(57)【要約】  本発明は、トロンビン及びフィブリノゲンを含む医薬的使用に適する滅菌粉末組成物、並びにそれを生成するための方法に関し、トロンビン粉末は液体の供給原料から生成され、供給原料はトロンビンの溶液又は懸濁液、好ましくは溶液を含み、粉末は無菌的な噴霧乾燥又は無菌的な流動床乾燥から選択されるプロセスによって液体を除去することにより生成され、供給原料から液体を除去することによって生じる粉末は液体の供給原料のトロンビンの作用強度又は活性の少なくとも80%を示し、フィブリノゲン粉末は無菌的な噴霧乾燥又は無菌的な流動床乾燥によって供給原料から液体を除去することによって生成され、供給原料はフィブリノゲンの溶液又は懸濁液、好ましくは溶液を含み、前記組成物は医薬的使用のために滅菌の最終的な医薬生成物として包装される。
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【特許請求の範囲】
【請求項１】
トロンビン及びフィブリノゲンを含む医薬的使用に適する滅菌粉末組成物であって、トロンビン粉末は液体の供給原料から生成され、供給原料はトロンビンの溶液又は懸濁液、好ましくは溶液を含み、粉末は無菌的な噴霧乾燥又は無菌的な流動床乾燥から選択されるプロセスによって液体を除去することにより生成され、供給原料から液体を除去することによって生じる粉末は液体の供給原料のトロンビンの作用強度又は活性の少なくとも80%を示し、フィブリノゲン粉末は無菌的な噴霧乾燥又は無菌的な流動床乾燥によって供給原料から液体を除去することによって生成され、供給原料はフィブリノゲンの溶液又は懸濁液、好ましくは溶液を含み、前記組成物は医薬的使用のために滅菌の最終的な医薬生成物として包装される、滅菌粉末組成物。
【請求項２】
請求項1に記載の滅菌粉末組成物であって、粉末は、任意選択的に少なくとも3個の異なるバッチ、任意選択的に最高10個の異なるバッチの平均として評価した場合、滅菌粉末組成物1グラムあたり少なくとも500IUの、例えば少なくとも600IU、700IU、又はそれを超えるトロンビンの作用強度又は活性を示し、任意選択的に前記供給原料は、供給原料を生成するのに固体1グラムあたり1500IUの活性又は作用強度を有するトロンビン含有固体を液体に溶解又は懸濁化することによって作成され、前記滅菌粉末組成物は、患者の5%未満(4%、3%、2%、1%)に抗トロンビン抗体の免疫応答を誘発する、滅菌粉末組成物。
【請求項３】
噴霧乾燥が無菌的な噴霧乾燥プロセスである、請求項1又は2に記載の滅菌粉末組成物。
【請求項４】
さらなる薬学的に活性な剤を含む、請求項1から3のいずれか一項に記載の滅菌粉末組成物。
【請求項５】
請求項1から4のいずれか一項に記載の滅菌粉末組成物であって、
(i)トロンビン及びフィブリノゲンを含む複合粒子、又は
(ii)トロンビンの非存在下でフィブリノゲンを含む粒子、及びフィブリノゲンの非存在下でトロンビンを含む粒子の混合物
を含み、(i)又は(ii)は、ナノ粒子、ナノ繊維、繊維、粒子、顆粒、ビーズ、マイクロビーズ、ミクロスフェア、マイクロカプセル、又は微粒子、好ましくは微粒子の形態である、滅菌粉末組成物。
【請求項６】
請求項2に記載の滅菌粉末組成物であって、任意選択的に少なくとも3個の異なるバッチ、任意選択的に最高10個の異なるバッチの平均として評価した場合、滅菌トロンビン粉末組成物1グラムあたり少なくとも1300IU、例えば、少なくとも1400IU、又はそれを超えるトロンビンの作用強度又は活性を示し、任意選択的に供給原料は、供給原料を生成するのに固体1グラムあたり1500IUの活性又は作用強度を有するトロンビン含有固体を液体に溶解又は懸濁化することによって作成される、滅菌粉末組成物。
【請求項７】
トロンビン活性が発色アッセイによって測定され、又は作用強度が凝固までの時間アッセイによって測定される、請求項1から6のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項８】
請求項1から7のいずれか一項に記載の組成物であって、供給原料から液体を除去することによって生じる粉末は、それぞれの供給原料に対して、トロンビンの活性若しくは作用強度の少なくとも85%、若しくは90%、若しくは96%を示し、又はフィブリノゲンの活性若しくは作用強度の少なくとも85%、若しくは90%、若しくは96%を示し、又はトロンビン及びフィブリノゲン両方の活性若しくは作用強度の少なくとも85%、若しくは90%、若しくは96%を示し、トロンビン及びフィブリノゲン両方の活性又は作用強度が少なくとも85%である場合、各成分の活性は独立に少なくとも85%、又は90%、又は96%のいずれかであり得る、組成物。
【請求項９】
供給原料に存在する液体が、水性溶媒若しくは有機溶媒、又はこれらの混合物から選択される、請求項1から8のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項１０】
薬学的に許容される賦形剤又は担体と組み合わされた、任意選択的に賦形剤が粉末の形態である、請求項1から9のいずれか一項に記載の粉末組成物を含む医薬組成物。
【請求項１１】
賦形剤が、いずれかの又は両方の供給原料に存在する、請求項10に記載の医薬組成物。
【請求項１２】
XRPD又はFTIRによって測定した結晶化度が15質量%を超えず、例えば10質量%、8質量%、又は7質量%を超えない、請求項1から11のいずれか一項に記載の医薬組成物又は粉末組成物。
【請求項１３】
20質量%を超えない残留の水分又は湿気、任意選択的に10質量%を超えない残留の水分又は湿気、任意選択的に6質量%を超えない残留の水分又は湿気を含む、請求項1から12のいずれか一項に記載の医薬組成物又は粉末組成物。
【請求項１４】
組成物1グラムあたりタンパク質を60から130mg含む、請求項1から13のいずれか一項に記載の医薬組成物又は粉末組成物。
【請求項１５】
ポリマー、アミノ酸、タンパク質、又は糖、例えばトレハロース、及びこれらの組合せから選択される1つ又は複数の非結晶材料を含み、任意選択的に材料又は材料の組合せは20℃で実質的にガラス状態である、請求項1から14のいずれか一項に記載の医薬組成物又は粉末組成物。
【請求項１６】
請求項1から15のいずれか一項に記載の医薬組成物又は粉末組成物であって、前記トロンビン若しくはフィブリノゲンの粉末又はこれらの複合材料のいずれか又は両方は、任意選択的に質量でトロンビンの量を超えて存在する、又は任意選択的に質量でフィブリノゲンの量を超えて存在する、又はその両方の、例えば、質量でトロンビンの量の、又は質量でフィブリノゲンの量の、又はフィブリノゲン及びトロンビンの組合せの量の10倍から15倍以上の量において存在するトレハロースを含む、医薬組成物又は粉末組成物。
【請求項１７】
任意選択的に組成物又は医薬組成物がヒトにおける臨床使用に認可されている、請求項1から16のいずれか一項に記載の粉末組成物又は医薬組成物を含んでいる送達装置又は容器。
【請求項１８】
フィブリノゲン及びトロンビンを含む滅菌粉末組成物を調製するための方法であって、トロンビン粉末は液体の供給原料から生成され、供給原料はトロンビンの溶液又は懸濁液、好ましくは溶液を含み、粉末は無菌的な噴霧乾燥又は無菌的な流動床乾燥から選択されるプロセスによって液体を除去することにより生成され、供給原料から液体を除去することによって生じる粉末は液体の供給原料のトロンビンの作用強度又は活性の少なくとも80%を示し、フィブリノゲン粉末は無菌的な噴霧乾燥又は無菌的な流動床乾燥によって供給原料から液体を除去することによって生成され、供給原料はフィブリノゲンの溶液又は懸濁液、好ましくは溶液を含み、任意選択的に組成物は、
(i)トロンビン及びフィブリノゲンを含む複合粒子、又は
(ii)トロンビンの非存在下でフィブリノゲンを含む粒子、及びフィブリノゲンの非存在下でトロンビンを含む粒子の混合物
を含み、任意選択的に(i)又は(ii)は、ナノ粒子、ナノ繊維、繊維、粒子、顆粒、ビーズ、マイクロビーズ、ミクロスフェア、マイクロカプセル、又は微粒子、好ましくは微粒子の形態であり、任意選択的に組成物は医薬的使用のために、例えば乾燥粉末として直接的な局所適用のために滅菌の最終的な医薬生成物として包装される方法。
【請求項１９】
トロンビン及びフィブリノゲンを含む医薬的使用に適する滅菌粉末組成物又は医薬組成物であって、肝臓切除手術又は脊髄手術における止血剤としての前記組成物の投与又は医薬的使用は、例えば、少なくとも10、20、30、40、50、75、100、125、150、200、300、400、500、又はこれを超える対象が存在する場合、対象の試料集団における3%、2%、若しくは1%未満、又はそれ未満に抗トロンビン抗体の免疫応答を誘発する、滅菌粉末組成物又は医薬組成物。
【請求項２０】
トロンビン及びフィブリノゲンを含む滅菌粉末組成物又は医薬組成物であって、肝臓切除手術、脊髄手術、軟部組織手術、又は血管手術における止血剤としての前記組成物の投与又は医薬的使用は、約2分未満、又はそれ未満、例えば、約1.9分、又は約1.5分、又は約1.0分の止血までの時間(TTH)の中央値をもたらす、滅菌粉末組成物又は医薬組成物。
【請求項２１】
肝臓切除手術又は脊髄手術における止血剤としての前記組成物の投与又は医薬的使用が、約1.5分、又は約1.0分未満、又はそれ未満の止血までの時間(TTH)の中央値をもたらす、請求項20に記載の滅菌粉末組成物又は医薬組成物。
【請求項２２】
肝臓切除術における止血剤としての前記組成物の投与又は医薬的使用が、約1.5分未満、又は約1.2分未満、又は約1.0分、又はそれ未満の止血までの時間(TTH)の中央値をもたらす、請求項21に記載の滅菌粉末組成物又は医薬組成物。
【請求項２３】
乾燥粉末の局所適用において用いるための、請求項1から17、及び19から22のいずれか一項に記載の滅菌粉末組成物又は医薬組成物。
【請求項２４】
肝臓切除手術、脊髄手術、軟部組織手術、又は血管手術に付随する、患者における出血を処置する方法であって、このような処置を必要とする患者に、請求項1から16のいずれか一項に記載のトロンビン及びフィブリノゲンを含む滅菌粉末組成物又は医薬組成物を投与することを含む方法。
【請求項２５】
前記出血の処置が肝臓切除手術又は脊髄手術に付随する、請求項24に記載の方法。
【請求項２６】
前記出血の処置が肝臓切除手術に付随する、請求項24又は請求項25に記載の方法。
【請求項２７】
肝臓切除手術、脊髄手術、軟部組織手術、又は血管手術に付随する、患者における出血を処置する方法であって、このような処置を必要とする患者に、滅菌トロンビン粉末組成物又は医薬組成物を投与することを含み、前記トロンビン又はフィブリノゲンの溶液又は懸濁液から液体を除去することによって調製されるフィブリノゲンをさらに含み、前記液体の除去は無菌的な条件下で、無菌的な粉末乾燥又は無菌的な流動床乾燥によって行われる方法。
【請求項２８】
創傷を局所的に処置する方法であって、創傷は、軽症の擦過傷、切創、すり傷、かき傷、火傷、日焼け、潰瘍、静脈若しくは動脈の内出血、静脈若しくは動脈の外出血、及び消化器系を伴うもの、実質器官上から選択される外科的介入;耳鼻咽頭領域(ENT)における外科的介入、心臓血管手術、美容整形手術、脊髄手術、神経学的手術;リンパ性の、胆汁の、及び脳脊髄の(CSF)瘻管、胸郭及び肺の手術、胸郭手術、整形外科手術の間の空気漏れ;婦人科手術手順;血管手術、肝臓切除、軟部組織傷害、及び救急外科手術から選択され、このような方法が、請求項1から16のいずれか一項に記載の滅菌粉末組成物又は医薬組成物の投与を含む方法。
【請求項２９】
乾燥粉末フィブリン密封材、組織接着剤、局所の止血又は創傷の治療として用いるためのトロンビン及びフィブリノゲンを含み、粉末組成物を局所適用する場合、患者の5%(4%、3%、2%、1%)未満に抗トロンビン抗体の免疫応答を誘発する、滅菌粉末組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、外科手術、外傷、及び他の創傷若しくは傷害において用いるのに適する粉末製剤、粉末製剤の使用、及び粉末製剤を作成する方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
WO97/44015は、フィブリノゲン及びトロンビンの微粒子をベースにした乾燥粉末フィブリン密封材を記載している。これらの微粒子組成物がさらに最適化されている製剤は、同時係属中の出願US12/636,718に記載されている。この出願の実施例では、フィブリノゲンをトレハロースと一緒に、及びトロンビンをトレハロースと一緒に噴霧乾燥することにより、成分を調製する。各生成物の優勢な粒径は、直径最高50μmである。フィブリン密封材は、これら成分をブレンドしたものであり、使いやすく、安定で、効果的な局所止血剤であることが実証されている。生成物は、再構成せずに直ちに使用することができる。血液などの水性の液体と接触すると、暴露され、及び/又は溶解された活性なトロンビンは、暴露され、及び/又は溶解されたフィブリノゲンを不溶性のフィブリン重合体に変換する。
【０００３】
出血、並びに出血及び/又は大出血のコントロールのための、新しい技術、装置、及び薬物が開発中である。現在入手できる全ての技術にかかわらず、出血及び大出血のコントロールは依然として、救急医療における主要な未解決問題である。入院後最初の48時間における死亡全体のほぼ50%は、出血を十分にコントロールできないことに関連する。最初の24時間以内に出血を止めることができないと、複数の外傷部位が関与する場合は特に、殆んど常に死に至る。
【０００４】
戦闘地帯における前線ケア(forward care)などのための止血生成物は、出血を速やかにコントロールすべきであり、すぐに使用できるべきであり、適用が簡単であるべきであり、2年近い有効期限を有するべきであり、細菌又はウイルスの伝達を防止すべきであることが一般的に認められている。軍用及び一般人両方の必要性に対処するために、生成物の止血作用は速やかであり得る。
【０００５】
創傷処置の外用方法として、今日調査中又は使用中である装置は、凝固剤を含んでいる吸収性パッド、圧迫包帯、ガーゼ、四肢用の止血帯、及び身体に対する創傷のための外傷キットの範囲である。外出血を止めるようにデザインされている薬剤は組成物において異なり、成分は、適用部位で凝固が速やかに形成されるのを助けるようにデザインされている。凝固用生成物は一般的に、ヒトフィブリノゲン、トロンビン、カルシウム、第XIII因子、及び/又は抗繊維素溶解薬などの材料を高濃度含んでいる。フィブリンに加えて、微孔性の多糖マクロビーズ、無機質及び合成のゼオライト、並びにキトサン(ポリ-N-アセチルグルコサミン)も、止血として用いるのに利用できる。キトサン(脱アセチル化したポリ-N-アセチルグルコサミンベース、HemCon Inc社、Tigard、Oreg.)を用いた包帯生成物など、数々の新しい止血生成物が、創傷外傷を処置するのに利用できる。Z-Medica Corporation社、Wallingford、Conn.は、米軍が使用するための、圧迫包帯生成物(QuikClot)を販売している。この生成物は、顆粒状の、合成の無機質ゼオライトを用いて、液体を吸着し、凝固を促進することにより出血を止める。しかし、QuikClotは熱を産生し、この熱は、包帯を正しく適用しないと火傷を引き起こし得る。
【０００６】
ActSys Medical Inc.社、Westlake Village、Calif.は、止血ガーゼ生成物であるActCelを提供しており、ActCelは化学処理したセルロースから作り出されるコラーゲン様の天然物質である。これは血液と接触するとオリジナルのサイズの3倍から4倍に膨張し、よって傷害を受けた血管を遮断し、凝固を助ける。
【０００７】
Medafor Inc.社、Minneapolis、Minn.は、TraumaDEXと呼ばれる、バレイショから合成される、生体不活性な、微孔性多糖マクロビーズ生成物を販売している。この粉末化された、微孔性ポリマー生成物は、創傷部位で膨張し、血液を脱水することによって出血を止め、その際、身体は48時間以内に材料を吸収する。
【０００８】
包帯以外の別の取組みは、親水性ポリマー及びカリウム塩を含む非ゼオライトの局所用粉末を用いるものであり(Quick Relief社、Sarasota、Fla.)、適用後に粉末が血液に接触し、わずかな圧力が適用されると、柔軟な保護性の瘡蓋が生成されて創傷部位を覆う。
【０００９】
過剰な出血を処置するのに完全な解決法は今のところ存在しない。1タイプの薬剤に関して熱の産生は大きな問題である。包帯剤を深部の創傷又は不規則な形状の創傷に適用すると効果的に接着する能力は、別の重要な限界を作り出す。過剰の血液を扱う能力は、動脈出血からの出血を圧迫する処置及びコントロール同様、別の欠点である。
【００１０】
創傷ケアの場で対処される最も一般的なタイプの創傷は、外科手術及び外傷の創傷である。現在の包帯はガーゼでできており、伸縮性の包帯と組み合わせて適用することが多い。これらでは創傷は呼吸できるが、バリア機能が劣るため引き続き汚染される。これらの包帯では重症の出血を止めることができず、動脈出血の場合は圧迫を適用する必要がある。
【００１１】
慣例的な創傷密封材では、外傷部位の必要性に応答して、凝固の速度、出血を圧迫する条件下での有効性、及び経時的に動的な凝血塊の最適化された組合せを提示することができない。典型的な創傷密封材は、通常、別々の創傷包帯剤と組み合わせて用いられる。
【００１２】
鋭利な物体によって引き起こされる外科的外傷は、清潔な環境で生じるのは明らかである。しかし、コントロールされている環境で引き起こされなかった外傷創傷は、中程度のサイズで、広範に広がることがしばしばあり、かなりの組織損傷のある汚れた創傷が交通事故又は戦闘地で見られる。
【００１３】
擦過傷は、一般的に、皮膚の外層をすり傷することによって引き起こされ、裂傷は、ギザギザのある、不規則な切創又は皮膚の引き裂きであり、穿刺は皮膚の層を貫通する物体によっておこされ、小孔を作り出し、切開はナイフ又は他の鋭利な物体によって通常引き起こされる切創であり、火傷は、深さ、サイズ、及び重症度が大幅に変化し得る損傷を引き起こす。小火器による創傷は深く、実質的な組織の破壊があり得る。外傷による手足切断は、切断された四肢からの血液喪失を止めるために直ちに介入を必要とする。
【００１４】
液状包帯(liquid bandage)製剤は、一般薬(OTC)の消費市場で入手できる。液状包帯調製物は、軽症の裂傷及び擦過傷、摩擦水泡、及び紙による切創を被覆し、保護するのに用いられることが多い。皮膚に適用すると、溶液が蒸発して、適用領域にわたって保護的なフィルムを形成して治癒を促進する。重合化したフィルムの被覆は、湿性の創傷治癒の環境を作り出して、従来の包帯剤に比べて創傷治癒を向上させる。殆どの液状包帯調製物は、軽症の出血を止め、創傷にわたって保護的なシールを作り出し、水、汚れ、及び微生物をシャットアウトすると主張する。これらの調製物は、概ね、通常の微生物及び他の形態の汚染に対する機械的なバリアとして働く。液状包帯生成物は、多くの市販の供給源から入手でき、New Skin Liquid Bandage(登録商標)、Nexcare Bandages Spray Liquid Bandage(登録商標)、J&J社によるLiquid Bandage、Skin Shield Liquid Bandage Curad Spray Bandage(登録商標)が含まれ、粉末ベースの止血剤は、QuikClot(登録商標)(Z-Medica社)、Urgent QR(登録商標)及びNosebleed QR(登録商標)(BIOLIFE社)、TraumaDEX(登録商標)及びBleed-X(登録商標)(Medafor社)、Celox(登録商標)(MEDTRADE Biopolymers社)、ActCel(登録商標)(ActSys Medical社)、及びQuick Relief(登録商標)などの生成物において広く入手できるOTCでもある。
【００１５】
国際公開WO96/17633は、フィブリン包帯を含めた組織密封材を記載している。この国際公開に記載されている包帯を産生するのに用いる方法では、有効成分は、密封性の裏当て(backing)によって支持される別々の層において凍結乾燥される。ゆえに、有効成分は、包帯にわたって均一に混合されない。
【００１６】
EP1073485(Zymogenetics)は、完全に組換えの組織密封材組成物を記載しているが、乾燥粉末形態に言及していない。
【先行技術文献】
【特許文献】
【００１７】
【特許文献１】WO97/44015
【特許文献２】US12/636,718
【特許文献３】WO96/17633
【特許文献４】EP1073485
【特許文献５】WO92/18164
【特許文献６】WO96/09814
【特許文献７】WO96/18388
【特許文献８】WO03/037303
【特許文献９】PCT/GB2009/051714
【特許文献１０】US4,752,466
【特許文献１１】WO2010/136588
【特許文献１２】WO2004/062704
【特許文献１３】WO2010/137981
【特許文献１４】WO2010/142507
【特許文献１５】WO2007/122187
【特許文献１６】US7052713
【非特許文献】
【００１８】
【非特許文献１】欧州薬局方、0903
【非特許文献２】ISO 13320-1(1999年)
【非特許文献３】欧州薬局方2.9.31
【非特許文献４】米国薬局方<429>
【非特許文献５】Collerら、J. Clin. Invest.、89巻、546〜555頁(1992年)
【非特許文献６】ICH Topic Q3C(R4) Impurities: Guideline for Residual Solvents (European Medicines Agency reference CPMP/ICH/283/2009年2月、95)
【非特許文献７】Mumenthalerら、lntl. J.5 Pharmaceutics (1991年)72巻、97〜110頁
【非特許文献８】Maaら、Pharm. Res.(1999年)16巻、2A9〜5A頁
【非特許文献９】Burger, A.、Henc, J.、Rollinger, J.、Weissnicht, A.、Stottner, H.、J. Pharm Sci,、89巻、457頁(2000年)
【非特許文献１０】Margolis、「The Effect of Colloidal Silica on Blood Coagulation」、Aust. J. Exp. Biol.、39巻、249〜258頁(1961年)
【非特許文献１１】Hermelingら、J. Phar. Sci.、95巻、1084〜1096頁(2006年); Kilicら、Protein Sci.、12巻、1663頁(2003年)
【非特許文献１２】Westermeier, R.、Electrophoresis in Practice: A Guide to Methods and Applications of DNA and Protein Separations、第4版、New York: John Wiley & Sons, 2005年
【非特許文献１３】Hames, B.D.(編集), Gel Electrophoresis of Proteins: A Practical Approach、第3版、New York: Oxford University Press, USA、1998年
【非特許文献１４】Paul Sanders、「Handbook of Aerosol Technology」(Van Nostrand, Reinhold Company社、N.Y.、1979年、第2版、チャプター21「Aerosol Suspensions」)(Powders)
【非特許文献１５】Kheirabadiら(J. trauma, Injury, Infection and Critical Care; 71巻1号、2011年7月補完)
【非特許文献１６】Draft Guidance of Industry: Assay Development for Immunogenicity Testing of Therapeutic Proteins、2009年12月
【非特許文献１７】Guideline on Immunogenicity Assessment of Biotechnology-derived Therapeutic Proteins (CHMP 2007年7月)
【非特許文献１８】Guidance of Industry: BioAnalytical Method Validation (2001年5月)
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１９】
しかし、組織密封材、組織接着剤、局所止血剤、創傷治療などとして用いるためのこのような生成物及び製剤は、創傷の汚染、及び付随する感染の危険性、敗血症などを避けるために、使用前に滅菌されているのが望ましいことが多い。したがって、生成物及び製剤は、包装前に滅菌し、又はより一般的には、最終的な包装内で滅菌されている必要がある。
【課題を解決するための手段】
【００２０】
本発明の第1の態様において、トロンビンを含む医薬的使用に適する滅菌粉末組成物を提供し、粉末は液体の供給原料などの供給原料から生成され、供給原料から液体を除去することによって生じる粉末は、供給原料のトロンビンの作用強度又は活性の少なくとも80%を表す。
【００２１】
本発明の第2の態様において、トロンビンを含む医薬的使用に適する滅菌粉末組成物を提供し、粉末は、任意選択的に少なくとも3個の異なるバッチ、任意選択的に最高10個の異なるバッチの平均として評価した場合、滅菌粉末組成物1グラムあたり少なくとも500IUの、例えば少なくとも600IU、700IU、800IU、900IU、1000IU、1100IU、1200IU、1300IU、1400IU、又はそれを超えるトロンビンの作用強度又は活性を示し、任意選択的に供給原料は、固体1グラムあたり1500IUの活性又は作用強度を有する固体を溶解又は懸濁化することによって作成される。
【００２２】
本発明の第3の態様において、トロンビンを含む医薬的使用に適する滅菌粉末組成物を提供し、粉末は液体の供給原料などの供給原料から生成され、供給原料から液体を除去することによって生じる粉末は供給原料のトロンビンの作用強度若しくは活性の少なくとも80%を示し、及び/又は、粉末は、任意選択的に少なくとも3個の異なるバッチ、任意選択的に最高10個の異なるバッチの平均として評価した場合、滅菌粉末組成物1グラムあたり少なくとも500IUの、例えば少なくとも600IU、700IU、800IU、900IU、1000IU、1100IU、1200IU、1300IU、1400IU、若しくはそれを超えるトロンビンの活性を示し、任意選択的に供給原料は、固体1グラムあたり1500IUの活性又は作用強度を有する固体を溶解又は懸濁化することによって作成され、粉末は、噴霧乾燥又は流動床乾燥から選択されるプロセスによって液体を除去することによって生成される。
【００２３】
本発明の第4の態様において、トロンビンを含む医薬的使用に適する滅菌粉末組成物を提供し、粉末は液体の供給原料などの供給原料から生成され、供給原料から液体を除去することによって生じる粉末は供給原料のトロンビンの作用強度若しくは活性の少なくとも80%を示し、及び/又は、粉末は、任意選択的に少なくとも3個の異なるバッチ、任意選択的に最高10個の異なるバッチの平均として評価した場合、滅菌粉末組成物1グラムあたり少なくとも500IUの、例えば少なくとも600IU、700IU、800IU、900IU、1000IU、1100IU、1200IU、1300IU、1400IU、若しくはそれを超えるトロンビンの活性を示し、任意選択的に供給原料は、固体1グラムあたり1500IUの活性又は作用強度を有する固体を溶解又は懸濁化することによって作成され、粉末は、噴霧乾燥又は流動床乾燥から選択されるプロセスによって液体を除去することによって生成され、噴霧乾燥は無菌的な噴霧乾燥プロセスである。
【００２４】
本発明の第5の態様において、トロンビンを含む医薬的使用に適する滅菌粉末組成物を提供し、粉末は液体の供給原料などの供給原料から生成され、供給原料から液体を除去することによって生じる粉末は供給原料のトロンビンの作用強度若しくは活性の少なくとも80%を示し、及び/又は、粉末は、任意選択的に少なくとも3個の異なるバッチ、任意選択的に最高10個の異なるバッチの平均として評価した場合、滅菌粉末組成物1グラムあたり少なくとも500IUの、例えば少なくとも600IU、700IU、800IU、900IU、1000IU、1100IU、1200IU、1300IU、1400IU、若しくはそれを超えるトロンビンの活性を示し、任意選択的に供給原料は、固体1グラムあたり1500IUの活性又は作用強度を有する固体を溶解又は懸濁化することによって作成され、組成物はフィブリノゲン粉末をさらに含み、フィブリノゲン粉末は、任意選択的に噴霧乾燥又は流動床乾燥によって供給原料から液体を除去することにより生成される。
【００２５】
本発明の第6の態様において、トロンビンを含む医薬的使用に適する滅菌粉末組成物を提供し、粉末は液体の供給原料などの供給原料から生成され、供給原料から液体を除去することによって生じる粉末は供給原料のトロンビンの作用強度若しくは活性の少なくとも80%を示し、及び/又は、粉末は、任意選択的に少なくとも3個の異なるバッチ、任意選択的に最高10個の異なるバッチの平均として評価した場合、滅菌粉末組成物1グラムあたり少なくとも500IUの、例えば少なくとも600IU、700IU、800IU、900IU、1000IU、1100IU、1200IU、1300IU、1400IU、若しくはそれを超えるトロンビンの活性を示し、任意選択的に供給原料は、固体1グラムあたり1500IUの活性又は作用強度を有する固体を溶解又は懸濁化することによって作成され、組成物はフィブリノゲン粉末をさらに含み、フィブリノゲン粉末は、任意選択的に噴霧乾燥によって供給原料から液体を除去することによって生成され、前記滅菌粉末組成物は、(i)トロンビン及びフィブリノゲンを含む複合粒子、又は(ii)トロンビンの非存在下でフィブリノゲンを含む粒子、及びフィブリノゲンの非存在下でトロンビンを含む粒子の混合物を含み、任意選択的にフィブリノゲンをトロンビンと同時噴霧乾燥して組成物を形成する。
【００２６】
本発明の第7の態様において、トロンビンを含む医薬的使用に適する滅菌粉末組成物を提供し、粉末は液体の供給原料などの供給原料から生成され、供給原料から液体を除去することによって生じる粉末は供給原料のトロンビンの作用強度若しくは活性の少なくとも80%を示し、及び/又は、粉末は、任意選択的に少なくとも3個の異なるバッチ、任意選択的に最高10個の異なるバッチの平均として評価した場合、滅菌粉末組成物1グラムあたり少なくとも500IUの、例えば少なくとも600IU、700IU、800IU、900IU、1000IU、1100IU、1200IU、1300IU、1400IU、若しくはそれを超えるトロンビンの活性を示し、任意選択的に供給原料は、固体1グラム1500IUの活性又は作用強度を有する固体を溶解又は懸濁化することによって作成され、組成物はフィブリノゲン粉末をさらに含み、フィブリノゲン粉末は、任意選択的に噴霧乾燥又は流動床乾燥によって供給原料から液体を除去することにより生成され、フィブリノゲンは組換えフィブリノゲン又はそのバリアント、例えば、10%を超えるアルファ、ベータ、又はガンマ鎖がバリアント型であるフィブリノゲンであり、任意選択的にバリアント型は好ましくはガンマプライム鎖又はアルファ延長鎖である。
【００２７】
第8の態様において、本発明は、本発明による組成物を含む易流動性の滅菌粉末を提供する。
【００２８】
第9の態様において、本発明は、本発明による滅菌粉末組成物を含む容器を提供する。
【００２９】
第10の態様において、本発明は、医薬的使用のための最終的な医薬生成物として包装された滅菌粉末組成物を提供する。
【００３０】
第11の態様において、本発明は、本発明による滅菌粉末組成物、又は本発明による容器を、任意選択的に分配装置と一緒に含むキットを提供する。
【００３１】
第12の態様において、有効量の本発明の滅菌粉末組成物を投与する工程を含む、出血を処置する方法を提供する。
【００３２】
第13の態様において、本発明は、創傷治療及び外科的修復などの、状態を防止、処置、及び/又は緩和するための薬物の製造における、本発明の滅菌粉末組成物の使用を提供する。
【００３３】
第14の態様において、本発明はトロンビンを含む滅菌粉末組成物を提供し、粉末は液体の供給原料などの供給原料から生成され、供給原料から液体を除去することによって生じる粉末は、供給原料のトロンビンの作用強度又は活性の少なくとも85%、又は少なくとも90%、又は少なくとも96%を表す。
【００３４】
第15の態様において、本発明はトロンビンを含む滅菌粉末組成物を提供し、トロンビンは、ナノ粒子、ナノ繊維、繊維、粒子、顆粒、ビーズ、マイクロビーズ、ミクロスフェア、マイクロカプセル、又は微粒子、好ましくは微粒子の形態の粉末内に含まれている。
【００３５】
第16の態様において、本発明はトロンビンを含む滅菌粉末組成物を提供し、トロンビンは、ナノ粒子、ナノ繊維、繊維、粒子、顆粒、ビーズ、マイクロビーズ、ミクロスフェア、マイクロカプセル、又は微粒子、好ましくは微粒子の形態の粉末内に含まれており、組成物はフィブリノゲン粉末をさらに含み、フィブリノゲン粉末は、任意選択的に噴霧乾燥又は流動床乾燥によって供給原料から液体を除去することにより生成され、フィブリノゲンは、ナノ粒子、ナノ繊維、繊維、粒子、顆粒、ビーズ、マイクロビーズ、ミクロスフェア、マイクロカプセル、又は微粒子、好ましくは微粒子の形態の前記粉末内に含まれている。
【００３６】
本発明の第17の態様において、トロンビンを含む医薬的使用に適する滅菌粉末組成物を提供し、粉末は液体の供給原料などの供給原料から生成され、供給原料から液体を除去することによって生じる粉末は供給原料のトロンビンの作用強度若しくは活性の少なくとも80%を示し、及び/又は、粉末は、任意選択的に少なくとも3個の異なるバッチ、任意選択的に最高10個の異なるバッチの平均として評価した場合、滅菌粉末組成物1グラムあたり少なくとも500IUの、例えば少なくとも600IU、700IU、800IU、900IU、1000IU、1100IU、1200IU、1300IU、1400IU、若しくはそれを超えるトロンビンの作用強度若しくは活性を示し、供給原料はトロンビンの溶液又は懸濁液であり、供給原料は、水性溶媒若しくは有機溶媒、又はこれらの混合物から選択される。
【００３７】
本発明の第18の態様において、薬学的に許容される賦形剤又は担体と組み合わされた、トロンビンを含む医薬的使用に適する滅菌粉末組成物を含む医薬組成物を提供し、粉末は液体の供給原料などの供給原料から生成され、供給原料から液体を除去することによって生じる粉末は供給原料のトロンビンの作用強度若しくは活性の少なくとも80%を示し、及び/又は、粉末は、任意選択的に少なくとも3個の異なるバッチ、任意選択的に最高10個の異なるバッチの平均として評価した場合、滅菌粉末組成物1グラムあたり少なくとも500IUの、例えば少なくとも600IU、700IU、800IU、900IU、1000IU、1100IU、1200IU、1300IU、1400IU、若しくはそれを超えるトロンビンの作用強度若しくは活性を示し、任意選択的に賦形剤は粉末形態である。
【００３８】
本発明の第19の態様において、薬学的に許容される賦形剤又は担体と組み合わされた、トロンビンを含む医薬的使用に適する滅菌粉末組成物を含む医薬組成物を提供し、粉末は液体の供給原料などの供給原料から生成され、供給原料から液体を除去することによって生じる粉末は供給原料のトロンビンの活性若しくは作用強度の少なくとも80%を示し、及び/又は、粉末は、任意選択的に少なくとも3個の異なるバッチ、任意選択的に最高10個の異なるバッチの平均として評価した場合、滅菌粉末組成物1グラムあたり少なくとも500IUの、例えば少なくとも600IU、700IU、800IU、900IU、1000IU、1100IU、1200IU、1300IU、1400IU、若しくはそれを超えるトロンビンの作用強度若しくは活性を示し、任意選択的に賦形剤又は担体は、生体適合性の、生分解性のポリマーである。
【００３９】
