(57)【要約】  抗菌性化合物、組成物、医薬組成物、それらの使用及び調製が本明細書で開示される。一部の実施形態は、ボロン酸誘導体及び治療剤としてのそれらの使用に関する。他の実施形態は、ボロン酸誘導体、及びメグルミン等の追加の添加剤を含有する医薬組成物に関する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
式(I)又は式(I.1)：
【化１】
2016509594.tif 000089
の構造を有する化合物又は薬学的に許容されるその塩
(式中：
Gは、-H、-NR1R2、-CH2N3、-C(O)NR1R2、-CH2C(O)NR1R2、-CH2S(O)2NR1R2、-CH2-Y-Z、-CH2-Y-X、及び-SR3からなる群から選択され；
Yは、-S-、-S(O)-、-S(O)2-、-O-、及び-NR1-からなる群から選択され；
Rは、-H、-C1〜9アルキル、-CR1R2OC(O)C1〜9アルキル、-CR1R2OC(O)OC1〜9アルキル、及び
【化２】
2016509594.tif 000090
からなる群から選択され；
R1及びR2は、-H及び-C1〜4アルキルからなる群からそれぞれ独立に選択され；
R3は、-C1〜4アルキルであり；
R4は、1から3回存在し、且つ各R4は、-H、-C1〜4アルキル、-OH、-O-C1〜4アルキル、-S-C1〜4アルキル、ハロゲン、及び-CF3からなる群から独立に選択され；
Zは、C1〜4アルキル、アミノ、ヒドロキシ、又はハロゲンで場合により置換されたアリール；C1〜4アルキル、アミノ、ヒドロキシ、又はハロゲンで場合により置換されたヘテロアリール；及びC1〜4アルキル、アミノ、ヒドロキシ、又はハロゲンで場合により置換されたヘテロシクリルからなる群から選択され；
Xは、-C1〜4アルキル、-CH2R5、-CH(R5)2、及び-C(R5)3からなる群から選択され；
R5は、ハロゲン、シアノ、及びアジドからなる群から選択される)。
【請求項２】
式(I)：
【化３】
2016509594.tif 000091
の構造を有する請求項1に記載の化合物又は薬学的に許容されるその塩。
【請求項３】
各R4が、-H、-C1〜4アルキル、-OH、-O-C1〜4アルキル、及びハロゲンからなる群から独立に選択され；
Zが、C1〜4アルキル、アミノ、ヒドロキシ、又はハロゲンで場合により置換されたアリール、及びC1〜4アルキル、アミノ、ヒドロキシ、又はハロゲンで場合により置換されたヘテロアリールからなる群から選択される、請求項1又は2に記載の化合物。
【請求項４】
式(Ia)又は式(Ia.1)：
【化４】
2016509594.tif 000092
の構造を有する、請求項1又は2に記載の化合物又は薬学的に許容されるその塩。
【請求項５】
RがHである、請求項1から4のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項６】
Rが、-CR1R2OC(O)C1〜9アルキル又は-CR1R2OC(O)OC1〜9アルキルである、請求項1から4のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項７】
Rが、-CR1R2OC(O)C1〜5アルキル又は-CR1R2OC(O)OC1〜5アルキルである、請求項6に記載の化合物。
【請求項８】
RにおけるR1が、Hであり、RにおけるR2が、H又は-CH3である、請求項6又は7に記載の化合物。
【請求項９】
R4が、H、F、Cl、-CH3、-CF3、-OCH3、及び-SCH3から選択される、請求項1から8のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１０】
GがHである、請求項1から9のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１１】
Gが-NH2である、請求項1から9のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１２】
Gが、-C(O)NR1R2であり、GにおけるR1及びR2が、-H及びC1〜4アルキルからそれぞれ独立に選択される、請求項1から9のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１３】
GにおけるR1が、-CH3であり、GにおけるR2が、-CH3である、請求項12に記載の化合物。
【請求項１４】
Gが、-CH2C(O)NR1R2であり、GにおけるR1及びR2が、-H及びC1〜4アルキルからそれぞれ独立に選択される、請求項1から9のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１５】
GにおけるR1が、-CH3であり、GにおけるR2が、H又は-CH3である、請求項14に記載の化合物。
【請求項１６】
Gが-CH2-Y-Zであり；
Yが-S-であり；
Zが、イミダゾール、N-メチルイミダゾール、アミノイミダゾール、トリアゾール、N-メチルトリアゾール、アミノトリアゾール、テトラゾール、N-メチルテトラゾール、アミノテトラゾール、チアゾール、アミノチアゾール、チアジアゾール、アミノチアジアゾール、オキサゾール、オキサジアゾール、ピリジン、ピリダジン、ピリミジン、ピラジン、アジチジン、及びピペルジンからなる群から選択される、請求項1から9のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１７】
ZがN-メチルテトラゾールである、請求項16に記載の化合物。
【請求項１８】
Zがチアジアゾールである、請求項16に記載の化合物。
【請求項１９】
Zがアミノチアジアゾールである、請求項16に記載の化合物。
【請求項２０】
Zがアジチジンである、請求項16に記載の化合物。
【請求項２１】
Gが-CH2-Y-Xであり、Yが-S-である、請求項1から9のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項２２】
Xが-CH3である、請求項21に記載の化合物。
【請求項２３】
Xが-CH2CNである、請求項21に記載の化合物。
【請求項２４】
Xが-CH2N3である、請求項21に記載の化合物。
【請求項２５】
Xが-CH2Fである、請求項21に記載の化合物。
【請求項２６】
Xが-CHF2である、請求項21に記載の化合物。
【請求項２７】
Xが-CF3である、請求項21に記載の化合物。
【請求項２８】
Gが-SCH3である、請求項1から9のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項２９】
【化５】
2016509594.tif 000093
からなる群から選択される構造を有する、請求項1に記載の化合物又は薬学的に許容されるその塩。
【請求項３０】
【化６】
2016509594.tif 000094
からなる群から選択される構造を有する、請求項1に記載の化合物又は薬学的に許容されるその塩。
【請求項３１】
【化７】
2016509594.tif 000095
からなる群から選択される構造を有する、請求項1に記載の化合物又は薬学的に許容されるその塩。
【請求項３２】
式II又は式II.1：
【化８】
2016509594.tif 000096
の構造を有する化合物又は薬学的に許容されるその塩
(式中：
Gは、
【化９】
2016509594.tif 000097
からなる群から選択される)。
【請求項３３】
式(II)：
【化１０】
2016509594.tif 000098
の構造を有する、請求項32に記載の化合物又は薬学的に許容されるその塩。
【請求項３４】
Gが、
【化１１】
2016509594.tif 000099
からなる群から選択される、請求項32又は33に記載の化合物。
【請求項３５】
式IIa又は式IIa.1：
【化１２】
2016509594.tif 000100
の構造を有する、請求項32に記載の化合物又は薬学的に許容されるその塩。
【請求項３６】
【化１３】
2016509594.tif 000101
からなる群から選択される構造を有する、請求項32から35のいずれか一項に記載の化合物又は薬学的に許容されるその塩。
【請求項３７】
【化１４】
2016509594.tif 000102
からなる群から選択される構造を有する、請求項32から35のいずれか一項に記載の化合物又は薬学的に許容されるその塩。
【請求項３８】
【化１５】
2016509594.tif 000103
の構造を有する、請求項32から35のいずれか一項に記載の化合物又は薬学的に許容されるその塩。
【請求項３９】
Gが、
【化１６】
2016509594.tif 000104
からなる群から選択される、請求項32から35のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項４０】
治療有効量の請求項1から39のいずれか一項に記載の化合物、及び薬学的に許容される添加剤を含む、医薬組成物。
【請求項４１】
前記薬学的に許容される添加剤が、単糖又は単糖誘導体である、請求項40に記載の医薬組成物。
【請求項４２】
前記単糖又は単糖誘導体が、メグルミンである、請求項41に記載の医薬組成物。
【請求項４３】
追加の薬剤を更に含む、請求項40から42のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項４４】
前記追加の薬剤が、抗細菌剤、抗真菌剤、抗ウイルス剤、抗炎症剤、又は抗アレルギー剤から選択される、請求項43に記載の組成物。
【請求項４５】
前記追加の薬剤が、β-ラクタム抗細菌剤である、請求項44に記載の組成物。
【請求項４６】
前記β-ラクタム抗細菌剤が、アモキシシリン、アンピシリン(ピバムピシリン、ヘタシリン、バカムピシリン、メタムピシリン、タラムピシリン)、エピシリン、カルベニシリン(カリンダシリン)、チカルシリン、テモシリン、アズロシリン、ピペラシリン、メズロシリン、メシリナム(ピブメシリナム)、スルベニシリン、ベンジルペニシリン(G)、クロメトシリン、ベンザチン、ベンジルペニシリン、プロカインベンジルペニシリン、アジドシリン、ペナメシリン、フェノキシメチルペニシリン(V)、プロピシリン、ベンザチンフェノキシメチルペニシリン、フェネチシリン、クロキサシリン(ジクロキサシリン、フルクロキサシリン)、オキサシリン、メチシリン、ナフシリン、ファロペネム、トモペネム、ラズペネム、セファゾリン、セファセトリル、セファドロキシル、セファレキシン、セファログリシン、セファロニウム、セファロリジン、セファロチン、セファピリン、セファトリジン、セファゼドン、セファザフルール、セフラジン、セフロキサジン、セフテゾール、セファクロール、セファマンドール、セフミノクス、セフォニシド、セフォラニド、セフォチアム、セフプロジル、セフブペラゾン、セフロキシム、セフゾナム、セフォキシチン、セフォテタン、セフメタゾール、ロラカルベフ、セフィキシム、セフトリアキソン、セフカペン、セフダロキシム、セフジニル、セフジトレン、セフェタメト、セフメノキシム、セフォジジム、セフォペラゾン、セフォタキシム、セフピミゾール、セフピラミド、セフポドキシム、セフスロジン、セフテラム、セフチブテン、セフチオレン、セフチゾキシム、フロモキセフ、ラタモキセフ、セフェピム、セフォゾプラン、セフピロム、セフキノム、セフトビプロール、セフタロリン、CXA-101、RWJ-54428、MC-04,546、ME1036、セフチオフル、セフキノム、セフォベシン、RWJ-442831、RWJ-333441、又はRWJ-333442から選択される、請求項45に記載の組成物。
【請求項４７】
前記β-ラクタム抗細菌剤が、セフタジジム、ビアペネム、ドリペネム、エルタペネム、イミペネム、メロペネム、又はパニペネムから選択される、請求項45に記載の組成物。
【請求項４８】
前記β-ラクタム抗細菌剤が、アズトレオナム、チゲモナム、BAL30072、SYN2416、又はカルモナムから選択される、請求項45に記載の組成物。
【請求項４９】
前記β-ラクタム抗細菌剤が、ペニシリン、セファロスポリン、カルバペネム、モノバクタム、架橋モノバクタム、又はそれらの組合せである、請求項45に記載の組成物。
【請求項５０】
前記ペニシリンが、ベンザチンペニシリン、ベンジルペニシリン、フェノキシメチルペニシリン、プロカイン、ペニシリン、オキサシリン、メチシリン、ジクロキサシリン、フルクロキサシリン、テモシリン、アモキシシリン、アンピシリン、co-アモキシクラブ、アズロシリン、カルベニシリン、チカルシリン、メズロシリン、ピペラシリン、アパルシリン、ヘタシリン、バカムピシリン、スルベニシリン、メシシラム、ペブメシリナム、シクラシリン、タラピシリン、アスポキシシリン、クロキサシリン、ナフシリン、ピバムピシリン、又はそれらの組合せである、請求項49に記載の組成物。
【請求項５１】
前記セファロスポリンが、セファロチン、セファロリジン、セファクロール、セファドロキシル、セファマンドール、セファゾリン、セファレキシン、セフラジン、セフチゾキシム、セフォキシチン、セファセトリル、セフォチアム、セフォタキシム、セフスロジン、セフォペラゾン、セフチゾキシム、セフィネノキシム、セフィネタゾール、セファログリシン、セフォニシド、セフォジジム、セフピロム、セフタジジム、セフトリアキソン、セフピラミド、セフブペラゾン、セフォゾプラン、セフェピム、セフォセリス、セフルプレナム、セフゾナム、セフピミゾール、セフクリジン、セフィキシム、セフチブテン、セフジニル、セフポドキシムアキセチル、セフポドキシムプロキセチル、セフテラムピボキシル、セフェタメトピボキシル、セフカペンピボキシル、セフジトレンピボキシル、セフロキシム、セフロキシムアキセチル、ロラカルバセフ、ラタモキセフ、又はそれらの組合せである、請求項49に記載の組成物。
【請求項５２】
前記セファロスポリンが、抗MRSAセファロスポリンである、請求項49に記載の組成物。
【請求項５３】
前記抗MRSAセファロスポリンが、セフトビプロール、セフタロリン、又はそれらの組合せである、請求項49に記載の組成物。
【請求項５４】
前記カルベペネムが、イミペネム、メロペネム、エルタペネム、ファロペネム、ドリペネム、ビアペネム、パニペネム、又はそれらの組合せである、請求項49に記載の組成物。
【請求項５５】
前記カルバペネムが、抗MRSAカルバペネムである、請求項49に記載の組成物。
【請求項５６】
前記抗MRSAカルバペネムが、PZ601又はME1036である、請求項49に記載の組成物。
【請求項５７】
前記モノバクタムが、アズトレオナム、カルモナム、BAL30072、又はそれらの組合せである、請求項49に記載の組成物。
【請求項５８】
細菌感染を処置又は予防する方法であって、それを必要としている対象に、請求項1から39のいずれか一項に記載の化合物を投与する工程を含む方法。
【請求項５９】
前記対象に追加の薬剤を投与する工程を更に含む、請求項58に記載の方法。
【請求項６０】
前記追加の薬剤が、抗細菌剤、抗真菌剤、抗ウイルス剤、抗炎症剤、又は抗アレルギー剤から選択される、請求項58又は59に記載の方法。
【請求項６１】
前記追加の薬剤が、β-ラクタム抗細菌剤である、請求項60に記載の方法。
【請求項６２】
前記β-ラクタム抗細菌剤が、アモキシシリン、アンピシリン(ピバムピシリン、ヘタシリン、バカムピシリン、メタムピシリン、タラムピシリン)、エピシリン、カルベニシリン(カリンダシリン)、チカルシリン、テモシリン、アズロシリン、ピペラシリン、メズロシリン、メシリナム(ピブメシリナム)、スルベニシリン、ベンジルペニシリン(G)、クロメトシリン、ベンザチン、ベンジルペニシリン、プロカインベンジルペニシリン、アジドシリン、ペナメシリン、フェノキシメチルペニシリン(V)、プロピシリン、ベンザチンフェノキシメチルペニシリン、フェネチシリン、クロキサシリン(ジクロキサシリン、フルクロキサシリン)、オキサシリン、メチシリン、ナフシリン、ファロペネム、トモペネム、ラズペネム、セファゾリン、セファセトリル、セファドロキシル、セファレキシン、セファログリシン、セファロニウム、セファロリジン、セファロチン、セファピリン、セファトリジン、セファゼドン、セファザフルール、セフラジン、セフロキサジン、セフテゾール、セファクロール、セファマンドール、セフミノクス、セフォニシド、セフォラニド、セフォチアム、セフプロジル、セフブペラゾン、セフロキシム、セフゾナム、セフォキシチン、セフォテタン、セフメタゾール、ロラカルベフ、セフィキシム、セフトリアキソン、セフカペン、セフダロキシム、セフジニル、セフジトレン、セフェタメト、セフメノキシム、セフォジジム、セフォペラゾン、セフォタキシム、セフピミゾール、セフピラミド、セフポドキシム、セフスロジン、セフテラム、セフチブテン、セフチオレン、セフチゾキシム、フロモキセフ、ラタモキセフ、セフェピム、セフォゾプラン、セフピロム、セフキノム、セフトビプロール、セフタロリン、CXA-101、RWJ-54428、MC-04,546、ME1036、セフチオフル、セフキノム、セフォベシン、RWJ-442831、RWJ-333441、又はRWJ-333442から選択される、請求項61に記載の方法。
【請求項６３】
前記β-ラクタム抗細菌剤が、セフタジジム、ビアペネム、ドリペネム、エルタペネム、イミペネム、メロペネム、又はパニペネムから選択される、請求項61に記載の方法。
【請求項６４】
前記β-ラクタム抗細菌剤が、アズトレオナム、チゲモナム、BAL30072、SYN2416、又はカルモナムから選択される、請求項61に記載の方法。
【請求項６５】
前記β-ラクタム抗細菌剤が、ペニシリン、セファロスポリン、カルバペネム、モノバクタム、架橋モノバクタム、又はそれらの組合せである、請求項61に記載の方法。
【請求項６６】
前記ペニシリンが、ベンザチンペニシリン、ベンジルペニシリン、フェノキシメチルペニシリン、プロカイン、ペニシリン、オキサシリン、メチシリン、ジクロキサシリン、フルクロキサシリン、テモシリン、アモキシシリン、アンピシリン、co-アモキシクラブ、アズロシリン、カルベニシリン、チカルシリン、メズロシリン、ピペラシリン、アパルシリン、ヘタシリン、バカムピシリン、スルベニシリン、メシシラム、ペブメシリナム、シクラシリン、タラピシリン、アスポキシシリン、クロキサシリン、ナフシリン、ピバムピシリン、又はそれらの組合せである、請求項65に記載の方法。
【請求項６７】
前記セファロスポリンが、セファロチン、セファロリジン、セファクロール、セファドロキシル、セファマンドール、セファゾリン、セファレキシン、セフラジン、セフチゾキシム、セフォキシチン、セファセトリル、セフォチアム、セフォタキシム、セフスロジン、セフォペラゾン、セフチゾキシム、セフィネノキシム、セフィネタゾール、セファログリシン、セフォニシド、セフォジジム、セフピロム、セフタジジム、セフトリアキソン、セフピラミド、セフブペラゾン、セフォゾプラン、セフェピム、セフォセリス、セフルプレナム、セフゾナム、セフピミゾール、セフクリジン、セフィキシム、セフチブテン、セフジニル、セフポドキシムアキセチル、セフポドキシムプロキセチル、セフテラムピボキシル、セフェタメトピボキシル、セフカペンピボキシル、セフジトレンピボキシル、セフロキシム、セフロキシムアキセチル、ロラカルバセフ、ラタモキセフ、又はそれらの組合せである、請求項65に記載の方法。
【請求項６８】
前記セファロスポリンが、抗MRSAセファロスポリンである、請求項65に記載の方法。
【請求項６９】
前記抗MRSAセファロスポリンが、セフトビプロール、セフタロリン、又はそれらの組合せである、請求項65に記載の方法。
【請求項７０】
前記カルベペネムが、イミペネム、メロペネム、エルタペネム、ファロペネム、ドリペネム、ビアペネム、パニペネム、又はそれらの組合せである、請求項65に記載の方法。
【請求項７１】
前記カルバペネムが、抗MRSAカルバペネムである、請求項65に記載の方法。
【請求項７２】
前記抗MRSAカルバペネムが、PZ601又はME1036である、請求項65に記載の方法。
【請求項７３】
前記モノバクタムが、アズトレオナム、カルモナム、BAL30072、又はそれらの組合せである、請求項65に記載の方法。
【請求項７４】
前記対象が哺乳動物である、請求項58から73のいずれか一項に記載の方法。
【請求項７５】
前記哺乳動物がヒトである、請求項74に記載の方法。
【請求項７６】
前記細菌感染が、シュードモナス・アシドボランス、シュードモナス・アルカリゲネス、シュードモナス・プチダ、バークホルデリア・セパシア、エロモナス・ヒドロフィリア、野兎病菌、モルガン菌、ミラビリス変形菌、尋常変形菌、プロビデンシア・アルカリファシエンス、プロビデンシア・レットゲリ、プロビデンシア・スチュアルティ、アシネトバクター・バウマニ、百日咳菌、パラ百日咳菌、気管支敗血症菌、軟性下疳菌、パスツレラ・ムルトシダ、パスツレラ・ヘモリチカ、ブランハメラ・カタラーリス、ボレリア・ブルグドルフェリ、キンゲラ属、ガードネレラ・バジナリス、バクテロイデス・ディスタソニス、バクテロイデス3452Aホモロジー群、クロストリジウム・ディフィシレ、ヒト型結核菌、トリ型結核菌、マイコバクレリウム・イントラセルラーレ、ライ菌、ジフテリア菌、コリネバクテリウム・ウルセランス、肺炎連鎖球菌、ストレプトコッカス・アガラクティエ、化膿連鎖球菌、大便連鎖球菌、エンテロコッカス・フェシウム、黄色ブドウ球菌、表皮ブドウ球菌、スタフィロコッカス・サプロフィティクス、スタフィロコッカス・インターメジウス、スタフィロコッカス・ヒカス亜種ヒカス、スタフィロコッカス・ヘモリチカス、スタフィロコッカス・ホミニス、又はスタフィロコッカス・サッカロリティカスから選択される細菌を含む、請求項58から75のいずれか一項に記載の方法。
【請求項７７】
前記細菌感染が、緑膿菌、蛍光菌(Pseudomonas jluorescens)、ステノトロホモナス・マルトフィリア、大腸菌、シトロバクター・フロインディ、ネズミチフス菌、チフス菌、パラチフス菌、腸炎菌、志賀赤痢菌、フレクスナー赤痢菌、ソンネ赤痢菌、エンテロバクター・クロアカエ、エンテロバクター・アエロゲネス、肺炎桿菌、クレブシエラ・オキシトカ、霊菌、アシネトバクター・カルコアセチカス、アシネトバクター・ヘモリティカス、腸炎エルシニア菌、ペスト菌、偽結核エルシニア菌、エルシニア・インターメディア、インフルエンザ菌、パラインフルエンザ菌、ヘモフィルス・ヘモリティクス、ヘモフィルス・パラヘモリティクス、ヘリコバクター・ピロリ、カンピロバクター・フェタス、カンピロバクター・ジェジュニ、カンピロバクター・コリ、コレラ菌、腸炎ビブリオ菌、在郷軍人病菌、リステリア菌、淋菌、髄膜炎菌、モラクセラ属、バクテロイデス・フラジリス、バクテロイデス・ブルガータス、バクテロイデス・オバタス、バクテロイデス・シータイオタオミクロン、バクテロイデス・ユニフォルミス、バクテロイデス・エガーシイ、又はバクテロイデス・スプランクニカスから選択される細菌を含む、請求項58から75のいずれか一項に記載の方法。
【請求項７８】
単糖又は単糖誘導体、及び
式(III)：
【化１７】
2016509594.tif 000105
の化合物又は薬学的に許容されるその塩
(式中：
Aは、C5〜10カルボシクリル、C6〜10アリール、5〜10員ヘテロアリール、及び5〜10員ヘテロシクリルからなる群から選択され；
Xaは、-C(RgRh)-、-O-、-S-、-S(O)-、-S(O)2-、又は-NR1-であり；
Raは、-H、ハロゲン、場合により置換された-C1〜6アルキル、-OH、-C(O)OR、場合により置換された-O-C1〜6アルキル、-NR1R2、及び-N(OR3)R1、場合により置換された-S-C1〜6アルキル、-C(O)NR1R2、-S(O)2NR1R2、-CN、場合により置換された-S(O)-C1〜6アルキル、場合により置換された-S(O)2-C1〜6アルキル、及びカルボン酸等価体からなる群から選択され；
Rbは、-H、ハロゲン、場合により置換された-C1〜6アルキル、-OH、-C(O)OR、場合により置換された-O-C1〜6アルキル、-NR1R2、及び-N(OR3)R1、場合により置換された-S-C1〜6アルキル、-C(O)NR1R2、-S(O)2NR1R2、-CN、場合により置換された-S(O)-C1〜6アルキル、場合により置換された-S(O)2-C1〜6アルキル、及びカルボン酸等価体からなる群から選択され；
Rcは、-OH、場合により置換された-O-C1〜6アルキル、-NR1R2、及び-N(OR3)R1からなる群から選択されるか、又はRb及びRcは介在原子と一緒になって、酸素(O)、硫黄(S)又は窒素(N)から選択される追加の1〜3個のヘテロ原子を場合により含む、5〜8員ボロンエステル環を形成し；
Rdは、水素、-OH、場合により置換された-O-C1〜6アルキル、-NR1R2、及び-N(OR3)R1からなる群から選択されるか、又は
Rb及びRcが5〜8員ボロンエステル環を一緒に形成しないときは、場合によりRc及びRdは介在原子と一緒になって、O、S、及びNから選択される追加の1〜3個のヘテロ原子を場合により含む、5〜15員ボロンエステル若しくはアミド環を形成し；
Reは、水素、場合により置換されたC1〜6アルキル、場合により置換されたC3〜7シクロアルキル、場合により置換されたC6〜10アリール、場合により置換された5〜10員ヘテロアリール、及び場合により置換された3〜10員ヘテロシクリルからなる群から独立に選択されるか、又はRd及びReはそれらが結合している窒素と一緒になって、O、S、若しくはNから選択される追加の1〜3個のヘテロ原子を場合により含む、5〜8員ヘテロ環式環を形成し；
Rfは、-H、-OH、-C(O)G、-C(O)OG、-S(O)2G、-C(=NR1R2)G、-C(=NOR3)G、場合により置換されたC1〜6アルキル、場合により置換された-O-C1〜6アルキル、場合により置換されたC3〜8シクロアルキル、場合により置換されたC6〜10アリール、場合により置換された5〜10員ヘテロアリール、及び場合により置換された3〜10員ヘテロシクリルからなる群から独立に選択され；
Rg及びRhは、-H、C1〜6アルキル、-OH、-OC1〜6アルキル、-SC1〜6アルキル、C3〜10シクロアルキル、C2〜10アルケニル、C2〜10アルキニル、-NR1C(O)R5、-NR1S(O)2R3、-C(O)R5、-C(O)OR3-アルキルアリール、場合により置換されたC6〜10アリール、場合により置換された-O-C6〜10アリール、-CN、場合により置換された5〜10員ヘテロアリール、場合により置換された-O-ヘテロアリール、場合により置換された3〜10員ヘテロシクリル、-S(O)(R3)R4、-S(O)2R3、-R1-O-COOR3からなる群からそれぞれ独立に選択されるか、又はRg及びRhは、それらが結合している炭素と一緒になって、C3〜8シクロアルキル若しくは4〜8員ヘテロシクリルを形成し；
Rは、-H、ハロゲン、-C1〜9アルキル、-CR5R6OC(O)C1〜9アルキル、-CR5R6OC(O)OC1〜9アルキル、及び
【化１８】
2016509594.tif 000106
からなる群から選択され；
Gは、水素、-NR1R2、-CH2N3、-C(O)NR1R2、-CH2C(O)NR1R2、-CH2S(O)2NR1R2、-(CH2)n-Y-Z、-(CH2)n-Y-X、-O-(CH2)n-C(O)NR1R2、-SR3、-CH2NR1C(O)R5、-C(=NOR3)-X、-C(=NOR3)-Z、-C(O)OR3、-C(O)-X、-C(O)-Z、-S(O)2R3、-C(O)NR1OR3、-NR1(OR3)、-NR1C(O)R3、-NR1C(O)NR2R1a、-NR1C(O)OR3、-NR1S(O)2R3、-NR1S(O)2NR2R1a、-NR1NR2R1a、-C(O)NR1NR2R1a、-S(O)2NR1NR2R1a、-C(=NR1)R5、-C(=NR1)NR2R1a、-NR1CR3(=NR2)、及び-NR1C(=NR2)NR1aR2a、場合により置換されたC1〜10アルキル、場合により置換されたC2〜10アルケニル、場合により置換されたC2〜10アルキニル、場合により置換されたC3〜7カルボシクリル、場合により置換された5〜10員ヘテロシクリル、場合により置換されたC6〜10アリール、及び場合により置換された5〜10員ヘテロアリールからなる群から選択され；
Xは、水素又は場合により置換されたC1〜9アルキルであり；
Yは、-S-、-S(O)-、-S(O)2-、-CH2-、-O-、-O-CH2-、-C(O)-、及び-NR1-からなる群から選択され；
Zは、場合により置換されたC3〜8シクロアルキル、場合により置換された3〜10員ヘテロシクリル、場合により置換されたC6〜10アリール、場合により置換された5〜10員ヘテロアリールから選択され；
各R1、R2、R1a及びR2aは、-H、場合により置換された-C1〜10アルキル、場合により置換されたC2〜10アルケニル、場合により置換されたC2〜10アルキニル、場合により置換されたC3〜7シクロアルキル、場合により置換された3〜8員ヘテロシクリル、場合により置換されたC6〜10アリール、及び場合により置換された5〜10員ヘテロアリールからなる群から独立に選択され；
R3は、水素、場合により置換されたC1〜10アルキル、場合により置換されたC1〜10アルキル-COOH、場合により置換されたC3〜7シクロアルキル、場合により置換された3〜8員ヘテロシクリル、場合により置換されたC6〜10アリール、及び場合により置換された5〜10員ヘテロアリールであり、
各R5及びR6は、-H、-OH、場合により置換されたアルコキシル、場合により置換された-C1〜10アルキル、場合により置換されたC2〜10アルケニル、場合により置換されたC2〜10アルキニル、場合により置換されたC3〜7シクロアルキル、場合により置換された3〜8員ヘテロシクリル、場合により置換されたC6〜10アリール、及び場合により置換された5〜10員ヘテロアリールからなる群から独立に選択され；R4は、1から5回存在し、且つ各R4は、-H、-OH、ハロゲン、-CF3、C1〜C6アルケニル、C1〜C6アルキニル、C1〜C6ヘテロアルキル、C3〜C7カルボシクリル、5〜10員ヘテロシクリル、アリール、5〜10員ヘテロアリール、シアノ、C1〜C6アルコキシ(C1〜C6)アルキル、アリールオキシ、スルフヒドリル(メルカプト)、及び-(CH2)m-Y'-(CH2)pM'からなる群から独立に選択され；
m及びpは、独立に0から3であり；
Y'は、-S-、-S(O)-、-S(O)2-、-O-、-CR5R6-、及び-NR1-からなる群から選択され；
M'は、-C(O)NR1R2；-C(O)NR1OR3；-NR1C(O)R5；-NR1C(O)NR2R1a；-NR1C(O)OR3；-NR1S(O)2R3；-NR1S(O)2NR2R1a；-C(=NR1)R5；-C(=NR1)NR2R1a；-NR1CR5(=NR2)；-NR1C(=NR2)NR1aR2a；-OR3、-NR1R2、ハロゲン、-C(O)NR1R2、及び-NR1C(O)R5からなる群から選択される0〜2個の置換基で場合により置換されたC1〜4アルキル；C1〜4アルキル、-OR3、-NR1R2、ハロゲン、-C(O)NR1R2、及び-NR1C(O)R5からなる群から選択される0〜2個の置換基で場合により置換されたC3〜10シクロアルキル；C1〜4アルキル、-OR3、-NR1R2、ハロゲン、-C(O)NR1R2、及び-NR1C(O)R5からなる群から選択される0〜2個の置換基で場合により置換されたC6〜10アリール；C1〜4アルキル、-OR3、-NR1R2、ハロゲン、-C(O)NR1R2、及び-NR1C(O)R5からなる群から選択される0〜2個の置換基で場合により置換された5から10員ヘテロアリール；並びにC1〜4アルキル、-OR1、-NR1R2、ハロゲン、-C(O)NR1R2、及び-NR1C(O)R5からなる群から選択される0〜2個の置換基で場合により置換された4から10員ヘテロシクリルからなる群から選択され、
各nは、独立に0〜3である)
を含む、医薬組成物。
【請求項７９】
Aが、フェニル、ビフェニル、ナフタレニル、フェナントレニル、アントラセニル、テトラリニル、フルオレニル、インデニル、インダニル、ピリジル、ピロリル、オキサゾリル、インドリル及びチエニルからなる群から選択される、請求項78に記載の組成物。
【請求項８０】
前記式(III)の化合物又は薬学的に許容されるその塩が、式(IIIa)：
【化１９】
2016509594.tif 000107
の構造を有し、式中、J、L、及びMは、CR4及びNからなる群から独立に選択される、請求項78又は79に記載の組成物。
【請求項８１】
Rbが、-OH又は場合により置換された-OC1〜6アルキルである、請求項78から80のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項８２】
Rcが、-OH又は場合により置換された-OC1〜6アルキルである、請求項78から81のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項８３】
Rcが-OHであり、Rdが-OHである、請求項78から82のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項８４】
Rb及びRcが介在原子と一緒になって、酸素(O)、硫黄(S)又は窒素(N)から選択される追加の1〜3個のヘテロ原子を場合により含む、5〜8員ボロンエステル環を形成する、請求項78から80のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項８５】
前記式(III)の化合物又は薬学的に許容されるその塩が、式(IIIb)：
【化２０】
2016509594.tif 000108
の構造を有し、式中、J、L、及びMは、CR4及びNからなる群から独立に選択される、請求項84に記載の組成物。
【請求項８６】
前記式(III)の化合物又は薬学的に許容されるその塩が、式(IIIc)：
【化２１】
2016509594.tif 000109
の構造を有する、請求項85に記載の組成物。
【請求項８７】
RaがC(O)ORであり、Rが-O(CH2)nOC(O)-C1〜9アルキルである、請求項78から86のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項８８】
Rが、-OCH2OC(O)-C(CH3)3、-OCH2OC(O)-CH(CH3)2、又は-OCH2OC(O)-(CH2)nCH3である、請求項87に記載の組成物。
【請求項８９】
RaがC(O)OHである、請求項78から86のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項９０】
Rdが、水素、-OH、ハロゲン、-COOR、場合により置換された-O-C1〜6アルキル、-NR1R2、及び-N(OR3)R1から選択される、請求項78から82及び84から89のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項９１】
Rdが、-OH又は場合により置換された-O-C1〜6アルキルである、請求項78から82及び84から90のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項９２】
Rdが-OHである、請求項91に記載の組成物。
【請求項９３】
Reが、水素、場合により置換されたC1〜6アルキル、場合により置換されたC3〜7シクロアルキル、場合によリ置換されたC6〜10アリール、場合により置換された5〜10員ヘテロアリール、及び場合により置換された3〜10員ヘテロシクリルからなる群から独立に選択される、請求項78から92のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項９４】
Rfが、-C(O)G、-C(O)OG、及び-S(O)2Gからなる群から独立に選択される、請求項78から93のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項９５】
Rfが、-C(O)G又は-C(O)OGから独立に選択される、請求項78から94のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項９６】
Gが、
【化２２】
2016509594.tif 000110
からなる群から選択される、請求項78から95のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項９７】
Gが-NH2である、請求項78から95のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項９８】
Gが-NH-C1〜4アルキルである、請求項78から95のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項９９】
Gが-C(O)NR1R2であり、GにおけるR1及びR2が、-H及びC1〜4アルキルからそれぞれ独立に選択される、請求項78から95のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項１００】
Gが-CH2C(O)NR1R2であり、GにおけるR1及びR2が、-H及びC1〜4アルキルからそれぞれ独立に選択される、請求項78から95のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項１０１】
Gが-O-(CH2)n-C(O)NR1R2であり；
Gにおけるnが、0〜3であり；
GにおけるR1及びR2が、-H及びC1〜4アルキルからそれぞれ独立に選択される、請求項78から95のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項１０２】
Gが-O-CH2-C(O)NH2である、請求項101に記載の組成物。
【請求項１０３】
Gが-(CH2)n-Y-Zであり；
Gにおけるnが、0〜3であり；
Yが-S-であり；
Zが、1個又は複数のC1〜4アルキル、-NR1R2、ヒドロキシ、又はハロゲンでそれぞれ場合により置換された、イミダゾール、N-メチルイミダゾール、アミノイミダゾール、トリアゾール、N-メチルトリアゾール、アミノトリアゾール、テトラゾール、N-メチルテトラゾール、アミノテトラゾール、チアゾール、アミノチアゾール、チアジアゾール、アミノチアジアゾール、オキサゾール、オキサジアゾール、ピリジン、ピリダジン、ピリミジン、ピラジン、アゼチジン及びピペルジンからなる群から選択される、請求項78から95のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項１０４】
Gにおけるnが、0である、請求項103に記載の組成物。
【請求項１０５】
Gにおけるnが、1である、請求項103に記載の組成物。
【請求項１０６】
Zが、1個又は複数のC1〜4アルキル、-NR1R2、ヒドロキシ、又はハロゲンで場合により置換されたチアジアゾールである、請求項103に記載の組成物。
【請求項１０７】
Zが、1個又は複数のC1〜4アルキル、-NR1R2、ヒドロキシ、又はハロゲンで場合により置換されたアミノチアジアゾールである、請求項103に記載の組成物。
【請求項１０８】
Zが、1個又は複数のC1〜4アルキル、-NR1R2、ヒドロキシ、又はハロゲンで場合により置換されたアジチジンである、請求項103に記載の組成物。
【請求項１０９】
Gが-(CH2)n-Y-Xであり；
Gにおけるnが、0〜3であり；
Yが-S-であり；
Xが、水素又は場合によりC1〜4アルキルである、請求項78から95のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項１１０】
Gにおけるnが、0である、請求項109に記載の組成物。
【請求項１１１】
Gにおけるnが、1である、請求項109に記載の組成物。
【請求項１１２】
Xが-CH3である、請求項109に記載の組成物。
【請求項１１３】
Xが-CH2CNである、請求項109に記載の組成物。
【請求項１１４】
Xが-CH2N3である、請求項109に記載の組成物。
【請求項１１５】
Xが-CH2Fである、請求項109に記載の組成物。
【請求項１１６】
Xが-CHF2である、請求項109に記載の組成物。
【請求項１１７】
Xが-CF3である、請求項109に記載の組成物。
【請求項１１８】
Gが-(CH2)n-Y-Zであり；
Gにおけるnが、0〜3であり；
Yが、-CH2-、-O-、-O-CH2-、-C(O)-であり；
Zが、1個又は複数のC1〜4アルキル、-NR1R2、ヒドロキシ、又はハロゲンでそれぞれ場合により置換された、フェニル、ナプタール、インドール、ピロリジン、チオフェン、シクロプロピル、又はシクロヘキシルからなる群から選択される、請求項78から95のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項１１９】
Gにおけるnが、1である、請求項118に記載の組成物。
【請求項１２０】
Gにおけるnが、2である、請求項118に記載の組成物。
【請求項１２１】
Zが、
【化２３】
2016509594.tif 000111
から選択される、請求項118に記載の組成物。
【請求項１２２】
Gが-(CH2)n-Y-Xであり；
Gにおけるnが、0〜3であり；
Yが、-O-又は-CH2-であり；
Xが、1個又は複数のハロゲン、シアノ、又はアジドで場合により置換されたC1〜4アルキルである、請求項78から95のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項１２３】
Gにおけるnが、0であり、Yが-O-である、請求項122に記載の組成物。
【請求項１２４】
Gにおけるnが、1である、請求項122に記載の組成物。
【請求項１２５】
Gにおけるnが、2である、請求項122に記載の組成物。
【請求項１２６】
Xが、場合により置換されたC1〜4アルキルである、請求項122に記載の組成物。
【請求項１２７】
前記式(III)の化合物又は薬学的に許容されるその塩が、
【化２４Ａ】
2016509594.tif 000112
【化２４Ｂ】
2016509594.tif 000113
【化２４Ｃ】
2016509594.tif 000114
【化２４Ｄ】
2016509594.tif 000115
【化２４Ｅ】
2016509594.tif 000116
【化２４Ｆ】
2016509594.tif 000117
【化２４Ｇ】
2016509594.tif 000118
【化２４Ｈ】
2016509594.tif 000119
からなる群から選択される構造を有する、請求項78に記載の組成物。
【請求項１２８】
前記式(III)の化合物又は薬学的に許容されるその塩が、
【化２５Ａ】
