(57)【要約】  本発明は、ステロイド薬への抗生物質の直接的な結合によって形成された新規の単一薬実体を説明する。眼への局所適用の際に、前記共役体は、個々の薬剤を放出するための酵素開裂および／または加水分解開裂を受ける。前記抗生物質は、前記ステロイド薬へ直接結合している。【選択図】図１
2016510750.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
２つの別個の共有結合を介して互いに結合し、それにより前記共有結合は、個々の抗生物質およびステロイドを独立して生じるようインビボで分解するようになっている、１つの抗生物質部分および１つのステロイド部分を含む複合薬、またはその医薬として許容し得る塩。
【請求項２】
前記抗生物質部分は、レボフロキサシン、モキシフロキサシン、ガチフロキサシン、ゲミフロキサシン、トロバフロキサシン、オフロキサシン、シプロフロキサシン、スパルフロキサシン、グレパフロキサシン、ノルフォキサシン、エノキサシン、ロメフロキサシン、フレロキサシン、トスフロキサシン、プルリフロキサシン、パズフロキサシン、クリナフロキサシン、ガレノキサシン、シタフロキサシン、ロラカルベフ、セファレキシン、セフロキシム、セフトリアキソン、セフタキシム、セフチゾキシム、セフチブテン、セフタジジム、セフプロジル、セフポドキシム、セフォキシチン、セフォテタン、セフォタキシム、セフォペラゾン、セフィキシム、セフェピム、セフジトレン、セフジニル、セフォペラキソン、モキサラクタム、セファゾリン、セファマンドール、セファドロキシル、セファクロル、セファロチン、セフラジン、セファセトリル、セファロチン、クロラムフェニコール、トブラマイシン、ストレプトマイシン、ゲンタマイシン、カナマイシン、アミカシン、ネチルマイシン、ペニシリンＧ、チカルシリン、メチシリン、フェニチシリン、クロキサシリン、ジクロキサシリン、ナフシリン、オキサシリン、エリスロマイシンおよびアジスロマイシンからなる群から選択される、請求項１に記載の複合薬。
【請求項３】
前記ステロイド部分は、デキサメタゾン、ベタメタゾン、トリアムシノロンアセトニド、プレドニゾロンおよびヒドロコルチゾンから選択される、請求項１に記載の複合薬。
【請求項４】
２−［（８Ｒ，１０Ｓ，１１Ｒ，１３Ｒ，１４Ｒ，１７Ｓ）−１１，１７−ジヒドロキシ−１０，１３−ジメチル−３−オキソ−２，３，６，７，８，９，１０，１１，１２，１３，１４，１５，１６，１７−テトラデカヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−１７−イル］−２−オキソエチルレラ−１−シクロプロピル−６−フルオロ−８−メトキシ−７−［（４ａＳ，７ａＳ）−オクタヒドロ−６Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−イル］−４−オキソ−１，４−ジヒドロキノリン−３−カルボキシラート、
２−［（８Ｒ，９Ｓ，１０Ｒ，１１Ｒ，１３Ｒ，１４Ｒ，１６Ｓ，１７Ｓ）−９−フルオロ−１１，１７−ジヒドロキシ−１０，１３，１６−トリメチル−３−オキソ−６，７，８，９，１０，１１，１２，１３，１４，１５，１６，１７−ドデカヒドロ−３Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−１７−イル］−２−オキソエチルレラ−１−シクロプロピル−６−フルオロ−８−メトキシ−７−（３−メチル−４−｛［（５−メチル−２−オキソ−１，３−ジオキソール−４−イル）メトキシ］カルボニル｝ピペラジン−１−イル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロキノリン−３−カルボキシラート、
２−［（８Ｒ，９Ｒ，１０Ｓ，１１Ｒ，１３Ｒ，１４Ｒ，１７Ｓ）−１１，１７−ジヒドロキシ−１０，１３−ジメチル−３−オキソ−６，７，８，９，１０，１１，１２，１３，１４，１５，１６，１７−ドデカヒドロ−３Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−１７−イル］−２−オキソエチルレラ−１−シクロプロピル−６−フルオロ−８−メトキシ−７−（３−メチル−４−｛［（５−メチル−２−オキソ−１，３−ジオキソール−４−イル）メトキシ］カルボニル｝ピペラジン−１−イル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロキノリン−３−カルボキシラート、
２−［（８Ｒ，９Ｒ，１０Ｓ，１１Ｒ，１３Ｒ，１４Ｒ，１７Ｓ）−１１，１７−ジヒドロキシ−１０，１３−ジメチル−３−オキソ−２，３，６，７，８，９，１０，１１，１２，１３，１４，１５，１６，１７−テトラデカヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−１７−イル］−２−オキソエチルレラ−７−（１−｛［（アセチルオキシ）メトキシ］カルボニル｝オクタヒドロ−６Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−イル）−１−シクロプロピル−６−フルオロ−８−メトキシ−４−オキソ−１，４−ジヒドロキノリン−３−カルボキシラート、
２−［（４ａＲ，４ｂＳ，５Ｒ，６ａＲ，６ｂＲ，９ａＳ，１０ａＲ，１０ｂＲ）−４ｂ−フルオロ−５−ヒドロキシ−４ａ，６ａ，８，８−テトラメチル−２−オキソ−２，４ａ，４ｂ，５，６，６ａ，９ａ，１０，１０ａ，１０ｂ，１１，１２−ドデカヒドロ−６ｂＨ−ナフト［２’，１’：４，５］インデノ［１，２−ｄ］［１，３］ジオキソール−６ｂ−イル］−２−オキソエチルレラ−１−シクロプロピル−６−フルオロ−８−メトキシ−７−｛１−［（５−メチル−２−オキソ−１，３−ジオキソール−４−イル）メチル］オクタヒドロ−６Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−イル｝−４−オキソ−１，４−ジヒドロキノリン−３−カルボキシラート、
２−［（８Ｒ，９Ｓ，１０Ｒ，１１Ｒ，１３Ｒ，１４Ｒ，１６Ｓ，１７Ｓ）−９−フルオロ−１１，１７−ジヒドロキシ−１０，１３，１６−トリメチル−３−オキソ−６，７，８，９，１０，１１，１２，１３，１４，１５，１６，１７−ドデカヒドロ−３Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−１７−イル］−２−オキソエチルレラ−７−（１−｛［（アセチルオキシ）メトキシ］カルボニル｝オクタヒドロ−６Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−イル）−１−シクロプロピル−６−フルオロ−８−メトキシ−４−オキソ−１，４−ジヒドロキノリン−３−カルボキシラート、
２−［（８Ｒ，９Ｒ，１０Ｓ，１１Ｒ，１３Ｒ，１４Ｒ，１７Ｓ）−１１，１７−ジヒドロキシ−１０，１３−ジメチル−３−オキソ−６，７，８，９，１０，１１，１２，１３，１４，１５，１６，１７−ドデカヒドロ−３Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−１７−イル］−２−オキソエチルレラ−７−（１−｛［（アセチルオキシ）メトキシ］カルボニル｝オクタヒドロ−６Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−イル）−１−シクロプロピル−６−フルオロ−８−メトキシ−４−オキソ−１，４−ジヒドロキノリン−３−カルボキシラート、
２−［（８Ｒ，９Ｓ，１０Ｒ，１１Ｒ，１３Ｒ，１４Ｒ，１６Ｒ，１７Ｓ）−９−フルオロ−１１，１７−ジヒドロキシ−１０，１３，１６−トリメチル−３−オキソ−６，７，８，９，１０，１１，１２，１３，１４，１５，１６，１７−ドデカヒドロ−３Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−１７−イル］−２−オキソエチルレラ−１−シクロプロピル−６−フルオロ−８−メトキシ−７−｛１−［（５−メチル−２−オキソ−１，３−ジオキソール−４−イル）メチル］オクタヒドロ−６Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−イル｝−４−オキソ−１，４−ジヒドロキノリン−３−カルボキシラート、
２−［（８Ｒ，９Ｒ，１０Ｓ，１１Ｒ，１３Ｒ，１４Ｒ，１７Ｓ）−１１，１７−ジヒドロキシ−１０，１３−ジメチル−３−オキソ−２，３，６，７，８，９，１０，１１，１２，１３，１４，１５，１６，１７−テトラデカヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−１７−イル］−２−オキソエチルレラ−１−シクロプロピル−６−フルオロ−８−メトキシ−７−｛１−［（５−メチル−２−オキソ−１，３−ジオキソール−４−イル）メチル］オクタヒドロ−６Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−イル｝−４−オキソ−１，４−ジヒドロキノリン−３−カルボキシラート、
２−［（８Ｒ，９Ｓ，１０Ｒ，１１Ｒ，１３Ｒ，１４Ｒ，１６Ｓ，１７Ｓ）−９−フルオロ−１１，１７−ジヒドロキシ−１０，１３，１６−トリメチル−３−オキソ−６，７，８，９，１０，１１，１２，１３，１４，１５，１６，１７−ドデカヒドロ−３Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−１７−イル］−２−オキソエチルレラ−１−シクロプロピル−６−フルオロ−８−メトキシ−７−｛１−［（５−メチル−２−オキソ−１，３−ジオキソール−４−イル）メチル］オクタヒドロ−６Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−イル｝−４−オキソ−１，４−ジヒドロキノリン−３−カルボキシラート、
２−［（８Ｒ，９Ｒ，１０Ｓ，１１Ｒ，１３Ｒ，１４Ｒ，１７Ｓ）−１１，１７−ジヒドロキシ−１０，１３−ジメチル−３−オキソ−６，７，８，９，１０，１１，１２，１３，１４，１５，１６，１７−ドデカヒドロ−３Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−１７−イル］−２−オキソエチルレラ−１−シクロプロピル−６−フルオロ−８−メトキシ−７−｛１−［（５−メチル−２−オキソ−１，３−ジオキソール−４−イル）メチル］オクタヒドロ−６Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−イル｝−４−オキソ−１，４−ジヒドロキノリン−３−カルボキシラート、
２−［（８Ｒ，１０Ｓ，１１Ｒ，１３Ｒ，１４Ｒ，１７Ｓ）−１１，１７−ジヒドロキシ−１０，１３−ジメチル−３−オキソ−２，３，６，７，８，９，１０，１１，１２，１３，１４，１５，１６，１７−テトラデカヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−１７−イル］−２−オキソエチルレラ−７−［（３Ｓ）−３−アミノアゼパン−１−イル］−８−クロロ−１−シクロプロピル−６−フルオロ−４−オキソ−１，４−ジヒドロキノリン−３−カルボキシラート、
２−［（８Ｒ，９Ｓ，１０Ｒ，１１Ｒ，１３Ｒ，１４Ｒ，１６Ｓ，１７Ｓ）−９−フルオロ−１１，１７−ジヒドロキシ−１０，１３，１６−トリメチル−３−オキソ−６，７，８，９，１０，１１，１２，１３，１４，１５，１６，１７−ドデカヒドロ−３Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−１７−イル］−２−オキソエチルレラ−７−［（３Ｓ）−３−アミノアゼパン−１−イル］−８−クロロ−１−シクロプロピル−６−フルオロ−４−オキソ−１，４−ジヒドロキノリン−３−カルボキシラート、
２−［（８Ｒ，９Ｓ，１０Ｒ，１１Ｒ，１３Ｒ，１４Ｒ，１６Ｒ，１７Ｓ）−９−フルオロ−１１，１７−ジヒドロキシ−１０，１３，１６−トリメチル−３−オキソ−６，７，８，９，１０，１１，１２，１３，１４，１５，１６，１７−ドデカヒドロ−３Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−１７−イル］−２−オキソエチルレラ−７−［（３Ｓ）−３−アミノアゼパン−１−イル］−８−クロロ−１−シクロプロピル−６−フルオロ−４−オキソ−１，４−ジヒドロキノリン−３−カルボキシラート、
２−［（８Ｒ，１０Ｓ，１１Ｒ，１３Ｒ，１４Ｒ，１７Ｓ）−１１，１７−ジヒドロキシ−１０，１３−ジメチル−３−オキソ−６，７，８，９，１０，１１，１２，１３，１４，１５，１６，１７−ドデカヒドロ−３Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−１７−イル］−２−オキソエチルレラ−７−［（３Ｓ）−３−アミノアゼパン−１−イル］−８−クロロ−１−シクロプロピル−６−フルオロ−４−オキソ−１，４−ジヒドロキノリン−３−カルボキシラート、
２−［（８Ｒ，１０Ｓ，１１Ｒ，１３Ｒ，１４Ｒ，１７Ｓ）−１１，１７−ジヒドロキシ−１０，１３−ジメチル−３−オキソ−６，７，８，９，１０，１１，１２，１３，１４，１５，１６，１７−ドデカヒドロ−３Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−１７−イル］−２−オキソエチルレラ−７−（４−｛［（アセチルオキシ）メトキシ］カルボニル｝−３−メチルピペラジン−１−イル）−１−シクロプロピル−６−フルオロ−８−メトキシ−４−オキソ−１，４−ジヒドロキノリン−３−カルボキシラート、
２−［（８Ｒ，９Ｓ，１０Ｒ，１１Ｒ，１３Ｒ，１４Ｒ，１６Ｒ，１７Ｓ）−９−フルオロ−１１，１７−ジヒドロキシ−１０，１３，１６−トリメチル−３−オキソ−６，７，８，９，１０，１１，１２，１３，１４，１５，１６，１７−ドデカヒドロ−３Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−１７−イル］−２−オキソエチルレラ−７−（４−｛［（アセチルオキシ）メトキシ］カルボニル｝−３−メチルピペラジン−１−イル）−１−シクロプロピル−６−フルオロ−８−メトキシ−４−オキソ−１，４−ジヒドロキノリン−３−カルボキシラート、
２−［（８Ｒ，９Ｓ，１０Ｒ，１１Ｒ，１３Ｒ，１４Ｒ，１６Ｒ，１７Ｓ）−１７−（ブタノイルオキシ）−９−フルオロ−１１−ヒドロキシ−１０，１３，１６−トリメチル−３−オキソ−６，７，８，９，１０，１１，１２，１３，１４，１５，１６，１７−ドデカヒドロ−３Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−１７−イル］−２−オキソエチルレラ−１−シクロプロピル−６−フルオロ−８−メトキシ−７−（３−メチルピペラジン−１−イル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロキノリン−３−カルボキシラート、
２−［（８Ｒ，１０Ｓ，１１Ｒ，１３Ｒ，１４Ｒ，１７Ｓ）−１１，１７−ジヒドロキシ−１０，１３−ジメチル−３−オキソ−２，３，６，７，８，９，１０，１１，１２，１３，１４，１５，１６，１７−テトラデカヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−１７−イル］−２−オキソエチルレラ−（３Ｒ）−９−フルオロ−３−メチル−１０−（４−メチルピペラジン−１−イル）−７−オキソ−２，３−ジヒドロ−７Ｈ−［１，４］オキサジノ［２，３，４−ｉｊ］キノリン−６−カルボキシラート、
２−［（８Ｒ，９Ｓ，１０Ｒ，１１Ｒ，１３Ｒ，１４Ｒ，１６Ｒ，１７Ｓ）−９−フルオロ−１１，１７−ジヒドロキシ−１０，１３，１６−トリメチル−３−オキソ−６，７，８，９，１０，１１，１２，１３，１４，１５，１６，１７−ドデカヒドロ−３Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−１７−イル］−２−オキソエチルレラ−（３Ｒ）−９−フルオロ−３−メチル−１０−（４−メチルピペラジン−１−イル）−７−オキソ−２，３−ジヒドロ−７Ｈ−［１，４］オキサジノ［２，３，４−ｉｊ］キノリン−６−カルボキシラート、
２−［（８Ｒ，９Ｓ，１０Ｒ，１１Ｒ，１３Ｒ，１４Ｒ，１６Ｓ，１７Ｓ）−９−フルオロ−１１，１７−ジヒドロキシ−１０，１３，１６−トリメチル−３−オキソ−６，７，８，９，１０，１１，１２，１３，１４，１５，１６，１７−ドデカヒドロ−３Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−１７−イル］−２−オキソエチルレラ−（３Ｒ）−９−フルオロ−３−メチル−１０−（４−メチルピペラジン−１−イル）−７−オキソ−２，３−ジヒドロ−７Ｈ−［１，４］オキサジノ［２，３，４−ｉｊ］キノリン−６−カルボキシラート、
２−［（８Ｒ，１０Ｓ，１１Ｒ，１３Ｒ，１４Ｒ，１７Ｓ）−１１，１７−ジヒドロキシ−１０，１３−ジメチル−３−オキソ−６，７，８，９，１０，１１，１２，１３，１４，１５，１６，１７−ドデカヒドロ−３Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−１７−イル］−２−オキソエチルレラ−（３Ｒ）−９−フルオロ−３−メチル−１０−（４−メチルピペラジン−１−イル）−７−オキソ−２，３−ジヒドロ−７Ｈ−［１，４］オキサジノ［２，３，４−ｉｊ］キノリン−６−カルボキシラート、
２−［（８Ｒ，９Ｓ，１０Ｒ，１１Ｒ，１３Ｒ，１４Ｒ，１６Ｓ，１７Ｓ）−１７−（ブタノイルオキシ）−９−フルオロ−１１−ヒドロキシ−１０，１３，１６−トリメチル−３−オキソ−６，７，８，９，１０，１１，１２，１３，１４，１５，１６，１７−ドデカヒドロ−３Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−１７−イル］−２−オキソエチルレラ−１−シクロプロピル−６−フルオロ−８−メトキシ−７−（３−メチルピペラジン−１−イル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロキノリン−３−カルボキシラート、
