(57)【要約】  本発明はアビラテロン酢酸エステル又はその医薬として許容し得る塩の製造方法における改良に関する。ここで、該改良には、溶媒からの結晶化により粗製3-β-アセトキシアンドロスタ-5,16-ジエン-17-イルトリフルオロメタンスルホネートを精製し、アセトキシアンドロスタ-5,16-ジエン-17-イルトリフルオロメタンスルホネートを結晶性固体として得ること、及びこれをアビラテロン酢酸エステル又はその医薬として許容し得る塩へと変換することを含む。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
アビラテロン酢酸エステル又はその医薬として許容し得る塩の製造方法の改良であって、該方法が、塩基及び溶媒の存在下でデヒドロエピアンドロステロン-3-アセテート（DHEAA）をトリフレート化して粗製3-β-アセトキシアンドロスタ-5,16-ジエン-17-イルトリフルオロメタンスルホネートを形成する第一の工程、及び該粗製3-β-アセトキシアンドロスタ-5,16-ジエン-17-イルトリフルオロメタンスルホネートをアビラテロン酢酸エステル又はその塩に変換する第二の工程を含み、該改良が、溶媒からの結晶化により、該粗製3-β-アセトキシアンドロスタ-5,16-ジエン-17-イルトリフルオロメタンスルホネートを精製し、アセトキシアンドロスタ-5,16-ジエン-17-イルトリフルオロメタンスルホネートを結晶性固体として得る中間工程を含む、前記改良。
【請求項２】
前記第一の工程の間、未反応のDHEAAをモニタリングすること、並びに未反応のままのDHEAAが5％未満となった後、粗製3-β-アセトキシアンドロスタ-5,16-ジエン-17-イルトリフルオロメタンスルホネートを得ること、及びこれを精製することをさらに含む、請求項1記載の改良。
【請求項３】
前記第一の工程において、芳香族炭化水素溶媒中の塩基の存在下で、DHEAAをトリフレート化する、請求項2記載の改良。
【請求項４】
DHEAA：トリフレート化剤の比率が、少なくとも1：2である、請求項3記載の改良。
【請求項５】
前記塩基が、N,N-ジメチルアニリンである、請求項3記載の改良。
【請求項６】
前記中間工程で使用される前記溶媒が、水混和性有機溶媒及び水の混合物である、請求項1記載の改良。
【請求項７】
前記水混和性溶媒が、ケトン又はアルコールである、請求項6記載の改良。
【請求項８】
前記ケトンがアセトンであり、かつ前記アルコールがイソプロピルアルコールである、請求項7記載の改良。
【請求項９】
a. トルエン中のN,N-ジメチルアニリンの存在下で、少なくとも1：2のDHEAA：トリフレート化剤の比率を使用して、DHEAAをトリフレート化すること、
b. トリフレート化の間、未反応のDHEAAをモニタリングすること、並びに未反応のままのDHEAAが5％未満となった後、粗製3-β-アセトキシアンドロスタ-5,16-ジエン-17-イルトリフルオロメタンスルホネートを得ること、及びこれを精製すること、
c. DHEAA：トリフレート化剤の比率が少なくとも1：2であること、
d. 水と、アセトン又はイソプロピルアルコールとの混合物である溶媒からの結晶化により、該粗製3-β-アセトキシアンドロスタ-5,16-ジエン-17-イルトリフルオロメタンスルホネートを精製すること
をさらに含む、請求項1記載の改良。
【請求項１０】
請求項1〜9のいずれか一項記載の改良により得られる、98％より高いHPLC純度を有する、結晶性固体の形態の3-β-アセトキシアンドロスタ-5,16-ジエン-17-イルトリフルオロメタンスルホネート。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、アビラテロン酢酸エステル又はその医薬として許容し得る塩の製造方法の改良に関し、該改良は、粗製3-β-アセトキシアンドロスタ-5,16-ジエン-17-イルトリフルオロメタンスルホネートを溶媒からの結晶化により精製し、アセトキシアンドロスタ-5,16-ジエン-17-イルトリフルオロメタンスルホネートを結晶性固体として得ること、及びそれをアビラテロン酢酸エステル又はその医薬として許容し得る塩に変換することを含む。
