(57)【要約】  胃癌を患っている患者または胃癌を患っていると疑われる患者から得られた胃癌腫瘍試料を分類するための類別であって、浸潤性サブタイプ、増殖性サブタイプおよび代謝性サブタイプを含む前記類別を提供する。予測指標および前記類別の使用方法も提供する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
胃癌を患っている患者または胃癌を患っていると疑われる患者から得られた胃癌腫瘍試料を分類するための類別であって、浸潤性サブタイプ、増殖性サブタイプおよび代謝性サブタイプを含み、
前記浸潤性サブタイプが次のうちのいずれか１つ以上または全てを特徴とし：
（ａ）前記増殖性サブタイプおよび前記代謝性サブタイプと比較して前記浸潤性サブタイプにおいて発現上昇した遺伝子が次の経路のうちのいずれか１つと関係する：焦点接着、細胞外マトリックス受容体相互作用、ギャップ結合、カルシウムシグナル伝達経路、補体カスケード、凝固カスケード、タイト結合、アクチン細胞骨格の調節、細胞接着、血管系発生、血管発生、細胞運動の調節、細胞運動性、細胞外マトリックス構成、細胞マトリックス接着、血管形成、創傷応答、創傷治癒、およびＢＭＰシグナル伝達経路；
（ｂ）前記増殖性サブタイプおよび前記代謝性サブタイプと比較して前記浸潤性サブタイプにおいて上昇した遺伝子セット活性を有する遺伝子セットがｐ５３、ＥＭＴ（上皮間葉移行）、ＴＧＦ−β、ＶＥＧＦ、ＮＦκＢ、ｍＴＯＲ、ＳＨＨ（ソニック・ヘッジホッグ）、およびＣＳＣ（癌幹細胞）からなる群より選択される；
（ｃ）前記増殖性サブタイプおよび前記代謝性サブタイプと比較して浸潤性サブタイプ腫瘍が低ＣＮＡ（コピー数変化）腫瘍に有意に富む；
（ｄ）非悪性腫瘍組織と比較して前記浸潤性サブタイプにおける異常メチル化ＣｐＧ部位の数が前記増殖性サブタイプおよび前記代謝性サブタイプにおける数よりも多い；
（ｅ）前記浸潤性サブタイプにおける異常高メチル化部位の数が前記増殖性サブタイプおよび前記代謝性サブタイプにおける数よりも多い；
（ｆ）前記増殖性サブタイプと比較して浸潤性サブタイプ腫瘍がＴＰ５３ミスセンス突然変異に富んでいない、またはほとんど富んでいない；
（ｇ）前記浸潤性サブタイプがローレン分類による「びまん」腫瘍型との強い関係を示す；
（ｈ）前記増殖性サブタイプおよび前記代謝性サブタイプと比較して浸潤性サブタイプ腫瘍の細胞分化が未分化または低分化である；
（ｉ）前記浸潤性サブタイプがＰＩ３Ｋ／ＡＫＴ／ｍＴＯＲ経路を標的とする化合物に対して前記増殖性サブタイプおよび前記代謝性サブタイプにおけるものよりも高い感受性を有する；および
（ｊ）前記浸潤性サブタイプが癌幹細胞様特性を示す；
前記増殖性サブタイプが次のうちのいずれか１つ以上または全てを特徴とし：
（ａ）前記浸潤性サブタイプおよび前記代謝性サブタイプと比較して増殖性サブタイプにおいて発現上昇した遺伝子が次の経路のうちのいずれか１つと関係する：細胞周期経路、細胞核分裂および細胞分裂；
（ｂ）前記浸潤性サブタイプおよび前記代謝性サブタイプと比較して前記増殖性サブタイプにおいて上昇した遺伝子セット活性を有する遺伝子セットがＥ２Ｆ、ＭＹＣ、およびＲＡＳからなる群より選択される；
（ｃ）前記浸潤性サブタイプおよび前記代謝性サブタイプと比較して増殖性サブタイプ腫瘍が高ＣＮＡ腫瘍に有意に富む；
（ｄ）前記浸潤性サブタイプおよび前記代謝性サブタイプと比較して前記増殖性サブタイプがＣＣＮＥ１、ＭＹＣ、ＫＲＡＳ、およびＥＲＢＢ２（ＨＥＲ２としても知られる）のゲノム増幅に富む；
（ｅ）前記増殖性サブタイプにおける異常低メチル化ＣｐＧ部位の数が前記浸潤性サブタイプおよび前記代謝性サブタイプにおける数よりも多い；
（ｆ）前記浸潤性サブタイプおよび前記代謝性サブタイプと比較して増殖性サブタイプ腫瘍が低メチル化ＣｐＧ部位に富む；
（ｇ）前記浸潤性サブタイプおよび前記代謝性サブタイプと比較して増殖性サブタイプ腫瘍がＴＰ５３ミスセンス突然変異に富んでいる；
（ｈ）前記増殖性サブタイプがローレン分類による「腸」腫瘍型との強い関係を示す；および
（ｉ）前記浸潤性サブタイプおよび前記代謝性サブタイプと比較して増殖性サブタイプ腫瘍の細胞分化が高分化または中分化である；
前記代謝性サブタイプが次のうちのいずれか１つ以上または全てを特徴とする：
（ａ）前記増殖性サブタイプおよび前記浸潤性サブタイプと比較して代謝性サブタイプにおいて発現上昇した遺伝子が次の経路のうちのいずれか１つと関係する：代謝過程、消化および分泌；
（ｂ）前記浸潤性サブタイプおよび前記増殖性サブタイプと比較して前記代謝性サブタイプにおける鎮痙性ポリペプチド／（ＴＦＦ２）発現メタプラシア（ＳＰＥＭ）の遺伝子セットが上昇した遺伝子セット活性を有する；
（ｃ）前記増殖性サブタイプと比較して代謝性サブタイプ腫瘍がＴＰ５３ミスセンス突然変異に富んでいない、またはほとんど富んでいない；
（ｄ）前記浸潤性サブタイプおよび前記増殖性サブタイプと比較して代謝性サブタイプ腫瘍がチミジル酸シンターゼ（ＴＳ）転写物とジヒドロピリミジンデヒドロゲナーゼ（ＤＰＤ）転写物の両方の有意に低い発現を有する；および
（ｅ）胃癌を患っている患者または胃癌を患っていると疑われる患者の生存の可能性が外科手術のみを受けるときと比較して５‐フルオロウラシル補助剤で処置されるときに高い、
前記類別。
【請求項２】
胃癌患者を分類するための前記類別が原発性胃腫瘍から得られた遺伝子発現プロファイルに基づく、請求項１に記載の類別。
【請求項３】
各サブタイプにおいて過少メチル化および過剰メチル化された前記各サブタイプのＣｐＧ部位を決定することによって前記高メチル化シグネチャと前記低メチル化シグネチャを得る、請求項１又は２に記載の類別。
【請求項４】
前記高メチル化部位が、前記浸潤性サブタイプについては図１４に記載されており、前記増殖性サブタイプについては図１６に記載されている遺伝子を含む、請求項３に記載の類別。
【請求項５】
前記低メチル化部位が、前記浸潤性サブタイプについては図１５に記載されており、前記増殖性サブタイプについては図１７に記載されている遺伝子を含む、請求項３に記載の類別。
【請求項６】
各サブタイプの（ａ）で言及された発現上昇した前記遺伝子が、前記浸潤性サブタイプについては図１１に記載されており、前記増殖性サブタイプについては図１２に記載されており、且つ、前記代謝性サブタイプについては図１３に記載されている遺伝子を含む、請求項１から５のいずれか一項に記載の類別。
【請求項７】
前記癌幹細胞様特性が、（ａ）浸潤性サブタイプ癌が癌幹細胞（ＣＳＣ）遺伝子セットの活性および幹細胞様特性を付与する上皮間葉移行を伴っていることが経路活性により示されること、（ｂ）前記増殖性サブタイプおよび前記代謝性サブタイプと比較してＣＤ４４発現が上昇し、且つ、ＣＤ２４発現が低下すること、（ｃ）前記遺伝子発現が、悪性度が高い（すなわち、未分化または低分化の）胃癌と関係すること、および（ｄ）前記胃癌がＰＩ３Ｋ／ＡＫＴ／ｍＴＯＲ経路を阻害する化合物に対して感受性を有することを特徴とする、請求項１から６のいずれか一項に記載の類別。
【請求項８】
前記遺伝子発現プロファイルに基づいて患者を請求項１から７のいずれか一項において
言及された前記胃癌サブタイプのうちの１つに分類するための予測指標であって、３つの予測指標からなる集合体を含み、前記の３つの予測指標のそれぞれが請求項１から７のいずれか一項において言及された前記サブタイプの１つのペアの間で示差的に発現する遺伝子を含むことを特徴とする前記予測指標。
【請求項９】
偽発見率（ＦＤＲ）が０．００１未満であり、且つ、絶対倍率変化が１．５超であれば２つのサブタイプ間で遺伝子が示差的に発現すると見なされる、請求項８に記載の予測指標。
【請求項１０】
前記予測指標が最近テンプレート予測（ｎｅａｒｅｓｔ  ｔｅｍｐｌａｔｅ  ｐｒｅｄｉｃｔｉｏｎ）に基づく、請求項８または９に記載の予測指標。
【請求項１１】
前記の３つの予測指標のうちの第１の予測指標が図１８に示されるように前記浸潤性サブタイプの遺伝子と前記増殖性サブタイプの遺伝子の間の示差的発現を比較する示差的発現遺伝子セットを含む、請求項８から１０のいずれか一項に記載の予測指標。
【請求項１２】
前記の３つの予測指標のうちの第２の予測指標が図１９に示されるように前記浸潤性サブタイプの遺伝子と前記代謝性サブタイプの遺伝子の間の示差的発現を比較する示差的発現遺伝子セットを含む、請求項８から１１のいずれか一項に記載の予測指標。
【請求項１３】
前記の３つの予測指標のうちの第３の予測指標が図２０に示されるように前記増殖性サブタイプの遺伝子と前記代謝性サブタイプの遺伝子の間の示差的発現を比較する示差的発現遺伝子セットを含む、請求項８から１２のいずれか一項に記載の予測指標。
【請求項１４】
胃癌を患っている患者または胃癌を患っていると疑われる患者の遺伝子発現プロファイルに基づいて前記患者を請求項１から７のいずれか一項において言及された前記胃癌サブタイプのうちの１つに分類する方法であって、請求項８から１３のいずれか一項において定義された３つの予測指標のうちの２つが同じ分類を行い、且つ、少なくとも１つの偽発見率（ＦＤＲ）が０．０５未満であるときに前記患者から得られた遺伝子発現プロファイルを前記浸潤性サブタイプ、前記増殖性サブタイプまたは前記代謝性サブタイプのいずれかに割り振ることを含む前記方法。
【請求項１５】
偽発見率（ＦＤＲ）が０．０５未満ではなく、または３つ全ての予測指標が異なる分類を行うときに前記遺伝子発現プロファイル試料が分類されない、請求項１４に記載の方法。
【請求項１６】
胃癌を有する患者における治療に対する応答を予測するための方法であって、請求項８から１３のいずれか一項において定義された３つの予測指標のうちの２つが同じ分類を行い、且つ、少なくとも１つの偽発見率（ＦＤＲ）が０．０５未満であるときに前記患者に由来する胃腫瘍試料から得られた遺伝子発現プロファイルを請求項１から７のいずれか一項において言及された前記浸潤性サブタイプ、前記増殖性サブタイプまたは前記代謝性サブタイプのいずれかに割り振ることを含む前記方法。
【請求項１７】
前記遺伝子発現プロファイルが前記代謝性サブタイプに割り振られるときに前記患者が５‐フルオロウラシルに対して応答性である、請求項１６に記載の方法。
【請求項１８】
前記遺伝子発現プロファイルが前記浸潤性サブタイプに割り振られるときに前記患者が、ＰＩ３Ｋ／ＡＫＴ／ｍＴＯＲ経路を阻害するために選択される化合物に対して応答性である、請求項１６に記載の方法。
【請求項１９】
胃癌を患っている患者または胃癌を患っていると疑われる患者を治療する方法であって、前記患者の胃癌サブタイプであり、請求項１から７のいずれか一項において言及された前記胃癌サブタイプに特異的な抗癌剤を前記患者に投与または推奨または処方すること、または前記胃癌サブタイプに特異的な積極的治療を開始することを含む前記方法。
【請求項２０】
胃癌を患っている患者または胃癌を患っていると疑われる患者を治療する方法であって、
（ａ）請求項１４から１５のいずれか一項に記載の方法に従って前記患者の胃癌サブタイプを決定すること、および
（ｂ）ステップ（ａ）において決定された前記胃癌サブタイプに特異的な抗癌剤を前記患者に投与または推奨または処方すること、または前記胃癌サブタイプに特異的な積極的治療を開始すること
を含む前記方法。
【請求項２１】
前記胃癌サブタイプが前記代謝性サブタイプと判断される場合に前記抗癌剤が５‐フルオロウラシルである、請求項２０に記載の方法。
【請求項２２】
前記胃癌サブタイプが前記浸潤性サブタイプと判断される場合に前記抗癌剤がＰＩ３Ｋ／ＡＫＴ／ｍＴＯＲ経路を阻害するために選択される、請求項２０に記載の方法。
【請求項２３】
胃癌を患っている患者または胃癌を患っていると疑われる患者の胃癌サブタイプであって、請求項１４から１５のいずれか一項に記載の方法に従って決定される前記胃癌サブタイプの使用であり、前記胃癌サブタイプに特異的な抗癌剤を推奨または処方するための、または前記胃癌サブタイプに特異的な積極的治療を開始するための前記使用。
【請求項２４】
前記胃癌サブタイプが前記代謝性サブタイプと判断される場合に前記抗癌剤が５‐フルオロウラシルである、請求項２３に記載の使用。
【請求項２５】
前記胃癌サブタイプが前記浸潤性サブタイプと判断される場合に前記抗癌剤がＰＩ３Ｋ／ＡＫＴ／ｍＴＯＲ経路を阻害するために選択される、請求項２３に記載の使用。
【請求項２６】
ＰＩ３Ｋ／ＡＫＴ／ｍＴＯＲ経路を阻害するために選択される前記の化合物または抗癌剤が２−メチル−２−｛４−［３−メチル−２−オキソ−８−（キノリン−３−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−イル］フェニル｝プロパンニトリル（ＢＥＺ２３５）、４，４’−（６−（２−（ジフルオロメチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル）−１，３，５−トリアジン−２，４−ジイル）ジモルホリン（ＺＳＴＫ４７４）、（Ｅ）−Ｎ’−（（６−ブロモイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）メチレン）−Ｎ，２−ジメチル−５−ニトロベンゼンスルホノヒドラジド塩酸塩（ＰＩＫ−７５）、３−［４−（４−モルホリニルピリド［３’，２’：４，５］フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イル］フェノール塩酸塩（ＰＩ−１０３）、２−メチル−２−｛４−［３−メチル−２−オキソ−８−（キノリン−３−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−イル］フェニル｝プロパンニトリル（ＢＥＺ２３５）、（Ｓ）−４−（２−（４−アミノ−１，２，５−オキサジアゾール−３−イル）−１−エチル−７−（ピペリジン−３−イルメトキシ）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−イル）−２−メチル−３−ブチン−２−オール（ＧＳＫ６９０６９３）、８−（４−（１−アミノシクロブチル）フェニル）−９−フェニル−８，９−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［３，４−ｆ］［１，６］ナフチリジン−３（２Ｈ）−オン二塩酸塩（ＭＫ２２０６）、および６−（２，６−ジクロロフェニル）−８−メチル−２−（（３−（メチルチオ）フェニル）アミノ）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７（８Ｈ）−オン（ＰＤ１７３９５５）からなる群より選択される、請求項１
８および２２に記載の方法および請求項２５に記載の使用。
【請求項２７】
コンピュータープロセッサーにより実行されると請求項１４から１５のいずれか一項に記載の方法を実施するために前記プロセッサーを制御する、実行可能な指令セットを含むコンピュータープログラムを中に保存しているコンピューター読み込み可能媒体。
【請求項２８】
コンピュータープロセッサーにより実行されると請求項１４から１５のいずれか一項に記載の方法を実施するために前記プロセッサーを制御する、実行可能な指令セットを含むコンピュータープログラム。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願への相互参照
本願は、２０１２年９月１８日に提出されたシンガポール特許出願公開第２０１２０６９４３−１号の優先権の利益を主張し、全ての目的のためにその内容の全体を参照によりここに援用する。
【０００２】
技術分野
本発明は概して生化学的分子の生化学と医学的用途に関する。
【背景技術】
【０００３】
胃腺癌（胃癌の一種）は世界中で２番目に多い癌による死因であり、東アジア、東ヨーロッパ、およびラテンアメリカで特に高い発生率と死亡率を有する。外科手術は治療の基軸のままであるが、早期のステージでしか効果的ではない。しかしながら、早期のステージでは症状が無いため、大半の患者は病気が進行して診断され、非常に悪い予後を有する。
【０００４】
胃癌形成の発症機構はまだあまり理解されていない。他の多くの癌のように胃癌は異成分から成り、多数の遺伝的変化およびエピジェネティック変化から生じ、多数の遺伝的変化およびエピジェネティック変化を促進する。胃癌は患者ごとに侵攻性、病理組織の特徴、および治療に対する応答に違いを示す。結果として、発癌機構を理解する上での手掛かりを提供し、且つ、病気の挙動と治療応答を予測する胃癌のゲノム的分類基準の必要性が存在する。
【０００５】
胃癌の幾つかの病理組織学的分類法が提唱されている。これらの中でもローレンシステムとＷＨＯシステムが広く使用されている。ローレン分類は２つの主要なサブタイプである「腸型」と「びまん型」を認識し、それらのサブタイプはそれらの疫学で異なる。組織学に基づく分類システムと平行して広く使用されている「腫瘍‐リンパ節転移‐遠隔転移」（ＴＮＭ）ステージ判定システムが存在する。ＴＮＭシステムは原発性腫瘍のサイズと浸潤性、リンパ節転移癌の存在と数、および遠隔転移癌の有無についての情報を組み合わせることにより胃癌をステージに割り振る。しかしながら、ＴＮＭステージに加えて組織学的分類スキーム（例えば、ローレンまたはＷＨＯ）の予後予測値は限定的のようであり、且つ、特定の治療法を選択する基準としてそれらの値を使用することはできていない。
【０００６】
これらの病理組織学的分類スキームの他に教師なしクラスタリングにより胃癌の新しい分子的サブタイプを発見するためのマイクロアレイベースの遺伝子発現プロファイリングを使用する努力が存在している。しかしながら、これらの研究は比較的に少数（２２から４７）の腫瘍試料によるものであった。
【０００７】
加えて、近年に（外科的に除去された腫瘍と対照的に）胃癌細胞株に対する教師なしクラスタリングが実行された。１７１種類の転写物のレベルにより差が示される２つのサブタイプが見いだされた。その後、これらの転写物は外科的に除去された胃腫瘍の発現プロファイルに対して適用される予測指標を構築するための基準として機能した。この研究の強みのうちの１つは、最初の教師なしクラスタリングが悪性腫瘍細胞と非悪性腫瘍細胞の混合物からなる原発性腫瘍に基づかず、むしろ非悪性腫瘍細胞を混合しない胃癌細胞株に基づくことである。しかしながら、このアプローチは種々雑多な胃癌サブタイプの全てを捕捉していなかったかもしれない。具体的には、原発性胃腫瘍から不死性細胞株を得ることは難しい。さらに、ほとんど全ての胃癌細胞株は転移癌または腹水に由来する。
【０００８】
したがって、上記の不都合な点のうちの１つ以上を克服するか、または少なくとも改善する代替的癌分類法を提供する必要性が存在する。
【発明の概要】
【０００９】
第１の態様において、胃癌を患っている患者または胃癌を患っていると疑われる患者から得られた胃癌腫瘍試料を分類するための類別であって、浸潤性サブタイプ、増殖性サブタイプおよび代謝性サブタイプを含み、
前記浸潤性サブタイプが次のうちのいずれか１つ以上または全てを特徴とし：
（ａ）前記増殖性サブタイプおよび前記代謝性サブタイプと比較して前記浸潤性サブタイプにおいて発現上昇した遺伝子が次の経路のうちのいずれか１つと関係する：焦点接着、細胞外マトリックス受容体相互作用、ギャップ結合、カルシウムシグナル伝達経路、補体カスケード、凝固カスケード、タイト結合、アクチン細胞骨格の調節、細胞接着、血管系発生、血管発生、細胞運動の調節、細胞運動性、細胞外マトリックス構成、細胞マトリックス接着、血管形成、創傷応答、創傷治癒、およびＢＭＰシグナル伝達経路；
（ｂ）前記増殖性サブタイプおよび前記代謝性サブタイプと比較して前記浸潤性サブタイプにおいて上昇した遺伝子セット活性を有する遺伝子セットがｐ５３、ＥＭＴ（上皮間葉移行）、ＴＧＦ−β、ＶＥＧＦ、ＮＦκＢ、ｍＴＯＲ、ＳＨＨ（ソニック・ヘッジホッグ）、およびＣＳＣ（癌幹細胞）からなる群より選択される；
（ｃ）前記増殖性サブタイプおよび前記代謝性サブタイプと比較して浸潤性サブタイプ腫瘍が低ＣＮＡ（コピー数変化）腫瘍に有意に富む；
（ｄ）非悪性腫瘍組織と比較して前記浸潤性サブタイプにおける異常メチル化ＣｐＧ部位の数が前記増殖性サブタイプおよび前記代謝性サブタイプにおける数よりも多い；
（ｅ）前記浸潤性サブタイプにおける異常高メチル化部位の数が前記増殖性サブタイプおよび前記代謝性サブタイプにおける数よりも多い；
（ｆ）前記増殖性サブタイプと比較して浸潤性サブタイプ腫瘍がＴＰ５３ミスセンス突然変異に富んでいない、またはほとんど富んでいない；
（ｇ）前記浸潤性サブタイプがローレン分類による「びまん」腫瘍型との強い関係を示す；
（ｈ）前記増殖性サブタイプおよび前記代謝性サブタイプと比較して浸潤性サブタイプ腫瘍の細胞分化が未分化または低分化である；
（ｉ）前記浸潤性サブタイプがＰＩ３Ｋ／ＡＫＴ／ｍＴＯＲ経路を標的とする化合物に対して前記増殖性サブタイプおよび前記代謝性サブタイプにおけるものよりも高い感受性を有する；および
（ｊ）前記浸潤性サブタイプが癌幹細胞様特性を示す；
前記増殖性サブタイプが次のうちのいずれか１つ以上または全てを特徴とし：
（ａ）前記浸潤性サブタイプおよび前記代謝性サブタイプと比較して増殖性サブタイプにおいて発現上昇した遺伝子が次の経路のうちのいずれか１つと関係する：細胞周期経路、細胞核分裂および細胞分裂；
（ｂ）前記浸潤性サブタイプおよび前記代謝性サブタイプと比較して前記増殖性サブタイプにおいて上昇した遺伝子セット活性を有する遺伝子セットがＥ２Ｆ、ＭＹＣ、およびＲＡＳからなる群より選択される；
（ｃ）前記浸潤性サブタイプおよび前記代謝性サブタイプと比較して増殖性サブタイプ腫瘍が高ＣＮＡ腫瘍に有意に富む；
（ｄ）前記浸潤性サブタイプおよび前記代謝性サブタイプと比較して前記増殖性サブタイプがＣＣＮＥ１、ＭＹＣ、ＫＲＡＳ、およびＥＲＢＢ２（ＨＥＲ２としても知られる）のゲノム増幅に富む；
（ｅ）前記増殖性サブタイプにおける異常低メチル化ＣｐＧ部位の数が前記浸潤性サブタイプおよび前記代謝性サブタイプにおける数よりも多い；
（ｆ）前記浸潤性サブタイプおよび前記代謝性サブタイプと比較して増殖性サブタイ
プ腫瘍が低メチル化ＣｐＧ部位に富む；
（ｇ）前記浸潤性サブタイプおよび前記代謝性サブタイプと比較して増殖性サブタイプ腫瘍がＴＰ５３ミスセンス突然変異に富いる；
（ｈ）前記増殖性サブタイプがローレン分類による「腸」腫瘍型との強い関係を示す；および
（ｉ）前記浸潤性サブタイプおよび前記代謝性サブタイプと比較して増殖性サブタイプ腫瘍の細胞分化が高分化または中分化である；
前記代謝性サブタイプが次のうちのいずれか１つ以上または全てを特徴とする：
（ａ）前記増殖性サブタイプおよび前記浸潤性サブタイプと比較して代謝性サブタイプにおいて発現上昇した遺伝子が次の経路のうちのいずれか１つと関係する：代謝過程、消化および分泌；
（ｂ）前記浸潤性サブタイプおよび前記増殖性サブタイプと比較して前記代謝性サブタイプにおける鎮痙性ポリペプチド／（ＴＦＦ２）発現メタプラシア（ＳＰＥＭ）の遺伝子セットが上昇した遺伝子セット活性を有する；
（ｃ）前記増殖性サブタイプと比較して代謝性サブタイプ腫瘍がＴＰ５３ミスセンス突然変異に富んでいない、またはほとんど富んでいない；
（ｄ）前記浸潤性サブタイプおよび前記増殖性サブタイプと比較して代謝性サブタイプ腫瘍がチミジル酸シンターゼ（ＴＳ）転写物とジヒドロピリミジンデヒドロゲナーゼ（ＤＰＤ）転写物の両方の有意に低い発現を有する；および
（ｅ）胃癌を患っている患者または胃癌を患っていると疑われる患者の生存の可能性が外科手術のみを受けるときと比較して５‐フルオロウラシル補助剤で処置されるときに高い
前記類別を提供する。
【００１０】
第２の態様において、前記遺伝子発現プロファイルに基づいて患者を本明細書において開示された前記胃癌サブタイプのうちの１つに分類するための予測指標であって、３つの予測指標からなる集合体を含み、前記の３つの予測指標のそれぞれが開示されたサブタイプの１つのペアの間で示差的に発現する遺伝子を含むことを特徴とする前記予測指標を提供する。
【００１１】
第３の態様において、胃癌を患っている患者または胃癌を患っていると疑われる患者の遺伝子発現プロファイルに基づいて前記患者を本明細書において開示された前記胃癌サブタイプのうちの１つに分類する方法であって、前記の３つの開示された予測指標のうちの２つが同じ分類を行い、且つ、少なくとも１つの偽発見率（ＦＤＲ）が０．０５未満であるときに前記患者から得られた遺伝子発現プロファイルを前記浸潤性サブタイプ、前記増殖性サブタイプまたは前記代謝性サブタイプのいずれかに割り振ることを含む前記方法を提供する。
【００１２】
第４の態様において、胃癌を有する患者における治療に対する応答を予測するための方法であって、前記の３つの開示された予測指標のうちの２つが同じ分類を行い、且つ、少なくとも１つの偽発見率（ＦＤＲ）が０．０５未満であるときに前記患者に由来する胃腫瘍試料から得られた遺伝子発現プロファイルを本明細書において開示された前記浸潤性サブタイプ、前記増殖性サブタイプまたは前記代謝性サブタイプのいずれかに割り振ることを含む前記方法を提供する。
【００１３】
第５の態様において、胃癌を患っている患者または胃癌を患っていると疑われる患者を治療する方法であって、前記患者の開示された胃癌サブタイプに特異的な抗癌剤を前記患者に投与または推奨または処方すること、または前記胃癌サブタイプに特異的な積極的治療を開始することを含む前記方法を提供する。
【００１４】
第６の態様において、胃癌を患っている患者または胃癌を患っていると疑われる患者を治療する方法であって、（ａ）前記患者の遺伝子発現プロファイルに基づいて前記患者を分類する開示された方法に従って前記患者の胃癌サブタイプを決定すること、および（ｂ）ステップ（ａ）において決定された前記胃癌サブタイプに特異的な抗癌剤を前記患者に投与または推奨または処方すること、または前記胃癌サブタイプに特異的な積極的治療を開始することを含む前記方法を提供する。
【００１５】
第７の態様において、胃癌を患っている患者または胃癌を患っていると疑われる患者の胃癌サブタイプであって、前記患者の遺伝子発現プロファイルに基づいて前記患者を分類する開示された方法に従って決定される前記胃癌サブタイプの使用であり、前記胃癌サブタイプに特異的な抗癌剤を推奨または処方するための、または前記胃癌サブタイプに特異的な積極的治療を開始するための前記使用を提供する。
【００１６】