２−［（４ａＲ，４ｂＳ，５Ｒ，６ａＲ，６ｂＲ，９ａＳ，１０ａＲ，１０ｂＲ）−４ｂ−フルオロ−５−ヒドロキシ−４ａ，６ａ，８，８−テトラメチル−２−オキソ−２，４ａ，４ｂ，５，６，６ａ，９ａ，１０，１０ａ，１０ｂ，１１，１２−ドデカヒドロ−６ｂＨ−ナフト［２’，１’：４，５］インデノ［１，２−ｄ］［１，３］ジオキソール−６ｂ−イル］−２−オキソエチルレラ−７−（４−｛［１−（アセチルオキシ）エトキシ］カルボニル｝−３−メチルピペラジン−１−イル）−１−シクロプロピル−６−フルオロ−８−メトキシ−４−オキソ−１，４−ジヒドロキノリン−３−カルボキシラート、
２−［（１０Ｒ，１１Ｓ，１３Ｓ，１７Ｒ）−１１，１７−ジヒドロキシ−１０，１３−ジメチル−３−オキソ−２，３，６，７，８，９，１０，１１，１２，１３，１４，１５，１６，１７−テトラデカヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−１７−イル］−２−オキソエチルレラ−７−（４−｛［１−（アセチルオキシ）エトキシ］カルボニル｝−３−メチルピペラジン−１−イル）−１−シクロプロピル−６−フルオロ−８−メトキシ−４−オキソ−１，４−ジヒドロキノリン−３−カルボキシラート、
２−［（８Ｒ，９Ｓ，１０Ｒ，１１Ｒ，１３Ｒ，１４Ｒ，１６Ｒ，１７Ｓ）−９−フルオロ−１１，１７−ジヒドロキシ−１０，１３，１６−トリメチル−３−オキソ−６，７，８，９，１０，１１，１２，１３，１４，１５，１６，１７−ドデカヒドロ−３Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−１７−イル］−２−オキソエチルレラ−７−（４−｛［１−（アセチルオキシ）エトキシ］カルボニル｝−３−メチルピペラジン−１−イル）−１−シクロプロピル−６−フルオロ−８−メトキシ−４−オキソ−１，４−ジヒドロキノリン−３−カルボキシラート、
２−［（８Ｒ，９Ｓ，１０Ｒ，１１Ｒ，１３Ｒ，１４Ｒ，１６Ｓ，１７Ｓ）−９−フルオロ−１１，１７−ジヒドロキシ−１０，１３，１６−トリメチル−３−オキソ−６，７，８，９，１０，１１，１２，１３，１４，１５，１６，１７−ドデカヒドロ−３Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−１７−イル］−２−オキソエチルレラ−７−（４−｛［１−（アセチルオキシ）エトキシ］カルボニル｝−３−メチルピペラジン−１−イル）−１−シクロプロピル−６−フルオロ−８−メトキシ−４−オキソ−１，４−ジヒドロキノリン−３−カルボキシラート、
２−［（４ａＲ，４ｂＳ，５Ｒ，６ａＲ，６ｂＲ，９ａＳ，１０ａＲ，１０ｂＲ）−４ｂ−フルオロ−５−ヒドロキシ−４ａ，６ａ，８，８−テトラメチル−２−オキソ−２，４ａ，４ｂ，５，６，６ａ，９ａ，１０，１０ａ，１０ｂ，１１，１２−ドデカヒドロ−６ｂＨ−ナフト［２’，１’：４，５］インデノ［１，２−ｄ］［１，３］ジオキソール−６ｂ−イル］−２−オキソエチルレラ−１−シクロプロピル−６−フルオロ−８−メトキシ−７−｛３−メチル−４−［（５−メチル−２−オキソ−１，３−ジオキソール−４−イル）メチル］ピペラジン−１−イル｝−４−オキソ−１，４−ジヒドロキノリン−３−カルボキシラート、
２−［（８Ｒ，９Ｓ，１０Ｒ，１１Ｒ，１３Ｒ，１４Ｒ，１６Ｓ，１７Ｓ）−９−フルオロ−１１，１７−ジヒドロキシ−１０，１３，１６−トリメチル−３−オキソ−６，７，８，９，１０，１１，１２，１３，１４，１５，１６，１７−ドデカヒドロ−３Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−１７−イル］−２−オキソエチルレラ−１−シクロプロピル−６−フルオロ−８−メトキシ−７−｛３−メチル−４−［（５−メチル−２−オキソ−１，３−ジオキソール−４−イル）メチル］ピペラジン−１−イル｝−４−オキソ−１，４−ジヒドロキノリン−３−カルボキシラート、
２−［（８Ｒ，１０Ｓ，１１Ｒ，１３Ｒ，１４Ｒ，１７Ｓ）−１１，１７−ジヒドロキシ−１０，１３−ジメチル−３−オキソ−２，３，６，７，８，９，１０，１１，１２，１３，１４，１５，１６，１７−テトラデカヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−１７−イル］−２−オキソエチルレラ−１−シクロプロピル−６−フルオロ−８−メトキシ−７−｛３−メチル−４−［（５−メチル−２−オキソ−１，３−ジオキソール−４−イル）メチル］ピペラジン−１−イル｝−４−オキソ−１，４−ジヒドロキノリン−３−カルボキシラート、
２−［（８Ｒ，９Ｓ，１０Ｒ，１１Ｒ，１３Ｒ，１４Ｒ，１６Ｒ，１７Ｓ）−９−フルオロ−１１，１７−ジヒドロキシ−１０，１３，１６−トリメチル−３−オキソ−６，７，８，９，１０，１１，１２，１３，１４，１５，１６，１７−ドデカヒドロ−３Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−１７−イル］−２−オキソエチルレラ−１−シクロプロピル−６−フルオロ−８−メトキシ−７−｛３−メチル−４−［（５−メチル−２−オキソ−１，３−ジオキソール−４−イル）メチル］ピペラジン−１−イル｝−４−オキソ−１，４−ジヒドロキノリン−３−カルボキシラート、
２−｛（８Ｒ，１０Ｓ，１１Ｒ，１３Ｒ，１４Ｒ，１７Ｓ）−１１−ヒドロキシ−１０，１３−ジメチル−３−オキソ−１７−［（フェニルカルボニル）オキシ］−６，７，８，９，１０，１１，１２，１３，１４，１５，１６，１７−ドデカヒドロ−３Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−１７−イル｝−２−オキソエチルレラ−１−シクロプロピル−６−フルオロ−８−メトキシ−７−（３−メチルピペラジン−１−イル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロキノリン−３−カルボキシラート、
２−［（８Ｒ，９Ｒ，１０Ｓ，１１Ｒ，１３Ｒ，１４Ｒ，１７Ｓ）−１１，１７−ジヒドロキシ−１０，１３−ジメチル−３−オキソ−６，７，８，９，１０，１１，１２，１３，１４，１５，１６，１７−ドデカヒドロ−３Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−１７−イル］−２−オキソエチルレラ−１−シクロプロピル−６−フルオロ−８−メトキシ−７−｛３−メチル−４−［（５−メチル−２−オキソ−１，３−ジオキソール−４−イル）メチル］ピペラジン−１−イル｝−４−オキソ−１，４−ジヒドロキノリン−３−カルボキシラート、
２−｛（８Ｒ，９Ｒ，１０Ｓ，１１Ｒ，１３Ｒ，１４Ｒ，１７Ｓ）−１１−ヒドロキシ−１０，１３−ジメチル−３−オキソ−１７−［（フェニルカルボニル）オキシ］−２，３，６，７，８，９，１０，１１，１２，１３，１４，１５，１６，１７−テトラデカヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−１７−イル｝−２−オキソエチルレラ−７−（４−｛［１−（アセチルオキシ）エトキシ］カルボニル｝−３−メチルピペラジン−１−イル）−１−シクロプロピル−６−フルオロ−８−メトキシ−４−オキソ−１，４−ジヒドロキノリン−３−カルボキシラート、
２−［（８Ｒ，９Ｒ，１０Ｓ，１１Ｒ，１３Ｒ，１４Ｒ，１７Ｓ）−１１，１７−ジヒドロキシ−１０，１３−ジメチル−３−オキソ−６，７，８，９，１０，１１，１２，１３，１４，１５，１６，１７−ドデカヒドロ−３Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−１７−イル］−２−オキソエチルレラ−７−（４−｛［１−（アセチルオキシ）エトキシ］カルボニル｝−３−メチルピペラジン−１−イル）−１−シクロプロピル−６−フルオロ−８−メトキシ−４−オキソ−１，４−ジヒドロキノリン−３−カルボキシラート、
２−｛（８Ｒ，１０Ｓ，１１Ｒ，１３Ｒ，１４Ｒ，１７Ｓ）−１１−ヒドロキシ−１０，１３−ジメチル−３−オキソ−１７−［（フェニルカルボニル）オキシ］−２，３，６，７，８，９，１０，１１，１２，１３，１４，１５，１６，１７−テトラデカヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−１７−イル｝−２−オキソエチルレラ−１−シクロプロピル−６−フルオロ−８−メトキシ−７−（３−メチルピペラジン−１−イル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロキノリン−３−カルボキシラート、
２−［（８Ｒ，１０Ｓ，１１Ｒ，１３Ｒ，１４Ｒ，１７Ｓ）−１７−（ブタノイルオキシ）−１１−ヒドロキシ−１０，１３−ジメチル−３−オキソ−６，７，８，９，１０，１１，１２，１３，１４，１５，１６，１７−ドデカヒドロ−３Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−１７−イル］−２−オキソエチルレラ−１−シクロプロピル−６−フルオロ−８−メトキシ−７−（３−メチルピペラジン−１−イル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロキノリン−３−カルボキシラート、
２−［（８Ｒ，９Ｓ，１０Ｒ，１１Ｒ，１３Ｒ，１４Ｒ，１６Ｒ，１７Ｓ）−９−フルオロ−１１，１７−ジヒドロキシ−１０，１３，１６−トリメチル−３−オキソ−６，７，８，９，１０，１１，１２，１３，１４，１５，１６，１７−ドデカヒドロ−３Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−１７−イル］−２−オキソエチルレラ−７−［（４ａＳ，７ａＳ）−１−｛［（アセチルオキシ）メトキシ］カルボニル｝オクタヒドロ−６Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−イル］−１−シクロプロピル−６−フルオロ−８−メトキシ−４−オキソ−１，４−ジヒドロキノリン−３−カルボキシラート、
２−［（８Ｒ，９Ｓ，１０Ｒ，１１Ｒ，１３Ｒ，１４Ｒ，１６Ｒ，１７Ｓ）−１７−（アセチルオキシ）−９−フルオロ−１１−ヒドロキシ−１０，１３，１６−トリメチル−３−オキソ−６，７，８，９，１０，１１，１２，１３，１４，１５，１６，１７−ドデカヒドロ−３Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−１７−イル］−２−オキソエチルレラ−１−シクロプロピル−６−フルオロ−８−メトキシ−７−（３−メチルピペラジン−１−イル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロキノリン−３−カルボキシラート、
２−［（８Ｒ，９Ｓ，１０Ｒ，１１Ｒ，１３Ｒ，１４Ｒ，１６Ｓ，１７Ｓ）−９−フルオロ−１１，１７−ジヒドロキシ−１０，１３，１６−トリメチル−３−オキソ−６，７，８，９，１０，１１，１２，１３，１４，１５，１６，１７−ドデカヒドロ−３Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−１７−イル］−２−オキソエチルレラ−１−シクロプロピル−６−フルオロ−８−メトキシ−７−［（４ａＳ，７ａＳ）−オクタヒドロ−６Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−イル］−４−オキソ−１，４−ジヒドロキノリン−３−カルボキシラート、
２−［（８Ｒ，９Ｓ，１０Ｒ，１１Ｒ，１３Ｒ，１４Ｒ，１６Ｒ，１７Ｓ）−９−フルオロ−１１，１７−ジヒドロキシ−１０，１３，１６−トリメチル−３−オキソ−６，７，８，９，１０，１１，１２，１３，１４，１５，１６，１７−ドデカヒドロ−３Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−１７−イル］−２−オキソエチルレラ−１−シクロプロピル−６−フルオロ−８−メトキシ−７−［（４ａＳ，７ａＳ）−オクタヒドロ−６Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−イル］−４−オキソ−１，４−ジヒドロキノリン−３−カルボキシラート、
２−［（８Ｒ，９Ｒ，１０Ｓ，１１Ｒ，１３Ｒ，１４Ｒ，１７Ｓ）−１１，１７−ジヒドロキシ−１０，１３−ジメチル−３−オキソ−６，７，８，９，１０，１１，１２，１３，１４，１５，１６，１７−ドデカヒドロ−３Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−１７−イル］−２−オキソエチルレラ−１−シクロプロピル−６−フルオロ−８−メトキシ−７−［（４ａＳ，７ａＳ）−オクタヒドロ−６Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−イル］−４−オキソ−１，４−ジヒドロキノリン−３−カルボキシラート、
２−［（８Ｒ，９Ｒ，１０Ｓ，１１Ｒ，１３Ｒ，１４Ｒ，１７Ｓ）−１１，１７−ジヒドロキシ−１０，１３−ジメチル−３−オキソ−６，７，８，９，１０，１１，１２，１３，１４，１５，１６，１７−ドデカヒドロ−３Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−１７−イル］−２−オキソエチルレラ−１−シクロプロピル−６−フルオロ−８−メトキシ−７−（３−メチルピペラジン−１−イル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロキノリン−３−カルボキシラート、
２−［（８Ｒ，９Ｒ，１０Ｓ，１１Ｒ，１３Ｒ，１４Ｒ，１７Ｓ）−１１，１７−ジヒドロキシ−１０，１３−ジメチル−３−オキソ−２，３，６，７，８，９，１０，１１，１２，１３，１４，１５，１６，１７−テトラデカヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−１７−イル］−２−オキソエチルレラ−１−シクロプロピル−６−フルオロ−８−メトキシ−７−（３−メチルピペラジン−１−イル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロキノリン−３−カルボキシラート、
２−［（８Ｒ，９Ｓ，１０Ｒ，１１Ｒ，１３Ｒ，１４Ｒ，１６Ｓ，１７Ｓ）−９−フルオロ−１１，１７−ジヒドロキシ−１０，１３，１６−トリメチル−３−オキソ−６，７，８，９，１０，１１，１２，１３，１４，１５，１６，１７−ドデカヒドロ−３Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−１７−イル］−２−オキソエチルレラ−１−シクロプロピル−６−フルオロ−８−メトキシ−７−（３−メチルピペラジン−１−イル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロキノリン−３−カルボキシラート、
２−［（８Ｒ，９Ｓ，１０Ｒ，１１Ｒ，１３Ｒ，１４Ｒ，１６Ｒ，１７Ｓ）−９−フルオロ−１１，１７−ジヒドロキシ−１０，１３，１６−トリメチル−３−オキソ−６，７，８，９，１０，１１，１２，１３，１４，１５，１６，１７−ドデカヒドロ−３Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−１７−イル］−２−オキソエチルレラ−１−シクロプロピル−６−フルオロ−８−メトキシ−７−（３−メチルピペラジン−１−イル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロキノリン−３−カルボキシラート、
レラ−（２Ｒ）−２−アミノ−４−｛４−［１−シクロプロピル−３−（｛２−［（８Ｒ，９Ｒ，１０Ｓ，１１Ｒ，１３Ｒ，１４Ｒ，１７Ｓ）−１１，１７−ジヒドロキシ−１０，１３−ジメチル−３−オキソ−６，７，８，９，１０，１１，１２，１３，１４，１５，１６，１７−ドデカヒドロ−３Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−１７−イル］−２−オキソエトキシ｝カルボニル）−６−フルオロ−８−メトキシ−４−オキソ−１，４−ジヒドロキノリン−７−イル］−２−メチルピペラジン−１−イル｝−４−オキソブタン酸、
２−［（８Ｒ，９Ｒ，１０Ｓ，１１Ｒ，１３Ｒ，１４Ｒ，１７Ｓ）−１１，１７−ジヒドロキシ−１０，１３−ジメチル−３−オキソ−６，７，８，９，１０，１１，１２，１３，１４，１５，１６，１７−ドデカヒドロ−３Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−１７−イル］−２−オキソエチルレラ−７−（４−｛２−［（２−アミノ−３−メチルブタノイル）アミノ］−３−メチルブタノイル｝−３−メチルピペラジン−１−イル）−１−シクロプロピル−６−フルオロ−８−メトキシ−４−オキソ−１，４−ジヒドロキノリン−３−カルボキシラート、
レラ−２−アミノ−５−｛［（｛４−［１−シクロプロピル−３−（｛２−［（８Ｒ，９Ｒ，１０Ｓ，１１Ｒ，１３Ｒ，１４Ｒ，１７Ｓ）−１１，１７−ジヒドロキシ−１０，１３−ジメチル−３−オキソ−６，７，８，９，１０，１１，１２，１３，１４，１５，１６，１７−ドデカヒドロ−３Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−１７−イル］−２−オキソエトキシ｝カルボニル）−６−フルオロ−８−メトキシ−４−オキソ−１，４−ジヒドロキノリン−７−イル］−２−メチルピペラジン−１−イル｝カルボニル）オキシ］メトキシ｝−５−オキソペンタン酸、
２−［（８Ｒ，９Ｒ，１０Ｓ，１１Ｒ，１３Ｒ，１４Ｒ，１７Ｓ）−１１，１７−ジヒドロキシ−１０，１３−ジメチル−３−オキソ−６，７，８，９，１０，１１，１２，１３，１４，１５，１６，１７−ドデカヒドロ−３Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−１７−イル］−２−オキソエチルレラ−７−（４−｛［（｛２−［（２−アミノ−３−メチルブタノイル）アミノ］−３−メチルブタノイル｝オキシ）メトキシ］カルボニル｝−３−メチルピペラジン−１−イル）−１−シクロプロピル−６−フルオロ−８−メトキシ−４−オキソ−１，４−ジヒドロキノリン−３−カルボキシラート、
