(57)【要約】  本発明は、式（Ｉ）のアゼチジンアミド誘導体（式中、環Ａ１、Ａ２及びＡ３は明細書中に記載の通りである。）、その薬学的に許容される塩、それらの製造、式（Ｉ）の化合物を１又は２種以上含有する医薬組成物、及び医薬品としてのそれらの使用、特にオレキシン受容体アンタゴニストとしてのそれらの使用に関する。  【０２０７】【化１】2016510810.tif 000069【選択図】    なし
2016510810.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩：
【化１】
2016510810.tif 000061
式中、アゼチジン環の２位の炭素原子は絶対（Ｓ）配置にあり；
環Ａ３は、メタ位の２個の置換基により置換され、１、２又は３個のヘテロ原子を含む５員のヘテロアリーレン環を表し；当該ヘテロ原子の少なくとも１つは窒素であり、残りは酸素、硫黄及び窒素から独立に選択され；
環Ａ２は、フェニル又は６員のヘテロアリールを表し；当該フェニル又は６員のヘテロアリールは、独立に、未置換であるか又は１、２若しくは３個の置換基により置換され、当該置換基は、（Ｃ１−４）アルキル、（Ｃ１−４）アルコキシ、ハロゲン、（Ｃ１−３）フルオロアルキル、（Ｃ１−３）フルオロアルコキシ及び（Ｃ３−６）シクロアルキル−オキシ−から独立に選択され；
環Ａ１は、フェニル又は５若しくは６員のヘテロアリールを表し、当該フェニル又は５若しくは６員のヘテロアリールは、独立に、１、２又は３個の置換基により置換され；
−  当該置換基の１つは、分子の残り部分へのＡ１の結合点に対してオルト位に結合しており；当該置換基はフェニル又は５若しくは６員のヘテロアリールであり；当該フェニル又は５若しくは６員のヘテロアリール置換基は、独立に、未置換であるか、１、２又は３個の置換基により置換され、当該置換基は、（Ｃ１−４）アルキル、（Ｃ１−４）アルコキシ、ハロゲン、（Ｃ１−３）フルオロアルキル及び（Ｃ１−３）フルオロアルコキシから独立に選択され；
−  他の当該置換基（存在する場合）は、（Ｃ１−４）アルキル、（Ｃ１−４）アルコキシ、ハロゲン、（Ｃ１−３）フルオロアルキル、（Ｃ１−３）フルオロアルコキシ及びジメチルアミノから独立に選択される。
【請求項２】
環Ａ３が、オキサジアゾール−ジイル、トリアゾール−ジイル、イソキサゾール−ジイル、オキサゾール−ジイル、チアゾール−ジイル、ピラゾール−ジイル、イミダゾール−ジイル、イソチアゾール−ジイル及びチアジアゾール−ジイルから選択される、メタ位の２つの置換基により置換された５員のヘテロアリーレン環である、請求項１に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
【請求項３】
環Ａ３が、
【化２】
2016510810.tif 000062
（式中、アステリスクは、分子のアゼチジン−２−イル部分に結合する結合（ｂｏｎｄ）を示す。）を表す、請求項１に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
【請求項４】
環Ａ２が、
−  フェニルであって、１又は２個の置換基により置換され；当該置換基が、（Ｃ１−４）アルキル、（Ｃ１−４）アルコキシ、ハロゲン及び（Ｃ１−３）フルオロアルコキシから独立に選択される、上記フェニル；又は
−  １又は２個の環窒素原子を含む６員のヘテロアリールであって、当該ヘテロアリールは１個の置換基により置換され、当該置換基は、（Ｃ１−４）アルコキシ及び（Ｃ３−６）シクロアルキル−オキシから選択される；上記６員のヘテロアリール；
を表す、請求項１〜３のいずれか１項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
【請求項５】
基Ａ３−Ａ２が、下記の群Ａ、Ｂ及びＣから独立に選択される基を表す、請求項１に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩：
Ａ：下記の群から選択される［１，２，４］オキサジアゾール−３，５−ジイル基：
【化３】
2016510810.tif 000063
Ｂ：下記の群から選択される［１，２，４］オキサジアゾール−３，５−ジイル基：
【化４】
2016510810.tif 000064
Ｃ：下記の群から選択される［１，２，４］トリアゾール−３，５−ジイル基：
【化５】
2016510810.tif 000065
【請求項６】
下記の特徴の一方又は両方を有する、請求項１〜５のいずれか１項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩：
−  環Ａ１が、５員のヘテロアリール基を表す場合には、そのような基は、オキサゾリル又はチアゾリル基であり；及び／又は
−  環Ａ１が、６員のヘテロアリール基を表す場合には、そのような基は、ピリジニル、ピラジニル又はピリミジニル基である。
【請求項７】
下記の特徴の１又は２以上を有する、請求項１〜６のいずれか１項に記載の化合物又はそ
の薬学的に許容される塩：
−  環Ａ１の当該オルト置換基が５員のヘテロアリール基を表す場合には、そのような基は、未置換の［１，２，３］トリアゾール−２−イル基である；及び／又は
−  環Ａ１の当該オルト置換基が６員のヘテロアリール基を表す場合には、そのような基は、未置換のピリミジン−２−イル基である；及び／又は
−  環Ａ１の当該オルト置換基がフェニル基を表す場合には、そのような基は、未置換であるか又は１個の置換基により置換されたフェニル基であり、当該置換基は、（Ｃ１−４）アルキル、（Ｃ１−４）アルコキシ及びハロゲンから選択される。
【請求項８】
環Ａ１が、基、
【化６】
2016510810.tif 000066
を表し、
（Ｒｘ）ｍが、（Ｃ１−４）アルキル、（Ｃ１−４）アルコキシ、ハロゲン、（Ｃ１−３）フルオロアルキル及び（Ｃ１−３）フルオロアルコキシから独立に選択される１又は２個の置換基を表し；
Ａｒ４が、未置換であるか又は１個の置換基により置換されたフェニルであって、当該置換基が、（Ｃ１−４）アルキル、（Ｃ１−４）アルコキシ及びハロゲンからなる群から選択される、上記フェニル；未置換の［１，２，３］トリアゾール−２−イル；未置換のピラゾール−１−イル；未置換のピリジン−２−イル；又は未置換のピリミジン−２−イルを表す、
請求項１〜５のいずれか１項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
【請求項９】
環Ａ１が、下記の群Ａ及びＢから選択される基を表す、請求項１〜５のいずれか１項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩：
Ａ：下記の群から選択される置換されたフェニル基：
【化７】
2016510810.tif 000067
Ｂ：  下記の群から選択される置換された５員のヘテロアリール基：
【化８】
2016510810.tif 000068
【請求項１０】
下記から選択される、請求項１に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩：
（５−メチル−２−［１，２，３］トリアゾール−２−イル−フェニル）−［（Ｓ）−２−（３−ｏ−トリル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−アゼチジン−１−イル］−メタノン；
｛（Ｓ）−２−［３−（３−フルオロ−２−メチル−フェニル）−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル］−アゼチジン−１−イル｝−（５−メチル−２−［１，２，３］トリアゾール−２−イル−フェニル）−メタノン；
｛（Ｓ）−２−［３−（２−メトキシ−フェニル）−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル］−アゼチジン−１−イル｝−（５−メチル−２−［１，２，３］トリアゾール−２−イル−フェニル）−メタノン；
｛（Ｓ）−２−［３−（３−メトキシ−フェニル）−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル］−アゼチジン−１−イル｝−（５−メチル−２−［１，２，３］トリアゾール
−２−イル−フェニル）−メタノン；
｛（Ｓ）−２−［３−（３−クロロ−２−メチル−フェニル）−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル］−アゼチジン−１−イル｝−（５−メチル−２−［１，２，３］トリアゾール−２−イル−フェニル）−メタノン；
｛（Ｓ）−２−［３−（２−エトキシ−３−フルオロ−フェニル）−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル］−アゼチジン−１−イル｝−（５−メチル−２−［１，２，３］トリアゾール−２−イル−フェニル）−メタノン；
｛（Ｓ）−２−［３−（２，５−ジメチル−フェニル）−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル］−アゼチジン−１−イル｝−（５−メチル−２−［１，２，３］トリアゾール−２−イル−フェニル）−メタノン；
（５−メチル−２−［１，２，３］トリアゾール−２−イル−フェニル）−［（Ｓ）−２−（３−ｍ−トリル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−アゼチジン−１−イル］−メタノン；
｛（Ｓ）−２−［３−（２−クロロ−フェニル）−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル］−アゼチジン−１−イル｝−（５−メチル−２−［１，２，３］トリアゾール−２−イル−フェニル）−メタノン；
（５−メチル−２−［１，２，３］トリアゾール−２−イル−フェニル）−｛（Ｓ）−２−［３−（２−トリフルオロメトキシ−フェニル）−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル］−アゼチジン−１−イル｝−メタノン；
｛（Ｓ）−２−［３−（３−フルオロ−２−メトキシ−フェニル）−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル］−アゼチジン−１−イル｝−（５−メチル−２−［１，２，３］トリアゾール−２−イル−フェニル）−メタノン；
｛（Ｓ）−２−［３−（３−フルオロ−２−メトキシ−フェニル）−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル］−アゼチジン−１−イル｝−（５−メトキシ−４−メチル−２−［１，２，３］トリアゾール−２−イル−フェニル）−メタノン；
（４，５−ジメチル−２−［１，２，３］トリアゾール−２−イル−フェニル）−｛（Ｓ）−２−［３−（３−フルオロ−２−メトキシ−フェニル）−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル］−アゼチジン−１−イル｝−メタノン；
（４，５−ジメチル−２−［１，２，３］トリアゾール−２−イル−フェニル）−｛（Ｓ）−２−［３−（２−トリフルオロメトキシ−フェニル）−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル］−アゼチジン−１−イル｝−メタノン；
｛（Ｓ）−２−［３−（３−フルオロ−２−メトキシ−フェニル）−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル］−アゼチジン−１−イル｝−（４−メチル−２−［１，２，３］トリアゾール−２−イル−フェニル）−メタノン；
（４，５−ジメチル−２−［１，２，３］トリアゾール−２−イル−フェニル）−｛（Ｓ）−２−［３−（３−フルオロ−２−メチル−フェニル）−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル］−アゼチジン−１−イル｝−メタノン；
｛（Ｓ）−２−［３−（３−フルオロ−２−メチル−フェニル）−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル］−アゼチジン−１−イル｝−（４−メチル−２−［１，２，３］トリアゾール−２−イル−フェニル）−メタノン；
（４−フルオロ−５−メトキシ−２−［１，２，３］トリアゾール−２−イル−フェニル）−｛（Ｓ）−２−［３−（２−トリフルオロメトキシ−フェニル）−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル］−アゼチジン−１−イル｝−メタノン；
｛（Ｓ）−２−［３−（３−クロロ−２−メチル−フェニル）−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル］−アゼチジン−１−イル｝−（４−フルオロ−５−メトキシ−２−［１，２，３］トリアゾール−２−イル−フェニル）−メタノン；
（４−フルオロ−５−メトキシ−２−［１，２，３］トリアゾール−２−イル−フェニル）−｛（Ｓ）−２−［３−（３−フルオロ−２−メチル−フェニル）−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル］−アゼチジン−１−イル｝−メタノン；
｛（Ｓ）−２−［３−（３−フルオロ−２−メトキシ−フェニル）−［１，２，４］オキ
サジアゾール−５−イル］−アゼチジン−１−イル｝−（４−フルオロ−５−メトキシ−２−［１，２，３］トリアゾール−２−イル−フェニル）−メタノン；
（５−メトキシ−４−メチル−２−［１，２，３］トリアゾール−２−イル−フェニル）−｛（Ｓ）−２−［３−（２−トリフルオロメトキシ−フェニル）−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル］−アゼチジン−１−イル｝−メタノン；
｛（Ｓ）−２−［３−（３−クロロ−２−メチル−フェニル）−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル］−アゼチジン−１−イル｝−（５−メトキシ−４−メチル−２−［１，２，３］トリアゾール−２−イル−フェニル）−メタノン；
｛（Ｓ）−２−［３−（３−フルオロ−２−メチル−フェニル）−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル］−アゼチジン−１−イル｝−（５−メトキシ−４−メチル−２−［１，２，３］トリアゾール−２−イル−フェニル）−メタノン；
｛（Ｓ）−２−［３−（２−エトキシ−ピリジン−３−イル）−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル］−アゼチジン−１−イル｝−（５−メチル−２−［１，２，３］トリアゾール−２−イル−フェニル）−メタノン；
（４，５−ジメチル−２−［１，２，３］トリアゾール−２−イル−フェニル）−｛（Ｓ）−２−［３−（２−エトキシ−ピリジン−３−イル）−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル］−アゼチジン−１−イル｝−メタノン；
｛（Ｓ）−２−［３−（２−エトキシ−ピリジン−３−イル）−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル］−アゼチジン−１−イル｝−（４−フルオロ−５−メトキシ−２−［１，２，３］トリアゾール−２−イル−フェニル）−メタノン；
｛（Ｓ）−２−［３−（２−エトキシ−ピリジン−３−イル）−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル］−アゼチジン−１−イル｝−（５−メトキシ−４−メチル−２−［１，２，３］トリアゾール−２−イル−フェニル）−メタノン；
（４−メチル−ビフェニル−２−イル）−｛（Ｓ）−２−［３−（２−トリフルオロメトキシ−フェニル）−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル］−アゼチジン−１−イル｝−メタノン；
（２−メチル−５−フェニル−チアゾール−４−イル）−｛（Ｓ）−２−［３−（２−トリフルオロメトキシ−フェニル）−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル］−アゼチジン−１−イル｝−メタノン；
（２−ジメチルアミノ−５−フェニル−チアゾール−４−イル）−｛（Ｓ）−２−［３−（２−トリフルオロメトキシ−フェニル）−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル］−アゼチジン−１−イル｝−メタノン；
ビフェニル−２−イル−｛（Ｓ）−２−［３−（２−トリフルオロメトキシ−フェニル）−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル］−アゼチジン−１−イル｝−メタノン；｛（Ｓ）−２−［３−（３−クロロ−２−メチル−フェニル）−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル］−アゼチジン−１−イル｝−（４−メチル−ビフェニル−２−イル）−メタノン；
｛（Ｓ）−２−［３−（３−クロロ−２−メチル−フェニル）−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル］−アゼチジン−１−イル｝−（２−ジメチルアミノ−５−フェニル−チアゾール−４−イル）−メタノン；
｛（Ｓ）−２−［３−（３−クロロ−２−メチル−フェニル）−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル］−アゼチジン−１−イル｝−（４，５−ジメチル−２−［１，２，３］トリアゾール−２−イル−フェニル）−メタノン；
ビフェニル−２−イル−｛（Ｓ）−２−［３−（３−クロロ−２−メチル−フェニル）−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル］−アゼチジン−１−イル｝−メタノン；
（４−クロロ−５−メトキシ−２−［１，２，３］トリアゾール−２−イル−フェニル）−｛（Ｓ）−２−［３−（３−クロロ−２−メチル−フェニル）−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル］−アゼチジン−１−イル｝−メタノン；
（４−クロロ−５−メトキシ−２−［１，２，３］トリアゾール−２−イル−フェニル）−｛（Ｓ）−２−［３−（２−トリフルオロメトキシ−フェニル）−［１，２，４］オキ
サジアゾール−５−イル］−アゼチジン−１−イル｝−メタノン；
｛（Ｓ）−２−［３−（３−クロロ−２−メチル−フェニル）−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル］−アゼチジン−１−イル｝−（４−クロロ−２−［１，２，３］トリアゾール−２−イル−フェニル）−メタノン；
（４−クロロ−２−［１，２，３］トリアゾール−２−イル−フェニル）−｛（Ｓ）−２−［３−（２−トリフルオロメトキシ−フェニル）−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル］−アゼチジン−１−イル｝−メタノン；
｛（Ｓ）−２−［３−（３−クロロ−２−メチル−フェニル）−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル］−アゼチジン−１−イル｝−（４−メチル−２−［１，２，３］トリアゾール−２−イル−フェニル）−メタノン；
（４−メチル−２−［１，２，３］トリアゾール−２−イル−フェニル）−｛（Ｓ）−２−［３−（２−トリフルオロメトキシ−フェニル）−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル］−アゼチジン−１−イル｝−メタノン；
｛（Ｓ）−２−［３−（３−クロロ−２−メチル−フェニル）−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル］−アゼチジン−１−イル｝−（５−クロロ−２−［１，２，３］トリアゾール−２−イル−フェニル）−メタノン；
（５−クロロ−２−［１，２，３］トリアゾール−２−イル−フェニル）−｛（Ｓ）−２−［３−（２−トリフルオロメトキシ−フェニル）−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル］−アゼチジン−１−イル｝−メタノン；
｛（Ｓ）−２−［３−（３−クロロ−２−メチル−フェニル）−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル］−アゼチジン−１−イル｝−（５−クロロ−４−メチル−２−［１，２，３］トリアゾール−２−イル−フェニル）−メタノン；
（５−クロロ−４−メチル−２−［１，２，３］トリアゾール−２−イル−フェニル）−｛（Ｓ）−２−［３−（２−トリフルオロメトキシ−フェニル）−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル］−アゼチジン−１−イル｝−メタノン；
（５−メチル−２−［１，２，３］トリアゾール−２−イル−フェニル）−｛（Ｓ）−２−［５−（２−トリフルオロメトキシ−フェニル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］−アゼチジン−１−イル｝−メタノン；
（４，５−ジメチル−２−［１，２，３］トリアゾール−２−イル−フェニル）−｛（Ｓ）−２−［５−（２−トリフルオロメトキシ−フェニル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］−アゼチジン−１−イル｝−メタノン；
（５−メトキシ−４−メチル−２−［１，２，３］トリアゾール−２−イル−フェニル）−｛（Ｓ）−２−［５−（２−トリフルオロメトキシ−フェニル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］−アゼチジン−１−イル｝−メタノン；
｛（Ｓ）−２−［５−（３−フルオロ−２−メトキシ−フェニル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］−アゼチジン−１−イル｝−（５−メトキシ−４−メチル−２−［１，２，３］トリアゾール−２−イル−フェニル）−メタノン；
（４，５−ジメチル−２−［１，２，３］トリアゾール−２−イル−フェニル）−｛（Ｓ）−２−［５−（３−フルオロ−２−メチル−フェニル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］−アゼチジン−１−イル｝−メタノン；
｛（Ｓ）−２−［５−（２−エトキシ−ピリジン−３−イル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］−アゼチジン−１−イル｝−（５−メチル−２−［１，２，３］トリアゾール−２−イル−フェニル）−メタノン；
（４，５−ジメチル−２−［１，２，３］トリアゾール−２−イル−フェニル）−｛（Ｓ）−２−［５−（２−エトキシ−ピリジン−３−イル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］−アゼチジン−１−イル｝−メタノン；
｛（Ｓ）−２−［５−（２−エトキシ−ピリジン−３−イル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］−アゼチジン−１−イル｝−（５−メトキシ−４−メチル−２−［１，２，３］トリアゾール−２−イル−フェニル）−メタノン；
｛（Ｓ）−２−［５−（３−フルオロ−２−メチル−フェニル）−［１，２，４］オキサ
ジアゾール−３−イル］−アゼチジン−１−イル｝−（５−メチル−２−［１，２，３］トリアゾール−２−イル−フェニル）−メタノン；
（４−クロロ−５−メトキシ−２−［１，２，３］トリアゾール−２−イル−フェニル）−｛（Ｓ）−２−［５−（２−トリフルオロメトキシ−フェニル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］−アゼチジン−１−イル｝−メタノン；
（５−クロロ−４−メチル−２−［１，２，３］トリアゾール−２−イル−フェニル）−｛（Ｓ）−２−［５−（２−トリフルオロメトキシ−フェニル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］−アゼチジン−１−イル｝−メタノン；
（４−クロロ−５−メトキシ−２−［１，２，３］トリアゾール−２−イル−フェニル）−｛（Ｓ）−２−［５−（３−フルオロ−２−メチル−フェニル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］−アゼチジン−１−イル｝−メタノン；
｛（Ｓ）−２−［５−（２−エトキシ−ピリジン−３−イル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］−アゼチジン−１−イル｝−（４−メチル−２−［１，２，３］トリアゾール−２−イル−フェニル）−メタノン；
（４−クロロ−５−メトキシ−２−［１，２，３］トリアゾール−２−イル−フェニル）−｛（Ｓ）−２−［５−（２−エトキシ−ピリジン−３−イル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］−アゼチジン−１−イル｝−メタノン；
（５−クロロ−４−メチル−２−［１，２，３］トリアゾール−２−イル−フェニル）−｛（Ｓ）−２−［５−（２−エトキシ−ピリジン−３−イル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］−アゼチジン−１−イル｝−メタノン；
｛（Ｓ）−２−［５−（３−クロロ−２−メチル−フェニル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］−アゼチジン−１−イル｝−（２−［１，２，３］トリアゾール−２−イル−フェニル）−メタノン；
｛（Ｓ）−２−［５−（３−クロロ−２−メチル−フェニル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］−アゼチジン−１−イル｝−（５−メチル−２−［１，２，３］トリアゾール−２−イル−フェニル）−メタノン；