2016509594.tif 000120
【化２５Ｂ】
2016509594.tif 000121
【化２５Ｃ】
2016509594.tif 000122
【化２５Ｄ】
2016509594.tif 000123
からなる群から選択される構造を有する、請求項78に記載の組成物。
【請求項１２９】
前記単糖又は単糖誘導体が、メグルミンである、請求項78から128のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項１３０】
前記組成物のpHが、約5から約9の範囲である、請求項78から128のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項１３１】
前記組成物のpHが、約6から約8の範囲である、請求項78から128のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項１３２】
前記組成物のpHが、約6から約7.5の範囲である、請求項78から128のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項１３３】
前記組成物のpHが、約7.1から約7.3の範囲である、請求項78から128のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項１３４】
前記組成物のpHが、約7.2である、請求項78から128のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項１３５】
追加の薬学的に許容される担体又は添加剤を更に含む、請求項78から134のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項１３６】
1種又は複数の追加の薬剤を更に含む、請求項78から135のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項１３７】
前記追加の薬剤が、抗細菌剤、抗真菌剤、抗ウイルス剤、抗炎症剤、又は抗アレルギー剤から選択される、請求項136に記載の組成物。
【請求項１３８】
前記追加の薬剤が、β-ラクタム抗細菌剤である、請求項137に記載の組成物。
【請求項１３９】
前記β-ラクタム抗細菌剤が、アモキシシリン、アンピシリン(ピバンピシリン、ヘタシリン、バカンピシリン、メタンピシリン、タランピシリン)、エピシリン、カルベニシリン(カリンダシリン)、チカルシリン、テモシリン、アズロシリン、ピペラシリン、メズロシリン、メシリナム(ピブメシリナム)、スルベニシリン、ベンジルペニシリン(G)、クロメトシリン、ベンザチンベンジルペニシリン、プロカインベンジルペニシリン、アジドシリン、ペナメシリン、フェノキシメチルペニシリン(V)、プロピシリン、ベンザチンフェノキシメチルペニシリン、フェネチシリン、クロキサシリン(ジクロキサシリン、フルクロキサシリン)、オキサシリン、メチシリン、ナフシリン、ファロペネム、トモペネム、ラズペネム、セファゾリン、セファセトリル、セファドロキシル、セファレキシン、セファログリシン、セファロニウム、セファロリジン、セファロチン、セファピリン、セファトリジン、セファゼドン、セファザフル、セフラジン、セフロキサジン、セフテゾール、セファクロル、セファマンドール、セフミノクス、セフォニシド、セフォラニド、セフォチアム、セフプロジル、セフブペラゾン、セフロキシム、セフゾナム、セフォキシチン、セフォテタン、セフメタゾール、ロラカルベフ、セフィキシム、セフトリアキソン、セフカペン、セフダロキシム、セフジニル、セフジトレン、セフェタメト、セフメノキシム、セフォジジム、セフォペラゾン、セフォタキシム、セフピミゾール、セフピラミド、セフポドキシム、セフスロジン、セフテラム、セフチブテン、セフチオレン、セフチゾキシム、フロモキセフ、ラタモキセフ、セフェピム、セフォゾプラン、セフピロム、セフキノム、セフトビプロール、セフタロリン、CXA-101、RWJ-54428、MC-04,546、ME1036、セフチオフル、セフキノム、セフォベシン、RWJ-442831、RWJ-333441又はRWJ-333442から選択される、請求項138に記載の組成物。
【請求項１４０】
前記β-ラクタム抗細菌剤が、セフタジジム、ビアペネム、ドリペネム、エルタペネム、イミペネム、メロペネム、又はパニペネムから選択される、請求項138に記載の組成物。
【請求項１４１】
前記β-ラクタム抗細菌剤が、アズトレオナム、チゲモナム、BAL30072、SYN2416、又はカルモナムから選択される、請求項138に記載の組成物。
【請求項１４２】
前記β-ラクタム抗細菌剤が、ペニシリン、セファロスポリン、カルバペネム、モノバクタム、架橋モノバクタム、又はそれらの組合せであり、ここで、前記ペニシリンは、ベンザチンペニシリン、ベンジルペニシリン、フェノキシメチルペニシリン、プロカイン、ペニシリン、オキサシリン、メチシリン、ジクロキサシリン、フルクロキサシリン、テモシリン、アモキシシリン、アンピシリン、co-アモキシクラブ、アズロシリン、カルベニシリン、チカルシリン、メズロシリン、ピペラシリン、アパルシリン、ヘタシリン、バカムピシリン、スルベニシリン、メシシラム、ペブメシリナム、シクラシリン、タラピシリン、アスポキシシリン、クロキサシリン、ナフシリン、ピバムピシリン、又はそれらの組合せである、請求項138に記載の組成物。
【請求項１４３】
前記セファロスポリンが、セファロチン、セファロリジン、セファクロール、セファドロキシル、セファマンドール、セファゾリン、セファレキシン、セフラジン、セフチゾキシム、セフォキシチン、セファセトリル、セフォチアム、セフォタキシム、セフスロジン、セフォペラゾン、セフチゾキシム、セフィネノキシム、セフィネタゾール、セファログリシン、セフォニシド、セフォジジム、セフピロム、セフタジジム、セフトリアキソン、
セフピラミド、セフブペラゾン、セフォゾプラン、セフェピム、セフォセリス、セフルプレナム、セフゾナム、セフピミゾール、セフクリジン、セフィキシム、セフチブテン、セフジニル、セフポドキシムアキセチル、セフポドキシムプロキセチル、セフテラムピボキシル、セフェタメトピボキシル、セフカペンピボキシル、セフジトレンピボキシル、セフロキシム、セフロキシムアキセチル、ロラカルバセフ、ラタモキセフ、又はそれらの組合せである、請求項142に記載の組成物。
【請求項１４４】
前記セファロスポリンが、抗MRSAセファロスポリンである、請求項142に記載の組成物。
【請求項１４５】
前記抗MRSAセファロスポリンが、セフトビプロール、セフタロリン、又はそれらの組合せである、請求項144に記載の組成物。
【請求項１４６】
前記カルバペネムが、イミペネム、メロペネム、エルタペネム、ファロペネム、ドリペネム、ビアペネム、パニペネム、又はそれらの組合せである、請求項142に記載の組成物。
【請求項１４７】
前記カルバペネムが、抗MRSAカルバペネムである、請求項146に記載の組成物。
【請求項１４８】
前記抗MRSAカルバペネムが、PZ601又はME1036である、請求項147に記載の組成物。
【請求項１４９】
前記モノバクタムが、アズトレオナム、カルモナム、BAL30072、又はそれらの組合せである、請求項142に記載の組成物。
【請求項１５０】
細菌感染を処置又は予防する方法であって、それを必要としている対象に、請求項78から149のいずれか一項に記載の組成物を投与する工程を含む方法。
【請求項１５１】
前記対象に追加の薬剤を投与する工程を更に含む、請求項150に記載の方法。
【請求項１５２】
前記追加の薬剤が、抗細菌剤、抗真菌剤、抗ウイルス剤、抗炎症剤、又は抗アレルギー剤から選択される、請求項150又は151に記載の方法。
【請求項１５３】
前記追加の薬剤が、β-ラクタム抗細菌剤である、請求項152に記載の方法。
【請求項１５４】
前記β-ラクタム抗細菌剤が、アモキシシリン、アンピシリン(ピバムピシリン、ヘタシリン、バカムピシリン、メタムピシリン、タラムピシリン)、エピシリン、カルベニシリン(カリンダシリン)、チカルシリン、テモシリン、アズロシリン、ピペラシリン、メズロシリン、メシリナム(ピブメシリナム)、スルベニシリン、ベンジルペニシリン(G)、クロメトシリン、ベンザチン、ベンジルペニシリン、プロカインベンジルペニシリン、アジドシリン、ペナメシリン、フェノキシメチルペニシリン(V)、プロピシリン、ベンザチンフェノキシメチルペニシリン、フェネチシリン、クロキサシリン(ジクロキサシリン、フルクロキサシリン)、オキサシリン、メチシリン、ナフシリン、ファロペネム、トモペネム、ラズペネム、セファゾリン、セファセトリル、セファドロキシル、セファレキシン、セファログリシン、セファロニウム、セファロリジン、セファロチン、セファピリン、セファトリジン、セファゼドン、セファザフルール、セフラジン、セフロキサジン、セフテゾール、セファクロール、セファマンドール、セフミノクス、セフォニシド、セフォラニド、セフォチアム、セフプロジル、セフブペラゾン、セフロキシム、セフゾナム、セフォキシチン、セフォテタン、セフメタゾール、ロラカルベフ、セフィキシム、セフトリアキソン、セフカペン、セフダロキシム、セフジニル、セフジトレン、セフェタメト、セフメノキシム、セフォジジム、セフォペラゾン、セフォタキシム、セフピミゾール、セフピラミド、セフポドキシム、セフスロジン、セフテラム、セフチブテン、セフチオレン、セフチゾキシム、フロモキセフ、ラタモキセフ、セフェピム、セフォゾプラン、セフピロム、セフキノム、セフトビプロール、セフタロリン、CXA-101、RWJ-54428、MC-04,546、ME1036、セフチオフル、セフキノム、セフォベシン、RWJ-442831、RWJ-333441、又はRWJ-333442から選択される、請求項153に記載の方法。
【請求項１５５】
前記β-ラクタム抗細菌剤が、セフタジジム、ビアペネム、ドリペネム、エルタペネム、イミペネム、メロペネム、又はパニペネムから選択される、請求項153に記載の方法。
【請求項１５６】
前記β-ラクタム抗細菌剤が、アズトレオナム、チゲモナム、BAL30072、SYN2416、又はカルモナムから選択される、請求項153に記載の方法。
【請求項１５７】
前記β-ラクタム抗細菌剤が、ペニシリン、セファロスポリン、カルバペネム、モノバクタム、架橋モノバクタム、又はそれらの組合せである、請求項153に記載の方法。
【請求項１５８】
前記ペニシリンが、ベンザチンペニシリン、ベンジルペニシリン、フェノキシメチルペニシリン、プロカイン、ペニシリン、オキサシリン、メチシリン、ジクロキサシリン、フルクロキサシリン、テモシリン、アモキシシリン、アンピシリン、co-アモキシクラブ、アズロシリン、カルベニシリン、チカルシリン、メズロシリン、ピペラシリン、アパルシリン、ヘタシリン、バカムピシリン、スルベニシリン、メシシラム、ペブメシリナム、シクラシリン、タラピシリン、アスポキシシリン、クロキサシリン、ナフシリン、ピバムピシリン、又はそれらの組合せである、請求項157に記載の方法。
【請求項１５９】
前記セファロスポリンが、セファロチン、セファロリジン、セファクロール、セファドロキシル、セファマンドール、セファゾリン、セファレキシン、セフラジン、セフチゾキシム、セフォキシチン、セファセトリル、セフォチアム、セフォタキシム、セフスロジン、セフォペラゾン、セフチゾキシム、セフィネノキシム、セフィネタゾール、セファログリシン、セフォニシド、セフォジジム、セフピロム、セフタジジム、セフトリアキソン、セフピラミド、セフブペラゾン、セフォゾプラン、セフェピム、セフォセリス、セフルプレナム、セフゾナム、セフピミゾール、セフクリジン、セフィキシム、セフチブテン、セフジニル、セフポドキシムアキセチル、セフポドキシムプロキセチル、セフテラムピボキシル、セフェタメトピボキシル、セフカペンピボキシル、セフジトレンピボキシル、セフロキシム、セフロキシムアキセチル、ロラカルバセフ、ラタモキセフ、又はそれらの組合せである、請求項157に記載の方法。
【請求項１６０】
前記セファロスポリンが、抗MRSAセファロスポリンである、請求項157に記載の方法。
【請求項１６１】
前記抗MRSAセファロスポリンが、セフトビプロール、セフタロリン、又はそれらの組合せである、請求項160に記載の方法。
【請求項１６２】
前記カルベペネムが、イミペネム、メロペネム、エルタペネム、ファロペネム、ドリペネム、ビアペネム、パニペネム、又はそれらの組合せである、請求項157に記載の方法。
【請求項１６３】
前記カルバペネムが、抗MRSAカルバペネムである、請求項157に記載の方法。
【請求項１６４】
前記抗MRSAカルバペネムが、PZ601又はME1036である、請求項163に記載の方法。
【請求項１６５】
前記モノバクタムが、アズトレオナム、カルモナム、BAL30072、又はそれらの組合せである、請求項157に記載の方法。
【請求項１６６】
前記対象が哺乳動物である、請求項150から165のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１６７】
前記哺乳動物がヒトである、請求項166に記載の方法。
【請求項１６８】
前記細菌感染が、シュードモナス・アシドボランス、シュードモナス・アルカリゲネス、シュードモナス・プチダ、バークホルデリア・セパシア、エロモナス・ヒドロフィリア、野兎病菌、モルガン菌、ミラビリス変形菌、尋常変形菌、プロビデンシア・アルカリファシエンス、プロビデンシア・レットゲリ、プロビデンシア・スチュアルティ、アシネトバクター・バウマニ、百日咳菌、パラ百日咳菌、気管支敗血症菌、軟性下疳菌、パスツレラ・ムルトシダ、パスツレラ・ヘモリチカ、ブランハメラ・カタラーリス、ボレリア・ブルグドルフェリ、キンゲラ属、ガードネレラ・バジナリス、バクテロイデス・ディスタソニス、バクテロイデス3452Aホモロジー群、クロストリジウム・ディフィシレ、ヒト型結核菌、トリ型結核菌、マイコバクレリウム・イントラセルラーレ、ライ菌、ジフテリア菌、コリネバクテリウム・ウルセランス、肺炎連鎖球菌、ストレプトコッカス・アガラクティエ、化膿連鎖球菌、大便連鎖球菌、エンテロコッカス・フェシウム、黄色ブドウ球菌、表皮ブドウ球菌、スタフィロコッカス・サプロフィティクス、スタフィロコッカス・インターメジウス、スタフィロコッカス・ヒカス亜種ヒカス、スタフィロコッカス・ヘモリチカス、スタフィロコッカス・ホミニス、又はスタフィロコッカス・サッカロリティカスから選択される細菌を含む、請求項150から167のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１６９】
前記細菌感染が、緑膿菌、蛍光菌、ステノトロホモナス・マルトフィリア、大腸菌、シトロバクター・フロインディ、ネズミチフス菌、チフス菌、パラチフス菌、腸炎菌、志賀赤痢菌、フレクスナー赤痢菌、ソンネ赤痢菌、エンテロバクター・クロアカエ、エンテロバクター・アエロゲネス、肺炎桿菌、クレブシエラ・オキシトカ、霊菌、アシネトバクター・カルコアセチカス、アシネトバクター・ヘモリティカス、腸炎エルシニア菌、ペスト菌、偽結核エルシニア菌、エルシニア・インターメディア、インフルエンザ菌、パラインフルエンザ菌、ヘモフィルス・ヘモリティクス、ヘモフィルス・パラヘモリティクス、ヘリコバクター・ピロリ、カンピロバクター・フェタス、カンピロバクター・ジェジュニ、カンピロバクター・コリ、コレラ菌、腸炎ビブリオ菌、在郷軍人病菌、リステリア菌、淋菌、髄膜炎菌、モラクセラ属、バクテロイデス・フラジリス、バクテロイデス・ブルガータス、バクテロイデス・オバタス、バクテロイデス・シータイオタオミクロン、バクテロイデス・ユニフォルミス、バクテロイデス・エガーシイ、又はバクテロイデス・スプランクニカスから選択される細菌を含む、請求項150から167のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１７０】
単糖又は単糖誘導体と、式(III)：
【化２６】
2016509594.tif 000124
の構造を有する化合物又は薬学的に許容されるその塩
(式中：
Aは、C5〜10カルボシクリル、C6〜10アリール、5〜10員ヘテロアリール、及び5〜10員ヘテロシクリルからなる群から選択され；
Xaは、-C(RgRh)-、-O-、-S-、-S(O)-、-S(O)2-、又は-NR1-であり；
Raは、-H、ハロゲン、場合により置換された-C1〜6アルキル、-OH、-C(O)OR、場合により置換された-O-C1〜6アルキル、-NR1R2、及び-N(OR3)R1、場合により置換された-S-C1〜6アルキル、-C(O)NR1R2、-S(O)2NR1R2、-CN、場合により置換された-S(O)-C1〜6アルキル、場合により置換された-S(O)2-C1〜6アルキル、及びカルボン酸等価体からなる群から選択され；
Rbは、-H、ハロゲン、場合により置換された-C1〜6アルキル、-OH、-C(O)OR、場合により置換された-O-C1〜6アルキル、-NR1R2、及び-N(OR3)R1、場合により置換された-S-C1〜6アルキル、-C(O)NR1R2、-S(O)2NR1R2、-CN、場合により置換された-S(O)-C1〜6アルキル、場合により置換された-S(O)2-C1〜6アルキル、及びカルボン酸等価体からなる群から選択され；
Rcは、-OH、場合により置換された-O-C1〜6アルキル、-NR1R2、及び-N(OR3)R1からなる群から選択されるか、又はRb及びRcは介在原子と一緒になって、酸素(O)、硫黄(S)又は窒素(N)から選択される追加の1〜3個のヘテロ原子を場合により含む、5〜8員ボロンエステル環を形成し；
Rdは、水素、-OH、場合により置換された-O-C1〜6アルキル、-NR1R2、及び-N(OR3)R1からなる群から選択されるか、又は
Rb及びRcが5〜8員ボロンエステル環を一緒に形成しないときは、場合によりRc及びRdは介在原子と一緒になって、O、S、及びNから選択される追加の1〜3個のヘテロ原子を場合により含む、5〜15員ボロンエステル若しくはアミド環を形成し；
Reは、水素、場合により置換されたC1〜6アルキル、場合により置換されたC3〜7シクロアルキル、場合により置換されたC6〜10アリール、場合により置換された5〜10員ヘテロアリール、及び場合により置換された3〜10員ヘテロシクリルからなる群から独立に選択されるか、又はRd及びReはそれらが結合している窒素と一緒になって、O、S、若しくはNから選択される追加の1〜3個のヘテロ原子を場合により含む、5〜8員ヘテロ環式環を形成し；
Rfは、-H、-OH、-C(O)G、-C(O)OG、-S(O)2G、-C(=NR1R2)G、-C(=NOR3)G、場合により置換されたC1〜6アルキル、場合により置換された-O-C1〜6アルキル、場合により置換されたC3〜8シクロアルキル、場合により置換されたC6〜10アリール、場合により置換された5〜10員ヘテロアリール、及び場合により置換された3〜10員ヘテロシクリルからなる群から独立に選択され；
Rg及びRhは、-H、C1〜6アルキル、-OH、-OC1〜6アルキル、-SC1〜6アルキル、C3〜10シクロアルキル、C2〜10アルケニル、C2〜10アルキニル、-NR1C(O)R5、-NR1S(O)2R3、-C(O)R5、-C(O)OR3-アルキルアリール、場合により置換されたC6〜10アリール、場合により置換された-O-C6〜10アリール、-CN、場合により置換された5〜10員ヘテロアリール、場合により置換された-O-ヘテロアリール、場合により置換された3〜10員ヘテロシクリル、-S(O)(R3)R4、-S(O)2R3、-R1-O-COOR3からなる群からそれぞれ独立に選択されるか、又はRg及びRhは、それらが結合している炭素と一緒になって、C3〜8シクロアルキル若しくは4〜8員ヘテロシクリルを形成し；
Rは、-H、ハロゲン、-C1〜9アルキル、-CR5R6OC(O)C1〜9アルキル、-CR5R6OC(O)OC1〜9アルキル、及び
【化２７】
2016509594.tif 000125
からなる群から選択され；
Gは、水素、-NR1R2、-CH2N3、-C(O)NR1R2、-CH2C(O)NR1R2、-CH2S(O)2NR1R2、-(CH2)n-Y-Z、-(CH2)n-Y-X、-O-(CH2)n-C(O)NR1R2、-SR3、-CH2NR1C(O)R5、-C(=NOR3)-X、-C(=NOR3)-Z、-C(O)OR3、-C(O)-X、-C(O)-Z、-S(O)2R3、-C(O)NR1OR3、-NR1(OR3)、-NR1C(O)R3、-NR1C(O)NR2R1a、-NR1C(O)OR3、-NR1S(O)2R3、-NR1S(O)2NR2R1a、-NR1NR2R1a、-C(O)NR1NR2R1a、-S(O)2NR1NR2R1a、-C(=NR1)R5、-C(=NR1)NR2R1a、-NR1CR3(=NR2)、及び-NR1C(=NR2)NR1aR2a、場合により置換されたC1〜10アルキル、場合により置換されたC2〜10アルケニル、場合により置換されたC2〜10アルキニル、場合により置換されたC3〜7カルボシクリル、場合により置換された5〜10員ヘテロシクリル、場合により置換されたC6〜10アリール、及び場合により置換された5〜10員ヘテロアリールからなる群から選択され；
Xは、水素又は場合により置換されたC1〜9アルキルであり；
Yは、-S-、-S(O)-、-S(O)2-、-CH2-、-O-、-O-CH2-、-C(O)-、及び-NR1-からなる群から選択され；
Zは、場合により置換されたC3〜8シクロアルキル、場合により置換された3〜10員ヘテロシクリル、場合により置換されたC6〜10アリール、場合により置換された5〜10員ヘテロアリールから選択され；
各R1、R2、R1a及びR2aは、-H、場合により置換された-C1〜10アルキル、場合により置換されたC2〜10アルケニル、場合により置換されたC2〜10アルキニル、場合により置換されたC3〜7シクロアルキル、場合により置換された3〜8員ヘテロシクリル、場合により置換されたC6〜10アリール、及び場合により置換された5〜10員ヘテロアリールからなる群から独立に選択され；
R3は、水素、場合により置換されたC1〜10アルキル、場合により置換されたC1〜10アルキル-COOH、場合により置換されたC3〜7シクロアルキル、場合により置換された3〜8員ヘテロシクリル、場合により置換されたC6〜10アリール、及び場合により置換された5〜10員ヘテロアリールであり、
各R5及びR6は、-H、-OH、場合により置換されたアルコキシル、場合により置換された-C1〜10アルキル、場合により置換されたC2〜10アルケニル、場合により置換されたC2〜10アルキニル、場合により置換されたC3〜7シクロアルキル、場合により置換された3〜8員ヘテロシクリル、場合により置換されたC6〜10アリール、及び場合により置換された5〜10員ヘテロアリールからなる群から独立に選択され；
R4は、1から5回存在し、且つ各R4は、-H、-OH、ハロゲン、-CF3、C1〜C6アルケニル、C1〜C6アルキニル、C1〜C6ヘテロアルキル、C3〜C7カルボシクリル、5〜10員ヘテロシクリル、アリール、5〜10員ヘテロアリール、シアノ、C1〜C6アルコキシ(C1〜C6)アルキル、アリールオキシ、スルフヒドリル(メルカプト)、及び-(CH2)m-Y'-(CH2)pM'からなる群から独立に選択され；
m及びpは、独立に0から3であり；
Y'は、-S-、-S(O)-、-S(O)2-、-O-、-CR5R6-、及び-NR1-からなる群から選択され；
M'は、-C(O)NR1R2；-C(O)NR1OR3；-NR1C(O)R5；-NR1C(O)NR2R1a；-NR1C(O)OR3；-NR1S(O)2R3；-NR1S(O)2NR2R1a；-C(=NR1)R5；-C(=NR1)NR2R1a；-NR1CR5(=NR2)；-NR1C(=NR2)NR1aR2a；-OR3、-NR1R2、ハロゲン、-C(O)NR1R2、及び-NR1C(O)R5からなる群から選択される0〜2個の置換基で場合により置換されたC1〜4アルキル；C1〜4アルキル、-OR3、-NR1R2、ハロゲン、-C(O)NR1R2、及び-NR1C(O)R5からなる群から選択される0〜2個の置換基で場合により置換されたC3〜10シクロアルキル；C1〜4アルキル、-OR3、-NR1R2、ハロゲン、-C(O)NR1R2、及び-NR1C(O)R5からなる群から選択される0〜2個の置換基で場合により置換されたC6〜10アリール；C1〜4アルキル、-OR3、-NR1R2、ハロゲン、-C(O)NR1R2、及び-NR1C(O)R5からなる群から選択される0〜2個の置換基で場合により置換された5から10員ヘテロアリール；並びにC1〜4アルキル、-OR1、-NR1R2、ハロゲン、-C(O)NR1R2、及び-NR1C(O)R5からなる群から選択される0〜2個の置換基で場合により置換された4から10員ヘテロシクリルからなる群から選択され、
各nは、独立に0〜3である)との複合体を含む、化学的複合体。
【請求項１７１】
前記単糖又は単糖誘導体が、メグルミンである、請求項170に記載の化学的複合体。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、化学及び医学の分野に関する。より詳細には、本発明は、ボロン酸抗菌性化合物、組成物、それらの調製、及び治療剤としてのそれらの使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
抗生物質は、この半世紀の間、感染症の処置において有効な手段であった。抗生物質治療の開発から1980年代後半まで、先進国では細菌感染はほとんど完全に制御されていた。しかしながら、抗生物質利用の圧力に呼応して、多剤耐性機構が広まるようになり、抗細菌治療の臨床的有用性を脅かしている。抗生物質耐性株の増加は、特に主要な病院及びケアセンターで一般的になっている。耐性株の増加の結果には、より高い羅患率及び死亡率、より長い患者の入院、並びに治療費用の増加等がある。
【０００３】
種々の細菌が、種々のβ-ラクタム抗生物質の効力に対抗するβ-ラクタム不活化酵素、すなわち、β-ラクタマーゼを進化させてきた。β-ラクタマーゼは、それらのアミノ酸配列に基づいて4つのクラス、すなわち、AmblerクラスA、B、C、及びDに分類され得る。クラスA、C、及びDの酵素は、活性部位セリンβ-ラクタマーゼを含み、遭遇する頻度が低いクラスBの酵素は、Zn依存性である。これらの酵素は、β-ラクタム抗生物質の化学的分解を触媒して、それらを不活性化させる。一部のβ-ラクタマーゼは、種々の細菌株及び種内並びにそれらの間で移行され得る。細菌耐性の急速な広がり及び多剤耐性株の出現は、利用できるβ-ラクタム治療の選択肢を厳しく制限している。
【０００４】
アシネトバクター・バウマニ(Acinetobacter baumannii)等のクラスDのβ-ラクタマーゼ発現性細菌株の増加が、新たに起こりつつある多剤耐性の脅威となってきている。A.バウマニ株は、A、C、及びDクラスのβ-ラクタマーゼを発現する。OXAファミリー等のクラスDのβ-ラクタマーゼは、カルバペネムタイプのβ-ラクタム抗生物質、例えば、MerckのPrimaxin(登録商標)の活性カルバペネム成分であるイミペネムを破壊するのに特に有効である(Montefour, K.等、Crit. Care Nurse 2008年、28、15頁；Perez, F.等、Expert Rev. Anti Infect. Ther. 2008年、6、269頁；Bou, G.；Martinez-Beltran、J. Antimicrob. Agnets Chemother. 2000年、40、428. 2006年、50、2280頁；Bou, G.等、J. Antimicrob. Agents Chemother. 2000年、44、1556頁)。これは、細菌感染を処置及び予防するためのそのカテゴリーにおける薬物の有効な使用に対して差し迫った脅威を与えてきた。事実、カタログ化されたセリン系β-ラクタマーゼの数は、1970年代の10未満から300を超えるバリアントに急上昇している。これらの問題は、セファロスポリンの5つの「世代」の開発を促進させた。広域スペクトルのセファロスポリンは、臨床診療に向けて最初に発売されたとき、優勢なクラスAのβ-ラクタマーゼ、TEM-1及びSHV-1による加水分解に抵抗性であった。しかしながら、TEM-1及びSHV-1における単一アミノ酸置換の発生による耐性株の出現は、広域スペクトルのβ-ラクタマーゼ(ESBL)表現型の出現をもたらした。
【０００５】
イミペネム、ビアペネム、ドリペネム、メロペネム、及びエルタペネムを含むカルバペネムクラスの抗菌剤、並びに他のβ-ラクタム抗生物質を加水分解する新しいβ-ラクタマーゼが、最近生じてしてきた。これらのカルバペネマーゼは、分子クラスA、B、及びDに属する。クラスAのKPC型のカルバペネマーゼは、肺炎桿菌(Klebsiella pneumoniae)において優勢であるが、今では他の腸内細菌科(Enterobacteriaceae)、緑膿菌(Pseudomonas aeruginosa)及びアシネトバクター・バウマニでも報告されている。KPCカルバペネマーゼは、ノースカロライナ大学で1996年に最初に記載されたが、そのときから米国で広範囲に広まった。そのカルバペネマーゼは、ニューヨーク市街地で特に問題になったことがあり、重要な病院内の広がり及び患者の羅患率についていくつかの報告がなされた。これらの酵素は、仏国、ギリシャ、スウェーデン、英国でも最近報告されており、独国における大発生も最近報告された。カルバペネムによる耐性株の治療は、転帰不良と関連し得る。
【０００６】
カルバペネムに対するβ-ラクタマーゼ媒介耐性の別のメカニズムには、ベータ-ラクタマーゼの極めて高い産生と組み合わされた透過性又は排出メカニズムの組合せが関与する。一例は、ampCベータ-ラクタマーゼの過剰産生において組み合わされたポーリンの損失が緑膿菌においてイミペネムに耐性をもたらすことである。ampCβ-ラクタマーゼの過剰産生と組み合わされた排出ポンプ過剰発現は、メロペネム等のカルバペネムに対する耐性ももたらし得る。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００７】
【特許文献１】国際公開第87/05297号
【特許文献２】PCT公開第WO09064414号
【特許文献３】PCT公開第WO10130708号
【特許文献４】PCT公開第WO0946098号
【特許文献５】PCT公開第WO0458679号
【特許文献６】PCT公開第WO09064413号
【特許文献７】PCT公開第WO10097675号
【特許文献８】国際公開第09117540号
【特許文献９】PCT公開第WO2010/144338号
【非特許文献】
【０００８】
【非特許文献１】Montefour, K.等、Crit. Care Nurse 2008年、28、15頁
【非特許文献２】Perez, F.等、Expert Rev. Anti Infect. Ther. 2008年、6、269頁
【非特許文献３】Bou, G.；Martinez-Beltran、J. Antimicrob. Agnets Chemother. 2000年、40、428. 2006年、50、2280頁
【非特許文献４】Bou, G.等、J. Antimicrob. Agents Chemother. 2000年、44、1556頁
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【非特許文献１６】Matteson, D.S.(1989年)、Tetrahedron、45(7)、1859〜1885頁
【非特許文献１７】Yuen, A.K.L.、& Hutton, C.A.(2005年). Tetrahedron Letters、46(46)、7899〜7903頁
【非特許文献１８】Coutts, S.J.等(1994年). Tetrahedron Letters、35(29)、5109〜5112頁
【非特許文献１９】Boronic Acids： Preparations and Applications in Organic Synthesis、Medicine and Materials、D.G. Hall編、Wiley-VCH、Weinheim、2011年
【非特許文献２０】J. Am. Chem. Soc. 1990年、112、3964〜969頁
【非特許文献２１】J. Am. Chem. Soc. 2011年、133、409〜411頁
【非特許文献２２】Tetrahedron Letters 2003年、44、233〜235頁
【非特許文献２３】J.Am. Chem.Soc.、2010年、132、11825〜11827頁
【非特許文献２４】Bioorg. MedChem. Lett. 1999年、9、34〜346頁
【非特許文献２５】Tetrahedron、2005年、61、10827〜10852頁
【非特許文献２６】J. Org. Chem.(2012年)、DOI：10.1021/jo302088t
【非特許文献２７】J. Org. Chem.(2010年)、75、468〜471頁
【非特許文献２８】J. Am. Chem. Soc. (2008年)、130、6910〜6911頁
【非特許文献２９】Chem. Rev. 2010年、110、3600〜3740頁
【非特許文献３０】J. Med. Chem. 1995年、38、3094〜3105頁
【非特許文献３１】Org. Lett. 2012年、14、3237〜3239頁
【非特許文献３２】Prodrugs：Challenges and Rewards、V.J. Stella等編、Springer、New York、2007年
【非特許文献３３】Synthesis 2012年、44、207頁
【非特許文献３４】J. Med. Chem. 1996年、39、323〜338頁
【非特許文献３５】Remington's The Science and Practice of Pharmacy、第21版、Lippincott Williams & Wilkins(2005年)
【非特許文献３６】Modern Pharmaceutics、第4版、第9章及び10章(Banker & Rhodes、編者、2002年)
【非特許文献３７】Lieberman等、Pharmaceutical Dosage Forms：Tablets(1989年)
【非特許文献３８】Ansel、Introduction to Pharmaceutical Dosage Forms  第8版(2004年)
【非特許文献３９】Powell等、Compendium of Excipients for Parenteral Formulations、PDA J Pharm Sci and Tech 1998年、52 238〜311頁
【非特許文献４０】Nema等、Excipients and Their Role in Approved Injectable Products： Current Usage and Future Directions、PDA J Pharm Sci and Tech 2011年、65 287〜332頁
【非特許文献４１】Yoshikazu Ishii等、「In Vitro Potentiation of Carbapenems with ME1071, a Novel Metallo-β-lactamase inhibitor, against Metallo-β-lactamase Producing Pseudomonas aeruginosa Clinical Isolates」Antimicrob. Agents Chemother. doi：10.1128/AAC.01397-09(2010年7月)
【非特許文献４２】J. Am. Chem. Soc.2006年、128、11036頁
【非特許文献４３】J. Med. Chem.、2011年、54、7375頁
【非特許文献４４】Heterocycles、1993年、36、2687頁
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００９】
したがって、改良されたβ-ラクタマーゼ阻害剤に対する必要性がある。
【課題を解決するための手段】
【００１０】
本明細書で開示される一部の実施形態は、式(I)若しくは式(I.1)：
【００１１】
【化１】
2016509594.tif 000002
【００１２】
の構造を有する化合物又は薬学的に許容されるその塩
(式中：
Gは、-H、-NR1R2、-CH2N3、-C(O)NR1R2、-CH2C(O)NR1R2、-CH2S(O)2NR1R2、-CH2-Y-Z、-CH2-Y-X、及び-SR3からなる群から選択され；
Yは、-S-、-S(O)-、-S(O)2-、-O-、及び-NR1-からなる群から選択され；
Rは、-H、-C1〜9アルキル、-CR1R2OC(O)C1〜9アルキル、-CR1R2OC(O)OC1〜9アルキル、及び
【００１３】
【化２】
2016509594.tif 000003
【００１４】
からなる群から選択され；
R1及びR2は、-H及び-C1〜4アルキルからなる群からそれぞれ独立に選択され；
R3は、-C1〜4アルキルであり；
R4は、1から3回存在し、且つ各R4は、-H、-C1〜4アルキル、-OH、-O-C1〜4アルキル、-S-C1〜4アルキル、-CF3、及びハロゲンからなる群から独立に選択され；
Zは、C1〜4アルキル、アミノ、ヒドロキシ、又はハロゲンで場合により置換されたアリール；C1〜4アルキル、アミノ、ヒドロキシ、又はハロゲンで場合により置換されたヘテロアリールからなる群から選択され；
Xは、-C1〜4アルキル、-CH2R5、-CH(R5)2、及び-C(R5)3からなる群から選択され；
R5は、ハロゲン、シアノ、及びアジド基からなる群から選択される)
を包含する。
【００１５】
本明細書で開示される一部の実施形態は、式II若しくは式II.1：
【００１６】
【化３】
2016509594.tif 000004
【００１７】
の構造を有する化合物又は薬学的に許容されるその塩
(式中、Gは、
【００１８】
【化４】
2016509594.tif 000005
【００１９】
からなる群から選択される)
を包含する。
【００２０】
本明細書で開示される他の実施形態は、治療有効量の本明細書で開示される化合物及び薬学的に許容される添加剤を含む、医薬組成物を包含する。
【００２１】
本明細書で開示される他の実施形態は、治療有効量の本明細書で開示される化合物及び薬学的に許容される添加剤を含む、医薬組成物を包含する。
【００２２】
本明細書で開示される一部の実施形態は、治療有効量の本明細書で開示される化合物、薬学的に許容される添加剤、及び1種又は複数のβ-ラクタム抗細菌剤を含む、医薬組成物を包含する。
【００２３】
本明細書で開示される他の実施形態は、細菌感染を処置又は予防する方法であって、それを必要としている対象に本明細書で開示される化合物を投与する工程を含む方法を包含する。
【００２４】
本明細書で開示される一部の実施形態は、
単糖又は単糖誘導体、及び
式(III)：
【００２５】
【化５】
2016509594.tif 000006
【００２６】
の化合物又は薬学的に許容されるその塩
(式中：
Aは、C5〜10カルボシクリル、C6〜10アリール、5〜10員ヘテロアリール、及び5〜10員ヘテロシクリルからなる群から選択され；
Xaは、-C(RgRh)-、-O-、-S-、-S(O)-、-S(O)2-、又は-NR1-であり；
Raは、-H、ハロゲン、場合により置換された-C1〜6アルキル、-OH、-C(O)OR、場合により置換された-O-C1〜6アルキル、-NR1R2、及び-N(OR3)R1、場合により置換された-S-C1〜6アルキル、-C(O)NR1R2、-S(O)2NR1R2、-CN、場合により置換された-S(O)-C1〜6アルキル、場合により置換された-S(O)2-C1〜6アルキル、及びカルボン酸等価体からなる群から選択され；
Rbは、-H、ハロゲン、場合により置換された-C1〜6アルキル、-OH、-C(O)OR、場合により置換された-O-C1〜6アルキル、-NR1R2、及び-N(OR3)R1、場合により置換された-S-C1〜6アルキル、-C(O)NR1R2、-S(O)2NR1R2、-CN、場合により置換された-S(O)-C1〜6アルキル、場合により置換された-S(O)2-C1〜6アルキル、及びカルボン酸等価体からなる群から選択され；
Rcは、-OH、場合により置換された-O-C1〜6アルキル、-NR1R2、及び-N(OR3)R1からなる群から選択されるか、又はRb及びRcは介在原子と一緒になって、酸素(O)、硫黄(S)又は窒素(N)から選択される追加の1〜3個のヘテロ原子を場合により含む、5〜8員ボロンエステル環を形成し；
Rdは、水素、-OH、場合により置換された-O-C1〜6アルキル、-NR1R2、及び-N(OR3)R1からなる群から選択されるか、又は
Rb及びRcが5〜8員ボロンエステル環を一緒に形成しないときは、場合によりRc及びRdは介在原子と一緒になって、O、S、及びNから選択される追加の1〜3個のヘテロ原子を場合により含む、5〜15員ボロンエステル若しくはアミド環を形成し；
Reは、水素、場合により置換されたC1〜6アルキル、場合により置換されたC3〜7シクロアルキル、場合により置換されたC6〜10アリール、場合により置換された5〜10員ヘテロアリール、及び場合により置換された3〜10員ヘテロシクリルからなる群から独立に選択されるか、又はRd及びReはそれらが結合している窒素と一緒になって、O、S、若しくはNから選択される追加の1〜3個のヘテロ原子を場合により含む、5〜8員ヘテロ環式環を形成し；
Rfは、-H、-OH、-C(O)G、-C(O)OG、-S(O)2G、-C(=NR1R2)G、-C(=NOR3)G、場合により置換されたC1〜6アルキル、場合により置換された-O-C1〜6アルキル、場合により置換されたC3〜8シクロアルキル、場合により置換されたC6〜10アリール、場合により置換された5〜10員ヘテロアリール、及び場合により置換された3〜10員ヘテロシクリルからなる群から独立に選択され；
Rg及びRhは、-H、C1〜6アルキル、-OH、-OC1〜6アルキル、-SC1〜6アルキル、C3〜10シクロアルキル、C2〜10アルケニル、C2〜10アルキニル、-NR1C(O)R5、-NR1S(O)2R3、-C(O)R5、-C(O)OR3-アルキルアリール、場合により置換されたC6〜10アリール、場合により置換された-O-C6〜10アリール、-CN、場合により置換された5〜10員ヘテロアリール、場合により置換された-O-ヘテロアリール、場合により置換された3〜10員ヘテロシクリル、-S(O)(R3)R4、-S(O)2R3、-R1-O-COOR3からなる群からそれぞれ独立に選択されるか、又はRg及びRhは、それらが結合している炭素と一緒になって、C3〜8シクロアルキル若しくは4〜8員ヘテロシクリルを形成し；
