(57)【要約】  本発明は、改善された安定性を有するタキソイド組成物に関する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
タキソイドおよびポリソルベート８０を含む医薬組成物であって、前記ポリソルベート８０中に存在するナトリウムイオンおよびカリウムイオンのレベルが、それぞれ２５ｐｐｍ未満であり、前記組成物が無水アルコール、好ましくは無水エタノールを含んでいても良い医薬組成物。
【請求項２】
前記ポリソルベート８０中に存在するナトリウムイオンおよびカリウムイオンのレベルが、それぞれ１０ｐｐｍ未満である請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項３】
前記ポリソルベート８０のｐＨが５未満である請求項１または２に記載の医薬組成物。
【請求項４】
前記ポリソルベート８０のｐＨが３．８以下、より好ましくは、３．８である請求項３に記載の医薬組成物。
【請求項５】
前記タキソイド薬剤がドセタキセルである前記請求項のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項６】
前記タキソイド薬剤がカバジタキセル、好ましくはカバジタキセルイソプロパノール溶媒和物である請求項１から４のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項７】
前記ポリソルベート８０の過酸化物レベルが２と、０．１または０との間である前記請求項のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項８】
２５℃および相対湿度６０％で６ヶ月間保存後の７−エピ−ドセタキセルのレベルが０．３％以下である請求項５に記載の医薬組成物。
【請求項９】
２５℃および相対湿度６０％で６ヶ月間保存後の７−エピ−ドセタキセルのレベルが０．１％以下である請求項８に記載の医薬組成物。
【請求項１０】
２５℃および相対湿度６０％で６ヶ月間保存後の７−エピ−ドセタキセルのレベルが０．３％以下であり、１０−オキソ−ドセタキセルのレベルが０．４％以下である、前記タキソイド薬剤がドセタキセルである場合の請求項７に記載の医薬組成物。
【請求項１１】
２０℃および相対湿度６０％で６ヶ月間保存後の７−エピ−ドセタキセルのレベルが０．１以下であり、１０−オキソ−ドセタキセルのレベルが０．２以下である請求項１０に記載の医薬組成物。
【請求項１２】
クエン酸をさらに含む前記請求項のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項１３】
前記組成物のｐＨが３．０から４．５である前記請求項のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項１４】
クエン酸および他のｐＨ低下剤を含まない、ドセタキセルを含有する安定な医薬組成物であって、前記組成物が無水アルコール、好ましくは無水エタノールを含有していても良い安定な医薬組成物。
【請求項１５】
クエン酸および他のｐＨ低下剤を含まない、カバジタキセルを含有する安定な医薬組成物であって、前記組成物が無水アルコール、好ましくは無水エタノールを含有していても良い安定な医薬組成物。
【請求項１６】
ドセタキセルおよびポリソルベートを含む医薬組成物であって、前記ポリソルベート８０が５未満のｐＨを有する医薬組成物。
【請求項１７】
前記ポリソルベート８０がｐＨ３．８を有する請求項１４から１６のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項１８】
前記ポリソルベート８０中に存在するナトリウムイオンおよびカリウムイオンのレベルが、それぞれ２５ｐｐｍ未満、より好ましくはそれぞれ１０ｐｐｍ未満である請求項１４から１７のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項１９】
