(57)【要約】その医薬的に許容される塩を含む式Ｉで示される化合物、更にこれら化合物を用いた組成物および方法を提供する。該化合物はＣ型肝炎ウイルス（ＨＣＶ）に対して活性を有しＨＣＶ感染者の処置に有用となり得る。2016509602.tif 000065    Ｉ
2016509602.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉ：
【化１】
2016509602.tif 000057
Ｉ
［式中
ａ、ｂおよびｃは窒素であり；
ａおよびｂは窒素であり、ｃは−ＣＨであり；
ｂおよびｃは窒素であり、ａは−ＣＨであり；
またはａおよびｃは窒素であり、ｂは−ＣＨであり；
Ｒ１は、アルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、ヒドロキシシクロアルキル、アルコキシシクロアルキル、ハロシクロアルキル、シクロアルケニル、インダニル、アルキルカルボニル、およびベンジルの群より選択され、ここで、ベンジル部分は、ハロ、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、およびハロアルコキシより選択された０〜３個の置換基で置換され；
Ｒ２は、アルキル、（Ａｒ２）アルキル、（Ａｒ２）シクロアルキル、（（Ａｒ２）シクロアルキル）アルキル、（（Ａｒ２）アルキル）シクロアルキル、および（（（Ａｒ２）アルキル）シクロアルキル）アルキルの群より選択され；
Ｒ３は、水素またはアルキルであり；
Ｒ４は、水素またはアルキルであり；
Ｒ５は、
【化２】
2016509602.tif 000058
であり、ここで、環Ａは、Ｌで置換された４〜７員のアルキレン環であり；
Ｒ６は、水素またはアルキルであり；
Ｒ７は、アルキル、シクロアルキル、（シクロアルキル）アルキル、（アルキル）シクロアルキル、（（アルキル））シクロアルキル）アルキル、および架橋ビシクロアルキルの群より選択され、ハロ、アルキル、シクロアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、ベンジルオキシ、ＣＯ２Ｒ９、Ｎ（Ｒ１０）（Ｒ１１）、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、およびＡｒ４の群より選択された０〜４個の置換基で置換され；
またはＲ７は、水素、Ｎ−アルコキシカルボニルピペリジニル、ピペリジノニル、またはＡｒ３であり；
Ｒ８は、水素またはアルキルであり；
またはＲ７およびＲ８は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、またはモルホリニルであり、アルキル、アルキルカルボニル、およびアルコキシカルボニルより選択された０〜２個の置換基で置換され；
Ｒ９は、水素、アルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、（（ヒドロキシアルキル）アルコキシ）アルコキシ、および（（アルコキシ）アルコキシ）アルコキシの群より選択され；
Ｒ１０は、水素、アルキル、シクロアルキル、アルキルカルボニル、およびアルコキシカルボニルの群より選択され；
Ｒ１１は、水素またはアルキルであり；
またはＲ１０およびＲ１１は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、またはモルホリニルであり、アルキル、アルキルカルボニル、およびアルコキシカルボニルより選択された０〜２個の置換基で置換され；
Ｒ１２は、水素またはアルキルであり；
Ｒ１３は、水素、アルキル、シクロアルキル、アルキルカルボニル、およびアルコキシカルボニルの群より選択され；
Ｒ１４は、水素またはアルキルであり；
またはＲ１３およびＲ１４は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、またはモルホリニルであり、アルキル、アルキルカルボニル、およびアルコキシカルボニルより選択された０〜２個の置換基で置換され；
Ｌは、アルキレン、シクロアルキレン、（シクロアルキル）アルキル、（アルキル）シクロアルキル、またはアルキル（シクロアルキル）アルキルであり、０〜１個のＣＯ２Ｒ１２またはＣＯＮＲ１３Ｒ１４で置換され；
Ａｒ１は、１個のＣＯＮ（Ｒ５）（Ｒ６）、ＯＲ５、Ｎ（Ｒ５）（Ｒ６）で、またはハロ、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、およびハロアルコキシより選択された０〜３個の置換基で、置換された、フェニル、ピリジルまたはピリミジニルであり；
Ａｒ２は、ハロ、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、およびハロアルコキシより選択された０〜３個の置換基で置換されたフェニルであり；
Ａｒ３は、フェニル、インダニル、フルオレニル、ビフェニル、テルフェニル、ピリジニル、ピラゾリル、イソオキサザリル、イミダゾリル、チアゾリル、トリアゾリル、ベンゾオキサザリル、インドリニル、およびジベンゾフラニルの群より選択され、シアノ、ハロ、アルキル、アルケニル、ハロアルキル、シクロアルキル、（ＣＯ２Ｒ１２）アルキル、（ＣＯ２Ｒ１２）アルケニル、（ＣＯＮ（Ｒ１３）（Ｒ１４））アルキル、フェニル、ヒドロキシル、アルコキシ、ハロアルコキシ、アルキルカルボニル、ＣＯ２Ｒ１２、ＣＯＮ（Ｒ１３）（Ｒ１４）、およびＰｈＣＯＮＨＳＯ２の群より選択された０〜３個の置換基で置換され；
またはＡｒ３は、ベンジル、テトラゾリルオキシ、チアゾリル、フェニルピラゾリル、メチルオキサジアゾリル、チアジアゾリル、トリアゾリル、メチルトリアゾリル、テトラゾリル、ピリジニル、およびジメトキシピリミジニルの群より選択された１個の置換基で置換されたフェニルであり；そして、
Ａｒ４は、フェニル、インダニル、テトラヒドロナフチル、イソクロマニル、ベンゾジオキソリル、ピリジニル、ピラゾリル、イミダゾリル、およびトリアゾリルの群より選択され、シアノ、ハロ、アルキル、アルケニル、ハロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、Ｎ（Ｒ１３）（Ｒ１４）、およびアルキルＣＯの群より選択された０〜３個の置換基で置換される］
で示され、
式Ｉ：
【化３】
2016509602.tif 000059
Ｉ
［式中
ａ、ｂおよびｃは窒素であり；
ａおよびｂは窒素であり、ｃは−ＣＨであり；
ｂおよびｃは窒素であり、ａは−ＣＨであり；
またはａおよびｃは窒素であり、ｂは−ＣＨであり；
Ｒ１は、アルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、ヒドロキシシクロアルキル、アルコキシシクロアルキル、ハロシクロアルキル、シクロアルケニル、インダニル、アルキルカルボニル、およびベンジルより選択され、ここで、ベンジル部分は、ハロ、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、ヒドロキシル、シアノ、ハロアルキル、アルコキシ、およびハロアルコキシより選択された０〜３個の置換基で置換され；
Ｒ２は、アルキル、シクロアルキル、（Ａｒ２）アルキル、（Ａｒ２）シクロアルキル、（（Ａｒ２）シクロアルキル）アルキル、（（Ａｒ２）アルキル）シクロアルキル、および（（（Ａｒ２）アルキル）シクロアルキル）アルキルより選択され；
Ｒ３は、アルキルまたはシクロアルキルであり；
Ｒ４は、水素、アルキルまたはシクロアルキルであり；
Ｒ５は、
【化４】
2016509602.tif 000060
であり、環Ａは、Ｌで置換された４〜７員のアルキレン環であり；
Ｒ６は、水素、ハロ、アルキル、シクロアルキル、ハロアルキル、ハロシクロアルキル、アルコキシ、およびハロアルコキシより選択され；
Ｒ７は、ヒドロキシ、アルキルオキシ、フェノキシ、ＳＯ２Ｒ９、ＳＯ２ Ｎ（Ｒ１０）（Ｒ１１）、ＣＮ、アルキル、シクロアルキル、ベンゾシクロアルキル、二環式アルキル、（シクロアルキル）アルキル、（アルキル）シクロアルキル、（（アルキル））シクロアルキル）アルキル、または架橋ビシクロアルキルであり、ハロ、アルキル、シクロアルキル、ベンゾシクロアルキル、二環式アルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、ベンジルオキシ、エーテル、環状エーテル、ベンゾ環状エーテル、二環式エーテル、ＣＯ２Ｒ９、ＮＲ９ＣＯ２Ｒ１１、Ｎ（Ｒ１０）（Ｒ１１）、ＣＯＮ（Ｒ１０）（Ｒ１１）、ＮＲ９ＣＯＮ（Ｒ１０）（Ｒ１１）、ＳＯ２Ｎ（Ｒ１０）（Ｒ１１）、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、Ａｒ３、ＯＡｒ３、ＮＲ１３Ａｒ３、Ｎ（Ｒ１３）ＣＯＡｒ３、Ｎ（Ｒ１３）ＣＯＡｒ３、およびＮ（Ｒ１３）ＳＯ２Ａｒ３からなる群より選択された０〜４個の置換基で置換され；
またはＲ７は、水素、Ｎ−アルコキシカルボニルピペリジニル、ピペリジノニル、またはＡｒ４であり；
Ｒ８は、水素、アルキル、またはシクロアルキルであり、アルキルまたはシクロアルキルは、ハロ、アルキル、シクロアルキル、結合二環式アルキル、架橋二環式アルキル、スピロ二環式アルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、ベンジルオキシ、ＣＯ２Ｒ９、Ｎ（Ｒ１０）（Ｒ１１）、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、Ａｒ３、ＯＡｒ３、ＮＲ１３Ａｒ３、Ｎ（Ｒ１３）ＣＯＡｒ３、およびＮ（Ｒ１３）ＳＯ２Ａｒ３からなる群より選択された０〜４個の置換基で置換され；
またはＲ７およびＲ８は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、チオモルホリン  １，１−ジオキシド、テトラヒドロキノリニル、テトラヒドロイソキノリニル、インドリニルまたはイソインドリニルであり、アルキル、（アリール）アルキル、アルキルカルボニルおよびアルコキシカルボニルより選択された０〜２個の置換基で置換され；
Ｒ９は、水素、Ａｒ３、アルキル、シクロアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、（（ヒドロキシアルキル）アルコキシ）アルコキシ、または（（アルコキシ）アルコキシ）アルコキシであり；
Ｒ１０は、水素、アルキル、シクロアルキル、アルキルカルボニル、アルコキシカルボニル、またはＡｒ６であり；
Ｒ１１は、水素、アルキル、シクロアルキル、またはＡｒ６であり；
またはＲ１０およびＲ１１は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、チオモルホリン  １，１−ジオキシド、テトラヒドロキノリニル、テトラヒドロイソキノリニル、インドリニルまたはイソインドリニルであり、アルキル、（アリール）アルキル、アルキルカルボニル、およびアルコキシカルボニルより選択された０〜２個の置換基で置換され；
Ｒ１２は、水素、アルキル、シクロアルキル、またはＡｒ６であり；
Ｒ１３は、水素、アルキル、シクロアルキル、アルキルカルボニル、アルコキシカルボニル、またはＡｒ６であり、シアノ、ハロ、アルキル、アルケニル、ハロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、Ｎ（Ｒ１５）（Ｒ１６）、およびアルキルＣＯより選択された０〜３個の置換基で置換され；
Ｒ１４は、水素、アルキル、シクロアルキル、またはＡｒ６であり；
またはＲ１３およびＲ１４は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、チオモルホリン  １，１−ジオキシド、テトラヒドロキノリニル、テトラヒドロイソキノリニル、インドリニル、またはイソインドリニルであり、アルキル、（アリール）アルキル、アルキルカルボニル、およびアルコキシカルボニルより選択された０〜２個の置換基で置換され；
Ｒ１５は、水素、アルキル、シクロアルキル、アルキルカルボニル、またはアルコキシカルボニルであり；
Ｒ１６は、水素、アルキル、またはシクロアルキルであり；
