(57)【要約】  本発明は、膀胱がんの治療のための医薬を調製するための式（Ｉ）に対応する化合物、またはその薬学的に許容される塩の使用に関する。  【化１】2016521721.tif 000025
2016521721.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
膀胱がんの治療のための医薬を調製するための、
式（Ｉ）：
【化１】
2016521721.tif 000020
［式中、
●Ｒ１は、
○  ハロゲン原子、
○  シアノ基、
○  −ＮＲ５Ｒ５’基（ここで、Ｒ５およびＲ５’は、下に定義されるとおりである）、
○  Ｒ７およびＲ８が、それらが結合している窒素原子と一緒に、窒素原子または酸素原子から選択される１つまたはそれ以上の異種原子を含むヘテロシクロアルキルを形成するような−ＮＲ７Ｒ８基、
○  −ＣＯＲ１０基（ここで、Ｒ１０は、ヒドロキシル基または−ＮＲ５Ｒ５’基（ここで、Ｒ５およびＲ５’は、下に定義されるとおりである）を表す）、
○  −ＣＯＮＲ６Ｒ６’基（ここで、Ｒ６およびＲ６’は、結合している窒素原子と一緒に、窒素原子または酸素原子から選択される１つまたはそれ以上の異種原子を含むヘテロシクロアルキルを形成する）、
○  −ＮＨＳＯ２ＣＨ３基、
○  −ＯＲ９基（ここで、Ｒ９は、直鎖（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル基を表す）
から選択される、１つまたはそれ以上の置換基で場合により置換された、アリールまたはヘテロアリール基を表し、
またはＲ１は、下記の式Ａ：
【化２】
2016521721.tif 000021
（式中、Ｒ１１およびＲ１１’は、それらが結合している炭素原子と一緒に、窒素原子および酸素原子から選択される１つまたはそれ以上の異種原子を含むヘテロシクロアルキルを形成する）
の二環式基を表し、
●Ｒ２は、ハロアルキル基を表し、
●Ｒ３は、
○  １つまたはそれ以上のアルコキシ基で場合により置換された、アリール基、
または
○  ヘテロアリール基
を表し、
●Ｒ４は、
○  水素原子、
○  −ＮＲ５Ｒ５’基（ここで、Ｒ５およびＲ５’は、下に定義されるとおりである）で、またはＲ６およびＲ６’が、それらが結合している窒素原子と一緒に、窒素原子または酸素原子から選択される１つまたはそれ以上の異種原子を含むヘテロシクロアルキルを形成するような−ＮＲ６Ｒ６’基で場合により置換された、直鎖（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル基
を表し、
●Ｒ５およびＲ５’は、同一であっても、または異なっていてもよく、水素原子または直鎖アルキル基を表す］
に対応し、ただし、３−（３−メトキシフェニル）−６−（４−メトキシフェニル）−１−メチル−４−（トリフルオロメチル）ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン以外であるピラゾロピリジン誘導体化合物、またはその薬学的に許容される塩の使用。
【請求項２】
膀胱がんの治療のための医薬を調製するための、
式（Ｉ）［式中、
●Ｒ１は、
○  ハロゲン原子、
○  シアノ基、
○  −ＮＲ５Ｒ５’基（ここで、Ｒ５およびＲ５’は、下に定義されるとおりである）、
○  Ｒ７およびＲ８が、それらが結合している窒素原子と一緒に、窒素原子または酸素原子から選択される１つまたはそれ以上の異種原子を含むヘテロシクロアルキルを形成するような−ＮＲ７Ｒ８基、
○  −ＣＯＮＲ５Ｒ５’基（ここで、Ｒ５およびＲ５’は、下に定義されるとおりである）、
○  −ＣＯＮＲ６Ｒ６’基（ここで、Ｒ６およびＲ６’は、それらが結合している窒素原子と一緒に、窒素原子または酸素原子から選択される１つまたはそれ以上の異種原子を含むヘテロシクロアルキルを形成する）、
○  −ＯＲ９基（ここで、Ｒ９は、直鎖（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル基を表す）
から選択される１つまたはそれ以上の置換基で場合により置換された、アリールまたはヘテロアリール基を表し、
●Ｒ２は、ハロアルキル基を表し、
●Ｒ３は、
○  １つまたはそれ以上のアルコキシ基で場合により置換された、アリール基、
または
○  ヘテロアリール基
を表し、
●Ｒ４は、
○  水素原子、
○  −ＮＲ５Ｒ５’基（ここで、Ｒ５およびＲ５’は、下に定義されるとおりである）で、またはＲ６およびＲ６’が、それらが結合している窒素原子と一緒に、窒素原子または酸素原子から選択される１つまたはそれ以上の異種原子を含むヘテロシクロアルキルを形成するような−ＮＲ６Ｒ６’基で場合により置換された、直鎖（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル基
を表し、
●Ｒ５およびＲ５’は、同一であっても、または異なっていてもよく、水素原子または直鎖アルキル基を独立に表す］
に対応し、ただし、３−（３−メトキシフェニル）−６−（４−メトキシフェニル）−１−メチル−４−（トリフルオロメチル）ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン以外である、請求項１に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩の使用。
【請求項３】
膀胱がんの治療のための医薬を調製するための、
式（Ｉ）［式中、
●Ｒ１は、
○  ハロゲン原子、
○  シアノ基、
○  −ＮＲ５Ｒ５’基（ここで、Ｒ５およびＲ５’は、下に定義されるとおりである）、
○  Ｒ７およびＲ８が、それらが結合している窒素原子と一緒に、窒素原子または酸素原子から選択される１つまたはそれ以上の異種原子を含むヘテロシクロアルキルを形成するような−ＮＲ７Ｒ８基、
○  −ＣＯＲ１０基（ここで、Ｒ１０は、ヒドロキシル基または−ＮＲ５Ｒ５’基（ここで、Ｒ５およびＲ５’は、下に定義されるとおりである）を表す）、
○  −ＣＯＮＲ６Ｒ６’基（ここで、Ｒ６およびＲ６’は、それらが結合している窒素原子と一緒に、窒素原子または酸素原子から選択される１つまたはそれ以上の異種原子を含むヘテロシクロアルキルを形成する）、
○  −ＮＨＳＯ２ＣＨ３基、
○  −ＯＲ９基（ここで、Ｒ９は、直鎖（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル基を表す）
から選択される、１つまたはそれ以上の置換基で場合により置換された、アリールまたはヘテロアリール基を表す、
またはＲ１は、下の式Ａ：
【化３】
2016521721.tif 000022
（式中、Ｒ１１およびＲ１１’は、それらが結合している炭素原子と一緒に、窒素原子および酸素原子から選択される１つまたはそれ以上の異種原子を含むヘテロシクロアルキルを形成する）
の二環式基を表し、
●Ｒ２は、
○  −ＣＦ３基、
○  −ＣＨＦ２基
から選択されるハロアルキル基
を表し、
●Ｒ３は、
○  １つまたはそれ以上のアルコキシ基で場合により置換された、アリール基、
または
○  ヘテロアリール基
を表し、
●Ｒ４は、
○  水素原子、
○  −ＮＲ５Ｒ５’基（ここで、Ｒ５およびＲ５’は、下に定義されるとおりである）、またはＲ６およびＲ６’が、それらが結合している窒素原子と一緒に、窒素原子または酸素原子から選択される１つまたはそれ以上の異種原子を含むヘテロシクロアルキルを形成するような−ＮＲ６Ｒ６’基で場合により置換された、直鎖（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル基
を表し、
●Ｒ５およびＲ５’は、同一であっても、または異なっていてもよく、水素原子または直鎖アルキル基を表す］
に対応し、ただし、３−（３−メトキシフェニル）−６−（４−メトキシフェニル）−１−メチル−４−（トリフルオロメチル）ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン以外である、請求項１に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩の使用。
【請求項４】
膀胱がんの治療のための医薬を調製するための、
式（Ｉ）
［式中、
●Ｒ１は、
○  ハロゲン原子、
○  シアノ基、
○  −ＮＲ５Ｒ５’基（ここで、Ｒ５およびＲ５’は、下に定義されるとおりである）、
○  Ｒ７およびＲ８が、それらが結合している窒素原子と一緒に、窒素原子または酸素原子から選択される１つまたはそれ以上の異種原子を含むヘテロシクロアルキルを形成するような−ＮＲ７Ｒ８基、
○  −ＣＯＮＲ５Ｒ５’基（ここで、Ｒ５およびＲ５’は、下に定義されるとおりである）、
○  −ＣＯＮＲ６Ｒ６’基（ここで、Ｒ６およびＲ６’が、それらが結合している窒素原子と一緒に、窒素原子または酸素原子から選択される１つまたはそれ以上の異種原子を含むヘテロシクロアルキルを形成する）、
○  −ＯＲ９基（ここで、Ｒ９は、直鎖（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル基を表す）
から選択される１つまたはそれ以上の置換基で場合により置換された、アリールまたはヘテロアリール基を表し、
●Ｒ２は、
○  −ＣＦ３基、
○  −ＣＨＦ２基
から選択されるハロアルキル基
を表し、
●Ｒ３は、
○  １つまたはそれ以上のアルコキシ基で場合により置換された、アリール基、
または
○  ヘテロアリール基
を表し、
●Ｒ４は、
○  水素原子、
○  −ＮＲ５Ｒ５’基（ここで、Ｒ５およびＲ５’は、下に定義されるとおりである）で、またはＲ６およびＲ６’が、それらが結合している窒素原子と一緒に、窒素原子または酸素原子から選択される１つまたはそれ以上の異種原子を含むヘテロシクロアルキルを形成するような−ＮＲ６Ｒ６’基で場合により置換された、直鎖（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル基
を表し、
●Ｒ５およびＲ５’は、同一であっても、または異なっていてもよく、水素原子または直鎖アルキル基を独立に表す］
に対応し、ただし、３−（３−メトキシフェニル）−６−（４−メトキシフェニル）−１−メチル−４−（トリフルオロメチル）ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン以外である、請求項２に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩の使用。
【請求項５】
膀胱がんの治療のための医薬を調製するための、
式（Ｉ）［式中、
●Ｒ１は、
○  フッ素原子、
○  シアノ基、
○  −ＮＲ５Ｒ５’基（ここで、Ｒ５およびＲ５’は、下に定義されるとおりである）、
○  Ｒ７およびＲ８が、それらが結合している窒素原子と一緒に、窒素原子または酸素原子から選択される１つまたはそれ以上の異種原子を含むヘテロシクロアルキルを形成するような−ＮＲ７Ｒ８基、
○  −ＣＯＲ１０基（ここで、Ｒ１０は、ヒドロキシル基または−ＮＲ５Ｒ５’基（ここで、Ｒ５およびＲ５’は、下に定義されるとおりである）を表す）、
○  −ＣＯＮＲ６Ｒ６’基（ここで、Ｒ６およびＲ６’は、それらが結合している窒素原子と一緒に、窒素原子または酸素原子から選択される１つまたはそれ以上の異種原子を含むヘテロシクロアルキルを形成する）、
○  −ＮＨＳＯ２ＣＨ３基、
○  −ＯＲ９基（ここで、Ｒ９は、直鎖（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル基を表す）
から選択される、１つまたはそれ以上の置換基で場合により置換された、フェニルまたはピリジニル基
を表す、
またはＲ１は、下の式Ａ：
【化４】
2016521721.tif 000023
（式中、Ｒ１１およびＲ１１’は、それらが結合している炭素原子と一緒に、窒素原子および酸素原子から選択される１つまたはそれ以上の異種原子を含むヘテロシクロアルキルを形成する）
の二環式基を表し、
●Ｒ２は、
○  −ＣＦ３基、
○  −ＣＨＦ２基から選択されるハロアルキル基
を表し、
●Ｒ３は、
○  １つまたはそれ以上のアルコキシ基で場合により置換された、アリール基、
または
○  ヘテロアリール基
を表し、
●Ｒ４は、
○  水素原子、
○  −ＮＲ５Ｒ５’基（ここで、Ｒ５およびＲ５’は、下に定義されるとおりである）で、またはＲ６およびＲ６’が、それらが結合している窒素原子と一緒に、窒素原子または酸素原子から選択される１つまたはそれ以上の異種原子を含むヘテロシクロアルキルを形成するような−ＮＲ６Ｒ６’基で場合により置換された、直鎖（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル基
を表し、
●Ｒ５およびＲ５’は、同一であっても、または異なっていてもよく、水素原子または直鎖アルキル基を表す］
に対応し、ただし、３−（３−メトキシフェニル）−６−（４−メトキシフェニル）−１−メチル−４−（トリフルオロメチル）ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン以外である請求項１または３に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩の使用。
【請求項６】
膀胱がんの治療のための医薬を調製するための、
●Ｒ１は、
○  フッ素原子、
○  シアノ基、
○  −ＮＲ５Ｒ５’基（ここで、Ｒ５およびＲ５’は、下に定義されるとおりである）、
○  Ｒ７およびＲ８が、それらが結合している窒素原子と一緒に、窒素原子または酸素原子から選択される１つまたはそれ以上の異種原子を含むヘテロシクロアルキルを形成するような−ＮＲ７Ｒ８基、
○  −ＣＯＮＲ５Ｒ５’基（ここで、Ｒ５およびＲ５’は、下に定義されるとおりである）、
○  −ＣＯＮＲ６Ｒ６’基（ここで、Ｒ６およびＲ６’は、それらが結合している窒素原子と一緒に、窒素原子または酸素原子から選択される１つまたはそれ以上の異種原子を含むヘテロシクロアルキルを形成する）、
○  −ＯＲ９基（ここで、Ｒ９は、メチル基を表す）
から選択される１つまたはそれ以上の置換基で場合により置換された、フェニルまたはピリジニル基
を表し、
●Ｒ２は、基：
○  −ＣＦ３、または
○  −ＣＨＦ２
を表し、
●Ｒ３は、
○  メトキシ基で場合により置換された、アリール基、
または
○  ピリジニル基
を表し、
●Ｒ４は、
○  水素原子、
○  Ｒ５およびＲ５’は下に定義されるとおりである−ＮＲ５Ｒ５’基か、またはＲ６およびＲ６’が、それらが結合している窒素原子と一緒に、窒素原子または酸素原子から選択される１つまたはそれ以上の異種原子を含むヘテロシクロアルキルを形成するような−ＮＲ６Ｒ６’基で場合により置換された、直鎖（Ｃ１〜Ｃ２）アルキル基
を表し、
●Ｒ５およびＲ５’は、同一であっても、または異なっていてもよく、水素原子または直鎖（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル基を独立に表し、
ただし、式（Ｉ）の化合物は３−（３−メトキシフェニル）−６−（４−メトキシフェニル）−１−メチル−４−（トリフルオロメチル）ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン以外である、請求項２または４に記載の一般式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩の使用。
【請求項７】
膀胱がんの治療のための医薬を調製するための、
［式中、
●Ｒ１は、
○  ハロゲン原子、
○  シアノ基、
○  −ＮＲ５Ｒ５’基（ここで、Ｒ５およびＲ５’は、下に定義されるとおりである）、
○  Ｒ７およびＲ８が、それらが結合している窒素原子と一緒に、窒素原子または酸素原子から選択される１つまたはそれ以上の異種原子を含むヘテロシクロアルキルを形成するような−ＮＲ７Ｒ８基、
○  −ＣＯＲ１０基（ここで、Ｒ１０は、ヒドロキシル基または−ＮＲ５Ｒ５’基（ここで、Ｒ５およびＲ５’は、下に定義されるとおりである）を表す）、
○  −ＣＯＮＲ６Ｒ６’基（ここで、Ｒ６およびＲ６’は、それらが結合している窒素原子と一緒に、窒素原子または酸素原子から選択される１つまたはそれ以上の異種原子を含むヘテロシクロアルキルを形成する）、
○  −ＮＨＳＯ２ＣＨ３基、