前記ポリソルベート８０の過酸化物レベルが０または０．１と、２．０との間である請求項１４から１８のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項２０】
２０℃および相対湿度６０％で６ヶ月間保存後の７−エピ−ドセタキセルのレベルが０．３％以下である請求項１４から１８のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項２１】
２０℃および相対湿度６０％で６ヶ月間保存後の７−エピ−ドセタキセルのレベルが０．１％以下である請求項２０に記載の組成物。
【請求項２２】
２０℃および相対湿度６０％で６ヶ月間保存後、７−エピ−ドセタキセルのレベルが０．３％以下であり、１０−オキソ−ドセタキセルのレベルが０．４％以下である請求項１９に記載の組成物。
【請求項２３】
２０℃および相対湿度６０％で６ヶ月間保存後、７−エピ−ドセタキセルのレベルが０．１％以下であり１０−オキソ−ドセタキセルのレベルが０．２％以下である請求項２２に記載の組成物。
【請求項２４】
前記請求項のいずれか１項で定義の医薬組成物の製造方法であって、
ａ．ポリソルベート８０をカチオン交換樹脂に曝露すること、
ｂ．前記混合物を濾過して、ナトリウムイオンおよびカリウムイオンのレベルが低くなったポリソルベート８０を得ること、
ｃ．前記ポリソルベート８０を、エタノール中に溶かしていても良いドセタキセルもしくはカバジタキセルと組み合わせること
を含む製造方法。
【請求項２５】
前記ポリソルベート８０を、前記ポリソルベートのｐＨがｐＨ５．０以下となるまで樹脂に曝露する請求項２４に記載の方法。
【請求項２６】
前記ポリソルベートのｐＨがｐＨ３．８となるまで、前記ポリソルベート８０を樹脂に曝露する請求項２５に記載の方法。
【請求項２７】
前記ポリソルベート８０の過酸化物レベルが２と、０．１または０との間である請求項２４から２６のいずれか１項に記載の方法。
【請求項２８】
請求項２４から２７のいずれか１項に記載の方法であって、ドセタキセルまたはカバジタキセルを含み、クエン酸または同様のｐＨ低下剤を含まない、安定な医薬組成物を製造するための方法。
【請求項２９】
前記組成物のｐＨが３．０から４．５である請求項２４から２８のいずれか１項に記載の方法。
【請求項３０】
ドセタキセルまたはカバジタキセルおよびポリソルベート８０を含む医薬組成物であって、前記ポリソルベート８０がナトリウムイオンおよびカリウムイオンを実質的に含まない医薬組成物。
【請求項３１】
前記組成物が、１０ｐｐｍ未満のナトリウムイオンおよび１０ｐｐｍ未満のカリウムイオンを含む請求項３０に記載の医薬組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、タキソイド薬剤、特にドセタキセルの改善された安定な製剤に関する。
【背景技術】
【０００２】
臨床医学に導入されて以来、タキソイド薬剤（またはタキサン類）は、疎水系で製剤されてきた。タキソール（登録商標）（パクリタキセル）は、クレモフォール／無水エタノールおよびクエン酸での希釈用に濃縮バイアルとして販売されているが、タキソテール（登録商標）（ドセタキセル）はポリソルベート／無水エタノールおよびクエン酸中の「注入用液剤用濃縮液」として販売されている。そのような系における有効成分の安定性はこれまで懸案事項であり、各種の解決法が提案されてきた。
【０００３】
ＥＰ５９３６５６Ａには、エタノールを含有するまたは含有しないポリソルベートを含有するパクリタキセルもしくはドセタキセルから調製された潅流溶液が記載されている。
【０００４】