本発明の第20の態様において、薬学的に許容される賦形剤又は担体と組み合わされた、トロンビンを含む医薬的使用に適する滅菌粉末組成物を含む医薬組成物を提供し、粉末は液体の供給原料などの供給原料から生成され、供給原料から液体を除去することによって生じる粉末は供給原料のトロンビンの活性若しくは作用強度の少なくとも80%を示し、及び/又は、粉末は、任意選択的に少なくとも3個の異なるバッチ、任意選択的に最高10個の異なるバッチの平均として評価した場合、滅菌粉末組成物1グラムあたり少なくとも500IUの、例えば少なくとも600IU、700IU、800IU、900IU、1000IU、1100IU、1200IU、1300IU、1400IU、若しくはそれを超えるトロンビンの作用強度若しくは活性を示し、任意選択的に賦形剤又は担体は、生体適合性の、生分解性のポリマーであり、賦形剤又は担体は供給原料中に存在し、又は供給原料から液体を除去することによって生じる粉末に加えられる。
【００４０】
本発明の第21の態様において、トロンビンを含む医薬的使用に適する医薬組成物又は滅菌粉末組成物を提供し、粉末は液体の供給原料などの供給原料から生成され、供給原料から液体を除去することによって生じる粉末は供給原料のトロンビンの作用強度若しくは活性の少なくとも80%を示し、及び/又は、粉末は、任意選択的に少なくとも3個の異なるバッチ、任意選択的に最高10個の異なるバッチの平均として評価した場合、滅菌粉末組成物1グラムあたり少なくとも500IUの、例えば少なくとも600IU、700IU、800IU、900IU、1000IU、1100IU、1200IU、1300IU、1400IU、若しくはそれを超えるトロンビンの活性若しくは作用強度を示し、前記粉末の結晶化度は(任意選択的にFITR又はXRPDによって測定して)15質量%を超えず、例えば、10質量%、8質量%、又は7質量%を超えない。
【００４１】
本発明の第22の態様において、トロンビンを含む医薬的使用に適する医薬組成物又は滅菌粉末組成物を提供し、粉末は液体の供給原料などの供給原料から生成され、供給原料から液体を除去することによって生じる粉末は、供給原料のトロンビンの作用強度若しくは活性の少なくとも80%を示し、及び/又は、粉末は、任意選択的に少なくとも3個の異なるバッチ、任意選択的に最高10個の異なるバッチの平均として評価した場合、滅菌粉末組成物1グラムあたり少なくとも500IUの、例えば少なくとも600IU、700IU、800IU、900IU、1000IU、1100IU、1200IU、1300IU、1400IU、若しくはそれを超えるトロンビンの活性若しくは作用強度を示し、前記粉末は、任意選択的にカールフィッシャーによって測定して、20質量%を超えない残留水分を、任意選択的に10質量%を超えない、任意選択的に6質量%を超えない残留水分を含む。
【００４２】
本発明の第23の態様において、トロンビンを含む医薬的使用に適する医薬組成物又は滅菌粉末組成物を提供し、粉末は液体の供給原料などの供給原料から生成され、供給原料から液体を除去することによって生じる粉末は供給原料のトロンビンの作用強度若しくは活性の少なくとも80%を示し、及び/又は、粉末は、任意選択的に少なくとも3個の異なるバッチ、任意選択的に最高10個の異なるバッチの平均として評価した場合、滅菌粉末組成物1グラムあたり少なくとも500IUの、例えば少なくとも600IU、700IU、800IU、900IU、1000IU、1100IU、1200IU、1300IU、1400IU、若しくはそれを超えるトロンビンの活性若しくは作用強度を示し、粉末は、任意選択的に組成物1グラムあたりタンパク質を1ugから1000g、例えば60mgから130mg含む。
【００４３】
本発明の第24の態様において、トロンビンを含む医薬的使用に適する医薬組成物又は滅菌粉末組成物を提供し、粉末は液体の供給原料などの供給原料から生成され、供給原料から液体を除去することによって生じる粉末は供給原料のトロンビンの作用強度若しくは活性の少なくとも80%を示し、及び/又は、粉末は、任意選択的に少なくとも3個の異なるバッチ、任意選択的に最高10個の異なるバッチの平均として評価した場合、滅菌粉末組成物1グラムあたり少なくとも500IUの、例えば少なくとも600IU、700IU、800IU、900IU、1000IU、1100IU、1200IU、1300IU、1400IU、若しくはそれを超えるトロンビンの活性若しくは作用強度を示し、前記医薬組成物又は粉末組成物は非結晶性材料をさらに含み、非結晶性材料はポリマー、アミノ酸、タンパク質、又は糖、例えばトレハロースであってよく、任意選択的に材料は20℃で実質的にガラス状態である。
【００４４】
本発明の第25の態様において、トロンビンを含む医薬的使用に適する医薬組成物又は滅菌粉末組成物を提供し、粉末は液体の供給原料などの供給原料から生成され、供給原料から液体を除去することによって生じる粉末は供給原料のトロンビンの作用強度若しくは活性の少なくとも80%を示し、及び/又は、粉末は、任意選択的に少なくとも3個の異なるバッチ、任意選択的に最高10個の異なるバッチの平均として評価した場合、滅菌粉末組成物1グラムあたり少なくとも500IUの、例えば少なくとも600IU、700IU、800IU、900IU、1000IU、1100IU、1200IU、1300IU、1400IU、若しくはそれを超えるトロンビンの活性若しくは作用強度を示し、前記医薬組成物又は粉末組成物は非結晶性材料をさらに含み、非結晶性材料は、ポリマー、アミノ酸、タンパク質、又は糖、例えばトレハロースであってよく、任意選択的に材料は20℃で実質的にガラス状態であり、材料はトレハロースであり、質量でトロンビンの量を超えて、例えば、質量でトロンビンの量の10倍から15倍の量において存在する。
【００４５】
本発明の第26の態様において、トロンビンを含む医薬的使用に適する医薬組成物又は滅菌粉末組成物を含む送達装置又は容器を提供し、粉末は液体の供給原料などの供給原料から生成され、供給原料から液体を除去することによって生じる粉末は供給原料のトロンビンの作用強度若しくは活性の少なくとも80%を示し、及び/又は、粉末は、任意選択的に少なくとも3個の異なるバッチ、任意選択的に最高10個の異なるバッチの平均として評価した場合、滅菌粉末組成物1グラムあたり少なくとも500IUの、例えば少なくとも600IU、700IU、800IU、900IU、1000IU、1100IU、1200IU、1300IU、1400IU、若しくはそれを超えるトロンビンの活性若しくは作用強度を示し、任意選択的に組成物又は医薬組成物はヒトにおける臨床使用に認可されている。
【００４６】
本発明の第27の態様において、滅菌粉末トロンビン組成物を調製するための方法を提供し、方法は、トロンビンを含む水溶液から水を除去することを含み、水の除去は無菌的な条件下で行われる。
【００４７】
本発明の第28の態様において、滅菌粉末トロンビン組成物を調製するための方法を提供し、方法は、トロンビンを含む水溶液から水を除去することを含み、水の除去は無菌的な条件下で行われ、水の除去は噴霧乾燥又は流動床乾燥による。
【００４８】
本発明の第29の態様において、滅菌粉末トロンビン組成物を調製するための方法を提供し、方法は、トロンビンを含む水溶液から水を除去することを含み、水の除去は無菌的な条件下で行われ、粉末は供給原料から生成され、供給原料から生じる粉末は供給原料のトロンビンの活性又は作用強度の少なくとも80%を示し、任意選択的に水の除去は噴霧乾燥又は流動床乾燥による。
【００４９】
本発明の第30の態様において、滅菌粉末トロンビン組成物を調製するための方法を提供し、方法は、トロンビンを含む水溶液から水を除去することを含み、水の除去は無菌的な条件下で行われ、任意選択的に水の除去は噴霧乾燥又は流動床乾燥により、トロンビンはフィブリノゲンと組み合わせて供給される。
【００５０】
本発明の第31の態様において、滅菌粉末トロンビン組成物を調製するための方法を提供し、方法は、トロンビンを含む水溶液から水を除去することを含み、水の除去は無菌的な条件下で行われ、任意選択的に水の除去は噴霧乾燥又は流動床乾燥により、トロンビンはフィブリノゲンと組み合わせて供給され、フィブリノゲンをトロンビン粉末と同時噴霧乾燥して、(i)トロンビン及びフィブリノゲンを含む複合粒子、又は(ii)(a)トロンビンの非存在下でフィブリノゲンを含む粒子、及び(b)フィブリノゲンの非存在下でトロンビンを含む粒子の混合物のいずれかを形成する。
【００５１】
本発明の第32の態様において、滅菌粉末トロンビン組成物を調製するための方法を提供し、方法は、トロンビンを含む水溶液から水を除去することを含み、水の除去は無菌的な条件下で行われ、任意選択的に水の除去は噴霧乾燥又は流動床乾燥により、トロンビンはフィブリノゲンと組み合わせて供給され、フィブリノゲンを噴霧乾燥して粉末を形成し、トロンビンを別々に噴霧乾燥して粉末を形成し、粉末を無菌的な条件下で組み合わせる。
【００５２】
本発明の第33の態様において、滅菌粉末トロンビン組成物を調製するための方法を提供し、方法は、トロンビンを含む水溶液から水を除去することを含み、水の除去は無菌的な条件下で行われ、任意選択的に水の除去は噴霧乾燥又は流動床乾燥により、トロンビンはフィブリノゲンと組み合わせて供給され、フィブリノゲンを噴霧乾燥して粉末を形成し、トロンビンを別々に噴霧乾燥して粉末を形成し、粉末を無菌的な条件下で組み合わせ、トロンビンは微粒子内に含まれており、フィブリノゲンは微粒子内に含まれており、2タイプの微粒子を任意選択的に約1:100から100:1、例えば、約10:1から1:10、例えば、約5:1から1:5、例えば、約1:1の質量比で組み合わせる。
【００５３】
本発明の第34の態様において、滅菌粉末トロンビン組成物を調製するための方法を提供し、方法は、トロンビンを含む水溶液から水を除去することを含み、水の除去は無菌的な条件下で行われ、噴霧乾燥は、少なくとも0.7バールの霧化圧力、1300g/時間を超えるフィード速度の1つ又は両方で行われる。
【００５４】
本発明の第35の態様において、滅菌粉末トロンビン組成物を調製するための方法を提供し、方法は、トロンビンを含む水溶液から水を除去することを含み、水の除去は無菌的な条件下で行われ、粉末を、無菌的な条件下で送達装置又は容器中に包装するさらなる工程を含む。
【００５５】
本発明の第36の態様において、滅菌粉末トロンビン組成物を調製するための方法を提供し、方法は、トロンビンを含む水溶液から水を除去することを含み、水の除去は無菌的な条件下で行われ、粉末は非結晶性材料を含み、非結晶性材料は、ポリマー、アミノ酸、タンパク質、糖、又は、例えばトレハロースであってよく、任意選択的に材料は20℃で実質的にガラス状態である。
【００５６】
本発明の第37の態様において、トロンビンを含む滅菌粉末組成物若しくは医薬組成物、又はトロンビンを含む前記滅菌粉末組成物若しくは医薬組成物を含む前記を作成する方法を提供し、前記方法は、トロンビンを含む水溶液から水を除去することを含み、例えば、フィブリン密封材として用いるために、又は創傷の局所的処置における止血剤として用いるために、水の除去は無菌的な条件下で行われ、創傷は、軽症の擦過傷、切創、すり傷(scrape)、かき傷(scratch)、火傷、日焼け、潰瘍、静脈若しくは動脈の内出血、静脈若しくは動脈の外出血、及び消化器系を伴うもの、実質器官上から選択される外科的介入;耳鼻咽頭領域(ENT)における外科的介入、心臓血管手術、美容整形手術、脊髄手術、神経学的手術;リンパ性の、胆汁の、及び脳脊髄の(CSF)瘻管、胸郭及び肺の手術、胸郭手術、整形外科手術の間の空気漏れ;婦人科手術手順;血管手術、肝臓切除術、軟部組織傷害、及び救急外科手術から選択される。
【００５７】
本発明の第38の態様において、トロンビンを含む医薬的使用に適する医薬組成物又は滅菌粉末組成物を提供し、粉末は液体の供給原料などの供給原料から生成され、供給原料から液体を除去することによって生じる粉末は供給原料のトロンビンの作用強度若しくは活性の少なくとも80%を示し、及び/又は、粉末は、任意選択的に10個の異なるバッチの平均として評価した場合、滅菌粉末組成物1グラムあたり少なくとも500IUの、例えば少なくとも600IU、700IU、800IU、900IU、1000IU、1100IU、1200IU、1300IU、1400IU、若しくはそれを超えるトロンビンの活性若しくは作用強度を示し、前記医薬組成物又は粉末組成物は非結晶材料をさらに含み、非結晶材料はポリマー、アミノ酸、タンパク質、又は糖、例えばトレハロースであってよく、任意選択的に材料は20℃で実質的にガラス状態であり、任意選択的にトロンビンの質量の少なくとも3倍過剰の、存在する場合はフィブリノゲンの質量の少なくとも3倍過剰の、任意選択的にトロンビン及びフィブリノゲンを合わせた合計の3倍過剰の量である。
【００５８】
本発明の第39の態様において、トロンビンを含む医薬的使用に適する医薬組成物又は滅菌粉末組成物を提供し、その一般的なタイプはWO97/44105に記載されており、同時係属中の出願US12/636,718においてさらに最適化されており、付加的な材料を付加的にさらに含む。
【００５９】
本発明の第40の態様において、フィブリノゲンを含む第1の微粒子、トロンビンを含む第2の微粒子の混合物を含み、付加的な材料をさらに含む、トロンビンを含む医薬的使用に適する医薬組成物又は滅菌粉末組成物を提供する。
【００６０】
本発明の第41の態様において、フィブリノゲン及び安定化賦形剤を含む第1の微粒子、トロンビン及び安定化賦形剤を含む第2の微粒子の混合物を含み、付加的な材料をさらに含む、医薬的使用に適する医薬組成物又は滅菌粉末組成物を提供する。適切な安定化賦形剤はトレハロースである。
【００６１】
本発明の第42の態様において、フィブリノゲンを含む第1の微粒子、トロンビンを含む第2の微粒子の混合物を含み、付加的な材料をさらに含む、医薬的使用に適する医薬組成物又は滅菌粉末組成物を提供し、付加的な材料は多孔性材料を含む。
【００６２】
本発明の第43の態様において、フィブリノゲンを含む第1の微粒子、トロンビンを含む第2の微粒子の混合物を含み、付加的な材料をさらに含む、医薬的使用に適する医薬組成物又は滅菌粉末組成物を提供し、付加的な材料は中空の材料を含む。
【００６３】
本発明の第44の態様において、フィブリノゲンを含む第1の微粒子、トロンビンを含む第2の微粒子の混合物を含み、付加的な材料をさらに含む、医薬的使用に適する医薬組成物又は滅菌粉末組成物を提供し、付加的な材料は生体適合性の吸水性材料を含む。
【００６４】
本発明の第45の態様において、フィブリノゲンを含む第1の微粒子、トロンビンを含む第2の微粒子の混合物を含み、付加的な材料をさらに含む、医薬的使用に適する医薬組成物又は滅菌粉末組成物を提供し、付加的な材料は生体適合性の水膨潤性材料を含む。
【００６５】
本発明の第46の態様において、フィブリノゲンを含む第1の微粒子、トロンビンを含む第2の微粒子の混合物を含み、付加的な材料をさらに含む、医薬的使用に適する医薬組成物又は滅菌粉末組成物を提供し、付加的な材料はナノ粒子、ナノ繊維、繊維、粒子、顆粒、粉末、ビーズ、マイクロビーズ、ミクロスフェア、マイクロカプセル、又は微粒子の形態であり、任意選択的に付加的な材料は多糖又はシリカを含む。
【００６６】
本発明の第47の態様において、トロンビン及びフィブリノゲンを含む医薬的使用に適する医薬組成物又は滅菌粉末組成物を提供し、トロンビンは液体の供給原料から生成され、供給原料はトロンビンの溶液又は懸濁液、好ましくは溶液を含み、トロンビンは無菌的な噴霧乾燥又は無菌的な流動床乾燥から選択されるプロセスによって液体を除去することにより生成され、供給原料から液体を除去することによって生じるトロンビンは液体の供給原料のトロンビンの作用強度又は活性の少なくとも80%を示し、フィブリノゲンは無菌的な噴霧乾燥又は無菌的な流動床乾燥によって供給原料から液体を除去することによって生成され、供給原料はフィブリノゲンの溶液又は懸濁液、好ましくは溶液を含み、前記組成物は医薬的使用のために滅菌の最終的な医薬生成物として包装される。
【００６７】
本発明の第48の態様において、フィブリノゲン及びトロンビンを含む滅菌粉末組成物を調製するための方法を提供し、トロンビン粉末は液体の供給原料から生成され、供給原料はトロンビンの溶液又は懸濁液、好ましくは溶液を含み、粉末は無菌的な噴霧乾燥又は無菌的な流動床乾燥から選択されるプロセスによって液体を除去することにより生成され、供給原料から液体を除去することによって生じる粉末は液体の供給原料のトロンビンの作用強度又は活性の少なくとも80%を示し、フィブリノゲン粉末は無菌的な噴霧乾燥又は無菌的な流動床乾燥によって供給原料から液体を除去することによって生成され、供給原料はフィブリノゲンの溶液又は懸濁液、好ましくは溶液を含み、任意選択的に組成物は、
(i)トロンビン及びフィブリノゲンを含む複合粒子、又は
(ii)トロンビンの非存在下でフィブリノゲンを含む粒子、及びフィブリノゲンの非存在下でトロンビンを含む粒子の混合物
を含み、任意選択的に(i)又は(ii)は、ナノ粒子、ナノ繊維、繊維、粒子、顆粒、ビーズ、マイクロビーズ、ミクロスフェア、マイクロカプセル、又は微粒子、好ましくは微粒子の形態であり、任意選択的に組成物は医薬的使用のために、例えば乾燥粉末として直接的な局所適用のために滅菌の最終的な医薬生成物として包装される。
【００６８】
本発明の第49の態様において、トロンビン及びフィブリノゲンを含む医薬的使用に適する滅菌粉末組成物又は医薬組成物を提供し、肝臓切除手術又は脊髄手術における止血剤として前記組成物の投与又は医薬的使用は、例えば、少なくとも10、20、30、40、50、75、100、125、150、200、300、400、500、又はそれを超える対象が存在する場合、対象の試料集団における3%、2%、若しくは1%未満、又はそれ未満に抗トロンビン抗体の免疫応答を誘発する。
【００６９】
本発明の第50の態様において、トロンビン及びフィブリノゲンを含む滅菌粉末組成物又は医薬組成物を提供し、肝臓切除手術、脊髄手術、軟部組織手術、又は血管手術における止血剤としての前記組成物の投与又は医薬的使用は、約2分未満、又はそれ未満、例えば、約1.9分、又は約1.5分、又は約1.0分の止血までの時間(TTH)の中央値をもたらす。
【００７０】
本発明はまた、本明細書に記載するあらゆる組成物又は生成物の、医薬における、又は医薬において用いるための薬物の調製における使用に関し、医薬的使用は創傷の処置であってよく、創傷は、軽症の擦過傷、切創、すり傷、かき傷、火傷、日焼け、潰瘍、静脈若しくは動脈の内出血、静脈若しくは動脈の外出血、及び消化器系を伴うもの、実質器官上から選択される外科的介入;耳鼻咽頭領域(ENT)における外科的介入、心臓血管手術、美容整形手術、脊髄手術、神経学的手術;リンパ性の、胆汁の、及び脳脊髄の(CSF)瘻管、胸郭及び肺の手術、胸郭手術、整形外科手術の間の空気漏れ;婦人科手術手順;血管手術、肝臓切除術、軟部組織傷害、及び救急外科手術から選択される。本発明は、本発明の組成物又は生成物を、それを必要とする患者、例えば、上記に列挙する状態の処置を必要とする患者(ヒト若しくは動物)において用いる医薬的処置の方法にも関する。
【００７１】
定義
本明細書で用いる「有効成分」、「薬学的に活性な剤」、又は「薬物」は、医薬品有効成分(API)としても知られている、製薬上の有効成分を意味する。
【００７２】
本明細書で用いる「非結晶性」は、材料が、分子レベルでの長距離秩序を欠き、温度に応じて固体又は液体の物理的特性を示し得る状態を意味し得る。一態様において、このような材料は、特有のエックス線回折パターンを示さず、例えば、それから秩序立った構造を決定することができる回折パターンを示さない。一態様において、非結晶性材料は固体の性質を示し得るが、より公式には液体と記載される。加熱すると、固体の性質から液体の性質へ変化が生じ、これは、典型的には二次の、状態の変化によって特徴付けられる(「ガラス転移」)。
【００７３】
ポリマー、アミノ酸、タンパク質、又は糖、例えばトレハロースなどの材料は、各々非結晶状態にあり得る。
【００７４】
本明細書で用いる「結晶質」は、材料が分子レベルでの規則的な秩序だった内部構造を有し、規定されたピークのある特有のエックス線回折パターンをもたらすことを意味する。このような材料は、十分に加熱すると液体の性質も示し得るが、固体から液体への変化は、典型的には一次の、相転移(「融点」)によって特徴付けられる。
【００７５】
本明細書で用いる「中央粒径」及び「X50」[又は「D(v,0.5)」値]の語は、交換可能であり、レーザー回折式粒度分布測定システムによって体積ベースで測定した、典型的には多分散系の粒子集団における、複数の粒子の中央粒径(μm)を意味し、すなわち粒子の体積によって50%がこの直径より小さく、50%が大きいことを意味する。「X90」[又は「D(v,0.9)」値]の語は、体積ベースで測定した中央粒径(μm)を意味し、粒子の90%がこの直径より小さく、10%が大きい。「X10」の語は、体積ベースで測定した中央粒径(μm)を意味し、粒子の10%がこの直径より小さく、90%が大きい。測定システムには、一例として、Sympatec HELOSシステムH0933(Sympatec Helos社、Clausthal-Zellerfeld、ドイツ)、又はレーザー回折にはISO 13320-1 (1999年)又は欧州薬局方2.9.31若しくは米国薬局方<429>のいずれかにおいて規定される方法論を用いた、Malvern Mastersizer 2000が含まれる。本発明の一態様において、粒子は、約1ミクロンから100ミクロンの間の中央粒径を有し得る。
【００７６】
本明細書で用いる「空気動力学的中央粒子径」又は「MMAD」は、典型的には多分散集団における、複数の粒子の空気動力学的サイズの中央値を意味する。「空気動力学的直径」は、一般的に空気中の、粉末として、同じ沈降速度を有する単位密度球体の直径であり、したがって、エアロゾル化された粉末若しくは他の分散粒子、又は沈降挙動の点からの粒子形成を特徴付ける有用な方法である。MMADは本明細書では、カスケード嵌入(cascade impaction)により決定する。1つ又は複数の実施形態において、本発明の粉末は、約1μmから500μm、例えば、約1.5μmから約400μm、又は約2μmから40μmの空気動力学的中央粒子径を含む。
【００７７】
本明細書で用いる「不溶性」は、溶媒中で1mg/ml未満の溶解度を有することを意味する。本発明のある実施形態において、材料、成分、賦形剤、薬学的に活性な剤、又は粉末の溶解度は、0.1mg/ml未満、又は0.01mg/ml未満であり得る。
【００７８】
本明細書で用いる「可溶性」は、溶媒中の溶解度が1mg/ml以上であることを意味する。本発明のある実施形態において、材料、成分、賦形剤、薬学的に活性な剤、又は粉末の溶解度は、10mg/mlを超え、又は20mg/mlを超え得る。本明細書で用いるさらなる語である、「速やかに可溶性」は、前記の組成物、材料、成分、賦形剤、薬学的に活性な剤、又は粉末の一部分(a proportion)又は全ての溶解速度が、室温、又は任意選択的に体温で、約20分未満、又は10分未満、又は5分未満、又は2分未満、又はそれ未満であることを意味する。
【００７９】
本明細書で用いる「患者」は、医薬的なケア及び/又は処置を必要とするヒト又は動物の個体を意味する。
【００８０】
本明細書で用いる「即効性」は、約10分未満、又は約8分未満、又は約5分未満、又は約4分未満、又は約3分未満、又は約2分未満、又はそれ未満に、適切に実現される効果を意味する。例えば、これは、止血剤として使用する場合は止血までの時間を意味し得、例えば、本発明の組成物の投与又は医薬的使用は、約10分未満、又は約8分未満、又は約5分未満、又は約4分未満、又は約3分未満、又は約2分未満、又はそれ未満の止血までの時間(TTH)をもたらす。
【００８１】
本明細書で用いる「創傷」は、循環系からの血液、及び/又は患者の身体からのあらゆる他の液体の喪失をもたらす、患者のあらゆる組織に対するあらゆる損傷を意味する。損傷は、外傷性傷害(traumatic injury)、感染症、又は外科的介入を含めた、あらゆる作用因又は源によって引き起こされ得る。創傷は、器官などの軟部組織、又は骨などの硬組織におけるものであってよい。組織は、器官若しくは血管などの内部組織でも、又は皮膚などの外部組織でもよい。血液の喪失は、破裂器官などからの内部的でも、又は裂傷などからの外部的でもよい。
【００８２】
本明細書で用いる「吸収性材料」、「吸収性担体」、又は「生体適合性の、生分解性ポリマー」は、自発的に、及び/又は身体によって成分に分解される材料、担体、又はポリマーを意味し、この成分は、あらゆる重大な代謝障害を引き起こさずに、並びに創傷の治癒及び/又は組織の再生を著しく妨害しない方法で、分解又は排除される。
【００８３】
本明細書で用いる「固体」は、本発明の組成物が、強固な表面上に配置され、次いで25℃で24時間放置された場合に形状若しくは形態が著しく変化せず、及び/又は25℃で液体ではないことを意味するものとされる。
【００８４】
医薬組成物に加える材料の文脈において、本明細書で用いる「適切な」は、材料が、本発明の組成物又はあらゆるその成分の安定性に有害な影響を及ぼさないことを意味し得る。
【００８５】
本発明の目的では、材料、成分、賦形剤、薬学的に活性な剤、又は粉末は、15質量%未満の結晶化度である場合、非結晶性又は実質的に非結晶性の形態である。ある実施形態において、結晶化度が10質量%未満であるのが適切である。他の実施形態において、結晶化度は、FTIR若しくはXRPD、又は同様の適切な技術によって測定して、8%未満、又は5%未満、例えば、2%未満、又は1%未満であるのが適切である。結晶化度は、粉末全体(有効成分、及び非結晶構造を形成する添加剤を含む)に対して測定してもよく、又は賦形剤など、個々の成分単独に関して考慮してもよい。
【００８６】
一態様において実質的にガラス状の状態(例えば、20℃で)の組成物は、最高15質量%の結晶含量、例えば、最高10質量%の結晶含量、例えば、最高5質量%の結晶含量を含んでいてよい。
【図面の簡単な説明】
【００８７】
【図１】実施例3の噴霧乾燥機の配置を示す図である。
【発明を実施するための形態】
【００８８】
本発明は、創傷及び他の医薬上の障害を処置するための材料及びプロセスに関する。本発明者らは、トロンビンに適用する照射などの滅菌プロセスはその生成物の活性の喪失を引き起こし得ると判断し、また、作用強度におけるこのような滅菌が誘発する喪失を避け、潜在的に免疫原性の分解生成物及び/若しくは凝集物の形成も避け、又は実質的に低減し得るプロセスを提供している。処理加工条件及び無菌的な条件下での操作により、得られる生成物の純度が確実に比較的高くなり、また末端の滅菌工程の必要性が全て排除される。したがって、本発明は、より比活性が高く、有効成分の活性が著しく低減しているある種の末端の滅菌技術を用いて得ることができるよりもより速やかに作用する、新規な滅菌生成物も提供する。
【００８９】
一態様において、無菌的な条件下でトロンビンの溶液の噴霧乾燥を使用することにより、80%を超える、高レベルのトロンビン出発材料のオリジナルの活性又は作用強度を保持する、噴霧乾燥されたトロンビンの滅菌生成物が生成できるようになる。このレベルは、包装形態における、最終形態の医薬品において実現することができる。これとは対照的に、トロンビンを噴霧乾燥し、次いで照射して生成物を滅菌する場合、各処理加工工程の後にトロンビンの活性又は作用強度がしばしば大幅に喪失し、単一の、又は組合せの喪失として30%を超えることが頻繁にある。したがって、滅菌の(無菌的な)噴霧乾燥プロセスを用いることで、滅菌の、患者における使用に適するトロンビン粉末組成物が生成できるようになる。滅菌トロンビン生成物は任意選択的にフィブリノゲンをさらに含むが、フィブリノゲンは照射によって滅菌されず、結果として高レベルの比活性を保持し、本明細書に記載する創傷処置に利点をもたらす。
【００９０】
一実施形態において、本発明は、トロンビン及びフィブリノゲンを含む医薬的使用に適する滅菌粉末組成物に関し、トロンビン粉末は液体の供給原料から生成され、供給原料はトロンビンの溶液又は懸濁液、好ましくは溶液を含み、粉末は無菌的な噴霧乾燥又は無菌的な流動床乾燥から選択されるプロセスによって液体を除去することによって生成され、任意選択的に供給原料から液体を除去することによって生じる粉末は液体の供給原料のトロンビンの作用強度又は活性の少なくとも80%を示し、フィブリノゲン粉末は無菌的な噴霧乾燥又は無菌的な流動床乾燥によって供給原料から液体を除去することによって生成され、供給原料はフィブリノゲンの溶液又は懸濁液、好ましくは溶液を含み、前記組成物は医薬的使用のために滅菌の最終的な医薬生成物として包装される。
【００９１】
本発明のさらなる一実施形態において、トロンビン及びフィブリノゲンを含む医薬的使用に適する医薬組成物又は滅菌粉末組成物を含む送達装置又は容器を提供し、トロンビン粉末は液体の供給原料から生成され、供給原料はトロンビンの溶液又は懸濁液、好ましくは溶液を含み、粉末は無菌的な噴霧乾燥又は無菌的な流動床乾燥から選択されるプロセスによって液体を除去することによって生成され、任意選択的に供給原料から液体を除去することによって生じる粉末は液体の供給原料のトロンビンの作用強度又は活性の少なくとも80%を示し、フィブリノゲン粉末は無菌的な噴霧乾燥又は無菌的な流動床乾燥によって供給原料から液体を除去することによって生成され、供給原料はフィブリノゲンの溶液又は懸濁液、好ましくは溶液を含み、前記組成物は医薬的使用のために滅菌の最終的な医薬生成物として包装される。
【００９２】
一実施形態において、本発明は、トロンビンを含む医薬的使用に適する滅菌粉末組成物に関し、粉末は、液体の供給原料などの供給原料から生成され、供給原料から液体を除去することによって生じる粉末は、供給原料のトロンビンの作用強度若しくは活性の少なくとも80%、又は少なくとも85%、又は少なくとも90%、又は少なくとも95%、又は95%超、例えば、供給原料のトロンビンの作用強度若しくは活性の少なくとも96%、又は少なくとも97%、又は少なくとも98%、又は少なくとも99%、又は少なくとも99.9%を表す。
【００９３】
一態様において、液体の除去は無菌的な条件下で行う。
【００９４】
一態様において、生成物には引き続き滅菌工程を行わず、一態様において、無菌的な(滅菌の)条件下で製薬上使用するために引き続き包装することができる。
【００９５】
一実施形態において、本発明は、トロンビンを含む医薬的使用に適する滅菌粉末組成物に関し、粉末は、任意選択的に少なくとも3個以上の異なるバッチ、又は少なくとも4、5、6、7、8、9、又は10個の異なるバッチの平均として評価した場合、滅菌粉末組成物1グラムあたり少なくとも500IUの、例えば、少なくとも600IU、700IU、800IU、900IU、1000IU、1100IU、1200IU、1300IU、1400IU、又はそれを超えるトロンビンの作用強度又は活性を示し、任意選択的に供給原料は、固体1グラムあたり1500IUの活性又は作用強度を有する固体を溶解又は懸濁化することによって作成される。
【００９６】
一実施形態において、本発明は、トロンビンを含む医薬的使用に適する滅菌粉末組成物に関し、粉末は、任意選択的に少なくとも3個以上の異なるバッチ、又は少なくとも4、5、6、7、8、9、又は10個の異なるバッチの平均として評価した場合、滅菌粉末組成物1グラムあたり少なくとも500IUの、例えば少なくとも600IU、700IU、800IU、900IU、1000IU、1100IU、1200IU、1300IU、1400IU、又はそれを超えるトロンビンの作用強度又は活性を示し、各バッチサイズは、約0.5グラムから約100kgの間、又は約1グラムから約50kgの間、又は約10グラムから約25kgの間であり、任意選択的に供給原料は、固体1グラムあたり1500IUの活性又は作用強度を有する固体を溶解又は懸濁化することによって作成される。
【００９７】
粉末が、滅菌粉末組成物1グラムあたり少なくとも500IUのトロンビンの作用強度又は活性を表す、トロンビンを含む医薬的使用に適する滅菌粉末組成物は、本明細書に記載する供給原料から作成することができる。
【００９８】
一態様において、出発材料は固体1gあたり1500IUを超える作用強度又は活性を有し得、結果として生じる滅菌生成物は、比率の増大した活性又は作用強度を有し得(例えば、出発材料1500IUが滅菌生成物500IUを生じる場合、出発材料3000IUが滅菌生成物1000IUを生じ、若しくは1000IU超生じる)、例えば、供給原料材料中の有効成分(例えば、トロンビン)の作用強度又は活性の合計の、結果として生じる全粉末における活性に対する比率は、1:0.5未満、例えば、1:0.6、1:0.7、1:0.8、1:0.9、1:.95、又はさらに1:1である(後者の場合、供給原料から粉末を生成することで、活性及び/又は作用強度のいかなる喪失ももたらされない)。
【００９９】
一態様において、本発明の組成物は、包装前、又は最終の包装において照射されない(例えば、ガンマ若しくは電子線(e-beam))。
【０１００】
別の一態様において、本発明は、創傷と接触すると凝集塊を形成することができる滅菌の噴霧乾燥したフィブリン密封材粉末、及び/又はフィブリン接着剤、及び/又は止血剤を提供し、粉末は電子線又はガンマ照射されず、任意選択的に粉末は、患者に対して用いるために薬学的に許容される単位投与量において提供される。
【０１０１】
別の一態様において、本発明は、乾燥粉末として適用した場合に創傷と接触すると凝集塊を形成することができる滅菌の噴霧乾燥したフィブリン密封材粉末、並びに/又はフィブリン接着剤、並びに/又はトロンビン及びフィブリノゲンを含む止血剤を提供し、粉末は電子線又はガンマ照射されておらず、任意選択的に粉末は、患者に対して用いるために薬学的に許容される単位投与量及び/又は装置において提供される。
【０１０２】
本発明の組成物は粉末の形態である。「粉末」の語は、2つ以上の粒子を意味する。これらの粒子は通常、振盪又は転倒した場合は自由に流動するが、許容度内で顆粒材料を形成するある程度の凝集作用も経験し得る。
【０１０３】
一実施形態において、滅菌粉末組成物は、平均直径が100nmから100ミクロンの間である粒子を有する。
【０１０４】
一態様において、少なくとも50%の粉末粒子の粒径は、標準法によって測定した場合、約100nmから約100μmである。
【０１０５】
本発明の滅菌粉末組成物は、マイクロカプセルなどの場合、固体又は中空である個々の粒子を含むことができる。
【０１０６】
一実施形態において、滅菌粉末組成物は、ナノ粒子、ナノ繊維、繊維、顆粒、ビーズ、マイクロビーズ、ミクロスフェア、マイクロカプセル、又は微粒子などの粒子の形態のトロンビン又はフィブリノゲンなどの有効成分を含む。この文脈における顆粒は、1つ若しくは複数の層及び/若しくはコアを構成する個々の粒子、又は個々の粒子が融合した凝集塊を含む粉末と規定することができ、このような顆粒又は凝集した粉末の中央粒径は、30、又は50、又は100、又は500ミクロンを超えていてよい。この文脈における微粒子は、個々の粒子、並びに/又は各々が1つ若しくは複数の層及び/若しくはコアを構成する分離した別々の単位と規定することができ、或いは各粒子及び/又は別々の単位は、任意選択的に実質的に均一な状態の、本明細書に開示する1つ又は複数の材料を含み、このような微粒子は集団として、約1ミクロンから約1mmの間、又は約5ミクロンから500ミクロンの間の中央粒径を有することができる。
【０１０７】
本発明の滅菌粉末組成物は、多孔性又は非多孔性である粒子を含むことができる。
【０１０８】
本発明の滅菌粉末組成物は、均一なブレンドであってよい。一実施形態において、滅菌粉末組成物はフィブリノゲン粉末を含み、フィブリノゲン粉末は、次いで、均一なブレンドの形態の滅菌のトロンビン含有粉末とブレンドすることができる。このようなブレンド化は、低せん断若しくは高せん断のブレンド化、又は当業者には知られているあらゆる他の技術を用いて行うことができる。
【０１０９】
別の一実施形態における滅菌粉末組成物は、トロンビンを0.01質量%から30質量%、第2の有効成分を0.01質量%から30質量%、及び任意選択的に第3の有効成分を0.01質量%から30質量%含むことができる。
【０１１０】
本発明の滅菌粉末組成物の粒子の中央粒径(×50)は1から2500ミクロンの間、例えば約5から500ミクロンの間、又は約10から40ミクロンの間であるのが適切である。