第８の態様において、コンピュータープロセッサーにより実行されると前記患者の遺伝子発現プロファイルに基づいて前記患者を分類する開示された方法を実施するために前記プロセッサーを制御する、実行可能な指令セットを含むコンピュータープログラムを中に保存しているコンピューター読み込み可能媒体を提供する。
【００１７】
第９の態様において、コンピュータープロセッサーにより実行されると前記患者の遺伝子発現プロファイルに基づいて前記患者を分類する開示された方法を実施するために前記プロセッサーを制御する、実行可能な指令セットを含むコンピュータープログラムを提供する。
【発明を実施するための形態】
【００１８】
次に胃癌分類の例となる非限定的実施形態を開示する。
【００１９】
ある実施形態において、胃癌を患っている患者または胃癌を患っていると疑われる患者から得られた胃癌腫瘍試料を分類するための類別であって、浸潤性サブタイプ、増殖性サブタイプおよび代謝性サブタイプを含み、
前記浸潤性サブタイプが次のうちのいずれか１つ以上または全てを特徴とし：
（ａ）前記増殖性サブタイプおよび前記代謝性サブタイプと比較して前記浸潤性サブタイプにおいて発現上昇した遺伝子が次の経路のうちのいずれか１つと関係する：焦点接着、細胞外マトリックス受容体相互作用、ギャップ結合、カルシウムシグナル伝達経路、補体カスケード、凝固カスケード、タイト結合、アクチン細胞骨格の調節、細胞接着、血管系発生、血管発生、細胞運動の調節、細胞運動性、細胞外マトリックス構成、細胞マトリックス接着、血管形成、創傷応答、創傷治癒、およびＢＭＰシグナル伝達経路；
（ｂ）前記増殖性サブタイプおよび前記代謝性サブタイプと比較して前記浸潤性サブタイプにおいて上昇した遺伝子セット活性を有する遺伝子セットがｐ５３、ＥＭＴ（上皮間葉移行）、ＴＧＦ−β、ＶＥＧＦ、ＮＦκＢ、ｍＴＯＲ、ＳＨＨ（ソニック・ヘッジホッグ）、およびＣＳＣ（癌幹細胞）からなる群より選択される；
（ｃ）前記増殖性サブタイプおよび前記代謝性サブタイプと比較して浸潤性サブタイプ腫瘍が低ＣＮＡ（コピー数変化）腫瘍に有意に富む；
（ｄ）非悪性腫瘍組織と比較して前記浸潤性サブタイプにおける異常メチル化ＣｐＧ部位の数が前記増殖性サブタイプおよび前記代謝性サブタイプにおける数よりも多い；
（ｅ）前記浸潤性サブタイプにおける異常高メチル化部位の数が前記増殖性サブタイプおよび前記代謝性サブタイプにおける数よりも多い；
（ｆ）前記増殖性サブタイプと比較して浸潤性サブタイプ腫瘍がＴＰ５３ミスセンス突然変異に富んでいない、またはほとんど富んでいない；
（ｇ）前記浸潤性サブタイプがローレン分類による「びまん」腫瘍型との強い関係を示す；
（ｈ）前記増殖性サブタイプおよび前記代謝性サブタイプと比較して浸潤性サブタイプ腫瘍の細胞分化が未分化または低分化である；
（ｉ）前記浸潤性サブタイプがＰＩ３Ｋ／ＡＫＴ／ｍＴＯＲ経路を標的とする化合物に対して前記増殖性サブタイプおよび前記代謝性サブタイプにおけるものよりも高い感受性を有する；および
（ｊ）前記浸潤性サブタイプが癌幹細胞様特性を示す；
前記増殖性サブタイプが次のうちのいずれか１つ以上または全てを特徴とし：
（ａ）前記浸潤性サブタイプおよび前記代謝性サブタイプと比較して増殖性サブタイプにおいて発現上昇した遺伝子が次の経路のうちのいずれか１つと関係する：細胞周期経路、細胞核分裂および細胞分裂；
（ｂ）前記浸潤性サブタイプおよび前記代謝性サブタイプと比較して前記増殖性サブタイプにおいて上昇した遺伝子セット活性を有する遺伝子セットがＥ２Ｆ、ＭＹＣ、およびＲＡＳからなる群より選択される；
（ｃ）前記浸潤性サブタイプおよび前記代謝性サブタイプと比較して増殖性サブタイプ腫瘍が高ＣＮＡ腫瘍に有意に富む；
（ｄ）前記浸潤性サブタイプおよび前記代謝性サブタイプと比較して前記増殖性サブタイプがＣＣＮＥ１、ＭＹＣ、ＫＲＡＳ、およびＥＲＢＢ２（ＨＥＲ２としても知られる）のゲノム増幅に富む；
（ｅ）前記増殖性サブタイプにおける異常低メチル化ＣｐＧ部位の数が前記浸潤性サブタイプおよび前記代謝性サブタイプにおける数よりも多い；
（ｆ）前記浸潤性サブタイプおよび前記代謝性サブタイプと比較して増殖性サブタイプ腫瘍が低メチル化ＣｐＧ部位に富む；
（ｇ）前記浸潤性サブタイプおよび前記代謝性サブタイプと比較して増殖性サブタイプ腫瘍がＴＰ５３ミスセンス突然変異に富んでいない；
（ｈ）前記増殖性サブタイプがローレン分類による「腸」腫瘍型との強い関係を示す；および
（ｉ）前記浸潤性サブタイプおよび前記代謝性サブタイプと比較して増殖性サブタイプ腫瘍の細胞分化が高分化または中分化である；
前記代謝性サブタイプが次のうちのいずれか１つ以上または全てを特徴とする：
（ａ）前記増殖性サブタイプおよび前記浸潤性サブタイプと比較して代謝性サブタイプにおいて発現上昇した遺伝子が次の経路のうちのいずれか１つと関係する：代謝過程、消化および分泌；
（ｂ）前記浸潤性サブタイプおよび前記増殖性サブタイプと比較して前記代謝性サブタイプにおける鎮痙性ポリペプチド／（ＴＦＦ２）発現メタプラシア（ＳＰＥＭ）の遺伝子セットが上昇した遺伝子セット活性を有する；
（ｃ）前記増殖性サブタイプと比較して代謝性サブタイプ腫瘍がＴＰ５３ミスセンス突然変異に富んでいない、またはほとんど富んでいない；
（ｄ）前記浸潤性サブタイプおよび前記増殖性サブタイプと比較して代謝性サブタイプ腫瘍がチミジル酸シンターゼ（ＴＳ）転写物とジヒドロピリミジンデヒドロゲナーゼ（ＤＰＤ）転写物の両方の有意に低い発現を有する；および
（ｅ）胃癌を患っている患者または胃癌を患っていると疑われる患者の生存の可能性が外科手術のみを受けるときと比較して５‐フルオロウラシル補助剤で処置されるときに高い
前記類別を提供する。
【００２０】
腫瘍試料を原発性腫瘍、続発性腫瘍または転移性腫瘍から得ることができる。ある実施形態において、腫瘍試料を原発性腫瘍から得る。有利なことに、原発性腫瘍に基づく発現プロファイルは、非悪性腫瘍細胞を混合しない癌細胞株と対照的に、より完全な胃癌サブタイプのアレイを捕捉することができる。
【００２１】
患者の腫瘍から得られた腫瘍試料は遺伝子発現プロファイルを得るために処理され得る。あらゆる適切な処理機を使用することができる。例えば、ＤＮＡマイクロアレイまたは配列ベースの技術を使用することができる。一例ではＡｆｆｙｍｅｔｒｉｘ  Ｕ１３３  Ｐｌｕｓ２．０発現アレイを使用した。次に、類別サブタイプを得るための基礎として試料の遺伝子発現プロファイルを使用することができる。
【００２２】
「分類する」という用語およびその変形は下位カテゴリーへのデータの分別を指す。よって、胃癌に関して「分類する」という用語は、本明細書に記載される下位カテゴリーに従う胃癌腫瘍の様々な遺伝子発現プロファイルの分別を指す。本明細書において開示された胃癌の３つの下位カテゴリーまたはグループ、すなわち、浸潤性サブタイプ、増殖性サブタイプおよび代謝性サブタイプが存在する。これらのグループの命名は特定のグループにおいて発現上昇する遺伝子の機能に由来する。
【００２３】
「遺伝子発現プロファイル」または「遺伝子シグネチャ」という用語は、特定の細胞種または組織種が発現する一群の遺伝子であって、それらの遺伝子またはそれらの転写産物の存在が（単一遺伝子マーカーのように）個々に、または一緒に、またはそれらの示差的発現がある特定の状態を示す／予測する、前記の一群の遺伝子を指す。
【００２４】
「胃癌を患っている」という語句は、患者が既に胃癌と診断されていることを意味する。「患っていることを疑われる」という語句は癌を示す１つ以上の症状（例えば、顕著なしこりまたは塊）を提示する対象を指す。癌を有していると疑われる患者は１つ以上のリスク因子を有していてもよい。癌を有していると疑われる患者は一般に癌について検査されていない。しかしながら、癌を有していると疑われる患者は、最初の診断を受けているが（例えば、ＣＴスキャンが塊を示しているが）、癌のサブタイプまたはステージが未知である個体を包含する。その用語はかつて癌を有した患者（例えば、寛解期の個体）をさらに含む。
【００２５】
「患者」という用語は胃癌を患っている人物、または胃癌を患っていると疑われる人物を指す。
【００２６】
各サブタイプの遺伝子転写物がその他の２つのサブタイプと比較されてそのサブタイプにおいて発現上昇する遺伝子が決定される。遺伝子の発現上昇はそれらの遺伝子の増加した発現を指すことが理解される。よって、遺伝子の発現上昇はその遺伝子がコードする対応するタンパク質の発現を増加させる。逆に、遺伝子の発現低下はそれらの遺伝子の減少した発現を指す。よって、遺伝子の発現低下はその遺伝子がコードする対応するタンパク質の発現を減少させる。
【００２７】
本明細書において使用される場合、「遺伝子」という用語はポリペプチド（例えば、酵素）を構成するアミノ酸をコードするヌクレオチドが方向性を有して線形構造に連結されている高分子を指す。「遺伝子」は一本鎖（例えば、ＲＮＡ）または二本鎖（例えば、ＤＮＡ）であり得る。ＤＮＡは、例えば、転写されたＲＮＡ（ｍＲＮＡ）から酵素的に調製されるｃＤＮＡ、染色体に由来するゲノムＤＮＡ、または化学的に合成されたＤＮＡであり得る。そのような遺伝子はコード領域、すなわち、ポリペプチド（例えば、酵素）をコードする翻訳領域に対応する配列に加えてコード領域の転写を調節するためのプロモーター領域、そのプロモーター領域に影響を及ぼすエンハンサー領域、および他の調節性領域（例えば、ターミネーターおよびポリＡ領域）ならびにイントロンまたはそれらのようなものを含み得る。これらの遺伝子に対する修飾、例えば、付加、欠失、置換は修飾を受けた遺伝子が前述の領域の活性を保持する限りにおいて実施され得ることが当技術分野において知られている。「遺伝子転写物」という用語はゲノム遺伝子から転写されたＲＮＡまたはこのｍＲＮＡから合成されたｃＤＮＡと呼ばれ、またはミクロＲＮＡ（ｍｉＲＮＡ）
のようなノンコーディングＲＮＡ（ｎｃＲＮＡ）であり得る。
【００２８】
遺伝子の発現上昇の判定は当技術分野において知られている適切なモデルによって分析され得る。一例では、遺伝子の発現上昇の判定は０．００１未満に設定された偽発見率（ＦＤＲ）と１．５超に設定された倍率変化のカットオフを用いるＬｉｍｍａ線形モデルにより分析される。ＦＤＲは多重仮説検定における多重比較を補正する。
【００２９】
浸潤性胃癌サブタイプにおいて発現上昇する遺伝子は京都遺伝子ゲノム百科事典（ＫＥＧＧ）データベースに属する経路と関係し得る。浸潤性胃癌サブタイプにおいて発現上昇する遺伝子は遺伝子オントロジー（ＧＯ）アノテーションに属する生物学的プロセスドメイン中の経路と関係し得る。浸潤性サブタイプの発現上昇した遺伝子は次のＫＥＧＧ経路と関係し得る：焦点接着、細胞外マトリックス受容体相互作用、ギャップ結合、カルシウムシグナル伝達経路、補体カスケード、凝固カスケード、タイト結合、アクチン細胞骨格の調節、マイトジェン活性化プロテインキナーゼ（ＭＡＰＫ）シグナル伝達経路、およびＷｎｔシグナル伝達経路。浸潤性サブタイプの発現上昇した遺伝子は次のＧＯ生物学的プロセスアノテーションと関係し得る：細胞接着、血管系発生、血管発生、細胞運動の調節、細胞運動性、細胞外マトリックス構成、細胞マトリックス接着、血管形成、創傷応答、創傷治癒、および骨形成タンパク質（ＢＭＰ）シグナル伝達経路。
【００３０】
実施形態において、浸潤性胃癌サブタイプにおいて発現上昇する遺伝子は図１１に記載される遺伝子を含む。
【００３１】
実施形態において、図１１に記載される遺伝子の少なくとも９９％、または少なくとも９５％、または少なくとも９０％、または少なくとも８５％、または少なくとも８０％が浸潤性胃癌サブタイプにおいて発現上昇し得る。
【００３２】
増殖性胃癌サブタイプにおいて発現上昇する遺伝子は京都遺伝子ゲノム百科事典（ＫＥＧＧ）データベースに属する経路と関係し得る。増殖性胃癌サブタイプにおいて発現上昇する遺伝子は遺伝子オントロジー（ＧＯ）アノテーションに属する生物学的プロセスドメイン中の経路と関係し得る。増殖性サブタイプの発現上昇した遺伝子はＫＥＧＧ細胞周期経路と関係し得る。増殖性サブタイプの発現上昇した遺伝子は次のＧＯ生物学的プロセスアノテーションと関係し得る：細胞周期、細胞核分裂、および細胞分裂。
【００３３】
実施形態において、増殖性胃癌サブタイプにおいて発現上昇する遺伝子は図１２に記載される遺伝子を含む。
【００３４】
実施形態において、図１２に記載される遺伝子の少なくとも９９％、または少なくとも９５％、または少なくとも９０％、または少なくとも８５％、または少なくとも８０％が増殖性胃癌サブタイプにおいて発現上昇し得る。
【００３５】
代謝性胃癌サブタイプにおいて発現上昇する遺伝子は京都遺伝子ゲノム百科事典（ＫＥＧＧ）データベースに属する経路と関係し得る。代謝性胃癌サブタイプにおいて発現上昇する遺伝子は遺伝子オントロジー（ＧＯ）アノテーションに属する生物学的プロセスドメイン中の経路と関係し得る。代謝性サブタイプの発現上昇した遺伝子はＫＥＧＧデータベースに属する様々な代謝過程と関係し得る。代謝性サブタイプの発現上昇した遺伝子は次のＧＯ生物学的プロセスアノテーションと関係し得る：消化および分泌。
【００３６】
実施形態において、代謝性胃癌サブタイプにおいて発現上昇する遺伝子は図１３に記載される遺伝子を含む。
【００３７】
実施形態において、図１３に記載される遺伝子の少なくとも９９％、または少なくとも９５％、または少なくとも９０％、または少なくとも８５％、または少なくとも８０％が代謝性胃癌サブタイプにおいて発現上昇し得る。
【００３８】
「経路」という用語は、１種類の生体物質が別の物に変換される、またはある効果が生じる一連の酵素反応または他の反応を指すために本明細書において医用される。
【００３９】
各サブタイプの遺伝子セット活性がその他の２つのサブタイプと比較されてそのサブタイプにおいて増加する遺伝子セットが決定される。「遺伝子セット」という用語は遺伝子、おそらくは５、１０またはそれより多くの遺伝子からなるセットを指し、細胞におけるそれらの遺伝子の発現パターンは所与のセットの生物活性剤によって、特に前記薬剤が共通する分子機構によって活性を示す場合に調節される。
【００４０】
遺伝子セットは遺伝子発現レベルに関連付けられ得る。特定の遺伝子セットは特定の活性を有し得る。上昇した遺伝子セット活性は、その遺伝子セット中の発現上昇した遺伝子がコードするタンパク質の発現増加を指す。逆に、低下した遺伝子セット活性は、その遺伝子セット中の発現低下した遺伝子がコードするタンパク質の発現減少を指す。
【００４１】
遺伝子セットの活性を決定するための幾つかの技術が存在する。一例ではベイズ因子回帰モデル（ＢＦＲＭ）を使用することができる。ＢＦＲＭは、「遺伝子セット活性」と見なされ得る基本的な潜在因子の結果として観察された遺伝子発現レベルをモデル化するように試みる。ＢＦＲＭは特定の経路によって部分的に影響を受ける発現レベルを有する初期セットの遺伝子から着手し、後にこれらの遺伝子の発現レベルが潜在因子の関数（遺伝子セット活性）である回帰モデルを作成する。そのモデルにおける潜在因子は特定の経路に関連する比較的に少数の遺伝子にだけ関連付けられるので、因子負荷マトリックスが疎である潜在因子モデルが使用される。一例では最大数の潜在因子が１である。結果として、そのモデルは特定の経路に関連しているようである既知の生物学的構造と遺伝子を対象とする主要な潜在因子を発見することができる。ＢＦＲＭはその潜在因子と関係しているようである追加の遺伝子も加えることによりそのモデルの改良も行う。
【００４２】
浸潤性サブタイプは、ｐ５３、ＥＭＴ（上皮間葉移行）、ＴＧＦ−β、ＶＥＧＦ、ＮＦκＢ、ｍＴＯＲ、ＳＨＨ（ソニック・ヘッジホッグ）、およびＣＳＣ（癌幹細胞）からなる群から選択される遺伝子セットの高遺伝子セット活性と関係し得る。
【００４３】
ｐ５３遺伝子セットの供給源の例にはｐ５３により発現上昇する標的遺伝子；およびｐ５３ヌル、ｂｒｃａ１ヌルマウス胚性線維芽細胞（ＭＥＦ）においてｐ５３の発現により発現上昇し、且つ、ＢＲＣＡ１の同時発現によりさらに発現上昇する遺伝子が含まれる。ＥＭＴ遺伝子セットの供給源の例には腫瘍進行における上皮可塑性に対して発現上昇する遺伝子が含まれる。ＴＧＦ−β遺伝子セットの供給源の例には皮膚線維芽細胞のＴＧＦ−β処理により発現上昇する遺伝子が含まれる。ＶＥＧＦ遺伝子セットの供給源の例にはヒト臍静脈内皮細胞およびヒト子宮筋微小血管内皮細胞においてＶＥＧＦ処理後に発現上昇する遺伝子；および新しく単離されたＣＤ３１＋細胞およびＣＤ３１−細胞において３倍以上過剰発現する遺伝子が含まれる。ＮＦκＢ遺伝子セットの供給源の例にはＮＦκＢにより発現上昇する遺伝子が含まれる。ｍＴＯＲ遺伝子セットの供給源の例には活性型のｍＴＯＲを構成的に発現するＨｅｐａＲＧ細胞（肝臓癌）において発現上昇する遺伝子が含まれる。ＳＨＨ遺伝子セットの供給源の例には活性型ヘッジホッグ（Ｈｈ）シグナル伝達経路において発現上昇する遺伝子が含まれる。ＣＳＣ遺伝子セットの供給源の例にはプロスタテインおよび乳癌幹細胞集団において発現上昇する遺伝子が含まれる。浸潤性サブタイプが癌幹細胞（ＣＳＣ）遺伝子セットの高遺伝子セット活性と関係し得ることを考慮すると、浸潤性サブタイプはＣＳＣ様特性を有することが示され得る。さらに、上皮間葉移
行が幹細胞様特性を付与するので、浸潤性サブタイプがＣＳＣ様特性を有することが示され得ることは関連する上皮間葉移行（ＥＭＴ）遺伝子セットの高遺伝子セット活性によっても示され得る。
【００４４】
ＥＭＴは上皮細胞に線維芽細胞様形態（間葉）を示す細胞を形成させる過程を説明する。この機構は頂端側底極性の喪失を含む複数のステップを伴う。上皮細胞極性の喪失は接着複合体（接着斑と接着結合）とタイト結合の解離、および同時に起こるアクチン細胞骨格の再構成によって誘導される。上皮細胞はまた極性遺伝子産物を非局在化し、上皮細胞のインテグリンアドヘソームを調節して細胞基材接着にとって有利とし、最終的に間葉系表現型を獲得する。この重要な分化転換プログラムによって細胞は低細胞間接着を有し、且つ、細胞移動運動と浸潤にとって有利な前後極性を備えることになる。特に、癌進行においてＥＭＴは癌細胞が上皮状態を中間の潜在的に準安定的な状態を経て間葉状態まで転換させることによって浸潤し、転移する過程を説明する。
【００４５】
増殖性サブタイプはＥ２Ｆ、ＭＹＣ、およびＲＡＳからなる群から選択される遺伝子セットの高遺伝子セット活性と関係し得る。Ｅ２Ｆ遺伝子セットの供給源の例には活性型Ｅ２Ｆ３を発現するアデノウイルスの感染により発現上昇する遺伝子、Ｅ２Ｆ１誘導により発現上昇するＤＮＡ複製遺伝子、Ｍｙｃ＋Ｅ２ｆ１遺伝子導入マウスおよびＭｙｃ＋Ｔｇｆａ遺伝子導入マウスの肝癌組織において発現上昇する遺伝子、およびＳａｏｓ２（骨肉腫）においてＥ２Ｆ１により発現上昇する遺伝子が含まれる。ＭＹＣ遺伝子セットの供給源の例にはＭｙｃ遺伝子導入マウスおよびＭｙｃ＋Ｔｇｆａ遺伝子導入マウスの肝癌組織において発現上昇する遺伝子、ＨＵＶＥＣ（臍静脈内皮細胞）およびＰ４９３−６（Ｂ細胞）においてＭＹＣにより発現上昇する遺伝子、ヒトｃ−Ｍｙｃを発現するアデノウイルスの感染により発現上昇する遺伝子、およびＭＹＣにより発現上昇する他の遺伝子が含まれる。ＲＡＳ遺伝子セットの供給源の例には活性型Ｈ−Ｒａｓを発現するアデノウイルスの感染により発現上昇する遺伝子が含まれる。
【００４６】
代謝性サブタイプは鎮痙性ポリペプチド／（ＴＦＦ２）発現メタプラシア（ＳＰＥＭ）の遺伝子セットの高遺伝子セット活性と関係し得る。ＳＰＥＭ遺伝子セットの供給源の例にはＳＰＥＭにおいて発現上昇する遺伝子が含まれる。
【００４７】
コピー数変化（ＣＮＡ）は、ＤＮＡの１か所以上のセクションのコピー数異常を有する細胞を生じさせるゲノムのデオキシリボ核酸（ＤＮＡ）の変化を指す。ＣＮＡは大規模なゲノム欠失、重複、および増幅に起因し得る。
【００４８】
浸潤性サブタイプ腫瘍はその他のサブタイプと比較されると低ＣＮＡ腫瘍に有意に富む可能性がある。
【００４９】
増殖性サブタイプ腫瘍はＣＮＡ減よりも多くのＣＮＡ増に富む可能性がある。したがって、増殖性サブタイプ腫瘍はその他のサブタイプと比較されると高ＣＮＡ腫瘍に有意に富む可能性がある。増殖性サブタイプ腫瘍はＣＣＮＥ１、ＭＹＣ、ＫＲＡＳ、およびＥＲＢＢ２（ＨＥＲ２としても知られる）のゲノム増幅に富む可能性もある。
【００５０】
「富む」という用語は、特定のサブタイプに属する腫瘍の特性に関する場合、別途明示されない限りその特定の特性が別のサブタイプに属する腫瘍におけるときよりもその腫瘍の有意に高い割合（約２倍から５倍またはそれ以上）を構成することを意味する。しかしながら、「富む」は他の特性が存在しないことを意味せず、単に他の特性と比較されると目的の特性の相対量が有意に増加していることを意味することに留意されたい。
【００５１】
「有意に」という用語は、本明細書の文脈において別途明示されない限り、他の特性と
比べた特定の特性の少なくとも約２倍、少なくとも５倍から１０倍以上の増加を概して意味する。その用語も特定の特性の増加が他の原因に由来しないことを意味しない。
【００５２】
「ＣｐＧ」は、塩基の直鎖状配列においてその長手方向に沿ってシトシン（Ｃ）ヌクレオチドがグアニン（Ｇ）ヌクレオチドに隣接し、１つのリン酸リンカー（ｐ）によって分離されているＤＮＡの領域を指す。
【００５３】
ＣｐＧ部位の異常メチル化によって悪性腫瘍が引き起こされ得る。したがって、各サブタイプの異常メチル化ＣｐＧ部位を非悪性腫瘍組織と比較することができる。各サブタイプの腫瘍における各ＣｐＧ部位のメチル化レベルを非悪性腫瘍試料におけるメチル化レベルと比較することができる。悪性腫瘍組織と非悪性腫瘍組織との間のメチル化レベルの差異を使用して異常メチル化を示すことができる。ある実施形態において、腫瘍における有意な高メチル化または低メチル化ＣｐＧ部位が異常メチル化を表す。この実施形態において、「有意な」はボンフェローニの補正α付きｔ検定、例えば、両側ｔ検定を使用して特定され得る。一例では、ボンフェローニの補正αは０．０５／２６，４８６である。「低メチル化」および「高メチル化」という用語またはそれらの変形は相対的な言葉であり、それぞれ非悪性腫瘍組織の場合よりも少ないメチル化または多いメチル化を表す。
【００５４】
実施形態において、浸潤性サブタイプは非悪性腫瘍組織と比較すると最大数の異常メチル化ＣｐＧ部位を有し、例えば、１０％超の数の異常メチル化ＣｐＧ部位を有する。ある実施形態において、浸潤性サブタイプは非悪性腫瘍組織と比較すると約１１．１％の異常メチル化ＣｐＧ部位を有する。別の実施形態において、浸潤性サブタイプは非悪性腫瘍組織と比較するとその他のサブタイプにおける数よりも多い異常メチル化ＣｐＧ部位を有する。実施形態において、浸潤性サブタイプの異常メチル化は異常高メチル化である。浸潤性サブタイプ腫瘍は高メチル化部位に有意に富む可能性がある。異常高メチル化部位の数もその他のサブタイプにおける数よりも多い可能性がある。
【００５５】
実施形態において、増殖性サブタイプは非悪性腫瘍組織と比較すると５〜１０％の間の異常メチル化ＣｐＧ部位を有する。ある実施形態において、増殖性サブタイプは非悪性腫瘍組織と比較すると約９．３％の異常メチル化ＣｐＧ部位を有する。実施形態において、増殖性サブタイプの異常メチル化は異常低メチル化である。増殖性サブタイプ腫瘍は低メチル化ＣｐＧ部位に有意に富む可能性がある。異常低メチル化ＣｐＧ部位の数もその他のサブタイプにおける数よりも多い可能性がある。
【００５６】
実施形態において、代謝性サブタイプは非悪性腫瘍組織と比較すると５％未満の異常メチル化ＣｐＧ部位を有する。ある実施形態において、代謝性サブタイプは非悪性腫瘍組織と比較すると約４．１％の異常メチル化ＣｐＧ部位を有する。代謝性サブタイプはボンフェローニの補正α付きｔ検定を適用すると高メチル化部位または低メチル化部位に有意に富んでいると考えられないことがあり得る。
【００５７】
１つのサブタイプにおいてその他の２つのサブタイプと比較されると異常高メチル化および低メチル化を示すＣｐＧ部位はそのサブタイプのメチル化シグネチャを構成する。そのサブタイプが特定の異常メチル化ＣｐＧ部位に富むことがそのメチル化シグネチャによって示される。その異常メチル化ＣｐＧ部位に最も近い遺伝子が機能、例えば、経路または相互作用によって注解される。
【００５８】
浸潤性サブタイプの高メチル化シグネチャはＫＥＧＧデータベースに属する経路と関係し得る。浸潤性サブタイプの高メチル化シグネチャはＫＥＧＧ焦点接着経路およびアポトーシス経路と関係し得る。浸潤性サブタイプの低メチル化シグネチャは焦点接着と関係し得る。
【００５９】
実施形態において、浸潤性サブタイプの高メチル化ＣｐＧ部位は図１４に記載される遺伝子を含む。実施形態において、図１４に記載される遺伝子の少なくとも９９％、または少なくとも９５％、または少なくとも９０％、または少なくとも８５％、または少なくとも８０％が浸潤性サブタイプにおいて高メチル化状態であり得る。
【００６０】
実施形態において、浸潤性サブタイプの低メチル化ＣｐＧ部位は図１５に記載される遺伝子を含む。実施形態において、図１５に記載される遺伝子の少なくとも９９％、または少なくとも９５％、または少なくとも９０％、または少なくとも８５％、または少なくとも８０％が浸潤性サブタイプにおいて低メチル化状態であり得る。
【００６１】
増殖性サブタイプの高メチル化シグネチャは神経活性リガンド−受容体相互作用と関係し得る。増殖性サブタイプの低メチル化シグネチャはサイトカイン−サイトカイン受容体相互作用およびＪａｋ−ＳＴＡＴシグナル伝達経路と関係し得る。
【００６２】
実施形態において、増殖性サブタイプの高メチル化ＣｐＧ部位は図１６に記載される遺伝子を含む。実施形態において、図１６に記載される遺伝子の少なくとも９９％、または少なくとも９５％、または少なくとも９０％、または少なくとも８５％、または少なくとも８０％が増殖性サブタイプにおいて高メチル化状態であり得る。
【００６３】
実施形態において、増殖性サブタイプの低メチル化ＣｐＧ部位は図１７に記載される遺伝子を含む。実施形態において、図１７に記載される遺伝子の少なくとも９９％、または少なくとも９５％、または少なくとも９０％、または少なくとも８５％、または少なくとも８０％が増殖性サブタイプにおいて低メチル化状態であり得る。
【００６４】
代謝性サブタイプは高メチル化または低メチル化部位に有意に富むことがあり得ないので、代謝性サブタイプはメチル化シグネチャを有しないことがあり得る。
【００６５】
メチル化シグネチャの決定は当技術分野において知られている適切なモデルにより分析され得る。一例では、メチル化シグネチャの決定は０．０１未満に設定された偽発見率（ＦＤＲ）と０．１超に設定された絶対β値差異のカットオフを用いるＬｉｍｍａ線形モデルによって分析される。