｛（Ｓ）−２−［５−（３−クロロ−２−メチル−フェニル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］−アゼチジン−１−イル｝−（４，５−ジメチル−２−［１，２，３］トリアゾール−２−イル−フェニル）−メタノン；
｛（Ｓ）−２−［５−（３−クロロ−２−メチル−フェニル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］−アゼチジン−１−イル｝−（５−メトキシ−４−メチル−２−［１，２，３］トリアゾール−２−イル−フェニル）−メタノン；
（４−クロロ−５−メトキシ−２−［１，２，３］トリアゾール−２−イル−フェニル）−｛（Ｓ）−２−［５−（３−クロロ−２−メチル−フェニル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］−アゼチジン−１−イル｝−メタノン；
｛（Ｓ）−２−［５−（３−クロロ−２−メチル−フェニル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］−アゼチジン−１−イル｝−（５−クロロ−４−メチル−２−［１，２，３］トリアゾール−２−イル−フェニル）−メタノン；
｛（Ｓ）−２−［５−（３−クロロ−２−メチル−フェニル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］−アゼチジン−１−イル｝−（４−メチル−２−［１，２，３］トリアゾール−２−イル−フェニル）−メタノン；
｛（Ｓ）−２−［５−（３−クロロ−２−メチル−フェニル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］−アゼチジン−１−イル｝−（４−クロロ−２−［１，２，３］トリアゾール−２−イル−フェニル）−メタノン；
｛（Ｓ）−２−［５−（３−クロロ−２−メチル−フェニル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］−アゼチジン−１−イル｝−（２−［１，２，３］トリアゾール−２−イル−４−トリフルオロメチル−フェニル）−メタノン；
｛（Ｓ）−２−［５−（３−クロロ−２−メトキシ−フェニル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］−アゼチジン−１−イル｝−（５−メチル−２−［１，２，３］トリアゾール−２−イル−フェニル）−メタノン；
｛（Ｓ）−２−［５−（３−クロロ−２−メトキシ−フェニル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］−アゼチジン−１−イル｝−（４，５−ジメチル−２−［１，２，３］トリアゾール−２−イル−フェニル）−メタノン；
｛（Ｓ）−２−［５−（３−クロロ−２−メトキシ−フェニル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］−アゼチジン−１−イル｝−（５−メトキシ−４−メチル−２−［１，２，３］トリアゾール−２−イル−フェニル）−メタノン；
｛（Ｓ）−２−［５−（３−クロロ−２−メトキシ−フェニル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］−アゼチジン−１−イル｝−（４−クロロ−５−メトキシ−２−［１，２，３］トリアゾール−２−イル−フェニル）−メタノン；
｛（Ｓ）−２−［５−（３−クロロ−２−メトキシ−フェニル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］−アゼチジン−１−イル｝−（５−クロロ−４−メチル−２−［１，２，３］トリアゾール−２−イル−フェニル）−メタノン；
｛（Ｓ）−２−［５−（３−クロロ−２−メチル−フェニル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］−アゼチジン−１−イル｝−（４−メチル−ビフェニル−２−イル）−メタノン；
｛（Ｓ）−２−［５−（３−クロロ−２−メチル−フェニル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］−アゼチジン−１−イル｝−（５−メトキシ−４−メチル−２−ピリミジン−２−イル−フェニル）−メタノン；
｛（Ｓ）−２−［５−（３−クロロ−２−メチル−フェニル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］−アゼチジン−１−イル｝−（５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−フェニル）−メタノン；
｛（Ｓ）−２−［５−（３−クロロ−２−メトキシ−フェニル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］−アゼチジン−１−イル｝−（４−メチル−２−［１，２，３］トリアゾール−２−イル−フェニル）−メタノン；
｛（Ｓ）−２−［５−（３−クロロ−２−メトキシ−フェニル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］−アゼチジン−１−イル｝−（４−クロロ−２−［１，２，３］トリアゾール−２−イル−フェニル）−メタノン；
（４−メチル−２−［１，２，３］トリアゾール−２−イル−フェニル）−｛（Ｓ）−２−［５−（２−トリフルオロメトキシ−フェニル）−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル］−アゼチジン−１−イル｝−メタノン；
（４，５−ジメチル−２−［１，２，３］トリアゾール−２−イル−フェニル）−｛（Ｓ）−２−［５−（２−トリフルオロメトキシ−フェニル）−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル］−アゼチジン−１−イル｝−メタノン；
（５−メトキシ−４−メチル−２−［１，２，３］トリアゾール−２−イル−フェニル）−｛（Ｓ）−２−［５−（２−トリフルオロメトキシ−フェニル）−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル］−アゼチジン−１−イル｝−メタノン；
（５−クロロ−４−メチル−２−［１，２，３］トリアゾール−２−イル−フェニル）−｛（Ｓ）−２−［５−（２−トリフルオロメトキシ−フェニル）−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル］−アゼチジン−１−イル｝−メタノン；
（４−クロロ−５−メトキシ−２−［１，２，３］トリアゾール−２−イル−フェニル）−｛（Ｓ）−２−［５−（２−トリフルオロメトキシ−フェニル）−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル］−アゼチジン−１−イル｝−メタノン；
（４−クロロ−２−［１，２，３］トリアゾール−２−イル−フェニル）−｛（Ｓ）−２−［５−（２−トリフルオロメトキシ−フェニル）−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル］−アゼチジン−１−イル｝−メタノン；
（２−［１，２，３］トリアゾール−２−イル−４−トリフルオロメチル−フェニル）−｛（Ｓ）−２−［５−（２−トリフルオロメトキシ−フェニル）−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル］−アゼチジン−１−イル｝−メタノン；及び
（４−メチル−ビフェニル−２−イル）−｛（Ｓ）−２−［５−（２−トリフルオロメトキシ−フェニル）−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル］−アゼチジン−１−
イル｝−メタノン。
【請求項１１】
有効成分としての請求項１〜１０のいずれか１項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩を１又は２種以上と、少なくとも１種の治療上不活性な賦型剤とを有する医薬組成物。
【請求項１２】
医薬として使用するための、請求項１〜１０のいずれか１項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
【請求項１３】
不安障害、嗜癖障害、気分障害及び食欲障害から選択される疾患の予防又は治療において使用するための、請求項１〜１０のいずれか１項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
【請求項１４】
睡眠障害、不安障害、嗜癖障害、認知機能障害、気分障害及び食欲障害から選択される疾患の予防又は治療のための医薬の製造において使用するための、請求項１〜１０のいずれか１項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
【請求項１５】
睡眠障害、不安障害、嗜癖障害、認知機能障害、気分障害及び食欲障害の治療方法であって、有効量の請求項１〜１０のいずれか１項に定義する化合物、又はその薬学的に許容される塩を患者に投与することを有する、方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、新規なアゼチジンアミド誘導体及び医薬としてのそれらの使用に関する。本発明はまた、本化合物の製造方法、式（Ｉ）又は（ＩＩ）の化合物を１又は２種以上含有する医薬組成物及び特にオレキシン受容体アンタゴニストとしてのそれらの使用を含む関連した側面に関する。
【背景技術】
【０００２】
オレキシン類（オレキシンＡ又はＯＸ−Ａ及びオレキシンＢ又はＯＸ−Ｂ）は、二つの研究グループによって１９９８年に発見された神経ペプチド類であり、オレキシンＡは、３３個のアミノ酸ペプチドであり、オレキシンＢは、２８個のアミノ酸ペプチドである（Ｓａｋｕｒａｉ  Ｔ．ら、Ｃｅｌｌ、１９９８、９２、５７３−５８５）。オレキシン類は、外側視床下部の離散性神経細胞内で産生され、Ｇ蛋白質共役型受容体（ＯＸ１及びＯＸ２受容体）に結合する。オレキシン−１受容体（ＯＸ１）はＯＸ−Ａに対して選択的であり、オレキシン−２受容体（ＯＸ２）はＯＸ−Ｂと同様にＯＸ−Ａにも結合することができる。オレキシン受容体アンタゴニストは、新規な種類の神経系薬又は向精神薬である。そのヒト及び動物における作用機序としては、脳における、オレキシン−１及びオレキシン−２受容体の両方に対する遮断作用（デュアルアンタゴニスト）、又はオレキシン−１若しくはオレキシン−２受容体のいずれかに対する個別的、選択的な遮断作用（選択的アンタゴニスト）が挙げられる。オレキシン類は、ラットにおいて食物消費を刺激することがまず見いだされたが、これは、食行動を調節する中枢フィードバック機構におけるこれらペプチド類のメディエーターとしての生理学的役割を示唆している（Ｓａｋｕｒａｉ
Ｔ．ら、Ｃｅｌｌ、１９９８、９２、５７３−５８５）。
【０００３】
他方、オレキシン神経ペプチド及びオレキシン受容体は、概日性の覚醒状態（ｃｉｒｃａｄｉａｎ  ｖｉｇｉｌａｎｃｅ  ｓｔａｔｅｓ）の調節における、本質的かつ中心的役割を担っている。脳において、オレキシンニューロンは、内部及び外部の状態について感覚入力を集め、視床下部内に短軸索を投射する（ｓｈｏｒｔ  ｉｎｔｒａｈｙｐｏｔｈａｌａｍｉｃ  ａｘｏｎａｌ  ｐｒｏｊｅｃｔｉｏｎｓ）ほか、脳の他の多くの領域に長い軸索投射（ｌｏｎｇ  ｐｒｏｊｅｃｔｉｏｎｓ）を行う。覚醒、睡眠及び情動反応の調節に関連する領域である基底前脳、大脳辺縁系及び脳幹領域内におけるオレキシンファイバー及び受容体の特異的な分布は、オレキシンが、行動喚起の調節剤として本質的な機能を担っており、また、オレキシンが、覚醒を促進する細胞発火を活性化することにより、概日活性、エネルギーバランス及び情動反応を制御するすべての脳覚醒システムの統合に寄与していることを示唆するものである。オレキシンのこの役割は、オレキシンの機能障害に関連するであろう多くの精神保健障害（ｍｅｎｔａｌ  ｈｅａｌｔｈ  ｄｉｓｏｒｄｅｒｓ）を対象とする医学的治療に大きな可能性を開くものである（例えば、以下に記述する：Ｔｓｕｊｉｎｏ  Ｎ及びＳａｋｕｒａｉ  Ｔ、「Ｏｒｅｘｉｎ／ｈｙｐｏｃｒｅｔｉｎ：  ａ  ｎｅｕｒｏｐｅｐｔｉｄｅ  ａｔ  ｔｈｅ  ｉｎｔｅｒｆａｃｅ  ｏｆ  ｓｌｅｅｐ、ｅｎｅｒｇｙ  ｈｏｍｅｏｓｔａｓｉｓ、ａｎｄ  ｒｅｗａｒｄ  ｓｙｓｔｅｍｓ．」、Ｐｈａｒｍａｃｏｌ  Ｒｅｖ．、２００９、６１：１６２−１７６；及びＣａｒｔｅｒ  ＭＥら、「Ｔｈｅ  ｂｒａｉｎ  ｈｙｐｏｃｒｅｔｉｎｓ  ａｎｄ  ｔｈｅｉｒ
ｒｅｃｅｐｔｏｒｓ：  ｍｅｄｉａｔｏｒｓ  ｏｆ  ａｌｌｏｓｔａｔｉｃ  ａｒｏｕｓａｌ．」、Ｃｕｒｒ  Ｏｐ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．、２００９、９：３９−４５参照。）。オレキシン類には、睡眠状態及び覚醒状態を調節することも観察されており、これは、不眠症及び他の睡眠障害に対する新規な治療方法の可能性を開くものである（Ｃｈｅｍｅｌｌｉ  Ｒ．Ｍ．ら、Ｃｅｌｌ  １９９９、９８、４３７−４５１）。
【０００４】
ヒトの記憶は、種々の作動原理及び種々の神経基質を有する複数の系から構成されている。主要な違いは、意識的な宣言的記憶（ｄｅｃｌａｒａｔｉｖｅ  ｍｅｍｏｒｙ）能力であるか、一群の無意識的な非宣言的記憶（ｎｏｎ−ｄｅｃｌａｒａｔｉｖｅ  ｍｅｍｏｒｙ）能力であるかである。宣言的記憶はさらに、意味（ｓｅｍａｎｔｉｃ）及びエピソード記憶（ｅｐｉｓｏｄｉｃ  ｍｅｍｏｒｙ）に細分される。非宣言的記憶はさらに、プライミング及び知覚学習（ｐｒｉｍｉｎｇ  ａｎｄ  ｐｅｒｃｅｐｔｕａｌ  ｌｅａｒｎｉｎｇ）、技能及び癖に対する手続的記憶（ｐｒｏｃｅｄｕｒａｌ  ｍｅｍｏｒｙ）、連合及び非連合学習（ａｓｓｏｃｉａｔｉｖｅ  ａｎｄ  ｎｏｎ−ａｓｓｏｃｉａｔｉｖｅ
ｌｅａｒｎｉｎｇ）、その他に細分される。意味記憶が世界に関する一般的な知識に関連するのに対し、エピソード記憶は、出来事に対する自伝的な記憶である。手続的記憶は、例えば運動技能のように、技能に基づく動作を行う能力に関する。長期記憶は、学習又は記憶の獲得若しくは形成から始まる、種々の脳構造が関与する段階的な変化を通じた多段階工程の間に確立される。その後、学んだことを統合することにより、記憶が安定化されるかもしれない。長期記憶を呼び戻す際、それらは、本来の内容が更新され、修飾され又は破壊されやすい状態に戻る。その後の再統合により、記憶が再び安定化されるかもしれない。その後の段階においては、長期記憶は、破壊に対して耐性を有するかもしれない。長期記憶は、限られた量の記憶を心に一時的に留めておく能力である作業記憶（ｗｏｒｋｉｎｇ  ｍｅｍｏｒｙ）とは、概念的及び解剖学的に異なる。行動科学的研究により、ヒトの脳は、特定の要となる時間間隔で（ａｔ  ｃｅｒｔａｉｎ  ｋｅｙ  ｔｉｍｅ  ｉｎｔｅｒｖａｌｓ）長期記憶を統合することが示唆されている。記憶の統合の初期段階は、我々が新しい考えや学習経験に暴露された後、最初の数分以内に起こるかもしれない。次の、そしておそらく最も重要な段階は、睡眠中等の、より長い期間に渡って起こるのかもしれない；事実、ある種の統合過程は睡眠に依存することが示唆されている（Ｒ．Ｓｔｉｃｋｇｏｌｄら、Ｓｌｅｅｐ−ｄｅｐｅｎｄｅｎｔ  ｍｅｍｏｒｙ  ｃｏｎｓｏｌｉｄａｔｉｏｎ；Ｎａｔｕｒｅ  ２００５，４３７、１２７２−１２７８）。学習及び記憶過程は、例えば、精神遅滞、アルツハイマー病又はうつ病等の種々の神経性及び精神疾患において根本的な影響を受けるとされている。実際、記憶喪失又は記憶獲得の損傷は、そのような疾患の顕著な特徴であり、この有害な過程を予防する効果的な治療法はまだ存在しない。
【０００５】
加えて、内在性オレキシン系と脳の報酬経路との重要な正の相互作用の存在が、Ｉｎ  ｖｉｔｒｏ及びＩｎ  ｖｉｖｏ試験による解剖学的証拠及び機能的証拠の双方により示唆されている（Ａｓｔｏｎ−Ｊｏｎｅｓ  Ｇら、Ｂｒａｉｎ  Ｒｅｓ  ２０１０、１３１４、７４−９０；Ｓｈａｒｆ  Ｒら、Ｂｒａｉｎ  Ｒｅｓ  ２０１０、１３１４、１３０−１３８）。ＯＸＲ−１を薬物により選択的にブロックすると、コカイン探索の条件誘発性及びストレス誘発性の再燃（ｃｕｅ−  ａｎｄ  ｓｔｒｅｓｓ−ｉｎｄｕｃｅｄ  ｒｅｉｎｓｔａｔｅｍｅｎｔ）（Ｂｏｕｔｒｅｌ  Ｂら、「Ｒｏｌｅ  ｆｏｒ  ｈｙｐｏｃｒｅｔｉｎ  ｉｎ  ｍｅｄｉａｔｉｎｇ  ｓｔｒｅｓｓ−ｉｎｄｕｃｅｄ  ｒｅｉｎｓｔａｔｅｍｅｎｔ  ｏｆ  ｃｏｃａｉｎｅ−ｓｅｅｋｉｎｇ  ｂｅｈａｖｉｏｒ．」、Ｐｒｏｃ
Ｎａｔｌ  Ａｃａｄ  Ｓｃｉ  ２００５、１０２（５２）、１９１６８−１９１７３；Ｓｍｉｔｈ  ＲＪら、「Ｏｒｅｘｉｎ／ｈｙｐｏｃｒｅｔｉｎ  ｓｉｇｎａｌｉｎｇ  ａｔ  ｔｈｅ  ｏｒｅｘｉｎ  １  ｒｅｃｅｐｔｏｒ  ｒｅｇｕｌａｔｅｓ  ｃｕｅ−ｅｌｉｃｉｔｅｄ  ｃｏｃａｉｎｅ−ｓｅｅｋｉｎｇ．」、Ｅｕｒ  Ｊ  Ｎｅｕｒｏｓｃｉ  ２００９、３０（３）、４９３−５０３；Ｓｍｉｔｈ  ＲＪら、「Ｏｒｅｘｉｎ／ｈｙｐｏｃｒｅｔｉｎ  ｉｓ  ｎｅｃｅｓｓａｒｙ  ｆｏｒ  ｃｏｎｔｅｘｔ−ｄｒｉｖｅｎ  ｃｏｃａｉｎｅ−ｓｅｅｋｉｎｇ．」、Ｎｅｕｒｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ  ２０１０、５８（１）、１７９−１８４）、アルコール探索の条件誘発性再燃（ｃｕｅ−ｉｎｄｕｃｅｄ  ｒｅｉｎｓｔａｔｅｍｅｎｔ）（Ｌａｗｒｅｎｃｅ  ＡＪら、Ｂｒ  Ｊ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ  ２００６、１４８（６）、７５２−７５９）及びニコチンの自己投与（Ｈｏｌｌａｎｄｅｒ  ＪＡら、Ｐｒｏｃ  Ｎａｔｌ  Ａｃａｄ  Ｓｃｉ  ２００８、１０５
（４９）、１９４８０−１９４８５；ＬｅＳａｇｅ  ＭＧら、Ｐｓｙｃｈｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ  ２０１０、２０９（２）、２０３−２１２）が減少した。また、オレキシン−１受容体に対する拮抗により、アンフェタミン及びコカイン誘発ＣＰＰの発現が減少し（Ｇｏｚｚｉ  Ａら、ＰＬｏＳ  Ｏｎｅ  ２０１１、６（１）、ｅ１６４０６；Ｈｕｔｃｈｅｓｏｎ  ＤＭら、Ｂｅｈａｖ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ  ２０１１、２２（２）、１７３−１８１）、そしてアンフェタミン及びコカインに対する運動感作の発現又は進展も減少した（Ｂｏｒｇｌａｎｄ  ＳＬら、Ｎｅｕｒｏｎ  ２００６、４９（４）、５８９−６０１；Ｑｕａｒｔａ  Ｄら、「Ｔｈｅ  ｏｒｅｘｉｎ−１  ｒｅｃｅｐｔｏｒ  ａｎｔａｇｏｎｉｓｔ  ＳＢ−３３４８６７  ｒｅｄｕｃｅｓ  ａｍｐｈｅｔａｍｉｎｅ−ｅｖｏｋｅｄ  ｄｏｐａｍｉｎｅ  ｏｕｔｆｌｏｗ  ｉｎ  ｔｈｅ  ｓｈｅｌｌ  ｏｆ  ｔｈｅ
ｎｕｃｌｅｕｓ  ａｃｃｕｍｂｅｎｓ  ａｎｄ  ｄｅｃｒｅａｓｅｓ  ｔｈｅ  ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ  ｏｆ  ａｍｐｈｅｔａｍｉｎｅ  ｓｅｎｓｉｔｉｚａｔｉｏｎ．」、Ｎｅｕｒｏｃｈｅｍ  Ｉｎｔ  ２０１０、５６（１）、１１−１５）。
【０００６】
依存症を減じる薬剤の効果は、正常な又は特別に感受性の強い哺乳動物を動物モデルとして使用して確認してもよい（例えば、Ｓｐｅａｌｍａｎら、Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｂｅｈａｖ．１９９９、６４、３２７−３３６；又はＴ．Ｓ．Ｓｈｉｐｐｅｎｂｅｒｇ、Ｇ．Ｆ．Ｋｏｏｂ、Ｎｅｕｒｏｐｓｙｃｈｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙの「Ｒｅｃｅｎｔ  ａｄｖａｎｃｅｓ  ｉｎ  ａｎｉｍａｌ  ｍｏｄｅｌｓ  ｏｆ  ｄｒｕｇ
ａｄｄｉｃｔｉｏｎ」：Ｔｈｅ  ｆｉｆｔｈ  ｇｅｎｅｒａｔｉｏｎ  ｏｆ  ｐｒｏｇｒｅｓｓ；Ｋ．Ｌ．Ｄａｖｉｓ、Ｄ．Ｃｈａｒｎｅｙ、Ｊ．Ｔ．Ｄｏｙｌｅ、Ｃ．Ｎｅｍｅｒｏｆｆ（ｅｄｓ．）  ２００２；ｃｈａｐｔｅｒ  ９７、１３８１−１３９７頁）。
【０００７】
さらに急性ストレス応答の調節剤としてのオレキシン系の直接的な役割を示す幾つかの証拠が蓄積されている。例えば、ストレス（すなわち、心理的ストレス又は物理的ストレス）は、興奮及び警戒の増強と関連しており、それらは次いでオレキシンにより制御される（Ｓｕｔｃｌｉｆｆｅ、ＪＧら、Ｎａｔ  Ｒｅｖ  Ｎｅｕｒｏｓｃｉ  ２００２、３（５）、３３９−３４９）。ストレスのある環境において、オレキシンニューロンは、おそらく行動及び生理学的応答の調和した調節に関与するのであろう（Ｙ．Ｋａｙａｂａら、Ａｍ．Ｊ．Ｐｈｙｓｉｏｌ．Ｒｅｇｕｌ．Ｉｎｔｅｇｒ．Ｃｏｍｐ．Ｐｈｙｓｉｏｌ．、２００３、２８５：Ｒ５８１−５９３）。ヒポクレチン／オレキシンは、すべてではないにせよ、いくつかの形態のストレスと興奮の発現に寄与する（Ｆｕｒｌｏｎｇ  Ｔ  Ｍら、Ｅｕｒ  Ｊ  Ｎｅｕｒｏｓｃｉ  ２００９、３０（８）、１６０３−１６１４）。ストレス応答は、劇的であるが、通常は一時的な生理的、心理的そして行動上の変化を引き起こし、食欲、代謝及び摂食挙動に影響を与えることがある（Ｃｈｒｏｕｓｏｓ、ＧＰら、ＪＡＭＡ  １９９２、２６７（９）、１２４４−１２５２）。急性ストレス応答は、行動上の、自律的な、そして内分泌学的な変化を含み、例えば、警戒の亢進を促進し、性欲を減退させ、心拍数と血圧を上昇させ、あるいは筋肉、心臓及び脳にエネルギーを供給するために血流をリダイレクトする（Ｍａｊｚｏｕｂ、ＪＡら、Ｅｕｒｏｐｅａｎ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌｏｇｙ  ２００６、１５５（ｓｕｐｐｌ＿１）  Ｓ７１−Ｓ７６）。
【０００８】
以上に概説したように、オレキシン系は、睡眠−覚醒サイクル、エネルギーバランス、情動及び報酬等の恒常性機能を調節する。オレキシンはまた、ストレスに対する急性の行動及び自律神経系の応答の仲介にも関与する（Ｚｈａｎｇ  Ｗら、「Ｍｕｌｔｉｐｌｅ  ｃｏｍｐｏｎｅｎｔｓ  ｏｆ  ｔｈｅ  ｄｅｆｅｎｓｅ  ｒｅｓｐｏｎｓｅ  ｄｅｐｅｎｄ  ｏｎ  ｏｒｅｘｉｎ：  ｅｖｉｄｅｎｃｅ  ｆｒｏｍ  ｏｒｅｘｉｎ  ｋｎｏｃｋｏｕｔ  ｍｉｃｅ  ａｎｄ  ｏｒｅｘｉｎ  ｎｅｕｒｏｎ−ａｂｌａｔｅｄ  ｍｉｃｅ．」、Ａｕｔｏｎ  Ｎｅｕｒｏｓｃｉ  ２００６、１２６−１２７、１３９−１４５）。すべてのタイプのうつ病及び双極性障害を含む気分障害は、睡眠に関する問題（不眠並びに過
眠）、食欲又は体重の変化及び毎日又はかつて楽しんでいた活動に対する楽しみの減退及び興味の喪失だけでなく、「気分」及び感情が害されることも特徴としている（Ｌｉｕ  Ｘら、Ｓｌｅｅｐ  ２００７、３０（１）：８３−９０）。従って、オレキシン系の障害が、気分障害の症状に寄与しているかもしれないという強力な論理的根拠が存在する。例えば、ヒトにおける証拠は、うつ病患者が、ＣＳＦオレキシンレベルの鈍い日内変動を示すことである（Ｓａｌｏｍｏｎ  ＲＭら、Ｂｉｏｌ  Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｙ  ２００３、５４（２）、９６−１０４）。げっ歯類におけるうつ病モデルでも、オレキシンが関与することが示された。例えば、うつ的行動状態をラットにおいて薬理学的に誘発することにより、視床下部のオレキシンレベルの増大が関与していることが示された（Ｆｅｎｇ  Ｐら、Ｊ  Ｐｓｙｃｈｏｐｈａｒｍａｃｏｌ  ２００８、２２（７）：７８４−７９１）。マウスにおけるうつ病の慢性ストレスモデルでも、分子レベルでのオレキシン系の撹乱がうつ的行動状態と関連し、抗うつ薬による治療によりこれらの分子レベルでの変化が元に戻ることが示された（Ｎｏｌｌｅｔら、ＮｅｕｒｏＰｈａｒｍ  ２０１１、６１（１−２）：３３６−４６）。
【０００９】
オレキシン系はまた、ストレス関連欲求／報酬探索行動（Ｂｅｒｒｉｄｇｅ  ＣＷら、Ｂｒａｉｎ  Ｒｅｓ  ２００９、１３１４、９１−１０２）に関与する。特定の場合においては、ストレスに対する調節効果は、欲求／報酬探索行動そのものに対する効果と相補的であるかもしれない。例えば、ＯＸ１選択的オレキシン受容体アンタゴニストによって、フットショックストレスにより誘発されたコカイン探索行動の再燃を予防することができた（Ｂｏｕｔｒｅｌ、Ｂら、Ｐｒｏｃ  Ｎａｔｌ  Ａｃａｄ  Ｓｃｉ  ２００５、１０２（５２）、１９１６８−１９１７３）。加えて、ストレスはまた、薬物摂取の中断の間に起こる離脱症状において、不可欠な役割を担うことも知られている（Ｋｏｏｂ、ＧＦら、Ｃｕｒｒ  Ｏｐｉｎ  Ｉｎｖｅｓｔｉｇ  Ｄｒｕｇｓ  ２０１０、１１（１）、６３−７１）。
【００１０】
オレキシンは、食物摂取及び食欲を増進することが示されている（Ｔｓｕｊｉｎｏ、Ｎ、Ｓａｋｕｒａｉ、Ｔ．、Ｐｈａｒｍａｃｏｌ  Ｒｅｖ  ２００９、６１（２）  １６２−１７６）。追加の環境因子としては、ストレスが、過食行動に寄与し、肥満を引き起こし得る（Ａｄａｍ、ＴＣら、Ｐｈｙｓｉｏｌ  Ｂｅｈａｖ  ２００７、９１（４）  ４４９−４５８）。ヒトにおける過食と臨床的に関連する動物モデルは、例えば、Ｗ．Ｆｏｕｌｄｓ  Ｍａｔｈｅｓら、；Ａｐｐｅｔｉｔｅ  ２００９、５２、５４５−５５３に記載されている。
【００１１】
近年の研究の多くでは、オレキシンが、覚醒に関連して、特に生物が環境において予期しないストレス要因及び課題に応答しなければならない場合において他の幾つかの重要な機能において役割を担うことが報告されている（Ｔｓｕｊｉｎｏ  Ｎ  ａｎｄ  Ｓａｋｕｒａｉ  Ｔ．、Ｐｈａｒｍａｃｏｌ  Ｒｅｖ．２００９、６１：１６２−１７６；Ｃａｒｔｅｒ  ＭＥ、Ｂｏｒｇ  ＪＳ及びｄｅＬｅｃｅａ  Ｌ．、Ｃｕｒｒ  Ｏｐ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．、２００９、９：３９−４５；Ｃ  Ｂｏｓｓ、Ｃ  Ｂｒｉｓｂａｒｅ−Ｒｏｃｈ、Ｆ  Ｊｅｎｃｋ、Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ
２００９、５２：８９１−９０３）。オレキシン系は、情動、報酬及びエネルギー恒常性を調節する神経ネットワークと相互作用して適度な警戒状態を維持する。従って、その機能の不全は、警戒、興奮、覚醒又は注意が障害される多くの健康保健障害と関連している。
【００１２】
化合物、（２Ｒ）−２−｛（１Ｓ）−６，７−ジメトキシ−１−［２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−エチル］−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル｝−Ｎ−メチル−２−フェニル−アセタミド（ＷＯ２００５／１１８５４８）は、オレキシン受容体のデュアルアンタゴニストであり、原発性不眠症についての適応の試験では、
ヒトにおいて臨床効果を示した。ラットにおいては、この化合物が、活動的覚醒（ａｃｔｉｖｅ  ｗａｋｅ）及び自発運動（ｌｏｃｏｍｏｔｉｏｎ）の両方の減少により特徴づけられる警戒性（ａｌｅｒｔｎｅｓｓ）を減じ；そしてＲＥＭ及びＮＲＥＭ睡眠に費やされる時間を用量依存的に増大させることが示された（Ｂｒｉｓｂａｒｅら、Ｎａｔｕｒｅ  Ｍｅｄｉｃｉｎｅ  ２００７、１３、１５０−１５５）。この化合物は、さらに、ラットにおいて、条件付けされた恐怖及び新規性暴露（ｎｏｖｅｌｔｙ  ｅｘｐｏｓｕｒｅ）に対する心血管系応答を軽減した（Ｆｕｒｌｏｎｇ  Ｔ  Ｍら、Ｅｕｒ  Ｊ  Ｎｅｕｒｏｓｃｉ  ２００９、３０（８）、１６０３−１６１４）。この化合物は、恐怖条件付けの動物モデルにおいても活性を示す：恐怖症及び心的外傷後ストレス障害（ＰＴＳＤ）を含む不安症等の恐怖及び不安疾患の情緒的状態に関連する、ラットの恐怖増強驚愕パラダイム（ｆｅａｒ−ｐｏｔｅｎｔｉａｔｅｄ  ｓｔａｒｔｌｅ  ｐａｒａｄｉｇｍ）（ＷＯ２００９／０４７７２３）。加えて、この化合物で処理したラットは、宣言的及び非宣言的学習及び記憶が障害を受けないことが示された（ＷＯ２００７／１０５１７７、Ｈ  Ｄｉｅｔｒｉｃｈ、Ｆ  Ｊｅｎｃｋ、Ｐｓｙｃｈｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ  ２０１０、２１２、１４５−１５４）。さらに、当該化合物は、アミロイド前駆体タンパクトランスジェニックマウスにおいて、急性睡眠時間制限後のアミロイドーベータ（Ａβ）の脳内レベル並びにＡβプラークの沈着を減少させた（ＪＥ  Ｋａｎｇら、「Ａｍｙｌｏｉｄ−ｂｅｔａ  ｄｙｎａｍｉｃｓ  ａｒｅ  ｒｅｇｕｌａｔｅｄ  ｂｙ  ｏｒｅｘｉｎ  ａｎｄ  ｔｈｅ  ｓｌｅｅｐ−ｗａｋｅ  ｃｙｃｌｅ．」、Ｓｃｉｅｎｃｅ  ２００９、３２６（５９５５）：１００５−１００７）。仮説によれば、脳の細胞外間隙におけるＡβの蓄積が、アルツハイマー病の病理において重要であるとされる。一般的に知られているいわゆる「アミロイドカスケード仮説」では、Ａβが、アルツハイマー病と関連するとしており、従って学習及び記憶の損傷として発現する認知機能障害と関連するとしている。この化合物はまた、慢性的に投与した場合、マウスのうつ病モデルにおいて抗うつ薬様活性を誘発することが示されている（Ｎｏｌｌｅｔら、ＮｅｕｒｏＰｈａｒｍ  ２０１１、６１（１−２）：３３６−４６）。さらに、この化合物が、食物臭に暴露された絶食飢餓ラットにおいて、オレキシンＡに誘発された自然な活性化を減弱させることが示されている（ＭＪ
Ｐｒｕｄ’ｈｏｍｍｅら、Ｎｅｕｒｏｓｃｉｅｎｃｅ  ２００９、１６２（４）、１２８７−１２９８）。この化合物はまた、ニコチン自己投与のラットモデルにおいて薬理活性を示した（ＬｅＳａｇｅ  ＭＧら、Ｐｓｙｃｈｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ  ２０１０、２０９（２）、２０３−２１２）。オレキシン受容体の別のデュアルアンタゴニストであるＮ−ビフェニル−２−イル−１−｛［（１−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）スルファニル］アセチル｝−Ｌ−プロリンアミドは、条件性強化因子に対するニコチンの再燃を防ぎ、またげっ歯類へのアンフェタミンの繰り返し投与により誘発される行動（運動感作）及び分子の（転写応答）変化を減少させた（Ｗｉｎｒｏｗら、Ｎｅｕｒｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ  ２００９、５８（１），１８５−９４）。
【００１３】
２−置換飽和環状アミド誘導体を含むオレキシン受容体アンタゴニストは、例えば、ＷＯ２００８／０３８２５１、ＷＯ２００８／０８１３９９、ＷＯ２００８／０８７６１１、ＷＯ２００８／１１７２４１、ＷＯ２００８／１３９４１６、ＷＯ２００９／００４５８４、ＷＯ２００９／０１６５６０、ＷＯ２００９／０１６５６４、ＷＯ２００９／０４０７３０、ＷＯ２００９／１０４１５５、ＷＯ２０１０／００４５０７、ＷＯ２０１０／０３８２００、ＷＯ２００１／０９６３０２、ＷＯ２００２／０４４１７２、ＷＯ２００２／０８９８００、ＷＯ２００２／０９０３５５、ＷＯ２００３／００２５５９、ＷＯ２００３／００２５６１、ＷＯ２００３／０３２９９１、ＷＯ２００３／０４１７１１、ＷＯ２００３／０５１３６８、ＷＯ２００３／０５１８７３、ＷＯ２００４／０２６８６６、ＷＯ２００４／０４１７９１、ＷＯ２００４／０４１８０７、ＷＯ２００４／０４１８１６、ＷＯ２００９／００３９９３、ＷＯ２００９／００３９９７、ＷＯ２００９／１２４９５６、ＷＯ２０１０／０６０４７０、ＷＯ２０１０／０６０４７１、ＷＯ２０１０／０６０４７２、ＷＯ２０１０／０６３６６２、ＷＯ２０１０／０６３６６３、ＷＯ２０１
０／０７２７２２、ＷＯ２０１０／１２２１５１、及びＷＯ２００８／１５０３６４により知られている。ＷＯ２００８／０２０４０５には、オレキシン受容体アンタゴニストとして、特定のアゼチジン化合物が開示されている。先行技術として多数の化合物があり、それらの構造は多様であるにもかかわらず、すべての化合物は共通の構造上の特徴を有している。すなわち、飽和環状アミドの２位において、少なくともメチレン基（または−ＣＨ２−ＮＨ−ＣＯ−（ＷＯ２００８／０２０４０５と同様）、−ＣＨ２−ＮＨ−、−ＣＨ２−Ｏ−、−ＣＨ２−Ｓ−などのそれより長い基）といったリンカー基が、当該環状アミドをそれぞれの芳香環系置換基に結合している。驚くべきことに、２つの剛直な構造単位間のリンカーを除去すれば起こるであろう立体配置の変化及びそれによる薬理的な変化にも関わらず、アゼチジンアミドの２位に直接結合した芳香環系を有する本発明の化合物は、特にオレキシン−２受容体に活性を持ちうるオレキシン受容体アンタゴニストであることがここに見出された。
【００１４】
従って、本発明は、ヒトオレキシン受容体の非ペプチド性アンタゴニストである、式（Ｉ）の新規なアゼチジンアミド誘導体を提供する。これらの化合物は、特に、睡眠障害、不安障害、嗜癖障害、認知機能障害、気分障害又は食欲障害を含む、オレキシン性機能不全に関連する障害の治療において；特に睡眠障害、不安障害、及び嗜癖障害の治療において使用可能性を有する。
【発明の概要】
【００１５】
１）  本発明の第１の側面は式（Ｉ）の化合物に関する：
【化１】
2016510810.tif 000003
式中、アゼチジン環の２位の炭素原子は絶対（Ｓ）配置にあり；
環Ａ３は、メタ位の２個の置換基により置換され、１、２又は３個のヘテロ原子を含む５員のヘテロアリーレン環を表し；当該ヘテロ原子の少なくとも１つは窒素であり、残りは酸素、硫黄及び窒素から独立に選択され；［当該メタ位の２個の置換基は、アゼチジン−２−イル基及び置換基Ａ２であり；環Ａ３は、さらなる置換基を有さないと解される。］；
環Ａ２は、フェニル又は６員のヘテロアリールを表し；当該フェニル又は６員のヘテロアリールは、独立に、未置換であるか又は１、２若しくは３個の置換基により置換され、当該置換基は、（Ｃ１−４）アルキル、（Ｃ１−４）アルコキシ、ハロゲン、（Ｃ１−３）フルオロアルキル、（Ｃ１−３）フルオロアルコキシ及び（Ｃ３−６）シクロアルキル−オキシ−から独立に選択され；
環Ａ１は、フェニル又は５若しくは６員のヘテロアリールを表し、当該フェニル又は５若しくは６員のヘテロアリールは、独立に、１、２又は３個の置換基により置換され；
−  当該置換基の１つは、分子の残り部分へのＡ１の結合点に対してオルト位に結合しており；当該置換基はフェニル又は５若しくは６員のヘテロアリールであり；当該フェニル又は５若しくは６員のヘテロアリール置換基は、独立に、未置換であるか、１、２又は３個の置換基により置換され、当該置換基は、（Ｃ１−４）アルキル、（Ｃ１−４）アルコキシ、ハロゲン、（Ｃ１−３）フルオロアルキル及び（Ｃ１−３）フルオロアルコキシから独立に選択され；
−  他の当該置換基（存在する場合）は、（Ｃ１−４）アルキル、（Ｃ１−４）アルコキシ、ハロゲン、（Ｃ１−３）フルオロアルキル、（Ｃ１−３）フルオロアルコキシ及びジメチルアミノから独立に選択される。
【００１６】
２）  本発明のさらなる態様は、
環Ａ３が環、
【化２】
2016510810.tif 000004
（式中、当該環は、メタ位の２個の置換基により置換され、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３及び／又はＸ４の任意の位置に１、２又は３個のヘテロ原子を含む５員のヘテロアリーレン環であり；当該ヘテロ原子の少なくとも１つは窒素であり、残り（存在する場合）は酸素、硫黄及び窒素から独立に選択される。）を表す、
態様１）に従う化合物に関する。
【００１７】
３）  本発明のさらなる態様は、
環Ａ３が、環、
【化３】
2016510810.tif 000005
（式中、当該環は、メタ位の２個の置換基により置換され、Ｘ、Ｙ及び／又はＺの任意の位置に１、２又は３個のヘテロ原子を含む５員のヘテロアリーレン環であり；当該ヘテロ原子の少なくとも１つは窒素であり、残り（存在する場合）は酸素、硫黄及び窒素から独立に選択される。）を表す、
態様１）に従う化合物に関する。
【００１８】
４）  本発明のさらなる態様は、環Ａ３が、オキサジアゾール−ジイル、トリアゾール−ジイル、イソキサゾール−ジイル、オキサゾール−ジイル、チアゾール−ジイル、ピラゾール−ジイル、イミダゾール−ジイル、イソチアゾール−ジイル及びチアジアゾール−ジイルから選択される（特に、オキサジアゾール−ジイル又はトリアゾール−ジイル）、メタ位の２個の置換基により置換された５員のヘテロアリーレン環である、態様１）に従う化合物に関する。
【００１９】
５）  本発明のさらなる態様は、環Ａ３が、［１，２，４］オキサジアゾール−３，５−ジイル、［１，２，４］トリアゾール−３，５−ジイル、［１，２，４］トリアゾール−１，３−ジイル、１Ｈ−ピラゾール−３，５−ジイル、イミダゾール−２，４−ジイル、イソキサゾール−３，５−ジイル、オキサゾール−２，４−ジイル、オキサゾール−２，５−ジイル、チアゾール−２，４−ジイル、チアゾール−２，５−ジイル、イソチアゾール−３，５−ジイル、［１，３，４］チアジアゾール−２，５−ジイル、及び［１，３，４］オキサジアゾール−２，５−ジイルから選択される（特に、［１，２，４］オキサジアゾール−３，５−ジイル又は［１，２，４］トリアゾール−３，５−ジイルである）；態様１）に従う化合物に関する。
【００２０】
６）  本発明のさらなる態様は、環Ａ３が、
【化４】
2016510810.tif 000006
（式中、アステリスクは、分子のアゼチジン−２−イル部分に結合する結合（ｂｏｎｄ）を示す。）を表す、態様１）に従う式（Ｉ）の化合物に関する。
【００２１】
７）  本発明のさらなる態様は、環Ａ３が、
【化５】
2016510810.tif 000007
（式中、アステリスクは、分子のアゼチジン−２−イル部分に結合する結合（ｂｏｎｄ）を示す。）を表す、態様１）に従う式（Ｉ）の化合物に関する。
【００２２】
８）  本発明のさらなる態様は、環Ａ３が、
【化６】
2016510810.tif 000008
（式中、アステリスクは、分子のアゼチジン−２−イル部分に結合する結合（ｂｏｎｄ）を示す。）を表す、態様１）に従う式（Ｉ）の化合物に関する。
【００２３】
９）  本発明のさらなる態様は、環Ａ３が、
【化７】
2016510810.tif 000009
（式中、アステリスクは、分子のアゼチジン−２−イル部分に結合する結合（ｂｏｎｄ）を示す。）を表す、態様１）に従う式（Ｉ）の化合物に関する。
【００２４】
１０）  さらなる態様は、
環Ａ２が、
−  フェニルであって、未置換であるか又は１、２若しくは３個の置換基により置換され（特に、未置換であるか、又は１若しくは２個の置換基により置換され）；当該置換基が、（Ｃ１−４）アルキル、（Ｃ１−４）アルコキシ、（Ｃ３−６）シクロアルキル、ハロゲン、（Ｃ１−３）フルオロアルキル、（Ｃ１−３）フルオロアルコキシ；及び（Ｃ３−６）シクロアルキル−オキシ−からなる群より独立に選択される、上記フェニル；又は
−  ６員のヘテロアリール（特に、１又は２個の環窒素原子を含む６員のヘテロアリール；とりわけピリジニル）であって、当該ヘテロアリールは、独立に、未置換であるか又は１若しくは２個の置換基により置換され（とりわけ１個の置換基により置換され）、当該置換基は、（Ｃ１−４）アルキル、（Ｃ１−４）アルコキシ、ハロゲン、（Ｃ１−３）フルオロアルキル、（Ｃ１−３）フルオロアルコキシ及び（Ｃ３−６）シクロアルキル−オキシ−（特に、（Ｃ１−４）アルコキシ及び（Ｃ３−６）シクロアルキル−オキシ−）から独立に選択される、上記６員のヘテロアリール；
を表す、態様１）〜９）のいずれか１つに従う式（Ｉ）の化合物に関する。
【００２５】
１１）  さらなる態様は、環Ａ２が、
−  フェニルであって、１又は２個の置換基により置換され；当該置換基が、（Ｃ１−４）アルキル、（Ｃ１−４）アルコキシ、ハロゲン及び（Ｃ１−３）フルオロアルコキシから独立に選択される、上記フェニル；又は
−  １又は２個の環窒素原子を含む６員のヘテロアリール（とりわけピリジニル）であって、当該ヘテロアリールは１個の置換基により置換され、当該置換基は、（Ｃ１−４）アルコキシ及び（Ｃ３−６）シクロアルキル−オキシ−から選択され；好ましくは当該置換基が、分子の残り部分への結合点に対してオルト位に結合している；上記６員のヘテロアリール；
を表す、態様１）〜９）のいずれか１つに従う式（Ｉ）の化合物に関する。
【００２６】
１２）  さらなる態様は、環Ａ２が、
−  フェニルであって、未置換であるか又は１、２若しくは３個の置換基により置換され（特に、１又は２個の置換基により置換され）；当該置換基が、メチル、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、フルオロ、クロロ及びトリフルオロメトキシから独立に選択される、上記フェニル；又は
−  １個の置換基により置換されたピリジニルであって、当該置換基が、エトキシ又はシクロブチル−オキシ−である、上記ピリジニル；
を表す、態様１）〜９）のいずれか１つに従う式（Ｉ）の化合物に関する。
【００２７】
１３）  さらなる態様は、基Ａ３−Ａ２が、下記の群Ａ、Ｂ及びＣから独立に選択される基を表し、群Ａ、Ｂ及びＣのそれぞれ及びそれらの各下位群が特定の副態様を形成する；態様１）に従う式（Ｉ）の化合物に関する：
Ａ：下記の群から選択される［１，２，４］オキサジアゾール−３，５−ジイル基：
【化８】
2016510810.tif 000010
Ｂ：下記の群から選択される［１，２，４］オキサジアゾール−３，５−ジイル基：
【化９】
2016510810.tif 000011
Ｃ：下記の群から選択される［１，２，４］トリアゾール−３，５−ジイル基：
【化１０】
2016510810.tif 000012
【００２８】
１４）  さらなる態様は、基Ａ３−Ａ２が、下記の群Ａ、Ｂ及びＣから独立に選択される基を表し、群Ａ、Ｂ及びＣのそれぞれ及びそれらの各下位群が特定の副態様を形成する；態様１）に従う式（Ｉ）の化合物に関する：
Ａ：下記の群から選択される［１，２，４］オキサジアゾール−３，５−ジイル基：
【化１１】
2016510810.tif 000013
Ｂ：下記の群から選択される［１，２，４］オキサジアゾール−３，５−ジイル基：
【化１２】
2016510810.tif 000014
Ｃ：下記の群から選択される［１，２，４］トリアゾール−３，５−ジイル基：
【化１３】
2016510810.tif 000015
【００２９】
１５）  さらなる態様は、環Ａ１が、フェニル又は５若しくは６員のヘテロアリールを表し、当該フェニル又は５若しくは６員のヘテロアリールは、独立に、１、２又は３個の置換基により置換され；
−  当該置換基の１つは、分子の残り部分へのＡ１の結合点に対してオルト位に結合して
おり；当該置換基はフェニル又は５若しくは６員のヘテロアリールであり；当該フェニル又は５若しくは６員のヘテロアリール置換基は、独立に、未置換であるか、１又は２個の置換基により置換され、当該置換基は、（Ｃ１−４）アルキル、（Ｃ１−４）アルコキシ及びハロゲンから独立に選択され；
−  他の当該置換基（存在する場合）は、（Ｃ１−４）アルキル、（Ｃ１−４）アルコキシ、ハロゲン、（Ｃ１−３）フルオロアルキル、（Ｃ１−３）フルオロアルコキシ及びジメチルアミノから独立に選択される；
態様１）〜１４）のいずれか１つに従う式（Ｉ）の化合物に関する。
【００３０】
１６）  さらなる態様は、
−  環Ａ１が、５員のヘテロアリールを表し、当該５員のヘテロアリールは１又は２個の置換基により置換され；
−−  当該置換基の１つは、分子の残り部分へのＡ１の結合点に対してオルト位に結合しており；当該オルト置換基はフェニル又は６員のヘテロアリール（特にピリジル）であり；当該フェニル又は６員のヘテロアリールは、独立に、未置換であるか、又は１若しくは２個の置換基により置換され（特に、未置換であるか又は１個の置換基により置換され）、当該置換基は、（Ｃ１−４）アルキル、（Ｃ１−４）アルコキシ、ハロゲン、（Ｃ１−３）フルオロアルキル及び（Ｃ１−３）フルオロアルコキシから独立に選択され［特に、当該オルト置換基は、未置換であるか、１個の（Ｃ１−４）アルキル又はハロゲンにより置換されたフェニルである。］；
−−  他の当該置換基（存在する場合）は、（Ｃ１−４）アルキル及びジメチルアミノ（特にメチル）から選択されるか；
−  又は環Ａ１が、フェニル又は６員のヘテロアリール（特に、フェニル）を表し、当該フェニル又は６員のヘテロアリールは、独立に、１、２又は３個の置換基により置換され；
−−  当該置換基の１つは、分子の残り部分へのＡ１の結合点に対してオルト位に結合しており；
−−−  当該オルト置換基は、フェニルであって、未置換であるか、１又は２個の置換基により置換され（特に、未置換であり）、当該置換基は、（Ｃ１−４）アルキル、（Ｃ１−４）アルコキシ、ハロゲン、（Ｃ１−３）フルオロアルキル及び（Ｃ１−３）フルオロアルコキシ（特に、（Ｃ１−４）アルキル及びハロゲン）から独立に選択される、上記フェニルであるか；
−−−  又は当該オルト置換基は、６員のヘテロアリール（特に、１又は２個の窒素原子を含む６員のヘテロアリール、とりわけピリジル又はピリミジニル）であって、未置換であるか、１又は２個の置換基により置換され（特に、未置換であり）、当該置換基が、（Ｃ１−４）アルキル、（Ｃ１−４）アルコキシ、ハロゲン及び（Ｃ１−３）フルオロアルキル（特に、（Ｃ１−４）アルキル）から独立に選択される、上記６員のヘテロアリールであるか；
−−−  又は当該オルト置換基は、５員のヘテロアリール（特に、［１，２，３］トリアゾール−２−イル）であって、未置換であるか又は１個の置換基により置換され（特に、未置換であり）、当該置換基が、（Ｃ１−４）アルキル、（Ｃ１−４）アルコキシ、ハロゲン及び（Ｃ１−３）フルオロアルキルから独立に選択される、上記５員のヘテロアリールであり；
−−  他の当該置換基（存在する場合）は、（Ｃ１−４）アルキル、（Ｃ１−４）アルコキシ、ハロゲン、（Ｃ１−３）フルオロアルキル、及び（Ｃ１−３）フルオロアルコキシ［特に（Ｃ１−４）アルキル、（Ｃ１−４）アルコキシ及びハロゲン］から独立に選択される；
態様１）〜１４）のいずれか１つに従う式（Ｉ）の化合物に関する。
【００３１】
１７）  さらなる態様は、環Ａ１が、１、２又は３個の置換基により置換されたフェニ
ルを表し；
−  当該置換基の１つは、分子の残り部分へのＡ１の結合点に対してオルト位に結合しており；
−−  当該オルト置換基が、フェニルであって、未置換であるか、１又は２個の置換基により置換され（特に、未置換であり）、当該置換基が、（Ｃ１−４）アルキル、（Ｃ１−４）アルコキシ、ハロゲン、（Ｃ１−３）フルオロアルキル及び（Ｃ１−３）フルオロアルコキシ［特に、（Ｃ１−４）アルキル及びハロゲン］から独立に選択される、上記フェニルであるか；又は
−−  当該オルト置換基が、６員のヘテロアリール（特に、１又は２個の窒素原子を含む６員のヘテロアリール、とりわけピリミジニル）であって、未置換であるか、１又は２個の置換基により置換され（特に、未置換であり）、当該置換基が、（Ｃ１−４）アルキル、（Ｃ１−４）アルコキシ、ハロゲン及び（Ｃ１−３）フルオロアルキルから独立に選択される、上記６員のヘテロアリールであるか［特に、そのような６員のヘテロアリールは、未置換のピリミジン−２−イルである。］；又は
−−  当該オルト置換基が、５員のヘテロアリール（特に、［１，２，３］トリアゾール−２−イル）であって、未置換であるか、又は１個の置換基により置換され（特に、未置換であり）、当該置換基が、（Ｃ１−４）アルキル、（Ｃ１−４）アルコキシ、ハロゲン及び（Ｃ１−３）フルオロアルキル（特に、（Ｃ１−４）アルキル、とりわけメチル）から独立に選択される、上記５員のヘテロアリールであり［特に、そのような５員のヘテロアリールは、未置換の［１，２，３］トリアゾール−２−イルである。］；
−  他の当該置換基（存在する場合）は、（Ｃ１−４）アルキル、（Ｃ１−４）アルコキシ、ハロゲン、（Ｃ１−３）フルオロアルキル及び（Ｃ１−３）フルオロアルコキシ［特に（Ｃ１−４）アルキル、（Ｃ１−４）アルコキシ及びハロゲン］から独立に選択される；
態様１）〜１４）のいずれか１つに従う式（Ｉ）の化合物に関する。
【００３２】
１８）  さらなる態様は、
−  環Ａ１が、５員のヘテロアリールを表し、当該５員のヘテロアリールは、１又は２個の置換基により置換され；
−−  当該置換基の１つは、分子の残り部分へのＡ１の結合点に対してオルト位に結合しており；当該オルト置換基は、フェニルであって、未置換であるか又は１個の置換基により置換され、当該置換基が、メチル、フルオロ及びクロロから選択される、上記フェニルであり；
−−  他の当該置換基（存在する場合）は、メチル及びジメチルアミノ（特にメチル）から選択されるか；
−  又は環Ａ１が、１、２又は３個の置換基により置換されたフェニルを表し；
−−  当該置換基の１つは、分子の残り部分へのＡ１の結合点に対してオルト位に結合しており；
−−−  当該オルト置換基が、フェニルであって、未置換であるか、１又は２個の置換基により置換され（特に、未置換であり）、当該置換基が、メチル、クロロ及びフルオロから独立に選択される、上記フェニルであるか；又は
−−−  当該オルト置換基が、未置換のピリミジン−２−イルであるか；又は
−−−  当該オルト置換基が、未置換の［１，２，３］トリアゾール−２−イルであり；−−  他の当該置換基（存在する場合）は、メチル、メトキシ、クロロ、フルオロ、トリフルオロメチル及びトリフルオロメトキシから独立に選択される；
態様１）〜１４）のいずれか１つに従う式（Ｉ）の化合物に関する。
【００３３】
１９）  さらなる態様は、下記の特徴の一方又は両方を有する、態様１）〜１８）のいずれか１つに従う式（Ｉ）の化合物に関する：
−  環Ａ１が、５員のヘテロアリール基を表す場合には、そのような基は、オキサゾリル
又はチアゾリル基（特にチアゾリル基）であり；及び／又は
−  環Ａ１が、６員のヘテロアリール基を表す場合には、そのような基は、ピリジニル、ピラジニル又はピリミジニル基（特にピリジニル基）であり；
これらの基は、独立に、上記の態様のいずれか１つに定義されるように置換される。
【００３４】
２０）  さらなる態様は、下記の特徴の１又は２以上を有する、態様１）〜１７）又は１９）のいずれか１つに従う式（Ｉ）の化合物に関する：
−  環Ａ１の当該オルト置換基が５員のヘテロアリール基を表す場合には、そのような基は、未置換の［１，２，３］トリアゾール−２−イル又は未置換のピラゾール−１−イルである［特に、そのような基は、未置換の［１，２，３］トリアゾール−２−イルである］；及び／又は
−  環Ａ１の当該オルト置換基が６員のヘテロアリール基を表す場合には、そのような基は、ピリジニル又はピリミジニル基である［特に、そのような基は、未置換のピリミジン−２−イルである］；及び／又は
−  環Ａ１の当該オルト置換基がフェニル基を表す場合には、そのような基は、特に、未置換であるか又は１個の置換基により置換されたフェニル基であり、当該置換基は、（Ｃ１−４）アルキル、（Ｃ１−４）アルコキシ及びハロゲンから選択され［特に、そのような基は、フェニル、２−メチル−フェニル、３−メチル−フェニル、４−メチル−フェニル、２−フルオロフェニル、３−クロロフェニルである。］；
これらの基は、独立に、未置換であるか、又は上記の態様のいずれか１つに定義されるように若しくは本明細書に明示的に定義されるように置換される。
【００３５】
２１）  さらなる態様は、環Ａ１が、下記の群Ａ及びＢから選択される基を表し、群Ａ．１及びＡ．２は、合わせて好ましい副態様を形成する、
態様１）〜１４）のいずれか１つに従う式（Ｉ）の化合物に関する：
Ａ：下記の群から選択される置換されたフェニル基：
【化１４】
2016510810.tif 000016
Ｂ：  下記の群から選択される置換された５員のヘテロアリール基：
【化１５】
2016510810.tif 000017
２２）  さらなる態様は、環Ａ１が、基
【化１６】
2016510810.tif 000018
（式中、Ｘ９は、Ｏ又はＳを表し；
Ｒｙは、水素、（Ｃ１−４）アルキル又はジメチルアミノを表し；
