(57)【要約】  本発明は、新規の抗癌用組成物に関するものであり、より具体的には化学式１で表示される化合物又は薬学的に許容可能な塩を含む抗癌用薬学的組成物、化学式１で表示される化合物又は薬学的に許容可能な塩を必要とする個体に有効量で投与する段階を含む癌の予防又は治療方法、及び化学式１の化合物又はこれの薬学的に許容可能な塩の癌予防又は治療剤製造のための使用に関するものである。本発明の化合物は、肺癌細胞から過発現されるAIMP2-DX2のタンパク質水準を濃度依存的に抑制し、正常細胞には適用せずに癌細胞の生存を濃度依存的に抑制するので、本発明の化合物又はこれの薬学的に許容可能な塩を有効成分として含む薬学的組成物は癌の予防及び治療を目的に使用することができる。
2016521742.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記化学式１で表示される化合物又はこれの薬学的に許容可能な塩を有効成分として含む癌の予防又は治療用薬学的組成物。
【化６】
2016521742.tif 000008
【請求項２】
前記癌は、乳房癌、大腸癌、肺癌、小細胞肺癌、胃癌、肝臓癌、血液癌、骨癌、膵臓癌、皮膚癌、頭部又は頸部癌、皮膚又は眼球内黒色腫、子宮癌、卵巣癌、直腸癌、肛門付近癌、結腸癌、ラッパ管癌腫、子宮内膜癌症、子宮頸部癌、膣癌、陰門癌腫、ホジキン病、食道癌、小腸癌、内分泌癌、甲状腺癌、副甲状腺癌、副腎癌、軟組織肉腫、尿道癌、陰茎癌、前立腺癌、慢性又は急性白血病、リンパ球リンパ腫、膀胱癌、腎臓又は輸尿管癌、腎臓細胞癌腫、腎臓骨盤癌腫、CNS腫瘍、１次  CNSリンパ腫、脊髄腫瘍、脳間神経膠症及び脳下垂体腺腫からなる群より選ばれた一つ以上の疾病であることを特徴とする請求項１記載の癌の予防又は治療用薬学的組成物。
【請求項３】
前記癌は肺癌であることを特徴とする請求項２記載の癌の予防又は治療用薬学的組成物。
【請求項４】
下記化学式１で表示される化合物又はこれの薬学的に許容可能な塩を必要とする個体に有効量で投与する段階を含む癌の予防又は治療方法。
【化７】
2016521742.tif 000009
【請求項５】
下記化学式１で表示される化合物又はこれの薬学的に許容可能な塩の癌の予防又は治療剤製造のための使用。
【化８】
2016521742.tif 000010
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は2013年06月14日付で出願された大韓民国特許出願第10-2013-0068659号（出願番号）に基づく優先権を主張するものであり、前記明細書全体は本出願の参考文献である。
【０００２】
本発明は化学式１で表示される化合物の新規な用途に関するもので、より具体的には化学式１で表示される化合物又はこれの薬学的に許容可能な塩を有効成分として含む癌の予防又は治療用薬学的組成物に関する。
【背景技術】
【０００３】
ARS(Aminoacyl-tRNA  synthetase)はtRNAに固有アミノ酸を連結し、タンパク質合成に重要な役割を担っていて、高等動物で９種のARSsは３種のAIMP(ARS-interacting  multifunctional  protein)と結合してARS複合体(multi-synthetases  complex,MSC)を形成している。AIMP2はMSCの構造維持及びストレスシグナルに反応して多様な機能を担う多機能タンパク質であり、TGF-β、TNF-α、DNA  damageシグナル下で細胞死滅を主導し、UVなどのDNA  damageシグナル下でp53の安定性を維持させることにより、癌抑制（tumor  suppressor）に作用しており、AIMP2-DX2はAIMPのexon2が欠損されたスプライシングバリアント（splicing  variant）であって、AIMP2とp53の結合を決定的に阻害してAIMP2のアポトーシス促進性の（pro-apoptotic）活性を阻害する。(Choi  JW,et  al.,PLOS  GENETICS,7(3):e1001351,2011)．AIMP2-DX2はAIMP2の癌の抑制作用を阻害して癌発生の原因にもなって、AIMP2-DX2  mRNAが肺癌患者組織から80%の高い発現率を示し、AIMP2-DX2も60%の肺癌から高く発現されることが研究結果として確認された。さらに、AIMP2に対するAIMP2-DX2の発現率は肺癌進行と密接な相関関係を示している。
