(57)【要約】  本発明は、対象の標的細胞にエンドタールをインビボ送達するための方法であって、構造：  【化１】2016538281.tif 000384を有する化合物を対象に投与することを含む方法を提供する。
2016538281.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
対象の標的細胞にエンドタールをインビボ送達するための方法であって、構造：
【化１】
2016538281.tif 000252
（ここで、
Ｘは、ＯＲ3またはＮＲ4Ｒ5であり、
ここで、Ｒ3、Ｒ4およびＲ5はそれぞれ、Ｈもしくは有機部分であり、または
Ｒ4およびＲ5は一緒になって有機部分を形成し；
Ｙは、ＯＲ6またはＮＲ7Ｒ8であり、
ここで、Ｒ6、Ｒ7およびＲ8はそれぞれ、Ｈ、もしくは有機部分であり、または
Ｒ7およびＲ8は一緒になって有機部分を形成し；
ＸまたはＹの一方がＯＨである場合、ＸまたはＹの他方はＯＨ、ＮＲ4Ｒ5またはＮＲ7Ｒ8以外であり、ここでＲ4およびＲ5またはＲ7およびＲ8は一緒になってＮ−メチルピペラジンを形成する）を有する化合物またはその医薬的に許容される塩もしくはエステルを前記対象に投与することを含み、
ここで、結合βおよび結合χの一方または両方は、前記対象におけるインビボ加水分解切断を受け、
それにより、前記対象の標的細胞内にエンドタールを送達することを含む方法。
【請求項２】
ＸまたはＹの一方がＯＨである場合、ＸまたはＹの他方はＮＲ4Ｒ5またはＮＲ7Ｒ8以外であり、ここでＲ4およびＲ5またはＲ7およびＲ8は一緒になってＮ−ｔｅｒｔ−ブチルカルボキレートピペラジンを形成する、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
ＸまたはＹの一方がＯＨである場合、ＸまたはＹの他方はＮＲ4Ｒ5またはＮＲ7Ｒ8以外であり、ここでＲ4およびＲ5またはＲ7およびＲ8は一緒になって、無置換のまたは置換されたピペラジン、モルホリンまたはチオモルホリンを形成する、請求項１に記載の方法。
【請求項４】
Ｘは、ＯＲ3またはＮＲ4Ｒ5であり、
ここで、Ｒ3は、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、アルキルアリール、アルキルヘテロアリール、アルケニルアリール、アルケニルヘテロアリール、アルキニルアリール、アルキニルヘテロアリール、ヘテロアルキル、ヘテロアルケニル、ヘテロアルキニル、ヒドロキシアルキル、ヒドロキシアルケニル、ヒドロキシアルキニル、アルキル−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ9）2、アルキル−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ9）2、アルキル−Ｏ（ＣＯ）−ＯＲ10、アルキル−Ｐ（Ｏ）（Ｏ−アルキル−Ｏ（ＣＯ）−ＯＲ10）2、またはアルキル−ＯＰ（Ｏ）（Ｏ−アルキル−Ｏ（ＣＯ）−ＯＲ10）2であり、
Ｒ4およびＲ5は、それぞれ独立して、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、アルキルアリール、アルキルヘテロアリール、アルケニルアリール、アルケニルヘテロアリール、アルキニルアリール、アルキニルヘテロアリール、ヘテロアルキル、ヘテロアルケニル、ヘテロアルキニル、ヒドロキシアルキル、ヒドロキシアルケニル、ヒドロキシアルキニル、アルキル−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ9）2、アルキル−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ9）2、アルキル−Ｏ（ＣＯ）−ＯＲ10、アルキル−Ｐ（Ｏ）（Ｏ−アルキル−Ｏ（ＣＯ）−ＯＲ10）2、またはアルキル−ＯＰ（Ｏ）（Ｏ−アルキル−Ｏ（ＣＯ）−ＯＲ10）2であり、
または、Ｒ4とＲ5は一緒になって、無置換のまたは置換されたシクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキニルまたはヘテロシクロアルキルを形成し、
Ｒ9およびＲ10は、それぞれ独立して、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、またはアリールであり；
Ｙは、ＯＲ6またはＮＲ7Ｒ8であり、
ここで、Ｒ6は、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、アルキルアリール、アルキルヘテロアリール、アルケニルアリール、アルケニルヘテロアリール、アルキニルアリール、アルキニルヘテロアリール、ヘテロアルキル、ヘテロアルケニル、ヘテロアルキニル、ヒドロキシアルキル、ヒドロキシアルケニル、ヒドロキシアルキニル、アルキル−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ9）2、アルキル−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ9）2、アルキル−Ｏ（ＣＯ）−ＯＲ10、アルキル−Ｐ（Ｏ）（Ｏ−アルキル−Ｏ（ＣＯ）−ＯＲ10）2、またはアルキル−ＯＰ（Ｏ）（Ｏ−アルキル−Ｏ（ＣＯ）−ＯＲ10）2であり、
Ｒ7およびＲ8は、それぞれ独立して、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、アルキルアリール、アルキルヘテロアリール、アルケニルアリール、アルケニルヘテロアリール、アルキニルアリール、アルキニルヘテロアリール、ヘテロアルキル、ヘテロアルケニル、ヘテロアルキニル、ヒドロキシアルキル、ヒドロキシアルケニル、ヒドロキシアルキニル、アルキル−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ9）2、アルキル−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ9）2、アルキル−Ｏ（ＣＯ）−ＯＲ10、アルキル−Ｐ（Ｏ）（Ｏ−アルキル−Ｏ（ＣＯ）−ＯＲ10）2、またはアルキル−ＯＰ（Ｏ）（Ｏ−アルキル−Ｏ（ＣＯ）−ＯＲ10）2であり、
またはＲ7とＲ8は一緒になって、無置換のまたは置換されたシクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキニルまたはヘテロシクロアルキルを形成し、
Ｒ9およびＲ10は、それぞれ独立して、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、またはアリールである、
または前記化合物の医薬的に許容される塩もしくはエステルである、請求項１から３のいずれか一項に記載の方法。
【請求項５】
Ｘは、ＯＲ3またはＮＲ4Ｒ5であり、
ここで、Ｒ3は、Ｈ、アルキル、アルケニル、ヒドロキシアルキル、アルキルアリール、アルキル−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ9）2、アルキル−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ9）2、アルキル−Ｏ（ＣＯ）−ＯＲ10、アルキル−Ｐ（Ｏ）（Ｏ−アルキル−Ｏ（ＣＯ）−ＯＲ10）2、またはアルキル−ＯＰ（Ｏ）（Ｏ−アルキル−Ｏ（ＣＯ）−ＯＲ10）2であり、
Ｒ4およびＲ5は、それぞれ独立して、Ｈ、アルキル、アルケニル、ヒドロキシアルキル、アルキル−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ9）2、アルキル−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ9）2、アルキル−Ｏ（ＣＯ）−ＯＲ10、アルキル−Ｐ（Ｏ）（Ｏ−アルキル−Ｏ（ＣＯ）−ＯＲ10）2、またはアルキル−ＯＰ（Ｏ）（Ｏ−アルキル−Ｏ（ＣＯ）−ＯＲ10）2であり、
またはＲ4とＲ5は、一緒になって、無置換のまたは置換されたヘテロシクロアルキルを形成し、
Ｒ9およびＲ10は、それぞれ独立して、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、またはアリールであり；
Ｙは、ＯＲ6またはＮＲ7Ｒ8であり、
ここで、Ｒ6は、Ｈ、アルキル、アルケニル、ヒドロキシアルキル、アルキルアリール、アルキル−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ9）2、アルキル−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ9）2、アルキル−Ｏ（ＣＯ）−ＯＲ10、アルキル−Ｐ（Ｏ）（Ｏ−アルキル−Ｏ（ＣＯ）−ＯＲ10）2、またはアルキル−ＯＰ（Ｏ）（Ｏ−アルキル−Ｏ（ＣＯ）−ＯＲ10）2であり、
Ｒ7およびＲ8は、それぞれ独立して、Ｈ、アルキル、アルケニル、ヒドロキシアルキル、アルキル−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ9）2、アルキル−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ9）2、アルキル−Ｏ（ＣＯ）−ＯＲ10、アルキル−Ｐ（Ｏ）（Ｏ−アルキル−Ｏ（ＣＯ）−ＯＲ10）2、またはアルキル−ＯＰ（Ｏ）（Ｏ−アルキル−Ｏ（ＣＯ）−ＯＲ10）2であり、
またはＲ7とＲ8は、一緒になって、無置換のまたは置換されたヘテロシクロアルキルを形成し、
Ｒ9およびＲ10は、それぞれ独立して、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、またはアリールである、
または前記化合物の医薬的に許容される塩もしくはエステルである、請求項４に記載の方法。
【請求項６】
Ｘは、ＯＲ3、
【化２】
2016538281.tif 000253
であり、
ここで、Ｒ3は、Ｈ、アルキル、アルケニル、ヒドロキシアルキル、アルキルアリール、アルキル−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ9）2、アルキル−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ9）2、アルキル−Ｏ（ＣＯ）−ＯＲ10、アルキル−Ｐ（Ｏ）（Ｏ−アルキル−Ｏ（ＣＯ）−ＯＲ10）2、またはアルキル−ＯＰ（Ｏ）（Ｏ−アルキル−Ｏ（ＣＯ）−ＯＲ10）2であり、
Ｒ9およびＲ10は、それぞれ独立して、Ｈ、アルキル、アルケニル、またはアルキニルであり、
Ｒ11は、Ｈ、アルキル、ヒドロキシアルキル、アルケニル、アルケニル、アルキニル、アリール、アルキルアリール、ヘテロアリール、アルキルヘテロアリール、
【化３】
2016538281.tif 000254
、−ＣＨ2ＣＮ、−ＣＨ2ＣＯ2Ｒ12、−ＣＨ2ＣＯＲ12、−ＮＨＲ12、または−ＮＨ+（Ｒ12）2であり、
Ｒ12は、それぞれ独立して、Ｈ、アルキル、アルケニルまたはアルキニルであり；
Ｙは、ＯＲ6、
【化４】
2016538281.tif 000255
であり、
ここで、Ｒ6は、Ｈ、アルキル、アルケニル、ヒドロキシアルキル、アルキルアリール、アルキル−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ9）2、アルキル−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ9）2、アルキル−Ｏ（ＣＯ）−ＯＲ10、アルキル−Ｐ（Ｏ）（Ｏ−アルキル−Ｏ（ＣＯ）−ＯＲ10）2、またはアルキル−ＯＰ（Ｏ）（Ｏ−アルキル−Ｏ（ＣＯ）−ＯＲ10）2であり、
Ｒ9およびＲ10は、それぞれ独立して、Ｈ、アルキル、アルケニル、またはアルキニルであり、
Ｒ11は、Ｈ、アルキル、ヒドロキシアルキル、アルケニル、アルケニル、アルキニル、アリール、アルキルアリール、ヘテロアリール、アルキルヘテロアリール、
【化５】
2016538281.tif 000256
、−ＣＨ2ＣＮ、−ＣＨ2ＣＯ2Ｒ12、−ＣＨ2ＣＯＲ12、−ＮＨＲ12、または−ＮＨ+（Ｒ12）2であり、
Ｒ9およびＲ10は、それぞれ独立して、Ｈ、アルキル、アルケニル、またはアルキニルであり、
Ｒ12は、それぞれ独立して、Ｈ、アルキル、アルケニルまたはアルキニルである、
請求項５に記載の方法。
【請求項７】
前記化合物が、構造：
【化６】
2016538281.tif 000257
（ここで、
Ｒ3は、Ｈ、アルキル、アルケニル、ヒドロキシアルキル、アルキルアリール、アルキル−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ9）2、アルキル−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ9）2、アルキル−Ｏ（ＣＯ）−ＯＲ10、アルキル−Ｐ（Ｏ）（Ｏ−アルキル−Ｏ（ＣＯ）−ＯＲ10）2、またはアルキル−ＯＰ（Ｏ）（Ｏ−アルキル−Ｏ（ＣＯ）−ＯＲ10）2であり、
Ｒ9およびＲ10は、それぞれ独立して、Ｈ、アルキル、アルケニル、またはアルキニルであり；
Ｙは、ＯＲ6、
【化７】
2016538281.tif 000258
であり、
Ｒ6は、Ｈ、アルキル、アルケニル、ヒドロキシアルキル、アルキル−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ9）2、アルキル−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ9）2、アルキル−Ｏ（ＣＯ）−ＯＲ10、アルキル−Ｐ（Ｏ）（Ｏ−アルキル−Ｏ（ＣＯ）−ＯＲ10）2、またはアルキル−ＯＰ（Ｏ）（Ｏ−アルキル−Ｏ（ＣＯ）−ＯＲ10）2であり、
Ｒ9およびＲ10は、それぞれ独立して、Ｈ、アルキル、アルケニル、またはアルキニルであり、
Ｒ11は、Ｈ、アルキル、ヒドロキシアルキル、アルケニル、アルケニル、アルキニル、アリール、アルキルアリール、ヘテロアリール、アルキルヘテロアリール、
【化８】
2016538281.tif 000259
、−ＣＨ2ＣＮ、−ＣＨ2ＣＯ2Ｒ12、−ＣＨ2ＣＯＲ12、−ＮＨＲ12、または−ＮＨ+（Ｒ12）2であり、
Ｒ12は、それぞれ独立して、Ｈ、アルキル、アルケニルまたはアルキニルである）を有する、請求項６に記載の方法。
【請求項８】
前記化合物が、構造：
【化９】
2016538281.tif 000260
（ここで、
それぞれｎ＝０〜１９、ｍ＝１〜２０、ｏ＝０〜８およびｏ’＝０〜６であり、
Ｒ9は、それぞれ独立して、Ｈ、アルキル、アルケニル、またはアルキニルであり
Ｙは、ＯＲ6、
【化１０】
2016538281.tif 000261
であり、
ここで、Ｒ6は、Ｈ、アルキル、アルケニル、ヒドロキシアルキル、アルキル−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ9）2、アルキル−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ9）2、アルキル−Ｏ（ＣＯ）−ＯＲ10、アルキル−Ｐ（Ｏ）（Ｏ−アルキル−Ｏ（ＣＯ）−ＯＲ10）2、またはアルキル−ＯＰ（Ｏ）（Ｏ−アルキル−Ｏ（ＣＯ）−ＯＲ10）2であり、
Ｒ9およびＲ10は、それぞれ独立して、Ｈ、アルキル、アルケニル、またはアルキニルであり、
Ｒ11は、Ｈ、アルキル、ヒドロキシアルキル、アルケニル、アルケニル、アルキニル、アリール、アルキルアリール、ヘテロアリール、アルキルヘテロアリール、
【化１１】
2016538281.tif 000262
、−ＣＨ2ＣＮ、−ＣＨ2ＣＯ2Ｒ12、−ＣＨ2ＣＯＲ12、−ＮＨＲ12、または−ＮＨ+（Ｒ12）2であり、
Ｒ12は、それぞれ独立して、Ｈ、アルキル、アルケニルまたはアルキニルである）を有する、請求項７に記載の方法。
【請求項９】
前記化合物が、構造：
【化１２】
2016538281.tif 000263
（ここで、
それぞれｎ＝０〜１９、ｍ＝１〜２０、ｏ＝０〜８およびｏ’＝０〜６であり、
Ｒ9は、それぞれ独立して、Ｈ、アルキル、アルケニルまたはアルキニルであり；
Ｙは、
【化１３】
2016538281.tif 000264
であり、ここで、
それぞれｎ＝０〜１９、ｍ＝１〜２０、ｏ＝０〜８およびｏ’＝０〜６であり、
Ｒ9は、それぞれ独立して、Ｈ、アルキル、アルケニルまたはアルキニルである）を有する、請求項８に記載の方法。
【請求項１０】
前記化合物が、構造：
【化１４】
2016538281.tif 000265
（ここで、
それぞれｎ＝０〜１９、ｍ＝１〜２０、ｏ＝０〜８およびｏ’＝０〜６であり、
Ｒ9は、それぞれ独立して、Ｈ、アルキル、アルケニルまたはアルキニルであり；
Ｙは、
【化１５】
2016538281.tif 000266
であり、ここで、
それぞれｎ＝０〜１９、ｍ＝１〜２０、ｏ＝０〜８およびｏ’＝０〜６であり、
Ｒ9は、それぞれ独立して、Ｈ、アルキル、アルケニルまたはアルキニルである）を有する、請求項９に記載の方法。
【請求項１１】
前記化合物が、構造：
【化１６】
2016538281.tif 000267
（ここで、
それぞれｎ＝０〜１９、ｍ＝１〜２０であり、
Ｒ9は、それぞれ独立して、Ｈ、アルキル、アルケニルまたはアルキニルであり；
Ｙは、
【化１７】
2016538281.tif 000268
であり、ここで、
それぞれｎ＝０〜１９、ｍ＝１〜２０であり、
Ｒ9は、それぞれ独立して、Ｈ、アルキル、アルケニルまたはアルキニルである）を有する、請求項１０に記載の方法。
【請求項１２】
前記化合物が、構造：
【化１８】
2016538281.tif 000269
（ここで、
それぞれｎ＝０〜４、およびｍ＝２〜４であり、
Ｒ9は、それぞれ独立して、Ｈ、ＣＨ3、ＣＨ2ＣＨ3、またはＣＨ（ＣＨ3）2であり；
Ｙは、
【化１９】
2016538281.tif 000270
であり、ここで
それぞれｎ＝０〜４、およびｍ＝２〜４であり、
Ｒ9は、それぞれ独立して、Ｈ、ＣＨ3、ＣＨ2ＣＨ3、またはＣＨ（ＣＨ3）2である）を有する、請求項１１に記載の方法。
【請求項１３】
前記化合物が、構造：
【化２０】
2016538281.tif 000271
（ここで、
それぞれｎ＝０〜４、ｍ＝２〜４であり、
Ｒ9は、それぞれ独立して、Ｈ、ＣＨ3、ＣＨ2ＣＨ3、またはＣＨ（ＣＨ3）2であり；
Ｙは、
【化２１】
2016538281.tif 000272
であり、ここで
それぞれｎ＝０〜４、ｍ＝２〜４であり、
Ｒ9は、それぞれ独立して、Ｈ、ＣＨ3、ＣＨ2ＣＨ3、またはＣＨ（ＣＨ3）2である）を有する、請求項１２に記載の方法。
【請求項１４】
前記化合物が、構造：
【化２２】
2016538281.tif 000273
（ここで、
Ｒ4およびＲ5は、それぞれ、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルキル−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ9）2、アルキル−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ9）2、アルキル−Ｏ（ＣＯ）−ＯＲ10、アルキル−Ｐ（Ｏ）（Ｏ−アルキル−Ｏ（ＣＯ）−ＯＲ10）2、またはアルキル−ＯＰ（Ｏ）（Ｏ−アルキル−Ｏ（ＣＯ）−ＯＲ10）2であり、
Ｒ9およびＲ10は、それぞれ独立して、Ｈ、アルキル、アルケニル、またはアルキニルであり；
Ｙは、ＯＲ6、
【化２３】
2016538281.tif 000274
であり、
Ｒ6は、Ｈ、アルキル、アルケニル、ヒドロキシアルキル、アルキルアリール、アルキル−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ9）2、アルキル−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ9）2、アルキル−Ｏ（ＣＯ）−ＯＲ10、アルキル−Ｐ（Ｏ）（Ｏ−アルキル−Ｏ（ＣＯ）−ＯＲ10）2、またはアルキル−ＯＰ（Ｏ）（Ｏ−アルキル−Ｏ（ＣＯ）−ＯＲ10）2であり、
Ｒ9およびＲ10は、それぞれ独立して、Ｈ、アルキル、アルケニル、またはアルキニルであり、
Ｒ11は、Ｈ、アルキル、ヒドロキシアルキル、アルケニル、アルケニル、アルキニル、アリール、アルキルアリール、ヘテロアリール、アルキルヘテロアリール、
【化２４】
2016538281.tif 000275
、−ＣＨ2ＣＮ、−ＣＨ2ＣＯ2Ｒ12、−ＣＨ2ＣＯＲ12、−ＮＨＲ12、または−ＮＨ+（Ｒ12）2であり、
Ｒ12は、それぞれ独立して、Ｈ、アルキル、アルケニルまたはアルキニルである）を有する、請求項５に記載の方法。
【請求項１５】
前記化合物が、構造：
【化２５】
2016538281.tif 000276
（ここで、
それぞれｎ＝０〜１９、ｍ＝１〜２０、ｏ＝０〜８およびｏ’＝０〜４であり、
Ｒ9は、それぞれ独立して、Ｈ、アルキル、アルケニルまたはアルキニルであり；
Ｙは、ＯＲ6、
【化２６】
2016538281.tif 000277
であり、
Ｒ6は、Ｈ、アルキル、アルケニル、ヒドロキシアルキル、アルキル−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ9）2、アルキル−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ9）2、アルキル−Ｏ（ＣＯ）−ＯＲ10、アルキル−Ｐ（Ｏ）（Ｏ−アルキル−Ｏ（ＣＯ）−ＯＲ10）2、またはアルキル−ＯＰ（Ｏ）（Ｏ−アルキル−Ｏ（ＣＯ）−ＯＲ10）2であり、
Ｒ9およびＲ10は、それぞれ独立して、Ｈ、アルキル、アルケニル、またはアルキニルであり、
Ｒ11は、Ｈ、アルキル、ヒドロキシアルキル、アルケニル、アルケニル、アルキニル、アリール、アルキルアリール、ヘテロアリール、アルキルヘテロアリール、
【化２７】
2016538281.tif 000278
、−ＣＨ2ＣＮ、−ＣＨ2ＣＯ2Ｒ12、−ＣＨ2ＣＯＲ12、−ＮＨＲ12、または−ＮＨ+（Ｒ12）2であり、
Ｒ12は、それぞれ独立して、Ｈ、アルキル、アルケニルまたはアルキニルである）を有する、請求項１４に記載の方法。
【請求項１６】
前記化合物が、構造：
【化２８】
2016538281.tif 000279
（ここで、
それぞれｎ＝０〜１９、ｍ＝１〜２０、ｏ＝０〜８およびｏ’＝０〜４であり、
Ｒ9は、それぞれ独立して、Ｈ、アルキル、アルケニルまたはアルキニルであり；
Ｙは、
【化２９】
2016538281.tif 000280
であり、ここで、
それぞれｎ＝０〜１９、ｍ＝１〜２０、ｏ＝０〜８およびｏ’＝０〜６であり、
Ｒ9は、それぞれ独立して、Ｈ、アルキル、アルケニルまたはアルキニルである）を有する、請求項１５に記載の方法。
【請求項１７】
前記化合物が、構造：
【化３０】
2016538281.tif 000281
（ここで、
それぞれｎ＝０〜１９、ｍ＝１〜２０、ｏ＝０〜８およびｏ’＝０〜４であり、
Ｒ9は、それぞれ独立して、Ｈ、アルキル、アルケニルまたはアルキニルであり；
Ｙは、
【化３１】
2016538281.tif 000282
であり、ここで、
それぞれｎ＝０〜１９、ｍ＝１〜２０、ｏ＝０〜８およびｏ’＝０〜６であり、
Ｒ9は、それぞれ独立して、Ｈ、アルキル、アルケニルまたはアルキニルである）を有する、請求項１６に記載の方法。
【請求項１８】
前記化合物が、構造：
【化３２】
2016538281.tif 000283
（ここで、
それぞれｎ＝０〜１９、ｍ＝１〜２０であり、
Ｒ9は、それぞれ独立して、Ｈ、アルキル、アルケニルまたはアルキニルであり；
Ｙは、
【化３３】
2016538281.tif 000284
であり、ここで、
それぞれｎ＝０〜１９、ｍ＝１〜２０であり、
Ｒ9は、それぞれ独立して、Ｈ、アルキル、アルケニルまたはアルキニルである）を有する、請求項１７に記載の方法。
【請求項１９】
前記化合物が、構造：
【化３４】
2016538281.tif 000285
（ここで、
それぞれｎ＝０〜４、およびｍ＝２〜４であり、
Ｒ9は、それぞれ独立して、Ｈ、ＣＨ3、ＣＨ2ＣＨ3、またはＣＨ（ＣＨ3）2であり；
Ｙは、
【化３５】
2016538281.tif 000286
であり、ここで
それぞれｎ＝０〜４、およびｍ＝２〜４であり、
Ｒ9は、それぞれ独立して、Ｈ、ＣＨ3、ＣＨ2ＣＨ3、またはＣＨ（ＣＨ3）2である）を有する、請求項１８に記載の方法。
【請求項２０】
前記化合物が、構造：
【化３６】
2016538281.tif 000287
（ここで、それぞれｎ＝２〜４、ｍ＝２〜４である）を有する、請求項９に記載の方法。
【請求項２１】
前記化合物が、構造：
【化３７】
2016538281.tif 000288
（ここで、それぞれｎ＝２〜４、ｍ＝２〜４である）を有する、請求項１６に記載の方法。
【請求項２２】
前記化合物が、構造：
【化３８】
2016538281.tif 000289
（ここで、
Ｙは、ＯＲ6、
【化３９】
2016538281.tif 000290
であり、
Ｒ6は、Ｈ、アルキル、アルケニル、ヒドロキシアルキル、アルキルアリール、アルキル−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ9）2、アルキル−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ9）2、アルキル−Ｏ（ＣＯ）−ＯＲ10、アルキル−Ｐ（Ｏ）（Ｏ−アルキル−Ｏ（ＣＯ）−ＯＲ10）2、またはアルキル−ＯＰ（Ｏ）（Ｏ−アルキル−Ｏ（ＣＯ）−ＯＲ10）2であり、
Ｒ9およびＲ10は、それぞれ独立して、Ｈ、アルキル、アルケニル、またはアルキニルであり、
Ｒ11は、Ｈ、アルキル、ヒドロキシアルキル、アルケニル、アルケニル、アルキニル、アリール、アルキルアリール、ヘテロアリール、アルキルヘテロアリール、
【化４０】
2016538281.tif 000291
、−ＣＨ2ＣＮ、−ＣＨ2ＣＯ2Ｒ12、−ＣＨ2ＣＯＲ12、−ＮＨＲ12、または−ＮＨ+（Ｒ12）2であり、
Ｒ12は、それぞれ独立して、Ｈ、アルキル、アルケニルまたはアルキニルである）を有する、請求項４に記載の方法。
【請求項２３】
Ｙは、ＯＲ6、
【化４１】
2016538281.tif 000292
であり、
Ｒ6は、Ｈ、アルキル、アルケニル、ヒドロキシアルキル、アルキルアリール、アルキル−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ9）2、アルキル−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ9）2、アルキル−Ｏ（ＣＯ）−ＯＲ10、アルキル−Ｐ（Ｏ）（Ｏ−アルキル−Ｏ（ＣＯ）−ＯＲ10）2、またはアルキル−ＯＰ（Ｏ）（Ｏ−アルキル−Ｏ（ＣＯ）−ＯＲ10）2であり、
Ｒ9およびＲ10は、それぞれ独立して、Ｈ、アルキル、アルケニル、またはアルキニルであり、
Ｒ11は、Ｈ、アルキル、ヒドロキシアルキル、アルケニル、アルケニル、アルキニル、アリール、アルキルアリール、ヘテロアリール、アルキルヘテロアリール、
【化４２】
2016538281.tif 000293
、−ＣＨ2ＣＮ、−ＣＨ2ＣＯ2Ｒ12、−ＣＨ2ＣＯＲ12、−ＮＨＲ12、または−ＮＨ+（Ｒ12）2であり、
Ｒ12は、それぞれ独立して、Ｈ、アルキル、アルケニルまたはアルキニルである、請求項２２に記載の方法。
【請求項２４】
Ｙは、
【化４３】
2016538281.tif 000294
であり、
それぞれｎ＝０〜１９、ｍ＝１〜２０、ｏ＝０〜８、およびｏ’＝０〜６であり、
Ｒ9は、それぞれ独立して、Ｈ、アルキル、アルケニルまたはアルキニルである、請求項２３に記載の方法。
【請求項２５】
Ｙは、
【化４４】
2016538281.tif 000295
であり、
それぞれｎ＝０〜１９、ｍ＝１〜２０であり、
Ｒ9は、それぞれ独立して、Ｈ、アルキル、アルケニルまたはアルキニルである、請求項２４に記載の方法。
【請求項２６】
Ｙは、
【化４５】
2016538281.tif 000296
であり、
それぞれｎ＝０〜４、ｍ＝２〜４であり、
Ｒ9は、それぞれ独立して、Ｈ、ＣＨ3、ＣＨ2ＣＨ3、またはＣＨ（ＣＨ3）2である、請求項２５に記載の方法。
【請求項２７】
前記化合物が、構造：
【化４６】
2016538281.tif 000297
（ここで、それぞれｎ＝２〜４、ｍ＝２〜４である）を有する、請求項２６に記載の方法。
【請求項２８】
前記化合物が、構造：
【化４７】
2016538281.tif 000298
を有する化合物またはその医薬的に許容される塩もしくはエステルである、請求項１に記載の方法。
【請求項２９】
Ｘは、ＯＨ、Ｏ-、ＯＲ13、Ｏ（ＣＨ2）1〜6Ｒ13、ＳＨ、Ｓ-、またはＳＲ13であり、
ここで、Ｒ13は、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニルまたはアリールであり、
Ｙは、
【化４８】
2016538281.tif 000299
であり、
ここで、Ｚは、Ｏ、Ｓ、ＮＲ14、Ｎ+ＨＲ14またはＮ+Ｒ14Ｒ14であり、
Ｒ10は、独立してＨ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、
【化４９】
2016538281.tif 000300
、−ＣＨ2ＣＮ、−ＣＨ2ＣＯ2Ｒ15、または−ＣＨ2ＣＯＲ15であり、
Ｒ15は、それぞれ独立して、Ｈ、アルキル、アルケニルまたはアルキニルである、請求項１に記載の方法。
【請求項３０】
Ｘは、ＯＨ、Ｏ-、またはＯＲ13であり、
ここで、Ｒ13は、アルキル、アルケニル、アルキニルまたはアリールであり；
Ｙは、
【化５０】
2016538281.tif 000301
であり、
ここで、Ｚは、Ｏ、Ｓ、ＮＲ14、Ｎ+ＨＲ14またはＮ+Ｒ14Ｒ14であり、
Ｒ14は、それぞれ独立して、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、
【化５１】
2016538281.tif 000302
である、
請求項２９に記載の方法。
【請求項３１】
Ｘは、ＯＨ、Ｏ-、またはＯＲ13であり、
ここで、Ｒ13は、Ｈ、メチル、エチル、またはフェニルである、請求項３０に記載の方法。
【請求項３２】
Ｙは、
【化５２】
2016538281.tif 000303
であり、
ここで、Ｒ14は、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、または
【化５３】
2016538281.tif 000304
である、請求項３１に記載の方法。
【請求項３３】
Ｙは
【化５４】
2016538281.tif 000305
であり、
ここで、Ｒ14は、−Ｈ、−ＣＨ3、−ＣＨ2ＣＨ3、または
【化５５】
2016538281.tif 000306
である、請求項３２に記載の方法。
【請求項３４】
Ｙは
【化５６】
2016538281.tif 000307
である、請求項３３に記載の方法。
【請求項３５】
Ｙは
【化５７】
2016538281.tif 000308
であり、
ここで、Ｒ14は、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、
【化５８】
2016538281.tif 000309
である、請求項２９に記載の方法。
【請求項３６】
Ｙは、
【化５９】
2016538281.tif 000310
である、請求項３３５に記載の方法。
【請求項３７】
前記化合物が、構造：
【化６０】
2016538281.tif 000311
を有する化合物またはその医薬的に許容される塩もしくはエステルである、請求項２９に記載の方法。
【請求項３８】
Ｘは、ＯＨであり、
Ｙは
【化６１】
2016538281.tif 000312
である、請求項１に記載の方法。
【請求項３９】
前記化合物が、構造：
【化６２】
2016538281.tif 000313
を有する化合物またはその医薬的に許容される塩もしくはエステルである、請求項３８に記載の方法。
【請求項４０】
Ｘは、Ｏ（ＣＨ2）1〜6Ｒ16またはＯＲ16であり
ここで、Ｒ16はそれぞれ、Ｈ、アルキル、Ｃ2〜Ｃ12アルキル、置換されたアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、（Ｃ6Ｈ5）（ＣＨ2）1〜6（ＣＨＮＨＢＯＣ）ＣＯ2Ｈ、（Ｃ6Ｈ5）（ＣＨ2）1〜6（ＣＨＮＨ2）ＣＯ2Ｈ、（ＣＨ2）1〜6（ＣＨＮＨＢＯＣ）ＣＯ2Ｈ、（ＣＨ2）1〜6（ＣＨＮＨ2）ＣＯ2Ｈ、または（ＣＨ2）1〜6ＣＣｌ3であり；
Ｙは
【化６３】
2016538281.tif 000314
であり、
ここで、Ｚは、Ｏ、Ｓ、ＮＲ14、Ｎ+ＨＲ14またはＮ+Ｒ14Ｒ14であり、
Ｒ14は、それぞれ独立して、Ｈ、アルキル、ヒドロキシアルキル、Ｃ2〜Ｃ12アルキル、アルケニル、Ｃ4〜Ｃ12アルケニル、アルキニル、アリール、
【化６４】
2016538281.tif 000315
、−ＣＨ2ＣＮ、−ＣＨ2ＣＯ2Ｒ15、または−ＣＨ2ＣＯＲ15であり、
Ｒ15は、それぞれ独立して、Ｈ、アルキル、アルケニルまたはアルキニルである、請求項１に記載の方法。
【請求項４１】
Ｘは、Ｏ（ＣＨ2）1〜6Ｒ16またはＯＲ16であり、
Ｒ16は、アリール、置換されたエチルまたは置換されたフェニルであり、
ここで、置換基はフェニルのパラ位である、請求項４０に記載の方法。
【請求項４２】
Ｙは、
【化６５】
2016538281.tif 000316
であり、
Ｒ14は、−Ｈ、−ＣＨ3、−ＣＨ2ＣＨ3、−ＣＨ2ＣＨ2ＯＨ、または
【化６６】
2016538281.tif 000317
である、請求項４０または４１に記載の方法。
【請求項４３】
Ｙは、
【化６７】
2016538281.tif 000318
である、請求項４２に記載の方法。
【請求項４４】
Ｙは、
【化６８】
2016538281.tif 000319
であり、
Ｒ14は、Ｈ、アルキル、ヒドロキシアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、
【化６９】
2016538281.tif 000320
である、請求項４０または４１に記載の方法。
【請求項４５】
Ｙは、
【化７０】
2016538281.tif 000321
である、請求項４４に記載の方法。
【請求項４６】
Ｘは、ＯＲ16、またはＯ（ＣＨ2）1〜2Ｒ16であり、
Ｒ16は、アリール、置換されたエチルまたは置換されたフェニルであり、ここで置換基はフェニルのパラ位であり、
Ｙは、
【化７１】
2016538281.tif 000322
であり、
Ｒ14は、アルキルまたはヒドロキシルアルキルである、請求項４０に記載の方法。
【請求項４７】
Ｘは、Ｏ（ＣＨ2）Ｒ16、またはＯＲ16であり、
Ｒ16は、フェニルまたはＣＨ2ＣＣｌ3、
【化７２】
2016538281.tif 000323
であり；
Ｙは、
【化７３】
2016538281.tif 000324
であり、
Ｒ10は、ＣＨ3またはＣＨ3ＣＨ2ＯＨである、請求項４６に記載の方法。
【請求項４８】
Ｒ16は、ＣＨ2（ＣＨＮＨＢＯＣ）ＣＯ2Ｈ、ＣＨ2（ＣＨＮＨ2）ＣＯ2Ｈ、ＣＨ2ＣＣｌ3、（Ｃ6Ｈ5）（ＣＨ2）（ＣＨＮＨＢＯＣ）ＣＯ2Ｈ、または（Ｃ6Ｈ5）（ＣＨ2）（ＣＨＮＨ2）ＣＯ2Ｈである、請求項４０に記載の方法。
【請求項４９】
前記化合物が、構造：
【化７４】
2016538281.tif 000325
を有する化合物またはその医薬的に許容される塩もしくはエステルである、請求項４０に記載の方法。
【請求項５０】
前記化合物が、構造：
【化７５】
2016538281.tif 000326
（ここで、
結合αは、存在せず、
Ｒ1は、Ｃ2〜Ｃ20アルキル、Ｃ2〜Ｃ20アルケニル、またはＣ2〜Ｃ20アルキニルであり、
Ｒ2は、Ｈ、Ｃ1〜Ｃ12アルキル、Ｃ1〜Ｃ12アルケニル、Ｃ1〜Ｃ12アルキニル、Ｃ1〜Ｃ12アルキル−（フェニル）、Ｃ1〜Ｃ12アルキル−（ＯＨ）、またはＣ（Ｏ）Ｃ（ＣＨ3）3である）を有する化合物またはその医薬的に許容される塩である、請求項１に記載の方法。
【請求項５１】
前記化合物が、構造：
【化７６】
2016538281.tif 000327
を有する化合物またはその医薬的に許容される塩である、請求項５０に記載の方法。
【請求項５２】
Ｒ1は、Ｃ2〜Ｃ20アルキルまたはＣ2〜Ｃ20アルケニルであり、
Ｒ2は、Ｃ1〜Ｃ12アルキルである、請求項５０または５１に記載の方法。
【請求項５３】
Ｒ1は、Ｃ2〜Ｃ20アルキルまたはＣ2〜Ｃ20アルケニルであり、
Ｒ2は、Ｃ1〜Ｃ12アルキル−（フェニル）である、請求項５０または５１に記載の方法。
【請求項５４】
Ｒ1は、Ｃ2〜Ｃ20アルキルまたはＣ2〜Ｃ20アルケニルであり、
Ｒ2は、Ｃ1〜Ｃ12アルキル−（ＯＨ）である、請求項５０または５１に記載の方法。
【請求項５５】
Ｒ1は、Ｃ2〜Ｃ20アルキルまたはＣ2〜Ｃ20アルケニルであり、
Ｒ2は、−Ｃ（Ｏ）Ｃ（ＣＨ3）3である、請求項５０または５１に記載の方法。
【請求項５６】
Ｒ1は、−ＣＨ2ＣＨ3、
−ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ3、
−ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ3、
−ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ3、
−ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ3、
−ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ3、
−ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ3、
−ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ3、または
−ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ3
である、請求項５０から５５のいずれか一項に記載の方法。
【請求項５７】
Ｒ1は、−ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ3、または
−ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ＝ＣＨＣＨ2ＣＨ＝ＣＨＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ3
である、請求項５０から５５のいずれか一項に記載の方法。
【請求項５８】
Ｒ2は、−Ｈ、−ＣＨ3、−ＣＨ2ＣＨ3、−ＣＨ2−フェニル、−ＣＨ2ＣＨ2−ＯＨ、または−Ｃ（Ｏ）Ｃ（ＣＨ3）3
である、請求項５６または５７に記載の方法。
【請求項５９】
構造：
【化７７】
2016538281.tif 000328
を有する、請求項５０のいずれか一項に記載の方法。
【請求項６０】
Ｒ1は、−ＣＨ2ＣＨ3、
−ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ3、
−ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ3、
−ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ3、
−ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ3、
−ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ3、
−ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ3、
−ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ3、
−ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ3、
−ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ3、または
−ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ＝ＣＨＣＨ2ＣＨ＝ＣＨＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ3
である、請求項５９に記載の方法。
【請求項６１】
前記化合物が、構造：
【化７８】
2016538281.tif 000329
を有する化合物またはその医薬的に許容される塩もしくはエステルである、請求項６０に記載の方法。
【請求項６２】
前記対象の標的細胞へのエンドタールの送達が、疾患を患う前記対象における疾患を処置するために有効である、請求項１から６１のいずれか一項に記載の方法。
【請求項６３】
前記疾患が、癌である、請求項６２に記載の方法。
【請求項６４】
前記癌が乳癌、結腸癌、大細胞肺癌、肺腺癌、小細胞肺癌、胃癌、肝臓癌、卵巣腺癌、膵臓癌、前立腺癌、前骨髄球性白血病（ｐｒｏｍｙｌｏｃｙｔｉｃ  ｌｅｕｋｅｍｉａ）、慢性骨髄性白血病、急性リンパ性白血病、結腸直腸癌、卵巣癌、リンパ腫、非ホジキンリンパ腫またはホジキンリンパ腫である、請求項６３に記載の方法。
【請求項６５】
前記癌が、脳癌である、請求項６３に記載の方法。