またはＲ１５およびＲ１６は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、チオモルホリン  １，１−ジオキシド、テトラヒドロキノリニル、テトラヒドロイソキノリニル、インドリニル、またはイソインドリニルであり、アルキル、（アリール）アルキル、アルキルカルボニル、およびアルコキシカルボニルより選択された０〜２個の置換基で置換され；
Ｌは、アルキレン、シクロアルキレン、（シクロアルキル）アルキル、（アルキル）シクロアルキル、およびアルキル（シクロアルキル）アルキルの群より選択され、０〜１個のＣＯ２Ｒ１２またはＣＯＮＲ１３Ｒ１４で置換され；
Ａｒ１は、１個のＣＯＮ（Ｒ５）（Ｒ６）、ＯＲ５、Ｎ（Ｒ５）（Ｒ６）またはＲ５で、またはハロ、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、およびハロアルコキシより選択された０〜３個の置換基で、置換された、フェニル、ピリジル、ピリミジニルまたはピラゾリルであり；
Ａｒ２は、ハロ、ヒドロキシ、シアノ、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、ハロアルキル、アルコキシ、およびハロアルコキシより選択された０〜３個の置換基で置換されたフェニルであり；
Ａｒ３は、フェニル、ビフェニル、テルフェニル、ナフタレニル、フラニル、ベンゾフラニル、フルオレニル、フルオレノニル、チオフェニル、ベンゾチオフェニル、ピロリル、インドリル、インダニル、ピリジニル、キノリニル、アザキノリニル、イソキノリニル、アザイソキノリニル、キノキサリニル、アザキノキサリニル、ピリミジニル、キナゾリニル、アザキナゾリニル、ピラゾリル、インダゾリル、アザインドリル、オキサゾリル、ベンゾオキサゾリル、アザベンゾオキサゾリル、イソオキサゾリル、ベンゾイソオキサゾリル、アザベンゾイソオキサゾリル、イミダゾリル、ベンゾイミダゾリル、アザベンゾイミダゾリル、チアゾリル、ベンゾチアゾリル、アザベンゾチアゾリル、イソチアゾリル、ベンゾイソチアゾリル、アザベンゾイソチアゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、トリアゾリル、ベンゾトリアゾリル、アザベンゾトリアゾリル、テトラゾリル、インドリニル、クロメノニル、またはジベンゾフラニルであり、シアノ、ハロ、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、ハロアルキル、シクロアルキル、（ＣＯ２Ｒ１２）アルキル、（ＣＯ２Ｒ１２）アルケニル、（ＣＯＮ（Ｒ１３）（Ｒ１４））アルキル、フェニル、ヒドロキシ、アルコキシ、Ａｒ５、ＯＡｒ５、ＮＲ１３Ａｒ５、Ｎ（Ｒ１３）ＣＯＡｒ５、Ｎ（Ｒ１３）ＳＯ２Ａｒ５、アルキルチオ、ハロアルコキシ、ハロアルキルチオ、アルキルカルボニル、ＣＯ２Ｒ１２、ＣＯＲ１２、ＳＯ２Ｒ１２、ＣＯＮ（Ｒ１３）（Ｒ１４）、ＳＯ２Ｎ（Ｒ１３）（Ｒ１４）、Ｎ（Ｒ１３）（Ｒ１４）、アミジン、ウレア、ケトン、スルホン、スルファミド、およびＰｈＣＯＮＨＳＯ２より選択された０〜５個の置換基で置換され；および上記のアルキル、アルケニル、シクロアルキル、アルキニルまたはＡｒ５は、シアノ、ハロ、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、ハロアルキル、シクロアルキル、（ＣＯ２Ｒ１２）アルキル、（ＣＯ２Ｒ１２）アルケニル、（ＣＯＮ（Ｒ１３）（Ｒ１４））アルキル、フェニル、ヒドロキシ、アルコキシ、アリールオキシ、アルキルチオ、ハロアルコキシ、ハロアルキルチオ、アルキルカルボニル、ＣＯ２Ｒ１２、ＣＯＲ１２、ＳＯ２Ｒ１２、ＣＯＮ（Ｒ１３）（Ｒ１４）、ＳＯ２Ｎ（Ｒ１３）（Ｒ１４）、Ｎ（Ｒ１３）（Ｒ１４）、アミジン、ウレア、ケトン、スルホン、スルファミド、ＰｈＣＯＮＨＳＯ２およびＡｒ６より選択された０〜５個の置換基で更に置換され；
またはＡｒ３は、ベンジル、フェノキシ、ピリジルオキシ、ピリミジルオキシ、テトラゾリルオキシ、チアゾリル、フェニルピラゾリル、メチルオキサジアゾリル、チアジアゾリル、トリアゾリル、メチルトリアゾリル、テトラゾリル、ピリジニル、ジメトキシピリミジニル、インドリル、インドリニル、およびイソインドリニルより選択された１個の置換基で置換されたフェニルであり；
Ａｒ４は、フェニル、インダニル、テトラヒドロナフチル、イソクロマニル、ベンゾジオキソリル、ピリジニル、ピラゾリル、イミダゾリル、またはトリアゾリルであり、シアノ、ハロ、アルキル、アルケニル、ハロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、Ｎ（Ｒ１３）（Ｒ１４）、およびアルキルＣＯより選択された０〜３個の置換基で置換され；
Ａｒ５は、フェニル、ナフタレニル、フラニル、ベンゾフラニル、アザベンゾフラニル、チオフェニル、ベンゾチオフェニル、アザベンゾチオフェニル、ピロリル、インドリル、アザインドリル、インダニル、ピリジニル、キノリニル、アザキノリニル、イソキノリニル、アザイソキノリニル、キノキサリニル、アザキノキサリニル、ピリミジニル、キナゾリニル、アザキナゾリニル、ピラゾリル、インダゾリル、アザインダゾリル、オキサゾリル、ベンゾオキサゾリル、アザベンゾオキサゾリル、イソオキサゾリル、ベンゾイソオキサゾリル、アザベンゾイソオキサゾリル、イミダゾリル、ベンゾイミダゾリル、アザベンゾイミダゾリル、チアゾリル、ベンゾチアゾリル、アザベンゾチアゾリル、イソチアゾリル、ベンゾイソチアゾリル、アザベンゾチアゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、トリアゾリル、ベンゾトリアゾリル、アザベンゾトリアゾリル、テトラゾリル、またはインドリニルであり、シアノ、ハロ、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、ハロアルキル、シクロアルキル、（ＣＯ２Ｒ１２）アルキル、（ＣＯ２Ｒ１２）アルケニル、（ＣＯＮ（Ｒ１３）（Ｒ１４））アルキル、フェニル、ヒドロキシ、アルコキシ、ＯＡｒ６、ＮＲ１３Ａｒ６、アルキルチオ、ハロアルコキシ、ハロアルキルチオ、アルキルカルボニル、ＣＯ２Ｒ１２、ＣＯＲ１２、ＳＯ２Ｒ１２、ＣＯＮ（Ｒ１３）（Ｒ１４）、ＳＯ２Ｎ（Ｒ１３）（Ｒ１４）、Ｎ（Ｒ１３）（Ｒ１４）、アミジン、ウレア、ケトン、スルホンおよびスルファミドより選択された０〜５個の置換基で置換され；そして、
Ａｒ６は、フェニル、ナフタレニル、フラニル、ベンゾフラニル、アザベンゾフラニル、チオフェニル、ベンゾチオフェニル、アザベンゾチオフェニル、ピロリル、インドリル、アザインドリル、インダニル、ピリジニル、キノリニル、アザキノリニル、イソキノリニル、アザイソキノリニル、キノキサリニル、アザキノキサリニル、ピリミジニル、キナゾリニル、アザキナゾリニル、ピラゾリル、インダゾリル、アザインダゾリル、オキサゾリル、ベンゾオキサゾリル、アザベンゾオキサゾリル、イソオキサゾリル、ベンゾイソオキサゾリル、アザベンゾイソオキサゾリル、イミダゾリル、ベンゾイミダゾリル、アザベンゾイミダゾリル、チアゾリル、ベンゾチアゾリル、アザベンゾチアゾリル、イソチアゾリル、ベンゾイソチアゾリル、アザベンゾチアゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、トリアゾリル、ベンゾトリアゾリル、アザベンゾトリアゾリル、テトラゾリル、またはインドリニルであり、シアノ、ハロ、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、ハロアルキル、シクロアルキル、フェニル、ヒドロキシ、アルコキシ、アリールオキシ、アルキルチオ、ハロアルコキシ、ハロアルキルチオ、アルキルカルボニル、エステル、ケトン、アミジン、ウレア、ケトン、スルホンおよびスルファミドより選択された０〜５個の置換基で置換される］
で示される化合物またはその医薬的に許容される塩。
【請求項２】
式：
【化５】
2016509602.tif 000061
【化６】
2016509602.tif 000062
の群より選択される化合物またはその医薬的に許容される塩。
【請求項３】
式：
【化７】
2016509602.tif 000063
【化８】
2016509602.tif 000064
の群より選択される化合物またはその医薬的に許容される塩。
【請求項４】
請求項１記載の化合物、および医薬的に許容される担体を含む組成物。
【請求項５】
請求項２記載の化合物、および医薬的に許容される担体を含む組成物。
【請求項６】
請求項３記載の化合物、および医薬的に許容される担体を含む組成物。
【請求項７】
ＨＣＶの治療効果を有する少なくとも１つの追加の化合物を更に含む請求項４記載の組成物であって、該化合物が、インターフェロン、シクロスポリン、インターロイキン、ＨＣＶメタロプロテアーゼ阻害剤、ＨＣＶセリンプロテアーゼ阻害剤、ＨＣＶポリメラーゼ阻害剤、ＨＣＶヘリカーゼ阻害剤、ＨＣＶ  ＮＳ４Ｂタンパク質阻害剤、ＨＣＶエントリー阻害剤、ＨＣＶアセンブリー阻害剤、ＨＣＶエグレス阻害剤、ＨＣＶ  ＮＳ５Ａタンパク質阻害剤、ＨＣＶ  ＮＳ５Ｂタンパク質阻害剤およびＨＣＶレプリコン阻害剤の群より選択される、該組成物。
【請求項８】
治療的に有効な量の請求項１に記載の化合物を患者に投与することを含む、Ｃ型肝炎感染の処置方法。
【請求項９】
ＨＣＶの治療効果を有する少なくとも１つの追加の化合物を投与することを更に含む請求項８記載の方法であって、該化合物が、インターフェロン、シクロスポリン、インターロイキン、ＨＣＶメタロプロテアーゼ阻害剤、ＨＣＶセリンプロテアーゼ阻害剤、ＨＣＶポリメラーゼ阻害剤、ＨＣＶヘリカーゼ阻害剤、ＨＣＶ  ＮＳ４Ｂタンパク質阻害剤、ＨＣＶエントリー阻害剤、ＨＣＶアセンブリー阻害剤、ＨＣＶエグレス阻害剤、ＨＣＶ  ＮＳ５Ａタンパク質阻害剤、ＨＣＶ  ＮＳ５Ｂタンパク質阻害剤およびＨＣＶレプリコン阻害剤の群より選択される、該方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
（関連出願の相互参照）
本願は引用により本明細書中に取り込む、２０１３年１月２５日出願の米国仮出願番号６１／７５６，５５７の優先権を主張する。
【０００２】
（発明の分野）
本発明は、式Ｉで示される新規な化合物およびその医薬的に許容される塩で、Ｃ型肝炎ウイルス（ＨＣＶ）に対して活性を有し、ＨＣＶ感染者の処置に有用である化合物に関する。本発明はまた、これら化合物を用いた組成物および方法に関する。
【背景技術】
【０００３】
Ｃ型肝炎ウイルス（ＨＣＶ）は世界中で推計一億七千万人が慢性的に感染しており、米国だけで三〜四百万人が感染している（非特許文献１、非特許文献２）。１９９０年代半ば以前において、感染した血液製剤の輸血がＨＣＶ感染の主要経路であった。血液検査方法の導入により、注射剤の使用を介した感染が主たる危険因子となった。慢性感染症は、線維症、肝硬変および肝細胞癌を含む重篤な肝臓の合併症の発症をしばしばもたらす。ＨＣＶ感染は、米国における同所性肝移植の主要原因でもある。疾患の進行がウイルスおよび細胞の要因に関連する度合は完全には解明されていない。
【０００４】
かなりの数の異種が、ＨＣＶ遺伝子のヌクレオチドおよびエンコードされたアミノ酸の配列中に見受けられる。（非特許文献３）。この配列多様性に基づいて６種の主たる遺伝子型および多数の関連亜種が説明されている。ＨＣＶの遺伝子型は世界中の分布により異なり、ＨＣＶの遺伝的異種の臨床的有意性は、発症機序および治療における遺伝子型の可能性がある影響についての多数の試験にもかかわらず、未だ解明されていない。
【０００５】
ＨＣＶの医療処置はウイルスを特に標的とするワクチンまたは承認された治療の欠如によって制限される。現在、患者は非経口投与されるペグ化インターフェロンαと経口投与されるリバビリンの併用処置を受ける。遺伝子型１のＨＣＶが最も処置が困難であり、ウイルスの除去（持続性ウイルス陰性化）がわずか約５０％の患者において達成されている（非特許文献４、非特許文献５）。この不十分な処置反応は、治療によって生じる重篤な副作用をしばしば伴い、より良い有効性および安全性を有する改善された抗ウイルス薬の必要性を明らかにしている。
【０００６】