２−［（８Ｒ，９Ｓ，１０Ｒ，１１Ｒ，１３Ｒ，１４Ｒ，１６Ｒ，１７Ｓ）−９−フルオロ−１１，１７−ジヒドロキシ−１０，１３，１６−トリメチル−３−オキソ−６，７，８，９，１０，１１，１２，１３，１４，１５，１６，１７−ドデカヒドロ−３Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−１７−イル］−２−オキソエチルレラ−７−［（４ａＳ，７ａＳ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）オクタヒドロ−６Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−イル］−１−シクロプロピル−６−フルオロ−８−メトキシ−４−オキソ−１，４−ジヒドロキノリン−３−カルボキシラート、
２−［（８Ｒ，９Ｒ，１０Ｓ，１１Ｒ，１３Ｒ，１４Ｒ，１７Ｓ）−１１，１７−ジヒドロキシ−１０，１３−ジメチル−３−オキソ−６，７，８，９，１０，１１，１２，１３，１４，１５，１６，１７−ドデカヒドロ−３Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−１７−イル］−２−オキソエチルレラ−７−［（４ａＳ，７ａＳ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）オクタヒドロ−６Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−イル］−１−シクロプロピル−６−フルオロ−８−メトキシ−４−オキソ−１，４−ジヒドロキノリン−３−カルボキシラート、
２−［（８Ｒ，９Ｒ，１０Ｓ，１１Ｒ，１３Ｒ，１４Ｒ，１７Ｓ）−１１，１７−ジヒドロキシ−１０，１３−ジメチル−３−オキソ−６，７，８，９，１０，１１，１２，１３，１４，１５，１６，１７−ドデカヒドロ−３Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−１７−イル］−２−オキソエチルレラ−７−［４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−３−メチルピペラジン−１−イル］−１−シクロプロピル−６−フルオロ−８−メトキシ−４−オキソ−１，４−ジヒドロキノリン−３−カルボキシラート、
２−［（８Ｒ，９Ｒ，１０Ｓ，１１Ｒ，１３Ｒ，１４Ｒ，１７Ｓ）−１１，１７−ジヒドロキシ−１０，１３−ジメチル−３−オキソ−２，３，６，７，８，９，１０，１１，１２，１３，１４，１５，１６，１７−テトラデカヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−１７−イル］−２−オキソエチルレラ−７−［４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−３−メチルピペラジン−１−イル］−１−シクロプロピル−６−フルオロ−８−メトキシ−４−オキソ−１，４−ジヒドロキノリン−３−カルボキシラート、
２−［（８Ｒ，９Ｓ，１０Ｒ，１１Ｒ，１３Ｒ，１４Ｒ，１６Ｓ，１７Ｓ）−９−フルオロ−１１，１７−ジヒドロキシ−１０，１３，１６−トリメチル−３−オキソ−６，７，８，９，１０，１１，１２，１３，１４，１５，１６，１７−ドデカヒドロ−３Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−１７−イル］−２−オキソエチルレラ−７−［４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−３−メチルピペラジン−１−イル］−１−シクロプロピル−６−フルオロ−８−メトキシ−４−オキソ−１，４−ジヒドロキノリン−３−カルボキシラート、
２−［（８Ｒ，９Ｓ，１０Ｒ，１１Ｒ，１３Ｒ，１４Ｒ，１６Ｒ，１７Ｓ）−９−フルオロ−１１，１７−ジヒドロキシ−１０，１３，１６−トリメチル−３−オキソ−６，７，８，９，１０，１１，１２，１３，１４，１５，１６，１７−ドデカヒドロ−３Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−１７−イル］−２−オキソエチルレラ−７−［４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−３−メチルピペラジン−１−イル］−１−シクロプロピル−６−フルオロ−８−メトキシ−４−オキソ−１，４−ジヒドロキノリン−３−カルボキシラート、
２−［（１０Ｒ，１１Ｓ，１３Ｓ，１７Ｒ）−１１，１７−ジヒドロキシ−１０，１３−ジメチル−３−オキソ−６，７，８，９，１０，１１，１２，１３，１４，１５，１６，１７−ドデカヒドロ−３Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−１７−イル］−２−オキソエチルレラ−７−［４−（２−アミノ−３−メチルブタノイル）−３−メチルピペラジン−１−イル］−１−シクロプロピル−６−フルオロ−８−メトキシ−４−オキソ−１，４−ジヒドロキノリン−３−カルボキシラート、
レラ−（２Ｒ）−２−アミノ−４−｛４−［１−シクロプロピル−３−（｛２−［（８Ｒ，９Ｒ，１０Ｓ，１１Ｒ，１３Ｒ，１４Ｒ，１７Ｓ）−１１，１７−ジヒドロキシ−１０，１３−ジメチル−３−オキソ−６，７，８，９，１０，１１，１２，１３，１４，１５，１６，１７−ドデカヒドロ−３Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−１７−イル］−２−オキソエトキシ｝カルボニル）−６−フルオロ−８−メトキシ−４−オキソ−１，４−ジヒドロキノリン−７−イル］−２−メチルピペラジン−１−イル｝−４−オキソブタン酸、
２−［（８Ｒ，９Ｒ，１０Ｓ，１１Ｒ，１３Ｒ，１４Ｒ，１７Ｓ）−１１，１７−ジヒドロキシ−１０，１３−ジメチル−３−オキソ−６，７，８，９，１０，１１，１２，１３，１４，１５，１６，１７−ドデカヒドロ−３Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−１７−イル］−２−オキソエチルレラ−７−（４−｛２−［（２−アミノ−３−メチルブタノイル）アミノ］−３−メチルブタノイル｝−３−メチルピペラジン−１−イル）−１−シクロプロピル−６−フルオロ−８−メトキシ−４−オキソ−１，４−ジヒドロキノリン−３−カルボキシラート、
レラ−２−アミノ−５−｛［（｛４−［１−シクロプロピル−３−（｛２−［（８Ｒ，９Ｒ，１０Ｓ，１１Ｒ，１３Ｒ，１４Ｒ，１７Ｓ）−１１，１７−ジヒドロキシ−１０，１３−ジメチル−３−オキソ−６，７，８，９，１０，１１，１２，１３，１４，１５，１６，１７−ドデカヒドロ−３Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−１７−イル］−２−オキソエトキシ｝カルボニル）−６−フルオロ−８−メトキシ−４−オキソ−１，４−ジヒドロキノリン−７−イル］−２−メチルピペラジン−１−イル｝カルボニル）オキシ］メトキシ｝−５−オキソペンタン酸、
２−［（８Ｒ，９Ｒ，１０Ｓ，１１Ｒ，１３Ｒ，１４Ｒ，１７Ｓ）−１１，１７−ジヒドロキシ−１０，１３−ジメチル−３−オキソ−６，７，８，９，１０，１１，１２，１３，１４，１５，１６，１７−ドデカヒドロ−３Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−１７−イル］−２−オキソエチルレラ−７−（４−｛［（｛２−［（２−アミノ−３−メチルブタノイル）アミノ］−３−メチルブタノイル｝オキシ）メトキシ］カルボニル｝−３−メチルピペラジン−１−イル）−１−シクロプロピル−６−フルオロ−８−メトキシ−４−オキソ−１，４−ジヒドロキノリン−３−カルボキシラート、
２−［（８Ｒ，９Ｓ，１０Ｒ，１１Ｒ，１３Ｒ，１４Ｒ，１６Ｒ，１７Ｓ）−９−フルオロ−１１，１７−ジヒドロキシ−１０，１３，１６−トリメチル−３−オキソ−６，７，８，９，１０，１１，１２，１３，１４，１５，１６，１７−ドデカヒドロ−３Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−１７−イル］−２−オキソエチルレラ−７−［（４ａＳ，７ａＳ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）オクタヒドロ−６Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−イル］−１−シクロプロピル−６−フルオロ−８−メトキシ−４−オキソ−１，４−ジヒドロキノリン−３−カルボキシラート、
２−［（８Ｒ，９Ｒ，１０Ｓ，１１Ｒ，１３Ｒ，１４Ｒ，１７Ｓ）−１１，１７−ジヒドロキシ−１０，１３−ジメチル−３−オキソ−６，７，８，９，１０，１１，１２，１３，１４，１５，１６，１７−ドデカヒドロ−３Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−１７−イル］−２−オキソエチルレラ−７−［（４ａＳ，７ａＳ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）オクタヒドロ−６Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−イル］−１−シクロプロピル−６−フルオロ−８−メトキシ−４−オキソ−１，４−ジヒドロキノリン−３−カルボキシラート、
２−［（８Ｒ，９Ｒ，１０Ｓ，１１Ｒ，１３Ｒ，１４Ｒ，１７Ｓ）−１１，１７−ジヒドロキシ−１０，１３−ジメチル−３−オキソ−６，７，８，９，１０，１１，１２，１３，１４，１５，１６，１７−ドデカヒドロ−３Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−１７−イル］−２−オキソエチルレラ−７−［４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−３−メチルピペラジン−１−イル］−１−シクロプロピル−６−フルオロ−８−メトキシ−４−オキソ−１，４−ジヒドロキノリン−３−カルボキシラート、
２−［（８Ｒ，９Ｒ，１０Ｓ，１１Ｒ，１３Ｒ，１４Ｒ，１７Ｓ）−１１，１７−ジヒドロキシ−１０，１３−ジメチル−３−オキソ−２，３，６，７，８，９，１０，１１，１２，１３，１４，１５，１６，１７−テトラデカヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−１７−イル］−２−オキソエチルレラ−７−［４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−３−メチルピペラジン−１−イル］−１−シクロプロピル−６−フルオロ−８−メトキシ−４−オキソ−１，４−ジヒドロキノリン−３−カルボキシラート、
２−［（８Ｒ，９Ｓ，１０Ｒ，１１Ｒ，１３Ｒ，１４Ｒ，１６Ｓ，１７Ｓ）−９−フルオロ−１１，１７−ジヒドロキシ−１０，１３，１６−トリメチル−３−オキソ−６，７，８，９，１０，１１，１２，１３，１４，１５，１６，１７−ドデカヒドロ−３Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−１７−イル］−２−オキソエチルレラ−７−［４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−３−メチルピペラジン−１−イル］−１−シクロプロピル−６−フルオロ−８−メトキシ−４−オキソ−１，４−ジヒドロキノリン−３−カルボキシラート、および
２−［（８Ｒ，９Ｓ，１０Ｒ，１１Ｒ，１３Ｒ，１４Ｒ，１６Ｒ，１７Ｓ）−９−フルオロ−１１，１７−ジヒドロキシ−１０，１３，１６−トリメチル−３−オキソ−６，７，８，９，１０，１１，１２，１３，１４，１５，１６，１７−ドデカヒドロ−３Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−１７−イル］−２−オキソエチルレラ−７−［４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−３−メチルピペラジン−１−イル］−１−シクロプロピル−６−フルオロ−８−メトキシ−４−オキソ−１，４−ジヒドロキノリン−３−カルボキシラート
から選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項５】
１つの共有結合を介して直接結合する１つの抗生物質部分および１つのステロイド部分を含む治療有効量の複合薬を含む医薬組成物を哺乳類動物の眼へ投与して、それにより前記共有結合は前記抗生物質および前記ステロイドを生じるためにインビボで分解し、かつこの中で前記結合はエステル結合またはアミド結合であることを含む方法であって、前記眼に影響する細菌感染または炎症の治療に有効である、前記方法。
【請求項６】
前記細菌感染は、結膜炎、角膜炎、眼瞼炎、眼内炎、涙嚢炎、麦粒腫、角膜潰瘍、前部眼瞼炎、後部眼瞼炎、マイボーム腺機能不全、眼球乾燥病（乾性角結膜炎）眼痛、眼の手術後の眼痛および炎症、細菌性結膜炎、前部ぶどう膜炎、術後炎症、アレルギー性結膜炎などの眼瞼結膜および眼球結膜、角膜、ならびに眼球前部の炎症性容態、酒さ、眼球乾燥症、眼瞼炎、眼内炎、マイボーム腺機能不全、点状表層角膜症、帯状ヘルペス角膜炎、虹彩炎、毛様体炎、選択された感染性結膜炎、化学的照射由来の角膜損傷、または熱傷、外来体の侵入、ならびにアレルギーから選択される、請求項５に記載の方法。
【請求項７】
前記哺乳類動物はヒトである、請求項５に記載の方法。
【請求項８】
前記抗生物質および前記ステロイドを生じるようインビボで分解する、エステル結合またはアミド結合である互いに対する１つの共有結合を介して直接結合する１つの抗生物質部分および１つのステロイド部分を含む複合薬を含む医薬組成物であって、局所点眼投与のために製剤化される、前記医薬組成物。
【請求項９】
１つのガチフロキサシン部分ならびにデキサメタゾン、ベタメタゾン、トリアムシノロンアセトニド、プレドニゾロンおよびヒドロコルチゾンから選択される１つのステロイド部分を含む、請求項１に記載の複合化合物。
【請求項１０】
１つのベシフロキサシン部分ならびにデキサメタゾン、ベタメタゾン、トリアムシノロンアセトニド、プレドニゾロンおよびヒドロコルチゾンから選択される１つのステロイド部分を含む、請求項１に記載の複合化合物。
【請求項１１】
１つのレボフロキサシン部分ならびにデキサメタゾン、ベタメタゾン、トリアムシノロンアセトニド、プレドニゾロンおよびヒドロコルチゾンから選択される１つのステロイド部分を含む、請求項１に記載の複合化合物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
（関連出願）
本出願は、その開示が全体として参照により本明細書に組み込まれる２０１３年３月８日に出願の米国仮特許出願シリアル番号第６１／７７５，１６１号の利益を請求する。
【０００２】
（本発明の分野）
本発明は、ステロイド薬への抗生物質の直接的な結合によって形成される新規の単一薬実体を説明する。眼への局所的適用の際に、単一薬実体は、個々の薬剤を放出するための酵素開裂および／または加水分解開裂を受ける。前記抗生物質部分は前記ステロイド部分へ直接結合している。
【発明の概要】
【０００３】
抗生物質に対する細菌耐性を高めることに起因して、抗生物質化合物についての定常的な需要がある。コドラッグ、プロドラッグ、または複合薬とも呼ばれる共役体薬は、１つの単一の化学実体内に２つ以上の異なるまたは同じ薬剤を含み、この中で各薬剤は、前記薬剤が直接結合できる、開裂可能かつ生物学的に不安定な適切な化学的官能性を含有する。
【０００４】
本明細書に開示される複合化合物の抗生物質部分およびステロイド部分は、共有結合を介して互いに結合し、それにより前記結合は、個々の抗生物質および個々のステロイドを生じるようインビボで分解するようになっている。各結合は、結合部位の性質に応じたアミド結合またはエステル結合である。
【０００５】
適切な構造設計によって、各薬剤の放出を制御することは可能であることがある。前記薬剤が化学的に結合している場合、結果として生じる複合体は通常、個々の親薬剤と比較して異なる物理化学的特性を有し、このことは、前記薬剤の物理的混合物の送達と比較した場合、送達について優れた特性を提供することがある。
【０００６】
これらの共有結合の分解は一般的に、加水分解によってまたは関連反応によって対応する酸またはアルコールを生じる。インビボで分解する化合物は、請求した化合物の代謝過程におけるいくつかの地点で活性のあるステロイド薬および活性のある抗生物質薬を生じる。多くの場合、第一のエステル結合の開裂は、１つの活性薬を放出し、第二のエステル結合の開裂は、第二の活性薬を放出する。
【図面の簡単な説明】
【０００７】
【図１】図１は、ヒト角膜上皮細胞との２時間のインキュベーション後のエステル結合した複合（親）化合物および加水分解した代謝産物（ステロイドおよび抗生物質）の細胞内取り込みを示す。
【図２】図２は、ウサギにおける０．４％の複合化合物１２の単回局所点眼投与後の濃度−時間特性の下の酵素開裂したプレドニゾロン（ステロイド）およびガチフロキサシン（抗生物質）の面積（曲線下面積0~10時間）の平均±標準誤差を示す。
【発明を実施するための形態】
【０００８】
本発明のハイブリッド薬剤は、眼の細菌感染および抗炎症の治療および予防のための抗生物質およびステロイドの独特な送達を提供する。単一薬実体は、同時に投薬することができ、および各薬剤を個別に適用した場合に洗い出る懸念を排除できるため、各薬剤を個別に適用した場合の同時投薬についての能力および洗浄関係の排除のため、各薬剤の個々の投薬に対して有利である。
【０００９】
本発明の複合薬は、抗菌活性および抗炎症性活性を有し、かつ単一療法における広範な範囲の活性で抗菌薬および抗炎症性薬の効果を生じることのできる非常に有用な化合物を有する。
【００１０】
