(57)【要約】  本開示は、さまざまな皮膚疾患および障害を治療するための、また、破壊された表皮バリアを修復して回復させる、炎症を抑制する、バランスのとれた共生微生物叢を維持するための適切な環境を取り戻す、および表皮−哺乳動物の皮膚の外層−における病原性微生物の増殖を抑止するための、皮膚用製剤ならびにその使用に向けられる。【選択図】  なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
治療有効量の以下の成分：
セラミド；
コレステロール/ラノステロールエステル；および
超長鎖脂肪酸(VLCFA)；
の各々の少なくとも1種を含む組成物。
【請求項２】
イソステアリン酸イソステアリルをさらに含む、請求項1記載の組成物。
【請求項３】
治療有効量のフィトスフィンゴシンをさらに含む、請求項1記載の組成物。
【請求項４】
4.6〜5.6のpHを維持するための酸性化剤をさらに含み、酸性化剤がグルコノラクトン、ラクトビオン酸、α-ヒドロキシ酸、β-ヒドロキシ酸、もしくは他のポリヒドロキシ酸、またはこれらの組み合わせである、請求項1記載の組成物。
【請求項５】
カルシウムキレート剤をさらに含み、カルシウムキレート剤がエチレンジアミン四酢酸(EDTA)またはフィチン酸である、請求項1記載の組成物。
【請求項６】
治療有効量のニコチンアミドをさらに含む、請求項1記載の組成物。
【請求項７】
治療有効量の18β-グリチルレチン酸、グリチルリチン酸、カルベノキソロン、ケノデオキシコール酸、もしくはPF-877423、またはこれらの組み合わせをさらに含む、請求項1〜6のいずれか1項に記載の組成物。
【請求項８】
治療有効量のヒドロコルチゾンまたはその類似体、例えば、合成グルココルチコイドのケナログ（kenelog）/トリアムシノロン、クロベタゾール、ベタメタゾン、フルチカゾン、フルオシノニドなど、またはこれらの組み合わせをさらに含む、請求項1〜7のいずれか1項に記載の組成物。
【請求項９】
セラミドがCer 1 [EOS]、Cer 2 [NS]、Cer 3 [NP]、Cer 4 [EOH]、Cer 5 [AS]、Cer 6 [AP]、Cer 7 [AH]、Cer 8 [NH]、およびCer 9 [EOP]の少なくとも1つから選択される、請求項1〜8のいずれか1項に記載の組成物。
【請求項１０】
コレステロールおよび/またはラノステロールエステルが、オレイン酸コレステロール、ラウリン酸コレステロール、ミリスチン酸コレステロール、パルミチン酸コレステロール、ステアリン酸コレステロール、アラキジン酸コレステロール、ベヘン酸コレステロール、リグノセリン酸コレステロール、セロチン酸コレステロール、モンタン酸コレステロール、メリシン酸コレステロール、オレイン酸ラノステロール、ラウリン酸ラノステロール、ミリスチン酸ラノステロール、パルミチン酸ラノステロール、ステアリン酸ラノステロール、アラキジン酸ラノステロール、ベヘン酸ラノステロール、リグノセリン酸ラノステロール、セロチン酸ラノステロール、モンタン酸ラノステロール、およびメリシン酸ラノステロールの少なくとも1つから選択される、請求項1〜9のいずれか1項に記載の組成物。
【請求項１１】
VLCFAが、リグノセリン酸、セロチン酸、モンタン酸、およびメリシン酸の少なくとも1つから選択される、請求項1〜10のいずれか1項に記載の組成物。
【請求項１２】
重量/重量(w/w)パーセントでの各種成分の濃度が、存在する場合、以下の範囲：
セラミド、0.0001〜10％(w/w)；
コレステロールおよび/またはラノステロールエステル、0.0001〜10％(w/w)；
VLCFA、0.01〜10％(w/w)；
フィトスフィンゴシン、0.0001〜10％(w/w)；
イソステアリン酸イソステアリル、0.01〜10％(w/w)；
4.6〜5.6のpHを維持するための酸性化剤、X〜Y％(w/w)；
EDTAまたはフィチン酸、0.01〜2.0％(w/w)；
ニコチンアミド、存在する場合、0.1〜10.0％(w/w)；
18β-グリチルレチン酸、グリチルリチン酸、カルベノキソロン、ケノデオキシコール酸、もしくはPF-877423、またはこれらの組み合わせ、存在する場合、0.0001〜5％(w/w)；
ヒドロコルチゾンまたはその類似体、例えば、合成グルココルチコイドのケナログ/トリアムシノロン、クロベタゾール、ベタメタゾン、フルチカゾン、フルオシノニドなど、またはこれらの組み合わせ、存在する場合、0.001〜10.0％(w/w)；および
グルコノラクトン、存在する場合、0.01〜8.0％(w/w)；
である、請求項1〜11のいずれか1項に記載の組成物。
【請求項１３】
治療有効量の以下の成分：
18β-グリチルレチン酸、グリチルリチン酸、カルベノキソロン、ケノデオキシコール酸、もしくはPF-877423、またはこれらの組み合わせ；および
ヒドロコルチゾンまたはその類似体、例えば、合成グルココルチコイドのケナログ/トリアムシノロン、クロベタゾール、ベタメタゾン、フルチカゾン、フルオシノニドなど、またはこれらの組み合わせ；
を含む組成物。
【請求項１４】
治療有効量の以下の成分：
セラミド；
コレステロールエステル；
VLCFA；および
イソステアリン酸イソステアリル；
をさらに含む、請求項13記載の組成物。
【請求項１５】
治療有効量の請求項1〜14のいずれか1項に記載の組成物を含み、少なくとも1種の皮膚科学的に許容される希釈剤もしくはビヒクル、増粘剤、保湿剤、乳化剤、皮膚軟化剤、構造剤、コンディショニング剤、酸化防止剤、防腐剤またはpH調整剤をさらに含む、局所皮膚用製剤。
【請求項１６】
皮膚科学的に許容される希釈剤またはビヒクルが、水、皮膚科学的に許容されるアルコール、もしくはペトロラタム、またはこれらの組み合わせを含む、請求項15記載の局所皮膚用製剤。
【請求項１７】
以下から選択される疾患、障害もしくは病状を治療する、またはその症状を軽減する、またはその症状を予防するための、請求項1〜14のいずれか1項に記載の組成物、または請求項15〜16のいずれか1項に記載の局所皮膚用製剤の使用：
a) アトピー性および脂漏性皮膚炎ならびに他の遺伝的素因による皮膚炎；
b) 環境または職業上の損傷により誘発される湿疹様皮膚炎、特にアレルギー性および刺激性接触皮膚炎、亀裂性湿疹、放射線皮膚炎ならびに鬱滞性皮膚炎；
c) 化学火傷もしくは熱傷を含む皮膚の外傷、褥瘡、または静脈性、動脈性、塞栓性もしくは糖尿病性潰瘍を含む血管障害もしくは虚血に起因する潰瘍およびびらん；
d) 魚鱗癬；
e) 表皮水疱症；
f) 乾癬および他の丘疹鱗屑性障害；
g) 乾皮症もしくはグローバー病などの内因性老化の皮膚変化および/または皮膚日射病；
h) 機械的摩擦による水膨れ；
i) 改善および予防のための、コルチコステロイドによる萎縮；
j) 急性および慢性皮膚ループスを含む皮膚エリテマトーデス；
k) ステロイド応答性皮膚疾患；
l) 酒さ；
m) 光線性皮膚疾患、例えば、多形性または多型性日光疹(PMLE)、慢性光線性皮膚炎、太陽蕁麻疹、光線性痒疹、種痘様水疱症などの特発性の光線性皮膚疾患；皮膚ポルフィリン症、ブルーム症候群、色素性乾皮症、網状紅斑性ムチン沈着症、亜急性皮膚エリテマトーデスなどの遺伝性の光線性皮膚疾患；ポルフィリン症、ペラグラなどの代謝性の光線性皮膚疾患；および薬剤誘発性光線過敏症(光毒性と光アレルギー性の両方)、偽ポルフィリン症、植物性光皮膚炎などの外因性の光線性皮膚疾患；ならびにダリエ病、単純ヘルペス、白斑、ループス、皮膚ループス、皮膚筋炎などの日光への皮膚の暴露により悪化する他の基礎的な皮膚障害；
n) アリベール-バザン症候群または肉芽腫状息肉腫(granuloma fungoides)としても知られる皮膚T細胞性リンパ腫である、菌状息肉腫の症状;
o) にきび；
p) 皮膚のフラッシング；および
q) 毛孔性角化症。
【請求項１８】