○  −ＯＲ９基（ここで、Ｒ９は、直鎖（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル基を表す）
から選択される、１つまたはそれ以上の置換基で場合により置換された、フェニル基を表す、
またはＲ１は、下の式Ａ：
【化５】
2016521721.tif 000024
（式中、Ｒ１１およびＲ１１’が、それらが結合している炭素原子と一緒に、窒素原子および酸素原子から選択される１つまたはそれ以上の異種原子を含むヘテロシクロアルキルを形成する）
の二環式基を表し、
●Ｒ３は、
○  メトキシ基で場合により置換された、アリール基、
または
○  ピリジニル基
を表し、
●Ｒ４は、
○  水素原子、
○  −ＮＲ５Ｒ５’基（ここで、Ｒ５およびＲ５’は、下に定義されるとおりである）、またはＲ６およびＲ６’が、それらが結合している窒素原子と一緒に、ヘテロシクロアルキルを形成するような−ＮＲ６Ｒ６’基で場合により置換された、直鎖（Ｃ１〜Ｃ２）アルキル基
を表し、
●Ｒ５およびＲ５’は、同一であっても、または異なっていてもよく、水素原子または直鎖（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル基を独立に表す］
であり、ただし、３−（３−メトキシフェニル）−６−（４−メトキシフェニル）−１−メチル−４−（トリフルオロメチル）ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン以外である、請求項１または３に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩の使用。
【請求項８】
膀胱がんの治療のための医薬を調製するための、
一般式（Ｉ）［式中、
●Ｒ１は、
○  ハロゲン原子、
○  シアノ基、
○  −ＮＲ５Ｒ５’基（ここで、Ｒ５およびＲ５’は、下に定義されるとおりである）、
○  Ｒ７およびＲ８が、それらが結合している窒素原子と一緒に、窒素原子または酸素原子から選択される１つまたはそれ以上の異種原子を含むヘテロシクロアルキルを形成するような−ＮＲ７Ｒ８基、
○  −ＣＯＮＲ５Ｒ５’基（ここで、Ｒ５およびＲ５’は、下に定義されるとおりである）、
○  −ＣＯＮＲ６Ｒ６’基（ここで、Ｒ６およびＲ６’は、それらが結合している窒素原子と一緒に、窒素原子または酸素原子から選択される１つまたはそれ以上の異種原子を含むヘテロシクロアルキルを形成する）、
○  −ＯＲ９基（ここで、Ｒ９は、直鎖（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル基を表す）
から選択される１つまたはそれ以上の置換基で場合により置換された、フェニル基
を表し、
●Ｒ３は、
○  メトキシ基で場合により置換された、アリール基、
または
○  ピリジニル基
を表し、
●Ｒ４は、
○  水素原子、
○  Ｒ５およびＲ５’は下に定義されるとおりである−ＮＲ５Ｒ５’基で、またはＲ６およびＲ６’が、それらが結合している窒素原子と一緒に、窒素原子または酸素原子から選択される１つまたはそれ以上の異種原子を含むヘテロシクロアルキルを形成するような−ＮＲ６Ｒ６’基で場合により置換された、直鎖（Ｃ１〜Ｃ２）アルキル基
を表し、
●Ｒ５およびＲ５’は、同一であっても、または異なっていてもよく、水素原子または直鎖（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル基を独立に表す］
の、ただし、３−（３−メトキシフェニル）−６−（４−メトキシフェニル）−１−メチル−４−（トリフルオロメチル）ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン以外である化合物、またはその薬学的に許容される塩の、請求項２または４に記載の使用。
【請求項９】
膀胱がんの治療のための医薬を調製するための、
一般式（Ｉ）［式中、
●Ｒ１は、
○  シアノ基、
○  −ＯＲ９基（ここで、Ｒ９は、直鎖（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル基を表す）
から選択される１つまたはそれ以上の置換基で場合により置換された、ピリジニル基を表す］
の化合物の、またはその薬学的に許容される塩の、請求項１〜６のいずれか１項に記載の使用。
【請求項１０】
膀胱がんの治療のための医薬を調製するための、一般式（Ｉ）（式中、Ｒ４は、水素原子である）の化合物の、またはその薬学的に許容される塩の、請求項１〜９のいずれか１項に記載の使用。
【請求項１１】
膀胱がんの治療のための医薬を調製するための、
一般式（Ｉ）［式中、
●Ｒ４は、
○  −ＮＲ５Ｒ５’基（ここで、Ｒ５およびＲ５’は下に定義されるとおりである）で、またはＲ６およびＲ６’が、それらが結合している窒素原子と一緒に、窒素原子または酸素原子から選択される１つまたはそれ以上の異種原子を含むヘテロシクロアルキルを形成するような−ＮＲ６Ｒ６’基で場合により置換された、直鎖（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル基
を表し、
●Ｒ５およびＲ５’は、同一であっても、または異なっていてもよく、水素原子または直鎖アルキル基を独立に表す］
の化合物の、またはその薬学的に許容される塩の、請求項１〜９のいずれか１項に記載の使用。
【請求項１２】
膀胱がんの治療のための医薬を調製するための、
請求項１〜１１のいずれか１項に記載の一般式（Ｉ）の化合物：
化合物１．  ３−（１−メチル−３−フェニル−４−トリフルオロメチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−イル）ベンズアミド、
化合物２．  ２−フルオロ−Ｎ−メチル−５−（１−メチル−３−フェニル−４−トリフルオロメチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−イル）ベンズアミド、
化合物３．  ジメチル−［３−（１−メチル−３−フェニル−４−トリフルオロメチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−イル）フェニル］アミン、
化合物４．  Ｎ，Ｎ−ジメチル−３−（１−メチル−３−フェニル−４−トリフルオロメチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−イル）ベンズアミド、
化合物５．  ［４−（４−ジフルオロメチル−３−フェニル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−イル）−フェニル］ピロリジン−１−イルメタノン、
化合物６．  ［３−（４−ジフルオロメチル−３−フェニル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−イル）フェニル］ピロリジン−１−イルメタノン、
化合物７．  ４−ジフルオロメチル−３−フェニル−６−（３−ピペリジン−１−イルフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン、
化合物８．  ２−アミノ−５−［１−（２−ジメチルアミノ−エチル）−３−フェニル−４−トリフルオロメチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−イル］ベンゾニトリル、
化合物９．  ２−メトキシ−５−（１−メチル−３−フェニル−４−トリフルオロメチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−イル）ニコチノニトリル、
化合物１０．  ２−アミノ−５−［３−フェニル−１−（２−ピペリジン−１−イルエチル）−４−トリフルオロメチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−イル］ベンゾニトリル、
化合物１１．  ２−アミノ−５−（４−ジフルオロメチル−３−ピリジン−３−イル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−イル）ベンゾニトリル、
化合物１２．  ２−アミノ−５−［４−ジフルオロメチル−３−（３−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−イル］ベンゾニトリル、
化合物１３．  Ｎ−［３−（３−フェニル−４−トリフルオロメチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−イル）フェニル］メタンスルホンアミド塩酸塩、
化合物１４．  ２−アミノ−５−［４−ジフルオロメチル−１−（２−ジメチルアミノエチル）−３−フェニル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−イル］ベンゾニトリル、
化合物１５．  ５−（３−フェニル−４−トリフルオロメチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−イル）−１，３−ジヒドロベンゾイミダゾール−２−オン、
化合物１６．  ４−（３−フェニル−４−トリフルオロメチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−イル）フェニルアミン、
化合物１７．  Ｎ−メチル−３−（３−フェニル−４−トリフルオロメチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−イル）ベンズアミド塩酸塩、
化合物１８．  ６−（４−メトキシフェニル）−３−フェニル−４−トリフルオロメチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン、
化合物１９．  ジメチル−［４−（３−フェニル−４−トリフルオロメチル−１Ｈ−ピラ
ゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−イル）フェニル］アミン、
化合物２０．  ２−フルオロ−５−（３−フェニル−４−トリフルオロメチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−イル）ベンゾニトリル、
化合物２１．  Ｎ−［３−（１−メチル−３−フェニル−４−トリフルオロメチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−イル）フェニル］メタンスルホンアミド、
化合物２２．  ２−アミノ−５−（４−ジフルオロメチル−３−フェニル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−イル）ベンゾニトリル塩酸塩、
化合物２３．  ４−（１−メチル−３−フェニル−４−トリフルオロメチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−イル）安息香酸、
化合物２４．  ６−（４−モルホリン−４−イルフェニル）−３−フェニル−４−トリフルオロメチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン塩酸塩、
の内の１つ、またはその薬学的に許容される塩の使用。
【請求項１３】
野生型または突然変異ＦＧＦＲ３遺伝子を発現する表在性の膀胱がんの治療のための医薬を調製するための、請求項１〜１２のいずれか１項に記載の化合物の使用。
【請求項１４】
遺伝子ＴＰ５３の野生型形態を発現する表在性の膀胱がんの治療のための医薬を調製するための、請求項１〜１３のいずれか１項に記載の化合物の使用。
【請求項１５】
膀胱がんは非筋肉浸潤性である、膀胱がんの治療のための医薬を調製するための請求項１〜１４のいずれか１項に記載の化合物の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、膀胱がんの治療のための医薬を調製するため、のＦＧＦ（線維芽細胞増殖因子）受容体阻害剤である、ピラゾロピリジン誘導体の治療上の使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
ＦＧＦは、胚発生中に多数の細胞により、および種々の病態下での成人組織の細胞により合成されるポリペプチドのファミリーである。
【０００３】
膀胱がんは、工業国では６番目に多いがんであり、米国では４番目であり、米国では、毎年６３０００以上の症例が診断され、１３０００名以上が亡くなっている（非特許文献１；非特許文献２；非特許文献３）。これらのがんは、５０歳の年齢を超える個体に主に影響し、その集団は、大いに増加している。世界中で、少なくとも３０００００の症例が、毎年検出され、この数は、増加している。彼らは、２つの主要な群：ｉ）基底膜の上皮または下にある筋肉（underlying muscle）を透過せず（乳頭腫ステージＴａおよびＴ１；非特許文献２）、診断された症例の７０％と８０％の間を表す表在性の乳頭および非浸潤性形態およびｉｉ）浸潤性形態（ステージＴ２、Ｔ３およびＴ４；非特許文献２）に分類される。
【０００４】
表在性および非浸潤性膀胱がんに罹患している患者は、良好な生命予後を有するが、この疾患は、しばしば多巣性細胞腫を表し、非常に高い再発率（７０％）を示す。現在の治療は、反復され且つ浸潤性の手段（マイトマイシンＢのような化学療法の膀胱内点滴注入と組み合わせた経尿道切除術、またはウシ型弱毒結核菌ワクチン（ＢＣＧ）の溶液の膀胱内注入）を必要とし、各回、数日の入院を必要とする（非特許文献４）。全てのこれらの特徴は、必要とする医学的経過観察によって、この疾患を極端に高価にしている。さらに、最近の治療は、少数の症例のみに治癒をもたらし（３０％未満）、それらは、排尿中の疼痛、悪心、発熱、排尿の間の時間間隔における相当な減少、膀胱刺激などのような多数の副作用を引き起こす（非特許文献５）。結局として、最近の薬剤の多数の副作用を避けつつ、膀胱がんについての治癒的処置が、なお必要とされている。
【０００５】
最近、これらの膀胱の表在性尿路上皮がん（ＵＣ）と突然変異形態のＦＧＦ受容体３（ＦＧＦ−Ｒ３）の発現との間の関連が示された。これに関連して、突然変異形態のＦＧＦ−Ｒ３の発現と低いグレード／ステージの膀胱ＵＣとの間に非常に強力な相関性があった。これらの突然変異は、尿路上皮乳頭腫でも同定され、乳頭ＵＣの警鐘である病巣の原因であると提唱された（非特許文献２；非特許文献６）。主要な突然変異は、位置Ａｒｇ２４８およびＳｅｒ２４９にあるＦＧＦ−Ｒ３の細胞外ドメインにあり（７５％の症例）、位置Ｇｌｙ３７２および３８２、Ｓｅｒ３７３、Ｔｙｒ３７５およびＡｌａ３９３における膜貫通ドメインにあり（２５％の症例）、または位置Ｌｙｓ６５２にあるチロシンキナーゼドメインにもある（２．５％の症例）（非特許文献２；非特許文献７）。２つの最も共通の突然変異は、Ｓｅｒ２４９のまたはＴｙｒ３７５のシステインへの置換であり、鎖間ジスルフィド架橋により受容体のリガンド非依存性の持続的二量体形成に至り、受容体の、および下にある細胞内シグナル伝達経路の恒久的活性化を生じる（非特許文献８；非特許文献９）。これらの「機能獲得型」突然変異は、腫瘍細胞の増殖に、ならびに集密を越えて成長するおよびアポトーシスに耐えるそれらの能力に寄与する（非特許文献１０；非特許文献１１；非特許文献１２）。さらに、ＦＧＦ−Ｒ３タンパク質の発現は、これらの突然変異の存在と、これらのＦＧＦ−Ｒ３突然変異を担持する表在性腫瘍の大半で発現が増大したことと強力に関連する（非特許文献１３）一方で、これらの突然変異形態は、健康な尿路上皮では検出されない（非特許文献１４）ことが分かる。
【０００６】
Ｓｅｒ２４９Ｃｙｓ突然変異は、膀胱ＵＣで最も多い突然変異である。この突然変異は、表在性のＵＣの７０％超で存在する。ｓｉＲＮＡアプローチ法を用いたこの突然変異形態のＦＧＦ−Ｒ３の発現の減少は、この突然変異受容体が、基質への膀胱がん腫瘍細胞非依存性の結合の増殖および成長を制御することを示すことが可能になった（非特許文献１０）。したがって、この突然変異形態のＦＧＦ−Ｒ３は、表在性および非浸潤性膀胱がんの治療についての選択の治療上の標的であるように見える。その文献で記述されるＴＣＣ９７−７細胞株は、ＦＧＦ受容体−３Ｓｅｒ２４９Ｃｙｓ−突然変異依存性膀胱がんを治療するための化合物の効果、およびこの突然変異受容体の過剰発現を研究するための適切な系統である（非特許文献９；非特許文献１２）。したがって、この系統は、ＦＧＦ受容体３のＳｅｒ２４９Ｃｙｓ突然変異のプロ腫瘍（pro-tumor）効果を相殺する本発明のＦＧＦ−Ｒ拮抗剤の能力を評価するために使用されてきた。
