(57)【要約】本発明は、ＤＮＡ修復欠損障害またはＤＮＡ修復欠損障害の症状を緩和、治療または寛解させる有効な化合物、組成物、キット、および方法を提供する。当該化合物、組成物、キット、および方法は、ＤＮＡ修復酵素の水準もしくは活性またはＤＮＡ修復酵素をコードする遺伝子の水準もしくは活性を調節するのにも有効である。一態様において、本明細書に説明される薬剤は、ＤＮＡ修復欠損障害またはＤＮＡ修復欠損障害と関連した症状を緩和、治療、または寛解させるのに有用である。【特許請求の範囲】
【請求項１】
ＤＮＡ修復欠損障害またはＤＮＡ修復欠損障害と関連した症状を緩和、治療、または寛解させるための方法であって、
（ａ）ＤＮＡ修復欠損障害またはＤＮＡ修復欠損障害と関連した症状を緩和、治療、または寛解させる必要のある対象へ、
（ｉ）式１を有する化合物、または
（ｉｉ）式２を有する化合物、または
（ｉｉｉ）（ｉ）および／もしくは（ｉｉ）の医薬として許容し得る塩もしくはプロドラッグを含む医薬有効量の組成物を投与するステップを含む、方法。
【請求項２】
前記ＤＮＡ修復欠損障害は、血管拡張性失調症（Ａ−Ｔ）、色素性乾皮症（ＸＰ）、ファンコニ貧血（ＦＡ）、リ・フラウメニ、ナイミーヘン染色体不安定症候群（ＮＢＳ）、Ａ−Ｔ様障害（ＡＴＬＤ）、ウェルナー症候群、ブルーム症候群、ロトムンド・トムソン症候群、コケーン症候群（ＣＳ）、硫黄欠乏性毛髪発育異常症、ＡＴＲ−セッケル症候群、ＬＩＧ４症候群、小頭症を伴うヒト免疫不全、軸索型ニューロパチーを伴う脊髄小脳失調症、眼球運動失効１型を伴う運動失調、眼球運動失効２型を伴う運動失調、ダイヤモンド・ブラックファン貧血、ラパディリノ症候群、ターコット症候群、セックル（Ｓｅｃｋｌｅ）症候群、リンチ症候群、ＮＢＳ様症候群、またはＲＩＤＤＬＥ症候群から選択される、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
ＤＮＡ修復酵素の水準もしくは活性またはＤＮＡ修復酵素をコードする遺伝子の水準もしくは活性を調節するための方法であって
（ａ）ＤＮＡ修復酵素の水準もしくは活性またはＤＮＡ修復酵素をコードする遺伝子の水準もしくは活性を調節する必要のある対象へ、
（ｉ）式１を有する化合物、または
（ｉｉ）式２を有する化合物、または
（ｉｉｉ）（ｉ）および／もしくは（ｉｉ）の単一の立体異性体、立体異性体の混合物、医薬として許容し得る塩もしくはプロドラッグを含む医薬有効量の組成物を投与することを含む医薬有効量の組成物を投与するステップを含む、方法。
【請求項４】
前記ＤＮＡ修復酵素は、ＡＴＭ，ＭＲＥ１１、ＮＢＮ、ＲＡＤ５０、ＡＰＥＸ１（ＡＰＥＸヌクレアーゼ１）、ＤＤＢ１（損傷特異的ＤＮＡ結合タンパク質１型）、ＸＲＣＣ４、ＳＭＣ３、ＳＭＣ２，ＳＭＣ４、またはコンデンシンから選択される。請求項３に記載の方法。
【請求項５】
前記化合物は、Ｙｅｌ００２である、請求項１〜４のいずれか一項に記載の方法。
【請求項６】
前記化合物は、式Ｉまたは式ＩＩ
【化１８】
2016516036.tif 000025
ここで、
式Ｉ中、各Ｒ１、Ｒ２、およびＲ３は独立して、水素、置換もしくは非置換の直鎖もしくは分枝鎖Ｃ１−Ｃ２０アルキル、アルケニル、もしくはアルキニル；置換もしくは非置換のシクロアルキル、シクロアルケニル、複素環式アルキル、もしくは複素環式アルケニル；フェニル、置換フェニル、アリール、置換アリール、アミノ、アミド、Ｆ、ＣＩ、Ｂｒ、Ｉ、ニトロ、ヒドロキシ、チオール、アルキルチオ、セレノール、アルキルセレニル、シリル、シロキシ、ボリル、カルボン酸、スルホニル、−ＳＯ４Ｈ、アルコキシ、もしくはアシル基であり、かつ
式ＩＩ中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、およびＲ４は独立して、水素、置換もしくは非置換の直鎖もしくは分枝鎖Ｃ１−Ｃ２０アルキル、アルケニル、もしくはアルキニル；フェニル、置換フェニル、アリール、置換アリール、アミノ、アミド、Ｆ、ＣＩ、Ｂｒ、Ｉ、ニトロ、ヒドロキシ、チオール、アルキルチオ、セレノール、アルキルセレニル、シリル、シロキシ、ボリル、カルボン酸、スルホニル、−ＳＯ４Ｈ、アルコキシ、もしくはアシル基であるの構造またはその医薬として許容し得る塩、水和物、溶媒和化合物、多形結晶もしくはプロドラッグを含む、請求項１〜５のいずれか一項に記載の方法。
【請求項７】
式Ｉ中、各Ｒ１は独立して、以下のＮＨ２、ＯＨ、ＯＭｅ、Ｍｅ、Ｈ、ＣＨ２ＯＨ、ＢＨ２、ＳＭｅ、ＳＭｅのうちの１つ以上であり、
【化１９】
2016516036.tif 000026
であり、
ＸはＳ、ＨＮ、Ｏ、ＢＨ、ＣＨ２であり、
ＹはＮＨ２、ＯＨ、ＯＭｅ、Ｍｅ、Ｈ、ＣＨ２ＯＨ、ＢＨ２、ＳｅＭｅ、ＳＭｅであり、
Ｒ３は、
【化２０】
2016516036.tif 000027
であり、
Ｘは、Ｓ、ＨＮ、Ｏ、ＢＨ、ＣＨ２であり、
ＹはＮＨ２、ＯＨ、ＯＭｅ、Ｍｅ、Ｈ、ＣＨ２ＯＨ、ＢＨ２、ＳｅＭｅ、ＳＭｅであり、
かつ式ＩＩ中、
Ｒ１およびＲ４は、
【化２１】
2016516036.tif 000028
であり、
ＹはＣＨ３、ＯＨであり、かつ
Ｒ２＝Ｒ３＝かつＣＨ３，ＯＨ，Ｏ，ＳＨ，Ｈ，ＮＨ２，または
【化２２】
2016516036.tif 000029
。
である、請求項１〜６のいずれか一項に記載の方法。
【請求項８】
式１Ａ、式ＩＩＡまたは式ＩＩＢ
【化２３−１】
2016516036.tif 000030
【化２３−２】
2016516036.tif 000031
の化合物を基に少なくとも０．７以上の谷本係数を有する化合物の構造を有する、請求項１〜７のいずれか一項に記載の方法。
【請求項９】
前記化合物は、
【化２４−１】
2016516036.tif 000032
【化２４−２】
2016516036.tif 000033
またはこれらの組み合わせから選択される、請求項１〜８のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１０】
緩和薬として有効な化合物をスクリーニングする方法であって、
ＤＮＡ修復欠損障害に対する化合物をスクリーニングすることのできるスクリーニングシステムを発生させること、
化合物を当該スクリーニングへ供すること、および
当該化合物が、対照と比較して、遺伝子の不安定性を有意に低下させ、ＤＮＡ修復を誘導し、幹細胞における増殖性調節を回復させ、骨髄における細胞生存可能度を回復させ、赤血球細胞前駆細胞数を増加させ、または赤血球の産生を高める場合に有効であるとして候補化合物を識別することを含む、方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
（関連出願の相互参照）
本出願は、２０１３年３月１５日出願の米国仮出願第６１／８０１，１６９号の利益を請求し、当該出願のすべての内容はその全体がこの参照により本明細書に組み込まれる。
【０００２】
（連邦の支援による研究に関する陳述）
本発明は、米国国立衛生研究所によって授与された助成金第ＡＩ０６７７６９号の下の政府の支援でなされた。米国政府は、本発明においてある権利を有する。本陳述は、単に米国特許法施行規則第４０１．１４条（ａ）（ｆ）（４）項に従うよう含まれているのであって、本出願がたった１つの発明を開示および／または請求する主張または認可として解釈されるべきはない。
【０００３】
（本発明の分野）
本発明は概して、ＤＮＡ修復酵素の水準もしくは活性またはＤＮＡ修復酵素をコードする遺伝子の水準もしくは活性を調節するための化合物および方法、これらの化合物を含む組成物ならびに当該化合物を製造および使用する方法に関する。本明細書に説明する薬剤は、ＤＮＡ修復欠損障害またはＤＮＡ修復欠損障害の症状を緩和、寛解または治療するのに有用である。
【背景技術】
【０００４】
ヒトゲノムは、ＤＮＡの複製および組換えにおける細胞の代謝またはルーチンエラーならびに活性酸素種とから結果的に生じる内在性源と、電離放射線、日光、紫外光（ＵＶ）、および化学的変異原などの外因的な起源の両方からの潜在的に有害な遺伝子毒性事象へ連続的に曝露されている（Ｍｉｒｚａｙａｎｓら．Ｔｈｅ  Ｏｐｅｎ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｊｏｕｒｎａｌ（２００８）２：４２〜５２）。ゲノムの完全性および細胞の恒常性維持は、ＤＮＡ損傷を認識しおよびＤＮＡ修復を容易にするよう機能する精巧なＤＮＡ調査監視ネットワークを通じて維持される。これらのネットワークは、細胞周期チェック地点およびＤＮＡ修復過程を調和させてＤＮＡ損傷を除去し、ならびに持続した成長停止、加速した老化およびアポトーシス性細胞死などの経路を惹起して、損傷した細胞を増殖集団から除去する、複雑なシグナル伝達経路である。内在性および外来性の遺伝子毒性ストレス後にこれらの経路を適切に活性化させる細胞の不全は、ゲノムの不安定性、ＤＮＡ修復欠損、および悪性細胞の出現の発症をもたらし得る。それゆえ、ＤＮＡ調査監視ネットワークにおける鍵となる構成要素の欠損が、ゲノムの不安定性、ＤＮＡ修復欠損、早熟性加齢、癌に対する易罹患性、および貧血を特徴とするヒトの遺伝的障害を衰弱させる多数の潜在的な原因であることは驚くことではない。
したがって、ＤＮＡ修復欠損障害またはＤＮＡ修復欠損障害と関連した症状の予防、緩和、寛解、および治療に使用されることになっているＤＮＡ調査監視ネットワークを上方調節することのできる薬剤を識別する需要がある。
【先行技術文献】
【非特許文献】
【０００５】
【非特許文献１】（Ｍｉｒｚａｙａｎｓら．Ｔｈｅ  Ｏｐｅｎ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｊｏｕｒｎａｌ（２００８）２：４２〜５２）
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【０００６】