【請求項６６】
前記脳癌が、神経膠腫、毛様細胞性星状細胞腫、低悪性度びまん性星状細胞腫、退形成星状細胞腫、多形膠芽腫、乏突起星状細胞腫、上衣腫、髄膜腫、脳下垂体腫瘍、中枢神経系原発リンパ腫、髄芽細胞腫、頭蓋咽頭腫またはびまん性内在性橋膠腫である、請求項６５に記載の方法。
【請求項６７】
前記対象に抗癌作用因子を投与することをさらに含む、請求項６２から６６のいずれか一項に記載の方法。
【請求項６８】
前記抗癌作用因子が、Ｘ線または電離放射線から選択される、請求項６７に記載の方法。
【請求項６９】
前記抗癌作用因子が、ＤＮＡ損傷剤、ＤＮＡインターカレート剤、微小管安定化剤、微小管脱安定化剤、紡錘体毒素、アバレリックス、アルデスロイキン、アレムツズマブ、アリトレチノイン（ａｒｉｔｅｒｔｉｎｏｉｎ）、アロプリノール、アルトレタミン、アミホスチン、アナキンラ、アナストロゾール、三酸化ヒ素、アスパラギナーゼ、アザシチジン、ベバシズマブ、ベキサロテン、ブレオマイシン、ボルテゾミブ、ブスルファン、カルステロン、カペシタビン、カルボプラチン、カルムスチン、セレコキシブ、セツキシマブ、クロラムブシル、シスプラチン、クラドリビン、クロファラビン、シクロホスファミド、シタラビン、ダカルバジン、ダクチノマイシン、アクチノマイシンＤ、ダルテパリンナトリウム、ダルベポエチンα、ダサチニブ、ダウノルビシン、ダウノマイシン、デシタビン、デニロイキン、デクスラゾキサン、ドセタキセル、ドキソルビシン、プロピオン酸ドロモスタノロン、エクリズマブ、エピルビシン、エポエチンα、エルロチニブ、エストラムスチン、リン酸エトポシド、エトポシド、ＶＰ−１６，エキセメスタン、クエン酸フェンタニル、フィルグラスチム、フロクスウリジン、フルダラビン、フルオロウラシル、フルベストラント、ゲフィチニブ、ゲムシタビン、酢酸ゴセレリン、酢酸ヒストレリン、ヒドロキシ尿素、イブリツモマブチウキセタン、イダルビシン、イホスファミド、メシル酸イマチニブ、インターフェロンα２ａ、インターフェロンα２ｂ、イリノテカン、ラパチニブジトシレート、レナリドミド、レトロゾール、ロイコボリン（ｌｅｕｃｏｖｒｉｎ）、酢酸ロイプロリド、レバミゾール、ロムスチン、メクロレタミン、酢酸メガストロール、メルファラン、メルカプトプリン、メスナ、メトトレキサート、メトキサレン、マイトマイシンＣ、ミトタン、ミトキサントロン、フェンプロピオン酸ナンドロロン、ネララビン、ノフェツモマブ、オプレルベキン、オキサリプラチン、パクリタキセル、パリフェルミン、パミドロネート、パニツムマブ、ペガデマーゼ、ペガスパルガーゼ、ペグフィルグラスチム、ペグインターフェロンα２ｂ、ペメトレキセド二ナトリウム、ペントスタチン、ピポブロマン、プリカマイシン、ミトラマイシン、ポルフィマーナトリウム、プロカルバジン、キナクリン、ラスブリカーゼ、リツキシマブ、サルグラモスチム、ソラフェニブ、ストレプトゾシン、スニチニブ、マレイン酸スニチニブ、タルク、タモキシフェン、テモゾロミド、テニポシド、ＶＭ−２６、テストラクトン、サリドマイド、チオグアニン、Ｇ−ＴＧ、チオテパ、トポテカン、トレミフェン、トシツモマブ、トラスツズマブ、トレチノインＡＴＲＡ、ウラシルマスタード、バルルビシン（ｖａｌｒｕｎｉｃｉｎ）、ビンブラスチン、ビンクリスチン、ビノレルビン、ボリノスタット、ゾレドロネート、ゾレドロン酸、アブラキサンおよびブレンツキシマブベドチンから選択される、請求項６７に記載の方法。
【請求項７０】
前記標的細胞が癌細胞である、請求項１から６１のいずれか一項に記載の方法。
【請求項７１】
前記癌細胞が、乳癌、結腸癌、大細胞肺癌、肺腺癌、小細胞肺癌、胃癌、肝臓癌、卵巣腺癌、膵臓癌、前立腺癌、前骨髄球性白血病（ｐｒｏｍｙｌｏｃｙｔｉｃ  ｌｅｕｋｅｍｉａ）、慢性骨髄性白血病（ｃｈｒｏｎｉｃｍｙｅｌｏｃｙｔｉｃ  ｌｅｕｅｍｉａ）、急性リンパ性白血病、結腸直腸癌、卵巣癌、リンパ腫、非ホジキンリンパ腫またはホジキンリンパ腫の細胞である、請求項７０に記載の方法。
【請求項７２】
前記癌細胞が、脳癌細胞である、請求項７０に記載の方法。
【請求項７３】
前記脳癌細胞が、神経膠腫、毛様細胞性星状細胞腫、低悪性度びまん性星状細胞腫、退形成星状細胞腫、多形膠芽腫、乏突起星状細胞腫、上衣腫、髄膜腫、脳下垂体腫瘍、中枢神経系原発リンパ腫、髄芽細胞腫、頭蓋咽頭腫またはびまん性内在性橋膠腫細胞である、請求項７２に記載の方法。
【請求項７４】
前記標的細胞が、前記対象の脳にある、請求項１から６１のいずれか一項に記載の方法。
【請求項７５】
前記エンドタールが、前記対象の脳の標的細胞に送達される、請求項１から６１のいずれか一項に記載の方法。
【請求項７６】
前記結合βおよび／またはχの加水分解切断が、前記対象におけるカルボキシエステラーゼまたはアミダーゼにより促進される、請求項１から７５のいずれか一項に記載の方法。
【請求項７７】
構造：
【化７９】
2016538281.tif 000330
（ここで、
結合αは、存在せず、または存在し、
Ｘは、ＯＲ1、ＯＲ3またはＮＲ4Ｒ5であり
ここで、Ｒ1は、Ｃ1〜Ｃ20アルキル、Ｃ2〜Ｃ20アルケニル、またはＣ2〜Ｃ20アルキニルであり、
Ｒ3は、Ｈ、アルキル、アルキルアリール、アルキル−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ9）2、アルキル−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ9）2、アルキル−Ｏ（ＣＯ）−ＯＲ10、アルキル−Ｐ（Ｏ）（Ｏ−アルキル−Ｏ（ＣＯ）−ＯＲ10）2、またはアルキル−ＯＰ（Ｏ）（Ｏ−アルキル−Ｏ（ＣＯ）−ＯＲ10）2であり、
Ｒ4およびＲ5は、それぞれ独立して、Ｈ、アルキル−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ9）2、アルキル−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ9）2、アルキル−Ｏ（ＣＯ）−ＯＲ10、アルキル−Ｐ（Ｏ）（Ｏ−アルキル−Ｏ（ＣＯ）−ＯＲ10）2、またはアルキル−ＯＰ（Ｏ）（Ｏ−アルキル−Ｏ（ＣＯ）−ＯＲ10）2であり、
または、Ｒ4とＲ5は一緒になって、無置換のまたは置換されたシクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキニルまたはヘテロシクロアルキルを形成し、
Ｒ9およびＲ10は、それぞれ独立して、Ｈ、アルキル、アルケニル、またはアルキニルであり；
Ｙは、ＯＲ1、ＯＲ6またはＮＲ7Ｒ8であり、
ここで、Ｒ1は、Ｃ1〜Ｃ20アルキル、Ｃ2〜Ｃ20アルケニル、またはＣ2〜Ｃ20アルキニルであり、
Ｒ6は、アルキル−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ9）2、アルキル−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ9）2、アルキル−Ｏ（ＣＯ）−ＯＲ10、アルキル−Ｐ（Ｏ）（Ｏ−アルキル−Ｏ（ＣＯ）−ＯＲ10）2、またはアルキル−ＯＰ（Ｏ）（Ｏ−アルキル−Ｏ（ＣＯ）−ＯＲ10）2であり、
Ｒ7およびＲ8は、それぞれ独立して、Ｈ、アルキル−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ9）2、アルキル−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ9）2、アルキル−Ｏ（ＣＯ）−ＯＲ10、アルキル−Ｐ（Ｏ）（Ｏ−アルキル−Ｏ（ＣＯ）−ＯＲ10）2、またはアルキル−ＯＰ（Ｏ）（Ｏ−アルキル−Ｏ（ＣＯ）−ＯＲ10）2であり、
または、Ｒ7とＲ8は一緒になって、無置換のまたは置換されたシクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキニルまたはヘテロシクロアルキルを形成し、
Ｒ9およびＲ10は、それぞれ独立して、Ｈ、アルキル、アルケニル、またはアルキニルであり；
Ｘの１つが、ＯＨ、ＯＣＨ3またはＯ−アルキルアリールである場合、Ｙは、ＮＲ7Ｒ8以外であり、ここでＲ7およびＲ8は結合して、無置換のまたは置換されたピペラジン、モルホリンまたはチオモルホリンを形成する）を有する化合物またはその医薬的に許容される塩もしくはエステル。
【請求項７８】
Ｘは、ＯＲ3、
【化８０】
2016538281.tif 000331
であり、
ここで、Ｒ3は、Ｈ、アルキル、アルキルアリール、アルキル−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ9）2、アルキル−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ9）2、アルキル−Ｏ（ＣＯ）−ＯＲ10、アルキル−Ｐ（Ｏ）（Ｏ−アルキル−Ｏ（ＣＯ）−ＯＲ10）2、またはアルキル−ＯＰ（Ｏ）（Ｏ−アルキル−Ｏ（ＣＯ）−ＯＲ10）2であり、
Ｒ9およびＲ10は、それぞれ独立して、Ｈ、アルキル、アルケニル、またはアルキニルであり、
Ｒ11は、Ｈ、アルキル、ヒドロキシアルキル、アルケニル、アルケニル、アルキニル、アリール、アルキルアリール、ヘテロアリール、アルキルヘテロアリール、
【化８１】
2016538281.tif 000332
、−ＣＨ2ＣＮ、−ＣＨ2ＣＯ2Ｒ12、−ＣＨ2ＣＯＲ12、−ＮＨＲ12、または−ＮＨ+（Ｒ12）2であり、
Ｒ12は、それぞれ独立して、Ｈ、アルキル、アルケニルまたはアルキニルであり；
Ｙは、ＯＲ6、
【化８２】
2016538281.tif 000333
であり、
ここで、Ｒ6は、アルキル−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ9）2、アルキル−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ9）2、アルキル−Ｏ（ＣＯ）−ＯＲ10、アルキル−Ｐ（Ｏ）（Ｏ−アルキル−Ｏ（ＣＯ）−ＯＲ10）2、またはアルキル−ＯＰ（Ｏ）（Ｏ−アルキル−Ｏ（ＣＯ）−ＯＲ10）2であり、
Ｒ9およびＲ10は、それぞれ独立して、Ｈ、アルキル、アルケニル、またはアルキニルであり、
Ｒ11は、Ｈ、アルキル、ヒドロキシアルキル、アルケニル、アルケニル、アルキニル、アリール、アルキルアリール、ヘテロアリール、アルキルヘテロアリール、
【化８３】
2016538281.tif 000334
、−ＣＨ2ＣＮ、−ＣＨ2ＣＯ2Ｒ12、−ＣＨ2ＣＯＲ12、−ＮＨＲ12、または−ＮＨ+（Ｒ12）2であり、
Ｒ9およびＲ10は、それぞれ独立して、Ｈ、アルキル、アルケニル、またはアルキニルであり、
Ｒ12は、それぞれ独立して、Ｈ、アルキル、アルケニルまたはアルキニルである、請求項７７に記載の化合物。
【請求項７９】
構造：
【化８４】
2016538281.tif 000335
（ここで、
Ｒ3は、Ｈ、アルキル、アルキルアリール、アルキル−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ9）2、アルキル−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ9）2、アルキル−Ｏ（ＣＯ）−ＯＲ10、アルキル−Ｐ（Ｏ）（Ｏ−アルキル−Ｏ（ＣＯ）−ＯＲ10）2、またはアルキル−ＯＰ（Ｏ）（Ｏ−アルキル−Ｏ（ＣＯ）−ＯＲ10）2であり、
Ｒ9およびＲ10は、それぞれ独立して、Ｈ、アルキル、アルケニル、またはアルキニルであり；
Ｙは、ＯＲ6、
【化８５】
2016538281.tif 000336
であり、
Ｒ6は、アルキル−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ9）2、アルキル−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ9）2、アルキル−Ｏ（ＣＯ）−ＯＲ10、アルキル−Ｐ（Ｏ）（Ｏ−アルキル−Ｏ（ＣＯ）−ＯＲ10）2、またはアルキル−ＯＰ（Ｏ）（Ｏ−アルキル−Ｏ（ＣＯ）−ＯＲ10）2であり、
Ｒ9およびＲ10は、それぞれ独立して、Ｈ、アルキル、アルケニル、またはアルキニルであり、
Ｒ11は、Ｈ、アルキル、ヒドロキシアルキル、アルケニル、アルケニル、アルキニル、アリール、アルキルアリール、ヘテロアリール、アルキルヘテロアリール、
【化８６】
2016538281.tif 000337
、−ＣＨ2ＣＮ、−ＣＨ2ＣＯ2Ｒ12、−ＣＨ2ＣＯＲ12、−ＮＨＲ12、または−ＮＨ+（Ｒ12）2であり、
Ｒ12は、それぞれ独立して、Ｈ、アルキル、アルケニルまたはアルキニルである）を有する、請求項７７に記載の化合物。
【請求項８０】
構造：
【化８７】
2016538281.tif 000338
（ここで、
それぞれｎ＝０〜１９、ｍ＝１〜２０、ｏ＝０〜８およびｏ’＝０〜６であり、
Ｒ9は、それぞれ独立して、Ｈ、アルキル、アルケニル、またはアルキニルであり
Ｙは、ＯＲ6、
【化８８】
2016538281.tif 000339
であり、
ここで、Ｒ6は、Ｈ、アルキル−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ9）2、アルキル−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ9）2、アルキル−Ｏ（ＣＯ）−ＯＲ10、アルキル−Ｐ（Ｏ）（Ｏ−アルキル−Ｏ（ＣＯ）−ＯＲ10）2、またはアルキル−ＯＰ（Ｏ）（Ｏ−アルキル−Ｏ（ＣＯ）−ＯＲ10）2であり、
Ｒ9およびＲ10は、それぞれ独立して、Ｈ、アルキル、アルケニル、またはアルキニルであり、
Ｒ11は、Ｈ、アルキル、ヒドロキシアルキル、アルケニル、アルケニル、アルキニル、アリール、アルキルアリール、ヘテロアリール、アルキルヘテロアリール、
【化８９】
2016538281.tif 000340
、−ＣＨ2ＣＮ、−ＣＨ2ＣＯ2Ｒ12、−ＣＨ2ＣＯＲ12、−ＮＨＲ12、または−ＮＨ+（Ｒ12）2であり、
Ｒ12は、それぞれ独立して、Ｈ、アルキル、アルケニルまたはアルキニルである）を有する、請求項７９に記載の化合物。
【請求項８１】
構造：
【化９０】
2016538281.tif 000341
（ここで、
それぞれｎ＝０〜１９、ｍ＝１〜２０、ｏ＝０〜８およびｏ’＝０〜６であり、
Ｒ9は、それぞれ独立して、Ｈ、アルキル、アルケニルまたはアルキニルであり；
Ｙは、
【化９１】
2016538281.tif 000342
であり、ここで、
それぞれｎ＝０〜１９、ｍ＝１〜２０、ｏ＝０〜８およびｏ’＝０〜６であり、
Ｒ9は、それぞれ独立して、Ｈ、アルキル、アルケニルまたはアルキニルである）を有する、請求項８０に記載の化合物。
【請求項８２】
構造：
【化９２】
2016538281.tif 000343
（ここで、
それぞれｎ＝０〜１９、ｍ＝１〜２０、ｏ＝０〜８およびｏ’＝０〜６であり、
Ｒ9は、それぞれ独立して、Ｈ、アルキル、アルケニルまたはアルキニルであり；
Ｙは、
【化９３】
2016538281.tif 000344
であり、ここで、
それぞれｎ＝０〜１９、ｍ＝１〜２０、ｏ＝０〜８およびｏ’＝０〜６であり、
Ｒ9は、それぞれ独立して、Ｈ、アルキル、アルケニルまたはアルキニルである）を有する、請求項８１に記載の化合物。
【請求項８３】
構造：
【化９４】
2016538281.tif 000345
（ここで、
それぞれｎ＝０〜１９、ｍ＝１〜２０であり、
Ｒ9は、それぞれ独立して、Ｈ、アルキル、アルケニルまたはアルキニルであり；
Ｙは、
【化９５】
2016538281.tif 000346
であり、ここで、
それぞれｎ＝０〜１９、ｍ＝１〜２０であり、
Ｒ9は、それぞれ独立して、Ｈ、アルキル、アルケニルまたはアルキニルである）を有する、請求項８２に記載の化合物。
【請求項８４】
構造：
【化９６】
2016538281.tif 000347
（ここで、
それぞれｎ＝０〜４、およびｍ＝２〜４であり、
Ｒ9は、それぞれ独立して、Ｈ、ＣＨ3、ＣＨ2ＣＨ3、またはＣＨ（ＣＨ3）2であり；
Ｙは、
【化９７】
2016538281.tif 000348
であり、ここで
それぞれｎ＝０〜４、ｍ＝２〜４であり、
Ｒ9は、それぞれ独立して、Ｈ、ＣＨ3、ＣＨ2ＣＨ3、またはＣＨ（ＣＨ3）2である）を有する、請求項８３に記載の化合物。
【請求項８５】
構造：
【化９８】
2016538281.tif 000349
（ここで、
Ｒ4およびＲ5はそれぞれ、Ｈ、アルキル−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ9）2、アルキル−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ9）2、アルキル−Ｏ（ＣＯ）−ＯＲ10、アルキル−Ｐ（Ｏ）（Ｏ−アルキル−Ｏ（ＣＯ）−ＯＲ10）2、またはアルキル−ＯＰ（Ｏ）（Ｏ−アルキル−Ｏ（ＣＯ）−ＯＲ10）2であり、
Ｒ9およびＲ10は、それぞれ独立して、Ｈ、アルキル、アルケニル、またはアルキニルであり；
Ｙは、ＯＲ6、
【化９９】
2016538281.tif 000350
であり、
Ｒ6は、Ｈ、アルキル、アルキルアリール、アルキル−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ9）2、アルキル−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ9）2、アルキル−Ｏ（ＣＯ）−ＯＲ10、アルキル−Ｐ（Ｏ）（Ｏ−アルキル−Ｏ（ＣＯ）−ＯＲ10）2、またはアルキル−ＯＰ（Ｏ）（Ｏ−アルキル−Ｏ（ＣＯ）−ＯＲ10）2であり、
Ｒ9およびＲ10は、それぞれ独立して、Ｈ、アルキル、アルケニル、またはアルキニルであり、
Ｒ11は、Ｈ、アルキル、ヒドロキシアルキル、アルケニル、アルケニル、アルキニル、アリール、アルキルアリール、ヘテロアリール、アルキルヘテロアリール、
【化１００】
2016538281.tif 000351
、−ＣＨ2ＣＮ、−ＣＨ2ＣＯ2Ｒ12、−ＣＨ2ＣＯＲ12、−ＮＨＲ12、または−ＮＨ+（Ｒ12）2であり、
Ｒ12は、それぞれ独立して、Ｈ、アルキル、アルケニルまたはアルキニルである）を有する、請求項７７に記載の化合物。
【請求項８６】
構造：
【化１０１】
2016538281.tif 000352
（ここで、
それぞれｎ＝０〜１９、ｍ＝１〜２０、ｏ＝０〜８およびｏ’＝０〜４であり、
Ｒ9は、それぞれ独立して、Ｈ、アルキル、アルケニルまたはアルキニルであり；
Ｙは、ＯＲ6、
【化１０２】
2016538281.tif 000353
であり、
ここで、Ｒ6は、アルキル−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ9）2、アルキル−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ9）2、アルキル−Ｏ（ＣＯ）−ＯＲ10、アルキル−Ｐ（Ｏ）（Ｏ−アルキル−Ｏ（ＣＯ）−ＯＲ10）2、またはアルキル−ＯＰ（Ｏ）（Ｏ−アルキル−Ｏ（ＣＯ）−ＯＲ10）2であり、
Ｒ11は、Ｈ、アルキル、ヒドロキシアルキル、アルケニル、アルケニル、アルキニル、アリール、アルキルアリール、ヘテロアリール、アルキルヘテロアリール、
【化１０３】
2016538281.tif 000354
、−ＣＨ2ＣＮ、−ＣＨ2ＣＯ2Ｒ12、−ＣＨ2ＣＯＲ12、−ＮＨＲ12、または−ＮＨ+（Ｒ12）2であり、
Ｒ9およびＲ10は、それぞれ独立して、Ｈ、アルキル、アルケニル、またはアルキニルであり、
Ｒ12は、それぞれ独立して、Ｈ、アルキル、アルケニルまたはアルキニルである）を有する、請求項８５に記載の化合物。
【請求項８７】
構造：
【化１０４】
2016538281.tif 000355
（ここで、
それぞれｎ＝０〜１９、ｍ＝１〜２０、ｏ＝０〜８およびｏ’＝０〜４であり、
Ｒ9は、それぞれ独立して、Ｈ、アルキル、アルケニルまたはアルキニルであり；
Ｙは、
【化１０５】
2016538281.tif 000356
であり、ここで、
それぞれｎ＝０〜１９、ｍ＝１〜２０、ｏ＝０〜８およびｏ’＝０〜６であり、
Ｒ9は、それぞれ独立して、Ｈ、アルキル、アルケニルまたはアルキニルである）を有する、請求項８６に記載の化合物。
【請求項８８】
構造：
【化１０６】
2016538281.tif 000357
（ここで、
それぞれｎ＝０〜１９、ｍ＝１〜２０、ｏ＝０〜８およびｏ’＝０〜４であり、
Ｒ9は、それぞれ独立して、Ｈ、アルキル、アルケニルまたはアルキニルであり；
Ｙは、
【化１０７】
2016538281.tif 000358
であり、ここで、
それぞれｎ＝０〜１９、ｍ＝１〜２０、ｏ＝０〜８およびｏ’＝０〜６であり、
Ｒ9は、それぞれ独立して、Ｈ、アルキル、アルケニルまたはアルキニルである）を有する、請求項８７に記載の化合物。
【請求項８９】
構造：
【化１０８】
2016538281.tif 000359
（ここで、
それぞれｎ＝０〜１９、ｍ＝１〜２０であり、
Ｒ9は、それぞれ独立して、Ｈ、アルキル、アルケニルまたはアルキニルであり；
Ｙは、
【化１０９】
2016538281.tif 000360
であり、ここで、
それぞれｎ＝０〜１９、ｍ＝１〜２０であり、
Ｒ9は、それぞれ独立して、Ｈ、アルキル、アルケニルまたはアルキニルである）を有する、請求項８８に記載の化合物。
【請求項９０】
構造：
【化１１０】
2016538281.tif 000361
（ここで、
それぞれｎ＝０〜４、およびｍ＝２〜４であり、
Ｒ9は、それぞれ独立して、Ｈ、ＣＨ3、ＣＨ2ＣＨ3、またはＣＨ（ＣＨ3）2であり；
Ｙは、
【化１１１】
2016538281.tif 000362
であり、ここで
それぞれｎ＝０〜４、およびｍ＝２〜４であり、
Ｒ9は、それぞれ独立して、Ｈ、ＣＨ3、ＣＨ2ＣＨ3、またはＣＨ（ＣＨ3）2である）を有する、請求項８９に記載の化合物。
【請求項９１】
構造：
【化１１２】
2016538281.tif 000363
（ここで、それぞれｎ＝２〜４、ｍ＝２〜４である）を有する、請求項７９に記載の化合物。
【請求項９２】
構造：
【化１１３】
2016538281.tif 000364
を有する、請求項９１に記載の化合物またはその医薬的に許容される塩もしくはエステル。
【請求項９３】
構造：
【化１１４】
2016538281.tif 000365
（ここで、それぞれｎ＝２〜４、ｍ＝２〜４である）を有する、請求項８５に記載の化合物。
【請求項９４】
構造：
【化１１５】
2016538281.tif 000366
（ここで、
Ｙは、ＯＲ1、ＯＲ6、
【化１１６】
2016538281.tif 000367
であり、
ここで、Ｒ1は、Ｃ2〜Ｃ20アルキル、Ｃ2〜Ｃ20アルケニル、またはＣ2〜Ｃ20アルキニルであり、
Ｒ6は、アルキル−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ9）2、アルキル−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ9）2、アルキル−Ｏ（ＣＯ）−ＯＲ10、アルキル−Ｐ（Ｏ）（Ｏ−アルキル−Ｏ（ＣＯ）−ＯＲ10）2、またはアルキル−ＯＰ（Ｏ）（Ｏ−アルキル−Ｏ（ＣＯ）−ＯＲ10）2であり、
Ｒ9およびＲ10は、それぞれ独立して、Ｈ、アルキル、アルケニル、またはアルキニルであり、
Ｒ11は、Ｈ、アルキル、ヒドロキシアルキル、アルケニル、アルケニル、アルキニル、アリール、アルキルアリール、ヘテロアリール、アルキルヘテロアリール、
【化１１７】
2016538281.tif 000368
、−ＣＨ2ＣＮ、−ＣＨ2ＣＯ2Ｒ12、−ＣＨ2ＣＯＲ12、−ＮＨＲ12、または−ＮＨ+（Ｒ12）2であり、
Ｒ12は、それぞれ独立して、Ｈ、アルキル、アルケニルまたはアルキニルである）を有する、請求項７７に記載の化合物。
【請求項９５】
Ｙは、
【化１１８】
2016538281.tif 000369
であり、
ここで、それぞれｎ＝０〜１９、ｍ＝１〜２０、ｏ＝０〜８およびｏ’＝０〜６であり、
Ｒ9は、それぞれ独立して、Ｈ、アルキル、アルケニルまたはアルキニルである、請求項９４に記載の化合物。
【請求項９６】
Ｙは、
【化１１９】
2016538281.tif 000370
であり、
ここで、それぞれｎ＝０〜１９、ｍ＝１〜２０であり、
Ｒ9は、それぞれ独立して、Ｈ、アルキル、アルケニルまたはアルキニルである、請求項９５に記載の方法。
【請求項９７】
Ｙは、
【化１２０】
2016538281.tif 000371
であり、
それぞれｎ＝０〜４、ｍ＝２〜４であり、
Ｒ9は、それぞれ独立して、Ｈ、ＣＨ3、ＣＨ2ＣＨ3、またはＣＨ（ＣＨ3）2である、請求項９６に記載の方法。
【請求項９８】
前記化合物が、構造：
【化１２１】
2016538281.tif 000372
（ここで、それぞれｎ＝２〜４、ｍ＝２〜４である）を有する、請求項９７に記載の方法。
【請求項９９】
構造：
【化１２２】
2016538281.tif 000373
（ここで、
結合αは、存在せず、または存在し、
Ｒ1は、Ｃ2〜Ｃ20アルキル、Ｃ2〜Ｃ20アルケニル、またはＣ2〜Ｃ20アルキニルであり、
Ｒ2は、Ｈ、Ｃ1〜Ｃ12アルキル、Ｃ1〜Ｃ12アルケニル、Ｃ1〜Ｃ12アルキニル、Ｃ1〜Ｃ12アルキル−（フェニル）、Ｃ1〜Ｃ12アルキル−（ＯＨ）、またはＣ（Ｏ）Ｃ（ＣＨ3）3である）を有する、請求項７７に記載の化合物またはその医薬的に許容される塩。
【請求項１００】
構造：
【化１２３】
2016538281.tif 000374
を有する、請求項９９に記載の化合物またはその医薬的に許容される塩。
【請求項１０１】
Ｒ1は、Ｃ2〜Ｃ20アルキルまたはＣ2〜Ｃ20アルケニルであり、
Ｒ2は、Ｃ1〜Ｃ12アルキルである、
請求項９９または１００に記載の化合物。
【請求項１０２】
Ｒ1は、Ｃ2〜Ｃ20アルキルまたはＣ2〜Ｃ20アルケニルであり、
Ｒ2は、Ｃ1〜Ｃ12アルキル−（フェニル）である、
請求項９９または１００に記載の化合物。
【請求項１０３】
Ｒ1は、Ｃ2〜Ｃ20アルキルまたはＣ2〜Ｃ20アルケニルであり、
Ｒ2は、Ｃ1〜Ｃ12アルキル−（ＯＨ）である、
請求項９９または１００に記載の化合物。
【請求項１０４】
Ｒ1は、Ｃ2〜Ｃ20アルキルまたはＣ2〜Ｃ20アルケニルであり、
Ｒ2は、−Ｃ（Ｏ）Ｃ（ＣＨ3）3である、
請求項９９または１００に記載の化合物。
【請求項１０５】
Ｒ1は、−ＣＨ2ＣＨ3、
−ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ3、
−ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ3、
−ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ3、
−ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ3、
−ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ3、
−ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ3、
−ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ3、または
−ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ3
である、請求項９９から１０４のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１０６】
Ｒ1は、−ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ3、または
−ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ＝ＣＨＣＨ2ＣＨ＝ＣＨＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ3
である、請求項９９から１０４のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１０７】
Ｒ2は、−Ｈ、−ＣＨ3、−ＣＨ2ＣＨ3、−ＣＨ2−フェニル、−ＣＨ2ＣＨ2−ＯＨ、または−Ｃ（Ｏ）Ｃ（ＣＨ3）3
である、請求項１０５または１０６に記載の化合物。
【請求項１０８】
構造：
【化１２４】
2016538281.tif 000375
を有する、請求項１０５から１０７のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１０９】
Ｒ1は、−ＣＨ2ＣＨ3、
−ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ3、
−ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ3、
−ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ3、
−ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ3、
−ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ3、
−ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ3、
−ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ3、
−ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ3、
−ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ3、または
−ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ＝ＣＨＣＨ2ＣＨ＝ＣＨＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ3
である、請求項１０８に記載の化合物。
【請求項１１０】
αが存在しない、請求項９９から１０９のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１１１】
αが存在する、請求項９９から１０９のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１１２】
構造：
【化１２５】
2016538281.tif 000376
を有する、請求項１１０に記載の化合物またはその医薬的に許容される塩。
【請求項１１３】
構造：
【化１２６】
2016538281.tif 000377
を有する、請求項１１０に記載の化合物またはその医薬的に許容される塩。
【請求項１１４】
構造：
【化１２７】
2016538281.tif 000378
を有する、請求項１１１に記載の化合物またはその医薬的に許容される塩。
【請求項１１５】
請求項７７から１１４のいずれか一項に記載の化合物と医薬的に許容される担体とを含む医薬組成物。
【請求項１１６】
請求項７７から１１４のいずれか一項に記載の化合物またはその医薬的に許容される塩と、抗癌作用因子と、少なくとも１つの医薬的に許容される担体とを含む医薬組成物。
【請求項１１７】
前記医薬的に許容される担体が、リポソームを含む、請求項１１６または１１７に記載の医薬組成物。
【請求項１１８】
前記化合物がリポソームもしくはミクロスフェアに含まれているか、または前記化合物および前記抗癌作用因子がリポソームもしくはミクロスフェアに含まれている、請求項１１７に記載の医薬組成物。
【請求項１１９】
前記化合物が、構造：
【化１２８】
2016538281.tif 000379
を有する化合物またはその医薬的に許容される塩である、請求項１１５から１１８のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項１２０】
前記抗癌作用因子が、ＤＮＡ損傷剤、ＤＮＡインターカレート剤、微小管安定化剤、微小管脱安定化剤、紡錘体毒素、アバレリックス、アルデスロイキン、アレムツズマブ、アリトレチノイン（ａｌｉｔｅｒｔｉｎｏｉｎ）、アロプリノール、アルトレタミン、アミホスチン、アナキンラ、アナストロゾール、三酸化ヒ素、アスパラギナーゼ、アザシチジン、ベバシズマブ、ベキサロテン、ブレオマイシン、ボルテゾミブ、ブスルファン、カルステロン、カペシタビン、カルボプラチン、カルムスチン、セレコキシブ、セツキシマブ、クロラムブシル、シスプラチン、クラドリビン、クロファラビン、シクロホスファミド、シタラビン、ダカルバジン、ダクチノマイシン、アクチノマイシンＤ、ダルテパリンナトリウム、ダルベポエチンα、ダサチニブ、ダウノルビシン、ダウノマイシン、デシタビン、デニロイキン、デクスラゾキサン、ドセタキセル、ドキソルビシン、プロピオン酸ドロモスタノロン、エクリズマブ、エピルビシン、エポエチンα、エルロチニブ、エストラムスチン、リン酸エトポシド、エトポシド、ＶＰ−１６，エキセメスタン、クエン酸フェンタニル、フィルグラスチム、フロクスウリジン、フルダラビン、フルオロウラシル、フルベストラント、ゲフィチニブ、ゲムシタビン、酢酸ゴセレリン、酢酸ヒストレリン、ヒドロキシ尿素、イブリツモマブチウキセタン、イダルビシン、イホスファミド、メシル酸イマチニブ、インターフェロンα２ａ、インターフェロンα２ｂ、イリノテカン、ラパチニブジトシレート、レナリドミド、レトロゾール、ロイコボリン（ｌｅｕｃｏｖｒｉｎ）、酢酸ロイプロリド、レバミゾール、ロムスチン、メクロレタミン、酢酸メガストロール、メルファラン、メルカプトプリン、メスナ、メトトレキサート、メトキサレン、マイトマイシンＣ、ミトタン、ミトキサントロン、フェンプロピオン酸ナンドロロン、ネララビン、ノフェツモマブ、オプレルベキン、オキサリプラチン、パクリタキセル、パリフェルミン、パミドロネート、パニツムマブ、ペガデマーゼ、ペガスパルガーゼ、ペグフィルグラスチム、ペグインターフェロンα２ｂ、ペメトレキセド二ナトリウム、ペントスタチン、ピポブロマン、プリカマイシン、ミトラマイシン、ポルフィマーナトリウム、プロカルバジン、キナクリン、ラスブリカーゼ、リツキシマブ、サルグラモスチム（ｓａｒｇｒｍｏｓｔｉｍ）、ソラフェニブ、ストレプトゾシン、スニチニブ、マレイン酸スニチニブ、タルク、タモキシフェン、テモゾロミド、テニポシド、ＶＭ−２６、テストラクトン、サリドマイド、チオグアニン、Ｇ−ＴＧ、チオテパ、トポテカン、トレミフェン、トシツモマブ、トラスツズマブ、トレチノイン（ＡＴＲＡ）、ウラシルマスタード、バルルビシン（ｂａｌｒｕｎｉｃｉｎ）、ビンブラスチン、ビンクリスチン、ビノレルビン、ボリノスタット、ゾレドロネート、ゾレドロン酸、アブラキサンおよびブレンツキシマブベドチンから選択される、請求項１１５から１１９のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項１２１】
癌を患う対象の処置方法であって、治療有効量の請求項７７から１１４のいずれか一項に記載の化合物を前記対象に投与することを含む方法。
【請求項１２２】
癌を患う対象において抗癌作用因子の抗癌活性を増強させるための方法であって、請求項７７から１１４のいずれか一項に記載の化合物を、前記抗癌作用因子の抗癌活性を増強させるために有効な量で前記対象に投与することを含む方法。
【請求項１２３】
癌を患う対象の処置方法であって、
ａ）ある量の請求項７７から１１４のいずれか一項に記載の化合物またはその医薬的に許容される塩と、
ｂ）抗癌作用因子と
を前記対象に周期的に投与することを含み、
ここで、一つに合わせた前記量は、それぞれを同じ量で単独で投与した場合よりも、対象を処置するのに効果的である、方法。
【請求項１２４】
癌を患う対象の処置に使用するための組み合わせの調製における請求項７７から１１４のいずれか一項に記載の化合物またはその医薬的に許容される塩および抗癌作用因子の使用であって、前記量の前記化合物および前記量の前記抗癌作用因子を同時にまたは同期的に投与する、使用。
【請求項１２５】
ある量の請求項７７から１１４のいずれか一項に記載の化合物またはその医薬的に許容される塩を含む医薬組成物であって、アドオン治療として、または抗癌作用因子との同時的、同期的もしくは付随的な組み合わせにより、癌を患う対象の処置に使用するための医薬組成物。
【請求項１２６】
癌を患う対象の処置におけるアドオン治療としてまたは抗癌作用因子との組み合わせにより使用するための、請求項７７から１１４のいずれか一項に記載の化合物またはその医薬的に許容される塩。
【請求項１２７】
癌を患う対象の処置のための、請求項７７から１１４のいずれか一項に記載の化合物またはその医薬的に許容される塩および抗癌作用因子であって、前記化合物および前記抗癌作用因子を同時に、別個にまたは連続的に投与する、化合物またはその医薬的に許容される塩および抗癌作用因子。
【請求項１２８】
癌を患う対象の処置において同時に、別個にまたは連続的に使用するための、ある量の請求項７７から１１４のいずれか一項に記載の化合物またはその医薬的に許容される塩とある量の抗癌作用因子とを含む製品。
【請求項１２９】
癌の処置に使用するための、請求項７７から１１４のいずれか一項に記載の化合物またはその医薬的に許容される塩。
【請求項１３０】
癌の処置に使用するための、抗癌作用因子との組み合わせでの、請求項７７から１１４のいずれか一項に記載の化合物またはその医薬的に許容される塩。
【請求項１３１】
前記癌が乳癌、結腸癌、大細胞肺癌、肺腺癌、小細胞肺癌、胃癌、肝臓癌、卵巣腺癌、膵臓癌、前立腺癌、前骨髄球性白血病（ｐｒｏｍｙｌｏｃｙｔｉｃ  ｌｅｕｋｅｍｉａ）、慢性骨髄性白血病、急性リンパ性白血病、結腸直腸癌、卵巣癌、リンパ腫、非ホジキンリンパ腫またはホジキンリンパ腫である、請求項１１６から１３０のいずれか一項に記載の方法、使用、医薬組成物、化合物または製品。
【請求項１３２】
前記癌が、脳癌である、請求項１２０から１３０のいずれか一項に記載の方法、使用、医薬組成物、化合物または製品。
【請求項１３３】
前記脳癌が、神経膠腫、毛様細胞性星状細胞腫、低悪性度びまん性星状細胞腫、退形成星状細胞腫、多形膠芽腫、乏突起星状細胞腫、上衣腫、髄膜腫、脳下垂体腫瘍、中枢神経系原発リンパ腫、髄芽細胞腫、頭蓋咽頭腫またはびまん性内在性橋膠腫である、請求項１３２に記載の方法、使用、医薬組成物、化合物または製品。
【請求項１３４】
前記化合物が、前記対象の血液脳関門を通過する、請求項１３２または１３３に記載の方法、使用、医薬組成物、化合物または製品。
【請求項１３５】
前記化合物および／または前記化合物の代謝物が、前記対象の血液脳関門を通過する、請求項１３２または１３３に記載の方法、使用、医薬組成物、化合物または製品。
【請求項１３６】
ヒト対象における癌細胞の増殖を阻害するためまたはアポトーシスを誘導するための方法であって、
ａ）前記癌細胞の増殖を阻害するためまたはアポトーシスを誘導するために有効な量の、請求項７７から１１４のいずれか一項に記載の化合物またはその塩と、
ｂ）前記癌細胞の増殖を阻害するためまたはアポトーシスを誘導するために有効な量の抗癌作用因子と
を前記対象に投与することを含む方法。
【請求項１３７】
翻訳制御される腫瘍タンパク質（ＴＣＴＰ）を過剰発現しているヒト対象における癌細胞の増殖を阻害するためまたはアポトーシスを誘導するための方法であって、
ａ）前記癌細胞の増殖を阻害するためまたはアポトーシスを誘導するために有効な量の、請求項７７から１１４のいずれか一項に記載の化合物またはその塩と、
ｂ）前記癌細胞の増殖を阻害するためまたはアポトーシスを誘導するために有効な量の抗癌作用因子と
を前記対象に投与することを含む方法。
【請求項１３８】
前記癌細胞が、Ｎ−ＣｏＲを過剰発現しない、請求項１３６または１３７に記載の方法。
【請求項１３９】
前記抗癌作用因子が、Ｘ線または電離放射線から選択される、請求項１２１から１３８のいずれか一項に記載の方法、使用、医薬組成物、化合物または製品。
【請求項１４０】
