(57)【要約】  抗ウイルス剤としての式（Ｉ）：2016538306.tif 000143の化合物、このような化合物を含む医薬組成物、及びこれらの化合物の使用方法を開示する。ここで、Ｒ１、Ａｒ１、Ａｒ２、Ｘ、Ｙ、ｍ、ｎ、及びｏは、明細書に定義した通りである。これらの化合物は抗ウイルス剤であり、ウイルス感染（例えばＣ型肝炎）の治療が予想される。【選択図】  なし
2016538306.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）：
【化１】
2016538306.tif 000137
［式中、
Ｒ１は、水素、Ｃ１−Ｃ１０アルキル、Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキルＣ１−Ｃ１０アルキル、Ｃ６−Ｃ１０アリール、Ｃ６−Ｃ１０アリールＣ１−Ｃ１０アルキル、Ｃ６−Ｃ１０アリールＣ３−Ｃ１０シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、Ｃ６−１０アリールスルホニル、Ｃ６−１０アリールカルボニル、Ｃ１−Ｃ１０アルキルカルボニル、−（ＣＨ２）ｘＡ（ＣＨ２）ｙＢ、及び−（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｐ（ＣＨ２ＣＨ２）ｑＤ（ここで、Ｒ１のアルキル、アリール、又はヘテロアリール部分は、重水素、ハロ、Ｃ１−Ｃ１０アルキル、Ｃ６−Ｃ１０アリール、トリフルオロメチル、Ｃ１−Ｃ１０アルコキシ、シアノ、アルキレンジオキシ、Ｃ１−Ｃ１０アルキルカルボニル、及びＣ１−Ｃ１０アルコキシカルボニルから選ばれる１個以上の置換基で置換されていてもよい。）から選ばれ、
Ａｒ１及びＡｒ２は、同一又は異なって、独立して、Ｃ６−Ｃ１０アリール、ヘテロアリール、及びヘテロシクリル（ここで、アリール、ヘテロアリール、及びヘテロシクリルは、ハロ、Ｃ１−Ｃ１０アルキル、Ｃ６−Ｃ１０アリール、トリフルオロメチル、Ｃ１−Ｃ１０アルコキシ、Ｃ１−Ｃ１０アルキルカルボニル、及びＣ１−Ｃ１０アルコキシカルボニルから選ばれる１個以上の置換基で置換されていてもよい。）から選ばれ、
Ａは、Ｏ、Ｓ、又はＮであり、
ｘ及びｙは、独立して、すべて含めて、１〜４であり、
Ｂは、ＯＲ４、ＣＯＯＲ５、及びＣＯＮＲ６Ｒ７（ここで、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、及びＲ７は、独立して、水素、Ｃ１−Ｃ１０アルキル、Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキル、及びＣ６−Ｃ１０アリールから選ばれる。）から選ばれ、
Ｄは、ＮＲ８Ｒ９、ＯＨ、又はＯＲ１２であり、
Ｒ８及びＲ９は、独立して、水素、ＣＯＲ１０、及びＣＯＯＲ１１から選ばれ、
Ｒ１０及びＲ１１は、水素又はＣ１−Ｃ１０アルキルであり、
ｐ及びｑは、独立して、すべて含めて、１〜４であり、
Ｅは、存在しないか、或いは（ＣＲ１３Ｒ１４）ｍ、ＮＨ、又はＳであり、
Ｆは、存在しないか、或いは（ＣＲ１５Ｒ１６）ｎ、Ｃ＝Ｏ、又は−ＳＯ２−であり、
Ｇは、存在しないか、或いは（ＣＲ１７ＣＲ１８）ｒであり、
Ｈは、存在しないか、或いはＣ＝Ｏ、又は−ＳＯ２−であり、
ｍ、ｎ、及びｒは、独立して、０、１、２、３、又は４であり、
ｏは、０、１、又は２であり、
Ｘ及びＹは、独立して、ＣＨ又はＮである。］
の化合物、又はその医薬上許容される塩、その立体異性体、及びその立体異性体を含む混合物
（ただし、（ｉ）Ｅ、Ｆ、Ｇ、及びＨが全て存在せず、ｏが１であり、ＸがＮであり、ＹがＣＨである場合、Ｒ１は、水素、メチル、エチル、又はイソプロピルであり、化合物は、環Ａｒ１及びＡｒ２を有する炭素で単一のエナンチオマーであり、（ｉｉ）Ｅ、Ｆ、Ｇ、及びＨが全て存在せず、ｏが１であり、ＸがＣＨであり、ＹがＮである場合、Ｒ１は、水素、メチル、又はエチルである。）。
【請求項２】
ＸがＣＨであり、且つＹがＮである、請求項１に記載の化合物、塩、立体異性体、及び立体異性体を含む混合物。
【請求項３】
ｏが１である、請求項１又は２に記載の化合物、塩、立体異性体、及び立体異性体を含む混合物。
【請求項４】
Ｅが（ＣＲ１３Ｒ１４）ｍであり、Ｆが存在せず、且つｍが２である請求項１〜３の何れか１項に記載の化合物、塩、立体異性体、及び立体異性体を含む混合物。
【請求項５】
Ｈが存在せず、且つｒが１である、請求項１〜４の何れか１項に記載の化合物、塩、立体異性体、及び立体異性体を含む混合物。
【請求項６】
Ａｒ１及びＡｒ２が、共にフェニルである、請求項１〜５の何れか１項に記載の化合物、塩、立体異性体、及び立体異性体を含む混合物。
【請求項７】
Ｒ１が、Ｃ１−Ｃ１０アルキル、Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキル、及びＣ３−Ｃ１０シクロアルキルＣ１−Ｃ１０アルキルから選ばれる、請求項６に記載の化合物、塩、立体異性体、及び立体異性体を含む混合物。
【請求項８】
Ｒ１が、水素、シクロペンチル、ｓｅｃ−ブチル、イソプロピル、シクロヘキシル、ｎ−プロピル、ｎ−ブチル、ベンゾイル、メチル、エチル、トリジュウテロメチル、２，２，２−トリジュウテロエチル、２，２，２−トリフルオロエチル、フェニルスルホニル、及びベンジルから選ばれる、請求項６に記載の化合物、塩、立体異性体、及び立体異性体を含む混合物。
【請求項９】
Ｒ１が、Ｃ６−Ｃ１０アリール及びＣ６−Ｃ１０アリールＣ１−Ｃ１０アルキル（ここで、アリールは、ハロ、シアノ、アルキレンジオキシ、Ｃ１−Ｃ１０アルキル、Ｃ６−Ｃ１０アリール、トリフルオロメチル、Ｃ１−Ｃ１０アルコキシ、シアノ、アルキレンジオキシ、Ｃ１−Ｃ１０アルキルカルボニル、及びＣ１−Ｃ１０アルコキシカルボニルから選ばれる１個以上の置換基で置換されていてもよい。）から選ばれる、請求項６に記載の化合物、塩、立体異性体、及び立体異性体を含む混合物。
【請求項１０】
Ｒ１が、４−メチルベンジル、４−クロロベンジル、４−トリフルオロベンジル、フェニル、４−フェニルベンジル、４−ヨードベンジル、３−メトキシベンジル、４−シアノベンジル、４−ブロモベンジル、２−メトキシベンジル、４−フルオロベンジル、４−メトキシベンジル、２−フェニルエチル、４−メトキシカルボニルベンジル、及び（ベンゾ−１，４−ジオキサン−６−イル）メチルから選ばれる、請求項９に記載の化合物、塩、立体異性体、及び立体異性体を含む混合物。
【請求項１１】
Ｒ１が、Ｃ６−１０アリールカルボニル又はＣ１−Ｃ１０アルキルカルボニルである、請求項６に記載の化合物、塩、立体異性体、及び立体異性体を含む混合物。
【請求項１２】
Ｒ１が、アセチル又はベンゾイルである、請求項１１に記載の化合物、塩、立体異性体、及び立体異性体を含む混合物。
【請求項１３】
Ｒ１が、Ｃ６−１０アリールスルホニルである、請求項６に記載の化合物、塩、立体異性体、及び立体異性体を含む混合物。
【請求項１４】
Ｒ１が、フェニルスルホニルである、請求項１３に記載の化合物、塩、立体異性体、及び立体異性体を含む混合物。
【請求項１５】
Ｘが、Ｎであり、且つＹが、ＣＨである、請求項１に記載の化合物、塩、立体異性体、及び立体異性体を含む混合物。
【請求項１６】
Ｅ、Ｆ、Ｇ、及びＨが全て存在せず、且つｏが１である、請求項１５に記載の化合物、塩、立体異性体、及び立体異性体を含む混合物。
【請求項１７】
Ａｒ１及びＡｒ２が、共にフェニルである、請求項１６に記載の化合物、塩、立体異性体、及び立体異性体を含む混合物。
【請求項１８】
Ｒ１が、メチル又はエチルである、請求項１７に記載の化合物、塩、立体異性体、及び立体異性体を含む混合物。
【請求項１９】
Ａｒ１とＡｒ２が異なる、請求項１６に記載の化合物、塩、立体異性体、及び立体異性体を含む混合物。
【請求項２０】
Ａｒ１が、４−クロロフェニルであり、且つＡｒ２が、フェニルである、請求項１９に記載の化合物、塩、立体異性体、及び立体異性体を含む混合物。
【請求項２１】
Ｒ１が、メチル、エチル、プロピル、ブチル、イソプロピル、イソブチル、２，２，２−トリジュウテロエチル、２，２，２−トリフルオロエチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、メチルカルボニル、（２，４−ジメトキシフェニル）メチル、４−メチルピペラジン−１−イル、１−メチルピペリジン−４−イル、４−メチルホモピペラジン−１−イル、−（ＣＨ２）２Ｏ（ＣＨ２）２ＣＯＯＨ、−（ＣＨ２）２Ｏ（ＣＨ２）２ＯＨ、−（ＣＨ２）２Ｏ（ＣＨ２）２ＣＯＮＨ２、−ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ２ＮＨ２、−（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）４ＣＨ２ＣＨ２ＮＨ２、−（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）４ＣＨ２ＣＨ２ＮＨＣＯＣＨ３、及び−（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）４ＣＨ２ＣＨ２ＮＨＣＯＯｔ−Ｂｕから選ばれる、請求項２０に記載の化合物、塩、立体異性体、及び立体異性体を含む混合物。
【請求項２２】
Ｅ、Ｆ、Ｇ、及びＨが全て存在せず、且つｏが２である、請求項１５に記載の化合物、塩、立体異性体、及び立体異性体を含む混合物。
【請求項２３】
Ａｒ１が、４−クロロフェニルであり、Ａｒ２が、フェニルである、請求項２２に記載の化合物、塩、立体異性体、及び立体異性体を含む混合物。
【請求項２４】
Ｒ１が、メチル又はエチルである、請求項２３に記載の化合物、塩、立体異性体、及び立体異性体を含む混合物。
【請求項２５】
Ｅ、Ｆ、Ｇ、及びＨが全て存在せず、ｏが１であり、ＸがＣＨであり、且つＹがＮであり、Ｒ１が、水素、メチル、又はエチルである、請求項１に記載の化合物、塩、立体異性体、及び立体異性体を含む混合物。
【請求項２６】
化合物が、Ａｒ１及びＡｒ２を有する炭素で単一のエナンチオマーである、請求項１６〜２５の何れか１項に記載の化合物、塩、立体異性体、及び立体異性体を含む混合物。
【請求項２７】
請求項１〜２６の何れか１項に記載の化合物、塩、立体異性体、及び立体異性体を含む混合物、並びに医薬上許容される担体を含む医薬組成物。
【請求項２８】
有効量の式（Ｉ）：
【化２】
2016538306.tif 000138
［式中、
Ｒ１は、水素、Ｃ１−Ｃ１０アルキル、Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキルＣ１−Ｃ１０アルキル、Ｃ６−Ｃ１０アリール、Ｃ６−Ｃ１０アリールＣ１−Ｃ１０アルキル、Ｃ６−Ｃ１０アリールＣ３−Ｃ１０シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、Ｃ６−１０アリールスルホニル、Ｃ６−１０アリールカルボニル、Ｃ１−Ｃ１０アルキルカルボニル、−（ＣＨ２）ｘＡ（ＣＨ２）ｙＢ、及び−（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｐ（ＣＨ２ＣＨ２）ｑＤ（ここで、Ｒ１のアルキル、アリール、又はヘテロアリール部分は、重水素、ハロ、Ｃ１−Ｃ１０アルキル、Ｃ６−Ｃ１０アリール、トリフルオロメチル、Ｃ１−Ｃ１０アルコキシ、シアノ、アルキレンジオキシ、Ｃ１−Ｃ１０アルキルカルボニル、及びＣ１−Ｃ１０アルコキシカルボニルから選ばれる１個以上の置換基で置換されていてもよい。）から選ばれ、
Ａｒ１及びＡｒ２は、同一又は異なって、独立して、Ｃ６−Ｃ１０アリール、ヘテロアリール、及びヘテロシクリル（ここで、アリール、ヘテロアリール、及びヘテロシクリルは、ハロ、Ｃ１−Ｃ１０アルキル、Ｃ６−Ｃ１０アリール、トリフルオロメチル、Ｃ１−Ｃ１０アルコキシ、Ｃ１−Ｃ１０アルキルカルボニル、及びＣ１−Ｃ１０アルコキシカルボニルから選ばれる１個以上の置換基で置換されていてもよい。）から選ばれ、
Ａは、Ｏ、Ｓ、又はＮであり、
ｘ及びｙは、独立して、すべて含めて、１〜４であり、
Ｂは、ＯＲ４、ＣＯＯＲ５、及びＣＯＮＲ６Ｒ７（ここで、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、及びＲ７は、独立して、水素、Ｃ１−Ｃ１０アルキル、Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキル、及びＣ６−Ｃ１０アリールから選ばれる。）から選ばれ、
Ｄは、ＮＲ８Ｒ９、ＯＨ、又はＯＲ１２であり、
Ｒ８及びＲ９は、独立して、水素、ＣＯＲ１０、及びＣＯＯＲ１１から選ばれ、
Ｒ１０及びＲ１１は、水素又はＣ１−Ｃ１０アルキルであり、
ｐ及びｑは、独立して、すべて含めて、１〜４であり、
Ｅは、存在しないか、或いは（ＣＲ１３Ｒ１４）ｍ、ＮＨ、又はＳであり、
Ｆは、存在しないか、或いは（ＣＲ１５Ｒ１６）ｎ、Ｃ＝Ｏ、又は−ＳＯ２−であり、
Ｇは、存在しないか、或いは（ＣＲ１７ＣＲ１８）ｒであり、
Ｈは、存在しないか、或いはＣ＝Ｏ、又は−ＳＯ２−であり、
ｍ、ｎ、及びｒは、独立して、０、１、２、３、又は４であり、
ｏは、０、１、又は２であり、
Ｘ及びＹは、独立して、ＣＨ又はＮである。］
の化合物、又はその医薬上許容される塩、その立体異性体、及びその立体異性体を含む混合物を、それを必要とする哺乳動物に投与することを含むそれを必要とする哺乳動物におけるウイルス感染の治療又は予防方法。
【請求項２９】
Ｘが、ＣＨであり、且つＹが、Ｎである、請求項２８に記載の化合物、塩、立体異性体、及び立体異性体を含む混合物。
【請求項３０】
ｏが１である、請求項２８又は２９に記載の方法。
【請求項３１】
Ｅが、（ＣＲ１３Ｒ１４）ｍであり、Ｆが存在せず、且つｍが２である、請求項２８〜３０の何れか１項に記載の方法。
【請求項３２】
Ｈが存在せず、且つｒが１である、請求項２８〜３１の何れか１項に記載の方法。
【請求項３３】
Ａｒ１及びＡｒ２が、共にフェニルである、請求項２８〜３２の何れか１項に記載の方法。
【請求項３４】
Ｒ１が、Ｃ１−Ｃ１０アルキル、Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキル、及びＣ３−Ｃ１０シクロアルキルＣ１−Ｃ１０アルキルから選ばれる、請求項３３に記載の方法。
【請求項３５】
Ｒ１が、水素、シクロペンチル、ｓｅｃ−ブチル、イソプロピル、シクロヘキシル、ｎ−プロピル、ｎ−ブチル、ベンゾイル、メチル、エチル、トリジュウテロメチル、２，２，２−トリジュウテロエチル、２，２，２−トリフルオロエチル、フェニルスルホニル、及びベンジルから選ばれる、請求項３３に記載の方法。
【請求項３６】
Ｒ１が、Ｃ６−Ｃ１０アリール及びＣ６−Ｃ１０アリールＣ１−Ｃ１０アルキル（ここで、アリールが、ハロ、シアノ、アルキレンジオキシ、Ｃ１−Ｃ１０アルキル、Ｃ６−Ｃ１０アリール、トリフルオロメチル、Ｃ１−Ｃ１０アルコキシ、シアノ、アルキレンジオキシ、Ｃ１−Ｃ１０アルキルカルボニル、及びＣ１−Ｃ１０アルコキシカルボニルから選ばれる１個以上の置換基で置換されていてもよい。）から選ばれる、請求項３３に記載の方法。
【請求項３７】
Ｒ１が、４−メチルベンジル、４−クロロベンジル、４−トリフルオロベンジル、フェニル、４−フェニルベンジル、４−ヨードベンジル、３−メトキシベンジル、４−シアノベンジル、４−ブロモベンジル、２−メトキシベンジル、４−フルオロベンジル、４−メトキシベンジル、２−フェニルエチル、４−メトキシカルボニルベンジル、及び（ベンゾ−１，４−ジオキサン−６−イル）メチルから選ばれる、請求項３６に記載の方法。
【請求項３８】
Ｒ１が、Ｃ６−１０アリールカルボニル又はＣ１−Ｃ１０アルキルカルボニルである、請求項３３に記載の方法。
【請求項３９】
Ｒ１が、アセチル又はベンゾイルである、請求項３８に記載の方法。
【請求項４０】
Ｒ１が、Ｃ６−１０アリールスルホニルである、請求項３３に記載の方法。
【請求項４１】
Ｒ１が、フェニルスルホニルである、請求項４０に記載の方法。
【請求項４２】
Ｘが、Ｎであり、且つＹが、ＣＨである、請求項２８に記載の方法。
【請求項４３】
Ｅ、Ｆ、Ｇ、及びＨが全て存在せず、且つｏが１である、請求項４２に記載の方法。
【請求項４４】
Ａｒ１及びＡｒ２が、共にフェニルである、請求項４３に記載の方法。
【請求項４５】
Ｒ１が、メチル又はエチルである、請求項４４に記載の方法。
【請求項４６】
Ａｒ１とＡｒ２が異なる、請求項４３に記載の方法。
【請求項４７】
Ａｒ１が、４−クロロフェニルであり、且つＡｒ２が、フェニルである、請求項４６に記載の方法。
【請求項４８】
Ｒ１が、メチル、エチル、プロピル、ブチル、イソプロピル、イソブチル、２，２，２−トリジュウテロエチル、２，２，２−トリフルオロエチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、メチルカルボニル、（２，４−ジメトキシフェニル）メチル、４−メチルピペラジン−１−イル、１−メチルピペリジン−４−イル、４−メチルホモピペラジン−１−イル、−（ＣＨ２）２Ｏ（ＣＨ２）２ＣＯＯＨ、−（ＣＨ２）２Ｏ（ＣＨ２）２ＯＨ、−（ＣＨ２）２Ｏ（ＣＨ２）２ＣＯＮＨ２、−ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ２ＮＨ２、−（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）４ＣＨ２ＣＨ２ＮＨ２、−（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）４ＣＨ２ＣＨ２ＮＨＣＯＣＨ３、及び−（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）４ＣＨ２ＣＨ２ＮＨＣＯＯｔ−Ｂｕから選ばれる、請求項４７に記載の方法。
【請求項４９】
Ｅ、Ｆ、Ｇ、及びＨが全て存在せず、且つｏが２である、請求項４２に記載の方法。
【請求項５０】
Ａｒ１が、４−クロロフェニルであり、且つＡｒ２が、フェニルである、請求項４９に記載の方法。
【請求項５１】
Ｒ１が、メチル又はエチルである、請求項５０に記載の方法。
【請求項５２】
ｍ及びｎが、共に０であり、ｏが１であり、Ｘが、ＣＨであり、且つＹが、Ｎであり、Ｒ１が、水素、メチル、又はエチルである、請求項１に記載の方法。
【請求項５３】
化合物が、Ａｒ１及びＡｒ２を有する炭素で単一のエナンチオマーである、請求項４３〜５２の何れか１項に記載の方法。
【請求項５４】
ウイルス感染が、Ｃ型肝炎によりひき起こされる、請求項２８〜５３の何れか１項に記載の方法。
【請求項５５】
有効量の抗Ｃ型肝炎化合物を哺乳動物に投与することをさらに含む、請求項５４に記載の方法。
【請求項５６】
抗Ｃ型肝炎化合物が、リバビリン、インターフェロン−α、テラプレビル、シクロスポリンＡ、アスナプレビル（ＢＭＳ−６５００３２）、ボセプレビル、ＧＳ−９４５１、ＧＳ−９２５６、ＡＢＴ−４５０、ダノプレビル（ＲＧ７２２７）、ファルダプレビル（ＢＩ２０１３３５）、ＩＤＸ３２０、ＭＫ−５１７２、シメプレビル（ＴＭＣ４３５）、ソバプレビル（ＡＣＨ−１６２５）、ＡＢＴ−２６７、ＡＣＨ−３１０２、ＢＭＳ−７９１３２５、ダクラタスビル（ＢＭＳ−７９００５２）、ＧＳＫ２３３６８０５、ＩＤＸ７１９、ＪＮＪ−４７９１０３８２、レジパスビル（ＧＳ−５８８５）、ＭＫ−８７４２、ＰＰＩ−４６１、ＰＰＩ−６６８、ＡＢＴ−３３３、ＡＬＳ−００２２００、ＢＩ２０７１２７、ＩＤＸ１８４、ＩＮＸ−０８１８９、メリシタビン（ＲＯ５０２４０４８）、ＰＰＩ−３８３、ＰＳＩ−３５２９３８、セトロブビル（ＡＮＡ−５９８）、ソホスブビル（ＰＳＩ−７９７７又はＧＳ−７９７７）、テゴブビル（ＧＳ−９１９０）、ＴＭＣ６４７０５５、フィリブビル（ＰＦ−００８６８５５４）、ＧＳ−９６６９、ＧＳＫ２８７８１７５、ＶＸ−１３５、ＶＸ−２２２、アルジェロン（セペグインターフェロンアルファ−２ｂ）、ＢＩＰ４８（ペグインターフェロンアルファ２ｂ  ４８ｋＤＡ）、ペグ化インターフェロンアルファ２ｂ、ペグ化インターフェロンラムダ（ＢＭＳ−９１４１４３）、ペグ化−Ｐ−インターフェロン−アルファ−２ｂ（Ｐ１１０１）、及びアリスポリビル（ＤＥＢ０２５）から選ばれる、請求項５５に記載の方法。
【請求項５７】
ウイルス感染が、フラビウイルス科のウイルスによりひき起こされる、請求項２８〜５３の何れか１項に記載の方法。
【請求項５８】
フラビウイルス科のウイルスが、デング熱ウイルスである、請求項５７に記載の方法。
【請求項５９】
式（Ｉ）：
【化３】
2016538306.tif 000139
［式中、
Ｒ１は、水素、Ｃ１−Ｃ１０アルキル、Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキルＣ１−Ｃ１０アルキル、Ｃ６−Ｃ１０アリール、Ｃ６−Ｃ１０アリールＣ１−Ｃ１０アルキル、Ｃ６−Ｃ１０アリールＣ３−Ｃ１０シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、Ｃ６−１０アリールスルホニル、Ｃ６−１０アリールカルボニル、Ｃ１−Ｃ１０アルキルカルボニル、−（ＣＨ２）ｘＡ（ＣＨ２）ｙＢ、及び−（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｐ（ＣＨ２ＣＨ２）ｑＤ（ここで、Ｒ１のアルキル、アリール、又はヘテロアリール部分は、重水素、ハロ、Ｃ１−Ｃ１０アルキル、Ｃ６−Ｃ１０アリール、トリフルオロメチル、Ｃ１−Ｃ１０アルコキシ、シアノ、アルキレンジオキシ、Ｃ１−Ｃ１０アルキルカルボニル、及びＣ１−Ｃ１０アルコキシカルボニルから選ばれる１個以上の置換基で置換されていてもよい。）から選ばれ、
Ａｒ１及びＡｒ２は、同一又は異なって、独立して、Ｃ６−Ｃ１０アリール、ヘテロアリール、及びヘテロシクリル（ここで、アリール、ヘテロアリール、及びヘテロシクリルは、ハロ、Ｃ１−Ｃ１０アルキル、Ｃ６−Ｃ１０アリール、トリフルオロメチル、Ｃ１−Ｃ１０アルコキシ、Ｃ１−Ｃ１０アルキルカルボニル、及びＣ１−Ｃ１０アルコキシカルボニルから選ばれる１個以上の置換基で置換されていてもよい。）から選ばれ、
Ａは、Ｏ、Ｓ、又はＮであり、
ｘ及びｙは、独立して、すべて含めて、１〜４であり、
Ｂは、ＯＲ４、ＣＯＯＲ５、及びＣＯＮＲ６Ｒ７（ここで、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、及びＲ７は、独立して、水素、Ｃ１−Ｃ１０アルキル、Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキル、及びＣ６−Ｃ１０アリールから選ばれる。）から選ばれ、
Ｄは、ＮＲ８Ｒ９、ＯＨ、又はＯＲ１２であり、
Ｒ８及びＲ９は、独立して、水素、ＣＯＲ１０、及びＣＯＯＲ１１から選ばれ、
Ｒ１０及びＲ１１は、水素又はＣ１−Ｃ１０アルキルであり、
ｐ及びｑは、独立して、すべて含めて、１〜４であり、
Ｅは、存在しないか、或いは（ＣＲ１３Ｒ１４）ｍ、ＮＨ、又はＳであり、
Ｆは、存在しないか、或いは（ＣＲ１５Ｒ１６）ｎ、Ｃ＝Ｏ、又は−ＳＯ２−であり、
Ｇは、存在しないか、或いは（ＣＲ１７ＣＲ１８）ｒであり、
Ｈは、存在しないか、或いはＣ＝Ｏ、又は−ＳＯ２−であり、
ｍ、ｎ、及びｒは、独立して、０、１、２、３、又は４であり、
ｏは、０、１、又は２であり、
Ｘ及びＹは、独立して、ＣＨ又はＮである。］
の化合物、又はその医薬上許容される塩、その立体異性体、及びその立体異性体を含む混合物を、哺乳動物に同時投与することを含む、抗Ｃ型肝炎化合物で治療を受ける哺乳動物において、抗Ｃ型肝炎化合物の抗ウイルス効果を相乗的に高める方法。
【請求項６０】
抗Ｃ型肝炎化合物が、リバビリン、インターフェロン−α、テラプレビル、シクロスポリンＡ、アスナプレビル（ＢＭＳ−６５００３２）、ボセプレビル、ＧＳ−９４５１、ＧＳ−９２５６、ＡＢＴ−４５０、ダノプレビル（ＲＧ７２２７）、ファルダプレビル（ＢＩ２０１３３５）、ＩＤＸ３２０、ＭＫ−５１７２、シメプレビル（ＴＭＣ４３５）、ソバプレビル（ＡＣＨ−１６２５）、ＡＢＴ−２６７、ＡＣＨ−３１０２、ＢＭＳ−７９１３２５、ダクラタスビル（ＢＭＳ−７９００５２）、ＧＳＫ２３３６８０５、ＩＤＸ７１９、ＪＮＪ−４７９１０３８２、レジパスビル（ＧＳ−５８８５）、ＭＫ−８７４２、ＰＰＩ−４６１、ＰＰＩ−６６８、ＡＢＴ−３３３、ＡＬＳ−００２２００、ＢＩ２０７１２７、ＩＤＸ１８４、ＩＮＸ−０８１８９、メリシタビン（ＲＯ５０２４０４８）、ＰＰＩ−３８３、ＰＳＩ−３５２９３８、セトロブビル（ＡＮＡ−５９８）、ソホスブビル（ＰＳＩ−７９７７又はＧＳ−７９７７）、テゴブビル（ＧＳ−９１９０）、ＴＭＣ６４７０５５、フィリブビル（ＰＦ−００８６８５５４）、ＧＳ−９６６９、ＧＳＫ２８７８１７５、ＶＸ−１３５、ＶＸ−２２２、アルジェロン（セペグインターフェロンアルファ−２ｂ）、ＢＩＰ４８（ペグインターフェロンアルファ２ｂ  ４８ｋＤＡ）、ペグ化インターフェロンアルファ２ｂ、ペグ化インターフェロンラムダ（ＢＭＳ−９１４１４３）、ペグ化−Ｐ−インターフェロン−アルファ−２ｂ（Ｐ１１０１）、及びアリスポリビル（ＤＥＢ０２５）から選ばれる、請求項５９に記載の方法。
【請求項６１】
（ａ）  式（Ｉ）：
【化４】
2016538306.tif 000140
［式中、
Ｒ１は、水素、Ｃ１−Ｃ１０アルキル、Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキルＣ１−Ｃ１０アルキル、Ｃ６−Ｃ１０アリール、Ｃ６−Ｃ１０アリールＣ１−Ｃ１０アルキル、Ｃ６−Ｃ１０アリールＣ３−Ｃ１０シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、Ｃ６−１０アリールスルホニル、Ｃ６−１０アリールカルボニル、Ｃ１−Ｃ１０アルキルカルボニル、−（ＣＨ２）ｘＡ（ＣＨ２）ｙＢ、及び−（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｐ（ＣＨ２ＣＨ２）ｑＤ（ここで、Ｒ１のアルキル、アリール、又はヘテロアリール部分は、重水素、ハロ、Ｃ１−Ｃ１０アルキル、Ｃ６−Ｃ１０アリール、トリフルオロメチル、Ｃ１−Ｃ１０アルコキシ、シアノ、アルキレンジオキシ、Ｃ１−Ｃ１０アルキルカルボニル、及びＣ１−Ｃ１０アルコキシカルボニルから選ばれる１個以上の置換基で置換されていてもよい。）から選ばれ、
Ａｒ１及びＡｒ２は、同一又は異なって、独立して、Ｃ６−Ｃ１０アリール、ヘテロアリール、及びヘテロシクリル（ここで、アリール、ヘテロアリール、及びヘテロシクリルは、ハロ、Ｃ１−Ｃ１０アルキル、Ｃ６−Ｃ１０アリール、トリフルオロメチル、Ｃ１−Ｃ１０アルコキシ、Ｃ１−Ｃ１０アルキルカルボニル、及びＣ１−Ｃ１０アルコキシカルボニルから選ばれる１個以上の置換基で置換されていてもよい。）から選ばれ、
Ａは、Ｏ、Ｓ、又はＮであり、
ｘ及びｙは、独立して、すべて含めて、１〜４であり、
Ｂは、ＯＲ４、ＣＯＯＲ５、及びＣＯＮＲ６Ｒ７（ここで、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、及びＲ７は、独立して、水素、Ｃ１−Ｃ１０アルキル、Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキル、及びＣ６−Ｃ１０アリールから選ばれる。）から選ばれ、
