(57)【要約】  本発明は、式Ｉ［ここで式Ｉの諸変数は、本明細書に記載のように定義される］の化合物を開示する。また開示されるのは、そのような化合物を含有する医薬組成物と、式Ｉの化合物をＨＣＶ感染の予防又は治療において使用するための方法である。
2016510053.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉ：
【化１】
2016510053.tif 000831
［式中：
Ａは、１以上のＡ’で置換されていてもよい、フェニル、ナフチル、又は二環式不飽和又は部分飽和ヘテロアリールであり；
それぞれのＡ’は、独立して、低級アルキル、ハロ、低級アルコキシ、Ｓ（＝Ｏ）２（ＣＨ２）ｍＡ’’、Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＡ’’、ＮＨＣ（＝Ｏ）Ａ’’、−Ｏ（ＣＨ２）ｍＡ’’、（ＣＨＡ１）ｍＮＨＳ（＝Ｏ）２Ａ１；又はＳ（＝Ｏ）２ＮＨＡ’’であり；
それぞれのＡ’’は、独立して、１以上のＡ’’’で置換されていてもよい、低級アルキル、ヘテロシクロアルキル、又はヘテロアリールであり；
それぞれのＡ’’’は、独立して、ヒドロキシ、低級アルキル、オキソ、Ｃ（＝Ｏ）ＯＡ１、ハロ低級アルキルであり、
それぞれのＡ１は、独立して、Ｈ、低級アルキル、ハロ低級アルキル、アミノ、低級アルコキシであり、
それぞれのｍは、独立して、０、１、２、又は３であり；
Ｒ１は、Ｈ、ハロ、低級アルキル、ハロ低級アルキル、ＳＦ５であり、
Ｒ２は、Ｈ、ハロ、低級アルキル、ハロ低級アルキルである］
の化合物、又はその医薬的に許容される塩。
【請求項２】
Ａがフェニルである、請求項１の化合物。
【請求項３】
Ｒ１がハロ低級アルキルである、請求項２の化合物。
【請求項４】
Ｒ２がハロである、請求項３の化合物。
【請求項５】
Ｒ１がハロである、請求項２の化合物。
【請求項６】
Ｒ２がハロである、請求項５の化合物。
【請求項７】
Ａ’がＳ（＝Ｏ）２（ＣＨ２）ｍＡ’’又は（ＣＨ２）ｍＳ（＝Ｏ）２Ａ’’である、請求項１〜６のいずれか１項の化合物。
【請求項８】
Ａ’が、低級アルキル、ハロ、又は低級アルコキシである、請求項１〜６のいずれか１項の化合物。
【請求項９】
Ａ’がＣ（＝Ｏ）ＮＨＡ’’又はＮＨＣ（＝Ｏ）Ａ’’である、請求項１〜６のいずれか１項の化合物。
【請求項１０】
Ａ’が（ＣＨＡ１）ｍＮＨＳ（＝Ｏ）２Ａ１又はＳ（＝Ｏ）２ＮＨＡ’’である、請求項１〜６のいずれか１項の化合物。
【請求項１１】
Ａ’がＯ（ＣＨ２）ｍＡ’’である、請求項１〜６のいずれか１項の化合物。
【請求項１２】
４−［４’−（５−アミノ−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イルアミノ）−２’−クロロ−６’−トリフルオロメチル−ビフェニル−４−スルホニル］−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル；
３−［４’−（５−アミノ−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イルアミノ）−２’−クロロ−６’−トリフルオロメチル−ビフェニル−４−スルホニルメチル］−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル；
（Ｓ）−１−［４’−（５−アミノ−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イルアミノ）−２’−クロロ−６’−トリフルオロメチル−ビフェニル−４−スルホニル］−ピロリジン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル；
Ｎ３−｛６−クロロ−２−トリフルオロメチル−４’−［１−（３，３，３−トリフルオロ−プロピル）−ピペリジン−４−スルホニル］−ビフェニル−４−イル｝−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３，５−ジアミン；
Ｎ３−｛６−クロロ−４’−［１−（３，３−ジメチル−ブチル）−ピペリジン−４−スルホニル］−２−トリフルオロメチル−ビフェニル−４−イル｝−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３，５−ジアミン；
３−［４’−（５−アミノ−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イルアミノ）−２’−クロロ−６’−トリフルオロメチル−ビフェニル−４−スルホニル］−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル；
４−［４’−（５−アミノ−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イルアミノ）−２’−クロロ−６’−トリフルオロメチル−ビフェニル−４−スルホニルメチル］−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル；
４’−（５−アミノ−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イルアミノ）−２’，６’−ジクロロ−ビフェニル−４−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルアミド；
ペンタン酸［４’−（５−アミノ−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イルアミノ）−２’，６’−ジクロロ−ビフェニル−４−イル］−アミド；
Ｎ３−［４−（２−ｔｅｒｔ−ブチル−１，１−ジオキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−１λ６−ベンゾ［ｄ］イソチアゾール−６−イル）−３−クロロ−５−トリフルオロメチル−フェニル］−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３，５−ジアミン；
Ｎ３−｛６−クロロ−２−トリフルオロメチル−４’−［１−（３，３，３−トリフルオロ−プロピル）−ピペリジン−３−スルホニル］−ビフェニル−４−イル｝−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３，５−ジアミン；
Ｎ−［４’−（５−アミノ−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イルアミノ）−２’，６’−ジクロロ−ビフェニル−４−イルメチル］−メタンスルホンアミド；
Ｎ−｛（Ｓ）−１−［４’−（５−アミノ−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イルアミノ）−２’−クロロ−６’−トリフルオロメチル−ビフェニル−４−イル］−エチル｝−メタンスルホンアミド；
Ｎ３−（２，６−ジクロロ−４’−メタンスルホニル−３’−トリフルオロメチル−ビフェニル−４−イル）−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３，５−ジアミン；
Ｎ３−［３，５−ジクロロ−４−（１−メタンスルホニル−１Ｈ−インドール−４−イル）−フェニル］−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３，５−ジアミン；
４−［４’−（５−アミノ−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イルアミノ）−２’−クロロ−６’−トリフルオロメチル−ビフェニル−４−スルホニル］−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル；
Ｎ３−｛６−クロロ−４’−［１−（３，３−ジメチル−ブチル）−ピペリジン−３−スルホニル］−２−トリフルオロメチル−ビフェニル−４−イル｝−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３，５−ジアミン；
４’−（５−アミノ−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イルアミノ）−２’−クロロ−４−メチル−６’−トリフルオロメチル−ビフェニル−３−スルホン酸ｔｅｒｔ−ブチルアミド；
Ｎ３−［２−クロロ−４’−メトキシ−３’−（プロパン−２−スルホニル）−６−トリフルオロメチル−ビフェニル−４−イル］−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３，５−ジアミン；
Ｎ３−［２−クロロ−４’−（ピペリジン−４−スルホニル）−６−トリフルオロメチル−ビフェニル−４−イル］−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３，５−ジアミン；
４−［４’−（５−アミノ−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イルアミノ）−２’−クロロ−６’−トリフルオロメチル−ビフェニル−３−イルオキシ］−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル；
Ｎ３−［２−クロロ−４’−（４−メチル−ピペラジン−１−スルホニル）−６−トリフルオロメチル−ビフェニル−４−イル］−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３，５−ジアミン；
Ｎ３−［２−クロロ−６−フルオロ−４’−（プロパン−２−スルホニル）−ビフェニル−４−イル］−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３，５−ジアミン；
Ｎ−｛（Ｒ）−１−［４’−（５−アミノ−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イルアミノ）−２’−クロロ−６’−トリフルオロメチル−ビフェニル−４−イル］−エチル｝−メタンスルホンアミド；
Ｎ３−［２−クロロ−４’−（ピペリジン−３−イルメタンスルホニル）−６−トリフルオロメチル−ビフェニル−４−イル］−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３，５−ジアミン；
４−［４’−（５−アミノ−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イルアミノ）−２’，６’−ジクロロ−ビフェニル−４−イルオキシ］−ブチロニトリル；
４’−（５−アミノ−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イルアミノ）−２’−クロロ−６’−トリフルオロメチル−ビフェニル−４−スルホン酸（（Ｓ）−１−ピロリジン−２−イルメチル）−アミド；
Ｎ−［４’−（５−アミノ−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イルアミノ）−２’，６’−ジクロロ−２−フルオロ−ビフェニル−４−イル］−メタンスルホンアミド；
Ｎ３−［２−クロロ−４’−（ピペリジン−３−スルホニル）−６−トリフルオロメチル−ビフェニル−４−イル］−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３，５−ジアミン；
Ｎ３−（２−クロロ−６−フルオロ−４’−メタンスルホニル−ビフェニル−４−イル）−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３，５−ジアミン；
Ｎ３−（２，６−ジクロロ−４’−メタンスルホニルメチル−ビフェニル−４−イル）−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３，５−ジアミン；
Ｎ３−［４’−（アゼチジン−３−イルメトキシ）−２，６−ジクロロ−ビフェニル−４−イル］−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３，５−ジアミン；
Ｎ３−［２−クロロ−４’−（ピペラジン−１−スルホニル）−６−トリフルオロメチル−ビフェニル−４−イル］−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３，５−ジアミン；
４’−（５−アミノ−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イルアミノ）−２’−クロロ−６’−フルオロ−ビフェニル−４−スルホン酸ジメチルアミド；
Ｎ３−［２−クロロ−４’−（（Ｓ）−１−ピロリジン−２−イルメタンスルホニル）−６−トリフルオロメチル−ビフェニル−４−イル］−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３，５−ジアミン；
Ｎ３−［２−クロロ−４’−（モルホリン−４−スルホニル）−６−トリフルオロメチル−ビフェニル−４−イル］−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３，５−ジアミン；
Ｎ３−［４’−（アゼチジン−３−イルメトキシ）−２−クロロ−６−トリフルオロメチル−ビフェニル−４−イル］−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３，５−ジアミン；
Ｎ−｛２−［４’−（５−アミノ−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イルアミノ）−２’−クロロ−６’−トリフルオロメチル−ビフェニル−４−イル］−エチル｝−メタンスルホンアミド；
５−（（３ａＲ，６Ｓ，６ａＳ）−２−オキソ−ヘキサヒドロ−チエノ［３，４−ｄ］イミダゾール−６−イル）−ペンタン酸［４’−（５−アミノ−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イルアミノ）−２’，６’−ジクロロ−ビフェニル−４−イル］−アミド；
Ｎ３−［２−クロロ−４’−（ピペリジン−４−イルメタンスルホニル）−６−トリフルオロメチル−ビフェニル−４−イル］−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３，５−ジアミン；
Ｎ３−［２−クロロ−３’−（ピペリジン−４−イルオキシ）−６−トリフルオロメチル−ビフェニル−４−イル］−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３，５−ジアミン；
Ｎ３−［３，５−ジクロロ−４−（１−メタンスルホニル−１Ｈ−インドール−５−イル）−フェニル］−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３，５−ジアミン；
１−［４’−（５−アミノ−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イルアミノ）−２’，６’−ジクロロ−ビフェニル−４−イル］−ピロリジン−２−オン；
Ｎ３−［３−クロロ−４−（４−メタンスルホニル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イル）−５−トリフルオロメチル−フェニル］−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３，５−ジアミン；
Ｎ３−［２−クロロ−４’−（１，１−ジオキソ−１λ６−チオモルホリン−４−スルホニル）−６−トリフルオロメチル−ビフェニル−４−イル］−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３，５−ジアミン；
Ｎ−［４’−（５−アミノ−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イルアミノ）−２’，６’−ジクロロ−３−フルオロ−ビフェニル−４−イル］−メタンスルホンアミド；
６−［４−（５−アミノ−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イルアミノ）−２−クロロ−６−トリフルオロメチル−フェニル］−４Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−オン；
Ｎ３−（２，６−ジクロロ−ビフェニル−４−イル）−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３，５−ジアミン；
Ｎ３−［４’−（４−アミノ−ブトキシ）−２，６−ジクロロ−ビフェニル−４−イル］−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３，５−ジアミン；トリフルオロ酢酸との化合物；
Ｎ３−（４’−アミノ−２，６−ジクロロ−ビフェニル−４−イル）−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３，５−ジアミン；
（Ｓ）−１−［４’−（５−アミノ−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イルアミノ）−２’−クロロ−６’−トリフルオロメチル−ビフェニル−４−スルホニル］−ピロリジン−２−カルボン酸；
Ｎ３−［３，５−ジクロロ−４−（２，２−ジメチル−４，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−４λ６−ベンゾ［１，４］オキサチイン−６−イル）−フェニル］−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３，５−ジアミン；
ペンタン酸［４’−（５−アミノ−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イルアミノ）−ビフェニル−４−イル］−アミド；
５−（（３ａＲ，６Ｓ，６ａＳ）−２−オキソ−ヘキサヒドロ−チエノ［３，４−ｄ］イミダゾール−６−イル）−ペンタン酸［４’−（５−アミノ−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イルアミノ）−ビフェニル−４−イル］−アミド；
Ｎ３−ビフェニル−４−イル−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３，５−ジアミン；
Ｎ３−｛６−クロロ−４’−［１−（３，３−ジメチル−ブチル）−ピペリジン−３−イルメタンスルホニル］−２−トリフルオロメチル−ビフェニル−４−イル｝−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３，５−ジアミン；
Ｎ３−｛６−クロロ−４’−［１−（３，３−ジメチル−ブチル）−ピペリジン−４−イルメタンスルホニル］−２−トリフルオロメチル−ビフェニル−４−イル｝−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３，５−ジアミン；
Ｎ３−［４’−（ｔｅｒｔ−ブチルアミノ−メチル）−２−クロロ−６−トリフルオロメチル−ビフェニル−４−イル］−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３，５−ジアミン；
３−［４’−（５−アミノ−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イルアミノ）−６’−クロロ−２’−トリフルオロメチル−ビフェニル−４−スルホニル］−アゼチジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル；
４’−（５−アミノ−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イルアミノ）−６’−クロロ−２’−トリフルオロメチル−ビフェニル−４−スルホン酸（３−メチル−オキセタン−３−イル）−アミド；
Ｎ３−［６−クロロ−４’−（３−メチル−ブタン−１−スルホニル）−２−トリフルオロメチル−ビフェニル−４−イル］−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３，５−ジアミン；
Ｎ３−［６−クロロ−４’−（３，３−ジフルオロ−ピロリジン−１−スルホニル）−２−トリフルオロメチル−ビフェニル−４−イル］−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３，５−ジアミン；
１−［４’−（５−アミノ−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イルアミノ）−６’−クロロ−２’−トリフルオロメチル−ビフェニル−４−スルホニル］−３−メチル−アゼチジン−３−オール；
Ｎ３−（６−クロロ−４’−シクロプロピルメタンスルホニル−２−トリフルオロメチル−ビフェニル−４−イル）−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３，５−ジアミン；
Ｎ３−［６−クロロ−４’−（２−メチル−プロパン−１−スルホニル）−２−トリフルオロメチル−ビフェニル−４−イル］−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３，５−ジアミン；
１−［４’−（５−アミノ−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イルアミノ）−６’−クロロ−２’−トリフルオロメチル−ビフェニル−４−スルホニル］−４−メチル−ピペリジン−４−オール；
Ｎ３−［４’−（アゼチジン−３−スルホニル）−６−クロロ−２−トリフルオロメチル−ビフェニル−４−イル］−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３，５−ジアミン；
１−［４’−（５−アミノ−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イルアミノ）−６’−クロロ−２’−トリフルオロメチル−ビフェニル−４−スルホニル］−３−メチル−ピロリジン−３−オール；
Ｎ３−［６−クロロ−４’−（２−オキサ−６−アザ−スピロ［３．３］ヘプタン−６−スルホニル）−２−トリフルオロメチル−ビフェニル−４−イル］−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３，５−ジアミン；
Ｎ５−（２−フルオロ−４’−メタンスルホニル−６−トリフルオロメチル−ビフェニル−４−イル）−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３，５−ジアミン；
Ｎ５−［２−フルオロ−４’−（プロパン−２−スルホニル）−６−トリフルオロメチル−ビフェニル−４−イル］−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３，５−ジアミン；
４’−（５−アミノ−２Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イルアミノ）−２’−フルオロ−６’−トリフルオロメチル−ビフェニル−４−スルホン酸メチルアミド；
Ｎ−［４’−（５−アミノ−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イルアミノ）−２’，６’−ジクロロ−ビフェニル−４−イル］−２−メトキシ−アセトアミド；
Ｎ５−（２−フルオロ−３’−メタンスルホニル−６−トリフルオロメチル−ビフェニル−４−イル）−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３，５−ジアミン；
４’−（５−アミノ−２Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イルアミノ）−２’−フルオロ−６’−トリフルオロメチル−ビフェニル−４−スルホン酸ジメチルアミド；
Ｎ５−（２，６−ジフルオロ−４’−メタンスルホニル−ビフェニル−４−イル）−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３，５−ジアミン；
Ｎ５−［２，６−ジフルオロ−４’−（モルホリン−４−スルホニル）−ビフェニル−４−イル］−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３，５−ジアミン；
Ｎ５−［２−フルオロ−４’−（モルホリン−４−スルホニル）−６−トリフルオロメチル−ビフェニル−４−イル］−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３，５−ジアミン；
４’−（５−アミノ−２Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イルアミノ）−２’−フルオロ−６’−トリフルオロメチル−ビフェニル−４−カルボニトリル；
Ｎ５−（２，６−ジフルオロ−３’−メタンスルホニル−ビフェニル−４−イル）−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３，５−ジアミン；
４’−（５−アミノ−２Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イルアミノ）−２’−フルオロ−６’−トリフルオロメチル−ビフェニル−３−スルホン酸メチルアミド；
テトラヒドロ−ピラン−４−カルボン酸［４’−（５−アミノ−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イルアミノ）−２’，６’−ジクロロ−ビフェニル−４−イル］−アミド；
Ｎ３−（２，６−ジクロロ−４’−ニトロ−ビフェニル−４−イル）−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３，５−ジアミントリフルオロ−酢酸；
４’−（５−アミノ−２Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イルアミノ）−２’−フルオロ−６’−トリフルオロメチル−ビフェニル−３−スルホン酸ジメチルアミド；
４’−（５−アミノ−２Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イルアミノ）−２’−フルオロ−６’−トリフルオロメチル−ビフェニル−４−カルボン酸ジメチルアミド；
Ｎ５−（２−フルオロ−４’−メトキシ−６−トリフルオロメチル−ビフェニル−４−イル）−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３，５−ジアミン；
４’−（５−アミノ−２Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イルアミノ）−２’，６’−ジフルオロ−ビフェニル−４−カルボニトリル；
Ｎ５−（２−フルオロ−４’−トリフルオロメタンスルホニル−６−トリフルオロメチル−ビフェニル−４−イル）−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３，５−ジアミン；
４’−（５−アミノ−２Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イルアミノ）−２’−フルオロ−６’−トリフルオロメチル−ビフェニル−３−カルボニトリル；
Ｎ３−（４’−メタンスルホニル−２−トリフルオロメチル−ビフェニル−４−イル）−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３，５−ジアミン；
Ｎ３−（２，６−ジクロロ−４’−トリフルオロメトキシ−ビフェニル−４−イル）−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３，５−ジアミン；
Ｎ３−（２，６，３’−トリクロロ−ビフェニル−４−イル）−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３，５−ジアミン；
４’−（５−アミノ−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イルアミノ）−２’，６’−ジクロロ−ビフェニル−４−カルボニトリル；
Ｎ３−（２，６−ジクロロ−４’−メタンスルホニル−ビフェニル−４−イル）−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３，５−ジアミン；
Ｎ３−（３，５−ジクロロ−４−ナフタレン−１−イル−フェニル）−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３，５−ジアミン；
Ｎ３−（２，６，４’−トリクロロ−ビフェニル−４−イル）−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３，５−ジアミン；
Ｎ３−（２，６−ジクロロ−４’−メチル−ビフェニル−４−イル）−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３，５−ジアミン；
Ｎ３−（２，６−ジクロロ−４’−メトキシ−ビフェニル−４−イル）−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３，５−ジアミン；
Ｎ３−（２，６−ジクロロ−４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−４−イル）−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３，５−ジアミン；
Ｎ３−（２，６−ジクロロ−３’−メトキシ−ビフェニル−４−イル）−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３，５−ジアミン；
Ｎ３−（２，６，２’−トリクロロ−ビフェニル−４−イル）−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３，５−ジアミン；
Ｎ３−（２，６，３’，４’−テトラクロロ−ビフェニル−４−イル）−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３，５−ジアミン；
４’−（５−アミノ−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イルアミノ）−２’，６’−ジクロロ−ビフェニル−３−カルボニトリル；
４’−（５−アミノ−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イルアミノ）−２’，６’−ジクロロ−ビフェニル−２−カルボニトリル；
４’−（５−アミノ−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イルアミノ）−４，２’，６’−トリクロロ−ビフェニル−３−カルボニトリル；
４’−（５−アミノ−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イルアミノ）−２’，６’−ジクロロ−ビフェニル−３−カルボン酸；
１−［４’−（５−アミノ−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イルアミノ）−２’，６’−ジクロロ−ビフェニル−４−イル］−エタノン；
Ｎ３−（２，６−ジクロロ−３’−トリフルオロメチル−ビフェニル−４−イル）−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３，５−ジアミン；
Ｎ３−（２，６，２’，３’−テトラクロロ−ビフェニル−４−イル）−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３，５−ジアミン；
４’−（５−アミノ−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イルアミノ）−２’，６’−ジクロロ−ビフェニル−４−カルボン酸メチルエステル；
Ｎ−［４’−（５−アミノ−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イルアミノ）−２’，６’−ジクロロ−ビフェニル−４−イル］−メタンスルホンアミド；
Ｎ−［４’−（５−アミノ−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イルアミノ）−２’，６’−ジクロロ−ビフェニル−３−イル］−メタンスルホンアミド；
４’−（５−アミノ−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イルアミノ）−２’，６’−ジクロロ−ビフェニル−４−カルボン酸ジメチルアミド；
Ｎ３−（２，６−ジクロロ−３’−メタンスルホニル−ビフェニル−４−イル）−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３，５−ジアミン；
４’−（５−アミノ−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イルアミノ）−２’，６’−ジクロロ−ビフェニル−３−カルボン酸ジメチルアミド；
４’−（５−アミノ−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イルアミノ）−２’，６’−ジクロロ−ビフェニル−４−カルボン酸メチルアミド；
４’−（５−アミノ−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イルアミノ）−２’，６’−ジクロロ−ビフェニル−３−カルボン酸メチルアミド；
４’−（５−アミノ−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イルアミノ）−２’，６’−ジクロロ−ビフェニル−４−スルホン酸メチルアミド；
４’−（５−アミノ−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イルアミノ）−２’，６’−ジクロロ−ビフェニル−３−スルホン酸メチルアミド；
Ｎ３−（２，６−ジクロロ−２’−メトキシ−ビフェニル−４−イル）−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３，５−ジアミン；
Ｎ３−（２，６−ジクロロ−３’−フルオロ−４’−メタンスルホニル−ビフェニル−４−イル）−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３，５−ジアミン；
Ｎ３−［２，６−ジクロロ−４’−（プロパン−２−スルホニル）−ビフェニル−４−イル］−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３，５−ジアミン；
４’−（５−アミノ−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イルアミノ）−２’，６’−ジクロロ−ビフェニル−４−スルホン酸ジメチルアミド；
Ｎ３−（２，６，２’，４’−テトラクロロ−ビフェニル−４−イル）−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３，５−ジアミン；
｛２−［４’−（５−アミノ−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イルアミノ）−６’−クロロ−２’−トリフルオロメチル−ビフェニル−４−イルオキシ］−エチル｝−メチル−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル；
Ｎ３−［６−クロロ−４’−（２−メチルアミノ−エトキシ）−２−トリフルオロメチル−ビフェニル−４−イル］−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３，５−ジアミン；
Ｎ３−［６−クロロ−４’−（１，２，２，６，６−ペンタメチル−ピペリジン−４−イルスルファニル）−２−トリフルオロメチル−ビフェニル−４−イル］−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３，５−ジアミン；
｛２−［４’−（５−アミノ−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イルアミノ）−６’−クロロ−２’−トリフルオロメチル−ビフェニル−４−イルオキシ］−１，１−ジメチル−エチル｝−メチル−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル；
３−［４’−（５−アミノ−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イルアミノ）−６’−クロロ−２’−トリフルオロメチル−ビフェニル−４−イルオキシ］−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル；
Ｎ３−［６−クロロ−４’−（ピペリジン−３−イルオキシ）−２−トリフルオロメチル−ビフェニル−４−イル］−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３，５−ジアミン；
Ｎ３−｛６−クロロ−４’−［１−（３，３−ジメチル−ブチル）−ピペリジン−３−イルオキシ］−２−トリフルオロメチル−ビフェニル−４−イル｝−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３，５−ジアミン；
Ｎ３−［６−クロロ−４’−（１−メチル−ピペリジン−３−イルオキシ）−２−トリフルオロメチル−ビフェニル−４−イル］−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３，５−ジアミン；
Ｎ３−｛６−クロロ−２−トリフルオロメチル−４’−［１−（３，３，３−トリフルオロ−プロピル）−ピペリジン−３−イルオキシ］−ビフェニル−４−イル｝−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３，５−ジアミン；
｛２−［４’−（５−アミノ−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イルアミノ）−６’−クロロ−２’−トリフルオロメチル−ビフェニル−４−イルオキシ］−エチル｝−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル；
Ｎ３−［４’−（２−アミノ−エトキシ）−６−クロロ−２−トリフルオロメチル−ビフェニル−４−イル］−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３，５−ジアミン；
Ｎ３−｛６−クロロ−４’−［２−（３，３−ジメチル−ブチルアミノ）−エトキシ］−２−トリフルオロメチル−ビフェニル−４−イル｝−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３，５−ジアミン；
Ｎ３−（４’−｛２−［ビス−（３，３−ジメチル−ブチル）−アミノ］−エトキシ｝−６−クロロ−２−トリフルオロメチル−ビフェニル−４−イル）−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３，５−ジアミン；
４−［４’−（５−アミノ−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イルアミノ）−６’−クロロ−２’−トリフルオロメチル−ビフェニル−４−イルオキシ］−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル；
Ｎ３−［６−クロロ−４’−（ピペリジン−４−イルオキシ）−２−トリフルオロメチル−ビフェニル−４−イル］−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３，５−ジアミン；
Ｎ３−｛６−クロロ−２−トリフルオロメチル−４’−［１−（３，３，３−トリフルオロ−プロピル）−ピペリジン−４−イルオキシ］−ビフェニル−４−イル｝−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３，５−ジアミン；
Ｎ３−｛６−クロロ−４’−［１−（２−メタンスルホニル−エチル）−ピペリジン−４−イルオキシ］−２−トリフルオロメチル−ビフェニル−４−イル｝−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３，５−ジアミン；
Ｎ３−｛６−クロロ−４’−［１−（３−メタンスルホニル−プロピル）−ピペリジン−４−イルオキシ］−２−トリフルオロメチル−ビフェニル−４−イル｝−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３，５−ジアミン；
Ｎ３−｛６−クロロ−４’−［１−（２−メトキシ−エチル）−ピペリジン−４−イルオキシ］−２−トリフルオロメチル−ビフェニル−４−イル｝−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３，５−ジアミン；
Ｎ３−（２−クロロ−ビフェニル−４−イル）−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３，５−ジアミン；
Ｎ３−（２−クロロ−４’−フルオロ−ビフェニル−４−イル）−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３，５−ジアミン；
Ｎ３−（２−クロロ−２’−フルオロ−ビフェニル−４−イル）−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３，５−ジアミン；
Ｎ３−（２−クロロ−３’，４’−ジフルオロ−ビフェニル−４−イル）−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３，５−ジアミン；
Ｎ３−（２−クロロ−３’−フルオロ−ビフェニル−４−イル）−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３，５−ジアミン；
Ｎ３−（２−トリフルオロメチル−ビフェニル−４−イル）−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３，５−ジアミン；
Ｎ３−（２’−フルオロ−２−トリフルオロメチル−ビフェニル−４−イル）−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３，５−ジアミン；
Ｎ３−（４’−フルオロ−２−トリフルオロメチル−ビフェニル−４−イル）−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３，５−ジアミン；
Ｎ３−（３’，４’−ジフルオロ−２−トリフルオロメチル−ビフェニル−４−イル）−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３，５−ジアミン；
Ｎ３−（２’−クロロ−２−トリフルオロメチル−ビフェニル−４−イル）−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３，５−ジアミン；
Ｎ３−（２−クロロ−４’−メタンスルホニル−ビフェニル−４−イル）−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３，５−ジアミン；
Ｎ３−（２，２’−ジクロロ−ビフェニル−４−イル）−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３，５−ジアミン；
Ｎ３−（２−クロロ−２’−フルオロ−４’−メチルスルファニル−ビフェニル−４−イル）−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３，５−ジアミン；
Ｎ３−（２−クロロ−２’−フルオロ−４’−メタンスルホニル−ビフェニル−４−イル）−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３，５−ジアミン；
４’−（５−アミノ−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イルアミノ）−２’，６’−ジクロロ−ビフェニル−３−カルボン酸アミド；
４’−（５−アミノ−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イルアミノ）−２’，６’−ジクロロ−ビフェニル−４−カルボン酸アミド；
４’−（５−アミノ−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イルアミノ）−２’，６’−ジクロロ−ビフェニル−４−スルホン酸（２−ヒドロキシ−エチル）−アミド；
４’−（５−アミノ−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イルアミノ）−２’−クロロ−６’−トリフルオロメチル−ビフェニル−４−スルホン酸（２−ヒドロキシ−エチル）−アミド；
２−［４’−（５−アミノ−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イルアミノ）−２’−クロロ−６’−トリフルオロメチル−ビフェニル−４−スルホニル］−エタノール；
４−［４’−（５−アミノ−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イルアミノ）−６’−クロロ−３−メトキシ−２’−トリフルオロメチル−ビフェニル−４−スルホニルアミノ］−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル；
４’−（５−アミノ−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イルアミノ）−２’，６’−ジクロロ−ビフェニル−４−スルホン酸ｔｅｒｔ−ブチルアミド；
４’−（５−アミノ−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イルアミノ）−６’−クロロ−２’−トリフルオロメチル−ビフェニル−４−スルホン酸（２，２，２−トリフルオロ−１，１−ジメチル−エチル）−アミド；
４−［４’−（５−アミノ−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イルアミノ）−６’−クロロ−４−メトキシ−２’−トリフルオロメチル−ビフェニル−３−スルホニル］−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル；
４’−（５−アミノ−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イルアミノ）−６’−クロロ−３−メトキシ−２’−トリフルオロメチル−ビフェニル−４−スルホン酸（４−ヒドロキシ−シクロヘキシル）−アミド；
４’−（５−アミノ−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イルアミノ）−６’−クロロ−４−メトキシ−２’−トリフルオロメチル−ビフェニル−３−スルホン酸（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−アミド；
４’−（５−アミノ−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イルアミノ）−６’−クロロ−２’−トリフルオロメチル−ビフェニル−４−スルホン酸シクロプロピルアミド；
Ｎ３−［６−クロロ−４’−（ピロリジン−１−スルホニル）−２−トリフルオロメチル−ビフェニル−４−イル］−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３，５−ジアミン；
４’−（５−アミノ−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イルアミノ）−６’−クロロ−２’−トリフルオロメチル−ビフェニル−４−スルホン酸アミド；
４’−（５−アミノ−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イルアミノ）−６’−クロロ−２’−トリフルオロメチル−ビフェニル−４−スルホン酸（３−ヒドロキシ−シクロブチル）−アミド；
４’−（５−アミノ−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イルアミノ）−６’−クロロ−２’−トリフルオロメチル−ビフェニル−４−スルホン酸（３−ヒドロキシ−シクロブチル）−アミド；
４’−（５−アミノ−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イルアミノ）−６’−クロロ−２’−トリフルオロメチル−ビフェニル−４−スルホン酸（３−ヒドロキシ−シクロブチル）−アミド；
４’−（５−アミノ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イルアミノ）−２’−クロロ−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−４−メトキシ−６’−（トリフルオロメチル）ビフェニル−３−スルホンアミド；
４’−（５−アミノ−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イルアミノ）−６’−クロロ−４−メトキシ−２’−トリフルオロメチル−ビフェニル−３−スルホン酸（２−ヒドロキシ−エチル）−アミド；
４’−（５−アミノ−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イルアミノ）−６’−クロロ−２’−トリフルオロメチル−ビフェニル−３−スルホン酸ｔｅｒｔ−ブチルアミド；
Ｎ３−［６−クロロ−４’−メトキシ−３’−（モルホリン−４−スルホニル）−２−トリフルオロメチル−ビフェニル−４−イル］−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３，５−ジアミン；
４’−（５−アミノ−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イルアミノ）−６’−クロロ−３−メトキシ−２’−トリフルオロメチル−ビフェニル−４−スルホン酸ピペリジン−４−イルアミド；
４’−（５−アミノ−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イルアミノ）−６’−クロロ−４−メトキシ−２’−トリフルオロメチル−ビフェニル−３−スルホン酸アミド；
Ｎ３−［６−クロロ−４’−（プロパン−２−スルホニル）−２−トリフルオロメチル−ビフェニル−４−イル］−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３，５−ジアミン；
Ｎ３−［６−クロロ−４’−メトキシ−３’−（ピペラジン−１−スルホニル）−２−トリフルオロメチル−ビフェニル−４−イル］−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３，５−ジアミン；
Ｎ３−［６−クロロ−４’−（４，４−ジフルオロ−ピペリジン−１−スルホニル）−２−トリフルオロメチル−ビフェニル−４−イル］−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３，５−ジアミン；
４’−（５−アミノ−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イルアミノ）−６’−クロロ−２’−トリフルオロメチル−ビフェニル−４−スルホン酸（４−ヒドロキシ−シクロヘキシル）−アミド；
４’−（５−アミノ−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イルアミノ）−６’−クロロ−２’−トリフルオロメチル−ビフェニル−４−スルホン酸ジメチルアミド；
Ｎ−［４’−（５−アミノ−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イルアミノ）−６’−クロロ−２’−トリフルオロメチル−ビフェニル−４−イルメチル］−メタンスルホンアミド；
Ｎ３−（６−クロロ−４’−メタンスルホニル−２−トリフルオロメチル−ビフェニル−４−イル）−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３，５−ジアミン；
Ｎ３−（６−クロロ−４’−シクロプロパンスルホニル−２−トリフルオロメチル−ビフェニル−４−イル）−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３，５−ジアミン；
４’−（５−アミノ−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イルアミノ）−６’−クロロ−２’−トリフルオロメチル−ビフェニル−４−カルボン酸メチルアミド；
４’−（５−アミノ−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イルアミノ）−６’−クロロ−４−メトキシ−２’−トリフルオロメチル−ビフェニル−３−スルホン酸（４−ヒドロキシ−シクロヘキシル）−アミド；
１−［４’−（５−アミノ−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イルアミノ）−６’−クロロ−２’−トリフルオロメチル−ビフェニル−４−スルホニル］−アゼチジン−３−オール；
Ｎ３−［６−クロロ−３’−（ピロリジン−１−スルホニル）−２−トリフルオロメチル−ビフェニル−４−イル］−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３，５−ジアミン；
４’−（５−アミノ−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イルアミノ）−６’−クロロ−４−トリフルオロメトキシ−２’−トリフルオロメチル−ビフェニル−３−スルホン酸ｔｅｒｔ−ブチルアミド；
１−［４’−（５−アミノ−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イルアミノ）−６’−クロロ−２’−トリフルオロメチル−ビフェニル−４−スルホニル］−ピペリジン−４−オール；
Ｎ３−（６−クロロ−３’−メタンスルホニル−２−トリフルオロメチル−ビフェニル−４−イル）−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３，５−ジアミン；
４’−（５−アミノ−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イルアミノ）−６’−クロロ−２’−トリフルオロメチル−ビフェニル−３−スルホン酸ｔｅｒｔ−ブチル−メチル−アミド；
４’−（５−アミノ−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イルアミノ）−６’−クロロ−２’−トリフルオロメチル−ビフェニル−３−スルホン酸アミド；
４’−（５−アミノ−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イルアミノ）−６’−クロロ−２’−トリフルオロメチル−ビフェニル−３−スルホン酸ジメチルアミド；
Ｎ−［４’−（５−アミノ−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イルアミノ）−６’−クロロ−２’−トリフルオロメチル−ビフェニル−３−イルメチル］−メタンスルホンアミド；
４’−（５−アミノ−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イルアミノ）−６’−クロロ−２’−トリフルオロメチル−ビフェニル−４−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル；
Ｎ３−（６−クロロ−２−トリフルオロメチル−ビフェニル−４−イル）−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３，５−ジアミン；
４’−（５−アミノ−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イルアミノ）−６’−クロロ−２’−トリフルオロメチル−ビフェニル−４−カルボン酸；
Ｎ３−［６−クロロ−４’−メトキシ−３’−（ピロリジン−１−スルホニル）−２−トリフルオロメチル−ビフェニル−４−イル］−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３，５−ジアミン；
４’−（５−アミノ−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イルアミノ）−６’−クロロ−４−メトキシ−２’−トリフルオロメチル−ビフェニル−３−スルホン酸ピペリジン−４−イルアミド；
３−［４’−（５−アミノ−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イルアミノ）−６’−クロロ−２’−トリフルオロメチル−ビフェニル−４−スルホニルアミノ］−３−メチル−アゼチジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル；
４’−（５−アミノ−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イルアミノ）−６’−クロロ−２’−トリフルオロメチル−ビフェニル−４−スルホン酸（１−メチル−シクロプロピル）−アミド；
４’−（５−アミノ−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イルアミノ）−６’−クロロ−２’−トリフルオロメチル−ビフェニル−４−スルホン酸（３−メチル−アゼチジン−３−イル）−アミド；
４−［４’−（５−アミノ−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イルアミノ）−６’−クロロ−２’−トリフルオロメチル−ビフェニル−４−スルホニル］−４，７−ジアザ−スピロ［２．５］オクタン−７−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル；
｛２−［４’−（５−アミノ−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イルアミノ）−６’−クロロ−２’−トリフルオロメチル−ビフェニル−４−スルホニルアミノ］−エチル｝−メチル−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル；
４’−（５−アミノ−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イルアミノ）−６’−クロロ−２’−トリフルオロメチル−ビフェニル−４−スルホン酸（１−イソプロピル−３−メチル−アゼチジン−３−イル）−アミド；
４’−（５−アミノ−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イルアミノ）−６’−クロロ−２’−トリフルオロメチル−ビフェニル−４−スルホン酸（１−イソプロピル−３−メチル−アゼチジン−３−イル）−アミド；
３−［４’−（５−アミノ−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イルアミノ）−６’−クロロ−４−メトキシ−２’−トリフルオロメチル−ビフェニル−３−スルホニルアミノ］−３−メチル−アゼチジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル；
４’−（５−アミノ−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イルアミノ）−６’−クロロ−２’−トリフルオロメチル−ビフェニル−４−スルホン酸（２−メチルアミノ−エチル）−アミド；
Ｎ３−［６−クロロ−４’−（４，７−ジアザ−スピロ［２．５］オクタン−４−スルホニル）−２−トリフルオロメチル−ビフェニル−４−イル］−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３，５−ジアミン；
４’−（５−アミノ−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イルアミノ）−６’−クロロ−４−メトキシ−２’−トリフルオロメチル−ビフェニル−３−スルホン酸（３−メチル−アゼチジン−３−イル）−アミド；
４’−（５−アミノ−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イルアミノ）−６’−クロロ−４−メトキシ−２’−トリフルオロメチル−ビフェニル−３−スルホン酸ｔｅｒｔ−ブチルアミド；
４’−（５−アミノ−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イルアミノ）−６’−クロロ−３−トリフルオロメトキシ−２’−トリフルオロメチル−ビフェニル−４−スルホン酸ｔｅｒｔ−ブチルアミド；
４’−（５−アミノ−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イルアミノ）−６’−クロロ−４−メトキシ−２’−トリフルオロメチル−ビフェニル−３−スルホン酸（２−ヒドロキシ−１，１−ジメチル−エチル）−アミド；
４’−（５−アミノ−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イルアミノ）−２’−クロロ−６’−トリフルオロメチル−ビフェニル−４−スルホン酸ｔｅｒｔ−ブチルアミド；
Ｎ３−［２，６−ジクロロ−４’−（ピロリジン−１−スルホニル）−ビフェニル−４−イル］−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３，５−ジアミン；
４−［４’−（５−アミノ−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イルアミノ）−６’−クロロ−４−メトキシ−２’−トリフルオロメチル−ビフェニル−３−スルホニルアミノ］−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル；
４’−（５−アミノ−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イルアミノ）−２’−クロロ−４−メトキシ−６’−トリフルオロメチル−ビフェニル−３−スルホン酸ピペリジン−４−イルアミド；
４’−（５−アミノ−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イルアミノ）−６’−クロロ−２’−トリフルオロメチル−ビフェニル−４−スルホン酸ｔｅｒｔ−ブチル−（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−アミド；
Ｎ３−［６−クロロ−４’−（３，３−ジフルオロ−アゼチジン−１−スルホニル）−２−トリフルオロメチル−ビフェニル−４−イル］−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３，５−ジアミン；
４’−（５−アミノ−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イルアミノ）−６’−クロロ−４−メトキシ−２’−トリフルオロメチル−ビフェニル−３−スルホン酸（１−シアノ−シクロプロピル）−アミド；
４’−（５−アミノ−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イルアミノ）−６’−クロロ−２’−トリフルオロメチル−ビフェニル−４−スルホン酸（２−ヒドロキシ−１，１−ジメチル−エチル）−アミド；
４’−（５−アミノ−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イルアミノ）−２’−クロロ−４−メトキシ−６’−トリフルオロメチル−ビフェニル−３−スルホン酸（１−アセチル−ピペリジン−４−イル）−アミド；
Ｎ＊３＊−［６−クロロ−４’−（プロパン−２−スルホニル）−２−トリフルオロメチル−ビフェニル−４−イル］−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３，５−ジアミン；
Ｎ３−（６−クロロ−３’−イソプロポキシ−４’−メトキシ−２−トリフルオロメチル−ビフェニル−４−イル）−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３，５−ジアミン；
Ｎ３−（４’−ｔｅｒｔ−ブトキシ−６−クロロ−２−トリフルオロメチル−ビフェニル−４−イル）−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３，５−ジアミン；
Ｎ３−（６−クロロ−４’−メトキシ−２，３’−ビス−トリフルオロメチル−ビフェニル−４−イル）−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３，５−ジアミン；
Ｎ３−［６’−クロロ−４，４’’−ビス−（ピロリジン−１−スルホニル）−［１，１’；２’，１’’］ターフェニル−４’−イル］−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３，５−ジアミン；
Ｎ３−［６−クロロ−４’−（３−フルオロ−アゼチジン−１−スルホニル）−２−トリフルオロメチル−ビフェニル−４−イル］−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３，５−ジアミン；
４’−（５−アミノ−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イルアミノ）−６’−クロロ−４−メトキシ−２’−トリフルオロメチル−ビフェニル−３−スルホン酸ピペリジン−４−イル−（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−アミド；
４，４−ジフルオロ−シクロヘキサンカルボン酸［４’−（５−アミノ−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イルアミノ）−６’−クロロ−２’−トリフルオロメチル−ビフェニル−４−イル］−アミド；
［４’−（５−アミノ−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イルアミノ）−６’−クロロ−２’−トリフルオロメチル−ビフェニル−４−イル］−カルバミン酸１−ｔｅｒｔ−ブチル−アゼチジン−３−イルエステル；
［４’−（５−アミノ−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イルアミノ）−６’−クロロ−２’−トリフルオロメチル−ビフェニル−４−イル］−カルバミン酸プロピルエステル；
Ｎ−［４’−（５−アミノ−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イルアミノ）−６’−クロロ−２’−トリフルオロメチル−ビフェニル−４−イル］−３−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−プロピオンアミド；
１，１−ジオキソ−ヘキサヒドロ−１λ６−チオピラン−４−カルボン酸［４’−（５−アミノ−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イルアミノ）−６’−クロロ−２’−トリフルオロメチル−ビフェニル−４−イル］−アミド；
Ｎ−［４’−（５−アミノ−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イルアミノ）−６’−クロロ−２’−トリフルオロメチル−ビフェニル−４−イル］−２−（１，１−ジオキソ−１λ６−チオモルホリン−４−イル）−アセトアミド；
Ｎ−［４’−（５−アミノ−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イルアミノ）−６’−クロロ−２’−トリフルオロメチル−ビフェニル−４−イル］−２−モルホリン−４−イル−アセトアミド；
Ｎ−［４’−（５−アミノ−２Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イルアミノ）−６’−フルオロ−２’−トリフルオロメチル−ビフェニル−４−イル］−メタンスルホンアミド；
Ｎ−［４’−（５−アミノ−２Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イルアミノ）−６’−フルオロ−２’−トリフルオロメチル−ビフェニル−３−イル］−メタンスルホンアミド；
Ｎ５−（６，３’−ジフルオロ−２−トリフルオロメチル−ビフェニル−４−イル）−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３，５−ジアミン；
Ｎ５−（６，４’−ジフルオロ−２−トリフルオロメチル−ビフェニル−４−イル）−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３，５−ジアミン；
Ｎ５−（６−フルオロ−２，４’−ビス−トリフルオロメチル−ビフェニル−４−イル）−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３，５−ジアミン；
Ｎ５−（６−フルオロ−４’−メチル−２−トリフルオロメチル−ビフェニル−４−イル）−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３，５−ジアミン；
４’−（５−アミノ−２Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イルアミノ）−６’−フルオロ−２’−トリフルオロメチル−ビフェニル−３−カルボン酸メチルアミド；
Ｎ５−（３−フルオロ−４−ナフタレン−２−イル−５−トリフルオロメチル−フェニル）−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３，５−ジアミン；
４，４−ジフルオロ−シクロヘキサンカルボン酸［４’−（５−アミノ−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イルアミノ）−２’，６’−ジクロロ−ビフェニル−４−イル］−アミド；
Ｎ−［４’−（５−アミノ−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イルアミノ）−２’，６’−ジクロロ−ビフェニル−４−イル］−イソブチルアミド；
Ｎ−［４’−（５−アミノ−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イルアミノ）−２’，６’−ジクロロ−ビフェニル−３−イル］−イソブチルアミド；
４’−（５−アミノ−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イルアミノ）−２’，６’−ジクロロ−ビフェニル−４−スルホン酸アミド；
５−［４−（５−アミノ−２Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イルアミノ）−２，６−ジクロロ−フェニル］−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オン；
５−［４−（５−アミノ−２Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イルアミノ）−２，６−ジクロロ−フェニル］−１，３−ジヒドロ−ベンゾイミダゾール−２−オン；
６−［４−（５−アミノ−２Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イルアミノ）−２，６−ジクロロ−フェニル］−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オン；
Ｎ５−［３，５−ジクロロ−４−（１Ｈ−インダゾール−５−イル）−フェニル］−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３，５−ジアミン；
Ｎ３−（２’，６’−ジクロロ−ビフェニル−４−イル）−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３，５−ジアミン；
Ｎ５−［２，６−ジクロロ−４’−（ピペリジン−３−イルオキシ）−ビフェニル−４−イル］−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３，５−ジアミン；
３−［４’−（５−アミノ−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イルアミノ）−２’，６’−ジクロロ−ビフェニル−４−イルオキシメチル］−アゼチジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル；
｛２−［４’−（５−アミノ−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イルアミノ）−２’，６’−ジクロロ−ビフェニル−４−イルオキシ］−エチル｝−メチル−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル；
Ｎ３−［２，６−ジクロロ−４’−（ピペリジン−４−イルオキシ）−ビフェニル−４−イル］−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３，５−ジアミン；
Ｎ３−［２，６−ジクロロ−４’−（２−メチルアミノ−エトキシ）−ビフェニル−４−イル］−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３，５−ジアミン；
Ｎ３−［２，６−ジクロロ−４’−（２−ピロリジン−２−イル−エトキシ）−ビフェニル−４−イル］−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３，５−ジアミン；
Ｎ３−［２，６−ジクロロ−４’−（（Ｓ）−１−ピロリジン−２−イルメトキシ）−ビフェニル−４−イル］−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３，５−ジアミン；
２−｛２−［４’−（５−アミノ−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イルアミノ）−２’，６’−ジクロロ−ビフェニル−４−イルオキシ］−エチル｝−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル；
（Ｒ）−２−［４’−（５−アミノ−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イルアミノ）−２’−クロロ−６’−トリフルオロメチル−ビフェニル−４−イルオキシメチル］−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル；
４−［４’−（５−アミノ−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イルアミノ）−２’，６’−ジクロロ−ビフェニル−４−イルオキシ］−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル；
Ｎ３−［２，６−ジクロロ−４’−（２−ジメチルアミノ−エトキシ）−ビフェニル−４−イル］−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３，５−ジアミン；
Ｎ３−［６−クロロ−４’−（（Ｓ）−１−ピロリジン−２−イルメトキシ）−２−トリフルオロメチル−ビフェニル−４−イル］−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３，５−ジアミン；
Ｎ３−［２，６−ジクロロ−４’−（（Ｓ）−ピロリジン−３−イルオキシ）−ビフェニル−４−イル］−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３，５−ジアミン；
Ｎ３−［２，６−ジクロロ−４’−（（Ｒ）−１−ピロリジン−２−イルメトキシ）−ビフェニル−４−イル］−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３，５−ジアミン；
（Ｓ）−３−［４’−（５−アミノ−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イルアミノ）−２’，６’−ジクロロ−ビフェニル−４−イルオキシ］−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル；
Ｎ３−［２，６−ジクロロ−４’−（２，２−ジメチル−［１，３］ジオキソラン−４−イルメトキシ）−ビフェニル−４−イル］−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３，５−ジアミン；
（Ｒ）−２−［４’−（５−アミノ−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イルアミノ）−２’，６’−ジクロロ−ビフェニル−４−イルオキシメチル］−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル；
［４’−（５−アミノ−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イルアミノ）−２’，６’−ジクロロ−ビフェニル−４−イルオキシ］−酢酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル；
（Ｓ）−２−［４’−（５−アミノ−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イルアミノ）−２’−クロロ−６’−トリフルオロメチル−ビフェニル−４−イルオキシメチル］−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル；
Ｎ３−［２，６−ジクロロ−４’−（２−メトキシ−エトキシ）−ビフェニル−４−イル］−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３，５−ジアミン；
Ｎ３−［６−クロロ−４’−（（Ｒ）−１−ピロリジン−２−イルメトキシ）−２−トリフルオロメチル−ビフェニル−４−イル］−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３，５−ジアミン；
（Ｓ）−２−［４’−（５−アミノ−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イルアミノ）−２’，６’−ジクロロ−ビフェニル−４−イルオキシメチル］−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル；
Ｎ３−［２，６−ジクロロ−４’−（２−モルホリン−４−イル−エトキシ）−ビフェニル−４−イル］−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３，５−ジアミン；
３−［４’−（５−アミノ−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イルアミノ）−２’，６’−ジクロロ−ビフェニル−４−イルオキシ］−プロパン−１，２−ジオール；
Ｎ３−［２，６−ジクロロ−４’−（３−モルホリン−４−イル−プロポキシ）−ビフェニル−４−イル］−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３，５−ジアミン；
Ｎ３−［２，６−ジクロロ−４’−（ピリジン−２−イルメトキシ）−ビフェニル−４−イル］−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３，５−ジアミン；
［４’−（５−アミノ−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イルアミノ）−２’，６’−ジクロロ−ビフェニル−４−イルオキシ］−酢酸；
Ｎ３−（２，６−ジクロロ−４’−フルオロ−ビフェニル−４−イル）−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３，５−ジアミン；
Ｎ３−（２，６−ジクロロ−２’−フルオロ−ビフェニル−４−イル）−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３，５−ジアミン；
Ｎ＊３＊−（４’−メタンスルホニル−２−ペンタフルオロイオウ−ビフェニル−４−イル）−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３，５−ジアミン；
Ｎ３−［２，６−ジクロロ−４’−（１，１−ジオキソ−１λ６−イソチアゾリジン−２−イル）−ビフェニル−４−イル］−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３，５−ジアミン；
Ｎ−［４’−（５−アミノ−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イルアミノ）−６’−クロロ−２’−トリフルオロメチル−ビフェニル−３−イル］−メタンスルホンアミド；
４’−（５−アミノ−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イルアミノ）−６’−クロロ−３−フルオロ−２’−トリフルオロメチル−ビフェニル−４−カルボン酸メチルアミド；
４’−（５−アミノ−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イルアミノ）−６’−クロロ−４−フルオロ−２’−トリフルオロメチル−ビフェニル−３−カルボン酸メチルアミド；
４’−（５−アミノ−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イルアミノ）−６’−クロロ−３−フルオロ−２’−トリフルオロメチル−ビフェニル−４−カルボン酸（２−ヒドロキシ−エチル）−アミド；
４’−（５−アミノ−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イルアミノ）−６’−クロロ−４−フルオロ−２’−トリフルオロメチル−ビフェニル−３−カルボン酸（２−ヒドロキシ−エチル）−アミド；
４’−（５−アミノ−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イルアミノ）−２’−クロロ−６’−トリフルオロメチル−ビフェニル−４−スルホン酸オキセタン−３−イルアミド；及び
４’−（５−アミノ−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イルアミノ）−６’−クロロ−４−メトキシ−２’−トリフルオロメチル−ビフェニル−３−スルホン酸（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イル）−アミドからなる群より選択される化合物。
【請求項１３】
その必要な患者へ請求項１〜１２のいずれか１項の化合物の治療有効量を投与することを含んでなる、Ｃ型肝炎ウイルス（ＨＣＶ）感染症を予防するための方法。
【請求項１４】
その必要な患者へ免疫系抑制薬の治療有効量を投与することをさらに含んでなる、請求項１３の方法。
【請求項１５】
その必要な患者へ請求項１〜１２のいずれか１項の化合物の治療有効量を投与することを含んでなる、Ｃ型肝炎ウイルス（ＨＣＶ）感染症を治療するための方法。
【請求項１６】
ＨＣＶの複製を阻害する抗ウイルス剤の組合せを投与することをさらに含んでなる、請求項１３〜１５のいずれか１項の方法。
【請求項１７】
免疫系調節薬、又はＨＣＶの複製を阻害する抗ウイルス剤、又はこれらの組合せを投与することをさらに含んでなる、請求項１３〜１６のいずれか１項の方法。
【請求項１８】
免疫系調節薬がインターフェロン又は化学的誘導体化インターフェロンである、請求項１７の方法。
【請求項１９】
抗ウイルス剤が、ＨＣＶプロテアーゼ阻害剤、ＨＣＶポリメラーゼ阻害剤、ＨＣＶヘリカーゼ阻害剤、ＨＣＶ  ＮＳ５Ａ阻害剤、又はこれらのあらゆる組合せからなる群より選択される、請求項１７の方法。
【請求項２０】
請求項１〜１２のいずれか１項の化合物と医薬的に許容される賦形剤を含んでなる組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、Ｃ型肝炎ウイルス（ＨＣＶ）の阻害剤として、ＨＣＶ感染の阻害剤として、そしてＣ型肝炎ウイルス感染の予防及び治療に有用な式Ｉの化合物を提供する。
【発明の概要】
【０００２】
Ｃ型肝炎ウイルス（ＨＣＶ）感染は、全世界で１億７千万人、そして米国で３〜４百万人が罹患する重大な健康問題である（Armstrong, G.L., et al., Ann. Intern. Med. 2006, 144:705-714; Lauer, G.M., et al., N. Eng. J. Med. 2001, 345:41-52）。ＨＣＶ感染は、実質数の被感染個体において、肝硬変と肝細胞癌のような慢性肝疾患をもたらす。肝硬変と肝細胞癌に関連した慢性ＨＣＶ感染は、米国における肝臓移植の主因でもある。ＨＣＶ感染への現行の治療法には、ヌクレオシド類似体のリバビリンと組み合わせた、ペグ化（pegylated）インターフェロン−αでの免疫療法が含まれる。リバビリンや最近承認された２種のＨＣＶ  ＮＳ３プロテアーゼ阻害剤、インシベク（Incivek）又はビクトレリス（Victrelis）の１つと組み合わせたペグ化インターフェロン−αは、最も治療が難しい患者集団である、遺伝子型１のＨＣＶ被感染患者の治療で、現行の標準治療である。しかしながら、現行のＨＣＶ治療法は、最適下限の持続性ウイルス応答率と関連した重篤な副作用、並びにプロテアーゼ阻害剤への耐性によって損なわれている。故に、効力、安全性、及び耐性のプロフィールがより優れている、改善された抗ウイルス薬への明瞭なニーズがある。
【０００３】
ＨＣＶ侵入としても知られる、ヒト肝細胞のＨＣＶによる感染は、ウイルスにコードされるエンベロープ糖タンパク質、Ｅ１及びＥ２と宿主細胞の共同受容体との機能的な相互作用と、それに続く受容体媒介性のエンドサイトーシスプロセスによって媒介される。このＨＣＶ侵入工程は、治療的介入への推定標的である。メタロプロテアーゼ（ＮＳ２−３）、セリンプロテアーゼ（ＮＳ３、アミノ酸残基、１〜１８０）、ヘリカーゼ（ＮＳ３、全長）、ＮＳ３プロテアーゼ補因子（ＮＳ４Ａ）、膜タンパク質（ＮＳ４Ｂ）、亜鉛メタロプロテイン（ＮＳ５Ａ）、及びＲＮＡ依存性ＲＮＡポリメラーゼ（ＮＳ５Ｂ）が含まれる、ウイルスにコードされるいくつかの酵素も、治療的介入への推定標的である。
【０００４】
宿主細胞へのＨＣＶ侵入の生物学を研究するためのシステムが開発されてきた。Ｅ１及びＥ２糖タンパク質を使用してレトロウイルスの糖タンパク質に機能的に置き換える偽型化（pseudotyping）システムが開発されている（Bartosch, B., Dubuisson, J. and Cosset, F.-L. J. Exp. Med. 2003, 197:633-642; Hsu, M. et al. Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 2003, 100: 7271-7276）。これらのシステムは、天然ウイルスに類似していると考えられているやり方で宿主細胞へ結合して侵入するＨＣＶ偽粒子を産生するので、ウイルスの侵入工程を研究して、並びにこのプロセスを遮断する阻害剤を同定するのに便利なツールとなる。
【０００５】
ＨＣＶ感染の治療に有効な治療薬を開発することへの明確で待望されたニーズがある。具体的には、ＨＣＶウイルスの侵入と複製を選択的に阻害する化合物、そしてＨＣＶ被感染患者を治療して、肝臓移植患者をＨＣＶ再感染から防護するのに有用である化合物を開発することへのニーズがある。本出願は、ＨＣＶ感染の予防に有効である新規化合物を開示する。加えて、開示される化合物は、例えば、その作用機序、結合、感染の予防、阻害効力、及び標的選択性に関して、医薬使用への諸利点を提供する。
【０００６】
本出願は、式Ｉ：
【０００７】
【化１】
2016510053.tif 000003
【０００８】
［式中：
Ａは、１以上のＡ’で置換されていてもよい、フェニル、ナフチル、又は二環式不飽和又は部分飽和ヘテロアリールであり；
それぞれのＡ’は、独立して、低級アルキル、ハロ、低級アルコキシ、Ｓ（＝Ｏ）２（ＣＨ２）ｍＡ’’、Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＡ’’、ＮＨＣ（＝Ｏ）Ａ’’、−Ｏ（ＣＨ２）ｍＡ’’、（ＣＨＡ１）ｍＮＨＳ（＝Ｏ）２Ａ１；又はＳ（＝Ｏ）２ＮＨＡ’’であり；
それぞれのＡ’’は、独立して、１以上のＡ’’’で置換されていてもよい、低級アルキル、ヘテロシクロアルキル、又はヘテロアリールであり；
それぞれのＡ’’’は、独立して、ヒドロキシ、低級アルキル、オキソ、Ｃ（＝Ｏ）ＯＡ１、ハロ低級アルキルであり、
それぞれのＡ１は、独立して、Ｈ、低級アルキル、ハロ低級アルキル、アミノ、低級アルコキシであり、
それぞれのｍは、独立して、０、１、２、又は３であり；
Ｒ１は、Ｈ、ハロ、低級アルキル、ハロ低級アルキル、ＳＦ５であり、
Ｒ２は、Ｈ、ハロ、低級アルキル、ハロ低級アルキルである］の化合物、又はその医薬的に許容される塩を提供する。
【０００９】
本出願は、その必要なな患者へ式Ｉの化合物の治療有効量を投与することを含んでなる、Ｃ型肝炎ウイルス（ＨＣＶ）感染症を予防するための方法を提供する。
本出願は、その必要な患者へ式Ｉの化合物の治療有効量を投与することを含んでなる、Ｃ型肝炎ウイルス（ＨＣＶ）感染症を治療するための方法を提供する。
【００１０】
本出願は、式Ｉの化合物と医薬的に許容される賦形剤を含んでなる組成物を提供する。
【発明を実施するための形態】
【００１１】
定義
本明細書で使用する「（１つの）実体（a or an entity）」という句は、その実体の１以上を意味し；例えば、化合物（a compound）は、１以上の化合物又は少なくとも１つの化合物を意味する。このように、「１つ（a）」（又は「１つ（an）」）、「１以上」、及び「少なくとも１つ」という用語は、本明細書において交換可能的に使用し得る。
【００１２】
本明細書において使用されるように、移行句にあっても、特許請求項の本文にあっても、「〜を含む」及び「〜を含んでなる」という用語は、制限のない意味を有するものとして解釈されたい。即ち、この用語は、「少なくとも〜を有する」又は「少なくとも〜が含まれる」という句と同義的に解釈されたい。製造法の文脈で使用されるとき、「〜を含んでなる」という用語は、この製造法に少なくとも引用の工程が含まれるが、追加の工程も含まれ得ることを意味する。化合物又は組成物の文脈で使用されるとき、「〜を含んでなる」という用語は、この化合物又は組成物に少なくとも引用される特徴又は成分が含まれるが、追加の特徴又は成分も含まれ得ることを意味する。
【００１３】
本明細書で使用するように、他に具体的に示さなければ、「又は（or）」という単語は、「及び／又は」という「包括的な」意味において使用されるのであって、「いずれか／又は」という「排他的な」意味では使用されない。
【００１４】
「独立して」という用語は、本明細書において、ある変数が、同じか又は異なる定義を有する同じ化合物内の変数の存在又は非存在に関わることなく、どの例でも適用されることを示すために使用される。従って、Ｒ”が２回現れて、「独立して炭素又は窒素」であると定義される化合物では、両方のＲ”が炭素であっても、両方のＲ”が窒素であっても、一方のＲ”が炭素で他方が窒素であってもよい。
【００１５】
どの変数も、本発明において利用されるか又は特許請求される化合物を図示して記載するどの部分又は式においても１回より多く出現するとき、それぞれの出現に関するその定義は、他のどの出現でのその定義から独立している。また、そのような化合物が安定した化合物を生じるのであれば、置換基及び／又は変数の複数の組合せが許容される。
【００１６】
結合の末端にある「＊」という記号、又は結合の中を通って引かれる「------」という記号は、官能基又は他の化学部分のそれが一部である分子の残りへの付加点をそれぞれ意味する。従って、例えば：
【００１７】
【化２】
2016510053.tif 000004
【００１８】
（明確な頂点で結合するのではなく）環系の中へ引かれる結合は、その結合が好適な環原子のいずれへも付加してよいことを示す。
本明細書で使用する「任意選択の（optional）」又は「〜であってもよい（optionally）」という用語は、後続に記載される事象又は状況が生じても生じなくてもよいこと、そしてその記載には、その事象又は状況が生じる事例とそれが生じない事例が含まれることを意味する。例えば、「置換されていてもよい」は、置換されていてもよい部分が水素原子又は置換基を取り込み得ることを意味する。
【００１９】
ある置換基が「非存在」であると指定されるならば、その置換基は、存在しない。
「約」という用語は、本明細書において、「概ね」、「〜の範囲に」、「およそ」又は「〜付近」を意味するために使用される。「約」という用語がある数的範囲とともに使用されるとき、それは、示した数値の上及び下の境界を拡げることによってその範囲を修飾する。一般に、「約」という用語は、本明細書において、述べた値の上及び下の数値を２０％の分散だけ変化させるために使用される。
【００２０】
ある化合物は、互変異性を明示する場合がある。互変異性の化合物は、２以上の相互変換可能な分子種として存在し得る。プロトトロピック（prototropic）互変異性体は、共有結合した水素原子の２つの原子間での移動より生じる。一般に、互変異性体は、平衡状態で存在するので、個々の互変異性体を単離する試みからは、通常、その化学的及び物理的特性が化合物の混合物と一致した混合物が生成される。平衡の位置は、分子内の化学特性に依存している。例えば、アセトアルデヒドのような、多くの脂肪族アルデヒド及びケトンでは、ケト型が優勢である一方で、フェノール類では、エノール型が優勢である。一般的なプロトトロピック互変異性体には、ケト／エノール（−Ｃ（＝Ｏ）−ＣＨ−⇔−Ｃ（−ＯＨ）＝ＣＨ−）、アミド／イミド酸（−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−⇔−Ｃ（−ＯＨ）＝Ｎ−）、及びアミジン（−Ｃ（＝ＮＲ）−ＮＨ−⇔−Ｃ（−ＮＨＲ）＝Ｎ−）の互変異性体が含まれる。終わりの２つはヘテロアリール及び複素環の環において特に一般的であって、本発明には、該化合物のすべての互変異性型が含まれる。
【００２１】
本明細書において使用する技術及び科学用語は、他に定義されなければ、本発明が関連する技術分野の当業者によって普通に理解される意味を有する。本明細書では、当業者に知られた様々な方法論及び材料が参照される。薬理学の一般原理を説明する標準参考書には、「Goodman and Gilman's The Pharmacological Basis of Therapeutics（グッドマン・ギルマンの薬理書）」第10版、マクグローヒルカンパニー社、ニューヨーク（2001）が含まれる。本発明を実行するにあたっては、当業者に知られたどの好適な材料及び／又は方法も利用することができる。しかしながら、好ましい材料及び方法について記載する。以下の記載及び実施例において参照される材料、試薬、等は、他に述べなければ、市販の供給元より入手可能である。
【００２２】
本明細書に記載の定義を付け加えて、「ヘテロアルキルアリール」、「ハロアルキルヘテロアリール」、「アリールアルキルヘテロシクリル」、「アルキルカルボニル」、「アルコキシアルキル」、等のような、化学的に関連した組合せを形成してよい。「アルキル」という用語が、「フェニルアルキル」又は「ヒドロキシアルキル」のように、別の用語に続く接尾辞として使用されるとき、これは、上記に定義されるようなアルキル基が、他の具体的に列挙される基より選択される１又は２の置換基で置換されていることを意味すると企図される。従って、例えば、「フェニルアルキル」は、１〜２のフェニル置換基を有するアルキル基を意味するので、ベンジル、フェニルエチル、及びビフェニルが含まれる。「アルキルアミノアルキル」は、１〜２のアルキルアミノ置換基を有するアルキル基である。「ヒドロキシアルキル」には、２−ヒドロキシエチル、２−ヒドロキシプロピル、１−（ヒドロキシメチル）−２−メチルプロピル、２−ヒドロキシブチル、２，３−ジヒドロキシブチル、２−（ヒドロキシメチル）、３−ヒドロキシプロピル、等が含まれる。従って、本明細書で使用するように、「ヒドロキシアルキル」という用語は、下記に定義されるヘテロアルキル基の亜集合を明確化するために使用される。−（アル）アルキルという用語は、未置換のアルキル基又はアラルキル基のいずれかを意味する。（ヘテロ）アリール又は（ヘト）アリールという用語は、アリール基又はヘテロアリール基のいずれかを意味する。
【００２３】
本明細書で使用する「カルボニル」又は「アシル」という用語は、式：−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ（ここでＲは、水素、又は本明細書に定義されるような低級アルキルである）の基を意味する。
【００２４】
本明細書で使用する「エステル」という用語は、式：−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ（ここでＲは、本明細書に定義されるような低級アルキルである）の基を意味する。
本明細書で使用する「アルキル」という用語は、１〜１０個の炭素原子を含有する、非分岐鎖又は分岐鎖、飽和、一価の炭化水素残基を意味する。「低級アルキル」という用語は、１〜６個の炭素原子を含有する、直鎖又は分岐鎖の炭化水素残基を意味する。本明細書で使用する「Ｃ１−１０アルキル」は、１〜１０個の炭素より構成されるアルキルを意味する。アルキル基の例には、限定されないが、メチル、エチル、プロピル、ｉ−プロピル、ｎ−ブチル、ｉ−ブチル、ｔ−ブチル、又はペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ヘキシルが含まれる低級アルキル基と、ヘプチル及びオクチルが含まれる。
【００２５】
「アルキル」という用語が、「フェニルアルキル」又は「ヒドロキシアルキル」におけるように、別の用語に続く接尾辞として使用される場合、このことは、上記に定義されるようなアルキル基が、他の具体的に列挙される基より選択される１〜２の置換基で置換されていることを意味すると企図される。従って、例えば、「フェニルアルキル」は、残基：Ｒ’Ｒ”（ここでＲ’はフェニル残基であって、Ｒ”は本明細書に定義されるようなアルキレン残基である）を意味し、このフェニルアルキル部分の付加点は、アルキレン残基上にあると理解される。アリールアルキル残基の例には、限定されないが、ベンジル、フェニルエチル、３−フェニルプロピルが含まれる。「アリールアルキル」又は「アラルキル」という用語は、Ｒ’がアリール残基であること以外は、同様に解釈される。「（ヘト）アリールアルキル」又は「（ヘト）アラルキル」という用語は、Ｒ’がアリール残基又はヘテロアリール残基のいずれでもよいこと以外は、同様に解釈される。
【００２６】
「ハロアルキル」又は「ハロ低級アルキル」又は「低級ハロアルキル」という用語は、１個以上の炭素原子が１個以上のハロゲン原子で置換されている、１〜６個の炭素原子を含有する、直鎖又は分岐鎖の炭化水素残基を意味する。
【００２７】
本明細書で使用する「アルキレン」又は「アルキレニル」という用語は、他に示さなければ、１〜１０個の炭素原子の二価で飽和の直鎖炭化水素残基（例、（ＣＨ２）ｎ）、又は２〜１０個の炭素原子の二価で飽和の分岐鎖炭化水素残基（例、−ＣＨＭｅ−又は−ＣＨ２ＣＨ（ｉ−Ｐｒ）ＣＨ２−）を意味する。メチレンの場合を除き、アルキレン基の開いた原子価は、同じ原子へ付かない。アルキレン残基の例には、限定されないが、メチレン、エチレン、プロピレン、２−メチル−プロピレン、１，１−ジメチル−エチレン、ブチレン、２−エチルブチレンが含まれる。
【００２８】
本明細書で使用する「アルコキシ」という用語は、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロピルオキシ、ｉ−プロピルオキシ、ｎ−ブチルオキシ、ｉ−ブチルオキシ、ｔ−ブチルオキシ、ペンチルオキシ、ヘキシルオキシのような−Ｏ−アルキル基（ここでアルキルは、上記に定義される通りである）を意味して、それらの異性体も含まれる。本明細書で使用する「低級アルコキシ」は、先に定義したような「低級アルキル」基のあるアルコキシ基を意味する。本明細書で使用する「Ｃ１−１０アルコキシ」は、−Ｏ−アルキル（ここでアルキルは、Ｃ１−１０である）を意味する。
【００２９】
「ハロアルコキシ」又は「ハロ−低級アルコキシ」又は「低級ハロアルコキシ」という用語は、１個以上の炭素原子が１個以上のハロゲン原子で置換された、低級アルコキシ基を意味する。
【００３０】
本明細書で使用する「ヒドロキシアルキル」という用語は、異なる炭素原子上の１〜３個の水素原子がヒドロキシル基によって置き換えられている、本明細書に定義されるようなアルキル残基を意味する。
【００３１】
本明細書で使用する「スルフィニル」という用語は、−ＳＯ−基を意味する。
本明細書で使用する「スルホニル」という用語は、−ＳＯ２−基を意味する。
本明細書で使用する「アルキルスルホニル」及び「アリールスルホニル」という用語は、式：−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ（ここでＲは、それぞれ、アルキル又はアリールであって、アルキル及びアリールは、本明細書に定義される通りである）の基を意味する。本明細書で使用する「ヘテロアルキルスルホニル」という用語は、本明細書において、式：−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ（ここでＲは、本明細書に定義されるような「ヘテロアルキル」である）の基を意味する。
【００３２】
本明細書で使用する「低級アルキルスルホニルアミド」という用語は、式：−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲ２（ここでそれぞれのＲは、独立して、水素又はＣ１−３アルキルであって、低級アルキルは、本明細書に定義される通りである）の基を意味する。
【００３３】
本明細書で使用する「トリフルオロメチルスルホニル」という用語は、式：−Ｓ（＝Ｏ）２ＣＦ３の基を意味する。
本明細書で使用する「トリフルオロメチルスルフィニル」という用語は、式：−Ｓ（＝Ｏ）ＣＦ３の基を意味する。
【００３４】
本明細書で使用する「トリフルオロメチルスルファニル」という用語は、式：−ＳＣＦ３の基を意味する。
本明細書で使用する「ニトロ」という用語は、式：−Ｎ＋（＝Ｏ）Ｏ−の基を意味する。
【００３５】
本明細書で使用する「カルボキシル」という用語は、式：−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ２（ここでそれぞれのＲは、独立して、水素又はＣ１−３アルキルであって、低級アルキルは、本明細書に定義される通りである）の基を意味する。
【００３６】
「シクロアルキル」という用語は、３〜１０個の環炭素原子の一価で飽和した単環式又は二環式炭化水素基を意味する。特別な態様において、シクロアルキルは、３〜８個の環炭素原子の一価で飽和した単環式炭化水素基を意味する。「二環式」は、１個以上の炭素原子を共有する２つの飽和炭素環からなることを意味する。特別なシクロアルキル基は、単環式である。単環式シクロアルキルの例は、シクロプロピル、シクロブタニル、シクロペンチル、シクロヘキシル、又はシクロヘプチルである。二環式シクロアルキルの例は、ビシクロ［２．２．１］ヘプタニル、又はビシクロ［２．２．２］オクタニルである。
【００３７】
本明細書で使用する「アミノ」という用語は、式：−ＮＲ’Ｒ”（ここでＲ’とＲ”は、独立して、水素、アルキル、アルコキシ、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、又はヘテロアリールである）の基を意味する。あるいは、Ｒ’とＲ”は、それらが付く窒素と一緒に、ヘテロシクロアルキルを形成することができる。「一級アミノ」という用語は、Ｒ’とＲ”がともに水素である基を意味する。「二級アミノ」という用語は、Ｒ’が水素であって、Ｒ”が水素でない基を意味する。「三級アミノ」という用語は、Ｒ’とＲ”がともに水素でない基を意味する。特別な二級アミンと三級アミンは、メチルアミン、エチルアミン、プロピルアミン、イソプロピルアミン、フェニルアミン、ベンジルアミン、ジメチルアミン、ジエチルアミン、ジプロピルアミン、及びジイソプロピルアミンである。
【００３８】
本明細書で使用する「アミド」という用語は、式：−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ’Ｒ”又は−ＮＲ’Ｃ（＝Ｏ）Ｒ”（ここでＲ’とＲ”は、独立して、水素、アルキル、アルコキシ、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、又はヘテロアリールである）の基を意味する。
【００３９】
「ヘテロアリール」という用語は、Ｎ、Ｏ、及びＳより選択される１、２、３又は４個のヘテロ原子を含んでなり、残る環原子が炭素である、５〜１２個の環原子の一価で芳香族の複素環式単環又は二環の環系を意味する。ヘテロアリール部分の例には、ピロリル、フラニル、チエニル、イミダゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、トリアゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、テトラゾリル、ピリジニル、ピラジニル、ピラゾリル、ピリダジニル、ピリミジニル、トリアジニル、アゼピニル、ジアゼピニル、イソオキサゾリル、ベンゾフラニル、イソチアゾリル、ベンゾチエニル、インドリル、イソインドリル、イソベンゾフラニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾイソオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾイソチアゾリル、ベンゾオキサジアゾリル、ベンゾチアジアゾリル、ベンゾトリアゾリル、プリニル、キノリニル、イソキノリニル、キナゾリニル、又はキノキサリニルが含まれる。
【００４０】
「ヘテロシクロアルキル」という用語は、Ｎ、Ｏ、及びＳより選択される１、２、又は３個の環ヘテロ原子を含んでなり、残る環原子が炭素である、３〜９個の環原子の一価で飽和又は部分不飽和の単環又は二環の環系を意味する。特別な態様において、ヘテロシクロアルキルは、Ｎ、Ｏ、及びＳより選択される１、２、又は３個の環ヘテロ原子を含んでなり、残る環原子が炭素である、４〜７個の環原子の一価で飽和の単環の環系である。単環式の飽和ヘテロシクロアルキルの例は、アジリジニル、オキシラニル、アゼチジニル、オキセタニル、ピロリジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチエニル、ピラゾリジニル、イミダゾリジニル、オキサゾリジニル、イソオキサゾリジニル、チアゾリジニル、ピペリジニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、ピペラジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、１，１−ジオキソ−チオモルホリン−４−イル、アゼパニル、ジアゼパニル、ホモピペラジニル、又はオキサゼパニルである。二環式の飽和ヘテロシクロアルキルの例は、８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクチル、キヌクリジニル、８−オキサ−３−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクチル、９−アザ−ビシクロ［３．３．１］ノニル、３−オキサ−９−アザ−ビシクロ［３．３．１］ノニル、又は３−チア−９−アザ−ビシクロ［３．３．１］ノニルである。部分不飽和ヘテロシクロアルキルの例は、ジヒドロフリル、イミダゾリニル、ジヒドロ−オキサゾリル、テトラヒドロ−ピリジニル、又はジヒドロピラニルである。
【００４１】
ＨＣＶ侵入の阻害剤
本出願は、式Ｉ：
【００４２】
【化３】
2016510053.tif 000005
【００４３】
［式中：
Ａは、１以上のＡ’で置換されていてもよい、フェニル、ナフチル、又は二環式不飽和又は部分飽和ヘテロアリールであり；
それぞれのＡ’は、独立して、低級アルキル、ハロ、低級アルコキシ、Ｓ（＝Ｏ）２（ＣＨ２）ｍＡ’’、Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＡ’’、ＮＨＣ（＝Ｏ）Ａ’’、−Ｏ（ＣＨ２）ｍＡ’’、（ＣＨＡ１）ｍＮＨＳ（＝Ｏ）２Ａ１；又はＳ（＝Ｏ）２ＮＨＡ’’であり；
それぞれのＡ’’は、独立して、１以上のＡ’’’で置換されていてもよい、低級アルキル、ヘテロシクロアルキル、又はヘテロアリールであり；
それぞれのＡ’’’は、独立して、ヒドロキシ、低級アルキル、オキソ、Ｃ（＝Ｏ）ＯＡ１、ハロ低級アルキルであり、
それぞれのＡ１は、独立して、Ｈ、低級アルキル、ハロ低級アルキル、アミノ、低級アルコキシであり、
それぞれのｍは、独立して、０、１、２、又は３であり；
Ｒ１は、Ｈ、ハロ、低級アルキル、ハロ低級アルキル、ＳＦ５であり、
Ｒ２は、Ｈ、ハロ、低級アルキル、ハロ低級アルキルである］の化合物、又はその医薬的に許容される塩を提供する。
【００４４】
本出願は、Ａがフェニルである、式Ｉの化合物を提供する。
本出願は、Ｒ１がハロ低級アルキルである、式Ｉの化合物を提供する。
本出願は、Ｒ２がハロである、式Ｉの化合物を提供する。
【００４５】
本出願は、Ｒ１がハロである、式Ｉの化合物を提供する。
本出願は、Ｒ２がハロである、式Ｉの化合物を提供する。
本出願は、Ａ’がＳ（＝Ｏ）２（ＣＨ２）ｍＡ’’又は（ＣＨ２）ｍＳ（＝Ｏ）２Ａ’’である、式Ｉの化合物を提供する。
【００４６】
本出願は、Ａ’が、低級アルキル、ハロ、又は低級アルコキシである、式Ｉの化合物を提供する。
本出願は、Ａ’がＣ（＝Ｏ）ＮＨＡ’’又はＮＨＣ（＝Ｏ）Ａ’’である、式Ｉの化合物を提供する。
【００４７】
本出願は、Ａ’が（ＣＨＡ１）ｍＮＨＳ（＝Ｏ）２Ａ１又はＳ（＝Ｏ）２ＮＨＡ’’である、式Ｉの化合物を提供する。
本出願は、Ａ’がＯ（ＣＨ２）ｍＡ’’である、式Ｉの化合物を提供する。
【００４８】
本出願は：
４−［４’−（５−アミノ−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イルアミノ）−２’−クロロ−６’−トリフルオロメチル−ビフェニル−４−スルホニル］−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル；
３−［４’−（５−アミノ−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イルアミノ）−２’−クロロ−６’−トリフルオロメチル−ビフェニル−４−スルホニルメチル］−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル；
（Ｓ）−１−［４’−（５−アミノ−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イルアミノ）−２’−クロロ−６’−トリフルオロメチル−ビフェニル−４−スルホニル］−ピロリジン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル；
Ｎ３−｛６−クロロ−２−トリフルオロメチル−４’−［１−（３，３，３−トリフルオロ−プロピル）−ピペリジン−４−スルホニル］−ビフェニル−４−イル｝−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３，５−ジアミン；
Ｎ３−｛６−クロロ−４’−［１−（３，３−ジメチル−ブチル）−ピペリジン−４−スルホニル］−２−トリフルオロメチル−ビフェニル−４−イル｝−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３，５−ジアミン；
３−［４’−（５−アミノ−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イルアミノ）−２’−クロロ−６’−トリフルオロメチル−ビフェニル−４−スルホニル］−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル；
４−［４’−（５−アミノ−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イルアミノ）−２’−クロロ−６’−トリフルオロメチル−ビフェニル−４−スルホニルメチル］−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル；
４’−（５−アミノ−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イルアミノ）−２’，６’−ジクロロ−ビフェニル−４−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルアミド；
ペンタン酸［４’−（５−アミノ−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イルアミノ）−２’，６’−ジクロロ−ビフェニル−４−イル］−アミド；
Ｎ３−［４−（２−ｔｅｒｔ−ブチル−１，１−ジオキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−１λ６−ベンゾ［ｄ］イソチアゾール−６−イル）−３−クロロ−５−トリフルオロメチル−フェニル］−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３，５−ジアミン；
Ｎ３−｛６−クロロ−２−トリフルオロメチル−４’−［１−（３，３，３−トリフルオロ−プロピル）−ピペリジン−３−スルホニル］−ビフェニル−４−イル｝−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３，５−ジアミン；
Ｎ−［４’−（５−アミノ−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イルアミノ）−２’，６’−ジクロロ−ビフェニル−４−イルメチル］−メタンスルホンアミド；
Ｎ−｛（Ｓ）−１−［４’−（５−アミノ−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イルアミノ）−２’−クロロ−６’−トリフルオロメチル−ビフェニル−４−イル］−エチル｝−メタンスルホンアミド；
Ｎ３−（２，６−ジクロロ−４’−メタンスルホニル−３’−トリフルオロメチル−ビフェニル−４−イル）−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３，５−ジアミン；
Ｎ３−［３，５−ジクロロ−４−（１−メタンスルホニル−１Ｈ−インドール−４−イル）−フェニル］−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３，５−ジアミン；
４−［４’−（５−アミノ−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イルアミノ）−２’−クロロ−６’−トリフルオロメチル−ビフェニル−４−スルホニル］−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル；
Ｎ３−｛６−クロロ−４’−［１−（３，３−ジメチル−ブチル）−ピペリジン−３−スルホニル］−２−トリフルオロメチル−ビフェニル−４−イル｝−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３，５−ジアミン；
４’−（５−アミノ−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イルアミノ）−２’−クロロ−４−メチル−６’−トリフルオロメチル−ビフェニル−３−スルホン酸ｔｅｒｔ−ブチルアミド；
Ｎ３−［２−クロロ−４’−メトキシ−３’−（プロパン−２−スルホニル）−６−トリフルオロメチル−ビフェニル−４−イル］−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３，５−ジアミン；
Ｎ３−［２−クロロ−４’−（ピペリジン−４−スルホニル）−６−トリフルオロメチル−ビフェニル−４−イル］−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３，５−ジアミン；
４−［４’−（５−アミノ−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イルアミノ）−２’−クロロ−６’−トリフルオロメチル−ビフェニル−３−イルオキシ］−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル；
Ｎ３−［２−クロロ−４’−（４−メチル−ピペラジン−１−スルホニル）−６−トリフルオロメチル−ビフェニル−４−イル］−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３，５−ジアミン；
Ｎ３−［２−クロロ−６−フルオロ−４’−（プロパン−２−スルホニル）−ビフェニル−４−イル］−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３，５−ジアミン；
Ｎ−｛（Ｒ）−１−［４’−（５−アミノ−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イルアミノ）−２’−クロロ−６’−トリフルオロメチル−ビフェニル−４−イル］−エチル｝−メタンスルホンアミド；
Ｎ３−［２−クロロ−４’−（ピペリジン−３−イルメタンスルホニル）−６−トリフルオロメチル−ビフェニル−４−イル］−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３，５−ジアミン；
４−［４’−（５−アミノ−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イルアミノ）−２’，６’−ジクロロ−ビフェニル−４−イルオキシ］−ブチロニトリル；
４’−（５−アミノ−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イルアミノ）−２’−クロロ−６’−トリフルオロメチル−ビフェニル−４−スルホン酸（（Ｓ）−１−ピロリジン−２−イルメチル）−アミド；
Ｎ−［４’−（５−アミノ−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イルアミノ）−２’，６’−ジクロロ−２−フルオロ−ビフェニル−４−イル］−メタンスルホンアミド；
Ｎ３−［２−クロロ−４’−（ピペリジン−３−スルホニル）−６−トリフルオロメチル−ビフェニル−４−イル］−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３，５−ジアミン；
Ｎ３−（２−クロロ−６−フルオロ−４’−メタンスルホニル−ビフェニル−４−イル）−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３，５−ジアミン；
Ｎ３−（２，６−ジクロロ−４’−メタンスルホニルメチル−ビフェニル−４−イル）−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３，５−ジアミン；
Ｎ３−［４’−（アゼチジン−３−イルメトキシ）−２，６−ジクロロ−ビフェニル−４−イル］−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３，５−ジアミン；
Ｎ３−［２−クロロ−４’−（ピペラジン−１−スルホニル）−６−トリフルオロメチル−ビフェニル−４−イル］−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３，５−ジアミン；
４’−（５−アミノ−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イルアミノ）−２’−クロロ−６’−フルオロ−ビフェニル−４−スルホン酸ジメチルアミド；
Ｎ３−［２−クロロ−４’−（（Ｓ）−１−ピロリジン−２−イルメタンスルホニル）−６−トリフルオロメチル−ビフェニル−４−イル］−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３，５−ジアミン；
Ｎ３−［２−クロロ−４’−（モルホリン−４−スルホニル）−６−トリフルオロメチル−ビフェニル−４−イル］−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３，５−ジアミン；
Ｎ３−［４’−（アゼチジン−３−イルメトキシ）−２−クロロ−６−トリフルオロメチル−ビフェニル−４−イル］−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３，５−ジアミン；
Ｎ−｛２−［４’−（５−アミノ−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イルアミノ）−２’−クロロ−６’−トリフルオロメチル−ビフェニル−４−イル］−エチル｝−メタンスルホンアミド；
５−（（３ａＲ，６Ｓ，６ａＳ）−２−オキソ−ヘキサヒドロ−チエノ［３，４−ｄ］イミダゾール−６−イル）−ペンタン酸［４’−（５−アミノ−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イルアミノ）−２’，６’−ジクロロ−ビフェニル−４−イル］−アミド；
Ｎ３−［２−クロロ−４’−（ピペリジン−４−イルメタンスルホニル）−６−トリフルオロメチル−ビフェニル−４−イル］−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３，５−ジアミン；
Ｎ３−［２−クロロ−３’−（ピペリジン−４−イルオキシ）−６−トリフルオロメチル−ビフェニル−４−イル］−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３，５−ジアミン；
Ｎ３−［３，５−ジクロロ−４−（１−メタンスルホニル−１Ｈ−インドール−５−イル）−フェニル］−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３，５−ジアミン；
１−［４’−（５−アミノ−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イルアミノ）−２’，６’−ジクロロ−ビフェニル−４−イル］−ピロリジン−２−オン；
Ｎ３−［３−クロロ−４−（４−メタンスルホニル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イル）−５−トリフルオロメチル−フェニル］−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３，５−ジアミン；
Ｎ３−［２−クロロ−４’−（１，１−ジオキソ−１λ６−チオモルホリン−４−スルホニル）−６−トリフルオロメチル−ビフェニル−４−イル］−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３，５−ジアミン；
Ｎ−［４’−（５−アミノ−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イルアミノ）−２’，６’−ジクロロ−３−フルオロ−ビフェニル−４−イル］−メタンスルホンアミド；
６−［４−（５−アミノ−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イルアミノ）−２−クロロ−６−トリフルオロメチル−フェニル］−４Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−オン；
Ｎ３−（２，６−ジクロロ−ビフェニル−４−イル）−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３，５−ジアミン；
Ｎ３−［４’−（４−アミノ−ブトキシ）−２，６−ジクロロ−ビフェニル−４−イル］−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３，５−ジアミン；トリフルオロ酢酸との化合物；
Ｎ３−（４’−アミノ−２，６−ジクロロ−ビフェニル−４−イル）−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３，５−ジアミン；
（Ｓ）−１−［４’−（５−アミノ−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イルアミノ）−２’−クロロ−６’−トリフルオロメチル−ビフェニル−４−スルホニル］−ピロリジン−２−カルボン酸；
Ｎ３−［３，５−ジクロロ−４−（２，２−ジメチル−４，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−４λ６−ベンゾ［１，４］オキサチイン−６−イル）−フェニル］−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３，５−ジアミン；
ペンタン酸［４’−（５−アミノ−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イルアミノ）−ビフェニル−４−イル］−アミド；
５−（（３ａＲ，６Ｓ，６ａＳ）−２−オキソ−ヘキサヒドロ−チエノ［３，４−ｄ］イミダゾール−６−イル）−ペンタン酸［４’−（５−アミノ−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イルアミノ）−ビフェニル−４−イル］−アミド；
Ｎ３−ビフェニル−４−イル−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３，５−ジアミン；
Ｎ３−｛６−クロロ−４’−［１−（３，３−ジメチル−ブチル）−ピペリジン−３−イルメタンスルホニル］−２−トリフルオロメチル−ビフェニル−４−イル｝−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３，５−ジアミン；
Ｎ３−｛６−クロロ−４’−［１−（３，３−ジメチル−ブチル）−ピペリジン−４−イルメタンスルホニル］−２−トリフルオロメチル−ビフェニル−４−イル｝−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３，５−ジアミン；
