(57)【要約】本発明は、雌哺乳動物でのがんの根治的又は対症的処置方法におけるホスフェストロール（ジエチルスチルベストロールジホスフェート）の使用であって、前記方法が、ホスフェストロールを少なくとも５００ｍｇの１日投与量で経口投与することを含む、使用に関する。本方法で処置することのできるがんの例としては、乳がん、子宮内膜がん及び卵巣がんが挙げられる。本発明は、ホスフェストロールを少なくとも５００ｍｇ含有する経口投与単位をさらに提供する。【選択図】  なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
雌哺乳動物でのがんの根治的又は対症的処置方法における使用のためのホスフェストロール（ジエチルスチルベストロールジホスフェート）であって、前記方法が、ホスフェストロールを少なくとも５００ｍｇの１日量で経口投与することを含む、ホスフェストロール。
【請求項２】
がんがホルモン非感受性がんである、請求項１に記載の処置における使用のためのホスフェストロール。
【請求項３】
ホルモン非感受性がんが、ホルモン感受性がんを抗エストロゲン、アロマターゼ阻害剤又は１７αヒドロキシラーゼ／Ｃ１７，２０リアーゼ（ＣＹＰ１７Ａ１）阻害剤により処置した後に発症したものである、請求項２に記載の処置における使用のためのホスフェストロール。
【請求項４】
ホルモン非感受性がんが、ホルモン感受性がんを１７αヒドロキシラーゼ／Ｃ１７，２０リアーゼ（ＣＹＰ１７Ａ１）阻害剤、特にアビラテロンにより処置した後に発症したものである、請求項３に記載の処置における使用のためのホスフェストロール。
【請求項５】
がんが、乳がん、子宮内膜がん及び卵巣がんからなる群から選択される、請求項１〜４のいずれか一項に記載の処置における使用のためのホスフェストロール。
【請求項６】
がんが乳がんである、請求項５に記載の処置における使用のためのホスフェストロール。
【請求項７】
乳がんがトリプルネガティブ乳がんである、請求項６に記載の処置における使用のためのホスフェストロール。
【請求項８】
方法が、ホスフェストロールを５００〜５，０００ｍｇの１日量で経口投与することを含む、請求項１〜７のいずれか一項に記載の処置における使用のためのホスフェストロール。
【請求項９】
方法が、ホスフェストロールを少なくとも７日の期間、少なくとも５００ｍｇの１日量で経口投与することを含む、請求項１〜８のいずれか一項に記載の処置における使用のためのホスフェストロール。
【請求項１０】
方法が、ホスフェストロールを体重１ｋｇあたり少なくとも６ｍｇの量で経口投与することを含む、請求項１〜９のいずれか一項に記載の処置における使用のためのホスフェストロール。
【請求項１１】
方法が、ホスフェストロールを経口投与して、１μｇ／ｍｌを超える遊離ＤＥＳの血漿レベルを達成することを含む、請求項１〜１０のいずれか一項に記載の処置における使用のためのホスフェストロール。
【請求項１２】
方法が、ホスフェストロールを１日少なくとも２回経口投与することを含む、請求項１〜１１のいずれか一項に記載の処置における使用のためのホスフェストロール。
【請求項１３】
哺乳動物がヒトである、請求項１〜１２のいずれか一項に記載の処置における使用のためのホスフェストロール。
【請求項１４】
ホスフェストロールを少なくとも５００ｍｇ含有する経口投与単位。
【請求項１５】
錠剤又はカプセル剤である、請求項１４に記載の経口投与単位。
【請求項１６】
０．５〜２．０ｇの重量を有する、請求項１４又は１５に記載の経口投与単位。
【請求項１７】
経口投与量が、１０〜９０ｗｔ％の薬学的に許容される添加剤を含む、請求項１４〜１６のいずれか一項に記載の経口投与単位。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
発明の技術分野
本発明は、雌哺乳動物でのがんの根治的又は対症的処置におけるホスフェストロールの使用であって、前記処置が、ホスフェストロールを少なくとも５００ｍｇの１日量で経口投与することを含む、使用に関する。本方法で処置することのできるがんの例としては、乳がん、子宮内膜がん及び卵巣がんが挙げられる。
【０００２】
本発明は、ホスフェストロールを少なくとも５００ｍｇ含有する経口投与単位も提供する。
【発明の背景】
【０００３】
がんは未だに、西側世界における主要な死因の１つである。これは男性及び女性の双方に当てはまる。乳がんは、女性で最も高頻度に生じるがんである。新たな医薬及び処置方法の研究が進められているおかげで、様々な型のがんを患う人々の平均余命は年々着実に伸びている。それにもかかわらず、医薬の改良及び処置方法の向上はなお必要とされている。
【０００４】