前記抗癌作用因子が、ＤＮＡ損傷剤、ＤＮＡインターカレート剤、微小管安定化剤、微小管脱安定化剤、紡錘体毒素、アバレリックス、アルデスロイキン、アレムツズマブ、アリトレチノイン（ａｌｉｔｅｒｔｉｎｏｉｎ）、アロプリノール、アルトレタミン、アミホスチン、アナキンラ、アナストロゾール、三酸化ヒ素、アスパラギナーゼ、アザシチジン、ベバシズマブ、ベキサロテン、ブレオマイシン、ボルテゾミブ、ブスルファン、カルステロン、カペシタビン、カルボプラチン、カルムスチン、セレコキシブ、セツキシマブ、クロラムブシル、シスプラチン、クラドリビン、クロファラビン、シクロホスファミド、シタラビン、ダカルバジン、ダクチノマイシン、アクチノマイシンＤ、ダルテパリンナトリウム、ダルベポエチンα、ダサチニブ、ダウノルビシン、ダウノマイシン、デシタビン、デニロイキン、デクスラゾキサン、ドセタキセル、ドキソルビシン、プロピオン酸ドロモスタノロン、エクリズマブ、エピルビシン、エポエチンα、エルロチニブ、エストラムスチン、リン酸エトポシド、エトポシド、ＶＰ−１６，エキセメスタン、クエン酸フェンタニル、フィルグラスチム、フロクスウリジン、フルダラビン、フルオロウラシル、フルベストラント、ゲフィチニブ、ゲムシタビン、酢酸ゴセレリン、酢酸ヒストレリン、ヒドロキシ尿素、イブリツモマブチウキセタン、イダルビシン、イホスファミド、メシル酸イマチニブ、インターフェロンα２ａ、インターフェロンα２ｂ、イリノテカン、ラパチニブジトシレート、レナリドミド、レトロゾール、ロイコボリン（ｌｅｕｃｏｖｒｉｎ）、酢酸ロイプロリド、レバミゾール、ロムスチン、メクロレタミン、酢酸メガストロール、メルファラン、メルカプトプリン、メスナ、メトトレキサート、メトキサレン、マイトマイシンＣ、ミトタン、ミトキサントロン、フェンプロピオン酸ナンドロロン、ネララビン、ノフェツモマブ、オプレルベキン、オキサリプラチン、パクリタキセル、パリフェルミン、パミドロネート、パニツムマブ、ペガデマーゼ、ペガスパルガーゼ、ペグフィルグラスチム、ペグインターフェロンα２ｂ、ペメトレキセド二ナトリウム、ペントスタチン、ピポブロマン、プリカマイシン、ミトラマイシン、ポルフィマーナトリウム、プロカルバジン、キナクリン、ラスブリカーゼ、リツキシマブ、サルグラモスチム（ｓａｒｇｒｍｏｓｔｉｍ）、ソラフェニブ、ストレプトゾシン、スニチニブ、マレイン酸スニチニブ、タルク、タモキシフェン、テモゾロミド、テニポシド、ＶＭ−２６、テストラクトン、サリドマイド、チオグアニン、Ｇ−ＴＧ、チオテパ、トポテカン、トレミフェン、トシツモマブ、トラスツズマブ、トレチノイン（ＡＴＲＡ）、ウラシルマスタード、バルルビシン（ｂａｌｒｕｎｉｃｉｎ）、ビンブラスチン、ビンクリスチン、ビノレルビン、ボリノスタット、ゾレドロネート、ゾレドロン酸、アブラキサンおよびブレンツキシマブベドチンから選択される、請求項１２１から１３８のいずれか一項に記載の方法、使用、医薬組成物、化合物または製品。
【請求項１４１】
前記対象が、ヒトである、請求項１２１から１３８のいずれか一項に記載の方法、使用、医薬組成物、化合物または製品。
【請求項１４２】
前記化合物が、構造：
【化１２９】
2016538281.tif 000380
を有する化合物またはその医薬的に許容される塩である、請求項１２１から１３８のいずれか一項に記載の方法、使用、医薬組成物、化合物または製品。
【請求項１４３】
癌を患う対象の処置方法であって、
治療有効量の構造：
【化１３０】
2016538281.tif 000381
を有する化合物またはその医薬的に許容される塩もしくはエステルを投与して、それにより前記対象を処置することを含む処置方法。
【請求項１４４】
癌を患うヒト対象における癌細胞の増殖を阻害するためまたはアポトーシスを誘導するための方法であって、
治療有効量の構造：
【化１３１】
2016538281.tif 000382
を有する化合物またはその医薬的に許容される塩もしくはエステルを投与して、それにより、増殖を阻害するまたは癌細胞のアポトーシスを誘導することを含む方法。
【請求項１４５】
対象における癌の処置に使用するための、構造
【化１３２】
2016538281.tif 000383
を有する化合物またはその医薬的に許容される塩もしくはエステル。
【請求項１４６】
前記癌が、副腎皮質癌、膀胱癌、骨肉腫、子宮頸癌、食道癌、胆嚢癌、頭頸部癌、リンパ腫、ホジキンリンパ腫、非ホジキンリンパ腫、腎臓癌、黒色腫、膵臓癌、直腸癌、甲状腺癌または喉頭癌から選択される、請求項１４３または１４４に記載の方法。
【請求項１４７】
前記癌が、乳癌、結腸癌、大細胞肺癌、肺腺癌、小細胞肺癌、胃癌、肝臓癌、卵巣腺癌、膵臓癌、前立腺癌、前骨髄球性白血病（ｐｒｏｍｙｌｏｃｙｔｉｃ  ｌｅｕｋｅｍｉａ）から選択される、請求項１４３または１４４に記載の方法。
【請求項１４８】
前記癌が、乳癌、結腸癌、大細胞肺癌、肺腺癌、小細胞肺癌、胃癌、肝臓癌、卵巣腺癌、膵臓癌、前立腺癌、前骨髄球性白血病（ｐｒｏｍｙｌｏｃｙｔｉｃ  ｌｅｕｋｅｍｉａ）、慢性骨髄性白血病、急性リンパ性白血病、結腸直腸癌、卵巣癌、リンパ腫、非ホジキンリンパ腫またはホジキンリンパ腫である、請求項１４３または１４４に記載の方法。
【請求項１４９】
前記癌が、脳癌である、請求項１４３または１４４に記載の方法。
【請求項１５０】
前記脳癌が、神経膠腫、毛様細胞性星状細胞腫、低悪性度びまん性星状細胞腫、退形成星状細胞腫、多形膠芽腫、乏突起星状細胞腫、上衣腫、髄膜腫、脳下垂体腫瘍、中枢神経系原発リンパ腫、髄芽細胞腫、頭蓋咽頭腫またはびまん性内在性橋膠腫である、請求項１４３または１４４に記載の方法。
【請求項１５１】
前記化合物を、抗癌作用因子と共投与する、請求項１４３、１４４または１４６から１５０のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１５２】
前記抗癌作用因子が、Ｘ線、電離放射線、ＤＮＡ損傷剤、ＤＮＡインターカレート剤、微小管安定化剤、微小管脱安定化剤、紡錘体毒素、アバレリックス、アルデスロイキン、アレムツズマブ、アリトレチノイン（ａｌｉｔｅｒｔｉｎｏｉｎ）、アロプリノール、アルトレタミン、アミホスチン、アナキンラ、アナストロゾール、三酸化ヒ素、アスパラギナーゼ、アザシチジン、ベバシズマブ、ベキサロテン、ブレオマイシン、ボルテゾミブ、ブスルファン、カルステロン、カペシタビン、カルボプラチン、カルムスチン、セレコキシブ、セツキシマブ、クロラムブシル、シスプラチン、クラドリビン、クロファラビン、シクロホスファミド、シタラビン、ダカルバジン、ダクチノマイシン、アクチノマイシンＤ、ダルテパリンナトリウム、ダルベポエチンα、ダサチニブ、ダウノルビシン、ダウノマイシン、デシタビン、デニロイキン、デクスラゾキサン、ドセタキセル、ドキソルビシン、プロピオン酸ドロモスタノロン、エクリズマブ、エピルビシン、エポエチンα、エルロチニブ、エストラムスチン、リン酸エトポシド、エトポシド、ＶＰ−１６，エキセメスタン、クエン酸フェンタニル、フィルグラスチム、フロクスウリジン、フルダラビン、フルオロウラシル、フルベストラント、ゲフィチニブ、ゲムシタビン、酢酸ゴセレリン、酢酸ヒストレリン、ヒドロキシ尿素、イブリツモマブチウキセタン、イダルビシン、イホスファミド、メシル酸イマチニブ、インターフェロンα２ａ、インターフェロンα２ｂ、イリノテカン、ラパチニブジトシレート、レナリドミド、レトロゾール、ロイコボリン（ｌｅｕｃｏｖｒｉｎ）、酢酸ロイプロリド、レバミゾール、ロムスチン、メクロレタミン、酢酸メガストロール、メルファラン、メルカプトプリン、メスナ、メトトレキサート、メトキサレン、マイトマイシンＣ、ミトタン、ミトキサントロン、フェンプロピオン酸ナンドロロン、ネララビン、ノフェツモマブ、オプレルベキン、オキサリプラチン、パクリタキセル、パリフェルミン、パミドロネート、パニツムマブ、ペガデマーゼ、ペガスパルガーゼ、ペグフィルグラスチム、ペグインターフェロンα２ｂ、ペメトレキセド二ナトリウム、ペントスタチン、ピポブロマン、プリカマイシン、ミトラマイシン、ポルフィマーナトリウム、プロカルバジン、キナクリン、ラスブリカーゼ、リツキシマブ、サルグラモスチム（ｓａｒｇｒｍｏｓｔｉｍ）、ソラフェニブ、ストレプトゾシン、スニチニブ、マレイン酸スニチニブ、タルク、タモキシフェン、テモゾロミド、テニポシド、ＶＭ−２６、テストラクトン、サリドマイド、チオグアニン、Ｇ−ＴＧ、チオテパ、トポテカン、トレミフェン、トシツモマブ、トラスツズマブ、トレチノイン（ＡＴＲＡ）、ウラシルマスタード（ｒｕａｃｉｌ  ｍｕｓｔａｒｄ）、バルルビシン（ｂａｌｒｕｎｉｃｉｎ）、ビンブラスチン、ビンクリスチン、ビノレルビン、ボリノスタット、ゾレドロネートおよびゾレドロン酸から選択される、請求項１５１に記載の方法。
【請求項１５３】
前記抗癌作用因子が、Ｘ線である、請求項１５１に記載の方法。
【請求項１５４】
前記抗癌作用因子が、電離放射線である、請求項１５１に記載の方法。
【請求項１５５】
前記抗癌作用因子が、ＤＮＡ損傷剤である、請求項１５１に記載の方法。
【請求項１５６】
前記抗癌作用因子が、ＤＮＡインターカレート剤である、請求項１５１に記載の方法。
【請求項１５７】
前記抗癌作用因子が、微小管安定化剤である、請求項１５１に記載の方法。
【請求項１５８】
前記抗癌作用因子が、微小管脱安定化剤である、請求項１５１に記載の方法。
【請求項１５９】
前記抗癌作用因子が、紡錘体毒素である、請求項１５１に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【関連出願の相互参照】
【０００１】
この出願は、２０１３年１１月１５日に出願された米国特許仮出願第６１／９０４，８２１号の優先権を主張し、その仮出願の内容は参照によって本明細書に組み込まれる。
【０００２】
この出願を通して、様々な公開文献が参照される。これらの文献の開示はその全体が、本発明が属する分野の技術水準をより完全に説明するために、参照により本出願に組み込まれる。
【発明の背景】
【０００３】
ビタミンＡの代謝物であるレチノイドは、神経膠腫を含む様々な腫瘍に対する治療に関して研究されてきた（Ｙｕｎｇ  ｅｔ  ａｌ．１９９６）。核内受容体コリプレッサー（Ｎ−ＣｏＲ）は、レチノイド受容体と密接に関連しており、リガンドが受容体に結合すると放出される（Ｂａｓｔｉｅｎ  ｅｔ  ａｌ．２００４）。タンパク質ホスファターゼ−１およびタンパク質ホスファターゼ−２Ａ（ＰＰ２Ａ）の作用を妨げることによって、抗ホスファターゼは、Ｎ−ＣｏＲのリン酸化形態を増加させ、その後の細胞質への移行を促進する（Ｈｅｒｍａｎｓｏｎ  ｅｔ  ａｌ．２００２）。
【０００４】
ホスファターゼ阻害剤であるカンタリジンは、ヒトの肝臓の癌（ヘパトーマ）および上部消化管の癌に対して抗腫瘍活性があるが、尿路に対して毒性がある（Ｗａｎｇ、１９８９）。カンタリジンは、タンパク質ホスファターゼ阻害剤として作用するので、この種の化学構造を有する化合物に対し、より一般的な関心が寄せられることとなった（Ｌｉ  ａｎｄ  Ｃａｓｉｄａ  １９９２）。より単純な同族体およびその加水分解生成物（除草剤、エンドタールとして市販）に肝毒性があることが先に見出されている（Ｇｒａｚｉａｎｉ  ａｎｄ  Ｃａｓｉｄａ、１９９７）。複数の研究を結びつけることにより、特定のカンタリジン同族体の作用は、タンパク質ホスファターゼ−２Ａに対して直接的である一方、タンパク質ホスファターゼ−１に対しては間接的であることが示される（Ｈｏｎｋａｎｅｎ  ｅｔ  ａｌ．、１９９３；Ｌｉ  ｅｔ  ａｌ．、１９９３）。
【０００５】
この種の化合物の公知の同族体のうち、親化合物であるカンタリジンおよびそのビス（ノルメチル）誘導体であるノルカンタリジンのみが抗癌薬物としての用途が示されており、ノルカンタリジンのみが抗新生物剤として使用されている（Ｔｓａｕｅｒ  ｅｔ  ａｌ．  １９９７）。
【０００６】
これらの成功にもかかわらず、この種の化合物で抗腫瘍活性または細胞毒性活性についてスクリーニングされたものはほとんどない。現在、上記の公知の物質よりも活性が高く、毒性が少なく、作用がより特異的なタンパク質ホスファターゼ阻害剤の開発が大いに必要とされている。特に、小児および成人の高度悪性神経膠腫などの疾患に対して必要とされている。
【０００７】
びまん性内在性橋膠腫（ＤＩＰＧ：Diffuse intrinsic pontine glioma）は、小児の脳幹における制御不能な癌であり、延命のために適用される処置は放射線以外になく、最善の手当を尽くしても生存期間は約１２カ月である。補助的な化学療法が多数試みられたが、顕著な転帰の改善は得られていない（Ｗａｒｒｅｎ  ｅｔ  ａｌ．  ２０１１；Ｈａｗｋｉｎｓ  ｅｔ  ａｌ．２０１１）。米国では毎年約３００件が新たな症例として診断される。多形膠芽腫（ＧＢＭ：Glioblastoma multiforme）は、米国で年間約２０，０００人の成人で生じる侵襲性の脳癌であり、標準的治療（最初に外科手術、次いで放射線とテモゾロミドを６週間、次いで経口テモゾロミドを毎日）では、５０年間の実験的治療の試験にもかかわらず、平均生存期間が１年未満から約１８カ月延びるにすぎない（Ｓｔｕｐｐ  ｅｔ  ａｌ．２００９）。これらの神経膠腫に対する新たな処置方法が早急に必要とされている。
【０００８】
癌の処置に使用される多くの化学療法剤は、深刻な毒性を示し、患者に望ましくない副作用を与え、安全に投与できる用量に制限すると効果が減少する。インビボで活性薬物に変換されるプロドラッグは、親薬物に比べて多くの利点、例えば、溶解度の増加、増強された安定性、向上したバイオアベイラビリティ、低減された副作用、特定の組織に対する薬物の良好な選択性および改善された侵入性を与えうる。プロドラッグの活性化には、加水分解活性化を含む様々な機構を介して、多数の酵素が関与してもよい（Ｙａｎｇ、Ｙ．ｅｔ  ａｌ．２０１１）。プロドラッグの加水分解活性化に関与する酵素としては、カルボキシエステラーゼおよびアミダーゼが挙げられる。
【０００９】
エンドタール（endothal）は、７−オキサビシクロ（２．２．１）ヘプタン−２，３−ジカルボン酸の一般名である。エンドタールは、ＰＰ２Ａ阻害剤であり、ＰＰ２Ａは、植物と動物の両方に存在し、タンパク質の脱リン酸化に関与する酵素である。エンドタールは、ハンミョウ類の多くの種で分泌される化合物のカンタリジンと構造的に類似している。エンドタールは、活性な枯葉剤として知られており、多くの農業環境で強力な接触性枯葉剤として使用されている。エンドタールは、収穫前乾燥剤および選択的発芽前除草剤として有効と考えられている。エンドタールは、限られた数のヒト癌細胞株に対してしか試験されていない（Ｔｈｉｅｒｙ  Ｊ．Ｐ．ｅｔ  ａｌ．１９９９）。
【発明の概要】
【００１０】
本発明は、対象の標的細胞にエンドタールをインビボ送達するための方法であって、構造：
【００１１】
【化１】
2016538281.tif 000003
【００１２】
（ここで、
Ｘは、ＯＲ3またはＮＲ4Ｒ5であり、
ここで、Ｒ3、Ｒ4およびＲ5はそれぞれＨもしくは有機部分であり、または
Ｒ4およびＲ5は一緒になって有機部分を形成し；
Ｙは、ＯＲ6またはＮＲ7Ｒ8であり、
ここで、Ｒ6、Ｒ7およびＲ8はそれぞれＨもしくは有機部分であり、または
Ｒ7およびＲ8は一緒になって有機部分を形成し；
ＸまたはＹの一方がＯＨである場合、ＸまたはＹの他方はＯＨ、ＮＲ4Ｒ5またはＮＲ7Ｒ8以外であり、ここでＲ4およびＲ5またはＲ7およびＲ8は一緒になってＮ−メチルピペラジンを形成する）を有する化合物またはその医薬的に許容される塩もしくはエステルを対象に投与することであって、
ここで、結合βおよび結合χの一方または両方は、対象におけるインビボ加水分解切断を受け、
それにより、対象の標的細胞内にエンドタールを送達することを含む方法に関する。
【００１３】
本発明はまた、構造：
【００１４】
【化２】
2016538281.tif 000004
【００１５】
（ここで、
結合αは、存在せず、または存在し、
Ｘは、ＯＲ1、ＯＲ3またはＮＲ4Ｒ5であり
ここで、Ｒ1は、Ｃ1〜Ｃ20アルキル、Ｃ2〜Ｃ20アルケニル、またはＣ2〜Ｃ20アルキニルであり、
Ｒ3は、Ｈ、アルキル、アルキルアリール、アルキル−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ9）2、アルキル−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ9）2、アルキル−Ｏ（ＣＯ）−ＯＲ10、アルキル−Ｐ（Ｏ）（Ｏ−アルキル−Ｏ（ＣＯ）−ＯＲ10）2、またはアルキル−ＯＰ（Ｏ）（Ｏ−アルキル−Ｏ（ＣＯ）−ＯＲ10）2であり、
Ｒ4およびＲ5は、それぞれ独立して、Ｈ、アルキル−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ9）2、アルキル−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ9）2、アルキル−Ｏ（ＣＯ）−ＯＲ10、アルキル−Ｐ（Ｏ）（Ｏ−アルキル−Ｏ（ＣＯ）−ＯＲ10）2、またはアルキル−ＯＰ（Ｏ）（Ｏ−アルキル−Ｏ（ＣＯ）−ＯＲ10）2であり、
または、Ｒ4とＲ5は一緒になって、無置換のまたは置換されたシクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキニルまたはヘテロシクロアルキルを形成し、
Ｒ9およびＲ10は、それぞれ独立して、Ｈ、アルキル、アルケニル、またはアルキニルであり；
Ｙは、ＯＲ1、ＯＲ6またはＮＲ7Ｒ8であり、
ここで、Ｒ1は、Ｃ1〜Ｃ20アルキル、Ｃ2〜Ｃ20アルケニル、またはＣ2〜Ｃ20アルキニルであり、
Ｒ6は、アルキル−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ9）2、アルキル−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ9）2、アルキル−Ｏ（ＣＯ）−ＯＲ10、アルキル−Ｐ（Ｏ）（Ｏ−アルキル−Ｏ（ＣＯ）−ＯＲ10）2、またはアルキル−ＯＰ（Ｏ）（Ｏ−アルキル−Ｏ（ＣＯ）−ＯＲ10）2であり、
Ｒ7およびＲ8は、それぞれ独立して、Ｈ、アルキル−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ9）2、アルキル−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ9）2、アルキル−Ｏ（ＣＯ）−ＯＲ10、アルキル−Ｐ（Ｏ）（Ｏ−アルキル−Ｏ（ＣＯ）−ＯＲ10）2、またはアルキル−ＯＰ（Ｏ）（Ｏ−アルキル−Ｏ（ＣＯ）−ＯＲ10）2であり、
または、Ｒ7とＲ8は一緒になって、無置換のまたは置換されたシクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキニルまたはヘテロシクロアルキルを形成し、
Ｒ9およびＲ10は、それぞれ独立して、Ｈ、アルキル、アルケニル、またはアルキニルであり；
Ｘの１つが、ＯＨ、ＯＣＨ3またはＯ−アルキルアリールである場合、Ｙは、ＮＲ7Ｒ8以外であり、ここでＲ7およびＲ8は結合して、無置換のまたは置換されたピペラジン、モルホリンまたはチオモルホリンを形成する）を有する化合物またはその医薬的に許容される塩もしくはエステルに関する。
【００１６】
さらに本発明は、癌を患う対象の処置方法であって、治療有効量の、構造：
【００１７】
【化３】
2016538281.tif 000005
【００１８】
を有する化合物またはその医薬的に許容される塩もしくはエステルを投与して、それにより前記対象を処置することを含む方法に関する。
【００１９】
さらに本発明は、癌を患うヒト対象における癌細胞の増殖を阻害するためまたはアポトーシスを誘導するための方法であって、
治療有効量の構造：
【００２０】
【化４】
2016538281.tif 000006
【００２１】
を有する化合物またはその医薬的に許容される塩もしくはエステルを投与して、それにより、増殖を阻害するまたは癌細胞のアポトーシスを誘導することを含む方法に関する。
【００２２】
さらに本発明は、対象における癌の処置に使用するための、構造
【００２３】
【化５】
2016538281.tif 000007
【００２４】
を有する化合物またはその医薬的に許容される塩もしくはエステルに関する。
【図面の簡単な説明】
【００２５】
【図１Ａ】マウス肝臓におけるＰＰ２Ａに対する１００、１１３、１５１、１５３および１５７の阻害効果。一元配置分散分析を統計分析に使用した：対ビヒクル、３時間、*ｐ＜０．０５、**ｐ＜０．０１、***ｐ＜０．００１；対ビヒクル、６時間、#ｐ＜０．０５、##ｐ＜０．０１、###ｐ＜０．００１。
【図１Ｂ】（同上）
【図２Ａ】マウス脳におけるＰＰ２Ａに対する、１００、１１３、１５１、１５３および１５７の阻害効果。一元配置分散分析を統計分析に使用した：ビヒクル、３時間、*ｐ＜０．０５、**ｐ＜０．０１、***ｐ＜０．００１；対ビヒクル、６時間、#ｐ＜０．０５、##ｐ＜０．０１、###ｐ＜０．００１。
【図２Ｂ】（同上）
【図３Ａ−Ｂ】２ＬＭＰ癌細胞に対する、１００、１５３、１５７、１５８、１５９の細胞生存効果。
【図３Ｃ−Ｄ】（同上）
【図４Ａ−Ｂ】Ｕ−８７癌細胞に対する、１００、１５３、１５７、１５８、１５９の細胞生存効果。
【図４Ｃ−Ｄ】（同上）
【図５Ａ−Ｂ】Ａ５４９癌細胞に対する、１００、１５３、１５７、１５８、１５９の細胞生存効果。
【図６Ａ−Ｂ】（Ａ）ＳＤラットへの１５３のｉｖまたはｐｏ投与後の血漿ならびにｉｖ投与後の肝臓および脳における、１５３の濃度対時間曲線。（Ｂ）ＳＤラットへの１５３のｉｖまたはｐｏ投与後の血漿ならびにｉｖ投与後の肝臓における、エンドタールの濃度対時間曲線。
【図６Ｃ−Ｄ】（Ｃ）ＳＤラットへの１５７のｉｖまたはｐｏ投与後の血漿ならびにｉｖ投与後の肝臓および脳における、１５７の濃度対時間曲線。（Ｄ）ＳＤラットへの１５７のｉｖまたはｐｏ投与後の血漿ならびにｉｖ投与後の肝臓における、エンドタールの濃度対時間曲線。
【図７Ａ−Ｂ】（Ａ）ＳＤラットにおける、１ｍｇ／ｋｇのＩＶ投与後の１０５の平均血漿および肝臓濃度−時間プロファイル（Ｎ＝２／時間点）。（Ｂ）雄のＳＤラットにおける、１ｍｇ／ｋｇの１０５のＩＶ投与後のエンドタールの平均血漿および肝臓濃度−時間プロファイル（Ｎ＝２／時間点）。
【図７Ｃ】雄のＳＤラットにおける、１ｍｇ／ｋｇの１０５のＩＶ投与後の１０５およびエンドタールの平均血漿および肝臓濃度−時間プロファイル（Ｎ＝２／時間点）。
【図８Ａ−Ｂ】（Ａ）雄のＳＤラットにおける、１．４ｍｇ／ｋｇのＩＶまたはＰＯ投与後の１１３の平均血漿、脳および肝臓濃度−時間プロファイル（Ｎ＝２／時間点）。（Ｂ）雄のＳＤラットにおける、１．４ｍｇ／ｋｇの１１３のＩＶ投与後のエンドタールの平均血漿および肝臓濃度−時間プロファイル（Ｎ＝２／時間点）。
【図８Ｃ−Ｄ】（Ｃ）雄のＳＤラットにおける、１．４ｍｇ／ｋｇの１１３のＩＶ投与後の１００の平均血漿および肝臓濃度−時間プロファイル（Ｎ＝２／時間点）。（Ｄ）雄のＳＤラットにおける１．４ｍｇ／ｋｇのプロドラッグ１１３のＩＶまたはＰＯ投与後の１１３、１００およびエンドタールの平均血漿、脳および肝臓濃度−時間プロファイル（Ｎ＝２／時間点）。
【図９Ａ−Ｂ】（Ａ）ＳＤラットへの１００のｉｖ投与後の血漿における、１００の濃度対時間曲線。（Ｂ）ＳＤラットへの１００のｉｖ投与後の脳における、１００の濃度対時間曲線。
【図９Ｃ−Ｄ】（Ｃ）ＳＤラットへの１００のｉｖ投与後の肝臓における、１００の濃度対時間曲線。（Ｄ）ＳＤラットへの１００のｉｖ投与後の血漿における、エンドタールの濃度対時間曲線。
【図９Ｅ】（Ｅ）ＳＤラットへの１００のｉｖ投与後の肝臓における、エンドタールの濃度対時間曲線。
【発明の詳細な説明】
【００２６】
本発明は、対象の標的細胞にエンドタールをインビボ送達するための方法であって、構造：
【００２７】
【化６】
2016538281.tif 000008
【００２８】
（ここで、
Ｘは、ＯＲ3またはＮＲ4Ｒ5であり、
ここで、Ｒ3、Ｒ4およびＲ5はそれぞれＨもしくは有機部分であり、または
Ｒ4およびＲ5は一緒になって有機部分を形成し；
Ｙは、ＯＲ6またはＮＲ7Ｒ8であり、
ここで、Ｒ6、Ｒ7およびＲ8はそれぞれＨもしくは有機部分であり、または
Ｒ7およびＲ8は一緒になって有機部分を形成し；
ＸまたはＹの一方がＯＨである場合、ＸまたはＹの他方はＯＨ、ＮＲ4Ｒ5またはＮＲ7Ｒ8以外であり、ここでＲ4およびＲ5またはＲ7およびＲ8は一緒になってＮ−メチルピペラジンを形成する）を有する化合物またはその医薬的に許容される塩もしくはエステルを対象に投与することであって、
ここで、結合βおよび結合χの一方または両方は、対象におけるインビボ加水分解切断を受け、
それにより、対象の標的細胞内にエンドタールを送達することを含む方法に関する。
【００２９】
いくつかの態様において、ＸまたはＹの一方がＯＨである場合、ＸまたはＹの他方はＮＲ4Ｒ5またはＮＲ7Ｒ8以外であり、ここでＲ4およびＲ5またはＲ7およびＲ8は一緒になってＮ−ｔｅｒｔ−ブチルカルボキレートピペラジンを形成する、方法。
【００３０】
いくつかの態様において、ＸまたはＹの一方がＯＨである場合、ＸまたはＹの他方はＮＲ4Ｒ5またはＮＲ7Ｒ8以外であり、ここでＲ4およびＲ5もしくはＲ7およびＲ8は一緒になって、無置換のまたは置換されたピペラジン、モルホリンまたはチオモルホリンを形成する、方法。
【００３１】
いくつかの態様において、ＸまたはＹの一方がＮＨ2である場合、ＸまたはＹの他方はＯＨまたはＮＨ2以外である、方法。
【００３２】
いくつかの態様において、
Ｘは、ＯＲ3またはＮＲ4Ｒ5であり、
ここで、Ｒ3は、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、アルキルアリール、アルキルヘテロアリール、アルケニルアリール、アルケニルヘテロアリール、アルキニルアリール、アルキニルヘテロアリール、ヘテロアルキル、ヘテロアルケニル、ヘテロアルキニル、ヒドロキシアルキル、ヒドロキシアルケニル、ヒドロキシアルキニル、アルキル−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ9）2、アルキル−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ9）2、アルキル−Ｏ（ＣＯ）−ＯＲ10、アルキル−Ｐ（Ｏ）（Ｏ−アルキル−Ｏ（ＣＯ）−ＯＲ10）2、またはアルキル−ＯＰ（Ｏ）（Ｏ−アルキル−Ｏ（ＣＯ）−ＯＲ10）2であり、
Ｒ4およびＲ5は、それぞれ独立して、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、アルキルアリール、アルキルヘテロアリール、アルケニルアリール、アルケニルヘテロアリール、アルキニルアリール、アルキニルヘテロアリール、ヘテロアルキル、ヘテロアルケニル、ヘテロアルキニル、ヒドロキシアルキル、ヒドロキシアルケニル、ヒドロキシアルキニル、アルキル−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ9）2、アルキル−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ9）2、アルキル−Ｏ（ＣＯ）−ＯＲ10、アルキル−Ｐ（Ｏ）（Ｏ−アルキル−Ｏ（ＣＯ）−ＯＲ10）2、またはアルキル−ＯＰ（Ｏ）（Ｏ−アルキル−Ｏ（ＣＯ）−ＯＲ10）2であり、
または、Ｒ4とＲ5は一緒になって、無置換のまたは置換されたシクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキニルまたはヘテロシクロアルキルを形成し、
Ｒ9およびＲ10は、それぞれ独立して、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、またはアリールであり；
Ｙは、ＯＲ6またはＮＲ7Ｒ8であり、
ここで、Ｒ6は、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、アルキルアリール、アルキルヘテロアリール、アルケニルアリール、アルケニルヘテロアリール、アルキニルアリール、アルキニルヘテロアリール、ヘテロアルキル、ヘテロアルケニル、ヘテロアルキニル、ヒドロキシアルキル、ヒドロキシアルケニル、ヒドロキシアルキニル、アルキル−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ9）2、アルキル−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ9）2、アルキル−Ｏ（ＣＯ）−ＯＲ10、アルキル−Ｐ（Ｏ）（Ｏ−アルキル−Ｏ（ＣＯ）−ＯＲ10）2、またはアルキル−ＯＰ（Ｏ）（Ｏ−アルキル−Ｏ（ＣＯ）−ＯＲ10）2であり、
Ｒ7およびＲ8は、それぞれ独立して、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、アルキルアリール、アルキルヘテロアリール、アルケニルアリール、アルケニルヘテロアリール、アルキニルアリール、アルキニルヘテロアリール、ヘテロアルキル、ヘテロアルケニル、ヘテロアルキニル、ヒドロキシアルキル、ヒドロキシアルケニル、ヒドロキシアルキニル、アルキル−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ9）2、アルキル−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ9）2、アルキル−Ｏ（ＣＯ）−ＯＲ10、アルキル−Ｐ（Ｏ）（Ｏ−アルキル−Ｏ（ＣＯ）−ＯＲ10）2、またはアルキル−ＯＰ（Ｏ）（Ｏ−アルキル−Ｏ（ＣＯ）−ＯＲ10）2であり、
またはＲ7とＲ8は一緒になって、無置換のまたは置換されたシクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキニルまたはヘテロシクロアルキルを形成し、
Ｒ9およびＲ10は、それぞれ独立して、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、またはアリールである、
またはその化合物の医薬的に許容される塩もしくはエステルである、方法。
【００３３】
いくつかの態様において、
Ｘは、ＯＲ3またはＮＲ4Ｒ5であり、
ここで、Ｒ3は、Ｈ、アルキル、アルケニル、ヒドロキシアルキル、アルキルアリール、アルキル−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ9）2、アルキル−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ9）2、アルキル−Ｏ（ＣＯ）−ＯＲ10、アルキル−Ｐ（Ｏ）（Ｏ−アルキル−Ｏ（ＣＯ）−ＯＲ10）2、またはアルキル−ＯＰ（Ｏ）（Ｏ−アルキル−Ｏ（ＣＯ）−ＯＲ10）2であり、
Ｒ4およびＲ5は、それぞれ独立して、Ｈ、アルキル、アルケニル、ヒドロキシアルキル、アルキル−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ9）2、アルキル−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ9）2、アルキル−Ｏ（ＣＯ）−ＯＲ10、アルキル−Ｐ（Ｏ）（Ｏ−アルキル−Ｏ（ＣＯ）−ＯＲ10）2、またはアルキル−ＯＰ（Ｏ）（Ｏ−アルキル−Ｏ（ＣＯ）−ＯＲ10）2であり、
またはＲ4とＲ5は、一緒になって、無置換のまたは置換されたヘテロシクロアルキルを形成し、
Ｒ9およびＲ10は、それぞれ独立して、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、またはアリールであり、
Ｙは、ＯＲ6またはＮＲ7Ｒ8であり、
ここで、Ｒ6は、Ｈ、アルキル、アルケニル、ヒドロキシアルキル、アルキルアリール、アルキル−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ9）2、アルキル−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ9）2、アルキル−Ｏ（ＣＯ）−ＯＲ10、アルキル−Ｐ（Ｏ）（Ｏ−アルキル−Ｏ（ＣＯ）−ＯＲ10）2、またはアルキル−ＯＰ（Ｏ）（Ｏ−アルキル−Ｏ（ＣＯ）−ＯＲ10）2であり、
Ｒ7およびＲ8は、それぞれ独立して、Ｈ、アルキル、アルケニル、ヒドロキシアルキル、アルキル−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ9）2、アルキル−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ9）2、アルキル−Ｏ（ＣＯ）−ＯＲ10、アルキル−Ｐ（Ｏ）（Ｏ−アルキル−Ｏ（ＣＯ）−ＯＲ10）2、またはアルキル−ＯＰ（Ｏ）（Ｏ−アルキル−Ｏ（ＣＯ）−ＯＲ10）2であり、
またはＲ7とＲ8は、一緒になって、無置換のまたは置換されたヘテロシクロアルキルを形成し、
Ｒ9およびＲ10は、それぞれ独立して、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、またはアリールである、
またはその化合物の医薬的に許容される塩もしくはエステルである、方法。
【００３４】
いくつかの態様において、
Ｘは、ＯＲ3、
【００３５】
【化７】
2016538281.tif 000009
【００３６】
であり、
ここで、Ｒ3は、Ｈ、アルキル、アルケニル、ヒドロキシアルキル、アルキルアリール、アルキル−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ9）2、アルキル−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ9）2、アルキル−Ｏ（ＣＯ）−ＯＲ10、アルキル−Ｐ（Ｏ）（Ｏ−アルキル−Ｏ（ＣＯ）−ＯＲ10）2、またはアルキル−ＯＰ（Ｏ）（Ｏ−アルキル−Ｏ（ＣＯ）−ＯＲ10）2であり、
Ｒ9およびＲ10は、それぞれ独立して、Ｈ、アルキル、アルケニル、またはアルキニルであり、
Ｒ11は、Ｈ、アルキル、ヒドロキシアルキル、アルケニル、アルケニル、アルキニル、アリール、アルキルアリール、ヘテロアリール、アルキルヘテロアリール、
【００３７】
【化８】
2016538281.tif 000010
【００３８】
、−ＣＨ2ＣＮ、−ＣＨ2ＣＯ2Ｒ12、−ＣＨ2ＣＯＲ12、−ＮＨＲ12、または−ＮＨ+（Ｒ12）2であり、
Ｒ12は、それぞれ独立して、Ｈ、アルキル、アルケニルまたはアルキニルであり；
Ｙは、ＯＲ6、
【００３９】
【化９】
2016538281.tif 000011
【００４０】
であり、
ここで、Ｒ6は、Ｈ、アルキル、アルケニル、ヒドロキシアルキル、アルキルアリール、アルキル−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ9）2、アルキル−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ9）2、アルキル−Ｏ（ＣＯ）−ＯＲ10、アルキル−Ｐ（Ｏ）（Ｏ−アルキル−Ｏ（ＣＯ）−ＯＲ10）2、またはアルキル−ＯＰ（Ｏ）（Ｏ−アルキル−Ｏ（ＣＯ）−ＯＲ10）2であり、
Ｒ9およびＲ10は、それぞれ独立して、Ｈ、アルキル、アルケニル、またはアルキニルであり、
Ｒ11は、Ｈ、アルキル、ヒドロキシアルキル、アルケニル、アルケニル、アルキニル、アリール、アルキルアリール、ヘテロアリール、アルキルヘテロアリール、
【００４１】
【化１０】
2016538281.tif 000012
【００４２】
−ＣＨ2ＣＮ、−ＣＨ2ＣＯ2Ｒ12、−ＣＨ2ＣＯＲ12、−ＮＨＲ12、または−ＮＨ+（Ｒ12）2であり、
Ｒ9およびＲ10は、それぞれ独立して、Ｈ、アルキル、アルケニル、またはアルキニルであり、
Ｒ12は、それぞれ独立して、Ｈ、アルキル、アルケニルまたはアルキニルである、方法。
【００４３】
いくつかの態様において、化合物が、構造：
【００４４】
【化１１】
2016538281.tif 000013
【００４５】
（ここで、
Ｒ3は、Ｈ、アルキル、アルケニル、ヒドロキシアルキル、アルキルアリール、アルキル−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ9）2、アルキル−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ9）2、アルキル−Ｏ（ＣＯ）−ＯＲ10、アルキル−Ｐ（Ｏ）（Ｏ−アルキル−Ｏ（ＣＯ）−ＯＲ10）2、またはアルキル−ＯＰ（Ｏ）（Ｏ−アルキル−Ｏ（ＣＯ）−ＯＲ10）2であり、
Ｒ9およびＲ10は、それぞれ独立して、Ｈ、アルキル、アルケニル、またはアルキニルであり；
Ｙは、ＯＲ6、
【００４６】
【化１２】
2016538281.tif 000014
【００４７】
であり、
Ｒ6は、Ｈ、アルキル、アルケニル、ヒドロキシアルキル、アルキル−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ9）2、アルキル−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ9）2、アルキル−Ｏ（ＣＯ）−ＯＲ10、アルキル−Ｐ（Ｏ）（Ｏ−アルキル−Ｏ（ＣＯ）−ＯＲ10）2、またはアルキル−ＯＰ（Ｏ）（Ｏ−アルキル−Ｏ（ＣＯ）−ＯＲ10）2であり、
Ｒ9およびＲ10は、それぞれ独立して、Ｈ、アルキル、アルケニル、またはアルキニルであり、
Ｒ11は、Ｈ、アルキル、ヒドロキシアルキル、アルケニル、アルケニル、アルキニル、アリール、アルキルアリール、ヘテロアリール、アルキルヘテロアリール、
【００４８】
【化１３】
2016538281.tif 000015
【００４９】
−ＣＨ2ＣＮ、−ＣＨ2ＣＯ2Ｒ12、−ＣＨ2ＣＯＲ12、−ＮＨＲ12、または−ＮＨ+（Ｒ12）2であり、
Ｒ12は、それぞれ独立して、Ｈ、アルキル、アルケニルまたはアルキニルである）を有する、方法。
【００５０】
いくつかの態様において、化合物が、構造：
【００５１】
【化１４】
2016538281.tif 000016
【００５２】
（ここで、
それぞれｎ＝０〜１９、ｍ＝１〜２０、ｏ＝０〜８およびｏ’＝０〜６であり、
Ｒ9は、それぞれ独立して、Ｈ、アルキル、アルケニル、またはアルキニルであり
Ｙは、ＯＲ6、
【００５３】
【化１５】
2016538281.tif 000017
【００５４】
であり、
ここで、Ｒ6は、Ｈ、アルキル、アルケニル、ヒドロキシアルキル、アルキル−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ9）2、アルキル−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ9）2、アルキル−Ｏ（ＣＯ）−ＯＲ10、アルキル−Ｐ（Ｏ）（Ｏ−アルキル−Ｏ（ＣＯ）−ＯＲ10）2、またはアルキル−ＯＰ（Ｏ）（Ｏ−アルキル−Ｏ（ＣＯ）−ＯＲ10）2であり、
Ｒ9およびＲ10は、それぞれ独立して、Ｈ、アルキル、アルケニル、またはアルキニルであり、
Ｒ11は、Ｈ、アルキル、ヒドロキシアルキル、アルケニル、アルケニル、アルキニル、アリール、アルキルアリール、ヘテロアリール、アルキルヘテロアリール、
【００５５】
【化１６】
2016538281.tif 000018
【００５６】
−ＣＨ2ＣＮ、−ＣＨ2ＣＯ2Ｒ12、−ＣＨ2ＣＯＲ12、−ＮＨＲ12、または−ＮＨ+（Ｒ12）2であり、
Ｒ12は、それぞれ独立して、Ｈ、アルキル、アルケニルまたはアルキニルである）
を有する、方法。
【００５７】
いくつかの態様において、化合物が、構造：
【００５８】
【化１７】
2016538281.tif 000019
【００５９】
（ここで、
それぞれｎ＝０〜１９、ｍ＝１〜２０、ｏ＝０〜８およびｏ’＝０〜６であり、
Ｒ9は、それぞれ独立して、Ｈ、アルキル、アルケニルまたはアルキニルであり；
Ｙは、
【００６０】
【化１８】
2016538281.tif 000020
【００６１】
であり、ここで、
それぞれｎ＝０〜１９、ｍ＝１〜２０、ｏ＝０〜８およびｏ’＝０〜６であり、
Ｒ9は、それぞれ独立して、Ｈ、アルキル、アルケニルまたはアルキニルである）を有する、方法。
【００６２】
いくつかの態様において、化合物が、構造：
【００６３】
【化１９】
2016538281.tif 000021
【００６４】
（ここで、
それぞれｎ＝０〜１９、ｍ＝１〜２０、ｏ＝０〜８およびｏ’＝０〜６であり、
Ｒ9は、それぞれ独立して、Ｈ、アルキル、アルケニルまたはアルキニルであり；
Ｙは、
【００６５】
【化２０】
2016538281.tif 000022
【００６６】
であり、ここで、
それぞれｎ＝０〜１９、ｍ＝１〜２０、ｏ＝０〜８およびｏ’＝０〜６であり、
Ｒ9は、それぞれ独立して、Ｈ、アルキル、アルケニルまたはアルキニルである）を有する、方法。
【００６７】
いくつかの態様において、化合物が、構造：
【００６８】
【化２１】
2016538281.tif 000023
【００６９】
（ここで、
それぞれｎ＝０〜１９、ｍ＝１〜２０であり、
Ｒ9は、それぞれ独立して、Ｈ、アルキル、アルケニルまたはアルキニルであり；
Ｙは、
【００７０】
【化２２】
2016538281.tif 000024
【００７１】
であり、ここで、
それぞれｎ＝０〜１９、ｍ＝１〜２０であり、
Ｒ9は、それぞれ独立して、Ｈ、アルキル、アルケニルまたはアルキニルである）を有する、方法。
【００７２】
いくつかの態様において、化合物が、構造：
【００７３】
【化２３】
2016538281.tif 000025
【００７４】
（ここで、
それぞれｎ＝０〜４、ｍ＝２〜４であり、
Ｒ9は、それぞれ独立して、Ｈ、ＣＨ3、ＣＨ2ＣＨ3、またはＣＨ（ＣＨ3）2であり；
Ｙは、
【００７５】
【化２４】
2016538281.tif 000026
【００７６】
であり、ここで
それぞれｎ＝０〜４、およびｍ＝２〜４であり、
Ｒ9は、それぞれ独立して、Ｈ、ＣＨ3、ＣＨ2ＣＨ3、またはＣＨ（ＣＨ3）2である）を有する、方法。
【００７７】
いくつかの態様において、化合物が、構造：
【００７８】
【化２５】
2016538281.tif 000027
【００７９】
（ここで、
それぞれｎ＝０〜４、およびｍ＝２〜４であり、
Ｒ9は、それぞれ独立して、Ｈ、ＣＨ3、ＣＨ2ＣＨ3、またはＣＨ（ＣＨ3）2であり；
Ｙは、
【００８０】
【化２６】
2016538281.tif 000028
【００８１】
であり、ここで
それぞれｎ＝０〜４、およびｍ＝２〜４であり、
Ｒ9は、それぞれ独立して、Ｈ、ＣＨ3、ＣＨ2ＣＨ3、またはＣＨ（ＣＨ3）2である）を有する、方法。
【００８２】
いくつかの態様において、化合物が、構造：
【００８３】
【化２７】
2016538281.tif 000029
【００８４】
（ここで、
