(57)【要約】Ｅ−セレクチンアンタゴニスト治療剤およびこれの改善およびこれらのＥ−セレクチンアンタゴニストを含む組成物が本明細書において提供される。Ｅ−セレクチンリガンドへのＥ−セレクチンの結合を阻害することにより処置可能な疾患および障害を処置および／または予防するために、これらのＥ−セレクチンアンタゴニスト治療剤を使用する方法もまた提供される。糖模倣性化合物の経口バイオアベイラビリティーを改善するＥ−セレクチンアンタゴニスト糖模倣性化合物に対する改善もまた本明細書において提供される。【特許請求の範囲】
【請求項１】
以下の式（Ｉ）を有する化合物または薬学的に許容されるその塩、立体異性体、互変異性体、プロドラッグもしくは溶媒和物であって、
【化４０】
2016501840.tif 000051
式中、
Ｑは、−Ｏ−、−Ｓ−または−ＣＨ２−であり、
Ｒ１は、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ２〜Ｃ８アルケニル、Ｃ２〜Ｃ８アルキニル、Ｃ１〜Ｃ８ハロアルキル、Ｃ２〜Ｃ８ハロアルケニル、Ｃ２〜Ｃ８ハロアルキニル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキルまたはＣ３〜Ｃ６ハロシクロアルキルであり、
Ｒ２は、Ｈ、−Ｌ１−Ｃ１〜Ｃ２５アルキル、−Ｌ１−Ｃ２〜Ｃ２５アルケニル、−Ｌ１−Ｃ２〜Ｃ２５アルキニル、−Ｌ１−Ｃ１〜Ｃ２５ハロアルキル、−Ｌ１−Ｃ２〜Ｃ２５ハロアルケニル、−Ｌ１−Ｃ２〜Ｃ２５ハロアルキニルまたは−Ｌ１−Ｍであり、
Ｒ３は、−ＯＣ（＝Ｏ）アリール、−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｒ１３または−Ｌ１−Μであり、
Ｒ４は、アリール、アラルキルであるか、または以下の構造
【化４１】
2016501840.tif 000052
を有し、
Ｒ５は、−ＯＲ１４、−ＮＨＯＲ１５、または−Ｎ（Ｒ１５）（Ｒ１６）であり、
Ｒ６は、Ｃ１〜Ｃ８ハロアルキル、Ｃ２〜Ｃ８ハロアルケニル、Ｃ２〜Ｃ８ハロアルキニル、シクロアルキルアルキルまたはハロシクロアルキルアルキルであり、
Ｒ７、Ｒ１０、Ｒ１１およびＲ１２は、それぞれ独立して、−ＯＨ、ハロ、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ２〜Ｃ８アルケニル、Ｃ２〜Ｃ８アルキニル、Ｃ１〜Ｃ８ハロアルキル、Ｃ２〜Ｃ８ハロアルケニルまたはＣ２〜Ｃ８ハロアルキニルであり、
Ｒ８は、−ＣＨ２ＯＨ、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ２〜Ｃ８アルケニル、Ｃ２〜Ｃ８アルキニル、Ｃ１〜Ｃ８ハロアルキル、Ｃ２〜Ｃ８ハロアルケニルまたはＣ２〜Ｃ８ハロアルキニルであり、
Ｒ９およびＲ１３は、それぞれ独立して、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ２〜Ｃ８アルケニル、Ｃ２〜Ｃ８アルキニル、Ｃ１〜Ｃ８ハロアルキル、Ｃ２〜Ｃ８ハロアルケニルまたはＣ２〜Ｃ８ハロアルキニルであり、
Ｒ１４は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ２５アルキル、Ｃ２〜Ｃ２５アルケニル、Ｃ２〜Ｃ２５アルキニル、Ｃ１〜Ｃ２５ハロアルキル、Ｃ２〜Ｃ２５ハロアルケニルまたはＣ２〜Ｃ２５ハロアルキニルであり、
Ｒ１５およびＲ１６は、それぞれ独立して、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ２５アルキル、Ｃ２〜Ｃ２５アルケニル、Ｃ２〜Ｃ２５アルキニル、Ｃ１〜Ｃ２５ハロアルキル、Ｃ２〜Ｃ２５ハロアルケニルまたはＣ２〜Ｃ２５ハロアルキニルであり、
Ｌ１は任意選択のリンカーであり、
Ｍは非糖模倣性部分であり、
前記化合物は、以下の
Ｑは、−Ｓ−または−ＣＨ２−であること、
Ｒ１は、Ｃ２〜Ｃ８アルケニル、Ｃ２〜Ｃ８アルキニル、Ｃ１〜Ｃ８ハロアルキル、Ｃ２〜Ｃ８ハロアルケニル、Ｃ２〜Ｃ８ハロアルキニル、またはＣ３〜Ｃ６ハロシクロアルキルであること、
Ｒ２は、−Ｌ１−Ｃ２〜Ｃ２５アルケニル、−Ｌ１−Ｃ２〜Ｃ２５アルキニル、−Ｌ１−Ｃ１〜Ｃ２５ハロアルキル、−Ｌ１−Ｃ２〜Ｃ２５ハロアルケニル、−Ｌ１−Ｃ２〜Ｃ２５ハロアルキニルまたは−Ｌ１−Ｍであること、
Ｒ３は、−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｒ１３または−Ｌ１−Ｍであること、
Ｒ４は、アリールまたはアラルキルであること、
Ｒ４は、以下の構造
【化４２】
2016501840.tif 000053
を有し、ここで、Ｒ５は、−ＯＲ１４または−Ｎ（Ｒ１５）（Ｒ１６）であり、Ｒ１４は、Ｃ３〜Ｃ２５アルキル、Ｃ２〜Ｃ２５アルケニル、Ｃ２〜Ｃ２５アルキニル、Ｃ１〜Ｃ２５ハロアルキル、Ｃ２〜Ｃ２５ハロアルケニルもしくはＣ２〜Ｃ２５ハロアルキニルであるか、またはＲ６は、Ｃ１〜Ｃ８ハロアルキル、Ｃ２〜Ｃ８ハロアルケニル、Ｃ２〜Ｃ８ハロアルキニル、シクロプロピルアルキル、シクロブチルアルキル、シクロペンチルアルキルもしくはハロシクロアルキルアルキルであること、
Ｒ７、Ｒ１０、Ｒ１１またはＲ１２のうちの少なくとも一つは、独立して、ハロ、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ２〜Ｃ８アルケニル、Ｃ２〜Ｃ８アルキニル、Ｃ１〜Ｃ８ハロアルキル、Ｃ２〜Ｃ８ハロアルケニルまたはＣ２〜Ｃ８ハロアルキニルであること、
Ｒ８は、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ２〜Ｃ８アルケニル、Ｃ２〜Ｃ８アルキニル、Ｃ１〜Ｃ８ハロアルキル、Ｃ２〜Ｃ８ハロアルケニルまたはＣ２〜Ｃ８ハロアルキニルであること、あるいは
Ｒ９は、Ｃ２〜Ｃ８アルケニル、Ｃ２〜Ｃ８アルキニル、Ｃ１〜Ｃ８ハロアルキル、Ｃ２〜Ｃ８ハロアルケニルまたはＣ２〜Ｃ８ハロアルキニルであること
のうちの少なくとも一つを含む、
化合物または薬学的に許容されるその塩、立体異性体、互変異性体、プロドラッグもしくは溶媒和物。
【請求項２】
前記化合物が以下の構造（Ｉａ）
【化４３】
2016501840.tif 000054
を有し、ここで、Ｒ６’は、Ｃ１〜Ｃ７ハロアルキル、Ｃ２〜Ｃ７ハロアルケニル、Ｃ２〜Ｃ７ハロアルキニル、シクロアルキルまたはハロシクロアルキルである、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ｒ７、Ｒ１０、Ｒ１１またはＲ１２のうちの少なくとも一つが−ＯＨである、請求項１または２に記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ８が−ＣＨ２ＯＨである、前記請求項のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ９がメチルである、前記請求項のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項６】
Ｒ１がメチルまたはエチルである、前記請求項のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項７】
以下の構造（Ｉｂ）
【化４４】
2016501840.tif 000055
を有する、前記請求項のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項８】
Ｒ６’がＣ３〜Ｃ６シクロアルキルである、請求項２から６のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項９】
Ｒ６’がシクロプロピルまたはシクロヘキシルである、以下の構造（Ｉｃ）または（Ｉｄ）
【化４５】
2016501840.tif 000056
のうちの一つを有する、請求項８に記載の化合物。
【請求項１０】
Ｒ６がＣ１〜Ｃ８ハロアルキル、Ｃ２〜Ｃ８ハロアルケニルまたはＣ２〜Ｃ８ハロアルキニルである、請求項１に記載の化合物。
【請求項１１】
Ｒ６がＣ１〜Ｃ８フルオロアルキル、Ｃ２〜Ｃ８フルオロアルケニルまたはＣ２〜Ｃ８フルオロアルキニルである、請求項１０に記載の化合物。
【請求項１２】
前記化合物が以下の構造（Ｉｅ）、（Ｉｆ）または（Ｉｇ）
【化４６】
2016501840.tif 000057
のうちの一つを有し、ここで、
Ｒ’は、出現ごとに独立して、Ｈ、ハロ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ２〜Ｃ６ハロアルケニル、Ｃ２〜Ｃ６ハロアルキニル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキルまたはＣ３〜Ｃ６ハロシクロアルキル基であり、
ｎは１〜７の整数であり、
Ｒ’およびｎは、Ｒ６が８個以下の非環式炭素原子を含むように選択される、
請求項１１に記載の化合物。
【請求項１３】
Ｒ５が−ＯＨ、−ＮＨＯＣＨ３、−ＮＨＯＨ、−Ｎ（ＣＨ３）２または−ＮＨ（ＣＨＦ２）である、請求項１から１２のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１４】
前記化合物が以下の構造（Ｉｈ）
【化４７】
2016501840.tif 000058
を有し、ここで、Ｒ６’は、Ｃ１〜Ｃ７ハロアルキル、Ｃ２〜Ｃ７ハロアルケニル、Ｃ２〜Ｃ７ハロアルキニル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキルまたはＣ３〜Ｃ６ハロシクロアルキルである、
請求項２に記載の化合物。
【請求項１５】
Ｒ５が−ＯＲ１３であり、Ｒ１３がＣ１〜Ｃ２５アルキル、Ｃ２〜Ｃ２５アルケニル、Ｃ２〜Ｃ２５アルキニル、Ｃ１〜Ｃ２５ハロアルキル、Ｃ２〜Ｃ２５ハロアルケニルまたはＣ２〜Ｃ２５ハロアルキニルである、請求項１から１２のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１６】
前記化合物が以下の構造（Ｉｉ）
【化４８】
2016501840.tif 000059
を有し、ここで、
Ｒ６’は、Ｃ１〜Ｃ７ハロアルキル、Ｃ２〜Ｃ７ハロアルケニル、Ｃ２〜Ｃ７ハロアルキニル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキルまたはＣ３〜Ｃ６ハロシクロアルキルであり、
Ｒｚは、出現ごとに独立して、Ｈまたはハロゲンであり、
ａおよびｂは、出現ごとに独立して、０または１であり、
ｃは、５〜２４の整数であり、
ａ、ｂおよびｃは、Ｒ１３が６〜２５個の炭素原子を含むように選択される、
請求項１５に記載の化合物。
【請求項１７】
Ｒ２が−Ｌ１−Ｃ１〜Ｃ２５アルキル、−Ｌ１−Ｃ２〜Ｃ２５アルケニル、−Ｌ１−Ｃ２〜Ｃ２５アルキニル、−Ｌ１−Ｃ１〜Ｃ２５ハロアルキル、−Ｌ１−Ｃ２〜Ｃ２５ハロアルケニルまたは−Ｌ１−Ｃ２〜Ｃ２５ハロアルキニルである、請求項１から１６のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１８】
前記化合物が以下の構造（Ｉｊ）
【化４９】
2016501840.tif 000060
を有し、ここで、
Ｒ６’は、Ｃ１〜Ｃ７ハロアルキル、Ｃ２〜Ｃ７ハロアルケニル、Ｃ２〜Ｃ７ハロアルキニル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキルまたはＣ３〜Ｃ６ハロシクロアルキルであり、
Ｒｚは、出現ごとに独立して、Ｈまたはハロゲンであり、
ｄおよびｅは、出現ごとに独立して、０または１であり、
ｆは５〜２４の整数であり、
ｄ、ｅおよびｆは、Ｒ２の中のアルキルまたはアルケニル部分が６〜２５個の炭素原子を含むように選択される、
請求項１７に記載の化合物。
【請求項１９】
Ｒ２がＨである、請求項１から１７のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項２０】
Ｒ２が−Ｌ１−Ｍである、請求項１から１７のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項２１】
Ｒ３が−Ｌ１−Ｍである、請求項１から１７のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項２２】
Ｍがステロイド部分である、請求項２０または２１の一項に記載の化合物。
【請求項２３】
前記ステロイド部分がコール酸またはその誘導体である、請求項２２に記載の化合物。
【請求項２４】
Ｍが、以下の構造（ＩＩ）
【化５０】
2016501840.tif 000061
を有し、ここで、
Ｒ１７は、Ｈ、−ＯＨ、−Ｎ３、Ｒ２６、−Ｎ（Ｒ２７）（Ｒ２８）、−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｒ２７、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ２７）（Ｒ２８）、−ＯＣ（＝Ｏ）Ａｒ、−ＮＣ（＝Ｏ）Ａｒ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲ２９もしくは−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ２９であるか、またはＲ１７はＲ１８と結合して、オキソもしくは＝ＮＣＨ２Ａｒを形成し、
Ｒ１８は、Ｈもしくは−ＮＨ２であるか、またはＲ１８はＲ１７と結合して、オキソもしくは＝ＮＣＨ２Ａｒを形成し、
Ｒ１９、Ｒ２２およびＲ２３は、それぞれ独立して、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ８アルキルであり、
Ｒ２０およびＲ２１は、それぞれ独立して、Ｈ、−ＯＨ、またはＲ２６であり、
Ｒ２４は、Ｒ２６、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ３０、−ＣＨ２ＯＲ２９、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ３１）（Ｒ３２）、−Ｃ（＝Ｏ）ＳＲ３０、−ＣＨ２Ｓ（Ｏ）ｐ−ＳＲ３０、−ＣＨ２Ｎ（Ｒ２７）（Ｒ２８）または−ＣＨ２Ｓ（Ｏ）ｐ−ＳＲ３０であり、
Ｒ２６は、Ｌ１への直接結合であるか、または構造（Ｉ）の化合物への直接結合であり、
Ｒ２７およびＲ２８は、それぞれ独立して、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、Ｃ４〜Ｃ１０アルキルシクロアルキルもしくはアリールであるか、またはＲ２７はＲ２８と結合して、４、５、６もしくは７員の複素環を形成し、
Ｒ２９は、ＨまたはＣ１〜Ｃ３アルキルであり、
Ｒ３０は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、Ｃ２〜Ｃ１０アルケニル、Ｃ２〜Ｃ１０アルキニル、アリールまたはアラルキルであり、
Ｒ３１およびＲ３２は、それぞれ独立して、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、Ｃ４〜Ｃ１０アルキルシクロアルキル、ポリアルキルアミンもしくはアリールであるか、またはＲ３１はＲ３２と結合して、１〜５個の窒素原子を含有する単環式、二環式もしくは三環式複素環を形成し、
Ａｒは、任意選択的に置換されているフェニルであり、
ｐおよびｚは、それぞれ独立して、０、１または２であり、
破線は、任意選択の二重結合を示し、
すべての原子価が満たされている、
請求項２２または２３のいずれか一項に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩、立体異性体、互変異性体、プロドラッグもしくは溶媒和物。
【請求項２５】
前記構造（ＩＩ）の化合物が、以下の構造（ΙＩ’）または（ＩＩ”）
【化５１】
2016501840.tif 000062
のうちの一つを有する、請求項２４に記載の化合物。
【請求項２６】
Ｒ１９、Ｒ２２およびＲ２３がそれぞれメチルである、請求項２４または２５のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項２７】
Ｒ１８がＨである、請求項２４から２６のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項２８】
Ｒ１８が−ＮＨ２である、請求項２４から２６のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項２９】
Ｒ１７が−ＯＨである、請求項２４から２８のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項３０】
Ｒ２０またはＲ２１のうちの少なくとも一つがＨである、請求項２４から２９のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項３１】
Ｒ２１がＨである、請求項３０に記載の化合物。
【請求項３２】
Ｒ２０またはＲ２１のうちの少なくとも一つが−ＯＨである、請求項２４から３１のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項３３】
Ｒ２０およびＲ２１のそれぞれが−ＯＨである、請求項２４から２９のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項３４】
Ｒ２４が−ＣＯ２ＣＨ３である、請求項２４から３３のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項３５】
Ｒ１７、Ｒ１８、Ｒ２１またはＲ２４のうちの少なくとも一つがＲ２６である、請求項２４から３４のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項３６】
前記構造（ＩＩ）の化合物が、前記構造（ＩＩ）の化合物に共有結合した構造（Ｉ）の二つの化合物を含むように、Ｒ１７、Ｒ２０、Ｒ２１またはＲ２４のうちの少なくとも二つがＲ２６である、請求項３５に記載の化合物。
【請求項３７】
Ｌ１が存在する、請求項１から３６のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項３８】
Ｌ１が、メチレン、エステル、アミドもしくはエーテル官能基またはこれらの組合せを含む、請求項３７に記載の化合物。
【請求項３９】
Ｌ１が、以下の構造
【化５２】
2016501840.tif 000063
のうちの一つを有し、ここで、各Ｒは、独立して、ＨまたはＣ１〜Ｃ６アルキルである、
請求項３８に記載の化合物。
【請求項４０】
Ｒ３が、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＣＨ３、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＣＨ３、−ＯＣ（＝Ｏ）フェニルまたは−ＯＣ（＝Ｏ）シクロプロピルである、請求項１に記載の化合物。
【請求項４１】
Ｒ８がＣ１〜Ｃ８ハロアルキルである、請求項１から３のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項４２】
Ｒ８が−ＣＨ２ＣＨＸ２である、請求項４１に記載の化合物。
【請求項４３】
ＸがＦである、請求項４２に記載の化合物。
【請求項４４】
Ｒ２が、−Ｌ１−Ｃ１〜Ｃ８ハロアルキルであるか、またはＲ１、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５もしくはＲ１６のうちの少なくとも一つがＣ１〜Ｃ８ハロアルキルである、請求項１から１６のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項４５】
Ｒ１、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５またはＲ１６のうちの少なくとも二つがＣ１〜Ｃ８ハロアルキルである、請求項４４に記載の化合物。
【請求項４６】
少なくとも一つのＣ１〜Ｃ８ハロアルキルが−ＣＨ２（ＣＨ２）ｍ−Ｘ、−（ＣＨ２）ｍ−ＣＨＸ２、または−（ＣＨ２）ｍ−ＣＸ３であり、ｍが０〜６の整数であり、ＸがＦ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩである、請求項４４から４５のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項４７】
ＸがＦである、請求項４６に記載の化合物。
【請求項４８】
Ｒ１がＣ１〜Ｃ８ハロアルキルである、請求項１から４７のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項４９】
Ｒ１が−ＣＨ２ＣＨＸ２である、請求項４８に記載の化合物。
【請求項５０】
ＸがＦである、請求項４９に記載の化合物。
【請求項５１】
Ｒ４がアリールまたはアラルキルである、請求項１に記載の化合物。
【請求項５２】
Ｒ４が以下の構造
【化５３】
2016501840.tif 000064
のうちの一つを有し、ここで、各Ｒ’は、独立して、ハロまたはヒドロキシルである、
請求項５１に記載の化合物。
【請求項５３】
Ｒ４が、以下の構造
【化５４】
2016501840.tif 000065
のうちの一つを有する、請求項５２に記載の化合物。
【請求項５４】
前記化合物が以下の構造
【化５５−１】
2016501840.tif 000066
【化５５−２】
2016501840.tif 000067
【化５５−３】
2016501840.tif 000068
【化５５−４】
2016501840.tif 000069
【化５５−５】
2016501840.tif 000070
【化５５−６】
2016501840.tif 000071
【化５５−７】
2016501840.tif 000072
【化５５−８】
2016501840.tif 000073
【化５５−９】
2016501840.tif 000074
のうちの一つを有し、ここで、ｎは１〜８の整数である、請求項１に記載の化合物。
【請求項５５】
Ｑが−Ｏ−である、請求項１に記載の化合物。
【請求項５６】
請求項１から５６のいずれかに記載の化合物と、薬学的に許容される担体、希釈剤または賦形剤とを含む組成物。
【請求項５７】
式（Ｉｋ）の化合物と、式（ＩＩｄ）の化合物と、薬学的に許容される担体、希釈剤または賦形剤とを含む組成物であって、式（Ｉｋ）の化合物または薬学的に許容されるその塩、立体異性体、互変異性体、プロドラッグもしくは溶媒和物が、以下の構造
【化５６】
2016501840.tif 000075
を有し、式中、
Ｑは、−Ｏ−、−Ｓ−または−ＣＨ２−であり、
Ｒ１は、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ２〜Ｃ８アルケニル、Ｃ２〜Ｃ８アルキニル、Ｃ１〜Ｃ８ハロアルキル、Ｃ２〜Ｃ８ハロアルケニル、Ｃ２〜Ｃ８ハロアルキニル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキルまたはＣ３〜Ｃ６ハロシクロアルキルであり、
Ｒ２は、Ｈ、−Ｌ１−Ｃ１〜Ｃ２５アルキル、−Ｌ１−Ｃ２〜Ｃ２５アルケニル、−Ｌ１−Ｃ２〜Ｃ２５アルキニル、−Ｌ１−Ｃ１〜Ｃ２５ハロアルキル、−Ｌ１−Ｃ２〜Ｃ２５ハロアルケニルまたは−Ｌ１−Ｃ２〜Ｃ２５ハロアルキニルであり、
Ｒ３は、−ＯＣ（＝Ｏ）アリールまたは−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｒ１３であり、
Ｒ４は、アリール、アラルキルであるか、または以下の構造
【化５７】
2016501840.tif 000076
を有し、
Ｒ５は、−ＯＲ１４、−ＮＨＯＲ１５、または−Ｎ（Ｒ１５）（Ｒ１６）であり、
Ｒ６は、Ｃ１〜Ｃ８ハロアルキル、Ｃ２〜Ｃ８ハロアルケニル、Ｃ２〜Ｃ８ハロアルキニル、シクロアルキルアルキルまたはハロシクロアルキルアルキルであり、
Ｒ７、Ｒ１０、Ｒ１１およびＲ１２は、それぞれ独立して、−ＯＨ、ハロ、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ２〜Ｃ８アルケニル、Ｃ２〜Ｃ８アルキニル、Ｃ１〜Ｃ８ハロアルキル、Ｃ２〜Ｃ８ハロアルケニルまたはＣ２〜Ｃ８ハロアルキニルであり、
