、ヒドロキシルおよびアミノの群から独立に選択される1個または2個の置換基によって置換されていてもよく、
インダニルはフッ素、トリフルオロメチルおよびヒドロキシルの群から独立に選択される1個または2個の置換基によって置換されていてもよく、
5〜10員ヘテロアリールはフッ素、塩素、シアノ、トリフルオロメチル、（C1〜C4）−アルキル、（C1〜C4）−アルコキシ、アミノおよびヒドロキシルの群から独立に選択される1〜3個の置換基によって置換されていてもよく、
（C1〜C4）−アルキルはハロゲン、シアノ、ヒドロキシル、アミノ、トリフルオロメチル、ジフルオロメチル、（C1〜C4）−アルコキシ、トリフルオロメトキシ、ジフルオロメトキシおよびフェニルの群から独立に選択される1〜3個の置換基によって置換されていてもよく、
フェニルは1〜3個のハロゲン置換基によって置換されていてもよく、
環炭素原子を介して結合している5〜9員ヘテロシクリルはオキソ、フッ素、ヒドロキシルおよび（C1〜C4）−アルキルの群から独立に選択される1個または2個の置換基によって置換されていてもよく、
5〜9員カルボシクリルはトリフルオロメチル、フッ素、ヒドロキシル、ヒドロキシカルボニル、（C1〜C4）−アルコキシカルボニルおよび（C1〜C4）−アルキルの群から独立に選択される1個または2個の置換基によって置換されていてもよい）
の基であり、
R4は水素であり、
R5は水素、フッ素、塩素、臭素、シアノ、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、（C1〜C4）−アルキル、（C2〜C4）−アルキニルまたは（C3〜C5）−シクロアルキルである）
の化合物、ならびにそのN−オキシド、塩、溶媒和物、N−オキシドの塩およびN−オキシドまたは塩の溶媒和物。
【請求項３】
請求項1または2に記載の式（I）
（式中、
AはCH2であり、R1はシクロヘキシル、ピリジルまたはフェニルであり、
シクロヘキシルはフッ素およびメチルの群から独立に選択される1〜2個の置換基によって置換されていてもよく、
ピリジルは1個または2個のF置換基によって置換されており、
フェニルはフッ素、塩素、メチル、メトキシおよびシクロプロピルの群から独立に選択される1〜4個の置換基によって置換されていてもよく、
R2はメチル、シクロプロピルまたはトリフルオロメチルであり、
R3は式
【化４】
2016527295.tif 000160
（式中、
＊はカルボニル基との結合部位であり、
L1は結合であり、
L2は結合であり、
L3は結合であり、
R6は水素、（C1〜C6）−アルキルまたはフェニルであり、
（C1〜C6）−アルキルはフッ素によって最大5回置換されていてもよく、
フェニルはフッ素、塩素、トリフルオロメチル、メチルおよびメトキシの群から独立に選択される1〜3個の置換基によって置換されていてもよく、
R7は水素、メチルまたはエチルであり、
R8は水素、（C1〜C6）−アルキル、シクロプロピルまたはシクロブチルであり、
（C1〜C6）−アルキルはフッ素によって最大5回置換されていてもよく、
R9は水素または（C1〜C4）−アルキルであり、
あるいは
R8およびR9はこれらが結合している炭素原子と一緒になって、3〜6員炭素環を形成し、R10は水素、メチルまたはエチルであり、
エチルはフッ素によって最大3回置換されていてもよく、
R11は水素、（C1〜C4）−アルキルまたは（C3〜C5）−シクロアルキルであり、
あるいは
R10およびR11はこれらが結合している窒素原子と一緒になって、モルホリニル環またはピペリジニル環を形成し、
R12は9−アザビシクロ［3．3．1］ノナン−3−イルまたはピペリジン−4−イルであり、
9−アザビシクロ［3．3．1］ノナン−3−イルはメチルによって置換されており、
ピペリジン−4−イルは1〜5個のメチル置換基によって置換されており、
R13は水素、（C1〜C6）−アルキル、−（C＝O）NR23R24またはフェニルであり、
（C1〜C6）−アルキルはヒドロキシルまたはメトキシ基によって置換されていてもよくまたはフッ素によって最大5回置換されていてもよく、
R23はアリールまたはナフチルであり、
R24は水素であり、
フェニルはフッ素、塩素、トリフルオロメチルおよびメチルからなる群から独立に選択される1〜3個の置換基によって置換されていてもよく、
R14は水素または（C1〜C4）−アルキルであり、
R15は水素、（C1〜C6）−アルキル、シクロプロピルまたはシクロブチルであり、
（C1〜C6）−アルキルはフッ素によって最大5回置換されていてもよく、
シクロプロピルおよびシクロブチルはフッ素およびメチルの群から独立に選択される1個または2個の置換基によって置換されていてもよく、
R16は水素または（C1〜C4）−アルキルであり、
あるいは
R15およびR16はこれらが結合している炭素原子と一緒になって、3〜6員炭素環を形成し、
3〜6員炭素環は1個または2個のフッ素またはメチル置換基によって置換されていてもよく、
R17は水素または（C1〜C4）−アルキルであり、
（C1〜C3）−アルキルは1〜5個のフッ素置換基によって置換されていてもよく、
mは0または1であり、
nは0または1であり、
R18は水素、シアノまたはメチルであり、
メチルは1〜3個のフッ素置換基によって置換されていてもよく、
R19は水素またはメチルであり、
メチルは1〜3個のフッ素置換基によって置換されていてもよく、
R20は水素またはメチルであり、
メチルは1〜3個のフッ素置換基によって置換されていてもよく、
R21は水素またはメチルであり、
メチルは1〜3個のフッ素置換基によって置換されていてもよく、
あるいは
R18およびR19はこれらが結合している炭素原子と一緒になって、3〜5員炭素環を形成し、
あるいは
R18およびR20はこれらが結合している炭素原子と一緒になって、シクロプロピル環を形成し、
但し、R18とR19、およびR18とR20の基の対の1個以下が同時に炭素環を形成し、
R22は（C1〜C6）−アルキル、シアノ、2−オキソピロリジン−3−イル、2−オキソテトラヒドロフラン−3−イル、シクロペンチル、シクロヘキシル、フェニル、インダニル、1，2，4−オキサジアゾール−5−イル、1H−イミダゾール−2−イル、1H−ピラゾール−4−イル、ピリジン−3−イル、ピリミジン−5−イル、キノリン−4−イルまたはピラゾロ［1，5−a］ピリジン−3−イルであり、
（C1〜C6）−アルキルはシアノ基によって置換されていてもよくまたはフッ素によって最大3置換されていてもよく、
フェニルはフッ素、塩素、シアノ、トリフルオロメチル、メチル、エチル、メトキシおよびピリジルの群から独立に選択される1〜3個の置換基によって置換されていてもよく、
インダニルはヒドロキシルによって置換されていてもよく、
1，2，4−オキサジアゾール−5−イル、1H−イミダゾール−2−イル、1H−ピラゾール−4−イル、ピリジン−3−イル、ピリミジン−5−イル、キノリン−4−イルまたはピラゾロ［1，5−a］ピリジン−3−イルはフッ素、塩素、トリフルオロメチル、（C1〜C3）−アルキル、アミノおよびヒドロキシルの群から独立に選択される1〜3個の置換基によって置換されていてもよく、
（C1〜C3）−アルキルはフッ素、ヒドロキシル、アミノまたはトリフルオロメチルによって置換されていてもよく、
シクロペンチルおよびシクロヘキシルはシアノ、メトキシカルボニルまたはエトキシカルボニルによって置換されている）
の基であり、
R4は水素であり、
R5は水素、メチルまたはエチルである）
の化合物、ならびにそのN−オキシド、塩、溶媒和物、N−オキシドの塩およびN−オキシドまたは塩の溶媒和物。
【請求項４】
請求項1、2または3に記載の式（I）
（式中、
AはCH2であり、
R1は式
【化５】
2016527295.tif 000161
（式中、
＃はAとの結合部位であり、
R27は水素またはフッ素であり、
R28はフッ素であり、
R29はフッ素である）
のフェニル基であり、
R2はメチルであり、
R3は式
【化６】
2016527295.tif 000162
（式中、
＊はカルボニル基との結合部位であり、
L1は結合であり、
L3は結合であり、
R6は水素、（C1〜C6）−アルキルまたはフェニルであり、
（C1〜C6）−アルキルはフッ素によって最大5回置換されていてもよく、
フェニルは1〜2個の塩素またはフッ素置換基によって置換されていてもよく、
R7は水素、メチルまたはエチルであり、
R8は水素、（C1〜C6）−アルキル、トリフルオロメチルまたはシクロプロピルであり、
（C1〜C6）−アルキルはフッ素によって最大3置換されていてもよく、
R9は水素、メチルまたはエチルであり、
R10は水素であり、
R11は水素であり、
R13は水素、（C1〜C6）−アルキルまたはフェニルであり、
（C1〜C6）−アルキルはヒドロキシル基によって置換されていてもよくまたはフッ素によって最大5回置換されていてもよく、
フェニルは1個または2個のフッ素置換基によって置換されていてもよく、
R14は水素、メチルまたはエチルであり、
R15は水素または（C1〜C6）−アルキルであり、
R16は水素、メチルまたはエチルであり、
あるいは
R15およびR16はこれらが結合している炭素原子と一緒になって、3〜6員炭素環を形成し、
R17は水素である）
の基であり、
R4は水素であり、
R5は水素またはメチルである）
の化合物、ならびにそのN−オキシド、塩、溶媒和物、N−オキシドの塩およびN−オキシドまたは塩の溶媒和物。
【請求項５】
［A］式（II）
【化７】
2016527295.tif 000163
（式中、A、R1、R2、R4およびR5はそれぞれ上に定義される通りであり、
T1は（C1〜C4）−アルキルまたはベンジルである）
の化合物を、適当な塩基または酸の存在下、不活性溶媒中で、式（III）
【化８】
2016527295.tif 000164
（式中、A、R1、R2、R4およびR5はそれぞれ上に定義される通りである）
のカルボン酸に変換し、
その後、前記カルボン酸をアミドカップリング条件下、不活性溶媒中で式（IV−A）、（IV−B）、（IV−C）または（IV−D）
【化９】
2016527295.tif 000165
（式中、L1、L2、L3、R6、R7、R8、R9、R12、R13、R14、R15、R16、R17、R18、R19、R20、R21およびR22はそれぞれ上に定義される通りであり、
R10AおよびR11AはそれぞれR10およびR11について上に定義される通りであるまたはアミノ保護基、例えば、tert−ブトキシカルボニル、ベンジルオキシカルボニルまたはベンジルである）
のアミンと反応させ、
次いで、存在するいずれの保護基も脱離させ、
得られた式（I）の化合物を場合により適当な（i）溶媒および／または（ii）酸もしくは塩基を用いてその溶媒和物、塩および／または塩の溶媒和物に変換する、
ことを特徴とする、請求項1から4のいずれか一項に記載の式（I）の化合物を調製する方法。
【請求項６】
疾患を治療および／または予防するための請求項1から4のいずれか一項に記載の式（I）の化合物。
【請求項７】
心不全、狭心症、高血圧、肺高血圧、虚血、血管疾患、腎機能不全、血栓塞栓性疾患および動脈硬化を治療および／または予防するための医薬品を製造するための請求項1から4のいずれか一項に記載の式（I）の化合物の使用。
【請求項８】
不活性で、非毒性の薬学的に適した賦形剤と組み合わせて請求項1から4のいずれか一項に記載の式（I）の化合物を含む医薬品。
【請求項９】
有機硝酸塩、NOドナー、cGMP−PDE阻害剤、抗血栓剤、降圧剤および脂肪代謝調節剤からなる群から選択されるさらなる有効成分と組み合わせて請求項1から4のいずれか一項に記載の式（I）の化合物を含む医薬品。
【請求項１０】
心不全、狭心症、高血圧、肺高血圧、虚血、血管疾患、腎不全、血栓塞栓性疾患および動脈硬化を治療および／または予防するための請求項8または9に記載の医薬品。
【請求項１１】
有効量の少なくとも1種の請求項1から4のいずれか一項に記載の式（I）の化合物または請求項8から10のいずれか一項に記載の医薬品を用いて、ヒトおよび動物の心不全、狭心症、高血圧、肺高血圧、虚血、血管疾患、腎機能不全、血栓塞栓性疾患および動脈硬化を治療および／または予防する方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本出願は、新規な置換イミダゾ［1，2−a］ピラジンカルボキサミド、その調製法、疾患を治療および／または予防するためのその単独または組み合わせでのその使用、ならびに疾患を治療および／または予防するため、特に心血管障害を治療および／または予防するための医薬品を製造するためのその使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
哺乳動物細胞で最も重要な細胞伝達系の1つが環状グアノシン一リン酸（cGMP）である。内皮から放出され、ホルモンおよび機械的シグナルを伝達する一酸化窒素（NO）と合わせて、これはNO／cGMP系を形成する。グアニル酸シクラーゼは、グアノシン三リン酸（GTP）からのcGMPの生合成を触媒する。現在までに知られているこのファミリーの代表的なものは、構造的特徴またはリガンドの型のいずれかによって、ナトリウム利尿ペプチドによって刺激され得る粒子状グアニル酸シクラーゼ、およびNOによって刺激され得る可溶性グアニル酸シクラーゼの2つのグループに分類することができる。可溶性グアニル酸シクラーゼは、2個のサブユニットからなり、調節中心の一部である、ヘテロ二量体1個当たり1個のヘムをおそらく含む。これは活性化機構にとって非常に重要である。NOはヘムの鉄原子に結合し、したがって酵素の活性を著しく増加させることができる。対照的に、無ヘム製剤はNOによって刺激され得ない。一酸化炭素（CO）もヘムの中心鉄原子に結合することができるが、COによる刺激はNOによる刺激よりもずっと小さい。
【０００３】
cGMPの形成ならびに結果として生じるホスホジエステラーゼ、イオンチャネルおよびプロテインキナーゼの調節によって、グアニル酸シクラーゼは種々の生理学的過程、特に平滑筋細胞の弛緩および増殖、血小板凝集および血小板粘着、ならびに神経シグナル伝達、ならびに上記過程の破壊に基づく障害においても重要な役割を果たす。病態生理学的状態では、NO／cGMP系が抑制され、これが例えば、高血圧、血小板活性化、細胞増殖増加、内皮機能不全、粥状動脈硬化、狭心症、心不全、心筋梗塞、血栓症、脳卒中および性機能障害をもたらし得る。
【０００４】
予想される高い効率および低レベルの副作用のために、生物のcGMPシグナル経路の影響を標的化することによるこのような障害の考えられるNO非依存性治療は有望な手法である。
【０００５】
現在まで、可溶性グアニル酸シクラーゼの治療的刺激に、その効果がNOに基づく有機硝酸塩などの化合物がもっぱら使用されてきた。後者は生物変換によって形成され、ヘムの中心鉄原子での攻撃によって溶性グアニル酸シクラーゼを活性化する。副作用に加えて、耐性の発達がこの治療様式の決定的な欠点の1つである。
【０００６】
近年、直接、すなわち、NOの事前放出なしに可溶性グアニル酸シクラーゼを刺激するいくつかの物質、例えば、3−（5’−ヒドロキシメチル−2’−フリル）−1−ベンジルインダゾール［YC−1；Wuら、Blood  84（1994）、4226；Mulschら、Brit．J．Pharmacol．120（1997）、681］、脂肪酸［Goldbergら、J．Biol．Chem．252（1977）、1279］、ジフェニルヨードニウムヘキサフルオロホスフェート［Pettiboneら、Eur．J．Pharmacol．116（1985）、307］、イソリキリチゲニン［Yuら、Brit．J．Pharmacol．114（1995）、1587］および種々の置換ピラゾール誘導体（国際公開第98／16223号パンフレット）が記載されている。
【０００７】
数ある文献の中でも、国際公開第89／03833号パンフレットおよび国際公開第96／34866号パンフレットは、障害の治療に使用することができる種々のイミダゾ［1，2−a］ピラジン誘導体を開示している。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００８】
【特許文献１】国際公開第98／16223号パンフレット
【特許文献２】国際公開第89／03833号パンフレット
【特許文献３】国際公開第96／34866号パンフレット
【非特許文献】
【０００９】
【非特許文献１】Wuら、Blood 84（1994）、4226
【非特許文献２】Mulschら、Brit．J．Pharmacol．120（1997）、681
【非特許文献３】Goldbergら、J．Biol．Chem．252（1977）、1279
【非特許文献４】Pettiboneら、Eur．J．Pharmacol．116（1985）、307
【非特許文献５】Yuら、Brit．J．Pharmacol．114（1995）、1587
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１０】
可溶性グアニル酸シクラーゼの刺激物質として作用し、よって、疾患の治療および／または予防に適している新規な物質を提供することが本発明の目的であった。
【課題を解決するための手段】
【００１１】
本発明は、一般式（I）
【化１】
2016527295.tif 000003
（式中、
AはCH2、CD2またはCH（CH3）であり、
R1は（C4〜C6）−アルキル、（C3〜C7）−シクロアルキル、ピリジルまたはフェニルであり、
（C4〜C6）−アルキルはフッ素によって最大6置換されていてもよく、
（C3〜C7）−シクロアルキルはフッ素、トリフルオロメチルおよび（C1〜C4）−アルキルの群から独立に選択される1〜4個の置換基によって置換されていてもよく、
ピリジルはハロゲン、シアノおよび（C1〜C4）−アルキルから独立に選択される1個または2個の置換基によって置換されており、
フェニルはハロゲン、シアノ、モノフルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、（C1〜C4）−アルキル、（C2〜C3）−アルキニル、（C1〜C4）−アルコキシ、（C3〜C5）−シクロアルキル、ジフルオロメトキシおよびトリフルオロメトキシの群から独立に選択される1〜4個の置換基によって置換されていてもよく、またはジフルオロメチレンジオキシ架橋によってフェニル中の2個の隣接炭素原子において置換されていてもよく、
R2は水素、（C1〜C4）−アルキル、（C1〜C4）−アルコキシメチル、シクロプロピル、モノフルオロメチル、ジフルオロメチルまたはトリフルオロメチルであり、
R3は式
【化２】
2016527295.tif 000004
（＊はカルボニル基との結合部位であり、L1は結合、メタンジイルまたは1，2−エタンジイルであり、
メタンジイルおよび1，2−エタンジイルはフッ素、トリフルオロメチル、（C1〜C4）−アルキル、（C3〜C5）−シクロアルキル、ヒドロキシルおよび（C1〜C4）−アルコキシの群から独立に選択される1個または2個の置換基によって置換されていてもよく、L2は結合または（C1〜C4）−アルカンジイルであり、
（C1〜C4）−アルカンジイルはフッ素、トリフルオロメチル、（C1〜C4）−アルキル、（C3〜C5）−シクロアルキル、ヒドロキシルおよび（C1〜C4）−アルコキシの群から独立に選択される1〜3個の置換基によって置換されていてもよく、L3は結合、メタンジイルまたは1，2−エタンジイルであり、
メタンジイルまたは1，2−エタンジイルはフッ素、トリフルオロメチル、（C1〜C4）−アルキル、（C3〜C7）−シクロアルキル、ヒドロキシルおよび（C1〜C4）−アルコキシの群から独立に選択される1個または2個の置換基によって置換されていてもよく、
R6は水素、（C1〜C6）−アルキル、（C2〜C6）−アルケニル、（C2〜C6）−アルキニル、（C3〜C7）−シクロアルキル、5もしくは6員ヘテロアリールまたはフェニルであり、
（C1〜C6）−アルキルはフッ素、トリフルオロメチル、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、ヒドロキシル、（C1〜C4）−アルコキシ、（C1〜C4）−アルコキシカルボニル、（C1〜C4）−アルキルチオ、（C1〜C4）−アルキルスルホニル、フェニル、フェノキシおよびベンジルオキシの群から独立に選択される1〜3個の置換基によって置換されていてもよく、
フェニル、フェノキシおよびベンジルオキシは1〜3個のハロゲン置換基によって置換されていてもよく、
（C3〜C7）−シクロアルキルはフッ素、トリフルオロメチル、（C1〜C4）−アルキルおよび（C1〜C4）−アルコキシの群から独立に選択される1個または2個の置換基によって置換されていてもよく、
フェニルおよび5もしくは6員ヘテロアリールはハロゲン、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、（C1〜C4）−アルキル、（C1〜C4）−アルコキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシおよび（C1〜C4）−アルキルスルホニルの群から独立に選択される1〜3個の置換基によって置換されていてもよく、
R7は水素または（C1〜C6）−アルキルである、
あるいは
R6およびR7はこれらが結合している炭素原子と一緒になって、3〜7員炭素環または4〜7員複素環を形成し、
3〜7員炭素環および4〜7員複素環は、今度は、フッ素および（C1〜C4）−アルキルの群から独立に選択される1個または2個の置換基によって置換されていてもよく、
R8は水素、（C1〜C6）−アルキル、（C3〜C7）−シクロアルキル、（C2〜C6）−アルケニル、（C2〜C6）−アルキニル、5もしくは6員ヘテロアリールまたはフェニルであり、
（C1〜C6）−アルキルはフッ素、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、ヒドロキシル、（C1〜C4）−アルコキシ、ベンジルオキシ、フェノキシおよびフェニルの群から独立に選択される1〜3個の置換基によって置換されていてもよく、
ベンジルオキシ、フェノキシおよびフェニルは1〜3個のハロゲン置換基によって置換されていてもよく、
（C3〜C7）−シクロアルキルは1個または2個のフッ素または（C1〜C4）−アルキル置換基によって置換されていてもよく、
フェニルおよび5もしくは6員ヘテロアリールはハロゲン、シアノ、トリフルオロメチル、（C1〜C4）−アルキル、（C1〜C4）−アルコキシおよび（C1〜C4）−アルキルスルホニルの群から独立に選択される1〜3個の置換基によって置換されていてもよく、
R9は水素または（C1〜C6）−アルキルである、
あるいは
R8およびR9はこれらが結合している炭素原子と一緒になって、3〜7員炭素環または4〜7員複素環を形成し、
3〜7員炭素環および4〜7員複素環は、今度は、フッ素および（C1〜C4）−アルキルの群から独立に選択される1個または2個の置換基によって置換されていてもよい、
あるいは
R6およびR8はこれらが結合している炭素原子と一緒になって、3〜7員炭素環または4〜7員複素環を形成し、
但しR6とR7、R8とR9、およびR6とR8の基の対の1個以下が同時に炭素環または複素環を形成し、
但し、R6およびR8基は両方同時にはフェニルでも5もしくは6員ヘテロアリールでもなく、
R10は水素または（C1〜C4）−アルキルであり、
（C1〜C4）−アルキルはフッ素、トリフルオロメチル、ヒドロキシルおよび（C1〜C4）−アルコキシの群から独立に選択される1〜3個の置換基によって置換されていてもよく、
R11は水素、（C1〜C6）−アルキル、（C3〜C7）−シクロアルキル、フェニルまたはベンジルであり、
（C1〜C6）−アルキルはフッ素、トリフルオロメチル、ヒドロキシル、（C1〜C4）−アルコキシおよびフェノキシの群から独立に選択される1〜3個の置換基によって置換されていてもよく、
フェニルおよびベンジルはハロゲンおよびトリフルオロメチルの群から独立に選択される1〜3個の置換基によって置換されていてもよい、
あるいは
R10およびR11はこれらが結合している窒素原子と一緒になって、4〜7員アザ複素環を形成し、
R12は環炭素原子を介して結合している5〜9員アザヘテロシクリルであり、
5〜9員アザヘテロシクリルはフッ素、トリフルオロメチル、（C1〜C4）−アルキル、（C3〜C7）−シクロアルキルおよびベンジルの群から独立に選択される1〜5個の置換基によって置換されていてもよく、
5〜9員アザヘテロシクリルは、今度は、ハロゲン、（C1〜C4）−アルキルおよびトリフルオロメチルから選択される1個または2個の置換基によって置換されていてもよいフェニル環と縮合していてもよく、
R13は水素、（C1〜C6）−アルキル、（C2〜C6）−アルケニル、（C2〜C6）−アルキニル、（C3〜C7）−シクロアルキル、（C1〜C4）−アルコキシカルボニル、−（C＝O）NR23R24、5もしくは6員ヘテロアリールまたはフェニルであり、
（C1〜C6）−アルキルはフッ素、トリフルオロメチル、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、ヒドロキシル、（C1〜C4）−アルコキシ、（C1〜C4）−アルコキシカルボニル、（C1〜C4）−アルキルチオ、（C1〜C4）−アルキルスルホニル、フェニル、フェノキシおよびベンジルオキシの群から独立に選択される1〜3個の置換基によって置換されていてもよく、
フェニル、フェノキシおよびベンジルオキシは、今度は、1〜3個のハロゲン置換基によって置換されていてもよく、
（C3〜C7）−シクロアルキルはフッ素、トリフルオロメチル、（C1〜C4）−アルキルおよび（C1〜C4）−アルコキシの群から独立に選択される1個または2個の置換基によって置換されていてもよく、
R23は水素、（C1〜C4）−アルキル、（C3〜C7）−シクロアルキル、アリールまたはナフチルであり、
R24は水素またはメチルであり、
フェニルおよび5もしくは6員ヘテロアリールはハロゲン、シアノ、トリフルオロメチル、（C1〜C4）−アルキル、（C1〜C4）−アルコキシおよび（C1〜C4）−アルキルスルホニルの群から独立に選択される1〜3個の置換基によって置換されていてもよく、
R14は水素または（C1〜C6）−アルキルであり、
（C1〜C4）−アルキルはヒドロキシルによって置換されていてもよい、
あるいは
R13およびR14はこれらが結合している炭素原子と一緒になって、3〜7員炭素環または4〜7員複素環を形成し、
3〜7員炭素環および4〜7員複素環は、今度は、フッ素および（C1〜C4）−アルキルの群から独立に選択される1個または2個の置換基によって置換されていてもよく、
R15は水素、（C1〜C6）−アルキル、（C2〜C6）−アルケニル、（C2〜C6）−アルキニル、（C3〜C7）−シクロアルキル、（C1〜C4）−アルコキシカルボニル、5もしくは6員ヘテロアリールまたはフェニルであり、
（C1〜C6）−アルキルはフッ素、トリフルオロメチル、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、ヒドロキシル、（C1〜C4）−アルコキシ、（C1〜C4）−アルコキシカルボニル、（C1〜C4）−アルキルチオ、（C1〜C4）−アルキルスルホニル、フェニル、フェノキシおよびベンジルオキシの群から独立に選択される1〜3個の置換基によって置換されていてもよく、
フェニル、フェノキシおよびベンジルオキシは、今度は、1〜3個のハロゲン置換基によって置換されていてもよく、
（C3〜C7）−シクロアルキルはフッ素、トリフルオロメチル、（C1〜C4）−アルキルおよび（C1〜C4）−アルコキシの群から独立に選択される1個または2個の置換基によって置換されていてもよく、
フェニルおよび5もしくは6員ヘテロアリールはハロゲン、シアノ、トリフルオロメチル、（C1〜C4）−アルキル、（C1〜C4）−アルコキシおよび（C1〜C4）−アルキルスルホニルの群から独立に選択される1〜3個の置換基によって置換されていてもよく、
R16は水素または（C1〜C6）−アルキルであり、
（C1〜C4）−アルキルはヒドロキシルによって置換されていてもよい、
あるいは
R15およびR16はこれらが結合している炭素原子と一緒になって、3〜7員炭素環または4〜7員複素環を形成し、
3〜7員炭素環および4〜7員複素環は、今度は、フッ素および（C1〜C4）−アルキルの群から独立に選択される1個または2個の置換基によって置換されていてもよく、
但し、R13およびR15基は両方同時にはフェニルでも5もしくは6員ヘテロアリールでもない、
あるいは
R13およびR15はこれらが結合している炭素原子と一緒になって、3〜7員炭素環または4〜7員複素環を形成し、
但し、R13とR14、R15とR16、およびR13とR15の基の対の1個以下が同時に炭素環または複素環を形成し、
R17は水素または（C1〜C4）−アルキルであり、
（C1〜C4）−アルキルは1〜5個のフッ素置換基によって置換されていてもよく、
mは0、1または2であり、
nは0または1であり、
R18は水素、シアノまたは（C1〜C4）−アルキルであり、
（C1〜C4）−アルキルは1〜5個のフッ素置換基によって置換されていてもよく、
R19は水素または（C1〜C4）−アルキルであり、
（C1〜C4）−アルキルは1〜5個のフッ素置換基によって置換されていてもよく、
R20は水素または（C1〜C4）−アルキルであり、
（C1〜C4）−アルキルは1〜5個のフッ素置換基によって置換されていてもよく、
R21は水素または（C1〜C4）−アルキルであり、
（C1〜C4）−アルキルは1〜3個のフッ素置換基によって置換されていてもよい、
あるいは
R18およびR19はこれらが結合している炭素原子と一緒になって、3〜7員炭素環または4〜7員複素環を形成し、
3〜7員炭素環および4〜7員複素環は、今度は、フッ素および（C1〜C4）−アルキルの群から独立に選択される1個または2個の置換基によって置換されていてもよい、
あるいは
R20およびR21はこれらが結合している炭素原子と一緒になって、3〜7員炭素環または4〜7員複素環を形成し、
3〜7員炭素環および4〜7員複素環は、今度は、フッ素および（C1〜C4）−アルキルの群から独立に選択される1個または2個の置換基によって置換されていてもよい、
あるいは
R18およびR20はこれらが結合している炭素原子と一緒になって、3〜7員炭素環または4〜7員複素環を形成し、
3〜7員炭素環および4〜7員複素環は、今度は、フッ素および（C1〜C4）−アルキルの群から独立に選択される1個または2個の置換基によって置換されていてもよく、
但し、R18とR19、R20とR21、およびR18とR20の基の対の1個以下が同時に炭素環または複素環を形成し、
R22は（C1〜C6）−アルキル、環炭素原子を介して結合している5〜9員ヘテロシクリル、5〜9員カルボシクリル、フェニル、インダニルまたは5〜10員ヘテロアリールであり、
（C1〜C6）−アルキルはフッ素、トリフルオロメチルおよびシアノの群から独立に選択される1〜3個の置換基によって置換されていてもよく、
フェニルはハロゲン、シアノ、トリフルオロメチル、ジフルオロメチル、（C1〜C6）−アルキル、（C1〜C4）−アルキルカルボニル、（C1〜C4）−アルコキシカルボニル、ヒドロキシカルボニル、−（C＝O）NR25R26、（C1〜C4）−アルキルスルホニル、（C3〜C6）−シクロアルキルスルホニル、（C1〜C4）−アルキルチオ、（C1〜C4）−アルコキシ、トリフルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、フェノキシ、ヒドロキシル、5〜10員ヘテロアリールおよび（C3〜C7）−シクロアルキルの群から独立に選択される1〜3個の置換基によって置換されていてもよく、
（C1〜C6）−アルキルはフッ素、トリフルオロメトキシ、（C1〜C4）−アルキルカルボニル、−（C＝O）NR25R26、（C1〜C4）−アルコキシ、（C3〜C6）−シクロアルキル、モルホリニル、ピペリジニル、ピロリジニル、ピペラジニル、フェニル、ヒドロキシルおよびアミノからなる群から独立に選択される1個または2個の置換基によって置換されていてもよく、
フェニルは1〜3個のハロゲン置換基によって置換されていてもよく、
アミノは（C1〜C6）−アルキル、（C1〜C4）−アルキルカルボニル、（C3〜C6）−シクロアルキルスルホニル、（C1〜C4）−アルキルスルホニルおよびメトキシ−（C1〜C4）−アルキルから独立に選択される1個または2個の置換基によって置換されていてもよく、
（C3〜C6）−シクロアルキルはアミノまたはヒドロキシルによって置換されていてもよく、
R25およびR26はそれぞれ独立に、水素、（C1〜C4）−アルキルまたは（C3〜C7）−シクロアルキルであり、
インダニルはフッ素、トリフルオロメチルおよびヒドロキシルから独立に選択される1個または2個の置換基によって置換されていてもよく、
5〜10員ヘテロアリールは互いに独立に、フッ素、塩素、シアノ、（C1〜C6）−アルキル、トリフルオロメチル、（C1〜C4）−アルコキシ、アミノ、（C1〜C4）−アルコキシカルボニル、ヒドロキシカルボニル、−（C＝O）NR25R26、フェニル、ピリジル、ピリミジル、1，3−チアゾール−5−イルおよび（C3〜C7）−シクロアルキルの群から選択される1〜3個の置換基によって置換されていてもよく、
（C1〜C6）−アルキルはハロゲン、シアノ、ヒドロキシル、アミノ、トリフルオロメチル、ジフルオロメチル、（C1〜C4）−アルキルスルホニル、（C1〜C4）−アルキルカルボニル、（C1〜C4）−アルコキシカルボニル、ヒドロキシカルボニル、（C1〜C4）−アルキルチオ、（C1〜C4）−アルコキシ、トリフルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、フェノキシ、フェニル、ピリジル、ピリミジル、5員ヘテロアリール、テトラヒドロチオフェニル1，1−ジオキシド、（C3〜C7）−シクロアルキル、モルホリニル、ピペリジニル、ピロリジニル、2−オキソピロリジン−1−イル、ピペラジニル、テトラヒドロチオフェニル1，1−ジオキシド、チオモルホリニル1，1−ジオキシドおよびアゼチジンの群から独立に選択される1〜3個の置換基によって置換されていてもよく、
5員ヘテロアリールはハロゲン、（C1〜C4）−アルキルおよび（C1〜C4）−アルコキシの群から独立に選択される1〜3個の置換基によって置換されていてもよく、
ピペリジニルは1〜4個のフッ素置換基によって置換されていてもよく、
フェニルはハロゲン、（C1〜C4）−アルキルおよび（C1〜C4）−アルコキシの群から独立に選択される1〜3個の置換基によって置換されていてもよく、
アゼチジンはヒドロキシルによって置換されていてもよく、
ピペラジニルは（C1〜C4）−アルキル、（C3〜C7）−シクロアルキルおよびトリフルオロメチルからなる群から独立に選択される1〜3個の置換基によって置換されていてもよく、
R25およびR26はそれぞれ独立に、水素、（C1〜C4）−アルキルまたは（C3〜C7）−シクロアルキルであり、
環炭素原子を介して結合している5〜9員ヘテロシクリルはオキソ、フッ素、ヒドロキシルおよび（C1〜C4）−アルキルの群から独立に選択される1個または2個の置換基によって置換されていてもよく、
5〜9員カルボシクリルはトリフルオロメチル、フッ素、ヒドロキシル、ヒドロキシカルボニル、（C1〜C4）−アルコキシカルボニルおよび（C1〜C4）−アルキルの群から独立に選択される1個または2個の置換基によって置換されていてもよい）
の基であり、
R4は水素であり、
R5は水素、ハロゲン、シアノ、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、（C1〜C4）−アルキル、（C3〜C7）−シクロアルキル、（C2〜C4）−アルキニル、（C1〜C4）−アルキルアミノ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、（C1〜C4）−アルコキシ、アミノ、4〜7員ヘテロシクリルまたは5もしくは6員ヘテロアリールである）の化合物ならびにそのN−オキシド、塩、溶媒和物、N−オキシドの塩およびN−オキシドまたは塩の溶媒和物を提供する。
【００１２】
本発明は、一般式（I）
【化３】
2016527295.tif 000005
（式中、
AはCH2、CD2またはCH（CH3）であり、
R1は（C4〜C6）−アルキル、（C3〜C7）−シクロアルキル、ピリジルまたはフェニルであり、
（C4〜C6）−アルキルはフッ素によって最大6置換されていてもよく、
（C3〜C7）−シクロアルキルはフッ素、トリフルオロメチルおよび（C1〜C4）−アルキルの群から独立に選択される1〜4個の置換基によって置換されていてもよく、
ピリジルはハロゲン、シアノおよび（C1〜C4）−アルキルから独立に選択される1個または2個の置換基によって置換されており、
フェニルはハロゲン、シアノ、モノフルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、（C1〜C4）−アルキル、（C2〜C3）−アルキニル、（C1〜C4）−アルコキシ、（C3〜C5）−シクロアルキル、ジフルオロメトキシおよびトリフルオロメトキシの群から独立に選択される1〜4個の置換基によって置換されていてもよく、またはジフルオロメチレンジオキシ架橋によってフェニル中の2個の隣接炭素原子において置換されていてもよく、
R2は水素、（C1〜C4）−アルキル、（C1〜C4）−アルコキシメチル、シクロプロピル、モノフルオロメチル、ジフルオロメチルまたはトリフルオロメチルであり、
R3は式
【化４】
2016527295.tif 000006
（＊はカルボニル基との結合部位であり、L1は結合、メタンジイルまたは1，2−エタンジイルであり、
メタンジイルおよび1，2−エタンジイルはフッ素、トリフルオロメチル、（C1〜C4）−アルキル、（C3〜C5）−シクロアルキル、ヒドロキシルおよび（C1〜C4）−アルコキシの群から独立に選択される1個または2個の置換基によって置換されていてもよく、L2は結合または（C1〜C4）−アルカンジイルであり、
（C1〜C4）−アルカンジイルはフッ素、トリフルオロメチル、（C1〜C4）−アルキル、（C3〜C5）−シクロアルキル、ヒドロキシルおよび（C1〜C4）−アルコキシの群から独立に選択される1〜3個の置換基によって置換されていてもよく、L3は結合、メタンジイルまたは1，2−エタンジイルであり、
メタンジイルまたは1，2−エタンジイルはフッ素、トリフルオロメチル、（C1〜C4）−アルキル、（C3〜C7）−シクロアルキル、ヒドロキシルおよび（C1〜C4）−アルコキシの群から独立に選択される1個または2個の置換基によって置換されていてもよく、
R6は水素、（C1〜C6）−アルキル、（C2〜C6）−アルケニル、（C2〜C6）−アルキニル、（C3〜C7）−シクロアルキル、5もしくは6員ヘテロアリールまたはフェニルであり、
（C1〜C6）−アルキルはジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、ヒドロキシル、（C1〜C4）−アルコキシ、（C1〜C4）−アルコキシカルボニル、（C1〜C4）−アルキルチオ、（C1〜C4）−アルキルスルホニル、フェニル、フェノキシおよびベンジルオキシの群から独立に選択される1個または2個の置換基によって置換されていてもよく、フッ素によって最大6置換されていてもよく、
フェニル、フェノキシおよびベンジルオキシは1〜3個のハロゲン置換基によって置換されていてもよく、
（C3〜C7）−シクロアルキルはフッ素、トリフルオロメチル、（C1〜C4）−アルキルおよび（C1〜C4）−アルコキシの群から独立に選択される1個または2個の置換基によって置換されていてもよく、
フェニルおよび5もしくは6員ヘテロアリールはハロゲン、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、（C1〜C4）−アルキル、（C1〜C4）−アルコキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシおよび（C1〜C4）−アルキルスルホニルの群から独立に選択される1〜3個の置換基によって置換されていてもよく、
R7は水素または（C1〜C6）−アルキルである、
あるいは
R6およびR7はこれらが結合している炭素原子と一緒になって、3〜7員炭素環または4〜7員複素環を形成し、
3〜7員炭素環および4〜7員複素環は、今度は、フッ素および（C1〜C4）−アルキルの群から独立に選択される1個または2個の置換基によって置換されていてもよく、
R8は水素、（C1〜C6）−アルキル、（C3〜C7）−シクロアルキル、（C2〜C6）−アルケニル、（C2〜C6）−アルキニル、5もしくは6員ヘテロアリールまたはフェニルであり、