本発明の一態様は、ＤＮＡ修復酵素の水準もしくは活性またはＤＮＡ修復酵素をコードする遺伝子の水準もしくは活性を調節するのに有効な化合物を提供する。
【０００７】
一態様において、本明細書に説明される薬剤は、ＤＮＡ修復欠損障害またはＤＮＡ修復欠損障害と関連した症状を緩和、治療、または寛解させるのに有用である。
【０００８】
いくつかの実施形態において、ＤＮＡ修復欠損障害は、血管拡張性失調症（Ａ−Ｔ）、色素性乾皮症（ＸＰ）、ファンコニ貧血（ＦＡ）、リ・フラウメニ、ナイミーヘン染色体不安定症候群（ＮＢＳ）、Ａ−Ｔ様障害（ＡＴＬＤ）、ウェルナー症候群、ブルーム症候群、ロトムンド・トムソン症候群、コケーン症候群（ＣＳ）、もしくは硫黄欠乏性毛髪発育異常症、ＡＴＲ−セッケル症候群、ＬＩＧ４症候群、小頭症を伴うヒト免疫不全、軸索型ニューロパチーを伴う脊髄小脳失調症、眼球運動失効１型を伴う運動失調、眼球運動失効２型を伴う運動失調、ダイヤモンド・ブラックファン貧血、ラパディリノ症候群、ターコット症候群、セックル（Ｓｅｃｋｌｅ）症候群、リンチ症候群、ＮＢＳ様症候群、およびＲＩＤＤＬＥ症候群から選択される。
【０００９】
本発明の別の態様は、ＤＮＡ修復酵素の水準もしくは活性またはＤＮＡ修復酵素をコードする遺伝子の水準もしくは活性を調節するための方法を提供する。当該方法は、（ａ）ＤＮＡ修復酵素の水準もしくは活性またはＤＮＡ修復酵素をコードする遺伝子の水準もしくは活性を調節する必要のある対象へ、（ｉ）式１の構造を有する化合物、または（ｉｉ）式２の構造を有する化合物、または（ｉｉｉ）（ｉ）および／もしくは（ｉｉ）の単一の立体異性体、立体異性体の混合物、医薬として許容し得る塩もしくはプロドラッグを含む医薬有効量の組成物を投与することを含む。
【００１０】
いくつかの実施形態において、ＤＮＡ修復酵素は、ＡＴＭ，ＭＲＥ１１、ＮＢＮ、ＲＡＤ５０、ＡＰＥＸ１（ＡＰＥＸヌクレアーゼ１）、ＤＤＢ１（損傷特異的ＤＮＡ結合タンパク質１型）、ＸＲＣＣ４、ＳＭＣ３、ＳＭＣ２、ＳＭＣ４又はコンデンシンから選択される。
【００１１】
ＤＮＡ修復酵素の水準もしくは活性またはＤＮＡ朱副酵素をコードする遺伝子の水準ンもしくは活性を調節するのに有用な化合物は、ＰＣＴ／ＵＳ２０１１／０４６４５１および米国公開第２０１３／０２３１５１８号に説明されており、後者はそのすべての内容が参照によりすべての目的のために、特に当該後者が開示する化合物について本明細書と共に組み込まれる。
【００１２】
本発明の別の態様は、ＤＮＡ修復欠損障害またはＤＮＡ修復欠損障害と関連した症状を緩和、治療または寛解するのに有効な化合物を提供する。当該化合物は、合成化合部または実質的に精製された形態の天然産物であることができる。当該化合物にはまた、その医薬として許容し得る塩、そのプロドラッグ、その水和物、その溶媒和化合物、もしくはその多形結晶を含む。
【００１３】
いくつかの実施形態において、前記化合物は、式Ｉまたは式ＩＩ
【化１】
2016516036.tif 000002
の構造を含み、ここで、
式Ｉ中、各Ｒ１、Ｒ２、およびＲ３は独立して、水素、置換もしくは非置換の直鎖もしくは分枝鎖Ｃ１−Ｃ２０アルキル、アルケニル、もしくはアルキニル；置換もしくは非置換のシクロアルキル、シクロアルケニル、複素環式アルキル、もしくは複素環式アルケニル；フェニル、置換フェニル、アリール、置換アリール、アミノ、アミド、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ニトロ、ヒドロキシ、チオール、アルキルチオ、セレノール、アルキルセレニル、シリル、シロキシ、ボリル、カルボン酸、スルホニル、−ＳＯ４Ｈ、−ＢＨ２、アルコキシ、もしくはアシル基であり、その他に以下の例示的な置換のリストがある。
【００１４】
各Ｒ１は独立して、以下のＮＨ２、ＯＨ、ＯＭｅ、Ｍｅ、Ｈ、ＣＨ２ＯＨ、ＢＨ２、ＳＭｅのうちの１つ以上であり、
【化２】
2016516036.tif 000003
であり、
ＸはＳ、ＨＮ、Ｏ、ＢＨ、ＣＨ２であり、
ＹはＮＨ２、ＯＨ、ＯＭｅ、Ｍｅ、Ｈ、ＣＨ２ＯＨ、ＢＨ２、ＳｅＭｅ、ＳＭｅであり、
【化３】
2016516036.tif 000004
式ＩＩ中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、およびＲ４は独立して、水素、置換もしくは非置換の直鎖もしくは分枝鎖Ｃ１−Ｃ２０アルキル、アルケニル、もしくはアルキニル；フェニル、置換フェニル、アリール、置換アリール、アミノ、アミド、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ニトロ、ヒドロキシ、チオール、アルキルチオ、セレノール、アルキルセレニル、シリル、シロキシ、ボリル、カルボン酸、スルホニル、−ＳＯ４Ｈ、アルコキシ、もしくはアシル基であり、その他に以下の例示的な置換のリストがある。
Ｒ１＝Ｒ４およびは
【化４】
2016516036.tif 000005
であり、Ｙ＝ＣＨ２、ＯＨであり、かつ
Ｒ２＝Ｒ３＝およびは、ＣＨ３、ＯＨ、Ｏ、ＳＨ、Ｈ、ＮＨ２、もしくは
【化５】
2016516036.tif 000006
である。
【００１５】
いくつかの実施形態において、前記化合物は、式ＩＡ、式ＩＩＡまたは式ＩＩＢの化合物を基に少なくとも０．７以上高い谷本係数を有する。
【化６−１】
2016516036.tif 000007
【化６−２】
2016516036.tif 000008
【００１６】
いくつかの実施形態において、前記化合物は、
【化７−１】
2016516036.tif 000009
【化７−２】
2016516036.tif 000010
、または式ＩＡ〜式ＩＨ、式ＩＩＡ、もしくは式ＩＩＢの化合物の組み合わせから選択される。
【００１７】
いくつかの実施形態において、本明細書の種々の実施形態の化合物は、その医薬として許容し得る塩またはプロドラッグであってもよい。
【００１８】
本発明の別の態様は、本明細書に開示される種々の実施形態の化合物を含む組成物を提供する。当該組成物は、ＤＮＡ修復欠損障害またはＤＮＡ修復欠損障害と関連した症状を緩和、治療、または寛解させるのに有効な量で当該化合物を含む。
【００１９】
いくつかの実施形態において、前記組成物はさらに、少なくとも１つの治療薬を任意で含むことができる。
【００２０】
いくつかの実施形態において、前記組成物はさらに賦形剤を含む。
【００２１】
いくつかの実施形態において、本明細書に開示される種々の実施形態の組成物はさらに、医薬として許容し得る担体を含む。
【００２２】
本明細書に開示される化合物および組成物は、局所送達または全身送達のための製剤へと製剤化することができる。いくつかの実施形態において、当該組成物は、経口投与、非経口投与（例えば、静脈内）、注射、局所投与、インプラント、または肺内投与のための製剤へと製剤化される。
【００２３】
本発明のさらなる態様は、緩和薬として有効な化合物をスクリーニングする方法を提供する。当該方法は、
ＤＮＡ修復欠損障害に対する化合物をスクリーニングすることのできるスクリーニングシステムを発生させること、
化合物を当該スクリーニングへ供すること、および
当該化合物が、対照と比較して、遺伝子の不安定性を有意に低下させ、ＤＮＡ修復を誘導し、幹細胞における増殖性調節を回復させ、骨髄における細胞生存可能度を回復させ、赤血球細胞前駆細胞を増加させ、または赤血球の産生を高める場合に有効であるとして候補化合物を識別することを含む。
【００２４】
前記方法のいくつかの実施形態において、前記化合物は、式Ｉまたは式ＩＩの構造を有する。
【００２５】
前記方法は、ＤＮＡ修復欠損障害またはＤＮＡ修復欠損障害と関連した症状を緩和、治療、または寛解させるのに有効な化合物を提供すること、および本明細書に開示される種々の実施形態の組成物を形成することを含む。当該化合物は、本明細書に開示される種々の実施形態にあるとおりである。
【００２６】
本発明のさらなる態様は、容態を治療、予防、または寛解させる方法を提供する。前記方法は、対象へ、本明細書に開示される種々の実施形態による化合物または組成物を投与することを含む。
【００２７】
いくつかの実施形態において、前記化合物は、組成物中に含まれる。
【００２８】
いくつかの実施形態において、前記組成物はさらに、任意の第二の薬剤を含む。
【００２９】
本発明の異なる態様の下に説明される実施形態を含む、本明細書に説明される実施形態がすべて、具体的に禁止されない限り、互いに組み合わせることができることは企図される。
【図面の簡単な説明】
【００３０】
【図１】図１は、リンパ腫およびＡＴ関連死の観察される割合が非常により低いＹｅｌ００２の投与の利益を概略的に図示する。７５ｍｇ／ｋｇのＹｅｌ００２の毎週の注射で処置したＡＴＭマウスは、非常に有意である。未処置のマウスと比較して１６週間の中程度に長い生存を有していた。このことは、ヒトの寿命の約１２年と解釈され、ＡＴ患者の平均余命における非常に大いなる改善であろう。詳細は実施例１に説明する。
【図２】図２は、ダイヤモンド・ブラックファン貧血ゼブラフィッシュ胚を示す。野生型胚（上のスライド）。ダイヤモンド・ブラックファン貧血胚は、赤血球の欠失を示す（左側および右側の真ん中のスライド）。Ｙｅｌ００２で処置したダイヤモンド・ブラックファン貧血は、赤血球の再出現を示す（左側および右側の下のスライド）。
【発明を実施するための形態】
【００３１】
I．定義