【０１１１】
本発明の滅菌粉末組成物の粒子の空気動力学的中央粒子径(MMAD)は、10から2500ミクロンの間、例えば、約5から500ミクロンの間、又は約10から30ミクロンの間であるのが適切である。
【０１１２】
本発明の滅菌粉末組成物の粒子のヒダ(rugosity)は、1.5を超え、例えば、1.5から20、3から15、又は5から10であるのが適切である。
【０１１３】
一実施形態において、トロンビン含量又は活性は、全体を通して交換可能に用いられ、発色アッセイによって測定するのが適切である。発色アッセイは、Chromogenix S2238基質を利用してトロンビン含量を決定する動力学的な方法である。基質により、黄色の化合物の生成が開始され、吸光度の変化の速度を405nmのマイクロプレートリーダーで測定する。これは、溶液のトロンビン含量に比例する。既知濃度の基準のトロンビン標準から構築した検量線を用いて、粉末中のトロンビン含量を決定することができる。
【０１１４】
本発明の別の一実施形態において、トロンビンを含む医薬的使用に適する滅菌粉末組成物を提供し、トロンビン作用強度は、欧州薬局方0903の「フィブリン密封材キット」に対する研究論文に記載されている通り、凝固までの時間法によって測定するのが適切である。
【０１１５】
有効成分がタンパク質である場合、本発明で用いるためのタンパク質の源は、天然に存在していても、又は培養細胞若しくはトランスジェニック動物若しくは植物における組換えDNA技術によって作成してもよい。フィブリノゲン又はトロンビンは、全長でも、又はそのいかなる活性フラグメントでもよい。
【０１１６】
本発明のあらゆる実施形態において用いるトロンビン及び/又はあらゆるフィブリノゲンは、ヒトドナーからの血液から単離しても、又は培養細胞若しくはトランスジェニック動物若しくは植物における組換えDNA技術によって作成してもよい。
【０１１７】
フィブリノゲン又はトロンビンは全長、野生型(フィブリノゲンに対してアミノ酸625個若しくは621個)、又はこれらのあらゆる活性なフラグメントであってよい。フラグメントは知られており、Collerら、J. Clin. Invest.、89巻、546〜555頁(1992年)を参照されたい。特に適切なバリアント型には、選択的スプライシングの結果であるバリアント、例えば、いわゆるガンマプライム(γ'バリアント)及びα-ext Fib又はFib420バリアント(アルファ延長)が含まれる。フィブリノゲンの原材料は、凍結溶液であってよいが、噴霧乾燥前に再構成を必要とする凍結乾燥粉末を用いてもよい。
【０１１８】
フィブリノゲンは、組換えフィブリノゲンでも、又はそのバリアント、例えば、10%を超えるアルファ、ベータ、又はガンマ鎖がバリアント型であるフィブリノゲンでもよく、バリアント型がガンマプライム鎖又はアルファ延長鎖であるのが好ましい。
【０１１９】
滅菌粉末中のトロンビンの含量又は作用強度は約10から20000IU/g、又は約25から1000IU/g、又は100から750IU/gであってよい。粉末は、唯一の成分としてトロンビンを含んでもよく、又は他の有効成分若しくは賦形剤を含んでもよい。
【０１２０】
粉末は、適切には滅菌の最終組成物又は材料を生成するための、別の粉末又は材料と組み合わせるのに適した中間物質であってよい。
【０１２１】
滅菌粉末中のフィブリノゲンの含量は、存在する場合は、約0.1から95質量%、又は約0.5から50質量%、又は約5から10質量%、又は約6.5質量%であってよい。粉末は、唯一の成分としてフィブリノゲン及びトロンビンを含んでもよく、又は他の有効成分及び/若しくは賦形剤を含んでもよい。
【０１２２】
本発明のある実施形態において、滅菌粉末又は医薬組成物のトロンビン充填量は約30質量%未満、又は約10質量%未満、一態様において少なくとも0.05質量%又は0.05質量%超であってよい。
【０１２３】
本発明の滅菌粉末又は医薬組成物は、粉末又は組成物1グラムあたりタンパク質を1μgから1000mgの間、例えば、粉末又は組成物1グラムあたりタンパク質を少なくとも10、50、100、500、又は1000μg、1mg、5、10、20、30、40、50、60、70、80、90、100、125、150、200、250、500、750、又は1000mg含んでいてよい。一態様において、組成物又は粉末1グラムあたりタンパク質5から500mg、例えば、粉末又は組成物1グラムあたりタンパク質20から200、又は例えば60から130mgが存在していてよい。タンパク質含量は、BCA又は存在する凝固可能な全タンパク質(total clottable protein present)などによって決定される全タンパク質と規定することができる。
【０１２４】
フィブリノゲン及びトロンビンを含む、本発明の滅菌粉末又は医薬組成物は、本明細書に開示する発色法によって測定して、組成物あたり、約500から800IU/gの間、又は約514から772IU/gの間、又は約600から750IU/gの間、又は約620から700IU/gの間のトロンビン含量を有していてよい。
【０１２５】
フィブリノゲン及びトロンビンを含む、本発明の滅菌粉末又は医薬組成物は、本明細書に開示する凝固までの時間方法によって測定して、組成物あたり、約550から950IU/gの間、又は約581から908IU/gの間、又は約600から850IU/gの間、又は約640から780IU/gの間のトロンビンの作用強度を有していてよい。
【０１２６】
フィブリノゲン及びトロンビンを含む、本発明の滅菌粉末又は医薬組成物は、UV検出と一緒に適切なRP-HPLC方法によって測定して、組成物あたり、約50から90mg/gの間、又は約57から85mg/gの間、又は約65から80mg/gの間、又は約67から77mg/gの間のフィブリノゲン含量を有していてよい。
【０１２７】
フィブリノゲン及びトロンビンを含む、本発明の滅菌粉末又は医薬組成物は、本明細書に開示する吸収法による凝固可能な全タンパク質によって測定して、組成物あたり、約50から105mg/gの間、又は約55から103mg/gの間、又は約60から85mg/gの間、又は約75から82mg/gの間のフィブリノゲンの作用強度を有していてよい。
【０１２８】
滅菌粉末は、ポリマー、アミノ酸、タンパク質、又は糖、例えばトレハロースなどの付加的な成分を含むことができ、任意選択的にこの材料は20℃で実質的にガラス状態である。成分は非結晶性材料でも、及び/又は20℃で非結晶性の形態でもよい。
【０１２９】
粉末は結晶形態の成分を含んでもよく、又は粉末は、部分的に結晶で、部分的に非結晶性の形態でもよい。
【０１３０】
したがって、本発明は、一態様において、非結晶性材料を含む、医薬組成物又は滅菌粉末組成物に関し、これらは、ポリマー、アミノ酸、タンパク質、若しくは糖、例えばトレハロース、又はこれらの組合せであってよく、任意選択的に材料又は材料の組合せは20℃で実質的にガラス状態である。
【０１３１】
一態様において、本発明による医薬組成物又は滅菌粉末組成物は、任意選択的に、質量でトロンビンの量を超えて、例えば、質量でトロンビンの量の2、3、4、5、6、7、8、9、10、又は15倍、又はそれを超える量において存在する、トレハロースを含むことができる。
【０１３２】
一態様において、本発明による医薬組成物又は滅菌粉末組成物は、任意選択的に、質量でフィブリノゲンの量を超えて、例えば、質量でフィブリノゲンの量の2、3、4、5、6、7、8、9、10、又は15倍、又はそれを超える量において存在する、トレハロースを含むことができる。
【０１３３】
フィブリノゲン又はトロンビンに対するトレハロースの比率は、単一の有効成分を含む粉末において、又は有効成分の組合せを含む粉末において決定することができる。
【０１３４】
本発明の滅菌粉末組成物は、任意選択的に噴霧乾燥又は同時噴霧乾燥により、フィブリノゲン又はトロンビンなどの有効成分の溶液又は懸濁液から液体を除去することによって調製することができる。
【０１３５】
液体の除去は、任意選択的に溶液又は懸濁液中に他の成分を含む、トロンビンの溶液又は懸濁液を含む供給原料からであってよい。
【０１３６】
一態様において、噴霧乾燥などによる液体の除去は、糖又は多価アルコールの存在下で行う。例えば、糖又は多価アルコールが供給原料中に存在してもよい。
【０１３７】
フィブリノゲン又はトロンビンを含む粉末は、WO92/18164、WO96/09814、WO96/18388、又はWO97/44015に記載されているものなど、当技術分野において知られている方法によって調製することができる。これらの噴霧乾燥及び関連の粒子操作プロセスにより、直径最高50μmなど、規定された粒度分布の、タンパク質の微粒子又はマイクロカプセルなどの生成が可能になる。例えば、これらの文書に記載されている通り、微粒子は、例えば、90%以上(体積で)が、サイズ最高30μm、例えば、10から20μmで、再現性よく生成され得る。
【０１３８】
滅菌粉末製剤を調製する適切な方法に噴霧乾燥が含まれるが、他の乾燥技術も滅菌粉末製剤を調製するのに用いることができる。適切な方法は当技術分野において知られており、引き続きマイクロ化をする、流動床乾燥及び凍結乾燥、又は噴霧凍結乾燥が含まれる。
【０１３９】
本発明の滅菌粉末は、噴霧乾燥によって調製することができる。霧化プロセスの間に圧縮空気を利用する2流体ノズルを用いるのが典型的であり、これにより中空の微粒子の生成がもたらされる。Niro Mobile Minor噴霧乾燥機上でこの霧化システムを用いて製造することができる微粒子の最大粒径(Sympatecによって測定して、×50)は、およそ30μmである。本発明の一実施形態における滅菌粉末又は微粒子に対する×50値は、約5から50μmの間、又は約10から30μmの間であってよい。
【０１４０】
噴霧乾燥は、製薬において用いるための噴霧乾燥した粒子を調製するのに用いる、従来の装置を用いて行うことができる。市販されている噴霧乾燥機には、Buchi Ltd.社及びNiro Corp社によって製造された噴霧乾燥器が含まれる。最も単純な形態の噴霧乾燥は、単一の、連続の工程において液体のフィードを乾燥粉末に変えるようにデザインされている。噴霧乾燥のプロセスは以下の工程を含むことができる:
-  噴霧-液滴を形成するための液体フィードの気体との組合せ
-  液滴と乾燥気体との接触-霧化した液滴から水を蒸発させて乾燥粒子を形成させる(乾燥機の蒸発能)
-  粉末の回収率-乾燥した粒子を乾燥気流から分離し、収集する
【０１４１】
溶媒を蒸発させるための強力な推進力は、一般的に、噴霧乾燥装置における溶媒の分圧を、液滴を乾燥させる温度で、溶媒の蒸気圧より十分低く維持することにより提供される。これは、(1)液体の液滴を温かい乾燥性の気体と混合することにより、及び/又は(2)噴霧乾燥装置における圧力を部分真空(例えば、0.01気圧から0.50気圧)に維持することにより、又は(3)その両方により、遂行され得る。
【０１４２】
典型的には、溶媒を蒸発させ、乾燥させた生成物をコレクタに運搬する、空気又は窒素など、HEPAフィルタを通した温かい気体の流れの中に、供給原料を噴霧する。次いで、費やされた空気を溶媒と一緒に排出させる。結果として生じる粉末の必要とされる粒径、含湿度、及び生成収率を生成するために、入り口及び出口温度、フィード速度、霧化圧力、乾燥空気の流速、及びノズルの形状などの噴霧乾燥機の操作条件を調節することができる。一般的に、乾燥性の気体の温度及び流速は、供給原料の液滴が装置の壁に到達するときまでに十分乾燥し、本質的に固体であり得、細粉を形成し、装置の壁につかないように選択される。適切なレベルの乾燥を実現するまでの実際の時間の長さは、液滴のサイズ及びプロセスを操作する条件に依存する。液滴のサイズは、直径1ミクロン未満から500ミクロン又はこれを超える範囲であってよく、サイズは、噴霧乾燥した粉末の所望の粒径に依存する。液滴の大きな表面対体積比を、溶媒を蒸発させるための大きな推進力と組み合わせることにより、数秒以下の、しばしば0.1秒未満の、実際の乾燥時間がもたらされる。凝固時間はしばしば100秒未満であり、さらにしばしば数秒未満である。
【０１４３】
適切な装置及び処理加工条件の選択は、本明細書の教示に鑑みて当業者の範囲内であり、過度の実験なしに遂行することができる。噴霧乾燥チャンバーの気体入り口の乾燥性の気体の温度は、約25℃から約300℃、又は約60℃から約250℃であってよい。噴霧乾燥装置は、生成物を収集するための手段も含むことができる。設定の具体的な組合せはまた、以下から選択することができる:空気入り口温度約60℃から約170℃の間、例えば80℃から120℃の間;空気出口約40℃から約120℃の間、例えば約50℃から100℃の間;フィード速度約1ml/分から約750ml/分の間、任意選択的に約10から500ml/分の間;吸引気流約0.001から300L/分、任意選択的に約0.01から100L/分;霧化空気流速約0.025L/分から約5L/分の間。噴霧乾燥の供給原料における固体含量は、約0.1質量%から50質量%の範囲、例えば1.0質量%から40質量%の範囲であってよい。しかし、設定は、用いる設備のタイプ、所望の粒径分布、及び使用する溶媒系の性質に応じて変化し得る。いずれにしても、これら及び同様の方法を用いることで、本明細書に記載する本発明による使用に適する直径を有する滅菌粉末又は微粒子が形成できるようになる。
【０１４４】
噴霧乾燥は、任意選択的に無菌的な条件下で収容されている、噴霧乾燥チャンバー、液滴の形態のフィード混合物を噴霧乾燥チャンバー中に導入するための霧化手段、入り口を通って噴霧乾燥チャンバー中に流れる加熱された乾燥性の気体の源、及び加熱した乾燥性の気体用の出口を含めた、従来の噴霧乾燥装置で行うことができる。乾燥性の気体は、あらゆる気体、例えば、空気、圧縮空気、又は窒素、窒素濃縮空気、若しくはアルゴンなどの不活性気体であってよく、HEPAフィルタを通されていてよく、すなわち滅菌であってよい。
【０１４５】
霧化手段は、回転霧化器、含気性ノズル、超音波ノズル、又は高圧ノズルであってよい。適切な回転霧化器には、フィード混合物を霧化するために霧化ホイールに動力を供給する、6バールの圧縮空気源など、高圧圧縮空気源から操作する空気タービン駆動を有するものが含まれる。霧化ホイールには羽根があってもよい。生成した液滴が乾燥し、チャンバーの下部に落ちるように、回転霧化器は、チャンバールーフなど、霧化乾燥チャンバーの上部に位置していてよい。回転霧化器は液滴を生成し、液滴のサイズはホイールの円周速度に依存する。
【０１４６】
適切な含気性ノズル(2流体ノズルを含む)は、チャンバールーフなどの噴霧乾燥チャンバーの上部に位置し得るものを含み、いわゆる「並流モード」で作動する。フィード混合物及び霧化気体は別々にノズルヘッドに通り抜けることができ、そこで霧化が起こる。含気性ノズルによって生成された液滴のサイズは、操作パラメータに依存する。
【０１４７】
いわゆる「向流モード」で作動する2流体ノズルも用いることができる。これらのノズルは、乾燥チャンバーの下部及び上向きの噴霧液滴に位置し得る以外は、並流モードの2流体ノズルと同様に作動する。
【０１４８】
適切な超音波霧化器のノズルは、低粘度の液体を超微細な噴霧に変換する。液体がプローブの中央を通って押し出されるとき、液体は振動性の先端から、機械的に液滴に微粉砕される。これらの液滴は、低周波数のプローブでは大きく、高周波数のプローブでは小さい。
【０１４９】
本発明で用いるのに適する霧化器のタイプは、液体のフィードが圧力下でノズルに押し出される高圧ノズルである。圧力エネルギーは動力学的エネルギーに変換され、フィードは、フィルムが不安定であるため、容易に噴霧に分解される高速フィルムとしてノズル開口部から流出する。フィードは、回旋挿入物又は回旋チャンバーを用いてノズル内で回転するように作られており、ノズル開口部から現れる円錐形の噴霧パターンをもたらす。回旋挿入物、回旋チャンバー、及び開口部の直径は、圧力の変動と一緒になって、フィード速度にわたる制御及び噴霧の特徴をもたらす。高圧ノズルにより生成される液滴のサイズは、操作パラメータに依存する。
【０１５０】
適切な霧化手段は、所望の液滴サイズに応じて選択することができ、液滴サイズは、フィード混合物の粘度及び温度、フィード混合物を押し出す所望の流速及び最大許容圧力などの数々の因子に依存する。特定の粘度を有するフィード混合物に対して所望の平均液滴サイズを得るために霧化手段を選択した後は、混合物を適切な流速で噴霧乾燥チャンバーに入れる。
【０１５１】
本発明の一実施形態において、霧化器の選択は、それが供給原料の保護をもたらし、及び/又は存在する場合には、より小さな直径の液体挿入チューブをもたらすようになされる。この文脈における保護は、液体フィード周囲の冷たい空気のシース(air sheath)、及び/又は液体挿入チューブ周囲を循環する冷却材、及び/又はSchlick 2流体ノズルなどと比べて霧化時の液滴に対するせん断ストレスの低下の組合せを伴い得る。
【０１５２】
一態様において、霧化器のノズルは、Niro標準2流体ノズル、又は同等のノズル、例えば、Table 3(表5)において得られる結果を再現することができるものである。
【０１５３】
他の適切な霧化器には、Ingeniatrics SA(Seville社、スペイン)によって開発されたもの、例えば、単純な同心性のネブライザである3D Flow Focusingネブライザ、Flow Blurringネブライザ、ハイスループットのNE-4ノズルヘッド、及び同時の操作などにおける最高55の霧化器を提供する多重化の配置に設定されているあらゆるこのようなIngeniatrics霧化器が含まれる。このような霧化器は、高収率の本発明による適切な粉末をもたらし得、Flow Focusing霧化器は、殆ど単分散の滅菌粉末又は微粒子を提供し得、収率、流動性などにおける有益な改善もさらに実証し得る。
【０１５４】
本発明のあらゆる1つの方法に関する一実施形態において、噴霧乾燥は、平均直径の範囲がおよそ0.1から10mm、例えば、およそ0.2mm、0.5mm、0.7mm、1.4mm、又は2mmであるノズルを有する噴霧乾燥機で行われる。
【０１５５】
当業者には知られている他の噴霧乾燥技術を、本発明に容易に適用することができる。例えば、乾燥気体がヒーターによってシステムに入る、ナノ噴霧乾燥を用いることができる。新しい種類のヒーターシステムにより、空気の層流が可能になる。スプレーヘッドは、微細な液滴を、狭いサイズ分布で乾燥チャンバー中に噴霧する。液滴は乾燥し、固体の粒子又は微粒子になり得る。
【０１５６】
本発明の一実施形態において、トロンビンを含み、任意選択的にフィブリノゲンをさらに含む、医薬的使用に適する医薬組成物又は滅菌粉末組成物を含む、容易に流動する凝集塊を提供し、これは、当業者であれば理解される通り、噴霧乾燥機における気流の配置を向流に調節することにより、又は複数の霧化器を「強制的な一次集塊」の設定に並べることにより現場で行うことができる。このような凝集塊の中央粒径(×50)は、50から10000μmの間、又は100から5000μmの間、又は125から2500μmの間であってよい。
【０１５７】
粉末又は粒子は、任意選択的に静電気型粒子コレクタ(electrostatic particle collector)において分離される。排出気体は、ろ過され、換気フード又は環境に送られ得る。入り口温度は、温度センサによって制御され得る。他の噴霧乾燥技術には、例えば、従来の噴霧乾燥がmicrosieve(商標)ノズル技術と合わさって十分に規定された機能的な微粒子及びナノ粒子を生成する、単分散の噴霧乾燥技術が含まれる。
【０１５８】
霧化器は、ノズルの末端先端部で液体の供給原料と混合して小型の均一な液滴を噴霧乾燥加熱チャンバー内で生成する、ノズルへの気体の気流を使用する、2流体ノズルであってもよい。ノズルは、そのシースのデザインがトロンビンに対して保護を付与し、よって噴霧乾燥後にトロンビンのより大きな保持をもたらすように選択し、又は適用することができる。
【０１５９】
本発明のさらなる一実施形態は、噴霧乾燥した粉末を気体流から除去するためのセパレータの使用である。適切なセパレータには、バッグコレクタ(bag collector)、クロスフィルタ(cloth filter)、バッグフィルタ(bag filter)、焼結金属フィルタ(sintered metal filter)などが含まれ、これらはFairey社、Niro社、Ohkawara社などから市販されている。フィルタは、金属、ポリエステル、又はポリテトラフルオロエチレンなど、あらゆる適切な材料から作られていてもよい。組成物の微粒子は、セパレータ中又はセパレータ上に保持され、従来の噴霧乾燥技術におけるのと同様、集塵器から収集されない。他の適切な霧化器には、含気性、回転、圧電性などが含まれる。多数の開口部の配置も、本発明における使用に適する。
【０１６０】
さらなる一実施形態において、3流体霧化器を用いてもよい。これにより、トロンビン供給原料、フィブリノゲン供給原料、及び/又は存在する場合にはあらゆる他の供給原料が、別々のライン/供給原料から乾燥機に送達されるようになる。各フィードは、噴霧乾燥機内の別々の噴霧器に向けられていてよい。これは、トロンビン及び/又はフィブリノゲン、及び/又は存在する場合には薬学的に活性な剤を、同じ溶媒若しくは供給原料中に、又は異なる溶媒若しくは供給原料中に、及び/又はさらなる別々の溶媒若しくは供給原料中に溶解又は懸濁化するのが望ましい場合には、有益であり得る。例えば、ロイシン、トリロイシン、ステアリン酸マグネシウムなどの流動増強剤(flow enhancer)の希薄溶液又は懸濁液を別々に霧化し、それによって流動増強剤のミクロン以下の集団を含む凝集塊を生成してもよい。或いは、高度に荷電した材料、陰イオン性(例えば、ヒアルロン酸)又は陽イオン性(例えば、ポリグルタミン酸)を流動増強剤に置換してもよい。
【０１６１】
トロンビン含有滅菌粉末、及び任意選択的にフィブリノゲン含有滅菌粉末は(存在する場合には)、WO03/037303に記載されている通り、無菌的な条件下で作動する、マルチノズル霧化器を使用することにより、噴霧乾燥装置内で一緒に調合及びブレンドしてもよい。
【０１６２】
一態様において、塩化カルシウム又は乳酸カルシウムの形態などのカルシウムを、トロンビン供給原料などの供給原料に組み入れてもよい。或いは、塩化物などのカルシウム塩を、噴霧乾燥などの処理加工の後、得られた固体に加えてもよい。
【０１６３】
本発明における使用のために選択する適切な溶媒には、水、エタノール、エタノール/水、アセトン、ジクロロメタン、ジメチルスルホキシド、及びICH Q3Cガイドライン、例えば、ICH Topic Q3C(R4) Impurities: Guideline for Residual Solvents (European Medicines Agency reference CPMP/ICH/283/2009年2月、95)に規定されている他のクラス3溶媒が含まれる。
【０１６４】
他の実施形態において、供給原料は水性ベースであるが、本発明の滅菌粉末又は微粒子は、純粋な有機溶媒、又は二溶媒(bi-solvent)系若しくは多溶媒(multi-solvent)系を用いて調製してもよい。エタノール/水系も、粉末又は微粒子を含む1つ又は複数の材料の溶解度を制御する手段として用いることができる。
【０１６５】
本発明において、フィブリノゲン若しくはトロンビン、又は両方などの有効成分、及び任意選択的に賦形剤を噴霧乾燥して、有効成分が粒子の形態である滅菌粉末(例えば、微粒子を含む)をもたらしてもよい。
【０１６６】
噴霧乾燥機の施設は、EC GMPのグレードD(Orange Guide 2007)の環境、又はグレードC、又はグレードB、又はこれらより高いのが適切である、製造施設の専用の領域内に位置することができる。噴霧乾燥機は、このグレードD、又はグレードC、又はこれらより高い環境内のEC GMPのグレードAのプラスチックアイソレータ(plastic isolator)(ISO5、クラス100)内に含まれていてよい。
【０１６７】
フィブリノゲン及びトロンビンの供給原料溶液は、EC GMPのグレードCの部屋で適切に調製することができる。供給原料の調製が完了したら、供給原料を、ろ過のために噴霧乾燥施設中に移すことができる。滅菌の、ろ過した生成物を、無菌的な噴霧乾燥機を収容するグレードAのアイソレータ内に収集してもよい。次いで、無菌的な噴霧乾燥機を用いて供給原料を個々に噴霧乾燥してもよい。噴霧乾燥後、滅菌の噴霧乾燥したトロンビン及び/又は噴霧乾燥したフィブリノゲンの粉末が存在する場合には、グレードAのアイソレータ内に収集し、さらなる処理加工用にバルク粉末として密封してもよい。噴霧乾燥した2つの成分のブレンドを、グレードAのアイソレータ内で行うことができる。充填/仕上げをやはり、噴霧乾燥機のサイズ及び/又は必要とされる数々の操作に応じて、グレードA、グレードCクリーンルーム内の4又は8グローブのアイソレータにおいて適切に行うことができる。
【０１６８】
本発明は、前述の噴霧乾燥した粒子を含む滅菌粉末製剤を提供する。
【０１６９】
本発明の組成物を製造する代替的な方法に関する別の一実施形態は、噴霧凍結乾燥技術の使用である。本発明の滅菌粉末は、トロンビンなどの有効成分、及び任意選択的に薬学的に許容される賦形剤又は担体を、最初に水に溶解することによって形成される。次いで、水溶液を、知られている技術を用いて液体窒素などの不活性な液化気体中で噴霧凍結乾燥する(例えば、Mumenthalerら、lntl. J.5 Pharmaceutics (1991年)72巻、97〜110頁; Maaら、Pharm. Res.(1999年)16巻、2A9〜5Aを参照されたい)。
【０１７０】
本発明の滅菌粉末は糖又は多価アルコールを含んでいてよく、糖又は多価アルコールを含む供給原料から調製してもよく、例えば、水溶液から調製してもよい。トロンビンなどの有効成分が溶液の部分を形成し得る。任意選択的に供給原料は他の添加剤又は有効成分を含み得ない。
【０１７１】
「多価アルコール」の語は、複数のヒドロキシル基を有する化合物を意味し、糖(還元糖及び非還元糖)、糖アルコール、及び糖酸を含む。「還元糖」は、金属イオンを還元し、又はタンパク質におけるリジン及び他のアミノ基と共有結合性に反応することができるヘミアセタール基を含むものである。「非還元糖」は、これらの還元糖の性質のないものである。本発明に適する多価アルコールの例には、マンニトール、アラビトール、トレハロース、ソルビトール、エリスリトール、イソマルト、ラクチトール、マルチトール、キシリトール、グリセロール、ラクチトール、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、イノシトール、ショ糖、及びこれらの混合物が含まれる。本発明における使用に適する多価アルコールは、薬学的に許容されるものである。これらの多価アルコールは市販され得る。マンニトールは、α、β、及びδの3つの結晶多形形態で存在し(例えば、Burger, A.、Henc, J.、Rollinger, J.、Weissnicht, A.、Stottner, H.、J. Pharm Sci,、89巻、457頁(2000年)を参照されたい)、半水化物及び非結晶形態としても見出される。
【０１７２】
本発明のあらゆる1つの組成物に関する一実施形態において、薬物に関する多価アルコールの量は、薬物の量の約5倍から10倍、又は20倍から40倍(w/w)の範囲であってよい。
【０１７３】
本発明の滅菌粉末組成物は賦形剤(本明細書において添加剤と呼ぶこともある)を含むことができ、その組合せを医薬組成物と呼ぶことがある。
【０１７４】
賦形剤は、例えば、有効成分を調合する助けとなり得、生物学的活性に影響を及ぼし得る。
【０１７５】
本明細書において、滅菌粉末組成物の作成に関する記述は、医薬組成物にも適用される。
【０１７６】
疑いを避けるために、滅菌粉末組成物は、賦形剤又は添加剤が存在しなくても、やはり薬学的に許容され得る。
【０１７７】
供給原料から生成する場合、様々な賦形剤が、安定性、生体適合性、又は他の性質を増強するために、供給原料に含まれ得る。このような賦形剤は、次いで、結果として生じる生成物の一部分でもある。賦形剤は、例えば、塩化ナトリウムなどの塩、バッファー、キレート剤、Tween 20、Tween 80、Poloxamer 407、又はPoloxamer 188などの界面活性剤を含むことができる。あらゆるこのような賦形剤の使用は当業者には理解され、薬剤の特定の量、比率、及びタイプは、過度の実験をせずに経験的に決定することができる。
【０１７８】
賦形剤はまた、本発明の方法によって生成された粒子に加えることができる。
【０１７９】
本発明の組成物及び粉末は、生物学的に不活性であり得るが、薬物送達の有効性などに影響を及ぼし得る担体材料も含むことができる。
【０１８０】
本発明のあらゆる1つの組成物に関する一実施形態において、薬学的に許容される賦形剤若しくは担体、又は非結晶性材料若しくは多価アルコール、及びトロンビンは、およそ1000/1からおよそ1/1000までの比率(それぞれw/w)において、又はおよそ100/1からおよそ1/100までの比率において、さらにおよそ50/1からおよそ1/50までの比率の範囲で存在する。
【０１８１】
本発明のあらゆる1つの組成物に関する一実施形態において、薬学的に許容される賦形剤若しくは担体、又は非結晶性材料若しくは多価アルコール、及び存在する場合、フィブリノゲンは、およそ1000/1からおよそ1/1000までの比率(それぞれw/w)において、又はおよそ100/1からおよそ1/100までの比率において、さらにおよそ50/1からおよそ1/50までの比率の範囲において存在する。
【０１８２】
一実施形態において、付加的な材料は、フィブリノゲン及びトロンビンを含む滅菌粒子から区別される、別個の粒子の形態で存在する。よって、付加的な材料は、ナノ粒子、ナノ繊維、繊維、粒子、顆粒、粉末、ビーズ、マイクロビーズ、ミクロスフェア、マイクロカプセル、又は微粒子の形態であってよい。
【０１８３】
一実施形態において、付加的な材料の平均粒径及び/又は中央粒径(×50)は、10から1000μm、又は100から500μm、又は125から250μm、又はおそらく10から40μmなどであるのが典型的である。添加剤は、1つの材料を含んでいてもよく、又は材料の混合物を含んでいてもよい。このような付加的な材料は、滅菌粉末として存在する有効材料(フィブリノゲン及びトロンビン)に対する担体及び/又は希釈剤として働き得る。
【０１８４】
先の段落に記載した桁の粒径を有する粒子の形態で存在し得る付加的な材料には、生体適合性の、水吸収性及び/又は水膨潤性の材料などの添加剤、多糖、多孔性及び/又は中空の材料が含まれる。
【０１８５】
典型的に、このような場合の組成物は、付加的な材料の少なくとも1質量%、又は少なくとも5質量%、又は少なくとも10質量%、及び付加的な材料の最高60質量%、最高70質量%、又は最高80質量%を含み得る。よって、添加剤は、組成物の1質量%(若しくは5質量%、若しくは10質量%)から80質量%、又は1質量%(若しくは5質量%、若しくは10質量%)から70質量%、又は1質量%(若しくは5質量%、若しくは10質量%)から60質量%のレベルで存在し得る。
【０１８６】
本発明の他の実施形態において、付加的な材料の平均粒子径及び/又は中央粒径(×50)は、10nmから1000μm、又は約1から500ミクロンの間であり、1つの材料を含んでいてもよく、又は材料の混合物であってもよい。
【０１８７】
先の段落に記載した桁の粒径を有する粒子の形態で用いることができる付加的な材料は、シリカ、特に親水性のヒュームドシリカを含む。
【０１８８】
付加的な材料は、約0.01質量%、約0.05質量%、約0.1質量%、約0.5質量%、約1質量%、約2質量%、約3質量%、約4質量%、約5質量%、約6質量%、約7質量%、約8質量%、約9質量%、約10質量%、約11質量%、約12質量%、約13質量%、約14質量%、約15質量%、約16質量%、約17質量%、約18質量%、約19質量%、約20質量%、約21質量%、約22質量%、約23質量%、約24質量%、約25質量%、約26質量%、約27質量%、約28質量%、約29質量%、約30質量%、約31質量%、約32質量%、約33質量%、約34質量%、約35質量%、約36質量%、約37質量%、約38質量%、約39質量%、約40質量%、約41質量%、約42質量%、約43質量%、約44質量%、約45質量%、約46質量%、約47質量%、約48質量%、約49質量%、約50質量%、約51質量%、約52質量%、約53質量%、約54質量%、約55質量%、約56質量%、約57質量%、約58質量%、約59質量%、約60質量%、約61質量%、約62質量%、約63質量%、約64質量%、約65質量%、約66質量%、約67質量%、約68質量%、約69質量%、約70質量%、約71質量%、約72質量%、約73質量%、約74質量%、約75質量%、約76質量%、約77質量%、約78質量%、約79質量%、約80質量%、約81質量%、約82質量%、約83質量%、約84質量%、約85質量%、約86質量%、約87質量%、約88質量%、約89質量%、約90質量%、約91質量%、約92質量%、約93質量%、約94質量%、約95質量%、約96質量%、約97質量%、約98質量%、約99質量%、又はその間のあらゆる範囲の粉末又は組成物を含むことができる。
【０１８９】
典型的に、このような場合の組成物は、付加的な材料を少なくとも0.001質量%、又は少なくとも0.01質量%、又は少なくとも0.05質量%、及び付加的な材料を最高0.1質量%、最高0.5質量%、又は最高1質量%含むことができる。よって、添加剤は、組成物の0.001質量%(若しくは0.01質量%若しくは0.05質量%)から1質量%、又は0.001質量%(若しくは0.01質量%若しくは0.05質量%)から0.5質量%、又は0.001質量%(若しくは0.01質量%若しくは0.05質量%)から0.1質量%のレベルで存在し得る。
【０１９０】
様々な材料が、流動性及び湿潤性などを増強するために、生体適合性の、水吸収性及び/又は水膨潤性の付加的な材料としての使用に適する。材料は不溶性でも、又は非常にゆっくりと溶けてもよい。このような材料は、様々な粒径が入手できるSephadexなどのデキストランポリマー、ヘタスターチ(hetastarch)を含めたデンプン、プルラン誘導体、ヒアルロン酸エステル、セルロース生成物、例えば、微結晶性セルロース(Avicel範囲)、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、マイクロファインセルロース(microfine cellulose)、又はヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシエチルセルロースを含むことができ、架橋ポリビニルピロリドン(PVP)などの他の材料を単一で、又は混合物において用いてもよい。また、担体として作用する適切な付加的な材料は、分子量が約1000であってよいポリエチレングリコール(PEG)、平均分子量が約50000であってよいポリビニルピロリドン(PVP)、ポリ(アクリル酸)、ポリアクリルアミド、ポリビニルアルコール(PVA)、ポリ(メチルビニルエーテル・コ・無水マレイン酸)(poly(methylvinylether co-maleic anhydride))、ポリ(エチレンオキシド)、及び平均分子量約40000を有するのが典型的であるデキストランを含む。
【０１９１】
付加的な材料は、滅菌でも、又は滅菌されていてもよく(例えば、電子ビーム照射、γ線照射、及びエチレンオキシドなどによって)、引き続き滅菌処理加工によって組み入れられてよい。
【０１９２】
本発明のある実施形態において、付加的な材料は、親水性シリカなどのシリカである。このようなシリカは、コロイドシリカ、ヒュームドシリカ、粉砕シリカ(ground silica)、沈降シリカ、又はこれらの混合物であってよい。適切なヒュームドシリカの例には、それだけには限定されないが、Aerosil(登録商標)90、130、150、200、300、380、R202、R805、R812、R972、R974(Degussa Corporation社、Ridgefield Park、N.J.)、並びにCAB-O-SIL(登録商標)TS-720及びM-5(Cabot Corporation社、Tuscola、Ill.)が含まれる。一般的に、Aerosil(登録商標)200、Aerosil(登録商標)R974、CAB-O-SIL(登録商標)TS-720、及び他のヒュームドシリカの製造元のあらゆる他の一般的に同等の生成物が適切であり得る。