内分泌処置は本質的にホルモンを加える、遮断する、又は取り除く。特定のがん（乳がんなど）の増殖を遅らせる、又は停止させるために、合成ホルモン又は他の薬物を与えて生体本来のホルモンを遮断することができる。時には、特定のホルモンを産生する腺を取り除くために、外科手術が必要なことがある。内分泌療法は、ホルモン治療、ホルモン療法及びホルモン処置としても知られる。
【０００５】
ＤＥＳ治療
【０００６】
がんの処置に既に使用されている医薬に、ジエチルスチルベストロール（ＤＥＳ）がある。ＤＥＳは１９３８年に初めて合成された合成非ステロイド性エストロゲンであり、テストステロンを去勢レベルにするために設計された。テストステロンは前立腺がん増殖を誘発し、外科的去勢によりテストステロンを取り除いたのが、前立腺がんの処置における最初のホルモン除去治療であった。ＤＥＳは、精巣でのテストステロン産生を阻害することにより化学的去勢を実現するために開発された。
【０００７】
しかしながら血栓塞栓性の毒性を伴うために、ＤＥＳ経口投与の、前立腺がんの処置における役割は限定されてしまっている。例えばＤＥＳなどのエストロゲンは、経口的に与えると、腸及び肝での初回通過効果を受けて肝臓中のホルモン濃度を高めることになり、フィブリノーゲンなどの凝固タンパク質の合成を促進する。
【０００８】
１日あたり５ｍｇのＤＥＳ経口投与を受けている、前立腺がんを患う患者では、そのほとんどは心血管系に起因するがんに無関係の死亡が３６％上昇した（Ｂｙａｒ  Ｄ  Ｐ：Ｐｒｏｃｅｅｄｉｎｇｓ：  Ｔｈｅ  Ｖｅｔｅｒａｎｓ  Ａｄｍｉｎｉｓｔｒａｔｉｏｎ  Ｃｏｏｐｅｒａｔｉｖｅ  Ｕｒｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  Ｇｒｏｕｐ’ｓ  ｓｔｕｄｉｅｓ  ｏｆ  ｃａｎｃｅｒ  ｏｆ  ｔｈｅ  ｐｒｏｓｔａｔｅ．Ｃａｎｃｅｒ（１９７３）３２：１１２６〜３０頁）。より低用量のＤＥＳを評価した他の研究では、テストステロンを抑制する有効性は、５ｍｇの用量で得られるのとほぼ同等であったこと、及び血栓塞栓性の毒性は許容し得るものであったことが報告された。これにより、前立腺がんを処置するために最もよく使用されるＤＥＳ経口用量として、１日あたり３ｍｇが採用されるようになった。しかし血栓塞栓性の毒性は依然として懸念された。
【０００９】
ＤＥＳは、その３ｍｇの転移性前立腺がんでの有効性及び安全性をリュープロリドと比較していたリュープロリド研究グループが研究を１９８４年に公表した際に、前立腺がんでの第一選択治療としては、とどめを刺されることとなった。この研究から、リュープロリドは治療における有効性がほぼ同等であること、しかし安全性プロフィールがはるかに改善されていることが示された（Ｔｈｅ  Ｌｅｕｐｒｏｌｉｄｅ  Ｓｔｕｄｙ  Ｇｒｏｕｐ（１９８４）Ｌｅｕｐｒｏｌｉｄｅ  ｖｅｒｓｕｓ  ｄｉｅｔｈｙｌｓｔｉｌｂｅｓｔｒｏｌ  ｆｏｒ  ｍｅｔａｓｔａｔｉｃ  ｐｒｏｓｔａｔｅ  ｃａｎｃｅｒ．Ｎ  Ｅｎｇｌ  Ｊ  Ｍｅｄ；３１１（２０）：１２８１〜６頁）。
【００１０】
乳がんでのＤＥＳ治療
【００１１】
高用量のＤＥＳ治療は、１９７０年代にタモキシフェンが導入される以前は、進行乳がんを有する閉経後の女性でまず選択される内分泌処置でもあった。Ｃｏｌｅら（Ａ  ｎｅｗ  ａｎｔｉ−ｏｅｓｔｒｏｇｅｎｉｃ  ａｇｅｎｔ  ｉｎ  ｌａｔｅ  ｂｒｅａｓｔ  ｃａｎｃｅｒ．  Ａｎ  ｅａｒｌｙ  ｃｌｉｎｉｃａｌ  ａｐｐｒａｉｓａｌ  ｏｆ  ＩＣＩ４６４７４．Ｂｒ  Ｊ  Ｃａｎｃｅｒ  １９７１年、２５：２７０〜２７５頁）は、末期又は再発乳がんを有する女性での、タモキシフェンによる最初の臨床治験を報告し、彼らの知見を、女性にジエチルスチルベストロール（ＤＥＳ）又はアンドロゲンを与える、同様に行われた別の治験からの知見と比較した。彼らは、応答レベルはこれら３つの作用剤に対し同程度だったが、「厄介な副作用」の発症率が低い点にタモキシフェンの有利性があったと結論した。
【００１２】
これら初期の知見と整合することに、タモキシフェンがエストロゲン治療よりも好ましいとされたのは、有効性がより優れていたからではなく、むしろ、認容性が向上していることが第ＩＩＩ相治験で実証されたことに基づく（Ｉｎｇｌｅら、Ｒａｎｄｏｍｉｚｅｄ  ｃｌｉｎｉｃａｌ  ｔｒｉａｌ  ｏｆ  ｄｉｅｔｈｙｌｓｔｉｌｂｅｓｔｒｏｌ  ｖｅｒｓｕｓ  ｔａｍｏｘｉｆｅｎ  ｉｎ  ｐｏｓｔｍｅｎｏｐａｕｓａｌ  ｗｏｍｅｎ  ｗｉｔｈ  ａｄｖａｎｃｅｄ  ｂｒｅａｓｔ  ｃａｎｃｅｒ．Ｎ  Ｅｎｇｌ  Ｊ  Ｍｅｄ  １９８１年、３０４：１６〜２１頁）。
【００１３】
乳がんにおけるＤＥＳの再評価
【００１４】
