(57)【要約】  本発明は、本明細書に記載および定義される一般式（I）の置換トリアゾロピリジン化合物の医薬組成物、前記組成物を調製する方法、および疾患を治療または予防するための前記組成物の使用に関する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
a）一般式（I）：
【化１】
2016523229.tif 000030
（式中、
R1は
【化２】
2016523229.tif 000031
（式中、*は前記基と分子の残りとの付着点を示す）
を表し；
R2は
【化３】
2016523229.tif 000032
（式中、*は前記基と分子の残りとの付着点を示す）
を表し；
R3は水素原子を表し；
R4は水素原子を表し；
R5は水素原子を表し；
R5aはC1〜C4−アルコキシ−、ハロ−C1〜C4−アルコキシ−、C1〜C4−アルキルから選択される基を表し；
R5bは−C（＝O）N（H）R8、−C（＝O）NR8R7、−N（R7）C（＝O）OR8、R7−S（＝O）2−から選択される基を表し；
R6は
【化４】
2016523229.tif 000033
（式中、*は前記基と分子の残りとの付着点を示す）
を表し；
前記基は同一にまたは異なって、ハロゲン原子またはメチル−基で1回または複数回置換されていてもよく；
R7はC1〜C3−アルキル−またはシクロプロピル−基を表し；
R8は水素原子またはC1〜C6−アルキル−もしくはC3〜C6−シクロアルキル−基を表し；
前記C1〜C6−アルキル−またはC3〜C6−シクロアルキル−基はハロゲン原子で1回または複数回置換されていてもよい；
または
R7およびR8はこれらが結合している分子断片と一緒になって、同一にまたは異なって、ハロゲン原子、C1〜C3−アルキル−、ハロ−C1〜C3−アルキル−またはC1〜C3−アルコキシ−基で1回または複数回置換されていてもよい4〜6員複素環を表し；
R9はC1〜C3−アルキル−、ヒドロキシ−C1〜C3−アルキル−、−N（H）R8、−N（R7）R8、N（H）（R8）−C1〜C3−アルキル−、N（R7）（R8）−C1〜C3−アルキル−から選択される基を表す）
の化合物A
またはその塩、水和物もしくは溶媒和物；
と
b1）
i．70重量％〜100重量％の100〜800の平均分子量を有するポリエチレングリコール；
ii．0重量％〜30重量％のポリビニルピロリドン；および
iii．0重量％〜10重量％の水；および
iv．0重量％〜5重量％の1種または複数の薬学的に許容される賦形剤
からなるマトリックスB1
とを含み；
無溶媒塩基として計算される前記化合物Aと前記マトリックスB1の重量比が20：80より小さい；
または
b2）
iv．40重量％〜60重量％のポリビニルピロリドン；
v．40重量％〜60重量％のクロスカルメロースナトリウム；および
vi．0重量％〜5重量％の1種または複数の薬学的に許容される賦形剤
からなるマトリックスB2
とを含み；
無溶媒塩基として計算される前記化合物Aと前記マトリックスB2の重量比が20：80より小さい；
または
b3）
iii．95重量％〜100重量％の4000〜8000の平均分子量を有するポリエチレングリコール；および
iv．0重量％〜5重量％の1種または複数の薬学的に許容される賦形剤
からなるマトリックスB3
とを含み；
無溶媒塩基として計算される前記化合物Aと前記マトリックスB3の重量比が30：70より小さい、
医薬組成物。
【請求項２】
iii．80重量％〜95重量％のポリエチレングリコール；
iv．0重量％〜20重量％のポリビニルピロリドン；および
vii．0重量％〜10重量％の水；および
viii．0重量％〜3重量％の1種または複数の薬学的に許容される賦形剤
からなるマトリックスB1を含み；
前記ポリエチレングリコールが300〜500の平均分子量を有し；無溶媒塩基として計算される式（I）の前記化合物Aと前記マトリックスB1の重量比が1：99〜9：91の間である、請求項1に記載の医薬組成物。
【請求項３】
iv．45重量％〜49重量％のポリビニルピロリドン；
v．51重量％〜55重量％のクロスカルメロースナトリウム；および
vi．0重量％〜3重量％の1種または複数の薬学的に許容される賦形剤
からなるマトリックスB2を含み；
無溶媒塩基として計算される式（I）の前記化合物Aと前記マトリックスB2の重量比が1：99〜9：91の間である、請求項1に記載の医薬組成物。
【請求項４】
97重量％〜100重量％のポリエチレングリコールからなるマトリックスB3を含み；前記ポリエチレングリコールが5500〜6500の平均分子量を有し；無溶媒塩基として計算される式（I）の前記化合物Aと前記マトリックスBの重量比が5：95〜20：80の間である、請求項1に記載の医薬組成物。
【請求項５】
2重量％〜3重量％の一般式（I）の化合物A、またはその塩、水和物もしくは溶媒和物と、76重量％〜79重量％の300〜500の平均分子量を有するポリエチレングリコールと、18重量％〜22重量％のポリビニルピロリドンとからなり、但し成分の重量％の和が100となる、請求項1に記載の医薬組成物。
【請求項６】
R6が
【化５】
2016523229.tif 000034
（式中、*は前記基と分子の残りとの付着点を示す）
を表す、請求項1から5のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項７】
R9がメチル−、ヒドロキシ−C1〜C2−アルキル−、−NH2、−N（R10）R10、−C1〜C2−アルキル−N（R10）R10から選択される基を表し；R10が水素原子またはメチル−基を表す、請求項1から6のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項８】
R9がメチル−、ヒドロキシ−メチル−、−NH2から選択される基を表す、請求項1から7のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項９】
R5bが−C（＝O）N（H）R8、−C（＝O）NR8R7から選択される基を表し；
R7がC1〜C3−アルキル−基を表し；
R8が水素原子またはC1〜C3−アルキル−基を表し；
前記C1〜C3−アルキル−基がハロゲン原子で1回または複数回置換されていてもよい；
または
R7およびR8がこれらが結合している分子断片と一緒になって、同一にまたは異なって、ハロゲン原子で1回または複数回置換されていてもよい4〜6員複素環を表す、
請求項1から8のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項１０】
R5bが−N（R7）C（＝O）OR8基を表し、R7およびR8がこれらが結合している分子断片と一緒になって、4〜6員複素環を表す、請求項1から7のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項１１】
R5bがR7−S（＝O）2−基を表し、R7がC1〜C3−アルキル−基を表す、請求項1から7のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項１２】
前記化合物Aが
（2R）−2−（4−フルオロフェニル）−N−［4−（2−｛［2−メトキシ−4−（メチルスルホニル）フェニル］アミノ｝−［1，2，4］トリアゾロ［1，5−a］ピリジン−6−イル）フェニル］プロパンアミド、
（2R）−N−［4−（2−｛［2−エトキシ−4−（メチルスルホニル）フェニル］アミノ｝［1，2，4］トリアゾロ［1，5−a］ピリジン−6−イル）フェニル］−2−（4−フルオロフェニル）プロパンアミド、
（2R）−2−（4−フルオロフェニル）−N−［4−（2−｛［4−（メチルスルホニル）−2−（2，2，2−トリフルオロエトキシ）−フェニル］アミノ｝［1，2，4］トリアゾロ［1，5−a］ピリジン−6−イル）フェニル］プロパンアミド、
4−｛［6−（4−｛［（2R）−2−（4−フルオロフェニル）プロパノイル］アミノ｝フェニル）［1，2，4］トリアゾロ［1，5−a］ピリジン−2−イル］アミノ｝−3−メトキシ−N−（2，2，2−トリフルオロエチル）ベンズアミド、
4−｛［6−（4−｛［（2R）−2−（4−フルオロフェニル）プロパノイル］アミノ｝フェニル）［1，2，4］トリアゾロ［1，5−a］ピリジン−2−イル］アミノ｝−3−メトキシベンズアミド、
4−｛［6−（4−｛［（2R）−2−（4−フルオロフェニル）プロパノイル］アミノ｝フェニル）［1，2，4］トリアゾロ［1，5−a］−ピリジン−2−イル］アミノ｝−3−（2，2，2−トリフルオロエトキシ）ベンズアミド、
（2R）−N−｛4−［2−（｛4−［3−フルオロアゼチジン−1−イル）カルボニル］−2−メトキシフェニル｝アミノ）−［1，2，4］トリアゾロ［1，5−a］ピリジン−6−イル］フェニル｝−2−（4−フルオロフェニル）プロパンアミド、
（2R）−N−［4−（2−｛［4−（アゼチジン−1−イルカルボニル）−2−メトキシフェニル］アミノ｝−［1，2，4］トリアゾロ［1，5−a］ピリジン−6−イル）フェニル］−2−（4−フルオロフェニル）プロパンアミド、
（2R）−2−（4−フルオロフェニル）−N−［4−（2−｛［2−メトキシ−4−（2−オキソ−1，3−オキサゾリジン−3−イル）−フェニル］−アミノ｝［1，2，4］トリアゾロ［1，5−a］ピリジン−6−イル）フェニル］プロパンアミド、
（−）−2−（4−フルオロフェニル）−3−ヒドロキシ−N−［4−（2−｛［4−（メチルスルホニル）−2−（2，2，2−トリフルオロエトキシ）フェニル］アミノ｝［1，2，4］トリアゾロ［1，5−a］ピリジン−6−イル）フェニル］プロパンアミド、
（2R）−2−アミノ−2−（4−フルオロフェニル）−N−［4−（2−｛［2−メトキシ−4−（メチルスルホニル）−フェニル］アミノ｝［1，2，4］トリアゾロ［1，5−a］ピリジン−6−イル）フェニル］エタンアミド、
4−｛［6−（4−｛［（2R）−2−（4−フルオロフェニル）プロパノイル］アミノ｝フェニル）［1，2，4］トリアゾロ［1，5−a］ピリジン−2−イル］アミノ｝−3−メトキシ−N，N−ジメチルベンズアミド、
（2R）−2−（4−フルオロフェニル）−N−［4−（2−｛［2−メトキシ−4−（ピロリジン−1−イルカルボニル）フェニル］アミノ｝［1，2，4］トリアゾロ［1，5−a］ピリジン−6−イル）フェニル］プロパンアミド、
（2R）−2−（4−フルオロフェニル）−N−｛4−［2−（｛4−［（3−フルオロアゼチジン−1−イル）カルボニル］−2−（2，2，2−トリフルオロエトキシ）フェニル｝アミノ）［1，2，4］トリアゾロ［1，5−a］ピリジン−6−イル］フェニル｝プロパンアミド、
（2R）−N−｛4−［2−（｛4−［（3−ヒドロキシアゼチジン−1−イル）カルボニル］−2−（2，2，2−トリフルオロエトキシ）フェニル｝アミノ）［1，2，4］トリアゾロ［1，5−a］ピリジン−6−イル］フェニル｝−2−（4−フルオロフェニル）プロパンアミド、
（2R）−2−（4−フルオロフェニル）−N−［4−（2−｛［4−（ピロリジン−1−イルカルボニル）−2−（2，2，2−トリフルオロエトキシ）フェニル］アミノ｝［1，2，4］トリアゾロ［1，5−a］ピリジン−6−イル）フェニル］プロパンアミド、
（2S）−2−（4−フルオロフェニル）−3−ヒドロキシ−N−［4−（2−｛［2−メトキシ−4−（メチルスルホニル）フェニル］アミノ｝［1，2，4］トリアゾロ［1，5−a］ピリジン−6−イル）フェニル］プロパンアミド、
（2S）−N−｛4−［2−（｛4−［（3−フルオロアゼチジン−1−イル）カルボニル］−2−（2，2，2−トリフルオロエトキシ）フェニル｝アミノ）［1，2，4］トリアゾロ［1，5−a］ピリジン−6−イル］フェニル｝−2−（4−フルオロフェニル）−3−ヒドロキシプロパンアミド、
（2R）−2−アミノ−2−（4−フルオロフェニル）−N−［4−（2−｛［4−（メチルスルホニル）−2−（2，2，2−トリフルオロエトキシ）フェニル］アミノ｝［1，2，4］トリアゾロ［1，5−a］ピリジン−6−イル）フェニル］エタンアミド、
（2R）−2−アミノ−2−（4−フルオロフェニル）−N−［4−（2−｛［2−メトキシ−4−（2−オキソ−1，3−オキサゾリジン−3−イル）フェニル］アミノ｝［1，2，4］トリアゾロ［1，5−a］ピリジン−6−イル）フェニル］エタンアミド、
（2R）−2−アミノ−N−｛4−［2−（｛4−［（3−フルオロアゼチジン−1−イル）カルボニル］−2−メトキシフェニル｝アミノ）［1，2，4］トリアゾロ［1，5−a］ピリジン−6−イル］フェニル｝−2−（4−フルオロフェニル）エタンアミド、
（2R）−2−アミノ−N−［4−（2−｛［4−（アゼチジン−1−イルカルボニル）−2−メトキシフェニル］アミノ｝［1，2，4］トリアゾロ［1，5−a］ピリジン−6−イル）フェニル］−2−（4−フルオロフェニル）エタンアミド、
（2R）−2−アミノ−2−（4−フルオロフェニル）−N−［4−（2−｛［2−メトキシ−4−（ピロリジン−1−イルカルボニル）フェニル］アミノ｝［1，2，4］トリアゾロ［1，5−a］ピリジン−6−イル）フェニル］エタンアミド、
（2R）−2−アミノ−N−｛4−［2−（｛4−［（3−フルオロアゼチジン−1−イル）カルボニル］−2−（2，2，2−トリフルオロエトキシ）フェニル｝アミノ）［1，2，4］トリアゾロ［1，5−a］ピリジン−6−イル］フェニル｝−2−（4−フルオロフェニル）エタンアミド、および
（2R）−2−アミノ−2−（4−フルオロフェニル）−N−［4−（2−｛［4−（ピロリジン−1−イルカルボニル）−2−（2，2，2−トリフルオロエトキシ）フェニル］アミノ｝［1，2，4］トリアゾロ［1，5−a］ピリジン−6−イル）フェニル］エタンアミド、