Ｒ８は、−ＣＨ２ＯＨ、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ２〜Ｃ８アルケニル、Ｃ２〜Ｃ８アルキニル、Ｃ１〜Ｃ８ハロアルキル、Ｃ２〜Ｃ８ハロアルケニルまたはＣ２〜Ｃ８ハロアルキニルであり、
Ｒ９およびＲ１３は、それぞれ独立して、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ２〜Ｃ８アルケニル、Ｃ２〜Ｃ８アルキニル、Ｃ１〜Ｃ８ハロアルキル、Ｃ２〜Ｃ８ハロアルケニルまたはＣ２〜Ｃ８ハロアルキニルであり、
Ｒ１４は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ２５アルキル、Ｃ２〜Ｃ２５アルケニル、Ｃ２〜Ｃ２５アルキニル、Ｃ１〜Ｃ２５ハロアルキル、Ｃ２〜Ｃ２５ハロアルケニルまたはＣ２〜Ｃ２５ハロアルキニルであり、
Ｒ１５およびＲ１６は、それぞれ独立して、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ２５アルキル、Ｃ２〜Ｃ２５アルケニル、Ｃ２〜Ｃ２５アルキニル、Ｃ１〜Ｃ２５ハロアルキル、Ｃ２〜Ｃ２５ハロアルケニルまたはＣ２〜Ｃ２５ハロアルキニルであり、
Ｌ１は、任意選択のリンカーであり、
式（ＩＩｄ）の化合物または薬学的に許容されるその塩、立体異性体、互変異性体、プロドラッグもしくは溶媒和物が、以下の構造
【化５８】
2016501840.tif 000077
を有し、式中、
Ｒ１７は、Ｈ、−ＯＨ、−Ｎ３、−ＯＲ２５、−Ｎ（Ｒ２７）（Ｒ２８）、−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｒ２７、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ２７）（Ｒ２８）、−ＯＣ（＝Ｏ）Ａｒ、−ＮＣ（＝Ｏ）Ａｒ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲ２９もしくは−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ２９であるか、またはＲ１７はＲ１８と結合して、オキソもしくは＝ＮＣＨ２Ａｒを形成し、
Ｒ１８は、Ｈもしくは−ＮＨ２であるか、またはＲ１８はＲ１７と結合して、オキソもしくは＝ＮＣＨ２Ａｒを形成し、
Ｒ１９、Ｒ２２およびＲ２３は、それぞれ独立して、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ８アルキルであり、
Ｒ２０およびＲ２１は、それぞれ独立して、Ｈ、−ＯＨまたは−ＯＲ２５であり、
Ｒ２４は、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ３０、−ＣＨ２ＯＲ２９、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ３１）（Ｒ３２）、−Ｃ（＝Ｏ）ＳＲ３０、−ＣＨ２Ｓ（Ｏ）ｐ−ＳＲ３０、−ＣＨ２Ｎ（Ｒ２７）（Ｒ２８）または−ＣＨ２Ｓ（Ｏ）ｐ−ＳＲ３０であり、
Ｒ２５は、単糖または２〜１０個の単糖を含むオリゴ糖であり、前記単糖またはオリゴ糖内の任意のアノマー炭素における各グリコシド結合は、独立して、アルファまたはベータ配置を有し、
Ｒ２７およびＲ２８は、それぞれ独立して、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、Ｃ４〜Ｃ１０アルキルシクロアルキルもしくはアリールであるか、またはＲ２７はＲ２８と結合して、４、５、６もしくは７員の複素環を形成し、
Ｒ２９は、ＨまたはＣ１〜Ｃ３アルキルであり、
Ｒ３０は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、Ｃ２〜Ｃ１０アルケニル、Ｃ２〜Ｃ１０アルキニル、アリールまたはアラルキルであり、
Ｒ３１およびＲ３２は、それぞれ独立して、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、Ｃ４〜Ｃ１０アルキルシクロアルキル、ポリアルキルアミンもしくはアリールであるか、またはＲ３１はＲ３２と結合して、１〜５個の窒素原子を含有する単環式、二環式もしくは三環式複素環を形成し、
Ａｒは、任意選択的に置換されているフェニルであり、
ｐおよびｚは、それぞれ独立して、０、１または２であり、
破線は、任意選択の二重結合を示し、
すべての原子価が満たされている、
組成物。
【請求項５８】
構造（Ｉｋ）の化合物が以下の構造（ＩＩ）
【化５９】
2016501840.tif 000078
を有し、ここで、Ｒ６’は、Ｃ１〜Ｃ７ハロアルキル、Ｃ２〜Ｃ７ハロアルケニル、Ｃ２〜Ｃ７ハロアルキニル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキルまたはＣ３〜Ｃ６ハロシクロアルキルである、
請求項５７に記載の組成物。
【請求項５９】
Ｒ１７が−ＯＨであり、Ｒ１８がＨであり、Ｒ２４が−ＣＯ２Ｈである、請求項５７または５８のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項６０】
Ｒ１７が−ＯＨであり、Ｒ１８がＨであり、Ｒ２４が−ＣＯ２ＣＨ３である、請求項５７または５８のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項６１】
Ｒ１８がＨであり、Ｒ１９がＨであり、Ｒ２４が−ＣＯ２Ｈである、請求項５７または５８のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項６２】
Ｒ１７がＨであり、Ｒ１８が−ＮＨ２であり、Ｒ２４が−ＣＯ２ＣＨ３である、請求項５７または５８のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項６３】
Ｒ１７、Ｒ２０またはＲ２１のうちの少なくとも一つが−ＯＲ２５である、請求項５７から６２のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項６４】
Ｒ２０およびＲ２１のそれぞれが−ＯＲ２５である、請求項５７から６３のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項６５】
Ｒ２５がアルファまたはベータグルコースである、請求項５７から６４のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項６６】
がん細胞の転移の発生の可能性の低減を必要とする被験体においてがん細胞の転移の発生の可能性を低減させるための方法であって、請求項５６から６５のいずれかに記載の医薬組成物を前記被験体に投与するステップを含む方法。
【請求項６７】
がん細胞の骨髄への浸潤の発生の可能性の低減を必要とする被験体において、がん細胞の骨髄への浸潤の発生の可能性を低減するための方法であって、請求項５６から６５のいずれかに記載の医薬組成物を前記被験体に投与するステップを含む方法。
【請求項６８】
Ｅ−セレクチンのリガンドを発現する腫瘍細胞が、Ｅ−セレクチンを発現する内皮細胞に接着するのを阻害するための方法であって、前記内皮細胞を、（ａ）薬学的に許容される賦形剤と、（ｂ）請求項１から５５のいずれか一項に記載の化合物とを含む医薬組成物に接触させて、前記化合物が、前記内皮細胞上に存在するＥ−セレクチンと相互作用することを可能にし、これによって、前記腫瘍細胞の前記内皮細胞への結合を阻害するステップを含む方法。
【請求項６９】
前記内皮細胞が前記骨髄内に存在する、請求項６８に記載の方法。
【請求項７０】
被験体におけるがんを処置するための方法であって、（ａ）請求項１から５５のいずれか一項に記載の化合物または請求項５６から６５のいずれかに記載の医薬組成物と、（ｂ）（ｉ）化学療法および（ｉｉ）放射線療法のうちの少なくとも一つを前記被験体に施すステップを含む方法。
【請求項７１】
被験体における血栓形成の発生の可能性を低減させるための方法であって、請求項１から５５のいずれか一項に記載の化合物または請求項５６から６５のいずれか一項に記載の医薬組成物を前記被験体に投与するステップを含む方法。
【請求項７２】
被験体における造血幹細胞の生存を向上させるための方法であって、請求項１から５５のいずれか一項に記載の化合物または請求項５６から６５のいずれか一項に記載の医薬組成物を前記被験体に投与するステップを含む方法。
【請求項７３】
前記被験体が、化学療法もしくは放射線療法または化学療法と放射線療法の両方を受けたことがあるか、または受けることになる、請求項７２に記載の方法。
【請求項７４】
前記被験体が、化学療法または放射線療法のサイクルを２回または２回より多く受けたことがあるか、または受けることになる、請求項７３に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
背景
技術分野
Ｅ−セレクチンがＥ−セレクチンリガンドに結合するのを阻害することにより処置可能な疾患および障害を処置するために使用することができるＥ−セレクチンアンタゴニスト治療剤およびその改善ならびにこれらのＥ−セレクチンアンタゴニストを含む組成物が本明細書に記載されている。Ｅ−セレクチンアンタゴニスト糖模倣性化合物に対する改善は、糖模倣性化合物の経口バイオアベイラビリティーを改善する改質を含む。
【背景技術】
【０００２】
関連技術の説明
セレクチンは、白血球ホーミングにおいて十分に特徴づけられた役割を有する３種の細胞接着分子を含む。Ｅ−セレクチン（内皮セレクチン）およびＰ−セレクチン（血小板セレクチン）は炎症または損傷の部位において内皮細胞より発現する。これらの細胞表面上にセレクチンリガンドを発現している白血球がそれぞれの選択先に結合する場合、白血球は活性化した脈管構造上を転がる（例えば、Ｋａｎｓａｓ、Ｂｌｏｏｄ、８８巻：３２５９〜８７頁（１９９６年）を参照されたい）。セレクチン媒介性細胞接着の異常な接着が生じた場合、修復の代わりに組織損傷が結果として生じ得る。多くの病的な状態、例えば、自己免疫性疾患および炎症性疾患、ショック、および再灌流傷害などは、白血球の異常な接着を含む。追加的および改善された治療剤がこのような状態を処置または予防するために必要とされる。
【０００３】
最近の研究は、がん細胞が免疫刺激性であり、セレクチンと相互作用することによって、浸出および転移することを示唆している（例えば、Ｇｏｕｔら、Ｃｌｉｎ．  Ｅｘｐ．  Ｍｅｔａｓｔａｓｉｓ、２５巻：３３５〜３４４頁（２００８年）；Ｋａｎｎａｇｉら、Ｃａｎｃｅｒ  Ｓｃｉ．、９５巻：３７７〜８４頁（２００４年）；Ｗｉｔｚ、Ｉｍｍｕｎｏｌ．  Ｌｅｔｔ．、１０４巻：８９〜９３頁（２００６年）；Ｂｒｏｄｔら、Ｉｎｔ．  Ｊ．  Ｃａｎｃｅｒ、７１巻：６１２〜１９頁（１９９７年）を参照されたい）。がんが原発部位の域を超えて移動する前に処置すれば、いくつかのがんは極めて処置可能となる。しかし、がんは、一度原発部位の域を超えて広がってしまうと、多くの場合、処置の選択余地が限定され、生存統計が劇的に落ち込む。例えば、結腸直腸がんが局所的段階において検出された場合（すなわち、結腸または直腸に制限されている場合）、診断された対象の９０％超が、５年より長く生存する。逆に、結腸直腸がんが離れた部位に広がった場合（すなわち、原発部位から離れた部位に転移した場合）、診断された対象の５年生存率はわずか１１％にまで劇的に落ち込む。
【０００４】
炎症性疾患およびがんを処置するためおよびがんの転移の可能性を減少させるための改善された治療剤に対する必要性が存在する。治療剤の経口アベイラビリティを向上させる必要性もまた存在する。本発明の開示は、これらの必要性を満たし、他の関連する利点をさらに提供する。
【先行技術文献】
【非特許文献】
【０００５】
【非特許文献１】Ｋａｎｓａｓ、Ｂｌｏｏｄ、８８巻：３２５９〜８７頁（１９９６年）
【非特許文献２】Ｇｏｕｔら、Ｃｌｉｎ．  Ｅｘｐ．  Ｍｅｔａｓｔａｓｉｓ、２５巻：３３５〜３４４頁（２００８年）
【非特許文献３】Ｋａｎｎａｇｉら、Ｃａｎｃｅｒ  Ｓｃｉ．、９５巻：３７７〜８４頁（２００４年）
【非特許文献４】Ｗｉｔｚ、Ｉｍｍｕｎｏｌ．  Ｌｅｔｔ．、１０４巻：８９〜９３頁（２００６年）
【非特許文献５】Ｂｒｏｄｔら、Ｉｎｔ．  Ｊ．  Ｃａｎｃｅｒ、７１巻：６１２〜１９頁（１９９７年）
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【０００６】
簡単な要旨
簡単に説明すると、本明細書に提供されているのは、Ｅ−セレクチンが、一つまたは複数のＥ−セレクチンリガンドに結合するのを阻害することにより処置可能である疾患、障害もしくは状態を処置および／または予防（すなわち、発生の可能性を減少させる）するのに有用な糖模倣性化合物を含むＥ−セレクチンアンタゴニスト治療剤である。本明細書に提供されている実施形態は以下を含む。
【０００７】
一実施形態では、本発明は、以下の構造（Ｉ）
【化１】
2016501840.tif 000002
［ここで、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２およびＱは本明細書で定義される通りである］を有する化合物または薬学的に許容されるその塩、立体異性体、互変異性体、プロドラッグもしくは溶媒和物を対象とする。様々な他の実施形態は、構造（Ｉ）の化合物と、薬学的に許容される担体、希釈剤または賦形剤とを含む医薬組成物を提供する。
【０００８】
他の実施形態では、本発明の開示は、式（Ｉｋ）の化合物と、式（ＩＩｄ）の化合物と、薬学的に許容される担体、希釈剤または賦形剤とを含む組成物であって、式（Ｉｋ）の化合物または薬学的に許容されるその塩、立体異性体、互変異性体、プロドラッグもしくは溶媒和物が以下の構造
【化２】
2016501840.tif 000003
［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２およびＱは、本明細書で定義される通りである］を有し、式（ＩＩｄ）の化合物または薬学的に許容されるその塩、立体異性体、互変異性体、プロドラッグもしくは溶媒和物が以下の構造
【化３】
2016501840.tif 000004
［式中、Ｒ１７、Ｒ１８、Ｒ１９、Ｒ２０、Ｒ２１、Ｒ２２、Ｒ２３、Ｒ２４およびＺは、本明細書で定義される通りである］を有する組成物を対象とする。
【０００９】
他の実施形態は、がん細胞の転移の発生の可能性の低減を必要とする被験体においてがん細胞の転移の発生の可能性を低減させるための方法であって、前述の医薬組成物のいずれかを被験体に投与するステップを含む方法を対象とする。
【００１０】
別の実施形態では、がん細胞の骨髄への浸潤の発生の可能性の低減を必要とする被験体においてがん細胞の骨髄への浸潤の発生の可能性を低減させるための方法であって、上記医薬組成物のいずれか１種を被験体に投与するステップを含む方法が提供される。
【００１１】
さらなる他の実施形態は、Ｅ−セレクチンのリガンドを発現する腫瘍細胞が、Ｅ−セレクチンを発現する内皮細胞に接着するのを阻害するための方法であって、内皮細胞を、（ａ）薬学的に許容される賦形剤と（ｂ）構造（Ｉ）の化合物とを含む医薬組成物に接触させて、上記化合物が、内皮細胞上に存在するＥ−セレクチンと相互作用することを可能にし、これによって、腫瘍細胞が内皮細胞に結合するのを阻害するステップを含む方法を提供する。例えば、いくつかの実施形態では、内皮細胞は骨髄内に存在する。
【００１２】
他の実施形態は、被験体におけるがんを処置するための方法であって、（ａ）構造（Ｉ）の化合物または上記医薬組成物のいずれかを被験体に投与し、（ｂ）（ｉ）化学療法および（ｉｉ）放射線療法のうちの少なくとも１種を被験体に施すステップを含む方法を対象とする。
【００１３】
さらなる他の実施形態では、本発明の開示は、被験体における血栓形成の発生の可能性を低減させるための方法であって、構造（Ｉ）の化合物または前述の医薬組成物のいずれかを被験体に投与するステップを含む方法を提供する。
【００１４】
またさらなる実施形態では、被験体における造血幹細胞の生存を向上させるための方法であって、式（Ｉ）の化合物または上記医薬組成物のいずれかを被験体に投与するステップを含む方法が提供される。例えば、いくつかの実施形態では、被験体は、化学療法もしくは放射線療法または化学療法と放射線療法の両方を受けたことがあるか、または受けることになる。他の実施形態では、被験体は、化学療法または放射線療法のサイクルを２回以上受けたことがあるか、または受けることになる。
【００１５】
以下の記載において、ある特定の詳細は様々な実施形態の十分な理解が得られるように述べられている。しかし、当業者であれば、本発明は、これらの詳細なしに実施することができることを理解する。他の場合において、周知の構造は、実施形態の記載をいたずらに不明瞭にすることがないよう、詳細に表示または記載されていない。特に状況により必要とされない限り、本明細書およびそれに続く特許請求の範囲の全体を通して、「含む」という単語、およびその変化形、例えば、「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｅｓ）」および「含んでいる」などは、開かれた、包括的な意味、すなわち、「〜を含むが、これらに限定されない」と解釈されるべきである。加えて、「含んでいる」（および関連用語、例えば「含む」または「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｅｓ）」または「有する」または「含めて（ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ）など）という用語は、他の特定の実施形態では、例えば、本明細書に記載されている任意の物質組成、組成物、方法、またはプロセスなどの実施形態が、記載されている特色「からなる」または「から本質的になる」ことができることを除外することを意図していない。本明細書に提供されている表題は、便宜上のものに過ぎず、特許請求された実施形態の範囲または意味と解釈されるものではない。
【００１６】
本明細書全体を通して、「一実施形態」または「ある実施形態」への言及は、実施形態に関連して記載されているある特定の特色、構造または特徴が、少なくとも一つの実施形態に含まれていることを意味する。したがって、本明細書全体を通して様々な箇所における「一実施形態では」または「ある実施形態では」という句の出現は、必ずしもすべてが同一の実施形態について言及しているわけではない。さらに、一つまたは複数の実施形態では、特定の特色、構造、または特徴を任意の適切な方式で組み合わせてもよい。
【００１７】
また、本明細書および添付の特許請求の範囲において使用する場合、単数形の「一つの（ａ）」、「一つの（ａｎ）」および「その（ｔｈｅ）」は、文脈が明らかに他を指示していない限り、複数の指示対象を含む。したがって、例えば、「化合物」への言及は、一つもしくは複数の化合物、または複数のこのような化合物を指すことができ、「細胞」または「その細胞」への言及は、当業者に公知の一つまたは複数の細胞およびその等価物（例えば、複数の細胞）への言及を含む。同様に、「組成物」への言及は、複数のこのような組成物を含み、文脈が明らかに他を指示していない限り、一つまたは複数の組成物を指す。方法のステップが記載または特許請求され、これらのステップがある特定の順序で行われると記載されている場合、第２のステップ「以前に」（すなわち、前に）第１のステップが行われる（または実施される）という記載は、それが書き換えられて、第２のステップが第１のステップ「に続いて」行われる（または実施される）と述べられている場合と同一の意味を有する。数または数値的範囲について言及する場合、「約」という用語は、言及された数または数値的範囲が、実験の変動内（または統計的実験誤差内）の近似値であることを意味し、数または数値的範囲は、示されている数または数値的範囲の１％〜１５％の間で変動してもよい。「または」という用語は、文脈が明らかに他を指示していない限り、「および／または」を含むその意味において一般的に利用されることにもまた注目されたい。「少なくとも一つ」という用語は、例えば、少なくとも一つの化合物または少なくとも一つの組成物について言及している場合、「一つまたは複数」という用語と同一の意味を有し、「一つまたは複数」として理解される。
【００１８】
本発明のこれらおよび他の態様は、以下の詳述された記載および添付する図を参照して明らかとなる。本明細書で開示されているすべての参考文献は、それぞれが個々に組み込まれているかのように、それら全体が参考として本明細書中で援用される。
【００１９】
図において、同一の参照番号は同様の構成要素を特定するものである。図における構成要素のサイズおよび相対的位置は、必ずしも一定の縮尺で描かれているわけではなく、これらの構成要素のいくつかは、図をさらに読みやすくするために、任意に拡大され、配置されている。さらに、描かれている構成要素の特定の形状は、特定の構成要素の実際の形状に関する任意の情報を伝えることを意図されておらず、単に図の認識を簡略化するために選択されたにすぎないものである。
【図面の簡単な説明】
【００２０】
【図１】図１は、Ｒ５の位置に様々な疎水基を有する構造（Ｉ）の化合物の調製のための例示的方法を描写している。
【００２１】
【図２】図２は、Ｒ２の位置に疎水性部分を有する構造（Ｉ）の例示的化合物を調製するための方法を示す概略図である。
【発明を実施するための形態】
【００２２】
詳細な説明
本明細書に提供されているのは、Ｅ−セレクチンが、一つまたは複数のＥ−セレクチンリガンドに結合するのを阻害することにより処置可能である疾患、障害または状態を処置および／または予防（すなわち、発生の可能性を減少させる）するのに有用な糖模倣性化合物を含むＥ−セレクチンアンタゴニスト治療剤である。本明細書に記載されている糖模倣性化合物は強力なＥ−セレクチンアンタゴニストである。「糖模倣性（ｇｌｙｃｏｍｉｍｅｔｉｃ）」という用語は、一つまたは複数の置換基が置き換えられて、または一つもしくは複数の環が修飾されて（例えば、炭素を環酸素で置換）、完全に炭水化物ではない化合物が生成される、任意の天然に存在するまたは天然に存在しない炭水化物化合物を指す。さらに、化合物および組成物が経口で生物学的に利用されることを可能にする構造的特徴を有する糖模倣性化合物を含む糖模倣性化合物および組成物もまた提供される。したがって、本明細書に提供されているＥ−セレクチンアンタゴニストは、改善された治療上の有効性を有する特性を示す。
【００２３】
本明細書に提供されている一実施形態では、Ｅ−セレクチンアンタゴニストは、以下の式（Ｉ）
【化４】
2016501840.tif 000005
［式中、
Ｑは、−Ｏ−、−Ｓ−または−ＣＨ２−であり、
Ｒ１は、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ２〜Ｃ８アルケニル、Ｃ２〜Ｃ８アルキニル、Ｃ１〜Ｃ８ハロアルキル、Ｃ２〜Ｃ８ハロアルケニル、Ｃ２〜Ｃ８ハロアルキニル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキルまたはＣ３〜Ｃ６ハロシクロアルキルであり、
Ｒ２は、Ｈ、−Ｌ１−Ｃ１〜Ｃ２５アルキル、−Ｌ１−Ｃ２〜Ｃ２５アルケニル、−Ｌ１−Ｃ２〜Ｃ２５アルキニル、−Ｌ１−Ｃ１〜Ｃ２５ハロアルキル、−Ｌ１−Ｃ２〜Ｃ２５ハロアルケニル、−Ｌ１−Ｃ２〜Ｃ２５ハロアルキニルまたは−Ｌ１−Μであり、
Ｒ３は、−ＯＣ（＝Ｏ）アリール、−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｒ１３または−Ｌ１−Μであり、
Ｒ４は、アリール、アラルキルであるか、または以下の構造
【化５】
2016501840.tif 000006
を有し、
Ｒ５は、−ＯＲ１４、−ＮＨＯＲ１５、または−Ｎ（Ｒ１５）（Ｒ１６）であり、
Ｒ６は、Ｃ１〜Ｃ８ハロアルキル、Ｃ２〜Ｃ８ハロアルケニル、Ｃ２〜Ｃ８ハロアルキニル、シクロアルキルアルキルまたはハロシクロアルキルアルキルであり、
