(57)【要約】  本発明は、慢性収縮期心不全に罹患した患者における、死亡、特に心血管系死、及び／又は心血管系入院を予防し、又はその初回発生までの時間を遅延させる方法及び医薬組成物に関し、治療上有効な量又は予防上有効な量のアンジオテンシン受容体ネプリリシン阻害剤（ＡＲＮｉ）、又はアンジオテンシン受容体遮断薬（ＡＲＢ）と中性エンドペプチダーゼ阻害剤（ＮＥＰｉ）若しくはＮＥＰｉプロドラッグとの組合せを前記患者に投与するステップを含む。【特許請求の範囲】
【請求項１】
慢性収縮期心不全に罹患した患者における、死亡及び／又は心血管系入院を予防し、又はその初回発生までの時間を遅延させるための医薬を調製するための、
ａ）治療上有効な量の式
［（Ａ１）（Ａ２）］（Ｎａ）ｙ・ｘＨ２Ｏ  （Ｉ）
（式中、
Ａ１は、陰イオン形態のＳ−Ｎ−バレリル−Ｎ−｛［２’−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−ビフェニル−４−イル］−メチル｝−バリンであり、
Ａ２は、陰イオン形態の（２Ｒ，４Ｓ）−５−ビフェニル−４−イル−４−（３−カルボキシ−プロピオニルアミノ）−２−メチル−ペンタン酸エチルエステルであり、
Ｎａは、ナトリウムイオンであり、
ｙは、１〜３であり、
ｘは、０〜３である）、
の化合物又は
ｂ）治療上有効な量の、モル比が１：１の
（ｉ）バルサルタン又はその薬学的に許容される塩、及び
（ｉｉ）サクビトリル又はその薬学的に許容される塩
を含む組合せ
の使用。
【請求項２】
前記患者が、駆出率低下型の慢性収縮期心不全に罹患している、請求項１に記載の使用。
【請求項３】
前記患者が、ヒト患者である、請求項１又は２に記載の使用。
【請求項４】
前記患者が、
ｉ）ＮＹＨＡクラスＩＩ、ＩＩＩ、又はＩＶの心不全、
ｉｉ）血漿ＢＮＰ又はＮＴ−ｐｒｏＢＮＰ濃度の上昇、好ましくは血漿ＢＮＰ≧１００ｐｇ／ｍＬ（又はＮＴ−ｐｒｏＢＮＰ≧４００ｐｇ／ｍＬ）、より好ましくは血漿ＢＮＰ≧１５０ｐｇ／ｍＬ又はＮＴ−ｐｒｏＢＮＰ≧６００ｐｇ／ｍＬ、及び
ｉｉｉ）４０％以下、好ましくは３５％以下の左室駆出率（ＬＶＥＦ）の低下
の特徴のうちの少なくとも１つを有する、請求項１から３のいずれか一項に記載の使用。
【請求項５】
前記患者が、ＮＹＨＡクラスＩＩ、ＩＩＩ、又はＩＶとして分類される慢性心不全に罹患しており、収縮不全を伴う、好ましくは、前記患者は、３５％以下の左室駆出率（ＬＶＥＦ）の低下を有する、請求項１から４のいずれか一項に記載の使用。
【請求項６】
前記患者が、ＮＹＨＡクラスＩＩとして分類される慢性心不全に罹患している、より好ましくは、前記患者が、ＮＹＨＡクラスＩＩとして分類される慢性心不全に罹患しており、収縮不全を伴う、好ましくは、前記患者は、３５％以下の左室駆出率（ＬＶＥＦ）の低下を有する、請求項１から５のいずれか一項に記載の使用。
【請求項７】
前記医薬が、心血管系入院の初回発生までの時間を遅延させる、好ましくは、前記心血管系入院が、心不全入院、非致死性の心筋梗塞、非致死性の脳卒中、又は蘇生した突然死、特に心不全入院、より具体的には、心不全増悪による初回入院である、請求項１から６のいずれか一項に記載の使用。
【請求項８】
前記医薬が、死亡、特に心血管系死亡の発生までの時間を遅延させるためのものである、請求項１から７のいずれか一項に記載の使用。
【請求項９】
前記死亡が、突然死である、請求項８に記載の使用。
【請求項１０】
前記医薬が、心血管系死及び／又は心不全入院の率を低減することが示されている、請求項１から９のいずれか一項に記載の使用。
【請求項１１】
前記医薬が、収縮不全を伴うＮＹＨＡクラスＩＩ、ＩＩＩ、又はＩＶとして分類される慢性心不全の患者における、心血管系死及び／又は心不全入院の率を低減することが示されており、好ましくは、前記患者は更に、３５％以下の左室駆出率（ＬＶＥＦ）の低下を有する、請求項１０に記載の使用。
【請求項１２】
前記医薬が、原因を問わない死亡率を低減することが示されている、請求項１から９のいずれか一項に記載の使用。
【請求項１３】
収縮不全を伴う慢性心不全の患者における、心血管系死及び／又は心不全入院の率を低減するための医薬を調製するための、
ａ）治療上有効な量の式
［（Ａ１）（Ａ２）］（Ｎａ）ｙ・ｘＨ２Ｏ  （Ｉ）
（式中、
Ａ１は、陰イオン形態のＳ−Ｎ−バレリル−Ｎ−｛［２’−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−ビフェニル−４−イル］−メチル｝−バリンであり、
Ａ２は、陰イオン形態の（２Ｒ，４Ｓ）−５−ビフェニル−４−イル−４−（３−カルボキシプロピオニルアミノ）−２メチル−ペンタン酸エチルエステルであり、
Ｎａは、ナトリウムイオンであり、
ｙは、１〜３であり、
ｘは、０〜３である）
の化合物又は
ｂ）治療上有効な量の、モル比が１：１の
（ｉ）バルサルタン又はその薬学的に許容される塩、及び
（ｉｉ）サクビトリル又はその薬学的に許容される塩
を含む組合せ
の使用。
【請求項１４】
収縮不全を有する患者における慢性心不全を治療するための医薬を調製するための、
ａ）治療上有効な量の式
［（Ａ１）（Ａ２）］（Ｎａ）ｙ・ｘＨ２Ｏ  （Ｉ）
（式中、
Ａ１は、陰イオン形態のＳ−Ｎ−バレリル−Ｎ−｛［２’−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−ビフェニル−４−イル］−メチル｝−バリンであり、
Ａ２は、陰イオン形態の（２Ｒ，４Ｓ）−５−ビフェニル−４−イル−４−（３−カルボキシ−プロピオニルアミノ）−２−メチル−ペンタン酸エチルエステルであり、
Ｎａは、ナトリウムイオンであり、
ｙは、１〜３であり、
ｘは、０〜３である）
の化合物又は
ｂ）治療上有効な量の、モル比が１：１の
（ｉ）バルサルタン又はその薬学的に許容される塩、及び
（ｉｉ）サクビトリル又はその薬学的に許容される塩
を含む組合せ
の使用であって、前記医薬が、収縮不全を伴う慢性心不全の患者における、心血管系死及び／又は心不全入院の率を低減することが示されている、前記使用。
【請求項１５】
前記患者が、ＮＹＨＡクラスＩＩ、ＩＩＩ、又はＩＶとして分類される慢性心不全を有する、請求項１３又は１４に記載の使用。
【請求項１６】
前記患者が、３５％以下の左室駆出率（ＬＶＥＦ）の低下を有する、請求項１３から１５のいずれか一項に記載の使用。
【請求項１７】
前記医薬が、原因を問わない死亡率を低減することが示されている、請求項１３から１６のいずれか一項に記載の使用。
【請求項１８】
前記患者が、安定用量のβ−遮断薬、アルドステロン拮抗薬、及び／又は利尿薬で基礎的治療を受ける、請求項１から１７のいずれか一項に記載の使用。
【請求項１９】
前記患者が、安定用量のβ−遮断薬、及び任意選択的にアルドステロン拮抗薬で基礎的治療を受ける、請求項１８に記載の使用。
【請求項２０】
前記患者が、前記医薬を服用する前に、安定用量のアンジオテンシン受容体遮断薬（ＡＲＢ）又はＡＣＥ阻害剤の服用を必要とする、請求項１から１９のいずれか一項に記載の使用。
【請求項２１】
前記患者が、前記医薬を服用する少なくとも２４時間前、好ましくは３６時間前に、アンジオテンシン受容体遮断薬（ＡＲＢ）又はＡＣＥ阻害剤の服用を中止しなければならない、請求項２０に記載の使用。
【請求項２２】
前記医薬が、治療上有効な量のＡＣＥ阻害剤を含む医薬よりも有効である、請求項１から２１のいずれか一項に記載の使用。
【請求項２３】
前記ＡＣＥ阻害剤が、エナラプリルである、請求項２２に記載の使用。
【請求項２４】
前記医薬が、死亡、特に心血管系死、及び／又は心血管系入院、特に心不全入院の初回発生までの時間を遅延させるのに治療上有効な量のエナラプリルを含む医薬よりも、少なくとも１０％、好ましくは少なくとも１５％有効である、請求項２３に記載の使用。
【請求項２５】
前記医薬が、死亡、特に心血管系死、及び／又は心血管系入院、特に心不全入院の率の低減において、治療上有効な量のエナラプリルを含む医薬よりも、少なくとも１０％、好ましくは少なくとも１５％有効であることが示されている、請求項１から２３のいずれか一項に記載の使用。
【請求項２６】
前記医薬が、心血管系死及び／又は心血管系入院、特に心不全入院の率の低減において、治療上有効な量のエナラプリルを含む医薬よりも統計的に優れていることが示されている、請求項１から２３のいずれか一項に記載の使用。
【請求項２７】
前記統計的優位性が、２０％のリスク低下率として表される、請求項２６に記載の使用。
【請求項２８】
収縮不全を有する患者における慢性心不全を治療するための医薬を調製するための、
ａ）治療上有効な量の式
［（Ａ１）（Ａ２）］（Ｎａ）ｙ・ｘＨ２Ｏ  （Ｉ）
（式中、
Ａ１は、陰イオン形態のＳ−Ｎ−バレリル−Ｎ−｛［２’−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−ビフェニル−４−イル］−メチル｝−バリンであり、
Ａ２は、陰イオン形態の（２Ｒ，４Ｓ）−５−ビフェニル−４−イル−４−（３−カルボキシ−プロピオニルアミノ）−２−メチル−ペンタン酸エチルエステルであり、
Ｎａは、ナトリウムイオンであり、
ｙは、１〜３であり、
ｘは、０〜３である）、
の化合物又は
ｂ）治療上有効な量の、モル比が１：１の
（ｉ）バルサルタン又はその薬学的に許容される塩、及び
（ｉｉ）サクビトリル又はその薬学的に許容される塩
を含む組合せ
の使用であって、前記医薬が、エナラプリルと比較して、収縮不全を伴う慢性心不全の患者における心血管系死及び／又は心不全入院の率を低減することが示されている前記使用。
【請求項２９】
前記患者が、ＮＹＨＡクラスＩＩ、ＩＩＩ、又はＩＶとして分類される慢性心不全を有し、特に前記患者が、ＮＹＨＡクラスＩＩ、ＩＩＩ、又はＩＶとして分類される慢性心不全を有し、３５％以下の左室駆出率（ＬＶＥＦ）の低下を有する、請求項２８に記載の使用。
【請求項３０】
エナラプリルと比較して、少なくとも２０％のリスク低下率が認められる、請求項２８又は２９に記載の使用。
【請求項３１】
前記医薬が、原因を問わない死亡率も低減することが示されている、請求項２８から３０のいずれか一項に記載の使用。
【請求項３２】
前記医薬が、心血管系死の率に関して、治療上有効な量のエナラプリルを含む医薬と比較して、少なくとも２０％のリスク低下を示す、請求項２２から３１のいずれか一項に記載の使用。
【請求項３３】
前記医薬が、心血管系入院の率の低減において、治療上有効な量のエナラプリルを含む医薬と比較して、少なくとも１３％のリスク低下を示す、請求項２２から３２のいずれか一項に記載の使用。
【請求項３４】
前記医薬は、心不全入院の率に関して、より具体的には心不全の増悪による初回入院の率に関して、治療上有効な量のエナラプリルを含む医薬と比較して、少なくとも２０％のリスク低下を示す、請求項２２から３３のいずれか一項に記載の使用。
【請求項３５】
前記医薬が、原因を問わない死亡率に関して、治療上有効な量のエナラプリルを含む医薬と比較して、少なくとも１５％のリスク低下を示す、請求項２２から３４のいずれか一項に記載の使用。
【請求項３６】
前記医薬が、前記医薬を服用するＮＹＨＡクラスの患者を、治療上有効な量のエナラプリルを含む医薬を服用するＮＹＨＡクラスの患者よりも多く改善することが示されている、請求項２２から３５のいずれか一項に記載の使用。
【請求項３７】
前記医薬が、治療上有効な量のエナラプリルを含む医薬と比較して、
ＮＴｐｒｏＢＮＰ濃度のより大きな低下、
ｃＧＭＰ濃度の一貫した上昇、又は
トロポニン濃度のより大きな低下
のうちの少なくとも１つを実現することが示されている、請求項２２から３６のいずれか一項に記載の使用。
【請求項３８】
前記医薬が、治療上有効な量のエナラプリルを含む医薬と比較して、より強力な血圧低下効果を示した、請求項２２から３７のいずれか一項に記載の使用。
【請求項３９】
式（Ｉ）の化合物が使用され、式（Ｉ）の化合物が、［３−（（１Ｓ，３Ｒ）−１−ビフェニル−４−イルメチル−３−エトキシカルボニル−１−ブチルカルバモイル）プロピオネート−（Ｓ）−３’−メチル−２’−（ペンタノイル｛２’’−（テトラゾール−５−イレート）ビフェニル−４’−イルメチル｝アミノ）ブチレート］三ナトリウム・ヘミ五水和物（ＬＣＺ６９６）である、請求項１から３８のいずれか一項に記載の使用。
【請求項４０】
前記医薬が、ＬＣＺ６９６を含み、１回又は複数回の分離した摂取により４００ｍｇに到達し得る日用量で、経口投与される、請求項３９に記載の使用。
【請求項４１】
前記医薬が、ＬＣＺ６９６を含み、２回の分離した摂取（１日２回）により４００ｍｇに到達し得る日用量で、経口投与される、請求項４０に記載の使用。
【請求項４２】
前記医薬が、ＬＣＺ６９６を含み、１００ｍｇ、１日２回の開始用量で１〜２週間、その後に２００ｍｇ、１日２回に漸増して、経口投与される、請求項４０又は４１に記載の使用。
【請求項４３】
前記医薬が、ＬＣＺ６９６及び１つ又は複数の薬学的に許容される担体を含む医薬組成物であり、ＬＣＺ６９６が、医薬組成物の１投与単位当たり５０ｍｇ、１００ｍｇ、又は２００ｍｇの量で存在する、請求項４０から４２のいずれか一項に記載の使用。
【請求項４４】
治療上有効な量の、モル比が１：１の
（ｉ）バルサルタン又はその薬学的に許容される塩、及び
（ｉｉ）サクビトリル又はその薬学的に許容される塩
を含む前記組合せが、前記医薬の調製に使用される、請求項１から３８のいずれか一項に記載の使用。
【請求項４５】
前記組合せが、１日当たり２回の分離した摂取（１日２回）により経口投与され、各摂取が、１投与単位当たり、バルサルタン１０３ｍｇ又はその薬学的に許容される塩、及びサクビトリル９７ｍｇ又はその薬学的に許容される塩を含む、請求項４４に記載の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、慢性収縮期心不全に罹患した患者における、死亡、特に心血管系死、及び／又は心血管系入院を予防し、又はその初回発生までの時間を遅延させる方法及び医薬組成物に関し、治療上有効な量又は予防上有効な量のアンジオテンシン受容体ネプリリシン阻害剤（ＡＲＮｉ）、又はアンジオテンシン受容体遮断薬（ＡＲＢ）と中性エンドペプチダーゼ阻害剤（ＮＥＰｉ）若しくはＮＥＰｉプロドラッグとの組合せを前記患者に投与するステップを含む。
【背景技術】
【０００２】
慢性心不全（ＣＨＦ）は、顕著な死亡率、高頻度の入院、及び劣悪な生活の質により特徴付けられる主要な公衆衛生上の問題であり、その全体的な有病率は、世界全体を通じて増加している。米国（ＵＳ）単独では、約５００万人の患者が心不全（ＨＦ）を有し、毎年５０万例を超える新規診断症例が認められる。欧州では、ＨＦの有病率は２〜３％の間であり、また高齢者を対象とした同有病率は１０〜２０％の間と見積もられる。ＨＦは、すべての形態の癌を足し合わせた場合よりも多くの入院と関係し、また６５歳より高齢の患者が入院する主たる原因である。院内死亡率は非常に高く、また再入院は悲惨なほど一般的である。また高頻度の入院は、その他の直接費及び間接費と共に、莫大な経済的負担もヘルスケアシステムに課す。
【０００３】