【背景技術】
【０００２】
（発明の背景）
式Iのアビラテロン酢酸エステル：
【化１】
2016527213.tif 000002
は、テストステロン合成において重要な酵素である、17α-ヒドロキシラーゼ-C17,20-リアーゼの強力で選択的な、経口的に活性のある阻害剤であり、ステロイド17α-モノオキシゲナーゼ阻害剤又はヒトシトクロムP45017αとしても公知である。前立腺癌に罹患した患者において、アビラテロン酢酸エステルを使用するとテストステロン合成を抑制することが示されている。
【０００３】
該化合物は、WO-A-93/20097で最初に開示され、該化合物に対するさらなる合成方法はWO-A-95/09178に開示された（両方ともBritish Technology Group社）。特に、WO-A-95/09178には、下式の化合物の合成が開示される：
【化２】
2016527213.tif 000003
（式中、3β置換基R’は水素又は2〜4個の炭素原子を有する低級アシル基である）。開示された方法のうちの1つでは、対応するケトンから出発し、ステロイド性エノールのトリフレート（トリフルオロメチルスルホネート）を経由してこの化合物が製造される：
【化３】
2016527213.tif 000004
。
【０００４】
報告された経路において使用される塩基、2,6-ジ-tert-ブチル-4-メチルピリジン（DTBMP）は、高価である。従来技術において、R’が低級アシル基である場合、酸の脱離が起こり、下記式の望ましくない副産物を与えることが開示されている：
【化４】
2016527213.tif 000005
。この副産物は、それぞれの工程（トリフレート化及び最終工程）での再結晶化によっては除くことができない。従って、両工程でカラムクロマトグラフィーが必要となる。
【０００５】
また、トリフレート中間体は、J. Med. Chem. (1995)、38(13)、2463-71 (Potterらの文献)；J. Med. Chem. (1997)、40(20)、3297-3304 (Lingらの文献)；J. Med. Chem. (2000)、43(22)、4266-4277 (Hartmannらの文献)；Journal fur Praktische Chemie/Chemiker-Zeitung (1993)、335(5)、439-44 (Schwederらの文献)；Tet. Lett. (1990)、31(13)、1889-1892及びTet. Lett. (1991)、32(12)、1579-82 (両方ともCiattiniらの文献)；Archiv der Pharmazie (Weinheim, Germany) (2001)、334(12)、373-374及びSteroid Biochem. Molec. Biol. (2003)、84、555-562 (両方ともHaidarらの文献)；Synthesis(1986)、320-322 (Cacchiらの文献)；並びにJ. Organomet. Chem. (1989)、367(3)、375-82及びSynth. Commun. (1987)、17(12)、1389-402 (両方ともOrsiniらの文献)にも報告されている。これらの参考文献の全てにおいて、トリフレート中間体は「ペルフルオロアルカンスルホン酸エステル：有機化学における製造方法と適用方法（Perfluoroalkanesulfonic Esters： Methods of Preparation and Application in Organic Chemistry）Synthesis, 1982, 85-126 (Stangらの文献)と題する総説中に推奨される方法に従って製造されている。
