(57)【要約】  本発明は、一般式：2016501251.tif 000102                      （１）［式中、Ｒ１、Ｒ２及びＲ３はここに記載の通りである］を有する新規化合物、それらの化合物を含む組成物及びそれらの化合物を使用する方法を提供する。【選択図】なし
2016501251.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉ：
2016501251.tif 000087
（Ｉ）
［上式中、
Ｒ１は、
2016501251.tif 000088
から選択され；
Ｒ２は、アミノカルボニル、Ｃ１−６アルコキシ−ＣｙＨ２ｙ−アミノ−ＣｘＨ２ｘ−、Ｃ１−６アルコキシ−ＣｘＨ２ｘ−スルホニルアミノ−ＣｘＨ２ｘ−、Ｃ１−６アルキルカルボニルアミノ−ＣｘＨ２ｘ−、Ｃ１−６アルキルスルホニルアミノ−ＣｘＨ２ｘ−、シクロアルキルカルボニルアミノ−ＣｘＨ２ｘ−、シクロアルキルスルホニルアミノ−ＣｘＨ２ｘ−、ヒドロキシ−ＣｘＨ２ｘ−、ヒドロキシ−ＣｙＨ２ｙ−アミノ−ＣｘＨ２ｘ−、ヒドロキシ−ＣｘＨ２ｘ−カルボニルアミノ−ＣｘＨ２ｘ−又はフェニルカルボニルアミノ−ＣｘＨ２ｘ−であり；
Ｒ３は、未置換であるか又はハロゲンで置換されているフェニルであり；
Ｒ４は、水素、Ｃ１−６アルキル又はハロゲンであり；
Ｒ５は、水素、Ｃ１−６アルキル又はハロゲンであり；
あるいは、Ｒ４及びＲ５は、それらが結合する炭素原子と共にシクロアルキルを形成し；
Ｒ６は、水素又はハロゲンであり；
Ｒ７は、水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルスルファニル、Ｃ１−６アルキルスルホニル、アミノ又はハロゲンであり；
ｘは１−６であり；
ｙは２−６である］
の化合物又はその薬学的に許容される塩。
【請求項２】
Ｒ１は、
2016501251.tif 000089
Ｒ２は、アミノカルボニル、Ｃ１−６アルコキシ−ＣｙＨ２ｙ−アミノ−ＣｘＨ２ｘ−、Ｃ１−６アルコキシ−ＣｘＨ２ｘ−スルホニルアミノ−ＣｘＨ２ｘ−、Ｃ１−６アルキルカルボニルアミノ−ＣｘＨ２ｘ−、Ｃ１−６アルキルスルホニルアミノ−ＣｘＨ２ｘ−、シクロアルキルカルボニルアミノ−ＣｘＨ２ｘ−、シクロアルキルスルホニルアミノ−ＣｘＨ２ｘ−、ヒドロキシ−ＣｘＨ２ｘ−、ヒドロキシ−ＣｙＨ２ｙ−アミノ−ＣｘＨ２ｘ−、ヒドロキシ−ＣｘＨ２ｘ−カルボニルアミノ−ＣｘＨ２ｘ−又はフェニルカルボニルアミノ−ＣｘＨ２ｘ−であり；
Ｒ３は、未置換であるか又はハロゲンで一度置換されているフェニルであり；
Ｒ４は、水素、Ｃ１−６アルキル又はハロゲンであり；
Ｒ５は、水素、Ｃ１−６アルキル又はハロゲンであり；
あるいは、Ｒ４及びＲ５は、それらが結合する炭素原子と共にシクロアルキルを形成し；
Ｒ６は、水素又はハロゲンであり；
Ｒ７は、水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルスルファニル、Ｃ１−６アルキルスルホニル、アミノ又はハロゲンであり；
ｘは１−６であり；
ｙは２−６である、
請求項１に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
【請求項３】
Ｒ１は、
2016501251.tif 000090
Ｒ２は、アミノカルボニル、メトキシエチルアミノメチル、メトキシエチルスルホニルアミノメチル、メチルカルボニルアミノメチル、エチルカルボニルアミノメチル、イソプロピルカルボニルアミノメチル、メチルスルホニルアミノメチル、シクロヘキシルカルボニルアミノメチル、シクロプロピルスルホニルアミノメチル、ヒドロキシメチル、ヒドロキシエチルアミノメチル、ヒドロキシメチルカルボニルアミノメチル又はフェニルカルボニルアミノメチルであり；
Ｒ３は、フェニル又はクロロフェニルであり；
Ｒ４は、水素、メチル又はフルオロであり；
Ｒ５は、水素、メチル又はフルオロであり；
あるいは、Ｒ４及びＲ５は、それらが結合する炭素原子と共にシクロプロピルを形成し；
Ｒ６は、水素又はフルオロであり；
Ｒ７は、水素、メチル、エチル、メチルスルファニル、メチルスルホニル、アミノ、フルオロ又はクロロである、
請求項１又は２に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
【請求項４】
Ｒ１は、
2016501251.tif 000091
Ｒ２は、アミノカルボニル、Ｃ１−６アルキルカルボニルアミノ−ＣｘＨ２ｘ−又はヒドロキシ−ＣｘＨ２ｘ−であり；
Ｒ３は、未置換であるか又はハロゲンで一度置換されているフェニルであり；
Ｒ４は、水素、Ｃ１−６アルキル又はハロゲンであり；
Ｒ５は、水素、Ｃ１−６アルキル又はハロゲンであり；
あるいは、Ｒ４及びＲ５は、それらが結合する炭素原子と共にシクロアルキルを形成し；
Ｒ６は、水素又はハロゲンであり；
ｘは１−６である、請求項１又は２に記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ１は、
2016501251.tif 000092
Ｒ２は、アミノカルボニル、メチルカルボニルアミノメチル又はヒドロキシメチルであり；
Ｒ３は、フェニル又はクロロフェニルであり；
Ｒ４は、水素、メチル又はフルオロであり；
Ｒ５は、水素、メチル又はフルオロであり；
あるいは、Ｒ４及びＲ５は、それらが結合する炭素原子と共にシクロプロピルを形成し；
Ｒ６は、水素又はフルオロである、請求項４に記載の化合物。
【請求項６】
Ｒ１は、
2016501251.tif 000093
あり；
Ｒ２は、アミノカルボニル、Ｃ１−６アルコキシ−ＣｙＨ２ｙ−アミノ−ＣｘＨ２ｘ−、Ｃ１−６アルコキシ−ＣｘＨ２ｘ−スルホニルアミノ−ＣｘＨ２ｘ−、Ｃ１−６アルキルカルボニルアミノ−ＣｘＨ２ｘ−、Ｃ１−６アルキルスルホニルアミノ−ＣｘＨ２ｘ−、シクロアルキルカルボニルアミノ−ＣｘＨ２ｘ−、シクロアルキルスルホニルアミノ−ＣｘＨ２ｘ−、ヒドロキシ−ＣｘＨ２ｘ−、ヒドロキシ−ＣｙＨ２ｙ−アミノ−ＣｘＨ２ｘ−、ヒドロキシ−ＣｘＨ２ｘ−カルボニルアミノ−ＣｘＨ２ｘ−又はフェニルカルボニルアミノ−ＣｘＨ２ｘ−であり；
Ｒ３はフェニルであり；
Ｒ７は、水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルスルファニル、Ｃ１−６アルキルスルホニル、アミノ又はハロゲンであり；
ｘは１−６であり；
ｙは２−６である、請求項１又は２に記載の化合物。
【請求項７】
Ｒ１は、
2016501251.tif 000094
あり；
Ｒ２は、アミノカルボニル、メトキシエチルアミノメチル、メトキシエチルスルホニルアミノメチル、メチルカルボニルアミノメチル、エチルカルボニルアミノメチル、イソプロピルカルボニルアミノメチル、メチルスルホニルアミノメチル、シクロヘキシルカルボニルアミノメチル、シクロプロピルスルホニルアミノメチル、ヒドロキシメチル、ヒドロキシエチルアミノメチル、ヒドロキシメチルカルボニルアミノメチル又はフェニルカルボニルアミノメチルであり；
Ｒ３はフェニルであり；
Ｒ７は、水素、メチル、エチル、メチルスルファニル、メチルスルホニル、アミノ、フルオロ又はクロロである、請求項６に記載の化合物。
【請求項８】
５−［５−（（Ｒ）−２−ヒドロキシ−１−フェニル−エチルアミノ）−ピリジン−３−イル］−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オン；
５−［５−（（Ｒ）−２−ヒドロキシ−１−フェニル−エチルアミノ）−ピリジン−３−イル］−３，３−ジメチル−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オン；
５−｛５−［（Ｒ）−１−（２−クロロ−フェニル）−２−ヒドロキシ−エチルアミノ］−ピリジン−３−イル｝−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オン；
５−｛５−［（Ｓ）−１−（２−クロロ−フェニル）−２−ヒドロキシ−エチルアミノ］−ピリジン−３−イル｝−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オン；
５−［５−（（Ｒ）−２−ヒドロキシ−１−フェニル−エチルアミノ）−ピリジン−３−イル］−１，３−ジヒドロ−ベンゾイミダゾール−２−オン；
（Ｒ）−５’−（５−（（２−ヒドロキシ−１−フェニルエチル）アミノ）ピリジン−３−イル）−スピロ［シクロプロパン−１，３’−インドリン］−２’−オン；
５−［５−（（Ｒ）−２−ヒドロキシ−１−フェニル−エチルアミノ）−ピリジン−３−イル］−１，３−ジヒドロ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−オン；
３，３−ジフルオロ−５−［５−（（Ｒ）−２−ヒドロキシ−１−フェニル−エチルアミノ）−ピリジン−３−イル］−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オン；
５−［５−（（Ｒ）−２−ヒドロキシ−１−フェニル−エチルアミノ）−ピリジン−３−イル］−１，３−ジヒドロ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−２−オン；
６−フルオロ−５−［５−（（Ｒ）−２−ヒドロキシ−１−フェニル−エチルアミノ）−ピリジン−３−イル］−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オン；
７−フルオロ−５−［５−（（Ｒ）−２−ヒドロキシ−１−フェニル−エチルアミノ）−ピリジン−３−イル］−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オン；
６−［５−（（Ｒ）−２−ヒドロキシ−１−フェニル−エチルアミノ）−ピリジン−３−イル］−３Ｈ−ベンゾオキサゾール−２−オン；
６−［５−（（Ｒ）−２−ヒドロキシ−１−フェニル−エチルアミノ）−ピリジン−３−イル］−３Ｈ−ベンゾチアゾール−２−オン；
（Ｒ）−２−（５−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル−ピリジン−３−イルアミノ）−２−フェニル−エタノール；
（Ｒ）−２−［５−（２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ダイオキシン−６−イル）−ピリジン−３−イルアミノ］−２−フェニル−エタノール；
（Ｒ）−２−［５−（１Ｈ−インダゾール−５−イル）−ピリジン−３−イルアミノ］−２−フェニル−エタノール；
（Ｒ）−２−［５−（１Ｈ−インドール−４−イル）−ピリジン−３−イルアミノ］−２−フェニル−エタノール；
（Ｒ）−２−［５−（３−アミノ−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−ピリジン−３−イルアミノ］−２−フェニル−エタノール；
（Ｒ）−２−［５−（３−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−５−イル−ピリジン−３−イルアミノ］−２−フェニル−エタノール；
（Ｒ）−２−［５−（３−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−ピリジン−３−イルアミノ］−２−フェニル−エタノール；
（Ｒ）−２−［５−（３−エチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−ピリジン−３−イルアミノ］−２−フェニル−エタノール；
（Ｒ）−２−［５−（３−メチルスルファニル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−ピリジン−３−イルアミノ］−２−フェニル−エタノール；
（Ｒ）−２−［５−（３−メタンスルホニル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−ピリジン−３−イルアミノ］−２−フェニル−エタノール；
（Ｒ）−２−フェニル−２−［５−（１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル）−ピリジン−３−イルアミノ］−エタノール；
（Ｒ）−２−フェニル−２−［５−（１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−５−イル）−ピリジン−３−イルアミノ］−エタノール；
（Ｒ）−２−［５−（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−５−イル）−ピリジン−３−イルアミノ］−２−フェニル−エタノール；
（Ｒ）−２−フェニル−２−［５−（１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−５−イル）−ピリジン−３−イルアミノ］−エタノール；
（Ｒ）−２−［５−（３−クロロ−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−ピリジン−３−イルアミノ］−２−フェニル−エタノール；
２−［５−（２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル）−ピリジン−３−イルアミノ］−２−フェニル−アセトアミド；
Ｎ−｛（Ｒ）−２−［５−（２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル）−ピリジン−３−イルアミノ］−２−フェニル−エチル｝−アセトアミド；
２−［５−（１−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−５−イル）−ピリジン−３−イルアミノ］−２−フェニル−アセトアミド；
２−［５−（３，３−ジメチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル）−ピリジン−３−イルアミノ］−２−フェニル−アセトアミド；
２−［５−（２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−６−イル）−ピリジン−３−イルアミノ］−２−フェニル−アセトアミド；
２−［５−（７−フルオロ−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−６−イル）−ピリジン−３−イルアミノ］−２−フェニル−アセトアミド；
２−（５−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル−ピリジン−３−イルアミノ）−２−フェニル−アセトアミド；
２−［５−（２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ダイオキシン−６−イル）−ピリジン−３−イルアミノ］−２−フェニル−アセトアミド；
２−［５−（１Ｈ−インダゾール−５−イル）−ピリジン−３−イルアミノ］−２−フェニル−アセトアミド；
（Ｒ）−２−［５−（１Ｈ−インダゾール−５−イル）−ピリジン−３−イルアミノ］−２−フェニル−アセトアミド；
（Ｓ）−２−［５−（１Ｈ−インダゾール−５−イル）−ピリジン−３−イルアミノ］−２−フェニル−アセトアミド；
Ｎ−｛（Ｒ）−２−［５−（１Ｈ−インダゾール−５−イル）−ピリジン−３−イルアミノ］−２−フェニル−エチル｝−アセトアミド；
Ｎ−｛（Ｒ）−２−［５−（１Ｈ−インダゾール−５−イル）−ピリジン−３−イルアミノ］−２−フェニル−エチル｝−メタンスルホンアミド；
２−［５−（３−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−ピリジン−３−イルアミノ］−２−フェニル−アセトアミド；
Ｎ−｛（Ｒ）−２−［５−（３−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−ピリジン−３−イルアミノ］−２−フェニル−エチル｝−プロピオンアミド；
Ｎ−｛（Ｒ）−２−［５−（３−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−ピリジン−３−イルアミノ］−２−フェニル−エチル｝−イソブチルアミド；
（Ｒ）−Ｎ１−［５−（３−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−ピリジン−３−イル］−Ｎ２−（２−メトキシ−エチル）−１−フェニル−エタン−１，２−ジアミン；
Ｎ−｛（Ｒ）−２−［５−（３−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−ピリジン−３−イルアミノ］−２−フェニル−エチル｝−２−ヒドロキシ−アセトアミド；
２−｛（Ｒ）−２−［５−（３−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−ピリジン−３−イルアミノ］−２−フェニル−エチルアミノ｝−エタノール；
（Ｒ）−２−［５−（３−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−ピリジン−３−イルアミノ］−２−フェニル−アセトアミド；
（Ｓ）−２−［５−（３−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−ピリジン−３−イルアミノ］−２−フェニル−アセトアミド；
Ｎ−｛２−［５−（３−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−ピリジン−３−イルアミノ］−２−フェニル−エチル｝−メタンスルホンアミド；
シクロプロパンスルホン酸｛（Ｒ）−２−［５−（３−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−ピリジン−３−イルアミノ］−２−フェニル−エチル｝−アミド；
Ｎ−｛（Ｒ）−２−［５−（３−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−ピリジン−３−イルアミノ］−２−フェニル−エチル｝−メタンスルホンアミド；
２−メトキシ−エタンスルホン酸｛（Ｒ）−２−［５−（３−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−ピリジン−３−イルアミノ］−２−フェニル−エチル｝−アミド；
２−ヒドロキシ−Ｎ−｛（Ｒ）−２−［５−（３−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−ピリジン−３−イルアミノ］−２−フェニル−エチル｝−アセトアミド；
（Ｒ）−Ｎ２−（２−メトキシ−エチル）−Ｎ１−［５−（３−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−ピリジン−３−イル］−１−フェニル−エタン−１，２−ジアミン；
２−｛（Ｒ）−２−［５−（３−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−ピリジン−３−イルアミノ］−２−フェニル−エチルアミノ｝−エタノール；
シクロヘキサンカルボン酸｛（Ｒ）−２−［５−（３−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−ピリジン−３−イルアミノ］−２−フェニル−エチル｝−アミド；
Ｎ−｛（Ｒ）−２−［５−（３−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−ピリジン−３−イルアミノ］−２−フェニル−エチル｝−ベンズアミド；
（Ｒ）−２−［５−（３−クロロ−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−ピリジン−３−イルアミノ］−２−フェニル−アセトアミド；及び
（Ｓ）−２−［５−（３−クロロ−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−ピリジン−３−イルアミノ］−２−フェニル−アセトアミド
から選択される、請求項１から７の何れか一項に記載の化合物。
【請求項９】
（ａ）触媒と塩基の存在下、式（Ａ）
2016501251.tif 000095
（Ａ）
の化合物と、
2016501251.tif 000096
（ｂ）触媒と塩基の存在下、式（Ｂ）
2016501251.tif 000097
（Ｂ）
の化合物とＲ１−Ｘ；
（ｃ）マイクロ波下、触媒とリガンドの存在下、式（Ａ）
2016501251.tif 000098
（Ａ）
の化合物とビス（ピナコラート）ジボロン及びＲ１−Ｘ；
（ｄ）触媒の存在下、式（Ｃ）
2016501251.tif 000099
（Ｃ）
の化合物；
（ｅ）オキソンの存在下、式（Ｄ）
2016501251.tif 000100
（Ｄ）
の化合物；
（ｆ）ＢＨ３の存在下、式（Ｅ）
2016501251.tif 000101
（Ｅ）
の化合物
の反応を含む、請求項１から８の何れか一項に記載の化合物の調製のための方法であって、
Ｒ１、Ｒ２及びＲ３は、請求項１から９の何れか一項に記載の通りであり；Ｘは、クロロ、ブロモ又はヨードであり；Ｒ’’は、Ｃ１−６アルキル又はＣ１−６アルコキシ−ＣＨ２−である、方法。
【請求項１０】
治療的活性物質として使用するための、請求項１から８の何れか一項に記載の化合物。
【請求項１１】
請求項１から８の何れか一項に記載の化合物及び治療的に不活性な担体を含む、薬学的組成物。
【請求項１２】
がん、特に、膀胱がん、頭頸部がん、乳がん、胃がん（ｓｔｏｍａｃｈ ｃａｎｃｅｒ）、卵巣がん（ｏｖａｒｙ ｃａｎｃｅｒ）、大腸がん、肺がん、脳腫瘍、喉頭がん、リンパ系のがん、肝臓がん、皮膚がん、造血系のがん、泌尿生殖器のがん、消化器がん、卵巣がん（ｏｖａｒｉａｎ ｃａｎｃｅｒ）、前立腺がん、胃がん（ｇａｓｔｒｉｃ ｃａｎｃｅｒ）、骨がん、小細胞肺がん、神経膠腫、結腸直腸がん及び膵臓がんの治療のための、請求項１から８の何れか一項に記載の化合物の使用。
【請求項１３】
胃がん（ｇａｓｔｒｉｃ ｃａｎｃｅｒ）又は結腸直腸がんの治療のための、請求項１から８の何れか一項に記載の化合物の使用。
【請求項１４】
がん、特に、膀胱がん、頭頸部がん、乳がん、胃がん（ｓｔｏｍａｃｈ ｃａｎｃｅｒ）、卵巣がん（ｏｖａｒｙ ｃａｎｃｅｒ）、大腸がん、肺がん、脳腫瘍、喉頭がん、リンパ系のがん、肝臓がん、皮膚がん、造血系のがん、泌尿生殖器のがん、消化器がん、卵巣がん（ｏｖａｒｉａｎ ｃａｎｃｅｒ）、前立腺がん、胃がん（ｇａｓｔｒｉｃ ｃａｎｃｅｒ）、骨がん、小細胞肺がん、神経膠腫、結腸直腸がん及び膵臓がんの治療のための医薬の調製のための、請求項１から８の何れか一項に記載の化合物の使用。
【請求項１５】
胃がん（ｇａｓｔｒｉｃ ｃａｎｃｅｒ）又は結腸直腸がんの治療のための医薬の調製のための、請求項１から８の何れか一項に記載の化合物の使用。
【請求項１６】
がん、特に、膀胱がん、頭頸部がん、乳がん、胃がん（ｓｔｏｍａｃｈ ｃａｎｃｅｒ）、卵巣がん（ｏｖａｒｙ ｃａｎｃｅｒ）、大腸がん、肺がん、脳腫瘍、喉頭がん、リンパ系のがん、肝臓がん、皮膚がん、造血系のがん、泌尿生殖器のがん、消化器がん、卵巣がん（ｏｖａｒｉａｎ ｃａｎｃｅｒ）、前立腺がん、胃がん（ｇａｓｔｒｉｃ ｃａｎｃｅｒ）、骨がん、小細胞肺がん、神経膠腫、結腸直腸がん及び膵臓がんの治療のための、請求項１から８の何れか一項に記載の化合物。
【請求項１７】
胃がん（ｇａｓｔｒｉｃ ｃａｎｃｅｒ）又は結腸直腸がんの治療のための、請求項１から８の何れか一項に記載の化合物。
【請求項１８】
ＣＤＫ８又はサイクリンＣの阻害剤としての、請求項１から８の何れか一項に記載の化合物。
【請求項１９】
請求項９の方法に従って製造される場合の、請求項１から８の何れか一項に記載の化合物。
【請求項２０】
請求項１から８の何れか一項に記載の化合物の有効量を投与することを含む、がんの治療のための方法。
【請求項２１】
上に記載の発明。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、哺乳動物における治療に有用であり、特に細胞増殖を阻害し、がんの治療のために有用なＣＤＫ８又はサイクリンＣを過剰発現する細胞周期停止及びアポトーシスを引き起こすのに有用な有機化合物に関する。
【０００２】
サイクリン依存性キナーゼ（ＣＤＫ）複合体は、セリン／スレオニンキナーゼファミリーによく保存されており、調節パートナー（通常、サイクリン）の結合により活性化されることが示されている。合計２０のＣＤＫファミリーメンバー、及び配列と機能の類似性に基づいた５のＣＤＫ様タンパク質がある。ＣＤＫは種々の主要な細胞周期の移行を調節し、転写、アポトーシス及び神経機能の調節において重要な役割を果たしている。
【０００３】
ＣＤＫの調節異常は、がん、アルツハイマー病（ＡＤ）、パーキンソン病、脳卒中／虚血、疼痛、外傷性脳損傷、腎疾患、炎症病態、２型糖尿病、ウイルス感染（ＨＳＶ、ＨＣＭＶ、ＨＰＶ、ＨＩＶ）などの病理学的事象、並びに増殖性及び非増殖性疾患の両方に関連している。
【０００４】
ＣＤＫ８は、サイクリンＣ依存性ＣＤＫファミリーキナーゼであり、転写調節因子として機能している。ＣＤＫ８のいくつかのリン酸化の標的は同定されており、ＲＮＡポリメラーゼＩＩ（ＲＮＡＰＩＩ）Ｃ末端ドメイン（ＣＴＤ）、ヒストンＨ３、一般的な転写因子（ＧＴＦ）のサブユニット及び特定の転写活性化因子が含まれる。ＣＤＫ８はまた、βカテニン経路、血清応答ネットワーク、腫瘍増殖因子ＴＧＦβシグナル伝達経路、ｐ５３経路などの発がんシグナル伝達経路において、及び、甲状腺ホルモン依存性転写において、転写活性化補助因子とされてきた。ＣＤＫ８及びサイクリンＣの共局在化は、ＡＤなどの神経変性疾患においても報告された。ＣＤＫ８は、しばしば、大腸がん、胃がん及び黒色腫など種々のヒトのがんにおいて異常調節されることが見出された。ショートヘアピンＲＮＡ（ｓｈＲＮＡ）によるＣＤＫ８の阻害は、がん細胞の増殖を阻害し、インビトロ及びインビボモデルにおいて細胞周期停止及びアポトーシスを誘導する。オオアザミ（シリバム・マリアナム）から分離されたシリマリンの主要な有効成分であるシリビニンは、ＣＤＫ８発現のダウンレギュレーションを経て大腸がんにおける強い細胞増殖阻害を示したものの、臨床開発中の知られている直接的なＣＤＫ８阻害剤は存在しない。したがって、がん患者のためのＣＤＫ８阻害剤を開発するという、対処されていない重大な医学的需要が存在する。
【発明の概要】
【０００５】
本発明の目的は、式Ｉの新規化合物、それらの製造、本発明に従う化合物に基づく医薬及びそれらの生産、並びにがんの治療のための式Ｉの化合物の使用である。
【発明を実施するための形態】
【０００６】
定義
本明細書で使用される場合、用語「Ｃ１−６アルキル」は、単独又は組み合わせで、１から６個、特に１から４個の炭素原子を含有する、飽和直鎖若しくは分枝鎖状アルキル基、例えばメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、１−ブチル、２−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチルなどを意味する。特定の「Ｃ１−６アルキル」基は、メチル、エチル、イソプロピル及びｔｅｒｔ−ブチルである。
【０００７】
用語「Ｃ１−６アルコキシ」とは、単独又は組み合わせで、「Ｃ１−６アルキル−Ｏ−」を意味し（「Ｃ１−６アルキル」は上記で定義した通りである）、例えば、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソ−プロポキシ、ｎ−ブトキシ、イソ−ブトキシ、２−ブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ等である。特定の「Ｃ１−６アルコキシ」基は、メトキシ及びエトキシであり、とりわけメトキシである。
【０００８】