Ｎ３−［４’−（ｔｅｒｔ−ブチルアミノ−メチル）−２−クロロ−６−トリフルオロメチル−ビフェニル−４−イル］−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３，５−ジアミン；
３−［４’−（５−アミノ−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イルアミノ）−６’−クロロ−２’−トリフルオロメチル−ビフェニル−４−スルホニル］−アゼチジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル；
４’−（５−アミノ−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イルアミノ）−６’−クロロ−２’−トリフルオロメチル−ビフェニル−４−スルホン酸（３−メチル−オキセタン−３−イル）−アミド；
Ｎ３−［６−クロロ−４’−（３−メチル−ブタン−１−スルホニル）−２−トリフルオロメチル−ビフェニル−４−イル］−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３，５−ジアミン；
Ｎ３−［６−クロロ−４’−（３，３−ジフルオロ−ピロリジン−１−スルホニル）−２−トリフルオロメチル−ビフェニル−４−イル］−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３，５−ジアミン；
１−［４’−（５−アミノ−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イルアミノ）−６’−クロロ−２’−トリフルオロメチル−ビフェニル−４−スルホニル］−３−メチル−アゼチジン−３−オール；
Ｎ３−（６−クロロ−４’−シクロプロピルメタンスルホニル−２−トリフルオロメチル−ビフェニル−４−イル）−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３，５−ジアミン；
Ｎ３−［６−クロロ−４’−（２−メチル−プロパン−１−スルホニル）−２−トリフルオロメチル−ビフェニル−４−イル］−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３，５−ジアミン；
１−［４’−（５−アミノ−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イルアミノ）−６’−クロロ−２’−トリフルオロメチル−ビフェニル−４−スルホニル］−４−メチル−ピペリジン−４−オール；
Ｎ３−［４’−（アゼチジン−３−スルホニル）−６−クロロ−２−トリフルオロメチル−ビフェニル−４−イル］−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３，５−ジアミン；
１−［４’−（５−アミノ−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イルアミノ）−６’−クロロ−２’−トリフルオロメチル−ビフェニル−４−スルホニル］−３−メチル−ピロリジン−３−オール；
Ｎ３−［６−クロロ−４’−（２−オキサ−６−アザ−スピロ［３．３］ヘプタン−６−スルホニル）−２−トリフルオロメチル−ビフェニル−４−イル］−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３，５−ジアミン；
Ｎ５−（２−フルオロ−４’−メタンスルホニル−６−トリフルオロメチル−ビフェニル−４−イル）−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３，５−ジアミン；
Ｎ５−［２−フルオロ−４’−（プロパン−２−スルホニル）−６−トリフルオロメチル−ビフェニル−４−イル］−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３，５−ジアミン；
４’−（５−アミノ−２Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イルアミノ）−２’−フルオロ−６’−トリフルオロメチル−ビフェニル−４−スルホン酸メチルアミド；
Ｎ−［４’−（５−アミノ−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イルアミノ）−２’，６’−ジクロロ−ビフェニル−４−イル］−２−メトキシ−アセトアミド；
Ｎ５−（２−フルオロ−３’−メタンスルホニル−６−トリフルオロメチル−ビフェニル−４−イル）−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３，５−ジアミン；
４’−（５−アミノ−２Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イルアミノ）−２’−フルオロ−６’−トリフルオロメチル−ビフェニル−４−スルホン酸ジメチルアミド；
Ｎ５−（２，６−ジフルオロ−４’−メタンスルホニル−ビフェニル−４−イル）−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３，５−ジアミン；
Ｎ５−［２，６−ジフルオロ−４’−（モルホリン−４−スルホニル）−ビフェニル−４−イル］−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３，５−ジアミン；
Ｎ５−［２−フルオロ−４’−（モルホリン−４−スルホニル）−６−トリフルオロメチル−ビフェニル−４−イル］−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３，５−ジアミン；
４’−（５−アミノ−２Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イルアミノ）−２’−フルオロ−６’−トリフルオロメチル−ビフェニル−４−カルボニトリル；
Ｎ５−（２，６−ジフルオロ−３’−メタンスルホニル−ビフェニル−４−イル）−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３，５−ジアミン；
４’−（５−アミノ−２Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イルアミノ）−２’−フルオロ−６’−トリフルオロメチル−ビフェニル−３−スルホン酸メチルアミド；
テトラヒドロ−ピラン−４−カルボン酸［４’−（５−アミノ−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イルアミノ）−２’，６’−ジクロロ−ビフェニル−４−イル］−アミド；
Ｎ３−（２，６−ジクロロ−４’−ニトロ−ビフェニル−４−イル）−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３，５−ジアミントリフルオロ−酢酸；
４’−（５−アミノ−２Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イルアミノ）−２’−フルオロ−６’−トリフルオロメチル−ビフェニル−３−スルホン酸ジメチルアミド；
４’−（５−アミノ−２Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イルアミノ）−２’−フルオロ−６’−トリフルオロメチル−ビフェニル−４−カルボン酸ジメチルアミド；
Ｎ５−（２−フルオロ−４’−メトキシ−６−トリフルオロメチル−ビフェニル−４−イル）−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３，５−ジアミン；
４’−（５−アミノ−２Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イルアミノ）−２’，６’−ジフルオロ−ビフェニル−４−カルボニトリル；
Ｎ５−（２−フルオロ−４’−トリフルオロメタンスルホニル−６−トリフルオロメチル−ビフェニル−４−イル）−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３，５−ジアミン；
４’−（５−アミノ−２Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イルアミノ）−２’−フルオロ−６’−トリフルオロメチル−ビフェニル−３−カルボニトリル；
Ｎ３−（４’−メタンスルホニル−２−トリフルオロメチル−ビフェニル−４−イル）−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３，５−ジアミン；
Ｎ３−（２，６−ジクロロ−４’−トリフルオロメトキシ−ビフェニル−４−イル）−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３，５−ジアミン；
Ｎ３−（２，６，３’−トリクロロ−ビフェニル−４−イル）−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３，５−ジアミン；
４’−（５−アミノ−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イルアミノ）−２’，６’−ジクロロ−ビフェニル−４−カルボニトリル；
Ｎ３−（２，６−ジクロロ−４’−メタンスルホニル−ビフェニル−４−イル）−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３，５−ジアミン；
Ｎ３−（３，５−ジクロロ−４−ナフタレン−１−イル−フェニル）−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３，５−ジアミン；
Ｎ３−（２，６，４’−トリクロロ−ビフェニル−４−イル）−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３，５−ジアミン；
Ｎ３−（２，６−ジクロロ−４’−メチル−ビフェニル−４−イル）−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３，５−ジアミン；
Ｎ３−（２，６−ジクロロ−４’−メトキシ−ビフェニル−４−イル）−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３，５−ジアミン；
Ｎ３−（２，６−ジクロロ−４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−４−イル）−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３，５−ジアミン；
Ｎ３−（２，６−ジクロロ−３’−メトキシ−ビフェニル−４−イル）−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３，５−ジアミン；
Ｎ３−（２，６，２’−トリクロロ−ビフェニル−４−イル）−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３，５−ジアミン；
Ｎ３−（２，６，３’，４’−テトラクロロ−ビフェニル−４−イル）−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３，５−ジアミン；
４’−（５−アミノ−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イルアミノ）−２’，６’−ジクロロ−ビフェニル−３−カルボニトリル；
４’−（５−アミノ−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イルアミノ）−２’，６’−ジクロロ−ビフェニル−２−カルボニトリル；
４’−（５−アミノ−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イルアミノ）−４，２’，６’−トリクロロ−ビフェニル−３−カルボニトリル；
４’−（５−アミノ−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イルアミノ）−２’，６’−ジクロロ−ビフェニル−３−カルボン酸；
１−［４’−（５−アミノ−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イルアミノ）−２’，６’−ジクロロ−ビフェニル−４−イル］−エタノン；
Ｎ３−（２，６−ジクロロ−３’−トリフルオロメチル−ビフェニル−４−イル）−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３，５−ジアミン；
Ｎ３−（２，６，２’，３’−テトラクロロ−ビフェニル−４−イル）−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３，５−ジアミン；
４’−（５−アミノ−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イルアミノ）−２’，６’−ジクロロ−ビフェニル−４−カルボン酸メチルエステル；
Ｎ−［４’−（５−アミノ−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イルアミノ）−２’，６’−ジクロロ−ビフェニル−４−イル］−メタンスルホンアミド；
Ｎ−［４’−（５−アミノ−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イルアミノ）−２’，６’−ジクロロ−ビフェニル−３−イル］−メタンスルホンアミド；
４’−（５−アミノ−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イルアミノ）−２’，６’−ジクロロ−ビフェニル−４−カルボン酸ジメチルアミド；
Ｎ３−（２，６−ジクロロ−３’−メタンスルホニル−ビフェニル−４−イル）−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３，５−ジアミン；
４’−（５−アミノ−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イルアミノ）−２’，６’−ジクロロ−ビフェニル−３−カルボン酸ジメチルアミド；
４’−（５−アミノ−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イルアミノ）−２’，６’−ジクロロ−ビフェニル−４−カルボン酸メチルアミド；
４’−（５−アミノ−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イルアミノ）−２’，６’−ジクロロ−ビフェニル−３−カルボン酸メチルアミド；
４’−（５−アミノ−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イルアミノ）−２’，６’−ジクロロ−ビフェニル−４−スルホン酸メチルアミド；
４’−（５−アミノ−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イルアミノ）−２’，６’−ジクロロ−ビフェニル−３−スルホン酸メチルアミド；
Ｎ３−（２，６−ジクロロ−２’−メトキシ−ビフェニル−４−イル）−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３，５−ジアミン；
Ｎ３−（２，６−ジクロロ−３’−フルオロ−４’−メタンスルホニル−ビフェニル−４−イル）−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３，５−ジアミン；
Ｎ３−［２，６−ジクロロ−４’−（プロパン−２−スルホニル）−ビフェニル−４−イル］−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３，５−ジアミン；
４’−（５−アミノ−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イルアミノ）−２’，６’−ジクロロ−ビフェニル−４−スルホン酸ジメチルアミド；
Ｎ３−（２，６，２’，４’−テトラクロロ−ビフェニル−４−イル）−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３，５−ジアミン；
｛２−［４’−（５−アミノ−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イルアミノ）−６’−クロロ−２’−トリフルオロメチル−ビフェニル−４−イルオキシ］−エチル｝−メチル−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル；
Ｎ３−［６−クロロ−４’−（２−メチルアミノ−エトキシ）−２−トリフルオロメチル−ビフェニル−４−イル］−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３，５−ジアミン；
Ｎ３−［６−クロロ−４’−（１，２，２，６，６−ペンタメチル−ピペリジン−４−イルスルファニル）−２−トリフルオロメチル−ビフェニル−４−イル］−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３，５−ジアミン；
｛２−［４’−（５−アミノ−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イルアミノ）−６’−クロロ−２’−トリフルオロメチル−ビフェニル−４−イルオキシ］−１，１−ジメチル−エチル｝−メチル−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル；
３−［４’−（５−アミノ−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イルアミノ）−６’−クロロ−２’−トリフルオロメチル−ビフェニル−４−イルオキシ］−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル；
Ｎ３−［６−クロロ−４’−（ピペリジン−３−イルオキシ）−２−トリフルオロメチル−ビフェニル−４−イル］−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３，５−ジアミン；
Ｎ３−｛６−クロロ−４’−［１−（３，３−ジメチル−ブチル）−ピペリジン−３−イルオキシ］−２−トリフルオロメチル−ビフェニル−４−イル｝−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３，５−ジアミン；
Ｎ３−［６−クロロ−４’−（１−メチル−ピペリジン−３−イルオキシ）−２−トリフルオロメチル−ビフェニル−４−イル］−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３，５−ジアミン；
Ｎ３−｛６−クロロ−２−トリフルオロメチル−４’−［１−（３，３，３−トリフルオロ−プロピル）−ピペリジン−３−イルオキシ］−ビフェニル−４−イル｝−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３，５−ジアミン；
｛２−［４’−（５−アミノ−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イルアミノ）−６’−クロロ−２’−トリフルオロメチル−ビフェニル−４−イルオキシ］−エチル｝−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル；
Ｎ３−［４’−（２−アミノ−エトキシ）−６−クロロ−２−トリフルオロメチル−ビフェニル−４−イル］−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３，５−ジアミン；
Ｎ３−｛６−クロロ−４’−［２−（３，３−ジメチル−ブチルアミノ）−エトキシ］−２−トリフルオロメチル−ビフェニル−４−イル｝−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３，５−ジアミン；
Ｎ３−（４’−｛２−［ビス−（３，３−ジメチル−ブチル）−アミノ］−エトキシ｝−６−クロロ−２−トリフルオロメチル−ビフェニル−４−イル）−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３，５−ジアミン；
４−［４’−（５−アミノ−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イルアミノ）−６’−クロロ−２’−トリフルオロメチル−ビフェニル−４−イルオキシ］−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル；
Ｎ３−［６−クロロ−４’−（ピペリジン−４−イルオキシ）−２−トリフルオロメチル−ビフェニル−４−イル］−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３，５−ジアミン；
Ｎ３−｛６−クロロ−２−トリフルオロメチル−４’−［１−（３，３，３−トリフルオロ−プロピル）−ピペリジン−４−イルオキシ］−ビフェニル−４−イル｝−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３，５−ジアミン；
Ｎ３−｛６−クロロ−４’−［１−（２−メタンスルホニル−エチル）−ピペリジン−４−イルオキシ］−２−トリフルオロメチル−ビフェニル−４−イル｝−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３，５−ジアミン；
Ｎ３−｛６−クロロ−４’−［１−（３−メタンスルホニル−プロピル）−ピペリジン−４−イルオキシ］−２−トリフルオロメチル−ビフェニル−４−イル｝−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３，５−ジアミン；
Ｎ３−｛６−クロロ−４’−［１−（２−メトキシ−エチル）−ピペリジン−４−イルオキシ］−２−トリフルオロメチル−ビフェニル−４−イル｝−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３，５−ジアミン；
Ｎ３−（２−クロロ−ビフェニル−４−イル）−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３，５−ジアミン；
Ｎ３−（２−クロロ−４’−フルオロ−ビフェニル−４−イル）−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３，５−ジアミン；
Ｎ３−（２−クロロ−２’−フルオロ−ビフェニル−４−イル）−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３，５−ジアミン；
Ｎ３−（２−クロロ−３’，４’−ジフルオロ−ビフェニル−４−イル）−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３，５−ジアミン；
Ｎ３−（２−クロロ−３’−フルオロ−ビフェニル−４−イル）−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３，５−ジアミン；
Ｎ３−（２−トリフルオロメチル−ビフェニル−４−イル）−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３，５−ジアミン；
Ｎ３−（２’−フルオロ−２−トリフルオロメチル−ビフェニル−４−イル）−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３，５−ジアミン；
Ｎ３−（４’−フルオロ−２−トリフルオロメチル−ビフェニル−４−イル）−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３，５−ジアミン；
Ｎ３−（３’，４’−ジフルオロ−２−トリフルオロメチル−ビフェニル−４−イル）−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３，５−ジアミン；
Ｎ３−（２’−クロロ−２−トリフルオロメチル−ビフェニル−４−イル）−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３，５−ジアミン；
Ｎ３−（２−クロロ−４’−メタンスルホニル−ビフェニル−４−イル）−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３，５−ジアミン；
Ｎ３−（２，２’−ジクロロ−ビフェニル−４−イル）−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３，５−ジアミン；
Ｎ３−（２−クロロ−２’−フルオロ−４’−メチルスルファニル−ビフェニル−４−イル）−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３，５−ジアミン；
Ｎ３−（２−クロロ−２’−フルオロ−４’−メタンスルホニル−ビフェニル−４−イル）−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３，５−ジアミン；
４’−（５−アミノ−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イルアミノ）−２’，６’−ジクロロ−ビフェニル−３−カルボン酸アミド；
４’−（５−アミノ−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イルアミノ）−２’，６’−ジクロロ−ビフェニル−４−カルボン酸アミド；
４’−（５−アミノ−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イルアミノ）−２’，６’−ジクロロ−ビフェニル−４−スルホン酸（２−ヒドロキシ−エチル）−アミド；
４’−（５−アミノ−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イルアミノ）−２’−クロロ−６’−トリフルオロメチル−ビフェニル−４−スルホン酸（２−ヒドロキシ−エチル）−アミド；
２−［４’−（５−アミノ−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イルアミノ）−２’−クロロ−６’−トリフルオロメチル−ビフェニル−４−スルホニル］−エタノール；
４−［４’−（５−アミノ−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イルアミノ）−６’−クロロ−３−メトキシ−２’−トリフルオロメチル−ビフェニル−４−スルホニルアミノ］−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル；
４’−（５−アミノ−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イルアミノ）−２’，６’−ジクロロ−ビフェニル−４−スルホン酸ｔｅｒｔ−ブチルアミド；
４’−（５−アミノ−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イルアミノ）−６’−クロロ−２’−トリフルオロメチル−ビフェニル−４−スルホン酸（２，２，２−トリフルオロ−１，１−ジメチル−エチル）−アミド；
４−［４’−（５−アミノ−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イルアミノ）−６’−クロロ−４−メトキシ−２’−トリフルオロメチル−ビフェニル−３−スルホニル］−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル；
４’−（５−アミノ−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イルアミノ）−６’−クロロ−３−メトキシ−２’−トリフルオロメチル−ビフェニル−４−スルホン酸（４−ヒドロキシ−シクロヘキシル）−アミド；
４’−（５−アミノ−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イルアミノ）−６’−クロロ−４−メトキシ−２’−トリフルオロメチル−ビフェニル−３−スルホン酸（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−アミド；
４’−（５−アミノ−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イルアミノ）−６’−クロロ−２’−トリフルオロメチル−ビフェニル−４−スルホン酸シクロプロピルアミド；
Ｎ３−［６−クロロ−４’−（ピロリジン−１−スルホニル）−２−トリフルオロメチル−ビフェニル−４−イル］−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３，５−ジアミン；
４’−（５−アミノ−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イルアミノ）−６’−クロロ−２’−トリフルオロメチル−ビフェニル−４−スルホン酸アミド；
４’−（５−アミノ−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イルアミノ）−６’−クロロ−２’−トリフルオロメチル−ビフェニル−４−スルホン酸（３−ヒドロキシ−シクロブチル）−アミド；
４’−（５−アミノ−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イルアミノ）−６’−クロロ−２’−トリフルオロメチル−ビフェニル−４−スルホン酸（３−ヒドロキシ−シクロブチル）−アミド；
４’−（５−アミノ−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イルアミノ）−６’−クロロ−２’−トリフルオロメチル−ビフェニル−４−スルホン酸（３−ヒドロキシ−シクロブチル）−アミド；
４’−（５−アミノ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イルアミノ）−２’−クロロ−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−４−メトキシ−６’−（トリフルオロメチル）ビフェニル−３−スルホンアミド；
４’−（５−アミノ−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イルアミノ）−６’−クロロ−４−メトキシ−２’−トリフルオロメチル−ビフェニル−３−スルホン酸（２−ヒドロキシ−エチル）−アミド；
４’−（５−アミノ−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イルアミノ）−６’−クロロ−２’−トリフルオロメチル−ビフェニル−３−スルホン酸ｔｅｒｔ−ブチルアミド；
Ｎ３−［６−クロロ−４’−メトキシ−３’−（モルホリン−４−スルホニル）−２−トリフルオロメチル−ビフェニル−４−イル］−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３，５−ジアミン；
４’−（５−アミノ−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イルアミノ）−６’−クロロ−３−メトキシ−２’−トリフルオロメチル−ビフェニル−４−スルホン酸ピペリジン−４−イルアミド；
４’−（５−アミノ−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イルアミノ）−６’−クロロ−４−メトキシ−２’−トリフルオロメチル−ビフェニル−３−スルホン酸アミド；
Ｎ３−［６−クロロ−４’−（プロパン−２−スルホニル）−２−トリフルオロメチル−ビフェニル−４−イル］−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３，５−ジアミン；
Ｎ３−［６−クロロ−４’−メトキシ−３’−（ピペラジン−１−スルホニル）−２−トリフルオロメチル−ビフェニル−４−イル］−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３，５−ジアミン；
Ｎ３−［６−クロロ−４’−（４，４−ジフルオロ−ピペリジン−１−スルホニル）−２−トリフルオロメチル−ビフェニル−４−イル］−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３，５−ジアミン；
４’−（５−アミノ−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イルアミノ）−６’−クロロ−２’−トリフルオロメチル−ビフェニル−４−スルホン酸（４−ヒドロキシ−シクロヘキシル）−アミド；
４’−（５−アミノ−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イルアミノ）−６’−クロロ−２’−トリフルオロメチル−ビフェニル−４−スルホン酸ジメチルアミド；
Ｎ−［４’−（５−アミノ−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イルアミノ）−６’−クロロ−２’−トリフルオロメチル−ビフェニル−４−イルメチル］−メタンスルホンアミド；
Ｎ３−（６−クロロ−４’−メタンスルホニル−２−トリフルオロメチル−ビフェニル−４−イル）−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３，５−ジアミン；
Ｎ３−（６−クロロ−４’−シクロプロパンスルホニル−２−トリフルオロメチル−ビフェニル−４−イル）−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３，５−ジアミン；
４’−（５−アミノ−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イルアミノ）−６’−クロロ−２’−トリフルオロメチル−ビフェニル−４−カルボン酸メチルアミド；
４’−（５−アミノ−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イルアミノ）−６’−クロロ−４−メトキシ−２’−トリフルオロメチル−ビフェニル−３−スルホン酸（４−ヒドロキシ−シクロヘキシル）−アミド；
１−［４’−（５−アミノ−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イルアミノ）−６’−クロロ−２’−トリフルオロメチル−ビフェニル−４−スルホニル］−アゼチジン−３−オール；
Ｎ３−［６−クロロ−３’−（ピロリジン−１−スルホニル）−２−トリフルオロメチル−ビフェニル−４−イル］−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３，５−ジアミン；
４’−（５−アミノ−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イルアミノ）−６’−クロロ−４−トリフルオロメトキシ−２’−トリフルオロメチル−ビフェニル−３−スルホン酸ｔｅｒｔ−ブチルアミド；
１−［４’−（５−アミノ−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イルアミノ）−６’−クロロ−２’−トリフルオロメチル−ビフェニル−４−スルホニル］−ピペリジン−４−オール；
Ｎ３−（６−クロロ−３’−メタンスルホニル−２−トリフルオロメチル−ビフェニル−４−イル）−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３，５−ジアミン；
４’−（５−アミノ−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イルアミノ）−６’−クロロ−２’−トリフルオロメチル−ビフェニル−３−スルホン酸ｔｅｒｔ−ブチル−メチル−アミド；
４’−（５−アミノ−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イルアミノ）−６’−クロロ−２’−トリフルオロメチル−ビフェニル−３−スルホン酸アミド；
４’−（５−アミノ−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イルアミノ）−６’−クロロ−２’−トリフルオロメチル−ビフェニル−３−スルホン酸ジメチルアミド；
Ｎ−［４’−（５−アミノ−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イルアミノ）−６’−クロロ−２’−トリフルオロメチル−ビフェニル−３−イルメチル］−メタンスルホンアミド；
４’−（５−アミノ−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イルアミノ）−６’−クロロ−２’−トリフルオロメチル−ビフェニル−４−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル；
Ｎ３−（６−クロロ−２−トリフルオロメチル−ビフェニル−４−イル）−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３，５−ジアミン；
４’−（５−アミノ−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イルアミノ）−６’−クロロ−２’−トリフルオロメチル−ビフェニル−４−カルボン酸；
Ｎ３−［６−クロロ−４’−メトキシ−３’−（ピロリジン−１−スルホニル）−２−トリフルオロメチル−ビフェニル−４−イル］−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３，５−ジアミン；
４’−（５−アミノ−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イルアミノ）−６’−クロロ−４−メトキシ−２’−トリフルオロメチル−ビフェニル−３−スルホン酸ピペリジン−４−イルアミド；
３−［４’−（５−アミノ−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イルアミノ）−６’−クロロ−２’−トリフルオロメチル−ビフェニル−４−スルホニルアミノ］−３−メチル−アゼチジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル；
４’−（５−アミノ−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イルアミノ）−６’−クロロ−２’−トリフルオロメチル−ビフェニル−４−スルホン酸（１−メチル−シクロプロピル）−アミド；
４’−（５−アミノ−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イルアミノ）−６’−クロロ−２’−トリフルオロメチル−ビフェニル−４−スルホン酸（３−メチル−アゼチジン−３−イル）−アミド；
４−［４’−（５−アミノ−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イルアミノ）−６’−クロロ−２’−トリフルオロメチル−ビフェニル−４−スルホニル］−４，７−ジアザ−スピロ［２．５］オクタン−７−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル；
｛２−［４’−（５−アミノ−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イルアミノ）−６’−クロロ−２’−トリフルオロメチル−ビフェニル−４−スルホニルアミノ］−エチル｝−メチル−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル；
４’−（５−アミノ−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イルアミノ）−６’−クロロ−２’−トリフルオロメチル−ビフェニル−４−スルホン酸（１−イソプロピル−３−メチル−アゼチジン−３−イル）−アミド；
４’−（５−アミノ−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イルアミノ）−６’−クロロ−２’−トリフルオロメチル−ビフェニル−４−スルホン酸（１−イソプロピル−３−メチル−アゼチジン−３−イル）−アミド；
３−［４’−（５−アミノ−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イルアミノ）−６’−クロロ−４−メトキシ−２’−トリフルオロメチル−ビフェニル−３−スルホニルアミノ］−３−メチル−アゼチジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル；
４’−（５−アミノ−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イルアミノ）−６’−クロロ−２’−トリフルオロメチル−ビフェニル−４−スルホン酸（２−メチルアミノ−エチル）−アミド；
Ｎ３−［６−クロロ−４’−（４，７−ジアザ−スピロ［２．５］オクタン−４−スルホニル）−２−トリフルオロメチル−ビフェニル−４−イル］−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３，５−ジアミン；
４’−（５−アミノ−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イルアミノ）−６’−クロロ−４−メトキシ−２’−トリフルオロメチル−ビフェニル−３−スルホン酸（３−メチル−アゼチジン−３−イル）−アミド；
４’−（５−アミノ−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イルアミノ）−６’−クロロ−４−メトキシ−２’−トリフルオロメチル−ビフェニル−３−スルホン酸ｔｅｒｔ−ブチルアミド；
４’−（５−アミノ−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イルアミノ）−６’−クロロ−３−トリフルオロメトキシ−２’−トリフルオロメチル−ビフェニル−４−スルホン酸ｔｅｒｔ−ブチルアミド；
４’−（５−アミノ−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イルアミノ）−６’−クロロ−４−メトキシ−２’−トリフルオロメチル−ビフェニル−３−スルホン酸（２−ヒドロキシ−１，１−ジメチル−エチル）−アミド；
４’−（５−アミノ−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イルアミノ）−２’−クロロ−６’−トリフルオロメチル−ビフェニル−４−スルホン酸ｔｅｒｔ−ブチルアミド；
Ｎ３−［２，６−ジクロロ−４’−（ピロリジン−１−スルホニル）−ビフェニル−４−イル］−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３，５−ジアミン；
４−［４’−（５−アミノ−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イルアミノ）−６’−クロロ−４−メトキシ−２’−トリフルオロメチル−ビフェニル−３−スルホニルアミノ］−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル；
４’−（５−アミノ−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イルアミノ）−２’−クロロ−４−メトキシ−６’−トリフルオロメチル−ビフェニル−３−スルホン酸ピペリジン−４−イルアミド；
４’−（５−アミノ−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イルアミノ）−６’−クロロ−２’−トリフルオロメチル−ビフェニル−４−スルホン酸ｔｅｒｔ−ブチル−（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−アミド；
Ｎ３−［６−クロロ−４’−（３，３−ジフルオロ−アゼチジン−１−スルホニル）−２−トリフルオロメチル−ビフェニル−４−イル］−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３，５−ジアミン；
４’−（５−アミノ−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イルアミノ）−６’−クロロ−４−メトキシ−２’−トリフルオロメチル−ビフェニル−３−スルホン酸（１−シアノ−シクロプロピル）−アミド；
４’−（５−アミノ−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イルアミノ）−６’−クロロ−２’−トリフルオロメチル−ビフェニル−４−スルホン酸（２−ヒドロキシ−１，１−ジメチル−エチル）−アミド；
４’−（５−アミノ−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イルアミノ）−２’−クロロ−４−メトキシ−６’−トリフルオロメチル−ビフェニル−３−スルホン酸（１−アセチル−ピペリジン−４−イル）−アミド；
Ｎ＊３＊−［６−クロロ−４’−（プロパン−２−スルホニル）−２−トリフルオロメチル−ビフェニル−４−イル］−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３，５−ジアミン；
Ｎ３−（６−クロロ−３’−イソプロポキシ−４’−メトキシ−２−トリフルオロメチル−ビフェニル−４−イル）−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３，５−ジアミン；
Ｎ３−（４’−ｔｅｒｔ−ブトキシ−６−クロロ−２−トリフルオロメチル−ビフェニル−４−イル）−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３，５−ジアミン；
Ｎ３−（６−クロロ−４’−メトキシ−２，３’−ビス−トリフルオロメチル−ビフェニル−４−イル）−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３，５−ジアミン；
Ｎ３−［６’−クロロ−４，４’’−ビス−（ピロリジン−１−スルホニル）−［１，１’；２’，１’’］ターフェニル−４’−イル］−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３，５−ジアミン；
Ｎ３−［６−クロロ−４’−（３−フルオロ−アゼチジン−１−スルホニル）−２−トリフルオロメチル−ビフェニル−４−イル］−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３，５−ジアミン；
４’−（５−アミノ−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イルアミノ）−６’−クロロ−４−メトキシ−２’−トリフルオロメチル−ビフェニル−３−スルホン酸ピペリジン−４−イル−（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−アミド；
４，４−ジフルオロ−シクロヘキサンカルボン酸［４’−（５−アミノ−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イルアミノ）−６’−クロロ−２’−トリフルオロメチル−ビフェニル−４−イル］−アミド；
［４’−（５−アミノ−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イルアミノ）−６’−クロロ−２’−トリフルオロメチル−ビフェニル−４−イル］−カルバミン酸１−ｔｅｒｔ−ブチル−アゼチジン−３−イルエステル；
［４’−（５−アミノ−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イルアミノ）−６’−クロロ−２’−トリフルオロメチル−ビフェニル−４−イル］−カルバミン酸プロピルエステル；
Ｎ−［４’−（５−アミノ−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イルアミノ）−６’−クロロ−２’−トリフルオロメチル−ビフェニル−４−イル］−３−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−プロピオンアミド；
１，１−ジオキソ−ヘキサヒドロ−１λ６−チオピラン−４−カルボン酸［４’−（５−アミノ−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イルアミノ）−６’−クロロ−２’−トリフルオロメチル−ビフェニル−４−イル］−アミド；
Ｎ−［４’−（５−アミノ−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イルアミノ）−６’−クロロ−２’−トリフルオロメチル−ビフェニル−４−イル］−２−（１，１−ジオキソ−１λ６−チオモルホリン−４−イル）−アセトアミド；
Ｎ−［４’−（５−アミノ−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イルアミノ）−６’−クロロ−２’−トリフルオロメチル−ビフェニル−４−イル］−２−モルホリン−４−イル−アセトアミド；
Ｎ−［４’−（５−アミノ−２Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イルアミノ）−６’−フルオロ−２’−トリフルオロメチル−ビフェニル−４−イル］−メタンスルホンアミド；
Ｎ−［４’−（５−アミノ−２Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イルアミノ）−６’−フルオロ−２’−トリフルオロメチル−ビフェニル−３−イル］−メタンスルホンアミド；
Ｎ５−（６，３’−ジフルオロ−２−トリフルオロメチル−ビフェニル−４−イル）−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３，５−ジアミン；
Ｎ５−（６，４’−ジフルオロ−２−トリフルオロメチル−ビフェニル−４−イル）−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３，５−ジアミン；
Ｎ５−（６−フルオロ−２，４’−ビス−トリフルオロメチル−ビフェニル−４−イル）−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３，５−ジアミン；
Ｎ５−（６−フルオロ−４’−メチル−２−トリフルオロメチル−ビフェニル−４−イル）−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３，５−ジアミン；
４’−（５−アミノ−２Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イルアミノ）−６’−フルオロ−２’−トリフルオロメチル−ビフェニル−３−カルボン酸メチルアミド；
Ｎ５−（３−フルオロ−４−ナフタレン−２−イル−５−トリフルオロメチル−フェニル）−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３，５−ジアミン；
４，４−ジフルオロ−シクロヘキサンカルボン酸［４’−（５−アミノ−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イルアミノ）−２’，６’−ジクロロ−ビフェニル−４−イル］−アミド；
Ｎ−［４’−（５−アミノ−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イルアミノ）−２’，６’−ジクロロ−ビフェニル−４−イル］−イソブチルアミド；
Ｎ−［４’−（５−アミノ−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イルアミノ）−２’，６’−ジクロロ−ビフェニル−３−イル］−イソブチルアミド；
４’−（５−アミノ−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イルアミノ）−２’，６’−ジクロロ−ビフェニル−４−スルホン酸アミド；
５−［４−（５−アミノ−２Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イルアミノ）−２，６−ジクロロ−フェニル］−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オン；
５−［４−（５−アミノ−２Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イルアミノ）−２，６−ジクロロ−フェニル］−１，３−ジヒドロ−ベンゾイミダゾール−２−オン；
６−［４−（５−アミノ−２Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イルアミノ）−２，６−ジクロロ−フェニル］−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オン；
Ｎ５−［３，５−ジクロロ−４−（１Ｈ−インダゾール−５−イル）−フェニル］−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３，５−ジアミン；
Ｎ３−（２’，６’−ジクロロ−ビフェニル−４−イル）−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３，５−ジアミン；
Ｎ５−［２，６−ジクロロ−４’−（ピペリジン−３−イルオキシ）−ビフェニル−４−イル］−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３，５−ジアミン；
３−［４’−（５−アミノ−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イルアミノ）−２’，６’−ジクロロ−ビフェニル−４−イルオキシメチル］−アゼチジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル；
｛２−［４’−（５−アミノ−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イルアミノ）−２’，６’−ジクロロ−ビフェニル−４−イルオキシ］−エチル｝−メチル−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル；
Ｎ３−［２，６−ジクロロ−４’−（ピペリジン−４−イルオキシ）−ビフェニル−４−イル］−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３，５−ジアミン；
Ｎ３−［２，６−ジクロロ−４’−（２−メチルアミノ−エトキシ）−ビフェニル−４−イル］−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３，５−ジアミン；
Ｎ３−［２，６−ジクロロ−４’−（２−ピロリジン−２−イル−エトキシ）−ビフェニル−４−イル］−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３，５−ジアミン；
Ｎ３−［２，６−ジクロロ−４’−（（Ｓ）−１−ピロリジン−２−イルメトキシ）−ビフェニル−４−イル］−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３，５−ジアミン；
２−｛２−［４’−（５−アミノ−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イルアミノ）−２’，６’−ジクロロ−ビフェニル−４−イルオキシ］−エチル｝−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル；
（Ｒ）−２−［４’−（５−アミノ−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イルアミノ）−２’−クロロ−６’−トリフルオロメチル−ビフェニル−４−イルオキシメチル］−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル；
４−［４’−（５−アミノ−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イルアミノ）−２’，６’−ジクロロ−ビフェニル−４−イルオキシ］−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル；
Ｎ３−［２，６−ジクロロ−４’−（２−ジメチルアミノ−エトキシ）−ビフェニル−４−イル］−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３，５−ジアミン；
Ｎ３−［６−クロロ−４’−（（Ｓ）−１−ピロリジン−２−イルメトキシ）−２−トリフルオロメチル−ビフェニル−４−イル］−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３，５−ジアミン；
Ｎ３−［２，６−ジクロロ−４’−（（Ｓ）−ピロリジン−３−イルオキシ）−ビフェニル−４−イル］−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３，５−ジアミン；
Ｎ３−［２，６−ジクロロ−４’−（（Ｒ）−１−ピロリジン−２−イルメトキシ）−ビフェニル−４−イル］−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３，５−ジアミン；
（Ｓ）−３−［４’−（５−アミノ−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イルアミノ）−２’，６’−ジクロロ−ビフェニル−４−イルオキシ］−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル；
Ｎ３−［２，６−ジクロロ−４’−（２，２−ジメチル−［１，３］ジオキソラン−４−イルメトキシ）−ビフェニル−４−イル］−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３，５−ジアミン；
（Ｒ）−２−［４’−（５−アミノ−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イルアミノ）−２’，６’−ジクロロ−ビフェニル−４−イルオキシメチル］−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル；
［４’−（５−アミノ−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イルアミノ）−２’，６’−ジクロロ−ビフェニル−４−イルオキシ］−酢酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル；
（Ｓ）−２−［４’−（５−アミノ−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イルアミノ）−２’−クロロ−６’−トリフルオロメチル−ビフェニル−４−イルオキシメチル］−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル；
Ｎ３−［２，６−ジクロロ−４’−（２−メトキシ−エトキシ）−ビフェニル−４−イル］−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３，５−ジアミン；
Ｎ３−［６−クロロ−４’−（（Ｒ）−１−ピロリジン−２−イルメトキシ）−２−トリフルオロメチル−ビフェニル−４−イル］−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３，５−ジアミン；
（Ｓ）−２−［４’−（５−アミノ−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イルアミノ）−２’，６’−ジクロロ−ビフェニル−４−イルオキシメチル］−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル；
Ｎ３−［２，６−ジクロロ−４’−（２−モルホリン−４−イル−エトキシ）−ビフェニル−４−イル］−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３，５−ジアミン；
３−［４’−（５−アミノ−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イルアミノ）−２’，６’−ジクロロ−ビフェニル−４−イルオキシ］−プロパン−１，２−ジオール；
Ｎ３−［２，６−ジクロロ−４’−（３−モルホリン−４−イル−プロポキシ）−ビフェニル−４−イル］−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３，５−ジアミン；
Ｎ３−［２，６−ジクロロ−４’−（ピリジン−２−イルメトキシ）−ビフェニル−４−イル］−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３，５−ジアミン；
［４’−（５−アミノ−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イルアミノ）−２’，６’−ジクロロ−ビフェニル−４−イルオキシ］−酢酸；
Ｎ３−（２，６−ジクロロ−４’−フルオロ−ビフェニル−４−イル）−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３，５−ジアミン；
Ｎ３−（２，６−ジクロロ−２’−フルオロ−ビフェニル−４−イル）−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３，５−ジアミン；
Ｎ＊３＊−（４’−メタンスルホニル−２−ペンタフルオロイオウ−ビフェニル−４−イル）−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３，５−ジアミン；
Ｎ３−［２，６−ジクロロ−４’−（１，１−ジオキソ−１λ６−イソチアゾリジン−２−イル）−ビフェニル−４−イル］−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３，５−ジアミン；
Ｎ−［４’−（５−アミノ−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イルアミノ）−６’−クロロ−２’−トリフルオロメチル−ビフェニル−３−イル］−メタンスルホンアミド；
４’−（５−アミノ−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イルアミノ）−６’−クロロ−３−フルオロ−２’−トリフルオロメチル−ビフェニル−４−カルボン酸メチルアミド；
４’−（５−アミノ−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イルアミノ）−６’−クロロ−４−フルオロ−２’−トリフルオロメチル−ビフェニル−３−カルボン酸メチルアミド；
４’−（５−アミノ−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イルアミノ）−６’−クロロ−３−フルオロ−２’−トリフルオロメチル−ビフェニル−４−カルボン酸（２−ヒドロキシ−エチル）−アミド；
４’−（５−アミノ−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イルアミノ）−６’−クロロ−４−フルオロ−２’−トリフルオロメチル−ビフェニル−３−カルボン酸（２−ヒドロキシ−エチル）−アミド；
４’−（５−アミノ−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イルアミノ）−２’−クロロ−６’−トリフルオロメチル−ビフェニル−４−スルホン酸オキセタン−３−イルアミド；及び
４’−（５−アミノ−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イルアミノ）−６’−クロロ−４−メトキシ−２’−トリフルオロメチル−ビフェニル−３−スルホン酸（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イル）−アミドからなる群より選択される式Ｉの化合物を提供する。
【００４９】
本出願は、その必要な患者へ式Ｉの化合物の治療有効量を投与することを含んでなる、Ｃ型肝炎ウイルス（ＨＣＶ）感染症を予防するための方法を提供する。
本出願は、その必要な患者へ免疫系抑制薬の治療有効量を投与することをさらに含んでなる、上記の方法を提供する。
【００５０】
本出願は、その必要な患者へ式Ｉの化合物の治療有効量を投与することを含んでなる、Ｃ型肝炎ウイルス（ＨＣＶ）感染症を治療するための方法を提供する。
本出願は、ＨＣＶの複製を阻害する抗ウイルス剤の組合せを投与することをさらに含んでなる、上記の方法のいずれも提供する。
【００５１】
本出願は、免疫系調節薬、又はＨＣＶの複製を阻害する抗ウイルス剤、又はこれらの組合せを投与することをさらに含んでなる、上記の方法のいずれも提供する。
本出願は、免疫系調節薬がインターフェロン又は化学的誘導体化インターフェロンである、上記の方法を提供する。
【００５２】
本出願は、免疫系調節薬、又はＨＣＶの複製を阻害する抗ウイルス剤、又はこれらの組合せを投与することをさらに含んでなる、上記の方法のいずれも提供し、ここで抗ウイルス剤は、ＨＣＶプロテアーゼ阻害剤、ＨＣＶポリメラーゼ阻害剤、ＨＣＶヘリカーゼ阻害剤、ＨＣＶ  ＮＳ５Ａ阻害剤、又はこれらのあらゆる組合せからなる群より選択される。
【００５３】
本出願は、式Ｉの化合物と医薬的に許容される賦形剤を含んでなる組成物を提供する。
本出願は、ＨＣＶの予防用医薬品の製造における、式Ｉの化合物の使用を提供する。
本出願は、ＨＣＶの治療用医薬品の製造における、式Ｉの化合物の使用を提供する。
【００５４】
本出願は、本明細書に記載する、あらゆる化合物、組成物、方法、又は使用を提供する。
化合物
本発明によって含まれて、本発明の範囲内にある代表的な化合物の例を以下の表に提供する。以下に続くこれらの実施例及び製法を提供するのは、当業者が本発明をより明確に理解して実践することを可能にするためである。それらは、本発明の範囲を制限するものではなく、単にそれを例示して代表するものとみなすべきである。
【００５５】
一般に、本出願において使用する命名法は、ＡＵＴＯＮＯＭＴＭ  ｖ．４．０（ＩＵＰＡＣ系統命名作成用のバイルシュタイン研究所コンピュータ化システム）に基づく。図示される構造とその構造へ付与される名称の間に矛盾があれば、図示した構造がより重視されるべきである。加えるに、ある構造又はある構造の一部の立体化学が、例えば、太線又は破線で示されなければ、その構造又はその構造の部分には、そのすべての立体異性体が含まれると解釈されるべきである。
【００５６】
表Ｉは、一般式Ｉに従う化合物の例を図示する：
表Ｉ
【００５７】
【表１−１】
2016510053.tif 000006
【００５８】
【表１−２】
2016510053.tif 000007
【００５９】
【表１−３】
2016510053.tif 000008
【００６０】
【表１−４】
2016510053.tif 000009
【００６１】
【表１−５】
2016510053.tif 000010
【００６２】
【表１−６】
2016510053.tif 000011
【００６３】
【表１−７】
2016510053.tif 000012
【００６４】
【表１−８】
2016510053.tif 000013
【００６５】
【表１−９】
2016510053.tif 000014
【００６６】
【表１−１０】
2016510053.tif 000015
【００６７】
【表１−１１】
2016510053.tif 000016
【００６８】
【表１−１２】
2016510053.tif 000017
【００６９】
【表１−１３】
2016510053.tif 000018
【００７０】
【表１−１４】
2016510053.tif 000019
【００７１】
【表１−１５】
2016510053.tif 000020
【００７２】
【表１−１６】
2016510053.tif 000021
【００７３】
【表１−１７】
2016510053.tif 000022
【００７４】
【表１−１８】
2016510053.tif 000023
【００７５】
【表１−１９】
2016510053.tif 000024
【００７６】
【表１−２０】
2016510053.tif 000025
【００７７】
【表１−２１】
2016510053.tif 000026
【００７８】
【表１−２２】
2016510053.tif 000027
【００７９】
【表１−２３】
2016510053.tif 000028
【００８０】
【表１−２４】
2016510053.tif 000029
【００８１】
【表１−２５】
2016510053.tif 000030
【００８２】
【表１−２６】
2016510053.tif 000031
【００８３】
【表１−２７】
2016510053.tif 000032
【００８４】
【表１−２８】
2016510053.tif 000033
【００８５】
【表１−２９】
2016510053.tif 000034
【００８６】
【表１−３０】
2016510053.tif 000035
【００８７】
【表１−３１】
2016510053.tif 000036
【００８８】
【表１−３２】
2016510053.tif 000037
【００８９】
【表１−３３】
2016510053.tif 000038
【００９０】
【表１−３４】
2016510053.tif 000039
【００９１】
【表１−３５】
2016510053.tif 000040
【００９２】
【表１−３６】
2016510053.tif 000041
【００９３】
【表１−３７】
2016510053.tif 000042
【００９４】
【表１−３８】
2016510053.tif 000043
【００９５】
【表１−３９】
2016510053.tif 000044
【００９６】
【表１−４０】
2016510053.tif 000045
【００９７】
【表１−４１】
2016510053.tif 000046
【００９８】
【表１−４２】
2016510053.tif 000047
【００９９】
【表１−４３】
2016510053.tif 000048
【０１００】
【表１−４４】
2016510053.tif 000049
【０１０１】
【表１−４５】
2016510053.tif 000050
【０１０２】
【表１−４６】
2016510053.tif 000051
【０１０３】
【表１−４７】
2016510053.tif 000052
【０１０４】
【表１−４８】
2016510053.tif 000053
【０１０５】
【表１−４９】
2016510053.tif 000054
【０１０６】
【表１−５０】
2016510053.tif 000055
【０１０７】
【表１−５１】
2016510053.tif 000056
【０１０８】
【表１−５２】
2016510053.tif 000057
【０１０９】
【表１−５３】
2016510053.tif 000058
【０１１０】
【表１−５４】
2016510053.tif 000059
【０１１１】
【表１−５５】
2016510053.tif 000060
【０１１２】
【表１−５６】
2016510053.tif 000061
【０１１３】
【表１−５７】
2016510053.tif 000062
【０１１４】
【表１−５８】
2016510053.tif 000063
【０１１５】
【表１−５９】
2016510053.tif 000064
【０１１６】
【表１−６０】
2016510053.tif 000065
【０１１７】
合成
一般スキーム
以下のスキームは、式Ｉの化合物を入手するための一般的な方法を図示する。
【０１１８】
【化４−１】
2016510053.tif 000066
【０１１９】
【化４−２】
2016510053.tif 000067
【０１２０】
【化４−３】
2016510053.tif 000068
【０１２１】
【化４−４】
2016510053.tif 000069
【０１２２】
剤形と投与
本発明の化合物は、多種多様な経口投与剤形及び担体において製剤化することができる。経口投与は、錠剤、被覆錠剤、糖衣錠剤、硬及び軟ゼラチンカプセル剤、溶液剤、乳液剤、シロップ剤、又は懸濁液剤の形態であり得る。本発明の化合物は、他の投与経路の中でも、連続（静脈内点滴）、局所、非経口、筋肉内、静脈内、皮下、経皮（これには、浸透増強剤を含めてよい）、頬内、経鼻、吸入、及び坐剤投与が含まれる、他の投与経路によって投与されるときに有効である。一般的には、好ましい投与手段は、病苦の度合いと有効成分への患者の応答に従って調整することができる、簡便な一日投薬レジメンを使用する経口投与である。
【０１２３】
本発明の単数又は複数の化合物は、その医薬品として使用可能な塩と同様に、１以上の慣用の賦形剤、担体、又は希釈剤と一緒に、医薬組成物及び単位剤形の形態の中へ入れることができる。医薬組成物と単位剤形は、慣用の比率での慣用の成分より、追加の活性化合物又は成分の有り無しで構成されてよくて、単位剤形は、企図される１日投与量範囲に釣り合った有効成分を利用するのに適したどの有効量も含有してよい。医薬組成物は、錠剤又は充填カプセル剤、半固形剤、散剤、持続放出製剤のような固形剤として、又は溶液剤、懸濁液剤、乳液剤、エリキシル剤、又は経口使用の充填カプセル剤のような液剤として、又は直腸又は膣内投与用の坐剤の形態で、又は非経口使用のための注射可能な無菌溶液剤の形態で利用してよい。典型的な調製物は、約５〜約９５（ｗ／ｗ）％の単数又は複数の活性化合物を含有するものである。「調製物」又は「剤形」という用語には、活性化合物の固体製剤と液体製剤がともに含まれると企図されて、当業者は、標的の臓器又は組織に、そして所望される用量及び薬物動態変数に依存して、有効成分が異なる調製物において存在し得ることを理解されよう。
【０１２４】
本明細書で使用する「賦形剤」という用語は、医薬組成物を調製するのに有用であり、概して安全、無害で、生物学的にも他の点でも望ましくなくはない化合物を意味して、ヒトの医薬使用だけでなくて、獣医学での使用にも受け容れられる賦形剤が含まれる。本発明の化合物は、単独で投与し得るが、一般的には、企図される投与経路と標準の医薬実践に関連して選択される、１以上の好適な医薬賦形剤、希釈剤、又は担体と混合して投与されるものである。
【０１２５】
「医薬的に許容される」は、概して安全、無害で、生物学的にも他の点でも望ましくなくはない医薬組成物を調製するときに有用であることを意味して、ヒトの医薬使用だけでなくて、獣医学での使用にも受け容れられることが含まれる。
【０１２６】
有効成分の「医薬的に許容される塩」型は、非塩型には存在しなかった望ましい薬物動態特性を有効成分に初めて付与する場合もあって、有効成分の身体中でのその治療活性に関する薬力学にプラスの影響を及ぼす場合さえある。化合物の「医薬的に許容される塩」という句は、医薬的に許容されて、親化合物の所望される薬理学的活性を保有する塩を意味する。そのような塩には、（１）塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸、等のような無機酸とともに生成される酸付加塩；又は、酢酸、プロピオン酸、ヘキサン酸、シクロペンタンプロピオン酸、グリコール酸、ピルビン酸、乳酸、マロン酸、コハク酸、リンゴ酸、マレイン酸、フマル酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸、３−（４−ヒドロキシベンゾイル）安息香酸、ケイ皮酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、１，２−エタン−ジスルホン酸、２−ヒドロキシエタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、４−クロロベンゼンスルホン酸、２−ナフタレンスルホン酸、４−トルエンスルホン酸、カンファースルホン酸、４−メチルビシクロ［２．２．２］−オクト−２−エン−１−カルボン酸、グルコヘプトン酸、３−フェニルプロピオン酸、トリメチル酢酸、三級ブチル酢酸、ラウリル硫酸、グルコン酸、グルタミン酸、ヒドロキシナフト酸、サリチル酸、ステアリン酸、ムコ酸、等のような有機酸とともに生成される酸付加塩；又は（２）親化合物に存在する酸性プロトンが金属イオン（例、アルカリ金属イオン、アルカリ土類金属イオン、又はアルミニウムイオン）に置き換わるか、又はエタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、トロメタミン、Ｎ−メチルグルカミン、等のような有機塩基と配位結合するときに生成される塩が含まれる。
【０１２７】
固体形態の調製物には、散剤、錠剤、丸剤、カプセル剤、カシェ剤、坐剤、及び分散可能な顆粒剤が含まれる。固体担体は、希釈剤、香味剤、可溶化剤、滑沢剤、懸濁剤、結合剤、保存剤、錠剤崩壊剤、又は被包化材料としても作用し得る、１以上の物質であり得る。散剤において、担体は、一般に、細分化された有効成分との混合物である、細分化された固形物である。錠剤では、一般的に、必要な結合能力を有する担体と有効成分を好適な比率で混合して、所望される形状及び大きさに圧縮する。好適な担体には、限定されないが、炭酸マグネシウム、ステアリン酸マグネシウム、タルク、糖、乳糖、ペクチン、デキストリン、デンプン、ゼラチン、トラガカント、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、低融点ワックス、ココア脂、等が含まれる。固形調製物は、有効成分に加えて、着色剤、香味剤、安定化剤、緩衝剤、人工及び天然の甘味料、分散剤、濃化剤、可溶化剤、等を含有してよい。
【０１２８】
液体製剤も経口投与に適していて、液体製剤には、乳液剤、シロップ剤、エリキシル剤、水溶液剤、水性懸濁液剤が含まれる。これらには、使用の直前に液体形態の調製物へ変換されるように企図された固形調製物が含まれる。乳液剤は、溶液剤、例えば、水性プロピレングリコール溶液剤において調製し得るか、又はレシチン、ソルビタンモノオレエート、又はアカシアのような乳化剤を含有してよい。水溶液剤は、有効成分を水に溶かして、好適な着色剤、香味剤、安定化剤、及び濃化剤を加えることによって調製することができる。水性懸濁液剤は、細分化した有効成分を、天然又は合成ゴム、樹脂、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、及び他のよく知られた懸濁剤といった粘稠な材料とともに水に分散させることによって調製することができる。
【０１２９】
本発明の化合物は、非経口投与（例えば、注射、例えば、ボーラス注射又は連続注入による）用に製剤化してよくて、アンプル剤、プレ充填シリンジ剤、少量注入剤での単位用量形態において、又は保存剤を加えた多用量容器において提示してよい。この組成物は、油性又は水性の媒体（vehicle）中の懸濁液剤、溶液剤、又は乳液剤、例えば、水性ポリエチレングリコール中の溶液剤のような形態を取り得る。油性又は非水性の担体、希釈剤、溶媒、又は媒体の例には、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、植物油（例、オリーブ油）、及び注射可能な有機エステル（例、オレイン酸エチル）が含まれて、保存剤、湿潤剤、乳化剤又は懸濁剤、安定化剤，及び／又は分散剤のような製剤用の薬剤を含有してよい。あるいは、有効成分は、無菌固形物の防腐的な単離によって、又は好適な媒体（例、無菌の発熱性物質除去水）で使用前に構成するための溶液からの凍結乾燥によって入手される粉末形態であってよい。
【０１３０】
本発明の化合物は、軟膏剤、クリーム剤、又はローション剤として、又は経皮パッチ剤として表皮への局所投与用に製剤化してよい。軟膏剤及びクリーム剤は、例えば、水性又は油性の基剤とともに、好適な濃化剤及び／又はゲル化剤を加えて製剤化してよい。ローション剤は、水性又は油性の基剤とともに製剤化してよくて、一般的には、１以上の乳化剤、安定化剤、分散剤、懸濁剤、濃化剤、又は着色剤も含有するものである。口腔中での局所投与に適した製剤には、香味基剤（通常は、ショ糖及びアカシア又はトラガカント）に活性薬剤を含んでなる口内錠；ゼラチン及びグリセリン又はショ糖及びアカシアのような不活性基剤に有効成分を含んでなる香錠；及び好適な液体担体に有効成分を含んでなる含嗽剤が含まれる。
【０１３１】
本発明の化合物は、坐剤としての投与用に製剤化してよい。脂肪酸グリセリドの混合物又はココア脂のような低融点ワックスを最初に融かして、有効成分を、例えば、撹拌によって均質に分散させる。次いで、この融けた均質混合物を簡便な大きさの型の中へ注ぎ、そのまま冷やして、固まらせる。
【０１３２】
本発明の化合物は、膣内投与用に製剤化してよい。有効成分に加えて、当該技術分野で適正であると知られているような担体を含有する、ペッサリー剤、タンポン剤、クリーム剤、ゲル剤、ペースト剤、フォーム剤、又はスプレー剤がある。
【０１３３】
本発明の化合物は、経鼻投与用に製剤化してよい。この溶液剤又は懸濁液剤は、慣用の手段によって、例えば、点滴器、ピペット、又はスプレーで、鼻腔へ直接適用される。この製剤は、単用量又は多用量の形態で提供してよい。後者の点眼器又はピペットの場合、これは、適正な所定量の溶液剤又は懸濁液剤を患者が投与することによって達成され得る。スプレー剤の場合、これは、例えば、目盛の付いた微粒化スプレーポンプの手段によって達成され得る。
【０１３４】
本発明の化合物は、特に、気道への鼻腔内投与が含まれる、エアゾール投与用に製剤化してよい。一般に、本化合物は、例えば、５ミクロン以下のオーダーの小さな粒径を有するものである。このような粒径は、当該技術分野で知られた手段によって、例えば、微粒子化によって入手することができる。有効成分は、クロロフルオロカーボン（ＣＦＣ）、例えば、ジクロロジフルオロメタン、トリクロロフルオロメタン、又はジクロロテトラフルオロエタン、又は二酸化炭素又は他の好適なガスのような好適な推進剤付きの加圧パックにおいて提供される。エアゾール剤は、簡便には、レシチンのような界面活性剤も含有してよい。薬物の用量は、目盛付きの栓によって制御され得る。あるいは、有効成分は、乾燥粉末、例えば、乳糖、デンプン、ヒドロキシプロピルメチルセルロースのようなデンプン誘導体、及びポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）のような好適な粉末基剤中の化合物の粉末混合物の形態で提供してよい。この粉末担体は、鼻腔中でゲルを生成する。粉末組成物は、例えば、そこからその粉末が吸入器の手段によって投与され得る、例えばゼラチンのカプセル又はカートリッジ、又はブリスターパック中の単位用量形態で提示し得る。
【０１３５】
所望される場合、製剤は、有効成分の持続又は制御放出投与に適用される腸溶コーティング剤とともに調製することができる。例えば、本発明の化合物は、経皮又は皮下の薬物送達デバイスにおいて製剤化することができる。これらの送達系は、化合物の持続放出が必要であるとき、そして治療レジメンでの患者コンプライアンスがきわめて重要であるときに有利である。経皮送達系では、化合物を皮膚接着性の固体支持体へ付けることが多い。関心対象の化合物はまた、浸透エンハンサー、例えばアゾン（１−ドデシルアザ−シクロヘプタン−２−オン）と組み合わせることもできる。持続放出送達系を、手術又は注射によって皮下層の中へ皮下的に挿入する。この皮下インプラントは、脂溶性の膜（例えば、シリコーンゴム）又は生分解性ポリマー（例えば、ポリ乳酸）の中に化合物を被包化する。
【０１３６】
好適な製剤については、医薬担体、希釈剤、及び賦形剤とともに、「レミントン：調剤の科学及び実践（Remington: The Science and Practice of Pharmacy）」E. W. Martin 監修、マック・パブリッシング・カンパニー（1995）、第19版、ペンシルベニア州イーストンに記載されている。熟練した製剤科学者は、本明細書の教示内で製剤を変更して、本発明の組成物を不安定にすることも、その治療活性を損なうこともなく、特別な投与経路用に数多くの製剤を提供することができよう。
【０１３７】
例えば、本発明の化合物を水又は他の媒体により溶けるように修飾することは、当該技術分野の通常技術の範囲内にある、わずかな修飾（塩製剤化、エステル化、等）によって容易に達成することができる。本発明の化合物の薬物動態を患者における最大限に有益な効果に向けて管理するために、特別な化合物の投与経路や投与レジメンを変更することも、当該技術分野の通常の技術の範囲内にある。
【０１３８】
本明細書で使用する「治療有効量」という用語は、個体の疾患の症状を抑えるのに必要とされる量を意味する。この用量は、それぞれの特別な症例における個々の要件に応じて調整されるものである。その投与量は、治療すべき疾患の重症度、患者の年齢と全般的な健康状態、患者が治療されている他の医薬品、投与の経路及び形態、及び関与する医療従事者の選好及び経験といった数多くの要因に依存して、広い限度内で変動する可能性がある。経口投与では、単独療法において、及び／又は組合せ療法において、１日につき約０．０１ｍｇ／ｋｇ（体重）と約１０００ｍｇ／ｋｇ（体重）の間の１日投与量が適正であるべきである。好ましい１日投与量は、１日につき約０．１ｍｇ／ｋｇ（体重）と約５００ｍｇ／ｋｇ（体重）の間、より好ましくは、０．１ｍｇ／ｋｇ（体重）と約１００ｍｇ／ｋｇ（体重）の間、そして最も好ましくは、１．０ｍｇ／ｋｇ（体重）と約１０ｍｇ／ｋｇ（体重）の間である。従って、７０ｋｇのヒトへの投与では、投与量範囲は、１日につき約７ｍｇ〜０．７ｇであろう。１日投与量は、単回投与量として投与しても、分割投与量において、典型的には１日につき１回と５回の間の投与量で投与してもよい。一般に、治療は、化合物の最適用量未満である、より少ない投与量で開始される。その後、投与量は、個々の患者にとって最適な効果に達するまで、少量ずつ増加される。本明細書に記載の疾患を治療する当業者は、過当な実験なしに、そして個人の知識、経験と本出願の開示に依拠して、所与の疾患及び患者への本発明の化合物の治療有効量を確定することができよう。
【０１３９】
医薬調製物は、好ましくは、単位剤形にある。そのような形態において、調製物は、有効成分の適正量を含有する単位用量へ細分される。単位剤形は、包装された調製物であり得て、この包装品は、パケット錠剤、カプセル剤、及びバイアル又はアンプル中の散剤のように、離散量の調製物を含有する。また、単位剤形は、カプセル剤、錠剤、カシェ剤、又は口内錠そのものであっても、上記のいずれの適正数が包装形態にあるものであってもよい。
【０１４０】
適応症と治療法
適応症
本出願は、その必要な患者へ式Ｉの化合物の治療有効量を投与することを含んでなる、Ｃ型肝炎ウイルス（ＨＣＶ）感染症を予防するための方法を提供する。
【０１４１】
本出願は、その必要な患者へ免疫系抑制薬の治療有効量を投与することをさらに含んでなる、上記の方法を提供する。
本出願は、その必要な患者へ式Ｉの化合物の治療有効量を投与することを含んでなる、Ｃ型肝炎ウイルス（ＨＣＶ）感染症を治療するための方法を提供する。  本出願は、免疫系調節薬、又はＨＣＶの複製を阻害する抗ウイルス剤、又はこれらの組合せを投与することをさらに含んでなる、上記の方法のいずれも提供する。
【０１４２】
本出願は、免疫系調節薬がインターフェロン又は化学的誘導体化インターフェロンである、上記の方法を提供する。
本出願は、免疫系調節薬、又はＨＣＶの複製を阻害する抗ウイルス剤、又はこれらの組合せを投与することをさらに含んでなる、上記の方法のいずれも提供し、ここで抗ウイルス剤は、ＨＣＶプロテアーゼ阻害剤、ＨＣＶポリメラーゼ阻害剤、ＨＣＶヘリカーゼ阻害剤、ＨＣＶ  ＮＳ５Ａ阻害剤、又はこれらのあらゆる組合せからなる群より選択される。
【０１４３】
組合せ療法
本発明の化合物とその異性体型とそれらの医薬的に許容される塩は、単独で、又はＨＣＶ生活環に関与するウイルス又は細胞の要素又は機能を標的とする他の化合物と組み合わせて使用するとき、ＨＣＶ感染を治療することと予防することに有用である。本発明に有用な化合物の群には、限定無しに、ＨＣＶ抗ウイルス薬のすべての群が含まれる。
【０１４４】
組合せ療法のために、本発明の化合物と組み合わされるときに有用であり得る作用機序の薬剤群には、例えば、ＨＣＶポリメラーゼのヌクレオシド及び非ヌクレオシド阻害剤、プロテアーゼ阻害剤、ヘリカーゼ阻害剤、ＮＳ４Ｂ阻害剤、ＮＳ５Ａ阻害剤、及び内部リボソーム侵入部位（ＩＲＥＳ）を機能的に阻害する医療用薬剤と、ＨＣＶ細胞付着又はウイルス侵入、ＨＣＶ  ＲＮＡ翻訳、ＨＣＶ  ＲＮＡ転写、複製、又はＨＣＶ成熟化、組立て、又はウイルス放出を阻害する他の医薬品が含まれる。本発明に有用な、上記群の具体的な化合物には、限定されないが、テラプラビル（ＶＸ−９５０）、ボセプレビル（ＳＣＨ−５０３０３４）、ナルラプレビル（ＳＣＨ−９００５１８）、ＩＴＭＮ−１９１（Ｒ−７２２７）、ＴＭＣ−４３５３５０（ＴＭＣ−４３５としても知られる）、ＭＫ−７００９、ＢＩ−２０１３３５、ＢＩ−２０６１（シルプレビル）、ＢＭＳ−６５００３２、ＡＣＨ−１６２５、ＡＣＨ−１０９５（ＨＣＶ  ＮＳ４Ａプロテアーゼ補助因子阻害剤）、ＶＸ−５００、ＶＸ−８１３、ＰＨＸ−１７６６、ＰＨＸ２０５４、ＩＤＸ−１３６、ＩＤＸ−３１６、ＡＢＴ−４５０  ＥＰ−０１３４２０（及び同種のもの）、及びＶＢＹ−３７６のような、大環状、複素環式、及び直鎖状のＨＣＶプロテアーゼ阻害剤が含まれ；本発明に有用なヌクレオシド性ＨＣＶポリメラーゼ（レプリカーゼ）阻害剤には、限定されないが、Ｒ７１２８、ＰＳＩ−７８５１、ＩＤＸ−１８４、ＩＤＸ−１０２、Ｒ１４７９、ＵＮＸ−０８１８９、ＰＳＩ−６１３０、ＰＳＩ−９３８、及びＰＳＩ−８７９と、２’−Ｃ−メチル修飾ヌクレオシド（チド）、４’−アザ修飾ヌクレオシド（チド）、及び７’−デアザ修飾ヌクレオシド（チド）として誘導されるもの（限定されないが）を含めて、様々な他のヌクレオシド及びヌクレオチド類似体とＨＣＶ阻害剤が含まれる。本発明に有用な非ヌクレオシド性ＨＣＶポリメラーゼ（レプリカーゼ）阻害剤には、限定されないが、ＨＣＶ−７９６、ＨＣＶ−３７１、ＶＣＨ−７５９、ＶＣＨ−９１６、ＶＣＨ−２２２、ＡＮＡ−５９８、ＭＫ−３２８１、ＡＢＴ−３３３、ＡＢＴ−０７２、ＰＦ−００８６８５５４、ＢＩ−２０７１２７、ＧＳ−９１９０、Ａ−８３７０９３、ＪＫＴ−１０９、ＧＬ−５９７２８、及びＧＬ−６０６６７が含まれる。
【０１４５】
加えて、本発明の化合物は、シクロフィリン及びイムノフィリン拮抗薬（例、限定無しに、ＤＥＢＩＯ化合物、ＮＭ−８１１、並びにシクロスポリンとその誘導体）、キナーゼ阻害剤、熱ショックタンパク質（例、ＨＳＰ９０及びＨＳＰ７０）の阻害剤、限定無しに、Ｉｎｔｒｏｎ（イントロン）−Ａ、Ｒｏｆｅｒｏｎ（ロフェロン）−Ａ、Ｃａｎｆｅｒｏｎ（キャンフェロン）−Ａ３００、Ａｄｖａｆｅｒｏｎ、Ｉｎｆｅｒｇｅｎ、Ｈｕｍｏｆｅｒｏｎ、Ｓｕｍｉｆｅｒｏｎ  ＭＰ、Ａｌｆａｆｅｒｏｎｅ、ＩＦＮ−β、Ｆｅｒｏｎ、等のようなインターフェロン類（−α、−β、−ω、−γ、−λ、又は合成品）；ＰＥＧインターフェロン−α−２ａ（Ｐｅｇａｓｙｓ）、ＰＥＧインターフェロン−α−２ｂ（ＰＥＧＩｎｔｒｏｎ）、ペグ化ＩＦＮ−α−ｃｏｎ１、等のようなポリエチレングリコール誘導体化（ペグ化）インターフェロン化合物；アルブミン融合インターフェロン、Ａｌｂｕｆｅｒｏｎ、Ｌｏｃｔｅｒｏｎ、等のようなインターフェロン化合物の長時間作用型製剤及び誘導体；様々な種類の制御放出系があるインターフェロン類（例、ＩＴＣＡ−６３８、ＤＵＲＯＳ皮下送達系によって送達されるω−インターフェロン）；レシキモド、等のような、細胞中でのインターフェロンの合成を刺激する化合物；インターロイキン類；ＳＣＶ−０７、等のような、１型ヘルパーＴ細胞応答の発現を高める化合物；ＣｐＧ−１０１０１（アクチロン）、イソトラビン、ＡＮＡ７７３、等のようなＴＯＬＬ様受容体作動薬；サイモシンα−１；ＡＮＡ−２４５及びＡＮＡ−２４６；二塩酸ヒスタミン；プロパゲルマニウム；テトラクロロデカオキシド；アンプリゲン；ＩＭＰ−３２１；ＫＲＮ−７０００；シバシル、ＸＴＬ−６８６５、等のような抗体、並びに、ＩｎｎｏＶａｃＣ、ＨＣＶ  Ｅ１Ｅ２／ＭＦ５９、等のような予防用及び治療用ワクチンを含めることができる、他の免疫調節剤と組み合わせて使用することができる。加えて、ＮＳ５Ａ阻害剤、Ｉ型インターフェロン受容体作動薬（例、ＩＦＮ−α）及びＩＩ型インターフェロン受容体作動薬（例、ＩＦＮ−γ）を投与することに関連する上記方法のいずれも、有効量のＴＮＦ−α拮抗薬の投与によって増強することができる。そのような組合せ療法における使用に適している例示の非限定的なＴＮＦ−α拮抗薬には、エンブレル（ＥＮＢＲＥＬ）、レミケード（ＲＥＭＩＣＡＤＥ）、及びヒューミラ（ＨＵＭＩＲＡ）が含まれる。
【０１４６】
加えて、本発明の化合物は、限定無しに、プロドラッグのニタゾキサニドのような、ＨＣＶ感染の治療に有効であると考えられている、抗原虫薬や他の抗ウイルス薬と組み合わせて使用することができる。ニタゾキサニドは、ペグインターフェロンα−２ａ及びリバビリンのような、ＨＣＶ感染を治療するのに有用な他の薬剤との組合せにおいてだけでなく、本発明に開示される化合物との組合せにおいても薬剤として使用することが可能である。
【０１４７】
本発明の化合物はまた、インターフェロン類及びペグ化インターフェロン類の代替型、リバビリン又はその類似体（例、タラババリン、レボビロン）、マイクロＲＮＡ、低分子干渉ＲＮＡ化合物（例、ＳＩＲＰＬＥＸ−１４０−Ｎ、等）、ヌクレオチド又はヌクレオシド類似体、免疫グロブリン類、肝臓保護薬、抗炎症剤と他のＮＳ５Ａ阻害剤と共に使用し得る。ＨＣＶ生活環における他の標的の阻害剤には、ＮＳ３ヘリカーゼ阻害剤；ＮＳ４Ａ補助因子阻害剤；ＩＳＩＳ−１４８０３、ＡＶＩ−４０６５、等のようなアンチセンスオリゴヌクレオチド阻害剤；ベクターコード化ショートヘアピンＲＮＡ（ｓｈＲＮＡ）；ヘプタザイム、ＲＰＩ、１３９１９、等のようなＨＣＶ特異的リボザイム；ＨｅｐｅＸ−Ｃ、ＨｕＭａｘ−ＨｅｐＣ、等のような侵入阻害剤；セルゴシビル、ＵＴ−２３１Ｂ、等のようなαグルコシダーゼ阻害剤；ＫＰＥ−０２００３００２及びＢＩＶＮ４０１とＩＭＰＤＨ阻害剤が含まれる。他の例示のＨＣＶ阻害性化合物には、以下の公表文献に開示されるものが含まれる：米国特許第５，８０７，８７６号；６，４９８，１７８号；６，３４４，４６５号；及び６，０５４，４７２号；ＰＣＴ特許出願公開公報番号：ＷＯ９７／４００２８；ＷＯ９８／４０３８１；ＷＯ００／５６３３１、ＷＯ０２／０４４２５；ＷＯ０３／００７９４５；ＷＯ０３／０１０１４１；ＷＯ０３／０００２５４；ＷＯ０１／３２１５３；ＷＯ００／０６５２９；ＷＯ００／１８２３１；ＷＯ００／１０５７３；ＷＯ００／１３７０８；ＷＯ０１／８５１７２；ＷＯ０３／０３７８９３；ＷＯ０３／０３７８９４；ＷＯ０３／０３７８９５；ＷＯ０２／１００８５１；ＷＯ０２／１００８４６；ＷＯ９９／０１５８２；ＷＯ００／０９５４３；ＷＯ０２／１８３６９；ＷＯ９８／１７６７９；ＷＯ００／０５６３３１；ＷＯ９８／２２４９６；ＷＯ９９／０７７３４；ＷＯ０５／０７３２１６；ＷＯ０５／０７３１９５、及びＷＯ０８／０２１９２７。
【０１４８】
付言すると、本発明の化合物の少なくとも１つとの多剤組合せ療法として、例えば、リバビリン及びインターフェロンの組合せを投与し得る。本発明は、上述の群にも化合物にも限定されず、既知及び新規の化合物と生理活性薬剤の組合せを考慮する。本発明の組合せ療法には、本発明の群の化合物の、本発明群の他の化合物、又は本発明群以外の他の化合物とのあらゆる化学的に適合可能な組合せが、その組合せが本発明群の化合物の抗ウイルス活性も、医薬組成物それ自体の抗ウイルス活性も消失させない限りにおいて、含まれると企図される。
【０１４９】
組合せ療法は、連続的であり得る、即ち、１つの薬剤で最初に、次いで第二の薬剤で治療すること（例えば、それぞれの治療が本発明の異なる化合物を含む場合、又は一方の治療が本発明の化合物を含んで、他の治療が１以上の生理活性薬剤を含む場合）、又はそれは、両方の薬剤で同じ時に（同時に）治療することであり得る。連続療法には、第一療法の完了後から第二療法の開始前の妥当な時間が含まれ得る。両方の薬剤で同時の治療は、同じ１日用量であっても、別々の用量でもよい。組合せ療法は、２種の薬剤に限定される必要はなく、３種以上の薬剤を含めてよい。同時的な組合せ療法と連続的な組合せ療法のいずれの投与量も、組合せ療法の成分の吸収、分布、代謝、及び排出の速度、並びに当業者に知られた他の要因に依存するものである。投与量の数値も、緩和すべき状態の重症度に応じて変動するものである。さらに、どの特別な被験者でも、具体的な投与レジメン及び計画は、個々のニーズと、組合せ療法を投与するか又はその投与を監視する当業者の判断に応じて経時的に調整してよい。
【０１５０】
本出願は、その必要な患者へ式Ｉの化合物の治療有効量を投与することを含んでなる、Ｃ型肝炎ウイルス（ＨＣＶ）感染症を予防するための方法を提供する。
本出願は、その必要な患者へ免疫系抑制薬の治療有効量を投与することをさらに含んでなる、上記の方法を提供する。
【０１５１】
本出願は、その必要な患者へ式Ｉの化合物の治療有効量を投与することを含んでなる、Ｃ型肝炎ウイルス（ＨＣＶ）感染症を治療するための方法を提供する。
本出願は、免疫系調節薬、又はＨＣＶの複製を阻害する抗ウイルス剤、又はこれらの組合せを投与することをさらに含んでなる、上記の方法のいずれも提供する。
【０１５２】
本出願は、免疫系調節薬がインターフェロン又は化学的誘導体化インターフェロンである、上記の方法を提供する。
本出願は、免疫系調節薬、又はＨＣＶの複製を阻害する抗ウイルス剤、又はこれらの組合せを投与することをさらに含んでなる、上記の方法のいずれも提供し、ここで抗ウイルス剤は、ＨＣＶプロテアーゼ阻害剤、ＨＣＶポリメラーゼ阻害剤、ＨＣＶヘリカーゼ阻害剤、ＨＣＶ  ＮＳ５Ａ阻害剤、又はこれらのあらゆる組合せからなる群より選択される。
【実施例】
【０１５３】
略語
通常使用される略語には、アセチル（Ａｃ）、アゾ−ビス−イソブチリルニトリル（ＡＩＢＮ）、気圧（Ａｔｍ）、９−ボラビシクロ［３．３．１］ノナン（９−ＢＢＮ又はＢＢＮ）、２，２’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１’−ビナフチル（ＢＩＮＡＰ）、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル（Ｂｏｃ）、ピロ炭酸ジｔｅｒｔ−ブチル又はｂｏｃ無水物（ＢＯＣ２Ｏ）、ベンジル（Ｂｎ）、ブチル（Ｂｕ）、ケミカル・アブストラクト登録番号（ＣＡＳＲＮ）、ベンジルオキシカルボニル（ＣＢＺ又はＺ）、カルボニルジイミダゾール（ＣＤＩ）、１，４−ジアザビシクロ［２．２．２］オクタン（ＤＡＢＣＯ）、三フッ化ジエチルアミノイオウ（ＤＡＳＴ）、ジベンジリデンアセトン（ｄｂａ）、１，５−ジアザビシクロ［４．３．０］ノン−５−エン（ＤＢＮ）、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデク−７−エン（ＤＢＵ）、Ｎ，Ｎ’−ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）、１，２−ジクロロエタン（ＤＣＥ）、ジクロロメタン（ＤＣＭ）、２，３−ジシクロ−５，６−ジシアノ−１，４−ベンゾキノン（ＤＤＱ）、アゾジカルボン酸ジエチル（ＤＥＡＤ）、アゾジカルボン酸ジイソプロピル（ＤＩＡＤ）、水素化ジイソブチルアルミニウム（ＤＩＢＡＬ又はＤＩＢＡＬ−Ｈ）、ジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＰＥＡ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（ＤＭＡ）、４−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノピリジン（ＤＭＡＰ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、１，１’−ビス−（ジフェニルホスフィノ）エタン（ｄｐｐｅ）、１，１’−ビス−（ジフェニルホスフィノ）フェロセン（ｄｐｐｆ）、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（ＥＤＣＩ）、２−エトキシ−１−エトキシカルボニル−１，２−ジヒドロキノリン（ＥＥＤＱ）、エチル（Ｅｔ）、酢酸エチル（ＥｔＯＡｃ）、エタノール（ＥｔＯＨ）、２−エトキシ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸エチルエステル（ＥＥＤＱ）、ジエチルエーテル（Ｅｔ２Ｏ）、エチルイソプロピルエーテル（ＥｔＯｉＰｒ）、Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウム・ヘキサフルオロリン酸塩（ＨＡＴＵ）、酢酸（ＨＯＡｃ）、１−Ｎ−ヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＢｔ）、高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）、イソプロパノール（ＩＰＡ）、塩化イソプロピルマグネシウム（ｉＰｒＭｇＣｌ）、ヘキサメチルジシラザン（ＨＭＤＳ）、液体クロマトグラフィー質量分析法（ＬＳＭＳ）、リチウムヘキサメチルジシラザン（ＬｉＨＭＤＳ）、メタ−クロロペルオキシ安息香酸（ｍ−ＣＰＢＡ）、メタノール（ＭｅＯＨ）、融点（ｍｐ）、ＭｅＳＯ２−（メシル又はＭｓ）、メチル（Ｍｅ）、アセトニトリル（ＭｅＣＮ）、ｍ−クロロ過安息香酸（ＭＣＰＢＡ）、質量スペクトル（ｍｓ）、メチルｔ−ブチルエーテル（ＭＴＢＥ）、メチルテトラヒドロフラン（ＭｅＴＨＦ）、Ｎ−ブロモスクシンイミド（ＮＢＳ）、ｎ−ブチルリチウム（ｎＢｕＬｉ）、Ｎ−カルボキシ無水物（ＮＣＡ）、Ｎ−クロロスクシンイミド（ＮＣＳ）、Ｎ−メチルモルホリン（ＮＭＭ）、Ｎ−メチルピロリドン（ＮＭＰ）、クロロクロム酸ピリジニウム（ＰＣＣ）、ジクロロ−（（ビス−ジフェニルホスフィノ）フェロセニル）パラジウム（ＩＩ）（Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２）、酢酸パラジウム（ＩＩ）（Ｐｄ（ＯＡｃ）２）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（Ｐｄ２（ｄｂａ）３）、ジクロム酸ピリジニウム（ＰＤＣ）、フェニル（Ｐｈ）、プロピル（Ｐｒ）、イソプロピル（ｉ−Ｐｒ）、重量ポンド毎平方インチ（ｐｓｉ）、ピリジン（ｐｙｒ）、１，２，３，４，５−ペンタフェニル−１’−（ジｔｅｒｔ−ブチルホスフィノ）フェロセン（Ｑ−Ｐｈｏｓ）、室温（周囲温度、ｒｔ、又はＲＴ）、ｓｅｃ−ブチルリチウム（ｓＢｕＬｉ）、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル又はｔ−ＢｕＭｅ２Ｓｉ（ＴＢＤＭＳ）、フッ化テトラ−ｎ−ブチルアンモニウム（ＴＢＡＦ）、トリエチルアミン（ＴＥＡ又はＥｔ３Ｎ）、２，２，６，６−テトラメチルピペリジン１−オキシル（ＴＥＭＰＯ）、トリフレート又はＣＦ３ＳＯ２−（Ｔｆ）、トリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）、１，１’−ビス−２，２，６，６−テトラメチルヘプタン−２，６−ジオン（ＴＭＨＤ）、Ｏ−ベンゾトリアゾール−１−イル−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウム・テトラフルオロホウ酸塩（ＴＢＴＵ）、薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、トリメチルシリル又はＭｅ３Ｓｉ（ＴＭＳ）、ｐ−トルエンスルホン酸一水和物（ＴｓＯＨ又はｐＴｓＯＨ）、４−Ｍｅ−Ｃ６Ｈ４ＳＯ２−又はトシル（Ｔｓ）、及びＮ−ウレタン−Ｎ−カルボキシ無水物（ＵＮＣＡ）が含まれる。接頭辞のノルマル（ｎ−）、イソ（ｉ−）、二級（ｓｅｃ−）、三級（ｔｅｒｔ−）、及びネオ（ｎｅｏ−）が含まれる慣用の命名法は、アルキル部分とともに使用されるときにその通例の意味を有する（J. Rigaudy and D. P. Klesney「有機化学の命名法（Nomenclature in Organic Chemistry）」ＩＵＰＡＣ（1979），ペルガモン・プレス、オックスフォード）。
【０１５４】
全般的な条件
本発明の化合物は、以下の「実施例」セクションに記載する例示の合成反応において図示される多様な方法によって作製することができる。
【０１５５】
上記の化合物を製造するときに使用する出発材料及び試薬は、一般に、アルドリッチ・ケミカル社のような市販供給業者から入手可能であるか、又は「フィーザーの有機合成試薬（Fieser and Fieser's Reagents for Organic Synthesis）」ウィリー・アンド・サンズ、ニューヨーク（1991）1-15 巻；「ロッドの炭素化合物の化学（Rodd's Chemistry of Carbon Compounds）」、エルセヴィエ・サイエンス・パブリッシャーズ（1989）1-5 巻、及び補遺；並びに、「有機反応（Organic Reactions）」ウィリー・アンド・サンズ：ニューヨーク（1991）、1-40 巻のような参考文献に示される手順に従って、当業者に知られた方法によって製造する。「実施例」セクションに示す合成反応スキームは、本発明の化合物を合成し得るいくつかの方法を単に例示するのであって、当業者には、本出願に含まれる開示を参考にして、これらの合成反応スキームへの様々な修飾をなし得て、それらが示唆されると理解されたい。
【０１５６】
合成反応スキームの出発材料及び中間体は、所望されるならば、限定されないが、濾過、蒸留、結晶化、クロマトグラフィー、等が含まれる慣用の技術を使用して、単離して精製することができる。このような材料は、物理定数及びスペクトルデータが含まれる、慣用の手段を使用して特性決定することができる。
【０１５７】
反対に特定されなければ、本明細書に記載の反応は、典型的には、大気圧での不活性な雰囲気下に、約−７８℃〜約１５０℃、しばしば、約０℃〜約１２５℃の反応温度範囲で、そしてより頻繁で簡便には、ほぼ室温（又は周囲温度）、例えば、約２０℃で行う。
【０１５８】
本発明の化合物上の様々な置換基は、出発化合物に存在し得るか又は、既知の置換又は変換反応の方法によって、中間体のいずれへ付加しても、最終生成物の形成の後で付加してもよい。置換基それ自体が反応性であるならば、置換基それ自体を当該技術分野で知られた技術に従って保護することができる。当該技術分野では多様な保護基が知られていて、利用することができる。Green et al. による「有機合成の保護基（Protective Groups in Organic Synthesis）」、ジョン・ウィリー・アンド・サンズ（1999）には、可能な基の多くの例を見出すことができる。例えば、ニトロ化によってニトロ基を付加することができて、そのニトロ基は、還元によってアミノのような他の基へ、そしてこのアミノ基のジアゾ化とジアゾ基のハロゲンでの置換によってハロゲンのような他の基へ変換することができる。フリーデル・クラフツアシル化によってアシル基を付加することができる。次いで、このアシル基は、ウォルフ・キッシュナー還元とクレメンゼン還元が含まれる様々な方法によって、対応するアルキル基へ変換することができる。アミノ基をアルキル化して、モノ及びジアルキルアミノ基を生成し得て、メルカプト基とヒドロキシ基をアルキル化して、対応するエーテルを生成することができる。一級アルコールを当該技術分野で知られた酸化剤によって酸化してカルボン酸又はアルデヒドを生成し得て、二級アルコールを酸化して、ケトンを生成することができる。このように、置換又は改変の諸反応を利用して、出発材料、中間体、又は最終生成物（単離生成物が含まれる）の分子全体に多様な置換基を提供することができる。
【０１５９】
製造の実施例
中間体１
手順１
Ｎ＊３＊−（４−ブロモ−３−クロロ−５−トリフルオロメチル−フェニル）−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３，５−ジアミン（中間体１）
【０１６０】
【化５】
2016510053.tif 000070
【０１６１】
２−ブロモ−１−クロロ−５−イソチオシアネート−３−（トリフルオロメチル）ベンゼン
【０１６２】
【化６】
2016510053.tif 000071
【０１６３】
４−ブロモ−３−クロロ−５−（トリフルオロメチル）アニリン（１５ｇ，５４．７ミリモル、当量：１．００）のジクロロメタン（１３．２ｇ，１０．０ｍｌ，１５５ミリモル、当量：２５．３）懸濁液へ０℃で１，１’−チオカルボニルジイミダゾール（１１．７ｇ，６５．６ミリモル、当量：１．２）を加えた。この反応物を室温まで徐々に温めて一晩撹拌した。この反応物を濃縮してクロマトグラフ処理（２２０ｇ Redisep，５〜１５％  ジクロロメタン／ヘキサン）して、１３．８４ｇ（８０％）の薄黄色のオイルを得た。
【０１６４】
Ｎ−４−ブロモ−３−クロロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル−Ｎ’−シアノカルバムイミドチオ酸（Ｚ）−メチル
【０１６５】
【化７】
2016510053.tif 000072
【０１６６】
２−ブロモ−１−クロロ−５−イソチオシアネート−３−（トリフルオロメチル）ベンゼン（１３．８４ｇ，４３．７ミリモル、当量：１．００）のジメトキシエタン（１００ｍＬ）溶液へシアナミド水素ナトリウム（３．３６ｇ，５２．５ミリモル、当量：１．２）とメタノール（１０ｍＬ）を加えた。３０分後、このマゼンタ色の溶液へヨウ化メチル（１５．９ｇ，７ｍｌ，１１２ミリモル、当量：２．５６）を加えて、この反応物を室温で一晩撹拌した。この反応混合物を濃縮乾固させて、約５０ｍＬのアセトニトリルに溶かした。１００ｍＬの水を加えて、白色の沈殿を得た。白色の固形物を濾過し、水で濯いで一晩空気乾燥させて、１６．０ｇ（９９％）の白色の固形物を得た。
【０１６７】
Ｎ＊３＊−（４−ブロモ−３−クロロ−５−トリフルオロメチル−フェニル）−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３，５−ジアミン（中間体１）
【０１６８】
【化８】
2016510053.tif 000073
【０１６９】
５００ｍＬの丸底フラスコ中で、Ｎ−４−ブロモ−３−クロロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル−Ｎ’−シアノカルバムイミドチオ酸（Ｚ）−メチル（１．４５ｇ，３．８９ミリモル、当量：１．００）をエタノール（１５ｍｌ）と合わせて、白色の懸濁液を得た。ヒドラジン（１．２５ｇ，１．２２ｍｌ，３８．９ミリモル、当量：１０）を加えて、この反応混合物を７０℃へ加熱して３時間撹拌した。この反応物を冷やして、この反応物へ水（約４０ｍＬ）を振り混ぜながら加えた。生じる懸濁液を濾過し、水で洗浄して、４５℃で週末にわたって真空オーブン乾燥させた。所望生成物（１．１２ｇ，収率：８１％）を白色の固形物として入手した。母液よりさらなる試料（１４８ｍｇ，純度約９０％，収率：９．６％）をピンク色の固形物として回収した。
【０１７０】
MS m/z 356 [M+H]
中間体２
手順１
Ｎ＊３＊−（４−ブロモ−３，５−ジクロロ−フェニル）−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３，５−ジアミン（中間体２）
【０１７１】
【化９】
2016510053.tif 000074
【０１７２】
Ｎ−４−ブロモ−３，５−ジクロロフェニル−Ｎ’−シアノカルバムイミドチオ酸（Ｚ）−メチル
【０１７３】
【化１０】
2016510053.tif 000075
【０１７４】
ナトリウムメトキシドの溶液（２．６ｍｌ，１．３ミリモル、当量：１．２３）をシアナミド（５０ｍｇ，１．１９ミリモル、当量：１．１２）へ加えて、室温で１５分間撹拌した。この反応混合物へ２−ブロモ−１，３−ジクロロ−５−イソチオシアネートベンゼン（３００ｍｇ，１．０６ミリモル、当量：１．００）を加えて、１時間撹拌した。ヨードメタン（３３１ｍｇ，１４６μｌ，２．３３ミリモル、当量：２．２）を加えて、この薄黄色の溶液を室温で一晩撹拌した。生じる懸濁液を濾過して空気乾燥させて、１５４ｍｇ（４３％）の所望生成物を淡褐色の固形物として得た。
【０１７５】
Ｎ＊３＊−（４−ブロモ−３，５−ジクロロ−フェニル）−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３，５−ジアミン（中間体２）
【０１７６】
【化１１】
2016510053.tif 000076
【０１７７】
Ｎ−４−ブロモ−３，５−ジクロロフェニル−Ｎ’−シアノカルバムイミドチオ酸（Ｚ）−メチル（１５４ｍｇ，４５４μモル、当量：１．００）及びヒドラジン（１５３ｍｇ，１５０μｌ，４．７８ミリモル、当量：１０．５）のエタノール（５ｍＬ）溶液を６５℃で加熱した。３時間後、ＬＣＭＳを実施すると、出発材料は無かった。室温へ冷やしてこの溶液を週末にわたって撹拌した。この反応混合物を濃縮してクロマトグラフ処理（１１ｇ Supelco，０〜１０％  ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）して、８０ｍｇ（５５％）の所望生成物を灰白色の固形物として得た。
【０１７８】
1H NMR (300MHz, DMSO) δ: 11.35 (s, 1H), 9.33 (s, 1H), 7.75 (s, 2H), 6.05 (s, 2H) ppm
中間体３
手順１
Ｎ５−（４−ブロモ−３−フルオロ−５−トリフルオロメチルフェニル）−１Ｈ−［１，２，４］−トリアゾール−３，５−ジアミン（中間体３）
【０１７９】
【化１２】
2016510053.tif 000077
【０１８０】
２−ブロモ−１−フルオロ−５−イソチオシアネート−３−トリフルオロメチルベンゼン
【０１８１】
【化１３】
2016510053.tif 000078
【０１８２】
４−ブロモ−３−フルオロ−５−トリフルオロメチルアニリン（４．２２ｇ，１６．４ミリモル、当量：１．００）と炭酸カルシウム（３．４４ｇ，１．１７ｍｌ，３４．３ミリモル、当量：２．１）を５０％ジクロロメタン水溶液（２０ｍｌ）混合物に懸濁させた。この濃厚な懸濁液を０℃で激しく撹拌した。この混合物へチオホスゲン（２．０７ｇ，１．３８ｍｌ，１８．０ミリモル、当量：１．１）をゆっくり滴下した。この添加の後で、この混合物を０℃で１．５時間撹拌してから、室温で一晩撹拌した。固形物を濾過して、濾液をジクロロメタンで抽出した。合わせた有機相を水、塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させて真空で濃縮して、４．７１ｇ（９６％）の所望材料を淡褐色の固形物として得た。
【０１８３】
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.84 (s, 1H) 7.96 (dd, J=9.06, 2.27 Hz, 1H)
（４−ブロモ−３−フルオロ−５−トリフルオロメチル−フェニルアミノ）−（メチル−λ４スルファニリデン）−メチル−シアナミド
【０１８４】
【化１４】
2016510053.tif 000079
【０１８５】
２−ブロモ−１−フルオロ−５−イソチオシアネート−３−トリフルオロメチルベンゼン（４．７１ｇ，１５．７ミリモル、当量：１．００）を無水メタノール（３０ｍｌ）に溶かした。シアナミド水素ナトリウム（１．００ｇ，１５．７ミリモル、当量：１）を加えて、この反応物を周囲温度で１時間撹拌した。ヨウ化メチル（４．４６ｇ，１．９６ｍｌ，３１．４ミリモル、当量：２）を滴下して、この反応物を周囲温度で一晩撹拌した。この淡褐色の懸濁液を濾過して、１．９１ｇ（３４％）の所望生成物をピンク色の固形物として得た。
【０１８６】
MS +m/z: 357.7. (M+1)
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δppm 2.78 (s, 3H) 7.87 (s, 1H) 7.97 (dd, J=1.00 Hz, 1H) 10.38 (br. s, 1H)
Ｎ５−（４−ブロモ−３−フルオロ−５−トリフルオロメチルフェニル）−１Ｈ−［１，２，４］−トリアゾール−３，５−ジアミン（中間体３）の製造
【０１８７】
【化１５】
2016510053.tif 000080
【０１８８】
エタノール（３０ｍｌ）中の（４−ブロモ−３−フルオロ−５−トリフルオロメチル−フェニルアミノ）−（メチル−λ４スルファニリデン）−メチル−シアナミド（１．９ｇ，５．３４ミリモル、当量：１．００）の撹拌懸濁液へヒドラジン（１．７１ｇ，５３．４ミリモル、当量：１０）を加えた。この混合物を７０℃まで１時間加熱した。この反応混合物を低下量（約５ｍｌ）まで濃縮して、水（約１０ｍｌ）を撹拌しながら滴下した。この懸濁液を３０分間撹拌した。沈殿を濾過して水（約５０ｍｌ）で洗浄してから高真空下に７０℃で２時間乾燥させて濾過して、１．７３ｇ（９５％）の所望生成物を淡ピンク色の固形物として得た。
【０１８９】
MS +m/z: 339.9. (M+1)
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 6.03 (s, 2H) 7.81 (s, 1H) 7.86 (d, J=12.13 Hz, 1H) 9.52 (s, 1H) 11.40 (s, 1H)
中間体４
手順１
Ｎ＊５＊−（４−ブロモ−３，５−ジフルオロ−フェニル）−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３，５−ジアミン（中間体４）
【０１９０】
【化１６】
2016510053.tif 000081
【０１９１】
２−ブロモ−１，３−ジフルオロ−５−イソチオシアネートベンゼン
【０１９２】
【化１７】
2016510053.tif 000082
【０１９３】
４−ブロモ−３，５−ジフルオロアニリン（５ｇ，２４．０ミリモル、当量：１．００）と炭酸カルシウム（５．０５ｇ，１．７２ｍｌ，５０．５ミリモル、当量：２．１）を５０％ジクロロメタン水溶液（２４ｍｌ）混合物に懸濁させた。この濃厚な懸濁液を０℃で激しく撹拌した。この混合物へチオホスゲン（３．０４ｇ，２．０３ｍｌ，２６．４ミリモル、当量：１．１）をゆっくり滴下した。この添加の後で、この混合物を０℃で１時間撹拌してから、室温で一晩撹拌した。沈殿を濾過して、濾過ケークをジクロロメタンで洗浄した。相を分離させて、水相をジクロロメタンで抽出した。合わせた有機相を水と塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させて真空で濃縮して、５．１８ｇ（８６％）の所望生成物を灰白色の固形物として得て、これをさらに精製せずに使用した。
【０１９４】
（４−ブロモ−３，５−ジフルオロ−フェニルアミノ）−（メチル−λ４−スルファニリデン）−メチル−シアナミド
【０１９５】
【化１８】
2016510053.tif 000083
【０１９６】
２−ブロモ−１，３−ジフルオロ−５−イソチオシアネートベンゼン（５．１８ｇ，２０．７ミリモル、当量：１．００）を無水メタノール（３０．０ｍｌ）とジクロロメタン（１０ｍｌ）に溶かした。シアナミド水素ナトリウム（１．３３ｇ，２０．７ミリモル、当量：１）をゆっくり加えて、この反応物を室温で１時間撹拌した。この反応物を０℃へ冷やして、ヨウ化メチル（５．８８ｇ，２．５９ｍｌ，４１．４ミリモル、当量：２）を滴下した。この反応物を室温で一晩撹拌した。この白色の懸濁液を濾過して、濾過ケークをメタノールで洗浄して高真空下に乾燥させて、４．６２ｇ（７３％）の所望生成物を白色の固形物として得た。
【０１９７】
MS +m/z: 307. (M+1)
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2.74 (s, 3H) 7.47 (d, J=8.69 Hz, 2H) 10.35 (s, 1H)
Ｎ５−（４−ブロモ−３，５−ジフルオロフェニル）−１Ｈ−［１，２，４］−トリアゾール−３，５−ジアミン（中間体４）
【０１９８】
【化１９】
2016510053.tif 000084
【０１９９】
エタノール（７８．９ｍｌ）中の（４−ブロモ−３，５−ジフルオロ−フェニルアミノ）−（メチル−λ４−スルファニリデン）−メチル−シアナミド（４．６２ｇ，１５．１ミリモル、当量：１．００）の撹拌懸濁液へヒドラジン（４．８４ｇ，１５１ミリモル、当量：１０）を加えた。ヒドラジンの添加の間に、反応物は溶液になった。この混合物を７０℃まで４５分間加熱した。この反応混合物を濃縮した（約１０ｍｌ）。水（約８０ｍｌ）を滴下して、この懸濁液を３０分間撹拌した。沈殿を濾過し、水（約１００ｍｌ）で洗浄して高真空下に７０℃で乾燥させて、４．２８ｇ（９７％）の所望生成物を白色の固形物として得た。
【０２００】
MS +m/z: 291.9. (M+1)
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 6.00 (br. s., 2H) 7.36 (d, J=10.58 Hz, 2H) 9.37 (s, 1H) 11.35 (br. s., 1H)
中間体５
手順１
Ｎ＊３＊−（４−ブロモ−３−クロロ−５−フルオロ−フェニル）−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３，５−ジアミン（中間体５）
【０２０１】
【化２０】
2016510053.tif 000085
【０２０２】
Ｎ−（３−クロロ−５−フルオロフェニル）アセトアミド
【０２０３】
【化２１】
2016510053.tif 000086
【０２０４】
３−クロロ−５−フルオロアニリン（５．７２ｇ，３９．３ミリモル、当量：１．００）のＥｔＯＨ（２５ｍＬ）溶液へＡｃ２Ｏ（４．８７ｇ，４．５ｍｌ，４７．７ミリモル、当量：１．２１）を加えた。この反応物を室温で一晩撹拌した。この反応混合物を濃縮して、７．３７ｇ（１００％）の所望生成物を白色の固形物として得た。
【０２０５】
Ｎ−（４−ブロモ−３−クロロ−５−フルオロフェニル）アセトアミド
【０２０６】
【化２２】
2016510053.tif 000087
【０２０７】
Ｎ−（３−クロロ−５−フルオロフェニル）アセトアミド（５ｇ，２６．７ミリモル、当量：１．００）のＡｃＯＨ（５０ｍＬ）溶液へ室温の水浴において、臭素（５．５８ｇ，１．８ｍｌ，３４．９ミリモル、当量：１．３１）を滴下した。この反応物を室温で一晩撹拌した。追加の１．５ｍＬの臭素を加えた。この反応物を氷水へ注意深く注いだ。沈殿を濾過して水で洗浄した。約９ｇの粗製物をクロマトグラフ処理（200 Silicycle，１０〜３０％酢酸エチル／ヘキサン）して、５．９９ｇ（８４％）の所望生成物を白色の固形物として得た。
【０２０８】
４−ブロモ−３−クロロ−５−フルオロアニリン
【０２０９】
【化２３】
2016510053.tif 000088
【０２１０】
Ｎ−（４−ブロモ−３−クロロ−５−フルオロフェニル）アセトアミド（２．９３ｇ，１１．０ミリモル、当量：１．００）及びＨＣｌ（４４．４ｇ，３７ｍｌ，２２２ミリモル、当量：２０．２）のエタノール（３５ｍｌ）溶液を還流で一晩加熱した。この反応混合物を濃縮し、酢酸エチルに溶かし、ＮａＯＨ溶液（２０ｍＬの水中８．８ｇ）で洗浄して、硫酸ナトリウムで乾燥させて、２．３７ｇ（９６％）の所望生成物を薄黄色の固形物として得た。
【０２１１】
２−ブロモ−１−クロロ−３−フルオロ−５−イソチオシアネートベンゼン
【０２１２】
【化２４】
2016510053.tif 000089
【０２１３】
炭酸カルシウム（２．６４ｇ，２６．４ミリモル、当量：２．５）及びチオホスゲン（１．４６ｇ，９７５μｌ，１２．７ミリモル、当量：１．２）のジクロロメタン（１０．０ｍｌ）／水（１０．０ｍｌ）懸濁液へ０℃で４−ブロモ−３−クロロ−５−フルオロアニリン（２．３７ｇ，１０．６ミリモル、当量：１．００）を加えた。この反応物を室温まで徐々に温めて一晩撹拌した。２６ｍＬの１Ｎ  ＨＣｌをゆっくり加えた。有機層を分離させて硫酸ナトリウムで乾燥させて、２．４６ｇ（８７％）の所望生成物を薄黄色の固形物として得た。
【０２１４】
Ｎ−（（４−ブロモ−３−クロロ−５−フルオロフェニルアミノ）（メチルチオ）メチル）シアナミド
【０２１５】
【化２５】
2016510053.tif 000090
【０２１６】
２−ブロモ−１−クロロ−３−フルオロ−５−イソチオシアネートベンゼン（２．４６ｇ，９．２３ミリモル、当量：１．００）のＭｅＯＨ（２０ｍＬ）溶液へシアナミド水素ナトリウム（６２７ｍｇ，９．７９ミリモル、当量：１．０６）を加えた。３０分後、ヨウ化メチル（２．６２ｇ，１．１５ｍｌ，１８．５ミリモル、当量：２）を加えて、この反応物を室温で一晩撹拌した。生じる懸濁液を濾過し、固形物を家庭用真空機で乾燥させて、２．１９ｇ（７４％）の所望生成物を白色の固形物として得た。
【０２１７】
Ｎ＊３＊−（４−ブロモ−３−クロロ−５−フルオロ−フェニル）−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３，５−ジアミン（中間体５）
【０２１８】
【化２６】
2016510053.tif 000091
【０２１９】
Ｎ−（（４−ブロモ−３−クロロ−５−フルオロフェニルアミノ）（メチルチオ）メチル）シアナミド（２．１９ｇ，６．７５ミリモル、当量：１．００）のエタノール（３０ｍＬ）溶液へヒドラジン（２．１６ｇ，２．１２ｍｌ，６７．５ミリモル、当量：１０）を加えた。この反応混合物を６０℃で一晩加熱した。この反応混合物を濃縮し、Ｅｔ２Ｏに懸濁させて濾過して、１．０３ｇの所望生成物を白色の固形物として得た。濾液は、静置時に沈殿を生じて、濾過して、９１９ｍｇの所望生成物を白色の固形物として得た。この固形物を合わせて、全部で１．９５ｇ（９４％）の生成物を得た。
【０２２０】
MS m/z 306, 308 [M+H]
手順１，７
４−［４’−（５−アミノ−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イルアミノ）−２’−クロロ−６’−トリフルオロメチル−ビフェニル−４−スルホニル］−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（化合物１）
【０２２１】
【化２７】
2016510053.tif 000092
【０２２２】
４−（４−ブロモフェニルチオ）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
【０２２３】
【化２８】
2016510053.tif 000093
【０２２４】