【０００６】
Stangeらの文献では、ピリジン、ルチジン又はトリエチルアミンなどの単純な塩基はトリフレート化の工程で望ましくない副産物を与えるため、このような塩基の使用に反対する主張がなされている。Stangらの文献では、高価であるという事実にもかかわらず、ヒンダード塩基、すなわち：2,6-ジ-tert-ブチル-4-メチルピリジン（DTBMP）を代わりに使用することが推奨されている。
【０００７】
WO-A-95/09178では、該トリフレートをそれに対応するヨウ化ビニル中間体に置き換えること、及びこのヨウ化ビニル中間体を用いて、下式の(3-ピリジル)-置換されたボランと反応させることにより、化合物を製造することを提案している：
【化５】
2016527213.tif 000006
（式中、Rは水素原子又は1〜4個の炭素原子を有するアルキル基を表し、かつZ1及びZ2はそれぞれ独立に、ヒドロキシ又は1〜3個の炭素原子を有するアルコキシ若しくはアルキルを表し、又はZ1及びZ2は一緒になって2又は3個の炭素原子を有するアルキレンジオキシ基を表す）。しかしながら、この方法においても、カラムクロマトグラフィーが必要となる。
【０００８】
デヒドロエピアンドロステロン-3-アセテートから、3-β-アセトキシアンドロスタ-5,16-ジエン-17-イルトリフルオロメタンスルホネートを経て、アビラテロン酢酸エステルを製造する方法が、従来技術において開示されている。例えば、米国特許7,700,766；中国特許出願CN102558274、CN102731605、CN103059090、CN103193849、及びCN102030798には、デヒドロエピアンドロステロン-3-アセテートから、これを3-β-アセトキシアンドロスタ-5,16-ジエン-17-イルトリフルオロメタンスルホネートに変換し、続いてパラジウム触媒の存在下でジエチル-(3-ピリジル)-ボランとカップリングさせる、アビラテロン酢酸エステルの製造が開示されている。全ての参考文献において、3-β-アセトキシアンドロスタ-5,16-ジエン-17-イルトリフルオロメタンスルホネートは粗製形態（主として、油状物質の形態）で単離され、精製されることなく、直接次の工程に用いられる。この粗製油状物質は未反応の出発物質DHEAAと、他の分解産物を含んでいる。そのような油状中間体を商業的な規模で取り扱うに際し、保存、輸送、充填など固有の不利が伴う。J. Med. Chem. (1995)、38(13)、2463-71 (Potterらの文献)では、類似の方法が開示され、ここでは、3-β-アセトキシアンドロスタ-5,16-ジエン-17-イルトリフルオロメタンスルホネートをクロマトグラフィー技術、すなわちHPLCによる精製にかけている。このような技術の使用は、商業的製造では、特にこの場合該産物をトン単位の規模で生産する必要があるので、明らかに好ましいことではない。このような精製の技術は全体の生産性に悪影響を与え、従って高価で労力のかかるものとなる。
【０００９】
従って、3-β-アセトキシアンドロスタ-5,16-ジエン-17-イルトリフルオロメタンスルホネート及びアビラテロン酢酸エステルを安定した品質で、容易に製造するための、商業的規模でトン単位の水準で実施できる、単純で経済的な方法を求める満たされていない需要が存在する。
【発明の概要】
【００１０】
本発明は、アビラテロン酢酸エステル又はその医薬として許容し得る塩の製造方法の改良を提供し、ここで、該方法は、式IIのデヒドロエピアンドロステロン-3-アセテート (DHEAA)を
【化６】
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塩基及び溶媒の存在下でトリフレート化し、本明細書中でスリフレート（thriflate）中間体とも称される粗製3-β-アセトキシアンドロスタ-5,16-ジエン-17-イルトリフルオロメタンスルホネート（式III）を形成する第一の工程、