用語「ＣｘＨ２ｘ」とは、単独又は組み合わせで、１から６個、特に１から４個の炭素原子を含有する、飽和直鎖若しくは分枝鎖状アルキル基を意味する。
【０００９】
用語「ＣｙＨ２ｙ」とは、単独又は組み合わせで、２から６個、特に２から４個の炭素原子を含有する、飽和直鎖若しくは分枝鎖状アルキル基を意味する。
【００１０】
用語「シクロアルキル」とは、単独又は組み合わせで、３から７個の炭素原子、特に３から６個の炭素原子を含有する、飽和炭素環を指し、例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル等である。特定の「シクロアルキル」基は、シクロプロピル、シクロペンチル及びシクロヘキシルである。
【００１１】
用語「アミノ」とは、単独又は組み合わせで、第１級（−ＮＨ２）、第２級（−ＮＨ−）又は第３級アミノ
2016501251.tif 000003
を指す。
【００１２】
用語「ハロゲン」は、フッ素、塩素、臭素又はヨウ素を意味する。ハロゲンは特に、フッ素又は塩素である。
【００１３】
用語「ヒドロキシ」は、単独又は組み合わせで、−ＯＨ基を指す。
【００１４】
用語「カルボニル」は、単独又は組み合わせで、−Ｃ（Ｏ）−基を指す。
【００１５】
用語「スルファニル」は、単独又は組み合わせで、−Ｓ−基を指す。
【００１６】
用語「スルホニル」は、単独又は組み合わせで、−Ｓ（Ｏ）２−基を指す。
【００１７】
本発明に記載の化合物は、それらの薬学的に許容される塩の形態で存在し得る。用語「薬学的に許容される塩」は、式Ｉの化合物の生物学的有効性及び特性を保持し、且つ適切な非毒性の有機酸若しくは無機酸あるいは有機塩基若しくは無機塩基から形成される一般的な酸付加塩又は塩基付加塩を指す。酸付加塩の例としては、塩化水素酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硫酸、スルファミン酸、リン酸及び硝酸等の無機酸から誘導されるもの、並びに、ｐ−トルエンスルホン酸、サリチル酸、メタンスルホン酸、シュウ酸、コハク酸、クエン酸、リンゴ酸、乳酸、フマル酸等の有機酸から誘導されるものが挙げられる。塩基付加塩の例としては、アンモニウム、カリウム、ナトリウム及び第四級アンモニウムの水酸化物、例えば、テトラメチルアンモニウム水酸化物から誘導されるものが挙げられる。薬学的化合物の塩への化学修飾は、化合物の物理的及び化学的安定性、吸湿性、流動性並びに溶解度を改善するために、薬化学者にとって周知の技術である。その技術は、例えばBastin R.J., et al., Organic Process Research & Development 2000, 4, 427-435;又はAnsel, H., et al., In: Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems, 6th ed. (1995), pp. 196 and 1456-1457に記載されている。特定のものは、式Ｉの化合物のナトリウム塩である。
【００１８】
一又はいくつかのキラル中心を含有する一般式Ｉの化合物は、ラセミ体、ジアステレオマー混合物、又は光学的に活性な単一の異性体の何れかとして存在し得る。ラセミ体は、既知の方法によりエナンチオマーに分離され得る。特に、結晶化により分離され得るジアステレオマー塩は、光学活性な酸、例えばＤ−若しくはＬ−酒石酸、マンデル酸、リンゴ酸、乳酸又はカンファースルホン酸との反応によりラセミ混合物から生成される。
【００１９】
ＣＤＫ８又はサイクリンＣの阻害剤
本発明は、一般式Ｉ：
2016501251.tif 000004
（Ｉ）
［上式中、
Ｒ１は、
2016501251.tif 000005
Ｒ２は、アミノカルボニル、Ｃ１−６アルコキシ−ＣｙＨ２ｙ−アミノ−ＣｘＨ２ｘ−、Ｃ１−６アルコキシ−ＣｘＨ２ｘ−スルホニルアミノ−ＣｘＨ２ｘ−、Ｃ１−６アルキルカルボニルアミノ−ＣｘＨ２ｘ−、Ｃ１−６アルキルスルホニルアミノ−ＣｘＨ２ｘ−、シクロアルキルカルボニルアミノ−ＣｘＨ２ｘ−、シクロアルキルスルホニルアミノ−ＣｘＨ２ｘ−、ヒドロキシ−ＣｘＨ２ｘ−、ヒドロキシ−ＣｙＨ２ｙ−アミノ−ＣｘＨ２ｘ−、ヒドロキシ−ＣｘＨ２ｘ−カルボニルアミノ−ＣｘＨ２ｘ−又はフェニルカルボニルアミノ−ＣｘＨ２ｘ−であり；
Ｒ３は、未置換であるか又はハロゲンで置換されているフェニルであり；
Ｒ４は、水素、Ｃ１−６アルキル又はハロゲンであり；
Ｒ５は、水素、Ｃ１−６アルキル又はハロゲンであり；
あるいは、Ｒ４及びＲ５は、それらが結合する炭素原子と共にシクロアルキルを形成し；
Ｒ６は、水素又はハロゲンであり；
Ｒ７は、水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルスルファニル、Ｃ１−６アルキルスルホニル、アミノ又はハロゲンであり；
ｘは１−６であり；
ｙは２−６である］
を有する新規化合物又はその薬学的に許容される塩を提供する。
【００２０】
本発明の別の実施態様は、（ｉｉ）式Ｉ
［式中、
Ｒ１は、
2016501251.tif 000006
Ｒ２は、アミノカルボニル、Ｃ１−６アルコキシ−ＣｙＨ２ｙ−アミノ−ＣｘＨ２ｘ−、Ｃ１−６アルコキシ−ＣｘＨ２ｘ−スルホニルアミノ−ＣｘＨ２ｘ−、Ｃ１−６アルキルカルボニルアミノ−ＣｘＨ２ｘ−、Ｃ１−６アルキルスルホニルアミノ−ＣｘＨ２ｘ−、シクロアルキルカルボニルアミノ−ＣｘＨ２ｘ−、シクロアルキルスルホニルアミノ−ＣｘＨ２ｘ−、ヒドロキシ−ＣｘＨ２ｘ−、ヒドロキシ−ＣｙＨ２ｙ−アミノ−ＣｘＨ２ｘ−、ヒドロキシ−ＣｘＨ２ｘ−カルボニルアミノ−ＣｘＨ２ｘ−又はフェニルカルボニルアミノ−ＣｘＨ２ｘ−であり；
Ｒ３は、未置換であるか又はハロゲンで一度置換されているフェニルであり；
Ｒ４は、水素、Ｃ１−６アルキル又はハロゲンであり；
Ｒ５は、水素、Ｃ１−６アルキル又はハロゲンであり；
あるいは、Ｒ４及びＲ５は、それらが結合する炭素原子と共にシクロアルキルを形成し；
Ｒ６は、水素又はハロゲンであり；
Ｒ７は、水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルスルファニル、Ｃ１−６アルキルスルホニル、アミノ又はハロゲンであり；
ｘは１−６であり；
ｙは２−６である］
の化合物又はその薬学的に許容される塩である。
【００２１】
本発明の更なる実施態様は、（ｉｉｉ）式Ｉ
［式中、
Ｒ１は、
2016501251.tif 000007
Ｒ２は、アミノカルボニル、メトキシエチルアミノメチル、メトキシエチルスルホニルアミノメチル、メチルカルボニルアミノメチル、エチルカルボニルアミノメチル、イソプロピルカルボニルアミノメチル、メチルスルホニルアミノメチル、シクロヘキシルカルボニルアミノメチル、シクロプロピルスルホニルアミノメチル、ヒドロキシメチル、ヒドロキシエチルアミノメチル、ヒドロキシメチルカルボニルアミノメチル又はフェニルカルボニルアミノメチルであり；
Ｒ３は、フェニル又はクロロフェニルであり；
Ｒ４は、水素、メチル又はフルオロであり；
Ｒ５は、水素、メチル又はフルオロであり；
あるいは、Ｒ４及びＲ５は、それらが結合する炭素原子と共にシクロプロピルを形成し；
Ｒ６は、水素又はフルオロであり；
Ｒ７は、水素、メチル、エチル、メチルスルファニル、メチルスルホニル、アミノ、フルオロ又はクロロである］
の化合物又はその薬学的に許容される塩である。
【００２２】
本発明の別の実施態様は、（ｉｖ）式Ｉ
［式中、
Ｒ１は、
2016501251.tif 000008
Ｒ２は、アミノカルボニル、Ｃ１−６アルキルカルボニルアミノ−ＣｘＨ２ｘ−又はヒドロキシ−ＣｘＨ２ｘ−であり；
Ｒ３は、未置換であるか又はハロゲンで一度置換されているフェニルであり；
Ｒ４は、水素、Ｃ１−６アルキル又はハロゲンであり；
Ｒ５は、水素、Ｃ１−６アルキル又はハロゲンであり；
あるいは、Ｒ４及びＲ５は、それらが結合する炭素原子と共にシクロアルキルを形成し；
Ｒ６は、水素又はハロゲンであり；
ｘは１−６である］
の化合物又はその薬学的に許容される塩である。
【００２３】
本発明の更なる実施態様は、（ｖ）式Ｉ［式中、
Ｒ１は
2016501251.tif 000009
Ｒ２は、アミノカルボニル、メチルカルボニルアミノメチル又はヒドロキシメチルであり；
Ｒ３は、フェニル又はクロロフェニルであり；
Ｒ４は、水素、メチル又はフルオロであり；
Ｒ５は、水素、メチル又はフルオロであり；
あるいは、Ｒ４及びＲ５は、それらが結合する炭素原子と共にシクロプロピルを形成し；
Ｒ６は、水素又はフルオロである］
の化合物又はその薬学的に許容される塩である。
【００２４】
本発明の別の実施態様は、（ｖｉ）式Ｉ
［式中、
Ｒ１は、
2016501251.tif 000010
Ｒ２は、アミノカルボニル、Ｃ１−６アルコキシ−ＣｙＨ２ｙ−アミノ−ＣｘＨ２ｘ−、Ｃ１−６アルコキシ−ＣｘＨ２ｘ−スルホニルアミノ−ＣｘＨ２ｘ−、Ｃ１−６アルキルカルボニルアミノ−ＣｘＨ２ｘ−、Ｃ１−６アルキルスルホニルアミノ−ＣｘＨ２ｘ−、シクロアルキルカルボニルアミノ−ＣｘＨ２ｘ−、シクロアルキルスルホニルアミノ−ＣｘＨ２ｘ−、ヒドロキシ−ＣｘＨ２ｘ−、ヒドロキシ−ＣｙＨ２ｙ−アミノ−ＣｘＨ２ｘ−、ヒドロキシ−ＣｘＨ２ｘ−カルボニルアミノ−ＣｘＨ２ｘ−又はフェニルカルボニルアミノ−ＣｘＨ２ｘ−であり；
Ｒ３はフェニルであり；
Ｒ７は、水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルスルファニル、Ｃ１−６アルキルスルホニル、アミノ又はハロゲンであり；
ｘは１−６であり；
ｙは２−６である］
の化合物又はその薬学的に許容される塩である。
【００２５】
本発明の更なる実施態様は、（ｖｉｉ）式Ｉ
［式中、
Ｒ１は、
2016501251.tif 000011
Ｒ２は、アミノカルボニル、メトキシエチルアミノメチル、メトキシエチルスルホニルアミノメチル、メチルカルボニルアミノメチル、エチルカルボニルアミノメチル、イソプロピルカルボニルアミノメチル、メチルスルホニルアミノメチル、シクロヘキシルカルボニルアミノメチル、シクロプロピルスルホニルアミノメチル、ヒドロキシメチル、ヒドロキシエチルアミノメチル、ヒドロキシメチルカルボニルアミノメチル又はフェニルカルボニルアミノメチルであり；
Ｒ３はフェニルであり；
Ｒ７は、水素、メチル、エチル、メチルスルファニル、メチルスルホニル、アミノ、フルオロ又はクロロである］
の化合物又はその薬学的に許容される塩である。
【００２６】
本発明の別の実施態様は、（ｖｉｉｉ）式Ｉ
［式中、
Ｒ１は、
2016501251.tif 000012
Ｒ２は、アミノカルボニル又はヒドロキシ−ＣｘＨ２ｘ−であり；
Ｒ３はフェニルであり；
ｘは１−６である］
の化合物又はその薬学的に許容される塩である。
【００２７】
本発明の更なる実施態様は、（ｉｘ）式Ｉ
［式中、
Ｒ１は、
2016501251.tif 000013
Ｒ２は、アミノカルボニル又はヒドロキシメチルであり；
Ｒ３はフェニルである］
の化合物である。
【００２８】
式Ｉの特定の化合物は、それらの活性データ、ＮＭＲデータ及びＭＳデータを含み、以下の表１、２及び３にまとめられている。
【００２９】
2016501251.tif 000014
2016501251.tif 000015
2016501251.tif 000016
2016501251.tif 000017
2016501251.tif 000018
2016501251.tif 000019
2016501251.tif 000020
2016501251.tif 000021
2016501251.tif 000022
2016501251.tif 000023
2016501251.tif 000024
2016501251.tif 000025
【００３０】
2016501251.tif 000026
2016501251.tif 000027
2016501251.tif 000028
2016501251.tif 000029
2016501251.tif 000030
2016501251.tif 000031
2016501251.tif 000032
【００３１】
2016501251.tif 000033
【００３２】
式Ｉのより特定の化合物には、下記のものが含まれる：
５−［５−（（Ｒ）−２−ヒドロキシ−１−フェニル−エチルアミノ）−ピリジン−３−イル］−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オン；
５−［５−（（Ｒ）−２−ヒドロキシ−１−フェニル−エチルアミノ）−ピリジン−３−イル］−１，３−ジヒドロ−ベンゾイミダゾール−２−オン；
（Ｒ）−５’−（５−（（２−ヒドロキシ−１−フェニルエチル）アミノ）ピリジン−３−イル）−スピロ［シクロプロパン−１，３’−インドリン］−２’−オン；
６−フルオロ−５−［５−（（Ｒ）−２−ヒドロキシ−１−フェニル−エチルアミノ）−ピリジン−３−イル］−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オン；
６−［５−（（Ｒ）−２−ヒドロキシ−１−フェニル−エチルアミノ）−ピリジン−３−イル］−３Ｈ−ベンゾオキサゾール−２−オン；
６−［５−（（Ｒ）−２−ヒドロキシ−１−フェニル−エチルアミノ）−ピリジン−３−イル］−３Ｈ−ベンゾチアゾール−２−オン；
（Ｒ）−２−［５−（１Ｈ−インダゾール−５−イル）−ピリジン−３−イルアミノ］−２−フェニル−エタノール；
（Ｒ）−２−［５−（３−アミノ−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−ピリジン−３−イルアミノ］−２−フェニル−エタノール；
（Ｒ）−２−［５−（３−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−５−イル−ピリジン−３−イルアミノ］−２−フェニル−エタノール；
（Ｒ）−２−［５−（３−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−ピリジン−３−イルアミノ］−２−フェニル−エタノール；
（Ｒ）−２−［５−（３−エチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−ピリジン−３−イルアミノ］−２−フェニル−エタノール；
（Ｒ）−２−［５−（３−メチルスルファニル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−ピリジン−３−イルアミノ］−２−フェニル−エタノール；
（Ｒ）−２−［５−（３−メタンスルホニル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−ピリジン−３−イルアミノ］−２−フェニル−エタノール；
（Ｒ）−２−フェニル−２−［５−（１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル）−ピリジン−３−イルアミノ］−エタノール；
（Ｒ）−２−フェニル−２−［５−（１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−５−イル）−ピリジン−３−イルアミノ］−エタノール；
（Ｒ）−２−フェニル−２−［５−（１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−５−イル）−ピリジン−３−イルアミノ］−エタノール；
（Ｒ）−２−［５−（３−クロロ−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−ピリジン−３−イルアミノ］−２−フェニル−エタノール；
２−［５−（２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル）−ピリジン−３−イルアミノ］−２−フェニル−アセトアミド；
２−［５−（７−フルオロ−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−６−イル）−ピリジン−３−イルアミノ］−２−フェニル−アセトアミド；
２−［５−（１Ｈ−インダゾール−５−イル）−ピリジン−３−イルアミノ］−２−フェニル−アセトアミド；
（Ｒ）−２−［５−（１Ｈ−インダゾール−５−イル）−ピリジン−３−イルアミノ］−２−フェニル−アセトアミド；
Ｎ−｛（Ｒ）−２−［５−（１Ｈ−インダゾール−５−イル）−ピリジン−３−イルアミノ］−２−フェニル−エチル｝−アセトアミド；
Ｎ−｛（Ｒ）−２−［５−（１Ｈ−インダゾール−５−イル）−ピリジン−３−イルアミノ］−２−フェニル−エチル｝−メタンスルホンアミド；
２−［５−（３−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−ピリジン−３−イルアミノ］−２−フェニル−アセトアミド；
Ｎ−｛（Ｒ）−２−［５−（３−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−ピリジン−３−イルアミノ］−２−フェニル−エチル｝−プロピオンアミド；
Ｎ−｛（Ｒ）−２−［５−（３−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−ピリジン−３−イルアミノ］−２−フェニル−エチル｝−イソブチルアミド；
（Ｒ）−Ｎ１−［５−（３−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−ピリジン−３−イル］−Ｎ２−（２−メトキシ−エチル）−１−フェニル−エタン−１，２−ジアミン；
Ｎ−｛（Ｒ）−２−［５−（３−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−ピリジン−３−イルアミノ］−２−フェニル−エチル｝−２−ヒドロキシ−アセトアミド；
２−｛（Ｒ）−２−［５−（３−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−ピリジン−３−イルアミノ］−２−フェニル−エチルアミノ｝−エタノール；
（Ｒ）−２−［５−（３−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−ピリジン−３−イルアミノ］−２−フェニル−アセトアミド；
（Ｓ）−２−［５−（３−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−ピリジン−３−イルアミノ］−２−フェニル−アセトアミド；
Ｎ−｛２−［５−（３−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−ピリジン−３−イルアミノ］−２−フェニル−エチル｝−メタンスルホンアミド；
シクロプロパンスルホン酸｛（Ｒ）−２−［５−（３−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−ピリジン−３−イルアミノ］−２−フェニル−エチル｝−アミド；
Ｎ−｛（Ｒ）−２−［５−（３−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−ピリジン−３−イルアミノ］−２−フェニル−エチル｝−メタンスルホンアミド；
２−メトキシ−エタンスルホン酸｛（Ｒ）−２−［５−（３−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−ピリジン−３−イルアミノ］−２−フェニル−エチル｝−アミド；
２−ヒドロキシ−Ｎ−｛（Ｒ）−２−［５−（３−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−ピリジン−３−イルアミノ］−２−フェニル−エチル｝−アセトアミド；
（Ｒ）−Ｎ２−（２−メトキシ−エチル）−Ｎ１−［５−（３−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−ピリジン−３−イル］−１−フェニル−エタン−１，２−ジアミン；
２−｛（Ｒ）−２−［５−（３−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−ピリジン−３−イルアミノ］−２−フェニル−エチルアミノ｝−エタノール；
シクロヘキサンカルボン酸｛（Ｒ）−２−［５−（３−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−ピリジン−３−イルアミノ］−２−フェニル−エチル｝−アミド；
Ｎ−｛（Ｒ）−２−［５−（３−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−ピリジン−３−イルアミノ］−２−フェニル−エチル｝−ベンズアミド；
（Ｒ）−２−［５−（３−クロロ−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−ピリジン−３−イルアミノ］−２−フェニル−アセトアミド；及び
（Ｓ）−２−［５−（３−クロロ−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−ピリジン−３−イルアミノ］−２−フェニル−アセトアミド。
【００３３】
合成
本発明の化合物は、任意の一般的な方法によって調製され得る。これらの化合物及びその出発物質を合成するための適切な方法を下記のスキーム並びに実施例において提供する。別段の指示がない限り、すべての置換基、特にＲ１、Ｒ２及びＲ３は、上記で定義した通りである。また、明示的に別段の記載がない限り、すべての反応、反応条件、略語及び記号は、有機化学の当業者によく知られている意味を有する。
【００３４】
中間体の一般的合成経路（スキーム１）
スキーム１
2016501251.tif 000034
Ｒ’は、Ｃ１−６アルキルスルホニル、Ｃ１−６アルキル又はＣ１−６アルコキシカルボニルである。
【００３５】
中間体ＩＩ−１からＩＩ−７は、スキーム１に従って調製され得る。
【００３６】
方法ａ）により、３，５−ジブロモ−ピリジンとアミノアルコールとの間のカップリングは、中間体ＩＩ−１をもたらす。この反応は、ＤＭＳＯ又は１，４−ジオキサンなどの適切な溶媒中、銅触媒、及びリガンド、例えばジメチルアミノ酢酸又はＬ−プロリン、及び適切な塩基、例えばＫ２ＣＯ３又はＣｓ２ＣＯ３の存在下で行われ得る。
【００３７】
中間体ＩＩＩは、光延反応を介して、化合物ＩＩ−１とイソインドール−１，３−ジオンとの間で合成され得る。この反応は、ＤＥＡＤ及びＴＨＦ中ＰＰｈ３の存在下で行われ得る。中間体ＩＩＩのアンモノリシス化は化合物ＩＩ−２をもたらす。化合物ＩＩ−２とＣ１−６塩化アルキルスルホニル、Ｃ１−６アルキル又はＣ１−６アルキル酸との間の結合は、中間体ＩＩ−３をもたらす。
【００３８】
方法ｂ）により、３，５−ジブロモ−ピリジンとアミノ酢酸との間のカップリングは、中間体ＩＩ−４をもたらす。この反応は、ＤＭＳＯ又は１，４−ジオキサンなどの適切な溶媒中、銅触媒、及び適切なリガンド、例えばジメチルアミノ酢酸又はＬ−プロリン、及び適切な塩基、例えばＫ２ＣＯ３又はＣｓ２ＣＯ３の存在下で行われ得る。ＨＡＴＵ及びＤＩＰＥＡの存在下、化合物ＩＩ−４とアンモニア溶液との間の結合は、中間体ＩＩ−５をもたらす。
【００３９】
式Ｉａの一般的合成経路（スキーム２）
スキーム２
2016501251.tif 000035
【００４０】
式Ｉａの化合物は、スキーム２に従って調製され得る。
【００４１】
方法１により、化合物ＩＩとボロン酸又はボロン酸エステルとの間のカップリングは、Ｉａをもたらす。この反応は、ＤＭＥ／Ｈ２Ｏ、１，４−ジオキサン／Ｈ２Ｏ又はＤＭＦ／Ｈ２Ｏなどの適切な溶媒中、Ｐｄ触媒、例えばＰｄ（ＰＰｈ３）４又はＰｄＣｌ２（ＰＰｈ３）２、及び適切な塩基、例えばＫ３ＰＯ４、Ｎａ２ＣＯ３、Ｋ２ＣＯ３又はＣｓ２ＣＯ３の存在下で行われ得る。
【００４２】
方法２により、ボロン酸ＩＶは、Ｐｄ触媒の存在下、中間体ＩＩとビス（ピナコラート）ジボロンの反応により、続いて加水分解反応により調製され得る。次いで、中間体ＩＶとハロゲン化物との間のカップリングは、化合物Ｉａをもたらす。
【００４３】
方法３により、化合物Ｉａはワンポット反応で調製され得る。化合物ＩＩは、Ｐｄ触媒、例えばトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウムとリガンド、例えばブチルジ−１−アダマンチルホスフィンの存在下で、ビス（ピナコラート）ジボロンと反応し、次いでハロゲン化物Ｒ１−Ｘが添加され、その混合物は、マイクロ波下１００℃で数時間撹拌されて、化合物Ｉａをもたらす。
【００４４】
式Ｉｂ及びＩｃの一般的合成経路（スキーム３）
スキーム３
2016501251.tif 000036
【００４５】
式Ｉｂ及びＩｃの化合物は、スキーム３に従って調製され得る。中間体Ｖは、ヨウ素をインダゾールの３位へ導入することを介して合成され得る。化合物ＶＩは、ＣｕＩの存在下で、中間体Ｖ及びＭｅＳＮａ溶液により調製され得る。スキーム２の方法３に記載のワンポット反応は化合物Ｉｂをもたらす。化合物Ｉｂの酸化は、ＤＭＦ中オキソンの存在下で、化合物Ｉｃをもたらす。
【００４６】
式Ｉｄ及びＩｅの一般的合成経路（スキーム４）
スキーム４
2016501251.tif 000037
Ｒ”は、Ｃ１−６アルキル又はＣ１−６アルコキシ−ＣＨ２−である。
【００４７】
式Ｉｅの化合物は、スキーム４に従って調製され得る。アミドＩｄの還元は、８０℃で一晩のＴＨＦ中ＢＨ３の存在下で、Ｉｅをもたらす。
【００４８】
本発明はまた、
（ａ）触媒と塩基の存在下、式（Ａ）
2016501251.tif 000038
（Ａ）
の化合物と、
2016501251.tif 000039
（ｂ）触媒と塩基の存在下、式（Ｂ）
2016501251.tif 000040
（Ｂ）
の化合物とＲ１−Ｘ；
（ｃ）マイクロ波下、触媒とリガンドの存在下、式（Ａ）
2016501251.tif 000041
（Ａ）
の化合物とビス（ピナコラート）ジボロン及びＲ１−Ｘ；
（ｄ）触媒の存在下、式（Ｃ）
2016501251.tif 000042
（Ｃ）
の化合物；
（ｅ）オキソンの存在下、式（Ｄ）
2016501251.tif 000043
（Ｄ）
の化合物；
（ｆ）ＢＨ３の存在下、式（Ｅ）
2016501251.tif 000044
（Ｅ）
の化合物；
[式中、別段の指示がない限り、Ｒ１、Ｒ２及びＲ３は上に定義される通りであり；Ｘは、クロロ、ブロモ又はヨードであり；Ｒ’’は、Ｃ１−６アルキル又はＣ１−６アルコキシ−ＣＨ２−である]
の反応を含む、式Ｉの化合物の調製のためのプロセスに関する。
【００４９】
工程（ａ）において、触媒は例えばＰｄ（ＰＰｈ３）４、ＰｄＣｌ２（ＰＰｈ３）２であってもよく、塩基は例えばＫ３ＰＯ４、Ｎａ２ＣＯ３、Ｋ２ＣＯ３又はＣｓ２ＣＯ３であってもよく；
工程（ｂ）において、触媒は例えばＰｄ（ＰＰｈ３）４であってもよく、塩基は例えばＫ２ＣＯ３であってもよく；
工程（ｃ）において、触媒は例えばトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウムであってもよく、リガンドは例えばブチルジ−１−アダマンチルホスフィンであってもよく；
工程（ｄ）において、触媒は例えばＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２であってもよい。
【００５０】
上記の方法に従って製造される場合の式Ｉの化合物もまた、本発明の目的物である。
【００５１】
薬学的組成物及び投与
本発明はまた、治療的活性物質として使用するための式Ｉの化合物に関する。
【００５２】
別の実施態様は、本発明の化合物及び治療上不活性な担体、希釈剤若しくは賦形剤を含有する薬学的組成物又は医薬、並びにそのような組成物及び医薬を調製するための、本発明の化合物の使用方法を提供する。一実施例では、式Ｉの化合物は、周囲温度で、適切なｐＨ及び所望の純度で、生理学的に許容される担体、すなわち、用いる用量及び濃度でレシピエントに対して非毒性の担体と混合することにより生薬投与形態に製剤化される。製剤のｐＨは主に、特定の用途及び化合物の濃度に依存するが、特に約３から約８までの任意の範囲である。一実施例では、式Ｉの化合物は、酢酸緩衝液中ｐＨ５で処方される。別の実施態様において、式Ｉの化合物は無菌である。該化合物は、例えば、固体又は非晶質組成物として、凍結乾燥製剤として、又は水溶液として保存されてもよい。