４−（メチルスルホニルオキシ）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１．５８ｇ，５．６６ミリモル、当量：１．０７）、４−ブロモベンゼンチオール（１ｇ，５．２９ミリモル、当量：１．００）、及び炭酸カリウム（１．５７ｇ，１１．４ミリモル、当量：２．１５）のアセトニトリル（５０ｍＬ）懸濁液を還流で一晩加熱した。この反応混合物を室温へ冷やして濾過した。濾液を濃縮して、粗製の残渣をクロマトグラフ処理（８０ｇ  Redisep，５〜１０％酢酸エチル／ヘキサン）して、１．３５ｇ（６９％）の無色のオイルを得た。
【０２２５】
４−（４−ブロモフェニルスルホニル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
【０２２６】
【化２９】
2016510053.tif 000094
【０２２７】
４−（４−ブロモフェニルチオ）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１．３５ｇ，３．６３ミリモル、当量：１．００）のジクロロメタン（２０ｍＬ）懸濁液へｍＣＰＢＡ（２．２７ｇ，１０．１ミリモル、当量：２．７９）を加えた。この懸濁液を室温で一晩撹拌した。この反応物をＮａ２Ｓ２Ｏ３でクエンチし、ジクロロメタンで希釈して飽和炭酸ナトリウム（３ｘ）で洗浄した。有機抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥させてクロマトグラフ処理（４０ｇ  Redisep，１０〜３０％酢酸エチル／ヘキサン）して、１．１５７ｇ（７９％）の無色のオイルを得た。
【０２２８】
４−（４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニルスルホニル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
【０２２９】
【化３０】
2016510053.tif 000095
【０２３０】
４−（４−ブロモフェニルスルホニル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１．１５７ｇ，２．８６ミリモル、当量：１．００）、ビス（ピナコラト）ジボロン（１．８２ｇ，７．１５ミリモル、当量：２．５）、及び酢酸カリウム（１．２６ｇ，１２．９ミリモル、当量：４．５）のジオキサン（１５ｍＬ）溶液へＰｄＣｌ２（ＤＰＰＦ）−ＣＨ２Ｃｌ２付加物（２４９ｍｇ，３４０μモル、当量：０．１１９）を加えた。この反応物を、Ａｒバルーンを付けて、８５℃で一晩加熱した。この反応混合物を室温へ冷やし、濃縮し、酢酸エチルで希釈し、塩水で洗浄して、硫酸ナトリウムで乾燥させた。粗製の残渣をクロマトグラフ処理（４０ｇ  Redisep，３０〜５０％酢酸エチル／ヘキサン）して、約５０％のビス（ピナコラト）ジボロンの不純物を含む、１．２４８ｇの所望生成物を薄黄色の固形物として得た。
【０２３１】
４−（４’−アミノ−２’−クロロ−６’−（トリフルオロメチル）ビフェニル−４−イルスルホニル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
【０２３２】
【化３１】
2016510053.tif 000096
【０２３３】
４−ブロモ−３−クロロ−５−（トリフルオロメチル）アニリン（４００ｍｇ，１．４６ミリモル、当量：１．００）、炭酸ナトリウム（３８６ｍｇ，３．６４ミリモル、当量：２．５）、及びＰｄ（Ｐｈ３Ｐ）４（２４９ｍｇ，２１５μモル、当量：０．１４８）を含有するマイクロ波バイアルをＡｒで１５分間脱気した。４−（４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニルスルホニル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１．２４８ｇ，１．３８ミリモル、当量：０．９４９）のジメトキシエタン（８ｍＬ）溶液に続いて水（２ｍＬ）を加えた。この懸濁液を音波処理しながらアルゴンで５分間脱気してから、マイクロ波反応機において１２５℃で２時間加熱した。この反応混合物を酢酸エチルで希釈し、塩水で洗浄した。有機抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥させて、粗製の残渣をクロマトグラフ処理（４０ｇ Redisep，１０％〜３０％〜５０％酢酸エチル／ヘキサン）して、４５０ｍｇ（６０％）の薄黄色のフォームを得た。
【０２３４】
４−（２’−クロロ−４’−イソチオシアネート−６’−（トリフルオロメチル）ビフェニル−４−イルスルホニル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
【０２３５】
【化３２】
2016510053.tif 000097
【０２３６】
炭酸カルシウム（２１７ｍｇ，２．１７ミリモル、当量：２．５）及び４−（４’−アミノ−２’−クロロ−６’−（トリフルオロメチル）ビフェニル−４−イルスルホニル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（４５０ｍｇ，８６７μモル、当量：１．００）のジクロロメタン（１３．２ｇ，１０．０ｍｌ，１５５ミリモル、当量：２５．３）／水（１０．０ｇ，１０．０ｍｌ，５５５ミリモル、当量：９０．２）懸濁液へ０℃でチオホスゲン（１３５ｍｇ，９０μｌ，１．１７ミリモル、当量：１．３５）を加えた。この反応物を室温まで徐々に温めて一晩撹拌した。２．５ｍＬの１Ｎ  ＨＣｌをゆっくり加えた。有機層を分離させて硫酸ナトリウムで乾燥させた。４６０ｍｇの粗製物をクロマトグラフ処理（２４ｇ  Redisep，１０〜３０％酢酸エチル／ヘキサン）して、３５１ｍｇ（７２％）の白色の泡状固形物を得た。
【０２３７】
４−（２’−クロロ−４’−（シアナミド（メチルチオ）メチルアミノ）−６’−（トリフルオロメチル）ビフェニル−４−イルスルホニル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
【０２３８】
【化３３】
2016510053.tif 000098
【０２３９】
４−（２’−クロロ−４’−イソチオシアネート−６’−（トリフルオロメチル）ビフェニル−４−イルスルホニル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（３５１ｍｇ，６２６μモル、当量：１．００）のジメトキシエタン溶液へシアナミド水素ナトリウム（４８．１ｍｇ，７５１μモル、当量：１．２）とメタノールを加えた。３０分後、ヨウ化メチル（２２７ｍｇ，１００μｌ，１．６ミリモル、当量：２．５６）を加えて、この反応物を室温で一晩撹拌した。この反応物を濃縮してクロマトグラフ処理（１２ｇ  Redisep，５０〜８０％酢酸エチル／ヘキサン）して、３０４ｍｇ（７９％）の無色のオイルを得た。
【０２４０】
４−［４’−（５−アミノ−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イルアミノ）−２’−クロロ−６’−トリフルオロメチル−ビフェニル−４−スルホニル］−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（化合物１）
【０２４１】
【化３４】
2016510053.tif 000099
【０２４２】
４−（２’−クロロ−４’−（シアナミド（メチルチオ）メチルアミノ）−６’−（トリフルオロメチル）ビフェニル−４−イルスルホニル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（３０４ｍｇ，４９１μモル、当量：１．００）のエタノール（１０ｍＬ）溶液へヒドラジン（１５３ｍｇ，１５０μｌ，４．７８ミリモル、当量：９．７３）を加えた。この反応混合物を６５℃で一晩加熱した。この反応混合物を濃縮してクロマトグラフ処理（Redisep Gold ２４ｇ，１〜１０％メタノール／ジクロロメタン）して、２５５ｍｇ（８６％）の白色の固形物を得た。
【０２４３】
MS m/z: 599 [M-H]
手順１，７
４−［４’−（５−アミノ−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イルアミノ）−２’−クロロ−６’−トリフルオロメチル−ビフェニル−４−スルホニルメチル］−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（化合物２）
【０２４４】
【化３５】
2016510053.tif 000100
【０２４５】
３−（（４−ブロモフェニルチオ）メチル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
【０２４６】
【化３６】
2016510053.tif 000101
【０２４７】
３−（ブロモメチル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１．５１ｇ，５．４１ミリモル、当量：１．２９）、４−ブロモベンゼンチオール（７９１ｍｇ，４．１８ミリモル、当量：１．００）、及び炭酸セシウム（３．４１ｇ，１０．５ミリモル、当量：２．５）のアセトン（４０ｍＬ）懸濁液を還流で一晩加熱した。この反応混合物を室温へ冷やして濾過した。濾液を濃縮して、２．１３ｇの粗製物をクロマトグラフ処理（８０ｇ  Redisep，５〜１０％酢酸エチル／ヘキサン）して、ピペリジン−カルボン酸エステル出発材料の不純物がいくらかある、１．９４ｇの無色のオイルの所望生成物を得た。
【０２４８】
３−（（４−ブロモフェニルスルホニル）メチル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
【０２４９】
【化３７】
2016510053.tif 000102
【０２５０】
３−（（４−ブロモフェニルチオ）メチル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１．６２ｇ，４．１９ミリモル、当量：１．００）のジクロロメタン（２５ｍＬ）懸濁液へｍＣＰＢＡ（２．８２ｇ，１２．６ミリモル、当量：３）を加えた。この懸濁液を室温で一晩撹拌した。この反応物をＮａ２Ｓ２Ｏ３溶液でクエンチし、ジクロロメタンで希釈して飽和炭酸ナトリウム（３ｘ）で洗浄した。有機抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥させて、粗製の残渣をクロマトグラフ処理（４０ｇ  Redisep，１０〜３０％酢酸エチル／ヘキサン）して、１．１８ｇ（６７％）の白色の固形物を得た。
【０２５１】
３−（（４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニルスルホニル）メチル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
【０２５２】
【化３８】
2016510053.tif 000103
【０２５３】
３−（（４−ブロモフェニルスルホニル）メチル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１．１８ｇ，２．８２ミリモル、当量：１．００）、ビス（ピナコラト）ジボロン（１．７９ｇ，７．０５ミリモル、当量：２．５）、及び酢酸カリウム（１．２５ｇ，１２．７ミリモル、当量：４．５）のジオキサン（１０ｍＬ）溶液へＰｄＣｌ２（ＤＰＰＦ）−ＣＨ２Ｃｌ２付加物（２５３ｍｇ，３４６μモル、当量：０．１２３）を加えた。この反応物を、Ａｒバルーンを付けて、８５℃で一晩加熱した。この反応混合物を室温へ冷やし、濃縮し、酢酸エチルで希釈し、塩水で洗浄して、硫酸ナトリウムで乾燥させた。粗製の残渣をクロマトグラフ処理（４０ｇ Redisep，３０〜５０％酢酸エチル／ヘキサン）して、ピナコールジボロン不純物（約２０％）がある、４５０ｍｇ（３４％）の薄黄色のオイルを得た。
【０２５４】
３−（（４’−アミノ−２’−クロロ−６’−（トリフルオロメチル）ビフェニル−４−イルスルホニル）メチル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
【０２５５】
【化３９】
2016510053.tif 000104
【０２５６】
４−ブロモ−３−クロロ−５−（トリフルオロメチル）アニリン（４５０ｍｇ，１．６４ミリモル、当量：１．００）、炭酸ナトリウム（４３４ｍｇ，４．１ミリモル、当量：２．５）、及びＰｄ（Ｐｈ３Ｐ）４（２８４ｍｇ，２４６μモル、当量：０．１５）を含有するマイクロ波バイアルをＡｒで１５分間脱気した。３−（（４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニルスルホニル）メチル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１．６ｇ，１．７２ミリモル、当量：１．０５）のジメトキシエタン（６ｍＬ）溶液に続いて水（１．５ｍＬ）を加えた。この懸濁液を音波処理しながらＡｒで５分間脱気してから、マイクロ波で、１２５℃で２時間加熱した。この反応混合物を酢酸エチルで希釈して塩水で洗浄した。有機抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥させた。２ｇの粗製物をクロマトグラフ処理（４０ｇ  Redisep，１０％〜３０％〜５０％酢酸エチル／ヘキサン）して、１７０ｍｇ（２０％）の薄黄色のオイルを得た。
【０２５７】
３−（（２’−クロロ−４’−イソチオシアネート−６’−（トリフルオロメチル）ビフェニル−４−イルスルホニル）メチル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
【０２５８】
【化４０】
2016510053.tif 000105
【０２５９】
炭酸カルシウム（８９ｍｇ，８８９μモル、当量：２．７９）及び３−（（４’−アミノ−２’−クロロ−６’−（トリフルオロメチル）ビフェニル−４−イルスルホニル）メチル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１７０ｍｇ，３１９μモル、当量：１．００）のジクロロメタン（１０．０ｍｌ）／水（１０．０ｍｌ）懸濁液へ０℃でチオホスゲン（５２．５ｍｇ，３５μｌ，４５７μモル、当量：１．４３）を加えた。この反応物を室温まで徐々に温めて一晩撹拌した。１．５ｍＬの１Ｎ  ＨＣｌをゆっくり加えた。有機層を分離させて、水層をジクロロメタンでもう一度抽出した。硫酸ナトリウムで乾燥させた。クロマトグラフ処理（１２ｇ  Redisep，１０〜２５％酢酸エチル／ヘキサン）して、１３４ｍｇ（７３％）の無色のオイルを得た。
【０２６０】
３−（（２’−クロロ−４’−（シアナミド（メチルチオ）メチルアミノ）−６’−（トリフルオロメチル）ビフェニル−４−イルスルホニル）メチル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
【０２６１】
【化４１】
2016510053.tif 000106
【０２６２】
３−（（２’−クロロ−４’−イソチオシアネート−６’−（トリフルオロメチル）ビフェニル−４−イルスルホニル）メチル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１３４ｍｇ，２３３μモル、当量：１．００）のジメトキシエタン（５ｍＬ）溶液へシアナミド水素ナトリウム（１９ｍｇ，２９７μモル、当量：１．２７）とメタノール（０．５ｍＬ）を加えた。３０分後、ヨウ化メチル（８２．７ｍｇ，３６．４μｌ，５８３μモル、当量：２．５）を加えて、この反応物を室温で一晩撹拌した。この反応混合物を濃縮してクロマトグラフ処理（１２ｇ Redisep，５０〜６５％酢酸エチル／ヘキサン）して、９５ｍｇ（６５％）の無色のオイルを得た。
【０２６３】
４−［４’−（５−アミノ−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イルアミノ）−２’−クロロ−６’−トリフルオロメチル−ビフェニル−４−スルホニルメチル］−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（化合物２）
【０２６４】
【化４２】
2016510053.tif 000107
【０２６５】
３−（（２’−クロロ−４’−（シアナミド（メチルチオ）メチルアミノ）−６’−（トリフルオロメチル）ビフェニル−４−イルスルホニル）メチル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（９５ｍｇ，１５０μモル、当量：１．００）のエタノール（５ｍＬ）溶液へヒドラジン（５１．１ｍｇ，５０μｌ，１．５９ミリモル、当量：１０．６）を加えた。この反応混合物を６５℃で一晩加熱した。この反応混合物を濃縮してクロマトグラフ処理（Supelco １１ｇ，１〜１０％メタノール／ジクロロメタン）して、７７ｍｇ（８３％）の白色の固形物を得た。
【０２６６】
MS m/z 613 [M-H]
手順１，７
（Ｓ）−１−［４’−（５−アミノ−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イルアミノ）−２’−クロロ−６’−トリフルオロメチル−ビフェニル−４−スルホニル］−ピロリジン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（化合物３）
【０２６７】
【化４３】
2016510053.tif 000108
【０２６８】
１−（４−ブロモフェニルスルホニル）ピロリジン−２−カルボン酸（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル
【０２６９】
【化４４】
2016510053.tif 000109
【０２７０】
（Ｓ）−３，３−ジメチル−１−（ピロリジン−２−イル）ブタン−１−オン（５００ｍｇ，２．９５ミリモル、当量：１．００）及びＥｔ３Ｎ（５９８ｍｇ，８２３μｌ，５．９１ミリモル、当量：２）のジクロロメタン（１０ｍＬ）溶液へ０℃で塩化４−ブロモベンゼン−１−スルホニル（７９３ｍｇ，３．１ミリモル、当量：１．０５）を加えた。この溶液を室温まで徐々に温めて一晩撹拌した。ジクロロメタンで希釈し、１Ｎ  ＨＣｌ、塩水で洗浄して、硫酸ナトリウムで乾燥させた。１．２１ｇの粗製物をクロマトグラフ処理（４０ｇ Analogix，１０〜３０％酢酸エチル／ヘキサン）して、９８２ｍｇ（８５％）の所望化合物を白色の固形物として得た。
【０２７１】
１−（４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニルスルホニル）ピロリジン−２−カルボン酸（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル
【０２７２】
【化４５】
2016510053.tif 000110
【０２７３】
１−（４−ブロモフェニルスルホニル）ピロリジン−２−カルボン酸（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル（９８２ｍｇ，２．５２ミリモル、当量：１．００）、ビス（ピナコラト）ジボロン（１．６ｇ，６．２９ミリモル、当量：２．５）、及び酢酸カリウム（１．１１ｇ，１１．３ミリモル、当量：４．５）のジオキサン（１５ｍＬ）溶液へＰｄＣｌ２（ＤＰＰＦ）−ＣＨ２Ｃｌ２付加物（２２０ｍｇ，３０１μモル、当量：０．１１９）を加えた。この反応物を、Ａｒバルーンを付けて、８５℃で一晩加熱した。この反応混合物を室温へ冷やし、濃縮し、酢酸エチルで希釈し、塩水で洗浄して、硫酸ナトリウムで乾燥させた。１．４３ｇの粗製物をクロマトグラフ処理（４０ｇ Redisep，２０〜４０％酢酸エチル／ヘキサン）して、ピナコールジボロン不純物（約５０％）を含む、８８０ｍｇ（８０％）の所望生成物を薄黄色のオイルとして得た。
【０２７４】
１−（４’−アミノ−２’−クロロ−６’−（トリフルオロメチル）ビフェニル−４−イルスルホニル）ピロリジン−２−カルボン酸（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル
【０２７５】
【化４６】
2016510053.tif 000111
【０２７６】
４−ブロモ−３−クロロ−５−（トリフルオロメチル）アニリン（４００ｍｇ，１．４６ミリモル、当量：１．００）、炭酸ナトリウム（３８６ｍｇ，３．６４ミリモル、当量：２．５）、及びＰｄ（Ｐｈ３Ｐ）４（２６９ｍｇ，２３３μモル、当量：０．１６０）を含有するマイクロ波バイアルをＡｒで１５分間脱気した。１−（４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニルスルホニル）ピロリジン−２−カルボン酸（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル（８８０ｍｇ，２．０１ミリモル、当量：１．３８）のジメトキシエタン（８ｍＬ）溶液に続いて水（２ｍＬ）を加えた。この懸濁液を音波処理しながらＡｒで５分間脱気してから、マイクロ波で、１２５℃で２時間加熱した。酢酸エチルで希釈して塩水で洗浄した。有機抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥させた。１．５９ｇの粗製物をクロマトグラフ処理（４０ｇ Redisep，１０％〜３０％〜５０％酢酸エチル／ヘキサン）して、２５５ｍｇ（３５％）の所望生成物を薄黄色のオイルとして得た。
【０２７７】
１−（２’−クロロ−４’−イソチオシアネート−６’−（トリフルオロメチル）ビフェニル−４−イルスルホニル）ピロリジン−２−カルボン酸（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル
【０２７８】
【化４７】
2016510053.tif 000112
【０２７９】
炭酸カルシウム（１２６ｍｇ，１．２６ミリモル、当量：２．５）及び１−（４’−アミノ−２’−クロロ−６’−（トリフルオロメチル）ビフェニル−４−イルスルホニル）ピロリジン−２−カルボン酸（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル（２５５ｍｇ，５０５μモル、当量：１．００）のジクロロメタン（１３．２ｇ，１０．０ｍｌ，１５５ミリモル、当量：２５．３）／水（１０．０ｇ，１０．０ｍｌ，５５５ミリモル、当量：９０．２）懸濁液へ０℃でチオホスゲン（７５．０ｍｇ，５０μｌ，６５２μモル、当量：１．２９）を加えた。この反応物を室温まで徐々に温めて一晩撹拌した。１．５ｍＬの１Ｎ  ＨＣｌをゆっくり加えた。有機層を分離させて、水層をジクロロメタンでもう一度抽出した。合わせた有機抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥させた。ＮＭＲでわずかな不純物を認める、１４０ｍｇ（５１％）の所望生成物を薄黄色のオイルとして得た。
【０２８０】
１−（２’−クロロ−４’−（シアナミド（メチルチオ）メチルアミノ）−６’−（トリフルオロメチル）ビフェニル−４−イルスルホニル）ピロリジン−２−カルボン酸（２Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル
【０２８１】
【化４８】
2016510053.tif 000113
【０２８２】
１−（２’−クロロ−４’−イソチオシアネート−６’−（トリフルオロメチル）ビフェニル−４−イルスルホニル）ピロリジン−２−カルボン酸（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル（１４０ｍｇ，２５６μモル、当量：１．００）のジメトキシエタン（４ｍＬ）溶液へシアナミド水素ナトリウム（１９．７ｍｇ，３０７μモル、当量：１．２）とメタノール（０．５ｍＬ）を加えた。３０分後、ヨウ化メチル（９０．８ｍｇ，４０μｌ，６４０μモル、当量：２．５）を加えて、この反応物を室温で一晩撹拌した。この反応混合物を濃縮してクロマトグラフ処理（１２ｇ Redisep，５０〜７５％酢酸エチル／ヘキサン）して、６４ｍｇ（４２％）の所望生成物を薄黄色のオイルとして得た。
【０２８３】
（Ｓ）−１−［４’−（５−アミノ−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イルアミノ）−２’−クロロ−６’−トリフルオロメチル−ビフェニル−４−スルホニル］−ピロリジン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（化合物３）
【０２８４】
【化４９】
2016510053.tif 000114
【０２８５】
１−（２’−クロロ−４’−（シアナミド（メチルチオ）メチルアミノ）−６’−（トリフルオロメチル）ビフェニル−４−イルスルホニル）ピロリジン−２−カルボン酸（２Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル（６４ｍｇ，１０６μモル、当量：１．００）のエタノール（５ｍＬ）溶液へヒドラジン（３５．７ｍｇ，３５μｌ，１．１２ミリモル、当量：１０．５）を加えた。この反応混合物を６５℃で一晩加熱した。この反応混合物を濃縮してクロマトグラフ処理（Supelco １１ｇ，１〜１０％メタノール／ジクロロメタン）して、３４ｍｇ（５５％）の所望生成物を白色の固形物として得た。
【０２８６】
MS m/z 587 [M+H]
手順１，７
Ｎ＊３＊−｛２−クロロ−６−トリフルオロメチル−４’−［１−（３，３，３−トリフルオロ−プロピル）−ピペリジン−４−スルホニル］−ビフェニル−４−イル｝−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３，５−ジアミン塩酸塩（化合物４）
【０２８７】
【化５０】
2016510053.tif 000115
【０２８８】
Ｎ３−（２−クロロ−４’−（ピペリジン−４−イルスルホニル）−６−（トリフルオロメチル）ビフェニル−４−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３，５−ジアミン塩酸塩（９１ｍｇ，１６９μモル、当量：１．００）のメタノール（１０ｍＬ）懸濁液へ３，３，３−トリフルオロプロパナール（２２ｍｇ，１９６μモル、当量：１．１６）に続いてシアノホウ水素化ナトリウム（２１ｍｇ，３３４μモル、当量：１．９７）を加えた。この反応物を室温で一晩撹拌した。この反応物を酢酸エチルで希釈し、炭酸ナトリウム水溶液で塩基性にして、ＥｔＡＯｃで３回抽出した。合わせた有機抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥させた。クロマトグラフィー（１２ｇ Redisep Gold，１〜１０％メタノール／ジクロロメタン）によって、４８ｍｇの白色の固形物を遊離アミンとして得た。
【０２８９】
４８ｍｇのアミンの２ｍＬメタノール溶液へ用時調製した２ｍＬのＨＣｌ溶液（０．２ｍＬのＡｃＣｌを２ｍＬのメタノールへ室温で加えてから、０℃へ５分間冷やして調製）を加えた。６時間撹拌した。この反応混合物を濃縮乾固させ、１ｍＬのメタノールに溶かしてエーテルで摩砕して、白色の固形物を得た。濾過して固形物を取って、エーテルで濯いだ。高真空で、７０℃で一晩乾燥させて、４６ｍｇ（４３％）の灰白色の固形物を得た。
【０２９０】
MS m/z 597 [M+H]
手順１，７
Ｎ＊３＊−｛２−クロロ−４’−［１−（３，３−ジメチル−ブチル）−ピペリジン−４−スルホニル］−６−トリフルオロメチル−ビフェニル−４−イル｝−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３，５−ジアミン塩酸塩（化合物５）
【０２９１】
【化５１】
2016510053.tif 000116
【０２９２】
Ｎ３−（２−クロロ−４’−（ピペリジン−４−イルスルホニル）−６−（トリフルオロメチル）ビフェニル−４−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３，５−ジアミン塩酸塩（８０ｍｇ，１４９μモル、当量：１．００）のメタノール（８ｍＬ）懸濁液へ３，３−ジメチルブタナール（２３．９ｍｇ，３０．０μｌ，２３９μモル、当量：１．６１）に続いてシアノホウ水素化ナトリウム（１９．４ｍｇ，３０９μモル、当量：２．０７）を加えた。この反応物を室温で一晩撹拌した。この粗製反応物を濃縮し、酢酸エチルで希釈した。そして炭酸ナトリウム水溶液で塩基性にした。水相を酢酸エチルで３回抽出して、硫酸ナトリウムで乾燥させた。クロマトグラフィー（１２ｇ Redisep，１〜１０％メタノール／ジクロロメタン）によって、６０ｍｇの白色の固形物を遊離アミンとして得た。
【０２９３】
６０ｍｇのアミンの２ｍＬメタノール溶液へ用時調製した３ｍＬのＨＣｌ溶液（０．３ｍＬのＡｃＣｌを３ｍＬのメタノールへ室温で加えてから、０℃へ５分間冷やして調製）を加えた。白色の沈殿が直ちに形成された。６時間撹拌した。濾過して固形物を取って、エーテルで濯いだ。高真空で、７０℃で一晩乾燥させて、６０ｍｇ（６５％）の白色の固形物を得た。
【０２９４】
MS m/z 585 [M+H]
手順１，７
３−［４’−（５−アミノ−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イルアミノ）−２’−クロロ−６’−トリフルオロメチル−ビフェニル−４−スルホニル］−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（化合物６）
【０２９５】
【化５２】
2016510053.tif 000117
【０２９６】
３−（トシルオキシ）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
【０２９７】
【化５３】
2016510053.tif 000118
【０２９８】
３−ヒドロキシピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（２ｇ，９．９４ミリモル、当量：１．００）及びピリジン（５．８７ｇ，６．００ｍｌ，７４．２ミリモル、当量：７．４７）のジクロロメタン（２５ｍＬ）溶液へ０℃で塩化４−メチルベンゼン−１−スルホニル（２．３７ｇ，１２．４ミリモル、当量：１．２５）を加えた。この溶液を室温まで徐々に温めて、週末にわたって撹拌した。この反応混合物をジクロロメタンで希釈し、ＣｕＳＯ４溶液、１Ｎ  ＨＣｌ、炭酸ナトリウム、塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。３．３ｇの粗製物をクロマトグラフ処理（８０ｇ Redisep，１０〜３５％酢酸エチル／ヘキサン）して、３．１７ｇ（９０％）の所望生成物を無色のオイルとして得た。
【０２９９】
３−（４−ブロモフェニルチオ）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
【０３００】
【化５４】
2016510053.tif 000119
【０３０１】
ＮａＨ（４９８ｍｇ，１２．５ミリモル、当量：１．４）のＴＨＦ（１５ｍＬ）懸濁液へ０℃で４−ブロモベンゼンチオール（２．０２ｇ，１０．７ミリモル、当量：１．２）を加えた。この懸濁液を５分間撹拌してから、３−（トシルオキシ）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（３．１７ｇ，８．９２ミリモル、当量：１．００）のＴＨＦ（１５ｍＬ）溶液を加えた。生じる溶液を還流で一晩加熱した。この反応物を室温へ冷やして水（１０ｍＬ）でクエンチし、ジクロロメタンで３回抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。４ｇの粗製物をクロマトグラフ処理（８０ｇ Redisep，０〜１０〜１５％酢酸エチル／ヘキサン）して、９００ｍｇ（２７％）の所望生成物を無色のオイルとして得た。
【０３０２】
３−（４−ブロモフェニルスルホニル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
【０３０３】
【化５５】
2016510053.tif 000120
【０３０４】
３−（４−ブロモフェニルチオ）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（９００ｍｇ，２．４２ミリモル、当量：１．００）のジクロロメタン（１５ｍＬ）懸濁液へｍＣＰＢＡ（１．６３ｇ，７．２５ミリモル、当量：３）を加えた。この懸濁液を室温で一晩撹拌した。この反応物をＮａ２Ｓ２Ｏ３溶液でクエンチし、ジクロロメタンで希釈して飽和炭酸ナトリウムで３回洗浄した。硫酸ナトリウムで乾燥させた。１．３ｇの粗製物をクロマトグラフ処理（４０ｇ Redisep，１０〜３０％酢酸エチル／ヘキサン）して、９０８ｍｇ（９３％）の所望生成物を無色のオイルとして得た。
【０３０５】
３−（４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニルスルホニル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
【０３０６】
【化５６】
2016510053.tif 000121
【０３０７】
３−（４−ブロモフェニルスルホニル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（９０８ｍｇ，２．２５ミリモル、当量：１．００）、ビス（ピナコラト）ジボロン（１．４３ｇ，５．６１ミリモル、当量：２．５）、及び酢酸カリウム（９９２ｍｇ，１０．１ミリモル、当量：４．５）のジオキサン（１０ｍＬ）溶液へＰｄＣｌ２（ＤＰＰＦ）−ＣＨ２Ｃｌ２付加物（１９５ｍｇ，２６７μモル、当量：０．１１９）を加えた。この反応物を、Ａｒバルーンを付けて、８５℃で一晩加熱した。この反応混合物を室温へ冷やし、濃縮し、酢酸エチルで希釈し、塩水で洗浄して、硫酸ナトリウムで乾燥させた。２．１９ｇの粗製物をクロマトグラフ処理（４０ｇ Redisep，３０〜５０％酢酸エチル／ヘキサン）して、５３５ｍｇ（５３％）の所望生成物を白色の油状固形物（約２０％のピナコールジボロン不純物を含有する）として得た。
【０３０８】
３−（４’−アミノ−２’−クロロ−６’−（トリフルオロメチル）ビフェニル−４−イルスルホニル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
【０３０９】
【化５７】
2016510053.tif 000122
【０３１０】
４−ブロモ−３−クロロ−５−（トリフルオロメチル）アニリン（３０３ｍｇ，１．１ミリモル、当量：１．００）、炭酸ナトリウム（２９２ｍｇ，２．７６ミリモル、当量：２．５）、及びＰｄ（Ｐｈ３Ｐ）４（２３８ｍｇ，２０６μモル、当量：０．１８７）を含有するマイクロ波バイアルをＡｒで１５分間脱気した。３−（４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニルスルホニル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（５３５ｍｇ，１．１９ミリモル、当量：１．０７）のジメトキシエタン（６ｍＬ）溶液に続いて水（１．５ｍＬ）を加えた。この懸濁液を音波処理しながらＡｒで５分間脱気してから、油浴において１１０℃で一晩加熱した。この反応物を酢酸エチルで希釈し、塩水で洗浄して、硫酸ナトリウムで乾燥させた。１ｇの粗製物をクロマトグラフ処理（４０ｇ Redisep，１０％〜３０％〜５０％酢酸エチル／ヘキサン）して、３９９ｍｇ（７０％）の所望生成物を黄色の固形物として得た。
【０３１１】
３−（２’−クロロ−４’−イソチオシアネート−６’−（トリフルオロメチル）ビフェニル−４−イルスルホニル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
【０３１２】
【化５８】
2016510053.tif 000123
【０３１３】
炭酸カルシウム（２０７ｍｇ，２．０７ミリモル、当量：２．６９）及び３−（４’−アミノ−２’−クロロ−６’−（トリフルオロメチル）ビフェニル−４−イルスルホニル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（３９９ｍｇ，７６９μモル、当量：１．００）のジクロロメタン（１３．２ｇ，１０．０ｍｌ，１５５ミリモル、当量：２５．３）／水（１０．０ｇ，１０．０ｍｌ，５５５ミリモル、当量：９０．２）懸濁液へ０℃でチオホスゲン（１１２ｍｇ，７５μｌ，９７８μモル、当量：１．２７）を加えた。この反応物を室温まで徐々に温めて一晩撹拌した。２ｍＬの１Ｎ  ＨＣｌをゆっくり加えた。有機層を分離させて、水層をジクロロメタンでもう一度抽出した。硫酸ナトリウムで乾燥させた。５００ｍｇの粗製物をクロマトグラフ処理（２４ｇ Redisep，１０〜１５％酢酸エチル／ヘキサン）して、３３９ｍｇ（７９％）の所望生成物を無色のオイルとして得た。
【０３１４】
３−（２’−クロロ−４’−（シアナミド（メチルチオ）メチルアミノ）−６’−（トリフルオロメチル）ビフェニル−４−イルスルホニル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
【０３１５】
【化５９】
2016510053.tif 000124
【０３１６】
３−（２’−クロロ−４’−イソチオシアネート−６’−（トリフルオロメチル）ビフェニル−４−イルスルホニル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（３３９ｍｇ，６０４μモル、当量：１．００）のジメトキシエタン（１０ｍＬ）溶液へシアナミド水素ナトリウム（５２ｍｇ，８１２μモル、当量：１．３４）とメタノール（１ｍＬ）を加えた。３０分後、ヨウ化メチル（２２７ｍｇ，１００μｌ，１．６ミリモル、当量：２．６５）を加えて、この反応物を室温で一晩撹拌した。この反応混合物を濃縮してクロマトグラフ処理（２４ｇ Redisep，５０〜７５％酢酸エチル／ヘキサン）して、２９２ｍｇ（７８％）の所望生成物を薄黄色のオイルとして得た。
【０３１７】
３−［４’−（５−アミノ−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イルアミノ）−２’−クロロ−６’−トリフルオロメチル−ビフェニル−４−スルホニル］−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（化合物６）
【０３１８】
【化６０】
2016510053.tif 000125
【０３１９】
３−（２’−クロロ−４’−（シアナミド（メチルチオ）メチルアミノ）−６’−（トリフルオロメチル）ビフェニル−４−イルスルホニル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（２９２ｍｇ，４７２μモル、当量：１．００）のエタノール（１０ｍＬ）溶液へヒドラジン（１５３ｍｇ，１５０μｌ，４．７８ミリモル、当量：１０．１）を加えた。この反応混合物を６５℃で一晩加熱した。この反応混合物を濃縮してクロマトグラフ処理（Redisep ２４ｇ，１〜１０％メタノール／ジクロロメタン）して、２６６ｍｇ（９４％）の白色の固形物を得た。
【０３２０】
MS m/z 545 [M+H]
手順１，７
４−［４’−（５−アミノ−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イルアミノ）−２’−クロロ−６’−トリフルオロメチル−ビフェニル−４−スルホニルメチル］−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（化合物７）
【０３２１】
【化６１】
2016510053.tif 000126
【０３２２】
４−（（４−ブロモフェニルチオ）メチル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
【０３２３】
【化６２】
2016510053.tif 000127
【０３２４】
４−（ブロモメチル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１．５０６ｇ，５．４１ミリモル、当量：１．２９）、４−ブロモベンゼンチオール（７９１ｍｇ，４．１８ミリモル、当量：１．００）、及び炭酸セシウム（３．４１ｇ，１０．５ミリモル、当量：２．５）のアセトン（４０ｍＬ）懸濁液を還流で一晩加熱した。この反応混合物を室温へ冷やして濾過した。濾液を濃縮して、２．２ｇの粗製物をクロマトグラフ処理（８０ｇ Redisep，５〜１０％酢酸エチル／ヘキサン）して、ピペリジン出発材料のわずかな不純物がある、１．７１ｇの所望生成物を無色のオイルとして得た。
【０３２５】
４−（（４−ブロモフェニルスルホニル）メチル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
【０３２６】
【化６３】
2016510053.tif 000128
【０３２７】
４−（（４−ブロモフェニルチオ）メチル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（９００ｍｇ，２．３３ミリモル、当量：１．００）のジクロロメタン（１５ｍＬ）懸濁液へｍＣＰＢＡ（１．３１ｇ，５．８２ミリモル、当量：２．５）を加えた。この懸濁液を室温で一晩撹拌した。この反応物をＮａ２Ｓ２Ｏ３溶液でクエンチして、飽和炭酸ナトリウムで３回洗浄した。有機抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥させた。０．９ｇの粗製物をクロマトグラフ処理（４０ｇ Redisep，１０〜３５％酢酸エチル／ヘキサン）して、６８４ｍｇ（７０％）の所望生成物を無色のオイルとして得た。
【０３２８】
４−（（４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニルスルホニル）メチル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
【０３２９】
【化６４】
2016510053.tif 000129
【０３３０】
４−（（４−ブロモフェニルスルホニル）メチル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（６８４ｍｇ，１．６４ミリモル、当量：１．００）、ビス（ピナコラト）ジボロン（１．０４ｇ，４．０９ミリモル、当量：２．５）、及び酢酸カリウム（７２２ｍｇ，７．３６ミリモル、当量：４．５）のジオキサン（１０ｍＬ）溶液へＰｄＣｌ２（ＤＰＰＦ）−ＣＨ２Ｃｌ２付加物（１４３ｍｇ，１９５μモル、当量：０．１２０）を加えた。この反応物を、Ａｒバルーンを付けて、８５℃で一晩加熱した。この反応混合物を室温へ冷やし、濃縮し、酢酸エチルで希釈し、塩水で洗浄して、硫酸ナトリウムで乾燥させた。１ｇの粗製物をクロマトグラフ処理（４０ｇ Redisep，１０〜５０％酢酸エチル／ヘキサン）して、約５０％のピナコールジボロン不純物がある、６１６ｍｇの白色のロウ状固形物を得た。
【０３３１】
４−（（４’−アミノ−２’−クロロ−６’−（トリフルオロメチル）ビフェニル−４−イルスルホニル）メチル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
【０３３２】
【化６５】
2016510053.tif 000130
【０３３３】
４−ブロモ−３−クロロ−５−（トリフルオロメチル）アニリン（２１５ｍｇ，７８３μモル、当量：１．００）、炭酸ナトリウム（１９３ｍｇ，１．８２ミリモル、当量：２．３２）、及びＰｄ（Ｐｈ３Ｐ）４（１３９ｍｇ，１２０μモル、当量：０．１５４）を含有するマイクロ波バイアルをＡｒで１５分間脱気した。４−（（４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニルスルホニル）メチル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（６１６ｍｇ，７９４μモル、当量：１．０１）のジメトキシエタン（６ｍＬ）溶液に続いて水（１．５ｍＬ）を加えた。この懸濁液を音波処理しながらＡｒで５分間脱気してから、マイクロ波で、１２５℃で１．５時間加熱した。この反応混合物を酢酸エチルで希釈し、塩水で洗浄した。有機抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥させた。１ｇの粗製物をクロマトグラフ処理（４０ｇ Redisep，１０％〜１０％〜２０％〜４０％酢酸エチル／ヘキサン）して、１９１ｍｇ（４６％）の所望生成物を薄黄色の固形物として得た。
【０３３４】
４−（（２’−クロロ−４’−イソチオシアネート−６’−（トリフルオロメチル）ビフェニル−４−イルスルホニル）メチル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
【０３３５】
【化６６】
2016510053.tif 000131
【０３３６】
炭酸カルシウム（１００ｍｇ，１．００ミリモル、当量：２．８）及び４−（（４’−アミノ−２’−クロロ−６’−（トリフルオロメチル）ビフェニル−４−イルスルホニル）メチル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１９１ｍｇ，３５８μモル、当量：１．００）のジクロロメタン（１３．２ｇ，１０．０ｍｌ，１５５ミリモル、当量：２５．３）／水（１０．０ｇ，１０．０ｍｌ，５５５ミリモル、当量：９０．２）懸濁液へ０℃でチオホスゲン（６０．０ｍｇ，４０μｌ，５２２μモル、当量：１．４６）を加えた。この反応物を室温まで徐々に温めて一晩撹拌した。１ｍＬの１Ｎ  ＨＣｌをゆっくり加えた。有機層を分離させた。水層をジクロロメタンでもう一度抽出した。この有機抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥させた。１８０ｍｇの粗製物をクロマトグラフ処理（２４ｇ Redisep，１０〜３０％酢酸エチル／ヘキサン）して、１６８ｍｇ（８２％）の所望生成物を白色の固形物として得た。
【０３３７】
４−（（２’−クロロ−４’−（シアナミド（メチルチオ）メチルアミノ）−６’−（トリフルオロメチル）ビフェニル−４−イルスルホニル）メチル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
【０３３８】
【化６７】
2016510053.tif 000132
【０３３９】
４−（（２’−クロロ−４’−イソチオシアネート−６’−（トリフルオロメチル）ビフェニル−４−イルスルホニル）メチル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１６８ｍｇ，２９２μモル、当量：１．００）のジメトキシエタン（５ｍＬ）溶液へシアナミド水素ナトリウム（２２．４ｍｇ，３５１μモル、当量：１．２）とメタノール（１ｍＬ）を加えた。３０分後、ヨウ化メチル（１１４ｍｇ，５０μｌ，８００μモル、当量：２．７４）を加えて、この反応物を室温で一晩撹拌した。この反応混合物を濃縮してクロマトグラフ処理（１２ｇ Redisep，４０〜７５％酢酸エチル／ヘキサン）して、１３３ｍｇ（７２％）の所望生成物を白色の固形物として得た。
【０３４０】
４−［４’−（５−アミノ−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イルアミノ）−２’−クロロ−６’−トリフルオロメチル−ビフェニル−４−スルホニルメチル］−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（化合物７）
【０３４１】
【化６８】
2016510053.tif 000133
【０３４２】
４−（（２’−クロロ−４’−（シアナミド（メチルチオ）メチルアミノ）−６’−（トリフルオロメチル）ビフェニル−４−イルスルホニル）メチル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１３３ｍｇ，２１０μモル、当量：１．００）のエタノール（５ｍＬ）溶液へヒドラジン（６６．４ｍｇ，６５μｌ，２．０７ミリモル、当量：９．８６）を加えた。この反応混合物を６５℃で一晩加熱した。この反応混合物を濃縮してクロマトグラフ処理（Supelco １１ｇ，１〜１０％メタノール／ジクロロメタン）して、１１４ｍｇ（８８％）の所望生成物を白色の固形物として得た。
【０３４３】
MS m/z 613 [M-H]
手順６
４’−（５−アミノ−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イルアミノ）−２’，６’−ジクロロ−ビフェニル−４−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルアミド（化合物８）
【０３４４】
【化６９】
2016510053.tif 000134
【０３４５】
Ｎ３−（４−ブロモ−３，５−ジクロロフェニル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３，５−ジアミン（中間体１）（１００ｍｇ，３１０μモル、当量：１．００）、Ｎ３−（４−ブロモ−３，５−ジクロロフェニル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３，５−ジアミン（１００ｍｇ，３１０μモル、当量：１．００）、４−（ｔｅｒｔ−ブチルカルバモイル）フェニルボロン酸（１０３ｍｇ，４６４μモル、当量：１．５）、炭酸ナトリウム（８２．０ｍｇ，７７４μモル、当量：２．５）、及びテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（３８ｍｇ，３２．９μモル、当量：０．１０６）を含有するマイクロ波バイアルをアルゴンで１５分間脱気した。ジオキサン（２ｍＬ）に続いて水（０．５ｍＬ）を加えて、この懸濁液を音波処理しながら５分間脱気して、この反応物をマイクロ波で、１２５℃で１時間加熱した。この反応混合物を酢酸エチルで希釈し、塩水で洗浄して、硫酸ナトリウムで乾燥させた。３００ｍｇの粗製物をクロマトグラフ処理（２４ｇ Redisep Gold，１〜１０％メタノール／ジクロロメタン）して、１２０ｍｇの所望生成物と出発材料の不純物を得た。分取用プレートクロマトグラフィー（１０％メタノール／ジクロロメタン）によって、不純物を含有する白色の固形物を得た。この固形物をジクロロメタンに懸濁させ、濾過して、ジクロロメタンで濯いだ。３５ｍｇ（２７％）の所望生成物を白色の固形物として得た。
【０３４６】
MS m/z 419 [M+H]
手順６
ペンタン酸［４’−（５−アミノ−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イルアミノ）−２’，６’−ジクロロ−ビフェニル−４−イル］−アミド（化合物９）
【０３４７】
【化７０】
2016510053.tif 000135
【０３４８】
Ｎ−（４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）ペンタンアミド
【０３４９】
【化７１】
2016510053.tif 000136
【０３５０】
４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）アニリン（５００ｍｇ，２．２８ミリモル、当量：１．００）及びＥｔ３Ｎ（３４５ｍｇ，４７５μｌ，３．４１ミリモル、当量：１．４９）のＴＨＦ（１０ｍＬ）溶液へ０℃で塩化ペンタノイル（３２８ｇ，３３０ｍｌ，２．７２モル、当量：１１９０）を加えた。この溶液を室温まで徐々に温めて一晩撹拌した。この反応混合物を酢酸エチルで希釈し、塩水で洗浄して、硫酸ナトリウムで乾燥させた。粗製の残渣をクロマトグラフ処理（４０ｇ Redisep，１０〜３０％  ＥｔＡＯｃ／ヘキサン）して、５２１ｍｇ（７５％）の所望生成物を白色の固形物として得た。
【０３５１】
ペンタン酸［４’−（５−アミノ−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イルアミノ）−２’，６’−ジクロロ−ビフェニル−４−イル］−アミド（化合物９）
【０３５２】
【化７２】
2016510053.tif 000137
【０３５３】
Ｎ３−（４−ブロモ−３，５−ジクロロフェニル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３，５−ジアミン（中間体２）（１００ｍｇ，３１０μモル、当量：１．００）、Ｎ−（４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）ペンタンアミド（１３８ｍｇ，４５５μモル、当量：１．４７）、炭酸ナトリウム（８２．０ｍｇ，７７４μモル、当量：２．５）、及び１，１’−ビス（ジｔｅｒｔ−ブチルホスフィノ）フェロセン−二塩化パラジウムを含有するマイクロ波バイアルをアルゴンで１５分間脱気した。ジオキサン（２ｍＬ）と水（０．５ｍＬ）を加えて、この懸濁液を音波処理しながら５分間脱気して、この反応物をマイクロ波で、１２５℃で１時間加熱した。この反応混合物を酢酸エチルで希釈し、塩水で洗浄して、硫酸ナトリウムで乾燥させた。２６２ｍｇの粗製物をクロマトグラフ処理（２４ｇ Redisep Gold，０〜１０％メタノール／ジクロロメタン）して、不純物のある、所望生成物を含有する１００ｍｇの茶褐色のオイルを得た。この化合物を分取用プレートクロマトグラフィー（１０％メタノール／ジクロロメタン）によって２回精製して、４２ｍｇ（３２％）の所望生成物を白色の固形物として得た。
【０３５４】
MS m/z 419 [M+H]
手順１，７
Ｎ＊３＊−［４−（２−ｔｅｒｔ−ブチル−１，１−ジオキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−１λ＊６＊−ベンゾ［ｄ］イソチアゾール−６−イル）−３−クロロ−５−トリフルオロメチル−フェニル］−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３，５−ジアミン（化合物１０）
【０３５５】
【化７３】
2016510053.tif 000138
【０３５６】
５−ブロモ−Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチル−２−メチルベンゼンスルホンアミド
【０３５７】
【化７４】
2016510053.tif 000139
【０３５８】
２−メチルプロパン−２−アミン（９０５ｍｇ，１．３ｍｌ，１２．４ミリモル、当量：１．３３）及びＥｔ３Ｎ（１．８９ｇ，２．６ｍｌ，１８．７ミリモル、当量：２．０１）のジクロロメタン（１０ｍＬ）溶液へ０℃で塩化５−ブロモ−２−メチルベンゼン−１−スルホニル（２．５ｇ，９．２７ミリモル、当量：１．００）を加えた。この溶液は、すぐに白色の懸濁液になった。この反応混合物を室温まで徐々に温めて、室温で一晩撹拌した。ジクロロメタンで希釈し、１Ｎ  ＨＣｌ、塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。２．６ｇの粗製物をクロマトグラフ処理（８０ｇ Analogix，１０〜２５％酢酸エチル／ヘキサン）して、２．１８ｇ（７７％）の所望生成物を白色の固形物として得た。
【０３５９】
５−ブロモ−２−（ブロモメチル）−Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチルベンゼンスルホンアミド
【０３６０】
【化７５】
2016510053.tif 000140
【０３６１】
５−ブロモ−Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチル−２−メチルベンゼンスルホンアミド（１．４６ｇ，４．７７ミリモル、当量：１．００）のＣＣｌ４（２５ｍＬ）溶液へ過酸化ベンゾイル（１２０ｍｇ，４９５μモル、当量：０．１０４）とＮＢＳ（８５２ｍｇ，４．７９ミリモル、当量：１．００）を加えた。この反応混合物を還流で一晩加熱した。この反応物を濃縮してクロマトグラフ処理（８０ｇ Redisep，０〜１０％酢酸エチル／ヘキサン）して、１．２６ｇ（６９％）の所望生成物を白色の固形物として得た。
【０３６２】
６−ブロモ−２−ｔｅｒｔ−ブチル−２，３−ジヒドロ−ベンゾ［ｄ］イソチアゾール１，１−ジオキシド
【０３６３】
【化７６】
2016510053.tif 000141
【０３６４】
５−ブロモ−２−（ブロモメチル）−Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチルベンゼンスルホンアミド（１．０４ｇ，２．７ミリモル、当量：１．００）のＤＭＦ（１０ｍＬ）溶液へ０℃でＮａＨ（１４０ｍｇ，３．５１ミリモル、当量：１．３）を加えた。この反応混合物を室温まで徐々に一晩温めた。酢酸エチルで希釈し、塩水で３回洗浄した。硫酸ナトリウムで乾燥させてクロマトグラフ処理（４０ｇ Redisep，１０〜２５％酢酸エチル／ヘキサン）して、５５２ｍｇ（６７％）の所望生成物を白色の固形物として得た。
【０３６５】
２−ｔｅｒｔ−ブチル−６−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−２，３−ジヒドロ−ベンゾ［ｄ］イソチアゾール１，１−ジオキシド
【０３６６】
【化７７】
2016510053.tif 000142
【０３６７】
反応体１（５５２ｍｇ，１．８１ミリモル、当量：１．００）、ビス（ピナコラト）ジボロン（１．１５ｇ，４．５４ミリモル、当量：２．５）、酢酸カリウム（８０１ｍｇ，８．１７ミリモル、当量：４．５）、及びＰｄＣｌ２（ＤＰＰＦ）−ＣＨ２Ｃｌ２付加物（１３３ｍｇ，１８１μモル、当量：０．１）を含有する１００ｍＬの丸底フラスコをアルゴンで５分間脱気した。ジオキサン（１５ｍＬ）を加えて、Ａｒバルーンを付けて、この反応物を８５℃で一晩加熱した。この反応混合物を室温へ冷やし、濃縮し、酢酸エチルで希釈し、塩水で洗浄して、硫酸ナトリウムで乾燥させた。２ｇの粗製物をクロマトグラフ処理（２４ｇ Redisep ２０〜５０％  ＥｔＯＡ／ヘキサン）して、所望生成物とピナコールジボロン不純物を含有する、８７４ｍｇの灰白色の固形物を得た。
【０３６８】
４−（２−ｔｅｒｔ−ブチル−１，１−ジオキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−１λ＊６＊−ベンゾ［ｄ］イソチアゾール−６−イル）−３−クロロ−５−トリフルオロメチル−フェニルアミン
【０３６９】
【化７８】
2016510053.tif 000143
【０３７０】
４−ブロモ−３−クロロ−５−（トリフルオロメチル）アニリン（４００ｍｇ，１．４６ミリモル、当量：１．００）、炭酸ナトリウム（３８６ｍｇ，３．６４ミリモル、当量：２．５）、及びＰｄ（Ｐｈ３Ｐ）４（１６８ｍｇ，１４６μモル、当量：０．１）を含有するマイクロ波バイアルをＡｒで１５分間脱気した。反応体２（６３７ｍｇ，１．８１ミリモル、当量：１．２４）のジオキサン（６ｍｌ）溶液に続いて水（１．５ｍＬ）を加えた。この懸濁液を、音波処理しながらＡｒで５分間脱気してから蓋をして、マイクロ波において１２５℃で２時間加熱した。酢酸エチルで希釈し、塩水で洗浄した。有機抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥させた。１ｇの粗製物をクロマトグラフ処理（４０ｇ Redisep，２０％〜３０％  ＥＯＡｃ／ヘキサン）して、１９５ｍｇ（３２％）の所望生成物を薄黄色のオイルとして得た。
【０３７１】
２−ｔｅｒｔ−ブチル−６−（２−クロロ−４−イソチオシアネート−６−トリフルオロメチル−フェニル）−２，３−ジヒドロ−ベンゾ［ｄ］イソチアゾール１，１−ジオキシド
【０３７２】
【化７９】
2016510053.tif 000144
【０３７３】
炭酸カルシウム（１２１ｍｇ，１．２１ミリモル、当量：２．６１）及び［反応体（複数）］のジクロロメタン（１３．２ｇ，１０．０ｍｌ，１５５ミリモル、当量：２５．３）／水（１０．０ｇ，１０．０ｍｌ，５５５ミリモル、当量：９０．２）懸濁液へ０℃でチオホスゲン（７５．０ｍｇ，５０μｌ，６５２μモル、当量：１．４１）を加えた。この反応物を室温まで徐々に温めて一晩撹拌した。１．５ｍＬの１Ｎ  ＨＣｌをゆっくり加えた。有機層を分離させて、水層をジクロロメタンでさらに２回抽出した。硫酸ナトリウムで乾燥させてクロマトグラフ処理（２４ｇ Redisep ０〜１０％酢酸エチル／ヘキサン）して、１３６ｍｇ（６４％）の所望生成物を白色の固形物として得た。
【０３７４】
【化８０】
2016510053.tif 000145
【０３７５】
反応体１（１３６ｍｇ，２９５μモル、当量：１．００）のジメトキシエタン（５ｍＬ）溶液へシアナミド水素ナトリウム（２９ｍｇ，４５３μモル、当量：１．５４）とメタノール（０．５ｍＬ）を加えた。３０分後、ヨウ化メチル（１３６ｍｇ，６０μｌ，９６０μモル、当量：３．２５）を加えて、この反応物を室温で週末にわたって撹拌した。この反応混合物を濃縮してクロマトグラフ処理（１２ｇ Redisep，３０〜５０％酢酸エチル／ヘキサン）して、８５ｍｇ（５６％）の所望生成物を白色の固形物として得た。
【０３７６】
Ｎ＊３＊−［４−（２−ｔｅｒｔ−ブチル−１，１−ジオキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−１λ＊６＊−ベンゾ［ｄ］イソチアゾール−６−イル）−３−クロロ−５−トリフルオロメチル−フェニル］−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３，５−ジアミン（化合物１０）
【０３７７】
【化８１】
2016510053.tif 000146
【０３７８】
反応体１（８５ｍｇ，１６４μモル、当量：１．００）のエタノール（８ｍＬ）溶液へヒドラジン（５１．１ｍｇ，５０μｌ，１．５９ミリモル、当量：９．７３）を加えた。この反応混合物を６５℃で一晩加熱した。この反応混合物を濃縮してクロマトグラフ処理（Redisep １２ｇ，１〜１０％メタノール／ジクロロメタン）して、６７ｍｇ（８３％）の所望生成物を白色の固形物として得た。
【０３７９】
MS m/z 501 [M+H]
手順１，７
Ｎ＊３＊−｛２−クロロ−６−トリフルオロメチル−４’−［１−（３，３，３−トリフルオロ−プロピル）−ピペリジン−３−スルホニル］−ビフェニル−４−イル｝−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３，５−ジアミン塩酸塩（化合物１１）
【０３８０】
【化８２】
2016510053.tif 000147
【０３８１】
Ｎ３−（２−クロロ−４’−（ピペリジン−３−イルスルホニル）−６−（トリフルオロメチル）ビフェニル−４−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３，５−ジアミン塩酸塩（１３６ｍｇ，２５３μモル、当量：１．００）のメタノール（１０ｍＬ）懸濁液へ３，３，３−トリフルオロプロパナール（３５ｍｇ，３１２μモル、当量：１．２３）に続いてシアノホウ水素化ナトリウム（３１．８ｍｇ，５０６μモル、当量：２）を加えた。この白色のスラリーを室温で一晩撹拌した。生じる濁った溶液を濃縮してから酢酸エチルで希釈して、炭酸ナトリウム水溶液で分配した。水相をＥｔＡＯｃでさらに２回抽出した。合わせた有機抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥させて、粗製の残渣をクロマトグラフ処理（１２ｇ Redisep Gold，１〜１０％メタノール／ジクロロメタン）して、８２ｍｇの白色の固形物を遊離アミンとして得た。
【０３８２】
８２ｍｇのアミンの２ｍＬメタノール溶液へ用時調製した２ｍＬのＨＣｌ溶液（０．４ｍＬのＡｃＣｌを４ｍＬのメタノールへ室温で加えてから、０℃へ５分間冷やして調製）を加えた。この溶液を６時間撹拌した。この反応物を濃縮し、１ｍＬのメタノールに溶かし、エーテルで摩砕して白色の沈殿を得て、これを濾過し、エーテルで濯いで、高真空で、７０℃で一晩乾燥させて、６８ｍｇ（４２％）の所望生成物を白色の固形物として得た。
【０３８３】
MS m/z 597 [M+H]
手順６
Ｎ−［４’−（５−アミノ−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イルアミノ）−２’，６’−ジクロロ−ビフェニル−４−イルメチル］−メタンスルホンアミド（化合物１２）
【０３８４】
【化８３】
2016510053.tif 000148
【０３８５】
Ｎ３−（４−ブロモ−３，５−ジクロロフェニル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３，５−ジアミン（中間体２）（１００ｍｇ，３１０μモル、当量：１．００）、４−（メチルスルホンアミドメチル）フェニルボロン酸（１０８ｍｇ，４７１μモル、当量：１．５２）、炭酸ナトリウム（８４ｍｇ，７９３μモル、当量：２．５６）、及びＰｄ（Ｐｈ３Ｐ）４（４３ｍｇ，３７．２μモル、当量：０．１２０）を含有するマイクロ波バイアルをアルゴンで１５分間脱気した。ジオキサン（２ｍＬ）と水（０．５ｍＬ）を加えて、この懸濁液を音波処理しながら５分間脱気して、この反応物をマイクロ波で、１２５℃で１時間加熱した。この反応混合物を濃縮し、酢酸エチルで希釈し、塩水で洗浄して、硫酸ナトリウムで乾燥させた。３００ｍｇの粗製物をクロマトグラフ処理（２４ｇ Supelco，１００％ジクロロメタン〜１０％メタノール／ジクロロメタン）して、所望生成物と不純物を含有する、１４０ｍｇの橙色のオイルを得た。分取用プレートクロマトグラフィー（１０％メタノール／ジクロロメタン）によるさらなる精製によって、６０ｍｇ（４５％）の所望生成物を黄色の固形物として得た。
【０３８６】
MS m/z 427 [M+H]
手順１，７
Ｎ−｛（Ｓ）−１−［４’−（５−アミノ−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イルアミノ）−２’−クロロ−６’−トリフルオロメチル−ビフェニル−４−イル］−エチル｝−メタンスルホンアミド（化合物１３）
【０３８７】
【化８４】
2016510053.tif 000149
【０３８８】
（Ｓ）−Ｎ−（１−（４−ブロモフェニル）エチル）メタンスルホンアミド
【０３８９】
【化８５】
2016510053.tif 000150
【０３９０】
（Ｓ）−１−（４−ブロモフェニル）エタンアミン（１ｇ，５．００ミリモル、当量：１．００）及びピリジン（１．３７ｇ，１．４ｍｌ，１７．３ミリモル、当量：３．４６）のジクロロメタン（１５ｍＬ）溶液へ０℃でＭｓ−Ｃｌ（１．４３ｇ，９７５μｌ，１２．５ミリモル、当量：２．５）を加えた。この溶液を室温まで徐々に温めて一晩撹拌した。ジクロロメタンで希釈し、１Ｎ  ＨＣｌ、塩水で洗浄して、硫酸ナトリウムで乾燥させた。１．９１ｇの粗製物をクロマトグラフ処理（８０ｇ Redisep，０〜２０〜４０％酢酸エチル／ヘキサン）して、１．００８ｇ（７３％）の所望生成物を黄色の固形物として得た。
【０３９１】
（Ｓ）−Ｎ−（１−（４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）エチル）メタンスルホンアミド
【０３９２】
【化８６】
2016510053.tif 000151
【０３９３】
（Ｓ）−Ｎ−（１−（４−ブロモフェニル）エチル）メタンスルホンアミド（１．００８ｇ，３．６２ミリモル、当量：１．００）、ビス（ピナコラト）ジボロン（２．３ｇ，９．０６ミリモル、当量：２．５）、及び酢酸カリウム（１．８ｇ，１８．３ミリモル、当量：５．０６）のジオキサン（１０ｍＬ）溶液へＰｄＣｌ２（ＤＰＰＦ）−ＣＨ２Ｃｌ２付加物（２６９ｍｇ，３６８μモル、当量：０．１０２）を加えた。Ｎ２バルーンを付けて、この反応物を８５℃で一晩加熱した。この反応混合物を室温へ冷やし、濃縮し、エーテルで希釈し、塩水で洗浄して、硫酸ナトリウムで乾燥させた。１．４ｇの粗製物をクロマトグラフ処理（８０ｇ Redisep，２０〜５０％酢酸エチル／ヘキサン）して、いくらかのピナコールジボロン不純物を含有する、４７３ｍｇ（４０％）の所望生成物を白色の固形物として得た。
【０３９４】
（Ｓ）−Ｎ−（１−（４’−アミノ−２’−クロロ−６’−（トリフルオロメチル）ビフェニル−４−イル）エチル）メタンスルホンアミド
【０３９５】
【化８７】
2016510053.tif 000152
【０３９６】
４−ブロモ−３−クロロ−５−（トリフルオロメチル）アニリン（２００ｍｇ，７２９μモル、当量：１．００）、（Ｓ）−Ｎ−（１−（４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）エチル）メタンスルホンアミド（４７３ｍｇ，７２７μモル、当量：０．９９８）、炭酸ナトリウム（１９３ｍｇ，１．８２ミリモル、当量：２．５）、及び塩化ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）（５８ｍｇ，８２．６μモル、当量：０．１１３）をジメトキシエタン（４ｍＬ）／水（１ｍＬ）に含有するマイクロ波バイアルを、慣用の加熱で、１１０℃で一晩加熱した。この反応混合物を濃縮した。酢酸エチルで希釈し、塩水で洗浄した。有機抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥させた。５００ｍｇの粗製物をクロマトグラフ処理（４０ｇ Redisep，１０％〜２５％〜４０％酢酸エチル／ヘキサン）して、７５ｍｇ（２６％）の所望生成物を白色の固形物として得た。
【０３９７】
（Ｓ）−Ｎ−（１−（２’−クロロ−４’−イソチオシアネート−６’−（トリフルオロメチル）ビフェニル−４−イル）エチル）メタンスルホンアミド
【０３９８】
【化８８】
2016510053.tif 000153
【０３９９】
炭酸カルシウム（１１７ｍｇ，１．１７ミリモル、当量：３．０６）及び（Ｓ）−Ｎ−（１−（４’−アミノ−２’−クロロ−６’−（トリフルオロメチル）ビフェニル−４−イル）エチル）メタンスルホンアミド（１５０ｍｇ，３８２μモル、当量：１．００）のジクロロメタン（１３．２ｇ，１０．０ｍｌ，１５５ミリモル、当量：２５．３）／水（１０．０ｇ，１０．０ｍｌ，５５５ミリモル、当量：９０．２）懸濁液へ０℃でチオホスゲン（５２．７ｍｇ，３５．１μｌ，４５８μモル、当量：１．２）を加えた。この反応物を室温まで徐々に温めて一晩撹拌した。１．５ｍＬの１Ｎ  ＨＣｌをゆっくり加えた。有機層を分離させ、硫酸ナトリウムで乾燥させて濃縮して、１２０ｍｇ（７２％）の所望生成物を灰白色の固形物として得た。
【０４００】
Ｎ−（（１Ｓ）−１−（２’−クロロ−４’−（シアナミド（メチルチオ）メチルアミノ）−６’−（トリフルオロメチル）ビフェニル−４−イル）エチル）メタンスルホンアミド
【０４０１】
【化８９】
2016510053.tif 000154
【０４０２】
（Ｓ）−Ｎ−（１−（２’−クロロ−４’−イソチオシアネート−６’−（トリフルオロメチル）ビフェニル−４−イル）エチル）メタンスルホンアミド（１２０ｍｇ，２７６μモル、当量：１．００）のメタノール（５ｍＬ）溶液へシアナミド水素ナトリウム（２０ｍｇ，３１２μモル、当量：１．１３）を加えた。３０分後、ヨウ化メチル（９０．８ｍｇ，４０μｌ，６４０μモル、当量：２．３２）を加えて、この反応物を室温で一晩撹拌した。この反応混合物を濃縮してクロマトグラフ処理（２４ｇ Redisep，２５％〜７５％酢酸エチル／ヘキサン）して、５６ｍｇ（４１％）の所望生成物を黄色の固形物として得た。
【０４０３】
Ｎ−｛（Ｓ）−１−［４’−（５−アミノ−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イルアミノ）−２’−クロロ−６’−トリフルオロメチル−ビフェニル−４−イル］−エチル｝−メタンスルホンアミド（化合物１３）
【０４０４】
【化９０】
2016510053.tif 000155
【０４０５】
Ｎ−（（１Ｓ）−１−（２’−クロロ−４’−（シアナミド（メチルチオ）メチルアミノ）−６’−（トリフルオロメチル）ビフェニル−４−イル）エチル）メタンスルホンアミド（５６ｍｇ，１１４μモル、当量：１．００）のエタノール（５ｍＬ）溶液へヒドラジン（４５．９ｍｇ，４５μｌ，１．４３ミリモル、当量：１２．６）を加えた。この反応混合物を６０℃で一晩加熱した。室温へ冷やした。沈殿は無かった。濃縮してクロマトグラフ処理（１１ｇ Supelco，１〜１０％メタノール／ジクロロメタン）して、４２ｍｇ（７６％）の所望生成物を白色の固形物として得た。
【０４０６】
MS m/z 475 [M+H]
手順６
Ｎ＊３＊−（２，６−ジクロロ−４’−メタンスルホニル−３’−トリフルオロメチル−ビフェニル−４−イル）−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３，５−ジアミン（化合物１４）
【０４０７】
【化９１】
2016510053.tif 000156
【０４０８】
４，４，５，５−テトラメチル−２−（４−（メチルスルホニル）−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−１，３，２−ジオキサボロラン
【０４０９】
【化９２】
2016510053.tif 000157
【０４１０】
４−ブロモ−１−（メチルスルホニル）−２−（トリフルオロメチル）ベンゼン（４９８ｍｇ，１．６４ミリモル、当量：１．００）、ビス（ピナコラト）ジボロン（１．０４ｇ，４．１１ミリモル、当量：２．５）、及び酢酸カリウム（７６０ｍｇ，７．７４ミリモル、当量：４．７１）のジオキサン（１０ｍＬ）溶液へＰｄＣｌ２（ＤＰＰＦ）−ＣＨ２Ｃｌ２付加物（１２６ｍｇ，１７２μモル、当量：０．１０５）を加えた。この反応物を８５℃で一晩加熱した。この反応混合物を室温へ冷やし、エーテルで希釈し、塩水で洗浄して、硫酸ナトリウムで乾燥させた。１．４ｇの粗製物をクロマトグラフ処理（８０ｇ Redisep，０〜１０％メタノール／ジクロロメタン）して、いくらかのピナコールジボロン不純物を含有する、６２７ｍｇの所望生成物を茶褐色の固形物として得た。
【０４１１】
Ｎ＊３＊−（２，６−ジクロロ−４’−メタンスルホニル−３’−トリフルオロメチル−ビフェニル−４−イル）−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３，５−ジアミン（化合物１４）
【０４１２】
【化９３】
2016510053.tif 000158
【０４１３】
Ｎ３−（４−ブロモ−３，５−ジクロロフェニル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３，５−ジアミン（中間体２）（１００ｍｇ，３１０μモル、当量：１．００）、４，４，５，５−テトラメチル−２−（４−（メチルスルホニル）−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−１，３，２−ジオキサボロラン（１６３ｍｇ，４６４μモル、当量：１．５）、炭酸ナトリウム（９２ｍｇ，８６８μモル、当量：２．８）、及びビス（ジｔ−Ｂｕ−ホスフィノ）フェロセニルＰｄＣｌ２（３９ｍｇ，０．０６０ミリモル、当量：０．１９３）を含有するマイクロ波バイアルをアルゴンで１５分間脱気した。ジオキサン（２ｍＬ）と水（０．５ｍＬ）を加えて、この懸濁液を音波処理しながら５分間脱気して、この反応物をマイクロ波で、１２５℃で１時間加熱した。酢酸エチルで希釈し、塩水で洗浄して、硫酸ナトリウムで乾燥させた。クロマトグラフ処理（２４ｇ Redisep Gold，０〜１０％メタノール／ジクロロメタン）して、４３ｍｇを得た。ＮＭＲは、生成物＋ｄｅｓ−Ｂｒ不純物を示す。
【０４１４】
８２３７−６８（１７ｍｇ）と合わせて、ＨＰＬＣ精製へ処した：２２．５ｍｇ（１６％）の所望生成物を灰白色の固形物として得た。
MS m/z 466 [M+H]
手順１，７
Ｎ＊３＊−［３，５−ジクロロ−４−（１−メタンスルホニル−１Ｈ−インドール−４−イル）−フェニル］−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３，５−ジアミン（化合物１５）
【０４１５】
【化９４】
2016510053.tif 000159
【０４１６】
４−ブロモ−１−（メチルスルホニル）−１Ｈ−インドール
【０４１７】
【化９５】
2016510053.tif 000160
【０４１８】
４−ブロモ−１Ｈ−インドール（５０６ｍｇ，２．５８ミリモル、当量：１．００）の５ｍＬ  ＴＨＦ溶液へ０℃でＮａＨ（６０％，２５０ｍｇ，６．２５ミリモル、当量：２．４２）を加えた。氷浴を外した。３０分後、この反応物を０℃へ冷やして、Ｍｓ−Ｃｌ（５８８ｍｇ，４００μｌ，５．１３ミリモル、当量：１．９９）を加えた。室温まで徐々に一晩温めた。酢酸エチルで希釈し、塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。７２０ｍｇの粗製物をクロマトグラフ処理（４０ｇ Redisep，１００％ヘキサン〜１５％酢酸エチル／ヘキサン）して、約８％のインドール不純物を含有する、４２８ｍｇ（６２％）の所望生成物を薄黄色のオイルとして得た。
【０４１９】
１−（メチルスルホニル）−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−インドール
【０４２０】
【化９６】
2016510053.tif 000161
【０４２１】
４−ブロモ−１−（メチルスルホニル）−１Ｈ−インドール（４２８ｍｇ，１．５６ミリモル、当量：１．００）、ビス（ピナコラト）ジボロン（９９２ｍｇ，３．９１ミリモル、当量：２．５）、及び酢酸カリウム（６４４ｍｇ，６．５６ミリモル、当量：４．２）のジオキサン（１５ｍＬ）溶液へＰｄＣｌ２（ＤＰＰＦ）−ＣＨ２Ｃｌ２付加物（１１４ｍｇ，１５６μモル、当量：０．１）を加えた。この反応物を８５℃で一晩加熱した。この反応混合物を室温へ冷やし、エーテルで希釈し、塩水で洗浄して、硫酸ナトリウムで乾燥させた。クロマトグラフィー（８０ｇ Redisep，１０〜２０％酢酸エチル／ヘキサン）によって、わずかにインドール不純物がある、４３２ｍｇ（８６％）の所望生成物を無色のオイルとして得た。
【０４２２】
Ｎ＊３＊−［３，５−ジクロロ−４−（１−メタンスルホニル−１Ｈ−インドール−４−イル）−フェニル］−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３，５−ジアミン（化合物１５）
【０４２３】
【化９７】
2016510053.tif 000162
【０４２４】
Ｎ３−（４−ブロモ−３，５−ジクロロフェニル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３，５−ジアミン（中間体２）（１００ｍｇ，３１０μモル、当量：１．００）、１−（メチルスルホニル）−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−インドール（１４９ｍｇ，４６４μモル、当量：１．５）、炭酸ナトリウム（８２．０ｍｇ，７７４μモル、当量：２．５）、及びＰｄ（Ｐｈ３Ｐ）４（３８．０ｍｇ，３２．９μモル、当量：０．１０６）を含有するマイクロ波バイアルをアルゴンで１５分間脱気した。ジオキサン（２ｍＬ）と水（０．５ｍＬ）を加えて、この懸濁液を音波処理しながら５分間脱気して、この反応物をマイクロ波で、１２５℃で１時間加熱した。酢酸エチルで希釈し、塩水で洗浄して、硫酸ナトリウムで乾燥させた。クロマトグラフ処理（２３ｇ Supelco，０〜１０％メタノール／ジクロロメタン）して、９１ｍｇの所望生成物及び不純物を得た。分取用プレートクロマトグラフィー（１０％メタノール／ジクロロメタン）によるさらなる精製によって、６２ｍｇの不純な生成物を得た。ＳＦＣ精製によって、１９ｍｇ（１４％）の所望生成物を灰白色の固形物として得た。
【０４２５】
MS m/z 437 [M+H]
手順１，７
４−［４’−（５−アミノ−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イルアミノ）−２’−クロロ−６’−トリフルオロメチル−ビフェニル−４−スルホニル］−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（化合物１６）
【０４２６】
【化９８】
2016510053.tif 000163
【０４２７】
４−（４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニルスルホニル）ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
【０４２８】
【化９９】
2016510053.tif 000164
【０４２９】
４−（４−ブロモフェニルスルホニル）ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１ｇ，２．４７ミリモル、当量：１．００）、ビス（ピナコラト）ジボロン（１．５８ｇ，６．２２ミリモル、当量：２．５２）、及び酢酸カリウム（１．０９ｇ，１１．１ミリモル、当量：４．５）のジオキサン（１５ｍＬ）溶液へＰｄＣｌ２（ＤＰＰＦ）−ＣＨ２Ｃｌ２付加物（２８６ｍｇ，３９１μモル、当量：０．１５８）を加えた。Ｎ２バルーンを付けて、この反応物を８５℃で一晩加熱した。この反応混合物を室温へ冷やし、濃縮し、エーテルで希釈し、塩水で洗浄して、硫酸ナトリウムで乾燥させた。１．４ｇの粗製物をクロマトグラフ処理（８０ｇ Redisep，２０〜５０％酢酸エチル／ヘキサン）して、７４２ｍｇ（６７％）の所望生成物を灰白色の固形物として得た。
【０４３０】
４−（４’−アミノ−２’−クロロ−６’−（トリフルオロメチル）ビフェニル−４−イルスルホニル）ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
【０４３１】
【化１００】
2016510053.tif 000165
【０４３２】
４−ブロモ−３−クロロ−５−（トリフルオロメチル）アニリン（３７５ｍｇ，１．３７ミリモル、当量：１．００）、炭酸ナトリウム（３６７ｍｇ，３．４６ミリモル、当量：２．５３）、及びＰｄ（Ｐｈ３Ｐ）４（１５８ｍｇ，１３７μモル、当量：０．１）を含有するマイクロ波バイアルをＡｒで１５分間脱気した。４−（４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニルスルホニル）ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（７４２ｍｇ，１．６４ミリモル、当量：１．２）のジメトキシエタン（８ｍＬ）溶液に続いて水（２ｍＬ）を加えた。この懸濁液を音波処理しながらＡｒで５分間脱気してから、マイクロ波で、１１０℃で１時間加熱した。酢酸エチルで希釈し、塩水で洗浄して、有機抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥させた。１．５ｇの粗製物をクロマトグラフ処理（４０ｇ Redisep，１５％〜３０％酢酸エチル／ヘキサン）して、５０３ｍｇ（７１％）の所望生成物を橙色のオイルとして得た。
【０４３３】
４−（２’−クロロ−４’−イソチオシアネート−６’−（トリフルオロメチル）ビフェニル−４−イルスルホニル）ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
【０４３４】
【化１０１】
2016510053.tif 000166
【０４３５】
炭酸カルシウム（２４２ｍｇ，２．４２ミリモル、当量：２．５）及び４−（４’−アミノ−２’−クロロ−６’−（トリフルオロメチル）ビフェニル−４−イルスルホニル）ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（５０３ｍｇ，９６７μモル、当量：１．００）のジクロロメタン（１３．２ｇ，１０．０ｍｌ，１５５ミリモル、当量：２５．３）／水（１０．０ｇ，１０．０ｍｌ，５５５ミリモル、当量：９０．２）懸濁液へ０℃でチオホスゲン（１３３ｍｇ，８９．０μｌ，１．１６ミリモル、当量：１．２）を加えた。この反応物を室温まで徐々に温めて一晩撹拌した。２．５ｍＬの１Ｎ  ＨＣｌをゆっくり加えた。有機層を分離させて、硫酸ナトリウムで乾燥させた。３８１ｍｇ（７０％）の所望生成物を橙色のオイルとして得た。
【０４３６】
４−（２’−クロロ−４’−（シアナミド（メチルチオ）メチルアミノ）−６’−（トリフルオロメチル）ビフェニル−４−イルスルホニル）ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
【０４３７】
【化１０２】
2016510053.tif 000167
【０４３８】
４−（２’−クロロ−４’−イソチオシアネート−６’−（トリフルオロメチル）ビフェニル−４−イルスルホニル）ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（３８１ｍｇ，６７８μモル、当量：１．００）のメタノール（１０ｍＬ）溶液へシアナミド水素ナトリウム（５２ｍｇ，８１２μモル、当量：１．２）を加えた。３０分後、ヨウ化メチル（２５０ｍｇ，１１０μｌ，１．７６ミリモル、当量：２．６）を加えて、この反応物を室温で一晩撹拌した。この反応混合物を濃縮してクロマトグラフ処理（２４ｇ Redisep，１０〜５０％酢酸エチル／ヘキサン）して、１８８ｍｇ（４５％）の所望生成物を黄色の固形物として得た。
【０４３９】
４−［４’−（５−アミノ−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イルアミノ）−２’−クロロ−６’−トリフルオロメチル−ビフェニル−４−スルホニル］−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（化合物１６）
【０４４０】
【化１０３】
2016510053.tif 000168
【０４４１】
４−（２’−クロロ−４’−（シアナミド（メチルチオ）メチルアミノ）−６’−（トリフルオロメチル）ビフェニル−４−イルスルホニル）ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１８８ｍｇ，３０３μモル、当量：１．００）のエタノール（５ｍＬ）溶液へヒドラジン（１０２ｍｇ，１００μｌ，３．１９ミリモル、当量：１０．５）を加えた。この反応混合物を６０℃で一晩加熱した。室温へ冷やして、懸濁液を濾過して、所望生成物を含有する、５７ｍｇの白色の固形物を得た。濾液を濃縮してクロマトグラフ処理（１１ｇ Supelco，１〜１０％メタノール／ジクロロメタン）して、追加の９３ｍｇの所望生成物を白色の固形物として得て、全部で１５０ｍｇ（８２％）の生成物を生じた。
【０４４２】
MS m/z 600 [M-H]
手順１，７
Ｎ＊３＊−｛２−クロロ−４’−［１−（３，３−ジメチル−ブチル）−ピペリジン−３−スルホニル］−６−トリフルオロメチル−ビフェニル−４−イル｝−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３，５−ジアミン塩酸塩（化合物１７）
【０４４３】
【化１０４】
2016510053.tif 000169
【０４４４】
Ｎ３−（２−クロロ−４’−（ピペリジン−３−イルスルホニル）−６−（トリフルオロメチル）ビフェニル−４−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３，５−ジアミン塩酸塩（実施例３０）（４０ｍｇ，７４．４μモル、当量：１．００）のメタノール（５ｍＬ）懸濁液へ３，３−ジメチルブタナール（１２．０ｍｇ，１５μｌ，１２０μモル、当量：１．６１）に続いてシアノホウ水素化ナトリウム（９．７ｍｇ，１５４μモル、当量：２．０７）を加えた。酢酸エチルで希釈して炭酸ナトリウム水溶液で塩基性にして、有機抽出物を分離させた。水層をＥｔＡＯｃでさらに２回抽出した。合わせた有機抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥させてクロマトグラフ処理（１２ｇ Redisep，１〜１０％メタノール／ジクロロメタン）して、２７ｍｇの白色の固形物を遊離アミン生成物として得た。
【０４４５】
２７ｍｇのアミンの２ｍＬメタノール溶液へ用時調製した２ｍＬのＨＣｌ溶液（０．２ｍＬのＡｃＣｌを２ｍＬのメタノールへ室温で加えてから、０℃へ５分間冷やして調製）を加えた。６時間撹拌した。懸濁液を濾過して白色の固形物を得て、これをエーテルで濯いだ。家庭用真空機で、６５℃で週末にわたって乾燥させて、２６ｍｇ（５６％）の所望生成物を白色の固形物として得た。
【０４４６】
MS m/z 585 [M+H]
手順１，７
４’−（５−アミノ−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イルアミノ）−２’−クロロ−４−メチル−６’−トリフルオロメチル−ビフェニル−３−スルホン酸ｔｅｒｔ−ブチルアミド（化合物１８）
【０４４７】
【化１０５】
2016510053.tif 000170
【０４４８】
５−ブロモ−Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチル−２−メチルベンゼンスルホンアミド
【０４４９】
【化１０６】
2016510053.tif 000171
【０４５０】
２−メチルプロパン−２−アミン（９０５ｍｇ，１．３ｍｌ，１２．４ミリモル、当量：１．３３）及びＥｔ３Ｎ（１．８９ｇ，２．６ｍｌ，１８．７ミリモル、当量：２．０１）のジクロロメタン（１０ｍＬ）溶液へ０℃で塩化５−ブロモ−２−メチルベンゼン−１−スルホニル（２．５ｇ，９．２７ミリモル、当量：１．００）を加えた。この溶液は、すぐに白色の懸濁液になった。この反応混合物を室温まで徐々に温めて、室温で一晩撹拌した。この反応物をジクロロメタンで希釈し、１Ｎ  ＨＣｌ、塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。２．６ｇの粗製物をクロマトグラフ処理（８０ｇ Analogix，１０〜２５％酢酸エチル／ヘキサン）して、２．１８ｇ（７７％）の所望生成物を白色の固形物として得た。
【０４５１】
Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチル−２−メチル−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンゼンスルホンアミド
【０４５２】
【化１０７】
2016510053.tif 000172
【０４５３】
５−ブロモ−Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチル−２−メチルベンゼンスルホンアミド（７５０ｍｇ，２．４５ミリモル、当量：１．００）、ビス（ピナコラト）ジボロン（１．５５ｇ，６．１２ミリモル、当量：２．５）、酢酸カリウム（１．０８ｇ，１１．０ミリモル、当量：４．５）、及びＰｄＣｌ２（ＤＰＰＦ）−ＣＨ２Ｃｌ２付加物（９０ｍｇ，１２３μモル、当量：０．０５０２）を含有する１００ｍＬの丸底フラスコをアルゴンで５分間脱気した。ジオキサン（１０ｍＬ）を加えて、Ａｒバルーンを付けて、この反応物を８５℃で一晩加熱した。この反応混合物を室温へ冷やし、濃縮し、酢酸エチルで希釈し、塩水で洗浄して、硫酸ナトリウムで乾燥させた。２ｇの粗製物をクロマトグラフ処理（４０ｇ Redisep，１０〜２５％  ＥｔＯＡ／ヘキサン）して、５４０ｍｇ（６２％）の所望生成物を白色の固形物として得た。
【０４５４】
４’−アミノ−Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチル−２’−クロロ−４−メチル−６’−（トリフルオロメチル）ビフェニル−３−スルホンアミド
【０４５５】
【化１０８】
2016510053.tif 000173
【０４５６】
４−ブロモ−３−クロロ−５−（トリフルオロメチル）アニリン（３５２ｍｇ，１．２８ミリモル、当量：１．００）、炭酸ナトリウム（３４０ｍｇ，３．２１ミリモル、当量：２．５）、及びＰｄ（Ｐｈ３Ｐ）４（１４２ｍｇ，１２３μモル、当量：０．０９５８）を含有するマイクロ波バイアルをＡｒで１５分間脱気した。Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチル−２−メチル−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンゼンスルホンアミド（５４０ｍｇ，１．５３ミリモル、当量：１．１９）のジオキサン（４ｍＬ）溶液に続いて水（１ｍＬ）を加えた。この懸濁液を、音波処理しながらＡｒで５分間脱気してから蓋をして、マイクロ波において１２５℃で２時間加熱した。この反応混合物を酢酸エチルで希釈し、塩水で洗浄した。有機抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥させた。１ｇの粗製物をクロマトグラフ処理（４０ｇ Redisep，２０％〜３０％  ＥＯＡｃ／ヘキサン）して、４５８ｍｇ（８５％）の所望生成物を無色のオイルとして得た。
【０４５７】
Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチル−２’−クロロ−４’−イソチオシアネート−４−メチル−６’−（トリフルオロメチル）ビフェニル−３−スルホンアミド
【０４５８】
【化１０９】
2016510053.tif 000174
【０４５９】
炭酸カルシウム（３１３ｍｇ，３．１３ミリモル、当量：２．８７）及び４’−アミノ−Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチル−２’−クロロ−４−メチル−６’−（トリフルオロメチル）ビフェニル−３−スルホンアミドのジクロロメタン（１３．２ｇ，１０．０ｍｌ，１５５ミリモル、当量：２５．３）／水（１０．０ｇ，１０．０ｍｌ，５５５ミリモル、当量：９０．２）懸濁液へ０℃でチオホスゲン（１６３ｍｇ，１０８μｌ，１．４１ミリモル、当量：１．３）を加えた。この反応物を室温まで徐々に温めて一晩撹拌した。
【０４６０】
［９／２  午前９時  ＴＬＣ完了］  ３ｍＬの１Ｎ  ＨＣｌをゆっくり加えた。有機層を分離させて水層をジクロロメタンでさらに２回抽出した。硫酸ナトリウムで乾燥させてクロマトグラフ処理（２４ｇ Redisep，１０〜２５％酢酸エチル／ヘキサン）して、４２５ｍｇ（８４％）の所望生成物を白色の泡状固形物として得た。
【０４６１】
Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチル−２’−クロロ−４’−（シアナミド（メチルチオ）メチルアミノ）−４−メチル−６’−（トリフルオロメチル）ビフェニル−３−スルホンアミド
【０４６２】
【化１１０】
2016510053.tif 000175
【０４６３】
Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチル−２’−クロロ−４’−イソチオシアネート−４−メチル−６’−（トリフルオロメチル）ビフェニル−３−スルホンアミドのジメトキシエタン（１０ｍＬ）溶液へシアナミド水素ナトリウム（７９ｍｇ，１．２３ミリモル、当量：１．３４）とメタノール（１ｍＬ）を加えた。３０分後、ヨウ化メチル（３４０ｍｇ，１５０μＬ，２．４ミリモル、当量：２．６１）を加えて、この反応物を室温で一晩撹拌した。この反応物を濃縮してクロマトグラフ処理（２４ｇ Redisep，２０〜４０％酢酸エチル／ヘキサン）して、３７５ｍｇ（７９％）の白色の固形物を得た。
【０４６４】
４’−（５−アミノ−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イルアミノ）−２’−クロロ−４−メチル−６’−トリフルオロメチル−ビフェニル−３−スルホン酸ｔｅｒｔ−ブチルアミド（化合物１８）
【０４６５】
【化１１１】
2016510053.tif 000176
【０４６６】
Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチル−２’−クロロ−４’−（シアナミド（メチルチオ）メチルアミノ）−４−メチル−６’−（トリフルオロメチル）ビフェニル−３−スルホンアミド（３７５ｍｇ，７２０μモル、当量：１．００）のエタノール（１０ｍＬ）溶液へヒドラジン（２０４ｍｇ，２００μｌ，６．３７ミリモル、当量：８．８５）を加えた。この反応混合物を６５℃で一晩加熱した。この反応混合物を濃縮してクロマトグラフ処理（Redisep ２４ｇ，１〜１０％メタノール／ジクロロメタン）して、３３３ｍｇ（９２％）の所望生成物を白色の固形物として得た。
【０４６７】
MS m/z 503 [M+H]
手順６
Ｎ＊３＊−［２−クロロ−４’−メトキシ−３’−（プロパン−２−スルホニル）−６−トリフルオロメチル−ビフェニル−４−イル］−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３，５−ジアミン（化合物１９）
【０４６８】
【化１１２】
2016510053.tif 000177
【０４６９】
４−ブロモ−２−（イソプロピルスルホニル）−１−メトキシベンゼン
【０４７０】
【化１１３】
2016510053.tif 000178
【０４７１】
塩化５−ブロモ−２−メトキシベンゼン−１−スルホニル（１ｇ，３．５ミリモル、当量：１．００）、亜硫酸ナトリウム（８１７ｍｇ，６．４８ミリモル、当量：１．８５）、及び重炭酸ナトリウム（５８８ｍｇ，７．００ミリモル、当量：２）の水（１０ｍＬ）溶液を９５℃で１時間加熱した。この反応物を室温へ冷やして、臭化テトラブチルアンモニウム（１２６ｍｇ，３９１μモル、当量：０．１１２）と２−ヨードプロパン（３．４ｇ，２ｍＬ，２０．０ミリモル、当量：５．７１）を加えて、この反応物を７０℃で６時間加熱してから、室温で週末にわたって撹拌した。水で希釈し、ジクロロメタンで３回抽出して硫酸ナトリウムで乾燥させた。１．２ｇの粗製物をクロマトグラフ処理（４０ｇ Redisep，１０〜３５％酢酸エチル／ヘキサン）して、６７０ｍｇ（６５％）の所望生成物を白色の固形物として得た。
【０４７２】
２−（３−（イソプロピルスルホニル）−４−メトキシフェニル）−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン
【０４７３】
【化１１４】
2016510053.tif 000179
【０４７４】
４−ブロモ−２−（イソプロピルスルホニル）−１−メトキシベンゼン（６７０ｍｇ，２．２９ミリモル、当量：１．００）、ビス（ピナコラト）ジボロン（１．４５ｇ，５．７１ミリモル、当量：２．５）、及び酢酸カリウム（８９７ｍｇ，９．１４ミリモル、当量：４）のジオキサン（１０ｍＬ）溶液へＰｄＣｌ２（ＤＰＰＦ）−ＣＨ２Ｃｌ２付加物（１７１ｍｇ，２３４μモル、当量：０．１０２）を加えた。Ａｒバルーンを付けて、この反応物を８５℃で一晩加熱した。この反応混合物を室温へ冷やし、濃縮し、酢酸エチルで希釈し、塩水で洗浄して、硫酸ナトリウムで乾燥させた。１．８ｇの粗製物をクロマトグラフ処理（４０ｇ Redisep，３０〜５０％酢酸エチル／ヘキサン）して、いくらかのピナコールジボロン不純物を含有する、７２６ｍｇ（９３％）の所望生成物を無色のオイルとして得た。
【０４７５】
Ｎ＊３＊−［２−クロロ−４’−メトキシ−３’−（プロパン−２−スルホニル）−６−トリフルオロメチル−ビフェニル−４−イル］−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３，５−ジアミン（化合物１９）
【０４７６】
【化１１５】
2016510053.tif 000180
【０４７７】
Ｎ３−（４−ブロモ−３−クロロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３，５−ジアミン（中間体１）（２５０ｍｇ，７０１μモル、当量：１．００）、炭酸ナトリウム（１８６ｍｇ，１．７５ミリモル、当量：２．５）、及びＰｄ（Ｐｈ３Ｐ）４（１２０ｍｇ，１０４μモル、当量：０．１４８）を含有するマイクロ波バイアルをＡｒで１５分間脱気した。２−（３−（イソプロピルスルホニル）−４−メトキシフェニル）−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン（７２６ｍｇ，１．０７ミリモル、当量：１．５２）のジオキサン（６ｍＬ）溶液に続いて水（１．５ｍＬ）を加えた。この懸濁液を、音波処理しながらＡｒで５分間脱気してから蓋をして、油浴において１１０℃で一晩加熱した。この反応物を酢酸エチルで希釈し、塩水で洗浄した。有機抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥させた。１ｇの粗製物をクロマトグラフ処理（２４ｇ Redisep Gold，１％〜１０％メタノール／ジクロロメタン）して、所望生成物と他の不純物を含有する、１９５ｍｇの黄色の固形物を得た。ＳＦＣによるさらなる精製によって、１８ｍｇ（４％）の所望生成物を淡褐色の固形物として得た。
【０４７８】
MS m/z 490 [M+H]
手順１，７
Ｎ３−（２−クロロ−４’−（ピペリジン−４−イルスルホニル）−６−（トリフルオロメチル）ビフェニル−４−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３，５−ジアミン塩酸塩（化合物２０）
【０４７９】
【化１１６】
2016510053.tif 000181
【０４８０】
１０ｍｌのメタノールへＡｃＣｌ（１．１ｇ，１ｍｌ，１４．１ミリモル、当量：３３．１）をゆっくり加えて（発熱）、室温へ冷やした。この溶液を４−（４’−（５−アミノ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イルアミノ）−２’−クロロ−６’−（トリフルオロメチル）ビフェニル−４−イルスルホニル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（化合物１）（２５５ｍｇ，４２４μモル、当量：１．００）のメタノール（５ｍＬ）溶液へ加えて、室温で５時間撹拌した。この反応混合物を濃縮乾固させた。この粗製オイルを０．５ｍＬのメタノールに溶かし、Ｅｔ２Ｏで摩砕して、この懸濁液を濾過して、２１３ｍｇ（９３％）の所望生成物を白色の固形物として得た。
【０４８１】
MS m/z 501 [M+H]
手順１，７
４−［４’−（５−アミノ−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イルアミノ）−２’−クロロ−６’−トリフルオロメチル−ビフェニル−３−イルオキシ］−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（化合物２１）
【０４８２】
【化１１７】
2016510053.tif 000182
【０４８３】
４−（３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェノキシ）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
【０４８４】
【化１１８】
2016510053.tif 000183
【０４８５】
３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェノール（９９９ｍｇ，４．５４ミリモル、当量：１．００）、４−ヒドロキシピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（９１４ｍｇ，４．５４ミリモル、当量：１．００）、及びトリフェニルホスフィン（１．２５ｇ，４．７７ミリモル、当量：１．０５）のＴＨＦ（１５ｍＬ）溶液へ０℃で（Ｅ）−ジアゼン−１，２−ジイルビス（ピペリジン−１−イルメタノン）（１．２ｇ，４．７７ミリモル、当量：１．０５）のＴＨＦ（１０ｍＬ）溶液を滴下した。この反応物を室温まで徐々に温めて一晩撹拌した。この反応混合物を濃縮し、ＥｔＡＯｃで希釈し、塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させてクロマトグラフ処理（８０ｇ Redisep，５〜１５％酢酸エチル／ヘキサン）して、５６０ｍｇ（３１％）の所望生成物を無色のオイルとして得た。
【０４８６】
４−（４’−アミノ−２’−クロロ−６’−（トリフルオロメチル）ビフェニル−３−イルオキシ）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
【０４８７】
【化１１９】
2016510053.tif 000184
【０４８８】
４−ブロモ−３−クロロ−５−（トリフルオロメチル）アニリン（３３０ｍｇ，１．２ミリモル、当量：１．００）、炭酸ナトリウム（３４０ｍｇ，３．２１ミリモル、当量：２．６７）、及びＰｄ（Ｐｈ３Ｐ）４（２０８ｍｇ，１８０μモル、当量：０．１５）を含有するマイクロ波バイアルをＡｒで１５分間脱気した。４−（３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェノキシ）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（５６０ｍｇ，１．３９ミリモル、当量：１．１５）のジオキサン（４ｍＬ）溶液に続いて水（１ｍＬ）を加えた。この懸濁液を、音波処理しながらＡｒで５分間脱気してから蓋をして、マイクロ波において１２５℃で２時間加熱した。この反応混合物を酢酸エチルで希釈し、塩水で洗浄した。有機抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥させた。１ｇの粗製物をクロマトグラフ処理（４０ｇ Redisep，２０％〜３０％  ＥＯＡｃ／ヘキサン）して、２５０ｍｇ（４４％）の所望生成物を無色のオイルとして得た。
【０４８９】
４−（２’−クロロ−４’−イソチオシアネート−６’−（トリフルオロメチル）ビフェニル−３−イルオキシ）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
【０４９０】
【化１２０】
2016510053.tif 000185
【０４９１】
炭酸カルシウム（１５３ｍｇ，１．５３ミリモル、当量：２．８８）及び４−（４’−アミノ−２’−クロロ−６’−（トリフルオロメチル）ビフェニル−３−イルオキシ）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（２５０ｍｇ，５３１μモル、当量：１．００）のジクロロメタン（１３．２ｇ，１０．０ｍｌ，１５５ミリモル、当量：２５．３）／水（１０．０ｇ，１０．０ｍｌ，５５５ミリモル、当量：９０．２）懸濁液へ０℃でチオホスゲン（９０．０ｍｇ，６０μｌ，７８３μモル、当量：１．４７）を加えた。この反応物を室温まで徐々に温めて一晩撹拌した。１．５ｍＬの１Ｎ  ＨＣｌをゆっくり加えた。有機層を分離させて、水層をジクロロメタンでさらに２回抽出した。硫酸ナトリウムで乾燥させてクロマトグラフ処理（２４ｇ Redisep，０〜１５％酢酸エチル／ヘキサン）して、１７５ｍｇ（６４％）の所望生成物を無色のオイルとして得た。
【０４９２】
４−（２’−クロロ−４’−（シアナミド（メチルチオ）メチルアミノ）−６’−（トリフルオロメチル）ビフェニル−３−イルオキシ）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
【０４９３】
【化１２１】
2016510053.tif 000186
【０４９４】
４−（２’−クロロ−４’−イソチオシアネート−６’−（トリフルオロメチル）ビフェニル−３−イルオキシ）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１７５ｍｇ，３４１μモル、当量：１．００）のジメトキシエタン（１０ｍＬ）溶液へシアナミド水素ナトリウム（３３．２ｍｇ，５１９μモル、当量：１．５２）とメタノール（１ｍＬ）を加えた。３０分後、ヨウ化メチル（１４５ｍｇ，６４．０μＬ，１．０２ミリモル、当量：３）を加えて、この反応物を室温で一晩撹拌した。この反応混合物を濃縮してクロマトグラフ処理（２４ｇ Redisep，３０〜５０％酢酸エチル／ヘキサン）して、１３５ｍｇ（７０％）の所望生成物を無色のオイルとして得た。
【０４９５】
４−［４’−（５−アミノ−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イルアミノ）−２’−クロロ−６’−トリフルオロメチル−ビフェニル−３−イルオキシ］−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（化合物２１）
【０４９６】
【化１２２】
2016510053.tif 000187
【０４９７】
４−（２’−クロロ−４’−（シアナミド（メチルチオ）メチルアミノ）−６’−（トリフルオロメチル）ビフェニル−３−イルオキシ）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１３５ｍｇ，２３６μモル、当量：１．００）のエタノール（５ｍＬ）溶液へヒドラジン（８１．７ｍｇ，８０μｌ，２．５５ミリモル、当量：１０．８）を加えた。この反応混合物を６５℃で一晩加熱した。この反応混合物を濃縮してクロマトグラフ処理（Redisep １２ｇ，１〜８％メタノール／ジクロロメタン）して、１１６ｍｇ（８９％）の所望生成物を白色の固形物として得た。
【０４９８】
MS m/z 497 [M+H-t-Bu]
手順１，７
Ｎ＊３＊−［２−クロロ−４’−（４−メチル−ピペラジン−１−スルホニル）−６−トリフルオロメチル−ビフェニル−４−イル］−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３，５−ジアミン（化合物２２）
【０４９９】
【化１２３】
2016510053.tif 000188
【０５００】
２−クロロ−４’−（４−メチルピペラジン−１−イルスルホニル）−６−（トリフルオロメチル）ビフェニル−４−アミン
【０５０１】
【化１２４】
2016510053.tif 000189
【０５０２】
４−ブロモ−３−クロロ−５−（トリフルオロメチル）アニリン（２５０ｍｇ，９１１μモル、当量：１．００）、１−メチル−４−（４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニルスルホニル）ピペラジン（４１２ｍｇ，１．１２ミリモル、当量：１．２３）、炭酸ナトリウム（２４８ｍｇ，２．３４ミリモル、当量：２．５７）、及び塩化ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）（６３．９ｍｇ，９１．１μモル、当量：０．１）をジメトキシエタン（４ｍＬ）／水（１ｍｌ）に含有するマイクロ波バイアルを１１０℃で一晩加熱した。この反応混合物を酢酸エチルで希釈し、塩水で洗浄した。有機抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥させた。５００ｍｇの粗製物をクロマトグラフ処理（４０ｇ Redisep，５０〜７５％酢酸エチル／ヘキサン）して、１６２ｍｇ（４１％）の所望生成物を無色のオイルとして得た。
【０５０３】
１−（２’−クロロ−４’−イソチオシアネート−６’−（トリフルオロメチル）ビフェニル−４−イルスルホニル）−４−メチルピペラジン
【０５０４】
【化１２５】
2016510053.tif 000190
【０５０５】
炭酸カルシウム（１２６ｍｇ，１．２６ミリモル、当量：３．３７）及びチオホスゲン（７５．０ｍｇ，５０μｌ，６５２μモル、当量：１．７５）のジクロロメタン（１３．２ｇ，１０．０ｍｌ，１５５ミリモル、当量：２５．３）／水（１０．０ｇ，１０．０ｍｌ，５５５ミリモル、当量：９０．２）懸濁液へ０℃で２−クロロ−４’−（４−メチルピペラジン−１−イルスルホニル）−６−（トリフルオロメチル）ビフェニル−４−アミン（１６２ｍｇ，３７３μモル、当量：１．００）を加えた。この反応物を室温まで徐々に温めて一晩撹拌した。１ｍＬの１Ｎ  ＨＣｌをゆっくり加えた。有機層を分離させて硫酸ナトリウムで乾燥させた。１２３ｍｇ（６９％）の所望生成物を黄色のオイルとして得た。
【０５０６】
Ｎ−（（２−クロロ−４’−（４−メチルピペラジン−１−イルスルホニル）−６−（トリフルオロメチル）ビフェニル−４−イルアミノ）（メチルチオ）メチル）シアナミド
【０５０７】
【化１２６】
2016510053.tif 000191
【０５０８】
１−（２’−クロロ−４’−イソチオシアネート−６’−（トリフルオロメチル）ビフェニル−４−イルスルホニル）−４−メチルピペラジン（１２３ｍｇ，２５８μモル、当量：１．００）のメタノール（５ｍＬ）溶液へシアナミド水素ナトリウム（２１．６ｍｇ，３３７μモル、当量：１．３１）を加えた。３０分後、ヨウ化メチル（９０．８ｍｇ，４０μｌ，６４０μモル、当量：２．４８）を加えて、この反応物を室温で一晩撹拌した。この反応混合物を濃縮してクロマトグラフ処理（１２ｇ Redisep，１０％メタノール／ジクロロメタン）して、５１ｍｇ（３７％）の所望生成物を薄黄色のオイルとして得た。
【０５０９】
Ｎ＊３＊−［２−クロロ−４’−（４−メチル−ピペラジン−１−スルホニル）−６−トリフルオロメチル−ビフェニル−４−イル］−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３，５−ジアミン（化合物２２）
【０５１０】
【化１２７】
2016510053.tif 000192
【０５１１】
Ｎ−（（２−クロロ−４’−（４−メチルピペラジン−１−イルスルホニル）−６−（トリフルオロメチル）ビフェニル−４−イルアミノ）（メチルチオ）メチル）シアナミド（５１ｍｇ，９５．５μモル、当量：１．００）のエタノール（３ｍＬ）溶液へヒドラジン（３０．６ｍｇ，３０．０μｌ，９５５μモル、当量：１０）を加えた。この反応混合物を６０℃で一晩加熱した。この反応混合物を濃縮して分取用プレートクロマトグラフィー（１０％メタノール／ジクロロメタン）によって精製して、１６ｍｇ（３３％）の所望生成物を白色の固形物として得た。
【０５１２】
MS m/z 517 [M+H]
手順１，７
Ｎ＊３＊−［２−クロロ−６−フルオロ−４’−（プロパン−２−スルホニル）−ビフェニル−４−イル］−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３，５−ジアミン（化合物２３）
【０５１３】
【化１２８】
2016510053.tif 000193
【０５１４】
Ｎ３−（４−ブロモ−３−クロロ−５−フルオロフェニル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３，５−ジアミン（中間体５）（１００ｍｇ，３２６μモル、当量：１．００）、４−（イソプロピルスルホニル）フェニルボロン酸（１１２ｍｇ，４８９μモル、当量：１．５）、炭酸ナトリウム（８６．４ｍｇ，８１６μモル、当量：２．５）、及びＰｄ（Ｐｈ３Ｐ）４のジオキサン（２ｍＬ）／水（０．５ｍＬ）溶液を９５℃で一晩加熱した。ＬＣＭＳは、不完全な変換を示した。２．５ｍＬのジオキサンを加えて、マイクロ波で、１００℃で３０分間加熱した。この反応混合物を濃縮し、酢酸エチルで希釈し、塩水で洗浄して、硫酸ナトリウムで乾燥させた。クロマトグラフ処理（２４ｇ Supelco，１００％ジクロロメタン〜１０％メタノール／ジクロロメタン）して、出発材料と生成物の混合物を得た。さらなるＳＦＣ精製によって、２２ｍｇ（１７％）の所望生成物を淡褐色の固形物として得た。
【０５１５】
MS m/z 410 [M+H]
手順１，７
Ｎ−｛（Ｒ）−１−［４’−（５−アミノ−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イルアミノ）−２’−クロロ−６’−トリフルオロメチル−ビフェニル−４−イル］−エチル｝−メタンスルホンアミド（化合物２４）
【０５１６】
【化１２９】
2016510053.tif 000194
【０５１７】
（Ｒ）−Ｎ−（１−（４−ブロモフェニル）エチル）メタンスルホンアミド
【０５１８】
【化１３０】
2016510053.tif 000195
【０５１９】
（Ｒ）−１−（４−ブロモフェニル）エタンアミン（１ｇ，５．００ミリモル、当量：１．００）及びピリジン（５８７ｍｇ，６００μｌ，７．４２ミリモル、当量：１．４８）のジクロロメタン（１０ｍＬ）溶液へ０℃でＭｓ−Ｃｌ（６７６ｍｇ，４６０μｌ，５．９ミリモル、当量：１．１８）を加えた。この溶液を室温まで徐々に温めて一晩撹拌した。この反応混合物を酢酸エチルで希釈し、１Ｎ  ＨＣｌ、塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。１．０４ｇの粗製物をクロマトグラフ処理（４０ｇ Redisep，０〜５０％酢酸エチル／ヘキサン）して、６５６ｍｇ（４７％）の所望生成物を灰白色の固形物として得た。
【０５２０】
（Ｒ）−Ｎ−（１−（４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）エチル）メタンスルホンアミド
【０５２１】
【化１３１】
2016510053.tif 000196
【０５２２】
（Ｒ）−Ｎ−（１−（４−ブロモフェニル）エチル）メタンスルホンアミド（６５６ｍｇ，２．３６ミリモル、当量：１．００）、ビス（ピナコラト）ジボロン（１．８５３ｇ，７．３ミリモル、当量：３．０９）、及び酢酸カリウム（１．０６ｇ，１０．８ミリモル、当量：４．５８）のジオキサン（１０ｍＬ）溶液へＰｄＣｌ２（ＤＰＰＦ）−ＣＨ２Ｃｌ２付加物（１８５ｍｇ，２５３μモル、当量：０．１０７）を加えた。Ａｒバルーンを付けて、この反応物を８５℃で一晩加熱した。この反応混合物を室温へ冷やし、エーテルで希釈し、塩水で洗浄して、硫酸ナトリウムで乾燥させた。１．５ｇの粗製物をクロマトグラフ処理（４０ｇ Redisep，２０〜５０％酢酸エチル／ヘキサン）して、所望生成物とピナコールジボロン不純物を含有する、９１７ｍｇの白色の固形物を得た。
【０５２３】
（Ｒ）−Ｎ−（１−（４’−アミノ−２’−クロロ−６’−（トリフルオロメチル）ビフェニル−４−イル）エチル）メタンスルホンアミド
【０５２４】
【化１３２】
2016510053.tif 000197
【０５２５】
４−ブロモ−３−クロロ−５−（トリフルオロメチル）アニリン（３０４ｍｇ，１．１１ミリモル、当量：１．００）、炭酸ナトリウム（２９２ｍｇ，２．７６ミリモル、当量：２．４９）、及びＰｄ（Ｐｈ３Ｐ）４（２１１ｍｇ，１８３μモル、当量：０．１６５）を含有するマイクロ波バイアルをアルゴンで１５分間脱気した。（Ｒ）−Ｎ−（１−（４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）エチル）メタンスルホンアミド（９１７ｍｇ，１．１３ミリモル、当量：１．０２）のジメトキシエタン（６ｍＬ）溶液に続いて水（１．５ｍＬ）を加えた。この懸濁液を音波処理しながら５分間脱気してから、マイクロ波で、１１０℃で１時間加熱した。この反応混合物を酢酸エチルで希釈し、塩水で洗浄した。有機抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥させた。１．３ｇの粗製物をクロマトグラフ処理（４０ｇ Redisep，１０％〜２５％〜４０％酢酸エチル／ヘキサン）して、１４０ｍｇ（３２％）の所望生成物を淡黄色の固形物として得た。
【０５２６】
（Ｒ）−Ｎ−（１−（２’−クロロ−４’−イソチオシアネート−６’−（トリフルオロメチル）ビフェニル−４−イル）エチル）メタンスルホンアミド
【０５２７】
【化１３３】
2016510053.tif 000198
【０５２８】
炭酸カルシウム（１７９ｍｇ，１．７８ミリモル、当量：３．０６）及び（Ｒ）−Ｎ−（１−（４’−アミノ−２’−クロロ−６’−（トリフルオロメチル）ビフェニル−４−イル）エチル）メタンスルホンアミド（２２９ｍｇ，５８３μモル、当量：１．００）のジクロロメタン（１０．０ｍｌ）／水（１０．０ｍｌ）懸濁液へ０℃でチオホスゲン（９０．０ｍｇ，６０μｌ，７８３μモル、当量：１．３４）を加えた。この反応物を室温まで徐々に温めて一晩撹拌した。２ｍＬの１Ｎ  ＨＣｌをゆっくり加えた。有機層を分離させ、硫酸ナトリウムで乾燥させて濃縮して、２２０ｍｇ（８７％）の所望生成物を黄色の固形物として得た。
【０５２９】
Ｎ−（（１Ｒ）−１−（２’−クロロ−４’−（シアナミド（メチルチオ）メチルアミノ）−６’−（トリフルオロメチル）ビフェニル−４−イル）エチル）メタンスルホンアミド
【０５３０】
【化１３４】
2016510053.tif 000199
【０５３１】
（Ｒ）−Ｎ−（１−（２’−クロロ−４’−イソチオシアネート−６’−（トリフルオロメチル）ビフェニル−４−イル）エチル）メタンスルホンアミド（２２０ｍｇ，５０６μモル、当量：１．００）のメタノール（５ｍＬ）溶液へシアナミド水素ナトリウム（４４ｍｇ，６８７μモル、当量：１．３６）を加えた。３０分後、ヨウ化メチル（１８２ｍｇ，８０μｌ，１．２８ミリモル、当量：２．５３）を加えて、この反応物を室温で一晩撹拌した。この反応混合物を濃縮してクロマトグラフ処理（２４ｇ Redisep，１０〜５０％酢酸エチル／ヘキサン）して、１４４ｍｇ（５８％）の所望生成物を黄色の固形物として得た。
【０５３２】
Ｎ−｛（Ｒ）−１−［４’−（５−アミノ−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イルアミノ）−２’−クロロ−６’−トリフルオロメチル−ビフェニル−４−イル］−エチル｝−メタンスルホンアミド（化合物２４）
【０５３３】
【化１３５】
2016510053.tif 000200
【０５３４】
Ｎ−（（１Ｒ）−１−（２’−クロロ−４’−（シアナミド（メチルチオ）メチルアミノ）−６’−（トリフルオロメチル）ビフェニル−４−イル）エチル）メタンスルホンアミド（１１５ｍｇ，２３３μモル、当量：１．００）のエタノール（５ｍＬ）溶液へヒドラジン（８１．７ｍｇ，８０μｌ，２．５５ミリモル、当量：１０．９）を加えた。この反応混合物を６０℃で一晩加熱した。この反応混合物を濃縮してクロマトグラフ処理（１１ｇ Supelco，１〜１０％メタノール／ジクロロメタン）して、６８ｍｇ（６１％）の所望生成物を灰白色の固形物として得た。
【０５３５】
MS m/z 475 [M+H]
手順１，７
Ｎ＊３＊−［２−クロロ−４’−（ピペリジン−３−イルメタンスルホニル）−６−トリフルオロメチル−ビフェニル−４−イル］−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３，５−ジアミン塩酸塩（化合物２５）
【０５３６】
【化１３６】
2016510053.tif 000201
【０５３７】
５ｍＬのメタノールへＡｃＣｌ（５５２ｍｇ，５００μｌ，７．０３ミリモル、当量：６７．６）をゆっくり加えて（発熱）、室温へ冷やした。この溶液を３−（（４’−（５−アミノ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イルアミノ）−２’−クロロ−６’−（トリフルオロメチル）ビフェニル−４−イルスルホニル）メチル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（化合物２）（６４ｍｇ，１０４μモル、当量：１．００）のメタノール（３ｍＬ）溶液へ加えて、室温で５時間撹拌した。生じる懸濁液を濾過して、５５ｍｇ（９６％）の所望生成物を白色の固形物として得た。
【０５３８】
MS m/x 515 [M+H]
手順１，７
４−［４’−（５−アミノ−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イルアミノ）−２’，６’−ジクロロ−ビフェニル−４−イルオキシ］−ブチロニトリル（化合物２６）
【０５３９】
【化１３７】
2016510053.tif 000202
【０５４０】
４−（２’，６’−ジクロロ−４’−ニトロビフェニル−４−イルオキシ）ブタンニトリル
【０５４１】
【化１３８】
2016510053.tif 000203
【０５４２】
２’，６’−ジクロロ−４’−ニトロビフェニル−４−オール（１７５ｍｇ，６１６μモル、当量：１．００）、炭酸カリウム（１８３ｍｇ，１．３２ミリモル、当量：２．１５）、及び４−ブロモブタンニトリル（１８６ｍｇ，１２５μＬ，１．２６ミリモル、当量：２．０４）のＤＭＦ（５ｍＬ）溶液を室温で一晩撹拌した。酢酸エチルで希釈して、１Ｎ  ＨＣｌと塩水で洗浄した。硫酸ナトリウムで乾燥させた。０．４ｇの粗製物をクロマトグラフ処理（２４ｇ Redisep，５〜１５％酢酸エチル／ヘキサン）して、１５０ｍｇ（６９％）の所望生成物を灰白色の固形物として得た。
【０５４３】
４−（４’−アミノ−２’，６’−ジクロロビフェニル−４−イルオキシ）ブタンニトリル
【０５４４】
【化１３９】
2016510053.tif 000204
【０５４５】
４−（２’，６’−ジクロロ−４’−ニトロビフェニル−４−イルオキシ）ブタンニトリル（１．１９ｇ，３．３９ミリモル、当量：１．００）、鉄（９７７ｍｇ，１７．５ミリモル、当量：５．１６）、及び塩化アンモニウム（１．８５ｇ，３４．６ミリモル、当量：１０．２）のメタノール（２０ｍＬ）／水（１０ｍＬ）溶液を６０℃で一晩加熱した。セライト（Celite）で濾過した。メタノール／酢酸エチルで洗浄した。濃縮してメタノールを除去した。酢酸エチルで希釈し、有機物を分離させた。有機抽出物を水で洗浄して、硫酸ナトリウムで乾燥させた。１．１ｇの粗製物をクロマトグラフ処理（８０ｇ Analogix，２０〜４０％酢酸エチル／ヘキサン）して、６１８ｍｇ（５７％）の所望生成物を薄黄色の固形物として得た。
【０５４６】
４−（２’，６’−ジクロロ−４’−イソチオシアネートビフェニル−４−イルオキシ）ブタンニトリル
【０５４７】
【化１４０】
2016510053.tif 000205
【０５４８】
炭酸カルシウム（５４３ｍｇ，５．４２ミリモル、当量：２．５）及びチオホスゲン（３１５ｍｇ，２１０μｌ，２．７４ミリモル、当量：１．２６）のジクロロメタン（１０．０ｍｌ）／水（１０．０ｍｌ）懸濁液へ０℃で４−（４’−アミノ−２’，６’−ジクロロビフェニル−４−イルオキシ）ブタンニトリル（６９７ｍｇ，２．１７ミリモル、当量：１．００）を加えた。この反応物を室温まで徐々に温めて一晩撹拌した。６ｍＬの１Ｎ  ＨＣｌをゆっくり加えた。有機層を分離させて、硫酸ナトリウムで乾燥させた。０．８ｇの粗製物をクロマトグラフ処理（４０ｇ Analogix，１００％ヘキサン〜２５％  ＥｔＯＡ／ヘキサン）して、７２４ｍｇ（９２％）の所望生成物を無色のオイルとして得た。
【０５４９】
Ｎ’−シアノ−Ｎ−（２，６−ジクロロ−４’−（３−シアノプロポキシ）ビフェニル−４−イル）カルバムイミドチオ酸（Ｚ）−メチル
【０５５０】
【化１４１】
2016510053.tif 000206
【０５５１】
４−（２’，６’−ジクロロ−４’−イソチオシアネートビフェニル−４−イルオキシ）ブタンニトリル（７２４ｍｇ，１．９９ミリモル、当量：１．００）のメタノール（１０ｍＬ）溶液へシアナミド水素ナトリウム（１３８ｍｇ，２．１６ミリモル、当量：１．０８）を加えた。３０分後、ヨウ化メチル（６２４ｍｇ，２７５μｌ，４．４ミリモル、当量：２．２１）を加えて、この反応物を室温で一晩撹拌した。生じる懸濁液を濾過して、５５６ｍｇ（６７％）の所望生成物を白色の固形物として得た。
【０５５２】
４−［４’−（５−アミノ−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イルアミノ）−２’，６’−ジクロロ−ビフェニル−４−イルオキシ］−ブチロニトリル（化合物２６）
【０５５３】
【化１４２】
2016510053.tif 000207
【０５５４】
Ｎ’−シアノ−Ｎ−（２，６−ジクロロ−４’−（３−シアノプロポキシ）ビフェニル−４−イル）カルバムイミドチオ酸（Ｚ）−メチル（５５６ｍｇ，１．３３ミリモル、当量：１．００）のメタノール（１０ｍＬ）溶液へヒドラジン（４５９ｍｇ，４５０μｌ，１４．３ミリモル、当量：１０．８）を加えた。この反応混合物を６０℃で一晩加熱した。この反応混合物を濃縮してクロマトグラフ処理（５０ｇ Supelco，１００％ジクロロメタン〜１０％メタノール／ジクロロメタン）して、３４０ｍｇ（６４％）の所望生成物を白色の固形物として得た。