【００６６】
各サブタイプにおいて異常にメチル化された各サブタイプのＣｐＧ部位を決定することによってメチル化シグネチャを得ることができる。ある実施形態において、あるサブタイプにおいて過少メチル化されたそのサブタイプのＣｐＧ部位を決定することによって低メチル化シグネチャを得る。別の実施形態において、あるサブタイプにおいて過剰メチル化されたそのサブタイプのＣｐＧ部位を決定することによって高メチル化シグネチャを得る。
【００６７】
ＴＰ５３遺伝子の突然変異は腫瘍の特徴である。具体的には、ＴＰ５３遺伝子のエクソン４〜９は突然変異のホットスポットである。ヒトＴＰ５３遺伝子のエクソン４（隣接部を含む）の配列は配列番号１によって表され、ヒトＴＰ５３遺伝子のエクソン５および６（隣接部を含む）の配列は配列番号２によって表され、ヒトＴＰ５３遺伝子のエクソン７（隣接部を含む）の配列は配列番号３によって表され、ヒトＴＰ５３遺伝子のエクソン８および９（隣接部を含む）の配列は配列番号４によって表される。ＴＰ５３中の癌関連突然変異の大多数はミスセンス突然変異、すなわち、全長タンパク質との関係でその位置において異なるアミノ酸の翻訳を引き起こす一塩基対置換である。実施形態において、増殖性サブタイプ腫瘍はその他のサブタイプと比較して増加した量のＴＰ５３ミスセンス突然変異を有する。他の実施形態において、増殖性サブタイプ腫瘍はその他のサブタイプと比
較してＴＰ５３ミスセンス突然変異に富む。実施形態において、浸潤性サブタイプおよび代謝性サブタイプは増殖性サブタイプと比較してＴＰ５３ミスセンス突然変異に富んでいない、またほとんど富んでいない、例えば、５０％未満または４０％未満または３０％未満または２０％未満である。
【００６８】
一例では、フィッシャーの正確超幾何検定と３．１６×１０-3のｐ値に基づいて１２４例の腫瘍からなる標本が下の表１に要約される結果をもたらした。それからわかるように、浸潤性サブタイプおよび代謝性サブタイプは増殖性サブタイプと比較してＴＰ５３ミスセンス突然変異についてそれぞれ２５％と３３％少なくなっている。
【００６９】
【表１】
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【００７０】
前記の３種類のサブタイプはローレン分類に関して有意差を有し得る。実施形態において、浸潤性サブタイプはローレン分類による腸型胃腫瘍と比較して強い関係性をびまん型胃腫瘍に対して示す。実施形態において、増殖性サブタイプはローレン分類によるびまん型胃腫瘍と比較して強い関係性を腸型胃腫瘍に対して示す。実施形態において、代謝性サブタイプはローレン分類による特定の型の胃腫瘍に対して強い関係性を示さない。
【００７１】
開示されたサブタイプは細胞分化レベルに関して有意差を有し得る。等級付けは腫瘍における細胞の外観の尺度である。低等級の癌は高分化状態であり、中等級の癌は中分化状態であり、高等級の癌は低分化状態または未分化状態である。
【００７２】
実施形態において、増殖性サブタイプ腫瘍は浸潤性サブタイプおよび代謝性サブタイプと比較して低等級のまたは中等級の腫瘍である。すなわち、増殖性サブタイプ腫瘍は浸潤性サブタイプおよび代謝性サブタイプと比較して高分化状態または中分化状態である。
【００７３】
実施形態において、浸潤性サブタイプ腫瘍はその他のサブタイプと比較して高等級の腫瘍である。すなわち、浸潤性サブタイプ腫瘍はその他のサブタイプと比較して未分化状態または低分化状態であり得る。未分化状態の維持は癌幹細胞の基本的な特徴である。よって、浸潤性サブタイプは癌幹細胞様特性を示し得る。
【００７４】
実施形態において、浸潤性サブタイプ胃腫瘍はその他のサブタイプと比較して高ＣＤ４４発現および低ＣＤ２４発現を有する。ここで「高」および「低」はｔ検定、例えば、両側ｔ検定を使用して定量され得る。ある実施形態において、ＣＤ４４については１．１７ｅ−５のｐ値を、ＣＤ２４については３．３９ｅ−９のｐ値を使用する。このＣＤ４４とＣＤ２４の発現パターンは準間葉性膵管腺癌において観察されており、乳癌と膵臓癌においてＣＳＣを分画するために使用されている。ＣＤ４４およびＣＤ２４は乳癌の浸潤性および転移とも関係している。したがって、浸潤性サブタイプが癌幹細胞様特性を示し得ることがＣＤ４４とＣＤ２４の発現により示される。
【００７５】
実施形態において、前記の３種類のサブタイプは腫瘍部位、ＴＮＭステージ、癌の再発、患者の年齢、患者の性別、ヘリコバクター・ピロリ（Ｈｅｌｉｃｏｂａｃｔｅｒ  ｐｙｌｏｒｉ）の活動性感染、またはマイクロサテライト不安定性に関して有意差を有しないことがあり得る。腫瘍部位は胃系の上部、中部および／または下部を指す。胃系の上部に
おける腫瘍部位の例は噴門、基底部、胃食道（ＧＥ）接合部および胃角の部位である。胃系の中部における腫瘍部位の例は胃体、胃大彎および胃小彎である。胃系の下部における腫瘍部位の例は幽門および胃洞の部位である。
【００７６】
浸潤性サブタイプが胃癌のＧ−ＤＩＦ固有ゲノムサブタイプに対応し得る一方、代謝性サブタイプは胃癌のＧ−ＩＮＴ固有ゲノムサブタイプに対応し得る。増殖性サブタイプは胃癌のＧ−ＩＮＴまたはＧ−ＤＩＦ固有ゲノムサブタイプのどちらに関しても有意な対応を有し得ない。
【００７７】
実施形態において、前記の３種類のサブタイプの間には有意な生存率の差が存在し得ない。ここで、「有意な」はカプラン・マイヤー分析に基づき得る。ある実施形態において、統計学的有意性は０．３１０のｐを使用するログランク検定により計算される。３種類全てのサブタイプの患者が高ＴＮＭステージを有する実施形態において、代謝性サブタイプの患者はその他のサブタイプの患者と比較して５‐フルオロウラシル補助剤ベースの治療法により処置されると高い生存率を示す。他の実施形態において、代謝性サブタイプの患者は外科手術のみを受けるときと比較して５‐フルオロウラシル補助剤ベースの治療法により処置されると高い生存率を示す。
【００７８】
実施形態において、浸潤性サブタイプはＰＩ３Ｋ／ＡＫＴ／ｍＴＯＲ経路を阻害する化合物に対して有意により感受性が高い。ＰＩ３Ｋ／ＡＫＴ／ｍＴＯＲ経路は細胞代謝、細胞増殖および細胞生存を調節する。「より感受性が高い」という用語は、その他のサブタイプの細胞と比較すると有意に低い、ＰＩ３Ｋ／ＡＫＴ／ｍＴＯＲ経路を標的とする化合物のＩＣ５０値を指す。
【００７９】
ＰＩ３ｋ経路を標的とする化合物の例は２−メチル−２−｛４−［３−メチル−２−オキソ−８−（キノリン−３−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−イル］フェニル｝プロパンニトリル（ＢＥＺ２３５）、４，４’−（６−（２−（ジフルオロメチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル）−１，３，５−トリアジン−２，４−ジイル）ジモルホリン（ＺＳＴＫ４７４）、（Ｅ）−Ｎ’−（（６−ブロモイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）メチレン）−Ｎ，２−ジメチル−５−ニトロベンゼンスルホノヒドラジド塩酸塩（ＰＩＫ−７５）、３−［４−（４−モルホリニルピリド［３’，２’：４，５］フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イル］フェノール塩酸塩（ＰＩ−１０３）、およびＰＩ−１０３塩酸である。ＰＩ３Ｋ阻害剤の他の例には１，１−ジメチルピペリジニウム−４−イルオクタデシルホスフェート（ペリホシン）、５−フルオロ−３−フェニル−２−（［Ｓ）］−１−［９Ｈ−プリン−６−イルアミノ］−プロピル）−３Ｈ−キナゾリン−４−オン（ＣＡＬ１０１）、酢酸（１Ｓ，４Ｅ，１０Ｒ，１１Ｒ，１３Ｓ，１４Ｒ）−［４−ジアリルアミノメチレン−６−ヒドロキシ−１−メトキシメチル−１０，１３−ジメチル−３，７，１７−トリオキソ−１，３，４，７，１０，１１，１２，１３，１４，１５，１６，１７−ドデカヒドロ−２−オキサ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−１１−イルエステル（ＰＸ−８６６）、（Ｓ）−３−（１−（（９Ｈ−プリン−６−イル）アミノ）エチル）−８−クロロ−２−フェニルイソキノリン−１（２Ｈ）−オン（ＩＰＩ−１４５）、２−アミノ−Ｎ−（７−メトキシ−８−（３−モルホリノプロポキシ）−２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｃ］キナゾリン−５−イル）ピリミジン−５−カルボキサミド（ＢＡＹ８０−６９４６）、ＲＰ６５０３，ＴＧＲ１２０２，（８Ｓ，１４Ｓ，１７Ｓ）−１４−（カルボキシメチル）−８−（３−グアニジノプロピル）−１７−（ヒドロキシメチル）−３，６，９，１２，１５−ペンタオキソ−１−（４−（４−オキソ−８−フェニル−４Ｈ−クロメン−２−イル）モルホリノ−４−イウム）−２−オキサ−７，１０，１３，１６−テトラアザオクタデカン−１８−オエート（ＳＦ１１２６）、ＩＮＫ１１１７、２−（１Ｈ−インダゾール−４−イル）−６−（４−メタンスルホニル−ピペラジン−１−イルメチル）−４−モルホリ
ン−４−イル−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン、ビメシレート塩（ＧＤＣ−０９４１）、５−（２，６−ジモルホリノピリミジン−４−イル）−４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−アミン（ＢＫＭ１２０）、Ｎ−（３−（ベンゾ［ｃ］［１，２，５］チアジアゾール−５−イルアミノ）キノキサリン−２−イル）−４−メチルベンゼンスルホンアミド（ＸＬ１４７）、Ｎ−（４−（Ｎ−（３−（（３，５−ジメトキシフェニル）アミノ）キノキサリン−２−イル）スルファモイル）フェニル）−３−メトキシ−４−メチルベンズアミド（ＸＬ７６５）、８−（１−ヒドロキシエチル）−２−メトキシ−３−（（４−メトキシベンジル）オキシ）−６Ｈ−ベンゾ［ｃ］クロメン−６−オン（パロミド５２９）、５−［［４−（４−ピリジニル）−６−キノリニル］メチレン］−２，４−チアゾリデンジオン（ＧＳＫ１０５９６１５）、ＰＷＴ３３５９７，２−（（６−アミノ−９Ｈ−プリン−９−イル）メチル）−５−メチル−３−ｏ−トリルキナゾリン−４（３Ｈ）−オン（ＩＣ８７１１４）、３−［２，４−ジアミノ−６−（３−ヒドロキシフェニル）プテリジン−７−イル］フェノール（６，７−ビス（３−ヒドロキシフェニル）プテリジン−２，４−ジアミン）（ＴＧ１００−１１５）、ＣＡＬ２６３、ＲＰ６５３０、ＧＮＥ−４７７、ＣＵＤＣ−９０７およびＡＥＺＳ−１３６が含まれる。
【００８０】
ｍＴＯＲ経路を標的とする化合物の例は２−メチル−２−｛４−［３−メチル−２−オキソ−８−（キノリン−３−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−イル］フェニル｝プロパンニトリル（ＢＥＺ２３５）である。ｍＴＯＲ阻害剤の他の例には（３Ｓ，６Ｒ，７Ｅ，９Ｒ，１０Ｒ，１２Ｒ，１４Ｓ，１５Ｅ，１７Ｅ，１９Ｅ，２１Ｓ，２３Ｓ，２６Ｒ，２７Ｒ，３４ａＳ）−９，１０，１２，１３，１４，２１，２２，２３，２４，２５，２６，２７，３２，３３，３４，３４ａ−ヘキサデカヒドロ−９，２７−ジヒドロキシ−３−［（１Ｒ）−２−［（１Ｓ，３Ｒ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−３−メトキシシクロヘキシル］−１−メチルエチル］−１０，２１−ジメトキシ−６，８，１２，１４，２０，２６−ヘキサメチル−２３，２７−エポキシ−３Ｈ−ピリド［２，１−ｃ］［１，４］−オキサアザシクロヘントリアコンタン−１，５，１１，２８，２９（４Ｈ，６Ｈ，３１Ｈ）−ペントン（ラパマイシン）、（２Ｒ，３Ｒ）−５，７−ジヒドロキシ−２−（３，４，５−トリヒドロキシフェニル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−イル３，４，５−トリヒドロキシベンゾエート（没食子酸エピガロカテキン）、カフェイン、クルクミン、レスベラトロール、（１Ｒ，２Ｒ，４Ｓ）−４−｛（２Ｒ）−２−［（３Ｓ，６Ｒ，７Ｅ，９Ｒ，１０Ｒ，１２Ｒ，１４Ｓ，１５Ｅ，１７Ｅ，１９Ｅ，２１Ｓ，２３Ｓ，２６Ｒ，２７Ｒ，３４ａＳ）−９，２７−ジヒドロキシ−１０，２１−ジメトキシ−６，８，１２，１４，２０，２６−ヘキサメチル−１，５，１１，２８，２９−ペンタオキソ−１，４，５，６，９，１０，１１，１２，１３，１４，２１，２２，２３，２４，２５，２６，２７，２８，２９，３１，３２，３３，３４，３４ａ−テトラコサヒドロ−３Ｈ−２３，２７−エポキシピリド［２，１−ｃ］［１，４］オキサアザシクロヘントリアコンタン−３−イル］プロピル｝−２−メトキシシクロヘキシル３−ヒドロキシ−２−（ヒドロキシメチル）−２−メチルプロパノエート（テムシロリムス）、ジヒドロキシ−１２−［（２Ｒ）−１−［（１Ｓ，３Ｒ，４Ｒ）−４−（２−ヒドロキシエトキシ）−３−メトキシシクロヘキシル］プロパン−２−イル］−１９，３０−ジメトキシ−１５，１７，２１，２３，２９，３５−ヘキサメチル−１１，３６−ジオキサ−４−アザトリシクロ［３０．３．１．０4,9］ヘキサトリアコンタ−
１６，２４，２６，２８−テトラエン−２，３，１０，１４，２０−ペントン（エベロリムス）および（１Ｒ，２Ｒ，４Ｓ）−４−［（２Ｒ）−２−［（１Ｒ，９Ｓ，１２Ｓ，１５Ｒ，１６Ｅ，１８Ｒ，１９Ｒ，２１Ｒ，２３Ｓ，２４Ｅ，２６Ｅ，２８Ｚ，３０Ｓ，３２Ｓ，３５Ｒ）−１，１８−ジヒドロキシ−１９，３０−ジメトキシ−１５，１７，２１，２３，２９，３５−ヘキサメチル−２，３，１０，１４，２０−ペンタオキソ−１１，３６−ジオキサ−４−アザトリシクロ［３０．３．１．０4,9］ヘキサトリアコンタ−１
６，２４，２６，２８−テトラエン−１２−イル］プロピル］−２−メトキシシクロヘキシルジメチルホスフィネート（リダホロリムス）が含まれる。
【００８１】
ＡＫＴ経路を標的とする化合物の例は（Ｓ）−４−（２−（４−アミノ−１，２，５−オキサジアゾール−３−イル）−１−エチル−７−（ピペリジン−３−イルメトキシ）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−イル）−２−メチル−３−ブチン−２−オール（ＧＳＫ６９０６９３）、および８−（４−（１−アミノシクロブチル）フェニル）−９−フェニル−８，９−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［３，４−ｆ］［１，６］ナフチリジン−３（２Ｈ）−オン二塩酸塩（ＭＫ２２０６）である。浸潤性サブタイプが有意により高い感受性を示し得る化合物の別の例は６−（２，６−ジクロロフェニル）−８−メチル−２−（（３−（メチルチオ）フェニル）アミノ）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７（８Ｈ）−オン（ＰＤ１７３９５５）である。ＡＫＴ阻害剤の他の例には１，１−ジメチルピペリジニウム−４−イルオクタデシルホスフェート（ペリホシン）、２−（ヘキサデコキシ−オキシド−ホスホリル）オキシエチル−トリメチル−アザニウム（ミルテホシン）および（Ｓ）−４−アミノ−Ｎ−（１−（４−クロロフェニル）−３−ヒドロキシプロピル）−１−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペリジン−４−カルボキサミド（ＡＺＤ５３６３）が含まれる。
【００８２】
神経膠芽腫と前立腺癌幹細胞はＰＩ３Ｋ／ＡＫＴ／ｍＴＯＲ阻害剤に対して優先的な感受性を示すことが知られている。したがって、浸潤性サブタイプが癌幹細胞様特性を示し得ることが、ＰＩ３Ｋ／ＡＫＴ／ｍＴＯＲ阻害剤に対して感受性を有する浸潤性サブタイプにより示される。
【００８３】
上記の様々な実施形態において記載されるように、癌幹細胞様特性は、（ａ）浸潤性サブタイプ癌が癌幹細胞（ＣＳＣ）遺伝子セットの活性および幹細胞様特性を付与する上皮間葉移行を伴っていることが経路活性により示されること、（ｂ）増殖性サブタイプおよび代謝性サブタイプと比較してＣＤ４４発現が上昇し、且つ、ＣＤ２４発現が低下すること、（ｃ）前記遺伝子発現が、悪性度が高い（すなわち、未分化または低分化の）胃癌と関係すること、および（ｄ）前記胃癌がＰＩ３Ｋ／ＡＫＴ／ｍＴＯＲ経路を阻害する化合物に対して感受性を有することを特徴とし得る。
【００８４】
本明細書の文脈で使用される場合、「ＰＩ３Ｋ／ＡＫＴ／ｍＴＯＲ経路を阻害する」という語句またはその変形は、ＰＩ３Ｋタンパク質、ＡＫＴタンパク質および／またはｍＴＯＲタンパク質の活性が低下するか、または存在しないことを意味する。さらに、ＰＩ３Ｋ／ＡＫＴ／ｍＴＯＲ経路を阻害する」という語句またはその変形は特に限定的ではなく、ＰＩ３Ｋ／ＡＫＴ／ｍＴＯＲ遺伝子の阻害を包含してもよい。ＰＩ３Ｋ／ＡＫＴ／ｍＴＯＲ遺伝子の阻害は、ＰＩ３Ｋ遺伝子、ＡＫＴ遺伝子および／またはｍＴＯＲ遺伝子の発現が低下するか、または存在しないことを意味する。「存在しない」は、ＰＩ３Ｋ遺伝子、ＡＫＴ遺伝子および／またはｍＴＯＲ遺伝子の発現またはＰＩ３Ｋタンパク質、ＡＫＴタンパク質および／またはｍＴＯＲタンパク質の活性が完全に存在しないことを意味する。ＰＩ３Ｋ遺伝子、ＡＫＴ遺伝子および／またはｍＴＯＲ遺伝子の阻害はＰＩ３Ｋタンパク質、ＡＫＴタンパク質および／またはｍＴＯＲタンパク質の発現を低下させることが理解される。
【００８５】
実施形態において、浸潤性サブタイプおよび増殖性サブタイプと比較して代謝性サブタイプ腫瘍はチミジル酸シンターゼ（ＴＳ）転写物とジヒドロピリミジンデヒドロゲナーゼ（ＤＰＤ）転写物の両方の有意に低い発現を有する。
【００８６】
一種の胃癌、すなわち、胃腺癌の前記の３種類のサブタイプの生物学的特徴および臨床的特徴が２４８種類の発現プロファイルに基づいて表２に要約されている。表３は、総計で２４８種類の発現プロファイルのうち、それらのクラスターを代表すものとして０．９を超える平均コンセンサス指数を有する２０１試料について要約する。
【００８７】
試料の平均コンセンサス指数は同じクラスターの中（すなわち、実施例１において言及される図２Ｅのコンセンサスマトリックス中の同一の配色されたブロックの中）の複数の試料に相対するその試料のコンセンサス指数の平均として定義される。完全に安定的なクラスター帰属を有する試料について、平均コンセンサス指数は１である。
【００８８】
【表２】
2016501008.tif 000003
【００８９】
【表３】
2016501008.tif 000004
【００９０】
実施形態において、遺伝子発現プロファイルに基づいて患者を開示された胃癌サブタイプのうちの１つに分類するための予測指標であって、３つの予測指標からなる集合体を含
み、それらの３つの予測指標のそれぞれが開示されたサブタイプの１つのペアの間で示差的に発現する遺伝子を含むことを特徴とする前記予測指標を提供する。
【００９１】
その予測指標は患者の癌サブタイプの予測を可能にする。
【００９２】
腫瘍試料に由来する比較的に多数の発現プロファイル、例えば、１００を超える、または１５０を超える、または２００を超える種類の発現プロファイルを使用して前記集合体を構築することができる。ある実施形態において、２４８種類の発現プロファイルを使用する。
【００９３】
前記集合体の発現プロファイルを適切な予測アプローチにより処理することができる。一例では最近テンプレート予測（Ｎｅａｒｅｓｔ  Ｔｅｍｐｌａｔｅ  Ｐｒｅｄｉｃｔｉｏｎ、ＮＴＰ）が使用される。有利なことに、このアプローチは実験条件および分析条件の違いに対して頑健である。したがって、試料は時間をかけて一つずつ届くので、そのアプローチは試料の遺伝子発現ベースの分類に適切である。ＮＴＰの別の利点はそれが予測信頼性の尺度を提供することである。
【００９４】
ある実施形態において、前記集合体は３つの予測指標を有する。それらの３つの予測指標のそれぞれが開示された１つのサブタイプのペアの間で示差的に発現する遺伝子を含み得る。各予測指標はＮＴＰアプローチに基づき得る。各予測指標に含まれる遺伝子を決定するため、当技術分野において知られている適切なモデルを用いて遺伝子を分析することにより、選択されたサブタイプのペアの間で最も重要な示差的に発現する遺伝子を得ることができる。一例では、選択されたサブタイプのペアの間で最も重要な示差的に発現する遺伝子の決定は０．００１未満に設定された偽発見率（ＦＤＲ）と１．５超に設定された絶対倍率変化のカットオフを用いるＬｉｍｍａ線形モデルによって分析される。
【００９５】
そこで、各サブタイプの遺伝子シグネチャとｔスコアは構成ＮＴＰにおける特徴および重みとして機能した。ｔスコアはＬｉｍｍａに由来する調整ｔ統計出力を指す。最高ｔスコアは、遺伝子が選択されたサブタイプのペアの間でより高い示差的発現を有することを意味する。
【００９６】
全ての示差的に発現する遺伝子が検査試料のサブタイプの決定に寄与する。実施形態において、第１予測指標は浸潤性サブタイプと増殖性サブタイプの間で示差的に発現する遺伝子を含み、第２予測指標は浸潤性サブタイプと代謝性サブタイプの間で示差的に発現する遺伝子を含み、第３予測指標は増殖性サブタイプと代謝性サブタイプの間で示差的に発現する遺伝子を含む。
【００９７】
実施形態において、高いｔスコアを有する遺伝子ほど予測指標においてより高い重み付けを有し、サブタイプの決定により大きな影響を生じる。
【００９８】
実施形態において、第１予測指標は図１８に示されるように浸潤性サブタイプと増殖性サブタイプの遺伝子の間で示差的発現を比較する示差的発現遺伝子セットを含む。図１８に示される陽性ｔスコアは増殖性サブタイプの遺伝子と比較して発現上昇する浸潤性サブタイプの同じ遺伝子を示し、一方、図１８に示される陰性ｔスコアは浸潤性サブタイプの遺伝子と比較して発現上昇する増殖性サブタイプの同じ遺伝子を示す。実施形態において、第１予測指標は図１８に記載される遺伝子の少なくとも一部を含む。第１予測指標は３を超える絶対ｔスコアを有する図１８に記載の遺伝子を少なくとも含み得る。
【００９９】
実施形態において、第２予測指標は図１９に示されるように浸潤性サブタイプと代謝性サブタイプの遺伝子の間で示差的発現を比較する示差的発現遺伝子セットを含む。図１９
に示される陽性ｔスコアは代謝性サブタイプの遺伝子と比較して発現上昇する浸潤性サブタイプの同じ遺伝子を示し、一方、図１９に示される陰性ｔスコアは浸潤性サブタイプの遺伝子と比較して発現上昇する代謝性サブタイプの同じ遺伝子を示す。実施形態において、第２予測指標は図１９に記載される遺伝子の少なくとも一部を含む。第２予測指標は３を超える絶対ｔスコアを有する図１９に記載の遺伝子を少なくとも含み得る。
【０１００】
実施形態において、第３予測指標は図２０に示されるように増殖性サブタイプと代謝性サブタイプの遺伝子の間で示差的発現を比較する示差的発現遺伝子セットを含む。図２０に示される陽性ｔスコアは代謝性サブタイプの遺伝子と比較して発現上昇する増殖性サブタイプの同じ遺伝子を示し、一方、図２０に示される陰性ｔスコアは増殖性サブタイプの遺伝子と比較して発現上昇する代謝性サブタイプの同じ遺伝子を示す。実施形態において、第３予測指標は図２０に記載される遺伝子の少なくとも一部を含む。第３予測指標は３を超える絶対ｔスコアを有する図２０に記載の遺伝子を少なくとも含み得る。
【０１０１】
実施形態において、本明細書において定義された予測指標を含むキットを提供する。
【０１０２】
実施形態において、胃癌を有する患者における治療に対する応答を予測するための方法であって、本明細書において開示された３つの予測指標のうちの２つが同じ分類を行い、且つ、少なくとも１つの偽発見率（ＦＤＲ）が０．０５未満であるときに前記患者に由来する胃腫瘍試料から得られた遺伝子発現プロファイルを本明細書において開示された浸潤性サブタイプ、増殖性サブタイプまたは代謝性サブタイプのいずれかに割り振ることを含む前記方法を提供する。
【０１０３】
遺伝子発現プロファイルが代謝性サブタイプに割り振られるときに患者は５‐フルオロウラシルに対して応答性であり得る。
【０１０４】
遺伝子発現プロファイルが浸潤性サブタイプに割り振られるときに患者は、ＰＩ３Ｋ／ＡＫＴ／ｍＴＯＲ経路を阻害するために選択される化合物に対して応答性であり得る。
【０１０５】
実施形態において、コンピュータープロセッサーにより実行されると患者を開示されたサブタイプのうちの１つに分類する方法を実施するために前記プロセッサーを制御する、実行可能な指令セットを含むコンピュータープログラムを中に保存しているコンピューター読み込み可能媒体を提供する。
【０１０６】
実施形態において、コンピュータープロセッサーにより実行されると患者を開示されたサブタイプのうちの１つに分類する方法を実施するために前記プロセッサーを制御する、実行可能な指令セットを含むコンピュータープログラムを提供する。
【０１０７】
そのコンピュータープログラムは本明細書において開示されるように胃癌腫瘍試料を分類するための類別についての情報を保存し得る。そのコンピュータープログラムはマイクロアレイシステム中に保存され得る。マイクロアレイによって新しい試料が処理されると、そのコンピュータープログラムの指令は本明細書において開示されるようにその新しい試料を癌サブタイプに割り振ることができる。
【０１０８】
実施形態において、胃癌を患っている患者または胃癌を患っていると疑われる患者の遺伝子発現プロファイルに基づいて前記患者を開示された胃癌サブタイプのうちの１つに分類する方法であって、本明細書において定義された３つの予測指標のうちの２つが同じ分類を行い、且つ、少なくとも１つの偽発見率（ＦＤＲ）が０．０５未満であるときに前記患者から得られた遺伝子発現プロファイルを浸潤性サブタイプ、増殖性サブタイプまたは代謝性サブタイプのいずれかに割り振ることを含む前記方法を提供する。
【０１０９】
ＦＤＲが０．０５未満ではなく、または３つ全ての予測指標が異なる分類を行うときに遺伝子発現プロファイル試料は分類されない。
【０１１０】
実施形態において、胃癌を患っている患者または胃癌を患っていると疑われる患者を治療する方法であって、前記患者の本明細書において開示された胃癌サブタイプに特異的な抗癌剤を前記患者に投与または推奨または処方すること、または前記に特異的な積極的治療を開始することを含む前記方法を提供する。