ＨＣＶは一本鎖のプラス鎖ＲＮＡゲノムを持つウイルスのフラビウイルス科の一つである。宿主細胞が感染すると、９．６Ｋｂのゲノムが約３０００個のアミノ酸のポリタンパク質前駆物質に翻訳される（非特許文献６、非特許文献７参照）。細胞およびウイルスプロテアーゼ両方による翻訳後プロセシングにより、少なくとも１０個の分離したウイルスタンパク質が発生する。構造タンパク質（定義上、成熟ビリオンで見られる）は、コア、Ｅ１、Ｅ２および場合によりｐ７を含み、ポリタンパク質のアミノ末端領域から生じる。コアタンパク質はウイルスヌクレオカプシド中に構築する。Ｅ１およびＥ２糖タンパク質は、ウイルス粒子を取り囲む脂質エンベロープ内に見られるヘテロダイマーを形成し、宿主細胞受容体結合および細胞へのウイルスの侵入を媒介する。ｐ７が構造タンパク質であるかは明らかでなく、複製におけるその役割はまだ明確にされていない。しかしながらｐ７は、ビリオンが構築される細胞内コンパートメントの酸性化を妨げることで細胞膜にイオンチャネルを形成すると考えられており、ウイルスの複製およびアセンブリーに不可欠であると示されている。非構造タンパク質であるＮＳ２、ＮＳ３、ＮＳ４Ａ、ＮＳ４Ｂ、ＮＳ５ＡおよびＮＳ５Ｂは、ポリタンパク質のカルボキシ末端領域の成熟切断によって作り出される。ＮＳ３のアミノ末端と一緒にＮＳ２はＮＳ２−ＮＳ３結合部を切断するＮＳ２−３メタロプロテアアーゼを形成する。更に、ＮＳ２は新生ビリオンのアセンブリーおよびエグレスに関連する。ＮＳ３タンパク質はアミノ末端領域にセリンプロテアーゼを、カルボキシ末端領域にヌクレオチド依存性ＲＮＡヘリカーゼを、両方含む。ＮＳ３はＮＳ４Ａタンパク質とヘテロダイマーを形成し、ＮＳ３−ＮＳ４Ａ切断部位についてシス、および残りのＮＳ４Ａ−ＮＳ４Ｂ、ＮＳ４Ｂ−ＮＳ５Ａ、ＮＳ５Ａ−ＮＳ５Ｂ部位についてトランスの両方にて、ＮＳ３のポリタンパク質下流の切断を媒介する活性プロテアーゼを含む。ＮＳ４ＡとＮＳ３タンパク質の複合体形成は、プロセシング事象、すなわち全ての部位における分解効率の増加に必要であると思われる。ＮＳ３タンパク質はまた、ヌクレオシドトリホスファターゼおよびＲＮＡヘリカーゼ活性を示す。ＮＳ４Ｂタンパク質は、細胞内で改変した膜構造における複製複合体へのＨＣＶタンパク質の局在化において重要であると分かっている。ＮＳ５Ｂは、ＨＣＶの複製に関係するＲＮＡ依存性ＲＮＡポリメラーゼをエンコードする。
【０００７】
非構造タンパク質または完全鎖ポリタンパク質に縮合するコード配列への非翻訳領域５’および３’を含む、サブゲノムＨＣＶレプリコンは、翻訳、ウイルスタンパク質発現および培養細胞内での複製において有能である（非特許文献８、非特許文献９）。レプリコンシステムは、これら機能に関連する非構造タンパク質を標的とする阻害剤の同定に対し有益であることがわかっている。しかしながら、ＨＣＶ遺伝子型の制限サブセットだけは機能的レプリコンを発生させるために用いられている。
【０００８】
他のシステムは、宿主細胞への侵入を媒介するＨＣＶ構造タンパク質の生物学を研究するために用いられている。例えば、ＨＣＶコア、Ｅ１およびＥ２タンパク質との組み換えバキュロウイルス感染細胞で作られたウイルス様粒子もまた、ＨＣＶ  Ｅ１およびＥ２タンパク質の機能を研究するために用いられている（非特許文献１０）。更に、Ｅ１およびＥ２糖タンパク質がレトロウイルスの糖タンパク質を機能的に置き換えるために用いられている偽型システムが、開発されている。（非特許文献１１、非特許文献１２）。これらのシステムは、天然ウイルスに類似していると考えられる方法で宿主細胞と結合しそこに侵入するＨＣＶ疑似粒子を生じさせ、そのため、ウイルスの侵入過程を研究するとともにこのプロセスを遮断する阻害剤を同定するための便利な道具となる。
【０００９】
現在、完全鎖遺伝子型２ａＨＣＶクローン、ＪＦＨ１は、単離され、インビトロで複製する能力を示している。細胞培養において反復した継代および適応にもかかわらず、感染ウイルスの力価の増加を生じた（非特許文献１３、非特許文献１４）。ＨＣＶレプリコンまたは偽型システムに対比して、感染ウイルスは、複製タンパク質だけでなく、ウイルス感染（アセンブリーおよび脱殻）および子孫ウイルスの生成（ゲノムパッケージング、ヌクレオカプシドアセンブリー、ビリオンエンベロープメント、エグレス）における初期段階に関連するものの阻害剤を同定することを含む、完全なＨＣＶ複製周期を研究することに有用である。
【００１０】
トリアジンは特許文献１、特許文献２で開示されている。
【先行技術文献】
【特許文献】
【００１１】
【特許文献１】国際公開第2009/091388号
【特許文献２】米国特許出願第2009/0286778号
【非特許文献】
【００１２】
【非特許文献１】Boyer, N. and Marcellin, P. J. Hepatology. 2000, 32:98-112
【非特許文献２】Alter, M. J., et al. Engl. J. Med. 1999, 341:556-562
【非特許文献３】Simmonds, P. J. Gen. Virology. 2004, 85:3173-3188
【非特許文献４】Fried, M. W. et al. N. Engl. J. Med. 2002, 347:975-982
【非特許文献５】Zeumzem, S. Nature Clinical Practice. 2008, 5:610-622
【非特許文献６】Lindenbach, B. D. and Rice, C. M. Nature. 2005, 436:933-938
【非特許文献７】Moradpour, D, Penin, F., and Rice, C. M. Nature Reviews. 2007, 5:453-463
【非特許文献８】Lohmann, V. et al. Science. 1999, 285:110-113
【非特許文献９】Moradpour, D, Penin, F., and Rice, C. M. Nature Reviews. 2007, 5:453-463
【非特許文献１０】Barth, H., et al. J. Biol. Chem. 2003, 278:41003-41012
【非特許文献１１】Bartosch, B., Dubuisson, J. and Cosset, F.-L. J. Exp. Med. 2003, 197:633-642
【非特許文献１２】Hsu, M. et al. Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 2003, 100:7271-7276
【非特許文献１３】Lindenbach, B. D., et al. Science. 2005, 309:623-626
【非特許文献１４】Wakita, T. et al. Nature Med. 2005, 11:791-796
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１３】
本発明は、例えば、化合物が新規でありＣ型肝炎に対して効果的である技術的利点を提供する。加えて、該化合物は、例えば、作用機序、結合性、阻害有効性、標的選択性、溶解性、安全性またはバイオアベイラビリティの一以上に関して、医薬品用途の利点を提供する。
【課題を解決するための手段】
【００１４】
発明の概要
本発明の一の態様は式Ｉ：
【化１】
2016509602.tif 000003
Ｉ
［式中
ａ、ｂおよびｃは窒素であり；
ａおよびｂは窒素であり、ｃは−ＣＨであり；
ｂおよびｃは窒素であり、ａは−ＣＨであり；
またはａおよびｃは窒素であり、ｂは−ＣＨであり；
Ｒ１は、アルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、ヒドロキシシクロアルキル、アルコキシシクロアルキル、ハロシクロアルキル、シクロアルケニル、インダニル、アルキルカルボニル、およびベンジルより選択され、ここで、ベンジル部分は、ハロ、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、ヒドロキシル、シアノ、ハロアルキル、アルコキシ、およびハロアルコキシより選択された０〜３個の置換基で置換され；
Ｒ２は、アルキル、シクロアルキル、（Ａｒ２）アルキル、（Ａｒ２）シクロアルキル、（（Ａｒ２）シクロアルキル）アルキル、（（Ａｒ２）アルキル）シクロアルキル、および（（（Ａｒ２）アルキル）シクロアルキル）アルキルより選択され；
Ｒ３は、水素、アルキルまたはシクロアルキルであり；
Ｒ４は、水素、アルキルまたはシクロアルキルであり；
Ｒ５は、
【化２】
2016509602.tif 000004
であり、ここで、環Ａは、Ｌで置換された４〜７員のアルキレン環であり；
Ｒ６は、水素、ハロ、アルキル、シクロアルキル、ハロアルキル、ハロシクロアルキル、アルコキシ、およびハロアルコキシより選択され；
Ｒ７は、ヒドロキシ、アルキルオキシ、フェノキシ、ＳＯ２Ｒ９、ＳＯ２ Ｎ（Ｒ１０）（Ｒ１１）、ＣＮ、アルキル、シクロアルキル、ベンゾシクロアルキル、二環式アルキル、（シクロアルキル）アルキル、（アルキル）シクロアルキル、（（アルキル））シクロアルキル）アルキル、または架橋ビシクロアルキルであり、ハロ、アルキル、シクロアルキル、ベンゾシクロアルキル、二環式アルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、ベンジルオキシ、エーテル、環状エーテル、ベンゾ環状エーテル、二環式エーテル、ＣＯ２Ｒ９、ＮＲ９ＣＯ２Ｒ１１、Ｎ（Ｒ１０）（Ｒ１１）、ＣＯＮ（Ｒ１０）（Ｒ１１）、ＮＲ９ＣＯＮ（Ｒ１０）（Ｒ１１）、ＳＯ２Ｎ（Ｒ１０）（Ｒ１１）、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、Ａｒ３、ＯＡｒ３、ＮＲ１３Ａｒ３、Ｎ（Ｒ１３）ＣＯＡｒ３、Ｎ（Ｒ１３）ＣＯＡｒ３、およびＮ（Ｒ１３）ＳＯ２Ａｒ３からなる群より選択された０〜４個の置換基で置換され；
またはＲ７は、水素、Ｎ−アルコキシカルボニルピペリジニル、ピペリジノニル、またはＡｒ４であり；
Ｒ８は、水素、アルキル、またはシクロアルキルであり、アルキルまたはシクロアルキルは、ハロ、アルキル、シクロアルキル、結合二環式アルキル、架橋二環式アルキル、スピロ 二環式アルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、ベンジルオキシ、ＣＯ２Ｒ９、Ｎ（Ｒ１０）（Ｒ１１）、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、Ａｒ３、ＯＡｒ３、ＮＲ１３Ａｒ３、Ｎ（Ｒ１３）ＣＯＡｒ３、およびＮ（Ｒ１３）ＳＯ２Ａｒ３からなる群より選択された０〜４個の置換基で置換され；
またはＲ７およびＲ８は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、チオモルホリン  １，１−ジオキシド、テトラヒドロキノリニル、テトラヒドロイソキノリニル、インドリニル、またはイソインドリニルであり、アルキル、（アリール）アルキル、アルキルカルボニル、およびアルコキシカルボニルより選択された０〜２個の置換基で置換され；
Ｒ９は、水素、Ａｒ３、アルキル、シクロアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、（（ヒドロキシアルキル）アルコキシ）アルコキシ、または（（アルコキシ）アルコキシ）アルコキシであり；
Ｒ１０は、水素、アルキル、シクロアルキル、アルキルカルボニル、アルコキシカルボニル、またはＡｒ６であり；
Ｒ１１は、水素、アルキル、シクロアルキル、またはＡｒ６であり；
またはＲ１０およびＲ１１は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、チオモルホリン  １，１−ジオキシド、テトラヒドロキノリニル、テトラヒドロイソキノリニル、インドリニルまたはイソインドリニルであり、アルキル、（アリール）アルキル、アルキルカルボニル、およびアルコキシカルボニルより選択された０〜２個の置換基で置換され；
Ｒ１２は、水素、アルキル、シクロアルキル、またはＡｒ６であり；
Ｒ１３は、水素、アルキル、シクロアルキル、アルキルカルボニル、アルコキシカルボニル、またはＡｒ６であり、シアノ、ハロ、アルキル、アルケニル、ハロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、Ｎ（Ｒ１５）（Ｒ１６）、およびアルキルＣＯより選択された０〜３個の置換基で置換され；