病態生理学的症状及び臨床症状が変化する複雑な臨床症候群であるＨＦは、左室駆出率（ＬＶＥＦ）が低下した患者の他、ＬＶＥＦが保持されている患者でも現れる。ＥＦが低いＨＦの転帰改善を目標とした療法が、過去２０年に渡り十分に研究されており、生存率の改善並びに疾病率の減少を実現したが、その多くはアンジオテンシン変換酵素（ＡＣＥ）阻害剤、アンジオテンシン受容体遮断薬（ＡＲＢ）、β−遮断薬、及びミネラルコルチコイド拮抗薬を用いた、ＨＦによる再入院の機会減少の形態であった。例えば、バルサルタン心不全試験（Ｖａｌ−ＨｅＦＴ）、すなわちランダム化プラセボ対照二重盲検並行群試験［N Engl J Med 2001年;第345巻:1667〜1675頁］から下記事項が示された：一次転帰は死亡率、及び死亡率と疾病率の複合エンドポイントであり、蘇生術を伴う心停止、心不全入院、又は静脈内強心薬又は血管拡張薬投与による少なくとも４時間の治療の発生率として定義された。全体的な死亡率は、両群で類似した。しかし、複合エンドポイントの発生率（）は、プラセボよりもバルサルタンの方が１３．２％低かったが（相対的リスク、０．８７；９７．５％信頼区間、０．７７〜０．９７；Ｐ＝０．００９）、その理由は主として、心不全により入院した患者数が少ないことによる：プラセボ群の４５５例（１８．２％）及びバルサルタン群の３４６例（１３．８％）（Ｐ＜０．００１）。また、バルサルタンで治療すると、プラセボと比較してＮＹＨＡクラス、駆出率、心不全の兆候と症状、及び生活の質に有意な改善も実現した（Ｐ＜０．０１）。アンジオテンシン変換酵素（ＡＣＥ）阻害剤又はβ−遮断薬を用いたベースライン治療に基づき定義されたサブグループにおける複合エンドポイント及び死亡率の事後解析では、バルサルタンは、これらの種類の薬物のいずれも又は一方の投与を受けなかった患者で好ましい効果を有したが、両方の種類の薬物を服用した患者で副作用を認めた。
【０００４】
しかし、薬理学的及びデバイス療法が進歩しているにもかかわらず、展望は乏しいままである。患者全体の５０％が４年以内に死亡し、またＨＦで病院に入院した患者の４０％が、１年以内に死亡又は再入院する。したがって、ＨＦは、心臓関連の死亡及び罹病の主要原因になおも該当し、より適切な療法を必要とするのは明確である。
【０００５】
心外傷に対する神経ホルモン反応は、心不全の発症及び進行にとって重要である。レニン−アンジオテンシンアルドステロン系（ＲＡＡＳ）及び交感神経系（ＳＮＳ）の活性増加は、長期的に有害と考えられているが、一方ナトリウム利尿ペプチド（ＮＰ）の増加は、有益な補償反応と考えられている。ＲＡＡＳ及びＳＮＳの両方の効果を緩和すると共に、ＮＰは、直接的な血管拡張薬及びナトリウム利尿作用を有し、また抗増殖性及び抗肥大性の効果を示し、これによりＨＦにおける多くの病態生理学的異常を改善する可能性がある。
【０００６】
したがって、ＮＰの分解に関係する酵素であるネプリリシン（中性エンドペプチダーゼ２４．１１、ＮＥＰ）を阻害することにより、ＮＰの血中濃度を増加させる療法は、高血圧症（ＨＴＮ）及びＨＦ等のいくつかの心血管系（ＣＶ）疾患にとって魅力的な治療アプローチと考えられる。しかし、過去の臨床試験から得られた結果から、ＮＥＰ阻害単独では、その効果は、より長期的に持続しないことが示唆された。例えば、ＮＥＰ阻害単独では、臨床的に意味のある血圧を実証することができなかった。その他の生理学的基質（例えば、アンジオテンシンＩＩ）に対するＮＥＰ阻害剤の付随的な特性により誘発された血管収縮及びフィードバック機構は、ＡＮＰのＢＰ低下効果を相殺し得ると仮定されている。したがって、有益な効果を実現するには、ＮＥＰ阻害活性は、ＲＡＡＳ活性阻害を伴わなければならない。
【０００７】
バソペプチダーゼ阻害剤は、ＮＥＰ及びＡＣＥの両方を同時に阻害する薬物のクラスを構成する。確かに、このクラスにおいて最も幅広く評価された薬剤のオマパトリラートは、ＡＣＥ阻害剤（ＡＣＥＩ）及びカルシウムチャンネル遮断薬（ＣＣＢ）を含むその他の治療クラスと比較して、ＢＰ低下効果がより大きいことを実証した。更に、オマパトリラートは、エナラプリルと比較して、ＨＦ患者の死亡率及び疾病率を低減する芳しい傾向も示した。残念ながら、オマパトリラート治療は、高血圧患者において、エナラプリルと比較して血管性浮腫の罹病率増加と関連したが（２．１７％と０．６８％）、但し血管性浮腫リスクの増加は、ＨＦ患者においてより少なかった（それぞれ０．８％及び０．５％）。この血管性浮腫の副作用に起因して、オマパトリラートは、高血圧患者又は心不全患者の治療用として承認されることはなかった。
【０００８】
これらの所見は、心不全及び高血圧症の治療を見込んだ、ＮＥＰ阻害剤及び中性エンドペプチダーゼ阻害（ＡＲＮｉ）を伴うアンジオテンシン受容体遮断薬として知られているＡＲＢの作用が複合した新規の薬物クラスの開発をもたらした。これらの革新的な薬剤は、血圧（ＢＰ）のより適切な制御を目的とし、また上記のように、ネプリリシン及びＡＣＥの同時阻害の場合に一般的に認められる、血管性浮腫のリスクを増加させることなく、ＨＦの状況において治療能力も有する。
【０００９】
本明細書に開示する化合物及び医薬組成物として、高血圧症及び／又は心不全の治療に役立つ可能性のある新規薬物候補が挙げられる。かかる化合物又は医薬組成物は、これまでにＷＯ２００３／０５９３４５、ＷＯ２００７／０５６５４６、ＷＯ２００９／０６１７１３、並びにＷＯ２０１４０２９８４８で開示されており、前記各号を本明細書において参考として援用する。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１０】
本出願人は、従来のＨＦ治療に加えて、かかるＡＲＮＩを投与すれば、駆出率低下型の慢性収縮期心不全に罹患した患者における、心血管系死亡率及び疾病率の低減における著しい改善を確かに実現することをこのたび臨床的に証明した。
【課題を解決するための手段】
【００１１】
驚くべきことに、治療上有効な量若しくは予防上有効な量の、本明細書で定義するアンジオテンシン受容体ネプリリシン阻害剤（ＡＲＮｉ）を含む医薬組成物、又は治療上有効な量若しくは予防上有効な量の、本明細書で定義するアンジオテンシン受容体遮断薬（ＡＲＢ）及び中性エンドペプチダーゼ阻害剤（ＮＥＰｉ）若しくはＮＥＰｉプロドラッグの、モル比が１：１の組合せを、それを必要としている患者に投与すると、慢性収縮期心不全に罹患した患者、特に駆出率低下型の患者における、死亡、特に心血管系死亡、及び／又は心血管系入院、特に心不全入院を予防し、又はその初回発生までの時間を遅延させることが示された。
【００１２】
前記医薬組成物の投与により、１０ｍｇの用量で１日２回投与されるＡＣＥ阻害剤、すなわちエナラプリルによる現在の標準治療法と比較して、駆出率低下型の慢性収縮期心不全に罹患している患者における、死亡、特に心血管系死亡、及び／又は心血管系入院、特に心不全入院の有効な予防、又はその初回発生までの時間の遅延が実現することが示された。
【００１３】
前記医薬組成物は、
ａ）治療上有効な量の式（Ｉ）
［（Ａ１）（Ａ２）］（Ｎａ）ｙ・ｘＨ２Ｏ  （Ｉ）
（式中、
Ａ１は、陰イオン形態のＳ−Ｎ−バレリル−Ｎ−｛［２’−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−ビフェニル−４−イル］−メチル｝−バリンであり、
Ａ２は、陰イオン形態の（２Ｒ，４Ｓ）−５−ビフェニル−４−イル−４−（３−カルボキシ−プロピオニルアミノ）−２−メチル−ペンタン酸エチルエステルであり、
Ｎａは、ナトリウムイオンであり、
ｙは、１〜３であり、
ｘは、０〜３である）
の化合物又は
ｂ）治療上有効な量の、モル比が１：１の
（ｉ）バルサルタン又はその薬学的に許容される塩、及び
（ｉｉ）サクビトリル又はその薬学的に許容される塩
を含む組合せ
を含む。
【００１４】
サクビトリルは、（２Ｒ，４Ｓ）−５−ビフェニル−４−イル−４−（３−カルボキシ−プロピオニルアミノ）−２−メチル−ペンタン酸エチルエステルであり、やはりＮ−（３−カルボキシ−１−オキソプロピル）−（４Ｓ）−（ｐ−フェニルフェニルメチル）−４−アミノ−２Ｒ−メチルブタン酸エチルエステルとも命名される。
【００１５】
１つの実施形態では、ｙは、１、２、又は３であり、好ましくは３である。
【００１６】
１つの実施形態では、ｘは、０、０．２５、０．５、０．７５、１、１．２５、１．５、１．７４、２、２．２５、２．５、２．７５、及び３から選択され、好ましくは０、０．５、及び２．５である。
【００１７】
１つの実施形態では、患者は、ヒト患者である。
【００１８】
１つの実施形態では、式（Ｉ）の化合物が使用される。
【００１９】
その別の実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、［３−（（１Ｓ，３Ｒ）−１−ビフェニル−４−イルメチル−３−エトキシカルボニル−１−ブチルカルバモイル）プロピオネート−（Ｓ）−３’−メチル−２’−（ペンタノイル｛２’’−（テトラゾール−５−イレート）ビフェニル−４’−イルメチル｝アミノ）ブチレート］三ナトリウム・ヘミ五水和物（ＬＣＺ６９６）である。
【００２０】
１つの実施形態では、慢性収縮期心不全に罹患した患者、特に駆出率低下型の慢性収縮期心不全の患者は、
ｉ）ＮＹＨＡクラスＩＩ、ＩＩＩ、又はＩＶの心不全、
ｉｉ）血漿ＢＮＰ又はＮＴ−ｐｒｏＢＮＰ濃度の上昇、好ましくは血漿ＢＮＰ≧１００ｐｇ／ｍＬ（又はＮＴ−ｐｒｏＢＮＰ≧４００ｐｇ／ｍＬ）、より好ましくは血漿ＢＮＰ≧１５０ｐｇ／ｍＬ、又はＮＴ−ｐｒｏＢＮＰ≧６００ｐｇ／ｍＬ、及び
ｉｉｉ）４０％以下、好ましくは３５％以下の左室駆出率（ＬＶＥＦ）の低下
の特徴のうちの少なくとも１つを有する。
【００２１】
更に、患者は、
ｉｖ）過去１２カ月以内に心不全による入院歴、
ｖ）安定なＡＣＥ阻害剤又はＡＲＢ、エナラプリル毎日１０ｍｇ以上の用量＋β−遮断薬（禁忌又は不耐性でない限り）＋アルドステロン拮抗薬（適応に従う）、
ｖｉ）収縮期血圧≧９５ｍｍＨｇ、
ｖｉｉ）ｅＧＦＲ≧３０ｍｌ／分／１．７３ｍ２、及び
ｖｉｉｉ）血清Ｋ≦５．４ｍＥｑ／Ｌ
のうちの１つ又は複数により特徴付けられ得る。
【００２２】
別の実施形態では、本発明は、慢性収縮期心不全、特に駆出率低下型の慢性収縮期心不全に罹患した患者における、死亡、特に心血管系死亡、及び／又は心血管系入院、特に心不全入院を予防し、又はその初回発生までの時間を遅延させるための、上記で定義した医薬組成物に関する。
【００２３】
別の実施形態では、本発明は、慢性収縮期心不全、特に駆出率低下型の慢性収縮期心不全に罹患した患者における、死亡、特に心血管系死亡、及び／又は心血管系入院、特に心不全入院を予防し、又はその初回発生までの時間を遅延させるための医薬を調製するための、上記で定義した医薬組成物の使用に関する。
【００２４】
定義
本明細書全体を通じて、及び下記の特許請求の範囲において、下記の用語は、別途明記されない限り、下記の意味を有するものとして定義される。
【００２５】
用語「予防」とは、本明細書に記載するような状態の発症を防止するために健康な対象に予防投与することを意味する。更に、用語「予防」は、治療の対象となる状態の前段階にある患者に予防投与することを意味する。
【００２６】
用語「治療」とは、疾患、状態、又は障害を撲滅する目的で、患者をマネジメント及び介護することと理解される。
【００２７】
用語「治療上有効な量」とは、研究者又は臨床医の研究対象となる組織、系、又は動物（ヒトを含む）において、所望の生物学的及び／又は医学的な反応を引き起こす薬物又は治療薬の量を意味する。
【００２８】
用語「患者」には、ヒト、イヌ、ネコ、ウマ、ブタ、ウシ、サル、ウサギ、及びマウスが含まれるが、但しこれらに限定されない。好ましい患者は、ヒトである。
【００２９】
用語、化合物「の投与」及び又は「を投与すること」とは、本発明の化合物又は薬学的に許容されるその塩若しくはエステル、又はそのプロドラッグを、治療を必要とする対象に提供することを意味するものと捉えるべきである。本発明の治療方法を実践するために本発明の組成物を投与する場合、それは、当該組成物中の治療上有効な量の化合物を、かかる治療又は予防を必要とする対象に投与することにより実施される。本発明の方法に基づく予防投与に対するニーズは、周知のリスク因子を利用することにより決定される。個々の化合物の有効量は、症例担当医師により、最終的な分析において決定されるが、例えば、まさに治療の対象となる疾患、疾患の重症度、及び患者が罹患しているその他の疾患又は状態、選択された投与経路、患者が同時に必要とし得るその他の薬物及び治療、及び医師の判断の範疇内のその他の因子等の諸因子に依存する。
【００３０】
用語「予防上有効な量」は、本明細書で用いる場合、研究者、獣医師、医師、又はその他の臨床医が研究する組織、系、対象、又はヒトにおいて、心房拡大及び／又はリモデリングを特徴とする及び／又は呈する疾患の発現を防止するために、生物学的反応又は医学的反応を引き起こす組成物中の活性化合物の量を意味する。
【００３１】
用語「薬学的に許容される」とは、本明細書で用いる場合、健全な医学的判断の範囲内にあり、哺乳動物、特にヒトの組織と接触するのに適し、過剰な毒性、炎症、アレルギー反応、及びその他の問題となる合併症を伴わない、妥当性のあるベネフィット／リスク比と釣り合いの取れた化合物、材料、組成物、及び／又は剤形を意味する。
【００３２】
用語「ｅＧＦＲ」は、推定糸球体濾過率を意味する。本発明の文脈においては、ｅＧＦＲは、腎疾患における食事変更（ＭＤＲＤ）の式により計算され、同式はＮＩＣＥ及び腎臓協会（英国）が推奨するものであり、Levey AS、Bosch JP、Lewis JBら；「A more accurate method to estimate glomerular filtration rate from serum creatinine: a new prediction equation. Modification of Diet in Renal Disease Study Group.」Ann Intern Med. 1999年3月16日; 第130巻（6）：461〜70頁に記載されている式に基づく。
【００３３】
ニューヨーク心臓協会（ＮＹＨＡ）分類では、心不全の症状について、その重症度を４つの機能的クラスの１つとして等級化する。ＮＹＨＡ分類は、治療に対する反応を評価するのに利用可能、及びマネジメントの指針として利用可能である標準的な重症度の説明を提供するので、臨床診療及び研究で幅広く用いられている。症状の重症度及び身体活動に基づくニューヨーク心臓協会心機能分類：
クラスＩ：身体活動に制限はない。日常の身体活動では過度の息切れ、疲労、又は動悸を引き起こさない。
クラスＩＩ：身体活動に軽度の制限を有する。休息状態では快適だが、日常の身体活動により、過度の息切れ、疲労、又は動悸が引き起こされる。
クラスＩＩＩ：身体活動に顕著な制限を有する。休息状態では快適だが、日常の身体活動に至らなくても、過度の息切れ、疲労、又は動悸が引き起こされる。
クラスＩＶ：不快感を伴わずにあらゆる身体活動を行うことができない。休息状態でも症状を認め得る。身体活動を行うと不快感が高まる。
【００３４】
エンドポイントの選択：心血管系死及び心不全入院は、いずれも心不全症候群の進行性の増悪と関連し、収縮期心不全の患者が経験する疾患特異的エンドポイントを反映する。このようなエンドポイントは、この状態を改善する治療により修正可能であり、ＡＣＥＩ、アルドステロン拮抗薬、及びβ−遮断薬等の薬物、並びに心臓再同期療法用のデバイスを使用した場合に当てはまることが一般的に証明されている。
【発明を実施するための形態】
【００３５】
治療方法