【先行技術文献】
【非特許文献】
【０００７】
【非特許文献１】Ｇｗｙｎｎら、２００６年
【非特許文献２】Ｋｎｏｗｌｅｓら、２００８年
【非特許文献３】Ｊｅｍａｌら、２００５年
【非特許文献４】ｈｔｔｐ：／／ｗｗｗ．ｃａｎｃｅｒ．ｇｏｖ／ｃａｎｃｅｒｔｏｐｉｃｓ／ｐｄｑ／ｔｒｅａｔｍｅｎｔ／ｂｌａｄｄｅｒ／Ｐａｔｉｅｎｔ／ｐａｇｅ１
【非特許文献５】Ｏｏｓｔｅｒｌｉｎｋら、２００２年
【非特許文献６】Ｗｕら、２００５年
【非特許文献７】Ｄｏｄｕｒｇａら、２０１１年
【非特許文献８】ｄｉ  Ｍａｒｔｉｎｏら、２００５年
【非特許文献９】Ｑｉｎｇら、２００９年
【非特許文献１０】Ｔｏｍｌｉｎｓｏｎら、２００７年ｂ
【非特許文献１１】ｄｉ  Ｍａｒｔｉｎｏら、２００９年
【非特許文献１２】Ｌａｍｏｎｔら、２０１１年
【非特許文献１３】Ｔｏｍｌｉｎｓｏｎら、２００７年ａ
【非特許文献１４】Ｏｔｔｏら、２００９年
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【０００８】
したがって、本発明の対象は、
膀胱がんの治療のための医薬を調製するための、
式（Ｉ）：
【化１】
2016521721.tif 000003
［式中、
●Ｒ１は、
○  ハロゲン原子、
○  シアノ基、
○  −ＮＲ５Ｒ５’基（ここで、Ｒ５およびＲ５’は下に定義されるとおりである）、
○  Ｒ７およびＲ８が、それらが結合している窒素原子と一緒に、窒素原子または酸素原子から選択される１つまたはそれ以上の異種原子を含むヘテロシクロアルキルを形成するような−ＮＲ７Ｒ８基、
○  −ＣＯＲ１０基（ここで、Ｒ１０は、ヒドロキシル基または−ＮＲ５Ｒ５’基（ここで、Ｒ５およびＲ５’は、下に定義されるとおりである）を表す）、
○  −ＣＯＮＲ６Ｒ６’基（ここで、Ｒ６およびＲ６’は、それらが結合している窒素原子と一緒に、窒素原子または酸素原子から選択される１つまたはそれ以上の異種原子を含むヘテロシクロアルキルを形成する）、
○  −ＮＨＳＯ２ＣＨ３基、
○  −ＯＲ９基（ここで、Ｒ９は、直鎖（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル基を表す）
から選択される、１つまたはそれ以上の置換基で場合により置換された、アリールまたはヘテロアリール基を表し、
【０００９】
またはＲ１は、下記の式Ａ：
【化２】
2016521721.tif 000004
（式中、Ｒ１１およびＲ１１’は、それらが結合している炭素原子と一緒に、窒素原子および酸素原子から選択される１つまたはそれ以上の異種原子を含むヘテロシクロアルキルを形成する、したがって、基（Ａ）がジヒドロベンゾイミダゾロニル基を有利に形成する）
の二環式基を表し、
●Ｒ２は、ハロアルキル基を表し、
●Ｒ３は、
○  １つまたはそれ以上のアルコキシ基で場合により置換された、アリール基、
または
○  ヘテロアリール基
を表し、
●Ｒ４は、
○  水素原子、
○  −ＮＲ５Ｒ５’基（ここで、Ｒ５およびＲ５’は、下に定義されるとおりである）で、またはＲ６およびＲ６’が、それらが結合している窒素原子と一緒に、窒素原子または酸素原子から選択される１つまたはそれ以上の異種原子を含むヘテロシクロアルキルを形成するような−ＮＲ６Ｒ６’基で場合により置換された、直鎖（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル基
を表し、
●Ｒ５およびＲ５’は、同一であっても、または異なっていてもよく、水素原子または直鎖アルキル基を表す］
に対応し、ただし、（３−メトキシフェニル）−６−（４−メトキシフェニル）−１−メチル−４−（トリフルオロメチル）ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン以外であるピラゾロピリジン誘導体である化合物またはその薬学的に許容される塩の治療上の使用である。
【００１０】
式（Ｉ）の化合物は、塩基の形態で存在してよく、または酸もしくは塩基で、特に薬学的に許容される酸もしくは塩基で塩化されていてもよい。このような付加塩は、本発明の一部を形成する。
【００１１】
これらの塩は、薬学的に許容される酸で有利に調製されるが、例えば式（Ｉ）の化合物を精製または単離するための用途のものである他の酸の塩も、本発明の一部を形成する。
【発明を実施するための形態】
【００１２】
本発明の状況では、本明細書に明記されない限り、以下のとおり理解されよう。
−  ハロゲン原子：フッ素、塩素、臭素またはヨウ素原子；
−  アルキル基：１個から４個の炭素原子を含む直鎖または分岐鎖、飽和脂肪族炭化水素系基。明記することができる例としては、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル基などが挙げられる；
−  シクロアルキル基：特に明記されない限り、３個から６個の炭素原子を有する環状アルキル基。明記することができる例としては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル基などが挙げられる；
−  アルコキシ基：ラジカル−Ｏ−アルキル（ここで、アルキル基は、先に定義されるとおりである）。明記することができる例としては、−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルまたは−（Ｃ１〜Ｃ４）−アルコキシ基、特に（ｉ）−Ｏ−Ｃ１アルキル基として、メトキシ基、（ｉｉ）−Ｏ−Ｃ２アルキル基として、エトキシ基、（ｉｉｉ）−Ｏ−Ｃ３アルキル基として、プロピルオキシまたは−Ｏ−イソプロピル基、および（ｉｖ）−Ｏ−Ｃ４アルキル基として、ブトキシ、−Ｏ−イソブチルまたは−Ｏ−ｔｅｒｔ−ブチル基が挙げられる；
−  ハロアルキル基：上で定義されるとおりのアルキル基（ここで、水素原子の全てまたはいくつかが、ハロゲン原子、有利にはフッ素原子で置換される）；
−  アリール基：６個と８個の間の炭素原子を含む環状芳香族基、例えばフェニル基；
−  ヘテロアリール：窒素、酸素または硫黄のような１つまたはそれ以上の異種原子、例えば１個と４個の間の異種原子を含めた３個と１０個の間の原子を含む環状芳香族基であって、この基は、１つの環を含む、環状芳香族基。例として、明記することができるのは、チエニル、ピリジニル、ピラゾリル、イミダゾリル、チアゾリルおよびトリアゾリル基である；
−  ヘテロシクロアルキル：５個から８個の原子（その内１個または２個が、酸素または窒素のような異種原子である）を含む単環アルキル基。特に明記することができるのは、ピロリジニル、モルホリニルおよびピペリジニル基である。
【００１３】
本出願で、用語「の治療のための医薬の調製における式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩の使用」は、「の治療における使用のための式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩」と同義であると理解することができる。
【００１４】
本発明の対象である第１のサブグループは、
膀胱がんの治療のための医薬を調製するための、
式（Ｉ）［式中、
●Ｒ１は、
○  ハロゲン原子、有利にはフッ素原子、
○  シアノ基、
○  −ＮＲ５Ｒ５’基（ここで、Ｒ５およびＲ５’は、下に定義されるとおりである）、
○  Ｒ７およびＲ８が、それらが結合している窒素原子と一緒に、窒素原子または酸素原子から選択される１つまたはそれ以上の異種原子を含むヘテロシクロアルキルを形成するような−ＮＲ７Ｒ８基、
○  −ＣＯＲ１０基（ここで、Ｒ１０は、ヒドロキシル基または−ＮＲ５Ｒ５’基（ここで、Ｒ５およびＲ５’は、下に定義されるとおりである）を表す）、
○  −ＣＯＮＲ６Ｒ６’基（ここで、Ｒ６およびＲ６’は、それらが結合している窒素原子と一緒に、窒素原子または酸素原子から選択される１つまたはそれ以上の異種原子
を含むヘテロシクロアルキルを形成する）、
○  −ＮＨＳＯ２ＣＨ３基、
○  −ＯＲ９基（ここで、Ｒ９は、直鎖（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル基を表す）
から選択される１つまたはそれ以上の置換基で場合により置換された、アリールまたはヘテロアリール基、有利にはフェニルまたはピリジニル基を表し、
【００１５】
またはＲ１は、下の式Ａ：
【化３】
2016521721.tif 000005
（式中、Ｒ１１およびＲ１１’が、それらが結合している炭素原子と一緒に、窒素原子および酸素原子から選択される１つまたはそれ以上の異種原子を含むヘテロシクロアルキルを形成する、したがって、基（Ａ）は、ジヒドロベンゾイミダゾロニル基を有利に形成する）
の二環式基を表し、
●Ｒ２は、
○  −ＣＦ３基、または
○  −ＣＨＦ２基
から有利に選択されるハロアルキル基
を表し、
●Ｒ３は、
○  １つまたはそれ以上のアルコキシ基、有利にはメトキシ基で場合により置換された、アリール基、有利にはフェニル基、
または
○  ヘテロアリール基、有利にはピリジニル基
を表し、
●Ｒ４は、
○  水素原子、
○  −ＮＲ５Ｒ５’基（ここで、Ｒ５およびＲ５’は下に定義されるとおりである）で、またはＲ６およびＲ６’が、それらが結合している窒素原子と一緒に、窒素原子または酸素原子から選択される１つまたはそれ以上の異種原子を含むヘテロシクロアルキルを形成するような−ＮＲ６Ｒ６’基で場合により置換された、直鎖（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル基
を表し、
●Ｒ５およびＲ５’は、同一であっても、または異なっていてもよく、水素原子または直鎖アルキル基を表す］
に対応し、ただし、（３−メトキシフェニル）−６−（４−メトキシフェニル）−１−メチル−４−（トリフルオロメチル）ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン以外である化合物、またはその薬学的に許容される塩の治療上の使用である。
【００１６】
本発明の対象である第２のサブグループは、
膀胱がんの治療のための医薬を調製するための、
式（Ｉ）［式中、
●Ｒ１は、
○  ハロゲン原子、
○  シアノ基、
○  −ＮＲ５Ｒ５’基（ここで、Ｒ５およびＲ５’は、下に定義されるとおりである）、
○  Ｒ７およびＲ８が、それらが結合している窒素原子と一緒に、窒素原子または酸素原子から選択される１つまたはそれ以上の異種原子を含むヘテロシクロアルキルを形成するような−ＮＲ７Ｒ８基、
○  −ＣＯＮＲ５Ｒ５’基（ここで、Ｒ５およびＲ５’は、下に定義されるとおりである）、
○  −ＣＯＮＲ６Ｒ６’基（ここで、Ｒ６およびＲ６’は、それらが結合している窒素原子と一緒に、窒素原子または酸素原子から選択される１つまたはそれ以上の異種原子を含むヘテロシクロアルキルを形成する）、
○  −ＯＲ９基（ここで、Ｒ９は、直鎖（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル基を表す）
から選択される１つまたはそれ以上の置換基で場合により置換された、アリールまたはヘテロアリール基を表し、
●Ｒ２は、ハロアルキル基を表し、
●Ｒ３は、
○  １つまたはそれ以上のアルコキシ基で場合により置換された、アリール基、
または
○  ヘテロアリール基
を表し、
●Ｒ４は、
○  水素原子、
○  −ＮＲ５Ｒ５’基（ここで、Ｒ５およびＲ５’は、下に定義されるとおりである）で、またはＲ６およびＲ６’が、それらが結合している窒素原子と一緒に、窒素原子または酸素原子から選択される１つまたはそれ以上の異種原子を含むヘテロシクロアルキルを形成するような−ＮＲ６Ｒ６’基で場合により置換された、直鎖（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル基
を表し、
●Ｒ５およびＲ５’は、同一であっても、または異なっていてもよく、水素原子または直鎖アルキル基を独立に表す］
に対応し、ただし、３−（３−メトキシフェニル）−６−（４−メトキシフェニル）−１−メチル−４−（トリフルオロメチル）ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン以外である化合物、またはその薬学的に許容される塩の治療上の使用である。
【００１７】
本発明の対象である第３のサブグループは、
膀胱がんの治療のための医薬を調製するための、
式（Ｉ）［式中、
●Ｒ１は、
○  ハロゲン原子、有利にはフッ素原子、
○  シアノ基、
○  −ＮＲ５Ｒ５’基（ここで、Ｒ５およびＲ５’は、下に定義されるとおりである）、
○  Ｒ７およびＲ８が、それらが結合している窒素原子と一緒に、窒素原子または酸素原子から選択される１つまたはそれ以上の異種原子を含むヘテロシクロアルキルを形成するような−ＮＲ７Ｒ８基、
○  −ＣＯＮＲ５Ｒ５’基（ここで、Ｒ５およびＲ５’は、下に定義されるとおりである）、
○  −ＣＯＮＲ６Ｒ６’基（ここで、Ｒ６およびＲ６’は、それらが結合している窒素原子と一緒に、窒素原子または酸素原子から選択される１つまたはそれ以上の異種原子を含むヘテロシクロアルキルを形成する）、
○  −ＯＲ９基（ここで、Ｒ９は、直鎖（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル基を表す）
から選択される１つまたはそれ以上の置換基で場合により置換された、アリールまたはヘテロアリール基、有利にはフェニルまたはピリジニル基を表し、
●Ｒ２は、
○  −ＣＦ３基、または
○  −ＣＨＦ２基
から有利に選択されるハロアルキル基
を表し、
●Ｒ３は、
○  １つまたはそれ以上のアルコキシ基で場合により置換された、アリール基、有利にはフェニル基、
または
○  ヘテロアリール基、有利にはピリジニル基
を表し、
●Ｒ４は、
○  水素原子、
○  −ＮＲ５Ｒ５’基（ここで、Ｒ５およびＲ５’は、下に定義されるとおりである）で、またはＲ６およびＲ６’が、それらが結合している窒素原子と一緒に、窒素原子または酸素原子から選択される１つまたはそれ以上の異種原子を含むヘテロシクロアルキルを形成するような−ＮＲ６Ｒ６’基で場合により置換された、直鎖（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル基
を表し、
●Ｒ５およびＲ５’は、同一であっても、または異なっていてもよく、水素原子または直鎖アルキル基を独立に表す］
に対応し、ただし、３−（３−メトキシフェニル）−６−（４−メトキシフェニル）−１−メチル−４−（トリフルオロメチル）ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン以外である化合物、またはその薬学的に許容される塩の治療上の使用である。
【００１８】
本発明の対象である第４のサブグループは、
膀胱がんの治療のための医薬を調製するための、
式（Ｉ）（式中、
●Ｒ２は、
○  −ＣＦ３基、または
○  −ＣＨＦ２基
から有利に選択されるハロアルキル基を表す）
に対応し、ただし、３−（３−メトキシフェニル）−６−（４−メトキシフェニル）−１−メチル−４−（トリフルオロメチル）ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン以外である化合物、またはその薬学的に許容される塩の治療上の使用である。
【００１９】
本発明の対象である第５のサブグループは、
膀胱がんの治療のための医薬を調製するための、
式（Ｉ）［式中、
●Ｒ１は、
○  フッ素原子、
○  シアノ基、
○  −ＮＲ５Ｒ５’基（ここでＲ５およびＲ５’は、下に定義されるとおりである）、
○  Ｒ７およびＲ８が、それらが結合している窒素原子と一緒に、窒素原子または酸素原子から選択される１つまたはそれ以上の異種原子を含むヘテロシクロアルキルを形成するような−ＮＲ７Ｒ８基、
○  −ＣＯＲ１０基（ここで、Ｒ１０は、ヒドロキシル基または−ＮＲ５Ｒ５’基（ここで、Ｒ５およびＲ５’は、下に定義されるとおりである）を表す）、