Rは、-H、ハロゲン、-C1〜9アルキル、-CR5R6OC(O)C1〜9アルキル、-CR5R6OC(O)OC1〜9アルキル、及び
【００２７】
【化６】
2016509594.tif 000007
【００２８】
からなる群から選択され；
Gは、水素、-NR1R2、-CH2N3、-C(O)NR1R2、-CH2C(O)NR1R2、-CH2S(O)2NR1R2、-(CH2)n-Y-Z、-(CH2)n-Y-X、-O-(CH2)n-C(O)NR1R2、-SR3、-CH2NR1C(O)R5、-C(=NOR3)-X、-C(=NOR3)-Z、-C(O)OR3、-C(O)-X、-C(O)-Z、-S(O)2R3、-C(O)NR1OR3、-NR1(OR3)、-NR1C(O)R3、-NR1C(O)NR2R1a、-NR1C(O)OR3、-NR1S(O)2R3、-NR1S(O)2NR2R1a、-NR1NR2R1a、-C(O)NR1NR2R1a、-S(O)2NR1NR2R1a、-C(=NR1)R5、-C(=NR1)NR2R1a、-NR1CR3(=NR2)、及び-NR1C(=NR2)NR1aR2a、場合により置換されたC1〜10アルキル、場合により置換されたC2〜10アルケニル、場合により置換されたC2〜10アルキニル、場合により置換されたC3〜7カルボシクリル、場合により置換された5〜10員ヘテロシクリル、場合により置換されたC6〜10アリール、及び場合により置換された5〜10員ヘテロアリールからなる群から選択され；
Xは、水素又は場合により置換されたC1〜9アルキルであり；
Yは、-S-、-S(O)-、-S(O)2-、-CH2-、-O-、-O-CH2-、-C(O)-、及び-NR1-からなる群から選択され；
Zは、場合により置換されたC3〜8シクロアルキル、場合により置換された3〜10員ヘテロシクリル、場合により置換されたC6〜10アリール、場合により置換された5〜10員ヘテロアリールから選択され；
各R1、R2、R1a及びR2aは、-H、場合により置換された-C1〜10アルキル、場合により置換されたC2〜10アルケニル、場合により置換されたC2〜10アルキニル、場合により置換されたC3〜7シクロアルキル、場合により置換された3〜8員ヘテロシクリル、場合により置換されたC6〜10アリール、及び場合により置換された5〜10員ヘテロアリールからなる群から独立に選択され；
R3は、水素、場合により置換されたC1〜10アルキル、場合により置換されたC1〜10アルキル-COOH、場合により置換されたC3〜7シクロアルキル、場合により置換された3〜8員ヘテロシクリル、場合により置換されたC6〜10アリール、及び場合により置換された5〜10員ヘテロアリールであり、
各R5及びR6は、-H、-OH、場合により置換されたアルコキシル、場合により置換された-C1〜10アルキル、場合により置換されたC2〜10アルケニル、場合により置換されたC2〜10アルキニル、場合により置換されたC3〜7シクロアルキル、場合により置換された3〜8員ヘテロシクリル、場合により置換されたC6〜10アリール、及び場合により置換された5〜10員ヘテロアリールからなる群から独立に選択され；
R4は、1から5回存在し、且つ各R4は、-H、-OH、ハロゲン、-CF3、C1〜C6アルケニル、C1〜C6アルキニル、C1〜C6ヘテロアルキル、C3〜C7カルボシクリル、5〜10員ヘテロシクリル、アリール、5〜10員ヘテロアリール、シアノ、C1〜C6アルコキシ(C1〜C6)アルキル、アリールオキシ、スルフヒドリル(メルカプト)、及び-(CH2)m-Y'-(CH2)pM'からなる群から独立に選択され；
m及びpは、独立に0から3であり；
Y'は、-S-、-S(O)-、-S(O)2-、-O-、-CR5R6-、及び-NR1-からなる群から選択され；
M'は、-C(O)NR1R2；-C(O)NR1OR3；-NR1C(O)R5；-NR1C(O)NR2R1a；-NR1C(O)OR3；-NR1S(O)2R3；-NR1S(O)2NR2R1a；-C(=NR1)R5；-C(=NR1)NR2R1a；-NR1CR5(=NR2)；-NR1C(=NR2)NR1aR2a；-OR3、-NR1R2、ハロゲン、-C(O)NR1R2、及び-NR1C(O)R5からなる群から選択される0〜2個の置換基で場合により置換されたC1〜4アルキル；C1〜4アルキル、-OR3、-NR1R2、ハロゲン、-C(O)NR1R2、及び-NR1C(O)R5からなる群から選択される0〜2個の置換基で場合により置換されたC3〜10シクロアルキル；C1〜4アルキル、-OR3、-NR1R2、ハロゲン、-C(O)NR1R2、及び-NR1C(O)R5からなる群から選択される0〜2個の置換基で場合により置換されたC6〜10アリール；C1〜4アルキル、-OR3、-NR1R2、ハロゲン、-C(O)NR1R2、及び-NR1C(O)R5からなる群から選択される0〜2個の置換基で場合により置換された5から10員ヘテロアリール；並びにC1〜4アルキル、-OR1、-NR1R2、ハロゲン、-C(O)NR1R2、及び-NR1C(O)R5からなる群から選択される0〜2個の置換基で場合により置換された4から10員ヘテロシクリルからなる群から選択され、
各nは、独立に0〜3である)
を含む、医薬組成物を包含する。
【００２９】
一部の実施形態は、単糖又は単糖誘導体と、本明細書で記載される式(III)の構造を有する化合物との間の複合体を含む、化学的複合体を包含する。
【００３０】
本明細書で開示される他の実施形態は、細菌感染を処置又は予防する方法であって、それを必要としている対象に本明細書で開示される組成物を投与する工程を含む方法を包含する。
【発明を実施するための形態】
【００３１】
一部の実施形態において、抗菌剤及び/又は抗菌剤の増強剤として作用する、ボロン酸部分を有する化合物が提供される。これらの化合物の様々な実施形態は、上に記載されたとおりの式I及び式IIの構造を有する化合物又は薬学的に許容されるその塩を包含する。
【００３２】
式I
一部の実施形態において、式(I)の化合物について、各R4は、-H、-C1〜4アルキル、-OH、-O-C1〜4アルキル、及びハロゲンからなる群から独立に選択され得；Zは、C1〜4アルキル、アミノ、ヒドロキシ、又はハロゲンで場合により置換されたアリール、及びC1〜4アルキル、アミノ、ヒドロキシ、又はハロゲンで場合により置換されたヘテロアリールからなる群から選択され得る。
【００３３】
式(I)の化合物又はその薬学的に許容される塩の一部の実施形態は、以下の、式(Ia)又は式(Ia.1)：
【００３４】
【化７】
2016509594.tif 000008
【００３５】
の構造で示されるとおりの立体化学を有する。
【００３６】
一部の実施形態において、前述の化合物のいずれにおけるRもHである。
【００３７】
一部の実施形態において、Rは、-CR1R2OC(O)C1〜9アルキル又は-CR1R2OC(O)OC1〜9アルキルであり得る。
【００３８】
一部の実施形態において、Rは、-CR1R2OC(O)C1〜5アルキル又は-CR1R2OC(O)OC1〜5アルキルであり得る。
【００３９】
一部の実施形態において、RにおけるR1は、Hであり得、RにおけるR2は、H又は-CH3であり得る。
【００４０】
一部の実施形態において、R4は、H、F、Cl、-CH3、-CF3、-OCH3、及び-SCH3から選択され得る。
【００４１】
一部の実施形態において、R4は、フェニル環のカルボン酸部分に対してオルト、パラ、又はメタのいずれかであってもよい。一部の実施形態において、前述の化合物のいずれにおけるR4もHである。
【００４２】
一部の実施形態において、前述の化合物のいずれにおけるGもHである。
【００４３】
一部の実施形態において、Gは-NR1R2であり得る。一部の実施形態において、前述の化合物のいずれにおけるGもNH2である。
【００４４】
一部の実施形態において、Gは-CH2N3であり得る。
【００４５】
一部の実施形態において、前述の化合物のいずれにおけるGも、-C(O)NR1R2であり、R1及びR2は、-H及びC1〜4アルキルからそれぞれ独立に選択される。一部のこのような実施形態において、R1はCH3であり、R2はCH3である。
【００４６】
一部の実施形態において、Gは、-CH2S(O) 2NR1R2であり、R1及びR2は、-H及びC1〜4アルキルからそれぞれ独立に選択される。一部のこのような実施形態において、R1はCH3であり、R2はCH3である。
【００４７】
一部の実施形態において、Gは-CH2C(O)NR1R2であり得、R1及びR2は、-H及びC1〜4アルキルからそれぞれ独立に選択される。
【００４８】
一部の実施形態において、前述の化合物のいずれにおけるR3もCH3である。
【００４９】
一部の実施形態において、Gは-CH2-Y-Zであり、Yは-S-であり；Zは、イミダゾール、N-メチルイミダゾール、アミノイミダゾール、トリアゾール、N-メチルトリアゾール、アミノトリアゾール、テトラゾール、N-メチルテトラゾール、アミノテトラゾール、チアゾール、アミノチアゾール、チアジアゾール、アミノチアジアゾール、オキサゾール、オキサジアゾール、ピリジン、ピリダジン、ピリミジン及びピラジン、アジチジン、並びにピペルジンからなる群から選択される。一部のこのような実施形態において、ZはN-メチルテトラゾールである。他の実施形態において、Zはチアジアゾールである。他の実施形態において、Zはアミノチアジアゾールである。一部の実施形態において、Zはアジチジンである。
【００５０】
一部の実施形態において、Gは-CH2-Y-Xであり、Yは-S-である。一部のこのような実施形態において、Xは-CH3である。他の実施形態において、Xは-CH2CNである。他の実施形態において、Xは-CH2N3である。他の実施形態において、Xは--CH2Fである。他の実施形態において、Xは-CHF2である。一部の実施形態において、Xは-CF3である。
【００５１】
一部の実施形態において、Gは-SR3であり得る。一部の実施形態において、Gは-SCH3であり得る。
【００５２】
本明細書で記載される化合物又は薬学的に許容されるその塩の一部の具体的な実施形態は、以下の構造：
【００５３】
【化８】
2016509594.tif 000009
【００５４】
を有する。
【００５５】
本明細書で記載される化合物又は薬学的に許容されるその塩の一部の具体的な実施形態は、以下の構造：
【００５６】
【化９】
2016509594.tif 000010
【００５７】
を有する。
【００５８】
本明細書で記載される化合物又は薬学的に許容されるその塩の一部の具体的な実施形態は、以下の構造：
【００５９】
【化１０】
2016509594.tif 000011
【００６０】
を有する。
【００６１】
式II
一部の実施形態は、上に記載されたとおりの式IIの構造を有する化合物を包含する。
【００６２】
一部の実施形態において、Gは、
【００６３】
【化１１】
2016509594.tif 000012
【００６４】
からなる群から選択される。
【００６５】
式(II)の化合物又は薬学的に許容されるその塩の一部の実施形態は、以下の、式(IIa)又は式(IIa.1)：
【００６６】
【化１２】
2016509594.tif 000013
【００６７】
の構造で示されるとおりの立体化学を有する。
【００６８】
本明細書で記載される化合物又は薬学的に許容されるその塩の一部の具体的な実施形態は、以下の構造：
【００６９】
【化１３】
2016509594.tif 000014
【００７０】
を有する。
【００７１】
本明細書で記載される化合物又は薬学的に許容されるその塩の一部の具体的な実施形態は、以下の構造：
【００７２】
【化１４】
2016509594.tif 000015
【００７３】
から選択され得る。
【００７４】
本明細書で記載される化合物又は薬学的に許容されるその塩の一部の具体的な実施形態は、
【００７５】
【化１５】
2016509594.tif 000016
【００７６】
の構造を有し得る。
【００７７】
一部の実施形態において、Gは、
【００７８】
【化１６】
2016509594.tif 000017
【００７９】
からなる群から選択される。
【００８０】
式III
上に記載されたとおりの式(III)による一部のボロン酸誘導体は、二量体、三量体又は四量体等のオリゴマーを形成する傾向がある。一部の実施形態において、式(I)、式(II)、又は式(III)による化合物を含む組成物中に単糖又は単糖誘導体を含めることによって、オリゴマーの形成を防止するか、又は組成物中のオリゴマーの量を減少させる。したがって、一部の実施形態は、メグルミン及び上に記載されたとおりの式(III)による化合物を含む、医薬組成物を包含する。
【００８１】
一部の実施形態において、Aは、フェニル、ビフェニル、ナフタレニル、フェナントレニル、アントラセニル、テトラリニル、フルオレニル、インデニル、インダニル、ピリジル、ピロリル、オキサゾリル、インドリル及びチエニルからなる群から選択され得る。
【００８２】
式(III)の一部の実施形態において、Rbは、環AへのXaの結合点に近接している位置で環Aに結合している。
【００８３】
一部の実施形態において、Raは、-H、ハロゲン、場合により置換された-C1〜6アルキル、-OH、-C(O)OR、場合により置換された-O-C1〜6アルキル、-NR1R2、及び-N(OR3)R1、場合により置換された-S-C1〜6アルキル、-C(O)NR1R2、-S(O)2NR1R2、-CN、場合により置換された-S(O)-C1〜6アルキル、並びに場合により置換された-S(O)2-C1〜6アルキルからなる群から選択される。一部の実施形態において、Raはカルボン酸等価体(isostere)である。
【００８４】
一部の実施形態において、Rbは、-H、ハロゲン、場合により置換された-C1〜6アルキル、-OH、-C(O)OR、場合により置換された-O-C1〜6アルキル、-NR1R2、及び-N(OR3)R1、場合により置換された-S-C1〜6アルキル、-C(O)NR1R2、-S(O)2NR1R2、CN、場合により置換された-S(O)-C1〜6アルキル、並びに場合により置換された-S(O)2-C1〜6アルキルからなる群から選択される。一部の実施形態において、Rbはカルボン酸等価体である。
【００８５】
式(III)の化合物又は薬学的に許容されるその塩は、式(IIIa)：
【００８６】
【化１７】
2016509594.tif 000018
【００８７】
(式中、J、L、及びMは、CR4及びNからなる群から独立に選択される)の構造も有し得る。
【００８８】
一部の実施形態において、Rbは、-OH又は場合により置換された-OC1〜6アルキルであり得る。一部の実施形態において、Rcは、-OH又は場合により置換された-OC1〜6アルキルであり得る。一部の実施形態において、Rbは-OHであり得る。一部の実施形態において、Rcは-OHであり得る。一部の実施形態において、Rbは-OHであり得、Rcは-OHであり得る。
【００８９】
一部の実施形態において、Rb及びRcは介在原子と一緒になって、酸素(O)、硫黄(S)又は窒素(N)から選択される追加の1〜3個のヘテロ原子を場合により含む、5〜8員ボロンエステル環を形成する。
【００９０】
式(III)の化合物又は薬学的に許容されるその塩はまた、式(IIIb)：
【００９１】
【化１８】
2016509594.tif 000019
【００９２】
の構造を有し得、式中、J、L、及びMは、CR4及びNからなる群から独立に選択される。
【００９３】
式(IIIb)の化合物又は薬学的に許容されるその塩の一部の実施形態は、以下の、式(IIIc)：
【００９４】
【化１９】
2016509594.tif 000020
【００９５】
の構造で示されるとおりの立体化学を有する。
【００９６】
一部の実施形態において、Raは、C(O)ORであり得、Rは、-CR5R6OC(O)C1〜9アルキル又は-CR5R6OC(O)OC1〜9アルキルであり得る。一部の実施形態において、RaはC(O)OHであり得る。
【００９７】
一部の実施形態において、Rは、-OCH2OC(O)-C(CH3)3、-OCH2OC(O)-CH(CH3)2、又は-OCH2OC(O)-(CH2)nCH3であり得る。一部の実施形態において、Rは-CH2OC(O)OCH(CH3)2であり得る。一部の実施形態において、Rは-CH2OC(O)OC(CH3)3であり得る。一部の実施形態において、Rは-CH2OC(O)OC(CH2)2CH3であり得る。一部の実施形態において、Rは-CH2OC(O)OCH(CH2CH3)2であり得る。一部の実施形態において、Rは-CH2C(O)OCH2CH3であり得る。一部の実施形態において、Rは、
【００９８】
【化２０】
2016509594.tif 000021
【００９９】
であり得る。
【０１００】
一部の実施形態において、Rdは、水素、-OH、ハロゲン、-COOR、場合により置換された-O-C1〜6アルキル、-NR1R2、及び-N(OR3)R1から選択され得る。一部の実施形態において、Rdは、-OH又は場合により置換された-O-C1〜6アルキルであり得る。一部の実施形態において、Rdは-OHであり得る。
【０１０１】
一部の実施形態において、Reは、水素、場合により置換されたC1〜6アルキル、場合により置換されたC3〜7シクロアルキル、場合により置換されたC6〜10アリール、場合により置換された5〜10員ヘテロアリール、及び場合により置換された3〜10員ヘテロシクリルからなる群から独立に選択され得る。
【０１０２】
一部の実施形態において、Rfは、-C(O)G、-C(O)OG、及び-S(O)2Gからなる群から独立に選択される。一部の実施形態において、Rfは、-C(O)G又は-C(O)OGから独立に選択され得る。
【０１０３】
一部の実施形態において、Gは、
【０１０４】
【化２１】
2016509594.tif 000022
【０１０５】
からなる群から選択され得る。一部の実施形態において、Gは-NH2である、一部の実施形態において、Gは-NH-C1〜4アルキルであり得る。一部の実施形態において、Gは-C(O)NR1R2であり、GにおけるR1及びR2は、-H及びC1〜4アルキルからそれぞれ独立に選択され得る。一部の実施形態において、Gは-CH2C(O)NR1R2であり得、GにおけるR1及びR2は、-H及びC1〜4アルキルからそれぞれ独立に選択される。
【０１０６】
一部の実施形態において、Gは-O-(CH2)n-C(O)NR1R2であり；Gにおけるnは、0〜3であり；GにおけるR1及びR2は、-H及びC1〜4アルキルからそれぞれ独立に選択される。一部の実施形態において、Gは-O-CH2-C(O)NH2である。
【０１０７】
一部の実施形態において、Gは-(CH2)n-Y-Zであり；Gにおけるnは、0〜3であり、Yは-S-であり；Zは、1個又は複数のC1〜4アルキル、-NR1R2、ヒドロキシ、又はハロゲンでそれぞれ場合により置換された、イミダゾール、N-メチルイミダゾール、アミノイミダゾール、トリアゾール、N-メチルトリアゾール、アミノトリアゾール、テトラゾール、N-メチルテトラゾール、アミノテトラゾール、チアゾール、アミノチアゾール、チアジアゾール、アミノチアジアゾール、オキサゾール、オキサジアゾール、ピリジン、ピリダジン、ピリミジン、ピラジン、アゼチジン及びピペルジンからなる群から選択される。一部の実施形態において、Gにおけるnは、0である。一部の実施形態において、Gにおけるnは、1である。
【０１０８】
一部の実施形態において、Zは、1個又は複数のC1〜4アルキル、-NR1R2、ヒドロキシ、又はハロゲンで場合により置換されたチアジアゾールであり得る。
【０１０９】
一部の実施形態において、Zは、1個又は複数のC1〜4アルキル、-NR1R2、ヒドロキシ、又はハロゲンで場合により置換されたアミノチアジアゾールであり得る。
【０１１０】
一部の実施形態において、Zは、1個又は複数のC1〜4アルキル、-NR1R2、ヒドロキシ、又はハロゲンで場合により置換されたアジチジンであり得る。
【０１１１】
一部の実施形態において、Gは-(CH2)n-Y-Xであり；Gにおけるnは、0〜3であり；Yは-S-であり；Xは、水素又は場合によりC1〜4アルキルである。一部の実施形態において、Gにおけるnは、0である。一部の実施形態において、Gにおけるnは、1である。一部の実施形態において、Xは-CH3である、一部の実施形態において、Xは-CH2CNである。一部の実施形態において、Xは-CH2N3である。一部の実施形態において、Xは-CH2Fである。一部の実施形態において、Xは-CHF2である、一部の実施形態において、Xは-CF3である。
【０１１２】
一部の実施形態において、Gは、-(CH2)n-Y-Zであり；Gにおけるnは、0〜3であり得、Yは、-CH2-、-O-、-O-CH2-、-C(O)-であり得；Zは、1個又は複数のC1〜4アルキル、-NR1R2、ヒドロキシ、又はハロゲンでそれぞれ場合により置換された、フェニル、ナプタール、インドール、ピロリジン、チオフェン、シクロプロピル、又はシクロヘキシルからなる群から選択され得る。一部の実施形態において、Gにおけるnは、1である。一部の実施形態において、Gにおけるnは、2である。一部の実施形態において、Zは、
【０１１３】
【化２２】
2016509594.tif 000023
【０１１４】
から選択される。
【０１１５】
一部の実施形態において、Gは、-(CH2)n-Y-Xであり；Gにおけるnは、0〜3であり；Yは、-O-又は-CH2-であり；Xは、1個又は複数のハロゲン、シアノ、又はアジドで場合により置換されたC1〜4アルキルである。一部の実施形態において、Gにおけるnは、0であり、Yは-O-である。一部の実施形態において、Gにおけるnは、1である。一部の実施形態において、Gにおけるnは、2である。一部の実施形態において、Xは、場合により置換されたC1〜4アルキルである。
【０１１６】
一部の実施形態において、Xaは-CH2-であり得る。一部の実施形態において、Xaは-O-であり得る。一部の実施形態において、Xaは-S-であり得る。一部の実施形態において、Xaは-NH-であり得る。
【０１１７】
一部の実施形態において、RgはHであり得、RhはHであり得る。
【０１１８】
式(III)の化合物又は薬学的に許容されるその塩の一部の具体例としては、
【０１１９】
【化２３Ａ】
2016509594.tif 000024
【化２３Ｂ】
2016509594.tif 000025
【化２３Ｃ】
2016509594.tif 000026
【化２３Ｄ】
2016509594.tif 000027
【化２３Ｅ】
2016509594.tif 000028
【化２３Ｆ】
2016509594.tif 000029
【化２３Ｇ】
2016509594.tif 000030
【０１２０】
が挙げられる。
【０１２１】
式(III)の化合物又は薬学的に許容されるその塩の他の具体例としては、
【０１２２】
【化２４Ａ】
2016509594.tif 000031
【化２４Ｂ】
2016509594.tif 000032
【化２４Ｃ】
2016509594.tif 000033
【化２４Ｄ】
2016509594.tif 000034
【０１２３】
が挙げられる。
【０１２４】
上に記載されたとおりの化合物のいずれかの一部の実施形態は、プロドラッグ(例えば、プロドラッグエステル)、代謝産物、立体異性体、水和物、溶媒和物、多形体、及びそれらの化合物の薬学的に許容される塩を包含する。
【０１２５】
本明細書で開示される化合物が少なくとも1つのキラル中心を有する場合、それらは、個別のエナンチオマー及びジアステレオマー、又はラセミ化合物を含めた、このような異性体の混合物として存在してもよい。個別の異性体の分離又は個別の異性体の選択的合成は、当技術分野の専門家に周知である様々な方法を適用することによって行われる。特に断りのない限り、このような異性体及びそれらの混合物のすべては、本明細書で開示される化合物の範囲に含まれる。更に、本明細書で開示される化合物は、1種又は複数の結晶質又は非晶質形態で存在してもよい。特に断りのない限り、このような形態のすべては、任意の多形形態を含めて、本明細書で開示される化合物の範囲に含まれる。更に、本明細書で開示される化合物の一部は、水との溶媒和物(すなわち、水和物)又は一般的な有機溶媒との溶媒和物を形成してもよい。特に断りのない限り、このような溶媒和物は、本明細書で開示される化合物の範囲に含まれる。
【０１２６】
当業者は、本明細書で記載される一部の構造が、速度論的場合でさえも、他の化学構造によって適正に表され得る、化合物の共鳴形態又は互変異性体であってもよいことを理解し；当業者は、このような構造が、このような化合物の試料の非常に小さい部分を表すだけであってもよいことを理解する。このような化合物は、描かれた構造の範囲内とみなされるが、このような共鳴形態又は互変異性体は本明細書では表されない。
【０１２７】
記載される化合物中に同位体が存在していてもよい。化合物構造において表されるとおりのそれぞれの化学元素は、前記元素のいずれの同位体を含んでもよい。例えば、化合物構造において、水素原子は、化合物中に存在していると明示的に開示又は理解されてもよい。水素原子が存在してもよい化合物の任意の位置で、その水素原子は、限定されないが、水素-1(プロチウム)及び水素-2(ジュウテリウム)を含めた、水素の任意の同位体であり得る。したがって、化合物への本明細書での言及は、文脈により別に明らかに示されない限り、潜在的同位体形態のすべてを包含する。
【０１２８】
一部の実施形態において、ボロンエステルの容易な交換のために、本明細書で記載される化合物は、交互形態に変換するか、又はそれと平衡状態で存在してもよい。したがって、一部の実施形態において、本明細書で記載される化合物は、これらの形態の1つ又は複数と組み合わせて存在してもよい。例えば、以下に示されるように、本明細書で開示される化合物は、式I(又は式II)のような環状ボロネートモノエステルとして環状形態若しくは式I.1(又は式II.1)のようなボロン酸として非環状形態で存在してもよいか(Biochemistry、2000年、39、5312〜21頁)、又は媒体に応じてこれら2つの形態の混合物として存在してもよい。
【０１２９】
【化２５】
2016509594.tif 000035
【０１３０】
一部の実施形態において、本明細書で記載される化合物は、以下に示されるように、式(C)のような環状の二量体形態又は式(D)のような三量体形態、式(E)のような四量体形態、又は非環状の二量体、三量体若しくは四量体形態等で存在してもよい。一部の実施形態において、X'は、式C、式D及び式Eにおいて-NReRfであり得る。一部の実施形態において、X'は、式C、式D及び式Eにおいて-NHC(O)-Gであり得る。
【０１３１】
【化２６】
2016509594.tif 000036
【０１３２】
定義
「プロドラッグ」は、インビボで親薬物に変換される作用物質を指す。プロドラッグは、ある状況では親薬物より投与がより容易であり得るので、しばしば有用である。親薬物はそうではないが、プロドラッグが、例えば、経口投与によって生物学的に利用可能であることもある。プロドラッグはまた、親薬物を上回る、医薬組成物中の改善された溶解度を有し得る。プロドラッグの例は、限定することなしに、水溶解度が移動度に悪影響をもたらす細胞膜を横切る透過を促進するエステル(「プロドラッグ」)として投与されるが、次いで、これは、水溶解度が有利である細胞内に入ると直ぐに、活性実体であるカルボン酸に代謝的に加水分解される化合物である。プロドラッグのさらなる例は、ペプチドが代謝されて活性部分を現す酸基に結合した短いペプチド(ポリアミノ酸)であってもよい。適切なプロドラッグ誘導体の選択及び調製のための慣用の手順は、例えば、Design of Prodrugs、(H.Bundgaard編、Elsevier、1985年)に記載されており、これはその全体が参照により本明細書に組み込まれる。
【０１３３】
「プロドラッグエステル」という用語は、生理学的条件下で加水分解されるいくつかのエステル形成基のいずれかを添加することによって形成される、本明細書で開示される化合物の誘導体を指す。プロドラッグエステル基の例としては、ピボイルオキシメチル、アセトキシメチル、フタリジル、インダニル及びメトキシメチル、並びに(5-R-2-オキソ-1,3-ジオキソレン-4-イル)メチル基を含めた、当技術分野で知られた他のこのような基が挙げられる。プロドラッグエステル基の他の例は、例えば、T. Higuchi及びV. Stella、in「Pro-drugs as Novel Delivery Systems」、第14巻、A.C.S. Symposium Series、American Chemical Society(1975年)；並びに「Bioreversible Carriers in Drug Design： Theory and Application」、E. B. Roche編、Pergamon Press： New York、14〜21頁(1987年)(カルボキシル基を有する化合物のためのプロドラッグとして有用なエステルの例を提供している)に見出すことができる。上述の参考文献のそれぞれは、それらの全体が参照により本明細書に組み込まれる。
【０１３４】
本明細書で開示される化合物の「代謝産物」は、生物学的環境への化合物の導入後に産生される活性種を包含する。
【０１３５】
「溶媒和物」は、溶媒と、本明細書で記載される化合物、その代謝産物、又は塩との相互作用によって形成される化合物を指す。好適な溶媒和物は、薬学的に許容される、水和物を含めた溶媒和物である。
【０１３６】
「薬学的に許容される塩」という用語は、医薬品における使用のために生物学的に又はその他の点で望ましくなくはない、化合物の生物的有効性及び特性を保持する塩を指す。多くの場合に、本明細書における化合物は、アミノ基及び/若しくはカルボキシル基又はそれらに類似している基の存在によって酸及び/又は塩基の塩を形成することができる。薬学的に許容される酸付加塩は、無機酸及び有機酸と形成され得る。塩がそれから誘導され得る無機酸としては、例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸等が挙げられる。塩がそれから誘導され得る有機酸としては、例えば、酢酸、プロピオン酸、グリコール酸、ピルビン酸、シュウ酸、マレイン酸、マロン酸、コハク酸、フマル酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸、桂皮酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、p-トルエンスルホン酸、サリチル酸等が挙げられる。薬学的に許容される塩基付加塩は、無機及び有機の塩基と形成され得る。塩がそれから誘導され得る無機塩基としては、例えば、ナトリウム、カリウム、リチウム、アンモニウム、カルシウム、マグネシウム、鉄、亜鉛、銅、マンガン、アルミニウム等が挙げられ；特に好ましいものは、アンモニウム、カリウム、ナトリウム、カルシウム及びマグネシウムの塩である。塩がそれから誘導され得る有機塩基としては、例えば、第一級、第二級、及び第三級のアミン、天然に存在する置換アミンを含めた置換アミン、環状アミン、塩基性イオン交換樹脂等、具体的には、例えば、イソプロピルアミン、トリメチルアミン、ジエチルアミン、トリエチルアミン、トリプロピルアミン、及びエタノールアミンが挙げられる。多くのこのような塩は、1987年9月11日に公開された、国際公開第87/05297号、Johnston等(その全体が参照により本明細書に組み込まれる)に記載されたとおりに、当技術分野で公知である。
【０１３７】
本明細書で使用される場合、「a」及び「b」が整数である「CaからCb」又は「Ca〜b」は、特定された基における炭素原子の数を指す。すなわち、その基は、「a」から「b」まで(「a」と「b」を含む)の炭素原子を有し得る。したがって、例えば、「C1からC4アルキル」又は「C1〜4アルキル」基は、1から4個の炭素を有するアルキル基のすべて、すなわち、CH3-、CH3CH2-、CH3CH2CH2-、(CH3)2CH-、CH3CH2CH2CH2-、CH3CH2CH(CH3)-及び(CH3)3C-を指す。
【０１３８】
本明細書で使用される場合の「ハロゲン」又は「ハロ」という用語は、元素の周期律表の7列目の放射線安定性(radio-stable)原子、例えば、フッ素、塩素、臭素、又はヨウ素のいずれか一つを意味し、フッ素及び塩素が好ましい。
【０１３９】
本明細書で使用される場合、「アルキル」は、完全に飽和されている(すなわち、二重又は三重結合をまったく有しない)直鎖又は分岐の炭化水素鎖を指す。アルキル基は、1から20個の炭素原子を有してもよい(それが本明細書で現れる場合、「1から20」等の数値範囲は、所与の範囲における各整数を指し；例えば、「1から20個の炭素原子」は、アルキル基が、1個の炭素原子、2個の炭素原子、3個の炭素原子等、20個を含んで20個までの炭素原子からなってもよいことを意味するが、本定義は、数値範囲が指定されていない「アルキル」という用語の出現にも及ぶ)。アルキル基はまた、1から9個の炭素原子を有する中間の大きさのアルキルであってもよい。アルキル基はまた、1から4個の炭素原子を有する低級アルキルであることもできる。化合物のアルキル基は、「C1〜4アルキル」又は同様の指定として指定されてもよい。単に一例として、「C1〜4アルキル」は、アルキル鎖に1から4個の炭素原子があることを示し、すなわち、アルキル鎖は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、n-ブチル、イソブチル、sec-ブチル、及びt-ブチルからなる群から選択される。典型的なアルキル基としては、決して限定されないが、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、第三級ブチル、ペンチル、ヘキシル等が挙げられる。
【０１４０】
本明細書で使用される場合、「アルコキシ」は、Rが上で定義されているとおりのアルキルである式-OR、例えば、「C1〜9アルコキシ」を指し、限定されないが、メトキシ、エトキシ、n-プロポキシ、1-メチルエトキシ(イソプロポキシ)、n-ブトキシ、イソブトキシ、sec-ブトキシ、及びtert-ブトキシ等を包含する。
【０１４１】
本明細書で使用される場合、「アルキルチオ」は、Rが上で定義されているとおりのアルキルである式-SR、例えば、「C1〜9アルキルチオ」等を指し、限定されないが、メチルメルカプト、エチルメルカプト、n-プロピルメルカプト、1-メチルエチルメルカプト(イソプロピルメルカプト)、n-ブチルメルカプト、イソブチルメルカプト、sec-ブチルメルカプト、tert-ブチルメルカプト等を包含する。
【０１４２】
本明細書で使用される場合、「アルケニル」は、1つ又は複数の二重結合を有する直鎖又は分岐の炭化水素鎖を指す。アルケニル基は、2から20個の炭素原子を有してもよいが、本定義は、数値範囲が指定されていない「アルケニル」という用語の出現にも及ぶ。アルケニル基はまた、2から9個の炭素原子を有する中間の大きさのアルケニルであってもよい。アルケニル基はまた、2から4個の炭素原子を有する低級アルケニルであることもできる。化合物のアルケニル基は、「C2〜4アルケニル」又は同様の指定として指定されてもよい。単に一例として、「C2〜4アルケニル」は、アルケニル鎖に2から4個の炭素原子があることを示し、すなわち、アルケニル鎖は、エテニル、プロペン-1-イル、プロペン-2-イル、プロペン-3-イル、ブテン-1-イル、ブテン-2-イル、ブテン-3-イル、ブテン-4-イル、1-メチル-プロペン-1-イル、2-メチル-プロペン-1-イル、1-エチル-エテン-1-イル、2-メチル-プロペン-3-イル、ブタ-1,3-ジエニル、ブタ-1,2-ジエニル、及びブタ-1,2-ジエン-4-イルからなる群から選択される。典型的なアルケニル基としては、決して限定されないが、エテニル、プロペニル、ブテニル、ペンテニル、及びヘキセニル等が挙げられる。
【０１４３】
本明細書で使用される場合、「アルキニル」は、1つ又は複数の三重結合を有する直鎖又は分岐の炭化水素鎖を指す。アルキニル基は、2から20個の炭素原子を有してもよいが、本定義は、数値範囲が指定されていない用語「アルキニル」の出現にも及ぶ。アルキニル基はまた、2から9個の炭素原子を有する中間の大きさのアルキニルであってもよい。アルキニル基は、2から4個の炭素原子を有する低級アルキニルであることもできる。化合物のアルキニル基は、「C2〜4アルキニル」又は同様の指定と指定されてもよい。単に一例として、「C2〜4アルキニル」は、アルキニル鎖に2から4個の炭素原子が存在していることを指し、すなわち、アルキニル鎖は、エチニル、プロピン-1-イル、プロピン-2-イル、ブチン-1-イル、ブチン-3-イル、ブチン-4-イル、及び2-ブチニルからなる群から選択される。典型的なアルキル基としては、決して限定されないが、エチニル、プロピニル、ブチニル、ペンチニル、及びヘキシニル等が挙げられる。
【０１４４】
本明細書で使用される場合、「ヘテロアルキル」は、鎖の骨格に、1個又は複数のヘテロ原子、すなわち、限定されないが、窒素、酸素及び硫黄を含む、炭素以外の元素を有する直鎖又は分岐の炭化水素鎖を指す。ヘテロアルキル基は、1から20個の炭素原子を有してもよいが、本定義は、数値範囲が指定されていない「ヘテロアルキル」という用語の出現にも及ぶ。ヘテロアルキル基はまた、1から9個の炭素原子を有する中間の大きさのヘテロアルキルであってよい。ヘテロアルキル基はまた、1から4個の炭素原子を有する低級ヘテロアルキルであることもできる。化合物のヘテロアルキル基は、「C1〜4ヘテロアルキル」又は同様の指定として指定されてもよい。ヘテロアルキル基は、1個又は複数のヘテロ原子を有してもよい。単に一例として、「C1〜4ヘテロアルキル」は、ヘテロアルキル鎖中に1個から4個の炭素原子及び鎖の骨格中に追加的に1個又は複数のヘテロ原子があることを示す。
【０１４５】
「芳香族」という用語は、共役π電子系を有する環又は環系を指し、炭素環式芳香族基(例えば、フェニル)及びヘテロ環式芳香族基(例えば、ピリジン)の両方ともを包含する。この用語は、単環式又は縮合環多環式(すなわち、隣接する原子対を共有する環)基を包含するが、但し、全体の環系は芳香族であることを条件とする。
【０１４６】
本明細書で使用される場合、「アリール」は、環骨格中に炭素のみを有する芳香族環又は環系(すなわち、2個の隣接炭素原子を共有する2個以上の縮合環)を指す。アリールが環系である場合、系中のあらゆる環は芳香族である。アリール基は、6から18個の炭素原子を有してもよいが、本定義は、数値範囲が指定されていない「アリール」という用語の出現にも及ぶ。一部の実施形態において、アリール基は、6から10個の炭素原子を有する。アリール基は、「C6〜10アリール」、「C6又はC10アリール」、又は同様の指定として指定されてもよい。アリール基の例としては、限定されないが、フェニル、ナフチル、アズレニル、及びアントラセニルが挙げられる。
【０１４７】
本明細書で使用される場合、「アリールオキシ」及び「アリールチオ」は、Rが上で定義されているとおりのアリールであるRO-及びRS-、例えば、「C6〜10アリールオキシ」又は「C6〜10アリールチオ」等を指し、限定されないが、フェニルオキシを包含する。
【０１４８】
「アラルキル」又は「アリールアルキル」は、置換基として、アルキレン基を介して結合されたアリール基、例えば、「C7〜14アラルキル」等であり、限定されないが、ベンジル、2-フェニルエチル、3-フェニルプロピル、及びナフチルアルキルを包含する。一部の場合では、アルキレン基は、低級アルキレン基(すなわち、C1〜4アルキレン基)である。
【０１４９】
本明細書で使用される場合、「ヘテロアリール」は、環骨格中に1個又は複数のヘテロ原子、すなわち、限定されないが、窒素、酸素及び硫黄を含む、炭素以外の元素を有する芳香族環又は環系(すなわち、2個の隣接原子を共有する2つ以上の縮合環)を指す。ヘテロアリールが環系である場合、系中のあらゆる環は芳香族である。ヘテロアリール基は、5〜18個の環員(すなわち、炭素原子及びヘテロ原子を含めて、環骨格を構成する原子の数)を有してもよいが、本定義は、数値範囲が指定されていない「ヘテロアリール」という用語の出現にも及ぶ。一部の実施形態において、ヘテロアリール基は、5から10個の環員又は5から7個の環員を有する。ヘテロアリール基は、「5〜7員ヘテロアリール」、「5〜10員ヘテロアリール」、又は同様の指定として指定されてもよい。ヘテロアリール環の例としては、限定されないが、フリル、チエニル、フタラジニル、ピロリル、オキサゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、トリアゾリル、チアジアゾリル、ピリジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、トリアジニル、キノリニル、イソキノリニル、ベンズイミダゾリル、ベンズオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、インドリル、イソインドリル、及びベンゾチエニルが挙げられる。
【０１５０】
「ヘテロアラルキル」又は「ヘテロアリールアルキル」は、置換基として、アルキレン基を介して結合されたヘテロアリール基である。例としては、限定されないが、2-チエニルメチル、3-チエニルメチル、フリルメチル、チエニルエチル、ピロリルアルキル、ピリジルアルキル、イソオキサゾリルアルキル、及びイミダゾリルアルキルが挙げられる。一部の場合では、アルキレン基は、低級アルキレン基(すなわち、C1〜4アルキレン基)である。
【０１５１】
本明細書で使用される場合、「カルボシクリル」は、環系骨格中に炭素原子のみを有する非芳香族環式環又は環系を意味する。カルボシクリルが環系である場合、2つ以上の環が、縮合、架橋又はスピロ結合様式で一緒に連結されていてもよい。カルボシクリルは、環系中の少なくとも1つの環が芳香族でないことを条件として、任意の飽和度を有してもよい。したがって、カルボシクリルは、シクロアルキル、シクロアルケニル、及びシクロアルキニルを包含する。カルボシクリル基は、3から20個の炭素原子を有してもよいが、本定義は、数値範囲が指定されていない「カルボシクリル」という用語の出現にも及ぶ。カルボシクリル基はまた、3から10個の炭素原子を有する中間の大きさのカルボシクリルであってもよい。カルボシクリル基はまた、3から6個の炭素原子を有するカルボシクリルであることもできる。カルボシクリル基は、「C3〜6カルボシクリル」又は類似の指定として指定されてもよい。カルボシクリル環の例としては、限定されないが、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘキセニル、2,3-ジヒドロ-インデン、ビシクル[2.2.2]オクタニル、アダマンチル、及びスピロ[4.4]ノナニルが挙げられる。