からなる群、またはその水和物、溶媒和物もしくは塩から選択される、請求項1から5のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項１３】
疾患の治療または予防に使用するための請求項1から12のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項１４】
疾患を予防または治療するための請求項1から12のいずれか一項に記載の医薬組成物の使用。
【請求項１５】
疾患を予防または治療するための医薬品を調製するための請求項1から12のいずれか一項に記載の医薬組成物の使用。
【請求項１６】
前記疾患が、制御されない細胞成長、増殖および／または生存、不適当な細胞免疫応答、あるいは不適当な細胞炎症反応（特に、制御されない細胞成長、増殖および／または生存、不適当な細胞免疫応答、あるいは不適当な細胞炎症反応は、Mps−1によって媒介されており、さらに特に、制御されない細胞成長、増殖および／または生存、不適当な細胞免疫応答、あるいは不適当な細胞炎症反応の疾患は血液系腫瘍、固形腫瘍および／またはこれらの転移、例えば、白血病および骨髄異形成症候群、悪性リンパ腫、頭頸部腫瘍（脳腫瘍および脳転移を含む）、胸部腫瘍（非小細胞および小細胞肺腫瘍を含む）、胃腸腫瘍、内分泌腫瘍、乳房および他の婦人科腫瘍、泌尿器腫瘍（腎臓、膀胱および前立腺腫瘍を含む）、皮膚腫瘍、および肉腫、ならびに／あるいはこれらの転移である）の疾患である、請求項13、14または15に記載の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、本明細書に記載および定義される一般式（I）の置換トリアゾロピリジン化合物の医薬組成物、前記組成物を調製する方法、および疾患を治療または予防するための前記組成物の使用に関する。
【０００２】
本発明は、Mps−1（単極紡錘体1）キナーゼ（チロシントレオニンキナーゼ、TTKとしても知られている）を阻害する化学化合物を含む医薬組成物に関する。
【背景技術】
【０００３】
Mps−1は、有糸分裂チェックポイント（紡錘体チェックポイント、紡錘体形成チェックポイントとしても知られている）の活性化において重要な役割を果たし、それによって有糸分裂中の適切な染色体分離を確保する二重特異性Ser／Thrキナーゼである［Abrieu A等、Cell、2001、106、83〜93］。全ての分裂細胞が、確実に複製した染色体を2つの娘細胞に等しく分離しなければならない。有糸分裂に入ると、染色体はその動原体で紡錘体装置の微小管に結合する。有糸分裂チェックポイントは、未結合動原体が存在する限り活性であり、有糸分裂細胞が分裂後期に入り、それによって未結合染色体があるにもかかわらず細胞分裂を完了させることを阻止する監視機構である［Suijkerbuijk SJおよびKops GJ、Biochemica et Biophysica Acta、2008、1786、24〜31；Musacchio AおよびSalmon ED、Nat Rev Mol Cell Biol.、2007、8、379〜93］。いったん全ての動原体が正しい両糸性（amphitelic）、すなわち、双極性様式で紡錘体と結合したら、チェックポイントが満たされ、細胞が分裂後期に入り、有糸分裂を進行する。有糸分裂チェックポイントは、MAD（有糸分裂停止欠損、MAD1〜3）およびBub（ベンズイミダゾールにより抑制されない発芽、Bub1〜3）ファミリーのメンバー、モータータンパク質CENP−E、Mps−1キナーゼならびに他の構成要素を含むいくつかの必須タンパク質の複雑なネットワークからなり、これらの多くは増殖している細胞（例えば、がん細胞）および組織で過剰発現している［Yuan B等、Clinical Cancer Research、2006、12、405〜10］。有糸分裂チェックポイントシグナル伝達におけるMps−1キナーゼ活性の必須の役割は、shRNAサイレンシング、遺伝生化学ならびにMps−1キナーゼの化学阻害剤によって示されている［Jelluma N等、PLos ONE、2008、3、e2415；Jones MH等、Current Biology、2005、15、160〜65；Dorer RK等、Current Biology、2005、15、1070〜76；Schmidt M等、EMBO Reports、2005、6、866〜72］。
【０００４】
低下した不完全な有糸分裂チェックポイント機能と異数性および腫瘍形成を結びつける十分な証拠が存在する［Weaver BAおよびCleveland DW、Cancer Research、2007、67、10103〜5；King RW、Biochimica et Biophysica Acta、2008、1786、4〜14］。対照的に、有糸分裂チェックポイントの完全な阻害は、腫瘍細胞における重度の染色体不分離（missegregation）およびアポトーシス誘発をもたらすと認識されている［Kops GJ等、Nature Reviews Cancer、2005、5、773〜85；Schmidt MおよびMedema RH、Cell Cycle、2006、5、159〜63；Schmidt MおよびBastians H、Drug Resistance Updates、2007、10、162〜81］。
【０００５】
そのため、Mps−1キナーゼまたは有糸分裂チェックポイントの他の構成要素の薬理学的阻害を通した有糸分裂チェックポイントの抑止は、固形腫瘍、例えば、癌腫および肉腫および白血病およびリンパ系悪性腫瘍または制御されない細胞増殖を伴う他の障害を含む増殖性障害の治療のための新規な手法に相当する。
【０００６】
国際公開第2011／064328号パンフレット、国際公開第2011／063907号パンフレット、国際公開第2011／063908号パンフレットおよび国際公開第2013／087579号パンフレットは、［1，2，4］−トリアゾロ−［1，5−a］−ピリジンおよびMps−1キナーゼを阻害するためのその使用に関する。
【０００７】
薬物投与の好ましい経路は口腔を通したものである。この経路は、投薬の最大の快適性および利便性を提供する。経口投与後に達成されるバイオアベイラビリティは、薬物の経口剤形の潜在的な有用性の尺度である。経口施用後のバイオアベイラビリティは、活性物質の水性媒体への溶解度、用量強度（dose strength）、剤形の溶解、消化管を通した吸収および初回通過効果などのいくつかの因子に依存する。そのため、哺乳動物での改善した溶解、吸収および暴露、改善した患者間変動性および診療所での全体的な改善した有効性をもたらす、Mps−1阻害剤を含む経口施用のための固形医薬組成物が望まれる。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００８】
【特許文献１】国際公開第2011／064328号パンフレット
【特許文献２】国際公開第2011／063907号パンフレット
【特許文献３】国際公開第2011／063908号パンフレット
【特許文献４】国際公開第2013／087579号パンフレット
【非特許文献】
【０００９】
【非特許文献１】Abrieu A等、Cell、2001、106、83〜93
【非特許文献２】Suijkerbuijk SJおよびKops GJ、Biochemica et Biophysica Acta、2008、1786、24〜31
【非特許文献３】Musacchio AおよびSalmon ED、Nat Rev Mol Cell Biol.、2007、8、379〜93
【非特許文献４】Yuan B等、Clinical Cancer Research、2006、12、405〜10
【非特許文献５】Jelluma N等、PLos ONE、2008、3、e2415
【非特許文献６】Jones MH等、Current Biology、2005、15、160〜65
【非特許文献７】Dorer RK等、Current Biology、2005、15、1070〜76
【非特許文献８】Schmidt M等、EMBO Reports、2005、6、866〜72
【非特許文献９】Weaver BAおよびCleveland DW、Cancer Research、2007、67、10103〜5
【非特許文献１０】King RW、Biochimica et Biophysica Acta、2008、1786、4〜14
【非特許文献１１】Kops GJ等、Nature Reviews Cancer、2005、5、773〜85
【非特許文献１２】Schmidt MおよびMedema RH、Cell Cycle、2006、5、159〜63
【非特許文献１３】Schmidt MおよびBastians H、Drug Resistance Updates、2007、10、162〜81
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１０】
ここで、改善した有効性、代謝安定性、溶解、優れた吸収および増加したバイオアベイラビリティならびに当業者に明らかになる他の必要性の目的が、以下に詳細に記載される本発明によって満たされることが分かった。
【課題を解決するための手段】
【００１１】
第1の態様では、本発明は、
a）一般式（I）：
【化１】
2016523229.tif 000002
（式中、
R1は
【化２】
2016523229.tif 000003
（式中、*は前記基と分子の残りとの付着点を示す）
を表し；
R2は
【化３】
2016523229.tif 000004
（式中、*は前記基と分子の残りとの付着点を示す）
を表し；
R3は水素原子を表し；
R4は水素原子を表し；
R5は水素原子を表し；
R5aはC1〜C4−アルコキシ−、ハロ−C1〜C4−アルコキシ−、C1〜C4−アルキル−から選択される基を表し；
R5bは−C（＝O）N（H）R8、−C（＝O）NR8R7、−N（R7）C（＝O）OR8、R7−S（＝O）2−から選択される基を表し；
R6は
【化４】
2016523229.tif 000005
（式中、*は前記基と分子の残りとの付着点を示す）
を表し；
前記基は同一にまたは異なって、ハロゲン原子またはメチル−基で1回または複数回置換されていてもよく；
R7はC1〜C3−アルキル−またはシクロプロピル−基を表し；
R8は水素原子またはC1〜C6−アルキル−もしくはC3〜C6−シクロアルキル−基を表し；
前記C1〜C6−アルキル−またはC3〜C6−シクロアルキル−基はハロゲン原子で1回または複数回置換されていてもよい；
または
R7およびR8はこれらが結合している分子断片と一緒になって、同一にまたは異なって、ハロゲン原子、C1〜C3−アルキル−、ハロ−C1〜C3−アルキル−またはC1〜C3−アルコキシ−基で1回または複数回置換されていてもよい4〜6員複素環を表し；
R9はC1〜C3−アルキル−、ヒドロキシ−C1〜C3−アルキル−、−N（H）R8、−N（R7）R8、N（H）（R8）−C1〜C3−アルキル−、N（R7）（R8）−C1〜C3−アルキル−から選択される基を表す）
の化合物A
またはその塩、水和物もしくは溶媒和物；
と
b）
i．70重量％〜100重量％の100〜800の平均分子量を有するポリエチレングリコール；
ii．0重量％〜30重量％のポリビニルピロリドン；および
iii．0重量％〜10重量％の水；および
iv．0重量％〜5重量％の1種または複数の薬学的に許容される賦形剤
からなるマトリックスB
とを含む医薬組成物であって；
無溶媒塩基として計算される化合物AとマトリックスBの重量比が20：80より小さい医薬組成物を提供する。
【００１２】
第2の態様では、本発明は、
a）上記の一般式（I）の化合物A、またはその塩、水和物もしくは溶媒和物；と
b）
i．40重量％〜60重量％のポリビニルピロリドン
ii．40重量％〜60重量％のクロスカルメロースナトリウム；および
iii．0重量％〜5重量％の1種または複数の薬学的に許容される賦形剤
からなるマトリックスB
とを含む医薬組成物であって；
無溶媒塩基として計算される化合物AとマトリックスBの重量比が20：80より小さい医薬組成物を提供する。
【００１３】
第3の態様では、本発明は、
a）上記の一般式（I）の化合物A、またはその塩、水和物もしくは溶媒和物；と
b）
i．95重量％〜100重量％の4000〜8000の平均分子量を有するポリエチレングリコール；および
ii．0重量％〜5重量％の1種または複数の薬学的に許容される賦形剤
からなるマトリックスB
とを含む医薬組成物であって；
無溶媒塩基として計算される化合物AとマトリックスBの重量比が30：70より小さい医薬組成物を提供する。
【００１４】
本発明はさらに、医薬組成物を調製する方法、および疾患を治療または予防するための前記医薬組成物の使用に関する。
【図面の簡単な説明】
【００１５】
【図１】図1は、1.0mg／kgの化合物Aの用量での、Tylose懸濁液（NaCl水溶液中0.5％）、基準溶液（PEG400／Solutol／EtOH＝70／25／5）および共沈殿物懸濁液（AcDiSol／PVP／化合物A＝50／45／5）の雌ラットへの経口投与後の血漿濃度を示している。
【図２】図2は、1.9mg／kgの化合物Aを、基準溶液（PEG400／Solutol／EtOH＝70／25／5）、PEG400／PVP／水（80／10／10）の溶液、水に懸濁したPEG6000／化合物A（70／30）溶融物の懸濁液、およびLSF系PEG400の溶液で雌Wistarラット（n＝3）に経口投与した後の血漿濃度を示している。
【発明を実施するための形態】
【００１６】
本文で言及される用語は、好ましくは以下の意味を有する：
「ハロゲン原子」または「ハロ−」という用語は、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素原子を意味するものと理解されるべきである。
【００１７】