Ｒ4およびＲ5はそれぞれ、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルキル−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ9）2、アルキル−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ9）2、アルキル−Ｏ（ＣＯ）−ＯＲ10、アルキル−Ｐ（Ｏ）（Ｏ−アルキル−Ｏ（ＣＯ）−ＯＲ10）2、またはアルキル−ＯＰ（Ｏ）（Ｏ−アルキル−Ｏ（ＣＯ）−ＯＲ10）2であり、
Ｒ9およびＲ10は、それぞれ独立して、Ｈ、アルキル、アルケニル、またはアルキニルであり；
Ｙは、ＯＲ6、
【００８５】
【化２８】
2016538281.tif 000030
【００８６】
であり、
Ｒ6は、Ｈ、アルキル、アルケニル、ヒドロキシアルキル、アルキルアリール、アルキル−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ9）2、アルキル−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ9）2、アルキル−Ｏ（ＣＯ）−ＯＲ10、アルキル−Ｐ（Ｏ）（Ｏ−アルキル−Ｏ（ＣＯ）−ＯＲ10）2、またはアルキル−ＯＰ（Ｏ）（Ｏ−アルキル−Ｏ（ＣＯ）−ＯＲ10）2であり、
Ｒ9およびＲ10は、それぞれ独立してＨ、アルキル、アルケニル、またはアルキニルであり、
Ｒ11は、Ｈ、アルキル、ヒドロキシアルキル、アルケニル、アルケニル、アルキニル、アリール、アルキルアリール、ヘテロアリール、アルキルヘテロアリール、
【００８７】
【化２９】
2016538281.tif 000031
【００８８】
、−ＣＨ2ＣＮ、−ＣＨ2ＣＯ2Ｒ12、−ＣＨ2ＣＯＲ12、−ＮＨＲ12、または−ＮＨ+（Ｒ12）2であり、
Ｒ12は、それぞれ独立して、Ｈ、アルキル、アルケニルまたはアルキニルである）を有する、方法。
【００８９】
いくつかの態様において、化合物が、構造：
【００９０】
【化３０】
2016538281.tif 000032
【００９１】
（ここで、
それぞれｎ＝０〜１９、ｍ＝１〜２０、ｏ＝０〜８およびｏ’＝０〜４であり、
Ｒ9は、それぞれ独立して、Ｈ、アルキル、アルケニルまたはアルキニルであり；
Ｙは、ＯＲ6、
【００９２】
【化３１】
2016538281.tif 000033
【００９３】
であり、
Ｒ6は、Ｈ、アルキル、アルケニル、ヒドロキシアルキル、アルキル−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ9）2、アルキル−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ9）2、アルキル−Ｏ（ＣＯ）−ＯＲ10、アルキル−Ｐ（Ｏ）（Ｏ−アルキル−Ｏ（ＣＯ）−ＯＲ10）2、またはアルキル−ＯＰ（Ｏ）（Ｏ−アルキル−Ｏ（ＣＯ）−ＯＲ10）2であり、
Ｒ9およびＲ10は、それぞれ独立して、Ｈ、アルキル、アルケニル、またはアルキニルであり、
Ｒ11は、Ｈ、アルキル、ヒドロキシアルキル、アルケニル、アルケニル、アルキニル、アリール、アルキルアリール、ヘテロアリール、アルキルヘテロアリール、
【００９４】
【化３２】
2016538281.tif 000034
【００９５】
、−ＣＨ2ＣＮ、−ＣＨ2ＣＯ2Ｒ12、−ＣＨ2ＣＯＲ12、−ＮＨＲ12、または−ＮＨ+（Ｒ12）2であり、
Ｒ12は、それぞれ独立して、Ｈ、アルキル、アルケニルまたはアルキニルである）
を有する、方法。
【００９６】
いくつかの態様において、化合物が、構造：
【００９７】
【化３３】
2016538281.tif 000035
【００９８】
（ここで、
それぞれｎ＝０〜１９、ｍ＝１〜２０、ｏ＝０〜８およびｏ’＝０〜４であり、
Ｒ9は、それぞれ独立して、Ｈ、アルキル、アルケニルまたはアルキニルであり；
Ｙは、
【００９９】
【化３４】
2016538281.tif 000036
【０１００】
であり、ここで、
それぞれｎ＝０〜１９、ｍ＝１〜２０、ｏ＝０〜８およびｏ’＝０〜６であり、
Ｒ9は、それぞれ独立して、Ｈ、アルキル、アルケニルまたはアルキニルである）を有する、方法。
【０１０１】
いくつかの態様において、化合物が、構造：
【０１０２】
【化３５】
2016538281.tif 000037
【０１０３】
（ここで、
それぞれｎ＝０〜１９、ｍ＝１〜２０、ｏ＝０〜８およびｏ’＝０〜４であり、
Ｒ9は、それぞれ独立して、Ｈ、アルキル、アルケニルまたはアルキニルであり；
Ｙは、
【０１０４】
【化３６】
2016538281.tif 000038
【０１０５】
であり、ここで、
それぞれｎ＝０〜１９、ｍ＝１〜２０、ｏ＝０〜８およびｏ’＝０〜６であり、
Ｒ9は、それぞれ独立して、Ｈ、アルキル、アルケニルまたはアルキニルである）を有する、方法。
【０１０６】
いくつかの態様において、化合物が、構造：
【０１０７】
【化３７】
2016538281.tif 000039
【０１０８】
（ここで、
それぞれｎ＝０〜１９、ｍ＝１〜２０であり、
Ｒ9は、それぞれ独立して、Ｈ、アルキル、アルケニルまたはアルキニルであり；
Ｙは、
【０１０９】
【化３８】
2016538281.tif 000040
【０１１０】
であり、ここで、
それぞれｎ＝０〜１９、ｍ＝１〜２０であり、
Ｒ9は、それぞれ独立して、Ｈ、アルキル、アルケニルまたはアルキニルである）を有する、方法。
【０１１１】
いくつかの態様において、化合物が、構造：
【０１１２】
【化３９】
2016538281.tif 000041
【０１１３】
（ここで、
それぞれｎ＝０〜４、およびｍ＝２〜４であり、
Ｒ9は、それぞれ独立して、Ｈ、ＣＨ3、ＣＨ2ＣＨ3、またはＣＨ（ＣＨ3）2であり；
Ｙは、
【０１１４】
【化４０】
2016538281.tif 000042
【０１１５】
であり、ここで
それぞれｎ＝０〜４、およびｍ＝２〜４であり、
Ｒ9は、それぞれ独立して、Ｈ、ＣＨ3、ＣＨ2ＣＨ3、またはＣＨ（ＣＨ3）2である）を有する、方法。
【０１１６】
いくつかの態様において、化合物が、構造：
【０１１７】
【化４１】
2016538281.tif 000043
【０１１８】
（ここで、それぞれｎ＝２〜４、およびｍ＝２〜４である）を有する、方法。
【０１１９】
いくつかの態様において、化合物が、構造：
【０１２０】
【化４２】
2016538281.tif 000044
【０１２１】
（ここで、それぞれｎ＝２〜４、およびｍ＝２〜４である）を有する、方法。
【０１２２】
いくつかの態様において、化合物が、構造：
【０１２３】
【化４３】
2016538281.tif 000045
【０１２４】
（ここで、
Ｙは、ＯＲ6、
【０１２５】
【化４４】
2016538281.tif 000046
【０１２６】
であり、
Ｒ6は、Ｈ、アルキル、アルケニル、ヒドロキシアルキル、アルキルアリール、アルキル−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ9）2、アルキル−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ9）2、アルキル−Ｏ（ＣＯ）−ＯＲ10、アルキル−Ｐ（Ｏ）（Ｏ−アルキル−Ｏ（ＣＯ）−ＯＲ10）2、またはアルキル−ＯＰ（Ｏ）（Ｏ−アルキル−Ｏ（ＣＯ）−ＯＲ10）2であり、
Ｒ9およびＲ10は、それぞれ独立して、Ｈ、アルキル、アルケニル、またはアルキニルであり、
Ｒ11は、Ｈ、アルキル、ヒドロキシアルキル、アルケニル、アルケニル、アルキニル、アリール、アルキルアリール、ヘテロアリール、アルキルヘテロアリール、
【０１２７】
【化４５】
2016538281.tif 000047
【０１２８】
、−ＣＨ2ＣＮ、−ＣＨ2ＣＯ2Ｒ12、−ＣＨ2ＣＯＲ12、−ＮＨＲ12、または−ＮＨ+（Ｒ12）2であり、
Ｒ12は、それぞれ独立して、Ｈ、アルキル、アルケニルまたはアルキニルである）を有する、方法。
【０１２９】
いくつかの態様において、Ｙは、ＯＲ6、
【０１３０】
【化４６】
2016538281.tif 000048
【０１３１】
であり、
Ｒ6は、Ｈ、アルキル、アルケニル、ヒドロキシアルキル、アルキル−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ9）2、アルキル−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ9）2、アルキル−Ｏ（ＣＯ）−ＯＲ10、アルキル−Ｐ（Ｏ）（Ｏ−アルキル−Ｏ（ＣＯ）−ＯＲ10）2、またはアルキル−ＯＰ（Ｏ）（Ｏ−アルキル−Ｏ（ＣＯ）−ＯＲ10）2であり、
Ｒ9およびＲ10は、それぞれ独立して、Ｈ、アルキル、アルケニル、またはアルキニルであり、
Ｒ11は、Ｈ、アルキル、ヒドロキシアルキル、アルケニル、アルケニル、アルキニル、アリール、アルキルアリール、ヘテロアリール、アルキルヘテロアリール、
【０１３２】
【化４７】
2016538281.tif 000049
【０１３３】
、−ＣＨ2ＣＮ、−ＣＨ2ＣＯ2Ｒ12、−ＣＨ2ＣＯＲ12、−ＮＨＲ12、または−ＮＨ+（Ｒ12）2であり、
Ｒ12は、それぞれ独立して、Ｈ、アルキル、アルケニルまたはアルキニルである、方法。
【０１３４】
いくつかの態様において、Ｙは、
【０１３５】
【化４８】
2016538281.tif 000050
【０１３６】
であり、
それぞれｎ＝０〜１９、ｍ＝１〜２０、ｏ＝０〜８、およびｏ’＝１〜６であり、
Ｒ9は、それぞれ独立して、Ｈ、アルキル、アルケニルまたはアルキニルである、方法。
【０１３７】
いくつかの態様において、
Ｙは、
【０１３８】
【化４９】
2016538281.tif 000051
【０１３９】
であり、
それぞれｎ＝０〜１９、ｍ＝１〜２０であり、
Ｒ9は、それぞれ独立して、Ｈ、アルキル、アルケニルまたはアルキニルである、方法。
【０１４０】
いくつかの態様において、
Ｙは、
【０１４１】
【化５０】
2016538281.tif 000052
【０１４２】
であり、
それぞれｎ＝０〜４、およびｍ＝２〜４であり、
Ｒ9は、それぞれ独立して、Ｈ、ＣＨ3、ＣＨ2ＣＨ3、またはＣＨ（ＣＨ3）2である、方法。
【０１４３】
いくつかの態様において、化合物が、構造：
【０１４４】
【化５１】
2016538281.tif 000053
【０１４５】
（ここで、それぞれｎ＝２〜４、ｍ＝２〜４である）を有する、方法。
【０１４６】
いくつかの態様において、化合物が、構造：
【０１４７】
【化５２】
2016538281.tif 000054
【０１４８】
を有する化合物またはその医薬的に許容される塩もしくはエステルである、方法。
【０１４９】
いくつかの態様において、
Ｘは、ＯＨ、Ｏ-、ＯＲ13、Ｏ（ＣＨ2）1〜6Ｒ13、ＳＨ、Ｓ-、またはＳＲ13であり、
ここで、Ｒ13は、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリールであり、
Ｙは、
【０１５０】
【化５３】
2016538281.tif 000055
【０１５１】
であり、
ここで、Ｚは、Ｏ、Ｓ、ＮＲ14、Ｎ+ＨＲ14またはＮ+Ｒ14Ｒ14であり、
Ｒ10は独立して、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、
【０１５２】
【化５４】
2016538281.tif 000056
【０１５３】
、−ＣＨ2ＣＮ、−ＣＨ2ＣＯ2Ｒ15、または−ＣＨ2ＣＯＲ15であり、
Ｒ15は、それぞれ独立して、Ｈ、アルキル、アルケニルまたはアルキニルである、方法。
【０１５４】
いくつかの態様において、
Ｘは、ＯＨ、Ｏ-、またはＯＲ13であり、
ここで、Ｒ13は、アルキル、アルケニル、アルキニルまたはアリールであり；
Ｙは、
【０１５５】
【化５５】
2016538281.tif 000057
【０１５６】
であり、
ここで、Ｚは、Ｏ、Ｓ、ＮＲ14、Ｎ+ＨＲ14またはＮ+Ｒ14Ｒ14であり、
Ｒ14は、それぞれ独立して、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、
【０１５７】
【化５６】
2016538281.tif 000058
【０１５８】
である、方法。
【０１５９】
いくつかの態様において、
Ｘは、ＯＨ、Ｏ-、またはＯＲ13であり、
ここで、Ｒ13は、Ｈ、メチル、エチル、またはフェニルである、方法。
【０１６０】
いくつかの態様において、
Ｙは、
【０１６１】
【化５７】
2016538281.tif 000059
【０１６２】
であり、
ここで、Ｒ14は、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、または
【０１６３】
【化５８】
2016538281.tif 000060
【０１６４】
である、方法。
【０１６５】
いくつかの態様において、
Ｙは
【０１６６】
【化５９】
2016538281.tif 000061
【０１６７】
であり、
ここで、Ｒ14は、−Ｈ、−ＣＨ3、−ＣＨ2ＣＨ3、または
【０１６８】
【化６０】
2016538281.tif 000062
【０１６９】
である、方法。
【０１７０】
いくつかの態様において、
Ｙは
【０１７１】
【化６１】
2016538281.tif 000063
【０１７２】
である、方法。
【０１７３】
いくつかの態様において、
Ｙは
【０１７４】
【化６２】
2016538281.tif 000064
【０１７５】
であり、
ここで、Ｒ14は、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、
【０１７６】
【化６３】
2016538281.tif 000065
【０１７７】
である、方法。
【０１７８】
いくつかの態様において、
Ｙは、
【０１７９】
【化６４】
2016538281.tif 000066
【０１８０】
である、方法。
【０１８１】
いくつかの態様において、化合物が、構造：
【０１８２】
【化６５】
2016538281.tif 000067
【０１８３】
を有する化合物またはその医薬的に許容される塩もしくはエステルである、方法。
【０１８４】
いくつかの態様において、
Ｘは、ＯＨであり、
Ｙは
【０１８５】
【化６６】
2016538281.tif 000068
【０１８６】
である、方法。
【０１８７】
いくつかの態様において、化合物が、構造：
【０１８８】
【化６７】
2016538281.tif 000069
【０１８９】
を有する化合物またはその医薬的に許容される塩もしくはエステルである、方法。
【０１９０】
いくつかの態様において、
Ｘは、Ｏ（ＣＨ2）1〜6Ｒ16またはＯＲ16であり
ここで、Ｒ16はそれぞれ、Ｈ、アルキル、Ｃ2〜Ｃ12アルキル、置換されたアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、（Ｃ6Ｈ5）（ＣＨ2）1〜6（ＣＨＮＨＢＯＣ）ＣＯ2Ｈ、（Ｃ6Ｈ5）（ＣＨ2）1〜6（ＣＨＮＨ2）ＣＯ2Ｈ、（ＣＨ2）1〜6（ＣＨＮＨＢＯＣ）ＣＯ2Ｈ、（ＣＨ2）1〜6（ＣＨＮＨ2）ＣＯ2Ｈ、または（ＣＨ2）1〜6ＣＣｌ3であり；
Ｙは
【０１９１】
【化６８】
2016538281.tif 000070
【０１９２】
であり、
ここで、Ｚは、Ｏ、Ｓ、ＮＲ14、Ｎ+ＨＲ14またはＮ+Ｒ14Ｒ14であり、
Ｒ14は、それぞれ独立して、Ｈ、アルキル、ヒドロキシアルキル、Ｃ2〜Ｃ12アルキル、アルケニル、Ｃ4〜Ｃ12アルケニル、アルキニル、アリール、
【０１９３】
【化６９】
2016538281.tif 000071
【０１９４】
、−ＣＨ2ＣＮ、−ＣＨ2ＣＯ2Ｒ15、または−ＣＨ2ＣＯＲ15であり、
Ｒ15は、それぞれ独立して、Ｈ、アルキル、アルケニルまたはアルキニルである、方法。
【０１９５】
いくつかの態様において、
Ｘは、Ｏ（ＣＨ2）1〜6Ｒ16またはＯＲ16であり、
Ｒ16は、アリール、置換されたエチルまたは置換されたフェニルであり、
ここで、置換基はフェニルのパラ位である、方法。
【０１９６】
いくつかの態様において、
Ｙは、
【０１９７】
【化７０】
2016538281.tif 000072
【０１９８】
であり、
Ｒ14は、−Ｈ、−ＣＨ3、−ＣＨ2ＣＨ3、−ＣＨ2ＣＨ2ＯＨ、または
【０１９９】
【化７１】
2016538281.tif 000073
【０２００】
である、方法。
【０２０１】
いくつかの態様において、
Ｙは、
【０２０２】
【化７２】
2016538281.tif 000074
【０２０３】
である、方法。
【０２０４】
いくつかの態様において、
Ｙは、
【０２０５】
【化７３】
2016538281.tif 000075
【０２０６】
であり、
Ｒ14は、Ｈ、アルキル、ヒドロキシアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、
【０２０７】
【化７４】
2016538281.tif 000076
【０２０８】
である、方法。
【０２０９】
いくつかの態様において、
Ｙは、
【０２１０】
【化７５】
2016538281.tif 000077
【０２１１】
である、方法。
【０２１２】
いくつかの態様において、Ｘは、ＯＲ16、またはＯ（ＣＨ2）1〜2Ｒ16であり、
Ｒ16は、アリール、置換されたエチルまたは置換されたフェニルであり、ここで置換基はフェニルのパラ位であり、
Ｙは、
【０２１３】
【化７６】
2016538281.tif 000078
【０２１４】
であり、
Ｒ14は、アルキルまたはヒドロキシルアルキルである、方法。
【０２１５】
いくつかの態様において、
Ｘは、Ｏ（ＣＨ2）Ｒ16、またはＯＲ16であり、
Ｒ16は、フェニルまたはＣＨ2ＣＣｌ3、
【０２１６】
【化７７】
2016538281.tif 000079
【０２１７】
であり；
Ｙは、
【０２１８】
【化７８】
2016538281.tif 000080
【０２１９】
であり、
Ｒ10は、ＣＨ3またはＣＨ3ＣＨ2ＯＨである、方法。
【０２２０】
いくつかの態様において、Ｒ16は、ＣＨ2（ＣＨＮＨＢＯＣ）ＣＯ2Ｈ、ＣＨ2（ＣＨＮＨ2）ＣＯ2Ｈ、ＣＨ2ＣＣｌ3、（Ｃ6Ｈ5）（ＣＨ2）（ＣＨＮＨＢＯＣ）ＣＯ2Ｈ、または（Ｃ6Ｈ5）（ＣＨ2）（ＣＨＮＨ2）ＣＯ2Ｈである、方法。
【０２２１】
いくつかの態様において、化合物が、構造：
【０２２２】
【化７９】
2016538281.tif 000081
【０２２３】
を有する化合物またはその医薬的に許容される塩もしくはエステルである、方法。
【０２２４】
いくつかの態様において、化合物が、構造：
【０２２５】
【化８０】
2016538281.tif 000082
【０２２６】
（ここで、
結合αは、存在せず、
Ｒ1は、Ｃ2〜Ｃ20アルキル、Ｃ2〜Ｃ20アルケニル、またはＣ2〜Ｃ20アルキニルであり、
Ｒ2は、Ｈ、Ｃ1〜Ｃ12アルキル、Ｃ1〜Ｃ12アルケニル、Ｃ1〜Ｃ12アルキニル、Ｃ1〜Ｃ12アルキル−（フェニル）、Ｃ1〜Ｃ12アルキル−（ＯＨ）、またはＣ（Ｏ）Ｃ（ＣＨ3）3である）を有する化合物またはその医薬的に許容される塩である、方法。
【０２２７】
いくつかの態様において、化合物が、構造：
【０２２８】
【化８１】
2016538281.tif 000083
【０２２９】
を有する化合物またはその医薬的に許容される塩である、方法。
【０２３０】
いくつかの態様において、
Ｒ1は、Ｃ2〜Ｃ20アルキルまたはＣ2〜Ｃ20アルケニルであり、
Ｒ2は、Ｃ1〜Ｃ12アルキルである、方法。
【０２３１】
いくつかの態様において、
Ｒ1は、Ｃ2〜Ｃ20アルキルもしくはＣ2〜Ｃ20アルケニルであり、
Ｒ2は、Ｃ1〜Ｃ12アルキル−（フェニル）である；または
Ｒ1は、Ｃ2〜Ｃ20アルキルもしくはＣ2〜Ｃ20アルケニルであり、
Ｒ2は、Ｃ1〜Ｃ12アルキル−（ＯＨ）である；または
Ｒ1は、Ｃ2〜Ｃ20アルキルもしくはＣ2〜Ｃ20アルケニルであり、
Ｒ2は、−Ｃ（Ｏ）Ｃ（ＣＨ3）3である、方法。
【０２３２】
いくつかの態様において、
Ｒ1は、−ＣＨ2ＣＨ3、
−ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ3、
−ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ3、
−ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ3、
−ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ3、
−ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ3、
−ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ3、
−ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ3、または
−ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ3
である、方法。
【０２３３】
いくつかの態様において、
Ｒ1は、−ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ3、または
−ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ＝ＣＨＣＨ2ＣＨ＝ＣＨＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ3
である、方法。
【０２３４】
いくつかの態様において、
Ｒ2は、−Ｈ、−ＣＨ3、−ＣＨ2ＣＨ3、−ＣＨ2−フェニル、−ＣＨ2ＣＨ2−ＯＨ、または−Ｃ（Ｏ）Ｃ（ＣＨ3）3である、方法。
【０２３５】
いくつかの態様において、構造：
【０２３６】
【化８２】
2016538281.tif 000084
【０２３７】
を有する、方法。
【０２３８】
いくつかの態様において、
Ｒ1は、−ＣＨ2ＣＨ3、
−ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ3、
−ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ3、
−ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ3、
−ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ3、
−ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ3、
−ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ3、
−ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ3、
−ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ3、
−ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ3、または
−ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ＝ＣＨＣＨ2ＣＨ＝ＣＨＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ3
である、方法。
【０２３９】
いくつかの態様において、化合物が、構造：
【０２４０】
【化８３】
2016538281.tif 000085
【０２４１】
を有する化合物またはその医薬的に許容される塩もしくはエステルである、方法。
【０２４２】
いくつかの態様において、対象の標的細胞へのエンドタールの送達が、疾患を患う対象における疾患を処置するために有効である、方法。
【０２４３】
いくつかの態様において、疾患が、癌である、方法。
【０２４４】
いくつかの態様において、癌が、乳癌、結腸癌、大細胞肺癌、肺腺癌、小細胞肺癌、胃癌、肝臓癌、卵巣腺癌、膵臓癌、前立腺癌、前骨髄球性白血病（ｐｒｏｍｙｌｏｃｙｔｉｃ  ｌｅｕｋｅｍｉａ）、慢性骨髄性白血病、急性リンパ性白血病、結腸直腸癌、卵巣癌、リンパ腫、非ホジキンリンパ腫またはホジキンリンパ腫である、方法。
【０２４５】
いくつかの態様において、癌が、脳癌である、方法。
【０２４６】
いくつかの態様において、脳癌が、神経膠腫、毛様細胞性星状細胞腫、低悪性度びまん性星状細胞腫、退形成星状細胞腫、多形膠芽腫、乏突起星状細胞腫、上衣腫、髄膜腫、脳下垂体腫瘍、中枢神経系原発リンパ腫、髄芽細胞腫、頭蓋咽頭腫またはびまん性内在性橋膠腫細胞である、方法。
【０２４７】
いくつかの態様において、さらに対象に抗癌作用因子を投与することを含む方法。
【０２４８】
いくつかの態様において、抗癌作用因子が、Ｘ線または電離放射線から選択される、方法。
【０２４９】
いくつかの態様において、抗癌作用因子が、ＤＮＡ損傷剤、ＤＮＡインターカレート剤、微小管安定化剤、微小管脱安定化剤、紡錘体毒素、アバレリックス、アルデスロイキン、アレムツズマブ、アリトレチノイン（ａｌｉｔｅｒｔｉｎｏｉｎ）、アロプリノール、アルトレタミン、アミホスチン、アナキンラ、アナストロゾール、三酸化ヒ素、アスパラギナーゼ、アザシチジン、ベバシズマブ、ベキサロテン、ブレオマイシン、ボルテゾミブ、ブスルファン、カルステロン、カペシタビン、カルボプラチン、カルムスチン、セレコキシブ、セツキシマブ、クロラムブシル、シスプラチン、クラドリビン、クロファラビン、シクロホスファミド、シタラビン、ダカルバジン、ダクチノマイシン、アクチノマイシンＤ、ダルテパリンナトリウム、ダルベポエチンα、ダサチニブ、ダウノルビシン、ダウノマイシン、デシタビン、デニロイキン、デクスラゾキサン、ドセタキセル、ドキソルビシン、プロピオン酸ドロモスタノロン、エクリズマブ、エピルビシン、エポエチンα、エルロチニブ、エストラムスチン、リン酸エトポシド、エトポシド、ＶＰ−１６，エキセメスタン、クエン酸フェンタニル、フィルグラスチム、フロクスウリジン、フルダラビン、フルオロウラシル、フルベストラント、ゲフィチニブ、ゲムシタビン、酢酸ゴセレリン、酢酸ヒストレリン、ヒドロキシ尿素、イブリツモマブチウキセタン、イダルビシン、イホスファミド、メシル酸イマチニブ、インターフェロンα２ａ、インターフェロンα２ｂ、イリノテカン、ラパチニブジトシレート、レナリドミド、レトロゾール、ロイコボリン（ｌｅｕｃｏｖｒｉｎ）、酢酸ロイプロリド、レバミゾール、ロムスチン、メクロレタミン、酢酸メガストロール、メルファラン、メルカプトプリン、メスナ、メトトレキサート、メトキサレン、マイトマイシンＣ、ミトタン、ミトキサントロン、フェンプロピオン酸ナンドロロン、ネララビン、ノフェツモマブ、オプレルベキン、オキサリプラチン、パクリタキセル、パリフェルミン、パミドロネート、パニツムマブ、ペガデマーゼ、ペガスパルガーゼ、ペグフィルグラスチム、ペグインターフェロンα２ｂ、ペメトレキセド二ナトリウム、ペントスタチン、ピポブロマン、プリカマイシン、ミトラマイシン、ポルフィマーナトリウム、プロカルバジン、キナクリン、ラスブリカーゼ、リツキシマブ、サルグラモスチム（ｓａｒｇｒｍｏｓｔｉｍ）、ソラフェニブ、ストレプトゾシン、スニチニブ、マレイン酸スニチニブ、タルク、タモキシフェン、テモゾロミド、テニポシド、ＶＭ−２６、テストラクトン、サリドマイド、チオグアニン、Ｇ−ＴＧ、チオテパ、トポテカン、トレミフェン、トシツモマブ、トラスツズマブ、トレチノイン（ＡＴＲＡ）、ウラシルマスタード、バルルビシン（ｂａｌｒｕｎｉｃｉｎ）、ビンブラスチン、ビンクリスチン、ビノレルビン、ボリノスタット、ゾレドロネート、ゾレドロン酸、アブラキサンおよびブレンツキシマブベドチンから選択される、方法。
【０２５０】
いくつかの態様において、標的細胞が癌細胞である、方法。
【０２５１】
いくつかの態様において、癌細胞が、乳癌、結腸癌、大細胞肺癌、肺腺癌、小細胞肺癌、胃癌、肝臓癌、卵巣腺癌、膵臓癌、前立腺癌、前骨髄球性白血病（ｐｒｏｍｙｌｏｃｙｔｉｃ  ｌｅｕｋｅｍｉａ）、慢性骨髄性白血病（ｃｈｒｏｎｉｃｍｙｅｌｏｃｙｔｉｃ  ｌｅｕｅｍｉａ）、急性リンパ性白血病、結腸直腸癌、卵巣癌、リンパ腫、非ホジキンリンパ腫またはホジキンリンパ腫の細胞である、方法。
【０２５２】
いくつかの態様において、癌細胞が、脳癌細胞である、方法。
【０２５３】
いくつかの態様において、脳癌細胞が、神経膠腫、毛様細胞性星状細胞腫、低悪性度びまん性星状細胞腫、退形成星状細胞腫、多形膠芽腫、乏突起星状細胞腫、上衣腫、髄膜腫、脳下垂体腫瘍、中枢神経系原発リンパ腫、髄芽細胞腫、頭蓋咽頭腫またはびまん性内在性橋膠腫細胞である、方法。
【０２５４】
いくつかの態様において、標的細胞が、対象の脳にある、方法。
【０２５５】
いくつかの態様において、エンドタールが、対象の脳の標的細胞に送達される、方法。
【０２５６】
いくつかの態様において、結合βおよび／またはχの加水分解切断が、対象におけるカルボキシエステラーゼまたはアミダーゼにより促進される、方法。
【０２５７】
また本発明は、構造：
【０２５８】
【化８４】
2016538281.tif 000086
【０２５９】
（ここで、
結合αは、存在せず、または存在し、
Ｘは、ＯＲ1、ＯＲ3またはＮＲ4Ｒ5であり
ここで、Ｒ1は、Ｃ1〜Ｃ20アルキル、Ｃ2〜Ｃ20アルケニル、またはＣ2〜Ｃ20アルキニルであり、
Ｒ3は、Ｈ、アルキル、アルキルアリール、アルキル−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ9）2、アルキル−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ9）2、アルキル−Ｏ（ＣＯ）−ＯＲ10、アルキル−Ｐ（Ｏ）（Ｏ−アルキル−Ｏ（ＣＯ）−ＯＲ10）2、またはアルキル−ＯＰ（Ｏ）（Ｏ−アルキル−Ｏ（ＣＯ）−ＯＲ10）2であり、
Ｒ4およびＲ5は、それぞれ独立して、Ｈ、アルキル−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ9）2、アルキル−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ9）2、アルキル−Ｏ（ＣＯ）−ＯＲ10、アルキル−Ｐ（Ｏ）（Ｏ−アルキル−Ｏ（ＣＯ）−ＯＲ10）2、またはアルキル−ＯＰ（Ｏ）（Ｏ−アルキル−Ｏ（ＣＯ）−ＯＲ10）2であり、
または、Ｒ4とＲ5は一緒になって、無置換のまたは置換されたシクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキニルまたはヘテロシクロアルキルを形成し、
Ｒ9およびＲ10は、それぞれ独立して、Ｈ、アルキル、アルケニル、またはアルキニルであり；
Ｙは、ＯＲ1、ＯＲ6またはＮＲ7Ｒ8であり、
ここで、Ｒ1は、Ｃ1〜Ｃ20アルキル、Ｃ2〜Ｃ20アルケニル、またはＣ2〜Ｃ20アルキニルであり、
Ｒ6は、アルキル−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ9）2、アルキル−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ9）2、アルキル−Ｏ（ＣＯ）−ＯＲ10、アルキル−Ｐ（Ｏ）（Ｏ−アルキル−Ｏ（ＣＯ）−ＯＲ10）2、またはアルキル−ＯＰ（Ｏ）（Ｏ−アルキル−Ｏ（ＣＯ）−ＯＲ10）2であり、
Ｒ7およびＲ8は、それぞれ独立して、Ｈ、アルキル−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ9）2、アルキル−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ9）2、アルキル−Ｏ（ＣＯ）−ＯＲ10、アルキル−Ｐ（Ｏ）（Ｏ−アルキル−Ｏ（ＣＯ）−ＯＲ10）2、またはアルキル−ＯＰ（Ｏ）（Ｏ−アルキル−Ｏ（ＣＯ）−ＯＲ10）2であり、
または、Ｒ7とＲ8は一緒になって、無置換のまたは置換されたシクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキニルまたはヘテロシクロアルキルを形成し、
Ｒ9およびＲ10は、それぞれ独立して、Ｈ、アルキル、アルケニル、またはアルキニルであり；
Ｘの１つが、ＯＨ、ＯＣＨ3またはＯ−アルキルアリールである場合、Ｙは、ＮＲ7Ｒ8以外であり、ここでＲ7およびＲ8は結合して、無置換のまたは置換されたピペラジン、モルホリンまたはチオモルホリンを形成する）を有する化合物またはその医薬的に許容される塩もしくはエステルに関する。
【０２６０】
いくつかの態様において、
Ｘは、ＯＲ3、
【０２６１】
【化８５】
2016538281.tif 000087
【０２６２】
であり、
ここで、Ｒ3は、Ｈ、アルキル、アルキルアリール、アルキル−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ9）2、アルキル−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ9）2、アルキル−Ｏ（ＣＯ）−ＯＲ10、アルキル−Ｐ（Ｏ）（Ｏ−アルキル−Ｏ（ＣＯ）−ＯＲ10）2、またはアルキル−ＯＰ（Ｏ）（Ｏ−アルキル−Ｏ（ＣＯ）−ＯＲ10）2であり、
Ｒ9およびＲ10は、それぞれ独立して、Ｈ、アルキル、アルケニル、またはアルキニルであり、
Ｒ11は、Ｈ、アルキル、ヒドロキシアルキル、アルケニル、アルケニル、アルキニル、アリール、アルキルアリール、ヘテロアリール、アルキルヘテロアリール、
【０２６３】
【化８６】
2016538281.tif 000088
【０２６４】
、−ＣＨ2ＣＮ、−ＣＨ2ＣＯ2Ｒ12、−ＣＨ2ＣＯＲ12、−ＮＨＲ12、または−ＮＨ+（Ｒ12）2であり、
Ｒ12は、それぞれ独立して、Ｈ、アルキル、アルケニルまたはアルキニルであり；
Ｙは、ＯＲ6、
【０２６５】
【化８７】
2016538281.tif 000089
【０２６６】
であり、
ここで、Ｒ6は、アルキル−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ9）2、アルキル−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ9）2、アルキル−Ｏ（ＣＯ）−ＯＲ10、アルキル−Ｐ（Ｏ）（Ｏ−アルキル−Ｏ（ＣＯ）−ＯＲ10）2、またはアルキル−ＯＰ（Ｏ）（Ｏ−アルキル−Ｏ（ＣＯ）−ＯＲ10）2であり、
Ｒ9およびＲ10は、それぞれ独立して、Ｈ、アルキル、アルケニル、またはアルキニルであり、
Ｒ11は、Ｈ、アルキル、ヒドロキシアルキル、アルケニル、アルケニル、アルキニル、アリール、アルキルアリール、ヘテロアリール、アルキルヘテロアリール、
【０２６７】
【化８８】
2016538281.tif 000090
【０２６８】
、−ＣＨ2ＣＮ、−ＣＨ2ＣＯ2Ｒ12、−ＣＨ2ＣＯＲ12、−ＮＨＲ12、または−ＮＨ+（Ｒ12）2であり、
Ｒ9およびＲ10は、それぞれ独立して、Ｈ、アルキル、アルケニル、またはアルキニルであり、
Ｒ12は、それぞれ独立して、Ｈ、アルキル、アルケニルまたはアルキニルである、化合物。
【０２６９】
いくつかの態様において、構造：
【０２７０】
【化８９】
2016538281.tif 000091
【０２７１】
（ここで、
Ｒ3は、Ｈ、アルキル、アルキルアリール、アルキル−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ9）2、アルキル−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ9）2、アルキル−Ｏ（ＣＯ）−ＯＲ10、アルキル−Ｐ（Ｏ）（Ｏ−アルキル−Ｏ（ＣＯ）−ＯＲ10）2、またはアルキル−ＯＰ（Ｏ）（Ｏ−アルキル−Ｏ（ＣＯ）−ＯＲ10）2であり、
Ｒ9およびＲ10は、それぞれ独立して、Ｈ、アルキル、アルケニル、またはアルキニルであり；
Ｙは、ＯＲ6、
【０２７２】
【化９０】
2016538281.tif 000092
【０２７３】
であり、
Ｒ6は、アルキル−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ9）2、アルキル−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ9）2、アルキル−Ｏ（ＣＯ）−ＯＲ10、アルキル−Ｐ（Ｏ）（Ｏ−アルキル−Ｏ（ＣＯ）−ＯＲ10）2、またはアルキル−ＯＰ（Ｏ）（Ｏ−アルキル−Ｏ（ＣＯ）−ＯＲ10）2であり、
Ｒ9およびＲ10は、それぞれ独立して、Ｈ、アルキル、アルケニル、またはアルキニルであり、
Ｒ11は、Ｈ、アルキル、ヒドロキシアルキル、アルケニル、アルケニル、アルキニル、アリール、アルキルアリール、ヘテロアリール、アルキルヘテロアリール、
【０２７４】
【化９１】
2016538281.tif 000093
【０２７５】
、−ＣＨ2ＣＮ、−ＣＨ2ＣＯ2Ｒ12、−ＣＨ2ＣＯＲ12、−ＮＨＲ12、または−ＮＨ+（Ｒ12）2であり、
Ｒ12は、それぞれ独立して、Ｈ、アルキル、アルケニルまたはアルキニルである）を有する、化合物。
【０２７６】
いくつかの態様において、構造：
【０２７７】
【化９２】
2016538281.tif 000094
【０２７８】
（ここで、
それぞれｎ＝０〜１９、ｍ＝１〜２０、ｏ＝０〜８およびｏ’＝０〜６であり、
Ｒ9は、それぞれ独立して、Ｈ、アルキル、アルケニル、またはアルキニルであり
Ｙは、ＯＲ6、
【０２７９】
【化９３】
2016538281.tif 000095
【０２８０】
であり、
ここで、Ｒ6は、Ｈ、アルキル−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ9）2、アルキル−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ9）2、アルキル−Ｏ（ＣＯ）−ＯＲ10、アルキル−Ｐ（Ｏ）（Ｏ−アルキル−Ｏ（ＣＯ）−ＯＲ10）2、またはアルキル−ＯＰ（Ｏ）（Ｏ−アルキル−Ｏ（ＣＯ）−ＯＲ10）2であり、
Ｒ9およびＲ10は、それぞれ独立して、Ｈ、アルキル、アルケニル、またはアルキニルであり、
Ｒ11は、Ｈ、アルキル、ヒドロキシアルキル、アルケニル、アルケニル、アルキニル、アリール、アルキルアリール、ヘテロアリール、アルキルヘテロアリール、
【０２８１】
【化９４】
2016538281.tif 000096
【０２８２】
、−ＣＨ2ＣＮ、−ＣＨ2ＣＯ2Ｒ12、−ＣＨ2ＣＯＲ12、−ＮＨＲ12、または−ＮＨ+（Ｒ12）2であり、
Ｒ12は、それぞれ独立して、Ｈ、アルキル、アルケニルまたはアルキニルである）
を有する、化合物。
【０２８３】
いくつかの態様において、構造：
【０２８４】
【化９５】
2016538281.tif 000097
【０２８５】
（ここで、
それぞれｎ＝０〜１９、ｍ＝１〜２０、ｏ＝０〜８およびｏ’＝０〜６であり、
Ｒ9は、それぞれ独立して、Ｈ、アルキル、アルケニルまたはアルキニルであり；
Ｙは、
【０２８６】
【化９６】
2016538281.tif 000098
【０２８７】
であり、ここで、
それぞれｎ＝０〜１９、ｍ＝１〜２０、ｏ＝０〜８およびｏ’＝０〜６であり、
Ｒ9は、それぞれ独立して、Ｈ、アルキル、アルケニルまたはアルキニルである）
を有する、化合物。
【０２８８】
いくつかの態様において、構造：
【０２８９】
【化９７】
2016538281.tif 000099
【０２９０】
（ここで、
それぞれｎ＝０〜１９、ｍ＝１〜２０、ｏ＝０〜８およびｏ’＝０〜６であり、
Ｒ9は、それぞれ独立して、Ｈ、アルキル、アルケニルまたはアルキニルであり；
Ｙは、
【０２９１】
【化９８】
2016538281.tif 000100
【０２９２】
であり、ここで、
それぞれｎ＝０〜１９、ｍ＝１〜２０、ｏ＝０〜８およびｏ’＝０〜６であり、
Ｒ9は、それぞれ独立して、Ｈ、アルキル、アルケニルまたはアルキニルである）を有する、化合物。
【０２９３】
いくつかの態様において、構造：
【０２９４】
【化９９】
2016538281.tif 000101
【０２９５】
（ここで、
それぞれｎ＝０〜１９、ｍ＝１〜２０であり、
Ｒ9は、それぞれ独立して、Ｈ、アルキル、アルケニルまたはアルキニルであり；
Ｙは、
【０２９６】
【化１００】
2016538281.tif 000102
【０２９７】
であり、ここで、
それぞれｎ＝０〜１９、ｍ＝１〜２０であり、
Ｒ9は、それぞれ独立して、Ｈ、アルキル、アルケニルまたはアルキニルである）
を有する、化合物。
【０２９８】
いくつかの態様において、構造：
【０２９９】
【化１０１】
2016538281.tif 000103
【０３００】
（ここで、
それぞれｎ＝０〜４、およびｍ＝２〜４であり、
Ｒ9は、それぞれ独立して、Ｈ、ＣＨ3、ＣＨ2ＣＨ3、またはＣＨ（ＣＨ3）2であり；
Ｙは、
【０３０１】
【化１０２】
2016538281.tif 000104
【０３０２】
であり、ここで
それぞれｎ＝０〜４、およびｍ＝２〜４であり、
Ｒ9は、それぞれ独立して、Ｈ、ＣＨ3、ＣＨ2ＣＨ3、またはＣＨ（ＣＨ3）2である）を有する、化合物。
【０３０３】
いくつかの態様において、構造：
【０３０４】
【化１０３】
2016538281.tif 000105
【０３０５】
（ここで、