Ｒ１４は、水素、アルキル、シクロアルキル、またはＡｒ６であり；
またはＲ１３およびＲ１４は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、チオモルホリン  １，１−ジオキシド、テトラヒドロキノリニル、テトラヒドロイソキノリニル、インドリニル、またはイソインドリニルであり、アルキル、（アリール）アルキル、アルキルカルボニル、およびアルコキシカルボニルより選択された０〜２個の置換基で置換され；
Ｒ１５は、水素、アルキル、シクロアルキル、アルキルカルボニル、またはアルコキシカルボニルであり；
Ｒ１６は、水素、アルキル、またはシクロアルキルであり；
またはＲ１５およびＲ１６は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、チオモルホリン  １，１−ジオキシド、テトラヒドロキノリニル、テトラヒドロイソキノリニル、インドリニル、またはイソインドリニルであり、アルキル、（アリール）アルキル、アルキルカルボニル、およびアルコキシカルボニルより選択された０〜２個の置換基で置換され；
Ｌは、アルキレン、シクロアルキレン、（シクロアルキル）アルキル、（アルキル）シクロアルキル、およびアルキル（シクロアルキル）アルキルの群より選択され、０〜１個のＣＯ２Ｒ１２またはＣＯＮＲ１３Ｒ１４で置換され；
Ａｒ１は、１個のＣＯＮ（Ｒ５）（Ｒ６）、ＯＲ５、Ｎ（Ｒ５）（Ｒ６）またはＲ５で、またはハロ、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、およびハロアルコキシより選択された０〜３個の置換基で、置換された、フェニル、ピリジル、ピリミジニルまたはピラゾリルであり；
Ａｒ２は、ハロ、ヒドロキシ、シアノ、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、ハロアルキル、アルコキシ、およびハロアルコキシより選択された０〜３個の置換基で置換されたフェニルであり；
Ａｒ３は、フェニル、ビフェニル、テルフェニル、ナフタレニル、フラニル、ベンゾフラニル、フルオレニル、フルオレノニル、チオフェニル、ベンゾチオフェニル、ピロリル、インドリル、インダニル、ピリジニル、キノリニル、アザキノリニル、イソキノリニル、アザイソキノリニル、キノキサリニル、アザキノキサリニル、ピリミジニル、キナゾリニル、アザキナゾリニル、ピラゾリル、インダゾリル、アザインドリル、オキサゾリル、ベンゾオキサゾリル、アザベンゾオキサゾリル、イソオキサゾリル、ベンゾイソオキサゾリル、アザベンゾイソオキサゾリル、イミダゾリル、ベンゾイミダゾリル、アザベンゾイミダゾリル、チアゾリル、ベンゾチアゾリル、アザベンゾチアゾリル、イソチアゾリル、ベンゾイソチアゾリル、アザベンゾイソチアゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、トリアゾリル、ベンゾトリアゾリル、アザベンゾトリアゾリル、テトラゾリル、インドリニル、クロメノニル、またはジベンゾフラニルであり、シアノ、ハロ、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、ハロアルキル、シクロアルキル、（ＣＯ２Ｒ１２）アルキル、（ＣＯ２Ｒ１２）アルケニル、（ＣＯＮ（Ｒ１３）（Ｒ１４））アルキル、フェニル、ヒドロキシ、アルコキシ、Ａｒ５、ＯＡｒ５、ＮＲ１３Ａｒ５、Ｎ（Ｒ１３）ＣＯＡｒ５、Ｎ（Ｒ１３）ＳＯ２Ａｒ５、アルキルチオ、ハロアルコキシ、ハロアルキルチオ、アルキルカルボニル、ＣＯ２Ｒ１２、ＣＯＲ１２、ＳＯ２Ｒ１２、ＣＯＮ（Ｒ１３）（Ｒ１４）、ＳＯ２Ｎ（Ｒ１３）（Ｒ１４）、Ｎ（Ｒ１３）（Ｒ１４）、アミジン、ウレア、ケトン、スルホン、スルファミド、およびＰｈＣＯＮＨＳＯ２より選択された０〜５個の置換基で置換され；および上記のアルキル、アルケニル、シクロアルキル、アルキニルまたはＡｒ５は、シアノ、ハロ、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、ハロアルキル、シクロアルキル、（ＣＯ２Ｒ１２）アルキル、（ＣＯ２Ｒ１２）アルケニル、（ＣＯＮ（Ｒ１３）（Ｒ１４））アルキル、フェニル、ヒドロキシ、アルコキシ、アリールオキシ、アルキルチオ、ハロアルコキシ、ハロアルキルチオ、アルキルカルボニル、ＣＯ２Ｒ１２、ＣＯＲ１２、ＳＯ２Ｒ１２、ＣＯＮ（Ｒ１３）（Ｒ１４）、ＳＯ２Ｎ（Ｒ１３）（Ｒ１４）、Ｎ（Ｒ１３）（Ｒ１４）、アミジン、ウレア、ケトン、スルホン、スルファミド、ＰｈＣＯＮＨＳＯ２およびＡｒ６より選択された０〜５個の置換基で更に置換され；
またはＡｒ３は、ベンジル、フェノキシ、ピリジルオキシ、ピリミジルオキシ、テトラゾリルオキシ、チアゾリル、フェニルピラゾリル、メチルオキサジアゾリル、チアジアゾリル、トリアゾリル、メチルトリアゾリル、テトラゾリル、ピリジニル、ジメトキシピリミジニル、インドリル、インドリニル、およびイソインドリニルより選択された１個の置換基で置換されたフェニルであり；
Ａｒ４は、フェニル、インダニル、テトラヒドロナフチル、イソクロマニル、ベンゾジオキソリル、ピリジニル、ピラゾリル、イミダゾリル、またはトリアゾリルであり、シアノ、ハロ、アルキル、アルケニル、ハロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、Ｎ（Ｒ１３）（Ｒ１４）、およびアルキルＣＯより選択された０〜３個の置換基で置換され；
Ａｒ５は、フェニル、ナフタレニル、フラニル、ベンゾフラニル、アザベンゾフラニル、チオフェニル、ベンゾチオフェニル、アザベンゾチオフェニル、ピロリル、インドリル、アザインドリル、インダニル、ピリジニル、キノリニル、アザキノリニル、イソキノリニル、アザイソキノリニル、キノキサリニル、アザキノキサリニル、ピリミジニル、キナゾリニル、アザキナゾリニル、ピラゾリル、インダゾリル、アザインダゾリル、オキサゾリル、ベンゾオキサゾリル、アザベンゾオキサゾリル、イソオキサゾリル、ベンゾイソオキサゾリル、アザベンゾイソオキサゾリル、イミダゾリル、ベンゾイミダゾリル、アザベンゾイミダゾリル、チアゾリル、ベンゾチアゾリル、アザベンゾチアゾリル、イソチアゾリル、ベンゾイソチアゾリル、アザベンゾチアゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、トリアゾリル、ベンゾトリアゾリル、アザベンゾトリアゾリル、テトラゾリル、またはインドリニルであり、シアノ、ハロ、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、ハロアルキル、シクロアルキル、（ＣＯ２Ｒ１２）アルキル、（ＣＯ２Ｒ１２）アルケニル、（ＣＯＮ（Ｒ１３）（Ｒ１４））アルキル、フェニル、ヒドロキシ、アルコキシ、ＯＡｒ６、ＮＲ１３Ａｒ６、アルキルチオ、ハロアルコキシ、ハロアルキルチオ、アルキルカルボニル、ＣＯ２Ｒ１２、ＣＯＲ１２、ＳＯ２Ｒ１２、ＣＯＮ（Ｒ１３）（Ｒ１４）、ＳＯ２Ｎ（Ｒ１３）（Ｒ１４）、Ｎ（Ｒ１３）（Ｒ１４）、アミジン、ウレア、ケトン、スルホンおよびスルファミドより選択された０〜５個の置換基で置換され；そして、
Ａｒ６は、フェニル、ナフタレニル、フラニル、ベンゾフラニル、アザベンゾフラニル、チオフェニル、ベンゾチオフェニル、アザベンゾチオフェニル、ピロリル、インドリル、アザインドリル、インダニル、ピリジニル、キノリニル、アザキノリニル、イソキノリニル、アザイソキノリニル、キノキサリニル、アザキノキサリニル、ピリミジニル、キナゾリニル、アザキナゾリニル、ピラゾリル、インダゾリル、アザインダゾリル、オキサゾリル、ベンゾオキサゾリル、アザベンゾオキサゾリル、イソオキサゾリル、ベンゾイソオキサゾリル、アザベンゾイソオキサゾリル、イミダゾリル、ベンゾイミダゾリル、アザベンゾイミダゾリル、チアゾリル、ベンゾチアゾリル、アザベンゾチアゾリル、イソチアゾリル、ベンゾイソチアゾリル、アザベンゾチアゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、トリアゾリル、ベンゾトリアゾリル、アザベンゾトリアゾリル、テトラゾリル、またはインドリニルであり、シアノ、ハロ、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、ハロアルキル、シクロアルキル、フェニル、ヒドロキシ、アルコキシ、アリールオキシ、アルキルチオ、ハロアルコキシ、ハロアルキルチオ、アルキルカルボニル、エステル、ケトン、アミジン、ウレア、ケトン、スルホンおよびスルファミドより選択された０〜５個の置換基で置換される］
で示される化合物およびその医薬的に許容される塩である。
【００１５】
本発明はまた、その医薬的に許容される塩を含む式Ｉで示される化合物、および医薬的に許容される担体を含む医薬組成物に関する。
【００１６】
更に本発明は、式Ｉで示される化合物の治療上有効な量の患者への投与を含む、Ｃ型感染を処置する一以上の方法を提供する。
【００１７】
本発明の一部分として提供されるものはまた、式Ｉで示される化合物を製造するための一以上の方法である。
【００１８】
本発明は、これらの目的、ならびに他の重要な目的に関するものであって、以下に記載する。
【００１９】
実施態様の詳細な記載
本明細書中の他所において他に明確に断らない限り、これら用語は以下の意味を有する。「Ｈ」は、水素を意味し、同位体例えば重水素を含む。「ハロ」は、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素をいう。「アルキル」は、１〜６個の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖のアルキル基を意味する。「アルケニル」は、少なくとも１つの二重結合を有する２〜６個の炭素原子の直鎖または分枝鎖のアルキル基を意味する。「シクロアルキル」は、３〜８個の炭素原子を有する単環環式を意味する。「アルキレン」は、直鎖または分枝鎖の二価のアルキル基を意味する。「アルケニレン」は、少なくとも１つの二重結合を有する直鎖または分枝鎖の二価のアルキル基を意味する。「シクロアルキレン」は、３〜７個の炭素を有する二価のシクロアルカン部分を意味し、ジェミナル二価性（例えば、１，１−シクロプロパンジイル）および非ジェミナル二価性（例えば、１，４−シクロヘキサンジイル）を含む。「アルキリジニル」は、アルケンの同一炭素において二価性がある二価のアルケン置換基を意味する。「ヒドロキシアルキル」、「アルコキシ」および置換されたアルキル部分を有する他の用語は、アルキル部分に１〜６個の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖の異性体を含む。「ハロアルキル」および「ハロアルコキシ」は、モノハロで置換されたアルキルからペルハロで置換されたアルキルまでの全てのハロゲン化された異性体を含む。「アリール」は、炭環式および複素環式の芳香族置換基を含む。フェニレンは二価のベンゼン環である。「１，４−フェニレン」は、二価の部分の位置化学について１，４−ベンゼンジイルを意味する。括弧でくくられたおよび複数の括弧でくくられた用語は、当業者に対し結合関係を明確にすることを意図する。例えば、（（Ｒ）アルキル）という用語は、アルキル置換基が更にＲ置換基で置換されたことを意味する。
【００２０】
上記の置換基は、他に明記されていない限り、適切な結合位で結合され得る。また、本発明に包含される化合物は、当業者に明らかであるような化学的に安定なものであると解釈される。更に、本明細書に包含される化合物は、医薬品としての用途のために適切に安定なものである。
【００２１】
上述したように、本発明は、化合物の医薬的に許容される全ての塩の形態を含む。医薬的に許容される塩とは、カウンターイオンが化合物の生理活性または毒性に有意に寄与することがなく、薬理学的同等物として機能するものである。これらの塩は、市販の試薬を用いた一般的な有機化学的技法により製造できる。陰イオン塩の形態は、例えば、酢酸塩、アシストレート、ベンシル酸塩、臭化物塩、カンシル酸塩、塩化物塩、クエン酸塩、フマル酸塩、グルクロン酸塩、臭化水素酸塩、塩酸塩、ヨウ化水素酸塩、ヨウ化物塩、乳酸塩、マレイン酸塩、メシル酸塩、硝酸塩、パモ酸塩、リン酸塩、コハク酸塩、硫酸塩、酒石酸塩、トシル酸塩、およびキシナホ酸塩である。陽イオン塩の形態は、例えば、アンモニウム塩、アルミニウム塩、ベンザチン塩、ビスマス塩、カルシウム塩、コリン塩、ジエチルアミン塩、ジエタノールアミン塩、リチウム塩、マグネシウム塩、メグルミン塩、４−フェニルシクロヘキシルアミン塩、ピペラジン塩、カリウム塩、ナトリウム塩、トロメタミン塩、および亜鉛塩である。