Ａｒ５はフェニルを表し；当該フェニルは、未置換であるか、１、２又は３個の置換基により置換され、当該置換基は、（Ｃ１−４）アルキル、（Ｃ１−４）アルコキシ、ハロゲン、（Ｃ１−３）フルオロアルキル及び（Ｃ１−３）フルオロアルコキシから独立に選択される［特に、未置換であるか又は１個の置換基により置換され、当該置換基は、（Ｃ１−４）アルキル及びハロゲンから選択される。］）；を表す［具体的な基としては、態様２１）の群Ｂに挙げる基から選択される］；
態様１）〜１４）のいずれか１つに従う式（Ｉ）の化合物に関する。
【００３６】
２３）  別の態様は、
Ａｒ５がフェニルを表し、当該フェニルは、未置換であるか、１又は２個の置換基により置換され（特に、未置換であるか又は１個の置換基により置換され）、当該置換基は、（Ｃ１−４）アルキル、（Ｃ１−４）アルコキシ及びハロゲンから独立に選択され（特に、そのようなフェニル基は、フェニル、２−メチル−フェニル、３−メチル−フェニル、４−メチル−フェニル、２−フルオロフェニル又は３−クロロフェニルである。）；
Ｒｙが、水素又は（Ｃ１−４）アルキル（特に、水素又はメチル）を表す、
態様２２）に従う化合物に関する。
【００３７】
２４）  さらなる態様は、環Ａ１が、基、
【化１７】
2016510810.tif 000019
を表し、
式中、（Ｒｘ）ｍは、（Ｃ１−４）アルキル、（Ｃ１−４）アルコキシ、ハロゲン、（Ｃ１−３）フルオロアルキル及び（Ｃ１−３）フルオロアルコキシからなる群より独立に選
択される１又は２個の任意の置換基を表し［すなわち、ｍが、０、１又は２の整数を表す。］、
Ａｒ４は、フェニル又は５若しくは６員のヘテロアリールを表し；当該フェニル又は５若しくは６員のヘテロアリールは、独立に、未置換であるか、１、２又は３個の置換基により置換され、当該置換基は、（Ｃ１−４）アルキル、（Ｃ１−４）アルコキシ、ハロゲン、（Ｃ１−３）フルオロアルキル及び（Ｃ１−３）フルオロアルコキシからなる群より独立に選択される、
態様１）〜１４）のいずれか１つに従う式（Ｉ）の化合物に関する。
【００３８】
２５）  別の態様は、
（Ｒｘ）ｍが、（Ｃ１−４）アルキル、（Ｃ１−４）アルコキシ、ハロゲン、（Ｃ１−３）フルオロアルキル及び（Ｃ１−３）フルオロアルコキシから独立に選択される（特に：メチル、メトキシ、フルオロ、クロロ、トリフルオロメチル及びトリフルオロメトキシから独立に選択される）１又は２個の置換基を表し；
Ａｒ４が、未置換であるか又は１個の置換基により置換されたフェニルであって、当該置換基が、（Ｃ１−４）アルキル、（Ｃ１−４）アルコキシ及びハロゲンからなる群から選択される、上記フェニル（特に、そのようなフェニル基は、フェニル、２−メチル−フェニル、３−メチル−フェニル、４−メチル−フェニル、２−フルオロフェニル又は３−クロロフェニルである。）；未置換の［１，２，３］トリアゾール−２−イル；未置換のピラゾール−１−イル；未置換のピリジン−２−イル；又は未置換のピリミジン−２−イルを表す、
態様２４）に従う化合物に関する。
【００３９】
２６）  別の態様は、
（Ｒｘ）ｍが、（Ｃ１−４）アルキル、（Ｃ１−４）アルコキシ、ハロゲン、（Ｃ１−３）フルオロアルキル及び（Ｃ１−３）フルオロアルコキシから独立に選択される（特に：メチル、メトキシ、フルオロ、クロロ、トリフルオロメチル及びトリフルオロメトキシから独立に選択される）１又は２個の置換基を表し；
Ａｒ４が、未置換のピリミジン−２−イル又は未置換の［１，２，３］トリアゾール−２−イルを表す；
態様２４）に従う化合物に関する。
【００４０】
２７）  さらなる態様は、環Ａ１が、下記の群Ａ、Ｂ及びＣから独立に選択される基であり、群Ａ、Ｂ及びＣのそれぞれが特定の副態様を形成する［特に当該基が、群Ａ及びＢから選択される］、
態様１）〜１４）のいずれか１つに従う式（Ｉ）の化合物に関する。
【化１８】
2016510810.tif 000020
【００４１】
２８）  従って、本発明は、態様１）に定義する式（Ｉ）の化合物；又はそのような化合物であって、それぞれの従属関係に従って態様２）〜２７）のいずれか１つの特徴によってさらに限定される化合物；その薬学的に許容される塩；及び特にオレキシン性機能不全に関連する精神保健障害の治療における医薬としてのそのような化合物の使用に関し、当該障害は以下に定義する通りであり、特に、睡眠障害、不安障害、嗜癖障害、認知機能障害、気分障害または食欲障害から選択される。式（Ｉ）の化合物に関して特に下記の態様が可能であり、意図されており、そして個々の形態としてここに具体的に開示される：
１、３＋１、４＋１、６＋１、１０＋１、１０＋３＋１、１０＋４＋１、１０＋６＋１、１１＋１、１１＋３＋１、１１＋４＋１、１１＋６＋１、１２＋１、１２＋３＋１、１２＋４＋１、１２＋６＋１、１３＋１、１４＋１、１６＋１、１６＋３＋１、１６＋４＋１、１６＋６＋１、１６＋１０＋１、１６＋１０＋３＋１、１６＋１０＋４＋１、１６＋１０＋６＋１、１６＋１１＋１、１６＋１１＋３＋１、１６＋１１＋４＋１、１６＋１１＋６＋１、１６＋１２＋１、１６＋１２＋３＋１、１６＋１２＋４＋１、１６＋１２＋６＋１、１６＋１３＋１、１６＋１４＋１、１７＋１、１７＋３＋１、１７＋４＋１、１７＋６＋１、１７＋１０＋１、１７＋１０＋３＋１、１７＋１０＋４＋１、１７＋１０＋６＋１、１７＋１１＋１、１７＋１１＋３＋１、１７＋１１＋４＋１、１７＋１１＋６＋１、１７＋１２＋１、１７＋１２＋３＋１、１７＋１２＋４＋１、１７＋１２＋６＋１、１７＋１３＋１、１７＋１４＋１、１８＋１、１８＋３＋１、１８＋４＋１、１８＋６＋１、１８＋１０＋１、１８＋１０＋３＋１、１８＋１０＋４＋１、１８＋１０＋６＋１、１８＋１１＋１、１８＋１１＋３＋１、１８＋１１＋４＋１、１８＋１１＋６＋１、１８＋１２＋１、１８＋１２＋３＋１、１８＋１２＋４＋１、１８＋１２＋６＋１、１８＋１３＋１、１８＋１４＋１、１９＋１、１９＋１６＋１、１９＋１６＋３＋１、１９＋１６＋４＋１、１９＋１６＋６＋１、１９＋１６＋１０＋１、１９＋１６＋１０＋３＋１、１９＋１６＋１０＋４＋１、１９＋１６＋１０＋６＋１、１９＋１６＋１１＋１、１９＋１６＋１１＋３＋１、１９＋１６＋１１＋４＋１、１９＋１６＋１１＋６＋１、１９＋１６＋１２＋１、１９＋１６＋１２＋３＋１、１９＋１６＋１２＋４＋１、１９＋１６＋１２＋６＋１、１９＋１６＋１３＋１、１９＋１６＋１４＋１、１９＋１８＋１、１９＋１８＋
３＋１、１９＋１８＋４＋１、１９＋１８＋６＋１、１９＋１８＋１０＋１、１９＋１８＋１０＋３＋１、１９＋１８＋１０＋４＋１、１９＋１８＋１０＋６＋１、１９＋１８＋１１＋１、１９＋１８＋１１＋３＋１、１９＋１８＋１１＋４＋１、１９＋１８＋１１＋６＋１、１９＋１８＋１２＋１、１９＋１８＋１２＋３＋１、１９＋１８＋１２＋４＋１、１９＋１８＋１２＋６＋１、１９＋１８＋１３＋１、１９＋１８＋１４＋１、
２０＋１、２０＋１９＋１、２０＋１９＋１６＋１、２０＋１９＋１６＋３＋１、２０＋１９＋１６＋４＋１、２０＋１９＋１６＋６＋１、２０＋１９＋１６＋１０＋１、２０＋１９＋１６＋１０＋３＋１、２０＋１９＋１６＋１０＋４＋１、２０＋１９＋１６＋１０＋６＋１、２０＋１９＋１６＋１１＋１、２０＋１９＋１６＋１１＋３＋１、２０＋１９＋１６＋１１＋４＋１、２０＋１９＋１６＋１１＋６＋１、２０＋１９＋１６＋１２＋１、２０＋１９＋１６＋１２＋３＋１、２０＋１９＋１６＋１２＋４＋１、２０＋１９＋１６＋１２＋６＋１、２０＋１９＋１６＋１３＋１、２０＋１９＋１６＋１４＋１、２１＋１、２１＋３＋１、２１＋４＋１、２１＋６＋１、２１＋１０＋１、２１＋１０＋３＋１、２１＋１０＋４＋１、２１＋１０＋６＋１、２１＋１１＋１、２１＋１１＋３＋１、２１＋１１＋４＋１、２１＋１１＋６＋１、２１＋１２＋１、２１＋１２＋３＋１、２１＋１２＋４＋１、２１＋１２＋６＋１、２１＋１３＋１、２１＋１４＋１、２２＋１、２２＋３＋１、２２＋４＋１、２２＋６＋１、２２＋１０＋１、２２＋１０＋３＋１、２２＋１０＋４＋１、２２＋１０＋６＋１、２２＋１１＋１、２２＋１１＋３＋１、２２＋１１＋４＋１、２２＋１１＋６＋１、２２＋１２＋１、２２＋１２＋３＋１、２２＋１２＋４＋１、２２＋１２＋６＋１、２２＋１３＋１、２２＋１４＋１、２３＋２２＋１、２３＋２２＋３＋１、２３＋２２＋４＋１、２３＋２２＋６＋１、２３＋２２＋１０＋１、２３＋２２＋１０＋３＋１、２３＋２２＋１０＋４＋１、２３＋２２＋１０＋６＋１、２３＋２２＋１１＋１、２３＋２２＋１１＋３＋１、２３＋２２＋１１＋４＋１、２３＋２２＋１１＋６＋１、２３＋２２＋１２＋１、２３＋２２＋１２＋３＋１、２３＋２２＋１２＋４＋１、２３＋２２＋１２＋６＋１、２３＋２２＋１３＋１、２３＋２２＋１４＋１、２４＋１、２４＋３＋１、２４＋４＋１、２４＋６＋１、２４＋１０＋１、２４＋１０＋３＋１、２４＋１０＋４＋１、２４＋１０＋６＋１、２４＋１１＋１、２４＋１１＋３＋１、２４＋１１＋４＋１、２４＋１１＋６＋１、２４＋１２＋１、２４＋１２＋３＋１、２４＋１２＋４＋１、２４＋１２＋６＋１、２４＋１３＋１、２４＋１４＋１、２６＋２４＋１、２６＋２４＋３＋１、２６＋２４＋４＋１、２６＋２４＋６＋１、２６＋２４＋１０＋１、２６＋２４＋１０＋３＋１、２６＋２４＋１０＋４＋１、２６＋２４＋１０＋６＋１、２６＋２４＋１１＋１、２６＋２４＋１１＋３＋１、２６＋２４＋１１＋４＋１、２６＋２４＋１１＋６＋１、２６＋２４＋１２＋１、２６＋２４＋１２＋３＋１、２６＋２４＋１２＋４＋１、２６＋２４＋１２＋６＋１、２６＋２４＋１３＋１、２６＋２４＋１４＋１、２７＋１、２７＋３＋１、２７＋４＋１、２７＋６＋１、２７＋１０＋１、２７＋１０＋３＋１、２７＋１０＋４＋１、２７＋１０＋６＋１、２７＋１１＋１、２７＋１１＋３＋１、２７＋１１＋４＋１、２７＋１１＋６＋１、２７＋１２＋１、２７＋１２＋３＋１、２７＋１２＋４＋１、２７＋１２＋６＋１、２７＋１３＋１、２７＋１４＋１。
【００４２】
上記の表中、数字は上記の番号に応じた態様を意味し、「＋」は他の態様への従属関係を表す。種々の態様は読点により個々に分けられている。換言すると、例えば「２７＋１４＋１」は、態様２７）であって、態様１４）に従属し、態様１）に従属することを意味し、すなわち、態様「２７＋１４＋１」は、態様１４）及び２７）の特徴によりさらに限定された態様１）の化合物に相当する。
【００４３】
２９）  本発明の第２の側面は、式（ＩＩ）の化合物でもある、態様１）に定義する式（Ｉ）の新規な化合物に関する：
【化１９】
2016510810.tif 000021
式中、アゼチジン環の２位の炭素原子は絶対（Ｓ）配置にあり；
環、
【化２０】
2016510810.tif 000022
（式中、アステリスクは、分子のアゼチジン−２−イル部分に結合する結合（ｂｏｎｄ）を示す。）を表し；
Ａｒ２は、フェニル又は６員のヘテロアリールを表し；当該フェニル又は６員のヘテロアリールは、独立に、未置換であるか又は１若しくは２個の置換基により置換され、当該置換基は、（Ｃ１−４）アルキル、（Ｃ１−４）アルコキシ、ハロゲン、（Ｃ１−３）フルオロアルコキシ及び（Ｃ３−６）シクロアルキル−オキシ−から独立に選択され；
（Ｒｘ）ｍは、（Ｃ１−４）アルキル、（Ｃ１−４）アルコキシ、ハロゲン、（Ｃ１−３）フルオロアルキル及び（Ｃ１−３）フルオロアルコキシから独立に選択される（特に、（Ｃ１−４）アルキル、（Ｃ１−４）アルコキシ及びハロゲンから選択される）１又は２個の任意の置換基を表し［すなわち、ｍが、０、１又は２の整数を表す。］（特に、（Ｒｘ）ｍは、１又は２個の置換基を表し）；
Ａｒ４は、フェニルを表し；当該フェニルは、未置換であるか又は１個の置換基により置換され（特に、未置換であり）、当該置換基は、（Ｃ１−４）アルキル及びハロゲンから独立に選択されるか；
又は、Ａｒ４は未置換のピリミジン−２−イルを表すか；又はＡｒ４は未置換の［１，２，３］トリアゾール−２−イルを表し；
上記態様２）〜２８）に開示する特徴は、態様２９）に従う式（ＩＩ）の化合物にも準用されることが意図されている；従って、特に下記の態様が可能であり、意図されており、そして個々の形態としてここに具体的に開示される：
２９、２９＋７、２９＋８、２９＋９、２９＋１１＋７、２９＋１１＋８、２９＋１１＋９、２９＋１１、２９＋１２＋７、２９＋１２＋８、２９＋１２＋９、２９＋１２、２９＋１３、２９＋１４、２９＋２７＋７、２９＋２７＋８、２９＋２７＋９、２９＋２７＋１１＋７、２９＋２７＋１１＋８、２９＋２７＋１１＋９、２９＋２７＋１１、２９＋２７＋１２＋７、２９＋２７＋１２＋８、２９＋２７＋１２＋９、２９＋２７＋１２、２９＋２７＋１３、２９＋２７＋１４、２９＋２７。
【００４４】
上記の表中、数字は上記の番号に応じた態様を意味し、「＋」は上記に概説したように他の態様への従属関係を表す。
【００４５】
３０）  態様１）に従う具体的な化合物は、下記からなる群から選択される：
（５−メチル−２−［１，２，３］トリアゾール−２−イル−フェニル）−［（Ｓ）−２−（３−ｏ−トリル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−アゼチジン−１−イル］−メタノン；
｛（Ｓ）−２−［３−（３−フルオロ−２−メチル−フェニル）−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル］−アゼチジン−１−イル｝−（５−メチル−２−［１，２，３］トリアゾール−２−イル−フェニル）−メタノン；
｛（Ｓ）−２−［３−（２−メトキシ−フェニル）−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル］−アゼチジン−１−イル｝−（５−メチル−２−［１，２，３］トリアゾール−２−イル−フェニル）−メタノン；
｛（Ｓ）−２−［３−（３−メトキシ−フェニル）−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル］−アゼチジン−１−イル｝−（５−メチル−２−［１，２，３］トリアゾール−２−イル−フェニル）−メタノン；
｛（Ｓ）−２−［３−（３−クロロ−２−メチル−フェニル）−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル］−アゼチジン−１−イル｝−（５−メチル−２−［１，２，３］トリアゾール−２−イル−フェニル）−メタノン；
｛（Ｓ）−２−［３−（２−エトキシ−３−フルオロ−フェニル）−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル］−アゼチジン−１−イル｝−（５−メチル−２−［１，２，３］トリアゾール−２−イル−フェニル）−メタノン；
｛（Ｓ）−２−［３−（２，５−ジメチル−フェニル）−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル］−アゼチジン−１−イル｝−（５−メチル−２−［１，２，３］トリアゾール−２−イル−フェニル）−メタノン；
（５−メチル−２−［１，２，３］トリアゾール−２−イル−フェニル）−［（Ｓ）−２−（３−ｍ−トリル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−アゼチジン−１−イル］−メタノン；
｛（Ｓ）−２−［３−（２−クロロ−フェニル）−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル］−アゼチジン−１−イル｝−（５−メチル−２−［１，２，３］トリアゾール−２−イル−フェニル）−メタノン；
（５−メチル−２−［１，２，３］トリアゾール−２−イル−フェニル）−｛（Ｓ）−２−［３−（２−トリフルオロメトキシ−フェニル）−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル］−アゼチジン−１−イル｝−メタノン；
｛（Ｓ）−２−［３−（３−フルオロ−２−メトキシ−フェニル）−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル］−アゼチジン−１−イル｝−（５−メチル−２−［１，２，３］トリアゾール−２−イル−フェニル）−メタノン；
｛（Ｓ）−２−［３−（３−フルオロ−２−メトキシ−フェニル）−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル］−アゼチジン−１−イル｝−（５−メトキシ−４−メチル−２−［１，２，３］トリアゾール−２−イル−フェニル）−メタノン；
（４，５−ジメチル−２−［１，２，３］トリアゾール−２−イル−フェニル）−｛（Ｓ）−２−［３−（３−フルオロ−２−メトキシ−フェニル）−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル］−アゼチジン−１−イル｝−メタノン；
（４，５−ジメチル−２−［１，２，３］トリアゾール−２−イル−フェニル）−｛（Ｓ）−２−［３−（２−トリフルオロメトキシ−フェニル）−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル］−アゼチジン−１−イル｝−メタノン；
｛（Ｓ）−２−［３−（３−フルオロ−２−メトキシ−フェニル）−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル］−アゼチジン−１−イル｝−（４−メチル−２−［１，２，３］トリアゾール−２−イル−フェニル）−メタノン；
（４，５−ジメチル−２−［１，２，３］トリアゾール−２−イル−フェニル）−｛（Ｓ
）−２−［３−（３−フルオロ−２−メチル−フェニル）−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル］−アゼチジン−１−イル｝−メタノン；
｛（Ｓ）−２−［３−（３−フルオロ−２−メチル−フェニル）−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル］−アゼチジン−１−イル｝−（４−メチル−２−［１，２，３］トリアゾール−２−イル−フェニル）−メタノン；
（４−フルオロ−５−メトキシ−２−［１，２，３］トリアゾール−２−イル−フェニル）−｛（Ｓ）−２−［３−（２−トリフルオロメトキシ−フェニル）−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル］−アゼチジン−１−イル｝−メタノン；
｛（Ｓ）−２−［３−（３−クロロ−２−メチル−フェニル）−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル］−アゼチジン−１−イル｝−（４−フルオロ−５−メトキシ−２−［１，２，３］トリアゾール−２−イル−フェニル）−メタノン；
（４−フルオロ−５−メトキシ−２−［１，２，３］トリアゾール−２−イル−フェニル）−｛（Ｓ）−２−［３−（３−フルオロ−２−メチル−フェニル）−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル］−アゼチジン−１−イル｝−メタノン；
｛（Ｓ）−２−［３−（３−フルオロ−２−メトキシ−フェニル）−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル］−アゼチジン−１−イル｝−（４−フルオロ−５−メトキシ−２−［１，２，３］トリアゾール−２−イル−フェニル）−メタノン；
（５−メトキシ−４−メチル−２−［１，２，３］トリアゾール−２−イル−フェニル）−｛（Ｓ）−２−［３−（２−トリフルオロメトキシ−フェニル）−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル］−アゼチジン−１−イル｝−メタノン；
｛（Ｓ）−２−［３−（３−クロロ−２−メチル−フェニル）−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル］−アゼチジン−１−イル｝−（５−メトキシ−４−メチル−２−［１，２，３］トリアゾール−２−イル−フェニル）−メタノン；
｛（Ｓ）−２−［３−（３−フルオロ−２−メチル−フェニル）−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル］−アゼチジン−１−イル｝−（５−メトキシ−４−メチル−２−［１，２，３］トリアゾール−２−イル−フェニル）−メタノン；
｛（Ｓ）−２−［３−（２−エトキシ−ピリジン−３−イル）−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル］−アゼチジン−１−イル｝−（５−メチル−２−［１，２，３］トリアゾール−２−イル−フェニル）−メタノン；
（４，５−ジメチル−２−［１，２，３］トリアゾール−２−イル−フェニル）−｛（Ｓ）−２−［３−（２−エトキシ−ピリジン−３−イル）−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル］−アゼチジン−１−イル｝−メタノン；
｛（Ｓ）−２−［３−（２−エトキシ−ピリジン−３−イル）−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル］−アゼチジン−１−イル｝−（４−フルオロ−５−メトキシ−２−［１，２，３］トリアゾール−２−イル−フェニル）−メタノン；
｛（Ｓ）−２−［３−（２−エトキシ−ピリジン−３−イル）−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル］−アゼチジン−１−イル｝−（５−メトキシ−４−メチル−２−［１，２，３］トリアゾール−２−イル−フェニル）−メタノン；
（４−メチル−ビフェニル−２−イル）−｛（Ｓ）−２−［３−（２−トリフルオロメトキシ−フェニル）−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル］−アゼチジン−１−イル｝−メタノン；
（２−メチル−５−フェニル−チアゾール−４−イル）−｛（Ｓ）−２−［３−（２−トリフルオロメトキシ−フェニル）−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル］−アゼチジン−１−イル｝−メタノン；
（２−ジメチルアミノ−５−フェニル−チアゾール−４−イル）−｛（Ｓ）−２−［３−（２−トリフルオロメトキシ−フェニル）−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル］−アゼチジン−１−イル｝−メタノン；
ビフェニル−２−イル−｛（Ｓ）−２−［３−（２−トリフルオロメトキシ−フェニル）−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル］−アゼチジン−１−イル｝−メタノン；｛（Ｓ）−２−［３−（３−クロロ−２−メチル−フェニル）−［１，２，４］オキサジ
アゾール−５−イル］−アゼチジン−１−イル｝−（４−メチル−ビフェニル−２−イル）−メタノン；
｛（Ｓ）−２−［３−（３−クロロ−２−メチル−フェニル）−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル］−アゼチジン−１−イル｝−（２−ジメチルアミノ−５−フェニル−チアゾール−４−イル）−メタノン；
｛（Ｓ）−２−［３−（３−クロロ−２−メチル−フェニル）−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル］−アゼチジン−１−イル｝−（４，５−ジメチル−２−［１，２，３］トリアゾール−２−イル−フェニル）−メタノン；
ビフェニル−２−イル−｛（Ｓ）−２−［３−（３−クロロ−２−メチル−フェニル）−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル］−アゼチジン−１−イル｝−メタノン；
（４−クロロ−５−メトキシ−２−［１，２，３］トリアゾール−２−イル−フェニル）−｛（Ｓ）−２−［３−（３−クロロ−２−メチル−フェニル）−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル］−アゼチジン−１−イル｝−メタノン；
（４−クロロ−５−メトキシ−２−［１，２，３］トリアゾール−２−イル−フェニル）−｛（Ｓ）−２−［３−（２−トリフルオロメトキシ−フェニル）−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル］−アゼチジン−１−イル｝−メタノン；
｛（Ｓ）−２−［３−（３−クロロ−２−メチル−フェニル）−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル］−アゼチジン−１−イル｝−（４−クロロ−２−［１，２，３］トリアゾール−２−イル−フェニル）−メタノン；
（４−クロロ−２−［１，２，３］トリアゾール−２−イル−フェニル）−｛（Ｓ）−２−［３−（２−トリフルオロメトキシ−フェニル）−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル］−アゼチジン−１−イル｝−メタノン；
｛（Ｓ）−２−［３−（３−クロロ−２−メチル−フェニル）−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル］−アゼチジン−１−イル｝−（４−メチル−２−［１，２，３］トリアゾール−２−イル−フェニル）−メタノン；
（４−メチル−２−［１，２，３］トリアゾール−２−イル−フェニル）−｛（Ｓ）−２−［３−（２−トリフルオロメトキシ−フェニル）−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル］−アゼチジン−１−イル｝−メタノン；
｛（Ｓ）−２−［３−（３−クロロ−２−メチル−フェニル）−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル］−アゼチジン−１−イル｝−（５−クロロ−２−［１，２，３］トリアゾール−２−イル−フェニル）−メタノン；
（５−クロロ−２−［１，２，３］トリアゾール−２−イル−フェニル）−｛（Ｓ）−２−［３−（２−トリフルオロメトキシ−フェニル）−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル］−アゼチジン−１−イル｝−メタノン；
｛（Ｓ）−２−［３−（３−クロロ−２−メチル−フェニル）−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル］−アゼチジン−１−イル｝−（５−クロロ−４−メチル−２−［１，２，３］トリアゾール−２−イル−フェニル）−メタノン；