ＥＰ６４５１４５では、追加的クロマトグラフィー段階（酸化アルミニウムカラム）を行うことによる市販のクレモフォールを処理することの効果を調べている。その効果は、過酸化物価、酸価およびカリウムイオン濃度を低下させるものであった。次に、これらの要素に関して、パクリタキセル組成物の安定性に対する影響を調べている。過酸化物価、酸価およびカリウムイオン濃度のいずれも安定性改善に相関することは示されず、むしろカルボン酸アニオンの存在を安定性低下と関連付ける効果が認められている。ＨＣｌなどの鉱酸の添加または処理されたクレモフォール（カルボン酸アニオン減少）の使用によって、バッカチンＩＩＩおよびタキソールエチルエステルに関してパクリタキセルの安定性が高まることが明らかになっている。
【０００５】
ＷＯ９４１２０３０には、タキソール組成物（クレモフォールおよびエタノール）においてクエン酸を使用して、ｐＨを１から８の間に調節することで安定性を高めることが開示されている。
【０００６】
ＷＯ２００６１３３５１０には、ポリソルベート８０、無水エタノール、クエン酸およびポリエチレングリコール３００などのグリコールを含むドセタキセル製剤において安定性が改善することが開示されている。
【０００７】
ＷＯ２００８０８７０７６には、水分および過酸化物、エタノールおよび無水クエン酸レベルの低いポリソルベート８０を含む安定化タキソイド製剤が開示されている。クエン酸は、保存時の組成物の安定性の点で必須である。
【０００８】
当業界で多くの提案がされているにもかかわらず、販売されている製剤は実質的に変わらないままである。従って、タキソテール（登録商標）は現在、濃度２０ｍｇ／ｍＬの無菌の非発熱性淡黄色ないし黄褐色溶液としての注射濃縮液として提供されている。１バイアルのタキソテール（登録商標）の各１ｍＬは、ポリソルベート８０  ０．５４ｇ、無水アルコール０．３９５ｇおよび約０．５ｍｇ／ｍＬのクエン酸中にドセタキセル（無水）２０ｍｇを含む。保存時に、そのような組成物は、例えば１０−オキソ−ドセタキセルおよび７−エピ−ドセタキセルなどの分解生成物を含むことが観察されている。
【発明の概要】
【０００９】
驚くべきことに、本発明者らは、ポリソルベートの前処理がドセタキセルおよびカバジタキセルなどの他のタキソイド薬剤の安定性に対する予想外かつ著しい効果を有することをも見出した。従って本発明は、ポリソルベート８０に存在するナトリウムイオンおよびカリウムイオンの含有量はそれぞれ減少して２５ｐｐｍ未満となっているタキソイド薬剤、ポリソルベートおよび適宜に無水エタノールの医薬組成物に関する。そのようなポリソルベートの使用は、クエン酸などのｐＨ低下剤を加える必要がないという驚くべき効果を有する。好ましくは、タキソイド薬剤はドセタキセルである。
【００１０】
従って本発明は、市販製品を製造し、市販製品の安定性を保持もしくは改善するのがより簡単である改善されたドセタキセル／カバジタキセル組成物を提供する。
【００１１】
本発明はさらに、ドセタキセル／カバジタキセル、ポリソルベート８０および適宜に無水アルコールを含み、ポリソルベート８０のナトリウムイオンおよびカリウムイオンのレベルを低下させた、ドセタキセル／カバジタキセル組成物の製造方法に関するものである。
【発明を実施するための形態】
【００１２】
本発明の実施形態は、タキソイド薬剤としてのドセタキセルに関連して説明されるものであるが、それらはカバジタキセルがタキソイド薬剤である場合にも等しく適用される。
【００１３】
第１の態様において、本発明は、ポリソルベート８０中に存在するナトリウムイオンおよびカリウムイオンのレベルがそれぞれ２５ｐｐｍ未満である、ドセタキセルおよびポリソルベート８０を含む医薬組成物に関するものである。
【００１４】