本発明は、ヒト対象における心血管系の疾患又は状態、例えば心不全又は高血圧症の治療に有効であると推測されたある種の薬物（すなわち、ＬＣＺ６９６）は、１０ｍｇの用量で１日２回投与されるＡＣＥ阻害剤、すなわちエナラプリルによる現在の標準治療法と比較して、慢性収縮期心不全、特に駆出率低下型心不全に罹患した患者における、死亡、特に心血管系死亡、及び／又は心血管系入院、特に心不全入院を著しく予防し、又はその初回発生までの時間を遅延させることが示されたという驚くべき予期しない知見に基づく。
【００３６】
前記薬物の投与により、１０ｍｇの用量で１日２回投与されるＡＣＥ阻害剤、すなわちエナラプリルによる現在の標準治療法と比較して、慢性収縮期心不全、特に駆出率低下型心不全に罹患した患者における、死亡、特に心血管系死亡の初回発生までの時間の遅延、及び／又は心血管系入院、特に心不全入院の予防、又はその初回発生までの時間の遅延において有効性が著しく改善することが示された。この比較は、ＰＡＲＡＤＩＧＭと命名された大規模なランダム化臨床試験の形態で実施された（詳細については、実施例セクションを参照）。
【００３７】
当該試験により、駆出率低下型の慢性心不全患者における、心血管系死のリスク、及び心不全入院のリスクが、ＬＣＺ６９６治療によって、エナラプリルを使用したＡＣＥ阻害と比較して２０％低下したことが示された（ＨＲ０．８０；９５％ＣＩ、０．７３〜０．８７；ｐ＜０．０００１）。ＬＣＺ６９６の方が良好である差異は、試験の初期に生じ、また各中間解析においても認められた。
・一次転帰、すなわち、心血管系死及び心不全入院は、ＬＣＺ６９６群の患者９１４例（２１．８％）、及びエナラプリル群の患者１１１７例（２６．５％）で生じた。
・ＬＣＺ６９６治療群及びエナラプリル治療群において、心血管系が原因で生じた死は、それぞれ５５８例（１３．３％）及び６９３例（１６．５％）であった（ＨＲ０．８０；９５％ＣＩ、０．７１〜０．８９；Ｐ＜０．０００１）。
・心不全のため入院した患者は、エナラプリル群の患者６５８例（１５．６％）と比較して、ＬＣＺ６９６治療群では５３７例（１２．８％）であった（ハザード比０．７９；９５％ＣＩ、０．７１〜０．８９；Ｐ＜０．０００１）。
【００３８】
したがって、本発明は、慢性収縮期心不全、特に駆出率低下型心不全に罹患した患者における、死亡、特に心血管系死亡、心血管系入院、特に心不全入院、又はそれらの組合せを予防し、又はその初回発生までの時間を遅延させる方法であって、それを必要としている前記患者に、本明細書で定義する治療上有効な量若しくは予防上有効な量のアンジオテンシン受容体ネプリリシン阻害剤（ＡＲＮｉ）、又は本明細書で定義する治療上有効な量若しくは予防上有効な量のアンジオテンシン受容体遮断薬（ＡＲＢ）と中性エンドペプチダーゼ阻害剤（ＮＥＰｉ）若しくはＮＥＰｉプロドラッグとの、モル比が１：１の組合せを投与するステップを含む方法を包含する。
【００３９】
本発明は、収縮不全を伴う慢性心不全の患者における、心血管系死又は心不全入院の率又はその組合せを低減する方法であって、それを必要としている前記患者に、本明細書で定義する治療上有効な量若しくは予防上有効な量のアンジオテンシン受容体ネプリリシン阻害剤（ＡＲＮｉ）、又は本明細書で定義する治療上有効な量若しくは予防上有効な量のアンジオテンシン受容体遮断薬（ＡＲＢ）と中性エンドペプチダーゼ阻害剤（ＮＥＰｉ）若しくはＮＥＰｉプロドラッグとの、モル比が１：１の組合せを投与するステップを含む方法を包含する。
【００４０】
本発明は更に、収縮不全を有する患者の慢性心不全を治療する方法であって、それを必要としている前記患者に、本明細書で定義する治療上有効な量若しくは予防上有効な量のアンジオテンシン受容体ネプリリシン阻害剤（ＡＲＮｉ）を、又はそれを必要としている前記患者に、本明細書で定義する治療上有効な量若しくは予防上有効な量のアンジオテンシン受容体遮断薬（ＡＲＢ）及び中性エンドペプチダーゼ阻害剤（ＮＥＰｉ）若しくはＮＥＰｉプロドラッグの、モル比が１：１の組合せを投与するステップを含み、治療は、収縮不全を伴う慢性心不全の患者における、特にエナラプリルと比較した際に、心血管系死及び／又は心不全入院の率を低減することがすでに示されている、方法を包含する。
【００４１】
１つの実施形態では、ＡＲＮＩとエナラプリルとの比較は、臨床試験現場すなわちＰＡＲＡＤＩＧＭ試験において実施された（より詳細については実施例セクションを参照）。
【００４２】
本発明の文脈においては、前記アンジオテンシン受容体ネプリリシン阻害剤（ＡＲＮｉ）は、
ａ）治療上有効な量の式（Ｉ）
［（Ａ１）（Ａ２）］（Ｎａ）ｙ・ｘＨ２Ｏ  （Ｉ）
（式中、
Ａ１は、陰イオン形態のＳ−Ｎ−バレリル−Ｎ−｛［２’−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−ビフェニル−４−イル］−メチル｝−バリンであり、
Ａ２は、陰イオン形態の（２Ｒ，４Ｓ）−５−ビフェニル−４−イル−４−（３−カルボキシ−プロピオニルアミノ）−２−メチル−ペンタン酸エチルエステルであり、
Ｎａは、ナトリウムイオンであり、
ｙは、１〜３であり、
ｘは、０〜３である）
の化合物である。
【００４３】
本発明の文脈においては、アンジオテンシン受容体遮断薬（ＡＲＢ）及び中性エンドペプチダーゼ阻害剤（ＮＥＰｉ）又はＮＥＰｉプロドラッグの、モル比が１：１の前記組合せは、
ｂ）治療上有効な量の、モル比が１：１の
（ｉ）バルサルタン又はその薬学的に許容される塩、及び
（ｉｉ）サクビトリル又はその薬学的に許容される塩
を含む組合せである。
【００４４】
別の実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、［３−（（１Ｓ，３Ｒ）−１−ビフェニル−４−イルメチル−３−エトキシカルボニル−１−ブチルカルバモイル）プロピオネート−（Ｓ）−３’−メチル−２’−（ペンタノイル｛２’’−（テトラゾール−５−イレート）ビフェニル−４’−イルメチル｝アミノ）ブチレート］三ナトリウム・ヘミ五水和物（ＬＣＺ６９６）である。
【００４５】
１つの実施形態では、患者は、ヒト患者である。
【００４６】
１つの実施形態では、慢性収縮期心不全に罹患した患者、特に駆出率低下型の慢性収縮期心不全の患者は、
ｉ）ＮＹＨＡクラスＩＩ、ＩＩＩ、又はＩＶの心不全、
ｉｉ）血漿ＢＮＰ又はＮＴ−ｐｒｏＢＮＰ濃度の上昇、好ましくは血漿ＢＮＰ≧１００ｐｇ／ｍＬ（又はＮＴ−ｐｒｏＢＮＰ≧４００ｐｇ／ｍＬ）、より好ましくは血漿ＢＮＰ≧１５０ｐｇ／ｍＬ又はＮＴ−ｐｒｏＢＮＰ≧６００ｐｇ／ｍＬ、及び
ｉｉｉ）４０％以下、好ましくは３５％以下の左室駆出率（ＬＶＥＦ）の低下、
の特徴のうちの少なくとも１つを有する。
【００４７】
更に、患者は、
ｉｖ）過去１２カ月以内に心不全による入院歴、
ｖ）安定なＡＣＥ阻害剤又はＡＲＢ、エナラプリル毎日１０ｍｇ以上の用量＋β−遮断薬（禁忌又は不耐性でない限り）＋アルドステロン拮抗薬（適応に従う）、
ｖｉ）収縮期血圧≧９５ｍｍＨｇ、
ｖｉｉ）ｅＧＦＲ≧３０ｍｌ／分／１．７３ｍ２、及び
ｖｉｉｉ）血清Ｋ≦５．４ｍＥｑ／Ｌ
のうちの１つ又は複数により特徴付けられ得る。
【００４８】
１つの実施形態では、患者は、ＮＹＨＡクラスＩＩ、ＩＩＩ、又はＩＶとして分類される心不全を有し、収縮不全を伴う。別の実施形態では、患者は、ＮＹＨＡクラスＩＩとして分類される心不全を有する。更なる実施形態では、患者は、収縮不全を伴うＮＹＨＡクラスＩＩとして分類される心不全を有し、３５％以下の左室駆出率（ＬＶＥＦ）の低下を有する。
【００４９】
１つの実施形態では、本発明は、治療上有効な量の式（Ｉ）の化合物又は組合せは、心血管系入院を予防し、又はその初回発生までの時間を遅延させるのに有効であり、好ましくは、心血管系入院は、心不全、非致死性の心筋梗塞、非致死性の脳卒中、又は蘇生した突然死による入院、特に心不全による入院、より具体的には心不全増悪による初回入院であることも提供する。
【００５０】
別の実施形態では、本発明は、治療上有効な量の式（Ｉ）の化合物又は組合せは、死亡、特に心血管系死亡を予防し、又はその初回発生までの時間を遅延させるのに有効であることも提供する。
【００５１】
別の実施形態では、死亡は、突然死である。
【００５２】
更なる実施形態では、治療上有効な量の式（Ｉ）の化合物又は組合せは、心血管系死の率を低減する、又は心不全入院の率を低減する、又は心血管系死の率及び心不全入院の率を低減することが示されている。
【００５３】
１つの実施形態では、治療上有効な量の式（Ｉ）の化合物は、［３−（（１Ｓ，３Ｒ）−１−ビフェニル−４−イルメチル−３−エトキシカルボニル−１−ブチルカルバモイル）プロピオネート−（Ｓ）−３’−メチル−２’−（ペンタノイル｛２’’−（テトラゾール−５−イレート）ビフェニル−４’−イルメチル｝アミノ）ブチレート］三ナトリウム・ヘミ五水和物（ＬＣＺ６９６）であり、これは心血管系死又は心不全入院の率、又はその組合せを低減することが示されている。
【００５４】
別の実施形態では、治療上有効な量の式（Ｉ）の化合物又は組合せは、収縮不全を伴うＮＹＨＡクラスＩＩ、ＩＩＩ、又はＩＶとして分類される慢性心不全の患者における心血管系死及び心不全入院の率を低減することが示されており、好ましくは、患者は、３５％以下の左室駆出率（ＬＶＥＦ）の低下も有する。
【００５５】
１つの実施形態では、治療上有効な量の式（Ｉ）の化合物又は組合せは、原因を問わない死亡率を低減することが示されている。
【００５６】
更なる実施形態では、患者は、安定した用量のβ−遮断薬、アルドステロン拮抗薬、及び／又は利尿薬による基礎的治療を受ける。
【００５７】
その１つの実施形態では、患者は、安定した用量のβ−遮断薬及び任意選択的にアルドステロン拮抗薬による基礎的治療を受ける。
【００５８】
１つの実施形態では、患者は、安定した用量のβ−遮断薬による基礎的治療を受ける。
【００５９】
本発明は、治療上有効な量の式（Ｉ）の化合物又は組合せは、新規発現型心房細動を予防し、又はその初回発生までの時間を遅延させるのにも有効であることも提供する。
【００６０】
更なる実施形態では、本発明は、治療上有効な量の式（Ｉ）の化合物又は組合せは、推定糸球体濾過率（ｅＧＦＲ）の低下を予防し、又は遅延させるのにも有効であることも提供する。
【００６１】
本発明は、治療上有効な量の式（Ｉ）の化合物又は組合せは、患者の血圧も低減することも提供する。
【００６２】
本発明は、治療上有効な量の式（Ｉ）の化合物又は組合せは、治療上有効な量のＡＣＥ阻害剤と比較して、慢性収縮期心不全、特に駆出率低下型心不全に罹患した患者における、死亡、特に心血管系死亡、及び／又は心血管系入院、特に心不全入院を予防し、又はその初回発生までの時間を遅延させるのにより有効であることも提供する。
【００６３】
１つの実施形態では、このＡＣＥ阻害剤は、エナラプリル、特に各１０ｍｇの用量で１日２回投与されるエナラプリルである。
【００６４】
１つの実施形態では、治療上有効な量の式（Ｉ）の化合物又は組合せの投与は、治療上有効な量のＡＣＥ阻害剤、特に上記で定義したエナラプリルを含む医薬と比較して、慢性収縮期心不全、特に駆出率低下型心不全に罹患した患者における、死亡、特に心血管系死亡、及び／又は心血管系入院、特に心不全入院の予防、又はその初回発生までの時間の遅延に関して少なくとも１０％有効である。
【００６５】
別の実施形態では、治療上有効な量の式（Ｉ）の化合物又は組合せの投与は、治療上有効な量のＡＣＥ阻害剤、特に上記で定義したエナラプリルを含む医薬と比較して、慢性収縮期心不全、特に駆出率低下型心不全に罹患した患者における、死亡、特に心血管系死亡、及び／又は心血管系入院、特に心不全入院の予防、又はその初回発生までの時間の遅延に関して少なくとも１５％有効である。
【００６６】
本発明の１つの態様によれば、治療上有効な量の式（Ｉ）の化合物又は組合せの投与は、駆出率低下型の慢性収縮期心不全に罹患した患者における、死亡及び／又は心血管系入院の予防、又はその初回発生までの時間の遅延において、エナラプリルよりも優れている。
【００６７】
本発明の別の態様によれば、治療上有効な量の式（Ｉ）の化合物又は本明細書で定義する組合せの投与は、死亡、特に心血管系死亡、及び／又は心血管系入院、特に心不全入院の率の低減において、治療上有効な量のエナラプリルを含む医薬よりも少なくとも１０％、好ましくは少なくとも１５％有効である。
【００６８】
異なる態様によれば、治療上有効な量の式（Ｉ）の化合物又は本明細書で定義する組合せの投与は、心血管系死及び／又は心血管系入院、特に心不全入院の率の低減において、治療上有効な量のエナラプリルを含む医薬よりも統計的に優れている。
【００６９】
その１つの実施形態では、統計的優位性は、２０％のリスク低下率として表される。
【００７０】
本発明の別の態様によれば、治療上有効な量の式（Ｉ）の化合物又は本明細書で定義する組合せの投与は、心血管系死の率に関して、治療上有効な量のエナラプリルを含む医薬と比較して、少なくとも２０％のリスク低下を示す。
【００７１】
本発明の別の態様によれば、治療上有効な量の式（Ｉ）の化合物又は本明細書で定義する組合せの投与は、心血管系入院の率の低減において、治療上有効な量のエナラプリルを含む医薬と比較して、少なくとも１３％のリスク低下を示す。
【００７２】
その１つの実施形態では、治療上有効な量の式（Ｉ）の化合物又は本明細書で定義する組合せの投与は、心不全入院の率の低減において、より具体的には心不全増悪による初回入院率の低減に関して、治療上有効な量のエナラプリルを含む医薬と比較して、少なくとも２０％のリスク低下を示す。
【００７３】
本発明の別の態様によれば、治療上有効な量の式（Ｉ）の化合物又は本明細書で定義する組合せの投与は、原因を問わない死亡率の低下において、治療上有効な量のエナラプリルを含む医薬と比較して、少なくとも１５％のリスク低下を示す。
【００７４】
別の実施形態では、治療上有効な量の式（Ｉ）の化合物又は本明細書で定義する組合せの投与は、この医薬を服用するＮＹＨＡクラスの患者を、治療上有効な量のエナラプリルを含む医薬を服用するＮＹＨＡクラスの患者よりも多く改善することが示されている。
【００７５】
更なる実施形態では、治療上有効な量の式（Ｉ）の化合物又は本明細書で定義する組合せの投与は、治療上有効な量のエナラプリルを含む医薬と比較して、
・ＮＴｐｒｏＢＮＰ濃度のより大きな低下
・ｃＧＭＰ濃度の一貫した上昇、及び
・トロポニン濃度のより大きな低下
のうちの少なくとも１つを実現することが示されている。
【００７６】
本発明の別の態様では、治療上有効な量の式（Ｉ）の化合物又は本明細書で定義する組合せの投与は、治療上有効な量のエナラプリルを含む医薬と比較して、より強力な血圧低下効果を示した。
【００７７】
本発明の更なる実施形態では、式（Ｉ）の化合物が使用される。
【００７８】
その更なる実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、［３−（（１Ｓ，３Ｒ）−１−ビフェニル−４−イルメチル−３−エトキシカルボニル−１−ブチルカルバモイル）プロピオネート−（Ｓ）−３’−メチル−２’−（ペンタノイル｛２’’−（テトラゾール−５−イレート）ビフェニル−４’−イルメチル｝アミノ）ブチレート］三ナトリウム・ヘミ五水和物（ＬＣＺ６９６）である。
【００７９】
本発明の更なる実施形態では、全体的な日用量が５０ｍｇ〜４００ｍｇのＬＣＺ６９６が、１日１回又は複数回に分離して摂取されるように投与される。その１つの実施形態では、ＬＣＺ６９６は、５０ｍｇ、１００ｍｇ、又は２００ｍｇの用量で１日２回投与される。