Ｄは、ＮＲ８Ｒ９、ＯＨ、又はＯＲ１２であり、
Ｒ８及びＲ９は、独立して、水素、ＣＯＲ１０、及びＣＯＯＲ１１から選ばれ、
Ｒ１０及びＲ１１は、水素又はＣ１−Ｃ１０アルキルであり、
ｐ及びｑは、独立して、すべて含めて、１〜４であり、
Ｅは、存在しないか、或いは（ＣＲ１３Ｒ１４）ｍ、ＮＨ、又はＳであり、
Ｆは、存在しないか、或いは（ＣＲ１５Ｒ１６）ｎ、Ｃ＝Ｏ、又は−ＳＯ２−であり、
Ｇは、存在しないか、或いは（ＣＲ１７ＣＲ１８）ｒであり、
Ｈは、存在しないか、或いはＣ＝Ｏ、又は−ＳＯ２−であり、
ｍ、ｎ、及びｒは、独立して、０、１、２、３、又は４であり、
ｏは、０、１、又は２であり、
Ｘ及びＹは、独立して、ＣＨ又はＮである。］
の化合物、又はその医薬上許容される塩、その立体異性体、及びその立体異性体を含む混合物、並びに
（ｂ）  式（Ｉ）の化合物以外の抗Ｃ型肝炎化合物
を含むキット。
【請求項６２】
式（Ｉ）：
【化５】
2016538306.tif 000141
［式中、
Ｒ１は、水素、Ｃ１−Ｃ１０アルキル、Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキルＣ１−Ｃ１０アルキル、Ｃ６−Ｃ１０アリール、Ｃ６−Ｃ１０アリールＣ１−Ｃ１０アルキル、Ｃ６−Ｃ１０アリールＣ３−Ｃ１０シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、Ｃ６−１０アリールスルホニル、Ｃ６−１０アリールカルボニル、Ｃ１−Ｃ１０アルキルカルボニル、−（ＣＨ２）ｘＡ（ＣＨ２）ｙＢ、及び−（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｐ（ＣＨ２ＣＨ２）ｑＤ（ここで、Ｒ１のアルキル、アリール、又はヘテロアリール部分は、重水素、ハロ、Ｃ１−Ｃ１０アルキル、Ｃ６−Ｃ１０アリール、トリフルオロメチル、Ｃ１−Ｃ１０アルコキシ、シアノ、アルキレンジオキシ、Ｃ１−Ｃ１０アルキルカルボニル、及びＣ１−Ｃ１０アルコキシカルボニルから選ばれる１個以上の置換基で置換されていてもよい。）から選ばれ、
Ａｒ１及びＡｒ２は、同一又は異なって、独立して、Ｃ６−Ｃ１０アリール、ヘテロアリール、及びヘテロシクリル（ここで、アリール、ヘテロアリール、及びヘテロシクリルは、ハロ、Ｃ１−Ｃ１０アルキル、Ｃ６−Ｃ１０アリール、トリフルオロメチル、Ｃ１−Ｃ１０アルコキシ、Ｃ１−Ｃ１０アルキルカルボニル、及びＣ１−Ｃ１０アルコキシカルボニルから選ばれる１個以上の置換基で置換されていてもよい。）から選ばれ、
Ａは、Ｏ、Ｓ、又はＮであり、
ｘ及びｙは、独立して、すべて含めて、１〜４であり、
Ｂは、ＯＲ４、ＣＯＯＲ５、及びＣＯＮＲ６Ｒ７（ここで、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、及びＲ７は、独立して、水素、Ｃ１−Ｃ１０アルキル、Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキル、及びＣ６−Ｃ１０アリールから選ばれる。）から選ばれ、
Ｄは、ＮＲ８Ｒ９、ＯＨ、又はＯＲ１２であり、
Ｒ８及びＲ９は、独立して、水素、ＣＯＲ１０、及びＣＯＯＲ１１から選ばれ、
Ｒ１０及びＲ１１は、水素又はＣ１−Ｃ１０アルキルであり、
ｐ及びｑは、独立して、すべて含めて、１〜４であり、
Ｅは、存在しないか、或いは（ＣＲ１３Ｒ１４）ｍ、ＮＨ、又はＳであり、
Ｆは、存在しないか、或いは（ＣＲ１５Ｒ１６）ｎ、Ｃ＝Ｏ、又は−ＳＯ２−であり、
Ｇは、存在しないか、或いは（ＣＲ１７ＣＲ１８）ｒであり、
Ｈは、存在しないか、或いはＣ＝Ｏ、又は−ＳＯ２−であり、
ｍ、ｎ、及びｒは、独立して、０、１、２、３、又は４であり、
ｏは、０、１、又は２であり、
Ｘ及びＹは、独立して、ＣＨ又はＮである。］
の化合物、又はその医薬上許容される塩、その立体異性体、及びその立体異性体を含む混合物の、それを必要とする哺乳動物におけるウイルス感染を治療又は予防するための使用。
【請求項６３】
有効量の抗Ｃ型肝炎化合物を哺乳動物に投与することをさらに含む請求項６２に記載の使用。
【請求項６４】
抗Ｃ型肝炎化合物が、リバビリン、インターフェロン−α、テラプレビル、シクロスポリンＡ、アスナプレビル（ＢＭＳ−６５００３２）、ボセプレビル、ＧＳ−９４５１、ＧＳ−９２５６、ＡＢＴ−４５０、ダノプレビル（ＲＧ７２２７）、ファルダプレビル（ＢＩ２０１３３５）、ＩＤＸ３２０、ＭＫ−５１７２、シメプレビル（ＴＭＣ４３５）、ソバプレビル（ＡＣＨ−１６２５）、ＡＢＴ−２６７、ＡＣＨ−３１０２、ＢＭＳ−７９１３２５、ダクラタスビル（ＢＭＳ−７９００５２）、ＧＳＫ２３３６８０５、ＩＤＸ７１９、ＪＮＪ−４７９１０３８２、レジパスビル（ＧＳ−５８８５）、ＭＫ−８７４２、ＰＰＩ−４６１、ＰＰＩ−６６８、ＡＢＴ−３３３、ＡＬＳ−００２２００、ＢＩ２０７１２７、ＩＤＸ１８４、ＩＮＸ−０８１８９、メリシタビン（ＲＯ５０２４０４８）、ＰＰＩ−３８３、ＰＳＩ−３５２９３８、セトロブビル（ＡＮＡ−５９８）、ソホスブビル（ＰＳＩ−７９７７又はＧＳ−７９７７）、テゴブビル（ＧＳ−９１９０）、ＴＭＣ６４７０５５、フィリブビル（ＰＦ−００８６８５５４）、ＧＳ−９６６９、ＧＳＫ２８７８１７５、ＶＸ−１３５、ＶＸ−２２２、アルジェロン（セペグインターフェロンアルファ−２ｂ）、ＢＩＰ４８（ペグインターフェロンアルファ２ｂ  ４８ｋＤＡ）、ペグ化インターフェロンアルファ２ｂ、ペグ化インターフェロンラムダ（ＢＭＳ−９１４１４３）、ペグ化−Ｐ−インターフェロン−アルファ−２ｂ（Ｐ１１０１）、及びアリスポリビル（ＤＥＢ０２５）から選ばれる、請求項６３に記載の方法。
【請求項６５】
ウイルス感染が、フラビウイルス科のウイルスにより引き起こされる、請求項６２に記載の方法。
【請求項６６】
フラビウイルス科のウイルスが、デング熱ウイルスである請求項６５に記載の方法。
【請求項６７】
有効量の式（Ｉ）：
【化６】
2016538306.tif 000142
［式中、
Ｒ１は、水素、Ｃ１−Ｃ１０アルキル、Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキルＣ１−Ｃ１０アルキル、Ｃ６−Ｃ１０アリール、Ｃ６−Ｃ１０アリールＣ１−Ｃ１０アルキル、Ｃ６−Ｃ１０アリールＣ３−Ｃ１０シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、Ｃ６−１０アリールスルホニル、Ｃ６−１０アリールカルボニル、Ｃ１−Ｃ１０アルキルカルボニル、−（ＣＨ２）ｘＡ（ＣＨ２）ｙＢ、及び−（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｐ（ＣＨ２ＣＨ２）ｑＤ（ここで、Ｒ１のアルキル、アリール、又はヘテロアリール部分は、重水素、ハロ、Ｃ１−Ｃ１０アルキル、Ｃ６−Ｃ１０アリール、トリフルオロメチル、Ｃ１−Ｃ１０アルコキシ、シアノ、アルキレンジオキシ、Ｃ１−Ｃ１０アルキルカルボニル、及びＣ１−Ｃ１０アルコキシカルボニルから選ばれる１個以上の置換基で置換されていてもよい。）から選ばれ、
Ａｒ１及びＡｒ２は、同一又は異なって、独立して、Ｃ６−Ｃ１０アリール、ヘテロアリール、及びヘテロシクリル（ここで、アリール、ヘテロアリール、及びヘテロシクリルは、ハロ、Ｃ１−Ｃ１０アルキル、Ｃ６−Ｃ１０アリール、トリフルオロメチル、Ｃ１−Ｃ１０アルコキシ、Ｃ１−Ｃ１０アルキルカルボニル、及びＣ１−Ｃ１０アルコキシカルボニルから選ばれる１個以上の置換基で置換されていてもよい。）から選ばれ、
Ａは、Ｏ、Ｓ、又はＮであり、
ｘ及びｙは、独立して、すべて含めて、１〜４であり、
Ｂは、ＯＲ４、ＣＯＯＲ５、及びＣＯＮＲ６Ｒ７（ここで、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、及びＲ７は、独立して、水素、Ｃ１−Ｃ１０アルキル、Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキル、及びＣ６−Ｃ１０アリールから選ばれる。）から選ばれ、
Ｄは、ＮＲ８Ｒ９、ＯＨ、又はＯＲ１２であり、
Ｒ８及びＲ９は、独立して、水素、ＣＯＲ１０、及びＣＯＯＲ１１から選ばれ、
Ｒ１０及びＲ１１は、水素又はＣ１−Ｃ１０アルキルであり、
ｐ及びｑは、独立して、すべて含めて、１〜４であり、
Ｅは、存在しないか、或いは（ＣＲ１３Ｒ１４）ｍ、ＮＨ、又はＳであり、
Ｆは、存在しないか、或いは（ＣＲ１５Ｒ１６）ｎ、Ｃ＝Ｏ、又は−ＳＯ２−であり、
Ｇは、存在しないか、或いは（ＣＲ１７ＣＲ１８）ｒであり、
Ｈは、存在しないか、或いはＣ＝Ｏ、又は−ＳＯ２−であり、
ｍ、ｎ、及びｒは、独立して、０、１、２、３、又は４であり、
ｏは、０、１、又は２であり、
Ｘ及びＹは、独立して、ＣＨ又はＮである。］
の化合物、又はその医薬上許容される塩、その立体異性体、及びその立体異性体を含む混合物を、それを必要とする哺乳動物に投与することを含む、それを必要とする哺乳動物における癌の治療又は予防方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
（関連出願の相互参照）
本特許出願は、米国仮特許出願番号６１／９０９，４１４（２０１３年１１月２７日出願）の利益を主張する。これは、参照により組み込まれる。
【背景技術】
【０００２】
（発明の背景）
世界中で、Ｃ型肝炎ウイルス（ＨＣＶ）に約２億の人々が感染している。多くの感染した人々が、肝癌発症のリスクを伴う肝硬変を含む慢性肝疾患に進行する。現在までに、Ｃ型肝炎に有効なワクチンは存在しない。
【０００３】
ペグインターフェロンα及びリバビリンの組み合わせに基づく慢性Ｃ型肝炎の現在の標準治療は、約半数の患者のみに有効であり、重大な副作用を伴う。治療を成功で完結できるＨＣＶを持つ人々の割合は、わずか１０パーセントであると推定される。プロテアーゼ及びポリメラーゼ阻害剤のようなＨＣＶに対する直接作用する抗ウイルス剤の最近の開発が有望であるが、最大の効能のためにはペグインターフェロン及びリバビリンとの併用を必要とする。さらに、これらの薬剤は、高い割合の耐性と関連があり、多くが重大な副作用を伴う。
【０００４】
上述のように、ウイルス感染を治療又は予防するための新薬に対して、満たされていない必要性が存在する。
【発明の概要】
【０００５】
本発明は、式（Ｉ）：
【０００６】
【化１】
2016538306.tif 000003
【０００７】
［式中、
Ｒ１は、水素、Ｃ１−Ｃ１０アルキル、Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキルＣ１−Ｃ１０アルキル、Ｃ６−Ｃ１０アリール、Ｃ６−Ｃ１０アリールＣ１−Ｃ１０アルキル、Ｃ６−Ｃ１０アリールＣ３−Ｃ１０シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、Ｃ６−１０アリールスルホニル、Ｃ６−１０アリールカルボニル、Ｃ１−Ｃ１０アルキルカルボニル、−（ＣＨ２）ｘＡ（ＣＨ２）ｙＢ、及び−（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｐ（ＣＨ２ＣＨ２）ｑＤ（ここで、Ｒ１のアルキル、アリール、又はヘテロアリール部分は、重水素、ハロ、Ｃ１−Ｃ１０アルキル、Ｃ６−Ｃ１０アリール、トリフルオロメチル、Ｃ１−Ｃ１０アルコキシ、シアノ、アルキレンジオキシ、Ｃ１−Ｃ１０アルキルカルボニル、及びＣ１−Ｃ１０アルコキシカルボニルから選ばれる１個以上の置換基で置換されていてもよい。）から選ばれ、
Ａｒ１及びＡｒ２は、同一又は異なって、独立して、Ｃ６−Ｃ１０アリール、ヘテロアリール、及びヘテロシクリル（ここで、アリール、ヘテロアリール、及びヘテロシクリルは、ハロ、Ｃ１−Ｃ１０アルキル、Ｃ６−Ｃ１０アリール、トリフルオロメチル、Ｃ１−Ｃ１０アルコキシ、Ｃ１−Ｃ１０アルキルカルボニル、及びＣ１−Ｃ１０アルコキシカルボニルから選ばれる１個以上の置換基で置換されていてもよい。）から選ばれ、
Ａは、Ｏ、Ｓ、又はＮであり、
ｘ及びｙは、独立して、すべて含めて、１〜４であり、
Ｂは、ＯＲ４、ＣＯＯＲ５、及びＣＯＮＲ６Ｒ７（ここで、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、及びＲ７は、独立して、水素、Ｃ１−Ｃ１０アルキル、Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキル、及びＣ６−Ｃ１０アリールから選ばれる。）から選ばれ、
Ｄは、ＮＲ８Ｒ９、ＯＨ、又はＯＲ１２であり、
Ｒ８及びＲ９は、独立して、水素、ＣＯＲ１０、及びＣＯＯＲ１１から選ばれ、
Ｒ１０及びＲ１１は、水素又はＣ１−Ｃ１０アルキルであり、
ｐ及びｑは、独立して、すべて含めて、１〜４であり、
Ｅは、存在しないか、或いは（ＣＲ１３Ｒ１４）ｍ、ＮＨ、又はＳであり、
Ｆは、存在しないか、或いは（ＣＲ１５Ｒ１６）ｎ、Ｃ＝Ｏ、又は−ＳＯ２−であり、
Ｇは、存在しないか、或いは（ＣＲ１７ＣＲ１８）ｒであり、
Ｈは、存在しないか、或いはＣ＝Ｏ、又は−ＳＯ２−であり、
Ｍ、ｎ、及びｒは、独立して、０、１、２、３、又は４であり、
ｏは、０、１、又は２であり、
Ｘ及びＹは、独立して、ＣＨ又はＮである。］
の化合物、又はその医薬上許容される塩、その立体異性体、及びその立体異性体を含む混合物を提供する。
【０００８】
また、本発明は、有効量の式（Ｉ）：
【０００９】
【化２】
2016538306.tif 000004
【００１０】
［式中、
Ｒ１は、水素、Ｃ１−Ｃ１０アルキル、Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキルＣ１−Ｃ１０アルキル、Ｃ６−Ｃ１０アリール、Ｃ６−Ｃ１０アリールＣ１−Ｃ１０アルキル、Ｃ６−Ｃ１０アリールＣ３−Ｃ１０シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、Ｃ６−１０アリールスルホニル、Ｃ６−１０アリールカルボニル、Ｃ１−Ｃ１０アルキルカルボニル、−（ＣＨ２）ｘＡ（ＣＨ２）ｙＢ、及び−（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｐ（ＣＨ２ＣＨ２）ｑＤ（ここで、Ｒ１のアルキル、アリール、又はヘテロアリール部分は、重水素、ハロ、Ｃ１−Ｃ１０アルキル、Ｃ６−Ｃ１０アリール、トリフルオロメチル、Ｃ１−Ｃ１０アルコキシ、シアノ、アルキレンジオキシ、Ｃ１−Ｃ１０アルキルカルボニル、及びＣ１−Ｃ１０アルコキシカルボニルから選ばれる１個以上の置換基で置換されていてもよい。）から選ばれ、
Ａｒ１及びＡｒ２は、同一又は異なって、独立して、Ｃ６−Ｃ１０アリール、ヘテロアリール、及びヘテロシクリル（ここで、アリール、ヘテロアリール、及びヘテロシクリルは、ハロ、Ｃ１−Ｃ１０アルキル、Ｃ６−Ｃ１０アリール、トリフルオロメチル、Ｃ１−Ｃ１０アルコキシ、Ｃ１−Ｃ１０アルキルカルボニル、及びＣ１−Ｃ１０アルコキシカルボニルから選ばれる１個以上の置換基で置換されていてもよい。）から選ばれ、
Ａは、Ｏ、Ｓ、又はＮであり、
ｘ及びｙは、独立して、すべて含めて、１〜４であり、
Ｂは、ＯＲ４、ＣＯＯＲ５、及びＣＯＮＲ６Ｒ７（ここで、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、及びＲ７は、独立して、水素、Ｃ１−Ｃ１０アルキル、Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキル、及びＣ６−Ｃ１０アリールから選ばれる。）から選ばれ、
Ｄは、ＮＲ８Ｒ９、ＯＨ、又はＯＲ１２であり、
Ｒ８及びＲ９は、独立して、水素、ＣＯＲ１０、及びＣＯＯＲ１１から選ばれ、
Ｒ１０及びＲ１１は、水素又はＣ１−Ｃ１０アルキルであり、
ｐ及びｑは、独立して、すべて含めて、１〜４であり、
Ｅは、存在しないか、或いは（ＣＲ１３Ｒ１４）ｍ、ＮＨ、又はＳであり、
Ｆは、存在しないか、或いは（ＣＲ１５Ｒ１６）ｎ、Ｃ＝Ｏ、又は−ＳＯ２−であり、
Ｇは、存在しないか、或いは（ＣＲ１７ＣＲ１８）ｒであり、
Ｈは、存在しないか、或いはＣ＝Ｏ、又は−ＳＯ２−であり、
Ｍ、ｎ、及びｒは、独立して、０、１、２、３、又は４であり、
ｏは、０、１、又は２であり、
Ｘ及びＹは、独立して、ＣＨ又はＮである。］
の化合物、又はその医薬上許容される塩、その立体異性体、及びその立体異性体を含む混合物を、それを必要とする哺乳動物に投与することを含むＣ型肝炎の治療又は予防方法を提供する。
【００１１】
本発明は、さらに、式（Ｉ）：
【００１２】
【化３】
2016538306.tif 000005
【００１３】
［式中、
Ｒ１は、水素、Ｃ１−Ｃ１０アルキル、Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキルＣ１−Ｃ１０アルキル、Ｃ６−Ｃ１０アリール、Ｃ６−Ｃ１０アリールＣ１−Ｃ１０アルキル、Ｃ６−Ｃ１０アリールＣ３−Ｃ１０シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、Ｃ６−１０アリールスルホニル、Ｃ６−１０アリールカルボニル、Ｃ１−Ｃ１０アルキルカルボニル、−（ＣＨ２）ｘＡ（ＣＨ２）ｙＢ、及び−（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｐ（ＣＨ２ＣＨ２）ｑＤ（ここで、Ｒ１のアルキル、アリール、又はヘテロアリール部分は、重水素、ハロ、Ｃ１−Ｃ１０アルキル、Ｃ６−Ｃ１０アリール、トリフルオロメチル、Ｃ１−Ｃ１０アルコキシ、シアノ、アルキレンジオキシ、Ｃ１−Ｃ１０アルキルカルボニル、及びＣ１−Ｃ１０アルコキシカルボニルから選ばれる１個以上の置換基で置換されていてもよい。）から選ばれ、
Ａｒ１及びＡｒ２は、同一又は異なって、独立して、Ｃ６−Ｃ１０アリール、ヘテロアリール、及びヘテロシクリル（ここで、アリール、ヘテロアリール、及びヘテロシクリルは、ハロ、Ｃ１−Ｃ１０アルキル、Ｃ６−Ｃ１０アリール、トリフルオロメチル、Ｃ１−Ｃ１０アルコキシ、Ｃ１−Ｃ１０アルキルカルボニル、及びＣ１−Ｃ１０アルコキシカルボニルから選ばれる１個以上の置換基で置換されていてもよい。）から選ばれ、
Ａは、Ｏ、Ｓ、又はＮであり、
ｘ及びｙは、独立して、すべて含めて、１〜４であり、
Ｂは、ＯＲ４、ＣＯＯＲ５、及びＣＯＮＲ６Ｒ７（ここで、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、及びＲ７は、独立して、水素、Ｃ１−Ｃ１０アルキル、Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキル、及びＣ６−Ｃ１０アリールから選ばれる。）から選ばれ、
Ｄは、ＮＲ８Ｒ９、ＯＨ、又はＯＲ１２であり、
Ｒ８及びＲ９は、独立して水素、ＣＯＲ１０、及びＣＯＯＲ１１から選ばれ、
Ｒ１０及びＲ１１は、水素又はＣ１−Ｃ１０アルキルであり、
ｐ及びｑは、独立して、すべて含めて、１〜４であり、
Ｅは、存在しないか、或いは（ＣＲ１３Ｒ１４）ｍ、ＮＨ、又はＳであり、
Ｆは、存在しないか、或いは（ＣＲ１５Ｒ１６）ｎ、Ｃ＝Ｏ、又は−ＳＯ２−であり、
Ｇは、存在しないか、或いは（ＣＲ１７ＣＲ１８）ｒであり、
Ｈは、存在しないか、或いはＣ＝Ｏ、又は−ＳＯ２−であり、
Ｍ、ｎ、及びｒは、独立して、０、１、２、３、又は４であり、
ｏは、０、１、又は２であり、
Ｘ及びＹは、独立して、ＣＨ又はＮである。］
の化合物、又はその医薬上許容される塩、その立体異性体、及びその立体異性体を含む混合物を、抗Ｃ型肝炎化合物と組み合わせて、哺乳動物に投与することを含む、抗Ｃ型肝炎化合物で治療を受ける哺乳動物における、抗Ｃ型肝炎化合物の抗ウイルス効果を相乗的に高める方法を提供する。
【００１４】
本発明は、さらに、
（ａ）式（Ｉ）：
【００１５】
【化４】
2016538306.tif 000006
【００１６】
［式中、
Ｒ１は、水素、Ｃ１−Ｃ１０アルキル、Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキルＣ１−Ｃ１０アルキル、Ｃ６−Ｃ１０アリール、Ｃ６−Ｃ１０アリールＣ１−Ｃ１０アルキル、Ｃ６−Ｃ１０アリールＣ３−Ｃ１０シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、Ｃ６−１０アリールスルホニル、Ｃ６−１０アリールカルボニル、Ｃ１−Ｃ１０アルキルカルボニル、−（ＣＨ２）ｘＡ（ＣＨ２）ｙＢ、及び−（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｐ（ＣＨ２ＣＨ２）ｑＤ（ここで、Ｒ１のアルキル、アリール、又はヘテロアリール部分は、重水素、ハロ、Ｃ１−Ｃ１０アルキル、Ｃ６−Ｃ１０アリール、トリフルオロメチル、Ｃ１−Ｃ１０アルコキシ、シアノ、アルキレンジオキシ、Ｃ１−Ｃ１０アルキルカルボニル、及びＣ１−Ｃ１０アルコキシカルボニルから選ばれる１個以上の置換基で置換されていてもよい。）から選ばれ、
Ａｒ１及びＡｒ２は、同一又は異なって、独立して、Ｃ６−Ｃ１０アリール、ヘテロアリール、及びヘテロシクリル（ここで、アリール、ヘテロアリール、及びヘテロシクリルは、ハロ、Ｃ１−Ｃ１０アルキル、Ｃ６−Ｃ１０アリール、トリフルオロメチル、Ｃ１−Ｃ１０アルコキシ、Ｃ１−Ｃ１０アルキルカルボニル、及びＣ１−Ｃ１０アルコキシカルボニルから選ばれる１個以上の置換基で置換されていてもよい。）から選ばれ、
Ａは、Ｏ、Ｓ、又はＮであり、
ｘ及びｙは、独立して、すべて含めて、１〜４であり、
Ｂは、ＯＲ４、ＣＯＯＲ５、及びＣＯＮＲ６Ｒ７（ここで、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、及びＲ７は、独立して、水素、Ｃ１−Ｃ１０アルキル、Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキル、及びＣ６−Ｃ１０アリールから選ばれる。）から選ばれ、
Ｄは、ＮＲ８Ｒ９、ＯＨ、又はＯＲ１２であり、
Ｒ８及びＲ９は、独立して、水素、ＣＯＲ１０、及びＣＯＯＲ１１から選ばれ、
Ｒ１０及びＲ１１は、水素又はＣ１−Ｃ１０アルキルであり、
ｐ及びｑは、独立して、すべて含めて、１〜４であり、
Ｅは、存在しないか、或いは（ＣＲ１３Ｒ１４）ｍ、ＮＨ、又はＳであり、
Ｆは、存在しないか、或いは（ＣＲ１５Ｒ１６）ｎ、Ｃ＝Ｏ、又は−ＳＯ２−であり、
Ｇは、存在しないか、或いは（ＣＲ１７ＣＲ１８）ｒであり、
Ｈは、存在しないか、或いはＣ＝Ｏ、又は−ＳＯ２−であり、
Ｍ、ｎ、及びｒは、独立して、０、１、２、３、又は４であり、
ｏは、０、１、又は２であり、
Ｘ及びＹは、独立して、ＣＨ又はＮである。］
の化合物、又はその医薬上許容される塩、その立体異性体、及びその立体異性体を含む混合物、及び
（ｂ）式（ＩＩ）の化合物以外の抗Ｃ型肝炎化合物
を含むキットを提供する。
【００１７】
実施形態によれば、細胞外及び細胞内のウイルス性ＲＮＡ量が、本発明の化合物の治療により減少した。
【００１８】
実施形態によれば、ウイルスの侵入の阻害は、本発明の化合物の抗ＨＣＶ作用メカニズムではない。
【００１９】
実施形態によれば、本発明の化合物は、承認されているか或いは臨床試験下の現在の抗ＨＣＶ薬剤と共に、クロルサイクリジン（「ＣＣＺ」）の相乗的な抗ウイルス効果を示す。
【００２０】
実施形態によれば、本発明の化合物は、クロルサイクリジン塩酸塩の長期のｉｎ  ｖｉｔｒｏ細胞毒性の欠如を示す。
【００２１】
実施形態によれば、式（Ｉ）の化合物（例えば、ＮＣＧＣ００３４５０２１）は、ＨＣＶライフサイクルの後期段階を標的とする。
【００２２】
実施形態によれば、デング熱ウイルスの感染阻害が、式（Ｉ）の化合物により生み出される。
【００２３】
実施形態によれば、ｉｎ  ｖｉｖｏでのＨＣＶ遺伝子型１ｂ及び２ａの感染阻害が、薬剤耐性の明確な証拠なく、式（Ｉ）の化合物により生み出される。
【図面の簡単な説明】
【００２４】
【図１Ａ−１Ｂ】図１Ａ及び１Ｂは、ＤＭＳＯ（ビヒクル）、ラセミのクロルサイクリジン塩酸塩（「ＣＣＺ」）、（Ｒ）−ＣＣＺ、及び（Ｓ）−ＣＣＺそれぞれで処理した場合の細胞外及び細胞内ウイルス性ＲＮＡ量の減少を説明する。シクロスポリンＡを比較するために含める。Ａ＝ＤＭＳＯ；Ｂ＝ラセミＣＣＺ；Ｃ＝（Ｒ）−ＣＣＺ；Ｄ＝（Ｓ）−ＣＣＺ；Ｅ＝シクロスポリンＡ。
【図２Ａ】図２Ａは、ＤＭＳＯ（ビヒクル）、ラセミＣＣＺ、（Ｒ）−ＣＣＺ、及び（Ｓ）−ＣＣＺ、及びシクロスポリンＡと共に、伝染性ＨＣＶｓｃウイルスを接種したＨｕｈ７．５．１細胞のルシフェラーゼ活性を説明する。Ａ＝ＤＭＳＯ；Ｂ＝ラセミＣＣＺ；Ｃ＝（Ｒ）−ＣＣＺ；Ｄ＝（Ｓ）−ＣＣＺ；Ｅ＝シクロスポリンＡ。
【図２Ｂ】図２Ｂは、ＤＭＳＯ（ビヒクル）、ラセミＣＣＺ、（Ｒ）−ＣＣＺ、及び（Ｓ）−ＣＣＺ、及びシクロスポリンＡで処理したＨＣＶレプリコンＧＴ１ｂ及び２ａ細胞及び一過性レプリコンＧＴ１ａ細胞のルシフェラーゼ活性を説明する。Ａ＝ＤＭＳＯ；Ｂ＝ラセミＣＣＺ；Ｃ＝（Ｒ）−ＣＣＺ；Ｄ＝（Ｓ）−ＣＣＺ；Ｅ＝シクロスポリンＡ。
【図２Ｃ】図２Ｃは、ＨＣＶｐｐＧＴ１ａ、１ｂ、ＶＳＶｐｐ、及びＭＬＶｐｐに感染させると共にＤＭＳＯ（ビヒクル）、ラセミＣＣＺ、（Ｒ）−ＣＣＺ、及び（Ｓ）−ＣＣＺ、及びロットレリン（既知のＨＣＶ侵入阻害剤）で処理し、続いて４８時間培養したＨｕｈ７．５．１細胞のルシフェラーゼ活性を説明する。Ａ＝ＤＭＳＯ；Ｂ＝ラセミＣＣＺ；Ｃ＝（Ｒ）−ＣＣＺ；Ｄ＝（Ｓ）−ＣＣＺ；Ｅ＝ロットレリン。
【図３】図３は、ＤＭＳＯ（ビヒクル）、１．０、５．０、及び１０μＭの（Ｓ）−ＣＣＺで処理し、１．０、５．０、及び１０μＭのシクロスポリンＡで処理したＨｕｈ７．５．１細胞の細胞生存率（パーセントとして表す）を説明する。
【図４Ａ】図４Ａは、０．３２、１．０．３３．２、１０、及び３２μＭの本発明の実施形態に従う化合物ＮＣＧＣ００３４５０２１、並びに０．０３２、０．１０  ０．３２、１．０、及び３．２μＭのシクロスポリンＡの存在下で、ＨＣＶｃｃに感染したＨｕｈ７．５．１細胞の細胞外及び細胞内ＨＣＶのＲＮＡ量を説明する。
【図４Ｂ】図４Ｂは、０．３２、１．０、及び３．２μＭ濃度のＮＣＧＣ００３４５０２１並びに０．０３２、０．１０及び０．３２μＭ濃度のシクロスポリンＡを用いて行ったＨＣＶｃｃアッセイで回収した培地を用いて感染させたナイーブＨｕｈ７．５．１細胞のＴＣＩＤ５０を説明する。
【図５】図５は、本発明の実施形態に従う化合物ＮＣＧＣ００３４５０２１の構造を示す。
【図６】図６は、ＮＣＧＣ００３４５０２１で処理した場合のデング熱レポーターウイルス粒子の用量反応阻害を説明する。
【図７Ａ】図７Ａは、４週間の（Ｓ）−ＣＣＺ処理及び４週間の処理しないフォローアップを伴う８週間の期間にわたる処理前ベースラインからの遺伝子型１ｂのＨＣＶ力価の変化を説明する。また、処理期間にわたる血清アルブミン量を、図７Ａに示す。
【図７Ｂ】図７Ｂは、４週間の（Ｓ）−ＣＣＺ処理及び４週間の処理しないフォローアップを伴う８週間の期間にわたる処理前ベースラインからの遺伝子型２ａのＨＣＶ力価の変化を説明する。また、治療期間にわたる血清アルブミン量を、図７Ｂに示す。
【図８】図８は、本発明の実施形態についての抗ＨＣＶ活性及び選択性を示す。
【図９】図９は、代表的な本発明の実施形態についてのＨＣＶ複製周期アッセイの結果を示す。