（５−クロロ−４−メチル−２−［１，２，３］トリアゾール−２−イル−フェニル）−｛（Ｓ）−２−［３−（２−トリフルオロメトキシ−フェニル）−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル］−アゼチジン−１−イル｝−メタノン；
（５−メチル−２−［１，２，３］トリアゾール−２−イル−フェニル）−｛（Ｓ）−２−［５−（２−トリフルオロメトキシ−フェニル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］−アゼチジン−１−イル｝−メタノン；
（４，５−ジメチル−２−［１，２，３］トリアゾール−２−イル−フェニル）−｛（Ｓ）−２−［５−（２−トリフルオロメトキシ−フェニル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］−アゼチジン−１−イル｝−メタノン；
（５−メトキシ−４−メチル−２−［１，２，３］トリアゾール−２−イル−フェニル）−｛（Ｓ）−２−［５−（２−トリフルオロメトキシ−フェニル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］−アゼチジン−１−イル｝−メタノン；
｛（Ｓ）−２−［５−（３−フルオロ−２−メトキシ−フェニル）−［１，２，４］オキ
サジアゾール−３−イル］−アゼチジン−１−イル｝−（５−メトキシ−４−メチル−２−［１，２，３］トリアゾール−２−イル−フェニル）−メタノン；
（４，５−ジメチル−２−［１，２，３］トリアゾール−２−イル−フェニル）−｛（Ｓ）−２−［５−（３−フルオロ−２−メチル−フェニル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］−アゼチジン−１−イル｝−メタノン；
｛（Ｓ）−２−［５−（２−エトキシ−ピリジン−３−イル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］−アゼチジン−１−イル｝−（５−メチル−２−［１，２，３］トリアゾール−２−イル−フェニル）−メタノン；
（４，５−ジメチル−２−［１，２，３］トリアゾール−２−イル−フェニル）−｛（Ｓ）−２−［５−（２−エトキシ−ピリジン−３−イル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］−アゼチジン−１−イル｝−メタノン；
｛（Ｓ）−２−［５−（２−エトキシ−ピリジン−３−イル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］−アゼチジン−１−イル｝−（５−メトキシ−４−メチル−２−［１，２，３］トリアゾール−２−イル−フェニル）−メタノン；
｛（Ｓ）−２−［５−（３−フルオロ−２−メチル−フェニル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］−アゼチジン−１−イル｝−（５−メチル−２−［１，２，３］トリアゾール−２−イル−フェニル）−メタノン；
（４−クロロ−５−メトキシ−２−［１，２，３］トリアゾール−２−イル−フェニル）−｛（Ｓ）−２−［５−（２−トリフルオロメトキシ−フェニル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］−アゼチジン−１−イル｝−メタノン；
（５−クロロ−４−メチル−２−［１，２，３］トリアゾール−２−イル−フェニル）−｛（Ｓ）−２−［５−（２−トリフルオロメトキシ−フェニル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］−アゼチジン−１−イル｝−メタノン；
（４−クロロ−５−メトキシ−２−［１，２，３］トリアゾール−２−イル−フェニル）−｛（Ｓ）−２−［５−（３−フルオロ−２−メチル−フェニル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］−アゼチジン−１−イル｝−メタノン；
｛（Ｓ）−２−［５−（２−エトキシ−ピリジン−３−イル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］−アゼチジン−１−イル｝−（４−メチル−２−［１，２，３］トリアゾール−２−イル−フェニル）−メタノン；
（４−クロロ−５−メトキシ−２−［１，２，３］トリアゾール−２−イル−フェニル）−｛（Ｓ）−２−［５−（２−エトキシ−ピリジン−３−イル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］−アゼチジン−１−イル｝−メタノン；
（５−クロロ−４−メチル−２−［１，２，３］トリアゾール−２−イル−フェニル）−｛（Ｓ）−２−［５−（２−エトキシ−ピリジン−３−イル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］−アゼチジン−１−イル｝−メタノン；
｛（Ｓ）−２−［５−（３−クロロ−２−メチル−フェニル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］−アゼチジン−１−イル｝−（２−［１，２，３］トリアゾール−２−イル−フェニル）−メタノン；
｛（Ｓ）−２−［５−（３−クロロ−２−メチル−フェニル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］−アゼチジン−１−イル｝−（５−メチル−２−［１，２，３］トリアゾール−２−イル−フェニル）−メタノン；
｛（Ｓ）−２−［５−（３−クロロ−２−メチル−フェニル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］−アゼチジン−１−イル｝−（４，５−ジメチル−２−［１，２，３］トリアゾール−２−イル−フェニル）−メタノン；
｛（Ｓ）−２−［５−（３−クロロ−２−メチル−フェニル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］−アゼチジン−１−イル｝−（５−メトキシ−４−メチル−２−［１，２，３］トリアゾール−２−イル−フェニル）−メタノン；
（４−クロロ−５−メトキシ−２−［１，２，３］トリアゾール−２−イル−フェニル）−｛（Ｓ）−２−［５−（３−クロロ−２−メチル−フェニル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］−アゼチジン−１−イル｝−メタノン；
｛（Ｓ）−２−［５−（３−クロロ−２−メチル−フェニル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］−アゼチジン−１−イル｝−（５−クロロ−４−メチル−２−［１，２，３］トリアゾール−２−イル−フェニル）−メタノン；
｛（Ｓ）−２−［５−（３−クロロ−２−メチル−フェニル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］−アゼチジン−１−イル｝−（４−メチル−２−［１，２，３］トリアゾール−２−イル−フェニル）−メタノン；
｛（Ｓ）−２−［５−（３−クロロ−２−メチル−フェニル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］−アゼチジン−１−イル｝−（４−クロロ−２−［１，２，３］トリアゾール−２−イル−フェニル）−メタノン；
｛（Ｓ）−２−［５−（３−クロロ−２−メチル−フェニル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］−アゼチジン−１−イル｝−（２−［１，２，３］トリアゾール−２−イル−４−トリフルオロメチル−フェニル）−メタノン；
｛（Ｓ）−２−［５−（３−クロロ−２−メトキシ−フェニル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］−アゼチジン−１−イル｝−（５−メチル−２−［１，２，３］トリアゾール−２−イル−フェニル）−メタノン；
｛（Ｓ）−２−［５−（３−クロロ−２−メトキシ−フェニル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］−アゼチジン−１−イル｝−（４，５−ジメチル−２−［１，２，３］トリアゾール−２−イル−フェニル）−メタノン；
｛（Ｓ）−２−［５−（３−クロロ−２−メトキシ−フェニル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］−アゼチジン−１−イル｝−（５−メトキシ−４−メチル−２−［１，２，３］トリアゾール−２−イル−フェニル）−メタノン；
｛（Ｓ）−２−［５−（３−クロロ−２−メトキシ−フェニル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］−アゼチジン−１−イル｝−（４−クロロ−５−メトキシ−２−［１，２，３］トリアゾール−２−イル−フェニル）−メタノン；
｛（Ｓ）−２−［５−（３−クロロ−２−メトキシ−フェニル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］−アゼチジン−１−イル｝−（５−クロロ−４−メチル−２−［１，２，３］トリアゾール−２−イル−フェニル）−メタノン；
｛（Ｓ）−２−［５−（３−クロロ−２−メチル−フェニル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］−アゼチジン−１−イル｝−（４−メチル−ビフェニル−２−イル）−メタノン；
｛（Ｓ）−２−［５−（３−クロロ−２−メチル−フェニル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］−アゼチジン−１−イル｝−（５−メトキシ−４−メチル−２−ピリミジン−２−イル−フェニル）−メタノン；
｛（Ｓ）−２−［５−（３−クロロ−２−メチル−フェニル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］−アゼチジン−１−イル｝−（５−メチル−２−ピリミジン−２−イル−フェニル）−メタノン；
｛（Ｓ）−２−［５−（３−クロロ−２−メトキシ−フェニル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］−アゼチジン−１−イル｝−（４−メチル−２−［１，２，３］トリアゾール−２−イル−フェニル）−メタノン；
｛（Ｓ）−２−［５−（３−クロロ−２−メトキシ−フェニル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］−アゼチジン−１−イル｝−（４−クロロ−２−［１，２，３］トリアゾール−２−イル−フェニル）−メタノン；
（４−メチル−２−［１，２，３］トリアゾール−２−イル−フェニル）−｛（Ｓ）−２−［５−（２−トリフルオロメトキシ−フェニル）−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル］−アゼチジン−１−イル｝−メタノン；
（４，５−ジメチル−２−［１，２，３］トリアゾール−２−イル−フェニル）−｛（Ｓ）−２−［５−（２−トリフルオロメトキシ−フェニル）−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル］−アゼチジン−１−イル｝−メタノン；
（５−メトキシ−４−メチル−２−［１，２，３］トリアゾール−２−イル−フェニル）−｛（Ｓ）−２−［５−（２−トリフルオロメトキシ−フェニル）−４Ｈ−［１，２，４
］トリアゾール−３−イル］−アゼチジン−１−イル｝−メタノン；
（５−クロロ−４−メチル−２−［１，２，３］トリアゾール−２−イル−フェニル）−｛（Ｓ）−２−［５−（２−トリフルオロメトキシ−フェニル）−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル］−アゼチジン−１−イル｝−メタノン；
（４−クロロ−５−メトキシ−２−［１，２，３］トリアゾール−２−イル−フェニル）−｛（Ｓ）−２−［５−（２−トリフルオロメトキシ−フェニル）−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル］−アゼチジン−１−イル｝−メタノン；
（４−クロロ−２−［１，２，３］トリアゾール−２−イル−フェニル）−｛（Ｓ）−２−［５−（２−トリフルオロメトキシ−フェニル）−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル］−アゼチジン−１−イル｝−メタノン；
（２−［１，２，３］トリアゾール−２−イル−４−トリフルオロメチル−フェニル）−｛（Ｓ）−２−［５−（２−トリフルオロメトキシ−フェニル）−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル］−アゼチジン−１−イル｝−メタノン；及び
（４−メチル−ビフェニル−２−イル）−｛（Ｓ）−２−［５−（２−トリフルオロメトキシ−フェニル）−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル］−アゼチジン−１−イル｝−メタノン。
【００４６】
式（Ｉ）及び（ＩＩ）の化合物は、アゼチジン部分の２位の位置に少なくとも１個のキラル中心を含む。当該キラル中心の絶対配置は、式（Ｉ）及び（ＩＩ）に示すとおりの配置、すなわち絶対（Ｓ）配置である。加えて、式（Ｉ）及び（ＩＩ）の化合物は、１又は２以上の不斉炭素原子などの、１又は２以上のさらなるキラル又は不斉中心を含んでいてもよい。従って、式（Ｉ）及び（ＩＩ）の化合物は、立体異性体の混合物として、又は好ましくは純粋な立体異性体として存在してもよい。立体異性体の混合物は当業者に知られた方法で分離してもよい。
【００４７】
幾つかの場合においては、式（Ｉ）及び（ＩＩ）の化合物は互変異性体を含むかもしれない。そのような互変異性体は本発明の範囲に含まれる。例えば、本化合物が、イミダゾール−２，４−ジイル又は［１，２，４］−トリアゾール−３，５−ジイルなどの遊離原子価を有する未置換の環窒素原子を含むヘテロ芳香族芳香環を含む場合、そのような環は、互変異性体として存在しうる。例えば、イミダゾール−２，４−ジイル基は、１Ｈ−イミダゾール−２，４−ジイル及び３Ｈ−イミダゾール−２，４−ジイルである互変異性体を表し；そして［１，２，４］トリアゾール−３，５−ジイル基は、１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３，５−ジイル、２Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３，５−ジイル及び４Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３，５−ジイルである互変異性体を表す。
【００４８】
本発明はまた、同位体標識された、特に２Ｈ（デューテリウム）標識された式（Ｉ）の化合物をも含み、当該同位体標識された化合物は、１又は２以上の原子が、同じ原子番号を有するが、自然において通常見出される原子量と異なる原子量を有する原子によってそれぞれ置き換えられていることを除いては、式（Ｉ）の化合物と同一である。同位体標識された、特に２Ｈ（デューテリウム）標識された式（Ｉ）及び（ＩＩ）の化合物、及びその塩は、本発明の範囲に含まれる。水素をより重い同位体２Ｈ（デューテリウム）に置換することにより、代謝安定性が増大するため、例えば、ｉｎ−ｖｉｖｏでの半減期が長くなったり必要用量を減らすことができ、また、チトクロームＰ４５０酵素の阻害が軽減され得るため、例えば、安全性プロファイルが改善される。本発明の１つの態様においては、式（Ｉ）及び（ＩＩ）の化合物は同位体標識されていないか、又は、１又は２以上のデューテリウム原子によってのみ標識されている。副態様においては、式（Ｉ）及び（ＩＩ）の化合物は全く同位体標識されていない。同位体標識された式（Ｉ）及び（ＩＩ）の化合物は、適切な試薬又は出発物質の適宜な同位体種を用いることを除いては、下記の方法と同様に製造してもよい。
【００４９】
本特許出願において、破線は、記載されたラジカルの結合点を示す。例えば、下記のラジカル、
【化２１】
2016510810.tif 000023
は、２−（［１，２，３］−トリアゾール−２−イル）−フェニル基である。
【００５０】
化合物、塩、医薬組成物、疾患等について複数形が使用される場合は、単数の化合物、塩等をも意味することが意図されている。
【００５１】
態様１）〜３０）のいずれか１つに定義する式（Ｉ）及び（ＩＩ）の化合物に対するいかなる言及も、適切かつ好都合なように、そのような化合物の塩（特に薬学的に許容される塩）をも指すものと解される。
【００５２】
「薬学的に許容される塩」という用語は、対象化合物の所望の生物活性を保持し、かつ最小の望ましくない毒性作用を示す塩を意味する。そのような塩としては、対象化合物中の塩基性基及び／又は酸性基の存在に応じた、無機又は有機の酸及び／又は塩基付加塩が挙げられる。参考としては、例えば、「Ｈａｎｄｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓａｌｔｓ．Ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ、Ｓｅｌｅｃｔｉｏｎ  ａｎｄ  Ｕｓｅ．」、Ｐ．Ｈｅｉｎｒｉｃｈ  Ｓｔａｈｌ、Ｃａｍｉｌｌｅ  Ｇ．Ｗｅｒｍｕｔｈ（Ｅｄｓ．）、Ｗｉｌｅｙ−ＶＣＨ、２００８；及び「Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓａｌｔｓ  ａｎｄ  Ｃｏ−ｃｒｙｓｔａｌｓ」、Ｊｏｈａｎ  Ｗｏｕｔｅｒｓ  ａｎｄ  Ｌｕｃ
Ｑｕｅｒｅ（Ｅｄｓ．）、ＲＳＣ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ、２０１２を参照されたい。
【００５３】
ここに記載される定義は、態様１）〜３０）のいずれか１つに定義されるような式（Ｉ）及び（ＩＩ）の化合物に対して一律に適用されるものであり、特段の定義によってより広い又はより狭い定義が与えられない限り本明細書及び請求項を通じて準用される。当然ながら、ある用語の定義又は好ましい定義が、ここに定義されるいずれか又は他のすべての用語のいずれか又は好ましい定義におけるそれぞれの用語を、独立して（及びそれらと共に）定義し置き換えるものであってよい。
【００５４】
「ハロゲン」という用語は、フッ素、塩素又は臭素、好ましくはフッ素又は塩素を意味する。
【００５５】
「アルキル」という用語は、単独で使用される場合も、組み合わせて使用される場合も、１〜６個の炭素原子を含む、直鎖又は分枝鎖の飽和アルキル基を意味する。「（Ｃｘ−ｙ）アルキル」（ｘ及びｙは、それぞれ整数である。）という用語は、ｘ〜ｙ個の炭素原子を含む、前記部分で定義したアルキル基を意味する。例えば、（Ｃ１−４）アルキル基は、１〜４個の炭素原子を含む。アルキル基の例は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ．−ブチル及びｔｅｒｔ．−ブチルである。好ましくはメチル及びエチルである。最も好ましくはメチルである。
【００５６】
「シクロアルキル」という用語は、単独で使用される場合も、組み合わせて使用される場合も、３〜６個の炭素原子を含む、環状飽和アルキル基を意味する。「（Ｃｘ−ｙ）シクロアルキル」（ｘ及びｙは、それぞれ整数である。）という用語は、ｘ〜ｙ個の炭素原子を含む、前記部分で定義したシクロアルキル基を意味する。例えば、（Ｃ３−６）シクロアルキル基は、３〜６個の炭素原子を含む。シクロアルキル基の例は、シクロプロピル
、シクロブチル、シクロペンチル及びシクロヘキシルである。好ましくはシクロプロピルである。
【００５７】
「アルコキシ」という用語は、単独で使用される場合も、組み合わせて使用される場合も、アルキル基が前記部分で定義した通りである、アルキル−Ｏ−基を意味する。「（Ｃｘ−ｙ）アルコキシ」（ｘ及びｙは、それぞれ整数である。）という用語は、ｘ〜ｙ個の炭素原子を含む、前記部分で定義したアルコキシ基を意味する。例えば、（Ｃ１−４）アルコキシ基は、「（Ｃ１−４）アルキル」という用語が前記の意味を有する、式（Ｃ１−４）アルキル−Ｏ−の基を意味する。アルコキシ基の例は、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ−ブトキシ、イソブトキシ、ｓｅｃ．−ブトキシ及びｔｅｒｔ．−ブトキシである。好ましくはエトキシ及びメトキシである。
【００５８】
「フルオロアルキル」という用語は、１又は２以上の（場合によってはすべての）水素原子がフッ素で置き換えられた、１〜３個の炭素原子を含む、前記部分で定義したアルキル基を意味する。「（Ｃｘ−ｙ）フルオロアルキル」（ｘ及びｙは、それぞれ整数である。）という用語は、ｘ〜ｙ個の炭素原子を含む、前記部分で定義したフルオロアルキル基を意味する。例えば、（Ｃ１−３）フルオロアルキル基は、１〜３個の炭素原子を含み、１〜７個の水素原子がフッ素で置き換えられている。フルオロアルキル基の代表的な例としては、トリフルオロメチル、２−フルオロエチル、２，２−ジフルオロエチル及び２，２，２−トリフルオロエチルが挙げられる。好ましくは、トリフルオロメチル等の（Ｃ１）フルオロアルキル基である。
【００５９】
「フルオロアルコキシ」という用語は、１又は２以上の（場合によってはすべての）水素原子がフッ素で置き換えられた、１〜３個の炭素原子を含む、前記部分で定義したアルコキシ基を意味する。「（Ｃｘ−ｙ）フルオロアルコキシ」（ｘ及びｙは、それぞれ整数である。）という用語は、ｘ〜ｙ個の炭素原子を含む、前記部分で定義したフルオロアルコキシ基を意味する。例えば、（Ｃ１−３）フルオロアルコキシ基は、１〜３個の炭素原子を含み、１〜７個の水素原子がフッ素で置き換えられている。フルオロアルコキシ基の代表的な例としては、トリフルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、２−フルオロエトキシ、２，２−ジフルオロエトキシ及び２，２，２−トリフルオロエトキシを含む。好ましくは、トリフルオロメトキシ及びジフルオロメトキシ等の（Ｃ１）フルオロアルコキシ基が挙げられる。
【００６０】
「アリール」という用語は、ナフチル又は好ましくはフェニル基を意味し；当該基は、未置換であるか、又は、明示的に定義されたように置換される。
【００６１】
フェニル基を表す環Ａ１であって、当該フェニルが１、２又は３個の置換基により置換され；当該置換基の１つが、分子の残り部分への環Ａ１の結合点に対してオルト位に結合しているものの具体例は、他の当該置換基（存在する場合）が、（Ｃ１−４）アルキル、（Ｃ１−４）アルコキシ及びハロゲン（特に、メチル、メトキシ及びハロゲン）から独立に選択されるような環Ａ１である。同様に、基、
【化２２】
2016510810.tif 000024
において、基（Ｒｘ）ｍは、（Ｃ１−４）アルキル、（Ｃ１−４）アルコキシ及びハロゲン（特に、メチル、メトキシ及びハロゲン）から独立に選択される１又は２個の任意の置換基を表す。上記のフェニル基の具体的な例は、１，２−フェニレン、４−メチル−１
，２−フェニレン、５−メチル−１，２−フェニレン、４，５−ジメチル−１，２−フェニレン、６−メチル−１，２−フェニレン、５−フルオロ−１，２−フェニレン、５−クロロ−１，２−フェニレン、４−クロロ−１，２−フェニレン、４−メチル−５−メトキシ−１，２−フェニレン、４−クロロ−５−メトキシ−１，２−フェニレン、４−フルオロ−５−メトキシ−１，２−フェニレン、５−クロロ−４−メチル−１，２−フェニレン、５−トリフルオロメチル−１，２−フェニレン、４−トリフルオロメトキシ−１，２−フェニレン及び５−トリフルオロメトキシ−１，２−フェニレンであり；上記の基において、カルボニル基は１位に結合している。
【００６２】
フェニル基を表す環Ａ２の具体的な例は、未置換であるか又は１、２若しくは３個の置換基により置換されており；当該置換基は、（Ｃ１−４）アルキル、（Ｃ１−４）アルコキシ、ハロゲン、（Ｃ１−３）フルオロアルキル、（Ｃ１−３）フルオロアルコキシから；［特に、（Ｃ１−４）アルキル、（Ｃ１−４）アルコキシ、ハロゲン、（Ｃ１−３）フルオロアルキル及び（Ｃ１−３）フルオロアルコキシから；とりわけ、メチル、メトキシ、ハロゲン、トリフルオロメチル及びトリフルオロメトキシから］独立に選択される。具体的な例は、フェニル、２−メチル−フェニル、３−メチル−フェニル、４−メチル−フェニル、２，５−ジメチル−フェニル、２−メトキシ−フェニル、３−メトキシ−フェニル、２−（ｎ−プロポキシ）−フェニル、３−フルオロ−２−メトキシ−フェニル、３−フルオロ−２−エトキシ−フェニル、３−クロロ−２−メトキシ−フェニル、３，４−ジフルオロ−フェニル、３，５−ジフルオロ−フェニル、２−クロロ−フェニル、３−フルオロ−２−メチル−フェニル、２−フルオロ−６−メチル−フェニル、３−クロロ−２−メチル−フェニル及び２−トリフルオロメトキシ−フェニルである。
【００６３】
環Ａ１のオルト置換基（特に、基Ａｒ４及びＡｒ５）である具体的なフェニル基の例は、未置換の又は１個の置換基により置換されたフェニル基であり、当該置換基は、（Ｃ１−４）アルキル、（Ｃ１−４）アルコキシ及びハロゲン（特に、メチル及びハロゲン）から選択され；例えば、特にフェニル、２−メチル−フェニル、３−メチル−フェニル、４−メチル−フェニル、２−フルオロフェニル及び３−クロロフェニル等である。
【００６４】
「ヘテロアリール」という用語は、明示的な他の記載がない限り、酸素、窒素及び硫黄から独立に選択される１から最大３個のヘテロ原子を含む、５又は６員の単環式の芳香族環を意味する。そのようなヘテロアリール基の例は、フラニル、オキサゾリル、イソキサゾリル、オキサジアゾリル、チエニル、チアゾリル、イソチアゾリル、チアジアゾリル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル及びトリアゾリル等の５員の単環式ヘテロアリール基；ピリジル、ピリミジル、ピリダジニル及びピラジニル等の６員の単環式ヘテロアリールである。
【００６５】