i)  皮膚刺激を起こしかつ/または表皮バリアを破壊する可能性がある他の既知の治療薬または潜在的な治療薬と共に使用するための基本製剤としての；
ii) 職業的もしくは環境的に誘発されるかまたは遺伝的にかかりやすい皮膚疾患を予防するために表皮バリアを強化するための；ならびに
iii)33週未満の在胎週齢の早産児の表皮バリアを強化するための；
請求項1〜14のいずれか1項に記載の組成物、または請求項15〜16のいずれか1項に記載の局所皮膚用製剤の使用。
【請求項１９】
電離放射線に暴露される皮膚を保護するための、請求項1〜14のいずれか1項に記載の組成物、または請求項15〜16のいずれか1項に記載の局所皮膚用製剤の使用であって、以下の段階：
電離放射線から保護すべき皮膚に該組成物または製剤を適用する段階；および
該皮膚を電離放射線に暴露する段階；
を含んでなる使用。
【請求項２０】
疾患、障害もしくは病状を治療する、またはその症状を軽減する、またはその症状を予防する方法であって、治療有効量の請求項1〜14のいずれか1項に記載の組成物、または請求項15〜16のいずれか1項に記載の局所皮膚用製剤を、患者の罹患した皮膚に投与することを含んでなり、該疾患、障害もしくは病状が以下から選択される方法：
a) アトピー性および脂漏性皮膚炎ならびに他の遺伝的素因による皮膚炎；
b) 環境または職業上の損傷により誘発される湿疹様皮膚炎、特にアレルギー性および刺激性接触皮膚炎、亀裂性湿疹、放射線皮膚炎ならびに鬱滞性皮膚炎；
c) 化学火傷もしくは熱傷を含む皮膚の外傷、または静脈性、動脈性、塞栓性もしくは糖尿病性潰瘍を含む血管障害もしくは虚血に起因する潰瘍およびびらん；
d) 魚鱗癬；
e) 表皮水疱症；
f) 乾癬および他の丘疹鱗屑性障害；
g) 乾皮症もしくはグローバー病などの内因性老化の皮膚変化および/または皮膚日射病；
h) 機械的摩擦による水膨れ；
i) 改善および予防のための、コルチコステロイドによる萎縮；
j) 急性および慢性皮膚ループスを含む皮膚エリテマトーデス；
k) ステロイド応答性皮膚疾患；
l) 酒さ；
m) 光線性皮膚疾患、例えば、多形性または多型性日光疹(PMLE)、慢性光線性皮膚炎、太陽蕁麻疹、光線性痒疹、種痘様水疱症などの特発性の光線性皮膚疾患；皮膚ポルフィリン症、ブルーム症候群、色素性乾皮症、網状紅斑性ムチン沈着症、亜急性皮膚エリテマトーデスなどの遺伝性の光線性皮膚疾患；ポルフィリン症、ペラグラなどの代謝性の光線性皮膚疾患；および薬剤誘発性光線過敏症(光毒性と光アレルギー性の両方)、偽ポルフィリン症、植物性光皮膚炎などの外因性の光線性皮膚疾患；ならびにダリエ病、単純ヘルペス、白斑、ループス、皮膚ループス、皮膚筋炎などの日光への皮膚の暴露により悪化する他の基礎的な皮膚障害；
n) アリベール-バザン症候群または肉芽腫状息肉腫としても知られる皮膚T細胞性リンパ腫である、菌状息肉腫の症状;
o) にきび；
p) 皮膚のフラッシング；および
q) 毛孔性角化症。
【請求項２１】
前記患者がヒト患者である、請求項20記載の方法。
【請求項２２】
前記組成物または局所皮膚用製剤が、患者の罹患した皮膚に1日1回適用される、請求項20または21記載の方法。
【請求項２３】
前記組成物または局所皮膚用製剤が、患者の罹患した皮膚に1日複数回適用される、請求項20または21記載の方法。
【請求項２４】
職業的もしくは環境的に誘発されるかまたは遺伝的にかかりやすい皮膚疾患を予防するために、患者の表皮バリアを強化する方法であって、
治療有効量の請求項1〜14のいずれか1項に記載の組成物、または請求項15〜16のいずれか1項に記載の局所皮膚用製剤を、該患者の皮膚に投与することを含んでなる方法。
【請求項２５】
33週未満の在胎週齢の早産児の表皮バリアを強化する方法であって、
治療有効量の請求項1〜14のいずれか1項に記載の組成物、または請求項15〜16のいずれか1項に記載の局所皮膚用製剤を、該早産児の皮膚に投与することを含んでなる方法。
【請求項２６】
皮膚刺激を起こしかつ/または表皮バリアを破壊する治療薬を投与される患者において皮膚刺激もしくは表皮バリアの破壊を予防または軽減する方法であって、
皮膚刺激を起こしかつ/または表皮バリアを破壊する治療薬の投与前、投与と同時、または投与後に、治療有効量の請求項1〜14のいずれか1項に記載の組成物、または請求項15〜16のいずれか1項に記載の局所皮膚用製剤を、該患者の皮膚に投与することを含んでなる方法。
【請求項２７】
電離放射線から皮膚を保護する方法であって、以下の段階：
治療有効量の請求項1〜14のいずれか1項に記載の組成物、または請求項15〜16のいずれか1項に記載の局所皮膚用製剤を、電離放射線に暴露される皮膚に投与する段階；および
該皮膚を電離放射線に暴露する段階；
を含んでなる方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本開示は、破壊された表皮バリアを修復して回復させるための皮膚用製剤およびその使用に向けられる。開示した製剤は、表皮の天然脂質成分を補足および補充し、炎症を抑制し、バランスのとれた共生表皮微生物叢を維持するのに必要な状態を取り戻し、かつ表皮−哺乳動物の皮膚の外層−における病原性微生物の増殖を抑止することを目的として設計される。開示した製剤は、表皮の破壊、炎症、ある実施形態では病原微生物による重複感染、により特徴づけられる皮膚または粘膜の異常に苦しむ対象者を治療するのに有用である。
【背景技術】
【０００２】
背景
ヒトの皮膚は、いくつかの形態学的に異なる層から構成されている。皮膚の最外層である表皮は、その皮膚が身体のどこに位置するかに応じて、4〜5つの下位層(sub-layer)から構成される。これらの下位層には、最外層から最内層まで、角質層、透明層(足の裏および手のひらなど、厚い皮膚のみに存在する)、顆粒層、有棘層および基底層が含まれる。
【０００３】
表皮の下にある層は、「生存表皮」(viable epidermis)と呼ばれて、動的な、絶えず自己複製する組織を形成しており、該組織が最終的に角質層−外部環境にさらされる層−を作り出す。ケラチノサイト(角化細胞)として知られる皮膚細胞は、基底層内で分裂・成長し、それらが有棘層と顆粒層を通って角質層へと外側に移動して、最終的に角質層を構成する角質細胞に分化する間に、構造および組成の両方の点で多くの変化を受ける。
【０００４】
角質層の角質細胞は、扁平な死細胞であり、これらの細胞は、主にケラチンフィラメントと水で構成され、かつ密に架橋されたタンパク質層(「角化膜」(cornified envelope))で囲まれる。このタンパク質層は、次に、脂質エンベロープ(lipid envelope)に化学的に連結される。脂質エンベロープは、角質細胞の積層間の界面として作用し、親水性角質細胞間に親油性の無極性層を形成する。角質細胞の層間の細胞間脂質層は、多種多様なセラミド、コレステロール、コレステロールエステル、および遊離脂肪酸からなる複雑なマトリックスである。推定値は変化するが、改良されかつ注意深く制御された方法を用いる研究によって、これらの脂質層が、平均して、約47％のセラミド；24％のコレステロール；18％のコレステロールエステル；および11％の脂肪酸(重量基準)を含むことが明らかになった(Norlen, et al., Inter- and intra-individual differences in human stratum corneum lipid content related to physical parameters of skin barrier function in vivo.  J. Invest. Dermatol. 1999 Jan.; 112(1):72-7)。これらの脂質の大部分は、ケラチノサイト内の、ラメラ体またはラメラ顆粒として知られる、分泌系オルガネラから生じる。これらのラメラ顆粒は、ケラチノサイトが顆粒層/角質層界面に達すると、細胞膜と融合して、細胞外空間にその内容物を放出する。その放出に続いて、これらの脂質は、角質層の顕著な分子的特徴であるラメラシートへと自己組織化する。