【０５５５】
MS m/z 403 [M+H]
手順１，７
４’−（５−アミノ−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イルアミノ）−２’−クロロ−６’−トリフルオロメチル−ビフェニル−４−スルホン酸（（Ｓ）−１−ピロリジン−２−イルメチル）−アミド塩酸塩（化合物２７）
【０５５６】
【化１４３】
2016510053.tif 000208
【０５５７】
２−（（４−ブロモフェニルスルホンアミド）メチル）ピロリジン−１−カルボン酸（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル
【０５５８】
【化１４４】
2016510053.tif 000209
【０５５９】
２−（アミノメチル）ピロリジン−１−カルボン酸（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル（４０３ｍｇ，２．０１ミリモル、当量：１．００）及びＥｔ３Ｎ（４３６ｍｇ，６００μｌ，４．３ミリモル、当量：２．１４）のジクロロメタン（１０ｍＬ）溶液へ０℃で塩化４−ブロモベンゼン−１−スルホニル（５４０ｍｇ，２．１１ミリモル、当量：１．０５）を加えた。この溶液を室温まで徐々に温めて一晩撹拌した。この反応物をジクロロメタンで希釈し、１Ｎ  ＨＣｌ、塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。９００ｍｇの粗製物をクロマトグラフ処理（４０ｇ Analogix，１０〜３５％酢酸エチル／ヘキサン）して、６３９ｍｇ（７６％）の所望生成物を無色のオイルとして得た。
【０５６０】
２−（（４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニルスルホンアミド）メチル）ピロリジン−１−カルボン酸（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル
【０５６１】
【化１４５】
2016510053.tif 000210
【０５６２】
２−（（４−ブロモフェニルスルホンアミド）メチル）ピロリジン−１−カルボン酸（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル（６３９ｍｇ，１．５２ミリモル、当量：１．００）、ビス（ピナコラト）ジボロン（９６７ｍｇ，３．８１ミリモル、当量：２．５）、及び酢酸カリウム（６７３ｍｇ，６．８６ミリモル、当量：４．５）のジオキサン（１０ｍＬ）溶液へＰｄＣｌ２（ＤＰＰＦ）−ＣＨ２Ｃｌ２付加物（１１２ｍｇ，１５２μモル、当量：０．１）を加えた。Ａｒバルーンを付けて、この反応物を８５℃で一晩加熱した。この反応混合物を室温へ冷やし、濃縮し、エーテルで希釈し、塩水で洗浄して、硫酸ナトリウムで乾燥させた。１．４ｇの粗製物をクロマトグラフ処理（４０ｇ Redisep，１０〜５０％酢酸エチル／ヘキサン）して、所望生成物をピナコールジボロン不純物とともに含有する、８８０ｍｇの薄黄色のオイルを得た。
【０５６３】
２−（（４’−アミノ−２’−クロロ−６’−（トリフルオロメチル）ビフェニル−４−イルスルホンアミド）メチル）ピロリジン−１−カルボン酸（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル
【０５６４】
【化１４６】
2016510053.tif 000211
【０５６５】
４−ブロモ−３−クロロ−５−（トリフルオロメチル）アニリン（３０８ｍｇ，１．１２ミリモル、当量：１．００）、炭酸ナトリウム（２９７ｍｇ，２．８１ミリモル、当量：２．５）、及びＰｄ（Ｐｈ３Ｐ）４（１９５ｍｇ，１６８μモル、当量：０．１５）を含有するマイクロ波バイアルをＡｒで１５分間脱気した。２−（（４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニルスルホンアミド）メチル）ピロリジン−１−カルボン酸（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル（８８０ｍｇ，１．１３ミリモル、当量：１．０１）のジメトキシエタン（６ｍＬ）溶液に続いて水（１．５ｍＬ）を加えた。この懸濁液を音波処理しながらＡｒで５分間脱気してから、マイクロ波で、１２５℃で１．５時間加熱した。この反応混合物を酢酸エチルで希釈し、塩水で洗浄した。有機抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥させた。１．５９ｇの粗製物をクロマトグラフ処理（８０ｇ Redisep，１０％〜３０％酢酸エチル／ヘキサン）して、１５８ｍｇ（２６％）の所望生成物を薄黄色のオイルとして得た。
【０５６６】
２−（（２’−クロロ−４’−イソチオシアネート−６’−（トリフルオロメチル）ビフェニル−４−イルスルホンアミド）メチル）ピロリジン−１−カルボン酸（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル
【０５６７】
【化１４７】
2016510053.tif 000212
【０５６８】
炭酸カルシウム（８２．９ｍｇ，８２８μモル、当量：２．８）及び２−（（４’−アミノ−２’−クロロ−６’−（トリフルオロメチル）ビフェニル−４−イルスルホンアミド）メチル）ピロリジン−１−カルボン酸（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル（１５８ｍｇ，２９６μモル、当量：１．００）のジクロロメタン（１０．０ｍｌ）／水（１０．０ｍｌ）懸濁液へ０℃でチオホスゲン（４５．０ｍｇ，３０μｌ，３９１μモル、当量：１．３２）を加えた。この反応物を室温まで徐々に温めて一晩撹拌した。１ｍＬの１Ｎ  ＨＣｌをゆっくり加えた。有機層を分離させた。水層をジクロロメタンでもう一度抽出した。この有機抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥させた。１８０ｍｇの粗製物をクロマトグラフ処理（２４ｇ Redisep，１０〜３０％酢酸エチル／ヘキサン）して、１３７ｍｇ（９０％）の所望生成物を無色のオイルとして得た。
【０５６９】
２−（（２’−クロロ−４’−（シアナミド（メチルチオ）メチルアミノ）−６’−（トリフルオロメチル）ビフェニル−４−イルスルホンアミド）メチル）ピロリジン−１−カルボン酸（２Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル
【０５７０】
【化１４８】
2016510053.tif 000213
【０５７１】
２−（（２’−クロロ−４’−イソチオシアネート−６’−（トリフルオロメチル）ビフェニル−４−イルスルホンアミド）メチル）ピロリジン−１−カルボン酸（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル（１５４ｍｇ，２６７μモル、当量：１．００）のジメトキシエタン（５ｍＬ）溶液へシアナミド水素ナトリウム（２０．５ｍｇ，３２１μモル、当量：１．２）とメタノール（１ｍＬ）を加えた。３０分後、ヨウ化メチル（９０．８ｍｇ，４０μｌ，６４０μモル、当量：２．３９）を加えて、この反応物を室温で一晩撹拌した。この反応混合物を濃縮してクロマトグラフ処理（１２ｇ Redisep，４０〜７５％酢酸エチル／ヘキサン）して、８１ｍｇ（４８％）の無色のオイルを得た。
【０５７２】
２−（（４’−（５−アミノ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イルアミノ）−２’−クロロ−６’−（トリフルオロメチル）ビフェニル−４−イルスルホンアミド）メチル）ピロリジン−１−カルボン酸（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル
【０５７３】
【化１４９】
2016510053.tif 000214
【０５７４】
２−（（２’−クロロ−４’−（シアナミド（メチルチオ）メチルアミノ）−６’−（トリフルオロメチル）ビフェニル−４−イルスルホンアミド）メチル）ピロリジン−１−カルボン酸（２Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル（８１ｍｇ，１２８μモル、当量：１．００）のエタノール（５ｍＬ）溶液へヒドラジン（４０．８ｍｇ，４０μｌ，１．２７ミリモル、当量：９．９８）を加えた。この反応混合物を６５℃で一晩加熱した。この反応混合物を濃縮してクロマトグラフ処理（Supelco １１ｇ，１〜１０％メタノール／ジクロロメタン）して、６２ｍｇ（７９％）の所望生成物を白色の固形物として得た。
【０５７５】
４’−（５−アミノ−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イルアミノ）−２’−クロロ−６’−トリフルオロメチル−ビフェニル−４−スルホン酸（（Ｓ）−１−ピロリジン−２−イルメチル）−アミド塩酸塩（化合物２７）
【０５７６】
【化１５０】
2016510053.tif 000215
【０５７７】
１０ｍＬのメタノールへＡｃＣｌ（５５２ｍｇ，０．５ｍＬ，７．０３ミリモル、当量：６９．９）を加えた。この溶液を２−（（４’−（５−アミノ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イルアミノ）−２’−クロロ−６’−（トリフルオロメチル）ビフェニル−４−イルスルホンアミド）メチル）ピロリジン−１−カルボン酸（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル（６２ｍｇ，１０１μモル、当量：１．００）のメタノール（３ｍＬ）溶液へ加えて、室温で５時間撹拌した。この反応物を濃縮乾固させた。Ｅｔ２Ｏで摩砕して濾過して、５２ｍｇ（９４％）の所望生成物を白色の固形物として得た。
【０５７８】
MS m/z 516 [M+H]
手順６
Ｎ−［４’−（５−アミノ−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イルアミノ）−２’，６’−ジクロロ−２−フルオロ−ビフェニル−４−イル］−メタンスルホンアミド（化合物２８）
【０５７９】
【化１５１】
2016510053.tif 000216
【０５８０】
Ｎ−（３−フルオロ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）メタンスルホンアミド
【０５８１】
【化１５２】
2016510053.tif 000217
【０５８２】
３−フルオロ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）アニリン（３００ｍｇ，１．２７ミリモル、当量：１．００）及びピリジン（３５０ｍｇ，４．３３ミリモル、当量：３．４２）のジクロロメタン（１０ｍＬ）溶液へ０℃でＭｓ−Ｃｌ（３６８ｍｇ，２５０μｌ，３．２１ミリモル、当量：２．５４）を加えた。この溶液を室温まで徐々に温めて一晩撹拌した。ジクロロメタンで希釈し、１Ｎ  ＨＣｌ、塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。６００ｍｇの粗製物をクロマトグラフ処理（４０ｇ Redisep，１５〜３０％酢酸エチル／ヘキサン）して、２１３ｍｇ（５３％）の所望生成物を白色の固形物として得た。
【０５８３】
Ｎ−［４’−（５−アミノ−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イルアミノ）−２’，６’−ジクロロ−２−フルオロ−ビフェニル−４−イル］−メタンスルホンアミド（化合物２８）
【０５８４】
【化１５３】
2016510053.tif 000218
【０５８５】
Ｎ３−（４−ブロモ−３，５−ジクロロフェニル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３，５−ジアミン（中間体２）（１００ｍｇ，３１０μモル、当量：１．００）、Ｎ３−（４−ブロモ−３，５−ジクロロフェニル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３，５−ジアミン（１００ｍｇ，３１０μモル、当量：１．００）、炭酸ナトリウム（８２．０ｍｇ，７７４μモル、当量：２．５）、及びビス（ジｔ−Ｂｕ−ホスフィノ）フェロセニルＰｄＣｌ２（３０．３ｍｇ，４６．４μモル、当量：０．１５）を含有するマイクロ波バイアルをアルゴンで１５分間脱気した。Ｎ−（３−フルオロ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）メタンスルホンアミド（２１３ｍｇ，６７６μモル、当量：２．１８）のジオキサン（２ｍＬ）溶液に続いて水（０．５ｍＬ）を加えて、この懸濁液を音波処理しながら５分間脱気して、この反応物をマイクロ波で、１２５℃で１時間加熱した。この反応混合物を酢酸エチルで希釈し、塩水で洗浄して、硫酸ナトリウムで乾燥させた。クロマトグラフ処理（４０ｇ Redisep Gold，０〜１０％メタノール／ジクロロメタン）によって、所望生成物と不純物を含有する、６３ｍｇの淡褐色の固形物を得た。ジクロロメタン／メタノールで摩砕して濾過して、４０ｍｇ（３０％）の所望生成物を淡褐色の固形物として得た。
【０５８６】
MS m/z 433 [M+H]
手順１，７
Ｎ＊３＊−［２−クロロ−４’−（ピペリジン−３−スルホニル）−６−トリフルオロメチル−ビフェニル−４−イル］−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３，５−ジアミン塩酸塩（化合物２９）
【０５８７】
【化１５４】
2016510053.tif 000219
【０５８８】
１０ｍＬのメタノールへＡｃＣｌ（１．１ｇ，１ｍＬ，１４．１ミリモル、当量：３３．４）をゆっくり加えて（発熱）、室温へ冷やした。この溶液を３−（４’−（５−アミノ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イルアミノ）−２’−クロロ−６’−（トリフルオロメチル）ビフェニル−４−イルスルホニル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（化合物６）（２５３ｍｇ，４２１μモル、当量：１．００）のメタノール（５ｍＬ）溶液へ加えて、室温で５時間撹拌した。ＴＬＣ完了、出発材料無し。白色の沈殿が形成される。濾過して固形物を取って、家庭用真空機で、４５℃で週末にわたって乾燥させて、２０８ｍｇ（９２％）の所望生成物を白色の固形物として得た。
【０５８９】
MS m/z 501 [M+H]
手順１，７
Ｎ＊３＊−（２−クロロ−６−フルオロ−４’−メタンスルホニル−ビフェニル−４−イル）−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３，５−ジアミン（化合物３０）
【０５９０】
【化１５５】
2016510053.tif 000220
【０５９１】
Ｎ−（２−クロロ−６−フルオロ−４’−（メチルスルホニル）ビフェニル−４−イル）アセトアミド
【０５９２】
【化１５６】
2016510053.tif 000221
【０５９３】
Ｎ−（４−ブロモ−３−クロロ−５−フルオロフェニル）アセトアミド（５００ｍｇ，１．８８ミリモル、当量：１．００）、４−（メチルスルホニル）フェニルボロン酸（４５０ｍｇ，２．２５ミリモル、当量：１．２）、炭酸ナトリウム（４９７ｍｇ，４．６９ミリモル、当量：２．５）、及び塩化ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）（１３５ｍｇ，１９２μモル、当量：０．１０３）のジメトキシエタン（１０ｍＬ）／水（２．５ｍＬ）溶液を９５℃で一晩加熱した。この反応物を濃縮し、酢酸エチルで希釈し、塩水で洗浄して、硫酸ナトリウムで乾燥させた。０．６ｇの粗製物をクロマトグラフ処理（８０ｇ Analogix，１０％〜２０％酢酸エチル／ヘキサン）して、５２８ｍｇ（８２％）の所望生成物を白色の固形物として得た。
【０５９４】
２−クロロ−６−フルオロ−４’−（メチルスルホニル）ビフェニル−４−アミン
【０５９５】
【化１５７】
2016510053.tif 000222
【０５９６】
Ｎ−（２−クロロ−６−フルオロ−４’−（メチルスルホニル）ビフェニル−４−イル）アセトアミド（６１６ｍｇ，１．８ミリモル、当量：１．００）及びＨＣｌ（７．２ｇ，６ｍＬ，３６．０ミリモル、当量：２０．０）のエタノール（５ｍＬ）溶液を還流で２時間加熱した。この反応混合物を濃縮し、酢酸エチルに溶かし、３６ｍＬの１Ｎ  ＮａＯＨで洗浄して、硫酸ナトリウムで乾燥させた。０．６ｇの粗製物をクロマトグラフ処理（４０ｇ Analogix，１００％ヘキサン〜５０％酢酸エチル／ヘキサン）して、４２９ｍｇ（７９％）の所望生成物を白色の固形物として得た。
【０５９７】
２−クロロ−６−フルオロ−４−イソチオシアネート−４’−（メチルスルホニル）ビフェニル
【０５９８】
【化１５８】
2016510053.tif 000223
【０５９９】
炭酸カルシウム（３５８ｍｇ，３．５８ミリモル、当量：２．５）及びチオホスゲン（１８８ｍｇ，１２５μｌ，１．６３ミリモル、当量：１．１４）のジクロロメタン（１０．０ｍｌ）／水（１０．０ｍｌ）懸濁液へ０℃で２−クロロ−６−フルオロ−４’−（メチルスルホニル）ビフェニル−４−アミン（４２９ｍｇ，１．４３ミリモル、当量：１．００）を加えた。この反応物を室温まで徐々に温めて一晩撹拌した。４ｍＬの１Ｎ  ＨＣｌをゆっくり加えた。有機層を分離させて硫酸ナトリウムで乾燥させた。３９６ｍｇ（８１％）の所望生成物を白色の固形物として得た。
【０６００】
Ｎ−（（２−クロロ−６−フルオロ−４’−（メチルスルホニル）ビフェニル−４−イルアミノ）（メチルチオ）メチル）シアナミド
【０６０１】
【化１５９】
2016510053.tif 000224
【０６０２】
２−クロロ−６−フルオロ−４−イソチオシアネート−４’−（メチルスルホニル）ビフェニル（３９６ｍｇ，１．１６ミリモル、当量：１．００）のメタノール（５ｍＬ）溶液へシアナミド水素ナトリウム（７７．９ｍｇ，１．２２ミリモル、当量：１．０５）を加えた。３０分後、ヨウ化メチル（３４０ｍｇ，１５０μｌ，２．４ミリモル、当量：２．０７）を加えて、この反応物を室温で一晩撹拌した。生じる懸濁液を濾過して、２６３ｍｇ（５７％）の所望生成物を白色の固形物として得た。
【０６０３】
Ｎ＊３＊−（２−クロロ−６−フルオロ−４’−メタンスルホニル−ビフェニル−４−イル）−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３，５−ジアミン（化合物３０）
【０６０４】
【化１６０】
2016510053.tif 000225
【０６０５】
Ｎ−（（２−クロロ−６−フルオロ−４’−（メチルスルホニル）ビフェニル−４−イルアミノ）（メチルチオ）メチル）シアナミド（２６４ｍｇ，６６０μモル、当量：１．００）のエタノール（５ｍＬ）溶液へヒドラジン（２４５ｍｇ，２４０μｌ，７．６５ミリモル、当量：１１．６）を加えた。この反応混合物を６０℃で一晩加熱した。生じる懸濁液を濾過して、１９０ｍｇ（７５％）の所望生成物を白色の固形物として得た。
【０６０６】
MS m/z  382 [M+H]
手順６
Ｎ＊３＊−（２，６−ジクロロ−４’−メタンスルホニルメチル−ビフェニル−４−イル）−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３，５−ジアミン（化合物３１）
【０６０７】
【化１６１】
2016510053.tif 000226
【０６０８】
４，４，５，５−テトラメチル−２−（４−（メチルスルホニルメチル）フェニル）−１，３，２−ジオキサボロラン
【０６０９】
【化１６２】
2016510053.tif 000227
【０６１０】
１−ブロモ−４−（メチルスルホニルメチル）ベンゼン（５００ｍｇ，２．０１ミリモル、当量：１．００）、ビス（ピナコラト）ジボロン（１．２７ｇ，５．０２ミリモル、当量：２．５）、及び酢酸カリウム（９４０ｍｇ，９．５８ミリモル、当量：４．７７）のジオキサン（１０ｍＬ）溶液へＰｄＣｌ２（ＤＰＰＦ）−ＣＨ２Ｃｌ２付加物（１４７ｍｇ，２０１μモル、当量：０．１）を加えた。この反応物を８５℃で一晩加熱した。この反応混合物を室温へ冷やし、濃縮し、エーテルで希釈し、塩水で洗浄して、硫酸ナトリウムで乾燥させた。１．７１ｇの粗製物をクロマトグラフ処理（８０ｇ Redisep，１０〜２０％酢酸エチル／ヘキサン）して、所望生成物とピナコールジボロン不純物（約５０％）を含有する、１．１７ｇの茶褐色のオイルを得た。
【０６１１】
Ｎ＊３＊−（２，６−ジクロロ−４’−メタンスルホニルメチル−ビフェニル−４−イル）−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３，５−ジアミン（化合物３１）
【０６１２】
【化１６３】
2016510053.tif 000228
【０６１３】
Ｎ３−（４−ブロモ−３，５−ジクロロフェニル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３，５−ジアミン（中間体２）（１０１ｍｇ，３１３μモル、当量：１．００）、炭酸ナトリウム（８５．０ｍｇ，８０２μモル、当量：２．５６）、及びビス（ジｔ−Ｂｕ−ホスフィノ）フェロセニルＰｄＣｌ２（３３．０ｍｇ，５０．６μモル、当量：０．１６２）を含有するマイクロ波バイアルをアルゴンで１５分間脱気した。４，４，５，５−テトラメチル−２−（４−（メチルスルホニルメチル）フェニル）−１，３，２−ジオキサボロラン（３００ｍｇ，１．０１ミリモル、当量：３．２４）のジオキサン（２ｍＬ）溶液に続いて水（０．５ｍＬ）を加えて、この懸濁液を音波処理しながら５分間脱気して、この反応物をマイクロ波で、１２５℃で１時間加熱した。この反応混合物を酢酸エチルで希釈し、塩水で洗浄して、硫酸ナトリウムで乾燥させた。１９０ｍｇの粗製物をクロマトグラフ処理（２４ｇ Redisep Gold，０〜１０％メタノール／ジクロロメタン）して、５０ｍｇの所望生成物を不純物とともに得た。さらなる精製（ＳＦＣ）によって、３８ｍｇ（３０％）の所望生成物を白色の固形物として得た。
【０６１４】
MS m/z 412 [M+H]
（化合物３２）
手順１，７
Ｎ＊３＊−［４’−（アゼチジン−３−イルメトキシ）−２，６−ジクロロ−ビフェニル−４−イル］−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３，５−ジアミン塩酸塩（化合物３２）
【０６１５】
【化１６４】
2016510053.tif 000229
【０６１６】
３−［４−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−フェノキシメチル］−アゼチジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【０６１７】
【化１６５】
2016510053.tif 000230
【０６１８】
１００ｍＬの丸底フラスコにおいて、トリフェニルホスフィン（１．２５ｇ，４．７７ミリモル、当量：１．０５）、３−（ヒドロキシメチル）アゼチジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（８５１ｍｇ，４．５４ミリモル、当量：１．００）、及び４−（４，４，５，５，−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェノール（１ｇ，４．５４ミリモル、当量：１．００）をＴＨＦ（２５．０ｍｌ）と合わせて、無色の懸濁液を得た。この反応物を０℃へ冷やし、ＴＨＦ（５ｍＬ）中の１，１’−（アゾジカルボニル）ジピペリジン（１．２ｇ，４．７７ミリモル、当量：１．０５）を加えた。この反応混合物を室温へゆっくり高めて一晩撹拌し、この溶液を濃縮した。この化合物をカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ＝７０／３０）によって精製して、０．８５ｇ（４８．１％）のオイルを得た。MH+ 390.0
３−（４’−アミノ−２’，６’−ジクロロ−ビフェニル−４−イルオキシメチル）−アゼチジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【０６１９】
【化１６６】
2016510053.tif 000231
【０６２０】
４−ブロモ−３，５−ジクロロアニリン（３０３ｍｇ，１．２６ミリモル、当量：１．００）、炭酸ナトリウム（３３３ｍｇ，３．１４ミリモル、当量：２．５）、３−（（４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェノキシ）メチル）アゼチジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（５５８ｍｇ，１．４３ミリモル、当量：１．１４）、及びＰｄ（Ｐｈ３Ｐ）４（１２４ｍｇ，１０７μモル、当量：０．０８５３）を含有するマイクロ波バイアルをＡｒで１５分間脱気した。ジオキサンに続いて水を加えた。この懸濁液を、音波処理しながらＡｒで５分間脱気してから蓋をして、マイクロ波において１２５℃で２時間加熱した。酢酸エチルで希釈し、塩水で洗浄して、有機抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥させた。１ｇの粗製物をクロマトグラフ処理（４０ｇ Redisep，１０％〜２５％  ＥＯＡｃ／ヘキサン）して、２８２ｍｇ（５３％）の所望生成物を薄黄色のオイルとして得た。
【０６２１】
３−（２’，６’−ジクロロ−４’−イソチオシアネート−ビフェニル−４−イルオキシメチル）−アゼチジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【０６２２】
【化１６７】
2016510053.tif 000232
【０６２３】
炭酸カルシウム（６２ｍｇ，６１９μモル、当量：２．７２）、３−（（４’−アミノ−２’−クロロ−６’−（トリフルオロメチル）ビフェニル−４−イルオキシ）メチル）アゼチジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルのジクロロメタン（１０．０ｍｌ）／水（１０．０ｍｌ）懸濁液へ０℃でチオホスゲン（３７．５ｍｇ，２５μｌ，３２６μモル、当量：１．４３）を加えた。この反応物を室温まで徐々に温めて一晩撹拌した。１ｍＬの１Ｎ  ＨＣｌをゆっくり加えた。有機層を分離させて、水層をジクロロメタンでさらに２回抽出した。硫酸ナトリウムで乾燥させて、９２ｍｇ（８１％）の所望生成物を薄黄色のオイルとして得た。
【０６２４】
炭酸カルシウム（１８７ｍｇ，１．８７ミリモル、当量：２．８）及び３−（４’−アミノ−２’，６’−ジクロロ−ビフェニル−４−イルオキシメチル）−アゼチジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（２８２ｍｇ，６６６μモル、当量：１，００）のジクロロメタン（１０．０ｍｌ）／水（１０．０ｍｌ）懸濁液へ０℃でチオホスゲン（１０５ｍｇ，７０μｌ，９１３μモル、当量：１．３７）を加えた。この反応物を室温まで徐々に温めて一晩撹拌した。２ｍＬの１Ｎ  ＨＣｌをゆっくり加えた。有機層を分離させて、水層をＤＣＭでさらに２回抽出した。硫酸ナトリウムで乾燥させて濃縮して、２２２ｍｇ（７２％）の所望生成物を薄黄色のオイルとして得た。
【０６２５】
３−（２’，６’−ジクロロ−４’−（シアナミド（メチルチオ）メチルアミノ）−アゼチジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【０６２６】
【化１６８】
2016510053.tif 000233
【０６２７】
３−（（２’，６’−ジクロロ−４’−イソチオシアネートビフェニル−４−イルオキシ）メチル）アゼチジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（２２２ｍｇ，４７７μモル、当量：１．００）のジメトキシエタン（１０ｍＬ）溶液へシアナミド水素ナトリウム（４６ｍｇ，７１９μモル、当量：１．５１）とメタノール（１ｍＬ）を加えた。３０分後、ヨウ化メチル（２０４ｍｇ，９０μｌ，１．４４ミリモル、当量：３．０２）を加えて、この反応物を室温で一晩撹拌した。この反応混合物を濃縮してクロマトグラフ処理（１２ｇ Redisep，５０〜７５％  ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）して、１４９ｍｇ（６０％）の所望生成物を白色の固形物として得た。
【０６２８】
３−［４’−（５−アミノ−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イルアミノ）−２’，６’−ジクロロ−ビフェニル−４−イルオキシメチル］−アゼチジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【０６２９】
【化１６９】
2016510053.tif 000234
【０６３０】
３−（（２’，６’−ジクロロ−４’−（シアナミド（メチルチオ）メチルアミノ）ビフェニル−４−イルオキシ）メチル）アゼチジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１４９ｍｇ，２８５μモル、当量：１．００）のエタノール（５ｍＬ）溶液へヒドラジン（１０２ｍｇ，１００μｌ，３．１９ミリモル、当量：１１．２）を加えた。この反応混合物を６５℃で一晩加熱した。この懸濁液を濾過して、９０ｍｇの所望生成物を白色の固形物として得た。濾液を濃縮してクロマトグラフ処理（Redisep １２ｇ，１〜１０％  ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）して、追加の５２ｍｇの所望生成物を白色の固形物として得た。総生成物：１４２ｍｇ（９９％）。
【０６３１】
Ｎ＊３＊−［４’−（アゼチジン−３−イルメトキシ）−２，６−ジクロロ−ビフェニル−４−イル］−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３，５−ジアミン塩酸塩（化合物３２）
【０６３２】
【化１７０】
2016510053.tif 000235
【０６３３】
１０ｍＬのメタノールへＡｃＣｌ（５５２ｍｇ，５００μｌ，７．０３ミリモル、当量：８８．１）をゆっくり加えて（発熱）、室温へ冷やした。この溶液を３−（（４’−（５−アミノ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イルアミノ）−２’−クロロ−６’−（トリフルオロメチル）ビフェニル−４−イルオキシ）メチル）アゼチジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（４３ｍｇ，７９．８μモル、当量：１．００）のメタノール（２ｍＬ）溶液へ加えて、室温で５時間撹拌した。この反応混合物を濃縮し、１ｍＬのメタノールに溶かし、エーテルで摩砕して濾過して、３２ｍｇ（８４％）の所望生成物を白色の固形物として得た。
【０６３４】
MS m/z 439 [M+H]
１０ｍＬのメタノールへＡｃＣｌ（１．１ｇ，１ｍｌ，１４．１ミリモル、当量：５０．１）をゆっくり加えて（発熱）、室温へ冷やした。この溶液を３−（（４’−（５−アミノ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イルアミノ）−２’，６’−ジクロロビフェニル−４−イルオキシ）メチル）アゼチジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１４２ｍｇ，２８１μモル、当量：１．００）のメタノール（５ｍＬ）溶液へ加えて、室温で５時間撹拌した。生じる懸濁液を濾過して、エーテルで濯いで、１０９ｍｇ（８８％）の所望生成物を白色の固形物として得た。
【０６３５】
MS m/z 405, 441 [M+H]
手順１，７
Ｎ＊３＊−［２−クロロ−４’−（ピペラジン−１−スルホニル）−６−トリフルオロメチル−ビフェニル−４−イル］−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３，５−ジアミン（化合物３３）
【０６３６】
【化１７１】
2016510053.tif 000236
【０６３７】
１０ｍＬのメタノールへＡｃＣｌ（１．１ｇ，１ｍＬ，１４．１ミリモル、当量：６２．３）を加えた。この溶液を４−（４’−（５−アミノ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イルアミノ）−２’−クロロ−６’−（トリフルオロメチル）ビフェニル−４−イルスルホニル）ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（化合物１６）（１３６ｍｇ，２２６μモル、当量：１．００）のメタノール（５ｍＬ）溶液へ加えて、室温で３時間撹拌した。この反応混合物を濃縮乾固させ、Ｅｔ２Ｏで摩砕して濾過して、１０６ｍｇ（８７％）の所望生成物を白色の固形物として得た。
【０６３８】
MS m/z 502 [M+H]
手順６
４’−（５−アミノ−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イルアミノ）−２’−クロロ−６’−フルオロ−ビフェニル−４−スルホン酸ジメチルアミド（化合物３４）
【０６３９】
【化１７２】
2016510053.tif 000237
【０６４０】
Ｎ３−（４−ブロモ−３−クロロ−５−フルオロフェニル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３，５−ジアミン、中間体５（１００ｍｇ，３２６μモル、当量：１．００）、Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンゼンスルホンアミド（１５３ｍｇ，４９２μモル、当量：１．５１）、炭酸ナトリウム（８９ｍｇ，８４０μモル、当量：２．５７）、及びＰｄ（Ｐｈ３Ｐ）４（３７．７ｍｇ，３２．６μモル、当量：０．１）を含有するマイクロ波バイアルをアルゴンで１５分間脱気した。ジオキサン（２ｍＬ）と水（０．５ｍＬ）を加えて、この反応物をマイクロ波で、１２５℃で３０分間加熱した。この反応混合物を濃縮し、酢酸エチルで希釈し、塩水で洗浄して、硫酸ナトリウムで乾燥させた。２５０ｍｇの粗製物をクロマトグラフ処理（２４ｇ Supelco，１００％ジクロロメタン〜５％メタノール／ジクロロメタン）して、５５ｍｇの所望生成物と不純物を得た。さらなる精製（ＳＦＣ）によって、２９ｍｇ（２２％）の所望生成物を灰白色の固形物として得た。
【０６４１】
MS m/z 411 [M+H]
手順１，７
Ｎ＊３＊−［２−クロロ−４’−（（Ｓ）−１−ピロリジン−２−イルメタンスルホニル）−６−トリフルオロメチル−ビフェニル−４−イル］−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３，５−ジアミン塩酸塩（化合物３５）
【０６４２】
【化１７３】
2016510053.tif 000238
【０６４３】
２−（トシルオキシメチル）ピロリジン−１−カルボン酸（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル
【０６４４】
【化１７４】
2016510053.tif 000239
【０６４５】
２−（ヒドロキシメチル）ピロリジン−１−カルボン酸（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル（２．５ｇ，１２．４ミリモル、当量：１．００）及びピリジン（７．３４ｇ，７．５ｍＬ，９２．７ミリモル、当量：７．４７）のジクロロメタン（２５ｍＬ）溶液へ０℃で塩化４−メチルベンゼン−１−スルホニル（２．９６ｇ，１５．５ミリモル、当量：１．２５）を加えた。この溶液を徐々に室温へ温めて一晩撹拌した。この反応混合物をジクロロメタンで希釈し、水、１Ｎ  ＨＣｌ、炭酸ナトリウム、塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。４ｇの粗製物をクロマトグラフ処理（１２０ｇ Analogix，１０〜２０％酢酸エチル／ヘキサン）して、３．８６ｇ（８７％）の所望生成物を無色のオイルとして得た。
【０６４６】
２−（（４−ブロモフェニルチオ）メチル）ピロリジン−１−カルボン酸（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル
【０６４７】
【化１７５】
2016510053.tif 000240
【０６４８】
ＮａＨ（２６３ｍｇ，６．５８ミリモル、当量：１．３）のＴＨＦ（７ｍＬ）懸濁液へ０℃で４−ブロモベンゼンチオール（１．１５ｇ，６．０８ミリモル、当量：１．２）を加えた。この懸濁液を５分間撹拌してから、２−（トシルオキシメチル）ピロリジン−１−カルボン酸（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル（１．８ｇ，５．０６ミリモル、当量：１．００）のＴＨＦ（１０ｍＬ）溶液を加えた。生じる溶液を還流で５時間加熱した。この反応物を０℃で、水（１０ｍＬ）でクエンチし、ジクロロメタンで３回抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。２．４５ｇの粗製物をクロマトグラフ処理（８０ｇ Redisep，０〜７％酢酸エチル／ヘキサン）して、１．２９５ｇ（６９％）の所望生成物を無色のオイルとして得た。
【０６４９】
２−（（４−ブロモフェニルスルホニル）メチル）ピロリジン−１−カルボン酸（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル
【０６５０】
【化１７６】
2016510053.tif 000241
【０６５１】
２−（（４−ブロモフェニルチオ）メチル）ピロリジン−１−カルボン酸（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル（１．２９５ｇ，３．４８ミリモル、当量：１．００）のジクロロメタン（１５ｍＬ）懸濁液へｍＣＰＢＡ（１．８ｇ，８．０３ミリモル、当量：２．３１）を加えた。この懸濁液を室温で一晩撹拌した。この反応物をＮａ２Ｓ２Ｏ３と飽和炭酸ナトリウムでクエンチして、ジクロロメタンで抽出した。硫酸ナトリウムで乾燥させてクロマトグラフ処理（４０ｇ Redisep，１０〜２５％酢酸エチル／ヘキサン）して、１．３０２ｇ（９３％）の所望生成物を無色のオイルとして得た。
【０６５２】
２−（（４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニルスルホニル）メチル）ピロリジン−１−カルボン酸（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル
【０６５３】
【化１７７】
2016510053.tif 000242
【０６５４】
２−（（４−ブロモフェニルスルホニル）メチル）ピロリジン−１−カルボン酸（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル（１．３０２ｇ，３．２２ミリモル、当量：１．００）、ビス（ピナコラト）ジボロン（２．０５ｇ，８．０７ミリモル、当量：２．５１）、及び酢酸カリウム（１．４２ｇ，１４．５ミリモル、当量：４．５）のジオキサン（２０ｍＬ）溶液へＰｄＣｌ２（ＤＰＰＦ）−ＣＨ２Ｃｌ２付加物（２５０ｍｇ，３４２μモル、当量：０．１０６）を加えた。Ａｒバルーンを付けて、この反応物を８５℃で一晩加熱した。この反応混合物を室温へ冷やし、濃縮し、酢酸エチルで希釈し、塩水で洗浄して、硫酸ナトリウムで乾燥させた。２．９ｇの粗製物をクロマトグラフ処理（８０ｇ Redisep，０〜２５％酢酸エチル／ヘキサン）して、１．３３ｇ（９２％）の所望生成物を薄黄色のオイルとして得た。
【０６５５】
２−（（４’−アミノ−２’−クロロ−６’−（トリフルオロメチル）ビフェニル−４−イルスルホニル）メチル）ピロリジン−１−カルボン酸（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル
【０６５６】
【化１７８】
2016510053.tif 000243
【０６５７】
４−ブロモ−３−クロロ−５−（トリフルオロメチル）アニリン（５０１ｍｇ，１．８３ミリモル、当量：１．００）、炭酸ナトリウム（４８４ｍｇ，４．５６ミリモル、当量：２．５）、及びＰｄ（Ｐｈ３Ｐ）４（３１６ｍｇ，２７４μモル、当量：０．１５）を含有するマイクロ波バイアルをＡｒで１５分間脱気した。２−（（４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニルスルホニル）メチル）ピロリジン−１−カルボン酸（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル（９００ｍｇ，１．９９ミリモル、当量：１．０９）のジメトキシエタン（８ｍＬ）溶液に続いて水（２ｍＬ）を加えた。この懸濁液を音波処理しながらＡｒで５分間脱気してから、マイクロ波で、１１０℃で１時間加熱した。この反応混合物を酢酸エチルで希釈し、塩水で洗浄した。有機抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥させた。１．５９ｇの粗製物をクロマトグラフ処理（８０ｇ Redisep，１０％〜２５％〜４０％酢酸エチル／ヘキサン）して、２０８ｍｇ（２２％）の所望生成物を黄色の固形物として得た。
【０６５８】
２−（（２’−クロロ−４’−イソチオシアネート−６’−（トリフルオロメチル）ビフェニル−４−イルスルホニル）メチル）ピロリジン−１−カルボン酸（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル
【０６５９】
【化１７９】
2016510053.tif 000244
【０６６０】
炭酸カルシウム（１１０ｍｇ，１．１ミリモル、当量：２．７４）及び２−（（４’−アミノ−２’−クロロ−６’−（トリフルオロメチル）ビフェニル−４−イルスルホニル）メチル）ピロリジン−１−カルボン酸（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル（２０８ｍｇ，４０１μモル、当量：１．００）のジクロロメタン（１０．０ｍｌ）／水（１０．０ｍｌ）懸濁液へ０℃でチオホスゲン（６０．０ｍｇ，４０μｌ，５２２μモル、当量：１．３）を加えた。この反応物を室温まで徐々に温めて一晩撹拌した。１．５ｍＬの１Ｎ  ＨＣｌをゆっくり加えた。有機層を分離させて硫酸ナトリウムで乾燥させた。１８０ｍｇの粗製物をクロマトグラフ処理（２４ｇ Redisep，１０〜２５％酢酸エチル／ヘキサン）して、１４０ｍｇ（６２％）の所望生成物を無色のオイルとして得た。
【０６６１】
２−（（２’−クロロ−４’−（シアナミド（メチルチオ）メチルアミノ）−６’−（トリフルオロメチル）ビフェニル−４−イルスルホニル）メチル）ピロリジン−１−カルボン酸（２Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル
【０６６２】
【化１８０】
2016510053.tif 000245
【０６６３】
２−（（２’−クロロ−４’−イソチオシアネート−６’−（トリフルオロメチル）ビフェニル−４−イルスルホニル）メチル）ピロリジン−１−カルボン酸（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル（１４０ｍｇ，２５０μモル、当量：１．００）のメタノール（５ｍＬ）溶液へシアナミド水素ナトリウム（２６ｍｇ，４０６μモル、当量：１．６３）を加えた。３０分後、ヨウ化メチル（９０．８ｍｇ，４０μｌ，６４０μモル、当量：２．５６）を加えて、この反応物を室温で一晩撹拌した。この反応混合物を濃縮してクロマトグラフ処理（１２ｇ Redisep，１０〜５０％酢酸エチル／ヘキサン）して、５３ｍｇ（３４％）の所望生成物を黄色の固形物として得た。
【０６６４】
２−（（４’−（５−アミノ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イルアミノ）−２’−クロロ−６’−（トリフルオロメチル）ビフェニル−４−イルスルホニル）メチル）ピロリジン−１−カルボン酸（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル
【０６６５】
【化１８１】
2016510053.tif 000246
【０６６６】
２−（（２’−クロロ−４’−（シアナミド（メチルチオ）メチルアミノ）−６’−（トリフルオロメチル）ビフェニル−４−イルスルホニル）メチル）ピロリジン−１−カルボン酸（２Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル（５３ｍｇ，８５．６μモル、当量：１．００）のエタノール（３ｍＬ）溶液へヒドラジン（３０．６ｍｇ，３０μｌ，９５６μモル、当量：１１．２）を加えた。この反応混合物を６０℃で６時間加熱した。ＴＬＣは、新たなスポットを示し、出発材料は存在しない。この反応混合物を濃縮してクロマトグラフ処理（Supelco，１〜１０％メタノール／ジクロロメタン）して、４６．６ｍｇ（９１％）の所望生成物を白色の固形物として得た。
【０６６７】
Ｎ＊３＊−［２−クロロ−４’−（（Ｓ）−１−ピロリジン−２−イルメタンスルホニル）−６−トリフルオロメチル−ビフェニル−４−イル］−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３，５−ジアミン塩酸塩（化合物３５）
【０６６８】
【化１８２】
2016510053.tif 000247
【０６６９】
５ｍＬのメタノールへＡｃＣｌ（５５２ｍｇ，０．５ｍｌ，７．０３ミリモル、当量：９０．７）をゆっくり加えて（発熱）、室温へ冷やした。この溶液を２−（（４’−（５−アミノ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イルアミノ）−２’−クロロ−６’−（トリフルオロメチル）ビフェニル−４−イルスルホニル）メチル）ピロリジン−１−カルボン酸（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル（４６．６ｍｇ，７７．５μモル、当量：１．００）のメタノール（２ｍＬ）溶液へ加えて、室温で５時間撹拌した。この反応混合物を濃縮乾固させ、Ｅｔ２Ｏで摩砕して濾過して、３７ｍｇ（８９％）の所望生成物を灰白色の固形物として得た。
【０６７０】
MS m/z 501 [M+H]
手順１，７
Ｎ＊３＊−［２−クロロ−４’−（モルホリン−４−スルホニル）−６−トリフルオロメチル−ビフェニル−４−イル］−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３，５−ジアミン（化合物３６）
【０６７１】
【化１８３】
2016510053.tif 000248
【０６７２】
２−クロロ−４’−（モルホリノスルホニル）−６−（トリフルオロメチル）ビフェニル−４−アミン
【０６７３】
【化１８４】
2016510053.tif 000249
【０６７４】
４−ブロモ−３−クロロ−５−（トリフルオロメチル）アニリン（２５０ｍｇ，９１１μモル、当量：１．００）、４−（モルホリノスルホニル）フェニルボロン酸（４７２ｍｇ，１．７４ミリモル、当量：１．９１）、炭酸ナトリウム（２３７ｍｇ，２．２４ミリモル、当量：２．４５）、及び塩化ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）（７２ｍｇ，１０３μモル、当量：０．１１３）をジメトキシエタン（３ｍＬ）／水（１ｍＬ）に含有するマイクロ波バイアルを１１０℃で一晩加熱した。この反応混合物を酢酸エチルで希釈し、塩水で洗浄して、硫酸ナトリウムで乾燥させた。５００ｍｇの粗製物をクロマトグラフ処理（４０ｇ Redisep，２０％〜４０％酢酸エチル／ヘキサン）して、２６１ｍｇ（６８％）の所望生成物を無色のオイルとして得た。
【０６７５】
４−（２’−クロロ−４’−イソチオシアネート−６’−（トリフルオロメチル）ビフェニル−４−イルスルホニル）モルホリン
【０６７６】
【化１８５】
2016510053.tif 000250
【０６７７】
炭酸カルシウム（１７７ｍｇ，１．７７ミリモル、当量：２．８５）及びチオホスゲン（９０．０ｍｇ，６０μｌ，７８３μモル、当量：１．２６）のジクロロメタン（１０．０ｍｌ）／水（１０．０ｍｌ）懸濁液へ０℃で２−クロロ−４’−（モルホリノスルホニル）−６−（トリフルオロメチル）ビフェニル−４−アミン（２６１ｍｇ，６２０μモル、当量：１．００）を加えた。この反応物を室温まで徐々に温めて一晩撹拌した。２ｍＬの１Ｎ  ＨＣｌをゆっくり加えた。有機層を分離させて硫酸ナトリウムで乾燥させて、２２９ｍｇ（８０％）の所望生成物を薄黄色の固形物として得た。
【０６７８】
Ｎ−（（２−クロロ−４’−（モルホリノスルホニル）−６−（トリフルオロメチル）ビフェニル−４−アミノ）（メチルチオ）メチル）シアナミド
【０６７９】
【化１８６】
2016510053.tif 000251
【０６８０】
４−（２’−クロロ−４’−イソチオシアネート−６’−（トリフルオロメチル）ビフェニル−４−イルスルホニル）モルホリン（２２９ｍｇ，４９５μモル、当量：１．００）のメタノール（５ｍＬ）溶液へシアナミド水素ナトリウム（３４．８ｍｇ，５４４μモル、当量：１．１）を加えた。３０分後、ヨウ化メチル（１７０ｍｇ，７５μｌ，１．２ミリモル、当量：２．４２）を加えて、この反応物を室温で一晩撹拌した。この反応混合物を濃縮してクロマトグラフ処理（２４ｇ Redisep，２５〜７５％酢酸エチル／ヘキサン）して、１４６ｍｇ（５７％）の所望生成物を黄色の固形物として得た。
【０６８１】
Ｎ＊３＊−［２−クロロ−４’−（モルホリン−４−スルホニル）−６−トリフルオロメチル−ビフェニル−４−イル］−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３，５−ジアミン（化合物３６）
【０６８２】
【化１８７】
2016510053.tif 000252
【０６８３】
Ｎ−（（２−クロロ−４’−（モルホリノスルホニル）−６−（トリフルオロメチル）ビフェニル−４−イルアミノ）（メチルチオ）メチル）シアナミド（１４６ｍｇ，２８０μモル、当量：１．００）のエタノール（５ｍＬ）溶液へヒドラジン（１０２ｍｇ，１００μｌ，３．１９ミリモル、当量：１１．４）を加えた。この反応混合物を６０℃で一晩加熱した。生じる懸濁液を室温へ冷やして濾過して、７８ｍｇ（５５％）の所望生成物を白色の固形物として得た。
【０６８４】
MS m/z 503 [M+H]
手順１，７
Ｎ＊３＊−［４’−（アゼチジン−３−イルメトキシ）−２−クロロ−６−トリフルオロメチル−ビフェニル−４−イル］−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３，５−ジアミン塩酸塩（化合物３７）
【０６８５】
【化１８８】
2016510053.tif 000253
【０６８６】
３−（（４’−アミノ−２’−クロロ−６’−（トリフルオロメチル）ビフェニル−４−イルオキシ）メチル）アゼチジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
【０６８７】
【化１８９】
2016510053.tif 000254
【０６８８】
４−ブロモ−３−クロロ−５−（トリフルオロメチル）アニリン（５００ｍｇ，１．８２ミリモル、当量：１．００）、炭酸ナトリウム（４８３ｍｇ，４．５５ミリモル、当量：２．５）、及びＰｄ（Ｐｈ３Ｐ）４（２１１ｍｇ，１８２μモル、当量：０．１）を含有するマイクロ波バイアルをＡｒで１５分間脱気した。３−（（４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェノキシ）メチル）アゼチジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（９９３ｍｇ，２．５５ミリモル、当量：１．４）のジメトキシエタン（６ｍＬ）溶液に続いて水（１．５ｍＬ）を加えた。この懸濁液を、音波処理しながらＡｒで５分間脱気してから蓋をして、マイクロ波において１２５℃で２時間加熱した。酢酸エチルで希釈し、塩水で洗浄した。有機抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥させた。１ｇの粗製物をクロマトグラフ処理（４０ｇ Redisep，２０％〜３０％  ＥＯＡｃ／ヘキサン）して、１０４ｍｇ（１３％）の所望生成物を薄黄色のオイルとして得た。
【０６８９】
３−（（２’−クロロ−４’−イソチオシアネート−６’−（トリフルオロメチル）ビフェニル−４−イルオキシ）メチル）アゼチジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
【０６９０】
【化１９０】
2016510053.tif 000255
【０６９１】
炭酸カルシウム（６２ｍｇ，６１９μモル、当量：２．７２）、３−（（４’−アミノ−２’−クロロ−６’−（トリフルオロメチル）ビフェニル−４−イルオキシ）メチル）アゼチジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルのジクロロメタン（１０．０ｍｌ）／水（１０．０ｍｌ）懸濁液へ０℃でチオホスゲン（３７．５ｍｇ，２５μｌ，３２６μモル、当量：１．４３）を加えた。この反応物を室温まで徐々に温めて一晩撹拌した。１ｍＬの１Ｎ  ＨＣｌをゆっくり加えた。有機層を分離させて、水層をジクロロメタンでさらに２回抽出した。硫酸ナトリウムで乾燥させて、９２ｍｇ（８１％）の所望生成物を薄黄色のオイルとして得た。
【０６９２】
３−（（２’−クロロ−４’−（シアナミド（メチルチオ）メチルアミノ）−６’−（トリフルオロメチル）ビフェニル−４−イルオキシ）メチル）アゼチジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
【０６９３】
【化１９１】
2016510053.tif 000256
【０６９４】
３−（（２’−クロロ−４’−イソチオシアネート−６’−（トリフルオロメチル）ビフェニル−４−イルオキシ）メチル）アゼチジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１０４ｍｇ，２０８μモル、当量：１．００）のジメトキシエタン（５ｍＬ）溶液へシアナミド水素ナトリウム（２３ｍｇ，３５９μモル、当量：１．７２）とメタノール（０．５ｍＬ）を加えた。３０分後、ヨウ化メチル（１０２ｍｇ，４５μｌ，７２０μモル、当量：３．４５）を加えて、この反応物を室温で週末にわたって撹拌した。この反応混合物を濃縮してクロマトグラフ処理（１２ｇ Redisep，１０〜４０％酢酸エチル／ヘキサン）して、５６ｍｇ（４８％）の所望生成物を白色の固形物として得た。
【０６９５】
３−（（４’−（５−アミノ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イルアミノ）−２’−クロロ−６’−（トリフルオロメチル）ビフェニル−４−イルオキシ）メチル）アゼチジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
【０６９６】
【化１９２】
2016510053.tif 000257
【０６９７】
３−（（２’−クロロ−４’−（シアナミド（メチルチオ）メチルアミノ）−６’−（トリフルオロメチル）ビフェニル−４−イルオキシ）メチル）アゼチジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（５６ｍｇ，１０１μモル、当量：１．００）のエタノール（５ｍＬ）溶液へヒドラジン（４０．８ｍｇ，４０μｌ，１．２７ミリモル、当量：１２．７）を加えた。この反応混合物を６５℃で一晩加熱した。この溶液を濃縮してクロマトグラフ処理（Redisep １２ｇ，１〜１０％メタノール／ジクロロメタン）して、５４ｍｇ（４３％）の所望生成物を白色の固形物として得た。
【０６９８】
Ｎ＊３＊−［４’−（アゼチジン−３−イルメトキシ）−２−クロロ−６−トリフルオロメチル−ビフェニル−４−イル］−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３，５−ジアミン塩酸塩（化合物３７）
【０６９９】
【化１９３】
2016510053.tif 000258
【０７００】
１０ｍＬのメタノールへＡｃＣｌ（５５２ｍｇ，５００μｌ，７．０３ミリモル、当量：８８．１）をゆっくり加えて（発熱）、室温へ冷やした。この溶液を３−（（４’−（５−アミノ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イルアミノ）−２’−クロロ−６’−（トリフルオロメチル）ビフェニル−４−イルオキシ）メチル）アゼチジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（４３ｍｇ，７９．８μモル、当量：１．００）のメタノール（２ｍＬ）溶液へ加えて、室温で５時間撹拌した。この反応混合物を濃縮し、１ｍＬのメタノールに溶かし、エーテルで摩砕して濾過して、３２ｍｇ（８４％）の所望生成物を白色の固形物として得た。
【０７０１】
MS m/z 439 [M+H]
手順１，７
Ｎ−｛２−［４’−（５−アミノ−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イルアミノ）−２’−クロロ−６’−トリフルオロメチル−ビフェニル−４−イル］−エチル｝−メタンスルホンアミド（化合物３８）
【０７０２】
【化１９４】
2016510053.tif 000259
【０７０３】
Ｎ−（４−ブロモフェネチル）メタンスルホンアミド
【０７０４】
【化１９５】
2016510053.tif 000260
【０７０５】
２−（４−ブロモフェニル）エタンアミン（１ｇ，５．００ミリモル、当量：１．００）及びピリジン（５９７ｍｇ，６１０μｌ，７．５４ミリモル、当量：１．５１）のジクロロメタン（１０ｍＬ）溶液へ０℃で塩化メタンスルホニル（６８５ｍｇ，４６５μｌ，５．９８ミリモル、当量：１．２）を加えた。この溶液を室温まで徐々に温めて一晩撹拌した。酢酸エチルで希釈し、１Ｎ  ＨＣｌ、塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させてクロマトグラフ処理（４０ｇ Redisep，０〜５０％酢酸エチル／ヘキサン）して、４８０ｍｇ（３５％）の所望生成物を白色の固形物として得た。
【０７０６】
Ｎ−（４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェネチル）メタンスルホンアミド
【０７０７】
【化１９６】
2016510053.tif 000261
【０７０８】
Ｎ−（４−ブロモフェネチル）メタンスルホンアミド（４８０ｍｇ，１．７３ミリモル、当量：１．００）、ビス（ピナコラト）ジボロン（１．１ｇ，４．３１ミリモル、当量：２．５）、及び酢酸カリウム（７６２ｍｇ，７．７７ミリモル、当量：４．５）のジオキサン（８ｍＬ）溶液へＰｄＣｌ２（ＤＰＰＦ）−ＣＨ２Ｃｌ２付加物（１２８ｍｇ，１７５μモル、当量：０．１０２）を加えた。Ｎ２バルーンを付けて、この反応物を８５℃で一晩加熱した。この反応混合物を室温へ冷やし、濃縮し、エーテルで希釈し、塩水で洗浄して、硫酸ナトリウムで乾燥させた。１．６４ｇの粗製物をクロマトグラフ処理（４０ｇ Redisep，２０〜５０％酢酸エチル／ヘキサン）して、微量のピナコールジボロン不純物を含有する、４３３ｍｇ（７７％）の所望生成物を白色の固形物として得た。
【０７０９】
Ｎ−（２−（４’−アミノ−２’−クロロ−６’−（トリフルオロメチル）ビフェニル−４−イル）エチル）メタンスルホンアミド
【０７１０】
【化１９７】
2016510053.tif 000262
【０７１１】
４−ブロモ−３−クロロ−５−（トリフルオロメチル）アニリン（２５０ｍｇ，９１１μモル、当量：１．００）、Ｎ−（４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェネチル）メタンスルホンアミド（４３３ｍｇ，１．３３ミリモル、当量：１．４６）、炭酸ナトリウム（２４３ｍｇ，２．２９ミリモル、当量：２．５２）、及び塩化ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）（６３．９ｍｇ，９１．１μモル、当量：０．１）をジメトキシエタン（２．５ｍＬ）／水（０．５ｍＬ）に含有するマイクロ波バイアルを、マイクロ波で、１１５℃で３０分間加熱した。ＬＣＭＳが不完全な反応を示すので、さらにＰｄ（８７ｍｇ）を加えて、１２５℃で１時間加熱した。ＬＣＭＳは、依然として出発材料を示す。慣用の加熱で、１１０℃で一晩加熱した。この反応混合物を濃縮し、酢酸エチルで希釈し、塩水で洗浄し、有機抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥させてクロマトグラフ処理（４０ｇ Redisep，１０％〜２０〜４０％酢酸エチル／ヘキサン）して、１５６ｍｇ（４４％）の所望生成物を白色の固形物として得た。
【０７１２】
Ｎ−（２−（２’−クロロ−４’−イソチオシアネート−６’−（トリフルオロメチル）ビフェニル−４−イル）エチル）メタンスルホンアミド
【０７１３】
【化１９８】
2016510053.tif 000263
【０７１４】
Ｎ−（２−（４’−アミノ−２’−クロロ−６’−（トリフルオロメチル）ビフェニル−４−イル）エチル）メタンスルホンアミド（１５６ｍｇ，３９７μモル、当量：１．００）、チオホスゲン（１８８ｍｇ，１２５μｌ，１．６３ミリモル、当量：４．１１）、トリエチルアミン（１８２ｍｇ，２５０μｌ，１．７９ミリモル、当量：４．５２）のベンゼン（１０．０ｍｌ）懸濁液を還流で一晩加熱した。この茶褐色の反応混合物を濃縮し、ジクロロメタンで希釈し、１Ｎ  ＨＣｌ（５ｍＬ）と塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。０．５ｇの粗製物をクロマトグラフ処理（２４ｇ Redesip，１０〜３５％酢酸エチル／ヘキサン）して、１７７ｍｇの橙色のオイルの所望生成物を得た。
【０７１５】
Ｎ−（２−（２’−クロロ−４’−（シアナミド（メチルチオ）メチルアミノ）−６’−（トリフルオロメチル）ビフェニル−４−イル）エチル）メタンスルホンアミド
【０７１６】
【化１９９】
2016510053.tif 000264
【０７１７】
Ｎ−（２−（２’−クロロ−４’−イソチオシアネート−６’−（トリフルオロメチル）ビフェニル−４−イル）エチル）メタンスルホンアミド（１７３ｍｇ，３９８μモル、当量：１．００）のメタノール（４ｍＬ）溶液へシアナミド水素ナトリウム（３２ｍｇ，５００μモル、当量：１．２６）を加えた。３０分後、ヨウ化メチル（１２５ｍｇ，５５μｌ，８８０μモル、当量：２．２１）を加えて、この反応物を室温で一晩撹拌した。この反応混合物を濃縮してクロマトグラフ処理（２４ｇ Redisep，２５％〜７５％酢酸エチル／ヘキサン）して、６７ｍｇ（３４％）の所望生成物を黄色の固形物として得た。
【０７１８】
Ｎ−｛２−［４’−（５−アミノ−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イルアミノ）−２’−クロロ−６’−トリフルオロメチル−ビフェニル−４−イル］−エチル｝−メタンスルホンアミド（化合物３８）
【０７１９】
【化２００】
2016510053.tif 000265
【０７２０】
Ｎ−（２−（２’−クロロ−４’−（シアナミド（メチルチオ）メチルアミノ）−６’−（トリフルオロメチル）ビフェニル−４−イル）エチル）メタンスルホンアミド（６７ｍｇ，１３６μモル、当量：１．００）のエタノール（５ｍＬ）溶液へヒドラジン（５１．１ｍｇ，５０μｌ，１．５９ミリモル、当量：１１．７）を加えた。この反応混合物を６０℃で一晩加熱した。この反応物を室温へ冷やし、濃縮してクロマトグラフ処理（１１ｇ Supelco，１〜１０％メタノール／ジクロロメタン）して、５０ｍｇ（７８％）の所望生成物を白色の固形物として得た。
【０７２１】
MS m/z 475 [M+H]
手順６
５−（（３ａＳ，４Ｓ，６ａＲ）−２−オキソ−ヘキサヒドロ−チエノ［３，４−ｄ］イミダゾール−４−イル）−ペンタン酸［４’−（５−アミノ−１Ｈ−１，２，４］トリアゾール−３−イルアミノ）−２’，６’−ジクロロ−ビフェニル−４−イル］−アミド（化合物３９）
【０７２２】
【化２０１】
2016510053.tif 000266
【０７２３】
５−（（３ａＳ，４Ｓ，６ａＲ）−２−オキソヘキサヒドロ−１Ｈ−チエノ［３，４−ｄ］イミダゾール−４−イル）−Ｎ−（４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）ペンタンアミド
【０７２４】
【化２０２】
2016510053.tif 000267
【０７２５】
５−（（３ａＳ，４Ｓ，６ａＲ）−２−オキソヘキサヒドロ−１Ｈ−チエノ［３，４−ｄ］イミダゾール−４−イル）ペンタン酸（５０５ｍｇ，２．０７ミリモル、当量：１．００）及び塩化チオニル（１６．３ｇ，１０ｍｌ，１３７ミリモル、当量：６６．３）の溶液を室温で３０分間撹拌してから濃縮乾固させた。クロロホルムを加えてもう一度濃縮乾固させた。
【０７２６】
塩化５−（（３ａＳ，４Ｓ，６ａＲ）−２−オキソヘキサヒドロ−１Ｈ−チエノ［３，４−ｄ］イミダゾール−４−イル）ペンタノイル（５３９ｍｇ，２．０５ミリモル、当量：１．００）のアセトニトリル（１０ｍＬ）溶液へ４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）アニリン（４４９ｍｇ，２．０５ミリモル、当量：１．００）のアセトニトリル（１０ｍＬ）溶液を加えた。この反応物を室温で一晩撹拌してから濃縮し、酢酸エチルで希釈し、塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させてクロマトグラフ処理（４０ｇ Redisep，１００％ジクロロメタン〜５％メタノール／ジクロロメタン）して、２０５ｍｇ（２３％）の所望生成物を茶褐色の固形物として得た。
【０７２７】
５−（（３ａＳ，４Ｓ，６ａＲ）−２−オキソ−ヘキサヒドロ−チエノ［３，４−ｄ］イミダゾール−４−イル）−ペンタン酸［４’−（５−アミノ−１Ｈ−１，２，４］トリアゾール−３−イルアミノ）−２’，６’−ジクロロ−ビフェニル−４−イル］−アミド（化合物３９）
【０７２８】
【化２０３】
2016510053.tif 000268
【０７２９】
Ｎ３−（４−ブロモ−３，５−ジクロロフェニル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３，５−ジアミン（中間体２）（１００ｍｇ，３１０μモル、当量：１．００）、５−（（３ａＳ，４Ｓ，６ａＲ）−２−オキソヘキサヒドロ−１Ｈ−チエノ［３，４−ｄ］イミダゾール−４−イル）−Ｎ−（４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）ペンタンアミド（１７５ｍｇ，３９３μモル、当量：１．２７）、炭酸ナトリウム（８８．０ｍｇ，８３０μモル、当量：２．６８）、及びビス（ジｔ−ブチルホスフィノ）フェロセニルＰｄＣｌ２（３２ｍｇ，４９．１μモル、当量：０．１５９）を含有するマイクロ波バイアルをアルゴンで１５分間脱気した。ジオキサン（２ｍＬ）／水（０．５ｍＬ）を加えて、この懸濁液を音波処理しながらさらに５分間脱気した。この反応物をマイクロ波で、１２５℃で１時間加熱した。この反応混合物を濃縮して分取用プレートクロマトグラフィー（１５％メタノール／ジクロロメタン）によって精製して、２２ｍｇ（１３％）の所望生成物を淡褐色の固形物として得た。
【０７３０】
MS ok m/z 561 [M-H]
手順１，７
Ｎ＊３＊−［２−クロロ−４’−（ピペリジン−４−イルメタンスルホニル）−６−トリフルオロメチル−ビフェニル−４−イル］−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３，５−ジアミン塩酸塩（化合物４０）
【０７３１】
【化２０４】
2016510053.tif 000269
【０７３２】
５ｍＬのメタノールへＡｃＣｌ（１．１ｇ，１ｍｌ，１４．１ミリモル、当量：８６．５）をゆっくり加えて（発熱）、室温へ冷やした。この溶液を４−（（４’−（５−アミノ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イルアミノ）−２’−クロロ−６’−（トリフルオロメチル）ビフェニル−４−イルスルホニル）メチル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（化合物７）のメタノール（５ｍＬ）溶液へ加えて、室温で５時間撹拌した。この反応物を濃縮乾固させ、Ｅｔ２Ｏで摩砕して濾過して、６７ｍｇ（７５％）の所望生成物を灰白色の固形物として得た。
【０７３３】
MS m/z 515 [M+H]
手順１，７
Ｎ＊３＊−［２−クロロ−３’−（ピペリジン−４−イルオキシ）−６−トリフルオロメチル−ビフェニル−４−イル］−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３，５−ジアミン塩酸塩（化合物４１）
【０７３４】
【化２０５】
2016510053.tif 000270
【０７３５】
１０ｍＬのメタノールへＡｃＣｌ（５５２ｍｇ，０．５ｍｌ，７．０３ミリモル、当量：４０．５）をゆっくり加えて（発熱）、室温へ冷やした。この溶液を４−（４’−（５−アミノ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イルアミノ）−２’−クロロ−６’−（トリフルオロメチル）ビフェニル−３−イルオキシ）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（化合物２１）（９６ｍｇ，１７４μモル、当量：１．００）のメタノール（２ｍＬ）溶液へ加えて、室温で５時間撹拌した。この反応物を濃縮し、１ｍＬのメタノールに溶かし、エーテルで摩砕して濾過して、７７ｍｇ（９１％）の所望生成物を白色の固形物として得た。
【０７３６】
MS m/z 453 [M-HCl]
手順１，７
Ｎ＊３＊−［３，５−ジクロロ−４−（１−メタンスルホニル−１Ｈ−インドール−５−イル）−フェニル］−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３，５−ジアミン（化合物４２）
【０７３７】
【化２０６】
2016510053.tif 000271
【０７３８】
５−ブロモ−１−（メチルスルホニル）−１Ｈ−インドール
【０７３９】
【化２０７】
2016510053.tif 000272
【０７４０】
５−ブロモ−１Ｈ−インドール（５０２ｍｇ，２．５６ミリモル、当量：１．００）のＴＨＦ（５ｍＬ）溶液へ０℃でＮａＨ（６０％，２８５ｍｇ，７．１３ミリモル、当量：２．７８）を加えた。氷浴を外した。３０分後、この反応物を０℃へ冷やして、Ｍｓ−Ｃｌ（５８８ｍｇ，４００μｌ，５．１３ミリモル、当量：２．００）を加えた。室温まで徐々に一晩温めた。この反応混合物を酢酸エチルで希釈し、塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させてクロマトグラフ処理（４０ｇ Redisep，１００％ヘキサン〜１５％酢酸エチル／ヘキサン）して、約１５％のインドール不純物を含有する、４１１ｍｇ（５９％）の所望生成物を白色の固形物として得た。
【０７４１】
１−（メチルスルホニル）−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−インドール
【０７４２】
【化２０８】
2016510053.tif 000273
【０７４３】
５−ブロモ−１−（メチルスルホニル）−１Ｈ−インドール（４１１ｍｇ，１．５ミリモル、当量：１．００）、ビス（ピナコラト）ジボロン（９５３ｍｇ，３．７５ミリモル、当量：２．５）、及び酢酸カリウム（６２９ｍｇ，６．４１ミリモル、当量：４．２７）のジオキサン（１０ｍＬ）溶液へＰｄＣｌ２（ＤＰＰＦ）−ＣＨ２Ｃｌ２付加物（１１３ｍｇ，１５４μモル、当量：０．１０３）を加えた。この反応物を８５℃で一晩加熱した。この反応混合物を室温へ冷やし、エーテルで希釈し、塩水で洗浄して、硫酸ナトリウムで乾燥させた。粗製の残渣をクロマトグラフ処理（８０ｇ Redisep，１０〜２０％酢酸エチル／ヘキサン）して、約１５％のインドール不純物を含有する、３１９ｍｇ（６６％）の所望生成物を無色のオイルとして得た。
【０７４４】
Ｎ＊３＊−［３，５−ジクロロ−４−（１−メタンスルホニル−１Ｈ−インドール−５−イル）−フェニル］−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３，５−ジアミン（化合物４２）
【０７４５】
【化２０９】
2016510053.tif 000274
【０７４６】
Ｎ３−（４−ブロモ−３，５−ジクロロフェニル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３，５−ジアミン（中間体２）（１００ｍｇ，３１０μモル、当量：１．００）、炭酸ナトリウム（８２．０ｍｇ，７７４μモル、当量：２．５）、及びＰｄ（ＰＰｈ３）４（５８ｍｇ，５０．２μモル、当量：０．１６２）を含有するマイクロ波バイアルをアルゴンで１５分間脱気した。１−（メチルスルホニル）−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−インドール（１８１ｍｇ，５６４μモル、当量：１．８２）のジオキサン（２ｍＬ）溶液に続いて水（０．５ｍＬ）を加えて、この懸濁液を音波処理しながら５分間脱気して、この反応物をマイクロ波で、１２５℃で１時間加熱した。この反応物を酢酸エチルで希釈し、塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させてクロマトグラフ処理（４０ｇ Redsiep Gold，０〜１０％メタノール／ジクロロメタン）して、所望生成物と不純物を含有する、８６ｍｇの茶褐色の固形物を得た。さらなる精製（ＳＦＣ）によって、５６ｍｇ（２１％）の所望生成物を白色の固形物として得た。
【０７４７】
MS m/z 437 [M-H]
手順６
１−［４’−（５−アミノ−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イルアミノ）−２’，６’−ジクロロ−ビフェニル−４−イル］−ピロリジン−２−オン（化合物４３）
【０７４８】
【化２１０】
2016510053.tif 000275
【０７４９】
１−（４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）ピロリジン−２−オン
【０７５０】
【化２１１】
2016510053.tif 000276
【０７５１】
４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）アニリン（５００ｍｇ，２．２８ミリモル、当量：１．００）及びＥｔ３Ｎ（２７２ｍｇ，３７５μｌ，２．６９ミリモル、当量：１．１８）のジクロロメタン（１５ｍＬ）溶液へ０℃で塩化４−ブロモブタノイル（４２３ｍｇ，３２５μｌ，２．２８ミリモル、当量：１．００）を加えた。この反応混合物を室温まで徐々に温めた。４時間後、この反応物を水でクエンチした。有機層を分離させ、炭酸ナトリウムと塩水で洗浄して、硫酸ナトリウムで乾燥させた。
【０７５２】
４−ブロモ−Ｎ−（４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）ブタンアミド（８３９ｍｇ，２．２８ミリモル、当量：１．００）のＤＭＦ（２０ｍＬ）溶液へ０℃でＮａＨ（１２０ｍｇ，３．００ミリモル、当量：１．３２）を加えた。この反応混合物を室温まで徐々に温めた。この反応物を酢酸エチルで希釈して塩水で３回洗浄した。有機抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥させてクロマトグラフ処理（１．５ｇの粗製物、８０ｇ Redisep，１０〜２５〜５０％酢酸エチル／ヘキサン）して、１４５ｍｇ（２２％）の所望生成物を白色の固形物として得た。
【０７５３】
１−［４’−（５−アミノ−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イルアミノ）−２’，６’−ジクロロ−ビフェニル−４−イル］−ピロリジン−２−オン（化合物４３）
【０７５４】
【化２１２】
2016510053.tif 000277
【０７５５】
Ｎ３−（４−ブロモ−３，５−ジクロロフェニル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３，５−ジアミン（中間体２）（１１０ｍｇ，３４１μモル、当量：１．００）、炭酸ナトリウム（９０．２ｍｇ，８５１μモル、当量：２．５）、及びＰｄ（Ｐｈ３Ｐ）４（３８．０ｍｇ，３２．９μモル、当量：０．０９６６）を含有するマイクロ波バイアルをアルゴンで１５分間脱気した。この反応物へ１−（４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）ピロリジン−２−オン（１４９ｍｇ，５１９μモル、当量：１．５２）のジオキサン（２ｍＬ）溶液を加えた。水（０．５ｍＬ）を加えて、この懸濁液を音波処理しながら５分間脱気して、この反応物をマイクロ波で、１２５℃で１時間加熱した。この反応混合物を酢酸エチルで希釈し、塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させてクロマトグラフ処理（２３ｇ Supelco，０〜１０％メタノール／ジクロロメタン）して、４６ｍｇ（３４％）の所望生成物を黄色の固形物として得た。
【０７５６】
MS m/z 403 [M+H]
手順１，７
Ｎ＊３＊−［３−クロロ−４−（４−メタンスルホニル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イル）−５−トリフルオロメチル−フェニル］−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３，５−ジアミン（化合物４４）
【０７５７】
【化２１３】
2016510053.tif 000278
【０７５８】
６−ブロモ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン
【０７５９】
【化２１４】
2016510053.tif 000279
【０７６０】
６−ブロモ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−３（４Ｈ）−オン（２ｇ，８．７７ミリモル、当量：１．００）のＴＨＦ（２０ｍＬ）溶液へ０℃でＬＡＨ（ＴＨＦ中２．０Ｍ，５．２ｍｌ，１０．４ミリモル、当量：１．１９）を加えた。この反応物を室温まで徐々に温めて一晩撹拌した。この反応物を０℃へ冷やして、水と１Ｎ  ＮａＯＨでクエンチした。ＴＨＦを蒸発させて除去し、酢酸エチル／水に懸濁させて、固形物を濾過して除いた。濾液を分配して、有機抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥させて、１ｇの粗製物を得た。クロマトグラフ処理（４０ｇ Redisep，５〜１０％酢酸エチル／ヘキサン）して、１．５９ｇ（８５％）の所望生成物を茶褐色のオイルとして得た。
【０７６１】
６−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン
【０７６２】
【化２１５】
2016510053.tif 000280
【０７６３】
６−ブロモ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン（１．５９ｇ，７．４３ミリモル、当量：１．００）、ビス（ピナコラト）ジボロン（４．７２ｇ，１８．６ミリモル、当量：２．５）、及び酢酸カリウム（３．２８ｇ，３３．４ミリモル、当量：４．５）のジオキサン（２０ｍＬ）溶液へＰｄＣｌ２（ＤＰＰＦ）−ＣＨ２Ｃｌ２付加物（５４３ｍｇ，７４２μモル、当量：０．０９９９）を加えた。Ａｒバルーンを付けて、この反応物を８５℃で一晩加熱した。この反応混合物を室温へ冷やし、濃縮し、酢酸エチルで希釈し、塩水で洗浄して、硫酸ナトリウムで乾燥させた。２ｇの粗製物をクロマトグラフ処理（４０ｇ Redisep，３０〜５０％酢酸エチル／ヘキサン）して、約２０％のピナコールジボロン不純物を含有する、８９２ｍｇ（４６％）の所望生成物を淡褐色のオイルとして得た。
【０７６４】
４−（メチルスルホニル）−６−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン
【０７６５】
【化２１６】
2016510053.tif 000281
【０７６６】
６−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン（８９２ｍｇ，３．４２ミリモル、当量：１．００）及びピリジン（５３８ｍｇ，５５０μｌ，６．８ミリモル、当量：１．９９）のジクロロメタン（１５ｍＬ）溶液へ０℃でＭｓ−Ｃｌ（７３５ｍｇ，５００μｌ，６．４２ミリモル、当量：１．８８）を加えた。この反応物を室温まで徐々に温めて一晩撹拌した。この反応物をジクロロメタンで希釈し、１Ｎ  ＨＣｌと塩水で洗浄した。硫酸ナトリウムで乾燥させてクロマトグラフ処理（４０ｇ Redisep，１０〜３０％酢酸エチル／ヘキサン）して、５２３ｍｇ（４５％）の所望生成物を薄黄色のオイルとして得た。
【０７６７】
３−クロロ−４−（４−（メチルスルホニル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル）−５−（トリフルオロメチル）アニリン
【０７６８】
【化２１７】
2016510053.tif 000282
【０７６９】
４−ブロモ−３−クロロ−５−（トリフルオロメチル）アニリン（３５０ｍｇ，１．２８ミリモル、当量：１．００）、炭酸ナトリウム（３４０ｍｇ，３．２１ミリモル、当量：２．５２）、及びＰｄ（Ｐｈ３Ｐ）４（１２０ｍｇ，１０４μモル、当量：０．０８１４）を含有するマイクロ波バイアルをＡｒで１５分間脱気した。４−（メチルスルホニル）−６−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン（５２３ｍｇ，１．５４ミリモル、当量：１．２１）のジオキサン（４ｍＬ）溶液に続いて水（１ｍＬ）を加えた。この懸濁液を、音波処理しながらＡｒで５分間脱気してから蓋をして、マイクロ波において１２５℃で２時間加熱した。この反応物を酢酸エチルで希釈し、塩水で洗浄した。有機抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥させた。１ｇの粗製物をクロマトグラフ処理（４０ｇ Redisep，１０％〜２５％  ＥＯＡｃ／ヘキサン）して、３５４ｍｇ（６８％）の所望生成物を無色のオイルとして得た。
【０７７０】
６−（２−クロロ−４−イソチオシアネート−６−（トリフルオロメチル）フェニル）−４−（メチルスルホニル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン
【０７７１】
【化２１８】
2016510053.tif 000283
【０７７２】
炭酸カルシウム（２４４ｍｇ，２．４４ミリモル、当量：２．８）及び３−クロロ−４−（４−（メチルスルホニル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル）−５−（トリフルオロメチル）アニリン（３５４ｍｇ，８７０μモル、当量：１．００）のジクロロメタン（１０．０ｍｌ）／水（１０．０ｍｌ）懸濁液へ０℃でチオホスゲン（１５０ｍｇ，１００μｌ，１．３ミリモル、当量：１．５）を加えた。この反応物を室温まで徐々に温めて一晩撹拌した。２．５ｍＬの１Ｎ  ＨＣｌをゆっくり加えた。有機層を分離させて、水層をジクロロメタンでもう一度抽出した。硫酸ナトリウムで乾燥させてクロマトグラフ処理（４０ｇ Redisep，１０〜２５％酢酸エチル／ヘキサン）して、２４５ｍｇ（６３％）の所望生成物を白色の固形物として得た。
【０７７３】
Ｎ−（（３−クロロ−４−（４−（メチルスルホニル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル）−５−（トリフルオロメチル）フェニルアミノ）（メチルチオ）メチル）シアナミド
【０７７４】
【化２１９】
2016510053.tif 000284
【０７７５】
６−（２−クロロ−４−イソチオシアネート−６−（トリフルオロメチル）フェニル）−４−（メチルスルホニル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン（２４５ｍｇ，５４６μモル、当量：１．００）のジメトキシエタン（１０ｍＬ）溶液へシアナミド水素ナトリウム（４５．４ｍｇ，７１０μモル、当量：１．３）とメタノール（１ｍＬ）を加えた。３０分後、ヨウ化メチル（２２７ｍｇ，１００μｌ，１．６ミリモル、当量：２．９３）を加えて、この反応物を室温で一晩撹拌した。この反応物を濃縮してクロマトグラフ処理（２４ｇ Redisep，１０〜４０％酢酸エチル／ヘキサン）して、２３８ｍｇ（８６％）の所望生成物を灰白色の固形物として得た。
【０７７６】
Ｎ＊３＊−［３−クロロ−４−（４−メタンスルホニル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イル）−５−トリフルオロメチル−フェニル］−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３，５−ジアミン（化合物４４）
【０７７７】
【化２２０】
2016510053.tif 000285
【０７７８】
Ｎ−（（３−クロロ−４−（４−（メチルスルホニル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル）−５−（トリフルオロメチル）フェニルアミノ）（メチルチオ）メチル）シアナミド（２３８ｍｇ，４６９μモル、当量：１．００）のエタノール（１０ｍＬ）溶液へヒドラジン（１５３ｍｇ，１５０μｌ，４．７８ミリモル、当量：１０．２）を加えた。この反応混合物を６５℃で一晩加熱した。この反応混合物を濃縮してクロマトグラフ処理（Redisep １２ｇ，１〜１０％メタノール／ジクロロメタン）して、１７０ｍｇ（７４％）の所望生成物を白色の固形物として得た。
【０７７９】
MS m/z 489 [M+H]
手順１，７
Ｎ＊３＊−［２−クロロ−４’−（１，１−ジオキソ−１λ＊６＊−チオモルホリン−４−スルホニル）−６−トリフルオロメチル−ビフェニル−４−イル］−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３，５−ジアミン（化合物４５）
【０７８０】
【化２２１】
2016510053.tif 000286
【０７８１】
【化２２２】
2016510053.tif 000287
【０７８２】
チオモルホリン１，１−ジオキシド（６３５ｍｇ，４．７ミリモル、当量：１．２）及びＥｔ３Ｎ（７９９ｍｇ，１．１ｍｌ，７．８９ミリモル、当量：２．０２）のジクロロメタン（１０ｍＬ）溶液へ０℃で塩化４−ブロモベンゼン−１−スルホニル（１ｇ，３．９１ミリモル、当量：１．００）を加えた。この溶液を室温まで徐々に温めて、室温で週末にわたって撹拌した。この反応物をジクロロメタンで希釈し、１Ｎ  ＨＣｌ、塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させて、９４８ｍｇ（６８％）の所望生成物を白色の固形物として得た。
【０７８３】
【化２２３】
2016510053.tif 000288
【０７８４】
Ｎ−（４−ブロモベンゼン−１−スルホニル）チオモルホリン１，１ジオキシド（９４８ｍｇ，２．６８ミリモル、当量：１．００）、ビス（ピナコラト）ジボロン（１．７ｇ，６．６９ミリモル、当量：２．５）、酢酸カリウム（１．１８ｇ，１２．０ミリモル、当量：４．５）、及びＰｄＣｌ２（ＤＰＰＦ）−ＣＨ２Ｃｌ２付加物（１９６ｍｇ，２６８μモル、当量：０．１）を含有する１００ｍＬの丸底フラスコをアルゴンで５分間脱気した。ジオキサン（２０ｍＬ）を加えて、Ａｒバルーンを付けて、この反応物を８５℃で一晩加熱した。この反応混合物を室温へ冷やし、濃縮し、酢酸エチルで希釈し、塩水で洗浄して、硫酸ナトリウムで乾燥させた。２ｇの粗製物をクロマトグラフ処理（４０ｇ Redisep，３０〜５０％  ＥｔＯＡ／ヘキサン）して、８５０ｍｇ（７９％）の所望生成物を薄黄色の固形物として得た。
【０７８５】
【化２２４】
2016510053.tif 000289
【０７８６】
４−ブロモ−３−クロロ−５−（トリフルオロメチル）アニリン（２５５ｍｇ，９２９μモル、当量：１．００）、炭酸ナトリウム（２４７ｍｇ，２．３３ミリモル、当量：２．５１）、及びＰｄ（Ｐｈ３Ｐ）４（１８２ｍｇ，１５７μモル、当量：０．１７０）を含有するマイクロ波バイアルをＡｒで１５分間脱気した。Ｎ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンゼン−１−スルホニルチオモルホリン１，１ジオキシド（８５０ｍｇ，１．０６ミリモル、当量：１．１４）のジオキサン（６ｍＬ）溶液に続いて水（１．５ｍＬ）を加えた。この懸濁液を、音波処理しながらＡｒで５分間脱気してから蓋をして、マイクロ波において１２５℃で２時間加熱した。この反応物を酢酸エチルで希釈し、塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させてクロマトグラフ処理（４０ｇ Redisep，２０％〜４０％  ＥＯＡｃ／ヘキサン）して、２９０ｍｇ（６７％）の所望生成物を灰白色の固形物として得た。
【０７８７】
【化２２５】
2016510053.tif 000290
【０７８８】
炭酸カルシウム（１６１ｍｇ，１．６１ミリモル、当量：２．６）及びＮ＊３＊−［２−クロロ−４’−（１，１−ジオキソ−ｌλ＊６＊−チオモルホリン−４−スルホニル）−６−トリフルオロメチル−ビフェニルアミンのジクロロメタン（１０．０ｍｌ）／水（１０．０ｍｌ）懸濁液へ０℃でチオホスゲン（１０５ｍｇ，７０μｌ，９１３μモル、当量：１．４８）を加えた。この反応物を室温まで徐々に温めて一晩撹拌した。２ｍＬの１Ｎ  ＨＣｌをゆっくり加えた。有機層を分離させて、水層をジクロロメタンでさらに２回抽出した。硫酸ナトリウムで乾燥させて、３５０ｍｇの粗製物をクロマトグラフ処理（２４ｇ Redisep，１０〜３０％酢酸エチル／ヘキサン）して、２５７ｍｇ（８１％）の所望生成物を白色の固形物として得た。
【０７８９】
【化２２６】
2016510053.tif 000291
【０７９０】
Ｎ＊３＊−［２−クロロ−４’−（１，１−ジオキソ−ｌλ＊６＊−チオモルホリン−４−スルホニル）−６−トリフルオロメチル−ビフェニルイソチオシアネートのジメトキシエタン（１０ｍＬ）溶液へシアナミド水素ナトリウム（５０ｍｇ，７８１μモル、当量：１．５５）とメタノール（１ｍＬ）を加えた。３０分後、ヨウ化メチル（２２７ｍｇ，１００μｌ，１．６ミリモル、当量：３．１８）を加えて、この反応物を室温で一晩撹拌した。この反応混合物を濃縮してクロマトグラフ処理（２４ｇ Redisep，４０〜６０％酢酸エチル／ヘキサン）して、１８５ｍｇ（６５％）の所望生成物を白色の固形物として得た。
【０７９１】
Ｎ＊３＊−［２−クロロ−４’−（１，１−ジオキソ−１λ＊６＊−チオモルホリン−４−スルホニル）−６−トリフルオロメチル−ビフェニル−４−イル］−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３，５−ジアミン（化合物４５）
【０７９２】
【化２２７】
2016510053.tif 000292
【０７９３】
Ｎ＊３＊−［２−クロロ−４’−（１，１−ジオキソ−ｌλ＊６＊−チオモルホリン−４−スルホニル）−６−トリフルオロメチル−フェニルアミノ（メチルチオシアナミド）（１８５ｍｇ，３２５μモル、当量：１．００）のエタノール（１０ｍＬ）溶液へヒドラジン（１０２ｍｇ，１００μｌ，３．１９ミリモル、当量：９．８）を加えた。この反応混合物を６５℃で一晩加熱した。この反応混合物を室温へ冷やして、白色の固形物を濾過して、高真空で、８０℃で一晩乾燥させて、１６６ｍｇ（９３％）の所望生成物を白色の固形物として得た。
【０７９４】
MS m/z 551 [M+H]
手順６
Ｎ−（２−フルオロ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）メタンスルホンアミド（化合物４６）
【０７９５】
【化２２８】
2016510053.tif 000293
【０７９６】
Ｎ−［２−フルオロ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−フェニル］−メタンスルホンアミド
【０７９７】
【化２２９】
2016510053.tif 000294
【０７９８】
２−フルオロ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）アニリン（３００ｍｇ，１．２７ミリモル、当量：１．００）のピリジン（１０ｍＬ）溶液へ０℃でＭｓ−Ｃｌ（１８４ｍｇ，１２５μＬ，１．６ミリモル、当量：１．２７）を加えた。この溶液を室温まで徐々に温めて一晩撹拌した。ＴＬＣは、不完全な反応を示す。１２５μＬのＭｓＣｌを加えて６時間撹拌した。この反応物を酢酸エチルで希釈し、塩水で３回洗浄し、１Ｎ  ＨＣｌで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させてクロマトグラフ処理（４０ｇ Redisep，１５〜３０％酢酸エチル／ヘキサン）して、１７１ｍｇ（４３％）の所望生成物を無色のロウ状固形物として得た。
【０７９９】
Ｎ−（２−フルオロ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）メタンスルホンアミド（化合物４６）
【０８００】
【化２３０】
2016510053.tif 000295
【０８０１】
Ｎ３−（４−ブロモ−３，５−ジクロロフェニル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３，５−ジアミン（中間体２）（１００ｍｇ，３１０μモル、当量：１．００）、炭酸ナトリウム（８２．０ｍｇ，７７４μモル、当量：２．５）、及びビス（ジｔ−Ｂｕ−ホスフィノ）フェロセニルＰｄＣｌ２（２９．６ｍｇ，４５．４μモル、当量：０．１４７）を含有するマイクロ波バイアルをアルゴンで１５分間脱気した。Ｎ−（２−フルオロ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）メタンスルホンアミド（１７１ｍｇ，５４３μモル、当量：１．７５）のジオキサン（２．５ｍＬ）溶液に続いて水（０．５ｍＬ）を加えて、この懸濁液を音波処理しながら５分間脱気して、この反応物をマイクロ波で、１２５℃で１時間加熱した。この反応物を酢酸エチルで希釈し、塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させてクロマトグラフ処理（２４ｇ Redisep Gold，０〜１０％メタノール／ジクロロメタン）して、所望生成物と不純物を含有する、６９ｍｇの茶褐色の固形物を得た。この化合物をジクロロメタン／メタノールで摩砕して、５４ｍｇ（４０％）の所望生成物を茶褐色の固形物として得た。
【０８０２】
MS m/z 431 [M+H]
手順１，７
６−［４−（５−アミノ−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イルアミノ）−２−クロロ−６−トリフルオロメチル−フェニル］−４Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−オン（化合物４７）
【０８０３】
【化２３１】
2016510053.tif 000296
【０８０４】
６−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−３（４Ｈ）−オン
【０８０５】
【化２３２】
2016510053.tif 000297
【０８０６】
６−ブロモ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−３（４Ｈ）−オン（１ｇ，４．３９ミリモル、当量：１．００）、ビス（ピナコラト）ジボロン（２．７８ｇ，１１．０ミリモル、当量：２．５）、及び酢酸カリウム（１．９４ｇ，１９．７ミリモル、当量：４．５）のジオキサン（１５ｍＬ）溶液へＰｄＣｌ２（ＤＰＰＦ）−ＣＨ２Ｃｌ２付加物（２４１ｍｇ，３２９μモル、当量：０．０７５１）を加えた。Ａｒバルーンを付けて、この反応物を８５℃で一晩加熱した。この反応混合物を室温へ冷やし、濃縮し、酢酸エチルで希釈し、塩水で洗浄して、硫酸ナトリウムで乾燥させた。２ｇの粗製物をクロマトグラフ処理（４０ｇ Redisep，１０〜４０％酢酸エチル／ヘキサン）して、所望生成物と約５０％のピナコールジボロン不純物を含有する、１．６６ｇの白色の固形物を得た。
【０８０７】
６−（４−アミノ−２−クロロ−６−（トリフルオロメチル）フェニル）−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−３（４Ｈ）−オン
【０８０８】
【化２３３】
2016510053.tif 000298
【０８０９】
４−ブロモ−３−クロロ−５−（トリフルオロメチル）アニリン（４００ｍｇ，１．４６ミリモル、当量：１．００）、炭酸ナトリウム（３８６ｍｇ，３．６４ミリモル、当量：２．５）、及びＰｄ（Ｐｈ３Ｐ）４（１４１ｍｇ，１２２μモル、当量：０．０８３７）を含有するマイクロ波バイアルをＡｒで１５分間脱気した。６−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−３（４Ｈ）−オン（１ｇ，１．８２ミリモル、当量：１．２５）のジオキサン（６ｍＬ）溶液に続いて水（１．５ｍＬ）を加えた。この懸濁液を、音波処理しながらＡｒで５分間脱気してから蓋をして、マイクロ波において１２５℃で２時間加熱した。この反応混合物を酢酸エチルで希釈し、塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させて、粗製物をクロマトグラフ処理（４０ｇ Redisep，１０％〜３０％酢酸エチル／ヘキサン）して、１０８ｍｇ（２２％）の所望生成物を灰白色の固形物として得た。
【０８１０】
６−（２−クロロ−４−イソチオシアネート−６−（トリフルオロメチル）フェニル）−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−３（４Ｈ）−オン
【０８１１】
【化２３４】
2016510053.tif 000299
【０８１２】
炭酸カルシウム（８８．３ｍｇ，８８２μモル、当量：２．８）及び６−（４−アミノ−２−クロロ−６−（トリフルオロメチル）フェニル）−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−３（４Ｈ）−オン（１０８ｍｇ，３１５μモル、当量：１．００）のジクロロメタン（１０．０ｍｌ）／水（１０．０ｍｌ）懸濁液へ０℃でチオホスゲン（７５．０ｍｇ，５０μｌ，６５２μモル、当量：２．０７）を加えた。この反応物を室温まで徐々に温めて一晩撹拌した。１ｍＬの１Ｎ  ＨＣｌをゆっくり加えた。有機層を分離させて、水層をジクロロメタンでさらに２回抽出した。硫酸ナトリウムで乾燥させて濃縮して、９２ｍｇ（７６％）の所望生成物を灰白色の固形物として得た。
【０８１３】
Ｎ−（（３−クロロ−４−（３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル）−５−（トリフルオロメチル）フェニルアミノ）（メチルチオ）メチル）シアナミド
【０８１４】
【化２３５】
2016510053.tif 000300
【０８１５】
６−（２−クロロ−４−イソチオシアネート−６−（トリフルオロメチル）フェニル）−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−３（４Ｈ）−オン（９２ｍｇ，２３９μモル、当量：１．００）のジメトキシエタン（５ｍＬ）溶液へシアナミド水素ナトリウム（１９．９ｍｇ，３１１μモル、当量：１．３）とメタノール（０．５ｍＬ）を加えた。３０分後、ヨウ化メチル（９０．８ｍｇ，４０μｌ，６４０μモル、当量：２．６８）を加えて、この反応物を室温で一晩撹拌した。この反応混合物を濃縮してクロマトグラフ処理（２４ｇ Redisep，５０〜７５％酢酸エチル／ヘキサン）して、７１ｍｇ（６７％）の所望生成物を白色の固形物として得た。
【０８１６】
６−［４−（５−アミノ−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イルアミノ）−２−クロロ−６−トリフルオロメチル−フェニル］−４Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−オン（化合物４７）
【０８１７】
【化２３６】
2016510053.tif 000301
【０８１８】
Ｎ−（（３−クロロ−４−（３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル）−５−（トリフルオロメチル）フェニルアミノ）（メチルチオ）メチル）シアナミド（７１ｍｇ，１６０μモル、当量：１．００）のエタノール（５ｍＬ）溶液へヒドラジン（５１．４ｍｇ，５０．３μｌ，１．６ミリモル、当量：１０）を加えた。この反応混合物を６５℃で一晩加熱した。この反応混合物を濃縮してクロマトグラフ処理（Redisep １２ｇ，１〜１０％メタノール／ジクロロメタン）して、４８ｍｇ（７１％）の所望生成物を白色の固形物として得た。
【０８１９】
MS m/z 425 [M+H]
手順１，７
Ｎ＊３＊−（２，６−ジクロロ−ビフェニル−４−イル）−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３，５−ジアミン（化合物４８）
【０８２０】
【化２３７】
2016510053.tif 000302
【０８２１】
２，６−ジクロロ−４−ニトロビフェニル
【０８２２】
【化２３８】
2016510053.tif 000303
【０８２３】
１，３−ジクロロ−２−ヨード−５−ニトロベンゼン（１ｇ，３．１５ミリモル、当量：１．００）、フェニルボロン酸（５８３ｍｇ，４．７８ミリモル、当量：１．５２）、炭酸ナトリウム（８３４ｍｇ，７．８６ミリモル、当量：２．５）、及び塩化ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）（２２１ｍｇ，３１５μモル、当量：０．１）のメタノール（４ｍＬ）／ジクロロメタン（１ｍＬ）溶液をマイクロ波バイアルに入れて、１１０℃で３０分間加熱した。この反応物を濃縮してクロマトグラフ処理（１２０ｇ Analogix，１００％ヘキサン〜３％酢酸エチル／ヘキサン）して、７１８ｍｇ（８５％）の所望生成物を薄黄色のオイルとして得た。
【０８２４】
２，６−ジクロロビフェニル−４−アミン
【０８２５】
【化２３９】
2016510053.tif 000304
【０８２６】
２，６−ジクロロ−４−ニトロビフェニル（７１８ｍｇ，２．６８ミリモル、当量：１．００）、鉄（７４５ｍｇ，１３．３ミリモル、当量：４．９８）、及び塩化アンモニウム（１．４１ｇ，２６．４ミリモル、当量：９．８４）のメタノール（１０ｍＬ）／水（５ｍＬ）溶液を６０℃で一晩加熱した。セライト（Celite）で濾過して、濃縮してメタノールを除去した。酢酸エチルで希釈し、有機抽出物を分離させ、水で洗浄して、硫酸ナトリウムで乾燥させて、６１５ｍｇ（９６％）の所望生成物を黄色の固形物として得た。
【０８２７】
２，６−ジクロロ−４−イソチオシアネートビフェニル
【０８２８】
【化２４０】
2016510053.tif 000305
【０８２９】
炭酸カルシウム（６５０ｍｇ，６．４９ミリモル、当量：２．５１）及びチオホスゲン（３７５ｍｇ，２５０μｌ，３．２６ミリモル、当量：１．２６）のジクロロメタン（１０．０ｍｌ）／水（１０．０ｍｌ）懸濁液へ０℃で２，６−ジクロロビフェニル−４−アミン（６１５ｍｇ，２．５８ミリモル、当量：１．００）を加えた。この反応物を室温まで徐々に温めて一晩撹拌した。７ｍＬの１Ｎ  ＨＣｌを加えた。有機層を分離させて硫酸ナトリウムで乾燥させて、６１９ｍｇ（８６％）の所望生成物を茶褐色のオイルとして得た。
【０８３０】
Ｎ’−シアノ−Ｎ−（２，６−ジクロロビフェニル−４−イル）カルバムイミドチオ酸（Ｚ）−メチル
【０８３１】
【化２４１】
2016510053.tif 000306
【０８３２】
ナトリウムメトキシド（メタノール中０．５Ｍ）（２．６ｍｌ，１．３ミリモル、当量：１．２１）をシアナミド（５０ｍｇ，１．１９ミリモル、当量：１．１１）へ加えた。１５分後、２，６−ジクロロ−４−イソチオシアネートビフェニル（３００ｍｇ，１．０７ミリモル、当量：１．００）のメタノール（５ｍＬ）溶液を加えた。１時間後、ヨウ化メチル（３１８ｍｇ，１４０μｌ，２．２４ミリモル、当量：２．０９）を加えて、この反応物を室温で一晩撹拌した。この反応混合物を濃縮してクロマトグラフ処理（４０ｇ Analogix，２５％酢酸エチル／ヘキサン〜４０％酢酸エチル／ヘキサン）して、１３６ｍｇ（３８％）の所望生成物を薄黄色の固形物として得た。
【０８３３】
Ｎ＊３＊−（２，６−ジクロロ−ビフェニル−４−イル）−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３，５−ジアミン（化合物４８）
【０８３４】
【化２４２】
2016510053.tif 000307
【０８３５】
Ｎ’−シアノ−Ｎ−（２，６−ジクロロビフェニル−４−イル）カルバムイミドチオ酸（Ｚ）−メチル（１３６ｍｇ，４０４μモル、当量：１．００）及びヒドラジン（１２８ｍｇ，１２５μｌ，３．９８ミリモル、当量：９．８５）のエタノール（５ｍＬ）溶液を７０℃で一晩加熱した。この反応混合物を濃縮してクロマトグラフ処理（１１ｇ Supelco，１００％ジクロロメタン〜１０％メタノール／ジクロロメタン）して、８９ｍｇ（６９％）の所望生成物を灰白色の固形物として得た。
【０８３６】
MS m/z 320, 322 [M+H]
手順１，７
Ｎ＊３＊−［４’−（４−アミノ−ブトキシ）−２，６−ジクロロ−ビフェニル−４−イル］−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３，５−ジアミン・トリフルオロ酢酸塩（化合物４９）
【０８３７】
【化２４３】
2016510053.tif 000308
【０８３８】
４−（４’−（５−アミノ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イルアミノ）−２’，６’−ジクロロビフェニル−４−イルオキシ）ブタンニトリル（化合物２６）（１９６ｍｇ，４８６μモル、当量：１．００）のＴＨＦ（８ｍＬ）溶液へ０℃でＬｉＡｌＨ４（ＴＨＦ中２Ｍ，１．５ｍｌ，３．００ミリモル、当量：６．１７）を加えた。３時間後、この反応物を５ｍＬの１Ｎ  ＨＣｌでクエンチし、３０分間撹拌した。５ｍＬの１Ｎ  ＮａＯＨで中和して、酢酸エチルで抽出した。この有機抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥させて分取用プレートクロマトグラフィーによって精製して、所望生成物と不純物を含有する、５３ｍｇの薄黄色のオイルを得た。ＳＦＣによるさらなる精製によって、１６ｍｇ（６％）の所望生成物を白色の固形物として得た。
【０８３９】
MS m/z 407 [M+H-TFA]
手順６
Ｎ＊３＊−（４’−アミノ−２，６−ジクロロ−ビフェニル−４−イル）−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３，５−ジアミン（化合物５０）
【０８４０】
【化２４４】
2016510053.tif 000309
【０８４１】
Ｎ３−（４−ブロモ−３，５−ジクロロフェニル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３，５−ジアミン（中間体２）（１００ｍｇ，３１０μモル、当量：１．００）、４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）アニリン（１０３ｍｇ，４７０μモル、当量：１．５２）、炭酸ナトリウム（８５ｍｇ，８０２μモル、当量：２．５９）、及びＰｄ（Ｐｈ３Ｐ）４（３８．０ｍｇ，３２．９μモル、当量：０．１０６）を含有するマイクロ波バイアルをアルゴンで１５分間脱気した。ジオキサン（２ｍＬ）と水（０．５ｍＬ）を加えて、この懸濁液を音波処理しながら５分間脱気して、この反応物をマイクロ波で、１２５℃で１．５時間加熱した。この反応物を濃縮し、酢酸エチルで希釈し、塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させてクロマトグラフ処理（２４ｇ Redisep，０〜１０％メタノール／ジクロロメタン）して、所望生成物と不純物を含有する、６７ｍｇの黄色の固形物を得た。この化合物をメタノールとジクロロメタンに懸濁させて濾過して、１６ｍｇ（１５％）の所望生成物を灰白色の固形物として得た。
【０８４２】
MS m/z 333 [M-H]
手順１，７
（Ｓ）−１−［４’−（５−アミノ−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イルアミノ）−２’−クロロ−６’−トリフルオロメチル−ビフェニル−４−スルホニル］−ピロリジン−２−カルボン酸（化合物５１）
【０８４３】
【化２４５】
2016510053.tif 000310
【０８４４】
１−（４’−（５−アミノ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イルアミノ）−２’−クロロ−６’−（トリフルオロメチル）ビフェニル−４−イルスルホニル）ピロリジン−２−カルボン酸（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル（化合物３）（２４ｍｇ，４０．９μモル、当量：１．００）のヘキサンフルオロイソプロパノール（５ｍＬ）溶液をマイクロ波で、１１０℃で６時間加熱した。この反応物を濃縮して真空下に乾燥させて、１９ｍｇ（８８％）の所望生成物を淡褐色の固形物として得た。
【０８４５】
MS m/z 531
Ｎ＊３＊−［３，５−ジクロロ−４−（２，２−ジメチル−４，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−４λ＊６＊−ベンゾ［１，４］オキサチイン−６−イル）−フェニル］−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３，５−ジアミン（化合物５２）
【０８４６】
【化２４６】
2016510053.tif 000311
【０８４７】
６−ブロモ−２，２−ジメチル−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］オキサチイン
【０８４８】
【化２４７】
2016510053.tif 000312
【０８４９】
水素化ナトリウム（油中懸濁液、５０６ｍｇ，１１．６ミリモル、当量：１．５）の乾燥ジメチルホルムアミド（２０ｍＬ）懸濁液へ４−ブロモ−２−フルオロベンゼンチオール（１．６ｇ，７．７３ミリモル、当量：１．００）のジメチルホルムアミド（５ｍＬ）溶液を加えた。
【０８５０】
この反応混合物を１５分間撹拌してから、２，２−ジメチルオキシラン（１．１１ｇ，１．３８ｍＬ，１５．５ミリモル、当量：２）をゆっくり加えた。このフラッシュ（flash）をシールして、５０℃で１６時間撹拌した。
【０８５１】
この反応混合物を水と酢酸エチルの間に分配してから１Ｎ  ＨＣｌ（１２ｍＬ）を加えて、ｐＨを約５へ調整した。
有機層を水に次いで塩水で洗浄してからシリカ（２ｇ）へ吸着させ、濃縮してシリカゲル（シリカ４０ｇ，ヘキサン／酢酸エチル  ９５：５〜６５：３５）で精製した。１つの画分を単離して真空で乾燥させて、１７１ｍｇ（８％）の所望生成物を無色のオイルとして得た。
【０８５２】
６−ブロモ−２，２−ジメチル−２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］オキサチイン４，４−ジオキシド
【０８５３】
【化２４８】
2016510053.tif 000313
【０８５４】
６−ブロモ−２，２−ジメチル−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］オキサチイン（１３８ｍｇ，５３２μモル、当量：１．００）の乾燥ジクロロメタン（１０ｍｌ）溶液へ炭酸水素ナトリウム（３４０ｍｇ，４．０５ミリモル、当量：７．６）と３−クロロ過安息香酸（４５３ｍｇ，２．０２ミリモル、当量：３．８）を連続的に加えた。この反応混合物をそのまま室温まで温めてから、１４時間撹拌した。この反応混合物を亜硫酸ナトリウムの飽和水溶液、炭酸水素ナトリウムの飽和水溶液、次いで塩水で洗浄した。
【０８５５】
この有機層をシリカ（１．５ｇ）へ吸着させ、濃縮してシリカゲル（シリカ２４ｇ，ヘキサン／酢酸エチル  ９８：２〜６０：４０）で精製した。１つの画分を単離して真空で乾燥させて、１２８ｍｇ（８３％）の所望生成物を白色の固形物として得た。
【０８５６】
２，２−ジメチル−６−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］オキサチイン４，４−ジオキシド
【０８５７】
【化２４９】
2016510053.tif 000314
【０８５８】
６−ブロモ−２，２−ジメチル−２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］オキサチイン４，４−ジオキシド（１２５ｍｇ，４２９μモル、当量：１．００）、４，４，４’，４’，５，５，５’，５’−オクタメチル−２，２’−ビ（１，３，２−ジオキサボロラン）（２７３ｍｇ，１．０７ミリモル、当量：２．５）、酢酸カリウム（１９０ｍｇ，１．９３ミリモル、当量：４．５）、及びジクロロ［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウム（ＩＩ）（３１．４ｍｇ，４２．９μモル、当量：０．１）の混合物を脱気（真空／窒素サイクル）してから、脱気（音波処理しながらの窒素バブリング）した乾燥ジオキサン（８ｍｌ）を加えた。この混合物を密封バイアルにおいて８０℃で１８時間撹拌した。
【０８５９】
この反応混合物をシリカ（１ｇ）へ吸着させ、濃縮してシリカゲル（シリカ２４ｇ，ヘキサン／酢酸エチル  ９５：５〜５５：４５，３０分以内）で精製した。１つの画分を単離して真空で乾燥させて、１０５ｍｇ（７２％）の所望生成物を白色の固形物として得た。
【０８６０】
Ｎ＊３＊−［３，５−ジクロロ−４−（２，２−ジメチル−４，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−４λ＊６＊−ベンゾ［１，４］オキサチイン−６−イル）−フェニル］−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール（化合物５２）
【０８６１】
【化２５０】
2016510053.tif 000315
【０８６２】
Ｎ３−（４−ブロモ−３，５−ジクロロフェニル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３，５−ジアミン（中間体２）（１００ｍｇ，３１０μモル、当量：１．０５）、２，２−ジメチル−６−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］オキサチイン４，４−ジオキシド（１００ｍｇ，２９６μモル、当量：１．００）、及びテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（３４．１ｍｇ，２９．６μモル、当量：０．１）の混合物を脱気（真空／窒素サイクル）してから、脱気（音波処理しながらの窒素バブリング）した乾燥ジオキサン（１．０６ｍｌ）と脱気（音波処理しながらの窒素バブリング）した炭酸ナトリウムの２Ｍ水溶液（３１６μｌ，６３３μモル、当量：２．１４）を加えて、この反応混合物を密封して、密封したバイアルにおいて１００℃で１８時間撹拌した。
【０８６３】
この反応混合物をシリカ（１ｇ）へ吸着させ、濃縮してシリカゲル（カラム２４ｇ，ジクロロメタン／メタノール  ９７：３〜６５：３５）で精製した。１つの画分を単離して真空で乾燥させて、７４ｍｇの黄色の固形物を得た。この固形物を逆相ＨＬＰＣによってさらに精製して、１３ｍｇの所望生成物を灰白色の固形物として得た。ＳＦＣ精製によって、１３ｍｇの所望生成物を灰白色の固形物として得た。
【０８６４】
MS m/z 454 [M+H]
手順１
ペンタン酸［４’−（５−アミノ−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イルアミノ）−ビフェニル−４−イル］−アミド（化合物５３）
【０８６５】
【化２５１】
2016510053.tif 000316
【０８６６】
Ｎ−（４’−ニトロビフェニル−４−イル）ブチルアミド
【０８６７】
【化２５２】
2016510053.tif 000317
【０８６８】
４’−ニトロビフェニル−４−アミン（１ｇ，４．６７ミリモル、当量：１．００）及びＥｔ３Ｎ（７２６ｍｇ，１ｍＬ，７．１７ミリモル、当量：１．５４）のＴＨＦ（１０ｍＬ）溶液へ０℃で塩化ペンタノイル（６９６ｍｇ，７００μＬ，５．７８ミリモル、当量：１．２４）を加えた。この溶液を室温まで徐々に温めて一晩撹拌した。ＴＬＣは、依然として微量の出発材料を示す。３５０μＬの塩化ペンタノイルを加えて、室温で６時間撹拌した。この反応混合物を酢酸エチルで希釈し、塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させてクロマトグラフ処理（４０ｇ Redisep，１０〜３０〜５０％  ＥｔＡＯｃ／ヘキサン）して、１．３０４ｇ（９４％）の所望生成物を黄色の固形物として得た。
【０８６９】
Ｎ−（４’−アミノビフェニル−４−イル）ペンタンアミド
【０８７０】
【化２５３】
2016510053.tif 000318
【０８７１】
Ｎ−（４’−ニトロビフェニル−４−イル）ブチルアミド（７００ｍｇ，２．４６ミリモル、当量：１．００）、鉄（６８７ｍｇ，１２．３ミリモル、当量：５）、及び塩化アンモニウム（１．３２ｇ，２４．６ミリモル、当量：１０）のメタノール（４０ｍＬ）／水（２０ｍＬ）溶液を６０℃で一晩加熱した。セライトで濾過して、メタノール／酢酸エチルで洗浄した。濃縮してメタノールを除去し、酢酸エチルで希釈し、塩水で洗浄して濃縮して、３３８ｍｇ（５４％）の所望生成物を薄黄色の固形物として得た。
【０８７２】
Ｎ−（４’−イソチオシアネートビフェニル−４−イル）ペンタンアミド
【０８７３】
【化２５４】
2016510053.tif 000319
【０８７４】
Ｎ−（４’−アミノビフェニル−４−イル）ペンタンアミド（３３８ｍｇ，１．２６ミリモル、当量：１．００）、チオホスゲン（５６３ｍｇ，３７５μｌ，４．８９ミリモル、当量：３．８８）、トリエチルアミン（５４５ｍｇ，７５０μｌ，５．３８ミリモル、当量：４．２７）のベンゼン（１５ｍＬ）懸濁液を還流で一晩加熱した。この茶褐色の反応混合物を濃縮し、ジクロロメタンで希釈し、１Ｎ  ＨＣｌ（５ｍＬ）と塩水で洗浄して、硫酸ナトリウムで乾燥させた。０．５ｇの粗製物をクロマトグラフ処理（２４ｇ Redesip，１０％〜３５％酢酸エチル／ヘキサン）して、２６６ｍｇ（６８％）の所望生成物を黄色の固形物として得た。
【０８７５】
Ｎ−（４’−（シアナミド（メチルチオ）メチルアミノ）ビフェニル−４−イル）ペンタンアミド
【０８７６】
【化２５５】
2016510053.tif 000320
【０８７７】
Ｎ−（４’−イソチオシアネートビフェニル−４−イル）ペンタンアミド（２６６ｍｇ，８５７μモル、当量：１．００）のジメトキシエタン（６ｍＬ）溶液へシアナミド水素ナトリウム（６９ｍｇ，１．０８ミリモル、当量：１．２６）とメタノール（１．５ｍＬ）を加えた。３０分後、ヨウ化メチル（３１８ｍｇ，１４０μｌ，２．２４ミリモル、当量：２．６１）を加えて、この反応物を室温で一晩撹拌した。生じる懸濁液を濾過してメタノールで濯いで、１８８ｍｇ（６０％）の所望生成物を灰白色の固形物として得た。
【０８７８】
ペンタン酸［４’−（５−アミノ−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イルアミノ）−ビフェニル−４−イル］−アミド（化合物５３）
【０８７９】
【化２５６】
2016510053.tif 000321
【０８８０】
Ｎ−（４’−（シアナミド（メチルチオ）メチルアミノ）ビフェニル−４−イル）ペンタンアミド（１８８ｍｇ，５１０μモル、当量：１．００）のエタノール（８ｍＬ）溶液へヒドラジン（１７９ｍｇ，１７５μｌ，５．５８ミリモル、当量：１０．９）を加えた。この反応混合物を６５℃で一晩加熱した。生じる懸濁液を濾過して、１３９ｍｇ（７８％）の所望生成物を白色の固形物として得た。
【０８８１】
MS m/z 351 [M+H]
手順６
５−（（３ａＳ，４Ｓ，６ａＲ）−２−オキソ−ヘキサヒドロ−チエノ［３，４−ｄ］イミダゾール−４−イル）−ペンタン酸［４’−（５−アミノ−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イルアミノ）−ビフェニル−４−イル］−アミド（化合物５４）
【０８８２】
【化２５７】
2016510053.tif 000322
【０８８３】
Ｎ−（（４−ヨードフェニルアミノ）（メチルチオ）メチル）シアナミド
【０８８４】
【化２５８】
2016510053.tif 000323
【０８８５】
１−ヨード−４−イソチオシアネートベンゼン（２．０６６ｇ，７．９１ミリモル、当量：１．００）のメタノール（２０ｍＬ）溶液へシアナミド水素ナトリウム（５６３ｍｇ，８．７９ミリモル、当量：１．１１）を加えた。３０分後、ヨウ化メチル（２．２７ｇ，１ｍＬ，１６．０ミリモル、当量：２．０２）を加えて、この反応物を室温で一晩撹拌した。生じる灰色の懸濁液を濾過して、１．７１３ｇ（６８％）の所望生成物を灰色の固形物として得た。
【０８８６】
Ｎ３−（４−ヨードフェニル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３，５−ジアミン
【０８８７】
【化２５９】
2016510053.tif 000324
【０８８８】
Ｎ−（（４−ヨードフェニルアミノ）（メチルチオ）メチル）シアナミド（５００ｍｇ，１．５７ミリモル、当量：１．００）のエタノール（１５ｍＬ）溶液へヒドラジン（５０２ｍｇ，４９２μｌ，１５．７ミリモル、当量：１０）を加えた。この反応混合物を６０℃で一晩加熱した。この反応物を濃縮してクロマトグラフ処理（４０ｇ Redisep，０〜１０％メタノール／ジクロロメタン）して、４７３ｍｇ（１００％）の所望生成物を白色の固形物として得た。
【０８８９】
MS m/z 302 [M+H]
５−（（３ａＳ，４Ｓ，６ａＲ）−２−オキソ−ヘキサヒドロ−チエノ［３，４−ｄ］イミダゾール−４−イル）−ペンタン酸［４’−（５−アミノ−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イルアミノ）−ビフェニル−４−イル］−アミド（化合物５４）
【０８９０】
【化２６０】
2016510053.tif 000325
【０８９１】
Ｎ３−（４−ヨードフェニル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３，５−ジアミン（５０ｍｇ，１６６μモル、当量：１．００）、５−（（３ａＳ，４Ｓ，６ａＲ）−２−オキソヘキサヒドロ−１Ｈ−チエノ［３，４−ｄ］イミダゾール−４−イル）−Ｎ−（４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）ペンタンアミド（８８．８ｍｇ，１９９μモル、当量：１．２）、炭酸ナトリウム（４４．０ｍｇ，４１５μモル、当量：２．５）、及びビス（ジｔ−ブチルホスフィノ）フェロセニルＰｄＣｌ２（１０．８ｍｇ，１６．６μモル、当量：０．１）を含有するマイクロ波バイアルをアルゴンで１５分間脱気した。ジオキサン（２ｍＬ）／水（０．５ｍＬ）を加えて、この懸濁液を音波処理しながらアルゴンでさらに５分間脱気した。この反応物をマイクロ波で、１２５℃で１時間加熱した。この反応物を酢酸エチルで希釈し、塩水で洗浄した。濾過して不溶性の沈殿（有機層と水層のいずれにも溶けない）を除いて、所望生成物と不純物を含有する、茶褐色の固形物を得た。ＳＦＣによる精製によって、１６ｍｇ（２０％）の所望生成物を白色の固形物として得た。
【０８９２】
MS m/z 493 [M+H]
手順２
Ｎ＊３＊−ビフェニル−４−イル−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３，５−ジアミン（化合物５５）
【０８９３】
【化２６１】
2016510053.tif 000326
【０８９４】
Ｎ−ビフェニル−４−イル−Ｎ’−シアノカルバムイミド酸（Ｚ）−フェニル
【０８９５】
【化２６２】
2016510053.tif 000327
【０８９６】
ビフェニル−４−アミン（１５３ｍｇ，９０４μモル、当量：１．００）、及びシアノカルボンイミド酸ジフェニル（２５８ｍｇ，１．０８ミリモル、当量：１．２）のアセトニトリル（５ｍＬ）溶液を５０℃で一晩加熱した。灰白色の固形物を濾過して取ってヘキサンで濯いで、１２３ｍｇ（４３％）の所望生成物を灰白色の固形物として得た。
【０８９７】
Ｎ＊３＊−ビフェニル−４−イル−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３，５−ジアミン（化合物５５）
【０８９８】
【化２６３】
2016510053.tif 000328
【０８９９】
Ｎ−ビフェニル−４−イル−Ｎ’−シアノカルバムイミド酸（Ｚ）−フェニル（１２３ｍｇ，３９３μモル、当量：１．００）のメタノール（５ｍＬ）溶液へヒドラジン（１２８ｍｇ，１２５μｌ，３．９８ミリモル、当量：１０．１）を加えた。この反応混合物を６０℃で４時間加熱してから、室温で週末にわたって撹拌した。この反応混合物を濃縮してクロマトグラフ処理（１１ｇ Supelco，０〜１０％メタノール／ジクロロメタン）して、所望生成物と不純物を得た。固形物をジクロロメタンに懸濁させて濾過して、９８ｍｇ（９９％）の所望生成物を灰白色の固形物として得た。
【０９００】
MS m/z 252 [M+H]
手順１，７
Ｎ＊３＊−｛２−クロロ−４’−［１−（３，３−ジメチル−ブチル）−ピペリジン−３−イルメタンスルホニル］−６−トリフルオロメチル−ビフェニル−４−イル｝−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３，５−ジアミン塩酸塩（化合物５６）
【０９０１】
【化２６４】
2016510053.tif 000329
【０９０２】
Ｎ３−（２−クロロ−４’−（（１−（３，３−ジメチルブチル）ピペリジン−３−イル）メチルスルホニル）−６−（トリフルオロメチル）ビフェニル−４−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３，５−ジアミン塩酸塩（化合物２５）（３０ｍｇ，４７．２μモル、当量：１．００）のメタノール（４ｍＬ）懸濁液へ３，３−ジメチルブタナール（７．９８ｍｇ，１０μｌ，７９．７μモル、当量：１．６９）に続いてシアノホウ水素化ナトリウム（６ｍｇ，９５．５μモル、当量：２．０２）を加えた。この白色のスラリーを一晩撹拌した。