【００５３】
組成物は、適切な医療行為にあった方法で製剤化され、投薬され、投与される。この観点において考慮すべき要因には、治療すべき特定の障害、治療すべき特定の哺乳類、個々の患者の臨床状態、障害の原因、薬剤送達部位、投与方法、投与日程、及び医療従事者に知られる他の要因が含まれる。投与されるべき化合物の「有効量」は、このような考慮事項により決定され、ＣＤＫ８活性を阻害するのに必要な最小量となる。例えば、このような量は、正常な細胞、又は哺乳動物全体に毒性である量より少ないであろう。
【００５４】
一例において、用量当たり非経口投与での本発明の化合物の薬学的有効量は、１日当たり約０．１から５０ｍｇ／患者の体重ｋｇの範囲であり、使用される化合物の通常の初期範囲は約０．３から約１５ｍｇ／ｋｇ／日である。別の実施態様において、錠剤及びカプセルなどの経口単位投与形態は、好ましくは約５ｍｇから約５００ｍｇの本発明の化合物を含有する。
【００５５】
本発明の化合物は、経口、局所（口腔及び舌下を含む）、直腸内、膣内、経皮、非経口、皮下、腹腔内、肺内、皮内、髄腔内及び硬膜外及び鼻腔内、並びに、必要に応じて局所治療、病巣内投与を含む任意の適切な方法により投与され得る。非経口注入には、筋肉内、静脈内、動脈内、腹腔内、又は皮下投与が含まれる。
【００５６】
本発明の化合物は、例えば、錠剤、粉末、カプセル、溶液、分散液、懸濁液、シロップ、スプレー、坐薬、ジェル、乳液、パッチ等の任意の簡便な投与形態で投与され得る。そのような組成物は、薬学的調製物において一般的な要素、例えば、希釈剤、担体、ｐＨ調整剤、甘味料、充填剤及び更なる活性薬剤を含む。
【００５７】
典型的な製剤は、本発明の化合物と担体又は賦形剤を混合することにより調製される。適切な担体及び賦形剤は当業者によく知られており、例えば、Ansel, Howard C., et al., Ansel’s Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems. Philadelphia: Lippincott, Williams & Wilkins, 2004; Gennaro, Alfonso R., et al. Remington: The Science and Practice of Pharmacy. Philadelphia: Lippincott, Williams & Wilkins, 2000;及びRowe, Raymond C. Handbook of Pharmaceutical Excipients. Chicago, Pharmaceutical Press, 2005に詳細に記載されている。製剤はまた、薬剤（すなわち、本発明の化合物又はその薬学的組成物）を見栄え良く提供するため又は薬学的製品（すなわち、医薬）の製造を補助するための一又は複数のバッファー、安定剤、界面活性剤、湿潤剤、平滑剤、乳化剤、懸濁化剤、保存料、酸化防止剤、不透明化剤、流動促進剤、加工助剤、着色料、甘味料、香料、香味料、希釈剤及びその他既知の添加剤も含み得る。
【００５８】
適切な経口投与形態の一例は、約９０ｍｇから３０ｍｇの無水ラクトース、約５ｍｇから４０ｍｇのクロスカルメロースナトリウム、約５ｍｇから３０ｍｇのポリビニルピロリドン（「ＰＶＰ」）Ｋ３０、及び約１ｍｇから１０ｍｇのステアリン酸マグネシウムを配合した本発明の化合物を約５ｍｇから５００ｍｇ含有する錠剤である。粉末成分は最初に混ぜ合わせ、次にＰＶＰの溶液と混合する。得られた組成物は、乾燥させ、顆粒化し、ステアリン酸マグネシウムと混合し、一般的な装置を使用して錠剤の形態に圧縮することができる。エアロゾル製剤の例は、例えば、リン酸緩衝液などの適切な緩衝液中に、５ｍｇから４００ｍｇの本発明の化合物を溶解させ、必要に応じて等張化剤（ｔｏｎｉｃｉｆｉｅｒ）、例えば塩化ナトリウムなどの塩を添加することによって調製することができる。この溶液は、不純物及び汚染物を除去するために、例えば０．２ミクロンのフィルターを用いて濾過することができる。
【００５９】
したがって、ある実施態様は、式Ｉの化合物又はその立体異性体若しくは薬学的に許容される塩を含む薬学的組成物を含む。更なる実施態様は、薬学的に許容される担体又は賦形剤と共に式Ｉの化合物又はその立体異性体若しくは薬学的に許容される塩を含む薬学的組成物を含む。
【００６０】
別の実施態様は、過剰増殖性疾患の治療に使用するための式Ｉの化合物を含む薬学的組成物を含む。別の実施態様は、がんの治療に使用するための式Ｉの化合物を含む薬学的組成物を含む。
【００６１】
適応症及び治療法
本発明の化合物は、タンパク質のキナーゼ活性を阻害する。したがって、本発明の化合物は、細胞増殖を阻害し、特定のがん細胞における細胞周期停止及びアポトーシスを誘導するのに有用である。
【００６２】
本発明の化合物は、細胞増殖を阻害し、ＣＤＫ８又はサイクリンＣを過剰発現する細胞における細胞周期停止及びアポトーシスを誘導するのに有用である。
【００６３】
あるいは、本発明の化合物は、細胞増殖を阻害し、例えばＣＤＫ８又はサイクリンＣの調節解除によりアポトーシス経路が破壊されるか、又は増殖経路が過剰発現／又は不死化されている細胞における細胞周期停止及びアポトーシスを誘導するのに有用である。
【００６４】
本発明の化合物は、ＣＤＫ８又はサイクリンＣの阻害剤として有用である。
【００６５】
本発明の実施態様は、がん、特に、膀胱がん、頭頸部がん、乳がん、胃がん（ｓｔｏｍａｃｈ ｃａｎｃｅｒ）、卵巣がん（ｏｖａｒｙ ｃａｎｃｅｒ）、大腸がん、肺がん、脳腫瘍、喉頭がん、リンパ系のがん、肝臓がん、皮膚がん、造血系のがん、泌尿生殖器のがん、消化器がん、卵巣がん（ｏｖａｒｉａｎ ｃａｎｃｅｒ）、前立腺がん、胃がん（ｇａｓｔｒｉｃ ｃａｎｃｅｒ）、骨がん、小細胞肺がん、神経膠腫、結腸直腸がん及び膵臓がんの治療のための化合物の使用を含む。本発明の更なる実施態様は、胃がん（ｇａｓｔｒｉｃ ｃａｎｃｅｒ）又は結腸直腸がんの治療のための化合物の使用を含む。本発明の更なる実施態様は、胃がん又は結腸直腸がんの治療のための化合物の使用を含む。
【００６６】
本発明の別の実施態様は、がん、特に、膀胱がん、頭頸部がん、乳がん、胃がん（ｓｔｏｍａｃｈ ｃａｎｃｅｒ）、卵巣がん（ｏｖａｒｙ ｃａｎｃｅｒ）、大腸がん、肺がん、脳腫瘍、喉頭がん、リンパ系のがん、肝臓がん、皮膚がん、造血系のがん、泌尿生殖器がん、消化器がん、卵巣がん（ｏｖａｒｉａｎ ｃａｎｃｅｒ）、前立腺がん、胃がん（ｇａｓｔｒｉｃ ｃａｎｃｅｒ）、骨がん、小細胞肺がん、神経膠腫、結腸直腸がん及び膵臓がんの治療のための医薬の調製のための化合物の使用を含む。
【００６７】
本発明の更なる実施態様は、胃がん（ｇａｓｔｒｉｃ ｃａｎｃｅｒ）又は結腸直腸がんの治療のための医薬の調製のための化合物の使用を含む。
【００６８】
本発明の別の実施態様は、がん、特に、膀胱がん、頭頸部がん、乳がん、胃がん（ｓｔｏｍａｃｈ ｃａｎｃｅｒ）、卵巣がん（ｏｖａｒｙ ｃａｎｃｅｒ）、大腸がん、肺がん、脳腫瘍、喉頭がん、リンパ系のがん、肝臓がん、皮膚がん、造血系のがん、泌尿生殖器のがん、消化器がん、卵巣がん（ｏｖａｒｉａｎ ｃａｎｃｅｒ）、前立腺がん、胃がん（ｇａｓｔｒｉｃ ｃａｎｃｅｒ）、骨がん、小細胞肺がん、神経膠腫、結腸直腸がん及び膵臓がんの治療のための式Ｉの化合物に関する。
【００６９】
本発明の更なる実施態様は、胃がん（ｇａｓｔｒｉｃ ｃａｎｃｅｒ）又は結腸直腸がんの治療のための式Ｉの化合物に関する。
【００７０】
別の実施態様は、がんの治療又は予防を必要とする哺乳動物におけるその治療法又は予防法であって、該方法が、治療的有効量の式Ｉの化合物、その立体異性体、互変異性体、プロドラッグ又は薬学的に許容される塩を前記哺乳動物に投与することを含む方法を含む。治療又は予防の対象である具体的ながんとしては、膀胱がん、頭頸部がん、乳がん、胃がん（ｓｔｏｍａｃｈ ｃａｎｃｅｒ）、卵巣がん（ｏｖａｒｙ ｃａｎｃｅｒ）、大腸がん、肺がん、脳腫瘍、喉頭がん、リンパ系のがん、肝臓がん、皮膚がん、造血系のがん、泌尿生殖器のがん、消化器がん、卵巣がん（ｏｖａｒｉａｎ ｃａｎｃｅｒ）、前立腺がん、胃がん（ｇａｓｔｒｉｃ ｃａｎｃｅｒ）、骨がん、小細胞肺がん、神経膠腫、結腸直腸がん及び膵臓がんが挙げられる。本発明は、より具体的には、胃がん（ｇａｓｔｒｉｃ ｃａｎｃｅｒ）若しくは直腸結腸がんの治療又は予防を必要とする哺乳動物におけるその治療法又は予防法であって、該方法が、治療的有効量の式Ｉの化合物、その立体異性体、互変異性体、プロドラッグ又は薬学的に許容される塩を前記哺乳動物に投与することを含む方法に関する。別の実施態様は、神経変性疾患の治療又は予防を必要とする哺乳動物におけるその治療法又は予防法であって、該方法が、治療的有効量の式Ｉの化合物、その立体異性体、互変異性体、プロドラッグ又は薬学的に許容される塩を前記哺乳動物に投与することを含む方法を含む。治療の対象となる具体的な神経変性疾患としては、アルツハイマー型認知症、パーキンソン病、ハンチントン病及び筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）が挙げられる。
【００７１】
併用療法
本発明の化合物は、がんの治療のための、小分子阻害剤、例えば、チロシンキナーゼ阻害剤、セリン／スレオニンキナーゼ阻害剤、脂質キナーゼ阻害剤、タンパク質−タンパク質阻害剤など、細胞傷害性薬物、放射線療法、抗体及びがんワクチンと組み合わせて使用され得る。
【実施例】
【００７２】
本発明は、以下の実施例を参照して、より十分に理解されたい。ただし、これらの実施例は、本発明の範囲を制限するものとして解釈されるべきではない。
【００７３】
本明細書で使用される略語は以下の通りである：
2016501251.tif 000045
2016501251.tif 000046
【００７４】
一般的実験条件
中間体及び最終化合物は、次の装置のうちの一つを使用するフラッシュクロマトグラフィーにより精製した：ｉ）バイオタージＳＰ１系及びクワッド１２／２５カートリッジモジュール、ｉｉ）ＩＳＣＯコンビ−フラッシュクロマトグラフィー装置。シリカゲルのブランド及び細孔サイズ：ｉ）ＫＰ−ＳＩＬ ６０A、粒子サイズ：４０−６０μＭ；ｉｉ）ＣＡＳ登録番号：シリカゲル：６３２３１−６７−４、粒子サイズ：４７−６０ミクロンシリカゲル；ｉｉｉ）Ｑｉｎｇｄａｏ Ｈａｉｙａｎｇ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｃｏ．， Ｌｔｄ製ＺＣＸ、細孔：２００−３００又は３００−４００。
【００７５】
中間体及び最終化合物は、Ｘ ＢｒｉｄｇｅＴＭ Ｐｅｒｐ Ｃ１８（５μｍ、ＯＢＤTM ３０×１００ｍｍ）カラム又はＳｕｎＦｉｒｅＴＭ Ｐｅｒｐ Ｃ１８（５μｍ、ＯＢＤＴＭ ３０×１００ｍｍ）カラムを使用した逆相カラム上の分取ＨＰＬＣにより精製した。
【００７６】
ＬＣ／ＭＳスペクトルは、ＭｉｃｒｏＭａｓｓ Ｐｌａｔｅｆｏｒｍ ＬＣ（ＷａｔｅｒｓＴＭアライアンス２７９５−ＺＱ２０００）を使用することで得られた。標準的なＬＣ／ＭＳ条件は、次の通りであった（実行時間６分間）：酸性条件：Ａ：Ｈ２Ｏ中０．１％ギ酸；Ｂ：アセトニトリル中０．１％ギ酸；塩基性条件：Ａ：Ｈ２Ｏ中０．０１％ＮＨ３・Ｈ２Ｏ；Ｂ：アセトニトリル；中性条件：Ａ：Ｈ２Ｏ；Ｂ：アセトニトリル。
【００７７】
質量スペクトル（ＭＳ）：一般に、親質量を示すイオンのみが示され、特に指定のない限り、引用される質量イオンは正の質量イオン（Ｍ＋Ｈ）＋である。
【００７８】
マイクロ波支援反応は、Ｂｉｏｔａｇｅ Ｉｎｉｔｉａｔｏｒ Ｓｉｘｔｙ中で行われた。
【００７９】
ＮＭＲスペクトルは、Ｂｒｕｋｅｒ Ａｖａｎｃｅ ４００ＭＨｚを使用することで得られた。
【００８０】
空気感受性の試薬を用いる反応はすべてアルゴン雰囲気下で実施された。特に記載がない限り、試薬は市販業者から入手したまま更なる精製を行わず使用した。
【００８１】
以下の実施例は、上記のスキームで概説した一般的な方法により調製された。これらは本発明の意味を説明することを意図し、本発明の意味の範囲で限定を表すものでは全くない。
【００８２】
調製実施例
実施例１：５−［５−（（Ｒ）−２−ヒドロキシ−１−フェニル−エチルアミノ）−ピリジン−３−イル］−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オンの調製
工程１：（Ｒ）−２−（５−ブロモ−ピリジン−３−イルアミノ）−２−フェニル−エタノールの調製
2016501251.tif 000047
Ａｒ雰囲気下、ＤＭＳＯ（２００ｍＬ）に３、５−ジブロモピリジン（８ｇ、３３．８ｍｍｏｌ）、Ｄ−（−）−アルファ−フェニルグリシノール（７．４１ｇ、５４ｍｍｏｌ）、ヨウ化銅（Ｉ）（０．６４ｇ、３．３８ｍｍｏｌ）、Ｌ−プロリン（０．７８ｇ、６．７ｍｍｏｌ）及び炭酸カリウム（９．３２ｇ、６７ｍｍｏｌ）が入った混合物を１００℃で１２時間加熱した。混合物をＨ２Ｏで希釈し、次いで濾過して触媒を除去した。水性層をＥｔＯＡｃで抽出し、有機層をブラインで洗浄し、次いでＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、次いで濃縮した。残留物をクロマトグラフィーカラムで精製し、（Ｒ）−２−（５−ブロモ−ピリジン−３−イルアミノ）−２−フェニル−エタノール（８．９ｇ）を黄色の固体として得た。
【００８３】
工程２：（Ｒ）−５−（２−ヒドロキシ−１−フェニルエチル）−アミノ）−ピリジン−３−イル）−ボロン酸の調製
2016501251.tif 000048
Ａｒ雰囲気下、１，４−ジオキサンに（Ｒ）−２−（５−ブロモ−ピリジン−３−イルアミノ）−２−フェニル−エタノール（３ｇ、１０．２７ｍｍｏｌ）、ビス（ピナコラート）ジボロン（５．２２ｇ、２０．５５ｍｍｏｌ），［１，１−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）（０．８４ｇ、１．０２７ｍｍｏｌ）及びＡｃＯＫ（２．０１ｇ、２０．５ｍｍｏｌ）が入った混合物を１２０℃で２時間マイクロ波照射に曝露した。次いで、飽和Ｎａ２ＣＯ３水溶液を添加し、反応混合物を１００℃で１時間加熱した。室温に冷却後、水性層をＥｔＯＡｃで二度抽出し、次いで６Ｎ ＨＣｌ溶液をゆっくりと添加することにより、ＰＨ３．０−４．０に調整した。次いで、水性層をＥｔＯＡｃで抽出し、次いで合わせた有機層を乾燥させ、濃縮した。残留物をエーテルに溶解させ、一晩撹拌した。沈殿物を収集し、（Ｒ）−５−（２−ヒドロキシ−１−フェニルエチル）−アミノ）−ピリジン−３−イル）−ボロン酸（１ｇ）を得た。
【００８４】
工程３：５−［５−（（Ｒ）−２−ヒドロキシ−１−フェニル−エチルアミノ）−ピリジン−３−イル］−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オンの調製
Ａｒ雰囲気下、ＤＭＥ／Ｈ２Ｏ（５：１、２ｍＬ）に（Ｒ）−５−（２−ヒドロキシ−１−フェニルエチル）−アミノ）−ピリジン−３−イル）−ボロン酸（５０ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）、５−ブロモオキシインドール（４５ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（１２ｍｇ）及び炭酸カリウム（２６ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）が入った混合物をマイクロ波下９０℃で４０分間加熱した。次いで、残留物をＥｔＯＡｃとブラインとに分配した。水性層を分離し、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層を濃縮し、残留物を分取ＨＰＬＣで精製し、５−［５−（（Ｒ）−２−ヒドロキシ−１−フェニル−エチルアミノ）−ピリジン−３−イル］−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オン（１２ｍｇ）を得た。
【００８５】
実施例２：５−［５−（（Ｒ）−２−ヒドロキシ−１−フェニル−エチルアミノ）−ピリジン−３−イル］−３，３−ジメチル−１、３−ジヒドロ−インドール−２−オンの調製
Ａｒ雰囲気下、ＤＭＥ／Ｈ２Ｏ（５：１、５ｍＬ）に（Ｒ）−５−（２−ヒドロキシ−１−フェニルエチル）−アミノ）−ピリジン−３−イル）−ボロン酸（１００ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）、５−ブロモ−３，３−ジメチル−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オン（９３ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（２５ｍｇ）及び炭酸カリウム（１１０ｍｇ、０．８ｍｍｏｌ）が入った混合物をマイクロ波下９０℃で４０分間加熱した。次いで、残留物をＥｔＯＡｃとブラインとに分配した。水性層を分離し、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層を濃縮し、残留物を分取ＨＰＬＣで精製し、５−［５−（（Ｒ）−２−ヒドロキシ−１−フェニル−エチルアミノ）−ピリジン−３−イル］−３，３−ジメチル−１、３−ジヒドロ−インドール−２−オン（２１ｍｇ）を得た。
【００８６】
実施例３：５−｛５−［（Ｒ）−１−（２−クロロ−フェニル）−２−ヒドロキシ−エチルアミノ］−ピリジン−３−イル｝−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オンの調製
工程１：オキシインドール−５−ボロン酸ピナコールエステルの調製
2016501251.tif 000049
１，４−ジオキサン（１５０ｍＬ）に５−ブロモ−２−オキシインドール（２１ｇ、１００ｍｍｏｌ）が入った溶液に、ビス（ピナコラート）ジボロン（３８ｇ、１５０ｍｍｏｌ）、二塩化１，１−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン−パラジウム（ＩＩ）ジクロロメタン錯体（８．２ｇ、１０ｍｍｏｌ）、及び酢酸カリウム（２０ｇ、２００ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を脱気し、次いでＡｒ雰囲気下８０℃で一晩撹拌した。ＬＣ−ＭＳでモニターして反応が完了した後、混合物を水（５００ｍＬ）で希釈し、次いでＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層を水とブラインで洗浄し、次いで乾燥させた。溶媒を濃縮し、残留物をカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／Ｐｅｔ＝２：１）で精製し、オキシインドール−５−ボロン酸ピナコールエステル（１５ｇ）を白色の固体として得た。
【００８７】
工程２：５−｛５−［（Ｒ）−１−（２−クロロ−フェニル）−２−ヒドロキシ−エチルアミノ］−ピリジン−３−イル｝−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オンの調製
ＤＭＥ／Ｈ２Ｏ（５：１、１２ｍＬ）に（Ｒ）−２−（５−ブロモ−ピリジン−３−イルアミノ）−２−（２−クロロ−フェニル）−エタノール（３２７ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）が入った溶液に、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（２３０ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（２７６ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）及びオキシインドール−５−ボロン酸ピナコールエステル（３１０ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を脱気し、次いでＡｒ雰囲気下、９５℃で１０時間撹拌した。冷却後、混合物を水（５０ｍＬ）で希釈し、次いでＥｔＯＡｃ（２×７５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を水とブラインで洗浄し、次いで乾燥させた。溶媒を濃縮し、残留物を分取ＨＰＬＣで精製し、５−｛５−［（Ｒ）−１−（２−クロロ−フェニル）−２−ヒドロキシ−エチルアミノ］−ピリジン−３−イル｝−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オン（５ｍｇ）を得た。
【００８８】
実施例４：５−｛５−［（Ｓ）−１−（２−クロロ−フェニル）−２−ヒドロキシ−エチルアミノ］−ピリジン−３−イル｝−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オンの調製
ＤＭＥ／Ｈ２Ｏ（５：１、１２ｍＬ）に（Ｓ）−２−（５−ブロモ−ピリジン−３−イルアミノ）−２−（２−クロロ−フェニル）−エタノール（３２７ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）が入った溶液に、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（２３０ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（２７６ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）及びオキシインドール−５−ボロン酸ピナコールエステル（３１０ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を脱気し、次いでＡｒ雰囲気下、９５℃で１０時間撹拌した。冷却後、混合物を水（５０ｍＬ）で希釈し、次いでＥｔＯＡｃ（２×７５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を水とブラインで洗浄し、次いで乾燥させた。溶媒を濃縮し、残留物を分取ＨＰＬＣで精製し、５−｛５−［（Ｓ）−１−（２−クロロ−フェニル）−２−ヒドロキシ−エチルアミノ］−ピリジン−３−イル｝−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オン（５ｍｇ）を得た。
【００８９】
実施例５：５−［５−（（Ｒ）−２−ヒドロキシ−１−フェニル−エチルアミノ）−ピリジン−３−イル］−１，３−ジヒドロ−ベンゾイミダゾール−２−オンの調製
Ａｒ雰囲気下、ＤＭＥ／Ｈ２Ｏ（５：１、４．５ｍＬ）に（Ｒ）−２−（５−ブロモ−ピリジン−３−イルアミノ）−２−フェニル−エタノール（３００ｍｇ、１．０２７ｍｍｏｌ）、５−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−１，３−ジヒドロ−ベンゾイミダゾール−２−オン（３２０．６７ｍｇ、１．２３ｍｍｏｌ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（２３７ｍｇ、０．２０５ｍｍｏｌ）及び炭酸カリウム（２８３ｍｇ、２．０５ｍｍｏｌ）が入った混合物を１００℃で１時間マイクロ波照射に曝露し、次いで反応混合物を減圧中で濃縮した。残留物をＥｔＯＡｃとブラインとに分配した。水性層を分離し、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層を濃縮し、残留物を分取ＨＰＬＣで精製し、５−［５−（（Ｒ）−２−ヒドロキシ−１−フェニル−エチルアミノ）−ピリジン−３−イル］−１，３−ジヒドロ−ベンゾイミダゾール−２−オン（３ｍｇ）を得た。
【００９０】
実施例６：（Ｒ）−５’−（５−（（２−ヒドロキシ−１−フェニルエチル）アミノ）ピリジン−３−イル）−スピロ［シクロプロパン−１，３’−インドリン］−２’−オンの調製
工程１：スピロ（シクロプロパン−１，３−インドリン）−２−オン−５−ボロン酸 ピナコールエステルの調製
2016501251.tif 000050
１，４−ジオキサン（２５ｍＬ）に５−ブロモスピロ（シクロプロパン−１，３−インドリン）−２−オン（２．３７ｇ、１０ｍｍｏｌ）が入った溶液に、ビス（ピナコラート）ジボロン（３．８ｇ、１５ｍｍｏｌ）、二塩化１，１−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン−パラジウム（ＩＩ）ジクロロメタン錯体（０．８２ｇ、１ｍｍｏｌ）、及び炭酸カリウム（２ｇ、２００ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を脱気し、次いでＡｒ雰囲気下、８０℃で一晩撹拌した。ＬＣ−ＭＳでモニターして反応が完了した後、混合物を水（５００ｍＬ）で希釈し、次いでＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層を水とブラインで洗浄し、次いで乾燥させた。溶媒を濃縮し、残留物をカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ＰＥ＝２：１）で精製し、スピロ（シクロプロパン−１，３−インドリン）−２−オン−５−ボロン酸ピナコールエステル（１．２ｇ）を得た。
【００９１】
工程２：（Ｒ）−５’−（５−（（２−ヒドロキシ−１−フェニルエチル）アミノ）ピリジン−３−イル）−スピロ［シクロプロパン−１，３’−インドリン］−２’−オンの調製
ＤＭＥ／Ｈ２Ｏ（５：１、１２ｍＬ）に（Ｒ）−２−（５−ブロモ−ピリジン−３−イルアミノ）−２−フェニル−エタノール（２９２ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）が入った溶液に、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（２３０ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（２７６ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）及びスピロ（シクロプロパン−１，３−インドリン）−２−オン−５−ボロン酸ピナコールエステル（３１３ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を脱気し、次いでＡｒ雰囲気下、９５℃で１０時間撹拌した。冷却後、混合物を水（５０ｍＬ）で希釈し、次いでＥｔＯＡｃ（２×７５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を水とブラインで洗浄し、次いで乾燥させた。溶媒を濃縮し、残留物を分取ＨＰＬＣで精製し、（Ｒ）−５’−（５−（（２−ヒドロキシ−１−フェニルエチル）アミノ）ピリジン−３−イル）−スピロ［シクロプロパン−１，３’−インドリン］−２’−オン（２０ｍｇ）を得た。
【００９２】
実施例７：５−［５−（（Ｒ）−２−ヒドロキシ−１−フェニル−エチルアミノ）−ピリジン−３−イル］−１，３−ジヒドロ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−オンの調製
工程１：５−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−１，３−ジヒドロ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−オンの調製
2016501251.tif 000051