【００２２】
本願に記載の化合物には、不斉炭素原子を有するもの（例えば、以下の構造参照）もある。本発明は、エナンチオマー、ジアステレオマー、およびラセミ体のような立体異性の混合物であるものを含む、全ての立体異性体を含む。立体異性体には、公知の方法を用いて製造できるものもある。化合物および関連する中間体の立体異性混合物は、当該分野で慣用的に知られる方法により、個々の異性体に分離できる。以下のスキームおよび表での分子構造の表現におけるくさび形または破線の使用は、相対的な立体化学を示すことのみを意図し、絶対的な立体化学の帰属を含意するとして解釈されるべきではない。
【００２３】
本発明は、本願に記載の化合物に現れる原子全ての同位体を含むことを意図する。同位体には、原子番号が同一であるが質量数が異なる原子が含まれる。一般的な例として、限定されることなく、水素の同位体には重水素および三重水素が含まれる。炭素の同位体としては１３Ｃおよび１４Ｃが挙げられる。同位体で標識された本願に記載の化合物は、一般に、当業者に公知の通常の技法によってか、または本明細書に記載されたものと類似した方法によって、他で用いられる非標識試薬の代わりに適切な同位体-標識試薬を用いて、製造することができる。そのような化合物は、例えば、生物活性の測定における標準物質および試薬として、様々な使用可能性を有し得る。安定な同位体の場合、そのような化合物は、生物学的、薬理学的または薬物動態学的特性を都合よく修飾する能力を有し得る。
【００２４】
上述したように、本発明は式Ｉ：
【化３】
2016509602.tif 000005
Ｉ
［式中
ａ、ｂおよびｃが窒素であり；
ａおよびｂが窒素であり、ｃは−ＣＨであり；
ｂおよびｃが窒素であり、ａは−ＣＨであり；
またはａおよびｃが窒素であり、ｂは−ＣＨであり；
Ｒ１は、アルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、ヒドロキシシクロアルキル、アルコキシシクロアルキル、ハロシクロアルキル、シクロアルケニル、インダニル、アルキルカルボニル、およびベンジルより選択され、ここで、ベンジル部分は、ハロ、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、ヒドロキシル、シアノ、ハロアルキル、アルコキシ、およびハロアルコキシより選択された０〜３個の置換基で置換され；
Ｒ２は、アルキル、シクロアルキル、（Ａｒ２）アルキル、（Ａｒ２）シクロアルキル、（（Ａｒ２）シクロアルキル）アルキル、（（Ａｒ２）アルキル）シクロアルキル、および（（（Ａｒ２）アルキル）シクロアルキル）アルキルより選択され；
Ｒ３は、水素、アルキルまたはシクロアルキルであり；
Ｒ４は、水素、アルキルまたはシクロアルキルであり；
Ｒ５は、
【化４】
2016509602.tif 000006
であり、ここで、環Ａは、Ｌで置換された４〜７員のアルキレン環であり；
Ｒ６は、水素、ハロ、アルキル、シクロアルキル、ハロアルキル、ハロシクロアルキル、アルコキシ、およびハロアルコキシより選択され；
Ｒ７は、ヒドロキシ、アルキルオキシ、フェノキシ、ＳＯ２Ｒ９、ＳＯ２Ｎ（Ｒ１０）（Ｒ１１）、ＣＮ、アルキル、シクロアルキル、ベンゾシクロアルキル、二環式アルキル、（シクロアルキル）アルキル、（アルキル）シクロアルキル、（（アルキル））シクロアルキル）アルキル、または架橋ビシクロアルキルであり、ハロ、アルキル、シクロアルキル、ベンゾシクロアルキル、二環式アルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、ベンジルオキシ、エーテル、環状エーテル、ベンゾ環状エーテル、二環式エーテル、ＣＯ２Ｒ９、ＮＲ９ＣＯ２Ｒ１１、Ｎ（Ｒ１０）（Ｒ１１）、ＣＯＮ（Ｒ１０）（Ｒ１１）、ＮＲ９ＣＯＮ（Ｒ１０）（Ｒ１１）、ＳＯ２Ｎ（Ｒ１０）（Ｒ１１）、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、Ａｒ３、ＯＡｒ３、ＮＲ１３Ａｒ３、Ｎ（Ｒ１３）ＣＯＡｒ３、Ｎ（Ｒ１３）ＣＯＡｒ３、およびＮ（Ｒ１３）ＳＯ２Ａｒ３からなる群より選択された０〜４個の置換基で置換され；
またはＲ７は、水素、Ｎ−アルコキシカルボニルピペリジニル、ピペリジノニル、またはＡｒ４であり；
Ｒ８は、水素、アルキル、またはシクロアルキルであり、アルキルまたはシクロアルキルは、ハロ、アルキル、シクロアルキル、結合二環式アルキル、架橋二環式アルキル、スピロ二環式アルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、ベンジルオキシ、ＣＯ２Ｒ９、Ｎ（Ｒ１０）（Ｒ１１）、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、Ａｒ３、ＯＡｒ３、ＮＲ１３Ａｒ３、Ｎ（Ｒ１３）ＣＯＡｒ３、およびＮ（Ｒ１３）ＳＯ２Ａｒ３からなる群より選択された０〜４個の置換基で置換され；
またはＲ７およびＲ８は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、チオモルホリン  １，１−ジオキシド、テトラヒドロキノリニル、テトラヒドロイソキノリニル、インドリニルまたはイソインドリニルであり、アルキル、（アリール）アルキル、アルキルカルボニル、およびアルコキシカルボニルより選択された０〜２個の置換基で置換され；
Ｒ９は、水素、Ａｒ３、アルキル、シクロアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、（（ヒドロキシアルキル）アルコキシ）アルコキシ、または（（アルコキシ）アルコキシ）アルコキシであり；
Ｒ１０は、水素、アルキル、シクロアルキル、アルキルカルボニル、アルコキシカルボニル、またはＡｒ６であり；
Ｒ１１は、水素、アルキル、シクロアルキル、またはＡｒ６であり；
またはＲ１０およびＲ１１は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、チオモルホリン  １，１−ジオキシド、テトラヒドロキノリニル、テトラヒドロイソキノリニル、インドリニルまたはイソインドリニルであり、アルキル、（アリール）アルキル、アルキルカルボニル、およびアルコキシカルボニルより選択された０〜２個の置換基で置換され；
Ｒ１２は、水素、アルキル、シクロアルキル、またはＡｒ６であり；
Ｒ１３は、水素、アルキル、シクロアルキル、アルキルカルボニル、アルコキシカルボニル、またはＡｒ６であり、シアノ、ハロ、アルキル、アルケニル、ハロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、Ｎ（Ｒ１５）（Ｒ１６）、およびアルキルＣＯより選択された０〜３個の置換基で置換され；
Ｒ１４は、水素、アルキル、シクロアルキル、またはＡｒ６であり；
またはＲ１３およびＲ１４は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、チオモルホリン  １，１−ジオキシド、テトラヒドロキノリニル、テトラヒドロイソキノリニル、インドリニル、またはイソインドリニルであり、アルキル、（アリール）アルキル、アルキルカルボニル、およびアルコキシカルボニルより選択された０〜２個の置換基で置換され；
Ｒ１５は、水素、アルキル、シクロアルキル、アルキルカルボニル、またはアルコキシカルボニルであり；
Ｒ１６は、水素、アルキル、またはシクロアルキルであり；
またはＲ１５およびＲ１６は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、チオモルホリン  １，１−ジオキシド、テトラヒドロキノリニル、テトラヒドロイソキノリニル、インドリニル、またはイソインドリニルであり、アルキル、（アリール）アルキル、アルキルカルボニル、およびアルコキシカルボニルより選択された０〜２個の置換基で置換され；
Ｌは、アルキレン、シクロアルキレン、（シクロアルキル）アルキル、（アルキル）シクロアルキル、およびアルキル（シクロアルキル）アルキルの群より選択され、０〜１個のＣＯ２Ｒ１２またはＣＯＮＲ１３Ｒ１４で置換され；
Ａｒ１は、１個のＣＯＮ（Ｒ５）（Ｒ６）、ＯＲ５、Ｎ（Ｒ５）（Ｒ６）またはＲ５で、またはハロ、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、およびハロアルコキシより選択された０〜３個の置換基で、置換された、フェニル、ピリジル、ピリミジニルまたはピラゾリルであり；
Ａｒ２は、ハロ、ヒドロキシ、シアノ、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、ハロアルキル、アルコキシ、およびハロアルコキシより選択された０〜３個の置換基で置換されたフェニルであり；
Ａｒ３は、フェニル、ビフェニル、テルフェニル、ナフタレニル、フラニル、ベンゾフラニル、フルオレニル、フルオレノニル、チオフェニル、ベンゾチオフェニル、ピロリル、インドリル、インダニル、ピリジニル、キノリニル、アザキノリニル、イソキノリニル、アザイソキノリニル、キノキサリニル、アザキノキサリニル、ピリミジニル、キナゾリニル、アザキナゾリニル、ピラゾリル、インダゾリル、アザインドリル、オキサゾリル、ベンゾオキサゾリル、アザベンゾオキサゾリル、イソオキサゾリル、ベンゾイソオキサゾリル、アザベンゾイソオキサゾリル、イミダゾリル、ベンゾイミダゾリル、アザベンゾイミダゾリル、チアゾリル、ベンゾチアゾリル、アザベンゾチアゾリル、イソチアゾリル、ベンゾイソチアゾリル、アザベンゾイソチアゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、トリアゾリル、ベンゾトリアゾリル、アザベンゾトリアゾリル、テトラゾリル、インドリニル、クロメノニル、またはジベンゾフラニルであり、シアノ、ハロ、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、ハロアルキル、シクロアルキル、（ＣＯ２Ｒ１２）アルキル、（ＣＯ２Ｒ１２）アルケニル、（ＣＯＮ（Ｒ１３）（Ｒ１４））アルキル、フェニル、ヒドロキシ、アルコキシ、Ａｒ５、ＯＡｒ５、ＮＲ１３Ａｒ５、Ｎ（Ｒ１３）ＣＯＡｒ５、Ｎ（Ｒ１３）ＳＯ２Ａｒ５、アルキルチオ、ハロアルコキシ、ハロアルキルチオ、アルキルカルボニル、ＣＯ２Ｒ１２、ＣＯＲ１２、ＳＯ２Ｒ１２、ＣＯＮ（Ｒ１３）（Ｒ１４）、ＳＯ２Ｎ（Ｒ１３）（Ｒ１４）、Ｎ（Ｒ１３）（Ｒ１４）、アミジン、ウレア、ケトン、スルホン、スルファミド、およびＰｈＣＯＮＨＳＯ２より選択された０〜５個の置換基で置換され；および上記のアルキル、アルケニル、シクロアルキル、アルキニルまたはＡｒ５は、シアノ、ハロ、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、ハロアルキル、シクロアルキル、（ＣＯ２Ｒ１２）アルキル、（ＣＯ２Ｒ１２）アルケニル、（ＣＯＮ（Ｒ１３）（Ｒ１４））アルキル、フェニル、ヒドロキシ、アルコキシ、アリールオキシ、アルキルチオ、ハロアルコキシ、ハロアルキルチオ、アルキルカルボニル、ＣＯ２Ｒ１２、ＣＯＲ１２、ＳＯ２Ｒ１２、ＣＯＮ（Ｒ１３）（Ｒ１４）、ＳＯ２Ｎ（Ｒ１３）（Ｒ１４）、Ｎ（Ｒ１３）（Ｒ１４）、アミジン、ウレア、ケトン、スルホン、スルファミド、ＰｈＣＯＮＨＳＯ２およびＡｒ６より選択された０〜５個の置換基で更に置換され；
またはＡｒ３は、ベンジル、フェノキシ、ピリジルオキシ、ピリミジルオキシ、テトラゾリルオキシ、チアゾリル、フェニルピラゾリル、メチルオキサジアゾリル、チアジアゾリル、トリアゾリル、メチルトリアゾリル、テトラゾリル、ピリジニル、ジメトキシピリミジニル、インドリル、インドリニル、およびイソインドリニルより選択された１個の置換基で置換されたフェニルであり；