乳がん処置の選択肢としてのＤＥＳの再評価は、奏効率及び無増悪期間に関しＤＥＳとタモキシフェンとの間で有為な差がないことが、例えば乳がんにおける生存率についての長期研究から明らかになった際になされることとなった。しかし最初にＤＥＳで処置された女性の方が生存率はわずかに、有為に良く（修正済みＰ＝０．０３９）、生存期間の中央値は３．０年対２．４年で、５年生存率はそれぞれ３５％及び１６％であった。（Ｐｅｅｔｈａｍｂａｒａｍら、Ｒａｎｄｏｍｉｚｅｄ  ｔｒｉａｌ  ｏｆ  ｄｉｅｔｈｙｌｓｔｉｌｂｅｓｔｒｏｌ  ｖｓ．  ｔａｍｏｘｉｆｅｎ  ｉｎ  ｐｏｓｔｍｅｎｏｐａｕｓａｌ  ｗｏｍｅｎ  ｗｉｔｈ  ｍｅｔａｓｔａｔｉｃ  ｂｒｅａｓｔ  ｃａｎｃｅｒ．  Ａｎ  ｕｐｄａｔｅｄ  ａｎａｌｙｓｉｓ．Ｂｒｅａｓｔ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ  Ｔｒｅａｔ、５（１９９９）４：１１７〜１２２頁）
【００１５】
Ｌｏｎｎｉｎｇらによる前向き第ＩＩ相研究（Ｈｉｇｈ−ｄｏｓｅ  ｅｓｔｒｏｇｅｎ  ｔｒｅａｔｍｅｎｔ  ｉｎ  ｐｏｓｔｍｅｎｏｐａｕｓａｌ  ｂｒｅａｓｔ  ｃａｎｃｅｒ  ｐａｔｉｅｎｔｓ  ｈｅａｖｉｌｙ  ｅｘｐｏｓｅｄ  ｔｏ  ｅｎｄｏｃｒｉｎｅ  ｔｈｅｒａｐｙ．Ｂｒｅａｓｔ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ  Ｔｒｅａｔ、６７（２００１）：１１１〜１１６頁）から、１５ｍｇのＤＥＳ／日（経口的に）が、既にかなりの処置を受けていた患者で有効なことがさらに示された。高用量のエストロゲンが全ての患者で忍容され得るわけではないという事実は、６人の患者（１９％）で、副作用のために治療を停止したという事実から例証される。
【００１６】
ホスフェストロール治療
【００１７】
ＧＢ７３２，２８６には、ホスフェストロール（ジエチルスチルベストロールジホスフェート）の合成について記載されている。ホスフェストロールは、遊離ＤＥＳによる血栓塞栓性の副作用を引き起こさず安全にテストステロン産生を阻害するために、ＤＥＳのプロドラッグとして開発された。リン酸基を付加してＤＥＳを不活化し、それによって腸及び肝での初回通過効果を回避し、遊離ＤＥＳの循環レベルを減少させた。ホスフェストロールそれ自体は不活性であると考えられ、前立腺がん細胞では、前立腺酸性ホスファターゼ（ＰＡＰ）の発現が増加していることが知られていた。ＤＥＳの作用部位近傍でＰＡＰがリン酸基を除去し、ＤＥＳを遊離させることになると考えられた。
【００１８】
ホスフェストロールは、１９５０年代にホンバン（Ｈｏｎｖａｎ）（登録商標）の名称のもとで市場に導入され、長年に渡り前立腺がんの処置に成功裏に利用されてきた。ホスフェストロールはＤＥＳのプロドラッグであるため、また高い血漿ＤＥＳレベルは血栓塞栓性の副作用に関連付けられてきたために、高投与量、とりわけ、経口的に１日あたり３６０ｍｇを超える投与量でのホスフェストロールの経口投与は敬遠されてきた。
【００１９】
テストステロン減少への、エストロゲンとしての効果という観点からは、２００ｍｇの経口用量のホスフェストロールは、３ｍｇの経口用量のＤＥＳと等効力と考えられる。血液中のプロラクチンレベル上昇に基づけば、３６０ｍｇの１日経口投与量のホスフェストロール、又は１２００ｍｇの１日静脈内投与量のホスフェストロールは、１ｍｇの１日経口投与量のＤＥＳと等効力と考えられる。臨床結果からはしたがって、ホスフェストロールは、１日あたり２００〜３６０ｍｇの経口用量を２回又は３回分の投与量に分けて、ホルモン依存性前立腺がんの処置に使用するのに安全且つ有効であることが示された。
【００２０】
Ｏｅｌｓｃｈｌａｇｅｒら（Ｎｅｗ  Ｒｅｓｕｌｔｓ  ｏｎ  ｔｈｅ  Ｐｈａｒｍａｃｏｋｉｎｅｔｉｃｓ  ｏｆ  Ｆｏｓｆｅｓｔｒｏｌ、Ｕｒｏｌ．Ｉｎｔ．４３（１９８８）、１５〜２１頁）は、ホスフェストロール及びそのモノホスフェートは、静脈内投与（１日あたり１．５ｇで１０日間）後、少量が循環血中に短時間でのみ存在するが、一方、経口投与（３６０ｍｇ）の後では、血漿中にはこれらホスフェートの痕跡すら検出できないことを示した。
【００２１】