【００８０】
本発明の別の実施形態では、患者は、本明細書で定義する組合せを、１日当たり２回に分けられた摂取（１日２回）で経口投与され、各摂取は、１投与単位当たりバルサルタン１０３ｍｇ又はその薬学的に許容される塩、及びサクビトリル９７ｍｇ又はその薬学的に許容される塩を含む。
【００８１】
本発明による保護及び治療の方法に関するすべての上記実施形態は、下記事項に等しく適用される
−  本発明による使用のための医薬を製造するための、式（Ｉ）の化合物又は本明細書で定義する組合せ（ｉ）／（ｉｉ）の使用、
−  本発明による式（Ｉ）の化合物又は本明細書で定義する組合せ（ｉ）／（ｉｉ）の使用、
−  本発明による使用のための式（Ｉ）の化合物又は本明細書で定義する組合せ（ｉ）／（ｉｉ）、
−  本発明による使用のための式（Ｉ）の化合物又は本明細書で定義する組合せ（ｉ）／（ｉｉ）を含む医薬組成物、
−  本発明による式（Ｉ）の化合物又は本明細書で定義する組合せ（ｉ）／（ｉｉ）を含む医薬組成物の使用、及び
−  本発明による使用のための医薬を製造するための、式（Ｉ）の化合物又は本明細書で定義する組合せ（ｉ）／（ｉｉ）を含む医薬組成物の使用。
【００８２】
これらの態様のいくつかのは、以下でより詳細に更に記載されているが、この記載を限定と解釈すべきでない。
【００８３】
医薬を製造するための使用
別の実施形態では、本発明は、
慢性収縮期心不全、特に駆出率低下型の慢性収縮期心不全に罹患した患者における、死亡、特に心血管系死亡、及び／若しくは心血管系入院、特に心不全入院を予防し、又はその初回発生までの時間を遅延させるための医薬を調製するための、又は
収縮不全を伴う慢性心不全、特に駆出率低下型の慢性収縮期心不全の患者における、心血管系死、及び／若しくは心不全入院の率を低減するための医薬を調製するための、又は
収縮不全を伴う慢性心不全、特に駆出率低下型の慢性収縮期心不全の患者における、心血管系死及び／又は心不全入院の率を低減することが示されている、収縮不全を有する患者の慢性心不全を治療するための医薬を調製するための、
ａ）治療上有効な量の式（Ｉ）
［（Ａ１）（Ａ２）］（Ｎａ）ｙ・ｘＨ２Ｏ  （Ｉ）
（式中、
Ａ１は、陰イオン形態のＳ−Ｎ−バレリル−Ｎ−｛［２’−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−ビフェニル−４−イル］−メチル｝−バリンであり、
Ａ２は、陰イオン形態の（２Ｒ，４Ｓ）−５−ビフェニル−４−イル−４−（３−カルボキシ−プロピオニルアミノ）−２−メチル−ペンタン酸エチルエステルであり、
Ｎａは、ナトリウムイオンであり、
ｙは、１〜３であり、
ｘは、０〜３である）
の化合物又は
ｂ）治療上有効な量の、モル比が１：１の
（ｉ）バルサルタン又はその薬学的に許容される塩、及び
（ｉｉ）サクビトリル又はその薬学的に許容される塩
を含む組合せ
の使用を対象とする。
【００８４】
代替的実施形態では、本発明は、エナラプリルと比較して、収縮不全を伴う慢性心不全の患者における心血管系死及び／又は心不全入院の率を低減することが示されている、収縮不全を有する患者の慢性心不全を治療するための医薬を調製するための、
ａ）治療上有効な量の式
［（Ａ１）（Ａ２）］（Ｎａ）ｙ・ｘＨ２Ｏ  （Ｉ）
（式中、
Ａ１は、陰イオン形態のＳ−Ｎ−バレリル−Ｎ−｛［２’−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−ビフェニル−４−イル］−メチル｝−バリンであり、
Ａ２は、陰イオン形態の（２Ｒ，４Ｓ）−５−ビフェニル−４−イル−４−（３−カルボキシ−プロピオニルアミノ）−２−メチル−ペンタン酸エチルエステルであり、
Ｎａは、ナトリウムイオンであり、
ｙは、１〜３であり、
ｘは、０〜３である）
の化合物又は
ｂ）治療上有効な量の、モル比が１：１の
（ｉ）バルサルタン又はその薬学的に許容される塩、及び
（ｉｉ）サクビトリル又はその薬学的に許容される塩
を含む組合せ
の使用を対象とする。
【００８５】
上記すべての実施形態において、その好ましい態様では、式（Ｉ）の化合物は、使用され、［３−（（１Ｓ，３Ｒ）−１−ビフェニル−４−イルメチル−３−エトキシカルボニル−１−ブチルカルバモイル）プロピオネート−（Ｓ）−３’−メチル−２’−（ペンタノイル｛２’’−（テトラゾール−５−イレート）ビフェニル−４’−イルメチル｝アミノ）ブチレート］三ナトリウム・ヘミ五水和物（ＬＣＺ６９６）である。
【００８６】
上記すべての実施形態において、その好ましい態様では、患者は、収縮不全を伴うＮＹＨＡクラスＩＩ、ＩＩＩ、又はＩＶとして分類される慢性心不全を有する。
【００８７】
上記すべての実施形態において、その好ましい態様では、患者は、３５％以下の左室駆出率（ＬＶＥＦ）の低下を有する。
【００８８】
本発明の別の実施形態では、エナラプリルと比較して少なくとも２０％のリスク低下率が認められる。
【００８９】
更なる実施形態では、医薬は、原因を問わない死亡率を低減することも示されている。
【００９０】
使用のための医薬組成物
別の実施形態では、本発明は、慢性収縮期心不全、特に駆出率低下型の慢性収縮期心不全に罹患した患者における、死亡、特に心血管系死亡、及び／又は心血管系入院、特に心不全入院を予防し、又はその初回発生までの時間を遅延させるための、
ａ）式
［（Ａ１）（Ａ２）］（Ｎａ）ｙ・ｘＨ２Ｏ  （Ｉ）
（式中、
Ａ１は、陰イオン形態のＳ−Ｎ−バレリル−Ｎ−｛［２’−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−ビフェニル−４−イル］−メチル｝−バリンであり；
Ａ２は、陰イオン形態の（２Ｒ，４Ｓ）−５−ビフェニル−４−イル−４−（３−カルボキシ−プロピオニルアミノ）−２−メチル−ペンタン酸エチルエステルであり、
Ｎａは、ナトリウムイオンであり、
ｙは、１〜３であり、
ｘは、０〜３である）
の化合物又は
ｂ）（ｉ）バルサルタン又はその薬学的に許容される塩、及び
（ｉｉ）サクビトリル又はその薬学的に許容される塩
の組合せを含む医薬組成物を対象とする。
【００９１】
別の実施形態では、本発明は、収縮不全を伴う慢性心不全、特に駆出率低下型の慢性収縮期心不全の患者における、心血管系死及び／又は心不全入院の率の低減に使用するための、本明細書で定義する前記医薬組成物を対象とする。
【００９２】
更なる実施形態では、本発明は、収縮不全を有する患者の慢性心不全を治療するための、本明細書で定義する前記医薬組成物であって、医薬は、収縮不全を伴う慢性心不全の患者における、特に駆出率低下型の慢性収縮期心不全を有する患者における、心血管系死及び／又は心不全入院の率を低減することが示されている、医薬組成物を対象とする。
【００９３】
その別の実施形態では、本発明は、収縮不全を有する患者の慢性心不全を治療するための、本明細書で定義する前記医薬組成物であって、医薬は、エナラプリルと比較して、収縮不全を伴う慢性心不全の患者における心血管系死及び／又は心不全入院の率を低減することが示されている、医薬組成物を対象とする。
【００９４】
上記すべての実施形態において、その好ましい態様では、患者は、ＮＹＨＡクラスＩＩ、ＩＩＩ、又はＩＶとして分類される慢性心不全を有する。その別の実施形態では、患者は、３５％以下の左室駆出率（ＬＶＥＦ）の低下も有する。
【００９５】
その更なる実施形態では、前記医薬組成物は、原因を問わない死亡率を低減することが示されている。
【００９６】
その別の実施形態では、エナラプリルと比較して、少なくとも２０％のリスク低下率が認められる。
【００９７】
１つの実施形態では、上記医薬組成物は、１つ又は複数の薬学的に許容される担体を更に含む。
【００９８】
１つの実施形態では、医薬組成物は、［３−（（１Ｓ，３Ｒ）−１−ビフェニル−４−イルメチル−３−エトキシカルボニル−１−ブチルカルバモイル）プロピオネート−（Ｓ）−３’−メチル−２’−（ペンタノイル｛２’’−（テトラゾール−５−イレート）ビフェニル−４’−イルメチル｝アミノ）ブチレート］三ナトリウム・ヘミ五水和物（ＬＣＺ６９６）である、式（Ｉ）の化合物を含む。
【００９９】
使用のための化合物又は組合せ
異なる態様では、本発明は、慢性収縮期心不全、特に駆出率低下型の慢性収縮期心不全に罹患した患者における、死亡、特に心血管系死亡、及び／又は心血管系入院、特に心不全入院の予防、又はその初回発生までの時間の遅延に使用するための、
ａ）式
［（Ａ１）（Ａ２）］（Ｎａ）ｙ・ｘＨ２Ｏ  （Ｉ）
（式中、
Ａ１は、陰イオン形態のＳ−Ｎ−バレリル−Ｎ−｛［２’−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−ビフェニル−４−イル］−メチル｝−バリンであり、
Ａ２は、陰イオン形態の（２Ｒ，４Ｓ）−５−ビフェニル−４−イル−４−（３−カルボキシ−プロピオニルアミノ）−２−メチル−ペンタン酸エチルエステルであり、
Ｎａは、ナトリウムイオンであり、
ｙは、１〜３であり、
ｘは、０〜３である）
の化合物又は
ｂ）モル比が１：１の
（ｉ）バルサルタン又はその薬学的に許容される塩、及び
（ｉｉ）サクビトリル又はその薬学的に許容される塩
を含む組合せに関する。
【０１００】
別の実施形態では、本発明は、収縮不全を伴う慢性心不全、特に駆出率低下型の慢性収縮期心不全の患者における、心血管系死及び／又は心不全入院の率の低減に使用するための、
ａ）式
［（Ａ１）（Ａ２）］（Ｎａ）ｙ・ｘＨ２Ｏ  （Ｉ）
（式中、
Ａ１は、陰イオン形態のＳ−Ｎ−バレリル−Ｎ−｛［２’−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−ビフェニル−４−イル］−メチル｝−バリンであり、
Ａ２は、陰イオン形態の（２Ｒ，４Ｓ）−５−ビフェニル−４−イル−４−（３−カルボキシ−プロピオニルアミノ）−２−メチル−ペンタン酸エチルエステルであり、
Ｎａは、ナトリウムイオンであり、
ｙは、１〜３であり、
ｘは、０〜３である）
の化合物又は
ｂ）モル比が１：１の
（ｉ）バルサルタン又はその薬学的に許容される塩、及び
（ｉｉ）サクビトリル又はその薬学的に許容される塩
を含む組合せに関する。
【０１０１】
更なる実施形態では、本発明は、収縮不全を有する患者における慢性心不全を治療するための、
ａ）式
［（Ａ１）（Ａ２）］（Ｎａ）ｙ・ｘＨ２Ｏ  （Ｉ）
（式中、
Ａ１は、陰イオン形態のＳ−Ｎ−バレリル−Ｎ−｛［２’−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−ビフェニル−４−イル］−メチル｝−バリンであり、
Ａ２は、陰イオン形態の（２Ｒ，４Ｓ）−５−ビフェニル−４−イル−４−（３−カルボキシ−プロピオニルアミノ）−２−メチル−ペンタン酸エチルエステルであり、
Ｎａは、ナトリウムイオンであり、
ｙは、１〜３であり、
ｘは、０〜３である）
の化合物又は
ｂ）モル比が１：１の
（ｉ）バルサルタン又はその薬学的に許容される塩、及び
（ｉｉ）サクビトリル又はその薬学的に許容される塩
を含む組合せを対象とし、医薬は、収縮不全を伴う慢性心不全の患者における、特に駆出率低下型の慢性収縮期心不全を有する患者における、心血管系死及び／又は心不全入院の率を低減することが示されている。
【０１０２】
別の実施形態では、本発明は、収縮不全を有する患者における慢性心不全を治療するための、
ａ）式
［（Ａ１）（Ａ２）］（Ｎａ）ｙ・ｘＨ２Ｏ  （Ｉ）
（式中、
Ａ１は、陰イオン形態のＳ−Ｎ−バレリル−Ｎ−｛［２’−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−ビフェニル−４−イル］−メチル｝−バリンであり、
Ａ２は、陰イオン形態の（２Ｒ，４Ｓ）−５−ビフェニル−４−イル−４−（３−カルボキシ−プロピオニルアミノ）−２−メチル−ペンタン酸エチルエステルであり、
Ｎａは、ナトリウムイオンであり、
ｙは、１〜３であり、
ｘは、０〜３である）
の化合物又は
ｂ）モル比が１：１の
（ｉ）バルサルタン又はその薬学的に許容される塩、及び
（ｉｉ）サクビトリル又はその薬学的に許容される塩
を含む組合せに関し、医薬は、エナラプリルと比較して、収縮不全を伴う慢性心不全の患者における心血管系死及び／又は心不全入院の率を低減することが示されている。
【０１０３】
上記で定義したように使用される（ａ）式（Ｉ）の化合物、又は（ｂ）バルサルタンとサクビトリルとを含む組合せと関連する上記実施形態のいずれかにおいて、下記の更なる実施形態が適用され得る：
・患者は、ＮＹＨＡクラスＩＩ、ＩＩＩ、又はＩＶとして分類される慢性心不全を有する、
・患者は更に、３５％以下の左室駆出率（ＬＶＥＦ）の低下を有する、
・化合物又は組合せは、原因を問わない死亡率を低減することが示されている、
・エナラプリルと比較して、少なくとも２０％のリスク低下率が認められる。
【０１０４】
上記実施形態のいずれかにおいて、式（Ｉ）の化合物が、好ましい実施形態である；特に［３−（（１Ｓ，３Ｒ）−１−ビフェニル−４−イルメチル−３−エトキシカルボニル−１−ブチルカルバモイル）プロピオネート−（Ｓ）−３’−メチル−２’−（ペンタノイル｛２’’−（テトラゾール−５−イレート）ビフェニル−４’−イルメチル｝アミノ）ブチレート］三ナトリウム・ヘミ五水和物（ＬＣＺ６９６）である式（Ｉ）の化合物。
【０１０５】
したがって、１つの態様では、本発明は、慢性収縮期心不全の患者における、死亡及び／又は心血管系入院を予防し、又はその初回発生までの時間を遅延させるための、化合物［３−（（１Ｓ，３Ｒ）−１−ビフェニル−４−イルメチル−３−エトキシカルボニル−１−ブチルカルバモイル）プロピオネート−（Ｓ）−３’−メチル−２’−（ペンタノイル｛２’’−（テトラゾール−５−イレート）ビフェニル−４’−イルメチル｝アミノ）ブチレート］三ナトリウム・ヘミ五水和物に関する。別の態様では、本発明は、収縮不全を伴う慢性心不全の患者における、心血管系死及び／又は心不全入院の率を低減するための化合物［３−（（１Ｓ，３Ｒ）−１−ビフェニル−４−イルメチル−３−エトキシカルボニル−１−ブチルカルバモイル）プロピオネート−（Ｓ）−３’−メチル−２’−（ペンタノイル｛２’’−（テトラゾール−５−イレート）ビフェニル−４’−イルメチル｝アミノ）ブチレート］三ナトリウム・ヘミ五水和物に関する。
【０１０６】
別の態様では、本発明は、収縮不全を有する患者の慢性心不全を治療するための、化合物［３−（（１Ｓ，３Ｒ）−１−ビフェニル−４−イルメチル−３−エトキシカルボニル−１−ブチルカルバモイル）プロピオネート−（Ｓ）−３’−メチル−２’−（ペンタノイル｛２’’−（テトラゾール−５−イレート）ビフェニル−４’−イルメチル｝アミノ）ブチレート］三ナトリウム・ヘミ五水和物に関し、医薬は、特にエナラプリルと比較して、心血管系死及び／又は心不全入院の率を低減することが示されている。
【０１０７】
別の態様では、本発明は、エナラプリルと比較して、収縮不全を伴う慢性心不全の患者における心血管系死及び／又は心不全入院の率を低減する化合物［３−（（１Ｓ，３Ｒ）−１−ビフェニル−４−イルメチル−３−エトキシカルボニル−１−ブチルカルバモイル）プロピオネート−（Ｓ）−３’−メチル−２’−（ペンタノイル｛２’’−（テトラゾール−５−イレート）ビフェニル−４’−イルメチル｝アミノ）ブチレート］三ナトリウム・ヘミ五水和物に関する。