Ａｒ４は、フェニル、インダニル、テトラヒドロナフチル、イソクロマニル、ベンゾジオキソリル、ピリジニル、ピラゾリル、イミダゾリル、またはトリアゾリルであり、シアノ、ハロ、アルキル、アルケニル、ハロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、Ｎ（Ｒ１３）（Ｒ１４）、およびアルキルＣＯより選択された０〜３個の置換基で置換され；
Ａｒ５は、フェニル、ナフタレニル、フラニル、ベンゾフラニル、アザベンゾフラニル、チオフェニル、ベンゾチオフェニル、アザベンゾチオフェニル、ピロリル、インドリル、アザインドリル、インダニル、ピリジニル、キノリニル、アザキノリニル、イソキノリニル、アザイソキノリニル、キノキサリニル、アザキノキサリニル、ピリミジル、キナゾリニル、アザキナゾリニル、ピラゾリル、インダゾリル、アザインダゾリル、オキサゾリル、ベンゾオキサゾリル、アザベンゾオキサゾリル、イソオキサゾリル、ベンゾイソオキサゾリル、アザベンゾイソオキサゾリル、イミダゾリル、ベンゾイミダゾリル、アザベンゾイミダゾリル、チアゾリル、ベンゾチアゾリル、アザベンゾチアゾリル、イソチアゾリル、ベンゾイソチアゾリル、アザベンゾチアゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、トリアゾリル、ベンゾトリアゾリル、アザベンゾトリアゾリル、テトラゾリル、またはインドリニルであり、シアノ、ハロ、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、ハロアルキル、シクロアルキル、（ＣＯ２Ｒ１２）アルキル、（ＣＯ２Ｒ１２）アルケニル、（ＣＯＮ（Ｒ１３）（Ｒ１４））アルキル、フェニル、ヒドロキシ、アルコキシ、ＯＡｒ６、ＮＲ１３Ａｒ６、アルキルチオ、ハロアルコキシ、ハロアルキルチオ、アルキルカルボニル、ＣＯ２Ｒ１２、ＣＯＲ１２、ＳＯ２Ｒ１２、ＣＯＮ（Ｒ１３）（Ｒ１４）、ＳＯ２Ｎ（Ｒ１３）（Ｒ１４）、Ｎ（Ｒ１３）（Ｒ１４）、アミジン、ウレア、ケトン、スルホンおよびスルファミドより選択された０〜５個の置換基で置換され；そして、
Ａｒ６は、フェニル、ナフタレニル、フラニル、ベンゾフラニル、アザベンゾフラニル、チオフェニル、ベンゾチオフェニル、アザベンゾチオフェニル、ピロリル、インドリル、アザインドリル、インダニル、ピリジニル、キノリニル、アザキノリニル、イソキノリニル、アザイソキノリニル、キノキサリニル、アザキノキサリニル、ピリミジニル、キナゾリニル、アザキナゾリニル、ピラゾリル、インダゾリル、アザインダゾリル、オキサゾリル、ベンゾオキサゾリル、アザベンゾオキサゾリル、イソオキサゾリル、ベンゾイソオキサゾリル、アザベンゾイソオキサゾリル、イミダゾリル、ベンゾイミダゾリル、アザベンゾイミダゾリル、チアゾリル、ベンゾチアゾリル、アザベンゾチアゾリル、イソチアゾリル、ベンゾイソチアゾリル、アザベンゾチアゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、トリアゾリル、ベンゾトリアゾリル、アザベンゾトリアゾリル、テトラゾリル、またはインドリニルであり、シアノ、ハロ、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、ハロアルキル、シクロアルキル、フェニル、ヒドロキシ、アルコキシ、アリールオキシ、アルキルチオ、ハロアルコキシ、ハロアルキルチオ、アルキルカルボニル、エステル、ケトン、アミジン、ウレア、ケトン、スルホンおよびスルファミドより選択された０〜５個の置換基で置換される］
で示される化合物およびその医薬的に許容される塩に関する。
【００２５】
医薬的に許容される塩を含む、より好ましい化合物は、
【化５】
2016509602.tif 000007
【化６】
2016509602.tif 000008
の群より選択される。
【００２６】
更に、医薬的に許容される塩を含む、他の好ましい化合物は、
【化７】
2016509602.tif 000009
【化８】
2016509602.tif 000010
の群より選択される。
【００２７】
医薬組成物および処置方法
化合物はＨＣＶ  ＮＳ５Ｂに対して活性を示し、ＨＣＶおよびＨＣＶ感染の治療に有用であり得る。したがって、本発明の別の一態様は、化合物、またはその医薬的に許容される塩、および医薬的に許容される担体を含む組成物である。
【００２８】
本発明の別の一態様は、抗ＨＣＶ活性を有する化合物を更に含む組成物である。
【００２９】
本発明の別の一態様は、抗ＨＣＶ活性を有する化合物がインターフェロンまたはリバビリンである組成物である。本発明の別の一態様にて、インターフェロンは、インターフェロン・アルファ２Ｂ、ペグ化インターフェロン・アルファ、コンセンサスインターフェロン、インターフェロン・アルファ２Ａ、インターフェロン・ラムダ、およびリンパ芽球様インターフェロン・タウより選択される。
【００３０】
本発明の別の一態様は、抗ＨＣＶ活性を有する化合物がシクロスポリンである組成物である。本発明の別の一態様にて、シクロスポリンは、シクロスポリンＡである。
【００３１】
本発明の別の一態様は、抗ＨＣＶ活性を有する化合物が、インターロイキン２、インターロイキン６、インターロイキン１２、１型ヘルパーＴ細胞応答の発生を亢進する化合物、干渉ＲＮＡ、アンチセンスＲＮＡ、イミキモド、リバビリン、イノシン５’−モノホスフェート脱水素酵素阻害剤、アマンタジン、およびリマンタジンからなる群より選択される組成物である。
【００３２】
本発明の別の一態様は、抗ＨＣＶ活性を有する化合物が、ＨＣＶ感染症の処置のために、ＨＣＶメタロプロテアーゼ、ＨＣＶセリンプロテアーゼ、ＨＣＶポリメラーゼ、ＨＣＶヘリカーゼ、ＨＣＶ  ＮＳ４Ｂタンパク質、ＨＣＶエントリー、ＨＣＶアセンブリー、ＨＣＶエグレス、ＨＣＶ  ＮＳ５Ａタンパク質、ＩＭＰＤＨ、およびヌクレオシド類似体より選択される標的の機能を阻害するのに有効である組成物である。
【００３３】
本発明の別の一態様は、化合物、またはその医薬的に許容される塩、医薬的に許容される担体、インターフェロンおよびリバビリンを含む組成物である。
【００３４】
本発明の別の一態様は、ＨＣＶレプリコンの機能を阻害する方法であって、ＨＣＶレプリコンを化合物またはその医薬的に許容される塩と接触させることを含む該方法である。
【００３５】
本発明の別の一態様は、ＨＣＶ  ＮＳ５Ｂタンパク質の機能を阻害する方法であって、ＨＣＶ  ＮＳ５Ｂタンパク質を化合物またはその医薬的に許容される塩と接触させることを含む該方法である。
【００３６】
本発明の別の一態様は、患者においてＨＣＶ感染症を処置する方法であって、化合物またはその医薬的に許容される塩の治療上有効な量を患者に投与することを含む該方法である。別の一実施態様において、化合物はＨＣＶレプリコンの機能を阻害するのに有効である。別の一実施態様において、化合物はＨＣＶ  ＮＳ５Ｂタンパク質の機能を阻害するのに有効である。
【００３７】
本発明の別の一態様は、患者においてＨＣＶ感染症を処置する方法であって、化合物またはその医薬的に許容される塩の治療上有効な量を、抗ＨＣＶ活性を有する別の化合物と（先に、後に、または同時に）併せて患者に投与することを含む該方法である。
【００３８】
本発明の別の一態様は、抗ＨＣＶ活性を有する他の化合物がインターフェロンまたはリバビリンである方法である。
【００３９】
本発明の別の一態様は、インターフェロンが、インターフェロン・アルファ２Ｂ、ペグ化インターフェロン・アルファ、コンセンサスインターフェロン、インターフェロン・アルファ２Ａ、インターフェロン・ラムダ、およびリンパ芽球様インターフェロン・タウより選択される方法である。
【００４０】
本発明の別の一態様は、抗ＨＣＶ活性を有する他の化合物がシクロスポリンである方法である。
【００４１】
本発明の別の一態様は、シクロスポリンがシクロスポリンＡである方法である。
【００４２】
本発明の別の一態様は、抗ＨＣＶ活性を有する他の化合物が、インターロイキン２、インターロイキン６、インターロイキン１２、１型ヘルパーＴ細胞応答の発生を亢進する化合物、干渉ＲＮＡ、アンチセンスＲＮＡ、イミキモド、リバビリン、イノシン５’−モノホスフェート脱水素酵素阻害剤、アマンタジン、およびリマンタジンより選択される方法である。
【００４３】
本発明の別の一態様は、抗ＨＣＶ活性を有する他の化合物が、ＨＣＶ感染症の処置のために、ＨＣＶメタロプロテアーゼ、ＨＣＶセリンプロテアーゼ、ＨＣＶポリメラーゼ、ＨＣＶヘリカーゼ、ＨＣＶ  ＮＳ４Ｂタンパク質、ＨＣＶエントリー、ＨＣＶアセンブリー、ＨＣＶエグレス、ＨＣＶ  ＮＳ５Ａタンパク質、ＩＭＰＤＨ、およびヌクレオシド類似体からなる群より選択される標的の機能を阻害するのに有効である方法である。
【００４４】
本発明の別の一態様は、抗ＨＣＶ活性を有する他の化合物が、ＨＣＶ  ＮＳ５Ｂタンパク質以外のＨＣＶ生活環における標的の機能を阻害するのに有効である方法である。
【００４５】
「治療上有効な」は、肝炎およびＨＣＶ感染の分野における医療従事者によって理解されるような有意義な患者利益をもたらすために必要とされる、薬剤の量を意味する。
【００４６】
「患者」は、肝炎およびＨＣＶ感染の分野における医療従事者によって理解されるようにＨＣＶウイルスに感染し、治療に適した人を意味する。
【００４７】
「処置」、「治療」、「処方」「ＨＣＶ感染」および関連する用語は、肝炎およびＨＣＶ感染の分野における医療従事者によって理解されるように用いられる。
【００４８】
本願に記載の化合物は、治療上有効な量の化合物またはその医薬的に許容される塩および医薬的に許容される担体を含む医薬組成物として一般的に提供され、従来の賦形剤を含み得る。医薬的に許容される担体は、許容される安全性を有する従来知られている担体である。組成物は、全ての一般的な固形および液体の形態を含み、例えば、カプセル剤、錠剤、トローチ剤、および散剤、ならびに懸濁剤、シロップ剤、エリキシル剤、および液剤を含む。組成物は、一般的な製剤技術を用いて作られ、従来の賦形剤（例えば、結合剤および湿潤剤）およびビークル（例えば、水およびアルコール）は、組成物に一般的に用いられる。例えば、Remington's Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Company, Easton, PA, 17th edition, 1985参照。
【００４９】
固形組成物は、用量単位で通常製剤化され、投与当たり約１〜１０００ｍｇの有効成分を提供する組成物が好ましい。用量のいくつかの例は、１ｍｇ、１０ｍｇ、１００ｍｇ、２５０ｍｇ、５００ｍｇ、および１０００ｍｇである。一般的に、他の薬剤が、臨床的に用いられるその分類の薬剤と同様の単位範囲に存在している。典型的には、０．２５〜１０００ｍｇ／単位である。
【００５０】
液体組成物は、通常、用量単位範囲にある。一般的に液体組成物は、約１〜１００ｍｇ／ｍＬの単位用量範囲にある。用量のいくつかの例は、１ｍｇ／ｍＬ、１０ｍｇ／ｍＬ、２５ｍｇ／ｍＬ、５０ｍｇ／ｍＬ、および１００ｍｇ／ｍＬである。一般的に、他の薬剤が、臨床的に用いられるその分類の薬剤と同様の単位範囲に存在している。典型的には、１〜１００ｍｇ／ｍＬである。
【００５１】
本発明は、全ての従来の投与方法を含み、経口および非経口方法が好ましい。一般的に、投与する処方は、臨床的に用いられる他の薬剤と同様である。典型的には、１日用量は約１〜１００ｍｇ／ｋｇ体重である。一般的には、経口投与ではより多くの化合物が、非経口投与ではより少ない化合物が必要とされる。しかしながら、具体的な投与する処方は、正常な医学的判断を用いて医師により決定される。
【００５２】
本発明はまた、化合物が併用療法において供される方法を含む。すなわち、化合物は、肝炎およびＨＣＶ感染の処置において有用な他の薬剤との併用で用いることができるが、別に離して用いることができる。これら併用の方法において、化合物は、約１〜１００ｍｇ／ｋｇ体重の１日用量で、他の薬剤と併用して一般的に供される。他の薬剤は、治療上用いられる量で一般的に供される。しかしながら、具体的な投与する処方は、正常な医学的判断を用いて医師により決定される。
【００５３】
組成物および方法に適する化合物のいくつかの例を、表１に記載する。
【表１】
2016509602.tif 000011
【表２】
2016509602.tif 000012
【表３】