Ｓｃｈｎｅｉｄｅｒら（Ｅｆｆｅｃｔｓ  ｏｆ  ｄｉｅｔｈｙｌｓｔｉｌｂｅｓｔｒｏｌ  ａｎｄ  ｉｔｓ  ｍｏｎｏ  ａｎｄ  ｄｉｐｈｏｓｐｈａｔｅ  ｏｎ  ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ  ｍａｍｍａｒｙ  ｔｕｍｏｒｓ  ａｎｄ  ｐｒｏｓｔａｔｉｃ  ｔｕｍｏｒｓ、Ｕｒｏｌ  Ｉｎｔ．４３、（１９８８）１０〜１４頁）もまた、ＭＣＦ−７細胞においてインビトロで、ＤＥＳ、ＤＥＳジホスフェート及びＤＥＳモノホスフェートの乳腺腫瘍阻害活性を試験した。細胞は、１、５及び１０μＭの濃度の試験化合物と共に４日間インキュベートした。最低濃度では、いずれの化合物も少しも増殖を阻害しなかった。５μＭ（２μｇ／ｍｌ）でジホスフェートは細胞増殖の５０％低減を示し、一方、ＤＥＳ及びＤＥＳモノホスフェートは全く効果を示さなかった。最高濃度では、全ての化合物が、腫瘍細胞増殖をほとんど完全に阻害した。前記著者らは、比較的高濃度において、ＤＥＳジホスフェート並びにＤＥＳモノホスフェート及びＤＥＳそれ自体の細胞毒性効果が示されたと結論した。
【００２２】
同公表物で、Ｓｃｈｎｅｉｄｅｒ（Ｄｉｓｃｕｓｓｉｏｎ  ｏｆ  ｔｈｅ  ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ  ｐａｐｅｒｓ．Ｕｒｏｌ  Ｉｎｔ  ４３（１９８８）、２３頁）は、「ＤＥＳにホルモン非依存性腫瘍に対する全般的な細胞毒性効果などないと思う。肝心なのは、我々が、やはりホルモン応答性の腫瘍である前立腺腫瘍に対して、細胞毒性又は直接の効果を見出したという点である。我々はＤＥＳを、私が示さなかった他のモデル、例えばホルモン非依存性乳癌において、非常に高用量でインビボで使用したが、効果はなかった。」とも述べている。
【００２３】
乳がんの処置でのホスフェストロール治療
【００２４】
ホスフェストロールは、乳がんの処置にも使用されてきた。Ｒｏｓｓｅｔら（Ｐａｌｌｉａｔｉｖｅ  ｔｒｅａｔｍｅｎｔ  ｏｆ  ｍｅｔａｓｔａｔｉｃ  ｂｒｅａｓｔ  ｃａｎｃｅｒ  ｗｉｔｈ  ｄｉｅｔｈｙｌｄｉｏｘｙｓｔｉｌｂｅｎｅ  ｄｉｐｈｏｓｐｈａｔｅ  （Ｈｏｎｖａｎ）、Ｓｃｈｗｅｉｚ  Ｍｅｄ  Ｗｏｃｈｅｎｓｃｈｒ．、（１９７５）１０月２５日；１０５（４３）：１３８８〜９０頁）は、１００〜１２０ｍｇの１日用量のホスフェストロールを、２１人の転移性乳がん患者に経口投与する小規模な研究を行った。これらの患者のうち３３％は他覚的に寛解し、３８．５％は変化せず、２８．５％は進行性であった。進行性患者の半数で、腫瘍増殖は実際、加速した。
【発明の概要】
【００２５】
本発明者らは、ホスフェストロール（ジエチルスチルベストロールジホスフェート）は、少なくとも５００ｍｇという、高い１日量で経口投与するならば、雌哺乳動物でのがんの処置、特に、乳がん、子宮内膜がん及び卵巣がんから選択されるがんの処置に、有効に使用できることを見出した。本方法は、もとはホルモン感受性であったこれらのがんの、ホルモン非感受性の亜型の処置に特に適している。
【００２６】
予想外なことに本発明者らは、ホスフェストロールはこのような高投与量で投与する場合、血栓塞栓性の毒性又はそれどころか死亡など、重篤な副作用を引き起こさないことを発見した。
【００２７】
理論に拘束されることを望むものではないが、経口投与されたＤＥＳ（１日約３ｍｇ）について過去に観察された毒性効果は、ＤＥＳそれ自体によるということはそれほどなく、むしろ酸化されたＤＥＳ代謝物によって引き起こされると仮定される。
【００２８】
ＤＥＳは経口的に与えると、腸及び肝で強力な代謝を受ける。経口投与したＤＥＳの代謝は、酸化及びそれに続く抱合、又は直接の抱合により起きる。主な酸化反応は、芳香環の水酸化、及びそれに続くエチル基での抱合である。ヘキサジエンの形成も観察されている。形成される抱合体はサルフェート若しくはグルクロニド又はこの２つの組み合わせである。
【００２９】
本発明者らは、経口投与したホスフェストロールは、経口投与したＤＥＳよりも酸化されにくいと考えている。したがって、経口投与したホスフェストロールは、経口投与したＤＥＳに比べより高い血漿ＤＥＳレベルを達成することができ、しかし酸化されたＤＥＳ代謝物のレベルはずっと低く、この結果、毒性の副作用も顕著により低い。
【００３０】
したがって、本発明は、高用量のホスフェストロールを経口投与することにより、限定的な副作用で、１μｇ／ｍｌを超える遊離ＤＥＳの血漿レベルを達成する手段を提供する。
【００３１】
本発明は、ホスフェストロールを少なくとも５００ｍｇ含有する経口投与単位にも関する。
【発明の詳細な説明】
【００３２】
本発明の第１の態様は、雌哺乳動物でのがんの根治的又は対症的処置方法における使用のためのホスフェストロール（ジエチルスチルベストロールジホスフェート）であって、前記方法が、ホスフェストロールを少なくとも５００ｍｇの１日投与量で経口投与することを含む、ホスフェストロールに関する。
【００３３】
本明細書で使用される「ホスフェストロール」という用語は、両方の水酸基がホスフェート化されているジエチルスチルベストロール部分を指す。「ホスフェストロール」という用語は、ホスフェストロールの薬学的に許容される塩を包含する。
【００３４】