【０１０８】
上記態様の１つの実施形態では、患者は、ＮＹＨＡクラスＩＩ、ＩＩＩ、又はＩＶとして分類される慢性心不全を有する。その別の実施形態では、患者は更に、３５％以下の左室駆出率（ＬＶＥＦ）の低下を有する。
【０１０９】
その更なる実施形態では、化合物は、原因を問わない死亡率を低減することが示されている。
【０１１０】
その更なる実施形態では、化合物は、治療上有効な量のエナラプリルを含む医薬と比較して、心血管系死の率に関して少なくとも２０％リスクを低下させることが示されている。
【０１１１】
本発明による使用のための化合物及び組合せ及び医薬組成物
上記方法で使用される本発明の化合物は、
ａ）式（Ｉ）
［（Ａ１）（Ａ２）］（Ｎａ）ｙ・ｘＨ２Ｏ  （Ｉ）
（式中、
Ａ１は、陰イオン形態のＳ−Ｎ−バレリル−Ｎ−｛［２’−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−ビフェニル−４−イル］−メチル｝−バリンであり、
Ａ２は、陰イオン形態の（２Ｒ，４Ｓ）−５−ビフェニル−４−イル−４−（３−カルボキシ−プロピオニルアミノ）−２−メチル−ペンタン酸エチルエステルであり、
Ｎａは、ナトリウムイオンであり、
ｙは、１〜３、好ましくは１、２、又は３であり、
ｘは、０〜３、好ましくは０、０．５、１、１．５、２、２．５、又は３である）
の化合物又は
ｂ）モル比が１：１の
（ｉ）バルサルタン又はその薬学的に許容される塩、及び
（ｉｉ）サクビトリル又はその薬学的に許容される塩
を含む組合せ
である。
【０１１２】
１つの実施形態では、ｙは３であり、またｘは、２．５である。
【０１１３】
別の実施形態では、ｙは３であり、またｘは０．５である。
【０１１４】
サクビトリルは、Ｎ−（３−カルボキシ−１−オキソプロピル）−（４Ｓ）−（ｐ−フェニルフェニルメチル）−４−アミノ−２Ｒ−メチルブタン酸エチルエステルのＩＮＮである。これは、（２Ｒ，４Ｓ）−５−ビフェニル−４−イル−４−（３−カルボキシ−プロピオニルアミノ）−２−メチル−ペンタン酸のプロドラッグである。
【０１１５】
別の実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、［３−（（１Ｓ，３Ｒ）−１−ビフェニル−４−イルメチル−３−エトキシカルボニル−１−ブチルカルバモイル）プロピオネート−（Ｓ）−３’−メチル−２’−（ペンタノイル｛２’’−（テトラゾール−５−イレート）ビフェニル−４’−イルメチル｝アミノ）ブチレート］三ナトリウム・ヘミ五水和物（ＬＣＺ６９６）である。
【０１１６】
好ましい実施形態では、式（Ｉ）の化合物は結晶形態で存在する。
【０１１７】
別の実施形態では、組合せは、モル比が１：１の
（ｉ）バルサルタン、及び
（ｉｉ）サクビトリル又はその薬学的に許容される塩、例えばナトリウム又はカルシウム塩等
を含む。
【０１１８】
好ましい実施形態では、本発明は、本明細書に記載する患者における、慢性収縮期心不全、特に駆出率低下型心不全に罹患した患者における、死亡、特に心血管系死亡、及び／又は心血管系入院、特に心不全入院の予防、又はその初回発生までの時間の遅延に使用するための医薬組成物であって、治療上有効な量の［３−（（１Ｓ，３Ｒ）−１−ビフェニル−４−イルメチル−３−エトキシカルボニル−１−ブチルカルバモイル）プロピオネート−（Ｓ）−３’−メチル−２’−（ペンタノイル｛２’’−（テトラゾール−５−イレート）ビフェニル−４’−イルメチル｝アミノ）ブチレート］三ナトリウム・ヘミ五水和物（化合物ＬＣＺ６９６）を含む医薬組成物を包含する。かかる化合物及び医薬組成物は、これまでにＷＯ２００７／０５６５４６及びＷＯ２００９／０６１７１３で開示されており、その調製上の教示を本明細書に参考として援用する。
【０１１９】
本発明の更なる実施形態では、本発明による使用のための医薬組成物は、［３−（（１Ｓ，３Ｒ）−１−ビフェニル−４−イルメチル−３−エトキシカルボニル−１−ブチルカルバモイル）プロピオネート−（Ｓ）−３’−メチル−２’−（ペンタノイル｛２’’−（テトラゾール−５−イレート）ビフェニル−４’−イルメチル｝アミノ）ブチレート］三ナトリウム・ヘミ五水和物（ＬＣＺ６９６）を含み、投与されると、ＮＥＰ阻害剤プロドラッグのサクビトリル及びアンジオテンシン受容体遮断薬のバルサルタンを同時に患者に送達する。
【０１２０】
本発明による使用のための医薬組成物は、治療上有効な量の式（Ｉ）の化合物、又は本明細書において上記で定義したバルサルタン及びサクビトリル又はその薬学的に許容される塩又はエステル、又はそのプロドラッグの組合せを含む。各投与単位は日用量を含むこともできるし、あるいは日用量の一定分量、例えば、１／２又は１／３の用量等を含んでもよい。
【０１２１】
本発明の使用において、そのすべてに関する本発明の１つの実施形態では、医薬組成物は、ＮＥＰ阻害剤プロドラッグのサクビトリル、すなわちＮ−（３−カルボキシ−１−オキソプロピル）−（４Ｓ）−ｐ−フェニルフェニルメチル）−４−アミノ−（２Ｒ）−メチルブタン酸エチルエステル、又はＮＥＰ阻害剤Ｎ−（３−カルボキシ−１−オキソプロピル）−（４Ｓ）−ｐ−フェニルフェニルメチル）−４−アミノ−（２Ｒ）−メチルブタン酸、又は薬学的に許容されるその塩、及びアンジオテンシン受容体遮断薬のバルサルタン又は薬学的に許容されるその塩を含む。かかる組合せは、例えば国際特許出願ＷＯ２００３／０５９３４５に開示されており、これを本明細書において参考として援用する。
【０１２２】
１つの実施形態では、医薬組成物は、ＮＥＰ阻害剤プロドラッグのサクビトリル、すなわちＮ−（３−カルボキシ−１−オキソプロピル）−（４Ｓ）−ｐ−フェニルフェニルメチル）−４−アミノ−（２Ｒ）−メチルブタン酸エチルエステル、又はＮＥＰ阻害剤Ｎ−（３−カルボキシ−１−オキソプロピル）−（４Ｓ）−ｐ−フェニルフェニルメチル）−４−アミノ−（２Ｒ）−メチルブタン酸、又は薬学的に許容されるその塩、及びアンジオテンシン受容体遮断薬のバルサルタン又は薬学的に許容されるその塩を１：１のモル比で含む。
【０１２３】
（ｉ）バルサルタン、又は（Ｓ）−Ｎ−バレリル−Ｎ−｛［２’−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−ビフェニル−４−イル］−メチル｝−バリン）、又は薬学的に許容されるその塩は、商業的供給源から購入可能、又は米国特許第５，３９９，５７８号及びＥＰ０４４３９８３等に記載されている公知の方法により調製可能であり、その調製に関する教示を本明細書において参考として援用する。バルサルタンは、その遊離した酸の形態、並びに任意の適する塩の形態で本発明の特定の実施形態で利用可能である。状況に応じて、テトラゾール基の塩及び誘導体の他、カルボキシル基のエステル又はその他の誘導体も利用可能である。
【０１２４】
（ｉｉ）サクビトリル、すなわちＮ−（３−カルボキシ−１−オキソプロピル）−（４Ｓ）−（ｐ−フェニルフェニルメチル）−４−アミノ−２Ｒ−メチルブタン酸エチルエステル、又は（２Ｒ，４Ｓ）−５−ビフェニル−４−イル−４（３−カルボキシ−プロピオニルアミノ）−２−メチル−ペンタン酸は、公知の方法、例えば米国特許第５，２１７，９９６号に記載されている方法等により調製可能であり、同号を本明細書において参考として援用する。
【０１２５】
いずれの化合物も、式（ｉ）／（ｉｉ）の化合物を調製するためにバルサルタンと混合され得る。
【０１２６】
対応する有効成分若しくはその薬学的に許容される塩も、水和物の形態で利用可能である、又は結晶化で用いられるその他の溶媒を含み得る。
【０１２７】
好ましくは、化合物（Ｉ）若しくはＬＣＺ６９６、又は化合物（ｉ）／（ｉｉ）は、実質的に純粋である、又は実質的に純粋な形態である。本明細書で用いる場合、「実質的に純粋」とは、少なくとも約９０％の純度、より好ましくは少なくとも約９５％、及び最も好ましくは少なくとも約９８％の純度を意味する。
【０１２８】
やはり好ましいこととして、化合物（Ｉ）若しくはＬ、又は化合物（ｉ）／（ｉｉ）は、固体又は固体状態又はソリッドステートであることが挙げられる。固体、固体状態、又はソリッドステートとは、結晶性、部分的に結晶性、非結晶性、又は多形性、好ましくは結晶形態であり得る。
【０１２９】
本発明による医薬組成物は、それ自体が公知の方法で調製することができ、またヒトを含む哺乳動物（温血動物）に対して、例えば経口又は経直腸等の経腸投与、及び非経口投与するのに適するものであり、治療上有効な量の薬学的に活性な化合物を、単独又は１つ若しくは複数の薬学的に許容される担体と組み合わせて含み、特に経腸又は非経口用途に適する。
【０１３０】
本発明の医薬製剤は、例えば約０．１％〜約１００％、例えば８０％若しくは９０％、又は約１％〜約６０％の有効成分を含む。用語「約」又は「およそ」とは、本明細書で用いる場合、各事例において、所定の数値又は範囲の１０％以内、より好ましくは５％以内の意味を有するものとする。
【０１３１】
経腸又は非経口投与用の本発明による医薬製剤は、例えば糖でコーティングされた錠剤、錠剤、カプセル、バー、サシェ剤、粒剤、シロップ、水性若しくは油性の懸濁物、又は坐剤、更にはアンプル等の単位剤型内のものである。これらは、それ自体が公知の方法で、例えば従来方式の混合、造粒、糖のコーティング、溶解又は凍結乾燥プロセスによって調製される。したがって、経口用途の医薬製剤は、有効成分を固体担体と混合することにより入手可能であり、所望の場合には、得られた混合物を造粒し、また混合物又は粒剤を処理して、所望の場合には又は必要であれば適する添加剤の添加後に、錠剤又は糖でコーティングされた錠剤コアが得られる。
【０１３２】
公知の方法により混合物の錠剤化を可能にするために、錠剤は、充填剤、例えばリン酸カルシウム；崩壊剤、例えばトウモロコシデンプン；潤滑剤、例えばステアリン酸マグネシウム；バインダー、例えば微結晶セルロース又はポリビニルピロリドン、及び当技術分野において公知のその他の任意選択的な成分と共に、活性化合物から形成され得る。同様に、追加の添加剤を含む又は含まない、活性化合物を含有するカプセル、例えばハード又はソフトゼラチンカプセルが、公知の方法により調製可能である。カプセルの内容物は、活性化合物の徐放を実現するために、公知の方法を用いて処方化され得る。
【０１３３】
経口投与用のその他の剤形として、例えばカルボキシメチルセルロースナトリウム等の無毒性懸濁剤の存在下で、活性化合物を水性媒体中に含有する水性懸濁物、及び適する植物油、例えばラッカセイ油中に活性化合物を含有する油性懸濁物が挙げられる。
【０１３４】
活性化合物は、追加の添加剤を含む又は含まない粒剤に処方化され得る。粒剤は、患者により直接摂取され得る、又は摂取前に適する液体担体（例えば水）に添加され得る。粒剤は、液体媒体中での分散を促進するために、崩壊剤、例えば酸と炭酸塩又は重炭酸塩とから形成された発泡性ペアを含み得る。
【０１３５】
組成物の有効成分の用量は、もちろん、治療の対象となる状態の重症度の性質、組成物中の具体的な化合物、及びその投与経路によって変化する。また、年齢、体重、及び個々の患者の反応によっても変化する。
【０１３６】
本発明との関係において用いる際に、医薬組成物が、医薬組成物内に［３−（（１Ｓ，３Ｒ）−１−ビフェニル−４−イルメチル−３−エトキシカルボニル−１−ブチルカルバモイル）プロピオネート−（Ｓ）−３’−メチル−２’−（ペンタノイル｛２’’−（テトラゾール−５−イレート）ビフェニル−４’−イルメチル｝アミノ）酪酸］三ナトリウム２．５水和物（ＬＣＺ６９６）を含む実施形態では、治療薬のサクビトリルとバルサルタンとを併用する単位用量は、１日当たり約１〜約１０００ｍｇ、例えば４０ｍｇ〜４００ｍｇ等の範囲内（例えば、５０ｍｇ、１００ｍｇ、２００ｍｇ、４００ｍｇ）である。あるいは、より低用量、例えば１日当たり０．５〜１００ｍｇ；０．５〜５０ｍｇ；又は０．５〜２０ｍｇの用量が投与される場合もある。注記すると、２つの薬剤のサクビトリル及びバルサルタンについて１００ｍｇを送達するＬＣＺ６９６、１００ｍｇの単位用量は、［３−（（１Ｓ，３Ｒ）−１−ビフェニル−４−イルメチル−３−エトキシカルボニル−１−ブチルカルバモイル）プロピオネート−（Ｓ）−３’−メチル−２’−（ペンタノイル｛２’’−（テトラゾール−５−イレート）ビフェニル−４’−イルメチル｝アミノ）酪酸］三ナトリウム２．５水和物、１１３．１ｍｇに対応する。これに対応して、２００ｍｇの単位用量は、［３−（（１Ｓ，３Ｒ）−１−ビフェニル−４−イルメチル−３−エトキシカルボニル−１−ブチルカルバモイル）プロピオネート−（Ｓ）−３’−メチル−２’−（ペンタノイル｛２’’−（テトラゾール−５−イレート）ビフェニル−４’−イルメチル｝アミノ）酪酸］三ナトリウム２．５水和物、２２６．２ｍｇを必要とし、また４００ｍｇの単位容量は、同４５２．４ｍｇを必要とする。
【０１３７】
医薬組成物の組合せ中に含まれる個々の化合物（ｉ）／（ｉｉ）の合計の用量は、約１〜約１０００ｍｇ、例えば４０ｍｇ〜４００ｍｇ等の範囲であり、５ｍｇ、２０ｍｇ、２５ｍｇ、４０ｍｇ、５０ｍｇ、８０ｍｇ、１００ｍｇ、２００ｍｇ、４００ｍｇ、８００ｍｇ、及び１０００ｍｇが含まれるが、但しこれらに限定されない。化合物（ｉ）／（ｉｉ）のかかる用量は、治療上有効な量又は用量強度であると考えることができる。医薬組成物に含まれる各化合物の量比は、心血管系に対するベネフィットをなおも提供しつつ最適な腎臓の保護を実現するために、好ましくは約１：１のモル比である。好ましい実施形態では、個々の化合物（ｉ）／（ｉｉ）の用量は、ＬＣＺ６９６を５０ｍｇ、１００ｍｇ、２００ｍｇ、又は４００ｍｇの用量で含む医薬組成物と同じ分子の量に対応する。例えば、用量が２００ｍｇのＬＣＺ６９６は、バルサルタン１０３ｍｇ及びサクビトリル９７ｍｇにほぼ対応する。
【０１３８】
式（１）の化合物（例えば、化合物ＬＣＺ６９６等）、又は化合物（ｉ）／（ｉｉ）を含有する医薬組成物は、１日当たり任意の回数、すなわち即時放出型の構成では１日当たり１回（１日１回）、２回（１日２回）、３回、４回等、又は持続放出型又は徐放型の構成の場合、より低率で投与され得る。好ましくは、医薬組成物は、１日に２回（１日２回）投与される。対応する用量が、例えば午前中、日中、又は夕方に服用され得る。
【０１３９】
下記の実施例は例示的なものであり、本明細書に記載する本発明の範囲を限定するものではない。
【実施例】
【０１４０】
［実施例１］
慢性症候性心不全患者及び駆出率低下型患者（ＨＦ−ＲＥＦ）を対象として、疾病率及び死亡率についてエナラプリル及びＬＣＺ６９６の長期有効性及び安全性を比較するランダム化、二重盲検、並行群間、実薬対照、２治療群、事象駆動式治験［ＰＡＲＡＤＩＧＭ−ＨＦ］。
【０１４１】
ＬＣＺ６９６：
ＬＣＺ６９６とは、超分子複合体である［３−（（１Ｓ，３Ｒ）−１−ビフェニル−４−イルメチル−３−エトキシカルボニル−１−ブチルカルバモイル）プロピオネート−（Ｓ）−３’−メチル−２’−（ペンタノイル｛２’’−（テトラゾール−５−イレート）ビフェニル−４’−イルメチル｝アミノ）酪酸］三ナトリウム２．５水和物を意味する。この化合物及びその医薬組成物は、これまでにＷＯ２００７／０５６５４６及びＷＯ２００９／０６１７１３で開示されており、その調製に関する教示を本明細書において参考として援用する。
【０１４２】