【０００５】
表皮の角質層は、主として、皮膚の水透過性バリア機能に寄与しており、このバリア機能は皮膚の過度の乾燥を防ぐだけでなく、その下にある組織の脱水を防ぐためにも非常に重要である。角質層内でのこの水透過性バリアの構築には3つの主な要因が関係している：第一に、細胞間の疎水性脂質は、角質層を通る唯一の連続経路を形成し、それによって水分子の輸送を遮断する。第二に、疎水性エンベロープで囲まれる角質細胞は、コルネオデスモソームとして知られる特殊な結合オルガネラによって互いと緊密に連結される。第三に、天然保湿因子として知られる細胞内および細胞外の吸湿性物質が、とりわけ角質層の外層に水分を保持する。
【０００６】
さらに、ヒト皮膚の角質層内の細胞間脂質は、6nmと13nmほどの反復距離で、皮膚表面に平行に位置する2つの面に2つのラメラ相(秩序良く並んだ脂質分子の拡張されたラメラシート)を形成する。これらのラメラ相は、それぞれ短周期相および長周期相と呼ばれる。これらのラメラ相内で、脂質は、密に詰まった、主に横方向の、斜方晶系の状態で高度に組織化されている。斜方晶系の詰め込みは、長周期相の存在に加えて、正常なバリア機能に極めて重要であると考えられる。
【０００７】
角質層の脂質マトリックス内の脂肪酸と脂質の長いアルキル鎖は、セラミドとコレステロールの混合物中に観察される斜方格子の形成を誘導するのに必要であると考えられる。さらに、この高度に組織化された脂質ラメラ相は、乾燥肌の最外層にある角質細胞の間から欠落していることが、テープストリッピングおよび電子顕微鏡を用いて示されている。
【０００８】
上記のことから、ヒト表皮は、主に飽和脂質、コレステロール、コレステロールエステル、および長鎖脂肪酸からなる、脂質の複雑な不均質混合物を含むことが明らかであり、ここで飽和脂質は主として、異なるタイプのセラミド類の複雑な混合物である。この脂質の不均質混合物は、健康なヒト皮膚によって形成される「表皮バリア」に大きく関与している。
【０００９】
健康で無傷の表皮バリアは、外の世界から哺乳動物、特にヒト、を保護する上で極めて重要な役割を果たしている。それは、有害な病原体、刺激物、アレルゲンおよび他の有毒な化学種の侵入、ならびに過剰量の水の放散を同時に防止し、それによって感染、刺激および脱水からの保護を提供するための物理的バリアとして機能している。さらに、健康なヒト皮膚は、その無傷の表皮バリアと共に、体温調節に重要な役割を果たしており、また、擦り傷や刺し傷による物理的損傷に対して抵抗性がある比較的強い外面層を提供している。
【００１０】
対照的に、破壊された機能不全の表皮バリアは、アトピー性皮膚炎、乾燥症、魚鱗癬、刺激性皮膚炎、アレルギー性接触皮膚炎、発汗異常、脂漏性皮膚炎、乾癬、急性、亜急性および慢性の皮膚ループスを含む全ての形態の皮膚エリテマトーデス(CLE)、酒さ、にきび、ならびに他の多くの丘疹落屑性皮膚疾患の顕著な特徴である。同様に、破壊された機能不全の表皮バリアは、全てではないが、多くの形態の光線過敏症、例えば特発性、遺伝性、代謝性および外因性の光線過敏症の顕著な特徴になるようである。このような機能不全バリアは、無傷の健康な表皮に通常存在する脂質種の乱れ(perturbation)−欠乏、余剰または変化−に起因しうると広く考えられている。さらに、表皮の落屑の異常、あまりに過激な炎症過程、または表皮内の天然に存在する抗菌性脂質の減少もしくは不均衡は、こうした疾患の一部に関係があるとされてきた。その結果、破壊された表皮バリアを修復して、健康な無傷の表皮バリアを回復させるために投与することができる治療用組成物の必要性が存在する。さらに、このような治療用組成物を利用する治療法が必要とされている。
【発明の概要】
【００１１】
本明細書に開示した製剤は、皮膚疾患および障害の研究から知られている表皮バリアの多くの欠陥に対処しており、標的を定めた相乗的な方法でそのようにするものである。開示した製剤は、無傷の健康な表皮バリアを回復させるために、破壊された皮膚に欠乏していることがしばしば見出される必須の皮膚脂質種の組み合わせを提供する。これらの製剤は、とりわけ、皮膚疾患部に過剰にあることが見出される皮膚脂質種を除外する。必須脂質種を提供することに加えて、開示した製剤はまた、特定の抗炎症性および抗菌性の成分、ならびに皮膚の適切な酸性pHを確立するための成分を提供し、その結果、皮膚は相乗的に有益な微生物相の存在を支持し、かつ有害なまたは病原性の微生物による侵入および重複感染に抵抗するようになる。前記製剤はまた、無傷の有効な表皮バリアを構築するのに極めて重要なラメラ相を含む、脂質、特にセラミドを合成・分泌する生存表皮を誘導するように、皮膚内に適切なカルシウム勾配を確立し、維持することを目的とした成分を提供する。
【図面の簡単な説明】
【００１２】
【図１】図1は、開示した製剤で治療する前の、皮膚エリテマトーデスを有する患者の胸部と頸部を示す。
【図２】図2は、以下の実施例の項で説明するように、開示した製剤を1日2回、約3週間投与した後の、同じ患者の胸部と頸部を示す。
【発明を実施するための形態】
【００１３】
スフィンゴ脂質(例えば、セラミド3などのフィトスフィンゴ脂質)、コレステロールエステル、超長鎖脂肪酸、および任意に脂肪酸の脂肪アルコールエステル、例えばイソステアリン酸イソステアリル、の組み合わせを含む製剤の局所適用(外用)は、表皮バリアの欠陥を治療し、かつ/または効果的な表皮バリアを修復、補充もしくは維持するために、使用し得ることが見出された。また、抗炎症、抗ウイルス、抗真菌、抗原虫、および抗菌活性を有するグリチルレチン酸、特に18β-グリチルレチン酸は、単純な組み合わせで、または本明細書に開示したスフィンゴ脂質、コレステロールエステル、超長鎖脂肪酸、および任意に脂肪酸の脂肪アルコールエステルの製剤と組み合わせて、グルココルチコイドおよび/またはナイアシンアミドと一緒に局所的に適用した場合、グルココルチコイドの抗炎症活性を増強することができ、そのため、表皮バリアの欠陥を治療し、かつ/または効果的な表皮バリアを修復、補充もしくは維持するために使用し得ることが見出された。さらに、グルコノラクトンは、表皮バリアの欠陥を治療し、かつ/または効果的な表皮バリアを修復、補充もしくは維持するのに重要な、表皮内の酸性pHを確立して維持するために、18β-グリチルレチン酸および/またはグルココルチコイドおよび/またはナイアシンアミドの存在下または非存在下で、本明細書に開示したスフィンゴ脂質、コレステロールエステル、超長鎖脂肪酸、および任意に脂肪酸の脂肪アルコールエステルの製剤と組み合わせて、使用し得ることが見出された。さらに、本明細書に開示した製剤の有効性は、健康な表皮組織で観察されるカルシウムイオン(Ca2+)の勾配によく似たカルシウムイオン勾配を表皮疾患部内に再確立することによって、高められることが見出された。本明細書に開示した製剤の諸成分は、特定の皮膚疾患・障害に罹患したヒト患者に認められるような、欠陥のあるまたは病的な表皮組織に観察される特徴的な欠損に対処することにより、相乗的に作用するように選択されている。以下に提供される開示および実施例でより詳細に説明するように、その他の成分がこれらの製剤の成分として想定されており、開示される成分の異なる組み合わせが、特定の皮膚疾患・障害に特徴的に見られる欠損に対処することによって、これらの疾患・障害を治療する上でより大きな効力を示す可能性がある。
【００１４】
いかなる理論にも拘束されることを望まないが、本明細書に開示した組成物および製剤の諸成分は、皮膚の天然脂質成分を補足しつつ、さらに、皮膚疾患部に通常観察される、pHの変化、カルシウム勾配の変化、および関連する微生物叢の変化といった、他の不均衡をも修正しながら、同時に、種々の原因で生じる炎症を低減させることによって、表皮バリアを修復しかつ回復させるために相乗的に機能する。
【００１５】
定義：