第２の態様において、本発明は、前記ポリソルベート８０がナトリウムおよびカリウム金属を実質的に含まない、好ましくはそれぞれが個々に１０ｐｐｍ未満である、ドセタキセルおよびポリソルベート８０を含む医薬組成物に関する。
【００１５】
本発明の第３の態様は、クエン酸（または同様のｐＨ低下剤）を含まないドセタキセル含有の安定な医薬組成物に関する。好ましくは、その組成物はさらに、ポリソルベート８０およびエタノールを含む。
【００１６】
そのタキソイド組成物は、無水アルコールを含んで、またはそれを含まずに調製することができる。一部の組成物は、無水アルコールを添加する必要がなく、他のものは「２バイアル」製品、すなわちタキソイド薬剤およびポリソルベート８０を含む一方のバイアルおよび使用前に第１のバイアルに加えられる無水アルコール、好ましくはエタノールを含む他方のバイアルとして製造することができる。各態様において、組成物が無水アルコール、より好ましくは無水エタノールを含むことが好ましい。
【００１７】
本発明の上記３態様は互いに独立であることができる。さらに、上記本発明の第１、第２および第３の態様に関しては、下記の好ましい実施形態が適用可能である。
【００１８】
各態様において、組成物が無水アルコール、より好ましくは無水エタノールを含むことが好ましい。
【００１９】
好ましくは、ポリソルベート８０中に存在するナトリウムイオンおよびカリウムイオンそれぞれのレベルは１０ｐｐｍ未満である。別の好ましい場合では、ポリソルベート８０のｐＨは５未満、より好ましくは３．８以下、より好ましくは３．８である。
【００２０】
上記の好ましい実施形態において、ポリソルベート８０の過酸化物レベルは２と、０．１または０との間である。
【００２１】
記載の医薬組成物の特定の利点は、２５℃および相対湿度６０％で６ヶ月間保存した後で７−エピ−ドセタキセルのレベルが０．３％以下である、その安定性である。より好ましくは、７−エピ−ドセタキセルのレベルは、２５℃および相対湿度６０％で６ヶ月間保存した後で０．１％以下である。
【００２２】
ポリソルベート８０の過酸化物レベルが２と、０．１との間である好ましい実施形態において、２５℃および相対湿度６０％で６ヶ月間保存後、７−エピ−ドセタキセルのレベルは０．３％以下であり、１０−オキソ−ドセタキセルのレベルは０．４％以下であり、より好ましくは、２５℃および相対湿度６０％で６ヶ月間保存後、７−エピ−ドセタキセルのレベルは０．１％以下であり、１０−オキソ−ドセタキセルのレベルは０．２％以下である。
【００２３】
本発明の組成物のさらに別の利点は、先行技術で記載されている安定なドセタキセル組成物とは対照的に、上記の組成物は、ｐＨ低下剤が存在しなくとも、好ましくはクエン酸が存在しなくとも安定であるという点である。従って、安定なドセタキセル組成物中のクエン酸の存在は任意のものである。
【００２４】
さらに別の好ましい実施形態において、医薬組成物は３．０から４．５のｐＨを有する。
【００２５】
本発明のさらに別の態様は、
ａ）ポリソルベート８０をカチオン交換樹脂に曝露すること、
ｂ）前記混合物を濾過して、ナトリウムイオンおよびカリウムイオンのレベルが低くなったポリソルベート８０を得ること、
ｃ）前記ポリソルベート８０を、エタノール中に溶かしていても良いドセタキセルと組み合わせること
を含む上記で定義の医薬組成物の製造方法に関する。
【００２６】
好ましくは、ポリソルベート８０は、ポリソルベートのｐＨがｐＨ５．０以下となるまで、より好ましくはポリソルベートのｐＨがｐＨ３．８となるまで樹脂に曝露する。
【００２７】
好ましくは、ポリソルベート８０は、ポリソルベート８０の過酸化物レベルが２と０．１との間である品質のものである。
【００２８】
好ましくは、組成物は、クエン酸（または同様のｐＨ低下剤）を含まない安定なドセタキセル含有医薬組成物である。
【００２９】