【化７】
2016527213.tif 000008
及び該粗製3-β-アセトキシアンドロスタ-5,16-ジエン-17-イルトリフルオロメタンスルホネートをアビラテロン酢酸エステル又はその塩へと変換する第二の工程を含み、該改良は、溶媒からの結晶化により該粗製3-β-アセトキシアンドロスタ-5,16-ジエン-17-イルトリフルオロメタンスルホネートを精製し、アセトキシアンドロスタ-5,16-ジエン-17-イルトリフルオロメタンスルホネートを分離した結晶性固体として得る中間工程を含む。
【００１１】
過去の研究者は、単純な結晶化によりトリフレート中間体の結晶性固体を製造することを想定していなかった。本発明は、結晶化による精製方法を提供することで、いかなるクロマトグラフィー精製も必要とせずに、高純度の分離した固体トリフレート中間体を得るものである。この分離した固体トリフレート中間体は、ICHガイドラインで求められる他の所望の決定的な質的属性に加え、アビラテロン酢酸エステルの優れた純度及び医薬として洗練された色（elegant color）を達成するのに重大な影響を与え、そのために従来技術において教示される精製のクロマトグラフィー技術も不要とする。
【発明を実施するための形態】
【００１２】
（発明の詳細な説明）
本発明は、アビラテロン酢酸エステル又はその医薬として許容し得る塩を製造するための、単純で、経済的で、かつ商業的規模に対応できる方法を提供する。
【００１３】
本発明に従って、アビラテロン酢酸エステル又はその医薬として許容し得る塩の製造方法の改良が提供される。該方法は、デヒドロエピアンドロステロン-3-アセテート（DHEAA）を塩基及び溶媒の存在下でトリフレート化し、粗製3-β-アセトキシアンドロスタ-5,16-ジエン-17-イルトリフルオロメタンスルホネートを形成する第一の工程と、該粗製3-β-アセトキシアンドロスタ-5,16-ジエン-17-イルトリフルオロメタンスルホネートをアビラテロン酢酸エステル又はその塩に変換する第二の工程とを含み、該改良は、溶媒からの結晶化により該粗製3-β-アセトキシアンドロスタ-5,16-ジエン-17-イルトリフルオロメタンスルホネートを精製し、アセトキシアンドロスタ-5,16-ジエン-17-イルトリフルオロメタンスルホネートを結晶性固体として得る中間工程を含む。先に記載したように、大半の従来の方法において得られるトリフレート中間体は、粗製形態で（大抵は、油状物質の形態で）単離され、精製されることなく、直接次の工程に用いられる。該粗製油状物質は未反応の出発物質DHEAA並びに他の不純物及び分解産物を含んでいる。本発明は、3-β-アセトキシアンドロスタ-5,16-ジエン-17-イルトリフルオロメタンスルホネートを、クロマトグラフィー精製にかけることなく、溶媒から結晶化することにより精製する単純な方法を提供する。該方法では、固体トリフレート中間体が98％より高い純度で生じさせる。油状中間体の商業的規模での取り扱いは、保存したり、異なる反応容器へ移したりする際に困難が生じるなど、不利な点を有する。固体の取り扱いは、油状物質と比較して、ずっと容易である。この利点は、商業的水準の生産の間にトン単位の量の物質が関与する場合、何倍にもなる。
【００１４】
本発明に従って、第一の工程は、デヒドロエピアンドロステロン-3-アセテート（DHEAA）を、トリフリン酸無水物、トリフリン酸塩化物、又はトリフリン酸から選択されるトリフレート化剤と反応させることを含む。
【００１５】
米国特許7,700,766には、その共役酸のpKaが25℃で5.21より小さい塩基は、複雑さをもたらすより競合的な反応を引き起こすために、該反応には適していないことが示されている。米国特許7,700,766にはさらに、エーテル溶媒及び炭化水素溶媒中で実施される反応は、反応物の溶解性、並びにそれらの反応性について問題を示すことが記載されており、塩素化された溶媒が、該反応に最適な溶媒であることが示唆されている。