【０００４】
AIMP2-DX2タンパク質はAIMP2タンパク質配列中のエキソン２の領域が欠失された変異体であり、AIMP2タンパク質の配列(312aa  version:AAC50391.1又はGL:1215669;320aa  version:AAH136301、GI:15489023、BC013630.1)は、文献(312aa  version:Nicolaides,N.C.,et.al.,Genomics  29(2),329-334(1995)/320aa  version:Generation  and  initial  analysis  of  more  than  15,000  full-length  human  and  mouse  cDNA  sequences,Proc.Nati,Acad.Sci.U.S.A.99(26),16899-16903(2002)に記述されている。
【０００５】
抗癌とは癌の予防及び治療効果を全て含む。一般的に人体組織を構成している細胞の周期に異常が発生して細胞が正常的に分化せずに成長を調節することができず、大きくなったものの内で悪性のものを意味する。その種類として、前記癌には、乳房癌、大腸癌、肺癌、小細胞肺癌、胃癌、肝臓癌、血液癌、骨癌、膵臓癌、皮膚ガン、頭部又は頸部癌、皮膚又は眼球内黒色腫、子宮癌、卵巣癌、直腸癌、肛門付近癌、結腸癌、ラッパ管癌腫、子宮内膜癌症、子宮頸部癌、膣癌、陰門癌腫、ホジキン病、食道癌、小腸癌、内分泌癌、甲状腺癌、副甲状腺癌、副腎癌、軟組織肉腫、尿道癌、陰茎癌、前立腺癌、慢性又は急性白血病、リンパ球リンパ腫、膀胱癌、腎臓又は輸尿管癌、腎臓細胞癌腫、腎臓骨盤癌腫、CNS腫瘍、１次CNSリンパ腫、脊髄腫瘍、脳間神経膠症及び脳下垂体腺腫などがある。
【０００６】
本発明関連技術としては、本発明者により出願された癌組織から特異的に発現されるAIMPのエキソン２が欠失された変異体AIMP2-DX2を提供してこれをガン診断マーカーに使用して癌を診断し、AIMP2-DX2を阻害してガンを治療又は予防する技術に対する特許（韓国公開特許2006-0058014）がある。また、AIMP2-DX2抑制剤を有効成分として含む炎症性疾患予防及び治療用組成物、AIMP2-DX2の発現を抑制する発現ベクターを含む炎症性疾患の予防及び治療用組成物及びAIMP2-DX2の発現を抑制する物質をスクリーニングする炎症性疾患の予防又は治療用薬剤のスクリーニング方法に対する特許（韓国公開特許2009-0048382）、AIMP2-DX2の発現を抑制及び癌細胞の死滅を効果的に誘導してガンの予防及び治療に効果的なアニリン誘導体を有効成分として含む抗癌用組成物に対する特許（韓国公開特許2013-0016041）などがある。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００７】
本発明者らは、AIMP2-DX2の発現を抑制することにより癌細胞の成長を抑制することができる化合物を研究中、本明細書で化学式１で表示される化合物(C11)がAIMP2-DX2の細胞内水準を抑制し、癌細胞の増殖を阻害して癌の予防及び治療に抗癌剤として有用であることを究明して本発明を完成した。
【０００８】
本発明の目的は下記化学式１で表示される化合物又はこれの薬学的に許容可能な塩を有効成分として含む癌の予防又は治療用薬学的組成物を提供することである。
【０００９】
【化１】
2016521742.tif 000003
【００１０】