本明細書および添付の特許請求の範囲を通して、語「を含む（ｃｏｍｐｒｉｓｅ）」、「を含む（ｉｎｃｌｕｄｅ）」および「を有する（ｈａｖｅ）」ならびに、「を含む（ｃｏｍｐｒｉｓｅｓ）」、「を含んでいる（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」、「を含む（ｉｎｃｌｕｄｅｓ）」、「を含んでいる（ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ）」、「を有する（ｈａｓ）」、および「を有している（ｈａｖｉｎｇ）」などのその変形は、包括的に解釈されることになっている。すなわち、これらの語は、脈絡が許容する場合、具体的または構造に列挙されていない他の要素または完全体の起こり得る包含を伝達するよう企図される。用語「本質的に〜からなる」は、前記組成物、方法または構造が、追加的な成分、工程および／もしくは部分を含んでもよいが、追加的な成分、工程、および／もしくは部分が請求される組成物、方法および／もしくは部分の基礎的なおよび新規の特徴を実質的に変化させないことを必要とする。当該明細書における言語は、本発明の実施に必須の何らかの非請求要素を示すものとして解釈されるべきではない
【００３２】
用語「ａ」および「ａｎ」および「ｔｈｅ」ならびに本発明を説明する脈絡で（特に以下の特許請求の範囲の脈絡で）使用される類似の指示物は、本明細書に別段の記載がない限り、または脈絡によって明らかに矛盾しない限り、単数形および複数形の両方を網羅するものと解釈されることになっている。
【００３３】
用語「および／または」は、本明細書で使用する場合、２つの指定された特長または構成要素の各々の具体的な開示として、他方の具体的な開示を伴ってまたは伴わずに解釈されることになっている。例えば、「Ａおよび／またはＢ」は、各々が本明細書で個々に示されるのと同様に、（ｉ）Ａ、（ｉｉ）Ｂならびに（ｉｉｉ）ＡよびＢの各々の具体的な開示として解釈されることになっている。
【００３４】
本明細書の値の範囲の列挙は、本明細書で別段の記載がない限り、当該範囲内に収まる各個々の値に個々に参照する速記法として機能するよう単に企図されており、各個々の値は、本明細書で個々に列挙されたかのように本明細書へと組み込まれる。範囲は、「約」（または「およそ」）１つの特定の値から、および／または「約」（または「およそ」）別の特定の値までとして本明細書で表し得る。このような範囲を表す場合、別の実施形態には、１つの特定の値からその他の特定の値までを含む。同様に、値を、先行する「約」または「およそ」の使用によって近似値として表す場合、特定の値は別の実施形態を形成することは理解される。当該範囲の各々の終点が、その他の終点と関連しているおよびその他の終点とは無関係であることの両方において有意であることはさらに理解される。また、本明細書に開示されるいくつかの値があること、ならびに当該値に加えて、「約」当該特定の値として開示されることは理解される。例えば、値「１０」が開示される場合、「約１０」も開示される。また、「値以下」もしくは「値以上」の当該値が開示される場合、当業者によって適切に理解されるように、これらの値の間の考えられ得る範囲も開示される。例えば、値「１０」が開示される場合、「１０以下」および「１０以上」も開示される。
【００３５】
本明細書に説明される方法はすべて、本明細書に別段の記載がない限り、または別途脈絡によって明らかに矛盾しない限り、難かの適切な順序で実施することができる。さらに、本明細書に説明されかつ１つを超える工程を有する方法はすべて、１名を超える人間または実体によって実施することができる。したがって、人間または実体は、方法の工程（ａ）を実施することができ、別の人間または別の実体は、当該方法の工程（ｂ）を実施することができ、さらなる別の人間またはさらなる別の実体は、当該方法の工程（ｃ）を実施することができるなどである。本明細書に提供される何らかのおよびすべての実施例または例示的な言語（例えば、「など」）の使用は、本発明をより良好に説明するよう企図してあるに過ぎず、別途請求される本発明の範囲の限定を提出するものではない。
【００３６】
単位、接頭辞、および記号は、国際単位（ＳＩ）の許容する形態で示す。別段の記載がない限り、核酸は、５’から３’の向きで左から右へと記載し、アミノ酸配列は、アミノからカルボキシの向きで左から右へと記載する。
【００３７】
本明細書に開示される本発明の代替的な要素または実施形態のグループ化は、限定として解釈すべきではない。各グループのメンバーは、個々に、または本明細書で見られるグループの他のメンバー、もしくは他の要素との何らかの組み合わせで参照および請求され得る。グループのうちの１つ以上のメンバーが簡便さおよび／または特許性の理由のために１つのグループに含まれ得るまたは当該グループから欠失し得ることは予想される。何らかのこのような包含または欠失が生じる場合、本明細書は、当該グループを改変されたもの、したがって、添付の特許請求の範囲で使用するマーカッシュグループすべてに関する記載された説明を満たすものとして含有すると本明細書でみなされる。
【００３８】
本明細書で使用する見出しは構造化の目的のためであるにすぎず、本明細書に対する参照によって全体として有することのできる本明細書または特許請求の範囲の範囲を限定するよう使用することを意味するものではない。
【００３９】
説明は、本発明の好ましい実施形態を説明する目的のためであって、本発明を当該説明に限定するよう企図するものではない。
【００４０】
別段の記載がない限り、本明細書で使用する技術用語および科学用語はすべて、本発明の属する当該技術分野の技術者によって通常理解される意味を有する。以下の参考文献は、当業者に、本発明において使用する用語の多くの一般的な定義を提供する。Ｓｉｎｇｌｅｔｏｎら，Ｄｉｃｔｉｏｎａｒｙ  ｏｆ  Ｍｉｃｒｏｂｉｏｌｏｇｙ  ａｎｄ  Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｂｉｏｌｏｇｙ（第２版．１９９４）、Ｔｈｅ  Ｃａｍｂｒｉｄｇｅ  Ｄｉｃｔｉｏｎａｒｙ  ｏｆ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ａｎｄ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ（Ｗａｌｋｅｒ編，１９８８）、Ｔｈｅ  Ｇｌｏｓｓａｒｙ  ｏｆ  ｇｅｎｅｔｉｃｓ，第５版，Ｒ．Ｒｉｅｇｅｒら編，Ｓｐｒｉｎｇｅｒ  Ｖｅｒｌａｇ（１９９１）、ならびにＨａｌｅおよびＭａｒｈａｍ，Ｔｈｅ  Ｈａｒｐｅｒ  Ｃｏｌｌｉｎｓ  Ｄｉｃｔｉｏｎａｒｙ  ｏｆ  Ｂｉｏｌｏｇｙ（１９９１）。本明細書で使用する場合、以下の用語は、別段の指定がない限り、当該用語に帰する意味を有する。
【００４１】
本明細書で使用する場合、用語「約」は、指定された値の＋１０％または−１０％の値の範囲を指す。例えば、句「約２００」には、脈絡によって明らかに矛盾しない限り、２００の±１０％または１８０〜２２０を含む。
【００４２】
本明細書で使用する場合、用語「投与すること」は、宿主もしくは細胞の中へのもしくは上への（適宜）組成物の実際の物理的な導入を意味する。当該組成物を当該宿主もしくは細胞の中へと導入する方法の何らかおよびすべては、本発明に従って企図され、当該方法は、導入の何らかの特定の手段に左右されず、およびそのように解釈されるべきではない。導入手段は、当業者に周知であり、これもまた本明細書で例証される。
【００４３】
本明細書で使用する場合、「併用」投与は、２つ以上の組成物の同時投与および連続投与の両方を指す。本明細書で使用する共点投与または併用投与は、（ａ）同時に、または（ｂ）共通の処置スケジュールの時間経過の間の異なる時点でのいずれかで対象へ投与される。後者の場合、当該２つ以上の組成物は、企図する効果に到達するのに十分に時間的に近い形で投与される。
【００４４】
用語「薬剤」および「化合物」は、本明細書で相互交換可能に使用される。
【００４５】
本明細書で使用する場合、用語「生物活性のある」は、薬剤に関する場合、認識される分野であり、投与される対象もしくは患者によって吸収されることになっている、当該対象もしくは患者へ組み込まれることになっている、または当該対象もしくは患者に別途生理学的に利用可能な。生物活性のあることを可能にする薬剤の形態、もしくは投与される薬剤の量の一部を指す。
【００４６】
本明細書で使用する場合、「生物学的試料」は、核酸もしくはポリペプチドを含有する生物学的な組織もしくは流体の試料を意味する。このような試料は典型的には、ヒト由来であるが、非ヒト霊長類、またはげっ歯類、例えばマウスおよびラットから分離された組織を含む。生物学的試料にはまた、生検および剖検の検体などの組織切片、組織学的目的のために採取される凍結切片、脳脊髄液、血液、血漿、血清、痰、便、涙、粘液、毛髪、皮膚などを含んでもよい。生物学的試料にはまた、外植片、ならびに患者組織に由来する初代細胞培養物および／または形質転換細胞培養物を含む。「生物学的試料」はまた、動物由来の細胞、または細胞集団、またはある量の組織もしくは流体を指す。最もしばしば、生物学的試料は、動物から摘出されているが、用語「生物学的試料」はまた、生体内で分析される細胞もしくは組織、すなわち、動物から摘出されていない当該細胞もしくは組織を指すことができる。典型的には、「生物学的試料」は動物由来の細胞を含有するが、当該用語は、血液、血清、唾液、脳脊髄液または尿など、ポリヌクレオチドもしくはポリペプチドの発現水準を測定するのに使用することのできる非細胞生物学的材料を指すこともできる。組織生検または血液試料を含むがこれらに限定されない数多くの種類の生物学的試料を本発明で使用することができる。本明細書で使用する場合、「組織生検」は、胚組織など、動物、好ましくはヒトから診断分析のために摘出されるある量の組織を指す。「組織生検」は、針生検、微細針生検、外科的生検などの何らかの種類の生検を指すことができる。
【００４７】