ＬＣＺ６９６は、新規クラスのアンジオテンシン受容体ネプリリシン阻害剤であり、ＮＥＰ（中性エンドペプチダーゼＥＣ３．４．２４．１１）阻害剤プロドラッグのサクビトリル（ＡＨＵ３７７としても知られるＩＮＮと、Ｎ−（３−カルボキシ−１−オキソプロピル）−（４Ｓ）−ｐ−フェニルフェニルメチル）−４−アミノ−（２Ｒ）−メチルブタン酸エチルエステル）と、アンジオテンシン受容体遮断薬のバルサルタンの分子部分を、単一の化合物として含む。サクビトリルは、酵素的切断により、中性エンドペプチダーゼの活性な阻害剤であるＬＢＱ６５７（Ｎ−（３−カルボキシ−１−オキソプロピル）−（４Ｓ）−ｐ−フェニルフェニルメチル）−４−アミノ−（２Ｒ）−メチルブタン酸）に代謝されるが、上記中性エンドペプチダーゼは、心房性ナトリウム利尿ペプチドの分解に関与する主要な酵素である。
【０１４３】
エナラプリル
ＡＣＥ阻害剤のエナラプリル又は（２Ｓ）−１−［（２Ｓ）−２−｛［（２Ｓ）−１−エトキシ−１−オキソ−４−フェニルブタン−２−イル］アミノ｝プロパノイル］−ピロリジン−２−カルボン酸は、商業的供給源から購入可能、又は公知の方法により調製可能である。
【０１４４】
目標及び方法：
慢性ＨＦ、ＮＹＨＡ機能クラスＩＩ〜ＩＶの症状を有し、血漿中Ｂ型ナトリウム利尿ペプチド（ＢＮＰ）又はＮＴ−ｐｒｏＢＮＰ濃度が上昇しており、また初期左室駆出率が≦４０％（後日、≦３５％に修正）である患者が適格性を有する。患者は、単一盲検エナラプリル導入期間（１０ｍｇ、１日２回まで用量を漸増する）に参加し、その後忍容性に応じて、ＬＣＺ６９６導入期間（１００ｍｇ、１日２回を、２００ｍｇ、１日２回まで用量を漸増する）が継続する。次に、両薬物につき目標用量において忍容性を有する患者は、エナラプリル、１０ｍｇ、１日２回、又はＬＣＺ６９６、２００ｍｇ、１日２回のいずれかに１：１でランダムに割り付けられる。主要転帰は、心血管系の死亡又はＨＦ入院が複合したものであるが、本治験は、エナラプリルと比較して、ＬＣＺ６９６における心血管系の死亡について、１５％の相対的リスク低減を検出する検出力を有する。副次的評価項目は、８カ月時点におけるカンザスシティ心筋症質問票（ＫＣＣＱ）臨床概要スコアにおける変化、腎機能変化、及び原因を問わない死亡までの時間であった。
【０１４５】
治験デザイン及び手順の詳細
試験デザイン及び方法
ＰＡＲＡＤＩＧＭ−ＨＦは、駆出率低下型の慢性症候性心不全（ＨＦ−ＲＥＦ）の患者におけるエナラプリル及びＬＣＺ６９６の長期有効性及び安全性を比較するランダム化、二重盲検、並行群間、実薬対照、２治療群、事象駆動式試験である。本試験は、ノバルティス職員と協力して実行委員会（ＥＣ）の学術メンバーによりデザインされた。
【０１４６】
患者
組み入れ基準：１）年齢１８歳以上で同意書の提出が可能、２）ニューヨーク心臓協会（ＮＹＨＡ）機能クラスＩＩ〜ＩＶ、３）左室駆出率（ＬＶＥＦ）３５％以下（当初これは４０％以下であったが、２０１０年１２月１５日付け治験実施計画書の改訂版で変更された）、４）スクリーニング訪問時、血漿Ｂ型ナトリウム利尿ペプチド（ＢＮＰ）≧１５０ｐｇ／ｍｌ（又はＮ−末端［ＮＴ］−ｐｒｏＢＮＰ≧６００ｐｇ／ｍｌ）、又はＢＮＰ≧１００ｐｇ／ｍＬ（又はＮＴ−ｐｒｏＢＮＰ≧４００ｐｇ／ｍｌ）であり、また最近１２カ月以内にＨＦで入院した、５）スクリーニング訪問前の少なくとも４週間、エナラプリル、１０ｍｇ／日と同等の安定な用量のＡＣＥ阻害剤又はＡＲＢによる治療、６）禁忌又は不耐性でない限り、訪問１の前に少なくとも４週間、安定な用量のβ−遮断薬による治療。要件とはされないが、治験実施計画書では、腎機能、血清カリウム、及び耐用性を考慮しながら、アルドステロン拮抗薬も、すべての患者において検討されるべきである、と規定した。投与する場合には、アルドステロン拮抗薬の用量は、スクリーニング訪問前の少なくとも４週間は、安定的であるべきである。
【０１４７】
重要な除外基準として下記事項が挙げられる：
１．治験薬、類似した化学クラスの薬物、ＡＣＥ阻害剤（ＡＣＥＩ）、アンジオテンシン受容体遮断薬（ＡＲＢ）、又はネプリリシン阻害剤のいずれかに対する過敏症又はアレルギーの履歴、並びに治験薬が禁忌であることが公知又は疑われる。
２．推奨される標的用量のＡＣＥＩ又はＡＲＢに対する不耐性の既往歴。
３．血管性浮腫の履歴が既知。
４．ＡＣＥＩ及びＡＲＢの両方による治療が必要。
５．急性非代償性心不全に罹患中（静脈内療法を必要とし得る兆候及び症状が認められる慢性心不全の増悪）。
６．訪問１（スクリーニング）において、症候性の低血圧症及び／又は収縮期血圧（ＳＢＰ）＜１００ｍｍＨｇ、又は訪問３又は訪問５（ランダム化）において＜９５ｍｍＨｇ。
７．訪問１（スクリーニング）、訪問３（エナラプリル導入期の終了時）、又は訪問５（ＬＣＺ６９６導入期の終了時及びランダム化）におけるＧＦＲ推定値（ｅＧＦＲ）＜３０ｍＬ／分／１．７３ｍ２、又は訪問１〜訪問３の間又は訪問１〜訪問５の間で、＞３５％のｅＧＦＲ低下。
８．訪問１（スクリーニング）において血清カリウム＞５．２ｍｍｏｌ／Ｌ、又は訪問３又は訪問５（ランダム化）において＞５．４ｍｍｏｌ／Ｌ。
９．訪問１の前３カ月以内の急性冠状動脈症候群、脳卒中、一過性虚血発作、心臓、頚動脈又はその他の主要なＣＶ手術、経皮的冠インターベンション、又は頚動脈血管形成術。
１０．訪問１の後６カ月以内に外科的又は経皮的介入を必要とする可能性がある冠状動脈又は頚動脈疾患。
１１．訪問１前３カ月以内の心臓再同期療法デバイス（ＣＲＴ）の移植、又はＣＲＴを移植する予定がある。
１２．心臓移植の履歴、又は移植リストへの掲載、又は左室補助デバイスの装着。
１３．重度肺疾患の履歴。
１４．訪問１前１２カ月以内の周産期心筋症又は化学療法誘発性心筋症の診断。
１５．訪問１前３カ月以内に、失神エピソードを有する未治療心室性不整脈が明文化されている。
１６．ペースメーカー非装着での症候性の徐脈、又は第２度若しくは第３度房室ブロック。
１７．左室拡大後の僧帽弁逆流を除く、血行動態的に有意な僧帽弁及び／又は大動脈弁の疾患の存在。
１８．大動脈弁狭窄症及び大動脈弁下狭窄症を含む、その他の血行動態的に有意な左室流出路の閉塞性病変の存在。
１９．治験薬の吸収、分布、代謝、又は排泄を有意に変化させるおそれのある、下記のいずれかを含む、但しこれらに限定されない何らかの外科的又は内科的状態：
・訪問１の前１２カ月間における活動的炎症性腸疾患の履歴。
・訪問１の前３カ月間における活動的十二指腸潰瘍又は胃潰瘍。
・下記のうちのいずれか１つにより判定される肝疾患の証拠：訪問１における正常値上限の２倍を上回るアスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ又はアラニンアミノトランスフェラーゼ値、肝性脳症の履歴、食道静脈瘤の履歴、又は門脈下大静脈短絡の履歴。
・コレスチラミン又はコレスチポール樹脂による治療の存在。
２０．平均余命＜５年である任意のその他疾患の存在。
【０１４８】
治験デザイン
試験は、４相から構成される：１）スクリーニング、２）単盲検エナラプリル導入期、３）及び単盲検ＬＣＺ６９６導入期、及び４）ランダム化二重盲検治療。
【０１４９】
スクリーニング（訪問１）
スクリーニング訪問時に、患者の適格性を組入れ／除外基準に基づき評価した。後続するＬＶＥＦ測定で３５％を上回ることがなければ、過去６カ月以内に行われたいずれかの局所的測定において、ＬＶＥＦ≦３５％であれば許容された。ＢＮＰ（及びＮＴ−ｐｒｏＢＮＰ）、血清カリウム、及び推定糸球体濾過率（ｅＧＦＲ）の適格性を中央検査室で測定した。
【０１５０】
エナラプリル実薬導入期間（訪問２）
訪問２において、大半の適格患者は、エナラプリル、１０ｍｇ、１日２回による２週間の単盲検治療を開始した。エナラプリル、１０ｍｇ、１日２回に直接切り替えると、耐用性が得られないおそれがある（例えば、低血圧症、腎機能障害、及び／又は高カリウム血症の理由から）と治験責任医師が懸念した場合には、ＡＲＢで現在治療されている患者及び低用量のＡＣＥ阻害剤を服用している患者には、低用量のエナラプリル（５ｍｇ、１日２回）を許可した。これらの患者では、１〜２週間後、エナラプリル、１０ｍｇ、１日２回に漸増した。エナラプリル、１０ｍｇ、１日２回に耐用性を示した患者は、訪問３の適格性を有した。
【０１５１】
ＬＣＺ６９６実薬導入期間（訪問３及び４）
訪問３において、患者は、ＬＣＺ６９６、１００ｍｇ、１日２回による単盲検治療を開始した。１〜２週間後、更に２〜４週間、用量を２００ｍｇ、１日２回に漸増した。
【０１５２】
その他の心不全薬物治療（但し、ＡＣＥ阻害剤又はＡＲＢを除く）は、治験導入期間中、継続された。
【０１５３】
二重盲検治療へのランダム化（訪問５）
エナラプリル、１０ｍｇ、１日２回、及びＬＣＺ６９６、２００ｍｇ、１日２回の両方に耐容性を示した患者を、１：１の比で、エナラプリル、１０ｍｇ、１日２回、又はＬＣＺ６９６、２００ｍｇ、１日２回による二重盲検治療にランダム化した。試験訪問は、二重盲検の最初の４カ月間では２〜８週間毎に、その後は４カ月毎に行われる（治験責任医師の裁量により追加の予定外訪問を含む）。
【０１５４】
訪問３及び訪問５においてＡＣＥ阻害及びＮＥＰ阻害が重複することに起因して、血管性浮腫が生ずる潜在的リスクを最低限に抑えるために、治験導入期間中に、２回の短期休薬期間が設けられた：（ｉ）訪問３において、ＬＣＺ−６９６を開始する１日前にエナラプリルを中止した、及び（ｉｉ）訪問５において、ランダム化治験薬を開始する１日前にＬＣＺ６９６を中止した。
【０１５５】
二重盲検期間中の安全性及び耐用性のモニタリング
各試験訪問時に、高カリウム血症、症候性の低血圧症、血清クレアチニンの増加、血管性浮腫、及びその他のＡＥ及び重篤なＡＥ（ＳＡＥ）について患者を評価する。標的用量の治験薬にもはや耐用性を有し得ない患者では、治験責任医師の裁量により、低用量に下方漸減することができる（関連するその他の非疾患修飾療法、例えば低血圧患者におけるカルシウムチャンネル又はα−アドレナリン受容体遮断薬を中止することができるかどうか検討した後）。基礎疾患修飾薬、例えばβ−遮断薬等の用量は、治験薬の維持を容易にするために低減すべきでない。できる限り多くの患者が治験薬の標的用量に維持されるように、患者に再チャレンジさせるあらゆる試みをなすべきである。
【０１５６】
潜在的血管性浮腫事象の収集及び裁定
２つの方法で潜在的血管性浮腫の症例を識別する：（１）あらゆる血管性浮腫類似事象の施設治験責任医師よる前向き報告、及び（２）血管性浮腫の可能性を示唆する兆候又は症状の治験依頼者によるルーチン安全性モニタリング。すべての識別された症例を、最終決定を下すために独立血管性浮腫裁定委員会に提出する。
【０１５７】
治験の目的
一次目標
本試験の目的は、心血管系死又は心不全入院の初回発生までの時間の遅延について、従来の心不全治療に加えて、エナラプリル、１０ｍｇ、１日２回と比較して、ＬＣＺ６９６、２００ｍｇ、１日２回の効果を評価することであった。
【０１５８】
二次目標
下記事項について、エナラプリルと比較して、ＬＣＺ６９６の方が優れているか試験する：
・８カ月時点におけるカンザスシティ心筋症質問票（ＫＣＣＱ）臨床概要スコアの改善。
・原因を問わない死亡までの時間の遅延。
・ｉ）対ベースライン（すなわち、訪問５）で、推定糸球体濾過率（ｅＧＦＲ）が５０％低下する、ｉｉ）対ベースラインで、ｅＧＦＲが＞３０ｍＬ／分／１．７３ｍ２低下する、又は（ｉｉｉ）末期腎疾患に達する：のいずれかについて、初回発生までの時間の遅延。
【０１５９】
統計的検討
ＰＡＲＡＤＩＧＭ−ＨＦの対照（エナラプリル）治療群における一次エンドポイントに関する推定年間事象発生率は、心不全を対象とするカンデサルタン：死亡率及び疾病率の低減評価（ＣＨＡＲＭ）を付加した試験に基づいたが、但し、同一の複合評価項目に関する年間事象発生率は、プラセボ群において１６．６％（及びカンデサルタン群の１４．１％）であった。患者は、ＰＡＲＡＤＩＧＭ−ＨＦにおいて、より高用量のＡＣＥ阻害剤（又はＬＣＺ６９６同等物）で治療されており、またより多くの割合が、β−遮断薬及びミネラルコルチコイド拮抗薬の投与を受けるものと予想されたので、より保守的な年間事象発生率の予測として１４．５％が、標本サイズの算出用に選択された。年間ＣＶ死亡率として７％をＣＨＡＲＭ−付加試験から同様に見積もった。また、本発明者らは、ＢＮＰ又はＮＴ  ｐｒｏＢＮＰ濃度の上昇を組み入れ時の要件とすれば、しかるべき事象発生率が保証されるとも予想した。
【０１６０】
標本サイズは、ＣＶ死亡率に基づく（本試験は、必要とされる数の患者がＣＶ死又は心不全入院を経験するまで継続する−下記参照）。エナラプリル群と比較して、ＬＣＺ６９６群について相対リスク低下率１５％を検出するには、８０％の検出力が得られるように、ＣＶ死、合計１，２２９例を必要とする。平均フォローアップ期間、約３４カ月として、エナラプリル群において毎年７％のＣＶ死亡率を仮定すれば、合計約８０００例の患者が、この事象数を実現するのに必要とされる。
【０１６１】
エナラプリル群における年間のＣＶ死又は心不全入院の率として１４．５％、及び同一の標本サイズ及びフォローアップ期間を仮定すれば、少なくとも２，４１０例の患者が、一次事象を経験すると予想される。これは、この複合評価では、ＰＡＲＡＤＩＧＭ−ＨＦは、１５％の相対リスク低下を検出するのに、９７％を超える検出力を有するべきであることを意味する。
【０１６２】
最終的な統計分析計画を、試験終了及び治療非盲検化前に策定する。
【０１６３】
試験期間、中間解析、及び早期終了
ＰＡＲＡＤＩＧＭ−ＨＦは事象駆動式試験なので、ランダム化された全患者は、２４１０例の患者がＣＶ死又は心不全入院を経験するまで、ＤＭＣが有効性又は安全上の理由から、試験を早期に中止することを推奨しない限り、試験に留まる。試験の全期間は、患者募集期間、及び事前に規定された一次事象を有する患者数を確保するのに要する時間に依存する。現在、一次事象が、約１／３、１／２、及び２／３発生時において、有効性中間解析が３回計画されている。最終解析で用いられる片側有意水準αが、全体的な第一種の過誤が２．５％（片側）となるように制御するために、有効性中間解析において調整される。また、上記中間解析の各回において無益性解析も実施され、有効性の欠如による試験の早期終了を可能にする。
【０１６４】
安全上の検討
ＰＡＲＡＤＩＧＭ−ＨＦ開始前は、ＨＦ患者のＬＣＺ６９６に対する曝露は制限されていることから、ＤＭＣは、治験導入期間完了後の患者の最初から１００、３００、及び６００例について安全性評価を実施したが、また治験薬に曝露した患者数も、ＤＭＣが最初から２００例の患者を対象に、４週間の二重盲検療法を完了する上で、その安全を評価するまで、６００例に制限した。したがって、考察で更に検討されるように、この試験では、「第ＩＩ相」を「第ＩＩＩ相」転帰試験に組み込んだシームレスデザインが採用された。更なる安全性中間評価が年２回計画される。
【０１６５】
参考資料
詳細な治験デザイン及び手順は、www.clinicaltrials.gov、試験番号ＮＣＴ０１０３５２５５に見出すことができ、また「慢性収縮期心不全患者を対象とする、アンジオテンシン変換酵素阻害に代わるアンジオテンシン受容体及びネプリリシン二重阻害：心不全臨床試験における全体的死亡率及び疾病率に対する影響を明確にするための、ＡＲＮＩとＡＣＥＩとの前方視的比較に関する根拠及びデザイン（ＰＡＲＡＤＩＧＭ−ＨＦ）」と題するＭｃＭｕｒｒａｙらによる欧州心臓病学会誌（2013年4月18日付け）で公表されており、これを本明細書において参考として援用する。