本発明の他の目的は、前記化学式１で表示される化合物又はこれの薬学的に許容可能な塩を必要とする個体に有効量で投与する段階を含む癌の予防又は治療方法を提供することである。
【００１１】
本発明のさらに、他の目的は、前記化学式１で表示される化合物又はこれの薬学的に許容可能な塩の癌の予防又は治療剤製造のための用途を提供することである。
【課題を解決するための手段】
【００１２】
前記の目的を達成するために本発明は、下記化学式１で表示される化合物又はこれの薬学的に許容可能な塩を有効成分として含む癌の予防又は治療用薬学的組成物を提供する。
【００１３】
【化２】
2016521742.tif 000004
【００１４】
本発明の他の目的を達成するために、本発明では前記化学式１で表示される化合物又はこれの薬学的に許容可能な塩を必要とする個体に有効量で投与する段階を含む癌の予防又は治療方法を提供する。
【００１５】
本発明のさらに他の目的を達成するために、前記化学式１で表示される化合物又はこれの薬学的に許容可能な塩の癌予防又は治療剤製造のための使用を提供する。
【００１６】
以下、本発明を詳細に説明する。
【００１７】
本発明は下記の化学式１で表示される化合物又はこれの薬学的に許容可能な塩を有効成分として含む癌の予防又は治療用薬学的組成物を提供する。
【００１８】
本発明では、下記の化学式１で表示される化合物又はこれの薬学的に許容可能な塩を必要とする個体に有効量で投与する段階を含む癌の予防又は治療方法を提供する。
【００１９】
本発明では、下記の化学式１で表示される化合物又はこれの薬学的に許容可能な塩の癌の予防又は治療剤製造のための使用を提供する。
【００２０】
【化３】
2016521742.tif 000005
【００２１】
本発明の化合物は前記化学式１で表示され、1,4,7-Trioxa-10-azacyclodecane,10-［4-methyl-2-［［(4-methylphenyl)sulfonyl］  amino］-1-oxopentyl］と命名される。
【００２２】
本発明の化学式１の化合物は薬学的に許容可能な塩の形態で使用することができる。前記塩には薬学的にも生理学的にも許容される多様な有機酸又は無機酸により形成された酸付加塩が有用である。適合した有機酸には例えば、カルボキシル酸、ホスホン酸、スルホン酸、酢酸、プロピオン酸、オクタン酸、デカン酸、グリコール酸、ラクト酸、フマル酸、琥珀酸、アジピン酸、リンゴ酸、タルタル酸、クエン酸、グルタミン酸、アスパラギン酸、マレイン酸、ベンゾ酸、サリチル酸、フタル酸、フェニル酢酸、ベンゼンスルホン酸、2-ナフタレンスルホン酸、メチル硫酸、エチル硫酸、ドデシル硫酸などを使用することができ、適合した無機酸には、例えば、塩酸、硫酸、又はリン酸などを使用することができる。
【００２３】
本発明の化学式１の化合物は、薬学的に許容可能な塩ばかりでなく、通常の方法により製造できる全ての塩、水化物及び溶媒化物を全て含むことができる。
【００２４】
本発明による前記化学式１の化合物は、癌細胞で過発現されるものと知られたAIMP2-DX2の細胞内水準を抑制し、一般細胞には影響がなく、癌細胞にのみ選択的に細胞毒性を示す。
【００２５】
このような本発明の効果は本発明の実施例によく表れている。
【００２６】
本発明の一実施例では本発明の化合物であるC11を肺癌細胞株に処理して培養した後、細胞を収去してタンパク質及びmRNAの水準を測定した。その結果、化合物C11はAIMP2-DX2  mRNA水準には影響を及ぼしていないが、濃度依存的にAIMP2-DX2タンパク質の水準を減少させ、AIMP2タンパク質の発現には影響を及ぼしていないことを確認した。これにより、本発明の化合物C11は肺癌患者より過発現されるものとして知られたAIMP2-DX2の発現を抑制することが分かる。
【００２７】
本発明の他の一実施例では、本発明の化合物であるC11を肺癌細胞株に濃度別に処理して細胞生存率を測定した。その結果、投与されたC11の濃度依存的に肺癌細胞の生存率が減少することを確認した。