Ｒ７、Ｒ１０、Ｒ１１およびＲ１２は、それぞれ独立して、−ＯＨ、ハロ、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ２〜Ｃ８アルケニル、Ｃ２〜Ｃ８アルキニル、Ｃ１〜Ｃ８ハロアルキル、Ｃ２〜Ｃ８ハロアルケニルまたはＣ２〜Ｃ８ハロアルキニルであり、
Ｒ８は、−ＣＨ２ＯＨ、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ２〜Ｃ８アルケニル、Ｃ２〜Ｃ８アルキニル、Ｃ１〜Ｃ８ハロアルキル、Ｃ２〜Ｃ８ハロアルケニルまたはＣ２〜Ｃ８ハロアルキニルであり、
Ｒ９およびＲ１３は、それぞれ独立して、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ２〜Ｃ８アルケニル、Ｃ２〜Ｃ８アルキニル、Ｃ１〜Ｃ８ハロアルキル、Ｃ２〜Ｃ８ハロアルケニルまたはＣ２〜Ｃ８ハロアルキニルであり、
Ｒ１４は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ２５アルキル、Ｃ２〜Ｃ２５アルケニル、Ｃ２〜Ｃ２５アルキニル、Ｃ１〜Ｃ２５ハロアルキル、Ｃ２〜Ｃ２５ハロアルケニルまたはＣ２〜Ｃ２５ハロアルキニルであり、
Ｒ１５およびＲ１６は、それぞれ独立して、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ２５アルキル、Ｃ２〜Ｃ２５アルケニル、Ｃ２〜Ｃ２５アルキニル、Ｃ１〜Ｃ２５ハロアルキル、Ｃ２〜Ｃ２５ハロアルケニルまたはＣ２〜Ｃ２５ハロアルキニルであり、
Ｌ１は任意選択のリンカーであり、
Ｍは非糖模倣性部分である］を有する糖模倣性化合物または薬学的に許容されるその塩、立体異性体、互変異性体、プロドラッグもしくは溶媒和物であり、
この化合物は、以下の
Ｑは、−Ｓ−または−ＣＨ２−である；
Ｒ１は、Ｃ２〜Ｃ８アルケニル、Ｃ２〜Ｃ８アルキニル、Ｃ１〜Ｃ８ハロアルキル、Ｃ２〜Ｃ８ハロアルケニル、Ｃ２〜Ｃ８ハロアルキニル、またはＣ３〜Ｃ６ハロシクロアルキルである；
Ｒ２は、−Ｌ１−Ｃ２〜Ｃ２５アルケニル、−Ｌ１−Ｃ２〜Ｃ２５アルキニル、−Ｌ１−Ｃ１〜Ｃ２５ハロアルキル、−Ｌ１−Ｃ２〜Ｃ２５ハロアルケニル、−Ｌ１−Ｃ２〜Ｃ２５ハロアルキニルまたは−Ｌ１−Ｍである；
Ｒ３は、−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｒ１３または−Ｌ１−Ｍである；
Ｒ４は、アリールまたはアラルキルである；
Ｒ４は、以下の構造
【化６】
2016501840.tif 000007
［ここで、Ｒ５は、−ＯＲ１４または−Ｎ（Ｒ１５）（Ｒ１６）であり、Ｒ１４は、Ｃ３〜Ｃ２５アルキル、Ｃ２〜Ｃ２５アルケニル、Ｃ２〜Ｃ２５アルキニル、Ｃ１〜Ｃ２５ハロアルキル、Ｃ２〜Ｃ２５ハロアルケニルもしくはＣ２〜Ｃ２５ハロアルキニルであるか、またはＲ６は、Ｃ１〜Ｃ８ハロアルキル、Ｃ２〜Ｃ８ハロアルケニル、Ｃ２〜Ｃ８ハロアルキニル、シクロプロピルアルキル、シクロブチルアルキル、シクロペンチルアルキルもしくはハロシクロアルキルアルキルである］を有する；
Ｒ７、Ｒ１０、Ｒ１１またはＲ１２のうちの少なくとも一つは、独立して、ハロ、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ２〜Ｃ８アルケニル、Ｃ２〜Ｃ８アルキニル、Ｃ１〜Ｃ８ハロアルキル、Ｃ２〜Ｃ８ハロアルケニルまたはＣ２〜Ｃ８ハロアルキニルである；
Ｒ８は、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ２〜Ｃ８アルケニル、Ｃ２〜Ｃ８アルキニル、Ｃ１〜Ｃ８ハロアルキル、Ｃ２〜Ｃ８ハロアルケニルまたはＣ２〜Ｃ８ハロアルキニルである；あるいは
Ｒ９は、Ｃ２〜Ｃ８アルケニル、Ｃ２〜Ｃ８アルキニル、Ｃ１〜Ｃ８ハロアルキル、Ｃ２〜Ｃ８ハロアルケニルまたはＣ２〜Ｃ８ハロアルキニルである、
のうちの少なくとも一つを含む。
【００２４】
特定の実施形態では、化合物は以下の構造（Ｉａ）
【化７】
2016501840.tif 000008
［ここで、Ｒ６’は、Ｃ１〜Ｃ７ハロアルキル、Ｃ２〜Ｃ７ハロアルケニル、Ｃ２〜Ｃ７ハロアルキニル、シクロアルキルまたはハロシクロアルキルである］を有する。
【００２５】
他の実施形態では、Ｒ７、Ｒ１０、Ｒ１１またはＲ１２のうちの少なくとも一つは−ＯＨである。
【００２６】
いくつかの他の実施形態では、Ｒ８は−ＣＨ２ＯＨである。
【００２７】
いくつかのさらなる実施形態では、Ｒ９はメチルである。
【００２８】
さらなる他の実施形態では、Ｒ１はメチルまたはエチルである。
【００２９】
いくつかの他の例示的実施形態では、化合物は以下の構造（Ｉｂ）を有する。
【化８】
2016501840.tif 000009
【００３０】
前述の実施形態のいくつかでは、Ｒ６’はＣ３〜Ｃ６シクロアルキルである。例えば、いくつかの実施形態では、Ｒ６’はシクロプロピルまたはシクロヘキシルであり、化合物は、以下の構造（Ｉｃ）または（Ｉｄ）
【化９】
2016501840.tif 000010
のうちの一つを有する。
【００３１】
いくつかの他の実施形態では、Ｒ６は、Ｃ１〜Ｃ８ハロアルキル、Ｃ２〜Ｃ８ハロアルケニルまたはＣ２〜Ｃ８ハロアルキニルである。例えば、いくつかの実施形態では、Ｒ６はＣ１〜Ｃ８フルオロアルキル、Ｃ２〜Ｃ８フルオロアルケニルまたはＣ２〜Ｃ８フルオロアルキニルである。
【００３２】
さらなる他の実施形態では、化合物は、以下の構造（Ｉｅ）、（Ｉｆ）または（Ｉｇ）
【化１０】
2016501840.tif 000011
［ここで、
Ｒ’は、出現ごとに独立して、Ｈ、ハロ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ２〜Ｃ６ハロアルケニル、Ｃ２〜Ｃ６ハロアルキニル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキルまたはＣ３〜Ｃ６ハロシクロアルキル基であり、
ｎは１〜７の整数であり、
Ｒ’およびｎは、Ｒ６が８個以下の非環式炭素原子を含むように選択される］のうちの一つを有する。
【００３３】
さらなる実施形態では、Ｒ５は、−ＯＨ、−ＮＨＯＣＨ３、−ＮＨＯＨ、−Ｎ（ＣＨ３）２または−ＮＨ（ＣＨＦ２）である。
【００３４】
いくつかの他の例示的実施形態では、化合物は、以下の構造（Ｉｈ）
【化１１】
2016501840.tif 000012
［ここで、Ｒ６’は、Ｃ１〜Ｃ７ハロアルキル、Ｃ２〜Ｃ７ハロアルケニル、Ｃ２〜Ｃ７ハロアルキニル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキルまたはＣ３〜Ｃ６ハロシクロアルキルである］を有する。
【００３５】
いくつかの他の実施形態では、Ｒ５は−ＯＲ１３であり、Ｒ１３はＣ１〜Ｃ２５アルキル、Ｃ２〜Ｃ２５アルケニル、Ｃ２〜Ｃ２５アルキニル、Ｃ１〜Ｃ２５ハロアルキル、Ｃ２〜Ｃ２５ハロアルケニルまたはＣ２〜Ｃ２５ハロアルキニルである。例えば、いくつかの実施形態では、化合物は以下の構造（Ｉｉ）
【化１２】
2016501840.tif 000013
［ここで、
Ｒ６’は、Ｃ１〜Ｃ７ハロアルキル、Ｃ２〜Ｃ７ハロアルケニル、Ｃ２〜Ｃ７ハロアルキニル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキルまたはＣ３〜Ｃ６ハロシクロアルキルであり、
Ｒｚは、出現ごとに独立して、Ｈまたはハロゲンであり、
ａおよびｂは、出現ごとに独立して、０または１であり、
ｃは、５〜２４の整数であり、
ａ、ｂおよびｃは、Ｒ１３が６〜２５個の炭素原子を含むように選択される］を有する。
【００３６】
前述のうちの他の実施形態では、化合物は、以下の構造のうちの一つを有する。
【化１３】
2016501840.tif 000014
【００３７】
さらなる実施形態では、Ｒ２は−Ｌ１−Ｃ１〜Ｃ２５アルキル、−Ｌ１−Ｃ２〜Ｃ２５アルケニル、−Ｌ１−Ｃ２〜Ｃ２５アルキニル、−Ｌ１−Ｃ１〜Ｃ２５ハロアルキル、−Ｌ１−Ｃ２〜Ｃ２５ハロアルケニルまたは−Ｌ１−Ｃ２〜Ｃ２５ハロアルキニルである。例えば、いくつかの実施形態では、化合物は以下の構造（Ｉｊ）
【化１４】
2016501840.tif 000015
［ここで、
Ｒ６’は、Ｃ１〜Ｃ７ハロアルキル、Ｃ２〜Ｃ７ハロアルケニル、Ｃ２〜Ｃ７ハロアルキニル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキルまたはＣ３〜Ｃ６ハロシクロアルキルであり、
Ｒｚは、出現ごとに独立して、Ｈまたはハロゲンであり、
ｄおよびｅは、出現ごとに独立して、０または１であり、
ｆは５〜２４の整数であり、
ｄ、ｅおよびｆは、Ｒ２の中のアルキルまたはアルケニル部分が６〜２５個の炭素原子を含むように選択される］を有する。
【００３８】
他の実施形態では、化合物は以下の構造を有する。
【化１５】
2016501840.tif 000016
【００３９】
他の実施形態では、Ｒ２はＨである。
【００４０】
いくつかの他の実施形態では、Ｒ２は−Ｌ１−Μである。さらなる他の実施形態では、Ｒ３は−Ｌ１−Μである。例えば、いくつかの実施形態では、Ｍはステロイド部分である。さらなる実施形態では、ステロイド部分はコール酸またはその誘導体である。
【００４１】
いくつかの他の例示的実施形態では、Ｍまたは薬学的に許容されるその塩、立体異性体、互変異性体、プロドラッグもしくは溶媒和物は以下の構造（ＩＩ）
【化１６】
2016501840.tif 000017
［ここで、
Ｒ１７は、Ｈ、−ＯＨ、−Ｎ３、Ｒ２６、−Ｎ（Ｒ２７）（Ｒ２８）、−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｒ２７、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ２７）（Ｒ２８）、−ＯＣ（＝Ｏ）Ａｒ、−ＮＣ（＝Ｏ）Ａｒ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲ２９もしくは−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ２９であるか、またはＲ１７はＲ１８と結合して、オキソもしくは＝ＮＣＨ２Ａｒを形成し、
Ｒ１８は、Ｈもしくは−ＮＨ２であるか、またはＲ１８はＲ１７と結合して、オキソもしくは＝ＮＣＨ２Ａｒを形成し、
Ｒ１９、Ｒ２２およびＲ２３は、それぞれ独立して、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ８アルキルであり、
Ｒ２０およびＲ２１は、それぞれ独立して、Ｈ、−ＯＨ、またはＲ２６であり、
Ｒ２４は、Ｒ２６、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ３０、−ＣＨ２ＯＲ２９、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ３１）（Ｒ３２）、−Ｃ（＝Ｏ）ＳＲ３０、−ＣＨ２Ｓ（Ｏ）ｐ−ＳＲ３０、−ＣＨ２Ｎ（Ｒ２７）（Ｒ２８）または−ＣＨ２Ｓ（Ｏ）ｐ−ＳＲ３０であり、
Ｒ２６は、Ｌ１への直接結合であるか、または構造（Ｉ）の化合物への直接結合であり、
Ｒ２７およびＲ２８は、それぞれ独立して、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、Ｃ４〜Ｃ１０アルキルシクロアルキルもしくはアリールであるか、またはＲ２７はＲ２８と結合して、４、５、６もしくは７員の複素環を形成し、
Ｒ２９は、ＨまたはＣ１〜Ｃ３アルキルであり、
Ｒ３０は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、Ｃ２〜Ｃ１０アルケニル、Ｃ２〜Ｃ１０アルキニル、アリールまたはアラルキルであり、
Ｒ３１およびＲ３２は、それぞれ独立して、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、Ｃ４〜Ｃ１０アルキルシクロアルキル、ポリアルキルアミンもしくはアリールであるか、またはＲ３１はＲ３２と結合して、１〜５個の窒素原子を含有する単環式、二環式もしくは三環式複素環を形成し、
Ａｒは、任意選択的に置換されているフェニルであり、
ｐおよびｚは、それぞれ独立して、０、１または２であり、
破線は、任意選択の二重結合を示し、
すべての原子価が満たされている］を有する。
【００４２】
前述のうちのいくつかの実施形態では、構造（ＩＩ）の化合物は、以下の構造（ＩＩ’）または（ＩＩ”）のうちの一つ
【化１７】
2016501840.tif 000018
を有する。
【００４３】
さらなる他の実施形態では、Ｒ１９、Ｒ２２およびＲ２３はそれぞれメチルである。
【００４４】
他の実施形態では、Ｒ１８はＨであり、さらなる他の実施形態では、Ｒ１８は−ＮＨ２である。
【００４５】
いくつかの実施形態では、Ｒ１７は−ＯＨである。
【００４６】
さらなる他の実施形態では、Ｒ２０またはＲ２１のうちの少なくとも一つはＨである。例えば、いくつかの実施形態ではＲ２１はＨである。
【００４７】
さらなる実施形態では、Ｒ２０またはＲ２１のうちの少なくとも一つは−ＯＨである。例えば、いくつかの実施形態では、Ｒ２０およびＲ２１のそれぞれは−ＯＨである。
【００４８】
他の実施形態では、Ｒ２４は−ＣＯ２ＣＨ３である。
【００４９】
前述のうちのいくつかの実施形態では、Ｒ１７、Ｒ１８、Ｒ２１またはＲ２４のうちの少なくとも一つはＲ２６である。例えば、いくつかの実施形態では、構造（ＩＩ）の化合物が、構造（ＩＩ）の化合物に共有結合した構造（Ｉ）の二つの化合物を含むように、Ｒ１７、Ｒ２０、Ｒ２１またはＲ２４のうちの少なくとも二つはＲ２６である。
【００５０】
いくつかの実施形態では、Ｌ１は存在する。例えば、いくつかの実施形態では、Ｌ１は、メチレン、エステル、アミドもしくはエーテル官能基またはこれらの組合せを含む。他の実施形態では、Ｌ１は、以下の構造のうちの一つ
【化１８】
2016501840.tif 000019
［ここで、各Ｒは、独立して、ＨまたはＣ１〜Ｃ６アルキルである］を有する。
【００５１】
さらなる他の実施形態では、Ｒ３は、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＣＨ３、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＣＨ３、−ＯＣ（＝Ｏ）フェニルまたは−ＯＣ（＝Ｏ）シクロプロピルである。
【００５２】
いくつかの他の例示的実施形態では、Ｒ８はＣ１〜Ｃ８ハロアルキルである。例えば、いくつかの実施形態では、Ｒ８は−ＣＨ２ＣＨＸ２である。前述のうちのさらなる実施形態では、ＸはＦである。
【００５３】
いくつかの他の実施形態では、Ｒ２は、−Ｌ１−Ｃ１〜Ｃ８ハロアルキルであるか、またはＲ１、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５もしくはＲ１６のうちの少なくとも一つはＣ１〜Ｃ８ハロアルキルである。例えば、いくつかの実施形態では、Ｒ１、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５またはＲ１６のうちの少なくとも二つはＣ１〜Ｃ８ハロアルキルである。さらなる実施形態では、少なくとも一つのＣ１〜Ｃ８ハロアルキルは−ＣＨ２（ＣＨ２）ｍ−Ｘ、−（ＣＨ２）ｍ−ＣＨＸ２、または−（ＣＨ２）ｍ−ＣＸ３であり、ｍは、０〜６の整数であり、ＸはＦ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩである。例えば、いくつかの実施形態では、ＸはＦである。
【００５４】
いくつかの実施形態では、Ｒ１はＣ１〜Ｃ８ハロアルキルである。例えば、いくつかの実施形態では、Ｒ１は−ＣＨ２ＣＨＸ２である。いくつかの他の例示的実施形態では、ＸはＦである。
【００５５】
いくつかのさらなる実施形態では、Ｒ４はアリールまたはアラルキルである。例えば、いくつかの実施形態では、Ｒ４は以下の構造のうちの一つ
【化１９】
2016501840.tif 000020
［ここで、各Ｒ’は、独立して、ハロまたはヒドロキシルである］を有する。
【００５６】
さらなる他の実施形態では、Ｒ４は、以下の構造のうちの一つ
【化２０】
2016501840.tif 000021
を有する。
【００５７】
前述のうちのいくつかの実施形態では、Ｑは−Ｏ−である。他の実施形態では、Ｑは−Ｓ−である。さらなる他の実施形態では、Ｑは−ＣＨ２−である。
【００５８】
特定の実施形態では、化合物は以下の構造のうちの一つ
【化２１−１】
2016501840.tif 000022
【化２１−２】
2016501840.tif 000023
【化２１−３】
2016501840.tif 000024
【化２１−４】
2016501840.tif 000025
【化２１−５】
2016501840.tif 000026
【化２１−６】
2016501840.tif 000027
【化２１−７】
2016501840.tif 000028
【化２１−８】
2016501840.tif 000029
【化２１−９】
2016501840.tif 000030
［ここで、ｎは１〜８の整数である］を有する。
【００５９】
本発明の記載において、図示されている式の置換基および／または変数の組合せは、このような付与が安定な化合物をもたらす場合のみ許容されることを理解されたい。
【００６０】
また本明細書に提供されているのは、式（Ｉ）の化合物、その下位構造および特定の構造のうちの一つまたは複数と、薬学的に許容される賦形剤とを含む医薬組成物である。式（Ｉ）の化合物またはこの化合物を含む医薬組成物は、がん細胞（本明細書では腫瘍細胞とも呼ばれる）の転移の発生の可能性の低減を必要とする被験体（すなわち、個々の患者）におけるがん細胞の転移の発生の可能性を、この化合物または組成物をこの被験体に投与することによって低減させるための、本明細書に記載されている方法において使用され得る。他の実施形態では、式（Ｉ）の化合物またはこの化合物を含む医薬組成物は、骨髄へのがん細胞の浸潤の発生の可能性の低減を必要とする被験体における骨髄へのがん細胞の浸潤の発生の可能性を、この化合物または組成物をこの被験体に投与することによって低減させるための方法において使用され得る。さらなる別の実施形態では、Ｅ−セレクチンのリガンドを発現するがん細胞が、内皮細胞の細胞表面上にＥ−セレクチンを発現する内皮細胞に接着するのを阻害するための方法であって、化合物が内皮細胞上でＥ−セレクチンと相互作用し、これによってがん細胞が内皮細胞に結合するのを阻害するように、内皮細胞と、化合物または化合物を含む組成物とを接触させる（すなわち、化合物またはこの化合物を含む組成物が、内皮細胞と相互作用することを可能にする何らかの方式で）ステップを含む方法が本明細書で提供される。特定の実施形態では、内皮細胞は骨髄内に存在する。本明細書に記載されているさらなる別の実施形態では、式Ｉの化合物またはこの化合物を含む組成物を、がんの処置を必要とする被験体に投与することによって、この被験体におけるがんを処置するための方法が提供される。化合物（またはこの化合物を含む組成物）は、化学療法もしくは放射線またはこれらの両方と関連させて（すなわち、また補助的療法とも呼ばれる補助療法として）投与してもよい。
【００６１】
化学療法もしくは放射線療法またはこれらの組合せは、特定のがんを処置するために被験体に投与される第１次抗腫瘍療法または抗がん療法と呼ぶことができる。別の実施形態では、造血幹細胞（ＨＳＣ）の化学療法薬または放射療法に対する化学的感受性（ｃｈｅｍｏｓｅｎｓｉｔｉｖｉｔｙ）または放射線感受性のそれぞれの減少を必要とする被験体において、造血幹細胞（ＨＳＣ）の化学療法薬または放射療法に対する化学的感受性または放射線感受性をそれぞれ減少させる（すなわち、阻害し、減退させる）ための方法であって、本明細書に記載されているＥ−セレクチンアンタゴニスト糖模倣性化合物のうちの１種または複数種をこの被験体に投与するステップを含む方法が本明細書に提供されている。別の実施形態では、造血幹細胞の生存の向上（すなわち、促進）を必要とする被験体において造血幹細胞の生存を向上させる（すなわち、促進する）ための方法であって、本明細書に記載されているＥ−セレクチンアンタゴニスト化合物のうちの１種または複数種を投与するステップを含む方法が提供される。糖模倣性化合物は、本明細書に記載されている疾患もしくは状態のうちのいずれか１種もしくは複数種を処置するために、または本明細書に記載されている疾患もしくは状態のうちのいずれか１種もしくは複数種の処置において使用するための医薬品を調製または製造するために使用され得る。これらの方法および使用のそれぞれはさらに詳細に記載されている。
【００６２】
定義
本明細書に使用する場合、以下の用語は、別途示されていない限り、以下の意味を有する。本明細書で命名された特定の化学基にはある簡単な表記が先行し、これは、示された化学基において見出されることになる炭素原子の総数を示している。
【００６３】
本明細書で使用する場合、以下の用語は、以下の意味を有する。
【００６４】
「アミノ」は−ＮＨ２基を指す。
【００６５】
「シアノ」は−ＣＮ基を指す。
【００６６】
「ハロ」は、フルオロ、クロロ、ブロモまたはヨード基を指す。
【００６７】
「ヒドロキシ」または「ヒドロキシル」は、−ＯＨ基を指す。
【００６８】
「イミノ」は、＝ＮＨ置換基を指す。
【００６９】
「ニトロ」は、−ＮＯ２基を指す。
【００７０】
「オキソ」は、＝Ｏ置換基を指す。
【００７１】
「チオキソ」は、＝Ｓ置換基を指す。
【００７２】
「アルキル」は、１〜２５個の炭素原子（Ｃ１〜Ｃ２５アルキル）、１〜１２個の炭素原子（Ｃ１〜Ｃ１２アルキル）、１〜８個の炭素原子（Ｃ１〜Ｃ８アルキル）または１〜６個の炭素原子（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）を有し、上記分子の残りに一重結合で結合している、炭素および水素原子のみからなる、直鎖または分枝鎖状の飽和炭化水素鎖基を指す。例示的アルキル基として、これらに限定されないが、メチル、エチル、ｎ−プロピル、１−メチルエチル（イソ−プロピル）、ｎ−ブチル、ｎ−ペンチル、１，１−ジメチルエチル（ｔ−ブチル）、３−メチルヘキシル、２−メチルヘキシルなどが挙げられる。明細書中で別途具体的に述べられていない限り、アルキル基は任意選択的に置換されていてもよい。
【００７３】
「アルケニル」は、少なくとも一つの炭素−炭素二重結合を含む、炭素および水素原子のみからなる直鎖または分枝鎖状炭化水素鎖基を指す。アルケニルは、炭素−炭素一重結合および／または炭素−炭素三重結合を含んでもよいが、ただし、少なくとも一つの炭素−炭素二重結合が存在するものとする。アルケニルは、２〜２５個の炭素原子（Ｃ２〜Ｃ２５アルケニル）、２〜１２個の炭素原子（Ｃ２〜Ｃ１２アルケニル）、２〜８個の炭素原子（Ｃ２〜Ｃ８アルケニル）または２〜６個の炭素原子（Ｃ２〜Ｃ６アルケニル）を有し、上記分子の残りに一重結合で結合している。例示的アルケニル基として、これらに限定されないが、エテニル、プロパ−１−エニル、ブタ−１−エニル、ペンタ−１−エニル、ペンタ−１，４−ジエニル、ヘキセニルなどが挙げられる。明細書中で別途具体的に述べられていない限り、アルケニル基は任意選択的に置換されていてもよい。
【００７４】
「アルキニル」は、少なくとも一つの炭素−炭素三重結合を含む、炭素および水素原子のみからなる直鎖または分枝鎖状炭化水素鎖基を指す。アルキニルは、炭素−炭素一重結合および／または炭素−炭素二重結合を含んでもよいが、ただし、少なくとも一つの炭素−炭素三重結合が存在するものとする。アルキニルは、２〜２５個の炭素原子（Ｃ２〜Ｃ２５アルキニル）、２〜１２個の炭素原子（Ｃ２〜Ｃ１２アルキニル）、２〜８個の炭素原子（Ｃ２〜Ｃ８アルキニル）または２〜６個の炭素原子（Ｃ２〜Ｃ６アルキニル）を有し、上記分子の残りに一重結合で結合している。例示的アルキニル基として、これらに限定されないが、エチニル、プロピニル、ブチニル、ペンチニル、ヘキシニルなどが挙げられる。明細書中で別途具体的に述べられていない限り、アルキニル基は任意選択的に置換されていてもよい。
【００７５】