Ｒ4およびＲ5はそれぞれ、Ｈ、アルキル−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ9）2、アルキル−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ9）2、アルキル−Ｏ（ＣＯ）−ＯＲ10、アルキル−Ｐ（Ｏ）（Ｏ−アルキル−Ｏ（ＣＯ）−ＯＲ10）2、またはアルキル−ＯＰ（Ｏ）（Ｏ−アルキル−Ｏ（ＣＯ）−ＯＲ10）2であり、
Ｒ9およびＲ10は、それぞれ独立して、Ｈ、アルキル、アルケニル、またはアルキニルであり；
Ｙは、ＯＲ6、
【０３０６】
【化１０４】
2016538281.tif 000106
【０３０７】
であり、
Ｒ6は、Ｈ、アルキル、アルキルアリール、アルキル−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ9）2、アルキル−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ9）2、アルキル−Ｏ（ＣＯ）−ＯＲ10、アルキル−Ｐ（Ｏ）（Ｏ−アルキル−Ｏ（ＣＯ）−ＯＲ10）2、またはアルキル−ＯＰ（Ｏ）（Ｏ−アルキル−Ｏ（ＣＯ）−ＯＲ10）2であり、
Ｒ9およびＲ10は、それぞれ独立して、Ｈ、アルキル、アルケニル、またはアルキニルであり、
Ｒ11は、Ｈ、アルキル、ヒドロキシアルキル、アルケニル、アルケニル、アルキニル、アリール、アルキルアリール、ヘテロアリール、アルキルヘテロアリール、
【０３０８】
【化１０５】
2016538281.tif 000107
【０３０９】
、−ＣＨ2ＣＮ、−ＣＨ2ＣＯ2Ｒ12、−ＣＨ2ＣＯＲ12、−ＮＨＲ12、または−ＮＨ+（Ｒ12）2であり、
Ｒ12は、それぞれ独立して、Ｈ、アルキル、アルケニルまたはアルキニルである）を有する、化合物。
【０３１０】
いくつかの態様において、構造：
【０３１１】
【化１０６】
2016538281.tif 000108
【０３１２】
（ここで、
それぞれｎ＝０〜１９、ｍ＝１〜２０、ｏ＝０〜８およびｏ’＝０〜４であり、
Ｒ9は、それぞれ独立して、Ｈ、アルキル、アルケニルまたはアルキニルであり；
Ｙは、ＯＲ6、
【０３１３】
【化１０７】
2016538281.tif 000109
【０３１４】
であり、
ここで、Ｒ6は、アルキル−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ9）2、アルキル−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ9）2、アルキル−Ｏ（ＣＯ）−ＯＲ10、アルキル−Ｐ（Ｏ）（Ｏ−アルキル−Ｏ（ＣＯ）−ＯＲ10）2、またはアルキル−ＯＰ（Ｏ）（Ｏ−アルキル−Ｏ（ＣＯ）−ＯＲ10）2であり、
Ｒ11は、Ｈ、アルキル、ヒドロキシアルキル、アルケニル、アルケニル、アルキニル、アリール、アルキルアリール、ヘテロアリール、アルキルヘテロアリール、
【０３１５】
【化１０８】
2016538281.tif 000110
【０３１６】
、−ＣＨ2ＣＮ、−ＣＨ2ＣＯ2Ｒ12、−ＣＨ2ＣＯＲ12、−ＮＨＲ12、または−ＮＨ+（Ｒ12）2であり、
Ｒ9およびＲ10は、それぞれ独立して、Ｈ、アルキル、アルケニル、またはアルキニルであり、
Ｒ12は、それぞれ独立して、Ｈ、アルキル、アルケニルまたはアルキニルである）を有する、化合物。
【０３１７】
いくつかの態様において、構造：
【０３１８】
【化１０９】
2016538281.tif 000111
【０３１９】
（ここで、
それぞれｎ＝０〜１９、ｍ＝１〜２０、ｏ＝０〜８およびｏ’＝０〜４であり、
Ｒ9は、それぞれ独立して、Ｈ、アルキル、アルケニルまたはアルキニルであり；
Ｙは、
【０３２０】
【化１１０】
2016538281.tif 000112
【０３２１】
であり、ここで、
それぞれｎ＝０〜１９、ｍ＝１〜２０、ｏ＝０〜８およびｏ’＝０〜６であり、
Ｒ9は、それぞれ独立して、Ｈ、アルキル、アルケニルまたはアルキニルである）を有する、化合物。
【０３２２】
いくつかの態様において、構造：
【０３２３】
【化１１１】
2016538281.tif 000113
【０３２４】
（ここで、
それぞれｎ＝０〜１９、ｍ＝１〜２０、ｏ＝０〜８およびｏ’＝０〜４であり、
Ｒ9は、それぞれ独立して、Ｈ、アルキル、アルケニルまたはアルキニルであり；
Ｙは、
【０３２５】
【化１１２】
2016538281.tif 000114
【０３２６】
であり、ここで、
それぞれｎ＝０〜１９、ｍ＝１〜２０、ｏ＝０〜８およびｏ’＝０〜６であり、
Ｒ9は、それぞれ独立して、Ｈ、アルキル、アルケニルまたはアルキニルである）を有する、化合物。
【０３２７】
いくつかの態様において、構造：
【０３２８】
【化１１３】
2016538281.tif 000115
【０３２９】
（ここで、
それぞれｎ＝０〜１９、ｍ＝１〜２０であり、
Ｒ9は、それぞれ独立して、Ｈ、アルキル、アルケニルまたはアルキニルであり；
Ｙは、
【０３３０】
【化１１４】
2016538281.tif 000116
【０３３１】
であり、ここで、
それぞれｎ＝０〜１９、ｍ＝１〜２０であり、
Ｒ9は、それぞれ独立して、Ｈ、アルキル、アルケニルまたはアルキニルである）を有する、化合物。
【０３３２】
いくつかの態様において、構造：
【０３３３】
【化１１５】
2016538281.tif 000117
【０３３４】
（ここで、
それぞれｎ＝０〜４、およびｍ＝２〜４であり、
Ｒ9は、それぞれ独立して、Ｈ、ＣＨ3、ＣＨ2ＣＨ3、またはＣＨ（ＣＨ3）2であり；
Ｙは、
【０３３５】
【化１１６】
2016538281.tif 000118
【０３３６】
であり、ここで
それぞれｎ＝０〜４、およびｍ＝２〜４であり、
Ｒ9は、それぞれ独立して、Ｈ、ＣＨ3、ＣＨ2ＣＨ3、またはＣＨ（ＣＨ3）2である）を有する、化合物。
【０３３７】
いくつかの態様において、構造：
【０３３８】
【化１１７】
2016538281.tif 000119
【０３３９】
（ここで、それぞれｎ＝２〜４、ｍ＝２〜４である）を有する、化合物。
【０３４０】
いくつかの態様において、構造：
【０３４１】
【化１１８】
2016538281.tif 000120
【０３４２】
を有する化合物またはその医薬的に許容される塩もしくはエステル。
【０３４３】
いくつかの態様において、構造：
【０３４４】
【化１１９】
2016538281.tif 000121
【０３４５】
（ここで、それぞれｎ＝２〜４、ｍ＝２〜４である）を有する、化合物。
【０３４６】
いくつかの態様において、構造：
【０３４７】
【化１２０】
2016538281.tif 000122
【０３４８】
（ここで、
Ｙは、ＯＲ1、ＯＲ6、
【０３４９】
【化１２１】
2016538281.tif 000123
【０３５０】
であり、
ここで、Ｒ1は、Ｃ2〜Ｃ20アルキル、Ｃ2〜Ｃ20アルケニル、またはＣ2〜Ｃ20アルキニルであり、
Ｒ6は、アルキル−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ9）2、アルキル−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ9）2、アルキル−Ｏ（ＣＯ）−ＯＲ10、アルキル−Ｐ（Ｏ）（Ｏ−アルキル−Ｏ（ＣＯ）−ＯＲ10）2、またはアルキル−ＯＰ（Ｏ）（Ｏ−アルキル−Ｏ（ＣＯ）−ＯＲ10）2であり、
Ｒ9およびＲ10は、それぞれ独立して、Ｈ、アルキル、アルケニル、またはアルキニルであり、
Ｒ11は、Ｈ、アルキル、ヒドロキシアルキル、アルケニル、アルケニル、アルキニル、アリール、アルキルアリール、ヘテロアリール、アルキルヘテロアリール、
【０３５１】
【化１２２】
2016538281.tif 000124
【０３５２】
、−ＣＨ2ＣＮ、−ＣＨ2ＣＯ2Ｒ12、−ＣＨ2ＣＯＲ12、−ＮＨＲ12、または−ＮＨ+（Ｒ12）2であり、
Ｒ12は、それぞれ独立して、Ｈ、アルキル、アルケニルまたはアルキニルである）
を有する、化合物。
【０３５３】
いくつかの態様において、
Ｙは、
【０３５４】
【化１２３】
2016538281.tif 000125
【０３５５】
であり、
ここで、それぞれｎ＝０〜１９、ｍ＝１〜２０、ｏ＝０〜８およびｏ’＝０〜６であり、
Ｒ9は、それぞれ独立して、Ｈ、アルキル、アルケニルまたはアルキニルである、化合物。
【０３５６】
いくつかの態様において、
Ｙは、
【０３５７】
【化１２４】
2016538281.tif 000126
【０３５８】
であり、
ここで、それぞれｎ＝０〜１９、ｍ＝１〜２０であり、
Ｒ9は、それぞれ独立して、Ｈ、アルキル、アルケニルまたはアルキニルである、化合物。
【０３５９】
いくつかの態様において、
Ｙは、
【０３６０】
【化１２５】
2016538281.tif 000127
【０３６１】
であり、
それぞれｎ＝０〜４、ｍ＝２〜４であり、
Ｒ9は、それぞれ独立して、Ｈ、ＣＨ3、ＣＨ2ＣＨ3、またはＣＨ（ＣＨ3）2である、化合物。
【０３６２】
いくつかの態様において、構造：
【０３６３】
【化１２６】
2016538281.tif 000128
【０３６４】
（ここで、それぞれｎ＝２〜４、ｍ＝２〜４である）を有する、化合物。
【０３６５】
さらに本発明は、癌を患う対象の処置方法であって、治療有効量の、構造：
【０３６６】
【化１２７】
2016538281.tif 000129
【０３６７】
を有する化合物またはその医薬的に許容される塩もしくはエステルを投与して、それにより前記対象を処置することを含む方法を提供する。
【０３６８】
さらに本発明は、癌を患うヒト対象における癌細胞の増殖を阻害するためまたはアポトーシスを誘導するための方法であって、
治療有効量の構造：
【０３６９】
【化１２８】
2016538281.tif 000130
【０３７０】
を有する化合物またはその医薬的に許容される塩もしくはエステルを投与して、それにより、増殖を阻害するまたは癌細胞のアポトーシスを誘導することを含む方法に関する。
【０３７１】
さらに本発明は、対象における癌の処置に使用するための、構造
【０３７２】
【化１２９】
2016538281.tif 000131
【０３７３】
を有する化合物またはその医薬的に許容される塩もしくはエステルに関する。
【０３７４】
上記方法のいくつかの態様において、癌は、副腎皮質癌、膀胱癌、骨肉腫、子宮頸癌、食道、胆嚢、頭頸部癌、リンパ腫、ホジキンリンパ腫、非ホジキンリンパ腫、腎臓癌、黒色腫、膵臓癌、直腸癌、甲状腺癌または喉頭癌から選択される。
【０３７５】
上記方法のいくつかの態様において、癌は、乳癌、結腸癌、大細胞肺癌、肺腺癌、小細胞肺癌、胃癌、肝臓癌、卵巣腺癌、膵臓癌、前立腺癌、前骨髄球性白血病（ｐｒｏｍｙｌｏｃｙｔｉｃ  ｌｅｕｋｅｍｉａ）から選択される。
【０３７６】
上記方法のいくつかの態様において、癌は乳癌、結腸癌、大細胞肺癌、肺腺癌、小細胞肺癌、胃癌、肝臓癌、卵巣腺癌、膵臓癌、前立腺癌、前骨髄球性白血病（ｐｒｏｍｙｌｏｃｙｔｉｃ  ｌｅｕｋｅｍｉａ）、慢性骨髄性白血病、急性リンパ性白血病、結腸直腸癌、卵巣癌、リンパ腫、非ホジキンリンパ腫またはホジキンリンパ腫である。
【０３７７】
上記方法のいくつかの態様において、癌は、脳癌である。
【０３７８】
上記方法のいくつかの態様において、脳癌は、神経膠腫、毛様細胞性星状細胞腫、低悪性度びまん性星状細胞腫、退形成星状細胞腫、多形膠芽腫、乏突起星状細胞腫、上衣腫、髄膜腫、脳下垂体腫瘍、中枢神経系原発リンパ腫、髄芽細胞腫、頭蓋咽頭腫またはびまん性内在性橋膠腫である。
【０３７９】
上記方法のいくつかの態様において、化合物は、抗癌作用因子と共投与される。
【０３８０】
上記方法のいくつかの態様において、抗癌作用因子は、Ｘ線、電離放射線、ＤＮＡ損傷剤、ＤＮＡインターカレート剤、微小管安定化剤、微小管脱安定化剤、紡錘体毒素、アバレリックス、アルデスロイキン、アレムツズマブ、アリトレチノイン（ａｌｉｔｅｒｔｉｎｏｉｎ）、アロプリノール、アルトレタミン、アミホスチン、アナキンラ、アナストロゾール、三酸化ヒ素、アスパラギナーゼ、アザシチジン、ベバシズマブ、ベキサロテン、ブレオマイシン、ボルテゾミブ、ブスルファン、カルステロン、カペシタビン、カルボプラチン、カルムスチン、セレコキシブ、セツキシマブ、クロラムブシル、シスプラチン、クラドリビン、クロファラビン、シクロホスファミド、シタラビン、ダカルバジン、ダクチノマイシン、アクチノマイシンＤ、ダルテパリンナトリウム、ダルベポエチンα、ダサチニブ、ダウノルビシン、ダウノマイシン、デシタビン、デニロイキン、デクスラゾキサン、ドセタキセル、ドキソルビシン、プロピオン酸ドロモスタノロン、エクリズマブ、エピルビシン、エポエチンα、エルロチニブ、エストラムスチン、リン酸エトポシド、エトポシド、ＶＰ−１６，エキセメスタン、クエン酸フェンタニル、フィルグラスチム、フロクスウリジン、フルダラビン、フルオロウラシル、フルベストラント、ゲフィチニブ、ゲムシタビン、酢酸ゴセレリン、酢酸ヒストレリン、ヒドロキシ尿素、イブリツモマブチウキセタン、イダルビシン、イホスファミド、メシル酸イマチニブ、インターフェロンα２ａ、インターフェロンα２ｂ、イリノテカン、ラパチニブジトシレート、レナリドミド、レトロゾール、ロイコボリン（ｌｅｕｃｏｖｒｉｎ）、酢酸ロイプロリド、レバミゾール、ロムスチン、メクロレタミン、酢酸メガストロール、メルファラン、メルカプトプリン、メスナ、メトトレキサート、メトキサレン、マイトマイシンＣ、ミトタン、ミトキサントロン、フェンプロピオン酸ナンドロロン、ネララビン、ノフェツモマブ、オプレルベキン、オキサリプラチン、パクリタキセル、パリフェルミン、パミドロネート、パニツムマブ、ペガデマーゼ、ペガスパルガーゼ、ペグフィルグラスチム、ペグインターフェロンα２ｂ、ペメトレキセド二ナトリウム、ペントスタチン、ピポブロマン、プリカマイシン、ミトラマイシン、ポルフィマーナトリウム、プロカルバジン、キナクリン、ラスブリカーゼ、リツキシマブ、サルグラモスチム（ｓａｒｇｒｍｏｓｔｉｍ）、ソラフェニブ、ストレプトゾシン、スニチニブ、マレイン酸スニチニブ、タルク、タモキシフェン、テモゾロミド、テニポシド、ＶＭ−２６、テストラクトン、サリドマイド、チオグアニン、Ｇ−ＴＧ、チオテパ、トポテカン、トレミフェン、トシツモマブ、トラスツズマブ、トレチノイン（ＡＴＲＡ）、ウラシルマスタード（ｒｕａｃｉｌ  ｍｕｓｔａｒｄ）、バルルビシン（ｂａｌｒｕｎｉｃｉｎ）、ビンブラスチン、ビンクリスチン、ビノレルビン、ボリノスタット、ゾレドロネートおよびゾレドロン酸から選択される。
【０３８１】
上記方法のいくつかの態様において、抗癌作用因子は、Ｘ線である。
【０３８２】
上記方法のいくつかの態様において、抗癌作用因子は、電離放射線である。
【０３８３】
上記方法のいくつかの態様において、抗癌作用因子は、ＤＮＡ損傷剤、ＤＮＡインターカレート剤、微小管安定化剤、微小管脱安定化剤、または紡錘体毒素である。
【０３８４】
本発明は、構造：
【０３８５】
【化１３０】
2016538281.tif 000132
【０３８６】
（ここで、
結合αは、存在せず、または存在し、
Ｒ1は、Ｃ2〜Ｃ20アルキル、Ｃ2〜Ｃ20アルケニル、またはＣ2〜Ｃ20アルキニルであり、
Ｒ2は、Ｈ、Ｃ1〜Ｃ12アルキル、Ｃ1〜Ｃ12アルケニル、Ｃ1〜Ｃ12アルキニル、Ｃ1〜Ｃ12アルキル−（フェニル）、Ｃ1〜Ｃ12アルキル−（ＯＨ）、またはＣ（Ｏ）Ｃ（ＣＨ3）3である）を有する化合物またはその医薬的に許容される塩に関する。
【０３８７】
いくつかの態様において、構造：
【０３８８】
【化１３１】
2016538281.tif 000133
【０３８９】
（ここで、
結合αは、存在せず、または存在し、
Ｒ1は、Ｃ3〜Ｃ20アルキル、Ｃ2〜Ｃ20アルケニル、またはＣ2〜Ｃ20アルキニルであり、
Ｒ2は、Ｈ、Ｃ1〜Ｃ12アルキル、Ｃ1〜Ｃ12アルケニル、Ｃ1〜Ｃ12アルキニル、Ｃ1〜Ｃ12アルキル−（フェニル）、Ｃ1〜Ｃ12アルキル−（ＯＨ）、またはＣ（Ｏ）Ｃ（ＣＨ3）3である）を有する化合物またはその医薬的に許容される塩。
【０３９０】
いくつかの態様において、構造：
【０３９１】
【化１３２】
2016538281.tif 000134
【０３９２】
（ここで、
結合αは、存在せず、または存在し、
Ｒ1は、Ｃ4〜Ｃ20アルキル、Ｃ2〜Ｃ20アルケニル、またはＣ2〜Ｃ20アルキニルであり、
Ｒ2は、Ｈ、Ｃ1〜Ｃ12アルキル、Ｃ1〜Ｃ12アルケニル、Ｃ1〜Ｃ12アルキニル、Ｃ1〜Ｃ12アルキル−（フェニル）、Ｃ1〜Ｃ12アルキル−（ＯＨ）、またはＣ（Ｏ）Ｃ（ＣＨ3）3である）を有する化合物またはその医薬的に許容される塩。
【０３９３】
いくつかの態様において、構造：
【０３９４】
【化１３３】
2016538281.tif 000135
【０３９５】
を有する化合物またはその医薬的に許容される塩。
【０３９６】
いくつかの態様において、Ｒ1は、Ｃ2〜Ｃ20アルキルまたはＣ2〜Ｃ20アルケニルであり；Ｒ2は、Ｃ1〜Ｃ12アルキルである。いくつかの態様において、Ｒ1は、Ｃ2〜Ｃ20アルキルまたはＣ2〜Ｃ20アルケニルであり；Ｒ2は、Ｃ1〜Ｃ12アルキル−（フェニル）である。いくつかの態様において、Ｒ1は、Ｃ2〜Ｃ20アルキルまたはＣ2〜Ｃ20アルケニルであり；Ｒ2は、Ｃ1〜Ｃ12アルキル−（ＯＨ）である。Ｒ1は、Ｃ2〜Ｃ20アルキルまたはＣ2〜Ｃ20アルケニルであり；Ｒ2は、−Ｃ（Ｏ）Ｃ（ＣＨ3）3である、請求項１または２に記載の化合物。
【０３９７】
いくつかの態様において、Ｒ1は、Ｃ3〜Ｃ20アルキルまたはＣ2〜Ｃ20アルケニルであり；Ｒ2は、Ｃ1〜Ｃ12アルキルである。いくつかの態様において、Ｒ1は、Ｃ3〜Ｃ20アルキルまたはＣ2〜Ｃ20アルケニルであり；Ｒ2は、Ｃ1〜Ｃ12アルキル−（フェニル）である。いくつかの態様において、Ｒ1は、Ｃ3〜Ｃ20アルキルまたはＣ2〜Ｃ20アルケニルであり；Ｒ2は、Ｃ1〜Ｃ12アルキル−（ＯＨ）である。Ｒ3は、Ｃ2〜Ｃ20アルキルまたはＣ2〜Ｃ20アルケニルであり；Ｒ2は、−Ｃ（Ｏ）Ｃ（ＣＨ3）3である、請求項１または２に記載の化合物。
【０３９８】
いくつかの態様において、Ｒ1は、Ｃ4〜Ｃ20アルキルまたはＣ2〜Ｃ20アルケニルであり；Ｒ2は、Ｃ1〜Ｃ12アルキルである。いくつかの態様において、Ｒ1は、Ｃ4〜Ｃ20アルキルまたはＣ2〜Ｃ20アルケニルであり；Ｒ2は、Ｃ1〜Ｃ12アルキル−（フェニル）である。いくつかの態様において、Ｒ1は、Ｃ4〜Ｃ20アルキルまたはＣ2〜Ｃ20アルケニルであり；Ｒ2は、Ｃ1〜Ｃ12アルキル−（ＯＨ）である。Ｒ1は、Ｃ4〜Ｃ20アルキルまたはＣ2〜Ｃ20アルケニルであり；Ｒ2は、−Ｃ（Ｏ）Ｃ（ＣＨ3）3である、請求項１または２に記載の化合物。
【０３９９】
いくつかの態様において、Ｒ1は、−ＣＨ2ＣＨ3、
−ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ3、
−ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ3、
−ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ3、
−ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ3、
−ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ3、
−ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ3、
−ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ3、または
−ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ3
である、化合物。
【０４００】
いくつかの態様において、Ｒ1は、−ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ3、または
−ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ＝ＣＨＣＨ2ＣＨ＝ＣＨＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ3
である、化合物。
【０４０１】
いくつかの態様において、Ｒ2は、−Ｈ、−ＣＨ3、−ＣＨ2ＣＨ3、−ＣＨ2−フェニル、−ＣＨ2ＣＨ2−ＯＨ、または−Ｃ（Ｏ）Ｃ（ＣＨ3）3
である、化合物。
【０４０２】
いくつかの態様において、構造：
【０４０３】
【化１３４】
2016538281.tif 000136
【０４０４】
を有する、化合物。
【０４０５】
上記化合物のいずれかのいくつかの態様において、
Ｒ1は、−ＣＨ2ＣＨ3、
−ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ3、
−ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ3、
−ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ3、
−ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ3、
−ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ3、
−ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ3、
−ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ3、
−ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ3、
−ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ3、または
−ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ＝ＣＨＣＨ2ＣＨ＝ＣＨＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ3
である、化合物。
【０４０６】
いくつかの態様において、αが存在しない、化合物。
【０４０７】
いくつかの態様において、αが存在する、化合物。
【０４０８】
いくつかの態様において、構造：
【０４０９】
【化１３５】
2016538281.tif 000137
【０４１０】
を有する化合物またはその医薬的に許容される塩。
【０４１１】
いくつかの態様において、構造：
【０４１２】
【化１３６】
2016538281.tif 000138
【０４１３】
を有する化合物またはその医薬的に許容される塩。
【０４１４】
いくつかの態様において、構造：
【０４１５】
【化１３７】
2016538281.tif 000139
【０４１６】
を有する化合物またはその医薬的に許容される塩。
【０４１７】
本発明は、本出願の化合物と医薬的に許容される担体とを含む医薬組成物を提供する。
【０４１８】
本発明は、本出願の化合物またはその医薬的に許容される塩と、抗癌作用因子と、少なくとも一つの医薬的に許容される担体とを含む医薬組成物を提供する。
【０４１９】
いくつかの態様において、医薬的に許容される担体が、リポソームを含む、医薬組成物。
【０４２０】
いくつかの態様において、化合物がリポソームもしくはミクロスフェアに含まれているか、または化合物および抗癌作用因子がリポソームもしくはミクロスフェアに含まれている、医薬組成物。
【０４２１】
いくつかの態様において、化合物が、構造：
【０４２２】
【化１３８】
2016538281.tif 000140
【０４２３】
を有する化合物またはその医薬的に許容される塩である、医薬組成物。
【０４２４】
いくつかの態様において、構造：
【０４２５】
【化１３９】
2016538281.tif 000141
【０４２６】
を有する化合物またはその医薬的に許容される塩。
【０４２７】
いくつかの態様において、構造：
【０４２８】
【化１４０】
2016538281.tif 000142
【０４２９】
（ここで、
結合αは、存在せず、または存在し、
Ｒ1は、Ｃ3〜Ｃ20アルキル、Ｃ3〜Ｃ20アルケニル、またはＣ3〜Ｃ20アルキニルであり、
Ｒ2は、Ｈ、Ｃ1〜Ｃ12アルキル、Ｃ1〜Ｃ12アルケニル、Ｃ1〜Ｃ12アルキニル、Ｃ1〜Ｃ12アルキル−（フェニル）、Ｃ1〜Ｃ12アルキル−（ＯＨ）、またはＣ（Ｏ）Ｃ（ＣＨ3）3である）を有する化合物またはその医薬的に許容される塩。
【０４３０】
いくつかの態様において、構造：
【０４３１】
【化１４１】
2016538281.tif 000143
【０４３２】
（ここで、
Ｒ1は、Ｃ2〜Ｃ20アルキルまたはＣ2〜Ｃ20アルケニルであり、
Ｒ2は、Ｃ1〜Ｃ12アルキルである）を有する化合物またはその医薬的に許容される塩。
【０４３３】
いくつかの態様において、構造：
【０４３４】
【化１４２】
2016538281.tif 000144
【０４３５】
（ここで、
Ｒ1は、Ｃ3〜Ｃ20アルキルまたはＣ3〜Ｃ20アルケニルであり、
Ｒ2は、Ｃ1〜Ｃ12アルキルである）を有する化合物またはその医薬的に許容される塩。
【０４３６】
いくつかの態様において、抗癌作用因子が、ＤＮＡ損傷剤、ＤＮＡインターカレート剤、微小管安定化剤、微小管脱安定化剤、紡錘体毒素、アバレリックス、アルデスロイキン、アレムツズマブ、アリトレチノイン（ａｌｉｔｅｒｔｉｎｏｉｎ）、アロプリノール、アルトレタミン、アミホスチン、アナキンラ、アナストロゾール、三酸化ヒ素、アスパラギナーゼ、アザシチジン、ベバシズマブ、ベキサロテン、ブレオマイシン、ボルテゾミブ、ブスルファン、カルステロン、カペシタビン、カルボプラチン、カルムスチン、セレコキシブ、セツキシマブ、クロラムブシル、シスプラチン、クラドリビン、クロファラビン、シクロホスファミド、シタラビン、ダカルバジン、ダクチノマイシン、アクチノマイシンＤ、ダルテパリンナトリウム、ダルベポエチンα、ダサチニブ、ダウノルビシン、ダウノマイシン、デシタビン、デニロイキン、デクスラゾキサン、ドセタキセル、ドキソルビシン、プロピオン酸ドロモスタノロン、エクリズマブ、エピルビシン、エポエチンα、エルロチニブ、エストラムスチン、リン酸エトポシド、エトポシド、ＶＰ−１６，エキセメスタン、クエン酸フェンタニル、フィルグラスチム、フロクスウリジン、フルダラビン、フルオロウラシル、フルベストラント、ゲフィチニブ、ゲムシタビン、酢酸ゴセレリン、酢酸ヒストレリン、ヒドロキシ尿素、イブリツモマブチウキセタン、イダルビシン、イホスファミド、メシル酸イマチニブ、インターフェロンα２ａ、インターフェロンα２ｂ、イリノテカン、ラパチニブジトシレート、レナリドミド、レトロゾール、ロイコボリン（ｌｅｕｃｏｖｒｉｎ）、酢酸ロイプロリド、レバミゾール、ロムスチン、メクロレタミン、酢酸メガストロール、メルファラン、メルカプトプリン、メスナ、メトトレキサート、メトキサレン、マイトマイシンＣ、ミトタン、ミトキサントロン、フェンプロピオン酸ナンドロロン、ネララビン、ノフェツモマブ、オプレルベキン、オキサリプラチン、パクリタキセル、パリフェルミン、パミドロネート、パニツムマブ、ペガデマーゼ、ペガスパルガーゼ、ペグフィルグラスチム、ペグインターフェロンα２ｂ、ペメトレキセド二ナトリウム、ペントスタチン、ピポブロマン、プリカマイシン、ミトラマイシン、ポルフィマーナトリウム、プロカルバジン、キナクリン、ラスブリカーゼ、リツキシマブ、サルグラモスチム（ｓａｒｇｒｍｏｓｔｉｍ）、ソラフェニブ、ストレプトゾシン、スニチニブ、マレイン酸スニチニブ、タルク、タモキシフェン、テモゾロミド、テニポシド、ＶＭ−２６、テストラクトン、サリドマイド、チオグアニン、Ｇ−ＴＧ、チオテパ、トポテカン、トレミフェン、トシツモマブ、トラスツズマブ、トレチノイン（ＡＴＲＡ）、ウラシルマスタード、バルルビシン（ｂａｌｒｕｎｉｃｉｎ）、ビンブラスチン、ビンクリスチン、ビノレルビン、ボリノスタット、ゾレドロネート、ゾレドロン酸、アブラキサンおよびブレンツキシマブベドチンから選択される医薬組成物。
【０４３７】
本発明は、癌を患う対象の処置方法であって、治療有効量の本発明の化合物を対象に投与することを含む方法に関する。
【０４３８】
本発明は、癌を患う対象において抗癌作用因子の抗癌活性を増強させるための方法であって、本発明の化合物を、抗癌作用因子の抗癌活性を増強させるために有効な量で対象に投与することを含む方法に関する。
【０４３９】
本発明は、癌を患う対象の処置方法であって、
ａ）ある量の本発明の化合物またはその医薬的に許容される塩と、
ｂ）ある量の抗癌作用因子、
とを対象に周期的に投与することを含み、
ここで、一つに合わせたそれらの量は、それぞれを同じ量で単独で投与した場合よりも、対象を処置するのに効果的である、方法に関する。
【０４４０】
本発明は、癌を患う対象を処置するための組み合わせの調製における本発明の化合物またはその医薬的に許容される塩および抗癌作用因子の使用であって、ある量の化合物およびある量の抗癌作用因子を同時にまたは同期的に投与する、使用に関する。
【０４４１】
本発明は、ある量の本発明の化合物またはその医薬的に許容される塩を含む医薬組成物であって、アドオン治療として、または抗癌作用因子との同時的、同期的もしくは付随的な組み合わせにより、癌を患う対象の処置に使用するための医薬組成物に関する。
【０４４２】
いくつかの態様において、癌を患う対象の処置におけるアドオン治療としてまたは抗癌作用因子との組み合わせにより使用するための、本発明の化合物またはその医薬的に許容される塩。
【０４４３】
いくつかの態様において、癌を患う対象の処置のための本発明の化合物またはその医薬的に許容される塩および抗癌作用因子であって、化合物および抗癌作用因子を同時に、別個にまたは連続的に投与する、化合物またはその医薬的に許容される塩および抗癌作用因子。
【０４４４】
いくつかの態様において、癌を患う対象の処置において同時に、別個にまたは連続的に使用するための、ある量の本発明の化合物またはその医薬的に許容される塩とある量の抗癌作用因子とを含む製品。
【０４４５】
いくつかの態様において、癌の処置に使用するための、本発明の化合物またはその医薬的に許容される塩。
【０４４６】
いくつかの態様において、癌の処置に使用するための、抗癌作用因子との組み合わせでの本発明の化合物またはその医薬的に許容される塩。
【０４４７】
上記の方法、使用、医薬組成物、化合物または製品のいずれかのいくつかの態様において、癌は、乳癌、結腸癌、大細胞肺癌、肺腺癌、小細胞肺癌、胃癌、肝臓癌、卵巣腺癌、膵臓癌、前立腺癌、前骨髄球性白血病（ｐｒｏｍｙｌｏｃｙｔｉｃ  ｌｅｕｋｅｍｉａ）、慢性骨髄性白血病、急性リンパ性白血病、結腸直腸癌、卵巣癌、リンパ腫、非ホジキンリンパ腫またはホジキンリンパ腫である。
【０４４８】
上記の方法、使用、医薬組成物、化合物または製品のいずれかのいくつかの態様において、癌は、脳癌である。
【０４４９】
上記の方法、使用、医薬組成物、化合物または製品のいずれかのいくつかの態様において、脳癌は、神経膠腫、毛様細胞性星状細胞腫、低悪性度びまん性星状細胞腫、退形成星状細胞腫、多形膠芽腫、乏突起星状細胞腫、上衣腫、髄膜腫、脳下垂体腫瘍、中枢神経系原発リンパ腫、髄芽細胞腫、頭蓋咽頭腫またはびまん性内在性橋膠腫である。
【０４５０】
上記の方法、使用、医薬組成物、化合物または製品のいずれかのいくつかの態様において、化合物は、対象の血液脳関門を通過する。
【０４５１】
上記の方法、使用、医薬組成物、化合物または製品のいずれかのいくつかの態様において、化合物および／または化合物の代謝物は、対象の血液脳関門を通過する。
【０４５２】
本発明は、ヒト対象における癌細胞の増殖を阻害するためまたはアポトーシスを誘導するための方法であって、
ａ）癌細胞の増殖を阻害するためまたはアポトーシスを誘導するために有効な量の、本発明の化合物またはその塩と、
ｂ）癌細胞の増殖を阻害するためまたはアポトーシスを誘導するために有効な量の抗癌作用因子と
を対象に投与することを含む方法に関する。
【０４５３】
本発明は、翻訳制御される腫瘍タンパク質（ＴＣＴＰ）を過剰発現しているヒト対象における癌細胞の増殖を阻害するためまたはアポトーシスを誘導するための方法であって、
ａ）癌細胞の増殖を阻害するためまたはアポトーシスを誘導するために有効な量の、本発明の化合物またはその塩と、
ｂ）癌細胞の増殖を阻害するためまたはアポトーシスを誘導するために有効な量の抗癌作用因子と
を対象に投与することを含む方法に関する。
【０４５４】
上記方法のいくつかの態様において、癌細胞は、Ｎ−ＣｏＲを過剰発現していない。
【０４５５】
上記の方法、使用、医薬組成物、化合物または製品のいずれかのいくつかの態様において、抗癌作用因子は、Ｘ線または電離放射線から選択される。
【０４５６】
上記の方法、使用、医薬組成物、化合物または製品のいずれかのいくつかの態様において、抗癌作用因子は、ＤＮＡ損傷剤、ＤＮＡインターカレート剤、微小管安定化剤、微小管脱安定化剤、紡錘体毒素、アバレリックス、アルデスロイキン、アレムツズマブ、アリトレチノイン（ａｌｉｔｅｒｔｉｎｏｉｎ）、アロプリノール、アルトレタミン、アミホスチン、アナキンラ、アナストロゾール、三酸化ヒ素、アスパラギナーゼ、アザシチジン、ベバシズマブ、ベキサロテン、ブレオマイシン、ボルテゾミブ、ブスルファン、カルステロン、カペシタビン、カルボプラチン、カルムスチン、セレコキシブ、セツキシマブ、クロラムブシル、シスプラチン、クラドリビン、クロファラビン、シクロホスファミド、シタラビン、ダカルバジン、ダクチノマイシン、アクチノマイシンＤ、ダルテパリンナトリウム、ダルベポエチンα、ダサチニブ、ダウノルビシン、ダウノマイシン、デシタビン、デニロイキン、デクスラゾキサン、ドセタキセル、ドキソルビシン、プロピオン酸ドロモスタノロン、エクリズマブ、エピルビシン、エポエチンα、エルロチニブ、エストラムスチン、リン酸エトポシド、エトポシド、ＶＰ−１６，エキセメスタン、クエン酸フェンタニル、フィルグラスチム、フロクスウリジン、フルダラビン、フルオロウラシル、フルベストラント、ゲフィチニブ、ゲムシタビン、酢酸ゴセレリン、酢酸ヒストレリン、ヒドロキシ尿素、イブリツモマブチウキセタン、イダルビシン、イホスファミド、メシル酸イマチニブ、インターフェロンα２ａ、インターフェロンα２ｂ、イリノテカン、ラパチニブジトシレート、レナリドミド、レトロゾール、ロイコボリン（ｌｅｕｃｏｖｒｉｎ）、酢酸ロイプロリド、レバミゾール、ロムスチン、メクロレタミン、酢酸メガストロール、メルファラン、メルカプトプリン、メスナ、メトトレキサート、メトキサレン、マイトマイシンＣ、ミトタン、ミトキサントロン、フェンプロピオン酸ナンドロロン、ネララビン、ノフェツモマブ、オプレルベキン、オキサリプラチン、パクリタキセル、パリフェルミン、パミドロネート、パニツムマブ、ペガデマーゼ、ペガスパルガーゼ、ペグフィルグラスチム、ペグインターフェロンα２ｂ、ペメトレキセド二ナトリウム、ペントスタチン、ピポブロマン、プリカマイシン、ミトラマイシン、ポルフィマーナトリウム、プロカルバジン、キナクリン、ラスブリカーゼ、リツキシマブ、サルグラモスチム（ｓａｒｇｒｍｏｓｔｉｍ）、ソラフェニブ、ストレプトゾシン、スニチニブ、マレイン酸スニチニブ、タルク、タモキシフェン、テモゾロミド、テニポシド、ＶＭ−２６、テストラクトン、サリドマイド、チオグアニン、Ｇ−ＴＧ、チオテパ、トポテカン、トレミフェン、トシツモマブ、トラスツズマブ、トレチノイン（ＡＴＲＡ）、ウラシルマスタード、バルルビシン（ｂａｌｒｕｎｉｃｉｎ）、ビンブラスチン、ビンクリスチン、ビノレルビン、ボリノスタット、ゾレドロネート、ゾレドロン酸、アブラキサンおよびブレンツキシマブベドチンから選択される。
【０４５７】
上記の方法、使用、医薬組成物、化合物または製品のいずれかのいくつかの態様において、対象はヒトである。
【０４５８】
上記の方法、使用、医薬組成物、化合物または製品のいずれかのいくつかの態様において、化合物は、構造：
【０４５９】
【化１４３】
2016538281.tif 000145
【０４６０】
を有する、またはその化合物の医薬的に許容される塩である。
【０４６１】
上記方法のいずれかのいくつかの態様において、癌は、副腎皮質癌、膀胱癌、骨肉腫、子宮頸癌、食道癌、胆嚢癌、頭頸部癌、リンパ腫、ホジキンリンパ腫、非ホジキンリンパ腫、腎臓癌、黒色腫、膵臓癌、直腸癌、甲状腺癌または喉頭癌である。上記の方法のいずれかのいくつかの態様において、癌は、脳癌、乳癌、肺癌、前立腺癌、および頭頸部癌から選択される。
【０４６２】
上記の方法または使用のいずれかのいくつかの態様において、対象はヒトである。
【０４６３】
一態様において、本発明の化合物を含む医薬組成物。一態様において、本発明の化合物と医薬的に許容される担体とを含む医薬組成物。
【０４６４】
方法の一態様において、本発明の化合物は、対象におけるＰＰ２Ａ活性を阻害する。方法の一態様において、本発明の化合物は、対象の脳におけるＰＰ２Ａ活性を阻害する。方法の一態様において、本発明の化合物は、対象の血液脳関門を通過する。
【０４６５】
いくつかの態様において、本発明の化合物は、化合物１００のエステル誘導体であり、化合物１００のプロドラッグとして作用する。
【０４６６】
いくつかの態様において、本発明の化合物は、１００のエステル誘導体であり、血清エステラーゼおよび／または脳エステラーゼによって１００に変換可能なプロドラッグとして作用する。
【０４６７】
いくつかの態様において、本発明の化合物は、化合物１００の誘導体であり、エンドタールのプロドラッグとして作用する。
【０４６８】
いくつかの態様において、本発明の化合物は、化合物１００の誘導体であり、血清エステラーゼおよび／または脳エステラーゼによってエンドタールに変換可能なプロドラッグとして役立つ。
【０４６９】
いくつかの態様において、本発明の化合物は、化合物１００の誘導体であり、血液脳関門を通過し、エンドタールを脳へ送達させるプロドラッグとして役立つ。
【０４７０】
エンドタールのプロドラッグの投与は、対象の標的細胞へのエンドタールの送達において、エンドタール自体の投与よりも効率がよい。
【０４７１】
エンドタールの代謝プロファイルは、エンドタールのプロドラッグの投与が、対象の標的細胞へのエンドタールの送達において、エンドタール自体の投与よりも効率がよいというものである。
【０４７２】
いくつかの態様において、化合物がインビボで化合物１００にまず変換され、次いでインビボでエンドタールに変換される、方法。
【０４７３】
本明細書に開示の化合物は、エンドタールのプロドラッグとして作用し、１つまたは２つの酸基をアミドまたはエステル部分でマスキングすることによって代謝が変化している。プロドラッグの設計により、毒性が低減され、対象におけるエンドタールの全身曝露が増加する。
【０４７４】
送達方法のいくつかの態様において、化合物と医薬的に許容される担体とを含む、医薬組成物。
【０４７５】
本明細書で使用する場合、疾患に関連する「症状」は、疾患に関連する任意の臨床上または実験室上の徴候を含み、対象が知覚または確認可能なものに限定されない。
【０４７６】
本明細書で使用する場合、「疾患の処置」、「損傷の処置」、または、例えばある疾患を「処置すること」は、疾患もしくは損傷またはその疾患もしくは損傷に関連する症状もしくは状態の、阻害、逆行または停滞を包含する。
【０４７７】
本明細書で使用する場合、疾患の「阻害」は、対象における疾患の進行および／または疾患の合併症を予防または軽減することを包含する。
【０４７８】
本明細書で使用する場合、「Ｎ−ＣｏＲを過剰発現していること」は、試験された組織の細胞内で発現された核内受容体コリプレッサー（Ｎ−ＣｏＲ）のレベルが、同様の条件で同じ種類の組織の標準的正常細胞を測定したレベルと比較して、上昇していることを意味する。本発明の核内受容体コリプレッサー（Ｎ−ＣｏＲ）は、ＤＮＡ−結合甲状腺ホルモン受容体（Ｔ３Ｒ）およびレチノイン酸受容体（ＲＡＲ）（米国特許第６，９４９，６２４号、Ｌｉｕ  ｅｔ  ａｌ．）のリガンド結合ドメインに結合する任意の分子であってよい。Ｎ−ＣｏＲを過剰発現する腫瘍の例としては、多形膠芽腫、乳癌（Ｍｙｅｒｓ  ｅｔ  ａｌ．２００５）、結腸直腸癌（Ｇｉａｎｎｉｎｉ  ａｎｄ  Ｃａｖａｌｌｉｎｉ  ２００５）、小細胞肺癌（Ｗａｔｅｒｓ  ｅｔ  ａｌ  ２００４）または卵巣癌（Ｈａｖｒｉｌｅｓｋｙ  ｅｔ  ａｌ．２００１）が挙げられる。
【０４７９】
本明細書で使用する場合、「アルキル」は、分枝と直鎖の両方の特定された数の炭素原子を有する飽和脂肪族炭化水素基を包含することが意図される。したがって、「Ｃ1〜Ｃnアルキル」などのＣ1〜Ｃnは、直鎖状または分枝の配置の１、２．．．．ｎ−１またはｎ個の炭素原子を有する基を包含すると定義され、具体的には、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチル、イソプロピル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチルなどが挙げられる。一態様は、Ｃ1〜Ｃ20アルキル、Ｃ2〜Ｃ20アルキル、Ｃ3〜Ｃ20アルキル、Ｃ4〜Ｃ20アルキルなどであってもよい。一態様は、Ｃ1〜Ｃ30アルキル、Ｃ2〜Ｃ30アルキル、Ｃ3〜Ｃ30アルキル、Ｃ4〜Ｃ30アルキルなどであってもよい。「アルコキシ」は、酸素ブリッジを介して結合している上記のアルキル基を表す。
【０４８０】