本明細書で使用する場合、用語「低い発現」は、より低い遺伝子発現産物の水準および／または遺伝子発現産物の活性が低下したことを指す。好ましくは、当該低下は、対照と比較して少なくとも２０％、より好ましくは当該低下は少なくとも３０％、少なくとも４０％、少なくとも５０％、少なくとも６０％、少なくとも７０％、少なくとも８０％、または少なくとも９０％、および最も好ましくは当該低下は少なくとも１００％である。
【００４８】
用語「判定すること」の同義語は、本発明の範囲内に企図され、ならびに本発明の分子、標識または小分子およびこれらに類するものの存在、非存在、量または濃度について検出、測定、アッセイ、または検査することを含むがこれらに限定されない。当該用語は、定性的および定量的な判定の両方を指す。
【００４９】
本明細書で使用する場合、「効果を判定すること」または「機能的効果を判定すること」は、薬剤の影響下で間接的にまたは直接的にパラメータを上昇または低下させる因子、例えば、機能的、酵素的、物理的および化学的な効果についてアッセイすることを意味する。このような効果は、当業者に公知の何らかの手段によって測定することができ、例えば、タンパク質についての分光光度法上の特徴（例えば、蛍光、吸光度、屈折率）、水力学的特性（例えば、形状）、クロマトグラフィー法上の特性、または溶解度特性の変化、ＤＮＡ修復酵素をコードする遺伝子などの遺伝子の誘導性マーカーもしくは転写活性化を測定すること、ＤＮＡ修復酵素などのポリペプチドの細胞下局在を測定すること、またはこれらに類することによって測定することができる。疾患、障害、または他の病因に及ぼす因子の機能的効果の判定はまた、インビトロアッセイ、例えば細胞増殖、；成長因子もしくは血清依存性；細胞中でのｍＲＮＡおよびタンパク質の発現、ならびに細胞の他の特徴など、当業者に公知のアッセイを用いて実施することができる。当該効果は、当業者に公知の多くの手段によって評価することができ、例えば、形態学的特徴の変化に関する定量的もしくは定性的尺度についての顕微鏡法、ＲＮＡもしくはタンパク質の水準の変化の測定、ＲＮＡの安定性の測定、下流の遺伝子発現もしくはレポーター遺伝子発現（ＣＡＴ、ルシフェラーゼ、Ｂ−ｇａｌ、ＧＦＰおよびこれらに類するもの）の識別、例えば、化学発光、蛍光、比色反応、抗体結合、誘導性マーカー、リガンド結合アッセイ、アポトーシスアッセイ、アセチルＣｏＡおよびＡＭＰの産生を測定すること、ならびにこれらに類することを介して評価することができる。
【００５０】
本明細書で使用する場合、「障害」、「疾患」または「病理学的容態」は包括的に使用され、身体の何らかの部分、器官もしくは系の正常な構造もしくは機能（またはこれらの何らかの組み合わせ）からの何らかの偏差を指す。具体的な疾患は、生物学的、化学的および物理的な変化を含む特徴的な症状および徴候によって明らかにされ、しばしば、人口統計学的因子、環境因子、雇用因子、遺伝的因子および病歴因子を含むがこれらに限定されない種々の他の因子と関連付けられる。ある特徴的な徴候、症状、および関連因子は、重要な診断情報を得るために種々の方法を通じて定量化することができる。本明細書に説明する組成物および方法を用いた予防および／または治療を受け入れられる好ましい「障害」、「疾患」または「病理学的容態」は、ＤＮＡ修復欠損障害である。
【００５１】
本明細書で使用する場合、用語「ＤＮＡ修復欠損障害」は、ＤＮＡ修復経路の１つ以上の構成要素が野生型生体における同じ構成要素よりも過少発現し、突然変異し、もしくはあまり機能的ではない対象における障害を指す。ＤＮＡ修復欠損障害は、少なくとも１つの細胞が突然変異を有する対象を指してもよい。ＤＮＡ修復欠損障害の例としては、血管拡張性失調症（Ａ−Ｔ）、色素性乾皮症（ＸＰ）、ファンコニ貧血（ＦＡ）、リ・フラウメニ、ナイミーヘン染色体不安定症候群（ＮＢＳ）、Ａ−Ｔ様障害（ＡＴＬＤ）、ウェルナー症候群、ブルーム症候群、ロトムンド・トムソン症候群、コケーン症候群（ＣＳ）、硫黄欠乏性毛髪発育異常症、ＡＴＲ−セッケル症候群、ＬＩＧ４症候群、小頭症を伴うヒト免疫不全、軸索型ニューロパチーを伴う脊髄小脳失調症、眼球運動失効１型を伴う運動失調、眼球運動失効２型を伴う運動失調、ダイヤモンド・ブラックファン貧血、ラパディリノ症候群、ターコット症候群、セックル（Ｓｅｃｋｌｅ）症候群、リンチ症候群、ＮＢＳ様症候群、およびＲＩＤＤＬＥ症候群が挙げられるが、これらに限定されない。
【００５２】
本明細書で使用する場合、用語「ＤＮＡ修復酵素」は、核酸内の突然変異を修復することに関与するポリペプチドを指す。ＤＮＡ修復酵素は、原核生物由来または真核生物由来であることができる。好ましいＤＮＡ修復酵素は真核生物由来である。さらにより好ましいのは、哺乳類動物ＤＮＡ修復酵素である。最も好ましいのは、ヒトＤＮＡ修復酵素である。ＤＮＡ修復酵素は当該技術分野で公知である。
【００５３】
本明細書で使用する場合、用語「有効量」、「有効用量」、「十分量」、「のための有効量」、「治療有効量」またはその文法的等価物は、望ましい結果を生じるのに、症状を寛解させ、あるいはいくつかの様式においては症状を低下させ、あるいは容態の進行を停止もしくは逆転させおよび症状の主観的な緩和または臨床医もしくは他の有資格観察者によって記載されるような客観的に識別可能な改善のいずれかを提供するのに十分な薬用量を意味する。本明細書に説明される医薬組成物の投与による特定の容態の症状の寛解は、永久的であろうと一時的であろうと、当該医薬組成物の投与と関連付けることのできる、何らかの弱化すること、持続することまたは移行することを指す。生菌微生物の「有効量」、「有効用量」、「十分量」、「のための有効量」、「治療有効量」に関して、薬用量範囲は、使用する医薬組成物、投与経路および特定の医薬組成物の効能とともに変化する。
【００５４】
「機能的効果」には、インビトロ、インビボ、およびエクスビボの活性を含む。
【００５５】
本明細書で相互交換可能に使用される用語「個体」、「対象」、「宿主」、および「患者」は、ネズミ、サル、ネコ、イヌ、ウマ、ウシ、哺乳類家畜動物、哺乳類競技動物、ならびに哺乳類ペットおよびヒトを含むがこれらに限定されない哺乳類動物を指す。好ましくはヒトである。
【００５６】
本明細書で使用する場合、「インビボ」は、１つの細胞もしくは複数の細胞が得られる生体の、または１つの細胞株が単離される生体の体内を意味する。
【００５７】
本明細書で使用する場合、生物学的試料における「ｍＲＮＡの水準」は、細胞もしくは生物学的試料の中に存在する遺伝子から転写されるｍＲＮＡの量を指す。当該ｍＲＮＡは概して、機能的タンパク質をコードするが、当該コードされるタンパク質の機能を変更もしくは除去する突然変異が存在してもよい。「ｍＲＮＡの水準」は、定量化される必要はないが、単純に検出することができ、例えば、人間による主観的目視検出であり、対照試料由来の水準もしくは対照試料の期待される水準との比較を伴いまたは伴わない。好ましいｍＲＮＡはＤＮＡ修復酵素をコードする遺伝子から転写されるｍＲＮＡである。
【００５８】
本明細書で使用する場合、生物学的試料における「ポリペプチドの水準」は、細胞または生物学的試料の中に存在するｍＲＮＡから翻訳されるポリペプチドの量を指す。当該ポリペプチドは、タンパク質活性を有してもよくまたは有さなくてもよい。「ポリペプチドの水準」は、定量化される必要はないが、単純に検出することができ、例えば、人間による主観的目視検出であり、対照試料由来の水準もしくは対照試料の期待される水準との比較を伴いまたは伴わない。好ましいポリペプチドはＤＮＡ修復酵素である。
【００５９】
本明細書で使用する場合、「哺乳類動物」または「哺乳類動物の」は、ネコ目（例えば、イヌおよびネコ）、ネズミ目（例えば、マウス、モルモット、およびラット）、およびサル目（例えば、ヒト、チンパンジーおよびサル）を含む哺乳綱を意味しまたは当該哺乳綱に関する。
【００６０】
本明細書で使用する場合、用語「調節する」、「調節」、「調節すること」およびこれらの文法的な等価物は、分野で認識されており、応答の上方調節（すなわち、活性化、刺激、亢進）、または下方調節（すなわち、阻害、抑制、低下、または減少）または組み合わせもしくは別個にあるこれら２つを指す。
【００６１】
本明細書で使用する場合、ＤＮＡ修復酵素のまたはＤＮＡ修復酵素をコードする遺伝子の水準または活性の「調節因子」は、当該遺伝子もしくはポリペプチドの活性化因子および／または阻害因子を含み、当該遺伝子もしくはポリペプチドの発現の水準をまたは当該遺伝子もしくはポリペプチドの活性を活性化または阻害する化合物を指すのに使用する。
【００６２】
本明細書で使用する場合、用語「突然変異」は、コードしたポリペプチドの機能を変化または除去する、産生されたコードしたポリペプチドの量を変化または除去する、あるいは、突然変異を獲得した核酸の調節機能を変化または除去する、（野生型のまたは正常な核酸配列との比較における）核酸配列の変化を意味する。突然変異には、当該技術分野で公知のような点突然変異、欠失、挿入、反転、重複、一本鎖ＤＮＡおよび二本鎖ＤＮＡの破壊などが含まれるが、これらに限定されない。
【００６３】
本明細書で使用する場合、「任意の」または「任意に」は、その後説明される事象もしくは状況が生じてもよくまたは生じなくてもよいこと、ならびに当該説明が当該事象もしくは状況が生じる場合および当該事象もしくは状況が生じない場合を含むことを意味する。
【００６４】
本明細書で使用する場合、用語「医薬として許容し得る」は、対象、好ましくはヒト対象へ投与される場合に、生理学的に耐容できおよび典型的にはアレルギー性反応もしくは類似の有害な反応を生じない組成物を指す。好ましくは、本明細書で使用する場合、用語「医薬として許容し得る」は、動物における、より詳細にはヒトにおける使用のために、連邦政府もしくは州政府の規制省庁によって認可されたこと、または米国薬局方もしくは他の一般的に認可された薬局方において列挙されたことを意味する。
【００６５】