抗生物質／ステロイド複合薬の使用は、感染の危険性が高い場合または潜在的に危険な数の細菌が眼に存在する予想がある場合に必要とされる。前記組成物の抗炎症性成分は、眼組織に対する身体的外傷と関連した炎症、細菌感染と関連した炎症および外科手術手技から結果的に生じる炎症を治療する上で有用である。抗生物質およびステロイドの組み合わせはまた、細菌感染の高い機会がある術後炎症においても有様である。本発明の組成物はまた、細菌感染の危険性を作る種々の眼科外科手術手技と関連して、予防的に使用することもある。本発明の組成物を用いて治療してもよい眼の容態の他の例には、関連する炎症を有する感染性容態を含み、個々ではステロイドの使用は許容され得、このような容態には、結膜炎、角膜炎、眼瞼炎、眼内炎、涙嚢炎、麦粒腫、角膜潰瘍、前部眼瞼炎、後部眼瞼炎、マイボーム腺機能不全、眼球乾燥病（乾性角結膜炎）眼痛、眼の手術後の眼痛および炎症、細菌性結膜炎、前部ぶどう膜炎、術後炎症、アレルギー性結膜炎などの眼瞼結膜および眼球結膜、角膜、ならびに眼球前部の炎症性容態、酒さ、眼球乾燥症、眼瞼炎、眼内炎、マイボーム腺機能不全、点状表層角膜症、帯状ヘルペス角膜炎、虹彩炎、毛様体炎、選択された感染性結膜炎、化学的照射由来の角膜損傷、または熱傷、外来体の侵入、アレルギー、ならびにこれらの組み合わせを含むがそれらに限定されない。
【００１１】
本発明は、個々の抗生物質およびステロイドを独立して生じるよう共有結合がインビボで分解するように互いに対して前記共有結合を介して個別に結合した１つの抗生物質部分および１つのステロイド部分を含む複合薬に関する。
【００１２】
別の態様において、本発明は、インビボで抗生物質およびステロイド薬へと分解する複合薬に関する。
【００１３】
別の態様において、本発明は、２つの独立した薬剤、すなわち抗生物質およびステロイド薬を放出するようインビボで非対称的に分解する２つの結合を有する複合薬に関する。
【００１４】
本明細書に開示される複合薬は、異なるクラスに属する抗生物質部分、すなわちフルオロキノロン、セファロスポリン、クロラムフェニコール、アミノグリコシド、ペニシリン、エリスロマイシン、マクロライド系抗生物質およびオキサゾリジオノンを含む。
【００１５】
フルオロキノロンには、レボフルオロキサシン、モキシフルオロキサシン、ガチフロキサシン、ゲミフロキサシン、トロバフロキサシン、オフロキサシン、シプロフロキサシン、スパルフロキサシン、グレパフロキサシン、ノルフォキサシン、エノキサシン、ロメフロキサシン、フレロキサシン、トスフロキサシン、プルリフォキサシン、パズフロキサシン、クリナフロキサシン、ガレノキサシン、およびシタフロキサシンを含むが、これらに限定されない。
【００１６】
セファロスポリンには、ロラカルベフ、セファレキシン、セフロキシム、セフトリアキソン、セフラキシム、セフチゾキシム、セフチブテン、セフタジジム、セフプロジル、セフポドキシム、セフォキシチン、セフォテタン、セフォタキシム、セフォペラゾン、セフィキシム、セフェピム、セフジトレン、セフジニル、セフォペラキソン、モキサラクタム、セファゾリン、セファマンドール、セファドロキシル、セファクロル、セファロチン、セフラジン、セファセトリル、およびセファロチンを含むが、これらに限定されない。
【００１７】
アミノグリコシドには、トブラマイシン、ストレプトマイシン、ゲンタマイシン、カナマイシン、アミカシンおよびネチルマイシンを含むが、これらに限定されない。
【００１８】
ペニシリンには、ペニシリンＧ、チカルシリン、メチシリン、フェンチシリン、クロキサシリン、ジクロキサシリン、ナフシリン、オキサシリンを含むが、これらに限定されない。
【００１９】
マクロライド系抗生物質には、エリスロマイシンおよびアジスロマイシンを含むが、これらに限定されない。
【００２０】
オキサゾリジノンにはリネゾリドを含むが、これに限定されない。
【００２１】
別の実施形態において、本明細書に開示される化合物は、レボフロキサシン、モキシフロキサシン、ガチフロキサシン、ゲミフロキサシン、トロバフロキサシン、オフロキサシン、シプロフロキサシン、スパルフロキサシン、グレパフロキサシン、ノルフォキサシン、エノキサシン、ロメフロキサシン、フレロキサシン、トスフロキサシン、プルリフロキサシン、パズフロキサシン、クリナフロキサシン、ガレノキサシン、シタフロキサシン、ロラカルベフ、セファレキシン、セフロキシム、セフトリアキソン、セフタキシム、セフチゾキシム、セフチブテン、セフタジジム、セフプロジル、セフポドキシム、セフォキシチン、セフォテタン、セフォタキシム、セフォペラゾン、セフィキシム、セフェピム、セフジトレン、セフジニル、セフォペラキソン、モキサラクタム、セファゾリン、セファマンドール、セファドロキシル、セファクロル、セファロチン、セフラジン、セファセトリル、セファロチン、クロラムフェニコール、トブラマイシン、ストレプトマイシン、ゲンタマイシン、カナマイシン、アミカシン、ネチルマイシン、ペニシリンＧ、チカルシリン、メチシリン、フェニチシリン、クロキサシリン、ジクロキサシリン、ナフシリン、オキサシリン、エリスロマイシンおよびアジスロマイシンから選択される少なくとも２つの抗生物質薬部分を含む。
【００２２】
別の実施形態において、本明細書に開示される複合化合物は、デキサメタゾン、ベタメタゾン、トリアムシノロン、アセトニド、プレドニゾロンおよびヒドロコルチゾンから選択されるステロイド部分を含む。
【００２３】
別の実施形態において、本明細書に開示される化合物は、レボフロキサシン、モキシフロキサシン、ガチフロキサシン、ゲミフロキサシン、トロバフロキサシン、オフロキサシン、シプロフロキサシン、スパルフロキサシン、グレパフロキサシン、ノルフォキサシン、エノキサシン、ロメフロキサシン、フレロキサシン、トスフロキサシン、プルリフロキサシン、パズフロキサシン、クリナフロキサシン、ガレノキサシン、シタフロキサシン、ロラカルベフ、セファレキシン、セフロキシム、セフトリアキソン、セフタキシム、セフチゾキシム、セフチブテン、セフタジジム、セフプロジル、セフポドキシム、セフォキシチン、セフォテタン、セフォタキシム、セフォペラゾン、セフィキシム、セフェピム、セフジトレン、セフジニル、セフォペラキソン、モキサラクタム、セファゾリン、セファマンドール、セファドロキシル、セファクロル、セファロチン、セフラジン、セファセトリル、セファロチン、クロラムフェニコール、トブラマイシン、ストレプトマイシン、ゲンタマイシン、カナマイシン、アミカシン、ネチルマイシン、ペニシリンＧ、チカルシリン、メチシリン、フェンチシリン、クロキサシリン、ジクロキサシリン、ナフシリンおよびオキサシリンから選択される少なくとも1つの抗生物質部分、ならびにデキサメタゾン、ベタメタゾン、トリアムシノロン、アセトニド、プレドニゾロンおよびヒドロコルチゾンから選択される少なくとも１つのステロイド部分を含む。
【００２４】
別の実施形態において、本明細書に開示される複合化合物は、プロドラッグ部分ならびにレボフロキサシン、モキシフロキサシン、ガチフロキサシン、ゲミフロキサシン、トロバフロキサシン、オフロキサシン、シプロフロキサシン、スパルフロキサシン、グレパフロキサシン、ノルフォキサシン、エノキサシン、ロメフロキサシン、フレロキサシン、トスフロキサシン、プルリフロキサシン、パズフロキサシン、クリナフロキサシン、ガレノキサシン、シタフロキサシン、ロラカルベフ、セファレキシン、セフロキシム、セフトリアキソン、セフタキシム、セフチゾキシム、セフチブテン、セフタジジム、セフプロジル、セフポドキシム、セフォキシチン、セフォテタン、セフォタキシム、セフォペラゾン、セフィキシム、セフェピム、セフジトレン、セフジニル、セフォペラキソン、モキサラクタム、セファゾリン、セファマンドール、セファドロキシル、セファクロル、セファロチン、セフラジン、セファセトリル、セファロチン、クロラムフェニコール、トブラマイシン、ストレプトマイシン、ゲンタマイシン、カナマイシン、アミカシン、ネチルマイシン、ペニシリンＧ、チカルシリン、メチシリン、フェンチシリン、クロキサシリン、ジクロキサシリン、ナフシリンおよびオキサシリンから選択される少なくとも１つの抗生物質部分を含む。
【００２５】
別の実施形態において、本明細書に開示される複合化合物は、少なくとも１つのプロドラッグ部分ならびにレボフロキサシン、モキシフロキサシン、ガチフロキサシン、ゲミフロキサシン、トロバフロキサシン、オフロキサシン、シプロフロキサシン、スパルフロキサシン、グレパフロキサシン、ノルフォキサシン、エノキサシン、ロメフロキサシン、フレロキサシン、トスフロキサシン、プルリフロキサシン、パズフロキサシン、クリナフロキサシン、ガレノキサシン、シタフロキサシン、ロラカルベフ、セファレキシン、セフロキシム、セフトリアキソン、セフタキシム、セフチゾキシム、セフチブテン、セフタジジム、セフプロジル、セフポドキシム、セフォキシチン、セフォテタン、セフォタキシム、セフォペラゾン、セフィキシム、セフェピム、セフジトレン、セフジニル、セフォペラキソン、モキサラクタム、セファゾリン、セファマンドール、セファドロキシル、セファクロル、セファロチン、セフラジン、セファセトリル、セファロチン、クロラムフェニコール、トブラマイシン、ストレプトマイシン、ゲンタマイシン、カナマイシン、アミカシン、ネチルマイシン、ペニシリンＧ、チカルシリン、メチシリン、フェンチシリン、クロキサシリン、ジクロキサシリン、ナフシリンおよびオキサシリンから選択される少なくとも１つの抗生物質部分ならびにデキサメタゾン、ベタメタゾン、トリアムシノロンアセトニド、プレドニゾロンおよびヒドロコルチゾンから選択される１つのステロイド部分を含む。
【００２６】
別の態様において、本発明は、２つの別個の共有結合を介して結合する少なくとも１つの抗生物質部分および１つのステロイド部分を含む治療有効量の複合薬を含む医薬組成物を哺乳類動物の眼へ投与することを含んで、この中で前記共有結合は抗生物質およびステロイドを生じるためにインビボで分解し、この中で各結合はエステル結合またはアミド結合である方法を提供し、この中で前記方法は、前記眼に影響する細菌感染または炎症の治療に有効である。
【００２７】
別の態様において、本発明は、細菌感染が結膜炎、角膜炎、眼瞼炎、眼内炎、涙嚢炎、麦粒腫、角膜潰瘍、前部眼瞼炎、後部眼瞼炎、マイボーム腺機能不全、眼球乾燥病（乾性角結膜炎）眼痛、眼の手術後の眼痛および炎症、細菌性結膜炎、前部ぶどう膜炎、術後炎症、アレルギー性結膜炎などの眼瞼結膜および眼球結膜、角膜、ならびに眼球前部の炎症性容態、酒さ、眼球乾燥症、眼瞼炎、眼内炎、マイボーム腺機能不全、点状表層角膜症、帯状ヘルペス角膜炎、虹彩炎、毛様体炎、選択された感染性結膜炎、化学的照射由来の角膜損傷、または熱傷、外来体の侵入、ならびにアレルギーから選択される方法を提供する。
【００２８】
別の態様において、本発明は、１つの共有結合を介して結合する少なくとも１つの抗生物質部分および１つのステロイド部分を含む治療有効量の複合薬を含む医薬組成物をヒトの眼へ投与することを含んで、この中で前記共有結合は抗生物質およびステロイドを生じるためにインビボで分解し、この中で各結合はエステル結合またはアミド結合である方法を提供し、この中で前記方法は、前記眼に影響する細菌感染または炎症の治療に有効である。
【００２９】
別の態様において、本発明は、共有結合が抗生物質部分およびステロイド部分を生じるようインビボで分解する２つの別個の前記共有結合を介して互いに結合しかつ、この中で各結合がエステル結合またはアミド結合である抗生物質部分およびステロイドを含む複合薬を含む医薬組成物を提供し、この中で前記医薬組成物は、局所的点眼投与のために製剤化される。
【００３０】
結合形成部位の依存で、抗生物質部分は、以下のスキーム
2016510750.tif 000003
に示すように、ステロイド部分へのエステル結合を介して結合することができる。
【００３１】
さらに、本明細書に開示される化合物は、表１から選択されるプロドラッグ部分を含む。
表１
2016510750.tif 000004
2016510750.tif 000005
【００３２】
本発明の化合物を表２に示す。
表２
2016510750.tif 000006
2016510750.tif 000007
2016510750.tif 000008
2016510750.tif 000009
2016510750.tif 000010
2016510750.tif 000011
2016510750.tif 000012
2016510750.tif 000013
2016510750.tif 000014
2016510750.tif 000015
【００３３】
別の実施形態において、本明細書に開示される化合物は、
２−［（８Ｒ，９Ｓ，１０Ｒ，１１Ｒ，１３Ｒ，１４Ｒ，１６Ｒ，１７Ｓ）−９−フルオロ−１１，１７−ジヒドロキシ−１０，１３，１６−トリメチル−３−オキソ−６，７，８，９，１０，１１，１２，１３，１４，１５，１６，１７−ドデカヒドロ−３Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−１７−イル］−２−オキソエチルレラ−１−シクロプロピル−６−フルオロ−８−メトキシ−７−（３−メチルピペラジン−１−イル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロキノリン−３−カルボキシラート、
２−［（８Ｒ，９Ｓ，１０Ｒ，１１Ｒ，１３Ｒ，１４Ｒ，１６Ｒ，１７Ｓ）−９−フルオロ−１１，１７−ジヒドロキシ−１０，１３，１６−トリメチル−３−オキソ−６，７，８，９，１０，１１，１２，１３，１４，１５，１６，１７−ドデカヒドロ−３Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−１７−イル］−２−オキソエチルレラ−１−シクロプロピル−６−フルオロ−８−メトキシ−７−｛３−メチル−４−［（５−メチル−２−オキソ−１，３−ジオキソール−４−イル）メチル］ピペラジン−１−イル｝−４−オキソ−１，４−ジヒドロキノリン−３−カルボキシラート、
２−［（８Ｒ，９Ｓ，１０Ｒ，１１Ｒ，１３Ｒ，１４Ｒ，１６Ｒ，１７Ｓ）−９−フルオロ−１１，１７−ジヒドロキシ−１０，１３，１６−トリメチル−３−オキソ−６，７，８，９，１０，１１，１２，１３，１４，１５，１６，１７−ドデカヒドロ−３Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−１７−イル］−２−オキソエチルレラ−７−（４−｛［（アセチルオキシ）メトキシ］カルボニル｝−３−メチルピペラジン−１−イル）−１−シクロプロピル−６−フルオロ−８−メトキシ−４−オキソ−１，４−ジヒドロキノリン−３−カルボキシラート、
２−［（８Ｒ，９Ｓ，１０Ｒ，１１Ｒ，１３Ｒ，１４Ｒ，１６Ｒ，１７Ｓ）−９−フルオロ−１１，１７−ジヒドロキシ−１０，１３，１６−トリメチル−３−オキソ−６，７，８，９，１０，１１，１２，１３，１４，１５，１６，１７−ドデカヒドロ−３Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−１７−イル］−２−オキソエチルレラ−７−（４−｛［１−（アセチルオキシ）エトキシ］カルボニル｝−３−メチルピペラジン−１−イル）−１−シクロプロピル−６−フルオロ−８−メトキシ−４−オキソ−１，４−ジヒドロキノリン−３−カルボキシラート、
２−［（８Ｒ，９Ｓ，１０Ｒ，１１Ｒ，１３Ｒ，１４Ｒ，１６Ｒ，１７Ｓ）−１７−（アセチルオキシ）−９−フルオロ−１１−ヒドロキシ−１０，１３，１６−トリメチル−３−オキソ−６，７，８，９，１０，１１，１２，１３，１４，１５，１６，１７−ドデカヒドロ−３Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−１７−イル］−２−オキソエチルレラ−１−シクロプロピル−６−フルオロ−８−メトキシ−７−（３−メチルピペラジン−１−イル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロキノリン−３−カルボキシラート、
２−［（８Ｒ，９Ｓ，１０Ｒ，１１Ｒ，１３Ｒ，１４Ｒ，１６Ｒ，１７Ｓ）−１７−（ブタノイルオキシ）−９−フルオロ−１１−ヒドロキシ−１０，１３，１６−トリメチル−３−オキソ−６，７，８，９，１０，１１，１２，１３，１４，１５，１６，１７−ドデカヒドロ−３Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−１７−イル］−２−オキソエチルレラ−１−シクロプロピル−６−フルオロ−８−メトキシ−７−（３−メチルピペラジン−１−イル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロキノリン−３−カルボキシラート、
２−［（８Ｒ，９Ｓ，１０Ｒ，１１Ｒ，１３Ｒ，１４Ｒ，１６Ｒ，１７Ｓ）−９−フルオロ−１１，１７−ジヒドロキシ−１０，１３，１６−トリメチル−３−オキソ−６，７，８，９，１０，１１，１２，１３，１４，１５，１６，１７−ドデカヒドロ−３Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−１７−イル］−２−オキソエチルレラ−７−［４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−３−メチルピペラジン−１−イル］−１−シクロプロピル−６−フルオロ−８−メトキシ−４−オキソ−１，４−ジヒドロキノリン−３−カルボキシラート
など、ガチフロキサシンおよびベタメタゾンを含む。
【００３４】
別の実施形態において、本明細書に開示される化合物は、
２−［（８Ｒ，９Ｓ，１０Ｒ，１１Ｒ，１３Ｒ，１４Ｒ，１６Ｓ，１７Ｓ）−９−フルオロ−１１，１７−ジヒドロキシ−１０，１３，１６−トリメチル−３−オキソ−６，７，８，９，１０，１１，１２，１３，１４，１５，１６，１７−ドデカヒドロ−３Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−１７−イル］−２−オキソエチルレラ−１−シクロプロピル−６−フルオロ−８−メトキシ−７−（３−メチルピペラジン−１−イル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロキノリン−３−カルボキシラート、