【０１９３】
親水性のAEROSIL(登録商標)コロイドシリカは、錠剤の崩壊及び有効成分の放出の速度を増大することが知られている。コロイドシリカは、消化液などからの水分を錠剤の内部に引き込むための「ウィック(wick)」として作用する。さらに、親水性のAEROSIL(登録商標) 200コロイドシリカで「コーティングされている」錠剤の成分はより簡単に湿潤し、且つより速やかに膨潤し(崩壊剤)、又はより早く溶解する(有効成分)。このような性質により、本発明の粉末化されたフィブリン密封材の湿潤性及び溶解が増強される。さらに、このようなシリカは、流動促進剤として働くことが知られており、したがって、このような粘着性の微粒子の流動性、充填、及び送達を増強し得る。さらに、このようなコロイドシリカは、血液凝固のための知られている活性化物質であり、よって、フィブリノゲン及びトロンビン成分と相乗的に作用する(Margolis、「The Effect of Colloidal Silica on Blood Coagulation」、Aust. J. Exp. Biol.、39巻、249〜258頁(1961年)を参照されたい)。
【０１９４】
滅菌粉末組成物は、シリカを約0001から5質量%、約0.01から2質量%、又は約0.01から0.5質量%含むことができる。シリカは、フィブリノゲン含有成分と単にブレンドし、次いでトロンビン含有成分をそれに加え、無菌的な条件下でさらにブレンドしてもよく、又はその反対でもよい。シリカを、予めブレンドしたトロンビン含有の滅菌粉末と、及び存在する場合にはフィブリノゲン含有の滅菌粉末と、最終工程としてブレンドしてもよい。適切なブレンド装置は、当業者であれば知っている。
【０１９５】
さらなる一実施形態において、シリカは、本明細書に規定する、さらなる担体及び/又は付加的な材料と組み合わせて存在することができる。
【０１９６】
本発明の他の実施形態において、添加剤は、ソルビトール及び/又はマンニトールなど、高度に多孔質で、高度に可溶性の折り合わされたフィラメント上の結晶であってよい。このような材料は、PARTECK SI及びPARTECK Mの名称で販売されている(Merck KGaA社、Darmstadt、ドイツ)。これらのグレードは高い吸着能力を有し、したがって本発明の乾燥粉末フィブリン粉末密封材組成物とブレンドして、適用した紛体層によって血液を浸漬させ、よって粉末の界面単独での凝固を避けることにより、本発明の滅菌粉末組成物の粉立ちを低減し、湿潤性、溶解性、及び性能を増強し得る新規な粉末を生成するのに適する。
【０１９７】
付加的な材料は、本発明のあらゆる組成物に、単一の成分として、又は組み合わせて存在してもよく、供給原料中に存在しても、又は噴霧乾燥などの乾燥した、一緒にブレンドする前のトロンビン若しくはフィブリノゲン成分のいずれかに材料として加えても、又は最終のブレンドに加え、さらなるブレンド化にかけてもよい。このようなブレンド化は、低せん断若しくは高せん断のブレンド化、機械化学的結合、ハイブリダイゼーション、又は当業者には知られているあらゆる他の技術を用いて行うことができる。
【０１９８】
賦形剤又は担体を含めた添加剤を、トロンビン若しくはフィブリノゲンなどの有効成分の、調製された粒子若しくは滅菌粉末に加えてもよく、又はトロンビン若しくはフィブリノゲン粒子などの有効成分の粒子若しくは滅菌粉末を調製するのに用いる供給原料に加えてもよい。
【０１９９】
本発明の滅菌粉末組成物の1つ又は複数の実施形態において、薬学的に許容される賦形剤又は担体の添加は、製剤の安定性又は生体適合性を増強するように作用し得る。
【０２００】
一態様において、薬学的に許容される賦形剤又は担体は、滅菌粉末又は微粒子内の非結晶性の形態又は相に存在する。前記非結晶性の形態又は相の賦形剤は、ガラス形成性材料、例えば、糖(例えば、ショ糖、トレハロース、ラクトース)、多価アルコール、糖アルコール(例えば、マンニトール)、アミノ酸/ペプチド(例えば、ロイシン)、及び塩/バッファー(例えば、クエン酸ナトリウム、マレイン酸ナトリウム、乳酸カルシウム)から選択することができる。
【０２０１】
本発明による粉末又は医薬組成物における複数の成分は、非結晶性の形態であってよい。
【０２０２】
適切なガラス形成性の賦形剤は、ガラス転移温度Tgが約100℃を超えるもの(例えば、クエン酸ナトリウム、イヌリン、及びトレハロース)であってよい。このようなガラス形成性の多価アルコールを、本明細書において安定化多価アルコールと呼ぶことがある。水溶性のガラス形成性の賦形剤は、これらを投与すると速やかに溶解及び/又は拡散し得るように選択することができる。
【０２０３】
よって、本発明は、トロンビン及び/又はフィブリノゲンを、ガラス形成性の糖(例えば、ショ糖、トレハロース、ラクトース)、多価アルコール、糖アルコール(例えば、マンニトール)、アミノ酸/ペプチド(例えば、ロイシン)、及び塩/バッファー(例えば、クエン酸ナトリウム、マレイン酸ナトリウム、乳酸カルシウム)と組み合わせて、並びに/又はTgが約100℃を超えるガラス形成性の賦形剤(例えば、クエン酸ナトリウム、イヌリン、及びトレハロース)と組み合わせて含む、本明細書に開示するあらゆる組成物に関する。
【０２０４】
一態様において、本発明は滅菌粉末トロンビン組成物を調製するための方法にも関し、方法は、トロンビンを含む水溶液から水を除去することを含み、水の除去は無菌的な条件下で行われ、得られる粉末はポリマー、アミノ酸、タンパク質、又は糖、例えばトレハロースを含み、任意選択的に材料は20℃で実質的にガラス状態であり、別の一態様において非結晶性材料である。
【０２０５】
存在し得るガラス形成性材料又は賦形剤の量は、安定化しようとする原薬、及びガラス形成性材料又は賦形剤自体のガラス転移温度によって決定され得る。本発明の滅菌粉末又は微粒子に最適なTgは、少なくとも50℃、又は少なくとも60℃、又は少なくとも70℃、又は少なくとも80℃であり得る。Foxの等式を利用して、この値を実現するのに必要とされるガラス形成性の賦形剤の量を推定することができ、すなわち:
【０２０６】
【数１】
2016510059.tif 000003
【０２０７】
式中、w1及びw2はそれぞれ、薬物及びガラス形成性の賦形剤の質量分率である。Table.1(表1)は、通常のガラス形成性材料のリスト及びこれらの代表的な乾燥Tg値を提供するものである。
【０２０８】
【表１】
2016510059.tif 000004
【０２０９】
付加的な材料はまた、結晶又は非結晶性の状態であってもよく、易流動性でも、及び/又は別個でも、及び/又は実質的に無水でもよく、任意選択的に残留湿度又は含水量は約5質量%を超えず、又は約3質量%を超えない。
【０２１０】
付加的な材料はまた、室温(例えば、20℃若しくは25℃)で、非結晶性でも、又はガラスの状態であってもよく、任意選択的に速やかに溶解する状態であってもよい。添加剤は、示差走査熱量測定又は改変示差走査熱量測定によって測定して、約25℃、又は約30℃、又は約40℃、又は約50℃を超えるガラス転移温度(Tg)を示してもよい。
【０２１１】
本発明の一実施形態において、トロンビン及びフィブリノゲンを含む医薬的使用に適する医薬組成物又は滅菌粉末組成物は、実質的に非結晶性であってよく、及び/又は室温(例えば、25℃)でガラスの状態であってもよく、捕捉したトロンビン、及び/又はフィブリノゲン、及び/又はタンパク質、及び/又は存在する場合には薬学的に活性な剤を、長期間、例えば、1年から2年を超え若しくは最高1年から2年、又は2年超安定化し得、2年の期間にわたる活性及び/又は作用強度の喪失は約1%、又は約2%、又は約3%、又は約4%、又は約5%、又は約6%、又は約7%を超えない。
【０２１２】
本発明の一実施形態において、トレハロース、トロンビン、及びフィブリノゲンを含む医薬的使用に適する医薬組成物又は滅菌粉末組成物は、実質的に非結晶性であってよく、及び/又は室温(例えば、25℃)でガラスの状態であってよく、捕捉したトロンビン、及び/又はフィブリノゲン、及び/又はタンパク質、及び/又は存在する場合には薬学的に活性な剤を、長期間、例えば、1年から2年を超え又は最高1年から2年、又は2年超安定化し得、2年の期間にわたる活性及び/又は作用強度の喪失は約1%、又は約2%、又は約3%、又は約4%、又は約5%、又は約6%、又は約7%を超えない。
【０２１３】
本発明の一実施形態において、トロンビンを含む医薬的使用に適する医薬組成物又は滅菌粉末組成物を提供し、一般的なタイプはWO97/44105に記載されており、同時係属中の出願US12/636,718においてさらに最適化されており、これは付加的な材料を付加的にさらに含む。
【０２１４】
本発明の別の一実施形態において、トロンビンを含み、フィブリノゲンを含む第1の微粒子、トロンビンを含む第2の微粒子の混合物を含み、付加的な材料をさらに含む、医薬的使用に適する医薬組成物又は滅菌粉末組成物を提供する。
【０２１５】
本発明の別の一実施形態において、フィブリノゲン及び安定化の賦形剤を含む第1の微粒子、トロンビン及び安定化の賦形剤を含む第2の微粒子の混合物を含み、付加的な材料をさらに含む、医薬的使用に適する医薬組成物又は滅菌粉末組成物を提供する。
【０２１６】
本発明の滅菌粉末は、有効成分、すなわちフィブリノゲン又はトロンビンの溶液を、任意選択的に糖又は多価アルコール単独と噴霧乾燥することによって調製することができ、任意選択的に、粉末は、両方の有効成分含有材料のブレンドを構成し、トレハロースは、トロンビン含有滅菌粉末又はフィブリノゲン含有滅菌粉末のいずれか又は両方に存在する単一の多価アルコールである。
【０２１７】
本発明の組成物は、アミノ酸、ペプチド、及びタンパク質;抗体;生物学的因子、例えば、抗原、血液凝固因子インヒビター、血液凝固因子、走化性因子、炎症メディエータ、細胞間シグナリングペプチド及びタンパク質、フェロモン、生物学的色素、生物学的毒素;酵素及び補酵素;ホルモン、ホルモン代替物、及びホルモン類似体;巨大分子物質、例えば、ミセル、多タンパク質複合体、及びポリマー;核酸、核酸前駆物質、アンチセンスエレメント、ヌクレオチド、ヌクレオシド;抗毒素、例えば、抗蛇毒素、ジフテリア抗毒素、及び破傷風抗毒素;免疫血清、例えば、抗リンパ球血清;メノトロピン;花蜜;ピシバニール;それだけには限定されないが、アルツハイマーワクチン、細菌のワクチン、癌ワクチン、真菌のワクチン、原虫のワクチン、トキソイド、弱毒化ワクチン、混合ワクチン、避妊ワクチン、不活化ワクチン、マーカーワクチン、ウイルスのワクチンを含むワクチン;並びにアジュバント、トール様受容体(TLR)リガンド、パターン認識受容体リガンド、サイトカインなどの薬学的に活性な剤を含むことができる。本明細書に記載する使用に適する他の付加的な薬学的に活性な剤には、成長因子、ポリクローナル及びモノクローナル抗体、薬物、並びにそれだけには限定されないが以下を含めた他の化合物が含まれる:繊維素溶解インヒビター、例えば、アプロトニン(aprotonin)、トラネキサム酸、及びイプシロン-アミノ酸-カプロン酸;抗生物質、例えば、テトラサイクリン及びメトロニダゾール、シプロフロキサシン及びアモキシシリン;抗凝血薬、例えば、活性化プロテインC、プロスタグランジン(特に(PGI2)、ロイコトリエン、ヘパリン、ADPアーゼ、プロスタサイクリン、アンチトロンビンIII、及びプラスミノーゲンアクチベータ;ステロイド、例えば、デキサメタゾン、プロスタサイクリンのインヒビター、プロスタグランジン、ロイコトリエン、及び/又は炎症を阻害するためのキニン;心血管薬、例えば、カルシウムチャネルブロッカー、血管拡張薬及び血管収縮薬;局所麻酔薬、例えば、ブピバカイン;並びに抗増殖/抗腫瘍薬、例えば、5-フルオロウラシル(5-FU)、タキソール、及び/又はタキソテール;抗ウイルス薬、例えば、ガンシクロビル、ジドブジン、アマンチジン(amantidine)、トリフルリジン、アシク
ロビル、ビダラビン、リバラビン(ribaravin)、ジデオキシウリジン、及びウイルス成分に対する抗体;哺乳動物遺伝子生成物;サイトカイン、例えば、アルファ又はベータ腫瘍壊死因子、アルファ又はベータ又はガンマインターフェロン、及びインターロイキン;コロニー刺激因子;エリスロポエチン;抗真菌薬、例えば、ダイフルカン(diflucan)、ケタコナゾール(ketaconazole)、及びナイスタチン;抗寄生虫薬、例えば、ペンタミジン;抗炎症薬、例えば、アルファ-1-抗トリプシン及びアルファ-1-抗キモトリプシン;麻酔薬、例えば、ブピバカイン;鎮痛薬;消毒薬;ホルモン;ビタミン及び他の栄養補給剤;糖タンパク質;フィブロネクチン;ペプチド及びタンパク質;炭水化物(単純及び/又は複合体の両方);プロテオグリカン;抗アンジオゲニン(antiangiogenin);抗原;脂質又はリポソーム;オリゴヌクレオチド(センス及び/又はアンチセンスDNA及び/又はRNA);並びに遺伝子治療試薬。
【０２１８】
このような薬学的に活性な剤を、トロンビン及び/又はフィブリノゲンと組み合わせてもよい。
【０２１９】
本発明の滅菌粉末又は組成物に存在することができる1つ又は複数の薬物又は薬学的に活性な剤は、アミノ酸、ペプチド、タンパク質、抗体、抗原、核酸、核酸前駆物質、アンチセンスエレメント、ヌクレオチド、ヌクレオシド、抗毒素、ワクチン、及びアジュバントから選択することができる。
【０２２０】
本発明の一実施形態において、トロンビンを含み、任意選択的にフィブリノゲンをさらに含む、医薬的使用に適する医薬組成物又は滅菌粉末組成物は、実質的に非結晶性であってよく、及び/又は室温(例えば、25℃)でガラスの状態であってよく、捕捉したトロンビン、及び/又はフィブリノゲン、及び/又はタンパク質、及び/又は存在する場合には薬学的に活性な剤を安定化し得、粉末又は組成物を速やかな可溶性及び/又は速やかな作用性の状態で提示することができるようにし得る。
【０２２１】
医薬組成物又は滅菌粉末組成物は、示差走査熱量測定又は改変示差走査熱量測定によって測定して、約25℃、又は約30℃、又は約40℃、又は約50℃を超えるガラス転移温度を示し得る。一態様において、このようなガラス組成物は、周囲温度又は室温、例えば25℃で、長期間、例えば、3か月を超え若しくは最高3か月、又は6か月を超え若しくは最高6か月、又は最高約1年から2年、又は2年超、組み入れられる薬学的に活性な剤の活性を大幅に失わずに貯蔵することができ、例えば、その時間にわたる活性及び/又は作用強度における喪失は約10%、又は約15%、又は約20%を超えない。
【０２２２】
本発明のあらゆる1つの組成物に関する一実施形態において、成分は均一に分布しており、例えば、薬学的に許容される賦形剤又は担体(例えば、非結晶形態における)、並びにトロンビン、及び/又はフィブリノゲン、及び/又は存在する場合には他の製薬上の有効薬物は均一に分布している。
【０２２３】
「均一に分布している」の語は、成分が、組成物のあらゆる所与の領域又は区域において、実質的に相互に一定の比率で生じ、したがって、滅菌粉末又は組成物内から作用強度、生物活性などに対して試料の選択を分析したものを比較すると、測定した活性及び/又は含量及び/又は作用強度の変動係数のパーセント値(%CV)は、任意選択的に約20パーセント未満、又は約10パーセント未満、又は約5パーセント未満、又はそれ未満であり得ることを意味する。
【０２２４】
ある実施形態において、滅菌粉末組成物又は医薬組成物は、組成物の濃度がより高い又はより低い領域を含み得る。「成分」の語は非結晶性材料、多価アルコール、及び/又はトロンビン、及び/又はフィブリノゲン、及び/又は薬学的に活性な剤などの、あらゆる材料を意味する。
【０２２５】
一実施形態において、非結晶性材料、並びにトロンビン及び/又はフィブリノゲン及び/又は薬学的に活性な剤の1つ又は複数は、本発明のあらゆる組成物に均一に分布している。
【０２２６】
本発明の一実施形態において、トロンビンを含む滅菌粉末組成物又は医薬組成物は、サイズ排除クロマトグラフィー(SEC)などによって決定して、サイズが約0.2ミクロン又は約0.1ミクロン未満の小型可溶性タンパク質凝集物(例えば、肉眼では見ることができない(subvisible)凝集物)が実質的になくてよい。トロンビンを含む滅菌粉末組成物又は医薬組成物は、モノマータンパク質が90%、若しくは95%、若しくは97%、若しくは98%、若しくは99%を超えてよく、又はいくつかの実施形態において、SECによって決定して実質的にクロマトグラフィー上純粋であってよい。
【０２２７】
本発明の組成物の免疫原性の可能性は、本発明の組成物が、適切な動物モデル及び/又はヒト集団において抗体を誘発する能力を測定する方法によって、決定及び/又は定量することができる。
【０２２８】
本発明の滅菌粉末組成物又は医薬組成物は、超遠心分離、サイズ排除クロマトグラフィー、及びゲル浸透クロマトグラフィー、フィールドフロー分画法、動的光散乱法、光掩蔽(light obscuration)、又は蛍光分光法から選択される複数のさらなる分析技術の1つによって、凝集物又は特定の含量に対してさらに特徴付けることができる。
【０２２９】
上記の方法は、本明細書に開示する、トロンビン及び/又はフィブリノゲン含有組成物に適用できる分析法である。
【０２３０】
一実施形態において、本発明の組成物又は粉末は、SECによって測定して、任意選択的にダイマー、トリマー、又はオリゴマーから選択される形態における凝集物が、任意選択的に実質的にない。
【０２３１】
一実施形態において、本発明の組成物又は粉末は、任意選択的にダイマー、トリマー、又はオリゴマーから選択される形態の、約0.01、又は約0.2、又は約0.5、又は約1、又は約2、又は約5、又は約10質量パーセント以下の凝集物を任意選択的に含む。
【０２３２】
一実施形態において、フィブリノゲン及びトロンビンを含む本発明の組成物又は粉末は、HP-SECによって測定して、任意選択的にダイマー、トリマー、又はオリゴマーから選択される形態の、約0.01、又は約0.2、又は約0.5、又は約1、又は約2、又は約5、又は約6、又は約7、又は約10質量パーセント以下の凝集物を、任意選択的に含む。
【０２３３】
一実施形態において、トロンビンを含む本発明の組成物又は粉末は、HP-SECによって測定して、任意選択的にダイマー、トリマー、又はオリゴマーから選択される形態の、約10質量パーセント、又は約11質量パーセント、又は約12質量パーセント、又は約13質量パーセント、又は約14質量パーセント以下の凝集物を、任意選択的に含む。
【０２３４】
ゲル電気泳動の多くの方法(例えば、変性又は非変性PAGE)を用いて、タンパク質及びタンパク質凝集物を分析することができる。天然のPAGE(非変性PAGE)を用いて、非共有結合性に連結している凝集物を試験することができる。例えば、Hermelingら、J. Phar. Sci.、95巻、1084〜1096頁(2006年); Kilicら、Protein Sci.、12巻、1663頁(2003年); Westermeier, R.、Electrophoresis in Practice: A Guide to Methods and Applications of DNA and Protein Separations、第4版、New York: John Wiley & Sons、2005年;及びHames, B.D.(編集), Gel Electrophoresis of Proteins: A Practical Approach、第3版、New York: Oxford University Press、USA、1998年を参照されたい。
【０２３５】
本明細書で用いる、「タンパク質凝集物」又は「タンパク質粒子」は、多数のタンパク質分子から構成されることが規定され、非天然の非共有結合性の相互作用及び/又は非天然の共有結合(例えば、非天然の分子間ジスルフィド結合)が、タンパク質分子を団結させる。凝集物は可溶性でも、又は不溶性でもよい。タンパク質凝集物には、それだけには限定されないが、封入体、可溶性及び不溶性の沈殿物、可溶性の非天然オリゴマー、ゲル、原繊維、フィルム、フィラメント、プロトフィブリル、アミロイド沈着物、プラーク、及び分散されている非天然の細胞内オリゴマーが含まれる。
【０２３６】
本発明は、トロンビン及びフィブリノゲンを含む医薬的使用に適する滅菌粉末組成物にさらに関し、粉末は供給原料から生成され、供給原料はトロンビンの溶液又は懸濁液、好ましくは溶液を含み、粉末は無菌的な噴霧乾燥又は無菌的な流動床乾燥から選択されるプロセスによって液体を除去することによって生成され、供給原料から液体を除去することによって生じる粉末は、欧州薬局方0903の「フィブリノゲン密封材キット」に対する論文に記載される凝固までの時間方法によって測定して、液体の供給原料のトロンビンの作用強度又は活性の少なくとも80%、又はさらに少なくとも85%、又はさらに少なくとも90%、又はさらに少なくとも95%、又は95%超を示し、組成物は、無菌的な噴霧乾燥又は無菌的な流動床乾燥によって供給原料から液体を除去することによって生成されるフィブリノゲン粉末をさらに含み、供給原料はフィブリノゲンの溶液又は懸濁液、好ましくは溶液を含む。
【０２３７】
トロンビン及び/又はフィブリノゲンを含む本発明の滅菌粉末組成物又は医薬組成物は、モノマー含量が高くてもよい(例えば、少なくとも80%モノマー、少なくとも約90%モノマー、少なくとも約95%モノマー、少なくとも約97%モノマー、少なくとも約98%モノマー、又は少なくとも約99%モノマー)。
【０２３８】
トロンビン及び/又はフィブリノゲンを含む本発明の滅菌粉末組成物又は医薬組成物は、非変性含量が高くてもよい(例えば、少なくとも80%非変性、又は少なくとも約90%非変性、又は少なくとも約95%非変性、少なくとも約97%非変性、少なくとも約98%非変性、又は少なくとも約99%非変性)。
【０２３９】
本発明は、トロンビンを含む、医薬的使用に適する滅菌粉末組成物に関し、粉末は、液体の供給原料などの供給原料から生成され、供給原料から液体を除去することによって生じる粉末は、ウエスタンブロットによってアッセイ又は測定した場合、対照に比べて、バンド強度の維持によって実証して、供給原料のトロンビンの作用強度若しくは活性の少なくとも80%、又はさらに少なくとも85%、又はさらに少なくとも90%、又はさらに少なくとも95%、又は95%超を示す。
【０２４０】
本発明は、トロンビンを含む医薬的使用に適する滅菌粉末組成物に関し、粉末は、液体の供給原料などの供給原料から生成され、供給原料から液体を除去することによって生じる粉末は、供給原料のトロンビンの作用強度若しくは活性の少なくとも80%、又はさらに少なくとも85%、又はさらに少なくとも90%、又はさらに少なくとも95%、又は95%超を示し、クーマシーブルーなどの非特異的なタンパク質染色を用いて、非還元性SDS-PAGEによって測定して、バンドの拡散(spreading)/スメアは全く又は殆ど観察されない。
【０２４１】
本発明は、滅菌粉末トロンビン組成物を調製するための方法に関し、方法は、トロンビンを含む水溶液から水を除去することを含み、水の除去は無菌的な条件下で行われ、任意選択的にトロンビンを含む前記滅菌粉末組成物又は医薬組成物の免疫原性は低下している。
【０２４２】
本明細書に記載する、生成物、滅菌粉末組成物、及び医薬組成物は、患者に投与する場合、免疫原性に関してある種の利点を提供する。したがって、本発明は、以下の態様にも関する:
【０２４３】
トロンビンを含む医薬的使用に適する滅菌粉末組成物であって、粉末組成物は患者の5%未満(4%、3%、2%、1%)に抗トロンビン抗体の免疫応答を誘発する。
【０２４４】
一態様において、抗トロンビン抗体の免疫応答は、確証されているELISAアッセイによって測定する。一態様において、本明細書に開示する方法などによって決定して、検出できる中和抗体の応答は存在しない。
【０２４５】
一態様において、滅菌粉末組成物又は医薬組成物は、フィブリノゲンなどの付加的な薬学的に活性な剤を含む。
【０２４６】
別の一態様において、滅菌粉末組成物又は医薬組成物は、本明細書のあらゆる請求項など、本明細書のあらゆる他の態様に開示する方法を含み、又は方法において用いられ、例えば:
粉末は、液体の供給原料などの供給原料から生成され、供給原料から液体を除去することによって生じる粉末は、供給原料のトロンビンの作用強度又は活性の少なくとも80%を示し;
粉末は、任意選択的に少なくとも3個の異なるバッチ、任意選択的に最高10個の異なるバッチの平均として評価した場合、滅菌粉末組成物1グラムあたり少なくとも500IUの、例えば、少なくとも600IU、700IU、800IU、900IU、1000IU、1100IU、1200IU、1300IU、1400IU、又はそれを超えるトロンビンの作用強度又は活性を示し、任意選択的に供給原料は、供給原料を生成するのに、固体1グラムあたり1500IUの活性又は作用強度を有する固体を液体に溶解又は懸濁化することによって作成され;
粉末は、噴霧乾燥又は流動床乾燥から選択されるプロセスによって液体を除去することにより生成され、例えば、噴霧乾燥は無菌的な噴霧乾燥プロセスである。
【０２４７】
粉末は、
(i)トロンビン及びフィブリノゲンを含む複合粒子、又は
(ii)トロンビンの非存在下でフィブリノゲンを含む粒子、及び
フィブリノゲンの非存在下でトロンビンを含む粒子
の混合物を含み、
任意選択的にフィブリノゲンをトロンビンと同時噴霧乾燥して複合体又は混合物を形成し、
粉末組成物は、医薬的使用のための滅菌の最終的な医薬生成物として包装され、
トロンビンは、ナノ粒子、ナノ繊維、繊維、粒子、顆粒、ビーズ、マイクロビーズ、ミクロスフェア、マイクロカプセル、又は微粒子、好ましくは微粒子の形態の粉末内に含まれており、
粉末組成物は薬学的に許容され、薬学的に許容される賦形剤又は担体を含み、任意選択的に賦形剤は粉末形態であり、
医薬組成物又は粉末組成物は、XRPD又はFTIRによって測定して、15質量%を超えない、例えば、10%、8%、又は7%を超えない、結晶化度を有する。
【０２４８】
本発明は、滅菌粉末トロンビン組成物を調製するための方法に関し、方法は、トロンビンを含む水溶液から水を除去することを含み、水の除去は無菌的な条件下で行われ、任意選択的に条件は、サイズ排除クロマトグラフィーによって決定してモノマー材料の90%を超え、又は95%を超え、又は97%を超えるなど、モノマータンパク質を支持及び/又は保存するように選択され、任意選択的に、トロンビンを含む前記滅菌粉末組成物又は医薬組成物は、免疫原性が低下している。
【０２４９】
別の一態様において、免疫原性は、ヒト又は非ヒトの試験の際in vivo分析において評価することができる。
【０２５０】
特に好ましい一実施形態において、本発明によるトロンビンを含み、任意選択的にフィブリノゲンをさらに含む、肝臓切除術、脊髄手術、軟部組織手術、又は血管手術における止血剤として用いるための滅菌粉末組成物又は医薬組成物を提供し、前記組成物の投与又は医薬的使用は、例えば、対象が少なくとも10、20、30、40、50、75、100、125、150、200、300、400、500人、又は500人超存在する場合、対象の試料集団における3%、2%、1%未満、又はそれ未満に抗トロンビン抗体の免疫応答を誘発する。この実施形態において、対象は、血清転換した場合(すなわち、ベースライン時に陰性であり、投与29日後に特定の、測定できる力価である)、又は投与29日後に1.0力価単位を超える変化があった場合、及び/又はベースライン時に陰性であった対象が、投与29日後に特定の、測定できる力価である場合、対象は抗体陽性であると考えられ得る。
【０２５１】
さらに特に好ましい一実施形態において、本発明によるトロンビンを含み、任意選択的にフィブリノゲンをさらに含む、肝臓切除手術又は脊髄手術における止血剤として用いるための滅菌粉末組成物又は医薬組成物を提供し、前記組成物の投与又は医薬的使用は、例えば、対象が少なくとも10、20、30、40、50、75、100、125、150、200、300、400、500人、又は500人超存在する場合、対象の試料集団における3%、2%、若しくは1%未満、又はそれ未満に抗トロンビン抗体の免疫応答を誘発する。この実施形態において、対象は、血清転換した場合(すなわち、ベースライン時には陰性であり、投与29日後には特定の、測定できる力価である)、又は投与29日後に1.0力価単位を超える変化があった場合、及び/又はベースライン時に陰性であった対象が、投与29日後に特定の、測定できる力価である場合、対象は抗体陽性であると考えることができる。
【０２５２】
本発明の特に好ましい一実施形態は、本発明によるトロンビンを含み、任意選択的にフィブリノゲンをさらに含む、肝臓切除手術、脊髄手術、軟部組織手術、又は血管手術に付随する出血の処置において用いるための、滅菌粉末組成物又は医薬組成物の使用である。
【０２５３】
本発明の別の特に好ましい一実施形態は、本発明によるトロンビンを含み、任意選択的にフィブリノゲンをさらに含む、肝臓切除手術又は脊髄手術に付随する出血の処置において用いるための、滅菌粉末組成物又は医薬組成物の使用である。
【０２５４】
さらに特に好ましい一実施形態において、本発明によるトロンビンを含み、任意選択的にフィブリノゲンをさらに含む、肝臓切除手術における止血剤として用いるための、滅菌粉末組成物又は医薬組成物を提供し、前記組成物の投与又は医薬的使用は、1.5分未満、約1.0分など、約1.9分未満の止血までの時間(TTH)の中央値をもたらす。
【０２５５】
さらに特に好ましい一実施形態において、本発明によるトロンビンを含み、任意選択的にフィブリノゲンをさらに含む、脊髄手術における止血剤として用いるための、滅菌粉末組成物又は医薬組成物を提供し、前記組成物の投与又は医薬的使用は、約1.5分未満、約1.0分など、約2.0分未満の止血までの時間(TTH)の中央値をもたらす。
【０２５６】
さらに特に好ましい一実施形態において、本発明によるトロンビンを含み、任意選択的にフィブリノゲンをさらに含む、軟部組織手術における止血剤として用いるための、滅菌粉末組成物又は医薬組成物を提供し、前記組成物の投与又は医薬的使用は、約2.0分未満、約1.5分など、約2.5分未満の止血までの時間(TTH)の中央値をもたらす。
【０２５７】
さらに特に好ましい一実施形態において、本発明によるトロンビンを含み、任意選択的にフィブリノゲンをさらに含む、血管手術における止血剤として用いるための、滅菌粉末組成物又は医薬組成物を提供し、前記組成物の投与又は医薬的使用は、約2.5分未満、約2.0分など、約3.0分未満の止血までの時間(TTH)の中央値をもたらす。
【０２５８】
本発明は、本発明の滅菌粉末組成物を含む容器など、単位剤形も提供する。
【０２５９】
一実施形態において、本発明は、任意選択的に実質的に非結晶若しくは非結晶性の形態のフィブリノゲンを0.01質量%から30質量%含み、及び/又は、任意選択的に実質的に非結晶若しくは非結晶性の形態のトロンビンを0.01質量%から30質量%含み、任意選択的に薬学的に許容される賦形剤をさらに含む、滅菌粉末製剤を含む容器に対するものであり、任意選択的に成分は実質的に粉末内では固溶体であり、任意選択的に粒子の中央粒径(×50)は10から500ミクロンの間であり、及び/又は空気動力学的中央粒子径(MMAD)は10から500ミクロンの間であり、任意選択的にヒダは1.5を超える。任意選択的に第3の薬学的に活性な剤が、任意選択的に結晶又は非結晶性の形態において存在してもよい。
【０２６０】
一実施形態において、本発明は、本発明による滅菌粉末製剤又は組成物を含む容器に対するものであり、容器に含まれる量は、約0.1gから100g、又は約0.5gから約10gなどの治療有効量を構成する。
【０２６１】
容器の例には、それだけには限定されないが、カプセル、プラスチックカートリッジ、ガラスバイアル、ブリスター、又は金属、ポリマー(例えば、プラスチック、エラストマー)、ガラスなどで作られている容器密封系(container closure system)が含まれる。
【０２６２】
容器は送達装置中に挿入されていてよい。容器は、滅菌粉末製剤を含み、滅菌粉末製剤を使用可能な条件で提供するのに、適切な形状、サイズ、及び材料であってよい。例えば。バイアル、カプセル、又はブリスターは、乾燥粉末製剤と有害反応をしない材料を含む壁を含み得る。さらに、壁は、滅菌粉末製剤を投与させるように容器を開かせる材料を含み得る。1つ又は複数のバージョンにおいて、壁は、ゼラチン、ヒドロキシプロピルメチルセルロース(HPMC)、ポリエチレングリコール複合HPC、ヒドロキシプロピルセルロース、カンテン、アルミニウム箔などの1つ又は複数を含む。
【０２６３】
フォイルブリスター(foil-foil blister)又はサシェの使用は、本発明の滅菌粉末製剤が、実質的に非結晶性の形態である場合は適切であり得る。適切なフォイルの選択は、本明細書の教示を鑑みて当業者の範囲内である。利用するフォイルの性質は、シールの透湿性、並びに適切なサイズ及び形状のブリスター中に形成させようとする材料の能力によって駆動され得る。一実施形態において、粉末を、0.05から10グラムの間の充填質量(fill mass)を有するフォイルブリスター又はサシェ中に充填する。
【０２６４】
本発明の医薬組成物又は滅菌粉末組成物は、大きな表面積への適用が必要とされる場合は、特定の値のものであってよい。これには、肝臓及び脾臓などの様々な器官に対する、外科手術及び外傷性傷害の修復が含まれる。さらに有利な一適用は、患者の火傷に対する皮膚移植におけるものであり、具体的には、皮膚の上皮シートをin vitroで培養し、次いで創傷部位に移植する場合である。後者の適応症におけるフィブリン密封材の使用は、広範囲の火傷を有する患者に特に有効であり得、皮膚移植に対する生体適合性の固定を提供する。これは局所的な潰瘍の処置にも適切であり得る。
【０２６５】
本発明の滅菌粉末組成物又は医薬組成物の別の一提示において、粉末又は組成物は、可溶性材料のサシェ又はポーチ内に含まれていてよい。ポーチを、創傷又は外科手術部位などの湿った組織上に配置すると、ポーチの材料が溶解して、ポーチ内から粉末が放出される。
【０２６６】
本発明の一態様において、トロンビンを含み、任意選択的にフィブリノゲンをさらに含む、滅菌粉末組成物又は医薬組成物は、軽症の擦過傷、切創、すり傷、かき傷、火傷、日焼け、潰瘍、及び他の皮膚傷害及び刺激、例えば、手術間及び手術後の出血、並びに重症の外傷及び/又は戦闘地の創傷からの非コントロールの内部及び外部の大出血に対する、保護的又は防止的な被覆又は包帯を形成するように適応される。
【０２６７】
本発明の別の一実施形態において、トロンビンを含み、任意選択的にフィブリノゲンをさらに含む、軽症から中等度の出血を処置するための、滅菌粉末組成物又は医薬組成物を提供する。軽症の出血は、約5g/分未満の血流を典型的に表すものであり、中等度の出血はしばしば約10g/分以下、又は約20/分以下である。
【０２６８】
本発明の別の一態様において、トロンビンを含み、任意選択的にフィブリノゲンをさらに含む、標準的な手術技術による出血のコントロールが無効であり、又は実用的でない場合の、小血管からの軽症から中等度の出血に対する外科手術の止血の助けとしての、滅菌粉末組成物又は医薬組成物を提供する。
【０２６９】
本発明のさらに別の一態様において、トロンビンを含み、任意選択的にフィブリノゲンをさらに含む、縫合、結紮、及び焼灼を含めた従来の外科手術技術による軽症から中等度の出血のコントロールが無効であり、又は実用的ではない場合の、切開外科的処置を受けている患者における止血剤に対する補助としての、及び血管手術における止血に対する縫合の支援としての、滅菌粉末組成物又は医薬組成物を提供し、任意選択的に患者は18歳を超える成人である。
【０２７０】
本発明の別の一実施形態は、トロンビンを含み、任意選択的にフィブリノゲンをさらに含む、滅菌粉末組成物又は医薬組成物を提供するものであり、非表面組織に対する密封を形成するように、又は軽症の擦過傷、切創、すり傷、かき傷、火傷、日焼け、潰瘍、及び他の皮膚傷害、及び刺激を超える開口組織(open tissue)を閉じるように適応される。処置できる創傷には、数ある中で、局所の創傷、深部創傷、外科的切開、重症の創傷、戦闘地の創傷及び外傷、並びに緊急治療室の出血多量が含まれる。したがって、創傷密封材の様々な適用には、外科的及び医薬的手順に対する応急処置及びトリアージ適用が含まれる。