「アルキレン」または「アルキレン鎖」は、炭素および水素のみからなり、飽和または不飽和であり（すなわち、一つまたは複数の二重結合および／または三重結合を含有する）、１〜１２個の炭素原子を有し、上記分子の残りをラジカル基に連結させている、直鎖または分枝鎖状の二価炭化水素鎖、例えば、メチレン、エチレン、プロピレン、ｎ−ブチレン、エテニレン、プロペニレン、ｎ−ブテニレン、プロピニレン、ｎ−ブチニレンなどを指す。アルキレン鎖は、上記分子の残りに一重結合または二重結合を介して結合し、ラジカル基に一重結合または二重結合を介して結合している。上記分子の残りおよびラジカル基への、アルキレン鎖の結合点は、鎖内の１個の炭素または任意の２個の炭素を介した結合点であり得る。明細書中で別途具体的に述べられていない限り、アルキレン鎖は任意選択的に置換されていてもよい。
【００７６】
「アルコキシ」は、Ｒａが１〜１２個の炭素原子を含有する、上で定義されたようなアルキル、アルケニルまたはアルキニル基である、式−ＯＲａの基を指す。明細書中で別途具体的に述べられていない限り、アルコキシ基は任意選択的に置換されていてもよい。
【００７７】
「アルキルアミノ」は、各Ｒａが、独立して、１〜１２個の炭素原子を含有する、上で定義されたようなアルキル、アルケニルまたはアルキニル基である、式−ＮＨＲａまたは−ＮＲａＲａの基を指す。明細書中で別途具体的に述べられていない限り、アルキルアミノ基は任意選択的に置換されていてもよい。
【００７８】
「チオアルキル」は、Ｒａが１〜１２個の炭素原子を含有する、上で定義されたようなアルキル、アルケニルまたはアルキニル基である、式−ＳＲａの基を指す。明細書中で別途具体的に述べられていない限り、チオアルキル基は任意選択的に置換されていてもよい。
【００７９】
「アリール」は、水素、６〜１８個の炭素原子および少なくとも一つの芳香環を含む炭化水素環系基を指す。開示化合物の特定の実施形態を目的として、アリール基は、単環式環系であっても、二環式環系であっても、三環式環系であっても、四環式環系であってもよく、これらは、縮合した環系または架橋した環系を含み得る。アリール基として、これらに限定されないが、アセアントリレン、アセナフチレン、アセフェナントリレン、アントラセン、アズレン、ベンゼン、クリセン、フルオランテン、フルオレン、ａｓ−インダセン、ｓ−インダセン、インダン、インデン、ナフタレン、フェナレン、フェナントレン、プレイアデン、ピレン、およびトリフェニレン由来のアリール基が挙げられる。明細書中で別途具体的に述べられていない限り、「アリール」という用語または接頭語「ａｒ−」（例えば、「アラルキル」などにおけるもの）は、任意選択的に置換されているアリール基を含むことが意図されている。
【００８０】
「アラルキル」は、Ｒｂが上で定義されたようなアルキレン鎖であり、Ｒｃが上で定義されたような一つまたは複数のアリール基である、式−Ｒｂ−Ｒｃの基を指し、例えば、ベンジル、ジフェニルメチルなどである。明細書中で別途具体的に述べられていない限り、アラルキル基は任意選択的に置換されていてもよい。
【００８１】
「シクロアルキル」または「炭素環」は、縮合した環系または架橋した環系を含んでいてもよく、３〜１５個の炭素原子（Ｃ３〜Ｃ１５）、３〜１０個の炭素原子（Ｃ３〜Ｃ１０）、３〜６個の炭素原子（Ｃ３〜Ｃ６）または３〜５個の炭素原子（Ｃ３〜Ｃ５）を有し、飽和または不飽和であり、上記分子の残りに一重結合で結合している、炭素および水素原子のみからなる安定な非芳香族単環式または多環式炭化水素基を指す。単環式基として、例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、およびシクロオクチルが挙げられる。多環式基として、例えば、アダマンチル、ノルボルニル、デカリニル、７，７−ジメチル−ビシクロ［２．２．１］ヘプタニルなどが挙げられる。明細書中で別途具体的に述べられていない限り、シクロアルキル基は任意選択的に置換されていてもよい。
【００８２】
「アルキルシクロアルキル」は、Ｒｂが上で定義されたようなシクロアルキル部分であり、Ｒｄが上で定義されたようなアルキル基である、式−ＲｂＲｄの基を指す。明細書中で別途具体的に述べられていない限り、アルキルシクロアルキル基は任意選択的に置換されていてもよい。
【００８３】
「シクロアルキルアルキル」は、Ｒｂが上で定義されたようなアルキレン鎖であり、Ｒｄが上で定義されたようなシクロアルキル基である、式−ＲｂＲｄの基を指す。明細書中で別途具体的に述べられていない限り、シクロアルキルアルキル基は任意選択的に置換されていてもよい。
【００８４】
「シクロアルキルアルコキシ」は、Ｒａが上で定義されたようなシクロアルキル基である、式−ＯＲａの基を指す。明細書中で別途具体的に述べられていない限り、シクロアルキルアルコキシ基は任意選択的に置換されていてもよい。
【００８５】
「縮合した」は、開示化合物の特定の実施形態では、既存の環構造と縮合している、本明細書に記載されている任意の環構造を指す。縮合した環がヘテロシクリル環またはヘテロアリール環である場合、縮合したヘテロシクリル環または縮合したヘテロアリール環の一部となる既存の環構造上の任意の炭素原子が窒素原子で置き換えられていてもよい。
【００８６】
「ハロ」または「ハロゲン」は、ブロモ、クロロ、フルオロまたはヨードを指す。
【００８７】
「ハロアルキル」は、上で定義されたような一つまたは複数のハロ基で置換されている、上で定義されたようなアルキル基を指し、例えば、トリフルオロメチル、ジフルオロメチル、トリクロロメチル、２，２，２−トリフルオロエチル、１，２−ジフルオロエチル、３−ブロモ−２−フルオロプロピル、１，２−ジブロモエチルなどである。「フルオロアルキル」は、少なくとも一つのフッ素置換を含むハロアルキルである。明細書中で別途具体的に述べられていない限り、ハロアルキル基は任意選択的に置換されていてもよい。
【００８８】
「ハロアルケニル」は、上で定義されたような一つまたは複数のハロ基で置換されている、上で定義されたようなアルケニル基を指し、例えば、フルオロエテニル、１，２−ジフルオロエテニル、３−ブロモ−２−フルオロプロペニル、１，２−ジブロモエテニルなどである。「フルオロアルケニル」は、少なくとも一つのフッ素置換を含むハロアルケニルである。明細書中で別途具体的に述べられていない限り、ハロアルケニル基は任意選択的に置換されていてもよい。
【００８９】
「ハロアルキニル」は、上で定義されたような一つまたは複数のハロ基で置換されている、上で定義されたようなアルキニル基を指し、例えば、フルオロエチニル、１，２−ジフルオロエチニル、３−ブロモ−２−フルオロプロピニル、１，２−ジブロモエチニルなどである。「フルオロアルキニル」は少なくとも一つのフッ素置換を含むハロアルキニルである。明細書中で別途具体的に述べられていない限り、ハロアルキニル基は任意選択的に置換されていてもよい。
【００９０】
「ハロシクロアルキル」は、一つまたは複数のハロ基で置換されている、上で定義されたようなシクロアルキル基を指す。ハロシクロアルキル基の非限定的例として、フルオロシクロプロパン、フルオロシクロヘキサンなどが挙げられる。明細書中で別途具体的に述べられていない限り、ハロシクロアルキル基は任意選択的に置換されていてもよい。
【００９１】
「ハロシクロアルキルアルキル」は、Ｒｂが上で定義されたようなアルキレン鎖であり、Ｒｄが上で定義されたようなシクロアルキル基であり、アルキレン鎖および／またはシクロアルキル基が一つまたは複数のハロ置換を含む、式−ＲｂＲｄの基を指す。明細書中で別途具体的に述べられていない限り、ハロシクロアルキルアルキル基は任意選択的に置換されていてもよい。
【００９２】
「ヘテロシクリル」または「複素環式環」は、２〜１２個の炭素原子ならびに窒素、酸素および硫黄からなる群から選択される１〜６個のヘテロ原子からなる、安定な３〜１８員の非芳香環基を指す。明細書中で別途具体的に述べられていない限り、ヘテロシクリル基は、単環式環系であっても、二環式環系であっても、三環式環系であっても、四環式環系であってもよく、これらは縮合した環系または架橋した環系を含み得、そして、ヘテロシクリル基内の窒素、炭素または硫黄原子は任意選択的に酸化されていてもよく、窒素原子は任意選択的に四級化されていてもよく、また、ヘテロシクリル基は部分的に飽和していても、完全に飽和していてもよい。このようなヘテロシクリル基の例として、これらに限定されないが、ジオキソラニル、チエニル［１，３］ジチアニル、デカヒドロイソキノリル、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、イソチアゾリジニル、イソオキサゾリジニル、モルホリニル、オクタヒドロインドリル、オクタヒドロイソインドリル、２−オキソピペラジニル、２−オキソピペリジニル、２−オキソピロリジニル、オキサゾリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、４−ピペリドニル、ピロリジニル、ピラゾリジニル、キヌクリジニル、チアゾリジニル、テトラヒドロフリル、トリチアニル、テトラヒドロピラニル、チオモルホリニル、チアモルホリニル、１−オキソ−チオモルホリニル、および１，１−ジオキソ−チオモルホリニルが挙げられる。明細書中で別途具体的に述べられていない限り、ヘテロシクリル基は任意選択的に置換されていてもよい。
【００９３】
「Ｎ−ヘテロシクリル」は、少なくとも１個の窒素を含有し、上記分子の残りへの、ヘテロシクリル基の結合点がヘテロシクリル基内の窒素原子を介する結合点である、上で定義されているヘテロシクリル基を指す。明細書中で別途具体的に述べられていない限り、Ｎ−ヘテロシクリル基は任意選択的に置換されていてもよい。
【００９４】
「ヘテロシクリルアルキル」は、Ｒｂが上で定義されたようなアルキレン鎖であり、Ｒｅが上で定義されたようなヘテロシクリル基であり、ヘテロシクリルが窒素含有ヘテロシクリルである場合、ヘテロシクリルは窒素原子においてアルキル基に結合していてもよい、式−ＲｂＲｅの基を指す。明細書中で別途具体的に述べられていない限り、ヘテロシクリルアルキル基は任意選択的に置換されていてもよい。
【００９５】
「ヘテロアリール」は、水素原子と、１〜１３個の炭素原子と、窒素、酸素および硫黄からなる群から選択される１〜６個のヘテロ原子と、少なくとも一つの芳香環とを含む５〜１４員の環系基を指す。化合物の特定の実施形態を目的として、ヘテロアリール基は、単環式環系であっても、二環式環系であっても、三環式環系であっても、四環式環系であってもよく、これらは縮合した環系または架橋した環系を含み得、そして、ヘテロアリール基内の窒素、炭素または硫黄原子が任意選択的に酸化されていてもよく、窒素原子が任意選択的に四級化されていてもよい。例として、これらに限定されないが、アゼピニル、アクリジニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾインドリル、ベンゾジオキソリル、ベンゾフラニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾチアジアゾリル、ベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキセピニル、１，４−ベンゾジオキサニル、ベンゾナフトフラニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾジオキソリル、ベンゾジオキシニル、ベンゾピラニル、ベンゾピラノニル、ベンゾフラニル、ベンゾフラノニル、ベンゾチエニル（ベンゾチオフェニル）、ベンゾトリアゾリル、ベンゾ［４，６］イミダゾ［１，２−ａ］ピリジニル、カルバゾリル、シンノリニル、ジベンゾフラニル、ジベンゾチオフェニル、フラニル、フラノニル、イソチアゾリル、イミダゾリル、インダゾリル、インドリル、インダゾリル、イソインドリル、インドリニル、イソインドリニル、イソキノリル、インドリジニル、イソオキサゾリル、ナフチリジニル、オキサジアゾリル、２−オキソアゼピニル、オキサゾリル、オキシラニル、１−オキシドピリジニル、１−オキシドピリミジニル、１−オキシドピラジニル、１−オキシドピリダジニル、１−フェニル−１Ｈ−ピロリル、フェナジニル、フェノチアジニル、フェノキサジニル、フタラジニル、プテリジニル、プリニル、ピロリル、ピラゾリル、ピリジニル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル  キナゾリニル、キノキサリニル、キノリニル、キヌクリジニル、イソキノリニル、テトラヒドロキノリニル、チアゾリル、チアジアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、トリアジニル、およびチオフェニル（すなわちチエニル）が挙げられる。明細書中で別途具体的に述べられていない限り、ヘテロアリール基は任意選択的に置換されていてもよい。
【００９６】
「Ｎ−ヘテロアリール」は、少なくとも１個の窒素を含有し、上記分子の残りへの、ヘテロアリール基の結合点がヘテロアリール基内の窒素原子を介する結合点である、上で定義されたようなヘテロアリール基を指す。明細書中で別途具体的に述べられていない限り、Ｎ−ヘテロアリール基は任意選択的に置換されていてもよい。
【００９７】
「ヒドロキシルアルキル」、「ヒドロキシルアルケニル」および「ヒドロキシルアルキニル」は、一つまたは複数のヒドロキシル基で置換されている、上で定義されたようなアルキル、アルケニルまたはアルキニル基をそれぞれ指す。ヒドロキシル基は第一級であっても、第二級であっても、第三級であってもよい。明細書中で別途具体的に述べられていない限り、ヒドロキシルアルキル、ヒドロキシルアルケニルおよびヒドロキシルアルキニル基は任意選択的に置換されていてもよい。
【００９８】
本明細書で使用されている「置換されている」という用語は、少なくとも１個の水素原子が、非水素原子、例えば、これらに限定されないが、ハロゲン原子、例えば、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒおよびＩなど；例えば、ヒドロキシル基、アルコキシ基、およびエステル基などの基の中の酸素原子；例えば、チオール基、チオアルキル基、スルホン基、スルホニル基、およびスルホキシド基などの基の中の硫黄原子；例えば、アミン、アミド、アルキルアミン、ジアルキルアミン、アリールアミン、アルキルアリールアミン、ジアリールアミン、Ｎ−酸化物、イミド、およびエナミンなどの基の中の窒素原子；例えば、トリアルキルシリル基、ジアルキルアリールシリル基、アルキルジアリールシリル基、およびトリアリールシリル基などの基の中のケイ素原子；ならびに様々な他の基の中の他のヘテロ原子などへの結合で置き換えられている上記の基のうちのいずれか（すなわち、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルキレン、アルコキシ、アルキルアミノ、チオアルキル、アリール、アラルキル、シクロアルキル、アルキルシクロアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアルキルアルコキシ、ハロアルキル、ハロアルケニル、ハロアルキニル、ハロシクロアルキル、ハロシクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、Ｎ−ヘテロシクリル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、Ｎ−ヘテロアリール、ヒドロキシルアルキル、ヒドロキシルアルケニル、および／またはヒドロキシルアルキニル）を意味する。「置換されている」はまた、１個または複数の水素原子が、ヘテロ原子、例えば、オキソ、カルボニル、カルボキシル、およびエステル基の中の酸素、ならびに例えば、イミン、オキシム、ヒドラゾン、およびニトリルなどの基の中の窒素へのより高い次元の結合（例えば、二重結合または三重結合）で置き換えられている、上記の基のうちのいずれかを意味する。例えば、「置換されている」は、１個または複数の水素原子が、−ＮＲｇＲｈ、−ＮＲｇＣ（＝Ｏ）Ｒｈ、−ＮＲｇＣ（＝Ｏ）ＮＲｇＲｈ、−ＮＲｇＣ（＝Ｏ）ＯＲｈ、−ＮＲｇＳＯ２Ｒｈ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲｇＲｈ、−ＯＲｇ、−ＳＲｇ、−ＳＯＲｇ、−ＳＯ２Ｒｇ、−ＯＳＯ２Ｒｇ、−ＳＯ２ＯＲｇ、＝ＮＳＯ２Ｒｇ、および−ＳＯ２ＮＲｇＲｈで置き換えられている、上記の基のうちのいずれかを含む。「置換されている」はまた、１個または複数の水素原子が−Ｃ（＝Ｏ）Ｒｇ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｇ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｇＲｈ、−ＣＨ２ＳＯ２Ｒｇ、−ＣＨ２ＳＯ２ＮＲｇＲｈで置き換えられている、上記の基のうちのいずれかを意味する。上記のものにおいて、ＲｇおよびＲｈは同一であるかまたは異なり、独立して、水素、アルキル、アルコキシ、アルキルアミノ、チオアルキル、アリール、アラルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ハロアルキル、ヘテロシクリル、Ｎ−ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、Ｎ−ヘテロアリールおよび／またはヘテロアリールアルキルである。「置換されている」は、１個または複数の水素原子が、アミノ、シアノ、ヒドロキシル、イミノ、ニトロ、オキソ、チオキソ、ハロ、アルキル、アルコキシ、アルキルアミノ、チオアルキル、アリール、アラルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ハロアルキル、ヘテロシクリル、Ｎ−ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、Ｎ−ヘテロアリールおよび／またはヘテロアリールアルキル基への結合で置き換えられている、上記基のうちのいずれかをさらに意味する。加えて、前述の置換基のそれぞれはまた、上記置換基のうちの一つまたは複数で任意選択的に置換されていてもよい。
【００９９】
「プロドラッグ」は、生理的条件下でまたは加溶媒分解により、生物学的活性化合物、例えば、構造（Ｉ）の化合物に変換され得る化合物を示すことが意図されている。したがって、「プロドラッグ」という用語は、薬学的に許容される、特定の実施形態の化合物の代謝性前駆体を指す。プロドラッグは、それを必要とする被験体に投与されたときに不活性であってよいが、インビボにおいて活性化合物に変換される。プロドラッグは通常、インビボで急速に転化させられることによって、例えば、血中での加水分解により親化合物（例えば、構造（Ｉ）の化合物）を生成する。プロドラッグ化合物は、多くの場合、哺乳類生物において溶解性、組織適合性または遅延放出という利点を提供する（Ｂｕｎｄｇａｒｄ、Ｈ．、Ｄｅｓｉｇｎ  ｏｆ  Ｐｒｏｄｒｕｇｓ  （１９８５年）、７〜９頁、２１〜２４頁（Ｅｌｓｅｖｉｅｒ、Ａｍｓｔｅｒｄａｍ）を参照されたい）。プロドラッグについての考察は、Ｈｉｇｕｃｈｉ、Ｔら、Ａ．Ｃ．Ｓ．  Ｓｙｍｐｏｓｉｕｍ  Ｓｅｒｉｅｓ、１４巻およびＢｉｏｒｅｖｅｒｓｉｂｌｅ  Ｃａｒｒｉｅｒｓ  ｉｎ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｓｉｇｎ、Ｅｄ．  Ｅｄｗａｒｄ  Ｂ．  Ｒｏｃｈｅ、Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ  ａｎｄ  Ｐｅｒｇａｍｏｎ  Ｐｒｅｓｓ、１９８７年において提供されている。
【０１００】
「プロドラッグ」という用語はまた、このようなプロドラッグが哺乳動物の被験体に投与された場合、インビボで活性化合物を放出する任意の共有結合した担体を含むことが意図されている。本明細書での特定の実施形態の化合物のプロドラッグは、規定どおりの操作中にまたはインビボで親化合物に対する修飾が開裂させられるような方法で、化合物中に存在する官能基を修飾することによって調製され得る。プロドラッグは、ヒドロキシ、アミノまたはメルカプト基が、化合物のプロドラッグが哺乳動物の被験体に投与された場合に開裂して、それぞれ遊離ヒドロキシ、遊離アミノまたは遊離メルカプト基を形成する任意の基に結合している化合物を含む。プロドラッグの例として、これらに限定されないが、アルコールのアセテート、ホルメートおよびベンゾエート誘導体または本明細書に記載されている化合物のいずれかの中のアミン官能基のアミド誘導体が挙げられる。
【０１０１】
本発明の開示はまた、１個または複数の原子が、異なる原子質量または質量数を有する原子で置き換えられることによって同位体標識されている開示化合物（例えば、構造（Ｉ）および（ＩＩ））のすべての薬学的に許容される化合物を包含することが意図されている。開示化合物に取り込むことができる同位体の例として、水素、炭素、窒素、酸素、リン、フッ素、塩素、およびヨウ素の同位体、例えば、それぞれ２Ｈ、３Ｈ、１１Ｃ、１３Ｃ、１４Ｃ、１３Ｎ、１５Ｎ、１５Ｏ、１７Ｏ、１８Ｏ、３１Ｐ、３２Ｐ、３５Ｓ、１８Ｆ、３６Ｃｌ、１２３Ｉおよび１２５Ｉなどが挙げられる。これらの放射標識された化合物は、例えば、作用部位もしくは作用様式、または薬理学的に重要な作用点への結合親和力などを特徴づけることによって、化合物の有効性の決定または測定を助けるのに有用であり得る。特定の同位体標識された構造（Ｉ）または（ＩＩ）の化合物、例えば、放射性同位元素を取り込んだものは、薬物および／または基質組織分布実験において有用である。放射性同位元素のトリチウム、すなわち３Ｈ、および炭素１４、すなわち１４Ｃは、これらの取込みが容易であることおよび検出手段の準備が整っていることを考慮すると、この目的に対して特に有用である。
【０１０２】
より重い同位体、例えば、重水素、すなわち２Ｈによる置換は、より高い代謝安定性、例えば、インビボ半減期の増加または投薬必要量の減少の結果として生じる特定の治療上の利点を提供することができ、したがってある状況では好ましい場合もある。
【０１０３】
ポジトロン発光同位体、例えば、１１Ｃ、１８Ｆ、１５Ｏおよび１３Ｎなどによる置換は、基質受容体占有率を検査するためのポジトロン放出トポグラフィー（ＰＥＴ）実験において有用であり得る。構造（Ｉ）の同位体標識化合物は、一般的に当業者に公知の従来の技法または以前に利用した非標識の試薬の代わりに適当な同位体標識試薬を使用して、以下に示されている調製および実施例に記載されているプロセスと類似のプロセスにより調製され得る。
【０１０４】
本発明の開示はまた、開示化合物のインビボでの代謝産物を包含することが意図されている。このような生成物は、例えば、主に酵素的プロセスによる、投与された化合物の酸化、還元、加水分解、アミド化、エステル化などの結果として生じ得る。したがって、特定の実施形態は、本明細書に記載の化合物の代謝産物を生成するのに十分な期間、本明細書に記載の化合物を哺乳動物に投与するステップを含むプロセスにより生成される化合物を含む。このような産物は通常、放射標識された化合物を検出可能な用量で動物、例えば、ラット、マウス、モルモット、サル、またはヒトなどに投与し、代謝が生じるのに十分な時間を取り、その変換産物を尿、血液または他の生物学的試料から単離することによって特定される。
【０１０５】
「安定な化合物」および「安定な構造」とは、反応混合物からの有用な程度の純度への単離、および効果的な治療剤への製剤化を耐え抜くほど十分に頑強である化合物を示すことが意図されている。
【０１０６】
「任意選択の」または「任意選択的に」は、その後に記載されている状況の事象が生じてもよいかまたは生じなくてもよく、この記載が、前記事象または状況が生じる場合、および生じない場合を含むことを意味する。例えば、「任意選択的に置換されているアリール」は、アリール基が置換されていても、されていなくてもよく、この記載が置換されているアリール基と置換を有しないアリール基の両方を含むことを意味する。
【０１０７】
「薬学的に許容される塩」は、酸付加塩と塩基付加塩の両方を含む。
【０１０８】