【０１５２】
「(カルボシクリル)アルキル」は、置換基として、アルキレン基を介して連結されたカルボシクリル基、例えば、「C4〜10(カルボシクリル)アルキル」等であり、限定されないが、シクロプロピルメチル、シクロブチルメチル、シクロプロピルエチル、シクロプロピルブチル、シクロブチルエチル、シクロプロピルイソプロピル、シクロペンチルメチル、シクロペンチルエチル、シクロヘキシルメチル、シクロヘキシルエチル、シクロヘプチルメチル等を包含する。一部の場合では、アルキレン基は、低級アルキレン基である。
【０１５３】
本明細書で使用される場合、「シクロアルキル」は、完全に飽和されたカルボシクリル環又は環系を意味する。例としては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、及びシクロヘキシルが挙げられる。
【０１５４】
本明細書で使用される場合、「シクロアルケニル」は、少なくとも1つの二重結合を有するカルボシクリル環又は環系を意味し、ここで、環系中の環は芳香族でない。一例は、シクロヘキセニルである。
【０１５５】
本明細書で使用される場合、「ヘテロシクリル」は、環骨格中に少なくとも1個のヘテロ原子を有する非芳香族環式環又は環系を意味する。ヘテロシクリルは、縮合、架橋又はスピロ-結合様式で一緒に連結されていてもよい。ヘテロシクリルは、環系中の少なくとも1つの環が芳香族でないことを条件として、任意の飽和度を有してもよい。ヘテロ原子は、環系において非芳香族又は芳香族のいずれかの環で存在していてもよい。ヘテロシクリル基は、3から20個の環員(すなわち、炭素原子及びヘテロ原子を含めて、環骨格を構成する原子の数)を有してもよいが、本定義は、数値範囲が指定されていない「ヘテロシクリル」という用語の出現にも及ぶ。ヘテロシクリル基はまた、3から10個の環員を有する中間の大きさのヘテロシクリルであってもよい。ヘテロシクリル基はまた、3から6個の環員を有するヘテロシクリルであることもできる。ヘテロシクリル基は、「3〜6員ヘテロシクリル」又は類似の指定として指定されてもよい。好ましい6員単環式ヘテロシクリルにおいて、ヘテロ原子は、1個から3個までのO、N又はSから選択され、好ましい5員単環式ヘテロシクリルにおいて、ヘテロ原子は、O、N又はSから選択された1個又は2個のヘテロ原子から選択される。ヘテロシクリル環の例としては、限定されないが、アゼピニル、アクリジニル、カルバゾリル、シンノリニル、ジオキソラニル、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、モルホリニル、オキシラニル、オキセパニル、チエパニル、ピペリジニル、ピペラジニル、ジオキソピペラジニル、ピロリジニル、ピロリドニル、ピロリジオニル、4-ピペリドニル、ピラゾリニル、ピラゾリジニル、1,3-ジオキシニル、1,3-ジオキサニル、1,4-ジオキシニル、1,4-ジオキサニル、1,3-オキサチアニル、1,4-オキサチイニル、1,4-オキサチアニル、2H-1,2-オキサジニル、トリオキサニル、ヘキサヒドロ-1,3,5-トリアジニル、1,3-ジオキソリル、1,3-ジオキソラニル、1,3-ジチオリル、1,3-ジチオラニル、イソオキサゾリニル、イソオキサゾリジニル、オキサゾリニル、オキサゾリジニル、オキサゾリジノニル、チアゾリニル、チアゾリジニル、1,3-オキサチオラニル、インドリニル、イソインドリニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオ
フェニル、テトラヒドロチオピラニル、テトラヒドロ-1,4-チアジニル、チアモルホリニル、ジヒドロベンゾフラニル、ベンズイミダゾリジニル、及びテトラヒドロキノリンが挙げられる。
【０１５６】
「(ヘテロシクリル)アルキル」は、置換基として、アルキレン基を介して結合されたヘテロシクリル基である。例としては、限定されないが、イミダゾリニルメチル及びインドリニルエチルが挙げられる。
【０１５７】
本明細書で使用される場合、「アシル」は、-C(=O)R(ここで、Rは、本明細書で定義されるとおりの、水素、C1〜6アルキル、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニル、C3〜7カルボシクリル、アリール、5〜10員ヘテロアリール、及び5〜10員ヘテロシクリルである)を指す。非限定的な例としては、ホルミル、アセチル、プロパノイル、ベンゾイル、及びアクリルが挙げられる。
【０１５８】
「O-カルボキシ」基は、「-OC(=O)R」基(ここで、Rは、本明細書で定義されるとおりの、水素、C1〜6アルキル、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニル、C3〜7カルボシクリル、アリール、5〜10員ヘテロアリール、及び5〜10員ヘテロシクリルから選択される)を指す。
【０１５９】
「C-カルボキシ」基は、「-C(=O)OR」基(ここで、Rは、本明細書で定義されるとおりの、水素、C1〜6アルキル、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニル、C3〜7カルボシクリル、アリール、5〜10員ヘテロアリール、及び5〜10員ヘテロシクリルから選択される)を指す。非限定的な例としては、カルボキシル(すなわち、-C(=O)OH)が挙げられる。
【０１６０】
「シアノ」基は、「-CN」基を指す。
【０１６１】
「シアナト」基は、「-OCN」基を指す。
【０１６２】
「イソシアナト」基は、「-NCO」基を指す。
【０１６３】
「チオシアナト」基は、「-SCN」基を指す。
【０１６４】
「イソチオシアナト」基は、「-NCS」基を指す。
【０１６５】
「スルフィニル」基は、「-S(=O)R」基(ここで、Rは、本明細書で定義されるとおりの、水素、C1〜6アルキル、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニル、C3〜7カルボシクリル、C6〜10アリール、5〜10員ヘテロアリール、及び5〜10員ヘテロシクリルから選択される)を指す。
【０１６６】
「スルホニル」基は、「-SO2R」基(ここで、Rは、本明細書で定義されるとおりの、水素、C1〜6アルキル、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニル、C3〜7カルボシクリル、C6〜10アリール、5〜10員ヘテロアリール、及び5〜10員ヘテロシクリルから選択される)を指す。
【０１６７】
「S-スルホンアミド」基は、「-SO2NRARB」基(ここで、RA及びRBは、本明細書で定義されるとおりの、水素、C1〜6アルキル、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニル、C3〜7カルボシクリル、C6〜10アリール、5〜10員ヘテロアリール、及び5〜10員ヘテロシクリルからそれぞれ独立に選択される)を指す。
【０１６８】
「N-スルホンアミド」基は、「-N(RA)SO2RB」基(ここで、RA及びRbは、本明細書で定義されるとおりの、水素、C1〜6アルキル、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニル、C3〜7カルボシクリル、C6〜10アリール、5〜10員ヘテロアリール、及び5〜10員ヘテロシクリルからそれぞれ独立に選択される)を指す。
【０１６９】
「O-カルバミル」基は、「-OC(=O)NRARB」基(ここで、RA及びRBは、本明細書で定義されるとおりの、水素、C1〜6アルキル、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニル、C3〜7カルボシクリル、C6〜10アリール、5〜10員ヘテロアリール、及び5〜10員ヘテロシクリルからそれぞれ独立に選択される)を指す。
【０１７０】
「N-カルバミル」基は、「-N(RA)OC(=O)RB」基(ここで、RA及びRBは、本明細書で定義されるとおりの、水素、C1〜6アルキル、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニル、C3〜7カルボシクリル、C6〜10アリール、5〜10員ヘテロアリール、及び5〜10員ヘテロシクリルからそれぞれ独立に選択される)を指す。
【０１７１】
「O-チオカルバミル」基は、「-OC(=S)NRARB」基(ここで、RA及びRBは、本明細書で定義されるとおりの、水素、C1〜6アルキル、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニル、C3〜7カルボシクリル、C6〜10アリール、5〜10員ヘテロアリール、及び5〜10員ヘテロシクリルからそれぞれ独立に選択される)を指す。
【０１７２】
「N-チオカルバミル」基は、「-N(RA)OC(=S)RB」基(ここで、RA及びRBは、本明細書で定義されるとおりの、水素、C1〜6アルキル、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニル、C3〜7カルボシクリル、C6〜10アリール、5〜10員ヘテロアリール、及び5〜10員ヘテロシクリルからそれぞれ独立に選択される)を指す。
【０１７３】
「C-アミド」基は、「-C(=O)NRARB」基(ここで、RA及びRBは、本明細書で定義されるとおりの、水素、C1〜6アルキル、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニル、C3〜7カルボシクリル、C6〜10アリール、5〜10員ヘテロアリール、及び5〜10員ヘテロシクリルからそれぞれ独立に選択される)を指す。
【０１７４】
「N-アミド」基は、「-N(RA)C(=O)RB」基(ここで、RA及びRBは、本明細書で定義されるとおりの、水素、C1〜6アルキル、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニル、C3〜7カルボシクリル、C6〜10アリール、5〜10員ヘテロアリール、及び5〜10員ヘテロシクリルからそれぞれ独立に選択される)を指す。
【０１７５】
「アミド」基は、「-NRARB」基(ここで、RA及びRBは、本明細書で定義されるとおりの、水素、C1〜6アルキル、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニル、C3〜7カルボシクリル、C6〜10アリール、5〜10員ヘテロアリール、及び5〜10員ヘテロシクリルからそれぞれ独立に選択される)を指す。
【０１７６】
「アミノアルキル」基は、アルキレン基を介して結合されたアミノ基を指す。
【０１７７】
「アルコキシアルキル」基は、アルキレン基を介して結合されたアルコキシ基、例えば、「C2〜8アルコキシアルキル」等を指す。
【０１７８】
本明細書で使用される場合、置換された基は、1個又は複数の水素原子の別の原子又は基との交換があった非置換親基に由来する。特に断りのない限り、基が「置換されて」いるとみなされる場合、それは、その基が、C1〜C6アルキル、C1〜C6アルケニル、C1〜C6アルキニル、C1〜C6ヘテロアルキル、C3〜C7カルボシクリル(ハロ、C1〜C6アルキル、C1〜C6アルコキシ、C1〜C6ハロアルキル、及びC1〜C6ハロアルコキシで場合により置換された)、C3〜C7-カルボシクリル-C1〜C6-アルキル(ハロ、C1〜C6アルキル、C1〜C6アルコキシ、C1〜C6ハロアルキル、及びC1〜C6ハロアルコキシで場合により置換された)、5〜10員ヘテロシクリル(ハロ、C1〜C6アルキル、C1〜C6アルコキシ、C1〜C6ハロアルキル、及びC1〜C6ハロアルコキシで場合により置換された)、5〜10員ヘテロシクリル-C1-C6-alkyl(ハロ、C1〜C6アルキル、C1〜C6アルコキシ、C1〜C6ハロアルキル、及びC1〜C6ハロアルコキシで場合により置換された)、アリール(ハロ、C1〜C6アルキル、C1〜C6アルコキシ、C1〜C6ハロアルキル、及びC1〜C6ハロアルコキシで場合により置換された)、アリール(C1〜C6)アルキル(ハロ、C1〜C6アルキル、C1〜C6アルコキシ、C1〜C6ハロアルキル、及びC1〜C6ハロアルコキシで場合により置換された)、5〜10員ヘテロアリール(ハロ、C1〜C6アルキル、C1〜C6アルコキシ、C1〜C6ハロアルキル、及びC1〜C6ハロアルコキシで場合により置換された)、5〜10員ヘテロアリール(C1〜C6)アルキル(ハロ、C1〜C6アルキル、C1〜C6アルコキシ、C1〜C6ハロアルキル、及びC1〜C6ハロアルコキシで場合により置換された)、ハロ、シアノ、ヒドロキシ、C1〜C6アルコキシ、C1〜C6アルコキシ(C1〜C6)アルキル(すなわち、エーテル)、アリールオキシ、スルフヒドリル(メルカプト)、ハロ(C1〜C6)アルキル(例えば、-CF3)、ハロ(C1〜C6)アルコキシ(例えば、-OCF3)、C1〜C6アルキルチオ、アリールチオ、アミノ、アミノ(C1〜C6)アルキル、ニトロ、O-カルバミル、N-カルバミル、O-チオカルバミル、N-チオカルバミル、C-アミド、N-アミド、S-スルホンアミド、N-スルホンアミド、C-カルボキシ、O-カルボキシ、アシル、シアナト、イソシアナト、チオシアナト、イソチオシアナト、スルフィニル、スルホニル、及びオキソ(=O)から独立に選択される1個又は複数の置換基で置換されていることが意味される。基が「場合により置換された」と記載される場合はどこであっても、その基は、上記置換基で置換され得る。
【０１７９】
一部の実施形態において、置換された基は、C1〜C4アルキル、アミノ、ヒドロキシ、及びハロゲンから個別に且つ独立に選択される1個又は複数の置換基で置換されている。
【０１８０】
あるラジカル命名規則は、文脈に応じて、モノラジカル又はジラジカルのいずれかを包含し得ることが理解されるべきである。例えば、置換基が分子の残部への2つの結合点を必要とする場合、その置換基はジラジカルであることが理解される。例えば、2つの結合点を必要とするアルキルと特定された置換基は、例えば、-CH2-、-CH2CH2-、-CH2CH(CH3)CH2-等のジラジカルを包含する。他のラジカル命名規則は、ラジカルが、「アルキレン」又は「アルケニレン」等のジラジカルであることを明確に示す。
【０１８１】
本明細書で使用される場合、「アルキレン」は、2つの結合点を介して分子の残部に結合している、炭素及び水素のみを有する分岐又は直鎖の完全飽和ジラジカル化学基(すなわち、アルカンジイル)を意味する。アルキレン基は、1から20個の炭素原子を有してもよいが、本定義は、数値範囲が指定されていないアルキレンという用語の出現にも及ぶ。アルキレン基はまた、1から9個の炭素原子を有する中間の大きさのアルキレンであってもよい。アルキレン基はまた、1から4個の炭素原子を有する低級アルキレンであることもできる。アルキレン基は、「C1〜4アルキレン」又は類似の指定として指定されてもよい。単に一例として、「C1〜4アルキレン」は、アルキレン鎖中に1から4個の炭素原子があることを示し、すなわち、アルキレン鎖は、メチレン、エチレン、エタン-1,1-ジイル、プロピレン、プロパン-1,1-ジイル、プロパン-2,2-ジイル、1-メチル-エチレン、ブチレン、ブタン-1,1-ジイル、ブタン-2,2-ジイル、2-メチル-プロパン-1,1-ジイル、1-メチル-プロピレン、2-メチル-プロピレン、1,1-ジメチル-エチレン、1,2-ジメチル-エチレン、及び1-エチル-エチレンからなる群から選択される。
【０１８２】
本明細書で使用される場合、「アルケニレン」は、炭素及び水素のみを有し、且つ2つの結合点を介して分子の残部に結合している少なくとも1つの炭素-炭素二重結合を有する、直鎖又は分岐鎖のジラジカル化学基を意味する。アルケニレン基は、2から20個の炭素原子を有してもよいが、本定義は、数値範囲が指定されていないアルケニレンという用語の出現にも及ぶ。アルケニレン基はまた、2から9個の炭素原子を有する中間の大きさのアルケニレンであってもよい。アルケニレン基はまた、2から4個の炭素原子を有する低級アルケニレンであることもできる。アルケニレン基は、「C2〜4アルケニレン」又は類似の指定として指定されてもよい。単に一例として、「C2〜4アルケニレン」は、アルケニレン鎖中に2個から4個の炭素原子があることを示し、すなわち、アルケニレン鎖は、エテニレン、エテン-1,1-ジイル、プロペニレン、プロペン-1,1-ジイル、プロパ-2-エン-1,1-ジイル、1-メチル-エテニレン、ブタ-1-エニレン、ブタ-2-エニレン、ブタ-1,3-ジエニレン、ブテン-1,1-ジイル、ブタ-1,3-ジエン-1,1-ジイル、ブタ-2-エン-1,1-ジイル、ブタ-3-エン-1,1-ジイル、1-メチル-プロパ-2-エン-1,1-ジイル、2-メチル-プロパ-2-エン-1,1-ジイル、1-エチル-エテニレン、1,2-ジメチル-エテニレン、1-メチル-プロペニレン、2-メチル-プロペニレン、3-メチル-プロペニレン、2-メチル-プロペン-1,1-ジイル、及び2,2-ジメチル-エテン-1,1-ジイルからなる群から選択される。
【０１８３】
「作用物質(agent)」又は「試験作用物質(test agent)」という用語は、任意の物質、分子、元素、化合物、実体、又はそれらの組合せを包含する。それは、限定されないが、例えば、タンパク質、ポリペプチド、ペプチド又は模倣体、小有機分子、多糖、ポリヌクレオチド等を包含する。それは、天然産物、合成化合物、若しくは化学化合物、又は2種以上の物質の組合せであり得る。特に断りのない限り、「作用物質」、「物質」、及び「化合物」という用語は、本明細書で同義的に使用される。
【０１８４】
「類似体」という用語は、参照分子に構造的に似ているが、参照分子の特定の置換基を代わりの置換基に置き換えることによって、標的化及び制御された仕方で修飾されている分子を指すために本明細書で使用される。参照分子と比較すると、類似体は、同じ、類似の、又は改善された有用性を示すと当業者に予想される。改善された特性(標的分子に対するより高い結合親和性等)を有する既知化合物の変異体を特定するための、類似体の合成及びスクリーニングは、医薬化学で周知の手法である。
【０１８５】
「哺乳動物」という用語は、その通常の生物学的意味で使用される。したがって、それは具体的には、限定されないが、霊長類[シミアン(チンパンジー、類人猿、サル)及びヒトを含む]、ウシ、ウマ、ヒツジ、ヤギ、イノシシ属動物、ウサギ、イヌ、ネコ、ラット及びマウスを包含するが、また多くの他の種も包含する。
【０１８６】
「微生物感染」という用語は、その生物が脊椎動物、無脊椎動物、魚、植物、鳥、又は哺乳動物であるかどうかにかかわらず、病原微生物による宿主生物への侵入を指す。これは、通常は哺乳動物又は他の生物の身体の中又は上に存在している微生物の過剰増殖を包含する。より一般的には、微生物感染は、微生物個体群の存在が宿主哺乳動物に損傷を与えているあらゆる状況であり得る。したがって、哺乳動物は、過剰な数の微生物個体群が哺乳動物の身体の中若しくは上に存在しているとき、又は微生物個体群の存在の影響が哺乳動物の細胞又は他の組織に損傷を与えているときに、微生物感染に羅患している。具体的には、この記述は、細菌感染に当てはまる。好ましい実施形態の化合物は、細胞培養液若しくは他の培地、又は無生物の表面若しくは物体の微生物増殖又は汚染を処置する際にも有用であり、特許請求の範囲で明示的にそのように特定されている場合を除き、好ましい実施形態を高等生物の処置にのみに限定するものは、本明細書で何もないことに留意されたい。
【０１８７】
「薬学的に許容される担体」又は「薬学的に許容される添加剤」という用語は、ありとあらゆる溶媒、分散媒、コーティング、抗細菌及び抗真菌剤、等張及び吸収遅延剤等を包含する。薬学的に活性な物質のためのそのような媒体及び作用物質の使用は、当技術分野で周知である。任意の慣用的な媒体又は作用物質が活性成分と不適合でない限り、治療用組成物におけるその使用が企図される。更に、当技術分野で通常使用されるような種々のアジュバントが包含されてもよい。医薬組成物中の種々の成分の包含についての検討は、例えば、その全体が参照により本明細書に組み込まれる、Gilman等(編)、(1990年)；Goodman and Gilman's：「The Pharmacological Basis of Therapeutics」、第8版、Pergamon Pressに記載されている。薬学的に許容される添加剤は、単糖又は単糖誘導体であり得る。
【０１８８】
本明細書で使用される場合の「対象」は、ヒト又は非ヒト哺乳動物、例えば、イヌ、ネコ、マウス、ラット、ウシ、ヒツジ、ブタ、ヤギ、非ヒト霊長類又は鳥、例えば、ニワトリのみならず、任意の他の脊椎動物又は非脊椎動物も意味する。
【０１８９】
本明細書で使用される場合の「有効量」又は「治療有効量」は、疾患又は状態の症状の1つ又は複数の発症の可能性を、ある程度軽減する、又は低減する(疾患又は状態を治癒することを含む)のに有効である治療剤の量を指す。「治癒すること」は、疾患又は状態の症状が除去されることを意味するが；しかしながら、ある長期の又は永続的な作用が、治癒が得られた後でも存在することがある(広範囲にわたる組織の損傷など)。
【０１９０】
本明細書で使用される場合の「処置する」、「処置」、又は「処置すること」は、予防及び/又は治療の目的のために医薬組成物を投与することを指す。「予防的処置」という用語は、疾患又は状態の症状をまだ示していないが、特定の疾患又は状態に罹りやすい、又はそそうでなければ、その危険性がある対象を処置することを指し、それにより、その処置は、患者が疾患又は状態を発症させる可能性を低減する。「治療的処置」という用語は、既に疾患又は状態に羅患している患者に処置を施すことを指す。
【０１９１】
本明細書で使用される場合の「単糖」は、一般式Cx(H2O)x(ここで、xは3から10である)の化学化合物を指す。単糖の例としては、限定されないが、グルコース(デキストロース)、アラビノース、マンニトール、フルクトース(レブロース)及びガラクトースが挙げられる。本明細書で使用される場合の「単糖誘導体」は、1個又は複数の-OH基が、「置換された(substituted)」の定義において上に記載された置換基により置き換えられ得る単糖を指す。一部の単糖誘導体において、単糖上の1個又は複数の-OH基は、1個又は複数の-NH2又は-NH-CH3基で置き換えられ得る。単糖誘導体の一例としては、メグルミンが挙げられる。単糖誘導体の他の例としては、アミノアルコールが挙げられ得る。
【０１９２】
本明細書で使用される場合、「等価体」は、異なる分子式を有するが、同じ又は類似の特性を示す異なる化合物である。例えば、テトラゾールは、カルボン酸の等価体であるが、それが、それらの両方ともが非常に異なる分子式を有するにもかかわらず、カルボン酸の特性によく似ているからである。テトラゾールは、カルボン酸の多くの可能な等価体置き換えの一つである。企図される他のカルボン酸等価体としては、-COOH、-SO3H、-SO2HNR9,-PO2(R9)2、-PO3(R9)2、-CONHNHSO2R9、-COHNSO2R9、及び-CONR9CNが挙げられる。更に、カルボン酸等価体としては、任意の化学的に安定な酸化状態でCH2、O、S、又はNの任意の組合せを有する5〜7員の炭素環又はヘテロ環(ここで、前記環構造の原子のいずれも1つ又は複数の位置で場合により置換されている)が挙げられ得る。以下の構造は、企図される炭素環式及びヘテロ環式等価体の非限定的な例である。前記環構造の原子は、R9で1つ又は複数の位置において場合により置換されていてもよい。
【０１９３】
【化２７】
2016509594.tif 000037
【０１９４】
化学的置換基がカルボン酸等価体に付加されている場合、その化合物は、カルボン酸等価体の特性を保持することも企図される。カルボン酸等価体が、R9から選択される1つ又は複数の部分で場合により置換されている場合、その置換は化合物のカルボン酸等価体特性を除去し得ないことが企図される。炭素環式又はヘテロ環式カルボン酸等価体への1個又は複数のR9置換基の配置は、このような置換基が化合物のカルボン酸等価体特性を破壊する場合、化合物のカルボン酸等価体特性を維持する又はそれと一体である1個又は複数の原子において許されないものとすることも企図される。本明細書で具体的に例示又は記載されない他のカルボン酸等価体も企図される。
【０１９５】
調製方法
本明細書で開示される化合物は、以下に記載される方法、又はこれらの方法の変法によって合成してもよい。この方法を変更する手段としては、なかでも、当業者に公知の温度、溶媒、試薬等が挙げられる。一般に、本明細書で開示される化合物の調製のための過程のいずれかの間に、関係している分子であればどれの上でも感受性又は反応性基を保護することが必要で及び/又は望ましくあり得る。これは、慣用の保護基、例えば、Protecitive Groups in Organic Chemisty(J.F.W. McOmie編、Plenum Press、1973年)；及びP.G.M. Green、T.W. Wutts、Protecting Groups in Organic Synthesis(第3版)Wiley、New York(1999年)(これらは、両方ともこれによってそれらの全体が参照により本明細書に組み込まれる)に記載されたものによって達成してもよい。保護基は、当技術分野から知られた方法を用いて都合のよいその後の段階で除去してもよい。適用可能な化合物を合成する際に有用な合成化学変換は、当技術分野で公知であり、例えば、R. Larock、「Comprehensive Organic Transformations」、VCH Publishers、1989年、又はL. Paquette編、「Encyclopedia of Reagents for Organic Synthesis」、John Wiley and Sons、1995年(これらは、両方ともこれによってそれらの全体が参照により本明細書に組み込まれる)に記載されたもの等がある。本明細書で示され、及び記載される経路は、一例に過ぎず、何であれいかなる仕方でも特許請求の範囲の範囲を限定するように意図されないし、それらはそのように解釈されるべきでもない。当業者は、開示された合成の変更を理解し、本明細書での開示に基づいて代わりの経路を考案することができ；このような変更及び代わりの経路のすべては、特許請求の範囲の範囲内にある。
【０１９６】
以下のスキームにおいて、酸素原子の保護基は、必須の合成ステップとのそれらの適合性並びに導入ステップ及び脱保護ステップと全体的合成スキームとの適合性のために選択される[P.G.M. Green、T.W. Wutts、Protecting Groups in Organic Synthesis(第3版)Wiley、New York(1999年)]。ボロン酸誘導体に特異的な保護性基及び/又は立体指向性基の取扱いは、ボロン酸の化学の最近の概説：D.G. Hall(編)、「Boronic Acids, Preparation and Application in Organic Synthesis and Medicine」、Wiley VCH(2005年)並びにより早期の概説：Matteson, D.S.(1988年)、「Asymmetric synthesis with boronic esters」、Accounts of Chemical Research、21(8)、294〜300頁、及びMatteson, D.S.(1989年)、Tetrahedron、45(7)、1859〜1885頁(これらのすべては、それらの全体が参照により本明細書に組み込まれる)に記載されている。後者の概説論文はまた、以下の合成スキームに用いられるボロネートの次にハロメチン官能基の立体選択的挿入の方法についても記載している。
【０１９７】
標準的な酸触媒による脱保護に加えて、フッ化物[Yuen, A.K.L.、& Hutton, C.A.(2005年). Tetrahedron Letters、46(46)、7899〜7903頁-その全体が参照により本明細書に組み込まれる]又は過ヨウ素酸塩酸化[Coutts, S.J.等(1994年). Tetrahedron Letteres、35(29)、5109〜5112頁-その全体が参照により本明細書に組み込まれる]を用いるボロン酸保護性基及び/又は立体指向性基の除去のための特別の方法を、本明細書で開示される化合物の調製に用いることもできる。
【０１９８】
新しいキラル中心の立体特異的導入のためにピナンジオール又は他のジオール系キラル補助基を用いる戦略において、ボロン酸中間体についての化学の初期段階をキラルボロネートエステルに対して行うことができるか、又は代替として、非キラルのボレート/ボロネートを初期段階で用い、続いて、立体選択が必要とされるステップの前にキラルジオールとエステル交換することができる。
【０１９９】
式Iの化合物の合成
RがHである式Iの化合物(例えば、式Iaの化合物)は、式Ia-2の中間体からスキーム1に示されるとおりに調製することができ、これは、いくつかの既知のα-アミノボロネート形成反応により組み立てられてもよい(Boronic Acids： Preparations and Applications in Organic Synthesis、Medicine and Materials、D.G. Hall編、Wiley-VCH、Weinheim、2011年、これはその全体が参照により本明細書に組み込まれる)。
【０２００】
【化２８】
2016509594.tif 000038
【０２０１】
X=-N(TMS)2であり、R'及びR"がアルキル基である、このような式Ia-2の中間体は、前に記載された方法(PCT公開第WO09064414号及び同第WO10130708号、これらはそれらの全体が参照により本明細書に組み込まれる)によって調製されてもよい。代わりの順序において、X=-N(TMS)2であり、R"がBocであり、R'がt-ブチルであるか、或いはR'及びR"が、イソプロピリデンとして一緒に保護されているか、又は任意の他の基が環状形態で別個に若しくは一緒に保護されている、式Ia-2の化合物は、ホモロゲーションを介して式Ia-3の化合物から作製されて、Matteson反応条件によって良好な立体制御を有するクロロメチレン付加生成物を与え、続いて、ヘキサメチルジシラザンで立体特異的に置換されてもよい(PCT公開第WO0946098号、これはその全体が参照により本明細書に組み込まれる)。ブロモ前駆体が、ジブロモメタンを用いてクロロ化合物と類似に作製されてもよい(J. Am. Chem. Soc.1990年、112、3964〜969頁、これはその全体が参照により本明細書に組み込まれる)。式Ia-3のMatteson反応前駆体は、対応する適切に保護されたベンジルアルコール(J. Am. CHem. Soc. 2011年、133、409〜411頁、これはその全体が参照により本明細書に組み込まれる)又はベンジルブロミドIa-4(Tetrahedron Letters 2003年、44、233〜235頁；J.Am. Chem.Soc.、2010年、132、11825〜11827頁、これは、その全体が参照により本明細書に組み込まれる)から、ピナンジオールジボロネートのパラジウム介在カップリングによって作製されてもよい。式Ia-3の化合物はまた、クロロメチルアニオンとの反応による対応するアリールボロネートエステルの同族化によって調製されてもよい(PCT公開第WO09064414号、これはその全体が参照により本明細書に組み込まれる)。式Ia-4の化合物は、市販のサリチル酸誘導体から、慣用の保護基、例えば、「Protective Groups in Organic Chemistry」(J.F.W. McOmie編、Plenum、1973)；及び「Protecting Groups in Organic Synthesis」、P.G.M. Wutts、T.W. Green、Wiley、New York、1999年)(両方ともそれらの全体が参照により本明細書に組み込まれる)に記載されたものによるいくつかの前に知られた方法(PCT公開第WO0458679号、これはその全体が参照により本明細書に組み込まれる)によって得られてもよい。Yがメチルである、式Ia-4の化合物は、ボロン酸化反応のために対応するベンジルブロミドに容易に変換されて(Bioorg. MedChem. Lett. 1999年、9、34〜346頁、これはその全体が参照により本明細書に組み込まれる)、Ia-3を与えることができる。
【０２０２】
式Ia-2のビス-トリメチルシリルアミドを、酸クロリドとその場で反応させて、式Ia-1の類似体を直接もたらしてもよい。このようなIa-1の類似体は、典型的なアミドカップリング条件下でのビス-TMSアミンと市販のカルボン酸とのカップリング(例えば、カルボジイミド又はHATUカップリング)を介して作製することもできる(Tetrahedron、2005年、61、10827〜10852頁、これはその全体が参照により本明細書に組み込まれる)。種々の置換されたチオ酢酸又はグリコレート若しくはグリシネート前駆体は市販されている。このような前駆体はまた、文献中のいくつかの周知の方法によって得てもよい[J. Org. Chem.(2012年)、DOI：10.1021/jo302088t、これはその全体が参照により本明細書に組み込まれる]。
【０２０３】
式Ia-1の化合物のピナンエステル及びサリチル酸保護基の同時脱保護は、希HClとともに加熱することによって達成することができ、所望の式Iaの化合物を与える。この変換はまた、BCl3又はBBr3による処理によって達成してもよい(PCT公開第WO09064414号、これはその全体が参照により本明細書に組み込まれる)。代替として、脱保護は、希酸の存在下でイソブチルボロン酸とのエステル交換(PCT公開第WO09064413号、これはその全体が参照により本明細書に組み込まれる)、又は他の公知の方法[J. Org. Chem.(2010年)、75、468〜471頁、これはその全体が参照により本明細書に組み込まれる]によって達成してもよい。
【０２０４】
代わりの手法において、XがNH2.HClである、式Ia-2の化合物は、ホウ素の炭素ヘテロ原子二重結合への非対称付加を介して作製することができ、エナンチオマー純粋なN-スルフィリル-α-アミノボロネートエステル誘導体の生成を可能にする。このような変換は、Cu/リガンド触媒系を用いて、適切に保護されたN-スルフィニルイミン(Ia-5)から得られ  [J. Am. Chem. Soc. (2008年)、130、6910〜6911頁、これはその全体が参照により本明細書に組み込まれる]、続いて、弱酸で処理される。エナンチオマー純粋な式Ia-5のN-スルフィニルイミンは、適切に保護されたフェニルアセトデヒド中間体(Ia-6)とエナンチオマー純粋なt-ブチルスルホニルアミンとの縮合により作製してもよい(Chem. Rev. 2010年、110、3600〜3740頁、これはその全体が参照により本明細書に組み込まれる)。
【０２０５】
式Ia-6のフェニルアセトアルデヒド誘導体は、市販のサリチレートのアリルエーテルのクライゼン転位、続いて、アリール基の酸化的開裂から作製することができる(J. Med. Chem. 1995年、38、3094〜3105頁、これはその全体が参照により本明細書に組み込まれる)。このような式Ia-6の中間体は、ビニル置換サリチレートのワッカー酸化(Wacker oxidation)によって作製することもできる(Org. Lett. 2012年、14、3237〜3239頁、これはその全体が参照により本明細書に組み込まれる)。保護基は、フェノール及び酸のために別個に、又は上に記載されたとおりの種々の利用可能な選択肢から一緒に使用されてもよい。
【０２０６】
式Iaの化合物を調製するための、1つの例示的な、しかし非限定的な一般合成スキームを以下のスキーム1aに示す。式I-1の出発化合物について、Yは、-OH、ハロゲン、-C1〜10アルキル、-C1〜10アルキル-OH、-C1〜10アルキル-ハロゲンであり得、R1Aは、水素又はC1〜10アルキルであり得、R2Aは、水素又はC1〜10アルキルであり得る。式I-1の化合物は、最初にTFA及びTFAA、次いで、ビス(ピナコラト)ジボロンで処理して、式I-3のピナコールボロン酸エステル化合物を形成し得る。次いで、式I-3の化合物をピナンジオールと反応させて、式I-4のピナンジオールメチルボロン酸エステル化合物を生成させる。式I-4の化合物は、同族化反応を受けて、式I-5の化合物を生成し、次いで、これは別の同族化反応を受けて、式I-6のクロロエチレン生成物を与える。式I-6の化合物は、ビス-TMSアミンと反応して、式I-7のビス-トリメチルシリアミンを形成する。次いで、異なるタイプのチオ酢酸、グリコレート又はグリシネートの前駆体は、式I-7の化合物と反応して、式I-8のアミンを形成し得る。次いで、式I-8の化合物は、ピナンエステル及びサリチル酸保護基の脱保護を受けて、式Iaの化合物を与える。
【０２０７】
【化２９】
2016509594.tif 000039
【０２０８】
代替として、式Iaの化合物は、以下に例示される一般合成スキーム1bを用いることによって調製することもできる。式I-2の出発化合物は、スキーム1aで上に記載した手順に従ってサリチレート誘導体化合物に保護基を付加することによって調製することができる。式I-2の化合物は、ビニルトリフルオロボレートで処理して、式I-9のビニルフェニル化合物を形成することができる。次いで、式I-9の化合物は、反応を受けて、式I-10のフェニルアセトアルデヒド誘導体を形成する。次いで、式I-10の化合物は、(R)-t-ブチルスルフィン酸アミドと反応して、式I-11のN-スルフィニルイミン化合物を与える。式I-11の化合物はボロン付加を受けて、式I-12のピナコールボロン酸エステル化合物を形成する。式I-12の化合物は、酸と反応して、t-ブチルスルフィン酸基を除去することができる。次いで、異なるタイプのチオ酢酸、グリコレート又はグリシネート前駆体は、式I-13の化合物と反応して、式I-14のアミドを形成することができる。式I-14のアミドは、ピナンジオールと反応して、式I-8のピナンジオールメチルボロン酸エステル化合物を生成することができる。次いで、式I-8の化合物は、ピナンエステル及びサリチル酸保護基の脱保護を受けて、式Iaの化合物を与えることができる。
【０２０９】
【化３０】
2016509594.tif 000040
【０２１０】
プロドラッグの合成
Rがプロドラッグ部分である、式Iの化合物は、種々のカルボン酸プロドラッグの様々な公知の方法によって合成してもよい(Prodrugs：Challenges and Rewards、V.J. Stella等編、Springer、New York、2007年、これはその全体が参照により本明細書に組み込まれる)。これらのプロドラッグとしては、限定されないが、置換又は非置換のアルキルエステル、(アシルオキシ)アルキルエステル(Synthesis 2012年、44、207頁、これはその全体が参照により本明細書に組み込まれる)、[(アルコキシカルボニル)オキシ]メチルエステル(PCT公開第WO10097675号、これはその全体が参照により本明細書に組み込まれる)、又は(オキソジオキソリル)メチルエステル(J. Med. Chem. 1996年、39、323〜338頁、これはその全体が参照により本明細書に組み込まれる)が挙げられる。このようなプロドラッグは、アルコール(ROH)の存在下で酸性若しくは中性条件(例えば、カルボジイミド結合)による処理によって、又は適当な塩基の存在下でRX(ここで、Xは脱離基である)による塩基促進エステル化を介して、R=Hである式Iの化合物から作製することができる。
【０２１１】
プロドラッグを調製するための、1つの例示的な、しかし非限定的な一般合成スキームを、以下のスキーム2aに示す。Rが水素である式Iaのボロン酸は、クロロ/ブロモ置換プロドラッグ部分と反応して、式Ibのプロドラッグを形成することができる。プロドラッグ部分RIbの例は、-C1〜9アルキル、-CR1R2OC(O)C1〜9アルキル、-CR1R2OC(O)OC1〜9アルキル、及び
【０２１２】
【化３１】
2016509594.tif 000041
【０２１３】
であり得る。
【０２１４】
【化３２】
2016509594.tif 000042
【０２１５】
代替として、式Iの化合物はまた、プロドラッグの導入のために用いられてもよい(スキーム2b)。このようなカルボン酸(VIII)は、OR'の選択的脱保護によって式Ia-1の化合物から作製することができる。プロドラッグ基はまた、順序において早期に、R'がRである、式Ia-4又は式Ia-6の化合物に導入してもよい。プロドラッグが早期の中間体に導入されるこのような順序は、フェノール保護基及びボロネートエステルを除去する最終脱保護条件下でエステルが安定である場合に実行可能なだけである。
【０２１６】
【化３３】
2016509594.tif 000043
【０２１７】
投与及び医薬組成物
化合物は、治療有効投与量で投与される。ヒト投与量レベルは本明細書で記載される化合物についていまだ最適化されていないが、一般に、日用量は、約0.25mg/kg体重から約120mg/kg体重以上、約0.5mg/kg体重以下から約70mg/kg体重、約1.0mg/kg体重から約50mg/kg体重、又は約1.5mg/kg体重から約10mg/kg体重であってもよい。したがって、70kgの人への投与の場合、投与量範囲は、1日当たり約17mgから1日当たり約8000mg、1日当たり約35mg以下から1日当たり約7000mg以上、1日当たり約70mgから1日当たり約6000mg、1日当たり約100mgから1日当たり約5000mg、又は1日当たり約200mgから1日当たり約3000mgである。投与される活性化合物の量は、当然に、処置される対象及び疾患の状態、苦痛の重症度、投与の方式及びスケジュール、並びに処方医師の判断に依存する。
【０２１８】
本明細書で開示される化合物又は薬学的に許容されるその塩の投与は、限定されないが、経口、皮下、静脈内、鼻腔内、局所、経皮、腹腔内、筋内、肺内、経膣、直腸、又は眼内を含めて、同様の有用性に役立つ作用物質のための投与の許容された様式のいずれかを介することができる。経口及び非経口投与は、好ましい実施形態の対象である適応の処置の際に通例である。
【０２１９】