本明細書で使用される「薬学的に許容される塩」という用語は、哺乳動物で使用するのに安全且つ有効で、所望の生物活性を有する、本発明の化合物の塩を意味する。医薬化合物の薬学的に許容される塩のための対イオンについての記載は、Ｐ．Ｈｅｉｎｒｉｃｈ  Ｓｔａｈｌ、Ｃａｍｉｌｌｅ  Ｇ．Ｗｅｒｍｕｔｈ（編）、Ｈａｎｄｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓａｌｔｓ，  Ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ，  Ｓｅｌｅｃｔｉｏｎ  ａｎｄ  Ｕｓｅ、Ｗｉｌｅｙ  ＶＣＨ（２００２）に見出すことができる。
【００３５】
本発明のＤＥＳリン酸塩中のジエチルスチルベストロール部分は、トランス型でもシス型でもよい。当然、トランス型及びシス型の混合物を利用することもできる。
【００３６】
本明細書で使用される「がん」という用語は、無秩序な細胞増殖を伴う悪性新生物を指す。がんでは、細胞がコントロールされずに分裂及び増殖して、悪性腫瘍を形成し、体内の、近くの部位に浸潤する。
【００３７】
本明細書で使用される「根治的処置」という用語は、疾患を治癒させる、又は疾患に関連する症状を改善することを目的とした処置を指す。
【００３８】
本明細書で使用される「対症的処置」という用語は、疾患を治癒させることではなく、むしろ緩和させることを目的とする処置又は治療を指す。
【００３９】
本明細書で使用される「経口」という用語は、別段の指定がない限り、「経口による」と同義である。
【００４０】
本明細書で使用される「投与量」という用語は、哺乳動物に投与する医薬活性物質の量を指す。したがって「投与量」という用語は、投与しようとする「投与単位」の一部であるいかなる担体又は他の薬学的に許容される添加剤も含まない。
【００４１】
本書類及び特許請求の範囲では、「含む」という動詞及びその活用型は、その非限定的な語義で使用して、具体的に言及されていない項目を排除することなしに、この語に後続する項目が含まれることを意味する。加えて、不定冠詞「１つの（ａ）」又は「１つの（ａｎ）」による、ある要素への言及は、文脈によってその要素が１つ且つ１つのみ在ることが明確に要請されない限り、その要素が１つより多く存在する可能性を排除しない。したがって、不定冠詞「１つの（ａ）」又は「１つの（ａｎ）」は通常、「少なくとも１つ」を意味する。
【００４２】
ホルモン感受性がんとは、特定のホルモン存在下でより速く増殖する型のがんを指す。この型のがんは通常、ホルモン療法により処置する。ホルモン療法は、これらのホルモンのインビボでの産生又は作用を遮断しようとするものである。したがってホルモン療法は、実際には抗ホルモン療法である。雌哺乳動物で生じるホルモン感受性がんの例としては、乳がん、子宮内膜がん及び卵巣がんが挙げられる。
【００４３】
乳がん細胞は、処置方針を決定するために使用され、また臨床成績の指標を与える各種の型のマーカーを発現することがある。エストロゲン受容体（ＥＲ）マーカー及びプロゲステロン受容体（ＰＲ）マーカーはいずれもホルモン受容体である。ＥＲ及びＰＲ陽性腫瘍の増殖は、エストロゲン及びプロゲステロンにより刺激される。全乳がん患者の７５％はＥＲ陽性である。ＥＲ陽性集団の６５％はＰＲ陽性でもある。ＥＲ／ＰＲ陽性乳がんは、例えばタモキシフェン及びアロマターゼ阻害剤など、抗ホルモン処置に非常に良く応答するので、最も良好な臨床成績を有する。これら受容体のうちの１つを腫瘍が発現していないと、ホルモン療法の効果は低下する。これら２つの受容体のいずれも発現していないと、腫瘍はホルモン処置に対し非感受性となる。
【００４４】
乳がんは、ＥＲ及びＰＲ以外にＨＥＲ２／ｎｅｕタンパク質を発現することもある。このタンパク質は、全乳がんの約２０〜２５％で発現している。ＨＥＲ２／ｎｅｕの発現は、ＨＥＲ２／ｎｅｕ陰性腫瘍と比べより高侵襲性の腫瘍及びより低い臨床成績と相関する。ＨＥＲ２／ｎｅｕを発現している乳がんは、補助化学療法及びハーセプチンを伴った外科手術により、積極的に処置する。ハーセプチンは、ＨＥＲ２／ｎｅｕタンパク質を特異的に標的とし、これらの細胞でアポトーシスを誘導する。
【００４５】
上記３つのマーカーが全て発現していないと、腫瘍はトリプルネガティブである。全乳がんの約１５％はトリプルネガティブである。腫瘍増殖はホルモン又はＨＥＲ２／ｎｅｕに依存しない。したがってトリプルネガティブ腫瘍は、通常の抗ホルモン及びハーセプチン処置に対し非感受性である。現時点では、この部分集団に対する処置の選択肢は、外科手術、放射線治療、及びアントラサイクリン、タキサン、イクサベピロン又は白金（例えば、シスプラチン）剤による積極的化学療法のみである。しかしこれらのアプローチは通常、非常に低い臨床成績を有する。これらの方針が失敗すると、選択肢は残っていない。