【０１６６】
結果
要旨：
２７カ月のメジアンフォローアップ期間後に、事前に規定されたルールに基づき、試験を早期に中止した。一次転帰が、エナラプリル群の１１１７例（２６．５％）と比較して、ＬＣＺ６９６群の患者９１４例（２１．８％）で生じた（ハザード比０．８０；９５％信頼区間［ＣＩ］、０．７３〜０．８７；Ｐ＜０．０００１）。ＬＣＺ６９６を服用した患者のうち、合計７１１例（１７．０％）、及びエナラプリルを服用した８３５例（１９．８％）が何らかの原因により死亡した（ハザード比０．８４；９５％ＣＩ、０．７６〜０．９３；Ｐ＜０．００１）；これらのうちの、５５８例（１３．３％）及び６９３例（１６．５％）が、心血管系の原因によりそれぞれ死亡した（ハザード比０．８０；９５％ＣＩ、０．７１〜０．８９；Ｐ＜０．０００１）。また、ＬＣＺ６９６は、心不全入院も２１％低減させ（Ｐ＜０．００１）、エナラプリルよりも多くの心不全の症状及び身体的制限を改善させた（Ｐ＝０．００１）。ＬＣＺ６９６群では、エナラプリル群よりも多くの低血圧症及び非重篤な血管性浮腫が認められたが、腎臓機能障害、高カリウム血症、及び咳嗽は少なかった。
【０１６７】
詳細
治験患者
２００９年１２月８日から２０１３年１月１７日まで、４７カ国、１０４３施設の患者１０，５２１例が治験導入期間に参加し、そのうちの患者２０７９例はランダム化基準を満たさず、また患者４３例は、誤ってランダム化された、又は重大な医薬品臨床試験の実施基準違反に起因して閉鎖された施設に参加したため、すべての解析から前方視的に除外された（試験終了前）；したがって、治療意図に基づく解析を目的として４１８７例がＬＣＺ６９６に、及び４２１２例がエナラプリルに無作為に割り振られた（図１）。両群はベースライン特性に関して均衡した；患者は、慢性心不全について、推奨される薬理学療法で十分に治療された（表１）。
【０１６８】
【表１−１】
2016528303.tif 000002
【０１６９】
【表１−２】
2016528303.tif 000003
【０１７０】
治験薬投与及びフォローアップ
死亡例を除いて、ＬＣＺ６９６を服用した患者７４６例（１７．８％）、及びエナラプリルを服用した患者８３３例（１９．８％％）で治験薬が中止された（Ｐ＝０．０２２）。治験薬を服用した患者について患者最終評価を行った際、ＬＣＺ６９６群とエナラプリル群の平均投与量（±ＳＤ）は、それぞれ３７５±７１ｍｇ及び１８．９±３．４ｍｇであった。ＬＣＺ６９６群の患者１１例及びエナラプリル群の患者９例が追跡不能であり最後の接触時において打ち切った。フォローアップのメジアン期間は２７カ月であり、両群間で差異はなかった。
【０１７１】
試験転帰
心血管系が原因の死又は心不全による入院（一次転帰）が、ＬＣＺ６９６群の患者９１４例（２１．８％）、及びエナラプリル群の患者１１１７例（２６．５％）で生じた（表２）；エナラプリル群と比較して、ＬＣＺ６９６群におけるハザード比は０．８０であった（９５％信頼区間［ＣＩ］、０．７３〜０．８７；Ｐ＜０．０００１）。ＬＣＺ６９６が良好な差異が試験早期及び中間解析時において認められた。ＬＣＺ６９６群で合計５５８例（１３．３％）、及びエナラプリル群で６９３例（１６．５％）の死亡が、心血管系原因によった（ハザード比０．８０；９５％ＣＩ、０．７１〜０．８９；Ｐ＜０．０００１）（表２）。エナラプリルを服用した患者６５８例（１５．６％）と比較して、ＬＣＺ６９６服用患者のうちの５３７例（１２．８％）が、心不全のため入院した（ハザード比０．７９；９５％ＣＩ、０．７１〜０．８９；Ｐ＜０．０００１）（表２）。試験の期間中、１つの一次事象及び１つの心血管系死を予防するために治療する必要のあった患者の数は、それぞれ２１例及び３２例であった。ＬＣＺ６９６群で患者合計７１１例（１７．０％）、及びエナラプリル群で患者８３５例（１９．８％）が、何らかの理由で死亡した（ハザード比０．８４；９５％ＣＩ、０．７６〜０．９３；Ｐ＜０．００１）（表２）。ＬＣＺ６９６の効果は、すべての事前に規定したサブグループにおいて一貫した；ランダム化時のＮＹＨＡクラスと一次エンドポイントに対する治療の影響（Ｐ＝０．０３４、多重比較について未調整）との間の名目上有意な交互作用は、心血管系死亡について認められなかった（Ｐ＝０．７６）。
【０１７２】
ＫＣＣＱ臨床概要スコアに認められた、ベースラインから８カ月目までの変化の平均は、ＬＣＺ６９６群で−２．９９、及びエナラプリル群で−４．６３であった（群間差１．６４；９５％ＣＩ、０．６３〜２．６５；Ｐ＝０．００１）。死亡した患者について、ゼロ値を補完しなかった場合、スコアはＬＣＺ６９６群で改善し、またエナラプリル群で低下した；群間差（０．９５、９５％ＣＩ０．３１、１．５９）は有意なままであった（Ｐ＝０．００４）。新規発現型心房細動が、ＬＣＺ６９６群の患者８４例、及びエナラプリル群の患者８３例で認められた（Ｐ＝０．８４）、表２。ＬＣＺ６９６群で患者合計９４例、及びエナラプリル群で患者１０８例が、治験実施計画書に規定された腎機能低下を経験した（Ｐ＝０．２８）、表２；ＬＣＺ６９６群の８例及びエナラプリル群の１６例が、末期腎疾患まで進行した（Ｐ＝０．１１）。
【０１７３】
【表２】
2016528303.tif 000004
【０１７４】
ＫＣＣＱ以外のすべての転帰について、データは、リスクに晒されている患者の数を分母とし、事象を有した患者数を分子とした分数で示し、また治療効果は、括弧内の９５％信頼区間と共にハザード比として示すが、同ハザード比は、階層化Ｃｏｘモデルを用いて計算した。Ｐ値は両側であり、階層化された対数順位検定によって計算し、また多重比較について未調整であった。
【０１７５】
安全性
患者４例（各群２例）は、治験薬を開始しなかったので、安全性解析から除外した。治験導入期間中に、１２．５％が有害事象により中止した（特に咳嗽、高カリウム血症、腎機能障害、及び低血圧症）が、またエナラプリル服用中は、曝露調整後、ＬＣＺ６９６よりも高い割合で中止した。ランダム化後、ＬＣＺ６９６群は、症候性の低血圧症を報告する可能性がより高かったが、そのような事象では治療の中止の必要は稀であった。対照的に、エナラプリル群と比較して、ＬＣＺ６９６群の方が、有害事象として咳嗽を報告する、又は血清クレアチニン濃度≧２．５ｍｇ／ｄｌ又は血清カリウム濃度＞６．０ｍｍｏｌ／ｌを経験する可能性は低かった（両方共にＰ＜０．０５）、表３。全体として、何らかの有害事象により（それぞれ、１０．７％と１２．３％、Ｐ＝０．０３）、又は腎臓機能障害を理由に（それぞれ、０．７％と１．４％、Ｐ＝０．００２）、治験薬を中止した患者は、エナラプリル群よりも、ＬＣＺ６９６群の方が少なかった。
【０１７６】
ランダム化時の数値と比較して、８カ月目の収縮期血圧は、エナラプリル群よりもＬＣＺ６９６群の方が３．２±０．４ｍｍＨｇ低く、群間差はＰ＜０．００１であったが、時間依存性共変量としてモデル化すると、血圧の差異は、ＬＣＺ６９６について優位なベネフィットとして決定的ではなかった。８カ月目では、両群間で、ランダム化時点からの心拍数又は血清クレアチニンについて有意差は認められなかった。血管性浮腫は、ＬＣＺ６９６群の患者１９例及びエナラプリル群の患者１０例で、盲検化された判定により確認された（Ｐ＝０．１３）。気道障害を有した患者又は人工呼吸を必要とした患者はいなかった。
【０１７７】
考察
これらの結果より、駆出率低下型の慢性心不全の患者における、ＬＣＺ６９６により、アンジオテンシンＩＩ受容体及びネプリリシンの両方を阻害すると、エナラプリルによるＡＣＥ阻害よりも、心血管系死のリスク及び心不全入院のリスクを低下させたことが実証される。また、ＬＣＺ６９６は、エナラプリルよりも、理由を問わない死亡のリスクも低下させ、そして心不全の症状及び身体的制限も改善させた。ＬＣＺ６９６は、プラセボと比較したときに、死亡率を低減することが示された用量で投与されたエナラプリルと比較されたものではあるが、本薬物のこのようなＡＣＥ阻害よりも有利な程度は、明らかに統計的に有意であり、また臨床的に重要であった。ＬＣＺ６９６のベネフィットは、心不全において生存率を改善することが公知のその他のすべての薬物（すなわち、β−遮断薬及びミネラルコルチコイド受容体拮抗薬）をすでに服用している患者において認められ；心血管系死亡に関して、すべての関連するサブグループにおいて一貫し；及び試験の初期において明白であった。
【０１７８】
結論として、アンジオテンシン受容体−ネプリリシン阻害剤、ＬＣＺ６９６は、心不全による死のリスク及び入院のリスクを、ＡＣＥ阻害単独よりも低下させた。心血管系死亡に関して、ＬＣＺ６９６がエナラプリルよりも有利な程度は、少なくとも長期治療においてプラセボよりもエナラプリルが有利な程度に匹敵した。この明確な所見は、慢性心不全の治療において、ＡＣＥ阻害剤又はＡＲＢに代わる本新規アプローチの使用を強く裏付ける。
【０１７９】
結論
明白な有効性に基づき、試験は、複合した一次エンドポイントが満たされたので早期に終了した：ＬＣＺ６９６は、現在の標準治療であるエナラプリルと比較して、駆出率低下型の慢性心不全患者における心血管系死を遅延させ、心不全入院を低下させた。
【０１８０】
ＰＡＲＡＤＩＧＭ−ＨＦの結果は、ＬＣＺ６９６による治療は、現在のところ、推奨用量のエナラプリルよりも優れていたことを示している。これは、慢性心不全患者の介護に対して、顕著な影響を有する。
【手続補正書】
【提出日】平成28年4月18日(2016.4.18)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
収縮不全を伴うＮＹＨＡクラスＩＩ、ＩＩＩ、又はＩＶとして分類される慢性心不全に罹患したヒト患者における、心血管系死亡及び／又は心不全入院のリスク率を低減するための医薬組成物であって、
ａ）化合物である［３−（（１Ｓ，３Ｒ）−１−ビフェニル−４−イルメチル−３−エトキシカルボニル−１−ブチルカルバモイル）プロピオネート−（Ｓ）−３’−メチル−２’−（ペンタノイル｛２’’−（テトラゾール−５−イレート）ビフェニル−４’−イルメチル｝アミノ）ブチレート］三ナトリウム・ヘミ五水和物（ＬＣＺ６９６）
又は
ｂ）それぞれの化合物のモル比が１：１の
（ｉ）バルサルタン又はその薬学的に許容される塩、及び
（ｉｉ）サクビトリル又はその薬学的に許容される塩
を含む組合せ
を含む、医薬組成物。
【請求項２】
前記患者が、
ｉ）血漿ＢＮＰ又はＮＴ−ｐｒｏＢＮＰ濃度の上昇、好ましくは血漿ＢＮＰ≧１００ｐｇ／ｍＬ（又はＮＴ−ｐｒｏＢＮＰ≧４００ｐｇ／ｍＬ）、より好ましくは血漿ＢＮＰ≧１５０ｐｇ／ｍＬ又はＮＴ−ｐｒｏＢＮＰ≧６００ｐｇ／ｍＬ、及び
ｉｉ）４０％以下、好ましくは３５％以下の左室駆出率（ＬＶＥＦ）の低下
の追加の特徴のうちの少なくとも１つを有する、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項３】
前記患者が、ＮＹＨＡクラスＩＩとして分類される慢性心不全に罹患し、かつ、３５％以下の左室駆出率（ＬＶＥＦ）の低下を有する、請求項１または２に記載の医薬組成物。
【請求項４】
前記医薬組成物が、心不全増悪による初回入院の初回発生までの時間を遅延させる、請求項１から３のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項５】
前記心血管系死亡が、突然死である、請求項１〜４のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項６】
前記医薬組成物が、心血管系死及び／又は心不全入院の率を低減することが示されている、請求項１から５のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項７】
前記医薬組成物が、収縮不全を伴うＮＹＨＡクラスＩＩ、ＩＩＩ、又はＩＶとして分類される慢性心不全の患者における、心血管系死及び／又は心不全入院の率を低減することが示されており、好ましくは、前記患者は更に、３５％以下の左室駆出率（ＬＶＥＦ）の低下を有する、請求項６に記載の医薬組成物。
【請求項８】
前記医薬組成物が、原因を問わない死亡率を低減することが示されている、請求項１から７のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項９】
前記患者が、安定用量のβ−遮断薬、アルドステロン拮抗薬、及び／又は利尿薬で基礎的治療を受ける、請求項１から８のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項１０】
前記患者が、安定用量のβ−遮断薬、及び任意選択的にアルドステロン拮抗薬で基礎的治療を受ける、請求項９に記載の医薬組成物。
【請求項１１】
前記患者が、前記医薬組成物を服用する前に、安定用量のアンジオテンシン受容体遮断薬（ＡＲＢ）又はＡＣＥ阻害剤の服用を必要とする、請求項１から１０のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項１２】
前記患者が、前記医薬組成物を服用する少なくとも２４時間前、好ましくは３６時間前に、アンジオテンシン受容体遮断薬（ＡＲＢ）又はＡＣＥ阻害剤の服用を中止しなければならない、請求項１１に記載の医薬組成物。
【請求項１３】
前記医薬組成物が、治療上有効な量のＡＣＥ阻害剤を含む医薬よりも有効である、請求項１から１２のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項１４】
前記ＡＣＥ阻害剤が、エナラプリルである、請求項１３に記載の医薬組成物。
【請求項１５】
前記医薬組成物が、死亡、特に心血管系死、及び／又は心血管系入院、特に心不全入院の初回発生までの時間を遅延させるのに治療上有効な量のエナラプリルを含む医薬よりも、少なくとも１０％、好ましくは少なくとも１５％有効である、請求項１４に記載の医薬組成物。
【請求項１６】
前記医薬組成物が、死亡、特に心血管系死、及び／又は心血管系入院、特に心不全入院の率の低減において、治療上有効な量のエナラプリルを含む医薬よりも、少なくとも１０％、好ましくは少なくとも１５％有効であることが示されている、請求項１から１５のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項１７】
前記医薬組成物が、心血管系死及び／又は心血管系入院、特に心不全入院の率の低減において、治療上有効な量のエナラプリルを含む医薬よりも統計的に優れていることが示されている、請求項１から１６のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項１８】
前記統計的優位性が、２０％のリスク低下率として表される、請求項１７に記載の医薬組成物。
【請求項１９】
前記医薬組成物が、ＬＣＺ６９６を含み、１回又は複数回の分離した摂取により４００ｍｇに到達し得る日用量で、経口投与される、請求項１〜１８のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項２０】
前記医薬組成物が、ＬＣＺ６９６を含み、２回の分離した摂取（１日２回）により４００ｍｇに到達し得る日用量で、経口投与される、請求項１９に記載の医薬組成物。
【請求項２１】
前記医薬組成物が、ＬＣＺ６９６を含み、１００ｍｇ、１日２回の開始用量で１〜２週間、その後に２００ｍｇ、１日２回に漸増して、経口投与される、請求項１９又は２０に記載の医薬組成物。