本明細書で使用する用語「表皮バリア」または「バリア」は、外部環境から下層生体組織を隔離して保護する、健康な皮膚の特徴または特性を指す。このような表皮バリアの特徴または特性は、病原体による感染、刺激物またはアレルゲンに反応する炎症、および過度の経表皮的水分損失などから生体を保護するのに役立っている。
【００１６】
本明細書で使用する用語「治療有効量」とは、1回で、または時間をかけて繰り返して適用したとき、症状の軽減または症状からの緩和を引き起こす特定の成分または諸成分の組み合わせ(すなわち、製剤)の任意の量を指す。治療有効量は、当技術分野で常用される試験および測定を使用する日常の実験を用いて、当業者が容易に決定することができるか、または治療を受けている患者の主観的応答に基づくことができる。表皮バリアを回復させるために諸成分が相乗的に機能する製剤では、組み合わせて使用する場合、各成分の治療有効量は、該成分を別々に使用する場合の治療有効量よりも少ないことが見出され得る。
【００１７】
本明細書で使用する「微生物叢」(microbiome)とは、特定の環境における微生物相(microbiota)(すなわち、微生物類)、それらの遺伝要素(ゲノムなど)、および環境相互作用の全体を指す。重要なこととして、皮膚は、はっきりと区別できるニッチ(niche)に住む、ある範囲の共生微生物群集を支持する生態系として考えることができる。これらの異なるニッチに生息する微生物相、および皮膚の先天的免疫防御系とのそれらの共生相互作用を特徴づける研究は、この微生物相が皮膚の健康と疾患とのバランスに及ぼす影響への洞察を提供し始めている(GalloおよびNakatsuji, Microbial symbiosis with the innate immune defense system of the skin.  J. Invest. Dermatol. 2011 Oct.; 131(10): 1974-80)。一部のありふれた皮膚疾患の管理における抗菌剤の有効性は、病態生理学における微生物の役割を支持する。基本的な皮膚微生物叢の解明は、皮膚疾患においてその微生物叢を操る治療可能性を試験するための第一歩である。Grice, et al., Topographical and temporal diversity of the human skin microbiome.  Science 2009 May 29; 324(5931): 1190-2。実際に、乾癬の初期研究(Gao, et al., Substantial alterations of the cutaneous bacterial biota in psoriatic lesions.  PLoS ONE. 2008; 3(7): e2719)および魚鱗癬の動物モデル(Scharschmidt, et al., Filaggrin deficiency confers a paracellular barrier abnormality that reduces inflammatory thresholds to irritants and haptans. J Invest Dermatol. 2009 Sep; 124(3): 496-506)は、皮膚疾患に関連する選択的微生物シフトを明らかにした。したがって、健康な皮膚を維持するための標的療法は、病原性細菌の増殖を抑止するだけでなく、共生細菌の増殖を促進する必要があるかもしれない。Grice, et al., Topographical and temporal diversity of the human skin microbiome.  Science 2009 May 29; 324(5931): 1190-2。
【００１８】
いかなる理論にも拘束されることを望まないが、バランスのとれた共生皮膚微生物叢を回復させるために取られる対策は、特定の形態の皮膚炎および他の皮膚病変を治療することができると考えられる。したがって、本開示の製剤の背後にある目的の一つは、表皮疾患部の異常な様相を修正して、バランスのとれた共生皮膚微生物叢の構築および維持を促進することである。これは、脂質の組成、特に病原微生物の増殖を抑止することが知られた脂質の組成、表皮のpH、および表皮のカルシウム勾配のような要因の不均衡に対処するために、開示した製剤を使用することによって達成することができると考えられる。さらに、特に皮膚の微生物叢に影響を与えるために既知の抗生物質活性を有する成分を使用することが想定される。
【００１９】
開示した製剤の成分：
表皮のスフィンゴ脂質は、例えば、セラミド、アシルセラミド、グリコセラミドまたはグルコシルセラミド、およびスフィンゴミエリンを含む、脂質のクラスである。これらの化合物の全ては、スフィンゴシンのアミノ基でのアミド結合を介して、アシル(非ヒドロキシ)脂肪酸、α-ヒドロキシ脂肪酸、またはエステル化ω-ヒドロキシ脂肪酸に結合された、スフィンゴシン、または密接に関連する「スフィンゴイド塩基」(すなわち、ジヒドロスフィンゴシン、フィトスフィンゴシン、または6-ヒドロキシスフィンゴシン)を含む。一部の例では、これらのスフィンゴ脂質は、スフィンゴシン部分の末端ヒドロキシル基にグリコシド結合によって連結された糖部分(すなわち、単糖またはオリゴ糖)を含有する。このような化合物は「グルコシルセラミド」として知られている。
【００２０】
一般的に、スフィンゴ脂質は、式Iの化合物として記載することができる：
【化１】
2016527254.tif 000002
［式中、
Xは、H-、単糖またはオリゴ糖のいずれかであり；
R1は、-(C=O)-または-CH2-のいずれかであり；
R2は、-(CH=CH)-または-(CHOH)-CH2-のいずれかであり；
R3は、次のいずれか1つであり：
(a) C10-C36アルキル；
(b) α-ヒドロキシ-C10-C36アルキル；
(c) ω-ヒドロキシ-C10-C36アルキル；
(d) α,ω-ヒドロキシ-C10-C36アルキル；または
(e) 式IIで定義されるアルカノイル：
【化２】
2016527254.tif 000003
［[式中、
R5は、2価C10-C36アルキルまたは2価α-ヒドロキシ-C10-C36アルキルのいずれかであり、そして
R6は、1価C10-C36アルキル(好ましくは1価C18-C30アルキル)、または1価α-ヒドロキシ-C10-C36アルキル(好ましくは1価α-ヒドロキシ-C18-C30アルキル)のいずれかである]］；および
R4は、C10-C20アルキルである。］
【００２１】
上記の一般的な定義に対して、「セラミド」は、以下の式Iの化合物である：
Xは、H-であり；
R1は、-(C=O)-であり；
R2は、-(CH=CH)-または-(CHOH)-CH2-のいずれかであり；
R3は、アルキルまたはα-ヒドロキシアルキルであり；そして
R4は、C10-C20アルキルである。
【００２２】
上記の一般的な定義に対して、「ω-エステル化セラミド」または「アシルセラミド」は、以下の式Iの化合物である：
Xは、H-であり；
R1は、-(C=O)-であり；
R2は、-(CH=CH)-または-(CHOH)-CH2-のいずれかであり；
R3は、R5およびR6の両方としてアルキルまたはα-ヒドロキシアルキルを有するアルカノイルであり；そして
R4は、C10-C20アルキルである。
【００２３】
上記の一般的な定義に対して、「セレブロシド」は、以下の式Iの化合物である：
Xは、単糖であり；
R1は、-(C=O)-であり；
R2は、-(CH=CH)-または-(CHOH)-CH2-のいずれかであり；
R3は、アルキルまたはα-ヒドロキシアルキルであり；そして
R4は、C10-C20アルキルである。
【００２４】
上記の一般的な定義に対して、「ω-エステル化セレブロシド」または「アシルグリコシルスフィンゴ脂質」は、以下の式Iの化合物である：
Xは、オリゴ糖、特に二糖であり；
R1は、-(C=O)-であり；
R2は、-(CH=CH)-または-(CHOH)-CH2-のいずれかであり；