環Ａ１として用いられる、オルト位においてさらに置換された具体的な５又は６員のヘテロアリール基の例は、上記の５又は６員のヘテロアリール基、特に、オキサゾリル（とりわけ、オキサゾール−４，５−ジイル、２−メチル−オキサゾール−４，５−ジイル）、チアゾリル（とりわけチアゾール−４，５−ジイル、２−メチル−チアゾール−４，５−ジイル、２−ジメチルアミノ−チアゾール−４，５−ジイル）、ピリジル（とりわけピリジン−２，３−ジイル、６−メチル−ピリジン−２，３−ジイル）、ピリミジル（とりわけピリミジン−４，５−ジイル、２−メチル−ピリミジン−４，５−ジイル）、及びピラジニル（とりわけピラジン−２，３−ジイル）である。これらの基は、オルト位において少なくとも１個の置換基により置換されており、好ましくは、さらなる置換基を有さないか、又は１個のさらなる明示的に定義される置換基を有する。特に、そのような任意のさらなる置換基は、（Ｃ１−４）アルキル、とりわけメチルであり、又は、チアゾリル基の場合は、さらにジメチルアミノである。上記の基は、好ましくは、オキサゾリル、イミダゾリル、又はチアゾリル基の４位において；ピリジル又はピラジニル基の２又は３位に
おいて；又はピリミジニル基の５位において、分子の残りの部分（すなわち、カルボニル基）に結合する。副態様において、そのような基の例は、チアゾール−４，５−ジイル、２−メチル−チアゾール−４，５−ジイル、２−ジメチルアミノ−チアゾール−４，５−ジイル、オキサゾール−４，５−ジイル及び２−メチル−オキサゾール（ｏｘｚｏｌ）−４，５−ジイルである。
【００６６】
６員のヘテロアリールを表す環Ａ２の具体的な例は、特に、未置換であるか又は１個の置換基により置換された６員のヘテロアリール基であり；当該置換基は、（Ｃ１−４）アルキル、（Ｃ１−４）アルコキシ、ハロゲン、（Ｃ１−３）フルオロアルキル、（Ｃ１−３）フルオロアルコキシ及び（Ｃ３−６）シクロアルキル−オキシ−から［特に、（Ｃ１−４）アルコキシ、（Ｃ１−３）フルオロアルコキシ及び（Ｃ３−６）シクロアルキル−オキシ−から］選択される。そのようなヘテロアリール基の具体的な例は、ピラジニル、ピリミジル、そして特にピリジル基であり、これらの基は未置換であるか又は１個の置換基により置換され；当該置換基は、（Ｃ１−４）アルキル、（Ｃ１−４）アルコキシ、（Ｃ１−３）フルオロアルコキシ及び（Ｃ３−６）シクロアルキル−オキシ−（特に、メトキシ、エトキシ及びシクロブチルオキシ）から選択され；例えば、特に２−（シクロブチル−オキシ）−ピリジン−３−イル及び２−エトキシ−ピリジン−３−イル等である。
【００６７】
環Ａ１（特に：基Ａｒ４）のオルト置換基である具体的な５又は６員のヘテロアリール基の例は、上記の５又は６員のヘテロアリール基、特に、オキサゾリル、イソキサゾリル、オキサジアゾリル、チエニル、チアゾリル、イソチアゾリル、チアジアゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、ピリジル、ピリミジル及びピラジニルである。上記の基は、好ましくは未置換であるか又は明示的に定義するように置換されていてもよい。好ましい例は、トリアゾリル（特に、未置換の［１，２，３］トリアゾール−２−イル）、ピラゾリル（特に、未置換のピラゾール−１−イル）、オキサゾリル（特に未置換のオキサゾール−２−イル）、オキサジアゾリル（特に、３−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）；ピリジニル（特に未置換のピリジン−２−イル）、及びピリミジニル（特に、未置換のピリミジン−２−イル）［特に、未置換の［１，２，３］トリアゾール−２−イル及び未置換のピリミジン−２−イル］である。
【００６８】
態様１）〜３０）のいずれか１つに定義する式（Ｉ）及び（ＩＩ）の化合物及びこれらの薬学的に許容される塩は、医薬として、例えば、（特に経口等の）経腸又は（局所的適用又は吸入を含む）非経口投与のための医薬組成物の形態で使用することができる。
【００６９】
医薬組成物の製造は、いずれの当業者にもよく知られた様式で（例えば、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ、Ｔｈｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ａｎｄ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｙ、２１ｓｔ  Ｅｄｉｔｉｏｎ（２００５）、Ｐａｒｔ５、「Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｍａｎｕｆａｃｔｕｒｉｎｇ」［Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ  Ｗｉｌｌｉａｍｓ＆Ｗｉｌｋｉｎｓにより出版］参照。）、既述の式（Ｉ）の化合物又はこれらの薬学的に許容される塩を、任意にその他の治療上有益な物質と組み合わせて、適切な無毒の不活性な治療上適合性のある固体又は液体の担体材料、及び必要に応じて通常の薬学的アジュバントと共に、製剤投与形態とすることにより遂行することができる。
【００７０】
本発明はまた、薬学的に活性な量の態様１）〜３０）のいずれか１つに定義する式（Ｉ）及び（ＩＩ）の化合物を必要としている対象に投与することを含む、本明細書に記載した疾患又は障害の予防又は治療方法にも関する。
【００７１】
本発明の好ましい態様において、態様１）〜３０）のいずれか１つに定義する式（Ｉ）又は（ＩＩ）のそのような化合物の投与量としては、１ｍｇから１０００ｍｇ／日の間、特に５ｍｇから５００ｍｇ／日の間、さらに２５ｍｇから４００ｍｇ／日の間、とりわけ
５０ｍｇから２００ｍｇ／日の間が挙げられる。
【００７２】
いかなる疑義をも避けるために、化合物がある疾患の予防又は治療について有用であると記載されている場合には、そのような化合物は、同様に当該疾患の予防又は治療のための医薬の製造における使用に適している。
【００７３】
態様１）〜３０）のいずれか１つに定義する式（Ｉ）及び（ＩＩ）の化合物は、オレキシン性機能不全に関連する障害の予防又は治療に有用である。
【００７４】
オレキシン性機能不全に関連するそのような障害は、ヒトオレキシン受容体のアンタゴニストが必要とされる疾患又は障害であり、特に、オレキシン性機能不全が関与する精神保健障害である。上記の障害は特に、睡眠障害、不安障害、嗜癖障害、認知機能障害、気分障害及び食欲障害を含むものと定義してもよい。副態様の１つにおいて、上記の障害は、特に睡眠障害、不安障害、嗜癖障害、認知機能障害及び食欲障害を含む。別の副態様において、上記の障害は、特に睡眠障害、不安障害及び嗜癖障害を含む。さらに別の副態様において、上記の障害は、特に睡眠障害を含む。
【００７５】
加えて、オレキシン性機能不全に関連するさらなる障害は、欠神てんかんを伴うてんかんのリスクの治療、調節、改善又は減少；神経因性疼痛を含む疼痛の治療又は調節；パーキンソン病の治療又は調節；急性躁病及び双極性障害を含む精神病の治療又は調節；卒中、特に虚血性又は出血性卒中の治療又は調節；嘔吐反応、すなわち悪心及び嘔吐の遮断；単独又は他の病状との併存における興奮の治療又は調節から選択される。
【００７６】
別の態様において、オレキシン性機能不全に関連するさらなる障害は、分裂感情障害；多重人格症候群及び心因性健忘を含む解離性障害；性及び生殖機能障害、心理性的障害及び依存；麻酔リスク、麻酔応答性の増大；視床下部・副腎機能不全；すべてのタイプの健忘；重度知的障害；ジスキネジア及び筋疾患；筋痙縮、振戦、運動障害；自発性及び薬剤誘発ジスキネジア；ハンチントン病、クロイツフェルト・ヤコブ病、アルツハイマー病及びトウレット症候群を含む神経変性障害；筋萎縮性側索硬化症；パーキンソン病；クッシング症候群；外傷性病変；脊髄外傷；頭部外傷；周産期低酸素症；難聴；耳鳴り；脱髄疾患；脊髄及び脳神経疾患；眼損傷；網膜症；発作障害；複雑部分及び全般発作；レノックスガストー症候群；偏頭痛及び頭痛；感覚脱失及び痛覚脱失；痛覚過敏、灼熱痛、異痛症などの疼痛感受性増強又は過大；急性疼痛；熱傷痛；非定型顔面痛；背部痛；複合局所性疼痛症候群Ｉ及びＩＩ；関節炎性疼痛；スポーツ外傷痛；歯痛；感染、たとえばＨＩＶに関連した疼痛；化学療法後の疼痛；卒中後痛；術後痛；神経痛；骨関節炎；過敏腸管症候群などの内臓痛に関連した状態；摂食障害；糖尿病；無酸素脳症、糖尿病性神経障害及びアルコール依存症を含む中毒性及び代謝異常疾患；心気症を含む身体表現性障害；嘔吐／悪心；嘔吐症；胃運動機能異常（ジスキネジア）；胃潰瘍；カルマン症候群（嗅覚脱失）；耐糖能障害；腸運動機能異常；視床下部疾患；下垂体疾患；高熱症候群、発熱、熱性痙攣、特発性発育不全；小人症；巨人症；先端巨大症；好塩基性細胞腺腫；プロラクチノーマ；高プロラクチン血症；脳腫瘍、腺腫；良性前立腺肥大、前立腺癌；子宮体癌、乳癌、大腸癌；すべてのタイプの精巣機能障害、避妊法；生殖ホルモン異常；閉経期一過性熱感；視床下部性生殖機能低下、機能性又は心因性無月経；膀胱尿失禁；喘息；アレルギー；すべてのタイプの皮膚炎、面皰及び嚢胞、皮脂腺機能障害；心臓血管疾患；心・肺疾患、急性・鬱血性心不全；低血圧；高血圧；脂質異常症、高脂血症、インスリン抵抗性；尿閉；骨粗鬆症；狭心症；心筋梗塞；不整脈、冠動脈疾患、左室肥大；クモ膜下出血及び血管性痴呆を含むすべてのタイプの脳血管障害；慢性腎不全及びその他の腎疾患；痛風；腎臓癌；並びに尿失禁から選択される；
不安障害は、恐怖の主たる対象又は特異性により区別することができ、全般性不安障害におけるようなむしろ漠然としたものから、恐怖症性不安（ＰＨＯＢ）又は心的外傷後ス
トレス障害（ＰＴＳＤ）において見られるように限定的なものまでに渡る。従って、不安障害は、全般性不安障害（ＧＡＤ）、強迫性障害（ＯＣＤ）、急性ストレス障害、心的外傷後ストレス障害（ＰＴＳＤ）、パニック発作を含むパニック不安障害（ＰＡＤ）、恐怖症性不安（ＰＨＯＢ）、単一恐怖、社会恐怖（社会不安障害）、回避性障害、心気症を含む身体表現性障害、分離不安障害、一般身体疾患に起因する不安障害及び物質誘発不安障害を含むものとして定義してもよい。副態様において、限定的な恐怖が誘発する不安障害の特定の例は、恐怖症性不安又は心的外傷後ストレス障害である。特に、不安障害は、心的外傷後ストレス障害、強迫性障害、パニック発作、恐怖症性不安及び回避性障害を含む。
【００７７】
嗜癖障害は、１又はそれ以上の報酬刺激に対する依存、特に１の報酬刺激に対する依存と定義してもよい。そのような報酬刺激は、天然物に由来するものであっても、合成物に由来するものであってもよい。そのような報酬刺激の例は、（コカイン、アンフェタミン、（天然又はモルヒネ若しくはヘロイン等の（半）合成物由来の）阿片剤、カンナビス、エタノール、メスカリン、ニコチン等の天然物由来又は合成物由来の）物質／薬物であり、これらの物質／薬物は単独で消費しても組み合わせて消費してもよく；又は（食物、甘味物、脂肪又はセックス等の）天然物由来の、又は（ギャンブル又は（ゲームを過度に行うこと又はソーシャルネットワークサイト若しくはブログへの不適切な関与のような）インターネット／ＩＴ等の）合成物由来の他の報酬刺激である。副態様において、向精神薬の使用、乱用、探索及び再燃に関する嗜癖障害は、すべてのタイプの心理的又は身体依存並びにそれらに関連する耐性及び依存因子と定義される。物質関連嗜癖障害は特に、物質依存、物質渇望及び物質乱用等の物質使用障害；物質中毒、物質離脱及び物質誘発性せん妄等の物質誘発障害を含む。「依存症の予防又は治療」（すなわち、依存症である又は依存症になるリスクがあると診断された患者の予防的又は治療的処置）という表現は、依存を減じること、特に依存症の発症を減じて、その維持を弱め、離脱を促進し、節制を促進し、又は依存の再燃が起こるのを弱め、減らし若しくは予防すること（特に、依存症の発症を減らし、離脱を促進し、又は依存の再燃が起こるのを弱め、減らし若しくは予防すること）を意味する。
【００７８】
気分障害は、大うつ病エピソード、躁病エピソード、混合性エピソード及び軽躁病エピソード；大うつ病性障害、気分変調性障害を含むうつ病性障害；Ｉ型双極性障害、ＩＩ型双極性障害（軽躁病エピソードを伴う反復性大うつ病エピソード）、循環病を含む双極性障害；（うつ病的特徴を伴う、大うつ病様エピソードを伴う、躁病的特徴を伴う、及び混合性の特徴を伴うサブタイプを含む）一般身体疾患に起因する気分障害、（うつ病的特徴を伴う、躁病的特徴を伴う、及び混合性の特徴を伴うサブタイプを含む）物質誘発気分障害を含む気分障害を含む。そのような気分障害は特に、大うつ病エピソード、大うつ病性障害、一般身体疾患に起因する気分障害；及び物質誘発気分障害である。
【００７９】
食欲障害は、摂食障害及び摂水障害（ｄｒｉｎｋｉｎｇ  ｄｉｓｏｒｄｅｒｓ）を含む。摂食障害は、過度の食物摂取に関連する摂食障害及びそれに関連した合併症；拒食症；強迫性摂食障害；（遺伝的又は環境的等いかなる原因によるかを問わない）肥満；過食及び２型（インシュリン非依存型）糖尿病患者で観察される肥満を含む肥満関連傷害；神経性過食症を含む過食症；悪液質；並びにむちゃ食い障害を含むものとして定義してもよい。特に、摂食障害は、代謝機能不全；食欲調節不全；強迫的肥満；過食症又は神経性拒食症を含む。副態様において、摂食障害は、特に、神経性拒食症、過食症、悪液質、むちゃ食い障害又は強迫的肥満を含むものと定義してもよい。摂水障害は、精神障害における多飲症及びすべての他のタイプの過剰液体摂取を含む。この摂食の病理学的変形は、食欲障害（食物に対する誘惑又は嫌悪）；エネルギーバランスの変調（摂取ｖｓ消費）、食品品質についての知覚障害（高脂肪又は高炭水化物、良味覚）；食物入手可能性障害（無制限節食又は遮断）又は水分平衡障害から生じるかもしれない。
【００８０】
認知機能障害は、精神、神経、神経変性、心臓血管及び免疫疾患において一時的に又は慢性的に生じ、また正常な、健康な、若年の、成人の又は特に老齢の集団において一時的に又は慢性的に生じる、注意、学習及び特に記憶機能における欠損を含む。認知機能障害は特に、（特に、宣言的又は手続的）記憶の減少を症状として有する疾患又は障害（特に、前頭側頭型認知症又はレビー小体型認知症又は（特に）アルツハイマー病等の認知症）を有し、あるいはそのような疾患又は障害にかかるリスクがあると診断された患者の記憶の増強又は維持に関連する。特に、「認知機能障害の予防又は治療」という用語は、特に、前頭側頭型認知症又はレビー小体型認知症又は（特に）アルツハイマー病等の認知症と関連付けられた、宣言的記憶の欠損として発現する認知機能障害の臨床症状を有する患者の記憶の増強又は維持に関する。さらに、「認知機能障害の予防又は治療」という用語はまた、上記の患者群のいずれかにおいて、記憶固定を改善することに関連する。
【００８１】
睡眠障害は、睡眠失調、睡眠時随伴症、一般身体疾患（ｇｅｎｅｒａｌ  ｍｅｄｉｃａｌ  ｃｏｎｄｉｔｉｏｎ）と関連する睡眠障害及び物質誘発睡眠障害を含む。特に、睡眠失調は、内因性睡眠障害（特に、不眠症、呼吸関連睡眠障害、周期性四肢運動障害及び下肢静止不能症候群）、外因性睡眠障害及び概日リズム睡眠障害を含む。睡眠失調はとりわけ、不眠症、原発性不眠症、突発性不眠症、うつ、情緒／気分障害、加齢、アルツハイマー病又は認知機能障害に関連する不眠症；ＲＥＭ睡眠中断；呼吸関連睡眠障害；睡眠時無呼吸；周期性四肢運動障害（夜間ミオクロヌス）、下肢静止不能症候群、概日リズム睡眠障害；交代勤務睡眠障害；及び時差ぼけ症候群を含む。睡眠時随伴症は、興奮障害及び睡眠覚醒移行障害を含み；特に、睡眠時随伴症は、悪夢障害、睡眠驚愕障害及び睡眠時遊行症を含む。一般身体疾患と関連する睡眠障害は特に、精神障害、神経障害、神経因性疼痛並びに心及び肺疾患等の疾患と関連する睡眠障害である。物質誘発睡眠障害は特に、サブタイプである不眠症型、睡眠時随伴症型及び混合型を含み、特に副作用としてＲＥＭ睡眠の減少を引き起こす薬物に起因する状態を含む。睡眠障害は特に、すべてのタイプの不眠症、睡眠関連ジストニア；下肢静止不能症候群；睡眠時無呼吸；時差ぼけ症候群；交代勤務睡眠障害、睡眠相遅延又は前進症候群又は精神障害に関連する不眠症を含む。加えて、睡眠障害はさらに、加齢と関係付けられる睡眠障害；慢性不眠の間歇治療；環境による一過性の不眠症（新しい環境、騒音）又はストレス；悲嘆；疼痛若しくは病気による短期間の不眠症を含む。
【００８２】
本発明においては、ストレス又は恐怖等のある環境条件（ここで、ストレスは社会的要因によるもの（例えば、社会的ストレス）であってもよく、物理的要因によるもの（例えば、物理的ストレス）であってもよく、恐怖により引き起こされるストレスを含む。）が、本明細書の前記部分で定義した障害又は疾患のいずれかを促進又は引き起こす場合には、本発明の化合物は、そのような環境的に条件付けられた障害又は疾患の治療に特に有用でありえるものと解される。
【００８３】
式（Ｉ）の化合物の製造：
本発明の化合物は、文献周知の方法によって、以下の方法によって、実施例に示された方法によって、又は類似の方法によって製造することができる。最適反応条件は、使用する具体的反応物又は溶媒によって変わるが、このような条件は、当業者により、ルーチンの最適化手順によって決定することができる。場合によっては、最終生成物をさらに改変してもよく、例えば、置換基を操作することにより新たな最終生成物が得られる。こうした操作は、当業者に周知の還元、酸化、アルキル化、アシル化及び加水分解反応を含むが、これらに限定されるものではない。場合によっては、反応を容易にしたり又は不要な反応生成物を回避したりするために、下記の反応スキーム及び／又は反応工程の実行順序を変更してもよい。以下に概説した一般的反応シークエンスにおいて、包括的な基Ａ１、Ａ２及びＡ３は、式（Ｉ）について定義した通りである。場合によっては、包括的な基Ａ１、
Ａ２及びＡ３は、下記のスキームに図示した製法に適合しないかもしれず、保護基（ＰＧ）の使用が必要となるだろう。保護基の使用は、当技術分野において周知である（例えば、「Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ」Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ、Ｐ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ、Ｗｉｌｅｙ−Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ、１９９９参照）。この目的のために、そのような保護基が必要に応じて適切に導入されているものと仮定する。得られた化合物は、それ自体知られた方法により、その薬学的に許容される塩に変換してもよい。化合物は、それらのＳ−エナンチオマーとして合成される。
【００８４】
Ａ３が［１，２，４］オキサジアゾール−３，５−ジイル−である場合には、式（Ｉ）の化合物は、通常、反応スキームＡ及びＢに示すように製造してもよい。構造Ａ−１の化合物は、ＤＩＰＥＡ又はＴＥＡ等の塩基の存在下、ｒｔにて、ＤＣＭ、ＤＭＦ、ＭｅＣＮ又はそれらの混合物等の適宜な溶媒中、ＥＤＣ／ＨＯＢｔ、ＨＯＡｔ／ＤＣＣ、ＴＢＴＵ、ＨＡＴＵ又はＰｙＢＯＰ等の標準的なアミドカップリング条件を用いて、市販の（Ｓ）−メチル  アゼチジン−２−カルボキシレートとカップリングすることができる（反応スキームＡ、工程ａ）。構造Ａ−２の化合物のエステル官能基を、ＥｔＯＨ／水又はＴＨＦ等の溶媒又は溶媒混合物中におけるＮａＯＨ等の塩基を用いた処理等、公知の方法を用いてけん化することにより、構造Ａ−３の所望のカルボン酸が与えられうる（反応スキームＡ、工程ｂ）。構造Ａ−３の化合物は、２工程の手順で式（Ｉ）の化合物に変換してもよい。最初に、ＥＤＣ／ＨＯＢＴ、ＰｙＢＯＰ、ＨＡＴＵ、ＴＢＴＵ等のカップリング試薬の存在下、ＤＩＰＥＡ又はＴＥＡ等の塩基の存在下、ｒｔにて、ＤＣＭ、ＤＭＦ又はそれらの混合物等の適宜な溶媒中、構造Ａ−３の化合物をヒドロキシアミジンＡ−４とカップリングして、中間体、構造Ａ−５のアシルヒドロキシアミジンを得る（反応スキームＡ、工程ｃ）。次に、ジオキサン又はキシレン等の溶媒中、６０℃〜１００℃の範囲の温度にて数時間から数日間処理することにより、構造Ａ−５の化合物を環化することができ、式（Ｉ）の化合物が得られる（反応スキームＡ、工程ｄ）。
【００８５】
【化２３】
2016510810.tif 000025
【００８６】
カルボン酸Ａ−１は当該技術分野において周知であり、特に、ＷＯ２００８０６９９９７、ＷＯ２００８００８５１７、ＷＯ２０１００４８０１２、ＷＯ２０１００６３６６２、ＷＯ２０１００６３６６３、ＷＯ２０１１０５０１９８、ＷＯ２０１１０５０２００及びＷＯ２０１１０５０２０２に報告された手順に従って製造することができる。加えて、それらは、実験の部に記載された方法と同様に製造してもよい。
【００８７】
市販のニトリル誘導体は、ＴＥＡ、ＤＩＰＥＡ、Ｎａ２ＣＯ３、ＮａＨＣＯ３、ＮａＯＨ、ＫＯｔＢｕ等の中性又は塩基性条件下、適宜な溶媒（ＭｅＯＨ、ＥｔＯＨ等）中、ヒドロキシルアミンと反応させることができ、ヒドロキシアミジンＡ−４が得られる。反応は、通常、約３０分から数日間、反応温度をｒｔから６５℃〜８０℃の範囲にすることにより進行する（ＷＯ２００６／１２３４９参照、Ｌｕｃｃａら、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．１９９８、２４１１−２４２３）。
【００８８】
【化２４】
2016510810.tif 000026
【００８９】
あるいは、Ａ３が［１，２，４］オキサジアゾール−３，５−ジイル−である式（Ｉ）の化合物は、反応スキームＢに概説するように製造することができる。市販の（Ｓ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アゼチジン−２−カルボン酸は、構造Ａ−４のヒドロキシアミジンとカップリングしてもよく、構造Ｂ−１のアシル−ヒドロキシアミジンが得られる（反応スキームＢ、工程ａ）。カップリング反応を、反応スキームＡ、工程ｃに概略したカップリング試薬により促進してもよい。環化は、反応スキームＡ、工程ｄに概説するように行われ、構造Ｂ−２の化合物を与える（反応スキームＢ、工程ｂ）。構造Ｂ−２の化合物は、ジオキサン中の４Ｎ  ＨＣｌ又はＴＦＡによる処理などの標準的な方法によりＢｏｃ−脱保護されて、構造Ｂ−３の化合物が得られる（反応スキームＢ、工程ｃ）。反応スキームＡ、工程ａに概説するように、カップリング試薬、塩基及び溶媒の存在下、Ｂ−３の化合物を構造Ａ−１の酸と反応させることにより、式（Ｉ）の化合物が得られる（反応スキームＢ、工程ｄ）。
【００９０】
Ａ３が［１，２，４］オキサジアゾール−３，５−ジイル−である式（Ｉ）の化合物は、反応スキームＣに概説するように製造することができる。
【００９１】
市販の（Ｓ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アゼチジン−２−カルボン酸は、ＴＥＡ及び水中のＮＨ３の存在下、ＴＨＦ等の溶媒中、０℃〜ｒｔにて、クロロギ酸エチルにより活性化することにより、カルボキサミドＣ−１に変換することができる。（Ｓ）−２−シアノ−アゼチジン−１−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステルＣ−２への還元は、トリフルオロ酢酸無水物及びＴＥＡ等の塩基の存在下、ＤＣＭ等の溶媒中、約０℃にて行いうる。ニトリルＣ−２は、ＴＥＡ、ＤＩＰＥＡ、Ｎａ２ＣＯ３、ＮａＨＣＯ３、ＮａＯＨ、ＫＯＨ、ＫＯｔＢｕ等の中性又は塩基性条件下、適宜な溶媒（ＭｅＯＨ、ＥｔＯＨ等）中、ヒドロキシルアミンと反応させることができ、ヒドロキシアミジンＣ−３が
得られる。反応は、通常、１から２ｈ、反応温度をｒｔから約７０℃にすることにより進行する。反応スキームＡ、工程ｃに概説するように、構造Ｃ−５のアシル−ヒドロキシアミジンは、構造Ｃ−３の化合物を構造Ｃ−４の化合物とカップリングすることにより合成することができる。構造Ｃ−５の化合物の環化は、反応スキームＡ、工程ｄに言及するように熱的に行うことができ、又はＴＢＡＦの存在下、ＴＨＦ等の溶媒中、高温にて、文献の手順（ＷＯ２００５１１３５２２）に従って行うことができ、構造Ｃ−６の化合物を生成する。スキームＢ、工程ｃに記載するような標準的な方法を用いたＢｏｃ−脱保護により、構造Ｃ−７の化合物が得られる。反応スキームＡ、工程ａに概説するように、カップリング試薬、塩基及び溶媒の存在下、構造Ｃ−７のアミンを構造Ａ−１のカルボン酸と反応させることにより、式（Ｉ）の化合物が得られる。
【００９２】
【化２５】
2016510810.tif 000027
【００９３】
【化２６】
2016510810.tif 000028
【００９４】
Ａ３が［１，２，４］トリアゾール−３，５−ジイル−である場合には、一般に、式（Ｉ）の化合物は、反応スキームＤに示すように製造してもよい。
【００９５】
構造Ｄ−２の化合物は、Ｋ２ＣＯ３等の塩基の存在下、ｎ−ブタノール等の溶媒中、約
１２５℃の高温にて、又はマイクロ波照射下、約１５０℃の温度にて、構造Ｃ−２のニトリル及び構造Ｄ−１のヒドラジドから合成することができる。スキームＢ、工程ｃに記載するような標準的な方法を用いたＢｏｃ−脱保護により、構造Ｄ−３の化合物が得られる。反応スキームＡ、工程ａに概説するように、カップリング試薬、塩基及び溶媒の存在下、構造Ｄ−３のアミンを構造Ａ−１の酸とアミドカップリングさせることにより、式（Ｉ）の化合物が得られる。
【００９６】
構造Ｄ−１のヒドラジドは、市販されているか、又は市販のカルボン酸又はエステルから、当業者に既知の手順に従って合成される（実験の部を参照。）。
【００９７】
式（Ｉ）又は（ＩＩ）の化合物が、特にエナンチオマー等の立体異性体の混合物の形態で得られる場合には常に、立体異性体は、当業者に知られた方法、例えばジアステレオマー塩の形成及び分離、又はＤａｉｃｅｌ  ＣｈｉｒａｌＰａｋ  ＡＤ−Ｈ（５μｍ）カラム、Ｄａｉｃｅｌ  ＣｈｉｒａｌＣｅｌ  ＯＤ−Ｈ（５μｍ）カラム、Ｄａｉｃｅｌ  ＣｈｉｒａｌＣｅｌ  ＯＤ（１０μｍ）カラム、Ｄａｉｃｅｌ  ＣｈｉｒａｌＰａｋ  ＩＡ（５μｍ）カラム、Ｄａｉｃｅｌ  ＣｈｉｒａｌＰａｋ  ＩＢ（５μｍ）カラム、Ｄａｉｃｅｌ  ＣｈｉｒａｌＰａｋ  ＩＣ（５μｍ）カラム又は（Ｒ，Ｒ）−Ｗｈｅｌｋ−０１（５μｍ）カラム等のキラル固定相上のＨＰＬＣを用いて分離することができる。キラルＨＰＬＣの典型的な条件は、溶出液Ａ（ＥｔＯＨ。ＴＥＡ及び／又はジエチルアミン等の塩基又はＴＦＡ等の酸の存在下又は非存在下で）及び溶出液Ｂ（ヘプタン）の無勾配混合物である。
【００９８】
実験の部
Ｉ．  化学