Ａｒ雰囲気下、ＤＭＦに５−ブロモ−１，３−ジヒドロ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−オン（３ｇ、１４．０８ｍｍｏｌ）、ビス（ピナコラート）ジボロン（５．３７ｇ、２１．１ｍｍｏｌ）、１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセンジクロロパラジウム（ＩＩ）（０．２０６ｇ、０．２８ｍｍｏｌ）及びＡｃＯＫ（４．１４ｇ、４２ｍｍｏｌ）が入った混合物を１００℃で一晩加熱した。室温に冷却後、混合物を水に流し込んだ。水性層をＥｔＯＡｃで抽出し、次いで乾燥させ、濃縮した。残留物をフラッシュカラムで精製し、５−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−１，３−ジヒドロ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−オン（４００ｍｇ）を黄色の固体として得た。
【００９３】
工程２：５−［５−（（Ｒ）−２−ヒドロキシ−１−フェニル−エチルアミノ）−ピリジン−３−イル］−１，３−ジヒドロ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−オンの調製
Ａｒ雰囲気下、ＤＭＦ／Ｈ２Ｏ（５：１、１０ｍＬ）に（Ｒ）−２−（５−ブロモ−ピリジン−３−イルアミノ）−２−フェニル−エタノール（４８０ｍｇ、１．６４４ｍｍｏｌ）、５−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−１，３−ジヒドロ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−オン（４６８ｍｇ、１．８１ｍｍｏｌ）、二塩化ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）（２３２ｍｇ、０．３２８ｍｍｏｌ）及び炭酸カリウム（４５２ｍｇ、３．２８ｍｍｏｌ）が入った混合物を１０５℃で１時間マイクロ波照射に曝露した。次いで、混合物をＥｔＯＡｃで希釈した。水性層をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層を濃縮し、残留物を分取ＨＰＬＣで精製し、５−［５−（（Ｒ）−２−ヒドロキシ−１−フェニル−エチルアミノ）−ピリジン−３−イル］−１，３−ジヒドロ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−オン（６．５ｍｇ）を得た。
【００９４】
実施例８：３，３−ジフルオロ−５−［５−（（Ｒ）−２−ヒドロキシ−１−フェニル−エチルアミノ）−ピリジン−３−イル］−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オンの調製
工程１：３，３−ジフルオロ−５−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オンの調製
2016501251.tif 000052
Ａｒ雰囲気下、１，４−ジオキサンに５−ブロモ−３，３−ジフルオロ−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オン（１ｇ、４．０５ｍｍｏｌ）、ビス（ピナコラート）ジボロン（２．０５ｇ、８．０６ｍｍｏｌ）、１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセンジクロロパラジウム（ＩＩ）（０．３３１ｇ、０．４０３ｍｍｏｌ）及びＡｃＯＫ（１．１８ｇ、１２．０９ｍｍｏｌ）が入った混合物を９５℃で一晩加熱した。室温に冷却後、混合物を濃縮し、残量物をフラッシュカラムで精製し、３，３−ジフルオロ−５−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オン（６００ｍｇ）を得た。
【００９５】
工程２：３，３−ジフルオロ−５−［５−（（Ｒ）−２−ヒドロキシ−１−フェニル−エチルアミノ）−ピリジン−３−イル］−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オンの調製
Ａｒ雰囲気下、ＤＭＦ／Ｈ２Ｏ（５：１、１０ｍＬ）に（Ｒ）−２−（５−ブロモ−ピリジン−３−イルアミノ）−２−フェニル−エタノール（３００ｍｇ、１．０２７ｍｍｏｌ）、３，３−ジフルオロ−５−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オン（３０３ｍｇ、１．０２７ｍｍｏｌ）、塩化ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）（１４４ｍｇ、０．２０５ｍｍｏｌ）及び炭酸カリウム（４２５ｍｇ、３．０８ｍｍｏｌ）が入った混合物を１０５℃で１時間マイクロ波照射に曝露した。次いで、混合物をＥｔＯＡｃで希釈した。水性層をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層を濃縮し、残留物を分取ＨＰＬＣで精製し、３，３−ジフルオロ−５−［５−（（Ｒ）−２−ヒドロキシ−１−フェニル−エチルアミノ）−ピリジン−３−イル］−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オン（１４ｍｇ）を得た。
【００９６】
実施例９：５−［５−（（Ｒ）−２−ヒドロキシ−１−フェニル−エチルアミノ）−ピリジン−３−イル］−１，３−ジヒドロ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−２−オンの調製
工程１：（２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−５−イル）ボロン酸の調製
2016501251.tif 000053
Ａｒ雰囲気下、１，４−ジオキサンに５−ブロモ−１，３−ジヒドロ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−２−オン（３００ｍｇ、１．４１ｍｍｏｌ）、ビス（ピナコラート）ジボロン（３５８ｍｇ、１．４１ｍｍｏｌ），［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）（２３０ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）及びＡｃＯＫ（２７６ｍｇ、２．８２ｍｍｏｌ）が入った混合物を９５℃で一晩加熱した。室温に冷却後、混合物を濃縮し、残留物を更なる精製をせずに次の工程で使用した。
【００９７】
工程２：５−［５−（（Ｒ）−２−ヒドロキシ−１−フェニル−エチルアミノ）−ピリジン−３−イル］−１，３−ジヒドロ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−２−オンの調製
Ａｒ雰囲気下、ＤＭＦ／Ｈ２Ｏ（５：１、１０ｍＬ）に粗（２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−５−イル）ボロン酸（２７３ｍｇ）、（Ｒ）−２−（５−ブロモ−ピリジン−３−イルアミノ）−２−フェニル−エタノール（５３５ｍｇ、１．８３１ｍｍｏｌ）、塩化ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）（１９８ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）及び炭酸カリウム（５８３ｍｇ、４．２１ｍｍｏｌ）が入った混合物を１００℃で１時間マイクロ波照射に曝露した。次いで、混合物をＥｔＯＡｃで希釈した。水性層をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層を濃縮し、残留物を分取ＨＰＬＣで精製し、５−［５−（（Ｒ）−２−ヒドロキシ−１−フェニル−エチルアミノ）−ピリジン−３−イル］−１，３−ジヒドロ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−２−オン（６ｍｇ）を得た。
【００９８】
実施例１０：６−フルオロ−５−［５−（（Ｒ）−２−ヒドロキシ−１−フェニル−エチルアミノ）−ピリジン−３−イル］−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オンの調製
ＤＭＥ／Ｈ２Ｏ（５：１、１２ｍＬ）に（Ｒ）−２−（５−ブロモ−ピリジン−３−イルアミノ）−２−フェニル−エタノール（２９２ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）が入った溶液に、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（２３０ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（２７６ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）及び６−フルオロ−５−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オン（２７７ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を脱気し、次いでＡｒ雰囲気下、９５℃で１０時間撹拌した。冷却後、混合物を水（５０ｍＬ）で希釈し、次いでＥｔＯＡｃ（２×７５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を水とブラインで洗浄し、乾燥させ、次いで濃縮した。残留物を分取ＨＰＬＣで精製し、６−フルオロ−５−［５−（（Ｒ）−２−ヒドロキシ−１−フェニル−エチルアミノ）−ピリジン−３−イル］−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オン（３０ｍｇ）を得た。
【００９９】
実施例１１：７−フルオロ−５−［５−（（Ｒ）−２−ヒドロキシ−１−フェニル−エチルアミノ）−ピリジン−３−イル］−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オンの調製
ＤＭＥ／Ｈ２Ｏ（５：１、１２ｍＬ）に（Ｒ）−２−（５−ブロモ−ピリジン−３−イルアミノ）−２−フェニル−エタノール（２９２ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）が入った溶液に、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（２３０ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（２７６ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）及び７−フルオロ−５−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オン（２７７ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を脱気し、次いでＡｒ雰囲気下、９５℃で１０時間撹拌した。冷却後、混合物を水（５０ｍＬ）で希釈し、次いでＥｔＯＡｃ（２×７５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を水とブラインで洗浄し、次いで乾燥させた。溶媒を濃縮し、残留物を分取ＨＰＬＣで精製し、７−フルオロ−５−［５−（（Ｒ）−２−ヒドロキシ−１−フェニル−エチルアミノ）−ピリジン−３−イル］−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オン（５ｍｇ）を得た。
【０１００】
実施例１２：６−［５−（（Ｒ）−２−ヒドロキシ−１−フェニル−エチルアミノ）−ピリジン−３−イル］−３Ｈ−ベンゾオキサゾール−２−オンの調製
６−ブロモ−３Ｈ−ベンゾオキサゾール−２−オン（４２８ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）、ビス（ピナコラート）ジボロン（５０８ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（５５ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）、ブチルジ−１−アダマンチルホスフィン（６５ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）、酢酸カリウム（５８８ｍｇ、６．０ｍｍｏｌ）を、磁気撹拌棒を備えた１０ｍＬマイクロ波バイアル中に添加し、続いて酢酸イソプロピル（１．５ｍＬ）を添加した。アルゴン雰囲気下、容器を蓋で密閉し、次いで得られた混合物を８３℃になるまで１時間加熱した。ＴＬＣ及びＬＣ−ＭＳでモニターして反応が完了した後、（Ｒ）−２−（５−ブロモ−ピリジン−３−イルアミノ）−２−フェニル−アセトアミド（４６７ｍｇ、１．６ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（６６２ｍｇ、４．８ｍｍｏｌ）、酢酸イソプロピル（２ｍＬ）及びＨ２Ｏ（０．５ｍＬ）を上記の混合物中に添加した。アルゴン雰囲気下、容器を蓋で密閉し、次いで反応混合物をマイクロ波下で９０℃になるまで４０分間加熱した。混合物を室温に冷却し、水（２５ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（５０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、次いで無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮し、粗表題化合物を得た。粗表題化合物を分取ＨＰＬＣで精製し、６−［５−（（Ｒ）−２−ヒドロキシ−１−フェニル−エチルアミノ）−ピリジン−３−イル］−３Ｈ−ベンゾオキサゾール−２−オン（１５ｍｇ）を得た。
【０１０１】
実施例１３：６−［５−（（Ｒ）−２−ヒドロキシ−１−フェニル−エチルアミノ）−ピリジン−３−イル］−３Ｈ−ベンゾチアゾール−２−オンの調製
工程１：６−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−３Ｈ−ベンゾチアゾール−２−オンの調製
2016501251.tif 000054
Ａｒ雰囲気下、ＤＭＥに６−ブロモ−３Ｈ−ベンゾチアゾール−２−オン（１ｇ、４．３５ｍｍｏｌ）、ビス（ピナコラート）ジボロン（１．１ｇ、４．３５ｍｍｏｌ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（０．１１９ｇ、０．０１３ｍｍｏｌ）、ブチルジ−１−アダマンチルホスフィン（０．１４ｇ、０．０３９ｍｍｏｌ）及びＡｃＯＫ（１．２８ｇ、１．３０ｍｍｏｌ）が入った混合物を６５℃で一晩加熱した。室温に冷却後、混合物を濃縮し、残量物をフラッシュカラムで精製し、６−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−３Ｈ−ベンゾチアゾール−２−オン（３００ｍｇ）を得た。
【０１０２】
工程２：６−［５−（（Ｒ）−２−ヒドロキシ−１−フェニル−エチルアミノ）−ピリジン−３−イル］−３Ｈ−ベンゾチアゾール−２−オンの調製
Ａｒ雰囲気下、ＤＭＥ／Ｈ２Ｏ（５：１、１０ｍＬ）に（Ｒ）−２−（５−ブロモ−ピリジン−３−イルアミノ）−２−フェニル−エタノール（３００ｍｇ、１．０２７ｍｍｏｌ）、６−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−３Ｈ−ベンゾチアゾール−２−オン（２８４ｍｇ、１．０２７ｍｍｏｌ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（５９ｍｇ、０．０５１ｍｍｏｌ）及び炭酸カリウム（４２５ｍｇ、３．０８ｍｍｏｌ）が入った混合物を１００℃で５時間マイクロ波照射に曝露し、次いで減圧中で濃縮した。残留物をＥｔＯＡｃとブラインとに分配した。水性層を分離し、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層を濃縮し、残留物を分取ＨＰＬＣで精製し、６−［５−（（Ｒ）−２−ヒドロキシ−１−フェニル−エチルアミノ）−ピリジン−３−イル］−３Ｈ−ベンゾチアゾール−２−オン（３９ｍｇ）を得た。
【０１０３】
実施例１４：（Ｒ）−２−（５−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル−ピリジン−３−イルアミノ）−２−フェニル−エタノールの調製
（Ｒ）−２−（５−ブロモ−ピリジン−３−イルアミノ）−２−フェニル−エタノール（５９ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）、３，４−メチレンジオキシフェニルボロン酸（４３ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（１１ｍｇ、０．０１ｍｍｏｌ）及び炭酸カリウム（８１ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）、続いてＤＭＥ（１ｍＬ）及びＨ２Ｏ（０．２ｍＬ）を、磁気撹拌棒を備えた１０ｍＬマイクロ波バイアルに添加した。アルゴン雰囲気下、容器を蓋で密閉し、次いで得られた混合物をマイクロ波下で９０℃になるまで４０分間加熱した。混合物を室温に冷却し、水（５ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（１０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧中で濃縮し、粗表題化合物を得た。粗表題化合物をＣ−１８逆相ＨＰＬＣカラムで精製し、（Ｒ）−２−（５−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル−ピリジン−３−イルアミノ）−２−フェニル−エタノール（２０ｍｇ）を白色の固体として得た。
【０１０４】
実施例１５：（Ｒ）−２−［５−（２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ダイオキシン−６−イル）−ピリジン−３−イルアミノ］−２−フェニル−エタノールの調製
（Ｒ）−２−（５−ブロモ−ピリジン−３−イルアミノ）−２−フェニル−エタノール（５９ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）、１，４−ベンゾジオキサン−６−ボロン酸（４７ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（１１ｍｇ、０．０１ｍｍｏｌ）及び炭酸カリウム（８１ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）、続いてＤＭＥ（１ｍＬ）及びＨ２Ｏ（０．２ｍＬ）を、磁気撹拌棒を備えた１０ｍＬマイクロ波バイアルに添加した。アルゴン雰囲気下、容器を蓋で密閉し、次いで得られた混合物をマイクロ波下で９０℃になるまで４０分間加熱した。混合物を室温に冷却し、水（５ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（１０ｍＬ×３）で抽出した。次いで、合わせた有機層をブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧中で濃縮し、粗表題化合物を得た。粗表題化合物をＣ−１８逆相ＨＰＬＣカラムで精製し、（Ｒ）−２−［５−（２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ダイオキシン−６−イル）−ピリジン−３−イルアミノ］−２−フェニル−エタノール（２５ｍｇ）を白色の固体として得た。
【０１０５】
実施例１６：（Ｒ）−２−［５−（１Ｈ−インダゾール−５−イル）−ピリジン−３−イルアミノ］−２−フェニル−エタノールの調製
Ａｒ雰囲気下、ＤＭＥ／Ｈ２Ｏ（５：１、５ｍＬ）に（Ｒ）−５−（２−ヒドロキシ−１−フェニルエチル）−アミノ）−ピリジン−３−イル）−ボロン酸（５０ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）、５−ブロモ−１Ｈ−インダゾール（６５ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（２５ｍｇ）及び炭酸カリウム（７０ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）が入った混合物をマイクロ波下９０℃で４０分間加熱した。次いで、残留物をＥｔＯＡｃとブラインとに分配した。水性層を分離し、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層を濃縮し、残留物を分取ＨＰＬＣで精製し、（Ｒ）−２−［５−（１Ｈ−インダゾール−５−イル）−ピリジン−３−イルアミノ］−２−フェニル−エタノール（４ｍｇ）を得た。
【０１０６】
実施例１７：（Ｒ）−２−［５−（１Ｈ−インドール−４−イル）−ピリジン−３−イルアミノ］−２−フェニル−エタノールの調製
Ａｒ雰囲気下、ＤＭＥ／Ｈ２Ｏ（５：１、２ｍＬ）に（Ｒ）−５−（２−ヒドロキシ−１−フェニルエチル）−アミノ）−ピリジン−３−イル）−ボロン酸（５０ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）、４−ブロモインドール（４０ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（１２ｍｇ）及び炭酸カリウム（２６ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）が入った混合物をマイクロ波下９０℃で４０分間加熱した。次いで、残留物をＥｔＯＡｃとブラインとに分配した。水性層を分離し、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層を濃縮し、残留物を分取ＨＰＬＣで精製し、（Ｒ）−２−［５−（１Ｈ−インドール−４−イル）−ピリジン−３−イルアミノ］−２−フェニル−エタノール（９ｍｇ）を得た。
【０１０７】
実施例１８：（Ｒ）−２−［５−（３−アミノ−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−ピリジン−３−イルアミノ］−２−フェニル−エタノールの調製
Ａｒ雰囲気下、ＤＭＥ／Ｈ２Ｏ（５：１、４．５ｍＬ）に（Ｒ）−５−（２−ヒドロキシ−１−フェニルエチル）−アミノ）−ピリジン−３−イル）−ボロン酸（１００ｍｇ、０．３８７ｍｍｏｌ）、５−ブロモ−１Ｈ−インダゾール−３−イルアミン（８２ｍｇ、０．３８７ｍｍｏｌ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（２２ｍｇ、０．０１９ｍｍｏｌ）及び炭酸カリウム（１６０ｍｇ、１．１６ｍｍｏｌ）が入った混合物を１０５℃で４０分間マイクロ波照射に曝露し、次いで反応混合物を減圧中で濃縮した。残留物を分取ＨＰＬＣで精製し、（Ｒ）−２−［５−（３−アミノ−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−ピリジン−３−イルアミノ］−２−フェニル−エタノール（３ｍｇ）を得た。
【０１０８】
実施例１９：（Ｒ）−２−［５−（３−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−５−イル−ピリジン−３−イルアミノ］−２−フェニル−エタノールの調製
工程１：３−フルオロ−５−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−インダゾールの調製
2016501251.tif 000055
Ａｒ雰囲気下、１，４−ジオキサンに５−ブロモ−３−フルオロ−１Ｈ−インダゾール（２５０ｍｇ、１．１６８ｍｍｏｌ）、ビス（ピナコラート）ジボロン（５９３ｍｇ、２．３３６ｍｍｏｌ），［１，１−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）（９５ｍｇ、０．１１７ｍｍｏｌ）及びＡｃＯＫ（２２９ｍｇ、２．３３６ｍｍｏｌ）が入った混合物を９５℃で一晩加熱した。室温に冷却後、混合物を濃縮し、残量物をフラッシュカラムで精製し、３−フルオロ−５−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール（２８０ｍｇ）を白色の固体として得た。
【０１０９】
工程２：（Ｒ）−２−［５−（３−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−５−イル−ピリジン−３−イルアミノ］−２−フェニル−エタノールの調製
Ａｒ雰囲気下、ＤＭＥ／Ｈ２Ｏ（５：１、４．５ｍＬ）に（Ｒ）−２−（５−ブロモ−ピリジン−３−イルアミノ）−２−フェニル−エタノール（１００ｍｇ、０．３４２ｍｍｏｌ）、３−フルオロ−５−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール（９９ｍｇ、０．３７７ｍｍｏｌ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（７９ｍｇ、０．０６８ｍｍｏｌ）及び炭酸カリウム（９４ｍｇ、０．６８ｍｍｏｌ）が入った混合物を１００℃で１時間マイクロ波照射に曝露し、次いで反応混合物を減圧中で濃縮した。残留物をＥｔＯＡｃとブラインとに分配した。水性層を分離し、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層を濃縮し、残留物を分取ＨＰＬＣで精製し、（Ｒ）−２−［５−（３−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−５−イル−ピリジン−３−イルアミノ］−２−フェニル−エタノール（２４ｍｇ）を得た。
【０１１０】
実施例２０：（Ｒ）−２−［５−（３−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−ピリジン−３−イルアミノ］−２−フェニル−エタノールの調製
工程１：３−メチル−５−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−インダゾールの調製
2016501251.tif 000056
Ａｒ雰囲気下、１，４−ジオキサンに５−ブロモ−３−メチル−１Ｈ−インダゾール（３ｇ、１４．２ｍｍｏｌ）、ビス（ピナコラート）ジボロン（７．２ｇ、２８．４ｍｍｏｌ），［１，１−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）（１．１６ｇ、１．４２ｍｍｏｌ）及びＡｃＯＫ（２．７９ｇ、２８．４ｍｍｏｌ）が入った混合物を９５℃で一晩加熱した。室温に冷却後、混合物を濃縮し、残量物をフラッシュカラムで精製し、３−メチル−５−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール（２．５ｇ）を黄色の油として得た。
【０１１１】
工程２：（Ｒ）−２−［５−（３−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−ピリジン−３−イルアミノ］−２−フェニル−エタノールの調製
Ａｒ雰囲気下、ＤＭＥ／Ｈ２Ｏ（５：１、４．５ｍＬ）に（Ｒ）−２−（５−ブロモ−ピリジン−３−イルアミノ）−２−フェニル−エタノール（１５０ｍｇ、０．５１ｍｍｏｌ）、３−メチル−５−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール（１４６ｍｇ、０．５６５ｍｍｏｌ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（１１９ｍｇ、０．１０３ｍｍｏｌ）及び炭酸カリウム（１４２ｍｇ、１．０２７ｍｍｏｌ）が入った混合物を１００℃で１時間マイクロ波照射に曝露し、次いで反応混合物を減圧中で濃縮した。残留物をＥｔＯＡｃとブラインとに分配した。水性層を分離し、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層を濃縮し、残留物を分取ＨＰＬＣで精製し、（Ｒ）−２−［５−（３−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−ピリジン−３−イルアミノ］−２−フェニル−エタノール（２０ｍｇ）を得た。