本発明の各実施形態およびあらゆる実施形態において、好ましい無水アルコールは無水エタノールである。「アルコール」または「エタノール」という場合はいずれも、無水アルコールまたは無水エタノールを意味する。好ましくは、得られるポリソルベート８０が５．０未満、より好ましくは４．０未満のｐＨ、最も好ましくはｐＨ３．８を示すまでカチオン交換を続ける。
【００３０】
本発明では、いずれのポリソルベート８０も使用可能である。ある種の好ましい実施形態では、過酸化物レベルが低いポリソルベート８０を用いる。そのような過酸化物が少ないポリソルベート８０は、過酸化物レベルが分析証明書に示されて市販されている。従って、過酸化物レベルは、当該製造者が示すように０であることができる。「低い」と考えられる好適な過酸化物レベルは、２から０．１の間または２から０の間であると考えられる。好適な低過酸化物ポリソルベート８０の例には、クローダ社（Ｃｒｏｄａ）（ｗｗｗ．ｃｒｏｄａ．ｃｏｍ）から入手可能なＣｒｏｄａ  Ｔｗｅｅｎ（商標）  ８０ＨＰ  ＬＱおよびセピック社（Ｓｅｐｐｉｃ）（ｗｗｗ．ｓｅｐｐｉｃ．ｃｏｍ）から入手可能なＳｅｐｐｉｃ  Ｍｏｎｔａｎｏｘ  ＰＰＩなどがある。
【００３１】
いずれの強酸カチオン交換樹脂も、ポリソルベート処理において用いることができる。好適なカチオン交換樹脂には、ｗｗｗ．ｄｏｗｗａｔｅｒａｎｄｐｒｏｃｅｓｓ．ｃｏｍ／ｐｒｏｄｕｃｔｓ／ｓａｃ．ｈｔｍに列記されているＤｏｗｅｘが販売しているもの、特にはＭｏｎｏｓｐｈｅｒｅ  ６５０Ｃ  ＵＰＷ（ポリスチレンＤＶＢゲルマトリックス）などのＤｏｗｅｘ  ｍｏｎｏｓｐｈｅｒｅ  Ｃレンジ（ｒａｎｇｅ）またはＤｏｗｅｘ  Ｍａｒａｔｈｏｎ  Ｃレンジ（ｒａｎｇｅ）（スチレンＤＶＢゲルマトリックス）などがある。
【００３２】
ポリソルベート８０の処理は好ましくは、ポリソルベート８０を加熱して粘度を低下させることでイオン交換を促進するようにした後に実施する。代表的には、ポリソルベート８０は、４０から６０℃、好ましくは４０から５０℃の温度まで加熱される。
【００３３】
本明細書で使用される場合、ｐＨ測定値に言及する場合はいずれも、被験物質（組成物のポリソルベート８０）を１０倍体積の蒸留水で希釈し、従来法でｐＨを測定することで得たｐＨ測定値の使用を指す。
【００３４】
本発明の組成物は、いずれか所望のドセタキセル濃度で調製することができる。代表的には、そのような組成物は、１０ｍｇ／ｍＬから１６０ｍｇ／ｍＬのドセタキセルを含み、ドセタキセルおよびポリソルベートを１：２６（重量／体積）の比率で含む。例えば、２０ｍｇ／ｍＬドセタキセル溶液は好ましくは、５２９ｍｇ／ｍＬポリソルベート８０を含み、４０ｍｇ／ｍＬ溶液は７２３ｍｇ／ｍＬポリソルベートを含むようになる等である。各製剤に含まれるエタノールの量は、代表的には、ドセタキセルを溶液とすることができるだけのものである。２０ｍｇ／ｍＬ組成物の場合、それはドセタキセルの量の１５から２５倍（重量／体積）であることができ、好ましくは２０倍である。２５から３０ｍｇ／ｍＬドセタキセルを含む組成物の場合、エタノールの量は、５から１５倍量、好ましくは９から１０倍量であることができる。好ましくは、１６０ｍｇ／ｍＬドセタキセルを含む組成物は、好ましくはエタノールを全く含まなくとも良い。
【００３５】
カバジタキセルが有効成分である組成物は代表的には、例えばポリソルベート８０  １．５ｍＬ中にカバジタキセル６０ｍｇを含む（これらは、希釈剤、例えば約１３％（重量基準）エタノール／注射用水５．７ｍＬと組み合わせても良い）注射用濃縮液の形態である。
【００３６】
ドセタキセルはいかなる化学形態であっても良く、例えばそれは、ドセタキセル、無水ドセタキセルまたはドセタキセル・３水和物として存在していることができる。
【００３７】