温度はすべて℃で示す。市販の出発物質は、さらに精製を行うことなく、入手した状態で使用した。別段の記載がない限り、すべての反応は、窒素又はアルゴン雰囲気下で行った。化合物は、シリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＦＣ）又は分取用ＨＰＬＣで精製した。本発明に記載した化合物は、以下に記載した条件を用いて、ＬＣ−ＭＳデータから特徴を明らかにする（保持時間ｔＲはｍｉｎ．で示す；質量分析から得られた分子量はｇ／ｍｏｌで示す。）。本発明の化合物が、コンフォメーション異性体の混合物である場合、特にそれら異性体がＬＣ−ＭＳスペクトルとして表れる場合は、最も量の多い異性体の保持時間を示す。
【００９９】
酸性条件でのＬＣ−ＭＳ
方法Ａ：質量分析検出器（ＭＳ：Ｆｉｎｎｉｇａｎ  シングル四重極）を備えたＡｇｉｌｅｎｔ１１００シリーズ。カラム：Ｚｏｒｂａｘ  ＳＢ−ａｑ（３．５μｍ、４．６ｘ５０ｍｍ）。条件：ＭｅＣＮ［溶出液Ａ］；水＋０．０４％ＴＦＡ［溶出液Ｂ］。勾配：１．５ｍｉｎに渡って９５％Ｂから５％Ｂへ（流速：４．５ｍｌ／ｍｉｎ．）。検出：ＵＶ／Ｖｉｓ＋ＭＳ。
【０１００】
方法Ｂ：質量分析検出器（ＭＳ：Ｆｉｎｎｉｇａｎ  シングル四重極）を備えたＡｇｉｌｅｎｔ１１００シリーズ。カラム：Ｗａｔｅｒｓ  ＸＢｒｉｄｇｅ  Ｃ１８（２．５μｍ、４．６×３０ｍｍ）。条件：ＭｅＣＮ［溶出液Ａ］；水＋０．０４％ＴＦＡ［溶出液Ｂ］。勾配：１．５ｍｉｎに渡って９５％Ｂから５％Ｂへ（流速：４．５ｍｌ／ｍｉｎ．）。検出：ＵＶ／Ｖｉｓ＋ＭＳ。
【０１０１】
酸性条件での分取用ＨＰＬＣ
方法Ｃ：カラム：Ｗａｔｅｒｓ  ＸＢｒｉｄｇｅ（１０μｍ、７５ｘ３０ｍｍ）。条件：ＭｅＣＮ［溶出液Ａ］；水＋０．５％ＨＣＯＯＨ［溶出液Ｂ］；勾配：６．４ｍｉｎに渡って９０％Ｂから５％Ｂへ（流速：７５ｍＬ／ｍｉｎ）。検出：ＵＶ／Ｖｉｓ＋ＭＳ。
【０１０２】
方法Ｄ：カラム：Ｗａｔｅｒｓ  Ａｔｌａｎｔｉｓ（１０μｍ、７５ｘ３０ｍｍ）。条件：ＭｅＣＮ［溶出液Ａ］；水＋０．５％ＨＣＯＯＨ［溶出液Ｂ］；勾配：６．４ｍｉｎに渡って９０％Ｂから５％Ｂへ（流速：７５ｍＬ／ｍｉｎ）。検出：ＵＶ／Ｖｉｓ＋ＭＳ。
【０１０３】
塩基性条件での分取用ＨＰＬＣ
方法Ｅ：カラム：Ｗａｔｅｒｓ  ＸＢｒｉｄｇｅ（１０μｍ、７５ｘ３０ｍｍ）。条件：ＭｅＣＮ［溶出液Ａ］；水＋０．５％ＮＨ４ＯＨ（２５％ａｑ．）［溶出液Ｂ］；勾配：６．５ｍｉｎに渡って９０％Ｂから５％Ｂへ（流速：７５ｍＬ／ｍｉｎ）。検出：ＵＶ／Ｖｉｓ＋ＭＳ。
【０１０４】
（明細書の上記又は下記の部分において使用される）略語：
ＡｃＯＨ          酢酸
ａｑ．            水溶液
ＢＳＡ            ウシ血清アルブミン
Ｂｏｃ            ブチルオキシカルボニル
ｄ                日
ＤＣＣ            ジシクロヘキシルカルボジイミド
ＤＣＭ            ジクロロメタン
ＤＩＰＥＡ        ジイソプロピル−エチルアミン、Ｈｕｅｎｉｇ塩基、
エチル−ジイソプロピルアミン
ＤＭＡＰ          ４−（ジメチルアミノ）ピリジン
ＤＭＣＤＡ        トランス−Ｎ，Ｎ’−ジメチルシクロヘキサン−１，２−ジアミン
ＤＭＥ            １，２−ジメトキシエタン
ＤＭＦ            ジメチルホルムアミド
ＤＭＳＯ          ジメチルスルフォキシド
ＥＤＣ            Ｎ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ’−エチル−
カルボジイミド
ｅｑ．            当量
Ｅｔ              エチル
ＥｔＯＡｃ        酢酸エチル
Ｅｘ．            実施例
ＦＣ              フラッシュクロマトグラフィー
ＧＭ              一般的方法
ｈ                時間
ｈｅｘ            ヘキサン
ｈｅｐｔ          ヘプタン
ＨＯＢｔ          １−ヒドロキシベンゾトリアゾール
ＨＰＬＣ          高速液体クロマトグラフィー
ＫＯｔＢｕ        カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド
ＬＣ−ＭＳ        液体クロマトグラフィー−質量分析
Ｍｅ              メチル
ＭｅＣＮ          アセトニトリル
ＭｅＯＨ          メタノール
ｍｉｎ            分
ＯＡｃ            アセテート
ｏｒｇ．          有機
Ｐｄ（ＰＰｈ３）４  テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム
Ｐｈ              フェニル
ＰＰｈ３          トリフェニルホスフィン
ｐｒｅｐ．        分取用
ＰｙＢＯＰ        ベンゾトリアゾール−１−イル−オキシ−トリス−ピロリジノ−
ホスフォニウム−ヘキサフルオロホスフェート
ｒｔ              室温
ｒｘｎ            反応
ｓａｔ．          飽和
ＳＭ              出発物質
ＴＢＴＵ          ２−（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）−１，２，３，３−
テトラメチルウロニウムテトラフルオロホウ酸塩
ＴＥＡ            トリエチルアミン
ＴＦＡ            トリフルオロ酢酸
ＴＨＦ            テトラヒドロフラン
ＴＬＣ            薄層クロマトグラフィー
ｔＲ              保持時間
【０１０５】
中間体Ａ−１の合成
構造Ａ−１の化合物をＷＯ２００８／０６９９９７に記載の手順と同様に製造した。ＤＭＣＤＡの添加は任意だが、収率が変化しうる。
【０１０６】
４−クロロ−２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）安息香酸（Ａ−１−１）
Ｃｓ２ＣＯ３（１２．０ｇ、３７ｍｍｏｌ）、次いで１Ｈ−１，２，３−トリアゾール（１．６１ｍＬ、２７．８ｍｍｏｌ）及びＣｕ（Ｉ）Ｉ（２１０ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）を、市販の４−クロロ−２−ヨード安息香酸（５．２２ｇ、１８．５ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（２５ｍＬ）中に溶解したｒｔの溶液に、少しずつ添加した。得られた青色の懸濁液を１２０℃にて３０ｍｉｎ撹拌し、次いで、反応混合物を２Ｍ  ａｑ．ＨＣｌでクェンチし、セライトのプラグを通してろ過した後、ＤＣＭ（３ｘ）で抽出した。有機層を合わせたものを乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、ろ過し、真空蒸発させて、粗生成物を得、ＦＣ（Ｂｉｏｔａｇｅ  ＳＰ１：ＤＣＭ／ＭｅＯＨ  ９５：５＋０．１％ＡｃＯＨで溶出する）で精製して、表題化合物Ａ−１−１を茶色の固体として得た。ＬＣ−ＭＳ  Ａ：ｔＲ＝０．６６ｍｉｎ；［Ｍ（３５Ｃｌ）＋Ｈ］＋＝２２４．１０。
【０１０７】
構造Ａ−１のｏ−トリアゾロカルボン酸を、下記の表１に記載する。これらは別段の記載がない限り、１Ｈ−１，２，３−トリアゾールを用いて、対応する市販のヨード−カルボン酸から、上記の手順（Ａ−１−１参照。）に従って製造した。
【０１０８】
【表１】
2016510810.tif 000029
２−ブロモ置換された安息香酸の合成を、記載された方法（Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔｅｒｓ、２００９、１２６７−１２６９、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ、２００７、９７８６−９）と同様に行った。
【０１０９】
２−ブロモ−５−メトキシ−４−メチル−安息香酸
Ｂｒ２（０．７４ｍＬ、１４．４ｍｍｏｌ）を、３−メトキシ−４−メチル安息香酸（２．００ｇ、１２ｍｍｏｌ）を酢酸（１５ｍＬ）及び水（１５ｍＬ）中に懸濁したｒｔの懸濁液に添加し、混合物を６０℃に２ｈ加熱した。混合物をｒｔに到達させ、次に固体をろ別し、冷水（４０ｍＬ）でリンスし、２−ブロモ−５−メトキシ−４−メチル安息香酸を白色の固体として得、それをさらに精製することなく使用した。ＬＣ−ＭＳ  Ａ：ｔＲ＝０．７６ｍｉｎ、［Ｍ＋Ｈ］＋＝非イオン化。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）δＨ：７．４９（ｓ、１Ｈ）、７．２９（ｓ、１Ｈ）、３．８２（ｓ、３Ｈ）、２．１７（ｓ、３Ｈ）。
【０１１０】
２−ブロモ−４−フルオロ−５−メトキシ−安息香酸
表題化合物を、４−フルオロ−３−メトキシ安息香酸から、上記の方法と同様に製造した。ＬＣ−ＭＳ  Ａ：ｔＲ＝０．７２ｍｉｎ、［Ｍ＋Ｈ］＋＝非イオン化。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）  δＨ：１３．５２（ｂｓ、１Ｈ）、７．７７（ｄｄ、１Ｈ）、７．４４（ｄｄ、１Ｈ）、４．０１（ｓ、３Ｈ）。
【０１１１】
２−ブロモ−４−クロロ−５−メトキシ安息香酸
表題化合物を、４−クロロ−３−メトキシ安息香酸から、上記の方法と同様に製造した。ＬＣ−ＭＳ  Ａ：ｔＲ＝０．７７ｍｉｎ、［Ｍ＋Ｈ］＋＝非イオン化。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）  δＨ：１３．６０（ｂｓ、１Ｈ）、７．８２（ｓ、１Ｈ）、７．４７（ｓ、１Ｈ）、３．９１（ｓ、３Ｈ）。
【０１１２】
４−メチル−［１，１’−ビフェニル］−２−カルボン酸（Ａ−１−１４）
工程Ａ：Ｈ２ＳＯ４  ９５〜９８％（２．５４ｍＬ、０．０４８ｍｏｌ）を、２−ヨード−５−メチル安息香酸（２５．０ｇ、０．０９５ｍｏｌ）をＭｅＯＨ（２２０ｍＬ）中に溶解したものに添加し、２０ｈ還流した。反応混合物を氷浴で冷却し、１Ｎ  ＮａＯＨ水溶液をｐＨ８に達するまで滴下した。有機溶媒を真空除去し、水層をＤＣＭ（２ｘ）で抽出した。有機抽出物を合わせて飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（１ｘ）とＨ２Ｏ（１ｘ）で洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、ろ過し、真空濃縮して、メチル  ２−ヨード−５−メチルベンゾエートを薄黄色の液体として得、それをさらに精製することなく次の工程で使用した。ＬＣ−ＭＳ  Ａ：ｔＲ＝０．８７ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋＝２５９．２２。
【０１１３】
工程Ｂ：Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（５２３ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）を、メチル  ２−ヨード−５−メチルベンゾエートをトルエン（２３ｍＬ）中に溶解したｒｔの溶液に添加した。溶液を１０ｍｉｎ撹拌した後、フェニルボロン酸（１．２４ｇ、９．９６ｍｍｏｌ）をＥｔＯＨ（１０ｍＬ）中に溶解したもの、次いで２Ｍ  ａｑ．Ｎａ２ＣＯ３（２１ｍＬ）を添加した。混合物を激しく攪拌し、２４ｈ加熱還流した。反応混合物をｒｔに到達させ、次いでＥｔ２Ｏを添加し、有機層を分離し、真空濃縮した。ＦＣ（Ｂｉｏｔａｇｅ  ＳＰ１：ＥｔＯＡｃ／ｈｅｐｔ  ０〜１０％ＥｔＯＡｃの勾配で溶出）による精製を行い、メチル  ４−メチル−［１，１’−ビフェニル］−２−カルボキシレートを無色のオイルとして得た。ＬＣ−ＭＳ  Ａ：ｔＲ＝０．９４ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋＝２２７．１６。
【０１１４】
工程Ｃ：３２％ａｑ．ＮａＯＨ（７４ｍＬ）を、メチル  ４−メチル−［１，１’−ビフェニル］−３−カルボキシレート（１５．５ｇ、０．０６８ｍｏｌ）をＭｅＯＨ（１２４ｍＬ）中に溶解したｒｔの溶液に添加した。反応混合物を６５℃にて２ｈ撹拌し、次いで、有機溶媒を蒸発させ、水を添加し、水層を濃ＨＣｌで酸性化した。混合物をｒｔにて３０ｍｉｎ撹拌し、沈殿物をろ過し、表題化合物Ａ−１−１４を白色の固体として得た。ＬＣ−ＭＳ  Ａ：ｔＲ＝０．８０ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋＝非イオン化。
【０１１５】
５−クロロ−４−メチル−２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）安息香酸（Ａ−１−１５）
Ｃｓ２ＣＯ３（７４２ｍｇ、２．２８ｍｍｏｌ）、次いで１Ｈ−１，２，３−トリアゾール（０．１ｍＬ、１．７１ｍｍｏｌ）、Ｃｕ（Ｉ）Ｉ（１３ｍｇ、０．０６８ｍｍｏｌ）及びＤＭＣＤＡ（４０ｕＬ、０．２３ｍｍｏｌ）を、２−ブロモ−５−クロロ−４−メチル−安息香酸  メチルエステル（３００ｍｇ、１．１４ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（３ｍＬ）中に溶解したｒｔの溶液に少しずつ添加した。得られた懸濁液を１２０℃にて４ｈ撹拌した。反応混合物を２Ｍ  ａｑ．ＨＣｌでクェンチし、ＥｔＯＡｃ（３ｘ）で抽出した。有機層を合わせたものを乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、ろ過し、真空蒸発させて、粗生成物を得、ｐｒｅｐ．ＨＰＬＣ（方法Ｃ）で精製して、表題化合物Ａ−１−１５を薄黄色の固体とし
て得た。ＬＣ−ＭＳ  Ａ：ｔＲ＝０．７２ｍｉｎ；［Ｍ（３５Ｃｌ）＋Ｈ］＋＝２３８．０１。
【０１１６】
５−メトキシ−４−メチル−２−（ピリミジン−２−イル）安息香酸（Ａ−１−１６）工程Ａは、記載された方法（Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ、２００７、９７８６−９）と同様に行った。
【０１１７】
工程Ａ：Ｂｒ２（１．１１ｍＬ、２１．７ｍｍｏｌ）を、３−メトキシ−４−メチル安息香酸（３．００ｇ、１８．１ｍｍｏｌ）を酢酸（２３ｍＬ）と水（２３ｍＬ）の混合物中に懸濁したｒｔの懸濁液に添加し、混合物を６０℃に２ｈ加熱した。混合物をｒｔに到達させ、固形物をろ別し、水でリンスし、２−ブロモ−５−メトキシ−４−メチル安息香酸を白色の固体として得、それを次の工程でそのまま使用した。ＬＣ−ＭＳ  Ａ：ｔＲ＝０．７６ｍｉｎ、非イオン化。
【０１１８】
工程Ｂ：Ｈ２ＳＯ４（０．５ｍＬ、９．３ｍｍｏｌ）を、２−ブロモ−５−メトキシ−４−メチル安息香酸（４．０７ｇ、１６．６ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（４０ｍＬ）中に懸濁した懸濁液に添加し、得られた反応混合物を７０℃に一晩加熱した。反応混合物を０℃まで冷却し、１Ｍ  ａｑ．ＮａＯＨ（１０ｍＬ）でｐＨ＝１１に塩基性化した。反応混合物をＤＣＭで抽出し、有機層を合わせたものを乾燥し（ＭｇＳＯ４）、ろ過し、真空濃縮して、メチル  ２−ブロモ−５−メトキシ−４−メチルベンゾエートを黄色の固体として得、それを精製することなく次の工程でそのまま使用した。ＬＣ−ＭＳ  Ａ：ｔＲ＝０．９０ｍｉｎ、［Ｍ＋Ｈ］＋＝２５８．９１。
【０１１９】
工程Ｃ：Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（４１６ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）を、２−トリブチルスタニルピリミジン（１．４０ｇ、３．６ｍｍｏｌ）とメチル  ２−ブロモ−５−メトキシ−４−メチルベンゾエート（１．０３ｇ、３．９６ｍｍｏｌ）を脱気したＤＭＥ（７ｍＬ）中に溶解したｒｔの溶液に添加し、得られた混合物に、マイクロ波を１６０℃にて１時間照射した。反応混合物にＰｄ（ＰＰｈ３）４（３１５ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）を添加し、照射を１６０℃にてさらに２ｈ続けた。反応混合物をＥｔＯＡｃとＨ２Ｏで希釈し、セライト上でろ過し、有機層を分離し、水層をＥｔＯＡｃで再抽出した。有機抽出物を合わせたものを乾燥し（ＭｇＳＯ４）、ろ過し、真空濃縮し、ＦＣ（Ｂｉｏｔａｇｅ  ＳＰ１：ＥｔＯＡｃ／ｈｅｘ  １：９から３：７へ）で精製して、メチル  ５−メトキシ−４−メチル−２−（ピリミジン−２−イル）ベンゾエートを茶色の固体として得、さらに精製することなく使用した。ＬＣ−ＭＳ  Ａ：ｔＲ＝０．７５ｍｉｎ、［Ｍ＋Ｈ］＋＝２５８．９９。
【０１２０】
工程Ｄ：１Ｍ  ａｑ．ＮａＯＨ（４ｍＬ）を、メチル  ５−メトキシ−４−メチル−２−（ピリミジン−２−イル）ベンゾエート（５０３ｍｇ、１．９５ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（５ｍＬ）とＴＨＦ（５ｍＬ）中に懸濁したｒｔの懸濁液に添加し、ｒｔにて２日間撹拌した。残渣を２５％  ａｑ．ＨＣｌで酸性化し、ＤＣＭで洗浄し、真空濃縮して、表題化合物Ａ−１−１６を、その塩酸塩として灰白色の固体として得た。ＬＣ−ＭＳ  Ａ：ｔＲ＝０．６３ｍｉｎ、［Ｍ＋Ｈ］＋＝２４５．０６。
【０１２１】
表２のカルボン酸は市販されているか、又は文献に十分に記載されている。
【０１２２】
【表２】
2016510810.tif 000030
【０１２３】
中間体Ａ−２の合成
（Ｓ）−１−（５−メチル−２−［１，２，３］トリアゾール−２−イル−ベンゾイル）−アゼチジン−２−カルボン酸  メチルエステル（Ａ−２−１）
ＴＢＴＵ（４．９３ｇ，１５．４ｍｍｏｌ）を、５−メチル−２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）安息香酸Ａ−１−２（２．４０ｍｇ、１１．８ｍｍｏｌ）とＤＩＰＥＡ（８．０９ｍＬ、４７．２ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（２４ｍＬ）中に溶解したｒｔの溶液に添加し、１５ｍｉｎ撹拌した後、（Ｓ）−メチル  アゼチジン−２−カルボキシレート  ＨＣｌ（２．０３ｇ、１３ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物をｒｔにて１ｈ撹拌した。反応混合物をＤＣＭと水で希釈し、層を分離し、水層をＤＣＭ（１ｘ）で抽出した。有機抽出物を合わせて塩水（ｂｒｉｎｅ）で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、ろ過し、真空濃縮した。粗製物をＦＣ（ＥｔＯＡｃ／ｈｅｐｔ  ５：１）で精製して、表題化合
物Ａ−２−１を白色の固体として得た。ＬＣ−ＭＳ  Ａ：ｔＲ＝０．７０ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋＝３０１．１８。
【０１２４】
市販の（Ｓ）−メチル  アゼチジン−２−カルボキシレート  ＨＣｌと構造Ａ−１の酸から製造し、記載した方法に従って合成したＡ−２型のエステルを、下記の表３に記載する。
【０１２５】
【表３】
2016510810.tif 000031
【０１２６】
中間体Ａ−３の合成
（Ｓ）−１−（５−メチル−２−［１，２，３］トリアゾール−２−イル−ベンゾイル）−アゼチジン−２−カルボン酸（Ａ−３−１）
２Ｎ  ａｑ．ＮａＯＨ（１０．５ｍＬ）を、Ａ−２−１（３．３２ｇ、１１ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（１７ｍＬ）及びＴＨＦ（１７ｍＬ）中に溶解したｒｔの溶液に添加した。混合物をｒｔにて２ｈ撹拌し、次いで、有機溶媒を真空除去し、残渣を６Ｎ  ＨＣｌ水溶液で酸性化した。水層をＤＣＭで抽出し（２ｘ）、有機層を合わせたものを塩水で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、ろ過し、真空濃縮して、表題化合物Ａ−３−１を白色の固体として得、それをさらに精製することなく使用した。ＬＣ−ＭＳ  Ａ  ｔＲ＝０．６１ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋＝２８７．１７。
【０１２７】
上記の手順（Ａ−３−１参照。）に従って製造した構造Ａ−３の化合物を、下記の表４に記載する。
【０１２８】
【表４】
2016510810.tif 000032
【０１２９】
中間体Ａ−４の合成
ヒドロキシアミジン（Ａ−４）の合成のための一般的方法Ａ
ニトリル−誘導体（１．０ｅｑ．）をＭｅＯＨ（０．５Ｍ）中に溶解したものに、ヒドロキシルアミンＨＣｌ（１．１〜３．０ｅｑ．）とＮａＨＣＯ３（１．１〜３．０ｅｑ．）をｒｔにて添加した。得られた懸濁液を、所定の温度及び時間にて撹拌した（表５参照。）。混合物を真空濃縮し、次いでＥｔＯＡｃを残った残渣に添加し、有機層を塩水で洗浄し（１ｘ）、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、ろ過し、濃縮して、ヒドロキシアミジンＡ−４を得た。
【０１３０】
ヒドロキシアミジン（Ａ−４）の合成のための一般的方法Ｂ
ヒドロキシルアミンＨＣｌ（１．０ｅｑ．）を、ニトリル誘導体（１ｅｑ．）と１Ｍ  ａｑ．ＮａＯＨ（１ｅｑ．）をＥｔＯＨ（１Ｍ）中に溶解したｒｔの溶液に添加した。得られた懸濁液を、所定の温度及び時間にて撹拌した（表５参照。）。有機溶媒を真空濃縮し、残った残渣をＤＣＭで抽出した（３ｘ）。有機層を合わせたものを乾燥し（ＭｇＳＯ４）、ろ過し、濃縮して、ヒドロキシアミジンＡ−４を得た。
【０１３１】
ヒドロキシアミジン（Ａ−４）の合成のための一般的方法Ｃ
ヒドロキシルアミンＨＣｌ（１．１〜３ｅｑ．）とＮａＨＣＯ３（１．１〜３ｅｑ．）を水（２Ｍ）中に溶解したものに、ニトリル誘導体とＥｔＯＨ（２Ｍ）をｒｔにて添加し、所定の温度及び時間にて撹拌した（表５参照。）。有機溶媒を真空濃縮し、残った残渣をＤＣＭで抽出した（３ｘ）。有機層を合わせたものを乾燥し（ＭｇＳＯ４）、ろ過し、濃縮して、ヒドロキシアミジンＡ−４を得た。
【０１３２】
市販のニトリル誘導体から製造し、又は記載した方法に従って合成したＡ−４型のヒドロキシルアミジンを、下記の表５に記載する。
【０１３３】
【表５】
2016510810.tif 000033
【０１３４】
【表６】
2016510810.tif 000034
【０１３５】
ニトリルの合成：
３−エトキシイソニコチノニトリル
ナトリウムエトキシド（５３ｍｇ、０．７４ｍｍｏｌ）を、３−クロロ−４−シアノピリジン（１００ｍｇ、０．７２ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１ｍＬ）中に溶解した０℃の溶液に添加した。混合物を０℃にて３０ｍｉｎ、ｒｔにて２ｈ撹拌し、次いで混合物を真空濃縮した。残渣にＥｔ２Ｏを添加し、塩をろ別した。ろ液を真空濃縮して、表題化合物を白色の固体として得た。ＬＣ−ＭＳ  Ａ：ｔＲ＝０．６７ｍｉｎ；［Ｍ（３５Ｃｌ）＋Ｈ］＋＝１４９．０６。  ２−シクロブトキシニコチノニトリル
ＮａＨの鉱油中６０％分散液（１００ｍｇ、２．５ｍｍｏｌ）を、シクロブタノール（０．１３ｍＬ、１．６ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１．５ｍＬ）中に溶解したｒｔの溶液に添加した。１ｈ撹拌した後、３−シアノ−２−フルオロピリジン（１５０ｍｇ、１．２３ｍｍｏｌ）を添加し、茶色の懸濁液をｒｔにて１ｈ撹拌した。反応混合物を水でクェンチし、ＤＣＭで抽出した（２ｘ）。有機層を合わせたものを乾燥し（ＭｇＳＯ４）、ろ過し、真空濃縮して、２−シクロブトキシニコチノニトリルをオレンジ色のオイルとして得た。ＬＣ−ＭＳ  Ｂ：ｔＲ＝０．７６ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋＝１７５．２１。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）δＨ：８．４３（ｍ、１Ｈ）、８．２６（ｄｄ、Ｊ１＝７．６Ｈｚ、Ｊ２＝１．９Ｈｚ、１Ｈ）、７．１７（ｄｄ、Ｊ１＝７．６Ｈｚ、Ｊ２＝５．０Ｈｚ、１Ｈ）、５．２５（ｍ、１Ｈ）、２．４３（ｍ、２Ｈ）、２．１３（ｍ、２Ｈ）、１．８２（ｍ、１Ｈ）、１．６６（ｍ、１Ｈ）。
【０１３６】
２−エトキシ−３−フルオロベンゾニトリル
ＮａＨの鉱油中６０％分散液（５７５ｍｇ、１４．４ｍｍｏｌ）を、ＥｔＯＨ（１．０ｍＬ、１７．１ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（６．０ｍＬ）中に溶解したｒｔの溶液に添加した。ｒｔにて４０ｍｉｎ撹拌した後、溶液を０℃に冷却し、２，３−ジフルオロベンゾニトリル（１．５９ｍＬ、１４．４ｍｍｏｌ）を滴下し、撹拌をｒｔにて１ｈ継続した。反応混合物を水でクェンチし、ＤＣＭで抽出した（２ｘ）。有機層を合わせたものを乾燥し（ＭｇＳＯ４）、ろ過し、真空濃縮して、２−エトキシ−３−フルオロベンゾニトリルをオレンジ色のオイルとして得た。ＬＣ−ＭＳ  Ｂ：ｔＲ＝０．７４ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋＝非イオン化。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δＨ：７．６６（ｍ、２Ｈ）、７．２７（ｍ、１Ｈ）、４．３２（ｑ、２Ｈ）、１．３５（ｔ、３Ｈ）。
【０１３７】
中間体Ｂ−２の合成
（Ｓ）−２−（３−フェニル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−アゼチジン−１−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル（Ｂ−２−１）