【図１０】図１０は、代表的な本発明の実施形態についてのｉｎ  ｖｉｔｒｏ薬物動態を示す。
【図１１−１４】図１１〜１４は、本発明の実施形態に従う化合物の構造を示す。
【発明の詳細な説明】
【００２５】
実施形態において、本発明は、式（Ｉ）：
【００２６】
2016538306.tif 000007
【００２７】
［式中、
Ｒ１は、水素、Ｃ１−Ｃ１０アルキル、Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキルＣ１−Ｃ１０アルキル、Ｃ６−Ｃ１０アリール、Ｃ６−Ｃ１０アリールＣ１−Ｃ１０アルキル、Ｃ６−Ｃ１０アリールＣ３−Ｃ１０シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、Ｃ６−１０アリールスルホニル、Ｃ６−１０アリールカルボニル、Ｃ１−Ｃ１０アルキルカルボニル、−（ＣＨ２）ｘＡ（ＣＨ２）ｙＢ、及び−（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｐ（ＣＨ２ＣＨ２）ｑＤ（ここで、Ｒ１のアルキル、アリール、又はヘテロアリール部分は、重水素、ハロ、Ｃ１−Ｃ１０アルキル、Ｃ６−Ｃ１０アリール、トリフルオロメチル、Ｃ１−Ｃ１０アルコキシ、シアノ、アルキレンジオキシ、Ｃ１−Ｃ１０アルキルカルボニル、及びＣ１−Ｃ１０アルコキシカルボニルから選ばれる１個以上の置換基で置換されていてもよい。）から選ばれ、
Ａｒ１及びＡｒ２は、同一又は異なって、独立して、Ｃ６−Ｃ１０アリール、ヘテロアリール、及びヘテロシクリル（ここで、アリール、ヘテロアリール、及びヘテロシクリルは、ハロ、Ｃ１−Ｃ１０アルキル、Ｃ６−Ｃ１０アリール、トリフルオロメチル、Ｃ１−Ｃ１０アルコキシ、Ｃ１−Ｃ１０アルキルカルボニル、及びＣ１−Ｃ１０アルコキシカルボニルから選ばれる１個以上の置換基で置換されていてもよい。）から選ばれ、
Ａは、Ｏ、Ｓ、又はＮであり、
ｘ及びｙは、独立して、すべて含めて、１〜４であり、
Ｂは、ＯＲ４、ＣＯＯＲ５、及びＣＯＮＲ６Ｒ７（ここで、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、及びＲ７は、独立して、水素、Ｃ１−Ｃ１０アルキル、Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキル、及びＣ６−Ｃ１０アリールから選ばれる。）から選ばれ、
Ｄは、ＮＲ８Ｒ９、ＯＨ、又はＯＲ１２であり、
Ｒ８及びＲ９は、独立して、水素、ＣＯＲ１０、及びＣＯＯＲ１１から選ばれ、
Ｒ１０及びＲ１１は、水素又はＣ１−Ｃ１０アルキルであり、
ｐ及びｑは、独立して、すべて含めて、１〜４であり、
Ｅは、存在しないか、或いは（ＣＲ１３Ｒ１４）ｍ、ＮＨ、又はＳであり、
Ｆは、存在しないか、或いは（ＣＲ１５Ｒ１６）ｎ、Ｃ＝Ｏ、又は−ＳＯ２−であり、
Ｇは、存在しないか、或いは（ＣＲ１７ＣＲ１８）ｒであり、
Ｈは、存在しないか、或いはＣ＝Ｏ、又は−ＳＯ２−であり、
Ｍ、ｎ、及びｒは、独立して、０、１、２、３、又は４であり、
ｏは、０、１、又は２であり、
Ｘ及びＹは、独立して、ＣＨ又はＮである。］
の化合物、又はその医薬上許容される塩、その立体異性体、及びその立体異性体を含む混合物
（ただし、（ｉ）Ｅ、Ｆ、Ｇ、及びＨが全て存在せず、ｏが１であり、ＸがＮであり、ＹがＣＨである場合、Ｒ１は、水素、メチル、エチル、又はイソプロピルであり、化合物は、Ａｒ１及びＡｒ２を有する炭素で単一のエナンチオマーであり、（ｉｉ）Ｅ、Ｆ、Ｇ、及びＨが全て存在せず、ｏが１であり、ＸがＣＨであり、ＹがＮである場合、Ｒ１は、水素、メチル、又はエチルである。）
を提供する。
【００２８】
本明細書で一般的に用いられる用語を参照すれば、用語「アルキル」は、例えば、１ないし約６個の炭素原子、好ましくは１ないし約４個の炭素原子、より好ましくは１ないし２個の炭素原子を含む直鎖又は分枝鎖のアルキル置換基を意味する。このような置換基の例としては、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、イソアミル、ヘキシル等が挙げられる。
【００２９】
本明細書で用いられる用語「シクロアルキル」は、例えば、約３ないし約８個の炭素原子、好ましくは約４ないし約７個の炭素原子、より好ましくは約４ないし約６個の炭素原子を含む環状アルキル置換基を意味する。このような置換基の例としては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル等が挙げられる。環状アルキル基は、無置換或いはメチル基、エチル基等のようなアルキル基でさらに置換されていてもよい。
【００３０】
本明細書で用いられる用語「ヘテロシクリル」とは、Ｏ、Ｎ、Ｓ及びそれらの組み合わせからなる群から選ばれる１以上のヘテロ原子を含む単環式の又は二環式の５又は６員の環系をいう。ヘテロシクリル基は、任意の適切なヘテロシクリル基であってもよく、脂肪族ヘテロシクリル基、芳香族ヘテロシクリル基又はそれらの組み合わせであってもよい。ヘテロシクリル基は、単環式ヘテロシクリル基又は二環式ヘテロシクリル基であってもよい。適切なヘテロシクリル基としては、モルホリン、ピペリジン、テトラヒドロフリル、オキセタニル、ピロリジニル等が挙げられる。適切な二環式ヘテロシクリル基としては、Ｃ６−Ｃ１０アリール環に縮合した単環ヘテロシクリル環が挙げられる。ヘテロシクリル基が二環式ヘテロシクリル基の場合、両方の環系が脂肪族又は芳香族であってもよく、或いは一方の環系が芳香族であり且つ他方の環系が脂肪族であってもよい（例えば、ヒドロベンゾフラン）。用語「ヘテロアリール」とは、本明細書に記載されている単環式又は二環式の５又は６員環系であって、不飽和であり、ヒュッケル則を満たすヘテロアリール基をいう。適切なヘテロアリール基の非限定的な例としては、フラニル、チオフェニル、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、１，２，３−トリアゾリル、１，２，４−トリアゾリル、イソオキサゾリル、オキサゾリル、イソチアゾリル、チアゾリル、１，３，４−オキサジアゾール−２−イル、１，２，４−オキサジアゾール−２−イル、５−メチル−１，３，４−オキサジアゾール、３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、トリアジニル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフェニル、インドリル、キノリニル、イソキノリニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾオキサゾリニル、ベンゾチアゾリニル及びキナゾリニルが挙げられる。ヘテロシクリル又はヘテロアリール基は、アルキル基（例えば、メチル基、エチル基等）、ハロ基（例えば、クロロ）、又はヒドロキシル基、又はアリール基（例えばフェニル基、ナフチル基等）（アリール基は、例えば、ハロ、ジハロアルキル、トリハロアルキル、ニトロ、ヒドロキシ、アルコキシ、アリールオキシ、アミノ、置換されたアミノ、アルキルカルボニル、アルコキシカルボニル、アリールカルボニル、アリールオキシカルボニル、チオ、アルキルチオ、アリールチオ等でさらに置換されていてもよい）のような本明細書で引用されている１、２、３、４又は５個の置換基で置換されていてもよい。任意の置換基は、ヘテロシクリル又はヘテロアリール基上の任意のオープンポジションで存在し得る。
【００３１】
本明細書で用いられる用語「アルキルカルボニル」とは、カルボニル基に結合し、さらにカルボニル基を介して分子に結合するアルキル基をいう（例えばアルキル−Ｃ（＝Ｏ）−）。本明細書で用いられる用語「アルコキシカルボニル」とは、カルボニル基に結合し、さらにカルボニル基を介して分子に結合するアルコキシ基をいう（例えば、アルキル−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−）。
【００３２】
本明細書で用いられる用語「ハロ」又は「ハロゲン」は、例えば、フッ素、臭素、塩素及びヨウ素のような第７Ａ族から選ばれる置換基を意味する。
【００３３】
用語「アリール」とは、当技術分野で一般に理解されるような無置換又は置換された芳香族炭素環の置換基をいう。用語「Ｃ６−Ｃ１０アリール」としては、フェニル及びナフチルが挙げられる。用語アリールが、平面であり、ヒュッケル側に従って４ｎ＋２個のπ電子を含む環状置換基に適用されることが理解される。
【００３４】
構造中の原子数の範囲（例、Ｃ１−Ｃ１２、Ｃ１−Ｃ８、Ｃ１−Ｃ６、Ｃ１−Ｃ４、又はＣ２−Ｃ１２、Ｃ２−Ｃ８、Ｃ２−Ｃ６、Ｃ２−Ｃ４のアルキル、アルケニル、アルキニル等）が示された場合はいつでも、特に、示された範囲内の炭素原子の任意の部分範囲又は個々の数も用いることができると考える。したがって、本明細書で参照される任意の化学基（例、アルキル、アルキルアミノ等）に対して用いられる、例えば、１〜８個の炭素原子（例、Ｃ１−Ｃ８）、１〜６個の炭素原子（例、Ｃ１−Ｃ６）、１〜４個の炭素原子（例、Ｃ１−Ｃ４）、１〜３個の炭素原子（例、Ｃ１−Ｃ３）、又は２〜８個の炭素原子（例、Ｃ２−Ｃ８）の範囲の記載は、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、及び／又は１２個の炭素原子のような適切なもの、並びにその任意の部分範囲（例、１〜２個の炭素原子、１〜３個の炭素原子、１〜４個の炭素原子、１〜５個の炭素原子、１〜６個の炭素原子、１〜７個の炭素原子、１〜８個の炭素原子、１〜９個の炭素原子、１〜１０個の炭素原子、１〜１１個の炭素原子、１〜１２個の炭素原子、２〜３個の炭素原子、２〜４個の炭素原子、２〜５個の炭素原子、２〜６個の炭素原子、２〜７個の炭素原子、２〜８個の炭素原子、２〜９個の炭素原子、２〜１０個の炭素原子、２〜１１個の炭素原子、２〜１２個の炭素原子、３〜４個の炭素原子、３〜５個の炭素原子、３〜６個の炭素原子、３〜７個の炭素原子、３〜８個の炭素原子、３〜９個の炭素原子、３〜１０個の炭素原子、３〜１１個の炭素原子、３〜１２個の炭素原子、４〜５個の炭素原子、４〜６個の炭素原子、４〜７個の炭素原子、４〜８個の炭素原子、４〜９個の炭素原子、４〜１０個の炭素原子、４〜１１個の炭素原子、及び／又は４〜１２個の炭素原子等のような適切なもの）を包含し、具体的に記載する。同様に、本明細書で参照される任意の化学基（例、アリール）に対して用いられる６〜１０個の炭素原子（例、Ｃ６−Ｃ１０）の範囲の記載は、６、７、８、９、及び／又は１０個の炭素原子のような適切なもの、並びにその任意の部分範囲（例、６〜１０個の炭素原子、６〜９個の炭素原子、６〜８個の炭素原子、６〜７個の炭素原子、７〜１０個の炭素原子、７〜９個の炭素原子、７〜８個の炭素原子、８〜１０個の炭素原子、及び／又は８〜９個の炭素原子等のような適切なもの）を包含し、具体的に記載する。
【００３５】
本発明のある実施形態では、ＸがＣＨであり且つＹがＮである。
【００３６】
ある実施形態では、ｏが１である。ある実施形態では、ｍが２である。ある実施形態では、ｎが１である。
【００３７】
ある実施形態では、Ｅが（ＣＲ１３Ｒ１４）ｍであり、Ｆが存在せず、ｍが２である。ある実施形態では、Ｈが存在せず且つｒが１である。
【００３８】
ある実施形態では、Ａｒ１及びＡｒ２が、共にフェニルである。
【００３９】
ある実施形態では、Ｒ１が、Ｃ１−Ｃ１０アルキル、Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキル、及びＣ３−Ｃ１０シクロアルキルＣ１−Ｃ１０アルキルから選ばれる。
【００４０】
ある好ましい実施形態では、Ｒ１が、水素、シクロペンチル、ｓｅｃ−ブチル、イソプロピル、シクロヘキシル、ｎ−プロピル、ｎ−ブチル、ベンゾイル、メチル、エチル、トリジュウテロメチル、２，２，２−トリジュウテロエチル、２，２，２−トリフルオロエチル、フェニルスルホニル、及びベンジルから選ばれる。
【００４１】
ある実施形態では、Ｒ１が、Ｃ６−Ｃ１０アリール及びＣ６−Ｃ１０アリールＣ１−Ｃ１０アルキル（ここで、アリールは、ハロ、シアノ、アルキレンジオキシ、Ｃ１−Ｃ１０アルキル、Ｃ６−Ｃ１０アリール、トリフルオロメチル、Ｃ１−Ｃ１０アルコキシ、シアノ、アルキレンジオキシ、Ｃ１−Ｃ１０アルキルカルボニル、及びＣ１−Ｃ１０アルコキシカルボニルから選ばれる１個以上の置換基で置換されていてもよい。）から選ばれる。
【００４２】
ある好ましい実施形態では、Ｒ１が、４−メチルベンジル、４−クロロベンジル、４−トリフルオロベンジル、フェニル、４−フェニルベンジル、４−ヨードベンジル、３−メトキシベンジル、４−シアノベンジル、４−ブロモベンジル、２−メトキシベンジル、４−フルオロベンジル、４−メトキシベンジル、２−フェニルエチル、４−メトキシカルボニルベンジル、及び（ベンゾ−１，４−ジオキサン−６−イル）メチルから選ばれる。
【００４３】
ある実施形態では、Ｒ１が、Ｃ６−１０アリールカルボニル又はＣ１−Ｃ１０アルキルカルボニルである。ある好ましい実施形態では、Ｒ１が、アセチル又はベンゾイルである。
【００４４】
ある好ましい実施形態では、Ｒ１が、Ｃ６−１０アリールスルホニルである。ある好ましい実施形態では、Ｒ１が、フェニルスルホニルである。
【００４５】
ある実施形態では、ＸがＮであり且つＹがＣＨである。
【００４６】
ある実施形態では、Ｅ、Ｆ、Ｇ、及びＨが全て存在せず、且つｏが１である。
【００４７】
ある実施形態では、Ａｒ１及びＡｒ２が、共にフェニルである。ある好ましい実施形態では、Ｒ１が、メチル又はエチルである。
【００４８】
ある実施形態では、Ａｒ１及びＡｒ２が異なる。ある好ましい実施形態では、Ａｒ１が４−クロロフェニルであり且つＡｒ２がフェニルである。
【００４９】
ある好ましい実施形態では、Ｒ１は、メチル、エチル、プロピル、ブチル、イソプロピル、イソブチル、２，２，２−トリジュウテロエチル、２，２，２−トリフルオロエチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、メチルカルボニル、（２，４−ジメトキシフェニル）メチル、４−メチルピペラジン−１−イル、１−メチルピペリジン−４−イル、４−メチルホモピペラジン−１−イル、−（ＣＨ２）２Ｏ（ＣＨ２）２ＣＯＯＨ、−（ＣＨ２）２Ｏ（ＣＨ２）２ＯＨ、−（ＣＨ２）２Ｏ（ＣＨ２）２ＣＯＮＨ２、−ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ２ＮＨ２、−（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）４ＣＨ２ＣＨ２ＮＨ２、−（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）４ＣＨ２ＣＨ２ＮＨＣＯＣＨ３、及び−（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）４ＣＨ２ＣＨ２ＮＨＣＯＯｔ−Ｂｕから選ばれる。
【００５０】
ある実施形態では、ｍ及びｎが、共に０であり且つｏが２である。ある好ましい実施形態では、Ａｒ１が、４−クロロフェニルであり、且つＡｒ２が、フェニルである。ある好ましい実施形態では、Ｒ１が、メチル又はエチルである。
【００５１】
実施形態において、本発明は、式（Ｉ）の化合物又は医薬上許容される塩、及び医薬上許容される担体を提供する。
【００５２】
成句「医薬上許容される塩」は、従来の化学的手法により塩基性又は酸性の部分を含む親化合物から合成される無毒性塩を含むことを意図している。一般的に、このような塩は、水若しくは有機溶媒又はその二つの混合液中で、遊離酸又は塩基の形態のこれらの化合物を、化学量論量の適切な塩基又は酸と反応させることにより得ることができる。一般的に、エーテル、酢酸エチル、エタノール、イソプロパノール又はアセトニトリルのような非水性媒体が好ましい。適切な塩のリストは、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，  １８ｔｈ  ｅｄ．，  Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏｍｐａｎｙ，  Ｅａｓｔｏｎ，  ＰＡ，  １９９０，  ｐ．  １４４５及びＪｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅ，  ６６，  ２−１９  （１９７７）で見いだされる。
【００５３】
望ましい塩基としては、アルカリ及びアルカリ土類金属塩基のような無機塩基（例えば、ナトリウム、カリウム、マグネシウム、カルシウム等のような金属カチオンを含む塩基）が挙げられる。望ましい塩基の非限定的な例としては、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸ナトリウム及び炭酸カリウムが挙げられる。望ましい酸としては、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硫酸、リン酸等のような無機酸、及びｐ−トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、シュウ酸、ｐ−ブロモフェニルスルホン酸、炭酸、コハク酸、クエン酸、安息香酸、酢酸、マレイン酸、酒石酸、脂肪酸、長鎖脂肪酸等のような有機酸が挙げられる。酸性の部分を有する本発明の化合物の好ましい医薬上許容される塩としては、ナトリウム塩及びカリウム塩が挙げられる。塩基性の部分（例、ジメチルアミノアルキル基）を有する本発明の化合物の好ましい医薬上許容される塩としては、塩酸塩及び臭化水素酸塩が挙げられる。酸性の部分又は塩基性の部分を含む本発明の化合物は、遊離塩基又は遊離酸の形態又はその医薬上許容される塩の形態であることが有用である。
【００５４】
本発明のあらゆる塩の一部を形成する特定の対イオンは、その塩が、全体として薬理学に許容される限り、さらに、対イオンが、全体として塩に望ましくない性質を与えない限り、通常、重大な性質を示さないと理解されるべきである。
【００５５】
さらに、上記の化合物及び塩は、溶媒和物を形成していてもよく、或いは実質的に無水形態のような非錯体形態で存在していると理解される。本明細書で用いられる、用語「溶媒和物」とは、結晶化溶媒のような溶媒分子が結晶格子に組み込まれている分子複合体をいう。溶媒和物に組み込まれた溶媒が水の場合、分子複合体は水和物と呼ばれる。医薬上許容される溶媒和物としては、水和物、メタノール和物及びエタノール和物のようなアルコール和物、アセトニトリル和物等が挙げられる。これらの化合物は多形体で存在していてもよい。
【００５６】
上記実施形態の何れかにおいて、式（Ｉ）の化合物又は塩は、少なくとも１つの不斉炭素原子を有し得る。化合物又は塩が少なくとも１つの不斉炭素原子を有する場合、化合物又は塩は、ラセミ体で、その純粋な光学異性体の形態で、又は一方の異性体が他方に対して相対的に豊富な混合物の形態で存在し得る。特に、本発明によれば、本発明の化合物が単一の不斉炭素原子を有する場合、本発明の化合物は、ラセミ化合物として、即ち、等量の光学異性体の混合物として、即ち、等量の２つのエナンチオマーとして、或いは単一のエナンチオマーの形態で存在し得る。本明細書で用いられる、「単一のエナンチオマー」は、５０％を上回る単一のエナンチオマー（即ち、鏡像体過剰率最大１００％の純粋なエナンチオマー）を含む化合物を含むことを意図する。
【００５７】
化合物又は塩が１つより多くのキラル中心を有する場合、化合物又は塩は、ジアステレオマー混合物として、或いは単一のジアステレオマーの形態で存在し得る。本明細書で用いられる「単一のジアステレオマー」は、５０％を超える単一のジアステレオマー（即ち、ジアステレオマー過剰率１００％の純粋なジアステレオマー）を含む化合物を意味することを意図する。
【００５８】
本発明は、さらに、上記のような化合物及び医薬上許容される担体を含む医薬組成物を提供する。本発明は、医薬上許容される担体及び有効量（例えば、予防的有効量を含む治療有効量）の１以上の本発明の上記化合物又はその塩を含む医薬組成物を提供する。
【００５９】
医薬上許容される担体は、任意の従来使用されるものであり得、化合物の溶解性や反応性欠如等の化学的物理的考慮事項によって、及び投与経路によってのみ限定される。以下に記載の医薬組成物に加えて；本発明の化合物が、シクロデキストリン包接体又はリポソームのような包接体として製剤化してもよいということが、当業者に理解され得る。
【００６０】
本明細書に記載の医薬上許容される担体、例えば、ビヒクル、アジュバント、賦形剤、又は希釈剤は、当業者によく知られており、公衆に容易に利用可能である。医薬上許容される担体は、活性化合物に対して化学的に不活性なもの、及び使用条件下で有害な副作用又は毒性を有さないものであることが好ましい。
【００６１】
担体の選択は、特定の活性剤により、並びに組成物を投与するために用いられる特定の方法により、ある程度決定され得る。従って、本発明の医薬組成物には、広範囲の種類の適切な製剤が存在する。経口投与、エアロゾル投与、非経口投与、皮下投与、静脈内投与、動脈内投与、筋肉内投与、腹腔内投与、髄腔内投与、直腸投与、及び経膣投与のための以下の製剤は、単なる代表例であり、決して限定されるものではない。
【００６２】
経口投与に適した製剤としては、（ａ）有効量の化合物を、水、食塩水又はオレンジジュース等の希釈液に溶解したような液剤、（ｂ）それぞれ、固体又は顆粒として所定量の活性成分を含むカプセル剤、サシェ剤、錠剤、ロゼンジ剤及びトローチ剤、（ｃ）散剤、（ｄ）適切な液体中の懸濁剤、及び（ｅ）適切な乳剤が挙げられる。液体製剤は、医薬上許容される界面活性剤、懸濁化剤又は乳化剤を添加した或いは添加してない水及びアルコール（例えば、エタノール、ベンジルアルコール及びポリエチレンアルコール）のような希釈液を含んでいてもよい。カプセル剤の形態は、例えば、界面活性剤、滑沢剤及び不活性なフィラー（例えば、ラクトース、スクロース、リン酸カルシウム及びトウモロコシデンプン）を含む、通常の硬殻或いは軟殻ゼラチン型のものであり得る。錠剤の形態は、１種以上のラクトース、スクロース、マンニトール、トウモロコシデンプン、バレイショデンプン、アルギン酸、微結晶性セルロース、アカシア、ゼラチン、グアーガム、コロイド状二酸化ケイ素、クロスカルメロースナトリウム、タルク、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸亜鉛、ステアリン酸、及びその他の賦形剤、着色剤、希釈剤、緩衝剤、崩壊剤、湿潤剤、保存剤、香味剤及び薬理学に適合する担体を含み得る。芳香錠が、ゼラチン及びグリセリン又はスクロース及びアカシアのような不活性な基剤中に活性成分をを含み、乳剤、ゲル剤等が、活性成分に加えて、例えば当技術分野で周知の担体を含んでいるのと同様に、ロゼンジ剤の形態は、香味中に活性成分を含有し、通常、スクロース及びアカシア又はトラガカントを含有していてもよい。
【００６３】
本発明の化合物は、単独で又は他の適切な成分と組み合わせて、エアロゾル製剤に調製し、吸入により投与することができる。これらのエアロゾル製剤は、ジクロロジフルオロメタン、プロパン、窒素等のような許容される圧縮噴霧剤中に置くこともできる。ネブライザー又はアトマイザーのような非圧縮調製の医薬製剤とすることもできる。
【００６４】
非経口投与に適した製剤としては、抗酸化剤、緩衝剤、静菌剤、及び製剤を所定のレシピエントの血液と等張にする溶質を含み得る水性及び非水性等張性滅菌注射液、並びに懸濁化剤、可溶化剤、増粘剤、安定剤、及び保存剤を含み得る水性及び非水性滅菌懸濁液が挙げられる。化合物は、石鹸又は洗剤のような医薬上許容される界面活性剤、懸濁化剤（例えば、 ペクチン、カルボマー、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、又はカルボキシメチルセルロース）、又は乳化剤及びその他の製剤アジュバントの添加を伴って或いは伴わずに、水、食塩水、水性デキストロース及び関連の糖溶液、アルコール（例えば、エタノール、イソプロパノール、又はヘキサデシルアルコール）、グリコール（例えば、プロピレングリコール又はポリエチレングリコール）、グリセロールケタール（例えば、２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−メタノール）、エーテル（例えば、ポリ（エチレングリコール）４００）、油類、脂肪酸、脂肪酸エステル又はグリセリド、又はアセチル化脂肪酸グリセリドを含む滅菌液又は混合液のような医薬担体中の生理的に許容される希釈液で投与することができる。
【００６５】
非経口製剤で使用可能な油類としては、石油、動物油、植物油又は合成油が挙げられる。油類の具体例としては、落花生油、大豆油、ごま油、綿実油、コーン油、オリーブ油、ワセリン及び鉱物油が挙げられる。非経口製剤に使用するための好適な脂肪酸としては、オレイン酸、ステアリン酸及びイソステアリン酸が挙げられる。適切な脂肪酸エステル類の例としては、オレイン酸エチル及びミリスチン酸イソプロピルが挙げられる。非経口製剤に用いられる適切な石鹸類としては、脂肪族アルカリ金属、アンモニウム塩及びトリエタノールアミン塩が挙げられ、適切な洗剤類としては、（ａ）例えば、ジメチルジアルキルアンモニウムハライド及びアルキルピリジニウムハライドのようなカチオン性洗剤、（ｂ）例えば、アルキル、アリール及びオレフインスルホナート、アルキル、オレフイン、エーテル及びモノグリセリド硫酸塩並びにスルホコハク酸塩のようなアニオン性洗剤、（ｃ）例えば、脂肪族アミンオキシド、脂肪酸アルカノールアミド及びポリオキシエチレンポリプロピレンコポリマーのような非イオン性洗剤、（ｄ）例えば、アルキル−ベータ−アミノプロピオナート及び２−アルキル−イミダゾリン第４級アンモニウム塩のような両性洗剤、並びに（３）それらの混合物が挙げられる。
【００６６】
非経口製剤は、通常、溶液中で約０．５ないし約２５重量％の活性成分を含み得る。適切な保存剤及び緩衝剤を、このような製剤に用いることができる。注射部位の刺激を最小化する或いは除去するために、組成物は、約１２から約１７の親水性−親油性バランス（ＨＬＢ）を有する１種以上の非イオン性界面活性剤を含んでいていてもよい。このような製剤における界面活性剤の量は、約５ないし約１５重量％の範囲である。適切な界面活性剤としては、ソルビタンモノオレエートのようなポリエチレンソルビタン脂肪酸エステル類、並びにプロピレンオキシドのプロピレングリコールとの縮合により形成する疎水性塩基を有するエチレンオキシドの高分子付加体が挙げられる。非経口製剤は、アンプル及びバイアルのような容器に密封して、単位用量或いは複数用量で提供することができ、凍結乾燥条件で保存することができる（使用直前に、注射のために、例えば水のような滅菌液体担体の添加のみを要するもの）。即席の注射液及び懸濁剤は、前記同様の滅菌散剤、顆粒剤及び錠剤から調製することができる。
【００６７】