（C1〜C6）−アルキルはトリフルオロメチル、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、ヒドロキシル、（C1〜C4）−アルコキシ、ベンジルオキシ、フェノキシおよびフェニルの群から独立に選択される1個または2個の置換基によって置換されていてもよく、フッ素によって最大6置換されていてもよく、
ベンジルオキシ、フェノキシおよびフェニルは1〜3個のハロゲン置換基によって置換されていてもよく、
（C3〜C7）−シクロアルキルは1個または2個のフッ素または（C1〜C4）−アルキル置換基によって置換されていてもよく、
フェニルおよび5もしくは6員ヘテロアリールはハロゲン、シアノ、トリフルオロメチル、（C1〜C4）−アルキル、（C1〜C4）−アルコキシおよび（C1〜C4）−アルキルスルホニルの群から独立に選択される1〜3個の置換基によって置換されていてもよく、
R9は水素または（C1〜C6）−アルキルである、
あるいは
R8およびR9はこれらが結合している炭素原子と一緒になって、3〜7員炭素環または4〜7員複素環を形成し、
3〜7員炭素環および4〜7員複素環は、今度は、フッ素および（C1〜C4）−アルキルの群から独立に選択される1個または2個の置換基によって置換されていてもよい、
あるいは
R6およびR8はこれらが結合している炭素原子と一緒になって、3〜7員炭素環または4〜7員複素環を形成し、
但し、R6とR7、R8とR9、およびR6とR8の基の対の1個以下が同時に炭素環または複素環を形成し、
但し、R6およびR8基は両方同時にはフェニルでも5もしくは6員ヘテロアリールでもなく、
R10は水素または（C1〜C4）−アルキルであり、
（C1〜C4）−アルキルはフッ素、トリフルオロメチル、ヒドロキシルおよび（C1〜C4）−アルコキシの群から独立に選択される1〜3個の置換基によって置換されていてもよく、
R11は水素、（C1〜C6）−アルキル、（C3〜C7）−シクロアルキル、フェニルまたはベンジルであり、
（C1〜C6）−アルキルはフッ素、トリフルオロメチル、ヒドロキシル、（C1〜C4）−アルコキシおよびフェノキシの群から独立に選択される1〜3個の置換基によって置換されていてもよく、
フェニルおよびベンジルはハロゲンおよびトリフルオロメチルの群から独立に選択される1〜3個の置換基によって置換されていてもよい、
あるいは
R10およびR11はこれらが結合している窒素原子と一緒になって、4〜7員アザ複素環を形成し、
R12は環炭素原子を介して結合している5〜10員アザヘテロシクリルであり、
環炭素原子を介して結合している5〜10員アザヘテロシクリルはトリフルオロメチル、（C3〜C7）−シクロアルキル、オキソおよびベンジルの群から独立に選択される1個または2個の置換基によって置換されていてもよく、（C1〜C4）−アルキルによって最大4置換されていてもよく、フッ素によって最大2置換されていてもよく、
環炭素原子を介して結合している5〜10員アザヘテロシクリルは、今度は、ハロゲン、（C1〜C4）−アルキルおよびトリフルオロメチルから選択される1個または2個の置換基によって置換されていてもよいフェニル環と縮合していてもよい、
あるいは
L2が結合である場合、アミノであってもよく、
アミノは（C1〜C10）−アルキル、（C1〜C4）−アルキルカルボニル、（C3〜C6）−カルボシクリル、4〜7員ヘテロシクリル、フェニルまたは5もしくは6員ヘテロアリールによって置換されていてもよく、
（C1〜C4）−アルキルカルボニルはモノアルキルアミノまたはジアルキルアミノによって置換されていてもよく、
（C3〜C6）−カルボシクリルおよび4〜7員ヘテロシクリルはヒドロキシルによって置換されていてもよく、
フェニルおよび5もしくは6員ヘテロアリールはハロゲン、（C1〜C4）−アルキルおよびトリフルオロメチルの群から独立に選択される1〜3個の置換基によって置換されていてもよく、
R13は水素、（C1〜C6）−アルキル、（C2〜C6）−アルケニル、（C2〜C6）−アルキニル、（C3〜C7）−シクロアルキル、（C1〜C4）−アルコキシカルボニル、−（C＝O）NR23R24、5もしくは6員ヘテロアリールまたはフェニルであり、
（C1〜C6）−アルキルはジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、ヒドロキシル、（C1〜C4）−アルコキシ、（C1〜C4）−アルコキシカルボニル、（C1〜C4）−アルキルチオ、（C1〜C4）−アルキルスルホニル、フェニル、フェノキシおよびベンジルオキシの群から独立に選択される1個または2個の置換基によって置換されていてもよく、フッ素によって最大6置換されていてもよく、
フェニル、フェノキシおよびベンジルオキシは、今度は、1〜3個のハロゲン置換基によって置換されていてもよく、
（C3〜C7）−シクロアルキルはフッ素、トリフルオロメチル、（C1〜C4）−アルキルおよび（C1〜C4）−アルコキシの群から独立に選択される1個または2個の置換基によって置換されていてもよく、
R23は水素、（C1〜C4）−アルキル、（C3〜C7）−シクロアルキル、アリールまたはナフチルであり、
R24は水素またはメチルであり、
フェニルおよび5もしくは6員ヘテロアリールはハロゲン、シアノ、トリフルオロメチル、（C1〜C4）−アルキル、（C1〜C4）−アルコキシおよび（C1〜C4）−アルキルスルホニルの群から独立に選択される1〜3個の置換基によって置換されていてもよく、
R14は水素または（C1〜C6）−アルキルであり、
（C1〜C4）−アルキルはヒドロキシルによって置換されていてもよい、
あるいは
R13およびR14はこれらが結合している炭素原子と一緒になって、3〜7員炭素環または4〜7員複素環を形成し、
3〜7員炭素環および4〜7員複素環は、今度は、フッ素および（C1〜C4）−アルキルの群から独立に選択される1個または2個の置換基によって置換されていてもよく、
R15は水素、（C1〜C6）−アルキル、（C2〜C6）−アルケニル、（C2〜C6）−アルキニル、（C3〜C7）−シクロアルキル、（C1〜C4）−アルコキシカルボニル、5もしくは6員ヘテロアリールまたはフェニルであり、
（C1〜C6）−アルキルはジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、ヒドロキシル、（C1〜C4）−アルコキシ、（C1〜C4）−アルコキシカルボニル、（C1〜C4）−アルキルチオ、（C1〜C4）−アルキルスルホニル、フェニル、フェノキシおよびベンジルオキシの群から独立に選択される1個または2個の置換基によって置換されていてもよく、フッ素によって最大6置換されていてもよく、
フェニル、フェノキシおよびベンジルオキシは、今度は、1〜3個のハロゲン置換基によって置換されていてもよく、
（C3〜C7）−シクロアルキルはフッ素、トリフルオロメチル、（C1〜C4）−アルキルおよび（C1〜C4）−アルコキシの群から独立に選択される1個または2個の置換基によって置換されていてもよく、
フェニルおよび5もしくは6員ヘテロアリールはハロゲン、シアノ、トリフルオロメチル、（C1〜C4）−アルキル、（C1〜C4）−アルコキシおよび（C1〜C4）−アルキルスルホニルの群から独立に選択される1〜3個の置換基によって置換されていてもよく、
R16は水素または（C1〜C6）−アルキルであり、
（C1〜C4）−アルキルはヒドロキシルによって置換されていてもよい、
あるいは
R15およびR16はこれらが結合している炭素原子と一緒になって、3〜7員炭素環または4〜7員複素環を形成し、
3〜7員炭素環および4〜7員複素環は、今度は、フッ素および（C1〜C4）−アルキルの群から独立に選択される1個または2個の置換基によって置換されていてもよく、
但し、R13およびR15基は両方同時にはフェニルでも5もしくは6員ヘテロアリールでもない、
あるいは
R13およびR15はこれらが結合している炭素原子と一緒になって、3〜7員炭素環または4〜7員複素環を形成し、
但し、R13とR14、R15とR16、およびR13とR15の基の対の1個以下が同時に炭素環または複素環を形成し、
R17は水素または（C1〜C4）−アルキルであり、
（C1〜C4）−アルキルは1〜5個のフッ素置換基によって置換されていてもよく、
mは0、1または2であり、
nは0または1であり、
R18は水素、シアノまたは（C1〜C4）−アルキルであり、
（C1〜C4）−アルキルは1〜5個のフッ素置換基によって置換されていてもよく、
R19は水素または（C1〜C4）−アルキルであり、
（C1〜C4）−アルキルは1〜5個のフッ素置換基によって置換されていてもよく、
R20は水素または（C1〜C4）−アルキルであり、
（C1〜C4）−アルキルは1〜5個のフッ素置換基によって置換されていてもよく、
R21は水素または（C1〜C4）−アルキルであり、
（C1〜C4）−アルキルは1〜3個のフッ素置換基によって置換されていてもよい、
あるいは
R18およびR19はこれらが結合している炭素原子と一緒になって、3〜7員炭素環または4〜7員複素環を形成し、
3〜7員炭素環および4〜7員複素環は、今度は、フッ素および（C1〜C4）−アルキルの群から独立に選択される1個または2個の置換基によって置換されていてもよい、
あるいは
R20およびR21はこれらが結合している炭素原子と一緒になって、3〜7員炭素環または4〜7員複素環を形成し、
3〜7員炭素環および4〜7員複素環は、今度は、フッ素および（C1〜C4）−アルキルの群から独立に選択される1個または2個の置換基によって置換されていてもよい、
あるいは
R18およびR20はこれらが結合している炭素原子と一緒になって、3〜7員炭素環または4〜7員複素環を形成し、
3〜7員炭素環および4〜7員複素環は、今度は、フッ素および（C1〜C4）−アルキルの群から独立に選択される1個または2個の置換基によって置換されていてもよく、
但し、R18とR19、R20とR21、およびR18とR20の基の対の1個以下が同時に炭素環または複素環を形成し、
R22は（C1〜C6）−アルキル、シアノ、（C1〜C6）−アルコキシ、環炭素原子を介して結合している5〜9員ヘテロシクリル、5〜9員カルボシクリル、フェニル、インダニルまたは5〜10員ヘテロアリールであり、
（C1〜C6）−アルキルはシアノによって置換されていてもよく、フッ素によって最大6置換されていてもよく、
（C1〜C6）−アルコキシはヒドロキシル、アミノ、モノアルキルアミノ、ジアルキルアミノ、シクロプロピル、フェニルまたは（C2〜C4）−アルケニルによって置換されていてもよく、
フェニルは互いに独立に、ハロゲン、シアノ、トリフルオロメチル、ジフルオロメチル、（C1〜C6）−アルキル、（C1〜C4）−アルキルカルボニル、（C1〜C4）−アルコキシカルボニル、ヒドロキシカルボニル、−（C＝O）NR25R26、（C1〜C4）−アルキルスルホニル、（C3〜C6）−シクロアルキルスルホニル、（C1〜C4）−アルキルチオ、（C1〜C4）−アルコキシ、トリフルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、フェノキシ、ヒドロキシル、5〜10員ヘテロアリールおよび（C3〜C7）−シクロアルキルからなる群から選択される1〜3個の置換基によって置換されていてもよく、
（C1〜C6）−アルキルはフッ素、トリフルオロメトキシ、（C1〜C4）−アルキルカルボニル、−（C＝O）NR25R26、（C1〜C4）−アルコキシ、（C3〜C6）−シクロアルキル、モルホリニル、ピペリジニル、ピロリジニル、ピペラジニル、フェニル、ヒドロキシルおよびアミノからなる群から独立に選択される1個または2個の置換基によって置換されていてもよく、
フェニルは1〜3個のハロゲン置換基によって置換されていてもよく、
アミノは（C1〜C6）−アルキル、（C1〜C4）−アルキルカルボニル、（C3〜C6）−シクロアルキルスルホニル、（C1〜C4）−アルキルスルホニルおよびメトキシ−（C1〜C4）−アルキルから独立に選択される1個または2個の置換基によって置換されていてもよく、
（C3〜C6）−シクロアルキルはアミノまたはヒドロキシルによって置換されていてもよく、
R25およびR26はそれぞれ独立に、水素、（C1〜C4）−アルキルまたは（C3〜C7）−シクロアルキルであり、
インダニルはフッ素、トリフルオロメチルおよびヒドロキシルから独立に選択される1個または2個の置換基によって置換されていてもよく、
5〜10員ヘテロアリールは互いに独立に、フッ素、塩素、シアノ、（C1〜C6）−アルキル、トリフルオロメチル、（C1〜C4）−アルコキシ、アミノ、（C1〜C4）−アルコキシカルボニル、ヒドロキシカルボニル、−（C＝O）NR25R26、フェニル、ピリジル、ピリミジル、1，3−チアゾール−5−イルおよび（C3〜C7）−シクロアルキルの群から選択される1〜3個の置換基によって置換されていてもよく、
（C1〜C6）−アルキルはハロゲン、シアノ、ヒドロキシル、アミノ、トリフルオロメチル、ジフルオロメチル、（C1〜C4）−アルキルスルホニル、（C1〜C4）−アルキルカルボニル、（C1〜C4）−アルコキシカルボニル、ヒドロキシカルボニル、（C1〜C4）−アルキルチオ、（C1〜C4）−アルコキシ、トリフルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、フェノキシ、フェニル、ピリジル、ピリミジル、5員ヘテロアリール、テトラヒドロチオフェニル1，1−ジオキシド、（C3〜C7）−シクロアルキル、モルホリニル、ピペリジニル、ピロリジニル、2−オキソピロリジン−1−イル、ピペラジニル、テトラヒドロチオフェニル1，1−ジオキシド、チオモルホリニル1，1−ジオキシドおよびアゼチジンの群から独立に選択される1〜3個の置換基によって置換されていてもよく、
5員ヘテロアリールはハロゲン、（C1〜C4）−アルキルおよび（C1〜C4）−アルコキシの群から独立に選択される1〜3個の置換基によって置換されていてもよく、
ピペリジニルは1〜4個のフッ素置換基によって置換されていてもよく、
フェニルはハロゲン、（C1〜C4）−アルキルおよび（C1〜C4）−アルコキシの群から独立に選択される1〜3個の置換基によって置換されていてもよく、
アゼチジンはヒドロキシルによって置換されていてもよく、
ピペラジニルは（C1〜C4）−アルキル、（C3〜C7）−シクロアルキルおよびトリフルオロメチルからなる群から独立に選択される1〜3個の置換基によって置換されていてもよく、
R25およびR26はそれぞれ独立に、水素、（C1〜C4）−アルキルまたは（C3〜C7）−シクロアルキルであり、
環炭素原子を介して結合している5〜9員ヘテロシクリルはオキソ、フッ素、ヒドロキシルおよび（C1〜C4）−アルキルの群から独立に選択される1個または2個の置換基によって置換されていてもよく、
5〜9員カルボシクリルはトリフルオロメチル、フッ素、シアノ、ヒドロキシル、ヒドロキシカルボニル、（C1〜C4）−アルコキシカルボニルおよび（C1〜C4）−アルキルの群から独立に選択される1個または2個の置換基によって置換されていてもよい）
の基であり、
R4は水素であり、
R5は水素、ハロゲン、シアノ、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、（C1〜C4）−アルキル、（C3〜C7）−シクロアルキル、（C2〜C4）−アルキニル、（C1〜C4）−アルキルアミノ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、（C1〜C4）−アルコキシ、アミノ、4〜7員ヘテロシクリルまたは5もしくは6員ヘテロアリールである）の化合物ならびにそのN−オキシド、塩、溶媒和物、N−オキシドの塩およびN−オキシドまたは塩の溶媒和物を提供する。
【００１３】
本発明の化合物は、式（I）に含まれ、以下に言及される化合物が既に塩、溶媒和物および塩の溶媒和物でない場合、式（I）の化合物およびその塩、溶媒和物と塩の溶媒和物、式（I）に含まれ、以下に言及される式の化合物およびその塩、溶媒和物と塩の溶媒和物、ならびに式（I）に含まれ、実施形態として以下に言及される化合物およびその塩、溶媒和物と塩の溶媒和物である。
【００１４】
本発明の文脈において好ましい塩は、本発明の化合物の生理学的に許容される塩である。それ自体が製薬用途に適していないが、例えば、本発明の化合物を単離または精製するために使用することができる塩も包含される。
【００１５】
本発明の化合物の生理学的に許容される塩には、鉱酸、カルボン酸およびスルホン酸の酸付加塩、例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、トルエンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ナフタレンジスルホン酸、ギ酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、プロピオン酸、乳酸、酒石酸、リンゴ酸、クエン酸、フマル酸、マレイン酸および安息香酸の塩が含まれる。
【００１６】
本発明の化合物の生理学的に許容される塩には、従来の塩基の塩、例としておよび好ましくは、アルカリ金属塩（例えば、ナトリウムおよびカリウム塩）、アルカリ土類金属塩（例えば、カルシウムおよびマグネシウム塩）、およびアンモニアまたは1〜16個の炭素原子を有する有機アミンに由来するアンモニウム塩、例としておよび好ましくは、エチルアミン、ジエチルアミン、トリエチルアミン、エチルジイソプロピルアミン、モノエタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、ジシクロヘキシルアミン、ジメチルアミノエタノール、プロカイン、ジベンジルアミン、N−メチルモルホリン、アルギニン、リジン、エチレンジアミンおよびN−メチルピペリジンも含まれる。
【００１７】
本発明の文脈における溶媒和物は、溶媒分子による配位によって固体または液体状態で錯体を形成する本発明の化合物の形態として記載される。水和物は、配位が水によるものである溶媒和物の特別な形態である。水和物が本発明の文脈において好まれる溶媒和物である。
【００１８】
本発明の化合物は、その構造に応じて異なる立体異性型で、すなわち、配置異性体または適当な場合には、配座異性体（アトロプ異性体の場合を含む、エナンチオマーおよび／またはジアステレオマー）の形態でも存在し得る。そのため、本発明は、エナンチオマーおよびジアステレオマーならびにこれらのそれぞれの混合物を包含する。立体異性的に均質な成分を、既知の様式でエナンチオマーおよび／またはジアステレオマーのこのような混合物から単離することができ、好ましくはクロマトグラフィー法、特にアキラルまたはキラル相でのHPLCクロマトグラフィーがこの目的のために使用される。
【００１９】
本発明の化合物が互変異性型で生じ得る場合、本発明は全ての互変異性型を包含する。
【００２０】
本発明はまた、本発明の化合物の全ての適当な同位体変種も包含する。本発明の化合物の同位体変種は、ここでは、本発明の化合物中の少なくとも1個の原子が同じ原子番号であるが通常または主に自然に生じる原子質量とは異なる原子質量を有する別の原子と交換された化合物を意味すると理解される。本発明の化合物に組み込まれ得る同位体の例としては、水素、炭素、窒素、酸素、リン、硫黄、フッ素、塩素、臭素およびヨウ素の同位体、例えば、2H（重水素）、3H（トリチウム）、13C、14C、15N、17O、18O、32P、33P、33S、34S、35S、36S、18F、36Cl、82Br、123I、124I、129Iおよび131Iがある。本発明の化合物の特定の同位体変種、特に1種または複数の放射性同位元素が組み込まれたものは、例えば、体内での作用機構または有効成分分布の調査に有益となり得、比較的容易な調製性および検出性のために、特に3Hまたは14Cで標識された化合物がこの目的に適している。さらに、同位体、例えば、重水素の組込みにより、化合物のより大きな代謝安定性の結果としての特定の治療上の利益、例えば、体内での半減期の延長または要求される活性剤用量の減少がもたらされ得るので、本発明の化合物のこのような修飾も、いくつかの場合、本発明の好ましい実施形態を構成し得る。本発明の化合物の同位体変種は、当業者に既知の方法、例えば、以下にさらに記載される方法および実施例に記載の手順によって、それぞれの試薬および／または出発化合物の対応する同位体修飾を用いることにより調製することができる。
【００２１】
本発明は、本発明の化合物のプロドラッグもさらに包含する。「プロドラッグ」という用語は、本文脈において、それ自体は生物学的に活性であっても不活性であってもよいが、体内での滞留時間中に本発明の化合物に（例えば、代謝的にまたは加水分解的に）変換される化合物を指す。
【００２２】
本発明の文脈において、特に指定しない限り、置換基は以下の通り定義される：
本発明の文脈におけるアルキルは、指定される炭素原子の特定数を有する直鎖または分岐アルキル基である。例としておよび好ましくは以下を挙げることができる：メチル、エチル、n−プロピル、イソプロピル、n−ブチル、イソブチル、1−メチルプロピル、tert−ブチル、n−ペンチル、イソペンチル、1−エチルプロピル、1−メチルブチル、2−メチルブチル、3−メチルブチル、n−ヘキシル、1−メチルペンチル、2−メチルペンチル、3−メチルペンチル、4−メチルペンチル、3，3−ジメチルブチル、1−エチルブチル、2−エチルブチル。
【００２３】
本発明の文脈におけるシクロアルキルまたは炭素環またはカルボシクリルは、指定される環炭素原子の特定数を有する単環式飽和アルキル基である。例としておよび好ましくは以下を挙げることができる：シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルおよびシクロヘプチル。
【００２４】
本発明の文脈におけるアルケニルは、2〜6個の炭素原子および1個または2個の二重結合を有する直鎖または分岐アルケニル基である。2〜4個の炭素原子および1個の二重結合を有する直鎖または分岐アルケニル基が好まれる。例としておよび好ましくは以下を挙げることができる：ビニル、アリル、イソプロペニルおよびn−ブタ−2−エン−1−イル。
【００２５】
本発明の文脈におけるアルキニルは、2〜6個の炭素原子および1個の三重結合を有する直鎖または分岐アルキニル基である。例としておよび好ましくは以下を挙げることができる：エチニル、n−プロパ−1−イン−1−イル、n−プロパ−2−イン−1−イル、n−ブタ−2−イン−1−イルおよびn−ブタ−3−イン−1−イル。
【００２６】
本発明の文脈におけるアルカンジイルは、1〜4個の炭素原子を有する直鎖または分岐二価アルキル基である。例としておよび好ましくは以下を挙げることができる：メチレン、1，2−エチレン、エタン−1，1−ジイル、1，3−プロピレン、プロパン−1，1−ジイル、プロパン−1，2−ジイル、プロパン−2，2−ジイル、1，4−ブチレン、ブタン−1，2−ジイル、ブタン−1，3−ジイルおよびブタン−2，3−ジイル。
【００２７】
本発明の文脈におけるアルコキシは、1〜4個の炭素原子を有する直鎖または分岐アルコキシ基である。例としておよび好ましくは以下を挙げることができる：メトキシ、エトキシ、n−プロポキシ、イソプロポキシ、1−メチルプロポキシ、n−ブトキシ、イソブトキシおよびtert−ブトキシ。
【００２８】
本発明の文脈におけるアルコキシカルボニルは、1〜4個の炭素原子および酸素原子に結合したカルボニル基を有する直鎖または分岐アルコキシ基である。例としておよび好ましくは以下を挙げることができる：メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、n−プロポキシカルボニル、イソプロポキシカルボニルおよびtert−ブトキシカルボニル。
【００２９】
本発明の文脈におけるアルキルスルホニルは、1〜4個の炭素原子を有しスルホニル基を介して結合している直鎖または分岐アルキル基である。好ましい例としては以下が挙げられる：メチルスルホニル、エチルスルホニル、n−プロピルスルホニル、イソプロピルスルホニル、n−ブチルスルホニルおよびtert−ブチルスルホニル。
【００３０】
本発明の文脈における4〜7員複素環は、合計4〜7個の環原子を有し、N、O、S、SOおよびSO2からなる群の1個または2個の環ヘテロ原子を含み、環炭素原子または任意の環窒素原子を介して結合している単環式飽和複素環である。例として以下が挙げられる：アゼチジニル、オキセタニル、ピロリジニル、ピラゾリジニル、テトラヒドロフラニル、チオラニル、ピペリジニル、ピペラジニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ヘキサヒドロアゼピニルおよびヘキサヒドロ−1，4−ジアゼピニル。アゼチジニル、オキセタニル、ピロリジニル、テトラヒドロフラニル、ピペリジニル、ピペラジニル、テトラヒドロピラニルおよびモルホリニルが好まれる。
【００３１】
本発明の文脈における4〜7員アザ複素環は、合計4〜7個の環原子を有し、窒素原子を含み、さらにN、O、S、SOおよびSO2の群のさらなる環ヘテロ原子を含んでもよく、環窒素原子を介して結合している単環式飽和複素環である。例として以下が挙げられる：アゼチジニル、ピロリジニル、ピラゾリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、1，1−ジオキソチオモルホリニル、ヘキサヒドロアゼピニルおよびヘキサヒドロ−1，4−ジアゼピニル。
【００３２】
本発明の文脈における5〜9員アザヘテロシクリルは、合計5〜9個の環原子を有し、窒素原子を含み、さらにN、O、S、SOおよび／またはSO2の群の1個または2個のさらなる環ヘテロ原子を含んでもよく、環炭素原子を介して結合している単環式または二環式の飽和または部分不飽和複素環である。例として以下が挙げられる：ピロリジニル、ピラゾリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、1，1−ジオキソチオモルホリニル、ヘキサヒドロアゼピニル、ヘキサヒドロ−1，4−ジアゼピニル、1，2，3，4−テトラヒドロイソキノリニル、1，2，3，4−テトラヒドロキノリニル、インドリニル、8−アザビシクロ［3．2．1］オクタニル、9−アザビシクロ［3．3．1］ノナニル、3−アザビシクロ［4．1．0］ヘプタニルおよびキヌクリジニル。
【００３３】
本発明の文脈におけるヘテロアリールは、合計5または6個の環原子を有し、N、Oおよび／またはSの群の最大で3個の同一のまたは異なる環ヘテロ原子を含み、環炭素原子または任意の環窒素原子を介して結合している単環式芳香族複素環（複素芳香族）である。例としておよび好ましくは以下を挙げることができる：フリル、ピロリル、チエニル、ピラゾリル、イミダゾリル、チアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、トリアゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、ピリジル、ピリミジニル、ピリダジニル、ピラジニルおよびトリアジニル。
【００３４】
本発明の文脈におけるハロゲンには、フッ素、塩素、臭素およびヨウ素が含まれる。塩素またはフッ素が好まれる。
【００３５】
R3またはR1が表し得る基の式において、記号＊および＃が付けられた線の端点は炭素原子もCH2基も表さず、R3またはR1が結合しているそれぞれの原子との結合の一部である。
【００３６】
本発明の化合物中の基が置換されている場合、特に指定しない限り、この基は、一置換されていても多置換されていてもよい。本発明の文脈において、2回以上生じる全ての基は互いに独立に定義される。1個、2個または3個の同一のまたは異なる置換基による置換が好ましい。
【００３７】
本発明の文脈において、「治療」または「治療すること」という用語は、疾患、状態、障害、傷害または健康問題の、このような状態および／またはこのような状態の症状の発達、経過または進行の阻害、遅延、検査、軽減、減弱、制限、減少、抑制、忌避または治癒を含む。ここでは、「療法」は「治療」という用語と同義で使用される。
【００３８】
「防止」、「予防」および「妨害」という用語は本発明の文脈において同義的に使用され、疾患、状態、障害、傷害または健康問題に、あるいはこのような状態および／またはこのような状態の症状の発達または進行に罹患する、を経験する、を患うまたはこれらを有するリスクの回避または減少を指す。
【００３９】
疾患、状態、障害、傷害または健康問題の治療または予防は、部分的であっても完全であってもよい。
【００４０】
本発明の文脈においては、式（I）
（式中、
AはCH2またはCD2であり、R1は（C3〜C6）−シクロアルキル、ピリジルまたはフェニルであり、
（C3〜C6）−シクロアルキルはフッ素、トリフルオロメチル、メチルおよびエチルの群から独立に選択される1個または2個の置換基によって置換されていてもよく、
ピリジルは1個または2個のF置換基によって置換されており、
フェニルはハロゲン、シアノ、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、（C1〜C4）−アルキル、（C1〜C4）−アルコキシおよび（C3〜C5）−シクロプロピルの群から独立に選択される1〜4個の置換基によって置換されていてもよく、
R2は水素、（C1〜C4）−アルキル、シクロプロピル、ジフルオロメチルまたはトリフルオロメチルであり、R3は式
【化５】
2016527295.tif 000007
（＊はカルボニル基との結合部位であり、L1は結合、メタンジイルまたは1，2−エタンジイルであり、L2は結合、メタンジイルまたは1，2−エタンジイルであり、L3は結合、メタンジイルまたは1，2−エタンジイルであり、R6は水素、（C1〜C6）−アルキル、（C3〜C7）−シクロアルキル、フェニルまたは5もしくは6員ヘテロアリールであり、
（C1〜C6）−アルキルは1〜5個のフッ素置換基によって置換されていてもよく、
フェニルおよび5もしくは6員ヘテロアリールはフッ素、塩素、臭素、シアノ、トリフルオロメチル、メチル、エチル、メトキシまたはエトキシの群から独立に選択される1〜3個の置換基によって置換されていてもよく、
R7は水素または（C1〜C4）−アルキルである、
あるいは
R6およびR7はこれらが結合している炭素原子と一緒になって、3〜5員炭素環を形成し、
R8は水素、（C1〜C6）−アルキル、（C3〜C5）−シクロアルキル、5もしくは6員ヘテロアリールまたはフェニルであり、
（C1〜C6）−アルキルは1〜5個のフッ素置換基によって置換されていてもよく、
（C1〜C6）−アルキルは（C1〜C4）−アルコキシ、ベンジルオキシまたはフェノキシによって置換されていてもよく、
ベンジルオキシおよびフェノキシはフッ素、塩素および臭素の群から独立に選択される1〜3個の置換基によって置換されていてもよく、
（C3〜C5）−シクロアルキルは1個または2個のフッ素または（C1〜C4）−アルキル置換基によって置換されていてもよく、
フェニルおよび5もしくは6員ヘテロアリールはフッ素、塩素、臭素、シアノ、トリフルオロメチル、メチル、エチル、メトキシまたはエトキシの群から独立に選択される1〜3個の置換基によって置換されていてもよく、
R9は水素または（C1〜C4）−アルキルである、
あるいは
R8およびR9はこれらが結合している炭素原子と一緒になって、3〜5員炭素環を形成する、
あるいは
R6およびR8はこれらが結合している炭素原子と一緒になって、3〜6員炭素環または4〜7員複素環を形成し、
3〜6員炭素環および4〜7員複素環は1個または2個のフッ素または（C1〜C4）−アルキル置換基によって置換されていてもよく、
但しR6とR7、R8とR9、およびR6とR8の基の対の1個以下が同時に炭素環または複素環を形成し、
但し、R6およびR8基は両方同時にはフェニルでも5もしくは6員ヘテロアリールでもなく、
R10は水素または（C1〜C4）−アルキルであり、
（C1〜C4）−アルキルは1〜5個のフッ素置換基によって置換されていてもよく、
R11は水素、（C1〜C6）−アルキルまたは（C3〜C7）−シクロアルキルであり、
（C1〜C6）−アルキルは1〜5個のフッ素置換基によって置換されていてもよい、あるいは
R10およびR11はこれらが結合している窒素原子と一緒になって、4〜7員アザ複素環を形成し、
R12は環炭素原子を介して結合している5〜9員アザヘテロシクリルであり、
5〜9員アザヘテロシクリルはフッ素、メチルおよびエチルの群から独立に選択される1〜5個の置換基によって置換されていてもよく、
R13は水素、（C1〜C6）−アルキル、（C3〜C5）−シクロアルキル、−（C＝O）NR23R24、5もしくは6員ヘテロアリールまたはフェニルであり、
（C1〜C6）−アルキルはフッ素、トリフルオロメチル、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、ヒドロキシルおよび（C1〜C4）−アルコキシの群からそれぞれ独立に選択される1〜3個の置換基によって置換されていてもよく、
R23は水素、（C1〜C4）−アルキル、アリールまたはナフチルであり、
R24は水素であり、
フェニルおよび5もしくは6員ヘテロアリールはフッ素、塩素、臭素、トリフルオロメチル、メチルおよびエチルの群から独立に選択される1〜3個の置換基によって置換されていてもよく、
R14は水素または（C1〜C4）−アルキルである、
あるいは
R13およびR14はこれらが結合している炭素原子と一緒になって、3〜5員炭素環を形成し、
R15は水素、（C1〜C6）−アルキルまたは（C3〜C5）−シクロアルキルであり、
（C1〜C6）−アルキルは1〜5個のフッ素置換基によって置換されていてもよく、
（C3〜C5）−シクロアルキルはフッ素、トリフルオロメチル、ヒドロキシルおよび（C1〜C4）−アルキルからなる群から独立に選択される1個または2個の置換基によって置換されていてもよく、
R16は水素または（C1〜C4）−アルキルである、
あるいは
R15およびR16はこれらが結合している炭素原子と一緒になって、3〜6員炭素環を形成し、
3〜6員炭素環は1個または2個のフッ素または（C1〜C4）−アルキル置換基によって置換されていてもよい、
あるいは
R13およびR15はこれらが結合している炭素原子と一緒になって、3〜6員炭素環または4〜7員複素環を形成し、
3〜6員炭素環および4〜7員複素環は1個または2個のフッ素または（C1〜C4）−アルキル置換基によって置換されていてもよく、
但し、R13およびR15基は両方同時にはフェニルでなく、
但し、R13とR14、R15とR16、およびR13とR15の基の対の1個以下が同時に炭素環または複素環を形成し、
R17は水素または（C1〜C4）−アルキルであり、
（C1〜C4）−アルキルは1〜5個のフッ素置換基によって置換されていてもよく、
mは0または1であり、
nは0または1であり、
R18は水素、シアノまたは（C1〜C4）−アルキルであり、
（C1〜C4）−アルキルは1〜5個のフッ素置換基によって置換されていてもよく、
R19は水素または（C1〜C4）−アルキルであり、
（C1〜C4）−アルキルは1〜5個のフッ素置換基によって置換されていてもよく、
R20は水素または（C1〜C4）−アルキルであり、
（C1〜C4）−アルキルは1〜5個のフッ素置換基によって置換されていてもよく、
R21は水素または（C1〜C4）−アルキルであり、
（C1〜C4）−アルキルは1〜5個のフッ素置換基によって置換されていてもよい、
あるいは
R18およびR19はこれらが結合している炭素原子と一緒になって、3〜5員炭素環を形成し、
3〜5員炭素環はフッ素、メチルおよびエチルの群から独立に選択される1個または2個の置換基によって置換されていてもよい、
あるいは
R20およびR21はこれらが結合している炭素原子と一緒になって、3〜5員炭素環を形成し、
3〜5員炭素環はフッ素、メチルおよびエチルの群から独立に選択される1個または2個の置換基によって置換されていてもよい、
あるいは
R18およびR20はこれらが結合している炭素原子と一緒になって、3〜5員炭素環を形成し、
3〜5員炭素環はフッ素、メチルおよびエチルの群から独立に選択される1個または2個の置換基によって置換されていてもよく、
但し、R18とR19、R20とR21、およびR18とR20の基の対の1個以下が同時に炭素環または複素環を形成し、
R22は（C1〜C6）−アルキル、環炭素原子を介して結合している5〜9員ヘテロシクリル、5〜9員カルボシクリル、フェニル、インダニルまたは5〜10員ヘテロアリールであり、
（C1〜C6）−アルキルはシアノによって置換されていてもよくまたはフッ素によって最大3回置換されていてもよく、
フェニルはハロゲン、シアノ、トリフルオロメチル、ジフルオロメチル、（C1〜C4）−アルキル、（C1〜C4）−アルコキシおよび5〜10員ヘテロアリールの群から独立に選択される1〜3個の置換基によって置換されていてもよく、
（C1〜C4）−アルキルはフッ素、トリフルオロメトキシ、（C1〜C4）−アルコキシ、（C3〜C6）−シクロアルキル、ヒドロキシルおよびアミノの群から独立に選択される1個または2個の置換基によって置換されていてもよく、
インダニルはフッ素、トリフルオロメチルおよびヒドロキシルの群から独立に選択される1個または2個の置換基によって置換されていてもよく、
5〜10員ヘテロアリールはフッ素、塩素、シアノ、トリフルオロメチル、（C1〜C4）−アルキル、（C1〜C4）−アルコキシ、アミノおよびヒドロキシルの群から独立に選択される1〜3個の置換基によって置換されていてもよく、
（C1〜C4）−アルキルはハロゲン、シアノ、ヒドロキシル、アミノ、トリフルオロメチル、ジフルオロメチル、（C1〜C4）−アルコキシ、トリフルオロメトキシ、ジフルオロメトキシおよびフェニルの群から独立に選択される1〜3個の置換基によって置換されていてもよく、
フェニルは1〜3個のハロゲン置換基によって置換されていてもよく、
環炭素原子を介して結合している5〜9員ヘテロシクリルはオキソ、フッ素、ヒドロキシルおよび（C1〜C4）−アルキルの群から独立に選択される1個または2個の置換基によって置換されていてもよく、
5〜9員カルボシクリルはトリフルオロメチル、フッ素、ヒドロキシル、ヒドロキシカルボニル、（C1〜C4）−アルコキシカルボニルおよび（C1〜C4）−アルキルの群から独立に選択される1個または2個の置換基によって置換されていてもよい）
の基であり、
R4は水素であり、
R5は水素、フッ素、塩素、臭素、シアノ、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、（C1〜C4）−アルキル、（C2〜C4）−アルキニルまたは（C3〜C5）−シクロアルキルである）の化合物ならびにそのN−オキシド、塩、溶媒和物、N−オキシドの塩およびN−オキシドまたは塩の溶媒和物が好まれる。
【００４１】
本発明の文脈においては、式（I）
（式中、
AはCH2またはCD2であり、R1は（C3〜C6）−シクロアルキル、ピリジルまたはフェニルであり、
（C3〜C6）−シクロアルキルはフッ素、トリフルオロメチル、メチルおよびエチルの群から独立に選択される1個または2個の置換基によって置換されていてもよく、
ピリジルは1個または2個のフッ素置換基によって置換されており、
フェニルはハロゲン、シアノ、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、（C1〜C4）−アルキル、（C1〜C4）−アルコキシおよび（C3〜C5）−シクロプロピルの群から独立に選択される1〜4個の置換基によって置換されていてもよく、
R2は水素、（C1〜C4）−アルキル、シクロプロピル、ジフルオロメチルまたはトリフルオロメチルであり、
R3は式
【化６】
2016527295.tif 000008
（＊はカルボニル基との結合部位であり、L1は結合、メタンジイルまたは1，2−エタンジイルであり、L2は結合、メタンジイルまたは1，2−エタンジイルであり、L3は結合、メタンジイルまたは1，2−エタンジイルであり、R6は水素、（C1〜C6）−アルキル、（C3〜C7）−シクロアルキル、フェニルまたは5もしくは6員ヘテロアリールであり、
（C1〜C6）−アルキルはフッ素によって最大5回置換されていてもよく、
フェニルおよび5もしくは6員ヘテロアリールはフッ素、塩素、臭素、シアノ、トリフルオロメチル、メチル、エチル、メトキシまたはエトキシの群から独立に選択される1〜3個の置換基によって置換されていてもよく、
R7は水素または（C1〜C4）−アルキルである、
あるいは
R6およびR7はこれらが結合している炭素原子と一緒になって、3〜5員炭素環を形成し、
R8は水素、（C1〜C6）−アルキル、（C3〜C5）−シクロアルキル、5もしくは6員ヘテロアリールまたはフェニルであり、
（C1〜C6）−アルキルは（C1〜C4）−アルコキシ、ベンジルオキシまたはフェノキシによって置換されていてもよく、フッ素によって最大5置換されていてもよく、
ベンジルオキシおよびフェノキシはフッ素、塩素および臭素の群から独立に選択される1〜3個の置換基によって置換されていてもよく、
（C3〜C5）−シクロアルキルは1個または2個のフッ素または（C1〜C4）−アルキル置換基によって置換されていてもよく、