「薬学的に許容される酸付加塩」とは、遊離塩基の生物学的な有効性および特性を保持し、生物学的にも他の点でも望ましくないものではなく、無機酸、例えば、これらに限定されないが、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸など、および有機酸、例えば、これらに限定されないが、酢酸、２，２−ジクロロ酢酸、アジピン酸、アルギン酸、アスコルビン酸、アスパラギン酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、４−アセトアミド安息香酸、樟脳酸、樟脳−１０−スルホン酸、カプリン酸、カプロン酸、カプリル酸、炭酸、ケイヒ酸、クエン酸、シクラミン酸、ドデシル硫酸、エタン−１，２−ジスルホン酸、エタンスルホン酸、２−ヒドロキシエタンスルホン酸、ギ酸、フマル酸、ガラクタル酸、ゲンチシン酸、グルコヘプトン酸、グルコン酸、グルクロン酸、グルタミン酸、グルタル酸、２−オキソ−グルタル酸、グリセロリン酸、グリコール酸、馬尿酸、イソ酪酸、乳酸、ラクトビオン酸、ラウリン酸、マレイン酸、リンゴ酸、マロン酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、粘液酸、ナフタレン−１，５−ジスルホン酸、ナフタレン−２−スルホン酸、１−ヒドロキシ−２−ナフトエ酸、ニコチン酸、オレイン酸、オロチン酸、シュウ酸、パルミチン酸、パモン酸、プロピオン酸、ピログルタミン酸、ピルビン酸、サリチル酸、４−アミノサリチル酸、セバシン酸、ステアリン酸、コハク酸、酒石酸、チオシアン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、トリフルオロ酢酸、ウンデシレン酸などと共に形成される塩を指す。
【０１０９】
「薬学的に許容される塩基付加塩」は、遊離酸の生物学的有効性および特性を保持し、生物学的にも他の点でも望ましくないものではない塩を指す。これらの塩は遊離酸へ無機塩基または有機塩基を添加することによって調製する。無機塩基由来の塩として、これらに限定されないが、ナトリウム、カリウム、リチウム、アンモニウム、カルシウム、マグネシウム、鉄、亜鉛、銅、マンガン、アルミニウム塩などが挙げられる。好ましい無機塩はアンモニウム、ナトリウム、カリウム、カルシウム、およびマグネシウムの塩である。有機塩基由来の塩として、これらに限定されないが、第一級、第二級、および第三級のアミン、置換アミン（天然に存在する置換アミンを含む）、環式アミン、および塩基性イオン交換樹脂、例えば、アンモニア、イソプロピルアミン、トリメチルアミン、ジエチルアミン、トリエチルアミン、トリプロピルアミン、ジエタノールアミン、エタノールアミン、デアノール、２−ジメチルアミノエタノール、２−ジエチルアミノエタノール、ジシクロヘキシルアミン、リシン、アルギニン、ヒスチジン、カフェイン、プロカイン、ヒドラバミン、コリン、ベタイン、ベネタミン、ベンザチン、エチレンジアミン、グルコサミン、メチルグルカミン、テオブロミン、トリエタノールアミン、トロメタミン、プリン、ピペラジン、ピペリジン、Ｎ−エチルピペリジン、ポリアミン樹脂などの塩が挙げられる。特に好ましい有機塩基はイソプロピルアミン、ジエチルアミン、エタノールアミン、トリメチルアミン、ジシクロヘキシルアミン、コリンおよびカフェインである。
【０１１０】
多くの場合、結晶化は、開示化合物の溶媒和物を生成する。本明細書で使用する場合、「溶媒和物」という用語は、溶媒の１個または複数の分子と共に開示化合物のいずれかの１個または複数の分子を含む凝集体を指す。溶媒は水であってよく、この場合、溶媒和物は水和物であってよい。代わりに、溶媒は有機溶媒であってよい。したがって、本発明の開示化合物は、一水和物、二水和物、半水和物、セスキ水和物、三水和物、四水和物などを含めた水和物、ならびに対応する溶媒和形態として存在し得る。化合物の特定の実施形態は、真の溶媒和物であってよいが、他の場合には、化合物のいくつかの実施形態は、単に外来性の水だけしか保持しないか、または水とある外来性溶媒との混合物であってよい。
【０１１１】
化合物、またはこれらの薬学的に許容される塩の特定の実施形態は、１個または複数の不斉中心を含有することができ、したがって、絶対立体化学の点から、アミノ酸については、（Ｒ）−もしくは（Ｓ）−と、または（Ｄ）−もしくは（Ｌ）−と定義することができるエナンチオマー、ジアステレオマー、および他の立体異性体形態を生じることができる。本発明の開示は、すべてのこのような可能な異性体、ならびにこれらのラセミ形態および光学的に純粋な形態を含むことが意図されている。光学活性な（＋）および（−）、（Ｒ）−および（Ｓ）−、または（Ｄ）−および（Ｌ）−異性体は、キラルシントンもしくはキラル試薬を使用して調製することができるか、または従来の技法、例えば、クロマトグラフィーおよび分別結晶化を使用して分解することができる。個々のエナンチオマーの調製／単離のための従来の技法として、適切な光学的に純粋な前駆体からのキラル合成、または、例えば、キラル高圧液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）を使用するラセミ体（または塩もしくは誘導体のラセミ体）の分割を含む。本明細書に記載されている化合物がオレフィン二重結合または他の幾何学的非対称中心を含有する場合、他に特定されていない限りは、化合物はＥとＺ幾何異性体の両方を含むことが意図されている。同様に、すべての互変異性形態が含まれることも意図されている。
【０１１２】
「立体異性体」は、同一の結合により結合しているが、互換性のない、異なる三次元の構造を有する、同一の原子から構成されている化合物を指す。本明細書の化合物の異なる実施形態は、様々な立体異性体およびその混合物を含み、そして、「エナンチオマー」を含み、「エナンチオマー」は、二つの立体異性体の分子が互いに重ね合せることができないミラーイメージである二つの立体異性体を指す。
【０１１３】
「互変異性体」は、分子の１個の原子から同一分子の別の原子へのプロトンのシフトを指す。開示化合物のいくつかの実施形態は、任意の前記化合物の互変異性体を含む。
【０１１４】
「非糖模倣性部分」とは、炭水化物分子を模倣することを意図しない構造を有する部分を指す。非糖模倣性部分は通常、Ｅセレクチンアンタゴニストとして活性ではない。代わりに、非糖模倣性部分は一般的に、糖模倣体の溶解性、バイオアベイラビリティー、親油性または他の薬物様特性を変化させる目的で糖模倣性部分に添加される部分である。非糖模倣性部分の非限定的例として、ステロイド系化合物、例えば、コール酸、脂肪酸、脂質、両親媒性化合物などが挙げられる。
【０１１５】
「ステロイド」または「ステロイド部分」は、互いに結合している四つのシクロアルカン環の特徴的配置を含有する化合物または部分を指す。ステロイドのコアは、四つの縮合環（三つのシクロヘキサン環と一つのシクロペンタン環）の形態をとる、一緒に結合した２０個の炭素原子を含む。ステロイド系部分の非限定的例として、コール酸、コレステロールおよびその誘導体が挙げられる。
【０１１６】
化合物の合成手順
構造Ｉの化合物（ならびにその下位構造および特定の構造）の合成は、当業者によく知られている技法を使用して、実施例を含めた本明細書に記載されている通りに実施することができる。一般的に、構造（Ｉ）の化合物は、以下の一般的反応スキームＩに従い調製することができる。当業者は、同様の方法により、または当業者に公知の他の方法を組み合わせることにより、これらの化合物を作製することができることを理解されたい。当業者であれば、適当な開始成分を使用し、必要な場合には合成パラメーターを修正することによって、以下に記載されているものと同様の方式で、以下に具体的に例示されていない構造（Ｉ）の他の化合物を作製することができることも理解されたい。一般的に、開始成分は、Ｓｉｇｍａ  Ａｌｄｒｉｃｈ、Ｌａｎｃａｓｔｅｒ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ、Ｉｎｃ．、Ｍａｙｂｒｉｄｇｅ、Ｍａｔｒｉｘ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ、ＴＣＩ、およびＦｌｕｏｒｏｃｈｅｍ  ＵＳＡなどの供給元から得てもよいし、当業者に公知の出典に従い合成してもよいし（例えば、Ａｄｖａｎｃｅｄ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ：  Ｒｅａｃｔｉｏｎｓ，  Ｍｅｃｈａｎｉｓｍｓ，  ａｎｄ  Ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ、５版（Ｗｉｌｅｙ、２０００年１２月）を参照されたい）、本明細書に記載されているように調製してもよい。
【化２２】
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【０１１７】
一般的な反応スキーム１について言及すると、構造Ａの化合物［ここで、ＺはＨまたはアセチルである］は、販売元から購入するか、または当技術分野で公知の方法に従い調製することができる。公知の手順を使用してＡのエポキシド環を開環することによって、Ｂを生成することができる。Ｒ１がメチルまたはエチルである特定の実施形態では、構造Ｂの化合物は、Ａを１，３−ジチアンまたは３−メチル−１，３−ジチアンおよびブチルリチウムと反応させ、続いてラネーニッケルで処理することによって調製することができる。チアン中間体の任意選択のフッ素化により、Ｒ１においてフッ素置換を有する化合物を生成する。次いで、ＢをＣと反応させて、二糖Ｄを生成する。
【０１１８】
並行スキームでは、化合物Ｅ［ここで、ＹはＲ３またはその保護された形態である］は、購入するか、または公知の技法に従い調製することができる。化合物Ｆは、適当な条件下でＥから調製する。このような変換に対する例示的条件は、一般的反応スキーム１に述べられている（構造Ｃの化合物は類似の方法を使用して調製することができることに注意）。Ｒ４は、対応するトリフレート誘導体により分子に導入し、残りの遊離アルコールをアセチルとして保護することによって、Ｇを生成する。次いで、ＤおよびＧを、適当な条件下（例えば、Ｂ＋Ｃに対して記載されているものと類似の方式で）カップリングすることによってＦを生成する。次いで、化合物Ｆを脱保護することによって、構造Ｉの様々な化合物を生成する。
【０１１９】
上記例示的スキームによって得た構造（Ｉ）の化合物をさらに誘導体化することによって、構造（Ｉ）の異なる化合物を得ることができる。例えば、脂質部分（例えば、そのハロ誘導体を含む、Ｃ６〜Ｃ２５アルキル、アルケニルまたはアルキニル）は、適当なヒドロキシル脂質を酸（例えば、ＹがＣＯ２Ｍｅである場合、Ｙのけん化によって得られる）および活性化試薬、例えば、ＤＣＣまたはＨＡＴＵなどと反応させることによって、Ｒ２および／またはＲ５の位置に付加され得る。当技術分野で公知の類似のカルボニルの化学反応を使用して、他のＲ５部分を付加させることができる。上記の一般的な反応スキームＩの様々な他の改変形、例えば、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１および／またはＲ１２において他の非ヒドロキシル部分を含むように出発物質を変化させるか、または反応生成物のいずれかを修飾することなどは、当技術分野で公知の方法に従い可能である。
【０１２０】
本明細書に記載されている方法において、中間体化合物の官能基を、適切な保護基により保護することが必要であり得ることも当業者であれば理解されよう。このような官能基として、ヒドロキシ、アミノ、メルカプトおよびカルボン酸が挙げられる。ヒドロキシに対する適切な保護基として、トリアルキルシリルまたはジアリールアルキルシリル（例えば、ｔ−ブチルジメチルシリル、ｔ−ブチルジフェニルシリルまたはトリメチルシリル）、テトラヒドロピラニル、ベンジルなどが挙げられる。アミノ、アミジノおよびグアニジノに対する適切な保護基として、ｔ−ブトキシカルボニル、ベンジルオキシカルボニルなどが挙げられる。メルカプトに対する適切な保護基として、−Ｃ（Ｏ）−Ｒ”［ここで、Ｒ”はアルキル、アリールまたはアリールアルキルである］、ｐ−メトキシベンジル、トリチルなどが挙げられる。カルボン酸に対する適切な保護基として、アルキル、アリールまたはアリールアルキルエステルが挙げられる。保護基は、当業者に公知であり、本明細書に記載されているような標準的な技法に従い添加させても、除去してもよい。保護基の使用は、Ｇｒｅｅｎ、Ｔ．Ｗ．およびＰ．Ｇ．Ｍ．  Ｗｕｔｚ、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ（１９９９年）、第３版、Ｗｉｌｅｙに詳細に記載されている。当業者であれば理解しているように、保護基はまた、Ｗａｎｇ樹脂、Ｒｉｎｋ樹脂または２−クロロトリチル−塩化物樹脂などのポリマー樹脂であってもよい。
【０１２１】
本明細書に記載されている化合物のこのように保護された誘導体は、それ自体は薬理学的な活性を保有しなくてもよいが、これらは、哺乳動物に投与され、その後体内で代謝することによって、薬理学的に活性のある、記載されている化合物の実施形態を形成することができることもまた当業者であれば理解されよう。したがって、このような誘導体を「プロドラッグ」と記載する。開示化合物のすべてのプロドラッグが本発明の開示の範囲内に含まれる。
【０１２２】
さらに、遊離塩基または酸形態で存在する本明細書のすべての化合物は、当業者に公知の方法で、適当な無機塩基もしくは有機塩基または無機酸もしくは有機酸での処理により、これらの薬学的に許容される塩に変換することができる。いくつかの実施形態では、化合物の塩は、標準的な技法により、これらの遊離塩基または酸形態に変換することができる。
【０１２３】
経口バイオアベイラビリティー
経口投与された薬物は、剤が大循環に到達する前に、代謝の一般的な部位（例えば、腸壁および肝臓への門脈循環）を通り抜けなければならない。親水性薬物は、経口投与された場合、吸収性に乏しいことが多く、被験体からあまりに急速に排除されて、満足できる治療上の効果を示すことができない。被験体の消化器（ＧＩ）管からの剤の吸収が十分である場合でさえ、剤（またはその活性代謝物）のバイオアベイラビリティーがあまりに低く、十分な治療上の効果を発揮できない。
【０１２４】
バイオアベイラビリティーとは、治療剤（またはその活性代謝物）がどのくらいの量で、どれくらい速く大循環に入るかを指す。低いバイオアベイラビリティーは、治療剤の化学構造、処置すべき疾患の生物学的後遺症、または特定の被験体を含めた、一つまたは複数の要素の結果として生じ得る。特定の治療剤は、容易に溶解するまたは上皮膜に浸透する能力を欠くこともあり、これは、少なくとも一部は、この剤の高度にイオン化する性質または高極性の性質に起因し得る。治療剤は、胃酸または消化酵素による加水分解などの化学反応の影響を受けやすい可能性があり、これらにより、吸収が減少し、よってバイオアベイラビリティーが低減する。バイオアベイラビリティーに影響を及ぼし得る、処置を受けている被験体に関係する要素として、年齢、性別、肉体的活動、遺伝子表現型、ストレス、障害（例えば、無塩酸症または吸収不良症候群）、および以前のＧＩ手術（例えば、肥満外科手術）が挙げられる。
【０１２５】
本明細書で述べられているように、糖模倣体の経口利用の可能性を、いくつかの異なる手法のうちの一つにより向上させることができる。さらに、各手法は、任意の二つ、任意の三つなどの手法の得られた組合せを利用するために、任意の方法で組み合わせることができる。
【０１２６】
本明細書に記載されている特定の実施形態では、その疎水性を増加させ（すなわち、極性表面積を低減させ）、そのｌｏｇＤを増加させることによって、糖模倣体の経口利用の可能性が向上する。例えば、ヒドロキシル基をフッ素化した生物学的等価体（ｂｉｏｉｓｏｓｔｅｒｓ）、水素または脂肪族炭素鎖で置き換えることによって、極性表面積を低減させることができる。当技術分野で使用される一般的な法則は、化合物が、経口的に活性がある可能性がかなり高い程度に十分に無極性であるかどうかを概算するための「リピンスキーの法則」である（例えば、Ｌｉｐｉｎｓｋｉら、Ａｄｖ．  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｌｉｖ．  Ｒｅｖｉｅｗ、２３巻：３〜２５頁（１９９７年）を参照されたい）。
【０１２７】
ある実施形態では、糖模倣体の経口利用の可能性は、それが細胞膜を横断して能動的に輸送されるように化合物を修飾することによって向上する。例示的な能動輸送機序は、本明細書に記載されている糖模倣性化合物を、コール酸およびその誘導体などのステロイドに共有結合で連結することによって胆汁酸の能動輸送系を標的とすることである。
【０１２８】
ある実施形態では、経口利用の可能性は、コール酸またはその誘導体を用いて面性両親媒性物質を形成することにより本明細書に記載されている糖模倣性化合物の受動輸送を向上することによって達成される。面性両親媒性物質は、それ自体活性のある薬物であってもよく、またはいくつかの実施形態では、面性両親媒性物質はプロドラッグであってもよく、活性のある部分（すなわち、糖模倣体）は、インビボで開裂させられる不安定な結合を介してコール酸（またはその誘導体）に結合している。
【０１２９】
別の実施形態では、受動輸送目的で、脂質様脂肪族鎖を化合物に取り込むことにより糖模倣性化合物の疎水性を増加させることによって糖模倣体の経口利用の可能性を向上させる。このような化合物はまた、上に記載したようなプロドラッグとして調製することもできる。例えば、Ｂｏｗｅら、Ｐｒｏｃ．  Ｎａｔｌ．  Ａｃａｄ．  Ｓｃｉ  ＵＳＡ、９４巻：１２２１８〜２３頁（１９９７年）；Ｗａｌｋｅｒら、Ｐｒｏｃ．  Ｎａｔｌ．  Ａｃａｄ．  Ｓｃｉ．  ＵＳＡ、９３巻：１５８５〜９０頁（１９９６年）；国際特許出願公開ＷＯ９３／１１７７２もまた参照されたい。
【０１３０】
さらなる別の実施形態では、構造（Ｉ）の糖模倣性化合物を、コール酸部分またはその誘導体（例えば、グリコシル化コール酸誘導体）と組み合わせて含む組成物が提供される。
【０１３１】
いくつかの実施形態では、化合物は能動輸送機序と受動輸送機序の両方を介して輸送されてもよい。例えば、両方の機序が一つの化合物に対して作動してもよいか、または特定の実施形態では、能動的に輸送される化合物と受動的に輸送される化合物の両方を含む組成物が提供される。能動的におよび受動的に輸送される化合物の例として、前述の段落に記載されているものなどが挙げられる。
【０１３２】
治療剤を特徴づけるための方法
本明細書に記載されている糖模倣性化合物または他の治療剤の少なくとも一つの生物活性の特徴づけは、当技術分野で規定通りに実施され、本明細書または当技術分野において記載されている、一つまたは複数のインビトロおよびインビボの実験を実施することにより決定され得る。インビトロアッセイとして、限定するものではないが、結合アッセイ、イムノアッセイ、競合的結合アッセイおよび細胞ベースの活性アッセイが挙げられる。非ヒト霊長類動物モデルを前臨床実験で使用することができる。しかし、これらの動物モデルは通常、治療剤の有効性または他の特徴を評価するためにデザインされたげっ歯類動物実験と同一の規定の方式では利用されない。
【０１３３】
Ｅ−セレクチンのアンタゴニストについてスクリーニングするために阻害アッセイを使用することができる。例えば、アッセイは、本明細書に記載されている化合物または他の剤の、Ｅ−セレクチンとｓＬｅａまたはｓＬｅｘとの相互作用を阻害する（すなわち、統計的にまたは生物学的に有意な方式で減少、遮断、低減、または阻止する）能力を特徴づけるために実施することができる。阻害アッセイは、ＩＣ５０値の測定を可能にする競合的結合アッセイであってよい。例として、この方法は、Ｅ−セレクチン／Ｉｇキメラをマトリックス（例えば、通常、ポリスチレンなどのポリマーで作製されたマルチウェルプレート；試験管など）上に固定化するステップと、非特異的結合を減少させる組成物（例えば、当業者により規定通りに使用されている無脂肪の乾燥ミルクまたはウシ血清アルブミンまたは他の遮断緩衝液を含む組成物）を添加するステップと、レポーター基を含むｓＬｅａの存在下で、固定化したＥ−セレクチンへの、ｓＬｅａの結合を可能にするのに十分な条件下でかつ十分な時間にわたって、固定化したＥ−セレクチンを候補の剤と接触させるステップと、固定化したＥ−セレクチンを洗浄するステップと、固定化したＥ−セレクチンに結合しているｓＬｅａの量を検出するステップとを含む。このようなステップの変化形は、当業者により容易にかつ規定通りに達成できる。
【０１３４】
ある特定のアッセイに対する条件は、温度、緩衝剤（塩、カチオン、媒体を含む）、およびアッセイに使用される任意の細胞および化合物の統合性を維持する他の成分を含み、当業者であれば、これらに精通しており、そして／または容易にそれらを決定することができる。当業者はまた、本明細書に記載されているインビトロの方法およびインビボの方法を実施する場合、適当な対照をデザインすることができ、これを含めることができることを容易に理解する。
【０１３５】
本明細書に記載されており、そして当技術分野における一つまたは複数のアッセイおよび技法により特徴づけられる剤の供給源は、上記剤で処置されたことのある被験体から得た生物学的試料であってよい。アッセイにおいて使用することができる細胞はまた、生物学的試料で提供されてもよい。「生物学的試料」は被験体からの試料を含んでもよく、血液試料（この血液試料から血清または血漿を調製できる）、バイオプシー検体、１種または複数種の体液（例えば、肺洗浄、腹水、粘膜洗浄液、滑液、尿）、骨髄、リンパ節、組織外植片、器官培養物、あるいは被験体もしくは生物学的供給源に由来する任意の他の組織または細胞調製物であり得る。生物学的試料は、形態学的完全性または物理的な状態が、例えば、解剖、解離、可溶化、分画化、均質化、生化学的もしくは化学的抽出、微粉粉砕、凍結乾燥、超音波処理、または被験体もしくは生物学的供給源に由来する試料を処理するための任意の他の手段により破砕されている、組織または細胞調製物をさらに指すこともできる。特定の実施形態では、被験体または生物学的供給源は、ヒトもしくは非ヒト動物、一次細胞培養物（例えば、免疫細胞）、または、これらに限定されないが、染色体的に統合されたもしくはエピソーム組み換え型の核酸配列を含有し得る遺伝子操作細胞系、不死化もしくは不死化可能な細胞系、体細胞ハイブリッド細胞系、分化もしくは分化可能な細胞系、形質転換細胞系などを含めた培養馴化細胞系であってよい。
【０１３６】
本明細書に記載されているように、Ｅ−セレクチンアンタゴニストを特徴づけるための方法は、動物モデル実験を含む。当技術分野で使用されている液体がんに対する例示的動物モデルとして、これらに限定されないが、多発性骨髄腫（例えば、ＤｅＷｅｅｒｄｔ、Ｎａｔｕｒｅ、４８０巻：Ｓ３８−Ｓ３９頁（２０１１年１２月１５日）ｄｏｉ：１０．１０３８／４８０Ｓ３８ａ；２０１１年１２月１４日オンライン出版；  Ｍｉｔｓｉａｄｅｓら、Ｃｌｉｎ．  Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．、２００９年、１５巻：１２１００２１頁（２００９年）を参照されたい）；急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）（Ｚｕｂｅｒら、Ｇｅｎｅｓ  Ｄｅｖ．、２００９年４月１日；２３巻（７号）：８７７〜８８９頁）が挙げられる。急性リンパ芽球性白血病（ＡＬＬ）に対する動物モデルは、２０年超にわたり当業者により使用されてきた。固形腫瘍がんに対する多くの例示的動物モデルが規定通りに使用され、当業者には周知である。
【０１３７】