【０２７１】
本発明によるトロンビンを含み、任意選択的にフィブリノゲンをさらに含む、滅菌粉末組成物又は医薬組成物は、創傷、縫合、切開、及び出血がおこり得る他の開口に直接適用することができる。創傷には、生存する生物体におけるあらゆる組織に対する損傷が含まれる。生物学的組織には、結合組織、内皮組織、神経組織、筋肉組織、及び器官が含まれる。生物学的組織は、骨、皮膚、軟骨、脾臓、筋肉、リンパ、腎臓、肝臓、血管、肺、硬膜、腸、及び消化組織からなる群から選択してもよい。組織は、内部組織(例えば、器官)又は外部組織(例えば、目、皮膚など)であってよく、硬組織(例えば、骨)又は軟部組織(例えば、肝臓、脾臓など)であってよい。創傷は、感染、外科的介入、火傷、又は外傷を含め、あらゆる作用因によって引き起こされ得る。外傷は、物理的な力によって引き起こされた傷害と規定され、例として自動車事故、射撃、及び火傷の結果が含まれる。
【０２７２】
本発明の別の一態様において、本発明によるトロンビンを含み、任意選択的にフィブリノゲンをさらに含む、滅菌粉末組成物又は医薬組成物は、食道、胃、小腸、大腸、腸、直腸などの消化器系における、肝臓、膵臓、脾臓、肺、腎臓、副腎、リンパ、及び甲状腺などの実質器官上におけるなどの外科的介入、歯科手術、鼻出血を含めた耳鼻咽頭領域(ENT)における外科的介入、頸動脈内膜切除術、大腿膝窩動脈バイパス、又は冠動脈バイパス移植術(CABG)などの心血管手術;美顔整形手術、脊髄手術、神経学的手術、例えば、腰椎後方錐体間融合(posterior lumbar interbody fusion)、マイクロ椎間板切除(microdiscectomy)、又は開頭術;リンパ、胆管、及び脳脊髄(CSF)の瘻管、胸部及び肺の外科手術の間の空気漏れ、気管、気管支、及び肺の手術を含む胸部手術、膝又は股関節の置換術などの整形手術;帝王切開、子宮摘出、類線維腫手術などの婦人科手術手順;シャントなどの血管手術;泌尿器、骨(例えば、海綿状切除術)、並びに緊急手術に用いてもよい。
【０２７３】
外科的介入には、整形手術、肝臓切除術、及び血管手術が含まれ得る。本発明によるトロンビンを含み、任意選択的にフィブリノゲンをさらに含む、滅菌粉末組成物又は医薬組成物は、フィブリノゲン及びトロンビンを含む既存の液体系を凌ぐ利点を実証し、先行技術の生成物は再構成を必要とし、再構成後は保存期間が短く、液体状態における不適合性のため二連発式の(double-barrelled)シリンジを用いて送達しなければならないことが多い。さらに、このような液体の提示は、創傷及び/又は器官の、不格好な、又は複雑な表面に適用するのが難しく、流出し、腔に溜まりがちでもある。本明細書に記載する滅菌粉末組成物及び製剤は、これらの欠点を克服するものである。
【０２７４】
本発明のさらなる一態様において、本発明によるトロンビンを含み、任意選択的にフィブリノゲンをさらに含む滅菌粉末組成物又は医薬組成物は、外科手術の間又は後に投与される。本発明の組成物は、ヒト、哺乳動物、及び他の獣医学的適用を含めた対象の創傷(単数又は複数)に投与してもよい。
【０２７５】
本発明のさらなる一態様において、本発明によるトロンビンを含み、任意選択的にフィブリノゲンをさらに含む滅菌粉末組成物又は医薬組成物は、創傷部位に単回送達適用するための滅菌調製物として、又はマルチユーズの調製物として調合される。調製物は、乾燥粉末、乾燥接着コーティング、エアロゾル、乾燥エアロゾル、ポンプスプレー、医薬用圧迫(medical compress);フィルム;コーティング硬膏剤(coated plaster);薬用スポンジ(medicated sponge)若しくは外科用パッチ(surgical patch)(Tachosilを参照されたい);止血用フリース(hemostatic fleece)(Tachocombを参照されたい);ガーゼ;塗布剤(salve)、半ゲル(semi-gel)、ゲル剤、泡沫剤、パスタ剤、懸濁剤、軟膏剤、エマルジョン、成形用形態(moldable form)、鼻栓、縫合剤、創傷パッキング(wound packing)、包帯、スワブ、カテーテル、光ファイバー、シリンジ、ペッサリー剤、坐剤、又は液体中懸濁剤(非水性)などを含めた形式又は製剤において包装し、提供することができる。製剤は、創傷部位に局所的に適用してもよい。或いは、又はさらに、製剤は、例えば、深部裂傷、動脈の創傷、又は外科手順の間の場合には創傷部位中に内部から導入することができる。
【０２７６】
本発明の別の一態様は、本発明によるトロンビンを含み、任意選択的にフィブリノゲンをさらに含む、軽症の擦過傷、切創、すり傷、かき傷、火傷、日焼け、潰瘍、静脈の内出血、静脈の外出血、及び外科的外傷に対する局所送達用の懸濁液として調合される、滅菌粉末組成物又は医薬組成物を含む液体の止血組成物を提供する。
【０２７７】
本発明の別の一態様は、本発明によるトロンビンを含み、任意選択的にフィブリノゲンをさらに含む、軽症の擦過傷、切創、すり傷、かき傷、火傷、日焼け、潰瘍、静脈の内出血、静脈の外出血、及び外科的外傷に対する局所送達用の止血用組成物としての滅菌粉末組成物又は医薬組成物を提供し、前記組成物は創傷の部位にわたって薄膜のバリアを形成するための非水性の液体担体中のフィブリン密封材粉末組成物を含む。製剤は、様々な量において創傷部位に容易に適用することができ、出血を速やかに止める。
【０２７８】
本発明の別の一実施形態は、本発明によるトロンビンを含み、任意選択的にフィブリノゲンをさらに含む、止血剤として用いるための、滅菌粉末組成物又は医薬組成物を提供し、前記組成物の投与又は医薬的使用は、約10分未満、又は約8分未満、又は約5分未満、又は約4分未満、又は約3分未満、又は約2分未満、又はそれ未満の止血までの時間(TTH)をもたらす。
【０２７９】
本発明の別の一実施形態は、本発明によるトロンビンを含み、フィブリノゲンをさらに含む、ゼラチンスポンジなどと組み合わせて止血剤として用いるための、滅菌粉末組成物又は医薬組成物を提供し、前記組成物の投与又は医薬的使用は、約10分未満、又は約8分未満、又は約5分未満、又は約4分未満、又は約3分未満、又は約2分未満、又はそれ未満の止血までの時間(TTH)をもたらす。
【０２８０】
本発明の別の一実施形態は、本発明によるトロンビンを含み、任意選択的にフィブリノゲンをさらに含む、止血剤として用いるための、滅菌粉末組成物又は医薬組成物を提供し、任意選択的にゼラチンスポンジなどと組み合わせた前記組成物の投与又は医薬的使用は、約10分未満、又は約8分未満、又は約5分未満、又は約4分未満、又は約3分未満、又は約2分未満、又はそれ未満、例えば約1.9分、又は約1.5分、又は約1.0分の止血までの時間の中央値(TTH)をもたらす。TTHの中央値は、数々の対象におけるあらゆる特定の出血のシナリオにおける止血までの測定時間の累積性の分布データを直線回帰分析したものから得ることができる。このような記載によると、対象の50パーセントは止血までの時間がTTHの中央値未満であり、対象の50パーセントは止血までの時間がTTHの中央値を超える。この実施形態におけるTTHの中央値は、対象が少なくとも10、20、30、40、50、75、100、125、150、200、300、400、500人、又は500人超存在する場合など、対象の試料集団における止血を実現するまでにかかる時間の中央値と規定される。
【０２８１】
医薬的使用は、肝臓切除手術、脊髄手術、軟部組織手術、又は血管手術のあらゆるものであってよい。
【０２８２】
トロンビンを含む滅菌粉末組成物又は医薬組成物は、参照によって本明細書に援用される同時係属中の出願PCT/GB2009/051714の粉末送達装置を用いて、食道、胃、小腸、大腸、腸、直腸などの消化器系、肝臓、膵臓、脾臓、肺、腎臓、副腎、リンパ、及び甲状腺などの実質器官上などにおける外科的介入;歯科手術、鼻出血を含めた耳鼻咽頭領域(ENT)における外科的介入、頸動脈内膜切除術、大腿膝窩動脈バイパス、又は冠動脈バイパス移植術(CABG)などの心血管手術;美顔整形手術、脊髄手術、神経学的手術、例えば、腰椎後方錐体間融合、マイクロ椎間板切除又は開頭術;リンパ、胆管、及び脳脊髄(CSF)の瘻管、胸部及び肺の外科手術の間の空気漏れ、気管、気管支、及び肺の手術を含む胸部手術、整形手術、例えば、膝又は股関節の置換術;帝王切開、子宮摘出、類線維腫手術などの婦人科手術手順;シャントなどの血管手術;泌尿器、骨(例えば、海綿状切除術)、並びに緊急手術に用いるために適用してもよい。
【０２８３】
外科的介入は、適切には整形外科、肝臓切除術、軟部組織手術、及び血管手術を含み得る。
【０２８４】
特に好ましい一実施形態において、本発明によるトロンビンを含み、任意選択的にフィブリノゲンをさらに含む、肝臓切除手術、脊髄手術、軟部組織手術、又は血管手術において止血剤として用いるための滅菌粉末組成物又は医薬組成物を提供し、前記組成物の投与又は医薬的使用は、約2分未満、又はそれ未満、例えば、約1.9分、又は約1.5分、又は約1.0分の止血までの時間(TTH)の中央値をもたらす。
【０２８５】
さらに特に好ましい一実施形態において、本発明によるトロンビンを含み、任意選択的にフィブリノゲンをさらに含む、肝臓切除手術又は脊髄手術における止血剤として用いるための滅菌粉末組成物又は医薬組成物を提供し、前記組成物の投与又は医薬的使用は、約1.5分未満、又は約1.0分、又はそれ未満の止血までの時間(TTH)の中央値をもたらす。
【０２８６】
特に好ましい一実施形態において、本発明によるトロンビンを含み、任意選択的にフィブリノゲンをさらに含む、肝臓切除手術、脊髄手術、軟部組織手術、又は血管手術における止血剤として用いるための滅菌粉末組成物又は医薬組成物を提供し、前記組成物の投与又は医薬的使用は、投与若しくは医薬的使用の3分後の止血を少なくとも70若しくは75%の対象において、及び/又は投与若しくは医薬的使用の5分後の止血を少なくとも80、若しくは85、若しくは90%、若しくはそれを超える対象においてもたらす。
【０２８７】
さらに特に好ましい一実施形態において、本発明によるトロンビンを含み、任意選択的にフィブリノゲンをさらに含む、肝臓切除手術又は脊髄手術における止血剤として用いるための滅菌粉末組成物又は医薬組成物を提供し、前記組成物の投与又は医薬的使用は、投与若しくは医薬的使用の3分後の止血を少なくとも80、若しくは85、若しくは90%の対象において、及び/又は投与若しくは医薬的使用の5分後の止血を少なくとも90、若しくは95、若しくは98%、若しくはそれを超える対象においてもたらす。
【０２８８】
特に好ましい一実施形態において、本発明によるトロンビンを含み、任意選択的にフィブリノゲンをさらに含む、肝臓切除手術における止血剤として用いるための滅菌粉末組成物又は医薬組成物を提供し、前記組成物の投与又は医薬的使用は、投与若しくは医薬的使用の3分後の止血を少なくとも70若しくは75%若しくはそれを超える対象、例えば、約92、93、若しくは94%、若しくはそれを超える対象において、及び/又は投与若しくは医薬的使用の5分後の止血を少なくとも80、若しくは85、若しくは90%、若しくはそれを超える対象、例えば、約95、96、97、98%、若しくはそれを超える対象においてもたらす。
【０２８９】
さらに特に好ましい一実施形態において、本発明によるトロンビンを含み、任意選択的にフィブリノゲンをさらに含む、脊髄手術における止血剤として用いるための滅菌粉末組成物又は医薬組成物を提供し、前記組成物の投与又は医薬的使用は、投与若しくは医薬的使用の3分後の止血を少なくとも70若しくは75%、若しくはそれを超える対象、例えば、約92、93、94、95、若しくは96%、若しくはそれを超える対象において、及び/又は投与若しくは医薬的使用の5分後の止血を少なくとも90、若しくは95、若しくは98、若しくはそれを超える対象、例えば、約95、96、97、98%、若しくはそれを超える対象においてもたらす。
【０２９０】
さらに特に好ましい一実施形態において、本発明によるトロンビンを含み、任意選択的にフィブリノゲンをさらに含む、血管手術における止血剤として用いるための滅菌粉末組成物又は医薬組成物を提供し、前記組成物の投与又は医薬的使用は、投与若しくは医薬的使用の3分後の止血を少なくとも70%、若しくは約75%、若しくはそれを超える対象、例えば、約71、72、73、74%、若しくはそれを超える対象において、及び/又は投与若しくは医薬的使用の5分後の止血を少なくとも80%、若しくは85%、若しくはそれを超える対象、例えば、約85、86、87%、若しくはそれを超える対象においてもたらす。
【０２９１】
さらに特に好ましい一実施形態において、本発明によるトロンビンを含み、任意選択的にフィブリノゲンをさらに含む、軟部組織手術における止血剤として用いるための滅菌粉末組成物又は医薬組成物を提供し、前記組成物の投与又は医薬的使用は、投与若しくは医薬的使用の3分後の止血を少なくとも70、若しくは75%、若しくはそれを超える対象、例えば、約92、93、94%、若しくはそれを超える対象において、及び/又は投与若しくは医薬的使用の5分後の止血を少なくとも90、若しくは95、若しくは98%、若しくはそれを超える対象、例えば、約95、96、97、98%、若しくはそれを超える対象においてもたらす。
【０２９２】
本発明のさらなる一実施形態において、創傷を処置する方法、又はトロンビンを含み、任意選択的にフィブリノゲンをさらに含む滅菌粉末組成物の、肝臓切除手術、脊髄手術、軟部組織手術、若しくは血管手術における止血剤としての使用を提供し、任意選択的に前記組成物の投与又は医薬的使用は、組成物を大出血部位に最初に適用し、ゼラチンスポンジ、ガーゼ、又はコラーゲンを組成物の上部に配置することにより、ゼラチンスポンジ、ガーゼ、又はコラーゲン材料などと組み合わせるものであり、方法はさらに任意選択的に、約30秒以上、又は約60秒以上、又は約2分以上、又は約3分以上、又は約5分以上、又は約7分以上、又は約10分以上、又はそれを超える、中程度の指圧の適用を含む。
【０２９３】
本発明のさらに好ましい一実施形態において、創傷を処置する方法、又はトロンビンを含み、任意選択的にフィブリノゲンをさらに含む滅菌粉末組成物の、肝臓切除手術、脊髄手術、軟部組織手術、若しくは血管手術における止血剤としての使用を提供し、任意選択的に前記組成物の投与又は医薬的使用は、組成物を大出血部位に最初に適用し、例えば、ゼラチンスポンジ、ガーゼ、又はコラーゲンを組成物の上部に配置することにより、ゼラチンスポンジ、ガーゼ、又はコラーゲン材料などと組み合わせるものであり、方法はさらに任意選択的に、約30秒以上、又は約60秒以上、又は約2分以上、又は約3分以上、又は約5分以上、又は約7分以上、又は約10分以上、又はそれを超える、中程度の指圧の適用を含み、任意選択的に前記組成物の前記投与又は医薬的使用は、約2分未満、又は例えば約1.9分未満、又は約1.5分、又は約1.0分の止血までの時間(TTH)の中央値をもたらす。
【０２９４】
本発明のさらなる一実施形態において、創傷を処置する方法、又はトロンビンを含む滅菌粉末組成物の使用を提供し、前記滅菌粉末組成物は、肝臓切除手術、脊髄手術、軟部組織手術、若しくは血管手術における止血剤として(i)トロンビン及びフィブリノゲンを含む複合粒子、並びに/又は(ii)トロンビンの非存在下でフィブリノゲンを含む粒子、及びフィブリノゲンの非存在下でトロンビンを含む粒子の混合物を含み、前記組成物の投与又は医薬的使用は、約2分未満、又はそれ未満、例えば、約1.9分未満、又は約1.5分未満、又は約1.0分の止血までの時間(TTH)の中央値をもたらす。
【０２９５】
本発明の別の特に好ましい一実施形態は、前記トロンビン又はフィブリノゲンの溶液又は懸濁液から液体を除去することによって調製される、任意選択的にフィブリノゲンをさらに含む、肝臓切除手術、軟部組織手術、血管手術、若しくは脊髄手術に付随する出血の処置において用いるための、トロンビン粉末組成物又は医薬組成物であり、前記液体の除去は、無菌的な条件下で行われる。
【０２９６】
本発明の別の特に好ましい一実施形態は、前記トロンビン又はフィブリノゲンの溶液又は懸濁液から液体を除去することにより調製される、任意選択的にフィブリノゲンをさらに含む、肝臓切除手術、軟部組織手術、血管手術、若しくは脊髄手術に付随する出血の処置において用いるための、トロンビン粉末組成物又は医薬組成物であり、前記液体の除去は、無菌的な条件下で、任意選択的に噴霧乾燥、同時噴霧乾燥、又は流動床乾燥によって行われる。
【０２９７】
本発明の別の特に好ましい一実施形態は、前記トロンビン又はフィブリノゲンの水溶液から水を除去することによって調製される、任意選択的にフィブリノゲンをさらに含む、肝臓切除手術、軟部組織手術、血管手術、若しくは脊髄手術に付随する出血の処置において用いるための、トロンビン粉末組成物又は医薬組成物であり、水の除去は、無菌的な条件下で、任意選択的に噴霧乾燥、同時噴霧乾燥、又は流動床乾燥によって行われる。
【０２９８】
本発明の別の一実施形態は、前記トロンビン又はフィブリノゲンの溶液又は懸濁液から液体を除去することにより調製される、フィブリノゲン及びトロンビンを含む滅菌粉末組成物を調製するための方法であり、粉末は、無菌的な噴霧乾燥、又は無菌的な流動床乾燥から選択されるプロセスによって生成され、その上にフィブリノゲン又はトロンビンの一方又は両方がコーティングされている担体材料を任意選択的にさらに含み、粉末は液体の供給原料のトロンビンの作用強度又は活性の少なくとも80%を示し、任意選択的に組成物は、
(i)トロンビン及びフィブリノゲンを含む複合粒子、又は
(ii)トロンビンの非存在下でフィブリノゲンを含む粒子、及びフィブリノゲンの非存在下でトロンビンを含む粒子の混合物を含み、
任意選択的に(i)又は(ii)は、ナノ粒子、ナノ繊維、繊維、粒子、顆粒、ビーズ、マイクロビーズ、ミクロスフェア、マイクロカプセル、又は微粒子、好ましくは微粒子の形態であり、任意選択的に組成物は、乾燥粉末として直接局所適用するためなどの、医薬的使用のための、滅菌の最終的な医薬生成物として包装される。
【０２９９】
本発明のさらなる一実施形態において、レシーバとして支持媒体と一緒の、又は支持媒体なしの、排除できる(evacuatable)容器において生成される、トロンビン及びフィブリノゲンを含む医薬的使用に適する滅菌粉末又は顆粒組成物を提供し、前記組成物は、医薬的使用のための、滅菌の最終的な医薬生成物として包装される。適切な支持媒体には、糖及び糖アルコール、例えば、ショ糖、トレハロース、ラクトース、又はマンニトールが含まれる。この実施形態において、液体の供給原料から生成された滅菌トロンビン粉末を支持媒体として用いるのが特に好ましく、供給原料は、トロンビンの溶液又は懸濁液、好ましくは溶液を含み、粉末は、無菌的な噴霧乾燥又は無菌的な流動床乾燥によって液体を除去することにより生成される。任意選択的にトレハロースをさらに含む、フィブリノゲンの水溶液又は懸濁液を、次いで前記支持媒体上に無菌的に噴霧して顆粒を形成させ、任意選択的に無菌的にさらに包装する。
【０３００】
或いは、滅菌フィブリノゲン粉末を支持媒体として用いてもよく、滅菌フィブリノゲン粉末は、無菌的な噴霧乾燥又は流動床乾燥によって供給原料から液体を除去することにより生成され、供給原料は、フィブリノゲンの溶液又は懸濁液、好ましくは溶液を含む。有機溶媒中の微細トロンビン懸濁液を、前記フィブリノゲン顆粒状に噴霧する。任意選択的にトレハロース及び/又はカルシウムイオンの源をさらに含むトロンビンの水溶液又は懸濁液を、次いで、前記支持媒体上に無菌的に噴霧して顆粒を形成させ、任意選択的に無菌的にさらに包装する。
【０３０１】
滅菌の顆粒はまた、フィブリノゲン濃縮物を水溶液から、マンニトールなどのレシーバ上に噴霧乾燥することにより得ることができる。この目的で、滅菌のフィブリノゲン/マンニトール-顆粒化を最初に無菌的に得、次いでイソプロパノール性の(isopropanolic)懸濁液などからトロンビン/カルシウム塩を、前記顆粒上に無菌的に噴霧する。有機溶媒により、フィブリノゲンとトロンビンとの間の接触後のフィブリノゲンの形成が妨げられる。フィブリノゲンに加えて、前記顆粒化も、他のタンパク質、炭水化物、アミノ酸、及び生理学的に安全な無機塩、並びにカルシウム塩も含むことができる。前記滅菌の顆粒化の中央粒径(×50)は約50μmを超え、最高約1000μmであり、好ましい中央粒径は100μmから200μmの間である。
【０３０２】
本発明は、本発明の組成物を含む医療機器にも関する。
【０３０３】
本発明の別の一実施形態において、本発明によるトロンビンを含み、任意選択的にフィブリノゲンをさらに含む前記滅菌粉末組成物又は医薬組成物、及び分子量が約200から6000の範囲であるポリエチレングリコールなどの塩基を混合する工程を含む、粘稠性の水溶性フィブリン密封材のパスタ剤、塗布剤、軟膏剤、又は懸濁剤組成物を調製するためのプロセスを提供する。様々な分子量のPEGのブレンドを用いることができる。任意選択的に、PEGは、PEG300MWと1500MWとの1:1、又は1:2、又は1:3、又は1:5、又は1:9のブレンドとして、平均分子量が約500から1000の範囲であるブレンドであってよい。より低グレードのPEGの使用により、包装され、ポンプスプレーによって送達され得る、より軽く、粘稠性の低い懸濁液が生成される。このような懸濁液は、綿状化を防ぐために、任意選択的に界面活性剤又は他の適切な懸濁化剤を含むことができる。このような形式の調製物及び製剤は、当業者には知られている。
【０３０４】
パスタ剤、塗布剤、軟膏剤、又は懸濁剤の組成物はまた、このような材料を基体として組成物でコーティングし、これを大出血部位に適用すること、又は組成物を大出血部位に最初に適用し、ゼラチンスポンジ、ガーゼ、又はコラーゲンを組成物の上部に配置し、それに圧力を適用することのいずれかにより、例えば、ゼラチンスポンジ、ガーゼ、又はコラーゲン材料と組み合わせて用いてもよい。本発明の軟膏剤、塗布剤、又はパスタ剤は、外科医が、手袋をはめた指をパスタ剤中に浸し、パスタ剤を出血部位にわたって配置することにより、止血剤の有効な使用が十分可能になるほどに高い粘稠性及び作用強度を有する。ポリエチレングリコールの平均分子量範囲は約500から1000又は約900の範囲であってよい。ポリエチレングリコールのグレードを相互に組み合わせて独特の性質を生成することができる。例えば、室温で固体であるPEG1500と、室温で液体に可溶性ではないPEG300を一緒に合わせて、融点が高いほうのグリコール(すなわち、PEG1500)の融点を超えて加熱して溶液を形成させる。例えば、液体であるPEG300を、43℃で融解する固体である等質量のPEG1500と混合し、この2つを一緒に、PEG1500の融点に、又は融点を超えて加熱すると、これらは液化して実質的に均一な溶液になり、この溶液を室温に冷却すると、なめらかで柔軟なペーストが形成される。このペーストは水溶性であり得、組織又は皮膚上への容易な延展を十分にもたらす。
【０３０５】
本発明は、本発明によるトロンビンを含み、任意選択的にフィブリノゲンをさらに含む滅菌粉末組成物又は医薬組成物の止血上有効な量を、ポリエチレングリコールを含む基剤中に含むパスタ剤組成物を、対象の大出血部位に適用することによる、大出血部位の出血を低減するための方法をさらに含む。パスタ剤は、繊維性のガーゼ材料と組み合わせて、又はパスタ剤形態中単独で大出血部位に適用してもよい。
【０３０６】
本発明のさらなる一実施形態において、本発明によるトロンビンを含み、任意選択的にフィブリノゲンをさらに含む滅菌粉末組成物又は医薬組成物を、噴射剤と混合し、任意選択的にPVPなどのポリマーと(US4,752,466を参照されたい)、エアロゾル容器に包装する。これは、したがって、乾燥粉末化したトロンビンを直接創傷に、又は本明細書に記載する止血剤若しくは支持材料上に直接送達する便利な方法を提供する。各々において用いられるフィブリン密封材粉末組成物の量は、所望の作用強度又は活性によって異なり得るが、0.5から1.0グラムオーダーの規模であり得るのが典型的である。次いで、液化形態の噴射剤を、液化形態で存在する場合はタンクからバルブによって、エアロゾル容器中に充填する。用いられる噴射剤の量は、10グラムオーダーであり得るのが典型的である。エアロゾル容器を充填する他の方法はよく知られており、所望により用いることができる。エアロゾル容器の内側では、PVPなどの合成ポリマーが噴射剤に完全に溶解している。フィブリン密封材粉末組成物は溶解しないが、非常に微粉化された状態で存在し、すなわち噴射剤中に懸濁されており、噴射剤中では微粉化されたミルク状の懸濁液として存在する。バルブを押し下げて材料をエアロゾル容器から噴霧すると、フィブリン密封材粉末組成物、噴射剤、及び任意選択的にPVPの混合物が放出される。本発明によるトロンビンを含み、任意選択的にフィブリノゲンをさらに含む滅菌粉末組成物又は医薬組成物は、乾燥白色粉末として出てくる。噴射剤は速やかに蒸発し、消失する。粉末スプレーを分配するようにデザインされているエアロゾル容器及びその構成成分は市販されており、本発明において用いることができる。Paul Sandersによる「Handbook of Aerosol Technology」(Van Nostrand, Reinhold Company社、N.Y.、1979年、第2版、チャプター21「Aerosol Suspensions」)(Powders)は、有用な背景情報を与えてくれる。噴射剤はこれらのHFAシリーズを含み得る。
【０３０７】
本発明のエアロゾル包装は、その内容物が噴霧されるときに滅菌されているように調製し、取り扱うことができる。細菌フィルタ及び無菌的な処理加工技術の使用により、滅菌の生成物がもたらされる。
【０３０８】
本発明のエアロゾルは、室温で貯蔵するようにデザインされている。この形態では、例えば、滅菌粉末組成物が実質的にガラス状の状態である場合、これは少なくとも6か月の期間、比較的安定であるのが適切である。
【０３０９】
Kheirabadiら(J. trauma, Injury, Infection and Critical Care; 71巻1号、2011年7月補完)によると、戦術的な適用に理想的な止血用包帯剤は、以下の特徴の少なくとも1つ又は好ましくは全てを実証する:(a)FDAによって認可されている;(b)2分以下で重症の動脈出血及び/又は静脈出血を止める;(c)毒性又は副作用がない;(d)疼痛又は熱傷を引き起こさない;(e)医師に危険をもたらさない;(f)すぐに用いることができ、訓練をほとんど又は全く必要としない;(g)耐久性があり、軽量である;(h)十分に柔軟性で複雑な創傷に適合し、残留物を残さずに容易に除去される;(i)極端な温度(-10℃から+40℃)で少なくとも2週間安定であり、機能的である;(j)厳しい条件(視界不良、雨、風など)下で実用的であり、使用しやすい;(k)有効期間が長く、好ましくは2年を超える;(l)止血帯が適用できない接合部の創傷に対して有効である;(m)安価であり、対費用効果が高い、並びに;(n)生分解性であり、生体吸収性である。一態様において、本発明の生成物は、上記の基準を1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13個、又は14個、好ましくは少なくとも8、9、10、11、12、13個、又は14個を全て満たす。
【０３１０】
本発明の一実施形態において、トロンビンを含み、任意選択的にフィブリノゲンをさらに含み、生物適合性の、生分解性ポリマーの吸収性の担体をさらに含む、滅菌粉末組成物又は医薬組成物を提供し、前記滅菌粉末は任意選択的に前記吸収性の担体を通って、前記吸収性の担体中に、又は前記吸収性の担体上に少なくとも部分的に分散されている。
【０３１１】
本発明の別の一実施形態において、トロンビンを含み、任意選択的にフィブリノゲンをさらに含み、生物適合性の、生分解性ポリマーの吸収性の担体をさらに含む、滅菌粉末組成物又は医薬組成物を提供し、前記滅菌粉末は、任意選択的に前記吸収性の担体を通って、前記吸収性の担体中に、又は前記吸収性の担体上に少なくとも部分的に分散されており、任意選択的に粉末は、上記に記載する、薬学的に許容される賦形剤若しくは担体、又は非結晶性材料若しくは多価アルコール、又は付加的な材料をさらに含む。
【０３１２】
本発明のさらなる一実施形態において、トロンビンを含み、任意選択的にフィブリノゲンをさらに含み、生物適合性の、生分解性ポリマーの吸収性の担体をさらに含む、滅菌粉末組成物又は医薬組成物を提供し、前記滅菌粉末は前記吸収性の担体を通って、前記吸収性の担体中に、又は前記吸収性の担体上に少なくとも部分的に分散されており、前記滅菌粉末は前記吸収性の担体を通って、前記吸収性の担体中に、又は前記吸収性の担体上に分散及び/又は固定されている。
【０３１３】
本発明の別の一実施形態において、生物適合性の、生分解性ポリマーの吸収性の担体を含み、前記吸収性の担体を通って、前記吸収性の担体中に、又は前記吸収性の担体上に少なくとも部分的に分散される医薬組成物、トロンビンを含み、任意選択的にフィブリノゲンをさらに含む滅菌粉末組成物を提供し、任意選択的に滅菌粉末は、上記に記載する、薬学的に許容される賦形剤若しくは担体、又は非結晶性材料若しくは多価アルコール、又は付加的な材料をさらに含み、滅菌粉末は前記吸収性の担体を通って、前記吸収性の担体中に、又は前記吸収性の担体上に、任意選択的に均一に分散及び/又は固定されている。
【０３１４】
本発明の別の一実施形態において、生物適合性の、生分解性ポリマーの吸収性の担体を含み、前記吸収性の担体を通って、前記吸収性の担体中に、又は前記吸収性の担体上に少なくとも部分的に分散されている医薬組成物、トロンビンを含み、フィブリノゲンをさらに含む滅菌粉末組成物を提供し、任意選択的に滅菌粉末は、上記に記載する、薬学的に許容される賦形剤若しくは担体、又は非結晶性材料若しくは多価アルコール、又は付加的な材料をさらに含み、フィブリノゲンは約0.1〜15mg/cm2、又は約0.5から5mg/cm2の量において存在し、トロンビンは約0.01から500IU/cm2、又は約0.1から50IU/cm2の量において存在する。或いは、3次元を有する形態の組成物(例えば、含量を体積に関して表すことができる、パッド、泡沫など)では、フィブリノゲンは約0.1〜15mg/cm3、又は約0.5から5mg/cm3の量において存在し、トロンビンは約0.01から500IU/cm3、又は約0.1から50IU/cm3の量において存在する。
【０３１５】
本発明の別の一実施形態において、生物適合性の、生分解性ポリマーの吸収性の担体を含み、前記吸収性の担体を通って、前記吸収性の担体中に、又は前記吸収性の担体上に少なくとも部分的に分散されている医薬組成物、トロンビンを含み、任意選択的にフィブリノゲンをさらに含む滅菌粉末組成物を提供し、任意選択的に滅菌粉末は、上記に記載する、薬学的に許容される賦形剤若しくは担体、又は非結晶性材料若しくは多価アルコール、又は付加的な材料をさらに含み、担体は柔軟性及び/又は多孔性であり、任意選択的に可塑剤及び/又は増粘剤(viscosifying agent)をさらに含む。
【０３１６】
本発明の別の一実施形態において、生物適合性の、生分解性ポリマーの吸収性の担体を含み、前記滅菌粉末は前記吸収性の担体を通って、前記吸収性の担体中に、又は前記吸収性の担体上に少なくとも部分的に分散されている医薬組成物、トロンビンを含む滅菌粉末組成物を提供し、前記滅菌粉末組成物は、(i)トロンビン及びフィブリノゲンを含む複合粒子、並びに/又は(ii)トロンビンの非存在下でフィブリノゲンを含む粒子、及びフィブリノゲンの非存在下でトロンビンを含む粒子の混合物を含み、任意選択的に滅菌粉末は、上記に記載する、薬学的に許容される賦形剤若しくは担体、又は非結晶性材料若しくは多価アルコール、又は付加的な材料をさらに含み、前記滅菌粉末組成物は吸収性の担体の1つ又は複数の表面上に層を構成する。
【０３１７】
本発明の別の一実施形態において、生物適合性の、生分解性ポリマーの吸収性の担体を含み、前記吸収性の担体を通って、前記吸収性の担体中に、又は前記吸収性の担体上に少なくとも部分的に分散されている医薬組成物、トロンビンを含む滅菌粉末組成物を提供し、前記滅菌粉末組成物は、(i)トロンビン及びフィブリノゲンを含む複合粒子、並びに/又は(ii)トロンビンの非存在下でフィブリノゲンを含む粒子、及びフィブリノゲンの非存在下でトロンビンを含む粒子の混合物を含み、任意選択的に滅菌粉末は、上記に記載する、薬学的に許容される賦形剤若しくは担体、又は非結晶性材料若しくは多価アルコール、又は付加的な材料をさらに含み、前記滅菌粉末は吸収性の担体の1つ又は複数の表面内又は表面上に止血性の層を構成し、任意選択的に医薬組成物は1つ又は複数の支持層(例えば、裏当て材料若しくは内部支持材料)及び/又は放出層を任意選択的にさらに含む。
【０３１８】
本発明の別の一実施形態において、生物適合性の、生分解性ポリマーの吸収性の担体を含み、任意選択的に前記吸収性の担体を通って、前記吸収性の担体中に、又は前記吸収性の担体上に少なくとも部分的に分散されている医薬組成物、トロンビンを含む滅菌粉末組成物を提供し、前記滅菌粉末組成物は、(i)トロンビン及びフィブリノゲンを含む複合粒子、並びに/又は(ii)トロンビンの非存在下でフィブリノゲンを含む粒子、及びフィブリノゲンの非存在下でトロンビンを含む粒子の混合物を含み、任意選択的に滅菌粉末は、任意選択的に単一の断片として形成及び/又は鋳造される、上記に記載する、薬学的に許容される賦形剤若しくは担体、又は非結晶性材料若しくは多価アルコール、又は付加的な材料をさらに含み、任意選択的に粉末は全体にわたって均一であり、任意選択的に組成物は、粒子の、相互の、及び/又はあらゆる支持層に対する、及び/又は吸収性の担体若しくはマトリクスに対する、及び/又は組織に対する接着を、促進又は改善するための結合剤をさらに含む。
【０３１９】
適切な結合剤の説明的な例として、それだけには限定されないが、ショ糖、マンニトール、ソルビトール、ゼラチン、ヒアルロン及びその誘導体、例えばヒアルロン酸、マルトース、ポビドン、デンプン、キトサン及びその誘導体、並びにセルロース誘導体、例えば、カルボキシメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、並びにこれらの2つ以上の混合物が含まれる。
【０３２０】
本発明の別の一実施形態において、生物適合性の、生分解性ポリマーの吸収性の担体を含み、任意選択的に前記吸収性の担体を通って、前記吸収性の担体中に、又は前記吸収性の担体上に少なくとも部分的に分散されている医薬組成物、(i)トロンビン及びフィブリノゲンを含む複合粒子、並びに/又は(ii)トロンビンの非存在下でフィブリノゲンを含む粒子、及びフィブリノゲンの非存在下でトロンビンを含む粒子の混合物を含む滅菌粉末組成物を提供し、任意選択的に滅菌粉末は、上記に記載する、薬学的に許容される賦形剤若しくは担体、又は非結晶性材料若しくは多価アルコール、又は付加的な材料をさらに含み、任意選択的に1つ又は複数の適切な充填剤、例えば、ショ糖、ラクトース、マルトース、シルク、フィブリン、コラーゲン、アルブミン、ヒアルロネート及びその誘導体、例えばヒアルロン酸、ポリソルベート(Tween(商標))、キチン、キトサン及びその誘導体、例えばNOCCキトサン、アルギン酸及びその塩、セルロース及びその誘導体、プロテオグリカン、グリコール酸ポリマー、乳酸ポリマー、グリコール酸/乳酸共重合体、並びにこれらの2つ以上の混合物をさらに含む。
【０３２１】
本発明の別の一実施形態において、生物適合性の、生分解性ポリマーの吸収性の担体を含み、任意選択的に前記吸収性の担体を通って、前記吸収性の担体中に、又は前記吸収性の担体上に少なくとも部分的に分散されている医薬組成物、トロンビンを含む滅菌粉末組成物を提供し、前記滅菌粉末組成物は、(i)トロンビン及びフィブリノゲンを含む複合粒子、並びに/又は(ii)トロンビンの非存在下でフィブリノゲンを含む粒子、及びフィブリノゲンの非存在下でトロンビンを含む粒子の混合物を含み、任意選択的に滅菌粉末は、上記に記載する、薬学的に許容される賦形剤若しくは担体、又は非結晶性材料若しくは多価アルコール、又は付加的な材料をさらに含み、任意選択的に滅菌粉末は1つ又は複数の適切な可溶化剤、例えば、ショ糖、デキストロース、マンノース、トレハロース、マンニトール、ソルビトール、アルブミン、ヒアルロン及びその誘導体、例えばヒアルロン酸、ポリソルベート(Tween(商標))、ソルビタン(SPAN(商標))、及びこれらの2つ以上の混合物をさらに含む。