本発明の化合物は、注射可能な製剤に調製してもよい。注射可能な組成物のための効果的な医薬担体の要件は、当業者によく知られている。Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃｓ  ａｎｄ  Ｐｈａｒｍａｃｙ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ，  Ｊ．  Ｂ．  Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ  Ｃｏ．，  Ｐｈｉｌａｄｅｌｐｈｉａ，  Ｐａ．，  Ｂａｎｋｅｒ  ａｎｄ  Ｃｈａｌｍｅｒｓ，  ｅｄｓ．，  ｐａｇｅｓ  ２３８−２５０  （１９８２）、及びＡＳＨＰ  Ｈａｎｄｂｏｏｋ  ｏｎ  Ｉｎｊｅｃｔａｂｌｅ  Ｄｒｕｇｓ，  Ｔｏｉｓｓｅｌ，  ４ｔｈ  ｅｄ．，  ｐａｇｅｓ  ６２２−６３０  （１９８６）を参照。
【００６８】
さらに、本発明の化合物は、乳化基剤又は水溶性基剤のようなさまざまな基剤と混合することにより坐剤に調製してもよい。経膣投与に適した製剤は、活性成分に加えて、当技術分野で周知な上記担体を含むペッサリー、タンポン、クリーム剤、ゲル剤、ペースト剤、発泡剤、又はスプレー剤の製剤として適切に提供することができる。
【００６９】
実施形態において、本発明は、有効量の式（Ｉ）：
【００７０】
【化５】
2016538306.tif 000008
【００７１】
［式中、
Ｒ１は、水素、Ｃ１−Ｃ１０アルキル、Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキルＣ１−Ｃ１０アルキル、Ｃ６−Ｃ１０アリール、Ｃ６−Ｃ１０アリールＣ１−Ｃ１０アルキル、Ｃ６−Ｃ１０アリールＣ３−Ｃ１０シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、Ｃ６−１０アリールスルホニル、Ｃ６−１０アリールカルボニル、Ｃ１−Ｃ１０アルキルカルボニル、−（ＣＨ２）ｘＡ（ＣＨ２）ｙＢ（ここで、Ｒ１のアルキル、アリール、又はヘテロアリール部分は、重水素、ハロ、Ｃ１−Ｃ１０アルキル、Ｃ６−Ｃ１０アリール、トリフルオロメチル、Ｃ１−Ｃ１０アルコキシ、シアノ、アルキレンジオキシ、Ｃ１−Ｃ１０アルキルカルボニル、及びＣ１−Ｃ１０アルコキシカルボニルから選ばれる１個以上の置換基で置換されていてもよい。）から選ばれ、
Ａｒ１及びＡｒ２は、同一又は異なって、独立して、Ｃ６−Ｃ１０アリール、ヘテロアリール、及びヘテロシクリル（ここで、アリール、ヘテロアリール、及びヘテロシクリルは、ハロ、Ｃ１−Ｃ１０アルキル、Ｃ６−Ｃ１０アリール、トリフルオロメチル、Ｃ１−Ｃ１０アルコキシ、Ｃ１−Ｃ１０アルキルカルボニル、及びＣ１−Ｃ１０アルコキシカルボニルから選ばれる１個以上の置換基で置換されていてもよい。）から選ばれ、
Ａは、Ｏ、Ｓ、又はＮであり、
ｘ及びｙは、独立して、すべて含めて、１〜４であり、
Ｂは、ＯＲ４、ＣＯＯＲ５、及びＣＯＮＲ６Ｒ７（ここで、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、及びＲ７は、独立して、水素、Ｃ１−Ｃ１０アルキル、Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキル、及びＣ６−Ｃ１０アリールから選ばれる。）から選ばれ、
ｍ及びｎは、独立して、０、１、２、３、又は４であり、
ｏは、０、１、又は２であり、
Ｘ及びＹは、独立して、ＣＨ又はＮである。］
の化合物、又はその医薬上許容される塩、その立体異性体、及びその立体異性体を含む混合物を哺乳動物に投与することを含む、それを必要とする哺乳動物におけるウイルス感染の治療又は予防方法を提供する。
【００７２】
ある実施形態では、ＸがＣＨであり且つＹがＮである。
【００７３】
ある実施形態では、ｏが１である。ある実施形態では、ｍが２である。ある実施形態では、ｎが１である。
【００７４】
ある実施形態では、Ａｒ１及びＡｒ２が、共にフェニルである。
【００７５】
ある実施形態では、Ｒ１が、Ｃ１−Ｃ１０アルキル、Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキル、及びＣ３−Ｃ１０シクロアルキルＣ１−Ｃ１０アルキルから選ばれる。
【００７６】
ある好ましい実施形態では、Ｒ１が、水素、シクロペンチル、ｓｅｃ−ブチル、イソプロピル、シクロヘキシル、ｎ−プロピル、ｎ−ブチル、ベンゾイル、メチル、エチル、トリジュウテロメチル、２，２，２−トリジュウテロエチル、２，２，２−トリフルオロエチル、フェニルスルホニル、及びベンジルから選ばれる。
【００７７】
ある実施形態では、Ｒ１は、Ｃ６−Ｃ１０アリール及びＣ６−Ｃ１０アリールＣ１−Ｃ１０アルキル（ここで、アリールは、ハロ、シアノ、アルキレンジオキシ、Ｃ１−Ｃ１０アルキル、Ｃ６−Ｃ１０アリール、トリフルオロメチル、Ｃ１−Ｃ１０アルコキシ、シアノ、アルキレンジオキシ、Ｃ１−Ｃ１０アルキルカルボニル、及びＣ１−Ｃ１０アルコキシカルボニルから選ばれる１個以上の置換基で置換されていてもよい。）から選ばれる。
【００７８】
ある好ましい実施形態では、Ｒ１が、４−メチルベンジル、４−クロロベンジル、４−トリフルオロベンジル、フェニル、４−フェニルベンジル、４−ヨードベンジル、３−メトキシベンジル、４−シアノベンジル、４−ブロモベンジル、２−メトキシベンジル、４−フルオロベンジル、４−メトキシベンジル、２−フェニルエチル、４−メトキシカルボニルベンジル、及び（ベンゾ−１，４−ジオキサン−６−イル）メチルから選ばれる。
【００７９】
ある実施形態では、Ｒ１が、Ｃ６−１０アリールカルボニル又はＣ１−Ｃ１０アルキルカルボニルである。ある好ましい実施形態では、Ｒ１が、アセチル又はベンゾイルである。
【００８０】
ある好ましい実施形態では、Ｒ１が、Ｃ６−１０アリールスルホニルである。ある好ましい実施形態では、Ｒ１が、フェニルスルホニルである。
【００８１】
ある実施形態では、ＸがＮであり且つＹがＣＨである。
【００８２】
ある実施形態では、ｍ及びｎが共に０であり且つｏが１である。
【００８３】
ある実施形態では、Ａｒ１及びＡｒ２が、共にフェニルである。ある好ましい実施形態では、Ｒ１がメチル又はエチルである。
【００８４】
ある実施形態では、Ａｒ１とＡｒ２が異なる。ある好ましい実施形態では、Ａｒ１が４−クロロフェニルであり且つＡｒ２がフェニルである。
【００８５】
ある好ましい実施形態では、Ｒ１が、メチル、エチル、プロピル、ブチル、イソプロピル、イソブチル、２，２，２−トリジュウテロメチル、２，２，２−トリフルオロエチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、メチルカルボニル、（２，４−ジメトキシフェニル）メチル、４−メチルピペラジン−１−イル、１−メチルピペリジン−４−イル、４−メチルホモピペラジン−１−イル、−（ＣＨ２）２Ｏ（ＣＨ２）２ＣＯＯＨ、−（ＣＨ２）２Ｏ（ＣＨ２）２ＯＨ、及び−（ＣＨ２）２Ｏ（ＣＨ２）２ＣＯＮＨ２から選ばれる。
【００８６】
ある実施形態では、ｍ及びｎが共に０であり且つｏが２である。ある好ましい実施形態では、Ａｒ１が４−クロロフェニルであり且つＡｒ２がフェニルである。ある好ましい実施形態では、Ｒ１がメチル又はエチルである。
【００８７】
好ましい実施形態では、本発明は、Ｃ型肝炎の治療又は予防方法を提供する。
【００８８】
実施形態において、本発明の方法は、さらに、式（Ｉ）の化合物以外の有効量の抗Ｃ型肝炎化合物を哺乳動物に投与することを含む。適切な抗Ｃ型肝炎化合物の非限定的な例としては、リバビリン、インターフェロン−α、テラプレビル、シクロスポリンＡ、アスナプレビル（ＢＭＳ−６５００３２）、ボセプレビル、ＧＳ−９４５１、ＧＳ−９２５６、ＡＢＴ−４５０、ダノプレビル（ＲＧ７２２７）、ファルダプレビル（ＢＩ２０１３３５）、ＩＤＸ３２０、ＭＫ−５１７２、シメプレビル（ＴＭＣ４３５）、ソバプレビル（ＡＣＨ−１６２５）、ＡＢＴ−２６７、ＡＣＨ−３１０２、ＢＭＳ−７９１３２５、ダクラタスビル（ＢＭＳ−７９００５２）、ＧＳＫ２３３６８０５、ＩＤＸ７１９、ＪＮＪ−４７９１０３８２、レジパスビル（ＧＳ−５８８５）、ＭＫ−８７４２、ＰＰＩ−４６１、ＰＰＩ−６６８、ＡＢＴ−３３３、ＡＬＳ−００２２００、ＢＩ２０７１２７、ＩＤＸ１８４、ＩＮＸ−０８１８９、メリシタビン（ＲＯ５０２４０４８）、ＰＰＩ−３８３、ＰＳＩ−３５２９３８、セトロブビル（ＡＮＡ−５９８）、ソホスブビル（ＰＳＩ−７９７７又はＧＳ−７９７７）、テゴブビル（ＧＳ−９１９０）、ＴＭＣ６４７０５５、フィリブビル（ＰＦ−００８６８５５４）、ＧＳ−９６６９、ＧＳＫ２８７８１７５、ＶＸ−１３５、ＶＸ−２２２、アルジェロン（セペグインターフェロンアルファ−２ｂ）、ＢＩＰ４８（ペグインターフェロンアルファ２ｂ  ４８ｋＤＡ）、ペグ化インターフェロンアルファ２ｂ、ペグ化インターフェロンラムダ（ＢＭＳ−９１４１４３）、ペグ化Ｐ−インターフェロン−アルファ−２ｂ（Ｐ１１０１）、及びアリスポリビル（ＤＥＢ０２５）が挙げられる。
【００８９】
実施形態において、本発明は、抗Ｃ型肝炎化合物で治療を受ける哺乳動物において、抗Ｃ型肝炎化合物の抗ウイルス効果を相乗的に高める方法であって、式（Ｉ）の化合物を哺乳動物に投与することを含む方法を提供する。Ｃ型肝炎の治療又は予防方法に関して、式（Ｉ）の化合物は、本明細書に記載の通りである。
【００９０】
他の実施形態では、本発明の方法は、Ｃ型肝炎ウイルス以外のウイルスの治療に適している。例えば、本発明の方法は、西ナイルウイルス、黄熱ウイルス、日本脳炎ウイルス、又はデング熱ウイルスのようなフラビウイルス科のウイルス、並びにライノウイルス、ポリオウイルス、Ａ型肝炎ウイルス、Ｂ型肝炎ウイルス等のような限定されない他の科のウイルスから選ばれるウイルスの治療に適している。
【００９１】
「治療」とは、疾患又は病態が現れはじめた後に、その徴候又は症状を改善する治療的介入をいう。疾患又は病態に関して本明細書で用いられる用語「改善する」とは、いかなる観察可能な治療の有益な効果をもいう。有益な効果は、例えば、影響を受けやすい対象における疾患の臨床症状の遅延発現、一部又は全ての疾患の臨床症状の重症度の低下、疾患のより遅い進行、対象の全ての健康状態又は幸福の改善、或いは特定の疾患に特異的な当技術分野でよく知られた他のパラメーターにより証明可能である。Ｃ型肝炎の治療は、例えば、ウイルス負荷の低減、ウイルス感染による臨床症状の低減、又はウイルス感染（例えばＣ型肝炎感染）に特異的な当技術分野でよく知られたその他のパラメーターの低減により証明される。癌の治療は、例えば、腫瘍サイズの減少、腫瘍量の減少、癌による臨床症状に減少、又は癌に特異的な当技術分野でよく知られた他のパラメーターにより証明可能である。成句「疾患を治療する」とは、例えば、癌（特に、転移性の癌）のような疾患のリスクがある対象における疾患又は状態の進行を完全に阻害することをいう。本明細書で用いられる、疾患又は病態に関する用語「予防」とは、疾患を発症するリスクがある無症候性の対象において、疾患又は疾患に関連する症状の発症（例えば、ウイルス負荷の存在）を阻害すること（例えば、ウイルスへの曝露による）を言う
【００９２】
用語「同時投与する」は、少なくとも２種の化合物それぞれが、それぞれの生物活性の期間が重なる時間枠の間に投与されることを意味する。従って、この用語は、２種以上の薬剤化合物を連続的且つまんべんなく投与することを含む。化合物は、同時に、別々に（経時的に時差をつけて）、周期的に或いは順次、いかなる順序（例えば前或いは後）でも投与することができる。
【００９３】
本発明により哺乳動物（特に、ヒト）に投与される式（Ｉ）の化合物及び／又は抗Ｃ型肝炎化合物の用量は、所望の応答をもたらすのに十分であるべきである。このような応答は、治療が望まれるか或いは所望の利益を引き出すための疾患の有害な影響の回復又は予防を含む。当業者であれば、用量が、ヒトの年齢、状態及び体重、並びに人における根源、疾患の特定のタイプ及び疾患の程度を含む、さまざまな要素に依存し得ることが認識されるだろう。また、用量のサイズは、投与の経路、タイミング及び頻度、並びに特定の化合物の投与及び所望の生理学的効果に付随し得る任意の有害な副作用の存在、性質及び程度により決定され得る。当業者であれば、様々な状態又は病態が、多回投与を伴う長期治療を必要とし得ることが理解されるだろう。
【００９４】
適切な投与量及び投与計画は、従来の当業者に周知の範囲測定技術により決定することができる。一般的に、治療は、化合物の最適な投与量未満のより低用量で開始される。その後、用量は、その条件下での最適効果が得られるまで小量分ずつ増加される。本発明の方法は、通常、１種以上の上記化合物を、動物又は哺乳動物１ｋｇ体重あたり約０．１ないし約３００ｍｇ投与することを含む。
【００９５】
投与される化合物の治療有効量は、所望の効果及び上記の要因により変化し得る。通常、用量は、対象の体重の０．０１ｍｇ／ｋｇと２５０ｍｇ／ｋｇの間、より典型的には、対象の体重の約０．０５ｍｇ／ｋｇと１００ｍｇ／ｋｇの間（例えば、約０．２ないし約８０ｍｇ／ｋｇ、約５ないし約４０ｍｇ／ｋｇ又は約１０ないし約３０ｍｇ／ｋｇ）であり得る。このように、単位剤形は、上記の望ましい範囲及び対象の体重に基づき製剤化され得る。本明細書で用いられる用語「単位剤形」とは、治療対象に適切な物理的に別々の単位の治療剤をいう。
【００９６】
別の方法として、用量は、体表面積に基づき計算され、１日あたり、約１ｍｇ／ｍ２ないし約２００ｍｇ／ｍ２（例えば、約５ｍｇ／ｍ２〜約１００ｍｇ／ｍ２）が、対象に投与され得る。特定の実施形態では、治療有効量の化合物の投与は、１日あたり約５ｍｇ／ｍ２ないし約５０ｍｇ／ｍ２（例えば、約１０ｍｇ／ｍ２ないし約４０ｍｇ／ｍ２）を対象に投与することを含む。現在のところ、化合物を単回投与するのが望ましいが、治療上で効果的な用量が、長期にわたる期間にわたって投与されても、或いは１日あたり複数回投与されてもよいと考えらている。このように、単位剤形は、また、上記の望ましい範囲、及び望ましい投与スケジュールに基づき、対象の体表面積を用いて計算され得る。
【００９７】
実施形態によれば、本発明は、式（Ｉ）の化合物又は医薬上許容される塩、その立体異性体、及びその立体異性体を含む混合物を、動物に投与することを含む、それを必要とする哺乳動物における癌の治療方法を提供する。これらの実施形態によれば、本発明の化合物又はその塩、その立体異性体、及びその立体異性体を含む混合物は、哺乳動物にそれ自身により投与される（即ち、抗がん剤、放射線、又はバイオ治療剤を同時に投与しない）。いくつかの実施形態では、本発明の化合物又はその塩、その立体異性体、及びその立体異性体を含む混合物を、放射線及び／又はバイオ治療剤と同時に投与してもよい。
【００９８】
癌は、任意の適切な癌であり得る。癌は、例えば、副腎皮質癌、ＡＩＤＳ関連リンパ腫、ＡＩＤＳ関連悪性腫瘍、肛門癌、小脳星細胞腫、肝外胆管癌、膀胱癌、骨肉腫／悪性繊維性組織球腫、脳幹神経膠腫、上衣腫、視覚路及び視床下部神経膠腫、乳癌、気管支腺腫／カルチノイド、カルチノイド腫瘍、胃腸カルチノイド腫瘍、癌腫、副腎皮質、膵島細胞癌腫、中枢神経系原発リンパ腫、小脳星細胞腫、子宮頚癌、慢性リンパ球性白血病、慢性骨髄性白血病、腱鞘明細胞肉腫、結腸癌、大腸癌、皮膚Ｔ細胞リンパ腫、子宮内膜癌、上衣腫、食道癌、ユーイング肉腫／腫瘍種、頭蓋外胚細胞腫瘍、性腺外胚細胞腫瘍、肝外胆管癌、眼癌（眼内黒色腫及び網膜芽細胞腫を含む）、胆嚢癌、胃腸カルチノイド腫瘍、卵巣胚細胞腫瘍、妊娠性絨毛腫瘍、毛様細胞白血病、頭頸部癌、ホジキン病、下咽頭癌、視床下部及び視覚路神経膠腫、眼内黒色腫、カポジ肉腫、喉頭癌、急性リンパ芽球性白血病、急性骨髄性白血病、肝癌、非小細胞性肺癌、小細胞肺癌、非ホジキンリンパ腫、ワルデンストローム型マクログロブリン血症、悪性中皮腫、悪性胸腺腫、髄芽腫、黒色腫、眼内黒色腫、メルケル細胞癌腫、潜在性原発性転移性扁平上皮頚部癌、多発性内分泌腫瘍症候群、多発性骨髄腫／血漿細胞新生物、菌状息肉腫、骨髄異形成症候群、慢性骨髄性白血病、骨髄性白血病、多発性骨髄腫、骨髄増殖性障害、鼻腔及び副鼻腔癌、鼻咽頭癌、神経芽細胞腫、口腔癌、口腔及び口唇癌、中咽頭癌、骨肉腫／骨悪性繊維状組織球腫、卵巣癌、卵巣低悪性度腫瘍、膵臓癌、副鼻腔及び鼻腔癌、副甲状腺癌、陰茎癌、褐色細胞腫、下垂体腫瘍、胸膜肺芽細胞腫、前立腺癌、直腸癌、腎細胞（腎臓）癌、遷移性細胞癌（例、腎盂及び尿管）、網膜芽細胞腫、横紋筋肉腫、口腔腺癌、骨悪性繊維状組織球腫、軟組織肉腫、セザリー症候群、皮膚癌、小腸癌、胃癌、テント上初期神経外胚葉及び松果体腫瘍、皮膚Ｔ細胞リンパ腫、精巣癌、悪性胸腺腫、甲状腺癌、妊娠性絨毛腫瘍、尿道癌、子宮肉腫、膣癌、外陰部癌及びウイルムス腫瘍であり得る。好ましい実施形態では、癌は非小細胞性肺癌である。
【００９９】
本発明の任意の実施形態において、癌は、任意の組織における任意の癌であり得、例えば、癌は、神経膠腫、甲状腺癌、乳癌、小細胞肺癌、非小細胞癌、胃癌、大腸癌、胃腸間質癌、膵臓癌、胆管癌、ＣＮＳ癌、卵巣癌、子宮内膜癌、前立腺癌、腎癌、未分化大細胞リンパ腫、白血病、多発性骨髄腫、中皮腫及び黒色腫及びそれらの組み合わせからなる群から選ばれる。
【０１００】
実施形態において、本発明は、式（Ｉ）の化合物及び式（Ｉ）の化合物以外の抗Ｃ型肝炎化合物を含む医薬パック又はキットを提供する。医薬パック又はキットは、式（Ｉ）の化合物及び式（Ｉ）の化合物以外の抗Ｃ型肝炎化合物で満たした１以上の容器を含む。このような容器と関連していてもよいものは、医薬品又は生物学的製剤の製造、使用又は販売を規制する政府機関により規定された形式の通知であり得る。このような通知は、ヒトへの投与のための製造、使用又は販売の機関による承認を反映している。
【０１０１】
以下の実施例により、さらに本発明を説明するが、もちろん、その範囲に任意の限定をするものとして解釈するべきではない。
【実施例１】
【０１０２】
本実施例は、本発明の実施形態に従う化合物の合成方法を説明する。
【０１０３】
（一般的な化学法）
全ての空気又は水分に過敏な反応は、陽圧の窒素下で、オーブンで乾燥したガラス器具を用いて行った。無水溶媒（例えば、ジクロロメタン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、アセトニトリル、メタノール及びトリエチルアミン）は、シグマアルドリッチ（ミズーリ州セントルイス）で購入した。分取精製を、Ｗａｔｅｒｓ半分取ＨＰＬＣシステム（ウォーターズコーポレーション、マサチューセッツ州ミルフォード）で行った。カラムは、Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  Ｌｕｎａ  Ｃ１８（５ミクロン、３０ｘ７５ｍｍ；フェノメネクス社、カリフォルニア州トーランス）（流速４５．０ｍＬ／ｍｉｎ）を用いた。移動相は、アセトニトリル及び水（それぞれ０．１％トリフルオロ酢酸を含む）で構成された。精製において、１０％〜５０％アセトニトリル（８分間にわたる）のグラジエントを用いた。フラクションの収集は、２２０ｎＭでのＵＶ検出をきっかけとした。クロマトグラフ分析は、Ａｇｉｌｅｎｔ  ＬＣ／ＭＳ（アジレントテクノロジー、カリフォルニア州サンタクララ）で行った。方法１：４％〜１００％アセトニトリル（０．０２５％トリフルオロ酢酸を含む）／水（０．０５％トリフルオロ酢酸を含む）のグラジエント（７分）を、流速１．０ｍＬ／ｍｉｎで８分間の実行時間で用いた。方法２：４％〜１００％アセトニトリル（０．０２５％トリフルオロ酢酸を含む）／水（０．０５％トリフルオロ酢酸を含む）のグラジエント（３分）を、流速１．０ｍＬ／ｍｉｎでの４．５分の実行時間で用いた。Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  ＬｕｎａＣ１８カラム（３ミクロン、３ｘ７５ｍｍ）を５０℃の温度で用いた。純度を、方法１及び方法２の両方でＡｇｉｌｅｎｔダイオードアレイ検出器を用いて測定した。質量を、ポジティブモードにてエレクトロスプレイイオン化法によりＡｇｉｌｅｎｔ  ６１３０質量分析計を用いて測定した。１Ｈ  ＮＭＲスペクトルを、Ｖａｒｉａｎ  ４００ＭＨｚ分光計（アジレントテクノロジー、カリフォルニア州サンタクララ）で記録した。化学シフトは、ＤＭＳＯ−ｄ６溶液を内部標準として非重水素化溶媒（ＤＭＳＯ、２．４９ｐｐｍ）を用いてｐｐｍで報告する。生物アッセイで試験した全ての類似体は、９５％を上回るの純度（両方の分析手法に基づく）を有する。高分解能質量分析を、Ａｇｉｌｅｎｔ  ６２１０飛行時間型（ＴＯＦ）ＬＣ／ＭＳシステムで記録した。分子式の確認は、Ａｇｉｌｅｎｔ  Ｍａｓｓｈｕｎｔｅｒソフトウエア（バージョンＢ．０２）を用いてポジティブモードにてエレクトロスプレイイオン化法により行った。
【０１０４】
一般プロトコルＡ．アミン(0.157 mmol)及びアルデヒド又はケトン(0.314 mmol, 2.0 equiv.)のエタノール(2.00 mL)溶液を、チタン(IV)イソプロポキシド(0.092 mL, 0.314 mmol, 2.0 equiv.)で室温にて処理した。反応混合物を室温で10分間攪拌し、NaCNBH4(49.3 mg, 0.785 mmol, 5.0 equiv.)で処理した。得られた混合物を室温で1〜8時間攪拌し、1 N NaOHを用いて室温でクエンチした。混合物を、空気を吹き込むことによって乾燥し、DMSOに再溶解し、ろ過し、分取HPLCで精製し、最終生成物を得た。
【０１０５】
一般プロトコルＢ．アミン(0.105 mmol)のMeOH(1.00 mL)溶液を、室温で、アルデヒド(0.525 mmol〜1.05 mmol, 5.0〜10.0 equiv.)、NaCNBH4(19.7 mg, 0.315 mmol, 3.0 equiv.)及び酢酸 (0.018 mL, 0.315 mmol, 3.0 mmol)で処理した。反応混合物を、室温で1〜8時間攪拌し、1N NaOH溶液でクエンチした。混合物を、空気を吹き込むことによって乾燥し、DMSOに再溶解し、ろ過し、HPLCで精製した。
【０１０６】
N-ベンジル-1-(2,4-ジメトキシベンジル)-N-フェネチルピペリジン-4-アミン(NCGC00345021-03)
【０１０７】
【化６】
2016538306.tif 000009
【０１０８】
標題化合物を、TFA塩として一般プロトコルBに従って調製した。LCMS t1 (方法 1) = 3.990 min, m/z 445.2 [M+H+].
【０１０９】
N-ベンジル-N-フェネチルピペリジン-4-アミン (NCGC00346843-01, XJB14-021)
【０１１０】
【化７】
2016538306.tif 000010
【０１１１】
標題化合物を、HCl塩として、ChemBridgeで購入した(catalog # 6766468)。逆相HPLCを用いてサンプルをそのTFA塩に変換した。LCMS t1 (方法 1) = 3.276 min, m/z 295.1 [M+H+].
【０１１２】
(4-(ベンジル(フェネチル)アミノ)ピペリジン-1-イル)(フェニル)メタノン (NCGC00346844-01, XJB14-022)
【０１１３】
【化８】
2016538306.tif 000011
【０１１４】
N-ベンジル-N-フェネチルピペリジン-4-アミン(30.0 mg, 0.102 mmol)のジクロロメタン(2.00 mL)溶液を、室温でトリエチルアミン(0.071 mL, 0.509 mmol)で処理し、続いて、ベンゾイルクロリド(28.6 mg, 0.204 mmol)で処理した。反応混合物を、室温で終夜撹拌した。混合物を、空気を吹き込むことによって乾燥し、DMSOに再溶解し、ろ過し、HPLCで精製し、標題化合物をTFA塩として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.49 (s, 1H), 7.65 - 7.58 (m, 2H), 7.57 - 7.13 (m, 13H), 4.59 (dd, J = 3.79, 13.32 Hz, 1H), 4.37 (dd, J = 6.68, 13.36 Hz, 1H), 3.79 - 3.61 (m, 3H), 3.20 (td, J= 6.00, 12.11, 12.79 Hz, 2H), 2.99 (td, J = 5.10, 12.65 Hz, 2H), 2.82 - 2.73 (m, 2H), 1.93 - 1.79 (m, 4H); LCMS t1 (方法 1) = 4.375 min, m/z 399.2 [M+H+].
【０１１５】
N-ベンジル-1-メチル-N-フェネチルピペリジン-4-アミン (NCGC00346846-01, XJB14-026)
【０１１６】
【化９】
2016538306.tif 000012
【０１１７】
標題化合物を、TFA塩として一般プロトコルBに従って調製した。LCMS t1 (方法 1) = 3.422 min, m/z 309.2 [M+H+].
【０１１８】
N-ベンジル-1-エチル-N-フェネチルピペリジン-4-アミン (NCGC00346847-01, XJB14-027, XJB015-074)
【０１１９】
【化１０】
2016538306.tif 000013
【０１２０】
標題化合物を、TFA塩として一般プロトコルBに従って調製した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.33 - 7.09 (m, 10H), 3.71 (s, 2H), 3.50 - 3.41 (m, 2H), 3.02 (q, J = 7.26 Hz, 2H), 2.82 (d, J = 12.01 Hz, 3H), 2.67 (s, 4H), 1.87 (d, J= 12.29 Hz, 2H), 1.70 (q, J = 13.07 Hz, 2H), 1.19 (h, J = 11.19, 12.50 Hz, 3H); LCMS t1 (方法 1) = 3.345 min, m/z 323.2 [M+H+].
【０１２１】
N-ベンジル-N-フェネチル-1-(フェニルスルホニル)ピペリジン-4-アミン (NCGC00346849-01, XJB14-035)
【０１２２】
【化１１】
2016538306.tif 000014
【０１２３】
N-ベンジル-N-フェネチルピペリジン-4-アミン(30.0 mg, 0.102 mmol)のジクロロメタン(2.00 mL)溶液を、室温で、トリエチルアミン (0.071 mL, 0.509 mmol)で処理し、続いて、ベンゼンスルホニルクロリド(36.0 mg, 0.204 mmol)で処理した。反応混合物を、室温で終夜撹拌した。混合物を、空気を吹き込むことによって乾燥し、DMSOに再溶解し、ろ過し、HPLCで精製し、TFA塩として標題化合物を得た。TFA塩. LCMS t1 (方法 1) = 4.648 min, m/z 435.2 [M+H+].
【０１２４】
N,1-ジベンジル-N-フェネチルピペリジン-4-アミン (NCGC00346850-01, XJB14-036)
【０１２５】
【化１２】
2016538306.tif 000015
【０１２６】
標題化合物を、TFA塩として一般プロトコルAに従って調製した。LCMS t1 (方法 1) = 3.701 min, m/z 385.2 [M+H+].