用語「アルケニル」は、少なくとも１つの炭素−炭素二重結合を含有する直鎖または分枝の非芳香族炭化水素ラジカルを指し、非芳香族炭素−炭素二重結合が最大限可能な数まで存在してもよい。したがって、Ｃ2〜Ｃnアルケニルは、１、２．．．．ｎ−１またはｎ個の炭素原子を有する基を含むと定義される。例えば、「Ｃ2〜Ｃ6アルケニル」は、２、３、４、５または６個の炭素原子と、少なくとも１個の炭素−炭素二重結合を有し、例えばＣ6アルケニルの場合は、それぞれ最大３個の炭素原子−炭素原子を有する、アルケニルラジカルを意味する。アルケニル基は、エテニル、プロペニル、ブテニルおよびシクロヘキセニルを含む。アルキルに関して上述したように、アルケニル基の直鎖状または分枝部分または環状部分は二重結合を含んでいてもよく、置換されたアルケニル基が示されている場合は置換されていてもよい。一態様は、Ｃ2〜Ｃ12アルケニル、Ｃ3〜Ｃ12アルケニル、Ｃ2〜Ｃ20アルケニル、Ｃ3〜Ｃ20アルケニル、Ｃ2〜Ｃ30アルケニルまたはＣ3〜Ｃ30アルケニルであってもよい。
【０４８１】
用語「アルキニル」は、少なくとも１つの炭素−炭素三重結合を含有し、非芳香族炭素−炭素三重結合が最大限可能な数まで存在してもよい直鎖または分枝の炭化水素ラジカルを指す。したがって、Ｃ2〜Ｃnアルキニルは、１、２．．．．ｎ−１またはｎ個の炭素原子を有する基を含むと定義される。例えば、「Ｃ2〜Ｃ6アルキニル」は、２もしくは３個の炭素原子と１つの炭素原子−炭素原子三重結合、または４もしくは５個の炭素原子と最大２つの炭素原子−炭素原子三重結合、または６個の炭素原子と最大３つの炭素原子−炭素原子三重結合を有するアルキニルラジカルを意味する。アルキニル基としては、エチニル、プロピニル、およびブチニルが挙げられる。アルキルに関して上述したように、アルキニル基の直鎖状または分枝部分は、三重結合を含んでいてもよく、置換アルキニル基が示されている場合は置換されていてもよい。一態様は、Ｃ2〜Ｃnアルキニルであってもよい。一態様は、Ｃ2〜Ｃ12アルキニル、Ｃ3〜Ｃ12アルキニル、Ｃ2〜Ｃ20アルキニル、Ｃ3〜Ｃ20アルキニル、Ｃ2〜Ｃ30アルキニル、またはＣ3〜Ｃ30アルキニルであってもよい。
【０４８２】
本明細書で使用する場合、「アリール」は、任意の安定な単環式または二環式炭素環であって、各環が最大で１０個までの原子を有し、少なくとも１つの環が芳香環である炭素環を意味することを意図している。そのようなアリール要素の例としては、フェニル、ナフチル、テトラヒドロナフチル、インダニル、ビフェニル、フェナントリル、アントリルまたはアセナフチルが挙げられる。アリール置換基が二環式で１つの環が非芳香環である場合、結合は芳香環を介すると理解される。本発明に包含される置換されたアリールとしては、任意の適切な位置にアミン、置換されたアミン、アルキルアミン、ヒドロキシおよびアルキルヒドロキシを有する置換基が挙げられ、ここでアルキルアミンおよびアルキルヒドロキシの「アルキル」部分は、上記で定義されるＣ2〜Ｃnアルキルである。置換されたアミンは、上記に定義されるアルキル、アルケニル、アルキニル（ａｌｋｙｎｌ）またはアリール基で置換されていてもよい。
【０４８３】
アルキル、アルケニル、アルキニル、およびアリール置換基は、他に特に明記がない限り、無置換であっても無置換であってもよい。例えば、（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルは、ＯＨ、オキソ、ハロゲン、アルコキシ、ジアルキルアミノ、またはヘテロシクリル、例えば、モルホリニル、ピペリジニルなどから選択される１つ以上の置換基で置換されていてもよい。
【０４８４】
本発明の化合物において、アルキル、アルケニル、およびアルキニル基は、１つ以上の水素原子を、本明細書に記載の水素以外の基で可能な程度まで置き換えることによってさらに置換されていてもよい。これらの基としては、限定されないが、ハロ、ヒドロキシ、メルカプト、アミノ、カルボキシ、シアノおよびカルバモイルが挙げられる。
【０４８５】
本明細書で使用する場合、用語「置換された」は、所与の構造が、上記で定義されるアルキル、アルケニル、またはアリール基でありうる置換基を有することを意味する。この用語は、指定された置換基による複数回の置換を含むと認められる。複数の置換部分が開示されているまたは請求の範囲に記載されている場合、置換化合物は、独立して、開示されたまたは特許請求の範囲に記載された置換部分で１回または複数回置換されていてもよい。独立して置換されているとは、（２つ以上の）置換基が同じであっても異なっていてもよいことを意味する。
【０４８６】
置換基の例としては、上記に記載した官能基、およびハロゲン（つまり、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒおよびＩ）；アルキル基、例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、およびトリフルオロメチル；ヒドロキシル；アルコキシ基、例えば、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、およびイソプロポキシ；アリールオキシ基、例えばフェノキシ；アリールアルキルオキシ、例えばベンジルオキシ（フェニルメトキシ）およびｐ−トリフルオロメチルベンジルオキシ（４−トリフルオロメチルフェニルメトキシ）；ヘテロアリールオキシ基；スルホニル基、例えばトリフルオロメタンスルホニル、メタンスルホニルおよびｐ−トルエンスルホニル；ニトロ、ニトロシル；メルカプト；スルファニル基、例えばメチルスルファニル、エチルスルファニルおよびプロピルスルファニル；シアノ；アミノ基、例えばアミノ、メチルアミノ、ジメチルアミノ、エチルアミノおよびジエチルアミノ；ならびにカルボキシルが挙げられる。複数の置換部分が開示されているまたは特許請求の範囲に記載されている場合、置換化合物は、独立して、開示されているまたは請求の範囲に記載されている置換部分で１回または複数回置換されていてもよい。独立して置換されているとは、（２つ以上の）置換基が同じであっても異なっていてもよいことを意味する。
【０４８７】
本発明の化合物において、置換基は、他に具体的に定義されていない限り、置換されていてもよく無置換であってもよい。
【０４８８】
本発明の化合物において、アルキル、ヘテロアルキル、単環式、二環式、アリール、ヘテロアリールおよび複素環基は、１つ以上の水素原子が代替的に水素以外の基に置き換わることによってさらに置換されていてもよい。これらは、限定されないが、ハロ、ヒドロキシ、メルカプト、アミノ、カルボキシ、シアノまたカルバモイルを包含する。
【０４８９】
本発明の化合物における置換基および置換パターンは、化学的に安定で、容易に入手可能な出発物質から、当技術分野で公知の技術ならびに下記に記載の方法により速やかに合成できる化合物が得られるように、当業者が選択できると理解される。置換基がそれ自体、１より多くの置換基で置換されている場合、安定な構造が得られる限り、これらの複数の基は同じ炭素上または異なる炭素上にあってもよいと理解される。
【０４９０】
本明細書で使用する場合、「化合物」は、タンパク質、ペプチド、またはアミノ酸を含まない小分子である。
【０４９１】
本明細書で使用する場合、「単離された」化合物は、積極的な単離操作により粗反応混合物または天然源から単離された化合物である。単離操作には、混合物または天然源の他の成分から化合物を分離することが必要であり、いくらかの不純物、未知の複製生物、および残る可能性がある残余量の他の成分を伴う。精製は、単離の積極的操作の一例である。
【０４９２】
「対象に投与すること」または「（ヒト）患者に投与すること」は、医薬、薬物、または療法を、緩和のため、治癒のため、または病態、例えば病理学的状態に関連する症状の軽減のために、対象／患者に与えること、施すこと、または適用することを意味する。投与は、周期的投与であってもよい。本明細書で使用する場合、「周期的投与」は、一定の期間で分けられた繰り返し／反復的投与を意味する。投与の間の時間は、好ましくは、始終一定である。周期的投与としては、例えば、１日１回、１日２回、１日３回、１日４回、毎週、週に２回、週に３回、週に４回などが挙げられる。
【０４９３】
本明細書で使用する場合、薬剤を「投与すること」は、当業者に周知の任意の様々な方法または送達システムを使用して実施してもよい。投与は、例えば、経口的に、非経口的に、腹腔内に、静脈内に、動脈内に、経皮的に、舌下に、筋肉内に、直腸内に、経口腔的に、鼻腔内に、リポソームで、吸入により、膣内に、眼内に、局所送達で、皮下に、脂肪内に、関節内に、くも膜下腔内に、大脳室内もしくは脳室内に（intraventicularly）、腫瘍内に、大脳実質内にもしくは脳実質内に実施することができる。
【０４９４】
本明細書で使用する場合、「組み合わせ」は、同時または同期投与のいずれかにより治療で使用される試薬の取り合せを意味する。同時投与は、化合物と抗癌作用因子との混合物（純粋混合物、懸濁液、乳化液、または他の物理的組み合わせのいずれでもよい）の投与を指す。組み合わせは、混合物であってもよく、投与直前に組み合わせられる別個の容器（container）であってもよい。付随的投与は、各々単独の場合の活性と比較して相乗的活性が観察されるほど十分に近い時間で別々に投与されることを指す。
【０４９５】
本明細書で使用する場合、「付随的投与」または「付随的に」投与することは、所要の２つの薬剤の投与が、各薬剤の個々の治療的効果をオーバーラップさせるために十分に時間的に近接して投与されることを意味する。
【０４９６】
本明細書で使用する場合、「アドオン」または「アドオン治療」は、治療に使用する試薬の取り合せであって、この場合に対象は、１つまたは複数の試薬からなる第１の処置レジメンが開始された後、異なる１つまたは複数の試薬からなる第２の処置レジメンが第１の処置レジメンに追加して開始され、したがって、治療に使用される試薬の全てが一度に同時には開始されない、治療を受ける。
【０４９７】
通常使用されるいくつかの医薬担体を利用する以下の送達システムが使用されてよいが、これらは本発明に従って投与される組成物について構想される多くの可能な送達システムの単なる例示にすぎない。
【０４９８】
注射可能な薬物送達システムとしては、例えば、溶液、懸濁液、ゲル、ミクロスフェアおよび高分子注射液が挙げられ、これらのシステムには、賦形剤、例えば、可溶性改変剤（例えばエタノール、プロピレングリコールおよびスクロース）ならびにポリマー（例えばポリカプリラクトンおよびＰＬＧＡのポリマー）が含まれていてもよい。
【０４９９】
他の注射可能な薬物送達システムとしては、溶液、懸濁液、ゲルが挙げられる。経口送達システムとしては、錠剤およびカプセルが挙げられ、これらのシステムには、賦形剤、例えば結合剤（例えば、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリビニルピロリドン（ｐｏｌｙｖｉｎｙｌ  ｐｙｒｉｌｏｄｏｎ）、他のセルロース系材料およびデンプン）、希釈剤（例えば、ラクトースおよび他の糖類、デンプン、リン酸二カルシウムおよびセルロース系材料）、崩壊剤（例えば、デンプンポリマーおよびセルロース系材料）ならびに滑沢剤（例えば、ステアリン酸塩およびタルク）が含まれていてもよい。
【０５００】
埋め込み可能システムとしては、ロッドおよびディスクが挙げられ、これらのシステムには賦形剤、例えばＰＬＧＡおよびポリカプリラクトン（ｐｏｌｙｃａｐｒｙｌａｃｔｏｎｅ）が含まれていてもよい。
【０５０１】
経口送達システムとしては、錠剤およびカプセルが挙げられる。これらのシステムには、賦形剤、例えば、結合剤（例えば、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリビニルピロリドン（ｐｏｌｙｖｉｎｙｌ  ｐｙｒｉｌｏｄｏｎ）、他のセルロース系材料およびデンプン）、希釈剤（例えば、ラクトースおよび他の糖類、デンプン、リン酸カルシウムおよびセルロース系材料）、崩壊剤（例えば、デンプンポリマーおよびセルロース系材料）ならびに滑沢剤（例えば、ステアリン酸塩およびタルク）が含まれていてもよい。
【０５０２】
経粘膜送達システムとしては、パッチ、錠剤、坐剤、ペッサリー、ゲルおよびクリームが挙げられ、これらのシステムには、例えば、賦形剤、例えば溶解剤およびエンハンサー（例えば、プロピレングリコール、胆汁酸塩およびアミノ酸）、ならびに他のビヒクル（例えば、ポリエチレングリコール、脂肪酸エステルおよび誘導体、ならびに親水性ポリマー、例えば、ヒドロキシプロピルメチルセルロースおよびヒアルロン酸）が含まれていてもよい。
【０５０３】
皮膚送達システムとしては、例えば、水性および非水性のゲル、クリーム、複数のエマルジョン、マイクロエマルジョン、リポソーム、軟膏、水性および非水性の溶液、ローション、エアロゾル、炭化水素基剤およびパウダーが挙げられ、これらのシステムには、賦形剤、例えば、溶解剤、浸透促進剤（例えば、脂肪酸、脂肪酸エステル、脂肪アルコールおよびアミノ酸）および親水性ポリマー（例えば、ポリカルボフィル、およびポリビニルピロリドン）が含まれていてもよい。一態様において、医薬的に許容される担体は、リポソームまたは経皮促進剤である。
【０５０４】
復元可能な送達システムのための溶液、懸濁液、および粉末には、ビヒクル、例えば懸濁化剤（例えば、ゴム、ザンタン（zanthans）、セルロース系物質、および糖類）、湿潤剤（例えば、ソルビトール）、溶解剤（例えばエタノール、水、ＰＥＧおよびプロピレングリコール）、界面活性剤（例えば、ラウリル硫酸ナトリウム、Ｓｐａｎｓ、Ｔｗｅｅｎｓ、およびセチルピリジン）、保存剤、および酸化防止剤（例えば、パラベン、ビタミンＥおよびＣ、ならびにアスコルビン酸）、固結防止剤、被覆剤およびキレート剤（例えば、ＥＤＴＡ）が含まれていてもよい。
【０５０５】
本明細書で使用する場合、「医薬的に許容される担体」は、ヒトおよび／または動物に対して不適当な有害副作用（例えば、毒性、炎症、およびアレルギー反応）を与えることなく、合理的な利益／リスク比に見合った、適切に使用することができる担体または賦形剤を指す。それらは、対象に直接化合物を送達するための、医薬的に許容される溶媒、懸濁化剤、またはビヒクルであってもよい。
【０５０６】
本発明の方法で使用される化合物は、塩の形態であってもよい。本明細書で使用する場合、「塩」は、化合物の酸性または塩基性塩を調製するような改変されたその化合物の塩である。感染または疾患を処置するために使用される化合物の塩において、塩は医薬的に許容される塩である。医薬的に許容される塩の例としては、限定されないが、塩基性残基、例えばアミン、の無機もしくは有機酸塩；酸性残基、例えばフェノール、のアルカリまたは有機性塩類が挙げられる。塩は、有機酸を使用して作られるものでも無機酸を使用して作られるものでもよい。そのような酸の塩としては、塩化物、臭化物、硫酸塩、硝酸塩、リン酸塩、スルホン酸塩、ギ酸塩、酒石酸塩、マレイン酸塩、リンゴ酸塩、クエン酸塩、安息香酸塩、サリチル酸塩、アスコビル酸塩などが挙げられる。フェノラート塩は、アルカリ土類金属塩、ナトリウム、カリウムまたはリチウム塩である。用語「医薬的に許容される塩」は、これらに関連して、本発明の化合物の相対的に非毒性の無機および有機の酸または塩基付加塩を指す。これらの塩は、本発明の化合物の最終単離および精製の間にインサイチューで調製することができ、または個別に本発明の精製された化合物の遊離の塩基または遊離の酸形態を適切な有機もしくは無機の酸もしくは塩基と反応させて、形成された塩を単離することによって調製することもできる。代表的な塩類としては、臭化水素酸塩、塩酸塩、硫酸塩、重硫酸塩、リン酸塩、硝酸塩、酢酸塩、吉草酸塩、オレイン酸塩、パルミチン酸塩、ステアリン酸塩、ラウリン酸塩、安息香酸塩、乳酸塩、リン酸塩、トシル酸塩、クエン酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、コハク酸塩、酒石酸塩、ナフチル酸塩（napthylate）、メシル酸塩、グルコヘプトン酸塩、ラクトビオン酸塩およびラウリルスルホン酸塩などが挙げられる（例えば、Ｂｅｒｇｅ  ｅｔ  ａｌ．（１９７７）“Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓａｌｔｓ”、Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｓｃｉ．６６：１−１９参照）。
【０５０７】
本明細書で使用する場合、ミリグラムで規定される薬剤の「量」または「用量」は、医薬品の形態にかかわらず、医薬品に存在する薬剤のミリグラムを指す。
【０５０８】
本明細書で使用する場合、用語「治療有効量」または「有効量」は、本発明の様式に従って使用した場合に、有害な副作用（例えば、毒性、炎症、またはアレルギー反応）を生じさせることなく所望の治療的効果を生じさせるために十分な、合理的な利益／リスク比に見合った成分の量を指す。特定の有効量は、処置される特別の条件、患者の健康状態、処置される哺乳動物の種類、処置期間、併用される治療（もしあれば）の性質、採用する特定の処方、および化合物またはその誘導体の構造などの因子によって変動する。
【０５０９】
本明細書に示される範囲は、範囲内の全ての整数および０．１単位、ならびにその部分範囲を包含すると理解される。例えば、７７〜９０％の範囲は、７７、７８、７９、８０および８１％などの開示である。
【０５１０】
本明細書で使用する場合、「約」は、示される数に関して、示される値の＋１％から−１％の範囲を含む。それゆえ、例として、約１００ｍｇ／ｋｇは、９９、９９．１、９９．２、９９．３、９９．４、９９．５、９９．６、９９．７、９９．８、９９．９、１００、１００．１、１００．２、１００．３、１００．４、１００．５、１００．６、１００．７、１００．８、１００．９および１０１ｍｇ／ｋｇを包含する。したがって、約１００ｍｇ／ｋｇは、一態様において、１００ｍｇ／ｋｇを包含する。
【０５１１】
パラメータの範囲が示されている場合、範囲内の全ての整数、およびその１０分の１も本発明により提供されていると理解される。例えば「０．２〜５ｍｇ／ｋｇ／日」は、０．２ｍｇ／ｋｇ／日、０．３ｍｇ／ｋｇ／日、０．４ｍｇ／ｋｇ／日、０．５ｍｇ／ｋｇ／日、０．６ｍｇ／ｋｇ／日などで、最大５．０ｍｇ／ｋｇ／日の開示である。
【０５１２】
本明細書に開示されている各態様は、他の開示された態様にそれぞれ適用されうることを目的とする。したがって、本明細書に開示された様々な要素の全ての組み合わせは、本発明の範囲内である。
【０５１３】
本発明は、以下の実験的詳細を参照することによって一層よく理解されるが、当業者であれば、詳述された特定の実験が、後に続く特許請求の範囲により完全に記載されている本発明の、単なる例示にすぎないことを容易に認識するであろう。
【０５１４】
［実施例］
実験の詳細
略語
ＡＣＮ−アセトニトリル；ＡＵＣlast−時間０から最終定量濃度までの濃度−時間曲線下面積；ＡＵＣINF−時間０から無限時間までの濃度−時間曲線下面積；ＢＱＬ−定量限界未満；ＣＬ−クリアランス；Ｃmax−最大血漿濃度；ｈｒまたはＨｒ−時間；ＩＶ−静脈内；ｋｇ−キログラム；Ｌ−リットル；ＬＣ−液体クロマトグラフィー；ＬＬＯＱ−定量下限；ＭｅＯＨ−メタノール；ｍｇ−ミリグラム；ＭＳ−質量分析；ＮＨ4ＯＡｃ−酢酸アンモニウム；ＰＫ−薬物動態  ＰＯ−経口；ＳＤ標準偏差；ｔ1/2−終末半減期；Ｔmax−最大血漿濃度に達するまでの時間；Ｖss−定常状態での分布容積
材料および方法
アルキルエステルの一般的調製方法
【０５１５】
【化１４４】
2016538281.tif 000146
【０５１６】
エキソ−７−オキサビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２，３−ジカルボン酸無水物（５０．０ｍｍｏｌ）とトルエン中の適切なアルキルアルコール（１１０．０ｍｍｏｌ）との混合物を７０〜７５℃で一晩加熱する。反応混合物をロータリーエバポレータで濃縮し、粗固体を２０ｍＬのイソプロピルエーテルと共に加熱しながら粉砕し、濾過して、固体を得る。アルキルエステルの塩化メチレンとの混合物に、Ｎ−ヒドロキシベンゾトリアゾール（５ｍｍｏｌ）を添加し、次いでＮ−メチルピペラジン（２００ｍｍｏｌ）およびＥＤＣ（７５ｍｍｏｌ）を添加する。反応混合物を室温で一晩撹拌し、蒸発により乾燥させる。生成物をカラムクロマトグラフィーと再結晶によって精製する。
【０５１７】
【化１４５】
2016538281.tif 000147
【０５１８】
エキソ−３，６−エポキシ−１，２，３，６−テトラヒドロフタル酸無水物（５０．０ｍｍｏｌ）と適切なアルキルアルコール（１１０．０ｍｍｏｌ）のトルエン中の混合物を７０〜７５℃で一晩加熱する。反応混合物をロータリーエバポレータで濃縮し、粗固体を２０ｍＬのイソプロピルエーテルを用いて加熱しながら粉砕し、濾過して、固体を得る。アルキルエステルの塩化メチレンとの混合物に、Ｎ−ヒドロキシベンゾトリアゾール（５ｍｍｏｌ）、次いでＮ−メチルピペラジン（２００ｍｍｏｌ）およびＥＤＣ（７５ｍｍｏｌ）を加える。反応混合物を室温で一晩撹拌し、蒸発により乾燥させる。生成物を、カラムクロマトグラフィーと再結晶によって精製する。
【０５１９】
プロピルエステルの調製
７−オキサ−ビシクロ［２，２，１］ヘプタン−２，３ジカルボン酸モノプロピルエステル：
【０５２０】
【化１４６】
2016538281.tif 000148
【０５２１】
エキソ−７−オキサビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２，３−ジカルボン酸無水物（１，８．４ｇ、５０．０ｍｍｏｌ）と２０ｍＬのトルエン中ｎ−プロパノール（６．６ｇ、１１０．０ｍｍｏｌ）との混合物を７０〜７５℃で一晩加熱した。反応混合物をロータリーエバポレータで濃縮し、粗固体を２０ｍＬのイソプロピルエーテルを用いて加熱しながら粉砕した。これを氷浴中で冷却し、濾過して、プロピルエステルを白色固体として得た（８．５ｇ、７５％）。1H NMR (δ, ppm, CDCl3, 300 MHz) 4.97 - 4.87 (m, 2H), 4.01 (m, 2H), 3.01 (m, 2H), 1.82 (m, 2H), 1.66 - 1.52 (m, 4H), 0.91 (t, J = 7.5 Hz, 3H).
３−（４−メチルピペラジン−１−カルボニル）−７−オキサ−ビシクロ［２，２，１］ヘプタン−２−カルボン酸プロピルエステル（３、化合物１５３）：
【０５２２】
【化１４７】
2016538281.tif 000149
【０５２３】
プロピルエステル３（５．００ｇ、２２．３ｍｍｏｌ）の塩化メチレンとの混合物に、Ｎ−ヒドロキシベンゾトリアゾール（０．３０ｇ、２．２３ｍｍｏｌ）を添加し、次いでＮ−メチルピペラジン（４、５．２５ｇ、１００．１６ｍｍｏｌ）およびＥＤＣ（５．１９ｇ、３３．４５ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で一晩撹拌し、蒸発により乾燥させた。生成物を、カラムクロマトグラフィーで塩化メチレン中５％メタノールを用いて精製し、５．９ｇの油を得た。０〜５℃でジクロロメタンおよびヘキサンから再結晶して結晶化固体を得た。これを濾過して純粋なエステル３を得た（５．１ｇ、７１％）。1H NMR (δ, ppm, CDCl3, 300 MHz) 4.91 (bs, 2H), 3.99 (m, 2H), 3.75 (m, 1H), 3.51 - 3.71 (m, 3H), 3.06 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 2.92 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 2.44 (m, 2H), 2.29 (m, 5H), 1.82 - 1.75 (m, 2H), 1.62 (q, J=7.2, 7.2, 2H), 1.51 (m, 2H), 0.91 (t, J = 7.5, 3H). mp = 94 - 95℃. ESI-MS (m/z): 311.2 [M+H]+.
へプチルエステルの調製
７−オキサ−ビシクロ［２，２，１］ヘプタン−２，３ジカルボン酸モノへプチルエステル：
【０５２４】
【化１４８】
2016538281.tif 000150
【０５２５】
エキソ−７−オキサビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２，３−ジカルボン酸無水物（１、８．４ｇ、５０．０ｍｍｏｌ）と２０ｍＬのトルエン中ｎ−ヘプチルアルコール（６．６ｇ、５７．６ｍｍｏｌ）との混合物を約７５℃で一晩加熱した。反応混合物を濃縮し、粗固体を６ｍＬのトルエンを用いて加熱しながら粉砕した。これを氷浴中で冷却し、濾過して、へプチルエステルを白色固体として得た（８．５ｇ、６０％）。1H NMR (δ, ppm, CDCl3, 300 MHz) 4.94 (m, 2H), 4.03 (m, 2H), 3.00 (m, 2H), 1.84 (m, 2H), 1.58 (m, 4H), 1.52 (m, 8H), 0.87 (m, 3H)
３−（４−メチルピペラジン−１−カルボニル）−７−オキサ−ビシクロ［２，２，１］ヘプタン−２−カルボン酸へプチルエステル（７、化合物１５７）：
【０５２６】
【化１４９】
2016538281.tif 000151
【０５２７】
ヘプチルエステル（５．６８ｇ、２０．０ｍｍｏｌ）と塩化メチレンとの混合物に、Ｎ−ヒドロキシベンゾトリアゾール（０．２７ｇ、２．００ｍｍｏｌ）を添加し、次いでＮ−メチルピペラジン（４．７ｇ、４７．０ｍｍｏｌ）およびＥＤＣ（５．７５ｇ、３０．０ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で一晩撹拌し、蒸発により乾燥させた。生成物を、カラムクロマトグラフィーで塩化メチレン中５％メタノールを用いて精製して６．５ｇの油を得、これをジイソプロピルエーテルとヘキサンとの混合物から０〜５℃で再結晶し、８の無色結晶を得た。それを濾過して純粋なエステル７を得た（４．９６ｇ、７１％）。1H NMR (δ, ppm, CDCl3, 300 MHz) 4.90 (m, 2H), 4.03 (m, 2H), 3.76 (m, 1H), 3.49 (m, 1H), 3.37 (m, 2H), 3.06 (d, J = 9.3, 1H), 2.91 (d, J = 9.3, 1H), 2.44 (m, 2H), 2.32 (m, 5H), 1.80 (m, 2H), 1.61 - 1.46 (m, 4H), 1.26 (m, 8H), 0.87 (t, J = 6.3, 3H). mp 68-69℃. ESI-MS (m/z): 367.3 [M+H]+.
ヘプタデシルエステルの調製
【０５２８】
【化１５０】
2016538281.tif 000152
【０５２９】
塩化メチレン（４０ｍＬ）中の３−（４−メチルピペラジン−１−カルボニル）−７−オキサ−ビシクロ［２，２，１］−ヘプタン−２−カルボン酸（化合物１００、２．５ｇ、９．３ｍｍｏｌｅ）の氷冷スラリーに、塩化チオニル（２．５ｍＬ）を加え、次いで数滴のＤＭＦを加えた。氷冷温度で３０分間撹拌後、氷浴を除去し、室温で一晩撹拌を続けた。過剰の塩化チオニルを、オイルフリー真空ポンプを使用して約５０℃で除去し、残渣に塩化メチレン（１０ｍＬ）を添加した。得られた酸塩化物の薄いスラリーをそのまま次の反応に使用した。
【０５３０】
【化１５１】
2016538281.tif 000153
【０５３１】
３−（４−メチルピペラジン−１−カルボニル）−７−オキサ−ビシクロ［２，２，１］ヘプタン−２−カルボン酸リノレイルエステル（１７、化合物１５９）：
塩化メチレン（２０ｍＬ）中ヘプタデカノール（２．０ｇ、７．８ｍｍｏｌｅ）とＴＥＡ（３ｍＬ、２０ｍｍｏｌｅ）との氷冷溶液に、塩化メチレン（２０ｍＬ）中の上記の酸塩化物（９．３ｍｍｏｌｅ）の懸濁液を加えた。氷浴温度で１０分間撹拌後、氷浴を除去し、室温で４時間、継続して撹拌した。その後、反応混合物を水（２×８ｍＬ）、次いで、塩水（１０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濃縮した。粗残渣を、カラムクロマトグラフィーで、塩化メチレン中５％メタノールを使用して精製し、純粋な必要化合物１７（１．１ｇ、２７％）をわずかに灰色がかった白色固体、ｍ．ｐ．１１０−１１２℃、として得た。1H NMR (CDCl3) δ 0.87 (t, d, J=7.2 Hz, 3H), 1.24 (m, 28H), 1.40-1.51 (m, 4H), 1.60-1.79 (m, 2H), 2.55 (s,3H), 2.75 (m, 3H), 2.85-3.06 (m, 4H),3.60-3.85 (m,3H), 4.03(t, d, J=7.2 Hz, 2H), 4.88 (m,1H), 4.94(m,1H); ESMS:  507 (M+H).
リノレイルエステルの調製
【０５３２】
【化１５２】
2016538281.tif 000154
【０５３３】
塩化メチレン（４０ｍＬ）中３−（４−メチルピペラジン−１−カルボニル）−７−オキサ−ビシクロ［２，２，１］−ヘプタン−２−カルボン酸（化合物１００、２．５ｇ、９．３ｍｍｏｌｅ）の氷冷スラリーに、塩化チオニル（２．５ｍＬ）を加え、次いで数滴のＤＭＦを加えた。氷冷温度で３０分間撹拌後、氷浴を除去し、室温で一晩撹拌を続けた。過剰の塩化チオニルを、オイルフリー真空ポンプを使用して約５０℃で除去し、残渣に塩化メチレン（１０ｍＬ）を添加した。得られた酸塩化物の薄いスラリーをそのまま次の反応に使用した。
【０５３４】
【化１５３】
2016538281.tif 000155
【０５３５】
３−（４−メチルピペラジン−１−カルボニル）−７−オキサ−ビシクロ［２，２，１］ヘプタン−２−カルボン酸リノレイルエステル（１８、化合物１５８）：
塩化メチレン（２０ｍＬ）中リノレイルアルコール（３、２．０ｇ、７．５ｍｍｏｌｅ）とＴＥＡ（３ｍＬ、２０ｍｍｏｌｅ）との氷冷溶液に、塩化メチレン（２０ｍＬ）中の上記酸塩化物（９．３ｍｍｏｌｅ）の懸濁液を加えた。氷浴温度で１０分間撹拌後、氷浴を除去し、室温で１時間、継続して撹拌した。この時、ＴＬＣ（９５：７：：ＣＨ2Ｃｌ2：ＭｅＯＨ）により、リノレイルアルコールが消失したことが示された。次いで、反応混合物を、水（２×１０ｍＬ）、次いで、塩水（１０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濃縮した。粗残渣を、カラムクロマトグラフィーで、塩化メチレン中５％メタノールを使用して精製し、純粋な必要化合物１８（０．２ｇ、５．２％）を油として得た。1H NMR (CDCl3) δ 0.86 (t, d, J=6.9 Hz, 3H), 1.29 (m,17H), 1.55 (m, 2H), 1.81 (m, 2H), 2.03 (m, 4H), 2.30 (s,3H), 2.45 (m,2H), 2.77(t, J = 6 Hz, 2H), 2.89-3.07 (m, 3H),3.40 (m,2H), 3.49(m,2H), 3.99(m,2H), 4.05(m,2H), 4.91(m,2H), 5.30-5.37(m,4H); ESMS:  517 (M+H).
以下は、本出願の化合物を調製するために使用されるさらなる合成経路である。以下の合成経路は、本明細書に開示のさらなる化合物を調製するために、当業者により改変されてもよい。
【０５３６】
エキソ−７−オキサビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２，３−ジカルボン酸無水物と、トルエン中に溶解させた適切なリン酸ジエチル誘導アミンまたはアルコールとの混合物を、約７５℃で一晩加熱した。反応混合物を濃縮し、クロマトグラフィーによって精製し、所望の酸誘導体を得る。
【０５３７】
【化１５４】
2016538281.tif 000156
【０５３８】
上記酸は、塩化チオニルを用いて対応する酸塩化物に変換させ、次いで塩基存在下にメタノールを添加することによって、さらに誘導体化される。
【０５３９】
【化１５５】
2016538281.tif 000157
【０５４０】
適切なリン酸ジエチル誘導アミンまたはアルコールとＴＥＡとの氷冷混合物に、塩化メチレン中の化合物１００の酸塩化物誘導体を添加した。氷浴温度で１０分間撹拌後、氷浴を除去し、室温で４時間、継続して撹拌した。その後、反応混合物を、水（２×８ｍＬ）、次いで、塩水（１０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濃縮した。粗残渣をクロマトグラフィーによって精製して所望の化合物を得た。
【０５４１】
【化１５６】
2016538281.tif 000158
【０５４２】
試薬
クマシー（Ｂｒａｄｆｏｒｄ）タンパク質アッセイキット（Ｐｉｅｒｃｅ）；ＰＰ２Ａ免疫沈降ホスファターゼアッセイキット（Ｍｉｌｌｉｐｏｒｅ）；低内因性ホスフェートの溶解調製物：２０ｍＭのイミダゾールＨＣｌ、２ｍＭのＥＤＴＡ、２ｍＭのＥＧＴＡ、１ｍＭのＰＭＳＦ、１ｍＭのベンズアミジン、それぞれ１０ｕｇ／ｍｌのアプロチニン、ロイペプチン、アンチパイン、ダイズトリプシン阻害剤；正常マウスＩｇＧ（Ｍｉｌｌｉｐｏｒｅ）；オカダ酸（ＯＡ）（Ｔｏｃｒｉｓ）；ＤＭＳＯ（Ｓｉｇｍａ）。
【０５４３】
動物
動物の詳細
−  種：ムス・ムスクルス（Ｍｕｓ  Ｍｕｓｃｕｌｕｓ）
−  系統：Ｂａｌｂ／ｃ  マウス
−  齢：６〜８週齢
−  性別：雌
−  体重：１８〜２２ｇ
−  ベンダー：Ｓｈａｎｇｈａｉ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ  Ａｎｉｍａｌ  Ｃｅｎｔｅｒ、上海、中国；
−  動物の数：６６匹のＢａｌｂ／ｃマウスと予備
動物の飼育
マウスは、一定の温度および湿度にて、層流室内で、各ケージあたり４匹で維持した。
【０５４４】
−  温度：２０〜２５℃。
【０５４５】
−  湿度：４０〜７０％。
【０５４６】
−  光サイクル：１２時間の明、１２時間の暗。
【０５４７】
−  ケージ：ポリカーボネート製。大きさは、２９ｃｍ×１７．５ｃｍ×１２ｃｍ（Ｌ×Ｗ×Ｈ）である。寝具材料は、木の細片であり、１週間に１度交換する。
【０５４８】
−  食事：動物は、試験期間全体にわたって、照射滅菌された乾燥顆粒食品を自由に摂取できるようにした。
【０５４９】
−  水：動物は滅菌飲料水を自由に摂取できるようにした。
【０５５０】
−  ケージの識別：各ケージの識別ラベルに以下の情報を含めた：動物の数、性別、系統、到着日、処理、試験番号、グループ番号、および処理の開始日。
【０５５１】
−  動物の識別：動物は耳のパンチによって印をつけた。
【０５５２】
動物に関する手順
この試験における動物の取扱い、世話、および処置に関する手順は全て、ＷｕＸｉ  ＡｐｐＴｅｃ（上海）の動物実験委員会（Ｉｎｓｔｉｔｕｔｉｏｎａｌ  Ａｎｉｍａｌ  Ｃａｒｅ  ａｎｄ  Ｕｓｅ  Ｃｏｍｍｉｔｔｅｅ  、ＩＡＣＵＣ）により承認されたガイドラインに沿い、国際実験動物ケア評価認証協会（Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ  ｆｏｒ  Ａｓｓｅｓｓｍｅｎｔ  ａｎｄ  Ａｃｃｒｅｄｉｔａｔｉｏｎ  ｏｆ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ  Ａｎｉｍａｌ  Ｃａｒｅ  、ＡＡＡＬＡＣ）のガイダンスに従って実施した。ルーチンモニタリングの際には、腫瘍の成長による正常な挙動への影響、例えば、移動性、食事および水の摂取（観察のみによる）、体重の増加／減少、眼／髪の艶への影響および任意の他の異常な影響について、動物を検査し、記録した。
【０５５３】
製剤化および投与
１．化合物の適量を秤量した。
【０５５４】
２．化合物を４％の滅菌重炭酸ナトリウムに溶解した。
【０５５５】
３．化合物は全て水によく溶かし、澄んだ状態にする。
【０５５６】
４．化合物は、一旦、溶液中で冷やし、１時間以内に注射する。
【０５５７】
５．マウスに、その体重に従って腹腔内投与を行い、２０ｇのマウスは０．２ｍｌの化合物溶液で処置した。
【０５５８】
６．マウスを、ビヒクルおよび表１の化合物で処置した。
【０５５９】
７．投与の３時間後、各グループの３匹のマウスをＣＯ2曝露により安楽死させ、次いで脳および肝臓の左葉を取り出し、液体窒素で直ちに急速凍結した。投与の６時間後、各グループの他の３匹のマウスをＣＯ2曝露により安楽死させ、次いで脳および肝臓の左葉を取り出し、液体窒素で直ちに急速凍結した。
【０５６０】
表１．実験計画
【０５６１】
【表１】
2016538281.tif 000159
【０５６２】
化合物１００および１５１は、その内容が参照により本明細書に組み込まれる米国特許第７，９９８，９５７号に開示されている。化合物１５１は、米国特許第７，９９８，９５７号に開示されている化合物１０７と同一である。化合物１１３は、その内容が参照により本明細書に組み込まれる米国特許第８，２２７，４７３号に開示されている。化合物１０５もまた、米国特許第７，９９８，９５７号に開示されている。
【０５６３】
ＰＰ２Ａ活性検出
マラカイトグリーンリン酸塩検出溶液の調製
１０ｍＬの溶液Ｂを各１ｍＬの溶液Ａに加え、使用の間、室温で維持する。アッセイウェルあたり１００ｍＬの混合溶液ＡＢを使用する。
【０５６４】
ホスフェート標準曲線
１２５ｍＬのホスフェート標準液（溶液Ｃ）を１１２５ｍＬの蒸留水で希釈し、０．１ｍＭの作業溶液を得る。溶液を使用して下記表に記載されるホスフェート標準曲線を作成した。
【０５６５】
表２．ホスフェート標準曲線
【０５６６】
【表２】
2016538281.tif 000160
【０５６７】
１．２５μＬの各ホスフェート標準液をマイクロリットルプレートのウェルに移した。
【０５６８】
２．１００μＬのマラカイトグリーン溶液ＡＢを加える。泡を作らずに注意深く混合する。
【０５６９】
３．１５分間、室温で培養する。
【０５７０】
４．マイクロリットルプレートリーダー内で６５０ｎｍ間の波長で吸光度を測定する。
【０５７１】
ホスホペプチドの調製
１．１ｍｇのスレオニンホスホペプチド（カタログ番号１２−２１９）を１．１０ｍＬの蒸留水に溶解し、１ｍＭの溶液を得る。
【０５７２】
２．ペプチド溶液を分割し、必要に応じて−２０℃で保存する。
【０５７３】
酵素アッセイ
１．マウスの脳または肝臓を溶解緩衝液（２５ｇ／Ｌ）でホモジネートし、１２０００ｇで１０分間、４℃で遠心分離し、上清を回収した。
【０５７４】
２．タンパク質を定量し、２４０μｇのマウス脳または肝臓溶解物を取り、ホスファターゼ活性を分析した。
【０５７５】
３．４μｇの抗ＰＰ２ＡまたはＩＰコントロールとしての４μｇの標準マウスＩｇＧを加える。
【０５７６】
４．３０μｌのプロテインＡアガローススラリーを加える。
【０５７７】
５．ｐＮＰＰ  Ｓｅｒ／Ｔｈｒアッセイバッファーで体積を５００μｌにする。
【０５７８】
６．一定の振動を加えながら４℃で２時間インキュベートする。
【０５７９】
７．ビーズを７００μｌのＴＢＳで３回洗浄し、続けて５００μｌのＳｅｒ／Ｔｈｒアッセイバッファーで１回洗浄する。
【０５８０】
８．２０μｌのＳｅｒ／Ｔｈｒアッセイバッファーを加える。（酵素反応に対するＰＰ２Ａ量の線形範囲を決定するために、様々な量の沈殿ＰＰ２Ａを使用して続けてホスファターゼアッセイを行った）。
【０５８１】
９．６０μｌの希釈ホスホペプチドを加える（最終濃度は７５０μＭになる）。
【０５８２】
１０．ＯＡ（５μＭ＆５ｎＭ）またはＤＭＳＯを反応系に加える。
【０５８３】
１１．振盪インキュベータ内で、３０℃で１０分間インキュベートする。
【０５８４】
１２．短く遠心分離し、２５μｌを、使用するマイクロプレートの各ウェルに移す。
【０５８５】
１３．１００μｌのマラカイトグリーンホスフェート検出溶液ＡＢを加える。
【０５８６】
１４．１０〜１５分間、室温で、発色させる。
【０５８７】
１５．マイクロプレートリーダー内で６５０ｎｍ間の波長で吸光度を測定する。
【０５８８】
マウス肝臓におけるＰＰ２Ａ活性の分析
ＰＰ２Ａ活性を、ホスフェートの濃度により評価した。表３および図１に示されるように、その結果から、全ての化合物が高用量で処置後６時間での肝臓のＰＰ２Ａ活性を、ビヒクルと比較して有意に阻害すること、化合物１１３は、低用量と高用量の両方で、３時間と６時間の両方の肝臓のＰＰ２Ａ活性を有意に阻害すること、ポジティブコントロールＯＡは、肝臓におけるＰＰ２Ａ活性を有意に阻害することが明らかになった。
【０５８９】
表３．マウス肝臓におけるＰＰ２Ａ活性
【０５９０】
【表３−１】
2016538281.tif 000161
【０５９１】
【表３−２】
2016538281.tif 000162
【０５９２】
マウス脳におけるＰＰ２Ａ活性の分析
ＰＰ２Ａ活性を、ホスフェートの濃度により評価した。表４および図２に示されるように、その結果から、全ての化合物が脳におけるＰＰ２Ａ活性をある程度阻害すること、最も強力な化合物は、高用量で３時間の化合物１１３、ならびに低用量で６時間と高用量で３時間および６時間の化合物１５７であること、ポジティブコントロールＯＡは脳におけるＰＰ２Ａ活性を有意に阻害することが明らかになった。
【０５９３】
表４．マウス脳におけるＰＰ２Ａ活性
【０５９４】
【表４−１】