２−［（８Ｒ，９Ｓ，１０Ｒ，１１Ｒ，１３Ｒ，１４Ｒ，１６Ｓ，１７Ｓ）−９−フルオロ−１１，１７−ジヒドロキシ−１０，１３，１６−トリメチル−３−オキソ−６，７，８，９，１０，１１，１２，１３，１４，１５，１６，１７−ドデカヒドロ−３Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−１７−イル］−２−オキソエチルレラ−１−シクロプロピル−６−フルオロ−８−メトキシ−７−｛３−メチル−４−［（５−メチル−２−オキソ−１，３−ジオキソール−４−イル）メチル］ピペラジン−１−イル｝−４−オキソ−１，４−ジヒドロキノリン−３−カルボキシラート、
２−［（８Ｒ，９Ｓ，１０Ｒ，１１Ｒ，１３Ｒ，１４Ｒ，１６Ｓ，１７Ｓ）−９−フルオロ−１１，１７−ジヒドロキシ−１０，１３，１６−トリメチル−３−オキソ−６，７，８，９，１０，１１，１２，１３，１４，１５，１６，１７−ドデカヒドロ−３Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−１７−イル］−２−オキソエチルレラ−７−（４−｛［１−（アセチルオキシ）エトキシ］カルボニル｝−３−メチルピペラジン−１−イル）−１−シクロプロピル−６−フルオロ−８−メトキシ−４−オキソ−１，４−ジヒドロキノリン−３−カルボキシラート、
２−［（８Ｒ，９Ｓ，１０Ｒ，１１Ｒ，１３Ｒ，１４Ｒ，１６Ｓ，１７Ｓ）−１７−（ブタノイルオキシ）−９−フルオロ−１１−ヒドロキシ−１０，１３，１６−トリメチル−３−オキソ−６，７，８，９，１０，１１，１２，１３，１４，１５，１６，１７−ドデカヒドロ−３Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−１７−イル］−２−オキソエチルレラ−１−シクロプロピル−６−フルオロ−８−メトキシ−７−（３−メチルピペラジン−１−イル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロキノリン−３−カルボキシラート、
２−［（８Ｒ，９Ｓ，１０Ｒ，１１Ｒ，１３Ｒ，１４Ｒ，１６Ｓ，１７Ｓ）−９−フルオロ−１１，１７−ジヒドロキシ−１０，１３，１６−トリメチル−３−オキソ−６，７，８，９，１０，１１，１２，１３，１４，１５，１６，１７−ドデカヒドロ−３Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−１７−イル］−２−オキソエチルレラ−１−シクロプロピル−６−フルオロ−８−メトキシ−７−（３−メチル−４−｛［（５−メチル−２−オキソ−１，３−ジオキソール−４−イル）メトキシ］カルボニル｝ピペラジン−１−イル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロキノリン−３−カルボキシラート、
２−［（８Ｒ，９Ｓ，１０Ｒ，１１Ｒ，１３Ｒ，１４Ｒ，１６Ｓ，１７Ｓ）−９−フルオロ−１１，１７−ジヒドロキシ−１０，１３，１６−トリメチル−３−オキソ−６，７，８，９，１０，１１，１２，１３，１４，１５，１６，１７−ドデカヒドロ−３Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−１７−イル］−２−オキソエチルレラ−７−［４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−３−メチルピペラジン−１−イル］−１−シクロプロピル−６−フルオロ−８−メトキシ−４−オキソ−１，４−ジヒドロキノリン−３−カルボキシラート
など、ガチフロキサシンおよびデキサメタゾンを含む。
【００３５】
別の実施形態において、本明細書に開示される化合物は、
２−［（８Ｒ，９Ｒ，１０Ｓ，１１Ｒ，１３Ｒ，１４Ｒ，１７Ｓ）−１１，１７−ジヒドロキシ−１０，１３−ジメチル−３−オキソ−６，７，８，９，１０，１１，１２，１３，１４，１５，１６，１７−ドデカヒドロ−３Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−１７−イル］−２−オキソエチルレラ−１−シクロプロピル−６−フルオロ−８−メトキシ−７−（３−メチルピペラジン−１−イル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロキノリン−３−カルボキシラート、
２−［（８Ｒ，９Ｒ，１０Ｓ，１１Ｒ，１３Ｒ，１４Ｒ，１７Ｓ）−１１，１７−ジヒドロキシ−１０，１３−ジメチル−３−オキソ−６，７，８，９，１０，１１，１２，１３，１４，１５，１６，１７−ドデカヒドロ−３Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−１７−イル］−２−オキソエチルレラ−１−シクロプロピル−６−フルオロ−８−メトキシ−７−｛３−メチル−４−［（５−メチル−２−オキソ−１，３−ジオキソール−４−イル）メチル］ピペラジン−１−イル｝−４−オキソ−１，４−ジヒドロキノリン−３−カルボキシラート、
２−［（８Ｒ，１０Ｓ，１１Ｒ，１３Ｒ，１４Ｒ，１７Ｓ）−１１，１７−ジヒドロキシ−１０，１３−ジメチル−３−オキソ−６，７，８，９，１０，１１，１２，１３，１４，１５，１６，１７−ドデカヒドロ−３Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−１７−イル］−２−オキソエチルレラ−７−（４−｛［（アセチルオキシ）メトキシ］カルボニル｝−３−メチルピペラジン−１−イル）−１−シクロプロピル−６−フルオロ−８−メトキシ−４−オキソ−１，４−ジヒドロキノリン−３−カルボキシラート、
２−［（８Ｒ，９Ｒ，１０Ｓ，１１Ｒ，１３Ｒ，１４Ｒ，１７Ｓ）−１１，１７−ジヒドロキシ−１０，１３−ジメチル−３−オキソ−６，７，８，９，１０，１１，１２，１３，１４，１５，１６，１７−ドデカヒドロ−３Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−１７−イル］−２−オキソエチルレラ−７−（４−｛［１−（アセチルオキシ）エトキシ］カルボニル｝−３−メチルピペラジン−１−イル）−１−シクロプロピル−６−フルオロ−８−メトキシ−４−オキソ−１，４−ジヒドロキノリン−３−カルボキシラート、
２−［（８Ｒ，１０Ｓ，１１Ｒ，１３Ｒ，１４Ｒ，１７Ｓ）−１７−（ブタノイルオキシ）−１１−ヒドロキシ−１０，１３−ジメチル−３−オキソ−６，７，８，９，１０，１１，１２，１３，１４，１５，１６，１７−ドデカヒドロ−３Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−１７−イル］−２−オキソエチルレラ−１−シクロプロピル−６−フルオロ−８−メトキシ−７−（３−メチルピペラジン−１−イル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロキノリン−３−カルボキシラート、
２−｛（８Ｒ，１０Ｓ，１１Ｒ，１３Ｒ，１４Ｒ，１７Ｓ）−１１−ヒドロキシ−１０，１３−ジメチル−３−オキソ−１７−［（フェニルカルボニル）オキシ］−６，７，８，９，１０，１１，１２，１３，１４，１５，１６，１７−ドデカヒドロ−３Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−１７−イル｝−２−オキソエチルレラ−１−シクロプロピル−６−フルオロ−８−メトキシ−７−（３−メチルピペラジン−１−イル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロキノリン−３−カルボキシラート、
２−［（８Ｒ，９Ｒ，１０Ｓ，１１Ｒ，１３Ｒ，１４Ｒ，１７Ｓ）−１１，１７−ジヒドロキシ−１０，１３−ジメチル−３−オキソ−６，７，８，９，１０，１１，１２，１３，１４，１５，１６，１７−ドデカヒドロ−３Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−１７−イル］−２−オキソエチルレラ−１−シクロプロピル−６−フルオロ−８−メトキシ−７−（３−メチル−４−｛［（５−メチル−２−オキソ−１，３−ジオキソール−４−イル）メトキシ］カルボニル｝ピペラジン−１−イル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロキノリン−３−カルボキシラート、
２−［（１０Ｒ，１１Ｓ，１３Ｓ，１７Ｒ）−１１，１７−ジヒドロキシ−１０，１３−ジメチル−３−オキソ−６，７，８，９，１０，１１，１２，１３，１４，１５，１６，１７−ドデカヒドロ−３Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−１７−イル］−２−オキソエチルレラ−７−［４−（２−アミノ−３−メチルブタノイル）−３−メチルピペラジン−１−イル］−１−シクロプロピル−６−フルオロ−８−メトキシ−４−オキソ−１，４−ジヒドロキノリン−３−カルボキシラート、
レラ−（２Ｒ）−２−アミノ−４−｛４−［１−シクロプロピル−３−（｛２−［（８Ｒ，９Ｒ，１０Ｓ，１１Ｒ，１３Ｒ，１４Ｒ，１７Ｓ）−１１，１７−ジヒドロキシ−１０，１３−ジメチル−３−オキソ−６，７，８，９，１０，１１，１２，１３，１４，１５，１６，１７−ドデカヒドロ−３Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−１７−イル］−２−オキソエトキシ｝カルボニル）−６−フルオロ−８−メトキシ−４−オキソ−１，４−ジヒドロキノリン−７−イル］−２−メチルピペラジン−１−イル｝−４−オキソブタン酸、
２−［（８Ｒ，９Ｒ，１０Ｓ，１１Ｒ，１３Ｒ，１４Ｒ，１７Ｓ）−１１，１７−ジヒドロキシ−１０，１３−ジメチル−３−オキソ−６，７，８，９，１０，１１，１２，１３，１４，１５，１６，１７−ドデカヒドロ−３Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−１７−イル］−２−オキソエチルレラ−７−（４−｛２−［（２−アミノ−３−メチルブタノイル）アミノ］−３−メチルブタノイル｝−３−メチルピペラジン−１−イル）−１−シクロプロピル−６−フルオロ−８−メトキシ−４−オキソ−１，４−ジヒドロキノリン−３−カルボキシラート、
レラ−２−アミノ−５−｛［（｛４−［１−シクロプロピル−３−（｛２−［（８Ｒ，９Ｒ，１０Ｓ，１１Ｒ，１３Ｒ，１４Ｒ，１７Ｓ）−１１，１７−ジヒドロキシ−１０，１３−ジメチル−３−オキソ−６，７，８，９，１０，１１，１２，１３，１４，１５，１６，１７−ドデカヒドロ−３Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−１７−イル］−２−オキソエトキシ｝カルボニル）−６−フルオロ−８−メトキシ−４−オキソ−１，４−ジヒドロキノリン−７−イル］−２−メチルピペラジン−１−イル｝カルボニル）オキシ］メトキシ｝−５−オキソペンタン酸、
２−［（８Ｒ，９Ｒ，１０Ｓ，１１Ｒ，１３Ｒ，１４Ｒ，１７Ｓ）−１１，１７−ジヒドロキシ−１０，１３−ジメチル−３−オキソ−６，７，８，９，１０，１１，１２，１３，１４，１５，１６，１７−ドデカヒドロ−３Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−１７−イル］−２−オキソエチルレラ−７−（４−｛［（｛２−［（２−アミノ−３−メチルブタノイル）アミノ］−３−メチルブタノイル｝オキシ）メトキシ］カルボニル｝−３−メチルピペラジン−１−イル）−１−シクロプロピル−６−フルオロ−８−メトキシ−４−オキソ−１，４−ジヒドロキノリン−３−カルボキシラート、
２−［（８Ｒ，９Ｒ，１０Ｓ，１１Ｒ，１３Ｒ，１４Ｒ，１７Ｓ）−１１，１７−ジヒドロキシ−１０，１３−ジメチル−３−オキソ−６，７，８，９，１０，１１，１２，１３，１４，１５，１６，１７−ドデカヒドロ−３Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−１７−イル］−２−オキソエチルレラ−７−［４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−３−メチルピペラジン−１−イル］−１−シクロプロピル−６−フルオロ−８−メトキシ−４−オキソ−１，４−ジヒドロキノリン−３−カルボキシラート
など、ガチフロキサシンおよびプレドニゾロンを含む。
【００３６】
別の実施形態において、本明細書に開示される化合物は、
２−［（８Ｒ，９Ｒ，１０Ｓ，１１Ｒ，１３Ｒ，１４Ｒ，１７Ｓ）−１１，１７−ジヒドロキシ−１０，１３−ジメチル−３−オキソ−２，３，６，７，８，９，１０，１１，１２，１３，１４，１５，１６，１７−テトラデカヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−１７−イル］−２−オキソエチルレラ−７−［４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−３−メチルピペラジン−１−イル］−１−シクロプロピル−６−フルオロ−８−メトキシ−４−オキソ−１，４−ジヒドロキノリン−３−カルボキシラート、
２−［（８Ｒ，９Ｒ，１０Ｓ，１１Ｒ，１３Ｒ，１４Ｒ，１７Ｓ）−１１，１７−ジヒドロキシ−１０，１３−ジメチル−３−オキソ−２，３，６，７，８，９，１０，１１，１２，１３，１４，１５，１６，１７−テトラデカヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−１７−イル］−２−オキソエチルレラ−１−シクロプロピル−６−フルオロ−８−メトキシ−７−（３−メチルピペラジン−１−イル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロキノリン−３−カルボキシラート、
２−［（８Ｒ，１０Ｓ，１１Ｒ，１３Ｒ，１４Ｒ，１７Ｓ）−１１，１７−ジヒドロキシ−１０，１３−ジメチル−３−オキソ−２，３，６，７，８，９，１０，１１，１２，１３，１４，１５，１６，１７−テトラデカヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−１７−イル］−２−オキソエチルレラ−１−シクロプロピル−６−フルオロ−８−メトキシ−７−｛３−メチル−４−［（５−メチル−２−オキソ−１，３−ジオキソール−４−イル）メチル］ピペラジン−１−イル｝−４−オキソ−１，４−ジヒドロキノリン−３−カルボキシラート、
２−［（１０Ｒ，１１Ｓ，１３Ｓ，１７Ｒ）−１１，１７−ジヒドロキシ−１０，１３−ジメチル−３−オキソ−２，３，６，７，８，９，１０，１１，１２，１３，１４，１５，１６，１７−テトラデカヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−１７−イル］−２−オキソエチルレラ−７−（４−｛［１−（アセチルオキシ）エトキシ］カルボニル｝−３−メチルピペラジン−１−イル）−１−シクロプロピル−６−フルオロ−８−メトキシ−４−オキソ−１，４−ジヒドロキノリン−３−カルボキシラート、
２−｛（８Ｒ，１０Ｓ，１１Ｒ，１３Ｒ，１４Ｒ，１７Ｓ）−１１−ヒドロキシ−１０，１３−ジメチル−３−オキソ−１７−［（フェニルカルボニル）オキシ］−２，３，６，７，８，９，１０，１１，１２，１３，１４，１５，１６，１７−テトラデカヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−１７−イル｝−２−オキソエチルレラ−１−シクロプロピル−６−フルオロ−８−メトキシ−７−（３−メチルピペラジン−１−イル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロキノリン−３−カルボキシラート、
２−｛（８Ｒ，９Ｒ，１０Ｓ，１１Ｒ，１３Ｒ，１４Ｒ，１７Ｓ）−１１−ヒドロキシ−１０，１３−ジメチル−３−オキソ−１７−［（フェニルカルボニル）オキシ］−２，３，６，７，８，９，１０，１１，１２，１３，１４，１５，１６，１７−テトラデカヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−１７−イル｝−２−オキソエチルレラ−７−（４−｛［１−（アセチルオキシ）エトキシ］カルボニル｝−３−メチルピペラジン−１−イル）−１−シクロプロピル−６−フルオロ−８−メトキシ−４−オキソ−１，４−ジヒドロキノリン−３−カルボキシラート
など、ガチフロキサシンおよびヒドロコルチゾンを含む。
【００３７】
別の実施形態において、本明細書に開示される化合物は、
２−［（４ａＲ，４ｂＳ，５Ｒ，６ａＲ，６ｂＲ，９ａＳ，１０ａＲ，１０ｂＲ）−４ｂ−フルオロ−５−ヒドロキシ−４ａ，６ａ，８，８−テトラメチル−２−オキソ−２，４ａ，４ｂ，５，６，６ａ，９ａ，１０，１０ａ，１０ｂ，１１，１２−ドデカヒドロ−６ｂＨ−ナフト［２’，１’：４，５］インデノ［１，２−ｄ］［１，３］ジオキソール−６ｂ−イル］−２−オキソエチルレラ−７−（４−｛［１−（アセチルオキシ）エトキシ］カルボニル｝−３−メチルピペラジン−１−イル）−１−シクロプロピル−６−フルオロ−８−メトキシ−４−オキソ−１，４−ジヒドロキノリン−３−カルボキシラート、
２−［（４ａＲ，４ｂＳ，５Ｒ，６ａＲ，６ｂＲ，９ａＳ，１０ａＲ，１０ｂＲ）−４ｂ−フルオロ−５−ヒドロキシ−４ａ，６ａ，８，８−テトラメチル−２−オキソ−２，４ａ，４ｂ，５，６，６ａ，９ａ，１０，１０ａ，１０ｂ，１１，１２−ドデカヒドロ−６ｂＨ−ナフト［２’，１’：４，５］インデノ［１，２−ｄ］［１，３］ジオキソール−６ｂ−イル］−２−オキソエチルレラ−１−シクロプロピル−６−フルオロ−８−メトキシ−７−｛３−メチル−４−［（５−メチル−２−オキソ−１，３−ジオキソール−４−イル）メチル］ピペラジン−１−イル｝−４−オキソ−１，４−ジヒドロキノリン−３−カルボキシラート
など、ガチフロキサシンおよびトリアミノシノロンアセトニドを含む。
【００３８】
別の実施形態において、本明細書に開示される化合物は、
２−［（８Ｒ，９Ｓ，１０Ｒ，１１Ｒ，１３Ｒ，１４Ｒ，１６Ｒ，１７Ｓ）−９−フルオロ−１１，１７−ジヒドロキシ−１０，１３，１６−トリメチル−３−オキソ−６，７，８，９，１０，１１，１２，１３，１４，１５，１６，１７−ドデカヒドロ−３Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−１７−イル］−２−オキソエチルレラ−１−シクロプロピル−６−フルオロ−８−メトキシ−７−［（４ａＳ，７ａＳ）−オクタヒドロ−６Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−イル］−４−オキソ−１，４−ジヒドロキノリン−３−カルボキシラート、