フェニルおよび5もしくは6員ヘテロアリールはフッ素、塩素、臭素、シアノ、トリフルオロメチル、メチル、エチル、メトキシまたはエトキシの群から独立に選択される1〜3個の置換基によって置換されていてもよく、
R9は水素または（C1〜C4）−アルキルである、
あるいは
R8およびR9はこれらが結合している炭素原子と一緒になって、3〜5員炭素環を形成する、
あるいは
R6およびR8はこれらが結合している炭素原子と一緒になって、3〜6員炭素環または4〜7員複素環を形成し、
3〜6員炭素環および4〜7員複素環は1個または2個のフッ素または（C1〜C4）−アルキル置換基によって置換されていてもよく、
但し、R6とR7、R8とR9、およびR6とR8の基の対の1個以下が同時に炭素環または複素環を形成し、
但し、R6およびR8基は両方同時にはフェニルでも5もしくは6員ヘテロアリールでもなく、
R10は水素または（C1〜C4）−アルキルであり、
（C1〜C4）−アルキルはフッ素によって最大5回置換されていてもよく、
R11は水素、（C1〜C6）−アルキルまたは（C3〜C7）−シクロアルキルであり、
（C1〜C6）−アルキルはフッ素によって最大5回置換されていてもよい、あるいは
R10およびR11はこれらが結合している窒素原子と一緒になって、4〜7員アザ複素環を形成し、
R12は環炭素原子を介して結合している5〜10員アザヘテロシクリルであり、
5〜10員アザヘテロシクリルはフッ素、メチルおよびエチルの群から独立に選択される1〜5個の置換基によって置換されていてもよい、
あるいは
L2が結合である場合、アミノであってもよく、
アミノは（C1〜C4）−アルキル、（C1〜C4）−アルキルカルボニル、（C3〜C6）−カルボシクリル、4〜7員ヘテロシクリル、フェニルまたは5もしくは6員ヘテロアリールによって置換されていてもよく、
（C1〜C4）−アルキルカルボニルはモノアルキルアミノまたはジアルキルアミノによって置換されていてもよく、
（C3〜C6）−カルボシクリルおよび4〜7員ヘテロシクリルはヒドロキシルによって置換されていてもよく、
フェニルおよび5もしくは6員ヘテロアリールはフッ素、塩素、メチルおよびトリフルオロメチルの群から独立に選択される1〜3個の置換基によって置換されていてもよく、
R13は水素、（C1〜C6）−アルキル、（C3〜C5）−シクロアルキル、−（C＝O）NR23R24、5もしくは6員ヘテロアリールまたはフェニルであり、
（C1〜C6）−アルキルはジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、ヒドロキシルおよび（C1〜C4）−アルコキシの群からそれぞれ独立に選択される1個または2個の置換基によって置換されていてもよく、フッ素によって最大6置換されていてもよく、
R23は水素、（C1〜C4）−アルキル、アリールまたはナフチルであり、
R24は水素であり、
フェニルおよび5もしくは6員ヘテロアリールはフッ素、塩素、臭素、トリフルオロメチル、メチルおよびエチルの群から独立に選択される1〜3個の置換基によって置換されていてもよく、
R14は水素または（C1〜C4）−アルキルである、
あるいは
R13およびR14はこれらが結合している炭素原子と一緒になって、3〜5員炭素環を形成し、
R15は水素、（C1〜C6）−アルキルまたは（C3〜C5）−シクロアルキルであり、
（C1〜C6）−アルキルはフッ素によって最大5回置換されていてもよく、
（C3〜C5）−シクロアルキルはフッ素、トリフルオロメチル、ヒドロキシルおよび（C1〜C4）−アルキルからなる群から独立に選択される1個または2個の置換基によって置換されていてもよく、
R16は水素または（C1〜C4）−アルキルである、
あるいは
R15およびR16はこれらが結合している炭素原子と一緒になって、3〜6員炭素環を形成し、
3〜6員炭素環は1個または2個のフッ素または（C1〜C4）−アルキル置換基によって置換されていてもよい、
あるいは
R13およびR15はこれらが結合している炭素原子と一緒になって、3〜6員炭素環または4〜7員複素環を形成し、
3〜6員炭素環および4〜7員複素環は1個または2個のフッ素または（C1〜C4）−アルキル置換基によって置換されていてもよく、
但し、R13およびR15基は両方同時にはフェニルでなく、
但し、R13とR14、R15とR16、およびR13とR15の基の対の1個以下が同時に炭素環または複素環を形成し、
R17は水素または（C1〜C4）−アルキルであり、
（C1〜C4）−アルキルは1〜5個のフッ素置換基によって置換されていてもよく、
mは0または1であり、
nは0または1であり、
R18は水素、シアノまたは（C1〜C4）−アルキルであり、
（C1〜C4）−アルキルは1〜5個のフッ素置換基によって置換されていてもよく、
R19は水素または（C1〜C4）−アルキルであり、
（C1〜C4）−アルキルは1〜5個のフッ素置換基によって置換されていてもよく、
R20は水素または（C1〜C4）−アルキルであり、
（C1〜C4）−アルキルは1〜5個のフッ素置換基によって置換されていてもよく、
R21は水素または（C1〜C4）−アルキルであり、
（C1〜C4）−アルキルは1〜5個のフッ素置換基によって置換されていてもよい、
あるいは
R18およびR19はこれらが結合している炭素原子と一緒になって、3〜5員炭素環を形成し、
3〜5員炭素環はフッ素、メチルおよびエチルの群から独立に選択される1個または2個の置換基によって置換されていてもよい、
あるいは
R20およびR21はこれらが結合している炭素原子と一緒になって、3〜5員炭素環を形成し、
3〜5員炭素環はフッ素、メチルおよびエチルの群から独立に選択される1個または2個の置換基によって置換されていてもよい、
あるいは
R18およびR20はこれらが結合している炭素原子と一緒になって、3〜5員炭素環を形成し、
3〜5員炭素環はフッ素、メチルおよびエチルの群から独立に選択される1個または2個の置換基によって置換されていてもよく、
但し、R18とR19、R20とR21、およびR18とR20の基の対の1個以下が同時に炭素環または複素環を形成し、
R22は（C1〜C6）−アルキル、シアノ、（C1〜C6）−アルコキシ、環炭素原子を介して結合している5〜9員ヘテロシクリル、5〜9員カルボシクリル、フェニル、インダニルまたは5〜10員ヘテロアリールであり、
（C1〜C6）−アルキルはシアノによって置換されていてもよくまたはフッ素によって最大5回置換されていてもよく、
（C1〜C6）−アルコキシはヒドロキシルまたは（C2〜C4）−アルケニルによって置換されていてもよく、
フェニルはハロゲン、シアノ、トリフルオロメチル、ジフルオロメチル、（C1〜C4）−アルキル、（C1〜C4）−アルコキシおよび5〜10員ヘテロアリールの群から独立に選択される1〜3個の置換基によって置換されていてもよく、
（C1〜C4）−アルキルはフッ素、トリフルオロメトキシ、（C1〜C4）−アルコキシ、（C3〜C6）−シクロアルキル、ヒドロキシルおよびアミノの群から独立に選択される1個または2個の置換基によって置換されていてもよく、
インダニルはフッ素、トリフルオロメチルおよびヒドロキシルの群から独立に選択される1個または2個の置換基によって置換されていてもよく、
5〜10員ヘテロアリールはフッ素、塩素、シアノ、トリフルオロメチル、（C1〜C4）−アルキル、（C1〜C4）−アルコキシ、アミノおよびヒドロキシルの群から独立に選択される1〜3個の置換基によって置換されていてもよく、
（C1〜C4）−アルキルはハロゲン、シアノ、ヒドロキシル、アミノ、トリフルオロメチル、ジフルオロメチル、（C1〜C4）−アルコキシ、トリフルオロメトキシ、ジフルオロメトキシおよびフェニルの群から独立に選択される1〜3個の置換基によって置換されていてもよく、
フェニルは1〜3個のハロゲン置換基によって置換されていてもよく、
環炭素原子を介して結合している5〜9員ヘテロシクリルはオキソ、フッ素、ヒドロキシルおよび（C1〜C4）−アルキルの群から独立に選択される1個または2個の置換基によって置換されていてもよく、
5〜9員カルボシクリルはトリフルオロメチル、フッ素、ヒドロキシル、ヒドロキシカルボニル、（C1〜C4）−アルコキシカルボニルおよび（C1〜C4）−アルキルの群から独立に選択される1個または2個の置換基によって置換されていてもよい）
の基であり、
R4は水素であり、
R5は水素、フッ素、塩素、臭素、シアノ、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、（C1〜C4）−アルキル、（C2〜C4）−アルキニルまたは（C3〜C5）−シクロアルキルである）の化合物ならびにそのN−オキシド、塩、溶媒和物、N−オキシドの塩およびN−オキシドまたは塩の溶媒和物が好まれる。
【００４２】
本発明の文脈においては、式（I）
（式中、
AはCH2であり、R1はシクロヘキシル、ピリジルまたはフェニルであり、
シクロヘキシルはフッ素およびメチルの群から独立に選択される1〜2個の置換基によって置換されていてもよく、
ピリジルは1個または2個のフッ素置換基によって置換されており、
フェニルはフッ素、塩素、メチル、メトキシおよびシクロプロピルの群から独立に選択される1〜4個の置換基によって置換されていてもよく、R2はメチル、シクロプロピルまたはトリフルオロメチルであり、R3は式
【化７】
2016527295.tif 000009
（＊はカルボニル基との結合部位であり、
L1は結合であり、L2は結合であり、L3は結合であり、R6は水素、（C1〜C6）−アルキルまたはフェニルであり、
（C1〜C6）−アルキルは1〜5個のフッ素置換基によって置換されていてもよく、
フェニルはフッ素、塩素、トリフルオロメチル、メチルおよびメトキシの群から独立に選択される1〜3個の置換基によって置換されていてもよく、
R7は水素、メチルまたはエチルであり、
R8は水素、（C1〜C6）−アルキル、シクロプロピルまたはシクロブチルであり、
（C1〜C6）−アルキルは1〜5個のフッ素置換基によって置換されていてもよく、R9は水素または（C1〜C4）−アルキルである、
あるいは
R8およびR9はこれらが結合している炭素原子と一緒になって、3〜6員炭素環を形成し、
R10は水素、メチルまたはエチルであり、
エチルは1〜3個のフッ素置換基によって置換されていてもよく、
R11は水素、（C1〜C4）−アルキルまたは（C3〜C5）−シクロアルキルである、
あるいは
R10およびR11はこれらが結合している窒素原子と一緒になって、モルホリニル環またはピペリジニル環を形成し、
R12は9−アザビシクロ［3．3．1］ノナン−3−イルまたはピペリジン−4−イルであり、
9−アザビシクロ［3．3．1］ノナン−3−イルはメチルによって置換されており、
ピペリジン−4−イルは1〜5個のメチル置換基によって置換されていてもよく、
R13は水素、（C1〜C6）−アルキル、−（C＝O）NR23R24またはフェニルであり、
（C1〜C6）−アルキルはヒドロキシルまたはメトキシ基によって置換されていてもよくまたはフッ素によって最大5回置換されていてもよく、
R23はアリールまたはナフチルであり、
R24は水素であり、
フェニルはフッ素、塩素、トリフルオロメチルおよびメチルからなる群から独立に選択される1〜3個の置換基によって置換されていてもよく、
R14は水素または（C1〜C4）−アルキルであり、
R15は水素、（C1〜C6）−アルキル、シクロプロピルまたはシクロブチルであり、
（C1〜C6）−アルキルは1〜5個のフッ素置換基によって置換されていてもよく、
シクロプロピルおよびシクロブチルはフッ素およびメチルの群から独立に選択される1個または2個の置換基によって置換されていてもよく、
R16は水素または（C1〜C4）−アルキルである、
あるいは
R15およびR16はこれらが結合している炭素原子と一緒になって、3〜6員炭素環を形成し、
3〜6員炭素環は1個または2個のフッ素またはメチル置換基によって置換されていてもよく、
R17は水素または（C1〜C4）−アルキルであり、
（C1〜C3）−アルキルは1〜5個のフッ素置換基によって置換されていてもよく、
mは0または1であり、
nは0または1であり、
R18は水素、シアノまたはメチルであり、
メチルは1〜3個のフッ素置換基によって置換されていてもよく、
R19は水素またはメチルであり、
メチルは1〜3個のフッ素置換基によって置換されていてもよく、
R20は水素またはメチルであり、
メチルは1〜3個のフッ素置換基によって置換されていてもよく、
R21は水素またはメチルであり、
メチルは1〜3個のフッ素置換基によって置換されていてもよい、
あるいは
R18およびR19はこれらが結合している炭素原子と一緒になって、3〜5員炭素環を形成する、
あるいは
R18およびR20はこれらが結合している炭素原子と一緒になって、シクロプロピル環を形成し、
但し、R18とR19、およびR18とR20の基の対の1個以下が同時に炭素環を形成し、
R22は（C1〜C6）−アルキル、2−オキソピロリジン−3−イル、2−オキソテトラヒドロフラン−3−イル、シクロペンチル、シクロヘキシル、フェニル、インダニル、1，2，4−オキサジアゾール−5−イル、1H−イミダゾール−2−イル、1H−ピラゾール−4−イル、ピリジン−3−イル、ピリミジン−5−イル、キノリン−4−イルまたはピラゾロ［1，5−a］ピリジン−3−イルであり、
（C1〜C6）−アルキルはシアノ基によって置換されていてもよくまたはフッ素によって最大3置換されていてもよく、
フェニルはフッ素、塩素、シアノ、トリフルオロメチル、メチル、エチル、メトキシおよびピリジルの群から独立に選択される1〜3個の置換基によって置換されていてもよく、
インダニルはヒドロキシルによって置換されていてもよく、
1，2，4−オキサジアゾール−5−イル、1H−イミダゾール−2−イル、1H−ピラゾール−4−イル、ピリジン−3−イル、ピリミジン−5−イル、キノリン−4−イルまたはピラゾロ［1，5−a］ピリジン−3−イルはフッ素、塩素、トリフルオロメチル、（C1〜C3）−アルキル、アミノおよびヒドロキシルの群から独立に選択される1〜3個の置換基によって置換されていてもよく、
（C1〜C3）−アルキルはフッ素、ヒドロキシル、アミノまたはトリフルオロメチルによって置換されていてもよく、
シクロペンチルおよびシクロヘキシルはメトキシカルボニルまたはエトキシカルボニルによって置換されている）
の基であり、
R4は水素であり、
R5は水素、メチルまたはエチルである）の化合物ならびにそのN−オキシド、塩、溶媒和物、N−オキシドの塩およびN−オキシドまたは塩の溶媒和物が好まれる。
【００４３】
本発明の文脈においては、式（I）
（式中、
AはCH2であり、R1はシクロヘキシル、ピリジルまたはフェニルであり、
シクロヘキシルはフッ素およびメチルの群から独立に選択される1〜2個の置換基によって置換されていてもよく、
ピリジルは1個または2個のフッ素置換基によって置換されており、
フェニルはフッ素、塩素、メチル、メトキシおよびシクロプロピルの群から独立に選択される1〜4個の置換基によって置換されていてもよく、R2はメチル、シクロプロピルまたはトリフルオロメチルであり、R3は式
【化８】
2016527295.tif 000010
（＊はカルボニル基との結合部位であり、
L1は結合であり、L2は結合であり、L3は結合であり、R6は水素、（C1〜C6）−アルキルまたはフェニルであり、
（C1〜C6）−アルキルはフッ素によって最大5回置換されていてもよく、
フェニルはフッ素、塩素、トリフルオロメチル、メチルおよびメトキシの群から独立に選択される1〜3個の置換基によって置換されていてもよく、
R7は水素、メチルまたはエチルであり、
R8は水素、（C1〜C6）−アルキル、シクロプロピルまたはシクロブチルであり、
（C1〜C6）−アルキルはフッ素によって最大5回置換されていてもよく、
R9は水素または（C1〜C4）−アルキルであり、
あるいは
R8およびR9はこれらが結合している炭素原子と一緒になって、3〜6員炭素環を形成する、
R10は水素、メチルまたはエチルであり、
エチルはフッ素によって最大3回置換されていてもよく、
R11は水素、（C1〜C4）−アルキルまたは（C3〜C5）−シクロアルキルである、
あるいは
R10およびR11はこれらが結合している窒素原子と一緒になって、モルホリニル環またはピペリジニル環を形成し、
R12は9−アザビシクロ［3．3．1］ノナン−3−イルまたはピペリジン−4−イルであり、
9−アザビシクロ［3．3．1］ノナン−3−イルはメチルによって置換されており、
ピペリジン−4−イルは1〜5個のメチル置換基によって置換されていてもよく、
R13は水素、（C1〜C6）−アルキル、−（C＝O）NR23R24またはフェニルであり、
（C1〜C6）−アルキルはヒドロキシルまたはメトキシ基によって置換されていてもよくまたはフッ素によって最大5回置換されていてもよく、
R23はアリールまたはナフチルであり、
R24は水素であり、
フェニルはフッ素、塩素、トリフルオロメチルおよびメチルからなる群から独立に選択される1〜3個の置換基によって置換されていてもよく、
R14は水素または（C1〜C4）−アルキルであり、
R15は水素、（C1〜C6）−アルキル、シクロプロピルまたはシクロブチルであり、
（C1〜C6）−アルキルはフッ素によって最大5回置換されていてもよく、
シクロプロピルおよびシクロブチルはフッ素およびメチルの群から独立に選択される1個または2個の置換基によって置換されていてもよく、
R16は水素または（C1〜C4）−アルキルである、
あるいは
R15およびR16はこれらが結合している炭素原子と一緒になって、3〜6員炭素環を形成し、
3〜6員炭素環は1個または2個のフッ素またはメチル置換基によって置換されていてもよい、
R17は水素または（C1〜C4）−アルキルであり、
（C1〜C3）−アルキルは1〜5個のフッ素置換基によって置換されていてもよく、
mは0または1であり、
nは0または1であり、
R18は水素、シアノまたはメチルであり、
メチルは1〜3個のフッ素置換基によって置換されていてもよく、
R19は水素またはメチルであり、
メチルは1〜3個のフッ素置換基によって置換されていてもよく、
R20は水素またはメチルであり、
メチルは1〜3個のフッ素置換基によって置換されていてもよく、
R21は水素またはメチルであり、
メチルは1〜3個のフッ素置換基によって置換されていてもよい、
あるいは
R18およびR19はこれらが結合している炭素原子と一緒になって、3〜5員炭素環を形成する、
あるいは
R18およびR20はこれらが結合している炭素原子と一緒になって、シクロプロピル環を形成し、
但し、R18とR19、およびR18とR20の基の対の1個以下が同時に炭素環を形成し、
R22は（C1〜C6）−アルキル、シアノ、2−オキソピロリジン−3−イル、2−オキソテトラヒドロフラン−3−イル、シクロペンチル、シクロヘキシル、フェニル、インダニル、1，2，4−オキサジアゾール−5−イル、1H−イミダゾール−2−イル、1H−ピラゾール−4−イル、ピリジン−3−イル、ピリミジン−5−イル、キノリン−4−イルまたはピラゾロ［1，5−a］ピリジン−3−イルであり、
（C1〜C6）−アルキルはシアノ基によって置換されていてもよくまたはフッ素によって最大3置換されていてもよく、
フェニルはフッ素、塩素、シアノ、トリフルオロメチル、メチル、エチル、メトキシおよびピリジルの群から独立に選択される1〜3個の置換基によって置換されていてもよく、
インダニルはヒドロキシルによって置換されていてもよく、
1，2，4−オキサジアゾール−5−イル、1H−イミダゾール−2−イル、1H−ピラゾール−4−イル、ピリジン−3−イル、ピリミジン−5−イル、キノリン−4−イルまたはピラゾロ［1，5−a］ピリジン−3−イルはフッ素、塩素、トリフルオロメチル、（C1〜C3）−アルキル、アミノおよびヒドロキシルの群から独立に選択される1〜3個の置換基によって置換されていてもよく、
（C1〜C3）−アルキルはフッ素、ヒドロキシル、アミノまたはトリフルオロメチルによって置換されていてもよく、
シクロペンチルおよびシクロヘキシルはシアノ、メトキシカルボニルまたはエトキシカルボニルによって置換されている）
の基であり、
R4は水素であり、
R5は水素、メチルまたはエチルである）の化合物ならびにそのN−オキシド、塩、溶媒和物、N−オキシドの塩およびN−オキシドまたは塩の溶媒和物が好まれる。
【００４４】
本発明の文脈においては、式（I）
（式中、
AはCH2であり、R1は式
【化９】
2016527295.tif 000011
（＃はAとの結合部位であり、
R27は水素またはフッ素であり、
R28はフッ素であり、
R29はフッ素である）
のフェニル基であり、R2はメチルであり、
R3は式
【化１０】
2016527295.tif 000012
（＊はカルボニル基との結合部位であり、L1は結合であり、L3は結合であり、R6は水素、（C1〜C6）−アルキルまたはフェニルであり、
（C1〜C6）−アルキルは1〜5個のフッ素置換基によって置換されていてもよく、
フェニルは1〜2個の塩素またはフッ素置換基によって置換されていてもよく、
R7は水素、メチルまたはエチルであり、
R8は水素、（C1〜C6）−アルキル、トリフルオロメチルまたはシクロプロピルであり、
（C1〜C6）−アルキルは1〜3個のフッ素置換基によって置換されていてもよく、
R9は水素、メチルまたはエチルであり、R10は水素であり、R11は水素であり、R13は水素、（C1〜C6）−アルキルまたはフェニルであり、
（C1〜C6）−アルキルはヒドロキシル基によって置換されていてもよくまたはフッ素によって最大5回置換されていてもよく、
フェニルは1個または2個のフッ素置換基によって置換されていてもよく、
R14は水素、メチルまたはエチルであり、
R15は水素または（C1〜C6）−アルキルであり、
R16は水素、メチルまたはエチルである、
あるいは
R15およびR16はこれらが結合している炭素原子と一緒になって、3〜6員炭素環を形成し、
R17は水素である）
の基であり、
R4は水素であり、
R5は水素またはメチルである）の化合物ならびにそのN−オキシド、塩、溶媒和物、N−オキシドの塩およびN−オキシドまたは塩の溶媒和物が特に好まれる。
【００４５】
本発明の文脈においては、式（I）
（式中、
AはCH2であり、R1は式
【化１１】
2016527295.tif 000013
（＃はAとの結合部位であり、
R27は水素またはフッ素であり、
R28はフッ素であり、
R29はフッ素である）
のフェニル基であり、
R2はメチルであり、R3は式
【化１２】
2016527295.tif 000014
（＊はカルボニル基との結合部位であり、L1は結合であり、L3は結合であり、R6は水素、（C1〜C6）−アルキルまたはフェニルであり、
（C1〜C6）−アルキルはフッ素によって最大5回置換されていてもよく、
フェニルは1〜2個の塩素またはフッ素置換基によって置換されていてもよく、
R7は水素、メチルまたはエチルであり、R8は水素、（C1〜C6）−アルキル、トリフルオロメチルまたはシクロプロピルであり、
（C1〜C6）−アルキルはフッ素によって最大3置換されていてもよく、R9は水素、メチルまたはエチルであり、R10は水素であり、R11は水素であり、
R13は水素、（C1〜C6）−アルキルまたはフェニルであり、
（C1〜C6）−アルキルはヒドロキシル基によって置換されていてもよくまたはフッ素によって最大5回置換されていてもよく、
フェニルは1個または2個のフッ素置換基によって置換されていてもよく、
R14は水素、メチルまたはエチルであり、
R15は水素または（C1〜C6）−アルキルであり、
R16は水素、メチルまたはエチルである、
あるいは
R15およびR16はこれらが結合している炭素原子と一緒になって、3〜6員炭素環を形成し、R17は水素である）
の基であり、
R4は水素であり、
R5は水素またはメチルである）の化合物ならびにそのN−オキシド、塩、溶媒和物、N−オキシドの塩およびN−オキシドまたは塩の溶媒和物が特に好まれる。
【００４６】
本発明の文脈においては、式（I）
（式中、
R1は式
【化１３】
2016527295.tif 000015
（＃はAとの結合部位であり、
R27は水素またはフッ素であり、
R28はフッ素であり、
R29はフッ素である）
のフェニル基である）
の化合物、ならびにそのN−オキシド、塩、溶媒和物、N−オキシドの塩、ならびにN−オキシドまたは塩の溶媒和物も好まれる。
【００４７】
本発明の文脈においては、式（I）
（式中、
R2はメチルである）
の化合物、ならびにそのN−オキシド、塩、溶媒和物、N−オキシドの塩およびN−オキシドまたは塩の溶媒和物も好まれる。
【００４８】
本発明の文脈においては、式（I）
（式中、
R3は式
【化１４】
2016527295.tif 000016
（＊はカルボニル基との結合部位であり、
L1は結合である）
の基である）
の化合物、ならびにそのN−オキシド、塩、溶媒和物、N−オキシドの塩、ならびにN−オキシドまたは塩の溶媒和物も好まれる。
【００４９】
本発明の文脈においては、式（I）
（式中、
R3は式
【化１５】
2016527295.tif 000017
（＊はカルボニル基との結合部位であり、
R6は水素、（C1〜C6）−アルキルまたはフェニルであり、
（C1〜C6）−アルキルはフッ素によって最大5回置換されていてもよく、
フェニルは1〜2個の塩素またはフッ素置換基によって置換されていてもよい）
の基である）
の化合物、ならびにそのN−オキシド、塩、溶媒和物、N−オキシドの塩、ならびにN−オキシドまたは塩の溶媒和物も好まれる。
【００５０】
本発明の文脈においては、式（I）
（式中、
R3は式
【化１６】
2016527295.tif 000018
（＊はカルボニル基との結合部位であり、
R7は水素である）
の基である）
の化合物、ならびにそのN−オキシド、塩、溶媒和物、N−オキシドの塩、ならびにN−オキシドまたは塩の溶媒和物も好まれる。
【００５１】
本発明の文脈においては、式（I）
（式中、
R3は式
【化１７】
2016527295.tif 000019
（＊はカルボニル基との結合部位であり、
R8は水素、（C1〜C6）−アルキル、トリフルオロメチルまたはシクロプロピルであり、
（C1〜C6）−アルキルはフッ素によって最大3置換されていてもよい）
の基である）
の化合物、ならびにそのN−オキシド、塩、溶媒和物、N−オキシドの塩、ならびにN−オキシドまたは塩の溶媒和物も好まれる。
【００５２】
本発明の文脈においては、式（I）
（式中、
R3は式
【化１８】
2016527295.tif 000020
（＊はカルボニル基との結合部位であり、
R9は水素またはメチルである）
の基である）
の化合物、ならびにそのN−オキシド、塩、溶媒和物、N−オキシドの塩、ならびにN−オキシドまたは塩の溶媒和物も好まれる。
【００５３】
本発明の文脈においては、式（I）
（式中、
R3は式
【化１９】
2016527295.tif 000021
（＊はカルボニル基との結合部位であり、
R10は水素であり、
R11は水素である）
の基である）
の化合物、ならびにそのN−オキシド、塩、溶媒和物、N−オキシドの塩、ならびにN−オキシドまたは塩の溶媒和物も好まれる。
【００５４】
本発明の文脈においては、式（I）
（式中、
R3は式
【化２０】
2016527295.tif 000022
（＊はカルボニル基との結合部位であり、
L3は結合である）
の基である）
の化合物、ならびにそのN−オキシド、塩、溶媒和物、N−オキシドの塩、ならびにN−オキシドまたは塩の溶媒和物も好まれる。
【００５５】
本発明の文脈においては、式（I）
（式中、
R3は式
【化２１】
2016527295.tif 000023
（＊はカルボニル基との結合部位であり、
R13は水素、（C1〜C6）−アルキルまたはフェニルであり、
（C1〜C6）−アルキルはヒドロキシル基によって置換されていてもよくまたはフッ素によって最大5回置換されていてもよく、
フェニルは1個または2個のフッ素置換基によって置換されていてもよい）
の基である）
の化合物、ならびにそのN−オキシド、塩、溶媒和物、N−オキシドの塩、ならびにN−オキシドまたは塩の溶媒和物も好まれる。
【００５６】
本発明の文脈においては、式（I）
（式中、
R3は式
【化２２】
2016527295.tif 000024
（＊はカルボニル基との結合部位であり、
R14は水素である）
の基である）
の化合物、ならびにそのN−オキシド、塩、溶媒和物、N−オキシドの塩、ならびにN−オキシドまたは塩の溶媒和物も好まれる。
【００５７】
本発明の文脈においては、式（I）
（式中、
R3は式
【化２３】
2016527295.tif 000025
（＊はカルボニル基との結合部位であり、
R15は水素または（C1〜C6）−アルキルである）
の基である）
の化合物、ならびにそのN−オキシド、塩、溶媒和物、N−オキシドの塩、ならびにN−オキシドまたは塩の溶媒和物も好まれる。
【００５８】
本発明の文脈においては、式（I）
（式中、
R3は式
【化２４】
2016527295.tif 000026
（＊はカルボニル基との結合部位であり、
R16は水素またはメチルである）
の基である）
の化合物、ならびにそのN−オキシド、塩、溶媒和物、N−オキシドの塩、ならびにN−オキシドまたは塩の溶媒和物も好まれる。
【００５９】
本発明の文脈においては、式（I）
（式中、
R3は式
【化２５】
2016527295.tif 000027
（＊はカルボニル基との結合部位であり、
R17は水素である）
の基である）
の化合物、ならびにそのN−オキシド、塩、溶媒和物、N−オキシドの塩、ならびにN−オキシドまたは塩の溶媒和物も好まれる。
【００６０】
本発明の文脈においては、式（I）
（式中、
R5は水素またはメチルである）
の化合物、ならびにそのN−オキシド、塩、溶媒和物、N−オキシドの塩およびN−オキシドまたは塩の溶媒和物も好まれる。
【００６１】
指定されている基の特定の組み合わせにかかわらず、基の特定の組み合わせまたは好ましい組み合わせにおいて指定されている個々の基の定義はまた、他の組み合わせの基の定義によって所望のように置き換えられる。
【００６２】
上記の好ましい範囲の2つ以上の組み合わせが特に好ましい。
【００６３】
本発明はさらに、
［A］式（II）
【化２６】
2016527295.tif 000028
（式中、A、R1、R2、R4およびR5はそれぞれ上に定義される通りであり、
T1は（C1〜C4）−アルキルまたはベンジルである）
の化合物を、適当な塩基または酸の存在下、不活性溶媒中で、式（III）
【化２７】
2016527295.tif 000029
（式中、A、R1、R2、R4およびR5はそれぞれ上に定義される通りである）
のカルボン酸に変換し、その後、カルボン酸をアミドカップリング条件下、不活性溶媒中で式（IV−A）、（IV−B）、（IV−C）または（IV−D）
【化２８】
2016527295.tif 000030
（式中、L1、L2、L3、R6、R7、R8、R9、R12、R13、R14、R15、R16、R17、R18、R19、R20、R21およびR22はそれぞれ上に定義される通りであり、
R10AおよびR11AはそれぞれR10およびR11について上に定義される通りであるまたはアミノ保護基、例えば、tert−ブトキシカルボニル、ベンジルオキシカルボニルまたはベンジルである）
のアミンと反応させ、次いで、存在するいずれの保護基も脱離させ、得られた式（I）の化合物を場合により適当な（i）溶媒および／または（ii）酸もしくは塩基を用いてその溶媒和物、塩および／または塩の溶媒和物に変換する、
ことを特徴とする、式（I）の本発明の化合物を調製する方法を提供する。
【００６４】
記載される調製法を、以下の合成スキーム（スキーム1）によって例として示すことができる：
スキーム1：
【化２９】
2016527295.tif 000031
［a）1N水酸化ナトリウム水溶液、1，4−ジオキサン、室温；b）：HATU、N，N−ジイソプロピルエチルアミン、DMF、室温］。
【００６５】
式（IV−A）、（IV−B）、（IV−C）および（IV−D）の化合物は商業的に入手可能である、または文献から既知である、または文献の方法と同様に調製することができる。
【００６６】
プロセスステップ（III）＋（IV）→（I）のための不活性溶媒は、例えば、エーテル（ジエチルエーテル、ジオキサン、テトラヒドロフラン、グリコールジメチルエーテルまたはジエチレングリコールジメチルエーテルなど）、炭化水素（ベンゼン、トルエン、キシレン、ヘキサン、シクロヘキサンまたは鉱油留分など）、ハロ炭化水素（ジクロロメタン、トリクロロメタン、テトラクロロメタン、1，2−ジクロロエタン、トリクロロエチレンまたはクロロベンゼンなど）、または他の溶媒（アセトン、酢酸エチル、アセトニトリル、ピリジン、ジメチルスルホキシド、N，N−ジメチルホルムアミド、N，N−ジメチルアセトアミド、N，N’−ジメチルプロピレン尿素（DMPU）またはN−メチルピロリドン（NMP）など）である。言及する溶媒の混合物を使用することも同様に可能である。ジクロロメタン、テトラヒドロフラン、ジメチルホルムアミドまたはこれらの溶媒の混合物が好まれる。
【００６７】
プロセスステップ（III）＋（IV）→（I）におけるアミド形成に適した縮合剤は、例えば、場合により1−ヒドロキシベンゾトリアゾール（HOBt）またはN−ヒドロキシスクシンイミド（HOSu）などのさらなる補助剤、および塩基としてのアルカリ金属炭酸塩、例えば、炭酸ナトリウムもしくは炭酸カリウムもしくは炭酸水素ナトリウムもしくは炭酸水素カリウム、またはトリアルキルアミン、例えば、トリエチルアミン、N−メチルモルホリン、N−メチルピペリジンもしくはN，N−ジイソプロピルエチルアミンなどの有機塩基とも組み合わせた、カルボジイミド（N，N’−ジエチル−、N，N’−ジプロピル−、N，N’−ジイソプロピル−およびN，N’−ジシクロヘキシルカルボジイミド（DCC）またはN−（3−ジメチルアミノプロピル）−N’−エチルカルボジイミド塩酸塩（EDC）など）、ホスゲン誘導体（N，N’−カルボニルジイミダゾール（CDI）など）、1，2−オキサゾリウム化合物（2−エチル−5−フェニル−1，2−オキサゾリウム3−硫酸塩または2−tert−ブチル−5−メチルイソオキサゾリウム過塩素酸塩など）、アシルアミノ化合物（2−エトキシ−1−エトキシカルボニル−1，2−ジヒドロキノリンまたはイソブチルクロロホルメートなど）、プロパンホスホン酸無水物（T3P）、1−クロロ−N，N，2−トリメチルプロパ−1−エン−1−アミン、ジエチルシアノホスホネート、ビス−（2−オキソ−3−オキサゾリジニル）ホスホリルクロリド、ベンゾトリアゾール−1−イルオキシトリス（ジメチルアミノ）ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート、ベンゾトリアゾール−1−イルオキシトリス（ピロリジノ）ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート（PyBOP）、O−（ベンゾトリアゾール−1−イル）−N，N，N’，N’−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレート（TBTU）、O−（ベンゾトリアゾール−1−イル）−N，N，N’，N’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（HBTU）、2−（2−オキソ−1−（2H）−ピリジル）−1，1，3，3−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレート（TPTU）、O−（7−アザベンゾトリアゾール−1−イル）−N，N，N’，N’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（HATU）またはO−（1H−6−ク
ロロベンゾトリアゾール−1−イル）−1，1，3，3−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレート（TCTU）である。
N−メチルモルホリンと組み合わせたTBTU、N，N−ジイソプロピルエチルアミンまたは1−クロロ−N，N，2−トリメチルプロパ−1−エン−1−アミンと組み合わせたHATUを用いることが好まれる。
【００６８】
縮合（III）＋（IV）→（I）は、一般的に−20℃〜＋100℃の温度範囲内で、好ましくは0℃〜＋60℃で行う。変換は、大気圧、高圧または減圧（例えば、0.5〜5bar）で行うことができる。一般に、反応は大気圧で行う。
【００６９】
あるいは、式（III）のカルボン酸を最初に対応する塩化カルボニルに変換することもでき、次いで、これを直接または式（IV）のアミンとの別の反応で本発明の化合物に変換することができる。カルボン酸からの塩化カルボニルの形成は、当業者に既知の方法、例えば、適当な塩基の存在下、例えば、ピリジンの存在下、塩化チオニル、塩化スルフリルまたは塩化オキサリルによる処理によって、また場合により適当な不活性溶媒中、ジメチルホルムアミドの添加によって行う。
【００７０】
式（II）の化合物のエステル基T1の加水分解は、不活性溶媒中、エステルを酸または塩基で処理することによって慣用的方法により行い、後者の場合、最初に形成する塩が酸で処理することによって遊離カルボン酸に変換される。tert−ブチルエステルの場合、エステル加水分解を、好ましくは酸を用いて行う。ベンジルエステルの場合、エステル加水分解を、好ましくはパラジウム活性炭素またはラネーニッケルを用いた水素化分解によって行う。この反応に適した不活性溶媒は、水またはエステル加水分解のための慣用的な有機溶媒である。これらには、好ましくはアルコール（メタノール、エタノール、n−プロパノール、イソプロパノール、n−ブタノールまたはtert−ブタノールなど）、またはエーテル（ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、2−メチルテトラヒドロフラン、ジオキサンまたはグリコールジメチルエーテルなど）、または他の溶媒（アセトン、ジクロロメタン、ジメチルホルムアミドまたはジメチルスルホキシドなど）が含まれる。言及する溶媒の混合物を使用することも可能である。塩基性エステル加水分解の場合、水とジオキサン、テトラヒドロフラン、メタノールおよび／またはエタノールの混合物を用いることが好まれる。
【００７１】
エステル加水分解に適した塩基は慣用的無機塩基である。これらには、好ましくはアルカリ金属もしくはアルカリ土類金属水酸化物、例えば、水酸化ナトリウム、水酸化リチウム、水酸化カリウムもしくは水酸化バリウム、またはアルカリ金属もしくはアルカリ土類金属炭酸塩、例えば、炭酸ナトリウム、炭酸カリウムもしくは炭酸カルシウムが含まれる。水酸化ナトリウムまたは水酸化リチウムが特に好まれる。
【００７２】
エステル開裂に適した酸は、一般的に、場合により水を添加した、硫酸、塩化水素／塩酸、臭化水素／臭化水素酸、リン酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸もしくはトリフルオロメタンスルホン酸またはこれらの混合物である。tert−ブチルエステルの場合には塩化水素またはトリフルオロ酢酸、またメチルエステルの場合には塩酸が好まれる。
【００７３】
エステル加水分解は、一般的に0℃〜＋100℃の温度範囲内で、好ましくは＋0℃〜＋50℃で行う。
【００７４】
これらの変換は、大気圧、高圧または減圧（例えば、0.5〜5bar）で行うことができる。一般に、反応は各場合において大気圧で行う。
【００７５】
使用するアミノ保護基は、好ましくはtert−ブチルカルボニル（Boc）またはベンジルオキシカルボニル（Z）である。ヒドロキシルまたはカルボキシル官能基のために使用する保護基は、好ましくはtert−ブチルまたはベンジルである。これらの保護基は、慣用的方法によって、好ましくは、ジオキサン、ジエチルエーテル、ジクロロメタンまたは酢酸などの不活性溶媒中、塩化水素、臭化水素またはトリフルオロ酢酸などの強酸との反応によって脱離し、追加の不活性溶媒を用いることなく脱離を行うことも場合により可能である。保護基としてのベンジルおよびベンジルオキシカルボニルの場合、これらをパラジウム触媒の存在下、水素化分解によって除去してもよい。言及する保護基の脱離を、場合によりワンポット反応で同時にまたは別々の反応ステップで行うこともできる。
【００７６】
式（II）の化合物は文献から既知である、または式（V）
【化３０】
2016527295.tif 000032
（式中、R4およびR5はそれぞれ上に定義される通りである）
の化合物を、適当な塩基の存在下、不活性溶媒中で式（VI）
【化３１】
2016527295.tif 000033
（式中、AおよびR1はそれぞれ上に定義される通りであり、
X1はヒドロキシルである）
の化合物と反応させて式（VII）
【化３２】
2016527295.tif 000034
（式中、A、R1、R4およびR5はそれぞれ上に定義される通りである）
の化合物を得て、次いで、これを不活性溶媒中で式（VIII）
【化３３】
2016527295.tif 000035