カバジタキセルはいかなる化学形態であっても良く、例えばそれは、カバジタキセル、無水カバジタキセルまたはカバジタキセル・アセトンもしくはイソプロパノール溶媒和物として存在していることができる。カバジタキセルは好ましくは、それのアセトンもしくはイソプロパノール溶媒和物の形態で、より好ましくはイソプロパノール溶媒和物の形態で使用される。アセトン溶媒和物はＵＳ７，２４１，９０７に記載の方法に従って製造することができ、イソプロパノール溶媒和物はＷＯ２０１２１４２１１７またはＷＯ２０１３１３４５３４に記載の方法に従って製造することができる。本明細書においてカバジタキセルについて言及する場合、それは無水型ならびにアセトンおよびイソプロパノール溶媒和型を包含するものである。
【００３８】
従って本発明の組成物は、業界への非常に大きな利益を代表するものである。ドセタキセル組成物の長期安定性向上は、業界により長い間望まれてきたものである。さらに、その安定性向上は、クエン酸などのｐＨ低下剤が必要であるという認識を否定する形で達成されたものである。
【００３９】
本発明の組成物は、タキソテール（登録商標）製品ラベル、例えば（ｈｔｔｐ：／／ｗｗｗ．ｍｅｄｉｃｉｎｅｓ．ｏｒｇ．ｕｋ／ＥＭＣ／ｍｅｄｉｃｉｎｅ／２５４５４／ＳＰＣ／Ｔａｘｏｔｅｒｅ＋２０ｍｇ＋１ｍｌ＋ｃｏｎｃｅｎｔｒａｔｅ＋ｆｏｒ＋ｓｏｌｕｔｉｏｎ＋ｆｏｒ＋ｉｎｆｕｓｉｏｎ／）に記載の、単独療法、または併用療法の一部としての、乳癌、非小細胞肺癌、前立腺癌、頭部および頸部癌ならびに胃腺癌などのタキソテール（登録商標）の承認された適応症で挙げられている腫瘍の治療で使用される。
【実施例】
【００４０】
方法および材料：
逆の内容が具体的に記載されていない限り、実施例で使用されるドセタキセル組成物はいずれも、２０ｍｇ／ｍＬドセタキセル、５２９ｍｇ／ｍＬポリソルベート８０および３９５ｍｇ／ｍＬエタノールを含むものであった。
【００４１】
アルカリ金属のレベルは、ＩＣＰ−ＡＥＳ原子発光分光法（誘導結合プラズマ原子発光分析）を用いて測定実施することができる。そのような方法は、″Inductively Coupled Plasma/Optical Emission Spectrometry″ Xiandeng Hou and Bradley T. Jones in Encyclopedia of Analytical Chemistry R.A. Meyers (Ed.) pp. 9468-9485, John Wiley & Sons Ltd, Chichester, 2000,″Overview Of An Inductively Coupled Plasma (Icp) System″International Journal of Chemical Research Vol.3, Issue 2, 2011, pp. 41-48 http://www.bioinfo.in/contents.php?id=23、または″Determination of elements by ICP-AES and ICP-MS″, by Henk J van de Wiel (National Institute of Public Health and the Environment (RIVM)) Bilthoven,The Netherlands(http://www.ecn.nl/docs/society/horizontal/hor_desk_19_icp.pdf)に記載されている。
【００４２】
７−エピドセタキセルおよび１０−オキソドセタキセルのレベルは、米国薬局方ＵＳＰ３５、第２補遺（２０１２年１２月以降有効）に従って、下記のように測定することができる。
【００４３】
クロマトグラフィーシステム−
分析カラム：Ｗａｔｅｒｓ  Ａｃｑｕｉｔｙ  ＵＰＬＣ  ＢＥＨ  Ｐｈｅｎｙｌ、１．７μｍ、長さ：５０ｍｍ×内径２．１ｍｍ、または相当品。