２−［（８Ｒ，９Ｓ，１０Ｒ，１１Ｒ，１３Ｒ，１４Ｒ，１６Ｒ，１７Ｓ）−９−フルオロ−１１，１７−ジヒドロキシ−１０，１３，１６−トリメチル−３−オキソ−６，７，８，９，１０，１１，１２，１３，１４，１５，１６，１７−ドデカヒドロ−３Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−１７−イル］−２−オキソエチルレラ−１−シクロプロピル−６−フルオロ−８−メトキシ−７−｛１−［（５−メチル−２−オキソ−１，３−ジオキソール−４−イル）メチル］オクタヒドロ−６Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−イル｝−４−オキソ−１，４−ジヒドロキノリン−３−カルボキシラート、
２−［（８Ｒ，９Ｓ，１０Ｒ，１１Ｒ，１３Ｒ，１４Ｒ，１６Ｒ，１７Ｓ）−９−フルオロ−１１，１７−ジヒドロキシ−１０，１３，１６−トリメチル−３−オキソ−６，７，８，９，１０，１１，１２，１３，１４，１５，１６，１７−ドデカヒドロ−３Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−１７−イル］−２−オキソエチルレラ−７−［（４ａＳ，７ａＳ）−１−｛［（アセチルオキシ）メトキシ］カルボニル｝オクタヒドロ−６Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−イル］−１−シクロプロピル−６−フルオロ−８−メトキシ−４−オキソ−１，４−ジヒドロキノリン−３−カルボキシラート、
２−［（８Ｒ，９Ｓ，１０Ｒ，１１Ｒ，１３Ｒ，１４Ｒ，１６Ｒ，１７Ｓ）−９−フルオロ−１１，１７−ジヒドロキシ−１０，１３，１６−トリメチル−３−オキソ−６，７，８，９，１０，１１，１２，１３，１４，１５，１６，１７−ドデカヒドロ−３Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−１７−イル］−２−オキソエチルレラ−７−［（４ａＳ，７ａＳ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）オクタヒドロ−６Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−イル］−１−シクロプロピル−６−フルオロ−８−メトキシ−４−オキソ−１，４−ジヒドロキノリン−３−カルボキシラート
など、モキシフロキサシンおよびベタメタゾンを含む。
【００３９】
別の実施形態において、本明細書に開示される化合物は、
２−［（８Ｒ，９Ｓ，１０Ｒ，１１Ｒ，１３Ｒ，１４Ｒ，１６Ｓ，１７Ｓ）−９−フルオロ−１１，１７−ジヒドロキシ−１０，１３，１６−トリメチル−３−オキソ−６，７，８，９，１０，１１，１２，１３，１４，１５，１６，１７−ドデカヒドロ−３Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−１７−イル］−２−オキソエチルレラ−１−シクロプロピル−６−フルオロ−８−メトキシ−７−［（４ａＳ，７ａＳ）−オクタヒドロ−６Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−イル］−４−オキソ−１，４−ジヒドロキノリン−３−カルボキシラート、
２−［（８Ｒ，９Ｓ，１０Ｒ，１１Ｒ，１３Ｒ，１４Ｒ，１６Ｓ，１７Ｓ）−９−フルオロ−１１，１７−ジヒドロキシ−１０，１３，１６−トリメチル−３−オキソ−６，７，８，９，１０，１１，１２，１３，１４，１５，１６，１７−ドデカヒドロ−３Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−１７−イル］−２−オキソエチルレラ−１−シクロプロピル−６−フルオロ−８−メトキシ−７−｛１−［（５−メチル−２−オキソ−１，３−ジオキソール−４−イル）メチル］オクタヒドロ−６Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−イル｝−４−オキソ−１，４−ジヒドロキノリン−３−カルボキシラート、
２−［（８Ｒ，９Ｓ，１０Ｒ，１１Ｒ，１３Ｒ，１４Ｒ，１６Ｓ，１７Ｓ）−９−フルオロ−１１，１７−ジヒドロキシ−１０，１３，１６−トリメチル−３−オキソ−６，７，８，９，１０，１１，１２，１３，１４，１５，１６，１７−ドデカヒドロ−３Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−１７−イル］−２−オキソエチルレラ−７−（１−｛［（アセチルオキシ）メトキシ］カルボニル｝オクタヒドロ−６Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−イル）−１−シクロプロピル−６−フルオロ−８−メトキシ−４−オキソ−１，４−ジヒドロキノリン−３−カルボキシラート
など、モキシフロキサシンおよびデキサメタゾンを含む。
【００４０】
別の実施形態において、本明細書に開示される化合物は、
２−［（８Ｒ，９Ｒ，１０Ｓ，１１Ｒ，１３Ｒ，１４Ｒ，１７Ｓ）−１１，１７−ジヒドロキシ−１０，１３−ジメチル−３−オキソ−６，７，８，９，１０，１１，１２，１３，１４，１５，１６，１７−ドデカヒドロ−３Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−１７−イル］−２−オキソエチルレラ−１−シクロプロピル−６−フルオロ−８−メトキシ−７−［（４ａＳ，７ａＳ）−オクタヒドロ−６Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−イル］−４−オキソ−１，４−ジヒドロキノリン−３−カルボキシラート、
２−［（８Ｒ，９Ｒ，１０Ｓ，１１Ｒ，１３Ｒ，１４Ｒ，１７Ｓ）−１１，１７−ジヒドロキシ−１０，１３−ジメチル−３−オキソ−６，７，８，９，１０，１１，１２，１３，１４，１５，１６，１７−ドデカヒドロ−３Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−１７−イル］−２−オキソエチルレラ−１−シクロプロピル−６−フルオロ−８−メトキシ−７−｛１−［（５−メチル−２−オキソ−１，３−ジオキソール−４−イル）メチル］オクタヒドロ−６Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−イル｝−４−オキソ−１，４−ジヒドロキノリン−３−カルボキシラート、
２−［（８Ｒ，９Ｒ，１０Ｓ，１１Ｒ，１３Ｒ，１４Ｒ，１７Ｓ）−１１，１７−ジヒドロキシ−１０，１３−ジメチル−３−オキソ−６，７，８，９，１０，１１，１２，１３，１４，１５，１６，１７−ドデカヒドロ−３Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−１７−イル］−２−オキソエチルレラ−７−（１−｛［（アセチルオキシ）メトキシ］カルボニル｝オクタヒドロ−６Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−イル）−１−シクロプロピル−６−フルオロ−８−メトキシ−４−オキソ−１，４−ジヒドロキノリン−３−カルボキシラート、
２−［（８Ｒ，９Ｒ，１０Ｓ，１１Ｒ，１３Ｒ，１４Ｒ，１７Ｓ）−１１，１７−ジヒドロキシ−１０，１３−ジメチル−３−オキソ−６，７，８，９，１０，１１，１２，１３，１４，１５，１６，１７−ドデカヒドロ−３Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−１７−イル］−２−オキソエチルレラ−７−［（４ａＳ，７ａＳ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）オクタヒドロ−６Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−イル］−１−シクロプロピル−６−フルオロ−８−メトキシ−４−オキソ−１，４−ジヒドロキノリン−３−カルボキシラート
など、モキシフロキサシンおよびプレドニゾロンを含む。
【００４１】
別の実施形態において、本明細書に開示される化合物は、
２−［（８Ｒ，１０Ｓ，１１Ｒ，１３Ｒ，１４Ｒ，１７Ｓ）−１１，１７−ジヒドロキシ−１０，１３−ジメチル−３−オキソ−２，３，６，７，８，９，１０，１１，１２，１３，１４，１５，１６，１７−テトラデカヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−１７−イル］−２−オキソエチルレラ−１−シクロプロピル−６−フルオロ−８−メトキシ−７−［（４ａＳ，７ａＳ）−オクタヒドロ−６Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−イル］−４−オキソ−１，４−ジヒドロキノリン−３−カルボキシラート、
２−［（８Ｒ，９Ｒ，１０Ｓ，１１Ｒ，１３Ｒ，１４Ｒ，１７Ｓ）−１１，１７−ジヒドロキシ−１０，１３−ジメチル−３−オキソ−２，３，６，７，８，９，１０，１１，１２，１３，１４，１５，１６，１７−テトラデカヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−１７−イル］−２−オキソエチルレラ−１−シクロプロピル−６−フルオロ−８−メトキシ−７−｛１−［（５−メチル−２−オキソ−１，３−ジオキソール−４−イル）メチル］オクタヒドロ−６Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−イル｝−４−オキソ−１，４−ジヒドロキノリン−３−カルボキシラート、
２−［（８Ｒ，９Ｒ，１０Ｓ，１１Ｒ，１３Ｒ，１４Ｒ，１７Ｓ）−１１，１７−ジヒドロキシ−１０，１３−ジメチル−３−オキソ−２，３，６，７，８，９，１０，１１，１２，１３，１４，１５，１６，１７−テトラデカヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−１７−イル］−２−オキソエチルレラ−７−（１−｛［（アセチルオキシ）メトキシ］カルボニル｝オクタヒドロ−６Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−イル）−１−シクロプロピル−６−フルオロ−８−メトキシ−４−オキソ−１，４−ジヒドロキノリン−３−カルボキシラート
など、モキシフロキサシンおよびヒドロコルチゾンを含む。
【００４２】
別の実施形態において、本明細書に開示される化合物は、
２−［（４ａＲ，４ｂＳ，５Ｒ，６ａＲ，６ｂＲ，９ａＳ，１０ａＲ，１０ｂＲ）−４ｂ−フルオロ−５−ヒドロキシ−４ａ，６ａ，８，８−テトラメチル−２−オキソ−２，４ａ，４ｂ，５，６，６ａ，９ａ，１０，１０ａ，１０ｂ，１１，１２−ドデカヒドロ−６ｂＨ−ナフト［２’，１’：４，５］インデノ［１，２−ｄ］［１，３］ジオキソール−６ｂ−イル］−２−オキソエチルレラ−１−シクロプロピル−６−フルオロ−８−メトキシ−７−｛１−［（５−メチル−２−オキソ−１，３−ジオキソール−４−イル）メチル］オクタヒドロ−６Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−イル｝−４−オキソ−１，４−ジヒドロキノリン−３−カルボキシラート.
など、モキシフロキサシンおよびトリアミノシノロンアセトニドを含む。
【００４３】
別の実施形態において、本明細書に開示される化合物は、
２−［（８Ｒ，９Ｓ，１０Ｒ，１１Ｒ，１３Ｒ，１４Ｒ，１６Ｒ，１７Ｓ）−９−フルオロ−１１，１７−ジヒドロキシ−１０，１３，１６−トリメチル−３−オキソ−６，７，８，９，１０，１１，１２，１３，１４，１５，１６，１７−ドデカヒドロ−３Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−１７−イル］−２−オキソエチルレラ−７−［（３Ｓ）−３−アミノアゼパン−１−イル］−８−クロロ−１−シクロプロピル−６−フルオロ−４−オキソ−１，４−ジヒドロキノリン−３−カルボキシラート
など、ベシフロキサシンおよびベタメタゾンを含む。
【００４４】
別の実施形態において、本明細書に開示される化合物は、
２−［（８Ｒ，９Ｓ，１０Ｒ，１１Ｒ，１３Ｒ，１４Ｒ，１６Ｓ，１７Ｓ）−９−フルオロ−１１，１７−ジヒドロキシ−１０，１３，１６−トリメチル−３−オキソ−６，７，８，９，１０，１１，１２，１３，１４，１５，１６，１７−ドデカヒドロ−３Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−１７−イル］−２−オキソエチルレラ−７−［（３Ｓ）−３−アミノアゼパン−１−イル］−８−クロロ−１−シクロプロピル−６−フルオロ−４−オキソ−１，４−ジヒドロキノリン−３−カルボキシラート
など、ベシフロキサシンおよびデキサメタゾンを含む。
【００４５】
別の実施形態において、本明細書に開示される化合物は、
２−［（８Ｒ，１０Ｓ，１１Ｒ，１３Ｒ，１４Ｒ，１７Ｓ）−１１，１７−ジヒドロキシ−１０，１３−ジメチル−３−オキソ−６，７，８，９，１０，１１，１２，１３，１４，１５，１６，１７−ドデカヒドロ−３Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−１７−イル］−２−オキソエチルレラ−７−［（３Ｓ）−３−アミノアゼパン−１−イル］−８−クロロ−１−シクロプロピル−６−フルオロ−４−オキソ−１，４−ジヒドロキノリン−３−カルボキシラート
など、ベシフロキサシンおよびプレドニゾロンを含む。
【００４６】
別の実施形態において、本明細書に開示される化合物は、
２−［（８Ｒ，１０Ｓ，１１Ｒ，１３Ｒ，１４Ｒ，１７Ｓ）−１１，１７−ジヒドロキシ−１０，１３−ジメチル−３−オキソ−２，３，６，７，８，９，１０，１１，１２，１３，１４，１５，１６，１７−テトラデカヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−１７−イル］−２−オキソエチルレラ−７−［（３Ｓ）−３−アミノアゼパン−１−イル］−８−クロロ−１−シクロプロピル−６−フルオロ−４−オキソ−１，４−ジヒドロキノリン−３−カルボキシラート
など、ベシフロキサシンおよびヒドロコルチゾンを含む。
【００４７】
別の実施形態において、本明細書に開示される化合物は、
２−［（８Ｒ，９Ｓ，１０Ｒ，１１Ｒ，１３Ｒ，１４Ｒ，１６Ｒ，１７Ｓ）−９−フルオロ−１１，１７−ジヒドロキシ−１０，１３，１６−トリメチル−３−オキソ−６，７，８，９，１０，１１，１２，１３，１４，１５，１６，１７−ドデカヒドロ−３Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−１７−イル］−２−オキソエチルレラ−（３Ｒ）−９−フルオロ−３−メチル−１０−（４−メチルピペラジン−１−イル）−７−オキソ−２，３−ジヒドロ−７Ｈ−［１，４］オキサジノ［２，３，４−ｉｊ］キノリン−６−カルボキシラート
など、ベシフロキサシンおよびレボフロキサシンを含む。
【００４８】
別の実施形態において、本明細書に開示される化合物は、
２−［（８Ｒ，９Ｓ，１０Ｒ，１１Ｒ，１３Ｒ，１４Ｒ，１６Ｓ，１７Ｓ）−９−フルオロ−１１，１７−ジヒドロキシ−１０，１３，１６−トリメチル−３−オキソ−６，７，８，９，１０，１１，１２，１３，１４，１５，１６，１７−ドデカヒドロ−３Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−１７−イル］−２−オキソエチルレラ−（３Ｒ）−９−フルオロ−３−メチル−１０−（４−メチルピペラジン−１−イル）−７−オキソ−２，３−ジヒドロ−７Ｈ−［１，４］オキサジノ［２，３，４−ｉｊ］キノリン−６−カルボキシラート
など、デキサメタゾンおよびレボフロキサシンを含む。
【００４９】
別の実施形態において、本明細書に開示される化合物は、
２−［（８Ｒ，１０Ｓ，１１Ｒ，１３Ｒ，１４Ｒ，１７Ｓ）−１１，１７−ジヒドロキシ−１０，１３−ジメチル−３−オキソ−６，７，８，９，１０，１１，１２，１３，１４，１５，１６，１７−ドデカヒドロ−３Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−１７−イル］−２−オキソエチルレラ−（３Ｒ）−９−フルオロ−３−メチル−１０−（４−メチルピペラジン−１−イル）−７−オキソ−２，３−ジヒドロ−７Ｈ−［１，４］オキサジノ［２，３，４−ｉｊ］キノリン−６−カルボキシラート
など、プレドニゾロンおよびレボフロキサシンを含む。
【００５０】
別の実施形態において、本明細書に開示される化合物は、
２−［（８Ｒ，１０Ｓ，１１Ｒ，１３Ｒ，１４Ｒ，１７Ｓ）−１１，１７−ジヒドロキシ−１０，１３−ジメチル−３−オキソ−２，３，６，７，８，９，１０，１１，１２，１３，１４，１５，１６，１７−テトラデカヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−１７−イル］−２−オキソエチルレラ−（３Ｒ）−９−フルオロ−３−メチル−１０−（４−メチルピペラジン−１−イル）−７−オキソ−２，３−ジヒドロ−７Ｈ−［１，４］オキサジノ［２，３，４−ｉｊ］キノリン−６−カルボキシラート
など、ヒドロコルチゾンおよびレボフロキサシンを含む。
【００５１】
本発明のいくつかの化合物は、前記化合物の構造において少なくとも１つの不斉中心を有する。この不斉中心は、Ｒ配置またはＳ配置で存在してもよく、前記ＲおよびＳの表記は、Ｐｕｒｅ  Ａｐｐｌｉ．Ｃｈｅｍ．（１９７６），４５，１１〜１３に説明される規則と一致して使用される。
【００５２】
用語「医薬として許容し得る塩」は、先の同定した化合物の所望の生物活性を保有しかつ最低限の毒物学的効果を呈しまたは望ましくない毒物学的効果を呈さない塩または複合体を指す。本発明による「医薬として許容し得る塩」には、本発明の化合うつが形成することができる治療活性のある非毒性の塩基または酸の塩の形態を含む。
【００５３】