「C1〜C6−アルキル」という用語は、好ましくは1、2、3、4、5または6個の炭素原子を有する直鎖または分岐の飽和一価炭化水素基、例えば、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル、ヘキシル、イソ−プロピル、イソ−ブチル、sec−ブチル、tert−ブチル、イソ−ペンチル、2−メチルブチル、1−メチルブチル、1−エチルプロピル、1，2−ジメチルプロピル、ネオ−ペンチル、1，1−ジメチルプロピル、4−メチルペンチル、3−メチルペンチル、2−メチルペンチル、1−メチルペンチル、2−エチルブチル、1−エチルブチル、3，3−ジメチルブチル、2，2−ジメチルブチル、1，1−ジメチルブチル、2，3−ジメチルブチル、1，3−ジメチルブチルもしくは1，2−ジメチルブチル基、またはこれらの異性体を意味するものと理解されるべきである。特に、前記基は、1、2、3または4個の炭素原子を有する（「C1〜C4−アルキル」）、例えば、メチル、エチル、プロピル、ブチル、イソ−プロピル、イソ−ブチル、sec−ブチル、tert−ブチル基、さらに特に1、2または3個の炭素原子を有する（「C1〜C3−アルキル」）、例えば、メチル、エチル、n−プロピル−またはイソ−プロピルである。
【００１８】
「ハロ−C1〜C6−アルキル」という用語は、好ましくは「C1〜C6−アルキル」という用語は上に定義されるものであり、かつ水素原子の1個または複数が同一にまたは異なってハロゲン原子によって置き換えられている、直鎖または分岐の飽和一価炭化水素基を意味するものと理解されるべきである。特に、前記ハロゲン原子はFである。前記ハロ−C1〜C6−アルキル基は、例えば、−CF3、−CHF2、−CH2F、−CF2CF3または−CH2CF3である。
【００１９】
「C1〜C6−アルコキシ」という用語は、好ましくは「C1〜C6−アルキル」という用語が上で定義されるものである式−O−（C1〜C6−アルキル）の直鎖または分岐の飽和一価基、例えば、メトキシ、エトキシ、n−プロポキシ、イソ−プロポキシ、n−ブトキシ、イソ−ブトキシ、tert−ブトキシ、sec−ブトキシ、ペントキシ、イソ−ペントキシもしくはn−ヘキソキシ基、またはこれらの異性体を意味するものと理解されるべきである。
【００２０】
「ハロ−C1〜C6−アルコキシ」という用語は、好ましくは水素原子の1個または複数が同一にまたは異なってハロゲン原子によって置き換えられている、上に定義される直鎖または分岐の飽和一価C1〜C6−アルコキシ基を意味するものと理解されるべきである。特に、前記ハロゲン原子はFである。前記ハロ−C1〜C6−アルコキシ基は、例えば、−OCF3、−OCHF2、−OCH2F、−OCF2CF3または−OCH2CF3である。
【００２１】
「C1〜C6−アルコキシ−C1〜C6−アルキル」という用語は、好ましくは水素原子の1個または複数が同一にまたは異なって上に定義されるC1〜C6−アルコキシ基によって置き換えられている、上に定義される直鎖または分岐の飽和一価C1〜C6−アルキル基、例えば、メトキシアルキル、エトキシアルキル、プロピルオキシアルキル、イソ−プロポキシアルキル、ブトキシアルキル、イソ−ブトキシアルキル、tert−ブトキシアルキル、sec−ブトキシアルキル、ペンチルオキシアルキル、イソ−ペンチルオキシアルキル、ヘキシルオキシアルキル基、またはこれらの異性体を意味するものと理解されるべきである。
【００２２】
「ハロ−C1〜C6−アルコキシ−C1〜C6−アルキル」という用語は、好ましくは水素原子の1個または複数が同一にまたは異なってハロゲン原子によって置き換えられている、上に定義される直鎖または分岐の飽和一価C1〜C6−アルコキシ−C1〜C6−アルキル基を意味するものと理解されるべきである。特に、前記ハロゲン原子はFである。前記ハロ−C1〜C6−アルコキシ−C1〜C6−アルキル基は、例えば、−CH2CH2OCF3、−CH2CH2OCHF2、−CH2CH2OCH2F、−CH2CH2OCF2CF3または−CH2CH2OCH2CF3である。
【００２３】
「C2〜C6−アルケニル」という用語は、好ましくは1個または複数の二重結合を含み、かつ2、3、4、5または6個の炭素原子、特に2または3個の炭素原子を有する（「C2〜C3−アルケニル」）直鎖または分岐の一価炭化水素基を意味するものと理解されるべきであり、前記アルケニル基が2個以上の二重結合を含む場合、前記二重結合は互いに孤立していても、互いに共役していてもよいことが理解される。前記アルケニル基は、例えば、ビニル、アリル、（E）−2−メチルビニル、（Z）−2−メチルビニル、ホモアリル、（E）−ブタ−2−エニル、（Z）−ブタ−2−エニル、（E）−ブタ−1−エニル、（Z）−ブタ−1−エニル、ペンタ−4−エニル、（E）−ペンタ−3−エニル、（Z）−ペンタ−3−エニル、（E）−ペンタ−2−エニル、（Z）−ペンタ−2−エニル、（E）−ペンタ−1−エニル、（Z）−ペンタ−1−エニル、ヘキサ−5−エニル、（E）−ヘキサ−4−エニル、（Z）−ヘキサ−4−エニル、（E）−ヘキサ−3−エニル、（Z）−ヘキサ−3−エニル、（E）−ヘキサ−2−エニル、（Z）−ヘキサ−2−エニル、（E）−ヘキサ−1−エニル、（Z）−ヘキサ−1−エニル、イソプロペニル、2−メチルプロパ−2−エニル、1−メチルプロパ−2−エニル、2−メチルプロパ−1−エニル、（E）−1−メチルプロパ−1−エニル、（Z）−1−メチルプロパ−1−エニル、3−メチルブタ−3−エニル、2−メチルブタ−3−エニル、1−メチルブタ−3−エニル、3−メチルブタ−2−エニル、（E）−2−メチルブタ−2−エニル、（Z）−2−メチルブタ−2−エニル、（E）−1−メチルブタ−2−エニル、（Z）−1−メチルブタ−2−エニル、（E）−3−メチルブタ−1−エニル、（Z）−3−メチルブタ−1−エニル、（E）−2−メチルブタ−1−エニル、（Z）−2−メチルブタ−1−エニル、（E）−1−メチルブタ−1−エニル、（Z）−1−メチルブタ−1−エニル、1，1−ジメチルプロパ−2−エニル、1−エチルプロパ−1−エニル、1−プロピルビニル、1−イソプロピルビニル、4−メチルペンタ−4−エニル、3−メチルペンタ−4−エニル、2−メチルペンタ−4−エニル、1−メチルペンタ−4−エニル、4−メチルペンタ−3−エニル、（E）−3−メチルペンタ−3−エニル、（Z）−3−メチルペンタ−3−エニル、（E）−2−メチルペンタ−3−エニル、（Z）−2−メチルペンタ−3−エニル、（E）−1−メチルペンタ−3−エニル、（Z）−1−メチルペンタ−3−エニル、（E）−4−メチルペンタ−2−エニル、（Z）−4−メチルペンタ−2−エニル、（E）−3−メチルペンタ−2−エニル、（Z）−3−メチルペンタ−2−エニル、（E）−2−メチルペンタ−2−エニル、（Z）−2−メチルペンタ−2−エニル、（E）−1−メチルペンタ−2−エニル、（Z）−1−メチルペンタ−2−エニル、（E）−4−メチルペンタ−1−エニル、（Z）−4−メチルペンタ−1−エニル、（E）−3−メチルペンタ−1−エニル、（Z）−3−メチルペンタ−1−エニル、（E）−2−メチルペンタ−1−エニル、（Z）−2−メチルペンタ−1−エニル、（E）−1−メチルペンタ−1−エニル、（Z）−1−メチルペンタ−1−エニル、3−エチルブタ−3−エニル、2−エチルブタ−3−エニル、1−エチルブタ−3−エニル、（E）−3−エチルブタ−2−エニル、（Z）−3−エチルブタ−2−エニル、（E）−2−エチルブタ−2−エニル、（Z）−2−エチルブタ−2−エニル、（E）−1���エチルブタ−2−エニル、（Z）−1−エチルブタ−2−エニル、（E）−3−エチルブタ−1−エニル、（Z）−3−エチルブタ−1−エニル、2−エチルブタ−1−エニル、（E）−1−エチルブタ−1−エニル、（Z）−1−エチルブタ−1−エニル、2−プロピルプロパ−2−エニル、1−プロピルプロパ−2−エニル、2−イソプロピルプロパ−2−エニル、1−イソプロピルプロパ−2−エニル、（E）−2−プロピルプロパ−1−エニル、（Z）−2−プロピルプロパ−1−エニル、（E）−1−プロピルプロパ−1−エニル、（Z）−1−プロピルプロパ−1−エニル、（E）−2−イソプロピルプロパ−1−エニル、（Z）−2−イソプロピルプロパ−1−エニル、（E）−1−イソプロピルプロパ−1−エニル、（Z）−1−イソプロピルプロパ−1−エニル、（E）−3，3−ジメチルプロパ−1−エニル、（Z）−3，3−ジメチルプロパ−1−エニル、1−（1，1−ジメチルエチル）エテニル、ブタ−1，3−ジエニル、ペンタ−1，4−ジエニル、ヘキサ−1，5−ジエニルまたはメチルヘキサジエニル基である。特に、前記基はビニルまたはアリルである。
【００２４】
「C2〜C6−アルキニル」という用語は、好ましくは1個または複数の三重結合を含み、かつ2、3、4、5または6個の炭素原子、特に2または3個の炭素原子を含む（「C2〜C3−アルキニル」）直鎖または分岐の一価炭化水素基を意味するものと理解されるべきである。前記C2〜C6−アルキニル基は、例えば、エチニル、プロパ−1−イニル、プロパ−2−イニル、ブタ−1−イニル、ブタ−2−イニル、ブタ−3−イニル、ペンタ−1−イニル、ペンタ−2−イニル、ペンタ−3−イニル、ペンタ−4−イニル、ヘキサ−1−イニル、ヘキサ−2−イニル、ヘキサ−3−イニル、ヘキサ−4−イニル、ヘキサ−5−イニル、1−メチルプロパ−2−イニル、2−メチルブタ−3−イニル、1−メチルブタ−3−イニル、1−メチルブタ−2−イニル、3−メチルブタ−1−イニル、1−エチルプロパ−2−イニル、3−メチルペンタ−4−イニル、2−メチルペンタ−4−イニル、1−メチルペンタ−4−イニル、2−メチルペンタ−3−イニル、1−メチルペンタ−3−イニル、4−メチルペンタ−2−イニル、1−メチルペンタ−2−イニル、4−メチルペンタ−1−イニル、3−メチルペンタ−1−イニル、2−エチルブタ−3−イニル、1−エチルブタ−3−イニル、1−エチルブタ−2−イニル、1−プロピルプロパ−2−イニル、1−イソプロピルプロパ−2−イニル、2，2−ジメチルブタ−3−イニル、1，1−ジメチルブタ−3−イニル、1，1−ジメチルブタ−2−イニルまたは3，3−ジメチルブタ−1−イニル基である。特に、前記アルキニル基は、エチニル、プロパ−1−イニルまたはプロパ−2−イニルである。
【００２５】
「C3〜C6−シクロアルキル」という用語は、好ましくは3、4、5または6個の炭素原子を含む飽和一価単環式または二環式炭化水素環を意味するものと理解されるべきである。前記C3〜C6−シクロアルキル基は、例えば、単環式炭化水素環、例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルもしくはシクロヘキシルまたは二環式炭化水素環である。前記シクロアルキル環は、1個または複数の二重結合を含んでもよく、例えば、シクロプロペニル、シクロブテニル、シクロペンテニルまたはシクロヘキセニルなどのシクロアルケニルであり得、ここでは前記環と分子の残りとの間の結合は前記環の任意の炭素原子とであってよく、飽和していても不飽和であってもよい。
【００２６】
例えば、本明細書で定義される一般式（I）の化合物の定義に使用される、「4、5または6員複素環」または「4〜6員複素環」または「4〜5員複素環」という用語に使用される「複素環」という用語は、飽和単環式窒素原子含有環を意味するものと理解されるべきであり、前記窒素原子は前記複素環と分子の残りとの結合点である。前記窒素原子含有環は、OおよびC（＝O）から選択される1または2個のヘテロ原子含有基をさらに含んでもよい。特に、これに限定されないが、前記窒素原子含有環は、4員環（例えば、アゼチジニル環）、または5員環（例えば、ピロリジニル環もしくはオキサゾリジノニル（oxazolidinonyl）環）、または6員環（例えば、ピペリジニルもしくはモルホリニル環）であり得、上記窒素原子含有環のいずれもOおよびC（＝O）から選択される1または2個のヘテロ原子含有基をさらに含むことができることを繰り返す。
【００２７】
上記のように、前記窒素原子含有環は部分不飽和であってもよい、すなわち、これに限定されないが、例えば、2，5−ジヒドロ−1H−ピロリル環などの1個または複数の二重結合を含有することができる。
【００２８】
「3〜10員ヘテロシクロアルキル」という用語は、2、3、4、5、6、7、8または9個の炭素原子と、1個または複数の、C（＝O）、O、S、S（＝O）、S（＝O）2、NH、NR’’（R’’はC1〜C6−アルキル、C3〜C6−シクロアルキル、−C（＝O）−（C1〜C6−アルキル）または−C（＝O）−（C1〜C6−シクロアルキル）を表す）から選択されるヘテロ原子含有基とを含む飽和一価単環式炭化水素環を意味するものと理解されるべきである。特に、前記環は、2、3、4または5個の炭素原子と、上記ヘテロ原子含有基の1個または複数とを含むことができ（「3〜6員ヘテロシクロアルキル」）、さらに特に、前記環は、4または5個の炭素原子と、上記ヘテロ原子含有基の1個または複数とを含むことができる（「5〜6員ヘテロシクロアルキル」）。前記ヘテロシクロアルキル環は、例えば、単環式ヘテロシクロアルキル環、例えば、オキシラニル、オキセタニル、アジリジニル、アゼチジニル、テトラヒドロフラニル、イミダゾリジニル、ピラゾリジニル、テトラヒドロピラニル、ピペリジニル、モルホリニル、ジチアニル、チオモルホリニル、ピペラジニル、トリチアニルまたはキヌクリジニル基である。
【００２９】
「アリール」という用語は、6、7、8、9、10、11、12、13または14個の炭素原子を有する一価の、芳香族または部分芳香族の、単環または二環または三環式炭化水素環（「C6〜C14−アリール」基）、特に6個の炭素原子を有する環（「C6−アリール」基）、例えば、フェニル基もしくはビフェニル基；または9個の炭素原子を有する環（「C9−アリール」基）、例えば、インダニルもしくはインデニル基、または10個の炭素原子を有する環（「C10−アリール」基）、例えば、テトラリニル、ジヒドロナフチルもしくはナフチル基、または13個の炭素原子を有する環（「C13−アリール」基）、例えば、フルオレニル基、または14個の炭素原子を有する環（「C14−アリール」基）、例えば、アントラニル基を意味するものと理解されるべきである。