【００４６】
本発明は、ホルモン感受性及びホルモン非感受性がんの処置を包含する。本処置方法の利点は、ホルモン非感受性（又はホルモン非依存性）がんの処置に使用された場合に特に際立つ。
【００４７】
本方法は、ホルモン感受性がんをホルモン療法により処置した後に発症したホルモン非感受性がんの処置に特に適している。
【００４８】
本処置方法は、抗エストロゲン、アロマターゼ阻害剤又は１７αヒドロキシラーゼ／Ｃ１７，２０リアーゼ（ＣＹＰ１７Ａ１）阻害剤による処置に応答しないがんを処置するために利用するのが有利である。本方法は、ホルモン感受性がんを抗エストロゲン、アロマターゼ阻害剤又は１７αヒドロキシラーゼ／Ｃ１７，２０リアーゼ（ＣＹＰ１７Ａ１）阻害剤により処置した後に発症したホルモン非感受性がんの処置に特に適している。
【００４９】
本方法は、乳がん、子宮内膜がん及び卵巣がんから選択されるがんの処置に特に適している。本発明の方法は、乳がんの処置に特に有効である。特に好ましい実施形態では、本方法は、トリプルネガティブ乳がんの根治的又は対症的処置に利用する。
【００５０】
本明細書中で既に説明したように、本発明の文脈においてホスフェストロールは、ホスフェストロールの薬学的に許容される塩も包含する。薬学的に許容される塩には、ナトリウム、リチウム及びカリウムなどのアルカリ金属、並びにカルシウム及びマグネシウムなどのアルカリ土類金属の陽イオンから形成される塩が含まれる。
【００５１】
好ましい実施形態では、ホスフェストロールはアルカリ金属塩、とりわけナトリウム及び／又はカリウム塩である。ホスフェストロールがカリウム塩の形態であるのがより好ましい。
【００５２】
本処置方法は、幾種類かの哺乳動物、例えばヒト、ウマ、ウシなどを処置するために使用することができる。本方法は、ヒトの処置に特に適している。
【００５３】
ホスフェストロール投与量は、特定の状態及び処置を受けている患者に応じて変更することができる。前記化合物の、治療有効投与量は、臨床的に意味のある結果をもたらす長期処置レジメン内での反復用量とすることができる。
【００５４】
前記化合物の実際の投与量は、対象における疾患の指標及び特定の状況など、例えば年齢、サイズ、健康、症状の程度及び感受性因子などの因子、並びに投与時間及び経路、同時に投与している他の薬物又は処置などの他の因子に応じて変更することになる。投与レジメンは、最適の治療効果が得られるように調整することができる。
【００５５】
本方法は通常、ホスフェストロールを経口的に、少なくとも７００ｍｇ、より好ましくは８５０〜５，０００ｍｇ、最も好ましくは１，０００〜１，５００ｍｇの１日量で投与することを含む。
【００５６】
異なる表現を用いれば、ホスフェストロールを体重１ｋｇあたり少なくとも６ｍｇの１日量で経口投与するのが好ましく、より好ましくは体重１ｋｇあたり１０〜６６ｍｇ、最も好ましくは体重１ｋｇあたり１３〜２０ｍｇの１日量で経口投与する。
【００５７】
本処置方法の期間は通常７日間を超える。より詳細には、本方法は少なくとも１４日間、特に、少なくとも２８日間の期間を有する。
【００５８】
上述の１日量は１日１回投与してもよいし、ある程度定期的に間隔を置いた２回以上の個別の用量の形態で投与してもよい。特に好ましい実施形態では、本処置方法は、１日あたり少なくとも２回経口投与することを含み、より好ましくは、各回がホスフェストロールを少なくとも２００ｍｇの用量で１日あたり少なくとも２回、さらにより好ましくは、ホスフェストロールを少なくとも２００ｍｇの用量で１日あたり少なくとも３回経口投与することを含む。
【００５９】
本方法の特に好ましい実施形態では、ホスフェストロールを経口投与して、少なくとも１μｇ／ｍｌ、より好ましくは少なくとも１．５μｇ／ｍｌ、最も好ましくは少なくとも２μｇ／ｍｌの遊離ＤＥＳの血漿レベルを達成する。
【００６０】
本発明の別の態様は、少なくとも５００ｍｇのホスフェストロールを含む経口投与単位に関する。
【００６１】
本発明の経口投与単位は、本明細書で既に規定した、がんの根治的又は対症的処置に有利に利用することができる。
【００６２】
経口投与単位は、錠剤、顆粒剤、カプセル剤及び散剤並びに液剤からなる群から選択されるのが好ましい。経口投与単位は錠剤又はカプセル剤であるのがさらにより好ましい。
【００６３】
経口投与単位は通常０．５〜２．０ｇ、より好ましくは０．７〜１．５ｇ、最も好ましくは０．８〜１．２ｇの間の重量を有する。別の実施形態では、経口投与単位は１０〜９０ｗｔ％の間の、より好ましくは２０〜８０ｗｔ％の間の薬学的に許容される添加剤を含む。薬学的に許容される添加剤は、着色剤、香味剤又は矯味剤、賦形剤、結合剤、滑沢剤、崩壊剤、安定剤、界面活性剤、滑剤、可塑剤、保存剤、甘味剤及びそれらの組み合わせから適宜選択される。