【０１２７】
N-(4-(tert-ブトキシ)フェニル)-1-メチル-N-フェニルピペリジン-4-アミン (NCGC00346851-01, XJB14-042)
【０１２８】
【化１３】
2016538306.tif 000016
【０１２９】
N-(4-クロロフェニル)-1-メチルピペリジン-4-アミン(30.0 mg, 0.133 mmol)、ヨードベンゼン(0.030 mL, 0.267 mmol)、Pd(OAc)2(3.00 mg, 0.013 mmol)、BINAP(9.14 mg, 0.015 mmol)のトルエン(0.200 mL)混合物を、室温でカリウムtert-ブトキシド(0.167 mL, THF中1.0 M溶液, 0.167 mmol)で処理した。反応混合物を110℃で4時間攪拌した。混合物を、室温に冷却し、空気を吹き込むことによって乾燥し、DMSOに再溶解し、ろ過し、HPLCで精製し、TFA塩として標題化合物を得た。TFA塩. LCMS t1 (方法 1) = 4.656 min, m/z 339.1 [M+H+].
【０１３０】
N-ベンジル-1-シクロペンチル-N-フェネチルピペリジン-4-アミン(NCGC00347035-01, XJB14-068)
【０１３１】
【化１４】
2016538306.tif 000017
【０１３２】
標題化合物を、TFA塩として一般プロトコルAに従って調製した。LCMS t1 (方法 1) = 3.476 min, m/z 363.2 [M+H+].
【０１３３】
N-ベンジル-1-(4-メチルベンジル)-N-フェネチルピペリジン-4-アミン(NCGC00347037-01, XJB14-072)
【０１３４】
【化１５】
2016538306.tif 000018
【０１３５】
標題化合物を、TFA塩として一般プロトコルAに従って調製した。LCMS t1 (方法 1) = 3.864 min, m/z 399.3 [M+H+].
【０１３６】
N-ベンジル-1-(4-クロロベンジル)-N-フェネチルピペリジン-4-アミン(NCGC00347038-01, XJB14-073)
【０１３７】
【化１６】
2016538306.tif 000019
【０１３８】
標題化合物を、TFA塩として一般プロトコルAに従って調製した。LCMS t1 (方法 1) = 3.933 min, m/z 419.2 [M+H+].
【０１３９】
N-ベンジル-1-イソブチル-N-フェネチルピペリジン-4-アミン (NCGC00347041-01, XJB14-086)
【０１４０】
【化１７】
2016538306.tif 000020
【０１４１】
標題化合物を、TFA塩として一般プロトコルBに従って調製した。LCMS t1 (方法 1) = 3.496 min, m/z 351.3 [M+H+].
【０１４２】
N-ベンジル-1-イソプロピル-N-フェネチルピペリジン-4-アミン(NCGC00347043-01, XJB14-066)
【０１４３】
【化１８】
2016538306.tif 000021
【０１４４】
N-ベンジル-N-フェネチルピペリジン-4-アミン(30.0 mg, 0.102 mmol)及びプロパン-2-オン(59.2 mg, 1.019 mmol)のエタノール(2.00 mL)溶液を、室温でTs-OH(2.91 mg, 0.015 mmol)で処理した。反応混合物を、室温で10分間攪拌し、次いでNaCNBH4(64.0 mg, 1.019 mmol)を加えた。反応混合物を、室温で終夜撹拌した。混合物を、室温に冷却し、空気を吹き込むことによって乾燥し、DMSOに再溶解し、ろ過し、HPLCで精製し、TFA塩として標題化合物を得た。LCMS t1 (方法 1) = 3.340 min, m/z 337.2 [M+H+].
【０１４５】
N-ベンジル-N-フェネチル-1-(4-(トリフルオロメチル)ベンジル)ピペリジン-4-アミン(NCGC00347045-01, XJB14-063)
【０１４６】
【化１９】
2016538306.tif 000022
【０１４７】
標題化合物を、TFA塩として一般プロトコルAに従って調製した。
【０１４８】
N-ベンジル-1-シクロヘキシル-N-フェネチルピペリジン-4-アミン(NCGC00347046-01, XJB14-049)
【０１４９】
【化２０】
2016538306.tif 000023
【０１５０】
標題化合物を、TFA塩として一般プロトコルAに従って調製した。LCMS t1 (方法 1) = 3.647 min, m/z 377.2 [M+H+].
【０１５１】
N-ベンジル-N-フェネチル-1-フェニルピペリジン-4-アミン(NCGC00347047-01, XJB14-051)
【０１５２】
【化２１】
2016538306.tif 000024
【０１５３】
N-ベンジル-N-フェネチルピペリジン-4-アミン(30.0 mg, 0.102 mmol)、フェニルボロン酸(18.6 mg, 0.153 mmol)、DBU(0.031 mL, 0.204 mmol)及び酢酸銅(II)(37.0 mg, 0.204 mmol)のDMSO(2.00 mL)混合物をμW中100℃で1時間加熱した。混合物を、室温に冷却し、Tiolのカートリッジを通してろ過し、銅を取り除き、HPLCで精製し、TFA塩として標題化合物を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.49 (s, 1H), 7.66 - 7.59 (m, 2H), 7.51 (dd, J = 2.13, 4.99 Hz, 3H), 7.37 - 7.12 (m, 7H), 6.98 (d, J = 8.15 Hz, 2H), 6.79 (t, J = 7.26 Hz, 1H), 4.63 (dd, J = 3.55, 13.73 Hz, 1H), 4.35 (dd, J = 7.16, 13.25 Hz, 1H), 3.88 (d, J = 11.82 Hz, 2H), 3.72 - 3.54 (m, 1H), 3.29 - 3.17 (m, 1H), 3.01 (td, J = 5.69, 12.28 Hz, 1H), 2.85 - 2.68 (m, 4H), 2.22 - 2.17 (m, 2H), 1.94 (td, J = 6.27, 11.29, 11.94 Hz, 2H); LCMS t1(方法 1) = 4.733 min, m/z 371.2 [M+H+].
【０１５４】
1-(4-(ベンジル(フェネチル)アミノ)ピペリジン-1-イル)エタノン (NCGC00347048-01, XJB14-070)
【０１５５】
【化２２】
2016538306.tif 000025
【０１５６】
N-ベンジル-N-フェネチルピペリジン-4-アミン(30.0 mg, 0.102 mmol)のジクロロメタン(2.00 mL)溶液を、室温で塩化アセチル(16.0 mg, 0.204 mmol)及びトリエチルアミン(0.043 mL, 0.306 mmol)で処理した。反応混合物を、室温で1時間攪拌した。混合物を、空気を吹き込むことによって乾燥し、DMSOに再溶解し、ろ過し、HPLCで精製し、TFA塩として標題化合物を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.48 (s, 1H), 7.65 - 7.57 (m, 2H), 7.51 (dd, J = 2.05, 5.03 Hz, 3H), 7.36 - 7.20 (m, 3H), 7.20 - 7.13 (m, 2H), 4.56 (dt, J = 4.28, 13.66 Hz, 2H), 4.34 (dt, J= 5.74, 12.59 Hz, 1H), 3.96 (d, J = 13.35 Hz, 1H), 3.66 - 3.61 (m, 1H), 3.25 - 3.13 (m, 1H), 3.14 - 2.92 (m, 2H), 2.83 - 2.70 (m, 1H), 2.59 - 2.51 (m, 1H), 2.17 - 2.06 (m, 2H), 2.02 (s, 3H), 1.85 (dd, J = 7.69, 13.27 Hz, 1H), 1.73 - 1.62 (m, 1H) (１プロトンが水ピークの下に隠れた); LCMS t1(方法 1) = 3.776 min, m/z 337.2 [M+H+].
【０１５７】
N-ベンジル-1-((2,3-ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン-6-イル)メチル)-N-フェネチルピペリジン-4-アミン (NCGC00347050-01, XJB14-076)
【０１５８】
【化２３】
2016538306.tif 000026
【０１５９】
標題化合物を、TFA塩として一般プロトコルAに従って調製した。LCMS t1 (方法 1) = 3.747 min, m/z 443.3 [M+H+].
【０１６０】
1-([1,1'-ビフェニル]-4-イルメチル)-N-ベンジル-N-フェネチルピペリジン-4-アミン (NCGC00347051-01, XJB14-077)
【０１６１】
【化２４】
2016538306.tif 000027
【０１６２】
標題化合物を、TFA塩として一般プロトコルAに従って調製した。LCMS t1 (方法 1) = 4.354 min, m/z 461.3 [M+H+].
【０１６３】
N-ベンジル-1-(4-ヨードベンジル)-N-フェネチルピペリジン-4-アミン(NCGC00347052-01, XJB14-074)
【０１６４】
【化２５】
2016538306.tif 000028
【０１６５】
標題化合物を、TFA塩として一般プロトコルAに従って調製した。LCMS t1 (方法 1) = 4.094 min, m/z 511.2 [M+H+].
【０１６６】
N-ベンジル-1-(2-メトキシベンジル)-N-フェネチルピペリジン-4-アミン(NCGC00347053-01, XJB14-075)
【０１６７】
【化２６】
2016538306.tif 000029
【０１６８】
標題化合物を、TFA塩として一般プロトコルAに従って調製した。LCMS t1 (方法 1) = 3.783 min, m/z 415.3 [M+H+].
【０１６９】
4-((4-(ベンジル(フェネチル)アミノ)ピペリジン-1-イル)メチル)ベンゾニトリル (NCGC00347054-01, XJB14-058)
【０１７０】
【化２７】
2016538306.tif 000030
【０１７１】
標題化合物を、TFA塩として一般プロトコルAに従って調製した。LCMS t1 (方法 1) = 3.823 min, m/z 410.2 [M+H+].
【０１７２】
N-ベンジル-1-(4-ブロモベンジル)-N-フェネチルピペリジン-4-アミン(NCGC00347055-01, XJB14-056)
【０１７３】
【化２８】
2016538306.tif 000031
【０１７４】
標題化合物を、TFA塩として一般プロトコルAに従って調製した。LCMS t1 (方法 1) = 3.960 min, m/z 463.1 [M+H+].
【０１７５】
N-ベンジル-1-(3-メトキシベンジル)-N-フェネチルピペリジン-4-アミン(NCGC00347056-01, XJB14-057)
【０１７６】
【化２９】
2016538306.tif 000032
【０１７７】
標題化合物を、TFA塩として一般プロトコルAに従って調製した。LCMS t1 (方法 1) = 3.769 min, m/z 415.2 [M+H+].
【０１７８】
N-ベンジル-1-(4-フルオロベンジル)-N-フェネチルピペリジン-4-アミン(NCGC00347057-01, XJB14-053)
【化３０】
2016538306.tif 000033
【０１７９】
N-ベンジル-N-フェネチルピペリジン-4-アミン(30.0 mg, 0.102 mmol)及び4-フルオロベンズアルデヒド(25.3 mg, 0.204 mmol)のエタノール(2.00 mL)溶液を、室温でTs-OH(2.9 mg, 0.015 mmol)で処理した。反応混合物を室温で10分間攪拌し、NaCNBH4(64.0 mg, 1.02 mmol)を加えた。得られた混合物を、室温で終夜撹拌した。混合物を、1.0N NaOH水溶液でクエンチした。混合物を、空気を吹き込むことによって乾燥し、DMSOに再溶解し、ろ過し、HPLCで精製し、TFA塩として標題化合物を得た。LCMS t1(方法 1) = 3.774 min, m/z 403.2 [M+H+].
【０１８０】
N-ベンジル-1-(4-メトキシベンジル)-N-フェネチルピペリジン-4-アミン(NCGC00347058-01, XJB14-054)
【０１８１】
【化３１】
2016538306.tif 000034
【０１８２】
N-ベンジル-N-フェネチルピペリジン-4-アミン(30.0 mg, 0.102 mmol)及び4-メトキシベンズアルデヒド(27.7 mg, 0.204 mmol)のエタノール(2.00 mL)溶液を、室温でTs-OH(2.9 mg, 0.015 mmol)で処理した。反応混合物を室温で10分間攪拌し、NaCNBH4(64.0 mg, 1.02 mmol)を加えた。得られた混合物を、室温で終夜撹拌した。混合物を、1.0N NaOH水溶液でクエンチした。混合物を、空気を吹き込むことによって乾燥し、DMSOに再溶解し、ろ過し、HPLCで精製し、TFA塩として標題化合物を得た。LCMS t1 (方法 1) = 3.874 min, m/z 415.2 [M+H+].
【０１８３】
N-ベンジル-N,1-ジフェネチルピペリジン-4-アミン (NCGC00347059-01, XJB14-055)
【０１８４】
【化３２】
2016538306.tif 000035
【０１８５】
N-ベンジル-N-フェネチルピペリジン-4-アミン(30.0 mg, 0.102 mmol)及び2-フェニルアセトアルデヒド(24.5 mg, 0.204 mmol)のine(2.00 mL)の溶液を、室温でTs-OH(2.9 mg, 0.015 mmol)で処理した。反応混合物を、室温で10分間攪拌し、NaCNBH4(64.0 mg, 1.02 mmol)を加えた。混合物を、1.0N NaOH水溶液でクエンチした。混合物を、空気を吹き込むことによって乾燥し、DMSOに再溶解し、ろ過し、HPLCで精製し、TFA塩として標題化合物を得た。LCMS t1 (方法 1) = 3.865 min, m/z 399.2 [M+H+].
【０１８６】
メチル 4-((4-(ベンジル(フェネチル)アミノ)ピペリジン-1-イル)メチル)ベンゾアート(NCGC00347206-01, XJB14-078)
【０１８７】
【化３３】
2016538306.tif 000036
【０１８８】
標題化合物を、TFA塩として一般プロトコルAに従って調製した。LCMS t1 (方法 1) = 3.825 min, m/z 443.3 [M+H+].
【０１８９】
N-ベンジル-N-フェネチル-1-プロピルピペリジン-4-アミン(NCGC00347207-01, XJB015-002)
【０１９０】
【化３４】
2016538306.tif 000037
【０１９１】
標題化合物を、TFA塩として一般プロトコルBに従って調製した。LCMS t1 (方法 1) = 3.436 min, m/z 337.2 [M+H+].
【０１９２】
N-ベンジル-1-ブチル-N-フェネチルピペリジン-4-アミン (NCGC00347209-01, XJB015-008)
【０１９３】
【化３５】
2016538306.tif 000038
【０１９４】
標題化合物を、TFA塩として一般プロトコルBに従って調製した。LCMS t1 (方法 1) = 3.599 min, m/z 351.2 [M+H+].
【０１９５】
N-ベンジル-1-エチル(2,2,2-d3)-N-フェネチルピペリジン-4-アミン (XJB015-081)
【０１９６】
【化３６】
2016538306.tif 000039
【０１９７】
標題化合物を、TFA塩として一般プロトコルBに従って調製した。LCMS t1 (方法 1) = 3.347 min, m/z 326.3 [M+H+].
【０１９８】
N-ベンジル-N-フェネチル-1-(2,2,2-トリフルオロエチル)ピペリジン-4-アミン (XJB015-083)
【０１９９】
【化３７】
2016538306.tif 000040
【０２００】
2,2,2-トリフルオロエチルトリフルオロメタンスルホナート(23.7 mg, 0.102 mmol)を、N-ベンジル-N-フェネチルピペリジン-4-アミン(30.0 mg, 0.102 mmol)、炭酸カリウム(28.2 mg, 0.204 mmol)及びアセトニトリル(1.00 mL)の攪拌混合物に加えた。反応を、室温で5時間攪拌した。混合物を、空気を吹き込むことによって乾燥し、DMSOに再溶解し、ろ過し、HPLCで精製し、TFA塩として標題化合物を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.54 (s, 1H), 7.69 - 7.07 (m, 10H), 4.67 - 4.48 (m, 1H), 4.43 - 4.28 (m, 1H), 3.40 - 3.10 (m, 4H), 3.09 - 2.91 (m, 3H), 2.77 (tt, J = 6.44, 12.86 Hz, 1H), 2.63 - 2.50 (m, 1H), 2.49 - 2.33 (m, 2H), 2.11 - 2.02 (m, 2H), 1.93 - 1.79 (m, 2H); LCMS t1 (方法 1) = 4.509 min, m/z 377.2 [M+H+].
【０２０１】
N-ベンジル-1-メチル(d3)-N-フェネチルピペリジン-4-アミン(XJB015-078)
【０２０２】
【化３８】
2016538306.tif 000041
【０２０３】
N-ベンジル-N-フェネチルピペリジン-4-アミン(50.0 mg, 0.170 mmol)のTHF(1.00 mL)及び水(0.500 mL)の溶液を、室温でNaOH(6.8 mg, 0.170 mmol)及びMeI-d3(10.6 μL, 0.170 mmol)で処理した。反応混合物を、65℃で2時間攪拌した。混合物を、室温に冷却し、空気を吹き込むことによって乾燥し、DMSOに再溶解し、ろ過し、塩基性条件下、HPLCで精製し、標題化合物を得た。
【０２０４】
1-ベンズヒドリル-4-メチルピペラジン(NCGC00016421-01)
【０２０５】
【化３９】
2016538306.tif 000042
【０２０６】
標題化合物を、プレストウィックケミカル社で購入した(CAS # 303-25-3)。
【０２０７】
2-(2-(4-((4-クロロフェニル)(フェニル)メチル)ピペラジン-1-イル)エトキシ)酢酸 (NCGC00016949-01)
【０２０８】
【化４０】
2016538306.tif 000043
【０２０９】
標題化合物を、プレストウィックケミカル社で購入した(CAS# 83881-52-1)。
【０２１０】
2-(2-(4-((4-クロロフェニル)(フェニル)メチル)ピペラジン-1-イル)エトキシ)エタノール (NCGC00018255-04)
【０２１１】
【化４１】
2016538306.tif 000044
【０２１２】
標題化合物を、ティムテックで購入した(catalog # ST059726)。
【０２１３】
2-(2-(4-((4-クロロフェニル)(フェニル)メチル)ピペラジン-1-イル)エトキシ)アセトアミド (NCGC00181793-01)
【０２１４】
【化４２】
2016538306.tif 000045
【０２１５】
標題化合物を、トロントリサーチで購入した(catalog # C291090)。
【０２１６】
1-((4-クロロフェニル)(フェニル)メチル)-4-メチル-1,4-ジアゼパン(NCGC00018271-03)
【０２１７】
【化４３】
2016538306.tif 000046
【０２１８】
標題化合物を、バイオモルで購入した(catalog # AC-927)。
【０２１９】
1-((4-クロロフェニル)(フェニル)メチル)-4-メチルピペラジン (NCGC00179384-04)
【０２２０】
【化４４】
2016538306.tif 000047
【０２２１】
標題化合物を、ＭＰバイオメディカルで購入した。
【０２２２】
(R)-1-((4-クロロフェニル)(フェニル)メチル)-4-メチルピペラジン (NCGC00343774-03, XJB13-077)
【０２２３】
【化４５】
2016538306.tif 000048
【０２２４】
標題化合物を、Lotus Separations LLC (プリンストン、アメリカ合衆国ニュージャージー州)の超臨界流体クロマトグラフィー(SFC)分取システムを用いて>99%の純度に精製した。分取分離については、25%イソプロパノール(0.1%DEA)/CO2(100 bar)の溶離液で、AD-H(2 x 15 cm)カラムを用いた。流速は70 mL/minであった。検出波長は220nmであった。分析分離に対しては、40%イソプロパノール/CO2(100 bar)の溶離液で、AD-H(25 x 0.46 cm)カラムを用いた。流速は3.0 mL/minであった。検出波長は220及び280nmであった。R配置のエナンチオマーの保持時間は、2.15分であり、負の旋光性を伴った。S配置のエナンチオマーの保持時間は、2.63分であり、正の旋光性を伴った。
【０２２５】
また、標題化合物を、化学合成により調製することもできる。(R)-1-((4-クロロフェニル)(フェニル)メチル)ピペラジン(50.0 mg, 0.174 mmol)のTHF(1.00 mL)及び水(0.50 mL)の溶液を、室温でNaOH(6.97 mg, 0.174 mmol)及びMeI(10.9 μL, 0.174 mmol)で処理した。反応混合物を65℃で2時間攪拌した。反応混合物を、室温に冷却した。有機層を、分離し、乾燥し、濃縮し、0〜20%のMeOH/CH2Cl2を用いるバイオタージSiO2により精製し、白色固体として標題化合物を得た。LCMS t2(方法 2) = 3.070 min; m/z301.1 [M+H+].
【０２２６】
(S)-1-((4-クロロフェニル)(フェニル)メチル)-4-メチルピペラジン (NCGC00343775-03, XJB13-076).
【０２２７】
【化４６】
2016538306.tif 000049
【０２２８】
標題の鏡像異性的に純粋化合物を、Lotus Separations LLC (プリンストン、アメリカ合衆国ニュージャージー州)の超臨界流体クロマトグラフィー(SFC)分取システムを用いて>99%の純度に精製した。このエナンチオマーは2.63分の保持時間を有し、正の旋光性を伴った。
【０２２９】
また、標題化合物は、化学合成により調製することもできる。(S)-1-((4-クロロフェニル)(フェニル)メチル)ピペラジン(50.0 mg, 0.174 mmol)のTHF(1.00 mL)及び水(0.50 mL)の溶液を、室温でNaOH(6.97 mg, 0.174 mmol)及びMeI(10.9 μL, 0.174 mmol)で処理した。反応混合物を65℃で2時間撹拌した。反応混合物を、室温に冷却した。有機層を、分離し、乾燥し、濃縮し、0〜20%のMeOH/CH2Cl2を用いるバイオタージSiO2により精製し、白色固体として標題化合物を得た。LCMS t2(方法 2) = 3.093 min; m/z301.1 [M+H+].
【０２３０】
(R)-1-((4-クロロフェニル)(フェニル)メチル)ピペラジン (NCGC00345879-01)
【０２３１】
【化４７】
2016538306.tif 000050
【０２３２】
標題化合物を、アルバニーモレキュラで購入した(catalog # A00156)。
【０２３３】
(S)-1-((4-クロロフェニル)(フェニル)メチル)ピペラジン (NCGC00345880-01)
【０２３４】
【化４８】
2016538306.tif 000051
【０２３５】
標題化合物を、アルバニーモレキュラで購入した(catalog # A00156-1)。
【０２３６】
(S)-1-((4-クロロフェニル)(フェニル)メチル)-4-(2,4-ジメトキシベンジル)ピペラジン (NCGC00346845-01, XJB14-024)
【０２３７】
【化４９】
2016538306.tif 000052
【０２３８】
(S)-1-((4-クロロフェニル)(フェニル)メチル)ピペラジン(45.0 mg, 0.157 mmol)及び2,4-ジメトキシベンズアルデヒド(52.1 mg, 0.314 mmol)のエタノール(2.00 mL)溶液を、室温でチタン(IV)イソプロポキシド(0.092 mL, 0.314 mmol)で処理した。反応混合物を、室温で10分間攪拌し、NaCNBH4(49.3 mg, 0.785 mmol)で処理した。得られた混合物を、室温で1時間攪拌し、室温で1N NaOHを用いてクエンチした。混合物を、空気を吹き込むことによって乾燥し、DMSOに再溶解し、ろ過し、分取HPLCで精製し、TFA塩として最終生成物を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.22 (s, 1H), 7.48 - 7.25 (m, 9H), 7.28 - 7.14 (m, 1H), 6.68 - 6.56 (m, 2H), 4.51 (s, 1H), 4.20 (d, J = 4.69 Hz, 2H), 3.82 (s, 3H), 3.79 (s, 3H), 3.29 (d, J = 12.47 Hz, 1H), 3.07 (q, J = 10.83 Hz, 2H), 2.85 - 2.77 (m, 2H), 2.24 (s, 2H); LCMS t1 (方法 1) = 5.552 min, m/z 437.1 [M+H+].
【０２３９】
(S)-1-((4-クロロフェニル)(フェニル)メチル)-4-エチルピペラジン (NCGC00346848-01, XJB14-028, XJB15-076)
【０２４０】
【化５０】
2016538306.tif 000053
【０２４１】
標題化合物を、TFA塩として一般プロトコルBに従って調製した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.22 (s, 1H), 7.50 - 7.29 (m, 8H), 7.29 - 7.19 (m, 1H), 4.54 (s, 1H), 3.42 (d, J = 12.23 Hz, 2H), 3.18 - 3.09 (m, 2H), 3.04 (q, J = 11.21 Hz, 2H), 2.84 (d, J = 13.01 Hz, 2H), 2.21 (q, J = 11.50 Hz, 2H), 1.18 (t, J = 7.27 Hz, 3H); LCMS t1 (方法 1) = 4.566 min; t2 (方法 2) = 3.035 min, m/z 315.1 [M+H+].
【０２４２】
N-(4-(tert-ブトキシ)フェニル)-1-メチル-N-フェニルピペリジン-4-アミン (NCGC00346851-01, XJB14-042)
【０２４３】
【化５１】
2016538306.tif 000054
【０２４４】
N-(4-クロロフェニル)-1-メチルピペリジン-4-アミン(30.0 mg, 0.133 mmol)、ヨードベンゼン(0.030 mL, 0.267 mmol)、Pd(OAc)2(3.00 mg, 0.013 mmol)、BINAP(9.14 mg, 0.015 mmol)及びカリウムtert-ブトキシド(18.7 mg, 0.167 mmol)(0.167 mmol, 1.0 M THF溶液, 0.167 mL)のトルエン(0.200 mL)の混合物を、110℃で4時間撹拌した。反応を、室温に冷却し、Si-チオールで処理した。混合物を、空気を吹き込むことによって乾燥し、DMSOに再溶解し、ろ過し、分取HPLCで精製し、TFA塩として最終生成物を得た。LCMS t1 (方法 1) = 4.656 min, m/z 339.1 [M+H+].
【０２４５】
(S)-1-((4-クロロフェニル)(フェニル)メチル)-4-シクロペンチルピペラジン (NCGC00347036-01, XJB14-069)
【０２４６】
【化５２】
2016538306.tif 000055
【０２４７】
標題化合物を、TFA塩として一般プロトコルAに従って調製した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.25 (s, 1H), 7.50 - 7.29 (m, 8H), 7.31 - 7.20 (m, 1H), 4.55 (s, 1H), 3.57 - 3.40 (m, 3H), 3.16 - 3.02 (m, 2H), 2.85 (d, J = 12.86 Hz, 2H), 2.28 - 2.14 (m, 2H), 2.04 - 1.90 (m, 2H), 1.73 - 1.47 (m, 6H); LCMS t1 (方法 1) = 4.871 min; t2 (方法 2) = 3.149 min, m/z 355.1 [M+H+].
【０２４８】
(S)-1-((4-クロロフェニル)(フェニル)メチル)-4-シクロヘキシルピペラジン (NCGC00347039-01, XJB14-084)
【０２４９】
【化５３】
2016538306.tif 000056
【０２５０】
標題化合物を、TFA塩として一般プロトコルAに従って調製した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.08 (s, 1H), 7.50 - 7.29 (m, 8H), 7.29 - 7.20 (m, 1H), 4.54 (s, 1H), 3.17 - 3.04 (m, 3H), 2.86 (d, J = 12.75 Hz, 2H), 2.25 (q, J = 11.46 Hz, 2H), 2.03 (d, J = 11.14 Hz, 2H), 1.81 (d, J = 12.56 Hz, 2H), 1.61 (d, J = 12.82 Hz, 1H), 1.40 - 1.16 (m, 4H), 1.15 - 1.01 (m, 1H) (２プロトンが水ピークの下に隠れた); 19F NMR (376 MHz, DMSO-d6) δ -73.56; LCMS t1 (方法 1) = 5.048 min; m/z 369.2 [M+H+].
【０２５１】
(R)-1-((4-クロロフェニル)(フェニル)メチル)-4-エチルピペラジン (NCGC00347040-01, XJB14-085)
【０２５２】
【化５４】
2016538306.tif 000057
【０２５３】
標題化合物を、TFA塩として一般プロトコルBに従って調製した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.18 (s, 1H), 7.48 - 7.27 (m, 8H), 7.27 - 7.18 (m, 1H), 4.52 (s, 1H), 3.40 (d, J = 11.93 Hz, 2H), 3.16 - 2.95 (m, 4H), 2.83 (d, J = 13.06 Hz, 2H), 2.19 (q, J = 11.58 Hz, 2H), 1.17 (t, J = 7.25 Hz, 3H); 19F NMR (376 MHz, DMSO-d6) δ -73.48; LCMS t1 (方法 1) = 4.505 min, m/z 315.1 [M+H+].
【０２５４】
(S)-1-((4-クロロフェニル)(フェニル)メチル)-4-イソブチルピペラジン (NCGC00347042-01, XJB14-087)
【０２５５】
【化５５】
2016538306.tif 000058
【０２５６】
標題化合物を、TFA塩として一般プロトコルBに従って調製した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.92 (s, 1H), 7.47 - 7.28 (m, 8H), 7.27 - 7.18 (m, 1H), 4.54 (s, 1H), 3.45 - 3.36 (m, 2H), 3.05 (q, J = 11.14 Hz, 2H), 2.93 (dd, J = 5.50, 7.14 Hz, 2H), 2.82 - 2.74 (m, 2H), 2.37 - 2.25 (m, 2H), 2.00 (hept, J = 6.78 Hz, 1H), 0.91 (d, J = 6.60 Hz, 6H); 19F NMR (376 MHz, DMSO-d6) δ -73.54; LCMS t1 (方法 1) = 4.858 min, m/z 343.2 [M+H+].
【０２５７】
(S)-1-((4-クロロフェニル)(フェニル)メチル)-4-イソプロピルピペラジン (NCGC00347044-01, XJB14-067)
【０２５８】
【化５６】
2016538306.tif 000059
【０２５９】
(S)-1-((4-クロロフェニル)(フェニル)メチル)ピペラジン(30.0 mg, 0.105 mmol)及びアセトン(60.8 mg, 1.046 mmol)のエタノール(2.00 mL)溶液を、室温でTs-OH(2.98 mg, 0.016 mmol)で処理した。反応混合物を、室温で10分間攪拌し、NaCNBH4(65.7 mg, 1.05 mmol)を加えた。反応混合物を、室温で終夜撹拌し、1N NaOH溶液でクエンチした。混合物を、空気を吹き込むことによって乾燥し、DMSOに再溶解し、ろ過し、HPLCで精製し、TFA塩として標題化合物を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.05 (s, 1H), 7.50 - 7.29 (m, 8H), 7.29 - 7.20 (m, 1H), 4.55 (s, 1H), 3.51 - 3.40 (m, 3H), 3.08 (q, J = 11.33 Hz, 2H), 2.87 (d, J = 12.96 Hz, 2H), 2.23 (q, J = 11.23 Hz, 2H), 1.24 (d, J = 6.56 Hz, 6H); 19F NMR (376 MHz, DMSO-d6) δ -73.56; LCMS t1 (方法 1) = 4.688 min, m/z 329.1 [M+H+].