塩基として遊離形態で生じる本発明の化合物の酸付加塩形態は、遊離塩基を無機酸、例えば塩化水素酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸、硝酸およびこれらに類するものなどの適切な酸、または例えば酢酸、ヒドロキシ酢酸、プロパン酸、乳酸、ピルビン酸、マロン酸、フマル酸、マレイン酸、シュウ酸、酒石酸、コハク酸、リンゴ酸、アスコルビン酸、安息香酸、タンニン酸、パモ酸、クエン酸、メチルスルホン酸、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ギ酸およびこれらに類するものなどの有機酸で処理することによって得られることができる（医薬の塩のハンドブック（Ｈａｎｄｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓａｌｔｓ），Ｐ．Ｈｅｉｎｒｉｃｈ  ＳｔａｈｌおよびＣａｍｉｌｌｅ  Ｇ．Ｗｅｒｍｕｔｈ（編），Ｖｅｒｌａｇ  Ｈｅｌｖｅｔｉｃａ  Ｃｈｉｍｉｃａ  Ａｃｔａ−チューリッヒ，２００２，３２９〜３４５）。
【００５４】
酸の形態で生じる本発明の化合物の塩基付加塩形態は、酸を無機塩基、例えば、水酸化ナトリウム、水酸化マグネシウム、水酸化カリウム、水酸化カルシウム、アンモニアおよびこれらに類するものなど、または例えばＬ−アルギニン、エタノールアミン、ベタイン、ベンザチン、モルホリンおよびこれらに類するものなどの有機塩基などの適切な塩基で処理することによって得られることができる（医薬の塩のハンドブック（Ｈａｎｄｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓａｌｔｓ），Ｐ．Ｈｅｉｎｒｉｃｈ  ＳｔａｈｌおよびＣａｍｉｌｌｅ  Ｇ．Ｗｅｒｍｕｔｈ（編），Ｖｅｒｌａｇ  Ｈｅｌｖｅｔｉｃａ  Ｃｈｉｍｉｃａ  Ａｃｔａ−チューリッヒ，２００２，３２９〜３４５）。
【００５５】
本発明の化合物およびその塩は、本発明の範囲内に含まれる溶媒和化合物の形態であることができる。このような溶媒和化合物には例えば、水和物、アルコール和物およびこれらに類するものを含む。
【００５６】
本発明のなおも別の実施形態において、結膜炎、角膜炎、眼瞼炎、眼内炎、涙嚢炎、麦粒腫、角膜潰瘍、前部眼瞼炎、後部眼瞼炎、マイボーム腺機能不全、眼球乾燥病（乾性角結膜炎）眼痛、眼の手術後の眼痛および炎症、細菌性結膜炎、前部ぶどう膜炎などの眼の容態に苦しんでいる患者において前記容態を治療または予防するための方法が提供される。このような方法は、例えば、前記容態を治療または予防する必要のある対象へ、治療有効量の本発明の少なくとも１つの化合物またはそれらの何らかの組み合わせまたはその医薬として許容し得る塩、水和物、溶媒和物、結晶形態を投与することによって実施することができる。
【００５７】
本発明は、本発明の化合物またはその医薬として許容し得る塩の、結膜炎、角膜炎、眼瞼炎、眼内炎、涙嚢炎、麦粒腫、角膜潰瘍、前部眼瞼炎、後部眼瞼炎、マイボーム腺機能不全、眼球乾燥病（乾性角結膜炎）眼痛、眼の手術後の眼痛および炎症、細菌性結膜炎、前部ぶどう膜炎の治療のための薬剤の製造のための使用に関する。
【００５８】
何らかの与えられた場合において投与されることになっている化合物の実際の量は、容態の重症度、患者の年齢および体重、患者の全身健康状態、容態の原因、および投与の経路などの関連状況を考慮する意思によって判断される。
【００５９】
前記患者は、前記化合物を錠剤、液剤、カプセル剤、散剤およびこれらに類するものなどの何らかの許容し得る形態で経口投与され、または特に患者が悪心に苦しんでいる場合、他の経路が望ましくまたは必要であり得る。このような他の経路には、例外なく、経皮、非経口、皮下、鼻内、インプラントステントを介して、髄腔内、硝子体内、眼へ局所的に、眼に戻して、筋肉内、静脈内、および直腸内の様式の送達を含んでもよい。追加的に、製剤は、与えられた時間にわたって活性のある化合物の放出を遅延させるよう、または療法の時間経過の間の与えられた時刻で放出される薬剤の量を注意深く制御するよう、設計されてもよい、
【００６０】
本発明の別の実施形態において、本発明の少なくとも１つの化合物の医薬として許容し得る担体に前記化合物を含む医薬組成物が提供される。句「医薬として許容し得る」とは、担体、希釈剤または賦形剤が製剤の他の成分との適合性がなければならずかつその受け手に対して有害であってはならないことを意味する。
【００６１】
本発明の医薬組成物は、固体、溶液、エマルション、分散液、パッチ、ミセル、リポソーム、およびこれらに類するものの形態で使用することができ、この中で結果として少雨汁組成物は、本発明の１つ以上の化合物を有効成分として、腸内適用または非経口適用に適した有機または無機の担体または賦形剤との混合で含有する。本発明の化合物は、例えば、錠剤、ペレット剤、カプセル剤、坐剤、溶剤、エマルション剤、懸濁剤、および使用に適したその他の形態のための通常の非毒性の医薬として許容し得る担体と組み合わせてもよい。使用することのできる担体には、グルコース、ラクトース、アカシアゴム、ゼラチン、マンニトール、デンプンペースト、三ケイ酸マグネシウム、タルク、トウモロコシデンプン、ケラチン、コロイド状シリカ、ジャガイモデンプン、尿素、中鎖トリグリセリド、デキストラン、および調製物を製造する上で、固体、半固体、もしくは液体の形態で使用するのに適した他の担体を含む。さらに、補助剤、安定化剤、増粘剤および着色剤および香料を使用してもよい。本発明の化合物は、前記過程または疾患容態による所望の効果を生じるのに十分な量で医薬組成物中に含まれる。
【００６２】
医薬組成物は、殺菌した注射可能懸濁液の形態であってもよい。この懸濁液は、適切な分散剤もしくは湿潤剤および懸濁剤を用いて公知の方法に従って製剤化してもよい。殺菌した注射可能な調製物はまた、非毒性の非経口的に許容し得る希釈剤もしくは溶剤中の、例えば、１，３−ブタンジオール中の溶液としての殺菌した注射可能な溶剤または懸濁剤であってもよい。殺菌した不揮発油は、従来通り、溶剤または懸濁媒体として採用される。この目的のために、合成のモノグリセリドもしくはジグリセリド、脂肪酸（オレイン酸を含む）、ゴマ油、ヤシ油、ピーナッツ油、綿実油などの天然の植物油、またはオレイン酸エステルのような合成脂肪小胞、あるいはこれらに類するものを含む何らかの無菌の不揮発油を採用してもよい。緩衝液、保存料、抗酸化物質、およびこれらに類するものは必要に応じて組み込むことができる。
【００６３】
本発明の化合物はまた、薬剤の直腸投与のための坐剤の形態で投与してもよい。これらの組成物は、本発明の化合物を、通常の温度では固体だが、薬剤を放出するために直腸腔内で液化および／または溶解するカカオバター、ポリエチレングリコールの合成グリセリドエステルなどの適切な非刺激性賦形剤と混合することによって調製してもよい。
【００６４】
本発明の化合物を含有する医薬組成物は、経口使用に適切な形態で、例えば、錠剤、トローチ剤、ロゼンジ剤、水性もしくは油性の懸濁剤、分散可能な散剤もしくは顆粒剤、エマルション、硬質もしくは軟質カプセル、またはシロップ剤もしくはエリキシル剤として存在してもよい。経口使用に意図した組成物は、医薬組成物の製造のための当該技術分野で公知の何らかの方法に従って調製してもよく、このような組成物は、医薬として優れたかつ口に合う調製物を提供するために、スクロース、ラクトース、もしくはサッカリンなどの甘味料、ペパーミント、ウィンターグリーンもしくはサクランボの油などの風味料、着色料、および保存料からなる群から選択される１つ以上の薬剤を含有してもよい。非毒性の医薬として許容し得る賦形剤との混合にある本発明の化合物を含有する錠剤はまた、公知の方法によって製造してもよい。使用される賦形剤は例えば、（１）炭酸カルシウム、ラクトース、リン酸カルシウムもしくはリン酸ナトリウムなどの不活性希釈剤、（２）トウモロコシデンプン、ジャガイモデンプンもしくはアルギン酸などの造粒剤および崩壊剤、（３）トラガカントゴム、トウモロコシデンプン、ゼラチンもしくはアカシアなどの結合剤、ならびに（４）ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸もしくはタルクなどの潤滑剤であってもよい。錠剤は、被覆されていなくてもよく、または錠剤は胃腸管における崩壊および吸収を遅延させ、それにより、より長い時間にわたる持続した作用を提供するための公知の技術によって被覆されてもよい。例えば、グリセリルモノステアラートまたはグリセリルジステアラートなどの時間遅延材料を採用してもよい。
【００６５】
いくつかの場合、経口使用のための製剤は、本発明の化合物が不活性固体希釈剤、例えば炭酸カルシウム、リン酸カルシウムまたはカオリンと混合される硬質ゼラチンカプセルの形態にあってもよい。前記製剤はまた、本発明の化合物が水媒体もしくは油媒体、例えばピーナッツ油、液体パラフィンまたはオリーブ油と混合される軟質ゼラチンカプセルの形態であってもよい。
【００６６】
本発明の化合物はまた、局所的使用に適した形態における医薬組成物として、例えば油性懸濁剤として、水性液体もしくは非水性液体中の液剤もしくは懸濁剤として、または水中油もしくは油中水の液状エマルションとして投与してもよい。
【００６７】
医薬組成物は、治療有効量の本発明による少なくとも１つの化合物またはその医薬として許容し得る塩を有効成分として、従来の眼科的に許容し得る塩と組み合わせることによって、および局所的眼科使用に適した単位剤形の調製によって調製してもよい。治療有効量は典型的には、液体製剤における約０．００１％（ｗ／ｖ）と約５％（ｗ／ｖ）の間、好ましくは約０．００１％（ｗ／ｖ）と約２．０％（ｗ／ｖ）の間である。
【００６８】
眼科的適用のために、好ましくは液剤は、生理学的塩類溶液を主要ビヒクルとして用いて調製される。このような眼科的液剤のｐＨは好ましくは、適切な緩衝液系を用いて４．５と８．０の間に維持されるべきであり、中性ｐＨが好ましいが必須ではない。前記製剤はまた、従来の医薬として許容し得る保存料、安定化剤および界面活性剤を含有してもよい。
【００６９】
本発明の医薬組成物において使用してもよい好ましい保存料には、塩化ベンザルコニウム、クロロブタノール、チメロサール、酢酸フェニル水銀および硝酸フェニル水銀を含むが、これらに限定されない。
【００７０】
好ましい界面活性剤は例えば、トゥイーン８０である。同様に、種々の好ましいビヒクルは、本発明の眼科的調製物に使用してもよい。これらのビヒクルには、ポリビニルアルコール、ポビドン、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポロキサマー、カルボキシメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロースシクロデキストリンおよび精製水を含むが、これらに限定されない。
【００７１】
浸透圧調整剤は、必要に応じてまたは簡便に添加してもよい。前記浸透圧調整剤には、塩類、特に塩化ナトリウム、塩化カリウム、マンニトールおよびグリセリン、またはその他の適切な眼科的に許容し得る浸透圧調整剤を含むが、これらに限定されない。
【００７２】
ｐＨを調整するための種々の緩衝液および手段は、結果として生じる調製物が眼科的に許容し得る限り、使用してもよい。したがって、緩衝液には、酢酸緩衝液、クエン酸緩衝液、リン酸緩衝液およびホウ酸緩衝液を含む。酸または塩基は、これらの製剤のｐＨを必要に応じて調整するのに使用してもよい。
【００７３】
類似の様式で、本発明における使用のための眼科的に許容し得る抗酸化物質には、メタ重亜硫酸ナトリウム、チオ硫酸ナトリウム、アセチルシステイン、ブチル化ヒドロキシアニソールおよびブチル化ヒドロキシトルエンを含むが、これらに限定されない。
眼科的調製物に含んでもよい他の賦形剤成分は、キレート剤である。好ましいキレート剤はエデト酸二ナトリウムであるが、他のキレート剤もその代わりにまたはそれとともに使用してもよい。
【００７４】
前記成分は通常、以下の量で使用される。
成分              量（％（ｗ／ｖ））
有効成分          約０．００１〜５
保存料            ０〜０．１０
ビヒクル          ０〜４０
浸透圧調整剤      ０〜１０
緩衝液            ０．０１〜１０
ｐＨ調整剤        ｐＨ４．５〜７．８にするのに十分な量
抗酸化物質        必要に応じた量
界面活性剤        必要に応じた量
精製水            １００％にする量
【００７５】
本発明の活性のある化合物の実際の用量は、具体的な化合物に、および治療されることになっている容態に依存し、適切な用量の選択は十分、当業者の知識内にある。
【００７６】
本発明の眼科用製剤は、点眼器を装備した容器など、計量された適用に適した形態で簡便に包装されて眼への適用を容易にする。点眼適用に適した容器は通常、適切な不活性非毒性プラスチック材料でできており、一般的には約０．５ｍｌと１５ｍｌの間の溶液を含有する。１つの包装は１つ以上の単位用量を含有してもよい。特に保存料非含有液剤はしばしば、約１０単位用量以内を、好ましくは約５単位用量以内を含有する再密封不可能な容器中に製剤化され、このなかで典型的な単位用量は、１〜約８滴、好ましくは１〜約３滴である。１滴の容積は通常約２０〜３５μｌである。
【００７７】
個々の対象は、症状の重症度における広範な変化を呈するかもしれずかつ各薬剤はその独特な治療特徴を有するので、各対象に採用される精確な投与様式および薬用量は、実務者の裁量に留まる。
【００７８】
本明細書に説明される化合物および医薬組成物は、結膜炎、角膜炎、眼瞼炎、眼内炎、涙嚢炎、麦粒腫、角膜潰瘍、前部眼瞼炎、後部眼瞼炎、マイボーム腺機能不全、眼球乾燥病（乾性角結膜炎）眼痛、眼の手術後の眼痛および炎症、細菌性結膜炎、前部ぶどう膜炎、術後炎症、アレルギー性結膜炎などの眼瞼結膜および眼球結膜、角膜、ならびに眼球前部の炎症性容態、酒さ、眼球乾燥症、眼瞼炎、眼内炎、マイボーム腺機能不全、点状表層角膜症、帯状ヘルペス角膜炎、虹彩炎、毛様体炎、選択された感染性結膜炎、化学的照射由来の角膜損傷、または熱傷、外来体の侵入、アレルギー、ならびにこれらの組み合わせなどの疾患の治療および／または容態の緩和のための、ヒトを含む哺乳類動物における薬剤として有用である。
【００７９】
したがって、本発明のさらなる実施形態において、結膜炎、角膜炎、眼瞼炎、眼内炎、涙嚢炎、麦粒腫、角膜潰瘍、前部眼瞼炎、後部眼瞼炎、マイボーム腺機能不全、眼球乾燥病（乾性角結膜炎）眼痛、眼の手術後の眼痛および炎症、細菌性結膜炎、前部ぶどう膜炎、術後炎症、アレルギー性結膜炎などの眼瞼結膜および眼球結膜、角膜、ならびに眼球前部の炎症性容態、酒さ、眼球乾燥症、眼瞼炎、眼内炎、マイボーム腺機能不全、点状表層角膜症、帯状ヘルペス角膜炎、虹彩炎、毛様体炎、選択された感染性結膜炎、化学的照射由来の角膜損傷、または熱傷、外来体の侵入、アレルギー、ならびにこれらの組み合わせを治療するための方法が提供される。
【００８０】
このような方法は、例えば、このような方法を必要とする対象へ、治療有効量の少なくとも１つの本発明の化合物を含有する医薬組成物を投与することによって実施することができる。本明細書で使用する場合、用語「治療有効量」とは、研究者、獣医、医師または他の臨床医によって探究中である、前記医薬組成物を必要とする対象の、生物学的応答または医学的応答を誘発する医薬組成物の量を意味する。いくつかの実施形態において、前記医薬組成物を必要とする対象は哺乳類動物である。いくつかの実施形態において、前記哺乳類動物はヒトである。
【００８１】
本発明はまた、本発明の化合物を調製するための過程に関する。本発明による化合物は、合成有機化学の分野における当業者によって理解されるような従来法と類似して調製することができる。以下に示すスキーム１，２、３および４は、本発明による化合物をどのように作ることができるかを示す。各転換についての各矢印に関する簡潔な説明は、説明目的のために子孫に関して加えられたのであって。各個々の工程のシーケンスに関して制限するものとしてみなされるべきではないことは特筆されるべきである。
【００８２】
一般的なスキームにおいておよび実施例において、以下の略語を使用する。
Ｂｏｃ          ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル
ＥＤＣｌ        １−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド
Ｂｏｃ2Ｏ      ジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカルボナート
ＴＨＦ          テトラヒドロフラン
ＮａＯＨ        水酸化ナトリウム
ＤＭＡＰ        ４−ジメチルアミノピリジン
ＣＨ2Ｃｌ2      ジクロロメタン
ＨＣｌ          塩化水素酸
Ｍ              モル濃度
ＮａＨＣＯ3    重炭酸ナトリウム
ＣＨＣｌ３      クロロホルム
ＥｔＯＨ        エタノール
ＤＭＦ          Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド
ＭｅＯＨ        メタノール
ＮａＯＡｃ      酢酸ナトリウム
ＦＡ            フマル酸
【００８３】
（スキーム１）
このスキームにおいて、複合類似体の合成をガチフロキサシンで出発した。Ｂｏｃ保護はＢｏｃ−ガチフロキサシンを与えた。適切なプレドニゾロンとのＥＤＣｌカップリング後のＢｏｃ基の除去およびフマル酸の処理は、所望の抗生物質／ステロイドである化合物１２を生じた。
2016510750.tif 000016
【００８４】
（スキーム２）
このスキームにおいて、複合類似体の合成をガチフロキサシンで出発した。ガチフロキサシンをプロドラッグ前駆体と反応させた。プレドニゾロンとのＥＤＣｌカップリングならびにＭｅＯＨおよびＣＨ2Ｃｌ2を用いた精製は、所望の抗生物質／ステロイドである化合物１３を生じた。
2016510750.tif 000017