【００１６】
本発明の改良の好ましい実施態様において、第一の工程では、DHEAAが芳香族炭化水素溶媒中、塩基の存在下でトリフレート化される。後に続く結晶化の中間工程を成功させるためには、第一の工程を最適化し、それを結晶化し、精製することが容易となるような粗製3-β-アセトキシアンドロスタ-5,16-ジエン-17-イルトリフルオロメタンスルホネートを形成することが、必要であることが見出されている。この最適化は、条件、すなわち塩基、溶媒、及びDHEAAのトリフレート化剤に対する比率を適切に選択することにより達成することができる。例えば、第一の工程に適当な塩基には、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン、2,6-ルイチジン（2,6-luitidine）、N,N-ジメチルアニリン、N,N-ジエチルアニリン、2,6-ジ-tert-ブチル-4-メチルピリジンなどの有機塩基が挙げられる。米国特許7,700,766の教示と反し、pKaが5.2より小さいN,N-ジメチルアニリンは第一の工程に適切に使用することができ、好ましい塩基であった。適当な溶媒には、トルエン、キシレン、それらの混合物などから選択される芳香族炭化水素溶媒が挙げられた。本発明者らは、第一の工程が、形成するために最適化できることを見出した。
【００１７】
本改良の別の好ましい実施態様において、DHEAA：トリフレート化剤の比率は、少なくとも1：2である。より好ましくは、DHEAA：トリフレート化剤の比率は、1：2〜1：4の範囲である。最も好ましくは、DHEAA：トリフレート化剤の比率は1：2.5である。
【００１８】
本発明の別の好ましい実施態様において、中間の結晶化工程に使用される溶媒は、水混和性の有機溶媒と水の混合物である。より好ましくは、水混和性の溶媒はケトンまたはアルコールである。最も好ましくは、ケトンはアセトンであり、アルコールはイソプロピルアルコールである。
【００１９】
アビラテロン酢酸エステルの製造方法における、本改良の別の実施態様において、該改良は、第一の工程の間、未反応のDHEAAをモニタリングすること、並びに未反応のままのDHEAAが5％未満となった後、粗製3-β-アセトキシアンドロスタ-5,16-ジエン-17-イルトリフルオロメタンスルホネートを得ること、及びこれを精製することをさらに含む。驚くべきことに、本発明者らは、第一の工程において使用されるDHEAA：トリフレート化剤の比率が、95％より多くのDHEAAが反応中に消費された段階へ該反応を進めるための重要な因子となることを見出した。本発明者らの発見によれば、DHEAAを95％より多く変換するためには、DHEAA：トリフレート化剤の比率を少なくとも1：2にするべきである。特定の実施例に示すように、驚くべきことに、過剰量のトリフリン酸無水物を使用することで、結晶化することが容易な所望の粗製3-β-アセトキシアンドロスタ-5,16-ジエン-17-イルトリフルオロメタンスルホネートが提供された。反応中のDHEAAの消費量は、頻繁な時間間隔で、当業者に公知の技術、例えば薄層クロマトグラフィー（TLC）を用いて、該反応をモニタリングすることにより測定することができる。95％より多くのDHEAAの変換により、出発物質を回収する必要性がなくなる。
【００２０】
本発明の改良の好ましい実施態様は、より速い反応速度を達成する助けとなる。該方法における本改良により、該トリフレート中間体の商業的規模のバッチの生産が、24時間以下の一シフトで可能となる。
【００２１】
トリフレート化工程中の主要な副反応の一つは、式IVの化合物である不純物を生じる脱離反応である。
【化８】
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ジエチル-(3-ピリジル)-ボランによるカップリングに続き次に実施された場合、該不純物は式Vのトリエン不純物へと変換される。