移動相Ａ：アセトニトリル
移動相Ｂ：メスフラスコ中、リン酸（８５％）０．５ｍＬを超純水（Ｍｉｌｌｉ−Ｑ水が好適）で２．０リットルに希釈し、混合し、０．２μｍ膜フィルターで濾過する。
【００４４】
【表１】
2016510790.tif 000002
【００４５】
検出：ＵＶ２２７ｎｍ
注入量：１０μＬ（全ループ）
流量：０．６ｍＬ／分±０．１ｍＬ／分
サンプル温度：５℃±３℃
弱い針洗浄：溶媒Ｂ
強い針洗浄：アセトニトリル／超純水混合液８０／２０（体積比）
シール洗浄：溶媒Ｂ
推定保持時間ドセタキセル：６．５分
推定相対保持時間１０−ＤＡＣ−バッカチンＩＩＩ：０．２６
推定相対保持時間パクリタキセル：１．０９
推定相対保持時間「不純物ＲＲＴ１．０９」：１．０９
推定相対保持時間１０−オキソドセタキセル：１．１５
推定相対保持時間７−エピドセタキセル：１．１７
推定相対保持時間７−エピ−１０−オキソドセタキセル：１．４２
【００４６】
参考例；分解生成物を示す既知のドセタキセル溶液の安定性試験
タキソテール（登録商標）（２０ｍｇ／ｍＬおよび８０ｍｇ／ｍＬ）のそれぞれの１バイアルの量を１バッチとして、安定性加速プログラム（４０℃／７５％ＲＨ）を行って、安定性および分解プロファイルを確立した。両方の製品については、そのそれぞれの有効期限（２５℃／６０％ＲＨでの長期保存）でも試験を行う。結果（表１および２）から、１０−オキソ−ドセタキセルおよび７−エピ−ドセタキセルのレベルが製品保存時に高くなると予想できることがわかる。さらに、不純物ＲＲＴ１．０９が延長保存後に存在し得る。
【００４７】
両方の既知分解生成物とも、ドセタキセル注入についてのＵＳＰモノグラフによって、それぞれ１．５％および０．５％に制限される。構造が未知であることから、不純物ＲＲＴ１．０９は、未知ピークについての要件ｎｍｔ０．２％に適合すべきである（ＵＳＰ３５、第２補遺参照、２０１２年１２月以降有効）。
【００４８】
【表２】
2016510790.tif 000003
【００４９】
【表３】
2016510790.tif 000004
【００５０】
実施例１：安定性に対する残留アルカリ金属の影響
ポリソルベート８０は通常、製造プロセスの結果として、残留量のアルカリ金属ナトリウムおよびカリウムを含む。精製は、カチオン性樹脂（Ｄｏｗｅｘ  ｍｏｎｏｓｐｈｅｒｅ  ６５０Ｃ  ＵＰＷ）交換処理によるアルカリ金属の除去によって行うことができる。このプロセスは、Ｈ＋イオンの導入によってポリソルベート８０のｐＨを低下させるものであり、そのｐＨは精製プロセス完了の指標として用いることができる。実験は、各種ｐＨへのＣａｌｄｉｃ  ＰＳ８０ポリソルベート８０の樹脂処理によって行った。残留アルカリ金属量は、ＩＣＰ−ＭＳ（誘導結合プラズマ質量分析法）によって分析した。結果は表３に示す。
【００５１】
【表４】
2016510790.tif 000005
【００５２】
注射濃縮液としてのポリソルベート８０中の４０ｍｇ／ｍＬドセタキセルおよび希釈剤としての無水エタノール／水の溶液の実験バッチを、異なるｐＨに樹脂処理したＣａｌｄｉｃ  ＰＳ８０を用いて調製し、製剤の安定性に対する残留アルカリ金属の影響を評価した。これらバッチについて、３ヶ月まで４０℃／７５％ＲＨでの安定化加速プログラムを行った（２４ヶ月長期保存を代表するものと見なされる）。結果を表４ａおよび４ｂに示している。試験結果から、樹脂処理されたポリソルベート８０を用いることで、アルカリ金属触媒による７−エピ−ドセタキセルの生成が十分に低減されることがわかる。カチオン性樹脂処理のエンドポイントは、最終ｐＨ要件によって示されるべきである。
【００５３】