【０９０３】
この無色の溶液を濃縮し、酢酸エチルで希釈し、炭酸ナトリウム水溶液で塩基性にして、有機層を分離させた。水層をＥｔＡＯｃでさらに２回抽出した。有機抽出物を合わせて、硫酸ナトリウムで乾燥させてクロマトグラフ処理（１２ｇ Redisep，１〜１０％メタノール／ジクロロメタン）して、１７ｍｇの遊離アミンの白色の固形物を得た。
【０９０４】
１７ｍｇのアミンの２ｍＬメタノール溶液へ用時調製した２ｍＬのＨＣｌ溶液（０．２ｍＬのＡｃＣｌを２ｍＬのメタノールへ室温で加えてから、０℃へ５分間冷やして調製）を加えた。６時間撹拌して濃縮乾固させた。０．５ｍＬのメタノールに溶かし、エーテルで摩砕して、濾液をデカントして取って、１３．５ｍｇ（４７％）の所望生成物を灰白色の固形物として得た。
【０９０５】
MS m/z 599 [M+H-HCl]
手順１，７
Ｎ＊３＊−｛２−クロロ−４’−［１−（３，３−ジメチル−ブチル）−ピペリジン−４−イルメタンスルホニル］−６−トリフルオロメチル−ビフェニル−４−イル｝−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３，５−ジアミン塩酸塩（化合物５７）
【０９０６】
【化２６５】
2016510053.tif 000330
【０９０７】
Ｎ３−（２−クロロ−４’−（（１−（３，３−ジメチルブチル）ピペリジン−４−イル）メチルスルホニル）−６−（トリフルオロメチル）ビフェニル−４−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３，５−ジアミン塩酸塩（化合物４０）（５０ｍｇ，７８．７μモル、当量：１．００）のメタノール（６ｍＬ）懸濁液へ３，３−ジメチルブタナール（１２．８ｍｇ，１６μｌ，１２７μモル、当量：１．６２）に続いてシアノホウ水素化ナトリウム（１０ｍｇ，１５９μモル、当量：２．０２）を加えた。この黄色の溶液を一晩撹拌した。この反応物を濃縮し、酢酸エチルで希釈し、炭酸ナトリウム水溶液で塩基性にして、有機層を分離させた。水層をＥｔＡＯｃでさらに２回抽出した。有機抽出物を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥させてクロマトグラフ処理（１２ｇ Redisep，１〜１０％メタノール／ジクロロメタン）して、２７ｍｇの遊離アミンの白色の固形物を得た。
【０９０８】
２７ｍｇのアミンの２ｍＬメタノール溶液へ用時調製した２ｍＬのＨＣｌ溶液（０．２ｍＬのＡｃＣｌを２ｍＬのメタノールへ室温で加えてから、０℃へ５分間冷やして調製）を加えた。４時間撹拌した。濾過して固形物を取ってエーテルで濯いで、２６ｍｇ（５２％）の所望生成物を白色の固形物として得た。
【０９０９】
MS m/z 599 [M+H-HCl]
手順６
Ｎ＊３＊−［４’−（ｔｅｒｔ−ブチルアミノ−メチル）−２−クロロ−６−トリフルオロメチル−ビフェニル−４−イル］−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３，５−ジアミン塩酸塩（化合物５８）
【０９１０】
【化２６６】
2016510053.tif 000331
【０９１１】
Ｎ３−（４−ブロモ−３−クロロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３，５−ジアミン（中間体１）（１５０ｍｇ，４２１μモル、当量：１．００）、炭酸ナトリウム（１１１ｍｇ，１．０５ミリモル、当量：２．５）、及びＰｄ（Ｐｈ３Ｐ）４（７２．９ｍｇ，６３．１μモル、当量：０．１５）を含有するマイクロ波バイアルをＡｒで１５分間脱気した。２−メチル−Ｎ−（４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンジル）プロパン−２−アミン（１８３ｍｇ，６３１μモル、当量：１．５）のジオキサン（１．５ｍＬ）／ジメトキシエタン（１．５ｍＬ）溶液に続いて水（１ｍＬ）を加えた。この懸濁液を、音波処理しながらＡｒで５分間脱気してから蓋をして、１２５℃で３時間加熱した。この反応混合物を酢酸エチルで希釈し、塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させてクロマトグラフ処理（２４ｇ Redisep Gold，１％〜１０％メタノール／ジクロロメタン、メタノール中１％  ＮＨ４ＯＨを含む）して、５７ｍｇの遊離アミンを白色の固形物として得た。
【０９１２】
２ｍＬのメタノールに溶かして、用時調製した５ｍＬのＨＣｌ溶液（５ｍＬのメタノールと０．５ｍＬのＡｃＣｌを室温で加えてから、０℃へ５分間冷やした）を加えた。４時間後、この反応物を濃縮し、１ｍＬメタノール／１ｍＬジクロロメタンに溶かし、ヘキサンで摩砕して濾過して、４９ｍｇ（２５％）の所望生成物を灰白色の固形物として得た。
【０９１３】
MS m/z 438 [M+H-HCl]
手順６
３−［４’−（５−アミノ−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イルアミノ）−６’−クロロ−２’−トリフルオロメチル−ビフェニル−４−スルホニル］−アゼチジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（化合物５９）
【０９１４】
【化２６７】
2016510053.tif 000332
【０９１５】
３−［４−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−ベンゼンスルホニル］−アゼチジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【０９１６】
【化２６８】
2016510053.tif 000333
【０９１７】
圧力管において、酢酸カリウム（７５１ｍｇ，７．６５ミリモル）、３−（４−ブロモフェニルスルホニル）アゼチジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（Beta Pharma より購入、５７６ｍｇ，１．５３ミリモル）、ビス（ピナコラト）ジボロン（１．１７ｇ，４．６０ミリモル）を１，４−ジオキサン（無水、８ｍｌ）と合わせた。この反応混合物をアルゴン流で４分間泡立てた。次いで、この反応混合物へＰｄＣｌ２（ＤＰＰＦ）（１１２ｍｇ，０．１５３ミリモル）を加えた。この反応混合物をアルゴン流で４分間泡立てた後で、この密封管に蓋をした。次いで、この密封管を９０℃の油浴で一晩加熱した。この粗製混合物をセライトベッドに通して濾過して、ＤＣＭで洗浄した。生じる濾液をＤＣＭ／水で希釈した。水相をＤＣＭ（２ｘ）で抽出した。合わせたＤＣＭ相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させて濃縮した。残渣をフラッシュシリカゲルカラム分離（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン  ０〜３０％勾配、次いで３０％）によって精製して、さらなる精製無しで次の反応に使用する、６３４ｍｇ（収率：９４％）の所望生成物をロウ状の固形物として入手した。
【０９１８】
MS +m/z: 324.0 (M-100+H)+
３−［４’−（５−アミノ−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イルアミノ）−６’−クロロ−２’−トリフルオロメチル−ビフェニル−４−スルホニル］−アゼチジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（化合物５９）
【０９１９】
【化２６９】
2016510053.tif 000334
【０９２０】
マイクロ波バイアルにおいて、（Ｎ３−（４−ブロモ−３−クロロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３，５−ジアミン（中間体１）（３００ｍｇ，０．８４ミリモル）、３−（４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニルスルホニル）アゼチジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（３８６ｍｇ，１．０９ミリモル）、Ｋ２ＣＯ３（５８０ｍｇ，４．２ミリモル）の混合物にＤＭＥ（１．５ｍｌ）とジオキサン（１．５ｍｌ）と水（０．５ｍｌ）を加えた。この混合物を４分で２回の慎重な真空／アルゴンバブリングサイクルによって脱気した。次いで、この混合物へＰｄ（ＰＰｈ３）４（２４３ｍｇ，０．２１ミリモル）を加えた。この混合物を４分でさらに２回の慎重な真空／アルゴンサイクルによって脱気した。生じる混合物に蓋をしてから、マイクロ波において１３０℃で３時間加熱した。この粗製混合物をセライトベッドに通して濾過して、ＤＣＭで洗浄した。生じる濾液をＤＣＭ／水で希釈した。生じる水相をＤＣＭ（２ｘ）で抽出した。合わせたＤＣＭ相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させて濃縮した。残渣をフラッシュシリカゲルカラム（ＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃ  ０〜２％勾配、次いで２％）によって分離させた。所望生成物を含有する画分を濃縮して、分取用ＨＰＬＣ（JSPhere カラム  ３ｘ１０ｃｍ，ＮＨ４Ａｃ／ＡＣＮ  ３０〜８５％，３０ｍｌ／分）によってさらに分離させて、１１ｍｇ（収率：２％）の所望生成物を白色の粉末として得た。
【０９２１】
MS +m/z: 516.9 (M-56+H)+
手順６
４’−（５−アミノ−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イルアミノ）−６’−クロロ−２’−トリフルオロメチル−ビフェニル−４−スルホン酸（３−メチル−オキセタン−３−イル）−アミド（化合物６０）
【０９２２】
【化２７０】
2016510053.tif 000335
【０９２３】
４−ブロモ−Ｎ−（３−メチル−オキセタン−３−イル）−ベンゼンスルホンアミド
【０９２４】
【化２７１】
2016510053.tif 000336
【０９２５】
ＤＣＭ（９ｍｌ）中の塩化４−ブロモベンゼン−１−スルホニル（５００ｍｇ，１．９６ミリモル）及び３−メチルオキセタン−３−アミン（１７０ｍｇ，１．９６ミリモル）の混合物へ氷水浴において０℃でＤＩＰＥＡ（１．０２ｍｌ，５．８８ミリモル）をゆっくり加えた。この反応混合物を０℃で２０分間、次いで室温で２時間撹拌した。この反応混合物にＨＣｌ（１Ｎ）を加えて中和してから、ＤＣＭで希釈した。このＤＣＭ相を分離させて、水相をＤＣＭ（２ｘ）で抽出した。合わせたＤＣＭ相を蒸発させた。残渣をフラッシュシリカゲルカラム分離（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン  ０〜３０％勾配、そして次いで３０％）によって精製して、４７１ｍｇ（収率：７８％）の所望生成物をロウ状の固形物として入手した。
【０９２６】
MS +m/z: 305.9 (M+H)+ 。
Ｎ−（３−メチル−オキセタン−３−イル）−４−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−ベンゼンスルホンアミド
【０９２７】
【化２７２】
2016510053.tif 000337
【０９２８】
圧力管において、酢酸カリウム（７５１ｍｇ，７．６５ミリモル）、４−ブロモ−Ｎ−（３−メチルオキセタン−３−イル）ベンゼンスルホンアミド（４６９ｍｇ，１．５３ミリモル）、ビス（ピナコラト）ジボロン（１．１７ｇ，４．６０ミリモル）を１，４−ジオキサン（無水、８ｍｌ）と合わせた。この反応混合物をアルゴン流で４分間泡立てた。次いで、この反応混合物へＰｄＣｌ２（ＤＰＰＦ）（１１２ｍｇ，０．１５３ミリモル）を加えた。この反応混合物をアルゴン流で４分間泡立てた後で、この密封管に蓋をした。次いで、この密封管を９０℃の油浴で一晩加熱した。この粗製混合物をセライトベッドに通して濾過して、ＤＣＭで洗浄した。生じる濾液をＤＣＭ／水で希釈した。生じる水相をＤＣＭ（２ｘ）で抽出した。合わせたＤＣＭ相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させて濃縮した。残渣をフラッシュシリカゲルカラム分離（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン  ０〜４０％勾配、次いで４０％）によって精製して、５０１ｍｇ（収率：９３％）の所望生成物をロウ状の固形物として入手した。
【０９２９】
MS +m/z: 354.0 (M+H)+ 
４’−（５−アミノ−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イルアミノ）−６’−クロロ−２’−トリフルオロメチル−ビフェニル−４−スルホン酸（３−メチル−オキセタン−３−イル）−アミド（化合物６０）
【０９３０】
【化２７３】
2016510053.tif 000338
【０９３１】
マイクロ波バイアルにおいて、Ｎ３−（４−ブロモ−３−クロロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３，５−ジアミン（中間体１）（３００ｍｇ，０．８４ミリモル）、Ｎ−（３−メチルオキセタン−３−イル）−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンゼンスルホンアミド（３８６ｍｇ，１．０９ミリモル）、Ｋ２ＣＯ３（５８０ｍｇ，４．２ミリモル）の混合物にＤＭＥ（１．５ｍｌ）とジオキサン（１．５ｍｌ）と水（０．５ｍｌ）を加えた。この混合物を４分で２回の慎重な真空／アルゴンバブリングサイクルによって脱気した。次いで、この混合物へＰｄ（ＰＰｈ３）４（２４３ｍｇ，０．２１ミリモル）を加えた。この混合物を４分でさらに２回の慎重な真空／アルゴンサイクルによって脱気した。生じる混合物に蓋をしてから、マイクロ波において１３０℃で３時間加熱した。
【０９３２】
この粗製混合物をセライトベッドに通して濾過して、ＤＣＭで洗浄した。生じる濾液をＤＣＭ／水で希釈した。生じる水相をＤＣＭ（２ｘ）で抽出した。合わせたＤＣＭ相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させて濃縮した。残渣をフラッシュシリカゲルカラム（ＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃ  ０〜２％勾配、次いで２％）によって分離させた。所望生成物を含有する画分を濃縮して、YMC Diol カラムにて３５％  ＭｅＯＨ／ＣＯ２を７０ｍｌ／分で用いるＳＦＣによってさらに分離させて、６４ｍｇ（収率：１５％）の所望生成物を淡黄色の固形物として得た。
【０９３３】
MS +m/z: 502.1 (M+H)+ 。
手順６
Ｎ＊３＊−［６−クロロ−４’−（３−メチル−ブタン−１−スルホニル）−２−トリフルオロメチル−ビフェニル−４−イル］−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３，５−ジアミン（化合物６１）
【０９３４】
【化２７４】
2016510053.tif 000339
【０９３５】
マイクロ波バイアルにおいて、Ｎ３−（４−ブロモ−３−クロロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３，５−ジアミン（中間体１）（Ｎ３−（４−ブロモ−３−クロロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３，５−ジアミン（３００ｍｇ，０．８４ミリモル）、４−（イソペンチルスルホニル）フェニルボロン酸（４３０ｍｇ，１．０９ミリモル）、Ｋ２ＣＯ３（５８０ｍｇ，４．２ミリモル）の混合物にＤＭＥ（１．５ｍｌ）とジオキサン（１．５ｍｌ）と水（０．５ｍｌ）を加えた。この混合物を４分で２回の慎重な真空／アルゴンバブリングサイクルによって脱気した。次いで、この混合物へＰｄ（ＰＰｈ３）４（２４３ｍｇ，０．２１ミリモル）を加えた。この混合物を４分でさらに２回の慎重な真空／アルゴンサイクルによって脱気した。生じる混合物に蓋をしてから、マイクロ波において１３０℃で３時間加熱した。この粗製混合物をセライトベッドに通して濾過して、ＤＣＭで洗浄した。生じる濾液をＤＣＭ／水で希釈した。生じる水相をＤＣＭ（２ｘ）で抽出した。合わせたＤＣＭ相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させて濃縮した。残渣をフラッシュシリカゲルカラム（ＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃ  ０％〜２％勾配、次いで２％）によって分離させた。所望生成物を含有する画分を濃縮して、Cyano カラム（３＊２５ｃｍ）にて３０％  ＭｅＯＨ／ＣＯ２を７０ｍｌ／分で用いるＳＦＣによってさらに分離させて、６０ｍｇ（収率：１５％）の所望生成物を淡黄色の固形物として得た。
【０９３６】
MS +m/z: 488.0 (M+H)+。
手順６
Ｎ＊３＊−［６−クロロ−４’−（３，３−ジフルオロ−ピロリジン−１−スルホニル）−２−トリフルオロメチル−ビフェニル−４−イル］−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３，５−ジアミン（化合物６２）
【０９３７】
【化２７５】
2016510053.tif 000340
【０９３８】
１−（４−ブロモ−ベンゼンスルホニル）−３，３−ジフルオロ−ピロリジン
【０９３９】
【化２７６】
2016510053.tif 000341
【０９４０】
ＤＣＭ（９ｍｌ）中の塩化４−ブロモベンゼン−１−スルホニル（６００ｍｇ，２．３５ミリモル）及び（３，３−ジフルオロピロリジン塩酸塩（３３７ｍｇ，２．３５ミリモル）の混合物へ氷水浴中に０℃でＤＩＰＥＡ（２．０５ｍｌ，１１．７５ミリモル）をゆっくり加えた。この反応混合物を０℃で２０分間、そして次いで室温で２時間撹拌した。この反応混合物にＨＣｌ（１Ｎ）を加えて中性にしてから、ＤＣＭで希釈した。ＤＣＭ相を分離させて、水相をＤＣＭ（２ｘ）で抽出した。合わせたＤＣＭ相を蒸発させた。残渣をフラッシュシリカゲルカラム分離（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン  ０〜３０％勾配、次いで３０％）によって精製して、６３９ｍｇ（収率：８３％）の所望生成物を固形物として入手した。
【０９４１】
MS +m/z: 326.0 (M+H)+
３，３−ジフルオロ−１−［４−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−ベンゼンスルホニル］−ピロリジン
【０９４２】
【化２７７】
2016510053.tif 000342
【０９４３】
圧力管において、酢酸カリウム（７５１ｍｇ，７．６５ミリモル）、１−（４−ブロモフェニルスルホニル）−３，３−ジフルオロピロリジン（４９９ｍｇ，１．５３ミリモル）、ビス（ピナコラト）ジボロン（１．１７ｇ，４．６０ミリモル）を１，４−ジオキサン（無水、８ｍｌ）と合わせた。この反応混合物をアルゴン流で４分間泡立てた。次いで、この反応混合物へＰｄＣｌ２（ＤＰＰＦ）（１１２ｍｇ，０．１５３ミリモル）を加えた。この反応混合物をアルゴン流で４分間泡立てた後で、この密封管に蓋をした。次いで、この密封管を９０℃の油浴で一晩加熱した。この粗製混合物をセライトに通して濾過して、ＤＣＭで洗浄した。生じる濾液をＤＣＭ／水で希釈した。水相をＤＣＭ（２ｘ）で抽出した。合わせたＤＣＭ相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させて濃縮した。残渣をフラッシュシリカゲルカラム分離（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン  ０〜３０％勾配、次いで３０％）によって精製して、さらなる精製無しで次の反応に使用する、５６０ｍｇ（収率：９８％）の所望生成物をロウ状の固形物として入手した。
【０９４４】
MS +m/z: 374.0 (M+H)+
Ｎ＊３＊−［６−クロロ−４’−（３，３−ジフルオロ−ピロリジン−１−スルホニル）−２−トリフルオロメチル−ビフェニル−４−イル］−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３，５−ジアミン（化合物６２）
【０９４５】
【化２７８】
2016510053.tif 000343
【０９４６】
マイクロ波バイアルにおいて、Ｎ３−（４−ブロモ−３−クロロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３，５−ジアミン（中間体１）（３００ｍｇ，０．８４ミリモル）、３，３−ジフルオロ−１−（４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニルスルホニル）ピロリジン（４０７ｍｇ，１．０９ミリモル）、Ｋ２ＣＯ３（５８０ｍｇ，４．２ミリモル）の混合物にＤＭＥ（１．５ｍｌ）とジオキサン（１．５ｍｌ）と水（０．５ｍｌ）を加えた。この混合物を４分で２回の慎重な真空／アルゴンバブリングサイクルによって脱気した。次いで、この混合物へＰｄ（ＰＰｈ３）４（２４３ｍｇ，０．２１ミリモル）を加えた。この混合物を４分でさらに２回の慎重な真空／アルゴンサイクルによって脱気した。生じる混合物に蓋をしてから、マイクロ波において１３０℃で３時間加熱した。
【０９４７】
この粗製混合物をセライトに通して濾過して、ＤＣＭで洗浄した。生じる濾液をＤＣＭ／水で希釈した。水相をＤＣＭ（２ｘ）で抽出した。合わせたＤＣＭ相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させて濃縮した。残渣をフラッシュシリカゲルカラム（ＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃ  ０〜２％勾配、次いで２％）によって分離させた。所望生成物を含有する画分を濃縮して、YMC Diol カラムにて３０％  ＭｅＯＨ／ＣＯ２を７０ｍｌ／分で用いるＳＦＣによってさらに分離させて、３８ｍｇ（収率：９％）の所望生成物を固形物として得た。
【０９４８】
MS +m/z: 523.0 (M+H)+ 。
手順６
１−［４’−（５−アミノ−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イルアミノ）−６’−クロロ−２’−トリフルオロメチル−ビフェニル−４−スルホニル］−３−メチル−アゼチジン−３−オール（化合物６６）
【０９４９】
【化２７９】
2016510053.tif 000344
【０９５０】
１−（４−ブロモ−ベンゼンスルホニル）−３−メチル−アゼチジン−３−オール
【０９５１】
【化２８０】
2016510053.tif 000345
【０９５２】
ＤＣＭ（９ｍｌ）中の塩化４−ブロモベンゼン−１−スルホニル（６００ｍｇ，２．３５ミリモル）及び３−メチルアゼチジン−３−オール塩酸塩（２９０ｍｇ，２．３５ミリモル）の混合物へ０℃で（氷水浴中）ＤＩＰＥＡ（２．０５ｍｌ，１１．７５ミリモル）をゆっくり加えた。この反応混合物を０℃で２０分間、そして次いで室温で２時間撹拌した。この反応混合物にＨＣｌ（１Ｎ）を加えて中性にしてから、ＤＣＭで希釈した。ＤＣＭ相を分離させて、水相をＤＣＭ（２ｘ）で抽出した。合わせたＤＣＭ相を蒸発させた。残渣をフラッシュシリカゲルカラム分離（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン  ０〜３０％勾配、次いで３０％）によって精製して、５２４ｍｇ（収率：７３％）の所望生成物を固形物として入手した。
【０９５３】
MS +m/z: 307 (M+H)+。
３−メチル−１−［４−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−ベンゼンスルホニル］−アゼチジン−３−オール
【０９５４】
【化２８１】
2016510053.tif 000346
【０９５５】
圧力管において、酢酸カリウム（７５１ｍｇ，７．６５ミリモル）、１−（４−ブロモフェニルスルホニル）−３−メチルアゼチジン−３−オール（４６８ｍｇ，１．５３ミリモル）、ビス（ピナコラト）ジボロン（１．１７ｇ，４．６０ミリモル）を１，４−ジオキサン（無水、８ｍｌ）と合わせた。この反応混合物をアルゴン流で４分間泡立てた。次いで、この反応混合物へＰｄＣｌ２（ＤＰＰＦ）（１１２ｍｇ，０．１５３ミリモル、１０％当量）を加えた。この反応混合物をアルゴン流で４分間泡立てた後で、この密封管に蓋をした。次いで、この密封管を９０℃の油浴で４時間加熱した。この粗製混合物をセライトに通して濾過して、ＤＣＭで洗浄した。生じる濾液をＤＣＭ／水で希釈した。水相をＤＣＭ（２ｘ）で抽出した。合わせたＤＣＭ相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させて濃縮した。残渣をフラッシュシリカゲルカラム分離（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン  ０〜５０％勾配、次いで５０％）によって精製して、さらなる精製無しで次の反応に使用する、４９０ｍｇ（収率：８８％）の所望生成物をロウ状の固形物として入手した。
【０９５６】
MS +m/z: 354.1 (M+H)+
１−［４’−（５−アミノ−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イルアミノ）−６’−クロロ−２’−トリフルオロメチル−ビフェニル−４−スルホニル］−３−メチル−アゼチジン−３−オール（化合物６３）
【０９５７】
【化２８２】
2016510053.tif 000347
【０９５８】
マイクロ波バイアルにおいて、Ｎ３−（４−ブロモ−３−クロロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３，５−ジアミン（中間体１）（４５０ｍｇ，１．２６ミリモル）、３−メチル−１−（４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニルスルホニル）アゼチジン−３−オール（５８０ｍｇ，１．６４ミリモル）、Ｋ２ＣＯ３（８７２ｍｇ，６．３１ミリモル）の混合物にＤＭＥ（２ｍｌ）とジオキサン（２ｍｌ）と水（０．５ｍｌ）を加えた。この混合物を４分で２回の慎重な真空／アルゴンバブリングサイクルによって脱気した。次いで、この混合物へＰｄ（ＰＰｈ３）４（３６５ｍｇ，０．２５ミリモル）を加えた。この混合物を４分でさらに２回の慎重な真空／アルゴンサイクルによって脱気した。
【０９５９】
生じる混合物に蓋をしてから、マイクロ波において１３０℃で３時間加熱した。この粗製混合物をセライトに通して濾過して、ＤＣＭで洗浄した。生じる濾液をＤＣＭ／水で希釈した。水相をＤＣＭ（２ｘ）で抽出した。合わせたＤＣＭ相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させて濃縮した。残渣をフラッシュシリカゲルカラム（ＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃ  ０〜１％勾配、次いで１％）によって分離させた。所望生成物を含有する画分を濃縮して、Kromasil シリカカラムにて２５％  ＭｅＯＨ／ＣＯ２を７０ｍｌ／分で用いるＳＦＣによってさらに分離させて、１２７ｍｇ（収率：２０％）の所望生成物を固形物として得た。
【０９６０】
MS +m/z: 503.0 (M+H)+
手順６
Ｎ＊３＊−（６−クロロ−４’−シクロプロピルメタンスルホニル−２−トリフルオロメチル−ビフェニル−４−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３，５−ジアミン（化合物６４）
【０９６１】
【化２８３】
2016510053.tif 000348
【０９６２】
マイクロ波バイアルにおいて、Ｎ３−（４−ブロモ−３−クロロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３，５−ジアミン（中間体１）、Ｎ３−（４−ブロモ−３−クロロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３，５−ジアミン（３００ｍｇ，０．８４ミリモル）、４−（シクロプロピルメチルスルホニル）フェニルボロン酸（４０３ｍｇ，１．０９ミリモル）、Ｋ２ＣＯ３（５８０ｍｇ，４．２ミリモル）の混合物にＤＭＥ（１．５ｍｌ）とジオキサン（１．５ｍｌ）と水（０．５ｍｌ）を加えた。この混合物を４分で２回の慎重な真空／アルゴンバブリングサイクルによって脱気した。次いで、この混合物へＰｄ（ＰＰｈ３）４（２４３ｍｇ，０．２１ミリモル）を加えた。この混合物を４分でさらに２回の慎重な真空／アルゴンサイクルによって脱気した。生じる混合物に蓋をしてから、マイクロ波において１３０℃で３時間加熱した。この粗製混合物をセライトベッドに通して濾過して、ＤＣＭで洗浄した。生じる濾液をＤＣＭ／水で希釈した。生じる水相をＤＣＭ（２ｘ）で抽出した。合わせたＤＣＭ相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させて濃縮した。残渣をフラッシュシリカゲルカラム（ＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃ  ０〜２％勾配、次いで２％）によって分離させた。所望生成物を含有する画分を濃縮して、Cyano カラム（３＊２５ｃｍ）にて３０％  ＭｅＯＨ／ＣＯ２を７０ｍｌ／分で用いるＳＦＣによってさらに分離させて、７５ｍｇ（収率：１９％）の所望生成物を灰白色の固形物として得た。
【０９６３】
MS +m/z: 471.1 (M+H)+ 。
手順６
Ｎ＊３＊−［６−クロロ−４’−（２−メチル−プロパン−１−スルホニル）−２−トリフルオロメチル−ビフェニル−４−イル］−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３，５−ジアミン（化合物６５）
【０９６４】
【化２８４】
2016510053.tif 000349
【０９６５】
マイクロ波バイアルにおいて、Ｎ３−（４−ブロモ−３−クロロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３，５−ジアミン（中間体１）、Ｎ３−（４−ブロモ−３−クロロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３，５−ジアミン（３００ｍｇ，０．８４ミリモル）、４−（イソブチルスルホニル）フェニルボロン酸（４３０ｍｇ，１．０９ミリモル）、Ｋ２ＣＯ３（５８０ｍｇ，４．２ミリモル）の混合物にＤＭＥ（１．５ｍｌ）とジオキサン（１．５ｍｌ）と水（０．５ｍｌ）を加えた。この混合物を４分で２回の慎重な真空／アルゴンバブリングサイクルによって脱気した。次いで、この混合物へＰｄ（ＰＰｈ３）４（２４３ｍｇ，０．２１ミリモル）を加えた。この混合物を４分でさらに２回の慎重な真空／アルゴンサイクルによって脱気した。生じる混合物に蓋をしてから、マイクロ波において１３０℃で３時間加熱した。この粗製混合物をセライトベッドに通して濾過して、ＤＣＭで洗浄した。生じる濾液をＤＣＭ／水で希釈した。生じる水相をＤＣＭ（２ｘ）で抽出した。合わせたＤＣＭ相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させて濃縮した。残渣をフラッシュシリカゲルカラム（ＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃ  ０〜２％勾配、次いで２％）によって分離させた。所望生成物を含有する画分を濃縮して、Cyano カラムにて２５％  ＭｅＯＨ／ＣＯ２＋０．１％  ＴＥＡを７０ｍｌ／分で用いるＳＦＣによってさらに分離させて、９０ｍｇ（収率：２３％）の所望生成物を固形物として得た。
【０９６６】
MS +m/z: 473.1 (M+H)+ 。
手順６
１−［４’−（５−アミノ−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イルアミノ）−６’−クロロ−２’−トリフルオロメチル−ビフェニル−４−スルホニル］−４−メチル−ピペリジン−４−オール（化合物６６）
【０９６７】
【化２８５】
2016510053.tif 000350
【０９６８】
１−（４−ブロモ−ベンゼンスルホニル）−４−メチル−ピペリジン−４−オール
【０９６９】
【化２８６】
2016510053.tif 000351
【０９７０】
ＤＣＭ（１５ｍｌ）中の塩化４−ブロモベンゼン−１−スルホニル（１ｇ，３．９１ミリモル）及び４−メチルピペリジン−４−オール（４５１ｍｇ，３．９１ミリモル）の混合物へ氷水浴において０℃でＤＩＰＥＡ（３．４１ｍｌ，１９．５５ミリモル）をゆっくり加えた。この反応混合物を０℃で２０分間、そして次いで室温で４時間撹拌した。この反応混合物にＨＣｌ（１Ｎ）を加えて中性にしてから、ＤＣＭで希釈した。ＤＣＭ相を分離させて、水相をＤＣＭ（２ｘ）で抽出した。合わせたＤＣＭ相を蒸発させた。残渣をフラッシュシリカゲルカラム分離（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン  ０〜５０％勾配、次いで５０％）によって精製して、９００ｍｇ（収率：６９％）の所望生成物を固形物として入手した。
【０９７１】
MS +m/z: 335 (M+H)+ 。
４−メチル−１−［４−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−ベンゼンスルホニル］−ピペリジン−４−オール
【０９７２】
【化２８７】
2016510053.tif 000352
【０９７３】
圧力管において、酢酸カリウム（１．３２ｇ，１３．４５ミリモル）、１−（４−ブロモフェニルスルホニル）−４−メチルピペリジン−４−オール（９００ｍｇ，１．５３ミリモル）、ビス（ピナコラト）ジボロン（２．０５ｇ，８．０８ミリモル）を１，４−ジオキサン（無水、１０ｍｌ）と合わせた。この反応混合物をアルゴン流で４分間泡立てた。次いで、この反応混合物へＰｄＣｌ２（ＤＰＰＦ）（１９７ｍｇ，０．２６９ミリモル）を加えた。この反応混合物をアルゴン流で４分間泡立てた後で、この密封管に蓋をした。次いで、この密封管を９０℃の油浴で４時間加熱した。この粗製混合物をセライトベッドに通して濾過して、ＤＣＭで洗浄した。生じる濾液をＤＣＭ／水で希釈した。水相をＤＣＭ（２ｘ）で抽出した。合わせたＤＣＭ相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させて濃縮した。残渣をフラッシュシリカゲルカラム分離（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン  ０〜４０％勾配、次いで４０％）によって精製して、さらなる精製無しで次の反応に使用する、９６４ｍｇ（収率：９３％）の所望生成物をロウ状の固形物として入手した。
【０９７４】
MS +m/z: 382.0 (M+H)+ 。
１−［４’−（５−アミノ−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イルアミノ）−６’−クロロ−２’−トリフルオロメチル−ビフェニル−４−スルホニル］−４−メチル−ピペリジン−４−オール（化合物６６）
【０９７５】
【化２８８】
2016510053.tif 000353
【０９７６】
マイクロ波バイアルにおいて、Ｎ３−（４−ブロモ−３−クロロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３，５−ジアミン（中間体１）（３００ｍｇ，０．８４ミリモル）、４−メチル−１−（４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニルスルホニル）ピペリジン−４−オール（３８５ｍｇ，１．０９ミリモル）、Ｋ２ＣＯ３（５８０ｍｇ，４．２ミリモル）の混合物にＤＭＥ（１．５ｍｌ）とジオキサン（１．５ｍｌ）と水（０．５ｍｌ）を加えた。この混合物を４分で２回の慎重な真空／アルゴンバブリングサイクルによって脱気した。次いで、この混合物へＰｄ（ＰＰｈ３）４（２４３ｍｇ，０．２１ミリモル）を加えた。この混合物を４分でさらに２回の慎重な真空／アルゴンサイクルによって脱気した。生じる混合物に蓋をしてから、マイクロ波において１３０℃で３時間加熱した。この粗製混合物をセライトに通して濾過して、ＤＣＭで洗浄した。生じる濾液をＤＣＭ／水で希釈した。次いで、水相をＤＣＭ（２ｘ）で抽出した。合わせたＤＣＭ相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させて濃縮した。残渣をフラッシュシリカゲルカラム（ＭｅＯＨ／ＤＣＭ  ０〜５％勾配、５％、５〜１０％勾配、次いで１０％）によって分離させて、６５ｍｇ（収率：１５％）の所望生成物を灰白色の固形物として入手した。
【０９７７】
MS +m/z: 531.1 (M+H)+ 。
手順６
Ｎ＊３＊−［４’−（アゼチジン−３−スルホニル）−６−クロロ−２−トリフルオロメチル−ビフェニル−４−イル］−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３，５−ジアミン塩酸塩（化合物６７）
【０９７８】
【化２８９】
2016510053.tif 000354
【０９７９】
化合物５９、３−（４’−（５−アミノ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イルアミノ）−２’−クロロ−６’−（トリフルオロメチル）ビフェニル−４−イルスルホニル）アゼチジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（８０ｍｇ，０．１４０ミリモル）のＤＣＭ（２ｍｌ）溶液へＨＣｌ（ジオキサン中４Ｍ，０．６９８ｍｌ，２．７９ミリモル）を加えた。この反応混合物を室温で１時間撹拌した。この混合物を真空下に蒸発させて、溶媒とＨＣｌを除去した。生じる固形物を高真空下に一晩さらに乾燥させて、７０ｍｇ（収率：９８％）の所望生成物を固形物として入手した。
【０９８０】
MS +m/z: 472.9 (M+H)+ 。
手順６
１−［４’−（５−アミノ−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イルアミノ）−６’−クロロ−２’−トリフルオロメチル−ビフェニル−４−スルホニル］−３−メチル−ピロリジン−３−オール（化合物６８）
【０９８１】
【化２９０】
2016510053.tif 000355
【０９８２】
１−（４−ブロモ−ベンゼンスルホニル）−３−メチル−ピロリジン−３−オール
【０９８３】
【化２９１】
2016510053.tif 000356
【０９８４】
ＤＣＭ（１５ｍｌ）中の塩化４−ブロモベンゼン−１−スルホニル（１ｇ，３．９１ミリモル）及び３−メチルピロリジン−３−オール塩酸塩（５３８ｍｇ，３．９１ミリモル）の混合物へ氷水浴中の０℃でＤＩＰＥＡ（３．４１ｍｌ，１９．６ミリモル）をゆっくり加えた。この反応混合物を０℃で２０分間、そして次いで室温で４時間撹拌した。この反応混合物にＨＣｌ（１Ｎ）を加えて中性にしてから、ＤＣＭで希釈した。ＤＣＭ相を分離させて、水相をＤＣＭ（２ｘ）で抽出した。合わせたＤＣＭ相を蒸発させた。残渣をフラッシュシリカゲルカラム分離（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン  ０〜５０％勾配、次いで５０％）によって精製して、９４９ｍｇ（収率：７６％）の所望生成物を固形物として入手した。
【０９８５】
MS +m/z: 321 (M+H)+
３−メチル−１−［４−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−ベンゼンスルホニル］−ピロリジン−３−オール
【０９８６】
【化２９２】
2016510053.tif 000357
【０９８７】
圧力管において、酢酸カリウム（１．３２ｇ，１３．４５ミリモル）、１−（４−ブロモフェニルスルホニル）−３−メチルピロリジン−３−オール（８６１ｍｇ，２．６９ミリモル）、ビス（ピナコラト）ジボロン（２．０５ｇ，８．０８ミリモル）を１，４−ジオキサン（無水、１０ｍｌ）と合わせた。この反応混合物をアルゴン流で４分間泡立てた。次いで、この反応混合物へＰｄＣｌ２（ＤＰＰＦ）（１９７ｍｇ，０．２６９ミリモル）を加えた。この反応混合物をアルゴン流で４分間泡立てた後で、この密封管に蓋をした。次いで、この密封管を９０℃の油浴で４時間加熱した。この粗製混合物をセライトに通して濾過して、ＤＣＭで洗浄した。生じる濾液をＤＣＭ／水で希釈した。生じる水相をＤＣＭ（２ｘ）で抽出した。合わせたＤＣＭ相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させて濃縮した。残渣をフラッシュシリカゲルカラム分離（４０ｇカートリッジ、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン  ６ＣＶにおいて０〜５０％、そして次いで１５ＣＶにおいて５０％）によって精製して、さらなる精製無しで次の反応に使用する、８９０ｍｇ（収率：９０％）の所望生成物をロウ状の固形物として入手した。
【０９８８】
MS +m/z: 368.1 (M+H)+
１−［４’−（５−アミノ−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イルアミノ）−６’−クロロ−２’−トリフルオロメチル−ビフェニル−４−スルホニル］−３−メチル−ピロリジン−３−オール（化合物６８）
【０９８９】
【化２９３】
2016510053.tif 000358
【０９９０】
マイクロ波バイアルにおいて、Ｎ３−（４−ブロモ−３−クロロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３，５−ジアミン（中間体１）（４００ｍｇ，１．１２ミリモル）、３−メチル−１−（４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニルスルホニル）ピロリジン−３−オール（５３６ｍｇ，１．４６ミリモル）、Ｋ２ＣＯ３（７７５ｍｇ，５，６１ミリモル）の混合物にＤＭＥ（１．５ｍｌ）とジオキサン（１．５ｍｌ）と水（０．５ｍｌ）を加えた。この混合物を４分で２回の慎重な真空／アルゴンバブリングサイクルによって脱気した。次いで、この混合物へＰｄ（ＰＰｈ３）４（３２４ｍｇ，０．２８ミリモル）を加えた。この混合物を４分でさらに２回の慎重な真空／アルゴンサイクルによって脱気した。生じる混合物に蓋をしてから、マイクロ波において１３０℃で３時間加熱した。
【０９９１】
この粗製混合物をセライトに通して濾過して、ＤＣＭで洗浄した。生じる濾液をＤＣＭ／水で希釈した。水相をＤＣＭ（２ｘ）で抽出した。合わせたＤＣＭ相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させて濃縮した。合わせたＤＣＭ相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させて濃縮した。残渣をフラッシュシリカゲルカラム（ＭｅＯＨ／ＤＣＭ  ０〜５％勾配、５％、５〜１０％勾配、次いで１０％）によって分離させて、１６５ｍｇ（収率：２８％）の所望生成物を灰白色の固形物として入手した。
【０９９２】
MS +m/z: 517.0 (M+H)+
手順６
Ｎ＊３＊−［６−クロロ−４’−（２−オキサ−６−アザ−スピロ［３．３］ヘプタン−６−スルホニル）−２−トリフルオロメチル−ビフェニル−４−イル］−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３，５−ジアミン（化合物６９）
【０９９３】
【化２９４】
2016510053.tif 000359
【０９９４】
６−（４−ブロモ−ベンゼンスルホニル）−２−オキサ−６−アザ−スピロ［３．３］ヘプタン
【０９９５】
【化２９５】
2016510053.tif 000360
【０９９６】
ＤＣＭ（１５ｍｌ）中の塩化４−ブロモベンゼン−１−スルホニル（１ｇ，３．９１ミリモル）及び２−オキサ−６−アザスピロ［３．３］ヘプタンヘミオキサレート（５６５ｍｇ，１．９６ミリモル）の混合物へ氷水浴中の０℃でＤＩＰＥＡ（３．４１ｍｌ，１９．６ミリモル）をゆっくり加えた。この反応混合物を０℃で２０分間、そして次いで室温で４時間撹拌した。この反応混合物にＨＣｌ（１Ｎ）を加えて中性にしてから、ＤＣＭで希釈した。ＤＣＭ相を分離させて、水相をＤＣＭ（２ｘ）で抽出した。合わせたＤＣＭ相を蒸発させた。残渣をフラッシュシリカゲルカラム分離（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン  ０〜５０％勾配、次いで５０％）によって精製して、５０３ｍｇ（収率：４０％）の所望生成物を固形物として入手した。
【０９９７】
MS +m/z: 318.9 (M+H)+
６−［４−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−ベンゼンスルホニル］−２−オキサ−６−アザ−スピロ［３．３］ヘプタン
【０９９８】
【化２９６】
2016510053.tif 000361
【０９９９】
圧力管において、酢酸カリウム（７７０ｍｇ，７．８５ミリモル）、６−（４−ブロモフェニルスルホニル）−２−オキサ−６−アザスピロ［３．３］ヘプタン（５００ｍｇ，１．５７ミリモル）、ビス（ピナコラト）ジボロン（１．２ｇ，４．７１ミリモル）を１，４−ジオキサン（無水、８ｍｌ）と合わせた。この反応混合物をアルゴン流で４分間泡立てた。次いで、この反応混合物へＰｄＣｌ２（ＤＰＰＦ）（１９７ｍｇ，０．２６９ミリモル）を加えた。この反応混合物をアルゴン流で４分間泡立てた後で、この密封管に蓋をした。次いで、この密封管を９０℃の油浴で４時間加熱した。この粗製混合物をセライトに通して濾過して、ＤＣＭで洗浄した。生じる濾液をＤＣＭ／水で希釈した。生じる水相をＤＣＭ（２ｘ）で抽出した。合わせたＤＣＭ相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させて濃縮した。残渣をフラッシュシリカゲルカラム分離（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン  ０〜６０％勾配、次いで６０％）によって精製して、さらなる精製無しで次の反応に使用する、５０８ｍｇ（収率：８８％）の所望生成物をロウ状の固形物として入手した。
【１０００】
MS +m/z: 366.0 (M+H)+
Ｎ＊３＊−［６−クロロ−４’−（２−オキサ−６−アザ−スピロ［３．３］ヘプタン−６−スルホニル）−２−トリフルオロメチル−ビフェニル−４−イル］−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３，５−ジアミン（化合物６９）
【１００１】
【化２９７】
2016510053.tif 000362
【１００２】
マイクロ波バイアルにおいて、Ｎ３−（４−ブロモ−３−クロロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３，５−ジアミン（中間体１）（３００ｍｇ，０．８４ミリモル）、６−（４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニルスルホニル）−２−オキサ−６−アザスピロ［３．３］ヘプタン（４００ｍｇ，１．０９ミリモル）、Ｋ２ＣＯ３（５８１ｍｇ，４．２１ミリモル）の混合物にＤＭＥ（１．５ｍｌ）とジオキサン（１．５ｍｌ）と水（０．５ｍｌ）を加えた。この混合物を４分で２回の慎重な真空／アルゴンバブリングサイクルによって脱気した。次いで、この混合物へＰｄ（ＰＰｈ３）４（２４３ｍｇ，０．２１ミリモル）を加えた。この混合物を４分でさらに２回の慎重な真空／アルゴンサイクルによって脱気した。生じる混合物に蓋をしてから、マイクロ波において１３０℃で３時間加熱した。この粗製混合物をセライトに通して濾過して、ＤＣＭで洗浄した。生じる濾液をＤＣＭ／水で希釈した。生じる水相をＤＣＭ（２ｘ）で抽出した。合わせたＤＣＭ相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させて濃縮した。残渣をフラッシュシリカゲルカラム（ＭｅＯＨ／ＤＣＭ  ０〜５％勾配、次いで５％、次いで５〜１０％勾配、次いで１０％）によって分離させた。所望生成物を含有する画分を濃縮して、YMC Diol カラムにて３５％  ＭｅＯＨ／ＣＯ２＋０．１％  ＴＥＡを７０ｍｌ／分で用いるＳＦＣによってさらに分離させて、４５ｍｇ（収率：１０％）の所望生成物を灰白色の固形物として得た。
【１００３】
MS +m/z: 515.0 (M+H)+ 
手順６
Ｎ５−（２−フルオロ−４’−（メチルスルホニル）−６−トリフルオロメチルビフェニル−４−イル）−１Ｈ−［１，２，４］−トリアゾール−３，５−ジアミン（化合物７０）
【１００４】
【化２９８】
2016510053.tif 000363
【１００５】
中間体３（９４ｍｇ，２７６μモル、当量：１．００）、４，４，５，５−テトラメチル−２−（４−（メチルスルホニル）フェニル）−１，３，２−ジオキサボロラン（１１７ｍｇ，４１５μモル、当量：１．５）、及び炭酸セシウム（２２５ｍｇ，６９１μモル、当量：２．５）を２０％  ｎ−ブタノール水溶液（２．４ｍｌ）に溶かした。ＰｄＣｌ２（ＤＰＰＦ）−ＣＨ２Ｃｌ２付加物（１２．１ｍｇ，１６．６μモル、当量：０．０６）をアルゴン雰囲気下で加えた。この反応混合物をマイクロ波において１３５℃で３０分間加熱した。３０分後、ＰｄＣｌ２（ＤＰＰＦ）−ＣＨ２Ｃｌ２付加物（１２．１ｍｇ，１６．６μモル、当量：０．０６）を再び加えて、この反応物を１００℃で１６時間加熱した。この反応混合物をシリカゲルのプラグで濾過して、ジクロロメタンで洗浄した。濾液を真空で濃縮して、茶褐色の固形物を得た。この固形物をメタノール（２ｍｌ）で摩砕して濾過した。濾液を濃縮して、淡褐色の固形物を得た。この粗生成物を分取用ＨＰＬＣ（水中０．１％  ＴＦＡ／ＡｃＣＮ中０．１％  ＴＦＡ，１６分にわたり９５％〜１０％）によって精製して、２４ｍｇ（２１％）の所望材料を淡黄色の固形物として得た。
【１００６】
MS +m/z: 416.0. (M+1)
1H NMR (400 MHz, MeOD) δ ppm 3.21 (s, 3H) 7.56 (d, J=8.08 Hz, 2H) 7.68 (s, 1H) 7.73 (d, J=12.13 Hz, 1H) 8.03 (d, J=8.34 Hz, 2H)
手順６
Ｎ５−［６−フルオロ−４’−（プロパン−２−スルホニル）−２−トリフルオロメチル−ビフェニル−４−イル］−１Ｈ−［１，２，４］−トリアゾール−３，５−ジアミン（化合物７１）
【１００７】
【化２９９】
2016510053.tif 000364
【１００８】
工程１で４，４，５，５−テトラメチル−２−（４−（メチルスルホニル）フェニル）−１，３，２−ジオキサボロランの代わりに４−（イソプロピルスルホニル）フェニルボロン酸を用いる以外は化合物７０と同様の手順によって製造して、１５ｍｇ（１６％）の所望材料を黄色の固形物として得た。
【１００９】
MS +m/z: 444.0. (M+1)
1H NMR (300 MHz, MeOD) δ ppm 1.30 (d, J=6.80 Hz, 6H) 3.36-3.46 (m, 1H) 7.58 (d, J=8.31 Hz, 2H) 7.65-7.78 (m, 2H) 7.95 (d, J=8.31 Hz, 2H)
手順６
４’−（５−アミノ−２Ｈ−［１，２，４］−トリアゾール−３−イルアミノ）−６’−フルオロ−２’−トリフルオロメチル−ビフェニル−４−スルホン酸メチルアミド（化合物７２）
【１０１０】
【化３００】
2016510053.tif 000365
【１０１１】
工程１で４，４，５，５−テトラメチル−２−（４−（メチルスルホニル）フェニル）−１，３，２−ジオキサボロランの代わりに４−（Ｎ−メチルスルファモイル）フェニルボロン酸を用いる以外は化合物７０と同様の手順によって製造して、９ｍｇ（１０％）の所望材料を黄色の固形物として得た。
【１０１２】
MS +m/z: 431.0. (M+1)
1H NMR (300 MHz, MeOD) δ ppm 2.60 (s, 3H) 7.51 (d, J=8.31 Hz, 2H) 7.65-7.78 (m, 2H) 7.90 (d, J=8.31 Hz, 2H)
手順６
Ｎ−（４’−（５−アミノ−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イルアミノ）−２’，６’−ジクロロビフェニル−４−イル）−２−メトキシアセトアミド（化合物７３）
【１０１３】
【化３０１】
2016510053.tif 000366
【１０１４】
（４’−（５−アミノ−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イルアミノ）−２’，６’−ジクロロビフェニル−４−イル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【１０１５】
【化３０２】
2016510053.tif 000367
【１０１６】
中間体２（０．２００ｇ，６１９μモル、当量：１．００）、４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）フェニルボロン酸（２２０ｍｇ，９２９μモル、当量：１．５）、及び炭酸セシウム（５０４ｍｇ，１．５５ミリモル、当量：２．５）をジオキサン（２ｍｌ）及び水（４００μｌ）に溶かした。ＰｄＣｌ２（ＤＰＰＦ）−ＣＨ２Ｃｌ２（４５．３ｍｇ，６１．９μモル、当量：０．１）を加えた。この反応混合物をアルゴン雰囲気下でマイクロ波において１３５℃まで４５分間加熱した。
【１０１７】
反応混合物をシリカゲルカラム（４０ｇ）へロードして精製（１：１  酢酸エチル：ｎ−ヘキサン中０〜１０％  ＭｅＯＨ、１５分間）して、淡黄色のゴム（２３０ｍｇ）を得た。このゴムを酢酸エチル（４ｍｌ）に溶かしてヘキサン（１０ｍｌ）を加えた。沈殿を濾過して取って、濾液を濃縮して、淡黄色の固形物を得た。この固形物をジクロロメタン（５ｍｌ）で摩砕し、濾過して、先に濾過した固形物と合わせて、１４２ｍｇ（５３％）の生成物を淡黄色の固形物として得た。
【１０１８】
MS +m/z: 435.0 (M+1)
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.50 (s, 9H) 7.11 (d, J=8.34 Hz, 2H) 7.45-7.60 (m, 3H) 7.70 (s, 2H) 9.16-9.24 (m, 1H) 9.45 (s, 1H) 11.30 (s, 1H)
Ｎ３−（４’−（４’−アミノ−２，６−ジクロロビフェニル−４−イル）−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３，５−ジアミン
【１０１９】
【化３０３】
2016510053.tif 000368
【１０２０】
２ｍＬマイクロ波バイアルへ１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−プロパノール（５４．８ｍｇ，３２６μモル、当量：１．００）中の４’−（３−アミノ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イルアミノ）−２’，６’−ジクロロビフェニル−４−イルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１４２ｍｇ，３２６μモル、当量：１．００）を加えた。このバイアルに蓋をして、マイクロ波において１４０℃で１０分間加熱した。この粗製の反応混合物を真空で濃縮して淡褐色の固形物（１３９ｍｇ）を得て、さらなる精製無しに使用した。
【１０２１】
MS +m/z: 335.0 (M+1)
Ｎ−（４’−（５−アミノ−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イルアミノ）−２’，６’−ジクロロビフェニル−４−イル）−２−メトキシアセトアミド（化合物７３）
【１０２２】
【化３０４】
2016510053.tif 000369
【１０２３】
Ｎ３−（４’−アミノ−２，６−ジクロロビフェニル−４−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３，５−ジアミン（７０ｍｇ，１４６μモル、当量：１．００）、２−メトキシ酢酸（２０ｍｇ，２２２μモル、当量：１．５２）、ＤＩＥＡ（３７．８ｍｇ，５１．１μｌ，２９２μモル、当量：２）、及びＨＡＴＵ（６１．１ｍｇ，１６１μモル、当量：１．１）をＤＭＦ（１．２２ｍｌ）に溶かした。この反応混合物を室温で一晩撹拌した。水（１０ｍｌ）を加えると、濃褐色の固形物が沈殿した。この反応混合物を濾過して、濾過した固形物を水（０．１％  ＴＦＡ）中０〜１０％  ＭｅＯＨ（０．１％  ＴＦＡ）の勾配を用いる１６ｇ逆相クロマトグラフィーによって精製して、１４ｍｇ（２４％）の所望生成物を白色の固形物として得た。
【１０２４】
MS +m/z: 407.0 (M+1)
1H NMR (400 MHz, MeOD) δ ppm 3.52 (s, 3H) 4.08 (s, 2H) 7.21 (d, J=8.59 Hz, 2H) 7.64 (s, 2H) 7.71 (d, J=8.34 Hz, 2H)
手順６
Ｎ５−（２−フルオロ−３’−（メチルスルホニル）−６−トリフルオロメチルビフェニル−４−イル）−１Ｈ−［１，２，４］−トリアゾール−３，５−ジアミン（化合物７４）
【１０２５】
【化３０５】
2016510053.tif 000370
【１０２６】
工程１で４，４，５，５−テトラメチル−２−（４−（メチルスルホニル）フェニル）−１，３，２−ジオキサボロランの代わりに３−（メチルスルホニル）フェニルボロン酸を用いる以外は化合物７０と同様の手順によって製造して、８ｍｇ（１１％）の所望材料を黄色の固形物として得た。
【１０２７】
MS +m/z: 416.0. (M+1)
1H NMR (400 MHz, MeOD) δ ppm 3.16 (s, 3H) 7.35-7.41 (m, 1H) 7.63-7.78 (m, 4H) 7.88 (s, 1H) 8.03 (d, J=7.83 Hz, 1H)
手順６
４’−（５−アミノ−２Ｈ−［１，２，４］−トリアゾール−３−イルアミノ）−６’−フルオロ−２’−トリフルオロメチル−ビフェニル−４−スルホン酸ジメチルアミド（化合物７５）
【１０２８】
【化３０６】
2016510053.tif 000371
【１０２９】
工程１で４，４，５，５−テトラメチル−２−（４−（メチルスルホニル）フェニル）−１，３，２−ジオキサボロランの代わりに４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルスルファモイル）フェニルボロン酸を用いる以外は化合物７０と同様の手順によって製造して、４ｍｇ（４％）の所望材料を淡黄色の固形物として得た。
【１０３０】
MS +m/z: 444.9. (M+1)
1H NMR (300 MHz, MeOD) δ ppm 2.74 (s, 6H) 7.48-7.92 (m, 6H)
手順６
Ｎ５−（２，６−ジフルオロ−４’−（メチルスルホニル）ビフェニル−４−イル）−１Ｈ−［１，２，４］−トリアゾール−３，５−ジアミン（化合物７６）
【１０３１】
【化３０７】
2016510053.tif 000372
【１０３２】
２−ブロモ−１，３−ジフルオロ−５−イソチオシアネートベンゼン
【１０３３】
【化３０８】
2016510053.tif 000373
【１０３４】
４−ブロモ−３，５−ジフルオロアニリン（５ｇ，２４．０ミリモル、当量：１．００）と炭酸カルシウム（５．０５ｇ，１．７２ｍｌ，５０．５ミリモル、当量：２．１）を５０％ジクロロメタン水溶液（２４ｍｌ）混合物に懸濁させた。この濃厚な懸濁液を０℃で激しく撹拌した。この混合物へチオホスゲン（３．０４ｇ，２．０３ｍｌ，２６．４ミリモル、当量：１．１）をゆっくり滴下した。この添加の後でこの混合物を０℃で１時間撹拌してから、室温で一晩撹拌した。沈殿を濾過して、濾過ケークをジクロロメタンで洗浄した。相を分離させて、水相をジクロロメタンで抽出した。合わせた有機相を水と塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させて真空で濃縮して、５．１８ｇ（８６％）の所望生成物を灰白色の固形物として得て、これをさらに精製せずに使用した。
【１０３５】
（４−ブロモ−３，５−ジフルオロ−フェニルアミノ）−（メチル−λ４−スルファニリデン）−メチル−シアナミド
【１０３６】
【化３０９】
2016510053.tif 000374
【１０３７】
２−ブロモ−１，３−ジフルオロ−５−イソチオシアネートベンゼン（５．１８ｇ，２０．７ミリモル、当量：１．００）を無水メタノール（３０．０ｍｌ）及びジクロロメタン（１０ｍｌ）に溶かした。シアナミド水素ナトリウム（１．３３ｇ，２０．７ミリモル、当量：１）をゆっくり加えて、この反応物を室温で１時間撹拌した。この反応物を０℃へ冷やして、ヨウ化メチル（５．８８ｇ，２．５９ｍｌ，４１．４ミリモル、当量：２）を滴下した。この反応物を室温で一晩撹拌した。この白色の懸濁液を濾過して、濾過ケークをメタノールで洗浄して高真空下に乾燥させて、４．６２ｇ（７３％）の所望生成物を白色の固形物として得た。
【１０３８】
MS +m/z: 307. (M+1)
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2.74 (s, 3H) 7.47 (d, J=8.69 Hz, 2H) 10.35 (s, 1H)
Ｎ５−（４−ブロモ−３，５−ジフルオロフェニル）−１Ｈ−［１，２，４］−トリアゾール−３，５−ジアミン（中間体４）
【１０３９】
【化３１０】
2016510053.tif 000375
【１０４０】
エタノール（７８．９ｍｌ）中の（４−ブロモ−３，５−ジフルオロ−フェニルアミノ）−（メチル−λ４−スルファニリデン）−メチル−シアナミド（４．６２ｇ，１５．１ミリモル、当量：１．００）の撹拌懸濁液へヒドラジン（４．８４ｇ，１５１ミリモル、当量：１０）を加えた。ヒドラジンの添加の間に、反応物は、溶液になった。この混合物を７０℃まで４５分間加熱した。この反応混合物を濃縮した（約１０ｍｌ）。水（約８０ｍｌ）を滴下して、この懸濁液を３０分間撹拌した。沈殿を濾過し、水（約１００ｍｌ）で洗浄して高真空下に７０℃で乾燥させて、４．２８ｇ（９７％）の所望生成物を白色の固形物として得た。
【１０４１】
MS +m/z: 291.9. (M+1)
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 6.00 (br. s., 2H) 7.36 (d, J=10.58 Hz, 2H) 9.37 (s, 1H) 11.35 (br. s., 1H)
Ｎ５−（２，６−ジフルオロ−４’−（メチルスルホニル）ビフェニル−４−イル）−１Ｈ−［１，２，４］−トリアゾール−３，５−ジアミン（化合物７６）
【１０４２】
【化３１１】
2016510053.tif 000376
【１０４３】
中間体４（８０ｍｇ，２７６μモル、当量：１．００）、４，４，５，５−テトラメチル−２−（４−（メチルスルホニル）フェニル）−１，３，２−ジオキサボロラン（１１７ｍｇ，４１４μモル、当量：１．５）、及びＣｓ２ＣＯ３（２２５ｍｇ，６８９μモル、当量：２．５）を２０％  ｎ−ブタノール水溶液（２．４ｍｌ）に溶かした。ＰｄＣｌ２（ＤＰＰＦ）−ＣＨ２Ｃｌ２付加物（２０．２ｍｇ，２７．６μモル、当量：０．１）をアルゴン雰囲気下で加えて、この反応混合物をマイクロ波において１３５℃まで４０分間加熱した。
【１０４４】
この反応混合物をシリカゲルのプラグで濾過して、ジオキサンで洗浄した。濾液を濃縮して、この粗製材料を分取用ＨＰＬＣ（水中０．１％  ＴＦＡ／ＡｃＣＮ中０．１％  ＴＦＡ，１６分にわたり９５％〜１０％  ＴＦＡ／水）によって精製して、４２ｍｇ（３２％）の所望生成物を白色の固形物として得た。
【１０４５】
MS +m/z: 366.0. (M+1)
1H NMR (+D2O) (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 3.25 (s, 3H) 7.34 (d, J=11.33 Hz, 2H) 7.68 (d, J=8.31 Hz, 2H) 7.87-8.07 (d, 2H)
手順６
Ｎ５−（２，６−ジフルオロ−４’−（モルホリン−４−スルホニル）ビフェニル−４−イル）−１Ｈ−［１，２，４］−トリアゾール−３，５−ジアミン（化合物７７）
【１０４６】
【化３１２】
2016510053.tif 000377
【１０４７】
工程４で４，４，５，５−テトラメチル−２−（４−（メチルスルホニル）フェニル）−１，３，２−ジオキサボロランの代わりに４−（モルホリノスルホニル）フェニルボロン酸を用いる以外は化合物７６と同様の手順によって製造して、７２ｍｇ（４７％）の所望材料を白色のフォームとして得た。
【１０４８】
MS +m/z: 437.0. (M+1)
手順６
Ｎ５−［６−フルオロ−４’−（モルホリン−４−スルホニル）−２−トリフルオロメチルビフェニル−４−イル］−１Ｈ−［１，２，４］−トリアゾール−３，５−ジアミン（化合物７８）
【１０４９】
【化３１３】
2016510053.tif 000378
【１０５０】
工程１で４，４，５，５−テトラメチル−２−（４−（メチルスルホニル）フェニル）−１，３，２−ジオキサボロランの代わりに４−（モルホリノスルホニル）フェニルボロン酸を用いる以外は化合物７０と同様の手順によって製造して、８ｍｇ（８％）の所望材料を白色のフォームとして得た。
【１０５１】
MS +m/z: 486.9. (M+1)
手順６
４’−（５−アミノ−２Ｈ−［１，２，４］−トリアゾール−３−イルアミノ）−６’−フルオロ−２’−トリフルオロメチル−ビフェニル−４−カルボニトリル（化合物７９）
【１０５２】
【化３１４】
2016510053.tif 000379
【１０５３】
工程１で４，４，５，５−テトラメチル−２−（４−（メチルスルホニル）フェニル）−１，３，２−ジオキサボロランの代わりに４−シアノフェニルボロン酸を用いる以外は化合物７０と同様の手順によって製造して、１０ｍｇ（１３％）の所望材料を白色の固形物として得た。
【１０５４】
MS +m/z: 363.0. (M+1)
1H NMR (400 MHz, MeOD) δ ppm 7.48 (d, J=8.08 Hz, 2H) 7.67 (s, 1H) 7.73 (dd, J=12.13, 1.77 Hz, 1H) 7.80 (d, J=8.08 Hz, 2H)
手順６
Ｎ５−（２，６−ジフルオロ−３’−（メチルスルホニル）ビフェニル−４−イル）−１Ｈ−［１，２，４］−トリアゾール−３，５−ジアミン（化合物８０）
【１０５５】
【化３１５】
2016510053.tif 000380
【１０５６】
工程４で４，４，５，５−テトラメチル−２−（４−（メチルスルホニル）フェニル）−１，３，２−ジオキサボロランの代わりに３−（メチルスルホニル）フェニルボロン酸を用いる以外は化合物７６と同様の手順によって製造して、４６ｍｇ（３５％）の所望材料を白色の固形物として得た。
【１０５７】
MS +m/z: 366.0. (M+1)
手順６
４’−（５−アミノ−２Ｈ−［１，２，４］−トリアゾール−３−イルアミノ）−６’−フルオロ−２’−トリフルオロメチル−ビフェニル−３−スルホン酸メチルアミド（化合物８１）
【１０５８】
【化３１６】
2016510053.tif 000381
【１０５９】
工程１で４，４，５，５−テトラメチル−２−（４−（メチルスルホニル）フェニル）−１，３，２−ジオキサボロランの代わりに３−（Ｎ−メチルスルファモイル）フェニルボロン酸を用いる以外は化合物７０と同様の手順によって製造して、１０ｍｇ（１１％）の所望材料を淡黄色の固形物として得た。
【１０６０】
MS +m/z: 431.0. (M+1)
1H NMR (300 MHz, MeOD) δ ppm 2.55 (d, J=2.27 Hz, 3H) 7.49-7.96 (m, 6H)
手順６
テトラヒドロピラン−４−カルボン酸−（４’−（５−アミノ−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イルアミノ）−２’，６’−ジクロロビフェニル−４−イル）−アミド（化合物８２）
【１０６１】
【化３１７】
2016510053.tif 000382
【１０６２】
工程３でメトキシ酢酸の代わりにテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボン酸を用いること以外は化合物７３についての記載のように製造して、１０ｍｇ（４％）の所望生成物を白色の固形物として得た。
【１０６３】
MS +m/z: 447.0 (M+1)
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.60-1.75 (m, 2H) 1.94 (d, J=12.88 Hz, 2H) 3.43-3.50 (m, 2H) 3.96 (d, J=9.60 Hz, 2H) 6.83 (br. s., 1H) 7.01 (d, J=8.08 Hz, 2H) 7.72 (br. s., 1H) 7.76 (s, 2H) 9.77 (s, 1H)
手順６
Ｎ３−２’，６’−ジクロロ−４−ニトロビフェニル−４−イル）−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３，５−ジアミン（化合物８３）
【１０６４】
【化３１８】
2016510053.tif 000383
【１０６５】
Ｎ３−２’，６’−ジクロロ−４−ニトロビフェニル−４−イル）−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３，５−ジアミン
中間体２（４２２ｍｇ，１．３１ミリモル、当量：１．００）、４−ニトロフェニルボロン酸（３２７ｍｇ，１．９６ミリモル、当量：１．５）、及び炭酸セシウム（１．０６ｇ，３．２７ミリモル、当量：２．５）を２０％ジオキサン水溶液（５ｍｌ）に懸濁させた。ＰｄＣｌ２（ＤＰＰＦ）（９５．６ｍｇ，１３１μモル、当量：０．１）を加えて、この反応物をマイクロ波において１３５℃まで３０分間加熱した。この反応混合物をセライトで濾過し、ジオキサンで洗浄して濃縮して、黒色の非晶性固形物を得た。この粗製材料をシリカゲルクロマトグラフィー（４０ｇ，ジクロロメタン／メタノール  ９：１）によって精製して、２８０ｍｇの黄色のゴムを得た。この不純なゴムの８０ｍｇを分取用ＨＰＬＣ（水中０．１％  ＴＦＡ／ＡｃＣＮ中０．１％  ＴＦＡ、２５分にわたり９５％〜１０％  ＴＦＡ／水）によって精製して、３３ｍｇ（５％）の所望生成物を灰白色の固形物として得た。
【１０６６】
MS +m/z: 365/367 (M+1)
1H NMR (400 MHz, MeOD) δ ppm 7.53 (d, J=8.59 Hz, 2H) 7.69 (s, 2H) 8.34 (d, J=8.84 Hz, 2H)。
【１０６７】
手順６
４’−（５−アミノ−２Ｈ−［１，２，４］−トリアゾール−３−イルアミノ）−６’−フルオロ−２’−トリフルオロメチル−ビフェニル−３−スルホン酸ジメチルアミド（化合物８４）
【１０６８】
【化３１９】
2016510053.tif 000384
【１０６９】
工程１で４，４，５，５−テトラメチル−２−（４−（メチルスルホニル）フェニル）−１，３，２−ジオキサボロランの代わりに３−（Ｎ，Ｎ−ジメチルスルファモイル）フェニルボロン酸を用いる以外は化合物７０と同様の手順によって製造して、６ｍｇ（７％）の所望材料を灰白色の固形物として得た。
【１０７０】
MS +m/z: 444.9. (M+1)
1H NMR (300 MHz, MeOD) δ ppm 2.70 (s, 6H) 7.55-7.91 (m, 6H)
手順６
４’−（５−アミノ−２Ｈ−［１，２，４］−トリアゾール−３−イルアミノ）−６’−フルオロ−２’−トリフルオロメチル−ビフェニル−４−カルボン酸ジメチルアミド（化合物８５）
【１０７１】
【化３２０】
2016510053.tif 000385
【１０７２】
工程１で４，４，５，５−テトラメチル−２−（４−（メチルスルホニル）フェニル）−１，３，２−ジオキサボロランの代わりに４−（ジメチルカルバモイル）フェニルボロン酸を用いる以外は化合物７０と同様の手順によって製造して、７ｍｇ（８％）の所望材料を淡黄色の固形物として得た。
【１０７３】
MS +m/z: 409.0. (M+1)
1H NMR (300 MHz, MeOD) δ ppm 3.11 (br. d, J=1.00 Hz, 6H) 7.38 (d, J=7.18 Hz, 2H) 7.46-7.54 (m, 2H) 7.60-7.75 (m, 2H)
手順６
Ｎ５−［６−フルオロ−４’−メトキシ−２−トリフルオロメチルビフェニル−４−イル］−１Ｈ−［１，２，４］−トリアゾール−３，５−ジアミン（化合物８６）
【１０７４】
【化３２１】
2016510053.tif 000386
【１０７５】
工程１で４，４，５，５−テトラメチル−２−（４−（メチルスルホニル）フェニル）−１，３，２−ジオキサボロランの代わりに４−メトキシフェニルボロン酸を用いる以外は化合物７０と同様の手順によって製造して、１７ｍｇ（２２％）の所望材料を白色の固形物として得た。
【１０７６】
MS +m/z: 367.9. (M+1)
1H NMR (300 MHz, MeOD) δ ppm 3.11 (br. d, J=1.00 Hz, 6H) 7.38 (d, J=7.18 Hz, 2H) 7.46-7.54 (m, 2H) 7.60-7.75 (m, 2H)
手順６
［４’−（５−アミノ−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イルアミノ）−２’，６’−ジフルオロビフェニル−４−カルボニトリル（化合物８７）
【１０７７】
【化３２２】
2016510053.tif 000387
【１０７８】
工程４で４，４，５，５−テトラメチル−２−（４−（メチルスルホニル）フェニル）−１，３，２−ジオキサボロランの代わりに４−シアノフェニルボロン酸を用いる以外は化合物７６と同様の手順によって製造して、３４ｍｇ（２９％）の所望材料を白色の固形物として得た。
【１０７９】
MS +m/z: 313.0. (M+1)
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 6.52 (br. s, 2H) 7.33 (d, J=11.33 Hz, 2H) 7.61 (d, J=7.93 Hz, 2H) 7.85-7.97 (m, 2H) 9.62 (s, 1H)
手順６
Ｎ５−［６−フルオロ−４’−トリフルオロメタンスルホニル−２−トリフルオロメチルビフェニル−４−イル］−１Ｈ−［１，２，４］−トリアゾール−３，５−ジアミン（化合物８８）
【１０８０】
【化３２３】
2016510053.tif 000388
【１０８１】
工程１で４，４，５，５−テトラメチル−２−（４−（メチルスルホニル）フェニル）−１，３，２−ジオキサボロランの代わりに４，４，５，５−テトラメチル−２−（４−（トリフルオロメチルスルホニル）フェニル）−１，３，２−ジオキサボロランを用いる以外は化合物７０と同様の手順によって製造して、４５ｍｇ（２６％）の所望材料を白色の固形物として得た。
【１０８２】
MS +m/z: 469.9. (M+1)
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) d ppm 7.77-7.89 (m, 4H) 8.23 (d, J=8.34 Hz, 2H) 9.74 (s, 1H)
手順６
４’−（５−アミノ−２Ｈ−［１，２，４］−トリアゾール−３−イルアミノ）−６’−フルオロ−２’−トリフルオロメチル−ビフェニル−３−カルボニトリル（化合物８９）
【１０８３】
【化３２４】
2016510053.tif 000389
【１０８４】
工程１で４，４，５，５−テトラメチル−２−（４−（メチルスルホニル）フェニル）−１，３，２−ジオキサボロランの代わりに３−シアノフェニルボロン酸を用いる以外は化合物７０と同様の手順によって製造して、５ｍｇ（７％）の所望材料を淡褐色の固形物として得た。
【１０８５】
MS +m/z: 363.0. (M+1)
手順７
Ｎ３−（４’−（メチルスルホニル）−２−（トリフルオロメチル）ビフェニル−４−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３，５−ジアミン（化合物９０）
【１０８６】
【化３２５】
2016510053.tif 000390
【１０８７】
４’−メタンスルホニル−２−トリフルオロメチル−ビフェニル−４−イルアミン
【１０８８】
【化３２６】
2016510053.tif 000391
【１０８９】
２５０ｍＬの丸底フラスコにおいて、４−（メチルスルホニル）フェニルボロン酸（１．０ｇ，５．００ミリモル、当量：１．００）、４−ブロモ−３−（トリフルオロメチル）アニリン（１．２ｇ，５．００ミリモル、当量：１．００）、及びテトラキス（トリフェニルホスフィン）−パラジウム（５７８ｍｇ，５００μモル、当量：０．１）をトルエン（２７ｍＬ）と合わせて、黄色の懸濁液を得た。炭酸ナトリウムの４．０Ｍ水溶液（５．００ｍＬ，２０．０ミリモル、当量：４．００）に続いてエタノールを加えた。この反応混合物を１１０℃で６時間加熱した。加熱浴を外して、この反応混合物を室温で一晩撹拌した。翌朝、この混合物を酢酸エチルと塩水の間に分配した。有機相をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過して、シリカゲルで濃縮した。このシリカ保持された粗生成物を１２０グラムの SiliCycle カラム上へロードした。フラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン中４０％〜８０％酢酸エチル）を使用して、この生成物を精製した。４’−メタンスルホニル−２−トリフルオロメチル−ビフェニル−４−イルアミン（１．２９ｇ，８２％）を黄色の液体として入手した。
【１０９０】
４−イソチオシアネート−４’−メタンスルホニル−２−トリフルオロメチル−ビフェニル
【１０９１】
【化３２７】
2016510053.tif 000392
【１０９２】
１Ｌの丸底フラスコにおいて、４’−（メチルスルホニル）−２−（トリフルオロメチル）ビフェニル−４−アミン（１．２８ｇ，４．０６ミリモル、当量：１．００）とジ（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）メタンチオン（８００ｍｇ，４．４９ミリモル、当量：１．１１）を塩化メチレン（２７ｍｌ）と合わせて、茶褐色の溶液を得た。この反応混合物を室温で週末にわたって撹拌した。この時間の後で、この反応混合物をシリカゲルで濃縮した。このシリカゲル保持された粗生成物を１２０グラムの ISCO カラム上へロードした。フラッシュクロマトグラフィー（３５％酢酸エチル−ヘキサン）によって、４−イソチオシアネート−４’−メタンスルホニル−２−トリフルオロメチル−ビフェニル（１．１８ｇ，８１％）を白色の固形物として得た。
【１０９３】
Ｎ’−シアノ−Ｎ−（４’−（メチルスルホニル）−２−（トリフルオロメチル）ビフェニル−４−イル）カルバムイミドチオ酸（Ｚ）−メチル
【１０９４】
【化３２８】
2016510053.tif 000393
【１０９５】
５０ｍＬの梨型フラスコにおいて、シアナミド（４１６ｍｇ，９．９１ミリモル、当量：３．０）とナトリウムメトキシド（９．９０ｍｌ，４．９５ミリモル、当量：１．５）を合わせて、無色の溶液を得た。この反応混合物を室温で１５分間撹拌した。この時間の後で、このシアナミド及びナトリウムメトキシド混合物を、メタノール（１０ｍＬ）中の４−イソチオシアネート−４’−（メチルスルホニル）−２−（トリフルオロメチル）ビフェニル（１．１８ｇ，３．３ミリモル、当量：１．００）の混合物へ滴下した。生じる溶液を室温で１時間撹拌した。ヨウ化メチル（７０７ｍｇ，３１０μｌ，４．９８ミリモル、当量：１．５１）を加えた。この反応混合物を室温で一晩撹拌した。翌朝、白色の固形物が沈殿していた。この生成物を真空濾過により回収して、Ｎ’−シアノ−Ｎ−（４’−（メチルスルホニル）−２−（トリフルオロメチル）ビフェニル−４−イル）カルバムイミドチオ酸（Ｚ）−メチル（５０５ｍｇ，９９％）灰白色の固形物として得た。
【１０９６】
Ｎ３−（４’−（メチルスルホニル）−２−（トリフルオロメチル）ビフェニル−４−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３，５−ジアミン（化合物９０）
【１０９７】
【化３２９】
2016510053.tif 000394
【１０９８】
２５０ｍＬの丸底フラスコにおいて、Ｎ’−シアノ−Ｎ−（４’−（メチルスルホニル）−２−（トリフルオロメチル）−ビフェニル−４−イル）カルバムイミドチオ酸（Ｚ）−メチル（５３０ｍｇ，１．２８ミリモル、当量：１．００）とヒドラジン（４０８ｍｇ，４００μｌ，１２．７ミリモル、当量：９．９４）をエタノール（８ｍｌ）と合わせて、無色の溶液を得た。
【１０９９】
この混合物を８５℃で５時間加熱した。この反応混合物を室温へ冷やした。ロータリーエバポレータを使用して溶媒を蒸発させて、微かに黄色のオイルを得た。この粗生成物を真空オーブンにおいてさらに乾燥させて、Ｎ３−（４’−（メチルスルホニル）−２−（トリフルオロメチル）ビフェニル−４−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３，５−ジアミンを灰白色の固形物として得た。MS C16H15F3N5O2S [(M+H)] の計算値：398.0, 実測値：398.1。
【１１００】
手順１，６
Ｎ−３−（２，６−ジクロロ−４’−トリフルオロメトキシ−ビフェニル−４−イル）−１Ｈ［１，２，４］トリアゾール−３，５−ジアミン（化合物９１）
【１１０１】
【化３３０】
2016510053.tif 000395
【１１０２】
Ｎ−３−（４−ブロモ−３，５−ジクロロフェニル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３，５−ジアミン（中間体２）（６４．６ｍｇ，０．２ミリモル、当量：１．００）のジオキサン（１ｍｌ）溶液へテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（１８．５ｍｇ，１６μモル、当量：０．０８）、炭酸カリウム（１３３μｌ，３Ｍ，当量：２）、及び４−トリフルオロメトキシボロン酸（８２．５ｍｇ，０．４ミリモル、当量：２）を加えた。この混合物を窒素下に２回脱気してから、１００℃で１６時間加熱した。室温へ冷やした後で、溶媒を真空で除去した。この粗生成物へ数滴の酢酸を加えて、ＭｅＯＨ／ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ（４５％／４５％／１０％）（２ｍｌ）の混合物の添加を続けた。生じる懸濁液を遠心分離させて、溶液を分離して、逆相ＨＰＬＣ（アセトニトリル及び水中０．１％  ＨＯＡｃ）によって精製した。生成物画分を回収して凍結乾燥させて、Ｎ−３−（２，６−ジクロロ−４’−トリフルオロメトキシ−ビフェニル−４−イル）−１Ｈ［１，２，４］トリアゾール−３，５−ジアミン（２３．８ｍｇ，２９．４％）を白色の固形物として得た。MS m/z: 405 (M+H)+。
【１１０３】
以下の化合物は、いずれも実施例９１に類似したやり方で製造した：
Ｎ３−（２，３’，６−トリクロロビフェニル−４−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３，５−ジアミン（化合物９２）
【１１０４】
【化３３１】
2016510053.tif 000396
【１１０５】
３−クロロフェニルボロン酸より出発して、収率＝３８％，MS m/z 356 (M+H)
４’−（５−アミノ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イルアミノ）−２’，６’−ジクロロビフェニル−４−カルボニトリル（化合物９３）
【１１０６】
【化３３２】
2016510053.tif 000397
【１１０７】
４−シアノフェニルボロン酸より出発して、収率＝１８％，MS m/z 346 (M+H)
Ｎ３−（２，６−ジクロロ−４’−（メチルスルホニル）ビフェニル−４−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３，５−ジアミン（化合物９４）
【１１０８】
【化３３３】
2016510053.tif 000398
【１１０９】
４−（メチルスルホニル）フェニルボロン酸より出発して、収率＝３１％，MS m/z 399 (M+H)
Ｎ−３−（３，５−ジクロロ−４−ナフタレン−１−イル−フェニル）−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３，５−ジアミン（化合物９５）
【１１１０】
【化３３４】
2016510053.tif 000399
【１１１１】
１−ナフタレンボロン酸より出発して、収率：１％，MS m/z 371 (M+H)
Ｎ−３−（２，６，４’−トリクロロ−ビフェニル−４−イル）−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３，５−ジアミン（化合物９６）
【１１１２】
【化３３５】
2016510053.tif 000400
【１１１３】
４−クロロフェニルボロン酸より出発して、収率＝５４％，MS m/z 356 (M+H)
Ｎ−３−（２，６−ジクロロ−４’−メチル−ビフェニル−４−イル）−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３，５−ジアミン（化合物９７）
【１１１４】
【化３３６】
2016510053.tif 000401
【１１１５】
４−メチルフェニルボロン酸より出発して、収率＝６６％，MS m/z 335 (M+H)
Ｎ−３−（２，６−ジクロロ−４’−メトキシ−ビフェニル−４−イル）−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３，５−ジアミン（化合物９８）
【１１１６】
【化３３７】
2016510053.tif 000402
【１１１７】
４−メトキシフェニルボロン酸より出発して、収率＝６０％，MS m/z 351 (M+H)
Ｎ−３−（２，６−ジクロロ−４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−４−イル）−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３，５−ジアミン（化合物９９）
【１１１８】
【化３３８】
2016510053.tif 000403
【１１１９】
４−（トリフルオロメチル）フェニルボロン酸より出発して、収率＝４２％，MS m/z 389 (M+H)
Ｎ−３−（２，６−ジクロロ−３’−メトキシ−ビフェニル−４−イル）−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３，５−ジアミン（化合物１００）
【１１２０】
【化３３９】
2016510053.tif 000404
【１１２１】
３−メトキシフェニルボロン酸より出発して、収率＝７８％，MS m/z 351 (M+H)
Ｎ−３−（２，６，２’−トリクロロ−ビフェニル−４−イル）−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３，５−ジアミン（化合物１０１）
【１１２２】
【化３４０】
2016510053.tif 000405
【１１２３】
２−クロロフェニルボロン酸より出発して、収率＝２％，MS m/z 356 (M+H)
Ｎ−３−（２，６，３’，４’−テトラクロロ−ビフェニル−４−イル）−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３，５−ジアミン（化合物１０２）
【１１２４】
【化３４１】
2016510053.tif 000406
【１１２５】
３，４−ジクロロフェニルボロン酸より出発して、収率＝３２％，MS m/z 390 (M+H)
４’−（５−アミノ−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イルアミノ）−２’，６’−ジクロロ−ビフェニル−３−カルボニトリル（化合物１０３）
【１１２６】
【化３４２】
2016510053.tif 000407
【１１２７】
３−シアノフェニルボロン酸より出発して、収率＝４２％，MS m/z 346 (M+H)
４’−（５−アミノ−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イルアミノ）−２’，６’−ジクロロ−ビフェニル−２−カルボニトリル（化合物１０４）
【１１２８】
【化３４３】
2016510053.tif 000408
【１１２９】
２−シアノフェニルボロン酸より出発して、収率＝３％，MS m/z 346 (M+H)
４’−（５−アミノ−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イルアミノ）−４，２’，６’−トリクロロ−ビフェニル−３−カルボニトリル（化合物１０５）
【１１３０】
【化３４４】
2016510053.tif 000409
【１１３１】
４−クロロ−３−シアノフェニルボロン酸より出発して、収率＝１６％，MS m/z 381 (M+H)
４’−（５−アミノ−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イルアミノ）−２’，６’−ジクロロ−ビフェニル−３−カルボン酸（化合物１０６）
【１１３２】
【化３４５】
2016510053.tif 000410
【１１３３】
３−カルボキシフェニルボロン酸より出発して、収率＝６％，MS m/z 365 (M+H)
１−［４’−（５−アミノ−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イルアミノ）−２’，６’−ジクロロ−ビフェニル−４−イル］−エタノン（化合物１０７）
【１１３４】
【化３４６】
2016510053.tif 000411
【１１３５】
４−アセチルフェニルボロン酸より出発して、収率＝１９％，MS m/z 363 (M+H)
Ｎ−３−（２，６−ジクロロ−３’−トリフルオロメチル−ビフェニル−４−イル）−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３，５−ジアミン（化合物１０８）
【１１３６】
【化３４７】
2016510053.tif 000412
【１１３７】
３−（トリフルオロメチル）フェニルボロン酸より出発して、収率＝４８％，MS m/z 389 (M+H)
Ｎ−３−（２，６，２’，３’−テトラクロロ−ビフェニル−４−イル）−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３，５−ジアミン（化合物１０９）
【１１３８】
【化３４８】
2016510053.tif 000413
【１１３９】
２，３−ジクロロフェニルボロン酸より出発して、収率＝２％，MS m/z 390 (M+H)
４’−（５−アミノ−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イルアミノ）−２’，６’−ジクロロ−ビフェニル−４−カルボン酸メチルエステル（化合物１１０）
【１１４０】
【化３４９】
2016510053.tif 000414
【１１４１】
４−メトキシカルボニルフェニルボロン酸より出発して、収率＝２６％，MS m/z 379 (M+H)
Ｎ−［４’−（５−アミノ−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イルアミノ）−２’，６’−ジクロロ−ビフェニル−４−イル］−メタンスルホンアミド（化合物１１１）
【１１４２】
【化３５０】
2016510053.tif 000415
【１１４３】
４−（メタンスルホニルアミノ）フェニルボロン酸より出発して、収率＝２７％，MS m/z 414 (M+H)
Ｎ−［４’−（５−アミノ−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イルアミノ）−２’，６’−ジクロロ−ビフェニル−３−イル］−メタンスルホンアミド（化合物１１２）
【１１４４】
【化３５１】
2016510053.tif 000416
【１１４５】
３−（メチルスルホニルアミノ）フェニルボロン酸より出発して、収率＝５７％，MS m/z 414 (M+H)
４’−（５−アミノ−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イルアミノ）−２’，６’−ジクロロ−ビフェニル−４−カルボン酸ジメチルアミド（化合物１１３）
【１１４６】
【化３５２】
2016510053.tif 000417
【１１４７】
４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノカルボニル）フェニルボロン酸より出発して、収率＝３６％，MS m/z 392 (M+H)
Ｎ−３−（２，６−ジクロロ−３’−メタンスルホニル−ビフェニル−４−イル）−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３，５−ジアミン（化合物１１４）
【１１４８】
【化３５３】
2016510053.tif 000418
【１１４９】
３−（メチルスルホニル）フェニルボロン酸より出発して、収率＝６３％，MS m/z 399 (M+H)
４’−（５−アミノ−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イルアミノ）−２’，６’−ジクロロ−ビフェニル−３−カルボン酸ジメチルアミド（化合物１１５）
【１１５０】
【化３５４】
2016510053.tif 000419
【１１５１】
３−（ジメチルカルバモイル）フェニルボロン酸より出発して、収率＝５４％，MS m/z 392 (M+H)
４’−（５−アミノ−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イルアミノ）−２’，６’−ジクロロ−ビフェニル−４−カルボン酸メチルアミド（化合物１１６）
【１１５２】
【化３５５】
2016510053.tif 000420
【１１５３】
４−（Ｎ−メチルアミノカルボニル）フェニルボロン酸より出発して、収率＝６６％，MS m/z 378 (M+H)
４’−（５−アミノ−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イルアミノ）−２’，６’−ジクロロ−ビフェニル−３−カルボン酸メチルアミド（化合物１１７）
【１１５４】
【化３５６】
2016510053.tif 000421
【１１５５】
３−（Ｎ−メチルアミノカルボニル）フェニルボロン酸より出発して、収率＝５２％，MS m/z 378 (M+H)
４’−（５−アミノ−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イルアミノ）−２’，６’−ジクロロ−ビフェニル−４−スルホン酸メチルアミド（化合物１１８）
【１１５６】
【化３５７】
2016510053.tif 000422
【１１５７】
メチル４−ボロノベンゼンスルホンアミドより出発して、収率＝５７％，MS m/z 414 (M+H)
４’−（５−アミノ−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イルアミノ）−２’，６’−ジクロロ−ビフェニル−３−スルホン酸メチルアミド（化合物１１９）
【１１５８】
【化３５８】
2016510053.tif 000423
【１１５９】
３−メチルスルファモイルフェニルボロン酸より出発して、収率＝５９％，MS m/z 414 (M+H)
Ｎ−３−（２，６−ジクロロ−２’−メトキシ−ビフェニル−４−イル）−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３，５−ジアミン（化合物１２０）
【１１６０】
【化３５９】
2016510053.tif 000424
【１１６１】
２−メトキシフェニルボロン酸より出発して、収率＝１７％，MS m/z 351 (M+H)
Ｎ−３−（２，６−ジクロロ−３’−フルオロ−４’−メタンスルホニル−ビフェニル−４−イル）−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３，５−ジアミン（化合物１２１）
【１１６２】
【化３６０】
2016510053.tif 000425
【１１６３】
３−フルオロ−４−（メチルスルホニル）フェニルボロン酸より出発して、収率＝５７％，MS m/z 417 (M+H)
Ｎ−３−［２，６−ジクロロ−４’−（プロパン−２−スルホニル）−ビフェニル−４−イル］−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３，５−ジアミン（化合物１２２）
【１１６４】
【化３６１】
2016510053.tif 000426
【１１６５】
４−（イソプロピルスルホニルフェニル）ボロン酸より出発して、収率＝３９％，MS m/z 427 (M+H)
４’−（５−アミノ−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イルアミノ）−２’，６’−ジクロロ−ビフェニル−４−スルホン酸ジメチルアミド（化合物１２３）
【１１６６】
【化３６２】
2016510053.tif 000427
【１１６７】
４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルスルファモイル）フェニルボロン酸より出発して、収率＝４７％，MS m/z 428 (M+H)
Ｎ−３−（２，６，２’，４’−テトラクロロ−ビフェニル−４−イル）−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３，５−ジアミン（化合物１２４）
【１１６８】
【化３６３】
2016510053.tif 000428
【１１６９】
２，４−ジクロロフェニルボロン酸より出発して、収率＝４％，MS m/z 390 (M+H)
手順６
｛２−［４’−（５−アミノ−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イルアミノ）−６’−クロロ−２’−トリフルオロメチル−ビフェニル−４−イルオキシ］−エチル｝−メチル−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（化合物１２５）
【１１７０】
【化３６４】
2016510053.tif 000429
【１１７１】
メチル−｛２−［４−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−フェノキシ］−エチル｝−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【１１７２】
【化３６５】
2016510053.tif 000430
【１１７３】
４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェノール（１．３ｇ，５．９１ミリモル、当量：１．００）のテトラヒドロフラン（２５ｍｌ）溶液へトリフェニルホスフィン（１．６３ｇ，６．２ミリモル、当量：１．０５）と２−ヒドロキシエチル（メチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１．０４ｇ，５．９１ミリモル、当量：１．００）を加えた。この反応混合物を０℃へ冷やし、（Ｅ）−ジアゼン−１，２−ジイルビス（ピペリジン−１−イルメタノン）（１．５６ｇ，６．２ミリモル、当量：１．０５）のテトラヒドロフラン（５ｍＬ）溶液を滴下した。この添加の後で、この反応混合物を室温までゆっくり温めて、室温で一晩撹拌した。この反応混合物を真空で濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、ヘキサン／酢酸エチル＝７０／３０）によって精製して、１．０ｇ（４５％）の所望生成物を白色の固形物として得た。
【１１７４】
｛２−［４’−（５−アミノ−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イルアミノ）−６’−クロロ−２’−トリフルオロメチル−ビフェニル−４−イルオキシ］−エチル｝−メチル−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（化合物１２５）
【１１７５】
【化３６６】
2016510053.tif 000431
【１１７６】
マイクロ波バイアルにおいて、Ｎ３−（４−ブロモ−３−クロロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３，５−ジアミン（中間体１）（０．１８ｇ，５０５μモル、当量：１．００）、メチル（２−（４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェノキシ）エチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．３１ｇ，８０８μモル、当量：１．６）、及び３ＭのＫ２ＣＯ３溶液（３３７μｌ，１．０１ミリモル、当量：２）を１，４−ジオキサン（１ｍＬ）及びジメトキシエタン（１ｍＬ）と合わせて、溶液を得た。この反応混合物をアルゴンで５分間脱気した。テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（８９．８ｍｇ，７７．７μモル、当量：０．１５４）を加えた。この反応混合物をマイクロ波において１２８℃で３時間加熱した。この反応混合物を水／酢酸エチル＝１５ｍＬ／４０ｍＬの間に分配した。有機層を回収して、水層を酢酸エチル（３ｘ１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させて真空で濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、４０ｇ，ジクロロメタン中０％〜８％）によって精製した。所望生成物を含有する画分を濃縮して、ＳＦＣでさらに精製して、９６ｍｇ（３６％）の所望生成物を白色の固形物として得た。
【１１７７】
MS +m/z: 527.1 (M+H)+
Ｎ＊３＊−［６−クロロ−４’−（２−メチルアミノ−エトキシ）−２−トリフルオロメチル−ビフェニル−４−イル］−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３，５−ジアミン塩酸塩（化合物１２６）
【１１７８】
【化３６７】
2016510053.tif 000432
【１１７９】
化合物１２５、２−（４’−（５−アミノ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イルアミノ）−２’−クロロ−６’−（トリフルオロメチル）ビフェニル−４−イルオキシ）エチル（メチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（９０ｍｇ，１７１μモル、当量：１．００）溶液のジクロロメタン（５ｍＬ）溶液へ用時調製した０．５ｍＬのＨＣｌ溶液（１ｍＬの塩化アセチルを１０ｍＬのメタノールへ加えて調製）を加えた。この反応混合物を室温で一晩撹拌した。沈殿を濾過してエタノールで洗浄し、乾燥させて、５２ｍｇ（６６％）の所望生成物を白色の固形物として得た。
【１１８０】
MS +m/z: 427.0 (M+H)+
手順６
Ｎ＊３＊−［６−クロロ−４’−（１，２，２，６，６−ペンタメチル−ピペリジン−４−イルスルファニル）−２−トリフルオロメチル−ビフェニル−４−イル］−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３，５−ジアミン（化合物１２７）
【１１８１】
【化３６８】
2016510053.tif 000433
【１１８２】
メタンスルホン酸１，２，２，６，６−ペンタメチル−ピペリジン−４−イルエステル
【１１８３】
【化３６９】
2016510053.tif 000434
【１１８４】
ジクロロメタン（８３．３ｍＬ）中の１，２，２，６，６−ペンタメチルピペリジン−４−オール（５ｇ，２９．２ミリモル、当量：１．００）及びトリエチルアミン（５．９１ｇ，８．１４ｍｌ，５８．４ミリモル、当量：２）の混合物へ０℃で塩化メタンスルホニル（４．０１ｇ，２．７３ｍｌ，３５．０ミリモル、当量：１．２）を滴下した。この反応混合物を室温まで温めて１時間撹拌した。この反応混合物をジクロロメタン（１００ｍＬ）で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３、水、塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させて濃縮して、６．８ｇ（９３％）の生成物を黄色のオイルとして得て、これをさらなる精製無しに次の工程に使用した。
【１１８５】
４−（４−ブロモ−フェニルスルファニル）−１，２，２，６，６−ペンタメチル−ピペリジン
【１１８６】
【化３７０】
2016510053.tif 000435
【１１８７】
４−ブロモベンゼンチオール（３．２ｇ，１６．９ミリモル、当量：１．００）のＤＭＦ（５０ｍｌ）溶液へメタンスルホン酸１，２，２，６，６−ペンタメチルピペリジン−４−イル（６．３３ｇ，２５．４ミリモル、当量：１．５）と炭酸セシウム（１６．５ｇ，５０．８ミリモル、当量：３）を加えた。この反応混合物をアルゴンで５分間泡立ててから、７０℃で１６時間加熱した。この反応混合物を室温へ冷やしてから、水（１５０ｍＬ）と酢酸エチル（１５０ｍＬ）の間に分配した。有機層を回収して、水層を酢酸エチル（３ｘ１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を水（３ｘ１００ｍＬ）、塩水（１００ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させて濾過して真空で濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、８０ｇ，ジクロロメタン中０％〜１０％メタノール）によって精製して、１．６ｇ（２８％）の所望生成物を黄色のオイルとして得た。
【１１８８】
１，２，２，６，６−ペンタメチル−４−［４−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−フェニルスルファニル］−ピペリジン
【１１８９】
【化３７１】
2016510053.tif 000436
【１１９０】
密封管において、４−（４−ブロモフェニルチオ）−１，２，２，６，６−ペンタメチルピペリジン（０．２ｇ，５８４μモル、当量：１．００）、４，４，４’，４’，５，５，５’，５’−オクタメチル−２，２’−ビ（１，３，２−ジオキサボロラン）（４４５ｍｇ，１．７５ミリモル、当量：３）、及び酢酸カリウム（２８７ｍｇ，２．９２ミリモル、当量：５）を１，４−ジオキサン（５ｍｌ）と合わせて、無色の溶液を得た。この反応混合物をアルゴンで５分間泡立てた。１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン−二塩化パラジウム（ＩＩ）−ジクロロメタン錯体（４２．７ｍｇ，５８．４μモル、当量：０．１０）を加え、密封して、８５℃で２０時間加熱した。この反応混合物を室温へ冷やし、セライトベッドに通して濾過し、ジクロロメタンで洗浄して真空で濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、２４ｇ，ジクロロメタン中０％〜１５％メタノール）によって精製して、０．１３ｇ（５７％）の所望生成物を茶色がかったオイルとして得た。
【１１９１】
Ｎ＊３＊−［６−クロロ−４’−（１，２，２，６，６−ペンタメチル−ピペリジン−４−イルスルファニル）−２−トリフルオロメチル−ビフェニル−４−イル］−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３，５−ジアミン（化合物１２７）
【１１９２】
【化３７２】
2016510053.tif 000437
【１１９３】
マイクロ波バイアルにおいて、Ｎ３−（４−ブロモ−３−クロロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３，５−ジアミン（中間体１）（７５ｍｇ，２１０μモル、当量：１．００）、１，２，２，６，６−ペンタメチル−４−（４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニルチオ）ピペリジン（１３１ｍｇ，３３７μモル、当量：１．６）、及び３ＭのＫ２ＣＯ３（１４０μｌ，４２１μモル、当量：２）を１，４−ジオキサン（０．５ｍＬ）及びジメトキシエタン（０．５ｍＬ）と合わせて、溶液を得た。これをアルゴンで５分間脱気した。テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（３７．４ｍｇ，３２．４μモル、当量：０．１５４）を加えた。この反応混合物をマイクロ波において１２８℃で３時間加熱した。この反応混合物を真空で濃縮した。残渣を分取用ＨＰＬＣによって精製した。所望生成物を含有する画分を濃縮した。残渣を酢酸エチルと飽和ＮａＨＣＯ３の間に分配した。有機層を分離させ、水、塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させて濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、４ｇ，１０％メタノール／１％のＮＨ３溶液／ジクロロメタン）によって精製して、７ｍｇ（６．２％）の所望生成物を白色の固形物として得た。
【１１９４】
MS +m/z: 539.1 (M+H)+
手順６
｛２−［４’−（５−アミノ−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イルアミノ）−６’−クロロ−２’−トリフルオロメチル−ビフェニル−４−イルオキシ］−１，１−ジメチル−エチル｝−メチル−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（化合物１２８）
【１１９５】
【化３７３】
2016510053.tif 000438
【１１９６】
メタンスルホン酸２−メチル−２−ニトロ−プロピルエステル
【１１９７】
【化３７４】
2016510053.tif 000439
【１１９８】
ジクロロメタン（２００ｍｌ）中の２−メチル−２−ニトロプロパン−１−オール（１０ｇ，８３．９ミリモル、当量：１．００）及びトリエチルアミン（１０．２ｇ，１３．０ｍｌ，１０１ミリモル、当量：１．２）の混合物へ０℃で塩化メタンスルホニル（１１．５ｇ，７．８５ｍｌ，１０１ミリモル、当量：１．２）を滴下した。次いで、この反応混合物をそのまま室温へ温めて、１時間撹拌した。この反応混合物をジクロロメタンで希釈して、水、飽和ＮａＨＣＯ３、塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させて濃縮して、１６ｇ（９７％）の所望生成物を淡黄色のオイルとして得て、これをさらなる精製無しに次の工程に使用した。
【１１９９】
１−ブロモ−４−（２−メチル−２−ニトロ−プロポキシ）−ベンゼン
【１２００】
【化３７５】
2016510053.tif 000440
【１２０１】
４−ブロモフェノール（１１ｇ，６３．６ミリモル、当量：１．００）のＤＭＦ（１００ｍｌ）溶液へメタンスルホン酸２−メチル−２−ニトロプロピル（１６ｇ，８１．１ミリモル、当量：１．２８）と炭酸セシウム（４１．７ｇ，１２７ミリモル、当量：２）を加えた。次いで、この反応混合物を６０℃で６８時間撹拌した。この反応混合物を酢酸エチル（２００ｍＬ）で希釈して、１ＮのＮａＯＨ溶液（１００ｍＬ）、水（３ｘ１００ｍＬ）、塩水（１ｘ１００ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させて濃縮して、１６ｇ（９２％）の所望生成物を淡黄色のオイルとして得て、これをさらなる精製無しに次の工程に使用した。
【１２０２】
２−（４−ブロモ−フェノキシ）−１，１−ジメチル−エチルアミン
【１２０３】
【化３７６】
2016510053.tif 000441
【１２０４】
１−ブロモ−４−（２−メチル−２−ニトロプロポキシ）ベンゼン（９．５ｇ，３４．７ミリモル、当量：１．００）のメタノール（５０ｍｌ）溶液へ塩化アンモニウム（１４．８ｇ，２７７ミリモル、当量：８）の水（１５０ｍＬ）溶液と亜鉛（１３．６ｇ，２０８ミリモル、当量：６）を加えた。この反応混合物を室温で３０分間撹拌した。この反応混合物をセライトベッドに通して濾過して濃縮した。残渣をジクロロメタン（２００ｍＬ）と水（１００ｍＬ）の間に分配した。有機層を回収して、飽和ＮａＨＣＯ３（１ｘ１００ｍＬ）、塩水（１ｘ１００ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させて濃縮して、６ｇ（７１％）の所望生成物を黄色のオイルとして得て、これをさらなる精製無しに次の工程に使用した。
【１２０５】
［２−（４−ブロモ−フェノキシ）−１，１−ジメチル−エチル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【１２０６】
【化３７７】
2016510053.tif 000442
【１２０７】
１−（４−ブロモフェノキシ）−２−メチルプロパン−２−アミン（６ｇ，２４．６ミリモル、当量：１．００）のジクロロメタン（１００ｍＬ）溶液へ二炭酸ジｔｅｒｔ−ブチル（９．６６ｇ，４４．２ミリモル、当量：１．８）を加えた。この反応混合物を室温で３０分間撹拌した。この反応混合物を真空で濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、８０ｇ，ヘキサン中５％〜５０％酢酸エチル）によって精製して、３．６ｇ（４３％）の所望生成物を無色のオイルとして得た。
【１２０８】
［２−（４−ブロモ−フェノキシ）−１，１−ジメチル−エチル］−メチル−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【１２０９】
【化３７８】
2016510053.tif 000443
【１２１０】
１−（４−ブロモフェノキシ）−２−メチルプロパン−２−イルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（３．５ｇ，１０．２ミリモル、当量：１．００）のＤＭＦ（２０ｍｌ）溶液へ０℃で水素化ナトリウム（５２９ｍｇ，１３．２ミリモル、当量：１．３）を加えた。この反応混合物をそのまま室温へ温めて、３０分間撹拌した。ヨードメタン（１．７３ｇ，７６１μｌ，１２．２ミリモル、当量：１．２）を加えて、この反応混合物を室温で１時間撹拌した。次いで、この反応混合物を６０℃まで加熱して、１時間撹拌した。この反応混合物を酢酸エチル（１００ｍＬ）と水（５０ｍＬ）の間に分配した。有機層を回収して、水、塩水で洗浄してＭｇＳＯ４で乾燥させて、真空で濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、４０ｇ，ヘキサン中０％〜３５％酢酸エチル）によって精製して、１．４ｇ（３８％）の所望生成物を無色のオイルとして得た。
【１２１１】
｛１，１−ジメチル−２−［４−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−フェノキシ］−エチル｝−メチル−アミン
【１２１２】
【化３７９】
2016510053.tif 000444
【１２１３】
密封管において、１−（４−ブロモフェノキシ）−２−メチルプロパン−２−イル（メチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．５ｇ，１．４ミリモル、当量：１．００）、４，４，４’，４’，５，５，５’−ヘプタメチル−２，２’−ビ（１，３，２−ジオキサボロラン）（１．００ｇ，４．１９ミリモル、当量：３）、及び酢酸カリウム（６８５ｍｇ，６．９８ミリモル、当量：５）を１，４−ジオキサン（６ｍｌ）と合わせて、無色の溶液を得た。この反応混合物をアルゴンで５分間泡立てた。１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン−二塩化パラジウム（ＩＩ）−ジクロロメタン錯体（１０２ｍｇ，１４０μモル、当量：０．１０）を加え、密封して、８０℃で１６時間加熱した。この反応混合物を室温へ冷やし、セライトベッドに通して濾過して真空で濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、２４ｇ，１２％メタノール／ジクロロメタン）によって精製して、０．１８ｇ（４２％）の所望生成物を茶色がかった固形物として得た。
【１２１４】
｛１，１−ジメチル−２−［４−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−フェノキシ］−エチル｝−メチル−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【１２１５】
【化３８０】
2016510053.tif 000445
【１２１６】
Ｎ，２−ジメチル−１−（４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェノキシ）プロパン−２−アミン（０．１８ｇ，５９０μモル、当量：１．００）のジクロロメタン（５ｍＬ）溶液へ二炭酸ジｔｅｒｔ−ブチル（５１５ｍｇ，２．３６ミリモル、当量：４）を加えた。この反応混合物を室温で１時間撹拌してから真空で濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、４０ｇ，５％〜３０％酢酸エチル／ヘキサン）によって精製して、０．１７ｇ（７１％）の生成物を無色のオイルとして得た。
【１２１７】
｛２−［４’−（５−アミノ−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イルアミノ）−６’−クロロ−２’−トリフルオロメチル−ビフェニル−４−イルオキシ］−１，１−ジメチル−エチル｝−メチル−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（化合物１２８）
【１２１８】
【化３８１】
2016510053.tif 000446
【１２１９】
マイクロ波バイアルにおいて、Ｎ３−（４−ブロモ−３−クロロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３，５−ジアミン（中間体１）（９０ｍｇ，２５２μモル、当量：１．００）、メチル（２−メチル−１−（４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェノキシ）プロパン−２−イル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１６４ｍｇ，４０４μモル、当量：１．６）、及び３ＭのＫ２ＣＯ３溶液（１６８μＬ，５０５μモル、当量：２）を１，４−ジオキサン（０．５ｍＬ）及びジメトキシエタン（０．５ｍＬ）と合わせて、溶液を得た。これをアルゴンで５分間脱気して、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（４４．９ｍｇ，３８．９μモル、当量：０．１５４）を加えた。この反応混合物をマイクロ波において１２８℃で３時間加熱した。この反応混合物を水／酢酸エチル＝１５ｍＬ／４０ｍＬで分配した。有機層を回収して、水層を酢酸エチル（３ｘ１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させて真空で濃縮した。残渣をＳＦＣによって、そして次いで分取用ＨＰＬＣによって精製して、８ｍｇ（５．７％）の所望生成物を灰白色の固形物として得た。
【１２２０】
MS +m/z: 555.2 (M+H)+
手順７
３−［４’−（５−アミノ−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イルアミノ）−６’−クロロ−２’−トリフルオロメチル−ビフェニル−４−イルオキシ］−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（化合物１２９）
【１２２１】
【化３８２】
2016510053.tif 000447
【１２２２】
３−［４−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−フェノキシル］−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【１２２３】
【化３８３】
2016510053.tif 000448
【１２２４】
４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェノール（４ｇ，１８．２ミリモル、当量：１．００）のテトラヒドロフラン（６０ｍｌ）溶液へトリフェニルホスフィン（５．０１ｇ，１９．１ミリモル、当量：１．０５）と３−ヒドロキシピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（４．３９ｇ，２１．８ミリモル、当量：１．２）を加えた。この反応混合物を０℃へ冷やし、（Ｅ）−ジアゼン−１，２−ジイルビス（ピペリジン−１−イルメタノン）（４．８２ｇ，１９．１ミリモル、当量：１．０５）のテトラヒドロフラン（２０ｍＬ）溶液を滴下した。この添加の後で、この反応混合物を室温までゆっくり温めて７２時間撹拌した。この反応混合物をセライトベッドに通して濾過して、濾液を真空で濃縮した。残渣をジクロロメタン（１００ｍＬ）で希釈し、１Ｎ  ＮａＯＨ溶液、飽和ＮａＨＣＯ３、塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させて真空で濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、ヘキサン／酢酸エチル＝７０／３０）によって精製して、１．４ｇ（１９％）の所望生成物を白色の固形物として得た。
【１２２５】
３−（４’−アミノ−６’−クロロ−２’−トリフルオロメチル−ビフェニル−４−イルオキシ）−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【１２２６】
【化３８４】
2016510053.tif 000449
【１２２７】
密封管において、４−ブロモ−３−クロロ−５−（トリフルオロメチル）アニリン（８２３ｍｇ，３．００ミリモル、当量：１．１）、３−（４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェノキシ）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１．１ｇ，２．７３ミリモル、当量：１．００）、及び２ＭのＮａ２ＣＯ３（３．１４ｍｌ，６．２７ミリモル、当量：２．３）をジオキサン（１５．００ｍＬ）と合わせて懸濁液を得て、アルゴンで５分間脱気した。テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（４８５ｍｇ，４２０μモル、当量：０．１５４）を加えた。これを密封して、１００℃で２０時間加熱した。この反応混合物を水と酢酸エチルの間に分配した。有機層を回収して、水層を酢酸エチル（３ｘ５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を水、塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させて真空で濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、８０ｇ，０％〜４０％の酢酸エチル／ヘキサン）によって精製して、０．７ｇ（５４％）の所望生成物を淡黄色のオイルとして得た。
【１２２８】
３−（６’−クロロ−４’−イソチオシアネート−２’−トリフルオロメチル−ビフェニル−４−イルオキシ）−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【１２２９】
【化３８５】
2016510053.tif 000450
【１２３０】
３−（４’−アミノ−２’−クロロ−６’−（トリフルオロメチル）ビフェニル−４−イルオキシ）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．７ｇ，１．４９ミリモル、当量：１．００）のジクロロメタン（６ｍＬ）溶液へ０℃でジ（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）メタンチオン（７９５ｍｇ，４．４６ミリモル、当量：３）を加えた。この反応混合物を０℃で３０分間撹拌してからそのまま室温へ温めて、５時間撹拌した。この反応混合物を真空で濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、８０ｇ，ヘキサン中０％〜４５％酢酸エチル）によって精製して、０．５８ｇ（７６％）の所望生成物を白色のフォームとして得た。
【１２３１】
３−（２’−クロロ−４’−（（シアノイミノ）（メチルチオ）メチルアミノ）−６’−（トリフルオロメチル）ビフェニル−４−イルオキシ）ピペリジン−１−カルボン酸（Ｚ）−ｔｅｒｔ−ブチル
【１２３２】
【化３８６】
2016510053.tif 000451
【１２３３】
３−（２’−クロロ−４’−イソチオシアネート−６’−（トリフルオロメチル）ビフェニル−４−イルオキシ）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．５８ｇ，１．１３ミリモル、当量：１．００）のジメトキシエタン（１５ｍｌ）溶液へシアナミド水素ナトリウム（８６．９ｍｇ，１．３６ミリモル、当量：１．２）とメタノール（３ｍＬ）を加えた。この反応混合物を室温で３０分間撹拌してからヨードメタン（４１１ｍｇ，１８１μｌ，２．８９ミリモル、当量：２．５６）を加えて、この反応混合物を室温で４時間撹拌した。この反応混合物を真空で濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、４０ｇ，ヘキサン中２０％〜８０％酢酸エチル）によって精製して、０．５４ｇ（８４％）の所望生成物を白色の固形物として得た。
【１２３４】
３−［４’−（５−アミノ−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イルアミノ）−６’−クロロ−２’−トリフルオロメチル−ビフェニル−４−イルオキシ］−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（化合物１２９）