【００３０】
「ヘテロアリール」という用語は、好ましくは5、6、7、8、9、10、11、12、13または14個の環原子（「5〜14員ヘテロアリール」基）、特に5または6または9または10個の原子を有し、同一であっても異なっていてもよい少なくとも1個のヘテロ原子（前記ヘテロ原子は酸素、窒素または硫黄などである）を含み、単環式、二環式または三環式であり得、さらに各場合で、ベンゾ縮合されていてもよい、一価の、芳香族単環式または二環式芳香環系を意味するものと理解される。特に、ヘテロアリールは、チエニル、フラニル、ピロリル、オキサゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、オキサジアゾリル、トリアゾリル、チアジアゾリル、チア−4H−ピラゾリル等およびそのベンゾ誘導体、例えば、ベンゾフラニル、ベンゾチエニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾイソオキサゾリル、ベンズイミダゾリル、ベンゾトリアゾリル、インダゾリル、インドリル、イソインドリル等；またはピリジル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、トリアジニル等およびそのベンゾ誘導体、例えば、キノリニル、キナゾリニル、イソキノリニル等；またはアゾシニル、インドリジニル、プリニル等およびそのベンゾ誘導体；またはシンノリニル、フタラジニル、キナゾリニル、キノキサリニル、ナフトピリジニル、プテリジニル、カルバゾリル、アクリジニル、フェナジニル、フェノチアジニル、フェノキサジニル、キサンテニルまたはオキセピニル等から選択される。さらに特に、ヘテロアリールは、ピリジル、ベンゾフラニル、ベンゾイソオキサゾリル、インダゾリル、キナゾリニル、チエニル、キノリニル、ベンゾチエニル、ピラゾリルまたはフラニルから選択される。
【００３１】
「アルキレン」という用語は、好ましくは1、2、3、4、5、6、7または8個の炭素原子を有する置換されていてもよい炭化水素鎖（または「テザー」）、すなわち、置換されていてもよい−CH2−（「メチレン」または「1員テザー」または例えば、−C（CH3）2−）、−CH2−CH2−（「エチレン」、「ジメチレン」または「2員テザー」、例えば、−C（CH3）2−C（CH3）2−）、−CH2−CH2−CH2−（「プロピレン」、「トリメチレン」または「3員テザー」、例えば、−CH2−C（H）（CH3）−CH2−、−CH2−C（CH3）2−CH2−）、−CH2−CH2−CH2−CH2−（「ブチレン」、「テトラメチレン」または「4員テザー」）、−CH2−CH2−CH2−CH2−CH2−（「ペンチレン」、「ペンタメチレン」または「5員テザー」）、または−CH2−CH2−CH2−CH2−CH2−CH2−（「ヘキシレン」、「エキサメチレン」または「6員テザー」）基を意味するものと理解される。特に、前記アルキレンテザーは1、2、3、4または5個の炭素原子、さらに特に1または2個の炭素原子を有する。
【００３２】
本文の全体にわたって、例えば、「C1〜C6−アルキル」、「C1〜C6−ハロアルキル」、「C1〜C6−アルコキシ」または「C1〜C6−ハロアルコキシ」の定義の文脈で使用される「C1〜C6」という用語は、1〜6個、すなわち、1、2、3、4、5または6個の炭素原子という有限数の炭素原子を有するアルキル基を意味するものと理解されるべきである。前記「C1〜C6」という用語は、その中に含まれる任意の部分範囲、例えば、C1〜C6、C2〜C5、C3〜C4、C1〜C2、C1〜C3、C1〜C4、C1〜C5、C1〜C6；特にC1〜C2、C1〜C3、C1〜C4、C1〜C5、C1〜C6；さらに特にC1〜C4；「C1〜C6−ハロアルキル」または「C1〜C6−ハロアルコキシ」の場合には一層さらに特にC1〜C2と解釈されるべきであることがさらに理解されるべきである。
【００３３】
同様に、本明細書で使用される場合、本文の全体にわたって、例えば、「C2〜C6−アルケニル」および「C2〜C6−アルキニル」の定義の文脈で使用される「C2〜C6」という用語は、2〜6個、すなわち、2、3、4、5または6個の炭素原子という有限数の炭素原子を有するアルケニル基またはアルキニル基を意味するものと理解されるべきである。前記「C2〜C6」という用語は、その中に含まれる任意の部分範囲、例えば、C2〜C6、C3〜C5、C3〜C4、C2〜C3、C2〜C4、C2〜C5；特にC2〜C3と解釈されるべきであることがさらに理解されるべきである。
【００３４】
さらに、本明細書で使用される場合、本文の全体にわたって、例えば、「C3〜C6−シクロアルキル」の定義の文脈で使用される「C3〜C6」という用語は、3〜6個、すなわち、3、4、5または6個の炭素原子という有限数の炭素原子を有するシクロアルキル基を意味するものと理解されるべきである。前記「C3〜C6」という用語は、その中に含まれる任意の部分範囲、例えば、C3〜C6、C4〜C5、C3〜C5、C3〜C4、C4〜C6、C5〜C6；特にC3〜C6と解釈されるべきであることがさらに理解されるべきである。
【００３５】
本明細書で使用される場合、「脱離基」という用語は、結合電子を持って安定な種として化学反応で置換される原子または原子の群を指す。好ましくは、脱離基は、ハロ、特にクロロ、ブロモまたはヨード、メタンスルホニルオキシ、p−トルエンスルホニルオキシ、トリフルオロメタンスルホニルオキシ、ノナフルオロブタンスルホニルオキシ、（4−ブロモ−ベンゼン）スルホニルオキシ、（4−ニトロ−ベンゼン）スルホニルオキシ、（2−ニトロ−ベンゼン）−スルホニルオキシ、（4−イソプロピル−ベンゼン）スルホニルオキシ、（2，4，6−トリ−イソプロピル−ベンゼン）−スルホニルオキシ、（2，4，6−トリメチル−ベンゼン）スルホニルオキシ、（4−tertブチル−ベンゼン）スルホニルオキシ、ベンゼンスルホニルオキシおよび（4−メトキシ−ベンゼン）スルホニルオキシを含む基から選択される。
【００３６】
本明細書で使用される場合、「PG1」という用語は、ヒドロキシ基のための保護基、例えば、T.W.GreeneおよびP.G.M.WutsのProtective Groups in Organic Synthesis、第3版、Wiley 1999に記載されているTMS基またはTBDPS基（TMS＝トリメチルシリル）、TBDPS＝tert−ブチルジフェニルシリル）を指す。
【００３７】
本明細書で使用される場合、「PG2」という用語は、アミノ基のための保護基、例えば、T.W.GreeneおよびP.G.M.WutsのProtective Groups in Organic Synthesis、第3版、Wiley 1999に記載されているBoc基（Boc＝tert−ブチルオキシカルボニル）を指す。
【００３８】
本明細書で使用される場合、例えば、本発明の一般式の化合物の置換基の定義における「1回または複数」という用語は、「1、2、3、4または5回、特に1、2、3または4回、さらに特に1、2または3回、一層さらに特に1または2回」を意味するものと理解される。
【００３９】
好ましい化合物は、より望ましい生物学的活性をもたらすものである。本発明の化合物の分離された、純粋なまたは部分的に精製された異性体および立体異性体あるいはラセミまたはジアステレオマー混合物も本発明の範囲に含まれる。このような材料の精製および分離は、当技術分野で知られている標準的技術によって達成することができる。
【００４０】
光学異性体は、従来法によるラセミ混合物の分割、例えば、光学活性酸もしくは塩基を用いたジアステレオ異性体塩の形成または共有結合性ジアステレオマーの形成によって得ることができる。適当な酸の例には、酒石酸、ジアセチル酒石酸、ジトルオイル酒石酸およびカンファースルホン酸がある。ジアステレオ異性体の混合物は、当技術分野で知られている方法、例えば、クロマトグラフィーまたは分別結晶によって、その物理的および／または化学的違いに基づいて個々のジアステレオマーに分離することができる。その後、光学活性塩基または酸を分離したジアステレオマー塩から遊離させる。光学異性体の別の分離法は、エナンチオマーの分離を最大化するために選択してもよい、従来の誘導体化を用いるまたは用いない、キラルクロマトグラフィー（例えば、キラルHPLCカラム）の使用を含む。適当なキラルHPLCカラムは、Diacelによって製造されており、例えば、数ある中でも全て日常的に選択可能なChiracel ODおよびChiracel OJがある。誘導体化を用いるまたは用いない酵素分離も有用である。本発明の光学活性化合物はさらに、光学活性出発物質を利用したキラル合成によっても得ることができる。
【００４１】
異性体の異なる型を互いから限定するために、IUPAC Rules Section E（Pure Appl Chem 45、11〜30、1976）が参照される。
【００４２】
本発明はまた、本発明の化合物の全ての適当な同位体変種も含む。本発明の化合物の同位体変種は、少なくとも1個の原子が同じ原子番号を有するが、自然状態で通常または主に見られる原子質量とは異なる原子質量を有する原子によって置き換えられているものとして定義される。本発明の化合物に組み込まれ得る同位体の例としては、水素、炭素、窒素、酸素、リン、硫黄、フッ素、塩素、臭素およびヨウ素の同位体、例えば、それぞれ、2H（重水素）、3H（トリチウム）、11C、13C、14C、15N、17O、18O、32P、33P、33S、34S、35S、36S、18F、36Cl、82Br、123I、124I、129Iおよび131Iが挙げられる。本発明の化合物の特定の同位体変種、例えば、3Hまたは14Cなどの1種または複数の放射性同位体が組み込まれたものは、薬剤および／または基質組織分布研究に有用である。トリチウム標識、および炭素−14、すなわち14C同位体は、その調製の容易さおよび検出性のために特に好まれる。さらに、重水素などの同位体による置換は、大きな代謝安定性から生じる特定の治療利点、例えば、インビボ半減期の増加または投与必要量の減少を与え得るので、いくつかの状況で好まれ得る。本発明の化合物の同位体変種は一般的に、例示的方法などによって当業者により知られている従来手順によってまたは適当な試薬の適当な同位体変種を使用して以下の実施例に記載される調製によって調製することができる。
【００４３】
さらに、本発明の化合物は互変異性体として存在し得る。例えば、ヘテロアリール基としてピラゾール部分を含む本発明の任意の化合物は、例えば、1H互変異性体もしくは2H互変異性体、または2種の互変異性体の任意の量の混合物としてさえ存在することができ、あるいはトリアゾール部分は、例えば、1H互変異性体、2H互変異性体もしくは4H互変異性体、または前記1H、2Hおよび4H互変異性体の任意の量の混合物、すなわち：
【化５】
2016523229.tif 000006
としてさえ存在することができる。
【００４４】
本発明は、単一の互変異性体として、または任意の比の前記互変異性体の任意の混合物として本発明の化合物の全ての可能な互変異性体を含む。
【００４５】
さらに、本発明の化合物は、本発明の化合物の少なくとも1個の窒素が酸化されているという点で定義されるN−オキシドとして存在することができる。本発明は、全てのこのような可能なN−オキシドを含む。
【００４６】
化合物A
本発明の医薬組成物は、一般式（I）：
【化６】
2016523229.tif 000007
（式中、
R1は
【化７】
2016523229.tif 000008
（式中、*は前記基と分子の残りとの付着点を示す）
を表し；
R2は
【化８】
2016523229.tif 000009
（式中、*は前記基と分子の残りとの付着点を示す）
を表し；
R3は水素原子を表し；
R4は水素原子を表し；
R5は水素原子を表し；
R5aはC1〜C4−アルコキシ−、ハロ−C1〜C4−アルコキシ−、C1〜C4−アルキル−から選択される基を表し；
R5bは−C（＝O）N（H）R8、−C（＝O）NR8R7、−N（R7）C（＝O）OR8、R7−S（＝O）2−から選択される基を表し；
R6は
【化９】
2016523229.tif 000010
（式中、*は前記基と分子の残りとの付着点を示す）
を表し；
前記基は同一にまたは異なって、ハロゲン原子またはメチル−基で1回または複数回置換されていてもよく；
R7はC1〜C3−アルキル−またはシクロプロピル−基を表し；
R8は水素原子またはC1〜C6−アルキル−もしくはC3〜C6−シクロアルキル−基を表し；
前記C1〜C6−アルキル−またはC3〜C6−シクロアルキル−基はハロゲン原子で1回または複数回置換されていてもよい；
または
R7およびR8はこれらが結合している分子断片と一緒になって、同一にまたは異なって、ハロゲン原子、C1〜C3−アルキル−、ハロ−C1〜C3−アルキル−またはC1〜C3−アルコキシ−基で1回または複数回置換されていてもよい4〜6員複素環を表し；
R9はC1〜C3−アルキル−、ヒドロキシ−C1〜C3−アルキル−、−N（H）R8、−N（R7）R8、N（H）（R8）−C1〜C3−アルキル−、N（R7）（R8）−C1〜C3−アルキル−から選択される基を表す）
の化合物A
またはその塩、水和物もしくは溶媒和物を含む。
【００４７】
化合物Aは、本発明による医薬組成物の有効成分である。一般式（I）の化合物Aは、本明細書で示されるように、Mps−1キナーゼの極めて有効な阻害剤である。
【００４８】
好ましい実施形態では、R1が
【化１０】
2016523229.tif 000011
（式中、*は前記基と分子の残りとの付着点を示す）
から選択される基を表す。