【化９】
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【００２２】
ZYTIGA（アビラテロン酢酸エステル）の推奨投与量は、1日1回の経口的投与で1000 mg（4つの250 mg錠）であり、高い。従って、産物中の不純物の含有量は、非常に低い水準に維持されることが求められる。本改良により提供される、溶媒を用いた結晶化による該トリフレート中間体の精製では、0.10％未満の式IVの不純物を含む産物が生じる。好ましくは、該トリフレート中間体中の式IVの化合物である不純物の含有量は、0.08％未満である。
【００２３】
本改良の別の実施態様において、本発明の改良により製造される、HPLC純度が98％より高い結晶性固体の形態の3-β-アセトキシアンドロスタ-5,16-ジエン-17-イルトリフルオロメタンスルホネートが提供される。より好ましくは、該固体結晶性トリフレート中間体のHPLC純度は、99％より高く、最も好ましくは、99.5％よりも高い。
【００２４】
このように形成されたトリフレート中間体は、当技術分野で公知の方法により、アビラテロン酢酸エステル又はその医薬として許容し得る塩へと変換することができる。例えば、該トリフレート中間体は、適当な溶媒中でパラジウム触媒の存在下、ジエチル-(3-ピリジル)-ボランによるカップリングを受ける。パラジウム触媒は、ビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム（II）二塩化物[Pd(PPh3)2Cl2)]とすることができ、適当な溶媒は、テトラヒドロフラン（THF）とすることができる。
【００２５】
アビラテロン酢酸エステルを製造するために純粋な結晶性固体トリフレート中間体を使用することで、本発明者らは使用するジエチル-(3-ピリジル)-ボランの量をより少なくすることができる。例えば、米国特許7,700,766では、トリフレート中間体について1.7モル当量のジエチル-(3-ピリジル)-ボランを使用しているのに対し、該方法における本改良では、わずか1.05モル当量の使用とすることができる。HPLC純度が＞97％であり、かつ式IVの化合物である不純物が＜0.5％未満である、分離した固体トリフレート中間体は、90％より高いHPLC純度の粗製アビラテロン酢酸エステルを達成するのに重要な影響を与える。
【００２６】
第二の工程で得られた粗製アビラテロン酢酸エステルは、ｎ-へプタン、続いてアセトン：水（80：20）から連続して再結晶化することにより、精製することができる。あるいは、一連の操作手順の後、該反応混合物を直接用いて、アビラテロン酢酸エステルのp-TSA塩を製造し、これをさらに塩基で処理すると、HPLCで＞99.5％の純度を有するアビラテロン酢酸エステルを生じる。
【００２７】
本発明の改良により製造される、アビラテロン酢酸エステル又はその医薬として許容し得る塩は、99％の、好ましくは99.5％より高い、及び最も好ましくは99.8％より高い、HPLC純度を有する。
【００２８】
用語解説：
トリフレート中間体：トリフレート中間体は、式IIIの化合物として定義される。
【化１０】
2016527213.tif 000011
【００２９】
粗製アビラテロン酢酸エステル：粗製アビラテロン酢酸エステルは、式IIIのトリフレート中間体をパラジウム触媒の存在下でジエチル-(3-ピリジル)-ボランとカップリングさせ、かつ/又は当業者の認識範囲内の任意の公知技術（反応混合物を水に非混和性の溶媒で抽出し、それを水で洗浄し、溶媒を濃縮するなど）により、該反応混合物から単離する際に、該反応混合物中に形成される産物である。これに際し、再結晶化法による何らかのさらなる精製、何らかのクロマトグラフィー精製などを実施することはない。
【００３０】