2016510750.tif 000018
【００８５】
（スキーム３）
このスキームにおいて、複合類似体の合成をガチフロキサシンで出発した。ガチフロキサシンをプロドラッグ前駆体と反応させた後、ＮａＯＡｃ処理をした。プレドニゾロンとのＥＤＣｌカップリングならびにＭｅＯＨおよびＣＨ2Ｃｌ2を用いた精製は、所望の抗生物質／ステロイドである化合物１４を生じた。
2016510750.tif 000019
【００８６】
（スキーム４）
このスキームにおいて、複合類似体の合成をレボフロキサシンで出発した。プレドニゾロンとのＥＤＣｌカップリング、ならびにＭｅＯＨおよびＣＨ2Ｃｌ2を用いた精製は化合物４５を生じた。
2016510750.tif 000020
2016510750.tif 000021
【００８７】
先の一般的な説明および以下の詳細な説明の両方は例示的かつ説明的であるに過ぎず、請求される本発明を限定するものではないことは理解されるべきである。本明細書で使用する場合、別段の具体的な記載がない限り、単数形の使用には複数形を含む。
【００８８】
本発明の化合物のうちのいくつかが１つ以上の不斉中心を含有してもよく、それにより前記化合物が鏡像異性体形態でおよびジアステレオマー形態で存在してもよいことは当業者に容易に明らかである。別段の具体的な記載がない限り、本発明の範囲には、鏡像異性体、ジアステレオマーおよびラセミ混合物をすべて含む。本発明の化合物のうちのいくつかは、医薬として許容し得る酸または塩基を有する塩を形成してもよく、本明細書に説明される化合物のこのような医薬として許容し得る塩も本発明の範囲内である。
【００８９】
本発明には、医薬として許容し得る同位体の濃度の高い化合物をすべて含む。本発明の何らかの化合物は、水素1Ｈ（またはＨ）の代わりに重水素2Ｈ（またはＤ）などが高濃度のまたは天然の比とは異なる１つ以上の同位体原子を、または12Ｃおよびこれに類するものの代わりの13Ｃの濃度の高い材料の使用を含有してもよい。類似の置換は、Ｎ、ＯおよびＳについて採用することができる。同位体の使用は、本発明の分析的な態様および治療的な態様を支援してもよい。例えば、重水素の使用は、本発明の化合物の代謝（速度）を変化させることによってインビボでの半減期を延長してもよい。これらの化合物は、同位体の濃度の高い試薬の使用によって説明される調製と一致して調製することができる。
【００９０】
以下の実施例は、説明目的のためにあるに過ぎず、本発明を何らかの様式で制限するものとして意図されることはないし、そのように解釈されるべきでもない。当業者は、以下の実施例の変法および改変が、本発明の精神または範囲を超過することなくなされることができることを認識する。
【００９１】
当業者に明白なように、個々の異性体形態は、従来の様式でその混合物の分離によって得られることができる。例えば、ジアステレオ異性体の場合、クロマトグラフィー分離を採用してもよい。
【実施例】
【００９２】
化合物名をＡＣＤＬａｂｓ第１２．５版またはＣｈｅｍＢｉｏＤｒａｗ  Ｕｌｔｒａ第１２．０．２版で生成した。
【００９３】
一般に、化合物の特徴づけを以下の方法に従って実施した。プロトン核磁気共鳴（1Ｈ  ＮＭＲ）および炭素核磁気共鳴（13Ｃ  ＮＭＲ）のスペクトルを重水素化した溶媒中でＶａｒｉａｎ３００または６００ＭＨｚ分光計で記録した。化学シフトを内部標準物質（０．００ｐｐｍ）としてのテトラメチルシラン（ＴＭＳ）に対する百万分率（ｐｐｍ）におけるδ（デルタ）値として報告し、多重度をｓ（一重項）、ｄ（二重項）、ｔ（三重項）、ｑ（四重項）、ｍ（多重項）、ｂｒ（ブロード）として報告した。データを以下のフォーマット、すなわち化学シフト（多重度、ヘルツ（Ｈｚ）におけるカップリング定数Ｊ、統合した強度）で報告した。質量分析データを島津製ＬＣＭＳ−ＩＴ−ＴＯＦ機器で測定した。
【００９４】
複合化合物の形成を、抗生物質分子由来のプロトンＨa、Ｈbの化学シフトならびにステロイド分子のプロトンＨcおよび／またはＨdの化学シフトを、「*」が複合化合物を示すＨa*、Ｈb*、Ｈc*と記される新たに形成される複合分子上のこれらの同じプロトンの化学シフトと比較することによって、1Ｈ−ＮＭＲによって検査した。本発明者らは利用可能な場合、これらのプロトンの位置およびプロドラッグ部分の反応部位を矢印で示した。各スキームは、新たな複合薬の形成を示す。各表は、存在する場合、新たな複合薬およびプロドラッグ番号についての結果を説明する。プロドラッグ部分番号は、表１に説明する通りである。
【００９５】
本発明の化合物の大部分は、抗生物質をステロイドへ直接結合させることによって得られた。以下に示す各スキームは、新たな複合薬化合物を形成するよう互いに結合した２つの薬実体を表す。各表は、新たな複合薬についての結果を説明する。
【００９６】
ガチフロキサシンは、ベタメタゾンと反応して、スキーム５に示すとおり、表３に説明される結果とともに以下の複合化合物を形成した。
スキーム５
2016510750.tif 000022
表３
2016510750.tif 000023
2016510750.tif 000024
【００９７】
ガチフロキサシンは、デキサメタゾンと反応して、スキーム６に示すとおり、表４に示される結果とともに以下の複合化合物を形成した。
スキーム６
2016510750.tif 000025
表４
2016510750.tif 000026
2016510750.tif 000027
【００９８】
ガチフロキサシンは、プレドニゾロンと反応して、スキーム７に示すとおり、表５に示される結果とともに以下の複合化合物を形成した。
スキーム７
2016510750.tif 000028
表５
2016510750.tif 000029
2016510750.tif 000030
2016510750.tif 000031
【００９９】
ガチフロキサシンは、ヒドロコルチゾンと反応して、スキーム８に示すとおり、表６に示される結果とともに以下の複合化合物を形成した。
スキーム８
2016510750.tif 000032
表６
2016510750.tif 000033
2016510750.tif 000034
【０１００】
ガチフロキサシンは、トリアミノシノロンアセトニドと反応して、スキーム９に示すとおり、表７に示される結果とともに以下の複合化合物を形成した。
スキーム９
2016510750.tif 000035
表７
2016510750.tif 000036
【０１０１】
モキシフロキサシンは、ベタメタゾンと反応して、スキーム１０に示すとおり、表８に示される結果とともに以下の複合化合物を形成した。
スキーム１０
2016510750.tif 000037
表８
2016510750.tif 000038
【０１０２】
モキシフロキサシンは、デキサメタゾンと反応して、スキーム１１に示すとおり、表９に示される結果とともに以下の複合化合物を形成した。
スキーム１１
2016510750.tif 000039
表９
2016510750.tif 000040
【０１０３】
モキシフロキサシンは、プレドニゾロンと反応して、スキーム１２に示すとおり、表１０に示される結果とともに以下の複合化合物を形成した。
スキーム１２
2016510750.tif 000041
表１０
2016510750.tif 000042
【０１０４】
モキシフロキサシンは、ヒドロコルチゾンと反応して、スキーム１３に示すとおり、表１１に示される結果とともに以下の複合化合物を形成した。
スキーム１３
2016510750.tif 000043
表１１
2016510750.tif 000044
【０１０５】
モキシフロキサシンは、トリアミノシノロンアセトニドと反応して、スキーム１４に示すとおり、表１２に示される結果とともに以下の複合化合物を形成した。
スキーム１４
2016510750.tif 000045
表１２
2016510750.tif 000046
【０１０６】
ベシフロキサシンは、ベタメタゾンと反応して、スキーム１５に示すとおり、表１３に示される結果とともに以下の複合化合物を形成した。
スキーム１５
2016510750.tif 000047
表１３
2016510750.tif 000048
【０１０７】
ベシフロキサシンは、デキサメタゾンと反応して、スキーム１６に示すとおり、表１４に示される結果とともに以下の複合化合物を形成した。
スキーム１６
2016510750.tif 000049
表１４
2016510750.tif 000050
【０１０８】
ベシフロキサシンは、プレドニゾロンと反応して、スキーム１７に示すとおり、表１５に示される結果とともに以下の複合化合物を形成した。
スキーム１７
2016510750.tif 000051
表１５
2016510750.tif 000052
【０１０９】
ベシフロキサシンは、ヒドロコルチゾンと反応して、スキーム１８に示すとおり、表１６に示される結果とともに以下の複合化合物を形成した。
スキーム１８
2016510750.tif 000053
表１６
2016510750.tif 000054
【０１１０】
ベタメタゾンは、レボフロキサシンと反応して、スキーム１８に示すとおり、表１７に示される結果とともに以下の複合化合物を形成した。
スキーム１８
2016510750.tif 000055
表１７
2016510750.tif 000056
【０１１１】
デキサメタゾンは、レボフロキサシンと反応して、スキーム１９に示すとおり、表１８に示される結果とともに以下の複合化合物を形成した。
スキーム１９
2016510750.tif 000057
表１８
2016510750.tif 000058
【０１１２】
プレドニゾロンは、レボフロキサシンと反応して、スキーム２０に示すとおり、表１９に示される結果とともに以下の複合化合物を形成した。
スキーム２０
2016510750.tif 000059
表１９
2016510750.tif 000060
【０１１３】
ヒドロコルチゾンは、レボフロキサシンと反応して、スキーム２１に示すとおり、表２０に示される結果とともに以下の複合化合物を形成した。
スキーム２１
2016510750.tif 000061
表２０
2016510750.tif 000062
【０１１４】
（生物学的実施例）
（実施例１）
ウサギ角膜均質液およびヒト組換えカルボキシルエステラーゼにおけるインビトロでの代謝安定性）
ダッチベルテッド種ウサギを過剰量のペントバルビタールナトリウムで安楽死させた。角膜を回収し、氷冷しておいた塩化カリウム溶液（ｐＨ＝７．４）中で均質化した。均質液を４℃、７５５×ｇで３０分間遠心分離し、代謝実験を実施するまで、上清の一定分量を−７０℃以下で保存した。均質液を保存する前に、２分光光度計を用いて６０ｎｍでの吸光度を算出することによってタンパク質濃度を測定するために、一定分量を取り出した。ヒト組換えカルボキシルエステラーゼを商業的売主（ＢＤ  Ｇｅｎｔｅｓｔ（商標）、マサチューセッツ州ベッドフォード市）から購入した。
【０１１５】
代謝安定性実験はすべて、三つ組で９６穴プレートフォーマットにおいて実施した。最終的なインキュベーション混合物は、１μＭの検査化合物、０．５ｍｌの最終容積の０．１Ｍリン酸カリウム緩衝液（ｐＨ＝６．０）中の０．３ｍｇ／ｍｌの角膜タンパク質均質液または０．１ｍｇ／ｍｌのヒト組換えカルボキシルエステラーゼ混合物を含有していた。インキュベーション物中の溶媒の最終百分率は、酵素活性の阻害を防止するために１．０％未満であった。３７℃でのプレインキュベーション後、検査品を加えて反応を開始した。指定した時点で（典型的には代謝産物形成の線形範囲を捕捉するための６０分未満）、０．０５ｍｌの一定分量をインキュベーション混合物から、清潔なピペットチップを用いて取り出してすぐに有機溶媒中に入れて、いかなるエステラーゼ活性も停止させた。代謝産物への加水分解は、エステラーゼ活性によるものでありかつ化学的不安定性によるものではないことが確認された。
【０１１６】
試料を質量分析を伴う液体クロマトグラフィー（ＬＣ−ＭＳ／ＭＳ）検出によって分析して、複合化合物の代謝から結果として生じる代謝産物濃度を測定した。内部標準物質を用いて、試料加工、クロマトグラフィー溶出、質量分析応答およびマトリックス成分によるイオン抑制からの変動性を補正した。
【０１１７】
（結果）
表２１は、ウサギ角膜均質液における代謝産物形成速度を列挙する。
表２１
2016510750.tif 000063
【０１１８】
表２２は、ヒト組換えカルボキシルエステラーゼにおける代謝産物形成速度を列挙する。
表２２
2016510750.tif 000064
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2016510750.tif 000067
【０１１９】
本データは、単一の複合化合物としてのフルオロキノロン（例えば、ガチフロキサシン、モキシフロキサシン、ベシフロキサシン、およびレボフロキサシン）およびステロイド（例えば、ヒドロコルチゾン、ベタメタゾン、デキサメタゾンおよびプレドニゾロン）の直接的な結合は、ウサギ角膜均質液およびヒト組換えカルボキシルエステラーゼにおいてそれらの各個々の抗生物質およびステロイド薬へと酵素で加水分解されたことを示す。
【０１２０】
（実施例２）
（ヒト角膜上皮細胞におけるインビトロでの角膜透過性および代謝安定性）
２４穴プレートにおけるＣｏｓｔａｒ  Ｔｒａｎｓｗｅｌｌ（商標）フィルター上に事前に播種しておいたＣｌｏｎｅｔｉｃｓ（登録商標）ヒト角膜上皮細胞（ＨＣＥＣ）を、Ｌｏｎｚａ  Ｗａｌｋｅｒｓｖｉｌｌｅ，Ｉｎｃ（メリーランド州ウォーカーズビル町）から購入した。受理の際、ＨＣＥＣ細胞を３７℃インキュベータ（９５％Ｏ2、５％ＣＯ2）において、売主によって提供された培地中で一晩培養した。投与溶液の１００μＭの検査品（すなわち、エステル結合した複合体）を。ジメチルスルホキシド中に検査品の５０ｍＭストック溶液を希釈することによってロンザ社の専売培地中で調製した。インキュベーション中の溶媒の最終百分率は、細胞膜に及ぼす酵素活性または効果の阻害を防止するために１．０％未満であった。経上皮電気抵抗（ＴＥＥＲ）をすべてのウェルについて、１００μｌの事前に加温しておいた（３７℃）培地を頂点区画へ添加した後にＳＴＸ−２電極を備えたボルト−オームメーター（Ｗｏｒｌｄ  Ｐｒｅｃｉｓｉｏｎ  Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ  Ｉｎｃ．，フロリダ州サラソータ市）を用いて測定した。透過性実験はすべて、１００μＭの投与溶液１００μｌを各ウェルの頂点区画へ添加することによって、三つ組で実施した（最終インキュベーション濃度５０μＭ）。２時間のインキュベーション後、各ウェルの基底外側区画から一定分量の培地を取り出し、透過性を評価した。各ウェルの頂点区画から一定分量の投与溶液をインキュベーション終了時に回収し、量的平衡を評価した。最終的なＴＥＥＲ値をすべてのウェルについて測定および記録した。
【０１２１】
ヒト角膜上皮細胞の完全性を評価するために、基底外側区画から採取した一定分量を用いた同じ２時間のインキュベーション時間に２μＣｉ／ｍｌの3Ｈ−マンニトールを用いて、インキュベーションを実施した。3Ｈ−マンニトールを、液体シンチレーション計数を用いて分析した。エステル結合した複合体試料はすべて、質量分析を伴う液体クロマトグラフィー（ＬＣ−ＭＳ／ＭＳ）検出によって分析して、親（すなわち、エステル結合した複合体）およびエステル結合した複合体の代謝から結果として生じる代謝産物（すなわち、ステロイドおよび抗生物質）の濃度を測定した。内部標準物質を用いて試料加工、クロマトグラフィー溶出、質量分析計応答およびマトリックス成分によるイオン抑制に由来する変動性について補正した。
【０１２２】
図１は、ヒト角膜上皮細胞を用いた２時間のインキュベーション後のエステル結合した複合体（親）化合物および加水分解した代謝産物（ステロイドおよび抗生物質）の細胞内取り込みを示す。本データは、単一の複合化合物としてのフルオロキノロン（例えば、ガチフロキサシン、モキシフロキサシン、およびベシフロキサシン）およびステロイド（例えば、ヒドロコルチゾン、ベタメタゾン、デキサメタゾンおよびプレドニゾロン）の直接結合が、ヒト角膜上皮細胞へと取り込まれ、個々の抗生物質およびステロイドへと酵素で加水分解されることを示した。
【０１２３】
（実施例３）
（ニュージーランドシロウサギにおける単回局所点眼投与後の化合物１２の眼内薬物動態）
ウサギに０．４％（ｗ／ｖ）溶液中に製剤化した各化合物を両眼への点眼によって一回投与した。投与０．２５、０．５、１、２、６および１０時間後に角膜、房水、結膜および眼瞼縁を回収し、およそ−７０℃で生体分析時まで保存した。眼の組織試料を質量分析を伴う液体クロマトグラフィー（ＬＣ−ＭＳ／ＭＳ）検出によって分析して、親（すなわち、エステル結合した複合体）およびエステル結合した複合体の代謝から結果として生じる代謝産物（すなわち、ステロイドおよび抗生物質）の濃度を測定した。内部標準物質を用いて試料加工、クロマトグラフィー溶出、質量分析計応答およびマトリックス成分によるイオン抑制に由来する変動性について補正した。
【０１２４】
図２は、ウサギにおける複合化合物１２の０．４％の単回局所点眼投与後の濃度−時間特性の下の酵素開裂したプレドニゾロン（ステロイド）およびガチフロキサシン（抗生物質）の面積（ＡＵＣ0~10時間）の平均±標準誤差を示す。本データは、単一の複合化合物としての抗生物質（例えば、ガチフロキサシン）およびステロイド（例えばプレドニゾロン）の直接的な結合がウサギ眼組織へと取り込まれ、個々の抗生物質およびステロイドへと酵素で加水分解されることを示した。この動物試験は、これらの複合化合物が、眼の組織へ浸透して、活性のある他意ｓｈ差産物へと開裂して炎症性疾患および感染性疾患を治療する上で臨床的に有効である能力を有することを示した。
【図１】
2016510750.tif 000068
【図２】
2016510750.tif 000069
【国際調査報告】
2016510750.tif 000070
2016510750.tif 000071
2016510750.tif 000072