【００４９】
別の好ましい実施形態では、R1が
【化１１】
2016523229.tif 000012
（式中、*は前記基と分子の残りとの付着点を示す）
を表す。
【００５０】
別の好ましい実施形態では、R1が
【化１２】
2016523229.tif 000013
（式中、*は前記基と分子の残りとの付着点を示す）
を表す。
【００５１】
別の好ましい実施形態では、R1が
【化１３】
2016523229.tif 000014
（式中、*は前記基と分子の残りとの付着点を示す）
を表す。
【００５２】
別の好ましい実施形態では、R2が
【化１４】
2016523229.tif 000015
（式中、*は前記基と分子の残りとの付着点を示す）
から選択される基を表す。
【００５３】
別の好ましい実施形態では、R2が
【化１５】
2016523229.tif 000016
（式中、*は前記基と分子の残りとの付着点を示す）
を表す。
【００５４】
別の好ましい実施形態では、R2が
【化１６】
2016523229.tif 000017
（式中、*は前記基と分子の残りとの付着点を示す）
を表す。
【００５５】
別の好ましい実施形態では、R2が
【化１７】
2016523229.tif 000018
（式中、*は前記基と分子の残りとの付着点を示す）
を表す。
【００５６】
別の好ましい実施形態では、R2が
【化１８】
2016523229.tif 000019
（式中、*は前記基と分子の残りとの付着点を示す）
を表す。
【００５７】
別の好ましい実施形態では、R2が
【化１９】
2016523229.tif 000020
（式中、*は前記基と分子の残りとの付着点を示す）
を表す。
【００５８】
別の好ましい実施形態では、R2が
【化２０】
2016523229.tif 000021
（式中、*は前記基と分子の残りとの付着点を示す）
を表す。
【００５９】
別の好ましい実施形態では、R5aがC1〜C3−アルコキシ−、ハロ−C1〜C3−アルコキシ−、C1〜C3−アルキル−から選択される基を表す。
【００６０】
別の好ましい実施形態では、R5aがC1〜C2−アルコキシ−、ハロ−C1〜C2−アルコキシ−、C1〜C2−アルキル−から選択される基を表す。
【００６１】
別の好ましい実施形態では、R5aがC1〜C3−アルコキシ−、ハロ−C1〜C3−アルコキシ−から選択される基を表す。
【００６２】
別の好ましい実施形態では、R5aがC1〜C2−アルコキシ−、ハロ−C1〜C2−アルコキシ−から選択される基を表す。
【００６３】
別の好ましい実施形態では、R5aが同一にまたは異なって、ハロゲン原子で1回または複数回置換されていてもよいメトキシ−またはエトキシ−基を表す。好ましいハロゲン原子はFである。
【００６４】
別の好ましい実施形態では、R5aがメトキシ−、エトキシ−、F3C−CH2−O−から選択される基を表す。
【００６５】
別の好ましい実施形態では、R5aがメトキシ−、F3C−CH2−O−から選択される基を表す。
【００６６】
別の好ましい実施形態では、R5aがメトキシ−を表す。
【００６７】
別の好ましい実施形態では、R5aがF3C−CH2−O−を表す。
【００６８】
別の好ましい実施形態では、R5bがR7−S（＝O）2−を表し；R7がC1〜C3−アルキル−基を表す。
【００６９】
別の好ましい実施形態では、R5bがR7−S（＝O）2−基を表し；R7がメチル−基を表す。
【００７０】
別の好ましい実施形態では、R5bが−C（＝O）N（H）R8を表し；R8が水素原子またはC1〜C3−アルキル−もしくはC3〜C6−シクロアルキル−基を表し、前記C1〜C3−アルキル−もしくはC3〜C6−シクロアルキル−基がハロゲン原子で1回または複数回置換されていてもよい。好ましいハロゲン原子はFである。
【００７１】
別の好ましい実施形態では、R5bが−C（＝O）N（H）R8を表し；R8が水素原子またはC1〜C3−アルキル−基を表し、前記C1〜C3−アルキル−基がハロゲン原子で1回または複数回置換されていてもよい。好ましいハロゲン原子はFである。
【００７２】
別の好ましい実施形態では、R5bが−C（＝O）N（H）R8を表し；R8が−CH3、−CF3、−C2H5、−CH2CF3から選択される基を表す。
【００７３】
別の好ましい実施形態では、R5bが−C（＝O）NR8R7を表し；R7およびR8が、これらが結合しているN原子と一緒になって、同一にまたは異なって、ハロゲン原子、C1〜C3−アルキル−またはハロ−C1〜C3−アルキル−基で1回または複数回置換されていてもよい4〜6員複素環を表す。
【００７４】
別の好ましい実施形態では、R5bが−C（＝O）NR8R7を表し；R7およびR8が、これらが結合しているN原子と一緒になって、同一にまたは異なって、ハロゲン原子、C1〜C3−アルキル−またはハロ−C1〜C3−アルキル−基で1回または複数回置換されていてもよい4員複素環を表す。
【００７５】
別の好ましい実施形態では、R5bが−C（＝O）NR8R7を表し；R7およびR8が、これらが結合しているN原子と一緒になって、同一にまたは異なって、ハロゲン原子で1回または複数回置換されていてもよい4〜6員複素環を表す。
【００７６】
別の好ましい実施形態では、R5bが−C（＝O）NR8R7を表し；R7およびR8が、これらが結合しているN原子と一緒になって、フッ素原子で1回または複数回置換されていてもよい4員複素環を表す。
【００７７】
別の好ましい実施形態では、R5bが−N（R7）C（＝O）OR8を表し；R7およびR8が、これらが結合している分子断片と一緒になって、同一にまたは異なって、ハロゲン原子、C1〜C3−アルキル−またはハロ−C1〜C3−アルキル−基で1回または複数回置換されていてもよい4〜6員複素環を表す。
【００７８】
別の好ましい実施形態では、R5bが−N（R7）C（＝O）OR8を表し；R7およびR8が、これらが結合している分子断片と一緒になって、同一にまたは異なって、ハロゲン原子、C1〜C3−アルキル−またはハロ−C1〜C3−アルキル−基で1回または複数回置換されていてもよい5員複素環を表す。
【００７９】
別の好ましい実施形態では、R5bが−N（R7）C（＝O）OR8を表し；R7およびR8が、これらが結合している分子断片と一緒になって、5員複素環を表す。
【００８０】
別の好ましい実施形態では、R5bが
H3C−S（O）2−、H2N−C（O）−、（CH3）2N−C（O）−、
【化２１】
2016523229.tif 000022
（式中、*は前記基と分子の残りとの付着点を示す）
から選択される。
【００８１】
別の好ましい実施形態では、R5bがH3C−S（O）2−を表す。
【００８２】
別の好ましい実施形態では、R5bが
【化２２】
2016523229.tif 000023
（式中、*は前記基と分子の残りとの付着点を示す）
を表す。
【００８３】
別の好ましい実施形態では、R5bが
【化２３】
2016523229.tif 000024
（式中、*は前記基と分子の残りとの付着点を示す）
を表す。
【００８４】
別の好ましい実施形態では、R5bが
【化２４】
2016523229.tif 000025
（式中、*は前記基と分子の残りとの付着点を示す）
を表す。
【００８５】
別の好ましい実施形態では、R5bが
【化２５】
2016523229.tif 000026
（式中、*は前記基と分子の残りとの付着点を示す）
を表す。
【００８６】
別の好ましい実施形態では、R6が
【化２６】
2016523229.tif 000027
（式中、*は前記基と分子の残りとの付着点を示す）
を表す。
【００８７】
別の好ましい実施形態では、R7がC1〜C3−アルキル−基を表す。
【００８８】
別の好ましい実施形態では、R7がメチル−基を表す。
【００８９】
別の好ましい実施形態では、R8が水素原子またはC1〜C6−アルキル−基を表し、前記C1〜C6−アルキル−基がハロゲン原子で1回または複数回置換されていてもよい。
【００９０】
別の好ましい実施形態では、R8が水素原子またはC1〜C3−アルキル−基を表し、前記C1〜C3−アルキル−基がハロゲン原子で1回または複数回置換されていてもよい。
【００９１】
別の好ましい実施形態では、R9がC1〜C3−アルキル−、ヒドロキシ−C1〜C3−アルキル−、−N（H）R8、N（H）（R8）−C1〜C3−アルキル−から選択される基を表す。
【００９２】
別の好ましい実施形態では、R9がC1〜C3−アルキル−、ヒドロキシ−C1〜C3−アルキル−、−N（R10）R10、−C1〜C2−アルキル−N（R10）R10（式中、R10は水素原子またはメチル−基を表す）から選択される基を表す。
【００９３】
別の好ましい実施形態では、R9がメチル−、ヒドロキシ−C1〜C2−アルキル−、−N（R10）R10、−C1〜C2−アルキル−N（R10）R10（式中、R10は水素原子またはメチル−基を表す）から選択される基を表す。
【００９４】
別の好ましい実施形態では、R9がメチル−、HO−CH2−、H2N−CH2−、−NH2から選択される基を表す。
【００９５】
別の好ましい実施形態では、R9がメチル−、HO−CH2−、−NH2から選択される基を表す。
【００９６】
別の好ましい実施形態では、R9がメチル−基を表す。
【００９７】
別の好ましい実施形態では、R9がHO−CH2−基を表す。
【００９８】
別の好ましい実施形態では、R9が−NH2基を表す。
【００９９】
当業者が知っているように、化合物の分子量はしばしばバイオアベイラビリティに影響を及ぼす。例えば、Lipinski’s Rule of five（Lipinski、C.A.；Lombardo, F.；Dominy, B.W.；Feeney, P.J.；Adv.Drug Deliver.Rev.1997、23、3）を参照されたい。実験的に証明されているように、バイオアベイラビリティが乏しい化合物を許容される値を有するものから分離する分子量500での明確なカットオフは存在しないが、実際には高い生物学的利用能が低分子量と関連することが証明されている（例えば、Veber等、J.Med.Chem.2002、45、2615〜2623参照）。好ましい実施形態では、式（I）の化合物の分子量が655未満である。別の好ましい実施形態では、上記の式（I）の化合物の分子量が630未満、より好ましくは600未満、最も好ましくは590未満である。
【０１００】
本発明はまた本明細書に記載される好ましい実施形態の任意の組み合わせに関することも理解されるべきである。
【０１０１】
さらに、本発明は、下記の本文の実施例節で開示される化合物Aを含む医薬組成物を網羅する。
【０１０２】
そのため、好ましい実施形態では、化合物Aが、
（2R）−2−（4−フルオロフェニル）−N−［4−（2−｛［2−メトキシ−4−（メチルスルホニル）フェニル］アミノ｝−［1，2，4］トリアゾロ［1，5−a］ピリジン−6−イル）フェニル］プロパンアミド、
（2R）−N−［4−（2−｛［2−エトキシ−4−（メチルスルホニル）フェニル］アミノ｝［1，2，4］トリアゾロ［1，5−a］ピリジン−6−イル）フェニル］−2−（4−フルオロフェニル）プロパンアミド、
（2R）−2−（4−フルオロフェニル）−N−［4−（2−｛［4−（メチルスルホニル）−2−（2，2，2−トリフルオロエトキシ）−フェニル］アミノ｝［1，2，4］トリアゾロ［1，5−a］ピリジン−6−イル）フェニル］プロパンアミド、
4−｛［6−（4−｛［（2R）−2−（4−フルオロフェニル）プロパノイル］アミノ｝フェニル）［1，2，4］トリアゾロ［1，5−a］ピリジン−2−イル］アミノ｝−3−メトキシ−N−（2，2，2−トリフルオロエチル）ベンズアミド、
4−｛［6−（4−｛［（2R）−2−（4−フルオロフェニル）プロパノイル］アミノ｝フェニル）［1，2，4］トリアゾロ［1，5−a］ピリジン−2−イル］アミノ｝−3−メトキシベンズアミド、
4−｛［6−（4−｛［（2R）−2−（4−フルオロフェニル）プロパノイル］アミノ｝フェニル）［1，2，4］トリアゾロ［1，5−a］−ピリジン−2−イル］アミノ｝−3−（2，2，2−トリフルオロエトキシ）ベンズアミド、
（2R）−N−｛4−［2−（｛4−［3−フルオロアゼチジン−1−イル）カルボニル］−2−メトキシフェニル｝アミノ）−［1，2，4］トリアゾロ［1，5−a］ピリジン−6−イル］フェニル｝−2−（4−フルオロフェニル）プロパンアミド、
（2R）−N−［4−（2−｛［4−（アゼチジン−1−イルカルボニル）−2−メトキシフェニル］アミノ｝−［1，2，4］トリアゾロ［1，5−a］ピリジン−6−イル）フェニル］−2−（4−フルオロフェニル）プロパンアミド、
（2R）−2−（4−フルオロフェニル）−N−［4−（2−｛［2−メトキシ−4−（2−オキソ−1，3−オキサゾリジン−3−イル）−フェニル］−アミノ｝［1，2，4］トリアゾロ［1，5−a］ピリジン−6−イル）フェニル］プロパンアミド、
（−）−2−（4−フルオロフェニル）−3−ヒドロキシ−N−［4−（2−｛［4−（メチルスルホニル）−2−（2，2，2−トリフルオロエトキシ）フェニル］アミノ｝［1，2，4］トリアゾロ［1，5−a］ピリジン−6−イル）フェニル］プロパンアミド、
（2R）−2−アミノ−2−（4−フルオロフェニル）−N−［4−（2−｛［2−メトキシ−4−（メチルスルホニル）−フェニル］アミノ｝［1，2，4］トリアゾロ［1，5−a］ピリジン−6−イル）フェニル］エタンアミド、
4−｛［6−（4−｛［（2R）−2−（4−フルオロフェニル）プロパノイル］アミノ｝フェニル）［1，2，4］トリアゾロ［1，5−a］ピリジン−2−イル］アミノ｝−3−メトキシ−N，N−ジメチルベンズアミド、
（2R）−2−（4−フルオロフェニル）−N−［4−（2−｛［2−メトキシ−4−（ピロリジン−1−イルカルボニル）フェニル］アミノ｝［1，2，4］トリアゾロ［1，5−a］ピリジン−6−イル）フェニル］プロパンアミド、