粗製トリフレート中間体又は粗製3-β-アセトキシアンドロスタ-5,16-ジエン-17-イルトリフルオロメタンスルホネート：この産物はDHEAAをトリフレート化剤と反応させ、かつ/又は当業者の認識範囲内で任意の公知の技術（反応混合物を水中でクエンチし、有機層を分離し、有機層を酸溶液で洗浄し、溶媒を濃縮するなど）により反応混合物から単離する際に、反応混合物中に形成される。これに際し、再結晶化法によるさらなる精製、何らかのクロマトグラフィー精製などを実施することはない。
【００３１】
トリエン不純物：トリエン不純物は、式Vの化合物である。
【化１１】
2016527213.tif 000012
【００３２】
本発明は以下の実施例を参照してさらに詳細に例示される。実施例は、全ての面において例示的であるとみなされ、請求される発明の範囲を限定することを意図するものではないことが望ましい。
【実施例】
【００３３】
（実施例1）
（式IIIのトリフレート誘導体の製造）
【化１２】
2016527213.tif 000013
トリフリン酸無水物（213.43 g、0.756モル）を、デヒドロエピアンドロステロンアセテート（II）（100 g、0.3026モル）をトルエン中0〜2℃で撹拌した溶液に加えた。トルエン中に溶解したN,N-ジメチルアニリン（82.5 g、0.680）の溶液を、3〜7℃で20〜30分の時間をかけて加えた。生じた反応混合物を3〜7℃で約90分間撹拌した。反応完了後、水を加えて反応をクエンチし、二相溶液を室温で分離した。該産物富化有機層を2N HClで、続いて、塩水溶液で洗浄した。該産物富化有機層を濃縮し、45℃以下で減圧下脱気した。残留塊を40〜45℃でアセトン：水混合物（80：20、20体積）中に溶解し、熱しながら濾過してあらゆる懸濁物を除き、かつ濾液を-10〜-8℃まで冷却した。約75分間温度を維持した後、結晶化した固体を濾過し、水で洗浄し、40℃以下で真空下乾燥させ、固体形態の産物を得た（85 g）。該粗製産物を、70〜80℃でIPA：水混合物（80：20、15体積）に溶解し、炭で処理し、5〜10℃に冷却した。3〜5時間維持した後、該産物を濾過し、水で洗浄し、45℃以下で減圧下乾燥させて、純粋な（III）を得た（収量68 g、48.5％ Th）
・記述：灰白色の固体
・HPLCによる純度：99.7％
【００３４】
本明細書に記載の実施例において用いられるトリフレート中間体の分析方法：
緩衝液：1.15 gのオルトリン酸二水素アンモニウムを1000 mlの体積のフラスコに移す。水で溶解し、印を引いたところまで満たして希釈する。希釈オルトリン酸溶液で該溶液のpHを、3.00＋0.10に調節する。
移動相‐A：緩衝液及びアセトニトリルを80：20の比率で混合する。使用前に0.22μ径を通して濾過し、脱気する。
移動相‐B：緩衝液及びアセトニトリルを30：70の比率で混合する。使用前に0.22μ径を通して濾過し、脱気する。
希釈液：水及びアセトニトリルを40：60の比率で混合する。使用前に0.22μ径を通して濾過し、脱気する。
クロマトグラフィーシステム：カラム：Acquity UPLC BEH C18 (100×2.1) mm、1.7 μm
流速：0.4 ml/分
検出：210 nm
作動時間：30分
注入体積：1.0 μl
カラム温度：50℃
【００３５】
（実施例2）
（式IIIのトリフレート誘導体の製造）
【化１３】
2016527213.tif 000014
トリフリン酸無水物（32.01 kg）を、デヒドロエピアンドロステロンアセテート（II）（15 kg）をトルエン中0〜2℃で撹拌した溶液に加えた。トルエン中に溶解したN,N-ジメチルアニリン（12.37 kg）の溶液を、3〜7℃で20〜30分の時間をかけて加えた。得られた反応混合物を3〜7℃で約90分間撹拌した。反応完了後、水を加えて、反応をクエンチし、かつ層を室温で分離した。産物富化有機層を2N HClで洗浄し、続いて塩水溶液で洗浄した。該産物富化有機層を濃縮し、45℃以下で減圧下脱気した。残留塊を40〜45℃でアセトン：水混合物（80：20、20体積）中に溶解した。該溶液を-10〜-8℃に冷却した。約75分間該温度を維持した後、固体を濾過し、水で洗浄し、40℃以下で真空下乾燥させ、固体形態の産物を得た（12.8 kg）。該粗製産物を、70〜80℃でIPA：水混合物（80：20、15体積）に溶解し、炭で処理し、5〜10℃に冷却した。3〜5時間維持した後、該産物を濾過し、水で洗浄し、45℃以下で減圧下乾燥させて、純粋な（III）を得た（収量10.4 kg、49.5％）