上に記載されたとおりに有用な化合物は、これらの状態の処置における使用のための医薬組成物に製剤化され得る。標準的な医薬製剤化技術は、例えば、その全体が参照により組み込まれる、Remington's The Science and Practice of Pharmacy、第21版、Lippincott Williams & Wilkins(2005年)に開示されたものが使用される。したがって、一部の実施形態は、(a)安全でかつ治療的に有効な量の本明細書で記載される化合物(エナンチオマー、ジアステレオイソマー、互変異性体、多形体、及びそれらの溶媒和物を含む)、又は薬学的に許容されるその塩；及び(b)薬学的に許容される担体、賦形剤、添加剤又はそれらの組合せを含む、医薬組成物を包含する。
【０２２０】
上に記載されたとおりに有用な選択された化合物に加えて、一部の実施形態は、薬学的に許容される担体を含有する組成物を包含する。「薬学的に許容される担体」又は「薬学的に許容される添加剤」という用語は、ありとあらゆる溶媒、分散媒、コーティング、抗細菌剤及び抗真菌剤、等張及び吸収遅延剤等を包含する。医薬的に活性な物質のためのこのような媒体及び作用物質の使用は、当技術分野で周知である。任意の従来の媒体又は作用物質が活性成分と不適合でない限り、治療用組成物におけるその使用が企図される。更に、当技術分野で普通に使用されているような様々なアジュバントが包含されてもよい。医薬組成物中の様々な成分の包含についての検討は、例えば、Gilman等(編)(1990年)：Goodman and Gilman's： Pharmacological Basis of Therapeutics、第8版、Pergamon Pressに記載されており、これはその全体が参照により本明細書に組み込まれる。
【０２２１】
薬学的に許容される担体又はその成分として役立ち得る、物質の一部の例は、糖類、例えば、ラクトース、グルコース及びスクロース；デンプン、例えば、トウモロコシデンプン及びバレイショデンプン；セルロース及びその誘導体、例えば、カルボキシメチルセルロースナトリウム、エチルセルロース、及びメチルセルロース；粉末化トラガカント；麦芽；ゼラチン；タルク；固体滑沢剤、例えば、ステアリン酸及びステアリン酸マグネシウム；硫酸カルシウム；植物油、例えば、ラッカセイ油、綿実油、ゴマ油、オリーブ油、トウモロコシ油、及びテオブロマカカオの油；ポリオール類、例えば、プロピレングリコール、グリセリン、ソルビトール、マンニトール、及びポリエチレングリコール；アルギン酸；乳化剤、例えば、TWEEN；湿潤剤、例えば、ラウリル硫酸ナトリウム；着色剤；香味剤；錠剤化剤、安定剤；抗酸化剤；保存剤；発熱物質不含水(pyrogen-free water)；等張性生理食塩水；並びにリン酸緩衝溶液である。
【０２２２】
主題化合物と併用して使用される薬学的に許容される担体の選択は、基本的に化合物が投与される方法によって決定される。
【０２２３】
本明細書で記載される組成物は、好ましくは単位剤形で提供される。本明細書で使用される場合、「単位剤形」は、正当な医療業務に従って、単回用量で、動物、好ましくは哺乳動物対象に投与するのに適切である化合物の量を含有する組成物である。しかしながら、単回又は単位剤形の調製は、剤形が1日1回又は治療の過程当たり1回投与されることを暗示しない。このような剤形は、1日当たり1回、2回、3回又はそれを超えて投与されることが企図され、期間(例えば、約30分から約2〜6時間)にわたって注入として投与されるか、又は連続注入として投与されてもよく、治療の過程の間に1回以上与えられてもよいが、単回投与が特には排除されることはない。当業者は、この製剤化が治療の全過程を特に企図せず、このような決定は、製剤化よりもむしろ処置の当業者に委ねられることを理解する。
【０２２４】
上に記載されたとおりに有用な組成物は、投与の様々な経路、例えば、投与の経口、経鼻、直腸、局所(経皮を含む)、眼、脳内、頭蓋内、髄腔内、動脈内、静脈内、筋内、又は他の非経口経路のための様々な適切な形態のいずれであってもよい。当業者は、経口及び経鼻用組成物が、吸入により投与され、及び利用可能な方法を用いて作製される組成物を含むことを理解する。所望される投与の特定の経路に応じて、当技術分野で周知の様々な薬学的に許容される担体が使用されてもよい。薬学的に許容される担体としては、例えば、固体又は液体充填剤、賦形剤、ヒドロトロピー剤、表面活性剤、及び封入物質が挙げられる。場合による薬学的に活性な材料が含まれてもよく、これは化合物の阻害活性を実質的に妨害しない。本化合物と併用して用いられる担体の量は、本化合物の単位用量当たりの投与のための実用量の材料を与えるのに十分である。本明細書で記載される方法で有用な剤形を作製するための技術及び組成物は、すべて参照により本明細書に組み込まれる、以下の参考文献に記載されている：Modern Pharmaceutics、第4版、第9章及び10章(Banker & Rhodes、編者、2002年)；Lieberman等、Pharmaceutical Dosage Forms：Tablets(1989年)；及びAnsel、Introduction to Pharmaceutical Dosage Forms  第8版(2004年)。
【０２２５】
錠剤、カプセル剤、顆粒剤及び混合散剤のような固体形態を含めて、様々な経口剤形が使用され得る。錠剤は、適切な結合剤、滑沢剤、賦形剤、崩壊剤、着色剤、香味剤、流動誘導剤、及び融解剤を含有して、圧縮、錠剤粉砕、腸溶コーティング、糖衣、フィルムコーティング、又は多重圧縮され得る。液体経口剤形としては、適切な溶媒、保存剤、乳化剤、懸濁化剤、賦形剤、甘味剤、融解剤、着色剤及び芳香剤を含有する、水溶液剤、乳剤、懸濁剤、非沸騰顆粒剤から再構成された溶液剤及び/又は懸濁剤、並びに沸騰顆粒剤から再構成された沸騰調製物が挙げられる。
【０２２６】
経口投与のための単位剤形の調製に適した薬学的に許容される担体は、当技術分野で周知である。錠剤は典型的には、不活性賦形剤、例えば、炭酸カルシウム、炭酸ナトリウム、マンニトール、ラクトース及びセルロース；結合剤、例えば、デンプン、ゼラチン及びスクロース；崩壊剤、例えば、デンプン、アルギン酸及びクロスカルメロース；滑沢剤、例えば、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸及びタルクのように、慣用の薬学的に適合するアジュバントを含む。二酸化ケイ素等の流動促進剤は、粉末混合物の流動特性を改善するために使用され得る。着色剤、例えば、FD&C染料は、外観のために添加され得る。甘味剤及び香味剤、例えば、アスパルテーム、サッカリン、メントール、ペパーミント、及び果実フレーバーは、チュアブル錠剤のための有用なアジュバントである。カプセル剤は典型的には、上で開示された1種又は複数の固体賦形剤を含む。担体成分の選択は、味覚、費用、及び貯蔵安定性のような二次的考慮事項に依存し、これらは、決定的に重要ではなく、当業者によって容易に行うことができる。
【０２２７】
経口組成物はまた、液体溶液剤、乳剤、懸濁剤等を包含する。このような組成物の調製に適した薬学的に許容される担体は、当技術分野で周知である。シロップ剤、エリキシル剤、乳剤及び懸濁剤のための担体の典型的な成分としては、エタノール、グリセロール、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、液体スクロース、ソルビトール及び水が挙げられる。懸濁剤の場合、典型的な懸濁化剤としては、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、AVICEL RC-591、トラガカント及びアルギン酸ナトリウムが挙げられ；典型的な湿潤剤としては、レシチン及びポリソルベート80が挙げられ；並びに典型的な保存剤としては、メチルパラベン及び安息香酸ナトリウムが挙げられる。経口液体組成物はまた、上で開示された甘味剤、香味剤及び着色剤等の1種又は複数の成分を含有してもよい。
【０２２８】
このような組成物はまた、主題化合物が所望の局所適用の付近で、又は所望の作用を延長するために様々な時間で胃腸管において放出されるように、慣用の方法、典型的にはpH又は時間依存性コーティングによってコーティングされてもよい。このような剤形には典型的には、限定されないが、酢酸フタル酸セルロース、ポリ酢酸フタル酸ビニル、フタル酸ヒドロキシプロピルメチルセルロース、エチルセルロース、Eudrdagitコーティング、ワックス及びシェラックの1種又は複数が含まれる。
【０２２９】
本明細書で記載される組成物は、他の薬物活性物質を場合によって含んでもよい。
【０２３０】
主題化合物の全身送達を達成するために有用な他の組成物としては、舌下用、経頬用及び経鼻用剤形が挙げられる。このような組成物は、典型的には、可溶性充填剤物質、例えば、スクロース、ソルビトール及びマンニトール；並びに結合剤、例えば、アカシア、微結晶性セルロース、カルボキシメチルセルロース及びヒドロキシプロピルメチルセルロース、の1種又は複数を含む。上で開示される流動促進剤、滑沢剤、甘味剤、着色剤、抗酸化剤及び香味剤がまた、含まれてもよい。
【０２３１】
局所眼科使用のために製剤化される液体組成物は、それが眼に局所的に投与され得るように製剤化される。快適さは可能な限り最大化されるべきであるが、製剤化検討事項(例えば、薬物安定性)が、最適に満たない快適さを必要とすることもある。快適さを最大化することができない場合、液剤が局所眼科使用のために患者に耐容性であるように、液剤は製剤化されるべきである。更に、眼科的に許容される液剤は、単回使用のために包装されるか、又は複数回使用にわたって汚染を予防するために保存剤を含有すべきである。
【０２３２】
眼科適用の場合、溶液剤又は薬剤は、しばしば主要ビヒクルとして生理的食塩液を用いて調製される。点眼剤は、好ましくは適当な緩衝系によって快適なpHで維持されるべきである。製剤はまた、慣用の薬学的に許容される保存剤、安定剤及び界面活性剤を含有してもよい。
【０２３３】
本明細書で開示される医薬組成物中で使用されてもよい保存剤としては、限定されないが、塩化ベンザルコニウム、PHMB、クロロブタノール、チメロサール、酢酸フェニル水銀及び硝酸フェニル水銀が挙げられる。有用な界面活性剤は、例えば、Tween 80である。同様に、種々の有用なビヒクルを、本明細書で開示される眼科用調製物中に使用してもよい。これらのビヒクルとしては、限定されないが、ポリビニルアルコール、ポビドン、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポロキサマー、カルボキシメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース及び精製水が挙げられる。
【０２３４】
等張化剤を、必要又は便宜に応じて、添加してもよい。それらとしては、限定されないが、塩、特に塩化ナトリウム、塩化カリウム、マンニトール及びグリセリン、又は任意の他の好適な眼科的に許容される等張化剤が挙げられる。
【０２３５】
pHを調製するための種々の緩衝剤及び手段を、得られる調製物が眼科的に許容される限り使用してもよい。多くの組成物の場合、pHは4から9である。したがって、緩衝剤としては、酢酸緩衝剤、クエン酸緩衝剤、リン酸緩衝剤及びホウ酸緩衝剤が挙げられる。必要に応じてこれらの製剤のpHを調製するために、酸又は塩基を使用してもよい。
【０２３６】
同じように、眼科的に許容される抗酸化剤としては、限定されないが、メタ重亜硫酸ナトリウム、チオ硫酸ナトリウム、アセチルシステイン、ブチル化ヒドロキシアニソール及びブチル化ヒドロキシトルエンが挙げられる。
【０２３７】
眼科用調製物中に含まれてもよい他の添加剤成分は、キレート剤である。有用なキレート剤は、エデト酸2ナトリウムであるが、他のキレート剤も、それの代わりに又はそれと併用して使用されもよい。
【０２３８】
局所使用の場合、本明細書で開示される化合物を含有する、クリーム剤、軟膏剤、ゲル剤、溶液剤又は懸濁剤等が用いられる。局所用製剤は、一般に医薬担体、共溶媒、乳化剤、浸透増強剤、保存剤系、及び皮膚軟化剤を含んでいてもよい。
【０２３９】
静脈内投与の場合、本明細書で記載される化合物及び組成物は、薬学的に許容される賦形剤、例えば、生理食塩水又はデキストロース溶液に溶解又は分散されてもよい。所望のpHを得るために、限定されないが、NaOH、炭酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、HCl、及びクエン酸を含めた、好適な添加剤が含まれてもよい。様々な実施形態において、最終組成物のpHは、2から8、好ましくは4から7の範囲である。抗酸化添加剤としては、重亜硫酸ナトリウム、アセトン重亜硫酸ナトリウム、ナトリウムホルムアルデヒド、スルホキシレート、チオ尿素、及びEDTAが挙げられてもよい。最終の静脈内用組成物中に見られる好適な添加剤の他の非限定的な例としては、リン酸ナトリウム又はカリウム、クエン酸、酒石酸、ゼラチン、及び炭水化物、例えば、デキストロース、マンニトール、及びデキストランが挙げられてもよい。さらなる許容される添加剤は、Powell等、「Compendium of Excipients for Parenteral Formulations」、PDA J Pharm Sci and Tech 1998年、52 238〜311頁及びNema等、「Excipients and Their Role in Approved Injectable Products： Current Usage and Future Directions」、PDA J Pharm Sci and Tech 2011年、65 287〜332頁に記載されており、これらの両方ともはそれらの全体が参照により本明細書に組み込まれる。静菌又は静真菌溶液を得るために、限定されないが、硝酸フェニル水銀、チメロサール、塩化ベンゼトニウム、塩化ベンザルコニウム、フェノール、クレゾール、及びクロロブタノールを含めた、抗菌剤も含まれてもよい。
【０２４０】
静脈内投与のための組成物は、投与の直前に滅菌水、生理食塩水又は水中デキストロース等の好適な賦形剤によって再構成される、もう一つの固体の形態で介護者に提供されてもよい。他の実施形態において、組成物は、非経口的にいつでも投与できる溶液中で提供される。更に他の実施形態において、組成物は、投与前に更に希釈される溶液中で提供される。本明細書で記載される化合物と別の作用物質との組合せを投与する工程を包含する実施形態において、組合せは、混合物として介護者に提供されてもよいか、又は介護者が投与前にこの2種の作用物質を混合してもよく、若しくは2種の作用物質が別個に投与されてもよい。
【０２４１】
本明細書で記載される活性化合物の実際の用量は、具体的化合物、及び処置される状態に依存し；適当な用量の選択は、当業者の知識の十分に範囲内である。
【０２４２】
本明細書で記載される一部のボロン酸誘導体は、二量体、三量体又は四量体等のオリゴマーを形成し得る。ボロン酸誘導体がこのようなオリゴマーを形成するのを防止するために、一部の実施形態は、オリゴマーの形成を防止又は制限する添加剤が含まれている医薬組成物を包含する。添加剤は、単糖又は単糖誘導体であり得る。一実施形態において、単糖又は単糖誘導体はメグルミンである。他の添加剤としては、限定されないが、エタノールアミン、ジエタノールアミン、トリス(ヒドロキシメチル)アミノメタン(Tris)、L-リシン、及びピリジン-2-メタノールが挙げられる。
【０２４３】
本明細書で記載される一部の実施形態は、単糖又は単糖誘導体と本明細書で記載される式(III)の化合物との間で形成される化学的複合体に関する。一部の実施形態において、この2つの成分間の相互作用は、式(III)の化合物の安定性及び/又は溶解度を増加させるのを助ける。
【０２４４】
より一般的には、一部の実施形態において、単糖又は単糖誘導体は、ボロネート部分を有する任意の化合物と化学的複合体を形成し得る。一部の実施形態において、ボロネート部分を有する化合物は、本明細書で記載される式(III)の化合物等の本明細書で記載されるボロン酸誘導体であり得る。他の実施形態において、ボロネート部分を有する化合物は、任意の他のボロネート含有化合物、例えば、既知のボロネート含有医薬作用物質であり得る。一部の他の実施形態において、安定な複合体を形成する際に使用される単糖又は単糖誘導体はメグルミンであり得る。
【０２４５】
一部の実施形態において、医薬組成物中にメグルミンを含めることは、医薬投与に望ましいpH範囲でオリゴマーの形成を防止又は減少させる。一部の実施形態において、組成物のpHは、約5から約9、約6から約8、約6から約7.5、約7.1から約7.3、又は約7.1から約7.2の範囲であり得る。一部の実施形態において、組成物のpHは、約7.0〜7.3の範囲であり得る。一部の実施形態において、組成物のpHは、約6.5、6.6、6.7、6.8、6.9、7.0、7.1、7.2、7.3、7.4、7.5、7.6、7.7、及び7.8であり得る。一部の実施形態において、組成物のpHは、約7.1であり得る。一部の実施形態において、組成物のpHは、約7.2であり得る。
【０２４６】
単量体形態で存在しているボロン酸誘導体の量は、溶液のpH、含まれるオリゴマー防止性添加剤、及び組成物中の添加剤の量に依存して変わり得る。一部の実施形態において、単量体形態の割合は、組成物中のボロン酸誘導体の全量に基づいて、85質量%超、88質量%超、90質量%超、92質量%超、95質量%超、97質量%超であり得る。一部の実施形態において、単量体形態の割合は、組成物中のボロン酸誘導体の全量に基づいて、96質量%超であり得る。一部の実施形態において、単量体形態の割合は、組成物中のボロン酸誘導体の全量に基づいて、97質量%超であり得る。
【０２４７】
処置の方法
本発明の一部の実施形態は、本明細書で記載される化合物及び該化合物を含む組成物で細菌感染を処置する方法を包含する。一部の方法は、本明細書で記載される化合物、組成物、医薬組成物を、それらを必要としている対象に投与する工程を含む。一部の実施形態において、対象は、動物、例えば、哺乳動物(ヒトを含む)であり得る。一部の実施形態において、細菌感染は、本明細書で記載される細菌を含む。上述から理解されるように、細菌感染を処置する方法は、その危険にある対象における細菌感染を予防するための方法を含む。
【０２４８】
一部の実施形態において、対象はヒトである。
【０２４９】
さらなる実施形態は、化合物の組合せを、それを必要としている対象に投与する工程を包含する。組合せは、追加の薬剤と一緒に、本明細書で記載される化合物、組成物、医薬組成物を含み得る。
【０２５０】
一部の実施形態は、本明細書で記載される化合物、組成物、及び／又は医薬組成物を、追加の薬剤と一緒に共投与する工程を包含する。「共投与」によって、2種以上の作用物質が、それらがいつ又はどのように実際に投与されるかにかかわらず、同時に患者の血流中に見出されてもよいことが意味される。一実施形態において、作用物質は同時に投与される。一つのこのような実施形態において、組合せにおける投与は、単一剤形で作用物質を組み合わせることによって行われる。別の実施形態において、作用物質は逐次的に投与される。一実施形態において、作用物質は、同じ経路を通って、例えば、経口的に投与される。別の実施形態において、作用物質は、異なる経路を通って投与され、例えば、一つは経口的に投与され、もう一つはi.v.投与される。
【０２５１】
追加の薬剤の例としては、抗細菌剤、抗真菌剤、抗ウイルス剤、抗炎症剤及び抗アレルギー剤が含まれる。
【０２５２】
好ましい実施形態は、本明細書で記載される化合物、組成物又は医薬組成物と、β-ラクタム等の抗細菌剤との組合せを包含する。このようなβ-ラクタムの例としては、アモキシシリン、アンピシリン(例えば、ピバムピシリン、ヘタシリン、バカムピシリン、メタムピシリン、タラムピシリン)、エピシリン、カルベニシリン(カリンダシリン)、チカルシリン、テモシリン、アズロシリン、ピペラシリン、メズロシリン、メシリナム(ピブメシリナム)、スルベニシリン、ベンジルペニシリン(G)、クロメトシリン、ベンザチンベンジルペニシリン、プロカインベンジルペニシリン、アジドシリン、ペナメシリン、フェノキシメチルペニシリン(V)、プロピシリン、ベンザチンフェノキシメチルペニシリン、フェネチシリン、クロキサシリン(例えば、ジクロキサシリン、フルクロキサシリン)、オキサシリン、メチシリン、ナフシリン、ファロペネム、ビアペネム、ドリペネム、エルタペネム、イミペネム、メロペネム、パニペネム、セファゾリン、セファセトリル、セファドロキシル、セファレキシン、セファログリシン、セファロニウム、セファロリジン、セファロチン、セファピリン、セファトリジン、セファゼドン、セファザフルール、セフラジン、セフロキサジン、セフテゾール、セファクロール、セファマンドール、セフミノックス、セフォニシド、セフォラニド、セフォチアム、セフプロジル、セフブペラゾン、セフロキシム、セフゾナム、セフォキシチン、セフォテタン、セフメタゾール、ロラカルベフ、セフィキシム、セフタジジム、セフトリアキソン、セフカペン、セフダロキシム、セフジニル、セフジトレン、セフェタメト、セフメノキシム、セフォジジム、セフォペラゾン、セフォタキシム、セフピミゾール、セフピラミド、セフポドキシム、セフスロジン、セフテラム、セフチブテン、セフチオレン、セフチゾキシム、フロモキセフ、ラタモキセフ、セフェピム、セフォゾプラン、セフピロム、セフキノム、セフトビプロール、セフタロリン、セフチオフル、セフキノム、セフォベシン、アズトレオナム、チゲモナム及びカルモナム、CXA-101、RWJ-54428、MC-04,546、ME1036、RWJ-442831、RWJ-333441、又はRWJ-333442が挙げられる。
【０２５３】
好ましい実施形態は、セフタジジム、ビアペネム、ドリペネム、エルタペネム、イミペネム、メロペネム及びパニペネム等のβ-ラクタムを包含する。
【０２５４】
追加の好ましい実施形態は、アズトレオナム、チゲモナム、BAL30072、SYN2416及びカルモナム等のβ-ラクタムを包含する。
【０２５５】
このようなβ-ラクタムの追加の例としては、ペニシリン、セファロスポリン、カルバペネム、モノバクタム、架橋モノバクタム、又はそれらの組合せが挙げられ、ここで該ペニシリンは、ベンザチンペニシリン、ベンジルペニシリン、フェノキシメチルペニシリン、プロカイン、ペニシリン、オキサシリン、メチシリン、ジクロキサシリン、フルクロキサシリン、テモシリン、アモキシシリン、アンピシリン、co-アモキシクラブ、アズロシリン、カルベニシリン、チカルシリン、メズロシリン、ピペラシリン、アパルシリン、ヘタシリン、バカムピシリン、スルベニシリン、メシシラム、ペブメシリナム、シクラシリン、タラピシリン、アスポキシシリン、クロキサシリン、ナフシリン、ピバムピシリン、又はそれらの組合せである。
【０２５６】
一部の実施形態において、セファロスポリンは、セファロチン、セファロリジン、セファクロール、セファドロキシル、セファマンドール、セファゾリン、セファレキシン、セフラジン、セフチゾキシム、セフォキシチン、セファセトリル、セフォチアム、セフォタキシム、セフスロジン、セフォペラゾン、セフチゾキシム、セフィネノキシム、セフィネタゾール、セファログリシン、セフォニシド、セフォジジム、セフピロム、セフタジジム、セフトリアキソン、セフピラミド、セフブペラゾン、セフォゾプラン、セフェピム、セフォセリス、セフルプレナム、セフゾナム、セフピミゾール、セフクリジン、セフィキシム、セフチブテン、セフジニル、セフポドキシムアキセチル、セフポドキシムプロキセチル、セフテラムピボキシル、セフェタメトピボキシル、セフカペンピボキシル、セフジトレンピボキシル、セフロキシム、セフロキシムアキセチル、ロラカルバセフ、ラタモキセフ、又はそれらの組合せであり得る。
【０２５７】
一部の実施形態において、セファロスポリンは、抗MRSAセファロスポリンであり得る。
【０２５８】
一部の実施形態において、抗MRSAセファロスポリンは、セフトビプロール、セフタロリン、又はそれらの組合せである。
【０２５９】
一部の実施形態において、カルバペネムは、イミペネム、メロペネム、エルタペネム、ファロペネム、ドリペネム、ビアペネム、パニペネム、又はそれらの組合せである。
【０２６０】
一部の実施形態において、カルバペネムは抗MRSAカルバペネムである。
【０２６１】
一部の実施形態において、抗MRSAカルバペネムは、PZ601又はME1036である。
【０２６２】
一部の実施形態は、本明細書で記載される化合物、組成物及び/又は医薬組成物と、追加の作用物質との組合せを包含し、ここで、追加の作用物質はモノバクタムを含む。モノバクタムの例としては、アズトレオナム、チゲモナム、ノカルジシンA、カルモナム、及びタブトキシンが挙げられる。一部のこのような実施形態において、化合物、組成物及び/又は医薬組成物は、クラスA、C、又はDのベータ-ラクタマーゼ阻害剤を含む。一部の実施形態は、本明細書で記載される化合物、組成物及び/又は医薬組成物を、1種又は複数の追加の作用物質と共投与する工程を包含する。
【０２６３】
一部の実施形態は、本明細書で記載される化合物、組成物及び/又は医薬組成物と、追加の作用物質との組合せを包含し、ここで、追加の作用物質はクラスBのベータラクタマーゼ阻害剤を含む。クラスBのベータラクタマーゼ阻害剤の一例としては、ME1071[Yoshikazu Ishii等、「In Vitro Potentiation of Carbapenems with ME1071, a Novel Metallo-β-lactamase Inhibitor, against Metallo-β-lactamase Producing Pseudomonas aeruginosa Clinical Isolates」Antimicrob. Agents Chemother. doi：10.1128/AAC.01397-09(2010年7月)]が挙げられる。一部の実施形態は、本明細書で記載される化合物、組成物又は医薬組成物を、1種又は複数の追加の作用物質と共投与する工程を包含する。
【０２６４】
一部の実施形態は、本明細書で記載される化合物、組成物及び/又は医薬組成物と、追加の作用物質との組合せを包含し、ここで、追加の作用物質は、クラスA、B、C、又はDのベータカクタマーゼ阻害剤を包含する1種又は複数の作用物質を含む。一部の実施形態は、本明細書で記載される化合物、組成物又は医薬組成物を、1種又は複数の追加の作用物質と共投与する工程を包含する。
【０２６５】
適応症
本明細書で記載される化合物及び該化合物を含む組成物は、細菌感染を処置するために使用され得る。本明細書で記載される化合物、組成物及び方法によって処置され得る細菌感染は、広範なスペクトルの細菌を含み得る。微生物の例としては、グラム陽性細菌、グラム陰性細菌、好気性及び嫌気性細菌、例えば、ブドウ球菌(Staphylococcus)、乳酸菌(Lactobacillus)、連鎖球菌(Streptococcus)、サルシナ属(Sarcina)、大腸菌属(Escherichia)、エンテロバクター属(Enterobacter)、クレブシエラ属(Klebsiella)、シュードモナス属(Pseudomonas)、アシネトバクター(Acinetobacter)、マイコバクテリウム属(Mycobacterium)、プロテウス属(Proteus)、カンピロバクター(Campylobacter)、シトロバクター属(Citrobacter)、ナイセリア属(Nisseria)、バシラス属(Baccillus)、バクテロイデス属(Bacteroides)、ペプトコッカス属(Peptococcus)、クロストリジウム属(Clostridium)、サルモネラ属(Salmonella)、赤痢菌(Shigella)、セラチア属(Serratia)、ヘモフィラス属(Haemophilus)、ブルセラ属(Brucella)及び他の微生物が挙げられる。
【０２６６】
細菌感染のより多くの例としては、緑膿菌、蛍光菌(Pseudomonas fluorescens)、シュードモナス・アシドボランス(Pseudomonas acidovorans)、シュードモナス・アルカリゲネス(Pseudomonas alcaligenes)、シュードモナス・プチダ(Pseudomonas putida)、ステノトロホモナス・マルトフィリア(Stenotrophomonas maltophilia)、バークホルデリア・セパシア(Burkholderia cepacia)、エロモナス・ヒドロフィラ(Aeromonas hydrophilia)、大腸菌(Escherichia coli)、シトロバクター・フロインディ(Citrobacter freundii)、ネズミチフス菌(Salmonella typhimurium)、ネズミチフス菌(Salmonella typhi)、パラチフス菌(Salmonella paratyphi)、腸炎菌(Salmonella enteritidis)、志賀赤痢菌(Shigella dysenteriae)、フレクスナー赤痢菌(Shigella flexneri)、ソンネ赤痢菌(Shigella sonnei)、エンテロバクター・クロアカエ(Enterobacter cloacae)、エンテロバクター・アエロゲネス(Enterobacter aerogenes)、肺炎桿菌、クレブシエラ・オキシトカ(Klebsiella oxytoca)、霊菌(Serratia marcescens)、野兎病菌(Francisella tularensis)、モルガン菌(Morganella morganii)、ミラビリス変形菌(Proteus mirabilis)、尋常変形菌(Proteus vulgaris)、プロビデンシア・アルカリファシエンス(Providencia alcalifaciens)、プロビデンシア・レットゲリ(Providencia rettgeri)、プロビデンシア・スチュアルティ(Providencia stuartii)、アシネトバクター・バウマニ、アシネトバクター・カルコアセチカス(Acinetobacter calcoaceticus)、アシネトバクター・ヘモリティカス(Acinetobacter haemolyticus)、腸炎エルシニア菌(Yersinia enterocolitica)、ペスト菌(Yersinia pestis)、偽結核エルシニア菌(Yersinia pseudotuberculosis)、エルシニア・インターメディア(Yersinia intermedia)、百日咳菌(Bordetella pertussis)、パラ百日咳菌(Bordetella parapertussis)、気管支敗血症菌(Bordetella bronchiseptica)、インフルエンザ菌(Haemophilus influenzae)、パラインフルエンザ菌(Haemophilus parainfluenzae)、ヘモフィルス・ヘモリティクス(Haemophilus haemolyticus)、ヘモフィルス・パラヘモリティクス(Haemophilus parahaemolyticus)、軟性下疳菌(Haemophilus ducreyi)、パスツレラ・ムルトシダ(Pasteurella multocida)、パスツレラ・ヘモリチカ(Pasteurella haemolytica)、ブランハメラ・カタラーリス(Branhamella catarrhalis)、ヘリコバクター・ピロリ(Helicobacter pylori)、カンピロバクター・フェタス(Campylobacter fetus)、カンピロバクター・ジェジュニ(Campylobacter jejuni)、カンピロバクター・コリ(Campylobacter coli)、ボレリア・ブルグドルフェリ(Borrelia burgdorferi)、コレラ菌(Vibrio cholerae)、腸炎ビブリオ菌(Vibrio parahaemolyticus)、在郷軍人病菌(Legionella pneumophila)、リステリア菌(Listeria monocytogenes)、淋菌(Neisseria gonorrhoeae)、髄膜炎菌(Neisseria meningitidis)、キンゲラ属(Kingella)、モラクセラ属(Moraxella)、ガードネラ・バジナリス(Gardnerella vaginalis)、バクテロイデス・フラジリス(Bacteroides fragilis)、バクテロイデス・ディスタソニ
ス(Bacteroides distasonis)、バクテロイデス3452Aホモロジー群、バクテロイデス・ブルガータス(Bacteroides vulgatus)、バクテロイデス・オバタス(Bacteroides ovatus)、バクテロイデス・シータイオタオミクロン(Bacteroides thetaiotaomicron)、バクテロイデス・ユニフォルミス(Bacteroides uniformis)、バクテロイデス・エガーシイ(Bacteroides eggerthii)、バクテロイデス・スプランクニカス(Bacteroides splanchnicus)、クロストリジウム・ディフィシレ(Clostridium difficile)、ヒト型結核菌(Mycobacterium tuberculosis)、トリ型結核菌(Mycobacterium avium)、マイコバクテリウム・イントラセルラーレ(Mycobacterium intracellulare)、ライ菌(Mycobacterium leprae)、ジフテリア菌(Corynebacterium diphtheriae)、コリネバクテリウム・ウルセランス(Corynebacterium ulcerans)、肺炎連鎖球菌(Streptococcus pneumoniae)、ストレプトコッカス・アガラクティエ(Streptococcus agalactiae)、化膿連鎖球菌(Streptococcus pyogenes)、大便連鎖球菌(Enterococcus faecalis)、エンテロコッカス・フェシウム(Enterococcus faecium)、黄色ブドウ球菌(Staphylococcus aureus)、表皮ブドウ球菌(Staphylococcus epidermidis)、スタフィロコッカス・サプロフィティクス(Staphylococcus saprophyticus)、スタフィロコッカス・インターメジウス(Staphylococcus intermedius)、スタフィロコッカス・ヒカス亜種ヒカス(Staphylococcus hyicus subsp. hyicus)、スタフィロコッカス・ヘモリチカス(Staphylococcus haemolyticus)、スタフィロコッカス・ホミニス(Staphylococcus hominis)又はスタフィロコッカス・サッカロリティカス(Staphylococcus saccharolyticus)が挙げられる。
【０２６７】
以下の実施例は、本発明について更に説明するものであり、例証の目的のためにのみ使用され、限定すると考えられるべきでない。
【実施例】
【０２６８】
(実施例1)：(R)-2-ヒドロキシ-3-(2-(トリフルオロメチルチオ)アセトアミド)-3,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ[e][1,2]オキサボリニン-8-カルボン酸(1)
【０２６９】
【化３４】
2016509594.tif 000044
【０２７０】
ステップ1：化合物1Bの合成
TFAA(225mL)及びTFA(370mL)の混合物に、化合物1A(45g、292mmol)を-10℃でゆっくりと添加し、続いて、TFA(77mL)中アセトン(60g、1.03mmol)を1時間にわたって添加した。-4℃で3時間撹拌後、この溶液を室温まで加温し、2日間撹拌し、その後、真空中で濃縮して乾燥させた。残渣をEtOAcに溶解させ、NaHCO3溶液で洗浄し、Na2SO4で乾燥させた。カラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル/DCM、v/v/v、20/1/20)により、淡黄色の油として表題化合物1B(28g、49.4%収率)を得た。
【０２７１】
ステップ2：化合物1Cの合成
化合物1B(28g、144.2mmol)及びトリエチルアミン(73g、721mmol)のジクロロメタン(300mL)中溶液に-78℃で、Tf2O(81.3g、288.4mmol、2当量)を添加した。得られた混合物を0℃までゆっくりと加温し、0℃で1時間撹拌し、その後、水でクエンチした。この混合物をDCMで抽出し、Na2SO4で乾燥させた。濃縮乾燥後、残渣をカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/ヘキサン、v/v、1/40)により精製して、淡黄色の油として表題化合物1C(44g、93.6%)を得た。
【０２７２】
ステップ3：化合物1Dの合成
化合物1C(21g、64.4mmol)、ビス(ピナコラト)ジボロン(21.3g、83.7mmol)、KOAc(18.9g、193mmol)及びPdCl2(dppf)(2.6g、3.22mmol)のジオキサン(200mL)中混合物を3回脱気し、窒素でフラッシュした。この混合物を95℃で15時間撹拌した。濃縮乾燥後、残渣をカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/ヘキサン、v/v、1/100〜1/20)により精製して、淡黄色の油として表題化合物1D(8.9g、45%)を得た。
【０２７３】
ステップ4：化合物1Eの合成
化合物1D(8.9g、29.3mmol)をTHF(100mL)に溶解させ、(+)-ピナンジオール(4.98g、29.3mmol)を添加した。得られた反応混合物を室温で15時間撹拌した。濃縮乾燥後、残渣をカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/ヘキサン、v/v、1/200〜1/50)により精製して、淡黄色の油として表題化合物1E(3.2g、31%収率)を得た。
(C20H25BO5)について計算したMS：356
実測したMS(ESI、ポジティブ)：(M+1)：357
【０２７４】
ステップ5：化合物1Fの合成
CH2ICl(1.34g、7.67mmol)のTHF(15mL)中溶液に-78℃で、ヘキサン中2.5Mのn-ブチルリチウム(3.07mL、7.67mmol)を窒素下で、フラスコの内壁に沿ってゆっくりと添加した。得られた溶液を30分間撹拌し、その後、THF(5mL)中ステップ4からの化合物1E(2.1g、5.90mmol)を-78℃で添加した。この反応物を室温に加温させ、16時間撹拌し、その後、塩化アンモニウムの飽和溶液でクエンチした。相を分離した。水相をジエチルエーテル(3×50mL)で抽出し、合わせた有機抽出物をNa2SO4で乾燥させた。濃縮した物質をクロマトグラフ(100%ヘキサン〜20%EtOAc-ヘキサン)にかけて、淡黄色の油として表題化合物1F(2.07g、95%収率)を得た。
(C21H27BO5)についての計算したMS：370
実測したMS(ESI、ポジティブ)：(M+1)：371
【０２７５】
ステップ6：化合物1Gの合成
CH2Cl2(0.72mL、11.2mmol)のTHF(20mL)中溶液に-100℃で、ヘキサン中2.5Mのn-ブチルリチウム(2.9mL、7.28mmol)を窒素下で、フラスコの内壁に沿ってゆっくりと添加し、温度を-90℃未満で維持した。この反応混合物を30分間撹拌し、その後、THF(5mL)中ステップ5からの化合物1F(2.07g、5.6mmol)を-90℃で添加した。この反応物を室温にゆっくりと加温させ、室温で16時間撹拌した。この反応混合物を塩化アンモニウムの飽和溶液でクエンチし、相を分離した。水相をジエチルエーテル(3×50mL)で抽出し、合わせた有機抽出物をNa2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。次いで、濃縮した物質をクロマトグラフ(100%ヘキサン〜20%EtOAc-ヘキサン)にかけて、淡黄色の油として表題化合物1G(1.48g、63%収率)を得た。
【０２７６】
ステップ7：化合物1Hの合成
THF(15mL)中化合物1G(1.48g、3.53mmol)を窒素下で-78℃に冷却した。1MのLiHMDSのTHF中溶液(3.6mL、3.6mmol)を-78℃でゆっくりと添加した。添加を終了した後、この反応フラスコを室温に加温させた。室温で16時間撹拌後、反応混合物を真空下で濃縮し、ヘキサン(20mL)を添加した。沈殿したリチウム塩をセライトパッドを通して濾別し、追加のヘキサンですすぎ洗いし、合わせた濾液を真空下で濃縮して、粗ビス(トリメチルシリル)アミン生成物1H(3.5mmol)を得た。
(C28H46BNO5Si2)について計算したMS：543
実測したMS(ESI、ポジティブ)：(M-2*TMS+3)：400
【０２７７】
ステップ8：化合物1Iの合成
ビス(トリメチルシリル)アミン化合物1H(260mg、0.48mmol)をMeOH/THF(1mL/10mL)中室温で30分間撹拌し、その後、真空中で濃縮乾燥させて、黄色の油として遊離アミンを得た。トリフルオロメチルスルファニル-酢酸(91mg、0.57mmol)及びCDI(115mg、0.71mmol)をDMF(2ml)に溶解させ、45℃で1時間撹拌した。冷却後、1mLのDMF中の上で得た遊離アミンを添加し、室温で15時間撹拌した。この混合物をDCMで希釈し、水及びブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させた。次いで、濃縮した物質をクロマトグラフ(EtOAc-ヘキサン：1/20〜1/2)にかけて、淡黄色の油として表題化合物1I(110mg、42.5%収率)を得た。
(C25H31BF3NO6S)について計算したMS：541
実測したMS(ESI、ネガティブ)：(M-1)：540
【０２７８】
ステップ9：(R)-2-ヒドロキシ-3-(2-(トリフルオロメチルチオ)アセトアミド)-3,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ[e][1,2]オキサボリニン-8-カルボン酸(1)の合成
化合物I(110mg、0.2mmol)のMeOH/ヘキサン(2mL/2mL)中溶液に、イソブチルボロン酸(41mg、0.4mmol)及び濃HCl(0.2mL)を0℃で添加した。得られた混合物を室温で1時間撹拌した。2層を分離し、MeOH層をヘキサンで2回洗浄し、その後、真空中で濃縮した。残渣をジオキサン(2mL)及び3NのHCl水溶液(3mL)中80℃で2時間撹拌した。濃縮後、残渣を逆相分取HPLCにより精製して、凍結乾燥後に白色の固体として1(8mg)を得た。
1H NMR (400MHz, CD3OD) δ 7.83 (dd, 1 H, J=6.0, 6.0Hz), 7.32 (d, 1 H, J=6.8Hz), 6.96 (dd, 1 H, J=8.0, 8.0Hz), 3.86 (d, 2 H, J=5.6Hz), 3.34 (s, 1 H), 2.97 (s, 2H).