【０１１１】
他の実施形態において、胃癌を患っている患者または胃癌を患っていると疑われる患者を治療する方法であって、（ａ）患者を開示されたサブタイプのうちの１つに分類する開示された方法に従って前記患者の胃癌サブタイプを決定すること、および（ｂ）ステップ（ａ）において決定された前記胃癌サブタイプに特異的な抗癌剤を前記患者に投与または推奨または処方すること、または前記胃癌サブタイプに特異的な積極的治療を開始することを含む前記方法を提供する。
【０１１２】
実施形態において、胃癌を患っている患者または胃癌を患っていると疑われる患者の胃癌サブタイプであって、患者を開示されたサブタイプのうちの１つに分類する方法に従って決定される前記胃癌サブタイプの使用であり、前記胃癌サブタイプに特異的な抗癌剤を推奨または処方するための、または前記胃癌サブタイプに特異的な積極的治療を開始するための前記使用を提供する。
【０１１３】
胃癌サブタイプが代謝性サブタイプであると判断される場合は、抗癌剤は５‐フルオロウラシルであり得る。
【０１１４】
胃癌サブタイプが浸潤性サブタイプであると判断される場合は、抗癌剤はＰＩ３Ｋ／ＡＫＴ／ｍＴＯＲ経路を阻害するために選択され得る。
【０１１５】
本明細書において例示的に記載される本発明は、本明細書において具体的に開示されていないどのような要素または複数の要素、制限または複数の制限が無い状態で適切に実施され得る。したがって、例えば、「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」、「含む（ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ）」、「含む（ｃｏｎｔａｉｎｉｎｇ）」などの用語は開放的に制限なく読解されるものとする。さらに、本明細書において用いられた用語と表現は説明的な用語として使用されており、限定的な用語としては使用されておらず、そのような用語および表現の使用には示され、記載された複数の特徴またはそれらの一部のあらゆる等価物を排除するつもりは無く、請求される本発明の範囲内で様々な改変が可能であることが理解される。したがって、好ましい実施形態と選択的な特徴により本発明を具体的に開示してきたが、当業者は本明細書において開示される本発明の範囲内で具現化される本発明の改変と変更を行うことができ、そのような改変と変更は本発明の範囲内と考えられることが理解されるべきである。
【０１１６】
「実質的に」という言葉は「完全に」を排除せず、例えば、Ｙを「実質的に含まない」組成物は完全にＹを含まなくてよい。必要な場合は、「実質的に」という言葉は本発明の定義から省略され得る。
【０１１７】
本明細書において使用される場合、「約」という用語は、製剤成分の濃度の文脈において、典型的には表示値の±５％、より典型的には表示値の±４％、より典型的には表示値の±３％、より典型的には表示値の±２％、さらにより典型的には表示値の±１％、およびさらにより典型的には表示値の±０．５％を意味する。
【０１１８】
本開示を通して、範囲形式である特定の実施形態を開示することができる。範囲形式の記述は単に利便性と簡潔性のためであると理解されるべきであり、開示された範囲の範囲に対する変更不可能な限定として解釈されるべきではない。よって、範囲の記述は具体的に開示されたあらゆる可能な部分範囲、ならびにその範囲内の個々の数値を有すると考えられるべきである。例えば、１から６までのような範囲の記述は１から３まで、１から４まで、１から５まで、２から４まで、２から６まで、３から６までなどのような具体的に開示された部分範囲、ならびにその範囲内の個々の数、例えば、１、２、３、４、５、および６を有すると考えられるべきである。このことは範囲の広がりに関わらず当てはまる。
【０１１９】
本明細書は本発明を概括的および一般的に説明してきた。その一般的な開示の範囲内に含まれるより限定的な種および下位の分類のそれぞれも本発明の部分を形成する。これには、摘出された内容が本明細書に具体的に列挙されているかどうかに関わらず、いずれかの内容を上位分類から取り除く条件または消極的限定付きの本発明の一般的記述が含まれる。
【０１２０】
他の実施形態は後続の特許請求の範囲と非限定的な実施例の範囲内にある。加えて、本発明の特徴または態様マーカッシュグループの表現で記載されている場合、当業者は本発明がそれによってそのマーカッシュグループのあらゆる個々の構成要素またはそのマーカッシュグループの構成要素からなるあらゆる下位群に関して記載されてもいることを理解する。
【図面の簡単な説明】
【０１２１】
添付されている図面は開示された実施形態を示し、開示された実施形態の原理の説明に役立つ。しかしながら、それらの図面は例示のみを目的とするつもりであり、本発明の限度の定義として作成されたものではないことが理解されるべきである。
【図１】実施例１において使用される再帰的特徴選択と組み合わされたコンセンサスクラスタリングに関与する処理の流れ図を示す図である。
【図２】図２Ａは、実施例１において言及されるコンセンサス指数の累積分布関数（ＣＤＦ）を示す図である。クラスター数が増えると、試料ペアの高い割合がゼロに近いコンセンサス指数を有する場合にＣＤＦ下面積がはっきりと増加し、クラスタリングによって試料ペアがよく区別されることを示す。しかしながら、ある特定の点ではクラスター数の増加はＣＤＦ下面積をはっきりとは増加させない。このことの理由は、新しいクラスターの幾つかが非常にわずかな構成要素を有しているだけであることか、新しいクラスターの幾つかの構成要素が不安定であることであり、結果として０と１の間のコンセンサス指数中間値を生じる。    図２Ｂは、実施例１において言及されるコンセンサス指数の累積分布関数（ＣＤＦ）を示す図である。クラスター数が増えると、試料ペアの高い割合がゼロに近いコンセンサス指数を有する場合にＣＤＦ下面積がはっきりと増加し、クラスタリングによって試料ペアがよく区別されることを示す。しかしながら、ある特定の点ではクラスター数の増加はＣＤＦ下面積をはっきりとは増加させない。このことの理由は、新しいクラスターの幾つかが非常にわずかな構成要素を有しているだけであることか、新しいクラスターの幾つかの構成要素が不安定であることであり、結果として０と１の間のコンセンサス指数中間値を生じる。    図２Ｃは、Ｋが増加するときのＣＤＦ曲線下面積の相対的増加を示し、３つのクラスターが存在することを表す図である。    図２Ｄは、Ｋが増加するときのＣＤＦ曲線下面積の相対的増加を示し、３つのクラスターが存在することを表す図である。    図２Ｅは、コンセンサスマトリックス指数が共同してコンセンサスマトリックスを構成することを示す図である。    図２Ｆは、コンセンサスマトリックス指数が共同してコンセンサスマトリックスを構成することを示す図である。
【図３】図３Ａは、実施例１において言及される再帰的特徴選択を使用して構築されたコンセンサスマトリックスとその再帰的特徴選択を使用せずに構築されたコンセンサスマトリックスを示す図である。（Ａ）と（Ｃ）はそれぞれ再帰的特徴選択を使用しないときのコンセンサスマトリックスと平均コンセンサス指数分布を示す。（Ｂ）と（Ｄ）はそれぞれ再帰的特徴選択を使用するときのコンセンサスマトリックスと平均コンセンサス指数分布を示す。（Ｂ）の鋭い定義と（Ｄ）における１という高平均コンセンサス指数により、再帰的特徴選択がクラスタリング安定性を改善することが示される。    図３Ｂは、実施例１において言及される再帰的特徴選択を使用して構築されたコンセンサスマトリックスとその再帰的特徴選択を使用せずに構築されたコンセンサスマトリックスを示す図である。（Ａ）と（Ｃ）はそれぞれ再帰的特徴選択を使用しないときのコンセンサスマトリックスと平均コンセンサス指数分布を示す。（Ｂ）と（Ｄ）はそれぞれ再帰的特徴選択を使用するときのコンセンサスマトリックスと平均コンセンサス指数分布を示す。（Ｂ）の鋭い定義と（Ｄ）における１という高平均コンセンサス指数により、再帰的特徴選択がクラスタリング安定性を改善することが示される。    図３Ｃは、実施例１において言及される再帰的特徴選択を使用して構築されたコンセンサスマトリックスとその再帰的特徴選択を使用せずに構築されたコンセンサスマトリックスを示す図である。（Ａ）と（Ｃ）はそれぞれ再帰的特徴選択を使用しないときのコンセンサスマトリックスと平均コンセンサス指数分布を示す。（Ｂ）と（Ｄ）はそれぞれ再帰的特徴選択を使用するときのコンセンサスマトリックスと平均コンセンサス指数分布を示す。（Ｂ）の鋭い定義と（Ｄ）における１という高平均コンセンサス指数により、再帰的特徴選択がクラスタリング安定性を改善することが示される。    図３Ｄは、実施例１において言及される再帰的特徴選択を使用して構築されたコンセンサスマトリックスとその再帰的特徴選択を使用せずに構築されたコンセンサスマトリックスを示す図である。（Ａ）と（Ｃ）はそれぞれ再帰的特徴選択を使用しないときのコンセンサスマトリックスと平均コンセンサス指数分布を示す。（Ｂ）と（Ｄ）はそれぞれ再帰的特徴選択を使用するときのコンセンサスマトリックスと平均コンセンサス指数分布を示す。（Ｂ）の鋭い定義と（Ｄ）における１という高平均コンセンサス指数により、再帰的特徴選択がクラスタリング安定性を改善することが示される。
【図４Ａ】実施例２において言及されるＣＮＡを有する腫瘍のゲノムを示す図である。増殖性腫瘍はその他の２つのサブタイプよりも有意に多くのＣＮＡを有することがわかったことが証明されている。
【図４Ｂ】実施例２において言及されるＣＮＡを有する腫瘍のゲノムを示す図である。浸潤性サブタイプ腫瘍は低ＣＮＡ腫瘍に有意に富み、増殖性サブタイプ腫瘍は高ＣＮＡ腫瘍に有意に富み、一方で代謝性腫瘍はどちらにも富まないことが証明されている。
【図５】増殖性サブタイプにおける高ＣＮＡ腫瘍の富化は主にコピー数増に起因することを示す図である。Ａにはコピー数増を有するサイトバンドの中央値の有意差が前記の３種類のサブタイプの間に存在することが示されている。Ｂにはコピー数減を有するサイトバンドの中央値のかなり小さい有意差が前記の３種類のサブタイプの間に存在することが示されている。
【図６】浸潤性サブタイプ腫瘍は高メチル化部位に有意に富み、一方で増殖性サブタイプ腫瘍は低メチル化部位に有意に富み、代謝性サブタイプ腫瘍はどちらにも富まないことを示す図である。
【図７】浸潤性サブタイプの患者は他よりも低い生存率を有する傾向があるが、前記の３種類のサブタイプの間に有意な生存率の差がないことを証明する、実施例４において言及されるシンガポール・コホートのカプラン・マイヤー分析を示す図である。
【図８】実施例４において言及される前記の３種類のサブタイプのそれぞれについての外科手術と５−ＦＵ対外科手術のみの間でのカプラン・マイヤープロットを示す図である。代謝性サブタイプを有する患者が５−ＦＵ処置と外科手術から利益を得たことが証明される。
【図９】代謝性サブタイプの患者が外科手術のみと比較して５−ＦＵ処置から有意に利益を得たことを示す、エンドポイントとして無疾患生存を用いるカプラン・マイヤー分析を示す図である。
【図１０Ａ】実施例５において言及されるＫ＝３であることの強力な裏付けを示す、コンセンサスマトリックスのコンセンサス累積分布関数（ＣＤＦ）を示す図である。
【図１０Ｂ】再びＫ＝３であることの強力な裏付けを示す、ＣＤＦ下面積の相対的増加を示す図である。
【図１０Ｃ】オーストラリア・コホートも３種類のサブタイプになることを示す、Ｋ＝３であることの非常にきれいなコンセンサスマトリックスを示す図である。
【図１１−１】浸潤性胃癌サブタイプにおいて発現上昇する遺伝子の表を示す図である。
【図１１−２】浸潤性胃癌サブタイプにおいて発現上昇する遺伝子の表を示す図である。
【図１１−３】浸潤性胃癌サブタイプにおいて発現上昇する遺伝子の表を示す図である。
【図１１−４】浸潤性胃癌サブタイプにおいて発現上昇する遺伝子の表を示す図である。
【図１１−５】浸潤性胃癌サブタイプにおいて発現上昇する遺伝子の表を示す図である。
【図１１−６】浸潤性胃癌サブタイプにおいて発現上昇する遺伝子の表を示す図である。
【図１１−７】浸潤性胃癌サブタイプにおいて発現上昇する遺伝子の表を示す図である。
【図１１−８】浸潤性胃癌サブタイプにおいて発現上昇する遺伝子の表を示す図である。
【図１１−９】浸潤性胃癌サブタイプにおいて発現上昇する遺伝子の表を示す図である。
【図１１−１０】浸潤性胃癌サブタイプにおいて発現上昇する遺伝子の表を示す図である。
【図１１−１１】浸潤性胃癌サブタイプにおいて発現上昇する遺伝子の表を示す図である。
【図１１−１２】浸潤性胃癌サブタイプにおいて発現上昇する遺伝子の表を示す図である。
【図１１−１３】浸潤性胃癌サブタイプにおいて発現上昇する遺伝子の表を示す図である。
【図１１−１４】浸潤性胃癌サブタイプにおいて発現上昇する遺伝子の表を示す図である。
【図１１−１５】浸潤性胃癌サブタイプにおいて発現上昇する遺伝子の表を示す図である。
【図１１−１６】浸潤性胃癌サブタイプにおいて発現上昇する遺伝子の表を示す図である。
【図１１−１７】浸潤性胃癌サブタイプにおいて発現上昇する遺伝子の表を示す図である。
【図１１−１８】浸潤性胃癌サブタイプにおいて発現上昇する遺伝子の表を示す図である。
【図１１−１９】浸潤性胃癌サブタイプにおいて発現上昇する遺伝子の表を示す図である。
【図１１−２０】浸潤性胃癌サブタイプにおいて発現上昇する遺伝子の表を示す図である。
【図１１−２１】浸潤性胃癌サブタイプにおいて発現上昇する遺伝子の表を示す図である。
【図１１−２２】浸潤性胃癌サブタイプにおいて発現上昇する遺伝子の表を示す図である。
【図１１−２３】浸潤性胃癌サブタイプにおいて発現上昇する遺伝子の表を示す図である。
【図１１−２４】浸潤性胃癌サブタイプにおいて発現上昇する遺伝子の表を示す図である。
【図１１−２５】浸潤性胃癌サブタイプにおいて発現上昇する遺伝子の表を示す図である。
【図１１−２６】浸潤性胃癌サブタイプにおいて発現上昇する遺伝子の表を示す図である。
【図１１−２７】浸潤性胃癌サブタイプにおいて発現上昇する遺伝子の表を示す図である。
【図１１−２８】浸潤性胃癌サブタイプにおいて発現上昇する遺伝子の表を示す図である。
【図１１−２９】浸潤性胃癌サブタイプにおいて発現上昇する遺伝子の表を示す図である。
【図１１−３０】浸潤性胃癌サブタイプにおいて発現上昇する遺伝子の表を示す図である。
【図１１−３１】浸潤性胃癌サブタイプにおいて発現上昇する遺伝子の表を示す図である。
【図１１−３２】浸潤性胃癌サブタイプにおいて発現上昇する遺伝子の表を示す図である。
【図１１−３３】浸潤性胃癌サブタイプにおいて発現上昇する遺伝子の表を示す図である。
【図１１−３４】浸潤性胃癌サブタイプにおいて発現上昇する遺伝子の表を示す図である。
【図１１−３５】浸潤性胃癌サブタイプにおいて発現上昇する遺伝子の表を示す図である。
【図１１−３６】浸潤性胃癌サブタイプにおいて発現上昇する遺伝子の表を示す図である。
【図１１−３７】浸潤性胃癌サブタイプにおいて発現上昇する遺伝子の表を示す図である。
【図１１−３８】浸潤性胃癌サブタイプにおいて発現上昇する遺伝子の表を示す図である。
【図１１−３９】浸潤性胃癌サブタイプにおいて発現上昇する遺伝子の表を示す図である。
【図１１−４０】浸潤性胃癌サブタイプにおいて発現上昇する遺伝子の表を示す図である。
【図１１−４１】浸潤性胃癌サブタイプにおいて発現上昇する遺伝子の表を示す図である。
【図１１−４２】浸潤性胃癌サブタイプにおいて発現上昇する遺伝子の表を示す図である。
【図１１−４３】浸潤性胃癌サブタイプにおいて発現上昇する遺伝子の表を示す図である。
【図１１−４４】浸潤性胃癌サブタイプにおいて発現上昇する遺伝子の表を示す図である。
【図１１−４５】浸潤性胃癌サブタイプにおいて発現上昇する遺伝子の表を示す図である。
【図１１−４６】浸潤性胃癌サブタイプにおいて発現上昇する遺伝子の表を示す図である。
【図１１−４７】浸潤性胃癌サブタイプにおいて発現上昇する遺伝子の表を示す図である。
【図１１−４８】浸潤性胃癌サブタイプにおいて発現上昇する遺伝子の表を示す図である。
【図１１−４９】浸潤性胃癌サブタイプにおいて発現上昇する遺伝子の表を示す図である。
【図１１−５０】浸潤性胃癌サブタイプにおいて発現上昇する遺伝子の表を示す図である。
【図１１−５１】浸潤性胃癌サブタイプにおいて発現上昇する遺伝子の表を示す図である。
【図１１−５２】浸潤性胃癌サブタイプにおいて発現上昇する遺伝子の表を示す図である。
【図１１−５３】浸潤性胃癌サブタイプにおいて発現上昇する遺伝子の表を示す図である。
【図１１−５４】浸潤性胃癌サブタイプにおいて発現上昇する遺伝子の表を示す図である。
【図１１−５５】浸潤性胃癌サブタイプにおいて発現上昇する遺伝子の表を示す図である。
【図１１−５６】浸潤性胃癌サブタイプにおいて発現上昇する遺伝子の表を示す図である。
【図１１−５７】浸潤性胃癌サブタイプにおいて発現上昇する遺伝子の表を示す図である。
【図１１−５８】浸潤性胃癌サブタイプにおいて発現上昇する遺伝子の表を示す図である。
【図１１−５９】浸潤性胃癌サブタイプにおいて発現上昇する遺伝子の表を示す図である。
【図１１−６０】浸潤性胃癌サブタイプにおいて発現上昇する遺伝子の表を示す図である。
【図１１−６１】浸潤性胃癌サブタイプにおいて発現上昇する遺伝子の表を示す図である。
【図１１−６２】浸潤性胃癌サブタイプにおいて発現上昇する遺伝子の表を示す図である。
【図１１−６３】浸潤性胃癌サブタイプにおいて発現上昇する遺伝子の表を示す図である。
【図１１−６４】浸潤性胃癌サブタイプにおいて発現上昇する遺伝子の表を示す図である。
【図１１−６５】浸潤性胃癌サブタイプにおいて発現上昇する遺伝子の表を示す図である。
【図１１−６６】浸潤性胃癌サブタイプにおいて発現上昇する遺伝子の表を示す図である。
【図１１−６７】浸潤性胃癌サブタイプにおいて発現上昇する遺伝子の表を示す図である。
【図１１−６８】浸潤性胃癌サブタイプにおいて発現上昇する遺伝子の表を示す図である。
【図１１−６９】浸潤性胃癌サブタイプにおいて発現上昇する遺伝子の表を示す図である。
【図１１−７０】浸潤性胃癌サブタイプにおいて発現上昇する遺伝子の表を示す図である。
【図１１−７１】浸潤性胃癌サブタイプにおいて発現上昇する遺伝子の表を示す図である。
【図１１−７２】浸潤性胃癌サブタイプにおいて発現上昇する遺伝子の表を示す図である。
【図１１−７３】浸潤性胃癌サブタイプにおいて発現上昇する遺伝子の表を示す図である。
【図１１−７４】浸潤性胃癌サブタイプにおいて発現上昇する遺伝子の表を示す図である。
【図１１−７５】浸潤性胃癌サブタイプにおいて発現上昇する遺伝子の表を示す図である。
【図１１−７６】浸潤性胃癌サブタイプにおいて発現上昇する遺伝子の表を示す図である。
【図１１−７７】浸潤性胃癌サブタイプにおいて発現上昇する遺伝子の表を示す図である。
【図１１−７８】浸潤性胃癌サブタイプにおいて発現上昇する遺伝子の表を示す図である。
【図１１−７９】浸潤性胃癌サブタイプにおいて発現上昇する遺伝子の表を示す図である。
【図１１−８０】浸潤性胃癌サブタイプにおいて発現上昇する遺伝子の表を示す図である。
【図１１−８１】浸潤性胃癌サブタイプにおいて発現上昇する遺伝子の表を示す図である。
【図１１−８２】浸潤性胃癌サブタイプにおいて発現上昇する遺伝子の表を示す図である。
【図１１−８３】浸潤性胃癌サブタイプにおいて発現上昇する遺伝子の表を示す図である。
【図１１−８４】浸潤性胃癌サブタイプにおいて発現上昇する遺伝子の表を示す図である。
【図１１−８５】浸潤性胃癌サブタイプにおいて発現上昇する遺伝子の表を示す図である。
【図１１−８６】浸潤性胃癌サブタイプにおいて発現上昇する遺伝子の表を示す図である。
【図１１−８７】浸潤性胃癌サブタイプにおいて発現上昇する遺伝子の表を示す図である。
【図１１−８８】浸潤性胃癌サブタイプにおいて発現上昇する遺伝子の表を示す図である。
【図１１−８９】浸潤性胃癌サブタイプにおいて発現上昇する遺伝子の表を示す図である。
【図１１−９０】浸潤性胃癌サブタイプにおいて発現上昇する遺伝子の表を示す図である。
【図１１−９１】浸潤性胃癌サブタイプにおいて発現上昇する遺伝子の表を示す図である。
【図１１−９２】浸潤性胃癌サブタイプにおいて発現上昇する遺伝子の表を示す図である。
【図１１−９３】浸潤性胃癌サブタイプにおいて発現上昇する遺伝子の表を示す図である。
【図１１−９４】浸潤性胃癌サブタイプにおいて発現上昇する遺伝子の表を示す図である。
【図１１−９５】浸潤性胃癌サブタイプにおいて発現上昇する遺伝子の表を示す図である。
【図１１−９６】浸潤性胃癌サブタイプにおいて発現上昇する遺伝子の表を示す図である。
【図１１−９７】浸潤性胃癌サブタイプにおいて発現上昇する遺伝子の表を示す図である。
【図１１−９８】浸潤性胃癌サブタイプにおいて発現上昇する遺伝子の表を示す図である。
【図１１−９９】浸潤性胃癌サブタイプにおいて発現上昇する遺伝子の表を示す図である。
【図１１−１００】浸潤性胃癌サブタイプにおいて発現上昇する遺伝子の表を示す図である。
【図１１−１０１】浸潤性胃癌サブタイプにおいて発現上昇する遺伝子の表を示す図である。
【図１１−１０２】浸潤性胃癌サブタイプにおいて発現上昇する遺伝子の表を示す図である。
【図１１−１０３】浸潤性胃癌サブタイプにおいて発現上昇する遺伝子の表を示す図である。
【図１１−１０４】浸潤性胃癌サブタイプにおいて発現上昇する遺伝子の表を示す図である。
【図１１−１０５】浸潤性胃癌サブタイプにおいて発現上昇する遺伝子の表を示す図である。
【図１１−１０６】浸潤性胃癌サブタイプにおいて発現上昇する遺伝子の表を示す図である。
【図１１−１０７】浸潤性胃癌サブタイプにおいて発現上昇する遺伝子の表を示す図である。
【図１１−１０８】浸潤性胃癌サブタイプにおいて発現上昇する遺伝子の表を示す図である。
【図１１−１０９】浸潤性胃癌サブタイプにおいて発現上昇する遺伝子の表を示す図である。
【図１１−１１０】浸潤性胃癌サブタイプにおいて発現上昇する遺伝子の表を示す図である。
【図１１−１１１】浸潤性胃癌サブタイプにおいて発現上昇する遺伝子の表を示す図である。
【図１１−１１２】浸潤性胃癌サブタイプにおいて発現上昇する遺伝子の表を示す図である。
【図１１−１１３】浸潤性胃癌サブタイプにおいて発現上昇する遺伝子の表を示す図である。
【図１１−１１４】浸潤性胃癌サブタイプにおいて発現上昇する遺伝子の表を示す図である。
【図１１−１１５】浸潤性胃癌サブタイプにおいて発現上昇する遺伝子の表を示す図である。
【図１１−１１６】浸潤性胃癌サブタイプにおいて発現上昇する遺伝子の表を示す図である。
【図１１−１１７】浸潤性胃癌サブタイプにおいて発現上昇する遺伝子の表を示す図である。
【図１１−１１８】浸潤性胃癌サブタイプにおいて発現上昇する遺伝子の表を示す図である。
【図１１−１１９】浸潤性胃癌サブタイプにおいて発現上昇する遺伝子の表を示す図である。
【図１１−１２０】浸潤性胃癌サブタイプにおいて発現上昇する遺伝子の表を示す図である。
【図１１−１２１】浸潤性胃癌サブタイプにおいて発現上昇する遺伝子の表を示す図である。
【図１１−１２２】浸潤性胃癌サブタイプにおいて発現上昇する遺伝子の表を示す図である。
【図１１−１２３】浸潤性胃癌サブタイプにおいて発現上昇する遺伝子の表を示す図である。
【図１１−１２４】浸潤性胃癌サブタイプにおいて発現上昇する遺伝子の表を示す図である。
【図１１−１２５】浸潤性胃癌サブタイプにおいて発現上昇する遺伝子の表を示す図である。
【図１１−１２６】浸潤性胃癌サブタイプにおいて発現上昇する遺伝子の表を示す図である。
【図１１−１２７】浸潤性胃癌サブタイプにおいて発現上昇する遺伝子の表を示す図である。
【図１１−１２８】浸潤性胃癌サブタイプにおいて発現上昇する遺伝子の表を示す図である。
【図１２−１】増殖性胃癌サブタイプにおいて発現上昇する遺伝子の表を示す図である。
【図１２−２】増殖性胃癌サブタイプにおいて発現上昇する遺伝子の表を示す図である。
【図１２−３】増殖性胃癌サブタイプにおいて発現上昇する遺伝子の表を示す図である。
【図１２−４】増殖性胃癌サブタイプにおいて発現上昇する遺伝子の表を示す図である。
【図１２−５】増殖性胃癌サブタイプにおいて発現上昇する遺伝子の表を示す図である。
【図１２−６】増殖性胃癌サブタイプにおいて発現上昇する遺伝子の表を示す図である。
【図１２−７】増殖性胃癌サブタイプにおいて発現上昇する遺伝子の表を示す図である。
【図１２−８】増殖性胃癌サブタイプにおいて発現上昇する遺伝子の表を示す図である。
【図１２−９】増殖性胃癌サブタイプにおいて発現上昇する遺伝子の表を示す図である。
【図１２−１０】増殖性胃癌サブタイプにおいて発現上昇する遺伝子の表を示す図である。
【図１２−１１】増殖性胃癌サブタイプにおいて発現上昇する遺伝子の表を示す図である。
【図１２−１２】増殖性胃癌サブタイプにおいて発現上昇する遺伝子の表を示す図である。
【図１２−１３】増殖性胃癌サブタイプにおいて発現上昇する遺伝子の表を示す図である。
【図１２−１４】増殖性胃癌サブタイプにおいて発現上昇する遺伝子の表を示す図である。
【図１２−１５】増殖性胃癌サブタイプにおいて発現上昇する遺伝子の表を示す図である。
【図１２−１６】増殖性胃癌サブタイプにおいて発現上昇する遺伝子の表を示す図である。
【図１２−１７】増殖性胃癌サブタイプにおいて発現上昇する遺伝子の表を示す図である。
【図１２−１８】増殖性胃癌サブタイプにおいて発現上昇する遺伝子の表を示す図である。
【図１２−１９】増殖性胃癌サブタイプにおいて発現上昇する遺伝子の表を示す図である。
【図１２−２０】増殖性胃癌サブタイプにおいて発現上昇する遺伝子の表を示す図である。
【図１２−２１】増殖性胃癌サブタイプにおいて発現上昇する遺伝子の表を示す図である。
【図１２−２２】増殖性胃癌サブタイプにおいて発現上昇する遺伝子の表を示す図である。
【図１２−２３】増殖性胃癌サブタイプにおいて発現上昇する遺伝子の表を示す図である。
【図１２−２４】増殖性胃癌サブタイプにおいて発現上昇する遺伝子の表を示す図である。
【図１２−２５】増殖性胃癌サブタイプにおいて発現上昇する遺伝子の表を示す図である。
【図１２−２６】増殖性胃癌サブタイプにおいて発現上昇する遺伝子の表を示す図である。
【図１２−２７】増殖性胃癌サブタイプにおいて発現上昇する遺伝子の表を示す図である。
【図１２−２８】増殖性胃癌サブタイプにおいて発現上昇する遺伝子の表を示す図である。