【０３２２】
本発明の別の一実施形態において、生物適合性の、生分解性ポリマーの吸収性の担体を含み、任意選択的に前記吸収性の担体を通って、前記吸収性の担体中に、又は前記吸収性の担体上に少なくとも部分的に分散されている医薬組成物、トロンビンを含む滅菌粉末組成物を提供し、前記滅菌粉末組成物は、(i)トロンビン及びフィブリノゲンを含む複合粒子、並びに/又は(ii)トロンビンの非存在下でフィブリノゲンを含む粒子、及びフィブリノゲンの非存在下でトロンビンを含む粒子の混合物を含み、任意選択的に滅菌粉末は、上記に記載する、薬学的に許容される賦形剤若しくは担体、又は非結晶性材料若しくは多価アルコール、又は付加的な材料をさらに含み、滅菌粉末はさらに全体にわたって任意選択的に均一であり、任意選択的に組成物は、適切なカルシウムイオン源、例えば塩化カルシウム、及び/又はフィブリン架橋剤、例えばトランスアミナーゼ(例えば、XIII/XIIIa因子)、又はグルタールアルデヒドをさらに含む。
【０３２３】
本発明の別の一実施形態において、生物適合性の、生分解性ポリマーの吸収性の担体を含み、任意選択的に前記吸収性の担体を通って、前記吸収性の担体中に、又は前記吸収性の担体上に少なくとも部分的に分散されている医薬組成物、トロンビンを含む滅菌粉末組成物を提供し、前記滅菌粉末組成物は、(i)トロンビン及びフィブリノゲンを含む複合粒子、並びに/又は(ii)トロンビンの非存在下でフィブリノゲンを含む粒子、及びフィブリノゲンの非存在下でトロンビンを含む粒子の混合物を含み、任意選択的に滅菌粉末は、上記に記載する、薬学的に許容される賦形剤若しくは担体、又は非結晶性材料若しくは多価アルコール、又は付加的な材料をさらに含み、任意選択的に前記医薬組成物は1つ又は複数の支持層をさらに含む。本明細書で用いる「支持層」は、このような組成物を創傷に適用した場合に、組成物の構造上の完全性及び/又は形成したフィブリン凝塊を持続又は増強する材料を意味する。本発明のある実施形態において、支持層は、創傷組織に適用しようとする側の反対の医薬組成物の側上に裏当て材料を含む。このような裏当て材料は、生理学的に許容される接着剤が添付されていてもよく、又は粘着性であってもよい。裏当て材料は、1つ若しくは複数の吸収性材料、又は1つ若しくは複数の非吸収性材料、又はこれらの混合物を含んでいてよい。任意選択的に、裏当て材料は、単一の吸収性材料である。当業者には知られており、入手可能であるあらゆる適切な吸収性材料を、本発明において用いることができる。例えば、吸収性材料は、タンパク質性の物質、例えば、シルク、フィブリン、ケラチン、コラーゲン、及び/又はゼラチンであってよい。或いは、吸収性材料は、炭水化物物質、例えば、アルギネート、ヒアルロナン及びその誘導体、例えばヒアルロン酸、ヒアルロン酸ナトリウム、キチン、セルロース、プロテオグリカン(例えば、ポリ-N-アセチルグルコサミン)、乳酸ポリマー、グリコール酸ポリマー、又はグリコール酸/乳酸共重合体であってよい。吸収性材料は、タンパク質性の物質の混合物、又は炭水化物物質の混合物、又はタンパク質性の物質及び炭水化物物質両方の混合物であってもよい。吸収性材料は、タンパク質性の物質、又は炭水化物物質の混合物、又はタンパク質性物質と炭水化物性物質との両方の混合物も含んでいてよい。吸収性材料の適切な例には、それだけには限定されないが、商品名DEXON(商標)で販売されている材料(グリコール酸ポリマー)及びVICRYL(商標)で販売されている材料(グリコール酸/乳酸共重合体)が含まれる。当業者には知られており、入手可能であるあらゆる適切な非吸収性材料を裏当て材料として用いることができ、その例には、それだけには限定されないが、紙及び紙製品、ラテックス、プラスチック、コットン、シリコーンポリマー、ガーゼなどが含まれる。
【０３２４】
本発明の別の一実施形態において、生物適合性の、生分解性ポリマーの吸収性の担体を含み、任意選択的に前記吸収性の担体を通って、前記吸収性の担体中に、又は前記吸収性の担体上に少なくとも部分的に分散されている医薬組成物、トロンビンを含む滅菌粉末組成物を提供し、前記滅菌粉末組成物は、(i)トロンビン及びフィブリノゲンを含む複合粒子、並びに/又は(ii)トロンビンの非存在下でフィブリノゲンを含む粒子、及びフィブリノゲンの非存在下でトロンビンを含む粒子の混合物を含み、任意選択的に滅菌粉末は、上記に記載する、薬学的に許容される賦形剤若しくは担体、又は非結晶性材料若しくは多価アルコール、又は付加的な材料をさらに含み、医薬組成物は任意選択的に放出層をさらに含むこともできる。本明細書で用いる「放出層」は、医薬組成物が製造された型から除去されるのを促進又は可能にする1つ又は複数の薬剤(「放出剤」)を含む層を意味する。適切なそのような薬剤はショ糖であるが、他の適切な放出剤には、ゼラチン、マンニトール、ソルビトール、ヒアルロン及びその誘導体、例えばヒアルロン酸、及びグルコースが含まれる。或いは、このような1つ又は複数の放出剤は、このような配置において提示される場合、微粒子の止血剤層に含まれていてもよい。本発明の組成物の様々な層が、当業者には知られており、入手可能であるあらゆる適切な手段によって相互に添付され得る。例えば、生理学的に許容される接着剤を裏当て材料(存在する場合)に適用し、引き続き医薬組成物をそれに添付してもよい。
【０３２５】
本発明のある実施形態において、生理学的に許容される接着剤は、創傷組織に適用した後、裏当て材料を、本発明による医薬組成物によって、又は本発明による医薬組成物内に形成したフィブリン凝塊から分離することができるようなせん断強度及び/又は構造を有する。他の実施形態において、生理学的に許容される接着剤は、前記適用の後、裏当て材料を組成物から分離することができないようなせん断強度及び/又は構造を有する。
【０３２６】
生物適合性の、生分解性ポリマーの吸収性の担体を含み、任意選択的に前記吸収性の担体を通って、前記吸収性の担体中に、又は前記吸収性の担体上に少なくとも部分的に分散されている医薬組成物、トロンビンを含む滅菌粉末組成物を使用する間(前記滅菌粉末組成物は、(i)トロンビン及びフィブリノゲンを含む複合粒子、並びに/又は(ii)トロンビンの非存在下でフィブリノゲンを含む粒子、及びフィブリノゲンの非存在下でトロンビンを含む粒子の混合物を含み、任意選択的に滅菌粉末は、上記に記載する、薬学的に許容される賦形剤若しくは担体、又は非結晶性材料若しくは多価アルコール、又は付加的な材料をさらに含む)、フィブリノゲン及びトロンビンは、創傷組織に適用した時に、大出血性の創傷から逸脱する、患者の内因性の液体によって活性化され得る。
【０３２７】
本発明の別の一実施形態において、生物適合性の、生分解性ポリマーの吸収性の担体を含み、任意選択的に前記吸収性の担体を通って、前記吸収性の担体中に、又は前記吸収性の担体上に少なくとも部分的に分散されている医薬組成物、トロンビンを含む滅菌粉末組成物を提供し、前記滅菌粉末組成物は、(i)トロンビン及びフィブリノゲンを含む複合粒子、並びに/又は(ii)トロンビンの非存在下でフィブリノゲンを含む粒子、及びフィブリノゲンの非存在下でトロンビンを含む粒子の混合物を含み、任意選択的に滅菌粉末は、上記に記載する、薬学的に許容される賦形剤若しくは担体、又は非結晶性材料若しくは多価アルコール、又は付加的な材料をさらに含み、前記医薬組成物は、本明細書に記載する1つ又は複数の薬学的に活性な剤、例えば、成長因子、ポリクローナル及びモノクローナル抗体、薬物、及びそれだけには限定されないが、以下を含む他の化合物:繊維素溶解インヒビター、例えば、アプロトニン(aprotonin)、トラネキサム酸、及びイプシロン-アミノ-カプロン酸;抗生物質、例えば、テトラサイクリン及びメトロニダゾール、シプロフロキサシン及びアモキシリン;抗凝固薬、例えば、活性化プロテインC、プロスタグランジン(特に(PG12)、ロイコトリエン、ヘパリン、ADPアーゼ、プロスタサイクリン、アンチトロンビンIII、及びプラスミノーゲンアクチベータ;ステロイド、例えば、デキサメタゾン、炎症を阻害するためのプロスタサイクリン、プロスタグランジン、ロイコトリエン、及び/又はキニンのインヒビター;心血管薬、例えば、カルシウムチャネルブロッカー、血管拡張薬及び血管収縮薬;局所麻酔薬、例えばブピバカイン;並びに抗増殖/抗腫瘍薬、例えば、5-フルオロウラシル(5-FU)、タキソール、及び/又はタキソテール;抗ウイルス薬、例えば、ガンシクロビル、ジドブジン、アマンチジン(amantidine)、トリフルリジン、アシクロビル、ビダラビン、リバラビン(ribaravin)、ジデオキシウリジン、及びウイルス成分に対する抗体;哺乳動物遺伝子生成物;サイトカイン、例えば、アルファ-又はベータ-腫瘍壊死因子、アルファ-又はベータ-又はガンマ-インターフェロン、及びインターロイキン;コロニー刺激因子;エリスロポエチン;抗真菌薬、例えば、ダイフルカン、ケトコナゾール
、及びナイスタチン;抗寄生虫薬、例えば、ペンタミジン;抗炎症薬、例えば、アルファ-1-抗トリプシン、及びアルファ-1-抗キモトリプシン;麻酔薬、例えば、ブピバカイン;鎮痛薬;消毒薬;ホルモン;ビタミン、及び他の栄養補助剤;糖タンパク質;フィブロネクチン;ペプチド及びタンパク質;炭水化物(単純糖質及び/又は複合糖質の両方);プロテオグリカン;抗アンジオゲニン;抗原;脂質又はリポソーム;オリゴヌクレオチド(センス及び/又はアンチセンスのDNA及び/又はRNA);及び遺伝子治療試薬も含むことができる。本発明の他の実施形態において、存在する場合には裏当て層が、1つ又は複数の生理活性物質(bioactives)も含むことができる。
【０３２８】
本発明の別の一実施形態において、生物適合性の、生分解性ポリマーの吸収性の担体を含み、前記吸収性の担体を通って、前記吸収性の担体中に、又は前記吸収性の担体上に少なくとも部分的に分散されている医薬組成物、トロンビンを含む滅菌粉末組成物を提供し、前記滅菌粉末組成物は、(i)トロンビン及びフィブリノゲンを含む複合粒子、並びに/又は(ii)トロンビンの非存在下でフィブリノゲンを含む粒子、及びフィブリノゲンの非存在下でトロンビンを含む粒子の混合物を含み、任意選択的に滅菌粉末は、上記に記載する、薬学的に許容される賦形剤若しくは担体、又は非結晶性材料若しくは多価アルコール、又は付加的な材料をさらに含み、前記滅菌粉末は、前記吸収性担体を通って、又は前記吸収性担体上に少なくとも部分的に分配されており、前記医薬組成物は、約0.1〜15mg/cm2の量のフィブリノゲンを任意選択的に含み、及び/又は約0.01から500IU/cm2の量のトロンビンを含み、吸収性担体は任意選択的に、キトサン、又はその誘導体若しくは塩若しくは共重合体;ゼラチン、コラーゲン又はポリウレタンを含み、吸収性担体は任意選択的に多孔性マトリクスの形態である。
【０３２９】
「を部分的に通って」の語に関して、トロンビンを含む滅菌粉末組成物が、少なくとも単一の表面で吸収性担体中に組み入れられ、或いは前記吸収性担体の表面の1つに対して濃度勾配を表す分布として存在してもよく、又は任意選択的に前記吸収性担体にわたって均一な分布として存在してもよいものとされる。一配置において、本発明による組成物は、WO2010/136588に記載されているものなど、単一の、非凝集の、二成分又は三成分のブレンドの、フィブリノゲンを含む滅菌の粉末若しくは微粒子、及び/又はトロンビンを含む滅菌の粉末若しくは微粒子、及び/又は薬学的に許容される賦形剤若しくは担体、又は非結晶性材料若しくは多価アルコール、又は付加的な材料を含まない。
【０３３０】
本発明の別の一実施形態において、生物適合性の、生分解性ポリマーの吸収性の担体を含み、任意選択的に前記吸収性の担体を通って、前記吸収性の担体中に、又は前記吸収性の担体上に少なくとも部分的に分散されている医薬組成物、トロンビンを含む滅菌粉末組成物を提供し、前記滅菌粉末組成物は、(i)トロンビン及びフィブリノゲンを含む複合粒子、並びに/又は(ii)トロンビンの非存在下でフィブリノゲンを含む粒子、及びフィブリノゲンの非存在下でトロンビンを含む粒子の混合物を含み、任意選択的に滅菌粉末は、上記に記載する、薬学的に許容される賦形剤若しくは担体、又は非結晶性材料若しくは多価アルコール、又は付加的な材料をさらに含み、前記滅菌粉末は、前記吸収性担体を通って、又は前記吸収性担体上に少なくとも部分的に分配されており、任意選択的に前記医薬組成物は約0.1〜15mg/cm2、若しくは約0.5から5mg/cm2の量のフィブリノゲンを含み、及び/又は約0.01から500IU/cm2、若しくは約0.1から50IU/cm2の量のトロンビンを含み、吸収性担体は、キトサン、又はその誘導体若しくは塩若しくは共重合体;ゼラチン、コラーゲン、又はポリウレタンを含み、吸収性担体は任意選択的に多孔性マトリクスの形態である。
【０３３１】
本発明の別の一実施形態において、生物適合性の、生分解性ポリマーの吸収性の担体を含み、任意選択的に前記吸収性の担体を通って、前記吸収性の担体中に、又は前記吸収性の担体上に少なくとも部分的に分散されている医薬組成物、トロンビンを含む滅菌粉末組成物を提供し、前記滅菌粉末組成物は、(i)トロンビン及びフィブリノゲンを含む複合粒子、並びに/又は(ii)トロンビンの非存在下でフィブリノゲンを含む粒子、及びフィブリノゲンの非存在下でトロンビンを含む粒子の混合物を含み、任意選択的に滅菌粉末は、上記に記載する、薬学的に許容される賦形剤若しくは担体、又は非結晶性材料若しくは多価アルコール、又は付加的な材料をさらに含み、前記滅菌粉末は、前記吸収性担体を通って、又は前記吸収性担体上に少なくとも部分的に分散及び/又は固定されており、任意選択的に前記医薬組成物は約0.1〜15mg/cm2、若しくは約0.5から5mg/cm2の量のフィブリノゲンを含み、及び/又は約0.01から500IU/cm2、若しくは約0.1から50IU/cm2の量のトロンビンを含み、吸収性担体は、キトサン、又はその誘導体若しくは塩若しくは共重合体;ゼラチン、コラーゲン、又はポリウレタンを含み、吸収性担体は任意選択的に多孔性マトリクスの形態であり、任意選択的に組成物は、1から99.9%の間、又は約5から99%の間、又は約10から98%の間、又は約15から95%の間の多孔度又は空隙率を有し、多孔度又は空隙率は、パーセント値として表した体積全体にわたる空隙の体積の割合である。或いは、孔が組成物に存在する場合には、直径約0.5ミクロンから約5mm、又は約1ミクロンから約1mm、又はさらに約10ミクロンから約500ミクロンであってよい。
【０３３２】
本発明の別の一実施形態において、生物適合性の、生分解性ポリマーの吸収性の担体を含み、前記吸収性の担体を通って、前記吸収性の担体中に、又は前記吸収性の担体上に少なくとも部分的に分散されている医薬組成物、トロンビンを含む滅菌粉末組成物を提供し、前記滅菌粉末組成物は、(i)トロンビン及びフィブリノゲンを含む複合粒子、並びに/又は(ii)トロンビンの非存在下でフィブリノゲンを含む粒子、及びフィブリノゲンの非存在下でトロンビンを含む粒子の混合物を含み、任意選択的に滅菌粉末は、上記に記載する、薬学的に許容される賦形剤若しくは担体、又は非結晶性材料若しくは多価アルコール、又は付加的な材料をさらに含み、前記滅菌粉末は、前記吸収性担体を通って、又は前記吸収性担体上に少なくとも部分的に分散及び/又は固定されており、前記医薬組成物は約0.1〜15mg/cm2、若しくは約0.5から5mg/cm2の量のフィブリノゲンを含み、及び/又は約0.01から500IU/cm2、若しくは約0.1から50IU/cm2の量のトロンビンを含み、吸収性担体は、キトサン、又はその誘導体若しくは塩若しくは共重合体;ゼラチン、コラーゲン、又はポリウレタンを含み、吸収性担体は任意選択的に多孔性及び柔軟性のマトリクスの形態であり、このマトリクスは以下の物理的性質の少なくとも1つを有する:約5から約100N/cm、例えば約10から50N/cmの範囲の弾性モジュール;及び約0.1から50mg/cm3、例えば約1から10mg/cm3の密度。
【０３３３】
本発明の別の一実施形態において、生物適合性の、生分解性ポリマーの吸収性の担体を含み、任意選択的に前記吸収性の担体を通って、前記吸収性の担体中に、又は前記吸収性の担体上に少なくとも部分的に分散されている、止血、組織密封、及び組織接着のための組成物、トロンビンを含む滅菌粉末組成物を提供し、前記滅菌粉末組成物は、(i)トロンビン及びフィブリノゲンを含む複合粒子、並びに/又は(ii)トロンビンの非存在下でフィブリノゲンを含む粒子、及びフィブリノゲンの非存在下でトロンビンを含む粒子の混合物を含み、任意選択的に滅菌粉末は、上記に記載する、薬学的に許容される賦形剤若しくは担体、又は非結晶性材料若しくは多価アルコール、又は付加的な材料をさらに含み、前記滅菌粉末は、前記吸収性担体を通って、又は前記吸収性担体上に少なくとも部分的に分散及び/又は固定されており、前記医薬組成物又は滅菌粉末は約0.1〜15mg/cm2、若しくは約0.5から5mg/cm2の量のフィブリノゲンを含み、及び/又は約0.01から500IU/cm2、若しくは約0.1から50IU/cm2の量のトロンビンを含み、吸収性担体は任意選択的に多孔性及び/又は柔軟性のマトリクスの形態であり、吸収性担体は以下の物理的性質の少なくとも1つを有する:約5から約100N/cm、例えば約10から50N/cmの範囲の弾性モジュール;及び約0.1から50mg/cm3、例えば約1から10mg/cm3の密度。
【０３３４】
本発明の別の一実施形態において、生物適合性の、生分解性ポリマーの吸収性の担体を含み、任意選択的に前記吸収性の担体を通って、前記吸収性の担体中に、又は前記吸収性の担体上に少なくとも部分的に分散されている医薬組成物、トロンビンを含む滅菌粉末組成物を提供し、前記滅菌粉末組成物は、(i)トロンビン及びフィブリノゲンを含む複合粒子、並びに/又は(ii)トロンビンの非存在下でフィブリノゲンを含む粒子、及びフィブリノゲンの非存在下でトロンビンを含む粒子の混合物を含み、任意選択的に滅菌粉末は、上記に記載する、薬学的に許容される賦形剤若しくは担体、又は非結晶性材料若しくは多価アルコール、又は付加的な材料をさらに含み、前記滅菌粉末は、前記吸収性担体を通って、又は前記吸収性担体上に少なくとも部分的に分散及び/又は固定されており、前記滅菌粉末又は医薬組成物は約0.1〜15mg/cm2、若しくは約0.5から5mg/cm2の量のフィブリノゲンを含み、及び/又は約0.01から500IU/cm2、若しくは約0.1から50IU/cm2の量のトロンビンを含み、任意選択的に吸収性担体は多孔性マトリクスの形態であり、組成物は任意選択的に、3次元構造を有する、単一の、別個の、固体の単位の形態である。
【０３３５】
本発明の別の一実施形態において、生物適合性の、生分解性ポリマーの吸収性の担体を含み、任意選択的に前記吸収性の担体を通って、前記吸収性の担体中に、又は前記吸収性の担体上に少なくとも部分的に分散されている医薬組成物、トロンビンを含む滅菌粉末組成物を提供し、前記滅菌粉末組成物は、(i)トロンビン及びフィブリノゲンを含む複合粒子、並びに/又は(ii)トロンビンの非存在下でフィブリノゲンを含む粒子、及びフィブリノゲンの非存在下でトロンビンを含む粒子の混合物を含み、任意選択的に滅菌粉末は、上記に記載する、薬学的に許容される賦形剤若しくは担体、又は非結晶性材料若しくは多価アルコール、又は付加的な材料をさらに含み、前記滅菌粉末は、前記吸収性担体を通って、又は前記吸収性担体上に少なくとも部分的に分散及び/又は固定されており、前記滅菌粉末又は医薬組成物は約0.1〜15mg/cm2、若しくは約0.5から5mg/cm2の量のフィブリノゲンを含み、及び/又は約0.01から500IU/cm2、若しくは約0.1から50IU/cm2の量のトロンビンを含み、前記医薬組成物は、任意選択的に、乾燥接着性コーティング、エアロゾル、乾燥エアロゾル、ポンプスプレー、医薬用圧迫、フィルム、コーティング硬膏剤、薬用スポンジ又は外科用パッチ、止血用フリース、止血用パッド、ガーゼ、塗布剤、半ゲル、ゲル剤、泡沫剤、パスタ剤、懸濁剤、軟膏剤、エマルジョン、成形用形態、鼻栓、縫合剤、創傷パッキング、包帯、スワブ、カテーテル、光ファイバー、シリンジ、ペッサリー剤、坐剤、又は液体若しくは非水性液体中の懸濁剤として提供される。
【０３３６】
本発明の別の一実施形態において、生物適合性の、生分解性ポリマーの吸収性の担体を含み、任意選択的に前記吸収性の担体を通って、前記吸収性の担体中に、又は前記吸収性の担体上に少なくとも部分的に分散されている医薬組成物、トロンビンを含む滅菌粉末組成物を提供し、前記滅菌粉末組成物は、(i)トロンビン及びフィブリノゲンを含む複合粒子、並びに/又は(ii)トロンビンの非存在下でフィブリノゲンを含む粒子、及びフィブリノゲンの非存在下でトロンビンを含む粒子の混合物を含み、任意選択的に滅菌粉末は、上記に記載する、薬学的に許容される賦形剤若しくは担体、又は非結晶性材料若しくは多価アルコール、又は付加的な材料をさらに含み、前記滅菌粉末は、前記吸収性担体を通って、又は前記吸収性担体上に少なくとも部分的に分散及び/又は固定されており、前記滅菌粉末又は医薬組成物は約0.1〜15mg/cm2若しくは約0.5から5mg/cm2の量のフィブリノゲンを含み、及び/又は約0.01から500IU/cm2、若しくは約0.1から50IU/cm2の量のトロンビンを含み、前記医薬組成物は、医薬用圧迫、フィルム、コーティング硬膏剤、薬用スポンジ、外科用パッチ、止血用フリース、止血用パッド、ガーゼ、成形用形態、鼻栓、外科用包帯剤、創傷パッキング、包帯、スワブ、カテーテル、光ファイバー、シリンジ、ペッサリー剤、坐剤から選択される、3次元構造を有する、単一の、別個の、固体の単位の形態として提供される。
【０３３７】
本発明の別の一実施形態において、生物適合性の、生分解性ポリマーの吸収性の担体を含み、任意選択的に前記吸収性の担体を通って、前記吸収性の担体中に、又は前記吸収性の担体上に少なくとも部分的に分散されている医薬組成物、トロンビンを含む滅菌粉末組成物を提供し、前記滅菌粉末組成物は、(i)トロンビン及びフィブリノゲンを含む複合粒子、並びに/又は(ii)トロンビンの非存在下でフィブリノゲンを含む粒子、及びフィブリノゲンの非存在下でトロンビンを含む粒子の混合物を含み、任意選択的に滅菌粉末は、上記に記載する、薬学的に許容される賦形剤若しくは担体、又は非結晶性材料若しくは多価アルコール、又は付加的な材料をさらに含み、前記滅菌粉末は、前記吸収性担体を通って、又は前記吸収性担体上に少なくとも部分的に分散及び/又は固定されており、前記滅菌粉末又は医薬組成物は約0.1〜15mg/cm2、若しくは約0.5から5mg/cm2の量のフィブリノゲンを含み、及び/又は約0.01から500IU/cm2、若しくは約0.1から50IU/cm2の量のトロンビンを含み、前記医薬組成物は、出血を止めるための局所止血剤として用いることができる。本発明の文脈において、出血を止めるのにかかる時間を、止血までの時間(TTH)と呼ぶ。圧力シートを用いる場合、TTHの測定は、圧力シートを出血部位に適用した時に開始し、圧力を実質的に適用し、包帯剤の視覚化によって出血が止まるまで、及び/又は包帯剤を通した、若しくは包帯剤周囲の出血の徴候が観察されなくなるまで流すのが典型的である。
【０３３８】
本発明の別の一実施形態において、生物適合性の、生分解性ポリマーの吸収性の担体を含み、任意選択的に前記吸収性の担体を通って、前記吸収性の担体中に、又は前記吸収性の担体上に少なくとも部分的に分散されている医薬組成物、トロンビンを含む滅菌粉末組成物を適用することを含む、患者における創傷組織を処置するための方法を提供し、前記滅菌粉末組成物は、(i)トロンビン及びフィブリノゲンを含む複合粒子、並びに/又は(ii)トロンビンの非存在下でフィブリノゲンを含む粒子、及びフィブリノゲンの非存在下でトロンビンを含む粒子の混合物を含み、任意選択的に滅菌粉末は、上記に記載する、薬学的に許容される賦形剤若しくは担体、又は非結晶性材料若しくは多価アルコール、又は付加的な材料をさらに含み、前記組成物を創傷組織に適用し、組成物に対して十分な圧力を、フィブリンが創傷からの血液及び/又は他の液体の喪失の低下を形成するのに十分な時間、適用するのが適切である。例えば、圧力を適用する時間は、約30秒から約10分であってよい。
【０３３９】
本発明のさらなる一実施形態において、創傷を処置する方法、或いは生物適合性の、生分解性ポリマーの吸収性の担体を含み、任意選択的に前記吸収性の担体を通って、前記吸収性の担体中に、又は前記吸収性の担体上に少なくとも部分的に分散されている医薬組成物、トロンビンを含む滅菌粉末組成物の使用を提供し、前記滅菌粉末組成物は、(i)トロンビン及びフィブリノゲンを含む複合粒子、並びに/又は(ii)トロンビンの非存在下でフィブリノゲンを含む粒子、及びフィブリノゲンの非存在下でトロンビンを含む粒子の混合物を含み、任意選択的に滅菌粉末は、上記に記載する、薬学的に許容される賦形剤若しくは担体、又は非結晶性材料若しくは多価アルコール、又は付加的な材料をさらに含み、前記滅菌粉末は、前記吸収性担体を通って、又は前記吸収性担体上に少なくとも部分的に分散及び/又は固定されており、前記滅菌粉末又は医薬組成物は、止血剤として、約0.1〜15mg/cm2、若しくは約0.5から5mg/cm2の量のフィブリノゲンを含み、及び/又は約0.01から500IU/cm2、若しくは約0.1から50IU/cm2の量のトロンビンを含み、医薬組成物を創傷に適用することで、約10分以下、約5分以下、又は約3分以下のTTHがもたらされる。
【０３４０】
本発明のさらなる一実施形態において、創傷を処置し、又は大出血部位の出血を低減する方法、或いは生物適合性の、生分解性ポリマーの吸収性の担体を含み、任意選択的に前記吸収性の担体を通って、前記吸収性の担体中に、又は前記吸収性の担体上に少なくとも部分的に分散されている医薬組成物、トロンビンを含む滅菌粉末組成物の使用を提供し、前記滅菌粉末組成物は、(i)トロンビン及びフィブリノゲンを含む複合粒子、並びに/又は(ii)トロンビンの非存在下でフィブリノゲンを含む粒子、及びフィブリノゲンの非存在下でトロンビンを含む粒子の混合物を含み、任意選択的に滅菌粉末は、上記に記載する、薬学的に許容される賦形剤若しくは担体、又は非結晶性材料若しくは多価アルコール、又は付加的な材料をさらに含み、前記滅菌粉末は、前記吸収性担体を通って、又は前記吸収性担体上に少なくとも部分的に分散及び/又は固定されており、任意選択的に前記滅菌粉末組成物又は医薬組成物は、止血剤として、約0.1〜15mg/cm2、若しくは約0.5から5mg/cm2の量のフィブリノゲンを含み、及び/又は約0.01から500IU/cm2、若しくは約0.1から50IU/cm2の量のトロンビンを含み、医薬組成物を創傷に適用することで、処置後の血液喪失は約100ml/kg未満、又は約80ml/kg未満、又は約60ml/kg未満、又は約40ml/kgとなり、任意選択的に処置前の血液の喪失は、少なくとも約5ml/kg、又は少なくとも約10ml/kg、又は少なくとも約15ml/kg、又はそれを超える。
【０３４１】
本発明のさらなる一実施形態において、創傷を処置し、又は大出血部位の出血を低減する方法、或いは生物適合性の、生分解性ポリマーの吸収性の担体を含み、任意選択的に前記吸収性の担体を通って、前記吸収性の担体中に、又は前記吸収性の担体上に少なくとも部分的に分散されている医薬組成物、トロンビンを含む滅菌粉末組成物の使用を提供し、前記滅菌粉末組成物は、(i)トロンビン及びフィブリノゲンを含む複合粒子、並びに/又は(ii)トロンビンの非存在下でフィブリノゲンを含む粒子、及びフィブリノゲンの非存在下でトロンビンを含む粒子の混合物を含み、任意選択的に滅菌粉末は、上記に記載する、薬学的に許容される賦形剤若しくは担体、又は非結晶性材料若しくは多価アルコール、又は付加的な材料をさらに含み、前記滅菌粉末は、前記吸収性担体を通って、又は前記吸収性担体上に少なくとも部分的に分散及び/又は固定されており、前記滅菌粉末又は医薬組成物は、止血剤として、約0.1〜15mg/cm2、若しくは約0.5から5mg/cm2の量のフィブリノゲンを含み、及び/又は約0.01から500IU/cm2、若しくは約0.1から50IU/cm2の量のトロンビンを含み、医薬組成物を創傷に適用することで、傷害60分後、及び傷害前に比べて、約40mmHg未満、若しくは約30mmHg未満、若しくは約20mmHg未満、若しくは約10mmHg未満、若しくは約5mmHg未満、若しくは約3mmHg未満の平均動脈圧の低下となり、又は傷害前のMAPに比べてMAPに変化はない。
【０３４２】
本発明のさらなる一実施形態において、創傷を処置し、又は大出血部位の出血を低減する方法、或いは生物適合性の、生分解性ポリマーの吸収性の担体を含み、任意選択的に前記吸収性の担体を通って、前記吸収性の担体中に、又は前記吸収性の担体上に少なくとも部分的に分散されている医薬組成物、トロンビンを含む滅菌粉末組成物の使用を提供し、前記滅菌粉末組成物は、(i)トロンビン及びフィブリノゲンを含む複合粒子、並びに/又は(ii)トロンビンの非存在下でフィブリノゲンを含む粒子、及びフィブリノゲンの非存在下でトロンビンを含む粒子の混合物を含み、任意選択的に滅菌粉末は、上記に記載する、薬学的に許容される賦形剤若しくは担体、又は非結晶性材料若しくは多価アルコール、又は付加的な材料をさらに含み、前記滅菌粉末は、前記吸収性担体を通って、又は前記吸収性担体上に少なくとも部分的に分散及び/又は固定されており、前記滅菌粉末又は医薬組成物は、止血剤として、任意選択的に約0.1〜15mg/cm2、若しくは約0.5から5mg/cm2の量のフィブリノゲンを含み、及び/又は約0.01から500IU/cm2、若しくは約0.1から50IU/cm2の量のトロンビンを含み、医薬組成物を創傷に適用することで、少なくとも約60分、又は少なくとも約90分、又は少なくとも約120分、又は少なくとも約180分、又はそれを超える生存時間となる。
【０３４３】
本発明のさらなる一実施形態において、創傷を処置し、又は大出血部位の出血を低減する方法、或いは生物適合性の、生分解性ポリマーの吸収性の担体を含み、任意選択的に前記吸収性の担体を通って、前記吸収性の担体中に、又は前記吸収性の担体上に少なくとも部分的に分散されている医薬組成物、トロンビンを含む滅菌粉末組成物の使用を提供し、前記滅菌粉末組成物は、(i)トロンビン及びフィブリノゲンを含む複合粒子、並びに/又は(ii)トロンビンの非存在下でフィブリノゲンを含む粒子、及びフィブリノゲンの非存在下でトロンビンを含む粒子の混合物を含み、任意選択的に滅菌粉末は、上記に記載する、薬学的に許容される賦形剤若しくは担体、又は非結晶性材料若しくは多価アルコール、又は付加的な材料をさらに含み、前記滅菌粉末は、前記吸収性担体を通って、又は前記吸収性担体上に少なくとも部分的に分散及び/又は固定されており、前記滅菌粉末又は医薬組成物は、止血剤として、約0.1〜15mg/cm2、若しくは約0.5から5mg/cm2の量のフィブリノゲンを含み、及び/又は約0.01から500IU/cm2、若しくは約0.1から50IU/cm2の量のトロンビンを含み、医薬組成物を創傷に適用することで、少なくとも約10パーセント、又は少なくとも約20パーセント、又は少なくとも約30パーセント、又は少なくとも約40パーセント、又は少なくとも約50パーセント、又は少なくとも約75パーセント、又は少なくとも約90パーセント、又は少なくとも95パーセント、又はそれを超える生存パーセントとなる。
【０３４４】
本発明のさらなる一実施形態において、創傷を処置し、又は大出血部位の出血を低減する方法、或いは生物適合性の、生分解性ポリマーの吸収性の担体を含み、任意選択的に前記吸収性の担体を通って、前記吸収性の担体中に、又は前記吸収性の担体上に少なくとも部分的に分散されている医薬組成物、トロンビンを含む滅菌粉末組成物の使用を提供し、前記滅菌粉末組成物は、(i)トロンビン及びフィブリノゲンを含む複合粒子、並びに/又は(ii)トロンビンの非存在下でフィブリノゲンを含む粒子、及びフィブリノゲンの非存在下でトロンビンを含む粒子の混合物を含み、前記滅菌粉末は、前記吸収性担体を通って、又は前記吸収性担体上に少なくとも部分的に分散及び/又は固定されており、前記滅菌粉末又は医薬組成物は、約0.1〜15mg/cm2、若しくは約0.5から5mg/cm2の量のフィブリノゲンを含み、及び/又は約0.01から500IU/cm2、若しくは約0.1から50IU/cm2の量のトロンビンを含み、前記滅菌粉末は、上記に記載する薬学的に許容される賦形剤若しくは担体、又は非結晶性材料若しくは多価アルコール、又は付加的な材料を、止血、組織密封、及び組織接着のためにさらに含み、医薬組成物の適用又は使用は、約30秒以上、又は約60秒以上、又は約2分以上、又は約3分以上、又は約5分以上、又は約7分以上、又は約10分以上、又はそれより長い、中程度の指圧の適用をさらに含む。
【０３４５】
本発明のさらなる一実施形態において、創傷を処置し、又は大出血部位の出血を低減する方法、或いは生物適合性の、生分解性ポリマーの吸収性の担体を含み、任意選択的に前記吸収性の担体を通って、前記吸収性の担体中に、又は前記前記吸収性の担体上に少なくとも部分的に分散されている医薬組成物、トロンビンを含む滅菌粉末組成物の使用を提供し、前記滅菌粉末組成物は、(i)トロンビン及びフィブリノゲンを含む複合粒子、並びに/又は(ii)トロンビンの非存在下でフィブリノゲンを含む粒子、及びフィブリノゲンの非存在下でトロンビンを含む粒子の混合物を含み、任意選択的に滅菌粉末は、上記に記載する、薬学的に許容される賦形剤若しくは担体、又は非結晶性材料若しくは多価アルコール、又は付加的な材料をさらに含み、前記滅菌粉末は、前記吸収性担体を通って、又は前記吸収性担体上に少なくとも部分的に分散及び/又は固定されており、前記滅菌粉末又は医薬組成物は、止血、組織密封、及び組織接着のために、約0.1〜15mg/cm2、若しくは約0.5から5mg/cm2の量のフィブリノゲンを含み、及び/又は約0.01から500IU/cm2、若しくは約0.1から50IU/cm2の量のトロンビンを含み、医薬組成物の適用又は使用は、約30秒以上、又は約60秒以上、又は約2分以上、又は約3分以上、又は約5分以上、又は約7分以上、又は約10分以上、又はそれより長い、中程度の指圧の適用をさらに含み、約30g/分を超え、又はそれを超える出血速度を表す創傷に投与した場合、前記処置により約10分未満、又は約8分未満、又は約5分未満、又は約4分未満、又は約3分未満、又は約2分未満の止血までの時間(TTH)の中央値がもたらされる。
【０３４６】
本発明の別の一実施形態は、生物適合性の、生分解性ポリマーの吸収性の担体を含み、任意選択的に前記吸収性の担体を通って、前記吸収性の担体中に、又は前記吸収性の担体上に少なくとも部分的に分散されている医薬組成物、トロンビンを含む滅菌粉末組成物の使用を提供し、前記滅菌粉末組成物は、(i)トロンビン及びフィブリノゲンを含む複合粒子、並びに/又は(ii)トロンビンの非存在下でフィブリノゲンを含む粒子、及びフィブリノゲンの非存在下でトロンビンを含む粒子の混合物を含み、任意選択的に滅菌粉末は、上記に記載する、薬学的に許容される賦形剤若しくは担体、又は非結晶性材料若しくは多価アルコール、又は付加的な材料をさらに含み、前記滅菌粉末は、前記吸収性担体を通って、又は前記吸収性担体上に少なくとも部分的に、任意選択的に分散及び/又は固定されており、前記滅菌粉末又は医薬組成物は、軽度から中程度の出血を処置するために、約0.1〜15mg/cm2、若しくは約0.5から5mg/cm2の量のフィブリノゲンを含み、及び/又は約0.01から500IU/cm2、若しくは約0.1から50IU/cm2の量のトロンビンを含む。軽度の出血は、約5g/分未満の血流を表すものが典型的であり、中程度の出血はしばしば約10g/分未満、又は約20g/分、又はそれ未満であり、任意選択的にTTHは10分未満、又は約5分未満、又はそれ未満である。
【０３４７】