本明細書で使用する場合、「ポリペプチド」および「タンパク質」は、アミノ酸残基の重合体を指すよう本明細書で相互交換可能に使用される。当該用語はまた、１つ以上のアミノ酸残基が対応する天然のアミノ酸の人工的な化学模倣薬であるアミノ酸重合体、ならびに天然のアミノ酸重合体、修飾された残基を含む当該重合体、および非天然のアミノ酸重合体に適用される。好ましいポリペプチドは、ＤＮＡ修復酵素である。
【００６６】
本明細書で使用する場合、主題の方法によって病理学的容態、障害、もしくは疾患に対して治療されることになっている「対象」または「患者」は、病理学的容態、障害、または疾患のための治療を必要とするヒトまたは非ヒト動物のいずれかを意味する。
【００６７】
本明細書で使用する場合、用語「治療する」、「治療すること」、および「治療」には、（１）病理学的容態、障害、もしくは疾患を予防すること、すなわち当該病理学的容態、障害、もしくは疾患に罹患しやすいかもしれないが、当該病理学的容態、障害、もしくは疾患の何らかの症状をまだ経験していない対象において、病理学的容態、障害、もしくは疾患の臨床的症状を発症させないこと、（２）当該病理学的容態、障害、もしくは疾患を阻害すること、すなわち、当該病理学的容態、障害、もしくは疾患またはその臨床的な症状の発症を停止もしくは低下させること、あるいは（３）当該病理学的容態、障害、もしくは疾患を緩和すること、すなわち、当該病理学的容態、障害、もしくは疾患またはその臨床的症状の退行を生じさせることが含まれる。これらの用語はまた、予防、療法および治癒を包含する。治療は、病理学的容態、障害、もしくは疾患の症状が緩和されまたは別途有益に変化する何らかの様式を意味する。好ましくは、このような治療を必要とする対象は、哺乳類動物であり、より好ましくはヒトである。
【００６８】
ＩＩ．組成物および方法
本明細書で参照される小分子治療薬は時には、Ｙｅｌ化合物と呼ばれ、およびこれらの類似体は、ＤＮＡ修復欠損障害またはＤＮＡ修復欠損障害と関連した症状を緩和、治療、または寛解させるよう企図される。ＤＮＡ修復欠損障害には、血管拡張性失調症（Ａ−Ｔ）、色素性乾皮症（ＸＰ）、ファンコニ貧血（ＦＡ）、リ・フラウメニ、ナイミーヘン染色体不安定症候群（ＮＢＳ）、Ａ−Ｔ様障害（ＡＴＬＤ）、ウェルナー症候群、ブルーム症候群、ロトムンド・トムソン症候群、コケーン症候群（ＣＳ）、硫黄欠乏性毛髪発育異常症、ＡＴＲ−セッケル症候群、ＬＩＧ４症候群、小頭症を伴うヒト免疫不全、軸索型ニューロパチーを伴う脊髄小脳失調症、眼球運動失効１型を伴う運動失調、眼球運動失効２型を伴う運動失調、ダイヤモンド・ブラックファン貧血、ラパディリノ症候群、ターコット症候群、セックル（Ｓｅｃｋｌｅ）症候群、リンチ症候群、ＮＢＳ様症候群、およびＲＩＤＤＬＥ症候群、および他のものが挙げられるが、これらに限定されない。
【００６９】
前記薬剤は、ＤＮＡ修復機序を上方調節することによってＤＮＡ修復欠損障害の症状を寛解させるための新規のアプローチである。Ｙｅｌ００２治療は、相同性のおよび非相同性の末端接合によるＤＮＡ二本鎖破壊（ＤＳＢ）修復の構成要素を含む、ＡＴＭシグナル伝達の構成要素の濃縮を誘導する。とりわけ、ＡＴＭ、ＭＲＥ１１、ＮＢＮ、およびＲＡＤ５０である。追加的に、Ｙｅｌ００２治療は、検出、切断修復およびライゲ―ションを介したＤＮＡ損傷修復に直接影響するタンパク質の量の増加を誘導する。これらのタンパク質には、ＡＰＥＸ１（ＡＰＥＸヌクレアーゼ１型）、ＤＤＢ１（損傷特異的ＤＮＡ結合タンパク質１型）、およびＸＲＣＣ４が挙げられるが、それらに限定されない。Ｙｅｌ００２治療にはまた、細胞周期およびＤＮＡ損傷修復の間の染色体構造およびリモデリングを包含する種々の細胞機能を有する複合体の鍵である構成要素である染色体構造維持（ＳＭＣ）タンパク質の構成要素の増加を誘導する。これらのＳＭＣタンパク質としては、コヒーシンの構成要素であるＳＭＣ３、ならびにコンデンシンの構成要素であるＳＭＣ２および４が挙げられるが、これらに限定されない。
【００７０】
機能的なＡＴＭなしで、Ｙｅｌ００２は、複製、組換え、または相同組換えに関与する多くのＤＮＡ修復タンパク質に及ぼす効果を発揮する。これらには、ＡＫＴ１、ＢＡＸ、ＢＡＧ１、ＡＲＦ１、ＣＤＫｌ／２／４、ＤＡＰＳ、ＢＳＧ、Ｈ−ＲＡＳ、ＲＡＣ１、Ｓｌｌ、およびＲＥＬを含む。また、ｍＴＯＲシグナル伝達構成要素ＡＫＴ、ＨＲＡＳ、Ｒ−ＲＡＳ、ＭＡＰＫ１、ＲＡＣ１、およびＲＨＯ  Ａ／Ｃ／Ｇ／Ｊ／Ｔ２の上方調節がある。
【００７１】
Ｙｅｌ化合物は、とりわけ投与経路が、注射されまたは経口形態で投与されるかのいずれかであることのできる低分子生物活性分子である。詳細は本明細書に説明する。
【００７２】
注射および／または経口投与は、好ましい投与様式である。
【００７３】
動物検査は、関連する健康指標（体重増加、関連する癌の欠失、寿命の延長）の改善を、Ｙｅｌ化合物、特にＹｅｌ００２（時に本明細書で「Ｙｅｌ００２」とも参照される）の規則正しい投与後の制限された毒性データとともに実証した。
【００７４】
もちろん、開示された実施形態における等価物の変化、変更、改変および置換は、先の説明を読み取る際に当業者に明らかとなる。本発明者らは、等価物のこのような変化、変更、改変および置換を当業者が適宜採用すると期待し、および本発明者らは、本明細書で具体的に説明される以外に本発明が別途実施されるよう企図する。当業者は、本質的に類似の結果を生じるよう変更、変化または改変することのできた種々の非決定的パラメータを容易に認識する。したがって、本発明は、適用可能な法律によって許可されるように、本明細書に添付の特許請求の範囲において列挙される主題項目のすべての改変および等価物を含む。その上、上記の要素の起こり得る変化すべてにおける当該要素の何らかの組み合わせは、本明細書に別段の記載がない限り、または脈絡によって別途明らかに矛盾しない限り、本発明によって包含される。
【００７５】
本発明の要素の各々が、本明細書において複数の実施形態を含有するものとして説明されているが、別段の記載がない限り、本発明の与えられた要素の実施形態の各々およびこのような各使用が、本発明の異なる実施形態を形成するよう企図されることは理解されるべきである。
【００７６】
参照される特許、特許出願、および本明細書で参照される科学文献は、各個々の公開、特許または特許出願が参照により具体的かつ個々に組み込まれるよう記載されているかのように、それらの全体が参照により本明細書により組み込まれる。本明細書に引用される何らかの参考文献と本明細書の具体的な教示の間の何らかの矛盾は、後者を優先することで解決するものとする。同様に、語もしくは句に関して分野で理解されている定義と本明細書で具体的に教示された語もしくは句の定義の間の何らかの矛盾は、後者を優先することで解決するものとする。
【００７７】
本発明の一態様は、ＤＮＡ修復損傷障害またはＤＮＡ修復損傷障害と関連した症状を緩和、治療、または寛解させるのに有効な化合物を提供する。当該化合物は、合成化合物または実質的に精製された形態の天然産物であることができる。当該化合物にはまた、その医薬として許容し得る塩、そのプロドラッグ、その水和物、その溶媒和物、またはその多形結晶も含む。
【００７８】
前記化合物のいくつかの実施形態において、当該化合物は、
【化８】
2016516036.tif 000011
の一般的な構造を有する。式Ｉ中、各Ｒ１、Ｒ２、およびＲ３は独立して、水素、置換もしくは非置換の直鎖もしくは分枝鎖Ｃ１−Ｃ２０アルキル、アルケニル、もしくはアルキニル；置換もしくは非置換のシクロアルキル、シクロアルケニル、複素環式アルキル、もしくは複素環式アルケニル；フェニル、置換フェニル、アリール、置換アリール、アミノ、アミド、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ニトロ、ヒドロキシ、チオール、アルキルチオ、セレノール、アルキルセレニル、シリル、シロキシ、ボリル、カルボン酸、スルホニル、−ＳＯ４Ｈ、アルコキシ、もしくはアシル基であり、その他に以下の例示的な置換のリストがある。
【００７９】
各Ｒ１は独立して、以下のＮＨ２、ＯＨ、ＯＭｅ、Ｍｅ、Ｈ、ＣＨ２ＯＨ、ＢＨ２、ＳＭｅのうちの１つ以上であり、
Ｒ２は、
【化９】
2016516036.tif 000012
であり、
ＸはＳ、ＨＮ、Ｏ、ＢＨ、ＣＨ２であり、
ＹはＮＨ２、ＯＨ、ＯＭｅ、Ｍｅ、Ｈ、ＣＨ２ＯＨ、ＢＨ２、ＳｅＭｅ、ＳＭｅであり、
Ｒ３は、
【化１０】
2016516036.tif 000013
であり、
ＸはＳ、ＨＮ、Ｏ、ＢＨ、ＣＨ２であり、
ＹはＮＨ２、ＯＨ、ＯＭｅ、Ｍｅ、Ｈ、ＣＨ２ＯＨ、ＢＨ２、ＳｅＭｅ、ＳＭｅである。
式ＩＩ中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、およびＲ４は独立して、水素、置換もしくは非置換の直鎖もしくは分枝鎖Ｃ１−Ｃ２０アルキル、アルケニル、もしくはアルキニル；フェニル、置換フェニル、アリール、置換アリール、アミノ、アミド、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ニトロ、ヒドロキシ、チオール、アルキルチオ、セレノール、アルキルセレニル、シリル、シロキシ、ボリル、カルボン酸、スルホニル、−ＳＯ４Ｈ、アルコキシ、もしくはアシル基であり、その他に以下の例示的な置換のリストがある。
Ｒ１＝Ｒ４およびは
【化１１】
2016516036.tif 000014
であり、Ｙ＝ＣＨ２、ＯＨであり、かつ
Ｒ２＝Ｒ３＝およびは、ＣＨ３、ＯＨ、Ｏ、ＳＨ、Ｈ、ＮＨ２、もしくは
【化１２】
2016516036.tif 000015
である。
【００８０】
前記化合物のいくつかの実施形態において、式Ｉの化合物は、式ＩＡ
【化１３】
2016516036.tif 000016