R3は、R5およびR6の両方としてアルキルまたはα-ヒドロキシアルキルを有するアルカノイルであり；そして
R4は、C10-C20アルキルである。
【００２５】
上記の一般的な定義に対して、「ω-エステル化セレブロシド」または「複合スフィンゴ糖脂質」はまた、以下の式Iの化合物である：
Xは、オリゴ糖、特に二糖であり；
R1は、-(C=O)-であり；
R2は、-(CH=CH)-または-(CHOH)-CH2-のいずれかであり；
R3は、アルキルまたはα-ヒドロキシアルキルであり；そして
R4は、C10-C20アルキルである。
【００２６】
本明細書で使用する用語「アルキル」とは、直鎖または分枝鎖の基を指し、これらの基は、飽和(すなわち、すべて単結合を含む)または不飽和(すなわち、1つ以上の二重結合を含む)であってよく、また、式Iとして提供される構造内のそれらの位置により1価または2価のいずれかであり得る。ほとんどの場合、開示した製剤では直鎖アルキル基が好ましいものである。「α-ヒドロキシアルキル」として特定されたアルキル基は、α-ヒドロキシ脂肪酸から誘導され、ここでα位置はエステルまたはアミド結合に関与するカルボキシル基に隣接する炭素を指す。
用語「脂肪酸残基」とは、-COOH基の除去後に残る脂肪酸の部分を指す。
【００２７】
一般的に、開示した製剤に使用されるスフィンゴ脂質の好ましいクラスは、R1が-(C=O)-であり、R2が-(CH=CH)-であるものである。
ヒト角質層内のセラミドは、皮膚のバリア機能を確立する上で重要な物理化学的役割を果たす。角質層内のこれらの多様なセラミド種の構造は、エレクトロスプレーイオン化質量分析に接続された順相液体クロマトグラフィーによる特性解析が実施されるまで、包括的に記載されていなかった。これらの研究は、以前から知られている10のクラスに加えて、αヒドロキシ脂肪酸とジヒドロスフィンゴシン部分からなる新規セラミドクラスの発見につながった。これらの研究は、ヒト角質層のセラミドが長鎖(C18を超える)含有スフィンゴイドおよび多数の同重体種(isobaric species)を含むことを明らかにした(Masukawa, et al., Characterization of overall ceramide species in human stratum corneum.  J. Lipid Res. 2008 July; 49:1466-76)。これらの研究によりヒト角質層で確認されたセラミド種には、以下の種が含まれる：
【００２８】
【表１】
2016527254.tif 000004
資料：Masukawa, et al., Characterization of overall ceramide species in human stratum corneum.  J. Lipid Res. 2008 July; 49:1466-76。
【００２９】
開示した製剤に使用されるセラミドは、Holleran, et al., Epidermal sphingolipids:  Metabolism, function and roles in skin disorders.  FEBS Lett. 2006; 580:5456-66において確認されるような、以下の少なくとも1つから選択される：Cer 1 [EOS]、Cer 2 [NS]、Cer 3 [NP]、Cer 4 [EOH]、Cer 5 [AS]、Cer 6 [AP]、Cer 7 [AH]、Cer 8 [NH]、およびCer 9 [EOP]。すぐ上に記載したセラミドの括弧内の文字表記(例えば、[EOS]、[NS]、および[NP])は、上記の表中の括弧内の同じ表記に対応しており、したがって、例えば、「Cer 1 [EOS]」は、スフィンゴイド塩基であるスフィンゴシンのアミノ基と、脂肪酸であるエステル化ω-ヒドロキシ脂肪酸のカルボキシレート基のヒドロキシルとの間に形成されるアミド結合によって形成されたセラミドである。
【００３０】
いかなる理論にも拘束されることを望まないが、皮膚のセラミド組成の不均衡によって引き起こされる上皮バリアの破壊は、さまざまな皮膚疾患および障害に関係していると考えられる。その結果として、本開示の製剤は、皮膚内でのセラミドと他の脂質の適切なバランスを再確立するために、健康な皮膚に比べて皮膚疾患部での濃度低下として見出される特定のセラミドを補充するように設計される。さらに、ある実施形態では、本開示の製剤は、皮膚の下層にあるセラミド産生経路を活性化し、それによって、全体的な含有量を増やし、かつ新しく作られた皮膚のセラミド組成を変えるように設計される。
【００３１】
ある実施形態では、本開示の製剤はオメガ-ヒドロキシセラミドを提供するが、それは、オメガ-ヒドロキシセラミドがアトピー性皮膚炎にかかった患者の皮膚疾患部では欠損していることが見出されたからである(Macheleidt, et al., Deficiency of epidermal protein-bound ω-hydroxyceramides in atopic dermatitis.  J. Invest. Dermatol. 2002 Jul; 119(1):166-73)。
【００３２】
「コレステロールエステル」は、エステル結合を介して結合した脂肪酸部分を有するコレステロール分子である。エステル結合は、脂肪酸のカルボキシレート基とコレステロールのヒドロキシル基との間に形成される。本明細書で使用する「ラノステロールエステル」とは、エステル結合が脂肪酸のカルボキシレート基とラノステロールの遊離ヒドロキシル基との間に形成された、ラノステロールの脂肪酸エステルを指す。開示した製剤に使用される例示的なコレステロールおよびラノステロール(「コレステロールおよび/またはラノステロール」)エステルは、10〜30個の炭素(すなわち、C10-C30)を有する脂肪酸を含むものである。特定の実施形態では、開示した製剤の成分としてコレステロール/ラノステロールエステルの市販の調製品が使用される。一般的に、そのような市販の調製品は、異なる長さの脂肪酸を含むコレステロール/ラノステロールエステルの混合物を含有する。例えば、「スーパーステロール」(supersterol)として知られる市販製品は、C10-C30コレステロールおよび/またはラノステロールエステルの混合物を含有する。適当なコレステロールおよび/またはラノステロールエステルとしては、例えば、以下が挙げられる：オレイン酸コレステロール、ラウリン酸コレステロール、ミリスチン酸コレステロール、パルミチン酸コレステロール、ステアリン酸コレステロール、アラキジン酸コレステロール、ベヘン酸コレステロール、リグノセリン酸コレステロール、セロチン酸コレステロール、モンタン酸コレステロール(cholesterol montanate)、メリシン酸コレステロール(cholesterol melissate)、オレイン酸ラノステロール、ラウリン酸ラノステロール、ミリスチン酸ラノステロール、パルミチン酸ラノステロール、ステアリン酸ラノステロール、アラキジン酸ラノステロール、ベヘン酸ラノステロール、リグノセリン酸ラノステロール、セロチン酸ラノステロール、モンタン酸ラノステロール、およびメリシン酸ラノステロール。
【００３３】
重要なこととして、炭素原子の範囲が提示される場合、その範囲は、任意に、その範囲の限界の間に存在する個々の整数の全てを含む。例えば、「C10-C20」は、任意に、C10、C11、C12、C13、C14、C15、C16、C17、C18、C19およびC20を含む。しかし、その範囲はまた、その範囲の限界の間の偶数のみに制限することもできる。例えば、「C10-C30」は、任意に、C10、C12、C14、C16、C18、C20、C22、C24、C26、C28、およびC30のみを含むことができる。
【００３４】