【０１１２】
実施例２１：（Ｒ）−２−［５−（３−エチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−ピリジン−３−イルアミノ］−２−フェニル−エタノールの調製
Ａｒ雰囲気下、ＤＭＥ／Ｈ２Ｏ（５：１、４．５ｍＬ）に（Ｒ）−５−（２−ヒドロキシ−１−フェニルエチル）−アミノ）−ピリジン−３−イル）−ボロン酸（１００ｍｇ、０．３８７ｍｍｏｌ）、５−ブロモ−３−エチル−１Ｈ−インダゾール（８２ｍｇ、０．３８７ｍｍｏｌ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（２２ｍｇ、０．０１９ｍｍｏｌ）及び炭酸カリウム（１６０ｍｇ、１．１６ｍｍｏｌ）が入った混合物を１０５℃で４０分間マイクロ波照射に曝露し、次いで反応混合物を減圧中で濃縮した。残留物を分取ＨＰＬＣで精製し、（Ｒ）−２−［５−（３−エチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−ピリジン−３−イルアミノ］−２−フェニル−エタノール（１３ｍｇ）を得た。
【０１１３】
実施例２２：（Ｒ）−２−［５−（３−メチルスルファニル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−ピリジン−３−イルアミノ］−２−フェニル−エタノールの調製
工程１：５−ブロモ−３−ヨード−１Ｈ−インダゾ
2016501251.tif 000057
ＤＭＦ（２０ｍＬ）に５−ブロモインダゾール １（２．５３ｇ、１２．８４ｍｍｏｌ）が入った溶液に、Ｉ２（３．２６ｇ、１２．８４ｍｍｏｌ）及びＫＯＨ（１．４４ｇ、２５．６８ｍｍｏｌ）を連続して添加した。その混合物を室温で２時間撹拌した。ＬＣ−ＭＳでモニターして反応が完了した後、水（３００ｍＬ）を添加し、次いで沈殿物を吸引により収集し、５−ブロモ−３−ヨード−１Ｈ−インダゾ ２（３．７３ｇ）を白色の固体として得た。
【０１１４】
工程２：５−ブロモ−３−メチルスルファニル−１Ｈ−インダゾールの調製
2016501251.tif 000058
ＤＭＳＯ（２０ｍＬ）に５−ブロモ−３−ヨード−１Ｈ−インダゾ ２（３．７ｇ、１１．４９ｍｍｏｌ）が入った溶液に、２０％のＭｅＳＮａ水溶液（２．４ｍＬ、３４．４７ｍｍｏｌ）及びＣｕＩ（２１８ｍｇ、１．１５ｍｍｏｌ）を連続して添加した。得られた混合物を脱気し、Ｎ２を充填した。１２０℃で３時間加熱した後、反応物を室温に冷却した。水（５０ｍＬ）を添加し、混合物を酢酸エチル（５０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層を乾燥させ、減圧中で濃縮した。残留物をフラッシュカラムで精製し、５−ブロモ−３−メチルスルファニル−１Ｈ−インダゾール（２．５ｇ）を黄色の固体として得た。
【０１１５】
工程３：（Ｒ）−２−［５−（３−メチルスルファニル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−ピリジン−３−イルアミノ］−２−フェニル−エタノールの調製
ジオキサン（１０ｍＬ）に５−ブロモ−３−メチルスルファニル−１Ｈ−インダゾール（３２０ｍｇ、１．３３ｍｍｏｌ）、ビス（ピナコラート）ジボロン（３３８ｍｇ、１．３３ｍｍｏｌ）、ＡｃＯＫ（２６０ｍｇ、２．６６ｍｍｏｌ）及びＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２ジクロロメタン錯体（５７ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）が入った混合物を脱気し、Ｎ２を充填した。反応物を一晩撹拌しながら加熱還流した。室温に冷却後、水（１０ｍＬ）を添加し、混合物を酢酸エチル（３０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層を乾燥させ、次いで濃縮した。残留物をそのまま次の工程で使用した。ジオキサン（７ｍＬ）とＨ２Ｏ（２ｍＬ）に粗ボロン酸エステルが入った溶液に、（Ｒ）−２−（５−ブロモ−ピリジン−３−イルアミノ）−２−フェニル−エタノール（３８８ｍｇ、１．３３ｍｍｏｌ）及びＫ２ＣＯ３（３６８ｍｇ、２．６６ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を脱気し、Ｎ２を充填した。次いで、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（８０ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）を添加し、反応物をマイクロ波反応器中１５０℃になるまで２時間加熱した。溶媒を除去し、残留物をフラッシュカラムで精製し、（Ｒ）−２−［５−（３−メチルスルファニル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−ピリジン−３−イルアミノ］−２−フェニル−エタノール（１６０ｍｇ）を得た。
【０１１６】
実施例２３：（Ｒ）−２−［５−（３−メタンスルホニル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−ピリジン−３−イルアミノ］−２−フェニル−エタノールの調製
ＤＭＦ（１０ｍＬ）に（Ｒ）−２−［５−（３−メチルスルファニル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−ピリジン−３−イルアミノ］−２−フェニル−エタノール（１２０ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）が入った溶液に、オキソン（３９０ｍｇ、０．６４ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を一晩室温で攪拌した。反応物を飽和ＮａＨＳＯ３でクエンチし、続いて飽和ＮａＨＣＯ３で中性化し、次いで混合物を酢酸エチル（３０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層を乾燥させ、減圧中で濃縮した。残留物をフラッシュカラムで精製し、８０ｍｇの（Ｒ）−２−［５−（３−メタンスルホニル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−ピリジン−３−イルアミノ］−２−フェニル−エタノールを得た。
【０１１７】
実施例２４：（Ｒ）−２−フェニル−２−［５−（１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル）−ピリジン−３−イルアミノ］−エタノールの調製
ＤＭＥ／Ｈ２Ｏ（５：１、６ｍＬ）に（Ｒ）−５−（２−ヒドロキシ−１−フェニルエチル）−アミノ）−ピリジン−３−イル）−ボロン酸（１４９ｍｇ、０．７５ｍｍｏｌ）が入った溶液に、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（１７３ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（２０７ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）及び５−ブロモ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン（１９３．５ｍｇ、０．７５ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を脱気し、次いでＡｒ雰囲気下、９５℃で１０時間撹拌した。冷却後、混合物を水（３０ｍＬ）で希釈し、次いでＥｔＯＡｃ（２×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を水とブラインで洗浄し、次いで乾燥させた。溶媒を濃縮し、残留物を分取ＨＰＬＣで精製し、（Ｒ）−２−フェニル−２−［５−（１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル）−ピリジン−３−イルアミノ］−エタノール（８ｍｇ）を得た。
【０１１８】
実施例２５：（Ｒ）−２−フェニル−２−［５−（１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−５−イル）−ピリジン−３−イルアミノ］−エタノールの調製
ＤＭＥ／Ｈ２Ｏ（５：１、６ｍＬ）に（Ｒ）−５−（２−ヒドロキシ−１−フェニルエチル）−アミノ）−ピリジン−３−イル）−ボロン酸（１４９ｍｇ、０．７５ｍｍｏｌ）が入った溶液に、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（１７３ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（２０７ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）及び５−ブロモ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン（１９３．５ｍｇ、０．７５ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を脱気し、次いでＡｒ雰囲気下、９５℃で１０時間撹拌した。冷却後、混合物を水（３０ｍＬ）で希釈し、次いでＥｔＯＡｃ（２×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を水とブラインで洗浄し、次いで乾燥させた。溶媒を濃縮し、残留物を分取ＨＰＬＣで精製し、（Ｒ）−２−フェニル−２−［５−（１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−５−イル）−ピリジン−３−イルアミノ］−エタノール（８ｍｇ）を得た。
【０１１９】
実施例２６：（Ｒ）−２−［５−（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−５−イル）−ピリジン−３−イルアミノ］−２−フェニル−エタノールの調製
Ａｒ雰囲気下、ＤＭＥ／Ｈ２Ｏ（５：１、５ｍＬ）に（Ｒ）−５−（２−ヒドロキシ−１−フェニルエチル）−アミノ）−ピリジン−３−イル）−ボロン酸（１００ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）、５−ブロモ−１Ｈ−ベンゾトリアゾ（１３０ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（３０ｍｇ）及び炭酸カリウム（１３８ｍｇ、１ｍｍｏｌ）が入った混合物をマイクロ波下９０℃で４０分間加熱した。次いで、残留物をＥｔＯＡｃとブラインとに分配した。水性層を分離し、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層を濃縮し、残留物を分取ＨＰＬＣで精製し、（Ｒ）−２−［５−（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−５−イル）−ピリジン−３−イルアミノ］−２−フェニル−エタノール（１２ｍｇ）を得た。
【０１２０】
実施例２７：（Ｒ）−２−フェニル−２−［５−（１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−５−イル）−ピリジン−３−イルアミノ］−エタノールの調製
ＤＭＥ／Ｈ２Ｏ（５：１、６ｍＬ）に（Ｒ）−５−（２−ヒドロキシ−１−フェニルエチル）−アミノ）−ピリジン−３−イル）−ボロン酸（１００ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）が入った溶液に、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（１１６ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（１３８ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）及び５−ブロモ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン（１２５ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を脱気し、次いでＡｒ雰囲気下、９５℃で１０時間撹拌した。冷却後、混合物を水（３０ｍＬ）で希釈し、次いでＥｔＯＡｃ（２×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を水とブラインで洗浄し、次いで乾燥させた。溶媒を濃縮し、残留物を分取ＨＰＬＣで精製し、（Ｒ）−２−フェニル−２−［５−（１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−５−イル）−ピリジン−３−イルアミノ］−エタノール（５ｍｇ）を得た。
【０１２１】
実施例２８：（Ｒ）−２−［５−（３−クロロ−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−ピリジン−３−イルアミノ］−２−フェニル−エタノールの調製
工程１：３−クロロ−５−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−インダゾールの調製
2016501251.tif 000059
Ａｒ雰囲気下、１，４−ジオキサン（１２ｍＬ）に５−ブロモ−３−クロロ−１Ｈ−インダゾ（１ｇ、４．３ｍｍｏｌ）、ビス（ピナコラート）ジボロン（２．２ｇ、８．７ｍｍｏｌ），［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］−ジクロロパラジウム（ＩＩ）（７００ｍｇ）及び酢酸カリウム（１．２６ｇ、１２．９ｍｍｏｌ）が入った混合物を９０℃で一晩加熱した。残留物をＥｔＯＡｃとブラインとに分配した。水性層を分離し、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層を濃縮し、残留物をカラムクロマトグラフィーで精製し、３−クロロ−５−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール（４２０ｍｇ）を得、これを次の工程でそのまま使用した。
【０１２２】
工程２：（Ｒ）−２−［５−（３−クロロ−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−ピリジン−３−イルアミノ］−２−フェニル−エタノールの調製
Ａｒ雰囲気下、ＤＭＥ／Ｈ２Ｏ（５：１、８ｍＬ）に（Ｒ）−２−（５−ブロモ−ピリジン−３−イルアミノ）−２−フェニル−エタノール（２００ｍｇ、０．７２ｍｍｏｌ）、３−クロロ−５−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール（２１２ｍｇ、０．７２ｍｍｏｌ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（４０ｍｇ）及び炭酸カリウム（２００ｍｇ、１．４４ｍｍｏｌ）が入った混合物をマイクロ波下９０℃になるまで４０分間加熱した。次いで、残留物をＥｔＯＡｃとブラインとに分配した。水性層を分離し、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層を濃縮し、残留物を分取ＨＰＬＣで精製し、（Ｒ）−２−［５−（３−クロロ−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−ピリジン−３−イルアミノ］−２−フェニル−エタノール（２０ｍｇ）を得た。
【０１２３】
実施例２９：２−［５−（２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル）−ピリジン−３−イルアミノ］−２−フェニル−アセトアミドの調製
工程１：５−ブロモ−ピリジン−３−イルアミノ−フェニル−酢酸の調製
2016501251.tif 000060
ＤＭＳＯ（１５０ｍＬ）に３，５−ジブロモピリジン（１９ｇ、８０ｍｍｏｌ）が入った溶液に、２−フェニルグリシン（１８ｇ、１２０ｍｍｏｌ）、ヨウ化銅（Ｉ）（１．５２ｇ、８ｍｍｏｌ）、Ｌ−プロリン（１．８４ｇ，１６ｍｍｏｌ）及びＫ２ＣＯ３（２２ｇ、１６０ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を脱気し、次いでＡｒ雰囲気下、９０℃で１２時間撹拌した。ＬＣ−ＭＳでモニターして反応が完了した後、混合物を水（５００ｍＬ）で希釈し、次いでＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層を水とブラインで洗浄し、次いで乾燥させた。溶媒を濃縮し、残留物をカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝２０：１）で精製し、（５−ブロモ−ピリジン−３−イルアミノ）−フェニル−酢酸（５．６ｇ）を得た。
【０１２４】
工程２：２−（５−ブロモ−ピリジン−３−イルアミノ）−２−フェニル−アセトアミドの調製
2016501251.tif 000061
無水ＤＭＦ（３０ｍＬ）に（５−ブロモ−ピリジン−３−イルアミノ）−２−フェニル−酢酸（２．８ｇ、９．１５ｍｍｏｌ）が入った溶液に、３６．６ｍＬのＮＨ３溶液（１、４−ジオキサン中０．５Ｍ）及びトリエチルアミン（１．８５ｇ、１８．３ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を３０分間撹拌し、次いでＨＡＴＵ（７．０ｇ、１８．３ｍｍｏｌ）をバッチで添加し、次いでその混合物を室温で一晩撹拌した。混合物を水（２００ｍＬ）で希釈し、次いでＥｔＯＡｃ（２×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を水及びブラインで洗浄し、次いで乾燥させた。溶媒を濃縮し、残留物をカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝２０：１）で精製し、２−（５−ブロモ−ピリジン−３−イルアミノ）−２−フェニル−アセトアミド（１．２ｇ）を得た。
【０１２５】
工程３：（５−（（２−アミノ−２−オキソ−１−フェニルエチル）アミノ）ピリジン−３−イル）ボロン酸の調製
2016501251.tif 000062
Ａｒ雰囲気下、１，４−ジオキサンに２−（５−ブロモ−ピリジン−３−イルアミノ）−２−フェニル−アセトアミド（３．１４ｇ、１０．２７ｍｍｏｌ）、ビス（ピナコラート）ジボロン（５．２２ｇ、２０．５５ｍｍｏｌ），［１，１−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）（０．８４ｇ、１．０２７ｍｍｏｌ）及びＡｃＯＫ（２．０１ｇ、２０．５ｍｍｏｌ）が入った混合物を１２０℃で１時間マイクロ波照射に曝露した。次いで、飽和Ｎａ２ＣＯ３水溶液を添加し、混合物を１００℃で１時間加熱した。室温に冷却後、水性層をＥｔＯＡｃで二度抽出し、次いで６Ｎ ＨＣｌ溶液をゆっくりと添加することにより、ＰＨ３−４に調製した。水性層をＥｔＯＡｃで抽出し、合わせた有機層を乾燥させ、濃縮した。残留物をエーテルに溶解させ、一晩撹拌した。沈殿物を収集し、（５−（（２−アミノ−２−オキソ−１−フェニルエチル）アミノ）ピリジン−３−イル）ボロン酸（９５０ｍｇ）を得た。
【０１２６】
工程４：２−［５−（２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル）−ピリジン−３−イルアミノ］−２−フェニル−アセトアミドの調製
Ａｒ雰囲気下、ＤＭＥ／Ｈ２Ｏ（５：１、８ｍＬ）に（５−（（２−アミノ−２−オキソ−１−フェニルエチル）アミノ）ピリジン−３−イル）ボロン酸（２７２ｍｇ、１ｍｍｏｌ）、５−ブロモオキシインドール（２１２ｍｇ、１ｍｍｏｌ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（６０ｍｇ）及び炭酸カリウム（２８０ｍｇ、２ｍｍｏｌ）が入った混合物マイクロ波下９０℃で４０分間加熱した。次いで、残留物をＥｔＯＡｃとブラインとに分配した。水性層を分離し、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層を濃縮し、残留物を分取ＨＰＬＣで精製し、２−［５−（２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル）−ピリジン−３−イルアミノ］−２−フェニル−アセトアミド（２３ｍｇ）を得た。
【０１２７】
実施例３０：Ｎ−｛（Ｒ）−２−［５−（２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル）−ピリジン−３−イルアミノ］−２−フェニル−エチル｝−アセトアミドの調製
工程１：２−［（Ｒ）−２−（５−ブロモ−ピリジン−３−イルアミノ）−２−フェニル−エチル］−イソインドール−１，３−ジオンの調製
2016501251.tif 000063
ＴＨＦ（３０ｍＬ）に（Ｒ）−２−（５−ブロモ−ピリジン−３−イルアミノ）−２−フェニル−エタノール（２．４ｇ、８．２ｍｍｏｌ）、フタルイミド（２．７８ｇ、１８．９ｍｍｏｌ）及びトリフェニルホスフィン（４．９５ｇ、１８．９ｍｍｏｌ）が入った溶液に、アルゴン雰囲気下０℃でアゾジカルボン酸ジエチル（３．２９ｇ、１８．９ｍｍｏｌ）を滴下した。得られた混合物を室温で一晩撹拌した。反応混合物を水（３０ｍＬ）で希釈し、次いで酢酸エチル（６０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層を水（３０ｍＬ）及びブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧中で濃縮し、粗２−［（Ｒ）−２−（５−ブロモ−ピリジン−３−イルアミノ）−２−フェニル−エチル］−イソインドール−１，３−ジオンを得た。粗化合物をフラッシュカラムで精製し、２−［（Ｒ）−２−（５−ブロモ−ピリジン−３−イルアミノ）−２−フェニル−エチル］−イソインドール−１，３−ジオン（３．０１ｇ）を黄色の固体として得た。
【０１２８】
工程２：（Ｒ）−Ｎ１−（５−ブロモ−ピリジン−３−イル）−１−フェニル−エタン−１，２−ジアミンの調製
2016501251.tif 000064
エタノール（１０ｍＬ）に２−［（Ｒ）−２−（５−ブロモ−ピリジン−３−イルアミノ）−２−フェニル−エチル］−イソインドール−１，３−ジオン（１．２６ｇ、３ｍｍｏｌ）が入った溶液に、ヒドラジン水和物（５ｍＬ）を添加した。得られた混合物を８０℃で１時間撹拌した。ＴＬＣ及びＬＣ−ＭＳでモニターして反応が完了した後、反応混合物を室温に冷却し、水（２０ｍＬ）で希釈し、次いで酢酸エチル（５０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層を水（２０ｍＬ）及びブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧中で濃縮し、粗（Ｒ）−Ｎ１−（５−ブロモ−ピリジン−３−イル）−１−フェニル−エタン−１，２−ジアミン（１．０ｇ）を黄色の油として得、これを精製せずに次の工程でそのまま使用した。
【０１２９】
工程３：Ｎ−［（Ｒ）−２−（５−ブロモ−ピリジン−３−イルアミノ）−２−フェニル−エチル］−アセトアミドの調製
2016501251.tif 000065
ＴＨＦ（３ｍＬ）に粗（Ｒ）−Ｎ１−５−ブロモ−ピリジン−３−イル）−１−フェニル−エタン−１，２−ジアミン（３２３ｍｇ、１ｍｍｏｌ）が入った溶液に、無水酢酸（１１２ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）を０℃で滴下した。得られた混合物を室温で一晩撹拌した。反応混合物を水（５ｍＬ）で希釈し、次いでジクロロメタン（３０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層を水（５ｍＬ）及びブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧中で濃縮し、粗Ｎ−［（Ｒ）−２−（５−ブロモ−ピリジン−３−イルアミノ）−２−フェニル−エチル］−アセトアミドを得た。粗Ｎ−［（Ｒ）−２−（５−ブロモ−ピリジン−３−イルアミノ）−２−フェニル−エチル］−アセトアミドをフラッシュカラムで精製し、Ｎ−［（Ｒ）−２−（５−ブロモ−ピリジン−３−イルアミノ）−２−フェニル−エチル］−アセトアミド（２３７ｍｇ）を白色の固体として得た。
【０１３０】
工程４：Ｎ−｛（Ｒ）−２−［５−（２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル）−ピリジン−３−イルアミノ］−２−フェニル−エチル｝−アセトアミドの調製
Ｎ−［（Ｒ）−２−（５−ブロモ−ピリジン−３−イルアミノ）−２−フェニル−エチル］−アセトアミド（６７ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）、５−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オン（６７ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（１１ｍｇ、０．０１ｍｍｏｌ）及び炭酸カリウム（８１ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）、続いて１，４−ジオキサン（１ｍＬ）及びＨ２Ｏ（０．２ｍＬ）を、磁気撹拌棒を備えた１０ｍＬマイクロ波バイアルに添加した。アルゴン雰囲気下、容器を蓋で密閉し、次いで得られた混合物をマイクロ波下で１００℃になるまで２時間加熱した。混合物を室温に冷却後、水（５ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（１０ｍＬ×３）で抽出し、合わせた有機層をブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧中で濃縮して粗表題化合物を得た。粗表題化合物をＣ−１８逆相ＨＰＬＣカラムで精製し、Ｎ−｛（Ｒ）−２−［５−（２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル）−ピリジン−３−イルアミノ］−２−フェニル−エチル｝−アセトアミド（６ｍｇ）を黄色の固体として得た。
【０１３１】
実施例３１：２−［５−（１−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−５−イル）−ピリジン−３−イルアミノ］−２−フェニル−アセトアミドの調製