・記述：灰白色の固体
・HPLCによる純度：98.5％
【００３６】
（実施例3）
（式Iの化合物の製造）
【化１４】
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ジエチル(3-ピリジル)ボラン（35 g）を、式（III）の化合物（100 g、0.216モル）をPd(PPh3)2Cl2触媒（0.6 g、0.00085モル）を含むTHF（800 ml）中で撹拌した溶液に加えた。続いて、炭酸ナトリウム（82.4 g、0.778モル）水溶液を加え、反応混合物を撹拌しながら還流温度（約65℃）まで加熱した。該反応物を4時間維持し、その完了をTLCにより確かめた。該反応混合物を室温まで冷却し、酢酸エチル（400 ml）及び水の間で分配した。有機層を塩水溶液で3回洗浄し、45〜55℃で減圧下濃縮した。脱気した油状塊をメタノール（800 ml）中で撹拌し、炭を加えた後45〜55℃に加熱した。沈殿した固体並びに炭を濾過し、メタノール（200 ml）で洗浄した。40〜50℃で撹拌しながら濾液に水（450 ml）をゆっくりと加えた。得られた懸濁液を20〜25℃で3時間維持し、固体を濾過した。濾過した固体を水で洗浄し、55〜65℃で減圧下乾燥させ、粗製アビラテロン酢酸エステルを得た。
・収量：80 g、95％ Th．
・クロマトグラフィー（HPLC）純度  95.7％
へプタンを用いた直接精製により、又は本明細書に記載のソルトスクリーン精製（salt screen purification）を任意に用いて、得られたアビラテロン酢酸エステルをさらに精製した。
【００３７】
（実施例4：へプタンを用いた直接精製）
粗製アビラテロン酢酸エステル（40 g）を75〜80℃でn-へプタン（1200 ml）に溶解し、それに炭を加えた。同温度で炭を濾過し、濾液を約50％まで濃縮した。懸濁液を20〜25℃に冷却し、5時間維持した。該固体を濾過し、n-へプタンで洗浄し、それを吸引乾燥した。該固体を55〜65℃でアセトン：水混合物（80：20、10体積）中に溶解し、溶液を徐々に15〜20℃に冷却した。8時間維持した後、固体を濾過し、水で洗浄し、55〜65℃で減圧下乾燥させ、純粋なアビラテロン酢酸エステル（I）を得た。
・収量：26.8 g
・クロマトグラフィー（HPLC）純度：99.91％
【００３８】
（実施例5：ソルトスクリーニングによる任意な精製）
p-トルエンスルホン酸（20.4 g）を、粗製アビラテロン酢酸エステル（40 g）を15〜20℃でトルエン（400 ml）に溶解させ撹拌した溶液に加え、15〜30分間維持した。それにヘキサン（400 ml）を加え、懸濁液を45〜60分撹拌した。固体を濾過し、ヘキサンで洗浄した。産物ケーキを窒素雰囲気下で吸引乾燥した。p-TSA塩を水及びトルエンの混合物中に懸濁し、炭酸水素ナトリウムで処理した。該産物富化有機層を塩水溶液で洗浄し、続いて無水硫酸ナトリウム及び炭で処理した。該濾液を減圧下で濃縮し、脱気した後、アセトン：水混合物（80：20）を加えた。混合物を55〜65℃に加熱し、15〜20℃に徐々に冷却した。8時間維持した後、固体を濾過し、水で洗浄し、55〜65℃で減圧下乾燥させ、純粋なアビラテロン酢酸エステル（I）を得た。
・収量：27 g
・クロマトグラフィー（HPLC）純度：99.82％
【国際調査報告】
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