（式中、R2およびT1はそれぞれ上に定義される通りである）
の化合物と反応させることによって調製することができる。
【００７７】
記載される方法は、以下のスキーム（スキーム2）によって代表的な様式で示される：
スキーム2：
【化３４】
2016527295.tif 000036
［（a）カリウムtert−ブトキシド、1，2−ジメトキシエタン、80℃；（b）エタノール、モレキュラーシーブ、還流］。
【００７８】
示される合成順序は、それぞれの反応ステップが異なる順で行われるように修正することができる。このような修正合成順序の例がスキーム3に示される。
スキーム3：
【化３５】
2016527295.tif 000037
［a）：EtOH、モレキュラーシーブ、還流；b）：カリウムtert−ブトキシド、1，2−ジメトキシエタン、80℃］。
【００７９】
プロセスステップ（V）＋（VI）→（VII）または（X）＋（VI）→（II）のための不活性溶媒は、例えば、エーテル（ジエチルエーテル、ジオキサン、テトラヒドロフラン、ジメトキシメタン、グリコールジメチルエーテルまたはジエチレングリコールジメチルエーテルなど）、または他の溶媒（アセトン、メチルエチルケトン、酢酸エチル、アセトニトリル、N，N−ジメチルホルムアミド、N，N−ジメチルアセトアミド、ジメチルスルホキシド、N，N’−ジメチルプロピレン尿素（DMPU）、N−メチルピロリドン（NMP）など）である。言及する溶媒の混合物を使用することも可能である。ジメトキシエタンを用いることが好まれる。
【００８０】
プロセスステップ（V）＋（VI）→（VII）または（X）＋（VI）→（II）に適した塩基は、慣用的無機または有機塩基である。これらには、好ましくは場合によりアルカリ金属ヨウ化物（例えば、ヨウ化ナトリウムまたはヨウ化カリウム）、アルカリ金属アルコキシド（ナトリウムメトキシドもしくはカリウムメトキシド、ナトリウムエトキシドもしくはカリウムエトキシド、またはナトリウムもしくはカリウムtert−ブトキシドなど）、アルカリ金属水素化物（水素化ナトリウムまたは水素化カリウムなど）、アミド（ナトリウムアミド、リチウムビス（トリメチルシリル）アミドまたはカリウムビス（トリメチルシリル）アミドまたはリチウムジイソプロピルアミドなど）、または有機アミン（トリエチルアミン、N−メチルモルホリン、N−メチルピペリジン、N，N−ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン、4−（N，N−ジメチルアミノ）ピリジン（DMAP）、1，5−ジアザビシクロ［4．3．0］ノナ−5−エン（DBN）、1，8−ジアザビシクロ［5．4．0］ウンデカ−7−エン（DBU）または1，4−ジアザビシクロ［2．2．2］オクタン（DABCO（登録商標））など）を添加した、アルカリ金属水酸化物（例えば、水酸化リチウム、水酸化ナトリウムまたは水酸化カリウム）、アルカリ金属またはアルカリ土類金属炭酸塩（炭酸リチウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸カルシウムまたは炭酸セシウムなど）が含まれる。ナトリウムtert−ブトキシドまたはカリウムtert−ブトキシドを用いることが好まれる。
【００８１】
反応は、場合によりマイクロ波中、一般的に0℃〜＋120℃の温度範囲内で、好ましくは＋20℃〜＋80℃で行う。反応は、大気圧、高圧または減圧（例えば、0.5〜5bar）で行うことができる。
【００８２】
イミダゾ［1，2−a］ピラジン基本骨格を与える閉環（VII）＋（VIII）→（II）または（VIII）＋（IX）→（X）のための不活性溶媒は慣用的な有機溶媒である。これらには、好ましくはアルコール（メタノール、エタノール、n−プロパノール、イソプロパノール、n−ブタノール、n−ペンタノールまたはtert−ブタノールなど）、またはエーテル（ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、2−メチルテトラヒドロフラン、ジオキサンまたはグリコールジメチルエーテルなど）、または他の溶媒（アセトン、ジクロロメタン、1，2−ジクロロエタン、アセトニトリル、ジメチルホルムアミドまたはジメチルスルホキシドなど）が含まれる。言及する溶媒の混合物を使用することも可能である。エタノールを用いることが好まれる。
【００８３】
閉環は、場合によりマイクロ波中、一般的に＋50℃〜＋150℃の温度範囲内で、好ましくは＋50℃〜＋100℃で行う。
【００８４】
閉環（VII）＋（VIII）→（II）または（VIII）＋（IX）→（X）は、場合により脱水反応添加剤の存在下、例えば、モレキュラーシーブ（孔径3Åまたは4Å）の存在下で、または水分離器を用いて行う。反応（VII）＋（VIII）→（II）または（VIII）＋（IX）→（X）は、場合により塩基（例えば、炭酸水素ナトリウム）を添加した（この場合、この添加を一度にまたは数回に分けて行うことができる）、過剰の式（VIII）の試薬、例えば、1〜20当量の試薬（VIII）を用いて行う。
【００８５】
さらに、本発明の化合物を、上記方法によって得られる式（I）の化合物から進めて、場合により個々の置換基の官能基の変換、特にR3について列挙されているものによって調製することもできる。これらの変換は、当業者に既知の慣用的な方法によって行い、これらには、例えば、求核および求電子置換、酸化、還元、水素付加、遷移金属触媒カップリング反応、脱離、アルキル化、アミノ化、エステル化、エステル開裂、エーテル化、エーテル開裂、カルボンアミドの形成、ならびに一時的保護基の導入および除去などの反応が含まれる。
【００８６】
本発明の化合物は、有用な薬理学的特性を有し、ヒトおよび動物の疾患を予防および治療するために使用することができる。本発明の化合物はさらなる治療代替を提供するので、薬学の分野を拡大する。
【００８７】
本発明の化合物は血管弛緩および血小板凝集の阻害を引き起こし、血圧の低下および冠血流量の上昇をもたらす。これらの効果は、可溶性グアニル酸シクラーゼの直接刺激およびcGMPの細胞内増加によって媒介される。さらに、本発明の化合物は、cGMPレベルを上昇させる物質、例えば、EDRF（内皮由来弛緩因子）、NOドナー、プロトポルフィリンIX、アラキドン酸またはフェニルヒドラジン誘導体の作用を強化する。
【００８８】
本発明の化合物は、心血管、肺、血栓塞栓および線維障害の治療および／または予防に適している。
【００８９】
そのため、本発明の化合物を、心血管障害、例えば、高血圧、抵抗性高血圧、急性および慢性心不全、冠動脈心疾患、安定および不安定狭心症、末梢および心臓血管障害、不整脈、心房性および心室性不整脈ならびに伝導障害、例えば、I〜III度の房室ブロック（ABブロックI〜III）、上室性頻脈性不整脈、心房細動、心房粗動、心室細動、心室粗動、心室性頻脈性不整脈、多形性心室頻拍、心房性および心室性期外収縮、房室接合部期外収縮、洞不全症候群、失神、房室結節リエントリー性頻拍、ウォルフ・パーキンソン・ホワイト症候群、急性冠動脈症候群（ACS）、自己免疫心疾患（心膜炎、心内膜炎、弁膜炎、大動脈炎、心筋症）、ショック、例えば、心原性ショック、敗血症性ショックおよびアナフィラキシーショック、動脈瘤、ボクサー心筋症（心室性期外収縮（PVC））を治療および／または予防するための、血栓塞栓障害および虚血、例えば、心筋虚血、心筋梗塞、卒中、心肥大、一過性および虚血性発作、子癇前症、炎症性心血管障害、冠動脈および末梢動脈の攣縮、浮腫形成、例えば、肺浮腫、脳浮腫、腎性浮腫または心不全によって引き起こされる浮腫、末梢循環障害、再灌流損傷、動脈および静脈血栓症、微量アルブミン尿、心筋不全、内皮機能不全を治療および／または予防するための、例えば、血栓溶解療法、経皮的血管形成術（PTA）、経管的冠動脈形成術（PTCA）、心臓移植およびバイパス手術後の再狭窄、ならびに微小および大血管損傷（血管炎）、フィブリノーゲンおよび低密度リポタンパク質（LDL）のレベル上昇ならびにプラスミノーゲン活性化因子阻害因子1（PAI−1）の濃度上昇を予防するための、ならびに勃起不全および女性性機能不全を治療および／または予防するための医薬品に使用することができる。
【００９０】
本発明の文脈において、「心不全」という用語は、心不全の急性型と慢性型の両方、およびより具体的なまたは関連する型の疾患、例えば、急性非代償性心不全、右心不全、左心不全、全心不全、虚血性心筋症、拡張型心筋症、肥大型心筋症、特発性心筋症、先天性心疾患、心臓弁奇形を伴う心不全、僧帽弁狭窄、僧帽弁閉鎖不全、大動脈弁狭窄、大動脈弁閉鎖不全、三尖弁狭窄、三尖弁閉鎖不全、肺動脈弁狭窄、肺動脈弁閉鎖不全、混合型心臓弁奇形、心筋炎症（心筋炎）、慢性心筋炎、急性心筋炎、ウイルス性心筋炎、糖尿病性心不全、アルコール性心筋症、心臓貯蔵障害、拡張期心不全および収縮期心不全、ならびに既存の慢性心不全の悪化の急性期（心不全憎悪）を包含する。
【００９１】
さらに、本発明の化合物を、動脈硬化、脂質代謝障害、低リポ蛋白血症、脂質異常症、高トリグリセリド血症、高脂血症、高コレステロール血症、無βリポ蛋白血症、シトステロール血症、黄色腫症、タンジール病、脂肪症、肥満ならびに混合型高脂血症およびメタボリックシンドロームを治療および／または予防するために使用することもできる。
【００９２】
本発明の化合物を、一次および二次レイノー現象、微小循環障害、跛行、末梢および自律神経ニューロパチー、糖尿病性細小血管症、糖尿病性網膜症、四肢の糖尿病性潰瘍、壊疽、CREST症候群、エリテマトーデス、爪真菌症、リウマチ性障害を治療および／または予防するためならびに創傷治癒を促進するために使用することもできる。
【００９３】
本発明の化合物は、泌尿器科障害、例えば、良性前立腺症候群（BPS）、良性前立腺肥大（BPH）、良性前立腺腫脹（BPE）、膀胱下尿道閉塞（BOO）、下部尿路症候群（LUTS、ネコ泌尿器科症候群（FUS）を含む）、神経性過活動膀胱（OAB）および（IC）、失禁（UI）、例えば、混合型尿失禁、切迫性尿失禁、ストレス性尿失禁または溢流性尿失禁（MUI、UUI、SUI、OUI）、骨盤痛を含む泌尿生殖器系の障害、男性および女性泌尿生殖器系の器官の良性および悪性障害を治療するのにさらに適している。
【００９４】
本発明の化合物は、腎障害、特に、急性および慢性腎機能不全、ならびに急性および慢性腎不全を治療および／または予防するのにも適している。本発明の文脈において、「腎機能不全」という用語は、腎機能不全の急性症状と慢性症状の両方、ならびに根底にあるまたは関連する腎障害、例えば、腎低灌流、透析時低血圧、閉塞性尿路疾患、糸球体症、糸球体腎炎、急性糸球体腎炎、糸球体硬化、尿細管間質障害、腎症障害、例えば、原発性および先天性腎疾患、腎炎、免疫学的腎障害、例えば、腎移植拒絶反応および免疫複合体誘発性腎障害、毒性物質によって誘発される腎症、造影剤によって誘発される腎症、糖尿病性および非糖尿病性腎症、腎盂腎炎、腎嚢胞、腎硬化症、高血圧性腎硬化症およびネフローゼ症候群（例えば、異常に低下したクレアチニンおよび／または水分排泄、異常に上昇した尿素、窒素、カリウムおよび／またはクレアチニンの血中濃度、例えば、グルタミルシンテターゼなどの腎臓酵素の変化した活性、変化した尿浸透圧または尿量、上昇した微量アルブミン尿、マクロアルブミン尿、糸球体および細動脈の病変、尿細管拡張、高リン酸塩血症ならびに／あるいは透析の必要性によって診断上特徴付けされ得る）を包含する。本発明はまた、腎機能不全、例えば、肺水腫、心不全、尿毒症、貧血、電解質障害（例えば、高カリウム血症、高ナトリウム血症）ならびに骨および炭水化物代謝の障害を治療および／または予防するための本発明の化合物の使用も包含する。
【００９５】
さらに、本発明の化合物は、喘息性障害、肺動脈高血圧（PAH）および他の型の肺高血圧（PH）（左心臓疾患、HIV、鎌状赤血球貧血、血栓塞栓症（CTEPH）、サルコイドーシス、COPDまたは肺線維症に関連する肺高血圧を含む）、慢性閉塞性肺疾患（COPD）、急性呼吸窮迫症候群（ARDS）、急性肺傷害（ALI）、α1−抗トリプシン欠乏症（AATD）、肺線維症、肺気腫（例えば、タバコの煙によって誘発される肺気腫）および嚢胞性線維症（CF）を治療および／または予防するのにも適している。
【００９６】
本発明に記載される化合物はまた、NO／cGMP系の障害によって特徴付けられる中枢神経系障害を制御するための活性化合物でもある。これらは、特に、例えば、軽度認知障害、加齢性学習および記憶障害、加齢性記憶喪失、血管性認知症、頭蓋脳損傷、脳卒中、脳卒中後に起こる認知症（脳卒中後認知症）、外傷後頭蓋脳損傷、一般的な集中力障害、学習および記憶の問題を有する小児の集中力障害、アルツハイマー病、レビー小体型認知症、ピック症候群を含む前頭葉変性を伴う認知症、パーキンソン病、進行性核性麻痺、大脳皮質基底核変性症を伴う認知症、筋萎縮性側索硬化症（ALS）、ハンチントン舞踏病、脱髄、多発性硬化症、視床変性、クロイツフェルト−ヤコブ認知症、HIV認知症、認知症を伴う統合失調症、またはコルサコフ精神病などの状態／疾患／症候群に関連して特に生じるものなどの認知障害後の知覚、集中力、学習または記憶を改善するのに適している。これらはまた、中枢神経系障害、例えば、不安、緊張およびうつ病、CNS関連性機能障害および睡眠障害の状態を治療および／または予防する、ならびに食物、嗜好品および習慣性物質の摂取の病理学的障害を制御するのにも適している。
【００９７】
さらに、本発明の化合物はまた、脳血流を制御するのにも適しているので、偏頭痛を制御するのに有効な薬剤となる。これらはまた、大脳梗塞（脳溢血）、例えば、脳卒中、脳虚血および頭蓋脳損傷の続発症を予防および制御するのにも適している。本発明の化合物を疼痛の状態および耳鳴を制御するために使用することもできる。
【００９８】
さらに、本発明の化合物は、抗炎症作用を有するので、敗血症（SIRS）、多臓器不全（MODS、MOF）、腎臓の炎症性障害、慢性腸炎症（IBD、クローン病、UC）、膵炎、腹膜炎、リウマチ様障害、炎症性皮膚障害および炎症性眼障害を治療および／または予防するための抗炎症剤として使用することができる。
【００９９】
さらに、本発明の化合物を自己免疫疾患を治療および／または予防するために使用することもできる。
【０１００】
本発明の化合物は、内臓、例えば、肺、心臓、腎臓、骨髄および特に、肝臓の線維性障害、ならびに皮膚科学的線維症および線維性眼障害を治療および／または予防するのにも適している。本発明の文脈において、線維性障害という用語は、特に、以下の用語を含む：肝線維症、肝硬変、肺線維症、心内膜心筋線維症、腎症、糸球体腎炎、間質性腎線維症、糖尿病から生じる線維性損傷、骨髄線維症および同様の線維性障害、強皮症、限局性強皮症、ケロイド、肥厚性瘢痕（外科手技後も）、母斑、糖尿病網膜症、増殖性硝子体網膜症および結合組織の障害（例えば、サルコイドーシス）。
【０１０１】
本発明の化合物は、例えば、緑内障手術の結果としての術後瘢痕を制御するのにも適している。
【０１０２】
本発明の化合物を老化および角質化皮膚のために美容的に使用することもできる。
【０１０３】
さらに、本発明の化合物は、肝炎、新生物、骨粗鬆症、緑内障および胃不全麻痺を治療および／または予防するのに適している。
【０１０４】
本発明はさらに、障害、特に上記障害を治療および／または予防するための本発明による化合物の使用を提供する。
【０１０５】
本発明はさらに、心不全、狭心症、高血圧、肺高血圧、虚血、血管障害、腎機能不全、血栓塞栓性障害、線維性障害および動脈硬化を治療および／または予防するための本発明の化合物の使用を提供する。
【０１０６】
本発明はさらに、心不全、狭心症、高血圧、肺高血圧、虚血、血管障害、腎機能不全、血栓塞栓性障害、線維性障害および動脈硬化を治療および／または予防する方法に使用するための本発明の化合物を提供する。
【０１０７】
本発明はさらに、障害、特に上記障害を治療および／または予防するための医薬品を製造するための本発明の化合物の使用を提供する。
【０１０８】
本発明はさらに、心不全、狭心症、高血圧、肺高血圧、虚血、血管障害、腎機能不全、血栓塞栓性障害、線維性障害および動脈硬化を治療および／または予防するための医薬品を製造するための本発明の化合物の使用を提供する。
【０１０９】
本発明はさらに、有効量の本発明の化合物の少なくとも1種を使用して、障害、特に上記障害を治療および／または予防する方法を提供する。
【０１１０】
本発明はさらに、有効量の本発明の化合物の少なくとも1種を使用して心不全、狭心症、高血圧、肺高血圧、虚血、血管障害、腎機能不全、血栓塞栓性障害、線維性障害および動脈硬化を治療および／または予防する方法を提供する。
【０１１１】
本発明の化合物は、単独で、または必要に応じて他の有効成分と組み合わせて使用することができる。本発明はさらに、特に上記障害を治療および／または予防するための、本発明の化合物の少なくとも1種と、1種または複数のさらなる有効成分とを含む医薬品を提供する。組み合わせに適した有効成分の好ましい例には以下が含まれる：
・有機硝酸塩およびNOドナー、例えば、ニトロプルシドナトリウム、ニトログリセリン、一硝酸イソソルビド、二硝酸イソソルビド、モルシドミンまたはSIN−1、およびNO吸入；
・環状グアノシン一リン酸（cGMP）の分解を阻害する化合物、例えば、ホスホジエステラーゼ（PDE）1、2および／または5の阻害剤、特にシルデナフィル、バルデナフィルおよびタダラフィルなどのPDE5阻害剤；
・例としておよび好ましくは、血小板凝集阻害剤、抗凝固剤または線維素溶解促進性物質の群の抗血栓剤；
・例としておよび好ましくは、カルシウム拮抗剤、アンジオテンシンAII拮抗剤、ACE阻害剤、エンドセリン拮抗剤、レニン阻害剤、α受容体遮断薬、β受容体遮断薬、ミネラルコルチコイド受容体拮抗剤および利尿剤の群の降圧有効成分；および／または
・例としておよび好ましくは、甲状腺受容体作動薬、コレステロール合成阻害剤、好ましい例はHMG−CoA還元酵素阻害剤またはスクアレン合成阻害剤、ACAT阻害剤、CETP阻害剤、MTP阻害剤、PPARα、PPARγおよび／またはPPARδ作動薬、コレステロール吸収阻害剤、リパーゼ阻害剤、重合胆汁酸吸着剤、胆汁酸再吸収阻害剤およびリポタンパク質拮抗剤の群の脂肪代謝を変化させる有効成分。
【０１１２】
抗血栓剤は、好ましくは、血小板凝集阻害剤、抗凝固剤または線維素溶解促進性物質の群の化合物を意味すると理解される。
【０１１３】
本発明の好ましい実施形態では、本発明の化合物を、血小板凝集阻害剤、例としておよび好ましくは、アスピリン、クロピドグレル、チクロピジンまたはジピリダモールと組み合わせて投与する。
【０１１４】
本発明の好ましい実施形態では、本発明の化合物を、トロンビン阻害剤、例としておよび好ましくは、キシメラガトラン、ダビガトラン、メラガトラン、ビバリルジンまたはクレキサンと組み合わせて投与する。
【０１１５】
本発明の好ましい実施形態では、本発明の化合物を、GPIIb／IIIa拮抗剤、例としておよび好ましくは、チロフィバンまたはアブシキシマブと組み合わせて投与する。
【０１１６】
本発明の好ましい実施形態では、本発明の化合物を、第Xa因子阻害剤、例としておよび好ましくは、リバロキサバン（BAY59−7939）、DU−176b、アピキサバン、オタミキサバン、フィデキサバン、ラザキサバン、フォンダパリヌクス、イドラパリヌクス、PMD−3112、YM−150、KFA−1982、EMD−503982、MCM−17、MLN−1021、DX  9065a、DPC  906、JTV  803、SSR−126512またはSSR−128428と組み合わせて投与する。
【０１１７】
本発明の好ましい実施形態では、本発明の化合物を、ヘパリンまたは低分子量（LMW）ヘパリン誘導体と組み合わせて投与する。
【０１１８】
本発明の好ましい実施形態では、本発明の化合物を、ビタミンK拮抗剤、例としておよび好ましくは、クマリンと組み合わせて投与する。
【０１１９】
降圧剤は、好ましくは、カルシウム拮抗剤、アンジオテンシンAII拮抗剤、ACE阻害剤、エンドセリン拮抗剤、レニン阻害剤、α受容体遮断薬、β受容体遮断薬、ミネラルコルチコイド受容体拮抗剤および利尿剤の群の化合物を意味すると理解される。
【０１２０】
本発明の好ましい実施形態では、本発明の化合物を、カルシウム拮抗剤、例としておよび好ましくは、ニフェジピン、アムロジピン、ベラパミルまたはジルチアゼムと組み合わせて投与する。
【０１２１】
本発明の好ましい実施形態では、本発明の化合物を、α1受容体遮断薬、例としておよび好ましくは、プラゾシンと組み合わせて投与する。
【０１２２】
本発明の好ましい実施形態では、本発明の化合物を、β受容体遮断薬、例としておよび好ましくは、プロプラノロール、アテノロール、チモロール、ピンドロール、アルプレノロール、オクスプレノロール、ペンブトロール、ブプラノロール、メチプラノロール、ナドロール、メピンドロール、カラザロール、ソタロール、メトプロロール、ベタキソロール、セリプロロール、ビソプロロール、カルテオロール、エスモロール、ラベタロール、カルベジロール、アダプロロール、ランジオロール、ネビボロール、エパノロールまたはブシンドロールと組み合わせて投与する。
【０１２３】
本発明の好ましい実施形態では、本発明の化合物を、アンジオテンシンAII拮抗剤、例としておよび好ましくは、ロサルタン、カンデサルタン、バルサルタン、テルミサルタンまたはエンブルサタンと組み合わせて投与する。
【０１２４】
本発明の好ましい実施形態では、本発明の化合物を、ACE阻害剤、例としておよび好ましくは、エナラプリル、カプトプリル、リシノプリル、ラミプリル、デラプリル、フォシノプリル、キノプリル、ペリンドプリルまたはトランドプリルと組み合わせて投与する。
【０１２５】
本発明の好ましい実施形態では、本発明の化合物を、エンドセリン拮抗剤、例としておよび好ましくは、ボセンタン、ダルセンタン、アンブリセンタンまたはシタクスセンタンと組み合わせて投与する。
【０１２６】
本発明の好ましい実施形態では、本発明の化合物を、レニン阻害剤、例としておよび好ましくは、SPP−600またはSPP−800と組み合わせて投与する。
【０１２７】
本発明の好ましい実施形態では、本発明の化合物を、ミネラルコルチコイド受容体拮抗剤、例としておよび好ましくは、スピロノラクトンまたはエプレレノンと組み合わせて投与する。
【０１２８】
本発明の好ましい実施形態では、本発明の化合物を、ループ利尿剤、例えば、フロセミド、トラセミド、ブメタニドおよびピレタニド、カリウム保持性利尿剤、例えば、アミロライドおよびトリアムテレン、アルドステロン拮抗剤、例えば、スピロノラクトン、カンレノ酸カリウムおよびエプレレノン、ならびにチアジド系利尿剤、例えば、ヒドロクロロチアジド、クロルタリドン、キシパミドおよびインダパミドと組み合わせて投与する。
【０１２９】
脂肪代謝調節剤は、好ましくは、CETP阻害剤、甲状腺受容体作動薬、コレステロール合成阻害剤、例えば、HMG−CoA還元酵素阻害剤またはスクアレン合成阻害剤、ACAT阻害剤、MTP阻害剤、PPARα、PPARγおよび／またはPPARδ作動薬、コレステロール吸収阻害剤、重合胆汁酸吸着剤、胆汁酸再吸収阻害剤、リパーゼ阻害剤およびリポタンパク質拮抗剤の群の化合物を意味すると理解される。
【０１３０】
本発明の好ましい実施形態では、本発明の化合物を、CETP阻害剤、例としておよび好ましくは、ダルセトラピブ、BAY60−5521、アナセトラピブまたはCETPワクチン（CETi−1）と組み合わせて投与する。
【０１３１】
本発明の好ましい実施形態では、本発明の化合物を、甲状腺受容体作動薬、例えばおよび好ましくは、D−チロキシン、3，5，3’−トリヨードチロニン（T3）、CGS23425またはアキシチロム（CGS26214）と組み合わせて投与する。
【０１３２】
本発明の好ましい実施形態では、本発明の化合物を、スタチンのクラスのHMG−CoA還元酵素阻害剤、例としておよび好ましくは、ロバスタチン、シンバスタチン、プラバスタチン、フラバスタチン、アトルバスタチン、ロスバスタチンまたはピタバスタチンと組み合わせて投与する。
【０１３３】
本発明の好ましい実施形態では、本発明の化合物を、スクアレン合成阻害剤、例としておよび好ましくは、BMS−188494またはTAK−475と組み合わせて投与する。
【０１３４】
本発明の好ましい実施形態では、本発明の化合物を、ACAT阻害剤、例としておよび好ましくは、アバシミブ、メリナミド、パクチミブ、エフルチミブまたはSMP−797と組み合わせて投与する。
【０１３５】
本発明の好ましい実施形態では、本発明の化合物を、MTP阻害剤、例としておよび好ましくは、インプリタピド、BMS−201038、R−103757またはJTT−130と組み合わせて投与する。
【０１３６】
本発明の好ましい実施形態では、本発明の化合物を、PPARγ作動薬、例としておよび好ましくは、ピオグリタゾンまたはロシグリタゾンと組み合わせて投与する。
【０１３７】
本発明の好ましい実施形態では、本発明の化合物を、PPARδ作動薬、例としておよび好ましくは、GW501516またはBAY68−5042と組み合わせて投与する。
【０１３８】
本発明の好ましい実施形態では、本発明の化合物を、コレステロール吸収阻害剤、例としておよび好ましくは、エゼチミブ、チクエシドまたはパマクエシドと組み合わせて投与する。
【０１３９】
本発明の好ましい実施形態では、本発明の化合物を、リパーゼ阻害剤、例としておよび好ましくは、オルリスタットと組み合わせて投与する。
【０１４０】
本発明の好ましい実施形態では、本発明の化合物を、重合胆汁酸吸着剤、例としておよび好ましくは、コレスチラミン、コレスチポール、コレソルバム、コレスタゲルまたはコレスチミドと組み合わせて投与する。
【０１４１】
本発明の好ましい実施形態では、本発明の化合物を、胆汁酸再吸収阻害剤、例としておよび好ましくは、ASBT（＝IBAT）阻害剤、例えば、AZD−7806、S−8921、AK−105、BARI−1741、SC−435またはSC−635と組み合わせて投与する。
【０１４２】
本発明の好ましい実施形態では、本発明の化合物を、リポタンパク質拮抗剤、例としておよび好ましくは、ゲムカベンカルシウム（CI−1027）またはニコチン酸と組み合わせて投与する。
【０１４３】
本発明はさらに、典型的には1種または複数の不活性で、非毒性の、薬学的に適当な賦形剤と共に少なくとも1種の本発明の化合物を含む医薬品、および上記目的のためのその使用を提供する。
【０１４４】
本発明の化合物は全身的におよび／または局所的に作用することができる。この目的のために、これらを適当な様式で、例えば、経口、非経口、肺、経鼻、舌下、舌、頬側、直腸、真皮、経皮、結膜もしくは耳経路により、またはインプラントもしくはステントとして投与することができる。
【０１４５】
本発明の化合物をこれらの投与経路に適した投与形態で投与することができる。
【０１４６】
経口投与に適した投与形態は、先行技術により作用し、本発明の化合物を速効性のおよび／または修正された様式で放出し、本発明の化合物を結晶および／または非晶質および／または溶解形態で含むもの、例えば、錠剤（非コーティングあるいは例えば、本発明の化合物の放出を制御する、胃液抵抗性または遅延溶解または不溶性コーティングによるコーティング錠）、口腔で急速に崩壊する錠剤またはフィルム／オブラート、フィルム／凍結乾燥物、カプセル剤（例えば、硬質または軟質ゼラチンカプセル）、糖衣錠、顆粒剤、ペレット剤、散剤、乳剤、懸濁剤、エアゾール剤または液剤である。
【０１４７】
非経口投与は、（例えば、静脈内、動脈内、心臓内、髄腔内もしくは腰椎内経路により）吸収ステップを回避して、または（例えば、筋肉内、皮下、皮内、経皮もしくは腹腔内経路により）吸収を含めて達成することができる。非経口投与に適した投与形態には、液剤、懸濁剤、乳剤、凍結乾燥物または滅菌散剤の形態の注射および注入用製剤が含まれる。
【０１４８】
他の投与経路については、適当な例に、吸入医薬形態（粉末吸入器、ネブライザーを含む）、点鼻薬、液またはスプレー、舌、舌下または頬側投与のための錠剤、フィルム／ウエハーまたはカプセル剤、坐剤、耳または眼製剤、膣カプセル剤、水性懸濁剤（ローション、振盪混合物）、親油性懸濁剤、軟膏、クリーム、経皮治療システム（例えば、パッチ）、ミルク、ペースト、フォーム、粉剤、インプラントまたはステントがある。
【０１４９】
経口または非経口投与、特に、経口投与が好ましい。
【０１５０】
本発明の化合物を言及する投与形態に変換することができる。これは、不活性で、非毒性の、薬学的に適当な賦形剤と混合することによって、それ自体は既知の様式で達成することができる。これらの賦形剤には、担体（例えば、微結晶セルロース、乳糖、マンニトール）、溶媒（例えば、液体ポリプロピレングリコール）、乳化剤および分散剤または湿潤剤（例えば、ドデシル硫酸ナトリウム、ポリオキシソルビタンオレエート）、結合剤（例えば、ポリビニルピロリドン）、合成および天然ポリマー（例えば、アルブミン）、安定剤（例えば、抗酸化剤、例えば、アスコルビン酸）、着色剤（例えば、無機顔料、例えば、酸化鉄）ならびに香味および／または臭気修正剤が含まれる。
【０１５１】
一般に、非経口投与の場合、有効な結果を達成するために、約0.001〜1mg／kg、好ましくは約0.01〜0.5mg／kg体重の量を投与することが有利であることが分かった。経口投与の場合、用量は約0.001〜2mg／kg、好ましくは約0.001〜1mg／kg体重である。
【０１５２】
それにもかかわらず、具体的には体重、投与経路、有効成分に対する個体の反応、製剤の性質および投与が行われる時間または間隔の関数として言及する量から逸脱することが必要となり得る場合もある。したがって、上記最小量未満で十分となり得る場合がある一方で、言及する上限を超過しなければならない場合がある。より多量を投与する場合、これらを1日数回の個々の用量に分割することが賢明となり得る。
【発明を実施するための形態】
【０１５３】
以下の実施例は本発明を説明する。本発明はこれらの実施例に制限されない。
【０１５４】
特に明言しない限り、以下の試験および実施例中の百分率は、重量百分率であり、部は重量部である。液体／液体溶液の溶媒比、希釈比および濃度データは各場合において体積に基づく。
【実施例】
【０１５５】
A．実施例
【０１５６】
【表１】
2016527295.tif 000038
【０１５７】
LC−MSおよびHPLC法：
方法1（LC−MS）：
機器：Micromass  Quattro  Premier  with  Waters  UPLC  Acquity；カラム：Thermo  Hypersil  GOLD  1.9μ  50×1mm；溶離液A：水1l＋50％ギ酸0.5ml、溶離液B：アセトニトリル1l＋50％ギ酸0.5ml；勾配：0.0分90％A→0.1分90％A→1.5分10％A→2.2分10％A；オーブン：50℃；流量：0.33ml／分；UV検出：210nm。
【０１５８】
方法2（LC−MS）：
機器：Waters  ACQUITY  SQD  UPLC  System；カラム：Waters  Acquity  UPLC  HSS  T3  1.8μ  50×1mm；溶離液A：水1l  ＋99％ギ酸0.25ml  、溶離液B：アセトニトリル1l＋99％ギ酸0.25ml；勾配：0.0分90％A→1.2分5％A→2.0分5％A；オーブン：50℃；流量：0.40ml／分；UV検出：210〜400nm。
【０１５９】
方法3（LC−MS）：
機器：Micromass  Quattro  Premier  with  Waters  UPLC  Acquity；カラム：Thermo  Hypersil  GOLD  1.9μ  50×1mm；溶離液A：水1l＋50％ギ酸0.5ml、溶離液B：アセトニトリル1l＋50％ギ酸0.5ml；勾配：0.0分97％A→0.5分97％A→3.2分5％A→4.0分5％A；オーブン：50℃；流量：0.3ml／分；UV検出：210nm。
【０１６０】
方法4（分取HPLC）：
カラム：Chromatorex  C18  10μ  250×20mm  勾配：A＝水＋0.5％ギ酸、B＝アセトニトリル、0分＝5％B、3分＝5％物質を含まない予備洗浄、次いで注入、5分＝5％B、25分＝30％B、38分＝30％B、38.1分＝95％B、43分＝95％B、43.01分＝5％B、48.0分＝5％B  流量20ml／分、波長210nm。
【０１６１】
方法5（分取HPLC）：
カラム：Chromatorex  C18  10μ  250×20mm  勾配：A＝水＋0.5％ギ酸、B＝アセトニトリル、0分＝5％B、3分＝5％物質を含まない予備洗浄、次いで注入、5分＝5％B、25分＝50％B、38分＝50％B、38.1分＝95％B、43分＝95％B、43.01分＝5％B、48.0分＝5％B  流量20ml／分、波長210nm。
【０１６２】
方法6（分取HPLC）：
カラム：XBridge  Prep．C18  5μ  50×19mm  勾配：A＝水＋0.5％水酸化アンモニウム、B＝アセトニトリル、0分＝5％B、3分＝5％物質を含まない予備洗浄、次いで注入、5分＝5％B、25分＝50％B、38分＝50％B、38.1分＝95％B、43分＝95％B、43.01分＝5％B、48.0分＝5％B  流量15ml／分、波長210nm。
【０１６３】
方法7（MS）：
機器：Thermo  Fisher−Scientific  DSQ；化学イオン化；反応ガスNH3；発生源温度：200℃；イオン化エネルギー70eV。
【０１６４】
方法8（LC−MS）：
機器：Waters  ACQUITY  SQD  UPLC  System；カラム：Waters  Acquity  UPLC  HSS  T3  1.8μ  30×2mm；溶離液A：水1l  ＋99％ギ酸0.25ml  、溶離液B：アセトニトリル1l＋99％ギ酸0.25ml；勾配：0.0分90％A→1.2分5％A→2.0分5％A；オーブン：50℃；流量：0.60ml／分；UV検出：208〜400nm。
【０１６５】
方法9（分取HPLC）：
MS機器：Waters；HPLC機器：Waters；Waters  X−Bridge  C18カラム、18mm×50mm、5μm、溶離液A：水＋0.05％トリエチルアミン、溶離液B：アセトニトリル（ULC）＋0.05％トリエチルアミン、勾配有り；流量：40ml／分；UV検出：DAD；210〜400nm。
【０１６６】
または：MS機器：Waters；HPLC機器：Waters；Phenomenex  Luna  5μ  C18  100Aカラム、AXIA  Tech．50×21.2mm、溶離液A：水＋0.05％ギ酸、溶離液B：アセトニトリル（ULC）＋0.05％ギ酸、勾配有り；流量：40ml／分；UV検出：DAD；210〜400nm。
【０１６７】
または：MS機器：Waters；HPLC機器：Waters；Waters  X−Bridge  C18カラム、19mm×50mm、5μm、溶離液A：水＋0.05％アンモニア、溶離液B：アセトニトリル（ULC）、勾配有り；流量：40ml／分；UV検出：DAD；210〜400nm。
【０１６８】
方法10（LC−MS）：
MS機器：Waters  SQD；HPLC機器：Waters  UPLC；カラム：Zorbax  SB−Aq（Agilent）、50mm×2.1mm、1.8μm；溶離液A：水＋0.025％ギ酸、溶離液B：アセトニトリル（ULC）＋0.025％ギ酸；勾配：0.0分98％A−0.9分25％A−1.0分5％A−1.4分5％A−1.41分98％A−1.5分98％A；オーブン：40℃；流量：0.600ml／分；UV検出：DAD；210nm。
【０１６９】
方法11（MS）：
機器：Waters  ZQ  2000；エレクトロスプレーイオン化；溶離液A：水1l＋99％ギ酸0.25ml、溶離液B：アセトニトリル1l＋99％ギ酸0.25ml；25％A、75％B；流量：0.25ml／分。
【０１７０】
方法12（GC−MS）：
機器：Thermo  Scientific  DSQII、Thermo  Scientific  Trace  GC  Ultra；カラム：Restek  RTX−35MS、15m×200μm×0.33μm；一定ヘリウム流量：1.20ml／分；オーブン：60℃；入口：220℃；勾配：60℃、30℃／分→300℃（3.33分間維持）。
【０１７１】
方法13（LC−MS）：
MS機器型：Waters  Synapt  G2S；UPLC機器型：Waters  Acquity  I−CLASS；カラム：Waters、HSST3、2.1×50mm、C18  1.8μm；溶離液A：水1l＋0.01％ギ酸；溶離液B：アセトニトリル1l＋0.01％ギ酸；勾配：0.0分10％B→0.3分10％B→1.7分95％B→2.5分95％B；オーブン：50℃；流量：1.20ml／分；UV検出：210nm。
【０１７２】
方法14（LC−MS）：
機器：Waters  ACQUITY  SQD  UPLC  System；カラム：Waters  Acquity  UPLC  HSS  T3  1.8μ  50×1mm；溶離液A：水1l  ＋99％ギ酸0.25ml  、溶離液B：アセトニトリル1l＋99％ギ酸0.25ml；勾配：0.0分95％A→6.0分5％A→7.5分5％A；オーブン：50℃；流量：0.35ml／分；UV検出：210〜400nm。
【０１７３】
方法15（LC−MS）：
MS機器：Waters（Micromass）QM；HPLC機器：Agilent  1100シリーズ；カラム：Agilent  ZORBAX  Extend−C18  3.0×50mm  3.5ミクロン；溶離液A：水1l＋0.01molの炭酸アンモニウム、溶離液B：アセトニトリル1l；勾配：0.0分98％A→0.2分98％A→3.0分5％A→4.5分5％A；オーブン：40℃；流量：1.75ml／分；UV検出：210nm。
【０１７４】
方法16（LC−MS）：
MS機器型：Waters（Micromass）Quattro  Micro；HPLC機器型：Agilent  1100シリーズ；カラム：Thermo  Hypersil  GOLD  3μ  20×4mm；溶離液A：水1l＋50％ギ酸0.5ml、溶離液B：アセトニトリル1l＋50％ギ酸0.5ml；勾配：0.0分100％A→3.0分10％A→4.0分10％A；オーブン：50℃；流量：2ml／分；UV検出：210nm。
【０１７５】
本発明の化合物を上記方法による分取HPLC（溶離液は添加剤、例えば、トリフルオロ酢酸、ギ酸またはアンモニアを含む）によって精製する場合、本発明の化合物が十分に塩基性または酸性の官能基を含む場合には、本発明の化合物を、塩型で、例えば、トリフルオロ酢酸塩、ギ酸塩またはアンモニウム塩として得ることができる。このような塩を、当業者に既知の種々の方法によって、対応する遊離塩基または酸に変換することができる。
【０１７６】
塩は、特にアミンまたはカルボン酸の存在下、準化学量論的または超化学量論的（superstoichiometric）形態で存在し得る。さらに、本イミダゾピラジンの場合、酸性条件下では、このことが1H  NMRで明らかでなくても、またそれぞれのIUPAC名および構造式におけるその特定の詳述および通知がなくても、準化学量論的量でさえ、塩が常に存在し得る。
【０１７７】
以下の段落で報告される1H  NMRスペクトルのプロトンシグナルの多重度は、各場合で観察されるシグナル型を表しており、いかなる高次シグナル現象も考慮していない。
【０１７８】
出発材料および中間体：
実施例1A
3−［（2，6−ジフルオロベンジル）オキシ］−5−メチルピラジン−2−アミン
【化３６】
2016527295.tif 000039
（2，6−ジフルオロフェニル）メタノール［CAS番号：19064−18−7］2.71g（18.8mmol、1.3当量）の1，2−ジメトキシエタン120ml中溶液に、カリウムtert−ブトキシド4.86g（43.3mmol、3.0当量）を添加し、混合物を室温で60分間攪拌した。その後、2−アミノ−3−クロロ−5−メチルピラジン塩酸塩［CAS番号：89182−14−9］2.60g（14.4mmol、1.0当量）を添加し、混合物を80℃で一晩攪拌した。室温に冷却した後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を添加し、水相をジクロロメタンで3回抽出した。合わせた有機相を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過および濃縮した。残渣をBiotage  Isolera（340gシリカゲルカートリッジ、シクロヘキサン／酢酸エチル勾配、10％→72％酢酸エチル）によって精製した。標記化合物1.77gが得られた（理論値の39％；純度85％）。
LC−MS（方法2）：Rt＝0.94分
MS（ESpos）：m／z=252（M＋H）＋
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 2.20 (s, 3H), 5.35 (s, 2H), 5.88 (s, 2H), 7.09 - 7.23 (m, 2H), 7.37 (s, 1H), 7.46 - 7.57 (m, 1H).