５−ブロモ−２，３−ジヒドロ−イソインドール−１−オン（６３ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）、ビス（ピナコラート）ジボロン（７８ｍｇ、０．３０６ｍｍｏｌ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（８．２ｍｇ、０．００９ｍｍｏｌ）、ブチルジ−１−アダマンチルホスフィン（９．７ｍｇ、０．０２７ｍｍｏｌ）、酢酸カリウム（８８ｍｇ、０．９ｍｍｏｌ）を、磁気撹拌棒を備えた１０ｍＬマイクロ波バイアル中に添加し、続いて酢酸イソプロピル（０．７５ｍＬ）を添加した。アルゴン雰囲気下、容器を蓋で密閉し、次いで得られた混合物をマイクロ波下で８３℃になるまで１時間加熱した。ＴＬＣ及びＬＣ−ＭＳでモニターして反応が完了した後、２−（５−ブロモ−ピリジン−３−イルアミノ）−２−フェニル−アセトアミド（７３ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（９９ｍｇ、０．７２ｍｍｏｌ）、ＤＭＥ（０．７５ｍＬ）及びＨ２Ｏ（０．３ｍＬ）を上記の混合物中に連続して添加した。アルゴン雰囲気下、容器を蓋で密閉し、次いで反応混合物をマイクロ波下で９０℃になるまで４０分間加熱した。混合物を室温に冷却し、水（５ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（１０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧中で濃縮し、粗２−［５−（１−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−５−イル）−ピリジン−３−イルアミノ］−２−フェニル−アセトアミドを得た。粗化合物をＣ−１８逆相ＨＰＬＣカラムで精製し、２−［５−（１−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−５−イル）−ピリジン−３−イルアミノ］−２−フェニル−アセトアミド（３０ｍｇ）を白色の固体として得た。
【０１３２】
実施例３２：２−［５−（３，３−ジメチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル）−ピリジン−３−イルアミノ］−２−フェニル−アセトアミドの調製
Ａｒ雰囲気下、ＤＭＥ／Ｈ２Ｏ（５：１、８ｍＬ）に（５−（（２−アミノ−２−オキソ−１−フェニルエチル）アミノ）ピリジン−３−イル）ボロン酸（２７２ｍｇ、１ｍｍｏｌ）、５−ブロモ−３，３−ジメチル−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オン（２４０ｍｇ、１ｍｍｏｌ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（６０ｍｇ）及び炭酸カリウム（２８０ｍｇ、２ｍｍｏｌ）が入った混合物をマイクロ波下９０℃で６０分間加熱した。次いで、残留物をＥｔＯＡｃとブラインとに分配した。水性層を分離し、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層を濃縮し、残留物を分取ＨＰＬＣで精製し、２−［５−（３，３−ジメチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル）−ピリジン−３−イルアミノ］−２−フェニル−アセトアミド（７７ｍｇ）を得た。
【０１３３】
実施例３３：２−［５−（２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−６−イル）−ピリジン−３−イルアミノ］−２−フェニル−アセトアミドの調製
６−ブロモ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−２−オン（４５ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）、ビス（ピナコラート）ジボロン（５１ｍｇ、０．２０４ｍｍｏｌ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（５．５ｍｇ、０．００６ｍｍｏｌ）、ブチルジ−１−アダマンチルホスフィン（６．５ｍｇ、０．０１８ｍｍｏｌ）、酢酸カリウム（５９ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）を、磁気撹拌棒を備えた１０ｍＬマイクロ波バイアル中に添加し、続いて酢酸イソプロピル（０．４５ｍＬ）を添加した。アルゴン雰囲気下、容器を蓋で密閉し、次いで得られた混合物をマイクロ波下で８３℃になるまで１時間加熱した。ＴＬＣ及びＬＣ−ＭＳでモニターして反応が完了した後、２−（５−ブロモ−ピリジン−３−イルアミノ）−２−フェニル−アセトアミド（６１ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（８１ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）、酢酸イソプロピル（０．５５ｍＬ）及びＨ２Ｏ（０．２ｍＬ）を上記の混合物中に連続して添加した。アルゴン雰囲気下、容器を蓋で密閉し、次いで反応混合物をマイクロ波下で９０℃になるまで４０分間加熱した。混合物を室温に冷却後、水（５ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（１０ｍＬ×３）で抽出し、次いで合わせた有機層をブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧中で濃縮し、粗２−［５−（２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−６−イル）−ピリジン−３−イルアミノ］−２−フェニル−アセトアミドを得た。粗化合物をＣ−１８逆相ＨＰＬＣカラムで精製し、２−［５−（２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−６−イル）−ピリジン−３−イルアミノ］−２−フェニル−アセトアミド（１９ｍｇ）を白色の固体として得た。
【０１３４】
実施例３４：２−［５−（７−フルオロ−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−６−イル）−ピリジン−３−イルアミノ］−２−フェニル−アセトアミドの調製
６−ブロモ−７−フルオロ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−２−オン（７３ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）、ビス（ピナコラート）ジボロン（７８ｍｇ、０．３０６ｍｍｏｌ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（８．２ｍｇ、０．００９ｍｍｏｌ）、ブチルジ−１−アダマンチルホスフィン（９．７ｍｇ、０．０２７ｍｍｏｌ）、酢酸カリウム（８８ｍｇ、０．９ｍｍｏｌ）を、磁気撹拌棒を備えた１０ｍＬマイクロ波バイアル中に添加し、続いて酢酸イソプロピル（０．７５ｍＬ）を添加した。アルゴン雰囲気下、容器を蓋で密閉し、次いで得られた混合物をマイクロ波下で８３℃になるまで１時間加熱した。ＴＬＣ及びＬＣ−ＭＳでモニターして反応が完了した後、２−（５−ブロモ−ピリジン−３−イルアミノ）−２−フェニル−アセトアミド（７９ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（１２４ｍｇ、０．９ｍｍｏｌ）、ＤＭＥ（０．７５ｍＬ）及びＨ２Ｏ（０．３ｍＬ）を上記の混合物中に連続して添加した。アルゴン雰囲気下、容器を蓋で密閉し、次いで反応混合物をマイクロ波下で９０℃になるまで４０分間加熱した。混合物を室温に冷却後、水（５ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（１０ｍＬ×３）で抽出し、次いで合わせた有機層をブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧中で濃縮し、粗２−［５−（７−フルオロ−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−６−イル）−ピリジン−３−イルアミノ］−２−フェニル−アセトアミドを得た。粗化合物をＣ−１８逆相ＨＰＬＣカラムで精製し、２−［５−（７−フルオロ−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−６−イル）−ピリジン−３−イルアミノ］−２−フェニル−アセトアミド（８ｍｇ）を白色の固体として得た。
【０１３５】
実施例３５：２−（５−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル−ピリジン−３−イルアミノ）−２−フェニル−アセトアミドの調製
２−（５−ブロモ−ピリジン−３−イルアミノ）−２−フェニル−アセトアミド（６１ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）、３，４−メチレンジオキシフェニルボロン酸（４３ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（１１ｍｇ、０．０１ｍｍｏｌ）及び炭酸カリウム（８１ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）、続いてＤＭＥ（１ｍＬ）及びＨ２Ｏ（０．２ｍＬ）を、磁気撹拌棒を備えた１０ｍＬマイクロ波バイアルに添加した。アルゴン雰囲気下、容器を蓋で密閉し、次いで得られた混合物をマイクロ波下で９０℃になるまで４０分間加熱した。混合物を室温に冷却後、水（５ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（１０ｍＬ×３）で抽出し、次いで合わせた有機層をブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧中で濃縮し、粗２−（５−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル−ピリジン−３−イルアミノ）−２−フェニル−アセトアミド（２８ｍｇ）を得た。粗化合物をＣ−１８逆相ＨＰＬＣカラムで精製し、２−（５−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル−ピリジン−３−イルアミノ）−２−フェニル−アセトアミド（２８ｍｇ）を白色の固体として得た。
【０１３６】
実施例３６：２−［５−（２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ダイオキシン−６−イル）−ピリジン−３−イルアミノ］−２−フェニル−アセトアミドの調製
２−（５−ブロモ−ピリジン−３−イルアミノ）−２−フェニル−アセトアミド（６１ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）、１，４−ベンゾジオキサン−６−ボロン酸（４７ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（１１ｍｇ、０．０１ｍｍｏｌ及び炭酸カリウム（８１ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）、続いてＤＭＥ（１ｍＬ）及びＨ２Ｏ（０．２ｍＬ）を、磁気撹拌棒を備えた１０ｍＬマイクロ波バイアルに添加した。アルゴン雰囲気下、容器を蓋で密閉し、次いで得られた混合物をマイクロ波下で９０℃になるまで４０分加熱した。混合物を室温に冷却後、水（５ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（１０ｍＬ×３）で抽出し、次いで合わせた有機層をブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧中で濃縮し、粗２−［５−（２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ダイオキシン−６−イル）−ピリジン−３−イルアミノ］−２−フェニル−アセトアミドを得た。粗化合物をＣ−１８逆相ＨＰＬＣカラムで精製し、２−［５−（２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ダイオキシン−６−イル）−ピリジン−３−イルアミノ］−２−フェニル−アセトアミド（２９ｍｇ）を白色の固体として得た。
【０１３７】
実施例３７：２−［５−（１Ｈ−インダゾール−５−イル）−ピリジン−３−イルアミノ］−２−フェニル−アセトアミドの調製
工程１：インダゾール−５−ボロン酸  ピナコールエステルの調製
2016501251.tif 000066
１，４−ジオキサン（５０ｍＬ）に５−ブロモインダゾール（１．９７ｇ、１０ｍｍｏｌ）が入った溶液に、ビス（ピナコラート）ジボロン（２．６７ｇ、１０．５ｍｍｏｌ）、二塩化１，１−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン−パラジウム（ＩＩ）ジクロロメタン錯体（０．８２ｇ、１ｍｍｏｌ）及び酢酸カリウム（２．０ｇ、２０ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を脱気し、次いでＡｒ雰囲気下、８０℃で一晩撹拌した。ＬＣ−ＭＳでモニターして反応が完了した後、混合物を水（２００ｍＬ）で希釈し、次いでＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層を水とブラインで洗浄し、次いで乾燥させた。溶媒を濃縮し、残留物をカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／Ｐｅｔ＝１：１）で精製し、インダゾール−５−ボロン酸ピナコールエステル（１．０ｇ）を得た。
【０１３８】
工程２：２−［５−（１Ｈ−インダゾール−５−イル）−ピリジン−３−イルアミノ］−２−フェニル−アセトアミドの調製
ＤＭＥ／Ｈ２Ｏ（５：１、１２ｍＬ）に２−（５−ブロモ−ピリジン−３−イルアミノ）−２−フェニル−アセトアミド（３０６ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）が入った溶液に、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（２３０ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（２７６ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）及びインダゾール−５−ボロン酸ピナコールエステル（２４４ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を脱気し、次いでＡｒ雰囲気下、９５℃で１０時間撹拌した。冷却後、混合物を水（５０ｍＬ）で希釈し、次いでＥｔＯＡｃ（２×７５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を水とブラインで洗浄し、次いで乾燥させた。溶媒を濃縮し、残留物を分取ＨＰＬＣで精製し、２−［５−（１Ｈ−インダゾール−５−イル）−ピリジン−３−イルアミノ］−２−フェニル−アセトアミド（５０ｍｇ）を得た。
【０１３９】
実施例３８：（Ｒ）−２−［５−（１Ｈ−インダゾール−５−イル）−ピリジン−３−イルアミノ］−２−フェニル−アセトアミドの調製
２−［５−（１Ｈ−インダゾール−５−イル）−ピリジン−３−イルアミノ］−２−フェニル−アセトアミド（３５ｍｇ）から二つのエナンチオマーをキラル分離し、キラル（Ｒ）−２−［５−（１Ｈ−インダゾール−５−イル）−ピリジン−３−イルアミノ］−２−フェニル−アセトアミド（６ｍｇ）を得た。
【０１４０】
実施例３９：（Ｓ）−２−［５−（１Ｈ−インダゾール−５−イル）−ピリジン−３−イルアミノ］−２−フェニル−アセトアミドの調製
２−［５−（１Ｈ−インダゾール−５−イル）−ピリジン−３−イルアミノ］−２−フェニル−アセトアミド（３５ｍｇ）から二つのエナンチオマーをキラル分離し、キラル（Ｓ）−２−［５−（１Ｈ−インダゾール−５−イル）−ピリジン−３−イルアミノ］−２−フェニル−アセトアミド（６ｍｇ）を得た。
【０１４１】
実施例４０：Ｎ−｛（Ｒ）−２−［５−（１Ｈ−インダゾール−５−イル）−ピリジン−３−イルアミノ］−２−フェニル−エチル｝−アセトアミドの調製
５−ブロモ−１Ｈ−インダゾール（６０ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）、ビス（ピナコラート）ジボロン（７８ｍｇ、０．３０６ｍｍｏｌ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（８．２ｍｇ、０．００９ｍｍｏｌ）、ブチルジ−１−アダマンチルホスフィン（９．７ｍｇ、０．０２７ｍｍｏｌ）、酢酸カリウム（８８ｍｇ、０．９ｍｍｏｌ）を、磁気撹拌棒を備えた１０ｍＬマイクロ波バイアル中に添加し、続いてＤＭＥ（０．７５ｍＬ）を添加した。アルゴン雰囲気下、容器を蓋で密閉し、次いで得られた混合物をマイクロ波下で８３℃になるまで１時間加熱した。Ｎ−［（Ｒ）−２−（５−ブロモ−ピリジン−３−イルアミノ）−２−フェニル−エチル］−アセトアミド（８０ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（９９ｍｇ、０．７２ｍｍｏｌ）、１，４−ジオキサン（０．７５ｍＬ）及びＨ２Ｏ（０．３ｍＬ）を上記の混合物中に連続して添加した。アルゴン雰囲気下、容器を蓋で密閉し、次いで反応混合物をマイクロ波下で１００℃になるまで２時間加熱した。混合物を室温に冷却後、水（５ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（１０ｍＬ×３）で抽出し、次いで合わせた有機層をブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧中で濃縮して粗表題化合物を得た。粗表題化合物をＣ−１８逆相ＨＰＬＣカラムで精製し、Ｎ−｛（Ｒ）−２−［５−（１Ｈ−インダゾール−５−イル）−ピリジン−３−イルアミノ］−２−フェニル−エチル｝−アセトアミド（４０ｍｇ）を白色の固体として得た。
【０１４２】
実施例４１：Ｎ−｛（Ｒ）−２−［５−（１Ｈ−インダゾール−５−イル）−ピリジン−３−イルアミノ］−２−フェニル−エチル｝−メタンスルホンアミドの調製
工程１：Ｎ−［（Ｒ）−２−（５−ブロモ−ピリジン−３−イルアミノ）−２−フェニル−エチル］−メタンスルホンアミドの調製
2016501251.tif 000067
ジクロロメタン（１５ｍＬ）に粗（Ｒ）−Ｎ１−（５−ブロモ−ピリジン−３−イル）−１−フェニル−エタン−１，２−ジアミン（１．０ｇ、３ｍｍｏｌ）及びＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（７７４ｍｇ、６ｍｍｏｌ）が入った溶液に、塩化メタンスルホニル（３４２ｍｇ、３ｍｍｏｌ）を０℃で滴下した。得られた混合物を室温で２時間撹拌した。反応混合物を水（１０ｍＬ）で希釈し、次いでジクロロメタン（４０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層を水（１０ｍＬ）及びブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧中で濃縮し、粗Ｎ−［（Ｒ）−２−（５−ブロモ−ピリジン−３−イルアミノ）−２−フェニル−エチル］−メタンスルホンアミド（１．１９ｇ）を黄色の固体として得、これを精製せずに次の工程でそのまま使用した。
【０１４３】
工程２：Ｎ−｛（Ｒ）−２−［５−（１Ｈ−インダゾール−５−イル）−ピリジン−３−イルアミノ］−２−フェニル−エチル｝−メタンスルホンアミドの調製
５−ブロモ−１Ｈ−インダゾール（６０ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）、ビス（ピナコラート）ジボロン（７８ｍｇ、０．３０６ｍｍｏｌ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（８．２ｍｇ、０．００９ｍｍｏｌ）、ブチルジ−１ アダマンチルホスフィン（９．７ｍｇ、０．０２７ｍｍｏｌ）、酢酸カリウム（８８ｍｇ、０．９ｍｍｏｌ）を、磁気撹拌棒を備えた１０ｍＬマイクロ波バイアル中に添加し、続いてＤＭＥ（０．７５ｍＬ）を添加した。アルゴン雰囲気下、容器を蓋で密閉し、次いで得られた混合物をマイクロ波下で８３℃になるまで１時間加熱した。粗Ｎ−［（Ｒ）−２−（５−ブロモ−ピリジン−３−イルアミノ）−２−フェニル−エチル］−メタンスルホンアミド（８９ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（９９ｍｇ、０．７２ｍｍｏｌ）、１，４−ジオキサン（０．７５ｍＬ）及びＨ２Ｏ（０．３ｍＬ）を上記の反応物中に連続して添加した。アルゴン雰囲気下、容器を蓋で密閉し、次いで得られた混合物をマイクロ波下で１００℃になるまで２時間加熱した。混合物を室温に冷却後、水（５ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（１０ｍＬ×３）で抽出し、次いで合わせた有機層をブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧中で濃縮して粗表題化合物を得た。粗表題化合物をＣ−１８逆相ＨＰＬＣカラムで精製し、Ｎ−｛（Ｒ）−２−［５−（１Ｈ−インダゾール−５−イル）−ピリジン−３−イルアミノ］−２−フェニル−エチル｝−メタンスルホンアミド（１２ｍｇ）を白色の固体として得た。
【０１４４】
実施例４２：２−［５−（３−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−ピリジン−３−イルアミノ］−２−フェニル−アセトアミドの調製
工程１：５−ブロモ−３−フルオロ−１Ｈ−インダゾールの調製
2016501251.tif 000068
ＤＣＭ（２００ｍＬ）に５−ブロモ−１Ｈ−インダゾール（１０．１８ｇ、５１．９４ｍｍｏｌ）、４，５−ジヒドロピラン（１３．０９ｇ、１５５．８２ｍｍｏｌ）及びＰＴＳＡ（０．９８ｇ、５．１９ｍｍｏｌ）が入った混合物を室温で撹拌し、ＬＣ−ＭＳでモニターした。全ての出発物質が消耗した後、飽和ＮａＨＣＯ３溶液を反応物に添加した。混合物をＤＣＭ（２００ｍＬ×３）で抽出し、合わせたＤＣＭ層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させた。濃縮後、残留物をシリカゲルカラム上のクロマトグラフィーで精製し、粗５−ブロモ−３−フルオロ−１Ｈ−インダゾール（１３．３４ｇ）を得た。ＣＨ３ＣＮ（２００ｍＬ）に粗５−ブロモ−３−フルオロ−１Ｈ−インダゾール（１３．３４ｇ、４７．６４ｍｍｏｌ）が入った溶液に、Ｓｅｌｅｃｔ ｆｌｕｏｒ（３３．７３ｇ、９５．２８ｍｍｏｌ）及びＡｃＯＨ（５ｍＬ）を連続して添加した。混合物を還流加熱し、ＬＣ−ＭＳでモニターした。２時間後、出発物質は完全に消耗した。混合物を室温に冷却後、水（１５０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（１００ｍＬ×３）で抽出し、次いで合わせた有機層をブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧中で濃縮して粗表題化合物を得た。粗化合物をフラッシュカラムで精製し、５−ブロモ−３−フルオロ−１Ｈ−インダゾール（５．１ｇ）を得た。
【０１４５】
工程２：３−フルオロ−５−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−インダゾールの調製
2016501251.tif 000069
ジオキサン（５０ｍＬ）に５−ブロモ−３−フルオロ−１Ｈ−インダゾール（２．０ｇ、９．４４ｍｍｏｌ）、ビス（ピナコラート）ジボロン（２．４ｇ、９．４４ｍｍｏｌ）、ＫＯＡｃ（１．８６ｇ、１８．８８ｍｍｏｌ）及びＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２ジクロロメタン錯体（７６７ｍｇ、０．９４ｍｍｏｌ）が入った混合物を撹拌しながら還流加熱した。出発物質が消耗した後、反応物を濃縮した。残留物をフラッシュカラムで精製し、３−フルオロ−５−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール（２．０ｇ）を白色の固体として得た。
【０１４６】
工程３：２−［５−（３−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−ピリジン−３−イルアミノ］−２−フェニル−アセトアミドの調製
３−フルオロ−５−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール（１２０ｍｇ、０．４６ｍｏｌ）、２−（５−ブロモ−ピリジン−３−イルアミノ）−２−フェニル−アセトアミド（１４６ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ）及びＫ２ＣＯ３（１２７ｍｇ、０．９２ｍｍｏｌ）をジメトキシエタン及びＨ２Ｏ混合物（２．５ｍＬ／０．５ｍＬ）中で混合した。混合物を脱気し、Ｎ２を充填した。次いで、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（２６ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を還流加熱し、一晩撹拌した。混合物を室温に冷却後、水（５ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（１０ｍＬ×３）で抽出し、次いで合わせた有機層をブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧中で濃縮して粗表題化合物を得た。粗生成物を分取ＨＰＬＣで精製し、２−［５−（３−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−ピリジン−３−イルアミノ］−２−フェニル−アセトアミド（１０．９ｍｇ）を得た。
【０１４７】
実施例４３：Ｎ−｛（Ｒ）−２−［５−（３−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−ピリジン−３−イルアミノ］−２−フェニル−エチル｝−プロピオンアミドの調製
工程１：Ｎ−［（Ｒ）−２−（５−ブロモ−ピリジン−３−イルアミノ）−２−フェニル−エチル］−プロピオンアミドの調製
2016501251.tif 000070
ジクロロメタン（３ｍＬ）に粗（Ｒ）−Ｎ１−（５−ブロモ−ピリジン−３−イル）−１−フェニル−エタン−１，２−ジアミン（１５０ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）及びＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１２９ｍｇ、１ｍｍｏｌ）が入った溶液に、塩化プロピオニル（４７ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）を０℃で滴下した。得られた混合物を室温で一晩撹拌した。反応混合物を水（５ｍＬ）で希釈し、次いでジクロロメタン（２０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層を水（５ｍＬ）及びブライン（５ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧中で濃縮し、Ｎ−［（Ｒ）−２−（５−ブロモ−ピリジン−３−イルアミノ）−２−フェニル−エチル］−プロピオンアミド（２１０ｍｇ）を黄色の油として得、これを精製せずに次の工程でそのまま使用した。
【０１４８】
工程２：Ｎ−｛（Ｒ）−２−［５−（３−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−ピリジン−３−イルアミノ］−２−フェニル−エチル｝−プロピオンアミドの調製