【００６４】
崩壊剤は、ラクトース、無水ラクトース、クロスポビドン、クロスカルメロースナトリウム、デンプングリコール酸ナトリウム、ヒドロキシプロピルセルロース、ポラクリリンカリウム、アルファ化デンプン、微結晶セルロース及びそれらの組み合わせからなる群から選択するのが有利である。好ましい実施形態では、経口投与単位は７ｗｔ％までの、好ましくは２〜５ｗｔ％の崩壊剤を含む。
【００６５】
本発明の投与単位は適宜、圧縮錠剤の形にしてもよい。このような錠剤は、例えば被覆で包む前に、本明細書に規定するホスフェストロールを芯部に含んでいるなど、組成の異なる２つ以上の層を適宜含んでいてもよい。
【００６６】
本発明の投与単位は打錠機で作製するのが好都合である。錠剤を鋳型から容易に取り除くことができるようにするため、投与単位は通常、０．２〜４ｗｔ％の間の滑沢剤又は滑り剤（ｇｌｉｄｉｎｇ  ａｇｅｎｔ）を含有する。滑沢剤又は滑り剤は、タルク、ナトリウムステアリルフマレート、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、硬化ヒマシ油、硬化ダイズ油、ポリエチレングリコール、デンプン、無水コロイドシリカ及びそれらの組み合わせからなる群から選択するのが好ましい。
【００６７】
以下の実施例は、本発明の範囲を限定しないようにしつつ、本発明及びその好ましい実施形態のさらなる例示を意図するものである。
【実施例】
【００６８】
実施例１
【００６９】
ホルモン感受性（ＭＣＦ−７）及びホルモン非感受性（ＭＤＡ−ＭＢ２３１）乳がん細胞株における、ＤＥＳ及びホスフェストロールのインビトロでの直接の細胞毒性を試験した。
【００７０】
細胞は、１０％（ｖ／ｖ）の熱失活したウシ胎仔血清（ＦＢＳ）及び２ｍＭのＬ−グルタミンを含有するＲＰＭＩ１６４０（増殖培地）で３７℃、５％ＣＯ２及び加湿条件下、インビトロで維持した。細胞を回収、洗浄、増殖培地に再懸濁、及び計数した。細胞を、０．５〜１×１０５個／ｍｌ（細胞の型による）でアッセイ培地（ＲＰＭＩ１６４０＋１％（ｖ／ｖ）の熱失活したＦＢＳ＋及び２ｍＭのＬ−グルタミン）に再懸濁し、５０μｌ／ウェルの分取量で９６ウェルアッセイプレート（コーニング、黒壁プレート）に播種した。
【００７１】
プレートは化合物添加前に、加湿した５％ＣＯ２下、３７℃で一晩インキュベートした。ＤＥＳは６０ｍＭのストック濃度で１００％ＤＭＳＯに溶解し、ホスフェストロールは６０ｍＭのストック濃度で滅菌水に溶解した。
【００７２】
次いで、全ての化合物のストックを連続希釈した。細胞を曝露した終濃度は３００、１５０、７５、３７．５、１８．７５、９．４、４．７、２．３、１．２及び０．６μＭであった。陽性対照はシスプラチンとした。シスプラチンを１％ＦＢＳ培地で希釈して１ｍＭのストック濃度とし、シスプラチンストックを連続希釈した。細胞を曝露した終濃度は１００、５０、２５、１２．５、６．３、３１、１．６、０．８、０．４、０．２μＭであった。
【００７３】
プレートは化合物添加後に、加湿した５％ＣＯ２下、３７℃で７２時間インキュベートした。生細胞率を、セルタイターブルー（Ｃｅｌｌ  ｔｉｔｅｒ  ｂｌｕｅ）（登録商標）（Ｐｒｏｍｅｇａ）アッセイにより評価した。１０μｌのセルタイターブルー（商標）試薬を各試験ウェル／ブランクウェルに添加した。プレートは分析前に、加湿した５％ＣＯ２下、３７℃で３時間インキュベートした。蛍光はフレックスＩＩステーションプレートリーダー（Ｆｌｅｘ  ＩＩ  ｓｔａｔｉｏｎ  ｐｌａｔｅ  ｒｅａｄｅｒ）を用いて測定した。励起波長を５７０ｎｍ、発光波長を６００ｎｍ、カットオフを５９０ｎｍとした。生データをグラフパッドプリズム（ＧｒａｐｈＰａｄ  Ｐｒｉｓｍ）で処理し、平均値、標準偏差値及びＩＣ５０値を算出した。
【００７４】
このようにして得られた結果を表１に示す。
【００７５】
【表１】
2016509571.tif 000002
【００７６】
結論：
これらの結果から、ＤＥＳ及びホスフェストロールのいずれにも、ＭＣＦ７及びＭＤＡ−ＭＢ２３１乳がん細胞株において、インビトロで細胞毒性があることが示される。この２つ化合物のうちでは、ＤＥＳが最も細胞毒性が強い。この知見は、（ａ）ホスフェストロールはＤＥＳよりも細胞毒性が強かったこと、及び（ｂ）ＤＥＳはホルモン非依存性乳腺腫瘍では細胞毒性がなかったことを示した、Ｓｃｈｎｅｉｄｅｒ博士の論文と全く対照的である。
【００７７】
実施例２
【００７８】
患者での第Ｉ相研究を進行乳がん患者で行なって、経口的にホスフェストロールで処置することによる、これらの患者での副作用プロフィールを調べた。