【１２３５】
【化３８７】
2016510053.tif 000452
【１２３６】
乾燥エタノール（１０ｍｌ）中の３−（２’−クロロ−４’−（（シアノイミノ）（メチルチオ）メチルアミノ）−６’−（トリフルオロメチル）ビフェニル−４−イルオキシ）ピペリジン−１−カルボン酸（Ｚ）−ｔｅｒｔ−ブチル（０．５４ｇ，９４９μモル、当量：１．００）及びヒドラジン（３０４ｍｇ，２９８μｌ，９．４９ミリモル、当量：１０）の混合物を６５℃で一晩撹拌した。この反応混合物を真空で濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、２４ｇ，ジクロロメタン中１％〜１０％メタノール）によって精製して、０．４９ｇ（９４％）の所望生成物を白色の固形物として得た。
【１２３７】
MS +m/z:  553.1 (M+H)+
Ｎ＊３＊−［６−クロロ−４’−（ピペリジン−３−イルオキシ）−２−トリフルオロメチル−ビフェニル−４−イル］−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３，５−ジアミン塩酸塩（化合物１３０）
【１２３８】
【化３８８】
2016510053.tif 000453
【１２３９】
化合物１２９、３−（４’−（５−アミノ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イルアミノ）−２’−クロロ−６’−（トリフルオロメチル）ビフェニル−４−イルオキシ）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．４９ｇ，８８６μモル、当量：１．００）のメタノール（５ｍＬ）溶液へ用時調製したＨＣｌ溶液（１．５ｍＬの塩化アセチルを１５ｍＬのメタノールへ加えて調製）を加えた。この反応混合物を室温で５時間撹拌してから真空で濃縮した。残渣をメタノール／エーテルで摩砕した。この固形物を回収してエーテルで洗浄し、乾燥させて、０．３８ｇ（８８％）の所望生成物を白色の固形物として得た。
【１２４０】
MS +m/z: 453.0 (M+H)+
Ｎ＊３＊−｛６−クロロ−４’−［１−（３，３−ジメチル−ブチル）−ピペリジン−３−イルオキシ］−２−トリフルオロメチル−ビフェニル−４−イル｝−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３，５−ジアミン塩酸塩（化合物１３１）
【１２４１】
【化３８９】
2016510053.tif 000454
【１２４２】
化合物１３０、Ｎ３−（２−クロロ−４’−（ピペリジン−３−イルオキシ）−６−（トリフルオロメチル）ビフェニル−４−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３，５−ジアミン塩酸塩（５６ｍｇ，１１４μモル、当量：１．００）のメタノール（４ｍＬ）溶液へ３，３−ジメチルブタナール（３４．４ｍｇ，３４３μモル、当量：３）とシアノホウ水素化ナトリウム（３６．０ｍｇ，５７２μモル、当量：５）を加えた。この反応混合物を室温で３時間撹拌した。酢酸エチル（５０ｍＬ）を加えてから、飽和ＮａＨＣＯ３を加えて、ｐＨを７より高く調整した。有機層を回収して、水層を酢酸エチル（２ｘ２５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を水、塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させて、濾過して濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、１２ｇ，ジクロロメタン中２％〜１０％メタノール）によって精製して、遊離アミンを白色の固形物として得た。遊離アミンのジクロロメタン（２ｍＬ）溶液へ用時調製したＨＣｌ溶液（０．３ｍＬの塩化アセチルを３ｍＬのメタノールへ加えて調製）を加えた。この反応混合物を室温で２時間撹拌してから真空で濃縮した。残渣をメタノール／メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテルで摩砕した。生じる固形物を回収して、メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテルで洗浄し、乾燥させて、２８ｍｇ（４３％）の所望生成物を白色の固形物として得た。
【１２４３】
MS +m/z: 537.1 (M+H)+
Ｎ＊３＊−［６−クロロ−４’−（１−メチル−ピペリジン−３−イルオキシ）−２−トリフルオロメチル−ビフェニル−４−イル］−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３，５−ジアミン塩酸塩（化合物１３２）
【１２４４】
【化３９０】
2016510053.tif 000455
【１２４５】
化合物１３０、Ｎ３−（２−クロロ−４’−（ピペリジン−３−イルオキシ）−６−（トリフルオロメチル）ビフェニル−４−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３，５−ジアミン塩酸塩（７０ｍｇ，１４３μモル、当量：１．００）のメタノール（５ｍＬ）溶液へホルムアルデヒド（３７％水溶液）（３４．８ｍｇ，３２．０μｌ，４２９μモル、当量：３）とシアノホウ水素化ナトリウム（４４．９ｍｇ，７１５μモル、当量：５）を加えた。この反応混合物を室温で３０分間撹拌した。酢酸エチル（５０ｍＬ）を加えてから飽和ＮａＨＣＯ３を加えて、ｐＨを７より高く調整した。有機層を回収して、水層を酢酸エチル（２ｘ２５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を水、塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させて真空で濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、１２ｇ，２％〜１２％  メタノール中７Ｎ  ＮＨ３／ジクロロメタン）によって精製して、遊離アミンを白色の固形物として得た。遊離アミンのジクロロメタン（１ｍＬ）溶液へ用時調製した０．５ｍＬのＨＣｌ溶液（０．３ｍＬの塩化アセチルを３ｍＬのメタノールへ加えて調製）を加えた。この反応混合物を室温で２時間撹拌した。生成した沈殿を回収してメチルｔｅｒｔ−ブチルエーテルで洗浄し、乾燥させて、１１ｍｇ（１５％）の所望生成物を白色の固形物として得た。
【１２４６】
MS +m/z:  467.0 (M+H)+
実施例１０
Ｎ＊３＊−｛６−クロロ−２−トリフルオロメチル−４’−［１−（３，３，３−トリフルオロ−プロピル）−ピペリジン−３−イルオキシ］−ビフェニル−４−イル｝−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３，５−ジアミン塩酸塩（化合物１３３）
【１２４７】
【化３９１】
2016510053.tif 000456
【１２４８】
化合物１３０、Ｎ３−（２−クロロ−４’−（ピペリジン−３−イルオキシ）−６−（トリフルオロメチル）ビフェニル−４−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３，５−ジアミン塩酸塩（８０ｍｇ，１６３μモル、当量：１．００）のメタノール（５ｍｌ）溶液へ３，３，３−トリフルオロプロピオンアルデヒド（４５．８ｍｇ，４０９μモル、当量：２．５）とシアノホウ水素化ナトリウム（５１．４ｍｇ，８１７μモル、当量：５）を加えた。この反応混合物を室温で３時間撹拌した。酢酸エチル（５０ｍＬ）を加えてから飽和ＮａＨＣＯ３を加えて、ｐＨを７より高く調整した。有機層を回収して、水層を酢酸エチル（２ｘ２５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を水、塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させて真空で濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、１２ｇ，クロロメタン中２％〜１０％メタノール）によって精製して、遊離アミンを白色の固形物として得た。遊離アミンのジクロロメタン（２ｍＬ）溶液へ用時調製した１ｍＬのＨＣｌ溶液（０．３ｍＬの塩化アセチルを３ｍＬのメタノールへ加えて調製）を加えた。この反応混合物を室温で２時間撹拌してから真空で濃縮した。残渣をメタノール／メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテルで摩砕した。生じる固形物を回収してメチルｔｅｒｔ−ブチルエーテルで洗浄し、乾燥させて、５２ｍｇ（５４％）の所望生成物を白色の固形物として得た。
【１２４９】
MS +m/z:  549.0 (M+H)+
手順６
｛２−［４’−（５−アミノ−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イルアミノ）−６’−クロロ−２’−トリフルオロメチル−ビフェニル−４−イルオキシ］−エチル｝−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（化合物１３４）
【１２５０】
【化３９２】
2016510053.tif 000457
【１２５１】
｛２−［４−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−フェノキシ］−エチル｝−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【１２５２】
【化３９３】
2016510053.tif 000458
【１２５３】
４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェノール（１．５ｇ，６．８２ミリモル、当量：１．００）のテトラヒドロフラン（２０ｍｌ）溶液へトリフェニルホスフィン（１．８８ｇ，７．１６ミリモル、当量：１．０５）と２−ヒドロキシエチルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１．１ｇ，６．８２ミリモル、当量：１．００）を加えた。この反応混合物を０℃へ冷やした。（Ｅ）−ジアゼン−１，２−ジイルビス（ピペリジン−１−イルメタノン）（１．８１ｇ，７．１６ミリモル、当量：１．０５）のテトラヒドロフラン（６ｍＬ）溶液を滴下した。この添加の後で、この反応混合物を室温までゆっくり温めて、６０時間撹拌した。この反応混合物をセライトベッドに通して濾過した。濾液を酢酸エチル（５０ｍＬ）で希釈して、１ＮのＮａＯＨ溶液（２０ｍＬ）、水（２０ｍＬ）、塩水（２０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させて真空で濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、４０ｇ，ヘキサン／酢酸エチル＝６０／４０）によって精製して、１．０ｇ（４０％）の所望生成物を白色の固形物として得た。
【１２５４】
｛２−［４’−（５−アミノ−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イルアミノ）−６’−クロロ−２’−トリフルオロメチル−ビフェニル−４−イルオキシ］−エチル｝−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（化合物１３４）
【１２５５】
【化３９４】
2016510053.tif 000459
【１２５６】
マイクロ波バイアルにおいて、Ｎ３−（４−ブロモ−３−クロロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３，５−ジアミン（中間体１）（０．３６ｇ，１．０１ミリモル、当量：１．００）、２−（４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェノキシ）エチルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（５８７ｍｇ，１．６２ミリモル、当量：１．６）、及び３ＭのＫ２ＣＯ３（６７３μｌ，２．０２ミリモル、当量：２）を１，４−ジオキサン（２．００ｍＬ）及びジメトキシエタン（２ｍＬ）と合わせて、溶液を得た。これをアルゴンで５分間脱気して、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（１８０ｍｇ，１５５μモル、当量：０．１５４）を加えた。この反応混合物をマイクロ波において１２８℃で３時間加熱した。この反応混合物を水／酢酸エチル＝１５ｍＬ／４０ｍＬで分配した。有機層を回収して、水層を酢酸エチル（３ｘ１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させて真空で濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、４０ｇ，ジクロロメタン中０％〜８％メタノール）によって精製した。所望生成物を含有する画分を濃縮して、ＳＦＣでさらに精製して、０．１５ｍｇ（２９％）の所望生成物を黄色の固形物として得た。
【１２５７】
MS +m/z: 513.1 (M+H)+
Ｎ＊３＊−［４’−（２−アミノ−エトキシ）−６−クロロ−２−トリフルオロメチル−ビフェニル−４−イル］−１Ｈ−［１，２，４］−トリアゾール−３，５−ジアミン塩酸塩（化合物１３５）
【１２５８】
【化３９５】
2016510053.tif 000460
【１２５９】
化合物１３４、２−（４’−（５−アミノ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イルアミノ）−２’−クロロ−６’−（トリフルオロメチル）ビフェニル−４−イルオキシ）エチルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．１４ｇ，２７３μモル、当量：１．００）のメタノール（２ｍＬ）溶液へ用時調製したＨＣｌ溶液（０．５ｍＬの塩化アセチルを５ｍＬのメタノールへ加えて調製）を室温で加えた。この反応混合物を室温で２０時間撹拌してから真空で濃縮した。残渣をメタノール／メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテルにおいて摩砕して、０．１１５ｇ（９４％）の所望生成物を白色の固形物として得た。
【１２６０】
MS +m/z: 413.0 (M+H)+
Ｎ＊３＊−｛６−クロロ−４’−［２−（３，３−ジメチル−ブチルアミノ）−エトキシ］−２−トリフルオロメチル−ビフェニル−４−イル｝−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３，５−ジアミン塩酸塩（化合物１３６）
【１２６１】
【化３９６】
2016510053.tif 000461
【１２６２】
化合物１３５、Ｎ３−（４’−（２−アミノエトキシ）−２−クロロ−６−（トリフルオロメチル）ビフェニル−４−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３，５−ジアミン塩酸塩（４５ｍｇ，１００μモル、当量：１．００）のメタノール（３ｍＬ）溶液へ３，３−ジメチルブタナール（２０．１ｍｇ，２００μモル、当量：２）とシアノホウ水素化ナトリウム（１８．９ｍｇ，３００μモル、当量：３）を加えた。この反応混合物を室温で３時間撹拌した。酢酸エチル（５０ｍＬ）を加えてから飽和ＮａＨＣＯ３を加えて、ｐＨを７より高く調整した。有機層を回収して、水層を酢酸エチル（２ｘ２５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を水、塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させて真空で濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、１２ｇ，２％〜１０％  ７Ｎのメタノール／ジクロロメタン）によって精製して、遊離アミンを白色の固形物として得た。遊離アミンのジクロロメタン（０．５ｍＬ）溶液へ用時調製したＨＣｌ溶液（０．１ｍＬの塩化アセチルを１ｍＬのメタノールへ加えて調製）を加えた。この反応混合物を室温で２時間撹拌してから真空で濃縮した。残渣をメタノール／メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテルで摩砕した。生じる固形物を回収し、メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテルで洗浄して乾燥させて、１２ｍｇの所望生成物を白色の固形物として得た。
【１２６３】
MS +m/z: 497.1 (M+H)+
Ｎ＊３＊−（４’−｛２−［ビス−（３，３−ジメチル−ブチル−アミノ）−エトキシ｝−６−クロロ−２−トリフルオロメチル−ビフェニル−４−イル］−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３，５−ジアミン（化合物１３７）
【１２６４】
【化３９７】
2016510053.tif 000462
【１２６５】
化合物１３５、Ｎ３−（４’−（２−アミノエトキシ）−２−クロロ−６−（トリフルオロメチル）ビフェニル−４−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３，５−ジアミン塩酸塩（４５ｍｇ，１００μモル、当量：１．００）のメタノール（３ｍＬ）溶液へ３，３−ジメチルブタナール（２０．１ｍｇ，２００μモル、当量：２）とシアノホウ水素化ナトリウム（１８．９ｍｇ，３００μモル、当量：３）を加えた。この反応混合物を室温で３時間撹拌した。酢酸エチル（５０ｍＬ）を加えてから飽和ＮａＨＣＯ３を加えて、ｐＨを７より高く調整した。有機層を回収して、水層を酢酸エチル（２ｘ２５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を水、塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させて真空で濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、１２ｇ，２％〜１０％  ７Ｎのメタノール／ジクロロメタン）によって精製して、１５ｍｇ（２６％）の所望生成物を白色の固形物として得た。
【１２６６】
MS +m/z: 581.2 (M+H)+
手順７
４−［４’−（５−アミノ−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イルアミノ）−６’−クロロ−２’−トリフルオロメチル−ビフェニル−４−イルオキシ］−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（化合物１３８）
【１２６７】
【化３９８】
2016510053.tif 000463
【１２６８】
４−［４−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−フェノキシル］−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【１２６９】
【化３９９】
2016510053.tif 000464
【１２７０】
４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェノール（３ｇ，１３．６ミリモル、当量：１．００）のテトラヒドロフラン（４５．０ｍｌ）溶液へトリフェニルホスフィン（３．７５ｇ，１４．３ミリモル、当量：１．０５）と４−ヒドロキシピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（４．１２ｇ，２０．４ミリモル、当量：１．５）を加えた。この反応混合物を０℃へ冷やし、（Ｅ）−ジアゼン−１，２−ジイルビス（ピペリジン−１−イルメタノン）（３．６１ｇ，１４．３ミリモル、当量：１．０５）のテトラヒドロフラン（２０ｍＬ）溶液を滴下した。この添加の後で、この反応混合物を室温までゆっくり温めて、室温で２０時間撹拌した。この反応混合物をセライトベッドに通して濾過して、濾液を真空で濃縮した。次いで、残渣をジクロロメタン（１００ｍＬ）で希釈し、１Ｎ  ＮａＯＨ溶液、飽和ＮａＨＣＯ３溶液、塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させて真空で濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、ヘキサン／酢酸エチル＝７０／３０）によって精製して、３．０ｇ（５５％）の所望生成物を白色の固形物として得た。
【１２７１】
４−（４’−アミノ−６’−クロロ−２’−トリフルオロメチル−ビフェニル−４−イルオキシ）−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【１２７２】
【化４００】
2016510053.tif 000465
【１２７３】
密封管において、４−ブロモ−３−クロロ−５−（トリフルオロメチル）アニリン（１ｇ，３．６４ミリモル、当量：１．００）、４−（４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェノキシ）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１．９１ｇ，４．７４ミリモル、当量：１．３）、及び２ＭのＮａ２ＣＯ３（３．６４ｍｌ，７．２９ミリモル、当量：２）を１，４−ジオキサン（１５．００ｍＬ）と合わせて、懸濁液を得た。これをアルゴンで５分間脱気してからテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（５０５ｍｇ，４３７μモル、当量：０．１２）を加えた。この反応混合物を１００℃で２０時間撹拌してから室温へ冷やした。この反応混合物を水／酢酸エチル＝５０ｍＬ／２００ｍＬで希釈した。有機層を回収して、水層を酢酸エチル（３ｘ５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を水、塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させて真空で濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、８０ｇ，０％〜４０％酢酸エチル／ヘキサン）によって精製して、０．７ｇ（４１％）の所望生成物を淡黄色のオイルとして得た。
【１２７４】
４−（６’−クロロ−４’−イソチオシアネート−２’−トリフルオロメチル−ビフェニル−４−イルオキシ）−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【１２７５】
【化４０１】
2016510053.tif 000466
【１２７６】
４−（４’−アミノ−２’−クロロ−６’−（トリフルオロメチル）ビフェニル−４−イルオキシ）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．７ｇ，１．４９ミリモル、当量：１．００）のジクロロメタン（６ｍＬ）溶液へ０℃でジ（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）メタンチオン（７９５ｍｇ，４．４６ミリモル、当量：３）を加えた。この反応物を０℃で３０分間撹拌してからそのまま室温へ温めて、室温で５時間撹拌した。この反応混合物を真空で濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、８０ｇ，ヘキサン中０％〜４５％酢酸エチル）によって精製して、０．３５ｇ（４６％）の所望生成物を白色のフォームとして得た。
【１２７７】
４−（２’−クロロ−４’−（（シアノイミノ）（メチルチオ）メチルアミノ）−６’−（トリフルオロメチル）ビフェニル−４−イルオキシ）ピペリジン−１−カルボン酸（Ｚ）−ｔｅｒｔ−ブチル
【１２７８】
【化４０２】
2016510053.tif 000467
【１２７９】
４−（２’−クロロ−４’−イソチオシアネート−６’−（トリフルオロメチル）ビフェニル−４−イルオキシ）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．８５ｇ，１．６６ミリモル、当量：１．００）のジメトキシエタン（２２．０ｍｌ）溶液へシアナミド水素ナトリウム（１２７ｍｇ，１．９９ミリモル、当量：１．２）とメタノール（３ｍＬ）を加えた。この反応混合物を室温で３０分間撹拌してからヨードメタン（６０２ｍｇ，２６５μｌ，４．２４ミリモル、当量：２．５６）を加えて、この反応混合物を室温で４時間撹拌した。この反応混合物を真空で濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、４０ｇ，ヘキサン中２０％〜８０％酢酸エチル）によって精製して、０．７３ｇ（７７％）の所望生成物を白色の固形物として得た。
【１２８０】
４−［４’−（５−アミノ−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イルアミノ）−６’−クロロ−２’−トリフルオロメチル−ビフェニル−４−イルオキシ］−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（化合物１３８）
【１２８１】
【化４０３】
2016510053.tif 000468
【１２８２】
エタノール（１５ｍｌ）中の４−（２’−クロロ−４’−（（シアノイミノ）（メチルチオ）メチルアミノ）−６’−（トリフルオロメチル）ビフェニル−４−イルオキシ）ピペリジン−１−カルボン酸（Ｚ）−ｔｅｒｔ−ブチル（０．７３ｇ，１．２８ミリモル、当量：１．００）及びヒドラジン（４１１ｍｇ，４０３μｌ，１２．８ミリモル、当量：１０）の混合物を６５℃で一晩撹拌した。この反応混合物を真空で濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、２４ｇ，ジクロロメタン中１％〜１０％メタノール）によって精製して、０．６４ｇ（９０％）の所望生成物を白色の固形物として得た。
【１２８３】
MS +m/z: 553.1 (M+H)+
Ｎ＊３＊−［６−クロロ−４’−（ピペリジン−４−イルオキシ）−２−トリフルオロメチル−ビフェニル−４−イル］−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３，５−ジアミン塩酸塩（化合物１３９）
【１２８４】
【化４０４】
2016510053.tif 000469
【１２８５】
化合物１３８、４−（４’−（５−アミノ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イルアミノ）−２’−クロロ−６’−（トリフルオロメチル）ビフェニル−４−イルオキシ）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．６４ｇ，１．１６ミリモル、当量：１．００）のジクロロメタン（５ｍＬ）溶液へ用時調製したＨＣｌ溶液（１ｍＬの塩化アセチルを１０ｍＬのメタノールへ加えて調製）を加えた。この反応混合物を室温で５時間撹拌してから真空で濃縮した。残渣をメタノール／ジクロロメタンで摩砕して、０．５ｇ（８８％）の所望生成物を白色の固形物として得た。
【１２８６】
MS +m/z: 453.0 (M+H)+
Ｎ＊３＊−｛６−クロロ−２−トリフルオロメチル−４’−［１−（３，３，３−トリフルオロ−プロピル）−ピペリジン−４−イルオキシ］−ビフェニル−４−イル｝−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３，５−ジアミン塩酸塩（化合物１４０）
【１２８７】
【化４０５】
2016510053.tif 000470
【１２８８】
化合物１３９、Ｎ３−（２−クロロ−４’−（ピペリジン−４−イルオキシ）−６−（トリフルオロメチル）ビフェニル−４−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３，５−ジアミン塩酸塩（８０ｍｇ，１６３μモル、当量：１．００）のメタノール（５ｍＬ）溶液へ３，３，３−トリフルオロプロパナール（４５．８ｍｇ，４０９μモル、当量：２．５）とシアノホウ水素化ナトリウム（５１．４ｍｇ，８１７μモル、当量：５）を加えた。この反応混合物を室温で３時間撹拌した。酢酸エチル（５０ｍＬ）を加えてから、飽和ＮａＨＣＯ３溶液を加えて、ｐＨを７より高く調整した。有機層を回収して、水層を酢酸エチル（２ｘ２５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を水、塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させて真空で濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、１２ｇ，ジクロロメタン中２％〜１０％メタノール）によって精製して、遊離アミンを白色の固形物として得た。遊離アミンのメタノール（２ｍＬ）溶液へ用時調製した１ｍＬのＨＣｌ溶液（０．３ｍＬの塩化アセチルを３ｍＬのメタノールへ加えて調製）を加えた。この反応混合物を室温で２時間撹拌してから真空で濃縮した。残渣をメタノール／メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテルで摩砕した。生じる固形物を回収し、メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテルで洗浄し、乾燥させて、５３ｍｇ（５５％）の所望生成物を白色の固形物として得た。
【１２８９】
MS +m/z: 549.0 (M+H)+
Ｎ＊３＊−｛６−クロロ−４’−［１−（２−メタンスルホニル−エチル）−ピペリジン−４−イルオキシ］−２−トリフルオロメチル−ビフェニル−４−イル｝−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３，５−ジアミン塩酸塩（化合物１４１）
【１２９０】
【化４０６】
2016510053.tif 000471
【１２９１】
メタンスルホン酸２−メタンスルホニル−エチルエステル
【１２９２】
【化４０７】
2016510053.tif 000472
【１２９３】
ジクロロメタン（３０ｍｌ）中の２−（メチルスルホニル）エタノール（２ｇ，１６．１ミリモル、当量：１．００）及びトリエチルアミン（２．４５ｇ，３．３７ｍｌ，２４．２ミリモル、当量：１．５）の混合物へ０℃で塩化メタンスルホニル（２．２１ｇ，１．５１ｍｌ，１９．３ミリモル、当量：１．２）を滴下した。次いで、この反応混合物をそのまま室温へ温めて、３時間撹拌した。この反応混合物をジクロロメタン（１００ｍＬ）で希釈してから飽和ＮａＨＣＯ３溶液、水、塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させて真空で濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、４０ｇ，ヘキサン中０％〜１００％酢酸エチル）によって精製して、０．７ｇ（２１％）の所望生成物を無色のオイルとして得た。
【１２９４】
Ｎ＊３＊−｛６−クロロ−４’−［１−（２−メタンスルホニル−エチル）−ピペリジン−４−イルオキシ］−２−トリフルオロメチル−ビフェニル−４−イル｝−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３，５−ジアミン塩酸塩（化合物１４１）
【１２９５】
【化４０８】
2016510053.tif 000473
【１２９６】
化合物１３９、Ｎ３−（２−クロロ−４’−（ピペリジン−４−イルオキシ）−６−（トリフルオロメチル）ビフェニル−４−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３，５−ジアミン塩酸塩（８０ｍｇ，１６３μモル、当量：１．００）のジクロロメタン（３ｍＬ）懸濁液へメタンスルホン酸２−（メチルスルホニル）エチル（９９．２ｍｇ，４９０μモル、当量：３）とＮ−エチル−Ｎ−イソプロピルプロパン−２−アミン（１０６ｍｇ，１４２μｌ，８１７μモル、当量：５）を加えた。この反応混合物を室温で２０時間撹拌した。この反応混合物をジクロロメタン（５０ｍＬ）で希釈してから、水（２ｘ２０ｍＬ）、塩水（１０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させて真空で濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、１２ｇ，ジクロロメタン中２％〜１３％メタノール）によって精製して、遊離アミンを白色の固形物として得た。遊離アミンのジクロロメタン（２ｍＬ）溶液へ用時調製した１ｍＬのＨＣｌ溶液（０．３ｍＬの塩化アセチルを３ｍＬのメタノールへ加えて調製）を加えた。この反応混合物を室温で２時間撹拌してから真空で濃縮した。残渣をメタノール／メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテルで摩砕した。生じる固形物を濾過して、メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテルで洗浄し、乾燥させて、２３ｍｇ（２４％）の所望生成物を灰白色の固形物として得た。
【１２９７】
MS +m/z: 559.0 (M+H)+
Ｎ＊３＊−｛６−クロロ−４’−［１−（３−メタンスルホニル−プロピル）−ピペリジン−４−イルオキシ］−２−トリフルオロメチル−ビフェニル−４−イル｝−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３，５−ジアミン塩酸塩（化合物１４２）
【１２９８】
【化４０９】
2016510053.tif 000474
【１２９９】
メタンスルホン酸３−メタンスルホニル−プロピルエステル
【１３００】
【化４１０】
2016510053.tif 000475
【１３０１】
ジクロロメタン（３．００ｍｌ）中の３−（メチルスルホニル）プロパン−１−オール（０．２５ｇ，１．８１ミリモル、当量：１．００）及びトリエチルアミン（２７５ｍｇ，３７８μｌ，２．７１ミリモル、当量：１．５）の混合物へ０℃で塩化メタンスルホニル（２４９ｍｇ，１６９μｌ，２．１７ミリモル、当量：１．２）を滴下した。次いで、この反応混合物をそのまま室温へ温めて、１時間撹拌した。この反応混合物をジクロロメ
タン（１００ｍＬ）で希釈してから飽和ＮａＨＣＯ３、水、塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させて真空で濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、４０ｇ，ヘキサン中０％〜１００％酢酸エチル）によって精製して、０．２５ｇ（６４％）の所望生成物を無色のオイルとして得た。
【１３０２】
Ｎ＊３＊−｛６−クロロ−４’−［１−（３−メタンスルホニル−プロピル）−ピペリジン−４−イルオキシ］−２−トリフルオロメチル−ビフェニル−４−イル｝−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３，５−ジアミン塩酸塩（化合物１４２）
【１３０３】
【化４１１】
2016510053.tif 000476
【１３０４】
化合物１３９、Ｎ３−（２−クロロ−４’−（ピペリジン−４−イルオキシ）−６−（トリフルオロメチル）ビフェニル−４−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３，５−ジアミン塩酸塩（８０ｍｇ，１６３μモル、当量：１．００）のジクロロメタン（３．００ｍｌ）懸濁液へメタンスルホン酸３−（メチルスルホニル）プロピル（１０６ｍｇ，４９０μモル、当量：３）とＮ−エチル−Ｎ−イソプロピルプロパン−２−アミン（１０６ｍｇ，１４２μｌ，８１７μモル、当量：５）を加えた。この反応混合物を室温で２０時間撹拌した。ＤＭＦ（３ｍＬ）を加えた。この反応混合物を８０℃で５時間加熱した。これをジクロロメタン（５０ｍＬ）で希釈し、水（２ｘ２０ｍＬ）、塩水（１０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させて濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、１２ｇ，ジクロロメタン中２％〜１３％メタノール）によって精製して、遊離アミンを白色の固形物として得た。遊離アミンのジクロロメタン（２ｍＬ）溶液へ用時調製した１ｍＬのＨＣｌ（０．３ｍＬの塩化アセチルを３ｍＬのメタノールへ加えて調製）を加えた。この反応混合物を室温で２時間撹拌してから真空で濃縮した。残渣をメタノール／メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテルで摩砕した。生じる固形物を濾過し、メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテルで洗浄して乾燥させて、１７ｍｇ（１７％）の所望生成物を灰白色の固形物として得た。
【１３０５】
MS +m/z: 573.0 (M+H)+
Ｎ＊３＊−｛６−クロロ−４’−［１−（２−メトキシ−エチル）−ピペリジン−４−イルオキシ］−２−トリフルオロメチル−ビフェニル−４−イル｝−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３，５−ジアミン塩酸塩（化合物１４３）
【１３０６】
【化４１２】
2016510053.tif 000477
【１３０７】
メタンスルホン酸２−メトキシ−エチルエステル
【１３０８】
【化４１３】
2016510053.tif 000478
【１３０９】
ジクロロメタン（３０ｍＬ）中の２−メトキシエタノール（２．５ｇ，３２．９ミリモル、当量：１．００）及びトリエチルアミン（４．９９ｇ，６．８７ｍｌ，４９．３ミリモル、当量：１．５）の混合物へ０℃で塩化メタンスルホニル（４．５２ｇ，３．０７ｍｌ，３９．４ミリモル、当量：１．２）を滴下した。この反応混合物をそのまま室温へ温めて、１時間撹拌した。この反応混合物をＤＣＭ（１００ｍＬ）で希釈してから飽和ＮａＨＣＯ３、塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させて真空で濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、４０ｇ，ヘキサン中０％〜１００％酢酸エチル）によって精製して、３ｇ（５９％）の所望生成物を無色の液体として得た。
【１３１０】
Ｎ＊３＊−｛６−クロロ−４’−［１−（２−メトキシル−エチル）−ピペリジン−４−イルオキシ］−２−トリフルオロメチル−ビフェニル−４−イル｝−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３，５−ジアミン（化合物１４３）
【１３１１】
【化４１４】
2016510053.tif 000479
【１３１２】
化合物１３９、Ｎ３−（２−クロロ−４’−（ピペリジン−４−イルオキシ）−６−（トリフルオロメチル）ビフェニル−４−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３，５−ジアミン塩酸塩（６０ｍｇ，１２３μモル、当量：１．００）のジクロロメタン（２ｍＬ）懸濁液へメタンスルホン酸２−メトキシエチル（５６．７ｍｇ，３６８μモル、当量：３）とＮ−エチル−Ｎ−イソプロピルプロパン−２−アミン（７９．２ｍｇ，１０７μｌ，６１３μモル、当量：５）を加えた。この反応混合物を室温で２０時間撹拌した。ＤＭＦ（３ｍＬ）を加えた。この反応混合物を８０℃で５時間加熱した。これをジクロロメタン（５０ｍＬ）で希釈し、水（２ｘ２０ｍＬ）、塩水（１０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させて真空で濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、１２ｇ，ジクロロメタン中２％〜１３％メタノール）によって精製して、９ｍｇ（１４％）の所望生成物を白色の固形物として得た。
【１３１３】
MS +m/z: 511.1 (M+H)+
手順１
Ｎ＊３＊−（２−クロロ−ビフェニル−４−イル）−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３，５−ジアミン（化合物１４４）
【１３１４】
【化４１５】
2016510053.tif 000480
【１３１５】
２−クロロ−４−ニトロビフェニル
【１３１６】
【化４１６】
2016510053.tif 000481
【１３１７】
三口の２５０ｍＬの丸底フラスコをアルゴンでパージした。その間に、依然としてアルゴンでパージしながら、２−クロロ−１−ヨード−４−ニトロベンゼン（１．００ｇ，３．５３ミリモル、当量：１．００）、フェニルボロン酸（４６４６．３ｍｇ，３８．１ミリモル、当量：１０．８）、及びテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（４１２ｍｇ，３５７μモル、当量：０．１０１）を入れた。トルエン（３０ｍＬ）、エタノール（６．０ｍＬ）、及び２Ｍ炭酸ナトリウム溶液（７．０６ｍＬ，１４．１ミリモル、当量：４．０）をいずれもシリンジより加えた。この混合物を（約９５℃で）１８時間還流させると、この時点で、ＨＰＬＣによりこの反応が完了していると判定された。この混合物を酢酸エチルで希釈して、１Ｎ塩酸と飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄した。硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過して、セライト上で濃縮した。１２０ｇのカラムを Intelliflash 280 で使用して精製し；７６ｍｌ／分で２８ｍＬの画分においてピークのみ回収し；ヘキサンで平衡化し；ドライロードし（dry loaded）；ヘキサンで２分溶出させ；３０分にわたり０〜１５％ジクロロメタン／ヘキサンへ高め；５．５分間維持した。７８０ｍｇ（９４．６％）の２−クロロ−４−ニトロビフェニルを淡黄色の固形物として入手した。
【１３１８】
２−クロロビフェニル−４−アミン
【１３１９】
【化４１７】
2016510053.tif 000482
【１３２０】
２−クロロ−４−ニトロビフェニル（７８０ｍｇ，３．３４ミリモル、当量：１．００）を含有する２５０ｍＬの丸底フラスコをアルゴンでパージした。この反応容器へ鉄（９３０．４ｍｇ，１６．７ミリモル、当量：４．９９）と塩化アンモニウム（１．７９ｇ，３３．４ミリモル、当量：１０）を入れた。メタノール（３０ｍＬ）と水（１５ｍＬ）を加えてから、このフラスコへ冷却器を取り付けた。この混合物を加熱して還流（約８５℃）させた。５時間後、ＨＰＬＣにより、すべての出発材料が消費されたことが確認された。室温へ一晩冷やした。この反応混合物をセライトのベッドに通して濾過して、十分量のメタノールで濯いだ。濾液を濃縮した。次いで、固形物を酢酸エチルで処理して濾過した。濾液を濃縮した。６６０ｍｇ（収率：９７％）の２−クロロビフェニル−４−アミンを茶褐色のオイルとして入手した。
【１３２１】
２−クロロ−４−イソチオシアネートビフェニル
【１３２２】
【化４１８】
2016510053.tif 000483
【１３２３】
２−クロロビフェニル−４−アミン（６６０ｍｇ，３．２４ミリモル、当量：１．００）を含有する１００ｍＬの丸底フラスコをアルゴンでパージした。ジクロロメタン（１５ｍＬ）と１，１’−チオカルボニルジイミダゾール（８６６ｍｇ，４．８６ミリモル、当量：１．５）を加えてから室温で撹拌した。１．５時間後にＨＰＬＣを行うと、この反応
は、完了していた。ジクロロメタンで希釈してセライト上で濃縮した。４０ｇのシリカゲルカラムを Intelliflash 280 で使用して精製し；５３ｍｌ／分で２８ｍＬの画分においてピークのみ回収し；ヘキサンで平衡化し；セライトにドライロードし；ヘキサンで２分溶出させ；１０分にわたり０〜１５％ジクロロメタン／ヘキサンへ高めた。６９０ｍｇ（８７％）の２−クロロ−４−イソチオシアネートビフェニルを無色澄明のオイルとして入手した。
【１３２４】
Ｎ−２−クロロビフェニル−４−イル−Ｎ’−シアノカルバムイミドチオ酸（Ｚ）−メチル
【１３２５】
【化４１９】
2016510053.tif 000484
【１３２６】
５０ｍＬの丸底フラスコをアルゴンでパージした。このフラスコへシアナミド（８７．６ｍｇ，２．０８ミリモル、当量：２．０６）に続いてメタノール中０．５Ｍナトリウムメトキシド（３．０４ｍＬ，１．５２ミリモル、当量：１．５）を入れた。室温で数分間撹拌してから、メタノール（１０ｍＬ）で希釈した。約１５分の撹拌の後で、２−クロロ−４−イソチオシアネートビフェニル（２４８．８ｍｇ，１．０１ミリモル、当量：１．００）を加えた。約４５分後、ＨＰＬＣによれば、出発材料は残っていなかった。ヨードメタン（１５９ｍｇ，０．０７ｍＬ，１．１２ミリモル、当量：１．１１）を加えて、室温で３日にわたり撹拌した。固形物が析出した。この反応容器を冷凍庫に約４５分間入れてから、この固形物を濾過して取った。約４５分間空気乾燥させて、６９ｍｇ（２３％）のＮ−２−クロロビフェニル−４−イル−Ｎ’−シアノカルバムイミドチオ酸（Ｚ）−メチルを白色の固形物として単離した。
【１３２７】
Ｎ＊３＊−（２−クロロ−ビフェニル−４−イル）−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３，５−ジアミン（化合物１４４）
【１３２８】
【化４２０】
2016510053.tif 000485
【１３２９】
５０ｍＬの丸底フラスコの中へＮ−２−クロロビフェニル−４−イル−Ｎ’−シアノカルバムイミドチオ酸（Ｚ）−メチル（６９ｍｇ，２２９μモル、当量：１．００）を入れて、アルゴンでパージした。エタノール（１０ｍＬ）とヒドラジン（１０２ｍｇ，０．１０ｍＬ，３．１９ミリモル、当量：１３．９）を加えた。約１．５時間還流させてからアリコートを取り出してＨＰＬＣを行うと、出発材料が残っていなかった。室温へ一晩冷やした。この混合物をエタノールで希釈してセライト上で濃縮した。１２ｇのシリカゲルカラムを Intelliflash 280 で使用して精製し；３２ｍｌ／分（０．５分／ＣＶ）で９ｍＬの画分においてピークのみ回収し；１％水酸化アンモニウムを含む２％メタノール／ジクロロメタンで平衡化し；ドライロードさせ；１％水酸化アンモニウムを含む２％メタノール／ジクロロメタンで１分間溶出させ；１０分にわたり１％水酸化アンモニウムを含む２〜８％メタノール／ジクロロメタンへ高め；８％で１分間維持した。５９ｍｇ（９０％）のＮ＊３＊−（２−クロロ−ビフェニル−４−イル）−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３，５−ジアミンを白色の固形物として入手した。生成物は、少量のメタノール不純物を含有した。MS C14H12ClN5 [(M+H)+] の計算値 286.1, 実測値 286.0。
【１３３０】
手順１
Ｎ＊３＊−（２−クロロ−４’−フルオロ−ビフェニル−４−イル）−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３，５−ジアミン（化合物１４５）
【１３３１】
【化４２１】
2016510053.tif 000486
【１３３２】
２−クロロ−４’−フルオロ−４−ニトロビフェニル
【１３３３】
【化４２２】
2016510053.tif 000487
【１３３４】
三口の２５０ｍＬの丸底フラスコをアルゴンでパージした。アルゴンでパージしながら、２−クロロ−１−ヨード−４−ニトロベンゼン（１．０ｇ，３．５３ミリモル、当量：１．００）、４−フルオロフェニルボロン酸（７３９ｍｇ，５．２８ミリモル、当量：１．５）、及びテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（４０９．５ｍｇ，３５４μモル、当量：０．１００）を入れた。トルエン（３０ｍＬ）、エタノール（６ｍＬ）、及び２．０Ｍ炭酸ナトリウム溶液（７．０６ｍＬ，１４．１ミリモル、当量：４．０）をシリンジより加えた。この混合物を加熱して還流（約９５℃）させた。６時間後、ＨＰＬＣにより、すべての出発材料がすでに消費されたことを確認した。室温へ冷やした。この反応混合物を酢酸エチルで希釈して、１Ｎ塩酸と飽和塩化ナトリウム溶液で処理した。硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過して、セライトで濃縮した。１２０ｇのシリカゲルカラムを Intelliflash 280 で使用して精製し；４０ｍｌ／分で２８ｍＬの画分においてピークのみ回収し；ヘキサンで平衡化し；ドライロードさせ；ヘキサンで４分溶出させ；６０分にわたり０〜１５％ジクロロメタン／ヘキサンへ高めた。８２７ｍｇ（９３％）の２−クロロ−４’−フルオロ−４−ニトロビフェニルを淡黄色の固形物として入手した。
【１３３５】
２−クロロ−４’−フルオロビフェニル−４−アミン
【１３３６】
【化４２３】
2016510053.tif 000488
【１３３７】
２−クロロ−４’−フルオロ−４−ニトロビフェニル（８２７ｍｇ，３．２９ミリモル、当量：１．００）を含有する２５０ｍＬの丸底フラスコをアルゴンでパージした。この反応フラスコへ鉄（９３４．６ｍｇ，１６．７ミリモル、当量：５．０９）、塩化アンモニウム（１．７６ｇ，３２．９ミリモル、当量：１０．０）、メタノール（３０ｍＬ）、及び水（１５ｍＬ）を入れた。このフラスコに冷却器を取り付けて、加熱して還流させた。１．５時間後、ＨＰＬＣによれば、この反応は完了していた。この混合物を室温へ一晩冷やした。この反応混合物をセライトのパッドに通して濾過し、十分量のメタノールで濯いだ。濾液を濃縮した。この濃縮物は、塩化アンモニウムを含有し；酢酸エチルで洗浄して濾過した。濾液を濃縮して、７０５ｍｇ（８９％）の２−クロロ−４’−フルオロビフェニル−４−アミンを茶褐色のオイルとして入手した。
【１３３８】
２−クロロ−４’−フルオロ−４−イソチオシアネートビフェニル
【１３３９】
【化４２４】
2016510053.tif 000489
【１３４０】
２−クロロ−４’−フルオロビフェニル−４−アミン（７０３ｍｇ，３．１７ミリモル、当量：１．００）を含有する２５０ｍＬの丸底フラスコをアルゴンでパージしてから、ジクロロメタン（１５ｍＬ）に続いて１，１’−チオカルボニルジイミダゾール（８４８ｍｇ，４．７６ミリモル、当量：１．５）を加えた。４５分後、ＨＰＬＣにより、出発材料がすでに消費されたことを確認した。室温で週末にわたって撹拌した。この反応混合物をジクロロメタンで希釈してから、セライト上で濃縮した。４０ｇのシリカゲルカラムを
Intelliflash 280 で使用して精製し；５３ｍｌ／分で２８ｍＬの画分においてピークのみ回収し；ヘキサンで平衡化し；セライトにドライロードし；ヘキサンで２分溶出させ；１０分にわたり０〜１５％ジクロロメタン／ヘキサンへ高めた。７３８ｍｇ（８８％）の２−クロロ−４’−フルオロ−４−イソチオシアネートビフェニルを白色の固形物として入手した。
【１３４１】
Ｎ−２−クロロ−４’−フルオロビフェニル−４−イル−Ｎ’−シアノカルバムイミドチオ酸（Ｚ）−メチル
【１３４２】
【化４２５】
2016510053.tif 000490
【１３４３】
５ｍＬの丸底フラスコをアルゴンでパージした。アルゴンでパージしながら、このフラスコへシアナミド（７９．７ｍｇ，１．９ミリモル、当量：２．０）を入れた。メタノール中０．５Ｍナトリウムメトキシド（２．９ｍＬ，１．４５ミリモル、当量：１．５３）を加えて、室温で約１５分間撹拌した。その間に、５０ｍＬの丸底フラスコをアルゴンでパージした。アルゴンでパージしながら、この５０ｍＬの丸底フラスコへ２−クロロ−４’−フルオロ−４−イソチオシアネートビフェニル（２４９．９ｍｇ，９４８μモル、当量：１．００）を入れた。メタノール（７ｍＬ）を加えて、撹拌し始めた。このシアナミド混合物をシリンジによりイソチオシアネート混合物へ移した。室温で約１時間撹拌した。ＨＰＬＣによって、出発材料の消費を確認した。ヨードメタン（２２７ｍｇ，０．１０ｍＬ，１．６ミリモル、当量：１．６９）を加えて、室温で一晩撹拌した。固形物が一晩で析出することを観察した。この反応混合物を冷凍庫に３０分間入れてから、濾過して固形物を取った。９３．１ｍｇ（３１％）のＮ−２−クロロ−４’−フルオロビフェニル−４−イル−Ｎ’−シアノカルバムイミドチオ酸（Ｚ）−メチルを白色の固形物として入手した。
【１３４４】
Ｎ＊３＊−（２−クロロ−４’−フルオロ−ビフェニル−４−イル）−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３，５−ジアミン（化合物１４５）
【１３４５】
【化４２６】
2016510053.tif 000491
【１３４６】
５０ｍＬの丸底フラスコへＮ−２−クロロ−４’−フルオロビフェニル−４−イル−Ｎ’−シアノカルバムイミドチオ酸（Ｚ）−メチル（９３ｍｇ，２９１μモル、当量：１．００）を入れて、アルゴンでパージした。エタノール（１０ｍＬ）とヒドラジン（１２３ｍｇ，０．１２ｍＬ，３．８２ミリモル、当量：１３．１）を加えた。約１時間還流させてからアリコートを取り出して、ＨＰＬＣを行うと、出発材料が残っていなかった。室温へ冷やしてから、この混合物をエタノールで希釈してセライト上で濃縮した。１２ｇのシリカゲルカラムを Intelliflash 280 で使用して精製し；３２ｍｌ／分（０．５分／ＣＶ）で９ｍＬの画分においてピークのみ回収し；１％水酸化アンモニウムを含む２％メタノール／ジクロロメタンで平衡化し；ドライロードさせ；１％水酸化アンモニウムを含む２％メタノール／ジクロロメタンで溶出させ；１４．５分にわたり１％水酸化アンモニウムを含む２〜１０％メタノール／ジクロロメタンへ高め；８６．３ｍｇ（９８％）のＮ＊３＊−（２−クロロ−４’−フルオロ−ビフェニル−４−イル）−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３，５−ジアミンを白色の固形物として入手した。MS C14H11ClFN5 [(M+H)+] の計算値 304.1, 実測値 303.9。
【１３４７】
手順１
Ｎ＊３＊−（２−クロロ−２’−フルオロ−ビフェニル−４−イル）−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３，５−ジアミン（化合物１４６）
【１３４８】
【化４２７】
2016510053.tif 000492
【１３４９】
２−クロロ−２’−フルオロ−４−ニトロビフェニル
【１３５０】
【化４２８】
2016510053.tif 000493
【１３５１】
三口の２５０ｍＬの丸底フラスコをアルゴンでパージしながら、２−クロロ−１−ヨード−４−ニトロベンゼン（１．０ｇ，３．５３ミリモル、当量：１．００）、２−フルオロフェニルボロン酸（８０１．５ｍｇ，５．７３ミリモル、当量：１．６２）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（４１０ｍｇ，３５５μモル、当量：０．１０１）、トルエン（３０ｍＬ）、エタノール（６ｍＬ）、及び２．０Ｍ炭酸ナトリウム（７．０６ｍＬ，１４．１ミリモル、当量：４．０）を入れた。この混合物を一晩還流させた。１８時間後、ＨＰＬＣは、すべての出発材料がすでに消費されたことを示した。この混合物を室温へ冷やした。酢酸エチルで希釈して、１Ｎ塩酸と飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄した。硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過してセライト上で濃縮した。１２０ｇのシリカゲルカラムを Intelliflash 280 で使用して精製し；４０ｍｌ／分で２８ｍＬの画分においてピークのみ回収し；ヘキサンで平衡化し；ドライロードさせ；ヘキサンで４分溶出させ；６０分にわたり０〜１５％ジクロロメタン／ヘキサンへ高め；１５％で４分間維持した。８０２ｍｇ（９３％）の２−クロロ−２’−フルオロ−４−ニトロビフェニルを淡黄色の固形物として入手した。
【１３５２】
２−クロロ−２’−フルオロビフェニル−４−アミン
【１３５３】
【化４２９】
2016510053.tif 000494
【１３５４】
２−クロロ−２’−フルオロ−４−ニトロビフェニル（７８８ｍｇ，３．１３ミリモル、当量：１．００）を含有する１００ｍＬの丸底フラスコをアルゴンでパージした。鉄（８８１．７ｍｇ，１５．８ミリモル、当量：５．０４）と塩化アンモニウム（１．６８ｇ，３１．３ミリモル、当量：１０）に続いてメタノール（３０ｍＬ）と水（１５ｍＬ）を入れた。加熱して還流させた。４時間後、ＨＰＬＣによれば、反応は完了しているように見えた。この混合物を室温へ冷やしてから、この混合物をセライトのパッドに通して濾過し、多量のメタノールで濯いだ。濾液を濃縮したが、残渣は、塩化アンモニウムを含有した。この固形物を酢酸エチルで洗浄してから濾過した。濾液を濃縮して、７１５ｍｇ（収率：８２％、推定純度８０％）の２−クロロ−２’−フルオロビフェニル−４−アミンをオイルとして入手した。
【１３５５】
２−クロロ−２’−フルオロ−４−イソチオシアネートビフェニル
【１３５６】
【化４３０】
2016510053.tif 000495
【１３５７】
２−クロロ−２’−フルオロビフェニル−４−アミン（７００ｍｇ，３．１６ミリモル、当量：１．００）を含有する１００ｍＬの丸底フラスコをアルゴンでパージした。ジクロロメタン（２０ｍＬ）と１，１’−チオカルボニルジイミダゾール（８５１．５ｍｇ，４．７８ミリモル、当量：１．５１）を加えて、室温で撹拌した。６時間後、アリコートを取り出して、ＨＰＬＣを行うと、出発材料が残っていなかった。この混合物をジクロロメタンで希釈してセライト上で濃縮した。４０ｇのシリカゲルカラムを Intelliflash 280 で使用して精製し；５３ｍｌ／分で２８ｍＬの画分においてピークのみ回収し；ヘキサンで平衡化し；セライトにドライロードし；ヘキサンで２分溶出させ；１０分にわたり０〜１５％ジクロロメタン／ヘキサンへ高めた。６８５ｍｇ（８２％）の２−クロロ−２’−フルオロ−４−イソチオシアネートビフェニルを無色澄明のオイルとして入手した。
【１３５８】
Ｎ−２−クロロ−２’−フルオロビフェニル−４−イル−Ｎ’−シアノカルバムイミドチオ酸（Ｚ）−メチル
【１３５９】
【化４３１】
2016510053.tif 000496
【１３６０】
２５ｍＬの丸底フラスコをアルゴンでパージした。このフラスコへシアナミド（３３４．１ｍｇ，７．９５ミリモル、当量：３．０６）を入れてから、メタノール中０．５Ｍナトリウムメトキシド（７．７９ｍＬ，３．９ミリモル、当量：１．５）を加えた。室温で１５分間撹拌した。その間に、アルゴンでパージしながら、２−クロロ−２’−フルオロ−４−イソチオシアネートビフェニル（６８５ｍｇ，２．６ミリモル、当量：１．００）を含有する１００ｍＬの丸底フラスコへメタノール（２０ｍＬ）を加えた。このイソチオシアネート混合物へ先のシアナミド混合物をシリンジにより加えた。室温で１時間撹拌した。この時点でＨＰＬＣは、すべての出発材料が消費されていることを示した。ヨードメタン（７３８ｍｇ，０．３２５ｍＬ，５．２ミリモル、当量：２．００）を加えて、室温
で一晩撹拌した。翌朝、白色の固形物が沈殿していることが観察された。この固形物を濾過して取って、濾液をセライト上で濃縮した。この固形物は、ＨＰＬＣによれば純粋な生成物であって；３８５ｍｇ（４６％）のＮ−２−クロロ−２’−フルオロビフェニル−４−イル−Ｎ’−シアノカルバムイミドチオ酸（Ｚ）−メチルを白色の固形物として入手した。６０ｇのシリカゲルカラムを Intelliflash 280 で使用して濾液を精製し；４０ｍｌ／分で２８ｍＬの画分においてピークのみ回収し；１０％酢酸エチル／ヘキサンで平衡化し；セライトにドライロードし；１０％酢酸エチル／ヘキサンで２分溶出させ；２０分にわたり６０％酢酸エチル／ヘキサンへ高め；６０％で７．２５分間維持した。さらに２０３ｍｇ（２５％）のＮ−２−クロロ−２’−フルオロビフェニル−４−イル−Ｎ’−シアノカルバムイミドチオ酸（Ｚ）−メチルを白色の固形物として入手した。上記の固形物を合わて、５８７ｍｇ（収率：７１％）のＮ−２−クロロ−２’−フルオロビフェニル−４−イル−Ｎ’−シアノカルバムイミドチオ酸（Ｚ）−メチルを白色の固形物として入手した。
【１３６１】
Ｎ＊３＊−（２−クロロ−２’−フルオロ−ビフェニル−４−イル）−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３，５−ジアミン（化合物１４６）
【１３６２】
【化４３２】
2016510053.tif 000497
【１３６３】
Ｎ−２−クロロ−２’−フルオロビフェニル−４−イル−Ｎ’−シアノカルバムイミドチオ酸（Ｚ）−メチル（５８０ｍｇ，１．８１ミリモル、当量：１．００）を含有する１００ｍＬの丸底フラスコへエタノール（２０ｍＬ）とヒドラジン（５８１ｍｇ，０．５６９ｍＬ，１８．１ミリモル、当量：１０．０）を加えた。この混合物を約２時間還流させた。ＨＰＬＣは、この反応が完了していることを示した。この混合物を室温へ冷やした。より大きなフラスコへ移して、セライト上で濃縮した。４０ｇのシリカゲルカラムを Intelliflash 280 で使用して精製し；１６ｍｌ／分で２８ｍＬの画分においてピークのみ回収し；１％水酸化アンモニウムを含む１％メタノール／ジクロロメタンで平衡化し；セライトにドライロードし；この化合物をロードすると、その直後にそれがカラム上で析出してきわめて大きな背圧を引き起こしたので；１％水酸化アンモニウムを含む５％メタノール／ジクロロメタンへ進めて、溶媒をカラム上に落ち着かせてこの化合物を溶かし；１％水酸化アンモニウムを含む５〜１０％メタノール／ジクロロメタンで２２分にわたり溶出させた。７０℃の乾燥ピストルにおいてすべてのメタノールを一晩で除去した後で、４１４ｍｇ（７５．２％）のＮ＊３＊−（２−クロロ−２’−フルオロ−ビフェニル−４−イル）−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３，５−ジアミンを灰白色の固形物として入手した。MS C14H11ClFN5 [(M+H)+] の計算値 304.1, 実測値 303.9。
【１３６４】
Ｎ＊３＊−（２−クロロ−３’，４’−ジフルオロ−ビフェニル−４−イル）−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３，５−ジアミン（化合物１４７）
【１３６５】
【化４３３】
2016510053.tif 000498
【１３６６】
１５ｍＬの密封管をアルゴンでパージした。アルゴンでパージしながら、Ｎ３−（４−ブロモ−３−クロロフェニル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３，５−ジアミン（１００．５ｍｇ，３４８μモル、当量：１．００）、３，４−ジフルオロフェニルボロン酸（１１０．０ｍｇ，６９７μモル、当量：２．００）、炭酸カリウム（１９５．１ｍｇ
，１．４１ミリモル、当量：４．０５）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（８０．５ｍｇ，６９．７μモル、当量：０．２００）、及びジオキサン（４ｍＬ）を加えた。アルゴン下に密封して、１２０℃まで加熱した。２３時間後、この混合物を室温へ冷やした。ＨＰＬＣは、ほとんどの出発材料が消費されていることを示した。この反応物を酢酸エチルで希釈して、水と飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄した。硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過して、セライト上で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィーを使用してプレ精製し；分取用ＨＰＬＣを使用して精製した。酢酸塩を凍結乾燥させて除去した後で、２７．４ｍｇ（２４％）のＮ＊３＊−（２−クロロ−３’，４’−ジフルオロ−ビフェニル−４−イル）−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３，５−ジアミンを灰白色の固形物として入手した。MS C14H10ClF2N5 [(M+H)+] の計算値 322.1, 実測値 321.9。
【１３６７】
Ｎ＊３＊−（２−クロロ−３’−フルオロ−ビフェニル−４−イル）−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３，５−ジアミン（化合物１４８）
【１３６８】
【化４３４】
2016510053.tif 000499
【１３６９】
１５ｍＬの密封管をアルゴンでパージした。アルゴンでパージしながら、Ｎ３−（４−ブロモ−３−クロロフェニル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３，５−ジアミン（１００．３ｍｇ，３４８μモル、当量：１．００）、３−フルオロフェニルボロン酸（９１．９ｍｇ，６５７μモル、当量：１．８９）、炭酸カリウム（１９８．８ｍｇ，１．４４ミリモル、当量：４．１４）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（８０．５ｍｇ，６９．７μモル、当量：０．２００）、及びジオキサン（４ｍＬ）を加えた。アルゴン下に密封して１２０℃まで加熱した。２３時間後、この混合物を室温へ冷やした。ＨＰＬＣは、ほとんどの出発材料が消費されていることを示した。この反応物を酢酸エチルで希釈して、水と飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄した。硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過して、セライト上で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィーを使用してプレ精製した後で、分取用ＨＰＬＣ精製により精製した。酢酸塩を凍結乾燥させて除去した後で、３４．８ｍｇ（２４％）のＮ＊３＊−（２−クロロ−３’−フルオロ−ビフェニル−４−イル）−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３，５−ジアミンを灰白色の固形物として入手した。MS C14H11ClFN5 [(M+H)+] の計算値 304.1, 実測値 303.9。
【１３７０】
Ｎ＊３＊−（２−トリフルオロメチル−ビフェニル−４−イル）−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３，５−ジアミン（化合物１４９）
【１３７１】
【化４３５】
2016510053.tif 000500
【１３７２】
１５ｍＬの密封管をアルゴンでパージしながら、Ｎ３−（４−ブロモ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３，５−ジアミン（１００．８ｍｇ，３１３μモル、当量：１．００）、フェニルボロン酸（７５．６ｍｇ，６２０μモル、当量：１．９８）、炭酸カリウム（２１４ｍｇ，１．５５ミリモル、当量：４．９５）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（７４．０ｍｇ，６４．０μモル、当量：０．２０５）、及びジオキサン（２．０ｍＬ）を入れた。１２０℃まで加熱して、１８時間撹拌した。室温へ冷やし、アリコートを取り出して、ＨＰＬＣとＬＣ／ＭＳを行うと、出発材料が残ってなくて、生成物の質量が主要ピークとして見出され
た。この反応混合物を酢酸エチルで希釈して、水と飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄した。硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過して、セライト上で濃縮した。この粗製材料をフラッシュカラムクロマトグラフィー（１％水酸化アンモニウムを含む５〜１０％メタノール／ジクロロメタン）によってプレ精製してから、分取用ＨＰＬＣによって精製した。入手した材料をバーコード付きのバイアルへ移して、これが酢酸塩であるので、水酸化アンモニウムで処理した。凍結乾燥させた。２２．５ｍｇ（２２％）のＮ＊３＊−（２−トリフルオロメチル−ビフェニル−４−イル）−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３，５−ジアミンを灰白色の固形物として入手した。MS C15H12F3N5 [(M+H)+] の計算値 320.1, 実測値 320.0。
【１３７３】
Ｎ＊３＊−（２’−フルオロ−２−トリフルオロメチル−ビフェニル−４−イル）−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３，５−ジアミン（化合物１５０）
【１３７４】
【化４３６】
2016510053.tif 000501
【１３７５】
１５ｍＬの密封管をアルゴンでパージしながら、この反応容器へＮ３−（４−ブロモ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３，５−ジアミン（１００．４ｍｇ，３１２μモル、当量：１．００）、２−フルオロフェニルボロン酸（８８．８ｍｇ，６３５μモル、当量：２．０４）、炭酸カリウム（２１３．９ｍｇ，１．５５ミリモル、当量：４．９７）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）−パラジウム（０）（７４．７ｍｇ，６４．６μモル、当量：０．２０７）、及びジオキサン（２ｍＬ）を入れた。１２０℃で１８時間加熱した。室温へ冷やし、アリコートを取り出して、ＨＰＬＣとＬＣ／ＭＳを行うと、出発材料が残ってなくて、生成物の質量が主要ピークとして見出された。この反応混合物を酢酸エチルで希釈して、水と飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄した。硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過して、セライト上で濃縮した。この粗製材料をフラッシュカラムクロマトグラフィー（１％水酸化アンモニウムを含む５〜１０％メタノール／ジクロロメタン）によってプレ精製してから、分取用ＨＰＬＣによって精製した。入手した材料をバーコード付きのバイアルへ移して、これが酢酸塩であるので、水酸化アンモニウムで処理した。凍結乾燥させた。２２．４ｍｇ（２１％）のＮ＊３＊−（２’−フルオロ−２−トリフルオロメチル−ビフェニル−４−イル）−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３，５−ジアミンを灰白色の固形物として入手した。MS C15H11F4N5 [(M+H)+] の計算値 338.1, 実測値 307.9。
【１３７６】
Ｎ＊３＊−（４’−フルオロ−２−トリフルオロメチル−ビフェニル−４−イル）−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３，５−ジアミン（化合物１５１）
【１３７７】
【化４３７】
2016510053.tif 000502
【１３７８】
１５ｍＬの密封管をアルゴンでパージしながら、この反応容器へＮ３−（４−ブロモ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３，５−ジアミン（１０１．０ｍｇ，３１４μモル、当量：１．００）、４−フルオロフェニルボロン酸（８８．３ｍｇ，６３１μモル、当量：２．０１）、炭酸カリウム（２１４．７ｍｇ，１．５５ミリモル、当量：４．９５）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）−パラジウム（０）（７８．０ｍｇ，６７．５μモル、当量：０．２１５）、及びジオキサン（２ｍＬ）を入れた。１２０℃で１８時間加熱した。室温へ冷やし、アリコートを取り出して、ＨＰＬＣとＬＣ／ＭＳを行うと、出発材料が残ってなくて、生成物の質量が主要ピー
クとして見出された。この反応混合物を酢酸エチルで希釈して、水と飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄した。硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過して、セライト上で濃縮した。この粗製材料をフラッシュカラムクロマトグラフィー（１％水酸化アンモニウムを含む５〜１０％メタノール／ジクロロメタン）によってプレ精製してから、分取用ＨＰＬＣによって精製した。入手した材料をバーコード付きのバイアルへ移して、これが酢酸塩であるので、水酸化アンモニウムで処理した。凍結乾燥させた。３０．７ｍｇ（２９％）のＮ＊３＊−（４’−フルオロ−２−トリフルオロメチル−ビフェニル−４−イル）−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３，５−ジアミンを灰白色の固形物として入手した。MS C15H11F4N5 [(M+H)+] の計算値 338.1, 実測値 307.9。
【１３７９】
Ｎ＊３＊−（３’，４’−ジフルオロ−２−トリフルオロメチル−ビフェニル−４−イル）−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３，５−ジアミン（化合物１５２）
【１３８０】
【化４３８】
2016510053.tif 000503
【１３８１】
１５ｍＬの密封管をアルゴンでパージしながら、この反応容器へＮ３−（４−ブロモ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３，５−ジアミン（１００．３ｍｇ，３１１μモル、当量：１．００）、３，４−ジフルオロフェニルボロン酸（９８．１ｍｇ，６２１μモル、当量：１．９９）、炭酸カリウム（２１６．５ｍｇ，１．５７ミリモル、当量：５．０３）、テトラキス−（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（７４．８ｍｇ，６４．７μモル、当量：０．２０８）、及びジオキサン（２ｍＬ）を入れた。１２０℃で１８時間加熱した。室温へ冷やし、アリコートを取り出して、ＨＰＬＣとＬＣ／ＭＳを行うと、出発材料が残ってなくて、生成物の質量が主要ピークとして見出された。この反応混合物を酢酸エチルで希釈して、水と飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄した。硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過して、セライト上で濃縮した。この粗製材料をフラッシュカラムクロマトグラフィー（１％水酸化アンモニウムを含む５〜１０％メタノール／ジクロロメタン）によってプレ精製してから、分取用ＨＰＬＣによって精製した。入手した材料をバーコード付きのバイアルへ移して、これが酢酸塩であるので、水酸化アンモニウムで処理した。凍結乾燥させた。２４．４ｍｇ（２２％）のＮ＊３＊−（３’，４’−ジフルオロ−２−トリフルオロメチル−ビフェニル−４−イル）−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３，５−ジアミンを灰白色の固形物として入手した。MS C15H10F5N5 [(M+H)+] の計算値 356.1, 実測値 305.9。
【１３８２】
Ｎ＊３＊−（２’−クロロ−２−トリフルオロメチル−ビフェニル−４−イル）−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３，５−ジアミン（化合物１５３）
【１３８３】
【化４３９】
2016510053.tif 000504
【１３８４】
アルゴンでパージしながら、１５ｍＬの密封管へＮ３−（４−ブロモ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３，５−ジアミン（１５１．４ｍｇ，４７０μモル、当量：１．００）、２−クロロフェニルボロン酸（１４６．７ｍｇ，９３８μモル、当量：２．００）、炭酸カリウム（２６５．０ｍｇ，１．９２ミリモル、当量：４．０８）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（１１１．７ｍｇ，９６．７μモル、当量：０．２０６）、及びジオキサン（３ｍＬ）を入れた。この反応容器を密封して、１２３℃で一晩加熱した。１８時間後、ＨＰＬＣによれば
、この反応は完了していた。この反応混合物を酢酸エチルで希釈して、水と飽和塩化ナトリウムで洗浄した。硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過して、セライト上で濃縮した。５０ｇの球状シリカゲルカラムを Intelliflash 280 で使用して精製し；４０ｍｌ／分で９ｍＬの画分においてピークのみ回収し；１％水酸化アンモニウムを含む１％メタノール／ジクロロメタンで平衡化し；ドライロードさせ；１％水酸化アンモニウムを含む１％メタノール／ジクロロメタンで４分溶出させ；３８分にわたり１％水酸化アンモニウムを含む１〜６％メタノール／ジクロロメタンへ高め；１％水酸化アンモニウムを含む６％メタノール／ジクロロメタンで１８分間維持した。５７．２ｍｇ（３３．３％）のＮ＊３＊−（２’−クロロ−２−トリフルオロメチル−ビフェニル−４−イル）−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３，５−ジアミンを淡黄色の固形物として入手した。MS C15H11ClF3N5 [(M+H)+] の計算値 354.1, 実測値 353.9。
【１３８５】
Ｎ＊３＊−（２−クロロ−４’−メタンスルホニル−ビフェニル−４−イル）−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３，５−ジアミン（化合物１５４）
【１３８６】
【化４４０】
2016510053.tif 000505
【１３８７】
２−クロロ−４’−（メチルスルホニル）ビフェニル−４−アミン
【１３８８】
【化４４１】
2016510053.tif 000506
【１３８９】
冷却器とゴム栓を取り付けた二口の１０ｍＬの丸底フラスコをアルゴンでパージした。アルゴンでパージしながら、この反応容器へ４−ブロモ−３−クロロアニリン（１．０ｇ，４．８４ミリモル、当量：１．００；Oakwood より）、４−（メチルスルホニル）フェニルボロン酸（１．１６ｇ，５．８１ミリモル、当量：１．２）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（５６７ｍｇ，４９１μモル、当量：０．１０１）、トルエン（２０ｍＬ）、２Ｍ炭酸ナトリウム（９．７ｍＬ，１９．４ミリモル、当量：４．０１）、及びエタノール（４ｍＬ）を入れた。１１０℃で一晩加熱した。翌朝のＨＰＬＣは、ほとんどの出発材料がすでに消費されていることを示した。この反応混合物を約２００ｍＬの酢酸エチルで希釈して、水と飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し（註：遅い層分離）；硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過して、セライトで濃縮した。８０ｇのシリカゲルカラムを使用して精製し；５３ｍｌ／分で２８ｍＬの画分においてピークのみ回収し；１０％酢酸エチル／ヘキサンで平衡化し；ドライロードさせ；１０％酢酸エチル／ヘキサンで４分溶出させ；２４分にわたり１０〜４０％へ高め；４０％で２分間維持し；１２分にわたり４０〜６０％酢酸エチル／ヘキサンへ高めた。１．１０ｇ（７８％）の２−クロロ−４’−（メチルスルホニル）ビフェニル−４−アミンを橙色の固形物として入手した。１Ｈ  ＮＭＲは、芳香族領域中の未知の不純物を低いブロードピークとして示した。
【１３９０】
２−クロロ−４−イソチオシアネート−４’−（メチルスルホニル）ビフェニル
【１３９１】
【化４４２】
2016510053.tif 000507
【１３９２】
２−クロロ−４’−（メチルスルホニル）ビフェニル−４−アミン（１．１０ｇ，３．９ミリモル、当量：１．００）を含有する２５０ｍＬの丸底フラスコをアルゴンでパージした。出発材料をジクロロメタン（４５ｍＬ）に溶かしてから、１，１’−チオカルボニルジイミダゾール（１．０ｇ，５．６１ミリモル、当量：１．４４）を加えた。室温で約２時間撹拌すると、ＨＰＬＣは、もはや出発材料がないことを示した。ジクロロメタンで希釈してセライトで濃縮した。８０ｇのシリカゲルカラムを Intelliflash 280 で使用して精製し；５３ｍｌ／分で２８ｍＬの画分においてピークのみ回収し；ヘキサンで平衡化し；ドライロードさせ；ヘキサンで２分溶出させ；３３分にわたり０〜４０％酢酸エチル／ヘキサンへ高め；４０％で７分間維持した。１．０２ｇ（８１％）の２−クロロ−４−イソチオシアネート−４’−（メチルスルホニル）ビフェニルを白色の固形物として入手した。
【１３９３】
Ｎ−２−クロロ−４’−（メチルスルホニル）ビフェニル−４−イル−Ｎ’−シアノカルバムイミドチオ酸（Ｚ）−メチル
【１３９４】
【化４４３】
2016510053.tif 000508
【１３９５】
１００ｍＬの丸底フラスコをアルゴンでパージしてから、このフラスコへシアナミド（２６５ｍｇ，６．３ミリモル、当量：２．０）を入れた。メタノール中０．５Ｍナトリウムメトキシド（７．５６ｍＬ，３．７８ミリモル、当量：１．２）を室温で、１分量で加えた。１５分間撹拌した。その間に、出発材料の２−クロロ−４−イソチオシアネート−４’−（メチルスルホニル）ビフェニル（１．０２ｇ，３．１５ミリモル、当量：１．００）を含有する２５０ｍＬの丸底フラスコへメタノール（３０ｍＬ）とトルエン（１０ｍＬ）を入れた。このイソチオシアネート混合物へ先のシアナミド混合物をシリンジにより移した。室温で１．５時間撹拌してから、ヨードメタン（４４７ｍｇ，１９７μＬ，３．１５ミリモル、当量：１．００）を加えて、室温で一晩撹拌した。ＨＰＬＣとＬＣ／ＭＳは、この反応が完了していることを示した。冷凍庫に２時間入れてから、濾過し、冷メタノールで濯いだ。この固形物を２時間空気乾燥させた。８１３ｍｇ（６８％）のＮ−２−クロロ−４’−（メチルスルホニル）ビフェニル−４−イル−Ｎ’−シアノカルバムイミドチオ酸（Ｚ）−メチルを灰白色の固形物として入手した。
【１３９６】
Ｎ＊３＊−（２−クロロ−４’−メタンスルホニル−ビフェニル−４−イル）−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３，５−ジアミン（化合物１５４）
【１３９７】
【化４４４】
2016510053.tif 000509
【１３９８】
Ｎ−２−クロロ−４’−（メチルスルホニル）ビフェニル−４−イル−Ｎ’−シアノカ
ルバムイミドチオ酸（Ｚ）−メチル（８１３ｍｇ，２．１４ミリモル、当量：１．００）を含有する１００ｍＬの丸底フラスコへエタノール（２０ｍＬ）を加えた。ヒドラジン（４０８ｍｇ，０．４ｍＬ，１２．７ミリモル、当量：５．９６）を加えて、９５℃まで加熱した。４時間後、ＨＰＬＣは、出発材料が残っていないことを示した。室温へ冷やした。溶媒を真空で除去した。７７８ｍｇ（９８％）のＮ＊３＊−（２−クロロ−４’−メタンスルホニル−ビフェニル−４−イル）−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３，５−ジアミンを白色の固形物として入手した。MS C15H14ClN5O2S [(M+H)+] の計算値 364.1, 実測値 363.9。
【１３９９】
Ｎ＊３＊−（２，２’−ジクロロ−ビフェニル−４−イル）−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３，５−ジアミン（化合物１５５）
【１４００】
【化４４５】
2016510053.tif 000510
【１４０１】
２，２’−ジクロロビフェニル−４−アミン
【１４０２】
【化４４６】
2016510053.tif 000511
【１４０３】
冷却器、ガラスストッパー、及びゴム栓を取り付けた三口の１００ｍＬの丸底フラスコをアルゴンでパージした。アルゴンでパージしながら、この反応容器へ４−ブロモ−３−クロロアニリン（１．０ｇ，４．８４ミリモル、当量：１．００；Oakwood より）、２−クロロフェニルボロン酸（９１４ｍｇ，５．８４ミリモル、当量：１．２１）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（５６３．６ｍｇ，４８８μモル、当量：０．１０１）、トルエン（２０ｍＬ）、エタノール（４ｍＬ）、及び２Ｍ炭酸ナトリウム（１０ｍＬ，２０．０ミリモル、当量：４．１３）を入れた。１１０℃で一晩加熱した。１８時間後のＨＰＬＣは、出発材料がいくらか残っていることを示した。この反応混合物を室温へ冷やして、さらなる２−クロロフェニルボロン酸（４５０ｍｇ，２．８８ミリモル、当量：０．５９４）とテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（２８０ｍｇ，０．２４２ミリモル、当量：０．０５０）を加えた。この混合物を１１０℃まで加熱した。６時間後、ＨＰＬＣによれば、この反応は完了していた。室温へ冷やした。酢酸エチルで希釈して、水と飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄した。硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過して、セライト上で濃縮した。８０ｇのシリカゲルカラムを Intelliflash 280 で使用して精製し；５３ｍｌ／分で２８ｍＬの画分においてピークのみ回収し；ヘキサンで平衡化し；ドライロードさせ；ヘキサンで２分溶出させ；２０分にわたり０〜２５％酢酸エチル／ヘキサンへ高め；２５％で１２分間維持した。１．０９ｇ（９１％）の２，２’−ジクロロビフェニル−４−アミンを、濃黄色の固形物へゆっくり結晶化する、黄色のオイルとして入手した。
【１４０４】
２，２’−ジクロロ−４−イソチオシアネートビフェニル
【１４０５】
【化４４７】
2016510053.tif 000512
【１４０６】
２，２’−ジクロロビフェニル−４−アミン（１．０９ｇ，４．５８ミリモル、当量：
１．００）を含有する２５０ｍＬの丸底フラスコをアルゴンでパージした。ジクロロメタン（４０ｍＬ）と１，１’−チオカルボニルジイミダゾール（１．１４ｇ，６．４１ミリモル、当量：１．４）を室温で、１分量で加えた。週末にわたって撹拌した。酢酸エチル／ヘキサン（１：１）でのＴＬＣにより、出発材料がすでに消費されたことを確認した。この反応混合物をジクロロメタンで希釈してから、セライト上で濃縮した。８０ｇのシリカゲルカラムを Intelliflash 280 で使用して精製し；５３ｍｌ／分で２８ｍＬの画分においてピークのみ回収し；ヘキサンで平衡化し；ドライロードさせ；１００％ヘキサンで２分溶出させ；２０分にわたり０〜１０％酢酸エチル／ヘキサンへ高めた。９５６ｍｇ（７４％）の２，２’−ジクロロ−４−イソチオシアネートビフェニルを無色澄明のオイルとして入手した。
【１４０７】
Ｎ’−シアノ−Ｎ−（２，２’−ジクロロビフェニル−４−イル）カルバムイミドチオ酸（Ｚ）−メチル
【１４０８】
【化４４８】
2016510053.tif 000513
【１４０９】
アルゴンでパージしながら、２５ｍＬの丸底フラスコへシアナミド（２９５ｍｇ，７．０２ミリモル、当量：２．０６）を入れた。メタノール中０．５Ｍナトリウムメトキシド（８．１９ｍＬ，４．０９ミリモル、当量：１．２）を加えて、１５分間撹拌した。その間に、２，２’−ジクロロ−４−イソチオシアネートビフェニル（９５６ｍｇ，３．４１ミリモル、当量：１．００）を含有する１００ｍＬの丸底フラスコへメタノール（２０ｍＬ）を加えた。このシアナミド混合物を出発材料の混合物へシリンジにより移した。室温で１時間撹拌してからヨードメタン（９６９ｍｇ，０．４２７ｍＬ，６．８３ミリモル、当量：２．００）を加えて、室温で一晩撹拌した。ＨＰＬＣとＬＣ／ＭＳは、この反応が完了していることを示した。冷凍庫に２時間入れてから、濾過し、冷メタノールで濯いだ。この固形物を２時間空気乾燥させた。６７５ｍｇ（５９％）のＮ’−シアノ−Ｎ−（２，２’−ジクロロビフェニル−４−イル）カルバムイミドチオ酸（Ｚ）−メチルを白色の固形物として入手した。
【１４１０】
Ｎ＊３＊−（２，２’−ジクロロ−ビフェニル−４−イル）−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３，５−ジアミン（化合物１５５）
【１４１１】
【化４４９】
2016510053.tif 000514
【１４１２】
Ｎ’−シアノ−Ｎ−（２，２’−ジクロロビフェニル−４−イル）カルバムイミドチオ酸（Ｚ）−メチル（６７５ｍｇ，２．０１ミリモル、当量：１．００）を含有する１００ｍＬの丸底フラスコへエタノール（２０ｍＬ）を加えた。ヒドラジン（３２２ｍｇ，０．３１５ｍＬ，１０．０ミリモル、当量：５．００）を加えて、還流（９５℃）で加熱した。３時間後、ＨＰＬＣは、すべての出発材料がすでに消費されたことを示した。溶媒を真空で除去した。高真空下の乾燥ピストルにおいて５０℃で一晩乾燥させた。６２２．６ｍｇ（９７％）のＮ＊３＊−（２，２’−ジクロロ−ビフェニル−４−イル）−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３，５−ジアミンを白色の固形物として入手した。MS C14H11Cl2N5 [(M+H)+] の計算値 320.0, 実測値 319.9。
【１４１３】
Ｎ＊３＊−（２−クロロ−２’−フルオロ−４’−メチルスルファニル−ビフェニル−４−イル）−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３，５−ジアミン（化合物１５６）
【１４１４】
【化４５０】
2016510053.tif 000515
【１４１５】
２−クロロ−２’−フルオロ−４’−（メチルチオ）ビフェニル−４−アミン
【１４１６】
【化４５１】
2016510053.tif 000516
【１４１７】
二口の１００ｍＬの丸底フラスコ（冷却器を取り付けた）をアルゴンでパージした。アルゴンでパージしながら、この丸底フラスコへ４−ブロモ−３−クロロアニリン（５００．６ｍｇ，２．４２ミリモル、当量：１．００）、２−フルオロ−４−（メチルチオ）フェニルボロン酸（７２８．８ｍｇ，３．９２ミリモル、当量：１．６２）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（５６１．２ｍｇ，４８６μモル、当量：０．２００）、トルエン（１２ｍＬ）、エタノール（２．４ｍＬ）、及び２Ｍ炭酸ナトリウム（６．０ｍＬ，１２．０ミリモル、当量：４．９５）を入れた。９５℃で一晩加熱した。１９時間の加熱の後で、ＨＰＬＣは、ほとんどの出発材料が消費されていることを示した。さらに５時間加熱したが、ＨＰＬＣは、ほぼ同じように見えた。室温へ冷やした。酢酸エチルで希釈して、水と飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄した。硫酸ナトリウムで一晩乾燥させた。濾過してセライト上で濃縮した。８０ｇのシリカゲルカラムを Intelliflash 280 で使用して精製し；５３ｍｌ／分で２８ｍＬの画分においてピークのみ回収し；ヘキサンで平衡化し；ドライロードさせ；ヘキサンで２分溶出させ；２６分にわたり０〜２５％酢酸エチル／ヘキサンへ高め；２５％で７分間維持した。５１４ｍｇ（７９％）の２−クロロ−２’−フルオロ−４’−（メチルチオ）ビフェニル−４−アミンを黄色のオイルとして入手した。
【１４１８】
（２’−クロロ−２−フルオロ−４’−イソチオシアネートビフェニル−４−イル）（メチル）スルファン
【１４１９】
【化４５２】
2016510053.tif 000517
【１４２０】
２−クロロ−２’−フルオロ−４’−（メチルチオ）ビフェニル−４−アミン（５１０ｍｇ，１．９ミリモル、当量：１．００）を含有する５０ｍＬの丸底フラスコへジクロロメタン（１０ｍＬ）を加えて、撹拌し始めた。この混合物へ１，１’−チオカルボニルジイミダゾール（５１１ｍｇ，２．８７ミリモル、当量：１．５１）を室温で、１分量で入れた。１．５時間撹拌してＨＰＬＣを行うと、出発材料はすでに消費されていた。ジクロロメタンで希釈して、セライト上で濃縮した。６０ｇのシリカゲルカラムを Intelliflash 280 で使用して精製し；４０ｍｌ／分で２８ｍＬの画分においてピークのみ回収し；ヘキサンで平衡化し；ドライロードさせ；ヘキサンで２分溶出させ；２０分にわたり０〜１５％酢酸エチル／ヘキサンへ高めた。生成物が６％酢酸エチル／ヘキサンですでに溶出したので、このランを１０分後に止めた。３１７ｍｇ（収率：５１％）の（２’−クロロ−２−フルオロ−４’−イソチオシアネートビフェニル−４−イル）（メチル）スルファンを無色のオイルとして入手した。
【１４２１】
Ｎ−２−クロロ−２’−フルオロ−４’−（メチルチオ）ビフェニル−４−イル−Ｎ’
−シアノカルバムイミドチオ酸メチル
【１４２２】
【化４５３】
2016510053.tif 000518
【１４２３】
アルゴンでパージしながら、１０ｍＬの丸底フラスコへシアナミド（７６．２ｍｇ，１．８１ミリモル、当量：１．８）を入れた。この丸底フラスコへメタノール中０．５Ｍナトリウムメトキシド（２．１１ｍＬ，１．０６ミリモル、当量：１．０５）を加えて、室温で約１５分間撹拌した。その間に、アルゴンでパージしながら、（２’−クロロ−２−フルオロ−４’−イソチオシアネートビフェニル−４−イル）（メチル）スルファン（３１２ｍｇ，１．０１ミリモル、当量：１．００）を含有する１００ｍＬの丸底フラスコへメタノール（１０ｍＬ）とトルエン（５．００ｍＬ）を加えた。このシアナミド混合物を出発材料の混合物とシリンジトランスファーにより合わせた。室温で約５０分間撹拌してからヨードメタン（２８６ｍｇ，１２６μＬ，２．０１ミリモル、当量：２．０）を加えて、室温で撹拌した。約１時間後、固形物が析出し始めた。さらに２０分後には、固形物が析出しなくなったように見えた。この固形物を濾過して取って、冷メタノールで洗浄した。約２０分間空気乾燥させた。１３９ｍｇ（収率：３６％）の所望生成物を白色の固形物として入手した。濾液を冷凍庫に６日間入れた。生じる固形物を濾過して取って、７８．８ｍｇの所望生成物を白色の固形物として入手した。全部で２１７．８ｍｇ（５９．２％）のＮ−２−クロロ−２’−フルオロ−４’−（メチルチオ）ビフェニル−４−イル−Ｎ’−シアノカルバムイミドチオ酸メチルを白色の固形物として入手した。
【１４２４】
Ｎ＊３＊−（２−クロロ−２’−フルオロ−４’−メチルスルファニル−ビフェニル−４−イル）−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３，５−ジアミン（化合物１５６）
【１４２５】
【化４５４】
2016510053.tif 000519
【１４２６】
Ｎ−２−クロロ−２’−フルオロ−４’−（メチルチオ）ビフェニル−４−イル−Ｎ’−シアノカルバムイミドチオ酸メチル（１３９ｍｇ，３８０μモル、当量：１．００）を含有する５０ｍＬの丸底フラスコへエタノール（１０ｍＬ）とヒドラジン（６０．９ｍｇ，５９．６μＬ，１．９ミリモル、当量：５．００）を加えた。還流で２時間加熱した。ＨＰＬＣによって、すべての出発材料がすでに消費されたことを確認した。室温へ冷やした。濃縮して白色のフォームを入手して、これをメタノールに再び溶かして、計量（tared）フラスコにおいて再濃縮した。１３０ｍｇ（９３％）のＮ＊３＊−（２−クロロ−２’−フルオロ−４’−メチルスルファニル−ビフェニル−４−イル）−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３，５−ジアミンを白色の固形物として入手した。MS C15H13ClFN5S [(M+H)+] の計算値 350.1, 実測値 349.9。
【１４２７】
Ｎ３−（２−クロロ−２’−フルオロ−４’−（メチルスルホニル）ビフェニル−４−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３，５−ジアミン（化合物１５７）
【１４２８】
【化４５５】
2016510053.tif 000520
【１４２９】
５０ｍＬの丸底フラスコへＮ３−（２−クロロ−２’−フルオロ−４’−（メチルチオ）ビフェニル−４−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３，５−ジアミン（１２０ｍｇ，３４３μモル、当量：１．００；化合物１５６）とメタノール（５ｍＬ）を入れた。この混合物を６０℃で２０時間加熱すると、ＨＰＬＣとＬＣ／ＭＳは、スルホン生成物だけを示した。室温へ冷やした。酢酸エチルで希釈して、固形物を濾過して取った。濾液を水と飽和塩化ナトリウムで洗浄した。硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過して濃縮した。分取用ＨＰＬＣによって精製した。１７．１ｍｇ（１３％）のＮ３−（２−クロロ−２’−フルオロ−４’−（メチルスルホニル）ビフェニル−４−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３，５−ジアミンを淡黄色の固形物として入手した。MS C15H13ClFN5O2S [(M+H)+] の計算値 382.0, 実測値 381.9。
【１４３０】
４’−（５−アミノ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イルアミノ）−２’，６’−ジクロロビフェニル−３−カルボキサミド（化合物１５８）
【１４３１】
【化４５６】
2016510053.tif 000521
【１４３２】
アルゴンでパージしながら、１５ｍＬの密封管へＮ３−（４−ブロモ−３，５−ジクロロフェニル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３，５−ジアミン（中間体２）（２０２．９ｍｇ，６２８μモル、当量：１．００）、３−カルバモイルフェニルボロン酸（１６３．３ｍｇ，９９０μモル、当量：１．５８）、炭酸カリウム（３４９．７ｍｇ，２．５３ミリモル、当量：４．０３）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（１１０．０ｍｇ，９５．２μモル、当量：０．１５２）、及びジオキサン（３．０ｍＬ）を入れた。この反応容器を密封して、１２０℃で２０時間加熱した。この混合物を室温へ冷やし、（アルゴンでパージしながら）アリコートを取り出して、ＨＰＬＣを行うと、この反応は完了していなかった。アルゴンでパージしながら、水（０．８３ｍＬ）を加え、再び密封して、１２０℃で２０時間加熱した。ＨＰＬＣは、すべての出発材料が消費されていることを示した。この反応物を水で希釈して、酢酸エチル（２ｘ）で抽出した。有機物を合わせて、飽和塩化ナトリウムで洗浄した。硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過して、セライト上で濃縮した。２３ｇの球状シリカゲルカラムを Intelliflash 280 で使用して精製し；３２ｍｌ／分で９ｍＬの画分においてピークのみ回収し；１％水酸化アンモニウムを含む４％メタノール／ジクロロメタンで平衡化し；ドライロードさせ；１％水酸化アンモニウムを含む４％メタノール／ジクロロメタンで２分溶出させ；１５分にわたり１％水酸化アンモニウムを含む４〜１０％メタノール／ジクロロメタンへ高め；１％水酸化アンモニウムを含む１０％メタノール／ジクロロメタンで１３分間維持した。９２．６ｍｇ（４１％）の４’−（５−アミノ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イルアミノ）−２’，６’−ジクロロビフェニル−３−カルボキサミドを黄色の固形物として入手した。MS C15H12Cl2N6O [(M+H)+] の計算値 363.0, 実測値 362.9。
【１４３３】
４’−（５−アミノ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イルアミノ）−２’，６’−ジクロロビフェニル−４−カルボキサミド（化合物１５９）
【１４３４】
【化４５７】
2016510053.tif 000522
【１４３５】
アルゴンでパージしながら、１５ｍＬの密封管へＮ３−（４−ブロモ−３，５−ジクロロフェニル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３，５−ジアミン（中間体２）（２０
１．１ｍｇ，６２３μモル、当量：１．００）、４−カルバモイルフェニルボロン酸（２０５ｍｇ，１．２５ミリモル、当量：２．０）、炭酸カリウム（３４８．３ｍｇ，２．５２ミリモル、当量：４．０５）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（１１２ｍｇ，９６．９μモル、当量：０．１５６）、及びジオキサン（３ｍＬ）を入れた。この反応容器を密封して、１２０℃で２０時間加熱した。この混合物を室温へ冷やし、（アルゴンでパージしながら）アリコートを取り出して、ＨＰＬＣを行うと、この反応は完了していなかった。アルゴンでパージしながら、水（０．８３ｍＬ）を加え、再び密封して、１２０℃で２０時間加熱した。ＨＰＬＣは、出発材料が残っていないことを示した。この反応物を水で希釈して、酢酸エチル（２ｘ）で抽出した。有機物を合わせて、飽和塩化ナトリウムで洗浄した。硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過して、セライト上で濃縮した。２３ｇの球状シリカゲルカラムを Intelliflash 280 で使用して精製し；３２ｍｌ／分で９ｍＬの画分においてピークのみ回収し；１％水酸化アンモニウムを含む４％メタノール／ジクロロメタンで平衡化し；ドライロードさせ；１％水酸化アンモニウムを含む４％メタノール／ジクロロメタンで２分溶出させ；１５分にわたり１％水酸化アンモニウムを含む４〜１０％メタノール／ジクロロメタンへ高め；１％水酸化アンモニウムを含む１０％メタノール／ジクロロメタンで９分間維持した。３９．１ｍｇ（４７％）の４’−（５−アミノ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イルアミノ）−２’，６’−ジクロロビフェニル−４−カルボキサミドを黄色の固形物として入手した。MS C15H12Cl2N6O [(M+H)+] の計算値 363.0, 実測値 362.9。
【１４３６】
４’−（５−アミノ−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イルアミノ）−２’，６’−ジクロロ−ビフェニル−４−スルホン酸（２−ヒドロキシ−エチル）−アミド（化合物１６０）
【１４３７】
【化４５８】
2016510053.tif 000523
【１４３８】
１５ｍＬの密封管をアルゴンでパージしながら、この反応容器へＮ３−（４−ブロモ−３，５−ジクロロフェニル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３，５−ジアミン（中間体２）（２５０ｍｇ，７７４μモル、当量：１．００）、４−（Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）スルファモイル）フェニルボロン酸（３７９ｍｇ，１．５５ミリモル、当量：２．０）、炭酸カリウム（５３５ｍｇ，３．８７ミリモル、当量：５．０）、及びテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（１７９ｍｇ，１５５μモル、当量：０．２）を加えた。この密封管を真空にしてから、アルゴン（２ｘ）を再充填した。ジオキサン（５ｍＬ）と水（０．５ｍＬ）を加えてから、この反応混合物をアルゴン下に密封した。１２０℃で５時間加熱すると、１％水酸化アンモニウムを含む１０％メタノール／ジクロロメタンでのＴＬＣは、大部分が出発材料であることを示した。１２０℃で３日間加熱した。ＴＬＣは出発材料を示すように見えたが、ＬＣ／ＭＳは、メジャースポットが生成物であることを示した。この反応混合物を２５０ｍＬの丸底フラスコへ移して、溶媒を真空で除去した。酢酸エチル、水、及び飽和塩化アンモニウム溶液を加えた。分液漏斗へ移し、振り混ぜて、濾過した（多量の不溶性材料のため）。層を分離させて、有機物を飽和塩化ナトリウムで洗浄した。硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過して、セライト上で濃縮した。４０ｇの小粒径（１５〜４０μｍ）シリカゲルカラムを Intelliflash 280 で使用して精製し；３５ｍｌ／分で９ｍＬの画分においてピークのみ回収し；１％水酸化アンモニウムを含む４％メタノール／ジクロロメタンで平衡化し；ドライロードさせ；１％水酸化アンモニウムを含む４％メタノール／ジクロロメタンで３分溶出させ；２１分にわたり１％水酸化アンモニウムを含む４〜１０％メタノール／ジクロロメタンへ高め；１０％で２１分間維持した。７０ｍｇ（２０％）の４’−（５−アミノ−１Ｈ−［１，２，４］
トリアゾール−３−イルアミノ）−２’，６’−ジクロロ−ビフェニル−４−スルホン酸（２−ヒドロキシ−エチル）−アミドを淡褐色の固形物として入手した。MS C16H16Cl2N6O3S [(M+H)+] の計算値 443.0, 実測値 442.9。
【１４３９】
４’−（５−アミノ−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イルアミノ）−２’−クロロ−６’−トリフルオロメチル−ビフェニル−４−スルホン酸（２−ヒドロキシ−エチル）−アミド（化合物１６１）
【１４４０】
【化４５９】
2016510053.tif 000524
【１４４１】
１５ｍＬの密封管をアルゴンでパージして、Ｎ３−（４−ブロモ−３−クロロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３，５−ジアミン（中間体１）（３００ｍｇ，８４１μモル、当量：１．００）、４−（Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）スルファモイル）−フェニルボロン酸（３１１ｍｇ，１．２７ミリモル、当量：１．５１）、及びテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（１６７ｍｇ，１４５μモル、当量：０．１７２）を加えた。この管を真空にして、アルゴン（３ｘ）を再充填した。ジオキサン（２．５ｍＬ）、１，２−ジメトキシエタン（２．５ｍＬ）、及び３Ｍ炭酸カリウム溶液（１．２０ｍＬ，３．６ミリモル、当量：４．２８）を加えてから、約１５秒間真空に引いて、アルゴン（２ｘ）を再充填した。この混合物を１３０℃で１８時間加熱した。室温へ冷やし、アリコートを取り出して、１％水酸化アンモニウムを含む１０％メタノール／ジクロロメタンにおいてＴＬＣを行った。このＴＬＣには出発材料だけが見られるようであったが、ＬＣ／ＭＳは、出発材料が残っていなくて、メジャーピークが生成物であることを示した。この反応混合物を酢酸エチルで希釈して、水で洗浄した。層を分離させて、水層を酢酸エチルで抽出した。有機物を合わせて、５０％飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄した。層を分離させて、有機物を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過して、セライト上で濃縮した。２４ｇのシリカゲルカラムを Intelliflash 280 で使用して精製し；３５ｍｌ／分（約１．５分／ＣＶ）で９ｍＬの画分においてピークのみ回収し；１％水酸化アンモニウムを含む２％メタノール／酢酸エチルで平衡化し；ドライロードさせ；１％水酸化アンモニウムを含む２％メタノール／酢酸エチルで３分溶出させ；２４分にわたり１％水酸化アンモニウムを含む２〜１０％メタノール／酢酸エチルへ高め；１％水酸化アンモニウムを含む１０％メタノール／酢酸エチルで１１分間維持した。１０６ｍｇ（２５％）の４’−（５−アミノ−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イルアミノ）−２’−クロロ−６’−トリフルオロメチル−ビフェニル−４−スルホン酸（２−ヒドロキシ−エチル）−アミドを黄色の固形物として入手した。MS C17H16ClF3N6O3S [(M+H)+] の計算値 477.1, 実測値 476.9。
【１４４２】
２−［４’−（５−アミノ−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イルアミノ）−２’−クロロ−６’−トリフルオロメチル−ビフェニル−４−スルホニル］−エタノール（化合物１６２）
【１４４３】
【化４６０】
2016510053.tif 000525
【１４４４】
１５ｍＬの密封管をアルゴンでパージして、Ｎ３−（４−ブロモ−３−クロロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３，５−ジアミン
（中間体１）（２１１．７ｍｇ，５９４μモル、当量：１．００）、２−（４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニルスルホニル）エタノール（２７０ｍｇ，８６５μモル、当量：１．４６）、及びテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（１３５．７ｍｇ，１１７μモル、当量：０．１９８）を加えた。この管を真空にして、アルゴン（２ｘ）を再充填した。ジオキサン（２．０ｍＬ）、１，２−ジメトキシエタン（２．００ｍＬ）、及び３Ｍ炭酸カリウム溶液（０．８ｍＬ，２．４ミリモル、当量：４．０４）を加えた。この反応混合物にアルゴンを通して数分間泡立ててから、この混合物を１３０℃で１８時間加熱した。室温へ冷やし、アリコートを取り出して、１％水酸化アンモニウムを含む１０％メタノール／ジクロロメタンにおいてＴＬＣを行った。このＴＬＣには出発材料が残っているように見えたが、ＬＣ／ＭＳは、出発材料が残っていなくて、２つのメジャーピークがｄｅｓ−ブロモ出発材料と生成物であることを示した。この反応混合物を酢酸エチルで希釈して、５０％飽和塩化アンモニウムに次いで５０％飽和塩化ナトリウムで洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過して、セライト上で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（１％水酸化アンモニウムを含む４〜１０％メタノール／酢酸エチル）を使用してプレ精製した。３６ｍｇを入手して、これを分取用ＨＰＬＣによってさらに精製した。１５ｍｇ（５．５％）の２−［４’−（５−アミノ−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イルアミノ）−２’−クロロ−６’−トリフルオロメチル−ビフェニル−４−スルホニル］−エタノールを灰白色の固形物として入手した。1H NMR (DMSO-d6) シフト: 11.41 (br. s., 1H),
9.49 (br. s., 1H), 8.08 (s, 1H), 7.87-8.03 (m, 3H), 7.50 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 6.05 (br. s., 2H), 4.94 (br. s., 1H), 3.69 (d, J = 5.3 Hz, 2H), 3.46-3.60 (m, 2H). MS データ無し。
【１４４５】
手順６
４−（４’−（５−アミノ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イルアミノ）−２’−クロロ−３−メトキシ−６’−（トリフルオロメチル）ビフェニル−４−イルスルホンアミド）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（化合物１６３）
【１４４６】
【化４６１】
2016510053.tif 000526
【１４４７】
塩化４−ブロモ−２−メトキシ−ベンゼンスルホニル
【１４４８】
【化４６２】
2016510053.tif 000527
【１４４９】
クロロスルホン酸（３４．９ｇ，３００ミリモル）へ０℃で、この低い温度を維持しながら、３−ブロモアニソール（１８．７ｇ，１００ミリモル）をゆっくり加えた。この混合物を０℃で１時間撹拌してから砕氷（８００ｍｌ）へ滴下して、懸濁液を得た。これを濾過して白色の固形物を得て、これをフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、８０ｇ，ヘキサン中４％  ＥｔＯＡｃ）によって精製して、所望生成物と異性体：塩化２−ブロモ−４−メトキシ−ベンゼンスルホニルの１：２混合物（２．５ｇ，収率：９％）を得た。濾液をＥｔＯＡｃ（３ｘ１５０ｍｌ）で抽出した。合わせた有機溶液を水と塩水で洗浄し、乾燥させて濃縮して、所望生成物と異性体：塩化２−ブロモ−４−メトキシ−ベン
ゼンスルホニルの１：３混合物（６．０６ｇ，収率：２１％）を白色の固形物として得た。
【１４５０】
４−４−ブロモ−２−メトキシ−ベンゼンスルホニルアミノ）−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【１４５１】
【化４６３】
2016510053.tif 000528
【１４５２】
ＴＨＦ（２０．０ｍｌ）中の塩化２−ブロモ−４−メトキシベンゼン−１−スルホニルと塩化４−ブロモ−２−メトキシベンゼン−１−スルホニルの１：３混合物（１．５ｇ，５．２５ミリモル）とＥｔ３Ｎ（１．４６ｍｌ，１０．５ミリモル）へ４−アミノ−１−Ｂｏｃ−ピペリジン（２．８１ｇ，１４．０ミリモル）を加えた。この反応物を室温で一晩撹拌した。この反応混合物を０．５Ｎ  ＨＣｌ溶液（２ｘ４０ｍｌ）、水（２０ｍｌ）、及び塩水（２５ｍｌ）で洗浄し、乾燥させて濃縮して、所望生成物とその異性体の１：３混合物を白色の固形物として得た。
【１４５３】
４−［２−メトキシ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−ベンゼンスルホニルアミノ］−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【１４５４】
【化４６４】
2016510053.tif 000529
【１４５５】
ジオキサン（３０ｍｌ）中の４−（４−ブロモ−２−メトキシフェニルスルホンアミド）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルと異性体の１：３混合物（２．９８ｇ，６．６３ミリモル）、ビス（ピナコラト）ジボロン（３．３７ｇ，１３．３ミリモル）、及び酢酸カリウム（１．９５ｇ，１９．９ミリモル）をアルゴンで脱気してから、［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）（２９１ｍｇ，３９８μモル）を加えた。この反応物を１０５℃で１８時間加熱した。この反応混合物をＥｔＯＡｃ（３５ｍｌ）と１０％  ＮａＨＣＯ３（２０ｍｌ）の間に分配して、層を分離させた。水層をＥｔＯＡｃ（２ｘ２５ｍｌ）で抽出した。合わせた有機溶液をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過して、真空で濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、８０ｇ，ヘキサン中２０％〜４０％  ＥｔＯＡｃ）によって精製してヘキサン（２ｘ１０ｍｌ）で摩砕して、所望生成物と不純物の混合物（１ｇ，約１：２の比）を黄色のゴムとして得た。
【１４５６】
４−（４’−（５−アミノ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イルアミノ）−２’−クロロ−３−メトキシ−６’−（トリフルオロメチル）ビフェニル−４−イルスルホンアミド）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（化合物１６３）
【１４５７】
【化４６５】
2016510053.tif 000530
【１４５８】
ジオキサン（２．６ｍｌ）及びＤＭＥ（２．６ｍｌ）中のＮ３−（４−ブロモ−３−クロロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３，５−ジアミン（中間体１）（２００ｍｇ，５６１μモル）、４−（２−メトキシ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニルスルホンアミド）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（９９５ｍｇ，８４１μモル）、及び３Ｍ  Ｋ２ＣＯ３（３７４μｌ，１．１２ミリモル）をアルゴンで脱気してから、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（１３０ｍｇ，１１２μモル）を加えた。この反応物をマイクロ波において１２８℃で３時間加熱した。この反応混合物を水とＥｔＯＡｃ（３ｍｌ／８ｍｌ）の間に分配し、層を分離させて、水層をＥｔＯＡｃ（３ｘ５ｍｌ）で抽出した。合わせた有機溶液をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮して残渣を得て、これをフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、４０ｇ，ＤＣＭ中３％〜７％  ＭｅＯＨ）によって精製した。超臨界流体クロマトグラフィーによるさらなる精製によって、所望生成物（７３ｍｇ，収率：２０％）を白色の固形物として得た。MS +m/z: 546 (M+H-100)+
４’−（５−アミノ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イルアミノ）−Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチル−２’，６’−ジクロロビフェニル−４−スルホンアミド（化合物１６４）
【１４５９】
【化４６６】
2016510053.tif 000531
【１４６０】
ＤＭＥ（１．３３ｍｌ）及びジオキサン（１．３３ｍｌ）中のＮ３−（４−ブロモ−３，５−ジクロロフェニル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３，５−ジアミン（中間体２）（２００ｍｇ，６１９μモル、中間体１）、４−（ｔｅｒｔ−ブチルアミノスルホニル）ベンゼンボロン酸（３１８ｍｇ，１．２４ミリモル、Combi-blocks）、及び３Ｍ  Ｋ２ＣＯ３（４５４μｌ，１．３６ミリモル）の混合物をアルゴンで脱気して、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（７１．６ｍｇ，６１．９μモル）を加えた。これをマイクロ波オーブンにおいて１２５℃で２時間加熱した。この反応混合物をＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃ（１／５）で希釈し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過して真空で濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、２４ｇ，ＤＣＭ中３％〜７％  ＭｅＯＨ）によって精製した。超臨界流体クロマトグラフィーによるさらなる精製によって、所望生成物（９２ｍｇ，収率：３３％）を白色の固形物として得た。MS +m/z: 455 (M+H)+
手順６
４’−（５−アミノ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イルアミノ）−２’−クロロ−Ｎ−（１，１，１−トリフルオロ−２−メチルプロパン−２−イル）−６’−（トリフルオロメチル）ビフェニル−４−スルホンアミド（化合物１６５）
【１４６１】
【化４６７】
2016510053.tif 000532
【１４６２】
４−ブロモ−Ｎ−（１，１，１−トリフルオロ−２−メチルプロパン−２−イル）ベンゼンスルホンアミド
【１４６３】
【化４６８】
2016510053.tif 000533
【１４６４】
２，２，２−トリフルオロ−１，１−ジメチル−エチルアミン（１．０４ｇ，８．２２ミリモル、Oakwood）及びＤＩＰＥＡ（１．２６ｇ，１．７１ｍｌ，９．７８ミリモル）のＣＨ２Ｃｌ２（２０．０ｍｌ）溶液へ塩化４−ブロモベンゼンスルホニル（２ｇ，７．８３ミリモル）を加えた。この反応物を室温で４日間撹拌し、１Ｎ  ＨＣｌ溶液（１ｘ２５ｍｌ）、水（２０ｍｌ）、及び塩水（２０ｍｌ）で洗浄し、乾燥させて濃縮して、所望生成物（２４５ｍｇ，収率：９％）を白色の固形物として得た。
【１４６５】
４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−Ｎ−（１，１，１−トリフルオロ−２−メチルプロパン−２−イル）ベンゼンスルホンアミド
【１４６６】
【化４６９】
2016510053.tif 000534
【１４６７】
ジオキサン（４．００ｍｌ）中の４−ブロモ−Ｎ−（１，１，１−トリフルオロ−２−メチルプロパン−２−イル）ベンゼンスルホンアミド（２４０ｍｇ，６９３μモル）、ビス（ピナコラト）ジボロン（３５２ｍｇ，１．３９ミリモル）、及び酢酸カリウム（２０４ｍｇ，２．０８ミリモル）の混合物をアルゴンで脱気してから、［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）（５０．７ｍｇ，６９．３μモル）を加えた。この反応混合物を１０５℃で１８時間加熱し、ＥｔＯＡｃ（１５ｍｌ）と水（５ｍｌ）の間に分配して、層を分離させた。水層をＥｔＯＡｃ（２ｘ１０ｍｌ）で抽出した。合わせた有機溶液を希薄なＮａＨＣＯ３（２ｘ１０ｍｌ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮して残渣を得た。この粗製材料をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、２４ｇ，ヘキサン中１０％〜３０％  ＥｔＯＡｃ）によって精製してヘキサン（１ｘ）で摩砕して、所望生成物（２１２ｍｇ，収率：７８％）を白色の固形物として得た。
【１４６８】
４’−（５−アミノ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イルアミノ）−２’−クロロ−Ｎ−（１，１，１−トリフルオロ−２−メチルプロパン−２−イル）−６’−（トリフルオロメチル）ビフェニル−４−スルホンアミド（化合物１６５）
【１４６９】
【化４７０】
2016510053.tif 000535
【１４７０】
ＤＭＥ（１ｍｌ）及びジオキサン（１ｍｌ）中のＮ３−（４−ブロモ−３−クロロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３，５−ジアミン（中間体１）（１５０ｍｇ，４２１μモル）、４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−Ｎ−（１，１，１−トリフルオロ−２−メチルプロパン−２−イル）ベンゼンスルホンアミド（２２０ｍｇ，５５９μモル）、及び３Ｍ  Ｋ２ＣＯ３（２８０μｌ，８４１μモル）の混合物をアルゴンで脱気してから、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（７８ｍｇ，６７．５μモル）を加えた。これをマイクロ波において１２８℃で３時間加熱した。この反応混合物を水とＥｔＯＡｃ（３ｍｌ／８ｍｌ）の間に分配して、層を分離させた。水層をＥｔＯＡｃ（３ｘ５ｍｌ）で抽出した。合わせた有機溶液をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮して残渣を得て、これをフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、２４ｇ，ＤＣＭ中４％〜１０％
ＭｅＯＨ）によって精製した。超臨界流体クロマトグラフィーによるさらなる精製と凍結乾燥によって、所望生成物（６２．１ｍｇ，収率：２７％）を白色のフォームとして得た。MS +m/z: 543 (M+H)+
手順６
４−（４’−（５−アミノ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イルアミノ）−２’−クロロ−４−メトキシ−６’−（トリフルオロメチル）ビフェニル−３−イルスルホニル）ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（化合物１６６）
【１４７１】
【化４７１】
2016510053.tif 000536
【１４７２】
４−（５−ブロモ−２−メトキシフェニルスルホニル）ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
【１４７３】
【化４７２】
2016510053.tif 000537
【１４７４】
ＣＨ２Ｃｌ２（２０．０ｍｌ）中の１−Ｂｏｃ−ピペラジン（３４２ｍｇ，１．８４ミリモル、Aldrich）及び塩化５−ブロモ−２−メトキシベンゼンスルホニル（５００ｍｇ，１．７５ミリモル、Combi-Blocks）の混合物へＤＩＰＥＡ（５６６ｍｇ，７６５μｌ，４．３８ミリモル）を加えた。この反応物を室温で一晩撹拌して、０．５Ｎ  ＨＣｌ（２ｘ１０ｍｌ）、水（１０ｍｌ）、及び塩水（１０ｍｌ）で洗浄した。これをＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過して真空で濃縮して、所望生成物（７２０ｍｇ，収率：９４％）を白色の固形物として得た。
【１４７５】
４−（２−メトキシ−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニルスルホニル）ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
【１４７６】
【化４７３】
2016510053.tif 000538
【１４７７】
ジオキサン（４ｍｌ）中の４−（５−ブロモ−２−メトキシフェニルスルホニル）ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（７１０ｍｇ，１．６３ミリモル）、ビス（ピナコラト）ジボロン（８２８ｍｇ，３．２６ミリモル）、及び酢酸カリウム（４８０ｍｇ，４．８９ミリモル）の混合物をアルゴンで脱気してから、［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）（７０ｍｇ，９５．７μモル）を加えた。この反応物を１０５℃で１８時間加熱し、ＥｔＯＡｃ（２５ｍｌ）と１０％  ＮａＨＣＯ３（１５ｍｌ）の間に分配して、層を分離させた。水層をＥｔＯＡｃ（２ｘ１０ｍｌ）で抽出した。合わせた有機溶液をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮して残渣を得た。この粗製材料をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、４０ｇ，ヘキサン中１０％〜３０％  ＥｔＯＡｃ）によって精製して、所望生成物（５９６ｍｇ，収率：６８％）を白色の固形物として得た。
【１４７８】