いかなる理論にも拘束されることを望まないが、皮膚のコレステロールおよび/またはラノステロールエステルの組成の、特に皮膚の非エステル化コレステロールおよび/またはラノステロールの組成に関しての、不均衡によって引き起こされる上皮バリアの破壊は、さまざまな疾患および障害に関係していると考えられる。その結果として、本開示の製剤は、コレステロールおよび/またはラノステロールエステルと他の脂質との、特に表皮内の非エステル化コレステロールおよび/またはラノステロールとの、適切なバランスを再確立するために、健康な皮膚に比べて皮膚疾患部での濃度低下として見出される特定のコレステロールおよび/またはラノステロールエステルを補充するように設計される。さらに、本開示の製剤は遊離のコレステロールおよび/またはラノステロールを特に除外する；アトピー性皮膚炎および湿疹に悩むヒト患者からの皮膚疾患部は、遊離コレステロールを過剰に有することが示されているからである(Di Nardo, et al., Ceramide and cholesterol composition of the skin of patients with atopic dermatitis.  Acta Derm. Venereol. (Stockh) 1998; 78:27-30)。
【００３５】
脂肪酸は「長い脂肪族尾部を有するカルボン酸」として定義され、天然に存在する脂肪酸の脂肪族尾部は飽和または不飽和であり得る。用語「超長鎖脂肪酸」、「VLC脂肪酸」または「VLCFA」は、22個より多い炭素の脂肪族鎖を有する脂肪酸を指す。例示的なVLCFAとしては、リグノセリン酸(C24)、セロチン酸(C26)、モンタン酸(C28)およびメリシン酸(C30)が挙げられる。このようなVLCFAは、植物源、例えばユーフォルビア・セリフェラ(Euphorbia cerifera)植物の外皮から得られるキャンデリラワックスから、または他の天然に存在する供給源から単離されるか、より小さいビルディングブロック反応体から化学的に合成され得る。VLCFAはまた、蜜蝋からも単離することができ、こうした調製品は本開示の製剤中で使用することができる。しかし、蜜蝋からのこのようなVLCFAの調製品は痕跡量のアレルゲンを含むことがあり、したがって好ましくない。
【００３６】
バリア機能に寄与するための遊離脂肪酸の適合性は、それらの鎖長および飽和状態に依存するようである。というのは、これらの特性が両方とも、高度に秩序立った細胞間膜構造を形成するそれらの能力に影響を与えるからである(Small, D.M.  Lateral chain packing in lipids and membranes.  J. Lipid Res. 1984; 25:1490-1500)。VLCFAは高度に疎水性であり、角質層のラメラ相に組み込まれた場合に短鎖脂肪酸よりも水の損失を防ぐ高い能力を有する。飽和脂肪酸は、不飽和脂肪酸よりも酸化に対してより抵抗性であり、また、皮膚温度で整列して、より高度に秩序立った結晶様配列を形成することができる(Hoeltje et al., Molecular dynamics simulations of stratum corneum lipid models:  fatty acids and cholesterol.  Biochem. Biophys. Acta 2001; 1511:156-67)。VLCFAおよび長鎖セラミドのモデリング研究は、これらの脂質が水不透過性の結晶様配列をより容易に形成することを示唆している(Forslind, B.  A domain mosaic model of the skin barrier.  Acta Derm. Venereol. (Stockh) 1994; 74:1-6)。このような結晶様配列は効果的なバリア機能にとって不可欠であるように見える。なぜなら、この横方向に配列された脂質構成は、いくつかの皮膚疾患では変化していることが知られているからである(Pilgram, et al., Aberrant lipid organization in stratum corneum of patients with atopic dermatitis and lamellar ichthyosis.  J. Invest. Dermatol. 2001; 117:710-7)。
【００３７】
いかなる理論にも拘束されることを望まないが、皮膚の脂肪酸組成の不均衡によって引き起こされる上皮バリアの破壊は、さまざまな皮膚疾患および障害に関係していると考えられる。特に、アトピー性皮膚炎や湿疹などの特定の皮膚疾患では、表皮は、パルミチン酸(C16)、オレイン酸(C18)およびステアリン酸(C18)などのより短鎖の脂肪酸を不変量で、場合によっては過剰量で有する一方で、リグノセリン酸(C24)、セロチン酸(C26)、モンタン酸(C28)およびメリシン酸(C30)などのVLCFAが不足しているようである(Macheleidt, et al., Deficiency of epidermal protein-bound ω-hydroxyceramides in atopic dermatitis.  J. Invest. Dermatol. 2002 Jul; 119(1):166-73)。したがって、VLCFAの補充は上皮バリアを再確立させて強化し、それによって健康な皮膚を増進させるのに望ましいと考えられる。その結果として、本開示の製剤は、リグノセリン酸(C24)、セロチン酸(C26)、モンタン酸(C28)およびメリシン酸(C30)などのVLCFAを表皮に供給するように設計される。
【００３８】
「イソステアリン酸イソステアリル」は、イソオクタデカン酸(ステアリン酸としても知られる)のイソオクタデシルエステルを指し、C36H72O2の分子式および下記の構造を有する：
【化３】
2016527254.tif 000005
【００３９】
イソステアリン酸イソステアリルは、エステル結合を介して脂肪酸に脂肪アルコールを連結することによって形成される化合物のクラスの代表であり、これらは一般に「脂肪酸の脂肪エステル」または「FEFA」と呼ばれる。本明細書に開示した製剤は特にイソステアリン酸イソステアリルを含む実施形態であるが、イソステアリン酸イソステアリルの代わりに、またはそれに加えて、他のFEFAを使用できることを認識すべきである。開示した製剤中で代替FEFAを使用する場合、それらはイソステアリン酸イソステアリルとほぼ同じ数の炭素、例えば、C32、C33、C34、C35、C36、C37、C38、C39およびC40など、を含むべきであり、その場合に、炭素の約半分は脂肪アルコールの脂肪族鎖に、約半分は脂肪酸の脂肪族鎖に存在する。
【００４０】
いかなる理論にも拘束されることを望まないが、イソステアリン酸イソステアリルおよび関連FEFAは、局所的に適用した場合、健康な表皮バリアを効果的に促進し、かつ皮膚内の脂質のより密な詰め込みを促進し、それによって水の内部閉塞を促すことで経表皮水分損失(TEWL)を低減することができると考えられる。参照：Pennick, et al., Superior effect of isostearyl isostearate on improvement in stratum corneum water permeability barrier function as examined by the plastic occlusion stress test.  Int. J. Cosm. Sci. 2010 Aug; 32(4): 304-12およびDederen, et al., Emollients are more than sensory ingredients: the case of Isostearyl Isostearate.  Int. J. Cosm. Sci. 2012; 34: 502-10。
【００４１】
「フィトスフィンゴシン」は、「4-D-ヒドロキシスフィンガニン」としても知られており、C18H39NO3の分子式および下記の構造を有するスフィンゴイド塩基の1種を指す：