【０１７９】
実施例2A
エチル8−［（2，6−ジフルオロベンジル）オキシ］−2，6−ジメチルイミダゾ［1，2−a］ピラジン−3−カルボキシレート
【化３７】
2016527295.tif 000040
実施例1Aからの3−［（2，6−ジフルオロベンジル）オキシ］−5−メチルピラジン−2−アミン1.77g（7.05mmol、1.0当量）のエタノール50ml中溶液に、4Aモレキュラーシーブおよびエチル2−クロロアセトアセテート［CAS番号：609−15−4］11.1g（70.5mmol、10当量）を添加し、混合物を一晩加熱還流した。その後、エチル2−クロロアセトアセテート11.1g（70.5mmol、10.0当量）を添加し、混合物を一晩加熱還流した。次いで、混合物を濾過し、濾液を濃縮し、得られた残渣を、ジエチルエーテルで攪拌することによって抽出し、濾過し、濾液を濃縮した。残渣をBiotage  Isolera（120gシリカゲルカートリッジ、シクロヘキサン／酢酸エチル勾配）によって2回精製した。標記化合物0.81gを単離した（理論値の16％；純度52％）。
LC−MS（方法2）：Rt＝1.28分
MS（ESpos）：m／z=362（M＋H）＋
【０１８０】
実施例3A
8−［（2，6−ジフルオロベンジル）オキシ］−2，6−ジメチルイミダゾ［1，2−a］ピラジン−3−カルボン酸
【化３８】
2016527295.tif 000041
実施例2Aからのエチル8−［（2，6−ジフルオロベンジル）オキシ］−2，6−ジメチルイミダゾ［1，2−a］ピラジン−3−カルボキシレート800mg（純度52％、1.15mmol、1.0当量）のジオキサン10ml中溶液に、1N水酸化ナトリウム水溶液5.8ml（5.8mmol、5当量）を添加し、混合物を室温で2時間攪拌した。その後、混合物を濃縮し、残渣を水に溶解し、不溶性固体を濾別した。1N塩酸水溶液で濾液を酸性化し、形成した固体を濾別し、乾燥させた。標記化合物354mgを単離した（理論値の83％；純度90％）。
LC−MS（方法2）：Rt＝0.99分
MS（ESpos）：m／z=334（M＋H）＋
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 2.41 (s, 3H), 2.54 (s, 3H (溶媒シグナルの下に隠れる)), 5.55 (s, 2H), 7.12 - 7.28 (m, 2H), 7.49 - 7.64 (m, 1H), 8.64 (s, 1H), 13.20 - 13.66 (br s, 1H).
【０１８１】
実施例4A
rac−ベンジル（2−シアノブタン−2−イル）カルバメート
【化３９】
2016527295.tif 000042
2−アミノ−2−メチルブタノニトリル5.00g（50.94mmol）［Lonza  AG、米国特許第5698704号明細書（1997）；Deng，S．L．らSynthesis  2001、2445；Hjorringgaard，C．U．らJ．Org．Chem．2009、74、1329；Ogrel，A．らEur．J．Org．Chem．2000、857に記載されている合成］を最初にTHF50mlおよび水6.5mlに装入し、炭酸カリウム21.83g（157.92mmol）を添加し、0℃で、クロロ炭酸ベンジル（クロロギ酸ベンジル）7.9ml（56.04mmol）を徐々に添加した。THF8mlおよび水3mlを添加した後、反応混合物を、徐々に室温にしながら、一晩攪拌した。次いで、水を添加し、反応混合物を酢酸エチルで3回抽出した。合わせた有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮した。残渣をジエチルエーテルに溶解し、石油エーテルを用いて沈殿させた。生成物を濾別し、固体を少量の石油エーテルで洗浄し、高真空下で乾燥させた。標的化合物11.35gが得られた（理論値の93％）。
LC−MS（方法2）：Rt＝0.97分
MS（ESpos）：m／z=233（M＋H）＋
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 0.95 (t, 3H), 1.51 (s, 3H), 1.75 - 1.95 (m, 2H), 5.07 (s, 2H), 7.30 - 7.43 (m, 4H), 7.88 - 8.03 (m, 1H).
【０１８２】
実施例5A
ent−ベンジル（2−シアノブタン−2−イル）カルバメート（エナンチオマーA）
【化４０】
2016527295.tif 000043
実施例4Aからのrac−ベンジル（2−シアノブタン−2−イル）カルバメート8gをキラル相［カラム：Daicel  Chiralcel  OJ−H、5  μm、250×20mm、溶離液：50％イソヘキサン、50％イソプロパノール、流量：20ml／分；40℃、検出：220nm］で分取法によりエナンチオマーに分離した。
エナンチオマーA：収量：3.23g（＞99％ee）
Rt＝6.69分［Daicel  Chiralcel  OJ−H、5μm、250×4.6mm；溶離液：50％イソヘキサン、50％イソプロパノール；流量1.0ml／分；30℃；検出：220nm］。
【０１８３】
実施例6A
ent−ベンジル（2−シアノブタン−2−イル）カルバメート（エナンチオマーB）
【化４１】
2016527295.tif 000044
実施例4Aからのrac−ベンジル（2−シアノブタン−2−イル）カルバメート8gをキラル相［カラム：Daicel  Chiralcel  OJ−H、5μm、250×20mm、溶離液：50％イソヘキサン、50％イソプロパノール、流量：20ml／分；40℃、検出：220nm］で分取法によりエナンチオマーに分離した。
エナンチオマーB：収量：3.18g（＞99％ee）
Rt＝8.29分［Daicel  Chiralcel  OJ−H、5μm、250×4.6mm；溶離液：50％イソヘキサン、50％イソプロパノール；流量1.0ml／分；30℃；検出：220nm］。
【０１８４】
実施例7A
ent−ベンジル（1−アミノ−2−メチルブタン−2−イル）カルバメート（エナンチオマーA）
【化４２】
2016527295.tif 000045
実施例5Aからのent−ベンジル（2−シアノブタン−2−イル）カルバメート4.00g（17.22mmol）をアンモニアのメタノール中7N溶液50mlに溶解し、ラネーニッケル5.33gを添加し、約25barにおいて室温で24時間水素付加を行った。混合物をCeliteを通して濾過し、メタノールで洗浄し、濃縮した。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（溶離液：ジクロロメタン／メタノール中2Nアンモニア＝10／0.5）によって精製した。標的化合物2.20gが得られた（理論値の54％）。
LC−MS（方法2）：Rt＝0.56分
MS（ESpos）：m／z=237（M＋H）＋
【０１８５】
実施例8A
ent−ベンジル（1−アミノ−2−メチルブタン−2−イル）カルバメート（エナンチオマーB）
【化４３】
2016527295.tif 000046
実施例6Aからのent−ベンジル（2−シアノブタン−2−イル）カルバメート4.00g（17.22mmol）を7Nアンモニア性メタノール溶液50mlに溶解し、ラネーニッケル5.33gを添加し、約25barにおいて室温で24時間水素付加を行った。反応混合物をCeliteを通して濾過し、メタノールですすぎ、濃縮した。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（溶離液：ジクロロメタン／メタノール中2Nアンモニア＝10／0.5）によって精製した。標的化合物3.56gが得られた（理論値の87％）。
LC−MS（方法3）：Rt＝1.40分
MS（ESpos）：m／z=237（M＋H）＋
【０１８６】
実施例9A
ent−ベンジル｛1−［（｛8−［（2，6−ジフルオロベンジル）オキシ］−2，6−ジメチルイミダゾ［1，2−a］ピラジン−3−イル｝カルボニル）アミノ］−2−メチルブタン−2−イル｝カルバメート（エナンチオマーA）
【化４４】
2016527295.tif 000047
8−［（2，6−ジフルオロベンジル）オキシ］−2，6−ジメチルイミダゾ［1，2−a］ピラジン−3−カルボン酸100mg（0.30mmol、1.0当量）、ent−ベンジル（1−アミノ−2−メチルブタン−2−イル）カルバメート（エナンチオマーA、実施例7A）106mg（0.450mmol、1.5当量）およびN，N−ジイソプロピルエチルアミン0.26ml（1.50mmol、5.0当量）のDMF1.0ml中混合物に、HATU148mg（0.39mmol、1.3当量）を添加し、混合物を室温で1時間攪拌した。次いで、水70mlを添加し、粗生成物を濾別した。その後、粗生成物をBiotage  Isolera（10gシリカゲルカートリッジ、シクロヘキサン／酢酸エチル勾配）によって精製して、標記化合物74mg（理論値の41％、純度92％）を単離した。
TLC（シリカゲル、シクロヘキサン／酢酸エチル1：1）：RF＝0.53
LC−MS（方法2）：Rt＝1.31分
MS（ESpos）：m／z=552（M＋H）＋
【０１８７】
実施例10A
rac−メチルN−［（ベンジルオキシ）カルボニル］ノルロイシネート
【化４５】
2016527295.tif 000048
rac−メチルノルロイシネート塩酸塩12g（66.05mmol）の水／THF（8：1）974mlへの初期装入に、炭酸カリウム28.3g（204.77mmol）を添加した。反応混合物を0℃に冷却した。クロロギ酸ベンジル12.3ml（72.66mmol）をゆっくり滴加し、反応混合物を室温で一晩攪拌した。混合物を水480mlで希釈し、ジクロロメタンで3回抽出した。合わせた有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過および濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（シクロヘキサン／酢酸エチル勾配＝4：1）によって精製した。これにより、標的化合物18g（理論値の97％）が得られた。
LC−MS（方法2）：Rt＝1.10分
MS（ESIpos）：m／z=280（M＋H）＋.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 0.79 - 0.90 (m, 3H), 1.21 - 1.35 (m, 4H), 1.52 - 1.73 (m, 2H), 3.63 (s, 3H), 3.95 - 4.05 (m, 1H), 4.97 - 5.11 (m, 2H), 7.24 - 7.42 (m, 5H), 7.74 (d, 1H).
【０１８８】
実施例11A
rac−ベンジル（2−ヒドロキシ−2−メチルヘプタン−3−イル）カルバメート
【化４６】
2016527295.tif 000049
実施例10Aからのrac−メチルN−［（ベンジルオキシ）カルボニル］ノルロイシネート16.9g（60.39mmol）を最初にアルゴン下でTHF584mlに装入した。反応混合物を0℃に冷却し、ジエチルエーテル中3Mメチルマグネシウムブロミド70.5ml（211.38mmol）を滴加し、混合物を0℃でさらに15分間攪拌した。次いで、混合物を徐々に室温まで加温させ、室温で一晩攪拌した。1N塩酸水溶液で反応混合物を慎重に酸性化し、Celiteを反応溶液に添加し、固体を濾別した。これらをTHFでよく洗浄し、濾液を濃縮した。残渣をジクロロメタンと水に分配し、有機相を水で2回洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過および濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（シクロヘキサン／酢酸エチル＝9：1〜7：3）によって精製し、生成物分画を濃縮した。これにより、標的化合物15.8g（理論値の94％）が得られた。
LC−MS（方法2）：Rt＝0.98分
MS（ESIpos）：m／z=280（M＋H）＋.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 0.80 - 0.89 (m, 3H), 0.98 (s, 3H), 1.05 (s, 3H), 1.09 - 1.37 (m, 5H), 1.58 - 1.74 (m, 1H), 3.25 - 3.32 (m, 1H), 4.24 (s, 1H), 4.99 - 5.08 (m, 2H), 6.85 (d, 1H), 7.26 - 7.40 (m, 5H).
【０１８９】
実施例12A
ent−ベンジル（2−ヒドロキシ−2−メチルヘプタン−3−イル）カルバメート（エナンチオマーA）
【化４７】
2016527295.tif 000050
実施例11Aからの化合物15.8gをキラル相［カラム：Daicel  Chiralpak  AD−H、5μm、250×20mm、溶離液：80％イソヘキサン、20％エタノール、流量：20ml／分；35℃、検出：210nm］で分取法によりエナンチオマーに分離した。
エナンチオマーA：
収量：5.4g（97％ee）
Rt＝5.93分［Daicel  Chiralpak  AD−H、5μm、250×4.6mm；溶離液：80％イソヘキサン、20％エタノール；流量1.0ml／分；40℃；検出：220nm］。
【０１９０】
実施例13A
ent−3−アミノ−2−メチルヘプタン−2−オール塩酸塩（エナンチオマーA）
【化４８】
2016527295.tif 000051
アルゴン下実施例12Aからのent−ベンジル（2−ヒドロキシ−2−メチルヘプタン−3−イル）カルバメート（エナンチオマーA）1g（3.58mmol）のエタノール（25ml）への初期装入に、10％パラジウム活性炭素381mg（0.36mmol）およびシクロヘキセン10.9ml（107.38mmol）を添加し、反応混合物を還流で3時間攪拌した。混合物をMilliporeフィルタ（登録商標）を通して濾過し、エタノールで洗浄した。濾液をジエチルエーテル中2N塩酸水溶液3.6ml（716mmol）と混和し、次いで、濃縮し、高真空下で乾燥させた。これにより、標的化合物801mg（理論値の123％）が得られた。生成物をさらに精製することなく次の反応に使用した。
DCI−MS（方法7）：m／z＝146（M−HCl＋H）＋
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 0.88 (t, 3H), 1.07 (s, 3H), 1.18 (s, 3H), 1.21 - 1.58 (m, 6H), 2.73 -2.83 (m, 1H), 7.69 - 7.84 (m, 2H).
【０１９１】
実施例14A
rac−メチル6，6，6−トリフルオロノルロイシネート塩酸塩
【化４９】
2016527295.tif 000052
rac−6，6，6−トリフルオロノルロイシン2.7g（14.58mmol）を最初にメタノール中飽和塩酸27.6mlに装入し、還流下で4時間攪拌した。次いで、メタノール中飽和塩酸さらに10mlを反応溶液に添加し、混合物を還流でさらに4時間攪拌した。反応溶液を濃縮し、残渣を高真空下で乾燥させた。標的化合物3.8gが得られた（理論値の99％、純度90％）。
DCI−MS（方法7）：（ESpos）：m／z＝200（M−HCl＋H）＋
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 1.48-1.73 (m, 2H), 1.80-1.96 (m, 2H), 2.24-2.38 (m, 2H), 3.76 (s, 3H), 4.06-4.14 (m, 1H), 8.49-8.68 (br. s, 3H).
【０１９２】
実施例15A
rac−メチルN−［（ベンジルオキシ）カルボニル］−6，6，6−トリフルオロノルロイシネート
【化５０】
2016527295.tif 000053
実施例14Aからのrac−メチル6，6，6−トリフルオロノルロイシネート塩酸塩3.8g（14.39mmol、純度90％）の水／THF（8：1）212mlへの初期装入に、炭酸カリウム6.2g（44.64mmol）を添加した。反応混合物を0℃に冷却し、クロロギ酸ベンジル2.7ml（15.84mmol）をゆっくり滴加し、次いで、混合物を室温で一晩攪拌した。混合物を水100mlで希釈し、ジクロロメタンで3回抽出した。合わせた有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過および濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（シクロヘキサン／酢酸エチル勾配4：1）によって精製した。これにより、標的化合物3.6g（理論値の76％）が得られた。
LC−MS（方法3）：Rt＝2.32分
MS（ESIpos）：m／z=334（M＋H）＋.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 1.47 - 1.59 (m, 2H), 1.61 - 1.72 (m, 1H), 1.73 - 1.85 (m, 1H), 2.14 - 2.34 (m, 2H), 3.64 (s, 3H), 4.04 - 4.12 (m, 1H), 5.04 (s, 2H), 7.25 - 7.40 (m, 5H), 7.81 (d, 1H).
【０１９３】
実施例16A
rac−ベンジル（7，7，7−トリフルオロ−2−ヒドロキシ−2−メチルヘプタン−3−イル）カルバメート
【化５１】
2016527295.tif 000054
実施例15Aからのrac−メチルN−［（ベンジルオキシ）カルボニル］−6，6，6−トリフルオロノルロイシネート3.2g（9.70mmol）を最初にアルゴン下でTHF94mlに装入した。反応混合物を0℃に冷却し、ジエチルエーテル中3Mメチルマグネシウムブロミド11.3ml（33.96mmol）を滴加し、混合物を0℃でさらに15分間攪拌した。混合物を徐々に室温まで加温させ、室温で一晩攪拌した。飽和塩化アンモニウム水溶液、次いでCeliteを反応混合物に慎重に添加した。固体を濾別し、THFでよく洗浄し、濾液を濃縮した。水性残渣をジクロロメタンと水に分配した。有機相を水でさらに2回洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、濾液を濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（シクロヘキサン／酢酸エチル7：3）によって精製し、生成物分画を濃縮した。これにより、標的化合物3g（理論値の90％）が得られた。
LC−MS（方法8）：Rt＝1.02分
MS（ESIpos）：m／z＝334（M＋H）＋
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 0.99 (s, 3H), 1.06 (s, 3H), 1.25 - 1.45 (m, 2H), 1.47 - 1.60 (m, 1H), 1.67 - 1.80 (m, 1H), 2.06 - 2.35 (m, 2H), 3.29 - 3.32 (m, 1H, (水ピークによって部分的に隠れる)), 4.32 (s, 1H), 5.05 (q, 2H), 6.95 (d, 1H), 7.26 - 7.38 (m, 5H).
【０１９４】
実施例17A
ent−ベンジル（7，7，7−トリフルオロ−2−ヒドロキシ−2−メチルヘプタン−3−イル）カルバメート（エナンチオマーA）
【化５２】
2016527295.tif 000055
実施例16Aからの化合物1.9gをキラル相［カラム：Daicel  Chiralpak  AY−H、5μm、250×20mm、溶離液：90％イソヘキサン、10％エタノール、流量：15ml／分；35℃、検出：220nm］で分取法によりエナンチオマーに分離した。
エナンチオマーA：
収量：766mg（99％ee）
Rt＝5.12分［Daicel  Chiralpak  AY−H、5μm、250×4.6mm；溶離液：90％イソヘキサン、10％エタノール；流量1.0ml／分；30℃；検出：220nm］。
【０１９５】
実施例18A
rac−3−アミノ−7，7，7−トリフルオロ−2−メチルヘプタン−2−オール塩酸塩
【化５３】
2016527295.tif 000056
アルゴン下実施例16Aからのrac−ベンジル（7，7，7−トリフルオロ−2−ヒドロキシ−2−メチルヘプタン−3−イル）カルバメート1g（3.00mmol）のエタノール（21ml）への初期装入に、10％パラジウム活性炭素319mg（0.30mmol）およびシクロヘキセン9.1ml（89.99mmol）を添加し、反応混合物を還流で一晩攪拌した。混合物をMilliporeフィルタ（登録商標）を通して濾過し、エタノールで洗浄した。濾液をジエチルエーテル中2N塩酸水溶液3ml（6.00mmol）と混和し、濃縮し、高真空下で乾燥させた。これにより、標的化合物785mg（理論値の111％）が得られた。生成物をさらに精製することなく次の反応に使用した。
MS（方法7）：m／z＝200（M−HCl＋H）＋
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 1.08 (s, 3H), 1.19 (s, 3H), 1.40 - 1.59 (m, 2H), 1.60 - 1.82 (m, 2H), 2.15 - 2.41 (m, 2H), 2.80 - 2.91 (m, 1H), 5.17 - 5.35 (br. s, 1H), 7.65 - 7.93 (br. s, 2H).
【０１９６】
実施例19A
ent−3−アミノ−7，7，7−トリフルオロ−2−メチルヘプタン−2−オール塩酸塩（エナンチオマーA）
【化５４】
2016527295.tif 000057
アルゴン下実施例17Aからのent−ベンジル（7，7，7−トリフルオロ−2−ヒドロキシ−2−メチルヘプタン−3−イル）カルバメート（エナンチオマーA）765mg（2.29mmol）のエタノール（16.1ml）への初期装入に、10％パラジウム活性炭素244mg（0.23mmol）およびシクロヘキセン7.0ml（68.85mmol）を添加し、反応混合物を還流で3時間攪拌した。混合物をMillipore（登録商標）フィルタを通して濾過し、エタノールで洗浄した。濾液をジエチルエーテル中2N塩酸水溶液2.3ml（4.59mmol）と混和し、濃縮し、高真空下で乾燥させた。これにより、標的化合物559mg（理論値の99％）が得られた。
DCI−MS（方法7）：m／z＝200（M−HCl＋H）＋
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 1.08 (s, 3H), 1.19 (s, 3H), 1.40 - 1.59 (m, 2H), 1.60 - 1.69 (m, 1H), 1.70 - 1.82 (m, 1H), 2.15 - 2.27 (m, 1H), 2.28 - 2.42 (m, 1H), 2.80 - 2.91 (m, 1H), 5.17 - 5.35 (br. s, 1H), 7.73 - 7.97 (br. s, 2H).
【０１９７】
実施例20A
3，3，4，4，4−ペンタフルオロブチルトリフルオロメタンスルホネート
【化５５】
2016527295.tif 000058
トリフルオロメタンスルホン酸無水物198.49g（703.51mmol）を最初にアルゴン下で装入した。反応フラスコを70℃の油浴に浸漬し、内部温度56℃に加熱した。3，3，4，4，4−ペンタフルオロブタノール88.2ml（738.68mmol）を35分以内に反応混合物に滴加し、混合物を浴温度70〜73℃および内部温度69℃で2時間攪拌した。濾液をロータリーエバポレーターで濃縮し、残渣をジクロロメタン1500mlに溶解した。残渣を冷水300mlで1回、冷飽和炭酸水素ナトリウム水溶液300mlで1回および冷水300mlで1回洗浄した。有機相を硫酸マグネシウムを用いて乾燥させ、濾過および濃縮した。これにより、標的化合物192.86g（理論値の92.6％）が得られた。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 2.71 - 2.89 (m, 2H), 4.58 (t, 2H).
【０１９８】
実施例21A
rac−メチル5，5，6，6，6−ペンタフルオロノルロイシネート塩酸塩（ラセミ体）
【化５６】
2016527295.tif 000059
メチルN−（ジフェニルメチレン）グリシネート［国際公開第2010／123792号パンフレット、2010；11〜13頁に記載］132g（521.0mmol）を最初にアルゴン下でTHF（無水）1000mlに装入し、−40℃に冷却した。ビス（トリメチルシリル）リチウムアミド（THF中1M）625.2ml（625.20mmol）を30分以内に滴加した。−40℃で10分後、内部温度を35分以内に0℃に上昇させた。THF400mlに溶解した実施例20Aからの3，3，4，4，4−ペンタフルオロブチルトリフルオロメタンスルホネート192.86g（651.25mmol）を0℃で反応溶液に滴加した。10分後、冷却浴を除去し、混合物を室温で3時間攪拌した。その後、反応混合物を0℃に冷却し、3N塩酸水溶液410ml（1.33mol）を滴加した。冷却浴を除去し、反応溶液を室温で2時間攪拌した。その後、混合物を濃縮した。これにより、標的化合物141.5gが粗混合物（純度未知）として得られ、これをさらに精製することなくその後の段階に使用した。
【０１９９】
実施例22A
rac−メチルN−［（ベンジルオキシ）カルボニル］−5，5，6，6，6−ペンタフルオロノルロイシネート（ラセミ体）
【化５７】
2016527295.tif 000060
実施例21Aからのrac−メチル5，5，6，6，6−ペンタフルオロノルロイシネート塩酸塩141.5g（520.99mmol）をアルゴン下でTHF850mlおよび水850mlに溶解し、炭酸カリウム223.2g（1.62mol）を室温で慎重に添加した。その後、クロロギ酸ベンジル82ml（573.09mmol）を滴加し、懸濁液を室温で一晩攪拌した。反応混合物を酢酸エチル500mlで2回抽出し、有機相を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過および濃縮した。残渣をジクロロメタン50mlに希釈し、シリカゲルクロマトグラフィー（溶離液：シクロヘキサン／酢酸エチル9／1〜4／1）によって精製した。単離した生成物分画を分取HPLC［カラム：Daiso  C18  10μm  Bio  300×100mm、中性；溶離液：アセトニトリル／水勾配；流量：250ml／分；温度：室温；波長：210nm］によってもう一度精製した。これにより、標的化合物27.4g（理論値の14％、純度97％）が得られた。
LC−MS（方法2）：Rt＝1.09分
MS（ESIpos）：m／z=370（M＋H）＋.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 1.78 - 1.91 (m, 1H), 1.93 - 2.05 (m, 1H), 2.10 - 2.30 (m, 1H), 2.30 - 2.46 (m, 1H), 3.66 (s, 3H), 4.18 - 4.26 (m, 1H), 5.05 (s, 2H), 7.27 - 7.40 (m, 5H), 7.89 (d, 1H).
【０２００】
実施例23A
rac−ベンジル（6，6，7，7，7−ペンタフルオロ−2−ヒドロキシ−2−メチルヘプタン−3−イル）カルバメート（ラセミ体）
【化５８】
2016527295.tif 000061
実施例22Aからのrac−メチルN−［（ベンジルオキシ）カルボニル］−5，5，6，6，6−ペンタフルオロノルロイシネート（ラセミ体）1.7g（3.68mmol、純度80％）を最初にアルゴン下でTHFに装入し、反応混合物を0℃に冷却した。ジエチルエーテル中3Mメチルマグネシウムブロミド4.3ml（12.89mmol）を滴加し、混合物を0℃でさらに15分間攪拌した。次いで、混合物を徐々に室温まで加温させ、室温で一晩攪拌した。飽和塩化アンモニウム水溶液を反応混合物に慎重に添加し、次いで、反応溶液を半分の体積に濃縮した。残渣をジクロロメタンと水に分配し、有機相を水で2回洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過および濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（シクロヘキサン／酢酸エチル10：1〜7：3）によって精製した。これにより、標的化合物1.31g（理論値の96％）が得られた。
LC−MS（方法2）：Rt＝1.03分
MS（ESIpos）：m／z=370（M＋H）＋.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 1.01 (s, 3H), 1.08 (s, 3H), 1.43 - 1.56 (m, 1H), 1.92 - 2.01 (m, 1H), 2.01 - 2.19 (m, 2H), 3.36 - 3.44 (m, 1H), 4.48 (s, 1H), 4.99 - 5.12 (m, 2H), 7.11 (d, 1H), 7.27 - 7.38 (m, 5H).
【０２０１】
実施例24A
ent−ベンジル（6，6，7，7，7−ペンタフルオロ−2−ヒドロキシ−2−メチルヘプタン−3−イル）カルバメート（エナンチオマーA）
【化５９】
2016527295.tif 000062
実施例23A  1.31gをキラル相［カラム：Daicel  Chiralpak  AY−H、5μm、250×20mm、溶離液：90％イソヘキサン、10％エタノール、流量：15ml／分；35℃、検出：220nm］で分取法によりエナンチオマーに分離した。
エナンチオマーA：
収量：459mg（99％ee）
Rt＝4.31分［Daicel  Chiralpak  AY−H、5μm、250×4.6mm；溶離液：90％イソヘキサン、10％エタノール；流量1.0ml／分；30℃；検出：220nm］。
【０２０２】
実施例25A
ent−3−アミノ−6，6，7，7，7−ペンタフルオロ−2−メチルヘプタン−2−オール塩酸塩（エナンチオマーA）
【化６０】
2016527295.tif 000063
実施例24Aからのent−ベンジル（6，6，7，7，7−ペンタフルオロ−2−ヒドロキシ−2−メチルヘプタン−3−イル）カルバメート（エナンチオマーA）455mg（1.23mmol）のエタノール8.6mlへの初期装入に、パラジウム炭（10％）131mgおよびシクロヘキセン3.74ml（36.96mmol）を添加し、混合物を還流下で3時間攪拌した。反応混合物をMilliporeフィルタを通して濾過し、エタノールで洗浄した。濾液を塩化水素（ジエチルエーテル中2N）1.23mlと混和し、濃縮し、高真空下で乾燥させた。標的化合物335mgが得られた（理論値の98％）。
MS（方法11）：m／z＝236（M−HCl＋H）＋
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 1.11 (s, 3H), 1.22 (s, 3H), 1.58 - 1.72 (m, 1H), 1.80 - 1.92 (m, 1H), 2.27 - 2.46 (m, 2H, (DMSOピークによって部分的に隠れる)), 2.94 - 3.04 (m, 1H), 5.35 (s, 1H), 7.80 - 8.01 (m, 3H).
【０２０３】
実施例26A
rac−2−アミノ−3−フルオロ−2−メチルプロパノニトリル
【化６１】
2016527295.tif 000064
標記化合物は文献から既知である：
1）McConathy，J．ら、Journal  of  Medicinal  Chemistry  2002、45、2240〜2249。
2）Bergmann，E．D．ら、Journal  of  the  Chemical  Society  1963、3462〜3463。
さらなる方法：
フルオロアセトン1.0g（0.94ml；13.15mmol）を最初にメタノール中2Nアンモニア11mlに装入した。室温で、シアン化ナトリウム721mg（14.72mmol）および塩化アンモニウム788mg（14.72mmol）を連続的に添加し、混合物を還流で2時間攪拌した。反応溶液を冷却し、濾過し、塩化メチレンで洗浄した。母液から固体が沈殿し、これを濾別した。塩化メチレンおよびメタノールを標準圧力で母液から留去した。標的化合物1.32gが得られた（理論値の89％、純度約90％）。生成物をさらに精製することなく次の反応に使用した。
GC−MS（方法12）：Rt＝1.64分
MS（EIpos）：m／z=87（M−CH3）＋
【０２０４】
実施例27A
rac−ベンジル（2−シアノ−1−フルオロプロパン−2−イル）カルバメート
【化６２】
2016527295.tif 000065
THF／水（9／1）29ml中実施例26Aからのrac−2−アミノ−3−フルオロ−2−メチルプロパノニトリル1.34g（11.83mmol、約90％）に炭酸カリウム5.07g（36.67mmol）を添加した。0℃で、クロロギ酸ベンジル1.69ml（11.83mmol）をゆっくり滴加し、反応混合物を室温で一晩攪拌した。溶媒をデカントし、水相をTHFで振盪することによって2回抽出し、次いで、THFをデカントした。合わせた有機相を硫酸ナトリウムを用いて乾燥させ、濾過および濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（溶離液：シクロヘキサン／酢酸エチル勾配）によって分離し、生成物分画をロータリーエバポレーターでの蒸発によって濃縮した。標的化合物1.89gが得られた（理論値の66％、純度97％）。
LC−MS（方法2）：Rt＝0.89分
MS（ESpos）：m／z=237（M＋H）＋1
H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 1.58 (d, 3H), 4.47 - 4.78 (m, 2H), 5.10 (s, 2H), 7.30 - 7.43 (m, 5H), 8.34 (br. s, 1H).