(C12H11BF3NO5S)について計算したMS： 349
実測したMS (ESI、ポジティブ)： (M+1)： 350
実測したMS (ESI、ネガティブ)： (M-1)： 348
【０２７９】
(実施例2)：(R)-2-ヒドロキシ-3-(2-(1-メチル-1H-テトラゾール-5-イルチオ)アセトアミド)-3,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ[e][1,2]オキサボリニン-8-カルボン酸(2)
【０２８０】
【化３５】
2016509594.tif 000045
【０２８１】
ステップ1：化合物2Aの合成
ビス(トリメチルシリル)アミン化合物1H(260mg、0.48mmol)をMeOH/THF(1mL/10mL)中室温で1時間撹拌し、その後、真空中で濃縮乾燥させて、黄色の油として遊離アミンを得た。(1-メチル-1H-テトラゾール-5-イルスルファニル)-酢酸(99mg、0.57mmol)及びCDI(115mg、0.71mmol)をDMF(2mL)に溶解させ、50℃で2時間撹拌した。冷却後、1mLのDMF中の上で得た遊離アミンを添加し、室温で15時間撹拌した。この混合物をDCMで希釈し、水及びブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させた。濃縮後、粗化合物2Aを次のステップに直接用いた(205mg、粗)。
(C26H34BN5O6S)について計算したMS：555
実測したMS(ESI、ネガティブ)：(M-1)：554
【０２８２】
ステップ2： (R)-2-ヒドロキシ-3-(2-(1-メチル-1H-テトラゾール-5-イルチオ)アセトアミド)-3,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ[e][1,2]オキサボリニン-8-カルボン酸(2)の合成
化合物2A(200mg、粗)のMeOH/ヘキサン(1.5mL/1.5mL)中溶液に、イソブチルボロン酸(82mg、0.8mmol)及び濃HCl(0.15ml)を0℃で添加した。得られた混合物を室温で1時間撹拌した。2層を分離し、MeOH層を10mLのMeOHで希釈し、ヘキサンで2回洗浄し、その後、真空中で濃縮した。残渣をジオキン(1.5mL)及び3NのHCl水溶液(1.5mL)中80℃で2時間撹拌した。濃縮後、残渣を逆相分取HPLCにより精製して、凍結乾燥後に白色の固体として2(17mg)を得た。
1H NMR (400MHz, CD3OD) δ 7.74 (dd, 1 H, J=2.0, 8.4Hz), 7.09 (d, 1 H, J=6.4Hz), 6.81 (t, 1 H, J=7.6Hz), 4.12-4.24 (m, 2 H), 3.80 (s, 3H), 3.34 (s, 1 H), 2.89 (d, 2H, J=3.6Hz).
(C13H14BN5O5S)について計算したMS： 363
実測したMS (ESI、ポジティブ)： (M+1)： 364
実測したMS (ESI、ネガティブ)： (M-1)： 362
【０２８３】
(実施例3)：(R)-3-(2-(ジフルオロメチルチオ)アセトアミド)-2-ヒドロキシ-3,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ[e][1,2]オキサボロニン-8-カルボン酸(3)
【０２８４】
【化３６】
2016509594.tif 000046
【０２８５】
1Cは、実施例1に記載したとおりに調製した。
【０２８６】
ステップ1：化合物3Aの合成
化合物1C(10.8g、33.1mmol)、ビニルトリフルオロホウ酸カリウム(5.3g、39.8mmol)、トリエチルアミン(6.7g、9.3mL、66.2mmol)及びPdCl2(dppf)(1.35g、1.65mmol)のi-PrOH(200mL)中混合物を3回脱気し、窒素でフラッシュした。混合物を85℃で1時間撹拌した。濃縮乾燥後、残渣をカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/ヘキサン、v/v、1/100〜1/40)により精製して、淡黄色の油として表題化合物3A(6.6g、98%収率)を得た。
【０２８７】
ステップ2：化合物3Bの合成
ベンゾキノン(3.85g、35.6mmol)及びPdCl2(CH3CN)2(201mg、0.78mmol)、続いて、水(0.56mL、31mmol)及び化合物3A(6.3g、31mmmol)をt-BuOH(150mL)中に85℃で添加した。TLCが化合物3Aの消失を示すまで、得られた溶液を85℃で30分間撹拌した。濃縮乾燥後、残渣をカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/ヘキサン、v/v、1/5〜1/2)により精製して、淡黄色の固体として表題化合物3B(4.1g、60%収率)を得た。
【０２８８】
ステップ3：化合物3Cの合成
化合物3B(2.0g、9.1mmol)及び(R)-tert-ブチルスルフィン酸アミド(1.32g、10.9mmol)のTHF(40mL)中溶液に、チタン(IV)エトキシド(3.8mL、18mmol)を添加した。得られた溶液を室温で20時間撹拌し、その後、ブラインでクエンチした。この混合物をセライトを通して濾過し、EtOAcで洗浄した。濾液を濃縮し、クロマトグラフ(酢酸エチル/ヘキサン、v/v、1/2〜1/1)にかけて、淡黄色の固体として表題化合物3C(2.04g、70%収率)を得た。
【０２８９】
ステップ4：化合物3Eの合成
化合物3C(1.9g、5.9mmol)、ビス(ピナコラト)ジボロン(1.7g、6.5mmol)及びNHC-Cu複合体3D(220mg、0.60mmol)(化合物3Dの合成については、J. Am. Chem. Soc.2006年、128、11036頁を参照のこと)の無水ベンゼン(20mL)中溶液を、窒素雰囲気下室温で3日間撹拌した。この反応溶液をEtOAcで希釈し、飽和NaHCO3水溶液及びブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させた。濃縮後、残渣を急速クロマトグラフ(20%EtOAc-ジクロロメタン、シリカゲルは35質量%水で失活させた)にかけて、黄色の固体として表題化合物3E(2.6g、定量収率)を得た。
【０２９０】
ステップ5：化合物3Fの合成
化合物3E(2.6g、5.9mmol)のジオキサン(30mL)中溶液に、メタノール(2.4mL、59mmol)及びHCl(1.6mL、6.5mmol、ジオキサン中4M)を添加した。この反応混合物を真空中で濃縮乾燥させ、エーテル/ヘキサン(v/v、1/2)で洗浄した。残渣(約2.5g)を更に精製することなく、次のステップに用いた。
【０２９１】
ステップ6：化合物3Hの合成
ジフルオロメチルスルファニル-酢酸3G(850mg、6.0mmol)及びCDI(1.01g、6.3mmol)をDMF(15ml)に溶解させ、50℃で1時間撹拌した。冷却後、12mLのDMF中化合物3Fを添加し、この溶液を室温で4時間撹拌した。この混合物をヘキサン/EtOAc(1/4、v/v)で希釈し、水(2×)及びブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させた。濃縮後、粗化合物3H(1.8g)を茶色のグリース状固体として得、これを次のステップに直接用いた。
【０２９２】
ステップ7：化合物3Iの合成
粗化合物3H(1.8g、3.8mmol)及び(+)-ピナンジオール(976mg、5.7mmol)をTHF(20mL)中室温で16時間撹拌し、その後、濃縮乾燥させた。残渣をクロマトグラフ(酢酸エチル/ヘキサン、v/v、1/2〜1/1)にかけて、橙色の油として表題化合物3I(1.02g)を得た。
(C25H32BF2NO6S)について計算したMS：523
実測したMS(ESI、ネガティブ)：(M-1)：522
【０２９３】
ステップ8：(R)-3-(2-(ジフルロロメチルチオ)アセトアミド)-2-ヒドロキシ-3,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ[e][1,2]オキサボリニン-8-カルボン酸(3)の合成
化合物3I(1.02g、1.95mmol)のジオキサン(50mL)中溶液に、イソブチルボロン酸(800mg、7.8mmol)及び3NのHCl水溶液(20mL)を添加した。得られた溶液を85℃で1.5時間撹拌した。この混合物を約20mLに濃縮し、ヘキサン、次いでエーテルで洗浄した。有機層をMeCN/水(v/v、1/2)で抽出した。合わせた水層を逆相分取HPLCにより精製して、凍結乾燥後に白色の固体として3(283mg)を得た。
1H NMR (300MHz, DMSO-d6) δ 10.58 (s, 1H), 10.39 (s, 1H), 7.64 (d, 1 H), 7.34 (d, 1 H), 7.01 (t, 1H), 6.80-6.96 (m, 1H), 3.60-3.82 (m, 2H), 2.72-3.05 (m, 3H).
(C12H12BF2NO5S)について計算したMS： 331
実測したMS (ESI、ポジティブ)： (M+1)： 332
実測したMS (ESI、ネガティブ)： (M-1)： 330
【０２９４】
(実施例4)：(R)-3-ホルムアミド-2-ヒドロキシ-3,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ[e][1,2]オキサボリニン-8-カルボン酸(4)
【０２９５】
【化３７】
2016509594.tif 000047
【０２９６】
3Fは、実施例3に記載したとおりに調製した。
【０２９７】
ステップ1：化合物4Aの合成
化合物3F(150mg、0.39mmol)及びギ酸(15mg、0.32mmol)のDCM/DMF(3mL/1mL)中溶液に、TEA(58mg、0.58mmol)及びシアノホスホン酸ジエチル  (52mg、0.32mmol)を添加した。得られた溶液を室温で15時間撹拌し、その後、真空中で濃縮乾燥させた。残渣をTHFに溶解させ、(+)-ピナンジオール(66mg、0.39mmol)を添加した。室温で3時間撹拌後、反応混合物を濃縮し、クロマトグラフ(酢酸エチル/ヘキサン、v/v、1/2〜1/1)にかけて、黄色の油として表題化合物4A(95mg)を得た。
(C23H30BNO6)について計算したMS：427
実測したMS(ESI、ネガティブ)：(M-1)：426
【０２９８】
ステップ2： (R)-3-ホルムアミド-2-ヒドロキシ-3,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ[e][1,2]オキサボリニン-8-カルボン酸(4)の合成
TFA(6mL)及びトリエチルシラン(1mL)の混合物に、化合物4A(95mg、0.22mmol)を添加した。得られた溶液を50℃で1時間撹拌し、その後、濃縮乾燥させた。残渣をEt2O(20mL)で洗浄し、分取HPLCにより精製して、白色の固体として4(13.4mg)を得た。
1H NMR (400MHz, CD3OD) δ 8.09 (s, 1H), 7.83 (d, 1 H, J=8.0Hz), 7.32 (d, 1 H, J=6.8Hz), 6.97 (dd, 1 H, J=7.2, 7.2Hz), 3.22 (s, 1 H), 2.97 (s, 2H).
(C10H10BNO5)について計算したMS： 235
実測したMS (ESI、ポジティブ)： (M+1)： 236
実測したMS (ESI、ネガティブ)： (M-1)： 234
【０２９９】
(実施例5)：(R)-3-(2-(5-アミノ-1,3,4-チアジアゾール-2-イルチオ)アセトアミド)-2-ヒドロキシ-3,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ[e][1,2]オキサボリニン-8-カルボン酸(5)
【０３００】
【化３８】
2016509594.tif 000048
【０３０１】
3Fは、実施例3に記載したとおりに調製した。
【０３０２】
ステップ1：化合物5Aの合成
化合物3F(140mg、0.36mmol)及び(5-アミノ-[1,3,4]チアジアゾール-2-イルスルファニル)-酢酸(84mg、0.44mmol)のDCM/DMF(3mL/1mL)中溶液に、TEA(81mg、0.80mmol)及びシアノホスホン酸ジエチル(71mg、0.44mmol)を添加した。得られた溶液を室温で3時間撹拌し、その後、真空中で濃縮乾燥させた。残渣をTHFに溶解させ、(+)-ピナンジオール(93mg、0.55mmol)を添加した。室温で15時間撹拌後、反応混合物を濃縮し、残渣を次のステップに直接用いた。
(C26H33BN4O6S2)について計算したMS：572
実測したMS(ESI、ネガティブ)：(M-1)：571
【０３０３】
ステップ2： (R)-3-(2-(5-アミノ-1,3,4-チアジアゾール-2-イルチオ)アセトアミド)-2-ヒドロキシ-3,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ[e][1,2]オキサボリニン-8-カルボン酸(5)の合成
TFA(6mL)及びトリエチルシラン(1mL)の混合物に、粗化合物5Aを添加した。この得られた溶液を50℃で1時間撹拌し、その後、濃縮乾燥させた。残渣をEt2O(20mL)で洗浄し、分取HPLCにより精製して、白色の固体として5(35mg)を得た。
1H NMR (400MHz, CD3OD) δ 7.79 (dd, 1 H, J=1.6, 8.0Hz), 7.25 (d, 1 H, J=7.2Hz), 6.94 (dd, 1 H, J=8.0, 8.0Hz), 3.90-4.06 (m, 2H), 3.31 (s, 1 H), 2.93 (s, 2H).
(C13H13BN4O5S2)について計算したMS： 380
実測したMS (ESI、ポジティブ)： (M+1)： 381
実測したMS (ESI、ネガティブ)： (M-1)： 379
【０３０４】
(実施例6)：(R)-2-ヒドロキシ-3-ウレイド-3,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ[e][1,2]オキサボリニン-8-カルボン酸(6)
【０３０５】
【化３９】
2016509594.tif 000049
【０３０６】
3Fは、実施例3に記載したとおりに調製した。
【０３０７】
ステップ1：化合物6Aの合成
化合物3F(120mg、0.32mmol)のDCM(3mL)中溶液に、TMSNCO(43mg、0.38mmol)及びDIPEA(48mg、0.38mmol)を添加した。得られた溶液を室温で2時間撹拌し、その後、真空中で濃縮乾燥させた。残渣をTHFに溶解させ、(+)-ピナンジオール(80mg、0.47mmol)を添加した。室温で15時間撹拌後、反応混合物を濃縮し、残渣を次のステップに直接用いた。
(C21H31BN2O6)について計算したMS：442
実測したMS(ESI、ネガティブ)：(M-1)：441
【０３０８】
ステップ2： (R)-2-ヒドロキシ-3-ウレイド-3,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ[e][1,2]オキサボリニン-8-カルボン酸(6)の合成
TFA(6mL)及びトリエチルシラン(1.5mL)の混合物に、粗化合物6Aを添加した。得られた溶液を50℃で1時間撹拌し、その後、濃縮乾燥させた。残渣をEt2O(20mL)で洗浄し、分取HPLCにより精製して、白色の固体として6(5.2mg)を得た。
1H NMR (400MHz, CD3OD) δ 7.81 (dd, 1 H, J=2.0, 8.0Hz), 7.30 (d, 1 H, J=7.2Hz), 6.94 (dd, 1 H, J=7.6, 7.6Hz), 3.18 (s, 1 H), 2.84 (s, 2H).
(C10H11BN2O5)について計算したMS： 250
実測したMS (ESI、ポジティブ)： (M+1)： 251
実測したMS (ESI、ネガティブ)： (M-1)： 249
【０３０９】
(実施例7)：(R)-3-(2-(1,3,4-チアジアゾール-2-イルチオ)アセトアミド)-2-ヒドロキシ-3,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ[e][1,2]オキサボリニン-8-カルボン酸(7)
【０３１０】
【化４０】
2016509594.tif 000050
【０３１１】
ステップ1：化合物7Bの合成
化合物7A(100g、0.657mol)のTHF(400mL)中溶液に、Boc2O(573g、2.63mol)、DMAP(24g、0.197mol)及びt-BuOH(800mL)を添加した。得られた溶液を60℃で6時間撹拌し、その後、真空中で濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/ヘキサン、v/v、1/200〜1/100)により精製して、無色の油として表題化合物7B(85.9g、42.5%収率)を得た。
【０３１２】
ステップ2：化合物7Cの合成
化合物7B(44.3g、144mmol)及びNBS(28.1g、158mmol)のCCl4(400mL)中溶液に、BPO(3.5g、14.4mmol)を添加した。得られた混合物を80℃で15時間還流した。固体を濾別し、濾液を真空中で濃縮した。残渣をヘキサンで再結晶させて、白色の固体として表題化合物7C(32.0g、57.6%収率)を得た。
【０３１３】
ステップ3：化合物7Dの合成
化合物7C(47.5g、123mmol)、ビス(ピナンジオラト)ジボロン(39.9g、112mmol)、KOAc(32.9g、336mmol)及びPdCl2(dppf)(4.5g、5.6mmol)のジオキサン(500mL)中混合物を3回脱気し、窒素でフラッシュした。混合物を95℃で8時間撹拌した。濃縮乾燥後、残渣をカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/ヘキサン、v/v、1/200〜1/100)により精製して、淡黄色の油として表題化合物7D(40g、59%収率)を得た。
【０３１４】
ステップ4：化合物7Eの合成
CH2Cl2(4.2mL、65.8mmol)のTHF(160mL)中溶液に-100℃で、ヘキサン中2.5Mのn-ブチルリチウム(18.4mL、46.0mmol)を窒素下で、フラスコの内壁に沿ってゆっくりと添加し、温度を-90℃未満に維持した。この反応混合物を-100℃で更に30分間撹拌し、その後、THF(30mL)中ステップ3からの化合物7D(16.0g、32.9mmol)を-90℃で添加し、次いで、この反応物を室温で加温させ、16時間撹拌した。反応物を真空中で直接濃縮して、乾燥させ、次いで、クロマトグラフ(100%ヘキサン〜20%EtOAc-ヘキサン)にかけて、淡黄色の油として表題化合物7E(15.0g、85%収率)を得た。
【０３１５】
ステップ5：化合物7Fの合成
THF(100mL)中化合物7E(14.1g、26.4mmol)を窒素下-78℃に冷却した。LiHMDS(27mL、THF中1.0M、27.0mmol)の溶液を-78℃でゆっくりと添加した。添加の終了後、この反応フラスコを室温に加温させた。室温で2時間撹拌後、反応混合物を真空下で濃縮し、ヘキサン(100mL)を添加した。沈殿したリチウム塩をセライトパッドを通して濾別し、追加のヘキサンですすぎ洗いし、合わせた濾液を真空下で濃縮して、粗ビス(トリメチルシリル)アミン生成物7F(26.4mmol)を得、これを今後の使用のために原液として保存した。
(C34H58BNO7Si2)について計算したMS：659
実測したMS(ESI、ポジティブ)：(M-2*TMS+3)：516
【０３１６】
ステップ6：化合物7Gの合成
([1,3,4]チアジアゾール-2-イルスルファニル)-酢酸(655mg、3.72mmol)のDCM/DMF(10mL/5mL)中溶液に、HATU(1.40g、3.72mmol)を0℃で添加した。0℃で15分間撹拌後、ビス(トリメチルシリル)アミン化合物7F(3.4mmol)のDCM(5ml)中溶液、続いて、DIPEA(0.71mL、4.08mmol)を添加した。得られた混合物を加温し、室温で1時間撹拌し、DCM(50mL*3)で抽出し、水及びブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させた。次いで、濃縮した物質をクロマトグラフ(EtOAc-ヘキサン：v/v：10/1〜1/1)にかけて、淡黄色のグリース状固体として表題化合物7G(1.35g、59%収率)を得た。
(C32H44BN3O8S2)について計算したMS：673
実測したMS(ESI、ネガティブ)：(M+Na)：672
【０３１７】
ステップ7： (R)-3-(2-(1,3,4-チアジアゾール-2-イルチオ)アセトアミド)-2-ヒドロキシ-3,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ[e][1,2]オキサボリニン-8-カルボン酸(7)の合成
TFA(40mL)及びトリエチルシラン(6mL)の混合物に、化合物7G(1.35g、2.01mmol)を添加した。得られた溶液を室温で1時間撹拌し、その後、濃縮乾燥させた。残渣をEt2O(3×20mL)で洗浄し、CH3CN/H2O(20mL/20mL)に溶解させ、凍結乾燥により乾燥させて、白色の固体として7(380mg、52%収率)を得た。
1H NMR (400MHz, CD3OD) δ 9.28 (s, 1 H), 7.73 (d, 1 H, J=7.6Hz), 7.15 (d, 1 H, J=7.2Hz), 6.84 (dd, 1 H, J=7.6, 7.6Hz), 4.13-4.29 (m, 2H), 3.30 (s, 1 H), 2.91 (d, 2H, J=3.2Hz).
(C13H12BN3O5S2)について計算したMS： 365
実測したMS (ESI、ポジティブ)： (M+1)： 366
実測したMS (ESI、ネガティブ)： (M-1)： 364
【０３１８】
(実施例8)：(R)-3-(2-アジドアセトアミド)-2-ヒドロキシ-3,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ[e][1,2]オキサボリニン-8-カルボン酸(8)
【０３１９】
【化４１】
2016509594.tif 000051
【０３２０】
7Fは、実施例7に記載したとおりに調製した。
【０３２１】
ステップ1：化合物8Bの合成
2-アジド酢酸(8A)(J. Med. Chem.、2011年、54、7375頁)(544mg、5.4mmol)のDCM/DMF(20mL/10mL)中溶液に、HATU(2.05g、5.4mmol)を0℃で添加した。0℃で15分間撹拌後、ビス(トリメチルシリル)アミン化合物F(3.59mmol)のDCM(10mL)中溶液、続いて、DIPEA(0.94mL、5.4mmol)を添加した。得られた混合物を加温し、室温で一晩撹拌し、DCM(50mL*3)で抽出し、水及びブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させた。次いで、濃縮した物質をクロマトグラフ(EtOAc-ヘキサン：v/v：10/1〜1/1)にかけて、淡黄色のグリース状固体として表題化合物8B(582mg、27%収率)を得た。
(C30H43BN4O8)について計算したMS：598
実測したMS(ESI、ネガティブ)：(M-1)：597
【０３２２】
ステップ2： (R)-3-(2-アジドアセトアミド)-2-ヒドロキシ-3,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ[e][1,2]オキサボリニン-8-カルボン酸(8)の合成
TFA(46mL)及びトリエチルシラン(8mL)の混合物に、化合物8B(582mg、0.97mmol)を添加した。得られた溶液を室温で1時間撹拌し、その後、濃縮乾燥させた。残渣を20mLの水及び20mLのエーテルに分配した。水層をエーテル(2×20mL)で洗浄し、凍結乾燥により乾燥されて、白色の固体として8(120mg、43%収率)を得た。
1H NMR (400MHz, CD3OD) δ 7.83 (dd, 1 H, J=2.0, 8.4Hz), 7.31 (d, 1 H, J=5.4Hz), 6.97 (dd, 1 H, J=7.6, 7.6Hz), 4.25 (d, 2 H, J=5.2Hz), 3.31 (s, 1 H), 2.97 (d, 2H, J=3.2Hz).
(C11H11BN4O5)について計算したMS： 290
実測したMS (ESI、ポジティブ)： (M+1)： 291
実測したMS (ESI、ネガティブ)： (M-1)： 289
【０３２３】
(実施例9)：(R)-3-(2-(ジメチルアミノ)-2-オキソアセトアミド)-2-ヒドロキシ-3,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ[e][1,2]オキサボリニン-8-カルボン酸(9)
【０３２４】
【化４２】
2016509594.tif 000052
【０３２５】
7Fは、実施例7に記載したとおりに調製した。
【０３２６】
ステップ1：9Bの合成
N,N-ジメチル-オキサラミン酸9A(Heterocycles、1993年、36、2687頁)(125mg、1.07mmol)のDCM(3mL)中溶液に、ゴーセズ試薬(Ghosez reagent)(157mg、1.18mmol)を0℃で添加した。0℃で30分間撹拌後、この反応混合物に化合物7Fのピリジン(1mL)中溶液を添加した。得られた混合物を室温で3時間撹拌し、その後、濃縮乾燥させた。残渣をEtOAcに溶解させ、水及びブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させた。濃縮後、粗9B(157mg)を黄色の油として得、これを更に精製することなく次のステップに用いた。
(C32H47BN2O9)について計算したMS：614
実測したMS(ESI、ネガティブ)：(M-1)：613
【０３２７】
ステップ2： (R)-3-(2-(ジメチルアミノ)-2-オキソアセトアミド)-2-ヒドロキシ-3,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ[e][1,2]オキサボリニン-8-カルボン酸(9)の合成
90%TFA(2mL)及びトリエチルシラン(0.5mL)の混合物に、化合物9B(157mg、粗)を添加した。得られた溶液を室温で1時間撹拌し、その後、濃縮乾燥させた。残渣を逆相分取HPLCにより精製して、白色の固体として9(5.4mg)を得た。
1H NMR (400MHz, CD3OD) δ 7.82 (d, 1 H, J=7.6Hz), 7.34 (d, 1 H, J=6.8Hz), 6.98 (dd, 1 H, J=7.6, 7.6Hz), 3.37 (s, 1H), 2.85-3.05 (m, 2 H), 2.88 (s, 3 H), 2.55 (s, 3H).
(C13H15BN2O6)について計算したMS： 306  
実測したMS (ESI、ポジティブ)： (M+1)： 307
実測したMS (ESI、ネガティブ)： (M-1)： 305
【０３２８】
(実施例10)：(R)-3-(3-(ジメチルアミノ)-3-オキソプロパンアミド)-2-ヒドロキシ-3,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ[e][1,2]オキサボリニン-8-カルボン酸(10)
【０３２９】
【化４３】
2016509594.tif 000053
【０３３０】
7Fは、実施例7に記載したとおりに調製した。
【０３３１】
ステップ1：10Bの合成
ビス(トリメチルシリル)アミン化合物7F(300mg、0.5mmol)をMeOH/THF(1mL/5mL)中室温で30分間撹拌し、その後、真空中で濃縮乾燥させて、黄色の油として遊離アミンを得た。化合物10A(国際公開第09117540号)(76mg、0.58mmol)及びCDI(94mg、0.58mmol)をDMF(2mL)に溶解させ、45℃で1時間撹拌した。冷却後、1mLのDMF中の上で得た遊離アミンを添加し、室温で15時間撹拌した。この混合物をDCMで希釈し、水及びブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させた。濃縮後、粗表題化合物10B(345mg)を淡黄色の油として得、これを更に精製することなく次のステップに用いた。
(C33H49BN2O9)について計算したMS：628
実測したMS(ESI、ネガティブ)：(M-1)：627
【０３３２】
ステップ2： (R)-3-(3-(ジメチルアミノ)-3-オキソプロパンアミド)-2-ヒドロキシ-3,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ[e][1,2]オキサボリニン-8-カルボン酸(10)の合成
90%TFA(7mL)及びトリエチルシラン(2mL)の混合物に、化合物10B(325mg、粗)を添加した。得られた溶液を室温で1時間撹拌し、その後、濃縮乾燥させた。残渣を逆相分取HPLCにより精製して、白色の固体として10(40mg)を得た。
1H NMR (400MHz, CD3OD) δ 7.83 (d, 1 H, J=6.4Hz), 7.32 (d, 1 H, J=7.6Hz), 6.96 (dd, 1 H, J=7.6, 7.6Hz), 3.54-3.56 (m, 2H), 3.31 (s, 1H), 2.96 (d, 2H, J=3.2Hz), 2.82 (d, 6H, J=2.0Hz).
(C14H17BN2O6)について計算したMS： 320
実測したMS (ESI、ポジティブ)： (M+1)： 321
実測したMS (ESI、ネガティブ)： (M-1)： 319
【０３３３】
(実施例11)：(R)-2-ヒドロキシ-3-(メチルチオカルボニルアミノ)-3,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ[e][1,2]オキサボリニン-8-カルボン酸(11)
【０３３４】
【化４４】
2016509594.tif 000054
【０３３５】
7Fは、実施例7に記載したとおりに調製した。
【０３３６】
ステップ1：11Aの合成
ビス(トリメチルシリル)アミン化合物7F(0.4mmol)をMeOH/THF(0.5mL/2mL)中室温で30分間撹拌し、その後、真空中で濃縮乾燥させて、黄色の油として遊離アミンを得た。遊離アミンをDCM(2mL)に溶解させ、ピリジン(38mg、0.48mmol)、続いてメチルクロロチオールホルメート(53mg、0.4mmol)を添加した。室温で12時間撹拌後、この反応混合物をDCMで希釈し、水及びブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させた。濃縮後、粗表題化合物11A(280mg)を黄色の油として得、これを更に精製することなく次のステップに用いた。
(C30H44BNO8S)について計算したMS：589
実測したMS(ESI、ネガティブ)：(M-1)：588
【０３３７】
ステップ2： (R)-2-ヒドロキシ-3-(メチルチオカルボニルアミノ)-3,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ[e][1,2]オキサボリニン-8-カルボン酸(11)の合成
TFA(2mL)及びトリエチルシラン(0.5mL)の混合物に、化合物C1(280mg、粗)を加えた。得られた溶液を室温で1時間撹拌し、その後、濃縮乾燥させた。残渣を逆相分取HPLCにより精製して、白色の固体として11(30mg)を得た。
【０３３８】
1H NMR (400MHz, CD3OD) δ 7.85 (dd, 1H, J=1.2, 8.0Hz), 7.31 (d, 1H, J=7.6Hz), 6.97 (dd, 1 H, J=7.2, 8.0Hz), 3.30 (s, 1H), 2.91 (s, 2H), 2.39 (s, 3H).
(C11H12BNO5S)について計算したM： 281
実測したMS (ESI、ポジティブ)： (M+1)： 282
実測したMS (ESI、ネガティブ)： (M-1)： 280
【０３３９】
(実施例12)：(R)-2-ヒドロキシ-3-(ニコチンアミド)-3,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ[e][1,2]オキサボリニン-8-カルボン酸(12)
【０３４０】
【化４５】
2016509594.tif 000055
【０３４１】
中間体7Fは、実施例7に記載したとおりに作製した。
【０３４２】
ステップ1：12Aの合成
化合物7F(4mmol、粗)及び3-ピリジンカルボン酸(492mg、4mmol)のDMF(40mL)中溶液に、(EtO)2POCN(652mg、4mmol)を添加した。得られた反応混合物を室温で一晩撹拌し、その後、濃縮した。残渣をDCMに溶解させ、水、ブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させた。カラムクロマトグラフィーにより、淡黄色の油として表題化合物12A(1.311g)を得た。
(C34H45BN2O8)について計算したMS：620
実測したMS(ESI、ネガティブ)：(M-1)：619
【０３４３】
ステップ2： (R)-2-ヒドロキシ-3-(ニコチンアミド)-3,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ[e][1,2]オキサボリニン-8-カルボン酸(12)の合成
TFA(56mL)及びトリエチルシラン(16mL)の混合物に、化合物12A(1.311g)を添加した。得られた溶液を室温で1時間撹拌し、その後、濃縮乾燥させた。残渣をエーテルで洗浄して、白色の固体として12(450mg)を得た。
1H NMR (400MHz, CD3OD) δ 9.18 (m, 1H), 8.98 (m, 1H), 8.42 (m, 1H), 7.98 (m, 1H), 7.76 (m, 1 H,), 7.52 (m, 1 H), 7.12 (m, 1 H), 3.69 (s, 1H), 3.26 (s, 2H).
(C15H13BN2O5)について計算したMS： 312
実測したMS (ESI、ポジティブ)： (M+1)： 313
実測したMS (ESI、ネガティブ)： (M-1)： 311
【０３４４】
(実施例13)：(R)-2-ヒドロキシ-3-(2-(メチルチオ)アセトアミド)-3,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ[e][1,2]オキサボリニン-8-カルボン酸(13)
【０３４５】
【化４６】
2016509594.tif 000056
【０３４６】
ステップ6における([1,3,4]チアジアゾール-2-イルスルファニル)-酢酸を2-(メチルチオ)酢酸に置き換えて、実施例7(ステップ1〜ステップ7)に記載した手順に従って、(R)-2-ヒドロキシ-3-(2-(メチルチオ)アセトアミド)-3,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ[e][1,2]オキサボリニン-8-カルボン酸(13)を調製した。
1H NMR (400MHz, CD3OD) δ 7.84 (d, 1 H, J=8.0Hz), 7.33 (d, 1 H, J=7.2Hz), 6.98 (d, 1 H, J=7.6Hz), 3.33 (S, 1H), 3.20 (s, 2H), 2.97 (s, 2H), 1.70 (s, 3H).
(C12H14BNO5S)について計算したMS： 295
実測したMS (ESI、ポジティブ)： (M+1)： 296
実測したMS (ESI、ネガティブ)： (M -1)： 294
【０３４７】
(実施例14)：(R)-3-(5-フルオロニコチンアミド)-2-ヒドロキシ-3,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ[e][1,2]オキサボリニン-8-カルボン酸(14)
【０３４８】
【化４７】
2016509594.tif 000057
【０３４９】
ステップ6における([1,3,4]チアジアゾール-2-イルスルファニル)-酢酸を5-フルオロニコチン酸に置き換えて、実施例7(ステップ1〜ステップ7)に記載した手順に従って、(R)-3-(5-フルオロニコチンアミド)-2-ヒドロキシ-3,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ[e][1,2]オキサボリニン-8-カルボン酸(14)を調製した。
1H NMR (400MHz, CD3OD) δ 11.10 (s, 1H), 8.84 (d, 2H, J=15.6Hz), 8.10 (d, 1 H, J=8.8Hz), 7.63 (d, 1 H, J=7.2Hz), 7.29 (d, 1 H, J=6.8Hz), 6.87 (t, 1 H, J=7.6Hz), 3.25 (s, 1H), 2.95 (s, 2H).
(C15H12BFN2O5)について計算したMS： 330
実測したMS (ESI、ポジティブ)： (M+1)： 331
実測したMS (ESI、ネガティブ)： (M -1)： 329
【０３５０】
(実施例15)：(R)-2-ヒドロキシ-3-(チアゾール-5-カルボキサミド)-3,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ[e][1,2]オキサボリニン-8-カルボン酸(15)
【０３５１】
【化４８】
2016509594.tif 000058
【０３５２】
ステップ6における([1,3,4]チアジアゾール-2-イルスルファニル)-酢酸をチアゾール-5-カルボン酸に置き換えて、実施例7(ステップ1〜ステップ7)に記載した手順に従って、(R)-2-ヒドロキシ-3-(チアゾール-5-カルボキサミド)-3,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ[e][1,2]オキサボリニン-8-カルボン酸(15)を調製した。
1H NMR (400MHz, CD3OD) δ 9.31 (s, 1H), 8.57 (s, 1H), 7.81 (d, 1 H, J=8.0Hz), 7.33 (d, 1 H, J=7.6Hz), 6.94 (t, 1 H, J=8.0Hz), 3.48 (s, 1H), 3.05 (s, 2H).