本発明の別の一実施形態において、生物適合性の、生分解性ポリマーの吸収性の担体を含み、任意選択的に前記吸収性の担体を通って、前記吸収性の担体中に、又は前記吸収性の担体上に少なくとも部分的に分散されている医薬組成物、トロンビンを含む滅菌粉末組成物を提供し、前記滅菌粉末組成物は、(i)トロンビン及びフィブリノゲンを含む複合粒子、並びに/又は(ii)トロンビンの非存在下でフィブリノゲンを含む粒子、及びフィブリノゲンの非存在下でトロンビンを含む粒子の混合物を含み、任意選択的に滅菌粉末は、上記に記載する、薬学的に許容される賦形剤若しくは担体、又は非結晶性材料若しくは多価アルコール、又は付加的な材料をさらに含み、前記滅菌粉末は、前記吸収性担体を通って、又は前記吸収性担体上に少なくとも部分的に分散及び/又は固定されており、前記滅菌粉末又は医薬組成物は、重症の出血を処置するために、約0.1〜15mg/cm2、若しくは約0.5から5mg/cm2の量のフィブリノゲンを含み、及び/又は約0.01から500IU/cm2、若しくは約0.1から50IU/cm2の量のトロンビンを含む。重症の出血は、約30g/分を超え、又は約40g/分を超え、又は約50g/分を超え、又は約60g/分を超え、又は約100g/分を超え、又はさらに約150g/分を超え、又はそれを超える、血流又は喪失を表すものであるのが典型的である。したがって、それを必要とする対象における重症又は非コントロールの出血を処置するための組成物を提供し、前記対象における血流又は喪失は約30g/分を超え、又は約40g/分を超え、又は約50g/分を超え、又は約60g/分を超え、又は約100g/分を超え、又はさらに約150g/分を超え、又はそれを超え、任意選択的に前記処置は、約10分未満、又は約5分未満、又はそれ未満のTTHをもたらす。このような非常な速度の出血がある状況では、血液製剤の輸血及び/又は血漿増量剤(volume expander)の注入などを同時に必要とするのが一般的である。
【０３４８】
本発明の別の一実施形態において、生物適合性の、生分解性ポリマーの吸収性の担体を含み、任意選択的に前記吸収性の担体を通って、前記吸収性の担体中に、又は前記吸収性の担体上に少なくとも部分的に分散されている医薬組成物、トロンビンを含む滅菌粉末組成物を提供し、前記滅菌粉末組成物は、(i)トロンビン及びフィブリノゲンを含む複合粒子、並びに/又は(ii)トロンビンの非存在下でフィブリノゲンを含む粒子、及びフィブリノゲンの非存在下でトロンビンを含む粒子の混合物を含み、任意選択的に前記滅菌粉末は、ガラス状の担体をさらに含み、前記滅菌粉末は、前記吸収性担体を通って、又は前記吸収性担体上に少なくとも部分的に分散及び/又は固定されており、前記滅菌粉末又は医薬組成物は、約0.1〜15mg/cm2、若しくは約0.5から5mg/cm2の量のフィブリノゲンを含み、及び/又は約0.01から500IU/cm2、若しくは約0.1から50IU/cm2の量のトロンビンを含み、前記滅菌粉末は、重症若しくは非コントロールの出血を処置するために、及び/又はそれを必要とする対象における大出血部位の出血を低減するために、上記に記載する、薬学的に許容される賦形剤若しくは担体、又は非結晶性材料若しくは多価アルコール、又は付加的な材料をさらに含み、前記対象における血流又は喪失は約30g/分を超え、又は約40g/分を超え、又は約50g/分を超え、又は約60g/分を超え、又は約100g/分を超え、又はさらに約150g/分を超え、又はそれを超え、任意選択的に前記処置により約10分未満、又は約5分未満、又はそれ未満のTTHがもたらされ、処置前の重症又は非コントロールの出血の持続時間は少なくとも約2分、又は少なくとも約5分、又は少なくとも約10分、又はそれを超える。
【０３４９】
本発明の別の一実施形態において、生物適合性の、生分解性ポリマーの吸収性の担体を含み、任意選択的に前記吸収性の担体を通って、前記吸収性の担体中に、又は前記吸収性の担体上に少なくとも部分的に分散されている医薬組成物、トロンビンを含む滅菌粉末組成物を投与することにより、それを必要とする対象における大出血部位の重症若しくは非コントロールの出血を処置し、及び/又は出血を低減する方法を提供し、前記滅菌粉末組成物は、(i)トロンビン及びフィブリノゲンを含む複合粒子、又は(ii)トロンビンの非存在下でフィブリノゲンを含む粒子、及びフィブリノゲンの非存在下でトロンビンを含む粒子の混合物を含み、任意選択的に滅菌粉末は、上記に記載する、薬学的に許容される賦形剤若しくは担体、又は非結晶性材料若しくは多価アルコール、又は付加的な材料をさらに含み、前記滅菌粉末は、前記吸収性担体を通って、又は前記吸収性担体上に少なくとも部分的に任意選択的に分散及び/又は固定されており、前記滅菌粉末又は医薬組成物は、約0.1〜15mg/cm2、若しくは約0.5から5mg/cm2の量のフィブリノゲンを含み、及び/又は0.01IU/cm2から500IU/cm2、若しくは約0.1から50IU/cm2の量のトロンビンを含み、前記対象における血流又は喪失は約30g/分を超え、又は約40g/分を超え、又は約50g/分を超え、又は約60g/分を超え、又は約100g/分を超え、又はさらに約150g/分を超え、又はそれを超え、任意選択的に前記処置により約10分未満、又は約5分未満、又はそれ未満のTTHがもたらされ、処置前の重症又は非コントロールの出血の持続時間は少なくとも約2分、又は少なくとも約5分、又は少なくとも約10分、又はそれを超える。
【０３５０】
本発明の別の一実施形態は、生物適合性の、生分解性ポリマーの吸収性の担体を含み、任意選択的に前記吸収性の担体を通って、前記吸収性の担体中に、又は前記吸収性の担体上に少なくとも部分的に分散されている医薬組成物、トロンビンを含む滅菌粉末組成物を提供し、前記滅菌粉末組成物は、(i)トロンビン及びフィブリノゲンを含む複合粒子、又は(ii)トロンビンの非存在下でフィブリノゲンを含む粒子、及びフィブリノゲンの非存在下でトロンビンを含む粒子の混合物を含み、任意選択的に滅菌粉末は、上記に記載する、薬学的に許容される賦形剤若しくは担体、又は非結晶性材料若しくは多価アルコール、又は付加的な材料をさらに含み、前記滅菌粉末は、前記吸収性担体を通って、又は前記吸収性担体上に少なくとも部分的に分散及び/又は固定されており、前記滅菌粉末又は医薬組成物は、約0.1〜15mg/cm2、若しくは約0.5から5mg/cm2の量のフィブリノゲンを含み、及び/又は0.01から500IU/cm2、若しくは約0.1から500IU/cm2の量のトロンビンを含み、前記医薬組成物を、非表在性の組織上に密封を形成し、又は軽症の擦過傷、切創、すり傷、かき傷、火傷、日焼け、潰瘍、及び他の皮膚傷害及び刺激を超える開口組織を閉じるために適用する。処置できる創傷には、数ある中で、局所の創傷、深部創傷、外科的切開、重症の創傷、戦闘地の創傷及び外傷、及び緊急治療室の出血多量が含まれる。したがって、創傷密封材の様々な適用には、外科的及び医薬的手順に対する応急処置及びトリアージ適用が含まれる。
【０３５１】
このような医薬組成物は、上記に記載した通り、外科手術の間若しくは後に投与してもよく、又はヒト、哺乳動物、及び他の獣医学的適用を含めた対象の創傷(単数若しくは複数)に投与してもよい。
【０３５２】
疑いを避けるために、本発明の実施形態において言及するトロンビンの量は、本明細書に規定する活性又は作用強度によって測定した量と規定することができる。
【０３５３】
本発明は、上記に記載するあらゆる医薬組成物を適用又は投与することによって、創傷を処置し、又は大出血部位の出血を低減するための方法をさらに含む。
【０３５４】
疑いを避けるために、本発明は、医薬において用いるための本明細書に記載する組成物、本明細書に記載する医薬的使用のための薬物の調製における前記組成物の使用、及び本明細書に記載する組成物の使用を含む医薬的処置の方法に関する。
【０３５５】
本発明のさらなる一実施形態において、上記の医薬組成物は、創傷部位への単一送達適用のための滅菌調製物として、又はマルチユーズ調製物として、調合及び包装することができる。
【０３５６】
本発明のさらなる一実施形態において、本発明は、噴霧乾燥によって適切に生成され、適切には照射されていない、任意選択的に組合せの、滅菌の、包装されたトロンビン及びフィブリノゲン粒子に関する。
【０３５７】
本発明のさらなる一実施形態において、上記の医薬組成物を創傷部位に局所的に適用することができる。或いは、又はさらに、組成物は、深部裂傷、動脈の創傷、又は外科手術手順の間などの場合には、創傷部位中に内部的に導入することができる。
【０３５８】
本発明の別の一実施形態において、生物適合性の、生分解性ポリマーの吸収性の担体を含み、任意選択的に前記吸収性の担体を通って、前記吸収性の担体中に、又は前記吸収性の担体上に少なくとも部分的に分散されている医薬組成物、トロンビンを含む滅菌粉末組成物を提供し、前記滅菌粉末組成物は、(i)トロンビン及びフィブリノゲンを含む複合粒子、並びに/又は(ii)トロンビンの非存在下でフィブリノゲンを含む粒子、及びフィブリノゲンの非存在下でトロンビンを含む粒子の混合物を含み、任意選択的に滅菌粉末は、上記に記載する、薬学的に許容される賦形剤若しくは担体、又は非結晶性材料若しくは多価アルコール、又は付加的な材料をさらに含み、前記滅菌粉末は、前記吸収性担体を通って、又は前記吸収性担体上に少なくとも部分的に分散及び/又は固定されており、前記滅菌粉末又は医薬組成物は、食道、胃、小腸、大腸、腸、直腸などの消化器系における、肝臓、膵臓、脾臓、肺、腎臓、副腎、リンパ、及び甲状腺などの実質器官上におけるなどの外科的介入、歯科手術、鼻出血を含めた耳鼻咽頭領域(ENT)における外科的介入、頸動脈内膜切除術、大腿膝窩動脈バイパス、又は冠動脈バイパス移植術(CABG)などの心血管手術;美顔整形手術、脊髄手術、神経学的手術、例えば、腰椎後方錐体間融合、マイクロ椎間板切除、又は開頭術;リンパ、胆管、及び脳脊髄(CSF)の瘻管、胸部及び肺の外科手術の間の空気漏れ、気管、気管支、及び肺の手術を含む胸部手術、膝又は股関節の置換術などの整形手術;帝王切開、子宮摘出、類線維腫手術などの婦人科手術手順;シャントなどの血管手術;泌尿器、骨(例えば、海綿状切除術)、並びに緊急手術に用いるために、約0.1〜15mg/cm2、若しくは約0.5から5mg/cm2の量のフィブリノゲンを含み、及び/又は約0.01から500IU/cm2、若しくは約0.1から50IU/cm2の量のトロンビンを含む。適切な外科的介入には、整形外科、肝臓切除術、軟部組織傷害/手術、及び血管手術が含まれる。医薬組成物は、存在する場合には、創傷表面に隣接する滅菌粉末組成物の層と一緒に適用してもよく、又は層は創傷表面に適用するのと反対側上にある。
【０３５９】
本発明の別の一実施形態において、生物適合性の、生分解性ポリマーの吸収性の担体を含み、任意選択的に前記吸収性の担体を通って、前記吸収性の担体中に、又は前記吸収性の担体上に少なくとも部分的に分散されている医薬組成物、トロンビンを含む滅菌粉末組成物を提供し、前記滅菌粉末組成物は、(i)トロンビン及びフィブリノゲンを含む複合粒子、並びに/又は(ii)トロンビンの非存在下でフィブリノゲンを含む粒子、及びフィブリノゲンの非存在下でトロンビンを含む粒子の混合物を含み、任意選択的に滅菌粉末は、上記に記載する、薬学的に許容される賦形剤若しくは担体、又は非結晶性材料若しくは多価アルコール、又は付加的な材料をさらに含み、前記滅菌粉末は、前記吸収性担体を通って、又は前記吸収性担体上に少なくとも部分的に分散及び/又は固定されており、前記滅菌粉末又は医薬組成物は、約0.1〜15mg/cm2、若しくは約0.5から5mg/cm2の量のフィブリノゲンを含み、及び/又は0.01から500IU/cm2、若しくは約0.1から50IU/cm2の量のトロンビンを含み、吸収性担体は、多糖、アルブミン、セルロース、メチルセルロース、アルキルヒドロキシアルキルセルロース、ヒドロキシアルキルセルロース、硫酸セルロース、カルボキシメチルセルロースの塩、カルボキシメチルセルロース、カルボキシエチルセルロース、酸化セルロース;ゼラチン又はコラーゲン、例えば、コラーゲンスポンジ、キチン、カルボキシメチルキチン、ヒアルロン酸、ヒアルロン酸の塩、アルギネート、アルギン酸、プロピレングリコールアルギネート、グリコーゲン、デキストラン、デキストラン硫酸、カードラン、ペクチン、プルラン、キサンタン、コンドロイチン、コンドロイチン硫酸、カルボキシメチルデキストラン、カルボキシメチルキトサン、キトサン、ヘパリン、ヘパリン硫酸、ヘパラン、ヘパラン硫酸、デルマタン硫酸、ケラタン硫酸、カラギナン、デンプン、アミロース、アミロペクチン、ポリ-N-グルコサミン、ポリ-N-アセチルグルコサミン、ポリマンヌロン酸、ポリグルクロン酸、ポリグルロン酸、キトサン、カルボキシメチルキトサン、キトサン塩;ポリウレタン;酸化多糖、及びあらゆる上記の誘導体又は組合せからなる群から選択される、生体適合性の、生分解性のポリマーを含む。
【０３６０】
本発明のこの実施形態において用いるための他の適切な生物適合性の、生分解性のポリマーには、ポリウレタン、及びポリウレタンから形成される吸収性担体、例えば、参照により本明細書に援用されるWO2004/062704及びWO2010/137981(Polyganics B.V)に開示されているものが含まれる。
【０３６１】
本発明のこの実施形態において用いるための他の適切な生物適合性の、生分解性のポリマーには、キチン、キチン-グルカン、キトサン、キトサン-グルカン、これらの誘導体、及びこれらのあらゆる組合せ、並びにこのようなポリマーから形成される吸収性担体、及び組合せ、例えば、参照により本明細書に援用されるWO2010/142507及びWO2007/122187(Kitozyme S.A)に開示されているものが含まれる。
【０３６２】
本発明の別の一実施形態において、生物適合性の、生分解性ポリマーの吸収性の担体を含み、任意選択的に前記吸収性の担体を通って、前記吸収性の担体中に、又は前記吸収性の担体上に少なくとも部分的に分散されている医薬組成物、トロンビンを含む滅菌粉末組成物を提供し、前記滅菌粉末組成物は、(i)トロンビン及びフィブリノゲンを含む複合粒子、並びに/又は(ii)トロンビンの非存在下でフィブリノゲンを含む粒子、及びフィブリノゲンの非存在下でトロンビンを含む粒子の混合物を含み、任意選択的に滅菌粉末は、上記に記載する、薬学的に許容される賦形剤若しくは担体、又は非結晶性材料若しくは多価アルコール、又は付加的な材料をさらに含み、前記滅菌粉末は、前記吸収性担体を通って、又は前記吸収性担体上に少なくとも部分的に分散及び/又は固定されており、前記滅菌粉末又は医薬組成物は、約0.1〜15mg/cm2、若しくは約0.5から5mg/cm2の量のフィブリノゲンを含み、及び/又は約0.01から500IU/cm2、若しくは約0.1から50IU/cm2の量のトロンビンを含み、吸収性担体は、ガーゼ、スポンジ、パッド、包帯などの支持材料を含む。
【０３６３】
一実施形態において、前記滅菌粉末及び担体の適用又は組入れの選択は、例えば20%、40%、60%、若しくは80%などのあらかじめ決定された強度、又はあらゆる他の適切な強度における、支持体上への、前記滅菌粉末若しくは組成物の、噴霧、ドリップ、浸漬、含浸、又は別の方法での包埋若しくは適用、及び/又はこれらのブレンドから選択することができ、その上に適用した滅菌粉末の強度を同定する。支持材料中、支持材料上、又は支持材料全体にわたって、粉末の微粒子成分及び/又はそのブレンド、又は微粒子成分及び本明細書に記載する他の材料の組合せを適用する方法は、当業者にはよく知られている。
【０３６４】
この実施形態の方法において用いるのに適するビヒクルには、それだけには限定されないが、担体、溶媒、パーフルオロカーボンなどが含まれる。ビヒクルは、ICHガイドラインの下にクラス2又はクラス3のいずれかと分類される溶媒又は溶媒の混合物であってよい。クラス2の適切なこのような溶媒には、アセトニトリル、シクロヘキサン、ジクロロメタン、1,4-ジオキサン、エチレングリコール、ヘキサン、メタノール、トルエン、キシレンなどが含まれる。クラス3の適切なこのような溶媒には、アセトン、アニソール、1-ブタノール、2-ブタノール、酢酸ブチル、ヘプタン、酢酸イソプロピル、メチルエチルケトン、2-メチル-1-プロパノール、ジメチルスルホキシド、エタノール、酢酸エチル、エチルエーテル、ギ酸エチル、ペンタン、1-ペンタノール、2-プロパノールなどが含まれる。一方法は、エタノール及び/又は1,4-ジオキサンの使用である。
【０３６５】
本発明の別の一実施形態において、生物適合性の、生分解性ポリマーの吸収性の担体を含み、任意選択的に前記吸収性の担体を通って、前記吸収性の担体中に、又は前記吸収性の担体上に少なくとも部分的に分散されている医薬組成物、トロンビンを含む滅菌粉末組成物を作成する方法を提供し、前記滅菌粉末組成物は、(i)トロンビン及びフィブリノゲンを含む複合粒子、並びに/又は(ii)トロンビンの非存在下でフィブリノゲンを含む粒子、及びフィブリノゲンの非存在下でトロンビンを含む粒子の混合物を含み、任意選択的に滅菌粉末は、上記に記載する、薬学的に許容される賦形剤若しくは担体、又は非結晶性材料若しくは多価アルコール、又は付加的な材料をさらに含み、前記滅菌粉末は、前記吸収性担体を通って、又は前記吸収性担体上に少なくとも部分的に分散及び/又は固定されており、前記滅菌粉末又は医薬組成物は、約0.1〜15mg/cm2、若しくは約0.5から5mg/cm2の量のフィブリノゲンを含み、及び/又は約0.01から500IU/cm2、若しくは約0.1から50IU/cm2の量のトロンビンを含み、前記方法は、(i)前記微粒子の混合物の分散物又は懸濁液をこれらが溶解せず、任意選択的に結合剤又は増粘剤を含むビヒクル又は担体溶液中に形成させる工程と、(ii)前記分散物又は懸濁液を、吸収性担体の1つ又は複数の表面に、大気圧、減圧、又は高圧の下で適用する工程と、任意選択的に(iii)前記ビヒクルを除去する工程とを含む。
【０３６６】
前記分散物又は懸濁液を適用して前記担体に含浸させるのに適するプロセスには、浸出、噴霧、浸漬、浸透、ドリップ、含浸、包埋、真空含浸、高圧含浸などが含まれる。或いは、結合剤を含む分散物又は懸濁液を、1つ又は複数の別々の担体/マトリクスの表面(単数若しくは複数)に適用し、これらを一緒に触れ合わせた後、ビヒクル又は担体溶液を任意選択的に除去することにより、サンドイッチの提示を形成してもよい。
【０３６７】
上記の工程(iii)において前記ビヒクルを除去する適切な方法は当業者にはよく知られており、それだけには限定されないが、空気乾燥、凍結乾燥、真空乾燥(任意選択的に高湿度で)、マイクロ波真空乾燥、超臨界処理(例えば、RES、SEDSなど)、強制空気乾燥などが含まれる。
【０３６８】
適切な結合剤及び/又は増粘剤は当技術分野では知られており、これには、ヒドロキシプロピルセルロースなどの両親媒性ポリマー、又はPVPなどが含まれ得る。この方法では、懸濁液は増強した、又は十分な分散安定性を実証し得、それによって上記の工程(ii)の下で適用する一定の投薬及び均一性が確実になり得、組成物内の含量の均一性が維持され得る。
【０３６９】
本発明の別の一実施形態において、生物適合性の、生分解性ポリマーの吸収性の担体を含み、任意選択的に前記吸収性の担体を通って、前記吸収性の担体中に、又は前記吸収性の担体上に少なくとも部分的に分散されている、本発明による医薬組成物、トロンビンを含む滅菌粉末組成物を作成する方法を提供し、前記滅菌粉末組成物は、(i)トロンビン及びフィブリノゲンを含む複合粒子、又は(ii)トロンビンの非存在下でフィブリノゲンを含む粒子、及びフィブリノゲンの非存在下でトロンビンを含む粒子の混合物を含み、任意選択的に滅菌粉末は、上記に記載する、薬学的に許容される賦形剤若しくは担体、又は非結晶性材料若しくは多価アルコール、又は付加的な材料をさらに含み、前記滅菌粉末は、前記吸収性担体を通って、又は前記吸収性担体上に少なくとも部分的に分散及び/又は固定されており、前記滅菌粉末又は医薬組成物は、約0.1〜15mg/cm2、若しくは約0.5から5mg/cm2の量のフィブリノゲンを含み、及び/又は約0.01から500IU/cm2、若しくは約0.1から50IU/cm2の量のトロンビンを含み、吸収性担体は、ガーゼ、スポンジ、パッド、包帯などの支持材料を含み、方法は、(i)前記微粒子の混合物若しくはそのブレンドの分散物、又は任意選択的に均一な懸濁液を、これらが溶解しないビヒクル又は担体の液体中に、任意選択的に結合剤又は増粘剤をさらに含む溶液又は懸濁液中に、適切な量の生物適合性の、生分解性のポリマーと一緒に、形成させる工程と、(ii)前記ビヒクルを除去する工程とを含む。この方法では、前記滅菌粉末組成物を含む吸収性担体の複合材料が、前記吸収性担体と一緒に、前記吸収性担体上に、又は前記吸収性担体にわたって捕捉される前記微粒子と形成される。前記ビヒクル又は担体の液体を除去する方法は、得られる最終の組成物の性質に大いに影響を及ぼす。例えば、凍結乾燥は、本発明による前記生物適合性の、生分解性のポリマー及び/又は組成物の多孔性のマトリクスをもたらし得るが、単純な空気乾燥は本発明による前記生物適合性の、生分解性のポリマー及び/又は組成物のフィルムをもたらし得る。生物適合性の、生分解性のポリマーの溶液に適する濃度範囲は、約0.1から70%w/v、又は約0.5から50%w/v、又は約0.75から10%w/v、又は約1から5%w/vを
含む。結合剤又は増粘剤の溶液に適する濃度範囲は、約0.001から50%w/v、又は約0.01から10%w/v、又は約0.1から5%w/v、又は約1から3%w/vを含む。
【０３７０】
工程(ii)において前記ビヒクルを除去する適切な方法は当業者にはよく知られており、それだけには限定されないが、空気乾燥、凍結乾燥、任意選択的に高湿度での真空乾燥、マイクロ波真空乾燥、超臨界処理(例えば、RES、SEDSなど)、強制空気乾燥などを含む。任意選択的に、残留量のビヒクル、含湿度、担体溶液、溶媒などを、許容できる、又は適切なレベルに下げてもよい。
【０３７１】
ガンマ照射、電子線の滅菌、若しくはエチレンオキシドでの処理、又は当業者には知られているこのような他の技術を用いて、組成物を末端で滅菌する必要性を避けるために、上記に記載した製造方法を、滅菌又は無菌的な条件下で行ってもよい。
【０３７２】
この実施形態で用いる「含湿度」又は「残留溶媒」は、自由に利用できる水又は溶媒などの量を意味する。「自由に利用できる」は、残渣が、本発明による組成物の非液体成分の1つ又は複数と結合せず、又は複合体形成しないことを意味する。本明細書で言及する含湿度は、改変カールフィッシャー法などの手順によって、又は近赤外分光法によって決定されるレベルを意味する。本発明による特定の組成物に適する含湿度又は残留溶媒レベルは、当業者であれば、その意図する適用に応じて経験的に決定することができる。例えば、この実施形態において、含湿度又は溶媒含量が高いほど、本発明による組成物がより柔軟性であることに関連し得る。よって、ある適用において、含湿度は、少なくとも約3質量%から約6質量%であり、又は約6質量%から44質量%の範囲でもある。他の実施形態において、含湿度が低いほど、より強固な組成物に関連する。したがって、腹部又は胸部に対する創傷に対する適用では、例えば、含湿度は、この実施形態による組成物の、約6質量%未満、又は約1質量%から約6質量%の範囲でもあり得る。
【０３７３】
よって、本発明のこの実施形態による組成物に対する含湿度又は残留溶媒含量の適切な範囲には、それだけには限定されないが、以下が含まれる(各値±0.9%である):組成物の、53質量%未満、44質量%未満、28質量%未満、24質量%未満、16質量%未満、12質量%未満、6質量%未満、5質量%未満、4質量%未満、3質量%未満、2.5質量%未満、2質量%未満、1.4質量%未満、0から12質量%の間;値を含まずに、0から6質量%の間、0から4質量%の間、0から3質量%の間、0から2質量%の間、0から1質量%の間、1から16質量%の間、1から11質量%の間、1から8質量%の間、1から6質量%の間、1から4質量%の間、1から3質量%の間、1から2質量%の間、及び2から4質量%の間。
【０３７４】
本発明のさらなる一実施形態において、前記医薬組成物中に組み入れられる、トロンビンを含む滅菌粉末組成物は、前記混合物又は任意選択的に均一なそのブレンド1平方cmあたり約1mgから、1平方cmあたり約5000mg、又は1平方cmあたり約10mgから1平方cmあたり約2000mg、より適切には1平方cmあたり約25mgから1平方cmあたり約500mgの範囲の、担体の単位面積あたりの濃度で、前記吸収性担体を通って、前記吸収性担体中に、又は前記吸収性担体上に少なくとも部分的に分散していてよい。任意選択的に、前記滅菌粉末組成物は、前記吸収性担体を通って、前記吸収性担体中に、又は前記吸収性担体上に、任意選択的に均一に分散及び/又は固定していてよく、例えば、上に固定していてよい。「固定している」の語に関して、微粒子が輸送中及び/又は使用中に容易に剥離しないように、微粒子が、担体に、付着し、接着し、融合し、包埋され、担体中に、担体上に、若しくは担体を通って乾燥され、又は担体に、結合し、又はあらゆる他の方法で、及び/若しくは連結していることを意味しようとするものである。このような固定に適する試験は、本発明の組成物を振盪又は振動にさらした後に除去された微粒子の量を決定する試験である。例えば、関連の手順は、US7052713に見出されるものなどであり、微粒子の担体に対する固定の強度の評価は、前記組成物の試料をVibrofix振盪機で約1000rpmの振動数で2分間振盪した場合、前記組成物の摩耗が1.0mg/cm2未満であるものである。したがって、本発明による組成物は、同じ試験手順を受けさせた場合、約50mg/cm2未満の、又は約40mg/cm2未満、又は約30mg/cm2未満、又は約20mg/cm2未満、又は約10mg/cm2未満、又はさらに約2mg/cm2未満の摩耗を表す。
【０３７５】
本発明の別の一実施形態において、生物適合性の、生分解性ポリマーの吸収性の担体を含み、任意選択的に前記吸収性の担体を通って、担体中に、又は担体上に少なくとも部分的に分散されている医薬組成物、トロンビンを含む滅菌粉末組成物を作成する方法を提供し、前記滅菌粉末組成物は、(i)トロンビン及びフィブリノゲンを含む複合粒子、又は(ii)トロンビンの非存在下でフィブリノゲンを含む粒子、及びフィブリノゲンの非存在下でトロンビンを含む粒子の混合物を含み、任意選択的に滅菌粉末は、上記に記載する、薬学的に許容される賦形剤若しくは担体、又は非結晶性材料若しくは多価アルコール、又は付加的な材料をさらに含み、前記滅菌粉末は、前記吸収性担体を通って、又は前記吸収性担体上に少なくとも部分的に分散及び/又は固定されており、前記滅菌粉末又は医薬組成物は、約0.1〜15mg/cm2、若しくは約0.5から5mg/cm2の量のフィブリノゲンを含み、及び/又は約0.01から500IU/cm2、若しくは約0.1から500IU/cm2の量のトロンビンを含み、任意選択的に前記医薬組成物は、1から99.9%の間、又は約5から99%の間、又は約10から98%の間、又は約15から95%の間の多孔度又は空隙率を有し、多孔度又は空隙率は、パーセント値で表される、体積全体にわたる空隙の体積の分率(fraction)である。或いは、孔が組成物に存在する場合には、直径約0.5ミクロンから約5mm、又は約1ミクロンから約1mm、又はさらに約10ミクロンから約500ミクロンであってよい。
【０３７６】
本発明の別の一実施形態において、生物適合性の、生分解性ポリマーの吸収性の担体を含み、前記吸収性の担体を通って、前記吸収性の担体中に、又は前記吸収性の担体上に少なくとも部分的に分散されている医薬組成物、トロンビンを含む滅菌粉末組成物を作成する方法を提供し、前記滅菌粉末組成物は、(i)トロンビン及びフィブリノゲンを含む複合粒子、又は(ii)トロンビンの非存在下でフィブリノゲンを含む粒子、及びフィブリノゲンの非存在下でトロンビンを含む粒子の混合物を含み、任意選択的に第1の微粒子及び/又は第2の微粒子のいずれか又は両方は、上記に記載する、薬学的に許容される賦形剤若しくは担体、又は非結晶性材料若しくは多価アルコール、又は付加的な材料をさらに含み、医薬組成物は、それ自体の質量の約10、又は約20、又は約30、又は約40、又は約50、又はさらに約100倍を超え、又はそれを超える血液又は他の体液を取り込む吸収能力を実証する。このような含浸した支持体及びスポンジなどにより、凝固が生じる前又は間に、血液が構造中に染み込むようになる。
【０３７７】
この実施形態による医薬組成物の印づけ(marking)は、表面上(一方若しくは両方の側上に)又はその一方の層の表面直下に、20%、40%、又は60%などのパーセント強度を刷り込む形態をとることができる。パーセント値の印づけは、25%、50%、及び75%などのあらゆる他の適切な数字でも、又は所望により1、2、3、4、5でもよい。医薬組成物の寸法は、特定の適用又は出血速度に必要とされるあらゆるこのようなサイズ、面積、及び体積であってよく、当業者には明らかである。これらには、1×1cm、2×2cm、3×3cmなどが含まれ得る。
【０３７８】
医薬組成物の厚さは、特定の適用又は出血速度に適応させることができ、当業者には明らかであるが、単一の、又はサンドイッチの組成物に対して、厚さ約0.1cmから10cmの間、又は約0.5から5cmの間を含むことができる。
【０３７９】
一態様において、本発明の医薬組成物は、乾燥粉末若しくは微粒子成分、及び/又はこれらのブレンドが包埋され、及び/又はコーティングされている、創傷と組成物との界面で凝固の形成を助長することにより、滅菌粉末単独又はそのブレンドに比べて、相乗作用及び/又は優れた有効性を表す。
【０３８０】
本発明の別の一実施形態は、ガーゼ、スポンジ、包帯などの支持材料を含み、本明細書において、止血剤又はフィブリン密封材粉末組成物などの本発明の組成物を、例えば、20%、40%、60%、若しくは80%などのあらかじめ決定された強度で、又はあらゆる他の好ましい強度で、支持体上に、噴霧、又は他の方法で包埋、又は適用し、その上に適用された止血剤又はフィブリン密封材粉末などの本発明の組成物の強度を同定することが提唱される。医薬組成物などの前記本発明の組成物、又はフィブリン密封材粉末組成物と他の材料との組合せを、処理した支持体中に適用する方法は、当業者にはよく知られている。処理された支持体の印づけは、処理した支持体の表面上(一方若しくは両方の側上)に、又はその一方の層の表面直下に、20%、40%、又は60%などのパーセント強度を刷り込む形態をとることができる。パーセント値の印づけは、25%、50%、及び75%などのあらゆる他の好ましい数字でも、又は所望により1、2、3、4、5でもよい。印づけを行った後、処理した支持体を所望により滅菌にかける。
【０３８１】
本発明によるトロンビンを含み、任意選択的にフィブリノゲンをさらに含む、滅菌粉末組成物又は医薬組成物のこのような新規な提示は、乾燥粉末フィブリン密封材が包埋され、及び/又はコーティングされている、創傷と装置との界面で凝固の形成を助長することにより、粉末単独に比べて相乗作用及び/又は優れた有効性を示し得る。既存の含浸されている支持体及びスポンジなどにより、凝固が生じる前に、血液が構造中に染み込むことができる。
【０３８２】
本発明の他の適切な方法又は使用は、外科手術手順の間の生物学的組織における、切開、穿孔、及び/又は液体若しくはガス状の漏出を密封するためであり、本発明による組成物と組織を接触させ、それにより切開、穿孔、又は液体若しくはガス状の漏出を密封する。
【０３８３】
一実施形態において、本発明は、トロンビンを含み、任意選択的にフィブリノゲンをさらに含む、医薬的使用に適する医薬組成物又は滅菌粉末組成物に関し、そのいずれか又は両方とも任意選択的に水溶性であってよく、並びに/或いは、前記滅菌粉末組成物及び/又はフィブリノゲンは適切な溶液又は懸濁液の噴霧乾燥によって得ることができ、得られる生成物は、易流動性の、別個の、任意選択的に実質的に乾燥又は無水であり得、残留の水分又は含湿度は任意選択的に約8質量%、又は約5質量%、又は約3質量%を超えない。したがって、本発明によるトロンビンを含み、任意選択的にフィブリノゲンをさらに含む医薬組成物若しくは滅菌粉末組成物、及び/又はその成分は、創傷部位で液体と接触するなどによって、これらが湿潤するまで活性化され得ない。トロンビンを含み、任意選択的にフィブリノゲンをさらに含む、医薬的使用に適する医薬組成物又は滅菌粉末組成物は、乾燥混合物として送達され得るが、トロンビン含有組成物又は、存在する場合にはフィブリノゲンの別々の適用も想定される。
【０３８４】
別の一実施形態において、本発明は、フィブリノゲン、トロンビン、アルブミン、塩化ナトリウム、クエン酸ナトリウム、及びアルギニンHClを含む滅菌粉末組成物に関する。
【０３８５】
別の一実施形態において、本発明は、粉末1グラムあたり、以下に記載する滅菌粉末組成物に関する:
【０３８６】
【表２】
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【０３８７】
さらなる一実施形態において、本発明は、トロンビン及びフィブリノゲンを含む、医薬的使用に適する滅菌粉末組成物に関し、粉末は、滅菌粉末組成物1グラムあたり少なくとも500IUのトロンビンの作用強度若しくは活性を示し、及び/又は滅菌粉末組成物1グラムあたり少なくとも50mgのフィブリノゲン含量を示し、並びに/或いは粉末は滅菌粉末組成物1グラムあたりタンパク質60から130mgを含み、及び/又は粉末は残留水を6質量%以下含み、並びに/或いは前記粉末は、任意選択的に少なくとも3個の異なるバッチ、任意選択的に最高10個の異なるバッチの平均として評価した場合、結晶純度15質量%以下、及び/又は10から100ミクロンの間の中央粒径を示し、前記医薬組成物又は粉末組成物は非結晶性材料をさらに含み、非結晶性材料は、ポリマー、アミノ酸、タンパク質、若しくは糖、例えばトレハロース、又はこれらの組合せなどであり、任意選択的に非結晶性材料又は非結晶性材料の組合せは20℃で実質的にガラス状態である。
【０３８８】
一実施形態において、本発明は、トロンビン及びフィブリノゲンを含む、医薬的使用に適する滅菌粉末組成物に関し、粉末は、滅菌粉末組成物1グラムあたり少なくとも500IUのトロンビンの作用強度若しくは活性、及び滅菌粉末組成物1グラムあたり少なくとも50mgのフィブリノゲン含量を示し、粉末は滅菌粉末組成物1グラムあたりタンパク質60から130mgを含み、粉末は残留水を6質量%以下含み、前記粉末は、任意選択的に少なくとも3個の異なるバッチ、任意選択的に最高10個の異なるバッチの平均として評価した場合、結晶純度15質量%以下、及び10から100ミクロンの間の中央粒径を示し、前記医薬組成物又は粉末組成物は非結晶性材料をさらに含み、非結晶性材料は、ポリマー、アミノ酸、タンパク質、若しくは糖、例えばトレハロース、又はこれらの組合せなどであり、任意選択的に材料又は材料の組合せは20℃で実質的にガラス状態である。
【０３８９】
一実施形態において、本発明は、トロンビン及びフィブリノゲンを含む、医薬的使用に適する滅菌粉末組成物に関し、粉末は、滅菌粉末組成物1グラムあたり少なくとも500IUのトロンビンの作用強度若しくは活性、及び滅菌粉末組成物1グラムあたり少なくとも50mgのフィブリノゲン含量を示し、粉末は滅菌粉末組成物1グラムあたりタンパク質60から130mgを含み、粉末は残留水を6質量%以下含み、前記粉末は、任意選択的に少なくとも3個の異なるバッチ、任意選択的に最高10個の異なるバッチの平均として評価した場合、結晶純度15質量%以下、及び10から100ミクロンの間の中央粒径を示し、前記医薬組成物又は粉末組成物はトレハロースをさらに含む。
【０３９０】
本発明のさらなる一実施形態において、トロンビンを含む医薬的使用に適する医薬組成物又は滅菌粉末組成物を提供し、粉末は液体の供給原料などの供給原料から生成され、供給原料から液体を除去することによって生じる粉末は、供給原料のトロンビンの活性又は作用強度の少なくとも80%を示し、並びに/或いは粉末は、任意選択的に平均少なくとも3個の異なるバッチ、任意選択的に最高10個の異なるバッチの平均として評価した場合、滅菌粉末組成物1グラムあたり少なくとも500IUのトロンビンの作用強度又は活性を示し、前記医薬組成物又は粉末組成物は、ポリマー、アミノ酸、タンパク質、若しくは糖、例えばトレハロース、又はこれらの組合せなどの非結晶性材料をさらに含み、任意選択的に材料又は材料の組合せは20℃で実質的にガラス状態であり、トロンビンはフィブリノゲンとの組合せで提供され、並びに/或いは粉末は、組成物1グラムあたりタンパク質を60から130mg、及び/又は滅菌粉末組成物1グラムあたり少なくとも50mgのフィブリノゲン含量を含み、並びに/或いは粉末は残留水を6質量%以下含み、並びに/或いは前記粉末は結晶純度15質量%以下、及び/又は10から100ミクロンの間の中央粒径を表す。
【０３９１】