５−ブロモ−３−フルオロ−１Ｈ−インダゾール（１０７ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）、ビス（ピナコラート）ジボロン（１３０ｍｇ、０．５１ｍｍｏｌ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（１４ｍｇ、０．０１５ｍｍｏｌ）、ブチルジ−１−アダマンチルホスフィン（１６ｍｇ、０．０４５ｍｍｏｌ）、酢酸カリウム（１４７ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）を、磁気撹拌棒を備えた１０ｍＬマイクロ波バイアル中に添加し、続いてＤＭＥ（０．７５ｍＬ）を添加した。アルゴン雰囲気下、容器を蓋で密閉し、次いで得られた混合物を８３℃になるまで１時間加熱した。次いで、Ｎ−［（Ｒ）−２−（５−ブロモ−ピリジン−３−イルアミノ）−２−フェニル−エチル］−プロピオンアミド（２１０ｍｇ、粗）、炭酸カリウム（９９ｍｇ、０．７２ｍｍｏｌ）、１，４−ジオキサン（０．７５ｍＬ）及びＨ２Ｏ（０．３ｍＬ）を反応混合物中に連続して添加した。アルゴン雰囲気下、容器を蓋で密閉し、次いで反応混合物をマイクロ波下で１００℃になるまで２時間加熱した。混合物を室温に冷却後、水（５ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（１０ｍＬ×３）で抽出し、次いで合わせた有機層をブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧中で濃縮して粗表題化合物を得た。粗表題化合物をＣ−１８逆相ＨＰＬＣカラムで精製し、Ｎ−｛（Ｒ）−２−［５−（３−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−ピリジン−３−イルアミノ］−２−フェニル−エチル｝−プロピオンアミド（４５ｍｇ）を黄色の固体として得た。
【０１４９】
実施例４４：Ｎ−｛（Ｒ）−２−［５−（３−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−ピリジン−３−イルアミノ］−２−フェニル−エチル｝−イソブチルアミドの調製
工程１：Ｎ−［（Ｒ）−２−（５−ブロモ−ピリジン−３−イルアミノ）−２−フェニル−エチル］−イソブチルアミドの調製
2016501251.tif 000071
ジクロロメタン（３ｍＬ）粗（Ｒ）−Ｎ１−（５−ブロモ−ピリジン−３−イル）−１−フェニル−エタン−１，２−ジアミン（１５０ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）及びＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１２９ｍｇ、１ｍｍｏｌ）が入った溶液に、塩化２−メチルプロパノイル（５４ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）を０℃で滴下した。得られた混合物を室温で一晩撹拌した。反応混合物を水（５ｍＬ）で希釈し、次いでジクロロメタン（２０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層を水（５ｍＬ）及びブライン（５ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧中で濃縮し、Ｎ−［（Ｒ）−２−（５−ブロモ−ピリジン−３−イルアミノ）−２−フェニル−エチル］−イソブチルアミド（２２０ｍｇ）を黄色の油として得、これを精製せずに次の工程でそのまま使用した。
【０１５０】
工程２：Ｎ−｛（Ｒ）−２−［５−（３−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−ピリジン−３−イルアミノ］−２−フェニル−エチル｝−イソブチルアミドの調製
５−ブロモ−３−フルオロ−１Ｈ−インダゾール（１０７ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）、ビス（ピナコラート）ジボロン（１３０ｍｇ、０．５１ｍｍｏｌ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（１４ｍｇ、０．０１５ｍｍｏｌ）、ブチルジ−１−アダマンチルホスフィン（１６ｍｇ、０．０４５ｍｍｏｌ）、酢酸カリウム（１４７ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）を、磁気撹拌棒を備えた１０ｍＬマイクロ波バイアル中に添加し、続いてＤＭＥ（０．７５ｍＬ）を添加した。アルゴン雰囲気下、容器を蓋で密閉し、次いで得られた混合物をマイクロ波下で８３℃になるまで１時間加熱した。次いで、Ｎ−［（Ｒ）−２−（５−ブロモ−ピリジン−３−イルアミノ）−２−フェニル−エチル］−イソブチルアミド（２２０ｍｇ、粗）、炭酸カリウム（９９ｍｇ、０．７２ｍｍｏｌ）、１，４−ジオキサン（０．７５ｍＬ）及びＨ２Ｏ（０．３ｍＬ）を反応混合物中に連続して添加した。アルゴン雰囲気下、容器を蓋で密閉し、次いで反応混合物をマイクロ波下で１００℃になるまで２時間加熱した。混合物を室温に冷却後、水（５ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（１０ｍＬ×３）で抽出し、次いで合わせた有機層をブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧中で濃縮して粗表題化合物を得た。粗表題化合物をＣ−１８逆相ＨＰＬＣカラムで精製し、Ｎ−｛（Ｒ）−２−［５−（３−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−ピリジン−３−イルアミノ］−２−フェニル−エチル｝−イソブチルアミド（６３ｍｇ）を黄色の固体として得た。
【０１５１】
実施例４５：（Ｒ）−Ｎ１−［５−（３−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−ピリジン−３−イル］−Ｎ２−（２−メトキシ−エチル）−１−フェニル−エタン−１，２−ジアミンの調製
工程１：Ｎ−［（Ｒ）−２−（５−ブロモ−ピリジン−３−イルアミノ）−２−フェニル−エチル］−２−メトキシ−アセトアミドの調製
2016501251.tif 000072
（Ｒ）−Ｎ１−５−ブロモ−ピリジン−３−イル）−１−フェニル−エタン−１，２−ジアミン（１５０ｍｇ、０．５１ｍｍｏｌ）、メトキシ−酢酸（７０ｍｇ、０．７７ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（３８７ｍｇ、１．０１ｍｍｏｌ）及びＥｔ３Ｎ（０．５ｍＬ）をＤＭＦ（５ｍＬ）中で混合し、混合物を室温で３時間撹拌した。次いで、Ｈ２Ｏ（２０ｍＬ）を添加し、混合物を酢酸エチル（３０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層を乾燥させ、濃縮した。残留物をフラッシュカラムで精製し、１１０ｍｇのＮ−［（Ｒ）−２−（５−ブロモ−ピリジン−３−イルアミノ）−２−フェニル−エチル］−２−メトキシ−アセトアミドを得た。
【０１５２】
工程２：Ｎ−｛（Ｒ）−２−［５−（３−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−ピリジン−３−イルアミノ］−２−フェニル−エチル｝−２−メトキシ−アセトアミドの調製
2016501251.tif 000073
ジオキサン／Ｈ２Ｏ（５ｍＬ／１ｍＬ）にＮ−［（Ｒ）−２−（５−ブロモ−ピリジン−３−イルアミノ）−２−フェニル−エチル］−２−メトキシ−アセトアミド（１１５ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ）、３−フルオロ−５−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール（１６０ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ）及びＫ２ＣＯ３（１２０ｍｇ、０．８８ｍｍｏｌ）が入った混合物を脱気し、Ｎ２を充填した。次いで、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４  を添加し、反応混合物を撹拌しながら還流加熱した。全ての出発物質が消耗した後、反応物を減圧下で濃縮し、残留物をフラッシュカラムで精製し、Ｎ−｛（Ｒ）−２−［５−（３−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−ピリジン−３−イルアミノ］−２−フェニル−エチル｝−２−メトキシ−アセトアミド（８０ｍｇ）を得た。
【０１５３】
工程３：（Ｒ）−Ｎ１−［５−（３−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−ピリジン−３−イル］−Ｎ２−（２−メトキシ−エチル）−１−フェニル−エタン−１，２−ジアミンの調製
ＴＨＦ（５ｍＬ）にＮ−｛（Ｒ）−２−［５−（３−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−ピリジン−３−イルアミノ］−２−フェニル−エチル｝−２−メトキシ−アセトアミド（８０ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）が入った溶液に、ＢＨ３溶液（３．８ｍＬ、３．８ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を８０℃に加熱し、一晩撹拌した。反応物を室温に冷却し、１Ｍ ＨＣｌで慎重にクエンチした。得られた混合物を減圧下で濃縮し、元の体積の半分にした。次いで、これを飽和ＮａＨＣＯ３で中性化し、酢酸エチル（３０ｍＬ×３）で抽出した。有機層を乾燥させ、濃縮し、次いで、残留物を分取ＨＰＬＣで精製し、（Ｒ）−Ｎ１−［５−（３−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−ピリジン−３−イル］−Ｎ２−（２−メトキシ−エチル）−１−フェニル−エタン−１，２−ジアミン（３０ｍｇ）を得た。
【０１５４】
実施例４６：２−ヒドロキシ−Ｎ−｛（Ｒ）−２−［５−（３−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−ピリジン−３−イルアミノ］−２−フェニル−エチル｝−アセトアミドの調製
工程１：Ｎ−［（Ｒ）−２−（５−ブロモ−ピリジン−３−イルアミノ）−２−フェニル−エチル］−２−ヒドロキシ−アセトアミドの調製
2016501251.tif 000074
ＤＭＦ（５ｍＬ）に（Ｒ）−Ｎ１−（５−ブロモ−ピリジン−３−イル）−１−フェニル−エタン−１，２−ジアミン（２００ｍｇ、０．６９ｍｍｏｌ）、グリコール酸（７９ｍｇ、１．０３ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（５２５ｍｇ、１．３８ｍｍｏｌ）及びＴＥＡ（２ｍＬ）が入った混合物を３時間撹拌した。次いで、Ｈ２Ｏ（２０ｍＬ）を添加し、水性層を酢酸エチル（３０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層を乾燥させ、濃縮した。残留物をフラッシュカラムで精製し、１６０ｍｇのＮ−［（Ｒ）−２−（５−ブロモ−ピリジン−３−イルアミノ）−２−フェニル−エチル］−２−ヒドロキシ−アセトアミドを得た。
【０１５５】
工程２：Ｎ−｛（Ｒ）−２−［５−（３−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−ピリジン−３−イルアミノ］−２−フェニル−エチル｝−２−ヒドロキシ−アセトアミドの調製
ジオキサン／Ｈ２Ｏ（５ｍＬ／１ｍＬ）にＮ−［（Ｒ）−２−（５−ブロモ−ピリジン−３−イルアミノ）−２−フェニル−エチル］−２−ヒドロキシ−アセトアミド（４００ｍｇ、１．１５ｍｍｏｌ）、３−フルオロ−５−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール（３６０ｍｇ、１．３８ｍｍｏｌ）及びＫ２ＣＯ３（６３５ｍｇ、４．６０ｍｍｏｌ）が入った混合物を脱気し、Ｎ２を充填した。次いで、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（６９ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）を添加し、反応物をマイクロ波反応器中１５０℃になるまで２時間加熱した。反応混合物をフラッシュカラムで精製し、２００ｍｇのＮ−｛（Ｒ）−２−［５−（３−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−ピリジン−３−イルアミノ］−２−フェニル−エチル｝−２−ヒドロキシ−アセトアミドを得た。
【０１５６】
実施例４７：２−｛（Ｒ）−２−［５−（３−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−ピリジン−３−イルアミノ］−２−フェニル−エチルアミノ｝−エタノールの調製
Ｎ−｛（Ｒ）−２−［５−（３−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−ピリジン−３−イルアミノ］−２−フェニル−エチル｝−２−ヒドロキシ−アセトアミド（１５０ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（５ｍＬ）に溶解させ、ＢＨ３溶液（７．５ｍＬ、ＴＨＦ中１．０Ｍ）を添加した。この混合物を８０℃に加熱し、一晩撹拌した。室温に冷却した後、反応混合物を１Ｍ ＨＣｌでクエンチし、次いで減圧下で濃縮し、溶媒の半分を除去した。次いで、飽和ＮａＨＣＯ３を残留物に添加して中性化した。混合物を酢酸エチル（３０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層を乾燥させ、濃縮した。残留物を分取ＨＰＬＣで精製し、３０ｍｇの２−｛（Ｒ）−２−［５−（３−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−ピリジン−３−イルアミノ］−２−フェニル−エチルアミノ｝−エタノールを得た。
【０１５７】
実施例４８：（Ｒ）−２−［５−（３−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−ピリジン−３−イルアミノ］−２−フェニル−アセトアミドの調製
ジオキサン／Ｈ２Ｏ（１０ｍＬ／１ｍＬ）に３−メチル−５−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール（５９０ｍｇ、２．２９ｍｍｏｌ）、２−（５−ブロモ−ピリジン−３−イルアミノ）−２−フェニル−アセトアミド（７００ｍｇ、２．２９ｍｍｏｌ）及びＫ２ＣＯ３（６３０ｍｇ、４．５８ｍｍｏｌ）が入った混合物を脱気し、Ｎ２を充填した。次いで、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（２６５ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を一晩撹拌しながら還流加熱した。溶媒を除去し、次いで残留物をフラッシュカラムで精製し、２００ｍｇの２−［５−（３−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−ピリジン−３−イルアミノ］−２−フェニル−アセトアミドを得た。２−［５−（３−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−ピリジン−３−イルアミノ］−２−フェニル−アセトアミドをキラル分離し、（Ｒ）−２−［５−（３−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−ピリジン−３−イルアミノ］−２−フェニル−アセトアミドを得た。
【０１５８】
実施例４９：（Ｓ）−２−［５−（３−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−ピリジン−３−イルアミノ］−２−フェニル−アセトアミドの調製
２００ｍｇの２−［５−（３−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−ピリジン−３−イルアミノ］−２−フェニル−アセトアミドをキラル分離し、（Ｓ）−２−［５−（３−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−ピリジン−３−イルアミノ］−２−フェニル−アセトアミドを得た。
【０１５９】
実施例５０：Ｎ−｛２−［５−（３−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−ピリジン−３−イルアミノ］−２−フェニル−エチル｝−メタンスルホンアミドの調製
工程１：２−（５−ブロモ−ピリジン−３−イルアミノ）−２−フェニル−エタノールの調製
2016501251.tif 000075
３，５−ジブロモピリジン（７３５ｍｇ、３．１ｍｍｏｌ）及び２−アミノ−２−フェニル−エタノール（６５０ｇ、４．７ｍｍｏｌ）が入ったＤＭＳＯ溶液（８ｍＬ）に、ヨウ化銅（Ｉ）（５９ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）、Ｌ−プロリン（７１ｍｇ、０．６２ｍｍｏｌ）及び炭酸カリウム（８５６ｍｇ、６．２ｍｍｏｌ）を連続して添加し、得られた混合物をアルゴン雰囲気下１００℃で一晩撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、水（３０ｍＬ）で希釈し、次いで酢酸エチル（３０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層を水（２０ｍＬ）及びブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧中で濃縮し、粗２−（５−ブロモ−ピリジン−３−イルアミノ）−２−フェニル−エタノールを得た。粗化合物をフラッシュカラムで精製し、２−（５−ブロモ−ピリジン−３−イルアミノ）−２−フェニル−エタノール（２．７０ｍｇ）を黄色の油として得た。
【０１６０】
工程２：２−［２−（５−ブロモ−ピリジン−３−イルアミノ）−２−フェニル−エチル］−イソインドール−１，３−ジオンの調製
2016501251.tif 000076
ＴＨＦ（３ｍＬに）２−（５−ブロモ−ピリジン−３−イルアミノ）−２−フェニル−エタノール（２７０ｍｇ、０．９ｍｍｏｌ）、フタルイミド（３０４ｍｇ、２．０７ｍｍｏｌ）及びトリフェニルホスフィン（５４２ｍｇ、２．０７ｍｍｏｌ）が入った溶液に、アルゴン雰囲気下０℃でアゾジカルボン酸ジエチル（３６０ｍｇ、２．０７ｍｍｏｌ）を滴下した。得られた混合物を０℃で一晩撹拌した。反応混合物を水（１０ｍＬ）で希釈し、次いで酢酸エチル（３０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層を水（１０ｍＬ）及びブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、次いで無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧中で濃縮し、粗２−［２−（５−ブロモ−ピリジン−３−イルアミノ）−２−フェニル−エチル］−イソインドール−１，３−ジオンを得た。粗化合物をフラッシュカラムで精製し、２−［２−（５−ブロモ−ピリジン−３−イルアミノ）−２−フェニル−エチル］−イソインドール−１，３−ジオン（３００ｍｇ）を黄色の油として得た。
【０１６１】
工程３：Ｎ１−（５−ブロモ−ピリジン−３−イル）−１−フェニル−エタン−１，２−ジアミンの調製
2016501251.tif 000077
エタノール（３ｍＬ）に粗２−［２−（５−ブロモ−ピリジン−３−イルアミノ）−２−フェニル−エチル］−イソインドール−１，３−ジオン（３００ｇ）が入った溶液に、ヒドラジン水和物（３ｍＬ）を添加し、得られた混合物を８０℃で１時間撹拌した。ＴＬＣ及びＬＣ−ＭＳでモニターして反応が完了した後、反応混合物を室温に冷却し、水（１０ｍＬ）で希釈し、次いで酢酸エチル（３０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層を水（１０ｍＬ）及びブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧中で濃縮し、粗Ｎ１−５−ブロモ−ピリジン−３−イル）−１−フェニル−エタン−１，２−ジアミン（１７０ｍｇ）を黄色の油として得、これを精製せずに次の工程でそのまま使用した。
【０１６２】
工程４：Ｎ−［２−（５−ブロモ−ピリジン−３−イルアミノ）−２−フェニル−エチル］−メタンスルホンアミドの調製
2016501251.tif 000078
ジクロロメタン（３ｍＬ）に粗Ｎ１−（５−ブロモ−ピリジン−３−イル）−１−フェニル−エタン−１，２−ジアミン（１７０ｍｇ、０．５８ｍｍｏｌ）及びＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１５０ｍｇ、１．１６ｍｍｏｌ）が入った溶液に、塩化メタンスルホニル（６６ｍｇ、０．５８ｍｍｏｌ）を０℃で滴下した。得られた混合物を０℃で室温で１時間撹拌した。反応混合物を水（１０ｍＬ）で希釈し、次いでジクロロメタン（３０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層を水（１０ｍＬ）及びブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、次いで無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧中で濃縮し、粗Ｎ−［２−（５−ブロモ−ピリジン−３−イルアミノ）−２−フェニル−エチル］−メタンスルホンアミド（２００ｍｇ）を白色の固体として得た。
【０１６３】
工程５：Ｎ−｛２−［５−（３−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−ピリジン−３−イルアミノ］−２−フェニル−エチル｝−メタンスルホンアミドの調製
５−ブロモ−３−メチル−１Ｈ−インダゾール（１０１ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ）、ビス（ピナコラート）ジボロン（１２５ｍｇ、０．４９ｍｍｏｌ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（１３ｍｇ、０．０１４ｍｍｏｌ）、ブチルジ−１−アダマンチルホスフィン（１６ｍｇ、０．０４３ｍｍｏｌ）、酢酸カリウム（１４１ｍｇ、１．４４ｍｍｏｌ）を、磁気撹拌棒を備えた１０ｍＬマイクロ波バイアル中に添加し、続いてＤＭＥ（１ｍＬ）を添加した。アルゴン雰囲気下、容器を蓋で密閉し、次いで得られた混合物を８３℃になるまで１時間加熱した。次いで、粗Ｎ−［２−（５−ブロモ−ピリジン−３−イルアミノ）−２−フェニル−エチル］−メタンスルホンアミド（２００ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（１９９ｍｇ、１．４４ｍｍｏｌ）、１，４−ジオキサン（１ｍＬ）及びＨ２Ｏ（０．４ｍＬ）を反応混合物中に連続して添加した。アルゴン雰囲気下、容器を蓋で密閉し、次いで得られた混合物をマイクロ波下で１００℃になるまで２時間加熱した。混合物を室温に冷却し、水（５ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（１０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧中で濃縮し、粗表題化合物を得た。粗表題化合物をＣ−１８逆相ＨＰＬＣカラムで精製し、Ｎ−｛２−［５−（３−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−ピリジン−３−イルアミノ］−２−フェニル−エチル｝−メタンスルホンアミド（６７ｍｇ）を黄色の固体として得た。
【０１６４】
実施例５１：シクロプロパンスルホン酸｛（Ｒ）−２−［５−（３−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−ピリジン−３−イルアミノ］−２−フェニル−エチル｝−アミドの調製
工程１：シクロプロパンスルホン酸［（Ｒ）−２−（５−ブロモ−ピリジン−３−イルアミノ）−２−フェニル−エチル］−アミドの調製
2016501251.tif 000079
ジクロロメタン（２ｍＬ）に粗（Ｒ）−Ｎ１−（５−ブロモ−ピリジン−３−イル）−１−フェニル−エタン−１，２−ジアミン（１１３ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）及びＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（８５ｍｇ、０．６６ｍｍｏｌ）が入った溶液に、塩化シクロプロパンスルホニル（４６ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）を０℃で滴下した。得られた混合物を室温で２時間撹拌した。反応混合物を水（５ｍＬ）で希釈し、次いでジクロロメタン（２０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層を水（５ｍＬ）及びブライン（５ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧中で濃縮し、シクロプロパンスルホン酸［（Ｒ）−２−（５−ブロモ−ピリジン−３−イルアミノ）−２−フェニル−エチル］−アミド（１５０ｍｇ）を黄色の油として得、これを精製せずに次の工程でそのまま使用した。
【０１６５】
工程２：シクロプロパンスルホン酸｛（Ｒ）−２−［５−（３−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−ピリジン−３−イルアミノ］−２−フェニル−エチル｝−アミドの調製
５−ブロモ−３−メチル−１Ｈ−インダゾール（６３ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）、ビス（ピナコラート）ジボロン（７８ｍｇ、０．３０６ｍｍｏｌ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（８．２ｍｇ、０．００９ｍｍｏｌ）、ブチルジ−１−アダマンチルホスフィン（９．７ｍｇ、０．０２７ｍｍｏｌ）、酢酸カリウム（８８ｍｇ、０．９ｍｍｏｌ）を、磁気撹拌棒を備えた１０ｍＬマイクロ波バイアル中に添加し、続いてＤＭＥ（１ｍＬ）を添加した。アルゴン雰囲気下、容器を蓋で密閉し、次いで得られた混合物をマイクロ波下で８３℃になるまで１時間加熱した。シクロプロパンスルホン酸［（Ｒ）−２−（５−ブロモ−ピリジン−３−イルアミノ）−２−フェニル−エチル］−アミド（１５０ｍｇ、粗）、炭酸カリウム（１２４ｍｇ、０．９ｍｍｏｌ）、１，４−ジオキサン（２ｍＬ）及びＨ２Ｏ（０．６ｍＬ）を反応混合物中に連続して添加した。アルゴン雰囲気下、容器を蓋で密閉し、次いで反応混合物をマイクロ波下で１００℃になるまで２時間加熱した。混合物を室温に冷却し、水（５ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（１０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧中で濃縮し、粗表題化合物を得た。粗表題化合物をＣ−１８逆相ＨＰＬＣカラムで精製し、シクロプロパンスルホン酸｛（Ｒ）−２−［５−（３−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−ピリジン−３−イルアミノ］−２−フェニル−エチル｝−アミド（１５ｍｇ）を白色の固体として得た。
【０１６６】