（2R）−N−｛4−［2−（｛4−［（3−フルオロアゼチジン−1−イル）カルボニル］−2−（2，2，2−トリフルオロエトキシ）フェニル｝アミノ）［1，2，4］トリアゾロ［1，5−a］ピリジン−6−イル］フェニル｝−2−（4−フルオロフェニル）プロパンアミド、
（2R）−N−｛4−［2−（｛4−［（3−ヒドロキシアゼチジン−1−イル）カルボニル］−2−（2，2，2−トリフルオロエトキシ）フェニル｝アミノ）［1，2，4］トリアゾロ［1，5−a］ピリジン−6−イル］フェニル｝−2−（4−フルオロフェニル）プロパンアミド、
（2R）−2−（4−フルオロフェニル）−N−［4−（2−｛［4−（ピロリジン−1−イルカルボニル）−2−（2，2，2−トリフルオロエトキシ）フェニル］アミノ｝［1，2，4］トリアゾロ［1，5−a］ピリジン−6−イル）フェニル］プロパンアミド、
（2S）−2−（4−フルオロフェニル）−3−ヒドロキシ−N−［4−（2−｛［2−メトキシ−4−（メチルスルホニル）フェニル］アミノ｝［1，2，4］トリアゾロ［1，5−a］ピリジン−6−イル）フェニル］プロパンアミド、
（2S）−N−｛4−［2−（｛4−［（3−フルオロアゼチジン−1−イル）カルボニル］−2−（2，2，2−トリフルオロエトキシ）フェニル｝アミノ）［1，2，4］トリアゾロ［1，5−a］ピリジン−6−イル］フェニル｝−2−（4−フルオロフェニル）−3−ヒドロキシプロパンアミド、
（2R）−2−アミノ−2−（4−フルオロフェニル）−N−［4−（2−｛［4−（メチルスルホニル）−2−（2，2，2−トリフルオロエトキシ）フェニル］アミノ｝［1，2，4］トリアゾロ［1，5−a］ピリジン−6−イル）フェニル］エタンアミド、
（2R）−2−アミノ−2−（4−フルオロフェニル）−N−［4−（2−｛［2−メトキシ−4−（2−オキソ−1，3−オキサゾリジン−3−イル）フェニル］アミノ｝［1，2，4］トリアゾロ［1，5−a］ピリジン−6−イル）フェニル］エタンアミド、
（2R）−2−アミノ−N−｛4−［2−（｛4−［（3−フルオロアゼチジン−1−イル）カルボニル］−2−メトキシフェニル｝アミノ）［1，2，4］トリアゾロ［1，5−a］ピリジン−6−イル］フェニル｝−2−（4−フルオロフェニル）エタンアミド、
（2R）−2−アミノ−N−［4−（2−｛［4−（アゼチジン−1−イルカルボニル）−2−メトキシフェニル］アミノ｝［1，2，4］トリアゾロ［1，5−a］ピリジン−6−イル）フェニル］−2−（4−フルオロフェニル）エタンアミド、
（2R）−2−アミノ−2−（4−フルオロフェニル）−N−［4−（2−｛［2−メトキシ−4−（ピロリジン−1−イルカルボニル）フェニル］アミノ｝［1，2，4］トリアゾロ［1，5−a］ピリジン−6−イル）フェニル］エタンアミド、
（2R）−2−アミノ−N−｛4−［2−（｛4−［（3−フルオロアゼチジン−1−イル）カルボニル］−2−（2，2，2−トリフルオロエトキシ）フェニル｝アミノ）［1，2，4］トリアゾロ［1，5−a］ピリジン−6−イル］フェニル｝−2−（4−フルオロフェニル）エタンアミド、および
（2R）−2−アミノ−2−（4−フルオロフェニル）−N−［4−（2−｛［4−（ピロリジン−1−イルカルボニル）−2−（2，2，2−トリフルオロエトキシ）フェニル］アミノ｝［1，2，4］トリアゾロ［1，5−a］ピリジン−6−イル）フェニル］エタンアミド、
またはその塩、水和物もしくは溶媒和物からなる群から選択される。
【０１０３】
別の好ましい実施形態では、化合物Aが（2R）−2−（4−フルオロフェニル）−N−［4−（2−｛［2−メトキシ−4−（メチルスルホニル）フェニル］アミノ｝［1，2，4］トリアゾロ［1，5−a］ピリジン−6−イル）フェニル］プロパンアミドである。
【０１０４】
別の好ましい実施形態では、化合物Aが（2R）−N−｛4−［2−（｛4−［（3−フルオロアゼチジン−1−イル）カルボニル］−2−（2，2，2−トリフルオロエトキシ）フェニル｝アミノ）［1，2，4］トリアゾロ［1，5−a］ピリジン−6−イル］フェニル｝−2−（4−フルオロフェニル）プロパンアミドである。
【０１０５】
別の好ましい実施形態では、化合物Aが（2R）−2−（4−フルオロフェニル）−N−［4−（2−｛［2−メトキシ−4−（ピロリジン−1−イルカルボニル）フェニル］アミノ｝［1，2，4］トリアゾロ［1，5−a］ピリジン−6−イル）フェニル］プロパンアミドである。
【０１０６】
別の好ましい実施形態では、化合物Aが（2R）−N−｛4−［2−（｛4−［（3−フルオロアゼチジン−1−イル）カルボニル］−2−メトキシフェニル｝アミノ）［1，2，4］トリアゾロ［1，5−a］ピリジン−6−イル］フェニル｝−2−（4−フルオロフェニル）プロパンアミドである。
【０１０７】
一般式（I）の化合物Aまたはその塩、水和物もしくは溶媒和物は、部分的にまたは完全に非晶型および／または熱力学的準安定性結晶変態で本発明による医薬組成物中に存在し得る。本発明による医薬組成物は、好ましくは存在する有効成分の全量基準で少なくとも50％、特に好ましくは50％超、特に少なくとも90％の量の非晶型および／または準安定性結晶変態型の有効成分を含む。
【０１０８】
マトリックスB
本発明の医薬組成物はマトリックスBを含む。本明細書で使用される「マトリックス」という用語は、化合物Aを溶解または分散することができる、ポリマー賦形剤、非ポリマー賦形剤およびこれらの組み合わせを指す。
【０１０９】
マトリックスの仕事は、化合物Aをそれぞれ水溶性状態または化合物Aが生理学的媒体に可溶性である状態に維持することである。医薬組成物中に存在する化合物Aの量の最大割合が熱力学的安定性結晶変態を形成せず、非晶型または準安定性結晶変態のままであり、医薬組成物中で有効成分として作用するのに十分水溶性（生理学的媒体に可溶性）である限り、本発明によるマトリックス中に溶解または分散している化合物Aは、非晶型および／または準安定性結晶変態に維持され、熱力学的安定性結晶変態を形成することを防がれると思われる。
【０１１０】
PEG／PVP系組成物
第1の態様では、マトリックスBが
i．70重量％〜100重量％の100〜800の平均分子量を有するポリエチレングリコール；
ii．0重量％〜30重量％のポリビニルピロリドン；
iii．0重量％〜10重量％の水；および
iv．0重量％〜5重量％の1種または複数の薬学的に許容される賦形剤
からなる。
【０１１１】
成分i、iiおよびiiiの重量％の和が100％にならなければならないことは自明である。そのため、例えば、マトリックスBが100重量％のポリエチレングリコールからなる場合、マトリックスBは0％のポリビニルピロリドン、0％の水および0％のさらなる薬学的に許容される賦形剤を含む。例えば、マトリックスBが80重量％のポリエチレングリコールおよび20重量％のポリビニルピロリドンからなる場合、マトリックスBは0％の水および0％のさらなる薬学的に許容される賦形剤を含む。
【０１１２】
好ましい実施形態では、マトリックスBが
i．70重量％〜90重量％の100〜800の平均分子量を有するポリエチレングリコール；
ii．10重量％〜30重量％のポリビニルピロリドン；
iii．0重量％〜10重量％の水；および
iv．0重量％〜5重量％の1種または複数の薬学的に許容される賦形剤
からなる。
【０１１３】
別の好ましい実施形態では、マトリックスBが
i．80重量％〜95重量％の100〜800の平均分子量を有するポリエチレングリコール；
ii．0重量％〜20重量％のポリビニルピロリドン；および
v．0重量％〜10重量％の水；および
vi．0重量％〜3重量％の1種または複数の薬学的に許容される賦形剤
からなる。
【０１１４】
別の好ましい実施形態では、マトリックスBが
i．80重量％〜95重量％の100〜800の平均分子量を有するポリエチレングリコール；
ii．0重量％〜20重量％のポリビニルピロリドン；および
iii．0重量％〜3重量％の1種または複数の薬学的に許容される賦形剤
からなる。
【０１１５】
別の好ましい実施形態では、マトリックスBが
i．75重量％〜85重量％の100〜800の平均分子量を有するポリエチレングリコール；
ii．15重量％〜25重量％のポリビニルピロリドン
からなる。
【０１１６】
別の好ましい実施形態では、マトリックスBが
i．80重量％の100〜800の平均分子量を有するポリエチレングリコール；
ii．20重量％のポリビニルピロリドン
からなる。
【０１１７】
別の好ましい実施形態では、マトリックスBが
i．97重量％〜100重量％の100〜800の平均分子量を有するポリエチレングリコール；
ii．0重量％〜3重量％の1種または複数の薬学的に許容される賦形剤
からなる。
【０１１８】
別の好ましい実施形態では、マトリックスBが100％の100〜800の平均分子量を有するポリエチレングリコールからなる。
【０１１９】
別の好ましい実施形態では、ポリエチレングリコールが200〜600の平均分子量を有する。
【０１２０】
別の好ましい実施形態では、ポリエチレングリコールが300〜500の平均分子量を有する。
【０１２１】
別の好ましい実施形態では、ポリエチレングリコールが350〜550の平均分子量を有する。
【０１２２】
別の好ましい実施形態では、ポリエチレングリコールが400の平均分子量を有する。
【０１２３】
歴史的に、ポリビニルピロリドンの分子量を決定することは困難であった。したがって、K値を採用してPVPポリマーの種々の分子量を分類した。K値、ポリマーの平均重合度と固有粘度の関数は、ポリマー水溶液の動粘度から計算される。例えば、K12、K17、K25、K30およびK90の異なるK値の製品が商業的に入手可能である。BASFが商品名Kollidon（登録商標）でこれらの製品を販売している。
【０１２４】
本発明の医薬組成物に使用されるポリビニルピロリドンは23〜27の間のK値を有する。
【０１２５】
好ましい実施形態では、ポリビニルピロリドンが24〜26の間のK値を有する。
【０１２６】
別の好ましい実施形態では、ポリビニルピロリドンがPVP K25である。
【０１２７】
本発明の第1の態様によると、医薬組成物が、上記の一般式（I）の化合物A、またはその塩、水和物もしくは溶媒和物と、上に定義されるマトリックスBとを含み；無溶媒塩基として計算される式（I）の化合物AとマトリックスBの重量比が20：80より小さい。
【０１２８】
好ましい実施形態では、無溶媒塩基として計算される式（I）の化合物AとマトリックスBの重量比が1：99〜20：80の間である。
【０１２９】
別の好ましい実施形態では、無溶媒塩基として計算される式（I）の化合物AとマトリックスBの重量比が1：99〜15：85の間である。
【０１３０】
別の好ましい実施形態では、無溶媒塩基として計算される式（I）の化合物AとマトリックスBの重量比が1：99〜10：90の間である。
【０１３１】
別の好ましい実施形態では、無溶媒塩基として計算される式（I）の化合物AとマトリックスBの重量比が1：99〜5：95の間である。
【０１３２】
別の好ましい実施形態では、無溶媒塩基として計算される式（I）の化合物AとマトリックスBの重量比が1：99〜3：97の間である。
【０１３３】
マトリックスBはポリエチレングリコールを含み、場合によりポリビニルピロリドン（最大20重量％）および水（最大10重量％）を含む。マトリックスBの目的は、有効成分をそれぞれ水溶性または生理学的媒体に可溶性の状態に維持することである。そのため、マトリックスBは、有効成分（化合物A）の非晶型またはメタ結晶（meta-crystalline）型に対する安定化効果を有するとみなされる。
【０１３４】
特に好ましい実施形態では、医薬組成物が、2〜3重量％の上記の一般式（I）の化合物、またはその塩、水和物もしくは溶媒和物と、76〜79重量％のPEG400と、18〜22重量％のPVPとからなり、但し成分の重量％の和が100となる。
【０１３５】
マトリックスBの安定化効果を損なうことなく、1種または複数のさらなる薬学的に許容される賦形剤をマトリックスBに添加することが可能である。
【０１３６】
このような薬学的に許容される賦形剤は、例えば、抗酸化剤、緩衝剤、着色剤、香味剤、甘味剤等であり得る。
【０１３７】
薬学的に許容される賦形剤は当業者に周知であり、特に、その各々が参照により本明細書に組み込まれる以下の参考文献に記載されている：Powell，M. F.等、「Compendium of Excipients for Parenteral Formulations」 PDA Journal of Pharmaceutical Science ＆ Technology 1998、52（5）、238〜311；Strickley，R. G「Parenteral Formulations of Small Molecule Therapeutics Marketed in United States（1999）−Part−1」PDA Journal of Pharmaceutical Science ＆ Technology 1999、53（6）、324〜349；およびNema，S.等、「Excipients and Their Use in Injectable Products」PDA Journal of Pharmaceutical Science ＆ Technology 1997、51（4）、166〜171。
【０１３８】
安定化効果を損なうことなく、マトリックスBに添加することができるさらなる薬学的に許容される賦形剤の最大量は慣用的な実験によって決定することができる。通常、最大5重量％の量のさらなる薬学的に許容される賦形剤が、マトリックスBの安定化効果に影響を及ぼさないまたは無視できる影響しか及ぼさないと考えられる。
【０１３９】
共沈殿物
第2の態様では、マトリックスBが、
i．40重量％〜60重量％のポリビニルピロリドン；