【請求項２２】
前記医薬組成物が、ＬＣＺ６９６及び１つ又は複数の薬学的に許容される担体を含み、ＬＣＺ６９６が、医薬組成物の１投与単位当たり５０ｍｇ、１００ｍｇ、又は２００ｍｇの量で存在する、請求項１〜２１のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項２３】
それぞれの化合物のモル比が１：１の
（ｉ）バルサルタン又はその薬学的に許容される塩、及び
（ｉｉ）サクビトリル又はその薬学的に許容される塩
を含む前記組合せを含む、請求項１から１８のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項２４】
前記医薬組成物が、１日当たり２回の分離した摂取（１日２回）により経口投与され、各摂取が、１投与単位当たり、バルサルタン１０３ｍｇ又はその薬学的に許容される塩、及びサクビトリル９７ｍｇ又はその薬学的に許容される塩を含む、請求項２３に記載の医薬組成物。
【請求項２５】
収縮不全を伴うＮＹＨＡクラスＩＩ、ＩＩＩ、又はＩＶとして分類される慢性心不全に罹患したヒト患者における、心血管系死亡及び／又は心不全入院のリスク率を低減するための医薬を調製するための、
ａ）治療上有効な量の化合物である［３−（（１Ｓ，３Ｒ）−１−ビフェニル−４−イルメチル−３−エトキシカルボニル−１−ブチルカルバモイル）プロピオネート−（Ｓ）−３’−メチル−２’−（ペンタノイル｛２’’−（テトラゾール−５−イレート）ビフェニル−４’−イルメチル｝アミノ）ブチレート］三ナトリウム・ヘミ五水和物（ＬＣＺ６９６）
又は
ｂ）治療上有効な量の、それぞれの化合物のモル比が１：１の
（ｉ）バルサルタン又はその薬学的に許容される塩、及び
（ｉｉ）サクビトリル又はその薬学的に許容される塩
を含む組合せ
の使用。
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１８０
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０１８０】
ＰＡＲＡＤＩＧＭ−ＨＦの結果は、ＬＣＺ６９６による治療は、現在のところ、推奨用量のエナラプリルよりも優れていたことを示している。これは、慢性心不全患者の介護に対して、顕著な影響を有する。
本発明は、以下の態様を含む。
［１］
慢性収縮期心不全に罹患した患者における、死亡及び／又は心血管系入院を予防し、又はその初回発生までの時間を遅延させるための医薬を調製するための、
ａ）治療上有効な量の式
［（Ａ１）（Ａ２）］（Ｎａ）ｙ・ｘＨ２Ｏ  （Ｉ）
（式中、
Ａ１は、陰イオン形態のＳ−Ｎ−バレリル−Ｎ−｛［２’−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−ビフェニル−４−イル］−メチル｝−バリンであり、
Ａ２は、陰イオン形態の（２Ｒ，４Ｓ）−５−ビフェニル−４−イル−４−（３−カルボキシ−プロピオニルアミノ）−２−メチル−ペンタン酸エチルエステルであり、
Ｎａは、ナトリウムイオンであり、
ｙは、１〜３であり、
ｘは、０〜３である）、
の化合物又は
ｂ）治療上有効な量の、モル比が１：１の
（ｉ）バルサルタン又はその薬学的に許容される塩、及び
（ｉｉ）サクビトリル又はその薬学的に許容される塩
を含む組合せ
の使用。
［２］
前記患者が、駆出率低下型の慢性収縮期心不全に罹患している、［１］に記載の使用。
［３］
前記患者が、ヒト患者である、［１］又は［２］に記載の使用。
［４］
前記患者が、
ｉ）ＮＹＨＡクラスＩＩ、ＩＩＩ、又はＩＶの心不全、
ｉｉ）血漿ＢＮＰ又はＮＴ−ｐｒｏＢＮＰ濃度の上昇、好ましくは血漿ＢＮＰ≧１００ｐｇ／ｍＬ（又はＮＴ−ｐｒｏＢＮＰ≧４００ｐｇ／ｍＬ）、より好ましくは血漿ＢＮＰ≧１５０ｐｇ／ｍＬ又はＮＴ−ｐｒｏＢＮＰ≧６００ｐｇ／ｍＬ、及び
ｉｉｉ）４０％以下、好ましくは３５％以下の左室駆出率（ＬＶＥＦ）の低下
の特徴のうちの少なくとも１つを有する、［１］から［３］のいずれかに記載の使用。
［５］
前記患者が、ＮＹＨＡクラスＩＩ、ＩＩＩ、又はＩＶとして分類される慢性心不全に罹患しており、収縮不全を伴う、好ましくは、前記患者は、３５％以下の左室駆出率（ＬＶＥＦ）の低下を有する、［１］から［４］のいずれかに記載の使用。
［６］
前記患者が、ＮＹＨＡクラスＩＩとして分類される慢性心不全に罹患している、より好ましくは、前記患者が、ＮＹＨＡクラスＩＩとして分類される慢性心不全に罹患しており、収縮不全を伴う、好ましくは、前記患者は、３５％以下の左室駆出率（ＬＶＥＦ）の低下を有する、［１］から［５］のいずれかに記載の使用。
［７］
前記医薬が、心血管系入院の初回発生までの時間を遅延させる、好ましくは、前記心血管系入院が、心不全入院、非致死性の心筋梗塞、非致死性の脳卒中、又は蘇生した突然死、特に心不全入院、より具体的には、心不全増悪による初回入院である、［１］から［６］のいずれかに記載の使用。
［８］
前記医薬が、死亡、特に心血管系死亡の発生までの時間を遅延させるためのものである、［１］から［７］のいずれかに記載の使用。
［９］
前記死亡が、突然死である、［８］に記載の使用。
［１０］
前記医薬が、心血管系死及び／又は心不全入院の率を低減することが示されている、［１］から［９］のいずれかに記載の使用。
［１１］
前記医薬が、収縮不全を伴うＮＹＨＡクラスＩＩ、ＩＩＩ、又はＩＶとして分類される慢性心不全の患者における、心血管系死及び／又は心不全入院の率を低減することが示されており、好ましくは、前記患者は更に、３５％以下の左室駆出率（ＬＶＥＦ）の低下を有する、［１０］に記載の使用。
［１２］
前記医薬が、原因を問わない死亡率を低減することが示されている、［１］から［９］のいずれかに記載の使用。
［１３］
収縮不全を伴う慢性心不全の患者における、心血管系死及び／又は心不全入院の率を低減するための医薬を調製するための、
ａ）治療上有効な量の式
［（Ａ１）（Ａ２）］（Ｎａ）ｙ・ｘＨ２Ｏ  （Ｉ）
（式中、
Ａ１は、陰イオン形態のＳ−Ｎ−バレリル−Ｎ−｛［２’−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−ビフェニル−４−イル］−メチル｝−バリンであり、
Ａ２は、陰イオン形態の（２Ｒ，４Ｓ）−５−ビフェニル−４−イル−４−（３−カルボキシプロピオニルアミノ）−２メチル−ペンタン酸エチルエステルであり、
Ｎａは、ナトリウムイオンであり、
ｙは、１〜３であり、
ｘは、０〜３である）
の化合物又は
ｂ）治療上有効な量の、モル比が１：１の
（ｉ）バルサルタン又はその薬学的に許容される塩、及び
（ｉｉ）サクビトリル又はその薬学的に許容される塩
を含む組合せ
の使用。
［１４］
収縮不全を有する患者における慢性心不全を治療するための医薬を調製するための、
ａ）治療上有効な量の式
［（Ａ１）（Ａ２）］（Ｎａ）ｙ・ｘＨ２Ｏ  （Ｉ）
（式中、
Ａ１は、陰イオン形態のＳ−Ｎ−バレリル−Ｎ−｛［２’−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−ビフェニル−４−イル］−メチル｝−バリンであり、
Ａ２は、陰イオン形態の（２Ｒ，４Ｓ）−５−ビフェニル−４−イル−４−（３−カルボキシ−プロピオニルアミノ）−２−メチル−ペンタン酸エチルエステルであり、
Ｎａは、ナトリウムイオンであり、
ｙは、１〜３であり、
ｘは、０〜３である）
の化合物又は
ｂ）治療上有効な量の、モル比が１：１の
（ｉ）バルサルタン又はその薬学的に許容される塩、及び
（ｉｉ）サクビトリル又はその薬学的に許容される塩
を含む組合せ
の使用であって、前記医薬が、収縮不全を伴う慢性心不全の患者における、心血管系死及び／又は心不全入院の率を低減することが示されている、前記使用。
［１５］
前記患者が、ＮＹＨＡクラスＩＩ、ＩＩＩ、又はＩＶとして分類される慢性心不全を有する、［１３］又は［１４］に記載の使用。
［１６］
前記患者が、３５％以下の左室駆出率（ＬＶＥＦ）の低下を有する、［１３］から［１５］のいずれかに記載の使用。
［１７］
前記医薬が、原因を問わない死亡率を低減することが示されている、［１３］から［１６］のいずれかに記載の使用。
［１８］
前記患者が、安定用量のβ−遮断薬、アルドステロン拮抗薬、及び／又は利尿薬で基礎的治療を受ける、［１］から［１７］のいずれかに記載の使用。
［１９］
前記患者が、安定用量のβ−遮断薬、及び任意選択的にアルドステロン拮抗薬で基礎的治療を受ける、［１８］に記載の使用。
［２０］
前記患者が、前記医薬を服用する前に、安定用量のアンジオテンシン受容体遮断薬（ＡＲＢ）又はＡＣＥ阻害剤の服用を必要とする、［１］から１９のいずれかに記載の使用。
［２１］
前記患者が、前記医薬を服用する少なくとも２４時間前、好ましくは３６時間前に、アンジオテンシン受容体遮断薬（ＡＲＢ）又はＡＣＥ阻害剤の服用を中止しなければならない、［２０］に記載の使用。
［２２］
前記医薬が、治療上有効な量のＡＣＥ阻害剤を含む医薬よりも有効である、［１］から２１のいずれかに記載の使用。
［２３］
前記ＡＣＥ阻害剤が、エナラプリルである、［２２］に記載の使用。
［２４］
前記医薬が、死亡、特に心血管系死、及び／又は心血管系入院、特に心不全入院の初回発生までの時間を遅延させるのに治療上有効な量のエナラプリルを含む医薬よりも、少なくとも１０％、好ましくは少なくとも１５％有効である、［２３］に記載の使用。
［２５］
前記医薬が、死亡、特に心血管系死、及び／又は心血管系入院、特に心不全入院の率の低減において、治療上有効な量のエナラプリルを含む医薬よりも、少なくとも１０％、好ましくは少なくとも１５％有効であることが示されている、［１］から［２３］のいずれかに記載の使用。
［２６］
前記医薬が、心血管系死及び／又は心血管系入院、特に心不全入院の率の低減において、治療上有効な量のエナラプリルを含む医薬よりも統計的に優れていることが示されている、［１］から［２３］のいずれかに記載の使用。
［２７］
前記統計的優位性が、２０％のリスク低下率として表される、［２６］に記載の使用。
［２８］
収縮不全を有する患者における慢性心不全を治療するための医薬を調製するための、
ａ）治療上有効な量の式
［（Ａ１）（Ａ２）］（Ｎａ）ｙ・ｘＨ２Ｏ  （Ｉ）
（式中、
Ａ１は、陰イオン形態のＳ−Ｎ−バレリル−Ｎ−｛［２’−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−ビフェニル−４−イル］−メチル｝−バリンであり、
Ａ２は、陰イオン形態の（２Ｒ，４Ｓ）−５−ビフェニル−４−イル−４−（３−カルボキシ−プロピオニルアミノ）−２−メチル−ペンタン酸エチルエステルであり、
Ｎａは、ナトリウムイオンであり、
ｙは、１〜３であり、
ｘは、０〜３である）、
の化合物又は
ｂ）治療上有効な量の、モル比が１：１の
（ｉ）バルサルタン又はその薬学的に許容される塩、及び
（ｉｉ）サクビトリル又はその薬学的に許容される塩
を含む組合せ
の使用であって、前記医薬が、エナラプリルと比較して、収縮不全を伴う慢性心不全の患者における心血管系死及び／又は心不全入院の率を低減することが示されている前記使用。
［２９］
前記患者が、ＮＹＨＡクラスＩＩ、ＩＩＩ、又はＩＶとして分類される慢性心不全を有し、特に前記患者が、ＮＹＨＡクラスＩＩ、ＩＩＩ、又はＩＶとして分類される慢性心不全を有し、３５％以下の左室駆出率（ＬＶＥＦ）の低下を有する、［２８］に記載の使用。
［３０］
エナラプリルと比較して、少なくとも２０％のリスク低下率が認められる、［２８］又は［２９］に記載の使用。
［３１］
前記医薬が、原因を問わない死亡率も低減することが示されている、［２８］から［３０］のいずれかに記載の使用。
［３２］
前記医薬が、心血管系死の率に関して、治療上有効な量のエナラプリルを含む医薬と比較して、少なくとも２０％のリスク低下を示す、［２２］から［３１］のいずれかに記載の使用。
［３３］
前記医薬が、心血管系入院の率の低減において、治療上有効な量のエナラプリルを含む医薬と比較して、少なくとも１３％のリスク低下を示す、［２２］から［３２］のいずれかに記載の使用。
［３４］
前記医薬は、心不全入院の率に関して、より具体的には心不全の増悪による初回入院の率に関して、治療上有効な量のエナラプリルを含む医薬と比較して、少なくとも２０％のリスク低下を示す、［２２］から［３３］のいずれかに記載の使用。
［３５］
前記医薬が、原因を問わない死亡率に関して、治療上有効な量のエナラプリルを含む医薬と比較して、少なくとも１５％のリスク低下を示す、［２２］から［３４］のいずれかに記載の使用。
［３６］
前記医薬が、前記医薬を服用するＮＹＨＡクラスの患者を、治療上有効な量のエナラプリルを含む医薬を服用するＮＹＨＡクラスの患者よりも多く改善することが示されている、［２２］から［３５］のいずれかに記載の使用。
［３７］
前記医薬が、治療上有効な量のエナラプリルを含む医薬と比較して、
ＮＴｐｒｏＢＮＰ濃度のより大きな低下、
ｃＧＭＰ濃度の一貫した上昇、又は
トロポニン濃度のより大きな低下
のうちの少なくとも１つを実現することが示されている、［２２］から［３６］のいずれかに記載の使用。
［３８］
前記医薬が、治療上有効な量のエナラプリルを含む医薬と比較して、より強力な血圧低下効果を示した、［２２］から［３７］のいずれかに記載の使用。
［３９］
式（Ｉ）の化合物が使用され、式（Ｉ）の化合物が、［３−（（１Ｓ，３Ｒ）−１−ビフェニル−４−イルメチル−３−エトキシカルボニル−１−ブチルカルバモイル）プロピオネート−（Ｓ）−３’−メチル−２’−（ペンタノイル｛２’’−（テトラゾール−５−イレート）ビフェニル−４’−イルメチル｝アミノ）ブチレート］三ナトリウム・ヘミ五水和物（ＬＣＺ６９６）である、［１］から［３８］のいずれかに記載の使用。
［４０］
前記医薬が、ＬＣＺ６９６を含み、１回又は複数回の分離した摂取により４００ｍｇに到達し得る日用量で、経口投与される、［３９］に記載の使用。
［４１］
前記医薬が、ＬＣＺ６９６を含み、２回の分離した摂取（１日２回）により４００ｍｇに到達し得る日用量で、経口投与される、［４０］に記載の使用。
［４２］
前記医薬が、ＬＣＺ６９６を含み、１００ｍｇ、１日２回の開始用量で１〜２週間、その後に２００ｍｇ、１日２回に漸増して、経口投与される、［４０］又は［４１］に記載の使用。
［４３］
前記医薬が、ＬＣＺ６９６及び１つ又は複数の薬学的に許容される担体を含む医薬組成物であり、ＬＣＺ６９６が、医薬組成物の１投与単位当たり５０ｍｇ、１００ｍｇ、又は２００ｍｇの量で存在する、［４０］から［４２］のいずれかに記載の使用。
［４４］
治療上有効な量の、モル比が１：１の
（ｉ）バルサルタン又はその薬学的に許容される塩、及び
（ｉｉ）サクビトリル又はその薬学的に許容される塩
を含む前記組合せが、前記医薬の調製に使用される、［１］から［３８］のいずれかに記載の使用。
［４５］
前記組合せが、１日当たり２回の分離した摂取（１日２回）により経口投与され、各摂取が、１投与単位当たり、バルサルタン１０３ｍｇ又はその薬学的に許容される塩、及びサクビトリル９７ｍｇ又はその薬学的に許容される塩を含む、［４４］に記載の使用。
【国際調査報告】
2016528303.tif 000005
2016528303.tif 000006
2016528303.tif 000007
2016528303.tif 000008