【化４】
2016527254.tif 000006
【００４２】
N-ステアロイル-フィトスフィンゴシンは、C18脂肪酸であるオクタデカン酸(ステアリン酸としても知られる)とフィトスフィンゴシンを含むスフィンゴ脂質であり、ここではオクタデカン酸のカルボキシル基がフィトスフィンゴシンのアミンとアミド結合を形成している。N-ステアロイル-フィトスフィンゴシンは、分子式C36H73NO4および下記の構造を有する：
【化５】
2016527254.tif 000007
【００４３】
マウスの皮膚に適用した場合、N-ステアロイル-フィトスフィンゴシンおよびフィトスフィンゴシンは、ヒスタミン誘発性の引っ掻き行動を効果的に抑制することが実証されている。これらの研究はさらに、こうした化合物がアレルギー性サイトカインIL-4およびTNF-αの発現を阻害し、また、ヒスタミンで刺激した皮膚における転写因子NF-κBおよびc-junの活性化を阻害することを明らかにした。さらに、両化合物とも、抗ヒスタミン活性を試験するための当技術分野で認められたモデルである、モルモット回腸を用いたマグヌス(Magnus)試験において、強力な抗ヒスタミン作用を発揮することが示された。Ryu, et al., Anti-scratching behavior effects of N-stearoyl-phytosphingosine and 4-hydroxysphinganine in mice.  Lipids. 2010 Jul; 45(7):613-8。
【００４４】
いかなる理論にも拘束されることを望まないが、開示した製剤へのN-ステアロイル-フィトスフィンゴシンとフィトスフィンゴシンの組み込みは、IL-4およびTNF-αの発現を阻害し、また、ヒト皮膚に局所適用した場合、抗ヒスタミンおよび抗炎症活性をも示すと考えられる。
【００４５】
さらに、フィトスフィンゴシンと他のスフィンゴイド塩基および脂肪酸は、抗菌・抗真菌活性をもたらすことが知られている(Fischer, et al., Antibacterial activity of sphingoid bases and fatty acids against Gram-positive and Gram-negative bacteria.  Antimicrob. Agents Chemother. 2012 Mar; 56(3):1157-61およびVeerman, et al., Phytosphingosine kills Candida albicans by disrupting its cell membrane.  Biol. Chem. 2010 Jan; 391(1):65-71.)。したがって、いかなる理論にも拘束されることを望まないが、フィトスフィンゴシンは、開示した製剤のある実施形態では、望ましくないまたは病原性のグラム陽性およびグラム陰性細菌、例えば黄色ブドウ球菌(Staphylococcus aureus)、ならびにカンジダ・アルビカンス(Candida albicans)および他の病原性真菌の増殖を抑制するために加えられる。開示した製剤の他の実施形態では、D-スフィンゴシン、ジヒドロスフィンゴシン、もしくは脂肪酸であるラウリン酸、または、フィトスフィンゴシンとの組み合わせを含めた、それらの組み合わせは、望ましくないまたは病原性のグラム陽性およびグラム陰性細菌、例えば黄色ブドウ球菌、ならびにカンジダ・アルビカンスおよび他の病原性真菌の増殖を制限するために使用され得る。
【００４６】
「ヒドロコルチゾン」は、「コルチゾール」としても知られるステロイドホルモンであり、より具体的には、哺乳動物の副腎皮質束状帯によって通常産生されるグルココルチコイドである。これは、ストレスおよび血中グルココルチコイドの低レベルに応答して放出され、主に、糖新生(gluconeogenesis)を介して血糖を増加させる；免疫系を抑制する；および脂肪、タンパク質、炭水化物の代謝を助ける；ように機能する。コルチゾールの合成形態、および密接に関連する類似体が、さまざまな疾患を治療するために使用されてきた。ヒドロコルチゾンとその類似体は、「ヘルパー」(CD4+)T細胞上のインターロイキン2受容体(IL-2R)をダウンレギュレーションすることによって作用し、Th2(体液性)免疫応答をアップレギュレーションするインターロイキン2の能力を低下させ、結果的に、これはTh1(細胞性)免疫優性およびB細胞抗体産生の減少をもたらす。それゆえ、哺乳動物に投与したとき、コルチゾールは炎症を引き起こす体内の物質の放出を防止する。その結果として、コルチゾールは、炎症性疾患、リウマチ性疾患、およびアレルギーに見られるような、B細胞介在性抗体応答の過活性に起因する疾患を治療するために使用される。
【００４７】
開示した製剤のいくつかの実施形態では、ヒドロコルチゾン、もしくはその類似体、例えば、合成グルココルチコイドのケナログ/トリアムシノロン、クロベタゾール、ベタメタゾン、フルチカゾン、フルオシノニドなど、またはこれらの組み合わせは、抗炎症剤として組み込まれる。開示した製剤のこのような実施形態は、不適切なまたは過剰な炎症反応を示す皮膚疾患部での使用を意図している。開示した製剤のこのような実施形態はまた、アレルギー性皮膚炎、または外因性もしくは内因性のアレルゲンに対する不適切なまたは過剰な応答を伴う他の疾患または障害を示す対象者の皮膚上での使用を意図している。
【００４８】
「グリチルレチン酸」は、グリチルリチン酸(グリチルリチン)の加水分解から得られるβ-アミリン型の五環式トリテルペノイド誘導体である。
グリチルリチン酸は下記の構造を有する：
【化６】
2016527254.tif 000008
【００４９】
一方、グリチルレチン酸、特に18β-グリチルレチン酸は、下記の構造を有する：
【化７】
2016527254.tif 000009
【００５０】
18β-グリチルレチン酸は、グリチルリチン酸の主要な代謝産物であり、甘草および甘草の根の重要な構成成分である。グリチルレチン酸は化学的に合成することができ、また、甘草の根から抽出することによっても得られる。これは香料として使用したり、アロエやキニーネのような薬物の苦味をマスキングしたりするが、18β-グリチルレチン酸は、そのほかにもさまざまな活性を有することが知られている。(Kraehenbuehl, et al., Kinetics and dynamics of orally administered 18β-glycyrrhetinic acid in humans.  J. Clin. Endocrinol. Metab. 1994 Mar; 78(3):581-5)。
【００５１】
さらに、グリチルリチン酸と18β-グリチルレチン酸は、両方とも、コルチコステロイドのような抗炎症および抗アレルギー活性を発揮することが示されている。これらの化合物は、どうやらコルチコステロイドの活性を増強することによって間接的に作用するらしい。in vitroでは、グリチルレチン酸は、ステロイドホルモンを競合的に不活性化する酵素であるΔ4β-レダクターゼ、およびコルチゾールを失活させる酵素である11β-ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼを阻害することが知られている(Wagner H, Hikino H, Farnsworth NR編, Economic and medicinal plant research. Vol. 1. London, Academic Press, 1985:53-85中のHikino H. Recent research on Oriental medicinal plants.)。腹腔内投与したグリチルリチンは、マウスにおいて接触性皮膚炎を抑制することが示されており、プレドニゾロンよりも効果的であることが見出されたが、経口投与した場合には効果がない(Bradley PR編, British herbal compendium, Vol. 1. Bournemouth, British Herbal Medicine Association, 1992; 145-148)。