４−（４’−（５−アミノ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イルアミノ）−２’−クロロ−４−メトキシ−６’−（トリフルオロメチル）ビフェニル−３−イルスルホニル）ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（化合物１６６）
【１４７９】
【化４７４】
2016510053.tif 000539
【１４８０】
ＤＭＥ（１．３ｍｌ）及びジオキサン（１．３ｍｌ）中のＮ３−（４−ブロモ−３−クロロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３，５−ジアミン（中間体１）（２４０ｍｇ，６７３μモル）、４−（２−メトキシ−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニルスルホニル）ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（５８５ｍｇ，１．２１ミリモル）、及び３Ｍ  Ｋ２ＣＯ３（４４９μｌ，１．３５ミリモル）の混合物をアルゴンで脱気してから、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（１２４ｍｇ，１０８μモル）を加えた。この反応物をマイクロ波において１２８℃で３時間加熱した。この反応混合物を水とＥｔＯＡｃ（３ｍｌ／８ｍｌ）の間に分配し、層を分離させて、水層をＥｔＯＡｃ（３ｘ５ｍｌ）で抽出した。合わせた有機溶液をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮して残渣を得て、これをフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、２４ｇ，ＤＣＭ中３％〜７％  ＭｅＯＨ）によって精製した。超臨界流体クロマトグラフィーによるさらなる精製と凍結乾燥によって、所望生成物（１３０．６ｍｇ，収率：３１％）を白色のフォームとして得た。MS +m/z: 632 (M+H)+
４’−（５−アミノ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イルアミノ）−２’−クロロ−Ｎ−（ｔｒａｎｓ−４−ヒドロキシシクロヘキシル）−３−メトキシ−６’−（トリフルオロメチル）ビフェニル−４−スルホンアミド（化合物１６７）
【１４８１】
【化４７５】
2016510053.tif 000540
【１４８２】
４−ブロモ−Ｎ−（ｔｒａｎｓ−４−ヒドロキシ−シクロヘキシル）−２−メトキシ−ベンゼンスルホンアミド
【１４８３】
【化４７６】
2016510053.tif 000541
【１４８４】
塩化４−ブロモ−２−メトキシベンゼン−１−スルホニルと異性体：塩化２−ブロモ−４−メトキシベンゼン−１−スルホニルの１：２の混合物（８００ｍｇ，２．８ミリモル）とＥｔ３Ｎ（７０９ｍｇ，９７６μｌ，７．００ミリモル）をＴＨＦ（１２．０ｍｌ）と合わせた。ｔｒａｎｓ−４−アミノシクロヘキサノール（５６５ｍｇ，４．９ミリモル）を加えた。この反応物を室温で一晩撹拌した。この反応混合物を０．５Ｎ  ＨＣｌ溶液（２０ｍｌ）、水（２０ｍｌ）、及び塩水（２５ｍｌ）で洗浄し、乾燥させ、濃縮してヘキサン（１ｘ）で摩砕して、所望生成物とその異性体の混合物（１．５ｇ，収率：９８％）を白色の固形物として得た。
【１４８５】
Ｎ−（ｔｒａｎｓ−４−ヒドロキシ−シクロヘキシル）−２−メトキシ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−ベンゼンスルホンアミド
【１４８６】
【化４７７】
2016510053.tif 000542
【１４８７】
ジオキサン（２１．４ｍｌ）中の４−ブロモ−Ｎ−（ｔｒａｎｓ−４−ヒドロキシシクロヘキシル）−２−メトキシベンゼンスルホンアミドとその異性体の１：２の混合物（１．５ｇ，４．１２ミリモル）、ビス（ピナコラト）ジボロン（２．０９ｇ，８．２４ミリモル）、及び酢酸カリウム（１．２１ｇ，１２．４ミリモル）をアルゴンで脱気してから、［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）（１８１ｍｇ，２４７μモル）を加えた。この反応物を１０５℃で１８時間加熱した。この反応物をＥｔＯＡｃ（３５ｍｌ）で希釈して、１０％  ＮａＨＣＯ３（２ｘ２０ｍｌ）で洗浄した。この有機溶液をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過して濃縮して、残渣を得た。この残渣をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、８０ｇ，ＤＣＭ中２％〜７％  ＭｅＯＨ）によって精製してからヘキサン（２ｘ１０ｍｌ）で摩砕して、所望生成物とその異性体副生成物の混合物（３３５ｍｇ，約１：３の比）を淡褐色の固形物として得た。
【１４８８】
４’−（５−アミノ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イルアミノ）−２’−クロロ−Ｎ−（ｔｒａｎｓ−４−ヒドロキシシクロヘキシル）−３−メトキシ−６’−（トリフルオロメチル）ビフェニル−４−スルホンアミド（化合物１６７）
【１４８９】
【化４７８】
2016510053.tif 000543
【１４９０】
ジオキサン（１ｍｌ）及びＤＭＥ（１ｍｌ）中のＮ３−（４−ブロモ−３−クロロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３，５−ジアミン（中間体１）（１８０ｍｇ，５０５μモル）、Ｎ−（ｔｒａｎｓ−４−ヒドロキシシクロヘキシル）−２−メトキシ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンゼンスルホンアミド（３３２ｍｇ，８０８μモル）、及び３Ｍ  Ｋ２ＣＯ３（３３７μｌ，１．０１ミリモル）の混合物をアルゴンで脱気してから、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（８７．５ｍｇ，７５．７μモル）を加えた。この反応物をマイクロ波において１２８℃で３時間加熱した。この反応物を水とＥｔＯＡｃ（３ｍｌ／８ｍｌ）の間に分配して、層を分離させた。水層をＥｔＯＡｃ（３ｘ５ｍｌ）で抽出した。合わせた有機溶液をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮して残渣を得て、これをフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、２４ｇ，ＤＣＭ中４％〜１０％  ＭｅＯＨ）によって精製した。超臨界流体クロマトグラフィーによるさらなる精製と凍結乾燥によって、所望生成物（１６．９ｍｇ，収率：６％）を白色のフォームとして得た。MS +m/z: 561 (M+H)+
４’−（５−アミノ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イルアミノ）−２’−クロロ−４−メトキシ−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−６’−（トリフルオロメチル）ビフェニル−３−スルホンアミド（化合物１６８）
【１４９１】
【化４７９】
2016510053.tif 000544
【１４９２】
５−ブロモ−２−メトキシ−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ベンゼンスルホンアミド
【１４９３】
【化４８０】
2016510053.tif 000545
【１４９４】
塩化５−ブロモ−２−メトキシベンゼンスルホニル（５００ｍｇ，１．７５ミリモル）及びＥｔ３Ｎ（１９５ｍｇ，２６８μｌ，１．９３ミリモル）のＴＨＦ（１０ｍｌ）溶液へ４−アミノテトラヒドロピラン（２６６ｍｇ，２．６３ミリモル）を加えて、この反応物を室温で一晩撹拌した。この反応混合物を０．５Ｎ  ＨＣｌ溶液（２ｘ２０ｍｌ）、水（２０ｍｌ）、及び塩水（１５ｍｌ）で洗浄し、乾燥させて真空で濃縮した。この粗製材料をヘキサン（１ｘ２０ｍｌ）で摩砕して、所望生成物（３２５ｍｇ，収率：５３％）を白色の固形物として得た。
【１４９５】
２−メトキシ−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンゼンスルホンアミド
【１４９６】
【化４８１】
2016510053.tif 000546
【１４９７】
ジオキサン（７ｍｌ）中のビス（ピナコラト）ジボロン（４６４ｍｇ，１．８３ミリモル）、５−ブロモ−２−メトキシ−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ベンゼンスルホンアミド（３２０ｍｇ，９１４μモル）、及び酢酸カリウム（２６９ｍｇ，２．７４ミリモル）の混合物をアルゴンで脱気して、［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）（５０ｍｇ，６８．３μモル）を加えた。この反応物を１０５℃で１８時間加熱し、ＥｔＯＡｃ（１５ｍｌ）と１０％  ＮａＨＣＯ３（１０ｍｌ）の間に分配して、層を分離させた。水層をＥｔＯＡｃ（２ｘ１０ｍｌ）で抽出した。合わせた有機溶液をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮して残渣を得て、これをヘキサンに次いでＤＣＭ／ＭｅＯＨ／ヘキサンで摩砕して、所望生成物（２０８ｍｇ，収率：５７％）を茶色がかった固形物として得た。
【１４９８】
摩砕からの溶液を濃縮して、フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、２４ｇ，ヘキサン中２０％〜７０％  ＥｔＯＡｃ）によって精製して、所望生成物（９０ｍｇ，収率：２５％）を白色の固形物として得た。
【１４９９】
４’−（５−アミノ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イルアミノ）−２’−クロロ−４−メトキシ−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−６’−（トリフルオロメチル）ビフェニル−３−スルホンアミド（化合物１６８）
【１５００】
【化４８２】
2016510053.tif 000547
【１５０１】
ＤＭＥ（１ｍｌ）及びジオキサン（１ｍｌ）中のＮ３−（４−ブロモ−３−クロロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３，５−ジアミン（中間体１）（１６０ｍｇ，４４９μモル）、２−メトキシ−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンゼンスルホンアミド（２８５ｍｇ，７１８μモル）、及び３Ｍ  Ｋ２ＣＯ３（２９９μｌ，８９８μモル）の混合物をアルゴンで脱気して、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（７５．０ｍｇ，６４．９μモル）を加えた。これをマイクロ波において１２８℃で３時間加熱した。この反応物を水とＥｔＯＡｃ（３ｍｌ／８ｍｌ）の間に分配して、層を分離させた。水層をＥｔＯＡｃ（３ｘ５ｍｌ）で抽出した。合わせた有機溶液をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮して残渣を得て、これをフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、２４ｇ，ＤＣＭ中４％〜１０％  ＭｅＯＨ）によって精製した。超臨界流体クロマトグラフィーによるさらなる精製によって、所望生成物（７５ｍｇ，収率：３１％）を白色の固形物として得た。MS +m/z: 547 (M+H)+
４’−（５−アミノ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イルアミノ）−２’−クロロ−Ｎ−シクロプロピル−６’−（トリフルオロメチル）ビフェニル−４−スルホンアミド（化合物１６９）
【１５０２】
【化４８３】
2016510053.tif 000548
【１５０３】
ＤＭＥ（１ｍｌ）及びジオキサン（１ｍｌ）中のＮ３−（４−ブロモ−３−クロロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３，５−ジアミン（中間体１）（１５０ｍｇ，４２１μモル）、４−（Ｎ−シクロプロピルスルファモイル）フェニルボロン酸（１６２ｍｇ，６７３μモル）、及び３Ｍ  Ｋ２ＣＯ３（２８０μｌ，８４１μモル）の混合物をアルゴンで脱気して、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（８０ｍｇ，６９．２μモル）を加えた。これをマイクロ波において１２５℃で３時間加熱してから、水とＥｔＯＡｃ（３ｍｌ／８ｍｌ）の間に分配した。層を分離させて、水層をＥｔＯＡｃ（３ｘ５ｍｌ）で抽出した。合わせた有機溶液をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮して残渣を得て、これをフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、２４ｇ，ＤＣＭ中３％〜８％  ＭｅＯＨ）によって精製した。超臨界流体クロマトグラフィーによるさらなる精製と凍結乾燥によって、所望生成物（５．３ｍｇ，収率：２．５３％）を白色のフォームとして得た。MS +m/z: 473 (M+H)+
Ｎ３−（２−クロロ−４’−（ピロリジン−１−イルスルホニル）−６−（トリフルオロメチル）ビフェニル−４−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３，５−ジアミン（化合物１７０）
【１５０４】
【化４８４】
2016510053.tif 000549
【１５０５】
ＤＭＥ（１ｍｌ）及びジオキサン（１ｍｌ）中のＮ３−（４−ブロモ−３−クロロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３，５−ジアミン（中間体１）（１５０ｍｇ，４２１μモル）、（４−ボロノフェニル）（ピロリジン−１−イル）スルホン（２６８ｍｇ，１．０５ミリモル）、及び３Ｍ  Ｋ２ＣＯ３（３５１μｌ，１．０５ミリモル）の混合物をアルゴンで脱気して、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（９７．２ｍｇ，８４．１μモル）を加えた。これをマイクロ波において１２５℃で３時間加熱した。この反応混合物をＭｅＯＨで希釈し、濾過して真空で濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、２４ｇ，ＤＣＭ中３％〜７％  ＭｅＯＨ）によって精製した。超臨界流体クロマトグラフィーでのさらなる精製によって、所望生成物（５６ｍｇ，２７％）を灰白色の固形物として得た。MS +m/z: 487 (M+H)+
４’−（５−アミノ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イルアミノ）−２’−クロロ−６’−（トリフルオロメチル）ビフェニル−４−スルホンアミド（化合物１７１）
【１５０６】
【化４８５】
2016510053.tif 000550
【１５０７】
ＤＭＥ（１ｍｌ）及びジオキサン（１ｍｌ）中のＮ３−（４−ブロモ−３−クロロ−５
−（トリフルオロメチル）フェニル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３，５−ジアミン（中間体１）（１５０ｍｇ，４２１μモル）、４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンゼンスルホンアミド（２９８ｍｇ，１．０５ミリモル）、及び３Ｍ  Ｋ２ＣＯ３（３５１μｌ，１．０５ミリモル）の混合物をアルゴンで脱気して、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（９７．２ｍｇ，８４．１μモル）を加えた。これをマイクロ波において１２５℃で２時間、次いでさらに２時間加熱した。この反応混合物をＭｅＯＨで希釈し、濾過して真空で濃縮した。この粗製材料をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、２４ｇ，ＤＣＭ中４％〜１０％  ＭｅＯＨ）によって精製した。逆相ＨＰＬＣによるさらなる精製によって、ＴＦＡ塩（５．５ｍｇ）を白色のフォームとして得た。これをＥｔＯＡｃ／５％  Ｎａ２ＣＯ３の間に分配して、層を分離させた。水層をＥｔＯＡｃ（２ｘ５ｍｌ）で抽出して、合わせた有機溶液を塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して凍結乾燥させて、所望生成物（２．４ｍｇ，収率：１．３％）を白色のフォームとして得た。MS +m/z: 433 (M+H)+
４’−（５−アミノ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イルアミノ）−２’−クロロ−Ｎ−（３−ヒドロキシシクロブチル）−６’−（トリフルオロメチル）ビフェニル−４−スルホンアミド（化合物１７２）
【１５０８】
【化４８６】
2016510053.tif 000551
【１５０９】
４−ブロモ−Ｎ−（３−ヒドロキシシクロブチル）ベンゼンスルホンアミド
【１５１０】
【化４８７】
2016510053.tif 000552
【１５１１】
３−アミノシクロブタノール塩酸塩（１２０ｍｇ，９７１μモル）及びＤＩＰＥＡ（７４０ｍｇ，５．７３ミリモル）のＣＨ２Ｃｌ２（５ｍｌ）溶液へ塩化４−ブロモベンゼンスルホニル（２４８ｍｇ，９７１μモル、Fluka）を加えた。この反応物を室温で一晩撹拌し、０．５Ｎ  ＨＣｌ溶液（２ｘ５ｍｌ）、水（６ｍｌ）、及び塩水（５ｍｌ）で洗浄し、乾燥させて濃縮して残渣を得た。この粗製材料をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、１２ｇ，ＤＣＭ中２％〜５％  ＭｅＯＨ）によって精製して、ｃｉｓ異性体とｔｒａｎｓ異性体の混合物を澄明なゴムとして得た。超臨界流体クロマトグラフィーによるさらなる精製によって、所望生成物（１０７ｍｇ，収率：３６％）を得た。
【１５１２】
Ｎ−（３−ヒドロキシシクロブチル）−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンゼンスルホンアミド
【１５１３】
【化４８８】
2016510053.tif 000553
【１５１４】
ジオキサン（３ｍｌ）中の４−ブロモ−Ｎ−（３−ヒドロキシシクロブチル）ベンゼンスルホンアミド（１０３ｍｇ，３３６μモル）、ビス（ピナコラト）ジボロン（１７１ｍｇ，６７３μモル）、及び酢酸カリウム（９９．０ｍｇ，１．０１ミリモル）の混合物をアルゴンで脱気してから、［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）（２４．６ｍｇ，３３．６μモル）を加えた。この反応物を１０５℃で１８時間加熱し、ＥｔＯＡｃ（７ｍｌ）と水（５ｍｌ）の間に分配して、層を分離させた。水層をＥｔＯＡｃ（２ｘ５ｍｌ）で抽出した。合わせた有機溶液をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮して残渣を得た。この粗製材料をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、２４ｇ，ＤＣＭ中２％〜５％  ＭｅＯＨ）によって精製してヘキサン（２ｘ）で摩砕して、所望生成物のｃｉｓ異性体とｔｒａｎｓ異性体の混合物（８８．５ｍｇ，純度９０％，収率：６７％）を白色の固形物として得た。
【１５１５】
４’−（５−アミノ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イルアミノ）−２’−クロロ−Ｎ−（３−ヒドロキシシクロブチル）−６’−（トリフルオロメチル）ビフェニル−４−スルホンアミド（化合物１７２）
【１５１６】
【化４８９】
2016510053.tif 000554
【１５１７】
ＤＭＥ（０．６ｍｌ）及びジオキサン（０．６ｍｌ）中のＮ３−（４−ブロモ−３−クロロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３，５−ジアミン（中間体１）（８６．８ｍｇ，２４３μモル）、Ｎ−（３−ヒドロキシシクロブチル）−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンゼンスルホンアミド（８６ｍｇ，２４３μモル）、及び３Ｍ  Ｋ２ＣＯ３（１６２μｌ，４８７μモル）の混合物をアルゴンで脱気して、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（４５ｍｇ，３８．９μモル）を加えた。これをマイクロ波において１２８℃で３時間加熱した。この反応混合物を水とＥｔＯＡｃ（３ｍｌ／８ｍｌ）の間に分配した。層を分離させて、水層をＥｔＯＡｃ（３ｘ５ｍｌ）で抽出した。合わせた有機溶液をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮して残渣を得て、これをフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、２４ｇ，ＤＣＭ中４％〜１０％  ＭｅＯＨ）によって精製して、所望生成物のｃｉｓ及びｔｒａｎｓ混合物（２３ｍｇ，収率：１９％）を淡褐色の固形物として得た。MS +m/z: 503 (M+H)+
４’−（５−アミノ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イルアミノ）−２’−クロロ−Ｎ−（ｔｒａｎｓ−３−ヒドロキシシクロブチル）−６’−（トリフルオロメチル）ビフェニル−４−スルホンアミド（化合物１７３）
【１５１８】
【化４９０】
2016510053.tif 000555
【１５１９】
化合物１７２の逆相ＨＰＬＣ分離によって、表題化合物をｔｒａｎｓ異性体：ｃｉｓ異性体の７８：２２の混合物として得た。ＮＭＲ  ＮＯＥ実験によって構造を確認した。
４’−（５−アミノ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イルアミノ）−２’−クロロ−Ｎ−（ｃｉｓ−３−ヒドロキシシクロブチル）−６’−（トリフルオロメチル）ビフェニル−４−スルホンアミド（化合物１７４）
【１５２０】
【化４９１】
2016510053.tif 000556
【１５２１】
化合物１７２のＨＰＬＣ分離
MS +m/z: 537 (M+H)+
４’−（５−アミノ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イルアミノ）−２’−クロロ−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−４−メトキシ−６’−（トリフルオロメチル）ビフェニル−３−スルホンアミド（化合物１７５）
【１５２２】
【化４９２】
2016510053.tif 000557
【１５２３】
Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−２−メトキシ−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンゼンスルホンアミド
【１５２４】
【化４９３】
2016510053.tif 000558
【１５２５】
ジオキサン（７ｍｌ）中のビス（ピナコラト）ジボロン（８１９ｍｇ，３．２２ミリモル）、５−ブロモ−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−２−メトキシベンゼンスルホンアミド（５００ｍｇ，１．６１ミリモル、Combi-Blocks）、及び酢酸カリウム（４７５ｍｇ，
４．８４ミリモル）の混合物をアルゴンで脱気して、［１，１’］ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）（８０ｍｇ，１０９μモル）を加えた。この反応物を１０５℃で１８時間加熱した。この反応混合物をＥｔＯＡｃ（１５ｍｌ）と１０％  ＮａＨＣＯ３（１０ｍｌ）の間に分配して、層を分離させた。水層をＥｔＯＡｃ（２ｘ１０ｍｌ）で抽出した。合わせた有機溶液をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過して真空で濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、２４ｇ，ヘキサン中２０％〜６０％  ＥｔＯＡｃ）によって精製してヘキサン（１ｘ）で摩砕して、所望生成物（５５０ｍｇ，収率：９５％）を白色の固形物として得た。
【１５２６】
４’−（５−アミノ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イルアミノ）−２’−クロロ−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−４−メトキシ−６’−（トリフルオロメチル）ビフェニル−３−スルホンアミド（化合物１７５）
【１５２７】
【化４９４】
2016510053.tif 000559
【１５２８】
ＤＭＥ（１ｍｌ）及びジオキサン（１ｍｌ）中のＮ３−（４−ブロモ−３−クロロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３，５−ジアミン（中間体１）（１５０ｍｇ，４２１μモル）、Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−２−メトキシ−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンゼンスルホンアミド（２７１ｍｇ，７５７μモル）、及び３Ｍ  Ｋ２ＣＯ３（２８０μＬ，８４１μモル）の混合物をアルゴンで脱気して、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（７５．０ｍｇ，６４．９μモル、当量：０．１５４）を加えた。この反応混合物をマイクロ波において１２８℃で３時間加熱し、水とＥｔＯＡｃ（３ｍｌ／８ｍｌ）の間に分配して、層を分離させた。水層をＥｔＯＡｃ（３ｘ５ｍｌ）で抽出した。合わせた有機溶液をＮａ２ＳＯ４で乾燥させて真空で濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、２４ｇ，ＤＣＭ中４％〜１０％  ＭｅＯＨ）によって精製して、所望生成物（４１．２ｍｇ，収率：１９％）を淡褐色のフォームとして得た。MS +m/z: 507 (M+H)+
４’−（５−アミノ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イルアミノ）−Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチル−２’−クロロ−６’−（トリフルオロメチル）ビフェニル−３−スルホンアミド（化合物１７６）
【１５２９】
【化４９５】
2016510053.tif 000560
【１５３０】
ＤＭＥ（１．２ｍｌ）及びジオキサン（１．２ｍｌ）中のＮ３−（４−ブロモ−３−クロロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３，５−ジアミン（中間体１）（２５０ｍｇ，７０１μモル）、ｔ−ブチル３−ボロノベンゼンスルホンアミド（３９７ｍｇ，１．５４ミリモル、Combi-Blocks）、及び３Ｍ  Ｋ２ＣＯ３（５１４μｌ，１．５４ミリモル）の混合物をアルゴンで脱気して、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（１６２ｍｇ，１４０μモル）を加えた。これをマイクロ波において１２８℃で３時間加熱した。この反応混合物をＭｅＯＨで希釈し、濾過して真空で濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、２４ｇ，ＤＣＭ中３％〜７％  ＭｅＯＨ）によって精製した。ＭｅＯＨを用いた再結晶によって、
所望生成物（５４ｍｇ，収率：１６％）を白色の固形物として得た。MS +m/z: 489 (M+H)+
Ｎ３−（２−クロロ−４’−メトキシ−３’−（モルホリノスルホニル）−６−（トリフルオロメチル）ビフェニル−４−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３，５−ジアミン（化合物１７７）
【１５３１】
【化４９６】
2016510053.tif 000561
【１５３２】
ＤＭＥ（１ｍｌ）及びジオキサン（１ｍｌ）中のＮ３−（４−ブロモ−３−クロロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３，５−ジアミン（中間体１）（１５０ｍｇ，４２１μモル）、４−メトキシ−３−（モルホリン−４−イル−スルホニル）ベンゼンボロン酸（２０３ｍｇ，６７３μモル、Combi-Blocks）、及び３Ｍ  Ｋ２ＣＯ３（２８０μｌ，８４１μモル）の混合物をアルゴンで脱気して、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（９０．０ｍｇ，７７．９μモル）を加えた。この反応物をマイクロ波において１２８℃で３時間加熱して、水とＥｔＯＡｃ（３ｍｌ／８ｍｌ）の間に分配して、層を分離させた。水層をＥｔＯＡｃ（３ｘ５ｍｌ）で抽出した。合わせた有機溶液をＮａＳ２Ｏ４で乾燥させ、濾過して濃縮して残渣を得て、これをフラッシュクロマトグラフィー（球状シリカゲル、２４ｇ，ＤＣＭ中３．５％〜８％  ＭｅＯＨ）によって精製した。超臨界流体クロマトグラフィーによるさらなる精製によって、所望生成物（３７．４ｍｇ，収率：１６％）を白色のフォームとして得た。MS +m/z: 533 (M+H)+
４’−（５−アミノ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イルアミノ）−２’−クロロ−３−メトキシ−Ｎ−（ピペリジン−４−イル）−６’−（トリフルオロメチル）ビフェニル−４−スルホンアミド塩酸塩（化合物１７８）
【１５３３】
【化４９７】
2016510053.tif 000562
【１５３４】
４−（４−ブロモ−２−メトキシ−ベンゼンスルホニルアミノ）−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【１５３５】
【化４９８】
2016510053.tif 000563
【１５３６】
塩化２−ブロモ−４−メトキシベンゼン−１−スルホニル及び塩化４−ブロモ−２−メトキシベンゼン−１−スルホニルの１：３混合物（１．５ｇ，５．２５ミリモル）とＥｔ３Ｎ（１．０６ｇ，１．４６ｍｌ，１０．５ミリモル）のＴＨＦ（２０．０ｍｌ）溶液へ４−アミノ−１−Ｂｏｃ−ピペリジン（２．８１ｇ，１４．０ミリモル）を加えた。この
反応物を室温で一晩撹拌した。この反応混合物を０．５Ｎ  ＨＣｌ溶液（２ｘ４０ｍｌ）、水（２０ｍｌ）、及び塩水（２５ｍｌ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて濃縮して、所望生成物とその異性体の１：３混合物（２．９８ｇ，収率：９５％）を白色の固形物として得た。
【１５３７】
４−［２−メトキシ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３］ジオキソラン−２−イル）−ベンゼンスルホニルアミノ］−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【１５３８】
【化４９９】
2016510053.tif 000564
【１５３９】
ジオキサン（３０ｍｌ）中の４−（４−ブロモ−２−メトキシフェニルスルホンアミド）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルとその異性体の１：３混合物（２．９８ｇ，６．６３ミリモル）、ビス（ピナコラト）ジボロン（３．３７ｇ，１３．３ミリモル）、及び酢酸カリウム（１．９５ｇ，１９．９ミリモル）をアルゴンで脱気してから、［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）（２９１ｍｇ，３９８μモル）を加えた。この反応物を１０５℃で１８時間加熱した。この反応物をＥｔＯＡｃ（３５ｍｌ）と１０％  ＮａＨＣＯ３（２０ｍｌ）の間に分配して、層を分離させた。水層をＥｔＯＡｃ（２ｘ２５ｍｌ）で抽出した。合わせた有機溶液をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮して残渣を得た。
【１５４０】
この粗製材料をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、８０ｇ，ヘキサン中２０％〜４０％  ＥｔＯＡｃ）によって精製して、ヘキサン（２ｘ１０ｍｌ）で摩砕して、所望生成物と副生成物の１：２混合物（１ｇ）を黄色のゴムとして得た。
【１５４１】
４−（４’−（５−アミノ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イルアミノ）−２’−クロロ−３−メトキシ−６’−（トリフルオロメチル）ビフェニル−４−イルスルホンアミド）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
【１５４２】
【化５００】
2016510053.tif 000565
【１５４３】
ジオキサン（２．６ｍｌ）及びＤＭＥ（２．６ｍｌ）中のＮ３−（４−ブロモ−３−クロロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３，５−ジアミン（中間体１）（２００ｍｇ，５６１μモル）、４−（２−メトキシ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニルスルホンアミド）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（９９５ｍｇ，８４１μモル）、及び３Ｍ  Ｋ２ＣＯ３（３７４μｌ，１．１２ミリモル）の混合物をアルゴンで脱気してから、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（１３０ｍｇ，１
１２μモル）を加えた。この反応物をマイクロ波において１２８℃で３時間加熱した。この反応混合物を水とＥｔＯＡｃ（３ｍｌ／８ｍｌ）の間に分配して、層を分離させた。水層をＥｔＯＡｃ（３ｘ５ｍｌ）で抽出した。合わせた有機溶液をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過して濃縮して残渣を得て、これをフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、４０ｇ，ＤＣＭ中３％〜７％  ＭｅＯＨ）によって精製した。超臨界流体クロマトグラフィーによるさらなる精製によって、所望生成物（７３ｍｇ，収率：２０％）を固形物として得た。MS +m/z: 546 (M+H-100)+
４’−（５−アミノ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イルアミノ）−２’−クロロ−３−メトキシ−Ｎ−（ピペリジン−４−イル）−６’−（トリフルオロメチル）ビフェニル−４−スルホンアミド塩酸塩（化合物１７８）
【１５４４】
【化５０１】
2016510053.tif 000566
【１５４５】
無水ＭｅＯＨ（５ｍｌ）へ塩化アセチル（５５２ｍｇ，０．５ｍｌ，７．０３ミリモル）を速やかに加えて、溶液を得た。この溶液を氷浴で冷やして、４−（４’−（５−アミノ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イルアミノ）−２’−クロロ−３−メトキシ−６’−（トリフルオロメチル）ビフェニル−４−イルスルホンアミド）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（４５ｍｇ，６９．７μモル）のＭｅＯＨ（３ｍｌ）溶液へ加えた。この反応物を室温で３時間撹拌した。この反応混合物を濃縮して残渣として、ジエチルエーテル（２ｘ２ｍｌ）とＤＣＭ（３ｘ１ｍｌ）で摩砕して、所望生成物（４２ｍｇ，定量的な収率）を灰白色の固形物として得た。MS +m/z: 546 (M+H)+
４’−（５−アミノ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イルアミノ）−Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチル−２’−クロロ−３−メトキシ−６’−（トリフルオロメチル）ビフェニル−４−スルホンアミド（化合物１７９）
【１５４６】
【化５０２】
2016510053.tif 000567
【１５４７】
４−ブロモ−Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチル−２−メトキシ−ベンゼンスルホンアミド
【１５４８】
【化５０３】
2016510053.tif 000568
【１５４９】
塩化４−ブロモ−２−メトキシベンゼン−１−スルホニルと塩化２−ブロモ−４−メトキシベンゼン−１−スルホニルの１：３混合物（２．０ｇ，７．０ミリモル）とＥｔ３Ｎ（８８６ｍｇ，１．２２ｍｌ，８．７６ミリモル）をＴＨＦ（４０ｍｌ）と合わせて、ｔｅｒｔ−ブチルアミン（１．０２ｇ，１．４８ｍｌ，１４．０ミリモル）を加えた。この反応物を室温で一晩撹拌した。この反応混合物を０．５Ｎ  ＨＣｌ溶液（２ｘ４０ｍｌ）、水（２０ｍｌ）、及び塩水（２５ｍｌ）で洗浄し、乾燥させて濃縮して、所望生成物とその異性体の１：３混合物（１．８５ｇ，収率：８２％）を白色の固形物として得た。
【１５５０】
Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチル−２−メトキシ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３
，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンゼンスルホンアミド
【１５５１】
【化５０４】
2016510053.tif 000569
【１５５２】
４−ブロモ−Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチル−２−メトキシベンゼンスルホンアミドと２−ブロモ−Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチル−４−メトキシベンゼンスルホンアミドの１：３混合物（１．８ｇ，５．６ミリモル）、ビス（ピナコラト）ジボロン（２．８４ｇ，１１．２ミリモル）、及び酢酸カリウム（１．３５ｇ，１３．８ミリモル）をジオキサン（２５．７ｍｌ）と合わせた。これをアルゴンで脱気してから、［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）（２４５ｍｇ，３３５μモル）を加えた。この反応物を１０５℃で１８時間加熱した。この反応物をＥｔＯＡｃ（３５ｍｌ）と１０％
ＮａＨＣＯ３（２０ｍｌ）の間に分配して、層を分離させた。水層をＥｔＯＡｃ（２ｘ２５ｍｌ）で抽出した。合わせた有機溶液をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過して濃縮して残渣を得た。この粗製材料をフラッシュクロマトグラフィー（球状シリカゲル、８０ｇ，ヘキサン中１０％〜２５％  ＥｔＯＡｃ）によって精製してヘキサン（２ｘ１０ｍｌ）で摩砕して、所望生成物（３０１ｍｇ，収率：５８％）を白色の固形物として得た。
【１５５３】
４’−（５−アミノ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イルアミノ）−Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチル−２’−クロロ−３−メトキシ−６’−（トリフルオロメチル）ビフェニル−４−スルホンアミド（化合物１７９）
【１５５４】
【化５０５】
2016510053.tif 000570
【１５５５】
ジオキサン（１ｍｌ）及びＤＭＥ（１ｍｌ）中のＮ３−（４−ブロモ−３−クロロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３，５−ジアミン（中間体１）（１８０ｍｇ，５０５μモル）、Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチル−２−メトキシ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンゼンスルホンアミド（２９８ｍｇ，８０８μモル）、及び３Ｍ  Ｋ２ＣＯ３（３３７μｌ，１．０１ミリモル）の混合物をアルゴンで脱気してから、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（９０ｍｇ，７７．９μモル）を加えた。この反応物をマイクロ波において１２８℃で３時間加熱した。この反応混合物を水とＥｔＯＡｃ（３ｍｌ／８ｍｌ）の間に分配して、層を分離させた。水層をＥｔＯＡｃ（３ｘ５ｍｌ）で抽出した。合わせた有機溶液をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過して濃縮して残渣を得た。この残渣をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、２４ｇ，ＤＣＭ中４％〜７％  ＭｅＯＨ）によって精製した。超臨界流体クロマトグラフィーによるさらなる精製によって、所望生成物（８８ｍｇ，９５％）を白色の固形物として得た。MS +m/z: 519 (M+H)+
４’−（５−アミノ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イルアミノ）−２’−クロロ−４−メトキシ−６’−（トリフルオロメチル）ビフェニル−３−スルホンアミド（化合物１８０）
【１５５６】
【化５０６】
2016510053.tif 000571
【１５５７】
２−メトキシ−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンゼンスルホンアミド
【１５５８】
【化５０７】
2016510053.tif 000572
【１５５９】
ジオキサン（５ｍｌ）中のビス（ピナコラト）ジボロン（５７３ｍｇ，２．２５ミリモル）、５−ブロモ−２−メトキシベンゼンスルホンアミド（３００ｍｇ，１．１３ミリモル、Combi-Blocks）、及び酢酸カリウム（３３２ｍｇ，３．３８ミリモル）の混合物をアルゴンで脱気して、［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）（４９．５ｍｇ，６７．６μモル）を加えた。この反応物を１０５℃で１８時間加熱して、ＥｔＯＡｃ（１５ｍｌ）と１０％  ＮａＨＣＯ３（１０ｍｌ）の間に分配した。層を分離させて、水層をＥｔＯＡｃ（２ｘ１０ｍｌ）で抽出した。合わせた有機溶液をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過して濃縮して残渣を得た。この残渣をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、２４ｇ，ヘキサン中２０％〜６０％  ＥｔＯＡｃ）によって精製してヘキサン（１ｘ）で摩砕して、所望生成物（２９４ｍｇ，収率：８０％）を白色の固形物として得た。
【１５６０】
４’−（５−アミノ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イルアミノ）−２’−クロロ−４−メトキシ−６’−（トリフルオロメチル）ビフェニル−３−スルホンアミド（化合物１８０）
【１５６１】
【化５０８】
2016510053.tif 000573
【１５６２】
ＤＭＥ（１ｍｌ）及びジオキサン（１ｍｌ）中のＮ３−（４−ブロモ−３−クロロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３，５−ジアミン（中間体１）（２００ｍｇ，５６１μモル）、２−メトキシ−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンゼンスルホンアミド（２８１ｍｇ，８９８μモル）、及び３Ｍ  Ｋ２ＣＯ３（３７４μｌ，１．１２ミリモル）の混合物をアルゴンで脱気して、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（１００ｍｇ，８６．５μモル）を加えた。これをマイクロ波において１２８℃で３時間加熱した。この反応混合物を水とＥｔＯＡｃ（３ｍｌ／８ｍｌ）の間に分配して、層を分離させた。水層をＥｔＯＡｃ（３ｘ５ｍｌ）で抽出した。合わせた有機溶液をＮａ２ＳＯ４で乾燥させて、真空で濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、２４ｇ，ＤＣＭ中４％〜１０％  ＭｅＯＨ）によって精製して、所望生成物（６６ｍｇ，収率：２５％）を淡褐色の固形物として得た。MS +m/z: 463 (M+H)+
Ｎ３−（２−クロロ−４’−（イソプロピルスルホニル）−６−（トリフルオロメチル）ビフェニル−４−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３，５−ジアミン（化合物１８１）
【１５６３】
【化５０９】
2016510053.tif 000574
【１５６４】
ＤＭＥ（１ｍｌ）及びジオキサン（１ｍｌ）中のＮ３−（４−ブロモ−３−クロロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３，５−ジアミン（中間体１）（１５０ｍｇ，４２１μモル）、４−（イソプロピルスルホニル）フェニルボロン酸（２４０ｍｇ，１．０５ミリモル、Combi-Blocks）、及び３Ｍ  Ｋ２ＣＯ３（３５１μｌ，１．０５ミリモル）の混合物をアルゴンで脱気して、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（９７．２ｍｇ，８４．１μモル）を加えた。この反応混合物をマイクロ波において１２５℃で３時間加熱し、ＭｅＯＨで希釈し、濾過して、真空で濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、２４ｇ，ＤＣＭ中３％〜７％  ＭｅＯＨ）によって精製した。超臨界流体クロマトグラフィーによるさらなる精製によって、所望生成物（３２ｍｇ，収率：１６％）を白色のフォームとして得た。MS +m/z: 460 (M+H)+
Ｎ３−（２−クロロ−４’−メトキシ−３’−（ピペラジン−１−イルスルホニル）−６−（トリフルオロメチル）ビフェニル−４−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３，５−ジアミン塩酸塩（化合物１８２）
【１５６５】
【化５１０】
2016510053.tif 000575
【１５６６】
無水ＭｅＯＨ（５ｍｌ）へ塩化アセチル（５５２ｍｇ，０．５ｍｌ，７．０３ミリモル）を速やかに加えて、溶液を得た。この溶液を氷浴で冷やして、それへ４−（４’−（５−アミノ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イルアミノ）−２’−クロロ−４−メトキシ−６’−（トリフルオロメチル）ビフェニル−３−イルスルホニル）ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（８５ｍｇ，１３４μモル、実施例７）のＭｅＯＨ（３ｍｌ）溶液を加えた。この反応物を室温で３時間撹拌し、濃縮して残渣として、ジエチルエーテル（３ｘ６ｍｌ）で摩砕して、所望生成物（７５ｍｇ，収率：９８％）を白色の固形物として得た。MS +m/z: 532 (M+H)+
Ｎ３−（２−クロロ−４’−（４，４−ジフルオロピペリジン−１−イルスルホニル）−６−（トリフルオロメチル）ビフェニル−４−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３，５−ジアミン（化合物１８３）
【１５６７】
【化５１１】
2016510053.tif 000576
【１５６８】
１−（４−ブロモフェニルスルホニル）−４，４−ジフルオロピペリジン
【１５６９】
【化５１２】
2016510053.tif 000577
【１５７０】
塩化４−ブロモベンゼン−１−スルホニル（０．６ｇ，２．３５ミリモル、Aldrich）のＴＨＦ（１０ｍｌ）溶液へ４，４−ジフルオロピペリジン塩酸塩（４０７ｍｇ，２．５８ミリモル、Aldrich）に続いてＥｔ３Ｎ（８３２ｍｇ，１．１５ｍｌ，８．２２ミリモル）を加えた。この反応物を室温で一晩撹拌した。この反応混合物を０．５Ｎ  ＨＣｌ溶液（２ｘ２０ｍｌ）、水（２０ｍｌ）、及び塩水（１５ｍｌ）で洗浄し、乾燥させて濃縮して、所望生成物（７１７ｍｇ，収率：８９％）を白色の固形物として得た。
【１５７１】
４，４−ジフルオロ−１−（４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニルスルホニル）ピペリジン
【１５７２】
【化５１３】
2016510053.tif 000578
【１５７３】
ジオキサン（２０ｍｌ）中のビス（ピナコラト）ジボロン（１．０５ｇ，４．１２ミリモル）、１−（４−ブロモフェニルスルホニル）−４，４−ジフルオロピペリジン（７００ｍｇ，２．０６ミリモル）、及び酢酸カリウム（６０６ｍｇ，６．１７ミリモル）の混合物をアルゴンで脱気してから、［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）（７５．３ｍｇ，１０３μモル）を加えた。この反応物を１０５℃で１８時間加熱し、ＥｔＯＡｃ（３５ｍｌ）と１０％  ＮａＨＣＯ３（２０ｍｌ）の間に分配して、層を分離させた。水層をＥｔＯＡｃ（２ｘ２５ｍｌ）で抽出して、合わせた有機溶液をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過して濃縮して残渣を得た。この粗製材料をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、４０ｇ，ヘキサン中２０％  ＥｔＯＡｃ）によって精製して、ヘキサン（２ｘ１０ｍｌ）で摩砕して、所望生成物（６０４ｍｇ，収率：７６％）を白色の固形物として得た。
【１５７４】
Ｎ３−（２−クロロ−４’−（４，４−ジフルオロピペリジン−１−イルスルホニル）−６−（トリフルオロメチル）ビフェニル−４−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３，５−ジアミン（化合物１８３）
【１５７５】
【化５１４】
2016510053.tif 000579
【１５７６】
ジオキサン（１ｍｌ）及びＤＭＥ（１ｍｌ）中のＮ３−（４−ブロモ−３−クロロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３，５−ジアミン（中間体１）（２００ｍｇ，５６１μモル）、４，４−ジフルオロ−１−（４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニルスルホニル）ピペリジン（３４８ｍｇ，８９８μモル）、及び３Ｍ  Ｋ２ＣＯ３（３７４μｌ，１．１２ミリモル）の混合物をアルゴンで脱気してから、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（１００ｍｇ，８６．５μモル）を加えた。この反応物をマイクロ波において１２５℃で３時間加熱してから、水とＥｔＯＡｃ（５ｍｌ／１５ｍｌ）の間に分配した。層を分離させて、水層をＥｔＯＡｃ（３ｘ１０ｍｌ）で抽出した。合わせた有機溶液をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過して濃縮して残渣を得て、これをフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、２４ｇ，ＤＣＭ中３％〜７％  ＭｅＯＨ）によって精製した。超臨界流体クロマトグラフィーによるさらなる精製によって、所望生成物（６１ｍｇ，収率：２０％）を白色の固形物として得た。MS +m/z: 537 (M+H)+
４’−（５−アミノ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イルアミノ）−２’−クロロ−Ｎ−（ｔｒａｎｓ−４−ヒドロキシシクロヘキシル）−６’−（トリフルオロメチル）ビフェニル−４−スルホンアミド（化合物１８４）
【１５７７】
【化５１５】
2016510053.tif 000580
【１５７８】
４−ブロモ−Ｎ−（ｔｒａｎｓ−４−ヒドロキシ−シクロヘキシル）−ベンゼンスルホンアミド
【１５７９】
【化５１６】
2016510053.tif 000581
【１５８０】
塩化４−ブロモベンゼン−１−スルホニル（１ｇ，３．９１ミリモル、Aldrich）及びＥｔ３Ｎ（５９４ｍｇ，５．８７ミリモル）のＴＨＦ（２０ｍｌ）溶液へｔｒａｎｓ−４−アミノシクロヘキサノール（５４１ｍｇ，４．７ミリモル、Combi-Blocks）を加えた。この反応物を室温で一晩撹拌した。この反応混合物を０．５Ｎ  ＨＣｌ溶液（２ｘ４０ｍｌ）、水（２０ｍｌ）、及び塩水（２５ｍｌ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて濃縮して、残渣を得た。この残渣をヘキサン（１ｘ）で摩砕して、所望生成物（１．２７ｇ，収率：９７％）を白色の固形物として得た。
【１５８１】
Ｎ−（ｔｒａｎｓ−４−ヒドロキシシクロヘキシル）−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンゼンスルホンアミド
【１５８２】
【化５１７】
2016510053.tif 000582
【１５８３】
ジオキサン（１０ｍｌ）中のビス（ピナコラト）ジボロン（１．０６ｇ，４．１９ミリモル）、４−ブロモ−Ｎ−ｔｒａｎｓ−４−ヒドロキシシクロヘキシル）ベンゼンスルホンアミド（７００ｍｇ，２．０９ミリモル）、及び酢酸カリウム（６１７ｍｇ，６．２８ミリモル）の混合物をアルゴンで脱気してから、［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）（８０ｍｇ，１０９μモル）を加えた。この反応物を１０５℃で１８時間加熱した。この反応混合物をＥｔＯＡｃ（３５ｍｌ）と１０％  ＮａＨＣＯ３（２０ｍｌ）の間に分配して、層を分離させた。水層をＥｔＯＡｃ（２ｘ２５ｍｌ）で抽出した。合わせた有機溶液をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮して残渣を得た。この残渣をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、２４ｇ，ＤＣＭ中２％〜５％  ＭｅＯＨ）によって精製して、所望生成物（７７８ｍｇ，収率：９７％）を淡褐色の固形物として得た。
【１５８４】
４’−（５−アミノ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イルアミノ）−２’−クロロ−Ｎ−（ｔｒａｎｓ−４−ヒドロキシシクロヘキシル）−６’−（トリフルオロメチル）ビフェニル−４−スルホンアミド（化合物１８４）
【１５８５】
【化５１８】
2016510053.tif 000583
【１５８６】
ジオキサン（１ｍｌ）及びＤＭＥ（１ｍｌ）中のＮ３−（４−ブロモ−３−クロロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３，５−ジアミン（中間体１）（１８０ｍｇ，５０５μモル）、Ｎ−（ｔｒａｎｓ−４−ヒドロキシシクロヘキシル）−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンゼンスルホンアミド（３０８ｍｇ，８０８μモル）、及び３Ｍ  Ｋ２ＣＯ３（３３７μｌ，１．０１ミリモル）の混合物をアルゴンで脱気してから、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（８７．５ｍｇ，７５．７μモル）を加えた。この反応物をマイクロ波において１２８℃で３時間加熱した。この反応物を水とＥｔＯＡｃ（３ｍｌ／８ｍｌ）の間に分配して、層を分離させた。水層をＥｔＯＡｃ（３ｘ５ｍｌ）で抽出した。合わせた有機溶液をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過して濃縮して残渣を得て、これをフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、２４ｇ，ＤＣＭ中４％〜１０％  ＭｅＯＨ）によって精製して、所望生成物（８０ｍｇ，収率：３０％）を黄色の固形物として得た。MS +m/z: 531 (M+H)+
４’−（５−アミノ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イルアミノ）−２’−クロロ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−６’−（トリフルオロメチル）ビフェニル−４−スルホンアミド（化合物１８５）
【１５８７】
【化５１９】
2016510053.tif 000584
【１５８８】
ＤＭＥ（１ｍｌ）及びジオキサン（１ｍｌ）中のＮ３−（４−ブロモ−３−クロロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３，５−ジアミン（中間体１）（１５０ｍｇ，４２１μモル）、４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノスルホニル）フェニルボロン酸ピナコールエステル（２６２ｍｇ，８４１μモル）、及び３Ｍ  Ｋ２ＣＯ３（３５１μｌ，１．０５ミリモル）の混合物をアルゴンで脱気して、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（９７．２ｍｇ，８４．１μモル）を加えた。これをマイクロ波において１２５℃で１．５時間加熱した。この反応混合物をＥｔＯＡｃ（１０ｍｌ）と水（５ｍｌ）の間に分配して、層を分離させた。水層をＥｔＯＡｃ（２ｘ８ｍｌ）で抽出した。合わせた有機溶液を塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過して濃縮して、残渣を得た。この粗製材料をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、２３ｇ，ＤＣＭ中４％〜７％  ＭｅＯＨ）によって精製した。超臨界流体クロマトグラフィーによるさらなる精製によって、所望生成物（２０．３ｍｇ，収率：１０％）を白色の粉末として得た。MS +m/z: 537 (M+H)+
Ｎ−（（４’−（５−アミノ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イルアミノ）−２’−クロロ−６’−（トリフルオロメチル）ビフェニル−４−イル）メチル）メタンスルホンアミド（化合物１８６）
【１５８９】
【化５２０】
2016510053.tif 000585
【１５９０】
ＤＭＥ（１ｍｌ）及びジオキサン（１．２ｍｌ）中のＮ３−（４−ブロモ−３−クロロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３，５−ジアミン（中間体１）（１５０ｍｇ，４２１μモル）、４−（メチルスルホンアミドメチル）フェニルボロン酸（２００ｍｇ，８７３μモル、Combi-Blocks）、及び３Ｍ  Ｋ２ＣＯ３（３０９μｌ，９２６μモル）の混合物をアルゴンで脱気して、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（９７．２ｍｇ，８４．１μモル）を加えた。これをマイクロ波において１２８℃で３時間加熱した。この反応混合物をＭｅＯＨとＥｔＯＡｃで希釈して濾過した。濾液をＮａ２ＳＯ４で乾燥させて真空で濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、２４ｇ，ＤＣＭ中３％〜７％  ＭｅＯＨ）によって精製した。超臨界流体クロマトグラフィーによるさらなる精製によって、所望生成物（３４．８ｍｇ，収率：１８％）を白色のフォームとして得た。MS +m/z: 461 (M+H)+
Ｎ３−（２−クロロ−４’−（メチルスルホニル）−６−（トリフルオロメチル）ビフェニル−４−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３，５−ジアミン（化合物１８７）
【１５９１】
【化５２１】
2016510053.tif 000586
【１５９２】
ＤＭＥ（１．５ｍｌ）及びジオキサン（１．５ｍｌ）中のＮ３−（４−ブロモ−３−クロロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３，５−ジアミン（中間体１）（３００ｍｇ，８４１μモル）、２−（４−メタンスルホニルフェニル）−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン（４７５ｍｇ，１．６８ミリモル）、及び３Ｍ  Ｋ２ＣＯ３（６１７μｌ，１．８５ミリモル）の混合物をアルゴンで脱気して、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（１９４ｍｇ，１６８μモル）を加えた。これをマイクロ波において１２７℃で３時間加熱した。この反応混合物を水とＥｔＯＡｃ（５ｍｌ／８ｍｌ）の間に分配して、層を分離させた。水層をＥｔＯＡｃ（４ｘ５ｍｌ）で抽出した。合わせた有機溶液をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮して残渣として、これをフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、２４ｇ，ＤＣＭ中３％〜７％  ＭｅＯＨ）によって精製した。超臨界流体クロマトグラフィー精製によるさらなる精製によって、所望生成物（９９．４ｍｇ，収率：２７％）を白色の固形物として得た。MS +m/z: 432 (M+H)+
Ｎ３−（２−クロロ−４’−（シクロプロピルスルホニル）−６−（トリフルオロメチル）ビフェニル−４−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３，５−ジアミン（化合物１８８）
【１５９３】
【化５２２】
2016510053.tif 000587
【１５９４】
ＤＭＥ（１ｍｌ）及びジオキサン（１．２ｍｌ）中のＮ３−（４−ブロモ−３−クロロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３，５−ジアミン（中間体１）（１５０ｍｇ，４２１μモル）、４−（シクロプロピルスルホニル）フェニルボロン酸（１２８ｍｇ，５６８μモル）、及び３Ｍ  Ｋ２ＣＯ３（２８０μｌ，８４１μモル）の混合物をアルゴンで脱気して、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（９７．２ｍｇ，８４．１μモル）を加えた。これをマイクロ波において１２８℃で３時間加熱した。この反応混合物を水とＥｔＯＡｃ（５ｍｌ／８ｍｌ）の間に分配して、層を分離させた。水層をＥｔＯＡｃ（３ｘ１０ｍｌ）で抽出した。合わせた有機溶液を乾燥させて濃縮して残渣を得て、これをフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、２４ｇ，ＤＣＭ中３％〜７％  ＭｅＯＨ）によって精製した。超臨界流体クロマトグラフィーによるさらなる精製によって、所望生成物（２８．８ｍｇ，収率：１５％）を白色のフォームとして得た。MS +m/z: 458 (M+H)+
４’−（５−アミノ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イルアミノ）−２’−クロロ−Ｎ−メチル−６’−（トリフルオロメチル）ビフェニル−４−カルボキサミド（化合物１８９）
【１５９５】
【化５２３】
2016510053.tif 000588
【１５９６】
ＤＭＥ（１ｍｌ）及びジオキサン（１ｍｌ）中のＮ３−（４−ブロモ−３−クロロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３，５−ジアミン（中間体１）（１５０ｍｇ，４２１μモル）、４−（ｎ−メチルアミノカルボニル）フェニルボロン酸（１８８ｍｇ，１．０５ミリモル）、及び３Ｍ  Ｋ２ＣＯ３（３５１μｌ，１．０５ミリモル）の混合物をアルゴンで脱気して、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（９７．２ｍｇ，８４．１μモル）を加えた。これをマイクロ波において１２５℃で３．５時間加熱した。この反応物をＭｅＯＨで希釈し、濾過して、濾液を真空で濃縮した。超臨界流体クロマトグラフィーによる精製と凍結乾燥によって、所望生成物（６０．８ｍｇ，収率：３５％）を黄色の粉末として得た。MS +m/z: 411 (M+H)+
４’−（５−アミノ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イルアミノ）−２’−クロロ−Ｎ−（ｔｒａｎｓ−４−ヒドロキシシクロヘキシル）−４−メトキシ−６’−（トリフルオロメチル）ビフェニル−３−スルホンアミド（化合物１９０）
【１５９７】
【化５２４】
2016510053.tif 000589
【１５９８】
５−ブロモ−Ｎ−（ｔｒａｎｓ−４−ヒドロキシシクロヘキシル）−２−メトキシベンゼンスルホンアミド
【１５９９】
【化５２５】
2016510053.tif 000590
【１６００】
ｔｒａｎｓ−４−アミノシクロヘキサノール（４２４ｍｇ，３．６８ミリモル、Combi-Blocks）及びＤＩＰＥＡ（１．１３ｇ，１．５３ｍｌ，８．７６ミリモル）のＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍｌ）溶液へ塩化５−ブロモ−２−メトキシベンゼンスルホニル（１．０ｇ，３．５ミリモル、Combi-Blocks）を加えた。この反応物を室温で一晩撹拌した。この反応混合物を０．５Ｎ  ＨＣｌ溶液（２ｘ２０ｍｌ）、水（２０ｍｌ）、及び塩水（１５ｍｌ）で洗浄した。この有機溶液をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過して濃縮してヘキサン（２ｘ）で摩砕して、所望生成物（１．１４ｇ，収率：８９％）を白色の固形物として得た。
【１６０１】
４’−（５−アミノ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イルアミノ）−２’−クロロ−Ｎ−（ｔｒａｎｓ−４−ヒドロキシシクロヘキシル）−４−メトキシ−６’−（トリフルオロメチル）ビフェニル−３−スルホンアミド（化合物１９０）
【１６０２】
【化５２６】
2016510053.tif 000591
【１６０３】
ジオキサン（２ｍｌ）及びＤＭＥ（２ｍｌ）中のビス（ピナコラト）ジボロン（２１４ｍｇ，８４１μモル）、５−ブロモ−Ｎ−（ｔｒａｎｓ−４−ヒドロキシシクロヘキシル）−２−メトキシベンゼンスルホンアミド（１５３ｍｇ，４２１μモル）、Ｎ３−（４−ブロモ−３−クロロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３，５−ジアミン（中間体１）（１５０ｍｇ，４２１μモル）、酢酸カリウム（１２４ｍｇ，１．２６ミリモル）、及び３Ｍ  Ｋ２ＣＯ３（２８０μｌ，８４１μモル）のの混合物をアルゴンで脱気してから、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（７２．９ｍｇ，６３．１μモル）と［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）（３０．８ｍｇ，４２．１μモル）を加えた。この反応物をマイクロ波において１４５℃で２時間加熱した。この反応混合物をＥｔＯＡｃ（７ｍｌ）と水（５ｍｌ）の間に分配して、層を分離させた。水層をＥｔＯＡｃ（２ｘ５ｍｌ）で抽出した。合わせた有機溶液をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過して濃縮して残渣を得た。この粗製材料をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、２４ｇ，ＤＣＭ中２％〜１０％  ＭｅＯＨ）によって精製して、超臨界流体クロマトグラフィーによってさらに精製して、所望生成物（２６．１ｍｇ，純度９５％，収率：１１％）を白色のフォームとして得た。MS +m/z: 561 (M+H)+
１−（４’−（５−アミノ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イルアミノ）−２’−クロロ−６’−（トリフルオロメチル）ビフェニル−４−イルスルホニル）アゼチジン−３−オール（化合物１９１）
【１６０４】
【化５２７】
2016510053.tif 000592
【１６０５】
１−（４−ブロモフェニルスルホニル）アゼチジン−３−オール
【１６０６】
【化５２８】
2016510053.tif 000593
【１６０７】
３−アゼチジノール（３００ｍｇ，４．１ミリモル）及びＤＩＰＥＡ（６３２ｍｇ，４．８９ミリモル）のＣＨ２Ｃｌ２（１５ｍｌ）溶液へ塩化４−ブロモベンゼンスルホニル（１ｇ，３．９１ミリモル、Fluka）を加えた。この反応物を室温で一晩撹拌した。この反応混合物を１Ｎ  ＨＣｌ溶液（１ｘ２５ｍｌ）、水（４０ｍｌ）、及び塩水（３０ｍｌ）で洗浄した。これをＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過して濃縮して、白色の固形物を得た。この粗製材料をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、４０ｇ，ＤＣＭ中０％〜４％  ＭｅＯＨ）によって精製した。ＥｔＯＡｃ／ヘキサンからの再結晶によって、所望生成物（０．２０５ｇ，収率：１８％）を白色の固形物として得た。
【１６０８】
１−（４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イ
ル）フェニルスルホニル）アゼチジン−３−オール
【１６０９】
【化５２９】
2016510053.tif 000594
【１６１０】
ジオキサン（４ｍｌ）中の１−（４−ブロモフェニルスルホニル）アゼチジン−３−オール（２８５ｍｇ，９７６μモル）、ビス（ピナコラト）ジボロン（４９５ｍｇ，１．９５ミリモル）、及び酢酸カリウム（２８７ｍｇ，２．９３ミリモル）の混合物をアルゴンで脱気してから、［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）（７１．４ｍｇ，９７．６μモル）を加えた。この反応物を１０５℃で１８時間加熱した。この反応物をＥｔＯＡｃ（１５ｍｌ）と水（５ｍｌ）の間に分配して、層を分離させた。水層をＥｔＯＡｃ（２ｘ１０ｍｌ）で抽出した。合わせた有機溶液をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過して濃縮して残渣を得た。この粗製材料をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、４０ｇ，ＤＣＭ中０％〜３％  ＭｅＯＨ）によって精製してヘキサン（２ｘ）で摩砕して、所望生成物（０．４３０ｇ，純度７５％，収率：９７％）を茶色がかったオイルとして得た。
【１６１１】
１−（４’−（５−アミノ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イルアミノ）−２’−クロロ−６’−（トリフルオロメチル）ビフェニル−４−イルスルホニル）アゼチジン−３−オール（化合物１９１）
【１６１２】
【化５３０】
2016510053.tif 000595
【１６１３】
ＤＭＥ（１ｍｌ）及びジオキサン（１ｍｌ）中のＮ３−（４−ブロモ−３−クロロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３，５−ジアミン（中間体１）（１５０ｍｇ，４２１μモル）、１−（４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニルスルホニル）アゼチジン−３−オール（２１４ｍｇ，６３１μモル）、及び３Ｍ  Ｋ２ＣＯ３（２８０μｌ，８４１μモル）の混合物をアルゴンで脱気して、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（９０．０ｍｇ，７７．９μモル）を加えた。これをマイクロ波において１２８℃で３時間加熱した。この反応物を水とＥｔＯＡｃ（３ｍｌ／８ｍｌ）の間に分配して、層を分離させた。この水溶液をＥｔＯＡｃ（３ｘ５ｍｌ）で抽出した。合わせた有機溶液をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過して濃縮して残渣を得た。この粗製材料をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、２４ｇ，ＤＣＭ中４％〜１０％  ＭｅＯＨ）によって精製して、所望生成物（６４ｍｇ，収率：３１％）を淡褐色の固形物として得た。MS +m/z: 489 (M+H)+
Ｎ３−（２−クロロ−３’−（ピロリジン−１−イルスルホニル）−６−（トリフルオロメチル）ビフェニル−４−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３，５−ジアミン（化合物１９２）
【１６１４】
【化５３１】
2016510053.tif 000596
【１６１５】
ＤＭＥ（１ｍｌ）及びジオキサン（１ｍｌ）中のＮ３−（４−ブロモ−３−クロロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３，５−ジアミン（中間体１）（１５０ｍｇ，４２１μモル）、３−（ピロリジン−１−イルスルホニル）フェニルボロン酸（２３６ｍｇ，９２６μモル、Combi-Blocks）、及び３Ｍ  Ｋ２ＣＯ３（３０９μｌ，９２６μモル）の混合物をアルゴンで脱気して、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（９７．２ｍｇ，８４．１μモル）を加えた。これをマイクロ波において１２８℃で３時間加熱した。この反応混合物をＭｅＯＨで希釈し、濾過して、濾液を真空で濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、２４ｇ，ＤＣＭ中３％〜７％  ＭｅＯＨ）によって精製して、超臨界流体クロマトグラフィーによってさらに精製した。アセトニトリルからの再結晶によって、所望生成物（４４ｍｇ，収率：２２％）を白色の固形物として得た。MS +m/z: 487 (M+H)+
４’−（５−アミノ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イルアミノ）−Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチル−２’−クロロ−４−（トリフルオロメトキシ）−６’−（トリフルオロメチル）ビフェニル−３−スルホンアミド（化合物１９３）
【１６１６】
【化５３２】
2016510053.tif 000597
【１６１７】
塩化５−ブロモ−２−トリフルオロメトキシ−ベンゼンスルホニル
【１６１８】
【化５３３】
2016510053.tif 000598
【１６１９】
クロロスルホン酸（４８．３ｇ，４１５ミリモル、Aldrich）へ１−ブロモ−４−（トリフルオロメトキシ）ベンゼン（１０ｇ，４１．５ミリモル、Oakwood）をゆっくり加えた。この反応物を室温で３０分間、次いで５０℃で２時間撹拌した。この反応混合物を砕氷（６００ｍｌ）へゆっくり注いでから、エーテル（３ｘ１５０ｍｌ）で抽出した。合わせた有機溶液を水（１ｘ２００ｍｌ）と塩水（１ｘ１００ｍｌ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて濃縮して、残渣を得た。この残渣をＤＣＭ／クロロホルム（５０／５０ｍｌ）に懸濁させて、濾過した。濾液を濃縮して、所望生成物（１２．５３ｇ，収率：８８％）を淡黄色のオイルとして得た。
【１６２０】
５−ブロモ−Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチル−２−（トリフルオロメトキシ）ベンゼンスルホンアミド
【１６２１】
【化５３４】
2016510053.tif 000599
【１６２２】
塩化５−ブロモ−２−（トリフルオロメトキシ）ベンゼン−１−スルホニル（９００ｍｇ，２．６５ミリモル）及びＥｔ３Ｎ（５３６ｍｇ，７３９μｌ，５．３ミリモル）のＴＨＦ（２５ｍｌ）溶液へｔｅｒｔ−ブチルアミン（２９１ｍｇ，３．９８ミリモル、Aldrich）を加えた。この反応物を室温で一晩撹拌した。この反応混合物を０．５Ｎ  ＨＣｌ溶液（２ｘ４０ｍｌ）、水（２０ｍｌ）、及び塩水（２５ｍｌ）で洗浄した。この有機溶液をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空で濃縮してヘキサン（２ｘ）で摩砕して、所望生成物（０．７ｇ，収率７０％）を白色の固形物として得た。
【１６２３】
Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチル−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−２−（トリフルオロメトキシ）ベンゼンスルホンアミド
【１６２４】
【化５３５】
2016510053.tif 000600
【１６２５】
ジオキサン（５ｍｌ）中のビス（ピナコラト）ジボロン（９３８ｍｇ，３．６９ミリモル）、５−ブロモ−Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチル−２−（トリフルオロメトキシ）ベンゼンスルホンアミド（６９５ｍｇ，１．８５ミリモル）、及び酢酸カリウム（５４４ｍｇ，５．５４ミリモル）の混合物をアルゴンで脱気してから、［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）（１００ｍｇ，１３７μモル）を加えた。この反応物を１０５℃で１８時間加熱した。この反応物をＥｔＯＡｃ（３０ｍｌ）と１０％  ＮａＨＣＯ３（１０ｍｌ）の間に分配して、層を分離させた。水層をＥｔＯＡｃ（２ｘ１０ｍｌ）で抽出した。合わせた有機溶液をＮａ２ＳＯ４で乾燥させて濃縮して、残渣を得た。
【１６２６】
この粗製材料をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、２４ｇ，ヘキサン中１０％〜２０％  ＥｔＯＡｃ）によって精製してヘキサン（１ｘ）で摩砕して、所望生成物（０．２７ｍｇ，収率：３４％）を白色の固形物として得た。
【１６２７】
Ｎ３−（２−クロロ−３’−（ピロリジン−１−イルスルホニル）−６−（トリフルオロメチル）ビフェニル−４−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３，５−ジアミン（化合物１９３）
【１６２８】
【化５３６】
2016510053.tif 000601
【１６２９】
ジオキサン（２．６ｍｌ）及びＤＭＥ（２．６ｍｌ）中のＮ３−（４−ブロモ−３−クロロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３，
５−ジアミン（中間体１）（１５０ｍｇ，４２１μモル）、Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチル−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−２−（トリフルオロメトキシ）ベンゼンスルホンアミド（２６５ｍｇ，６２６μモル）、及びＫ２ＣＯ３（２８０μｌ，８４１μモル）の混合物をアルゴンで脱気してから、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（８０ｍｇ，６９．２μモル）を加えた。この反応物をマイクロ波において１２８℃で３時間加熱した。この反応物を水とＥｔＯＡｃ（５ｍｌ／１５ｍｌ）の間に分配し、層を分離させて、水層をＥｔＯＡｃ（３ｘ１０ｍｌ）で抽出した。合わせた有機溶液をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮して残渣を得て、これをフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、２４ｇ，ＤＣＭ中３％〜７％  ＭｅＯＨ）によって精製した。ＨＰＬＣ（０．０７５％  ＴＦＡを用いる）によるさらなる精製と凍結乾燥によって、所望生成物（４２ｍｇ，収率：２０％）を白色のフォームとして得た。MS +m/z: 573 (M+H)+
１−（４’−（５−アミノ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イルアミノ）−２’−クロロ−６’−（トリフルオロメチル）ビフェニル−４−イルスルホニル）ピペリジン−４−オール（化合物１９４）
【１６３０】
【化５３７】
2016510053.tif 000602
【１６３１】
１−（４−ブロモ−ベンゼンスルホニル）−ピペリジン−４−オール
【１６３２】
【化５３８】
2016510053.tif 000603
【１６３３】
ピペリジン−４−オール（１．０９ｇ，１０．８ミリモル、Aldrich）及びＤＩＰＥＡ（２．１４ｍｌ，１２．２ミリモル）のＣＨ２Ｃｌ２（５０ｍｌ）溶液へ塩化４−ブロモベンゼンスルホニル（２．５ｇ，９．７８ミリモル、Fluka）を加えて、この反応物を室温で一晩撹拌した。この反応混合物を１Ｎ  ＨＣｌ溶液（１ｘ２５ｍｌ）、水（４０ｍｌ）、及び塩水（３０ｍｌ）で洗浄し、乾燥させて濃縮して、所望生成物（３．０７ｇ，収率：９８％）を白色の固形物として得た。
【１６３４】
１−（４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニルスルホニル）ピペリジン−４−オール
【１６３５】
【化５３９】
2016510053.tif 000604
【１６３６】
ジオキサン（５ｍｌ）中の１−（４−ブロモフェニルスルホニル）ピペリジン−４−オール（４００ｍｇ，１．２５ミリモル）、ビス（ピナコラト）ジボロン（７９３ｍｇ，３．１２ミリモル）、及び酢酸カリウム（４９０ｍｇ，５．００ミリモル）の混合物をアルゴンで脱気してから、［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）（９１．４ｍｇ，１２５μモル）を加えた。この反応物を１０５℃で
２４時間加熱した。この反応物をＥｔＯＡｃ（１５ｍｌ）と水（５ｍｌ）の間に分配して、層を分離させた。水層をＥｔＯＡｃ（２ｘ１０ｍｌ）で抽出した。合わせた有機溶液をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮して残渣を得た。この粗製材料をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、４０ｇ，ＤＣＭ中０％〜３％  ＭｅＯＨ）によって精製してヘキサン（２ｘ）で摩砕して、所望生成物（２３５ｍｇ，収率：５１％）を灰白色の固形物として得た。
【１６３７】
１−（４’−（５−アミノ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イルアミノ）−２’−クロロ−６’−（トリフルオロメチル）ビフェニル−４−イルスルホニル）ピペリジン−４−オール（化合物１９４）
【１６３８】
【化５４０】
2016510053.tif 000605
【１６３９】
ＤＭＥ（１ｍｌ）及びジオキサン（１ｍｌ）中のＮ３−（４−ブロモ−３−クロロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３，５−ジアミン（中間体１）（１５０ｍｇ，４２１μモル）、１−（４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニルスルホニル）ピペリジン−４−オール（２３５ｍｇ，６４０μモル）、及び３Ｍ  Ｋ２ＣＯ３（２８０μｌ，８４１μモル）の混合物をアルゴンで脱気してから、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（９０ｍｇ，７７．９μモル）を加えた。これをマイクロ波において１２８℃で３時間加熱した。この反応混合物を水とＥｔＯＡｃ（５ｍｌ／８ｍｌ）の間に分配して、層を分離させた。水層をＥｔＯＡｃ（３ｘ５ｍｌ）で抽出した。合わせた有機溶液をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮して残渣を得て、これをフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、２４ｇ，ＤＣＭ中３％〜１０％  ＭｅＯＨ）によって精製した。アセトニトリルからの再結晶によって、所望生成物（６４ｍｇ，収率：２９％）を淡褐色の固形物として得た。MS +m/z: 517 (M+H)+
Ｎ３−（２−クロロ−３’−（メチルスルホニル）−６−（トリフルオロメチル）ビフェニル−４−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３，５−ジアミン（化合物１９５）
【１６４０】
【化５４１】
2016510053.tif 000606
【１６４１】
ＤＭＥ（１ｍｌ）及びジオキサン（１ｍｌ）中のＮ３−（４−ブロモ−３−クロロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３，５−ジアミン（中間体１）（１５０ｍｇ，４２１μモル）、３−（メチルスルホニル）フェニルボロン酸（２１０ｍｇ，１．０５ミリモル）、及び３Ｍ  Ｋ２ＣＯ３（３５１μｌ，１．０５ミリモル）の混合物をアルゴンで脱気してから、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（９７．２ｍｇ，８４．１μモル）を加えた。これをマイクロ波において１２５℃で３時間加熱した。この反応物をＭｅＯＨで希釈し、濾過して、濾液を濃縮してからフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、２４ｇ，ＤＣＭ中３％〜７％  ＭｅＯＨ）によって精製した。超臨界流体クロマトグラフィーによるさらなる精製と凍結乾燥によって、所望生成物（３７．５ｍｇ，収率：２０．６％）を白色の粉末として得た。
MS +m/z: 432 (M+H)+
４’−（５−アミノ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イルアミノ）−Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチル−２’−クロロ−Ｎ−メチル−６’−（トリフルオロメチル）ビフェニル−３−スルホンアミド（化合物１９６）
【１６４２】
【化５４２】
2016510053.tif 000607
【１６４３】
ＤＭＥ（１ｍｌ）及びジオキサン（１ｍｌ）中のＮ３−（４−ブロモ−３−クロロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３，５−ジアミン（中間体１）（１５０ｍｇ，４２１μモル）、３−（Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−メチルスルファモイル）フェニルボロン酸（２５１ｍｇ，９２６μモル）、及び３Ｍ  Ｋ２ＣＯ３（３０９μＬ，９２６μモル）の混合物をアルゴンで脱気してから、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（９７．２ｍｇ，８４．１μモル）を加えた。これをマイクロ波において１２８℃で３時間加熱した。この反応物をＭｅＯＨで希釈し、濾過して、濾液を濃縮してからフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、２４ｇ，ＤＣＭ中３％〜７％  ＭｅＯＨ）によって精製した。超臨界流体クロマトグラフィーによるさらなる精製によって、所望生成物（４６．５ｍｇ，収率：２２％）を白色の固形物として得た。MS +m/z: 503 (M+H)+
４’−（５−アミノ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イルアミノ）−２’−クロロ−６’−（トリフルオロメチル）ビフェニル−３−スルホンアミド２，２，２−トリフルオロ酢酸塩（化合物１９７）
【１６４４】
【化５４３】
2016510053.tif 000608
【１６４５】
４’−（５−アミノ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イルアミノ）−Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチル−２’−クロロ−６’−（トリフルオロメチル）ビフェニル−３−スルホンアミド
【１６４６】
【化５４４】
2016510053.tif 000609
【１６４７】
ＤＭＥ（１．２ｍｌ）及びジオキサン（１．２ｍｌ）中のＮ３−（４−ブロモ−３−クロロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３，５−ジアミン（中間体１）（２５０ｍｇ，７０１μモル）、ｔ−ブチル３−ボロノベンゼンスルホンアミド（３９７ｍｇ，１．５４ミリモル）、及び３Ｍ  Ｋ２ＣＯ３（５１４μｌ，１．５４ミリモル）の混合物をアルゴンで脱気してから、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（１６２ｍｇ，１４０μモル）を加えた。これをマイクロ波において１２８℃で３時間加熱した。この反応物をＭｅＯＨで希釈し、濾過して、濾液
を濃縮してからフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、２４ｇ，ＤＣＭ中３％〜７％  ＭｅＯＨ）によって精製した。メタノールからの再結晶によって、所望生成物（５４ｍｇ，収率：１６％）を白色の固形物として得た。MS +m/z: 489 (M+H)+
４’−（５−アミノ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イルアミノ）−２’−クロロ−６’−（トリフルオロメチル）ビフェニル−３−スルホンアミド２，２，２−トリフルオロ酢酸塩（化合物１９７）
【１６４８】
【化５４５】
2016510053.tif 000610
【１６４９】
４’−（５−アミノ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イルアミノ）−Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチル−２’−クロロ−６’−（トリフルオロメチル）ビフェニル−３−スルホンアミド（２３ｍｇ，４７．０μモル）のＣＨ２Ｃｌ２（１ｍｌ）懸濁液へＴＦＡ（１．４８ｇ，１ｍｌ，１３．０ミリモル）を加えて、この反応物を室温で３日間撹拌した。この反応混合物を真空で濃縮して、残渣をジエチルエーテル（２ｘ３ｍｌ）で摩砕して、所望生成物（２１．２ｍｇ，収率：８２％）を白色の固形物として得た。MS +m/z: 433 (M+H)+
４’−（５−アミノ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イルアミノ）−２’−クロロ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−６’−（トリフルオロメチル）ビフェニル−３−スルホンアミド（化合物１９８）
【１６５０】
【化５４６】
2016510053.tif 000611
【１６５１】
ＤＭＥ（１ｍｌ）及びジオキサン（１ｍｌ）中のＮ３−（４−ブロモ−３−クロロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３，５−ジアミン（中間体１）（１５０ｍｇ，４２１μモル）、３−（Ｎ，Ｎ−ジメチルスルホンアミド）ベンゼンボロン酸（２４１ｍｇ，１．０５ミリモル）、及び３Ｍ  Ｋ２ＣＯ３（３５１μｌ，１．０５ミリモル）の混合物をアルゴンで脱気してから、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（９７．２ｍｇ，８４．１μモル）を加えた。これをマイクロ波において１２５℃で３時間加熱した。この反応混合物をＭｅＯＨで希釈して濾過した。濾液を濃縮して、フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、２４ｇ，ＤＣＭ中３％〜７％  ＭｅＯＨ）によって精製した。超臨界流体クロマトグラフィーによるさらなる精製と凍結乾燥によって、所望生成物（４３．１ｍｇ，収率：２２％）を白色のフォームとして得た。MS +m/z: 461 (M+H)+
Ｎ−（（４’−（５−アミノ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イルアミノ）−２’−クロロ−６’−（トリフルオロメチル）ビフェニル−３−イル）メチル）メタンスルホンアミド（化合物１９９）
【１６５２】
【化５４７】
2016510053.tif 000612
【１６５３】
ＤＭＥ（１ｍｌ）及びジオキサン（１ｍｌ）中のＮ３−（４−ブロモ−３−クロロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３，５−ジアミン（中間体１）（１５０ｍｇ，４２１μモル）、（３−メタンスルホニルアミノメチルフェニル）ボロン酸（１９３ｍｇ，８４１μモル）、及び３Ｍ  Ｋ２ＣＯ３（３０９μｌ，９２６μモル）の混合物をアルゴンで脱気してから、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（９７．２ｍｇ，８４．１μモル）を加えた。これをマイクロ波において１２８℃で３時間加熱した。この反応混合物を水とＥｔＯＡｃ（５ｍｌ／８ｍｌ）の間に分配して、層を分離させた。水層をＥｔＯＡｃ（３ｘ５ｍｌ）で抽出した。合わせた有機溶液をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過して真空で濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、２４ｇ，ＤＣＭ中３％〜７％  ＭｅＯＨ）によって精製した。ＤＣＭ／ヘキサンからの再結晶によって、所望生成物（３７．５ｍｇ，収率：１９．３％）を淡黄色の固形物として得た。MS +m/z: 461 (M+H)+
（手順Ａ）
４’−（５−アミノ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イルアミノ）−２’−クロロ−６’−（トリフルオロメチル）ビフェニル−４−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（化合物２００）
【１６５４】
【化５４８】
2016510053.tif 000613
【１６５５】
４−アミノ−２−クロロ−６−トリフルオロメチル−安息香酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【１６５６】
【化５４９】
2016510053.tif 000614
【１６５７】
ジオキサン（１５ｍｌ）中の４−ブロモ−３−クロロ−５−（トリフルオロメチル）アニリン（１．０ｇ，３．６４ミリモル、APAC）、４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）フェニルボロン酸（１．０５ｇ，４．７４ミリモル、Combi-Blocks）、及び２Ｍ  Ｎａ２ＣＯ３（３．６４ｍｌ，７．２９ミリモル）の混合物をアルゴンで脱気して、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（４２１ｍｇ，３６４μモル）を加えた。これを１００℃で２４時間加熱した。この反応物をＥｔＯＡｃ（３０ｍｌ）と水（１５ｍｌ）の間に分配し、層を分離させて、水層をＥｔＯＡｃ（２ｘ１５ｍｌ）で抽出した。合わせた有機溶液をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮して残渣を得た。この残渣をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、２４ｇ，５％〜２５％  ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって精製して、所望生成物（１．７ｇ，純度７５％，収率：９４％）を橙色のオイルとし
て得た。
【１６５８】
２−クロロ−４−イソチオシアネート−６−トリフルオロメチル−安息香酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【１６５９】
【化５５０】
2016510053.tif 000615
【１６６０】
４’−アミノ−２’−クロロ−６’−（トリフルオロメチル）ビフェニル−４−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１．３５ｇ，３．６３ミリモル）のＣＨ２Ｃｌ２（１８．０ｍｌ）懸濁液へ０℃で１，１’−チオカルボニルジイミダゾール（７７７ｍｇ，４．３６ミリモル、Chem-Impex Intl 社）を加えた。この反応物を０℃で３０分間、そして次いで室温で一晩撹拌した。この反応物を濃縮して、この粗製材料をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、４０ｇ，２％〜１０％  ＤＣＭ／ヘキサン）によって精製して、所望生成物（１．００６ｇ，収率：６７％）を無色のオイルとして得た。
【１６６１】
２’−クロロ−４’−（（シアノイミノ）（メチルチオ）メチルアミノ）−６’−（トリフルオロメチル）ビフェニル−４−カルボン酸（Ｚ）−ｔｅｒｔ−ブチル
【１６６２】
【化５５１】
2016510053.tif 000616
【１６６３】
２’−クロロ−４’−イソチオシアネート−６’−（トリフルオロメチル）ビフェニル−４−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１．０ｇ，２．４２ミリモル）のＤＭＥ（１２ｍｌ）溶液へシアナミド水素ナトリウム（２３２ｍｇ，３．６２ミリモル）に続いてＭｅＯＨ（２ｍｌ）を加えた。この反応物を室温で１．５時間撹拌して、ヨウ化メチル（６８６ｍｇ，４．８３ミリモル）を加えた。さらに２時間撹拌し続けてから、この反応混合物をＥｔＯＡｃと水（４０ｍｌ／３０ｍｌ）の間に分配して、層を分離させた。水層をＥｔＯＡｃ（３ｘ２５ｍｌ）で抽出した。合わせた有機溶液を塩水（１ｘ２０ｍｌ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させて真空で濃縮して、所望生成物（１．１１ｇ，純度８５％，収率：８３％）を白色のフォームとして得た。
【１６６４】
４’−（５−アミノ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イルアミノ）−２’−クロロ−６’−（トリフルオロメチル）ビフェニル−４−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（化合物２００）
【１６６５】
【化５５２】
2016510053.tif 000617
【１６６６】
２’−クロロ−４’−（（シアノイミノ）（メチルチオ）メチルアミノ）−６’−（トリフルオロメチル）ビフェニル−４−カルボン酸（Ｚ）−ｔｅｒｔ−ブチル（１．１１ｇ，２．０１ミリモル）のエタノール（１５ｍｌ）懸濁液へヒドラジン（６４３ｍｇ，６３０μｌ，２０．１ミリモル）を加えて、この反応物を７０℃で２時間撹拌した。この反応
混合物を冷やして、真空で濃縮してフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、４０ｇカラム、ＤＣＭ中３％〜８％  ＭｅＯＨ）によって精製して、所望生成物（０．６７ｇ，収率：７３％）を白色の固形物として得た。MS +m/z: 454 (M+H)+
Ｎ３−（２−クロロ−６−（トリフルオロメチル）ビフェニル−４−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３，５−ジアミン２，２，２−トリフルオロ酢酸塩（化合物２０１）
【１６６７】
【化５５３】
2016510053.tif 000618
【１６６８】
アセトニトリル（１ｍｌ）中のフェニルボロン酸（３４．２ｍｇ，２８０μモル）、Ｎ３−（４−ブロモ−３−クロロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３，５−ジアミン（中間体１）（５０ｍｇ，１４０μモル）、及び３Ｍ三塩基性リン酸カリウム一水和物（２５０μｌ，７５０μモル）の混合物をアルゴンで脱気してから、１，１−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）（２２．９ｍｇ，２８．０μモル）を加えた。この混合物をマイクロ波において１１０℃まで２０分間加熱した。この反応混合物を水とＥｔＯＡｃ（５ｍｌ／５ｍｌ）の間に分配して、層を分離させた。水層をＥｔＯＡｃ（３ｘ５ｍｌ）で抽出した。合わせた有機溶液をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過して真空で濃縮した。この粗製材料を分取用ＨＰＬＣ（０．７５％  ＴＦＡ）によって精製して、所望生成物（６ｍｇ，収率：９％）を茶色がかった粉末として得た。MS +m/z: 354 (M+H)+
４’−（５−アミノ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イルアミノ）−２’−クロロ−６’−（トリフルオロメチル）ビフェニル−４−カルボン酸２，２，２−トリフルオロ酢酸塩（化合物２０２）
【１６６９】
【化５５４】
2016510053.tif 000619
【１６７０】
４’−（５−アミノ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イルアミノ）−２’−クロロ−６’−（トリフルオロメチル）ビフェニル−４−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（化合物２００）（１５０ｍｇ，３３１μモル、実施例４５）のＤＣＭ（４ｍｌ）懸濁液へＴＦＡ（１．２７ｍｌ，１６．５ミリモル）を加えて、この反応物を室温で一晩撹拌した。この反応混合物を真空で濃縮して、ＤＣＭ（２ｘ５ｍｌ）、ヘキサン（２ｘ５ｍｌ）で摩砕して、所望生成物（１５５ｍｇ，収率：９１％）を白色の固形物として得た。MS +m/z:
398 (M+H)+
Ｎ３−（２−クロロ−４’−メトキシ−３’−（ピロリジン−１−イルスルホニル）−６−（トリフルオロメチル）ビフェニル−４−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３，５−ジアミン（化合物２０３）
【１６７１】
【化５５５】
2016510053.tif 000620
【１６７２】
ＤＭＥ（１ｍｌ）及びジオキサン（１．２ｍｌ）中のＮ３−（４−ブロモ−３−クロロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３，５−ジアミン（中間体１）（１５０ｍｇ，４２１μモル）、４−メトキシ−３−（ピロリジン−１−イルスルホニル）フェニルボロン酸（２６４ｍｇ，９２６μモル）、及び３Ｍ  Ｋ２ＣＯ３（３０９μｌ，９２６μモル）の混合物をアルゴンで脱気してから、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（９７．２ｍｇ，８４．１μモル）を加えた。これをマイクロ波において１２８℃で３時間加熱した。この反応混合物をＭｅＯＨで希釈し、濾過して、濾液を真空で濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、２４ｇ，ＤＣＭ中３％〜７％  ＭｅＯＨ）によって精製した。超臨界流体クロマトグラフィーによるさらなる精製と凍結乾燥によって、所望生成物（６０．２ｍｇ，収率：２８％）を白色のフォームとして得た。MS +m/z: 517 (M+H)+
４’−（５−アミノ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イルアミノ）−２’−クロロ−４−メトキシ−Ｎ−（ピペリジン−４−イル）−６’−（トリフルオロメチル）ビフェニル−３−スルホンアミド塩酸塩（化合物２０４）
【１６７３】
【化５５６】
2016510053.tif 000621
【１６７４】
無水ＭｅＯＨ（５ｍｌ）へ塩化アセチル（５５２ｍｇ，０．５ｍｌ，７．０３ミリモル）を速やかに加えた。生じる溶液を氷浴で冷やして、４−（４’−（５−アミノ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イルアミノ）−２’−クロロ−４−メトキシ−６’−（トリフルオロメチル）ビフェニル−３−イルスルホンアミド）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１７５ｍｇ，２７１μモル、実施例４９）のＭｅＯＨ（３ｍｌ）溶液へ加えた。この反応物を室温で５時間撹拌した。この反応混合物を濃縮して残渣として、ＤＣＭ（３ｘ）で摩砕して、所望生成物（１５４ｍｇ，収率：９７％）を白色の固形物として得た。MS +m/z: 546 (M+H)+
３−（４’−（５−アミノ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イルアミノ）−２’−クロロ−６’−（トリフルオロメチル）ビフェニル−４−イルスルホンアミド）−３−メチルアゼチジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（化合物２０５）
【１６７５】
【化５５７】
2016510053.tif 000622
【１６７６】
３−（４−ブロモ−ベンゼンスルホニルアミノ）−３−メチル−アゼチジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【１６７７】
【化５５８】
2016510053.tif 000623
【１６７８】
塩化４−ブロモベンゼン−１−スルホニル（１．３ｇ，５．０９ミリモル、Aldrich）及び１−ＢＯＣ−３−アミノ−３−メチルアゼチン（９９５ｍｇ，５．３４ミリモル、A&C Pharmtech）のＴＨＦ（１０ｍｌ）溶液へＥｔ３Ｎ（１．４２ｍｌ，１０．２ミリモル）を加えた。この反応物を室温で一晩撹拌した。この反応混合物を０．５Ｎ  ＨＣｌ溶液（２ｘ２０ｍｌ）、水（２０ｍｌ）、及び塩水（１５ｍｌ）で洗浄し、乾燥させて濃縮して、所望生成物（２．０１ｇ，純度約９０％，収率：８８％）を濃厚なオイルとして得た。
【１６７９】
３−メチル−３−（４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニルスルホンアミド）アゼチジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
【１６８０】
【化５５９】
2016510053.tif 000624
【１６８１】
ジオキサン（３０ｍｌ）中のビス（ピナコラト）ジボロン（２．２６ｇ，８．８８ミリモル）、３−（４−ブロモフェニルスルホンアミド）−３−メチルアゼチジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（２．０ｇ，４．４４ミリモル）、及び酢酸カリウム（１．３１ｇ，１３．３ミリモル）の混合物をアルゴンで脱気してから、［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）（１６２ｍｇ，２２２μモル）を加えた。この反応物を１０５℃で１８時間加熱した。この反応混合物をＥｔＯＡｃ（３５ｍｌ）と１０％  ＮａＨＣＯ３（２０ｍｌ）の間に分配して、層を分離させた。水層をＥｔＯＡｃ（２ｘ２５ｍｌ）で抽出した。合わせた有機溶液をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮して残渣を得た。
【１６８２】
この残渣をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、４０ｇ，ＤＣＭ中１％〜６％
ＭｅＯＨ）によって精製してヘキサン（２ｘ２０ｍｌ）で摩砕して、所望生成物（１．６３ｇ，収率：８１％）を淡褐色の固形物として得た。
【１６８３】
３−（４’−（５−アミノ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イルアミノ）−２’−クロロ−６’−（トリフルオロメチル）ビフェニル−４−イルスルホンアミド）−３−メチルアゼチジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（化合物２０５）
【１６８４】
【化５６０】
2016510053.tif 000625
【１６８５】
ジオキサン（２．５ｍｌ）及びＤＭＥ（２．５ｍｌ）中のＮ３−（４−ブロモ−３−クロロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３，
５−ジアミン（中間体１）（４００ｍｇ，１．１２ミリモル）、３−メチル−３−（４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニルスルホンアミド）アゼチジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（８１２ｍｇ，１．８ミリモル）、及びＫ２ＣＯ３（７４８μｌ，２．２４ミリモル）の混合物をアルゴンで脱気してから、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（１９４ｍｇ，１６８μモル）を加えた。この反応物をマイクロ波において１２８℃で３時間加熱した。この反応混合物を水とＥｔＯＡｃ（１０ｍｌ／１５ｍｌ）の間に分配して、層を分離させた。水層をＥｔＯＡｃ（３ｘ１０ｍｌ）で抽出した。合わせた有機溶液をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮して残渣を得て、これをフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、２４ｇ，ＤＣＭ中４％〜７％  ＭｅＯＨ）によって精製した。超臨界流体クロマトグラフィーによるさらなる精製によって、所望生成物（２０５ｍｇ，収率：３０％）を淡褐色の固形物として得た。MS +m/z: 502 (M+H)+
４’−（５−アミノ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イルアミノ）−２’−クロロ−Ｎ−（１−メチルシクロプロピル）−６’−（トリフルオロメチル）ビフェニル−４−スルホンアミド（化合物２０６）
【１６８６】
【化５６１】
2016510053.tif 000626
【１６８７】
４−ブロモ−Ｎ−（１−メチルシクロプロピル）ベンゼンスルホンアミド
【１６８８】
【化５６２】
2016510053.tif 000627
【１６８９】
塩化４−ブロモベンゼン−１−スルホニル（１ｇ，３．９１ミリモル、Aldrich）及びＥｔ３Ｎ（１．３６ｍｌ，９．７８ミリモル）のＴＨＦ（２０ｍｌ）溶液へ１−メチルシクロプロパンアミン塩酸塩（４７７ｍｇ，４．６９ミリモル、Matrix）を加えて、この反応物を室温で３日間撹拌した。この反応混合物を１Ｎ  ＨＣｌ溶液（２ｘ１５ｍｌ）、水（２０ｍｌ）、及び塩水（１５ｍｌ）で洗浄し、乾燥させて濃縮して、所望生成物（０．９９ｇ，収率：８７％）を白色の固形物として得た。
【１６９０】
Ｎ−（１−メチルシクロプロピル）−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンゼンスルホンアミド
【１６９１】
【化５６３】
2016510053.tif 000628
【１６９２】
ジオキサン（１５ｍｌ）中のビス（ピナコラト）ジボロン（１．７２ｇ，６．７５ミリモル）、４−ブロモ−Ｎ−（１−メチルシクロプロピル）ベンゼンスルホンアミド（０．９８ｇ，３．３８ミリモル）、及び酢酸カリウム（９９４ｍｇ，１０．１ミリモル）の混合物をアルゴンで脱気してから、［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン
］ジクロロパラジウム（ＩＩ）（１４８ｍｇ，２０３μモル）を加えた。この反応物を１０５℃で１８時間加熱した。この反応混合物をＥｔＯＡｃ（３５ｍｌ）と１０％  ＮａＨＣＯ３（２０ｍｌ）の間に分配して、層を分離させた。水層をＥｔＯＡｃ（２ｘ２５ｍｌ）で抽出した。合わせた有機溶液をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮して残渣を得た。
【１６９３】
この粗製材料をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、４０ｇ，ＤＣＭ中０％〜４％  ＭｅＯＨ）によって精製した。ヘキサンで再結晶させて、所望生成物（０．６８１ｇ．収率：６０％）を白色の固形物として得た。
【１６９４】
４’−アミノ−２’−クロロ−Ｎ−（１−メチルシクロプロピル）−６’−（トリフルオロメチル）ビフェニル−４−スルホンアミド
【１６９５】
【化５６４】
2016510053.tif 000629
【１６９６】
ジオキサン（８ｍｌ）中の４−ブロモ−３−クロロ−５−（トリフルオロメチル）アニリン（２５０ｍｇ，９１１μモル、APAC）、４−（Ｎ−（１−メチルシクロプロピル）スルファモイル）フェニルボロン酸（２９０ｍｇ，１．１４ミリモル）、及び２Ｍ  Ｎａ２ＣＯ３（９１１μｌ，１．８２ミリモル）の混合物をアルゴンで脱気して、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（１０５ｍｇ，９１．１μモル）を加えた。この反応物を１０５℃で１８時間加熱した。この反応混合物をＥｔＯＡｃ（２０ｍｌ）と水（１０ｍｌ）の間に分配して、層を分離させた。水層をＥｔＯＡｃ（３ｘ２０ｍｌ）で抽出した。合わせた有機溶液を塩水（２０ｍｌ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過して濃縮して残渣を得た。この残渣をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、２４ｇ，ヘキサン中２０％〜３５％  ＥｔＯＡｃ）によって精製して、所望生成物（１３５ｍｇ，収率：３７％）を淡黄色の固形物として得た。
【１６９７】
２’−クロロ−４’−イソチオシアネート−Ｎ−（１−メチルシクロプロピル）−６’−（トリフルオロメチル）ビフェニル−４−スルホンアミド
【１６９８】
【化５６５】
2016510053.tif 000630
【１６９９】
４’−アミノ−２’−クロロ−Ｎ−（１−メチルシクロプロピル）−６’−（トリフルオロメチル）ビフェニル−４−スルホンアミド（１３０ｍｇ，３２１μモル）のＣＨ２Ｃｌ２（４ｍｌ）溶液へ０℃で１，１’−チオカルボニルジイミダゾール（６８．７ｍｇ，３８５μモル）を加えた。この反応物を０℃で３０分間、そして次いで室温で５時間撹拌した。この反応混合物を濃縮して、この粗製材料をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、２４ｇ，５％〜３０％  ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって精製して、所望生成物（１０４ｍｇ，収率：７３％）を白色の固形物として得た。
【１７００】
Ｎ−２−クロロ−４’−（Ｎ−（１−メチルシクロプロピル）スルファモイル）−６−（トリフルオロメチル）ビフェニル−４−イル−Ｎ’−シアノカルバムイミドチオ酸（Ｚ）−メチル
【１７０１】
【化５６６】
2016510053.tif 000631
【１７０２】
２’−クロロ−４’−イソチオシアネート−Ｎ−（１−メチルシクロプロピル）−６’−（トリフルオロメチル）ビフェニル−４−スルホンアミド（１００ｍｇ，２２４μモル）のＤＭＥ（３ｍｌ）溶液へシアナミド水素ナトリウム（２１．５ｍｇ，３３６μモル）に続いてＭｅＯＨ（１ｍｌ）を加えた。この反応物を室温で１．５時間撹拌して、ヨウ化メチル（６３．５ｍｇ，２８．０μｌ，４４８μモル）を加えた。２時間撹拌した後で、この反応混合物を濃縮して少量とし、アセトニトリル（２ｍｌ）と水（２０ｍｌ）を加えて、懸濁液を得た。この懸濁液を濾過して、所望生成物（７８ｍｇ，収率：６９％）を白色の固形物として得た。
【１７０３】
４’−（５−アミノ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イルアミノ）−２’−クロロ−Ｎ−（１−メチルシクロプロピル）−６’−（トリフルオロメチル）ビフェニル−４−スルホンアミド（化合物２０６）
【１７０４】
【化５６７】
2016510053.tif 000632
【１７０５】
Ｎ−２−クロロ−４’−（Ｎ−（１−メチルシクロプロピル）スルファモイル）−６−（トリフルオロメチル）ビフェニル−４−イル−Ｎ’−シアノカルバムイミドチオ酸（Ｚ）−メチル（７６ｍｇ，１５１μモル）のエタノール（２ｍｌ）懸濁液へヒドラジン（４８．４ｍｇ，４７．４μｌ，１．５１ミリモル）を加えて、この反応物を７０℃で３時間撹拌した。この反応混合物を真空で濃縮した。この粗製材料をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、１２ｇ，カラム、ＤＣＭ中４％〜７％  ＭｅＯＨ）によって精製して、所望生成物（５４ｍｇ，収率：７３％）を白色の固形物として得た。MS +m/z: 487 (M+H)+
４’−（５−アミノ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イルアミノ）−２’−クロロ−Ｎ−（３−メチルアゼチジン−３−イル）−６’−（トリフルオロメチル）ビフェニル−４−スルホンアミド塩酸塩（化合物２０７）
【１７０６】
【化５６８】
2016510053.tif 000633
【１７０７】
無水ＭｅＯＨ（５ｍｌ）へ塩化アセチル（５５２ｍｇ，０．５ｍｌ，７．０３ミリモル）を速やかに加えた。生じる溶液を氷浴で冷やして、３−（４’−（５−アミノ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イルアミノ）−２’−クロロ−６’−（トリフルオロメ
チル）ビフェニル−４−イルスルホンアミド）−３−メチルアゼチジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１５５ｍｇ，２５７μモル、実施例５２）のＭｅＯＨ（３ｍｌ）溶液へ加えた。この反応物を室温で４時間撹拌した。この反応混合物を濃縮して残渣として、ＤＣＭ（２ｘ１ｍｌ）で摩砕して、所望生成物（１３８ｍｇ，収率：９９％）を白色の固形物として得た。MS +m/z: 502 (M+H)+
４−（４’−（５−アミノ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イルアミノ）−２’−クロロ−６’−（トリフルオロメチル）ビフェニル−４−イルスルホニル）−４，７−ジアザスピロ［２．５］オクタン−７−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（化合物２０８）
【１７０８】
【化５６９】
2016510053.tif 000634
【１７０９】
４−（４−ブロモフェニルスルホニル）−４，７−ジアザスピロ［２．５］オクタン−７−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
【１７１０】
【化５７０】
2016510053.tif 000635
【１７１１】
塩化４−ブロモベンゼン−１−スルホニル（１．１ｇ，４．３１ミリモル、Aldrich）及び４，７−ジアザ−スピロ［２．５］オクタン−７−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１．０ｇ，４．７１ミリモル、Anichem Product List）のＴＨＦ（２０ｍｌ）溶液へＥｔ３Ｎ（１．３６ｍｌ，９．７８ミリモル）を加えて、この反応物を室温で一晩撹拌した。この反応混合物を０．５Ｎ  ＨＣｌ溶液（２ｘ２０ｍｌ）、水（２０ｍｌ）、及び塩水（１５ｍｌ）で洗浄し、乾燥させて濃縮して、所望生成物（１．８５ｇ，純度９０％，収率：９０％）を白色の固形物として得た。
【１７１２】
４−（４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニルスルホニル）−４，７−ジアザスピロ［２．５］オクタン−７−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
【１７１３】
【化５７１】
2016510053.tif 000636
【１７１４】
ジオキサン（３０．０ｍｌ）中のビス（ピナコラト）ジボロン（１．９６ｇ，７．７２ミリモル）、４−（４−ブロモフェニルスルホニル）−４，７−ジアザスピロ［２．５］オクタン−７−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１．８５ｇ，３．８６ミリモル）、及び酢酸カリウム（１．１４ｇ，１１．６ミリモル）の混合物をアルゴンで脱気してから、［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）（１４１ｍｇ，１９３μモル）を加えた。この反応物を１０５℃で１８時間加熱した。この反応混合物をＥｔＯＡｃ（３５ｍｌ）と１０％  ＮａＨＣＯ３（２０ｍｌ）の間に分配して、
層を分離させた。水層をＥｔＯＡｃ（２ｘ２５ｍｌ）で抽出した。合わせた有機溶液をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過して真空で濃縮した。この粗製材料をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、４０ｇ，ＤＣＭ中１％〜６％  ＭｅＯＨ）によって精製してヘキサン（２ｘ２０ｍｌ）で摩砕して、所望生成物（２．６ｇ）を淡褐色の固形物として得た。
【１７１５】
４−（４’−（５−アミノ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イルアミノ）−２’−クロロ−６’−（トリフルオロメチル）ビフェニル−４−イルスルホニル）−４，７−ジアザスピロ［２．５］オクタン−７−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（化合物２０８）
【１７１６】
【化５７２】
2016510053.tif 000637
【１７１７】
ジオキサン（２．５ｍｌ）及びＤＭＥ（２．５ｍｌ）中のＮ３−（４−ブロモ−３−クロロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３，５−ジアミン（中間体１）（４００ｍｇ，１．１２ミリモル）、７−（ｔｅｒｔ−ブトキシ（メトキシ）メチル）−４−（４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニルスルホニル）−４，７−ジアザスピロ［２．５］オクタン（１．１１ｇ，２．２４ミリモル）、及びＫ２ＣＯ３（７４８μｌ，２．２４ミリモル）の混合物をアルゴンで脱気してから、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（１９４ｍｇ，１６８μモル）を加えた。この反応物をマイクロ波において１２８℃で３時間加熱した。この反応混合物を水とＥｔＯＡｃ（１０ｍｌ／１５ｍｌ）の間に分配して、層を分離させた。水層をＥｔＯＡｃ（３ｘ１０ｍｌ）で抽出した。合わせた有機溶液をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮して残渣を得て、これをフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、２４ｇ，ＤＣＭ中３．５％〜７％  ＭｅＯＨ）によって精製した。超臨界流体クロマトグラフィーによるさらなる精製と凍結乾燥によって、所望生成物（１２１ｍｇ，収率：１７％）を黄色のフォームとして得た。MS +m/z: 528 (M+H-100)+
２−（４’−（５−アミノ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イルアミノ）−２’−クロロ−６’−（トリフルオロメチル）ビフェニル−４−イルスルホンアミド）エチル（メチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（化合物２０９）
【１７１８】
【化５７３】
2016510053.tif 000638
【１７１９】
２−（４−ブロモフェニルスルホンアミド）エチル（メチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル
【１７２０】
【化５７４】
2016510053.tif 000639
【１７２１】
塩化４−ブロモベンゼン−１−スルホニル（１．３ｇ，５．０９ミリモル、Aldrich）及びＮ−（２−アミノエチル）−Ｎ−メチルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（９
７５ｍｇ，１．０ｍｌ，５．６ミリモル、Chem-Impex Intl 社）のＴＨＦ（２５ｍｌ）溶液へＥｔ３Ｎ（１．２９ｇ，１．７７ｍｌ，１２．７ミリモル）を加えた。この反応物を室温で一晩撹拌した。この反応混合物を０．５Ｎ  ＨＣｌ溶液（２ｘ２０ｍｌ）、水（２０ｍｌ）、及び塩水（１５ｍｌ）で洗浄し、乾燥させて濃縮して残渣を得た。この残渣をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、４０ｇ，ＤＣＭ中１％〜５％  ＭｅＯＨ）によって精製して、所望生成物（２．０ｇ，定量的な収率）を茶褐色の固形物として得た。
【１７２２】
メチル（２−（４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニルスルホンアミド）エチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル
【１７２３】
【化５７５】
2016510053.tif 000640
【１７２４】
ジオキサン（３０ｍｌ）中のビス（ピナコラト）ジボロン（２．４５ｇ，９．６６ミリモル）、２−（４−ブロモフェニルスルホンアミド）エチル（メチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１．９ｇ，４．８３ミリモル）、及び酢酸カリウム（１．４２ｇ，１４．５ミリモル）の混合物をアルゴンで脱気してから、１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）（１７７ｍｇ，２４２μモル）を加えた。この反応物を１０５℃で１８時間加熱した。この反応物をＥｔＯＡｃ（３５ｍｌ）と１０％  ＮａＨＣＯ３（２０ｍｌ）の間に分配して、層を分離させた。水層をＥｔＯＡｃ（２ｘ２５ｍｌ）で抽出した。合わせた有機溶液をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過して真空で濃縮した。