留意すべき点として、ポリソルベートのｐＨがより低いレベルに達した時点で、第２の分解生成物１０−オキソ−ドセタキセルが生成した（表４ｂ参照）。これは、ポリソルベート８０中の過酸化物などの残留酸化性物質によって引き起こされる。これはｐＨ依存的プロセスであると思われることから、さらなる試験を行って、より多くのデータを得るべく、ポリソルベート８０中の残留酸化性物質を減らすようにした。
【００５４】
【表５】
2016510790.tif 000006
【００５５】
【表６】
2016510790.tif 000007
【００５６】
実施例２：安定性に対する残留酸化性物質の影響
ポリソルベート８０は通常、過酸化物価によって表される、製造プロセスの結果としての残留量の酸化性物質を含む。これらの酸化性物質は、以前の実験からわかるように（表４ｂ参照）、より低い生成物ｐＨでドセタキセルの１０−オキソ−ドセタキセルへの分解を引き起こし得るものである。残留酸化性物質を減らすため、低い過酸化物価を有するポリソルベートを使用すべきである。酸化性物質（例えば、過酸化物価）の影響を評価するため、実施例１の４０ｍｇ／ｍＬ組成物の実験バッチを、異なるポリソルベート８０品質で調製した。両方の品質とも樹脂で前処理して、アルカリ金属効果を低下させた。これらのバッチについて、６ヶ月まで、２５℃／６０％ＲＨでの安定性プログラムを行った。結果を表５に示してある。試験結果から、過酸化物価の低いポリソルベートが、１０−オキソ−ドセタキセルの発生を十分に低下させることがわかる。
【００５７】
【表７】
2016510790.tif 000008
【００５８】
さらに別の市販のポリソルベート８０サンプル（いずれも約６．０のｐＨを有し、それはＨ＋イオンではなくＮａ＋イオンおよびＫ＋イオンの存在を示している）を、バッチ調製前に樹脂処理した。
【００５９】
【表８】
2016510790.tif 000009
【００６０】
選択されたブランドおよび品質を用い、実験バッチを調製した。それらのバッチについて、長期（２５℃／６０％ＲＨ）安定性プログラム（注：６ヶ月を、２４ヶ月長期保存を代表するものと見なすことができる）を行った。結果を表６に示してある。
【００６１】
【表９】
2016510790.tif 000010
【００６２】
実施例３：クエン酸の影響
タキソテール（登録商標）はクエン酸を含み、それは安定性に対して好ましい影響を有することが示されている。
【００６３】
クエン酸添加の必要性を評価するため、クエン酸なしで、そして２種類の濃度でクエン酸を加えて、実験バッチを調製した。それらの実験バッチは、前処理済み（例えば、樹脂処理）Ｃｒｏｄａ  Ｔｗｅｅｎ（商標）８０ＨＰ  ＬＱを用いて調製した。それらバッチについて、加速（４０℃／７５％ＲＨ）安定性プログラム（注：３ヶ月は、２４ヶ月長期保存を代表するものと見なすことができる）を行った。結果については表７を参照し、その表から、クエン酸添加が安定性を改善せず、従ってそれは製剤に必須ではなく、従って製剤から除外することができることがわかる。
【００６４】
【表１０】
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【００６５】
実施例４
適宜に低過酸化物含有量の樹脂処理ポリソルベート８０を用い、下記のようにカバジタキセル組成物を製造することができる。
充填容量：６ｍＬ
５０％無水エタノール／５０％ポリソルベート８０
【００６６】
【表１１】
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【００６７】
質量分析によって測定された不純物レベルは、下記の不純物レベルを満足する組成物を示している。
【００６８】
【表１２】
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【国際調査報告】
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