【０２６０】
(S)-1-(4-((4-クロロフェニル)(フェニル)メチル)ピペラジン-1-イル)エタノン(NCGC00347049-01, XJB14-071)
【０２６１】
【化５７】
2016538306.tif 000060
【０２６２】
(S)-1-((4-クロロフェニル)(フェニル)メチル)ピペラジン(30.0 mg, 0.105 mmol)のジクロロメタン(2.00 mL)の溶液を、室温で塩化アセチル(16.4 mg, 0.209 mmol)及びトリエチルアミン(0.044 mL, 0.314 mmol)で処理した。反応混合物を、室温で1時間攪拌した。混合物を、空気を吹き込むことによって乾燥し、DMSOに再溶解し、ろ過し、HPLCで精製し、TFA塩として標題化合物を得た。LCMS t1 (方法 1) = 4.123 min, m/z 329.1 [M+H+].
【０２６３】
(R)-1-((4-クロロフェニル)(フェニル)メチル)-4-イソブチルピペラジン (NCGC00347205-01, XJB14-092)
【０２６４】
【化５８】
2016538306.tif 000061
【０２６５】
標題化合物を、TFA塩として一般プロトコルBに従って調製した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.92 (s, 1H), 7.49 - 7.30 (m, 8H), 7.29 - 7.20 (m, 1H), 4.56 (s, 1H), 3.42 (d, J = 11.68 Hz, 2H), 3.07 (q, J = 11.05 Hz, 2H), 2.95 (dd, J= 5.41, 7.28 Hz, 2H), 2.84 - 2.76 (m, 2H), 2.33 (q, J = 11.37 Hz, 2H), 2.02 (hept, J = 6.76 Hz, 1H), 0.93 (d, J = 6.58 Hz, 6H); 19F NMR (376 MHz, DMSO-d6) δ -73.62; LCMS t1 (方法 1) = 4.881 min, m/z 343.2 [M+H+].
【０２６６】
(S)-1-ブチル-4-((4-クロロフェニル)(フェニル)メチル)ピペラジン (NCGC00347208-01, XJB015-007)
【０２６７】
【化５９】
2016538306.tif 000062
【０２６８】
標題化合物を、TFA塩として一般プロトコルBに従って調製した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.23 (s, 1H), 7.49 - 7.29 (m, 8H), 7.29 - 7.19 (m, 1H), 4.53 (s, 1H), 3.43 (d, J = 10.81 Hz, 2H), 3.06 (dt, J = 5.09, 11.92 Hz, 4H), 2.83 (d, J = 13.08 Hz, 2H), 2.23 (td, J = 6.99, 11.94 Hz, 2H), 1.57 (tt, J = 6.23, 8.00 Hz, 2H), 1.30 (h, J = 7.36 Hz, 2H), 0.90 (t, J= 7.34 Hz, 3H); 19F NMR (376 MHz, DMSO-d6) δ -73.63; LCMS t1 (方法 1) = 5.015 min, m/z 343.1 [M+H+].
【０２６９】
(R)-1-ブチル-4-((4-クロロフェニル)(フェニル)メチル)ピペラジン (NCGC00347210-01, XJB015-009)
【０２７０】
【化６０】
2016538306.tif 000063
【０２７１】
標題化合物を、TFA塩として一般プロトコルBに従って調製した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.23 (s, 1H), 7.49 - 7.29 (m, 8H), 7.29 - 7.19 (m, 1H), 4.53 (s, 1H), 3.43 (d, J = 12.96 Hz, 2H), 3.07 (dq, J = 4.91, 11.93 Hz, 4H), 2.87 - 2.79 (m, 2H), 2.29 - 2.16 (m, 2H), 1.64 - 1.51 (m, 2H), 1.30 (h, J = 7.40 Hz, 2H), 0.90 (t, J = 7.34 Hz, 3H); 19F NMR (376 MHz, DMSO-d6) δ -73.63; LCMS t1 (方法 1) = 5.038 min, m/z 343.1 [M+H+].
【０２７２】
(R)-1-((4-クロロフェニル)(フェニル)メチル)-4-プロピルピペラジン (NCGC00347960-01, XJB015-003)
【０２７３】
【化６１】
2016538306.tif 000064
【０２７４】
標題化合物を、TFA塩として一般プロトコルBに従って調製した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.20 (d, J = 9.36 Hz, 1H), 7.49 - 7.29 (m, 8H), 7.29 - 7.20 (m, 1H), 4.54 (s, 1H), 3.42 (d, J = 12.10 Hz, 2H), 3.12 - 2.97 (m, 4H), 2.83 (d, J= 13.02 Hz, 2H), 2.29 - 2.16 (m, 2H), 1.69 - 1.54 (m, 2H), 0.89 (t, J = 7.38 Hz, 3H); 19F NMR (376 MHz, DMSO-d6) δ -73.55; LCMS t1 (方法 1) = 4.746 min, m/z 329.1 [M+H+].
【０２７５】
(S)-1-((4-クロロフェニル)(フェニル)メチル)-4-プロピルピペラジン (NCGC00347959-01, XJB015-004)
【０２７６】
【化６２】
2016538306.tif 000065
【０２７７】
標題化合物を、TFA塩として一般プロトコルAに従って調製した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.20 (s, 1H), 7.49 - 7.29 (m, 8H), 7.29 - 7.19 (m, 1H), 4.54 (s, 1H), 3.42 (d, J = 12.04 Hz, 2H), 3.12 - 2.97 (m, 4H), 2.83 (d, J = 12.71 Hz, 2H), 2.23 (q, J = 11.27 Hz, 2H), 1.69 - 1.54 (m, 2H), 0.89 (t, J= 7.37 Hz, 3H); 19F NMR (376 MHz, DMSO-d6) δ -73.46; LCMS t1 (方法 1) = 4.817 min, m/z 329.1 [M+H+].
【０２７８】
(R)-1-((4-クロロフェニル)(フェニル)メチル)-4-エチル(2,2,2-d3)ピペラジン (XJB015-080, NCGC00350944-02)
【０２７９】
【化６３】
2016538306.tif 000066
【０２８０】
標題化合物を、一般プロトコルBに従って調製した。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.48 - 7.14 (m, 9H), 4.29 (s, 1H), 2.38 (s, 4H), 2.34 - 2.20 (m, 6H); LCMS t1 (方法 1) = 4.630 min, m/z 317.2 [M+H+].
【０２８１】
(S)-1-((4-クロロフェニル)(フェニル)メチル)-4-エチル(2,2,2-d3)ピペラジン (XJB015-060, NCGC00351278-02). 
【０２８２】
【化６４】
2016538306.tif 000067
【０２８３】
標題化合物を、一般プロトコルBに従って調製した。LCMS t1 (方法 1) = 4.671 min, m/z 317.2 [M+H+].
【０２８４】
(R)-1-((4-クロロフェニル)(フェニル)メチル)-4-(2,2,2-トリフルオロエチル)ピペラジン (XJB015-062, XJB015-082, NCGC00350946-02)
【０２８５】
【化６５】
2016538306.tif 000068
【０２８６】
2,2,2-トリフルオロエチル トリフルオロメタンスルホナート(24.3 mg, 0.105 mmol)を、(R)-1-((4-クロロフェニル)(フェニル)メチル)ピペラジン(30.0 mg, 0.105 mmol)、炭酸カリウム(28.9 mg, 0.209 mmol)及びアセトニトリル(1.00 mL)の撹拌混合物に加えた。反応混合物を、室温で5時間攪拌した。混合物を、空気を吹き込むことによって乾燥し、DMSOに再溶解し、ろ過し、HPLCで精製し、TFA塩として標題化合物を得た。LCMS t1 (方法 1) = 4.846 min, m/z 369.1 [M+H+].
【０２８７】
(S)-1-((4-クロロフェニル)(フェニル)メチル)-4-(2,2,2-トリフルオロエチル)ピペラジン(XJB015-064, XJB015-084, NCGC00351281-01)
【０２８８】
【化６６】
2016538306.tif 000069
【０２８９】
2,2,2-トリフルオロエチルトリフルオロメタンスルホナート(24.3 mg, 0.105 mmol)を、(S)-1-((4-クロロフェニル)(フェニル)メチル)ピペラジン(30.0 mg, 0.105 mmol)、炭酸カリウム(28.9 mg, 0.209 mmol)及びアセトニトリル(1.00 mL)の攪拌混合物に加えた。反応混合物を、室温で5時間攪拌した。混合物を、空気を吹き込むことによって乾燥し、DMSOに再溶解し、ろ過し、HPLCで精製し、TFA塩として標題化合物を得た。LCMS t1 (方法 1) = 3.160 min, m/z 369.1 [M+H+].
【０２９０】
(R)-1-((4-クロロフェニル)(フェニル)メチル)-4-メチル(d3)ピペラジン (XJB015-075, NCGC00350947-01)
【０２９１】
【化６７】
2016538306.tif 000070
【０２９２】
(R)-1-((4-クロロフェニル)(フェニル)メチル)ピペラジン(50.0 mg, 0.174 mmol)のTHF (1.00 mL)及び水(0.500 mL)の溶液を、室温でNaOH (7.0 mg, 0.174 mmol)及びMeI-d3(10.9 μL, 0.174 mmol)で処理した。反応混合物を、65℃で2時間撹拌した。混合物を、空気を吹き込むことによって乾燥し、DMSOに再溶解し、ろ過し、HPLCで精製し、TFA塩として標題化合物を得た。LCMS t1 (方法 1) = 4.484 min, m/z 304.1 [M+H+].
【０２９３】
(S)-1-((4-クロロフェニル)(フェニル)メチル)-4-メチル(d3)ピペラジン (XJB015-089, NCGC00351279-01)
【０２９４】
【化６８】
2016538306.tif 000071
【０２９５】
(S)-1-((4-クロロフェニル)(フェニル)メチル)ピペラジン(30.0 mg, 0.105 mmol)のTHF(1.00 mL)及び水(0.500 mL)の溶液を、室温でNaOH(4.2 mg, 0.105 mmol)及びMeI-d3(6.5 μL, 0.105 mmol)で処理した。反応混合物を、65℃で2時間攪拌した。混合物を、空気を吹き込むことによって乾燥し、DMSOに再溶解し、ろ過し、HPLCで精製し、遊離塩基として標題化合物を得た。LCMS t1 (方法 1) = 4.501 min, m/z 304.1 [M+H+].
【０２９６】
N-ベンジル-1-(2,4-ジメトキシベンジル)-N-フェネチルピペリジン-4-アミン(NCGC00345021-03, hit, XJB14-029)
【０２９７】
【化６９】
2016538306.tif 000072
【０２９８】
標題化合物を、TFA塩として一般プロトコルBに従って調製した。LCMS t1 (方法 1) = 3.990 min, m/z 445.2 [M+H+].
【０２９９】
N-ベンジル-N-フェネチルピペリジン-4-アミン (NCGC00346843-01, XJB14-021)
【０３００】
【化７０】
2016538306.tif 000073
【０３０１】
標題化合物を、HCl塩として、ChemBridgeで購入した(catalog # 6766468)。サンプルを、逆相 HPLCを用いてTFA塩に変換した。LCMS t1 (方法 1) = 3.276 min, m/z 295.1 [M+H+].
【０３０２】
(4-(ベンジル(フェネチル)アミノ)ピペリジン-1-イル)(フェニル)メタノン (NCGC00346844-01, XJB14-022)
【０３０３】
【化７１】
2016538306.tif 000074
【０３０４】
N-ベンジル-N-フェネチルピペリジン-4-アミン(30.0 mg, 0.102 mmol)のジクロロメタン(2.00 mL)溶液を、室温でトリエチルアミン(0.071 mL, 0.509 mmol)で処理し、続いてベンゾイルクロリド(28.6 mg, 0.204 mmol)で処理した。反応混合物を、室温で終夜撹拌した。混合物を、空気を吹き込むことによって乾燥し、DMSOに再溶解し、ろ過し、HPLCで精製し、TFA塩として標題化合物を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.49 (s, 1H), 7.65 - 7.58 (m, 2H), 7.57 - 7.13 (m, 13H), 4.59 (dd, J = 3.79, 13.32 Hz, 1H), 4.37 (dd, J = 6.68, 13.36 Hz, 1H), 3.79 - 3.61 (m, 3H), 3.20 (td, J= 6.00, 12.11, 12.79 Hz, 2H), 2.99 (td, J = 5.10, 12.65 Hz, 2H), 2.82 - 2.73 (m, 2H), 1.93 - 1.79 (m, 4H); LCMS t1 (方法 1) = 4.375 min, m/z 399.2 [M+H+].
【０３０５】
N-ベンジル-1-メチル-N-フェネチルピペリジン-4-アミン (NCGC00346846-01, XJB14-026)
【０３０６】
【化７２】
2016538306.tif 000075
【０３０７】
標題化合物を、TFA塩として一般プロトコルBに従って調製した。LCMS t1 (方法 1) = 3.422 min, m/z 309.2 [M+H+].
【０３０８】
N-ベンジル-1-エチル-N-フェネチルピペリジン-4-アミン (NCGC00346847-01, XJB14-027, XJB015-074)
【０３０９】
【化７３】
2016538306.tif 000076
【０３１０】
標題化合物を、TFA塩として一般プロトコルBに従って調製した。LCMS t1 (方法 1) = 3.345 min, m/z 323.2 [M+H+].
【０３１１】
N-ベンジル-N-フェネチル-1-(フェニルスルホニル)ピペリジン-4-アミン (NCGC00346849-01, XJB14-035)
【０３１２】
【化７４】
2016538306.tif 000077
【０３１３】
N-ベンジル-N-フェネチルピペリジン-4-アミン(30.0 mg, 0.102 mmol)のジクロロメタン(2.00 mL)溶液を、室温でトリエチルアミン(0.071 mL, 0.509 mmol)で処理し、続いてベンゼンスルホニル クロリド(36.0 mg, 0.204 mmol)で処理した。反応混合物を、室温で終夜撹拌した。混合物を、空気を吹き込むことによって乾燥し、DMSOに再溶解し、ろ過し、HPLCで精製し、TFA塩として標題化合物を得た。TFA塩. LCMS t1 (方法 1) = 4.648 min, m/z 435.2 [M+H+].
【０３１４】
N,1-ジベンジル-N-フェネチルピペリジン-4-アミン (NCGC00346850-01, XJB14-036)
【０３１５】
【化７５】
2016538306.tif 000078
【０３１６】
標題化合物を、TFA塩として一般プロトコルAに従って調製した。LCMS t1 (方法 1) = 3.701 min, m/z 385.2 [M+H+].
【０３１７】
N-(4-(tert-ブトキシ)フェニル)-1-メチル-N-フェニルピペリジン-4-アミン (NCGC00346851-01, XJB14-042)
【０３１８】
【化７６】
2016538306.tif 000079
【０３１９】
N-(4-クロロフェニル)-1-メチルピペリジン-4-アミン(30.0 mg, 0.133 mmol)、ヨードベンゼン(0.030 mL, 0.267 mmol)、Pd(OAc)2(3.00 mg, 0.013 mmol)、BINAP(9.14 mg, 0.015 mmol)のトルエン(0.200 mL)混合物を、室温でカリウムtert-ブトキシド(0.167 mL, 1.0 M THF中溶液, 0.167 mmol)で処理した。反応混合物を110℃で4時間攪拌した。混合物を、室温に冷却し、空気を吹き込むことによって乾燥し、DMSOに再溶解し、ろ過し、HPLCで精製し、TFA塩として標題化合物を得た。LCMS t1 (方法 1) = 4.656 min, m/z 339.1 [M+H+].
【０３２０】
N-ベンジル-1-シクロペンチル-N-フェネチルピペリジン-4-アミン(NCGC00347035-01, XJB14-068)
【０３２１】
【化７７】
2016538306.tif 000080
【０３２２】
標題化合物を、TFA塩として一般プロトコルAに従って調製した。LCMS t1 (方法 1) = 3.476 min, m/z 363.2 [M+H+].
【０３２３】
N-ベンジル-1-(4-メチルベンジル)-N-フェネチルピペリジン-4-アミン(NCGC00347037-01, XJB14-072)
【０３２４】
【化７８】
2016538306.tif 000081
【０３２５】
標題化合物を、TFA塩として一般プロトコルAに従って調製した。LCMS t1 (方法 1) = 3.864 min, m/z 399.3 [M+H+].
【０３２６】
N-ベンジル-1-(4-クロロベンジル)-N-フェネチルピペリジン-4-アミン(NCGC00347038-01, XJB14-073)
【０３２７】
【化７９】
2016538306.tif 000082
【０３２８】
標題化合物を、TFA塩として一般プロトコルAに従って調製した。LCMS t1 (方法 1) = 3.933 min, m/z 419.2 [M+H+].
【０３２９】
N-ベンジル-1-イソブチル-N-フェネチルピペリジン-4-アミン (NCGC00347041-01, XJB14-086)
【０３３０】
【化８０】
2016538306.tif 000083
【０３３１】
標題化合物を、TFA塩として一般プロトコルBに従って調製した。LCMS t1 (方法 1) = 3.496 min, m/z 351.3 [M+H+].
【０３３２】
N-ベンジル-1-イソプロピル-N-フェネチルピペリジン-4-アミン(NCGC00347043-01, XJB14-066)
【０３３３】
【化８１】
2016538306.tif 000084
【０３３４】
N-ベンジル-N-フェネチルピペリジン-4-アミン(30.0 mg, 0.102 mmol)及びプロパン-2-オン(59.2 mg, 1.019 mmol)のエタノール(2.00 mL)溶液を、室温でTs-OH(2.91 mg, 0.015 mmol)で処理した。反応混合物を、室温で10分間攪拌し、次いで NaCNBH4(64.0 mg, 1.019 mmol)を加えた。反応混合物を、室温で終夜攪拌した。混合物を、室温に冷却し、空気を吹き込むことによって乾燥し、DMSOに再溶解し、ろ過し、HPLCで精製し、TFA塩として標題化合物を得た。LCMS t1 (方法 1) = 3.340 min, m/z 337.2 [M+H+].
【０３３５】
N-ベンジル-N-フェネチル-1-(4-(トリフルオロメチル)ベンジル)ピペリジン-4-アミン(NCGC00347045-01, XJB14-063)
【０３３６】
【化８２】
2016538306.tif 000085
【０３３７】
標題化合物を、TFA塩として一般プロトコルAに従って調製した。
【０３３８】
N-ベンジル-1-シクロヘキシル-N-フェネチルピペリジン-4-アミン(NCGC00347046-01, XJB14-049)
【０３３９】
【化８３】
2016538306.tif 000086
【０３４０】
標題化合物を、TFA塩として一般プロトコルAに従って調製した。LCMS t1 (方法 1) = 3.647 min, m/z 377.2 [M+H+].
【０３４１】
N-ベンジル-N-フェネチル-1-フェニルピペリジン-4-アミン(NCGC00347047-01, XJB14-051)
【０３４２】
【化８４】
2016538306.tif 000087
【０３４３】
N-ベンジル-N-フェネチルピペリジン-4-アミン(30.0 mg, 0.102 mmol)、フェニルボロン酸(18.6 mg, 0.153 mmol)、DBU(0.031 mL, 0.204 mmol)及び酢酸銅(II)(37.0 mg, 0.204 mmol)のDMSO(2.00 mL)混合物を、μW中にて100℃で1時間加熱した。混合物を、室温に冷却し、Tiolのカートリッジに通してろ過して銅を取り除き、HPLCで精製し、TFA塩として標題化合物を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.49 (s, 1H), 7.66 - 7.59 (m, 2H), 7.51 (dd, J = 2.13, 4.99 Hz, 3H), 7.37 - 7.12 (m, 7H), 6.98 (d, J = 8.15 Hz, 2H), 6.79 (t, J = 7.26 Hz, 1H), 4.63 (dd, J= 3.55, 13.73 Hz, 1H), 4.35 (dd, J = 7.16, 13.25 Hz, 1H), 3.88 (d, J= 11.82 Hz, 2H), 3.72 - 3.54 (m, 1H), 3.29 - 3.17 (m, 1H), 3.01 (td, J = 5.69, 12.28 Hz, 1H), 2.85 - 2.68 (m, 4H), 2.22 - 2.17 (m, 2H), 1.94 (td, J= 6.27, 11.29, 11.94 Hz, 2H); LCMS t1 (方法 1) = 4.733 min, m/z 371.2 [M+H+].
【０３４４】
1-(4-(ベンジル(フェネチル)アミノ)ピペリジン-1-イル)エタノン (NCGC00347048-01, XJB14-070)
【０３４５】
【化８５】
2016538306.tif 000088
【０３４６】
N-ベンジル-N-フェネチルピペリジン-4-アミン(30.0 mg, 0.102 mmol)のジクロロメタン(2.00 mL)溶液を、室温で塩化アセチル(16.0 mg, 0.204 mmol)及びトリエチルアミン(0.043 mL, 0.306 mmol)で処理した。反応混合物を、室温で1時間攪拌した。混合物を、空気を吹き込むことによって乾燥し、DMSOに再溶解し、ろ過し、HPLCで精製し、TFA塩として標題化合物を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.48 (s, 1H), 7.65 - 7.57 (m, 2H), 7.51 (dd, J = 2.05, 5.03 Hz, 3H), 7.36 - 7.20 (m, 3H), 7.20 - 7.13 (m, 2H), 4.56 (dt, J = 4.28, 13.66 Hz, 2H), 4.34 (dt, J= 5.74, 12.59 Hz, 1H), 3.96 (d, J = 13.35 Hz, 1H), 3.66 - 3.61 (m, 1H), 3.25 - 3.13 (m, 1H), 3.14 - 2.92 (m, 2H), 2.83 - 2.70 (m, 1H), 2.59 - 2.51 (m, 1H), 2.17 - 2.06 (m, 2H), 2.02 (s, 3H), 1.85 (dd, J = 7.69, 13.27 Hz, 1H), 1.73 - 1.62 (m, 1H) (１プロトンが水ピークの下に隠れた); LCMS t1(方法 1) = 3.776 min, m/z 337.2 [M+H+].
【０３４７】
N-ベンジル-1-((2,3-ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン-6-イル)メチル)-N-フェネチルピペリジン-4-アミン (NCGC00347050-01, XJB14-076)
【０３４８】
【化８６】
2016538306.tif 000089
【０３４９】
標題化合物を、TFA塩として一般プロトコルAに従って調製した。LCMS t1 (方法 1) = 3.747 min, m/z 443.3 [M+H+].
【０３５０】
1-([1,1'-ビフェニル]-4-イルメチル)-N-ベンジル-N-フェネチルピペリジン-4-アミン (NCGC00347051-01, XJB14-077)
【０３５１】
【化８７】
2016538306.tif 000090
【０３５２】
標題化合物を、TFA塩として一般プロトコルAに従って調製した。LCMS t1 (方法 1) = 4.354 min, m/z 461.3 [M+H+].
【０３５３】
N-ベンジル-1-(4-ヨードベンジル)-N-フェネチルピペリジン-4-アミン(NCGC00347052-01, XJB14-074)
【０３５４】
【化８８】
2016538306.tif 000091
【０３５５】
標題化合物を、TFA塩として一般プロトコルAに従って調製した。LCMS t1 (方法 1) = 4.094 min, m/z 511.2 [M+H+].
【０３５６】
N-ベンジル-1-(2-メトキシベンジル)-N-フェネチルピペリジン-4-アミン(NCGC00347053-01, XJB14-075)
【０３５７】
【化８９】
2016538306.tif 000092
【０３５８】
標題化合物を、TFA塩として一般プロトコルAに従って調製した。LCMS t1 (方法 1) = 3.783 min, m/z 415.3 [M+H+].
【０３５９】
4-((4-(ベンジル(フェネチル)アミノ)ピペリジン-1-イル)メチル)ベンゾニトリル (NCGC00347054-01, XJB14-058)
【０３６０】
【化９０】
2016538306.tif 000093
【０３６１】
標題化合物を、TFA塩として一般プロトコルAに従って調製した。LCMS t1 (方法 1) = 3.823 min, m/z 410.2 [M+H+].
【０３６２】
N-ベンジル-1-(4-ブロモベンジル)-N-フェネチルピペリジン-4-アミン(NCGC00347055-01, XJB14-056)
【０３６３】
【化９１】
2016538306.tif 000094
【０３６４】
標題化合物を、TFA塩として一般プロトコルAに従って調製した。LCMS t1 (方法 1) = 3.960 min, m/z 463.1 [M+H+].
【０３６５】
N-ベンジル-1-(3-メトキシベンジル)-N-フェネチルピペリジン-4-アミン(NCGC00347056-01, XJB14-057)
【０３６６】
【化９２】
2016538306.tif 000095
【０３６７】
標題化合物を、TFA塩として一般プロトコルAに従って調製した。LCMS t1 (方法 1) = 3.769 min, m/z 415.2 [M+H+].
【０３６８】
N-ベンジル-1-(4-フルオロベンジル)-N-フェネチルピペリジン-4-アミン(NCGC00347057-01, XJB14-053)
【０３６９】
【化９３】
2016538306.tif 000096
【０３７０】
N-ベンジル-N-フェネチルピペリジン-4-アミン(30.0 mg, 0.102 mmol)及び4-フルオロベンズアルデヒド(25.3 mg, 0.204 mmol)のエタノール(2.00 mL)溶液を、室温でTs-OH(2.9 mg, 0.015 mmol)で処理した。反応混合物を、室温で10分間攪拌し、NaCNBH4(64.0 mg, 1.02 mmol)を加えた。得られた混合物を、室温で終夜撹拌した。 混合物を、1.0N NaOH水溶液でクエンチした。混合物を、空気を吹き込むことによって乾燥し、DMSOに再溶解し、ろ過し、HPLCで精製し、TFA塩として標題化合物を得た。LCMS t1 (方法 1) = 3.774 min, m/z 403.2 [M+H+].
【０３７１】
N-ベンジル-1-(4-メトキシベンジル)-N-フェネチルピペリジン-4-アミン(NCGC00347058-01, XJB14-054)
【０３７２】
【化９４】
2016538306.tif 000097
【０３７３】
N-ベンジル-N-フェネチルピペリジン-4-アミン(30.0 mg, 0.102 mmol)及び4-メトキシベンズアルデヒド(27.7 mg, 0.204 mmol)のエタノール(2.00 mL)溶液を、室温でTs-OH(2.9 mg, 0.015 mmol)で処理した。反応混合物を、室温で10分間攪拌し、NaCNBH4(64.0 mg, 1.02 mmol)を加えた。得られた混合物を、室温で終夜撹拌した。混合物を、1.0N NaOH水溶液でクエンチした。混合物を、空気を吹き込むことによって乾燥し、DMSOに再溶解し、ろ過し、HPLCで精製し、TFA塩として標題化合物を得た。LCMS t1 (方法 1) = 3.874 min, m/z 415.2 [M+H+].
【０３７４】
N-ベンジル-N,1-ジフェネチルピペリジン-4-アミン (NCGC00347059-01, XJB14-055)
【０３７５】
【化９５】
2016538306.tif 000098
【０３７６】
N-ベンジル-N-フェネチルピペリジン-4-アミン(30.0 mg, 0.102 mmol)及び2-フェニルアセトアルデヒド(24.5 mg, 0.204 mmol)のine(2.00 mL)の溶液を、室温でTs-OH(2.9 mg, 0.015 mmol)で処理した。反応混合物を、室温で10分間攪拌し、NaCNBH4(64.0 mg, 1.02 mmol)を加えた。混合物を、1.0N NaOH水溶液でクエンチした。混合物を、空気を吹き込むことによって乾燥し、DMSOに再溶解し、ろ過し、HPLCで精製し、TFA塩として標題化合物を得た。LCMS t1 (方法 1) = 3.865 min, m/z 399.2 [M+H+].
【０３７７】
メチル 4-((4-(ベンジル(フェネチル)アミノ)ピペリジン-1-イル)メチル)ベンゾアート(NCGC00347206-01, XJB14-078)
【０３７８】
【化９６】
2016538306.tif 000099
【０３７９】
標題化合物を、TFA塩として一般プロトコルAに従って調製した。LCMS t1 (方法 1) = 3.825 min, m/z 443.3 [M+H+].
【０３８０】
N-ベンジル-N-フェネチル-1-プロピルピペリジン-4-アミン(NCGC00347207-01, XJB015-002)
【０３８１】
【化９７】
2016538306.tif 000100
【０３８２】
標題化合物を、TFA塩として一般プロトコルBに従って調製した。LCMS t1 (方法 1) = 3.436 min, m/z 337.2 [M+H+].
【０３８３】
N-ベンジル-1-ブチル-N-フェネチルピペリジン-4-アミン (NCGC00347209-01, XJB015-008)
【０３８４】
【化９８】
2016538306.tif 000101
【０３８５】
標題化合物を、TFA塩として一般プロトコルBに従って調製した。LCMS t1 (方法 1) = 3.599 min, m/z 351.2 [M+H+].
【０３８６】
N-ベンジル-1-エチル(2,2,2-d3)-N-フェネチルピペリジン-4-アミン (XJB015-081). 
【０３８７】
【化９９】
2016538306.tif 000102
【０３８８】
標題化合物を、TFA塩として一般プロトコルBに従って調製した。LCMS t1 (方法 1) = 3.347 min, m/z 326.3 [M+H+].
【０３８９】
N-ベンジル-N-フェネチル-1-(2,2,2-トリフルオロエチル)ピペリジン-4-アミン (XJB015-083)
【０３９０】
【化１００】
2016538306.tif 000103
【０３９１】
2,2,2-トリフルオロエチル トリフルオロメタンスルホナート(23.7 mg, 0.102 mmol)を、N-ベンジル-N-フェネチルピペリジン-4-アミン(30.0 mg, 0.102 mmol)、炭酸カリウム(28.2 mg, 0.204 mmol)及びアセトニトリル(1.00 mL)の攪拌混合物に加えた。反応を、室温で5時間攪拌した。混合物を、空気を吹き込むことによって乾燥し、DMSOに再溶解し、ろ過し、HPLCで精製し、TFA塩として標題化合物を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.54 (s, 1H), 7.69 - 7.07 (m, 10H), 4.67 - 4.48 (m, 1H), 4.43 - 4.28 (m, 1H), 3.40 - 3.10 (m, 4H), 3.09 - 2.91 (m, 3H), 2.77 (tt, J = 6.44, 12.86 Hz, 1H), 2.63 - 2.50 (m, 1H), 2.49 - 2.33 (m, 2H), 2.11 - 2.02 (m, 2H), 1.93 - 1.79 (m, 2H); LCMS t1 (方法 1) = 4.509 min, m/z 377.2 [M+H+].