【図１２−２９】増殖性胃癌サブタイプにおいて発現上昇する遺伝子の表を示す図である。
【図１２−３０】増殖性胃癌サブタイプにおいて発現上昇する遺伝子の表を示す図である。
【図１２−３１】増殖性胃癌サブタイプにおいて発現上昇する遺伝子の表を示す図である。
【図１２−３２】増殖性胃癌サブタイプにおいて発現上昇する遺伝子の表を示す図である。
【図１２−３３】増殖性胃癌サブタイプにおいて発現上昇する遺伝子の表を示す図である。
【図１２−３４】増殖性胃癌サブタイプにおいて発現上昇する遺伝子の表を示す図である。
【図１２−３５】増殖性胃癌サブタイプにおいて発現上昇する遺伝子の表を示す図である。
【図１２−３６】増殖性胃癌サブタイプにおいて発現上昇する遺伝子の表を示す図である。
【図１２−３７】増殖性胃癌サブタイプにおいて発現上昇する遺伝子の表を示す図である。
【図１２−３８】増殖性胃癌サブタイプにおいて発現上昇する遺伝子の表を示す図である。
【図１２−３９】増殖性胃癌サブタイプにおいて発現上昇する遺伝子の表を示す図である。
【図１２−４０】増殖性胃癌サブタイプにおいて発現上昇する遺伝子の表を示す図である。
【図１２−４１】増殖性胃癌サブタイプにおいて発現上昇する遺伝子の表を示す図である。
【図１２−４２】増殖性胃癌サブタイプにおいて発現上昇する遺伝子の表を示す図である。
【図１２−４３】増殖性胃癌サブタイプにおいて発現上昇する遺伝子の表を示す図である。
【図１２−４４】増殖性胃癌サブタイプにおいて発現上昇する遺伝子の表を示す図である。
【図１２−４５】増殖性胃癌サブタイプにおいて発現上昇する遺伝子の表を示す図である。
【図１２−４６】増殖性胃癌サブタイプにおいて発現上昇する遺伝子の表を示す図である。
【図１２−４７】増殖性胃癌サブタイプにおいて発現上昇する遺伝子の表を示す図である。
【図１２−４８】増殖性胃癌サブタイプにおいて発現上昇する遺伝子の表を示す図である。
【図１２−４９】増殖性胃癌サブタイプにおいて発現上昇する遺伝子の表を示す図である。
【図１２−５０】増殖性胃癌サブタイプにおいて発現上昇する遺伝子の表を示す図である。
【図１２−５１】増殖性胃癌サブタイプにおいて発現上昇する遺伝子の表を示す図である。
【図１２−５２】増殖性胃癌サブタイプにおいて発現上昇する遺伝子の表を示す図である。
【図１２−５３】増殖性胃癌サブタイプにおいて発現上昇する遺伝子の表を示す図である。
【図１２−５４】増殖性胃癌サブタイプにおいて発現上昇する遺伝子の表を示す図である。
【図１２−５５】増殖性胃癌サブタイプにおいて発現上昇する遺伝子の表を示す図である。
【図１２−５６】増殖性胃癌サブタイプにおいて発現上昇する遺伝子の表を示す図である。
【図１２−５７】増殖性胃癌サブタイプにおいて発現上昇する遺伝子の表を示す図である。
【図１２−５８】増殖性胃癌サブタイプにおいて発現上昇する遺伝子の表を示す図である。
【図１２−５９】増殖性胃癌サブタイプにおいて発現上昇する遺伝子の表を示す図である。
【図１２−６０】増殖性胃癌サブタイプにおいて発現上昇する遺伝子の表を示す図である。
【図１２−６１】増殖性胃癌サブタイプにおいて発現上昇する遺伝子の表を示す図である。
【図１２−６２】増殖性胃癌サブタイプにおいて発現上昇する遺伝子の表を示す図である。
【図１２−６３】増殖性胃癌サブタイプにおいて発現上昇する遺伝子の表を示す図である。
【図１２−６４】増殖性胃癌サブタイプにおいて発現上昇する遺伝子の表を示す図である。
【図１２−６５】増殖性胃癌サブタイプにおいて発現上昇する遺伝子の表を示す図である。
【図１２−６６】増殖性胃癌サブタイプにおいて発現上昇する遺伝子の表を示す図である。
【図１２−６７】増殖性胃癌サブタイプにおいて発現上昇する遺伝子の表を示す図である。
【図１２−６８】増殖性胃癌サブタイプにおいて発現上昇する遺伝子の表を示す図である。
【図１２−６９】増殖性胃癌サブタイプにおいて発現上昇する遺伝子の表を示す図である。
【図１２−７０】増殖性胃癌サブタイプにおいて発現上昇する遺伝子の表を示す図である。
【図１２−７１】増殖性胃癌サブタイプにおいて発現上昇する遺伝子の表を示す図である。
【図１２−７２】増殖性胃癌サブタイプにおいて発現上昇する遺伝子の表を示す図である。
【図１２−７３】増殖性胃癌サブタイプにおいて発現上昇する遺伝子の表を示す図である。
【図１２−７４】増殖性胃癌サブタイプにおいて発現上昇する遺伝子の表を示す図である。
【図１２−７５】増殖性胃癌サブタイプにおいて発現上昇する遺伝子の表を示す図である。
【図１２−７６】増殖性胃癌サブタイプにおいて発現上昇する遺伝子の表を示す図である。
【図１２−７７】増殖性胃癌サブタイプにおいて発現上昇する遺伝子の表を示す図である。
【図１２−７８】増殖性胃癌サブタイプにおいて発現上昇する遺伝子の表を示す図である。
【図１２−７９】増殖性胃癌サブタイプにおいて発現上昇する遺伝子の表を示す図である。
【図１２−８０】増殖性胃癌サブタイプにおいて発現上昇する遺伝子の表を示す図である。
【図１３−１】代謝性胃癌サブタイプにおいて発現上昇した遺伝子の表を示す図である。
【図１３−２】代謝性胃癌サブタイプにおいて発現上昇した遺伝子の表を示す図である。
【図１３−３】代謝性胃癌サブタイプにおいて発現上昇した遺伝子の表を示す図である。
【図１３−４】代謝性胃癌サブタイプにおいて発現上昇した遺伝子の表を示す図である。
【図１３−５】代謝性胃癌サブタイプにおいて発現上昇した遺伝子の表を示す図である。
【図１３−６】代謝性胃癌サブタイプにおいて発現上昇した遺伝子の表を示す図である。
【図１３−７】代謝性胃癌サブタイプにおいて発現上昇した遺伝子の表を示す図である。
【図１３−８】代謝性胃癌サブタイプにおいて発現上昇した遺伝子の表を示す図である。
【図１３−９】代謝性胃癌サブタイプにおいて発現上昇した遺伝子の表を示す図である。
【図１３−１０】代謝性胃癌サブタイプにおいて発現上昇した遺伝子の表を示す図である。
【図１３−１１】代謝性胃癌サブタイプにおいて発現上昇した遺伝子の表を示す図である。
【図１３−１２】代謝性胃癌サブタイプにおいて発現上昇した遺伝子の表を示す図である。
【図１３−１３】代謝性胃癌サブタイプにおいて発現上昇した遺伝子の表を示す図である。
【図１３−１４】代謝性胃癌サブタイプにおいて発現上昇した遺伝子の表を示す図である。
【図１３−１５】代謝性胃癌サブタイプにおいて発現上昇した遺伝子の表を示す図である。
【図１３−１６】代謝性胃癌サブタイプにおいて発現上昇した遺伝子の表を示す図である。
【図１３−１７】代謝性胃癌サブタイプにおいて発現上昇した遺伝子の表を示す図である。
【図１３−１８】代謝性胃癌サブタイプにおいて発現上昇した遺伝子の表を示す図である。
【図１３−１９】代謝性胃癌サブタイプにおいて発現上昇した遺伝子の表を示す図である。
【図１３−２０】代謝性胃癌サブタイプにおいて発現上昇した遺伝子の表を示す図である。
【図１３−２１】代謝性胃癌サブタイプにおいて発現上昇した遺伝子の表を示す図である。
【図１３−２２】代謝性胃癌サブタイプにおいて発現上昇した遺伝子の表を示す図である。
【図１３−２３】代謝性胃癌サブタイプにおいて発現上昇した遺伝子の表を示す図である。
【図１３−２４】代謝性胃癌サブタイプにおいて発現上昇した遺伝子の表を示す図である。
【図１３−２５】代謝性胃癌サブタイプにおいて発現上昇した遺伝子の表を示す図である。
【図１３−２６】代謝性胃癌サブタイプにおいて発現上昇した遺伝子の表を示す図である。
【図１３−２７】代謝性胃癌サブタイプにおいて発現上昇した遺伝子の表を示す図である。
【図１４−１】浸潤性サブタイプの高メチル化ＣｐＧ部位の表を示す図である。
【図１４−２】浸潤性サブタイプの高メチル化ＣｐＧ部位の表を示す図である。
【図１４−３】浸潤性サブタイプの高メチル化ＣｐＧ部位の表を示す図である。
【図１４−４】浸潤性サブタイプの高メチル化ＣｐＧ部位の表を示す図である。
【図１４−５】浸潤性サブタイプの高メチル化ＣｐＧ部位の表を示す図である。
【図１４−６】浸潤性サブタイプの高メチル化ＣｐＧ部位の表を示す図である。
【図１４−７】浸潤性サブタイプの高メチル化ＣｐＧ部位の表を示す図である。
【図１４−８】浸潤性サブタイプの高メチル化ＣｐＧ部位の表を示す図である。
【図１４−９】浸潤性サブタイプの高メチル化ＣｐＧ部位の表を示す図である。
【図１４−１０】浸潤性サブタイプの高メチル化ＣｐＧ部位の表を示す図である。
【図１４−１１】浸潤性サブタイプの高メチル化ＣｐＧ部位の表を示す図である。
【図１４−１２】浸潤性サブタイプの高メチル化ＣｐＧ部位の表を示す図である。
【図１４−１３】浸潤性サブタイプの高メチル化ＣｐＧ部位の表を示す図である。
【図１４−１４】浸潤性サブタイプの高メチル化ＣｐＧ部位の表を示す図である。
【図１４−１５】浸潤性サブタイプの高メチル化ＣｐＧ部位の表を示す図である。
【図１５−１】浸潤性サブタイプの低メチル化ＣｐＧ部位の表を示す図である。
【図１５−２】浸潤性サブタイプの低メチル化ＣｐＧ部位の表を示す図である。
【図１５−３】浸潤性サブタイプの低メチル化ＣｐＧ部位の表を示す図である。
【図１６−１】増殖性サブタイプの高メチル化ＣｐＧ部位の表を示す図である。
【図１６−２】増殖性サブタイプの高メチル化ＣｐＧ部位の表を示す図である。
【図１６−３】増殖性サブタイプの高メチル化ＣｐＧ部位の表を示す図である。
【図１６−４】増殖性サブタイプの高メチル化ＣｐＧ部位の表を示す図である。
【図１６−５】増殖性サブタイプの高メチル化ＣｐＧ部位の表を示す図である。
【図１７−１】増殖性サブタイプの低メチル化ＣｐＧ部位の表を示す図である。
【図１７−２】増殖性サブタイプの低メチル化ＣｐＧ部位の表を示す図である。
【図１７−３】増殖性サブタイプの低メチル化ＣｐＧ部位の表を示す図である。
【図１７−４】増殖性サブタイプの低メチル化ＣｐＧ部位の表を示す図である。
【図１７−５】増殖性サブタイプの低メチル化ＣｐＧ部位の表を示す図である。
【図１７−６】増殖性サブタイプの低メチル化ＣｐＧ部位の表を示す図である。
【図１７−７】増殖性サブタイプの低メチル化ＣｐＧ部位の表を示す図である。
【図１７−８】増殖性サブタイプの低メチル化ＣｐＧ部位の表を示す図である。
【図１７−９】増殖性サブタイプの低メチル化ＣｐＧ部位の表を示す図である。
【図１７−１０】増殖性サブタイプの低メチル化ＣｐＧ部位の表を示す図である。
【図１７−１１】増殖性サブタイプの低メチル化ＣｐＧ部位の表を示す図である。
【図１７−１２】増殖性サブタイプの低メチル化ＣｐＧ部位の表を示す図である。
【図１７−１３】増殖性サブタイプの低メチル化ＣｐＧ部位の表を示す図である。
【図１７−１４】増殖性サブタイプの低メチル化ＣｐＧ部位の表を示す図である。
【図１７−１５】増殖性サブタイプの低メチル化ＣｐＧ部位の表を示す図である。
【図１７−１６】増殖性サブタイプの低メチル化ＣｐＧ部位の表を示す図である。
【図１７−１７】増殖性サブタイプの低メチル化ＣｐＧ部位の表を示す図である。
【図１７−１８】増殖性サブタイプの低メチル化ＣｐＧ部位の表を示す図である。
【図１７−１９】増殖性サブタイプの低メチル化ＣｐＧ部位の表を示す図である。
【図１７−２０】増殖性サブタイプの低メチル化ＣｐＧ部位の表を示す図である。
【図１７−２１】増殖性サブタイプの低メチル化ＣｐＧ部位の表を示す図である。
【図１８−１】浸潤性サブタイプと増殖性サブタイプの間で示差的に発現する遺伝子の表を示す図である。
【図１８−２】浸潤性サブタイプと増殖性サブタイプの間で示差的に発現する遺伝子の表を示す図である。
【図１８−３】浸潤性サブタイプと増殖性サブタイプの間で示差的に発現する遺伝子の表を示す図である。
【図１８−４】浸潤性サブタイプと増殖性サブタイプの間で示差的に発現する遺伝子の表を示す図である。
【図１８−５】浸潤性サブタイプと増殖性サブタイプの間で示差的に発現する遺伝子の表を示す図である。
【図１８−６】浸潤性サブタイプと増殖性サブタイプの間で示差的に発現する遺伝子の表を示す図である。
【図１８−７】浸潤性サブタイプと増殖性サブタイプの間で示差的に発現する遺伝子の表を示す図である。
【図１８−８】浸潤性サブタイプと増殖性サブタイプの間で示差的に発現する遺伝子の表を示す図である。
【図１８−９】浸潤性サブタイプと増殖性サブタイプの間で示差的に発現する遺伝子の表を示す図である。
【図１８−１０】浸潤性サブタイプと増殖性サブタイプの間で示差的に発現する遺伝子の表を示す図である。
【図１８−１１】浸潤性サブタイプと増殖性サブタイプの間で示差的に発現する遺伝子の表を示す図である。
【図１８−１２】浸潤性サブタイプと増殖性サブタイプの間で示差的に発現する遺伝子の表を示す図である。
【図１８−１３】浸潤性サブタイプと増殖性サブタイプの間で示差的に発現する遺伝子の表を示す図である。
【図１８−１４】浸潤性サブタイプと増殖性サブタイプの間で示差的に発現する遺伝子の表を示す図である。
【図１８−１５】浸潤性サブタイプと増殖性サブタイプの間で示差的に発現する遺伝子の表を示す図である。
【図１８−１６】浸潤性サブタイプと増殖性サブタイプの間で示差的に発現する遺伝子の表を示す図である。
【図１８−１７】浸潤性サブタイプと増殖性サブタイプの間で示差的に発現する遺伝子の表を示す図である。
【図１８−１８】浸潤性サブタイプと増殖性サブタイプの間で示差的に発現する遺伝子の表を示す図である。
【図１８−１９】浸潤性サブタイプと増殖性サブタイプの間で示差的に発現する遺伝子の表を示す図である。
【図１８−２０】浸潤性サブタイプと増殖性サブタイプの間で示差的に発現する遺伝子の表を示す図である。
【図１８−２１】浸潤性サブタイプと増殖性サブタイプの間で示差的に発現する遺伝子の表を示す図である。
【図１８−２２】浸潤性サブタイプと増殖性サブタイプの間で示差的に発現する遺伝子の表を示す図である。
【図１８−２３】浸潤性サブタイプと増殖性サブタイプの間で示差的に発現する遺伝子の表を示す図である。
【図１８−２４】浸潤性サブタイプと増殖性サブタイプの間で示差的に発現する遺伝子の表を示す図である。
【図１８−２５】浸潤性サブタイプと増殖性サブタイプの間で示差的に発現する遺伝子の表を示す図である。
【図１８−２６】浸潤性サブタイプと増殖性サブタイプの間で示差的に発現する遺伝子の表を示す図である。
【図１８−２７】浸潤性サブタイプと増殖性サブタイプの間で示差的に発現する遺伝子の表を示す図である。
【図１８−２８】浸潤性サブタイプと増殖性サブタイプの間で示差的に発現する遺伝子の表を示す図である。
【図１８−２９】浸潤性サブタイプと増殖性サブタイプの間で示差的に発現する遺伝子の表を示す図である。
【図１８−３０】浸潤性サブタイプと増殖性サブタイプの間で示差的に発現する遺伝子の表を示す図である。
【図１８−３１】浸潤性サブタイプと増殖性サブタイプの間で示差的に発現する遺伝子の表を示す図である。
【図１８−３２】浸潤性サブタイプと増殖性サブタイプの間で示差的に発現する遺伝子の表を示す図である。
【図１８−３３】浸潤性サブタイプと増殖性サブタイプの間で示差的に発現する遺伝子の表を示す図である。
【図１８−３４】浸潤性サブタイプと増殖性サブタイプの間で示差的に発現する遺伝子の表を示す図である。
【図１８−３５】浸潤性サブタイプと増殖性サブタイプの間で示差的に発現する遺伝子の表を示す図である。
【図１８−３６】浸潤性サブタイプと増殖性サブタイプの間で示差的に発現する遺伝子の表を示す図である。
【図１８−３７】浸潤性サブタイプと増殖性サブタイプの間で示差的に発現する遺伝子の表を示す図である。
【図１８−３８】浸潤性サブタイプと増殖性サブタイプの間で示差的に発現する遺伝子の表を示す図である。
【図１８−３９】浸潤性サブタイプと増殖性サブタイプの間で示差的に発現する遺伝子の表を示す図である。
【図１８−４０】浸潤性サブタイプと増殖性サブタイプの間で示差的に発現する遺伝子の表を示す図である。
【図１８−４１】浸潤性サブタイプと増殖性サブタイプの間で示差的に発現する遺伝子の表を示す図である。
【図１８−４２】浸潤性サブタイプと増殖性サブタイプの間で示差的に発現する遺伝子の表を示す図である。
【図１８−４３】浸潤性サブタイプと増殖性サブタイプの間で示差的に発現する遺伝子の表を示す図である。
【図１８−４４】浸潤性サブタイプと増殖性サブタイプの間で示差的に発現する遺伝子の表を示す図である。
【図１８−４５】浸潤性サブタイプと増殖性サブタイプの間で示差的に発現する遺伝子の表を示す図である。
【図１８−４６】浸潤性サブタイプと増殖性サブタイプの間で示差的に発現する遺伝子の表を示す図である。
【図１８−４７】浸潤性サブタイプと増殖性サブタイプの間で示差的に発現する遺伝子の表を示す図である。
【図１８−４８】浸潤性サブタイプと増殖性サブタイプの間で示差的に発現する遺伝子の表を示す図である。
【図１８−４９】浸潤性サブタイプと増殖性サブタイプの間で示差的に発現する遺伝子の表を示す図である。
【図１８−５０】浸潤性サブタイプと増殖性サブタイプの間で示差的に発現する遺伝子の表を示す図である。
【図１８−５１】浸潤性サブタイプと増殖性サブタイプの間で示差的に発現する遺伝子の表を示す図である。
【図１８−５２】浸潤性サブタイプと増殖性サブタイプの間で示差的に発現する遺伝子の表を示す図である。
【図１８−５３】浸潤性サブタイプと増殖性サブタイプの間で示差的に発現する遺伝子の表を示す図である。
【図１８−５４】浸潤性サブタイプと増殖性サブタイプの間で示差的に発現する遺伝子の表を示す図である。
【図１８−５５】浸潤性サブタイプと増殖性サブタイプの間で示差的に発現する遺伝子の表を示す図である。
【図１８−５６】浸潤性サブタイプと増殖性サブタイプの間で示差的に発現する遺伝子の表を示す図である。
【図１８−５７】浸潤性サブタイプと増殖性サブタイプの間で示差的に発現する遺伝子の表を示す図である。
【図１８−５８】浸潤性サブタイプと増殖性サブタイプの間で示差的に発現する遺伝子の表を示す図である。
【図１８−５９】浸潤性サブタイプと増殖性サブタイプの間で示差的に発現する遺伝子の表を示す図である。
【図１８−６０】浸潤性サブタイプと増殖性サブタイプの間で示差的に発現する遺伝子の表を示す図である。
【図１８−６１】浸潤性サブタイプと増殖性サブタイプの間で示差的に発現する遺伝子の表を示す図である。
【図１８−６２】浸潤性サブタイプと増殖性サブタイプの間で示差的に発現する遺伝子の表を示す図である。
【図１８−６３】浸潤性サブタイプと増殖性サブタイプの間で示差的に発現する遺伝子の表を示す図である。
【図１８−６４】浸潤性サブタイプと増殖性サブタイプの間で示差的に発現する遺伝子の表を示す図である。
【図１８−６５】浸潤性サブタイプと増殖性サブタイプの間で示差的に発現する遺伝子の表を示す図である。
【図１８−６６】浸潤性サブタイプと増殖性サブタイプの間で示差的に発現する遺伝子の表を示す図である。
【図１８−６７】浸潤性サブタイプと増殖性サブタイプの間で示差的に発現する遺伝子の表を示す図である。
【図１８−６８】浸潤性サブタイプと増殖性サブタイプの間で示差的に発現する遺伝子の表を示す図である。
【図１８−６９】浸潤性サブタイプと増殖性サブタイプの間で示差的に発現する遺伝子の表を示す図である。
【図１８−７０】浸潤性サブタイプと増殖性サブタイプの間で示差的に発現する遺伝子の表を示す図である。
【図１８−７１】浸潤性サブタイプと増殖性サブタイプの間で示差的に発現する遺伝子の表を示す図である。
【図１８−７２】浸潤性サブタイプと増殖性サブタイプの間で示差的に発現する遺伝子の表を示す図である。
【図１８−７３】浸潤性サブタイプと増殖性サブタイプの間で示差的に発現する遺伝子の表を示す図である。
【図１８−７４】浸潤性サブタイプと増殖性サブタイプの間で示差的に発現する遺伝子の表を示す図である。
【図１８−７５】浸潤性サブタイプと増殖性サブタイプの間で示差的に発現する遺伝子の表を示す図である。
【図１８−７６】浸潤性サブタイプと増殖性サブタイプの間で示差的に発現する遺伝子の表を示す図である。
【図１８−７７】浸潤性サブタイプと増殖性サブタイプの間で示差的に発現する遺伝子の表を示す図である。
【図１８−７８】浸潤性サブタイプと増殖性サブタイプの間で示差的に発現する遺伝子の表を示す図である。
【図１８−７９】浸潤性サブタイプと増殖性サブタイプの間で示差的に発現する遺伝子の表を示す図である。
【図１８−８０】浸潤性サブタイプと増殖性サブタイプの間で示差的に発現する遺伝子の表を示す図である。
【図１８−８１】浸潤性サブタイプと増殖性サブタイプの間で示差的に発現する遺伝子の表を示す図である。
【図１８−８２】浸潤性サブタイプと増殖性サブタイプの間で示差的に発現する遺伝子の表を示す図である。
【図１８−８３】浸潤性サブタイプと増殖性サブタイプの間で示差的に発現する遺伝子の表を示す図である。
【図１８−８４】浸潤性サブタイプと増殖性サブタイプの間で示差的に発現する遺伝子の表を示す図である。
【図１８−８５】浸潤性サブタイプと増殖性サブタイプの間で示差的に発現する遺伝子の表を示す図である。
【図１８−８６】浸潤性サブタイプと増殖性サブタイプの間で示差的に発現する遺伝子の表を示す図である。
【図１８−８７】浸潤性サブタイプと増殖性サブタイプの間で示差的に発現する遺伝子の表を示す図である。
【図１８−８８】浸潤性サブタイプと増殖性サブタイプの間で示差的に発現する遺伝子の表を示す図である。
【図１８−８９】浸潤性サブタイプと増殖性サブタイプの間で示差的に発現する遺伝子の表を示す図である。
【図１８−９０】浸潤性サブタイプと増殖性サブタイプの間で示差的に発現する遺伝子の表を示す図である。
【図１８−９１】浸潤性サブタイプと増殖性サブタイプの間で示差的に発現する遺伝子の表を示す図である。
【図１８−９２】浸潤性サブタイプと増殖性サブタイプの間で示差的に発現する遺伝子の表を示す図である。
【図１８−９３】浸潤性サブタイプと増殖性サブタイプの間で示差的に発現する遺伝子の表を示す図である。
【図１８−９４】浸潤性サブタイプと増殖性サブタイプの間で示差的に発現する遺伝子の表を示す図である。
【図１８−９５】浸潤性サブタイプと増殖性サブタイプの間で示差的に発現する遺伝子の表を示す図である。
【図１８−９６】浸潤性サブタイプと増殖性サブタイプの間で示差的に発現する遺伝子の表を示す図である。
【図１８−９７】浸潤性サブタイプと増殖性サブタイプの間で示差的に発現する遺伝子の表を示す図である。
【図１８−９８】浸潤性サブタイプと増殖性サブタイプの間で示差的に発現する遺伝子の表を示す図である。
【図１８−９９】浸潤性サブタイプと増殖性サブタイプの間で示差的に発現する遺伝子の表を示す図である。
【図１８−１００】浸潤性サブタイプと増殖性サブタイプの間で示差的に発現する遺伝子の表を示す図である。
【図１８−１０１】浸潤性サブタイプと増殖性サブタイプの間で示差的に発現する遺伝子の表を示す図である。
【図１８−１０２】浸潤性サブタイプと増殖性サブタイプの間で示差的に発現する遺伝子の表を示す図である。
【図１８−１０３】浸潤性サブタイプと増殖性サブタイプの間で示差的に発現する遺伝子の表を示す図である。
【図１８−１０４】浸潤性サブタイプと増殖性サブタイプの間で示差的に発現する遺伝子の表を示す図である。
【図１８−１０５】浸潤性サブタイプと増殖性サブタイプの間で示差的に発現する遺伝子の表を示す図である。
【図１８−１０６】浸潤性サブタイプと増殖性サブタイプの間で示差的に発現する遺伝子の表を示す図である。
【図１８−１０７】浸潤性サブタイプと増殖性サブタイプの間で示差的に発現する遺伝子の表を示す図である。
【図１８−１０８】浸潤性サブタイプと増殖性サブタイプの間で示差的に発現する遺伝子の表を示す図である。
【図１８−１０９】浸潤性サブタイプと増殖性サブタイプの間で示差的に発現する遺伝子の表を示す図である。
【図１８−１１０】浸潤性サブタイプと増殖性サブタイプの間で示差的に発現する遺伝子の表を示す図である。
【図１８−１１１】浸潤性サブタイプと増殖性サブタイプの間で示差的に発現する遺伝子の表を示す図である。
【図１８−１１２】浸潤性サブタイプと増殖性サブタイプの間で示差的に発現する遺伝子の表を示す図である。
【図１８−１１３】浸潤性サブタイプと増殖性サブタイプの間で示差的に発現する遺伝子の表を示す図である。
【図１８−１１４】浸潤性サブタイプと増殖性サブタイプの間で示差的に発現する遺伝子の表を示す図である。
【図１８−１１５】浸潤性サブタイプと増殖性サブタイプの間で示差的に発現する遺伝子の表を示す図である。
【図１８−１１６】浸潤性サブタイプと増殖性サブタイプの間で示差的に発現する遺伝子の表を示す図である。
【図１８−１１７】浸潤性サブタイプと増殖性サブタイプの間で示差的に発現する遺伝子の表を示す図である。
【図１８−１１８】浸潤性サブタイプと増殖性サブタイプの間で示差的に発現する遺伝子の表を示す図である。
【図１８−１１９】浸潤性サブタイプと増殖性サブタイプの間で示差的に発現する遺伝子の表を示す図である。
【図１８−１２０】浸潤性サブタイプと増殖性サブタイプの間で示差的に発現する遺伝子の表を示す図である。
【図１８−１２１】浸潤性サブタイプと増殖性サブタイプの間で示差的に発現する遺伝子の表を示す図である。
【図１８−１２２】浸潤性サブタイプと増殖性サブタイプの間で示差的に発現する遺伝子の表を示す図である。
【図１８−１２３】浸潤性サブタイプと増殖性サブタイプの間で示差的に発現する遺伝子の表を示す図である。
【図１８−１２４】浸潤性サブタイプと増殖性サブタイプの間で示差的に発現する遺伝子の表を示す図である。
【図１８−１２５】浸潤性サブタイプと増殖性サブタイプの間で示差的に発現する遺伝子の表を示す図である。
【図１８−１２６】浸潤性サブタイプと増殖性サブタイプの間で示差的に発現する遺伝子の表を示す図である。
【図１８−１２７】浸潤性サブタイプと増殖性サブタイプの間で示差的に発現する遺伝子の表を示す図である。
【図１８−１２８】浸潤性サブタイプと増殖性サブタイプの間で示差的に発現する遺伝子の表を示す図である。
【図１８−１２９】浸潤性サブタイプと増殖性サブタイプの間で示差的に発現する遺伝子の表を示す図である。
【図１８−１３０】浸潤性サブタイプと増殖性サブタイプの間で示差的に発現する遺伝子の表を示す図である。
【図１８−１３１】浸潤性サブタイプと増殖性サブタイプの間で示差的に発現する遺伝子の表を示す図である。
【図１８−１３２】浸潤性サブタイプと増殖性サブタイプの間で示差的に発現する遺伝子の表を示す図である。
【図１８−１３３】浸潤性サブタイプと増殖性サブタイプの間で示差的に発現する遺伝子の表を示す図である。