工程Ａ：ＰｙＢＯＰ（２．５３ｇ、４．８５ｍｍｏｌ）を、Ｂｏｃ−Ｌ−アゼチジン−２−カルボン酸（６５０ｍｇ、３．２３ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（１．６６ｍＬ、９．６９ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（１４ｍＬ）中に溶解した０℃の溶液に添加し、反応混合物をｒｔにて２０ｍｉｎ撹拌した後、Ｎ’−ヒドロキシベンゾイミダミド（Ｎ’−ｈｙｄｒｏｘｙｂｅｎｚｉｍｉｄａｍｉｄｅ）（４４０ｍｇ、３．２３ｍｍｏｌ）を添加し、撹拌をｒｔにて２ｈ継続した。反応混合物にＨ２Ｏを添加し、混合物をＤＣＭで抽出した（２ｘ）。有機抽出物を合わせて塩水で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、ろ過し、次いで真空濃縮して、（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル  ２−（（ベンゾイミダミドオキシ）カルボニル）アゼチジン−１−カルボキシレートＢ−１−１を得、それをさらに精製することなく使用した。
【０１３８】
工程Ｂ：粗製のＢ−１−１をジオキサン（２０ｍＬ）中に取り、４ｈ還流した（９０℃）。反応混合物を濃縮し、ＦＣ（ＥｔＯＡｃ／ｈｅｐｔ  １：４）で精製し、表題化合物Ｂ−２−１を黄色のオイルとして得た。ＬＣ−ＭＳ  Ａ：ｔＲ＝０．９１ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋＝３０２．０９。
【０１３９】
市販のＢｏｃ−Ｌ−アゼチジン−２−カルボン酸及び対応するヒドロキシアミジンＡ−４から上記の手順（Ｂ−２−１参照。）に従って製造した構造Ｂ−２の化合物を、下記の表６に記載する。
【０１４０】
【表７】
2016510810.tif 000035
【０１４１】
中間体Ｂ−３の合成
５−（Ｓ）−アゼチジン−２−イル−３−フェニル−［１，２，４］オキサジアゾール（
Ｂ−３−１）
ジオキサンに溶解した４Ｎ  ＨＣｌ（５ｍＬ、２０ｍｍｏｌ）を、Ｂ−２−１（７５９ｍｇ、２．５２ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（１０ｍＬ）中に溶解した０℃の溶液に添加した。得られた混合物をｒｔまで温まるようにし、ｒｔにて２ｈ撹拌し、次いでＮａＯＨの２Ｍ氷冷水溶液（２０ｍＬ）に注ぎ、ＤＣＭで抽出した（３ｘ）。有機抽出物を合わせて塩水で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、ろ過し、真空濃縮して、表題化合物Ｂ−３−１を黄色のオイルとして得、それをさらに精製することなく使用した。ＬＣ−ＭＳ  Ａ：ｔＲ＝０．５１ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋＝２０２．１５。
【０１４２】
上記の手順（Ｂ−３−１参照。）に従って製造した構造Ｂ−３の化合物を、下記の表７に記載する。
【０１４３】
【表８】
2016510810.tif 000036
【０１４４】
中間体Ｃ−１の合成
（Ｓ）−２−カルバモイル−アゼチジン−１−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル（Ｃ−１）
ＴＦＡ（１０．４ｍＬ、７４．５ｍｍｏｌ）を、Ｂｏｃ−Ｌ−アゼチジン−２−カルボン酸（７．５０ｇ、３７．３ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（８５ｍＬ）中に溶解した０℃の溶液に添加し、得られた混合物を０℃にて２０ｍｉｎ撹拌した後、クロロギ酸エチル（３．８２ｍＬ、３９．１ｍｍｏｌ）を添加した（発熱）。反応混合物を０℃にて２０ｍｉｎ撹拌し、次いで、２５％ａｑ．ＮＨ３（６２．７ｍＬ、４４７ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（２５ｍＬ）中に溶解したものを添加し、得られた混合物をｒｔに到達させ、撹拌をｒｔにて４５ｍｉｎ継続した。混合物を真空濃縮して溶媒を除去し、残渣をＤＣＭと水中に取り、有機層を分離し、無機層をＤＣＭで抽出した（２ｘ）。有機層を合わせたものを乾燥し（ＭｇＳＯ４）、ろ過し、真空濃縮して、表題化合物Ｃ−１を白色の固体として得、それをさらに精製することなく次の工程で使用した。ＬＣ−ＭＳ  Ａ：ｔＲ＝０．５２ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋＝２０１．２７。
【０１４５】
中間体Ｃ−２の合成
（Ｓ）−２−シアノ−アゼチジン−１−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステルＣ−２
トリフルオロ酢酸無水物（６．９ｍＬ、４８．１ｍｍｏｌ）を、Ｃ−１（５．３４ｇ、２６．７ｍｍｏｌ）とＴＥＡ（１１．１ｍＬ、８０ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（７４ｍＬ）中に溶解した０℃の溶液に添加し、撹拌を０℃にて１５ｍｉｎ継続した。混合物をＤＣＭで希釈し、水で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、ろ過し、真空濃縮した。粗製物をＦＣ（Ｂｉｏｔａｇｅ  ＳＰ１：ＥｔＯＡｃ／ｈｅｐｔ  １：１）で精製して、表題化合物Ｃ−２を黄色のオイルとして得た。ＬＣ−ＭＳ  Ａ：ｔＲ＝０．７３ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋＝１８３
．２６。
【０１４６】
中間体Ｃ−３の合成
（Ｓ）−２−（Ｎ−ヒドロキシカルバミミドイル）−アゼチジン−１−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル（Ｃ−３）
ヒドロキシルアミンＨＣｌ（１．０７ｇ、１５ｍｍｏｌ）を、Ｃ−２（１．８３ｇ、１０ｍｍｏｌ）とＮａＨＣＯ３（１．２６ｇ、１５ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（３０ｍＬ）中に溶解したｒｔの溶液に添加し、得られた懸濁液を７０℃にて１．５ｈ撹拌した。混合物を真空濃縮して、残渣をＥｔＯＡｃと水中に懸濁した。有機層を分離し、無機層をＥｔＯＡｃで抽出した（１ｘ）。有機抽出物を合わせたものを乾燥し（ＭｇＳＯ４）、ろ過し、真空濃縮して、表題化合物Ｃ−３を白色の固体として得、それをさらに精製することなく使用した。ＬＣ−ＭＳ  Ａ：ｔＲ＝０．４３ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋＝２１６．１２．
【０１４７】
中間体Ｃ−６の合成
（Ｓ）−２−［５−（３−クロロ−２−メチル−フェニル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］−アゼチジン−１−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル（Ｃ−６−１）
工程Ａ：ＴＢＴＵ（３．４３ｇ、１０．７ｍｍｏｌ）を、３−クロロ−２−メチル安息香酸（１．４０ｇ、８．２１ｍｍｏｌ）とＤＩＰＥＡ（３．５１ｍＬ、２０．５ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（１２ｍＬ）中に溶解したｒｔの溶液に添加し、反応混合物をｒｔにて１５ｍｉｎ撹拌した後、Ｃ−３（３．４６ｇ、１０．１１ｍｍｏｌ）を添加し、攪拌を３０ｍｉｎ継続した。反応混合物をＤＣＭと水で希釈した。有機層を分離し、無機層をＤＣＭで抽出した（１ｘ）。有機層を合わせて塩水で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、ろ過し、真空濃縮し、（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル  ２−（Ｎ’−（（３−クロロ−２−メチルベンゾイル）オキシ）カルバミミドイル）アゼチジン−１−カルボキシレートＣ−５−１を得、それをさらに精製することなく使用した。
【０１４８】
工程Ｂ：ＴＢＡＦ（ＴＨＦ中１Ｍ；１５ｍＬ、１５ｍｍｏｌ）を、粗製のＣ−５−１をＴＨＦ（３０ｍＬ）中に溶解したｒｔの溶液に添加し、得られた溶液を７０℃にて２４ｈ撹拌し、次いで、溶媒を部分的に除去し、ＴＢＡＦ（１ｅｑ．）を添加し、撹拌を７０℃にて１６ｈ継続した。混合物を真空濃縮して、粗製物をＦＣ（ＥｔＯＡｃ／ｈｅｐｔ  １：４から１：１へ）で精製して、表題化合物Ｃ−６−１を黄色のオイルとして得た。ＬＣ−ＭＳ  Ａ：ｔＲ＝０．９９ｍｉｎ；［Ｍ（３５Ｃｌ）＋Ｈ］＋＝３５０．０２。
【０１４９】
上記の手順（Ｃ−６−１参照。）に従って製造した構造Ｃ−６の化合物を、下記の表８に記載する。
【０１５０】
【表９】
2016510810.tif 000037
【０１５１】
中間体Ｃ−７の合成
３−（Ｓ）−アゼチジン−２−イル−５−（３−クロロ−２−メチル−フェニル）−［１，２，４］オキサジアゾール（Ｃ−７−１）
ジオキサンに溶解した４Ｎ  ＨＣｌ（２０ｍＬ、２０ｍｍｏｌ）を、Ｃ−６−１（１．９０ｇ、５．４８ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（２０ｍＬ）中に溶解した０℃の溶液に添加し、得られた混合物をｒｔに到達させ、ｒｔにて２ｈ撹拌した。反応混合物を真空濃縮して、Ｅｔ２Ｏで粉砕し、表題化合物Ｃ−７−１を白色の固体として得、それをさらに精製することなく使用した。ＬＣ−ＭＳ  Ａ：ｔＲ＝０．６１ｍｉｎ；［Ｍ（３５Ｃｌ）＋Ｈ］＋＝２５０．１８。
【０１５２】
上記の手順（Ｃ−７−１参照。）に従って製造した構造Ｃ−７の化合物を、下記の表９に記載する。
【０１５３】
【表１０】
2016510810.tif 000038
【０１５４】
中間体Ｄ−１の合成
３−クロロ−２−メチル−安息香酸ヒドラジド（Ｄ−１−２）
ＴＢＴＵ（６７８ｍｇ、２．１１ｍｍｏｌ）を、３−クロロ−２−メチル安息香酸（３００ｍｇ、１．７６ｍｍｏｌ）とＤＩＰＥＡ（０．９ｍＬ、５．２８ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（５．０ｍＬ）中に溶解したｒｔの溶液に添加し、得られた溶液をｒｔにて１５ｍｉｎ撹拌した。混合物を０℃に冷却し、ＴＨＦ中の１Ｍヒドラジン（１０．６ｍＬ、１０．６ｍｍｏｌ）を添加し、黄色の溶液をｒｔにて一晩撹拌した。反応混合物をＤＣＭで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で洗浄した。水層をＤＣＭで再抽出し（１ｘ）、有機層を合わせたものを真空濃縮して、表題化合物Ｄ−１−２を明オレンジ色の固体として得、それをさらに精製することなく使用した。ＬＣ−ＭＳ  Ａ：ｔＲ＝０．５０ｍｉｎ；［Ｍ（３５Ｃｌ）＋Ｈ］＋＝１８５．２４。
【０１５５】
市販のカルボン酸から上記の手順（Ｄ−１−２参照。）に従って製造した構造Ｄ−１の化合物を、下記の表１０に記載する。
【０１５６】
【表１１】
2016510810.tif 000039
【０１５７】
中間体Ｄ−２の合成
（Ｓ）−２−（５−フェニル−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル）−アゼチジン−１−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル（Ｄ−２−１）
Ｋ２ＣＯ３（１７３ｍｇ、１．２５ｍｍｏｌ）を、Ｃ−２（５４７ｍｇ、３ｍｍｏｌ）と市販のベンゾ  ヒドラジドＤ−１−１（３４０ｍｇ、２．５ｍｍｏｌ）をｎ−ＢｕＯＨ（４．５ｍＬ）中に溶解したｒｔの溶液に添加し、混合物を１ｈ（１３０℃のオイルバス）還流した。混合物を真空濃縮して、次いで、ＤＣＭと１Ｎ  ＨＣｌを、酸性になるまで添加した。有機層を分離し、水層をＤＣＭで抽出し（３ｘ）、有機層を合わせたものを乾燥し（ＭｇＳＯ４）、ろ過し、真空濃縮した。粗製物をＦＣ（ＥｔＯＡｃ／ｈｅｐｔ  ３：７から１：１へ）で精製して、表題化合物Ｄ−２−１を黄色のオイルとして得た。ＬＣ−ＭＳ  Ａ：ｔＲ＝０．７３ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋＝３０１．１８。
【０１５８】
上記の手順（Ｄ−２−１参照。）に従って製造した構造Ｄ−２の化合物を、下記の表１１に記載する。
【０１５９】
【表１２】
2016510810.tif 000040
【０１６０】
中間体Ｄ−３の合成
３−（Ｓ）−アゼチジン−２−イル−５−フェニル−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾール（Ｄ−３−１）
ジオキサンに溶解した４Ｎ  ＨＣｌ（３ｍＬ、１２ｍｍｏｌ）を、Ｄ−２−１（４３９ｍｇ、１．４６ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（６ｍＬ）中に溶解した０℃の溶液に滴下した。得られた混合物をｒｔまで温まるようにし、ｒｔにて２ｈ撹拌した。反応混合物を真空濃縮して、Ｅｔ２Ｏで粉砕し、表題化合物Ｄ−３−１を白色の固体として得、それをさらに精製することなくそのまま使用した。ＬＣ−ＭＳ  Ａ：ｔＲ＝０．４４ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋＝２０１．１７。
【０１６１】
上記の手順（Ｄ−３−１参照。）に従って製造した構造Ｄ−３の化合物を、下記の表１２に記載する。
【０１６２】
【表１３】
2016510810.tif 000041
【０１６３】
実施例化合物
アミド形成のための一般的方法Ｄ  ＰｙＢＯＰ／ＤＩＰＥＡ  ＤＣＭ（工程Ａ）とそれに次ぐ熱環化（工程Ｂ）
実施例１：（５−メチル−２−［１，２，３］トリアゾール−２−イル−フェニル）−［（Ｓ）−２−（３−ｏ−トリル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−アゼチジン−１−イル］−メタノン
工程Ａ：ＰｙＢＯＰ（７５ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）を、Ａ−３−１（３４ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）とＤＩＰＥＡ（０．１７１ｍＬ、１．０ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（０．５ｍＬ）中に溶解したｒｔの溶液に添加し、１０ｍｉｎ撹拌した後、Ａ−４−３（５９ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物をｒｔにて１−１８ｈ撹拌した。混合物を水でクェンチし、ＤＣＭで抽出した（２ｘ）。有機抽出物を合わせて塩水で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、ろ過し、真空濃縮して、粗製の（Ｓ）−２−メチル−Ｎ−（（１−（５−メチル−２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ベンゾイル）アゼチジン−２−カルボニル）オキシ）ベンゾイミダミド  Ａ−５−１を得、それをさらに精製することなく使用した。
【０１６４】
工程Ｂ：粗製のＡ−５−１をジオキサン（０．５ｍＬ）中に溶解し、１８ｈ〜４日間加熱還流（８５℃）した。溶媒を真空除去し、残渣をｐｒｅｐ．ＨＰＬＣ（方法Ｅ）で精製して、表題化合物をベージュ色の固体として得た。ＬＣ−ＭＳ  Ａ：ｔＲ＝０．９１ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋＝４０１．１４。
【０１６５】
アミド形成のための一般的方法Ｅ  ＴＢＴＵ／ＤＩＰＥＡ  ＤＣＭ（工程Ａ）とそれに次ぐ熱環化（工程Ｂ）
実施例２：｛（Ｓ）−２−［３−（３−フルオロ−２−メチル−フェニル）−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル］−アゼチジン−１−イル｝−（５−メチル−２−［１，２，３］トリアゾール−２−イル−フェニル）−メタノン
工程Ａ：ＴＢＴＵ（４３７ｍｇ、１．３６ｍｍｏｌ）を、Ａ−３−１（３００ｍｇ、１．０５ｍｍｏｌ）とＤＩＰＥＡ（０．４５ｍＬ、２．６２ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（４ｍＬ）中に溶解したｒｔの溶液に添加し、得られた混合物をｒｔにて１５ｍｉｎ撹拌した後、Ａ−４−１２（３０３ｍｇ、１．１５ｍｍｏｌ）を添加し、攪拌をｒｔにて１ｈ継続した。混
合物を水でクェンチし、ＤＣＭで抽出した（２ｘ）。有機抽出物を合わせて塩水で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、ろ過し、溶媒を真空蒸発させて、粗生成物（Ｓ）−３−フルオロ−２−メチル−Ｎ−（（１−（５−メチル−２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ベンゾイル）アゼチジン−２−カルボニル）オキシ）ベンゾイミダミドＡ−５−２を得、それをさらに精製することなく使用した。
【０１６６】
工程Ｂ：粗製のＡ−５−２をジオキサン（３．５ｍＬ）中に溶解し、混合物を９０℃にて１８ｈ〜４撹拌した。溶媒を真空除去し、残渣をｐｒｅｐ．ＨＰＬＣ（方法Ｄ）で精製して、表題化合物を無色のオイルとして得た。ＬＣ−ＭＳ  Ａ：ｔＲ＝０．９２ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋＝４１８．９２。
【０１６７】
上記の通りに製造した対応するヒドロキシアミジンＡ−４及びカルボン酸Ａ−３から、上記の一般的方法Ｄ又はＥに従って製造した実施例化合物を、下記の表１３に記載する（実施例１又は実施例２参照。）。
【０１６８】
【表１４】
2016510810.tif 000042
【０１６９】
【表１５】
2016510810.tif 000043
【０１７０】
【表１６】
2016510810.tif 000044
【０１７１】
【表１７】
2016510810.tif 000045
【０１７２】
【表１８】
2016510810.tif 000046
【０１７３】
アミド形成のための一般的方法Ｆ：ＴＢＴＵ／ＤＩＰＥＡ  ＤＭＦ
実施例３６：（５−メチル−２−［１，２，３］トリアゾール−２−イル−フェニル）−［（Ｓ）−２−（３−フェニル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−アゼチジン−１−イル］−メタノン
ＴＢＴＵ（１．１ｍｍｏｌ）を、カルボン酸Ａ−１−２（１．０ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（２．０ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（２．０ｍＬ）中に溶解したものに添加した。ｒｔにて１０ｍｉｎ撹拌した後、アミンＢ−３−１（１．０ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１．０ｍＬ）中に溶解したものを添加した。得られた反応混合物をｒｔにて最大３日間撹拌してから、直接ｐｒｅｐ．ＨＰＬＣ（方法Ｅ）により精製して、所望の生成物を得た。ＬＣ−ＭＳ  Ａ：ｔＲ＝０．８８ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋＝３８６．９２。
【０１７４】
対応するカルボン酸Ａ−１及びアミンＢ−３から、上記の一般的方法Ｆに従って製造した実施例化合物を、下記の表１４に記載する。
【０１７５】
【表１９】
2016510810.tif 000047
【０１７６】
【表２０】
2016510810.tif 000048
【０１７７】
【表２１】
2016510810.tif 000049
【０１７８】
【表２２】
2016510810.tif 000050
【０１７９】
【表２３】
2016510810.tif 000051
【０１８０】
【表２４】
2016510810.tif 000052
【０１８１】
アミド形成のための一般的方法Ｇ：ＴＢＴＵ／ＤＩＰＥＡ  ＤＭＦ
実施例８４：  （５−メチル−２−［１，２，３］トリアゾール−２−イル−フェニル）−｛（Ｓ）−２−［５−（２−トリフルオロメトキシ−フェニル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］−アゼチジン−１−イル｝−メタノン
工程Ａ：ＴＢＴＵ（６８ｍｇ，０．２１ｍｍｏｌ）を、カルボン酸Ａ−１−２（４３ｍｇ，０．２１ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（７０ｕＬ，０．４１ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（０．７ｍＬ）中に溶解したものに添加した。ｒｔにて１５ｍｉｎ撹拌した後、アミンＣ−７−４（５０ｍｇ）をＤＭＦ（０．５ｍＬ）中に溶解したものを添加した。得られた反応混合物をｒｔにて最大３日間撹拌してから、直接ｐｒｅｐ．ＨＰＬＣ（方法Ｄ）により精製し、次いでｐｒｅｐ．ＴＬＣ（ＥｔＯＡｃ／ｈｅｐｔ  ７：３）で精製して、所望の生成物を得た。ＬＣ−ＭＳ  Ａ：ｔＲ＝０．９４ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋＝４７１．４１。
【０１８２】
上記の手順（一般的方法Ｇ。）に従って製造した式（Ｉ）の構造の化合物を、下記の表１５に記載する。
【０１８３】
【表２５】
2016510810.tif 000053
【０１８４】
【表２６】
2016510810.tif 000054
【０１８５】
【表２７】
2016510810.tif 000055
【０１８６】
【表２８】
2016510810.tif 000056
【０１８７】
アミド形成のための一般的方法Ｈ：ＨＡＴＵ／ＤＩＰＥＡ  ＤＭＦ
実施例１２０：（５−メチル−２−［１，２，３］トリアゾール−２−イル−フェニル）
−［（Ｓ）−２−（５−フェニル−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル）−アゼチジン−１−イル］−メタノン
ＨＡＴＵ（４９ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）を、カルボン酸Ａ−１−２（２５ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）とＤＩＰＥＡ（１０５ｕＬ、０．６２ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１．０ｍＬ）中に溶解したｒｔの溶液に添加し、反応混合物をｒｔにて１０ｍｉｎ撹拌した後、Ｄ−３−１（３４ｍｇ，０．１２ｍｍｏｌ）を添加し、撹拌を１８ｈ継続した。反応混合物をｐｒｅｐ．ＨＰＬＣ（方法Ｅ）により直接精製し、表題化合物を灰白色の固体として得た。ＬＣ−ＭＳ  Ａ：ｔＲ＝０．７１ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋＝３８５．９４。
【０１８８】
上記の手順（一般的方法Ｈ。）に従って製造した式（Ｉ）の構造の化合物を、下記の表１６に記載する。
【０１８９】
【表２９】
2016510810.tif 000057
【０１９０】
【表３０】
2016510810.tif 000058
【０１９１】
ＩＩ．    生物学的アッセイ
両オレキシン受容体に対する拮抗活性を、下記の手順を用いて各実施例化合物について測定した：
Ｉｎ  ｖｉｔｒｏアッセイ：細胞内カルシウムの測定：
ヒトオレキシン−１受容体及びヒトオレキシン−２受容体を発現しているチャイニーズハムスター卵巣（ＣＨＯ）細胞をそれぞれ３００μｇ／ｍＬのＧ４１８、１００Ｕ／ｍＬのペニシリン、１００μｇ／ｍＬのストレプトマイシン及び１０％熱不活性化牛胎児血清（ＦＣＳ）を含む培地（Ｌ−グルタミン含有ＨＡＭ  Ｆ−１２）で培養する。３８４ウェルの黒色の透明底の滅菌プレート（Ｇｒｅｉｎｅｒ）に１ウェル当り２０、０００個の細胞を播種する。播種したプレートは、５％のＣＯ２下、３７℃で一晩インキュベートする。
【０１９２】
作働薬のヒトオレキシン−Ａを、ＭｅＯＨ：水（１：１）中に溶解した１ｍＭ保存溶液として調製し、アッセイでの使用に際しては、０．１％牛血清アルブミン（ＢＳＡ）、０．３７５ｇ／ＬのＮａＨＣＯ３及び２０ｍＭのＨＥＰＥＳを含むＨＢＳＳで、３ｎＭの最終濃度に希釈する。
【０１９３】
アンタゴニストはＤＭＳＯ中に溶解した１０ｍＭの保存溶液として調製したのち、３８４ウェルのプレート中で、ＤＭＳＯを用いて、次いで、０．１％牛血清アルブミン（ＢＳＡ）、０．３７５ｇ／ＬのＮａＨＣＯ３及び２０ｍＭのＨＥＰＥＳを含むＨＢＳＳ中に希釈液を移すことにより希釈する。アッセイ当日に、染色バッファー５０ｍＬ（１％のＦＣＳ、２０ｍＭのＨＥＰＥＳ、０．３７５ｇ／ＬのＮａＨＣＯ３、５ｍＭのプロベネシド（シグマ）及び３μＭの蛍光カルシウム指示薬のｆｌｕｏ−４ＡＭ（１０％のプルロン酸を含むＤＭＳＯ中に溶解した１ｍＭ保存溶液）を含むＨＢＳＳ）を各ウェルに添加する。その３８４ウェルセルプレートを３７℃で５０分間、５％ＣＯ２下でインキュベートし、続いて、測定前に、３０分間、ｒｔにて平衡化する。
【０１９４】
蛍光イメージングプレートリーダー（ＦＬＩＰＲ  Ｔｅｔｒａ、Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｄｅｖｉｃｅｓ）内で、各ウェル１０μＬの容量のアンタゴニストをプレートに添加し、１２０分間インキュベートし、最後に各ウェル１０μＬの作働薬を加える。各ウェルの蛍光を１秒間隔で測定し、各蛍光ピークの高さを、アンタゴニストをビヒクルに代えた３ｎＭのオレキシン−Ａによって誘発される蛍光ピークの高さと比較する。ＩＣ５０値（作働薬による反応を５０％抑制するために必要とされる化合物の濃度）を測定し、同じプレート上の対照化合物（ｏｎ−ｐｌａｔｅ参照化合物）について得られたＩＣ５０値を用いて標準化してもよい。最適化条件は、ピペット操作のスピード及び細胞分裂レジメの調整により確立した。算出されるＩＣ５０値は、各日の細胞アッセイ操作により変動する。この種の変動は、当業者に既知である。同一の化合物についてＩＣ５０値を数回求めた場合は、その相乗平均を示す。実施例化合物の拮抗活性を表１７に示す。
【０１９５】
【表３１】
2016510810.tif 000059
【０１９６】
【表３２】
2016510810.tif 000060
【国際調査報告】
2016510810.tif 000070
2016510810.tif 000071
2016510810.tif 000072