ii．40重量％〜60重量％のクロスカルメロースナトリウム；および
iii．0重量％〜5重量％の1種または複数の薬学的に許容される賦形剤
からなる。
【０１４０】
成分i、iiおよびiiiの重量％の和が100％にならなければならないことは自明である。そのため、例えば、マトリックスBが40重量％のポリビニルピロリドンおよび60重量％のクロスカルメロースナトリウムからなる場合、マトリックスBは0％のさらなる薬学的に許容される賦形剤を含まなければならない。
【０１４１】
好ましい実施形態では、マトリックスBが、
i．40重量％〜50重量％のポリビニルピロリドン；
ii．50重量％〜60重量％のクロスカルメロースナトリウム；および
iii．0重量％〜4重量％の1種または複数の薬学的に許容される賦形剤
からなる。
【０１４２】
別の好ましい実施形態では、マトリックスBが、
i．45重量％〜49重量％のポリビニルピロリドン；
ii．51重量％〜55重量％のクロスカルメロースナトリウム；および
iii．0重量％〜3重量％の1種または複数の薬学的に許容される賦形剤
からなる。
【０１４３】
別の好ましい実施形態では、マトリックスBが、
i．46重量％〜48重量％のポリビニルピロリドン；
ii．52重量％〜54重量％のクロスカルメロースナトリウム；および
iii．0重量％〜2重量％の1種または複数の薬学的に許容される賦形剤
からなる。
【０１４４】
本発明の第2の態様によると、医薬組成物が、上記の一般式（I）の化合物A、またはその塩、水和物もしくは溶媒和物と、上に定義されるマトリックスBとを含み；無溶媒塩基として計算される式（I）の化合物AとマトリックスBの重量比が20：80より小さい。
【０１４５】
好ましい実施形態では、無溶媒塩基として計算される式（I）の化合物AとマトリックスBの重量比が1：99〜20：80の間である。
【０１４６】
別の好ましい実施形態では、無溶媒塩基として計算される式（I）の化合物AとマトリックスBの重量比が1：99〜15：85の間である。
【０１４７】
別の好ましい実施形態では、無溶媒塩基として計算される式（I）の化合物AとマトリックスBの重量比が1：99〜12：88の間である。
【０１４８】
別の好ましい実施形態では、無溶媒塩基として計算される式（I）の化合物AとマトリックスBの重量比が1：99〜10：80の間である。
【０１４９】
別の好ましい実施形態では、無溶媒塩基として計算される式（I）の化合物AとマトリックスBの重量比が1：99〜9：91の間である。
【０１５０】
別の好ましい実施形態では、無溶媒塩基として計算される式（I）の化合物AとマトリックスBの重量比が2：98〜8：92の間である。
【０１５１】
別の好ましい実施形態では、無溶媒塩基として計算される式（I）の化合物AとマトリックスBの重量比が3：97〜7：93の間である。
【０１５２】
別の好ましい実施形態では、無溶媒塩基として計算される式（I）の化合物AとマトリックスBの重量比が4：96〜6：94の間である。
【０１５３】
マトリックスBはポリビニルピロリドンおよびクロスカルメロースナトリウムを含む。マトリックスBの目的は、有効成分をそれぞれ水溶性または生理学的媒体に可溶性の状態に維持することである。そのため、マトリックスBは、有効成分（化合物A）の非晶型またはメタ結晶（meta-crystalline）型に対する安定化効果を有するとみなされる。
【０１５４】
マトリックスBの安定化効果を損なうことなく、1種または複数のさらなる薬学的に許容される賦形剤をマトリックスBに添加することが可能である。
【０１５５】
このような薬学的に許容される賦形剤は、例えば、抗酸化剤、緩衝剤、着色剤、香味剤、甘味剤等であり得る。
【０１５６】
薬学的に許容される賦形剤は当業者に周知であり、特に、その各々が参照により本明細書に組み込まれる以下の参考文献に記載されている：Powell，M. F.等、「Compendium of Excipients for Parenteral Formulations」 PDA Journal of Pharmaceutical Science ＆ Technology 1998、52（5）、238〜311；Strickley，R. G「Parenteral Formulations of Small Molecule Therapeutics Marketed in United States（1999）−Part−1」PDA Journal of Pharmaceutical Science ＆ Technology 1999、53（6）、324〜349；およびNema，S.等、「Excipients and Their Use in Injectable Products」PDA Journal of Pharmaceutical Science ＆ Technology 1997、51（4）、166〜171。
【０１５７】
安定化効果を損なうことなく、マトリックスBに添加することができるさらなる薬学的に許容される賦形剤の最大量は慣用的な実験によって決定することができる。通常、最大5重量％の量のさらなる薬学的に許容される賦形剤が、マトリックスBの安定化効果に影響を及ぼさないまたは無視できる影響しか及ぼさないと考えられる。
【０１５８】
PEG溶融物
第3の態様では、マトリックスBが、75重量％〜100重量％の4000〜8000の平均分子量を有するポリエチレングリコールおよび25重量％〜0重量％のポリビニルピロリドン、好ましくはKollidon 25からなる。
【０１５９】
好ましい実施形態では、マトリックスBが95重量％〜100重量％の4000〜8000の平均分子量を有するポリエチレングリコールからなる。
【０１６０】
別の好ましい実施形態では、マトリックスBが97重量％〜100重量％のポリエチレングリコールからなる。
【０１６１】
別の好ましい実施形態では、ポリエチレングリコールが4500〜7500の平均分子量を有する。
【０１６２】
別の好ましい実施形態では、ポリエチレングリコールが5000〜7000の平均分子量を有する。
【０１６３】
別の好ましい実施形態では、ポリエチレングリコールが5500〜6500の平均分子量を有する。
【０１６４】
別の好ましい実施形態では、ポリエチレングリコールが6000の平均分子量を有する。
【０１６５】
本発明の第3の態様によると、医薬組成物が、上記の一般式（I）の化合物A、またはその塩、水和物もしくは溶媒和物と、上に定義されるマトリックスBとを含み；無溶媒塩基として計算される式（I）の化合物AとマトリックスBの重量比が30：70より小さい。
【０１６６】
好ましい実施形態では、無溶媒塩基として計算される式（I）の化合物AとマトリックスBの重量比が1：99〜30：70の間である。
【０１６７】
別の好ましい実施形態では、無溶媒塩基として計算される式（I）の化合物AとマトリックスBの重量比が1：99〜25：75の間である。
【０１６８】
別の好ましい実施形態では、無溶媒塩基として計算される式（I）の化合物AとマトリックスBの重量比が2：98〜24：76の間である。
【０１６９】
別の好ましい実施形態では、無溶媒塩基として計算される式（I）の化合物AとマトリックスBの重量比が3：97〜23：77の間である。
【０１７０】
別の好ましい実施形態では、無溶媒塩基として計算される式（I）の化合物AとマトリックスBの重量比が4：96〜22：78の間である。
【０１７１】
別の好ましい実施形態では、無溶媒塩基として計算される式（I）の化合物AとマトリックスBの重量比が5：95〜21：79の間である。
【０１７２】
別の好ましい実施形態では、無溶媒塩基として計算される式（I）の化合物AとマトリックスBの重量比が5：95〜20：80の間である。
【０１７３】
別の好ましい実施形態では、無溶媒塩基として計算される式（I）の化合物AとマトリックスBの重量比が6：94〜17：83の間である。
【０１７４】
別の好ましい実施形態では、無溶媒塩基として計算される式（I）の化合物AとマトリックスBの重量比が7：93〜16：84の間である。
【０１７５】
別の好ましい実施形態では、無溶媒塩基として計算される式（I）の化合物AとマトリックスBの重量比が7：93〜15：85の間である。
【０１７６】
マトリックスBはポリエチレングリコールから主になる。マトリックスBの目的は、有効成分をそれぞれ水溶性または生理学的媒体に可溶性の状態に維持することである。そのため、マトリックスBは、有効成分（化合物A）の非晶型またはメタ結晶（meta-crystalline）型に対する安定化効果を有するとみなされる。
【０１７７】
マトリックスBの安定化効果を損なうことなく、1種または複数のさらなる薬学的に許容される賦形剤をマトリックスBに添加することが可能である。
【０１７８】
このような薬学的に許容される賦形剤は、例えば、抗酸化剤、緩衝剤、着色剤、香味剤、甘味剤等であり得る。
【０１７９】
薬学的に許容される賦形剤は当業者に周知であり、特に、その各々が参照により本明細書に組み込まれる以下の参考文献に記載されている：Powell，M. F.等、「Compendium of Excipients for Parenteral Formulations」 PDA Journal of Pharmaceutical Science ＆ Technology 1998、52（5）、238〜311；Strickley，R. G「Parenteral Formulations of Small Molecule Therapeutics Marketed in United States（1999）−Part−1」PDA Journal of Pharmaceutical Science ＆ Technology 1999、53（6）、324〜349；およびNema，S.等、「Excipients and Their Use in Injectable Products」PDA Journal of Pharmaceutical Science ＆ Technology 1997、51（4）、166〜171。
【０１８０】
安定化効果を損なうことなく、マトリックスBに添加することができるさらなる薬学的に許容される賦形剤の最大量は慣用的な実験によって決定することができる。通常、最大5％の量のさらなる薬学的に許容される賦形剤が影響を及ぼさないまたは無視できる影響しか及ぼさないと考えられる。
【０１８１】
医薬組成物
本発明の医薬組成物は、融解／溶融技術、ホットメルト押出し、共沈殿などの固体分散体を製造するための当技術分野で既知の方法によって調製される。
【０１８２】
医薬組成物は、医薬組成物を必要とする患者に経口投与することによって所望の薬理学的効果を達成するために利用され、哺乳動物での薬物放出、バイオアベイラビリティ、患者間変動性および／または有効性に関して従来の製剤より有利となる。
【０１８３】
本発明の目的のために、患者は、予防的治療を含む、特定の状態または疾患の治療を必要とする、ヒトを含む哺乳動物である。
【０１８４】
経口投与のために、本明細書に記載される固体分散体を、固体または液体製剤、例えば、散剤、顆粒剤、ペレット剤、錠剤、カプセル剤、糖衣錠、咀嚼錠、発泡錠、分散性錠剤、トローチ、ロゼンジ剤、メルト剤、液剤、懸濁剤または乳剤に製剤化することができ、医薬組成物を製造するための当技術分野で知られている方法により調製することができる。この目的のために、固体分散体に、従来の賦形剤、例えば、結合剤、充填剤、潤滑剤、崩壊剤、溶媒、界面活性剤、乳化剤、増稠剤および安定剤、滑剤および潤滑剤、コーティング材料ならびに甘味剤、香味剤および着色剤を配合してもよい。
【０１８５】
当業者であれば、これまでの情報を利用して、本発明を最大限利用することができると考えられる。式（I）の化合物A、またはその塩、水和物もしくは溶媒和物の経口製剤は、広範囲の投与量、例えば、1mg、10mg、100mgまたは1g一日量およびそれ以上を指す。これは、例えば、錠剤もしくはカプセル剤の組成およびサイズを修正することによって、ならびに／あるいは1日に複数の錠剤もしくはカプセル剤をこれを必要とする患者に投与することによって達成されるだろう。あるいは、固体分散体製剤を、散剤、顆粒剤、咀嚼錠、発泡錠もしくは分散性錠剤などの形態で、または例えば、最適用量レジメンがもはや実行可能な錠剤もしくはカプセルサイズと調和しない場合に、使用前に任意の十分な固体製剤を適当な液体に分散させることによって、投与してもよい。
【０１８６】
過剰増殖障害を治療する方法
本発明はまた、がんを含む哺乳動物の過剰増殖障害を治療するために、本発明の新規な経口医薬組成物を使用する方法に関する。この方法は、固体分散体の形態の医薬組成物を、ヒトを含むこれを必要とする哺乳動物に、障害を治療するのに有効な量投与するステップを含む。
【０１８７】
「過剰増殖障害」および／または「がん」という用語は、固形腫瘍（乳房、気道、脳、生殖器、消化管、尿路、目、肝臓、皮膚、頭頸部、甲状腺、副甲状腺のがんおよびこれらの遠隔転移など）を指すだけでなく、リンパ腫、肉腫および白血病も含む
【０１８８】
乳がんの例には、それだけに限らないが、浸潤性乳管癌、浸潤性小葉癌、非浸潤性乳管癌、および非浸潤性小葉癌が含まれる。
【０１８９】
気道のがんの例には、それだけに限らないが、小細胞および非小細胞肺癌、ならびに気管支腺腫および胸膜肺芽腫が含まれる。
【０１９０】
脳がんの例には、それだけに限らないが、脳幹および視床下部膠腫、小脳および大脳星状細胞腫、髄芽腫、上衣腫、ならびに神経外胚葉および松果体腫瘍が含まれる。
【０１９１】
男性生殖器の腫瘍には、それだけに限らないが、前立腺および精巣がんが含まれる。女性生殖器の腫瘍には、それだけに限らないが、子宮内膜、子宮頚部、卵巣、膣および外陰がん、ならびに子宮の肉腫が含まれる。
【０１９２】
消化管の腫瘍には、それだけに限らないが、肛門、結腸、結腸直腸、食道、胆嚢、胃、膵臓、直腸、小腸および唾液腺がんが含まれる。