【００２８】
これで本発明の化合物C11は癌の予防及び治療効果が優れることを確認した。
【００２９】
さらに、本発明の他の一実施例で正常細胞株に対する細胞毒性実験をした結果、本発明の化合物C11は正常細胞に対して細胞毒性が表れなかったことを確認した。
【００３０】
これにより、本発明の化合物C11は、AIMP2-DX2の肺癌細胞での発現を抑制して濃度依存的に肺癌細胞の増殖を抑制し、正常細胞には毒性がなく、肺癌細胞にのみ選択的であることが確認された。
【００３１】
従って、本発明の組成物は癌の予防及び治療効果が優れている。
【００３２】
前記癌はその種類が特に制限されず、例えば、乳房癌、大腸癌、肺癌、小細胞肺癌、胃癌、肝臓癌、血液癌、骨癌、膵臓癌、皮膚癌、頭部又は頸部癌、皮膚又は眼球内黒色腫、子宮癌、卵巣癌、直腸癌、肛門付近癌、結腸癌、ラッパ管癌腫、子宮内膜癌症、子宮頸部癌、膣癌、陰門癌腫、ホジキン病、食道癌、小腸癌、内分泌癌、甲状腺癌、副甲状腺癌、副腎癌、軟組織肉腫、尿道癌、陰茎癌、前立腺癌、慢性又は急性白血病、リンパ球リンパ腫、膀胱癌、腎臓又は輸尿管癌、腎臓細胞癌腫、腎臓骨盤癌腫、CNS腫瘍、１次  CNSリンパ腫、脊髄腫瘍、脳間神経膠症及び脳下垂体腺腫でもあって、好ましくは肺癌でもあり得る。
【００３３】
本発明による薬学的組成物において、前記化学式１の化合物又はこれの薬学的に許容可能な塩は、臨床投与の際、経口及び非経口の多様な剤形で投与できる。剤形化した場合には、通常使用する充填剤、増量剤、結合剤、湿潤剤、崩壊剤、界面活性剤などの希釈剤又は賦形剤を使用して製造することができる。
【００３４】
経口投与のための固形製剤には、錠剤、丸剤、散剤、顆粒剤、カプセル剤、トローチ剤、などが含まれ、このような固形製剤は一つ以上の本発明の前記化学式１のアリル誘導体、又はこれの薬学的に許容可能な塩に少なくとも一つ以上の賦形剤、例えば、澱粉、炭酸カルシウム、スクロース、ラクトース又はゼラチンなどを混ぜて調剤することができる。または単純な賦形剤の他にステアリン酸マグネシウム、タルクなどのような潤滑剤なども使用することができる。経口投与のための液状製剤には、懸濁剤、内溶液剤、乳剤又はシロップ剤などが該当し、広く使用される単純賦形剤である水、リキッドパラフィン以外に様々な賦形剤、例えば、湿潤剤、甘味剤、芳香剤、保存剤などが含まれる。
【００３５】
非経口投与のための製剤には、滅菌された水溶液、非水性溶剤、懸濁溶剤、乳剤、凍結乾燥製剤、坐剤が含まれる。非水性溶剤、懸濁溶剤にはプロピレングリコール、ポリエチレングリコール、オリーブオイルのような植物性オイル、エチルオレエートのような注射可能なエステルなどを使用することもできる。坐剤の基剤にはウィテップゾール(witepsol)、マクロゴール、ツイン(tween)61、カカオジ、ラウリンジ、グリセロール、ゼラチンなどが使用される。
【００３６】
本発明の化合物又はこれの薬学的に許容可能な塩の人体に対する投与量は、患者の年齢、体重、性別、投与形態、健康状態及び疾患程度によって異なり、体重が70kgの成人患者を基準にした場合、一般的に0.1〜1000mg/dayであり、好ましくは1〜500mg/dayであり、あるいは医師又は薬剤師の判断により一定時間間隔で１日１回乃至数回に分割投与することもできる。
【００３７】
本発明の薬学的組成物は、癌の予防又は治療のために単独で、又は手術、ホルモン治療、化学治療及び生物学的反応調節剤を使用する方法などと併用して使用することができる。
【００３８】
本発明で用語“個体(subject)”とは、動物、好ましくは哺乳動物、特にヒトを含む動物でもあって、動物から由来した細胞、組織、器官などでもある。前記個体は治療が必要な患者でもある。又は本発明で前記用語“これを必要とする個体”とは癌の予防又は治療が必要な個体でもあり得る。
【００３９】
本発明で前記用語“有効量”とは本発明の化学式１の化合物、又はこれの薬学的に許容可能な塩が投与対象の個体内で有効な効果、つまり、癌の予防又は治療を表わす量を意味する。