○  −ＣＯＮＲ６Ｒ６’基（ここで、Ｒ６およびＲ６’は、それらが結合している窒素原子と一緒に、窒素原子または酸素原子から選択される１つまたはそれ以上の異種原子を含むヘテロシクロアルキルを形成する）、
○  −ＮＨＳＯ２ＣＨ３基、
○  −ＯＲ９基（ここでＲ９は、メチル基を表す）
から選択される、１つまたはそれ以上の置換基で場合により置換された、フェニルまたはピリジニル基
を表す、
【００２０】
またはＲ１は、下の式Ａ：
【化４】
2016521721.tif 000006
（式中、Ｒ１１およびＲ１１’は、それらが結合している炭素原子と一緒に、窒素原子および酸素原子から選択される１つまたはそれ以上の異種原子を含むヘテロシクロアルキルを形成し、したがって、基（Ａ）が、有利にジヒドロベンゾイミダゾロニル基を形成する）
の二環式基を表し、
●Ｒ２は、基：
○  −ＣＦ３、または
○  −ＣＨＦ２
を表し、
●Ｒ３は、
○  メトキシ基で場合により置換された、アリール基、
または
○  ピリジニル基
を表し、
●Ｒ４は、
○  水素原子、
○  −ＮＲ５Ｒ５’基（ここで、Ｒ５およびＲ５’は、下に定義されるとおりである）で、またはＲ６およびＲ６’が、それらが結合している窒素原子と一緒に、窒素原子または酸素原子から選択される１つまたはそれ以上の異種原子を含むヘテロシクロアルキルを形成するような−ＮＲ６Ｒ６’基で場合により置換された、直鎖（Ｃ１〜Ｃ２）アルキル基
を表し、
●Ｒ５およびＲ５’は、同一であっても、または異なっていてもよく、水素原子または直鎖（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル基を独立に表す］
に対応し、ただし、３−（３−メトキシフェニル）−６−（４−メトキシフェニル）−１−メチル−４−（トリフルオロメチル）ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン以外である化合物、またはその薬学的に許容される塩の治療上の使用である。
【００２１】
本発明の対象である第６のサブグループは、
膀胱がんの治療のための医薬を調製するための、
式（Ｉ）［式中、
●Ｒ１は、
○  フッ素原子、
○  シアノ基、
○  −ＮＲ５Ｒ５’基（ここで、Ｒ５およびＲ５’は、下に定義されるとおりである）、
○  Ｒ７およびＲ８が、それらが結合している窒素原子と一緒に、窒素原子または酸素原子から選択される１つまたはそれ以上の異種原子を含むヘテロシクロアルキルを形成するような−ＮＲ７Ｒ８基、
○  −ＣＯＮＲ５Ｒ５’基（ここで、Ｒ５およびＲ５’は、下に定義されるとおりである）、
○  −ＣＯＮＲ６Ｒ６’基（ここで、Ｒ６およびＲ６’は、それらが結合している窒素原子と一緒に、窒素原子または酸素原子から選択される１つまたはそれ以上の異種原子を含むヘテロシクロアルキルを形成する）、
○  −ＯＲ９基（ここで、Ｒ９は、メチル基を表す）、
から選択される、１つまたはそれ以上の置換基で場合により置換された、フェニルまたはピリジニル基
を表し、
●Ｒ２は、基：
○  −ＣＦ３、または
○  −ＣＨＦ２
を表し、
●Ｒ３は、
○  メトキシ基で場合により置換された、アリール基、
または
○  ピリジニル基
を表し、
●Ｒ４は、
○  水素原子、
○  −ＮＲ５Ｒ５’基（ここで、Ｒ５およびＲ５’は、下に定義されるとおりである）、またはＲ６およびＲ６’が、それらが結合している窒素原子と一緒に、窒素原子または酸素原子から選択される１つまたはそれ以上の異種原子を含むヘテロシクロアルキルを形成するような−ＮＲ６Ｒ６’基で場合により置換された、直鎖（Ｃ１〜Ｃ２）アルキル基
を表し、
●Ｒ５およびＲ５’は、同一であっても、または異なっていてもよく、水素原子または直鎖（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル基を独立に表す］
に対応し、ただし、３−（３−メトキシフェニル）−６−（４−メトキシフェニル）−１−メチル−４−（トリフルオロメチル）ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン以外である化合物、またはその薬学的に許容される塩の治療上の使用である。
【００２２】
本発明の対象である第７のサブグループは、
膀胱がんの治療のための医薬を調製するための、
式（Ｉ）［式中、
●Ｒ１は、
○  ハロゲン原子、有利にはフッ素原子、
○  シアノ基、
○  −ＮＲ５Ｒ５’基（ここで、Ｒ５およびＲ５’は、下に定義されるとおりである）、
○  Ｒ７およびＲ８が、それらが結合している窒素原子と一緒に、ヘテロシクロアルキルを形成するような−ＮＲ７Ｒ８基、
○  −ＣＯＲ１０基（ここで、Ｒ１０は、ヒドロキシル基または−ＮＲ５Ｒ５’基（ここでＲ５およびＲ５’は、下に定義されるとおりである）を表す）、
○  −ＣＯＮＲ６Ｒ６’基（ここで、Ｒ６およびＲ６’は、それらが結合している窒
素原子と一緒に、窒素原子または酸素原子から選択される１つまたはそれ以上の異種原子を含むヘテロシクロアルキルを形成する）、
○  −ＮＨＳＯ２ＣＨ３基、
○  −ＯＲ９基（ここで、Ｒ９は、メチル基を表す）、
から選択される、１つまたはそれ以上の置換基で場合により置換された、フェニル基
を表す、
【００２３】
またはＲ１は、下の式Ａ：
【化５】
2016521721.tif 000007
（式中、Ｒ１１およびＲ１１’が、それらが結合している炭素原子と一緒に、窒素原子および酸素原子から選択される１つまたはそれ以上の異種原子を含むヘテロシクロアルキルを形成し、したがって、基（Ａ）が、有利にジヒドロベンゾイミダゾロニル基を形成する）
の二環式基を表し、
●Ｒ５およびＲ５’は、同一であっても、または異なっていてもよく、水素原子または直鎖（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル基を独立に表す］
に対応し、ただし、３−（３−メトキシフェニル）−６−（４−メトキシフェニル）−１−メチル−４−（トリフルオロメチル）ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン以外である化合物、またはその薬学的に許容される塩の治療上の使用である。
【００２４】
本発明の対象である第８のサブグループは、
膀胱がんの治療のための医薬を調製するための、
式（Ｉ）［式中、
●Ｒ１は、
○  ハロゲン原子、有利にはフッ素原子、
○  シアノ基、
○  −ＮＲ５Ｒ５’基（ここで、Ｒ５およびＲ５’は、下に定義されるとおりである）、
○  Ｒ７およびＲ８が、それらが結合している窒素原子と一緒に、窒素原子または酸素原子から選択される１つまたはそれ以上の異種原子を含むヘテロシクロアルキルを形成するような−ＮＲ７Ｒ８基、
○  −ＣＯＮＲ５Ｒ５’基（ここで、Ｒ５およびＲ５’は、下に定義されるとおりである）、
○  −ＣＯＮＲ６Ｒ６’基（ここで、Ｒ６およびＲ６’は、それらが結合している窒素原子と一緒に、窒素原子または酸素原子から選択される１つまたはそれ以上の異種原子を含むヘテロシクロアルキルを形成する）、
○  −ＯＲ９基（ここで、Ｒ９は、直鎖（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル基を表す）
から選択される、１つまたはそれ以上の置換基で場合により置換された、フェニル基
を表し、
●Ｒ５およびＲ５’は、同一であっても、または異なっていてもよく、水素原子または直鎖（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル基を独立に表す］
に対応し、ただし、３−（３−メトキシフェニル）−６−（４−メトキシフェニル）−１−メチル−４−（トリフルオロメチル）ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン以外である化合物、またはその薬学的に許容される塩の治療上の使用である。
【００２５】
本発明の対象である第９のサブグループは、
膀胱がんの治療のための医薬を調製するための、
式（Ｉ）［式中、
●Ｒ１は、
○  シアノ基、
○  −ＯＲ９基（ここで、Ｒ９は、直鎖（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル基を表す）
から選択される、１つまたはそれ以上の置換基で場合により置換された、ピリジニル基
を表す］
に対応する化合物、またはその薬学的に許容される塩の治療上の使用である。
【００２６】
本発明の対象である第１０のサブグループは、膀胱がんの治療のための医薬を調製するための、式（Ｉ）（式中、Ｒ４は、水素原子を表す）に対応する化合物、またはその薬学的に許容される塩の治療上の使用である。
【００２７】
本発明の対象である第１１のサブグループは、
膀胱がんの治療のための医薬を調製するための、
式（Ｉ）［式中、
●Ｒ４は、
○  −ＮＲ５Ｒ５’基（ここで、Ｒ５およびＲ５’は、下に定義されるとおりである）で、またはＲ６およびＲ６’が、それらが結合している窒素原子と一緒に、窒素原子または酸素原子から選択される１つまたはそれ以上の異種原子を含むヘテロシクロアルキルを形成するような−ＮＲ６Ｒ６’基で場合により置換された、直鎖（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル基を表し、
●Ｒ５およびＲ５’は、同一であっても、または異なっていてもよく、水素原子または直鎖アルキル基を独立に表す］
に対応する化合物、またはその薬学的に許容される塩の治療上の使用である。
【００２８】
別個にまたは組み合わせて考慮すると、上で定義されるサブグループも、本発明の一部を形成する。
【００２９】
治療上の使用のための一般式（Ｉ）の化合物として、
膀胱がんの治療のための医薬を調製するための、
化合物１．  ３−（１−メチル−３−フェニル−４−トリフルオロメチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−イル）ベンズアミド、
化合物２．  ２−フルオロ−Ｎ−メチル−５−（１−メチル−３−フェニル−４−トリフルオロメチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−イル）ベンズアミド、
化合物３．  ジメチル−［３−（１−メチル−３−フェニル−４−トリフルオロメチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−イル）フェニル］アミン、
化合物４．  Ｎ，Ｎ−ジメチル−３−（１−メチル−３−フェニル−４−トリフルオロメチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−イル）ベンズアミド、
化合物５．  ［４−（４−ジフルオロメチル−３−フェニル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−イル）フェニル］ピロリジン−１−イルメタノン塩酸塩、
化合物６．  ［３−（４−ジフルオロメチル−３−フェニル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−イル）フェニル］ピロリジン−１−イルメタノン塩酸塩、
化合物７．  ４−ジフルオロメチル−３−フェニル−６−（３−ピペリジン−１−イルフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン塩酸塩、
化合物８．  ２−アミノ−５−［１−（２−ジメチルアミノ−エチル）−３−フェニル−４−トリフルオロメチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−イル］ベンゾニトリル、
化合物９．  ２−メトキシ−５−（１−メチル−３−フェニル−４−トリフルオロメチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−イル）ニコチノニトリル、
化合物１０．  ２−アミノ−５−［３−フェニル−１−（２−ピペリジン−１−イルエチル）−４−トリフルオロメチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−イル］ベンゾニトリル、
化合物１１．  ２−アミノ−５−（４−ジフルオロメチル−３−ピリジン−３−イル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−イル）ベンゾニトリル、
化合物１２．  ２−アミノ−５−［４−ジフルオロメチル−３−（３−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−イル］ベンゾニトリル、
化合物１３．  Ｎ−［３−（３−フェニル−４−トリフルオロメチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−イル）フェニル］メタンスルホンアミド塩酸塩、
化合物１４．  ２−アミノ−５−［４−ジフルオロメチル−１−（２−ジメチルアミノエチル）−３−フェニル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−イル］ベンゾニトリル、
化合物１５．  ５−（３−フェニル−４−トリフルオロメチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−イル）−１，３−ジヒドロベンゾイミダゾール−２−オン、
化合物１６．  ４−（３−フェニル−４−トリフルオロメチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−イル）フェニルアミン、
化合物１７．  Ｎ−メチル−３−（３−フェニル−４−トリフルオロメチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−イル）ベンズアミド塩酸塩、
化合物１８．  ６−（４−メトキシフェニル）−３−フェニル−４−トリフルオロメチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン、
化合物１９．  ジメチル−［４−（３−フェニル−４−トリフルオロメチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−イル）フェニル］アミン、
化合物２０．  ２−フルオロ−５−（３−フェニル−４−トリフルオロメチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−イル）ベンゾニトリル、
化合物２１．  Ｎ−［３−（１−メチル−３−フェニル−４−トリフルオロメチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−イル）フェニル］メタンスルホンアミド、
化合物２２．  ２−アミノ−５−（４−ジフルオロメチル−３−フェニル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−イル）ベンゾニトリル塩酸塩、
化合物２３．  ４−（１−メチル−３−フェニル−４−トリフルオロメチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−イル）安息香酸、
化合物２４．  ６−（４−モルホリン−４−イルフェニル）−３−フェニル−４−トリフルオロメチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン塩酸塩、
またはその薬学的に許容される塩が特に挙げられる。
【００３０】
上記の化合物は、ＡＣＤＬＡＢＳ１０．０ＡＣＤ／ｎａｍｅ（Ａｄｖａｎｃｅｄ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ）またはＡｕｔｏＮｏｍ（Ｂｅｉｌｓｔｅｉｎ  Ｉｎｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ  ｓｙｓｔｅｍ）ソフトウエアによりＩＵＰＡＣ命名法を使用して命名されたことに留意すべきである。
【００３１】
以降本明細書で、用語「保護基（Ｐ）」は、最初に、合成中にヒドロキシルまたはアミンのような反応性官能基を保護でき、第２に、合成の終点で無傷な反応性官能基を再生できる基を意味することが意図される。保護基の、ならびに保護および脱保護法の例も、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ、Ｇｒｅｅｎｅら、第３版（Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ，Ｉｎｃ．、Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ）で示される。