【０３９２】
N-ベンジル-1-メチル(d3)-N-フェネチルピペリジン-4-アミン(XJB015-078, NCGC00351280-01)
【０３９３】
【化１０１】
2016538306.tif 000104
【０３９４】
N-ベンジル-N-フェネチルピペリジン-4-アミン(50.0 mg, 0.170 mmol)のTHF(1.00 mL)及び水(0.500 mL)溶液を、室温でNaOH(6.8 mg, 0.170 mmol)及びMeI-d3(10.6 μL, 0.170 mmol)で処理した。反応混合物を、65℃で2時間攪拌した。混合物を、室温に冷却し、空気を吹き込むことによって乾燥し、DMSOに再溶解し、ろ過し、塩基性条件下、HPLCで精製し、標題化合物を得た。LCMS t1 (方法 1) = 3.315 min, m/z 312.2 [M+H+].
【０３９５】
2-(2-(2-(4-((4-クロロフェニル)(フェニル)メチル)ピペラジン-1-イル)エトキシ)エチル)イソインドリン-1,3-ジオン
【０３９６】
【化１０２】
2016538306.tif 000105
【０３９７】
2-(2-(4-((4-クロロフェニル)(フェニル)メチル)ピペラジン-1-イル)エトキシ)エタノール,2HCl(250 mg, 0.667 mmol)のTHF(10.0 mL; ティムテック(アメリカ合衆国デラウェア州ニューアーク)で購入した)溶液に、Et3N(0.279 mL, 2.00 mmol)を室温で加えた。混合物を15分間攪拌し、次いで、フタルイミド(147 mg, 1.000 mmol)及びトリフェニルホスフィン(262 mg, 1.00 mmol)を、混合物に加え、続いてジイソプロピルアゾジカルボキシラート(0.130 mL, 0.667 mmol)を加えた。反応混合物を室温で4時間攪拌し、その後、LCMS分析が生成物の形成を示した。反応混合物を濃縮して乾燥し、残渣を分取HPLCで精製し、TFA塩として標題化合物を得た。LCMS RT (方法 1) = 5.205 min, m/z 505.7 [M+H+].
【０３９８】
2-(2-(4-((4-クロロフェニル)(フェニル)メチル)ピペラジン-1-イル)エトキシ)エタンアミン
【０３９９】
【化１０３】
2016538306.tif 000106
【０４００】
ヒドラジン(0.181 mL, 5.77 mmol)を、2-(2-(2-(4-((4-クロロフェニル)(フェニル)メチル)ピペラジン-1-イル)エトキシ)エチル)イソインドリン-1,3-ジオン(97.0 mg, 0.192 mmol)のEtOH(3.00 mL)溶液に加えた。反応混合物を60.0℃で3時間攪拌し、その後、LCMS分析が完了を示した。反応混合物を減圧下で濃縮し、残渣を分取HPLCで精製し、TFA塩として標題化合物を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 9.42 (s, 1H), 7.72 (s, 4H), 7.46 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.44 - 7.38 (m, 4H), 7.34 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 7.25 (t, J = 7.4 Hz, 1H), 4.53 (s, 1H), 3.73 (d, J = 4.8 Hz, 2H), 3.58 (t, J = 5.2 Hz, 4H), 3.14 (d, J = 11.2 Hz, 2H), 3.04 - 2.97 (m, 2H), 2.82 (d, J = 12.8 Hz, 2H), 2.28 (s, 2H). LCMS RT (方法 1) = 3.959 min, m/z 374.7 [M+H+].
【０４０１】
tert-ブチル (14-(4-((4-クロロフェニル)(フェニル)メチル)ピペラジン-1-イル)-3,6,9,12-テトラオキサテトラデシル)カルバメート
【０４０２】
【化１０４】
2016538306.tif 000107
【０４０３】
2-(2-(4-((4-クロロフェニル)(フェニル)メチル)ピペラジン-1-イル)エトキシ)エタノール,2.HCl(250 mg, 0.558 mmol)のDMF(5.00 mL)溶液を、NaH (89.0 mg, 2.23 mmol)の鉱油中60%分散体にて0℃で処理した。反応混合物を0℃で10分間攪拌し、室温で30分間攪拌した。この混合物にtert-ブチル (2-(2-(2-ブロモエトキシ)エトキシ)エチル)カルバメート(174 mg, 0.558 mmol)のDMF(1.00 mL)溶液を加え、得られた混合物を終夜撹拌した。混合物を、H2Oでクエンチし、CH2Cl2で抽出した。有機層を分離し、MgSO4で乾燥し、ろ過し、濃縮した。粗残渣を分取HPLCで精製し、TFA塩として標題化合物を得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 7.45 - 7.37 (m, 4H), 7.37 - 7.18 (m, 5H), 4.44 (s, 1H), 3.86 (t, J = 4.4 Hz, 2H), 3.63 - 3.48 (m, 14H), 3.29 (s, 4H), 2.91 (s, 9H), 1.43 (s, 9H). 19F NMR (376 MHz, CDCl3) δ ppm -75.78. LCMS RT (方法 1) = 5.372 min, m/z 607.7 [M+H+].
【０４０４】
14-(4-((4-クロロフェニル)(フェニル)メチル)ピペラジン-1-イル)-3,6,9,12-テトラオキサテトラデカン-1-アミン
【０４０５】
【化１０５】
2016538306.tif 000108
【０４０６】
tert-ブチル(14-(4-((4-クロロフェニル)(フェニル)メチル)ピペラジン-1-イル)-3,6,9,12-テトラオキサテトラデシル)カルバメート(0.217 g, 0.358 mmol)のCH2Cl2 (10.0 mL)溶液を、トリフルオロ酢酸(5.00 mL)で0℃で処理した。反応混合物を、0℃で10分間攪拌し、室温で30分間攪拌し、その後、LCMS分析が完了を示した。反応混合物を濃縮し、粗残渣を、分取HPLCで精製し、TFA塩として標題化合物を得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 7.95 (s, 2H), 7.51 - 7.41 (m, 4H), 7.38 - 7.25 (m, 4H), 4.57 (s, 1H), 3.79 (dd, J = 11.2, 6.6 Hz, 4H), 3.70 - 3.49 (m, 9H), 3.58 (s, 7H), 3.36 (d, J = 4.8 Hz, 2H), 3.17 (s, 3H), 3.00 (s, 5H). 19F NMR (376 MHz, CDCl3) δ -75.78. LCMS RT (方法 1) = 3.916 min, m/z 507.2 [M+H+].
【０４０７】
N-(14-(4-((4-クロロフェニル)(フェニル)メチル)ピペラジン-1-イル)-3,6,9,12-テトラオキサテトラデシル)アセトアミド
【０４０８】
【化１０６】
2016538306.tif 000109
【０４０９】
14-(4-((4-クロロフェニル)(フェニル)メチル)ピペラジン-1-イル)-3,6,9,12-テトラオキサテトラデカン-1-アミン(14.0 mg, 0.028 mmol)のCH2Cl2(1.00 mL)及びEt3N(0.019 mL, 0.138 mmol)溶液を塩化アセチル(1.97 μL, 0.028 mmol)で0℃にて処理した。反応混合物を、0℃で10分間攪拌し、室温で30分間攪拌し、その後、LCMS分析が完了を示した。反応混合物を濃縮し、粗残渣を分取HPLCで精製し、TFA塩として標題化合物を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 9.36 (s, 1H), 7.43 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.41 - 7.35 (m, 5H), 7.32 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 7.22 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 4.51 (s, 1H), 3.71 (s, 2H), 3.53 (d, J = 4.8 Hz, 4H), 3.46 (hept, J = 2.5 Hz, 4H), 3.42 (s, 4H), 3.36 (t, J = 5.9 Hz, 2H), 3.28 (s, 4H), 3.17 (tq, J = 14.7, 9.0, 7.4 Hz, 4H), 2.79 (d, J = 12.7 Hz, 2H), 2.27 (s, 2H), 1.78 (s, 3H). LCMS RT (方法 1) = 4.538 min, m/z 549.7 [M+H+].
【０４１０】
ビス(4-クロロフェニル)メタノール
【０４１１】
【化１０７】
2016538306.tif 000110
【０４１２】
ビス(4-クロロフェニル)メタノン(27, 3.00 g, 11.9 mmol)のMeOH (15.0 mL)溶液を、0℃で小分けにしてNaBH4(0.678 g, 17.9 mmol)で処理した。反応混合物を0℃で15分間攪拌した。室温に昇温し、2時間攪拌した。反応を氷でクエンチし、H2Oで希釈し、EtOAcで抽出した。有機層を分離し、MgSO4で乾燥し、濃縮し、白色固体として標題化合物を得、さらに精製することなく用いた。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 7.31 (d, J = 8.8 Hz, 4H), 7.28 (d, J = 8.7 Hz, 4H), 5.78 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 2.26 (d, J = 3.5 Hz, 1H). LCMS RT (方法 2) = 3.733 min, m/z 254.5 [M+H+].
【０４１３】
4,4'-(クロロメチレン)ビス(クロロベンゼン)
【０４１４】
【化１０８】
2016538306.tif 000111
【０４１５】
ビス(4-クロロフェニル)メタノール(3.00 g, 11.8 mmol)を、CH2Cl2(10.0 mL)に溶解し、これに、3〜4滴のDMFを加え、続いて塩化チオニル(2.60 mL, 35.6 mmol)を加えた。得られた反応混合物を、室温で45分間攪拌し、その後、TLC分析(Hex中20%EtOAc)が完了を示した。反応混合物を減圧下で濃縮し、白色固体として28を得、さらに精製することなく用いた。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 7.42 - 7.27 (m, 8H), 6.06 (s, 1H). LCMS RT (方法 2) = 3.932 min, m/z 272.6 [M+H+].
【０４１６】
1-(ビス(4-クロロフェニル)メチル)ピペラジン
【０４１７】
【化１０９】
2016538306.tif 000112
【０４１８】
4,4'-(クロロメチレン)ビス(クロロベンゼン)(80.0 mg, 0.295 mmol)のTHF (10.0 mL)溶液を、ピペラジン(38.1 mg, 0.442 mmol)で処理し、続いてK2CO3(81.0 mg, 0.589 mmol)で処理した。触媒量のテトラブチルアンモニウムヨージド(10.9 mg, 0.029 mmol)を混合物に加えた。反応混合物を8時間還流した。その後、LCMS分析が完了を示した。反応混合物を濃縮し、EtOAcに再溶解した。有機層を飽和NaHCO3 溶液で三回洗浄し、MgSO4で乾燥した。ろ過し、濃縮した。粗生成物を、分取HPLCで精製し、TFA塩として標題化合物を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.50 (s, 2H), 7.43 (d, J = 8.7 Hz, 4H), 7.39 (d, J = 8.6 Hz, 4H), 4.56 (s, 1H), 3.11 (s, 4H), 2.46 (s, 4H). LCMS RT (方法 1) = 4.760 min, m/z 322.7 [M+H+].
【０４１９】
1-(ビス(4-クロロフェニル)メチル)-4-メチルピペラジン
【０４２０】
【化１１０】
2016538306.tif 000113
【０４２１】
4,4'-(クロロメチレン)ビス(クロロベンゼン)(0.800 g, 2.95 mmol)のTHF(10.0 mL)の撹拌溶液に、K2CO3(0.814 g, 5.89 mmol)、1-メチルピペラジン(0.654 mL, 5.89 mmol)及び触媒ヨウ化カリウム(73.0 mg, 0.442 mmol)を加えた。反応を100℃で48時間加熱した。反応混合物を、EtOAcとH2Oで分配して層分離し、有機相を食塩水で洗浄し、乾燥し、MgSO4で乾燥し、ろ過し、濃縮した。粗混合物を、0〜5%MeOH/CH2Cl2のグラジエントによりフラッシュカラムクロマトグラフィー: シリカゲルで精製し、遊離塩基油状物として標題化合物を得、次いでそれを1:1の比率でシュウ酸と混合し、シュウ酸塩を形成させた。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.41 (d, J = 8.6 Hz, 4H), 7.34 (d, J = 8.5 Hz, 4H), 4.33 (s, 1H), 2.32 (s, 4H), 2.27 (s, 4H), 2.14 (s, 3H). LCMS RT (方法 1) = 4.843 min, m/z 336.9 [M+H+].
【０４２２】
1-(ビス(4-クロロフェニル)メチル)-4-エチルピペラジン
【０４２３】
【化１１１】
2016538306.tif 000114
【０４２４】
4,4'-(クロロメチレン)ビス(クロロベンゼン)(160 mg, 0.589 mmol)のTHF(10.0 mL)溶液を、1-エチルピペラジン(101 mg, 0.884 mmol)で処理し、続いてK2CO3(163 mg, 1.18 mmol)で処理した。触媒量のテトラブチルアンモニウムヨージド(21.8 mg, 0.059 mmol)を加え、得られた反応混合物を100℃に48時間加熱した。反応混合物をEtOAcとH2Oで分配して層分離し、有機相を食塩水で洗浄し、MgSO4で乾燥し、ろ過し、濃縮した。粗混合物を、0-5%MeOH/CH2Cl2のグラジエントによりフラッシュカラムクロマトグラフィー:シリカゲルで精製した。遊離塩基油状物として標題化合物を得、次いで、1:1の比率でシュウ酸と混合し、シュウ酸塩を形成させた。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.44 (d, J = 8.8 Hz, 4H), 7.40 (d, J = 8.8 Hz, 4H), 4.57 (s, 1H), 3.11 - 3.02 (m, 2H), 2.80 (s, 8H), 2.24 (s, 2H), 1.17 (t, J = 7.2 Hz, 3H). LCMS RT (方法 1) = 5.029 min, m/z 350.7 [M+H+].
【０４２５】
1-(ビス(4-クロロフェニル)メチル)ピペリジン
【０４２６】
【化１１２】
2016538306.tif 000115
【０４２７】
4,4'-(クロロメチレン)ビス(クロロベンゼン)(80.0 mg, 0.295 mmol)のTHF(10.0 mL)溶液を、ピペリジン(37.6 mg, 0.442 mmol)で処理し、続いてK2CO3(81.0 mg, 0.589 mmol)及び触媒量のテトラブチルアンモニウムヨージド(10.9 mg, 0.029 mmol)で処理した。得られた反応混合物を8時間還流した。その後、LCMS分析が生成物の形成を示した。反応混合物を濃縮し、次いでEtOAcに溶かした。有機層を、飽和NaHCO3溶液、食塩水で３回洗浄し、MgSO4で乾燥し、ろ過し、油状物に濃縮した。粗生成物を、分取HPLCで精製し、TFA塩として標題化合物を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 9.96 (s, 1H), 7.67 (d, J = 8.3 Hz, 3H), 7.58 (d, J = 8.1 Hz, 3H), 7.43 - 7.33 (m, 2H), 5.71 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 3.24 - 3.16 (m, 2H), 2.94 - 2.86 (m, 2H), 1.89 - 1.80 (m, 2H), 1.71 - 1.66 (m, 3H), 1.45 - 1.36 (m, 1H). LCMS RT (方法1) = 4.584 min, m/z 321.7 [M+H+].
【０４２８】
4-(ビス(4-クロロフェニル)メチル)モルホリン
【０４２９】
【化１１３】
2016538306.tif 000116
【０４３０】
4,4'-(クロロメチレン)ビス(クロロベンゼン)(50.0 mg, 0.184 mmol)のアセトニトリル(6.00 mL)溶液を、モルホリン(48.1 mg, 0.552 mmol)で処理した。反応混合物を3時間還流した。混合物を濃縮し、分取HPLCで精製し、TFA塩として標題化合物を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.46 - 7.41 (m, 4H), 7.40 - 7.35 (m, 4H), 4.36 (s, 1H), 3.59 (s, 4H), 3.11 (s, 1H), 2.26 (s, 4H). LCMS RT (方法 1) = 4.728 min, m/z 323.3 [M+H+].
【０４３１】
2-(2-(4-(ビス(4-クロロフェニル)メチル)ピペラジン-1-イル)エトキシ)エタノール
【０４３２】
【化１１４】
2016538306.tif 000117
【０４３３】
1-(ビス(4-クロロフェニル)メチル)ピペラジン(100 mg, 0.311 mmol)のH2O(1.50 mL)溶液を、K2CO3 (86.0 mg, 0.623 mmol)及びテトラブチルアンモニウムクロリド(87.0 mg, 0.311 mmol)で処理した。得られた混合物を、室温で15分間攪拌し、次いで2-(2-クロロエトキシ)エタノール(38.8 mg, 0.311 mmol)/アセトニトリル(1.50 mL)を混合物に加えた。得られた反応混合物を、100℃に2時間加熱した。その後、LCMS分析が完了を示した。反応混合物を、EtOAcで希釈し、H2O及び食塩水で洗浄した。有機層を分離し、MgSO4で乾燥し、ろ過し、濃縮した。残渣を、分取HPLCで精製し、TFA塩として標題化合物を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 9.34 (s, 1H), 7.47 - 7.36 (m, 8H), 4.58 (s, 1H), 3.72 (t, J = 4.9 Hz, 2H), 3.55 - 3.49 (m, 4H), 3.49 - 3.42 (m, 4H), 3.13 (d, J = 11.5 Hz, 3H), 2.80 (d, J = 12.9 Hz, 2H), 2.27 (t, J = 12.2 Hz, 2H). LCMS RT (方法 1) = 4.716 min, m/z 410.4 [M+H+].
【０４３４】
14-(4-(ビス(4-クロロフェニル)メチル)ピペラジン-1-イル)-3,6,9,12-テトラオキサテトラデカン-1-アミン
【０４３５】
【化１１５】
2016538306.tif 000118
【０４３６】
2-(2-(4-(ビス(4-クロロフェニル)メチル)ピペラジン-1-イル)エトキシ)エタノール(250 mg, 0.518 mmol)のDMF(5.00 mL)溶液を、NaH(83.0 mg, 2.07 mmol)の鉱油中60%分散体で0℃にて処理した。反応混合物を、0℃で10分間撹拌し、室温で30分間攪拌した。次いで、この混合物に、tert-ブチル(2-(2-(2-ブロモエトキシ)エトキシ)エチル)カルバメート(162 mg, 0.518 mmol)のDMF(1.00 mL)溶液を加え、得られた反応混合物を、終夜撹拌した。混合物をH2Oでクエンチし、CH2Cl2で抽出した。有機層を、分離し、MgSO4で乾燥し、ろ過し、濃縮した。残渣を、CH2Cl2(10.0 mL)に溶解し、トリフルオロ酢酸(5.00 mL)で0℃にて処理した。反応混合物を、0℃で10分間攪拌し、室温で30分間攪拌した。反応混合物を、濃縮し、分取HPLCで精製し、TFA塩として標題化合物を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 9.54 (s, 1H), 7.77 (s, 3H), 7.47 - 7.37 (m, 7H), 4.58 (s, 1H), 3.72 (t, J = 4.9 Hz, 2H), 3.61 - 3.43 (m, 14H), 3.45 - 3.40 (m, 2H), 3.30 (d, J = 5.1 Hz, 2H), 3.13 (d, J = 10.5 Hz, 2H), 2.97 (h, J = 5.6 Hz, 2H), 2.80 (d, J = 12.8 Hz, 2H), 2.28 (t, J = 12.4 Hz, 2H). LCMS RT (方法 1) = 4.208 min, m/z 541.5 [M+H+].
【０４３７】
1-((4-ブロモフェニル)(フェニル)メチル)-4-エチルピペラジン
【０４３８】
【化１１６】
2016538306.tif 000119
【０４３９】
1-((4-ブロモフェニル)(フェニル)メチル)ピペラジン(50.0 mg, 0.151 mmol)のMeOH (2.00 mL)溶液に、アセトアルデヒド(33.2 mg, 0.755 mmol)、NaBH3CN(28.5 mg, 0.453 mmol)及び酢酸(0.026 mL, 0.453 mmol)を加えた。反応を、室温で終夜撹拌した。反応を、1N NaOH溶液でクエンチした。混合物を、空気を吹き込むことによって乾燥し、DMSOに再溶解し、ろ過し、分取HPLCで精製し、TFA塩として標題化合物を得た。LCMS RT (方法 1) = 4.594 min, m/z 360.3 [M+H+].
【０４４０】
1-((4-ブロモフェニル)(4-クロロフェニル)メチル)-4-エチルピペラジン. 
【０４４１】
【化１１７】
2016538306.tif 000120
【０４４２】
1-((4-ブロモフェニル)(4-クロロフェニル)メチル)ピペラジン(50.0 mg, 0.151 mmol)のMeOH(2.00 mL)溶液に、アセトアルデヒド(33.2 mg, 0.755 mmol)、NaBH3CN(28.5 mg, 0.453 mmol)及び酢酸(0.026 mL, 0.453 mmol)を加えた。反応を、室温で終夜撹拌した。反応を、1N NaOH溶液でクエンチした。混合物を、空気を吹き込むことによって乾燥し、DMSOに再溶解し、ろ過し、分取HPLCで精製し、TFA塩として標題化合物を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 9.16 (s, 1H), 7.54 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.47 - 7.33 (m, 6H), 4.59 (d, J = 6.6 Hz, 1H), 3.41 (d, J = 12.3 Hz, 2H), 3.13 (s, 2H), 3.03 (q, J = 11.3, 10.8 Hz, 2H), 2.83 (d, J = 12.8 Hz, 2H), 2.20 (t, J = 12.2 Hz, 2H), 1.18 (t, J = 7.2 Hz, 3H). LCMS RT (方法 1) = 4.950 min, m/z 394.7 [M+H+].
【０４４３】
1-メチル-N-フェニルピペリジン-4-アミン
【０４４４】
【化１１８】
2016538306.tif 000121
【０４４５】
アニリン(500 mg, 5.37 mmol)及び1-メチルピペリジン-4-オン(1.24 mL, 10.7 mmol)のMeOH(10.0 mL)溶液を、室温にて酢酸(0.615 mL, 10.7 mmol)で処理した。10分間攪拌した後、NaBH3CN(1.69 g, 26.8 mmol)を加え、得られた反応混合物を終夜撹拌した。次いで2N NaOH溶液を加え、pHを〜10に調整した。混合物を、CH2Cl2で抽出し、まとめた有機層を、MgSO4で乾燥し、ろ過し、濃縮した。粗生成物を、0-100%EtOAc/ヘキサンでフラッシュカラムクロマトグラフィー: シリカゲルにより精製して第一ピークを取り除き、次いで20%MeOH/CH2Cl2で精製した。白色固体として標題化合物を得た。LCMS RT (方法 2) = 2.171 min, m/z 191.3 [M+H+].
【０４４６】
N-(4-クロロフェニル)-1-メチルピペリジン-4-アミン
【０４４７】
【化１１９】
2016538306.tif 000122
【０４４８】
4-クロロアニリン(500 mg, 3.92 mmol)及び1-メチルピペリジン-4-オン(0.905 mL, 7.84 mmol)のMeOH(10.0 mL)溶液を、室温で酢酸(0.449 mL, 7.84 mmol)で処理した。10分間攪拌した後、NaBH3CN(1.69 g, 26.8 mmol)を加え、得られた反応混合物を、終夜撹拌した。次いで、2N NaOH溶液を加え、pHを〜10に調整した。混合物をCH2Cl2で抽出し、まとめた有機層を、MgSO4で乾燥し、ろ過し、濃縮した。粗生成物を、0〜100%EtOAc/ヘキサンによりフラッシュカラムクロマトグラフィー: シリカゲルで精製し、第一ピークを取り除き、次いで20%MeOH/CH2Cl2で精製した。黄色油状物として標題化合物を得た。LCMS RT (方法 2) = 2.345 min, m/z 225.1 [M+H+].
【０４４９】
1-メチル-N,N-ジフェニルピペリジン-4-アミン
【０４５０】
【化１２０】
2016538306.tif 000123
【０４５１】
1-メチル-N-フェニルピペリジン-4-アミン(141 mg, 0.741 mmol)、ヨードベンゼン(0.165 mL, 1.48 mmol)、Pd(OAc)2(16.6 mg, 0.074 mmol)、BINAP(50.8 mg, 0.082 mmol)及びカリウムtert-ブトキシド(104 mg, 0.926 mmol)(THF中1.0M溶液, 0.167 mL)のトルエン(0.200 mL)の混合物を、110℃で4時間攪拌した。反応を、室温に冷却し、Si-チオールで処理した。混合物を、空気を吹き込むことによって乾燥し、DMSOに再溶解し、ろ過し、分取HPLCで精製し、TFA塩として標題化合物を得た。LCMS RT (方法 1) = 4.218 min, m/z 267.2 [M+H+].
【０４５２】
N-(4-(tert-ブトキシ)フェニル)-1-メチル-N-フェニルピペリジン-4-アミン
【０４５３】
【化１２１】
2016538306.tif 000124
【０４５４】
N-(4-クロロフェニル)-1-メチルピペリジン-4-アミン(30.0 mg, 0.133 mmol)、ヨードベンゼン(0.030 mL, 0.267 mmol)、Pd(OAc)2(3.00 mg, 0.013 mmol)、BINAP(9.14 mg, 0.015 mmol)及びカリウムtert-ブトキシド(18.7 mg, 0.167 mmol)(0.167 mmol, THF中1.0 M溶液, 0.167 mL)のトルエン(0.200 mL)の混合物を、110℃で4時間攪拌した。反応を、室温に冷却し、Si-チオールで処理した。混合物を、空気を吹き込むことによって乾燥し、DMSOに再溶解し、ろ過し、分取HPLCで精製し、TFA塩として最終生成物を得た。LCMS RT (方法 1) = 4.656 min, m/z 339.1 [M+H+].
【０４５５】
2-ブロモ-9-クロロ-9H-フルオレン
【０４５６】
【化１２２】
2016538306.tif 000125
【０４５７】
2-ブロモ-9H-フルオレン-9-オン(1.00 g, 3.86 mmol)のMeOH(5.00 mL)溶液を、0℃にてNaBH4(0.219 g, 5.79 mmol)で処理した。得られた反応混合物を、室温で終夜撹拌した。反応を、氷水でクエンチし、EtOAcに抽出した。有機層を分離し、MgSO4で乾燥し、ろ過し、濃縮し、白色固体として中間体アルコール2-ブロモ-9H-フルオレン-9-オール(0.920 g, 91%)を得た。この中間体アルコール2-ブロモ-9H-フルオレン-9-オール(500 mg, 1.91 mmol)の濃HCl(10.0 mL, 329 mmol)溶液を、塩化カルシウム(298 mg, 2.68 mmol)で処理した。得られた反応混合物を4時間還流した。反応を、室温に冷却し、EtOAcに抽出した。有機層を分離し、MgSO4で乾燥し、ろ過し、濃縮し、白色固体として標題化合物を得、さらに精製することなく用いた。LCMS RT (方法 2) = 3.974 min, m/z 280.6 [M+H+].
【０４５８】
1-(2-ブロモ-9H-フルオレン-9-イル)-4-エチルピペラジン
【０４５９】
【化１２３】
2016538306.tif 000126
【０４６０】
2-ブロモ-9-クロロ-9H-フルオレン(100 mg, 0.358 mmol)のTHF(10.0 mL)溶液を、1-エチルピペラジン(0.068 mL, 0.537 mmol)で処理し、続いてK2CO3 (99.0 mg, 0.715 mmol)及び触媒量のテトラブチルアンモニウムヨージド(13.2 mg, 0.036 mmol)で処理した。得られた反応混合物を8時間還流し、その後、LCMS分析が、生成物の形成を示した。反応混合物を、濃縮し、残渣を、EtOAcに溶解し、H2O、食塩水で洗浄し、MgSO4で乾燥し、ろ過し、濃縮した。粗残渣を0〜20%MeOH/CH2Cl2のグラジエントによりフラッシュカラムクロマトグラフィー:シリカゲルで精製し、無色油状物として標題化合物を得、シュウ酸塩に変換した。LCMS RT (方法 1) = 4.598 min, m/z 358.2 [M+H+].