（式ＩＡ、Ｙｅｌ００２またはＲａｄ２としても以下に説明される）の化合物を基にして０．７以上の谷本係数を有することができ、式ＩＩの化合物は、式ＩＩＡもしくは式ＩＩＢの化合物を基にして０．７以上の谷本係数を有することができる。
【化１４】
2016516036.tif 000017
（式ＩＩＡ、ＲａｄＩまたはＹｅｌ００１としても以下に説明される）
【化１５】
2016516036.tif 000018
（式ＩＩＢ、ＣJ０１０としても以下に説明される）
【００８１】
いくつかの実施形態において、式Ｉ中、
Ｒ１は、メチル、エチル、アルケニル、またはフェニルなどの短鎖アルキルであり、
Ｒ２は、フェニル、または２−フラニルなどのアルキル、アルケニル、またはアリールであり、かつ
【化１６】
2016516036.tif 000019
Ｒ３は、式ＩＩＩを有する基であり、式中Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、およびＲ７は独立してＨ、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、またはｔ−ブチルなどの短鎖アルキル、フェニル、メトキシまたはエトキシなどの短鎖アルコキシ、フェノキシ、ハロ（Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、またはＩ）、あるいはアミノ基である。いくつかの実施形態において、式ＩＩＩ中、Ｒ４、Ｒ６およびＲ７は水素であり、かつＲ５はメトキシである。
【００８２】
前記化合物のいくつかの実施形態において、式Ｉの化合物中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、およびＲ７は、式ＩＡの化合物が式Ｉの化合物の定義から具体的に５が除外されるよう選択される。
【００８３】
いくつかの実施形態において、前記化合物は、式ＩＢ〜式ＩＨから選択される式ＩＡの類似体である。
【化１７−１】
2016516036.tif 000020
【化１７−２】
2016516036.tif 000021
【化１７−３】
2016516036.tif 000022
である。
【００８４】
前記化合物のいくつかの実施形態において、式ＩＩの化合物中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、およびは、式ＩＩＡの化合物が、式ＩＩの化合物の定義から具体的に除外されるよう選択される。
【００８５】
前記化合物のいくつかの実施形態において、当該化合物は、実質的に精製された形態の天然産物である。いくつかの実施形態において、当該化合物は、式Ｉまたは式ＩＩを有し、両方とも先に定義されている。本明細書で使用する場合、「実質的に精製された」は、約７０％以上、約８０％以上、約９０％以上、約９５％以上、約９９％以上の純度を指す。
【００８６】
さらに、本発明の化合物には、その水和物、その種々の医薬として許容し得る溶媒和化合物およびその多形結晶を含む。
【００８７】
本明細書に開示される化合物は、天然原から単離することができ、または有機合成の分野で確立された方法論に従って調製することができる。当該化合物を合成する一般的な方法は、例えば、Ｓｔｕａｒｔ  ＷａｒｒｅｎおよびＰａｕｌ  Ｗｙａｔｔ，有機合成のためのワークブック：切断アプローチ（Ｗｏｒｋｂｏｏｋ  ｆｏｒ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ：  Ｔｈｅ  Ｄｉｓｃｏｎｎｅｃｔｉｏｎ  Ａｐｐｒｏａｃｈ），第２版，Ｗｉｌｅｙ，２０１０において見出すことができる。当該化合物を製造する例示的な方法は、以下に説明する実施例の一般的な段落において提供される。
【００８８】
本発明の別の態様において、本発明に開示される種々の実施形態の化合物を含む組成物が提供される。当該組成物は、薬剤によって誘導される組織損傷または致死を緩和するための有効量で当該化合物を含む。いくつかの実施形態において、当該組成物には、ＤＮＡ修復欠損障害を緩和、治療、または寛解させるための有効量で化合物を含む。当該組成物のいくつかの実施形態において、当該組成物はさらに任意で、少なくとも１つの他の治療薬を含むことができる。
【００８９】
前記組成物のいくつかの実施形態において、本明細書に開示される種々の実施形態の組成物はさらに、賦形剤を含む。
【００９０】
前記組成物のいくつかの実施形態において、本明細書に開示される種々の実施形態の組成物はさらに、医薬として許容し得る担体を含む。
【００９１】
本明細書に開示される種々の実施形態の組成物は、局所送達または全身送達のための製剤へと製剤化することができる。いくつかの実施形態において、当該組成物は、経口投与、静脈内注射、注射、局所投与、インプラント、または肺内投与のための製剤へと製剤化される。
【００９２】
本発明のさらなる態様において、緩和薬として有効な化合物をスクリーニングする方法が提供される。当該方法は、
ＤＮＡ修復欠損障害に対する化合物をスクリーニングすることのできるスクリーニングシステムを発生させること、
化合物を当該スクリーニングへ供すること、および
当該化合物が、対照と比較して、遺伝子の不安定性を有意に低下させ、ＤＮＡ修復を誘導し、幹細胞における増殖性調節を回復させ、骨髄における細胞生存可能度を回復させ、赤血球細胞前駆細胞を増加させ、または赤血球の産生を高める場合の候補化合物を識別することを含む。
【００９３】
前記方法のいくつかの実施形態において、前記化合物は、式Ｉまたは式ＩＩの構造を有する。
【００９４】
本発明のさらなる態様において、組成物を調製する方法が提供される。当該方法は、ＤＮＡ修復欠損障害またはＤＮＡ修復欠損障害と関連した症状を緩和、治療、または寛解させるのに有効な化合物を提供すること、および本明細書に開示される種々の実施形態の組成物を形成することを含む。当該化合物は、本明細書に開示される種々の実施形態にあるとおりである。
【００９５】
本発明のさらなる態様は、容態を治療、予防、または寛解させる方法を提供する。前記方法は、対象へ、本明細書に開示される種々の実施形態による化合物または組成物を投与することを含む。
【００９６】
本明細書で使用する場合、用語「薬理学的に許容し得る塩」は、薬剤において使用することができる限り、具体的に限定されることはない。本発明の化合物が塩基とともに形成する塩の例としては、以下、すなわち、ナトリウム、カリウム、マグネシウム、カルシウム、およびアルミニウムなどの無機塩基を有するその塩；メチルアミン、エチルアミンおよびエタノールアミンアドの有機塩基を有するその塩；リジンおよびオルニチンなどの塩基性アミノ酸を有するその塩；ならびにアンモニウム塩が挙げられる。当該塩は、以下、すなわち、塩化水素酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硫酸、硝酸、およびリン酸などの鉱酸；ギ酸、酢酸、プロピオン酸、シュウ酸、マロン酸、コハク酸、フマル酸、マレイン酸、乳酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、メタンスルホン酸、およびエタンスルホン酸などの有機酸；アスパラギン酸およびグルタミン酸などの酸性アミノ酸を有する酸付加塩によって具体的に例証化される酸付加塩であってもよい。
【００９７】
本明細書で使用する場合、用語「プロドラッグ」は、薬剤の前駆体（先駆体）を意味するものとする。プロドラッグは、活性のある薬理学的薬剤となる前に、代謝過程による化学的転換を受けなければならない。
【００９８】
本明細書で使用する場合、用語「緩和」または「寛解」は、例えば、細胞殺滅の低下、遺伝子の不安定性の低下、ＤＮＡ修復の亢進、幹細胞における増殖性調節の回復、骨髄における細胞生存可能度の回復を意味し、対照と比較して、５％以上、１０％以上、２５％以上、５０％以上、７５％以上、１００％以上、２００％以上、５００％以上、または１０００％以上赤血球細胞前駆細胞数を増加させ、および赤血球の産生を高めるものとする。
【００９９】
本明細書で使用する場合、用語「Ｙｅｌ１」、「Ｙｅｌ００１」、および「Ｒａｄl」は、相互交換可能に使用される。
【０１００】
本明細書で使用する場合、用語「Ｙｅｌ００２」、「Ｙｅｌ００２」、および「Ｒａｄ２」は相互交換可能に使用される。
【０１０１】
谷本係数は、類似の物理的、化学的、および薬理学的特性を有する化合物の設計および調製の分野において広範に使用されてきた（Ａｊａｙ  Ｋｕｍａｒら，Ｃｏｍｐｕｔａｔｉｏｎａｌ  Ａｐｐｒｏａｃｈ  ｔｏ  Ｉｎｖｅｓｔｉｇａｔｅ  Ｓｉｍｉｌａｒｉｔｙ  ｉｎ  Ｎａｔｕｒａｌ  Ｐｒｏｄｕｃｔｓ  Ｕｓｉｎｇ  Ｔａｎｉｍｏｔｏ  Ｃｏｅｆｆｉｃｉｅｎｔ  ａｎｄ  Ｅｕｃｌｉｄｅａｎ  Ｄｉｓｔａｎｃｅ，Ｔｈｅ  ＭＰ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｉｎｆｏｒｍａｔｉｏｎ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ，第６巻，第１号，ｐ１６〜２３，２０１０年３月；Ｇｅｎ  Ｋａｗａｍｕｒａ，Ｓｈｉｇｅｔｏ  Ｓｅｎｏ，Ｙｏｉｃｈｉ  ＴａｋｅｎａｋａおよびＨｉｄｅｏ  Ｍａｔｓｕｄａ：“Ａ  Ｃｏｍｂｉｎａｔｉｏｎ  Ｍｅｔｈｏｄ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ｔａｎｉｍｏｔｏ  Ｃｏｅｆｆｉｃｉｅｎｔ  ａｎｄ  Ｐｒｏｘｉｍｉｔｙ  Ｍｅａｓｕｒｅ  ｏｆ  Ｒａｎｄｏｍ  Ｆｏｒｅｓｔ  ｆｏｒ  Ｃｏｍｐｏｕｎｄ  Ａｃｔｉｖｉｔｙ  Ｐｒｅｄｉｃｔｉｏｎ”，ＩＰＳ  Ｊ  Ｄｉｇｉｔａｌ  Ｃｏｕｒｉｅｒ，第４巻，ｐ２３８〜２４９，（２００８）参照）。
【０１０２】
製剤