(C15H12BFN2O5)について計算したMS： 318
実測したMS (ESI、ポジティブ)： (M+1)： 319
実測したMS (ESI、ネガティブ)： (M -1)： 317
【０３５３】
(実施例16)：(R)-3-(3-アミノ-3-オキソプロパンアミド)-2-ヒドロキシ-3,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ[e][1,2]オキサボリニン-8-カルボン酸(16)
【０３５４】
【化４９】
2016509594.tif 000059
【０３５５】
ステップ1における2-アジド酢酸を3-アミノ-3-オキソプロパン酸に置き換えることを除いて実施例8に記載した手順に従って、上記化合物16を調製した。
1H NMR (400MHz, CD3OD) δ 7.82 (dd, 1 H, J=1.2, 8.0Hz), 7.31 (d, 1 H, J=6.4Hz), 6.94 (dd, 1 H, J=7.2, 7.2Hz), 3.27-3.32 (m, 3H), 2.95 (d, 2H, J=3.6Hz).
(C12H13BN2O6)について計算したMS： 292
実測したMS (ESI、ポジティブ)： (M+1)： 293
実測したMS (ESI、ネガティブ)： (M -1)： 291
【０３５６】
(実施例17)：(R)-3-(2-アミノ-2-オキソアセトアミド)-2-ヒドロキシ-3,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ[e][1,2]オキサボリニン-8-カルボン酸(17)
【０３５７】
【化５０】
2016509594.tif 000060
【０３５８】
ステップ1における2-アジド酢酸を2-アミノ-2-オキソ酢酸に置き換えることを除いて実施例8に記載した手順に従って、化合物(17)を調製した。
1H NMR (400MHz, CD3OD) δ 7.82 (d, 1 H, J=8.0Hz), 7.31 (d, 1 H, J=7.2Hz), 6.96 (dd, 1 H, J=7.6, 7.6Hz), 3.39 (t, 1H, J=4.0Hz), 2.98 (d, 2H, J=3.6Hz).
(C11H11BN2O6)について計算したMS： 278
実測したMS (ESI、ポジティブ)： (M-H2O+1)： 261
実測したMS (ESI、ネガティブ)： (M-1)： 277
【０３５９】
(実施例18)：(R)-2-ヒドロキシ-3-(ピリミジン-5-カルボキサミド)-3,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ[e][1,2]オキサボリニン-8-カルボン酸(18)
【０３６０】
【化５１】
2016509594.tif 000061
【０３６１】
ステップ1における2-アジド酢酸をピリミジン-5-カルボン酸に置き換えることを除いて実施例8に記載した手順に従って、化合物(18)を調製した。
1H NMR (400MHz, CD3OD) δ 9.34 (s, 1H), 9.16 (s, 2H), 7.80 (d, 1 H, J=6.8Hz), 7.34 (d, 1 H, J=6.4Hz), 6.94 (dd, 1 H, J=7.6, 7.6Hz), 3.51 (t, 1H, J=3.6Hz), 3.09 (s, 2H).
(C14H12BN3O5)について計算したMS： 313
実測したMS (ESI、ポジティブ)： (M +1)： 314
実測したMS (ESI、ネガティブ)： (M-1)： 312
【０３６２】
(実施例19)：(R)-3-(5-アミノ-1,3,4-チアジアゾール-2-カルボキサミド)-2-ヒドロキシ-3,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ[e][1,2]オキサボリニン-8-カルボン酸(19)
【０３６３】
【化５２】
2016509594.tif 000062
【０３６４】
ステップ6における([1,3,4]チアジアゾール-2-イルスルファニル)-酢酸を5-(tert-ブトキシカルボニルアミノ)-1,3,4-チアジアゾール-2-カルボン酸に置き換えることを除いて実施例7(ステップ1〜ステップ7)に記載した手順に従って、化合物(19)を調製した。
【０３６５】
5-(tert-ブトキシカルボニルアミノ)-1,3,4-チアジアゾール-2-カルボン酸は、その全体が参照により組み込まれる、PCT公開第WO2010/144338号において5-(tert-ブトキシカルボニルアミノ)-1,3,4-オキサジアゾール-2-カルボン酸を調製するために記載された方法に従って調製した。
1H NMR (400MHz, CD3OD) δ 7.78 (dd, 1 H, J=0.8, 8.0Hz), 7.32 (d, 1 H, J=6.8Hz), 6.95 (dd, 1 H, J=8.0, 8.0Hz), 3.43 (t, 1H, J=3.6Hz), 3.01-3.04 (m, 2H).
(C12H11BN4O5S)について計算したMS： 334
実測したMS (ESI、ポジティブ)： (M +1)： 335
実測したMS (ESI、ネガティブ)： (M-1)： 333
【０３６６】
(実施例20)：(R)-3-(5-アミノ-1,3,4-オキサジアゾール-2-カルボキサミド)-2-ヒドロキシ-3,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ[e][1,2]オキサボリニン-8-カルボン酸(20)
【０３６７】
【化５３】
2016509594.tif 000063
【０３６８】
ステップ6における([1,3,4]チアジアゾール-2-イルスルファニル)-酢酸を、その全体が参照により組み込まれる、PCT公開第WO2010/144338号に記載された方法による5-(tert-ブトキシカルボニルアミノ)-1,3,4-オキサジアゾール-2-カルボン酸に置き換えることを除いて実施例7(ステップ1〜ステップ7)に記載した同じ手順に従って、化合物(20)を調製した。
1H NMR (400MHz, CD3OD) δ 7.81 (d, 1 H), 7.32 (d, 1 H), 6.95 (dd, 1 H), 3.44 (s, 1H), 3.03 (s, 2H).
(C12H11BN4O6)について計算したMS： 318
実測したMS (ESI、ネガティブ)： (M -1)： 317
【０３６９】
(実施例21)：(R)-2-ヒドロキシ-3-(3-(メチルアミノ)-3-オキソプロパンアミド)-3,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ[e][1,2]オキサボリニン-8-カルボン酸(21)
ステップ6における([1,3,4]チアジアゾール-2-イルスルファニル)-酢酸を、3-(メチルアミノ)-3-オキソプロパン酸に置き換えることを除いて実施例7(ステップ1〜ステップ7)に記載し同じ手順に従って、化合物(21)を調製した。
【０３７０】
【化５４】
2016509594.tif 000064
【０３７１】
1H NMR (400MHz, CD3OD) δ 7.82 (d, 1 H), 7.30 (d, 1H), 6.96 (dd, 1H), 3.30, (m, 1H), 3.27 (s, 2 H), 2.96 (s, 2H), 2.63 (s, 3H).
(C13H15BN2O6)について計算したMS： 306
実測したMS (ESI、ポジティブ)： (M+1)： 307
実測したMS (ESI、ネガティブ)： (M-1)： 305
【０３７２】
(実施例22)：(R)-3-(2-(アゼチジン-3-イルチオ)アセトアミド)-2-ヒドロキシ-3,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ[e][1,2]オキサボリニン-8-カルボン酸(22)
ステップ6における([1,3,4]チアジアゾール-2-イルスルファニル)-酢酸を、2-({1-[(tert-ブトキシ)カルボニル]アゼチジン-3-イル}スルファニル)酢酸に置き換えることを除いて実施例7(ステップ1〜ステップ7)に記載した同じ手順に従って、化合物22を調製した。
【０３７３】
【化５５】
2016509594.tif 000065
【０３７４】
1H NMR (400MHz, CD3OD) δ 7.84 (d, 1H), 7.34 (d, 1 H), 7.00 (dd, 1 H), 4.84 (m, 2H), 3.69-3.84 (m, 3H), 3.31-3.50 (m, 2H), 3.30 (m, 1H), 3.01 (m, 2H).
(C14H17BN2O5S)について計算したMS： 336
実測したMS (ESI、ポジティブ)： (M+1)： 337
実測したMS (ESI、ネガティブ)： (M-1)： 335
【０３７５】
プロドラッグ形成のための一般手順
化合物13(0.5mmol)のDMF(5mL)中溶液に、クロロ又はブロモ置換プロドラッグ部分(1mmol)、続いてK2CO3(0.75mmol)を添加した。得られた混合物を50℃で18時間撹拌し、次いで、室温にもっていった。混合物を濃縮後、残渣を分取HPLC(C18、移動相としてアセトニトリル及び水、0.1%ギ酸)により精製して、表題化合物を得た。以下の化合物は、この手順に従って合成した。
【０３７６】
(実施例23)：(R)-ピバロイルオキシメチル2-ヒドロキシ-3-(2-(メチルチオ)アセトアミド)-3,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ[e][1,2]オキサボリニン-8-カルボキシレート(23)
【０３７７】
【化５６】
2016509594.tif 000066
【０３７８】
1H-NMR(400MHz, CD3OD) δ 7.55 (d, 1H), 7.21 (d, 1H), 6.82 (t, 1H), 5.93 (m, 2H), 3.17 (s, 2H), 2.80-3.18 (m, 3H), 1.70 (s, 3H), 1.29 (d, 6H).
(C18H24BNO7S)について計算したMS 409
実測したMS (ESI、ネガティブ)： (M -1)： 408
【０３７９】
(実施例24)：(R)-(イソプロポキシカルボニルオキシ)メチル2-ヒドロキシ-3-(2-(メチルチオ)アセトアミド)-3,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ[e][1,2]オキサボリニン-8-カルボキシレート(24)
【０３８０】
【化５７】
2016509594.tif 000067
【０３８１】
1H-NMR(400MHz, CD3OD) δ 10.04 (bs, 1H), 7.59 (d, 1H), 7.22 (d, 1H), 6.82 (t, 1H), 5.92 (m, 2H), 3.30 (m, 1H), 3.17 (s, 2H), 3.11 (m, 1H), 2.82-2.89 (m, 2H), 1.69 (s, 3H), 1.21 (s, 9H).
(C17H22BNO8S)について計算したMS 411
実測したMS (ESI、ネガティブ)： (M -1)： 410
【０３８２】
(実施例25)：(R)-ブチリルオキシメチル2-ヒドロキシ-3-(2-(メチルチオ)アセトアミド)-3,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ[e][1,2]オキサボリニン-8-カルボキシレート(25)
【０３８３】
【化５８】
2016509594.tif 000068
【０３８４】
1H-NMR(400MHz, CD3OD) δ 10.05 (bs, 1H), 7.57 (d, 1H), 7.21 (d, 1H), 6.81 (t, 1H), 5.93 (m, 2H), 3.18 (s, 2H), 3.11 (m, 1H), 2.75-2.95 (m, 2H), 2.37 (t, 2H), 1.62-1.70 (m, 5H), 0.90 (t, 3H).
(C17H22BNO7S)について計算したMS 395
実測したMS (ESI、ネガティブ)： (M -1)： 394
【０３８５】
(実施例26)：(R)-(2-エチルブタノイルオキシ)メチル2-ヒドロキシ-3-(2-(メチルチオ)アセトアミド)-3,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ[e][1,2]オキサボリニン-8-カルボキシレート(26)
【０３８６】
【化５９】
2016509594.tif 000069
【０３８７】
1H-NMR(400MHz, CD3OD) δ 7.57 (d, 1H), 7.21 (d, 1H), 6.82 (t, 1H), 5.96 (s, 2H), 3.17 (s, 2H), 3.12 (s, 1H), 2.75-2.95 (m, 2H), 2.27 (m, 1H), 1.69 (s, 3H), 1.48-1.70 (m, 4H), 0.90 (t, 6H).
(C19H26BNO7S)について計算したMS 423
実測したMS (ESI、ネガティブ)： (M -1)： 422
【０３８８】
(実施例27)：(3R)-1-(エトキシカルボニルオキシ)エチル2-ヒドロキシ-3-(2-(メチルチオ)アセトアミド)-3,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ[e][1,2]オキサボリニン-8-カルボキシレート(27)
【０３８９】
【化６０】
2016509594.tif 000070
【０３９０】
1H-NMR(400MHz, CD3OD) δ 10.03 (bs, 1H), 7.56 (d, 1H), 7.20 (d, 1H), 6.92, (m, 1H), 6.81 (t, 1H), 4.20 (q, 2H), 3.18 (s, 2H), 3.10 (s, 1H), 2.75-2.90 (m, 2H), 1.70 (s, 3H), 1.58 (d, 3H), 1.28 (t, 3H).
(C17H22BNO8S)について計算したMS 411
実測したMS (ESI、ネガティブ)： (M -1)： 410
【０３９１】
(実施例28)：アズトレオナムの増強
種々のβ-ラクタマーゼの発現によりアズトレオナムに対して耐性である種々の細菌の株を用い、用量漸増増強アッセイにおいてアズトレオナム増強活性を評価することによって、β-ラクタマーゼ阻害剤(BLI)の力価及びスペクトルを決定した。アズトレオナムは、モノバクタム抗生物質であり、クラスA又はC(しかし、クラスB又はDではない)に属する大部分のベータ-ラクタマーゼによって加水分解される。増強効果は、阻害濃度より低い(sub-inhibitory)濃度のアズトレナムの存在下で成長を阻害するBLI化合物の能力として観察した。試験株のMICは、64μg/mLから>128μg/mLまで変化した。アズトレオナムは、4μg/mLで試験液中に存在した。化合物は40μg/mLまでの濃度で試験した。このアッセイでは、4μg/mLのアズトレオナムの存在下で細菌の成長を阻害するのに必要なBLIの最小濃度(MPC@4)として、化合物の力価を報告した。Table 1(表1)は、クラスA(ESBL及びKPC)、及びクラスCのベータ-ラクタマーゼを過剰発現する種々の株についてのアズトレオナム増強のBLI力価(MPC@4)を要約する。各株についてのアズトレオナムMICも示す。結果を、比較化合物A及びB：
【０３９２】
【化６１】
2016509594.tif 000071
【０３９３】
と比較した。
【０３９４】
【表１】
2016509594.tif 000072
【０３９５】
(実施例29)：チゲモナムの増強
選択したβ-ラクタマーゼ阻害剤も、モノバクタムチゲモナムを増強するそれらの能力について試験した。増強効果は、阻害濃度より低い濃度のチゲモナムの存在下で成長を阻害するBLI化合物の能力として実測する。試験株のMICは、16μg/mLから>64μg/mLまで変化した。チゲモナムは、4μg/mLで試験培地中に存在した。化合物を40μg/mLまでの濃度で試験した。このアッセイでは、4μg/mLのアズトレオナムの存在下で細菌の成長を阻害するのに必要なBLIの最小濃度(MPC@4)として、化合物の力価を報告した。Table 2(表2)は、クラスA(ESBL)及びクラスCのベータ-ラクタマーゼを過剰発現する種々の株についてのチゲモナム増強のBLI力価(MPC@4)を要約する。各株についてのチゲモナムMICも示す。結果を、比較化合物A及びB：
【０３９６】
【化６２】
2016509594.tif 000073
【０３９７】
と比較した。
【０３９８】
【表２】
2016509594.tif 000074
【０３９９】
(実施例30)：ビアペネムの増強
β-ラクタマーゼ阻害剤も、クラスA(KPC)及びクラスD(OXA-48)のカルバペネマーゼを産生する株に対してカルバペネムビアペネムを増強するそれらの能力について試験した。増強効果は、阻害濃度より低い濃度のビアペネムの存在下で成長を阻害するBLI化合物の能力として観察する。試験株のベアペネムMICは、16〜32μg/mLであった。ビアペネムは、1μg/mLで試験培地中に存在した。化合物は40μg/mLまでの濃度で試験した。このアッセイでは、1μg/mLのビアペネムの存在下で細菌の成長を阻害するのに必要なBLIの最小濃度(MPC@1)として、化合物の力価を報告した。Table 3(表3)は、クラスA(KPC)及びクラスD(OXA-48)のカルバペネマーゼを過剰発現する2つの株についてのビアペネム増強のBLI力価(MPC@1)を要約する。各株についてのビアペネムMICも示す。結果を、比較化合物A及びB：
【０４００】
【化６３】
2016509594.tif 000075
【０４０１】
と比較した。
【０４０２】
【表３】
2016509594.tif 000076
【０４０３】
(実施例31)：阻害活性
レポーター基質としてニトロセフィンを用いて、精製したクラスA、C及びDの酵素の阻害のKi値を分光光度法で決定した。精製した酵素を反応緩衝液中で様々な濃度の阻害剤と混合し、室温で10分間インキュベートした。ニトロセフィンを添加し、基質開裂プロファイルを490nmで10秒ごとに10分間記録した。これらの実験の結果をTable 5(表5)に示す。これらの実験により、記載化合物は、種々のβ-ラクタマーゼに対して広範囲スペクトルの活性を有する阻害剤であることが確認された。結果を、比較化合物A及びB：
【０４０４】
【化６４】
2016509594.tif 000077
【０４０５】
と比較した。
【０４０６】
【表４】
2016509594.tif 000078
【０４０７】
(実施例32)：BLIのMexAB-OprM依存性排出
MexAB-OprM排出ポンプによる緑膿菌からのBLIの排出も評価した。それぞれ、MexAB-OprMを過剰発現したか又は欠失した緑膿菌PAM1032及びPAM1154の2つの株に、KPC-2をコードする遺伝子を発現するプラスミドを導入した。KPC-2の発現により、両株はビアペネムに耐性となった。ビアペネムは、緑膿菌における排出によって影響されず、両株は、32μg/mLの同じビアペネムMICを有した。これらの株においてビアペネムを増強するBLIの力価を決定した。ビアペネムのMICを32μg/mLから0.5μg/mlに64分の1に減少させるBLIの能力、又はMPC64として、力価を定義した。PAM1032/KPC-2(排出堪能)及びPAM1154/KPC-2(排出不足)における各BLIのMPC64値の比を決定して、排出指数(EI)を生成した。結果を、比較化合物A：
【０４０８】
【化６５】
2016509594.tif 000079
【０４０９】
と比較した。
【０４１０】
Table 5(表5)は、選択BLIについてのMPC64及びEI値を示す。
【０４１１】
【表５】
2016509594.tif 000080
【０４１２】
(実施例33)：セリンプロテアーゼの阻害
一部の一般的な哺乳動物のセリンプロテアーゼの酵素活性に対する選択BLIの効果を評価した。研究で用いたセリンプロテアーゼをTable 6(表6)に示す。
【０４１３】
【表６】
2016509594.tif 000081
【０４１４】
50μlの希釈酵素を、様々な濃度での50μlの阻害剤及び50μlの対応する緩衝液と混合した[Table 7(表7)]。反応混合物を37℃で10分間インキュベートした。その後、50μlの対応する基質[Table 7(表7)]を添加し、SpectraMax M2プレートリーダー(Molecular Devices)で吸光度及び蛍光を30分間モニターした。4-(2-アミノエチル)ベンゼンスルホニルフルオリド塩酸塩(AEBSF)及びロイペプチンを、正の対照として用いた。反応率を計算し、「処置なし」対照と比較して示した。50%の酵素阻害をもたらす阻害剤濃度に基づいて、IC50値を計算した。選択BLIのIC50値をTable 8A及びTable 8B(表8)に示す。結果を、比較化合物A及びB：
【０４１５】
【化６６】
2016509594.tif 000082
【０４１６】
と比較した。
【０４１７】
【表７】
2016509594.tif 000083
【０４１８】
【表８】
2016509594.tif 000084
【０４１９】
(実施例34)：プロドラッグの血清安定性
プロドラッグ戦略は、治療薬物の経口生物学的利用能を達成し又は増加させる方法の一つである。化合物13を種々のエステルプロドラッグのためのテンプレートとして使用した。プロドラッグ分子が全身循環に吸収された後、プロドラッグ分子は血液中で加水分解されて、活性形態を放出し得る。ラット及びヒト血清によるいくつかのプロドラッグの加水分解を評価した。
【０４２０】
安定性実験のすべてについて、試験化合物をエッペンドルフチューブ中でラット又はヒト血清によって処理した。試験手順の一例としては、992μlの血清を37℃で2分間予備加温し、次いで、最終濃度40μg/mlを得るために8μlの化合物(5mg/mlでの、125×)を添加し、直ちに混合したことが挙げられる。代替として、血清安定性は、1mg/mlで試験することができる。チューブを37度の水浴に戻し、100μl-試料を指定時間に採取し、400μlの沈殿剤溶液[標準化合物(2-((3R,6S)-3-ベンズアミド-2-ヒドロキシ-1,2-オキサボリナン-6-イル)酢酸)の4.00μg/mL溶液-10%水、45%メタノール及び45%アセトニトリル中]が入っているエッペンドルフチューブに直接移した。30秒間ボルテックスした後、チューブを15K rpmにて微小遠心分離機で10分間遠心分離した。次に、100μlの上清を600μlの水と合わせ、10μLの注入によってACE 5 C18 2.1×100mmカラム上に移動相Aとして水中0.1%ギ酸及び移動相Bとしてメタノール中0.1%ギ酸を用いるLC-MS上で注入した。流量及び勾配を必要に応じて調整して、所望の分解能及び実行時間を得る。移動相のpHを必要な場合に調整して、クロマトグラフィーを改善する。
【０４２１】
プロドラッグの消失及びそのプロドラッグの活性形態の出現の両方の経時変化を、Table 9a及びTable 9b(表9)に示す。
【０４２２】
【表９】
2016509594.tif 000085
【０４２３】
(実施例35)：単量体形態を維持するためのボロン酸誘導体の塩/複合体の形成
本明細書に記載される化合物が、水溶液中でオリゴマー(二量体及び三量体等)を形成することが観察された。IV注入に許容されるpH(pH4〜8)で単量体形態に強く有利に働くものを特定するために、ボロン酸誘導体と塩又は複合体を形成する添加物の効果を評価した。所与の濃度における水中の化合物13の分散液に、塩基又は複合化剤を添加し[Table 10(表10)]、形成された混合物を超音波処理して、均一溶液を得た。得られた均一溶液のpHは、pH計で測定し、純度はHPLCでモニターした。
【０４２４】
いくつかの塩基及び複合化剤をスクリーニングして、所望のpHを有する塩/複合体として最高モノマー含有量を与えるものを特定した。オリゴマーを1当量の塩基又は複合化剤によって観察した。オリゴマー化は、一部の塩基及び複合化剤によってより高濃度でより顕著であった。スクリーニングした塩基のすべての中で、メグルミン複合体が所望のpHで単量体形態の最高割合を与えた。単量体形態の高い割合は、50mg/mLまでの濃度で観察されたが、pHは7に近いままであった。
【０４２５】
塩/複合体形成の結果をTable 10(表10)に示す。化合物13の濃度が10mg/mlであり、かつ溶液のpHが7.1である場合、溶液中の化合物13の約97.3%が単量体形態であった。化合物13の濃度が50mg/mlであり、溶液のpHが7.2である場合、溶液中の化合物13の約96.7%が単量体形態であった。
【０４２６】
【表１０】
2016509594.tif 000086
【０４２７】
(実施例36)：化合物の静脈内薬物動態
ラット(化合物当たりn=3)に、単回注入により投与した。留置大腿静脈カニューレを介してIV用量を0.5時間かけて注入した。血漿(約0.3ml)試料を、24時間までの指定時点で各ラットから収集した。血液試料を収集の5分以内に12000gで5分間遠心分離して、血漿を得た。血漿試料を分析するまで-80℃で保存した。データは、WinNonlinを用いて分析した。
【０４２８】
【表１１】
2016509594.tif 000087
【０４２９】
(実施例37)：化合物13のプロドラッグの経口薬物動態
ラット(化合物当たりn=3)に、単回経口用量を投与した。経口用量はボーラスとして投与した。血漿(約0.3mL)試料を、24時間までの指定時点で各ラットから収集した。血液試料を収集の5分以内に12000gで5分間遠心分離して、血漿を得た。血漿試料を分析するまで-80℃で保存した。データは、WinNoninを用いて分析した。
【０４３０】
【表１２】
2016509594.tif 000088
【手続補正書】
【提出日】平成26年11月3日(2014.11.3)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式(I)又は式(I.1)：
【化１】
2016509594.tif 000126
の構造を有する化合物又は薬学的に許容されるその塩
(式中：
Gは、-H、-NR1R2、-CH2N3、-C(O)NR1R2、-CH2C(O)NR1R2、-CH2S(O)2NR1R2、-CH2-Y-Z、-CH2-Y-X、及び-SR3からなる群から選択され；
Yは、-S-、-S(O)-、-S(O)2-、-O-、及び-NR1-からなる群から選択され；
Rは、-H、-C1〜9アルキル、-CR1R2OC(O)C1〜9アルキル、-CR1R2OC(O)OC1〜9アルキル、及び
【化２】
2016509594.tif 000127
からなる群から選択され；
R1及びR2は、-H及び-C1〜4アルキルからなる群からそれぞれ独立に選択され；
R3は、-C1〜4アルキルであり；
R4は、1から3回存在し、且つ各R4は、-H、-C1〜4アルキル、-OH、-O-C1〜4アルキル、-S-C1〜4アルキル、ハロゲン、及び-CF3からなる群から独立に選択され；
Zは、C1〜4アルキル、アミノ、ヒドロキシ、又はハロゲンで場合により置換されたアリール；C1〜4アルキル、アミノ、ヒドロキシ、又はハロゲンで場合により置換されたヘテロアリール；及びC1〜4アルキル、アミノ、ヒドロキシ、又はハロゲンで場合により置換されたヘテロシクリルからなる群から選択され；
Xは、-C1〜4アルキル、-CH2R5、-CH(R5)2、及び-C(R5)3からなる群から選択され；
R5は、ハロゲン、シアノ、及びアジドからなる群から選択される)。
【請求項２】
式(I)：
【化３】
2016509594.tif 000128
の構造を有する請求項1に記載の化合物又は薬学的に許容されるその塩。
【請求項３】
各R4が、-H、-C1〜4アルキル、-OH、-O-C1〜4アルキル、及びハロゲンからなる群から独立に選択され；
Zが、C1〜4アルキル、アミノ、ヒドロキシ、又はハロゲンで場合により置換されたアリール、及びC1〜4アルキル、アミノ、ヒドロキシ、又はハロゲンで場合により置換されたヘテロアリールからなる群から選択される、請求項1又は2に記載の化合物。
【請求項４】
式(Ia)又は式(Ia.1)：
【化４】
2016509594.tif 000129
の構造を有する、請求項1又は2に記載の化合物又は薬学的に許容されるその塩。
【請求項５】
RがHである、請求項1から4のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項６】
Rが、-CR1R2OC(O)C1〜9アルキル又は-CR1R2OC(O)OC1〜9アルキルである、請求項1から4のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項７】
Rが、-CR1R2OC(O)C1〜5アルキル又は-CR1R2OC(O)OC1〜5アルキルである、請求項6に記載の化合物。
【請求項８】
RにおけるR1が、Hであり、RにおけるR2が、H又は-CH3である、請求項6又は7に記載の化合物。
【請求項９】
R4が、H、F、Cl、-CH3、-CF3、-OCH3、及び-SCH3から選択される、請求項1から8のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１０】
GがHである、請求項1から9のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１１】
Gが-NH2である、請求項1から9のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１２】
Gが、-C(O)NR1R2であり、GにおけるR1及びR2が、-H及びC1〜4アルキルからそれぞれ独立に選択される、請求項1から9のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１３】
GにおけるR1が、-CH3であり、GにおけるR2が、-CH3である、請求項12に記載の化合物。
【請求項１４】
Gが、-CH2C(O)NR1R2であり、GにおけるR1及びR2が、-H及びC1〜4アルキルからそれぞれ独立に選択される、請求項1から9のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１５】
GにおけるR1が、-CH3であり、GにおけるR2が、H又は-CH3である、請求項14に記載の化合物。
【請求項１６】
Gが-CH2-Y-Zであり；
Yが-S-であり；
Zが、イミダゾール、N-メチルイミダゾール、アミノイミダゾール、トリアゾール、N-メチルトリアゾール、アミノトリアゾール、テトラゾール、N-メチルテトラゾール、アミノテトラゾール、チアゾール、アミノチアゾール、チアジアゾール、アミノチアジアゾール、オキサゾール、オキサジアゾール、ピリジン、ピリダジン、ピリミジン、ピラジン、アジチジン、及びピペルジンからなる群から選択される、請求項1から9のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１７】
ZがN-メチルテトラゾールである、請求項16に記載の化合物。
【請求項１８】
Zがチアジアゾールである、請求項16に記載の化合物。
【請求項１９】
Zがアミノチアジアゾールである、請求項16に記載の化合物。
【請求項２０】
Zがアジチジンである、請求項16に記載の化合物。
【請求項２１】
Gが-CH2-Y-Xであり、Yが-S-である、請求項1から9のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項２２】
Xが-CH3である、請求項21に記載の化合物。
【請求項２３】
Xが-CH2CNである、請求項21に記載の化合物。
【請求項２４】
Xが-CH2N3である、請求項21に記載の化合物。
【請求項２５】
Xが-CH2Fである、請求項21に記載の化合物。
【請求項２６】
Xが-CHF2である、請求項21に記載の化合物。
【請求項２７】
Xが-CF3である、請求項21に記載の化合物。
【請求項２８】
Gが-SCH3である、請求項1から9のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項２９】
【化５】
2016509594.tif 000130
からなる群から選択される構造を有する、請求項1に記載の化合物又は薬学的に許容されるその塩。
【請求項３０】
【化６】
2016509594.tif 000131
からなる群から選択される構造を有する、請求項1に記載の化合物又は薬学的に許容されるその塩。
【請求項３１】
【化７】
2016509594.tif 000132
からなる群から選択される構造を有する、請求項1に記載の化合物又は薬学的に許容されるその塩。
【請求項３２】
式II又は式II.1：
【化８】
2016509594.tif 000133
の構造を有する化合物又は薬学的に許容されるその塩
(式中：
Gは、
【化９】
2016509594.tif 000134
からなる群から選択される)。
【請求項３３】
式(II)：
【化１０】
2016509594.tif 000135
の構造を有する、請求項32に記載の化合物又は薬学的に許容されるその塩。
【請求項３４】
Gが、
【化１１】
2016509594.tif 000136
からなる群から選択される、請求項32又は33に記載の化合物。
【請求項３５】
式IIa又は式IIa.1：
【化１２】
2016509594.tif 000137
の構造を有する、請求項32に記載の化合物又は薬学的に許容されるその塩。
【請求項３６】
【化１３】
2016509594.tif 000138
からなる群から選択される構造を有する、請求項32から35のいずれか一項に記載の化合物又は薬学的に許容されるその塩。
【請求項３７】
【化１４】
2016509594.tif 000139
からなる群から選択される構造を有する、請求項32から35のいずれか一項に記載の化合物又は薬学的に許容されるその塩。
【請求項３８】
【化１５】
2016509594.tif 000140
の構造を有する、請求項32から35のいずれか一項に記載の化合物又は薬学的に許容されるその塩。
【請求項３９】
Gが、
【化１６】
2016509594.tif 000141
からなる群から選択される、請求項32から35のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項４０】
治療有効量の請求項1から39のいずれか一項に記載の化合物、及び薬学的に許容される添加剤を含む、医薬組成物。
【請求項４１】
前記薬学的に許容される添加剤が、単糖又は単糖誘導体である、請求項40に記載の医薬組成物。
【請求項４２】
前記単糖又は単糖誘導体が、メグルミンである、請求項41に記載の医薬組成物。
【請求項４３】
追加の薬剤を更に含む、請求項40から42のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項４４】
前記追加の薬剤が、抗細菌剤、抗真菌剤、抗ウイルス剤、抗炎症剤、又は抗アレルギー剤から選択される、請求項43に記載の組成物。
【請求項４５】
前記追加の薬剤が、β-ラクタム抗細菌剤である、請求項44に記載の組成物。
【請求項４６】
前記β-ラクタム抗細菌剤が、アモキシシリン、アンピシリン(ピバムピシリン、ヘタシリン、バカムピシリン、メタムピシリン、タラムピシリン)、エピシリン、カルベニシリン(カリンダシリン)、チカルシリン、テモシリン、アズロシリン、ピペラシリン、メズロシリン、メシリナム(ピブメシリナム)、スルベニシリン、ベンジルペニシリン、クロメトシリン、ベンザチン、ベンジルペニシリン、プロカインベンジルペニシリン、アジドシリン、ペナメシリン、フェノキシメチルペニシリン、プロピシリン、ベンザチンフェノキシメチルペニシリン、フェネチシリン、クロキサシリン(ジクロキサシリン、フルクロキサシリン)、オキサシリン、メチシリン、ナフシリン、ファロペネム、トモペネム、ラズペネム、セファゾリン、セファセトリル、セファドロキシル、セファレキシン、セファログリシン、セファロニウム、セファロリジン、セファロチン、セファピリン、セファトリジン、セファゼドン、セファザフルール、セフラジン、セフロキサジン、セフテゾール、セファクロール、セファマンドール、セフミノクス、セフォニシド、セフォラニド、セフォチアム、セフプロジル、セフブペラゾン、セフロキシム、セフゾナム、セフォキシチン、セフォテタン、セフメタゾール、ロラカルベフ、セフィキシム、セフトリアキソン、セフカペン、セフダロキシム、セフジニル、セフジトレン、セフェタメト、セフメノキシム、セフォジジム、セフォペラゾン、セフォタキシム、セフピミゾール、セフピラミド、セフポドキシム、セフスロジン、セフテラム、セフチブテン、セフチオレン、セフチゾキシム、フロモキセフ、ラタモキセフ、セフェピム、セフォゾプラン、セフピロム、セフキノム、セフトビプロール、セフタロリン、CXA-101、RWJ-54428、MC-04,546、ME1036、セフチオフル、セフキノム、セフォベシン、RWJ-442831、RWJ-333441、又はRWJ-333442から選択される、請求項45に記載の組成物。
【請求項４７】
前記β-ラクタム抗細菌剤が、セフタジジム、ビアペネム、ドリペネム、エルタペネム、イミペネム、メロペネム、又はパニペネムから選択される、請求項45に記載の組成物。
【請求項４８】
前記β-ラクタム抗細菌剤が、アズトレオナム、チゲモナム、BAL30072、SYN2416、又はカルモナムから選択される、請求項45に記載の組成物。
【請求項４９】
前記β-ラクタム抗細菌剤が、ペニシリン、セファロスポリン、カルバペネム、モノバクタム、架橋モノバクタム、又はそれらの組合せである、請求項45に記載の組成物。
【請求項５０】
前記ペニシリンが、ベンザチンペニシリン、ベンジルペニシリン、フェノキシメチルペニシリン、プロカインペニシリン、オキサシリン、メチシリン、ジクロキサシリン、フルクロキサシリン、テモシリン、アモキシシリン、アンピシリン、co-アモキシクラブ、アズロシリン、カルベニシリン、チカルシリン、メズロシリン、ピペラシリン、アパルシリン、ヘタシリン、バカムピシリン、スルベニシリン、メシシラム、ペブメシリナム、シクラシリン、タラピシリン、アスポキシシリン、クロキサシリン、ナフシリン、ピバムピシリン、又はそれらの組合せである、請求項49に記載の組成物。
【請求項５１】
前記セファロスポリンが、セファロチン、セファロリジン、セファクロール、セファドロキシル、セファマンドール、セファゾリン、セファレキシン、セフラジン、セフチゾキシム、セフォキシチン、セファセトリル、セフォチアム、セフォタキシム、セフスロジン、セフォペラゾン、セフチゾキシム、セフィネノキシム、セフィネタゾール、セファログリシン、セフォニシド、セフォジジム、セフピロム、セフタジジム、セフトリアキソン、セフピラミド、セフブペラゾン、セフォゾプラン、セフェピム、セフォセリス、セフルプレナム、セフゾナム、セフピミゾール、セフクリジン、セフィキシム、セフチブテン、セフジニル、セフポドキシムアキセチル、セフポドキシムプロキセチル、セフテラムピボキシル、セフェタメトピボキシル、セフカペンピボキシル、セフジトレンピボキシル、セフロキシム、セフロキシムアキセチル、ロラカルバセフ、ラタモキセフ、又はそれらの組合せである、請求項49に記載の組成物。
【請求項５２】
前記セファロスポリンが、抗MRSAセファロスポリンである、請求項49に記載の組成物。
【請求項５３】
前記抗MRSAセファロスポリンが、セフィオビプロール、セフィアロリン、又はそれらの組合せである、請求項49に記載の組成物。
【請求項５４】
前記カルベペネムが、イミペネム、メロペネム、エルタペネム、ファロペネム、ドリペネム、ビアペネム、パニペネム、又はそれらの組合せである、請求項49に記載の組成物。
【請求項５５】
前記カルバペネムが、抗MRSAカルバペネムである、請求項49に記載の組成物。
【請求項５６】
前記抗MRSAカルバペネムが、PZ601又はME1036である、請求項49に記載の組成物。
【請求項５７】
前記モノバクタムが、アズトレオナム、カルモナム、BAL30072、又はそれらの組合せである、請求項49に記載の組成物。
【請求項５８】
細菌感染を処置又は予防する方法であって、それを必要としている対象に、請求項1から39のいずれか一項に記載の化合物を投与する工程を含む方法。
【請求項５９】
前記対象に追加の薬剤を投与する工程を更に含む、請求項58に記載の方法。
【請求項６０】
前記追加の薬剤が、抗細菌剤、抗真菌剤、抗ウイルス剤、抗炎症剤、又は抗アレルギー剤から選択される、請求項58又は59に記載の方法。
【請求項６１】
前記追加の薬剤が、β-ラクタム抗細菌剤である、請求項60に記載の方法。
【請求項６２】
前記β-ラクタム抗細菌剤が、アモキシシリン、アンピシリン(ピバムピシリン、ヘタシリン、バカムピシリン、メタムピシリン、タラムピシリン)、エピシリン、カルベニシリン(カリンダシリン)、チカルシリン、テモシリン、アズロシリン、ピペラシリン、メズロシリン、メシリナム(ピブメシリナム)、スルベニシリン、ベンジルペニシリン、クロメトシリン、ベンザチン、ベンジルペニシリン、プロカインベンジルペニシリン、アジドシリン、ペナメシリン、フェノキシメチルペニシリン、プロピシリン、ベンザチンフェノキシメチルペニシリン、フェネチシリン、クロキサシリン(ジクロキサシリン、フルクロキサシリン)、オキサシリン、メチシリン、ナフシリン、ファロペネム、トモペネム、ラズペネム、セファゾリン、セファセトリル、セファドロキシル、セファレキシン、セファログリシン、セファロニウム、セファロリジン、セファロチン、セファピリン、セファトリジン、セファゼドン、セファザフルール、セフラジン、セフロキサジン、セフテゾール、セファクロール、セファマンドール、セフミノクス、セフォニシド、セフォラニド、セフォチアム、セフプロジル、セフブペラゾン、セフロキシム、セフゾナム、セフォキシチン、セフォテタン、セフメタゾール、ロラカルベフ、セフィキシム、セフトリアキソン、セフカペン、セフダロキシム、セフジニル、セフジトレン、セフェタメト、セフメノキシム、セフォジジム、セフォペラゾン、セフォタキシム、セフピミゾール、セフピラミド、セフポドキシム、セフスロジン、セフテラム、セフチブテン、セフチオレン、セフチゾキシム、フロモキセフ、ラタモキセフ、セフェピム、セフォゾプラン、セフピロム、セフキノム、セフトビプロール、セフタロリン、CXA-101、RWJ-54428、MC-04,546、ME1036、セフチオフル、セフキノム、セフォベシン、RWJ-442831、RWJ-333441、又はRWJ-333442から選択される、請求項61に記載の方法。