【０２０５】
実施例28A
ent−ベンジル（2−シアノ−1−フルオロプロパン−2−イル）カルバメート（エナンチオマーA）
【化６３】
2016527295.tif 000066
実施例27Aからのrac−ベンジル（2−シアノ−1−フルオロプロパン−2−イル）カルバメート3.0g（12.69mmol）をキラル相［カラム：Daicel  Chiralpak  AY−H、5μm、250×20mm、溶離液：80％イソヘキサン、20％イソプロパノール、流量：15ml／分；40℃、検出：220nm］で分取法によりエナンチオマーに分離した。
エナンチオマーA：収量：1.18g（＞99％ee）
Rt＝5.37分［Daicel  Chiralcel  AY−H、5μm、250×4.6mm；溶離液：70％イソヘキサン、30％2−プロパノール；流量1.0ml／分；40℃；検出：220nm］。
【０２０６】
実施例29A
ent−ベンジル（2−シアノ−1−フルオロプロパン−2−イル）カルバメート（エナンチオマーB）
【化６４】
2016527295.tif 000067
実施例27Aからのrac−ベンジル（2−シアノ−1−フルオロプロパン−2−イル）カルバメート3.0g（12.69mmol）をキラル相［カラム：Daicel  Chiralpak  AY−H、5μm、250×20mm、溶離液：80％イソヘキサン、20％イソプロパノール、流量：15ml／分；40℃、検出：220nm］で分取法によりエナンチオマーに分離した。
エナンチオマーB：収量：1.18g（＞99％ee）
Rt＝6.25分［Daicel  Chiralcel  AY−H、5μm、250×4.6mm；溶離液：70％イソヘキサン、30％2−プロパノール；流量1.0ml／分；40℃；検出：220nm］。
【０２０７】
実施例30A
rac−ベンジル（1−アミノ−3−フルオロ−2−メチルプロパン−2−イル）カルバメート
【化６５】
2016527295.tif 000068
アルゴン下で、メタノール中7Nアンモニア14.9ml中実施例27Aからのrac−ベンジル（2−シアノ−1−フルオロプロパン−2−イル）カルバメート1.2g（5.08mmol）をラネーニッケル（水性スラリー）1.55gと混和し、約25barの水素圧力および室温で24時間水素付加した。反応混合物を珪藻土を通して濾過し、メタノールで洗浄し、濃縮した。標的化合物1.2gが得られた（理論値の98％）。
LC−MS（方法2）：Rt＝0.49分
MS（ESpos）：m／z=241（M＋H）＋
【０２０８】
実施例31A
ent−ベンジル（1−アミノ−3−フルオロ−2−メチルプロパン−2−イル）カルバメート（エナンチオマーA）
【化６６】
2016527295.tif 000069
アルゴン下で、メタノール中7Nアンモニア14.9ml中実施例28Aからのent−ベンジル（2−シアノ−1−フルオロプロパン−2−イル）カルバメート（エナンチオマーA）1.2g（5.08mmol）をラネーニッケル（水性スラリー）1.55gと混和し、約25barの水素圧力および室温で24時間水素付加した。反応混合物を珪藻土を通して濾過し、メタノールで洗浄し、濃縮した。標的化合物700mgが得られた（理論値の57％、純度約85％）。
LC−MS（方法2）：Rt＝0.52分
MS（ESpos）：m／z=241（M＋H）＋
【０２０９】
実施例32A
ent−ベンジル（1−アミノ−3−フルオロ−2−メチルプロパン−2−イル）カルバメート（エナンチオマーB）
【化６７】
2016527295.tif 000070
アルゴン下で、メタノール中7Nアンモニア14.9ml中実施例29Aからのent−ベンジル（2−シアノ−1−フルオロプロパン−2−イル）カルバメート（エナンチオマーB）1.2g（5.08mmol）をラネーニッケル（水性スラリー）1.55gと混和し、約25barの水素圧力および室温で24時間水素付加した。反応混合物を珪藻土を通して濾過し、メタノールで洗浄し、濃縮した。標的化合物1.2gが得られた（理論値の98％、純度約85％）。
LC−MS（方法2）：Rt＝0.50分
MS（ESpos）：m／z=241（M＋H）＋
【０２１０】
実施例33A
rac−2−アミノ−5，5，5−トリフルオロ−2−メチルペンタノニトリル
【化６８】
2016527295.tif 000071
5，5，5−トリフルオロペンタン−2−オン8.0g（57.1mmol）［CAS登録番号：1341078−97−4；商業的に入手可能、またはメチルケトンを当業者に知られている文献方法、例えば、a）Y．BaiらAngewandte  Chemie  2012、51、4112〜4116；K．HiroiらSynlett  2001、263〜265；K．Mikamiら1982  Chemistry  Letters、1349〜1352による4，4，4−トリフルオロブタナールからの2段階で；またはb）A．A．WubeらBioorganic  and  Medicinal  Chemistry  2011、19、567〜579；G．M．RubottomらJournal  of  Organic  Chemistry  1983、48、1550〜1552；T．ChenらJournal  of  Organic  Chemistry  1996、61、4716〜4719による4，4，4−トリフルオロブタン酸から調製することができる。生成物を蒸留またはクロマトグラフィーによって単離することができる］を最初にメタノール中2Nアンモニア47．8mlに装入し、シアン化ナトリウム3.69g（75.4mmol）および塩化アンモニウム4.03g（75.4mmol）を室温で添加し、混合物を還流下で4時間攪拌した。反応混合物を冷却し、ジエチルエーテルを添加し、存在する固体を濾別した。溶媒を標準圧力下で濾液から留去した。標記化合物8.7g（理論値の92％）が残渣として得られ、これをさらに精製することなく後の段階に使用した。
GC−MS（方法12）：Rt＝1.90分
MS（ESpos）：m／z=151（M−CH3）＋
【０２１１】
実施例34A
rac−ベンジル（2−シアノ−5，5，5−トリフルオロペンタン−2−イル）カルバメート
【化６９】
2016527295.tif 000072
実施例33Aからのrac−2−アミノ−5，5，5−トリフルオロ−2−メチルペンタノニトリル8.7g（52.36mmol）のテトラヒドロフラン／水＝9／1  128mlへの初期装入に、炭酸カリウム22.43g（162.3mmol）を添加した。0℃で、クロロギ酸ベンジル8.93g（52.36mmol）をゆっくり滴加した。次いで、混合物を徐々に室温まで加温させ、室温で一晩攪拌した。上清溶媒をデカントし、残渣を各々100mlのテトラヒドロフランと共に2回攪拌し、次いで、上清溶媒を都度デカントした。合わせた有機相を濃縮し、粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（溶離液：シクロヘキサン／酢酸エチル勾配9／1〜4／1）によって精製した。標記化合物11.14g（理論値の68％）が得られた。
LC−MS（方法2）：Rt＝1.01分
MS（ESpos）：m／z=301（M＋H）＋
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 1.58 (s, 3H), 2.08 - 2.21 (m, 2H), 2.24 - 2.52 (m, 2H), 5.09 (s, 2H), 7.29 - 7.41 (m, 5H), 8.17 (br. s, 1H).
【０２１２】
実施例35A
ent−ベンジル（2−シアノ−5，5，5−トリフルオロペンタン−2−イル）カルバメート（エナンチオマーA）
【化７０】
2016527295.tif 000073
実施例34Aからのrac−ベンジル（2−シアノ−5，5，5−トリフルオロペンタン−2−イル）カルバメート11.14gをキラル相［カラム：Daicel  Chiralpak  AZ−H、5μm、SFC、250×50mm、溶離液：94％二酸化炭素、6％メタノール、流量：200ml／分；温度：38℃、圧力：135bar、検出：210nm］で分取法によってエナンチオマーに分離した。
エナンチオマーA：4.12g（約79％ee）
Rt＝1.60分［SFC、Daicel  Chiralpak  AZ−H、250×4.6mm、5μm、溶離液：90％二酸化炭素、10％メタノール、流量：3ml／分；温度：30℃、検出：220nm］。
LC−MS（方法2）：Rt＝1.01分
MS（ESpos）：m／z=301（M＋H）＋
【０２１３】
実施例36A
ent−ベンジル（2−シアノ−5，5，5−トリフルオロペンタン−2−イル）カルバメート（エナンチオマーB）
【化７１】
2016527295.tif 000074
実施例34Aからのrac−ベンジル（2−シアノ−5，5，5−トリフルオロペンタン−2−イル）カルバメート11.14gをキラル相［カラム：Daicel  Chiralpak  AZ−H、5μm、SFC、250×50mm、溶離液：94％二酸化炭素、6％メタノール、流量：200ml／分；温度：38℃、圧力：135bar、検出：210nm］で分取法によってエナンチオマーに分離した。
エナンチオマーB：4.54g（約70％ee、純度約89％）
Rt＝1.91分［SFC、Daicel  Chiralpak  AZ−H、250×4.6mm、5μm、溶離液：90％二酸化炭素、10％メタノール、流量：3ml／分；温度：30℃、検出：220nm］。
LC−MS（方法2）：Rt＝1.01分
MS（ESpos）：m／z=301（M＋H）＋
【０２１４】
実施例37A
ent−ベンジル（1−アミノ−5，5，5−トリフルオロ−2−メチルペンタン−2−イル）カルバメート（エナンチオマーA）
【化７２】
2016527295.tif 000075
実施例35Aからのent−ベンジル（2−シアノ−5，5，5−トリフルオロペンタン−2−イル）カルバメート（エナンチオマーA）4.12g（13.17mmol）をメタノール中7Nアンモニア溶液39mlに溶解し、ラネーニッケル（50％水性スラリー）4gをアルゴン下で添加した。反応混合物をオートクレーブ中20〜30barで一晩水素付加した。ラネーニッケル（50％水性スラリー）さらに1gを添加し、反応混合物をオートクレーブ中20〜30barで5時間水素付加した。反応混合物を珪藻土を通して濾過し、メタノールですすぎ、濃縮した。標的化合物3.35g（理論値の56％；純度約67％）が得られ、これをさらに精製することなく後の段階に使用した。
LC−MS（方法8）：Rt＝1.68分
MS（ESpos）：m／z=305（M＋H）＋
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 1.13 (s, 3H), 1.40 (br. s, 2H), 1.70 - 1.80 (m, 1H), 1.83 - 1.95 (m, 1H), 2.08 - 2.2 (m, 2H), 4.98 (s, 2H), 6.85 (br. s, 1H), 7.28 - 7.41 (m, 5H).
【０２１５】
実施例38A
ent−ベンジル（1−アミノ−5，5，5−トリフルオロ−2−メチルペンタン−2−イル）カルバメート（エナンチオマーB）
【化７３】
2016527295.tif 000076
実施例36Aからのent−ベンジル（2−シアノ−5，5，5−トリフルオロペンタン−2−イル）カルバメート（エナンチオマーB）4.54g（13.45mmol；純度約89％）をメタノール中7Nアンモニア溶液39mlに溶解し、ラネーニッケル（50％水性スラリー）5gをアルゴン下で添加した。反応混合物をオートクレーブ中20〜30barで3時間水素付加した。反応混合物を珪藻土を通して濾過し、メタノールですすぎ、濃縮した。標的化合物4.20g（理論値の97％；純度約95％）が得られ、これをさらに精製することなく後の段階に使用した。
LC−MS（方法15）：Rt＝2.19分
MS（ESpos）：m／z=305（M＋H）＋
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 1.13 (s, 3H), 1.40 (br. s, 2H), 1.69 - 1.80 (m, 1H), 1.83 - 1.96 (m, 1H), 2.07 - 2.22 (m, 2H), 4.98 (s, 2H), 6.85 (br. s, 1H), 7.27 - 7.40 (m, 5H).
【０２１６】
実施例39A
rac−ベンジル（2−シアノペンタン−2−イル）カルバメート
【化７４】
2016527295.tif 000077
rac−2−アミノ−2−メチルペンタノニトリル20g（178.3mmol）（Deng，S  L．ら、Synthesis  2001、2445〜2449；Freifelder，M．ら、J．Am．Chem．Soc．1960、696〜698に記載）を最初にTHF／水（8／1）2.63lに装入し、炭酸カリウム76.4g（552.7mmol）を添加した。次いで、クロロギ酸ベンジル27.6ml（196.1mmol）を0℃でゆっくり滴加し、混合物を室温で一晩攪拌した。反応混合物を濃縮し、残渣を水と混和し、酢酸エチルで2回抽出した。合わせた有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過および濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（溶離液：シクロヘキサン／酢酸エチル＝4／1）によって精製した。標的化合物43.84gが得られた（理論値の76％、純度76％）。
LC−MS（方法2）：Rt＝1.02分
MS（ESpos）：m／z=247（M＋H）＋
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 0.90 (t, 3H), 1.31 - 1.48 (m, 2H), 1.52 (s, 3H), 1.70 - 1.88 (m, 2H), 5.07 (s, 2H), 7.30 - 7.42 (m, 5H), 8.00 (br. s, 1H).
【０２１７】
実施例40A
ent−ベンジル（2−シアノペンタン−2−イル）カルバメート（エナンチオマーA）
【化７５】
2016527295.tif 000078
実施例39Aからのrac−ベンジル（2−シアノペンタン−2−イル）カルバメート43.8g（135.3mmol）をキラル相［カラム：SFC  Chiralpak  AZ−H、5μm、250×50mm、溶離液：85％CO2、15％メタノール、流量：250ml／分；温度：28℃、背圧：100bar、検出：220nm］で分取法によってエナンチオマーに分離した。
エナンチオマーA：収量：13.13g（＞99％ee）
Rt＝2.76分［SFC  Chiralpak  AZ−H、5μm、250×4.6mm；溶離液：90％CO2、10％メタノール；流量：3ml／分；検出：220nm］。
【０２１８】
実施例41A
ent−ベンジル（2−シアノペンタン−2−イル）カルバメート（エナンチオマーB）
【化７６】
2016527295.tif 000079
実施例39Aからのrac−ベンジル（2−シアノペンタン−2−イル）カルバメート43.8g（135.3mmol）をキラル相［カラム：SFC  Chiralpak  AZ−H、5μm、250×50mm、溶離液：85％CO2、15％メタノール、流量：250ml／分；温度：28℃、背圧：100bar、検出：220nm］で分取法によってエナンチオマーに分離した。
エナンチオマーB：収量：13.48g（約90.4％ee）
Rt＝3.93分［SFC  Chiralpak  AZ−H、5μm、250×4.6mm；溶離液：90％CO2、10％メタノール；流量：3ml／分；検出：220nm］。
【０２１９】
実施例42A
ent−ベンジル（1−アミノ−2−メチルペンタン−2−イル）カルバメート（エナンチオマーA）
【化７７】
2016527295.tif 000080
実施例40Aからのent−ベンジル（2−シアノペンタン−2−イル）カルバメート（エナンチオマーA）13.1g（53.31mmol）をメタノール中7Nアンモニア溶液155mlに溶解し、ラネーニッケル（50％水性スラリー）16.5gをアルゴン下で添加した。反応混合物をオートクレーブ中20〜30barで一晩水素付加した。反応混合物をCeliteを通して濾過し、メタノール、ジクロロメタン／メタノール中2Nアンモニア（20／1）ですすぎ、濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（溶離液：ジクロロメタン／メタノール40／1〜20／1）によって精製した。標的化合物9.85gが得られた（理論値の63％、純度86％）。
LC−MS（方法2）：Rt＝0.58分
MS（ESpos）：m／z=251（M＋H）＋
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 0.83 (t, 3H), 1.11 (s, 3H), 1.15 - 1.24 (m, 2H), 1.37 (br. s, 2H), 1.42 - 1.51 (m, 1H), 1.53 - 1.63 (m, 1H), 2.46 (d, 1H), 2.66 (d, 1H), 4.97 (s, 2H), 6.69 (br. s, 1H), 7.26 - 7.40 (m, 5H).
【０２２０】
実施例43A
ent−ベンジル（1−アミノ−2−メチルペンタン−2−イル）カルバメート（エナンチオマーB）
【化７８】
2016527295.tif 000081
実施例41Aからのent−ベンジル（2−シアノペンタン−2−イル）カルバメート（エナンチオマーB）13.5g（54.73mmol）をメタノール中7Nアンモニア溶液159mlに溶解し、ラネーニッケル（50％水性スラリー）16.95gをアルゴン下で添加した。反応混合物をオートクレーブ中20〜30barで一晩水素付加した。反応混合物をCeliteを通して濾過し、メタノール、ジクロロメタン／メタノール中2Nアンモニア（10／1）ですすぎ、濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（溶離液：ジクロロメタン／メタノール40／1〜20／1）によって精製した。標的化合物9.46gが得られた（理論値の61％、純度88％）。
LC−MS（方法2）：Rt＝0.58分
MS（ESpos）：m／z=251（M＋H）＋
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 0.83 (t, 3H), 1.11 (s, 3H), 1.15 - 1.24 (m, 2H), 1.37 (br. s, 2H), 1.42 - 1.51 (m, 1H), 1.53 - 1.63 (m, 1H), 2.46 (d, 1H), 2.66 (d, 1H), 4.97 (s, 2H), 6.69 (br. s., 1H), 7.26 - 7.40 (m, 5H).
【０２２１】
実施例44A
rac−2−［（ジフェニルメチレン）アミノ］−4−フルオロブタノニトリル
【化７９】
2016527295.tif 000082
［（ジフェニルメチレン）アミノ］アセトニトリル16.5g（74.91mmol）の無水THF495mlへの初期装入に、アルゴン下−78℃でn−ブチルリチウム（ヘキサン中2.5N）35.96ml（89.89mmol）を添加し、混合物を−78℃で15分間攪拌した。その後、反応溶液を0℃まで加温した。1−ヨード−2−フルオロエタン13.03g（74.91mmol）を反応溶液に滴加し、これを0℃でさらに15分間攪拌した。反応溶液を0℃において水でクエンチし、酢酸エチルを添加し、混合物を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄した。水相を酢酸エチルで2回再抽出した。合わせた有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、回転蒸発によって濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（溶離液：ジクロロメタン／シクロヘキサン1／1〜2／1）によって精製した。標的化合物18.7gが得られた（理論値の80％、純度85％）。
LC−MS（方法3）：Rt＝2.42分
MS（ESpos）：m／z=267（M＋H）＋
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 2.13 - 2.41 (m, 2H), 4.40 (t, 1H), 4.43 - 4.71 (m, 2H), 7.25 - 7.30 (m, 2H), 7.33 - 7.63 (m, 8H).
【０２２２】
実施例45A
rac−2−［（ジフェニルメチレン）アミノ］−4，4−ジフルオロブタノニトリル
【化８０】
2016527295.tif 000083
［（ジフェニルメチレン）アミノ］アセトニトリル18g（81.72mmol）の無水THF500mlへの初期装入に、アルゴン下−78℃でn−ブチルリチウム（ヘキサン中2.5N）39.22ml（98.06mmol）を添加し、混合物を−78℃でさらに15分間攪拌した。その後、反応溶液を0℃まで加温した。1，1−ジフルオロ−2−ヨードエタン17.25g（89.89mmol）を反応溶液に滴加し、これを0℃でさらに15分間攪拌した。反応溶液を0℃において水でクエンチし、酢酸エチルを添加し、混合物を半飽和塩化ナトリウム水溶液で3回洗浄した。合わせた水相を酢酸エチルで2回再抽出した。合わせた有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、回転蒸発によって濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（溶離液：ジクロロメタン／シクロヘキサン1／1）によって精製した。標的化合物13.57gが得られた（理論値の49％、純度84％）。
LC−MS（方法3）：Rt＝2.48分
MS（ESpos）：m／z=285（M＋H）＋
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 2.53 - 2.61 (m, 2H; (溶媒ピークによって部分的にマスクされる)), 4.50 (t, 1H), 6.08 - 6.41 (m, 1H), 7.23 - 7.33 (m, 2H), 7.38 - 7.47 (m, 2H), 7.49 - 7.67 (m, 6H).
【０２２３】
実施例46A
rac−2−［（ジフェニルメチレン）アミノ］−5−フルオロペンタノニトリル
【化８１】
2016527295.tif 000084
［（ジフェニルメチレン）アミノ］アセトニトリル18g（81.72mmol）の無水THF500mlへの初期装入に、アルゴン下−78℃でn−ブチルリチウム（ヘキサン中2.5N）39.22ml（98.06mmol）を添加し、混合物を−78℃でさらに15分間攪拌した。その後、反応溶液を0℃まで加温し、1−フルオロ−3−ヨードプロパン16.9g（89.89mmol）を反応溶液に滴加し、これを0℃でさらに15分間攪拌した。反応溶液を0℃において水でクエンチし、酢酸エチルを添加し、混合物を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄した。水相を酢酸エチルで2回再抽出した。合わせた有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、回転蒸発によって濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（溶離液：100％トルエン、ジクロロメタン／シクロヘキサン1／1〜2／1による精製後）によって精製した。標的化合物合計16.73g（理論値の73％）が得られた。
LC−MS（方法3）：Rt＝2.50分
MS（ESpos）：m／z=281（M＋H）＋
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 1.66 - 1.85 (m, 2H), 1.87 - 2.00 (m, 2H), 4.26 - 4.41 (m, 2H), 4.43 - 4.55 (m, 1H), 7.20 - 7.33 (m, 2H), 7.38 - 7.48 (m, 2H), 7.48 - 7.63 (m, 6H).
【０２２４】
実施例47A
rac−2−［（ジフェニルメチレン）アミノ］−4−フルオロ−2−メチルブタノニトリル
【化８２】
2016527295.tif 000085
実施例44Aからのrac−2−［（ジフェニルメチレン）アミノ］−4−フルオロブタノニトリル19.94g（63.64mmol、純度85％）の無水THF421mlへの初期装入に、アルゴン下−78℃でn−ブチルリチウム（ヘキサン中2.5N）25.71ml（64.28mmol）を添加し、混合物を−78℃でさらに10分間攪拌した。その後、ヨードメタン36.1g（254.57mmol）を−78℃で反応溶液に添加した。反応混合物を4.5時間にわたって徐々に0℃にもっていった。出発材料の完全な枯渇後、反応溶液を0℃において水でクエンチし、酢酸エチルを添加し、混合物を飽和塩化ナトリウム水溶液で2回洗浄した。有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、回転蒸発によって濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（溶離液：シクロヘキサン／酢酸エチル＝15／1）によって精製した。標的化合物17.2gが得られた（理論値の78％、純度81％）。
LC−MS（方法3）：Rt＝2.46分
MS（ESpos）：m／z=281（M＋H）＋
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 1.65 - 1.67 (s, 3H), 2.30 - 2.47 (m, 2H), 4.55 - 4.84 (m, 2H), 7.27 - 7.32 (m, 2H), 7.37 - 7.42 (m, 2H), 7.43 - 7.52 (m, 6H).
【０２２５】
実施例48A
rac−2−［（ジフェニルメチレン）アミノ］−4，4−ジフルオロ−2−メチルブタノニトリル
【化８３】
2016527295.tif 000086
実施例45Aからのrac−2−［（ジフェニルメチレン）アミノ］−4，4−ジフルオロブタノニトリル13.07g（38.62mmol）の無水THF255mlへの初期装入に、アルゴン下−78℃でn−ブチルリチウム（ヘキサン中2.5N）15.6ml（39.0mmol）を添加し、混合物を−78℃でさらに10分間攪拌した。その後、ヨードメタン22.6g（154.46mmol）を−78℃で反応溶液に添加した。反応混合物を3.5時間にわたって徐々に0℃にもっていった。出発材料の完全な枯渇後、反応溶液を0℃において水でクエンチし、酢酸エチルを添加し、混合物を飽和塩化ナトリウム水溶液で2回洗浄した。有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、回転蒸発によって濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（溶離液：シクロヘキサン／酢酸エチル＝15／1）によって精製した。標的化合物11.4gが得られた（理論値の91％、純度92％）。
LC−MS（方法3）：Rt＝2.52分
MS（ESpos）：m／z=299（M＋H）＋
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 1.67 (s, 3H), 2.55 - 2.77 (m, 2H), 6.14 - 6.48 (m, 1H), 7.28 - 7.34 (m, 2H), 7.36 - 7.44 (m, 2H), 7.44 - 7.54 (m, 6H).
【０２２６】
実施例49A
rac−2−［（ジフェニルメチレン）アミノ］−5−フルオロ−2−メチルペンタノニトリル
【化８４】
2016527295.tif 000087
実施例46Aからのrac−2−［（ジフェニルメチレン）アミノ］−5−フルオロペンタノニトリル16.73g（59.68mmol）の無水THF394mlへの初期装入に、アルゴン下−78℃でn−ブチルリチウム（ヘキサン中2.5N）24.11ml（60.27mmol）を添加し、混合物を−78℃でさらに10分間攪拌した。その後、ヨードメタン34.93g（238.70mmol）を−78℃で反応溶液に添加した。反応混合物を4.5時間にわたって徐々に0℃にもっていった。反応溶液を0℃において水でクエンチし、酢酸エチルを添加し、混合物を飽和塩化ナトリウム水溶液で2回洗浄した。有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、回転蒸発によって濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（溶離液：シクロヘキサン／酢酸エチル＝15／1）によって精製した。標的化合物18.94gが得られた（理論値の95％、純度88％）。
LC−MS（方法3）：Rt＝2.55分
MS（ESpos）：m／z=295（M＋H）＋
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 1.62 (s, 3H), 1.73 - 1.90 (m, 2H), 1.94 - 2.03 (m, 1H), 2.04 - 2.18 (m, 1H), 4.47 (t, 1H), 4.58 (t, 1H), 7.23 - 7.33 (m, 2H), 7.35 - 7.43 (m, 2H), 7.44 - 7.56 (m, 6H).
【０２２７】
実施例50A
rac−2−アミノ−4−フルオロ−2−メチルブタノニトリル塩酸塩
【化８５】
2016527295.tif 000088
実施例47Aからのrac−2−［（ジフェニルメチレン）アミノ］−4−フルオロ−2−メチルブタノニトリル17.45g（50.45mmol；純度81％）をテトラヒドロフラン235.6mlおよび水9.1mlに溶解し、塩化水素溶液（ジエチルエーテル中0.5N）111ml（55.46mmol）を添加し、混合物を室温で一晩攪拌した。わずかに濁った反応溶液を塩化水素溶液（ジエチルエーテル中2N）25.21ml（50.42mmol）と混和し、回転蒸発によって濃縮した。単離した粗生成物をさらに精製することなくさらに直接反応させた。
LC−MS（方法3）：Rt＝0.22分
MS（ESpos）：m／z=117（M−HCl＋H）＋
【０２２８】
実施例51A
rac−ベンジル（2−シアノ−4−フルオロブタン−2−イル）カルバメート
【化８６】
2016527295.tif 000089
実施例50Aからの粗rac−2−アミノ−4−フルオロ−2−メチルブタノニトリル塩酸塩生成物のテトラヒドロフラン／水（1：1）165mlへの初期装入に、炭酸カリウム28.57g（206.71mmol）およびクロロギ酸ベンジル9.46g（55.46mmol）を添加した。反応混合物（二相性混合物）を室温で一晩攪拌した。クロロギ酸ベンジルさらに1.72g（10.1mmol）を反応物に添加し、混合物を室温でさらに2時間攪拌した。その後、二相系を分離し、水相を酢酸エチルで2回抽出した。合わせた有機相を飽和塩化ナトリウム水溶液で1回洗浄し、次いで、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、回転蒸発によって濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（溶離液：シクロヘキサン／酢酸エチル勾配＝20／1〜5／1）によって精製した。標的化合物5.04gが得られた（2段階にわたり理論値の38％、純度96％）。
LC−MS（方法3）：Rt＝1.95分
MS（ESpos）：m／z=251（M＋H）＋
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 1.59 (s, 3H), 2.20 - 2.43 (m, 2H), 4.55 (t, 1H), 4.67 (t, 1H), 5.08 (s, 2H), 7.28 - 7.45 (m, 5H), 8.12 (br. s, 1H).
【０２２９】
実施例52A
rac−2−アミノ−4，4−ジフルオロ−2−メチルブタノニトリル塩酸塩
【化８７】
2016527295.tif 000090
実施例48Aからのrac−2−［（ジフェニルメチレン）アミノ］−4，4−ジフルオロ−2−メチルブタノニトリル10.84g（33.43mmol；純度92％）をテトラヒドロフラン156mlおよび水6mlに溶解し、塩化水素溶液（ジエチルエーテル中0.5N）73.5ml（36.77mmol）を添加し、混合物を室温で一晩攪拌した。反応溶液を塩化水素溶液（ジエチルエーテル中2N）16.71ml（33.43mmol）と混和し、回転蒸発によって濃縮した。単離した粗生成物をさらに精製することなくさらに直接反応させた。
LC−MS（方法3）：Rt＝0.32分
MS（ESpos）：m／z=135（M−HCl＋H）＋
【０２３０】
実施例53A
rac−ベンジル（2−シアノ−4，4−ジフルオロブタン−2−イル）カルバメート
【化８８】
2016527295.tif 000091
実施例52Aからの粗rac−2−アミノ−4，4−ジフルオロ−2−メチルブタノニトリル塩酸塩生成物のテトラヒドロフラン／水（1：1）109mlへの初期装入に、炭酸カリウム18.94g（137.06mmol）およびクロロギ酸ベンジル6.27g（36.77mmol）を添加した。反応混合物（二相性混合物）を室温で一晩攪拌した。クロロギ酸ベンジルさらに1.14g（6.69mmol）を反応物に添加し、混合物を室温でさらに2時間攪拌した。その後、二相系を分離し、水相を酢酸エチルで2回抽出した。合わせた有機相を飽和塩化ナトリウム水溶液で1回洗浄し、次いで、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、回転蒸発によって濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（溶離液：シクロヘキサン／酢酸エチル勾配＝20／1〜5／1）によって精製した。標的化合物7.68gが得られた（2段階にわたり理論値の61％、純度71％）。
LC−MS（方法3）：Rt＝2.04分
MS（ESpos）：m／z=269（M＋H）＋
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 1.65 (s, 3H), 2.51 - 2.65 (m, 2H), 5.10 (s, 2H), 6.08 -6.41 (m, 1H), 7.27 - 7.44 (m, 5H), 8.24 (br. s, 1H).
【０２３１】
実施例54A
rac−2−アミノ−5−フルオロ−2−メチルペンタノニトリル塩酸塩
【化８９】
2016527295.tif 000092
実施例49Aからのrac−2−［（ジフェニルメチレン）アミノ］−5−フルオロ−2−メチルペンタノニトリル18.94g（56.62mmol；純度88％）をテトラヒドロフラン264.6mlおよび水10.2mlに溶解し、塩化水素溶液（ジエチルエーテル中0.5N）124.6ml（62.28mmol）を添加し、混合物を室温で一晩攪拌した。反応溶液を塩化水素溶液（ジエチルエーテル中2N）28.3ml（56.62mmol）と混和し、回転蒸発によって濃縮した。単離した粗生成物をさらに精製することなくさらに直接反応させた。
LC−MS（方法3）：Rt＝0.25分
MS（ESpos）：m／z=131（M−HCl＋H）＋
【０２３２】
実施例55A
rac−ベンジル（2−シアノ−5−フルオロペンタン−2−イル）カルバメート
【化９０】
2016527295.tif 000093
実施例54Aからの粗rac−2−アミノ−5−フルオロ−2−メチルペンタノニトリル塩酸塩生成物のテトラヒドロフラン／水（1：1）185mlへの初期装入に、炭酸カリウム32.09g（232.18mmol）およびクロロギ酸ベンジル10.63g（62.29mmol）を添加した。反応混合物（二相性混合物）を室温で一晩攪拌した。クロロギ酸ベンジルさらに1.93g（11.33mmol）を反応物に添加し、混合物を室温でさらに2時間攪拌した。その後、二相系を分離し、水相を酢酸エチルで2回抽出した。合わせた有機相を飽和塩化ナトリウム水溶液で1回洗浄し、次いで、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、回転蒸発によって濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（溶離液：シクロヘキサン／酢酸エチル勾配＝20／1〜5／1）によって精製した。標的化合物11.77gが得られた（2段階にわたり理論値の72％、純度92％）。
LC−MS（方法3）：Rt＝2.03分
MS（ESpos）：m／z=265（M＋H）＋
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 1.55 (s, 3H), 1.66 - 1.85 (m, 2H), 1.86 - 2.04 (m, 2H), 4.40 (t, 1H), 4.52 (t, 1H), 5.08 (s, 2H), 7.28 - 7.44 (m, 5H), 8.05 (br. s, 1H).
【０２３３】
実施例56A
ent−ベンジル（2−シアノ−4，4−ジフルオロブタン−2−イル）カルバメート（エナンチオマーA）
【化９１】
2016527295.tif 000094
実施例53Aからのrac−ベンジル（2−シアノ−4，4−ジフルオロブタン−2−イル）カルバメート7.68g（20.33mmol、純度71％）をキラル相［カラム：Daicel  Chiralpak  AY−H、5μm、250×20mm、溶離液：80％イソヘキサン、20％イソプロパノール、流量：25ml／分；温度：22℃、検出：210nm］で分取法によりエナンチオマーに分離した。
エナンチオマーA：収量：2.64g（＞99％ee）
Rt＝6.67分［Chiralpak  AY−H、5μm、250×4.6mm；溶離液：80％イソヘキサン、20％イソプロパノール；流量3ml／分；検出：220nm］。
【０２３４】
実施例57A
ent−ベンジル（2−シアノ−4，4−ジフルオロブタン−2−イル）カルバメート（エナンチオマーB）
【化９２】
2016527295.tif 000095
実施例53Aからのrac−ベンジル（2−シアノ−4，4−ジフルオロブタン−2−イル）カルバメート7.68g（20.33mmol、純度71％）をキラル相［カラム：Daicel  Chiralpak  AY−H、5μm、250×20mm、溶離液：80％イソヘキサン、20％イソプロパノール、流量：25ml／分；温度：22℃、検出：210nm］で分取法によりエナンチオマーに分離した。
エナンチオマーB：収量：2.76g（93％ee）
Rt＝7.66分［Chiralpak  AY−H、5μm、250×4.6mm；溶離液：80％イソヘキサン、20％イソプロパノール；流量3ml／分；検出：220nm］。
【０２３５】
実施例58A
ent−ベンジル（2−シアノ−5−フルオロペンタン−2−イル）カルバメート（エナンチオマーA）
【化９３】
2016527295.tif 000096
実施例55Aからのrac−ベンジル（2−シアノ−5−フルオロペンタン−2−イル）カルバメート11.77g（40.97mmol、純度92％）をキラル相［カラム：SFC  Daicel  Chiralpak  AZ−H、5μm、250×30mm、溶離液：90％CO2、10％メタノール、流量：100ml／分；温度：40℃、検出：210nm］で分取法によってエナンチオマーに分離した。
エナンチオマーA：収量：5.7g（＞99％ee）
Rt＝1.76分［SFC  Chiralpak  AZ−3、3μm、50×4.6mm；溶離液：CO2／メタノール勾配（5％〜60％メタノール）；流量：3ml／分；検出：220nm］。
【０２３６】
実施例59A
ent−ベンジル（2−シアノ−5−フルオロペンタン−2−イル）カルバメート（エナンチオマーB）
【化９４】
2016527295.tif 000097
実施例55Aからのrac−ベンジル（2−シアノ−5−フルオロペンタン−2−イル）カルバメート11.77g（40.97mmol、純度92％）をキラル相［カラム：SFC  Daicel  Chiralpak  AZ−H、5μm、250×30mm、溶離液：90％CO2、10％メタノール、流量：100ml／分；温度：40℃、検出：210nm］で分取法によってエナンチオマーに分離した。
エナンチオマーB：収量：5.0g（＞99％ee）
Rt＝1.97分［SFC  Chiralpak  AZ−3、3μm、50×4.6mm；溶離液：CO2／メタノール勾配（5％〜60％メタノール）；流量：3ml／分；検出：220nm］。
【０２３７】
実施例60A
ent−ベンジル（1−アミノ−4，4−ジフルオロ−2−メチルブタン−2−イル）カルバメート（エナンチオマーA）
【化９５】
2016527295.tif 000098
実施例56Aからのent−ベンジル（2−シアノ−4，4−ジフルオロブタン−2−イル）カルバメート（エナンチオマーA）2.3g（8.57mmol）をメタノール中7Nアンモニア溶液75mlに溶解し、ラネーニッケル（50％水性スラリー）2.66gをアルゴン下で添加した。反応混合物をオートクレーブ中20〜30barで1.5時間水素付加した。反応混合物をCeliteを通して濾過し、メタノールおよびメタノール中2Nアンモニアですすぎ、濃縮した。標的化合物2.23gが得られた（理論値の94％、純度98％）。
LC−MS（方法3）：Rt＝1.48分
MS（ESpos）：m／z=273（M＋H）＋
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 1.19 (s, 3H), 1.48 (br. s, 2H), 2.08 - 2.40 (m, 2H), 2.53 - 2.72 (m, 2H; (溶媒ピークによって部分的にマスクされる)), 5.00 (s, 2H), 5.90 - 6.23 (m, 1H), 6.95 (br. s, 1H), 7.25 - 7.41 (m, 5H).
【０２３８】
実施例61A
ent−ベンジル（1−アミノ−4，4−ジフルオロ−2−メチルブタン−2−イル）カルバメート（エナンチオマーB）
【化９６】
2016527295.tif 000099
実施例57Aからのent−ベンジル（2−シアノ−4，4−ジフルオロブタン−2−イル）カルバメート（エナンチオマーB）2.76g（10.29mmol）をメタノール中7Nアンモニア溶液90mlに溶解し、ラネーニッケル（50％水性スラリー）3.19gをアルゴン下で添加した。反応混合物をオートクレーブ中20〜30barで1.5時間水素付加した。反応混合物をCeliteを通して濾過し、メタノールおよびメタノール中2Nアンモニアですすぎ、濃縮した。標的化合物2.64gが得られた（理論値の88％、純度93％）。
LC−MS（方法3）：Rt＝1.49分
MS（ESpos）：m／z=273（M＋H）＋
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 1.19 (s, 3H), 1.48 (br. s, 2H), 2.08 - 2.40 (m, 2H), 2.53 - 2.73 (m, 2H; (溶媒ピークによって部分的にマスクされる)), 5.00 (s, 2H), 5.90 - 6.24 (m, 1H), 6.95 (br. s, 1H), 7.25 - 7.41 (m, 5H).