本明細書に記載されているＥ−セレクチンアンタゴニスト剤の経口利用の可能性は、当技術分野で規定通りに実施され、本明細書に記載されている方法により特徴づけることができる。例として、ラットの腸吸収動物モデルにおける吸収系が当技術分野で使用され、該系において、血清中のＥ−セレクチンアンタゴニストのレベルを、アンタゴニストが静脈内または十二指腸内のいずれかに与えられた動物において比較することができる。異なるイオン形態の混合物として溶液中に存在するイオン化可能な基を有するＥ−セレクチン糖模倣性化合物の潜在的なバイオアベイラビリティーは、ｌｏｇＤと呼ばれるオクタノールと水の分配係数により決定することができる。このｌｏｇＤ値は、任意のｐＨ値での化合物の疎水性について記載している（上記化合物の場合）。これらの基のイオン化、したがって、イオン形態の比はｐＨに依存する。ｌｏｇＤ値を計算するソフトウエアが市販されている。また当技術分野で記載されているのは、一つの形態のみの疎水性について記載するｌｏｇＰである。したがって、見かけのｌｏｇＰ値は異なってもよく、ｐＨと共に変わり得る。極性表面積（ＰＳＡ）の計算はまた、本明細書で述べる糖模倣性化合物の潜在的な経口利用の可能性を特徴づけるために使用することができる。
【０１３８】
疾患または障害を処置または予防するための方法
本明細書に記載されているＥ−セレクチンアンタゴニスト剤（すなわち、構造（Ｉ）の化合物）は、Ｅ−セレクチンの活性を阻害する（またはＥ−セレクチンがリガンドに結合するのを阻害し、次に生物活性を阻害する）ことによって処置可能な疾患もしくは障害を予防する（すなわち発生または再発の可能性を減少させる）および／または処置するための方法において有用であり得る。血管の内皮裏層（ｅｎｄｏｔｈｅｌｉａｌ  ｌｉｎｉｎｇ）への白血球の焦点接着（ｆｏｃａｌ  ａｄｈｅｓｉｏｎ）は、特定の血管系疾患のプロセスにおいて特徴的なステップである。
【０１３９】
本明細書に記載されている糖模倣性化合物および他のＥ−セレクチンアンタゴニスト治療剤は、炎症性疾患を処置および／または予防するために使用することができる。炎症は、傷害に対する血管新生した生体組織の反応を含む。例として、Ｅ−セレクチン媒介性細胞接着は身体の抗感染免疫応答に重要ではあるが、他の状況においては、Ｅ−セレクチン媒介性細胞接着は望ましくなくとも、過剰であってもよく、それは結果として、修復の代わりに組織損傷をもたらす。例えば、多くの病態（例えば、自己免疫性疾患および炎症性疾患、ショックおよび再灌流傷害など）は白血球の異常な接着を含む。したがって、炎症は、物理的、化学的または生物学的作用物質による傷害または異常な刺激に応答して血管および隣接する組織に影響を及ぼす。炎症性疾患または障害の例として、制限なしで、皮膚炎、慢性湿疹、乾癬、多発性硬化症、関節リウマチ、全身性エリテマトーデス、移植片対宿主病、敗血症、糖尿病、アテローム性動脈硬化症、シェーグレン症候群、進行性全身性硬化症、強皮症、急性冠不全症候群、虚血再灌流、クローン病、炎症性腸疾患、子宮内膜症、糸球体腎炎、重症筋無力症、特発性肺線維症、喘息、アレルギー反応、急性呼吸促迫症候群（ＡＲＤＳ）または他の急性白血球媒介性肺傷害、血管炎、または炎症性自己免疫性筋炎が挙げられる。本明細書に記載されている糖模倣性化合物および他のＥ−セレクチンアンタゴニスト治療剤がその処置および／または予防に対して有用であり得る他の疾患および障害として、活動亢進性冠循環（ｈｙｐｅｒａｃｔｉｖｅ  ｃｏｒｏｎａｒｙ  ｃｉｒｃｕｌａｔｉｏｎ）、微生物感染、がん転移、血栓症、創傷、火傷、脊髄損傷、消化管粘膜障害（例えば、胃炎、潰瘍）、骨粗鬆症、骨関節炎、敗血症性ショック、外傷性ショック、卒中、腎炎、アトピー性皮膚炎、凍傷による傷害、成人型呼吸困難症候群、潰瘍性大腸炎、虚血性発作後の糖尿病および再潅流傷害、血管系ステントに関連する再狭窄の予防、および望ましくない血管形成、例えば、腫瘍成長に関連する血管形成に対するものなどが挙げられる。
【０１４０】
医学的技術分野の当業者であれば理解しているように、「処置する」および「処置」という用語は、被験体（すなわち、患者、個体）の疾患、障害、または状態の医学的な管理を指す（例えば、Ｓｔｅｄｍａｎ’ｓ  Ｍｅｄｉｃａｌ  Ｄｉｃｔｉｏｎａｒｙを参照されたい）。一般的に、適当な用量および処置レジメンは、本明細書に記載されている少なくとも１種の糖模倣性化合物または他のＥ−セレクチンアンタゴニスト治療剤を、治療上および／または予防上の利点を得るのに十分な量で提供する。治療的処置と予防的または防止的手段の両方に対して、治療上および／または予防上の利点として、例えば、臨床での転帰の改善が挙げられ、この目的は、所望されない生理学的変化もしくは障害を予防もしくは減速もしくは遅らせる（低下させる）こと、またはこのような障害の拡大または重症化を予防もしくは減速もしくは遅らせる（低下させる）ことである。本明細書中で論じたように、被験体を処置することによる有利なまたは所望の臨床的結果として、これらに限定されないが、処置すべき疾患、状態、または障害から生じるかまたはこれらに伴う症状の寛解、低下、または軽減；症状の発症の低減；生活の質の改善；疾患を患っていない状態の延長（すなわち、疾患の診断がなされるときの基礎である症状を被験体が提示する可能性または傾向を低減させること）：疾患の程度の減退；疾患の安定化した（すなわち、悪化していない）状態；疾患の進行を遅延または減速させること；疾患状態の回復または緩和；および検出可能または検出不能に関わらず、緩解（部分的または全体的）、および／または全生存期間（ｏｖｅｒａｌｌ  ｓｕｒｖｉｖａｌ）が挙げられる。「処置」はまた、被験体が処置を受けていなかった場合に予想される生存期間と比較して、生存期間を長引かせることを意味することもできる。処置を必要とする被験体として、疾患、状態、または障害をすでに有する被験体、さらに疾患、状態、または障害を発症しやすいまたは発症のリスクが高い被験体、および疾患、状態、または障害を予防すべき被験体（すなわち、疾患、障害、または状態の発症の可能性を低減させる）が挙げられる。
【０１４１】
本明細書に記載されている方法の特定の実施形態では、被験体はヒトまたは非ヒト動物である。本明細書に記載されている処置を必要とする被験体は、本明細書に記載されているがんの疾患、障害、または状態の症状または後遺症を示すことがあるか、または疾患、障害、もしくは状態を発症するリスクが高いことがある。処置され得る非ヒト動物として、哺乳動物、例えば、非ヒト霊長類（例えば、サル、チンパンジー、ゴリラなど）、げっ歯類（例えば、ラット、マウス、アレチネズミ、ハムスター、ケナガイタチ、ウサギ）、ウサギ目の動物、ブタ（ｓｗｉｎｅ）（例えば、ブタ（ｐｉｇ）、小型ブタ（ｐｉｇ））、ウマ、イヌ、ネコ、ウシ属、および他の飼い慣らした動物、農場動物、および動物園の動物が挙げられる。
【０１４２】
本明細書に記載されている糖模倣性化合物または他のＥ−セレクチンアンタゴニスト治療剤の、本明細書に記載されている疾患または障害または状態の処置または予防における有効性は、医学的および臨床的技術分野の当業者により容易に決定することができる。適当な投与計画の決定および調整（例えば、１用量当たりの化合物の量ならびに／または投与回数および投与頻度を調整すること）はまた、医学的および臨床的技術分野の当業者により容易に決定され得る。健康診断、評価および臨床症状のモニタリング、ならびに本明細書に記載されている分析試験および方法の性能を含めた診断法の一つまたは任意の組合せを被験体の健康状態のモニタリングに使用することができる。
【０１４３】
がん細胞のＥ−セレクチンへの結合を処置または予防するための方法ならびにがんおよび転移を処置するための方法
本明細書で詳細に論じられているように、処置または予防（すなわち、発症または再発の可能性を減少させる）すべき疾患または障害はがんおよび関連する転移であり、固形腫瘍を含むがんと液体腫瘍を含むがんとを含む。本明細書に記載されている糖模倣体および他のＥ−セレクチンアンタゴニスト治療剤を含めた、本明細書に記載されている剤は、がんを予防（すなわち、発生または再発の可能性を減少させる）および／または処置するための方法において有用であり得る。特定の実施形態では、剤は、転移を予防（すなわち、発生または再発の可能性を減少させる）および／または処置するために、ならびにがん細胞の転移を阻害する（減速させる、遅らせる、または予防する）ために使用され得る。
【０１４４】
特定の実施形態では、下位構造および特定の化合物を含めた式（Ｉ）の化合物ならびに本明細書に記載されている治療剤は、がん細胞の転移の発生の可能性の低減を必要とする個体（すなわち、被験体、患者）におけるがん細胞の転移の発生の可能性を低減させる（すなわち、減少させる）ために使用することができる。本明細書に記載されている化合物および剤は、がん細胞の骨髄への浸潤の発生の可能性の低減を必要とする個体におけるがん細胞の骨髄への浸潤の発生の可能性を低減させる（すなわち、減少させる）ために使用することができる。このような処置を必要とする個体（または被験体）は、固形腫瘍を含むがんまたは液体腫瘍を含むがんのいずれかのがんであると診断された被験体を含む。
【０１４５】
このようながんとして、例えば、結腸直腸がん、肝臓がん、胃がん、肺がん、脳がん、腎臓がん、膀胱がん、甲状腺がん、前立腺がん、卵巣がん、子宮頸がん、子宮がん、子宮内膜がん、メラノーマ、乳がん、および膵臓がんが挙げられる。液体腫瘍は血液、骨髄、大部分の骨の中心にある軟質のスポンジ様組織、およびリンパ節中に生じ、白血病（例えば、ＡＭＬ、ＡＬＬ、ＣＬＬ、およびＣＭＬ）、リンパ腫、およびミエローマ（例えば、多発性骨髄腫）が挙げられる。リンパ腫として、ホジキンリンパ腫（リード・スタンバーク細胞と呼ばれる、あるタイプの細胞の存在により特徴づけられる）、および非ホジキンリンパ腫（免疫系細胞のがんの、ある一つの大きく、多様な群を含む）が挙げられる。非ホジキンリンパ腫は、緩慢性（ゆっくり増殖する）経過を有するがん、および侵攻性の（速く増殖する）経過を有するがん、ならびにそのサブタイプが処置に異なる応答を示すがんにさらに分類することができる。
【０１４６】
本明細書に記載されている式Ｉの化合物および剤（または上記化合物もしくは剤を含む医薬組成物）は、化学療法もしくは放射線療法または両方の補助療法として投与することができ、がんを処置するための第１次療法として被験体へ送達される。施され得る化学療法および放射線療法は、がんの種類、腫瘍の場所、がんの段階、被験体の年齢および性別ならびに全般的な健康状態を含めたいくつかの要素に依存する。医学的技術分野の当業者であれば、必要としている被験体に対して適当な化学療法レジメンまたは放射線療法レジメンを容易に決定することができる。医学的技術分野の当業者はまた、前臨床研究および臨床研究の助けを借りて、式（Ｉ）の化合物または剤がいつ被験体に投与されるべきか、すなわち、化合物または剤が、第１次化学療法または放射線処置のサイクルよりも前に、これらと同時に、またはこれらの後で投与されるかどうかを決定することができる。
【０１４７】
また本明細書に提供されているのは、Ｅ−セレクチンのリガンドを発現する腫瘍細胞が、Ｅ−セレクチンを細胞表面上に発現する内皮細胞に接着するのを阻害するための方法であって、内皮細胞を本明細書に記載されているような式（Ｉ）の化合物または治療剤と接触させ、これによって、化合物または剤がＥ−セレクチンと内皮細胞表面上で相互作用することを可能にするステップと、腫瘍細胞の、内皮細胞への結合を阻害するステップとを含む方法である。理論に制約されることは望まないが、腫瘍細胞の、内皮細胞への接着を阻害することによって、腫瘍細胞が他の器官、血管、リンパ、または骨髄へと浸出する能力を有意な方式で減少させ得、これによって、転移を減少、低減、阻害、または減速させることを含めて、がんの進行を減少、低減、または阻害、または減速させ得る。
【０１４８】
本明細書に記載されているように、上記剤（例えば、式（Ｉ）の化合物）の少なくとも１種（すなわち、１種または複数種）を、少なくとも１種の（すなわち、１種または複数種の）追加的抗がん剤と組み合わせて投与してもよい。化学療法は１種または複数種の化学療法剤を含んでもよい。例えば、化学療法剤、放射線治療剤、ホスホイノシチド−３キナーゼ（ＰＩ３Ｋ）の阻害剤、およびＶＥＧＦの阻害剤を、本明細書に記載されているＥ−セレクチンアンタゴニスト治療剤と組み合わせて使用することができる。ＰＩ３Ｋの阻害剤の例として、Ｅｘｅｌｉｘｉｓにより「ＸＬ４９９」と命名された化合物が挙げられる。ＶＥＧＦ阻害剤の例として、「ｃａｂｏ」と呼ばれる化合物（以前はＸＬ１８４として公知）が挙げられる。多くの他の化学療法剤は有機小分子である。当業者であれば理解されているように、化学療法はまた、全体と調和させて投与され、併用化学療法とも呼ぶことができる２種もしくは２種超の化学療法用分子の組合せを指すこともできる。多くの化学療法薬がオンコロジー技術に使用され、これらとして、例えば、アルキル化剤；代謝拮抗剤；アントラサイクリン、植物アルカロイド；およびトポイソメラーゼ阻害剤が挙げられる。
【０１４９】
Ｅ−セレクチンアンタゴニスト、例えば、本明細書に記載されている糖模倣性化合物などは抗がん剤に関係なく機能することができるか、または、例えば、抗がん剤の有効性を向上させることによって（または逆もまた同様である）、抗がん剤と協調して機能することができる。したがって、本明細書に提供されているのは、化学療法薬または放射線療法のそれぞれで処置されているかまたは処置することになる被験体において造血幹細胞（ＨＳＣ）の生存を向上させる（すなわち、生存の可能性を向上させ、促進し、改善し、統計的にまたは生物学的に有意な方式で向上させる）または維持するための方法であって、本明細書に記載されているＥ−セレクチンアンタゴニスト糖模倣性化合物の１種または複数種を投与するステップを含む方法である。特定の実施形態では、被験体は、化学療法と放射線療法の両方を受けているか、または受けることになる。また本明細書に提供されているのは、化学療法薬または放射線療法に対する造血幹細胞（ＨＳＣ）の化学療法感受性または放射線感受性のそれぞれを被験体において減少させる（すなわち、統計的にまたは生物学的に有意な方式で減少、阻害、減退させる）ための方法である。化学療法および放射線療法を繰り返すサイクルは、多くの場合、骨髄を回復させ補充するＨＳＣの能力を減退させるので、本明細書に記載されている糖模倣性化合物は、化学療法もしくは放射線療法または化学療法と放射線療法の両方の組合せのサイクルを１回より多くの回数、例えば、少なくとも２回、３回、４回、またはそれより多くの回数だけ受けることになる被験体に対して有用であり得る。ＨＳＣは骨髄に存在し、免疫系および血液を補充するのに必要な細胞を産生する。解剖学的に、骨髄は、骨の内皮洞に隣接している血管性ニッチを含む（例えば、Ｋｉｅｌら、Ｃｅｌｌ、１２１巻：１１０９〜２１頁（２００５年）；Ｓｕｇｉｙａｍａら、Ｉｍｍｕｎｉｔｙ、２５巻：９７７〜８８頁（２００６年）；Ｍｅｎｄｅｚ−Ｆｅｒｒｅｒら、Ｎａｔｕｒｅ、４６６巻：８２９〜３４頁（２０１０年）：Ｂｕｔｌｅｒら、Ｃｅｌｌ  Ｓｔｅｍ  Ｃｅｌｌ、６巻：２５１〜６４頁（２０１０年）を参照されたい）。最近の実験はＥ−セレクチンがＨＳＣ増殖を促進し、血管性ニッチの重要な成分であると記載している（例えば、Ｗｉｎｋｌｅｒら、Ｎａｔｕｒｅ  Ｍｅｄｉｃｉｎｅ、２０１２年１０月２１日オンライン出版；ｄｏｉ：１０．１０３８／ｎｍ．２９６９を参照されたい）。Ｅ−セレクチンの欠失または阻害は、化学療法剤または放射線療法で処置したマウスにおいてＨＳＣの生存を向上させ、血液好中球の回復を加速した（例えば、Ｗｉｎｋｌｅｒら（上記参考）を参照されたい）。
【０１５０】
加えて、本明細書に記載されているＥ−セレクチンアンタゴニスト剤のうちの１種または複数種の投与は、例えば、治療の毒性を減少させるために一つまたは複数の他の治療と関連させて行ってもよい。例えば、治療（例えば、抗がん療法）の副作用と（少なくとも部分的に）反作用する少なくとも１種の（すなわち、１種または複数種の）緩和剤を投与することができる。回復を促進するか、または抗生物質もしくはコルチコステロイドの投与の副作用と反作用する（化学的または生物学的）剤はこのような緩和剤の例である。本明細書に記載されている少なくとも１種のＥ−セレクチンアンタゴニストは、少なくとも１種の追加的抗がん剤または治療の副作用を減少させる少なくとも１種の緩和剤の投与の前もしくは後または投与と同時に投与することができる。投与が同時である場合、この組合せは、一つの容器からまたは二つの（または二つより多くの）別々の容器から投与することができる。
【０１５１】
転位すること、内皮細胞に接着すること、または骨髄に浸潤することを予防する（すなわち、阻害、減速させる）ことができるがん細胞（本明細書では腫瘍細胞ともまた呼ぶ）として、固形腫瘍および液体腫瘍（血液の悪性腫瘍を含む）の細胞が挙げられる。固形腫瘍の例は本明細書に記載されており、結腸直腸がん、肝臓がん、胃がん、肺がん、脳がん、腎臓がん、膀胱がん、甲状腺がん、前立腺がん、卵巣がん、子宮頸がん、子宮がん、子宮内膜がん、メラノーマ、乳がん、および膵臓がんが挙げられる。液体腫瘍は、血液、骨髄、およびリンパ節中に生じ、白血病（例えば、ＡＭＬ、ＡＬＬ、ＣＬＬ、およびＣＭＬ）、リンパ腫（例えば、ホジキンリンパ腫および非ホジキンリンパ腫）、およびミエローマ（例えば、多発性骨髄腫）が挙げられる。本明細書で使用する場合、がん細胞という用語は、成熟した、前駆およびがん幹細胞を含む。
【０１５２】
骨は、がんが原発性腫瘍の場所を一度離れると浸潤する一般的な場所である。一度がんが骨に存在すると、がんは頻繁に個体に対する疼痛の原因となる。加えて、影響を受けた特定の骨が骨髄における血液細胞の産生のための供給源である場合、個体は様々な血液細胞に関連する障害を発症し得る。乳房および前立腺がんは、骨に移動する固形腫瘍の例である。急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）および多発性骨髄腫（ＭＭ）は、骨に移動する液体腫瘍の例である。骨に移動するがん細胞は通常、骨髄の骨内膜領域に移動する。一度がん細胞が髄内へ浸潤すると、細胞は静止状態となり、化学療法から保護される。本発明の開示の化合物は、播種性がん細胞の骨髄への浸潤を遮断する。様々な個体がこの化合物を用いた処置により恩恵を受けることができる。このような個体の例として、骨に移動する傾向を有するがんの種類を有する個体であって、腫瘍が依然として局所的である場合か、または腫瘍が播種されているが未だ骨に浸潤していない場合か、またはこのようながんの種類を有する個体が緩解状態にある場合の個体が挙げられる。
【０１５３】
本明細書に記載されているＥ−セレクチンアンタゴニスト剤（例えば、式（Ｉ）の化合物）を使用した処置に応答する可能性が最も高いがん患者集団は、Ｅ−セレクチンの作用機序に基づき特定することができる。すなわち、Ｓ１２８ＲのＥ−セレクチンについて遺伝的多型により決定されるように高活性Ｅ−セレクチンを発現する患者を選択することができる（Ａｌｅｓｓａｎｄｒｏら、Ｉｎｔ．  Ｊ．  ｃａｎｃｅｒ、１２１巻：５２８〜５３５頁、２００７年）。加えて、本明細書に記載されている剤による処置に対する患者はまた、がんに伴う抗原ＣＡ−１９−９（Ｚｈｅｎｇら、Ｗｏｒｌｄ  Ｊ、Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌ．、７巻：４３１〜４３４頁、２００１年）およびＣＤ６５を対象とする抗体により決定されるＥ−セレクチン結合リガンド（シアリルＬｅａおよびシアリルＬｅｘ）の発現の上昇に基づいて選択されてもよい。加えて、Ｅ−セレクチンの同様の炭水化物リガンドを認識する抗体ＨＥＣＡ−４５２およびＦＨ−６もまた、この処置に応答する可能性が最も高いがん患者集団を選択するための診断用アッセイにおいて使用することができる。
【０１５４】
血栓形成を処置または予防するための方法
本明細書に記載されているＥ−セレクチンアンタゴニスト剤（構造（Ｉ）の化合物）は、血栓症を予防する（すなわち、発生または再発の可能性を減少させる）および／または処置するための方法において有用であり得る。本明細書に記載されているように、血栓の形成を阻害するかまたは血栓が形成される速度を阻害するための方法が提供される。したがって、これらの方法は、血栓症を予防する（すなわち、統計的にまたは臨床的に有意な方式で血栓の発生の可能性を減少または低減させる）ために使用することができる。
【０１５５】
血栓形成は、乳児、小児、十代の若者および成人において生じ得る。個体は、血栓症に対する遺伝的素因を有し得る。血栓症は、例えば、医学的状態（例えば、がんまたは妊娠など）、医療処置（例えば、手術など）または環境条件（例えば、長期の不動など）により開始され得る。血栓形成に対するリスクが高い他の個体として、これまでに血栓ができたことがある個体が挙げられる。
【０１５６】
本明細書に記載されているＥ−セレクチンアンタゴニスト治療剤は、血栓症を患っているかまたは血栓症の事象が生じるリスクが高い個体を処置するために使用される。このような個体は、出血のリスクを有していてもよく、有していなくてもよい。ある実施形態では、個体は出血のリスクを有する。ある実施形態では、血栓症は静脈の血栓塞栓症（ＶＴＥ）である。ＶＴＥは、深部静脈血栓症および肺塞栓症を引き起こす。低分子量（ＬＭＷ）ヘパリンは、ＶＴＥの予防および処置に対する現在の大黒柱的治療である。しかし、多くの状況において、ＬＭＷヘパリンの使用は禁忌である。ＬＭＷヘパリンは公知の抗凝固剤であり、対照の出血時間よりも４倍長い時間にわたり凝固を遅延させる。手術を受ける患者、血小板減少症を有する患者、脳卒中の病歴を有する患者、および多くのがん患者は、出血のリスクによりヘパリンの投与を回避すべきである。収縮により、式ＩのＥ−セレクチンアンタゴニスト化合物の投与は、ＬＭＷヘパリンが投与された場合に起きる凝固の時間よりも凝固の時間を有意に減少させ、したがってＬＭＷヘパリンと比較して出血時間の減少において有意な改善がもたらされる。したがって、本明細書に記載されているＥ−セレクチンアンタゴニスト剤は、出血のリスクが重要ではない患者を処置するのに有用であるばかりでなく、出血のリスクが重要であり、抗凝固剤特性を有する抗血栓剤（例えば、ＬＭＷヘパリンなど）の使用が禁忌である場合にも有用である。
【０１５７】
上記剤（すなわち、Ｅ−セレクチンアンタゴニスト、例えば、式（Ｉ）の糖模倣性化合物など）のうちの少なくとも１種（すなわち、１種または複数種）を少なくとも１種（すなわち、１種または複数種）の追加的抗血栓剤と組み合わせて投与することができる。本明細書に記載されているＥ−セレクチンアンタゴニスト剤は、抗血栓剤に関係なく機能してもよく、抗血栓剤と協調して機能してもよい。加えて、本明細書に記載されているＥ−セレクチンアンタゴニスト剤のうちの１種または複数種の投与は、例えば、治療の毒性を減少させるために、一つまたは複数の他の治療と関連する投与であってもよい。例えば、治療の副作用と（少なくとも部分的に）反作用する少なくとも１種の緩和剤を投与してもよい。回復を促進するか、または抗生物質もしくはコルチコステロイドの投与の副作用と反作用する（化学的または生物学的）剤は、このような緩和剤の例である。本明細書に記載されている少なくとも１種の剤は、少なくとも１種の追加的抗血栓剤または治療の副作用を減少させる少なくとも１種の緩和剤の投与の前もしくは後またはこれと同時に投与することができる。投与が同時である場合、この組合せは、一つの容器からまたは二つの（または二つより多くの）別々の容器から投与することができる。
【０１５８】
医薬組成物および医薬組成物を使用する方法
また本明細書に提供されているのは、本明細書に記載されているＥ−セレクチンアンタゴニスト剤の任意の１種または複数種、例えば、本明細書に記載されている式Ｉの糖模倣性化合物（ならびにその下位構造および特定の構造）のうちの１種または複数種などを含む医薬組成物である。例えば、一実施形態では、構造（Ｉ）の上記化合物のいずれかと、薬学的に許容される担体、希釈剤または賦形剤とを含む組成物が提供される。
【０１５９】
他の実施形態では、式（Ｉｋ）の化合物と、式（ＩＩｄ）の化合物と、薬学的に許容される担体、希釈剤または賦形剤とを含む組成物が提供される。このような組成物の特定の実施形態では、式（Ｉｋ）の化合物または薬学的に許容されるその塩、立体異性体、互変異性体、プロドラッグもしくは溶媒和物は以下の構造
【化２３】
2016501840.tif 000032
［ここで、
Ｑは、−Ｏ−、−Ｓ−または−ＣＨ２−であり、