2016509602.tif 000013
【表４】
2016509602.tif 000014
【発明を実施するための形態】
【００５４】
合成方法
化合物は、当該技術分野で利用できる方法、ならびに以下で説明された方法および当該技術範囲内での改変を含む方法によって製造され得る。いくつかの試薬および中間体は、当該技術分野で公知である。他の試薬および中間体は、容易に入手可能な材料を用いた当該技術分野で公知な方法によって製造されることができる。化合物の合成の説明に用いられる可変基（例えば、番号付けされた「Ｒ」置換基）は、化合物をどのように製造するかを示すことのみを意図し、請求項または明細書の他の部分で用いられる可変基と混同しない。以下の方法は、例証目的であり、本発明の範囲を制限することを意図しない。
【００５５】
スキームで用いられる略語は、通常、当該分野の慣例に従うものとする。本明細書および実施例で用いられる化学略語は以下のように定義される：「ＮａＨＭＤＳ」はナトリウムビス（トリメチルシリル）アミド；「ＤＭＦ」はＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド；「ＭｅＯＨ」はメタノール；「ＮＢＳ」はＮ−ブロモスクシンイミド；「Ａｒ」はアリール；「ＴＦＡ」はトリフルオロ酢酸；「ＬＡＨ」は水素化アルミニウムリチウム；「ＢＯＣ」、「ＤＭＳＯ」はジメチルスルホキシド；「ｈ」は時間；「ｒｔ」は室温または保持時間（文脈による）；「ｍｉｎ」は分；「ＥｔＯＡｃ」は酢酸エチル；「ＴＨＦ」はテトラヒドロフラン；「ＥＤＴＡ」はエチレンジアミン四酢酸；「Ｅｔ２Ｏ」はジエチルエーテル；「ＤＭＡＰ」は４−ジメチルアミノピリジン；「ＤＣＥ」は１，２−ジクロロエタン；「ＡＣＮ」はアセトニトリル；「ＤＭＥ」は１，２−ジメトキシエタン；「ＨＯＢｔ」は１−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物；「ＤＩＥＡ」はジイソプロピルエチルアミン；「Ｎｆ」はＣＦ３（ＣＦ２）３ＳＯ２−；および「ＴＭＯＦ」はオルトギ酸トリメチル。
【００５６】
略語は以下のように定義される:「１ｘ」は１回；「２ｘ」は２回；「３ｘ」は３回；「℃」は摂氏；「ｅｑ」は当量；「ｇ」はグラム；「ｍｇ」はミリグラム；「Ｌ」はリットル；「ｍＬ」はミリリットル；「μＬ」はマイクロリットル；「Ｎ」は規定度；「Ｍ」はモル濃度；「ｍｍｏｌ」はミリモル；「ｍｉｎ」は分；「ｈ」は時間；「ｒｔ」は室温；「ＲＴ」は保持時間；「ａｔｍ」は気圧；「ｐｓｉ」はポンド毎平方インチ；「ｃｏｎｃ．」は濃度；「ｓａｔ」または「ｓａｔ’ｄ」は飽和；「ＭＷ」は分子量；「ｍｐ」は融点；「ｅｅ」は鏡像体過剰率；「ＭＳ」または「Ｍａｓｓ Ｓｐｅｃ」は質量分析；「ＥＳＩ」はエレクトロスプレーイオン化；「ＨＲ」は高分解能；「ＨＲＭＳ」は高分解能質量分析；「ＬＣＭＳ」は液体クロマトグラフィー質量分析；「ＨＰＬＣ」は高速液体クロマトグラフィー；「ＲＰ ＨＰＬＣ」は逆相高速液体クロマトグラフィー；「ＴＬＣ」または「ｔｌｃ」は薄層クロマトグラフィー；「ＮＭＲ」は核磁気共鳴；「１Ｈ」はプロトン；「δ」はデルタ；「ｓ」は一重項；「ｄ」は二重項；「ｔ」は三重項；「ｑ」は四重項；「ｍ」は多重項；「ｂｒ」はブロードな；「Ｈｚ」はヘルツ；「α」、「β」；、「Ｒ」、「Ｓ」、「Ｅ」、および「Ｚ」は当業者に周知の立体化学記号。
【実施例】
【００５７】
ＬＣＭＳ法（すなわち化合物の同定）
全ての液体クロマトグラフィー（ＬＣ）データは、ＳＰＤ−１０ＡＶまたはＳＰＤ−２０Ａ紫外可視検出器を用いた島津製ＬＣ−１０ＡＳまたはＬＣ−２０ＡＳ液体クロマトグラムで記録され、質量分析（ＭＳ）データは、Ｍｉｃｒｏｍａｓｓ  Ｐｌａｔｆｏｒｍを用いてＬＣのエレクトロスプレーモードで測定された。
【００５８】
ＨＰＬＣ法（すなわち化合物の分離）
分取ＨＰＬＣによって精製された化合物は、メタノール（１．２ｍＬ）で希釈され、島津製ＬＣ−８ＡまたはＬＣ−１０Ａ自動分取ＨＰＬＣシステムを用いて精製された。
【００５９】
４−（４−（１−（４−クロロフェニル）シクロプロピルアミノ）−６−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−１，３，５−トリアジン−２−イルアミノ）安息香酸の製造
【化９】
2016509602.tif 000015
工程１：２，４，６−トリクロロ−１，３，５−トリアジン（１５ｇ）のＴＨＦ（３００ｍＬ）中溶液に２，２，２−トリフルオロエタノール（８．１４ｇ）およびヒューニッヒ塩基（１５．６３ｍＬ）を加えた。得られた混合物を１６時間撹拌した。ＴＨＦで洗浄したプラグにより大部分の沈殿物ＴＨＦを除去後、ろ液を濃縮し、そのまま用いられる粗製物を得た。
【００６０】
工程２：上記工程１生成物（１０ｇ）のＴＨＦ（１００ｍＬ）中溶液にｔｅｒｔ−ブチル  ４−アミノベンゾエート（７．７９ｇ）およびヒューニッヒ塩基（７．０４ｍＬ）を加えた。得られた混合物を１６時間撹拌した。沈殿物をろ過し、Ｅｔ２Ｏで洗浄し、乾燥して、その後水で洗浄し、乾燥して、１０．６ｇのｔｅｒｔ−ブチル  ４−（４−クロロ−６−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−１，３，５−トリアジン−２−イルアミノ）ベンゾエートを固体として得た。
【表５】
2016509602.tif 000016
【００６１】
工程３：ｔｅｒｔ−ブチル  ４−（４−クロロ−６−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−１，３，５−トリアジン−２−イルアミノ）ベンゾエート（３．６ｇ）および１−（４−クロロフェニル）シクロプロパンアミン（１．４９ｇ）のＴＨＦ（５０ｍＬ）中スラリーを５時間８０℃で撹拌した。沈殿物をＴＨＦで洗浄したプラグによりろ過し、粗生成物を得て、これを４：１のヘキサン／酢酸エチルで溶出したＢｉｏｔａｇｅで精製し、１．８ｇのｔｅｒｔ−ブチル  ４−（４−（１−（４−クロロフェニル）シクロプロピルアミノ）−６−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−１，３，５−トリアジン−２−イルアミノ）ベンゾエートを固体として得た。
【表６】
2016509602.tif 000017
【００６２】
工程４：上記ｔｅｒｔ−ブチル  ４−（４−（１−（４−クロロフェニル）シクロプロピルアミノ）−６−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−１，３，５−トリアジン−２−イルアミノ）ベンゾエート（４ｇ）および塩酸のジオキサン（７．４６ｍＬ、４Ｍ）中溶液を４時間撹拌した。濃縮し、３．５８ｇの４−（４−（１−（４−クロロフェニル）シクロプロピルアミノ）−６−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−１，３，５−トリアジン−２−イルアミノ）安息香酸を固体として得た。
【表７】
2016509602.tif 000018
【００６３】
（Ｓ）−メチル  ３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−２−（４−（４−（１−（４−クロロフェニル）シクロプロピルアミノ）−６−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−１，３，５−トリアジン−２−イルアミノ）ベンズアミド）プロパノエートの製造：
【化１０】
2016509602.tif 000019
４−（４−（１−（４−クロロフェニル）シクロプロピルアミノ）−６−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−１，３，５−トリアジン−２−イルアミノ）安息香酸（５０ｍｇ）のＤＭＦ（２ｍＬ）中溶液にＯ−（ベンゾトリアゾール−１−イル−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウム  テトラフルオロホウ酸塩（２３．８２ｍｇ）、（Ｓ）−メチル  ２−アミノ−３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）プロパノエート  塩酸塩（１８．９０ｍｇ）およびｉＰｒ２ＮＥｔ（０．０５２ｍＬ）を加えた。室温で４時間撹拌後、混合物を分取ＨＰＬＣで精製し、（Ｓ）−メチル  ３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−２−（４−（４−（１−（４−クロロフェニル）シクロプロピルアミノ）−６−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−１，３，５−トリアジン−２−イルアミノ）ベンズアミド）プロパノエートを得た。
【表８】
2016509602.tif 000020
【００６４】
（Ｓ）−メチル  ３−アミノ−２−（４−（４−（１−（４−クロロフェニル）シクロプロピルアミノ）−６−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−１，３，５−トリアジン−２−イルアミノ）ベンズアミド）プロパノエートの製造：
【化１１】
2016509602.tif 000021
（Ｓ）−メチル  ３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−２−（４−（４−（１−（４−クロロフェニル）シクロプロピルアミノ）−６−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−１，３，５−トリアジン−２−イルアミノ）ベンズアミド）プロパノエート（１ｇ）のＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）中溶液にＴＦＡ（３ｍＬ）を加えた。混合物を室温で１６時間撹拌した。全ての溶媒を真空下除去し、（Ｓ）−メチル  ３−アミノ−２−（４−（４−（１−（４−クロロフェニル）シクロプロピルアミノ）−６−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−１，３，５−トリアジン−２−イルアミノ）ベンズアミド）プロパノエート（０．８ｇ）を得た。
【表９】
2016509602.tif 000022
【００６５】
請求項Ｉの合成
化合物１００１、（Ｓ）−メチル  ２−（４−（４−（１−（４−クロロフェニル）シクロプロピルアミノ）−６−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−１，３，５−トリアジン−２−イルアミノ）ベンズアミド）−３−（２−メトキシ−３，４−ジオキソシクロブタ−１−エンイルアミノ）プロパノエートの合成：
【化１２】
2016509602.tif 000023
（Ｓ）−メチル  ３−アミノ−２−（４−（４−（１−（４−クロロフェニル）シクロプロピルアミノ）−６−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−１，３，５−トリアジン−２−イルアミノ）ベンズアミド）プロパノエート（２０ｍｇ）および３，４−ジエトキシシクロブタ−３−エン−１，２−ジオン（７．３５ｍｇ）のメタノール（２ｍＬ）中混合物を１００℃で１６時間加熱した。室温に冷却後、混合物を分取ＨＰＬＣで精製し、（Ｓ）−メチル  ２−（４−（４−（１−（４−クロロフェニル）シクロプロピルアミノ）−６−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−１，３，５−トリアジン−２−イルアミノ）ベンズアミド）−３−（２−メトキシ−３，４−ジオキソシクロブタ−１−エンイルアミノ）プロパノエート（４ｍｇ）を得た。
【表１０】
2016509602.tif 000024
【００６６】