【図１８−１３４】浸潤性サブタイプと増殖性サブタイプの間で示差的に発現する遺伝子の表を示す図である。
【図１８−１３５】浸潤性サブタイプと増殖性サブタイプの間で示差的に発現する遺伝子の表を示す図である。
【図１８−１３６】浸潤性サブタイプと増殖性サブタイプの間で示差的に発現する遺伝子の表を示す図である。
【図１８−１３７】浸潤性サブタイプと増殖性サブタイプの間で示差的に発現する遺伝子の表を示す図である。
【図１８−１３８】浸潤性サブタイプと増殖性サブタイプの間で示差的に発現する遺伝子の表を示す図である。
【図１８−１３９】浸潤性サブタイプと増殖性サブタイプの間で示差的に発現する遺伝子の表を示す図である。
【図１８−１４０】浸潤性サブタイプと増殖性サブタイプの間で示差的に発現する遺伝子の表を示す図である。
【図１８−１４１】浸潤性サブタイプと増殖性サブタイプの間で示差的に発現する遺伝子の表を示す図である。
【図１８−１４２】浸潤性サブタイプと増殖性サブタイプの間で示差的に発現する遺伝子の表を示す図である。
【図１８−１４３】浸潤性サブタイプと増殖性サブタイプの間で示差的に発現する遺伝子の表を示す図である。
【図１８−１４４】浸潤性サブタイプと増殖性サブタイプの間で示差的に発現する遺伝子の表を示す図である。
【図１８−１４５】浸潤性サブタイプと増殖性サブタイプの間で示差的に発現する遺伝子の表を示す図である。
【図１８−１４６】浸潤性サブタイプと増殖性サブタイプの間で示差的に発現する遺伝子の表を示す図である。
【図１８−１４７】浸潤性サブタイプと増殖性サブタイプの間で示差的に発現する遺伝子の表を示す図である。
【図１８−１４８】浸潤性サブタイプと増殖性サブタイプの間で示差的に発現する遺伝子の表を示す図である。
【図１８−１４９】浸潤性サブタイプと増殖性サブタイプの間で示差的に発現する遺伝子の表を示す図である。
【図１８−１５０】浸潤性サブタイプと増殖性サブタイプの間で示差的に発現する遺伝子の表を示す図である。
【図１８−１５１】浸潤性サブタイプと増殖性サブタイプの間で示差的に発現する遺伝子の表を示す図である。
【図１８−１５２】浸潤性サブタイプと増殖性サブタイプの間で示差的に発現する遺伝子の表を示す図である。
【図１８−１５３】浸潤性サブタイプと増殖性サブタイプの間で示差的に発現する遺伝子の表を示す図である。
【図１８−１５４】浸潤性サブタイプと増殖性サブタイプの間で示差的に発現する遺伝子の表を示す図である。
【図１８−１５５】浸潤性サブタイプと増殖性サブタイプの間で示差的に発現する遺伝子の表を示す図である。
【図１８−１５６】浸潤性サブタイプと増殖性サブタイプの間で示差的に発現する遺伝子の表を示す図である。
【図１８−１５７】浸潤性サブタイプと増殖性サブタイプの間で示差的に発現する遺伝子の表を示す図である。
【図１８−１５８】浸潤性サブタイプと増殖性サブタイプの間で示差的に発現する遺伝子の表を示す図である。
【図１８−１５９】浸潤性サブタイプと増殖性サブタイプの間で示差的に発現する遺伝子の表を示す図である。
【図１８−１６０】浸潤性サブタイプと増殖性サブタイプの間で示差的に発現する遺伝子の表を示す図である。
【図１８−１６１】浸潤性サブタイプと増殖性サブタイプの間で示差的に発現する遺伝子の表を示す図である。
【図１８−１６２】浸潤性サブタイプと増殖性サブタイプの間で示差的に発現する遺伝子の表を示す図である。
【図１８−１６３】浸潤性サブタイプと増殖性サブタイプの間で示差的に発現する遺伝子の表を示す図である。
【図１８−１６４】浸潤性サブタイプと増殖性サブタイプの間で示差的に発現する遺伝子の表を示す図である。
【図１８−１６５】浸潤性サブタイプと増殖性サブタイプの間で示差的に発現する遺伝子の表を示す図である。
【図１８−１６６】浸潤性サブタイプと増殖性サブタイプの間で示差的に発現する遺伝子の表を示す図である。
【図１８−１６７】浸潤性サブタイプと増殖性サブタイプの間で示差的に発現する遺伝子の表を示す図である。
【図１８−１６８】浸潤性サブタイプと増殖性サブタイプの間で示差的に発現する遺伝子の表を示す図である。
【図１９−１】浸潤性サブタイプと代謝性サブタイプの間で示差的に発現する遺伝子の表を示す図である。
【図１９−２】浸潤性サブタイプと代謝性サブタイプの間で示差的に発現する遺伝子の表を示す図である。
【図１９−３】浸潤性サブタイプと代謝性サブタイプの間で示差的に発現する遺伝子の表を示す図である。
【図１９−４】浸潤性サブタイプと代謝性サブタイプの間で示差的に発現する遺伝子の表を示す図である。
【図１９−５】浸潤性サブタイプと代謝性サブタイプの間で示差的に発現する遺伝子の表を示す図である。
【図１９−６】浸潤性サブタイプと代謝性サブタイプの間で示差的に発現する遺伝子の表を示す図である。
【図１９−７】浸潤性サブタイプと代謝性サブタイプの間で示差的に発現する遺伝子の表を示す図である。
【図１９−８】浸潤性サブタイプと代謝性サブタイプの間で示差的に発現する遺伝子の表を示す図である。
【図１９−９】浸潤性サブタイプと代謝性サブタイプの間で示差的に発現する遺伝子の表を示す図である。
【図１９−１０】浸潤性サブタイプと代謝性サブタイプの間で示差的に発現する遺伝子の表を示す図である。
【図１９−１１】浸潤性サブタイプと代謝性サブタイプの間で示差的に発現する遺伝子の表を示す図である。
【図１９−１２】浸潤性サブタイプと代謝性サブタイプの間で示差的に発現する遺伝子の表を示す図である。
【図１９−１３】浸潤性サブタイプと代謝性サブタイプの間で示差的に発現する遺伝子の表を示す図である。
【図１９−１４】浸潤性サブタイプと代謝性サブタイプの間で示差的に発現する遺伝子の表を示す図である。
【図１９−１５】浸潤性サブタイプと代謝性サブタイプの間で示差的に発現する遺伝子の表を示す図である。
【図１９−１６】浸潤性サブタイプと代謝性サブタイプの間で示差的に発現する遺伝子の表を示す図である。
【図１９−１７】浸潤性サブタイプと代謝性サブタイプの間で示差的に発現する遺伝子の表を示す図である。
【図１９−１８】浸潤性サブタイプと代謝性サブタイプの間で示差的に発現する遺伝子の表を示す図である。
【図１９−１９】浸潤性サブタイプと代謝性サブタイプの間で示差的に発現する遺伝子の表を示す図である。
【図１９−２０】浸潤性サブタイプと代謝性サブタイプの間で示差的に発現する遺伝子の表を示す図である。
【図１９−２１】浸潤性サブタイプと代謝性サブタイプの間で示差的に発現する遺伝子の表を示す図である。
【図１９−２２】浸潤性サブタイプと代謝性サブタイプの間で示差的に発現する遺伝子の表を示す図である。
【図１９−２３】浸潤性サブタイプと代謝性サブタイプの間で示差的に発現する遺伝子の表を示す図である。
【図１９−２４】浸潤性サブタイプと代謝性サブタイプの間で示差的に発現する遺伝子の表を示す図である。
【図１９−２５】浸潤性サブタイプと代謝性サブタイプの間で示差的に発現する遺伝子の表を示す図である。
【図１９−２６】浸潤性サブタイプと代謝性サブタイプの間で示差的に発現する遺伝子の表を示す図である。
【図１９−２７】浸潤性サブタイプと代謝性サブタイプの間で示差的に発現する遺伝子の表を示す図である。
【図１９−２８】浸潤性サブタイプと代謝性サブタイプの間で示差的に発現する遺伝子の表を示す図である。
【図１９−２９】浸潤性サブタイプと代謝性サブタイプの間で示差的に発現する遺伝子の表を示す図である。
【図１９−３０】浸潤性サブタイプと代謝性サブタイプの間で示差的に発現する遺伝子の表を示す図である。
【図１９−３１】浸潤性サブタイプと代謝性サブタイプの間で示差的に発現する遺伝子の表を示す図である。
【図１９−３２】浸潤性サブタイプと代謝性サブタイプの間で示差的に発現する遺伝子の表を示す図である。
【図１９−３３】浸潤性サブタイプと代謝性サブタイプの間で示差的に発現する遺伝子の表を示す図である。
【図１９−３４】浸潤性サブタイプと代謝性サブタイプの間で示差的に発現する遺伝子の表を示す図である。
【図１９−３５】浸潤性サブタイプと代謝性サブタイプの間で示差的に発現する遺伝子の表を示す図である。
【図１９−３６】浸潤性サブタイプと代謝性サブタイプの間で示差的に発現する遺伝子の表を示す図である。
【図１９−３７】浸潤性サブタイプと代謝性サブタイプの間で示差的に発現する遺伝子の表を示す図である。
【図１９−３８】浸潤性サブタイプと代謝性サブタイプの間で示差的に発現する遺伝子の表を示す図である。
【図１９−３９】浸潤性サブタイプと代謝性サブタイプの間で示差的に発現する遺伝子の表を示す図である。
【図１９−４０】浸潤性サブタイプと代謝性サブタイプの間で示差的に発現する遺伝子の表を示す図である。
【図１９−４１】浸潤性サブタイプと代謝性サブタイプの間で示差的に発現する遺伝子の表を示す図である。
【図１９−４２】浸潤性サブタイプと代謝性サブタイプの間で示差的に発現する遺伝子の表を示す図である。
【図１９−４３】浸潤性サブタイプと代謝性サブタイプの間で示差的に発現する遺伝子の表を示す図である。
【図１９−４４】浸潤性サブタイプと代謝性サブタイプの間で示差的に発現する遺伝子の表を示す図である。
【図１９−４５】浸潤性サブタイプと代謝性サブタイプの間で示差的に発現する遺伝子の表を示す図である。
【図１９−４６】浸潤性サブタイプと代謝性サブタイプの間で示差的に発現する遺伝子の表を示す図である。
【図１９−４７】浸潤性サブタイプと代謝性サブタイプの間で示差的に発現する遺伝子の表を示す図である。
【図１９−４８】浸潤性サブタイプと代謝性サブタイプの間で示差的に発現する遺伝子の表を示す図である。
【図１９−４９】浸潤性サブタイプと代謝性サブタイプの間で示差的に発現する遺伝子の表を示す図である。
【図１９−５０】浸潤性サブタイプと代謝性サブタイプの間で示差的に発現する遺伝子の表を示す図である。
【図１９−５１】浸潤性サブタイプと代謝性サブタイプの間で示差的に発現する遺伝子の表を示す図である。
【図１９−５２】浸潤性サブタイプと代謝性サブタイプの間で示差的に発現する遺伝子の表を示す図である。
【図１９−５３】浸潤性サブタイプと代謝性サブタイプの間で示差的に発現する遺伝子の表を示す図である。
【図１９−５４】浸潤性サブタイプと代謝性サブタイプの間で示差的に発現する遺伝子の表を示す図である。
【図１９−５５】浸潤性サブタイプと代謝性サブタイプの間で示差的に発現する遺伝子の表を示す図である。
【図１９−５６】浸潤性サブタイプと代謝性サブタイプの間で示差的に発現する遺伝子の表を示す図である。
【図１９−５７】浸潤性サブタイプと代謝性サブタイプの間で示差的に発現する遺伝子の表を示す図である。
【図１９−５８】浸潤性サブタイプと代謝性サブタイプの間で示差的に発現する遺伝子の表を示す図である。
【図１９−５９】浸潤性サブタイプと代謝性サブタイプの間で示差的に発現する遺伝子の表を示す図である。
【図１９−６０】浸潤性サブタイプと代謝性サブタイプの間で示差的に発現する遺伝子の表を示す図である。
【図１９−６１】浸潤性サブタイプと代謝性サブタイプの間で示差的に発現する遺伝子の表を示す図である。
【図１９−６２】浸潤性サブタイプと代謝性サブタイプの間で示差的に発現する遺伝子の表を示す図である。
【図１９−６３】浸潤性サブタイプと代謝性サブタイプの間で示差的に発現する遺伝子の表を示す図である。
【図１９−６４】浸潤性サブタイプと代謝性サブタイプの間で示差的に発現する遺伝子の表を示す図である。
【図１９−６５】浸潤性サブタイプと代謝性サブタイプの間で示差的に発現する遺伝子の表を示す図である。
【図１９−６６】浸潤性サブタイプと代謝性サブタイプの間で示差的に発現する遺伝子の表を示す図である。
【図１９−６７】浸潤性サブタイプと代謝性サブタイプの間で示差的に発現する遺伝子の表を示す図である。
【図１９−６８】浸潤性サブタイプと代謝性サブタイプの間で示差的に発現する遺伝子の表を示す図である。
【図１９−６９】浸潤性サブタイプと代謝性サブタイプの間で示差的に発現する遺伝子の表を示す図である。
【図１９−７０】浸潤性サブタイプと代謝性サブタイプの間で示差的に発現する遺伝子の表を示す図である。
【図１９−７１】浸潤性サブタイプと代謝性サブタイプの間で示差的に発現する遺伝子の表を示す図である。
【図１９−７２】浸潤性サブタイプと代謝性サブタイプの間で示差的に発現する遺伝子の表を示す図である。
【図１９−７３】浸潤性サブタイプと代謝性サブタイプの間で示差的に発現する遺伝子の表を示す図である。
【図１９−７４】浸潤性サブタイプと代謝性サブタイプの間で示差的に発現する遺伝子の表を示す図である。
【図１９−７５】浸潤性サブタイプと代謝性サブタイプの間で示差的に発現する遺伝子の表を示す図である。
【図１９−７６】浸潤性サブタイプと代謝性サブタイプの間で示差的に発現する遺伝子の表を示す図である。
【図１９−７７】浸潤性サブタイプと代謝性サブタイプの間で示差的に発現する遺伝子の表を示す図である。
【図１９−７８】浸潤性サブタイプと代謝性サブタイプの間で示差的に発現する遺伝子の表を示す図である。
【図１９−７９】浸潤性サブタイプと代謝性サブタイプの間で示差的に発現する遺伝子の表を示す図である。
【図１９−８０】浸潤性サブタイプと代謝性サブタイプの間で示差的に発現する遺伝子の表を示す図である。
【図１９−８１】浸潤性サブタイプと代謝性サブタイプの間で示差的に発現する遺伝子の表を示す図である。
【図１９−８２】浸潤性サブタイプと代謝性サブタイプの間で示差的に発現する遺伝子の表を示す図である。
【図１９−８３】浸潤性サブタイプと代謝性サブタイプの間で示差的に発現する遺伝子の表を示す図である。
【図１９−８４】浸潤性サブタイプと代謝性サブタイプの間で示差的に発現する遺伝子の表を示す図である。
【図１９−８５】浸潤性サブタイプと代謝性サブタイプの間で示差的に発現する遺伝子の表を示す図である。
【図１９−８６】浸潤性サブタイプと代謝性サブタイプの間で示差的に発現する遺伝子の表を示す図である。
【図１９−８７】浸潤性サブタイプと代謝性サブタイプの間で示差的に発現する遺伝子の表を示す図である。
【図１９−８８】浸潤性サブタイプと代謝性サブタイプの間で示差的に発現する遺伝子の表を示す図である。
【図１９−８９】浸潤性サブタイプと代謝性サブタイプの間で示差的に発現する遺伝子の表を示す図である。
【図１９−９０】浸潤性サブタイプと代謝性サブタイプの間で示差的に発現する遺伝子の表を示す図である。
【図１９−９１】浸潤性サブタイプと代謝性サブタイプの間で示差的に発現する遺伝子の表を示す図である。
【図１９−９２】浸潤性サブタイプと代謝性サブタイプの間で示差的に発現する遺伝子の表を示す図である。
【図１９−９３】浸潤性サブタイプと代謝性サブタイプの間で示差的に発現する遺伝子の表を示す図である。
【図１９−９４】浸潤性サブタイプと代謝性サブタイプの間で示差的に発現する遺伝子の表を示す図である。
【図１９−９５】浸潤性サブタイプと代謝性サブタイプの間で示差的に発現する遺伝子の表を示す図である。
【図１９−９６】浸潤性サブタイプと代謝性サブタイプの間で示差的に発現する遺伝子の表を示す図である。
【図１９−９７】浸潤性サブタイプと代謝性サブタイプの間で示差的に発現する遺伝子の表を示す図である。
【図１９−９８】浸潤性サブタイプと代謝性サブタイプの間で示差的に発現する遺伝子の表を示す図である。
【図１９−９９】浸潤性サブタイプと代謝性サブタイプの間で示差的に発現する遺伝子の表を示す図である。
【図１９−１００】浸潤性サブタイプと代謝性サブタイプの間で示差的に発現する遺伝子の表を示す図である。
【図１９−１０１】浸潤性サブタイプと代謝性サブタイプの間で示差的に発現する遺伝子の表を示す図である。
【図１９−１０２】浸潤性サブタイプと代謝性サブタイプの間で示差的に発現する遺伝子の表を示す図である。
【図１９−１０３】浸潤性サブタイプと代謝性サブタイプの間で示差的に発現する遺伝子の表を示す図である。
【図１９−１０４】浸潤性サブタイプと代謝性サブタイプの間で示差的に発現する遺伝子の表を示す図である。
【図１９−１０５】浸潤性サブタイプと代謝性サブタイプの間で示差的に発現する遺伝子の表を示す図である。
【図１９−１０６】浸潤性サブタイプと代謝性サブタイプの間で示差的に発現する遺伝子の表を示す図である。
【図１９−１０７】浸潤性サブタイプと代謝性サブタイプの間で示差的に発現する遺伝子の表を示す図である。
【図１９−１０８】浸潤性サブタイプと代謝性サブタイプの間で示差的に発現する遺伝子の表を示す図である。
【図１９−１０９】浸潤性サブタイプと代謝性サブタイプの間で示差的に発現する遺伝子の表を示す図である。
【図１９−１１０】浸潤性サブタイプと代謝性サブタイプの間で示差的に発現する遺伝子の表を示す図である。
【図１９−１１１】浸潤性サブタイプと代謝性サブタイプの間で示差的に発現する遺伝子の表を示す図である。
【図１９−１１２】浸潤性サブタイプと代謝性サブタイプの間で示差的に発現する遺伝子の表を示す図である。
【図１９−１１３】浸潤性サブタイプと代謝性サブタイプの間で示差的に発現する遺伝子の表を示す図である。
【図１９−１１４】浸潤性サブタイプと代謝性サブタイプの間で示差的に発現する遺伝子の表を示す図である。
【図１９−１１５】浸潤性サブタイプと代謝性サブタイプの間で示差的に発現する遺伝子の表を示す図である。
【図１９−１１６】浸潤性サブタイプと代謝性サブタイプの間で示差的に発現する遺伝子の表を示す図である。
【図１９−１１７】浸潤性サブタイプと代謝性サブタイプの間で示差的に発現する遺伝子の表を示す図である。
【図１９−１１８】浸潤性サブタイプと代謝性サブタイプの間で示差的に発現する遺伝子の表を示す図である。
【図１９−１１９】浸潤性サブタイプと代謝性サブタイプの間で示差的に発現する遺伝子の表を示す図である。
【図１９−１２０】浸潤性サブタイプと代謝性サブタイプの間で示差的に発現する遺伝子の表を示す図である。
【図１９−１２１】浸潤性サブタイプと代謝性サブタイプの間で示差的に発現する遺伝子の表を示す図である。
【図１９−１２２】浸潤性サブタイプと代謝性サブタイプの間で示差的に発現する遺伝子の表を示す図である。
【図１９−１２３】浸潤性サブタイプと代謝性サブタイプの間で示差的に発現する遺伝子の表を示す図である。
【図１９−１２４】浸潤性サブタイプと代謝性サブタイプの間で示差的に発現する遺伝子の表を示す図である。
【図１９−１２５】浸潤性サブタイプと代謝性サブタイプの間で示差的に発現する遺伝子の表を示す図である。
【図１９−１２６】浸潤性サブタイプと代謝性サブタイプの間で示差的に発現する遺伝子の表を示す図である。
【図１９−１２７】浸潤性サブタイプと代謝性サブタイプの間で示差的に発現する遺伝子の表を示す図である。
【図１９−１２８】浸潤性サブタイプと代謝性サブタイプの間で示差的に発現する遺伝子の表を示す図である。
【図１９−１２９】浸潤性サブタイプと代謝性サブタイプの間で示差的に発現する遺伝子の表を示す図である。
【図１９−１３０】浸潤性サブタイプと代謝性サブタイプの間で示差的に発現する遺伝子の表を示す図である。
【図１９−１３１】浸潤性サブタイプと代謝性サブタイプの間で示差的に発現する遺伝子の表を示す図である。
【図１９−１３２】浸潤性サブタイプと代謝性サブタイプの間で示差的に発現する遺伝子の表を示す図である。
【図１９−１３３】浸潤性サブタイプと代謝性サブタイプの間で示差的に発現する遺伝子の表を示す図である。
【図１９−１３４】浸潤性サブタイプと代謝性サブタイプの間で示差的に発現する遺伝子の表を示す図である。
【図１９−１３５】浸潤性サブタイプと代謝性サブタイプの間で示差的に発現する遺伝子の表を示す図である。
【図１９−１３６】浸潤性サブタイプと代謝性サブタイプの間で示差的に発現する遺伝子の表を示す図である。
【図１９−１３７】浸潤性サブタイプと代謝性サブタイプの間で示差的に発現する遺伝子の表を示す図である。
【図１９−１３８】浸潤性サブタイプと代謝性サブタイプの間で示差的に発現する遺伝子の表を示す図である。
【図１９−１３９】浸潤性サブタイプと代謝性サブタイプの間で示差的に発現する遺伝子の表を示す図である。
【図１９−１４０】浸潤性サブタイプと代謝性サブタイプの間で示差的に発現する遺伝子の表を示す図である。
【図１９−１４１】浸潤性サブタイプと代謝性サブタイプの間で示差的に発現する遺伝子の表を示す図である。
【図１９−１４２】浸潤性サブタイプと代謝性サブタイプの間で示差的に発現する遺伝子の表を示す図である。
【図１９−１４３】浸潤性サブタイプと代謝性サブタイプの間で示差的に発現する遺伝子の表を示す図である。
【図１９−１４４】浸潤性サブタイプと代謝性サブタイプの間で示差的に発現する遺伝子の表を示す図である。
【図１９−１４５】浸潤性サブタイプと代謝性サブタイプの間で示差的に発現する遺伝子の表を示す図である。
【図１９−１４６】浸潤性サブタイプと代謝性サブタイプの間で示差的に発現する遺伝子の表を示す図である。
【図１９−１４７】浸潤性サブタイプと代謝性サブタイプの間で示差的に発現する遺伝子の表を示す図である。
【図１９−１４８】浸潤性サブタイプと代謝性サブタイプの間で示差的に発現する遺伝子の表を示す図である。
【図１９−１４９】浸潤性サブタイプと代謝性サブタイプの間で示差的に発現する遺伝子の表を示す図である。
【図１９−１５０】浸潤性サブタイプと代謝性サブタイプの間で示差的に発現する遺伝子の表を示す図である。
【図１９−１５１】浸潤性サブタイプと代謝性サブタイプの間で示差的に発現する遺伝子の表を示す図である。
【図１９−１５２】浸潤性サブタイプと代謝性サブタイプの間で示差的に発現する遺伝子の表を示す図である。
【図１９−１５３】浸潤性サブタイプと代謝性サブタイプの間で示差的に発現する遺伝子の表を示す図である。
【図１９−１５４】浸潤性サブタイプと代謝性サブタイプの間で示差的に発現する遺伝子の表を示す図である。
【図１９−１５５】浸潤性サブタイプと代謝性サブタイプの間で示差的に発現する遺伝子の表を示す図である。
【図１９−１５６】浸潤性サブタイプと代謝性サブタイプの間で示差的に発現する遺伝子の表を示す図である。
【図１９−１５７】浸潤性サブタイプと代謝性サブタイプの間で示差的に発現する遺伝子の表を示す図である。
【図１９−１５８】浸潤性サブタイプと代謝性サブタイプの間で示差的に発現する遺伝子の表を示す図である。
【図１９−１５９】浸潤性サブタイプと代謝性サブタイプの間で示差的に発現する遺伝子の表を示す図である。
【図１９−１６０】浸潤性サブタイプと代謝性サブタイプの間で示差的に発現する遺伝子の表を示す図である。
【図１９−１６１】浸潤性サブタイプと代謝性サブタイプの間で示差的に発現する遺伝子の表を示す図である。
【図１９−１６２】浸潤性サブタイプと代謝性サブタイプの間で示差的に発現する遺伝子の表を示す図である。
【図１９−１６３】浸潤性サブタイプと代謝性サブタイプの間で示差的に発現する遺伝子の表を示す図である。
【図１９−１６４】浸潤性サブタイプと代謝性サブタイプの間で示差的に発現する遺伝子の表を示す図である。
【図１９−１６５】浸潤性サブタイプと代謝性サブタイプの間で示差的に発現する遺伝子の表を示す図である。
【図１９−１６６】浸潤性サブタイプと代謝性サブタイプの間で示差的に発現する遺伝子の表を示す図である。
【図１９−１６７】浸潤性サブタイプと代謝性サブタイプの間で示差的に発現する遺伝子の表を示す図である。
【図１９−１６８】浸潤性サブタイプと代謝性サブタイプの間で示差的に発現する遺伝子の表を示す図である。
【図１９−１６９】浸潤性サブタイプと代謝性サブタイプの間で示差的に発現する遺伝子の表を示す図である。
【図１９−１７０】浸潤性サブタイプと代謝性サブタイプの間で示差的に発現する遺伝子の表を示す図である。
【図１９−１７１】浸潤性サブタイプと代謝性サブタイプの間で示差的に発現する遺伝子の表を示す図である。
【図１９−１７２】浸潤性サブタイプと代謝性サブタイプの間で示差的に発現する遺伝子の表を示す図である。
【図１９−１７３】浸潤性サブタイプと代謝性サブタイプの間で示差的に発現する遺伝子の表を示す図である。
【図１９−１７４】浸潤性サブタイプと代謝性サブタイプの間で示差的に発現する遺伝子の表を示す図である。
【図１９−１７５】浸潤性サブタイプと代謝性サブタイプの間で示差的に発現する遺伝子の表を示す図である。
【図１９−１７６】浸潤性サブタイプと代謝性サブタイプの間で示差的に発現する遺伝子の表を示す図である。
【図１９−１７７】浸潤性サブタイプと代謝性サブタイプの間で示差的に発現する遺伝子の表を示す図である。
【図１９−１７８】浸潤性サブタイプと代謝性サブタイプの間で示差的に発現する遺伝子の表を示す図である。
【図１９−１７９】浸潤性サブタイプと代謝性サブタイプの間で示差的に発現する遺伝子の表を示す図である。
【図１９−１８０】浸潤性サブタイプと代謝性サブタイプの間で示差的に発現する遺伝子の表を示す図である。
【図１９−１８１】浸潤性サブタイプと代謝性サブタイプの間で示差的に発現する遺伝子の表を示す図である。
【図１９−１８２】浸潤性サブタイプと代謝性サブタイプの間で示差的に発現する遺伝子の表を示す図である。
【図１９−１８３】浸潤性サブタイプと代謝性サブタイプの間で示差的に発現する遺伝子の表を示す図である。
【図１９−１８４】浸潤性サブタイプと代謝性サブタイプの間で示差的に発現する遺伝子の表を示す図である。
【図１９−１８５】浸潤性サブタイプと代謝性サブタイプの間で示差的に発現する遺伝子の表を示す図である。
【図１９−１８６】浸潤性サブタイプと代謝性サブタイプの間で示差的に発現する遺伝子の表を示す図である。
【図１９−１８７】浸潤性サブタイプと代謝性サブタイプの間で示差的に発現する遺伝子の表を示す図である。
【図１９−１８８】浸潤性サブタイプと代謝性サブタイプの間で示差的に発現する遺伝子の表を示す図である。
【図１９−１８９】浸潤性サブタイプと代謝性サブタイプの間で示差的に発現する遺伝子の表を示す図である。
【図２０−１】増殖性サブタイプと代謝性サブタイプの間で示差的に発現する遺伝子の表を示す図である。
【図２０−２】増殖性サブタイプと代謝性サブタイプの間で示差的に発現する遺伝子の表を示す図である。
【図２０−３】増殖性サブタイプと代謝性サブタイプの間で示差的に発現する遺伝子の表を示す図である。
【図２０−４】増殖性サブタイプと代謝性サブタイプの間で示差的に発現する遺伝子の表を示す図である。
【図２０−５】増殖性サブタイプと代謝性サブタイプの間で示差的に発現する遺伝子の表を示す図である。
【図２０−６】増殖性サブタイプと代謝性サブタイプの間で示差的に発現する遺伝子の表を示す図である。
【図２０−７】増殖性サブタイプと代謝性サブタイプの間で示差的に発現する遺伝子の表を示す図である。