本明細書に開示される組成物は、種々の製剤へと製剤化することができる。前記組成物は、放射線防護化合物の全身送達または局所送達のために製剤化することができる。例えば、このような製剤としては、例えば、種々の投与様式のための液体、固体、もしくは半固体の製剤、例えば、経口投与、皮下注射、静脈内注射、局所投与、またはインプラントが挙げられる。
【０１０３】
前記組成物は、所望の投与様式に適した製剤へと形成することができる。いくつかの実施形態において、前記組成物には、医薬として許容し得る担体を含むことができる。本発明による組成物における本明細書に開示した化合物の含有量は、好ましくは０．００１〜２０重量％、より好ましくは０．０１〜１５重量％、最も好ましくは０．０５〜１０重量％に及んでもよいが、これらに限定されない。
【０１０４】
製剤は、異なる投与経路に適して製造することができ、例えば静脈投与のための液体、静脈内投与、罹患部位の葉面への適用を介した局所投与、または鼻腔へ、口腔、眼、直腸、膣または気管支肺の粘膜適用のための液体、口腔の中で溶解し得または気管支肺を通じて吸入され得る固体剤形、および鼻、口、眼、直腸、または膣の空洞表面へ適用され得る半固体に製造することができる。
【０１０５】
本明細書で開示される組成物中で採用される担体の例には、薬剤、繊維、重合体材料およびこれらに類するものの中に概して含有される何らかの所望の担体を含むことができる。このような所望の担体の実例となる医薬組成物に関しては、賦形剤、着色物質、味覚もしくは嗅覚矯正薬、結合剤、崩壊剤、被膜材料、安定化剤、ｐＨ調節剤、糖被膜材料、乳化剤、分散剤、および可溶化剤がある。特に外部皮膚調製物については、実例となる例には、流動パラフィンおよびワセリンなどの炭化水素、鯨蝋および蜜蝋などエステル、オリーブ油および牛脂などのトリグリセリド、セタノールおよびオレイルアルコールなどのより高級のアルコール、ステアリン酸およびオレイン酸などの脂肪酸、プロピレングリコールおよびグリセリンなどの多価アルコール、非イオン性界面活性剤、陰イオン性界面活性剤、陽イオン性界面活性剤、ならびに増粘剤を含むことができる。衣類およびプラスチックについては、実例となる例には、可塑化剤、架橋剤、着色物質、抗酸化物質、および紫外線吸収薬を含むことができる。
【０１０６】
いくつかの実施形態において、本明細書に開示される組成物の水溶性調節物または製剤は、緩衝液、界面活性剤、保水剤、保存料、香料、安定化剤（抗酸化部室を含む）着色剤、および口腔中に投与される調製物中に使用される他の添加物を含有してもよい。
【０１０７】
いくつかの実施形態において、液体組成物は好ましくは、２〜１０、好ましくは３．５〜９、最も好ましくは４〜８に及ぶｐＨ値を有するべきである。４未満のｐＨを有する調製物は、刺している間隔を生じがちであろう。さらにより高いｐＨを有する調製物はしばしば、使用するのが不快である。活性薬は、有効であるために溶液中にある必要はない。活性薬は、液体組成物を提供するための担体として使用する水溶液中の懸濁液として全部または一部を呈し得る。当該調製物は、適切なｐＨを提供するのに必要に応じて緩衝される。
【０１０８】
適切な緩衝液系としては、クエン酸−クエン酸塩、酢酸−酢酸塩および安息香酸−安息香酸塩系が挙げられる。しかしながら、医用組成物を調製するのに通常使用される何らかの緩衝系が適しているであろう。概して使用されるビヒクルは主として水であり、アルコールなどの他のビヒクルが存在し得、グリコール（ポリエチレングリコールまたはポリプロピレングリコールが例である）、グリセリン、およびこれらに類するものなどを使用して、活性薬を可溶化してもよい。界面活性剤としては、洗口剤に適した製剤として当該技術分野で公知の陰イオン性界面活性剤、非イオン性界面活性剤、両性陰イオン性界面活性剤および陽イオン性界面活性剤が挙げられ得る。
【０１０９】
液体製剤は、追加的な構成要素を含有して、製品の有効性を改善してもよい。例えば、構成要素は、口腔の表面に改善された保持を提供するよう粘度を高めるために添加してもよい。適切な増粘剤としては、カルボキシアルキル、ヒドロキシイアルキル、およびヒドロキシアルキルアルキルセルロース、キサンタンガム、カラゲナンゴム、アルギン酸塩、ペクチン、グアーガム、ポリビニルピロリドン、およびゲランガムが挙げられる。ゲランガムは、あるゲランガムを含有する水溶液が電解質との接触の際に粘度の上昇を受けるよう調製され得るので、好ましい。
【０１１０】
本明細書に開示される組成物の製剤のいくつかの例としては、例えば、錠剤、カプセル剤、顆粒剤、丸薬、トローチ剤、散剤または坐薬などの固体製剤、または、シロップ剤、エリキシル剤、懸濁剤もしくは注射液などの液体製剤、およびエアゾール、点眼薬、軟膏、眼科的軟膏、エマルション、クリーム、リニメント剤またはローションが挙げられる。これらの製剤は、製薬の分野で共通して使用される従来法に従って調製してもよい。
【０１１１】
いくつかの実施形態において、製薬分野で通常使用される種々の添加物を使用することができる。このような添加物としては、例えば、ラクトースもしくはグルコースなどの糖類、トウモロコシ、コムギまたはコメなどのデンプン、ダイズ油、ピーナッツ油もしくはゴマ油などの植物油、ステアリン酸などの脂肪酸、マグネシウムメタシリケートアルミネートまたは無水リン酸カルシウムなどの無機塩、ポリビニルピロリドンまたはポリアルキレングリコールなどの合成重合体、ステアリン酸カルシウムまたはステアリン酸マグネシウムなどの脂肪酸塩、ステアリルアルコールまたはベンジルアルコールなどのアルコール、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、エチルセルロース、またはヒドロキシプロピルメチルセルロースなどの合成セルロース誘導体、あるいは、水、ゼラチン、タルクおよびアラビアゴムなどのその他が挙げられる。
【０１１２】
さらに、液体製剤の場合、使用時に水中または他の適切な媒体中で溶解または懸濁されるこのような形態であってもよい。特に、投与を例えば筋肉内注射、静脈内注射あまたは皮下注射によって実施する場合、このような注射に適した媒体は例えば、従者のための蒸留水、塩化水素酸リドカイン水溶液（例えば、筋肉内注射）、生理学的塩類溶液、グルコース水溶液、エタノール、静脈内注射のための液剤（クエン酸およびクエン酸名取りイウムの水溶液など）もしくは電解質溶液（静脈点適および静脈内注射）、またはこれらの混合溶液によって実施される。さらに、緩衝液または保存料を添加してもよい。
【０１１３】
細胞中への送達のためのいくつかの実施形態において、本明細書に開示される組成物は、リポソーム調製物（例えば、リポソーム懸濁液またはリポソーム粒子）中へと製剤化することができる。リポソーム懸濁液（ウイルス抗原に対するモノクローナル抗体を用いて感染した細胞へと標的化したリポソームを含む）も、医薬として許容し得る担体として好ましい。リポソーム中への化合物の封入または組み込みのための方法は、Ｃｏｚｚａｎｉ，Ｉ．；Ｊｏｒｉ，Ｇ．；Ｂｅｒｔｏｌｏｎｉ，Ｇ．；Ｍｉｌａｎｅｓｉ，Ｃ；Ｓｉｃｕｒｏ，Ｔ．Ｃｈｅｍ．Ｂｉｏｌ．Ｉｎｔｅｒａｃｔ．５３，１３１〜１４３（１９８５）によって、およびＪｏｎｉ，Ｇ．；Ｔｏｒｎｉｏ，Ｌ．；Ｒｅｄｄｉ，Ｅ．；Ｒｏｓｓｉ，Ｅ．Ｂｒ．Ｓ．Ｃａｎｃｅｒ  ４８，３０７〜３０９（１９８３）によって説明される。これらはまた、例えば、米国特許第４，５２２，８１１号（その全体が参照により本明細書に組み込まれる）に説明されるように、当業者に公知の方法に従って調製してもよい。例えば、リポソーム製剤は、適切な脂質（ステアロイルホスファチジルエタノールアミン、ステアロイルホスファチジルコリン、アラカドイルホスファチジルコリン、およびコレステロール）を無機溶媒中に溶解した後、これを蒸発させ、容器の表面上の乾燥した脂質の薄膜を後に残すことによって調製してもよい。次に、活性化合物の水溶液を容器中へ導入する。次に、手で容器を回転させて、容器の両側から脂質材料を放出させ、液体凝集体を分散させ、それによりリポソーム懸濁液を形成する。
【０１１４】
リポソーム内に化合物を封入しおよび身体の領域を標的化するための他の方法は、Ｓｉｃｕｒｏ，Ｔ．；Ｓｃａｒｃｅｌｌｉ，Ｖ．；Ｖｉｇｎａ，Ｍ．Ｆ．；Ｃｏｚｚａｎｉ，Ｉ．Ｍｅｄ．Ｂｉｏｌ．Ｅｎｖｉｒｏｎ．１５（１），６７〜７０（１９８７）ならびにＪｏｒｉ，Ｇ．；Ｒｅｄｄｉ，Ｅ．；Ｃｏｚｚａｎｉ，Ｔｏｒｎｉｏ，Ｌ．Ｂｒ．Ｊ．Ｃａｎｃｅｒ，５３（５），６１５〜６２１（１９８６）によって説明されている。
【０１１５】
これらの製剤は、上記の固体製剤の場合において有効成分の０．００１〜１００重量％、好ましくは０．００５〜１００重量％を通常含有してもよく、他の製剤の場合においては、０．０５〜１０重量％、好ましくは１〜５重量％を含有してもよい。
【０１１６】
本発明に開示した組成物の実際に好ましい用量は、使用する化合物の種類、配合する組成物の種類、患者の性別、年齢、体重、罹患の程度、および治療されることになっている特定の部分に応じて変化するが、通常、経口投与の場合、成人１名当たり１日当たり、０．１〜１５０ｍｇ／ｋｇであり、非経口投与の場合、０．０１〜１５０ｍｇ／ｋｇである。投与の回数は、投与方法おおよび症状に応じて変化するが、１日当たり１〜５回の投与を実施することが好ましい。
【０１１７】
本明細書で使用する場合、用語「製剤」および「調製物」は、相互交換可能に使用される。
【０１１８】
他の治療薬
いくつかの実施形態において、本明細書に開示される化合物は、併用療法を提供するよう１つ以上の他の治療薬と組み合わせることができる。本明細書に開示される化合物と組み合わせることのできるこのような他の治療薬としては、アミフォスチン、遊離基捕捉剤、成長因子、免疫調節薬、抗アポトーシス薬、Ｔｅｍｐｏｌ、ＣＢＬ５０２、テトラサイクリンおよび類似体などの捕捉薬などが挙げられるが、これらに限定されない。