Ｒ１は、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ２〜Ｃ８アルケニル、Ｃ２〜Ｃ８アルキニル、Ｃ１〜Ｃ８ハロアルキル、Ｃ２〜Ｃ８ハロアルケニル、Ｃ２〜Ｃ８ハロアルキニル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキルまたはＣ３〜Ｃ６ハロシクロアルキルであり、
Ｒ２は、Ｈ、−Ｌ１−Ｃ１〜Ｃ２５アルキル、−Ｌ１−Ｃ２〜Ｃ２５アルケニル、−Ｌ１−Ｃ２〜Ｃ２５アルキニル、−Ｌ１−Ｃ１〜Ｃ２５ハロアルキル、−Ｌ１−Ｃ２〜Ｃ２５ハロアルケニルまたは−Ｌ１−Ｃ２〜Ｃ２５ハロアルキニルであり、
Ｒ３は、−ＯＣ（＝Ｏ）アリールまたは−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｒ１３であり、
Ｒ４は、アリール、アラルキルであるか、または以下の構造
【化２４】
2016501840.tif 000033
を有し、
Ｒ５は、−ＯＲ１４、−ＮＨＯＲ１５、または−Ｎ（Ｒ１５）（Ｒ１６）であり、
Ｒ６は、Ｃ１〜Ｃ８ハロアルキル、Ｃ２〜Ｃ８ハロアルケニル、Ｃ２〜Ｃ８ハロアルキニル、シクロアルキルアルキルまたはハロシクロアルキルアルキルであり、
Ｒ７、Ｒ１０、Ｒ１１およびＲ１２は、それぞれ独立して、−ＯＨ、ハロ、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ２〜Ｃ８アルケニル、Ｃ２〜Ｃ８アルキニル、Ｃ１〜Ｃ８ハロアルキル、Ｃ２〜Ｃ８ハロアルケニルまたはＣ２〜Ｃ８ハロアルキニルであり、
Ｒ８は、−ＣＨ２ＯＨ、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ２〜Ｃ８アルケニル、Ｃ２〜Ｃ８アルキニル、Ｃ１〜Ｃ８ハロアルキル、Ｃ２〜Ｃ８ハロアルケニルまたはＣ２〜Ｃ８ハロアルキニルであり、
Ｒ９およびＲ１３は、それぞれ独立して、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ２〜Ｃ８アルケニル、Ｃ２〜Ｃ８アルキニル、Ｃ１〜Ｃ８ハロアルキル、Ｃ２〜Ｃ８ハロアルケニルまたはＣ２〜Ｃ８ハロアルキニルであり、
Ｒ１４は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ２５アルキル、Ｃ２〜Ｃ２５アルケニル、Ｃ２〜Ｃ２５アルキニル、Ｃ１〜Ｃ２５ハロアルキル、Ｃ２〜Ｃ２５ハロアルケニルまたはＣ２〜Ｃ２５ハロアルキニルであり、
Ｒ１５およびＲ１６は、それぞれ独立して、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ２５アルキル、Ｃ２〜Ｃ２５アルケニル、Ｃ２〜Ｃ２５アルキニル、Ｃ１〜Ｃ２５ハロアルキル、Ｃ２〜Ｃ２５ハロアルケニルまたはＣ２〜Ｃ２５ハロアルキニルであり、
Ｌ１は、任意選択のリンカーである］を有し、
式（ＩＩｄ）の化合物または薬学的に許容されるその塩、立体異性体、互変異性体、プロドラッグもしくは溶媒和物は、以下の構造；
【化２５】
2016501840.tif 000034
［ここで、
Ｒ１７は、Ｈ、−ＯＨ、−Ｎ３、−ＯＲ２５、−Ｎ（Ｒ２７）（Ｒ２８）、−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｒ２７、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ２７）（Ｒ２８）、−ＯＣ（＝Ｏ）Ａｒ、−ＮＣ（＝Ｏ）Ａｒ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲ２９もしくは−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ２９であるか、またはＲ１７はＲ１８と結合して、オキソもしくは＝ＮＣＨ２Ａｒを形成し、
Ｒ１８は、Ｈもしくは−ＮＨ２であるか、またはＲ１８はＲ１７と結合して、オキソもしくは＝ＮＣＨ２Ａｒを形成し、
Ｒ１９、Ｒ２２およびＲ２３は、それぞれ独立して、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ８アルキルであり、
Ｒ２０およびＲ２１は、それぞれ独立して、Ｈ、−ＯＨまたは−ＯＲ２５であり、
Ｒ２４は、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ３０、−ＣＨ２ＯＲ２９、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ３１）（Ｒ３２）、−Ｃ（＝Ｏ）ＳＲ３０、−ＣＨ２Ｓ（Ｏ）Ｐ−ＳＲ３０、−ＣＨ２Ｎ（Ｒ２７）（Ｒ２８）または−ＣＨ２Ｓ（Ｏ）Ｐ−ＳＲ３０であり、
Ｒ２５は、単糖または２〜１０個の単糖を含むオリゴ糖であり、単糖またはオリゴ糖内の任意のアノマー炭素における各グリコシド結合は、独立して、アルファまたはベータ配置を有し、
Ｒ２７およびＲ２８は、それぞれ独立して、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、Ｃ４〜Ｃ１０アルキルシクロアルキルもしくはアリールであるか、またはＲ２７はＲ２８と結合して、４、５、６もしくは７員の複素環を形成し、
Ｒ２９は、ＨまたはＣ１〜Ｃ３アルキルであり、
Ｒ３０は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、Ｃ２〜Ｃ１０アルケニル、Ｃ２〜Ｃ１０アルキニル、アリールまたはアラルキルであり、
Ｒ３１およびＲ３２は、それぞれ独立して、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、Ｃ４〜Ｃ１０アルキルシクロアルキル、ポリアルキルアミンもしくはアリールであるか、またはＲ３１はＲ３２と結合して、１〜５個の窒素原子を含有する単環式、二環式もしくは三環式複素環を形成し、
Ａｒは、任意選択的に置換されているフェニルであり、
ｐおよびｚは、それぞれ独立して、０、１または２であり、
破線は、任意選択の二重結合を示し、
すべての原子価が満たされている］を有する。
【０１６０】
いくつかの実施形態では、構造（Ｉｋ）の化合物は、以下の構造（ＩＩ）
【化２６】
2016501840.tif 000035
［ここで、Ｒ６’は、Ｃ１〜Ｃ７ハロアルキル、Ｃ２〜Ｃ７ハロアルケニル、Ｃ２〜Ｃ７ハロアルキニル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキルもしくはＣ３〜Ｃ６ハロシクロアルキルである］を有する。
【０１６１】
いくつかの他の実施形態では、Ｒ１７は−ＯＨであり、Ｒ１８はＨであり、Ｒ２４は−ＣＯ２Ｈである。さらなる他の実施形態では、Ｒ１７は−ＯＨであり、Ｒ１８はＨであり、Ｒ２４は−ＣＯ２ＣＨ３である。
【０１６２】
いくつかの他の例示的実施形態では、Ｒ１８はＨであり、Ｒ１９はＨであり、Ｒ２４は−ＣＯ２Ｈである。
【０１６３】
さらなる他の実施形態では、Ｒ１７はＨであり、Ｒ１８は−ＮＨ２であり、Ｒ２４は−ＣＯ２ＣＨ３である。
【０１６４】
いくつかの他の実施形態では、Ｒ１７、Ｒ２０またはＲ２１のうちの少なくとも一つは−ＯＲ２５である。例えば、いくつかの実施形態では、Ｒ２０およびＲ２１の各々が−ＯＲ２５である。
【０１６５】
いくつかの特定の他の実施形態では、Ｒ２５はアルファまたはベータグルコースである。
【０１６６】
本明細書に記載されている化合物は、処置または予防的（または防止的）処置（例えば、疾患、もしくは疾患の症状のうちの一つもしくは複数の発生または悪化の可能性を減少させる）における使用のための医薬組成物に製剤化されてもよい。本明細書に記載されている方法および賦形剤は例示的であり、決して限定するものではない。
【０１６７】
薬学的剤形において、本明細書に記載されている式Ｉの糖模倣性化合物、下位構造および特定の構造のうちのいずれか１種または複数種は、薬学的に許容される誘導体、例えば、塩などの形態で投与されるか、あるいは、これらは、単独で、または他の薬学的活性のある化合物を適切に伴って、ならびに他の薬学的活性のある化合物と組み合わせて使用することもできる。
【０１６８】
有効量または治療有効量とは、単一用量としてまたは一連の用量の一部として被験体に投与した場合に所望の治療上の効果をもたらすのに有効である、糖模倣性化合物、あるいは、１種もしくは複数種の化合物、または他のＥ−セレクチンアンタゴニスト剤を含む組成物の量を指す。最適な用量は一般的に、実験モデルおよび／または治験を使用して決定することができる。本明細書に記載されている治療剤のそれぞれ（予防的利点のために投与した場合を含む）に対する前臨床および臨床研究のデザインおよび実施は、十分に関連技術分野の当業者の範囲内である。治療剤に最適な用量は、被験体の体質量、体重、または血液量に依存し得る。一般的には、ある用量で存在する、本明細書に記載されている糖模倣性化合物の量は、宿主の体重１ｋｇ当たり約０．０１μｇ〜約１０００μｇの範囲である。一般的には、ある用量で存在する、本明細書に記載されている構造（Ｉ）の化合物の量もまた、被験体１ｋｇ当たり約０．０１μｇ〜約１０００μｇの範囲である。有効な治療を提供するのに十分な最小用量の使用が通常好ましい。被験体は一般的に、処置されているかまたは予防されている疾患または状態に対して適切なアッセイを使用して治療上の有効性についてモニターすることができ、このアッセイは当業者にはよく知られており、本明細書に記載されている。被験体に投与する化合物のレベルは、被験体由来の生物学的流体中、例えば、血液、血液画分（例えば、血清）中、および／または尿中、および／または他の生物学的試料中の化合物（または化合物の代謝物）のレベルを測定することによってモニターすることができる。化合物、またはその代謝物を検出するために当技術分野で実施されているいずれの方法も、治療的レジメンの経過中に化合物のレベルを測定するために使用することができる。
【０１６９】
本明細書に記載されている化合物の用量は、被験体の状態、すなわち、疾患の段階、疾患により引き起こされた症状の重症度、全般的な健康状態、ならびに年齢、性別、および体重、ならびに医学的技術分野の当業者には明らかな他の要素に依存し得る。同様に、疾患または障害を処置するための治療剤の用量は、医学的技術分野の当業者により理解されているパラメーターに従い決定することができる。
【０１７０】
医薬組成物は、処置すべき疾患または障害に対して適当な方式で、医学的技術分野の当業者により決定された通りに投与され得る。適当な用量ならびに投与の適切な継続時間および頻度は、患者の状態，患者の疾患の種類および重症度、活性成分の特定の形態、および投与方法を含めた、本明細書中で論じられたような要素により決定される。一般的に、適当な用量（または有効用量）および処置レジメンは、本明細書に記載されている医薬組成物を、治療上および／または予防上の利点（例えば、改善された臨床での転帰、例えば、より頻繁な、完全もしくは部分的な緩解、または疾患を患っていないおよび／もしくは全生存期間の延長、または症状の重症度を低下させること、または上に詳細に記載されている他の利点）を提供するのに十分な量で提供される。
【０１７１】
本明細書に記載されている医薬組成物は、化合物の有効量を効果的に送達するいくつかの経路のうちのいずれか一つにより、それを必要とする被験体に投与され得る。このような投与経路として、例えば、局所的、経口、鼻、髄腔内、経腸、口腔、舌下、経皮的、直腸、経膣、眼内、結膜下、舌下、または非経口投与（これらは、皮下、静脈内、筋肉内、胸骨内、空洞内、道内（ｉｎｔｒａｍｅａｔａｌ）もしくは尿道内への注射または点滴を含む）などが挙げられる。これらの投与経路などにより投与される組成物は、より詳細に本明細書に記載されている。
【０１７２】
医薬組成物は、無菌の水性溶液であっても、水性懸濁液であっても、水性乳濁液であっても、無菌の非水性溶液であっても、非水性懸濁液であっても、非水性乳濁液であってもよく、これらは、生理学的に許容される賦形剤（薬学的に許容されるまたは適切な賦形剤または担体）（すなわち、活性成分の活性を妨げない無毒性材料）をさらに含む。このような組成物は、固体、液体、またはガス（エアゾール）の形態であってよい。代わりに、本明細書に記載されている組成物は、凍結乾燥物として製剤化してもよいか、または本明細書に記載されている化合物は、当技術分野で公知の技術を使用してリポソーム内に封入されてもよい。医薬組成物はまた、生物学的に活性であっても不活性であってもよい他の成分を含有してよい。このような成分として、これらに限定されないが、緩衝液（例えば、中性緩衝化食塩水またはリン酸緩衝食塩水）、炭水化物（例えば、グルコース、マンノース、スクロースまたはデキストラン）、マンニトール、タンパク質、ポリペプチドまたはアミノ酸、例えば、グリシンなど、抗酸化剤、キレート剤、例えば、ＥＤＴＡまたはグルタチオンなど、安定剤、色素、香味剤、および懸濁化剤および／または保存剤が挙げられる。
【０１７３】
医薬組成物における使用のための、当業者に公知の任意の適切な賦形剤または担体を、本明細書に記載されている組成物において利用することができる。治療的使用のための賦形剤は周知であり、例えば、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ：  Ｔｈｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ａｎｄ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｙ（Ｇｅｎｎａｒｏ、２１版、Ｍａｃｋ  Ｐｕｂ．  Ｃｏ．、Ｅａｓｔｏｎ、ＰＡ（２００５年））に記載されている。一般的に、賦形剤の種類は、投与形式、ならびに活性成分の化学組成に基づいて選択される。医薬組成物は、特定の投与形式用に製剤化することができる。非経口投与に対して、担体は好ましくは、水、食塩水、アルコール、脂肪、ワックスまたは緩衝液を含む。経口投与に対して、上記賦形剤または固体賦形剤もしくは担体のうちのいずれか、例えば、マンニトール、ラクトース、デンプン、ステアリン酸マグネシウム、サッカリンナトリウム、タルカム、セルロース、カオリン、グリセリン、デンプンデキストリン、アルギン酸ナトリウム、カルボキシメチルセルロース、エチルセルロース、グルコース、スクロースおよび／または炭酸マグネシウムなどを利用することができる。
【０１７４】
医薬組成物（例えば、経口投与または注射による送達に対して）は液体の形態であってよい。液体医薬組成物として、例えば、以下のうちの１種または複数種を挙げることができる：無菌の希釈剤、例えば、注射用水、食塩水溶液、好ましくは生理食塩水、リンゲル溶液、等張性塩化ナトリウム、溶媒または懸濁媒（ｓｕｓｐｅｎｄｉｎｇ  ｍｅｄｉｕｍ）としての役目を果たすことができる不揮発性油、ポリエチレングリコール、グリセリン、プロピレングリコールまたは他の溶媒；抗菌剤；抗酸化剤；キレート剤；緩衝液および張度調整のための剤、例えば、塩化ナトリウムまたはデキストロースなど。非経口の調製物は、ガラスまたはプラスチックで作製されたアンプル、使い捨てシリンジまたは複数回投与用バイアルの中に封入することができる。生理食塩水の使用が好ましく、注射用医薬組成物は好ましくは無菌である。
【０１７５】
経口製剤に対して、本明細書に記載されているＥ−セレクチンアンタゴニスト剤のうちの少なくとも１種を、単独で、あるいは、錠剤、散剤、顆粒剤またはカプセル剤を作製するための適当な添加物、例えば、任意の１種もしくは複数種の従来の添加物、崩壊剤、滑沢剤、および所望する場合、希釈剤、緩衝剤、湿潤剤、保存剤、着色剤、および香味剤と組み合わせて使用することができる。組成物は、胃の環境の低いｐＨからの活性成分の保護および／または腸溶コーティングを提供する緩衝剤を含むように製剤化され得る。組成物は、経口送達用に、香味剤を用いて、例えば、液体、固体もしくは半固体製剤で、かつ／または腸溶コーティングを用いて、製剤化することができる。
【０１７６】
経口用製剤は、ゼラチンカプセル剤として提供され得、このゼラチンカプセル剤は、粉末状担体と共に活性化合物または生物学的化合物を含有することができる。同様の担体および希釈剤を使用して、圧縮錠を作製することができる。錠剤およびカプセル剤は、ある期間にわたる活性成分の連続放出を得るための持続放出製品として製造され得る。圧縮錠は、いずれの不快な味覚も遮蔽し、錠剤を大気から保護するために糖コーティングもしくはフィルムコーティングされ得るか、または、消化管内で選択的に崩壊するように腸溶コーティングされ得る。
【０１７７】
医薬組成物は、持続放出または緩徐放出するように製剤化され得る。このような組成物は一般的に周知の技術を使用して調製され得、例えば、口腔、直腸または皮下への埋込み、または所望のターゲット部位での埋込みにより投与され得る。持続放出製剤は、担体マトリックス中に分散した活性のある治療剤を含有することができ、そして／または速度制御膜に取り囲まれたリザーバー内に含有され得る。このような製剤内で使用するための賦形剤は生体適合性であり、それは、生分解性であってよい。好ましくは、製剤は、比較的一定のレベルの活性成分の放出を提供する。持続放出製剤内に含有される活性のある治療剤の量は、埋込みの部位、放出の速度および予想される継続時間、ならびに処置または予防する状態の性質に依存する。
【０１７８】
本明細書に記載されている医薬組成物は、様々な基剤、例えば、乳化基剤または水溶性基剤などと混合することによって坐剤として製剤化され得る。医薬組成物は、吸入によって投与されるエアゾール製剤として調製されてもよい。組成物は、加圧した、許容される噴射剤、例えば、ジクロロジフルオロメタン、プロパン、窒素などへと製剤化されてもよい。
【０１７９】
本明細書に記載されている治療用分子のうちのいずれか１種または複数種を、局所的に（例えば、経皮的投与により）投与してもよい。局所的製剤は、経皮的パッチ剤、軟膏剤、ペースト剤、ローション剤、クリーム剤、ゲル剤などの形態であってよい。局所的製剤は、浸透剤もしくは強化剤（透過促進剤とも呼ばれる）、増粘剤、希釈剤、乳化剤、分散助剤、または結合剤のうちの１種または複数種を含み得る。物理的浸透促進剤は、例えば、イオントホレーシスなどの電気泳動技法、超音波（または「音波泳動法」）の使用などを含む。化学的浸透促進剤は、治療剤の投与前、投与と同時、または投与直後のいずれかに投与される剤であり、皮膚、特に角質層の透過性を増加させて、皮膚を通しての薬物の浸透の向上を提供する。追加的な化学的および物理的浸透促進剤は、例えば、Ｔｒａｎｓｄｅｒｍａｌ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ  ｏｆ  Ｄｒｕｇｓ、Ａ．Ｆ．  Ｋｙｄｏｎｉｅｕｓ（編）１９８７年、ＣＲＬ  Ｐｒｅｓｓ；Ｐｅｒｃｕｔａｎｅｏｕｓ  Ｐｅｎｅｔｒａｔｉｏｎ  Ｅｎｈａｎｃｅｒｓ、Ｓｍｉｔｈら編（ＣＲＣ  Ｐｒｅｓｓ、１９９５年）；Ｌｅｎｎｅｒａｓら、Ｊ．  Ｐｈａｒｍ．  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ、５４巻：４９９〜５０８頁（２００２年）；Ｋａｒａｎｄｅら、Ｐｈａｒｍ．  Ｒｅｓ．、１９巻：６５５〜６０頁（２００２年）；Ｖａｄｄｉら、Ｉｎｔ．  Ｊ．  Ｐｈａｒｍ．、９１巻：１６３９〜５１頁（２００２年）；Ｖｅｎｔｕｒａら、Ｊ．  Ｄｒｕｇ  Ｔａｒｇｅｔ、９巻：３７９〜９３頁（２００１年）；Ｓｈｏｋｒｉら、Ｉｎｔ．  Ｊ．  Ｐｈａｒｍ．、２２８巻（１−２号）：９９〜１０７頁（２００１年）；Ｓｕｚｕｋｉら、Ｂｉｏｌ．  Ｐｈａｒｍ．  Ｂｕｌｌ、２４巻：６９８〜７００頁（２００１年）；Ａｌｂｅｒｔｉら、Ｊ．  Ｃｏｎｔｒｏｌ  Ｒｅｌｅａｓｅ、７１巻：３１９〜２７頁（２００１年）；Ｇｏｌｄｓｔｅｉｎら、Ｕｒｏｌｏｇｙ、５７巻：３０１〜５頁（２００１年）；Ｋｉｉｊａｖａｉｎｅｎら、Ｅｕｒ．  Ｊ．  Ｐｈａｒｍ．  Ｓｃｉ．、１０巻：９７〜１０２頁（２０００年）；およびＴｅｎｊａｒｌａら、Ｉｎｔ．  Ｊ．  Ｐｈａｒｍ．、１９２巻：１４７〜５８頁（１９９９年）において記載されている。
【０１８０】
本明細書に記載されている化合物のうちの１種または複数種の単位用量（通常は、経口または注射用の用量）を有するキットが提供される。このようなキットは、単位用量が中に入っている容器と、対象となる病的状態の処置における治療剤の使用および付随して生じる利点を説明する情報提供のためのパッケージ挿入物と、任意選択的に組成物の送達のための器具または装置を含み得る。
【実施例】
【０１８１】
（実施例１）
Ｅ−セレクチン阻害剤の合成
式（Ｉ）の例示的糖模倣性化合物を、図１および２に記載の通り、ならびにこの実施例において以下の例示的合成スキームに示されているように合成した。
【０１８２】
化合物２１への合成スキームの概要（化合物２３および化合物２５に対する一般的中間体）
【化２７】
2016501840.tif 000036
【０１８３】
化合物８の合成
【化２８】
2016501840.tif 000037
【０１８４】
化合物１０の合成
【化２９】
2016501840.tif 000038
【０１８５】
化合物１４の合成
【化３０】
2016501840.tif 000039
【０１８６】
化合物２０の合成
【化３１】
2016501840.tif 000040
【０１８７】
化合物２３の合成
【化３２】
2016501840.tif 000041
【０１８８】
化合物２５の合成
【化３３】
2016501840.tif 000042
【０１８９】
化合物３１の合成
【化３４】
2016501840.tif 000043
【０１９０】
化合物３３の合成
【化３５】
2016501840.tif 000044
【０１９１】
化合物３５の合成
【化３６】
2016501840.tif 000045
【０１９２】
化合物２の合成：化合物１（６０ｇ）をＨ２Ｏ（８００ｍｌ）中に懸濁させ、０℃に冷却した。撹拌しながら固体ＮａＨＣＯ３（１２０ｇ）を少しずつ添加し、次いでＫＩ（４７４．３ｇ）およびＩ２（１２７ｇ）のＨ２Ｏ（８００ｍｌ）溶液を撹拌しながら添加した。反応混合物を室温で終夜、暗所で撹拌した。反応混合物をＣＨ２Ｃｌ２（３×５００ｍｌ）で抽出した。有機層をＮａ２Ｓ２Ｏ３溶液（２×５００ｍｌ）で洗浄し、次いで合わせた水層をＣＨ２Ｃｌ２（２×３００ｍｌ）で抽出した。有機層（２１００ｍｌ）を合わせ、冷Ｈ２Ｏ（１×５００ｍｌ）および冷ブライン（１×５００ｍｌ）で洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、乾固するまで濃縮することによって、淡黄色の結晶として化合物２を得た（１１９ｇ）。純度：＞９５％（ＴＬＣによる）。
【０１９３】
化合物３の合成：化合物２（１１９ｇ）のＴＨＦ（１６００ｍｌ）溶液に、室温で撹拌しながらＤＢＵ（１１９ｍｌ）を添加し、終夜撹拌しながら反応混合物を穏やかに還流させた。いくらかの沈殿物が形成され、ＴＬＣは出発材料が残存しないことを示した。反応混合物を乾固するまで濃縮し、ＥｔＯＡｃ（３００ｍｌ）中に溶解させ、水層およびＨ２Ｏ（２００ｍｌ）のｐＨが２〜３になるまで０．５Ｍ  ＨＣｌ（２００ｍｌ）で洗浄した。水層を合わせ、ＥｔＯＡｃ（３×２００ｍｌ）で抽出した。合わせた有機層（９００ｍｌ）をブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、乾固するまで濃縮することによって、化合物３を得た（５８ｇ）。純度：＞９５％（ＴＬＣによる）。
【０１９４】
化合物４の合成：化合物３（５８ｇ）のＭｅＯＨ（８００ｍｌ）溶液に、撹拌しながらＮａＨＣＯ３（４７ｇ）を添加した。反応混合物を穏やかな還流下で３時間撹拌し、次いで室温に冷却し、濾過し、乾固するまで濃縮した。残渣をＥｔＯＡｃ（３００ｍｌ）中に溶解させ、Ｈ２Ｏで洗浄した。水層をＥｔＯＡｃ（３×１００ｍｌ）で抽出した。合わせた有機層（６００ｍｌ）を０．５Ｍ  ＨＣｌ（２００ｍｌ）、Ｈ２Ｏ（１００ｍｌ）、およびブライン（１００ｍｌ）で洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、次いで濾過し、乾固するまで濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィーで精製することによって（ＳｉＯ２、ヘキサン−ＥｔＯＡｃ  ３：１→３：２）、化合物４を得た（５４ｇ）。純度：＞９５％（ＴＬＣによる）。