2016538281.tif 000163
【０５９５】
【表４−２】
2016538281.tif 000164
【０５９６】
【表４−３】
2016538281.tif 000165
【０５９７】
【表４−４】
2016538281.tif 000166
【０５９８】
例１．マウスの肝臓および脳におけるタンパク質ホスファターゼ２Ａ活性
化合物１００、１１３、１５１、１５３および１５７をマウスに腹腔内投与し、ＰＰ２Ａ活性を肝臓および脳で測定した。１５３および１５７は、マウスの肝臓および脳でＰＰ２Ａ活性を阻害した（図１および２）。高用量の両方の化合物が、処置後６時間で肝臓におけるＰＰ２Ａ活性を、ビヒクルと比較して、有意に阻害した。１５３は高用量で、処置後６時間の脳におけるＰＰ２Ａ活性を有意に阻害した（ビヒクルと比較して６１％のＰＰ２Ａ活性）。化合物１５７は高用量で、処置後３時間および６時間の脳におけるＰＰ２Ａ活性を有意に阻害した（ビヒクルと比較してそれぞれ５１％および６３％）。化合物１５３および１５７は、脳におけるＰＰ２Ａ活性を、高用量で処置後３時間および６時間での化合物１００よりも効果的に阻害した。
【０５９９】
例２．癌細胞株に対する活性
化合物１００、１５３、１５７、１５８および１５９を、ＷＳＴ細胞生存アッセイで試験した。乳癌（２ＬＭＰ）、膠芽腫（Ｕ−８７）および肺癌（Ａ５４９）細胞に対する細胞毒性について、ＩＣ50値が得られた（表５および図３〜５参照）。１５３と１５４は、乳癌細胞に対して細胞毒性であった。１５８と１５９は乳癌、膠芽腫および肺癌細胞に対して細胞毒性であった。１５８と１５９は、１００と比較して細胞毒性が増加していた。
【０６００】
表５．細胞生存アッセイ
【０６０１】
【表５】
2016538281.tif 000167
【０６０２】
例３．化合物１５３または１５７の投与
ある量の化合物１５３または１５７を、脳癌を患う対象に投与する。この量の化合物は、対象の処置に有効である。
【０６０３】
ある量の化合物１５３または１５７を、びまん性内在性橋膠腫を患う対象に投与する。この量の化合物は、対象の処置に有効である。
【０６０４】
ある量の化合物１５３または１５７を、多形膠芽腫を患う対象に投与する。この量の化合物は、対象の処置に有効である。
【０６０５】
ある量の化合物１５３または１５７を、脳癌を患う対象に投与する。この量の化合物は、対象の血液脳関門を通過し、対象を処置するために有効である。
【０６０６】
ある量の化合物１５３または１５７を、びまん性内在性橋膠腫を患う対象に投与する。この量の化合物は、対象の血液脳関門を通過し、対象を処置するために有効である。
【０６０７】
ある量の化合物１５３または１５７を、多形膠芽腫を患う対象に投与する。この量の化合物は、対象の血液脳関門を通過し、対象を処置するために有効である。
【０６０８】
例４．化合物１５３または１５７と抗癌作用因子との組み合わせ投与
ある量の化合物１５３または１５７を、抗癌作用因子と組み合わせて、脳癌を患う対象に投与する。この量の化合物は、抗癌作用因子の抗癌活性を増強するために有効である。
【０６０９】
ある量の化合物１５３または１５７を、電離放射線、Ｘ線、ドセタキセル、またはテモゾロミドと組み合わせて、脳癌を患う対象に投与する。この量の化合物は、電離放射線、Ｘ線、ドセタキセル、またはテモゾロミドの抗癌活性を増強するために有効である。
【０６１０】
ある量の化合物１５３または１５７を、抗癌作用因子と組み合わせて、びまん性内在性橋膠腫または多形膠芽腫を患う対象に投与する。この量の化合物は、抗癌作用因子の抗癌活性を増強するために有効である。
【０６１１】
ある量の化合物１５３または１５７を、電離放射線、Ｘ線、ドセタキセル、またはテモゾロミドと組み合わせて、びまん性内在性橋膠腫または多形膠芽腫を患う対象に投与する。この量の化合物は、電離放射線、Ｘ線、ドセタキセル、またはテモゾロミドの抗癌活性を増強するために有効である。
【０６１２】
例５．化合物１５８または１５９の投与
ある量の化合物１５８または１５９を、脳癌を患う対象に投与する。この量の化合物は、対象の処置に有効である。
【０６１３】
ある量の化合物１５８または１５９を、びまん性内在性橋膠腫を患う対象に投与する。この量の化合物は、対象の処置に有効である。
【０６１４】
ある量の化合物１５８または１５９を、多形膠芽腫を患う対象に投与する。この量の化合物は、対象の処置に有効である。
【０６１５】
ある量の化合物１５８または１５９を、脳癌を患う対象に投与する。この量の化合物は、対象の血液脳関門を通過し、対象を処置するために有効である。
【０６１６】
ある量の化合物１５８または１５９を、びまん性内在性橋膠腫を患う対象に投与する。この量の化合物は、対象の血液脳関門を通過し、対象を処置するために有効である。
【０６１７】
ある量の化合物１５８または１５９を、多形膠芽腫を患う対象に投与する。この量の化合物は、対象の血液脳関門を通過し、対象を処置するために有効である。
【０６１８】
例６．化合物１５８または１５９と抗癌作用因子との組み合わせ投与
ある量の化合物１５８または１５９を、抗癌作用因子と組み合わせて、脳癌を患う対象に投与する。この量の化合物は、抗癌作用因子の抗癌活性を増強するために有効である。
【０６１９】
ある量の化合物１５８または１５９を、電離放射線、Ｘ線、ドセタキセル、またはテモゾロミドと組み合わせて、脳癌を患う対象に投与する。この量の化合物は、電離放射線、Ｘ線、ドセタキセル、またはテモゾロミドの抗癌活性を増強するために有効である。
【０６２０】
ある量の化合物１５８または１５９を、抗癌作用因子と組み合わせて、びまん性内在性橋膠腫または多形膠芽腫を患う対象に投与する。この量の化合物は、抗癌作用因子の抗癌活性を増強するために有効である。
【０６２１】
ある量の化合物１５８または１５９を、電離放射線、Ｘ線、ドセタキセル、またはテモゾロミドと組み合わせて、びまん性内在性橋膠腫または多形膠芽腫を患う対象に投与する。この量の化合物は、電離放射線、Ｘ線、ドセタキセル、またはテモゾロミドの抗癌活性を増強するために有効である。
【０６２２】
例７．さらなるタンパク質ホスファターゼ２Ａ阻害剤
本発明の方法で使用した化合物は、ＰＰ２Ａ阻害剤である。本発明のさらなる側面は、アナログ１５３、１５７、１５８および１５９を提供する。これらのアナログは、インビトロでのヒト癌細胞ならびに非経口投与されたマウス内のヒト腫瘍細胞異種移植片における、ＰＰ２Ａの阻害剤である。これらの化合物は、マウスモデル系において癌細胞の成長を阻害する。アナログ１５３、１５７、１５８および１５９をマウスに腹腔内投与し、ＰＰ２Ａ活性を肝臓および脳で測定する。アナログＢ１５３、１５７、１５８および１５９は、肝臓および脳におけるＰＰ２Ａ活性を減少させる。
【０６２３】
ある量のアナログ１５３、１５７、１５８または１５９を、脳癌を患う対象に投与する。この量の化合物は、前記対象の処置に有効である。
【０６２４】
ある量のアナログ１５３、１５７、１５８または１５９を、びまん性内在性橋膠腫または多形膠芽腫を患う対象に投与する。この量の化合物は、前記対象の処置に有効である。
【０６２５】
ある量のアナログ１５３、１５７、１５８または１５９を、脳癌を患う対象に投与する。この量の化合物は、前記対象の血液脳関門を通過し、前記対象を処置するために有効である。
【０６２６】
ある量のアナログ１５３、１５７、１５８または１５９を、びまん性内在性橋膠腫または多形膠芽腫を患う対象に投与する。この量の化合物は、前記対象の血液脳関門を通過し、前記対象を処置するために有効である。
【０６２７】
ある量のアナログ１５３、１５７、１５８または１５９を、抗癌作用因子と組み合わせて、脳癌を患う対象に投与する。この量の化合物は、抗癌作用因子の抗癌活性を増強するために有効である。
【０６２８】
ある量のアナログ１５３、１５７、１５８または１５９を、電離放射線、Ｘ線、ドセタキセル、またはテモゾロミドと組み合わせて、脳癌を患う対象に投与する。この量の化合物は、電離放射線、Ｘ線、ドセタキセル、またはテモゾロミドの抗癌活性を増強するために有効である。
【０６２９】
ある量のアナログ１５３、１５７、１５８または１５９を、抗癌作用因子と組み合わせて、びまん性内在性橋膠腫または多形膠芽腫を患う対象に投与する。この量の化合物は、抗癌作用因子の抗癌活性を増強するために有効である。
【０６３０】
ある量のアナログ１５３、１５７、１５８または１５９を、電離放射線、Ｘ線、ドセタキセル、またはテモゾロミドと組み合わせて、びまん性内在性橋膠腫または多形膠芽腫を患う対象に投与する。この量の化合物は、電離放射線、Ｘ線、ドセタキセル、またはテモゾロミドの抗癌活性を増強するために有効である。
【０６３１】
例８．化合物１５３および１５７の薬物動態研究
１５３、１５７およびその代謝物エンドタールの薬物動態研究をＳＤラットで実施した。１５３を１．２５ｍｇ／ｋｇで、および１５７を１．５ｍｇ／ｋｇで、ｉｖおよびｐｏ経路でＳＤラットに投与した。血液、肝臓および脳組織試料を、ラットから、所定の時間で採取した。ＬＣ／ＭＳ／ＭＳ方法を応用して、血漿、肝臓および脳試料における１５３、１５７およびエンドタールを測定した。この報告では、ｉｖ投与後の血漿、肝臓および脳試料における１５３、１５７およびエンドタールの濃度を示した。１５３と１５７のバイオアベイラビリティも計算した。化合物を、使用前に無菌注射用４％重炭酸ナトリウムを使用して短時間希釈した（これはｐＨ約８．５を有する標準的な小児用ＮａＨＣＯ3溶液である）。
【０６３２】
合計で３０匹の雌ＳＤラットを、下記表に示すようにこの試験に割り当てた：
【０６３３】
【表６】
2016538281.tif 000168
【０６３４】
化合物１５３を、使用前に無菌注射用４％重炭酸ナトリウムを使用して短時間希釈することにより新たに調製した（これはｐＨ約８．５を有する標準的な小児用ＮａＨＣＯ３溶液である）。１５３溶液の最終濃度は、０．２５ｍｇ／ｍＬであった。１５３の溶液を、直近の体重に従って投与体積５ｍｌ／ｋｇでｉｖまたはｐｏ経路を介して投与した。化合物１５７を、使用前に無菌注射用４％重炭酸ナトリウムを使用して短時間希釈することにより新たに調製した（これはｐＨ約８．５を有する標準的な小児用ＮａＨＣＯ3溶液である）。１５３溶液の最終濃度は、０．３ｍｇ／ｍＬであった。１５７の溶液を、直近の体重に従って投与体積５ｍｌ／ｋｇでｉｖまたはｐｏ経路を介して投与した。
【０６３５】
グループあたり１２匹の雌ＳＤラットに１５３または１５７をｉｖ投与した。ラットを、投与前に一晩、絶食させ、水は自由に摂取できるようにした。食事は、投与後２時間、保留した。各グループ２匹の動物の血液、肝臓および脳組織試料を、各時間点において、各時間点の予定時間１０％以内で採取した。２つのさらなる動物を、分析的方法を発展させるために使用した。
【０６３６】
血液（＞０．３ｍＬ）は、ｉｖ投与から１５分、１、２、６、１０および２４時間後に、麻酔をかけた動物の腹部大動脈経由で、ヘパリン含有チューブ内へと採取した。肝臓および脳組織は、動物が死んだ直後に採取した。肝臓および脳組織を切除し、冷生理食塩水で洗浄し、血液残渣を除いた。採取に際し、各試料を氷上に置き、血液試料を続けて遠心分離（４℃、１１０００ｒｐｍ、５分）して、血漿を分離した。得られた血漿、肝臓および脳組織試料は、ＬＣ−ＭＳ／ＭＳ分析を行うまで−７０℃で保存した。
【０６３７】
グループあたり２匹の雌ＳＤラットに１５３または１５７をｐｏ投与した。ラットを、投与前に一晩、絶食させ、水は自由に摂取できるようにした。食事は、投与後２時間、保留した。血液（＞０．３ｍＬ）は、ｐｏ投与から３０分、１、２、６、１０および２４時間後に、麻酔をかけた動物の腹部大動脈経由で、ヘパリン含有チューブ内へと採取した。
【０６３８】
化合物１５３についての血漿、肝臓および脳試料の調製
凍結された未測定の血漿試料を室温で解凍し、十分に撹拌した。ピペットで、５０μＬの血漿を１．５ｍＬのエッペンドルフチューブに移した。各試料に、２０μＬのＩＳ−Ｄ（ブランク試料については、２０μＬのアセトニトリル：水（１：１）を添加した）と３００ｕｌのアセトニトリルとを添加した。試料混合物をおよそ３分間撹拌した。１００００ｒｐｍで５分間、４℃で遠心分離後、１００μＬの上層を新たなチューブに移し、２００μＬの０．４％ギ酸水溶液（ｐＨ６．０）を加えた。混合物をおよそ３分間撹拌してから、分析のためにＬＣ／ＭＳ／ＭＳシステムへ注入した。
【０６３９】
アッセイ当日に、冷凍肝臓および脳試料を室温で自然解凍させた。各解凍組織の約２００ｍｇの秤量した試料が容易にホモジネートされるように、水（０．６ｍＬ）を入れたプラスチックチューブに入れた。組織処理は、ホモジナイザーを使用しておよそ１分間行い、２００μｌのホモジネートを新たなエッペンドルフチューブに移した。各チューブに、５０μＬのＩＳ−Ｄを添加し、混合した。６００ｕｌのアセトニトリルを加え、試料混合物を約３分間撹拌した。１００００ｒｐｍで５分間、４℃で遠心分離後、４００μＬの上層を新たなチューブに移し、上清を３５℃で蒸発により乾燥させた。２００μＬの０．４％ギ酸水溶液（ｐＨ６．０）で残渣を復元した後、３分間撹拌し、ＬＣ−ＭＳ／ＭＳ分析を行う。
【０６４０】
化合物１５７についての血漿、肝臓および脳試料の調製
凍結された未測定の血漿試料を室温で解凍し、十分に撹拌した。ピペットで、５０μＬの血漿を１．５ｍＬのエッペンドルフチューブに移した。各試料に、３０μＬのＩＳ−Ｄ（ブランク試料については、２０μＬのアセトニトリル：水（１：１）を添加した）と３００ｕｌのアセトニトリルとを添加した。試料混合物をおよそ３分間撹拌した。１００００ｒｐｍで５分間、４℃で遠心分離後、１００μＬの上層を新たなチューブに移し、２００μＬの０．４％ギ酸水溶液（ｐＨ６．０）を加えた。混合物をおよそ３分間撹拌してから、分析のためにＬＣ／ＭＳ／ＭＳシステムへ注入した。
【０６４１】
アッセイ当日に、冷凍肝臓および脳試料を室温で自然解凍させた。各解凍組織の約２００ｍｇの秤量した試料が容易にホモジネートされるように、水（０．６ｍＬ）を含んだプラスチックチューブに入れた。組織処理は、ホモジナイザーを使用しておよそ１分間行い、１００μｌのホモジネートを新たなエッペンドルフチューブに移した。各チューブに、５０μＬのＩＳ−Ｄを添加し、混合した。５００ｕｌのアセトニトリルを加え、試料混合物を約３分間撹拌した。１００００ｒｐｍで５分間、４℃で遠心分離後、１００μＬの上層を新たなチューブに移し、上清を３５℃で蒸発により乾燥させた。２００μＬの０．４％ギ酸水溶液（ｐＨ６．０）で残渣を再構成した後、３分間撹拌し、ＬＣ−ＭＳ／ＭＳ分析を行う。
【０６４２】
エンドタールについての血漿、肝臓および脳試料の調製
凍結された未測定の血漿試料を室温で完全に解凍し、十分に撹拌した。ピペットで、５０μＬの血漿を２．０ｍＬのエッペンドルフチューブに移した。５０μＬの０．１Ｎ  ＨＣｌおよび８００μＬの酢酸エチルを、各試料に加えた。試料混合物をおよそ３分間撹拌した。１００００ｒｐｍで５分間、４℃で遠心分離後、６００μｌの上清を１．５ｍＬのエッペンドルフチューブに移した。沈殿物を、８００μＬの酢酸エチルで再度抽出し、６００μｌの上清を同じチューブに移し、蒸発により乾燥させた。残渣を１５０μＬのＩＳ−Ｄ（ブランク試料については、アセトニトリル中０．０５％ギ酸）で復元し、３分間撹拌して、ＬＣ／ＭＳ／ＭＳ分析を行った。アッセイ当日に、冷凍肝臓および脳組織試料を室温で自然解凍させた。各解凍組織の約２００ｍｇの秤量した試料が容易にホモジネートされるように、水（０．６ｍＬ）を入れたプラスチックチューブに入れた。１５０μＬの各ホモジネートを、新たなエッペンドルフチューブに移し、１５０μＬの０．１Ｎ  ＨＣｌおよび８００μＬの酢酸エーテルを各ホモジネート試料に添加した。試料混合物を撹拌し、１００００ｒｐｍで５分間、４℃で遠心分離した。６００μｌの上清を１．５ｍＬのエッペンドルフチューブに移し、沈殿物を、８００μＬの酢酸エチルで再度抽出し、６００μｌの上清を同じチューブに移し、蒸発により乾燥させた。残渣を２００μＬのＩＳ−Ｄ（ブランク試料については、アセトニトリル中０．０５％ギ酸）で復元し、３分間撹拌して、ＬＣ／ＭＳ／ＭＳ分析を行った。
【０６４３】
化合物１５３についての較正試料の調製
１）血漿試料分析についての較正試料の調製
較正標準は、２５μＬの１５３の標準溶液を、２５μＬのヘパリン化処理したブランクのラット血漿に添加することによって調製した。マウス血漿における公称標準濃度は、２．００、４．００、１０．０、５０．０、１００、５００、９００および１０００ｎｇ／ｍＬであった。
【０６４４】
２）肝臓および脳組織試料分析についての較正試料の調製
肝臓および脳組織試料における１５３を定量するために、８つの標準試料からなる検量線を、分析した試料マトリックスと同じブランク組織ホモジネートを使用して調製した（最終濃度：１．００、２．００、５．００、２５．０、５０．０、２５０、４５０および５００ｎｇ／ｇ）。
【０６４５】
化合物１５７についての較正試料の調製
１）血漿試料分析についての較正試料の調製
較正標準は、２５μＬの１５７の標準溶液を、２５μＬのヘパリン化処理したブランクのラット血漿に添加することによって調製した。マウス血漿における公称標準濃度は、０．５００、１．００、２．５０、１２．５、２５．０、１２５、２２５および２５０ｎｇ／ｍＬであった。
【０６４６】
２）肝臓および脳組織試料分析についての較正試料の調製
肝臓および脳組織試料における１５７を定量するために、８つの標準試料からなる検量線を、分析した試料マトリックスと同じブランク組織ホモジネートを使用して調製した（最終濃度：０．５００、１．００、２．５０、１２．５、２５．０、１２５、２２５および２５０ｎｇ／ｍＬ）。
【０６４７】
エンドタールについての較正試料の調製
１）血漿試料分析についての較正試料の調製
較正標準は、２５μＬのエンドタールの標準溶液を、２５μＬのヘパリン化処理したブランクのラット血漿に添加することによって調製した。マウス血漿における公称標準濃度は、２０．０、４０．０、１００、２００、４００、２０００、３６００および４０００ｎｇ／ｍＬであった。
【０６４８】
２）肝臓組織試料分析についての較正試料の調製
肝臓組織試料におけるエンドタールを定量するために、８つの標準試料からなる検量線を、分析した試料マトリックスと同じブランク組織ホモジネートを使用して調製した（最終濃度：２０．０、４０．０、１００、２００、４００、２０００、３６００および４０００ｎｇ／ｇ）。
【０６４９】
ＬＣ／ＭＳ／ＭＳシステム
以下の構成からなるＬＣ−ＭＳ／ＭＳシステムを使用して分析を行った。ＨＰＬＣシステム：島津製作所ＵＦＬＣ  ２０−ＡＤ  ＸＲ；ＭＳ／ＭＳシステム：ＡＰＩ−５０００三連四重極質量分析計（Ａｐｐｌｉｅｄ  Ｂｉｏｓｙｓｔｅｍｓ）；データシステム：Ｗａｔｓｏｎ  ＬＩＭＳバージョン７．２。
【０６５０】
１）化合物１５３についてのクロマトグラフィーの条件
【０６５１】
【表７】
2016538281.tif 000169
【０６５２】
２）化合物１５３についての質量分析条件
【０６５３】
【表８】
2016538281.tif 000170
【０６５４】
１）化合物１５７についてのクロマトグラフィーの条件
【０６５５】
【表９】
2016538281.tif 000171
【０６５６】
２）化合物１５７についての質量分析条件
【０６５７】
【表１０】
2016538281.tif 000172
【０６５８】
１）エンドタールについてのクロマトグラフィーの条件
クロマトグラフィー分離は室温で実施した。
【０６５９】
【表１１】
2016538281.tif 000173
【０６６０】
２）エンドタールについての質量分析条件
【０６６１】
【表１２】
2016538281.tif 000174
【０６６２】
定量
１５３、１５７およびエンドタールについて、外部標準法により定量を達成した。試験物質の濃度は、加重最小自乗線形回帰法（Ｗ＝１／ｘ2）を使用して計算した。
【０６６３】
薬物動態解釈
薬物動態パラメータは、Ｗａｔｓｏｎ  ＬＩＭＳ（バージョン７．２）を使用し、薬物吸収および分布の非コンパートメントモデルを仮定して評価した。
【０６６４】
−  ＡＵＣ0-t（ＡＵＣlast）は、線形台形則により計算した時間０から最終試料採取時間までの血漿濃度−時間曲線下面積である。
【０６６５】
−  ＡＵＣ0-∞（ＡＵＣINF）は、消失速度定数に基づき外挿した最終濃度を用いた血漿濃度−時間曲線下面積である。
【０６６６】
結果
ラット血漿における１５３の検量線は、試験全体にわたって２．００〜１０００ｎｇ／ｍＬの範囲で直線であった。検量線の線形方程式および相関係数は、ｙ＝０．０２５２ｘ＋０．０１２７およびＲ2＝０．９９５７である。
【０６６７】
試験組織における１００の検量線は、試験全体にわたって１．００〜５００ｎｇ／ｇの範囲で直線であった。検量線の線形方程式および相関係数は、ｙ＝０．０２３３ｘ＋０．０２１３およびＲ2＝０．９９３９である。
【０６６８】
ラット血漿における１５７の検量線は、試験全体にわたって０．５０〜２５０ｎｇ／ｍＬの範囲で直線であった。検量線の線形方程式および相関係数は、ｙ＝０．３３３ｘ−０．０１３６およびＲ2＝０．９９８６である。
【０６６９】
試験組織における１５７の検量線は、試験全体にわたって０．５０〜２５０ｎｇ／ｇの範囲で直線であった。検量線の線形方程式および相関係数は、ｙ＝０．０４６７ｘ＋０．００３４およびＲ2＝０．９９８９である。
【０６７０】
ラット血漿におけるエンドタールの検量線は、試験全体にわたって２０．０〜４０００ｎｇ／ｍＬの範囲で直線であった。検量線の線形方程式および相関係数は、ｙ＝０．００１５５ｘ−０．００１６２およびＲ2＝０．９９８６である。
【０６７１】
ラットの肝臓組織におけるエンドタールの検量線は、試験全体にわたって２０．０〜４０００ｎｇ／ｇの範囲で直線であった。検量線の線形方程式および相関係数は、ｙ＝０．００３４９ｘ＋０．０１７７およびＲ2＝０．９９７である。
【０６７２】
ＳＤラットへの１５３のｉｖおよびｐｏ単独投与後、１５３とエンドタールの両方の血漿、肝臓および脳組織濃度を、上記に記載のＬＣ／ＭＳ／ＭＳ方法によって計算した。各試料採取時間での血漿、肝臓および脳組織の濃度を、表６．１〜６．８および図６Ａ〜６Ｂに列挙してある。計算した薬物動態パラメータを、表６．９〜６．１２に列挙する。
【０６７３】
１５３は、ＳＤラットに対して、１．２５ｍｇ／ｋｇで経口利用可能であり、Ｃmaxは２３９ｎｇ／ｍＬであり、ＡＵＣは１６４ｎｇ・ｈ／ｍｌであり、ＢＡは５５．４１％であった。
【０６７４】
１５３をｉｖ投与した後の血漿における平均Ｃmaxは、５５７ｎｇ／ｍｌであった。肝臓および脳における平均Ｃmaxは、それぞれ７６２．０ｎｇ／ｋｇおよび４２．７ｎｇ／ｋｇであった。血漿におけるＡＵＣlastは２９５ｎｇ・ｈ／ｍｌであり、それぞれ肝臓では５００ｎｇ・ｈ／ｇ、脳では３９．４ｎｇ・ｈ／ｇであった。血漿、肝臓および脳におけるＴ1/2は、それぞれ０．９２１時間、０．６２６時間、および０．５９６時間であった。
【０６７５】
表６．５〜６．８および図６．２に示されるように、エンドタールは、１５３を１．２５ｍｇ／ｋｇでｉｖ単独投与した後の血漿および肝臓試料では検出可能であったが、脳試料では検出されなかった。血漿および肝臓における平均Ｃmaxは、それぞれ７０．５ｎｇ／ｍｌおよび２０６８ｎｇ／ｍｌであった。血漿および肝臓におけるＡＵＣlastは、それぞれ３７８ｎｇ・ｈ／ｍｌおよび１０８２０ｎｇ・ｈ／ｇであった。血漿および肝臓におけるＴ1/2は、それぞれ５．２０時間および２．７９時間であった。
【０６７６】
ＳＤラットへの１５７の単独ｉｖおよびｐｏ投与後、１５７とエンドタールの両方の血漿、肝臓および脳組織濃度を上記のＬＣ／ＭＳ／ＭＳ方法によって計算した。各試料採取時間での血漿、肝臓および脳組織の濃度を、表６．１３〜６．２０および図６Ｃ〜６Ｄに列挙してある。計算した薬物動態パラメータを、表６．２１〜６．２４に列挙する。１５７は、ＳＤラットに対して、１．５ｍｇ／ｋｇでは経口でわずかしか利用できず、Ｃmaxは６．１４ｎｇ／ｍＬであり、ＡＵＣは３．２ｎｇ・ｈ／ｍｌであり、ＢＡは６．９８％であった。
【０６７７】
血漿における平均Ｃmaxは、ＳＤラットに１５７を１．５ｍｇ／ｋｇでｉｖ投与した後で１１５ｎｇ／ｍｌであった。肝臓および脳における平均Ｃｍａｘは、それぞれ２９７ｎｇ／ｋｇおよび６０．０ｎｇ／ｋｇであった。血漿におけるＡＵＣlastは４７．２ｎｇ・ｈ／ｍｌであり、それぞれ肝臓では１５２ｎｇ・ｈ／ｇ、脳では２４．６ｎｇ・ｈ／ｇであった。血漿、肝臓および脳におけるＴ1/2は、それぞれ０．３９１時間、０．８１３時間および０．１６２時間であった。
【０６７８】
表６．１７〜６．２０および図６．４に示されるように、エンドタールは、１５７を１．５ｍｇ／ｋｇで単独ｉｖ投与した後の血漿および肝臓試料で検出可能であったが、脳試料では検出されなかった。血漿および肝臓における平均Ｃmaxは、それぞれ９８．１ｎｇ／ｍｌおよび３７２０ｎｇ／ｍｌであった。血漿および肝臓におけるＡＵＣlastは、それぞれ３７４ｎｇ・ｈ／ｍｌおよび１５０２５ｎｇ・ｈ／ｇであった。血漿および肝臓におけるＴ1/2は、それぞれ５．９４時間および２．６１時間であった。
【０６７９】
１５３は、ＳＤラットに対して、１．２５ｍｇ／ｋｇで経口利用可能であり、Ｃmaxは２３９ｎｇ／ｍＬであり、ＡＵＣは１６４ｎｇ・ｈ／ｍｌであり、ＢＡは５５．４１％であった。血漿における平均Ｃmaxは、１５３のｉｖ投与後、５５７ｎｇ／ｍｌであった。肝臓および脳における平均Ｃmaxは、それぞれ７６２．０ｎｇ／ｋｇおよび４２．７ｎｇ／ｋｇであった。血漿におけるＡＵＣlastは２９５ｎｇ・ｈ／ｍｌであり、それぞれ肝臓では５００ｎｇ・ｈ／ｇ、脳では３９．４ｎｇ・ｈ／ｇであった。血漿、肝臓および脳におけるＴ1/2は、それぞれ０．９２１時間、０．６２６時間、および０．５９６時間であった。
【０６８０】
エンドタールは、１５３の１．２５ｍｇ／ｋｇでの単独ｉｖ投与後に血漿および肝臓試料で検出可能であった。血漿および肝臓における平均Ｃmaxは、それぞれ７０．５ｎｇ／ｍｌおよび２０６８ｎｇ／ｍｌであった。血漿および肝臓におけるＡＵＣlastは、それぞれ３７８ｎｇ・ｈ／ｍｌおよび１０８２０ｎｇ・ｈ／ｇであった。血漿および肝臓におけるＴ1/2は、それぞれ５．２０時間および２．７９時間であった。しかしながら、エンドタールは、脳組織では検出されなかった。
【０６８１】
１５７は、ＳＤラットに対して１．５ｍｇ／ｋｇでは経口でわずかしか利用できず、Ｃmaxは６．１４ｎｇ／ｍＬであり、ＡＵＣは３．２ｎｇ・ｈ／ｍｌであり、ＢＡは６．９８％であった。
【０６８２】
ＳＤラットに１．５ｍｇ／ｋｇで投与した１５７のｉｖ投与後の血漿における平均Ｃmaxは、１１５ｎｇ／ｍｌであった。肝臓および脳における平均Ｃmaxは、それぞれ２９７ｎｇ／ｋｇおよび６０．０ｎｇ／ｋｇであった。血漿におけるＡＵＣlastは４７．２ｎｇ・ｈ／ｍｌであり、それぞれ肝臓では１５２ｎｇ・ｈ／ｇ、脳では２４．６ｎｇ・ｈ／ｇであった。血漿、肝臓および脳におけるＴ1/2は、それぞれ０．３９１時間、０．８１３時間および０．１６２時間であった。
【０６８３】
エンドタールは、１５７の１．５ｍｇ／ｋｇの単独ｉｖ投与後に血漿および肝臓試料で検出可能であった。血漿および肝臓における平均Ｃmaxは、それぞれ９８．１ｎｇ／ｍｌおよび３７２０ｎｇ／ｍｌであった。血漿および肝臓におけるＡＵＣlastは、それぞれ３７４ｎｇ・ｈ／ｍｌおよび１５０２５ｎｇ・ｈ／ｇであった。血漿および肝臓におけるＴ1/2は、それぞれ５．９４時間および２．６１時間であった。しかしながら、エンドタールは、脳組織では検出されなかった。
【０６８４】
表６．１：ＰＯ投与後のＳＤラットにおける１５３の血漿濃度（ｎｇ／ｍＬ）の分析データ
【０６８５】
【表１３】
2016538281.tif 000175
【０６８６】
表６．２：ｉｖ投与後のＳＤラットにおける１５３の血漿濃度の分析データ（ｎｇ／ｍＬ）
【０６８７】
【表１４】
2016538281.tif 000176
【０６８８】
*濃度は９．４２ｎｇ／ｍＬであり、これは通常でなく、計算には含めなかった。
【０６８９】
表６．３：ｉｖ投与後のＳＤラットにおける１５３の肝臓濃度（ｎｇ／ｇ）の分析データ
【０６９０】
【表１５】
2016538281.tif 000177
【０６９１】
表６．４：ｉｖ投与後のＳＤラットにおける１５３の脳濃度（ｎｇ／ｇ）の分析データ
【０６９２】
【表１６】
2016538281.tif 000178
【０６９３】
表６．５：１５３のｐｏ投与後のＳＤラットにおけるエンドタール血漿濃度（ｎｇ／ｍｌ）の分析データ
【０６９４】
【表１７】
2016538281.tif 000179
【０６９５】
表６．６：１５３のｉｖ投与後のＳＤラットにおけるエンドタール血漿濃度（ｎｇ／ｍｌ）の分析データ
【０６９６】
【表１８】
2016538281.tif 000180
【０６９７】
表６．７：１５３のｉｖ投与後のＳＤラットにおけるエンドタール肝臓濃度（ｎｇ／ｇ）の分析データ
【０６９８】
【表１９】
2016538281.tif 000181
【０６９９】
表６．８：１５３のｉｖ投与後のＳＤラットにおけるエンドタールの脳濃度（ｎｇ／ｇ）の分析データ
【０７００】
【表２０】
2016538281.tif 000182
【０７０１】
表６．９：ｉｖまたはｐｏ投与後のＳＤラットにおける１５３の主な薬物動態パラメータ
【０７０２】
【表２１】
2016538281.tif 000183
【０７０３】
表６．１０：ｉｖまたはｐｏ投与後のＳＤラットの肝臓および脳における１５３の主な薬物動態パラメータ
【０７０４】
【表２２】
2016538281.tif 000184
【０７０５】
表６．１１：１５３の単独ｉｖまたはｐｏ投与後のＳＤラットにおけるエンドタールの主な薬物動態パラメータ
【０７０６】
【表２３】
2016538281.tif 000185
【０７０７】
表６．１２：１５３の単独ｉｖ投与後のＳＤラットの肝臓および脳におけるエンドタールの主な薬物動態パラメータ
【０７０８】
【表２４】
2016538281.tif 000186
【０７０９】
表６．１３：ｐｏ投与後のＳＤラットにおける１５７の血漿濃度（ｎｇ／ｍＬ）の分析データ
【０７１０】
【表２５】
2016538281.tif 000187
【０７１１】
表６．１４：ｉｖ投与後のＳＤラットにおける１５７の血漿濃度（ｎｇ／ｍＬ）の分析データ
【０７１２】
【表２６】
2016538281.tif 000188
【０７１３】
表６．１５：ｉｖ投与後のＳＤラットにおける１５７の肝臓濃度（ｎｇ／ｇ）の分析データ
【０７１４】
【表２７】
2016538281.tif 000189
【０７１５】
表６．１６：ｉｖ投与後のＳＤラットにおける１５７の脳濃度（ｎｇ／ｇ）の分析データ
【０７１６】
【表２８】
2016538281.tif 000190
【０７１７】
表６．１７：１５７のｐｏ投与後のＳＤラットにおけるエンドタールの血漿濃度（ｎｇ／ｍｌ）の分析データ
【０７１８】
【表２９】
2016538281.tif 000191
【０７１９】
表６．１８：１５７のｉｖ投与後のＳＤラットにおけるエンドタールの血漿濃度（ｎｇ／ｍｌ）の分析データ
【０７２０】
【表３０】
2016538281.tif 000192
【０７２１】
表６．１９：１５７のｉｖ投与後のＳＤラットにおけるエンドタールの肝臓濃度（ｎｇ／ｇ）の分析データ
【０７２２】
【表３１】
2016538281.tif 000193
【０７２３】
表６．２０：１５７のｉｖ投与後のＳＤラットにおけるエンドタールの脳濃度（ｎｇ／ｇ）の分析データ
【０７２４】
【表３２】
2016538281.tif 000194
【０７２５】
表６．２１：ｉｖまたはｐｏ投与後のＳＤラットにおける１５７の主な薬物動態パラメータ
【０７２６】
【表３３】
2016538281.tif 000195
【０７２７】
表６．２２：ｉｖ投与後のＳＤラットの肝臓および脳における１５７の主な薬物動態パラメータ
【０７２８】
【表３４】
2016538281.tif 000196
【０７２９】
表６．２３：１５７の単独ｉｖおよびｐｏ投与後のＳＤラットにおけるエンドタールの主な薬物動態パラメータ
【０７３０】
【表３５】
2016538281.tif 000197
【０７３１】
表６．２４：１５７の単独ｉｖ投与後のＳＤラットの肝臓および脳におけるエンドタールの主な薬物動態パラメータ
【０７３２】
【表３６】
2016538281.tif 000198
【０７３３】
例９．化合物１０５の薬物動態研究
この研究の目的は、雄のＳＤラットに、１０５を単独静脈内投与した後の血漿および肝臓における１０５およびエンドタールの薬物動態パラメータを決定することであった。１０５を、ＩＶ投与のために、４％ＮａＨＣＯ3含有生理食塩水に溶解した。投与溶液の調製手法の詳細は、添付書類Ｉに示した。
【０７３４】
使用した動物：
【０７３５】
【表３７】
2016538281.tif 000199
【０７３６】
１３匹の動物を研究に用いた。ＩＶ群の動物は、食事および水を自由に摂取できるようにした。一匹のさらなる動物を、ブランクの肝臓および血漿の生成（動物あたり５ｍＬ）のために使用した。得られたブランクの肝臓および血漿を、試験全体の生体分析方法および試料生体分析の開発に供した。
【０７３７】
Ｉｎ−ｌｉｆｅ試験設計
【０７３８】
【表３８】
2016538281.tif 000200
【０７３９】
投与、試料採取、試料処理、および試料保存
ＩＶ注射を、足背静脈に実施した。動物は投与前に食事および水を自由に摂取できるようにした。
【０７４０】
動物は手で拘束する。時間点あたりおよそ１５０μＬの血液を、終末期出血のための心臓穿刺（二酸化炭素下で麻酔）を介してヘパリンナトリウムチューブに採取する。血液試料を氷上に置き、１０分以内に遠心分離して血漿試料を得る（２０００ｇ、５分、４℃）。
【０７４１】
動物は二酸化炭素吸入で安楽死させる。腹腔をはさみで開き、内臓を露出させる。直立姿勢で胴体を保持し、臓器が前方に落ちるようにする。結合組織を切断し、臓器を除去する。次いで、臓器を冷生理食塩水で洗浄し、ろ紙で乾燥させ、ねじ蓋式チューブに入れ、秤量し、ドライアイス内に直ちに置いて急速凍結させる。
【０７４２】
血漿および肝臓試料は、およそ−８０℃で分析まで保存した。バックアップ試料は、必要がない限り、ｉｎ−ｌｉｆｅ完了から３週間後に廃棄する。未使用の投与溶液は試験完了後、３週間以内に廃棄する。
【０７４３】
１０５についてのＬＣ−ＭＳ−ＭＳ分析の解析方法
【０７４４】
【表３９】
2016538281.tif 000201
【０７４５】
エンドタールについてのＬＣ−ＭＳ−ＭＳ分析の解析方法
【０７４６】
【表４０】
2016538281.tif 000202
【０７４７】
薬物動態分析
ソフトウェア：ＰＫパラメータは、非コンパートメント分析ツールＰｈａｒｓｉｇｈｔ  Ｐｈｏｅｎｉｘ  ＷｉｎＮｏｎｌｉｎ（登録商標）６．２ソフトウェアの非コンパートメントモデルを用いて決定した。
【０７４８】
「ＢＱＬ」ルール：ＬＬＯＱ（ラット血漿および肝臓ホモジネートにおいて１０５に対してＬＬＯＱ＝１０．００ｎｇ／ｍＬ、エンドタールに対して２０．００ｎｇ／ｍＬ）の８０％未満の濃度データは、「ＢＱＬ」と置き換え、図示およびＰＫパラメータの推定から除外した。ＬＬＯＱの８０％〜１２０％以内の濃度データは、通常の機器の変動の範囲内と考え、結果に含めた。
【０７４９】
終末ｔ1/2の計算：時間点は、第１選択肢としての終末半減期の推定のための「ベストフィット」モデルによって自動的に選択した。「ベストフィット」法で終末相を十分に定義できない場合には、手動選択を適用した。
【０７５０】
臨床観察
ＩＶ投与後のラット血漿および肝臓における１０５およびエンドタールの濃度−時間データおよび薬物動態パラメータを、表７．１〜７．８に列挙し、図７Ａ〜７Ｃに示した。
【０７５１】
表７．１：雄のＳＤラットでの１ｍｇ／ｋｇのＩＶ投与後の１０５の個別および平均血漿濃度−時間データ
【０７５２】
【表４１】
2016538281.tif 000203
【０７５３】
血漿試料中の１０５のＬＬＯＱは、１０．０ｎｇ／ｍＬである。
【０７５４】
血漿試料中の１０５のＵＬＯＱは、３０００ｎｇ／ｍＬである。
【０７５５】
ＢＬＱ：定量限界未満
表７．２：雄のＳＤラットにおける１ｍｇ／ｋｇのＩＶ投与後の１０５の個別および平均肝臓濃度−時間データ
【０７５６】
【表４２】
2016538281.tif 000204
【０７５７】
肝臓試料を、３体積（ｖ／ｗ）のホモジネート溶液（ＰＢＳ  ＰＨ７．４）でホモジネートする。
【０７５８】
１ｇの肝臓湿組織が１ｍＬに等しいと仮定すると、肝臓濃度＝肝臓ホモジネート濃度×４である。
【０７５９】
肝臓ホモジネート試料中の１０５のＬＬＯＱは、１０．０ｎｇ／ｍＬである。
【０７６０】
肝臓ホモジネート試料中の１０５のＵＬＯＱは、３０００ｎｇ／ｍＬである。
【０７６１】
ＢＬＱ：定量限界未満
表７．３：雄のＳＤラットにおける１ｍｇ／ｋｇのＩＶ投与後の１０５の肝臓−血漿濃度比率
【０７６２】
【表４３】
2016538281.tif 000205
【０７６３】
表７．４：ＳＤラットにおける１ｍｇ／ｋｇの１０５のＩＶ投与後のエンドタールの個別および平均血漿濃度−時間データ
【０７６４】
【表４４】
2016538281.tif 000206
【０７６５】
血漿試料中のエンドタールのＬＬＯＱは、２０．０ｎｇ／ｍＬである。
【０７６６】
血漿試料中のエンドタールのＵＬＯＱは、３０００ｎｇ／ｍＬである。
【０７６７】
ＢＬＱ：定量限界未満
表７．５：ＳＤラットにおける１ｍｇ／ｋｇの１０５のＩＶ投与後のエンドサルの個別および平均肝臓濃度−時間データ
【０７６８】
【表４５】
2016538281.tif 000207
【０７６９】
肝臓試料を、３体積（ｖ／ｗ）のホモジネート溶液（ＰＢＳ  ＰＨ７．４）でホモジネートする。
【０７７０】
１ｇの肝臓湿組織が１ｍＬに等しいと仮定すると、肝臓濃度＝肝臓ホモジネート濃度×４である。
【０７７１】
肝臓ホモジネート試料中のエンドタールのＬＬＯＱは、２０．０ｎｇ／ｍＬである。
【０７７２】
肝臓ホモジネート試料中のエンドタールのＵＬＯＱは、３０００ｎｇ／ｍＬである。
【０７７３】
ＢＬＱ：定量限界未満
表７．６：ＳＤラットにおける１ｍｇ／ｋｇの１０５のＩＶ投与後のエンドタールの肝臓−血漿濃度比率
【０７７４】
【表４６】
2016538281.tif 000208
【０７７５】
表７．７．雄のＳＤラットにおける１ｍｇ／ｋｇのＩＶ投与後の１０５の平均薬物動態パラメータ
【０７７６】
【表４７】
2016538281.tif 000209
【０７７７】
表７．８．雄のＳＤラットにおける１ｍｇ／ｋｇの１０５のＩＶ投与後のエンドタールの平均薬物動態パラメータ
【０７７８】
【表４８】
2016538281.tif 000210
【０７７９】
ＩＶ−１ｍｇ／ｋｇの１０５
雄のＳＤラットに１ｍｇ／ｋｇで１０５をＩＶ投与後、ラット血漿における１０５の濃度は終末半減期（Ｔ1/2）０．３０９時間で低下した。時間０から最終時間点まで（ＡＵＣlast）および時間０から無限時間までの（ＡＵＣINF）の曲線下面積は、それぞれ１５１１および１５２６ｈｒ*ｎｇ／ｍＬであった。全身クリアランスＣＬおよび定常状態での分布容積Ｖssは、それぞれ０．６５５Ｌ／ｈｒ／ｋｇおよび０．２１５Ｌ／ｋｇであった。
【０７８０】
肝臓におけるＣmaxの平均値は、１０２９ｎｇ／ｇであり、対応するＴmax値は０．２５時間であった。ＡＵＣ(0-last)の平均値は、１０１９ｎｇ／ｇ*ｈｒであった。血漿に対する肝臓のＡＵＣ(0-t)比率は、６７．４であった。
【０７８１】
エンドタール
雄のＳＤラットへの１ｍｇ／ｋｇの１０５の静脈内投与後、ラット血漿におけるエンドタールの濃度は終末半減期（Ｔ1/2）１０．１時間で低下した。時間０から最終時間点まで（ＡＵＣlast）および時間０から無限時間まで（ＡＵＣINF）の曲線下面積は、それぞれ３５５および６７３ｈｒ＊ｎｇ／ｍＬであった。血漿におけるＣmaxおよびＴmaxの平均値はそれぞれ２２６ｎｇ／ｍＬおよび０．２５時間であった。
【０７８２】
肝臓におけるＣmaxの平均値は、４６９ｎｇ／ｇであり、対応するＴmax値は０．２５時間であった。ＡＵＣ(0-last)およびＡＵＣ(0-∞)の平均値は、それぞれ３１５２および４８９６ｎｇ／ｇ＊時間であった。血漿に対する肝臓のＡＵＣ(0-t)比率は８８８であった。
【０７８３】
例１０．化合物１１３の薬物動態研究
この研究の目的は、雄のＳＤラットに、１１３を静脈内（ＩＶ）および経口（ＰＯ）で単独投与した後の１１３、１００およびエンドタールの薬物動態パラメータを決定することであった。１１３を、ＩＶ投与のために、４％ＮａＨＣＯ３含有生理食塩水に溶解させた。投与溶液の調製手法の詳細は、添付書類Ｉに示した。
【０７８４】
使用した動物：
【０７８５】
【表４９】
2016538281.tif 000211
【０７８６】
１５匹の動物を研究に用いた。ＩＶ群の動物は、食事および水を自由に摂取できるようにした。ＰＯ投与グループは、動物を一晩絶食させてから投与し、食事は投与から４時間後に開始させた。一匹の余剰の動物を、ブランクの肝臓、脳および血漿の生成（動物あたり５ｍＬ）のために使用した。得られたブランクの肝臓、脳および血漿は、試験全体の生体分析方法および試料生体分析の開発に供した。
【０７８７】
Ｉｎ−ｌｉｆｅ試験設計
【０７８８】
【表５０】
2016538281.tif 000212
【０７８９】
投与、試料採取、試料処理、および試料保存