【図２０−８】増殖性サブタイプと代謝性サブタイプの間で示差的に発現する遺伝子の表を示す図である。
【図２０−９】増殖性サブタイプと代謝性サブタイプの間で示差的に発現する遺伝子の表を示す図である。
【図２０−１０】増殖性サブタイプと代謝性サブタイプの間で示差的に発現する遺伝子の表を示す図である。
【図２０−１１】増殖性サブタイプと代謝性サブタイプの間で示差的に発現する遺伝子の表を示す図である。
【図２０−１２】増殖性サブタイプと代謝性サブタイプの間で示差的に発現する遺伝子の表を示す図である。
【図２０−１３】増殖性サブタイプと代謝性サブタイプの間で示差的に発現する遺伝子の表を示す図である。
【図２０−１４】増殖性サブタイプと代謝性サブタイプの間で示差的に発現する遺伝子の表を示す図である。
【図２０−１５】増殖性サブタイプと代謝性サブタイプの間で示差的に発現する遺伝子の表を示す図である。
【図２０−１６】増殖性サブタイプと代謝性サブタイプの間で示差的に発現する遺伝子の表を示す図である。
【図２０−１７】増殖性サブタイプと代謝性サブタイプの間で示差的に発現する遺伝子の表を示す図である。
【図２０−１８】増殖性サブタイプと代謝性サブタイプの間で示差的に発現する遺伝子の表を示す図である。
【図２０−１９】増殖性サブタイプと代謝性サブタイプの間で示差的に発現する遺伝子の表を示す図である。
【図２０−２０】増殖性サブタイプと代謝性サブタイプの間で示差的に発現する遺伝子の表を示す図である。
【図２０−２１】増殖性サブタイプと代謝性サブタイプの間で示差的に発現する遺伝子の表を示す図である。
【図２０−２２】増殖性サブタイプと代謝性サブタイプの間で示差的に発現する遺伝子の表を示す図である。
【図２０−２３】増殖性サブタイプと代謝性サブタイプの間で示差的に発現する遺伝子の表を示す図である。
【図２０−２４】増殖性サブタイプと代謝性サブタイプの間で示差的に発現する遺伝子の表を示す図である。
【図２０−２５】増殖性サブタイプと代謝性サブタイプの間で示差的に発現する遺伝子の表を示す図である。
【図２０−２６】増殖性サブタイプと代謝性サブタイプの間で示差的に発現する遺伝子の表を示す図である。
【図２０−２７】増殖性サブタイプと代謝性サブタイプの間で示差的に発現する遺伝子の表を示す図である。
【図２０−２８】増殖性サブタイプと代謝性サブタイプの間で示差的に発現する遺伝子の表を示す図である。
【図２０−２９】増殖性サブタイプと代謝性サブタイプの間で示差的に発現する遺伝子の表を示す図である。
【図２０−３０】増殖性サブタイプと代謝性サブタイプの間で示差的に発現する遺伝子の表を示す図である。
【図２０−３１】増殖性サブタイプと代謝性サブタイプの間で示差的に発現する遺伝子の表を示す図である。
【図２０−３２】増殖性サブタイプと代謝性サブタイプの間で示差的に発現する遺伝子の表を示す図である。
【図２０−３３】増殖性サブタイプと代謝性サブタイプの間で示差的に発現する遺伝子の表を示す図である。
【図２０−３４】増殖性サブタイプと代謝性サブタイプの間で示差的に発現する遺伝子の表を示す図である。
【図２０−３５】増殖性サブタイプと代謝性サブタイプの間で示差的に発現する遺伝子の表を示す図である。
【図２０−３６】増殖性サブタイプと代謝性サブタイプの間で示差的に発現する遺伝子の表を示す図である。
【図２０−３７】増殖性サブタイプと代謝性サブタイプの間で示差的に発現する遺伝子の表を示す図である。
【図２０−３８】増殖性サブタイプと代謝性サブタイプの間で示差的に発現する遺伝子の表を示す図である。
【図２０−３９】増殖性サブタイプと代謝性サブタイプの間で示差的に発現する遺伝子の表を示す図である。
【図２０−４０】増殖性サブタイプと代謝性サブタイプの間で示差的に発現する遺伝子の表を示す図である。
【図２０−４１】増殖性サブタイプと代謝性サブタイプの間で示差的に発現する遺伝子の表を示す図である。
【図２０−４２】増殖性サブタイプと代謝性サブタイプの間で示差的に発現する遺伝子の表を示す図である。
【図２０−４３】増殖性サブタイプと代謝性サブタイプの間で示差的に発現する遺伝子の表を示す図である。
【図２０−４４】増殖性サブタイプと代謝性サブタイプの間で示差的に発現する遺伝子の表を示す図である。
【図２０−４５】増殖性サブタイプと代謝性サブタイプの間で示差的に発現する遺伝子の表を示す図である。
【図２０−４６】増殖性サブタイプと代謝性サブタイプの間で示差的に発現する遺伝子の表を示す図である。
【図２０−４７】増殖性サブタイプと代謝性サブタイプの間で示差的に発現する遺伝子の表を示す図である。
【図２０−４８】増殖性サブタイプと代謝性サブタイプの間で示差的に発現する遺伝子の表を示す図である。
【図２０−４９】増殖性サブタイプと代謝性サブタイプの間で示差的に発現する遺伝子の表を示す図である。
【図２０−５０】増殖性サブタイプと代謝性サブタイプの間で示差的に発現する遺伝子の表を示す図である。
【図２０−５１】増殖性サブタイプと代謝性サブタイプの間で示差的に発現する遺伝子の表を示す図である。
【図２０−５２】増殖性サブタイプと代謝性サブタイプの間で示差的に発現する遺伝子の表を示す図である。
【図２０−５３】増殖性サブタイプと代謝性サブタイプの間で示差的に発現する遺伝子の表を示す図である。
【図２０−５４】増殖性サブタイプと代謝性サブタイプの間で示差的に発現する遺伝子の表を示す図である。
【図２０−５５】増殖性サブタイプと代謝性サブタイプの間で示差的に発現する遺伝子の表を示す図である。
【図２０−５６】増殖性サブタイプと代謝性サブタイプの間で示差的に発現する遺伝子の表を示す図である。
【図２０−５７】増殖性サブタイプと代謝性サブタイプの間で示差的に発現する遺伝子の表を示す図である。
【図２０−５８】増殖性サブタイプと代謝性サブタイプの間で示差的に発現する遺伝子の表を示す図である。
【図２０−５９】増殖性サブタイプと代謝性サブタイプの間で示差的に発現する遺伝子の表を示す図である。
【図２０−６０】増殖性サブタイプと代謝性サブタイプの間で示差的に発現する遺伝子の表を示す図である。
【図２０−６１】増殖性サブタイプと代謝性サブタイプの間で示差的に発現する遺伝子の表を示す図である。
【図２０−６２】増殖性サブタイプと代謝性サブタイプの間で示差的に発現する遺伝子の表を示す図である。
【図２０−６３】増殖性サブタイプと代謝性サブタイプの間で示差的に発現する遺伝子の表を示す図である。
【図２０−６４】増殖性サブタイプと代謝性サブタイプの間で示差的に発現する遺伝子の表を示す図である。
【図２０−６５】増殖性サブタイプと代謝性サブタイプの間で示差的に発現する遺伝子の表を示す図である。
【図２０−６６】増殖性サブタイプと代謝性サブタイプの間で示差的に発現する遺伝子の表を示す図である。
【図２０−６７】増殖性サブタイプと代謝性サブタイプの間で示差的に発現する遺伝子の表を示す図である。
【図２０−６８】増殖性サブタイプと代謝性サブタイプの間で示差的に発現する遺伝子の表を示す図である。
【図２０−６９】増殖性サブタイプと代謝性サブタイプの間で示差的に発現する遺伝子の表を示す図である。
【図２０−７０】増殖性サブタイプと代謝性サブタイプの間で示差的に発現する遺伝子の表を示す図である。
【図２０−７１】増殖性サブタイプと代謝性サブタイプの間で示差的に発現する遺伝子の表を示す図である。
【図２０−７２】増殖性サブタイプと代謝性サブタイプの間で示差的に発現する遺伝子の表を示す図である。
【図２０−７３】増殖性サブタイプと代謝性サブタイプの間で示差的に発現する遺伝子の表を示す図である。
【図２０−７４】増殖性サブタイプと代謝性サブタイプの間で示差的に発現する遺伝子の表を示す図である。
【図２０−７５】増殖性サブタイプと代謝性サブタイプの間で示差的に発現する遺伝子の表を示す図である。
【図２０−７６】増殖性サブタイプと代謝性サブタイプの間で示差的に発現する遺伝子の表を示す図である。
【図２０−７７】増殖性サブタイプと代謝性サブタイプの間で示差的に発現する遺伝子の表を示す図である。
【図２０−７８】増殖性サブタイプと代謝性サブタイプの間で示差的に発現する遺伝子の表を示す図である。
【図２０−７９】増殖性サブタイプと代謝性サブタイプの間で示差的に発現する遺伝子の表を示す図である。
【図２０−８０】増殖性サブタイプと代謝性サブタイプの間で示差的に発現する遺伝子の表を示す図である。
【図２０−８１】増殖性サブタイプと代謝性サブタイプの間で示差的に発現する遺伝子の表を示す図である。
【図２０−８２】増殖性サブタイプと代謝性サブタイプの間で示差的に発現する遺伝子の表を示す図である。
【図２０−８３】増殖性サブタイプと代謝性サブタイプの間で示差的に発現する遺伝子の表を示す図である。
【図２０−８４】増殖性サブタイプと代謝性サブタイプの間で示差的に発現する遺伝子の表を示す図である。
【図２０−８５】増殖性サブタイプと代謝性サブタイプの間で示差的に発現する遺伝子の表を示す図である。
【図２０−８６】増殖性サブタイプと代謝性サブタイプの間で示差的に発現する遺伝子の表を示す図である。
【図２０−８７】増殖性サブタイプと代謝性サブタイプの間で示差的に発現する遺伝子の表を示す図である。
【図２０−８８】増殖性サブタイプと代謝性サブタイプの間で示差的に発現する遺伝子の表を示す図である。
【図２０−８９】増殖性サブタイプと代謝性サブタイプの間で示差的に発現する遺伝子の表を示す図である。
【図２０−９０】増殖性サブタイプと代謝性サブタイプの間で示差的に発現する遺伝子の表を示す図である。
【図２０−９１】増殖性サブタイプと代謝性サブタイプの間で示差的に発現する遺伝子の表を示す図である。
【図２０−９２】増殖性サブタイプと代謝性サブタイプの間で示差的に発現する遺伝子の表を示す図である。
【図２０−９３】増殖性サブタイプと代謝性サブタイプの間で示差的に発現する遺伝子の表を示す図である。
【図２０−９４】増殖性サブタイプと代謝性サブタイプの間で示差的に発現する遺伝子の表を示す図である。
【図２０−９５】増殖性サブタイプと代謝性サブタイプの間で示差的に発現する遺伝子の表を示す図である。
【図２０−９６】増殖性サブタイプと代謝性サブタイプの間で示差的に発現する遺伝子の表を示す図である。
【図２０−９７】増殖性サブタイプと代謝性サブタイプの間で示差的に発現する遺伝子の表を示す図である。
【図２０−９８】増殖性サブタイプと代謝性サブタイプの間で示差的に発現する遺伝子の表を示す図である。
【図２０−９９】増殖性サブタイプと代謝性サブタイプの間で示差的に発現する遺伝子の表を示す図である。
【図２０−１００】増殖性サブタイプと代謝性サブタイプの間で示差的に発現する遺伝子の表を示す図である。
【図２０−１０１】増殖性サブタイプと代謝性サブタイプの間で示差的に発現する遺伝子の表を示す図である。
【図２０−１０２】増殖性サブタイプと代謝性サブタイプの間で示差的に発現する遺伝子の表を示す図である。
【図２０−１０３】増殖性サブタイプと代謝性サブタイプの間で示差的に発現する遺伝子の表を示す図である。
【図２０−１０４】増殖性サブタイプと代謝性サブタイプの間で示差的に発現する遺伝子の表を示す図である。
【図２０−１０５】増殖性サブタイプと代謝性サブタイプの間で示差的に発現する遺伝子の表を示す図である。
【図２０−１０６】増殖性サブタイプと代謝性サブタイプの間で示差的に発現する遺伝子の表を示す図である。
【図２０−１０７】増殖性サブタイプと代謝性サブタイプの間で示差的に発現する遺伝子の表を示す図である。
【図２０−１０８】増殖性サブタイプと代謝性サブタイプの間で示差的に発現する遺伝子の表を示す図である。
【実施例】
【０１２２】
本発明の非限定的実施例と比較例は、特定の実施例を参照してより詳しくさらに説明される。それらの特定の実施例は本発明の範囲を多少なりとも限定すると解釈されるべきではない。
【０１２３】
実施例１
胃癌サブタイプの数の確認
５６試料の胃腺癌のプロファイルを調べ、以前に報告された発現プロファイルと組み合わせて２４８種類のプロファイル集（遺伝子発現オムニバス受託番号ＧＳＥ１５４５９およびＧＳＥ２２１８３）を取りまとめた。全ての試料のプロファイルをＡｆｆｙｍｅｔｒｉｘ  Ｕ１３３  Ｐｌｕｓ２．０発現アレイ上で調べた。
【０１２４】
複数の起源から取りまとめられた遺伝子発現マイクロアレイデータは明らかなバッチ効果を有した。したがって、バッチ効果、すなわち、実験法のわずかだが、体系的な差異から生じる試料群間の非生物学的変化が生物学的構造を覆い隠さないこと、または人為的結果の発見を導かないことを確実にするため、ＣｏｍＢａｔによりデータを処理してバッチ効果を取り除いた。新しい組合せデータセットを「ＳＧ２４８」と名付けた。
【０１２５】
ＣｏｍＢａｔによる処理の後に生物学的構造が保存されたかどうかの評価は次の通りである。まず、２つの個々のバッチであるシンガポール・コホートバッチＡとシンガポール・コホートバッチＢのそれぞれに対してコンセンサスクラスタリングを別々に適用した。次に、それらの２つのバッチに対応するＳＧ２４８の部分集合を抽出し、これらの２つのＣｏｍＢａｔ後バッチに対してコンセンサスクラスタリングを適用した。その後、ＣｏｍＢａｔ前クラスタリングとＣｏｍＢａｔ後クラスタリングを比較した。下の表４に示されるように、ＣｏｍＢａｔ処理の前と後で全ての試料が同じクラスターに割り振られた。
【０１２６】
【表４】
2016501008.tif 000005
【０１２７】
【表５】
2016501008.tif 000006
【０１２８】
したがって、生物学的構造はＣｏｍＢａｔ処理の後で保存されていると結論することができる。
【０１２９】
ＳＧ２４８腫瘍の自然下位群を発見するために再帰的特徴（すなわち、プローブセット）選択と組み合わせたコンセンサスクラスタリングである教師なしクラスタリングアプローチを使用した。図１は再帰的特徴選択と組み合わされたコンセンサスクラスタリングに関与する処理を説明する。
【０１３０】
簡単に説明すると、コンセンサスクラスタリングはクラスター数の信頼性を評価するため、およびそれらのクラスターのうちの１つへの各試料の割り振りの信頼性を評価するためにリサンプリングベースのアプローチを使用する。コンセンサスクラスタリングは平均リンケージ付きの階層的クラスタリングを腫瘍試料の８０％からなる無作為部分集合に対して繰り返し適用することによりこの評価を行う。すなわち、中央値の第２０百分位数未満の中央発現レベルを有するプローブセット、または分散の第２０百分位数未満の全ての試料に対する分散を有するプローブセットを除去する。次に、発現データをプローブセットに対して標準化し、その後、アレイに対して標準化した。
【０１３１】
試料の各ペアについて、それらの２つの試料が同一のクラスター内に存在するリサンプリングレプリカの割合がそれらの試料の「コンセンサス指数」であり、全てのコンセンサス指数が共同でコンセンサスマトリックスを構成する（図２Ｅ）。理想的なコンセンサスマトリックスでは全てのコンセンサス指数は１または０であり、それぞれ試料の各ペアが常にクラスター形成するか、または決してクラスター形成しないことを表す。
【０１３２】
図１を参照すると、各繰り返しでコンセンサスクラスタリング（ＲバイオコンダクターパッケージＣｏｎｓｅｎｓｕｓＣｌｕｓｔｅｒＰｌｕｓ）を実行して各試料のクラス帰属を得た。Ｌｉｍｍａ（ＲバイオコンダクターパッケージＬｉｍｍａ）を使用して最も重要な１０，０００種類の示差的に発現するプローブセットを得た。次の繰り返しでは、これらの選択されたプローブセットをクラスター化し、Ｌｉｍｍａを適用して全てのプローブセットから最も重要な１０，０００種類の示差的に発現するプローブセットを得た。試料のクラス帰属が２回の連続的な繰り返しにおいて同じになるまでこの処理を反復した。その方法は３回の繰り返しの後に収束した。再帰的特徴選択の理論的解釈は、それによりクラスタリング安定性が改善したことである。
【０１３３】
重要な目標はデータによって良く裏付けられるクラスター数を決定することである。このために「コンセンサス累積分布関数」（ＣＤＦ）を使用する標準的アプローチを頼りにした。このアプローチは単にコンセンサス指数の累積分布関数である（図２Ａ）。クラスター数が増えると、試料ペアの高い割合がゼロに近いコンセンサス指数を有する場合にＣＤＦ下面積がはっきりと増加し、クラスタリングによって試料ペアがよく区別されることを示す。しかしながら、ある特定の点ではクラスター数の増加はＣＤＦ下面積をはっきりとは増加させない。このことの理由は、新しいクラスターの幾つかが非常にわずかな構成要素を有しているだけであることか、新しいクラスターの幾つかの構成要素が不安定であることであり、結果として０と１の間のコンセンサス指数中間値を生じる。
【０１３４】
図２Ａを参照すると、クラスター数であるＫが一度このデータセット内で３に達するとさらに増加してもＣＤＦ下面積の明確な増加が生じないことがＣＤＦプロットにより示されている。図２ＣはＫが増加するときのＣＤＦ曲線下面積の相対的増加を示している。このプロットは、３を超えるクラスター数の増加によりＣＤＦ下面積が増加することがほとんどないことを再度示している。したがって、このデータセットにおける試料の３つのクラスターの存在に対する強力な裏付けが存在する。前記の３種類のサブタイプ「浸潤性」
、「増殖性」、および「代謝性」はそれらのサブタイプのそれぞれにおいて多い遺伝子転写物に基づいて名付けられた。
【０１３５】
さらに、再帰的特徴選択を使用して構築されたコンセンサスマトリックスと再帰的特徴選択を使用せずに構築されたコンセンサスマトリックスから理解できるように、特徴（プローブセット）の再帰的選択によりクラスターの分離が実質的に改善されたことがわかった（図３）。
【０１３６】
図３において、（Ａ）と（Ｃ）は再帰的特徴選択を使用しなかったときのコンセンサスマトリックス（コーフェン相関係数＝０．９５８）と平均コンセンサス指数分布を示す。（Ｂ）と（Ｄ）は再帰的特徴選択を使用したときのコンセンサスマトリックス（コーフェン相関係数＝０．９８７）と平均コンセンサス指数分布を示す。試料の平均コンセンサス指数は同じクラスターの中（すなわち、コンセンサスマトリックス中の同一の配色されたブロックの中）の複数の試料に相対するその試料のコンセンサス指数の平均として定義される。完全に安定的なクラスター帰属を有する試料について、平均コンセンサス指数は１である。
【０１３７】
しかしながら、再帰的特徴選択を用いた時でもある割合の試料は、０と１の間のコンセンサス指数中間値によって示されるように、それでもあやふやなクラスター帰属を有し得る。これらの試料は次のように特定された：試料の平均コンセンサス指数は同じクラスターの中（すなわち、図２Ｅのコンセンサスマトリックス中の同一の配色されたブロックの中）の複数の試料に相対するその試料のコンセンサス指数の平均として定義された。完全に安定的なクラスター帰属を有する試料について、平均コンセンサス指数は１である。０．９超の平均コンセンサス指数を有する２０１試料がそれらのクラスターを代表するものと考えられ、これらの試料から構成される、「ＳＧ２０１」と名付けられた新しいデータセットを構築した。ＳＧ２０１に対する再帰的特徴選択によるコンセンサスクラスタリングはコーフェン相関係数＝１を有するほぼ完璧なクラスタリングをもたらす（図２Ｂ、Ｄ、Ｆ）。ＳＧ２０１に対する再帰的特徴選択によるコンセンサスクラスタリングはＫ＝３を用いるＫ平均クラスタリングアルゴリズムを用いても実施された。
【０１３８】
最初のクラスタリングとの一致は９９．５％であり、前記の３種類のサブタイプの強力な裏付けを示した。
【０１３９】
さらなる分析はＳＧ２０１に基づいた。
【０１４０】
実施例２
ゲノムコピー数変化（ＣＮＡ）
Ａｆｆｙｍｅｔｒｉｘ  ＳＮＰ６  ＤＮＡマイクロアレイ（Ａｆｆｙｍｅｔｒｉｘ社、２００９年）と基準参照としての９８非悪性腫瘍試料を使用してＳＧ２０１腫瘍試料のうちの１３８試料を分析した。これらのデータを使用して各腫瘍についてＣＮＡにより影響を受けたサイトバンド数を決定した。
【０１４１】
Ａｆｆｙｍｅｔｒｉｘ  Ｇｅｎｏｔｙｐｉｎｇ  Ｃｏｎｓｏｌｅ３．０（Ａｆｆｙｍｅｒｔｒｉｘ社、２００８年）を使用して前処理と正規化を実施した。各腫瘍試料について、アレイ上のＳＮＰ（単一ヌクレオチド多型）プローブセットとコピー数プローブセットに対する「Ｌｏｇ２Ｒａｔｉｏ」（Ａｆｆｙｍｅｔｒｉｘ  Ｇｅｎｏｔｙｐｉｎｇ  Ｃｏｎｓｏｌｅに由来する術語）を作成した。ＲパッケージＤＮＡｃｏｐｙ（ｈｔｔｐ：／／ｗｗｗ．ｂｉｏｃｏｎｄｕｃｔｏｒ．ｏｒｇ／ｐａｃｋａｇｅｓ／２．３／ｂｉｏｃ／ｈｔｍｌ／ＤＮＡｃｏｐｙ．ｈｔｍｌ）を使用してＬｏｇ２Ｒａｔｉｏに対して循環的バイナリ分割法（ｃｉｒｃｕｌａｒ  ｂｉｎａｒｙ  ｓｅｇｍｅｎｔａｔｉｏｎ）を適用した
。
【０１４２】
その後、ＵＣＳＣ  Ｇｅｎｏｍｅ  Ｂｒｏｗｓｅｒデータベースに由来するｈｇ１８サイトバンドポジションを使用して分割済みデータをサイトバンドにマップした。各サイトバンドのコピー数をそのサイトバンド内の区域のＬｏｇ２Ｒａｔｉｏの長さ加重平均として推定した。あるサイトバンドのコピー数増またはコピー数減をコールするための我々の閾値は０．２超または−０．２未満であった。
【０１４３】
腫瘍試料のサイトバンドＣＮＡレベルによる腫瘍試料の非負値行列因子分解ベースのクラスタリングのため、公開されたＭａｔｌａｂコードを使用した。
【０１４４】
増殖性腫瘍のゲノムがその他の２つのサブタイプよりも有意に多くのＣＮＡを有することがわかった（図４Ａ）。次に我々は非負値行列因子分解を用いて各サイトバンドのＣＮＡの程度により試料をクラスター化した。これにより２つのグループが明らかにされた。それらのうちの一方はＣＮＡにより影響を受けるより多くのサイトバンドとより極端なＣＮＡの両方を有する。
【０１４５】
具体的には、浸潤性サブタイプ腫瘍は低ＣＮＡ腫瘍に有意に富み（ｐ＝２．４５×１０−４、超幾何検定）、増殖性サブタイプ腫瘍は高ＣＮＡ腫瘍に有意に富む（ｐ＝４．０３×１０−４、超幾何検定）（図４Ｂ）。増殖性サブタイプにおける高ＣＮＡ腫瘍の富化は主にコピー数増に起因する（図５）。
【０１４６】
図５において、（Ａ）は各サブタイプにおけるコピー数増を有するサイトバンドの数の分布と３種類のサブタイプの対応する箱ひげ図を示す。クラスカル・ウォリス検定により中央値の有意差がこれらのグループの間に存在することが示されている（ｐ＝６．３０ｅ−６）。（Ｂ）は各サブタイプにおけるコピー数減を有するサイトバンドの数の分布と３種類のサブタイプの対応する箱ひげ図を示す。クラスカル・ウォリス検定により中央値のかなり小さい有意差がこれらのグループの間に存在することが示されている（ｐ＝０．０１３）。
【０１４７】
まとめると、このことは増殖性サブタイプにおいてＣＮＡ減よりもＣＮＡ増が有意に富化されていることを示している。
【０１４８】
腫瘍試料を特定の癌遺伝子に影響するＣＮＡについても調査した。癌遺伝子のコピー数変化の分析のために分割済みＬｏｇ２Ｒａｔｉｏを遺伝子のゲノム領域にマップした。下の表５に示されるように増殖性サブタイプはＭＹＣ、ＫＲＡＳおよびＨＥＲ２のゲノム増幅に富むことが分かった。
【０１４９】
【表６】
2016501008.tif 000007
【０１５０】
実施例３
メチル化プロファイル
ＳＧ２０１腫瘍試料のうちの１３９試料についてＤＮＡメチル化プロファイルを決定した。Ｉｌｌｕｍｉｎａ  Ｉｎｆｉｎｉｕｍヒトメチル化２７アレイ（Weisenberger et al., 2008）を使用して、基準参照としてシンガポール・コホート由来の９４非悪性腫瘍試
料を含むゲノム上の２６，４８６か所の常染色体ＣｐＧにおけるメチル化レベルを評価した。
【０１５１】
各サブタイプのＤＮＡメチロームが９４非悪性腫瘍胃組織試料と異なる程度が調査された。これを行うために各サブタイプの全ての腫瘍の各ＣｐＧのメチル化レベルを非悪性腫瘍試料におけるメチル化レベルと比較した。Ｉｌｌｕｍｉｎａ社のＧｅｎｏｍｅ  Ｓｔｕｄｉｏソフトウェアを使用して各プローブのＤＮＡメチル化レベル（β値）を計算した。９４非悪性腫瘍試料と比較する示差的メチル化分析を浸潤性サブタイプ試料セット、増殖性サブタイプ試料セット、および代謝性サブタイプ試料セットに対して別々に実施した。２つのグループの間で（例えば、９４非悪性腫瘍試料に対して比較される浸潤性サブタイプ腫瘍）有意に示差的なメチル化レベルを有するＣｐＧを０．０５／２６，４８６のボンフェローニの補正α付き両側ｔ検定により特定した。
【０１５２】
あるサブタイプの腫瘍試料が非悪性腫瘍試料と比較して有意に過剰メチル化または過少メチル化されているＣｐＧ部位を異常にメチル化されていると見なした。
【０１５３】
浸潤性サブタイプは、非悪性腫瘍組織におけるメチル化と有意に異なるメチル化を示す、アッセイしたＣｐＧのうちの２，９２８か所（１１．１％）を含む最大数の異常メチル化部位を示した。増殖性サブタイプではＣｐＧのうちの２，４６２か所（９．３％）が非悪性腫瘍組織との有意差を示す。代謝性サブタイプではＣｐＧのうちのわずかに１，０７９か所（４．１％）が非悪性腫瘍組織との有意差を示す。
【０１５４】
前記の３種類のサブタイプは、非悪性腫瘍試料と比べて異常メチル化ＣｐＧが過剰メチル化および過少メチル化されているかどうかという点に関して大いに異なる。図６に示されるように、浸潤性サブタイプ腫瘍は高メチル化部位に有意に富み（ｐ＝１．６５×１０−１０２、超幾何検定）、増殖性サブタイプ腫瘍は低メチル化部位に有意に富み（ｐ＝７．９３×１０−９４、超幾何検定）、代謝性サブタイプ腫瘍はどちらにも富まない。
【０１５５】
実施例４
前記の３種類のサブタイプの間に生存率の差があるか決定するために試験を行った。この試験では別途明示されない限り癌特異的死亡をイベントとして検討した。
【０１５６】
生存情報が入手可能であるＳＧ２０１シンガポール・コホート中の１８８人患者に由来するデータを分析した。図７に示されるように、浸潤性サブタイプの患者は他よりも低い生存率を有する傾向があるが、ｐ＝０．３１０を用いるログランク検定に基づくカプラン・マイヤー分析は有意な生存率の差を前記の３種類のサブタイプの間に示していない。
【０１５７】
下の表６に示されるように一変量コックス比例ハザードモデルの間ではＴＮＭステージと等級が生存率と関係する唯一の因子である。
【０１５８】
【表７】
2016501008.tif 000008
【０１５９】
ステージと等級について調整した多変量コックス比例ハザード回帰を用いる追加分析は同様にハザード比に関して有意差を前記の３種類のサブタイプの間に検出していない。下の表７が結果を示している。