【００４０】
本発明の化学式１の化合物又はこれの薬学的に許容可能な塩は、それ自体をそのまま投与するか又は上述したような様々な剤形で製造され投与することができ、好ましくは望む効果、つまり癌の予防又は治療効果が導出されるまで投与することができる。本発明の化学式１の化合物又はこれの薬学的に許容可能な塩は、当業界に公知の方法により多様な経路で投与することができる。すなわち、経口又は非経口、例えば、口腔、筋肉内、静脈内、皮内、動脈内、骨髄内、頚膜内、腹腔内、鼻腔内、腟内、直腸内、舌下又は皮下投与又は胃腸管、粘膜又は呼吸器に投与することができる。
【００４１】
一方、本発明による組成物は目的によって多様な形態で製剤化が可能である。下記本発明の組成物のための製剤例を例示する。
【００４２】
＜製剤例１＞薬学的製剤の製造
１．散剤の製造
本発明による化学式１の化合物                ２ｇ
乳糖                                        １ｇ
【００４３】
前記成分を混合して気密包に充填して散剤を製造した。
【００４４】
２．錠剤の製造
本発明による化学式１の化合物                100mg
トウモロシ  澱粉                            100mg
乳糖                                        100mg
ステアリン酸マグネシウム                      2mg
【００４５】
前記成分を混合した後、通常の錠剤の製造方法により打錠して錠剤を製造した。
【００４６】
３．カプセル剤の製造
本発明による化学式１の化合物                100mg
トウモロシ澱粉                              100mg
乳糖                                        100mg
ステアリン酸マグネシウム                      2mg
【００４７】
前記成分を混合した後、通常のカプセル剤の製造方法によりゼラチンカプセルに充填してカプセル剤を製造した。
【００４８】
４．丸剤の製造
本発明による化学式１の化合物                  1  ｇ
乳糖                                          1.5ｇ
グリセリン                                    1  ｇ  
キシリトール                                  0.5ｇ
【００４９】
前記成分を混合した後、通常の方法により１丸当り4ｇになるように製造した。
【００５０】
５．顆粒の製造
本発明による化学式１の化合物                  150  mｇ
大豆抽出物                                      50  mｇ
ブドウ糖                                      200  mｇ  
澱粉                                          600  mｇ
【００５１】
前記成分を混合した後、30%エタノール100mgを添加し、60℃で乾燥して顆粒を形成した後、包に充填した。
【発明の効果】
【００５２】
本発明の組成物は、AIMP2-DX2の発現を抑制する作用に優れ、癌細胞の増殖抑制効果も優れているので、癌の予防及び治療に効果的である。さらに、正常細胞には細胞毒性を示さずに、癌細胞のみに選択的であるので安全性が確認された。従って、本発明の組成物は、癌疾患の予防及び治療目的に使用することができ、産業上の利用可能性が高い。
【図面の簡単な説明】
【００５３】
【図１】図１は、本発明の化合物が濃度依存的にAIMP2-DX2のmRNA水準を抑制するかを確認したRT-PCR結果である。アクチン（Actin）が陽性対象群に使用された（AIMP2-DX2:AIMP2-DX2のmRNA水準；AIMP2-F:エキソン欠失がない全体AIMP2のmRNA水準）。