【０１９５】
化合物５の合成：化合物４（３１ｇ）をｔＢｕＯＭｅ（６２０ｍｌ）中に溶解させ、激しく撹拌しながら酢酸ビニル（１６６ｍｌ）を添加した。Ｎｏｖｏｚｙｍｅ４３５（１．４ｇ）を添加し、激しい撹拌を５．５時間継続した。反応混合物を濾過し、−２０℃で保存した。次の朝、別のバッチのＮｏｖｏｚｙｍｅ４３５樹脂（１．４ｇ）を添加し、８時間激しく撹拌した。樹脂を濾過し、乾固するまで濃縮した。油性の残渣を、０→５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを使用するＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ（登録商標）システム（シリカ）で精製することによって、化合物５を得た（１３．０ｇ）。
【０１９６】
化合物６の合成：化合物５（１３．５ｇ）をアルゴン下でＣＨ２Ｃｌ２（３００ｍｌ）中に溶解させ、撹拌しながら、アルゴン下、室温でＴＢＤＭＳ−Ｃｌ（２６．４ｇ）を添加した。ＤＢＵ（３２．４）を添加し、アルゴン下、室温で終夜、撹拌を継続した。ＭｅＯＨ（３０ｍｌ）を添加し、ＮａＨＣＯ３（２００ｍｌ）の冷飽和溶液、ブライン（１５０ｍｌ）で洗浄した。有機層を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、乾固するまで濃縮した。溶媒ＥｔＯＡｃ−ヘキサン（０〜１５％）を使用するＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ（登録商標）システム（ＳｉＯ２）で残渣を精製することによって、化合物６を得た（１８ｇ）。純度＞９５％（ＴＬＣによる）。
【０１９７】
化合物７の合成：化合物６（１２ｇ）をＣＨ２Ｃｌ２（４００ｍｌ）中に溶解させ、０℃に冷却した。ｍ−クロロ過安息香酸（７７％、１９ｇ）を添加し、溶液を数時間撹拌し、この間に反応混合物の温度は室温に到達した。撹拌を室温で終夜継続した。ＣＨ２Ｃｌ２（３００ｍｌ）を添加し、ＮａＨＣＯ３（３×４００ｍｌ）の冷飽和溶液、ブライン（冷たい）で洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、乾固するまで濃縮した。ＥｔＯＡｃ−ヘキサン（０→３０％）を使用するＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ（登録商標）システム（ＳｉＯ２）で残渣を精製することによって、化合物７を得た（９ｇ）。純度：＞９５％（ＴＬＣによる）。
【０１９８】
化合物８の合成：このステップのすべての作業はアルゴン雰囲気内で行った。ＣｕＣＮ（９．４２ｇ）を真空下、１６０℃で４０分間乾燥させ、室温に冷却し、ＴＨＦ（８０ｍｌ）中に懸濁させた。混合物を−７８℃に冷却した。この時間の間に、テトラビニルスズ（１２ｍｌ）およびヘキサン中のｎ−ＢｕＬｉ（２．５Ｍ、１００ｍｌ）を、ＴＨＦ（３０ｍｌ）中で、０℃で３０分間反応させた。この溶液をＴＨＦ中のＣｕＣＮの混合物に添加し、得られた混合物を−２０℃で３０分間撹拌した。次いで、混合物を−７８℃に冷却し、これに蒸留したばかりのＢＦ３・Ｅｔ２Ｏ（６ｍｌ）のＴＨＦ（２０ｍｌ）溶液を添加した。混合物を−７８℃で２０分間撹拌した。ＴＨＦ（４０ｍｌ）中化合物７（５ｇ）を添加し、反応混合物を−７８℃で５時間撹拌した。ＭｅＯＨ（７ｍｌ）およびＥｔ３Ｎ（３ｍｌ）を添加し、混合物を乾固するまで濃縮した。残渣をＥｔＯＡｃ（２００ｍｌ）中に溶解させ、ＮａＨＣＯ３（２×１００ｍｌ）の飽和溶液、ブライン（１００ｍｌ）で洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、乾固するまで濃縮した。溶媒ＥｔＯＡｃ−ヘキサン（０→５％）を使用するＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ（登録商標）システム（ＳｉＯ２）で残渣を精製することによって、化合物８を得た（２．５ｇ）。
【０１９９】
化合物１０の合成：化合物８（２．２５ｇ、７ｍｍｏｌ）をトルエン（７ｍｌ）中に溶解させ、溶媒を蒸発させた。このプロセスを２度繰り返し、最後に真空下で１５分間乾燥させた。残渣を無水ＣＨ２Ｃｌ２（４５ｍｌ）中に溶解させ、ＤＭＦ（４５ｍｌ）を添加した。溶液をアルゴン下、室温で撹拌し、モレキュラーシーブ（３ｇ、４Å、粉末状にし、炎にあてて乾燥した）を添加した。Ｅｔ４ＮＢｒ（３．３ｇ、１５．７ｍｍｏｌ、２．２当量、２００℃で２時間乾燥）を添加し、撹拌をアルゴン下、室温で１時間継続した。
【０２００】
化合物９（５．１３ｇ、１０ｍｍｏｌ、１．４２当量）をトルエン（３×２０ｍｌ）と共蒸発させ、真空下で乾燥させ、ＣＨ２Ｃｌ２（４５ｍｌ）中に溶解させた。反応混合物を氷浴内に配置し、１０分間撹拌した。氷浴内で撹拌しながら、この溶液にＢｒ２（０．８ｍｌ、１５ｍｍｏｌ、１．５当量）を滴下添加した。撹拌を同一の温度で４０分間継続した。氷浴を除去し、１０分後ゆっくりと撹拌しながらシクロヘキセン（２．１ｍｌ）を添加した。反応混合物を１０分間撹拌し、これをアルゴン下、上記の反応混合物に室温で撹拌しながらゆっくりと添加した。撹拌を１７時間継続し、次いでピリジン（４ｍｌ）を添加し、濾過し、濾液を乾固するまで濃縮した。残渣をＣＨ２Ｃｌ２（１００ｍｌ）中に溶解させ、分液ロートに移した。有機層を冷ブライン（２×７５ｍｌ）で洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、乾固するまで濃縮し、トルエン（３×５０ｍｌ）と共に共蒸発させ、真空下で乾燥させた。残渣をＴＨＦ（８ｍｌ）中に溶解させ、撹拌しながらＴＢＡＦ（ＴＨＦ中１Ｍ、１０ｍｌ、１０ｍｍｏｌ、１．４２当量）溶液を室温で添加した。撹拌を１５時間継続し、溶媒を蒸発させた。残渣をＣＨ２Ｃｌ２（１００ｍｌ）中に溶解させ、分液ロートに移し、冷ブライン（２×７５ｍｌ）で洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、乾固するまで濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィーで精製することによって（ＥｔＯＡｃ中、ヘキサン−酢酸エチル、１００％ヘキサンから７０％ヘキサン）、化合物１０を得た（１．６ｇ、２．５９ｍｍｏｌ、２ステップ通算で３７％）。ＴＬＣ：ヘキサン中５％ＥｔＯＡｃおよびヘキサン中３３％ＥｔＯＡｃ。
【０２０１】
化合物１２の合成：市販の化合物１１（１０ｇ）を終夜真空下で、終夜乾燥させ、アルゴン下室温で、撹拌しながらＮａＯＭｅ（５Ｍ、１０ｍｌ）のＭｅＯＨ（２００ｍｌ）溶液に添加した。室温のアルゴン中で撹拌を終夜継続し、これにＥｔ３Ｎ（７ｍｌ）を滴下添加し、続いてアリルクロロホルメート（３．５ｍｌ）を滴下添加した。撹拌をアルゴン下、室温で６時間継続した。反応混合物を乾固するまで濃縮し、ピリジン（１００ｍｌ）中に溶解させた。アルゴン下、室温でＡｃ２Ｏ（５０ｍｌ）を添加し、室温で終夜撹拌した。反応混合物を乾固するまで濃縮し、ＥｔＯＡｃ−ヘキサン（０〜１００％）を使用するＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ（登録商標）システム上でのカラムクロマトグラフィーにより精製した。所望の画分を収集し、乾固するまで濃縮することによって、化合物１２を得た（１０．２ｇ）。
【０２０２】
化合物１３の合成：化合物１２（７．５ｇ）をＤＭＦ（１４０ｍｌ）中に溶解させ、撹拌しながらＮＨ４ＯＡＣ（４．０５ｇ）を添加した。撹拌をアルゴン下、室温で終夜継続した。翌日、反応混合物をアルゴン下、５０℃で８時間撹拌した。反応混合物を乾固するまで濃縮し、残渣をＥｔＯＡｃ（１５０ｍｌ）中に溶解させ、ブラインで洗浄し（１００ｍｌ）、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、乾固するまで濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィーで精製することによって（ＳｉＯ２、ヘキサン−ＥｔＯＡｃ２：１→１：２）、化合物１３を得た（６ｇ）。
【０２０３】
化合物１４の合成：化合物１３（６ｇ）をＣＨ２Ｃｌ２（５０ｍｌ）中に溶解させ、ＣＣｌ３ＣＮ（６ｍｌ）およびＤＢＵ（０．５ｍｌ）を添加した。反応混合物を室温で０．５時間撹拌し、溶媒を蒸発させ、残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル）で精製することによって、化合物１４を得た（４．５ｇ）。
【０２０４】
化合物１５の合成：化合物１０（２ｇ）および化合物１４（２．１ｇ）をＣＨ２Ｃｌ２（４０ｍｌ）中に溶解させた。この溶液に、モレキュラーシーブ（４Å、０．８ｇ）を添加し、室温で３０分間撹拌した。次いで、溶液を０℃に冷却し、撹拌しながらＢＦ３・Ｅｔ２Ｏ（５ｍｌ中に０．２５ｍｌを溶解）を０℃で添加した。反応混合物を０℃で２時間撹拌した。Ｅｔ３Ｎ（０．５ｍｌ）を添加し、溶媒を蒸発させた。残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル）で精製することによって、化合物１５を得た（１．８ｇ）。
【０２０５】
化合物１６の合成：化合物１５（１．７ｇ）をＭｅＯＨ（１０ｍｌ）中０．０１ＮのＮａＯＭｅで２時間処理し、ＩＲ−１２０（Ｈ＋）樹脂で中和し、濾過し、乾固するまで濃縮することによって、化合物１６を得た（１．２５ｇ）。
【０２０６】
化合物１７の合成：化合物１６（１．２ｇ）のＣＨ３ＣＮ（３０ｍｌ）溶液に、Ｅｔ３Ｎ（０．２８ｍｌ）を添加し、０℃に冷却した。この溶液にＢｚＣＮ（１０ｍｌのＣＨ３ＣＮ中０．３５ｍｇ）を、０℃で２０分の間に滴下添加した。反応混合物を０℃で１時間撹拌し、乾固するまで濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル）で精製することによって、化合物１７を得た（０．９５ｇ）。
【０２０７】
化合物１９の合成：化合物１７（０．９ｇ）をＭｅＯＨ（１２ｍｌ）中に溶解させた。この溶液に、Ｂｕ２ＳｎＯ（０．４ｇ）を添加し、混合物を２時間還流させた。溶媒を蒸発させ、残留溶媒をトルエンと共に３回共蒸発させた。残渣をジメトキシエタン（１５ｍｌ）中に溶解させた。この溶液に、ＣｓＦ（０．８ｇ）および化合物１８（２．１ｇ、以前に記載されているように合成した、Ｊ．  Ｍｅｄ．  Ｃｈｅｍ．、１９９９年、４２巻、４９０９頁）を添加した。反応混合物を室温で終夜撹拌し、溶媒を蒸発させた。残渣をカラムクロマトグラフィーで精製することによって、化合物１９を得た（０．８ｇ）。
【０２０８】
化合物２０の合成：化合物１９（０．７ｇ）をＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍｌ）中に溶解させた。この溶液に、Ｐｄ（Ｐｈ）４（０．１４ｇ）、Ｂｕ３ＳｎＨ（０．１５ｍｌ）、およびＡｃ２Ｏ（０．３ｍｌ）を添加し、反応混合物を室温で１時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル）で精製することによって、化合物２０を得た（０．５ｇ）。
【０２０９】
化合物２１の合成：化合物２０（０．４５ｇ）のジオキサン−Ｈ２Ｏ−ＡｃＯＨ（１０：２：１、２．６ｍｌ）溶液に、１０％Ｐｄ−Ｃ（０．１５ｇ）を添加し、水素の陽圧（２０ｐｓｉ）下、室温で５時間反応混合物を振盪した。固体を濾別し、濾液を乾固するまで濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル）で精製することによって、化合物２１を得た（０．３ｇ）。
【０２１０】
化合物２２の合成：化合物２１（０．２８ｇ）を、ＭｅＯＨ（５ｍｌ）中０．０２５ＮのＮａＯＭｅで４時間処理し、ＩＲ−１２０（Ｈ＋）樹脂で中和し、濾過し、濾液を乾固するまで濃縮することによって、化合物２２を得た（０．２１ｇ）。
【０２１１】
化合物２３の合成：化合物２２（０．１８ｇ）をエチレンジアミン（２ｍｌ）中に溶解させ、８０℃で８時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、残渣をＳｅｐ−ｐａｋＣ１８カートリッジで精製することによって、化合物２３を得た（０．１５ｇ）。
【０２１２】
化合物２４の合成：化合物２１（０．２ｇ）をメタノール（５ｍｌ）中に溶解させ、室温で撹拌しながら、ＮａＯＭｅ／ＭｅＯＨ（２５％、０．１５ｍｌ）をゆっくりと添加した。水（０．５ｍｌ）を反応混合物に添加し、５０℃で３時間撹拌し、酢酸（０．０７０ｍｌ）で中和し、乾固するまで濃縮し、シリカゲルカラム（ＣＨ２Ｃｌ２；ＣＨ２Ｃｌ２／  １０：１；１０：２；１０：３；ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ／Ｈ２Ｏ  １３：６：１）で精製することによって、化合物２４を得た（０．１６ｇ）。
【０２１３】
化合物２５の合成：化合物２４（０．１６ｇ）をピリジン／無水酢酸（８ｍｌ、１：１）中に溶解させ、５５℃で終夜撹拌した。反応混合物を乾固するまで濃縮し、シリカゲルカラム（ＣＨ２Ｃｌ２；ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ  １０：１；１０：２；１０：３；１０：４；１０：５）で精製することによって、化合物２５を得た（１８０ｍｇ）。
【０２１４】
化合物２７の合成：市販の化合物２６（１０ｇ、コール酸）をピリジン（５０ｍ）中に溶解させ、０℃で撹拌した。塩化メタンスルホニル（２．３１ｍｌ）を０℃で滴下添加した。反応混合物を０℃で３０分撹拌し、室温で２時間撹拌した。反応混合物を、３００ｍｌの水／４０ｍｌの濃Ｈ２ＳＯ４に注ぎ入れ、酢酸エチル（３×３００ｍｌ）を使用して抽出した。Ｎａ２ＳＯ４を使用して、合わせた有機層を乾燥し、濾過し、乾固するまで濃縮した。粗生成物２７（１３．５ｇ）を、次のステップでさらなる精製なしに使用した。ＴＬＣ溶媒系、ＣＨ２Ｃｌ２中２０％ＭｅＯＨ。
【０２１５】
化合物２８の合成
パートａ）粗生成物２７（１３．５ｇ）を５７ｍｌのエチレングリコール（５７ｍｌ）中に溶解させ、１００℃で２時間撹拌しながらピリジン（１１．５ｍｌ）を添加した。反応混合物を１７０ｍｌの水（１７０ｍｌ）／濃Ｈ２ＳＯ４（１１．５ｍｌ）に注ぎ入れ、酢酸エチル（３×３００ｍｌ）を使用して抽出した。合わせた有機層を、Ｎａ２ＳＯ４を使用して乾燥し、濾過し、乾固するまで濃縮した。ＴＬＣ溶媒系、ＣＨ２Ｃｌ２中２０％ＭｅＯＨ。
【０２１６】
パートｂ）パートａからの粗生成物を、１２５ｍｌのメタノール性ＨＣｌ（１２５ｍｌ、５０ｍｌの塩化アセチルを５００ｍｌのメタノールに滴下添加して調製）中に溶解させ、室温で終夜撹拌した。反応混合物を水（２２５ｍｌ）の中に注ぎ入れ、エーテル（３×２５０ｍｌ）を使用して抽出した。合わせた有機層を、ＮａＨＣＯ３飽和水溶液を使用して洗浄した。Ｎａ２ＳＯ４を使用して有機層を乾燥し、濾過し、乾固するまで濃縮した。残渣をシリカゲルカラム（酢酸エチル；酢酸エチル／ＭｅＯＨ  １０：０．５；酢酸エチル／ＭｅＯＨ  １０：１）で精製することによって、化合物２８を得た（５．２ｇ）。
【０２１７】
化合物２９の合成：化合物２８（５．２ｇ）をピリジン（２１ｍｌ）中に溶解させ、０℃で撹拌した。撹拌しながら塩化メタンスルホニル（０．９ｍｌ）を０℃で滴下添加した。反応混合物を０℃で１５分間撹拌し、室温で１時間撹拌した。反応混合物を水の中に注ぎ入れ（７０ｍｌ）、酢酸エチル（３×１５０ｍｌ）を使用して抽出した。合わせた有機層を、Ｎａ２ＳＯ４を使用して乾燥し、濾過し、乾固するまで濃縮した。残渣をシリカゲルカラム（酢酸エチル／ヘキサン  １：１；２：１；３：１）で精製することによって、化合物２９を得た（４．５ｇ）。
【０２１８】
化合物３０の合成：化合物２９（４．５ｇ）を乾燥ＤＭＳＯ（１８ｍｌ）中に溶解させ、これに、アジ化ナトリウム（０．６ｇ）を添加した。反応混合物を７０℃で２時間。反応混合物を水の中に注ぎ入れ（２００ｍｌ）、酢酸エチル（３×２００ｍｌ）を使用して抽出した。合わせた有機層を、Νａ２ＳＯ４を使用して乾燥し、濾過し、乾固するまで濃縮した。残渣をトルエンで共蒸発させ、高真空下で乾燥することによって、化合物３０（５．０ｇ）を得て、これを次のステップでさらなる精製なしに使用した。
【０２１９】
化合物３１の合成：化合物３０（粗製、２．５ｇ）を酢酸エチル（４０ｍｌ）中に溶解させ、１０％Ｐｄ／Ｃ（１．６ｇ）を添加した。反応物を水素（３５ｐｓｉ）下で１６時間撹拌した。触媒を濾別し、濾液を乾固するまで濃縮した。残渣をシリカゲルカラム（酢酸エチル；酢酸エチル／ＭｅＯＨ  １０：０．５；１０：１；１０：２；１０：３；１０：４；１０：５）で精製することによって、化合物３１を得た（０．８ｇ）。
【０２２０】
合成化合物３２：化合物２５（０．０５０ｇ）および化合物３１（０．０５４ｇ）を一つに合わせ、トルエンと共に共蒸発させ（３回）、真空下で乾燥させた。混合物をＤＭＦ（２．５ｍｌ）中に溶解させ、室温で撹拌した。ＤＩＰＥＡ（０．０５ｍｌ）を添加し、反応混合物を氷浴内に配置した。ＴＢＴＵ（０．０２６ｇ）を反応混合物に添加し、０℃で１０分間撹拌し、次いで室温で３時間撹拌した。反応混合物を乾固するまで濃縮し、残渣をシリカゲルカラム（ＣＨ２Ｃｌ２；ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ  １０：１；１０：２；１０：３）で精製することによって、化合物３２を得た（６０ｍｇ）。
【０２２１】
化合物３３の合成：化合物３２（０．０６０ｇ）を３ｍｌのメタノール（３ｍｌ）中に溶解させ、これに、ＮａＯＭｅ／ＭｅＯＨ（２５％、０．０６０ｍｌ）を添加した。水（０．３ｍｌ）を反応混合物に添加し、室温で終夜撹拌し、酢酸（０．０３０ｍｌ）で中和し、乾固するまで濃縮した。残渣を、ｓｅｐ−ｐａｋ  Ｃ−１８カラム（Ｈ２Ｏ；Ｈ２Ｏ／ＭｅＯＨ  １０：１；１０：２；１０：３；１０：４；１０：５）で精製することによって、化合物３３を得た（２２ｍｇ）。
【０２２２】
化合物３５の合成：市販の化合物３４（０．０７０ｇ）をＤＭＦ（１．５ｍｌ）中に溶解させ、これに、ＤＩＰＥＡ（０．０６２ｍｌ）を撹拌しながら添加した。反応混合物を０℃に冷却し、ＴＢＴＵ（０．０５１ｇ）を添加した。撹拌を０℃で１０分間継続した。この反応混合物に、化合物２３（０．０８０ｇ）を添加し、室温で２時間撹拌した。溶媒を減圧下で蒸発させ、残渣を逆相ＨＰＬＣで精製することによって、化合物３５を得た（０．０６０ｇ）。
【化３７−１】
2016501840.tif 000046
【０２２３】
化合物３７の合成：ＤＭＦ（０．３ｍＬ）中に溶解させたカルボン酸３６（２３ｍｇ、０．０３２ｍｍｏｌ）の溶液に、粉末状炭酸カリウム（５０ｍｇ）および１−ブロモドデカン（０．１ｍＬ、０．４２ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を４０℃で終夜撹拌した。室温まで冷却後、反応混合物を、セライトを通して濾過し、次いで真空下で濃縮した。４ｇのシリカカートリッジを使用し、９５／５ジクロロメタン／メタノールで溶出するＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ（登録商標）によって反応混合物を分離することによって、白色の固体として２４ｍｇの化合物３７を生成した。
【化３７−２】
2016501840.tif 000047
【０２２４】
以下の合成は、例示的面性両親媒性物質（ｆａｃｉａｌ  ａｍｐｈｉｐｈｉｌｅ）としてのジフルオロラクテートを証明するために実施される。
【化３８】
2016501840.tif 000048
【化３９】
2016501840.tif 000049
【０２２５】
（実施例２）
Ｅ−セレクチン活性−結合アッセイ
Ｅ−セレクチンの糖模倣性アンタゴニストをスクリーニングし、特徴づける阻害アッセイは競合的結合アッセイであり、このアッセイからＩＣ５０値を決定することができる。３７℃で２時間のインキュベーションにより、Ｅ−セレクチン／Ｉｇキメラを９６ウェルマイクロタイタープレート内に固定化した。非特異性の結合を減少させるために、ウシ血清アルブミンを各ウェルに添加し、室温で２時間インキュベートした。プレートを洗浄し、ビオチン化した、ｓＬｅａポリアクリルアミドのコンジュゲートの存在下、ストレプトアビジン／西洋わさびペルオキシダーゼと共に試験化合物の段階希釈物をウェルに添加し、室温で２時間インキュベートした。
【０２２６】
洗浄後、固定化したＥ−セレクチンに結合しているｓＬｅａの量を決定するために、ペルオキシダーゼ基質、３，３’，５，５’テトラメチルベンジジン（ＴＭＢ）を添加した。３分後、Ｈ３ＰＯ４の添加により酵素反応を停止させ、波長４５０ｎｍでの光の吸光度を決定した。結合を５０％阻害するのに必要とされる試験化合物の濃度を決定し、以下の表に示されているように、各糖模倣性Ｅ−セレクチンアンタゴニストに対するＩＣ５０値として報告した。本明細書で開示されている例示的化合物に対するＩＣ５０値は、以下の表に提供されている。
【０２２７】
糖模倣性化合物のＥ−セレクチンアンタゴニスト活性
【表１】
2016501840.tif 000050
【０２２８】
上で測定されているような絶対的ＩＣ５０値の報告に加えて、相対的ＩＣ５０値（ｒＩＣ５０）を、試験化合物について測定されたＩＣ５０対、各アッセイに対して述べられている内部対照（基準）のＩＣ５０の比により決定する。
【０２２９】
（実施例３）
ｌｏｇＤ値および糖模倣性化合物の極性表面積の決定
Ｍａｒｖｉｎソフトウエア（ＣｈｅｍＡｘｏｎ、Ｏｎｅ  Ｂｒｏａｄｗａｙ、Ｃａｍｂｒｉｄｇｅ、ＭＡ  ０２１４２、ＵＳＡ）を使用して、糖模倣性化合物のｌｏｇＤ値および極性表面積（ＰＳＡ）を決定した。
【０２３０】
計算に対するｌｏｇＤオプションは、ｌｏｇＰ  Ｍｅｔｈｏｄ、加重；Ｍｅｔｈｏｄ  秤量する、ＶＧ＝１、ＫＬＯＰ＝１、ＰＨＹＳ＝１、ユーザー定義＝０；電解質濃度；Ｃｌ−、Ｎａ＋、Ｋ＋濃度（モル／ｄｍ３）＝０．１。
【０２３１】
計算に対するＰＳＡオプション：ｐＨ７．４において主要な微細種を取る。
【０２３２】
（実施例４）
ラット吸収モデルにおける化合物の経口バイオアベイラビリティー
糖模倣性化合物の経口バイオアベイラビリティーをラットの腸吸収アッセイにおいて決定する。２つの群のラット（１群当たり動物３匹）それぞれには、１２．５ｍｇ／ｋｇの投与用量で糖模倣性化合物が与えられる。一つの動物群には化合物を静脈内に投与し、第２の群には化合物を十二指腸内に投与する。動物は、化合物の投与前および投与後５分、１５分、３０分、ならびに１、２、４、８、および２４時間の時点で採血する。血液試料を、抗凝固剤が中に入っている管に収集する。血漿を各血液試料から調製し、凍結する。次いで、試料をＬＣ−ＭＳ／ＭＳで分析することによって、血漿中の化合物のレベルを決定する。速度を決定し、Ｃｍａｘを計算する。
【０２３３】
上記の様々な実施形態を組み合わせて、さらなる実施形態を提供することができる。本明細書において言及されかつ／または出願データシートに列挙されたすべての米国特許、米国特許出願公報、米国特許出願、非米国特許、非米国特許出願、および非特許公報は、これらの全体が本明細書に参考として援用されている。必要であれば、様々な特許、出願および公報の概念を利用するために実施形態の態様を修正することによって、またさらなる実施形態を提供することができる。
【０２３４】
上で詳述された記載を考慮して、実施形態にこれらおよび他の変更を加えることができる。一般的に、以下の特許請求の範囲において、使用されている用語は、特許請求の範囲を、明細書および特許請求の範囲に開示された特定の実施形態に限定するものであると解釈されるべきではなく、権利が与えられているこのような特許請求の範囲と等価物の全範囲と共にすべての可能な実施形態を含むと解釈されるべきである。したがって、特許請求の範囲は開示により限定されない。
【図１】
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【図２】
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【国際調査報告】
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