【００３２】
一般式（Ｉ）の化合物を、以降の方法に従って調製することができる。
【００３３】
Ｒ２が−ＣＦ３基を表す場合、Ｐｏｌｉｓｈ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、１９８３年、５７巻、７８９頁に記述される以下の反応スキームにより、２−アミノピラゾール（ＩＩＩ）およびエチル４，４，４−トリフルオロ−３−オキソブタノエート（ＩＩ）から出発して、式（ＩＶ）の化合物を、文献で知られる方法により得る。
【００３４】
【化６】
2016521721.tif 000008
【００３５】
Ｒ２が−ＣＨＦ２基を表す場合、式（ＩＶ）の化合物は、２−アミノピラゾール（ＩＩＩ）およびエチル４，４−ジフルオロ−３−オキソブタノエートの重合により先に記述されるものに類似の方法により得られる。
【００３６】
【化７】
2016521721.tif 000009
【００３７】
式（ＸＩＩ）（式中、Ｒ２は−ＣＨＦ２または−ＣＦ３基を表す）の化合物は、ＰＯＣｌ３の存在下、式（ＩＶ）（式中、Ｒ２は、−ＣＨＦ２基または−ＣＦ３を表す）の化合物の塩素化により得られる。
【００３８】
【化８】
2016521721.tif 000010
【００３９】
式（ＶＩ）（式中Ｒ２は、−ＣＦ３基を表し、Ｒ３はフェニルを表す）の化合物は、Ｐｏｌｉｓｈ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、１９８３年、５７巻、７８９頁に記述される以下の反応スキームにより、３−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−５−アミン（Ｖ）およびエチル４，４，４−トリフルオロ−３−オキソブタノエートから出発して、文献で知られる方法により得られる。
【００４０】
【化９】
2016521721.tif 000011
【００４１】
式（ＶＩ）（式中、Ｒ２は−ＣＨＦ２基を表す）の化合物は、３−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−５−アミン（Ｖ）およびエチル４，４−ジフルオロ−３−オキソブタノエートから出発して、先に記述されるものと類似の方法により得られる。
【００４２】
スキーム１は、式（Ｉ）（式中、Ｒ１が先に定義されるとおりであり、Ｒ２は、−ＣＦ３または−ＣＨＦ２基を表す）の化合物を得るための経路を示す。
【００４３】
【化１０】
2016521721.tif 000012
【００４４】
式（ＶＩＩ）の化合物を得るために、式（ＶＩ）の化合物を、ＰＯＢｒ３の存在下で臭素化反応にかける。式（ＶＩＩＩ）の化合物を得るために、式（ＶＩＩ）の化合物を、保護基Ｐ（テトラヒドロピランなど）の存在下でアルキル化反応にかける。式（ＩＸ）の化合物を得るために、式（ＶＩＩＩ）の化合物を、パラジウム触媒（テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウムなど）の、リガンド（トリフェニルホスフィンなど）の、および塩基（リン酸カリウム二水和物など）の存在下で、スズキカップリングにより、フェニルボロン酸またはヘテロアリールボロン酸誘導体またはフェニルボロン酸エステルまたはヘテロアリールボロン酸エステルとの反応にかける。式（Ｉ）（式中、Ｒ１は、先に定義されるとおりであり、Ｒ２は、−ＣＦ３または−ＣＨＦ２基を表す）の化合物を得るために、式（ＩＸ）の化合物を、酸性媒体（塩酸またはトリフルオロ酢酸のような）中で脱保護反応にかける。
【００４５】
式（Ｉ）（式中、Ｒ１は、先に定義されるとおりであり、Ｒ２は、−ＣＦ３または−ＣＨＦ２基を表す）の化合物を得るために、式（ＶＩＩ）の化合物を、スズキカップリングにより、パラジウム触媒（テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウムなど）の、リガンド（トリフェニルホスフィンなど）の、および塩基（リン酸カリウム二水和物のような）の存在下で、フェニルボロン酸またはヘテロアリールボロン酸誘導体またはフェニルボロン酸エステルまたはヘテロアリールボロン酸エステルとの反応にかけることが場合によりできる。
【００４６】
スキーム２は、式（Ｉ）（式中、Ｒ１およびＲ４が、水素原子について以外は先に定義されるとおりである）の化合物を得るための経路を示す。
【００４７】
【化１１】
2016521721.tif 000013
【００４８】
式（Ｘ）および（ＸＩ）の化合物を得るために、式（ＶＩＩ）の化合物を、塩基（炭酸セシウムまたは炭酸カリウムなど）の、およびハロゲン化誘導体Ｒ４−Ｘの存在下で、アルキル化反応にかける。式（Ｉ）（式中、Ｒ１およびＲ４は、先に定義されるとおりである）の化合物を得るために、式（Ｘ）の化合物を、スズキカップリングにより、パラジウム触媒（テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウムなど）の、リガンド（トリフェニルホスフィンなど）の、および塩基（リン酸カリウム二水和物など）の存在下で、フェニルボロン酸またはヘテロアリールボロン酸誘導体またはフェニルボロン酸エステルまたはヘテロアリールボロン酸エステルとの反応にかける。
【００４９】
スキーム３は、式（Ｉ）（式中、Ｒ２は、−ＣＨＦ２または−ＣＦ３基を表し、Ｒ１、Ｒ３およびＲ４は、水素原子以外は先に定義されるとおりである）の化合物を得るための経路を示す。
【００５０】
【化１２】
2016521721.tif 000014
【００５１】
式（ＸＩＩＩ）の化合物を得るために、式（ＸＩＩ）の化合物を、Ｎ−ヨードスクシンイミドの存在下で、ヨウ素化反応にかける。その後、式（ＸＩＶ）および（ＸＶ）の化合物を得るために、式（ＸＩＩＩ）の化合物を、ハロゲン化誘導体Ｒ４−Ｘの、および塩基（炭酸セシウムまたは炭酸カリウムなど）の存在下で、アルキル化反応にかける。式（ＸＶＩ）の化合物を得るために、式（ＸＩＶ）の化合物を、パラジウム触媒（テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウムなど）の、リガンド（トリフェニルホスフィンなど）の、および塩基（リン酸カリウム二水和物など）の存在下で、スズキカップリングにより、フェニルボロン酸またはヘテロアリールボロン酸誘導体またはフェニルボロン酸エステルまたはヘテロアリールボロン酸エステルとの反応にかける。式（Ｉ）（式中、Ｒ２は、−ＣＨＦ２または−ＣＦ３基を表し、Ｒ１、Ｒ３およびＲ４は、水素原子以外は先に定義されるとおりである）の化合物を得るために、式（ＸＶＩ）の化合物を、パラジウム触媒（テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウムなど）の、リガンド（トリフェニルホスフィンなど）の、および塩基（リン酸カリウム二水和物など）の存在下で、スズキカップリングにより、フェニルボロン酸またはヘテロアリールボロン酸誘導体またはフェニルボロン酸エステルまたはヘテロアリールボロン酸エステルとの反応にかける。
【００５２】
スキーム４は、式（Ｉ）（式中、Ｒ２は−ＣＨＦ２または−ＣＦ３基を表し、Ｒ１およびＲ３は、水素原子以外は先に定義されるとおりである）の化合物を得るための経路を示す。
【００５３】
【化１３】
2016521721.tif 000015
【００５４】
式（ＸＶＩＩ）の化合物を得るために、式（ＸＩＩＩ）の化合物を、保護基Ｐ（テトラヒドロピランなど）の存在下でアルキル化反応にかける。式（ＸＶＩＩＩ）の化合物を得るために、式（ＸＶＩＩ）の化合物を、パラジウム触媒（テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウムなど）の、リガンド（トリフェニルホスフィンなど）のおよび塩基（リン酸カリウム二水和物など）の存在下で、スズキカップリングにより、フェニルボロン酸またはヘテロアリールボロン酸誘導体またはフェニルボロン酸エステルまたはヘテロアリールボロン酸エステルとの反応にかける。式（ＸＩＸ）の化合物を得るために、式（ＸＶＩＩＩ）の化合物を、パラジウム触媒（テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウムなど）の、リガンドの、および塩基（リン酸カリウム二水和物など）の存在下で、スズキカップリングにより、フェニルボロン酸またはヘテロアリールボロン酸誘導体またはフェニルボロン酸エステルまたはヘテロアリールボロン酸エステルとの反応にかける。その後、式（Ｉ）（式中、Ｒ２は、−ＣＨＦ２または−ＣＦ３基を表し、Ｒ１およびＲ３は、水素原子以外は先に定義されるとおりである）の化合物を得るために、式（ＸＩＸ）の化合物を、酸性媒体（塩酸またはトリフルオロ酢酸など）中での脱保護反応にかける。
【００５５】
上のスキームで、それらの調製方法が記述されていない場合、出発化合物、反応体および中間体は、商業的に入手可能であるか、または文献に記述されているか、そこに記述されるか当業者に知られている方法に従って調製することができる。
【００５６】
その態様の別のものにより、本発明の対象は、上で定義される式（ＩＩ）から（ＸＩＸ）の化合物でもある。これらの化合物は、式（Ｉ）の化合物を合成するための中間体として有用である。
【００５７】
以下の略語および分子式を使用する：
ＡｃＯＨ：酢酸
ＰＴＳＡ：パラ−トルエンスルホン酸
ＤＭＥ：エチレングリコールジメチルエーテル
ＤＭＦ：Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド
ＤＭＳＯ：ジメチルスルホキシド
ＴＢＡＦ：テトラブチルアンモニウムフルオリド
ＴＦＡ：トリフルオロ酢酸
ＴＨＦ：テトラヒドロフラン
【００５８】
続く実施例で、
−  ＮＭＲ分析を、Ｂｒｕｋｅｒ  Ａｖａｎｃｅ２５０ＭＨｚ、３００ＭＨｚ、４００ＭＨｚおよび６００ＭＨｚ装置で行った。下に記述されるとおりプロトン磁気共鳴（１Ｈ  ＮＭＲ）スペクトルを、参照としてＤＭＳＯ−ｄ６ピークを使用して、ＤＭＳＯ−ｄ６で４００ＭＨｚまたは６００ＭＨｚで記録する。化学シフトδを、１００万当たりの部で表す（ｐｐｍ）。観察されたシグナルは、以下の方法で表される：ｓ＝一重線；ｄ＝二重線；ｔ＝三重線；ｂｓ＝広範な一重線または未分離ピーク（unresolved peak）；Ｈ＝プロトン（回転異性体については、ＨＭおよびＨｍは、それぞれ、主要またはマイナー異性体Ｍおよびｍを示すために使用される）。
−  融点を、Ｂｕｃｈｉ  Ｂ−５４５装置で測定した。
−  質量分析を、Ａｌｌｉａｎｃｅ２６９５装置（ＵＶ：ＰＤＡ９９６、ＭＳ：ＺＱ（シンプルＱｕａｄ）ＺＱ２）、Ｗａｔｅｒｓ  ＵＰＬＣ  Ａｃｑｕｉｔｙ（ＵＶ：Ａｃｑｕｉｔｙ  ＰＤＡ、ＭＳ：ＳＱＤ（シンプルＱｕａｄ）ＳＱＷ）で行った。
【実施例１】
【００５９】
（化合物３）
Ｎ，Ｎ−ジメチル−３−［１−メチル−３−フェニル−４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−イル］アニリン
３−フェニル−４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−オール
３−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−５−アミン２ｇ（１２．５ｍｍｏｌ）を、ＡｃＯＨ／Ｈ２Ｏの１／１混合物１６ｍｌ中のエチル４，４，４−トリフルオロ−３−オキソブタノエート２．１ｇ（１１．４ｍｍｏｌ）に添加した。反応媒体を、９０℃で、１８時間加熱し、その後冷却した。得られた沈殿物を、ろ取し、水性２０％酢酸溶液で洗浄し、その後、５０℃で、１８時間、減圧下で乾燥させた。固形物２．５ｇを得た。
ＭＨ＋：２８０
【００６０】
６−ブロモ−３−フェニル−４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン
ＰＯＢｒ３３．１ｇ（１０．８ｍｍｏｌ）を、トルエン２０ｍｌ中の３−フェニル−４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−オール１ｇ（３．８ｍｍｏｌ）に添加した。反応媒体を９０℃で、１８時間加熱した。反応媒体を減圧下で濃縮し、その後、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、溶出を４／１ヘキサン／酢酸エチル混合物で実施した。固形物３３８ｍｇを得た。
ＭＨ＋＝３０６
【００６１】
６−ブロモ−１−メチル−３−フェニル−４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン
ヨウ化メチル２．１８ｍｌ（３５ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム４．８ｇ（３５．０８ｍｍｏｌ）を、周囲温度で、不活性窒素雰囲気下で、無水ＤＭＦ２００ｍｌ中の６−ブロモ−３−フェニル−４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン１０ｇ（２９ｍｍｏｌ）に添加した。反応媒体を、２時間撹拌し、その後水で加水分解した。水性相を酢酸エチルで抽出した。得られた有機相を水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、その後減圧下で濃縮した。得られた無色油状物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、溶出を、ヘプタン／ジクロロメタン混合物で実施した。無色油状物７．０３ｇを得た。
ＭＨ＋＝３５６
【００６２】
Ｎ，Ｎ−ジメチル−３−［１−メチル−３−フェニル−４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−イル］アニリン
［３−（ジメチルアミノ）フェニル］ボロン酸０．１１１ｇ（０．６７ｍｍｏｌ）、リン酸カリウム二水和物０．４１８ｇ（１．６８ｍｍｏｌ）およびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム１３ｍｇ（０．０１ｍｍｏｌ）を、不活性アルゴン雰囲気下で、ＤＭＥ／Ｈ２Ｏ混合物（１／１）３ｍｌ中の６−ブロモ−１−メチル−３−フェニル−４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン２００ｍｇ（０．５６ｍｍｏｌ）に添加した。反応媒体を、１５０℃で１５分間、マイクロ波で加熱し、その後水で加水分解し、酢酸エチルで抽出した。有機相を、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、その後減圧下で濃縮した。得られた残留物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、溶出を、ヘプタン／ジクロロメタン混合物で実施した。白色固形物１５７ｍｇを得た。
ＭＨ＋：３９６
融点：９５℃
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ：８．１０（ｓ，１Ｈ）７．６１（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ）７．５８（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ）７．４６〜７．５５（ｂｓ，５Ｈ）７．３９（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ）６．９３（ｄｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，２．３Ｈｚ，１Ｈ）４．２４（ｓ，３Ｈ）３．０３（ｓ，６Ｈ）
【実施例２】
【００６３】
（化合物５）
｛４−［４−（ジフルオロメチル）−３−フェニル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−イル］フェニル｝（ピロリジン−１−イル）メタノン
６−クロロ−４−（ジフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン
エチル４，４−ジフルオロ−３−オキソブタノエート１０ｇ（６０．２ｍｍｏｌ）を、酢酸／Ｈ２Ｏの混合物中の３−アミノピラゾール５ｇ（６０．２ｍｍｏｌ）に添加した。反応媒体を、８５℃で、８時間加熱した。周囲温度に戻った後、得られた沈殿物をろ取し、水で洗浄し、その後減圧下で乾燥させた。７．２ｇの固形物を得て、これを、ＰＯＣｌ３２８．７ｇ（１８７．１ｍｍｏｌ）に取り込んだ。反応媒体を、８５℃で４時間加熱し、その後減圧下で濃縮した。シリカゲルカラムクロマトグラフィーによる精製の後、溶出を、酢酸エチル／シクロヘキサン混合物で行い、白色固形物２．５６ｇを得た。
ＭＨ＋：２０４
【００６４】
６−クロロ−４−（ジフルオロメチル）−３−ヨード−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン
Ｎ−ヨードスクシンイミド１２．１ｇ（５４．０３ｍｍｏｌ）を、周囲温度で、不活性窒素雰囲気下で、ジクロロエタン２００ｍｌ中の６−クロロ−４−（ジフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン１０ｇ（４９．１２ｍｍｏｌ）に添加した。反応媒体を、還流で９時間加熱し、その後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で加水分解した。水性相を、ジクロロメタンで抽出した。有機相を、水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、その後減圧下で濃縮した。得られた固形物を、最少量のジクロロメタンに取り込み、ろ過し、その後、減圧下、５０℃で１８時間乾燥させた。
ベージュ色固形物１２．６３ｇを得た。
ＭＨ＋：３３０
融点：１７５℃
【００６５】
６−クロロ−４−（ジフルオロメチル）−３−ヨード−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン
ジヒドロピラン３．７７ｍｌ（４１．３４ｍｍｏｌ）およびＰＴＳＡ０．６５５ｇ（３．４４ｍｍｏｌ）を、０℃で、不活性窒素雰囲気下で、無水ジクロロメタン１５０ｍｌ中の６−クロロ−４−（ジフルオロメチル）−３−ヨード−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン１１．３ｇ（３４．４５ｍｍｏｌ）に添加した。反応媒体を、３時間、周囲温度で撹拌し、その後水で加水分解した。水性相を、ジクロロメタンで抽出した。得られた有機相を、水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、その後減圧下で濃縮した。得られた残留物を、ジクロロメタン／ペンタン混合物に取り込んだ。得られた沈殿物を、ろ取し、ペンタンでリンスし、その後減圧下、５０℃で１８時間乾燥させた。ベージュ色粉末１１．９３ｇを得た。
ＭＨ＋＝４１３
融点：１５７℃
【００６６】
６−クロロ−４−（ジフルオロメチル）−３−フェニル−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン
フェニルボロン酸１．１８ｇ（１．２ｍｍｏｌ）、リン酸カリウム二水和物１４．４０ｇ（５８．０３ｍｍｏｌ）およびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム４４７ｍｇ（０．３９ｍｍｏｌ）を、不活性アルゴン雰囲気下で、ＤＭＥ／Ｈ２Ｏ混合物（１／１）４ｍｌ中の６−クロロ−４−（ジフルオロメチル）−３−ヨード−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン８ｇ（１９．３４ｍｍｏｌ）に添加した。反応媒体を、９０℃で、アルゴン下で加熱し、その後水で加水分解し、ジクロロメタンで抽出した。有機相を、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、その後、減圧下で濃縮した。得られた残留物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、溶出は、ヘプタン／ジクロロメタン混合物で実施した。白色固形物４．５９ｇを得た。
ＭＨ＋＝３６４
融点＝１２２℃
【００６７】
｛４−［４−（ジフルオロメチル）−３−フェニル−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−イル］フェニル｝（ピロリジン−１−イル）メタノン
［４−（ピロリジン−１−イルカルボニル）フェニル］ボロン酸０．２６３ｇ（１．２ｍｍｏｌ）、リン酸カリウム二水和物０．７４７ｇ（３．０１ｍｍｏｌ）およびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム２３ｍｇ（０．０２ｍｍｏｌ）を、不活性アルゴン雰囲気下、ＤＭＥ／Ｈ２Ｏ混合物（１／１）４ｍｌ中の６−クロロ−４−（ジフルオロメチル）−３−フェニル−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン３６５ｍｇ（１ｍｍｏｌ）に添加した。反応媒体を、１５分間、１５０℃でマイクロ波で加熱し、その後、水で加水分解し、ジクロロメタンで抽出した。有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、その後減圧下で濃縮した。得られた残留物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、溶出をジクロロメタン／メタノール混合物で実施した。白色発泡体４３２ｍｇを得た。
ＭＨ＋：５０３
融点：８２℃
【００６８】
｛４−［４−（ジフルオロメチル）−３−フェニル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−イル］フェニル｝（ピロリジン−１−イル）メタノン
ジオキサン中塩酸の４Ｎ溶液１．０７ｍｌを周囲温度で、不活性窒素雰囲気下で、メタノール８ｍｌ中の｛４−［４−（ジフルオロメチル）−３−フェニル−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−イル］フェニル｝（ピロリジン−１−イル）メタノン４３２ｍｇ（０．８６ｍｍｏｌ）に添加した。反応媒体を、４時間周囲温度で撹拌し、その後飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で加水分解した。水性相を、ジクロロメタンで抽出し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、その後減圧下で濃縮した。得られた白色固形物を、ジクロロメタン／ペンタン混合物に取り込み、ろ過し、その後、減圧下、５０℃で１８時間乾燥させた。白色粉末３００ｍｇを得た。
ＭＨ＋：４１９
融点：２４８℃
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ：１４．２７（ｂｒ．ｓ，１Ｈ）８．２９（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ）８．０３（ｓ，１Ｈ）７．７１（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ）７．６５〜７．６９（ｂｓ，２Ｈ）７．４７〜７．５６（ｂｓ，３Ｈ）７．３３（ｔ，Ｊ＝５４．６Ｈｚ，１Ｈ）３．５１（ｔ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，２Ｈ）３．４５（ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２Ｈ）１．７８〜１．９６（ｍ，４Ｈ）
【実施例３】
【００６９】
（化合物８）
２−アミノ−５−｛３−フェニル−１−［２−（ピペリジン−１−イル）エチル］−４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−イル｝ベンゾニトリル
６−ブロモ−３−フェニル−１−［２−（ピペリジン−１−イル）エチル］−４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン
塩酸１−（２−クロロエチル）ピペリジン０．４０３ｇ（２．１９ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム０．６０６ｇ（４．３８ｍｍｏｌ）を、不活性窒素雰囲気下で、周囲温度で、無水ＤＭＦ１０ｍｌ中の６−ブロモ−３−フェニル−４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン０．５ｇ（１．４６ｍｍｏｌ）に添加した。反応媒体を、５０℃で６時間加熱し、その後水で加水分解した。水性相を、酢酸エチルで抽出した。得られた有機相を、水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、その後、減圧下で濃縮した。得られたオレンジ色油状物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、溶出をジクロロメタン／メタノール混合物で実施した。黄色油状物０．４４０ｇを得た。
ＭＨ＋＝４５４
【００７０】
２−アミノ−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンゾニトリル
４，４，４’，４’，５，５，５’，５’−オクタメチル−２，２’−ビス（１，３，２−ジオキサボロラン）６ｇ（２３．６ｍｍｏｌ）、酢酸ナトリウム２．４ｇ（２９．５ｍｍｏｌ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム５４０ｍｇ（０．５９ｍｍｏｌ）およびトリシクロヘキシルホスフィン３８６ｍｇ（１．３８ｍｍｏｌ）を、不活性アルゴン雰囲気下で、ジオキサン９５ｍｌ中の２−アミノ−５−クロロベンゾニトリル３ｇ（１９．７ｍｍｏｌ）に添加した。反応媒体を、９０℃で３０時間加熱し、その後水で加水分解し、酢酸エチルで抽出した。有機相を、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、その後、減圧下で濃縮した。得られた残留物を、石油エーテルで取り込んだ。得られた沈殿物を、ろ取し、その後減圧下で、５０℃で１８時間乾燥させた。白色固形物２．８１ｇを得た。
ＭＨ＋：２４５
【００７１】
２−アミノ−５−｛３−フェニル−１−［２−（ピペリジン−１−イル）エチル］−４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−イル｝ベンゾニトリル
２−アミノ−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンゾニトリル０．１４２ｇ（０．５８ｍｍｏｌ）、リン酸カリウム二水和物０．３６１ｇ（１．４６ｍｍｏｌ）およびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム１１ｍｇ（０．０１ｍｍｏｌ）を、不活性アルゴン雰囲気下で、ＤＭＥ／Ｈ２Ｏ混合物（１／１）３ｍｌ中の６−ブロモ−３−フェニル−１−［２−（ピペリジン−１−イル）エチル］−４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン２２０ｍｇ（０．４９ｍｍｏｌ）に添加した。反応媒体を、１５０℃で１５分間、マイクロ波で加熱し、その後、水で加水分解し、ジクロロメタンで抽出した。有機相を、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、その後減圧下で濃縮した。得られた残留物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、溶出を、ジクロロメタン／メタノール混合物で実施した。得られたベージュ色固形物を、ジクロロメタン／ペンタン混合物に取り込み、ろ過し、その後減圧下で、５０℃で１８時間乾燥させた。ベージュ色粉末１５０ｍｇを得た。
ＭＨ＋：４９１
融点：１９５℃
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ：８．４９（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ）８．３４（ｄｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，２．２Ｈｚ，１Ｈ）８．１０（ｓ，１Ｈ）７．４９（ｂｓ，５Ｈ）６．９５（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，１Ｈ）６．６６（ｓ，２Ｈ）４．７２（ｔ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，２Ｈ）２．８３（ｔ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，２Ｈ）２．４１〜２．４８（ｂｓ，４Ｈ）１．２８〜１．４１（ｂｓ，６Ｈ）
【実施例４】
【００７２】
（化合物９）
２−メトキシ−５−［１−メチル−３−フェニル−４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−イル］ピリジン−３−カルボニトリル
２−メトキシ−５−［１−メチル−３−フェニル−４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−イル］ピリジン−３−カルボニトリル
２−メトキシ−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジン−３−カルボニトリル０．１７５ｇ（０．６７ｍｍｏｌ）、リン酸カリウム二水和物０．４１８ｇ（１．６８ｍｍｏｌ）およびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム１３ｍｇ（０．０１ｍｍｏｌ）を、不活性アルゴン雰囲気下で、ＤＭＥ／Ｈ２Ｏ混合物（１／１）３ｍｌ中の６−ブロモ−１−メチル−３−フェニル−４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン２００ｍｇ（０．５６ｍｍｏｌ）に添加した。反応媒体を、１５０℃で１５分間、マイクロ波で加熱し、その後、水で加水分解し、ジクロロメタンで抽出した。有機相を、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、その後減圧下で濃縮した。得られた残留物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、溶出を、ヘプタン／ジクロロメタン混合物で実施した。得られた白色固形物を、ジクロロメタン／ペンタン混合物に取り込み、ろ過し、その後減圧下で、５０℃で１８時間乾燥させた。ベージュ色粉末１３２ｍｇを得た。
ＭＨ＋：４１０
融点：２５０℃
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  ９．４６（ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，１Ｈ）９．２６（ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，１Ｈ）８．３１（ｓ，１Ｈ）７．４７〜７．５５（ｂｓ，５Ｈ）４．２７（ｓ，３Ｈ）４．１２（ｓ，３Ｈ）
【実施例５】
【００７３】
（化合物８）
２−アミノ−５−｛４−（トリフルオロメチル）−１−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−イル｝ベンゾニトリル
２−［６−ブロモ−３−フェニル−４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−１−イル］−Ｎ，Ｎ−ジメチルエタンアミン