【０２３９】
実施例62A
ent−ベンジル（1−アミノ−5−フルオロ−2−メチルペンタン−2−イル）カルバメート（エナンチオマーA）
【化９７】
2016527295.tif 000100
実施例58Aからのent−ベンジル（2−シアノ−5−フルオロペンタン−2−イル）カルバメート（エナンチオマーA）5.7g（21.57mmol）をメタノール中7Nアンモニア溶液125mlに溶解し、ラネーニッケル（50％水性スラリー）6.68gをアルゴン下で添加した。反応混合物をオートクレーブ中20〜30barで4.5時間水素付加した。反応混合物をCeliteを通して濾過し、メタノールおよびメタノール中2Nアンモニアですすぎ、濃縮した。標的化合物5.22gが得られた（理論値の77％、純度85％）。
LC−MS（方法3）：Rt＝1.51分
MS（ESpos）：m／z=269（M＋H）＋
【０２４０】
実施例63A
ent−ベンジル（1−アミノ−5−フルオロ−2−メチルペンタン−2−イル）カルバメート（エナンチオマーB）
【化９８】
2016527295.tif 000101
実施例59Aからのent−ベンジル（2−シアノ−5−フルオロペンタン−2−イル）カルバメート（エナンチオマーB）5.0g（18.92mmol）をメタノール中7Nアンモニア溶液110mlに溶解し、ラネーニッケル（50％水性スラリー）5.86gをアルゴン下で添加した。反応混合物をオートクレーブ中20〜30barで4.5時間水素付加した。反応混合物をCeliteを通して濾過し、メタノールおよびメタノール中2Nアンモニアですすぎ、濃縮した。標的化合物4.6gが得られた（理論値の84％、純度93％）。
LC−MS（方法3）：Rt＝1.47分
MS（ESpos）：m／z=269（M＋H）＋
【０２４１】
実施例64A
rac−4−フルオロ−2−メチルブタン−1，2−ジアミン二塩酸塩
【化９９】
2016527295.tif 000102
実施例51Aからのrac−ベンジル（2−シアノ−4−フルオロブタン−2−イル）カルバメート1.00g（4.00mmol）をエタノール／氷酢酸（1／1）114mlに溶解し、パラジウム活性炭素（10％）0.85gを添加した。反応混合物をオートクレーブ中30〜50barで3時間水素付加した。反応混合物をひだ付きフィルタを通して濾過し、エタノールで洗浄し、次いで、Milliporeフィルタを通してもう一度濾過した。濾液を塩化水素溶液（ジエチルエーテル中2N）10mlと混和し、次いで、蒸発によって濃縮した。標的化合物1.04gが得られ、これをさらに精製することなく後の段階に使用した。
LC−MS（方法3）：Rt＝0.19分
MS（ESpos）：m／z=121（M−2HCl＋H）＋
【０２４２】
実施例65A
ent−ベンジル｛1−［（｛8−［（2，6−ジフルオロベンジル）オキシ］−2，6−ジメチルイミダゾ［1，2−a］ピラジン−3−イル｝カルボニル）アミノ］−2−メチルペンタン−2−イル｝カルバメートトリフルオロアセテート（エナンチオマーB）
【化１００】
2016527295.tif 000103
実施例3Aからの8−［（2，6−ジフルオロベンジル）オキシ］−2，6−ジメチルイミダゾ［1，2−a］ピラジン−3−カルボン酸50mg（0.15mmol）のHATU74mg（0.20mmol）およびN，N−ジイソプロピルエチルアミン0.13ml（0.75mmol）と合わせたDMF0.5mlへの初期装入を、室温で20分間攪拌した。その後、実施例43Aからのent−ベンジル（1−アミノ−2−メチルペンタン−2−イル）カルバメート（エナンチオマーB）49mg（0.17mmol；純度88％）を反応溶液に添加し、混合物を室温で一晩攪拌した。次いで、混合物をアセトニトリルおよび水で希釈し、TFAと混和し、分取HPLC（RP18カラム、溶離液：0.1％TFAを添加したアセトニトリル／水勾配）によって精製した。生成物分画を合わせ、濃縮および凍結乾燥した。標的化合物66mg（理論値の65％）が得られた。
LC−MS（方法2）：Rt=1.31分
MS（ESpos）：m／z=566（M−TFA＋H）＋
【０２４３】
実施例66A
ent−ベンジル｛1−［（｛8−［（2，6−ジフルオロベンジル）オキシ］−2，6−ジメチルイミダゾ［1，2−a］ピラジン−3−イル｝カルボニル）アミノ］−3−フルオロ−2−メチルプロパン−2−イル｝カルバメート（エナンチオマーB）
【化１０１】
2016527295.tif 000104
実施例3Aからの8−［（2，6−ジフルオロベンジル）オキシ］−2，6−ジメチルイミダゾ［1，2−a］ピラジン−3−カルボン酸60mg（0.18mmol）のHATU75mg（0.20mmol）およびN，N−ジイソプロピルエチルアミン0.094ml（0.54mmol）と合わせたDMF0.53mlへの初期装入を、最初に10分間攪拌し、次いで、実施例32Aからのent−ベンジル（1−アミノ−3−フルオロ−2−メチルプロパン−2−イル）カルバメート（エナンチオマーB）55mg（0.19mmol、85％）を添加し、混合物を室温で2.5時間攪拌した。反応溶液をアセトニトリル、水およびTFAと混和し、分取HPLC（RP18カラム、溶離液：0.1％TFAを添加したアセトニトリル／水勾配）によって精製した。生成物分画を合わせ、濃縮した。その後、残渣をジクロロメタンおよび少量のメタノールに溶解し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で2回洗浄した。水相をジクロロメタンで2回抽出した。合わせた有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮および凍結乾燥した。標的化合物62mg（理論値の62％）が得られた。
LC−MS（方法13）：Rt=1.55分
MS（ESpos）：m／z=556（M＋H）＋
【０２４４】
実施例67A
ent−ベンジル｛1−［（｛8−［（2，6−ジフルオロベンジル）オキシ］−2，6−ジメチルイミダゾ［1，2−a］ピラジン−3−イル｝カルボニル）アミノ］−5，5，5−トリフルオロ−2−メチルペンタン−2−イル｝カルバメート（エナンチオマーB）
【化１０２】
2016527295.tif 000105
実施例3Aからの8−［（2，6−ジフルオロベンジル）オキシ］−2，6−ジメチルイミダゾ［1，2−a］ピラジン−3−カルボン酸60mg（0.18mmol）のHATU75mg（0.20mmol）およびN，N−ジイソプロピルエチルアミン0.094ml（0.54mmol）と合わせたDMF0.53mlへの初期装入を、15分間攪拌した。その後、実施例38Aからのent−ベンジル（1−アミノ−5，5，5−トリフルオロ−2−メチルペンタン−2−イル）カルバメート（エナンチオマーB）69mg（0.22mmol；純度約95％）を添加し、混合物を室温で2.5時間攪拌した。反応溶液をアセトニトリル、水およびTFAと混和し、分取HPLC（RP18カラム、溶離液：0.1％TFAを添加したアセトニトリル／水勾配）によって精製した。生成物分画を合わせ、濃縮した。その後、残渣をジクロロメタンおよび少量のメタノールに溶解し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で2回洗浄した。水相をジクロロメタンで2回抽出した。合わせた有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮および凍結乾燥した。標的化合物86mg（理論値の77％）が得られた。
LC−MS（方法2）：Rt=1.34分
MS（ESpos）：m／z=620（M＋H）＋
【０２４５】
実施例68A
ent−ベンジル｛1−［（｛8−［（2，6−ジフルオロベンジル）オキシ］−2，6−ジメチルイミダゾ［1，2−a］ピラジン−3−イル｝カルボニル）アミノ］−5−フルオロ−2−メチルペンタン−2−イル｝カルバメートトリフルオロアセテート（エナンチオマーB）
【化１０３】
2016527295.tif 000106
実施例3Aからの8−［（2，6−ジフルオロベンジル）オキシ］−2，6−ジメチルイミダゾ［1，2−a］ピラジン−3−カルボン酸80mg（0.24mmol）のHATU119mg（0.31mmol）およびN，N−ジイソプロピルエチルアミン0.21ml（1.20mmol）と合わせたDMF0.80mlへの初期装入を、20分間攪拌した。その後、実施例63Aからのent−ベンジル（1−アミノ−5−フルオロ−2−メチルペンタン−2−イル）カルバメート（エナンチオマーB）91mg（0.31mmol；純度93％）を添加し、混合物を室温で0.5時間攪拌した。反応溶液をアセトニトリル、水およびTFAと混和し、分取HPLC（RP18カラム、溶離液：0.1％TFAを添加したアセトニトリル／水勾配）によって精製した。標的化合物109mgが得られた（理論値の56％、純度約86％）。
LC−MS（方法2）：Rt＝1.28分
MS（ESpos）：m／z=584（M−TFA＋H）＋
【０２４６】
実施例69A
ent−ベンジル｛1−［（｛8−［（2，6−ジフルオロベンジル）オキシ］−2，6−ジメチルイミダゾ［1，2−a］ピラジン−3−イル｝カルボニル）アミノ］−4，4−ジフルオロ−2−メチルブタン−2−イル｝カルバメート（エナンチオマーA）
【化１０４】
2016527295.tif 000107
実施例3Aからの8−［（2，6−ジフルオロベンジル）オキシ］−2，6−ジメチルイミダゾ［1，2−a］ピラジン−3−カルボン酸80mg（0.24mmol）のHATU119mg（0.31mmol）およびN，N−ジイソプロピルエチルアミン0.21ml（1.20mmol）と合わせたDMF0.80mlへの初期装入を、20分間攪拌した。その後、実施例60Aからのent−ベンジル（1−アミノ−4，4−ジフルオロ−2−メチルブタン−2−イル）カルバメート（エナンチオマーA）85mg（0.30mmol；純度98％）を添加し、混合物を室温で0.5時間攪拌した。反応溶液を水と混和し、室温で30分間攪拌した。得られた固体を濾別し、水でよく洗浄し、乾燥させた。標的化合物127mg（理論値の90％）が得られた。
LC−MS（方法14）：Rt=4.07分
MS（ESpos）：m／z=588（M＋H）＋
【０２４７】
実施例70A
ent−ベンジル｛1−［（｛8−［（2，6−ジフルオロベンジル）オキシ］−2，6−ジメチルイミダゾ［1，2−a］ピラジン−3−イル｝カルボニル）アミノ］−4，4−ジフルオロ−2−メチルブタン−2−イル｝カルバメート（エナンチオマーB）
【化１０５】
2016527295.tif 000108
実施例3Aからの8−［（2，6−ジフルオロベンジル）オキシ］−2，6−ジメチルイミダゾ［1，2−a］ピラジン−3−カルボン酸80mg（0.24mmol）のHATU119mg（0.31mmol）およびN，N−ジイソプロピルエチルアミン0.21ml（1.20mmol）と合わせたDMF0.80mlへの初期装入を、20分間攪拌した。その後、実施例61Aからのent−ベンジル（1−アミノ−4，4−ジフルオロ−2−メチルブタン−2−イル）カルバメート（エナンチオマーB）85mg（0.29mmol；純度93％）を添加し、混合物を室温で0.5時間攪拌した。反応溶液を水と混和し、室温で30分間攪拌した。得られた固体を濾別し、水でよく洗浄し、分取HPLC（RP18カラム、溶離液：0.1％TFAを添加したアセトニトリル／水勾配）によって精製した。標的化合物93mg（理論値の55％）が得られた。
LC−MS（方法2）：Rt=1.22分
MS（ESpos）：m／z=588（M−TFA＋H）＋
【０２４８】
実施例71A
エチル8−クロロ−2−メチルイミダゾ［1，2−a］ピラジン−3−カルボキシレート
【化１０６】
2016527295.tif 000109
アルゴン下で、3−クロロピラジン−2−アミン1g（7.72mmol）をエタノール35mlに溶解し、エチル2−クロロ−3−オキソブタノエート6.35g（38.6mmol）を添加した。反応混合物を還流下で約40時間攪拌した。混合物を冷却し、蒸発（ドライアイス冷却；約0.4mbarの油ポンプ；水浴温度60℃）によって濃縮した。残渣をアセトニトリルと混和し、攪拌することによって抽出した。濾液を蒸発によって濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー（溶離液：シクロヘキサン／酢酸エチル勾配）によって精製した。標的化合物140mg（理論値の6％）が得られた。
LC−MS（方法16）：Rt=1.70分
MS（ESpos）：m／z=240（M＋H）＋
【０２４９】
実施例72A
8−クロロ−2−メチルイミダゾ［1，2−a］ピラジン−3−カルボン酸
【化１０７】
2016527295.tif 000110
実施例71Aからのエチル8−クロロ−2−メチルイミダゾ［1，2−a］ピラジン−3−カルボキシレート140mg（0.47mmol）を1，4−ジオキサン1.9mlに溶解し、2N水酸化ナトリウム溶液1.9mlを添加し、混合物を室温で一晩攪拌した。反応混合物を、6N塩酸を用いて酸性化し、混合物を濃縮した。少量の水を残渣に添加し、これを短時間攪拌し、次いで、沈殿した固体を濾別した。標的化合物68mg（理論値の68％）が得られた。
LC−MS（方法2）：Rt＝0.50分
MS（ESpos）：m／z=212（M＋H）＋
【０２５０】
実施例73A
8−クロロ−N−（3，4−ジフルオロベンジル）−2−メチルイミダゾ［1，2−a］ピラジン−3−カルボキサミド
【化１０８】
2016527295.tif 000111
実施例72Aからの8−クロロ−2−メチルイミダゾ［1，2−a］ピラジン−3−カルボン酸65mg（0.31mmol）のジクロロメタン3.5mlおよびDMF0.1ml中溶液に、（ベンゾトリアゾール−1−イルオキシ）ビスジメチルアミノメチリウムフルオロボレート（TBTU）99mg（0.31mmol）、1−（3，4−ジフルオロフェニル）メタンアミン44mg（0.31mmol）および4−メチルモルホリン0.17ml（1.54mmol）を添加し、混合物を室温で一晩攪拌した。水2mlを混合物に添加し、これを短時間攪拌し、次いで、Extrelutカートリッジを通して濾過した。カートリッジをジクロロメタン／酢酸エチルでよく洗浄し、濾液を蒸発によって濃縮し、残渣を分取HPLC（Macherey−Nagel、VP50／21  Nucleodur  C18  Gravity、5μm、21×50mm、溶離液：0.1％濃度アンモニア水溶液を添加したアセトニトリル／水勾配）によって精製した。標的化合物50mg（理論値の49％）が得られた。
LC−MS（方法2）：Rt=0.91分
MS（ESpos）：m／z=337（M＋H）＋
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 2.67 (s, 3H), 4.54 (d, 2H), 7.21 - 7.28 (m, 1H), 7.36 - 7.49 (m, 2H), 7.84 (d, 1H), 8.74 (t, 1H), 8.92 (d, 1H).
【０２５１】
実施例74A
3−（シクロブチルメトキシ）ピラジン−2−アミン
【化１０９】
2016527295.tif 000112
水素化ナトリウム1.05g（26.25mmol；純度60％）のDMF15ml中混合物にシクロブチルメタノール1.33g（15.44mmol）を添加し、混合物を室温で1時間攪拌した。その後、3−クロロピラジン−2−アミン1.0g（7.72mmol）のDMF10ml中混合物をここに添加し、反応混合物を100℃に加熱した。20時間後、水を混合物に添加し、これを酢酸エチルで繰り返し抽出した。合わせた有機相を飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、蒸発によって濃縮した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（溶離液：シクロヘキサン／酢酸エチル勾配）によって精製した。標記化合物1.25gが得られた（理論値の89％；純度98％）。
LC−MS（方法2）：Rt=0.80分
MS（ESpos）：m／z=180（M＋H）＋
【０２５２】
実施例75A
エチル8−（シクロブチルメトキシ）−2−メチルイミダゾ［1，2−a］ピラジン−3−カルボキシレート
【化１１０】
2016527295.tif 000113
アルゴン下で、実施例74Aからの3−（シクロブチルメトキシ）ピラジン−2−アミン150mg（0.84mmol）をエタノール6mlに溶解し、エチル2−クロロ−3−オキソブタノエート689mg（38.6mmol）を添加した。反応混合物を還流下で約48時間攪拌した。混合物を冷却し、蒸発（ドライアイス冷却；約0.4mbarの油ポンプ；水浴温度60℃）によって濃縮した。残渣を少量の酢酸エチルに溶解し、シリカゲルクロマトグラフィー（溶離液：シクロヘキサン／酢酸エチル勾配）によって精製した。標的化合物75mg（理論値の30％）が得られた。
LC−MS（方法2）：Rt=1.19分
MS（ESpos）：m／z=290（M＋H）＋
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 1.37 (t, 3H), 1.80 - 1.98 (m, 4H), 2.05 - 2.16 (m, 2H), 2.62 (s, 3H), 2.75 - 2.88 (m, 1H), 4.39 (q, 2H), 4.45 (d, 2H), 7.63 (d, 1H), 8.68 (d, 1H).
【０２５３】
実施例76A
8−（シクロブチルメトキシ）−2−メチルイミダゾ［1，2−a］ピラジン−3−カルボン酸
【化１１１】
2016527295.tif 000114
実施例75Aからのエチル8−（シクロブチルメトキシ）−2−メチルイミダゾ［1，2−a］ピラジン−3−カルボキシレート72mg（0.25mmol）を1，4−ジオキサン1.5mlに溶解し、2N水酸化ナトリウム溶液1mlを添加し、混合物を室温で3時間攪拌した。反応混合物を、6N塩酸を用いて酸性化し、ジクロロメタンを添加し、混合物をExtrelutカートリッジを通して濾過した。カートリッジをジクロロメタン／酢酸エチルでよく洗浄した。濾液を蒸発によって濃縮し、生成物を高真空下で乾燥させた。標的化合物55mg（理論値の85％）が得られた。
LC−MS（方法1）：Rt=0.96分
MS（ESpos）：m／z=262（M＋H）＋
【０２５４】
実施例
実施例1
ent−N−［（2S）−2−アミノ−2−メチルブチル］−8−［（2，6−ジフルオロベンジル）オキシ］−2，6−ジメチルイミダゾ［1，2−a］ピラジン−3−カルボキサミド
【化１１２】
2016527295.tif 000115
実施例9Aからのent−ベンジル｛1−［（｛8−［（2，6−ジフルオロベンジル）オキシ］−2，6−ジメチルイミダゾ［1，2−a］ピラジン−3−イル｝カルボニル）アミノ］−2−メチルブタン−2−イル｝カルバメート74.0mg（0.134mmol、1.0当量）および20％水酸化パラジウム活性炭素9.4mg（0.01mmol、0.1当量）のエタノール中混合物を標準圧力で2時間水素付加した。その後、混合物を珪藻土を通して濾過し、濾液を濃縮した。粗生成物を分取HPLC（方法6）によって精製すると、標記化合物39mg（理論値の66％）が得られた。
LC−MS（方法2）：Rt=0.81分
MS（ESpos）：m／z=418（M＋H）＋
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 0.86 (t, 3H), 0.97 (s, 3H), 1.24 - 1.53 (m, 4H), 2.37 (s, 3H), 2.54 (s, 3H (溶媒シグナルの下に隠れる)), 3.14 - 3.27 (m, 2H), 5.54 (s, 2H), 7.16 - 7.28 (m, 2H), 7.50 - 7.63 (m, 1H), 7.69 - 8.01 (br s, 1H), 8.38 (d, 1H).
【０２５５】
実施例2
8−［（2，6−ジフルオロベンジル）オキシ］−N−［（2S）−ヘキサン−2−イル］−2，6−ジメチルイミダゾ［1，2−a］ピラジン−3−カルボキサミド
【化１１３】
2016527295.tif 000116
実施例3Aからの8−［（2，6−ジフルオロベンジル）オキシ］−2，6−ジメチルイミダゾ［1，2−a］ピラジン−3−カルボン酸60.0mg（0.180mmol、1.0当量）、（2S）−ヘキサン−2−アミン［CAS番号：70492−67−0］27.0mg（0.270mmol、1.5当量）およびN，N−ジイソプロピルエチルアミン0.16ml（0.90mmol、5当量）のDMF0.60ml中混合物に、HATU89.0mg（0.234mmol、1.3当量）を添加し、混合物を室温で一晩攪拌した。これに続いて、水で攪拌することによって抽出し、濾過によって固体を取り出し、水で洗浄し、高真空下で乾燥させた。標記化合物46mgが得られた（理論値の58％）。
LC−MS（方法2）：Rt=1.31分
MS（ESpos）：m／z=417（M＋H）＋
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 0.83 - 0.92 (m., 3H), 1.18 (d, 3H), 1.22 - 1.63 (m, 6H), 2.37 (s, 3H), 2.49 (s, 3H (溶媒シグナルによってマスクされる)), 3.76 - 4.25 (m, 1H), 5.54 (s, 2H), 7.17 - 7.26 (m, 2H), 7.48 - 7.67 (m, 1H), 7.90 - 7.96 (m, 1H), 8.26 (s, 1H).
【０２５６】
実施例3
8−［（2，6−ジフルオロベンジル）オキシ］−N−［（2R）−1−ヒドロキシヘキサン−2−イル］−2，6−ジメチルイミダゾ［1，2−a］ピラジン−3−カルボキサミド
【化１１４】
2016527295.tif 000117
実施例3Aからの8−［（2，6−ジフルオロベンジル）オキシ］−2，6−ジメチルイミダゾ［1，2−a］ピラジン−3−カルボン酸60.0mg（0.180mmol、1.0当量）、（2R）−2−アミノヘキサン−1−オール［CAS番号：80696−28−2］31.6mg（0.27mmol、1.5当量）およびN，N−ジイソプロピルエチルアミン0.16ml（0.90mmol、5当量）のDMF0.60ml中混合物に、HATU89.0mg（0.234mmol、1.3当量）を添加し、混合物を室温で一晩攪拌した。これに続いて、水で攪拌することによって抽出し、濾過によって固体を取り出し、水で洗浄し、高真空下で乾燥させた。標記化合物59.0mgが得られた（理論値の72％）。
LC−MS（方法2）：Rt=1.12分
MS（ESpos）：m／z=433（M＋H）＋
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 0.80 - 0.93 (m, 3H), 1.20 - 1.70 (m, 6H), 2.37 (s, 3H), 2.54 (s, 3H (溶媒シグナルの下に隠れる)), 3.39 - 3.55 (m, 2H), 3.88 - 4.03 (m, 1H), 4.65 - 4.83 (m, 1H), 5.54 (s, 2H), 7.17 - 7.26 (m, 2H), 7.46 - 7.63 (m, 1H), 7.71 - 7.83 (m, 1H), 8.27 (s, 1H).
【０２５７】
実施例4
8−［（2，6−ジフルオロベンジル）オキシ］−N−［1−（3，4−ジフルオロフェニル）シクロプロピル］−2，6−ジメチルイミダゾ［1，2−a］ピラジン−3−カルボキサミド
【化１１５】
2016527295.tif 000118
実施例3Aからの8−［（2，6−ジフルオロベンジル）オキシ］−2，6−ジメチルイミダゾ［1，2−a］ピラジン−3−カルボン酸60.0mg（0.180mmol、1.0当量）、1−（3，4−ジフルオロフェニル）シクロプロパンアミン［CAS番号：474709−85−8］45.7mg（0.27mmol、1.5当量）およびN，N−ジイソプロピルエチルアミン0.16ml（0.90mmol、5当量）のDMF0.60ml中混合物に、HATU89.0mg（0.234mmol、1.3当量）を添加し、混合物を室温で一晩攪拌した。これに続いて、水で攪拌することによって抽出し、濾過によって固体を取り出し、水で洗浄し、高真空下で乾燥させた。標記化合物61.0mgが得られた（理論値の69％）。
LC−MS（方法2）：Rt=1.26分
MS（ESpos）：m／z=485（M＋H）＋
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 1.33 (s, 4H), 2.36 (s, 3H), 2.54 (s, 3H (溶媒シグナルの下に隠れる)), 5.54 (s, 2H), 7.07 - 7.42 (m, 5H), 7.51 - 7.66 (m, 1H), 8.30 (s, 1H), 8.81 (s, 1H).
【０２５８】
実施例5
rac−N−（2−アミノ−2，4−ジメチルペンチル）−8−［（2，6−ジフルオロベンジル）オキシ］−2，6−ジメチルイミダゾ［1，2−a］ピラジン−3−カルボキサミド
【化１１６】
2016527295.tif 000119
実施例3Aからの8−［（2，6−ジフルオロベンジル）オキシ］−2，6−ジメチルイミダゾ［1，2−a］ピラジン−3−カルボン酸70mg（0.21mmol）のHATU96mg（0.25mmol）およびN，N−ジイソプロピルエチルアミン0.18ml（1.05mmol）と合わせたDMF2.1mlへの初期装入を10分間攪拌し、次いで、rac−2，4−ジメチルペンタン−1，2−ジアミン33mg（0.25mmol）を室温で添加し、混合物を室温で一晩攪拌した。反応混合物をジクロロメタンで抽出し、有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過および濃縮した。残渣を分取HPLC（RP18カラム、溶離液：0.1％TFAを添加したアセトニトリル／水勾配）によって精製した。生成物分画を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液およびジクロロメタンで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮し、凍結乾燥した。標的化合物69mg（理論値の72％）が得られた。
LC−MS（方法2）：Rt=0.87分
MS（ESpos）：m／z=446（M＋H）＋
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 0.91 (d, 3H), 0.94 (d, 3H), 1.02 (s, 3H), 1.20 - 1.33 (m, 2H), 1.51 (br. s, 2H), 1.75 - 1.88  (m, 1H), 2.36 (s, 3H), 2.55 (s, 3H (溶媒ピークによってマスクされる)), 3.21 (q, 2H), 5.54 (s, 2H), 7.17 - 7.27 (m, 2H), 7.51 - 7.62 (m, 1H), 7.76 - 7.96 (m, 1H), 8.38 (s, 1H).
【０２５９】
実施例6
ent−8−［（2，6−ジフルオロベンジル）オキシ］−2，6−ジメチル−N−（7，7，7−トリフルオロ−2−ヒドロキシ−2−メチルヘプタン−3−イル）イミダゾ［1，2−a］ピラジン−3−カルボキサミド
【化１１７】
2016527295.tif 000120
実施例3Aからの8−［（2，6−ジフルオロベンジル）オキシ］−2，6−ジメチルイミダゾ［1，2−a］ピラジン−3−カルボン酸70mg（0.21mmol）のHATU96mg（0.25mmol）およびN，N−ジイソプロピルエチルアミン0.18ml（1.05mmol）と合わせたDMF2.1mlへの初期装入を10分間攪拌し、次いで、実施例19Aからのent−3−アミノ−7，7，7−トリフルオロ−2−メチルヘプタン−2−オール50mg（0.25mmol）を室温で添加し、混合物を室温で一晩攪拌した。反応混合物をジクロロメタンで抽出し、有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過および濃縮した。残渣を分取HPLC（RP18カラム、溶離液：0.1％TFAを添加したアセトニトリル／水勾配）によって精製した。生成物分画を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液およびジクロロメタンで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮し、凍結乾燥した。標的化合物98mg（理論値の86％）が得られた。
LC−MS（方法2）：Rt=1.18分
MS（ESpos）：m／z=515（M＋H）＋
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 1.12 (s, 3H), 1.17 (s, 3H), 1.42 - 1.63 (m, 3H), 1.77 - 1.87 (m, 1H), 2.17 - 2.30 (m, 1H), 2.30 - 2.45 (m, 4H), 2.52 (s, 3H, (溶媒ピークによって隠れる)),  3.91 - 4.01 (m, 1H), 4.58 (s, 1H), 5.55 (s, 2H), 7.18 - 7.26 (m, 2H), 7.52 - 7.61 (m, 1H), 7.68 (d, 1H), 8.23 (s, 1H).
【０２６０】
実施例7
ent−8−［（2，6−ジフルオロベンジル）オキシ］−N−（2−ヒドロキシ−2−メチルヘプタン−3−イル）−2，6−ジメチルイミダゾ［1，2−a］ピラジン−3−カルボキサミド
【化１１８】
2016527295.tif 000121
実施例3Aからの8−［（2，6−ジフルオロベンジル）オキシ］−2，6−ジメチルイミダゾ［1，2−a］ピラジン−3−カルボン酸70mg（0.21mmol）のHATU96mg（0.25mmol）およびN，N−ジイソプロピルエチルアミン0.18ml（1.05mmol）と合わせたDMF2.1mlへの初期装入を10分間攪拌し、次いで、実施例13Aからのent−3−アミノ−2−メチルヘプタン−2−オール36.6mg（0.25mmol）を室温で添加し、混合物を室温で一晩攪拌した。HATUさらに24mg（0.06mmol）を添加し、混合物を室温で1.5時間攪拌した。水およびジクロロメタンを反応溶液に添加した。相を分離し、有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過および濃縮した。残渣を分取HPLC（RP18カラム、溶離液：0.1％TFAを添加したアセトニトリル／水勾配）によって精製した。生成物分画を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液およびジクロロメタンで洗浄し、有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮し、凍結乾燥した。標的化合物59mg（理論値の59％）が得られた。
LC−MS（方法2）：Rt=1.20分
MS（ESpos）：m／z=461（M＋H）＋
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 0.86 (t, 3H), 1.10 (s, 3H), 1.16 (s, 3H), 1.21 - 1.47 (m, 5H), 1.68 - 1.81 (m, 1H), 2.37 (s, 3H), 2.52 (s, 3H, (溶媒ピークによって隠れる)), 3.87 - 3.96 (m, 1H), 4.49 (s, 1H), 5.55 (s, 2H), 7.17 - 7.26 (m, 2H), 7.52 - 7.63 (m, 2H), 8.23 (s, 1H).
【０２６１】
実施例8
メチルトランス−4−｛［（｛8−［（2，6−ジフルオロベンジル）オキシ］−2，6−ジメチルイミダゾ［1，2−a］ピラジン−3−イル｝カルボニル）アミノ］メチル｝シクロヘキサンカルボキシレート
【化１１９】
2016527295.tif 000122
実施例3Aからの8−［（2，6−ジフルオロベンジル）オキシ］−2，6−ジメチルイミダゾ［1，2−a］ピラジン−3−カルボン酸50mg（0.15mmol）のHATU68.4mg（0.18mmol）およびN，N−ジイソプロピルエチルアミン0.13ml（0.75mmol）と合わせたDMF2mlへの初期装入を、室温で10分間攪拌した。その後、メチルトランス−4−アミノメチルシクロヘキサンカルボキシレート塩酸塩46.7mg（0.23mmol）を反応溶液に添加し、これを室温で一晩攪拌した。反応混合物を分取HPLC（RP18カラム；溶離液：0.05％ギ酸を添加したアセトニトリル／水勾配）によって精製した。標的化合物50mg（理論値の73％）が得られた。
LC−MS（方法2）：Rt=1.18分
MS（ESpos）：m／z=487（M＋H）＋
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 0.95 - 1.09 (m, 2H), 1.24 - 1.38 (m, 2H), 1.47 - 1.62 (m, 1H), 1.76 - 1.85 (m, 2H), 1.88 - 1.97 (m, 2H), 2.21 - 2.31 (m, 1H), 2.36 (s, 3H), 2.52 (s, 3H, (溶媒ピークによってマスクされる)), 3.17 (t, 2H), 3.58 (s, 3H), 5.54 (s, 2H), 7.17 - 7.26 (m, 2H), 7.52 - 7.61 (m, 1H), 8.08 (t, 1H), 8.32 (s, 1H).
【０２６２】
実施例9
8−［（2，6−ジフルオロベンジル）オキシ］−2，6−ジメチル−N−［（3S）−2−オキソピロリジン−3−イル］イミダゾ［1，2−a］ピラジン−3−カルボキサミド
【化１２０】
2016527295.tif 000123
実施例3Aからの8−［（2，6−ジフルオロベンジル）オキシ］−2，6−ジメチルイミダゾ［1，2−a］ピラジン−3−カルボン酸50mg（0.15mmol）のHATU68.4mg（0.18mmol）およびN，N−ジイソプロピルエチルアミン0.13ml（0.75mmol）と合わせたDMF2mlへの初期装入を、室温で10分間攪拌した。その後、（S）−3−アミノピロリジン−2−オン22.5mg（0.22mmol）を反応溶液に添加し、これを室温で一晩攪拌した。反応混合物を分取HPLC（RP18カラム；溶離液：0.05％ギ酸を添加したアセトニトリル／水勾配）によって精製した。標的化合物50mg（理論値の80％）が得られた。
LC−MS（方法2）：Rt＝0.89分
MS（ESpos）：m／z=416（M＋H）＋
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 1.98 - 2.11 (m, 1H), 2.37 (s, 3H), 2.39 - 2.44 (m, 1H), 2.52 (s, 3H), 3.25 (dd, 2H), 4.57 (q, 1H), 5.54 (s, 2H), 7.17 - 7.26 (m, 2H), 7.52 - 7.62 (m, 1H), 7.92 (s, 1H), 8.30 (d, 1H), 8.36 (s, 1H).
【０２６３】
実施例10
8−［（2，6−ジフルオロベンジル）オキシ］−N−（6−フルオロキノリン−4−イル）−2，6−ジメチルイミダゾ［1，2−a］ピラジン−3−カルボキサミド
【化１２１】
2016527295.tif 000124
実施例3Aからの7−［（2，6−ジフルオロベンジル）オキシ］−2，6−ジメチルイミダゾ［1，2−a］ピラジン−3−カルボン酸50mg（0.15mmol）のHATU74mg（0.20mmol）および4−メチルモルホリン0.03ml（0.30mmol）と合わせたDMF2mlへの初期装入を、室温で30分間攪拌した。その後、6−フルオロキノリン−4−アミン36.5mg（0.23mmol）を反応溶液に添加し、これを室温で1時間攪拌した。反応混合物を分取HPLC（RP18カラム；溶離液：0.05％ギ酸を添加したアセトニトリル／水勾配）によって精製した。標的化合物22mg（理論値の31％）が得られた。
LC−MS（方法2）：Rt=1.09分
MS（ESpos）：m／z=478（M＋H）＋
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 2.40 (s, 3H), 2.69 (s, 3H), 5.59 (s, 2H), 7.20 - 7.28 (m, 2H), 7.54 - 7.63 (m, 1H), 7.70 - 7.77 (m, 1H), 8.03 - 8.09 (m, 1H), 8.10 - 8.16 (m, 2H), 8.41 (s, 1H), 8.89 (d, 1H), 10.43 (s, 1H).
【０２６４】
実施例11
トランス−4−｛［（｛8−［（2，6−ジフルオロベンジル）オキシ］−2，6−ジメチルイミダゾ［1，2−a］ピラジン−3−イル｝カルボニル）アミノ］メチル｝シクロヘキサンカルボン酸塩酸塩
【化１２２】
2016527295.tif 000125
実施例8からのメチルトランス−4−｛［（｛8−［（2，6−ジフルオロベンジル）オキシ］−2，6−ジメチルイミダゾ［1，2−a］ピラジン−3−イル｝カルボニル）アミノ］メチル｝シクロヘキサンカルボキシレート43mg（0.088mmol）をTHF／メタノール（5／1）3mlに溶解し、1N水酸化リチウム水溶液0.44ml（0.44mmol）を添加し、混合物を室温で6時間攪拌した。1N水酸化リチウム水溶液0.44ml（0.44mmol）を添加し、混合物を室温で4時間攪拌した。次いで、1N水酸化リチウム水溶液0.44ml（0.44mmol）を添加し、混合物を室温で4時間再度攪拌した。次いで、1N水酸化リチウム水溶液0.44ml（0.44mmol）をもう一度添加し、混合物を室温で4時間攪拌した。反応溶液を、1N塩酸水溶液を用いて酸性化し、有機溶媒を留去した。形成した沈殿を濾別し、水で洗浄し、高真空下で乾燥させた。その後、残渣を凍結乾燥した。標的化合物31mg（理論値の65％）が得られた。
LC−MS（方法2）：Rt＝1.02分
MS（ESpos）：m／z=473（M−HCl＋H）＋
1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ = 0.95 - 1.06 (m, 2H), 1.24 - 1.36 (m, 2H), 1.48 - 1.61 (m, 1H), 1.77 - 1.84 (m, 2H), 1.88 - 1.96 (m, 2H), 2.10 - 2.19 (m, 1H), 2.37 (s, 3H), 2.52 (s, 3H, (溶媒ピークによってマスクされる)), 3.18 (t, 2H), 5.54 (s, 2H), 7.18 - 7.25 (m, 2H), 7.53 - 7.60 (m, 1H), 8.08 (t, 1H), 8.33 (s, 1H).
【０２６５】
実施例12
8−［（2，6−ジフルオロベンジル）オキシ］−N−［2−（1−ヒドロキシシクロペンチル）エチル］−2，6−ジメチルイミダゾ［1，2−a］ピラジン−3−カルボキサミド
【化１２３】
2016527295.tif 000126
1−（2−アミノエチル）シクロペンタノール12.9mg（0.1mmol）を最初に96ウェルディープウェルマルチタイタープレートに装入した。実施例3Aからの8−［（2，6−ジフルオロベンジル）オキシ］−2，6−ジメチルイミダゾ［1，2−a］ピラジン−3−カルボン酸33.3mg（0.1mmol）のDMF0.3ml中溶液およびHATU45.6mg（0.12mol）のDMF0.3ml中溶液をそこに連続的に添加した。4−メチルモルホリン20.2mg（0.2mmol）を添加した後、混合物を室温で一晩振盪した。次いで、混合物を濾過し、標的化合物を分取LC−MS（方法9）によって濾液から単離した。生成物含有分画を遠心脱水機を用いて減圧下で濃縮した。各生成物分画の残渣をDMSO0.6mlに溶解した。これらを合わせ、最後に、遠心脱水機において溶媒を取り除いた。10.5mgが得られた（理論値の21.5％；純度91％）。
LC−MS（方法10）：Rt=1.10分
MS（方法11）：m／z＝445（M＋H）＋
【０２６６】
実施例12と同様に、実施例3Aからの8−［（2，6−ジフルオロベンジル）オキシ］−2，6−ジメチルイミダゾ［1，2−a］ピラジン−3−カルボン酸を、記載される条件下で商業的に入手可能な、文献から既知のまたは上記の適当なアミンと反応させることによって、表1に示される実施例化合物を調製した。
【０２６７】
【表２Ａ】
2016527295.tif 000127
【表２Ｂ】
2016527295.tif 000128
【表２Ｃ】
2016527295.tif 000129
【表２Ｄ】
2016527295.tif 000130
【表２Ｅ】
2016527295.tif 000131
【表２Ｆ】
2016527295.tif 000132
【表２Ｇ】
2016527295.tif 000133
【表２Ｈ】
2016527295.tif 000134
【表２Ｉ】
2016527295.tif 000135
【表２Ｊ】
2016527295.tif 000136
【表２Ｋ】
2016527295.tif 000137
【表２Ｌ】
2016527295.tif 000138
【０２６８】
実施例37
ent−N−（2−アミノ−3−フルオロ−2−メチルプロピル）−8−［（2，6−ジフルオロベンジル）オキシ］−2，6−ジメチルイミダゾ［1，2−a］ピラジン−3−カルボキサミド（エナンチオマーB）
【化１２４】
2016527295.tif 000139
アルゴン下で、実施例66Aからのent−ベンジル｛1−［（｛8−［（2，6−ジフルオロベンジル）オキシ］−2，6−ジメチルイミダゾ［1，2−a］ピラジン−3−イル｝カルボニル）アミノ］−3−フルオロ−2−メチルプロパン−2−イル｝カルバメート（エナンチオマーB）62mg（0.11mmol）をエタノール2.9mlに溶解し、パラジウム活性炭素（10％）6mgを添加し、反応混合物を室温において標準圧力で45分間水素付加した。反応混合物をCeliteを通して濾過し、エタノールでよく洗浄し、次いで、濾液を濃縮した。残渣を厚層クロマトグラフィー（溶離液：ジクロロメタン／メタノール中2Mアンモニア＝20／1）によって精製した。これにより、標的化合物34mg（理論値の47％、純度98％）が得られた。
LC−MS（方法2）：Rt=0.70分
MS（ESpos）：m／z=422（M＋H）＋
1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ = 1.03 (s, 3H), 1.68 (br. s, 2H), 2.37 (s, 3H), 2.51 (s, 3H; (溶媒ピークによってマスクされる)), 3.25 - 3.38 (m, 2H; (水ピークによってマスクされる)), 4.08 - 4.15 (m, 1H), 4.18 - 4.25 (m, 1H), 5.53 (s, 2H), 7.18 - 7.25 (m, 2H), 7.54 - 7.62 (m, 1H), 7.87 - 7.94 (m, 1H), 8.38 (s, 1H).
【０２６９】
実施例38
ent−N−（2−アミノ−5，5，5−トリフルオロ−2−メチルペンチル）−8−［（2，6−ジフルオロベンジル）オキシ］−2，6−ジメチルイミダゾ［1，2−a］ピラジン−3−カルボキサミド（エナンチオマーB）
【化１２５】
2016527295.tif 000140
実施例67Aからのent−ベンジル｛1−［（｛8−［（2，6−ジフルオロベンジル）オキシ］−2，6−ジメチルイミダゾ［1，2−a］ピラジン−3−イル｝カルボニル）アミノ］−5，5，5−トリフルオロ−2−メチルペンタン−2−イル｝カルバメート（エナンチオマーB）86mg（0.14mmol）およびパラジウム活性炭素（10％）7mgのエタノール3.2ml中混合物を室温および標準圧力で1.5時間水素付加した。その後、混合物をMilliporeフィルタを通して濾過し、エタノールで洗浄し、濾液を濃縮した。粗生成物をアセトニトリル、水およびTFAと混和し、分取HPLC（RP−C18、溶離液：0.1％TFAを添加したアセトニトリル／水勾配）によって精製した。生成物分画をジクロロメタンに溶解し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で2回洗浄した。合わせた水相をジクロロメタンで2回抽出した。合わせた有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、蒸発によって濃縮した。標記化合物10mgが得られた（理論値の15％；純度98％）。
LC−MS（方法2）：Rt=0.79分
MS（ESpos）：m／z=486（M＋H）＋
1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 1.02 (s, 3H), 1.59 - 1.70 (m, 2H), 2.30 - 2.47 (m, 5H), 2.50 (s, 3H; (溶媒ピークによってマスクされる)), 3.20 - 3.40 (m, 2H; (水ピークによってマスクされる)), 5.54 (s, 2H), 7.18 - 7.25 (m, 2H), 7.54 - 7.62 (m, 1H), 8.04 - 8.15 (m, 1H), 8.32 (s, 1H).