化合物１００２、（Ｓ）−メチル  ２−（４−（４−（１−（４−クロロフェニル）シクロプロピルアミノ）−６−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−１，３，５−トリアジン−２−イルアミノ）ベンズアミド）−３−（２−エトキシ−３，４−ジオキソシクロブタ−１−エンイルアミノ）プロパノエートおよび化合物１００３、（Ｓ）−メチル  ２−（４−（４−（１−（４−クロロフェニル）シクロプロピルアミノ）−６−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−１，３，５−トリアジン−２−イルアミノ）ベンズアミド）−３−（２−ヒドロキシ−３，４−ジオキソシクロブタ−１−エンイルアミノ）プロパノエートの合成：
【化１３】
2016509602.tif 000025
（Ｓ）−メチル  ３−アミノ−２−（４−（４−（１−（４−クロロフェニル）シクロプロピルアミノ）−６−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−１，３，５−トリアジン−２−イルアミノ）ベンズアミド）プロパノエート（５０ｍｇ）および３，４−ジエトキシシクロブタ−３−エン−１，２−ジオン（２２．０１ｍｇ）のエタノール（２ｍＬ）中の混合物を１００℃で１６時間加熱した。室温に冷却後、混合物を分取ＨＰＬＣで精製し、（Ｓ）−メチル  ２−（４−（４−（１−（４−クロロフェニル）シクロプロピルアミノ）−６−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−１，３，５−トリアジン−２−イルアミノ）ベンズアミド）−３−（２−ヒドロキシ−３，４−ジオキソシクロブタ−１−エンイルアミノ）プロパノエート（８ｍｇ）および（Ｓ）−メチル  ２−（４−（４−（１−（４−クロロフェニル）シクロプロピルアミノ）−６−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−１，３，５−トリアジン−２−イルアミノ）ベンズアミド）−３−（２−エトキシ−３，４−ジオキソシクロブタ−１−エンイルアミノ）プロパノエート（１２ｍｇ）を得た。
【表１１】
2016509602.tif 000026
【表１２】
2016509602.tif 000027
【００６７】
化合物１００４、（Ｓ）−２−（４−（４−（１−（４−クロロフェニル）シクロプロピルアミノ）−６−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−１，３，５−トリアジン−２−イルアミノ）ベンズアミド）−３−（２−エトキシ−３，４−ジオキソシクロブタ−１−エンイルアミノ）プロピオン酸の合成：
【化１４】
2016509602.tif 000028
（Ｓ）−メチル  ２−（４−（４−（１−（４−クロロフェニル）シクロプロピルアミノ）−６−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−１，３，５−トリアジン−２−イルアミノ）ベンズアミド）−３−（２−エトキシ−３，４−ジオキソシクロブタ−１−エンイルアミノ）プロパノエート（１０ｍｇ）およびＫ２ＣＯ３（７．８５ｍｇ、０．０５７ｍｍｏｌ）のアセトン／水（２ｍＬ，体積比１：１）中混合物を１００℃で３時間加熱した。全ての溶媒を真空下除去し、残渣を分取ＨＰＬＣで精製して、（−）-２−（４−（４−（１−（４−クロロフェニル）シクロプロピルアミノ）−６−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−１，３，５−トリアジン−２−イルアミノ）ベンズアミド）−３−（２−エトキシ−３，４−ジオキソシクロブタ−１−エンイルアミノ）プロピオン酸（３．８ｍｇ）を得た。
【表１３】
2016509602.tif 000029
【００６８】
化合物１００５、４−（（４−（（１−（４−クロロフェニル）シクロプロピル）アミノ）−６−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）アミノ）−Ｎ−（３−（（２−エトキシ−３，４−ジオキソシクロブタ−１−エン−１−イル）アミノ）−２，２−ジメチルプロピル）ベンズアミドの合成：
【化１５】
2016509602.tif 000030
化合物１００５を、化合物１００２を製造する同じ手順を用いて、Ｎ−（３−アミノ−２，２−ジメチルプロピル）−４−（（４−（（１−（４−クロロフェニル）シクロプロピル）アミノ）−６−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）アミノ）ベンズアミドを出発物質として用い製造した。
【表１４】
2016509602.tif 000031
【００６９】
化合物１００６、４−（（４−（（１−（４−クロロフェニル）シクロプロピル）アミノ）−６−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）アミノ）−Ｎ−（３−（（２−ヒドロキシ−３，４−ジオキソシクロブタ−１−エン−１−イル）アミノ）−２，２−ジメチルプロピル）ベンズアミドの合成：
【化１６】
2016509602.tif 000032
Ｋ２ＣＯ３（５．２ｍｇ）を化合物１００５（２５ｍｇ）のＥｔＯＨ（２ｍＬ）および水（２ｍＬ）中溶液に加えた。反応を室温で１６時間行った。全ての溶媒を真空下除去し、残渣を分取ＨＰＬＣで精製して、化合物１００６を得た。
【表１５】
2016509602.tif 000033
【００７０】
化合物１００５からの請求項Ｉを製造する基本手順：
ｉＰｒ２ＮＥｔまたはＥｔ３Ｎ（１〜２０ｅｑ．）およびアミンを化合物１００５の溶液に加え、ＭｅＯＨ、ＥｔＯＨ、ＴＨＦまたはＤＭＦ中で合わせた。混合物を室温または１１５℃で１７時間撹拌した。溶媒を減圧下エバポレーションで除去し、残渣を分取ＨＰＬＣシステムで精製した。
【化１７】
2016509602.tif 000034
【表１６】
2016509602.tif 000035
【表１７】
2016509602.tif 000036
【表１８】
2016509602.tif 000037
【表１９】
2016509602.tif 000038
【表２０】
2016509602.tif 000039
【００７１】
（Ｓ）−メチル  ４−アミノ−２−（４−（（４−（（１−（４−クロロフェニル）シクロプロピル）アミノ）−６−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）アミノ）ベンズアミド）ブタノエートからの請求項Ｉを製造する基本手順：
【化１８】
2016509602.tif 000040
（Ｓ）−メチル  ４−アミノ−２−（４−（（４−（（１−（４−クロロフェニル）シクロプロピル）アミノ）−６−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）アミノ）ベンズアミド）ブタノエート（１ｅｑ．）および３，４−ジエトキシシクロブタ−３−エン−１，２−ジオンまたは３，４−ジメトキシシクロブタ−３−エン−１，２−ジオン（１〜２ｅｑ．）のエタノール中混合物を１００℃〜１３０℃で１６時間加熱した。その後、アミン（１０〜２０ｅｑ．）およびｉＰｒ２ＮＥｔ（２０ｅｑ．）を加え、得られた混合物を１００℃〜１３０℃で１〜１６時間加熱した。混合物を分取ＨＰＬＣシステムで精製した。
【表２１】
2016509602.tif 000041
【表２２】
2016509602.tif 000042
【表２３】
2016509602.tif 000043
【表２４】
2016509602.tif 000044
【表２５】
2016509602.tif 000045
【００７２】
（Ｓ）−メチル  ４−アミノ−２−（４−（（４−（（１−（４−クロロフェニル）シクロプロピル）アミノ）−６−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）アミノ）ベンズアミド）ブタノエートからの請求項Ｉを製造する基本手順：
【化１９】
2016509602.tif 000046
（Ｓ）−メチル  ４−アミノ−２−（４−（（４−（（１−（４−クロロフェニル）シクロプロピル）アミノ）−６−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）アミノ）ベンズアミド）ブタノエート（１ｅｑ．）および３，４−ジエトキシシクロブタ−３−エン−１，２−ジオンまたは３，４−ジメトキシシクロブタ−３−エン−１，２−ジオン（１〜２ｅｑ．）のエタノール中混合物を１００℃〜１３０℃で１６時間加熱した。その後、アミン（１０〜２０ｅｑ．）およびｉＰｒ２ＮＥｔ（２０ｅｑ．）を加え、得られた混合物を室温で１６〜７２時間加熱した。混合物を分取ＨＰＬＣシステムで精製した。
【表２６】
2016509602.tif 000047
【００７３】
エステルからの請求項Ｉを製造する基本手順：
【化２０】
2016509602.tif 000048
Ｋ２ＣＯ３（２ｅｑ．）をメチルエステル誘導体および／またはエチルエステル誘導体（１ｅｑ．）のＥｔＯＨおよび水中溶液に加えた。反応液を室温で１６時間撹拌し、固体をろ過により除去した。ろ液を分取ＨＰＬＣシステムで精製した。
【表２７】
2016509602.tif 000049
【表２８】
2016509602.tif 000050
【表２９】
2016509602.tif 000051
【表３０】
2016509602.tif 000052
【００７４】
生物学的方法
感染試験  標準化された方法（Bartosch, B., Dubuisson, J. and Cosset, F.-L. J. Exp. Med. 2003, 197:633-642）を用いて製造されたＨＣＶ疑似粒子を、マウス白血病ウイルスカプシドおよびポリメラーゼタンパク質を発現するプラスミド、ルシフェラーゼ受容体遺伝子をエンコードしているＭＬＶゲノム、ならびにＨＣＶまたは水疱性口内炎ウイルス（ＶＳＶ）いずれか由来のエンベロープ糖タンパク質を用いて２９３Ｔ細胞のリポソームに基づくトランスフェクション手順によって作成した。遺伝子型１ａ  ＨＣＶ  Ｅ１およびＥ２のエンベロープのコード配列を、Ｈ７７Ｃ単離株（ＧｅｎＢａｎｋ  登録番号ＡＦ００９６０６）から得た。疑似粒子を含む培地をトランスフェクション３日後に採取し、ろ過して、ウイルスストックとして−２０℃で保存した。感染を３８４ウェルプレートで１ x １０４Ｈｕｈ７細胞／ウェルと疑似粒子を試験阻害剤の有無で混合することにより実施し、その後３７℃でインキュベートした。宿主細胞への疑似粒子の侵入程度を反映するルシフェラーゼ活性を感染２日後に測定した。ＨＣＶ阻害に対する化合物の特異性を、ＶＳＶ疑似粒子感染の阻害を評価することにより測定した。
【００７５】
化合物およびデータ解析  試験化合物をジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）で３倍に段階希釈し、５０．０μＭ〜０．０４ｐＭの試験における最終濃度範囲を得た。最大活性（１００％の対照群）およびバックグランドを、ＤＭＳＯを含むが阻害剤を含まない対照群のウェルまたは感染させていないウェルからそれぞれ得た。化合物の試験ウェルそれぞれにおける個々のシグナルをバッググランド除去後の平均化した対照群の値で割り算し、活性のパーセントを決めるために１００％換算した。試験を繰り返し回数２回で実施し、平均ＥＣ５０値（５０％のウイルス複製阻害が達成された濃度を表す）を計算した。化合物のＥＣ５０データを、０．０１〜１０以下ｎＭのときはＡと、１０未満〜１０００ｎＭのときはＢと表記する。化合物の代表的なデータを表２に記載する。
【表３１】
2016509602.tif 000053
【表３２】
2016509602.tif 000054
【表３３】
2016509602.tif 000055
【表３４】
2016509602.tif 000056
【００７６】
本発明は前述の例示的な実施例に限定されず、そしてその本質的特性から逸脱することなく他の特定の形態において具体化することができることが当業者には明白であろう。従って該実施例は、あらゆる点で、制限するものではなく例示的なものとしてみなされ、そして、前述の実施例に対してよりはむしろ特許請求の範囲を参照すべきであり、従って、特許請求の範囲と均等の意味および範囲内となる全ての変更を包含すると意図することが望ましい。
【国際調査報告】
2016509602.tif 000066
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