塩酸２−クロロ−Ｎ，Ｎ−ジメチルエタンアミン０．２５２ｇ（１．７５ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム０．４８４ｇ（３．５１ｍｍｏｌ）を、周囲温度で、不活性窒素雰囲気下で、無水ＤＭＦ１０ｍｌ中の６−ブロモ−３−フェニル−４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン０．５ｇ（１．４６ｍｍｏｌ）に添加した。反応媒体を、５０℃で６時間加熱し、その後水で加水分解した。水性相を、酢酸エチルで抽出した。得られた有機相を水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、その後、減圧下で濃縮した。得られたオレンジ色油状物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、溶出を、ジクロロメタン／メタノール混合物で実施した。無色油状物０．２７１ｇを得た。
ＭＨ＋＝４１４
【００７４】
２−アミノ−５−｛４−（トリフルオロメチル）−１−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−イル｝ベンゾニトリル
２−アミノ−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンゾニトリル０．２４０ｇ（０．９８ｍｍｏｌ）、リン酸カリウム二水和物０．４８８ｇ（１．９７ｍｍｏｌ）およびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム１５ｍｇ（０．０１ｍｍｏｌ）を、不活性アルゴン雰囲気下で、ＤＭＥ／Ｈ２Ｏ混合物（１／１）４ｍｌ中の２−［６−ブロモ−３−フェニル−４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−１−イル］−Ｎ，Ｎ−ジメチルエタンアミン２７１ｍｇ（０．６６ｍｍｏｌ）に添加した。反応媒体を、１５０℃で１５分間、マイクロ波で加熱し、その後水で加水分解し、ジクロロメタンで抽出した。有機相を、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、その後、減圧下で濃縮した。得られた残留物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、溶出を、ジクロロメタン／メタノール混合物で実施した。得られた固形物を、メタノール／Ｈ２Ｏ混合物に取り込み、ろ過し、その後減圧下、５０℃で１８時間乾燥させた。ベージュ色粉末２０３ｍｇを得た。
ＭＨ＋：４５１
融点：１８３℃
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ：８．４９（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ）８．３４（ｄｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，２．２Ｈｚ，１Ｈ）８．１１（ｓ，１Ｈ）７．４６〜７．５２（ｂｓ，５Ｈ）６．９６（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ）６．６３〜６．７０（ｂｓ，２Ｈ）４．７１（ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２Ｈ）２．８５（ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２Ｈ）２．２１（ｓ，６Ｈ）
【実施例６】
【００７５】
（化合物１１）
２−アミノ−５−［４−（ジフルオロメチル）−３−（ピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−イル］ベンゾニトリル
６−クロロ−４−（ジフルオロメチル）−３−（ピリジン−３−イル）−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン
ピリジン−３−イルボロン酸０．２３８ｇ（１．９３ｍｍｏｌ）、リン酸カリウム二水和物１．４４ｇ（５．８０ｍｍｏｌ）およびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム４４ｍｇ（０．０４ｍｍｏｌ）を、不活性アルゴン雰囲気下で、ＤＭＥ／Ｈ２Ｏ混合物（１／１）１０ｍｌ中の６−クロロ−４−（ジフルオロメチル）−３−ヨード−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン８００ｍｇ（１．９３ｍｍｏｌ）に添加した。反応媒体を、９０℃で、アルゴン下で加熱し、その後、水で加水分解し、ジクロロメタンで抽出した。有機相を、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、その後減圧下で濃縮した。得られた残留物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、溶出を、ジクロロメタン／メタノール混合物で実施した。黄色粉末５１７ｍｇを得た。
ＭＨ＋：３６５
【００７６】
２−アミノ−５−［４−（ジフルオロメチル）−３−（ピリジン−３−イル）−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−イル］ベンゾニトリル
２−アミノ−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンゾニトリル０．１６０ｇ（０．６７ｍｍｏｌ）、リン酸カリウム二水和物０．４０８ｇ（１．６４ｍｍｏｌ）およびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム１３ｍｇ（０．０１ｍｍｏｌ）を、不活性アルゴン雰囲気下で、ＤＭＥ／Ｈ２Ｏ混合物（１／１）４ｍｌ中の６−クロロ−４−（ジフルオロメチル）−３−（ピリジン−３−イル）−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン２００ｍｇ（０．５５ｍｍｏｌ）に添加した。反応媒体を、１５０℃で１５分間、マイクロ波で加熱し、その後水で加水分解し、ジクロロメタンで抽出した。有機相を、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、その後、減圧下で濃縮した。得られた残留物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、溶出を、ジクロロメタン／メタノール混合物で実施した。得られた黄色固形物を、ジクロロメタン／ペンタン混合物に取り込み、ろ過し、その後減圧下、５０℃で１８時間乾燥させた。黄色粉末２０４ｍｇを得た。
ＭＨ＋：４４７
融点：１５０℃
【００７７】
２−アミノ−５−［４−（ジフルオロメチル）−３−（ピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−イル］ベンゾニトリル
ジオキサン中の４Ｎの塩酸溶液０．５７ｍｌを、周囲温度で、不活性窒素雰囲気下で、８／２ジオキサン／アセトン混合物５ｍｌ中の２−アミノ−５−［４−（ジフルオロメチル）−３−（ピリジン−３−イル）−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−イル］ベンゾニトリル２０４ｍｇ（０．４６ｍｍｏｌ）に添加した。反応媒体を、２４時間撹拌し、その後、メタノールおよびジオキサン中の４Ｎの塩酸溶液０．６ｍｌを添加した。反応媒体を、２４時間撹拌し、その後飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で加水分解した。得られた沈殿物を、ろ取し、水でリンスし、その後５０℃で１８時間減圧下で乾燥させた。黄色粉末１３１ｍｇを得た。
ＭＨ＋：３６３
融点：２９６℃
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  １４．２６（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）８．８２（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ）８．６８（ｄｄ，Ｊ＝４．８，１．６Ｈｚ，１Ｈ）８．３３（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ）８．２４（ｄｄ，Ｊ＝８．９，２．１Ｈｚ，１Ｈ）８．０５（ｄｔ，Ｊ＝７．９，１．８Ｈｚ，１Ｈ）７．９８（ｓ，１Ｈ）７．５４（ｄｄ，Ｊ＝７．９，４．８Ｈｚ，１Ｈ）７．２８（ｔ，Ｊ＝５４．７Ｈｚ，１Ｈ）６．９５（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，１Ｈ）６．６２（ｓ，２Ｈ）
【実施例７】
【００７８】
（化合物１２）
２−アミノ−５−［４−（ジフルオロメチル）−３−（３−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−イル］ベンゾニトリル
６−クロロ−４−（ジフルオロメチル）−３−（３−メトキシフェニル）−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン
ピリジン−３−イルボロン酸０．２９４ｇ（１．９３ｍｍｏｌ）、リン酸カリウム二水和物１．４４ｇ（５．８０ｍｍｏｌ）およびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム４４ｍｇ（０．０４ｍｍｏｌ）を、不活性アルゴン雰囲気下で、ＤＭＥ／Ｈ２Ｏ混合物（１／１）１０ｍｌ中の６−クロロ−４−（ジフルオロメチル）−３−ヨード−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン８００ｍｇ（１．９３ｍｍｏｌ）に添加した。反応媒体を、９０℃で、アルゴン雰囲気下で加熱し、その後、水で加水分解し、ジクロロメタンで抽出した。有機相を、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、その後減圧下で濃縮した。得られた残留物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、溶出を、ヘプタン／ジクロロメタン混合物で実施した。白色固形物６５５ｍｇを得た。
ＭＨ＋：３９４
融点：１４４℃
【００７９】
２−アミノ−５−［４−（ジフルオロメチル）−３−（３−メトキシフェニル）−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−イル］ベンゾニトリル
２−アミノ−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンゾニトリル０．１４９ｇ（０．６１ｍｍｏｌ）、リン酸カリウム二水和物０．４７８ｇ（１．５２ｍｍｏｌ）およびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム１２ｍｇ（０．０１ｍｍｏｌ）を、不活性アルゴン雰囲気下で、ＤＭＥ／Ｈ２Ｏ混合物（１／１）３ｍｌ中の６−クロロ−４−（ジフルオロメチル）−３−（３−メトキシフェニル）−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン２００ｍｇ（０．５１ｍｍｏｌ）に添加した。反応媒体を、１５０℃で１５分間、マイクロ波で加熱し、その後水で加水分解し、ジクロロメタンで抽出した。有機相を、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、その後、減圧下で濃縮した。得られた残留物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、溶出を、ヘプタン／ジクロロメタン混合物で実施した。得られたベージュ色固形物を、石油エーテルに取り込み、ろ過し、その後減圧下、５０℃で１８時間乾燥させた。黄色粉末２０４ｍｇを得た。
ＭＨ＋：４７６
融点：１３０℃
【００８０】
２−アミノ−５−［４−（ジフルオロメチル）−３−（３−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−イル］ベンゾニトリル
ジオキサン中の４Ｎの塩酸溶液０．５７ｍｌを、周囲温度で、不活性窒素雰囲気下で、メタノール５ｍｌ中の２−アミノ−５−［４−（ジフルオロメチル）−３−（３−メトキシフェニル）−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−イル］ベンゾニトリル１６５ｍｇ（０．３５ｍｍｏｌ）に添加した。反応媒体を、２４時間撹拌し、その後飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で加水分解した。水性相を、ジクロロメタンで抽出した。有機相を、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、ろ過し、その後減圧下で濃縮した。得られた残留物を石油エーテルに取り込んだ。得られた沈殿物を、ろ取し、水でリンスし、その後減圧下で、５０℃で１８時間乾燥させた。黄色粉末８６ｍｇを得た。
ＭＨ＋：３９２
融点：２３３℃
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  １４．０６（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）８．３３（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ）８．２３（ｄｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，１．６Ｈｚ，１Ｈ）７．９４（ｓ，１Ｈ）７．４２（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）７．２５（ｔ，Ｊ＝５４．６Ｈｚ，１Ｈ）７．１９〜７．２２（ｂｓ，２Ｈ）７．０５（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）６．９４（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，１Ｈ）６．６０（ｓ，２Ｈ）３．８２（ｓ，３Ｈ）
【実施例８】
【００８１】
（化合物番号１４）
Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−［３−フェニル−４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−イル］アニリン
６−ブロモ−３−フェニル−４−（トリフルオロメチル）−１−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン
［２−（クロロメトキシ）エチル（トリメチル）シラン］７．３ｇ（４３．８ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン６．１１ｍｌ（４３．８ｍｍｏｌ）を、周囲温度で、不活性窒素雰囲気下で、無水ＤＭＦ１００ｍｌ中の６−ブロモ−３−フェニル−４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン１０ｇ（２９ｍｍｏｌ）に添加した。反応媒体を、２時間撹拌し、その後水で加水分解した。水性相を、酢酸エチルで抽出した。得られた有機相を、水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、その後、減圧下で濃縮した。得られた無色油状物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、溶出を、ヘプタン／酢酸エチル混合物で実施した。無色油状物１３．３ｇを得た。
ＭＨ＋＝４７２
【００８２】
Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−［３−フェニル−４−（トリフルオロメチル）−１−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−イル］アニリン