【図２】図２は、本発明の化合物が濃度依存的にAIMP2-DX2のタンパク質水準を抑制するかを確認したウエスタンブロット結果である。チューブリン（Tubulin）が陽性対象群に使用された（AIMP2-DX2:AIMP2-DX2のタンパク質水準；AIMP2-F:エキソン欠失がない全体AIMP2のタンパク質水準）。
【図３】図３は、本発明の化合物が濃度依存的に肺癌細胞株の生存を抑制するかを確認したMTT  assayの結果のグラフである（Ｙ軸：肺癌細胞株の生存率(%);Ｘ軸：投与された本発明の化合物の濃度）。
【図４】図４は、本発明の化合物が正常細胞(WI-26)にも細胞毒性を示すかを確認したMTT  assayの結果のグラフである（Ｙ軸：肺癌細胞株の生存率(%);  C11：本発明の化合物投与群；non陰性対象群）。
【発明を実施するための形態】
【００５４】
以下、本発明を実施例により詳細に説明する。
【００５５】
ただし、下記実施例は本発明を例示するのみであり、本発明の内容は下記実施例に限定されるものではない。
【００５６】
構造式を分析した結果、本発明の化合物は1,4,7-Trioxa-10-azacyclodecane,10-［4-methyl-2-［［(4-methylphenyl)sulfonyl］  amino］-1-oxopentyl］と確認され、以下C11と称する。
【００５７】
＜実施例１＞
本発明の化合物1,4,7-Trioxa-10-azacyclodecane,10-［4-methyl-2-［［(4-methylphenyl)sulfonyl］  amino］-1-oxopentyl］-(9CI)の製造
【００５８】
本発明の化合物を下記のような工程で合成した。
【００５９】
【化４】
2016521742.tif 000006
【００６０】
構造式を分析した結果、本発明の化合物は1,4,7-Trioxa-10-azacyclodecane,10-［4-methyl-2-［［(4-methylphenyl)sulfonyl］  amino］-1-oxopentyl］と確認され、以下C11と称する。
【００６１】
＜実施例２＞
本発明の化合物がAIMP2-DX2活性に及ぼす影響調査
【００６２】
【化５】
2016521742.tif 000007
【００６３】
本発明者らは、前記化学式１の化合物がAIMP2-DX2の活性が及ぼす影響を調査するために、AIMP2抗体とAIMP2-DX2抗体（ネオミックス（韓国）から購入）を利用してウエスタンブロットとRT-PCRを行った。
【００６４】
＜２−１＞AIMP2-DX2  mRNA水準に及ぼす影響調査
C11を濃度別にH460細胞に処理して全体RNA(total-RNA)を製造社(Qiagen)のプロトコルに従って分離した。細胞を収去して350μlライシス緩衝液で混合して、ホモジナイズ又は注射器で均質化させた。350μl濃度70%エタノールを添加して、ライサーテ(lyaste)を複数回上下に振ってカラムにローデイングし、13.000RPMで15秒間遠心分離した。カラムを洗浄して緩衝液で２回洗浄後、RNAを40μlのRNase-free  DWで溶出した。
【００６５】
逆転写のため、1μgの分離されたRNAをAIMP2特異的プライマー（配列番号２と配列番号３）とDX2特異的プライマー（配列番号４と配列番号５）の鋳型に使用した。逆転写の後、DWを3倍に希釈した1μl、0.5μl  dNTP（各2.5mM)、0.5μlのAIMP2特異的プライマーセット（配列番号２と配列番号３）とDX2特異的プライマーセット（配列番号４と配列番号５）（各10pM）、1.5μl  DMSO、及び  0.1μl  Taqポリメラーゼ(SU/μl)を含む30μlをPCR反応に使用した。
【００６６】