本発明のさらなる一実施形態において、トロンビンを含む医薬的使用に適する医薬組成物又は滅菌粉末組成物を提供し、粉末は液体の供給原料などの供給原料から生成され、供給原料から液体を除去することによって生じる粉末は、供給原料のトロンビンの活性又は作用強度の少なくとも80%を示し、並びに粉末は、任意選択的に平均少なくとも3個の異なるバッチ、任意選択的に最高10個の異なるバッチの平均として評価した場合、滅菌粉末組成物1グラムあたり少なくとも500IUのトロンビンの作用強度又は活性を示し、前記医薬組成物又は粉末組成物は、ポリマー、アミノ酸、タンパク質、若しくは糖、例えばトレハロース、又はこれらの組合せなどの非結晶性材料をさらに含み、任意選択的に材料又は材料の組合せは20℃で実質的にガラス状態であり、トロンビンはフィブリノゲンとの組合せで提供され、並びに/或いは粉末は、組成物1グラムあたりタンパク質60から130mg、及び滅菌粉末組成物1グラムあたり少なくとも50mgのフィブリノゲン含量を含み、粉末は残留水を6質量%以下含み、前記粉末は結晶純度15質量%以下、及び10から100ミクロンの間の中央粒径を表す。
【０３９２】
本発明のさらなる一実施形態において、滅菌粉末トロンビン組成物を調製するための方法を提供し、方法は、トロンビンを含む水溶液から水を除去することを含み、水の除去は無菌的な条件下で行われ、任意選択的に水の除去は噴霧乾燥又は流動床乾燥により、トロンビンはフィブリノゲンと組み合わせて供給され、フィブリノゲンを無菌的な条件下で噴霧乾燥して粉末を形成させ、トロンビンを別々に無菌的な条件下で噴霧乾燥して粉末を形成させ、次いで粉末を無菌的な条件下で合わせ、トロンビンは、前記粉末を構成するあらゆる又は全ての別々の単位内に含まれ、フィブリノゲンは、前記粉末を構成するあらゆる又は全ての別々の単位内に含まれ、2つの粉末を約1:1の質量比で組み合わせ、前記医薬組成物は又は粉末組成物は非結晶性材料をさらに含み、非結晶性材料は、ポリマー、アミノ酸、タンパク質、若しくは糖、例えばトレハロース、又はこれらの組合せであってよく、任意選択的に材料又は材料の組合せは20℃で実質的にガラス状態であり、粉末は、滅菌粉末組成物1グラムあたり少なくとも500IUのトロンビンの活性又は作用強度を示し、並びに/或いは粉末は、組成物1gあたり60から130mgの全タンパク質、及び/又は滅菌粉末組成物1グラムあたり少なくとも50mgのフィブリノゲン含量を含み、並びに/或いは粉末は残留水を6%以下含み、並びに/或いは前記粉末は結晶純度15質量%以下、及び/又は任意選択的に少なくとも3個の異なるバッチ、任意選択的に最高10個の異なるバッチの平均値として評価した場合、10から100ミクロンの間の中央粒径を表す。
【０３９３】
本発明は以下の態様/実施形態/特徴も含む:
1 粉末が液体の供給原料などの供給原料から生成され、供給原料から液体を除去することによって生じる粉末は供給原料のトロンビンの作用強度又は活性の少なくとも80%を表す、トロンビンを含む医薬的使用に適する滅菌粉末組成物。
2 粉末が、任意選択的に少なくとも3個の異なるバッチ、任意選択的に最高10個の異なるバッチの平均として評価した場合、滅菌粉末組成物1グラムあたり少なくとも500IUの、例えば、少なくとも600IU、700IU、800IU、900IU、1000IU、1100IU、1200IU、1300IU、1400IU、又はそれを超えるトロンビンの作用強度又は活性を示し、任意選択的に供給原料は、供給原料を生成するのに固体1グラムあたり1500IUの活性又は作用強度を有する固体を液体に溶解又は懸濁化することによって作成される、トロンビンを含む医薬的使用に適する滅菌粉末組成物。
3 粉末が、噴霧乾燥又は流動床乾燥から選択されるプロセスによって液体を除去することにより生成される、態様/実施形態/特徴1又は2による滅菌粉末組成物。
4 噴霧乾燥が無菌的な噴霧乾燥プロセスである、態様/実施形態/特徴3による滅菌粉末組成物。
5 さらなる薬学的に活性な剤を含む、態様/実施形態/特徴1から4のいずれかによる滅菌粉末組成物。
6 組成物がフィブリノゲン粉末を含む、態様/実施形態/特徴5による滅菌粉末組成物。
7 フィブリノゲン粉末が、供給原料から液体を除去することによって、任意選択的に噴霧乾燥又は流動床乾燥によって生成される、態様/実施形態/特徴6による滅菌粉末組成物。
8 (i)トロンビン及びフィブリノゲンを含む複合粒子、又は
(ii)トロンビンの非存在下でフィブリノゲンを含む粒子、及び
フィブリノゲンの非存在下でトロンビンを含む粒子の混合物を含み、
任意選択的にフィブリノゲンをトロンビンと同時噴霧乾燥して複合体又は混合物を形成させる、態様/実施形態/特徴7による滅菌粉末組成物。
9 任意選択的に少なくとも3個の異なるバッチ、任意選択的に最高10個の異なるバッチの平均として評価した場合、滅菌粉末組成物1グラムあたり少なくとも1300IU、例えば少なくとも1400IU、又はそれを超えるトロンビンの作用強度又は活性を示し、任意選択的に供給原料は供給原料を生成するのに固体1グラムあたり1500IUの活性又は作用強度を有する固体を液体に溶解又は懸濁化することによって作成される、態様/実施形態/特徴2による滅菌粉末組成物。
10 トロンビン活性を発色アッセイにより測定し、又は作用強度を凝固までの時間アッセイによって測定する、態様/実施形態/特徴2から9のいずれかの組成物。
11 トロンビンが組換えであり、及び/又はフィブリノゲンが組換えフィブリノゲン若しくはそのバリアント、例えば、10%を超えるアルファ、ベータ、若しくはガンマ鎖がバリアント型であるフィブリノゲンであり、バリアント型は好ましくはガンマプライム鎖若しくはアルファ延長鎖である、態様/実施形態/特徴6から9のいずれかの組成物。
12 供給原料から液体を除去することによって生じる粉末が、供給原料のトロンビンの活性又は作用強度の少なくとも85%、又は90%、又は96%を表す、態様/実施形態/特徴1及び3から11のいずれかの組成物。
13 医薬的使用のための滅菌の最終的な医薬生成物として包装される、先の態様/実施形態/特徴のいずれかによる組成物。
14 トロンビンが、ナノ粒子、ナノ繊維、繊維、粒子、顆粒、ビーズ、マイクロビーズ、ミクロスフェア、マイクロカプセル、又は微粒子、好ましくは微粒子の形態の粉末内に含まれている、先の態様/実施形態/特徴のいずれかによる組成物。
15 フィブリノゲンが、ナノ粒子、ナノ繊維、繊維、粒子、顆粒、ビーズ、マイクロビーズ、ミクロスフェア、マイクロカプセル、又は微粒子、好ましくは微粒子の形態の粉末内に含まれている、態様/実施形態/特徴6から14のいずれかによる組成物。
16 供給原料がトロンビンの溶液又は懸濁液を含む、先の態様/実施形態/特徴のいずれかによる組成物。
17 供給原料に存在する液体が、水性溶媒若しくは有機溶媒、又はこれらの混合物から選択される、先の態様/実施形態/特徴のいずれかによる組成物。
18 任意選択的に賦形剤が粉末形態である、薬学的に許容される賦形剤又は担体と組み合わされた先の態様/実施形態/特徴のいずれかによる粉末組成物を含む医薬組成物。
19 賦形剤又は担体が、生体適合性の、生分解性のポリマーである、態様/実施形態/特徴18による医薬組成物。
20 賦形剤が供給原料に存在し、又は供給原料に起因する粉末に加えられる、態様/実施形態/特徴8又は19による医薬組成物。
21 XRPD又はFTIRによって測定する結晶化度が15質量%を超えず、例えば、10%、8%、又は7%を超えない、先の態様/実施形態/特徴のいずれかによる医薬組成物又は粉末組成物。
22 粉末が、20質量%を超えない残留水分又は湿度、任意選択的に10質量%を超えない残留水分又は湿度、任意選択的に6質量%を超えない残留水分又は湿度を含む、先の態様/実施形態/特徴のいずれかによる医薬組成物又は粉末組成物。
23 粉末が、組成物1グラムあたりタンパク質を60から130mg含む、先の態様/実施形態/特徴のいずれかによる医薬組成物又は粉末組成物。
24 1つ又は複数の非結晶性材料をさらに含み、非結晶性材料は、ポリマー、アミノ酸、タンパク質、又は糖、例えばトレハロースであってよく、これらの組合せを含み、任意選択的に材料又は材料の組合せは20℃で実質的にガラス状態である、先の態様/実施形態/特徴のいずれかによる医薬組成物又は粉末組成物。
25 組成物又は粉末は、任意選択的に、質量でトロンビンの量を超えて、例えば、質量でトロンビンの量の10から15倍以上の量存在する、トレハロースを含む、先の態様/実施形態/特徴のいずれかによる医薬組成物又は粉末組成物。
26 任意選択的に組成物又は医薬組成物がヒトにおける臨床使用に認可されている、先の態様/実施形態/特徴のいずれかによる粉末組成物又は医薬組成物を含んでいる送達装置又は容器。
27 方法が、トロンビンを含む溶液又は懸濁液から液体を除去することを含み、前記液体の除去が無菌的な条件下で行われる、滅菌粉末トロンビン組成物を調製するための方法。
28 液体の除去が噴霧乾燥又は流動床乾燥による、態様/実施形態/特徴27による方法。
29 粉末が供給原料から生成され、供給原料に起因する滅菌粉末が、供給原料のトロンビンの活性又は作用強度の少なくとも80%を表す、態様/実施形態/特徴27又は28による方法。
30 トロンビンがフィブリノゲンと組合せて供給される、態様/実施形態/特徴27から29のいずれかによる方法。
31 フィブリノゲンをトロンビン粉末と同時噴霧乾燥して、
(i)トロンビン及びフィブリノゲンを含む複合粒子、又は
(ii)トロンビンの非存在下でフィブリノゲンを含む粒子、及び
フィブリノゲンの非存在下でトロンビンを含む粒子の混合物
のいずれかを形成させる、態様/実施形態/特徴27から30のいずれかによる方法。
32 フィブリノゲンを無菌的な条件下で噴霧乾燥して粉末を形成させ、トロンビンを別々に無菌的な条件下で噴霧乾燥して滅菌の粉末を形成させ、粉末を合わせる、態様/実施形態/特徴27から30のいずれかによる方法。
33 トロンビンが微粒子内に含まれており、フィブリノゲンが微粒子内に含まれており、2つのタイプの微粒子を約1:1の質量比で合わせる、態様/実施形態/特徴31又は32の方法。
34 噴霧乾燥を、
少なくとも0.7バールの霧化圧力、
1300g/時間を超えるフィード速度
の一方又は両方を用いて行う、態様/実施形態/特徴28の方法。
35 粉末を、無菌的な条件下で送達装置又は容器中に包装するさらなる工程を含む、あらゆる態様/実施形態/特徴27から34のいずれかによる方法。
36 粉末が非結晶性材料を含み、非結晶性材料はポリマー、アミノ酸、タンパク質、又は糖、例えばトレハロースであってよく、任意選択的に材料は20℃で実質的にガラス状態である、態様/実施形態/特徴27から35のいずれかによる方法。
37 創傷が、軽症の擦過傷、切創、すり傷、かき傷、火傷、日焼け、潰瘍、静脈若しくは動脈の内出血、静脈若しくは動脈の外出血、及び消化器系を伴うもの、実質器官上から選択される外科的介入;耳鼻咽頭領域(ENT)における外科的介入、心血管手術、美顔整形手術、脊髄手術、神経学的手術;リンパ、胆管、及び脳脊髄(CSF)の瘻管、胸部及び肺の手術の間の空気漏れ、胸部手術、整形手術;婦人科手術手順;血管手術、肝臓切除術、軟部組織傷害、及び救急外科手術から選択される、先の態様/実施形態/特徴のいずれかによる、又は創傷の局所的処置においてフィブリン密封材若しくは止血剤として用いるための、先の態様/実施形態/特徴のいずれかによる方法によって作成される、滅菌粉末組成物又は医薬組成物。
38 任意選択的に質量でトロンビンの少なくとも3倍過剰の量の、存在する場合は質量でフィブリノゲンの少なくとも3倍過剰の量の、任意選択的にトロンビン及びフィブリノゲンを合わせた合計の3倍過剰の、トレハロースを含む、態様/実施形態/特徴1から23のいずれかによる医薬組成物又は粉末組成物。
39 粉末は、滅菌粉末組成物1グラムあたり少なくとも500IUのトロンビンの作用強度若しくは活性、及び/又は滅菌粉末組成物1グラムあたり少なくとも50mgのフィブリノゲン含量を示し、並びに/或いは粉末は滅菌粉末組成物1グラムあたりタンパク質を60から130mg含み、並びに/或いは粉末は6質量%以下の残留の水分を含み、並びに/或いは前記粉末は任意選択的に少なくとも3個の異なるバッチ、任意選択的に最高10個の異なるバッチの平均として評価した場合、結晶純度15質量%以下及び/又は10から100ミクロンの間の中央粒径を示し、前記医薬組成物又は粉末組成物は非結晶性材料をさらに含み、非結晶性材料は、ポリマー、アミノ酸、タンパク質、若しくは糖、例えばトレハロース、又はこれらの組合せなどであり、任意選択的に非結晶性材料又は非結晶性材料の組合せは20℃で実質的にガラス状態である、トロンビン及びフィブリノゲンを含む態様/実施形態/特徴1から25のいずれかによる医薬的使用に適する滅菌粉末組成物。
40 粉末が、液体の供給原料などの供給原料から生成され、供給原料から液体を除去することによって生じる粉末は供給原料のトロンビンの活性又は作用強度の少なくとも80%を示し、並びに/或いは粉末は任意選択的に少なくとも3個の異なるバッチ、任意選択的に最高10個の異なるバッチの平均として評価した場合、滅菌粉末組成物1グラムあたり少なくとも500IUのトロンビンの作用強度又は活性を示し、前記医薬組成物又は粉末組成物は、ポリマー、アミノ酸、タンパク質、若しくは糖、例えばトレハロース、又はこれらの組合せなどの非結晶性材料をさらに含み、任意選択的に材料又は材料の組合せは20℃で実質的にガラス状態であり、トロンビンはフィブリノゲンと組み合わせて提供され、並びに/或いは粉末は組成物1グラムあたりタンパク質60から130mg、及び/又は滅菌粉末組成物1グラムあたり少なくとも50mgのフィブリノゲン含量を含み、並びに/或いは粉末は、6質量%以下の残留の水分を含み、並びに/或いは前記粉末は結晶純度15質量%以下、及び/又は10から100ミクロンの間の中央粒径を表す、トロンビンを含む医薬的使用に適する医薬組成物又は滅菌粉末組成物。
41 方法が、トロンビンを含む水溶液から水を除去することを含み、水の除去は無菌的な条件下で行われ、任意選択的に水の除去は噴霧乾燥又は流動床乾燥により、トロンビンはフィブリノゲンと組み合わせて供給され、フィブリノゲンを無菌的な条件下で噴霧乾燥して粉末を形成させ、トロンビンを別々に無菌的な条件下で噴霧乾燥して粉末を形成させ、次いで粉末を無菌的な条件下で組み合わせ、トロンビンは前記粉末を構成するあらゆる又は全ての別々の単位内に含まれ、フィブリノゲンは前記粉末を構成するあらゆる又は全ての別々の単位内に含まれ、2つの粉末を約1:1の質量比で組み合わせ、前記医薬組成物又は粉末組成物は非結晶性材料をさらに含み、非結晶性材料はポリマー、アミノ酸、タンパク質、若しくは糖、例えばトレハロース、又はこれらの組合せであってよく、任意選択的に材料又は材料の組合せは20℃で実質的にガラス状態であり、粉末は滅菌粉末組成物1グラムあたり少なくとも500IUのトロンビン活性を示し、並びに/或いは粉末は組成物1グラムあたり60から130mgの全タンパク質、及び/又は滅菌粉末組成物1グラムあたり少なくとも50mgのフィブリノゲン含量を含み、並びに/或いは粉末は6質量%以下の残留の水分を含み、並びに/或いは前記粉末は、任意選択的に少なくとも3個の異なるバッチ、任意選択的に最高10個の異なるバッチの平均として評価した場合、結晶純度15質量%以下、及び/又は10から100ミクロンの間の中央粒径を表す、滅菌粉末トロンビン組成物を調製するための方法。
42 粉末組成物が、患者の5%未満(4%、3%、2%、1%)に抗トロンビン抗体の免疫応答を誘発する、トロンビンを含む、医薬的使用に適する滅菌粉末組成物。
43 任意選択的に肝臓切除手術又は脊髄手術における止血剤として用いるためのフィブリノゲンをさらに含み、前記組成物の投与又は医学的使用は、対象が少なくとも10、20、30、40、50、75、100、125、150、200、300、400、500人、又は500人超存在する場合など、対象の試料集団の3%、2%、若しくは1%未満、又はそれ未満に抗トロンビン抗体の免疫応答を誘発する、態様/実施形態/特徴42による滅菌粉末組成物又は医薬組成物。
44 前記組成物の投与又は医薬的使用が、約2分未満、又はそれ未満、例えば、約1.9分、又は約1.5分、又は約1.0分の止血までの時間(TTH)の中央値をもたらす、肝臓切除手術、脊髄手術、軟部組織手術、又は血管手術における止血剤として用いるための、トロンビンを含み、任意選択的にフィブリノゲンをさらに含む、滅菌粉末組成物又は医薬組成物。
45 前記組成物の投与又は医薬的使用が、約1.5分、又は約1.0分未満、又はそれ未満の止血までの時間(TTH)の中央値をもたらす、肝臓切除手術又は脊髄手術における止血剤として用いるための、態様/実施形態/特徴44による滅菌粉末組成物又は医薬組成物。
46 前記組成物の投与又は医薬的使用が、約1.5分未満、又は約1.2分未満、又は約1.0分未満、又はそれ未満の止血までの時間(TTH)の中央値をもたらす、肝臓切除術における止血剤として用いるための、態様/実施形態/特徴45による滅菌粉末組成物又は医薬組成物。
47 肝臓切除手術、脊髄手術、軟部組織手術、又は血管手術に付随する出血の処置において用いるための、態様/実施形態/特徴1から25のいずれかによるトロンビンを含み、任意選択的にフィブリノゲンをさらに含む、滅菌粉末組成物又は医薬組成物。
48 前記出血の処置が肝臓切除手術又は脊髄手術に付随する、態様/実施形態/特徴47による滅菌粉末。
49 前記出血の処置が肝臓切除手術に付随する、態様/実施形態/特徴47又は48による滅菌粉末。
50 前記トロンビン又はフィブリノゲンの溶液又は懸濁液から液体を除去することによって調製され、前記液体の除去が無菌的な条件下で、任意選択的に噴霧乾燥、同時噴霧乾燥、又は流動床乾燥により行われる、肝臓切除手術、軟部組織手術、血管手術、又は脊髄手術に付随する出血の処置において用いるための、任意選択的にフィブリノゲンをさらに含む、トロンビン粉末組成物又は医薬組成物。
【０３９４】
本明細書に開示する成分の濃度及び比率は全て、全ての出発粉末、ヒト又は動物に使用するための最終的な組成物、及びあらゆる中間の組成物に関して開示するものである。一態様において、濃度及び比率は、ヒト又は動物に使用するための最終的な粉末製剤に関するものである。別の一態様において、濃度及び比率は、あらゆるさらなる調合工程なしで、供給原料から生成される噴霧乾燥した材料に関する。
【０３９５】
一態様において、本明細書に開示する組成物の濃度及び比率は、トレハロース及びフィブリノゲンを、又はトレハロース及びトロンビンを、又はフィブリノゲン、トロンビン、及びトレハロースを含む組成物に関するものである。
【０３９６】
本明細書に記載する特定の実施形態は、例示により示すものであり、本発明を限定するものではないことが理解されよう。本発明の主な特徴を、本発明の範囲から逸脱することなく、様々な実施形態において用いることができる。当業者であれば、ルーチンの試験だけを用いて、本明細書に記載する特定の手順に対する多くの同等物を認識し、又は確認することができよう。このような同等物は、本発明の範囲内であるとみなされ、特許請求の範囲によって網羅される。本明細書において言及する出版物及び特許出願は全て、本発明が属する技術分野の技術者のレベルを示すものである。出版物及び特許出願は全て、個々の出版物又は特許出願が各々、参照により援用されることを特に、且つ個々に指摘する如く同程度に、本明細書において参照により援用される。「一つの(a)」又は「一つの(an)」という言葉の使用は、特許請求の範囲及び/又は明細書において「含む(comprising)」という語と組み合わせて用いる場合、「1つの(one)」を意味し得るが、「1つ又は複数の」、「少なくとも1つの」、及び「1つ以上」の意味とも一致するものである。特許請求の範囲における「又は」の語の使用は、選択肢のみに言及することを明確に指摘しなければ、又は選択肢が相互に排他的でなければ、「及び/又は」を意味するのに用いるものであるが、本開示は、選択肢及び「及び/又は」のみに言及する定義を支持するものである。本出願を通して、「約」の語は、ある値が、装置に対する誤差の固有の変動を含むことを示すのに用いるものであり、方法は値、又は試験対象間に存在する変動を決定するために用いられる。
【０３９７】
本明細書及び特許請求の範囲において用いる、「含む(comprising)」(並びに、「含む(comprise)」及び「含む(comprises)」などの含むのあらゆる形)、「有する(having)」(並びに、「有する(have)」及び「有する(has)」などの有するのあらゆる形)、「含む」(including)」(並びに、「含む(includes)」及び「含む(include)」などの含むのあらゆる形)、又は「含む(containing)」(並びに、「含む(contains)」及び「含む(contain)」などの含むのあらゆる形)は、包括的又は拡張可能であり、さらなる、非列挙の(unrecited)エレメント又は方法工程を排除するものではない。
【０３９８】
本明細書で用いる「又はその組合せ」の語は、その語に先行する列挙したアイテムの並べ替え及び組合せ全てを意味する。例えば、「A、B、C、又はこれらの組合せ」は、A、B、C、AB、AC、BC、又はABCの少なくとも1つを含むものとされ、特定の文脈において順序が重要である場合は、BA、CA、CB、CBA、BCA、ACB、BAC、又はCABも含むものとされる。この例に続いて、BB、AAA、MB、BBC、AAABCCCC、CBBAAA、CABABBなど、1つ又は複数のアイテム又は語の繰返しを含む組合せが特に含まれる。当業者であれば、文脈から別の方法が明らかでなければ、あらゆる組合せにおけるアイテム又は語の数に対して、典型的に制限が存在しないことを理解されよう。
【０３９９】
本明細書に開示し、請求する組成物及び/又は方法は全て、本開示に鑑みて過度の実験なしに行い、実行することができる。本発明の組成物及び方法を好ましい実施形態に関して記載してきたが、当業者であれば、組成物及び/又は方法に対して、及び本明細書に記載する方法の工程において、又は工程の連続において、本発明の概念、精神、及び範囲から逸脱することなく、変形を適用することができることが明らかであろう。このような同様の代替物及び修飾は全て、当業者には明らかであり、添付の特許請求の範囲によって規定される本発明の精神、範囲、及び概念の内にあるとみなされる。
【０４００】
本明細書が参照する文書は全て、許容できる最大範囲を参照にすることによって組み入れられる。
【０４０１】
開示するあらゆるエレメントは、本出願の文脈から別の方法で明らかでなければ、開示するあらゆる他のエレメントとの組合せが明らかに企図される。
【０４０２】
ここに本発明を全般的に記載してきたが、本発明は以下の実施例を参照することにより、同様のものがより容易に理解されよう。以下の実施例は例示によって提供するものであり、特に記載がない限り、本発明を限定しようとするものではない。
【実施例】
【０４０３】
(実施例1)
本発明は、以下の例示的方法において行ってもよい:グレードAのアイソレータに収容したUni-Glatt実験室用スプレーコーター(spray-coater)に、ノンパレイユシード(non pareil seed)(平均粒径300ミクロン)800グラムを充填することができる。供給原料は、ヒトフィブリノゲン7.38gを、トレハロース二水和物27.51gを含む水165mlに溶解することにより調製してもよく、次いでこれを、入り口温度が50℃で出口温度が40℃であり、霧化空気圧が3.5バールである、流動コア上に噴霧して(プロセス気体及び霧化気体として0.2ミクロンのフィルタを予め通した窒素を用いて)、フィブリノゲンでコーティングされたコアを生成してもよい。Uni-Glatt実験室用スプレーコーターを清浄にし、次いでノンパレイユシード800グラムを充填してもよい。供給原料は、ヒトトロンビン75123IUを、塩化カルシウム二水和物1.15g及びトレハロース二水和物50.73gを含む水165.3mlに溶解し、これを、入り口温度が50℃で出口温度が40℃の、及び霧化空気圧3.5バールの、流動コア上に噴霧して(プロセス気体及び霧化気体として0.2ミクロンのフィルタを予め通した窒素を用いて)、トロンビンでコーティングされたコアを生成してもよい。
【０４０４】
コーティングしたコアを、次いで、無菌的な環境においてタンブルブレンダー(tumble blender)を用いて所望の比率でブレンドし、単位投与量バイアル又は同様の包装に包装した後投与してもよい。
【０４０５】
(実施例2)
本発明は、以下の例示的方法において行ってもよい:ヒトフィブリノゲン73.8gを、トレハロース二水和物275.1gを含む水1650mlに溶解することにより、噴霧乾燥した固体のフィブリノゲン:トレハロース微粒子を調製してもよい。得られた溶液を、次いで、Niro Mobile Minor噴霧乾燥機によって以下の操作パラメータを用いて噴霧乾燥してもよい:
霧化器:ステンレススチール製Newland回転霧化器
入り口温度:160℃
フィード速度:8g/分
霧化器電圧:10.0V出口温度:>80℃
【０４０６】
得られた粉末の粒径は47μmであり(×50、幾何学的径)、含湿度(カールフィッシャー)は5.9%であった。
【０４０７】
噴霧乾燥した固体のトロンビン:トレハロース微粒子を、塩化カルシウム二水和物11.5g及びトレハロース二水和物507.3gを含む水1653mlに、ヒトトロンビン751,230IUを溶解することにより調製した。得られた溶液を、次いで、Niro Mobile Minor噴霧乾燥機によって同じ操作パラメータを用いて噴霧乾燥してもよい。
【０４０８】
(実施例3)
トレハロース溶液の調製
原薬及び賦形剤を受け取り、放出した後、トレハロース溶液を調製し、トレハロース溶液を用いて、凍結乾燥したトロンビン及び凍結乾燥したフィブリノゲンの両方を再構成する。用いるトレハロースのグレードは、経口用及び診断用の調製物の医薬成分として認可されているものである。
【０４０９】
トレハロース溶液の調製を、グレードCの環境において行った。トロンビン及びフィブリノゲンの個々の溶液を調製する間に用いるトレハロース溶液の組成をTable 1(表3)に示し、トレハロース溶液の量は、噴霧乾燥したトロンビン又は噴霧乾燥したフィブリノゲンの5kgバッチサイズの製造に関するものである。各成分に対して、トレハロース又はトレハロース:塩化カルシウム溶液を滅菌した器において調製した。
【０４１０】
【表３】
2016510059.tif 000006
【０４１１】
噴霧乾燥用のフィブリノゲン及びトロンビンの溶液
次の工程は、上記に概略した、トレハロース又はトレハロース:塩化カルシウム溶液を用いてフィブリノゲン及びトロンビンを別々に再構成することである。再構成工程は、グレードCの環境において行った。
【０４１２】
フィブリノゲン溶液
トレハロース溶液およそ20mlから22mlを、各1.0グラムのフィブリノゲン原材料バイアルに加えた。トレハロース溶液の残りを50リットルの器に移す。バイアルを振盪機のテーブル上に配置して、有効成分を完全に再構成させた。溶解が完了したら、各バイアルの内容物を、残りのトレハロース溶液を含む50リットルの器に移した。得られた溶液を、無菌的な噴霧乾燥機を収容するクラスAのアイソレータ内に位置する別々の50リットルの器中に滅菌濾過した。
【０４１３】
5kgのバッチを製造する間、1ロットのフィブリノゲン原薬から合計750本のバイアル(各バイアルのフィブリノゲンは凍結乾燥したフィブリノゲンを名目上1g含む)を再構成する。Table 2(表4)を参照されたい。
【０４１４】
【表４】
2016510059.tif 000007
【０４１５】
トロンビン溶液
トレハロース:CaCl2溶液およそ5mlをトロンビンの各バイアルに加え、トレハロース溶液の残りを50リットルの器に移す。バイアルを振盪機のテーブル上に配置して、有効成分を完全に再構成させる。溶解が完了したら、各バイアルの内容物を、残りのトレハロース:CaCl2溶液を含む50リットルの器に移した。
【０４１６】
得られた溶液を、無菌的な噴霧乾燥機を収容するクラスAのアイソレータ内に位置する、別々の50リットルの器中に滅菌濾過した。
【０４１７】
噴霧乾燥したトロンビンの5kgバッチを調製するために、トロンビン原薬1ロットから合計150本のバイアル(トロンビンの各バイアルは凍結乾燥したトロンビンを名目上50000IU含んでいる)を再構成する。Table 3(表5)を参照されたい。
【０４１８】
【表５】
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【０４１９】
噴霧乾燥
フィブリノゲン及びトロンビンの調製物を、陽圧下、グレードAのアイソレータに収容されている無菌的な噴霧乾燥機を用いて、別々に噴霧乾燥した。
【０４２０】
噴霧乾燥機は、集塵器捕集システム及び2流体霧化ノズル(two-fluid atomization nozzle)で構成されている。噴霧乾燥機の構成を図1に示し、操作パラメータをTable 4(表6)に示す。
【０４２１】
製造運転(フィブリノゲンとトロンビンの間の交換)後、噴霧乾燥機を清浄にした。
【０４２２】
【表６】
2016510059.tif 000009
【０４２３】
噴霧乾燥が完了したら、噴霧乾燥した生成物を含む収集用の器をQC用にサンプリングし、グレードAのアイソレータの内側に密封し、アルミホイルポーチ中に包装した。サンプリング後、残余の噴霧乾燥した生成物を、ブレンド/充填のグレードAのアイソレータ内でのブレンド化に必要とされるまで貯蔵した。
【０４２４】
噴霧乾燥した成分のブレンド化
QC放出後、噴霧乾燥したフィブリノゲン及び噴霧乾燥したトロンビンを1:1の比率で秤量し、得られた粉末を、均一になるまでグレードAのアイソレータ内でブレンドした。
【０４２５】
ブレンドを、充填操作に必要とされるまで、ブレンド化の器内に貯蔵した。
【０４２６】
充填及び調合/ラベル付け/包装
滅菌したガラスバイアルを第1の容器として用いた。各バイアルにブレンド1グラムを充填し、次いで、各バイアルに手操作で栓をし、滅菌切り離し式アルミニウム圧着シールで上から密封した(overseal)。
【０４２７】
(実施例4)
トロンビン及びフィブリノゲンを含む粉末を、実施例3の入り口/出口の温度範囲にしたがって調製したが、用いた霧化器が2流体Schlickノズルであり、装置が非無菌的なGMP領域に収容されているGEA Niro Mobile Minorであり、充填したバイアルを15kGyの電子線照射に引き続き暴露した点が異なった)。多くの複製のバッチを調製し、その条件及び結果をそれぞれTable 12(表14)及びTable 13(表15)に示す。
【０４２８】
見ることができる通り、噴霧乾燥したトロンビン生成物及び最終的な照射した生成物は両方とも、トロンビンの作用強度/活性の増加性の喪失を示す。
【０４２９】
(実施例5)
さらなる滅菌粉末を上記の実施例3に従って調製し、Table 14(表16)及びTable 15(表17)に示す通り条件及びパラメータを変化させ、前記粉末の分析を表中に提供した。見ることができる通り、無菌的に粉末乾燥したトロンビン生成物及び生成物は、トロンビンの作用強度/活性の最小の喪失を示す。
【０４３０】
(実施例6)
数々のさらなるバッチを、集塵器収集及びNiro 2流体ノズルと一緒にNiro Mobile Minorを用いて調製し、得られた噴霧乾燥した粉末のブレンドも製造し、噴霧乾燥したバッチ及びブレンドを引き続き分析した。以下のバッチを製造した。
【０４３１】
【表７】
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【０４３２】
噴霧乾燥したバッチは各々、以下に示す目標パラメータを用いて製造した。
【０４３３】
【表８】
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【０４３４】
各バッチをガラスジャーに収集し、これをパラフィルムで密封し、乾燥剤と二重袋にした。
【０４３５】
ブレンド化-以下のブレンド(バッチサイズ12g)を調製した:
【０４３６】
【表９】
2016510059.tif 000012
【０４３７】
結果
【０４３８】
【表１０】
2016510059.tif 000013
【０４３９】
【表１１】
2016510059.tif 000014
【０４４０】
【表１２】
2016510059.tif 000015
【０４４１】
生成されたデータは、バッチの有効含量は、各バッチに対して目標の名目に非常に近く、すなわち、噴霧乾燥後にトロンビン保持の増大が存在することを確認するものである。
【０４４２】
(実施例7)
実施例4(照射)対、実施例3及び実施例5(非照射、無菌的)の生成物のトロンビン成分の免疫原性を比べるために、適宜、Draft Guidance of Industry: Assay Development for Immunogenicity Testing of Therapeutic Proteins、2009年12月、Guideline on Immunogenicity Assessment of Biotechnology-derived Therapeutic Proteins (CHMP 2007年7月)の原理の下に一連の抗トロンビンELISAを開発し、Guidance of Industry: BioAnalytical Method Validation (2001年5月)の原理の下に確証した。
【０４４３】
さらに、中和抗体アッセイを開発し、確証して、トロンビン(ヒト血漿由来)の凝固活性を中和し得る、本発明の生成物(Fibrocapsとして知られる)のトロンビン成分に対していかなる抗体が発生したか否かを特徴付けた。
【０４４４】
段階的アプローチを用いて(方法の詳細について以下の表を参照されたい)、ベースライン時(スクリーニング抜取り)、及び処置後29日目(±4日)に、ヒト対象を、各生成物のトロンビン成分に対する免疫原性に対して評価した。トロンビンに対する結合抗体(Ab)を、十分に確証されている、直接抗ヒトトロンビン抗体酵素結合免疫吸着検定法(ELISA)を用いて決定した。あらゆる陽性の試料、すなわちヒトトロンビンに対して特異的で測定できる力価を有する対象を、十分に確証されたアッセイにおいて評価して、抗体の中和可能性を測定した。
【０４４５】
実施例3及び実施例4に対する抗トロンビン抗体の評価
【０４４６】
【表１３】
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【０４４７】
結果
実施例4の生成物(末端の照射あり)は、低いが検出できる率(5.2%)の、トロンビンに対する抗体形成を誘発した(Table 16(表18)を参照されたい)。これに比べると、無菌的に製造した生成物(実施例3)は、評価した100人の対象で証明される通り、かなり低率の抗体形成(0%)を誘発した(Table 17(表19))。トロンビンに対する中和抗体は、実施例3又は実施例5のいずれかの生成物に観察されなかった。まとめると、これらのデータは、生成物製造プロセスにおける改善を示唆しており、すなわち無菌的な製造により免疫原性の率の低下をもたらす。
【０４４８】
【表１４】
2016510059.tif 000017
【０４４９】
【表１５】
2016510059.tif 000018
【０４５０】
【表１６】
2016510059.tif 000019
【０４５１】
【表１７】
2016510059.tif 000020
【０４５２】
【表１８】
2016510059.tif 000021
【０４５３】
【表１９】
2016510059.tif 000022
【０４５４】
【表２０】
2016510059.tif 000023
【０４５５】
無菌的に製造した生成物(実施例3)は、評価した440人の対象で証明される通り、低率の抗体形成(2%)を誘発し、対象222人にトロンビンのない対照の止血ゼラチンスポンジを適用した場合に誘発された抗体形成よりも低い(Table 17A(表20))。まとめると、これらのデータは、生成物の製造プロセスにおける改善、すなわち無菌的な製造により、トロンビンを含まない対照に観察されたものと同等の、又はそれを超える免疫原性の率の低下をまねく。
【図１】
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【国際調査報告】
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