【０１９３】
尿路の腫瘍には、それだけに限らないが、膀胱、陰茎、腎臓、腎盂、尿管、尿道およびヒト乳頭状腎臓がんが含まれる。
【０１９４】
目のがんには、それだけに限らないが、眼内黒色腫および網膜芽細胞腫が含まれる。
【０１９５】
肝がんの例には、それだけに限らないが、肝細胞癌（線維層板型の変形を伴うまたは伴わない肝臓細胞癌）、胆管癌（肝内胆管癌）および混合肝細胞性胆管癌が含まれる。
【０１９６】
皮膚がんには、それだけに限らないが、扁平上皮癌、カポジ肉腫、悪性黒色腫、メルケル細胞皮膚がんおよび非黒色腫皮膚がんが含まれる。
【０１９７】
頭頸部がんには、それだけに限らないが、喉頭／下咽頭／鼻咽頭／中咽頭がん、ならびに口唇および口腔がんが含まれる。
【０１９８】
リンパ腫には、それだけに限らないが、AIDS関連リンパ腫、非ホジキンリンパ腫、皮膚T細胞リンパ腫、ホジキン病および中枢神経系のリンパ腫が含まれる。
【０１９９】
肉腫には、それだけに限らないが、軟組織の肉腫、線維肉腫、骨肉腫、悪性線維性組織球腫、リンパ肉腫および横紋筋肉種が含まれる。
【０２００】
白血病には、それだけに限らないが、急性骨髄性白血病、急性リンパ芽球性白血病、慢性リンパ性白血病、慢性骨髄性白血病および有毛細胞白血病が含まれる。
【０２０１】
これらの障害はヒトにおいてよく特徴づけられているが、他の哺乳動物（イヌおよびネコなど）でも類似の病因で存在し、本発明の医薬組成物を投与することによって治療することができる。
【０２０２】
本発明の医薬組成物を用いて経口ルートを介して投与される有効成分（化合物A）の総量は、一般的に1日当たり約0.01mg／kg〜約50mg／kg体重に及ぶ。哺乳動物において上で同定された状態の治療を決定するための標準的毒性試験および標準的薬理学的アッセイ、ならびにこれらの結果とこれらの状態を治療するために使用される既知の医薬品の結果との比較による、過剰増殖障害の治療に有用な化合物を評価するために知られている標準的実験室技術に基づいて、本発明の医薬組成物の有効投与量が当業者によって容易に決定され得る。投与される有効成分の量は、使用される特定の化合物および投与量単位、投与の様式および時間、治療期間、治療される患者の年齢、性別および全身状態、治療される状態の性質および程度、薬物代謝および排泄の速度、潜在的な薬物組み合わせおよび薬物−薬物相互作用などの考慮事項により広く変化し得る。
【０２０３】
本発明の医薬組成物は、唯一の薬剤として、または組み合わせが許容できない有害効果をもたらさない1種または複数の他の治療剤との組み合わせで投与することができる。例えば、本発明の医薬組成物を、細胞毒性剤、シグナル伝達阻害剤、または他の抗がん剤もしくは治療剤、ならびにこれらの混和剤および組み合わせと組み合わせることができる。
【０２０４】
実験節
一般式（I）の化合物の調製
一般式（I）の置換トリアゾロピリジン化合物を、国際公開第2013／087579号パンフレットおよび国際公開第2014／009219号パンフレットに記載されている方法により調製した。
【０２０５】
生物学的データ
一般式（I）の化合物の生物学的データを測定するためのアッセイは国際公開第2013／087579号パンフレットに記載されている。
【０２０６】
一般式（I）の化合物は、以下の属性によって特徴付けられる（さらなる詳細については、国際公開第2013／087579号パンフレット参照）：
10μM ATPの濃度でのMps−1キナーゼアッセイで測定されるIC50は1nM以下である。
【０２０７】
2mM ATPの濃度でのMps−1キナーゼアッセイで測定されるIC50は10nM未満である。好ましい化合物のIC50は5nM未満でさえある。より好ましい化合物のIC50は3nM未満でさえある。最も好ましい化合物のIC50は2nM未満でさえある。
【０２０８】
（ラット肝ミクロソームを用いて測定される）ラットにおける最大経口バイオアベイラビリティ（Fmax）は50％超である。好ましい化合物のFmaxは70％超でさえある。より好ましい化合物のFmaxは80％超でさえある。
【０２０９】
（イヌ肝ミクロソームを用いて測定される）イヌにおける最大経口バイオアベイラビリティ（Fmax）は45％超である。好ましい化合物のFmaxは52％超でさえある。より好ましい化合物のFmaxは70％超でさえある。
【０２１０】
（ヒト肝ミクロソームを用いて測定される）ヒトにおける最大経口バイオアベイラビリティ（Fmax）は45％超である。好ましい化合物のFmaxは60％超でさえある。より好ましい化合物のFmaxは85％超でさえある。
【０２１１】
HeLa細胞増殖アッセイで測定されるIC50は600nM未満である。好ましい化合物のIC50は400nM未満でさえある。より好ましい化合物のIC50は200nM未満でさえある。最も好ましい化合物のIC50は100nM未満でさえある。
【０２１２】
本発明の医薬組成物
PEG／PVP系組成物
実施例：
PEG400およびPVP（Kollidon（登録商標）25）を80：20（w／w）の比で一緒に添加し、透明な溶液が得られるまでマグネチックスターラによって攪拌した。
【０２１３】
（2R）−2−（4−フルオロフェニル）−N−［4−（2−｛［2−メトキシ−4−（メチルスルホニル）フェニル］アミノ｝［1，2，4］トリアゾロ［1，5−a］ピリジン−6−イル）フェニル］プロパンアミド1部をPEG400／PVP溶液20〜200部に添加した。透明な溶液が得られるまで、混合物をマグネチックスターラによって攪拌した。
【０２１４】
（2R）−2−（4−フルオロフェニル）−N−［4−（2−｛［2−メトキシ−4−（メチルスルホニル）フェニル］アミノ｝［1，2，4］トリアゾロ［1，5−a］ピリジン−6−イル）フェニル］プロパンアミドのPEG400系LSF（Liquide Service Formulation：PEG400／Tween 80／L−メントール97：2,5：0,5）への溶解度は約25mg／mlに達する。PEG400系LSF中25℃および40℃での9か月安定性試験を行ったところ、有意な時間依存不安定性を示さなかった。
【０２１５】
（2R）−2−（4−フルオロフェニル）−N−［4−（2−｛［2−メトキシ−4−（メチルスルホニル）フェニル］アミノ｝［1，2，4］トリアゾロ［1，5−a］ピリジン−6−イル）フェニル］プロパンアミドのPEG400／PVP／水8：1：1およびPEG400／PVP8：2への溶解度は約25mg／mlに達する。
【０２１６】
共沈殿物
実施例：
（2R）−2−（4−フルオロフェニル）−N−［4−（2−｛［2−メトキシ−4−（メチルスルホニル）−フェニル］−アミノ｝［1，2，4］トリアゾロ［1，5−a］ピリジン−6−イル）フェニル］プロパンアミドをアセトン／エタノール（w／w）の80：20混合物に溶解した。溶解した（2R）−2−（4−フルオロフェニル）−N−［4−（2−｛［2−メトキシ−4−（メチルスルホニル）フェニル］アミノ｝［1，2，4］トリアゾロ［1，5−a］ピリジン−6−イル）フェニル］プロパンアミド1部に、PVP4部およびAcDiSol5部を添加した。透明な溶液が得られるまで、混合物をマグネチックスターラによって攪拌した。回転式真空エバポレータを用いて、溶媒を約70℃で除去した。乾燥残渣を蒸発フラスコから取り出し、すりつぶした。
【０２１７】
PEG溶融物
実施例：
PEG6000  9部をアルミニウムカップ（70℃〜90℃）中で溶融させた。       （2R）−2−（4−フルオロフェニル）−N−［4−（2−｛［2−メトキシ−4−（メチルスルホニル）フェニル］アミノ｝［1，2，4］トリアゾロ［1，5−a］ピリジン−6−イル）フェニル］プロパンアミド1部をPEG6000溶融物に添加した。混合物を約90℃でガラス棒によって攪拌した。（2R）−2−（4−フルオロフェニル）−N−［4−（2−｛［2−メトキシ−4−（メチルスルホニル）フェニル］アミノ｝［1，2，4］トリアゾロ［1，5−a］ピリジン−6−イル）フェニル］プロパンアミドを完全に溶解した後、カップを氷水／NaCl混合物中に数分間埋め込むことによって溶融物を冷却した。凝固した溶融物をすりつぶした。（2R）−2−（4−フルオロフェニル）−N−［4−（2−｛［2−メトキシ−4−（メチルスルホニル）フェニル］アミノ｝［1，2，4］トリアゾロ［1，5−a］ピリジン−6−イル）フェニル］プロパンアミドは、室温で最小でも2か月間、20％薬物負荷でPEG6000溶融物中で安定である。
【０２１８】
経口バイオアベイラビリティ
概要
以下でTyloseと呼ばれる、Tylose（登録商標）MH 300（Sigma）は、保水、結合、増粘、膜形成およびコロイド特性を提供するために材料に使用される水溶性非イオン性ポリマーのメチル−ヒドロキシエチルセルロースエーテルである。Tylose（登録商標）は、攪拌し、純水（w／v）中で約12時間膨潤させなければならず、粘性混合物をもたらす。原薬は粘性混合物中に粉砕しなければならず、原薬のTylose（登録商標）懸濁液をもたらす。
【０２１９】
Ac-Di-Sol（クロスカルメロースナトリウム）は架橋カルボキシメチルセルロースナトリウムである。
【０２２０】
Solutol HS 15（BASF）は、エチレンオキシド15モルを12−ヒドロキシステアリン酸1モルと反応させることによって得られる非イオン性可溶化剤および乳化剤である。主な用途は、水性非経口製剤を製造するための非イオン性可溶化剤としてである。
【０２２１】
経口バイオアベイラビリティ試験に使用される化合物Aは（2R）−2−（4−フルオロフェニル）−N−［4−（2−｛［2−メトキシ−4−（メチルスルホニル）フェニル］アミノ｝［1，2，4］トリアゾロ［1，5−a］ピリジン−6−イル）フェニル］プロパンアミドである。
【０２２２】
試験
化合物Aの相対バイオアベイラビリティを調査するために、Wistarラット（220〜290g；6〜8週齢）で異なる試験を行った。これらの中の3つ、その中でも水性Tylose懸濁液、LSF系PEG400溶液および水中塩懸濁液を以下に報告する。これらの各々が、PEG400／EtOH／Solutol HS 15（70／5／25）中遊離塩基の製剤を基準とする。
【０２２３】
第1の試験では、0.5％ Tylose（登録商標）（w／v）の微結晶水性懸濁液、基準溶液（PEG400／EtOH／Solutol＝70／5／25）およびAc-Di-Sol／PVP共沈殿物の水性懸濁液を雌Wistarラット（それぞれn＝3）に1.0mg／kgで投与した。
【０２２４】
全血約0.4mLを頸静脈内カテーテルを介して採取した。血液試料を遠心分離（約5分）して血漿を得て、次いで、これを適当にラベルを付したバイアルに移し、親薬物を分析するまで凍結保存（−20℃）した。血漿試料を、KinExを用いて親薬物濃度および薬物動態パラメータについてLC／MS／MSを介して分析した。結果を表Aに要約する。
【０２２５】
図1は、1.0mg／kgの化合物Aの用量での、Tylose懸濁液（NaCl水溶液中0.5％）、基準溶液（PEG400／Solutol／EtOH＝70／25／5）および共沈殿物懸濁液（AcDiSol／PVP／化合物A＝50／45／5）の雌ラットへの経口投与後の血漿濃度を示している。
【０２２６】
血漿濃度−時間経過は、これらの製剤の投与後ほぼ平行になっている（図1）。Tylose懸濁液では、わずかに遅い吸収が観察され、共沈殿物では、わずかに増加した半減期が観察された。ピーク血漿濃度は、それぞれTylose懸濁液、基準溶液および共沈殿物の投与の7時間後、4時間後および4時間後に観察された。Cmax、norm（0.018、0.11および0.068kg／L）およびAUC（0−tlast）norm（0.35、1.9および1.4kg h／L）は、これらの製剤間で異なり、対応する相対バイオアベイラビリティはそれぞれ18％、100％および74％に達する。
【０２２７】
適当な代替製剤を見つけるために、1.9mg／kgの化合物Aを、基準溶液（PEG400／Solutol／EtOH＝70／25／5）、PEG400／PVP／水（80／10／10）の溶液、水に懸濁したPEG6000／化合物A（70／30）溶融物、およびLSF系PEG400の溶液で雌Wistarラット（n＝3）に投与した。結果を表Bに要約する。
【０２２８】
図2は、1.9mg／kgの化合物Aを、基準溶液（PEG400／Solutol／EtOH＝70／25／5）、PEG400／PVP／水（80／10／10）の溶液、水に懸濁したPEG6000／化合物A（70／30）溶融物の懸濁液、およびLSF系PEG400の溶液で雌Wistarラット（n＝3）に経口投与した後の血漿濃度を示している。
【０２２９】
血漿濃度−時間経過は、これらの製剤の投与後ほぼ平行になっている（図2）。LSF系PEG400製剤は、他の全ての製剤についての4時間後と対照的に、2時間後でピーク血漿濃度を有し、わずかに加速した吸収を示す。Cmax、norm（0.11、0.12、0.052および0.15kg／L）およびAUC（0−tlast）norm（1.3、1.3、0.73および1.5kg h／L）は、使用される製剤間で異なり、対応する相対バイオアベイラビリティは PEG400／PVP／水、PEG6000溶融物およびLSF系PEG400についてそれぞれ100％、56.2％および115％に達する。
【０２３０】
【表１】
2016523229.tif 000028
【０２３１】
【表２】
2016523229.tif 000029
【図１】
2016523229.tif 000035
【図２】
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【国際調査報告】
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2016523229.tif 000038