【０１１９】
いくつかの実施形態において、本明細書に開示される化合物は、ＮＡＣ（Ｎ−アセチルシステイン）またはビタミンＣおよびＥの合剤、αリポ酸、補酵素Ｑ１０，Ｎ−アセチルシステイン（ＮＡＣ）および１−セレノメチオニン（ＳＥＭ）とともに使用することができる。
【０１２０】
使用方法
本明細書に開示される化合物または組成物は、ＤＮＡ修復欠損障害に関する種々の容態を治療、緩和、または寛解させるための使用することができる。例えば、本明細書に開示される化合物または組成物は、ＤＮＡ修復欠損障害の緩和、治療、または寛解に使用することができる。
【０１２１】
本発明の使用方法は概して、対象（例えば、ヒト）へ、本明細書に開示される化合物または組成物を投与することを含む。このような投与は、局所投与または全身投与であることができ、当該投与は例えば、経口投与、皮下注射、静脈内注射、局所投与、またはインプラントによって達成することができる。
【０１２２】
ＤＮＡ修復欠損障害と関連した容態の例としては、血管拡張性失調症（Ａ−Ｔ）、色素性乾皮症（ＸＰ）、ファンコニ貧血（ＦＡ）、リ・フラウメニ、ナイミーヘン染色体不安定症候群（ＮＢＳ）、Ａ−Ｔ様障害（ＡＴＬＤ）、ウェルナー症候群、ブルーム症候群、ロトムンド・トムソン症候群、コケーン症候群（ＣＳ）、硫黄欠乏性毛髪発育異常症、ＡＴＲ−セッケル症候群、ＬＩＧ４症候群、小頭症を伴うヒト免疫不全、軸索型ニューロパチーを伴う脊髄小脳失調症、眼球運動失効１型を伴う運動失調、眼球運動失効２型を伴う運動失調、ダイヤモンド・ブラックファン貧血、ラパディリノ症候群、ターコット症候群、セックル（Ｓｅｃｋｌｅ）症候群、リンチ症候群、ＮＢＳ様症候群、およびＲＩＤＤＬＥ症候群、および他の類似のものが挙げられるが、これらに限定されない。
【０１２３】
先の開示から認識できるように、本発明は、広範な種々の適用を有する。本発明は、実例としてに過ぎず、本発明の定義および範囲を何らかの方法で限定するよう企図されてはいない以下の実施例によってさらに説明される。
【実施例】
【０１２４】
本発明の実施形態は、以下に示す実施例によって説明される。パラメータおよびデータはすべて、本発明の実施形態の範囲を限定するよう解釈されないこととする。
【０１２５】
実施例１．血管拡張性失調症マウスモデルは、長期治療としてのＹｅｌ００２の投与の利益を実証する
ＡＴＭタンパク質産生を欠損する１３匹のマウスは、Ｙｅｌ００２を週１回注射した。マウスを遺伝子型判定によってホモ接合性欠損と識別するごとすぐに、Ｙｅｌ００２（塩類溶液担体中７５ｍｇ／ｋｇ）を週１回皮下投与した（約１か月齢時）。現在進行中の試験は、同じ施設で飼育した同じ系統の未処置の−／−マウスの寿命データを比較した場合、死亡率の有意な（ｐ＜０．０５）低下を示した（図１）。平均余命の差は１６週間であり、これは、ヒト患者について１２年と解釈されＡＴ患者の非常に顕著な緩和であろう。
【０１２６】
実施例２．正常細胞およびＡＴＭ欠損細胞に及ぼす作用試験の機序は、Ｙｅｌ００２投与後のＤＮＡ修復機構の上方調節を明らかにする
高処理量プロテオミクスはＭＯＡを明らかにする
ＡＴＭ欠損ＬＣＬおよび正常ＬＣＬのフラスコをＰＢＳまたはＹｅｌ００２とともに２時間インキュベートした。指定のフラスコを５Ｇｙのγ照射へ曝露した後、すべての実験フラスコ由来の細胞を２４時間後に収集した。細胞を溶解し、タンパク質抽出し、可溶化し、０．２％ＤＣＡを用いるｅＦＡＳＰによって消化した。結果としてｅＦＡＳＰから生じるペプチドを、ポリＷＡＸ  ＬＰカラム上のＥＲＬＩＣを用いて等電点および親水性を基に分離した。２１５ｎｍでのＵＶ光−可視光吸光度トレースを基に画分をプールして、２５〜３０画分得た。各画分を逆相２１９カラム上へと注入し、ナノＡＣＱＵＩＴＹ上でＵＰＬＣによって分離した。溶出するペプチドをＳｙｎａｐｔ  ＨＤＭＳ上のＬＣ−ＭＳＥで分析した。試料の全画分について生じた生データファイルを合流させてＰＬＧＳを用いて検索した。ＤＥＣＯを利用して、複数のＥＲＬＩＣ画分において見られる何らかのペプチドについてペプチドイオン容積データを補正した。
【０１２７】
比較分析のために、加工した各データセットを標準化のための発現分析、比の決定、および発現差の統計分析を用いた直接に比較した。Ｎ  ＬＣＬまたはＡＴ  ＬＣＬについての比はすべて、ＩＲまたはＹＥＬ００２条件を分子としてのＰＢＳ対照についてのタンパク質量を分母とすることについてのタンパク質量を用いて決定した。タンパク質の上方調節についての閾値は、０．４５を超える自然対数比であり、０．９５を越えるｐ値を有していた（表１参照）。
表１．各細胞株についての各条件下で異なって調節されるタンパク質の要約
【表１】
2016516036.tif 000023
【０１２８】
発現分析によって、各細胞株における処置されたものと対照の間の直接比較が可能となった。タンパク質上方調節についての閾値は、０．４５を超える自然対数比であり、０．９５を超える上方調節のｐ値を有していた。独特な識別は、１００を超えるＰＬＧＳスコアを有さなければならない。
【０１２９】
ある条件下で独特とフラグを付けられたタンパク質は、１００を超えるＰＬＧＳスコアを用いて識別されたにちがいない。たいていの場合、独特なタンパク質の識別は、１,０００を十分に超えるＰＬＧＳスコアを有していた。Ｎ２４ＬＣＬとＡＴ２４ＬＣＬにおける各条件間の比較のために、分母としてＡＴ２４ＬＣＬ由来のタンパク質量を用いて比を決定した（表２参照）。
表２．細胞株間における各条件下で異なって調節されるタンパク質の要約
【表２】
2016516036.tif 000024
【０１３０】
発現分析によって、各条件について細胞株間のタンパク質の直接の比較が可能となった。タンパク質上方調節についての閾値は、０．４５を超える自然対数比であり、０．９５を超える上方調節のｐ値を有していた。タンパク質上方調節についての閾値は、−０．４５よりも小さな自然対数比であり、０．０５よりも小さな下方調節のｐ値を有していた。細胞株に独特なタンパク質は、１００を超えるＰＬＧＳスコアを有していなければならない。
【０１３１】
上方調節についての閾値は同じであり、下方調節についての閾値は、−０．４５よりも小さな自然対数比であり、下方調節のｐ値は０．０５よりも小さかった。異なって発現したタンパク質の、直接の比較からの精巧な経路分析によって、ＩＲおよびＹＥＬ００２の広範なプロテオミクス効果の判定、ならびにＡＴＭに及ぼすそれらの依存性の判定が可能となる。追加的に、本発明者らは、実験条件なしで細胞株を比較して、ＡＴＭ欠損症のプロテオミクス結果を探索することができる。
【０１３２】
ＹＥＬ００２処置後、相同組換え（ｐ値＝７．０８Ｅ−０４）および非相同組換え（ｐ値＝４．４７Ｅ−０５）によるＤＳＢ修復の構成要素を含む、ＡＴＭシグナル伝達の構成要素（ｐ値＝５．７５Ｅ−０５）は豊富化されている。中でも最も重要なのはＡＴＭ（Ｎ２４ＹＥＬ００２、ＰＬＧＳスコア６０４）、ＭＲＥ１１（比Ｎ２４＋ＰＢＳ／Ｎ２４＋ＹＥＬ００２＝０．４２における，ｐ値＝１．００）、ＮＢＮ（Ｎ２４ＹＥＬ００２おび、ＰＬＧＳスコア６７８）、ＲＡＤ５０（Ｎ２４ＹＥＬ００２、ＰＬＧＳスコア７１３）である。応募者がやった種々の実験において、本発明者らは、これらの構成要素が、低コピー数、特にＡＴＭによりまれにしか識別されない。追加的に、ＹＥＬ００２治療は、検出、切断修復およびライゲ―ションを介したＤＮＡ損傷修復に直接影響する他の悪質量の増加を誘導するこれらのタンパク質としては、ＡＰＥＸ１、ＤＤＢ１、およびＸＲＣＣ４が挙げられる。
【０１３３】
染色体構造維持（ＳＭＣ）タンパク質は、細胞周期およびＤＮＡ損傷修復４５の間の染色体構造およびリモデリングを包含する種々の細胞機能を有する複合体の鍵となる構成要素である。コヒーシンの構成要素であるＳＭＣ３、ならびにコンデンシンの構成要素であるＳＭＣ２および４は、ＹＥＬ００２治療後に上方調節される。
【０１３４】
機能的ＡＴＭなしで、Ｙｅｌ００２は、複製、組換え、または相同組換えに関する多くのＤＮＡ修復タンパク質に及ぼす効果を発揮する。これらには、ＡＫＴ１、ＢＡＸ、ＢＡＧ１、ＡＲＦ１、ＣＤＫｌ／２／４、ＤＡＰＳ、ＢＳＧ、Ｈ−ＲＡＳ、ＲＡＣ１、Ｓ１１、およびＲＥＬを含まれる。また、ｍＴＯＲシグナル伝達構成要素ＡＫＴ、ＨＲＡＳ、Ｒ−ＲＡＳ、ＭＡＰＫ１、ＲＡＣ１、ＲＨＯ  Ａ／Ｃ／Ｇ／Ｊ／Ｔ２の上方調節がある。
【０１３５】
本明細書に列挙される特許および特許出願を含むがこれらに限定されないすべての公開は、本明細書に示されるものに補助的な例示的な手順または他の詳細を提供する程度まで、各個々の公開が完全に示されたかのように参照により本明細書に組み込まれるよう具体的かつ個々に示されたかのように、参照により本明細書に具体的に組み込まれる。
【０１３６】
等価物
当業者は、本明細書に説明した本発明の具体的な実施形態に対する多くの等価物を、常規の実験に過ぎないものを用いることなく認識するしまたは確認することができる。本発明の具体的な実施形態を論議してきたが、上記の明細書は実例となるものであって制限するものではない。本発明の多くの変更は、本明細書の再吟味を基に、当業者に明らかとなり得る。本発明の全範囲は、特許請求の範囲に対してその等価物の全範囲とともに、および明細書に対してこのような変更とともに、参照により決定されるべきである。このような等価物は、以下の特許請求の範囲によって包含されるよう企図される。
【図１】
2016516036.tif 000034
【図２】
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【国際調査報告】
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2016516036.tif 000037
2016516036.tif 000038