【実施例２】
【０４６１】
本実施例は、本発明の実施形態に従う細胞培養由来ＨＣＶアッセイにおいて、クロルサイクリジン塩酸塩（「ＣＣＺ」）によるＨＣＶのＲＮＡ量の強力な低減を証明する。
【０４６２】
Ｈｕｈ７．５．１細胞を、１２ウェルプレート（１０５細胞／ウェル）に播種し、終夜培養した。１０μＭの化合物での処理と共にＨＣＶｃｃを用いて細胞に感染させた。ウイルスを含む培地を、４時間のインキュベーション後に除去した。化合物の処理を再び追加し、続いてさらに４８時間インキュベーションした。細胞内及び細胞外のウイルスＲＮＡ量を、定量的リアルタイムＰＣＲにより評価した。結果を、図１で説明する。それは反復三回の平均±ＳＥＭである。アスタリスク（＊＊Ｐ＜０．０００１）は、スチューデントのｔ検定によるＤＭＳＯでの処理結果に対する化合物での処理結果の統計学的に有意な減少を示す。１０μＭのシクロスポリンＡを陽性対照として用いた。
【０４６３】
細胞培養由来ＨＣＶ（ＨＣＶｃｃ、遺伝子型２ａ、ＪＦＨ−１株）系は、化合物の抗ＨＣＶ活性の直接的証拠を提供する。結果を図１で説明する。それは、細胞外及び細胞内のウイルスＲＮＡ量が、ラセミ、（Ｒ）−及び（Ｓ）−ＣＣＺの処理で減少したということを示す。
【実施例３】
【０４６４】
本実施例は、本発明の実施形態に従って、ＣＣＺが、ＨＣＶライフサイクルの初期を標的とし、侵入期又は複製期を標的としないことを証明する。
【０４６５】
本発明の化合物が作用するウイルスライフサイクルの段階を調べるために、ＨＣＶ単一サイクル感染アッセイ、ＨＣＶサブゲノムレプリコンアッセイ及びＨＣＶ擬似微粒子（ＨＣＶｐｐ）アッセイを、１０μＭのラセミ、（Ｒ）−及び（Ｓ）−ＣＣＺでの処理を共に行った。
【０４６６】
Ａ．９６ウェルプレートに播種したＨｕｈ７．５．１細胞（１０４細胞／ウェル）を、終夜培養した。細胞に、試験化合物と共に感染性ＨＣＶｓｃを接種した。細胞のルシフェラーゼ活性を、化合物での処理後４８時間に測定した。
【０４６７】
Ｂ．ＨＣＶサブゲノムレプリコンアッセイ。ＨＣＶレプリコン（ＧＴ  １ｂ及び２ａ）細胞を、９６ウェルプレートに播種し（１０４細胞／ウェル）、終夜インキュベートした。細胞を試験化合物で処理した。細胞のルシフェラーゼ活性を、化合物の処理後４８時間に測定した。一過性レプリコンアッセイで、９６ウェルプレートに播種したＨｕｈ７．５．１細胞（１０４細胞／ウェル）を、終夜培養した。次いで、細胞を、ＤＭＲＩＥ−Ｃを伴うレプリコンｍＲＮＡで４時間一時的にトランスフェクトした。トランスフェクション試薬を除去した後、細胞を、１０μＭの各化合物を含むＤＭＥＭ培地と４８時間インキュベートした。ルシフェラーゼ活性を測定した。
【０４６８】
Ｃ．ＨＣＶｐｐアッセイ。Ｈｕｈ７．５．１細胞を、９６ウェルプレートに播種し（１０４細胞／ウェル）、終夜培養した。次いで、細胞を、ＨＣＶｐｐ  ＧＴ  １ａ、１ｂ、ＶＳＶｐｐ及びＭＬＶｐｐでの感染と共に１０μＭの化合物で４時間処理した。次いで、細胞を洗浄し、４８時間培養し、続いてルシフェラーゼアッセイに付して、ＨＣＶ侵入を検出した。示された結果は、少なくとも五回の反復の平均±ＳＥＭである。アスタリスク（＊＊Ｐ＜０．０００１及び＊Ｐ＜０．０００５）は、スチューデントのｔ検定によるＤＭＳＯでの処理結果に対する化合物での処理結果の５０％を上回る減少の統計的有意性を示す。１０μＭのシクロスポリンＡ及びロットレリンを、陽性対照として用いた。図２Ａは、ＨＣＶ単一サイクル感染アッセイの結果を説明する。図２Ｂは、ＨＣＶサブゲノムレプリコンアッセイの結果を説明する。図２Ｃは、ＨＣＶ擬似微粒子（「ＨＣＶｐｐ」）アッセイの結果を説明する。
【０４６９】
ＨＣＶ単一サイクル感染アッセイ（Ｍａｓａｋｉ，  Ｔ．  ｅｔ  ａｌ．，  Ｊ．  Ｖｉｒｏｌｏｇｙ，  ２０１０，  ８４：  ５８２４−５８３５）で、単一ラウンド感染性ＨＣＶ欠損粒子（ＨＣＶｓｃ、遺伝子型２ａ）を用いてＨｕｈ７．５．１細胞に感染させた。ＨＣＶｓｃは、感染して複製し得るが、新たなビリオンにアセンブルしない。したがって、このアッセイは、アセンブリの前のＨＣＶライフサイクルイベントに対する阻害活性を伴う化合物を検出する。図２Ａに示されるように、ラセミ、（Ｒ）及び（Ｓ）−ＣＣＺは、ＨＣＶｓｃ感染レベルにおいて有意な阻害活性を示した。これは、クロルサイクリジンＨＣｌが、ＨＣＶ早期感染を阻害することを確認させた。ＨＣＶサブゲノムレプリコンアッセイは、化合物がウイルスＲＮＡ複製を標的とするかどうかを評価する。ラセミ、（Ｒ）−及び（Ｓ）−ＣＣＺを用いて、レプリコン遺伝子型（ＧＴ）１ｂ及び２ａ細胞株を処理した。殆ど阻害効果を示さなかった。また、化合物の処理の前にＨｕｂ７．５．１細胞においてレプリコンＧＴ１ａを用いて一過性トランスフェクションを行った。阻害は観察されたなかった。したがって、これらのＨＣＶサブゲノムレプリコンアッセイの結果は、ＨＣＶライフサイクルにおいて、複製がこれらの本発明の化合物の標的ではないことを示す（ここで、ｍ＝ｎ＝０及びｏ＝１）。ＨＣＶｐｐ（ＧＴ１ａ及び１ｂ）は、ＨＣＶエンベロープ糖タンパク質を示す欠損レトロウイルス粒子である。それらは、ウイルスの侵入に対する化合物の処置の効果を評価するために用いられる。また、ＶＳＶｐｐ及びＭＬＶｐｐを、ウイルス選択性のための対照ウイルスとしての侵入アッセイにおいて試験した。ラセミ、（Ｒ）及び（Ｓ）−ＣＣＺはいずれも、ＨＣＶｐｐアッセイにおいて、どんな阻害活性も示さなかった。これは、ウイルスの侵入の阻害が、ＣＣＺ類似体の抗ＨＣＶ作用の機序によらないことを示唆するものである。
【実施例４】
【０４７０】
本実施例は、本発明の実施形態に従う、流通している抗ＨＶＣ薬剤でのＣＣＺの相乗的な抗ウイルス効果を証明する。
【０４７１】
リバビリン及びペグインターフェロンα（ＩＦＮ−α）の組み合わせは、長年にわたって、慢性ＨＣＶ感染を治療する標準的な治療法であった。テラプレビル及びダクラタスビルのような直接作用する抗ウイルス薬が、最近、Ｃ型肝炎の治療のために承認された。（Ｓ）−ＣＣＺのこれらの異なる種類の抗ＨＣＶ剤との組み合わせが、本実施例に記載される。様々な濃度の各薬剤と組み合わせて、様々な濃度の（Ｓ）−ＣＣＺの存在下で、ＡＴＰｌｉｔｅアッセイと並行してＨＣＶ−Ｌｕｃアッセイを行った。Ｂｌｉｓｓ独立モデルに基づき、ＭａｃＳｙｎｅｒｇｙＩＩプログラムを用いて、三次元プロットを作成し、各組み合わせについてｌｏｇ体積の相乗作用を計算した。また、ＣａｌｃｕＳｙｎプログラムを用いて結果を分析し、コンビネーションインデックスを計算した。結果を表１に示す。（Ｓ）−ＣＣＺの抗ウイルス効果は、有意な細胞毒性を伴わずに、リバビリン、インターフェロン−α、テラプレビル（ＮＳ３／４Ａ阻害剤）、ダクラタスビル（ＮＳ５Ａ阻害剤）、シクロスポリンＡ（ＣＳＡ）、ボセプレビル、及びソホスブビルと非常に相乗的であり、これは、これらの薬剤との併用療法での使用を支持するものである。
【０４７２】
【表１】
2016538306.tif 000127
【０４７３】
観察された相乗効果は、（Ｓ）−ＣＣＺがこれらの薬剤の何れか１つとは異なるメカニズムを介してＨＣＶ感染を阻害することを示唆する。リバビリン及びＩＦＮ−αの作用機序は、ホスト抗ウイルス性応答により媒介される。テラプレビルはＮＳ３／４Ａプロテアーゼ阻害剤であり、ダクラタスビルはＨＣＶ  ＮＳ５Ａを阻害する（Ｌｉｎ，  Ｋ．  ｅｔ  ａｌ．，  Ａｎｔｉｍｉｃｒｏｂｉａｌ  Ａｇｅｎｔｓ  ａｎｄ  Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒａｐｙ，  ２００６，  ５０：  １８１３−１８２２；  Ｇａｏ，  Ｍ．  ｅｔ  ａｌ．，  Ｎａｔｕｒｅ，  ２０１０，  ４６５：  ９６−Ｕ１０８）。シクロスポリンＡはウイルスＲＮＡ複製を標的とし、２’−Ｃ−メチルシチジンはＮＳ５Ｂポリメラーゼ阻害剤である（Ｇａｏ  ｅｔ  ａｌ．，  ｉｂｉｄ，；  Ｄｅ  Ｆｒａｎｃｅｓｃｏ，  Ｒ．  ｅｔ  ａｌ．，  Ｎａｔｕｒｅ，  ２００５，  ４３６：  ９５３−９６０）。（Ｓ）−ＣＣＺのこれらの試薬との相乗効果は、その作用機序が新規で特有であることを示唆する。これは、ＣＣＺを、おそらく独特なメカニズムを伴い且つ治療中に耐性ウイルス株を選択する可能性が低い、開発のための魅力的な薬にする。
【実施例５】
【０４７４】
本実施例は、クロルサイクリジン塩酸塩の長期間ｉｎ  ｖｉｔｒｏ細胞毒性がないことを証明する。
【０４７５】
６ウェルプレートに播種されたＨｕｈ７．５．１細胞（２×１０６細胞／ウェル）を、終夜培養し、その後、試験化合物で処理した。化合物の存在下で、細胞を、３日ごとに７代継代し、ＡＴＰｌｉｔｅアッセイの３日前に９６ウェルプレートに播種した。結果を図３に示し、８回反復の平均±ＳＥＭで示す。アスタリスク（＊Ｐ＜０．０５、＊＊Ｐ＜０．００５及び＊＊＊Ｐ＜０．０００１）は、スチューデントのｔ検定による、ＤＭＳＯでの処理結果に対する関数として細胞生存率を、図３で説明し、クロルサイクリジン塩酸塩の長期のｉｎ  ｖｉｔｒｏ細胞毒性がないことが実証される。
【実施例６】
【０４７６】
本実施例は、式（Ｉ）の化合物（例えば、ＮＣＧＣ００３４５０２１）が、本発明の実施形態に従って、ＨＣＶライフサイクルの後期を標的とすることを証明する。ＮＣＧＣ００３４５０２１の構造を図５に示す。
【０４７７】
細胞培養由来ＨＣＶ（ＨＣＶｃｃ、遺伝子型２ａ、ＪＦＨ−１株）系は、化合物の抗ＨＣＶ活性の直接的証拠を提供する。細胞外及び細胞内ＨＣＶ量両方の測定は、化合物が早期感染又は後期感染を妨げるかどうかを評価するのに役立ち得る。化合物が後期感染（ウイルスアセンブリ又は分泌）を阻害する場合、細胞外ウイルスＲＮＡ量のより劇的な減少が観察され得る。並行して、早期ＨＣＶ感染を標的とする対照化合物として機能するシクロスポリンＡを試験した。図４Ａに示されるように、細胞外及び細胞内ウイルスＲＮＡ量が、用量依存的にＮＣＧＣ００３４５０２１及びシクロスポリンＡの処理により劇的に減少した。シクロスポリンＡは、最高濃度で、細胞内ＲＮＡコピーをおよそ４ｌｏｇ倍減少させ、その一方で、細胞外量を３ｌｏｇ倍未満に減少した。対照的に、ＮＣＧＣ００３４５０２１は、細胞外ＲＮＡ量の３ｌｏｇ倍の減少をもたらしたときに、わずか約１ｌｏｇ倍のみの細胞内ＲＮＡコピーの減少をもたらした。ＮＣＧＣ００３４５０２１は、濃度が増加する場合に、明らかに、細胞外ＲＮＡコピーでより劇的な減少をもたらした。細胞外ウイルスを含む培地を用いてナイーブＨｕｈ７．５．１細胞に再感染させた場合、ＮＣＧＣ００３４５０２１は、ＴＣＩＤ５０値の用量依存的な減少をもたらし、細胞外ＲＮＡコピーへの影響を確認した（図４Ｂ）。ＨＣＶｃｃアッセイそれに続くＴＣＩＤ５０測定からの結果は、ＮＣＧＣ００３４５０２１及びその類似体が、ＨＣＶライフサイクルの後期を標的とすることを示唆する。
【０４７８】
さらに、本発明の実施形態に従う化合物がウイルスライフサイクルの後期を標的とすることを確認するために、ＨＣＶ単一サイクル感染アッセイ、ＨＣＶサブゲノムレプリコンアッセイ及びＨＣＶ擬似微粒子（ＨＣＶｐｐ）アッセイを、１０μＭのＮＣＧＣ００３４５０２１で処理して行った。ＨＣＶ単一サイクル感染アッセイでは（Ｍａｓａｋｉ，  ｔ．  ｅｔ  ａｌ．，  Ｊ．  Ｖｉｒｏｌｏｇｙ，  ２０１０，  ８４：  ５８２４−５８３５）、シングルラウンド感染性ＨＣＶ欠損粒子（ＨＣＶｓｃ、遺伝子型２ａ）を用いて、Ｈｕｈ７．５．１細胞に感染させた。ＨＣＶｓｃは、感染することができ、複製することができるが、新しいビリオンをアセンブルしない。したがって、このアッセイは、アセンブリ前のＨＣＶライフサイクルイベントに対する阻害活性を有する化合物を検出する。表２に示されるように、ＮＣＧＣ００３４５０２１は、ＨＣＶｓｃ感染レベルで有意な阻害活性を示さなかった。ＨＣＶサブゲノムレプリコンアッセイは、化合物がウイルスＲＮＡ複製を標的とするかどうかを評価する。Ｈｕｂ７．５．１細胞におけるＧＴ  ２ａレプリコンＲＮＡでの一過性トランスフェクションアッセイは、ウイルス複製の適度の阻害を示した。しかしながら、ＮＣＧＣ００３４５０２１は、遺伝子型２ａレプリコン細胞株でのＨＣＶ複製のいかなる阻害効果も示さなかった。ＨＣＶｐｐ（ＧＴ  １ａ及び１ｂ）は、ＨＣＶエンベロープ糖タンパク質を示す欠損レトロウイルス粒子である。それらを用いて、ウイルスの侵入に対する化合物処置の効果を評価した。また、ＶＳＶｐｐを、ウイルス選択性に対する対照ウイルスとして侵入アッセイで試験した。ＮＣＧＣ００３４５０２１は、ＨＣＶｐｐ  ＧＴ  １ａレベルにおいて低い阻害活性を示し、ＶＳＶｐｐに対しては阻害しなかった。１０μＭでＨＣＶ−Ｌｕｃ感染において９０％を上回る阻害をもたらすＮＣＧＣ００３４５０２１を用いる場合、これらの他のアッセイにおける１０μＭでのＮＣＧＣ００３４５０２１の５０％を上回る阻害効果の欠如が、ＮＣＧＣ００３４５０２１及びその類似体がウイルスライフサイクルの後期のより多くを標的とすることを示唆する。
【０４７９】
ＨＣＶ単一サイクル感染アッセイでは、９６ウェルプレートに播種したＨｕｈ７．５．１細胞（１０４細胞／ウェル）を、終夜培養した。細胞に試験化合物と共に感染性ＨＣＶｓｃを接種した。細胞のルシフェラーゼ活性を、化合物の処置後４８時間に測定した。一過性レプリコンアッセイで、９６ウェルプレートに播種したＨｕｈ７．５．１細胞（１０４細胞／ウェル）を、終夜培養した。次いで、細胞を、ＤＭＲＩＥ−Ｃを有するレプリコンＲＮＡ転写産物で一時的に４時間トランスフェクトした。トランスフェクション試薬の除去後、細胞を１０μＭの各化合物を含むＤＭＥＭ培地と４８時間インキュベートした。ルシフェラーゼ活性を測定した。ＨＣＶレプリコン（ＧＴ  ２ａ）細胞を用いるＨＣＶサブゲノムレプリコンアッセイでは、細胞を、９６ウェルプレート（１０４細胞／ウェル）に播種し、終夜インキュベートした。細胞を試験化合物で処理した。ルシフェラーゼ活性を化合物の処置後４８時間で測定した。ＨＣＶｐｐアッセイでは、Ｈｕｈ７．５．１細胞を、９６ウェルプレート（１０４細胞／ウェル）に播種し、終夜培養した。次いで、細胞を、ＨＣＶｐｐ  ＧＴ  １ａ及びＶＳＶｐｐを感染させる共に、１０μＭの化合物で４時間処理した。次いで、細胞を洗浄し、４８時間培養し、続いてルシフェラーゼアッセイに付して、ＨＣＶ侵入を検出した。表２に示された結果は、反復５回の平均±ＳＥＭである。
【０４８０】
【表２】
2016538306.tif 000128
【実施例７】
【０４８１】
本実施例は、本発明の実施形態に従う、式（Ｉ）の化合物によるデング熱ウイルス感染の阻害を証明する。
【０４８２】
ＨＣＶはフラビウイルス属に属する。他のフラビウイルスに対するＮＣＧＣ００３４５０２１及びその類似体の可能性がある抗ウイルス活性を調べるために、ＮＣＧＣ００３４５０２１を、デング熱レポーターウイルス粒子（ＲＶＰｓ）再現性アッセイで試験した。９６ウェルプレートに播種したＨｕｈ７．５．１細胞（１０４細胞／ウェル）を終夜培養した。デング熱ＲＶＰ（Ｉｎｔｅｇｒａｌ  Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ）を、増加する濃度の試験化合物（ＮＣＧＣ００３４５０２１）の存在下でＨｕｈ７．５．１細胞に加えた。デング熱ＲＶＰ再現性を、処理後４８時間にルシフェラーゼシグナルにより測定した。図６に示されるように、デング熱ＲＶＰ再現性の用量依存的阻害が、ＮＣＧＣ００３４５０２１による処理で観察された。結果は、反復三回の平均±ＳＥＭを意味する。この結果は、式（Ｉ）の化合物が幅広い抗ウイルス活性（少なくともフラビウイルス科のウイルスに対して）を有し得ることを示唆する。
【実施例８】
【０４８３】
本実施例は、式（Ｉ）の化合物（ただし、ＸがＮであり、ＹがＣＨであり、ｍ＝ｎ＝０且つｏ＝１であるもの）の抗ＨＣＶ活性及び細胞毒性を証明する。ＥＣ５０を、ＨＣＶ−Ｌｕｃ感染アッセイを用いて得た。ＴＣ５０を、ＡＴＰＬｉｔｅアッセイを用いて得た。結果を表３〜５に示す。アスタリスクでマークされた炭素の配置は、表２及び３に示される。
【０４８４】
【表３−１】
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【０４８５】
【表３−２】
2016538306.tif 000130
【０４８６】
【表４】
2016538306.tif 000131
【０４８７】
【表５−１】
2016538306.tif 000132
【０４８８】
【表５−２】
2016538306.tif 000133
【実施例９】
【０４８９】
本実施例は、式（Ｉ）の化合物（ただし、ＸがＮであり、ＹがＣＨであり、ｍ＝ｎ＝０且つｏ＝２であるもの、及びＸがＣＨであり、ＹがＮであり、ｍ＝ｎ＝０且つｏ＝１であるもの）の抗ＨＣＶ活性及び細胞毒性を証明する。ＥＣ５０を、ＨＣＶ−Ｌｕｃ感染アッセイを用いて得た。ＴＣ５０を、ＡＴＰＬｉｔｅアッセイを用いて得た。
【０４９０】
【化１２４】
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【実施例１０】
【０４９１】
本実施例は、式（Ｉ）の化合物（ただし、ＸがＣＨであり、ＹがＮであり、Ａｒ１及びＡｒ２が共にフェニルであり、ｍ＝１、ｎ＝２且つｏ＝１であるもの）の抗ＨＣＶ活性及び細胞毒性を証明する。ＥＣ５０を、ＨＣＶ−Ｌｕｃ感染アッセイを用いて得た。ＴＣ５０を、ＡＴＰＬｉｔｅアッセイを用いて得た。結果を表６に示す。
【０４９２】
【表６−１】
2016538306.tif 000135
【０４９３】
【表６−２】
2016538306.tif 000136
【実施例１１】
【０４９４】
本実施例は、クロルサイクリジンＨＣｌによる、薬剤耐性の明確な証拠を伴わないｉｎ  ｖｉｖｏでのＨＣＶ遺伝子型１ｂ及び２ａ感染の阻害を証明する。
【０４９５】
（Ｓ）−クロルサイクリジンＨＣｌを、ＨＣＶ遺伝子型１ｂ及び２ａそれぞれに感染させたＡｌｂ−ＵＰＡ／ＳＣＩＤキメラマウスモデルで試験した（Ｍｅｕｌｅｍａｎ，  Ｐ．  ｅｔ  ａｌ．，  Ｎａｔｕｒｅ，  ２００８，  Ａｎｔｉｖｉｒａｌ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ，  ８０：  ２３１−２３８；Ｔｕｒｒｉｎｉ，  Ｐ．  ｅｔ  ａｌ．，  Ｔｒａｎｓｐｌａｎｔａｔｉｏｎ  Ｐｒｏｃｅｅｄｉｎｇｓ，  ２００６，  ３８：  １１８１−１１８４）。Ａｌｂ−ＵＰＡ／ＳＣＩＤマウスに初代ヒト肝細胞を移植し、次いで、遺伝子型１ｂ又は２ａのＨＣＶ血清試料で感染させた。マウスを、血清ＨＣＶ  ＲＮＡ及びヒトアルブミンについて処置前４〜６週間モニターした。血清ＨＣＶ  ＲＮＡ量は、感染前数週間ほとんど変動を伴わず安定していた。処置前ＨＣＶ  ＲＮＡ値を、処置開始の２、１及び０週間前のＨＣＶ  ＲＮＡ量を平均化することにより決定した。
【０４９６】
図７Ａ及び７Ｂに示されように、５０ｍｇ／ｋｇ日及び１０ｍｇ／ｋｇ日の用量は、遺伝子型１ｂ及び２ａの感染を伴うマウスの処置前基準からのＨＣＶ力価の時間依存的減少をもたらした（それぞれ２−ｌｏｇ及び１．５−ｌｏｇ）。また、２ｍｇ／ｋｇ日という低い用量は、遺伝子型１ｂウイルス力価の有意な減少をもたらした（およそ１−ｌｏｇ）。処置停止後に両遺伝子型の感染でウイルス力価の回復が観察された。しかしながら、ＨＣＶ力価は、処置期間の間は回復することなく減少し続けた。これは、薬剤抵抗性ウイルスが出現していないことを示唆する。この抗ウイルスプロファイルは、ＩＦＮ−αで処置したマウスのものと同様である。図７Ａは、ＨＣＶに感染したキメラマウスにおける４週間の（Ｓ）−ＣＣＺ処置及び４週間の処置なしのフォローアップを含む８週間にわたる処置前基準からの遺伝子型１ｂのＨＣＶ力価の変化を示す（５０ｍｇ／ｋｇ用量を与えた群においてのみ）。示される結果は、各群のマウスの平均±ＳＥＭである（５０ｍｇ／ｋｇ日の群ではｎ＝５；１０ｍｇ／ｋｇ日の群ではｎ＝４；２ｍｇ／ｋｇ日の群ではｎ＝５）。図７Ｂは、ＨＣＶに感染したキメラマウスにおける６週間の（Ｓ）−ＣＣＺ処置及び４週間の処置なしのフォローアップを含む１０週間にわたる処置前基準からの遺伝子型２ａのＨＣＶ力価の変化を示す（両群において）。示される結果は、各群のマウスの平均±ＳＥＭである（５０ｍｇ／ｋｇ日の群ではｎ＝８；１０ｍｇ／ｋｇ日の群ではｎ＝５）。
【実施例１２】
【０４９７】
本実施例は、本発明の実施形態の抗ＨＣＶ活性及び薬物動態プロファイルを証明する。
【０４９８】
代表化合物を、抗ＨＣＶ活性、選択性及び構造多様性に基づいて選択した。化合物の構造は、表７〜９に示した通りである。さらに、化合物の細胞毒性をＨｅｐＧ２細胞及び初代ヒト肝細胞において評価した。ＥＣ５０値及び細胞毒性データを図８に示す。化合物１０７がＨｅｐＧ２細胞でＨｕｈ７．５．１細胞のものよりもおよそ３倍高いＣＣ５０を示した点を除いて、全ての化合物は、これらの２つの細胞型においてＣＣ５０値でＨｕｈ７．５．１細胞のものと比べて１．５倍未満の差異を示した。選択された代表のＨ１−ヒスタミン受容体（Ｈ１ＨＲ）結合活性を、陰性及び陽性対照として１０１及び１００を用いて評価した。表６で示されるように、Ｒ３がＨ又は長鎖である代表化合物は、１０％未満の阻害を示した（化合物１０６及び１０４）。その一方で、Ｒ３がＭｅ、Ｅｔ又は中鎖の場合は、１００のものと同等のＨ１ＨＲ阻害効果が観察された（化合物１０５、１０２、１０７、１０３及び１０８）。
【０４９９】
ＨＣＶ複製周期アッセイを、ＨＣＶ複製周期におけるＣＣＺ類似体の標的ステージを調べるために行った。結果を図９に示す。代表化合物は、単一ラウンド感染性ＨＣＶ（ＨＣＶｓｃ）を肝細胞に感染させたが新しいビリオンにアセンブルしていないＨＣＶ単一サイクルアッセイで強力な阻害を示した（表４）。その活性は、ＣＣＺ類似体がアセンブリの前のＨＣＶ複製周期の初期段階を阻害することを示唆する。類似体を、化合物がそれぞれ擬似微粒子の侵入及びウイルスＲＮＡ複製を標的とするかどうかを検出するＨＣＶ擬似微粒子（ＨＣＶｐｐ）アッセイ及びＨＣＶサブゲノムレプリコンアッセイで試験した。ＨＣＶｐｐアッセイは、ウイルス侵入阻害を検出するためにＨＣＶエンベロープ糖タンパク質を有する欠損レトロウイルス粒子を適用する。有意な阻害効果は、細胞毒性に起因した可能性のある１０３を除いて、代表化合物を用いたＨＣＶｐｐ（遺伝子型１ａ及び１ｂ）アッセイで観察されなかった（表４）。また、侵入プロセスにおけるウイルス特異性に対応するために、ＶＳＶ−Ｇｐｐ及びＭＬＶｐｐを対照として試験した。阻害効果は検出されなかった。全ての代表化合物は、遺伝子型１ｂ及び２ａＨＣＶレプリコン細胞株両方でＤＭＳＯ群を６０％上回った。これは、ＲＮＡ複製がこれらの類似体の標的ではないことを示す。
【０５００】
選択された代表化合物のｉｎ  ｖｉｔｒｏ  ＡＤＭＥ特性を、ヒト、マウス及びラットのミクロソームを用いるミクロソーム安定性アッセイで測定した。透過性及び溶解度のデータと共に結果を図１０に示す。全ての化合物は、１０１を除いてＴＦＡ塩の形態であった。化合物１０６、１０５、１０７、及び１０８全てが、好ましいヒトミクロソーム安定性を示した（ｔ１／２≧３０ｍｉｎ）。１０８のｉｎ  ｖｉｖｏ薬物動態及び組織内分布を、１０ｍｇ／ｋｇの単回投与の後にマウスで測定した。肝臓での半減期は４．６時間であった。これは、ヒトの肝臓のミクロソームの半減期を測定したものと一致する。１１の肝臓／血漿ＡＵＣｌａｓｔの比によって証明される好ましい肝臓分布が観察された。ポテンシャル肝毒性効果を検出するために、マウスの血清におけるアラニントランスアミナーゼ量を測定した。投与後１時間に１匹のマウスのみが、わずかに高いＡＬＴレベルを示した。サンプルの残りは全て８０Ｕ／Ｌ以下である。ＡＬＴレベル及び化合物肝臓濃度の間に明確な相関は存在しない。概して、この条件では明確な肝毒性が検出されなかった。
【０５０１】
本明細書に引用されている刊行物、特許出願及び特許を含むすべての文献は、各文献をそれぞれ具体的に参照により組み込むために示され、その全体が本明細書に記載されている場合と同程度に、参照により本明細書に組み込まれる。
【０５０２】
本発明を説明する文脈における用語「ａ」及び「ａｎ」及び「ｔｈｅ」及び「少なくとも１つ」及び類似の指示対象（特に以下の特許請求の範囲の文脈における）の使用は、本明細書で特に指定がない或いは文脈により明らかに否定されない限り、単数及び複数の両方を網羅するものと解釈される。１以上の項目の列挙に続く用語「少なくとも１つ」の使用（例えば、「Ａ及びＢの少なくとも１つ」）は、本明細書で特に指定がない或いは文脈により明らかに否定されない限り、列挙された項目から選ばれる１つの項目（Ａ又はＢ）或いは列挙された項目の２以上の任意の組み合わせ（Ａ及びＢ）を意味するものと解釈するべきである。用語「備える」、「有する」、「包含する」及び「含む」は、特に断りのない限り、オープンエンドの用語（即ち、「を含むが、それらに限定されない」を意味する）と解釈すべきである。本明細書における値の範囲の記載は、本明細書において、本明細書に特に指定がない限り、単に、その範囲内のそれぞれの個別の値に対して、個々に言及することの簡略法としての役割を果たすことを意図しており、それぞれの個別の値は、本明細書でそれぞれが列挙されているかのごとく、明細書に明細書に組み込まれる。本明細書に記載されている全ての方法は、本明細書に特に記載がない或いは文脈により明らかに否定されない限り、任意の適切な順序で行うことができる。本明細書で提示される任意の例示及び全ての例示又は例示的言語（例、「のような」）の使用は、単に、本発明をよりよく説明することを意図しており、特に特許請求されていない限り、本発明の範囲を限定するものではない。明細書内のいかなる言語も、特許請求されていない任意の要素が、本発明の実施に絶対不可欠であることを示すものと解釈するべきではない。
【０５０３】
発明者が知る本発明を実施するための最良の形態を含めて、本発明の好ましい実施形態を本明細書に記載する。これらの好ましい実施態様の変形は、上述の記載を読んだ当業者には明らかになり得る。本発明者は、当業者がこのような変形を適宜使用することを予期しており、さらに本発明者は、本発明が本明細書に具体的に記載されたものとは別の方法で実施されることを意図している。従って、本発明は、準拠法により許容される限り、本明細書に添付した特許請求の範囲で述べられている主題のすべての変更及び均等物を含む。さらに、そのすべての可能な変形における上記の要素の任意の組合せが、本明細書で特に示されていない或いは文脈により明らかに否定されない限りは、本発明に包含される。
【図１Ａ】
2016538306.tif 000144
【図１Ｂ】
2016538306.tif 000145
【図２Ａ】
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【図２Ｂ】
2016538306.tif 000147
【図２Ｃ】
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【図３】
2016538306.tif 000149
【図４Ａ】
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【図４Ｂ】
2016538306.tif 000151
【図５】
2016538306.tif 000152
【図６】
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【図７Ａ】
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【図７Ｂ】
2016538306.tif 000155
【図８】
2016538306.tif 000156
【図９】
2016538306.tif 000157
【図１０】
2016538306.tif 000158
【図１１−１】
2016538306.tif 000159
【図１１−２】
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【図１２】
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【図１３】
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【図１４−１】
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【図１４−２】
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【国際調査報告】
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