【００７９】
含めた患者全員が、少なくとも１つの処置を既に受けていた。
【００８０】
患者を４週間の間、経口的に１日あたり３回、２５０ｍｇのホスフェストロールで処置する。１日あたりの合計ホスフェストロール用量は７５０ｍｇである。他の全ての処置は、この研究の間は停止する。
【００８１】
処置に伴う毒性は軽微で、血栓塞栓性の副作用は検出されない。
【００８２】
結論
この研究から、ホスフェストロールは、乳がん患者で使用するのに安全であることが示される。
【００８３】
実施例３
【００８４】
ホスフェストロール錠剤５００ｍｇの１ｋｇバッチを、直接圧縮により調製した。ＡＰＩ及び添加剤は、０．８５ｍｍの篩を通した。５００グラムのホスフェストロールテトラナトリウムを、４３５グラムのケイ化微結晶セルロース（Ｐｒｏｓｏｌｖ  ｓｍｃｃ  ９０（商標））及び５０グラムのクロスカルメロースナトリウム（Ａｃ−ｄｉ−Ｓｏｌ（商標））と、Ｖブレンダー内で２０分間混ぜ合わせた。この混合物に１５グラムのステアリン酸マグネシウムを添加し、継続して５分間混ぜ合わせた。各１，０００ｍｇの錠剤は、カプレット形パンチを使用してコーシュ（Ｋｏｒｓｃｈ）ＥＫ０で調製した。
【手続補正書】
【提出日】平成26年8月12日(2014.8.12)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
雌哺乳動物でのがんの根治的又は対症的処置方法における使用のためのホスフェストロール（ジエチルスチルベストロールジホスフェート）であって、前記方法が、ホスフェストロールを少なくとも５００ｍｇの１日量で経口投与することを含む、ホスフェストロール。
【請求項２】
がんがホルモン非感受性がんである、請求項１に記載の処置における使用のためのホスフェストロール。
【請求項３】
ホルモン非感受性がんが、ホルモン感受性がんを抗エストロゲン、アロマターゼ阻害剤又は１７αヒドロキシラーゼ／Ｃ１７，２０リアーゼ（ＣＹＰ１７Ａ１）阻害剤により処置した後に発症したものである、請求項２に記載の処置における使用のためのホスフェストロール。
【請求項４】
ホルモン非感受性がんが、ホルモン感受性がんを１７αヒドロキシラーゼ／Ｃ１７，２０リアーゼ（ＣＹＰ１７Ａ１）阻害剤、特にアビラテロンにより処置した後に発症したものである、請求項３に記載の処置における使用のためのホスフェストロール。
【請求項５】
がんが、乳がん、子宮内膜がん及び卵巣がんからなる群から選択される、請求項１〜４のいずれか一項に記載の処置における使用のためのホスフェストロール。
【請求項６】
がんが乳がんである、請求項５に記載の処置における使用のためのホスフェストロール。
【請求項７】
乳がんがトリプルネガティブ乳がんである、請求項６に記載の処置における使用のためのホスフェストロール。
【請求項８】
方法が、ホスフェストロールを５００〜５，０００ｍｇの１日量で経口投与することを含む、請求項１〜７のいずれか一項に記載の処置における使用のためのホスフェストロール。
【請求項９】
方法が、ホスフェストロールを少なくとも７日の期間、少なくとも５００ｍｇの１日量で経口投与することを含む、請求項１〜８のいずれか一項に記載の処置における使用のためのホスフェストロール。
【請求項１０】
方法が、ホスフェストロールを体重１ｋｇあたり少なくとも６ｍｇの量で経口投与することを含む、請求項１〜９のいずれか一項に記載の処置における使用のためのホスフェストロール。
【請求項１１】
方法が、ホスフェストロールを経口投与して、１μｇ／ｍｌを超える遊離ＤＥＳの血漿レベルを達成することを含む、請求項１〜１０のいずれか一項に記載の処置における使用のためのホスフェストロール。
【請求項１２】
方法が、ホスフェストロールを１日少なくとも２回経口投与することを含む、請求項１〜１１のいずれか一項に記載の処置における使用のためのホスフェストロール。
【請求項１３】
哺乳動物がヒトである、請求項１〜１２のいずれか一項に記載の処置における使用のためのホスフェストロール。
【請求項１４】
錠剤又はカプセル剤から選択される経口投与単位であって、前記経口投与単位が少なくとも５００ｍｇのホスフェストロールを含有する、経口投与単位。
【請求項１５】
０．５〜２．０ｇの重量を有する、請求項１４に記載の経口投与単位。
【請求項１６】
経口投与量が、１０〜９０ｗｔ％の薬学的に許容される添加剤を含む、請求項１４又は１５に記載の経口投与単位。
【国際調査報告】
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2016509571.tif 000004
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