【０１６０】
【表８】
2016501008.tif 000009
【０１６１】
シンガポール・コホート中の患者の多くを５−ＦＵで処置した。患者の生存率に対する５−ＦＵ処置の効果を調査するため、外科手術のみで処置されたシンガポールとオーストラリアの患者の生存率を外科手術と５−ＦＵ補助剤ベースの治療法により処置された患者の生存率と比較した。
【０１６２】
５−ＦＵ投与の臨床決定は患者の一般健康状態、（疾患ステージにより大部分推定される）再発リスク、処置関連毒性、および患者の意向を含む複数の因子に基づいた。
【０１６３】
図８ＡからＦは前記の３種類のサブタイプのそれぞれについての外科手術と５−ＦＵ対外科手術のみの間でのカプラン・マイヤープロットを示す。浸潤性サブタイプを有する患者と増殖性サブタイプを有する患者では５−ＦＵで処置された患者の間で生存率が悪い。この理由は主に高いＴＮＭステージを有する患者ほど外科手術に加えて５−ＦＵを受けるのに適当であったことである。多変量コックス回帰はこれらの２つのサブタイプの患者の５−ＦＵ処置からどのような利益も示唆していない（下の表８を参照のこと）。
【０１６４】
【表９−１】
2016501008.tif 000010
【０１６５】
【表９−２】
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【０１６６】
しかしながら、代謝性サブタイプの患者の間では５−ＦＵで処置された患者が高いＴＮＭステージを有していたとしても５−ＦＵで処置された患者で生存率が良い。ステージについて調整すると、代謝性サブタイプを有し、且つ、５−ＦＵで処置された患者は０．０７０のハザード比を有した（７．５０×１０−３〜０．６５９の９５％ＣＩ、ｐ＝０．０２０）。５−ＦＵ処置された代謝性サブタイプの患者の間に死者がいなかったので、コックス比例ハザード回帰は不可能である。しかしながら、図９に示されるように、代謝性サブタイプの患者が外科手術のみと比較して５−ＦＵ処置から有意に利益を得たことがエンドポイントとして無疾患生存を用いるカプラン・マイヤー分析により示されている（ｐ＝０．０２５、ログランク検定）。
【０１６７】
最後に、シンガポール・コホートとオーストラリア・コホートに由来する１９７人の患者の混合分析において代謝性サブタイプと５−ＦＵ処置の間の有意な相互作用が観察され
た（下の表９を参照のこと）。
【０１６８】
【表１０】
2016501008.tif 000012
【０１６９】
よって、代謝性サブタイプの患者が５−ＦＵ療法から利益を得たというさらなる証拠が提供される。
【０１７０】
実施例５
「ＧＣＰｒｅｄ」と名付けられた３つのＮＴＰ予測指標の集合体を使用して新しい試料を前記の３種類のサブタイプのうちの１つに分類した。１つのサブタイプのペアの間で示差的に発現する遺伝子を用いて各構成予測指標を構築した。Ｌｉｍｍａを使用し、閾値として０．００１未満のＦＤＲと１．５超の絶対倍率変化を用いて２つのサブタイプの間で最も重要な示差的に発現するプローブセットを得た。次に、それらの遺伝子シグネチャとｔスコアがそれらの構成ＮＴＰにおける特徴量および重みとして機能した。ＧＣＰｒｅｄ集合体は次のように試料のサブタイプを決定する。３つの構成予測指標のうちの２つが同じ分類を行い、少なくとも１つのＦＤＲが０．０５未満である場合、ＧＣＰｒｅｄはその分類を使用する。ＦＤＲが０．０５未満でない場合か、または３つ全ての構成ＮＴＰ分類が異なる場合、ＧＣＰｒｅｄはその検査試料を分類可能と見なさない。
【０１７１】
ＧＣＰｒｅｄの正確性を評価するために５分割交差検証を用いた。ＳＧ２０１データセットをほぼ同じサイズの５つの部分集合に分割した。それらの部分集合のそれぞれを検査集合と見なし、ＮＴＰ集合体予測指標を残りのデータ上でトレーニングし、その検査集合を分類するために使用した。２０１試料のうち１９９試料が分類され、これらのうちの１９３試料が正確であり、９７％の精度に対応した。
【０１７２】
さらに、オーストラリア人の患者由来の７０例の原発性胃腫瘍からなる２つ目の独立したコホートでのＧＣＰｒｅｄの実施を評価した（下の補足的な表１０を参照のこと）。
【０１７３】
【表１１】
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【０１７４】
まず、これらの７０試料のそれぞれを分類するためにＧＣＰｒｅｄを使用した。ＧＣＰｒｅｄは７０試料全てを分類した。次に、ＣｏｍＢａｔを用いて７０例のオーストラリア人試料とＳＧ２０１を共クラスター化した。ＳＧ＿ＡＵ＿２７１と呼ばれる新しいデータ
セットが生じた。その後、ＳＧ＿ＡＵ＿２７１に対する再帰的特徴選択によるコンセンサスクラスタリングを実行した。結果が図１０に示されている。
【０１７５】
図１０において、（Ａ）はＫ＝２、３、．．．、１０のときのコンセンサスマトリックスのコンセンサス累積分布関数（ＣＤＦ）を示し、Ｋ＝３であることの強力な裏付けを示す。（Ｂ）はＫ＝２、３、．．．、１０のときのＣＤＦ下面積の相対的増加を示し、再びＫ＝３であることの強力な裏付けを示す。（Ｃ）はＫ＝３であることの非常にきれいなコンセンサスマトリックスを示す（コーフェン相関係数＝０．９９６）。
【０１７６】
各オーストラリア人試料は、その試料が共クラスター化するシンガポール試料のサブタイプに従って分類された。７０オーストラリア人試料のＧＣＰｒｅｄと共クラスタリングの間の一致は９４．３％であり、ＧＣＰｒｅｄの信頼度を実証した。
【０１７７】
実施例６
次に、前記の３種類のサブタイプに割り振られた胃癌細胞株の間で５−ＦＵ感受性に差があるかどうかインビトロで調査した。
【０１７８】
まず、以前に５−ＦＵのＧＩ５０値が決定された２８細胞株のサブタイプを予測するためにＧＣＰｒｅｄを使用した。ウィルコクソンの順位和検定を用いると、代謝性サブタイプ細胞は代謝性対増殖性に関して５−ＦＵに対して有意により感受性が高かった（ｐ＝１．４７×１０−３）。
【０１７９】
加えて、ＧＣＰｒｅｄを使用してＮＣＩ−６０細胞株を前記の３種類のサブタイプに分類した。ウィルコクソンの順位和検定を用いると、代謝性対浸潤性に関して代謝性サブタイプのＮＣＩ−６０細胞の５−ＦＵに対する優先的な感受性が存在することが観察された（ｐ＝０．０３６）。このことは、代謝性サブタイプ分類とその５−ＦＵに対する感受性が胃腺癌に加えて複数の癌に対して適切であることを示唆している。
【図８】
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【図９】
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【図１０Ｂ】
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【図１１−１】
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【図１１−２】
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【図１１−３】
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【図１１−４】
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【図１１−５】
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【図１１−６】
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【図１１−７】
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【図１１−８】
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【図１１−９】
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【図１１−１０】
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【図１１−１１】
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【図１１−１２】
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【図１１−１３】
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【図１１−１４】
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【図１１−１５】
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【図１１−１６】
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【図１１−１７】
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【図１１−１８】
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【図１１−１９】
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【図１１−２０】
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【図１１−２１】
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【図１１−２２】
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【図１１−２３】
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【図１１−２４】
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【図１１−２５】
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【図１１−２６】
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【図１１−２７】
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【図１１−２８】
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【図１１−２９】
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【図１１−３０】
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【図１１−３１】
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【図１１−３２】
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【図１１−３３】
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【図１１−３４】
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【図１１−３５】
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【図１１−３６】
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【図１１−３７】
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【図１１−３８】
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【図１１−３９】
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【図１１−４０】
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【図１１−４１】
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【図１１−４２】
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【図１１−４３】
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【図１１−４４】
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【図１１−４５】
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【図１１−４６】
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【図１１−４７】
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【図１１−４８】
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【図１１−４９】
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【図１１−５０】
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【図１１−５１】
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【図１１−５２】
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【図１１−５３】
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【図１１−５４】
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【図１１−５５】
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【図１１−５６】
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【図１１−５７】
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【図１１−５８】
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【図１１−５９】
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【図１１−６０】
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【図１１−６４】
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【図１１−６５】
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【図１１−７０】
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【図１１−８５】
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【図１１−９０】
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【図１１−９２】
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【図１１−９３】
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【図１１−９４】
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【図１１−９５】
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【図１１−９７】
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【図１１−９８】
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【図１１−９９】
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【図１１−１００】
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【図１１−１０１】
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【図１１−１０４】
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【図１１−１１３】
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【図１１−１１４】
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【図１１−１１５】
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【図１１−１１６】
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【図１１−１１７】
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【図１１−１１８】
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【図１１−１１９】
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【図１１−１２０】
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【図１１−１２８】
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【図１２−１】
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【図１２−６】
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【図１２−７】
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【図１２−８】
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【図１２−９】
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【図１２−１０】
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【図１２−１１】
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【図１２−１２】
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【図１２−１３】
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【図１２−１６】
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【図１２−４０】
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【図１２−４１】
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【図１２−７５】
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【図１２−７６】
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【図１２−７７】
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【図１２−７８】
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【図２０−７６】
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【図２０−７７】
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【図２０−７８】
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【図２０−７９】
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【図２０−８０】
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【図２０−８１】
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【図２０−８２】
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【図２０−８３】
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【図２０−８４】
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【図２０−８５】
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【図２０−８６】
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【図２０−８７】
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【図２０−８８】
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【図２０−８９】
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【図２０−９０】
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【図２０−９１】
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【図２０−９２】
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【図２０−９３】
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【図２０−９４】
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【図２０−９５】
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【図２０−９６】
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【図２０−９７】
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【図２０−９８】
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【図２０−９９】
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【図２０−１００】
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【図２０−１０１】
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【図２０−１０２】
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【図２０−１０３】
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【図２０−１０４】
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【図２０−１０５】
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【図２０−１０６】
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【図２０−１０７】
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【図２０−１０８】
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【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４Ａ】
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【図４Ｂ】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【図１０Ａ】
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【図１０Ｃ】
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【配列表】
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【国際調査報告】
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