実験の結果、図１に示した通り、本発明の化合物C11はAIMP2-DX2  mRNA水準には影響を及ぼさないことを確認した。
【００６７】
＜２−２＞AIMP2-DX2タンパク質水準に及ぼす影響の調査
C11がAIMP2-DX2タンパク質水準に及ぼす影響の調査のため、ウエスタンブロット実験を下記の通り行った。
【００６８】
H460細胞を本発明の化合物C11で一定時間処理し、プロテアーゼ(protease)を含むRIPA緩衝液を利用して細胞からタンパク質抽出し、10乃至12%SDS-PAGEを利用して分離し、特異的抗体でECLシステムを利用して免疫ブロットを行った。
【００６９】
その結果、本発明の化合物C11は、濃度依存的にAIMP2-DX2タンパク質の水準を減少させ、AIMP2タンパク質の発現には影響を及ぼさないことを確認した（図２参照）。
【００７０】
前記結果から本発明の化合物は、抗癌剤のターゲットになるAIMP2-DX2の発現を抑制させてAIMP2-DX2活性を阻害することを確認した。
【００７１】
＜実施例３＞
C11の肺癌細胞(H460)に対する細胞毒性(MTT)評価
本発明者らは、本発明の化合物C11の肺癌抑制効果を確認するために下記の通り実験した。
【００７２】
肺癌細胞株NCI-460を10%胎児牛血清、1%ペニシリンを含むストレプトマイシンのRPMI(HyQ  RPMI-1640,Hyclone)培地で48時間培養後、これを96ウェールプレートに移して12時間以降に培地をserum  free  RPMI培地に換えて、前記化学式１の化合物を0.04μM,0.4μM,4μM及び40μM処理して48時間後にそれぞれMTTアッセイを行った。
【００７３】
その結果、図３に示した通り、肺癌細胞が本発明の化合物C11により濃度依存的に死滅することを確認した。
【００７４】
従って、本発明のC11は、肺癌細胞の増殖を濃度依存的に抑制することから、肺癌治療剤に使用することができる。
【００７５】
＜実施例４＞
本発明の化合物C11の正常細胞株に対する細胞毒性評価
C11の正常細胞株に対する細胞毒性を評価するために、ヒトの胚芽肺組織の二倍体繊維芽細胞であるWI-26にC11を処理した後、MTTアッセイ方法で細胞生存率を測定して対象群と比較した。
【００７６】
その結果、図４に示した通り、本発明のC11化合物を処理した場合、正常細胞であるWI-26では細胞毒性が観察されないことを確認した。
【００７７】
従って、本発明による化合物C11は、正常細胞には毒性がなく肺癌細胞株にのみ作用するので肺癌治療に安全に使用できることを確認した。
【産業上の利用可能性】
【００７８】
以上説明した通り、本発明の組成物は、AIMP2-DX2の発現を抑制する作用に優れ、癌細胞の増殖抑制効果も優れているので癌の予防及び治療に効果的である。さらに、正常細胞には細胞毒性を示さず、癌細胞のみに選択的であるので安全性が確認された。従って、本発明の組成物はガン疾患の予防及び治療の目的で使用することができ、産業上利用可能性が高い。
【図１】
2016521742.tif 000011
【図２】
2016521742.tif 000012
【図３】
2016521742.tif 000013
【図４】
2016521742.tif 000014
【配列表】
2016521742000001.app
【国際調査報告】
2016521742.tif 000015
2016521742.tif 000016
2016521742.tif 000017
2016521742.tif 000018
2016521742.tif 000019
2016521742.tif 000020
2016521742.tif 000021
2016521742.tif 000022
2016521742.tif 000023
2016521742.tif 000024
2016521742.tif 000025
2016521742.tif 000026
2016521742.tif 000027
2016521742.tif 000028