実施例５２：Ｎ−｛（Ｒ）−２−［５−（３−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−ピリジン−３−イルアミノ］−２−フェニル−エチル｝−メタンスルホンアミドの調製
工程１：Ｎ−［（Ｒ）−２−（５−ブロモ−ピリジン−３−イルアミノ）−２−フェニル−エチル］−メタンスルホンアミドの調製
2016501251.tif 000080
ジクロロメタン（１５ｍＬ）に粗（Ｒ）−Ｎ１−（５−ブロモ−ピリジン−３−イル）−１−フェニル−エタン−１，２−ジアミン（１．０ｇ、３ｍｍｏｌ）及びＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（７７４ｍｇ、６ｍｍｏｌ）が入った溶液に、塩化メタンスルホニル（３４２ｍｇ、３ｍｍｏｌ）を０℃で滴下した。得られた混合物を室温で２時間撹拌した。反応混合物を水（１０ｍＬ）で希釈し、次いでジクロロメタン（４０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層を水（１０ｍＬ）及びブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、次いで無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧中で濃縮し、粗Ｎ−［（Ｒ）−２−（５−ブロモ−ピリジン−３−イルアミノ）−２−フェニル−エチル］−メタンスルホンアミド（１．１９ｇ）を黄色の固体として得た。
【０１６７】
工程２：Ｎ−｛（Ｒ）−２−［５−（３−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−ピリジン−３−イルアミノ］−２−フェニル−エチル｝−メタンスルホンアミドの調製
５−ブロモ−３−メチル−１Ｈ−インダゾール（１０５ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）、ビス（ピナコラート）ジボロン（１３０ｍｇ、０．５１ｍｍｏｌ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（１４ｍｇ、０．０１５ｍｍｏｌ）、ブチルジ−１−アダマンチルホスフィン（１６ｍｇ、０．０４５ｍｍｏｌ）、酢酸カリウム（１４７ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）を、磁気撹拌棒を備えた１０ｍＬマイクロ波バイアル中に添加し、続いてＤＭＥ（１ｍＬ）を添加した。アルゴン雰囲気下、容器を蓋で密閉し、次いで得られた混合物をマイクロ波下で８３℃になるまで１時間加熱した。次いで、粗Ｎ−［（Ｒ）−２−（５−ブロモ−ピリジン−３−イルアミノ）−２−フェニル−エチル］−メタンスルホンアミド（１９０ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（１５６ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）、１，４−ジオキサン（１ｍＬ）及びＨ２Ｏ（０．４ｍＬ）を反応混合物中に連続して添加した。アルゴン雰囲気下、容器を蓋で密閉し、次いで反応混合物をマイクロ波下で１００℃になるまで２時間加熱した。混合物を室温に冷却し、水（５ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（１０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧中で濃縮し、粗表題化合物を得た。粗表題化合物をＣ−１８逆相ＨＰＬＣカラムで精製し、Ｎ−｛（Ｒ）−２−［５−（３−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−ピリジン−３−イルアミノ］−２−フェニル−エチル｝−メタンスルホンアミド（４５ｍｇ）を白色の固体として得た。
【０１６８】
実施例５３：２−メトキシ−エタンスルホン酸｛（Ｒ）−２−［５−（３−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−ピリジン−３−イルアミノ］−２−フェニル−エチル｝−アミドの調製
工程１：２−メトキシ−エタンスルホン酸［（Ｒ）−２−（５−ブロモ−ピリジン−３−イルアミノ）−２−フェニル−エチル］−アミドの調製
2016501251.tif 000081
ジクロロメタン（２ｍＬ）に粗（Ｒ）−Ｎ１−（５−ブロモ−ピリジン−３−イル）−１−フェニル−エタン−１，２−ジアミン（１９０ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）及びＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１２９ｍｇ、１ｍｍｏｌ）が入った溶液に、塩化２−メトキシ−エタンスルホニル（７９ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）を０℃で滴下した。得られた混合物を室温で一晩撹拌した。反応混合物を水（５ｍＬ）で希釈し、次いでジクロロメタン（２０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層を水（５ｍＬ）及びブライン（５ｍＬ）で洗浄し、次いで無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧中で濃縮し、２−メトキシ−エタンスルホン酸［（Ｒ）−２−（５−ブロモ−ピリジン−３−イルアミノ）−２−フェニル−エチル］−アミド（１６６ｍｇ）を黄色の油として得た。
【０１６９】
工程２：２−メトキシ−エタンスルホン酸｛（Ｒ）−２−［５−（３−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−ピリジン−３−イルアミノ］−２−フェニル−エチル｝−アミドの調製
５−ブロモ−３−メチル−１Ｈ−インダゾール（１０５ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）、ビス（ピナコラート）ジボロン（１３０ｍｇ、０．５１ｍｍｏｌ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（１４ｍｇ、０．０１５ｍｍｏｌ）、ブチルジ−１−アダマンチルホスフィン（１６ｍｇ、０．０４５ｍｍｏｌ）、酢酸カリウム（１４７ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）を、磁気撹拌棒を備えた１０ｍＬマイクロ波バイアル中に添加し、続いてＤＭＥ（１ｍＬ）を添加した。アルゴン雰囲気下、容器を蓋で密閉し、次いで得られた混合物をマイクロ波下で８３℃になるまで１時間加熱した。次いで、２−メトキシ−エタンスルホン酸［（Ｒ）−２−（５−ブロモ−ピリジン−３−イルアミノ）−２−フェニル−エチル］−アミド（１６６ｍｇ、粗）、炭酸カリウム（１５６ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）、１，４−ジオキサン（１ｍＬ）及びＨ２Ｏ（０．４ｍＬ）を反応混合物に連続して添加した。アルゴン雰囲気下、容器を蓋で密閉し、次いで反応混合物をマイクロ波下で１００℃になるまで２時間加熱した。混合物を室温に冷却し、水（５ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（１０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧中で濃縮し、粗表題化合物を得た。粗表題化合物をＣ−１８逆相ＨＰＬＣカラムで精製し、２−メトキシ−エタンスルホン酸｛（Ｒ）−２−［５−（３−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−ピリジン−３−イルアミノ］−２−フェニル−エチル｝−アミド（４０ｍｇ）を黄色の固体として得た。
【０１７０】
実施例５４：２−ヒドロキシ−Ｎ−｛（Ｒ）−２−［５−（３−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−ピリジン−３−イルアミノ］−２−フェニル−エチル｝−アセトアミドの調製
ジオキサン／Ｈ２Ｏ（５ｍＬ／１ｍＬ）中のＮ−［（Ｒ）−２−（５−ブロモ−ピリジン−３−イルアミノ）−２−フェニル−エチル］−２−ヒドロキシ−アセトアミド（３５０ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）、３−メチル−５−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール（３９０ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）及びＫ２ＣＯ３（５５０ｍｇ、４．０ｍｍｏｌ）を脱気し、Ｎ２を充填した。次いで、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（５８ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）を添加し、反応物をマイクロ波反応器中１５０℃になるまで２時間加熱した。反応混合物をフラッシュカラムで精製し、２−ヒドロキシ−Ｎ−｛（Ｒ）−２−［５−（３−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−ピリジン−３−イルアミノ］−２−フェニル−エチル｝−アセトアミド（１２０ｍｇ）を得た。
【０１７１】
実施例５５：（Ｒ）−Ｎ２−（２−メトキシ−エチル）−Ｎ１−［５−（３−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−ピリジン−３−イル］−１−フェニル−エタン−１，２−ジアミンの調製
工程１：２−メトキシ−Ｎ−｛（Ｒ）−２−［５−（３−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−ピリジン−３−イルアミノ］−２−フェニル−エチル｝−アセトアミドの調製
2016501251.tif 000082
Ｎ−［（Ｒ）−２−（５−ブロモ−ピリジン−３−イルアミノ）−２−フェニル−エチル］−２−メトキシ−アセトアミド（２３０ｍｇ、０．６３ｍｍｏｌ）、３−メチル−５−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール（１９６ｍｇ、０．７６ｍｍｏｌ）及びＫ２ＣＯ３（２１０ｍｇ、１．５２ｍｍｏｌ）をジオキサン／Ｈ２Ｏ（５ｍＬ／１ｍＬ）中で混合した。混合物を脱気し、Ｎ２を充填した。次いで、Ｐｄ（Ｐｈ３）４（３５ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物をマイクロ波反応器中１５０℃になるまで２時間加熱した。溶媒を除去し、残留物をフラッシュカラム（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝８０：１から２０：１）で精製し、２−メトキシ−Ｎ−｛（Ｒ）−２−［５−（３−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−ピリジン−３−イルアミノ］−２−フェニル−エチル｝−アセトアミド（１６０ｍｇ）を得た。
【０１７２】
工程２：（Ｒ）−Ｎ２−（２−メトキシ−エチル）−Ｎ１−［５−（３−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−ピリジン−３−イル］−１−フェニル−エタン−１，２−ジアミンの調製
２−メトキシ−Ｎ−｛（Ｒ）−２−［５−（３−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−ピリジン−３−イルアミノ］−２−フェニル−エチル｝−アセトアミド（１６０ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（５ｍＬ）に溶解させ、ＢＨ３溶液（７．８ｍＬ、ＴＨＦ中１．０Ｍ）を添加した。反応物を８０℃に加熱し、一晩撹拌した。室温に冷却後、反応混合物を１Ｍ ＨＣｌでクエンチした。混合物を濃縮し、その体積を半分にした。次いで、飽和ＮａＨＣＯ３溶液を添加し、混合物を酢酸エチル（３０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層を乾燥させ、濃縮した。残留物を分取ＨＰＬＣで精製し、（Ｒ）−Ｎ２−（２−メトキシ−エチル）−Ｎ１−［５−（３−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−ピリジン−３−イル］−１−フェニル−エタン−１，２−ジアミン（３０ｍｇ）を得た。
【０１７３】
実施例５６：２−｛（Ｒ）−２−［５−（３−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−ピリジン−３−イルアミノ］−２−フェニル−エチルアミノ｝−エタノールの調製
Ｎ−｛（Ｒ）−２−［５−（３−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−ピリジン−３−イルアミノ］−２−フェニル−エチル｝−２−ヒドロキシ−アセトアミド（１００ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（５ｍＬ）に溶解させ、ＢＨ３溶液（５．０ｍＬ、ＴＨＦ中１．０Ｍ）を添加した。この混合物を８０℃に加熱し、一晩撹拌した。室温に冷却後、反応混合物を１Ｍ ＨＣｌでクエンチした。反応混合物を減圧下で濃縮し、溶媒の半分を除去した。次いで、飽和ＮａＨＣＯ３を添加して残留物を中性化し、混合物を酢酸エチル（３０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層を乾燥させ、濃縮した。残留物を分取ＨＰＬＣで精製し、２０ｍｇの２−｛（Ｒ）−２−［５−（３−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−ピリジン−３−イルアミノ］−２−フェニル−エチルアミノ｝−エタノールを得た。
【０１７４】
実施例５７：シクロヘキサンカルボン酸｛（Ｒ）−２−［５−（３−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−ピリジン−３−イルアミノ］−２−フェニル−エチル｝−アミドの調製
工程１：シクロヘキサンカルボン酸［（Ｒ）−２−（５−ブロモ−ピリジン−３−イルアミノ）−２−フェニル−エチル］−アミドの調製
2016501251.tif 000083
ジクロロメタン（２ｍＬ）に粗（Ｒ）−Ｎ１−（５−ブロモ−ピリジン−３−イル）−１−フェニル−エタン−１，２−ジアミン（１１３ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）及びＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（８５ｍｇ、０．６６ｍｍｏｌ）が入った溶液に、塩化シクロヘキサンカルボニル（４８ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）を０℃で滴下した。得られた混合物を室温で２時間撹拌した。反応混合物を水（５ｍＬ）で希釈し、次いでジクロロメタン（２０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層を水（５ｍＬ）及びブライン（５ｍＬ）で洗浄し、次いで無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧中で濃縮し、シクロヘキサンカルボン酸［（Ｒ）−２−（５−ブロモ−ピリジン−３−イルアミノ）−２−フェニル−エチル］−アミド（１４７ｍｇ）を黄色の油として得た。
【０１７５】
工程２：シクロヘキサンカルボン酸｛（Ｒ）−２−［５−（３−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−ピリジン−３−イルアミノ］−２−フェニル−エチル｝−アミドの調製
５−ブロモ−３−メチル−１Ｈ−インダゾール（６３ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）、ビス（ピナコラート）ジボロン（７８ｍｇ、０．３０６ｍｍｏｌ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（８．２ｍｇ、０．００９ｍｍｏｌ）、ブチルジ−１−アダマンチルホスフィン（９．７ｍｇ、０．０２７ｍｍｏｌ）、酢酸カリウム（８８ｍｇ、０．９ｍｍｏｌ）を、磁気撹拌棒を備えた１０ｍＬマイクロ波バイアル中に添加し、続いてＤＭＥ（１ｍＬ）を添加した。アルゴン雰囲気下、容器を蓋で密閉し、次いで得られた混合物をマイクロ波下で８３℃になるまで１時間加熱した。次いで、シクロヘキサンカルボン酸［（Ｒ）−２−（５−ブロモ−ピリジン−３−イルアミノ）−２−フェニル−エチル］−アミド（１４７ｍｇ、粗）、炭酸カリウム（１２４ｍｇ、０．９ｍｍｏｌ）、１，４−ジオキサン（２ｍＬ及び）Ｈ２Ｏ（０．６ｍＬ）を反応混合物中に連続して添加した。アルゴン雰囲気下、容器を蓋で密閉し、次いで反応混合物をマイクロ波下で１００℃になるまで２時間加熱した。混合物を室温に冷却し、水（５ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（１０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧中で濃縮し、粗表題化合物を得た。粗表題化合物をＣ−１８逆相ＨＰＬＣカラムで精製し、シクロヘキサンカルボン酸｛（Ｒ）−２−［５−（３−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−ピリジン−３−イルアミノ］−２−フェニル−エチル｝−アミド（１５ｍｇ）を白色の固体として得た。
【０１７６】
実施例５８：Ｎ−｛（Ｒ）−２−［５−（３−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−ピリジン−３−イルアミノ］−２−フェニル−エチル｝−ベンズアミドの調製
工程１：Ｎ−［（Ｒ）−２−（５−ブロモ−ピリジン−３−イルアミノ）−２−フェニル−エチル］−ベンズアミドの調製
2016501251.tif 000084
ジクロロメタン（２ｍＬ）に粗（Ｒ）−Ｎ１−（５−ブロモ−ピリジン−３−イル）−１−フェニル−エタン−１，２−ジアミン（１１３ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）及びＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（８５ｍｇ、０．６６ｍｍｏｌ）が入った溶液に、塩化ベンゾイル（４６ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）を０℃で滴下した。得られた混合物を室温で２時間撹拌した。反応混合物を水（５ｍＬ）で希釈し、次いでジクロロメタン（２０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層を水（５ｍＬ）及びブライン（５ｍＬ）で洗浄し、次いで無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧中で濃縮し、Ｎ−［（Ｒ）−２−（５−ブロモ−ピリジン−３−イルアミノ）−２−フェニル−エチル］−ベンズアミド（１３５ｍｇ）を黄色の油として得、これを精製せずに次の工程でそのまま使用した。
【０１７７】
工程２：Ｎ−｛（Ｒ）−２−［５−（３−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−ピリジン−３−イルアミノ］−２−フェニル−エチル｝−ベンズアミドの調製
５−ブロモ−３−メチル−１Ｈ−インダゾール（６３ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）、ビス（ピナコラート）ジボロン（７８ｍｇ、０．３０６ｍｍｏｌ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（８．２ｍｇ、０．００９ｍｍｏｌ）、ブチルジ−１−アダマンチルホスフィン（９．７ｍｇ、０．０２７ｍｍｏｌ）、酢酸カリウム（８８ｍｇ、０．９ｍｍｏｌ）を、磁気撹拌棒を備えた１０ｍＬマイクロ波バイアル中に添加し、続いてＤＭＥ（１ｍＬ）を添加した。アルゴン雰囲気下、容器を蓋で密閉し、次いで得られた混合物をマイクロ波下で８３℃になるまで１時間加熱した。次いで、Ｎ−［（Ｒ）−２−（５−ブロモ−ピリジン−３−イルアミノ）−２−フェニル−エチル］−ベンズアミド（１３５ｍｇ、粗）、炭酸カリウム（１２４ｍｇ、０．９ｍｍｏｌ）、１，４−ジオキサン（２ｍＬ）及びＨ２Ｏ（０．６ｍＬ）を反応混合物中に連続して添加した。アルゴン雰囲気下、容器を蓋で密閉した。反応混合物をマイクロ波下１００℃で２時間加熱した。混合物を室温に冷却し、水（５ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（１０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧中で濃縮し、粗表題化合物を得た。粗表題化合物をＣ−１８逆相ＨＰＬＣカラムで精製し、Ｎ−｛（Ｒ）−２−［５−（３−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−ピリジン−３−イルアミノ］−２−フェニル−エチル｝−ベンズアミド（２７ｍｇ）を黄色の固体として得た。
【０１７８】
実施例５９：（Ｒ）−２−［５−（３−クロロ−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−ピリジン−３−イルアミノ］−２−フェニル−アセトアミドの調製
Ａｒ雰囲気下、ＤＭＥ／Ｈ２Ｏ（５：１、１５ｍＬ）に５−（２−ヒドロキシ−１−フェニルエチル）−アミノ）−ピリジン−３−イル）−ボロン酸（３５０ｍｇ、１．２６ｍｍｏｌ）、３−クロロ−５−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール（３７１ｍｇ、１．２６ｍｍｏｌ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（７０ｍｇ）及び炭酸カリウム（３５０ｍｇ、２．５２ｍｍｏｌ）が入った混合物をマイクロ波下９０℃で６０分間加熱した。次いで、残留物をＥｔＯＡｃとブラインとに分配した。水性層を分離し、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層を濃縮し、残留物を分取ＨＰＬＣで精製し、２５０ｍｇの２−［５−（３，３−ジメチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル）−ピリジン−３−イルアミノ］−２−フェニル−アセトアミドを得た。
２−［５−（３，３−ジメチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル）−ピリジン−３−イルアミノ］−２−フェニル−アセトアミドをキラル分離し、（Ｒ）−２−［５−（３−クロロ−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−ピリジン−３−イルアミノ］−２−フェニル−アセトアミド（６５ｍｇ）を得た。
【０１７９】
実施例６０：（Ｓ）−２−［５−（３−クロロ−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−ピリジン−３−イルアミノ］−２−フェニル−アセトアミドの調製
２−［５−（３，３−ジメチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル）−ピリジン−３−イルアミノ］−２−フェニル−アセトアミドをキラル分離し、（Ｓ）−２−［５−（３−クロロ−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−ピリジン−３−イルアミノ］−２−フェニル−アセトアミド（５３ｍｇ）を得た。
【０１８０】
生物学的実施例
実施例６１：ＣＤＫ８／サイクリンＣ ＬＡＮＣＥ ＴＲ−ＦＲＥＴキナーゼアッセイ：
本発明の化合物の生物学的活性は、以下に記載のアッセイを用いて決定され得る。
【０１８１】
ＣＤＫ８／サイクリンＣタンパク質をＩｎｖｉｔｒｏｇｅｎ社から得た（カタログ番号ＰＶ４４０２）。配列ＰＡＳＶＰＰＳＰＳＬＳＲＨＳＳＰＨＱ（ｐＳ）ＥＤを有するＵＬｉｇｈｔ−グリコーゲンシンターゼ（Ｕｌｉｇｈｔ−ＧＳ）ペプチド、及びユーロピウム抗ホスホグリコーゲンシンターゼ（Ｓｅｒ６４１）［Ｅｕ抗Ｐ−ＧＳ（Ｓｅｒ６４１）］をＰｅｒｋｉｎ Ｅｌｍｅｒ社から入手した（カタログ番号ＴＲＦ０１３１−Ｍ及びＴＲＦ０２２０）。アデノシン−５’−三リン酸（ＡＴＰ）は、Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ社から入手した（カタログ番号ＰＶ３２２７）。
【０１８２】
反応緩衝液（５０ｍＭのＨＥＰＥＳ、ｐＨ７．０、１０ｍＭのＭｇＣｌ２、１ｍＭのＥＧＴＡ、０．２ｍｇ／ｍＬのＢＳＡ、０．８ｍＭのＤＴＴ）中の（１）式Ｉの化合物、（２）基質［Ｕｌｉｇｈｔ−ＧＳペプチド（８０ｎＭ）及びＡＴＰ（２４μＭ）］並びに（３）ＣＤＫ８／サイクリンＣ（１０ｎＭ）の混合物を３７℃で３０分間インキュベートした。次いで、［Ｅｕ−抗Ｐ−ＧＳ（Ｓｅｒ６４１）］（１．５ｎＭ）を添加した。室温で３０分間インキュベートした後、Ｐｅｒｋｉｎ Ｅｌｍｅｒ社製Ｅｎｖｉｓｉｏｎリーダー（３４０ｎｍ励起、６１５ｎｍ及び６６５ｎｍ放射）を使用してＴＲ−ＦＲＥＴシグナルを検出した。ＧｒａｐｈＰａｄ Ｐｒｉｓｍ ５（ＧｒａｐｈＰａｄ Ｓｏｆｔｗａｒｅ社）を用いて、阻害率又は用量反応率で反応性を分析した。
【０１８３】
ＣＤＫ８／サイクリン ＬＡＮＣＥ Ｕｌｔｒａ生化学的ＴＲ−ＦＲＥＴキナーゼアッセイの結果を表１に示す。
【０１８４】
実施例６２：インビトロ細胞増殖アッセイ
９６ウェルプレートに、細胞をウェル当たり５×１０３個播種し、２４時間前培養した。その細胞を、段階希釈した化合物で処理し、７２時間培養した。次いですべての培地を廃棄した後、１００μＬの１：１０（ｖ／ｖ）Ｃｅｌｌ Ｃｏｕｎｔｉｎｇ Ｋｉｔ−８（ＣＣＫ−８）−培養培地溶液をウェルに加えた。プレートをインキュベーター中で２時間展開し、波長４５０ｎｍでの吸光度をＳｐｅｃｔｒａＭＡＸ１９０（MDS, Sunnyvale, CA）を用いて測定した。試験化合物の阻害率（ＩＲ）は次式で決定した：ＩＲ（％）＝（ＯＤＤＭＳＯ−ＯＤ化合物／ＯＤＤＭＳＯ×１００％。５０％ＩＲ（ＩＣ５０）に相当する濃度を、ＳｏｆｔＭａｘ Ｐｒｏを用いて試験化合物濃度に対するＩＲのプロット曲線で決定した。
【０１８５】
インビトロ細胞増殖アッセイの結果を表３に示す。
【０１８６】
本発明の化合物を、それらがＣＤＫ８活性及び活性化を阻害する能力について、本明細書に記載のように試験した。実施例を上記のアッセイにおいて試験し、約０．０００１μＭから約３０μＭのＩＣ５０を有することを発見した。式Ｉの特定の化合物は、約０．０００１μＭから約１μＭのＩＣ５０を有することを発見した。
【０１８７】
実施例Ａ
式Ｉの化合物は、以下の組成の錠剤を生産するための有効成分として、それ自体周知の方法で使用され得る：
2016501251.tif 000085
【０１８８】
実施例Ｂ
式Ｉの化合物は、以下の組成のカプセル剤を生産するための有効成分として、それ自体周知の方法で使用され得る：
2016501251.tif 000086
【国際調査報告】
2016501251.tif 000103
2016501251.tif 000104
2016501251.tif 000105