【請求項６３】
前記β-ラクタム抗細菌剤が、セフタジジム、ビアペネム、ドリペネム、エルタペネム、イミペネム、メロペネム、又はパニペネムから選択される、請求項61に記載の方法。
【請求項６４】
前記β-ラクタム抗細菌剤が、アズトレオナム、チゲモナム、BAL30072、SYN2416、又はカルモナムから選択される、請求項61に記載の方法。
【請求項６５】
前記β-ラクタム抗細菌剤が、ペニシリン、セファロスポリン、カルバペネム、モノバクタム、架橋モノバクタム、又はそれらの組合せである、請求項61に記載の方法。
【請求項６６】
前記ペニシリンが、ベンザチンペニシリン、ベンジルペニシリン、フェノキシメチルペニシリン、プロカインペニシリン、オキサシリン、メチシリン、ジクロキサシリン、フルクロキサシリン、テモシリン、アモキシシリン、アンピシリン、co-アモキシクラブ、アズロシリン、カルベニシリン、チカルシリン、メズロシリン、ピペラシリン、アパルシリン、ヘタシリン、バカムピシリン、スルベニシリン、メシシラム、ペブメシリナム、シクラシリン、タラピシリン、アスポキシシリン、クロキサシリン、ナフシリン、ピバムピシリン、又はそれらの組合せである、請求項65に記載の方法。
【請求項６７】
前記セファロスポリンが、セファロチン、セファロリジン、セファクロール、セファドロキシル、セファマンドール、セファゾリン、セファレキシン、セフラジン、セフチゾキシム、セフォキシチン、セファセトリル、セフォチアム、セフォタキシム、セフスロジン、セフォペラゾン、セフチゾキシム、セフィネノキシム、セフィネタゾール、セファログリシン、セフォニシド、セフォジジム、セフピロム、セフタジジム、セフトリアキソン、セフピラミド、セフブペラゾン、セフォゾプラン、セフェピム、セフォセリス、セフルプレナム、セフゾナム、セフピミゾール、セフクリジン、セフィキシム、セフチブテン、セフジニル、セフポドキシムアキセチル、セフポドキシムプロキセチル、セフテラムピボキシル、セフェタメトピボキシル、セフカペンピボキシル、セフジトレンピボキシル、セフロキシム、セフロキシムアキセチル、ロラカルバセフ、ラタモキセフ、又はそれらの組合せである、請求項65に記載の方法。
【請求項６８】
前記セファロスポリンが、抗MRSAセファロスポリンである、請求項65に記載の方法。
【請求項６９】
前記抗MRSAセファロスポリンが、セフィオビプロール、セフィアロリン、又はそれらの組合せである、請求項65に記載の方法。
【請求項７０】
前記カルベペネムが、イミペネム、メロペネム、エルタペネム、ファロペネム、ドリペネム、ビアペネム、パニペネム、又はそれらの組合せである、請求項65に記載の方法。
【請求項７１】
前記カルバペネムが、抗MRSAカルバペネムである、請求項65に記載の方法。
【請求項７２】
前記抗MRSAカルバペネムが、PZ601又はME1036である、請求項65に記載の方法。
【請求項７３】
前記モノバクタムが、アズトレオナム、カルモナム、BAL30072、又はそれらの組合せである、請求項65に記載の方法。
【請求項７４】
前記対象が哺乳動物である、請求項58から73のいずれか一項に記載の方法。
【請求項７５】
前記哺乳動物がヒトである、請求項74に記載の方法。
【請求項７６】
前記細菌感染が、シュードモナス・アシドボランス、シュードモナス・アルカリゲネス、シュードモナス・プチダ、バークホルデリア・セパシア、エロモナス・ヒドロフィリア、野兎病菌、モルガン菌、ミラビリス変形菌、尋常変形菌、プロビデンシア・アルカリファシエンス、プロビデンシア・レットゲリ、プロビデンシア・スチュアルティ、アシネトバクター・バウマニ、百日咳菌、パラ百日咳菌、気管支敗血症菌、軟性下疳菌、パスツレラ・ムルトシダ、パスツレラ・ヘモリチカ、ブランハメラ・カタラーリス、ボレリア・ブルグドルフェリ、キンゲラ属、ガードネレラ・バジナリス、バクテロイデス・ディスタソニス、バクテロイデス3452Aホモロジー群、クロストリジウム・ディフィシレ、ヒト型結核菌、トリ型結核菌、マイコバクレリウム・イントラセルラーレ、ライ菌、ジフテリア菌、コリネバクテリウム・ウルセランス、肺炎連鎖球菌、ストレプトコッカス・アガラクティエ、化膿連鎖球菌、大便連鎖球菌、エンテロコッカス・フェシウム、黄色ブドウ球菌、表皮ブドウ球菌、スタフィロコッカス・サプロフィティクス、スタフィロコッカス・インターメジウス、スタフィロコッカス・ヒカス亜種ヒカス、スタフィロコッカス・ヘモリチカス、スタフィロコッカス・ホミニス、又はスタフィロコッカス・サッカロリティカスから選択される細菌を含む、請求項58から75のいずれか一項に記載の方法。
【請求項７７】
前記細菌感染が、緑膿菌、蛍光菌(Pseudomonas jluorescens)、ステノトロホモナス・マルトフィリア、大腸菌、シトロバクター・フロインディ、ネズミチフス菌、チフス菌、パラチフス菌、腸炎菌、志賀赤痢菌、フレクスナー赤痢菌、ソンネ赤痢菌、エンテロバクター・クロアカエ、エンテロバクター・アエロゲネス、肺炎桿菌、クレブシエラ・オキシトカ、霊菌、アシネトバクター・カルコアセチカス、アシネトバクター・ヘモリティカス、腸炎エルシニア菌、ペスト菌、偽結核エルシニア菌、エルシニア・インターメディア、インフルエンザ菌、パラインフルエンザ菌、ヘモフィルス・ヘモリティクス、ヘモフィルス・パラヘモリティクス、ヘリコバクター・ピロリ、カンピロバクター・フェタス、カンピロバクター・ジェジュニ、カンピロバクター・コリ、コレラ菌、腸炎ビブリオ菌、在郷軍人病菌、リステリア菌、淋菌、髄膜炎菌、モラクセラ属、バクテロイデス・フラジリス、バクテロイデス・ブルガータス、バクテロイデス・オバタス、バクテロイデス・シータイオタオミクロン、バクテロイデス・ユニフォルミス、バクテロイデス・エガーシイ、又はバクテロイデス・スプランクニカスから選択される細菌を含む、請求項58から75のいずれか一項に記載の方法。
【請求項７８】
単糖又は単糖誘導体、及び
式(III)：
【化１７】
2016509594.tif 000142
の化合物又は薬学的に許容されるその塩
(式中：
Aは、C5〜10カルボシクリル、C6〜10アリール、5〜10員ヘテロアリール、及び5〜10員ヘテロシクリルからなる群から選択され；
Xaは、-C(RgRh)-、-O-、-S-、-S(O)-、-S(O)2-、又は-NR1-であり；
Raは、-C(O)OR又はカルボン酸等価体であり；
Rbは、-H、ハロゲン、場合により置換された-C1〜6アルキル、-OH、-C(O)OR、場合により置換された-O-C1〜6アルキル、-NR1R2、及び-N(OR3)R1、場合により置換された-S-C1〜6アルキル、-C(O)NR1R2、-S(O)2NR1R2、-CN、場合により置換された-S(O)-C1〜6アルキル、場合により置換された-S(O)2-C1〜6アルキル、及びカルボン酸等価体からなる群から選択され；
Rcは、-OH、場合により置換された-O-C1〜6アルキル、-NR1R2、及び-N(OR3)R1からなる群から選択されるか、又はRb及びRcは介在原子と一緒になって、酸素(O)、硫黄(S)又は窒素(N)から選択される追加の1〜3個のヘテロ原子を場合により含む、5〜8員ボロンエステル環を形成し；
Rdは、水素、-OH、場合により置換された-O-C1〜6アルキル、-NR1R2、及び-N(OR3)R1からなる群から選択されるか、又は
Rb及びRcが5〜8員ボロンエステル環を一緒に形成しないときは、場合によりRc及びRdは介在原子と一緒になって、O、S、及びNから選択される追加の1〜3個のヘテロ原子を場合により含む、5〜15員ボロンエステル若しくはアミド環を形成し；
Reは、水素、場合により置換されたC1〜6アルキル、場合により置換されたC3〜7シクロアルキル、場合により置換されたC6〜10アリール、場合により置換された5〜10員ヘテロアリール、及び場合により置換された3〜10員ヘテロシクリルからなる群から独立に選択されるか、又はRd及びReは介在原子と一緒になって、O、S、若しくはNから選択される追加の1〜3個のヘテロ原子を場合により含む、5〜8員ヘテロ環式環を形成し；
Rfは、-H、-OH、-C(O)G、-C(O)OG、-S(O)2G、-C(=NR1R2)G、-C(=NOR3)G、場合により置換されたC1〜6アルキル、場合により置換された-O-C1〜6アルキル、場合により置換されたC3〜8シクロアルキル、場合により置換されたC6〜10アリール、場合により置換された5〜10員ヘテロアリール、及び場合により置換された3〜10員ヘテロシクリルからなる群から独立に選択され；
Rg及びRhは、-H、C1〜6アルキル、-OH、-OC1〜6アルキル、-SC1〜6アルキル、C3〜10シクロアルキル、C2〜10アルケニル、C2〜10アルキニル、-NR1C(O)R5、-NR1S(O)2R3、-C(O)R5、-C(O)OR3-アルキルアリール、場合により置換されたC6〜10アリール、場合により置換された-O-C6〜10アリール、-CN、場合により置換された5〜10員ヘテロアリール、場合により置換された-O-ヘテロアリール、場合により置換された3〜10員ヘテロシクリル、-S(O)(R3)R4、-S(O)2R3、-R1-O-COOR3からなる群からそれぞれ独立に選択されるか、又はRg及びRhは、それらが結合している炭素と一緒になって、C3〜8シクロアルキル若しくは4〜8員ヘテロシクリルを形成し；
Rは、-H、ハロゲン、-C1〜9アルキル、-CR5R6OC(O)C1〜9アルキル、-CR5R6OC(O)OC1〜9アルキル、及び
【化１８】
2016509594.tif 000143
からなる群から選択され；
Gは、水素、-NR1R2、-CH2N3、-C(O)NR1R2、-CH2C(O)NR1R2、-CH2S(O)2NR1R2、-(CH2)n-Y-Z、-(CH2)n-Y-X、-O-(CH2)n-C(O)NR1R2、-SR3、-CH2NR1C(O)R5、-C(=NOR3)-X、-C(=NOR3)-Z、-C(O)OR3、-C(O)-X、-C(O)-Z、-S(O)2R3、-C(O)NR1OR3、-NR1(OR3)、-NR1C(O)R3、-NR1C(O)NR2R1a、-NR1C(O)OR3、-NR1S(O)2R3、-NR1S(O)2NR2R1a、-NR1NR2R1a、-C(O)NR1NR2R1a、-S(O)2NR1NR2R1a、-C(=NR1)R5、-C(=NR1)NR2R1a、-NR1CR3(=NR2)、及び-NR1C(=NR2)NR1aR2a、場合により置換されたC1〜10アルキル、場合により置換されたC2〜10アルケニル、場合により置換されたC2〜10アルキニル、場合により置換されたC3〜7カルボシクリル、場合により置換された5〜10員ヘテロシクリル、場合により置換されたC6〜10アリール、及び場合により置換された5〜10員ヘテロアリールからなる群から選択され；
Xは、水素又は場合により置換されたC1〜9アルキルであり；
Yは、-S-、-S(O)-、-S(O)2-、-CH2-、-O-、-O-CH2-、-C(O)-、及び-NR1-からなる群から選択され；
Zは、場合により置換されたC3〜8シクロアルキル、場合により置換された3〜10員ヘテロシクリル、場合により置換されたC6〜10アリール、場合により置換された5〜10員ヘテロアリールから選択され；
各R1、R2、R1a及びR2aは、-H、場合により置換された-C1〜10アルキル、場合により置換されたC2〜10アルケニル、場合により置換されたC2〜10アルキニル、場合により置換されたC3〜7シクロアルキル、場合により置換された3〜8員ヘテロシクリル、場合により置換されたC6〜10アリール、及び場合により置換された5〜10員ヘテロアリールからなる群から独立に選択され；
R3は、水素、場合により置換されたC1〜10アルキル、場合により置換されたC1〜10アルキル-COOH、場合により置換されたC3〜7シクロアルキル、場合により置換された3〜8員ヘテロシクリル、場合により置換されたC6〜10アリール、及び場合により置換された5〜10員ヘテロアリールであり、
各R5及びR6は、-H、-OH、場合により置換されたアルコキシル、場合により置換された-C1〜10アルキル、場合により置換されたC2〜10アルケニル、場合により置換されたC2〜10アルキニル、場合により置換されたC3〜7シクロアルキル、場合により置換された3〜8員ヘテロシクリル、場合により置換されたC6〜10アリール、及び場合により置換された5〜10員ヘテロアリールからなる群から独立に選択され；R4は、1から5回存在し、且つ各R4は、-H、-OH、ハロゲン、-CF3、C1〜C6アルケニル、C1〜C6アルキニル、C1〜C6ヘテロアルキル、C3〜C7カルボシクリル、5〜10員ヘテロシクリル、アリール、5〜10員ヘテロアリール、シアノ、C1〜C6アルコキシ(C1〜C6)アルキル、アリールオキシ、スルフヒドリル(メルカプト)、及び-(CH2)m-Y'-(CH2)pM'からなる群から独立に選択され；
m及びpは、独立に0から3であり；
Y'は、-S-、-S(O)-、-S(O)2-、-O-、-CR5R6-、及び-NR1-からなる群から選択され；
M'は、-C(O)NR1R2；-C(O)NR1OR3；-NR1C(O)R5；-NR1C(O)NR2R1a；-NR1C(O)OR3；-NR1S(O)2R3；-NR1S(O)2NR2R1a；-C(=NR1)R5；-C(=NR1)NR2R1a；-NR1CR5(=NR2)；-NR1C(=NR2)NR1aR2a；-OR3、-NR1R2、ハロゲン、-C(O)NR1R2、及び-NR1C(O)R5からなる群から選択される0〜2個の置換基で場合により置換されたC1〜4アルキル；C1〜4アルキル、-OR3、-NR1R2、ハロゲン、-C(O)NR1R2、及び-NR1C(O)R5からなる群から選択される0〜2個の置換基で場合により置換されたC3〜10シクロアルキル；C1〜4アルキル、-OR3、-NR1R2、ハロゲン、-C(O)NR1R2、及び-NR1C(O)R5からなる群から選択される0〜2個の置換基で場合により置換されたC6〜10アリール；C1〜4アルキル、-OR3、-NR1R2、ハロゲン、-C(O)NR1R2、及び-NR1C(O)R5からなる群から選択される0〜2個の置換基で場合により置換された5から10員ヘテロアリール；並びにC1〜4アルキル、-OR1、-NR1R2、ハロゲン、-C(O)NR1R2、及び-NR1C(O)R5からなる群から選択される0〜2個の置換基で場合により置換された4から10員ヘテロシクリルからなる群から選択され、
各nは、独立に0〜3である)
を含む、医薬組成物であって、
前記医薬組成物中の単量体形態およびオリゴマー形態の式(III)の化合物の全量に基づいて、少なくとも85質量%の量の単量体形態の式(III)の化合物を含む、医薬組成物。
【請求項７９】
Aが、フェニル、ビフェニル、ナフタレニル、フェナントレニル、アントラセニル、テトラリニル、フルオレニル、インデニル、インダニル、ピリジル、ピロリル、オキサゾリル、インドリル及びチエニルからなる群から選択される、請求項78に記載の組成物。
【請求項８０】
前記式(III)の化合物又は薬学的に許容されるその塩が、式(IIIa)：
【化１９】
2016509594.tif 000144
の構造を有し、式中、J、L、及びMは、CR4及びNからなる群から独立に選択される、請求項78又は79に記載の組成物。
【請求項８１】
Rbが、-OH又は場合により置換された-OC1〜6アルキルである、請求項78から80のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項８２】
Rcが、-OH又は場合により置換された-OC1〜6アルキルである、請求項78から81のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項８３】
Rcが-OHであり、Rdが-OHである、請求項78から82のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項８４】
Rb及びRcが介在原子と一緒になって、酸素(O)、硫黄(S)又は窒素(N)から選択される追加の1〜3個のヘテロ原子を場合により含む、5〜8員ボロンエステル環を形成する、請求項78から80のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項８５】
前記式(III)の化合物又は薬学的に許容されるその塩が、式(IIIb)：
【化２０】
2016509594.tif 000145
の構造を有し、式中、J、L、及びMは、CR4及びNからなる群から独立に選択される、請求項84に記載の組成物。
【請求項８６】
前記式(III)の化合物又は薬学的に許容されるその塩が、式(IIIc)：
【化２１】
2016509594.tif 000146
の構造を有する、請求項85に記載の組成物。
【請求項８７】
RaがC(O)ORであり、Rが-O(CH2)nOC(O)-C1〜9アルキルである、請求項78から86のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項８８】
Rが、-OCH2OC(O)-C(CH3)3、-OCH2OC(O)-CH(CH3)2、又は-OCH2OC(O)-(CH2)nCH3である、請求項87に記載の組成物。
【請求項８９】
RaがC(O)OHである、請求項78から86のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項９０】
Rdが、水素、-OH、ハロゲン、-COOR、場合により置換された-O-C1〜6アルキル、-NR1R2、及び-N(OR3)R1から選択される、請求項78から82及び84から89のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項９１】
Rdが、-OH又は場合により置換された-O-C1〜6アルキルである、請求項78から82及び84から90のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項９２】
Rdが-OHである、請求項91に記載の組成物。
【請求項９３】
Reが、水素、場合により置換されたC1〜6アルキル、場合により置換されたC3〜7シクロアルキル、場合によリ置換されたC6〜10アリール、場合により置換された5〜10員ヘテロアリール、及び場合により置換された3〜10員ヘテロシクリルからなる群から独立に選択される、請求項78から92のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項９４】
Rfが、-C(O)G、-C(O)OG、及び-S(O)2Gからなる群から独立に選択される、請求項78から93のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項９５】
Rfが、-C(O)G又は-C(O)OGから独立に選択される、請求項78から94のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項９６】
Gが、
【化２２】
2016509594.tif 000147
からなる群から選択される、請求項78から95のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項９７】
Gが-NH2である、請求項78から95のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項９８】
Gが-NH-C1〜4アルキルである、請求項78から95のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項９９】
Gが-C(O)NR1R2であり、GにおけるR1及びR2が、-H及びC1〜4アルキルからそれぞれ独立に選択される、請求項78から95のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項１００】
Gが-CH2C(O)NR1R2であり、GにおけるR1及びR2が、-H及びC1〜4アルキルからそれぞれ独立に選択される、請求項78から95のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項１０１】
Gが-O-(CH2)n-C(O)NR1R2であり；
Gにおけるnが、0〜3であり；
GにおけるR1及びR2が、-H及びC1〜4アルキルからそれぞれ独立に選択される、請求項78から95のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項１０２】
Gが-O-CH2-C(O)NH2である、請求項101に記載の組成物。
【請求項１０３】
Gが-(CH2)n-Y-Zであり；
Gにおけるnが、0〜3であり；
Yが-S-であり；
Zが、1個又は複数のC1〜4アルキル、-NR1R2、ヒドロキシ、又はハロゲンでそれぞれ場合により置換された、イミダゾール、N-メチルイミダゾール、アミノイミダゾール、トリアゾール、N-メチルトリアゾール、アミノトリアゾール、テトラゾール、N-メチルテトラゾール、アミノテトラゾール、チアゾール、アミノチアゾール、チアジアゾール、アミノチアジアゾール、オキサゾール、オキサジアゾール、ピリジン、ピリダジン、ピリミジン、ピラジン、アゼチジン及びピペルジンからなる群から選択される、請求項78から95のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項１０４】
Gにおけるnが、0である、請求項103に記載の組成物。
【請求項１０５】
Gにおけるnが、1である、請求項103に記載の組成物。
【請求項１０６】
Zが、1個又は複数のC1〜4アルキル、-NR1R2、ヒドロキシ、又はハロゲンで場合により置換されたチアジアゾールである、請求項103に記載の組成物。
【請求項１０７】
Zが、1個又は複数のC1〜4アルキル、-NR1R2、ヒドロキシ、又はハロゲンで場合により置換されたアミノチアジアゾールである、請求項103に記載の組成物。
【請求項１０８】
Zが、1個又は複数のC1〜4アルキル、-NR1R2、ヒドロキシ、又はハロゲンで場合により置換されたアジチジンである、請求項103に記載の組成物。
【請求項１０９】
Gが-(CH2)n-Y-Xであり；
Gにおけるnが、0〜3であり；
Yが-S-であり；
Xが、水素又は場合によりC1〜4アルキルである、請求項78から95のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項１１０】
Gにおけるnが、0である、請求項109に記載の組成物。
【請求項１１１】
Gにおけるnが、1である、請求項109に記載の組成物。
【請求項１１２】
Xが-CH3である、請求項109に記載の組成物。
【請求項１１３】
Xが-CH2CNである、請求項109に記載の組成物。
【請求項１１４】
Xが-CH2N3である、請求項109に記載の組成物。
【請求項１１５】
Xが-CH2Fである、請求項109に記載の組成物。
【請求項１１６】
Xが-CHF2である、請求項109に記載の組成物。
【請求項１１７】
Xが-CF3である、請求項109に記載の組成物。
【請求項１１８】
Gが-(CH2)n-Y-Zであり；
Gにおけるnが、0〜3であり；
Yが、-CH2-、-O-、-O-CH2-、-C(O)-であり；
Zが、1個又は複数のC1〜4アルキル、-NR1R2、ヒドロキシ、又はハロゲンでそれぞれ場合により置換された、フェニル、ナプタール、インドール、ピロリジン、チオフェン、シクロプロピル、又はシクロヘキシルからなる群から選択される、請求項78から95のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項１１９】
Gにおけるnが、1である、請求項118に記載の組成物。
【請求項１２０】
Gにおけるnが、2である、請求項118に記載の組成物。
【請求項１２１】
Zが、
【化２３】
2016509594.tif 000148
から選択される、請求項118に記載の組成物。
【請求項１２２】
Gが-(CH2)n-Y-Xであり；
Gにおけるnが、0〜3であり；
Yが、-O-又は-CH2-であり；
Xが、1個又は複数のハロゲン、シアノ、又はアジドで場合により置換されたC1〜4アルキルである、請求項78から95のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項１２３】
Gにおけるnが、0であり、Yが-O-である、請求項122に記載の組成物。
【請求項１２４】
Gにおけるnが、1である、請求項122に記載の組成物。
【請求項１２５】
Gにおけるnが、2である、請求項122に記載の組成物。
【請求項１２６】
Xが、場合により置換されたC1〜4アルキルである、請求項122に記載の組成物。
【請求項１２７】
前記式(III)の化合物又は薬学的に許容されるその塩が、
【化２４Ａ】
2016509594.tif 000149
【化２４Ｂ】
2016509594.tif 000150
【化２４Ｃ】
2016509594.tif 000151
【化２４Ｄ】
2016509594.tif 000152
【化２４Ｅ】
2016509594.tif 000153
【化２４Ｆ】
2016509594.tif 000154
【化２４Ｇ】
2016509594.tif 000155
【化２４Ｈ】
2016509594.tif 000156
からなる群から選択される構造を有する、請求項78に記載の組成物。
【請求項１２８】
前記式(III)の化合物又は薬学的に許容されるその塩が、
【化２５Ａ】
2016509594.tif 000157
【化２５Ｂ】
2016509594.tif 000158
【化２５Ｃ】
2016509594.tif 000159
【化２５Ｄ】
2016509594.tif 000160
からなる群から選択される構造を有する、請求項78に記載の組成物。
【請求項１２９】
前記単糖又は単糖誘導体が、メグルミンである、請求項78から128のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項１３０】
前記組成物のpHが、約5から約9の範囲である、請求項78から128のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項１３１】
前記組成物のpHが、約6から約8の範囲である、請求項78から128のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項１３２】
前記組成物のpHが、約6から約7.5の範囲である、請求項78から128のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項１３３】
前記組成物のpHが、約7.1から約7.3の範囲である、請求項78から128のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項１３４】
前記組成物のpHが、約7.2である、請求項78から128のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項１３５】
追加の薬学的に許容される担体又は添加剤を更に含む、請求項78から134のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項１３６】
1種又は複数の追加の薬剤を更に含む、請求項78から135のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項１３７】
前記追加の薬剤が、抗細菌剤、抗真菌剤、抗ウイルス剤、抗炎症剤、又は抗アレルギー剤から選択される、請求項136に記載の組成物。
【請求項１３８】
前記追加の薬剤が、β-ラクタム抗細菌剤である、請求項137に記載の組成物。
【請求項１３９】
前記β-ラクタム抗細菌剤が、アモキシシリン、アンピシリン(ピバンピシリン、ヘタシリン、バカンピシリン、メタンピシリン、タランピシリン)、エピシリン、カルベニシリン(カリンダシリン)、チカルシリン、テモシリン、アズロシリン、ピペラシリン、メズロシリン、メシリナム(ピブメシリナム)、スルベニシリン、ベンジルペニシリン、クロメトシリン、ベンザチンベンジルペニシリン、プロカインベンジルペニシリン、アジドシリン、ペナメシリン、フェノキシメチルペニシリン、プロピシリン、ベンザチンフェノキシメチルペニシリン、フェネチシリン、クロキサシリン(ジクロキサシリン、フルクロキサシリン)、オキサシリン、メチシリン、ナフシリン、ファロペネム、トモペネム、ラズペネム、セファゾリン、セファセトリル、セファドロキシル、セファレキシン、セファログリシン、セファロニウム、セファロリジン、セファロチン、セファピリン、セファトリジン、セファゼドン、セファザフル、セフラジン、セフロキサジン、セフテゾール、セファクロル、セファマンドール、セフミノクス、セフォニシド、セフォラニド、セフォチアム、セフプロジル、セフブペラゾン、セフロキシム、セフゾナム、セフォキシチン、セフォテタン、セフメタゾール、ロラカルベフ、セフィキシム、セフトリアキソン、セフカペン、セフダロキシム、セフジニル、セフジトレン、セフェタメト、セフメノキシム、セフォジジム、セフォペラゾン、セフォタキシム、セフピミゾール、セフピラミド、セフポドキシム、セフスロジン、セフテラム、セフチブテン、セフチオレン、セフチゾキシム、フロモキセフ、ラタモキセフ、セフェピム、セフォゾプラン、セフピロム、セフキノム、セフトビプロール、セフタロリン、CXA-101、RWJ-54428、MC-04,546、ME1036、セフチオフル、セフキノム、セフォベシン、RWJ-442831、RWJ-333441又はRWJ-333442から選択される、請求項138に記載の組成物。
【請求項１４０】
前記β-ラクタム抗細菌剤が、セフタジジム、ビアペネム、ドリペネム、エルタペネム、イミペネム、メロペネム、又はパニペネムから選択される、請求項138に記載の組成物。
【請求項１４１】
前記β-ラクタム抗細菌剤が、アズトレオナム、チゲモナム、BAL30072、SYN2416、又はカルモナムから選択される、請求項138に記載の組成物。
【請求項１４２】
前記β-ラクタム抗細菌剤が、ペニシリン、セファロスポリン、カルバペネム、モノバクタム、架橋モノバクタム、又はそれらの組合せであり、ここで、前記ペニシリンは、ベンザチンペニシリン、ベンジルペニシリン、フェノキシメチルペニシリン、プロカインペニシリン、オキサシリン、メチシリン、ジクロキサシリン、フルクロキサシリン、テモシリン、アモキシシリン、アンピシリン、co-アモキシクラブ、アズロシリン、カルベニシリン、チカルシリン、メズロシリン、ピペラシリン、アパルシリン、ヘタシリン、バカムピシリン、スルベニシリン、メシシラム、ペブメシリナム、シクラシリン、タラピシリン、アスポキシシリン、クロキサシリン、ナフシリン、ピバムピシリン、又はそれらの組合せである、請求項138に記載の組成物。
【請求項１４３】
前記セファロスポリンが、セファロチン、セファロリジン、セファクロール、セファドロキシル、セファマンドール、セファゾリン、セファレキシン、セフラジン、セフチゾキシム、セフォキシチン、セファセトリル、セフォチアム、セフォタキシム、セフスロジン、セフォペラゾン、セフチゾキシム、セフィネノキシム、セフィネタゾール、セファログリシン、セフォニシド、セフォジジム、セフピロム、セフタジジム、セフトリアキソン、
セフピラミド、セフブペラゾン、セフォゾプラン、セフェピム、セフォセリス、セフルプレナム、セフゾナム、セフピミゾール、セフクリジン、セフィキシム、セフチブテン、セフジニル、セフポドキシムアキセチル、セフポドキシムプロキセチル、セフテラムピボキシル、セフェタメトピボキシル、セフカペンピボキシル、セフジトレンピボキシル、セフロキシム、セフロキシムアキセチル、ロラカルバセフ、ラタモキセフ、又はそれらの組合せである、請求項142に記載の組成物。
【請求項１４４】
前記セファロスポリンが、抗MRSAセファロスポリンである、請求項142に記載の組成物。
【請求項１４５】
前記抗MRSAセファロスポリンが、セフィオビプロール、セフィアロリン、又はそれらの組合せである、請求項144に記載の組成物。
【請求項１４６】
前記カルバペネムが、イミペネム、メロペネム、エルタペネム、ファロペネム、ドリペネム、ビアペネム、パニペネム、又はそれらの組合せである、請求項142に記載の組成物。
【請求項１４７】
前記カルバペネムが、抗MRSAカルバペネムである、請求項146に記載の組成物。
【請求項１４８】
前記抗MRSAカルバペネムが、PZ601又はME1036である、請求項147に記載の組成物。
【請求項１４９】
前記モノバクタムが、アズトレオナム、カルモナム、BAL30072、又はそれらの組合せである、請求項142に記載の組成物。
【請求項１５０】
細菌感染を処置又は予防する方法であって、それを必要としている対象に、請求項78から149のいずれか一項に記載の組成物を投与する工程を含む方法。
【請求項１５１】
前記対象に追加の薬剤を投与する工程を更に含む、請求項150に記載の方法。
【請求項１５２】
前記追加の薬剤が、抗細菌剤、抗真菌剤、抗ウイルス剤、抗炎症剤、又は抗アレルギー剤から選択される、請求項150又は151に記載の方法。
【請求項１５３】
前記追加の薬剤が、β-ラクタム抗細菌剤である、請求項152に記載の方法。
【請求項１５４】
前記β-ラクタム抗細菌剤が、アモキシシリン、アンピシリン(ピバムピシリン、ヘタシリン、バカムピシリン、メタムピシリン、タラムピシリン)、エピシリン、カルベニシリン(カリンダシリン)、チカルシリン、テモシリン、アズロシリン、ピペラシリン、メズロシリン、メシリナム(ピブメシリナム)、スルベニシリン、ベンジルペニシリン、クロメトシリン、ベンザチン、ベンジルペニシリン、プロカインベンジルペニシリン、アジドシリン、ペナメシリン、フェノキシメチルペニシリン、プロピシリン、ベンザチンフェノキシメチルペニシリン、フェネチシリン、クロキサシリン(ジクロキサシリン、フルクロキサシリン)、オキサシリン、メチシリン、ナフシリン、ファロペネム、トモペネム、ラズペネム、セファゾリン、セファセトリル、セファドロキシル、セファレキシン、セファログリシン、セファロニウム、セファロリジン、セファロチン、セファピリン、セファトリジン、セファゼドン、セファザフルール、セフラジン、セフロキサジン、セフテゾール、セファクロール、セファマンドール、セフミノクス、セフォニシド、セフォラニド、セフォチアム、セフプロジル、セフブペラゾン、セフロキシム、セフゾナム、セフォキシチン、セフォテタン、セフメタゾール、ロラカルベフ、セフィキシム、セフトリアキソン、セフカペン、セフダロキシム、セフジニル、セフジトレン、セフェタメト、セフメノキシム、セフォジジム、セフォペラゾン、セフォタキシム、セフピミゾール、セフピラミド、セフポドキシム、セフスロジン、セフテラム、セフチブテン、セフチオレン、セフチゾキシム、フロモキセフ、ラタモキセフ、セフェピム、セフォゾプラン、セフピロム、セフキノム、セフトビプロール、セフタロリン、CXA-101、RWJ-54428、MC-04,546、ME1036、セフチオフル、セフキノム、セフォベシン、RWJ-442831、RWJ-333441、又はRWJ-333442から選択される、請求項153に記載の方法。
【請求項１５５】
前記β-ラクタム抗細菌剤が、セフタジジム、ビアペネム、ドリペネム、エルタペネム、イミペネム、メロペネム、又はパニペネムから選択される、請求項153に記載の方法。
【請求項１５６】
前記β-ラクタム抗細菌剤が、アズトレオナム、チゲモナム、BAL30072、SYN2416、又はカルモナムから選択される、請求項153に記載の方法。
【請求項１５７】
前記β-ラクタム抗細菌剤が、ペニシリン、セファロスポリン、カルバペネム、モノバクタム、架橋モノバクタム、又はそれらの組合せである、請求項153に記載の方法。
【請求項１５８】
前記ペニシリンが、ベンザチンペニシリン、ベンジルペニシリン、フェノキシメチルペニシリン、プロカインペニシリン、オキサシリン、メチシリン、ジクロキサシリン、フルクロキサシリン、テモシリン、アモキシシリン、アンピシリン、co-アモキシクラブ、アズロシリン、カルベニシリン、チカルシリン、メズロシリン、ピペラシリン、アパルシリン、ヘタシリン、バカムピシリン、スルベニシリン、メシシラム、ペブメシリナム、シクラシリン、タラピシリン、アスポキシシリン、クロキサシリン、ナフシリン、ピバムピシリン、又はそれらの組合せである、請求項157に記載の方法。
【請求項１５９】
前記セファロスポリンが、セファロチン、セファロリジン、セファクロール、セファドロキシル、セファマンドール、セファゾリン、セファレキシン、セフラジン、セフチゾキシム、セフォキシチン、セファセトリル、セフォチアム、セフォタキシム、セフスロジン、セフォペラゾン、セフチゾキシム、セフィネノキシム、セフィネタゾール、セファログリシン、セフォニシド、セフォジジム、セフピロム、セフタジジム、セフトリアキソン、セフピラミド、セフブペラゾン、セフォゾプラン、セフェピム、セフォセリス、セフルプレナム、セフゾナム、セフピミゾール、セフクリジン、セフィキシム、セフチブテン、セフジニル、セフポドキシムアキセチル、セフポドキシムプロキセチル、セフテラムピボキシル、セフェタメトピボキシル、セフカペンピボキシル、セフジトレンピボキシル、セフロキシム、セフロキシムアキセチル、ロラカルバセフ、ラタモキセフ、又はそれらの組合せである、請求項157に記載の方法。
【請求項１６０】
前記セファロスポリンが、抗MRSAセファロスポリンである、請求項157に記載の方法。
【請求項１６１】
前記抗MRSAセファロスポリンが、セフィオビプロール、セフィアロリン、又はそれらの組合せである、請求項160に記載の方法。
【請求項１６２】
前記カルベペネムが、イミペネム、メロペネム、エルタペネム、ファロペネム、ドリペネム、ビアペネム、パニペネム、又はそれらの組合せである、請求項157に記載の方法。
【請求項１６３】
前記カルバペネムが、抗MRSAカルバペネムである、請求項157に記載の方法。
【請求項１６４】
前記抗MRSAカルバペネムが、PZ601又はME1036である、請求項163に記載の方法。
【請求項１６５】
前記モノバクタムが、アズトレオナム、カルモナム、BAL30072、又はそれらの組合せである、請求項157に記載の方法。
【請求項１６６】
前記対象が哺乳動物である、請求項150から165のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１６７】
前記哺乳動物がヒトである、請求項166に記載の方法。
【請求項１６８】
前記細菌感染が、シュードモナス・アシドボランス、シュードモナス・アルカリゲネス、シュードモナス・プチダ、バークホルデリア・セパシア、エロモナス・ヒドロフィリア、野兎病菌、モルガン菌、ミラビリス変形菌、尋常変形菌、プロビデンシア・アルカリファシエンス、プロビデンシア・レットゲリ、プロビデンシア・スチュアルティ、アシネトバクター・バウマニ、百日咳菌、パラ百日咳菌、気管支敗血症菌、軟性下疳菌、パスツレラ・ムルトシダ、パスツレラ・ヘモリチカ、ブランハメラ・カタラーリス、ボレリア・ブルグドルフェリ、キンゲラ属、ガードネレラ・バジナリス、バクテロイデス・ディスタソニス、バクテロイデス3452Aホモロジー群、クロストリジウム・ディフィシレ、ヒト型結核菌、トリ型結核菌、マイコバクレリウム・イントラセルラーレ、ライ菌、ジフテリア菌、コリネバクテリウム・ウルセランス、肺炎連鎖球菌、ストレプトコッカス・アガラクティエ、化膿連鎖球菌、大便連鎖球菌、エンテロコッカス・フェシウム、黄色ブドウ球菌、表皮ブドウ球菌、スタフィロコッカス・サプロフィティクス、スタフィロコッカス・インターメジウス、スタフィロコッカス・ヒカス亜種ヒカス、スタフィロコッカス・ヘモリチカス、スタフィロコッカス・ホミニス、又はスタフィロコッカス・サッカロリティカスから選択される細菌を含む、請求項150から167のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１６９】
前記細菌感染が、緑膿菌、蛍光菌、ステノトロホモナス・マルトフィリア、大腸菌、シトロバクター・フロインディ、ネズミチフス菌、チフス菌、パラチフス菌、腸炎菌、志賀赤痢菌、フレクスナー赤痢菌、ソンネ赤痢菌、エンテロバクター・クロアカエ、エンテロバクター・アエロゲネス、肺炎桿菌、クレブシエラ・オキシトカ、霊菌、アシネトバクター・カルコアセチカス、アシネトバクター・ヘモリティカス、腸炎エルシニア菌、ペスト菌、偽結核エルシニア菌、エルシニア・インターメディア、インフルエンザ菌、パラインフルエンザ菌、ヘモフィルス・ヘモリティクス、ヘモフィルス・パラヘモリティクス、ヘリコバクター・ピロリ、カンピロバクター・フェタス、カンピロバクター・ジェジュニ、カンピロバクター・コリ、コレラ菌、腸炎ビブリオ菌、在郷軍人病菌、リステリア菌、淋菌、髄膜炎菌、モラクセラ属、バクテロイデス・フラジリス、バクテロイデス・ブルガータス、バクテロイデス・オバタス、バクテロイデス・シータイオタオミクロン、バクテロイデス・ユニフォルミス、バクテロイデス・エガーシイ、又はバクテロイデス・スプランクニカスから選択される細菌を含む、請求項150から167のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１７０】
化学的複合体の形態にある、請求項78から149のいずれか一項に記載の組成物。
【国際調査報告】
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