ＩＶ注射を、足背静脈に実施した。ＰＯは、経口胃管栄養により実施した。
【０７９０】
血液採取：動物は手で拘束する。時間点あたりおよそ２００μＬの血液を、終末期出血のための心臓穿刺（二酸化炭素下で麻酔）を介してヘパリンナトリウムチューブに採取する。血液試料を氷上に置き、１０分以内で遠心分離して血漿試料を得る（２０００ｇ、５分、４℃の下）。
【０７９１】
肝臓採取：動物は二酸化炭素吸入で安楽死させる。腹腔をはさみで開き、内臓を露出させる。直立姿勢で胴体を保持し、臓器が前方に落ちるようにする。結合組織を切断し、臓器を除去する。次いで、臓器を冷生理食塩水で洗浄し、ろ紙で乾燥させ、ねじ蓋式チューブに入れ、秤量し、ドライアイス内に直ちに置いて急速凍結する。
【０７９２】
脳の採取：動物の頭皮の中線に切り込みを入れ、皮膚を引っ込ませる。小さな骨カッターおよび骨鉗子を使用して、脳の上にある頭蓋骨を除去する。へらを使用して脳を取り出し、冷生理食塩水で洗浄し、ろ紙で乾燥させ、ねじ蓋式チューブに入れ、秤量し、ドライアイス内に直ちに置いて急速凍結する。脳組織を、分析直前に、３体積（ｖ／ｗ）のホモジネート溶液（ＰＢＳ  ｐＨ７．４）で２分間、ホモジネートする。血漿、脳および肝臓試料は、分析までおよそ−８０℃で保存した。バックアップ試料は、必要がない限り、ｉｎ−ｌｉｆｅ完了から３週間後に廃棄する。未使用の投与溶液は試験完了後、３週間以内に廃棄する。
【０７９３】
１１３についてのＬＣ−ＭＳ−ＭＳ分析の解析方法
【０７９４】
【表５１】
2016538281.tif 000213
【０７９５】
エンドタールについてのＬＣ−ＭＳ−ＭＳ分析の解析方法
【０７９６】
【表５２】
2016538281.tif 000214
【０７９７】
化合物１００についてのＬＣ−ＭＳ−ＭＳ分析の解析方法
【０７９８】
【表５３】
2016538281.tif 000215
【０７９９】
薬物動態分析
ソフトウェア：ＰＫパラメータは、非コンパートメント分析ツールＰｈａｒｓｉｇｈｔ  Ｐｈｏｅｎｉｘ  ＷｉｎＮｏｎｌｉｎ（登録商標）６．２ソフトウェアの非コンパートメントモデルによって決定した。
【０８００】
「ＢＱＬ」ルール：ＬＬＯＱ（ラット血漿、脳および肝臓ホモジネートにおいて１１３に対してＬＬＯＱ＝１．００ｎｇ／ｍＬ、ラット血漿、脳および肝臓ホモジネートにおいてエンドタールに対してＬＬＯＱ＝２０．００ｎｇ／ｍＬ、ラット血漿において１００に対してＬＬＯＱ＝３．００ｎｇ／ｍＬ、ラット脳および肝臓ホモジネートにおいて１００に対して６．００ｎｇ／ｍＬ）の８０％未満の濃度データは、「ＢＱＬ」と置き換え、図示およびＰＫパラメータの推定から除外した。ＬＬＯＱの８０％〜１２０％以内の濃度データは、通常の機器分析の変動の範囲内と考え、結果に含めた。
【０８０１】
終末期ｔ1/2の計算：時間点は、第１選択肢としての終末半減期推定についての「ベストフィット」モデルによって自動的に選択した。「ベストフィット」法では終末相を十分に定義できない場合には、手動選択を適用した。
【０８０２】
結果
異常な臨床症状は、ＩＶおよびＰＯ投与後に観察されなかった。
【０８０３】
ＩＶおよびＰＯ投与後のラット血漿、脳および肝臓における１１３、１００およびエンドタールの濃度−時間データおよび薬物動態パラメータを、表８．１〜８．１９に列挙し、図８Ａ〜８Ｄに示した。
【０８０４】
表８．１：雄のＳＤラットにおける１．４ｍｇ／ｋｇのＩＶ投与後の１１３の個別および平均血漿濃度−時間データ
【０８０５】
【表５４】
2016538281.tif 000216
【０８０６】
血漿試料中の１１３のＬＬＯＱは、１．００ｎｇ／ｍＬである。
【０８０７】
血漿試料中の１１３のＵＬＯＱは、３０００ｎｇ／ｍＬである。
【０８０８】
ＢＬＱ：定量限界未満
表８．２：雄のＳＤラットにおける１．４ｍｇ／ｋｇのＰＯ投与後の１１３の個別および平均血漿濃度−時間データ
【０８０９】
【表５５】
2016538281.tif 000217
【０８１０】
血漿試料中の１１３のＬＬＯＱは、１．００ｎｇ／ｍＬである。
【０８１１】
血漿試料中の１１３のＵＬＯＱは、３０００ｎｇ／ｍＬである。
【０８１２】
ＢＬＱ：定量限界未満
表８．３：雄のＳＤラットにおける１．４ｍｇ／ｋｇのＩＶ投与後の１１３の個別および平均肝臓濃度−時間データ
【０８１３】
【表５６】
2016538281.tif 000218
【０８１４】
肝臓試料を、３体積（ｖ／ｗ）のホモジネート溶液（ＰＢＳ  ＰＨ７．４）でホモジネートする。
【０８１５】
１ｇの肝臓湿組織が１ｍＬに等しいと仮定すると、肝臓濃度＝肝臓ホモジネート濃度×４である。
【０８１６】
肝臓ホモジネート試料中の１１３のＬＬＯＱは、１．００ｎｇ／ｍＬである。
【０８１７】
肝臓ホモジネート試料中の１１３のＵＬＯＱは、３０００ｎｇ／ｍＬである。
【０８１８】
ＢＬＱ：定量限界未満
表８．４：雄のＳＤラットにおける１．４ｍｇ／ｋｇのＩＶ投与後の１１３の肝臓−血漿濃度比率
【０８１９】
【表５７】
2016538281.tif 000219
【０８２０】
表８．５：雄のＳＤラットにおける１．４ｍｇ／ｋｇのＩＶ投与後の１１３の個別および平均脳濃度−時間データ
【０８２１】
【表５８】
2016538281.tif 000220
【０８２２】
脳試料を、３体積（ｖ／ｗ）のホモジネート溶液（ＰＢＳ  ＰＨ７．４）でホモジネートする。
【０８２３】
１ｇの脳湿組織が１ｍＬに等しいと仮定すると、脳濃度＝脳ホモジネート濃度×４である。
【０８２４】
脳ホモジネート試料中の１１３のＬＬＯＱは、１．００ｎｇ／ｍＬである。
【０８２５】
脳ホモジネート試料中の１１３のＵＬＯＱは、３０００ｎｇ／ｍＬである。
【０８２６】
ＢＬＱ：定量限界未満。
【０８２７】
表８．６：雄のＳＤラットにおける１．４ｍｇ／ｋｇのＩＶ投与後の１１３の脳−血漿濃度比率
【０８２８】
【表５９】
2016538281.tif 000221
【０８２９】
表８．７：ＳＤラットにおける１．４ｍｇ／ｋｇの１１３のＩＶ投与後のエンドタールの個別および平均血漿濃度−時間データ
【０８３０】
【表６０】
2016538281.tif 000222
【０８３１】
血漿試料中のエンドタールのＬＬＯＱは、２０．０ｎｇ／ｍＬである。
【０８３２】
血漿試料中のエンドタールのＵＬＯＱは、３０００ｎｇ／ｍＬである。
【０８３３】
ＢＬＱ：定量限界未満
表８．８：ＳＤラットにおける１．４ｍｇ／ｋｇの１１３のＩＶ投与後のエンドタールの個別および平均肝臓濃度−時間データ
【０８３４】
【表６１】
2016538281.tif 000223
【０８３５】
肝臓試料を、３体積（ｖ／ｗ）のホモジネート溶液（ＰＢＳ  ＰＨ７．４）でホモジネートする。
【０８３６】
１ｇの肝臓湿組織が１ｍＬに等しいと仮定すると、肝臓濃度＝肝臓ホモジネート濃度×４である。
【０８３７】
肝臓ホモジネート試料中のエンドタールのＬＬＯＱは、２０．０ｎｇ／ｍＬである。
【０８３８】
肝臓ホモジネート試料中のエンドタールのＵＬＯＱは、３０００ｎｇ／ｍＬである。
【０８３９】
ＢＬＱ：定量限界未満
表８．９：ＳＤラットにおける１．４ｍｇ／ｋｇの１１３のＩＶ投与後のエンドタールの肝臓−血漿濃度比率
【０８４０】
【表６２】
2016538281.tif 000224
【０８４１】
表８．１０：ＳＤラットにおける１．４ｍｇ／ｋｇの１１３のＩＶ投与後のエンドタールの個別および平均脳濃度−時間データ
【０８４２】
【表６３】
2016538281.tif 000225
【０８４３】
脳試料を、３体積（ｖ／ｗ）のホモジネート溶液（ＰＢＳ  ＰＨ７．４）でホモジネートする。
【０８４４】
１ｇの脳湿組織が１ｍＬに等しいと仮定すると、脳濃度＝脳ホモジネート濃度×４である。
【０８４５】
脳ホモジネート試料中のエンドタールのＬＬＯＱは、２０．０ｎｇ／ｍＬである。
【０８４６】
脳ホモジネート試料中のエンドタールのＵＬＯＱは、３０００ｎｇ／ｍＬである。
【０８４７】
ＢＬＱ：定量限界未満
表８．１１：ＳＤラットにおける１．４ｍｇ／ｋｇの１１３のＩＶ投与後のエンドタールの脳−血漿濃度比率
【０８４８】
【表６４】
2016538281.tif 000226
【０８４９】
表８．１２：ＳＤラットにおける１．４ｍｇ／ｋｇの１１３のＩＶ投与後の１００の個別および平均血漿濃度−時間データ
【０８５０】
【表６５】
2016538281.tif 000227
【０８５１】
血漿試料中の１００のＬＬＯＱは、３．００ｎｇ／ｍＬである。
【０８５２】
血漿試料中の１００のＵＬＯＱは、３０００ｎｇ／ｍＬである。
【０８５３】
ＢＬＱ：定量限界未満
表１３．ＳＤラットにおける１．４ｍｇ／ｋｇの１１３のＩＶ投与後の１００の個別および平均肝臓濃度−時間データ
【０８５４】
【表６６】
2016538281.tif 000228
【０８５５】
肝臓試料を、３体積（ｖ／ｗ）のホモジネート溶液（ＰＢＳ  ｐＨ７．４）でホモジネートする。
【０８５６】
１ｇの肝臓湿組織が１ｍＬに等しいと仮定すると、肝臓濃度＝肝臓ホモジネート濃度×４である。
【０８５７】
肝臓ホモジネート試料中の１００のＬＬＯＱは、６．００ｎｇ／ｍＬである。
【０８５８】
肝臓ホモジネート試料中の１００のＵＬＯＱは、３０００ｎｇ／ｍＬである。
【０８５９】
ＢＬＱ：定量限界未満
表８．１４．ＳＤラットにおける１．４ｍｇ／ｋｇの１１３のＩＶ投与後の１００の肝臓−血漿濃度比率
【０８６０】
【表６７】
2016538281.tif 000229
【０８６１】
表８．１５．ＳＤラットにおける１．４ｍｇ／ｋｇの１１３のＩＶ投与後の１００の個別および平均脳濃度−時間データ
【０８６２】
【表６８】
2016538281.tif 000230
【０８６３】
脳試料を、３体積（ｖ／ｗ）のホモジネート溶液（ＰＢＳ  ＰＨ７．４）でホモジネートする。
【０８６４】
１ｇの脳湿組織が１ｍＬに等しいと仮定すると、脳濃度＝脳ホモジネート濃度×４である。
【０８６５】
脳ホモジネート試料中の１００のＬＬＯＱは、６．００ｎｇ／ｍＬである。
【０８６６】
脳ホモジネート試料中の１００のＵＬＯＱは、３０００ｎｇ／ｍＬである。
【０８６７】
ＢＬＱ：定量限界未満
表８．１６：ＳＤラットにおける１．４ｍｇ／ｋｇの１１３のＩＶ投与後の１００の脳−血漿濃度比率
【０８６８】
【表６９】
2016538281.tif 000231
【０８６９】
表８．１７：雄のＳＤラットにおける１．４ｍｇ／ｋｇのＩＶ投与後の１１３の平均薬物動態パラメータ
【０８７０】
【表７０】
2016538281.tif 000232
【０８７１】
表８．１８：雄のＳＤラットにおける１．４ｍｇ／ｋｇの１１３のＩＶ投与後のエンドタールの平均薬物動態パラメータ
【０８７２】
【表７１】
2016538281.tif 000233
【０８７３】
表８．１９：雄のＳＤラットにおける１．４ｍｇ／ｋｇの１１３のＩＶ投与後の１００の平均薬物動態パラメータ
【０８７４】
【表７２】
2016538281.tif 000234
【０８７５】
ＩＶ−１．４ｍｇ／ｋｇの１１３
雄のＳＤラットへの１．４ｍｇ／ｋｇの１１３のＩＶ投与後、時間０から最終時間点までの曲線下面積ＡＵＣlastは、１５５ｈｒ*ｎｇ／ｍＬであった。
【０８７６】
肝臓におけるＣmaxの平均値は、４６．２ｎｇ／ｇであり、対応するＴmax値は０．２５時間であった。ＡＵＣ(0-last)の平均値は、２８．１ｎｇ／ｇ*ｈｒであった。血漿に対する肝臓のＡＵＣ(0-t)比率は、１８．１であった。
【０８７７】
脳におけるＣmaxの平均値は、９０．４ｎｇ／ｇであり、対応するＴmax値は０．２５時間であった。ＡＵＣ(0-last)の平均値は、４７．５ｎｇ／ｇ*ｈｒであった。血漿に対する肝臓のＡＵＣ(0-t)比率は、３０．６であった。
【０８７８】
ＰＯ−１．４ｍｇ／ｋｇの１１３
１１３の１．４ｍｇ／ｋｇでのＰＯ投与後、ラット血漿のＣmax値は１７．７ｎｇ／ｍＬであり、対応する平均Ｔmax値は０．２５０時間であった。時間０から最終時間点までの曲線下面積ＡＵＣlastは、１５．７ｈｒ*ｎｇ／ｍＬであった。１．４ｍｇ／ｋｇのＩＶ投与および１．４ｍｇ／ｋｇのＰＯ投与後の、ＳＤラットにおけるこの化合物のバイオアベイラビリティは、１０．１％と推定された。
【０８７９】
エンドタール
雄ＳＤラットへの１．４ｍｇ／ｋｇの１１３の静脈内投与後、時間０から最終時間点までの曲線下面積ＡＵＣlastは、７０．７ｈｒ*ｎｇ／ｍＬであった。血漿におけるＣmaxおよびＴmaxの平均値はそれぞれ４３．１ｎｇ／ｍＬおよび０．２５時間であった。
【０８８０】
肝臓におけるＣmaxの平均値は、１０６６ｎｇ／ｇであり、対応するＴmax値は１．００時間であった。ＡＵＣ(0-last)およびＡＵＣ(0-∞)の平均値は、それぞれ８０８６および８６７８ｎｇ／ｇ*ｈｒであった。血漿に対する肝臓のＡＵＣ(0-t)比率は、１１４３８であった。
【０８８１】
化合物１００
血漿におけるＣmaxおよびＴmaxの平均値はそれぞれ５５４ｎｇ／ｍＬおよび０．２５時間であった。ＡＵＣ(0-last)およびＡＵＣ(0-∞)の平均値は、それぞれ７０３ｎｇ／ｍＬ*ｈｒおよび７０７ｎｇ／ｍＬ*ｈｒであった。
【０８８２】
肝臓におけるＣmaxの平均値は、１８９５ｎｇ／ｇであり、対応するＴmax値は０．２５時間であった。ＡＵＣ(0-last)およびＡＵＣ(0-∞)の平均値は、それぞれ２８０４ｎｇ／ｇ*ｈｒおよび２８３４ｎｇ／ｇ*ｈｒであった。血漿に対する肝臓のＡＵＣ(0-t)比率は、３９９であった。
【０８８３】
例１１．化合物１５１の薬物動態研究
１５１の薬物動態研究をＳＤラットで実施した。この研究は、１．０（ｉｖ）および１０（経口）ｍｇ／ｋｇの２つの用量レベルで構成した。血液試料を所定時間にラットから回収し、遠心分離して、血漿を分離した。血漿試料中の試験物質を決定するためにＬＣ／ＭＳ／ＭＳ方法を開発した。ＳＤラットへのｉｖおよび経口投与後の１５１の薬物動態パラメータを計算した。絶対的バイオアベイラビリティを評価した。
【０８８４】
試験設計
合計で５匹の雄ＳＤラットを、下記表に示すようにこの試験に割り当てた：
【０８８５】
【表７３】
2016538281.tif 000235
【０８８６】
用量調製および用量投与
１５１（ＭＷ２８２．３４、純度９９．２％、ロット番号２０１１０５１２）を、投与当日に試験物質をＰＢＳ（ｐＨ７．４）中に溶解させることにより調製した。試験物質の最終濃度は、ｉｖ投与では０．２ｍｇ／ｍＬであり、経口投与では１．０ｍｇ／ｍＬであった。試験物質溶液は、各動物についての直近の体重に基づいて投与した。
【０８８７】
試料採取
血液（およそ０．３ｍＬ）を、経口投与の０．２５、０．５、１、２、３、５、７、９および２４時間後、ならびにｉｖ投与の５分、１５分、０．５、１、２、３、５、７、９および２４時間後に、眼窩神経叢（ｏｒｂｉｔａｌ  ｐｌｅｘｕｓ）を経由でヘパリンナトリウム含有チューブに採取した。試料を、１１，０００ｒｐｍの遠心分離設定で５分間、４℃で遠心分離し、血漿を分離した。得られた血漿試料は、分析まで、約−７０℃の温度で凍結して保存した。
【０８８８】
血漿試料の調製
凍結された血漿試料を室温で解凍し、十分に撹拌した。ピペットで、血漿の分取物（３０μＬ）を１．５ｍＬのコニカルポリプロピレンチューブに移した。各試料に、１６０μＬのアセトニトリルを加えた。次いで、試料を１分間、十分に撹拌して混合した。１１０００ｒｐｍで５分間、遠心分離した後、上清の１５μＬ分取物を、分析のためにＬＣ−ＭＳ／ＭＳシステムに注入した。
【０８８９】
較正試料の調製
較正標準は、３０μＬの１５１の標準溶液を、３０μＬのヘパリン化処理したブランクのラット血漿に添加することによって調製した。標準曲線における公称標準濃度は、１．００、３．００、１０．０、３０．０、１００、３００、１０００および３０００ｎｇ／ｍＬであった。
【０８９０】
ＬＣ／ＭＳ／ＭＳシステム
以下の構成からなるＬＣ−ＭＳ／ＭＳシステムを使用して分析を行った−ＨＰＬＣシステム：Ｇ１３１２Ｂ真空脱ガス装置、Ｇ１３２２Ａバイナリポンプ、Ｇ１３１６Ｂカラムオーブン、およびＧ１３６７Ｄオートサンプラー（Ａｇｉｌｅｎｔ、ＵＳＡ）からなるＡｇｉｌｅｎｔ  １２００シリーズ機器；ＭＳ／ＭＳシステム：ＡＰＣＩインターフェースを備えたＡｇｉｌｅｎｔ  ６４６０三連四重極質量分析計（Ａｇｉｌｅｎｔ、ＵＳＡ）；データシステム：ＭａｓｓＨｕｎｔｅｒ  Ｓｏｆｔｗａｒｅ（Ａｇｉｌｅｎｔ、ＵＳＡ）。
【０８９１】
クロマトグラフィーの条件
クロマトグラフィー分離は室温で実施した−分析カラム：Ｃ8カラム（４．６ｍｍ×１５０ｍｍ  Ｉ．Ｄ．、５μｍ、Ａｇｉｌｅｎｔ、ＵＳＡ）；移動相：アセトニトリル：１０ｍＭ酢酸アンモニウム（７５：２５、ｖ／ｖ）；流量：０．８０ｍＬ／分；注入体積：１５μＬ。
【０８９２】
質量分析条件
質量分析計はポジティブモードで操作した。イオン化は以下のパラメータを適用して実施した：ガス温度、３２５℃；気化器温度、３５０℃；ガスフロー、４Ｌ／分；ネブライザー、２０ｐｓｉ；キャピラリー電圧、４５００Ｖ；コロナ電流、４μＡ。１５１を、ＭＲＭ遷移ｍ／ｚ２８３  →  ｍ／ｚ１２３およびｍ／ｚ２８３  →  ｍ／ｚ２５１を同時に使用して検出した。ｍ／ｚ１２３およびｍ／ｚ２５１に対して最適化衝突エネルギー２５ｅＶおよび１０ｅＶをそれぞれ使用した。
【０８９３】
定量
定量は外部標準法によって達成した。試験物質の濃度は、加重最小自乗線形回帰法（Ｗ＝１／ｘ2）を使用して計算した。
【０８９４】
薬物動態解釈
薬物動態パラメータを、ＷｉｎＮｏｎｌｉｎバージョン５．３（Ｐｈａｒｓｉｇｈｔ  Ｃｏｒｐ．、Ｍｏｕｎｔａｉｎ  Ｖｉｅｗ、ＣＡ、ＵＳＡ）を使用して評価し、薬物吸収および分布についての非コンパートメントモデルを仮定した。
【０８９５】
−  ＡＵＣ0-tは、線形台形則により計算した、時間０から最終試料採取時間までの血漿濃度−時間曲線下面積である。
【０８９６】
−  ＡＵＣ0-∞は、外挿時間０から無限時間までの血漿濃度−時間曲線下面積である。
【０８９７】
−  Ｔ1/2は、終末期（ｌｏｇ−線形）消失相と関連する消失半減期であり、時間対ｌｏｇ濃度の線形回帰式により見積もられる。
【０８９８】
−  ＣＬは、全身クリアランスである。
【０８９９】
−  Ｖssは、定常状態での分布容積である。
【０９００】
血漿試料についての検量線
ラット血漿におけるＬ１５１の検量線は、試験全体にわたって１．００〜３０００ｎｇ／ｍＬの範囲で直線であった。検量線の線形回帰式はｙ＝８８５．６４４８ｘ＋７９１．９６２２、ｒ2＝０．９９２７であり、ここでｙは１５１のピーク面積を表し、ｘは１５１の血漿濃度を表す。
【０９０１】
ＳＤラットにおける１５１の血漿濃度
ＳＤラットへ１５１をｉｖ（１．０ｍｇ／ｋｇ）および経口（１０ｍｇ／ｋｇ）投与した後、試験物質の血漿濃度を、上述のＬＣ／ＭＳ／ＭＳ方法により測定した。各試料採取時間での血漿濃度を、表９．１および９．２に列挙してある。
【０９０２】
薬物動態解釈
血漿中の１５１の主な薬物動態パラメータを、表９．３および９．４にまとめている。ＳＤラット（ｎ＝３）への１０ｍｇ／ｋｇの経口投与後、１５１は迅速に吸収され、血漿ピーク濃度は投与後０．５時間であった。１５１の消失は早く、平均半減期は１．２６時間であった。１．０ｍｇ／ｋｇ（ｎ＝２）のｉｖ投与後、１５１の消失半減期は０．８９時間であった。ラット血漿由来の１５１の平均クリアランスおよび定常状態の分布容積は、８５９ｍｌ／ｈ／ｋｇおよび７３６ｍｌ／ｋｇであった。曝露（ＡＵＣ0-∞）に基づくと、１５１の絶対的バイオアベイラビリティ（Ｆ）は、ＳＤラットへの１０ｍｇ／ｋｇでの経口投与後、５４．６％であった。
【０９０３】
表９．１：１０ｍｇ／ｋｇでｐｏ投与した後のＳＤラットにおける１５１の血漿濃度（ｎｇ／ｍＬ）の分析データ
【０９０４】
【表７４】
2016538281.tif 000236
【０９０５】
表９．２：１．０ｍｇ／ｋｇでＩＶ投与した後のＳＤラットにおける１５１の血漿濃度（ｎｇ／ｍＬ）の分析データ
【０９０６】
【表７５】
2016538281.tif 000237
【０９０７】
表９．３  １０ｍｇ／ｋｇでｐｏ投与した後のＳＤラットにおける１５１の主な薬物動態パラメータ
【０９０８】
【表７６】
2016538281.tif 000238
【０９０９】
表９．４：１．０ｍｇ／ｋｇでＩＶ投与した後のＳＤラットにおける１５１の主な薬物動態パラメータ
【０９１０】
【表７７】
2016538281.tif 000239
【０９１１】
１５１血漿試料における１００の濃度も測定し、薬物動態パラメータを計算した。１５１はＬＢ１００に変換した（表９．５〜９．８参照）。
【０９１２】
表９．５：ＳＤラットへの１０ｍｇ／ｋｇの１５１のＰＯ投与後の１００の血漿濃度（ｎｇ／ｍＬ）
【０９１３】
【表７８】
2016538281.tif 000240
【０９１４】
表９．６：ＳＤラットへの１．０ｍｇ／ｋｇの１５１のｉｖ投与後の１００の血漿濃度（ｎｇ／ｍＬ）
【０９１５】
【表７９】
2016538281.tif 000241
【０９１６】
表９．７：ＳＤラットへの１０ｍｇ／ｋｇの１５１のＰＯ投与後の１００のＰＫパラメータ
【０９１７】
【表８０】
2016538281.tif 000242
【０９１８】
表９．８：ＳＤラットへの１．０ｍｇ／ｋｇの１５１のｉｖ投与後の１００のＰＫパラメータ
【０９１９】
【表８１】
2016538281.tif 000243
【０９２０】
例１３．化合物１００の薬物動態研究
１００およびその代謝物エンドタールの薬物動態研究をＳＤラットで実施した。１００は、０．５、１．０および１．５ｍｇ／ｋｇでＳＤラットにｉｖ経路で投与した。血液、肝臓および脳組織試料を、ラットから、所定の時間で採取した。血漿、肝臓および脳試料における１００およびエンドタールを測定するために、ＬＣ／ＭＳ／ＭＳ方法を開発した。この報告では、血漿、肝臓および脳試料における１００およびエンドタールの濃度を示した。
【０９２１】
試料採取
グループあたり１２匹の雌のＳＤラットに１００をｉｖで投与した。ラットを、投与前に一晩絶食させ、水は自由に摂取できるようにした。食事は、投与後２時間、保留した。各グループ２匹の動物の血液、肝臓および脳組織試料を、各時間点において、各時間点の予定時間１０％以内で採取した。２つのさらなる動物を、分析的方法を発展させるために使用した。血液（＞０．３ｍＬ）は、ｉｖ投与から１５分、１、２、６、１０および２４時間後に、麻酔をかけた動物の腹部大動脈を介経由で、ヘパリン含有チューブ内へ採取した。肝臓および脳組織は、動物が死んだ直後に採取した。肝臓および脳組織を切除し、冷生理食塩水で洗浄し、血液残渣を除いた。採取に際し、各試料を氷上に置き、血液試料を続けて遠心分離（４℃、１１０００ｒｐｍ、５分）して、血漿を分離した。得られた血漿、肝臓および脳組織試料は、ＬＣ−ＭＳ／ＭＳ分析まで−７０℃で保存した。
【０９２２】
薬物動態解釈
薬物動態パラメータを、ＷｉｎＮｏｎｌｉｎバージョン５．３（Ｐｈａｒｓｉｇｈｔ  Ｃｏｒｐ．、Ｍｏｕｎｔａｉｎ  Ｖｉｅｗ、ＣＡ、ＵＳＡ）を使用して評価し、薬物吸収および分布についての非コンパートメントモデルを仮定した。ＡＵＣ0-t（ＡＵＣlast）は、線形台形則により計算した、時間０から最終試料採取時間までの血漿濃度−時間曲線下面積である。ＡＵＣ0-∞（ＡＵＣINF）は、消失速度定数に基づいて外挿した最終濃度を用いた血漿濃度−時間曲線下面積である。
【０９２３】
ＳＤラットにおける試験物質の血漿、肝臓および脳組織濃度
ＳＤラットへの１００の単独ｉｖ投与後、１００とエンドタールの両方の血漿、肝臓および脳組織濃度を、上記に記載のＬＣ／ＭＳ／ＭＳ方法によって計算した。各試料採取時間での血漿、肝臓および脳組織の濃度を、表１０．１〜１０．６および図９Ａ〜９Ｄに列挙してある。計算した薬物動態パラメータを、表１０．７〜１０．８に列挙する。１００は、ＳＤラットへの０．５、１．０および１．５ｍｇ／ｋｇでのｉｖ投与後、血液脳関門（ＢＢＢ）を通過できた。血漿中の平均Ｃmaxは、１１１０〜３６６４ｎｇ／ｍｌであった。肝臓および脳における平均Ｃmaxは、それぞれ５８６〜２５４８ｎｇ／ｋｇおよび１７．４〜４３．５ｎｇ／ｋｇであった。血漿におけるＡＵＣlastは６９５．８〜７３９９．６ｎｇ・ｈ／ｍｌであり、それぞれ肝臓では７５８．６〜９０８１．０ｎｇ・ｈ／ｇ、脳では１０．８〜１２５．５ｎｇ・ｈ／ｇであった。血漿、肝臓および脳におけるＴ1/2は、それぞれ０．３１〜２．２０時間、０．７８〜２．０１時間および１．６７〜１．９３時間であった。
【０９２４】
表１０．４〜１０．６および図９Ｄ〜９Ｅに示されるように、エンドタールは、１００を０．５、１．０および１．５ｍｇ／ｋｇで単独ｉｖ投与した後の血漿および肝臓試料で検出可能であり、血漿および肝臓における濃度は１００の用量レベルに応じて増加したが、エンドタールは脳試料では検出されなかった。血漿および肝臓における平均Ｃmaxは、それぞれ５７７〜１２３０ｎｇ／ｍｌおよび３４９〜２９６４ｎｇ／ｍｌであった。血漿および肝臓におけるＡＵＣlastは、それぞれ５４６〜４４７６ｎｇ・ｈ／ｍｌおよび２５９８〜１８４３４ｎｇ・ｈ／ｇであった。血漿および肝臓におけるＴ1/2は、それぞれ６．２５〜７．０６時間および４．５７〜１０．１時間であった。
【０９２５】
単独ｉｖ投与後、血漿における１００の平均Ｃmaxは、１１１０〜３６６４ｎｇ／ｍｌであり、血漿におけるＴ1/2は０．３１〜２．２０時間であった。血漿におけるＡＵＣlastは６９５．８〜７３９９．６ｎｇ*ｈ／ｍｌであり、ＡＵＣは、１００の用量レベルに比例して増加した。単独ｉｖ投与後、１００は、肝臓と脳組織試料の両方で検出可能であった。肝臓試料における１００の濃度は、同じ試料採取時間点で脳試料における濃度よりも高かったが、肝臓および脳組織における１００はいずれもｉｖ投与後２４時間で定量限界未満であった。１００の単独ｉｖ投与後、エンドタールは血漿および肝臓組織で検出可能であり、長期間留まった。血漿および肝臓における平均Ｃmaxは、それぞれ５７７〜１２３０ｎｇ／ｍｌおよび３４９〜２９６４ｎｇ／ｍであった。血漿および肝臓におけるＡＵＣlastは、それぞれ５４６〜４４７６ｎｇ・ｈ／ｍｌおよび２５９８〜１８４３４ｎｇ・ｈ／ｇであった。血漿および肝臓におけるＴ1/2は、それぞれ６．２５〜７．０６時間および４．５７〜１０．１時間であった。しかしながら、エンドタールは、脳の組織では検出されなかった。
【０９２６】
表１０．１：ｉｖ投与後のＳＤラットにおける１００の血漿濃度（ｎｇ／ｍＬ）の分析データ
【０９２７】
【表８２】
2016538281.tif 000244
【０９２８】
表１０．２  ｉｖ投与後のＳＤラットにおける１００の肝臓濃度（ｎｇ／ｇ）の分析データ
【０９２９】
【表８３】
2016538281.tif 000245
【０９３０】
表１０．３：ｉｖ投与後のＳＤラットにおける１００の脳濃度（ｎｇ／ｇ）の分析データ
【０９３１】
【表８４】
2016538281.tif 000246
【０９３２】
表１０．４：ｉｖ投与後のＳＤラットにおけるエンドタール血漿濃度（ｎｇ／ｇ）の分析データ
【０９３３】
【表８５】
2016538281.tif 000247
【０９３４】
表１０．５：１００のｉｖ投与後のＳＤラットにおけるエンドタールの肝臓濃度（ｎｇ／ｇ）の分析データ
【０９３５】
【表８６】
2016538281.tif 000248
【０９３６】
表１０．６：１００のｉｖ投与後のＳＤラットにおけるエンドタールの脳濃度（ｎｇ／ｇ）の分析データ
【０９３７】
【表８７】
2016538281.tif 000249
【０９３８】
表１０．７  ｉｖ投与後のＳＤラットにおける１００の主な薬物動態パラメータ
【０９３９】
【表８８】
2016538281.tif 000250
【０９４０】
表１０．８  １００の単独ｉｖ投与後のＳＤラットにおけるエンドタールの主な薬物動態パラメータ
【０９４１】
【表８９】
2016538281.tif 000251
【０９４２】
１００の血漿試料におけるエンドタールの濃度を測定し、薬物動態パラメータを計算した。ＬＢ１００はエンドタールに変換された。
【０９４３】
例１４．エンドタールプロドラッグの投与
ある量の化合物１０５、１１３、１５１、１５３または１５７を、癌を患う対象に投与する。この量の化合物は、前記対象における癌細胞にエンドタールを送達させるために有効である。
【０９４４】
ある量の化合物１０５、１１３、１５１、１５３または１５７を、脳癌を患う対象に投与する。この量の化合物は、前記対象における脳癌細胞にエンドタールを送達させるために有効である。
【０９４５】
ある量の化合物１０５、１１３、１５１、１５３または１５７は、びまん性内在性橋膠腫または多形膠芽腫を患う対象に投与される。この量の化合物は、前記対象におけるびまん性内在性橋膠腫細胞または多形膠芽腫細胞にエンドタールを到達させるために有効である。
【０９４６】
ある量の化合物１０５、１１３、１５１、１５３または１５７は、脳癌を患う対象に投与される。この量の化合物は、エンドタールに前記対象の血液脳関門を通過させるために有効である。
【０９４７】
考察
ＰＰ２Ａの抑制は、ＤＮＡ損傷修復（ＤＤＲ）機構における複数の側面と、有糸分裂からの脱却に干渉する。これらの機構は、癌の処置に対する癌細胞の感受性を高め、急性ＤＮＡ損傷を引き起こす。化合物１００（米国特許第７，９９８，９５７Ｂ２号参照）は、単独で使用する場合、抗癌活性を有し（Ｌｕ  ｅｌ  ａｌ．２００９ａ）、さらにインビボで標準的な細胞毒性抗癌薬、例えば、テモゾロミド（Ｌｕ  ｅｔ  ａｌ．２００９ｂ、Ｍａｒｔｉｎｉｏｖａ  ｅｔ  ａｌ．２０１０）、ドキソルビシン（Ｚｈａｎｇ  ｅｔ  ａｌ．２０１０）、およびドセタキセルの抗腫瘍活性を、検出可能な毒性の増加なしに、有意に増強させる。１００は、最近、単独およびドセタキセルとの併用で、フェーズＩ臨床評価について承認を受け、臨床試験中である。
【０９４８】
びまん性内在性橋膠腫（ＤＩＰＧ）は、一様に致死的な小児脳腫瘍であり、放射線以外には利用可能な標準的治療法がない。小児科の神経腫瘍医は、従前に未処置の患者さえ、新たなアプローチを提供する治験的実施要領により処置することが適切と考えている。多形膠芽腫（ＧＢＭ）患者における全生存率については、手術後に放射線にテモゾロミドを加えることによってわずかに改善することが数年前に示されて以来、進展はない。再発性ＧＢＭは、アバスチンを二次的治療法として用いて処置されることが多い。しかし、アバスチン後に再発した後は、実験的処置が標準となる。脳腫瘍におけるＰＰ２Ａの阻害に関し興味深いのは、ＧＢＭではＰＰ２Ａのレベルが増加しており、神経膠腫においてＰＰ２Ａのレベルが最も高い患者は予後が最も悪くなるとする最近の報告である（Ｈｏｆｆｓｔｅｔｔｅｒ  ｅｔ  ａｌ．、２０１２）。
【０９４９】
化合物１００は、標準的な化学療法薬および放射線の活性を増強するセリン／スレオニンホスファターゼ阻害剤である。増強のメカニズムは、ＤＮＡ損傷修復過程の複数のステップの妨害、および有糸分裂から抜けることに対する阻害である。化合物１００は、皮下異種移植片で成長する様々なヒト癌細胞株に対するテモゾロミド、ドキソルビシン、タキソテールおよび放射線の活性を増強することが示されている。化合物１００の処置により、放射線量増強因数は１．４５となる。Ｕ２５１ヒトＧＢＭ細胞の皮下（ｓｃ）異種移植片を有するマウスを、化合物１００の腹腔内処置と放射線処置との併用で、それぞれ５日間×３課程、毎日適用した。薬物／放射線の併用により、毒性は放射線単独適用以下で、異種移植片が６０％消失した（６カ月＋経過観察）。前記併用で処置された異種移植片の残りの４０％は、放射線のみで処置した異種移植片よりも再発が２カ月遅かった。Ｗｅｉ  ｅｔ  ａｌ．（２０１３）は、ＰＰ２Ａを化合物１００で阻害することにより、標的化された放射線の効果が増大し、モデル動物におけるヒト膵臓癌異種移植片の成長が阻害されることを示した。したがって、１００は、放射線と組み合わせて脳腫瘍などの局在性の癌を処置する上で理想的な薬剤と考えられる。
【０９５０】
化合物１００は、テモゾロミドおよび／または放射線との組み合わせると、ヒト神経膠腫の異種移植片に対して非常に有効である。化合物１００は、広範囲のヒト癌細胞株について１〜３μＭのＩＣ50を有し、ラットおよび非霊長類で測定されるように、血液脳関門（ＢＢＢ）を容易には通過しない非常に水溶性の両性イオンである。化合物１００を５日間毎日静脈内投与するＧＬＰ毒物動態研究をラットおよびイヌで実施した。標的酵素であるＰＰ２Ａをインビボで阻害するために見積もられる臨床的耐用量（３〜５ｍｇ／ｍ2）での予測される主要な毒性は、腎臓の近位尿細管における可逆的な微視的変化と、心外膜細胞における微視的変化である。ＰＰ２Ａの選択的阻害剤である天然産物のフォストリエシンが、数年前に、フェーズＩ治験で、５日間にわたり毎日ｉｖ投与して評価されたことは興味深い。用量限界毒性は、確実な薬物供給に満たなかったために、試験が終了するまでには到達しなかった。これらの研究において、主要な毒性は、血漿クレアチニンおよび肝臓酵素の可逆的な非累積的増加であった。
【０９５１】
化合物１００は、マウス、ラット、イヌ、サルおよびヒトのミクロソームの存在下で、ベラパミルと比較して安定であると考えられる。化合物１００は、吸収性が低く、または腸内で分解されることから、経口投与後、血漿中にはほとんど存在しない。雄および雌のＳｐｒａｇｕｅ  Ｄａｗｌｅｙラットのｇｌｐ試験において、遅いｉｖボーラスを毎日５日間にわたり投与した化合物１００のＰＫパラメータもまた、用量依存的で１日目および４日目で同程度であった。薬物を４日目に０．５、０．７５および１．２５ｍｇ／ｋｇで与えた後の雌ラットについての値は、それぞれ以下の通りである：Ｃo（ｎｇ／ｍｌ）１４９７、２３４７、および３８４９；ＡＵＣlast（ｎｇ．ｈ／ｍｌ）４５２、６９１、および２３５９；ＳＣ  ＡＵＣlast（ｎｇ．ｈ／ｍｌ）１７．７、５４．０、および７４７；ＤＮ  ＡＵＣlast  ９０４、９２１、および１８８７；ＡＵＣ*（ｎｇ．ｈ／ｍｌ）４７９、９４９、および２８５３；％ＡＵＣ*外挿５．６、２７、および１７；Ｔ1/2（ｈ）０．２５、０．５９、および１．８；Ｃｌ（ｍＬ／ｈ／ｋｇ）１０４５、７９０、４３８（雄１０７１、１３３９、９４５）；Ｖz（ｍｌ／ｋｇ）３７８、６７７、および１１３８。雄および雌のイヌのｇｌｐ試験において、１日１５分間にわたり５日間ｉｖ投与した化合物１００の毒物動態パラメータは、用量依存的で１日目および４日目で同程度であった。薬物を４日目に０．１５、０．３０および０．５０ｍｇ／ｋｇで与えた後の雌イヌについての値は、それぞれ以下の通りである：Ｃo（ｎｇ／ｍｌ）５６６、８５７、および１９３０；ＡＵＣlast（ｎｇ．ｈ／ｍｌ）３３５、１０２０、および２１２０；Ｃmax（ｎｇ／ｍｌ）３７０、７３１、１２６０；Ｔmax（ｈｒ）０．２５、０．３５、および０．２５；ならびに、Ｔ1/2（ｈ）０．４７、０．８１、および１．２（ＩＮＤ番号１０９，７７７：化合物１００の注射）。循環白血球（Ｆｉｃｏｌｌ−Ｈｙｐａｑｕｅにより単離）における多量のＰＰ２Ａの阻害について、用量依存的に、ラットにおける１００の０．３７５、０．７５および１．５ｍｇ／ｋｇでの遅いｉｖ投与で、それぞれ９、１５および２５％の阻害に至ることが示された。
【０９５２】
１００のメチルエステルである化合物１５１は、経口バイオアベイラビリティが化合物１００の１％に対して約６０％である。この化合物１５１をラットに口から与えた。化合物１５１の処置により、かなりのレベルの化合物１００が血漿中に生じ、静脈内投与で１００を投与する場合と比べて顕著に半減期が長かった。しかしながら、化合物１５１は、脳の組織ではほとんど検出されなかった。
【０９５３】
一連の化合物１００のアナログを開発し試験した。理論によって拘束されないが、化合物１００のＣ2〜Ｃ20アルキル、Ｃ2〜Ｃ20アルケニル、およびＣ2〜Ｃ20アルキニルエステルは、ＢＢＢを通過して十分な量の化合物１００を放出し、それにより、脳癌を処置するのに、または脳癌に対するアジュバント化学療法ありまたはなしの下での標準的放射線処置の効果を増大するのに十分なほどＰＰ２Ａを阻害すると考えられる。脳癌としては、限定されないが、小児ＤＩＰＧおよび成人ＧＢＭが挙げられる。これらの疾患に対する放射線処置の有効性の増加により、腫瘍体積のより大きな減少、症状のより迅速で徹底的な軽減、寿命の延長などがもたらされる。さらに、必要な処置日数が減少する。
【０９５４】
本明細書に含まれるデータに基づくと、理論によって拘束されないが、さらなる親油性が増すことにより、つまり化合物１５１のアルキル鎖が長くなることにより、（経口的にまたは非経口的に投与された）化合物のＢＢＢの通過が可能になり、大脳内（脳）の癌を処置するのに、または大脳内（脳の）癌を放射線もしくは細胞毒性薬に対し感受性にするのに十分な量の化合物１００が放出されると考えられる。
【０９５５】
化合物１００のＣ2〜Ｃ20アルキル、Ｃ2〜Ｃ20アルケニル、およびＣ2〜Ｃ20アルキニルエステルは、ＢＢＢを通過し、十分な量のエンドタールを放出し、それにより、脳癌を処置するのに、または脳癌に対するアジュバント化学療法ありまたはなしの下での標準的放射線処置の効果を増大するのに十分なほどＰＰ２Ａを阻害する。脳癌としては、限定されないが、小児ＤＩＰＧおよび成人ＧＢＭが挙げられる。これらの疾患に対する放射線処置の有効性の増加により、腫瘍体積のより大きな減少、症状のより迅速で徹底的な軽減、寿命の延長などがもたらされる。さらに、必要な処置日数が減少する。
【０９５６】
本明細書に含まれるデータに基づくと、理論によって拘束されないが、さらなる親油性が増すことにより、つまり化合物１５１のアルキル鎖が長くなることにより、（経口的にまたは非経口的に投与された）化合物のＢＢＢの通過が可能になり、大脳内（脳）の癌を処置するのに、または大脳内（脳の）癌を放射線もしくは細胞毒性薬に対し感受性にするのに十分な量のエンドタールが放出されると考えられる。
【０９５７】
本明細書に開示の化合物１００のアナログは、ＢＢＢを通過し、ＰＰ２Ａを十分に阻害して、脳癌を処置するのに、または脳癌に対するアジュバント化学療法ありまたはなしの下での標準的放射線処置の効果を増大するのに十分な量のエンドタールが放出される。脳癌としては、限定されないが、小児ＤＩＰＧおよび成人ＧＢＭが挙げられる。これらの疾患に対する放射線処置の有効性の増加により、腫瘍体積のより大きな減少、症状のより迅速で徹底的な軽減、寿命の延長などがもたらされる。さらに、必要な処置日数が減少する。
【０９５８】
本明細書に含まれるデータに基づくと、理論によって拘束されないが、さらなる親油性が増すことにより、つまりＯＨをＯ−アルキルまたは他のアミドもしくはエステル誘導体で置き換えることにより、（経口的にまたは非経口的に投与された）化合物１００のアナログのＢＢＢの通過が可能になり、大脳内（脳）の癌を処置するのに、または大脳内（脳の）癌を放射線もしくは細胞毒性薬に対し感受性にするのに十分な量のエンドタールが放出される。
【０９５９】
実施例８〜１１に含まれるデータに基づくと、化合物１０５、１１３、１５１、１５３および１５７は、ラットに投与されると、血漿中でエンドタールに変換される。したがって、化合物１０５、１１３、１５１、１５３および１５７ならびにそれらの誘導体は、エンドタールのプロドラッグとして有用である。
【０９６０】
前臨床データから、ＰＰ２Ａが脳腫瘍内で阻害された場合、現行標準で効果が最小の処置様式、特に放射線が、腫瘍体積をより大きく低減させ、症状の改善と、主要な目的である生産寿命の改善とをもたらすことが示唆される。頭蓋内ヒト神経膠腫のモデル動物が入手可能だったので、放射線と組み合わせた化合物１００の非経口投与によって大半の皮下異種移植片が根絶できることを実証するために使用した。
【０９６１】
参照文献
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Ｚｈａｎｇ  Ｃ  ｅｔ  ａｌ  （２０１０）  Ｂｉｏｍａｔｅｒｉａｌｓ  ３１，  ９５３５−９５４３．
Ｚｈｕａｎｇ  Ｚ  ｅｔ  ａｌ  （２００９）  Ｃｅｌｌ  Ｃｙｃｌｅ  ８（２０）：３３０３−３３０６．
【図１Ａ】
2016538281.tif 000385
【図１Ｂ】
2016538281.tif 000386
【図２Ａ】
2016538281.tif 000387
【図２Ｂ】
2016538281.tif 000388
【図３Ａ−Ｂ】
2016538281.tif 000389
【図３Ｃ−Ｄ】
2016538281.tif 000390
【図４Ａ−Ｂ】
2016538281.tif 000391
【図４Ｃ−Ｄ】
2016538281.tif 000392
【図５Ａ−Ｂ】
2016538281.tif 000393
【図６Ａ−Ｂ】
2016538281.tif 000394
【図６Ｃ−Ｄ】
2016538281.tif 000395
【図７Ａ−Ｂ】
2016538281.tif 000396
【図７Ｃ】
2016538281.tif 000397
【図８Ａ−Ｂ】
2016538281.tif 000398
【図８Ｃ−Ｄ】
2016538281.tif 000399
【図９Ａ−Ｂ】
2016538281.tif 000400
【図９Ｃ−Ｄ】
2016538281.tif 000401
【図９Ｅ】
2016538281.tif 000402
【国際調査報告】
2016538281.tif 000403
2016538281.tif 000404
2016538281.tif 000405
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