【０２７０】
実施例39
ent−N−（2−アミノ−2−メチルペンチル）−8−［（2，6−ジフルオロベンジル）オキシ］−2，6−ジメチルイミダゾ［1，2−a］ピラジン−3−カルボキサミド（エナンチオマーB）
【化１２６】
2016527295.tif 000141
実施例65Aからのent−ベンジル｛1−［（｛8−［（2，6−ジフルオロベンジル）オキシ］−2，6−ジメチルイミダゾ［1，2−a］ピラジン−3−イル｝カルボニル）アミノ］−2−メチルペンタン−2−イル｝カルバメートトリフルオロアセテート（エナンチオマーB）66mg（0.10mmol）をエタノール2.5mlに溶解し、10％パラジウム活性炭素3.1mgを添加し、標準圧力で合計100分間水素付加を行った。反応溶液をMilliporeフィルタによって濾過し、濾液を回転蒸発によって濃縮した。残渣を分取HPLC（RP18カラム、溶離液：0.1％TFAを添加したアセトニトリル／水勾配）によって精製した。生成物分画を合わせ、濃縮した。全ての生成物分画を合わせ、濃縮した。その後、残渣をジクロロメタンおよび少量のメタノールに溶解し、少量の飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄した。水相をジクロロメタンで2回再抽出した。合わせた有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮および凍結乾燥した。標的化合物31mg（理論値の73％）が得られた。
LC−MS（方法2）：Rt=0.77分
MS（ESpos）：m／z=432（M＋H）＋
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 0.86 (t, 3H), 0.99 (s, 3H), 1.20 - 1.42 (m, 4H), 1.70 (br. s, 2H), 2.35 (s, 3H), 2.55 (s, 3H; (溶媒ピークによってマスクされる)), 3.15 - 3.30 (m, 2H), 5.54 (s, 2H), 7.16 - 7.25 (m, 2H), 7.52 - 7.61 (m, 1H), 7.82 (br. s, 1H), 8.37 (s, 1H).
【０２７１】
実施例40
ent−N−（2−アミノ−5−フルオロ−2−メチルペンチル）−8−［（2，6−ジフルオロベンジル）オキシ］−2，6−ジメチルイミダゾ［1，2−a］ピラジン−3−カルボキサミド（エナンチオマーB）
【化１２７】
2016527295.tif 000142
実施例68Aからのent−ベンジル｛1−［（｛8−［（2，6−ジフルオロベンジル）オキシ］−2，6−ジメチルイミダゾ［1，2−a］ピラジン−3−イル｝カルボニル）アミノ］−5−フルオロ−2−メチルペンタン−2−イル｝カルバメートトリフルオロアセテート（エナンチオマーB）109mg（0.13mmol、純度86％）をエタノール3.4mlに溶解し、10％パラジウム活性炭素4.3mgを添加し、標準圧力で合計2.5時間水素付加を行った。反応溶液をMilliporeフィルタによって濾過し、濾液を回転蒸発によって濃縮した。残渣を分取HPLC（RP18カラム、溶離液：0.1％TFAを添加したアセトニトリル／水勾配）によって精製した。全ての生成物分画を合わせ、濃縮した。その後、残渣をジクロロメタンおよび少量のメタノールに溶解し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で2回洗浄した。水相をジクロロメタンで2回再抽出した。合わせた有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮および凍結乾燥した。標的化合物42mg（理論値の68％）が得られた。
LC−MS（方法2）：Rt=0.69分
MS（ESpos）：m／z=450（M＋H）＋
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 1.00 (s, 3H), 1.32 - 1.88 (m, 8H), 2.35 (s, 3H), 2.54 (s, 3H; (溶媒ピークによってマスクされる)), 3.18 - 3.30 (m, 2H), 4.35 (t, 1H), 4.48 (t, 1H), 5.53 (s, 2H), 7.18 - 7.28 (m, 2H), 7.52 - 7.63 (m, 1H), 7.88 (br. s, 1H), 8.35 (s, 1H).
【０２７２】
実施例41
ent−N−（2−アミノ−4，4−ジフルオロ−2−メチルブチル）−8−［（2，6−ジフルオロベンジル）オキシ］−2，6−ジメチルイミダゾ［1，2−a］ピラジン−3−カルボキサミド（エナンチオマーA）
【化１２８】
2016527295.tif 000143
実施例69Aからのent−ベンジル｛1−［（｛8−［（2，6−ジフルオロベンジル）オキシ］−2，6−ジメチルイミダゾ［1，2−a］ピラジン−3−イル｝カルボニル）アミノ］−4，4−ジフルオロ−2−メチルブタン−2−イル｝カルバメート（エナンチオマーA）127mg（0.22mmol）をエタノール5.5mlに溶解し、TFA33μlおよび10％パラジウム活性炭素7mgを添加し、標準圧力で2.5時間水素付加を行った。反応溶液をMilliporeフィルタによって濾過し、濾液を回転蒸発によって濃縮した。残渣を分取HPLC（RP18カラム、溶離液：0.1％TFAを添加したアセトニトリル／水勾配）によって精製した。生成物分画を合わせ、濃縮した。全ての生成物分画を合わせ、濃縮した。その後、残渣をジクロロメタンおよび少量のメタノールに溶解し、少量の飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄した。水相をジクロロメタンで2回再抽出した。合わせた有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮および凍結乾燥した。標的化合物75mg（理論値の75％）が得られた。
LC−MS（方法2）：Rt=0.74分
MS（ESpos）：m／z=454（M＋H）＋
1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ = 1.08 (s, 3H), 1.72 (br. s, 2H), 1.87 - 1.99 (m, 2H), 2.36 (s, 3H), 2.56 (s, 3H), 3.22 - 3.32 (m, 2H; (溶媒ピークによってマスクされる)), 5.55 (s, 2H), 6.11 - 6.39 (m, 1H), 7.18 - 7.25 (m, 2H), 7.53 - 7.62 (m, 1H), 7.92 - 8.01 (m, 1H), 8.34 (s, 1H).
【０２７３】
実施例42
ent−N−（2−アミノ−4，4−ジフルオロ−2−メチルブチル）−8−［（2，6−ジフルオロベンジル）オキシ］−2，6−ジメチルイミダゾ［1，2−a］ピラジン−3−カルボキサミド（エナンチオマーB）
【化１２９】
2016527295.tif 000144
実施例70Aからのent−ベンジル｛1−［（｛8−［（2，6−ジフルオロベンジル）オキシ］−2，6−ジメチルイミダゾ［1，2−a］ピラジン−3−イル｝カルボニル）アミノ］−4，4−ジフルオロ−2−メチルブタン−2−イル｝カルバメートトリフルオロアセテート（エナンチオマーB）93mg（0.13mmol）をエタノール3.4mlに溶解し、10％パラジウム活性炭素4.2mgを添加し、標準圧力で70分間水素付加を行った。反応溶液をMilliporeフィルタによって濾過し、濾液を蒸発によって濃縮した。残渣を分取HPLC（RP18カラム、溶離液：0.1％TFAを添加したアセトニトリル／水勾配）によって精製した。生成物分画を合わせ、濃縮した。その後、残渣をジクロロメタンおよび少量のメタノールに溶解し、少量の飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で2回洗浄した。水相をジクロロメタンで2回再抽出した。合わせた有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、蒸発によって濃縮し、凍結乾燥した。標的化合物47mg（理論値の78％）が得られた。
LC−MS（方法2）：Rt=0.74分
MS（ESpos）：m／z=454（M＋H）＋
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ= 1.08 (s, 3H), 1.71 (br. s, 2H), 1.86 - 2.00 (m, 2H), 2.36 (s, 3H), 2.56 (s, 3H), 3.22 - 3.32 (m, 2H; (溶媒ピークによってマスクされる)), 5.56 (s, 2H), 6.08 - 6.42 (m, 1H), 7.18 - 7.26 (m, 2H), 7.53 - 7.62 (m, 1H), 7.91 - 8.01 (m, 1H), 8.34 (s, 1H).
【０２７４】
実施例43
rac−N−（2−アミノ−フルオロ−2−メチルブチル）−8−［（2，6−ジフルオロベンジル）オキシ］−2，6−ジメチルイミダゾ［1，2−a］ピラジン−3−カルボキサミド
【化１３０】
2016527295.tif 000145
実施例3Aからの8−［（2，6−ジフルオロベンジル）オキシ］−2，6−ジメチルイミダゾ［1，2−a］ピラジン−3−カルボン酸100mg（0.30mmol）のHATU137mg（0.36mmol）およびN，N−ジイソプロピルエチルアミン0.21ml（1.20mmol）と合わせたDMF1.4mlへの初期装入を、20分間攪拌した。実施例64Aからのrac−4−フルオロ−2−メチルブタン−1，2−ジアミン塩酸塩164mg（0.63mmol想定純度約75％）のDMF0.7mlおよびN，N−ジイソプロピルエチルアミン0.31ml（1.80mmol）中溶液を第1の反応混合物に添加し、混合物を室温で0.5時間攪拌した。反応溶液をアセトニトリル、水およびTFAと混和し、分取HPLC（RP18カラム、溶離液：0.1％TFAを添加したアセトニトリル／水勾配）によって精製した。生成物分画を合わせ、濃縮した。その後、残渣をジクロロメタンおよび少量のメタノールに溶解し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で2回洗浄した。水相をジクロロメタンで2回抽出した。合わせた有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮および凍結乾燥した。標的化合物65mg（理論値の49％）が得られた。
LC−MS（方法2）：Rt=0.73分
MS（ESpos）：m／z=436（M＋H）＋
1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ = 1.05 (s, 3H), 1.66 - 2.15 (m, 4H), 2.35 (s, 3H), 2.56 (s, 3H), 3.19 - 3.32 (m, 2H; (溶媒ピークによって部分的にマスクされる)), 4.55 - 4.63 (m, 1H), 4.66 - 4.73 (m, 1H), 5.54 (s, 2H), 7.18 - 7.24 (m, 2H), 7.53 - 7.61 (m, 1H), 7.91 (br. s, 1H), 8.36 (s, 1H).
【０２７５】
実施例44
8−［（2，6−ジフルオロベンジル）オキシ］−N−（2−ヒドロキシエトキシ）−2，6−ジメチルイミダゾ［1，2−a］ピラジン−3−カルボキサミド
【化１３１】
2016527295.tif 000146
実施例3Aからの8−［（2，6−ジフルオロベンジル）オキシ］−2，6−ジメチルイミダゾ［1，2−a］ピラジン−3−カルボン酸33mg（0.10mmol）を最初に96ウェルディープウェルマルチタイタープレートに装入した。2−（アミノオキシ）エタノール8mg（0.10mmol）のDMF0.4ml中溶液およびHATU45.6mg（0.12mol）のDMF0.4ml中溶液を連続的に添加した。4−メチルモルホリン20.2mg（0.20mmol）を添加した後、混合物を室温で一晩振盪した。次いで、混合物を濾過し、標的化合物を分取LC−MS（方法9）によって濾液から単離した。生成物含有分画を遠心脱水機を用いて減圧下で濃縮した。各生成物分画の残渣をDMSO0.6mlに溶解した。これらを合わせ、最後に、遠心脱水機において溶媒を取り除いた。0.4mg（理論値の1％）が得られた。
LC−MS（方法10）：Rt=0.94分
MS（ESpos）：m／z=393（M＋H）＋
【０２７６】
実施例44と同様に、適当なカルボン酸を、記載される条件下で商業的に入手可能な、または上記の適当なアミン［ヒドラジン］と反応させることによって、表2に示される実施例化合物を調製した。
【０２７７】
【表３】
2016527295.tif 000147
【０２７８】
実施例47
8−（シクロヘキシルメトキシ）−N−（3，4−ジフルオロベンジル）−2−メチルイミダゾ［1，2−a］ピラジン−3−カルボキサミド
【化１３２】
2016527295.tif 000148
水素化ナトリウム3.3mg（0.08mmol；純度60％）のDMF0.25ml中混合物にシクロヘキシルメタノール8.5mg（0.74mmol）を添加し、混合物を室温で1時間攪拌した。その後、実施例73Aからの8−クロロ−N−（3，4−ジフルオロベンジル）−2−メチルイミダゾ［1，2−a］ピラジン−3−カルボキサミド25mg（0.074mmol）のDMF0.25ml中混合物をそこに添加し、反応混合物を100℃に加熱した。1.5時間後、混合物を水と混和し、蒸発によって濃縮し、分取HPLC（RP−C18、溶離液：0.1％ギ酸を添加したアセトニトリル／水勾配）によって精製した。標記化合物7mgが得られた（理論値の22％；純度95％）。
LC−MS（方法2）：Rt=1.26分
MS（ESpos）：m／z=415（M＋H）＋
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 1.00 - 1.33 (m, 5H), 1.61 - 1.90 (m, 6H), 2.61 (s, 3H), 4.27 (d, 2H), 4.52 (d, 2H), 7.20 - 7.27 (m, 1H), 7.36 - 7.47 (m, 2H), 7.48 (d, 1H), 8.49 (d, 1H), 8.60 (t, 1H).
【０２７９】
実施例48
8−（シクロブチルメトキシ）−N−（3，4−ジフルオロベンジル）−2−メチルイミダゾ［1，2−a］ピラジン−3−カルボキサミド
【化１３３】
2016527295.tif 000149
実施例76Aからの8−（シクロブチルメトキシ）−2−メチルイミダゾ［1，2−a］ピラジン−3−カルボン酸27mg（0.10mmol）のジクロロメタン1.4mlおよびDMF0.1ml中溶液に、（ベンゾトリアゾール−1−イルオキシ）ビスジメチルアミノメチリウムフルオロボレート（TBTU）37mg（0.12mmol）、1−（3，4−ジフルオロフェニル）メタンアミン17mg（0.12mmol）および4−メチルモルホリン0.057ml（0.52mmol）を添加し、混合物を室温で一晩攪拌した。10％クエン酸2mlを混合物に添加し、これを短時間攪拌し、次いで、Extrelutカートリッジを通して濾過した。カートリッジをジクロロメタン／酢酸エチルでよく洗浄し、濾液を蒸発によって濃縮し、残渣を分取HPLC（Macherey−Nagel、VP50／21  Nucleosil  100−5  C18  Nautilus、溶離液：0.1％ギ酸を添加したアセトニトリル／水勾配）によって精製した。標的化合物26mg（理論値の66％）が得られた。
LC−MS（方法2）：Rt=1.16分
MS（ESpos）：m／z=387（M＋H）＋
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 1.79 - 1.98 (m, 4H), 2.04 - 2.16 (m, 2H), 2.60 (s, 3H), 2.75 - 2.87 (m, 1H), 4.44 (d, 2H), 4.51 (d, 2H), 7.20 - 7.27 (m, 1H), 7.37 - 7.47 (m, 2H), 7.49 (d, 1H), 8.49 (d, 1H), 8.60 (t, 1H).
【０２８０】
実施例49
N−（5−シアノペンチル）−8−［（2，6−ジフルオロベンジル）オキシ］−2，6−ジメチルイミダゾ［1，2−a］ピラジン−3−カルボキサミド
【化１３４】
2016527295.tif 000150
実施例3Aからの8−［（2，6−ジフルオロベンジル）オキシ］−2，6−ジメチルイミダゾ［1，2−a］ピラジン−3−カルボン酸30mg（0.09mmol）のHATU44mg（0.12mmol）およびN，N−ジイソプロピルエチルアミン0.05ml（0.27mmol）と合わせたDMF0.3mlへの初期装入を、室温で20分間攪拌した。その後、6−アミノヘキサンニトリル13mg（0.12mmol）を反応溶液に添加し、混合物を室温で30分間攪拌した。反応混合物を水と混和し、室温で30分間攪拌した。得られた固体を濾別し、水でよく洗浄し、次いで、乾燥させた。標的化合物34mg（理論値の87％）が得られた。
LC−MS（方法2）：Rt=1.03分
MS（ESpos）：m／z=428（M＋H）＋
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 1.39 - 1.49 (m, 2H), 1.54 - 1.68 (m, 4H), 2.36 (s, 3H), 3.27 - 3.36 (m, 2H; (溶媒ピークによってマスクされる)), 5.54 (s, 2H), 7.17 - 7.25 (m, 2H), 7.53 - 7.63 (m, 1H), 8.09 (t, 1H), 8,36 (s, 1H), [溶媒ピークの下にさらなるシグナル].
【０２８１】
実施例49と同様に、実施例3Aからの8−［（2，6−ジフルオロベンジル）オキシ］−2，6−ジメチルイミダゾ［1，2−a］ピラジン−3−カルボン酸を、記載される条件（反応時間：0.5〜48時間；温度：0℃〜室温、−20℃、室温または60℃）下で、商業的に入手可能な、または上記の適当なアミン［ヒドラジン、ヒドラジド、ヒドロキシルアミン］（1.1〜5当量）、HATU（1.1〜4.5当量）およびN，N−ジイソプロピルエチルアミン（3〜12当量）と反応させることによって、表3に示される実施例化合物を調製した。
【０２８２】
反応混合物の例示的後処理：
反応溶液を水と混和し、沈殿した固体を室温で約30分間攪拌した。その後、固体を濾別し、水で十分洗浄し、高真空下で乾燥させた。
【０２８３】
あるいは、反応混合物を水／TFAで希釈し、分取HPLC（RP18カラム、溶離液：0.1％TFAまたは0.05％ギ酸を添加したアセトニトリル／水勾配）によって精製した。粗生成物を場合によりさらにまたはあるいはシリカゲルクロマトグラフィー（溶離液：ジクロロメタン／メタノールまたはシクロヘキサン／酢酸エチル）および／または厚層クロマトグラフィー（溶離液：ジクロロメタン／メタノール）によって精製した。
【０２８４】
分取HPLCからの生成物含有分画を、必要に応じて蒸発によって濃縮し、残渣をジクロロメタンに溶解し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液で洗浄した。水相をジクロロメタンで2回抽出し、合わせた有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮および凍結乾燥した。
【０２８５】
【表４Ａ】
2016527295.tif 000151
【表４Ｂ】
2016527295.tif 000152
【表４Ｃ】
2016527295.tif 000153
【０２８６】
B．薬理学的有効性の評価
【０２８７】
【表５】
2016527295.tif 000154
【０２８８】
本発明の化合物の薬理作用を以下のアッセイで証明することができる：
B−1．PPi検出によるsGC酵素活性の測定
可溶性グアニリルシクラーゼ（sGC）は、刺激されると、GTPをcGMPおよびピロリン酸（PPi）に変換する。PPiは、国際公開第2008／061626号パンフレットに記載されている方法を用いて検出する。アッセイで生じるシグナルは、反応が進行するにつれて増加するので、sGC酵素活性の尺度として働く。PPi基準曲線を用いて、酵素を既知の様式で、例えば、変換速度、刺激性またはミカエリス定数に関して、特徴付けることができる。
【０２８９】
試験手順
試験を行うために、酵素溶液29μl（50mM  TEA、2mM塩化マグネシウム、0.1％BSA（分画V）、0.005％Brij  35、pH7.5中0〜10nM可溶性グアニリルシクラーゼ（Honickaら、Journal  of  Molecular  Medicine  77（1999）14〜23により調製））を最初にマイクロプレートに装入し、刺激溶液1μl（DMSO中0〜10μM  3−モルホリノシドノンイミン、SIN−1、Merck）を添加した。マイクロプレートを室温で10分間インキュベートした。その後、検出混合物20μl（50mM  TEA、2mM塩化マグネシウム、0.1％BSA（分画V）、0.005％Brij  35、pH7.5中1.2nMホタルルシフェラーゼ（フォティナス・ピラリス（Photinus  pyralis）ルシフェラーゼ、Promega）、29μMデヒドロルシフェリン（Bitler＆McElroy、Arch.Biochem.Biophys.72（1957）358により調製）、122μMルシフェリン（Promega）、153μM  ATP（Sigma）および0.4mM  DTT（Sigma））を添加した。基質溶液20μl（50mM  TEA、2mM塩化マグネシウム、0.1％BSA（分画V）、0.005％Brij、pH7.5中1.25mMグアノシン5’三リン酸（Sigma））を添加することによって、酵素反応を開始し、ルミノメータで連続的に分析した。
【０２９０】
B−2．組換えグアニル酸シクラーゼレポーター細胞系に対する効果
本発明の化合物の細胞作用を、F.Wunderら、Anal.Biochem.339、104〜112（2005）に記載されているように、組換えグアニル酸シクラーゼレポーター細胞系を用いて測定する。
【０２９１】
本発明の化合物についての代表的なMEC値（MEC＝最小有効濃度）を（いくつかの場合、個々の測定についての平均値として）以下の表に示す：
【０２９２】
【表６Ａ】
2016527295.tif 000155
【表６Ｂ】
2016527295.tif 000156
【０２９３】
B−3．インビトロでの血管弛緩効果
ウサギを首への強打によって気絶させ、失血させる。大動脈を取り出し、接着組織を取り除き、幅1.5mmの輪に分割し、これらを以下の組成（それぞれmM）：塩化ナトリウム：119；塩化カリウム：4.8；塩化カルシウム二水和物：1；硫酸マグネシウム七水和物：1.4；リン酸二水素カリウム：1.2；炭酸水素ナトリウム：25；グルコース：10を有する37℃のカルボゲン注入クレブス−ヘンゼライト液を含む5ml臓器浴に予応力下で個々に入れる。収縮力をStatham  UC2セルで測定し、増幅し、A／D変換器（DAS−1802  HC、Keithley  Instruments  Munich）を用いてデジタル化し、線形レコーダーで並行して記録する。収縮を得るために、フェニレフリンを増加する濃度で累積的に浴に添加する。数回の対照サイクル後、試験する物質を実行毎に増加する投与量で添加し、収縮の大きさをその直前の実行時に得られた収縮の大きさと比較する。これを、対照値の大きさを50％減少させるために要する濃度（IC50値）を計算するために使用する。標準投与体積は5μlであり、浴溶液中のDMSO含量は0.1％に相当する。
【０２９４】
B−4．麻酔されたラットにおける血圧測定
体重300〜350gの雄ウィスターラットにチオペンタールで麻酔をかける（100mg／kg腹腔内）。気管切開後、カテーテルを大腿動脈に導入して血圧を測定する。試験する物質を、経管栄養を用いて経口的にまたは大腿静脈を介して静脈内に溶液として投与する（StaschらBr.J.Pharmacol.2002；135：344〜355）。
【０２９５】
B−5．意識のある自然発症高血圧ラットにおける血圧のラジオテレメトリー測定
DATA  SCIENCES  INTERNATIONAL  DSI、米国から商業的に入手可能なテレメトリシステムを、下記の意識のあるラットでの血圧測定に使用する。
【０２９６】
システムは3つの主要部品からなる：
埋込み型送信機（Physiotel（登録商標）テレメトリ送信機）
データ取得コンピュータ
に多重化装置（DSI  Data  Exchange  Matrix）を介して接続している受信機（Physiotel（登録商標）受信機）。
【０２９７】
テレメトリシステムによって、その通常の生育環境にいる意識のある動物の血圧、心拍数および体動を連続的に記録することが可能になる。
【０２９８】
動物材料
試験は、体重200g超の成体雌、自然発症高血圧ラット（SHR岡本）で行う。岡本  京都大学医学部、1963のSHR／NCrlは、血圧が非常に上昇した雄ウィスター京都ラットと血圧がわずかに上昇した雌の交雑種で、米国国立衛生研究所にF13で渡した。
【０２９９】
送信機埋め込み後、実験動物を別々にMakrolonケージ3型に収容する。これらの動物は標準的な飼料および水を自由に入手できる。
【０３００】
実験室の昼／夜リズムは、午前6.00時と午後7.00時に室内照明によって変化させる。
【０３０１】
送信機埋込み
使用するTA11PA−C40テレメトリ送信機を、最初の実験使用の少なくとも14日前に無菌状態で実験動物に外科的に埋め込む。創傷が治癒し、埋込みが定着した後、このような計装動物を繰り返し使用することができる。
【０３０２】
埋込みのために、絶食動物にペントバルビタール（Nembutal、Sanofi：50mg／kg腹腔内）で麻酔をかけ、腹部の広域にわたって剪毛および消毒する。白線に沿って腹腔を開いた後、システムの液体充填測定カテーテルを、下行大動脈に頭蓋方向に分岐より上に挿入し、組織接着剤（VetBonD（商標）、3M）で固定する。送信機ハウジングを腹壁筋に腹腔内固定し、創傷を一層ずつ閉じる。
【０３０３】
感染症を予防するために抗生物質（Tardomyocel  COMP  Bayer  1ml／kg皮下）を術後に投与する。
【０３０４】
物質および溶液
特に名言しない限り、試験する物質を、それぞれ動物の群（n＝6）に経管栄養によって経口投与する。5ml／kg体重の投与量によると、試験物質を適当な溶媒混合物に溶解する、または0.5％チロースに懸濁する。
【０３０５】
溶媒で処理した動物群を対照として使用する。
【０３０６】
実験概要
本テレメトリ測定装置を24匹の動物に設定する。各実験を実験番号で記録する（V年月日）。
【０３０７】
システムで生きている計装ラットの各々に受信アンテナ（1010  Receiver、DSI）を割り当てる。
【０３０８】
埋込み送信機を組み込まれたマグネチックスイッチを用いて外部から起動することができる。実験の準備期間にこれらを送信に切り替える。発信シグナルは、データ取得システム（WINDOWS（登録商標）用のDataquest（商標）A.R.T.、DSI）によってオンラインで検出し、適宜処理することができる。データをこの目的のために作成され、実験番号を有するファイルにそれぞれ保存する。
【０３０９】
標準的な手順では、それぞれ10秒間、以下を測定する：
収縮期血圧（SBP）
拡張期血圧（DBP）
平均動脈圧（MAP）
心拍数（HR）
活動（ACT）。
【０３１０】
測定値の取得を5分間隔でコンピュータ制御下で繰り返す。絶対値として得たソースデータを、現在測定されている大気圧（Ambient  Pressure  Reference  Monitor；APR−1）を用いた図表で補正し、個々のデータとして保存する。さらなる技術的詳細は、製造企業（DSI）の広範なドキュメントに示される。
【０３１１】
特に指示しない限り、試験物質を実験日の午前9：00に投与する。投与後、上記パラメータを24時間にわたって測定する。
【０３１２】
評価
実験終了後、取得した個々のデータを分析ソフトウェア（DATAQUEST（商標）  A.R.T.（商標）  ANALYSIS）を用いてソーティングする。ブランク値は投与2時間前の時間と仮定されるので、選択されたデータセットは実験日の午前7：00〜翌日の午前9：00の期間を包含する。
【０３１３】
データを、平均値（15分平均）を決定することによって事前定義可能な（predefinable）期間にわたって平滑化し、テキストファイルとして記憶媒体に移す。このように予めソーティングし、圧縮した測定値をエクセルテンプレートに移し、表にする。各実験日について、得られたデータを実験番号を有する専用ファイルに保存する。結果および試験プロトコルをファイルに数字でソーティングした紙の形状で保存する。
【０３１４】
文献：
Klaus  Witte、Kai  Hu、Johanna  Swiatek、Claudia  Mussig、Georg  ErtlおよびBjorn  Lemmer：Experimental  heart  failure  in  rats：  effects  on  cardiovascular  circadian  rhythms  and  on  myocardial  β−adrenergic  signaling．Cardiovasc  Res  47（2）：203〜405、2000；Kozo  Okamoto：Spontaneous  hypertension  in  rats．Int  Rev  Exp  Pathol  7：227〜270、1969；Maarten  van  den  Buuse：Circadian  Rhythms  of  Blood  Pressure，Heart  Rate，and  Locomotor  Activity  in  Spontaneously  Hypertensive  Rats  as  Measured  With  Radio−Telemetry．Physiology＆Behavior  55（4）：783〜787、1994。
【０３１５】
B−6．静脈内投与および経口投与後の薬物動態パラメータの測定
本発明の化合物の薬物動態パラメータを、雄CD−1マウス、雄ウィスターラットおよび雌ビーグルで測定する。マウスおよびラットの場合の静脈内投与は、種特異的血漿／DMSO製剤によって行い、イヌの場合には、水／PEG400／エタノール製剤によって行う。全ての種において、溶解した物質の経口投与は、水／PEG400／エタノール製剤に基づいて、経管栄養を介して行う。ラットからの血液採取は、物質投与前に、シリコーンカテーテルを右外頚静脈に挿入することによって単純化する。手術は、イソフルラン麻酔および鎮痛剤（アトロピン／リマダイル（3／1）0.1ml皮下）の投与により、実験の少なくとも1日前に行う。血液は、物質投与の少なくとも24〜最大で72時間後の終端時点を含む時間窓内で採取する（一般的には10時点超）。血液をヘパリン処理チューブに取り出す。次いで、血漿を遠心分離によって得て、必要に応じて、さらなる処理まで−20℃で保管することができる。
【０３１６】
内部標準（化学的に関連のない物質でもあり得る）を本発明の化合物の試料、較正試料および修飾物質に添加し、それに続いて過剰のアセトニトリルを用いてタンパク質を沈殿させる。LC濃度に適合した緩衝液を添加し、その後ボルテックスし、引き続いて1000gで遠心分離する。C18逆相カラムおよび可変的溶離液混合物を用いるLC−MS／MSによって上清を分析する。特定の選択したイオンモニタリング実験の抽出イオンクロマトグラムからのピーク高さまたは面積を介して物質を定量化する。
【０３１７】
測定した血漿濃度／時間プロットを使用して、検証された薬物動態計算プログラムを用いて、AUC、Cmax、t1／2（終端半減期）、F（生物学的利用能）、MRT（平均滞留時間）およびCL（クリアランス）などの薬物動態パラメータを計算する。
【０３１８】
物質定量化を血漿で行うので、薬物動態パラメータを対応して調整することができるようにするために、物質の血液／血漿分布を決定することが必要である。この目的のために、定義された量の物質を揺動ローラーミキサーにおいて20分間当の種のヘパリン処理全血でインキュベートする。1000gでの遠心分離後、血漿濃度を（LC−MS／MS；上記参照によって）測定し、C血液／C血漿の比の値を計算することによって決定する。
【０３１９】
B−7．代謝試験
本発明の化合物の代謝プロファイルを決定するため、極めて実質的に完全な肝I相およびII相代謝、ならびに代謝に関与する酵素についての情報を得て、これらを比較するために、本発明による化合物を組換えヒトチトクロムP450（CYP）酵素、種々の動物種（例えば、ラット、イヌ）およびヒト起源からの肝ミクロソームまたは新鮮な初代培養肝細胞と共にインキュベートする。
【０３２０】
本発明の化合物を約0.1〜10μMの濃度でインキュベートした。このために、アセトニトリル中0.01〜1mMの濃度を有する本発明の化合物のストック溶液を調製し、次いで、インキュベーション混合物に1：100希釈でピペットを用いて移す。肝ミクロソームおよび組換え酵素を、1mM  NADP＋、10mMグルコース−6−リン酸および1ユニットのグルコース−6−リン酸脱水素酵素からなるNADPH産生系を含むおよび含まない50mMリン酸カリウム緩衝液pH7.4中37℃でインキュベートした。初代培養肝細胞を37℃で同様にウィリアムE培地中懸濁でインキュベートした。0〜4時間のインキュベーション時間後、インキュベーション混合物をアセトニトリル（最終濃度約30％）を用いて停止し、タンパク質を約15000×gで遠心分離した。こうして停止した試料を直接分析した、または分析まで−20℃で保存した。
【０３２１】
紫外線および質量分析検出を含む高速液体クロマトグラフィー（HPLC−UV−MS／MS）によって分析を行う。このために、インキュベーション試料の上清を、適当なC18逆相カラムおよびアセトニトリルと10mMギ酸アンモニウム水溶液または0.05％ギ酸の可変性溶離液混合物を用いてクロマトグラフにかける。質量分析データと合わせたUVクロマトグラムは、代謝産物の同定、構造決定および定量的評価、ならびにインキュベーション混合物中の本発明の化合物の定量的代謝還元に役立つ。
【０３２２】
B−8．Caco−2透過性試験
Caco−2細胞系、胃腸障壁での透過性予測のための確立されたインビトロモデルを用いて試験物質の透過性を測定した（Artursson，P．およびKarlsson，J．（1991）．Correlation  between  oral  drug  absorption  in  humans  and  apparent  drug  permeability  coefficients  in  human  intestinal  epithelial（Caco−2）cells．Biochem．Biophys．175（3）、880〜885）。  Caco−2細胞（ACC番号169、DSMZ、  Deutsche  Sammlung  von  Mikroorganismen  und  Zellkulturen、Braunschweig、ドイツ）をインサートを含む24ウェルプレートに蒔き、14〜16日間培養した。透過性試験のために、試験物質をDMSOに溶解し、輸送バッファ（ハンクス緩衝塩類溶液、Gibco／Invitrogen、19.9mMグルコースおよび9.8mM  HEPESを含む）を用いて最終試験濃度に希釈した。試験物質の頂端側から基底側への透過性（PappA−B）を測定するために、試験物質を含む溶液を、Caco−2細胞単層の頂端側に適用し、輸送バッファを基底側に適用した。試験物質の基底側から頂端側への透過性（PappB−A）を測定するために、試験物質を含む溶液を、Caco−2細胞単層の基底側に適用し、輸送バッファを頂端側に適用した。質量バランスを確保するために、実験の開始時に、試料をそれぞれのドナー区画から採った。37℃で2時間のインキュベーション時間後、試料を2つの区画から採った。試料をLC−MS／MSを用いて分析し、見かけの透過係数（Papp）を計算した。各細胞単層について、ルシファーイエローの透過性を測定して細胞層完全性を確認した。各試験実行において、アテノロール（低透過性についてのマーカー）およびスルファサラジン（活性排泄についてのマーカー）の透過性も品質管理として各試験実行で測定する。
【０３２３】
B−9．hERGカリウム電流アッセイ
hERG（ヒトether−a−go−go関連遺伝子）カリウム電流は、ヒト心筋活動電位の再分極に有意に寄与する（Scheelら、2011）。医薬品によるこの電流の阻害は、稀に、潜在的に致死性の不整脈を引き起こすので、薬物開発中の早期の段階で試験される。
【０３２４】
ここで使用される機能的hERGアッセイは、KCNH2（HERG）遺伝子を安定的に発現している組換えHEK293細胞系に基づく（Zhouら、1998）。これらの細胞を、膜電圧を制御し、室温でhERGカリウム電流を測定する自動化システム（Patchliner（商標）；Nanion、Munich、ドイツ）で、「細胞全体電位固定」技術（Hamillら、1981）を用いて試験する。PatchControlHT（商標）ソフトウェア（Nanion）は、Patchlinerシステム、データ収集およびデータ分析を制御する。PatchMasterPro（商標）ソフトウェアによって制御される2つのEPC−10クアドロ増幅器（共にHEKA  Elektronik、Lambrecht、ドイツ）によって電圧を制御する。中抵抗のNPC−16チップ（約2MΩ；Nanion）は、電位固定実験のための平面基板として働く。
【０３２５】
NPC−16チップを細胞内および細胞外液（Himmel、2007参照）ならびに細胞懸濁液で充填する。ギガオームシールを形成し、全細胞モード（いくつかの自動化品質管理ステップを含む）を確立した後、細胞膜を−80mV保持電位で固定する。その後の電位固定プロトコルは、指令電圧を＋20mV（1000ms間）、−120mV（500ms間）に変化させ、−80mVの保持電位に戻す；これを12秒毎に繰り返す。初期安定化期（約5〜6分）後、試験物質溶液を、増加する濃度で（例えば、0.1、1および10μmol／l）（暴露約5〜6分／濃度）ピペットによって導入し、引き続いて数回の洗浄ステップを行う。
【０３２６】
電位を＋20mVから−120mVに変化させることによって生み出される上向き「尾」電流の振幅が、hERGカリウム電流を定量化するのに役立ち、時間の関数として記載される（IgorPro（商標）ソフトウェア）。種々の時間間隔（例えば、試験物質の前の安定化期、試験物質の第1／第2／第3の濃度）の最後での電流振幅が、そこから試験物質の半数阻害濃度IC50が計算される濃度／効果曲線を確立するのに役立つ。
【０３２７】
Hamill  OP、Marty  A、Neher  E、Sakmann  B、Sigworth  FJ．Improved  patch−clamp  techniques  for  high−resolution  current  recording  from  cells  and  cell−free  membrane  patches．Pfluegers  Arch  1981；391：85〜100。
【０３２８】
Himmel  HM．Suitability  of  commonly  used  excipients  for  electrophysiological  in−vitro  safety  pharmacology  assessment  of  effects  on  hERG  potassium  current  and  on  rabbit  Purkinje  fiber  action  potential．J  Pharmacol  Toxicol  Methods  2007；56：145〜158。
【０３２９】
Scheel  O、Himmel  H、Rascher−Eggstein  G、Knott  T．Introduction  of  a  modular  automated  voltage−clamp  platform  and  its  correlation  with  manual  human  ether−a−go−go  related  gene  voltage−clamp  data．Assay  Drug  Dev  Technol  2011；9：600〜607。
【０３３０】
Zhou  ZF、Gong  Q、Ye  B、Fan  Z、Makielski  JC、Robertson  GA、January  CT．Properties  of  hERG  channels  stably  expressed  in  HEK293  cells  studied  at  physiological  temperature．Biophys  J  1998；74：230〜241。
【０３３１】
C．医薬組成物についての実施例
本発明の化合物を以下の通り医薬製剤に変換することができる：
【０３３２】
錠剤：
組成：
本発明の化合物100mg、乳糖（一水和物）50mg、コーンスターチ（野生）50mg、ポリビニルピロリドン（PVP25）（BASF、Ludwigshafen、ドイツ）10mgおよびステアリン酸マグネシウム2mg。
錠剤重量212mg。直径8mm、曲率半径12mm。
【０３３３】
製造：
本発明の化合物、乳糖およびスターチの混合物をPVPの水中5％溶液（w／w）を用いて造粒する。顆粒を乾燥させ、次いで、ステアリン酸マグネシウムと5分間混合する。この混合物を従来の打錠機で圧縮する（錠剤のフォーマットについては上記参照）。圧縮に使用するガイド値は押圧力15kNとする。
【０３３４】
経口投与用の懸濁剤：
組成：
本発明の化合物1000mg、エタノール（96％）1000mg、Rhodigel（登録商標）（FMC、ペンシルバニア州、米国製のキサンタンガム）400mgおよび水99g。
【０３３５】
経口懸濁剤10mlは1回量の本発明の化合物100mgに相当する。
【０３３６】
製造：
Rhodigelをエタノールに懸濁し、本発明の化合物を懸濁液に添加する。攪拌しながら水を添加する。Rhodigelの膨潤が完了する前に、混合物を約6時間攪拌する。
【０３３７】
経口投与用の液剤：
組成：
本発明の化合物500mg、ポリソルベート2.5gおよびポリエチレングリコール400  97g。経口液剤20gは1回量の本発明の化合物100mgに相当する。
【０３３８】
製造：
本発明の化合物を、攪拌しながらポリエチレングリコールとポリソルベートの混合物に懸濁する。本発明の化合物の溶解が完了するまで、攪拌操作を継続する。
【０３３９】
静脈内液剤：
本発明の化合物を、生理学的に許容される溶媒（例えば、等張食塩水溶液、グルコース溶液5％および／またはPEG400溶液30％）に飽和溶解度未満の濃度で溶解する。得られた溶液を滅菌濾過に供し、滅菌パイロジェンフリー注射容器に分配する。
【国際調査報告】
2016527295.tif 000167
2016527295.tif 000168
2016527295.tif 000169
2016527295.tif 000170