［４−（ジメチルアミノ）フェニル］ボロン酸０．１６８ｇ（１．０２ｍｍｏｌ）、リン酸カリウム二水和物０．６３ｇ（２．５４ｍｍｏｌ）およびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム１９．６ｍｇ（０．０２ｍｍｏｌ）を、不活性アルゴン雰囲気下で、１／１ＤＭＥ／Ｈ２Ｏ混合物４ｍｌ中の６−ブロモ−３−フェニル−４−（トリフルオロメチル）−１−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン０．４ｇ（０．８５ｍｍｏｌ）に添加した。反応媒体を、１５０℃で１５分間、マイクロ波で加熱した。反応媒体を、水で加水分解し、その後酢酸エチルで抽出した。有機相を、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、その後、減圧下で濃縮した。得られた残留物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、溶出を、ヘプタン／ジクロロメタン混合物で実施した。黄色固形物３８０ｍｇを得た。
ＭＨ＋：５１３
融点：９８℃
【００８３】
Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−［３−フェニル−４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−イル］アニリン
ＴＨＦ中の１ＮのＴＢＡＦ溶液３．５６ｍｌ（３．５６ｍｍｏｌ）を、周囲温度で、不活性雰囲気下で、Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−［３−フェニル−４−（トリフルオロメチル）−１−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−イル］アニリン０．３８ｇ（０．７４ｍｍｏｌ）に添加した。反応媒体を、還流下で８時間加熱し、その後ＴＨＦ中の１ＮのＴＢＡＦ溶液１ｍｌを添加し、加熱を８時間継続した。この工程を３回繰り返し、その後反応媒体を、水で加水分解し、減圧下で濃縮した。残留物を、Ｈ２Ｏ／メタノール混合物に取り込んだ。得られた沈殿物を、ろ取し、水でリンスし、５０℃で、減圧下で１８時間乾燥させた。黄色固形物２６０ｍｇを得た。
ＭＨ＋：３８３
融点：２２７℃
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  １４．１６（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）８．１４（ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，２Ｈ）７．９６（ｓ，１Ｈ）７．４４〜７．５４（ｂｓ，５Ｈ）６．８５（ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，２Ｈ）３．０３（ｓ，６Ｈ）
【実施例９】
【００８４】
（化合物番号１９）
２−アミノ−５−｛４−（ジフルオロメチル）−１−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−イル｝ベンゾニトリル
６−クロロ−４−（ジフルオロメチル）−３−ヨード−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン
Ｎ−ヨードスクシンイミド１２．１ｇ（５４．０３ｍｍｏｌ）を、周囲温度で、不活性窒素雰囲気下で、ジクロロエタン２００ｍｌ中の６−クロロ−４−（ジフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン１０ｇ（４９．１２ｍｍｏｌ）に添加した。反応媒体を、還流で９時間加熱し、その後飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で加水分解した。反応媒体を、ジクロロメタンで抽出した。有機相を、水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、その後減圧下で濃縮した。得られた固形物を最少量のジクロロメタンに取り込み、ろ過し、その後５０℃で１８時間減圧下で乾燥させた。
ベージュ色固形物１２．６３ｇを得た。
ＭＨ＋：３３０
融点：１７５℃
【００８５】
２−［６−クロロ−４−（ジフルオロメチル）−３−ヨード−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−１−イル］−Ｎ，Ｎ−ジメチルエタンアミン
塩酸２−クロロ−Ｎ，Ｎ−ジメチルエタンアミン１ｇ（７．２８ｍｍｏｌ）および炭酸セシウム４．７４ｇ（１４．５７ｍｍｏｌ）を、周囲温度で、不活性窒素雰囲気下で、無水ＤＭＦ３０ｍｌ中の６−クロロ−４−（ジフルオロメチル）−３−ヨード−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン２ｇ（６．０７ｍｍｏｌ）に添加した。反応媒体を、６時間撹拌し、その後、塩酸２−クロロ−Ｎ，Ｎ−ジメチルエタンアミン０．５ｇおよび炭酸セシウム２．４ｇを添加した。反応媒体を、１８時間、周囲温度で撹拌し、その後水で加水分解した。水性相を、酢酸エチルで抽出した。得られた有機相を、水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、その後、減圧下で濃縮した。得られた茶色油状物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、溶出を、ジクロロメタン／メタノール混合物で実施した。ベージュ色固形物１．５１ｇを得た。
ＭＨ＋＝４０１
【００８６】
２−［６−クロロ−４−（ジフルオロメチル）−３−フェニル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−１−イル］−Ｎ，Ｎ−ジメチルエタンアミン
フェニルボロン酸０．０６ｇ（０．５ｍｍｏｌ）、リン酸カリウム二水和物０．３７１ｇ（１．５ｍｍｏｌ）およびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム１１ｍｇ（０．０１ｍｍｏｌ）を、不活性アルゴン雰囲気下で、１／１ＤＭＥ／Ｈ２Ｏ混合物３ｍｌ中の２−［６−クロロ−４−（ジフルオロメチル）−３−ヨード−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−１−イル］−Ｎ，Ｎ−ジメチルエタンアミン２００ｍｇ（０．５ｍｍｏｌ）に添加した。反応媒体を、９０℃で、封止管中で２４時間加熱した。反応媒体を、水で加水分解し、その後ジクロロメタンで抽出した。有機相を、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、その後減圧下で濃縮した。得られた残留物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、溶出を、ジクロロメタン／メタノール混合物で実施した。黄色油状物０．０７ｇを得た。
ＭＨ＋：３５１
【００８７】
２−アミノ−５−｛４−（ジフルオロメチル）−１−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−イル｝ベンゾニトリル
２−アミノ−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンゾニトリル０．１７８ｇ（０．７３ｍｍｏｌ）、リン酸カリウム二水和物０．４５２ｇ（１．８２ｍｍｏｌ）およびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム１４ｍｇ（０．０１ｍｍｏｌ）を、不活性アルゴン雰囲気下で、１／１ＤＭＥ／Ｈ２Ｏ混合物３ｍｌ中の２−［６−クロロ−４−（ジフルオロメチル）−３−フェニル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−１−イル］−Ｎ，Ｎ−ジメチルエタンアミン２１３ｍｇ（０．６１ｍｍｏｌ）に添加した。反応媒体を、１５０℃で１５分間、マイクロ波で加熱した。反応媒体を、水で加水分解し、その後ジクロロメタンで抽出した。有機相を、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、その後、減圧下で濃縮した。得られた残留物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、溶出を、ジクロロメタン／メタノール混合物で実施した。得られた残留物を、ジクロロメタン／ペンタン混合物に取り込んだ。得られた沈殿物を、ろ取し、その後減圧下で、５０℃で、１８時間乾燥させた。白色固形物０．１６１ｇを得た。
ＭＨ＋：４３３
融点：１６３℃
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ８．４０（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ）、８．３０（ｄｄ，Ｊ＝９．０，２．２Ｈｚ，１Ｈ）、７．９６（ｓ，１Ｈ）、７．６５（ｄｄ，Ｊ＝７．７，１．７Ｈｚ，２Ｈ）、７．４６〜７．５５（ｂｓ，３Ｈ）、７．２８（ｔ，Ｊ＝５４．６Ｈｚ，１Ｈ）、６．９６（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ）、６．６２（ｓ，２Ｈ）、４．６９（ｔ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，２Ｈ）、２．８５（ｔ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，２Ｈ）、２．２１（ｓ，６Ｈ）
【００８８】
【表１】
2016521721.tif 000016
【００８９】
【表２】
2016521721.tif 000017
【００９０】
本発明による化合物を、膀胱がんの治療のためのそれらの活性を決定するための薬理学上の試験にかけた。
【実施例１０】
【００９１】
ＦＧＦ受容体３のＳｅｒ２４９Ｃｙｓ突然変異を担持するＴＣＣ９７−７型の膀胱がん腫瘍細胞の血清で誘導される増殖を阻害するＦＧＦ−Ｒ拮抗剤の許容力の評価
これを行うために、２０００個の細胞を、完全培地（Ｈａｍ−Ｆ／１２、１％ＦＣＳ、２ｍＭグルタミン、非必須アミノ酸、ピルビン酸ナトリウム、１％インスリン／トランスフェリン／セレン、ヒドロコルチゾン）５０μｌ中に午前中に播種した。その午後に、１または１０μＭの最終濃度を得るために、完全培養培地での希釈の後に、種々の化合物５０μｌを、２または２０μＭで添加した。３日後、９６穴プレートのウェルの細胞で被覆された表面積を測定することによって、細胞増殖を評価した。Ｉｎｃｕｃｙｔｅ装置（Ｅｓｓｅｎ  ＢｉｏＳｃｉｅｎｃｅ）を使用して、この表面積を測定した。細胞増殖の阻害率は、ＦＧＦ−Ｒ拮抗剤の非存在下で培養されたＴＣＣ９７−７細胞により占められる表面積を０％阻害であるとみなすことにより計算される。１００％阻害は、もはや細胞を含有しないウェルに対応する。本発明の化合物は、１０μＭ未満または等しい用量で２０％より大きいかまたは等しい阻害が観察される瞬間から活性であるとみなされる。
【００９２】
したがって、化合物１から２４は、１または１０μＭの用量で、２０％より多くまで、ＴＣＣ９７−７細胞増殖を阻害する能力がある。（表番号２）。
【００９３】
【表３】
2016521721.tif 000018
【実施例１１】
【００９４】
血清を補足された培地中で培養された、ＦＧＦ−Ｒ３のＳｅｒ２４９Ｃｙｓ突然変異を担持するＴＣＣ９７−７膀胱がん細胞のＡＴＰ含量を減少させるＦＧＦ−Ｒ拮抗剤の許容力の評価
これを行うために、３０００個の細胞を、完全培地（Ｈａｍ−Ｆ／１２、１％ＦＣＳ、２ｍＭグルタミン、非必須アミノ酸、ピルビン酸ナトリウム、１％インスリン／トランスフェリン／セレン、ヒドロコルチゾン）５０μｌに播種した。１６時間後、１および１０μＭの最終濃度を得るために、完全培養培地で希釈した後に、種々の化合物５０μｌを、２および２０μＭで添加した。３日後、供給者の推奨に従いＣｅｌｌ  Ｔｉｔｅｒ−Ｇｌｏ（登録商標）Ｌｕｍｉｎｅｓｃｅｎｔ  Ｃｅｌｌ  Ｖｉａｂｉｌｉｔｙ  Ａｓｓａｙキット（Ｐｒｏｍｅｇａ、フランス国）を使用して、細胞のＡＴＰ含量を測定した。拮抗剤の非存在下で培養された細胞のＡＴＰ含量を０％阻害とみなすことにより、細胞内ＡＴＰの量の阻害率を計算した。１００％阻害は、ＡＴＰ含量がゼロであるウェルに相当する。本発明の化合物は、１０μＭより少ないかまたは等しい用量で、２０％より大きいかまたは等しい阻害が観察される瞬間から活性であるとみなされる。
【００９５】
したがって、化合物１から２４は、１または１０μＭの用量で、２０％より多くまで、ＴＣＣ９７−７細胞中での細胞内ＡＴＰの量を阻害する能力がある（表番号３）。
【００９６】
【表４】
2016521721.tif 000019
【００９７】
その別の態様により、本発明は、活性成分として、膀胱がんの治療のための式（Ｉ）の化合物を含む医薬組成物の使用に関する。これらの医薬組成物は、膀胱がんの治療のために使用される、有効用量の少なくとも１つの式（Ｉ）による化合物、またはその薬学的に許容される塩、およびさらに少なくとも１つの薬学的に許容される賦形剤を含有する。前記賦形剤は、所望の薬学上の形態および投与の方法により、当業者に知られている通常の賦形剤から選択される。
【００９８】
その別の態様により、本発明は、膀胱がん、特に野生型または突然変異体ＦＧＦＲ３遺伝子を発現する表在性の膀胱がんの治療のための医薬を調製するための、上で記述されるとおりの化合物の使用に関する。
【００９９】
その別の態様により、本発明は、膀胱がん、特に野生型の遺伝子ＴＰ５３を発現する表在性の膀胱がんの治療のための医薬を調製するための、上で記述されるとおりの化合物の使用に関する。
【０１００】
その別の態様により、本発明は、膀胱がんが、非筋肉浸潤性である膀胱がんの治療のための医薬を調製するための、上で記述されるとおりの化合物の使用に関する。
【０１０１】
経口、舌下、皮下、筋肉内、静脈内、外用（topical）、局所（local）、気管内、鼻腔内、経皮、膀胱内または直腸投与のための医薬組成物で、上の式（Ｉ）の活性成分、またはその任意の塩、溶媒和物または水和物は、上述の障害または疾患の予防または治療のための、単位投与形態で、従来の薬学上の賦形剤との混合物として動物に、およびヒトに投与される。
【０１０２】
適切な単位投与形態としては、錠剤、軟質または硬質ゲルカプセル剤、散剤、顆粒および経口溶液または懸濁液のような経口形態、舌下、頬側、気管内、眼内および鼻腔内投与形態、吸入、外用、経皮、皮下、筋肉内、膀胱内または静脈内投与形態による投与の形態、直腸投与形態、およびインプラントが挙げられる。外用用途のために、式（Ｉ）による化合物を、クリーム、ゲル、軟膏またはローションで使用できる。
【０１０３】
本発明の使用による医薬組成物は、経口で投与されるのが好ましい。
【０１０４】
例として、錠剤形態での本発明による化合物の単位投与形態は、以下の構成成分を含むことができる：
ＦＧＦ受容体阻害剤化合物                  ５０．０ｍｇ
マンニトール                              ２２３．７５ｍｇ
クロスカルメロースナトリウム              ６．０ｍｇ
コーンスターチ                            １５．０ｍｇ
ヒドロキシプロピルメチルセルロース        ２．２５ｍｇ
ステアリン酸マグネシウム                  ３．０ｍｇ
【０１０５】
本発明は、膀胱がんの治療のための医薬としての、上に定義されるとおりの医薬組成物にも関する。
【０１０６】
本発明の使用による式（Ｉ）の化合物は、単独で、または抗血管新生活性を有する１つまたはそれ以上の化合物と、もしくは１つまたはそれ以上の細胞毒性化合物（化学療法）と組み合わせて、またはさらに放射線治療と組み合わせて投与される。したがって、本発明の対象は、１つまたはそれ以上の抗がん活性成分との、および／または放射線療法と組み合わせて、上に定義されるとおりの式（Ｉ）の化合物の使用でもある。
【０１０７】
経口投与のための本発明による組成物は、０．０１から７００ｍｇの推奨用量を含む。高または低投与量が適切である特定の症例がある可能性があり、そのような投与量は、本発明の内容から逸脱しない。通常の診療により、各患者について適切な投与量は、投与の方法、および患者の年齢、体重および反応により、ならびに疾患の進行の程度によっても、医師により決定される。
【０１０８】
その別の態様により、本発明は、本発明による化合物またはその薬学的に許容される塩の有効用量を患者に投与することを含む、膀胱がんを治療する方法にも関する。
【国際調査報告】
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