【１７２５】
この粗製材料をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、４０ｇ，ＤＣＭ中１０％〜３０％  ＥｔＯＡｃ）によって精製してヘキサンで摩砕して、所望生成物（１．８７ｇ，収率：８８％）を白色の固形物として得た。
【１７２６】
２−（４’−（５−アミノ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イルアミノ）−２’−クロロ−６’−（トリフルオロメチル）ビフェニル−４−イルスルホンアミド）エチル（メチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（化合物２０９）
【１７２７】
【化５７６】
2016510053.tif 000641
【１７２８】
ジオキサン（１．５ｍｌ）及びＤＭＥ（１．５ｍｌ）中のＮ３−（４−ブロモ−３−クロロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３，５−ジアミン（中間体１）（２５０ｍｇ，７０１μモル）、メチル（２−（４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニルスルホンアミド）エチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（５００ｍｇ，１．１４ミリモル）、及びＫ２ＣＯ３（４６７μｌ，１．４ミリモル）の混合物をアルゴンで脱気してから、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（１２２ｍｇ，１０５μモル）を加えた。この反応物をマイクロ波において１２５℃で３時間加熱した。
【１７２９】
この反応混合物を水とＥｔＯＡｃ（１０ｍｌ／１５ｍｌ）の間に分配し、層を分離させて、水層をＥｔＯＡｃ（３ｘ１０ｍｌ）で抽出した。合わせた有機溶液をＮａ２ＳＯ４で
乾燥させ、濃縮して残渣を得て、これをフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、２４ｇ，ＤＣＭ中４％〜７％  ＭｅＯＨ）によって精製した。超臨界流体クロマトグラフィーによるさらなる精製によって、所望生成物（１０７ｍｇ，収率：２６％）を白色の固形物として得た。MS +m/z: 490 (M+H-100)+
４’−（５−アミノ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イルアミノ）−２’−クロロ−Ｎ−（１−イソプロピル−３−メチルアゼチジン−３−イル）−６’−（トリフルオロメチル）ビフェニル−４−スルホンアミド塩酸塩（化合物２１０）
【１７３０】
【化５７７】
2016510053.tif 000642
【１７３１】
４’−（５−アミノ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イルアミノ）−２’−クロロ−Ｎ−（３−メチルアゼチジン−３−イル）−６’−（トリフルオロメチル）ビフェニル−４−スルホンアミド塩酸塩（２０ｍｇ，３７．１μモル、実施例５４）のメタノール（１ｍｌ）懸濁液へアセトン（８．６３ｍｇ，１０．９μｌ，１４９μモル）と酢酸（１３．４ｍｇ，１２．８μｌ，２２３μモル）に続いて、シアノホウ水素化ナトリウム（４．６７ｍｇ，７４．３μモル）を加えた。生じる溶液を室温で一晩撹拌して濾過して、所望生成物（１２．３ｍｇ，収率：５７％）を白色の固形物として得た。MS +m/z: 544 (M+H)+
４’−（５−アミノ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イルアミノ）−２’−クロロ−Ｎ−（１−イソプロピル−３−メチルアゼチジン−３−イル）−６’−（トリフルオロメチル）ビフェニル−４−スルホンアミド；トリフルオロ酢酸との化合物（化合物２１１）
【１７３２】
【化５７８】
2016510053.tif 000643
【１７３３】
４’−（５−アミノ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イルアミノ）−２’−クロロ−Ｎ−（３−メチルアゼチジン−３−イル）−６’−（トリフルオロメチル）ビフェニル−４−スルホンアミド塩酸塩（２０ｍｇ，３７．１μモル、実施例５４）のメタノール（１ｍｌ）懸濁液へアセトン（８．６３ｍｇ，１４９μモル）と酢酸（１３．４ｍｇ，２２３μモル）に続いて、シアノホウ水素化ナトリウム（４．６７ｍｇ，７４．３μモル）を加えた。この反応物を室温で一晩撹拌してからＥｔＯＡｃ（４ｍｌ）と１０％  ＮａＨＣＯ３（２ｍｌ）の間に分配して、層を分離させた。水層をＥｔＯＡｃ（２ｘ２ｍｌ）で抽出した。合わせた有機溶液を濃縮して、残渣を得た。逆相ＨＰＬＣでの精製と凍結乾燥によって、所望生成物（２３ｍｇ，収率：８０％）を白色のフォームとして得た。MS +m/z: 544 (M+H)+
３−（４’−（５−アミノ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イルアミノ）−２’−クロロ−４−メトキシ−６’−（トリフルオロメチル）ビフェニル−３−イルスルホンアミド）−３−メチルアゼチジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（化合物２１２）
【１７３４】
【化５７９】
2016510053.tif 000644
【１７３５】
３−（５−ブロモ−２−メトキシフェニルスルホンアミド）−３−メチルアゼチジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
【１７３６】
【化５８０】
2016510053.tif 000645
【１７３７】
塩化５−ブロモ−２−メトキシベンゼン−１−スルホニル（１．４５ｇ，５．０８ミリモル）及び１−Ｂｏｃ−３−アミノ−３−メチルアゼチジン（１．０ｇ，５．３７ミリモル）のＴＨＦ（２５ｍｌ）溶液へＥｔ３Ｎ（１．０３ｇ，１．４２ｍｌ，１０．２ミリモル）を加えた。この反応物を室温で一晩撹拌した。この反応混合物を０．５Ｎ  ＨＣｌ溶液（２ｘ２０ｍｌ）、水（２０ｍｌ）、及び塩水（２５ｍｌ）で洗浄した。この有機溶液をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空で濃縮して、所望生成物（１．９１ｇ，収率：８６％）を白色の固形物として得た。
【１７３８】
３−（２−メトキシ−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニルスルホンアミド）−３−メチルアゼチジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
【１７３９】
【化５８１】
2016510053.tif 000646
【１７４０】
ジオキサン（３０ｍｌ）中のビス（ピナコラト）ジボロン（２．２２ｇ，８．７３ミリモル）、３−（５−ブロモ−２−メトキシフェニルスルホンアミド）−３−メチルアゼチジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１．９ｇ，４．３６ミリモル）、及び酢酸カリウム（１．２９ｇ，１３．１ミリモル）の混合物をアルゴンで脱気してから、［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）（１６０ｍｇ，２１８μモル）を加えた。この反応物を１００℃で１８時間加熱した。この反応物をＥｔＯＡｃ（３５ｍｌ）と１０％  ＮａＨＣＯ３（２０ｍｌ）の間に分配して、層を分離させた。水層をＥｔＯＡｃ（２ｘ２５ｍｌ）で抽出した。合わせた有機溶液をＮａ２ＳＯ４で乾燥させて、濃縮して残渣を得た。
【１７４１】
この粗製材料をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、４０ｇ，ＤＣＭ中１５％〜３０％  ＥｔＯＡｃ）によって精製してヘキサン（２ｘ）で摩砕して、所望生成物（１．９１ｇ，収率：９０％）を白色の固形物として得た。
【１７４２】
３−（４’−（５−アミノ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イルアミノ）−２’−クロロ−４−メトキシ−６’−（トリフルオロメチル）ビフェニル−３−イルスルホ
ンアミド）−３−メチルアゼチジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（化合物２１２）
【１７４３】
【化５８２】
2016510053.tif 000647
【１７４４】
ジオキサン（２．５ｍｌ）及びＤＭＥ（２．５ｍｌ）中のＮ３−（４−ブロモ−３−クロロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３，５−ジアミン（中間体１）（４００ｍｇ，１．１２ミリモル）、３−（２’−クロロ−４−メトキシ−４’−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−６’−（トリフルオロメチル）ビフェニル−３−イルスルホンアミド）−３−メチルアゼチジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１．１９ｇ，１．８ミリモル）、及び３Ｍ  Ｋ２ＣＯ３（７４８μｌ，２．２４ミリモル）の混合物をアルゴンで脱気してから、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（１９４ｍｇ，１６８μモル）を加えた。この反応物をマイクロ波において１２５℃で３時間加熱した。この反応混合物を水とＥｔＯＡｃ（１０ｍｌ／１５ｍｌ）の間に分配して、層を分離させた。水層をＥｔＯＡｃ（３ｘ１０ｍｌ）で抽出した。合わせた有機溶液をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮して残渣を得て、これをフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、２４ｇ，ＤＣＭ中３．５％〜７％  ＭｅＯＨ）によって精製した。超臨界流体クロマトグラフィーによるさらなる精製によって、所望生成物（１９４ｍｇ，収率：２７％）を白色のフォームとして得た。MS +m/z: 532 (M+H)+
４’−（５−アミノ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イルアミノ）−２’−クロロ−Ｎ−（２−（メチルアミノ）エチル）−６’−（トリフルオロメチル）ビフェニル−４−スルホンアミド塩酸塩（化合物２１３）
【１７４５】
【化５８３】
2016510053.tif 000648
【１７４６】
無水ＭｅＯＨ（５ｍｌ）へ塩化アセチル（４４２ｍｇ，４００μｌ，５．６３ミリモル）を速やかに加えた。生じる溶液を氷浴で冷やして、２−（４’−（５−アミノ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イルアミノ）−２’−クロロ−６’−（トリフルオロメチル）ビフェニル−４−イルスルホンアミド）エチル（メチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（６５ｍｇ，１１０μモル、実施例５６）のＭｅＯＨ（１ｍｌ）溶液へ加えた。この反応物を室温で４時間撹拌した。この反応混合物を濃縮して残渣としてジエチルエーテル（２ｘ１ｍｌ）で摩砕して、所望生成物（６０ｍｇ，収率：９９％）を灰白色の固形物として得た。MS +m/z: 489.9 (M+H)+
Ｎ３−（４’−（４，７−ジアザスピロ［２．５］オクタン−４−イルスルホニル）−２−クロロ−６−（トリフルオロメチル）ビフェニル−４−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３，５−ジアミン塩酸塩（化合物２１４）
【１７４７】
【化５８４】
2016510053.tif 000649
【１７４８】
無水ＭｅＯＨ（５ｍｌ）へ塩化アセチル（４４２ｍｇ，４００μｌ，５．６３ミリモル）を速やかに加えた。生じる溶液を氷浴で冷やして、４−（４’−（５−アミノ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イルアミノ）−２’−クロロ−６’−（トリフルオロメチル）ビフェニル−４−イルスルホニル）−４，７−ジアザスピロ［２．５］オクタン−７−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（８２ｍｇ，１３１μモル、実施例５５）のＭｅＯＨ（３ｍｌ）溶液へ加えた。この反応物を室温で４時間撹拌した。この反応混合物を濃縮して残渣として、ジエチルエーテル（２ｘ１ｍｌ）で摩砕して、所望生成物（７２ｍｇ，収率：９８％）を灰白色の固形物として得た。MS +m/z: 528 (M+H)+
４’−（５−アミノ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イルアミノ）−２’−クロロ−４−メトキシ−Ｎ−（３−メチルアゼチジン−３−イル）−６’−（トリフルオロメチル）ビフェニル−３−スルホンアミド塩酸塩（化合物２１５）
【１７４９】
【化５８５】
2016510053.tif 000650
【１７５０】
無水ＭｅＯＨ（５ｍｌ）へ塩化アセチル（５５２ｍｇ，５００μｌ，７．０３ミリモル）を速やかに加えた。生じる溶液を氷浴で冷やして、３−（４’−（５−アミノ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イルアミノ）−２’−クロロ−４−メトキシ−６’−（トリフルオロメチル）ビフェニル−３−イルスルホンアミド）−３−メチルアゼチジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１４０ｍｇ，２２１μモル、実施例５９）のＭｅＯＨ（１ｍｌ）溶液へ加えた。この反応物を室温で４時間撹拌した。この反応混合物を濃縮して残渣として、ジエチルエーテル（２ｘ１ｍｌ）で摩砕して、所望生成物（１２３ｍｇ，収率：９７％）を灰白色の固形物として得た。MS +m/z: 532 (M+H)+
４’−（５−アミノ−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イルアミノ）−６’−クロロ−４−メトキシ−２’−トリフルオロメチル−ビフェニル−３−スルホン酸ｔｅｒｔ−ブチルアミド（化合物２１６）
【１７５１】
【化５８６】
2016510053.tif 000651
【１７５２】
Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチル−２−メトキシ−５−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−ベンゼンスルホンアミド
【１７５３】
【化５８７】
2016510053.tif 000652
【１７５４】
５ｍＬの１，４−ジオキサン中の５−ブロモ−Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチル−２−メトキシベンゼンスルホンアミド（９６６ｍｇ，３ミリモル）、４，４，４’，４’，５，５，５’，５’−オクタメチル−２，２’−ビ（１，３，２−ジオキサボロラン）（７６１ｍｇ，３ミリモル）、酢酸カリウム（９００ｍｇ，９．１７ミリモル）、及び塩化メチレンとの［１，１’−ビス（ジホスフェノ）−フェロセン）ジクロロパラジウム（ＩＩ）錯体（１００ｍｇ，０．１３７ミリモル）の混合物を窒素で泡立てて、この混合物を管に密封して、マイクロ波オーブンにおいて１５０℃で３０分間加熱した。この反応物を酢酸エチル（１５ｍＬ）と水（２０ｍＬ）で希釈した。有機層を分離させて硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を除去して、残渣をクロマトグラフ処理（５％メタノール／塩化メチレン，４０ｇカラム）して、９６０ｍｇ（８７％）の所望生成物を白色の固形物として得た。
【１７５５】
1H NMR (300 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 1.20 (s, 9H) 1.35 (s, 12H) 4.87 (br. s., 3H) 7.01 (d, J=8.29 Hz, 1H) 7.95 (dd, J=8.29, 1.51 Hz, 1H) 8.38 (d, J=1.51 Hz, 1H)
４’−（５−アミノ−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イルアミノ）−６’−クロロ−４−メトキシ−２’−トリフルオロメチル−ビフェニル−３−スルホン酸ｔｅｒｔ−ブチルアミド（化合物２１６）
【１７５６】
【化５８８】
2016510053.tif 000653
【１７５７】
ＤＭＥ及び１，４−ジオキサンの混合物（１：１，それぞれ２ｍｌ）中のＮ３−（４−ブロモ−３−クロロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３，５−ジアミン（中間体１）（２００ｍｇ，０．５６ミリモル）の撹拌溶液へテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（５０ｍｇ，０．０４３ミリモル）、０．５ｍＬの水中の炭酸カリウム（２３３ｍｇ，１．６８ミリモル）、及びＮ−ｔｅｒｔ−ブチル−２−メトキシ−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンゼンスルホンアミド（２０７ｍｇ，０．５６ミリモル）を加えた。この反応混合物を窒素で泡立ててから、マイクロ波オーブンにおいて１４０℃で３時間加熱した。残渣を３０ｍＬの水で希釈して、酢酸エチル（３ｘ１０ｍＬ）で抽出した。この有機抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥させて、溶媒を除去した。残渣を２４グラムのシリカゲルカラムでクロマトグラフ処理（３〜９％メタノール／塩化メチレン）して、ＳＦＣマシーンでさらに精製して、５０ｍｇ（１７．２％）の生成物を得た。MS +m/z: 519 (M+H)+
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 3.96 (s, 3H) 6.04 (br. s., 2H) 7.06 (s, 1H) 7.25 (d, J=8.67 Hz, 1H) 7.41 (d, J=8.67 Hz, 1H) 7.50 (s, 1H) 7.87-8.16 (m, 2H) 9.43 (s, 1H) 11.37 (s, 1H)
４’−（５−アミノ−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イルアミノ）−６’−クロロ−３−トリフルオロメトキシ−２’−トリフルオロメチルビフェニル−４−スルホ
ン酸ｔｅｒｔ−ブチルアミド（化合物２１７）
【１７５８】
【化５８９】
2016510053.tif 000654
【１７５９】
４−ブロモ−Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチル−２−トリフルオロメトキシ−ベンゼンスルホンアミド
【１７６０】
【化５９０】
2016510053.tif 000655
【１７６１】
塩化メチレン（５ｍＬ）中の塩化４−ブロモ−２−（トリフルオロメトキシ）ベンゼン−１−スルホニル（６８０ｍｇ，２ミリモル）の撹拌溶液へ２−メチルプロパン−２−アミン（１４６ｍｇ，２ミリモル）に続いてトリエチルアミン（０．３０ｍＬ）を加えた。この混合物を室温で一晩撹拌した。溶媒を除去して、残渣をクロマトグラフ処理して、４３０ｍｇ（５７％）の所望生成物を白色の固形物として得た。
【１７６２】
1H NMR (300 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 1.24 (s, 9H) 3.36 (d, J=7.16 Hz, 3H) 4.65 (s, 1H) 7.28 (s, 9H) 7.50-7.67 (m, 2H) 7.93 (d, J=8.67 Hz, 1H)
Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−２−トリフルオロメトキシベンゼンスルホンアミド
【１７６３】
【化５９１】
2016510053.tif 000656
【１７６４】
１，４−ジオキサン（４ｍＬ）中の４−ブロモ−Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチル−２−（トリフルオロメトキシ）ベンゼンスルホンアミド（４３０ｍｇ，１．１４ミリモル）、ジクロロメタンとの［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−フェロシン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）錯体（９０ｍｇ，０．１２３ミリモル）、４，４，４’，４’，５，５，５’，５’−オクタメチル−２，２’−ビ（１，３，２−ジオキサボロラン）（２９０ｍｇ，１．１４ミリモル）、及びＫＯＡｃ（３３７ｍｇ，３．４３ミリモル）の混合物をＮ２で満たしてから管に密封して、１３０℃で３０分間加熱した。溶媒を除去して、残渣をクロ
マトグラフ処理（２０〜４０％  ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）して、４７６ｍｇ（９８％）の所望生成物を白色の固形物として得た。
【１７６５】
1H NMR (300 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 1.19-1.28 (m, 9H) 1.37 (s, 12H) 2.52-2.58 (m, 1H) 4.67 (s, 1H) 7.65-7.88 (m, 2H) 8.04 (d, J=7.72 Hz, 1H)。
４’−（５−アミノ−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イルアミノ）−６’−クロロ−３−トリフルオロメトキシ−２’−トリフルオロメチルビフェニル−４−スルホン酸ｔｅｒｔ−ブチルアミド（化合物２１７）
【１７６６】
【化５９２】
2016510053.tif 000657
【１７６７】
ＤＭＥ／１，４−ジオキサン（５ｍｌ，１：１）及びテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（８０ｍｇ，０．０６９ミリモル）の混合物中の４−ブロモ−Ｎ−（１−シアノシクロプロピル）−２−メトキシベンゼンスルホンアミド（中間体１）（２５０ｍｇ，０．７０ミリモル）、Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−２−（トリフルオロメトキシ）ベンゼンスルホンアミド（２９７ｍｇ，０．７０ミリモル）、及び炭酸ナトリウム（２２７ｍｇ，２．１ミリモル）の混合物を窒素で満たして、密封管の中へ密封して、マイクロ波オーブンにおいて１４０℃で３時間加熱した。この反応物を酢酸エチル（１０ｍＬ）と水（１５ｍＬ）で希釈した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させて、溶媒を除去した。残渣をクロマトグラフ処理して粗生成物を得て、これをＳＦＣでさらに精製して、４０ｍｇ（１０％）の所望生成物を白色の固形物として得た。MS +m/z: 573.0 (M+H)+
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 5.91-6.66 (m, 2H) 7.39 (s, 1H) 7.43 (d, J=8.29 Hz, 1H) 7.77 (s, 1H) 7.89-7.90 (m, 0H) 7.96 (s, 1H) 8.03 (d, J=8.10 Hz, 1H) 8.06 (s, 1H) 9.64 (s, 1H) 11.32-11.88 (m, 1H)
４’−（５−アミノ−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イルアミノ）−６’−クロロ−４−メトキシ−２’−トリフルオロメチル−ビフェニル−３−スルホン酸（２−ヒドロキシ−１，１−ジメチル−エチル）−アミド（化合物２１８）
【１７６８】
【化５９３】
2016510053.tif 000658
【１７６９】
５−ブロモ−Ｎ−（２−ヒドロキシ−１，１−ジメチル−エチル）−２−メトキシ−ベンゼンスルホンアミド
【１７７０】
【化５９４】
2016510053.tif 000659
【１７７１】
塩化メチレン（１０ｍＬ）中の塩化５−ブロモ−２−メトキシベンゼン−１−スルホニル（１．２９ｇ，４．５２ミリモル）及び２−アミノ−２−メチルプロパン−１−オール（０．５０４ｇ，５．６５ミリモル）の撹拌溶液へ室温でトリエチルアミン（０．５ｍＬ，３６３ｍｇ，３．６ミリモル）を加えて、この混合物を一晩撹拌した。この混合物を２Ｎ  ＨＣｌ（１０ｍＬ）と重硫酸ナトリウム（１０ｍＬ）で連続的に洗浄した。この溶液を硫酸ナトリウムで乾燥させて蒸発させて、１．２１ｇ（７９％）の所望生成物を白色の固形物として得た。
【１７７２】
1H NMR (300 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 1.15 (s, 6H) 3.47 (s, 2H) 4.00 (s, 3H)
5.20 (br. s., 1H) 6.94 (d, J=8.67 Hz, 1H) 7.64 (d, J=10.74 Hz, 1H) 8.05 (d, J=2.07 Hz, 1H)
Ｎ−（２−ヒドロキシ−１，１−ジメチル−エチル）−２−メトキシ−５−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−ベンゼンスルホンアミド
【１７７３】
【化５９５】
2016510053.tif 000660
【１７７４】
１，４−ジオキサン（４ｍＬ）中の５−ブロモ−Ｎ−（１−ヒドロキシ−２−メチルプロパン−２−イル）−２−メトキシベンゼンスルホンアミド（１．１ｇ，３．２５ミリモル）、４，４，４’，４’，５，５，５’，５’−オクタメチル−２，２’−ビ（１，３，２−ジオキサボロラン）（０．９９１ｇ，３．９０ミリモル）、及びパラジウムフェロセン塩化メチレン錯体（８０ｍｇ，０．１０９ミリモル）の混合物をマイクロ波反応機で、１３０℃で３０分間加熱した。この反応物を塩水（２０ｍＬ）で希釈して、この混合物を酢酸エチル（３ｘ１０ｍＬ）で抽出した。この抽出物を合わせて、硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を除去して、残渣をシリカゲルカラムへロードして２〜５％メタノール／塩化メチレンで溶出させて、５２０ｍｇ（４２％）の所望生成物を白色の固形物として得た。
【１７７５】
４’−（５−アミノ−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イルアミノ）−６’−クロロ−４−メトキシ−２’−トリフルオロメチル−ビフェニル−３−スルホン酸（２−ヒドロキシ−１，１−ジメチル−エチル）−アミド
（化合物２１８）
【１７７６】
【化５９６】
2016510053.tif 000661
【１７７７】
ＤＭＥ／１．４−ジオキサン（１：１）（４ｍＬ）及び水（０．２ｍＬ）中のＮ３−（４−ブロモ−３−クロロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３，５−ジアミン（中間体１）（２５０ｍｇ，０．７０１ミリモル）、Ｎ−（１−ヒドロキシ−２−メチルプロパン−２−イル）−２−メトキシ−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンゼンスルホンアミド（３３８ｍｇ，０．８７７ミリモル）、炭酸カリウム（２９１ｍｇ，２．１ミリモル）、及びテトラキストリフェニルホスフィンパラジウム（０）（１００ｍｇ，０．０８７ミリモル）の混合物をマイクロ波反応機で、１３５℃で３時間加熱した。この混合物を水（２０ｍＬ）へ注いで、酢酸エチル（３ｘ１０ｍＬ）で抽出した。この有機抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥させて濃縮した。残渣をシリカゲルカラム（２４ｇ，２〜７％）でクロマトグラフ処理して不純な生成物を得て、これをＳＦＣマシーンで再び精製して、４６ｍｇ（１２％）の所望生成物を白色の固形物として得た。MS +m/z: 535.0 (M+H)+
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.96 (d, J=10.36 Hz, 6H) 3.17 (d, J=5.84 Hz, 2H) 3.96 (s, 3H) 4.90 (t, J=5.75 Hz, 1H) 6.04 (s, 2H) 6.60 (s, 1H) 7.27 (d, J=8.67 Hz, 1H) 7.42 (d, J=8.85 Hz, 1H) 7.50 (s, 1H) 7.86-8.17 (m, 2H) 9.43 (s, 1H) 11.37 (s, 1H)。
【１７７８】
４’−（５−アミノ−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イルアミノ）−６’−クロロ−２’−トリフルオロメチル−ビフェニル−４−スルホン酸ｔｅｒｔ−ブチルアミド（化合物２１９）
【１７７９】
【化５９７】
2016510053.tif 000662
【１７８０】
ＤＭＥ（５ｍＬ）を含有する密封管へ飽和炭酸ナトリウム（０．５ｍＬ）、Ｎ３−（４−ブロモ−３−クロロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３，５−ジアミン（中間体１）（１０４ｍｇ，０．２９２ミリモル）、４−（Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチルスルファモイル）フェニルボロン酸（９０．０ｍｇ，０．３５ミリモル）、及び１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン−二塩化パラジウム（ＩＩ）ジクロロメタン錯体（３６ｍｇ，０．０４３８ミリモル）を加えた。この反応混合物をＮ２で満たしてから密封して、１１５℃で２時間加熱した。この混合物をＥｔＯＡｃ（３ｘ１０ｍＬ）で抽出して、硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を濃縮して残渣を得て、これを１２ｇのシリカゲルカラムでクロマトグラフ処理して、所望生成物と不純物の混合物を入手した。この混合物をＨＰＬＣ（２５〜１００％，０．１％  ＴＦＡ）で分離させて、２２ｍｇ（１５％）の所望生成物を白色の固形物として得た。MS +m/z: 488.9 (M+H)+
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.09 (s, 9H) 6.26 (br. s., 2H) 7.41 (d, J=8.2
9 Hz, 2H) 7.60 (s, 1H) 7.87 (d, J=8.29 Hz, 2H) 7.96 (s, 1H) 8.06 (s, 1H) 9.56 (br. s., 1H) 11.59 (s, 1H)
Ｎ＊３＊−［２，６−ジクロロ−４’−（ピロリジン−１−スルホニル）−ビフェニル−４−イル］−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３，５−ジアミン（化合物２２０）
【１７８１】
【化５９８】
2016510053.tif 000663
【１７８２】
Ｎ３−（４−ブロモ−３，５−ジクロロフェニル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３，５−ジアミン（中間体２）（１２２ｍｇ，０．３７８ミリモル）、４−（ピロリジン−１−イルスルホニル）フェニルボロン酸（１９３ｍｇ，０．７５５ミリモル）、１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン−二塩化パラジウム（ＩＩ）ジクロロメタン錯体（５０ｍｇ，０．１６ミリモル）、及び１０％  Ｎａ２ＣＯ３（０．５ｍＬ）の撹拌溶液へＤＭＥ（６ｍＬ）を加えて、この混合物を脱気して、１１５℃で３時間撹拌した。この混合物を室温へ冷やし、水（１０ｍＬ）で希釈して、ＥｔＯＡｃ（３ｘ１０ｍＬ）で抽出した。この有機抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥させて濃縮した。残渣を２ｍＬの６％  ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２に溶かしてシリカゲルカラム上へロードして、５％  ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２溶液で溶出させて、２２ｍｇ（１３％）の所望生成物を白色の固形物として得た。MS +m/z: 452.9 (M+H)+
４−［４’−（５−アミノ−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イルアミノ）−６’−クロロ−４−メトキシ−２’−トリフルオロメチル−ビフェニル−３−スルホニルアミノ］−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（化合物２２１）
【１７８３】
【化５９９】
2016510053.tif 000664
【１７８４】
４−（５−ブロモ−２−メトキシ−ベンゼンスルホニルアミノ）−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【１７８５】
【化６００】
2016510053.tif 000665
【１７８６】
塩化メチレン（８ｍＬ）中の塩化５−ブロモ−２−メトキシベンゼン−１−スルホニル（１．１４ｇ，３．９９ミリモル）の撹拌混合物へ４−アミノピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（８４０ｍｇ，４．１９ミリモル）とトリエチルアミン（０．５６５ｍＬ，３．９９ミリモル）を加えた。この混合物を室温で一晩撹拌した。この混合物を１Ｎ  ＨＣｌで洗浄して、この抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を除去して、残渣をクロマトグラフ処理（２０〜４０％  ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）して、１．５ｇ（８４％）の所望生成物を白色の固形物として得た。MS +m/z: 393.0 (M+H)+
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.18-1.3(m, 2H）、 1.36 (s, 9H) 1.43-1.59 (m,
2H) 1.99 (s, 2H) 2.65-2.90 (m, 2H) 3.11-3.34 (m, 1H) 3.91 (s, 3H) 7.21 (d, J=9.04 Hz, 1H) 7.58 (d, J=7.91 Hz, 1H) 7.80 (s, 2H)
４−［２−メトキシ−５−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−ベンゼンスルホニルアミノ］−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【１７８７】
【化６０１】
2016510053.tif 000666
【１７８８】
１，４−ジオキサン（４ｍＬ）中の４−（５−ブロモ−２−メトキシフェニルスルホンアミド）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（５２０ｍｇ，１．１６ミリモル）、４，４，４’，４’，５，５，５’，５’−オクタメチル−２，２’−ビ（１，３，２−ジオキサボロラン）（３３８ｍｇ，１．３３ミリモル）、酢酸カリウム（３４１ｍｇ，３．４７ミリモル）、及びジクロロメタンとの［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）錯体（９０ｍｇ，０．１２３ミリモル）の混合物を窒素で泡立ててから、この混合物をマイクロ波反応機で、１３０℃で３０分間加熱した。溶媒を除去して、残渣を塩化メチレン（２．５ｍＬ）に溶かして、シリカゲルカラム（２４ｇ，２０〜５０％  ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）で溶出させて、４０２ｍｇ（７０％）の所望生成物を白色の固形物として得た。
【１７８９】
1H NMR (300 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 1.23-1.31 (m, 2H) 1.36 (s, 12H) 1.44 (s, 9H) 1.72 (d, J=10.17 Hz, 2H) 2.80 (t, J=11.68 Hz, 5 H) 3.16-3.44 (m, 2H) 3.79-3.94 (m, 2H) 4.02 (s, 3H) 4.84 (d, J=7.16 Hz, 1H) 7.03 (d, J=8.29 Hz, 1H) 7.99 (d, J=8.29 Hz, 1H) 8.37 (s, 1H)
４−［４’−（５−アミノ−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イルアミノ）−６’−クロロ−４−メトキシ−２’−トリフルオロメチル−ビフェニル−３−スルホニルアミノ］−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（化合物２２１）
【１７９０】
【化６０２】
2016510053.tif 000667
【１７９１】
１，４−ジオキサン／ＤＭＥ／水（１：１：０．２５，４．５ｍＬ）中の４−（５−ブロモ−２−メトキシフェニルスルホンアミド）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（３７４ｍｇ，０．７５３ミリモル）、Ｎ３−（４−ブロモ−３−クロロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３，５−ジアミン（中間体１）（２６９ｍｇ，０．７５３ミリモル）、テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム（０）（８６ｍｇ，０．０７４ミリモル）、及び炭酸カリウム（３１２ｍｇ，２．２６ミリモル）の混合物を窒素で泡立てて、この混合物をマイクロ波オーブンで、１４０℃で３時間加熱した。
【１７９２】
この混合物を水（１０ｍＬ）へ注いで、酢酸エチル（３ｘ７ｍＬ）で抽出した。この抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥させて濃縮した。残渣を２ｍＬの塩化メチレンに溶かして、Combiflash マシーンにおいて２４ｇのシリカゲルカラムで溶出させた。所望される部分を回収して、溶媒を除去した。この粗生成物をＳＦＣでさらに精製して、４２ｍｇ（９％）の所望生成物を白色の固形物として得た。MS +m/z: 546.0 (M-boc)+
４’−（５−アミノ−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イルアミノ）−６’−クロロ−４−メトキシ−２’−トリフルオロメチル−ビフェニル−３−スルホン酸ピペリジン−４−イルアミド；トリフルオロ酢酸との化合物（化合物２２２）
【１７９３】
【化６０３】
2016510053.tif 000668
【１７９４】
塩化メチレン（３ｍＬ）中の４−（４’−（５−アミノ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イルアミノ）−２’−クロロ−４−メトキシ−６’−（トリフルオロメチル）ビフェニル−３−イルスルホンアミド）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（２４ｍｇ，０．０３７ミリモル）の撹拌溶液へトリフルオロ酢酸（１ｍＬ）を加えて、この混合物を室温で１時間撹拌した。溶媒を除去して残渣を凍結乾燥させて、２２ｍｇ（９０％）の所望生成物を白色の固形物として得た。２２ｍｇ（８９．７％）。MS +m/z: 588.0 (M+41)+
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.39-1.90 (m, 4H) 2.76-3.01 (m, 2H) 3.04-3.26
(m, 2H) 3.27-3.51 (m, 1H) 4.0(s, 3H) 5.87-6.62 (br, 2H) 7.21-7.37 (d, 1H) 7.42-7.49 (m, 1H) 7.52 (s, 1H) 7.79 (d, J=7.72 Hz, 1H) 7.95 (s, 1H) 8.04 (s, 1H) 8.13-8.34 (m, 1H) 8.36-8.62 (m, 1H) 9.56 (s, 1H) 10.99-12.01 (br, 1H)
４’−（５−アミノ−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イルアミノ）−６’−クロロ−２’−トリフルオロメチル−ビフェニル−４−スルホン酸ｔｅｒｔ−ブチル−（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−アミド（化合物２２３）
【１７９５】
【化６０４】
2016510053.tif 000669
【１７９６】
４−ブロモ−Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−ベンゼンスルホンアミド
【１７９７】
【化６０５】
2016510053.tif 000670
【１７９８】
４−ブロモ−Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチルベンゼンスルホンアミド（８１０ｍｇ，２．７７ミリモル）のＤＭＦ（１０ｍＬ）溶液へ炭酸カリウム（９７２ｍｇ，６．９３ミリモル）とトリフルオロメタンスルホン酸２，２，２−トリフルオロエチル（８０４ｍｇ，３．４７ミリモル）を滴下した。この混合物を室温で一晩撹拌した。ＴＬＣは、ごく一部の完了を示した。トリフルオロメタンスルホン酸２，２，２−トリフルオロエチル（４００ｍｇ，１．７３ミリモル）と炭酸カリウム（４５０ｍｇ，３．２６ミリモル）を加えて、さらに６時間撹拌した。この反応混合物を水へ注いで、エーテル（３ｘ１０ｍＬ）で抽出した。溶媒の除去によって、９８０ｍｇ（９５％）の所望生成物を白色の固形物として得た。
【１７９９】
1H NMR (300 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 1.36 (s, 9H) 4.07-4.30 (m, 2H) 7.63-7.70 (m, 2H) 7.72-7.80 (m, 2H)
Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−ベンゼンスルホンアミド
【１８００】
【化６０６】
2016510053.tif 000671
【１８０１】
４−ブロモ−Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）ベンゼンスルホンアミド（７４８ｍｇ，２ミリモル）、４，４，４’，４’，５，５，５’，５’−オクタメチル−２，２’−ビ（１，３，２−ジオキサボロラン）（５０８ｍｇ，２．０ミリモル）、酢酸カリウム（８２９ミリモル、６ミリモル）、及びジクロロメタンとの［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−フェロシン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）錯体（９０ｍｇ，０．１２３ミリモル）を、１，４−ジオキサン（４．５ｍＬ）を含有する密封管の中へ合わせた。この混合物をマイクロ波反応機において１３０℃で３０分間撹拌した。この反応混合物を水（１５ｍＬ）へ注いで、ＥｔＯＡｃ（３ｘ１０ｍＬ）で抽出した。溶媒の除去によって粗生成物を得て、これを２〜５％メタノール／ＤＣＭでクロマトグラフ処理して、３５６ｍｇ（４３％）の所望生成物を得た。
【１８０２】
1H NMR (300 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 1.34 (s, 9H) 1.39 (s, 12H) 4.06-4.35 (m, 2H) 7.85-7.91 (m, 2H) 7.92-7.98 (m, 2H)
４’−（５−アミノ−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イルアミノ）−６’−クロロ−２’−トリフルオロメチル−ビフェニル−４−スルホン酸ｔｅｒｔ−ブチル−（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−アミド（化合物２２３）
【１８０３】
【化６０７】
2016510053.tif 000672
【１８０４】
ＤＭＥ／１，４−ジオキサン（１：１，４ｍＬ）及び水（０．５ｍＬ）中のＮ−ｔｅｒｔ−ブチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）ベンゼンスルホンアミド（２５０ｍｇ，０．５９ミリモル）、Ｎ３−（４−ブロモ−３−クロロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３，５−ジアミン（中間体１）（２１２ｍｇ，０．５９ミリモル）、炭酸カリウム（３当量、２７６ｍｇ，１．５７ミリモル）、及びテトラキストリフェニルホスフィンパラジウム（０）（８０ｍｇ）の懸濁液を窒素で満たして、密封管に密封した。この反応混合物を１４０℃で３．５時間加熱してから、水／ＥｔＯＡｃの混合物（１：１，それぞれ１０ｍＬ）へ注いだ。有機層を分離させ、乾燥させて濃縮した。この粗製の残渣を combiflash においてシリカゲルカラムでクロマトグラフ処理（５％メタノール／塩化メチレン）して粗製物を得て、これをＳＦＣによってさらに精製して、７３ｍｇ（２２％）の所望生成物を白色の固形物として得た。MS +m/z:
571.0 (M+H)+
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.25 (s, 9H) 4.43 (q, J=8.79 Hz, 2H) 6.08 (br. s., 2H) 7.49 (d, J=8.10 Hz, 2H) 7.93 (d, J=8.29 Hz, 2H) 7.99 (s, 1H) 8.10 (s, 1H) 9.51 (s, 1H) 11.42 (br. s., 1H)
Ｎ＊３＊−［６−クロロ−４’−（３，３−ジフルオロ−アゼチジン−１−スルホニル）−２−トリフルオロメチル−ビフェニル−４−イル］−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３，５−ジアミン（化合物２２４）
【１８０５】
【化６０８】
2016510053.tif 000673
【１８０６】
１−（４−ブロモ−ベンゼンスルホニル）−３，３−ジフルオロ−アゼチジン
【１８０７】
【化６０９】
2016510053.tif 000674
【１８０８】
塩化４−ブロモベンゼン−１−スルホニル（８４０ｍｇ，３．２９ミリモル）、３，３−ジフルオロアゼチジン塩酸塩（４２６ｍｇ，３．２９ミリモル）、及びトリエチルアミン（１．８３ｍＬ，１３．１３ミリモル）のＤＣＭ（１０ｍＬ）溶液を１時間撹拌した。この反応混合物を１Ｎ  ＨＣｌ（３０ｍＬ）へ注いで、ＤＣＭ（２ｘ１０ｍＬ）で抽出した。この抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過して濃縮して、１．０１ｇ（９８％）の所望生成物を白色の固形物として得た。
【１８０９】
1H NMR (300 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 4.20 (t, J = 11.96 Hz, 4H) 7.75 (s, 4H)
３，３−ジフルオロ−１−［４−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−ベンゼンスルホニル］−アゼチジン
【１８１０】
【化６１０】
2016510053.tif 000675
【１８１１】
１−（４−ブロモフェニルスルホニル）−３，３−ジフルオロアゼチジン（７７０ｍｇ，２．４７ミリモル）、４，４，４’，４’，５，５，５’，５’−オクタメチル−２，２’−ビ（１，３，２−ジオキサボロラン）（７５２ｍｇ，２．９６ミリモル）、酢酸カリウム（７２６ｍｇ，７．４ミリモル）、及び塩化メチレンとの［１，１’−ビス（ジホスフェノ）−フェロセン）ジクロロパラジウム（ＩＩ）錯体（１００ｍｇ，０．１３７ミリモル）を、ジオキサン（５ｍＬ）を含有する密封管において合わせた。この混合物を窒素で泡立ててから、１３０℃で３０分間加熱した。この反応物を水（１０ｍＬ）で希釈して、ＥｔＯＡＣ（３ｘ７ｍＬ）で抽出した。溶媒の除去によって粗製物を得て、これを combiflash マシーン（２〜５％メタノール／ＤＣＭ）で精製して、８２５ｍｇ（９３％）の所望生成物を淡褐色の固形物として得た。
【１８１２】
1H NMR (300 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 1.30 (s, 12H) 4.08 (t, J=11.87 Hz, 4H)
7.77 (d, J=8.29 Hz, 2H) 7.95 (d, J=8.10 Hz, 2H)
Ｎ＊３＊−［６−クロロ−４’−（３，３−ジフルオロ−アゼチジン−１−スルホニル）−２−トリフルオロメチル−ビフェニル−４−イル］−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３，５−ジアミン（化合物２２４）
【１８１３】
【化６１１】
2016510053.tif 000676
【１８１４】
３，３−ジフルオロ−１−（４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニルスルホニル）アゼチジン（６６７ｍｇ，１．８６ミリモル）、Ｎ３−（４−ブロモ−３−クロロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３，５−ジアミン（中間体１）（６６２ｍｇ，１．８６ミリモル）、炭酸カリウム（３当量、２７６ｍｇ，１．５７ミリモル）、及びテトラキストリフェニルホスフィンパラジウム（０）（８０ｍｇ，０．０６９ミリモル）を４ｍＬのＤＭＥ／１，４−ジオキサン（１：１）に懸濁させた。０．５ｍＬの水を加えて、この混合物を窒素で満たして、密封管に密封した。この反応物を１４０℃で３．５時間加熱してから、水／ＥｔＯＡｃ（１；１，それぞれ１０ｍＬ）の混合物へ注いだ。この混合物をよく振り混ぜて、有機層を分離させた。溶媒を除去して、残渣を Combiflash においてシリカゲルカラムでクロマトグラフ処理（５％メタノール／塩化メチレン）して粗製物を得て、これをＳＦＣによってさらに精製して、１６２ｍｇ（１７％）の所望生成物を灰白色の固形物として得た。MS +m/z: 509.0 (M+H)+
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 4.31 (t, J=12.72 Hz, 4H) 5.92-6.37 (m, 2H) 7.59 (d, J=8.10 Hz, 2H) 7.99 (d, J=7.91 Hz, 3H) 8.10 (s, 1H) 9.55 (s, 1H) 11.27-11.66 (m, 1H)
４’−（５−アミノ−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イルアミノ）−６’−クロロ−４−メトキシ−２’−トリフルオロメチル−ビフェニル−３−スルホン酸シアノ−シクロプロピル）−アミド（化合物２２５）
【１８１５】
【化６１２】
2016510053.tif 000677
【１８１６】
５−ブロモ−Ｎ−（１−シアノ−シクロプロピル）−２−メトキシ−ベンゼンスルホンアミド
【１８１７】
【化６１３】
2016510053.tif 000678
【１８１８】
塩化メチレン（１０ｍＬ）中の塩化５−ブロモ−２−メトキシベンゼン−１−スルホニル（１．８９ｇ，６．６３ミリモル）、１−アミノシクロプロパンカルボニトリル（５４４ｍｇ，６．６３ミリモル）の撹拌溶液へＥｔ３Ｎ（０．９２ｍＬ，６．６３ミリモル）を加えた。この反応混合物を室温で２４時間撹拌した。この混合物を１Ｎ  ＨＣｌで希釈して、有機層を分離させて硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を除去して、残渣をシリカゲルカラムでクロマトグラフ処理して、３８０ｍｇ（１７％）の所望生成物を白色の固形物として得た。
【１８１９】
1H NMR (300 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 1.31-1.49 (m, 2H) 1.62-1.77 (m, 2H) 4.06 (s, 3H) 5.75 (s, 1H) 7.01 (d, J=8.85 Hz, 1H) 7.74 (dd, J=8.67, 2.45 Hz, 1H) 8.11 (d, J=2.26 Hz, 1H)
Ｎ−（１−シアノ−シクロプロピル）−２−メトキシ−５−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−ベンゼンスルホンアミド
【１８２０】
【化６１４】
2016510053.tif 000679
【１８２１】
１，４−ジオキサン（４ｍＬ）中の４−ブロモ−Ｎ−（１−シアノシクロプロピル）−２−メトキシベンゼンスルホンアミド（５２０ｍｇ，１．１６ミリモル）、４，４，４’，４’，５，５，５’，５’−オクタメチル−２，２’−ビ（１，３，２−ジオキサボロラン）（３３８ｍｇ，１．３３ミリモル）、酢酸カリウム（３４１ｍｇ，３．４７ミリモル）、及びジクロロメタンとの［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−フェロシン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）錯体（９０ｍｇ，０．１２３ミリモル）の混合物を窒素で
泡立ててから、マイクロ波オーブンで、１３０℃で３０分間加熱した。この反応物を１０％重炭酸ナトリウム溶液（１０ｍＬ）で希釈して、酢酸エチル（２ｘ７ｍＬ）で抽出した。この抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥させて、溶媒を減圧下に除去した。残渣をクロマトグラフ処理して、３００ｍｇ（６９％）の所望生成物を白色の固形物として得た。
【１８２２】
1H NMR (300 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 1.26 (s, 6H) 1.36 (m, 8 H) 1.61-1.70 (m, 2H) 4.09 (s, 3H) 5.75 (s, 1H) 7.09 (d, J=8.29 Hz, 1H) 8.07 (d, J=7.16 Hz, 1H)
8.42 (s, 1H)
４’−（５−アミノ−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イルアミノ）−６’−クロロ−４−メトキシ−２’−トリフルオロメチル−ビフェニル−３−スルホン酸シアノ−シクロプロピル）−アミド（化合物２２５）
【１８２３】
【化６１５】
2016510053.tif 000680
【１８２４】
ＤＭＥ／ＴＨＦの混合物（４ｍＬ，１：１）中のＮ３−（４−ブロモ−３−クロロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３，５−ジアミン（中間体１）（２３６ｍｇ，０．６６ミリモル）、Ｎ−（１−シアノシクロプロピル）−２−メトキシ−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンゼンスルホンアミド（２５０ｍｇ，０．６６ｍｏｌ）、及び炭酸カリウムの撹拌懸濁液へテトラキストリフェニルホスフィンパラジウム（０）（８０ｍｇ，０．０６９ミリモル）に続いて０．５ｍＬの水を加えた。この混合物を窒素で満たして密封して、マイクロ波オーブンにおいて１４０℃で３時間加熱した。この反応混合物を酢酸エチル（２ｘ１０ｍＬ）で抽出して、この抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を除去して、残渣をシリカゲルカラム（２０ｇ，５％  ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）でクロマトグラフ処理して粗製物を得て、これをＳＦＣでさらに精製して、４３ｍｇ（１２％）の所望生成物を白色の固形物として得た。MS +m/z: 528.0 (M+H)+
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.04-1.39 (m, 4H) 3.96 (s, 3H) 6.05 (br. s., 2H) 7.31 (d, J=8.67 Hz, 1H) 7.50 (d, J=9.04 Hz, 1H) 7.55 (s, 1H) 7.96 (s, 1H) 8.06 (s, 1H) 8.61-9.09 (m, 1H) 9.45 (s, 1H) 11.38 (s, 1H)
４’−（５−アミノ−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イルアミノ）−６’−クロロ−２’−トリフルオロメチル−ビフェニル−４−スルホン酸（２−ヒドロキシ−１，１−ジメチル−エチル）−アミド（化合物２２６）
【１８２５】
【化６１６】
2016510053.tif 000681
【１８２６】
４−ブロモ−Ｎ−（２−ヒドロキシ−１，１−ジメチル−エチル）−ベンゼンスルホンアミド
【１８２７】
【化６１７】
2016510053.tif 000682
【１８２８】
塩化メチレン（１０ｍＬ）中の塩化４−ブロモベンゼン−１−スルホニル（１．５ｇ，５．８７ミリモル）の撹拌溶液へ２−アミノ−２−メチルプロパン−１−オール（５７６ｍｇ，６．４６ミリモル）とトリエチルアミン（５９４ミリモル、５．８７ミリモル）を加えた。この反応混合物を室温で１時間撹拌した。この混合物を１Ｎ  ＨＣｌ溶液で洗浄して、有機層を分離させて硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒の蒸発によって白色の固形物を得て、これを次の工程へ持ち越した。
【１８２９】
1H NMR (300 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 1.17 (s, 6H) 3.47 (br. s., 2H) 5.08 (s, 1H) 7.58-7.71 (m, 2H) 7.79 (d, J=8.48 Hz, 2H)
Ｎ−（２−ヒドロキシ−１，１−ジメチル−エチル）−４−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−ベンゼンスルホンアミド
【１８３０】
【化６１８】
2016510053.tif 000683
【１８３１】
１，４−ジオキサン（６ｍＬ）中の４−ブロモ−Ｎ−（１−ヒドロキシ−２−メチルプロパン−２−イル）ベンゼンスルホンアミド（７００ｍｇ，２．２７ミリモル）、４−４，４，４’，４’，５，５，５’，５’−オクタメチル−２，２’−ビ（１，３，２−ジオキサボロラン）（６００ｍｇ，１．９６ミリモル）、及び酢酸カリウム（６６９ｍｇ，６．８１ミリモル）の混合物をマイクロ波において１４０℃で２５分間加熱した。この混合物を水（１０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（３ｘ１０ｍＬ）で抽出して、この抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を蒸発させて、残渣をシリカゲルカラム（４０ｇ）でクロマトグラフ処理して５％メタノール／塩化メチレンで溶出させて、６１０ｍｇ（７６％）の固形物を得た。
【１８３２】
1H NMR (300 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 1.11-1.36 (m, 18 H) 3.52 (s, 2H) 4.86 (s, 1H) 7.75 (d, J=8.10 Hz, 2H) 8.03 (d, J=8.29 Hz, 2H)
４’−（５−アミノ−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イルアミノ）−６’−クロロ−２’−トリフルオロメチル−ビフェニル−４−スルホン酸（２−ヒドロキシ−１，１−ジメチル−エチル）−アミド（化合物２２６）
【１８３３】
【化６１９】
2016510053.tif 000684
【１８３４】
ＤＭＥ及び１，４−ジオキサンの混合物（１：１，それぞれ２ｍｌ）中のＮ３−（４−ブロモ−３−クロロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３，５−ジアミン（中間体１）（２００ｍｇ，０．５６ミリモル）の撹拌溶液へテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（５０ｍｇ，０．０４３ミリモル）、炭酸カリウム（２３３ｍｇ，１．６８ミリモル）、及びＮ−（１−ヒドロキシ−２−メチルプロパン−２−イル）−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンゼンスルホンアミド（２１９ｍｇ，０．６１７ミリモル）を加えた。この反応混合物を窒素で泡立ててから、マイクロ波オーブンにおいて１４０℃の下で３時間加熱した。この反応物を水（３０ｍＬ）で洗浄して、酢酸エチル（３ｘ１０ｍＬ）で抽出した。この抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥させて、溶媒を除去した。この粗製の残渣を２４グラムのシリカゲルカラムでクロマトグラフ処理（３〜９％メタノール／塩化メチレン）して、７２ｍｇ（２５％）の所望生成物を得た。MS +m/z: 505.0 (M+H)+
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.00 (s, 6H) 3.22 (d, J=5.84 Hz, 2H) 4.77 (t,
J=5.84 Hz, 1H) 6.05 (br. s., 2H) 7.36-7.44 (m, 2H) 7.88 (d, J=8.29 Hz, 2H) 7.96
(br. s., 1H) 8.07 (s, 1H) 8.30 (s, 1H) 9.47 (s, 1H) 11.38 (s, 1H)
４’−（５−アミノ−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イルアミノ）−６’−クロロ−４−メトキシ−２’−トリフルオロメチル−ビフェニル−３−スルホン酸（１−アセチル−ピペリジン−４−イル）−アミド（化合物２２７）
【１８３５】
【化６２０】
2016510053.tif 000685
【１８３６】
ＴＨＦ／飽和ＮａＨＣＯ３の混合物（２ｍＬ，１：１の比）中の４’−（５−アミノ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イルアミノ）−２’−クロロ−４−メトキシ−Ｎ−（ピペリジン−４−イル）−６’−（トリフルオロメチル）ビフェニル−３−スルホンアミドトリフルオロ酢酸塩（１５ｍｇ，０．０２７５ミリモル）の撹拌懸濁液へ無水酢酸（３ｍｇ，０．０２９ミリモル）を加えた。この反応混合物を室温で１時間撹拌した。この混合物を酢酸エチル（３ｘ５ｍＬ）で抽出して、この抽出物を合わせて、硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を減圧下に除去して、１２ｍｇ（７４％）の所望生成物を白色の固形物として得た。MS +m/z: 588.0 (M+H)+
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.39-1.90 (m, 4H) 1.90-2.0(s, 3H) 2.76-3.01 (m, 2H) 3.04-3.26 (m, 2H) 3.27-3.51 (m, 1H) 3.9-4.0(s, 3H)  6.0-6.1 (b, 2H) 7.2-7.3 (d, J=7.72 Hz, 1H) 7.40-60(m, 3H) 8.04 (s, 1H) 7.90-8.0 (s, 1H) 8.14-8.10 (s,
1H) 9.46 (s, 1H) 10.99-12.01 (br, 1H)
Ｎ＊３＊−［６−クロロ−４’−（プロパン−２−スルホニル）−２−トリフルオロメチル−ビフェニル−４−イル］−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３，５−ジアミン（化合物２２８）
【１８３７】
【化６２１】
2016510053.tif 000686
【１８３８】
アセトニトリル／水の混合物（３：１，１．５ｍＬ）中のＮ３−（２−クロロ−４’−（イソプロピルスルホニル）−６−（トリフルオロメチル）ビフェニル−４−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３，５−ジアミン（４６ｍｇ，０．１ミリモル）の懸濁液へＫＯＨ（５．６ｍｇ，０．１ミリモル）と水（１ｍＬ）を加えた。この溶液を−７８℃へ冷やして凍結乾燥させて、４９．５ｍｇ（１００％）の所望生成物を得た。MS +m/z:
459.90 (M+H)+ （Ｋ＋の消失を伴う）
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.17 (d, J=6.78 Hz, 6H) 3.42-3.61 (m, 1H) 5.66-6.43 (br, 2H) 7.53 (d, J=8.10 Hz, 2H) 7.91 (d, J=8.29 Hz, 3H) 8.05-8.22 (m, 1H) 8.99-9.87 (br, 1H)
Ｎ＊３＊−（６−クロロ−３’−イソプロポキシ−４’−メトキシ−２−トリフルオロメチル−ビフェニル−４−イル）−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３，５−ジアミン（化合物２２９）
【１８３９】
【化６２２】
2016510053.tif 000687
【１８４０】
ＤＭＥ／１，４−ジオキサンの混合物（１：１，４ｍＬ）中のＮ３−（４−ブロモ−３−クロロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３，５−ジアミン（中間体１）（２５０ｍｇ，０．７０１ミリモル）の撹拌懸濁液へ３−イソプロポキシ−４−メトキシフェニルボロン酸（１７７ｍｇ，０．８４１ミリモル）、炭酸カリウム（２９１ｍｇ，２．１ミリモル）、及びテトラキストリフェニルホスフィンパラジウム（０）（８０ｍｇ，０．０６９ミリモル）を加えた。この反応混合物を室温で３時間、そして１４０℃で撹拌した。この反応物を酢酸エチル（２ｘ１０ｍＬ）で抽出して、この抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を除去して、残渣をシリカゲルカラムでクロマトグラフ処理（２０ｇ，５％  ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）して粗製物を得て、これをＳＦＣでさらに精製して、４５ｍｇ（１５％）の灰白色の固形物を得た。MS +m/z:
442 (M+H)+
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.22 (t, J=5.84 Hz, 6H) 3.79 (s, 3H) 4.31-4.64 (m, 1H) 6.03 (br. s., 2H) 6.62-6.81 (m, 2H) 6.98 (d, J=8.10 Hz, 2H) 7.80-8.08 (m, 2H) 9.35 (s, 1H) 11.36 (br. s., 1H)
Ｎ＊３＊−（４’−ｔｅｒｔ−ブトキシ−６−クロロ−２−トリフルオロメチル−ビフェニル−４−イル）−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３，５−ジアミン（化合物２３０）
【１８４１】
【化６２３】
2016510053.tif 000688
【１８４２】
Ｎ３−（４−ブロモ−３−クロロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３，５−ジアミン（中間体１）（２５０ｍｇ，０．７０ミリモル）、４−ｔｅｒｔ−ブトキシフェニルボロン酸（２０４ｍｇ，１．０５ミリモル）、テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム（０）（８０ｍｇ，０．０６９ミリモル）、及び炭酸カリウム（２９５ｍｇ，２．１ミリモル）のＤＭＥ／１，４−ジオキサン（１：１，４ｍＬ）懸濁液へ水（０．５ｍＬ）を加えた。この反応混合物を窒素でパージし、密封管に密封して、１４０℃で３．５時間加熱した。この混合物を水／ＥｔＯＡｃの混合物（１；１，それぞれ１０ｍＬ）へ注いで、有機層を分離させた。溶媒を除去して、残渣を
combiflash においてシリカゲルカラムでクロマトグラフ処理（５％メタノール／塩化メチレン）して粗製物を得て、これをＳＦＣによってさらに精製して、４２ｍｇ（１４％）の純粋な白色の固形物を得た。MS +m/z: 425.88 (M+H)+
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.33 (s, 9H) 6.03 (s, 2H) 6.81-7.24 (m, 4H) 7.78-7.97 (m, 1H) 7.97-8.13 (m, 1H) 9.37 (s, 1H) 11.35 (s, 1H)
Ｎ＊３＊−（６−クロロ−４’−メトキシ−２，３’−ビス−トリフルオロメチル−ビフェニル−４−イル）−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３，５−ジアミン（化合物２３１）
【１８４３】
【化６２４】
2016510053.tif 000689
【１８４４】
ＤＭＥ／１，４−ジオキサンの１：１混合物（４ｍＬ）中のテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（８６ｍｇ，０．０７４ミリモル）、Ｎ３−（４−ブロモ−３−クロロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３，５−ジアミン（中間体１）（２８０ｍｇ，０．７８５ミリモル）、４−メトキシ−３−（トリフルオロメチル）フェニルボロン酸（２０７ｍｇ，０．９４２ミリモル）、及び炭酸ナトリウム（２５０ｍｇ，２．３６ミリモル）の混合物を窒素で泡立てて密封して、マイクロ波オーブンにおいて１４０℃で３時間加熱した。この混合物を酢酸エチル（７ｍＬ）で処理して、水で分配した。有機層を乾燥させて、溶媒を除去した。残渣をシリカゲルカラムでクロマトグラフ処理（２４ｇ，２〜７％メタノール／塩化メチレン）して粗製物を得て、これをＳＦＣで精製して、９９ｍｇ（２８％）の白色の固形物を得た。MS
+m/z: 451.90 (M+H)+
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 3.95 (s, 3H) 6.01-6.50 (m, 2H) 7.32 (d, J=8.85 Hz, 1H) 7.40 (s, 1H) 7.48 (d, J=8.29 Hz, 1H) 7.95 (d, J=2.07 Hz, 1H) 8.04 (d, J=1.88 Hz, 1H) 9.56 (s, 1H) 11.25-12.02 (m, 1H)
Ｎ＊３＊−［６’−クロロ−４，４”−ビス−（ピロリジン−１−スルホニル）−［１，１’；２’，１”］ターフェニル−４’−イル］−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３，５−ジアミン（化合物２３２）
【１８４５】
【化６２５】
2016510053.tif 000690
【１８４６】
Ｎ３−（４−ブロモ−３，５−ジクロロフェニル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３，５−ジアミン（中間体１）（１２２ｍｇ，０．３７８ミリモル）、及び４−（ピロリジン−１−イルスルホニル）フェニルボロン酸（１９３ｍｇ，０．７５５ミリモル）、１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン−二塩化パラジウム（ｉｉ）ジクロロメタン錯体（５０ｍｇ，０．１６ミリモル）、及び１０％  Ｎａ２ＣＯ３（０．５ｍＬ）のＤＭＥ（６ｍＬ）溶液を脱気して、１１５℃で３時間撹拌した。この混合物を冷やして、この混合物を水（１０ｍＬ）で処理して、ＥｔＯＡｃ（３ｘ１０ｍＬ）で抽出した。この抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥させて濃縮した。残渣を２ｍＬの６％  ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２に溶かしてシリカゲルカラム上へロードして、５％  ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２溶液で溶出させて、１０ｍｇ（４％）の所望生成物を白色の固形物として得た。MS +m/z:
628 (M+H)+
Ｎ＊３＊−［６−クロロ−４’−（３−フルオロ−アゼチジン−１−スルホニル）−２−トリフルオロメチル−ビフェニル−４−イル］−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３，５−ジアミン（化合物２３３）
【１８４７】
【化６２６】
2016510053.tif 000691
【１８４８】
３−フルオロ−１−（４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニルスルホニル）アゼチジン（２８０ｍｇ，０．８２ミリモル）、Ｎ３−（４−ブロモ−３−クロロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３，５−ジアミン（中間体１）（２９３ｍｇ，０．８２ミリモル）、炭酸カリウム（３当量、３４０ｍｇ，２．４６ミリモル）、及びテトラキストリフェニルホスフィンパラジウム（０）（８０ｍｇ，０．０６９ミリモル）のＤＭＥ／１，４−ジオキサン（１：１，４ｍＬ）懸濁液へ水（０．５ｍＬ）を加えた。この反応混合物を窒素で泡立て、密封管に密封して、１４０℃で３．５時間加熱した。この混合物を水／ＥｔＯＡｃ（１：１，それぞれ１０ｍＬ）へ注いで、よく振り混ぜて、有機層を分離させた。溶媒を除去して、残渣を Combiflash マシーンにおいてシリカゲルカラムでクロマトグラフ処理（５％メタノール／塩化メチレン）して粗製物を得て、これをＳＦＣによってさらに精製して、１２０ｍｇ（３０％）の純粋な白色の固形物を得た。MS +m/z: 491 (M+H)+
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 3.61-3.89 (m, 2H) 4.02-4.27 (m, 2H) 5.02-5.44
(m, 1H) 6.08 (br. s., 2H) 7.58 (d, J=8.10 Hz, 2H) 7.93 (d, J=8.29 Hz, 2H) 8.00 
(s, 1H) 8.11 (s, 1H) 9.53 (s, 1H) 11.42 (br. s., 1H)
４’−（５−アミノ−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イルアミノ）−６’−クロロ−４−メトキシ−２’−トリフルオロメチル−ビフェニル−３−スルホン酸ピペリジン−４−イル−（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−アミド；トリフルオロ酢酸との化合物（化合物２３４）
【１８４９】
【化６２７】
2016510053.tif 000692
【１８５０】
４−（５−ブロモ−２−メトキシ−ベンゼンスルホニルアミノ）−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【１８５１】
【化６２８】
2016510053.tif 000693
【１８５２】
塩化メチレン（８ｍＬ）中の塩化５−ブロモ−２−メトキシベンゼン−１−スルホニル（１．１４ｇ，３．９９ミリモル）の撹拌溶液へ４−アミノピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（Aldrich，８４０ｍｇ，４．１９ミリモル）とトリエチルアミン（０．５６５ｍＬ，３．９９ミリモル）を加えた。この混合物を室温で一晩撹拌した。この混合物を１Ｎ  ＨＣｌで洗浄して、この抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を除去して残渣をクロマトグラフ処理（２０〜４０％  ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）して、１．５ｇ（８４％）の所望生成物を白色の固形物として得た。MS +m/z: 393.0 (M+H)+
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.18-1.3(m, 2H）、 1.36 (s, 9H) 1.43-1.59 (m,
2H) 1.99 (s, 2H) 2.65-2.90 (m, 2H) 3.11-3.34 (m, 1H) 3.91 (s, 3H) 7.21 (d, J=9.04 Hz, 1H) 7.58 (d, J=7.91 Hz, 1H) 7.80 (s, 2H)
４−［（５−ブロモ−２−メトキシ−ベンゼンスルホニル）−（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−アミノ］−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【１８５３】
【化６２９】
2016510053.tif 000694
【１８５４】
４−（５−ブロモ−２−メトキシフェニルスルホンアミド）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（７４０ｍｇ，１．６５ミリモル）、トリフルオロメタンスルホン酸２，２，２−トリフルオロエチル（７６４ｍｇ，３．２９ミリモル）、及び炭酸カリウム（６８３ｍｇ，４．９４ミリモル）のＤＭＦ（１０ｍＬ）溶液を２４時間撹拌した。この混合物を水（２５ｍｌ）へ注いで、ジエチルエーテル（３ｘ１０ｍＬ）で抽出した。この抽出物を水で洗浄して、硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒の除去によって、６６０ｍｇ（７５％）の所望生成物を灰白色の固形物として得た。
【１８５５】
４−［２−メトキシ−５−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−ベンゼンスルホニルアミノ］−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【１８５６】
【化６３０】
2016510053.tif 000695
【１８５７】
４−（５−ブロモ−２−メトキシ−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）フェニルスルホンアミド）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（６５０ｍｇ，１．２２ミリモル）、４，４，４’，４’，５，５，５’，５’−オクタメチル−２，２’−ビ（１，３，２−ジオキサボロラン）（３１１ｍｇ，１．２２ミリモル）、酢酸カリウム（３６０ｍｇ，３．６６ミリモル）、及びジクロロメタンとの［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−フェロシン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）錯体（９０ｍｇ，０．１２３ミリモル）を、１，４−ジオキサン（４．５ｍＬ）を含有する密封管の中で合わせた。この混合物をマイクロ波で、１４０℃で３０分間撹拌した。この反応混合物をＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）で希釈して、水（１５ｍＬ）で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させて、溶媒を除去した。残渣をクロマトグラフ処理（１．５〜５％  ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）して、２２０ｍｇ（３１％）の所望生成物を淡褐色の固形物として得た。
【１８５８】
４−［［４’−（５−アミノ−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イルアミノ）−２’−クロロ−４−メトキシ−６’−トリフルオロメチル−ビフェニル−３−スルホニ
ル］−（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−アミノ］−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【１８５９】
【化６３１】
2016510053.tif 000696
【１８６０】
４−（２−メトキシ−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）フェニルスルホンアミド）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（２２０ｍｇ，０．３８ミリモル）、Ｎ３−（４−ブロモ−３−クロロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３，５−ジアミン（中間体１）（１３６ｍｇ，０．３８ミリモル）、炭酸カリウム（３当量、５３ｍｇ，１．１４ミリモル）、及びテトラキストリフェニルホスフィンパラジウム（０）（８０ｍｇ，０．０６９ミリモル）のＤＭＥ／１，４−ジオキサン（１：１，４ｍＬ）懸濁液を含有する密封管において、水（０．５ｍＬ）を加えた。この反応混合物を窒素で泡立てて、１４０℃で３．５時間加熱した。この混合物を水（１０ｍＬ）へ注いで、ＥｔＯＡｃ（３ｘ７ｍＬ）で抽出した。この抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥させて、溶媒を減圧下に除去した。残渣をＳＦＣによって精製して、５ｍｇ（２％）の所望生成物を得た。
【１８６１】
４’−（５−アミノ−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イルアミノ）−６’−クロロ−４−メトキシ−２’−トリフルオロメチル−ビフェニル−３−スルホン酸ピペリジン−４−イル−（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−アミド；トリフルオロ酢酸との化合物（化合物２３４）
【１８６２】
【化６３２】
2016510053.tif 000697
【１８６３】
４−（４’−（５−アミノ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イルアミノ）−２’−クロロ−４−メトキシ−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）−６’−（トリフルオロメチル）ビフェニル−３−イルスルホンアミド）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（５ｍｇ）を塩化メチレン中３０％トリフルオロ酢酸（３ｍＬ）に溶かして、この混合物を室温で１時間撹拌した。溶媒を減圧で除去して、残渣をアセトニトリル／水の混合物に溶かして凍結乾燥させて、５ｍｇ（９８％）の所望生成物を白色の粉末とし
て得た。MS +m/z: 628.0 (M+H)+
４，４−ジフルオロシクロヘキサンカルボン酸［４’−（５−アミノ−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イルアミノ）−２’−クロロ−６’−トリフルオロメチル−ビフェニル−４−イル］−アミド（化合物２３５）
【１８６４】
【化６３３】
2016510053.tif 000698
【１８６５】
１５ｍＬのマイクロ波バイアルへジオキサン（４ｍｌ）及び１Ｍ  Ｎａ２ＣＯ３（５１７μｌ，５１７μモル、当量：３）中の中間体１（７０．７ｍｇ，１９８μモル、当量：１．１５）、４，４−ジフルオロ−Ｎ−（４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）シクロヘキサンカルボキサミド（６３ｍｇ，１７２μモル、当量：１．００）、及びＰｄ（Ｐｈ３Ｐ）４（１９．９ｍｇ，１７．２μモル、当量：０．１）を加えた。この混合物をアルゴンでパージし、このバイアルに蓋をして、マイクロ波において１３５℃で９０分間加熱した。メタノールで希釈して、セライトに通して濾過した。濾液をストリッピング処理して（stripped）、この粗製材料をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、２４ｇ，ＤＣＭ中０％〜１０％  ＭｅＯＨ）によって精製した。この不純な材料をストリッピング処理して淡黄色の粉末として、分取用ＨＰＬＣ（水中０．１％  ＴＦＡ／ＡｃＣＮ中０．１％  ＴＦＡ）９５％〜１０％  ＴＦＡ／水によって１６分にわたって再精製した。この材料を真空下に４５℃で一晩乾燥させて、２４ｍｇ（２７％）の所望生成物を灰白色の固形物として得た。
【１８６６】
MS +m/z: 515/517. (M+1)
［４’−（５−アミノ−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イルアミノ）−２’−クロロ−６’−トリフルオロメチル−ビフェニル−４−イル］−カルバミン酸１−ｔｅｒｔ−ブチル−アゼチジン−３−イルエステル（化合物２３６）
【１８６７】
【化６３４】
2016510053.tif 000699
【１８６８】
１５ｍＬのマイクロ波バイアルへジオキサン（２．５ｍｌ）及びＮａ２ＣＯ３（３４５μｌ，３４５μモル、当量：３）中のＮ３−（４−ブロモ−３−クロロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３，５−ジアミン（中間体１）（４７．１ｍｇ，１３２μモル、当量：１．１５）、４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニルカルバミン酸１−ｔｅｒｔ−ブチルアゼチジン−３−イル（４３ｍｇ，１１５μモル、当量：１．００）、及びＰｄ（Ｐｈ３Ｐ）４（１３．３ｍｇ，１１．５μモル、当量：０．１）を加えた。この混合物をアルゴンでパージし、このバイアルに蓋をして、マイクロ波において１３５℃で６０分間加熱した。メタノールで希釈して濾過した。濾液をストリッピング処理して、この粗製材料をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、２４ｇ，ＤＣＭ中０％〜１０％  Ｍ
ｅＯＨ）によって精製した。この不純な材料を分取用ＨＰＬＣ（水中０．１％  ＴＦＡ／ＡｃＣＮ中０．１％  ＴＦＡ）９５％〜１０％  ＴＦＡ／水によって１６分にわたって再精製した。この材料を真空下に４５℃で一晩乾燥させて、４ｍｇ（７％）の所望生成物を白色の固形物として得た。
【１８６９】
MS +m/z: 522/524. (M+1)
［４’−（５−アミノ−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イルアミノ）−２’−クロロ−６’−トリフルオロメチル−ビフェニル−４−イル］−カルバミン酸プロピルエステル（化合物２３７）
【１８７０】
【化６３５】
2016510053.tif 000700
【１８７１】
１５ｍＬのマイクロ波バイアルへｎ−ブタノール（２．５ｍｌ）及び水（５００μｌ）中のＮ３−（４−ブロモ−３−クロロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３，５−ジアミン（中間体１）（９７．０ｍｇ，２７２μモル、当量：１．００）、４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニルカルバミン酸プロピル（８３ｍｇ，２７２μモル、当量：１．００）、及びＣｓ２ＣＯ３（２６６ｍｇ，８１６μモル、当量：３）を加えた。ＰｄＣｌ２（ＤＰＰＦ）（２２．２ｍｇ，２７．２μモル、当量：０．１）を加え、この混合物をアルゴンでパージし、このバイアルに蓋をして、マイクロ波において１３５℃で３０分間加熱した。ジクロロメタンで希釈し、Ｎａ２ＳＯ４を加えて、セライトに通して濾過した。濾液をメタノールに取り、濾過して、真空でストリッピング処理した。この粗製材料を温ＭｅＯＨで摩砕して、濾過した。濾液をストリッピング処理して、この粗製材料を分取用ＨＰＬＣ（水中０．１％  ＴＦＡ／ＡｃＣＮ中０．１％  ＴＦＡ）９５％〜１０％  ＴＦＡ／水によって１６分にわたって精製した。単離した材料をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、４０ｇ，ＤＣＭ中０％〜１５％  ＥｔＯＨ）によって再精製して、５ｍｇ（４％）の所望生成物を無色のオイルとして得た。
【１８７２】
MS +m/z: 455/457. (M+1)
［４’−（５−アミノ−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イルアミノ）−２’−クロロ−６’−トリフルオロメチル−ビフェニル−４−イル］−カルバミン酸プロピルエステル（化合物２３８）
【１８７３】
【化６３６】
2016510053.tif 000701
【１８７４】
１５ｍＬのマイクロ波バイアルへｎ−ブタノール（２．５ｍｌ）及び水（５００μｌ）中のＮ３−（４−ブロモ−３−クロロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３，５−ジアミン（中間体１）（９９．２ｍｇ，２７８μモル、当量：１．００）、３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−Ｎ−（４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）
プロパンアミド（１００ｍｇ，２７８μモル、当量：１．００）、及びＣｓ２ＣＯ３（２７２ｍｇ，８３５μモル、当量：３）を加えた。ＰｄＣｌ２（ＤＰＰＦ）（２２．２ｍｇ，２７．２μモル、当量：０．１）を加え、この混合物をアルゴンでパージし、このバイアルに蓋をして、マイクロ波において１３５℃で３０分間加熱した。ジクロロメタンで希釈し、Ｎａ２ＳＯ４を加えて、セライトに通して濾過した。濾液をメタノールに取り、濾過して、真空でストリッピング処理した。この粗製材料を温メタノールで摩砕して、濾過した。濾液をストリッピング処理して、この粗製材料を分取用ＨＰＬＣ（水中０．１％  ＴＦＡ／ＡｃＣＮ中０．１％  ＴＦＡ）９５％〜１０％  ＴＦＡ／水によって１６分にわたって精製した。単離した材料を分取用ＨＰＬＣによって再精製して、６ｍｇ（４％）の所望生成物を白色の固形物として得た。
【１８７５】
MS -m/z: 507/509. (M-1)
［４’−（５−アミノ−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イルアミノ）−２’−クロロ−６’−トリフルオロメチル−ビフェニル−４−イル］−１，１−ジオキソ−ヘキサヒドロ−１λ６−チオピラン−４−カルボン酸（化合物２３９）
【１８７６】
【化６３７】
2016510053.tif 000702
【１８７７】
１５ｍＬのマイクロ波バイアルへｎ−ブタノール（２．５ｍｌ）及び水（５００μｌ）中のＮ３−（４−ブロモ−３−クロロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３，５−ジアミン（中間体１）（１３６ｍｇ，３８０μモル、当量：１．００）、４−（テトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４’−カルボキサミド−４’−イル）フェニルボロン酸（１１３ｍｇ，３８０μモル、当量：１．００）、及びＣｓ２ＣＯ３（３７２ｍｇ，１．１４ミリモル、当量：３）を加えた。ＰｄＣｌ２（ＤＰＰＦ（３１．１ｍｇ，３８．０μモル、当量：０．１）を加え、この混合物をアルゴンでパージし、このバイアルに蓋をして、マイクロ波において１３５℃で３０分間加熱した。ジクロロメタンで希釈し、Ｎａ２ＳＯ４を加えて、セライトに通して濾過した。濾液をメタノールに取り、濾過して、真空でストリッピング処理した。この粗製材料を温メタノールで摩砕して、濾過した。濾液をストリッピング処理して、この粗製材料をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、８０ｇ，ＤＣＭ中０％〜１５％  ＥｔＯＨ）によって精製した。不純な生成物を分取用ＨＰＬＣ（水中０．１％  ＴＦＡ／ＡｃＣＮ中０．１％  ＴＦＡ）９５％〜１０％  ＴＦＡ／水によって１６分にわたって再精製して、４ｍｇ（２％）の所望生成物を白色の固形物として得た。
【１８７８】
MS +m/z: 529/531. (M+1)
［４’−（５−アミノ−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イルアミノ）−２’−クロロ−６’−トリフルオロメチル−ビフェニル−４−イル］−２−（１，１−ジオキソ−ヘキサヒドロ−１λ６−チオピラン−４−イル）−アセトアミド（化合物２４０）
【１８７９】
【化６３８】
2016510053.tif 000703
【１８８０】
工程１で４，４−ジフルオロ−Ｎ−（４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）シクロヘキサンカルボキサミドの代わりに２−（１，１−ジオキソチオモルホリン−４−イル）−Ｎ−（４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）アセトアミドを用いる以外は化合物２３５と同様の手順によって製造して、３７ｍｇ（１９％）の所望材料を淡黄色の固形物として得た。
【１８８１】
MS -m/z: 541.8/543.9. (M-1)
［４’−（５−アミノ−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イルアミノ）−２’−クロロ−６’−トリフルオロメチル−ビフェニル−４−イル］−２−モルホリン−４−イル−アセトアミド（化合物２４１）
【１８８２】
【化６３９】
2016510053.tif 000704
【１８８３】
工程１で４，４−ジフルオロ−Ｎ−（４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）シクロヘキサンカルボキサミドの代わりに２−モルホリノ−Ｎ−（４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）アセトアミドを用いる以外は化合物２３５と同様の手順によって製造して、１５ｍｇ（１６％）の所望材料を灰白色の固形物として得た。
【１８８４】
MS -m/z: 494/496. (M-1)
Ｎ−［４’−（５−アミノ−２Ｈ−［１，２，４］−トリアゾール−３−イルアミノ）−６’−フルオロ−２’−トリフルオロメチル−ビフェニル−４−イル］−メタンスルホンアミド（化合物２４２）
【１８８５】
【化６４０】
2016510053.tif 000705
【１８８６】
１５ｍＬのマイクロ波バイアルへｎ−ブタノール（３ｍｌ）及び水（６００μｌ）中のＮ３−（４−ブロモ−３−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３，５−ジアミン（中間体３）（９２ｍｇ，２７１μモル、当量：１．００）、４−（メチルスルホンアミド）フェニルボロン酸（５８．２ｍｇ，２７
１μモル、当量：１．００）、及びＣｓ２ＣＯ３（２２０ｍｇ，６７６μモル、当量：２．５）を加えた。ＰｄＣｌ２（ＤＰＰＦ）（２２．１ｍｇ，２７．１μモル、当量：０．１）を加えて、この混合物をアルゴンでパージした。この反応物をマイクロ波において１３５℃で３０分間加熱した。この反応物をジクロロメタンで希釈し、Ｎａ２ＳＯ４を加えて、この混合物をセライトに通して濾過した。濾液を濃縮して、この粗製材料を分取用ＨＰＬＣ（２０％  ＡＣＮ：水中０．３％  ＴＦＡ〜１００％  ＡＣＮ）によって精製して、１１ｍｇ（９％）の所望材料を淡褐色の固形物として得た。
【１８８７】
MS -m/z: 428.9. (M-1)
Ｎ−［４’−（５−アミノ−２Ｈ−［１，２，４］−トリアゾール−３−イルアミノ）−６’−フルオロ−２’−トリフルオロメチル−ビフェニル−３−イル］−メタンスルホンアミド（化合物２４３）
【１８８８】
【化６４１】
2016510053.tif 000706
【１８８９】
４−（メチルスルホンアミド）フェニルボロン酸の代わりに３−（メチルスルホンアミド）フェニルボロン酸を用いる以外は化合物２４２と同様の手順によって製造して、４ｍｇ（７％）の所望材料を淡褐色の固形物として得た。
【１８９０】
MS -m/z: 428.9. (M-1)
Ｎ５−［６，３−ジフルオロ−２−トリフルオロメチルビフェニル−４−イル］−１Ｈ−［１，２，４］−トリアゾール−３，５−ジアミン（化合物２４４）
【１８９１】
【化６４２】
2016510053.tif 000707
【１８９２】
４−（メチルスルホンアミド）フェニルボロン酸の代わりに３−フルオロフェニルボロン酸を用いる以外は化合物２４２と同様の手順によって製造して、２７ｍｇ（４０％）の所望材料を白色の固形物として得た。
【１８９３】
MS +m/z: 356.0. (M+1)
Ｎ５−［６，４’−ジフルオロ−２−トリフルオロメチルビフェニル−４−イル］−１Ｈ−［１，２，４］−トリアゾール−３，５−ジアミン（化合物２４５）
【１８９４】
【化６４３】
2016510053.tif 000708
【１８９５】
４−（メチルスルホンアミド）フェニルボロン酸の代わりに４−フルオロフェニルボロン酸を用いる以外は化合物２４２と同様の手順によって製造して、３０ｍｇ（５０％）の所望材料を白色の固形物として得た。
【１８９６】
MS +m/z: 356.0. (M+1)
Ｎ５−［６−フルオロ−２，４’−ビス−トリフルオロメチルビフェニル−４−イル］
−１Ｈ−［１，２，４］−トリアゾール−３，５−ジアミン（化合物２４６）
【１８９７】
【化６４４】
2016510053.tif 000709
【１８９８】
４−（メチルスルホンアミド）フェニルボロン酸の代わりに４−トリフルオロメチルフェニルボロン酸を用いる以外は化合物２４２と同様の手順によって製造して、１７ｍｇ（２４％）の所望材料を白色の固形物として得た。
【１８９９】
MS +m/z: 405.9. (M+1)
Ｎ５−［６−フルオロ−４’−メチル−２−トリフルオロメチルビフェニル−４−イル］−１Ｈ−［１，２，４］−トリアゾール−３，５−ジアミン（化合物２４７）
【１９００】
【化６４５】
2016510053.tif 000710
【１９０１】
４−（メチルスルホンアミド）フェニルボロン酸の代わりに４−メチルフェニルボロン酸を用いる以外は化合物２４２と同様の手順によって製造して、１２ｍｇ（２３％）の所望材料を白色の固形物として得た。
【１９０２】
MS +m/z: 352.0. (M+1)
４’−（５−アミノ−２Ｈ−［１，２，４］−トリアゾール−３−イルアミノ）−６’−フルオロ−２’−トリフルオロメチル−ビフェニル−４３−カルボン酸メチルアミド（化合物２４８）
【１９０３】
【化６４６】
2016510053.tif 000711
【１９０４】
４−（メチルスルホンアミド）フェニルボロン酸の代わりに３−（メチルカルバモイル）−フェニルボロン酸を用いる以外は化合物２４２と同様の手順によって製造して、４ｍｇ（４％）の所望材料を無色のフォームとして得た。
【１９０５】
MS +m/z: 395.0. (M+1)
Ｎ５−（３−フルオロ−４−ナフタレン−２−イル−５−トリフルオロメチルフェニル）−１Ｈ−［１，２，４］−トリアゾール−３，５−ジアミン（化合物２４９）
【１９０６】
【化６４７】
2016510053.tif 000712
【１９０７】
４−（メチルスルホンアミド）フェニルボロン酸の代わりにナフタレン−２−イルボロン酸を用いる以外は化合物２４２と同様の手順によって製造して、２９ｍｇ（５７％）の所望材料を灰白色の固形物として得た。
【１９０８】
MS +m/z: 387.9. (M+1)
４，４−ジフルオロシクロヘキサンカルボン酸［４’−（５−アミノ−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イルアミノ）−２’，６’−ジクロロ−ビフェニル−４−イル］−アミド（化合物２５０）
【１９０９】
【化６４８】
2016510053.tif 000713
【１９１０】
１５ｍＬのマイクロ波バイアルへｎ−ＢｕＯＨ（３．００ｍｌ）及び水（６００μｌ）中のＮ３−（４−ブロモ−３，５−ジクロロフェニル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３，５−ジアミン（中間体２）（２０１ｍｇ，６２２μモル、当量：１．００）、４，４−ジフルオロ−Ｎ−（４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）シクロヘキサンカルボキサミド（２２７ｍｇ，６２２μモル、当量：１．００）、及びＣｓ２ＣＯ３（６０８ｍｇ，１．８７ミリモル、当量：３）を加えた。ＰｄＣｌ２（ＤＰＰＦ）（５０．８ｍｇ，６２．２μモル、当量：０．１）を加え、この混合物をアルゴンでパージし、このバイアルに蓋をして、マイクロ波において１３５℃で３０分間加熱した。ジクロロメタンで希釈し、Ｎａ２ＳＯ４を加えて、セライトに通して濾過した。濾液をＭｅＯＨに取り、濾過して、真空下に加熱しながら残留ＢｕＯＨをストリッピング処理した。この濃褐色の油状固形物を真空下に一晩乾燥させた。この粗製材料を温ＭｅＯＨで摩砕した。この黄褐色の固形物を濾過して、ＭｅＯＨで洗浄した。濾液をストリッピング処理して、分取用ＨＰＬＣ（水中０．１％  ＴＦＡ／ＡｃＣＮ中０．１％  ＴＦＡ）９５％〜１０％  ＴＦＡ／水によって１６分にわたって精製した。この精製した材料を単離した固形物と合わせて、真空下に４５℃で一晩乾燥させて、３２．８ｍｇ（１１％）の所望生成物を灰白色の固形物として得た。
【１９１１】
MS +m/z: 481/483. (M+1)
Ｎ−［４’−（５−アミノ−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イルアミノ）−２’，６’−ジクロロ−ビフェニル−４−イル］−イソブチルアミド（化合物２５１）
【１９１２】
【化６４９】
2016510053.tif 000714
【１９１３】
１５ｍＬのマイクロ波バイアルへｎ−ＢｕＯＨ（３．００ｍｌ）及び水（６００μｌ）中のＮ３−（４−ブロモ−３，５−ジクロロフェニル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３，５−ジアミン（中間体２）（２０１ｍｇ，６２２μモル、当量：１．００）、４−イソブチルアミドフェニルボロン酸（１５５ｍｇ，７４７μモル、当量：１．２）、及びＣｓ２ＣＯ３（６０８ｍｇ，１．８７ミリモル、当量：３）を加えた。ＰｄＣｌ２（ＤＰＰＦ）（５０．８ｍｇ，６２．２μモル、当量：０．１）を加え、この混合物をアルゴンでパージし、このバイアルに蓋をして、マイクロ波において１３５℃で３０分間加熱した。ジクロロメタンで希釈し、Ｎａ２ＳＯ４を加えて、セライトに通して濾過した。濾液をＭｅＯＨに取り、濾過して濃縮した。この粗製材料を分取用ＨＰＬＣ（水中０．１％  ＴＦＡ／ＡｃＣＮ中０．１％  ＴＦＡ）９５％〜１０％  ＴＦＡ／水によって２５分にわたって精製した。真空下に一晩乾燥させて、７１ｍｇ（２８％）の所望生成物を灰白色の固形物として得た。
【１９１４】
MS +m/z: 405.0/407.0. (M+1)
Ｎ−［４’−（５−アミノ−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イルアミノ）−２’，６’−ジクロロ−ビフェニル−３−イル］−イソブチルアミド（化合物２５２）
【１９１５】
【化６５０】
2016510053.tif 000715
【１９１６】
１５ｍＬのマイクロ波バイアルへｎ−ＢｕＯＨ（２ｍｌ）及び水（４００μｌ）中のＮ３−（４−ブロモ−３，５−ジクロロフェニル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３，５−ジアミン（中間体２）（１００ｍｇ，３１０μモル、当量：１．００）、３−イソブチルアミドフェニルボロン酸、及びＣｓ２ＣＯ３（３０３ｍｇ，９２９μモル、当量：３）を加えた。ＰｄＣｌ２（ＤＰＰＦ）（２５．３ｍｇ，３１．０μモル、当量：０．１）を加え、この混合物をアルゴンでパージし、このバイアルに蓋をして、マイクロ波において１３５℃で３０分間加熱した。ジクロロメタンで希釈し、Ｎａ２ＳＯ４を加えて、セライトに通して濾過した。濾液をＭｅＯＨに取り、濾過して濃縮した。この粗製材料を分取用ＨＰＬＣ（水中０．１％  ＴＦＡ／ＡｃＣＮ中０．１％  ＴＦＡ）９５％〜１０％  ＴＦＡ／水によって２５分にわたって精製した。真空下に一晩乾燥させて、３４ｍｇ（２７％）の所望生成物を灰白色の固形物として得た。
【１９１７】
MS +m/z: 405/407. (M+1)
Ｎ−［４’−（５−アミノ−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イルアミノ）−２’，６’−ジクロロ−ビフェニル−４−スルホン酸アミド（化合物２５３）
【１９１８】
【化６５１】
2016510053.tif 000716
【１９１９】
１５ｍＬのマイクロ波バイアルへジオキサン（３．００ｍｌ）及び１Ｍ  Ｎａ２ＣＯ３（２ｍＬ）中のＮ３−（４−ブロモ−３，５−ジクロロフェニル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３，５−ジアミン（中間体２）（３９２ｍｇ，１．２１ミリモル、当量：１．００）、４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンゼンスルホンアミド（４１２ｍｇ，１．４６ミリモル、当量：１．２）、及びＰｄＣｌ２（ＤＰＰＦ）（４９．６ｍｇ，６０．７μモル、当量：０．０５）を加えた。この混合物をアルゴンでパージし、このバイアルに蓋をして、マイクロ波において１５０℃で３０分間加熱した。ジクロロメタンで希釈し、Ｎａ２ＳＯ４を加えて、セライトに通して濾過した。濾液を濃縮して、この粗製材料を分取用ＨＰＬＣ（水中０．１％  ＴＦＡ／ＡｃＣＮ中０．１％  ＴＦＡ）９５％〜１０％  ＴＦＡ／水によって２５分にわたって精製した。真空下に一晩乾燥させて、６８ｍｇ（１４％）の所望生成物を灰白色の固形物として得た。
【１９２０】
MS +m/z: 398.9/400.9. (M+1)
５−［４’−（５−アミノ−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イルアミノ）−２’，６’−ジクロロフェニル−１，３−ジヒドロインドール−２−オン（化合物２５４）
【１９２１】
【化６５２】
2016510053.tif 000717
【１９２２】
１５ｍＬのマイクロ波バイアルへｎ−ＢｕＯＨ（３．００ｍｌ）及び水（６００μｌ）中のＮ３−（４−ブロモ−３，５−ジクロロフェニル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３，５−ジアミン（中間体２）（２０１ｍｇ，６２２μモル、当量：１．００）、５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）インドリン−２−オン（１６１ｍｇ，６２２μモル、当量：１．００）、及びＣｓ２ＣＯ３（５０７ｍｇ，１．５６ミリモル、当量：２．５）を加えた。ＰｄＣｌ２（ＤＰＰＦ）（４０．７ｍｇ，４９．８μモル、当量：０．０８）を加え、この混合物をアルゴンでパージし、このバイアルに蓋をして、マイクロ波において１３５℃で３０分間加熱した。ジクロロメタンで希釈し、Ｎａ２ＳＯ４を加えて、セライトに通して濾過した。濾液を濃縮して、この粗製材料を分取用ＨＰＬＣ（水中０．１％  ＴＦＡ／ＡｃＣＮ中０．１％  ＴＦＡ）９５％〜１０％  ＴＦＡ／水によって２５分にわたって精製して、２３ｍｇ（１０％）の所望生成物を灰白色の固形物として得た。
【１９２３】
MS -m/z: 372.9/374.9. (M-1)
５−［４’−（５−アミノ−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イルアミノ）−２’，６’−ジクロロフェニル−１，３−ジヒドロベンゾイミダゾール−２−オン（化合物２５５）
【１９２４】
【化６５３】
2016510053.tif 000718
【１９２５】
１５ｍＬのマイクロ波バイアルへｎ−ＢｕＯＨ（３．００ｍｌ）及び水（６００μｌ）中のＮ３−（４−ブロモ−３，５−ジクロロフェニル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３，５−ジアミン（中間体２）（２０１ｍｇ，６２２μモル、当量：１．００）、５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２（３Ｈ）−オン（１６２ｍｇ，６２２μモル、当量：１．００）、及びＣｓ２ＣＯ３（５０７ｍｇ，１．５６ミリモル、当量：２．５）を加えた。ＰｄＣｌ２（ＤＰＰＦ（４０．７ｍｇ，４９．８μモル、当量：０．０８）を加え、この混合物をアルゴンでパージし、このバイアルに蓋をして、マイクロ波において１３５℃で３０分間加熱した。ジクロロメタンで希釈し、Ｎａ２ＳＯ４を加えて、セライトに通して濾過した。濾液を濃縮して、この粗製材料を分取用ＨＰＬＣ（水中０．１％  ＴＦＡ／ＡｃＣＮ中０．１％  ＴＦＡ）９５％〜１０％  ＴＦＡ／水によって２５分にわたって精製した。真空下に一晩乾燥させて、１４ｍｇ（６％）の所望生成物を淡褐色の固形物として得た。
【１９２６】
MS +m/z: 373.8/375.9. (M+1)
６−［４’−（５−アミノ−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イルアミノ）−２’，６’−ジクロロフェニル−１，３−ジヒドロインドール−２−オン（化合物２５６）
【１９２７】
【化６５４】
2016510053.tif 000719
【１９２８】
１５ｍＬのマイクロ波バイアルへｎ−ＢｕＯＨ（３．００ｍｌ）及び水（６００μｌ）中のＮ３−（４−ブロモ−３，５−ジクロロフェニル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３，５−ジアミン（中間体２）（２０１ｍｇ，６２２μモル、当量：１．００）、６−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）インドリン−２−オン（１６１ｍｇ，６２２μモル、当量：１．００）、及びＣｓ２ＣＯ３（５０７ｍｇ，１．５６ミリモル、当量：２．５）を加えた。ＰｄＣｌ２（ＤＰＰＦ）（４０．７ｍｇ，４９．８μモル、当量：０．０８）を加え、この混合物をアルゴンでパージし、このバイアルに蓋をして、マイクロ波において１３５℃で３０分間加熱した。ジクロロメタンで希釈し、Ｎａ２ＳＯ４を加えて、セライトに通して濾過した。濾液を濃縮して、この粗製材料を分取用ＨＰＬＣ（水中０．１％  ＴＦＡ／ＡｃＣＮ中０．１％  ＴＦＡ）９５％〜１０％  ＴＦＡ水／によって２５分にわたって精製した。真空下に一晩乾燥させて、２９ｍｇ（１２％）の所望生成物を淡黄色の固形物として得た。
【１９２９】
MS -m/z: 372.9/374.9 (m-1)
Ｎ−３−［３’，５’−ジクロロフェニル−４’−（１Ｈ−インダゾール−５−イル）−フェニル］−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３，５−ジアミン（化合物２５７）
【１９３０】
【化６５５】
2016510053.tif 000720
【１９３１】
１５ｍＬのマイクロ波バイアルへジオキサン（３ｍｌ）及び水（６００μｌ）中のＮ３−（４−ブロモ−３，５−ジクロロフェニル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３，５−ジアミン（中間体２）（２０１ｍｇ，６２２μモル、当量：１．００）、１Ｈ−インダゾール−５−イルボロン酸（１２１ｍｇ，７４７μモル、当量：１．２）、及びＣｓ２ＣＯ３（５０７ｍｇ，１．５６ミリモル、当量：２．５）を加えた。ＰｄＣｌ２（ＤＰＰＦ）（４０．７ｍｇ，４９．８μモル、当量：０．０８）を加え、この混合物をアルゴンでパージし、このバイアルに蓋をして、マイクロ波において１２０℃で３０分間加熱した。ジクロロメタンで希釈し、Ｎａ２ＳＯ４を加えて、セライトに通して濾過した。濾液を濃縮して、この粗製材料を分取用ＨＰＬＣ（水中０．１％  ＴＦＡ／ＡｃＣＮ中０．１％
ＴＦＡ）９５％〜１０％  ＴＦＡ／水によって２５分にわたって精製した。真空下に一晩乾燥させて、５６ｍｇ（２５％）の所望生成物を灰白色の固形物として得た。
【１９３２】
MS -m/z: 359.9/362.0. (M-1)
Ｎ３−２’，６’−ジクロロビフェニル−４−イル）−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３，５−ジアミン（化合物２５８）
【１９３３】
【化６５６】
2016510053.tif 000721
【１９３４】
２’，６’−ジクロロビフェニル−４−イル−アミン
【１９３５】
【化６５７】
2016510053.tif 000722
【１９３６】
１００ｍＬの丸底フラスコにおいて、４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）アニリン（４．１５ｇ，１８．９ミリモル、当量：１．５）、２−ブロモ−１，３−ジクロロベンゼン（２．８５ｇ，１２．６ミリモル、当量：１．００）、及びＮａＯＨ（２．５２ｇ，６３．１ミリモル、当量：５）をＤＭＥ（５０ｍｌ）及び水（５０．０ｍｌ）と合わせて、淡褐色の濁った溶液を得た。Ｐｄ（Ｐｈ３Ｐ）４（７２９ｍｇ，６３１μモル、当量：０．０５）を加えて、この反応物を真空にして、アルゴンでで満たした。この黄色の溶液を９０℃まで加熱して、１９時間撹拌した。この反応物をジクロロメタン（３ｘ１００ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、水（１ｘ５０ｍＬ）、塩水（１ｘ５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて、真空で濃縮した。この粗製材料をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、８０ｇ，ヘプタン中０％〜２０％  ＥｔＯＡｃ）によって精製して、１．６２ｇ（５４％）の所望生成物を黄色のオイルとして得た。
【１９３７】
MS +m/z: 237.9/240.0 (M+1)
２’，６’−ジクロロ−４’−イソチオシアネート−ビフェニル
【１９３８】
【化６５８】
2016510053.tif 000723
【１９３９】
２５０ｍＬの丸底フラスコにおいて、２’，６’−ジクロロビフェニル−４−アミン（１．６２ｇ，６．８ミリモル、当量：１．００）と炭酸カルシウム（６８０ｍｇ，６．８ミリモル、当量：１．００）をジクロロメタン（１０ｍｌ）及び水（１０．０ｍｌ）と合わせて、淡褐色の二相溶液を得た。０℃へ冷やして、チオホスゲン（８５９ｍｇ，５７３μｌ，７．４７ミリモル、当量：１．１）を加えた。この反応物を０℃で３０分間、次いで２５℃で一晩撹拌した。ＴＬＣは、出発材料の完全な消失を示した。この反応混合物をジクロロメタンで希釈し、分離させて、水層をジクロロメタン（１ｘ２５ｍＬ）で逆抽出した。有機層を合わせ、Ｈ２Ｏ（１ｘ２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２<猯扵뎼볯㲯畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲔猯扵ꞁ매ꖇ臣鮁臣龜ꧧꞁ뿦꺸臣龁胣鎁臣莿ꧦ늉臣ꪂ苣ꮃ苣龜ꧧ许臣銼볯莄臣醼駦鎖매ꖇ臣鮁臣芀臣꺁苣ꒂ菣銂臣覂臣뺲ꏨ鮁臣ꮁ뷤ꢔ臣龁胣ં䐼噉邀볯馼볯邼胣㲑䐯噉ਾ†볯銈苣ꊂ菣銈볯馀裢銼胢貼볯馀裢뢂苣궃菣鎃菣Ꞃ菣ꮃ裢钼裢ꒂ菣銈苣ꮃ菣ꂃ苣龃菣膃苣뢅菣膃菣ꢂ苣蚃菣ફ䐼噉邀볯馼볯醼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉邀賥隼볯馼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲㘱ㄵ〰㌵琮晩㸢〲㘱ㄵ〰㌵琮晩ꃂ〰㜰㐲⼼㹡⼼䥄㹖ਊ䐼噉邀볯馼볯銼胣㲑䐯噉ਾ†볯閼볯趽볯꺁룤閺菣ꦃ苣뎂臣誁臣ꚁ胣銼볯隼裢뢂苣궃菣銈볯馀裢ꒂ苣膃苣랂苣趃菣袃菣閃苣讃菣袼볯躼볯钼볯螽볯隼볯閼볯龃菣ꊃ菣膀뷥辇볯醼볯邼볯覼苣궼뷯꾼볯袼볯銼뷯貽볯ꢁ郥辂臣ꚁ胣馩觨꺁蟦膿뛦銂뻥龁胣誃菣ꪃ苣ꂃ苣ꊂ菣龃菣袼볯銼볯趽뷯貼볯躼볯鞼菣ꪃ菣ꮃ胣鎽蟩骼볯躼볯邼볯銂諥袁臣膀臣꺁迥鲿觧銂苣ꮃ苣뎃룤ꮁ볯閼蓢ꞁ볯躼볯芙雩릒详鞁臣芀菣Ꚃ賥ꆃ菣ꮃ볯醼볯颼볯螽볯颼볯銼볎뷯貼볯鎼볯醼菣ꪃ菣ꮃ胣鎽蟩骼볯覼苣ꂊ臣讂臣膀臣꺁迥鲿觧꾁胣閼裥ꖻ蛥ꮁ럦蒻觨꺁蟦膿뛦ꮁ臣ꎁ臣芀臣꺁럦袐觧銂苣ꮃ苣뎃룤ꮁ볯閼蓢ꞁ볯钼駦鎖鋦貋臣龁胣鎁臣뢇뿦늶苣뺿臩鞁臣膀뿦躁苣벃苣銂菣뾂菣벃菣ꞁ듦蒵臣龁胣龔裦ꦉ苣龜ꧧ许臣뺹蟧閁臣ꚁ胣醼볯鞼볯螽볯鞼볯薼볯꺁触鮜铧邈觧銂臧붙觨꺁닧ꮜ臣鞁臣鞾臣芀㰊䥄㹖胣醼볯钼볯醀⼼䥄㹖 䴠⁓洫稯›㌳⸵⼹㌳⸷‹䴨ㄫ㰩牢ਾ†볯㲮畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲓猯灵銈볯馀볯隼胢銈苣꾂菣궃菣閃苣讃菣銈볯銈苣ꮃ볯銈볯ꢼ裢뮼볯貼볯貼볯붼菣ꪃ苣뺂菣ꮃ裢鎼볯閼裢뢂苣龃菣袼賥袐觧銼볯颼볯ઉ䐼噉邀볯馼볯钼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉邀賥隼볯邼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲㘱ㄵ〰㌵琮晩㸢〲㘱ㄵ〰㌵琮晩ꃂ〰㜰㔲⼼㹡⼼䥄㹖ਊ䐼噉邀볯馼볯閼胣㲑䐯噉ਾ†볯閼볯趽볯꺁룤閺菣ꦃ苣뎂臣誁臣ꚁ胣꺼裢랂苣躃裢꺼胢銈볯馀볯隼胢銈苣꾂菣궃菣閃苣讃菣銈볯銈苣ꮃ裢ꮂ菣邃菣ꒂ菣覃菣ꪂ藩ꆃ菣ꮃ苣릂菣ꮃ볯醼볯鞼볯螽볯閼볯醼볯龃菣ꊃ菣㲫牢ਾ胣鎽蟩骼볯躼볯邼볯銂苣뾂菣벃菣袼볯閼뷯貽볯ꢁ郥辂臣ꚁ胣낁駧늉臣뢇뿦늶苣鞾臣芀菣覃菣뢂菣肸냦貒觧袼볯躼볯馼뷯貼볯躼볯銼뷯貽볯閼볯躼볯龃菣ꊃ菣膀뷥辇볯醼볯覼苣ꂊ臣ꚁ胣鎁臣趏뿥랷郥ꦉ苣鞼볯莄臣ꞁ볯躼볯芙雩ꂊ蛧鞁臣芀뿦꺸臣ꚁ듧閼뷯貽臣鞁胣뒰볯銼볯趽뷯覼臣貸蟩鞁臣膀볯邼裥鎖鋦貋臣龁胣뺿臩鞁臣膀뿦躁苣벃苣銂냦袼듧閼볯趽뷯覼臣鞴뗦鞁臣芀臣꺁鯥ꊽ觧銂鳧목룤ꮁ볯閼蓢ꞁ룤ꦙ매ꖇ臣鮁臣膀볯躼볯醼뷯袼볯鞼볯覼臣肉鳦龔裦ꦉ苣붙觨꺁닧ꮜ臣鞁臣鞾臣芀㰊䥄㹖胣醼볯钼볯醀⼼䥄㹖 䴠⁓洫稯›㈳⸰⼰㈳⸱‹䴨ㄫ㰩牢ਾ†볯㲮畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲊猯灵閼猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰誼⼼畳㹰裢뮼볯貼볯銈苣꾂菣궃裢钼裢袼菣骃菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ苣궂苣覼裢閃苣讃菣붼裢醼볯銈볯醼볯銼볯钼볯袃菣ꊂ苣벃菣銈볯貼볯銈苣ꊂ菣뎃볯隌郥ꦉ볯閼볯覼㰊䥄㹖胣醼볯钼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖胣隌볯隼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢㄰㔶〱㔰⸳楴≦㈾㄰㔶〱㔰⸳楴쉦゠〰㈷㰶愯㰾䐯噉ਾ㰊䥄㹖胣醼볯钼볯醀⼼䥄㹖 钼裢袼볯貼볯貼볯貼볯銈菣袃菣ꆃ菣ꮃ裢醼볯鎼볯銼裢뢂苣궂苣鲃菣ꦃ菣銈볯銈苣ꮃ볯閃苣躃菣ꮃ볯醼볯邼볯貼볯躼볯龃菣ꊃ菣覼迥뎁菣ꪃ菣Ꞃ菣ꮃ菣릂菣ꎂ菣袼볯邼볯趽뷯貼볯躼볯龃菣ꊃ菣覼臣뒼볯ꚼ볯鎼볯趽볯覼뫦늶臣袼볯覼裢뢂苣벂菣銈볯貼볯銈苣ꒂ菣鎃苣袼菣骃菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ菣뾂菣뎃볯袼볯躼볯颼뷯貼볯躼볯龃菣ꊃ菣覼苣ꂊ臣龁胣閼裥鎖鋦貋뻥膀볯銈菣覃菣궂苣钃菣ꪃ苣뎃裢醼裢ꮂ菣鲃菣뢅뷯薽뷯钽裢隃菣ꮃ볯鞼볯邼뷯螽볯鎼볯鞼볯龃菣ꊃ菣覼苣ꂊ臣ꚁ胣鎁臣趏뿥랷郥ꦉ苣醼볯芙雩릒详鞁臣芀铧颁苣릂菣ꪃ菣銂뿦躁臣ꚁ胣馁臣ꚁ臣꺏駧ꦉ돨銂룦Ꞝ룤ꮁ뿦늶苣誂駩뮎臣龁胣ꮂ菣ꂃ苣궃菣袃苣ꦃ菣ꎂ菣袼볯骼볯ₑ颃苣떂菣骼볯钽볯ꆼ뷯覼臣袂臣ꚁ胣鎼裢袼볯銈볯钼볯钼볯閼볯閼裢蚃菣ꦃ菣膃菣銈볯貼볯貼볯銈苣ꪂ苣떂菣궃菣뎃裢銼裢ꒂ菣覼菣Ꞃ菣궂苣覼菣骃菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ菣뎃藩钽뷯銽뷯銈菣膃菣銂臣벁듧讲臣ꊽ藦ꞁ跥ꊛ臣龁胣鎁臣뮁臣钴닧ꪁ铧邈觧銂볯钽볯ꆼ뷯ꮁ뫦讁臣ꚁ胣醼볯㲭牢ਾ†볯膽볯ꢼ臣銼鯥膀臣鞁臣ꦡ냦ꞁ볯麛듦蒵臣讂臣ꢁ臣袂臣ꚁ胣议闧鞁臣钼裢袼볯貼볯貼볯貼볯銈菣袃菣ꆃ菣ꮃ裢醼볯鎼볯銼裢뢂苣궂苣鲃菣ꦃ菣銈볯銈苣ꮃ볯閃苣躃菣ꮃ苣꒙軥鞁臣芀鳦龩鯧銂볯螽볯꾼猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰钼⼼畳㹢臣뺹蟧閁臣龁胣뺿臩ꮁ뛧辁胣꺏駧ꦉ돨꺁룦Ꞝ룤ꞁ臣꒙軥ꮁ苣ꎁ臣膀듧讲臣鎼裢袼볯銈볯钼볯钼볯閼볯閼裢蚃菣ꦃ菣膃菣銈볯貼볯貼볯銈苣ꪂ苣떂菣궃菣뎃裢銼裢ꒂ菣覼菣Ꞃ菣궂苣覼菣骃菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ菣뎃藩钽뷯銽뷯銈菣膃菣袼볯鞼볯趽뷯貼볯颼볯隼볯覼苣鞾臣芀㰊䥄㹖胣醼볯钼볯醀⼼䥄㹖 꺼猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰誼⼼畳㹰볯㲕畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲊猯灵銈볯鎼볯閼裢뢂苣궃菣銈볯銈볯钃菣ꪃ苣뎃裢鎼裢ꒂ菣ꪂ苣랂볯銈菣Ꞃ菣ꮃ볯銈볯ꢼ裢뮼볯貼볯貼볯붼菣ꪃ苣뺂菣ꮃ裢鎼볯閼裢뢂苣龃菣袼賥袐觧銼볯馼볯ઉ䐼噉邀볯馼볯邼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉邀賥隼볯銼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲㘱ㄵ〰㌵琮晩㸢〲㘱ㄵ〰㌵琮晩ꃂ〰㜰㜲⼼㹡⼼䥄㹖ਊ䐼噉邀볯馼볯醼胣㲑䐯噉ਾ†볯銈볯钼裢袼볯貼볯貼볯貼볯銈菣袃菣ꆃ菣ꮃ裢醼볯鎼볯銼裢뢂苣궂苣鲃菣ꦃ菣銈볯銈苣ꮃ볯閃苣躃苣랂볯钃菣ꪃ苣뎃裢醼裢ꮂ菣鲃菣뢅뷯薽뷯钽裢隃菣ꮃ볯銼볯邼뷯螽볯邼볯隼볯龃菣ꊃ菣覼胣꺼볯銈볯钼裢隃菣ꊃ裢鎼볯閼裢뢂苣궃菣閃苣讃菣覼裢醼볯銈볯貼볯貼볯銈菣㲈牢ਾ菣ꊂ苣벃菣銈볯貼볯銈苣ꊂ菣뎃볯궸雩鎽볯覼볯銼볯颼뷯螽볯邼볯隼볯龃菣ꊃ菣覼胣誏臣궂藩誃菣ꪃ苣ꂃ냦뚺뛦袼볯躼볯궼볯鞼볯鞼볎볯貼볯躼볯醼菣ꪃ菣ꮃ볯꺁苣ꪂ苣떂菣袼볯趽볯覼뫦늶苣醼볯蚈雩놄냦鞁臣貾臣膀菣袃菣궂苣袃菣閃苣讃菣鮃苣閃苣뎃菣ꦃ苣Ꚃ菣袼볯钼볯閼뷯螽볯隼볯躼볯龃菣ꊃ菣覼苣ꂊ臣龁胣ꆬ臣ꞁ胣鎁臣趏뿥랷郥ꦉ苣蚯냥鞁臣膀볯鎼볯莄臣ꞁ볯銼駦鎖諥놆臣龁胣鎁臣趏뿥랷郥ꦉ苣랆苣鞁胣讖냥鞁臣膀ꏩ貒볯膽볯ꎼ볯㲯畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲓猯扵뚺뛦뢁돦蒁臣膀볯钽볯ꆼ뷯ꞁ볯麛諦몇臣龁胣袐苣鮁臣覜ꧦ뢛苣ꦡ냦ꞁ듦蒵臣膀볯螽볯꾼猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰钼⼼畳㹢臣뺹蟧閁臣ꚁ胣뺿臩鞁臣芀迦몙觧ꪳ臣鮸鳥许臣꺁駩뮎臣袂臣ꚁ賨邤觨꺁鯥ꊽ觧銂뻥ꚁ胣鎁苣袂苣ꮂ菣ꂃ苣궃菣袃苣ꦃ菣ꎂ菣袼볯ꢼ볯貽猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰鎼⼼畳㹢룤醼볯薼†볯钽볯ꢼ볯ꮁ苣ꎁ臣膀볯銈볯钼裢袼볯銈苣龃菣銈볯ꢼ裢뮼볯貼볯貼볯붼菣ꪃ苣뺂菣ꮃ裢鎼裢ꒂ菣ꊂ菣躃볯銈볯貼볯銈苣꾂菣궃裢閃苣躃苣랂볯銈菣骃菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ菣뎃藩钽뷯銽뷯銈菣膃菣ꢂ苣蚃菣銂駧늉臣閃苣벃菣ꢁ臣ꚁ跥ꊛ臣龁胣鎁臣閃苣벃菣銂볯ꢼ猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰鎼⼼畳㹢볯ꢼ룤醼볯薼†볯ꎼ뷯ꮁ뫦讁臣ꚁ胣醼駦鎖鋦貋臣龁胣꺏駧ꦉ돨꺁鋨몙臣骶臣뢂苣膃菣ꢂ菣蚃菣ꞁ臣ꦑꃧꮁ苣ꎁ臣膀볯㲮畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲊猯灵閼猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰誼⼼畳㹰裢뮼볯貼볯銈苣꾂菣궃裢钼裢袼菣骃菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ苣궂苣覼裢閃苣讃菣붼裢醼볯銈볯醼볯銼볯钼볯袃菣ꊂ苣벃菣銈볯貼볯銈苣ꊂ菣뎃볯钼볯趽뷯貼볯钼볯覼苣붙觨꺁鯥ꊽ觧ꢁ臣ꚁ뻥龁胣䶂⭈㴠㐠㤱〮戼㹲 鎼裢뮼볯馀裢袼볯銈苣龃菣銈볯ꢼ裢뮼볯貼볯貼볯붼菣ꪃ苣뺂菣ꮃ裢鎼裢ꒂ菣ꊂ菣躃볯銈볯馀볯隼胢銈苣꾂菣궃裢鎃菣Ꞃ菣ꮃ裢钼裢ꒂ菣ꪂ苣랂菣膃菣붼裢ꊂ苣膃苣뎃裢醼裢ꮂ菣鲃菣뢅뷯薽뷯钽裢隃菣ꮃ苣릂菣ꮃ볯隌郥ꦉ볯隼볯覼㰊䥄㹖胣醼볯閼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖胣隌볯隼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢㄰㔶〱㔰⸳楴≦㈾㄰㔶〱㔰⸳楴쉦゠〰㈷㰸愯㰾䐯噉ਾ㰊䥄㹖胣醼볯閼볯醀⼼䥄㹖 鎼裢뮼볯銈볯钼볯钼볯閼볯閼裢蚃菣ꦃ菣膃菣銈볯醼볯鎼볯銼볯뢂苣궂苣鲃菣ꦃ菣銈볯銈苣ꮃ볯銈菣Ꞃ菣궂苣ꆃ菣ꮃ볯銈苣벂菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ菣뎃藩钽뷯銽뷯銈菣膃菣ꢂ苣蚃菣ફ䐼噉邀볯馼볯钼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉邀賥隼볯钼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲㘱ㄵ〰㌵琮晩㸢〲㘱ㄵ〰㌵琮晩ꃂ〰㜰㤲⼼㹡⼼䥄㹖ਊ䐼噉邀볯馼볯閼胣㲑䐯噉ਾ†볯邼볯趽볯꺁룤閺菣ꦃ苣뎂臣誁臣ꚁ胣袃菣閃苣讃菣鮃苣閃苣뎃볯醼볯銼볯螽볯钼볯鞼볯龃菣ꊃ菣膀뷥辇볯醼볯邼볯覼胣鎼裢袼菣覃菣궂苣ꆃ菣ꮃ볯ꊂ苣膃苣뎃裢醼裢ꮂ菣鲃菣뢅뷯薽뷯钽裢隃菣ꮃ볯颼볯醼뷯螽볯钼볯閼볯龃菣ꊃ菣膀뷥辇볯醼볯邼볯覼胣誏臣钼裢袼볯貼볯貼볯貼볯貼裢蚃菣ꦃ菣膃菣銈볯貼볯貼볯銈苣ꪂ苣떂菣궃菣뎃裢銼裢ꒂ菣覼菣Ꞃ菣벃菣袼볯螽볯钼볯閼볯龃菣ꊃ菣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