【００５２】
in vitroでは、グリチルリチン酸は、黄色ブドウ球菌、マイコバクテリウム・スメグマチス(Mycobacterium smegmatis)、およびカンジダ・アルビカンスの増殖を抑止することが示されている(Mitscher LA et al., Antimicrobial agents from higher plants.  Antimicrobial isoflavanoids and related substances from Glycyrrhiza glabra L. var. typica.  J. Natural Products, 1980; 43:259-269)。
【００５３】
カルベノキソロンはグリチルレチン酸の合成誘導体であり、これもまた、11β-ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼを阻害するが、ケノデオキシコール酸(Diederich, et al., In the search for specific inhibitors of human 11β-hydroxysteroid dehydrogenase (11β-HSDs): chenodeoxycholic acid selectively inhibits 11β-HSD-I. Euro. J. Endocrinol. 2000 Feb.; 142(2): 200-7)(Cheng, et al., The development and SAR of pyrrolidine carboxamide 11beta-HSD1 inhibitors, Bioorg. Med. Chem. Lett. 2010 May 1; 20(9) 2897-902)およびPF-877423 (Johansson, et al., 2-Amino-1,3-thiazol-4(5H)-ones as potent and selective 11beta-hydroxysteroid dehydrogenase type 1 inhibitors: enzyme-ligand co-crystal structure and demonstration of pharmacodynamic effects in C57Bl/6 mice. J. Med. Chem. 2008 May 22; 51(10):2933-43)も同様である。その結果として、カルベノキソロン、ケノデオキシコール酸、およびPF-877423、ならびにこれらの組み合わせは、開示した製剤中で18β-グリチルレチン酸および/またはグリチルリチン酸の代わりに、またはそれらと組み合わせて、使用することができる。
【００５４】
いかなる理論にも拘束されることを望まないが、18β-グリチルレチン酸、グリチルリチン酸、カルベノキソロン、ケノデオキシコール酸、もしくはPF-877423、またはこれらの組み合わせを含む製剤は、上記の活性ゆえに健康な表皮バリアを修復しかつ回復させる上で治療に有益であり得ると考えられる。特に、黄色ブドウ球菌、マイコバクテリウム・スメグマチス、およびカンジダ・アルビカンスに対する18β-グリチルレチン酸および/またはグリチルリチン酸の実証された抗菌活性は、表皮組織上または該組織内のそのような病原体の量を低減させるために治療量のこれらの化合物を使用し得ることを示唆している。さらに、18β-グリチルレチン酸、グリチルリチン酸、カルベノキソロン、ケノデオキシコール酸、もしくはPF-877423、またはこれらの組み合わせの局所または非経口投与は、同時にまたはその後に投与したコルチコステロイドの活性を増強することができると考えられる。その結果として、一態様では、開示した製剤は、18β-グリチルレチン酸、グリチルリチン酸、カルベノキソロン、ケノデオキシコール酸、もしくはPF-877423、またはこれらの組み合わせと、コルチコステロイド、例えばコルチゾール(すなわち、ヒドロコルチゾン)またはその類似体(例えば、合成グルココルチコイドのケナログ/トリアムシノロン、クロベタゾール、ベタメタゾン、フルチカゾン、フルオシノニドなど、またはこれらの組み合わせを含む)との組み合わせを、薬学的に許容される担体中に含んでいる。別の態様では、開示した製剤は、18β-グリチルレチン酸、グリチルリチン酸、カルベノキソロン、ケノデオキシコール酸、もしくはPF-877423、またはこれらの組み合わせと、コルチコステロイドとの組み合わせを、本明細書で開示したような、特定のスフィンゴ脂質、コレステロールエステル、超長鎖脂肪酸、および任意に脂肪酸の脂肪アルコールエステル、を含有する治療用組成物の存在下で含んでいる。
【００５５】
「ナイアシンアミド」は、「ニコチンアミド」および「ニコチン酸アミド」としても知られており、ニコチン酸(またはビタミンB3もしくはナイアシン)のアミドを指す。ナイアシンアミドは、アトピー性皮膚炎において経表皮水分損失を減少させることが示されており、また、アトピー性乾燥肌に対して白色ワセリンよりも効果的な保湿剤であることが証明されている(Soma, et al., Moisturizing effects of topical nicotinamide on atopic dry skin.  Int. J. Dermatol. 2005 Mar; 44(3):197-202)。機構的に、ナイアシンアミドは、セリンパルミトイルトランスフェラーゼ−スフィンゴ脂質合成における律速酵素−のアップレギュレーションされた発現を介してセラミド(例えば、グルコシルセラミドおよびスフィンゴミエリン)のデノボ合成を刺激することによって、表皮透過バリアを改善することが示されている(Tanno, et al., Nicotinamide increases biosynthesis of ceramides as well as other stratum corneum lipids to improve the epidermal permeability barrier.  Br. J. Dermatol. 2000 Sep.; 143(3): 523-31)。ナイアシンアミドはまた、抗炎症活性が実証されており、尋常性座瘡およびアトピー性皮膚炎のような症状を含めて、炎症性皮膚疾患を有する患者に有益であり得る(Niren. Pharmacologic doses of nicotinamide in the treatment of inflammatory skin conditions: a review.  Cutis 2006 Jan; 77(1 Suppl):11-6)。さらに、ナイアシンアミドは、抗原誘導性リンパ球転換を抑制し、かつ3'-5'サイクリックAMPホスホジエステラーゼを阻害することができ、また、炎症性座瘡を促進または悪化させることが知られているヨウ化物の炎症作用をブロックする能力が実証されている(Shalita, et al., Topical nicotinamide compared with clindamycin gel in the treatment of inflammatory acne vulgaris. Int. J. Dermatol. 1995 June; 34(6):434-7)。
【００５６】
いかなる理論にも拘束されることを望まないが、開示した製剤中にナイアシンアミドを含めることは、これらの実証されたナイアシンアミドの活性から最終的に生じる相乗的な治療効果を提供することができると考えられる。特に、ナイアシンアミドは、18β-グリチルレチン酸、グリチルリチン酸、カルベノキソロン、ケノデオキシコール酸、もしくはPF-877423、またはこれらの組み合わせとの組み合わせで、任意に、コルチコステロイド、例えばコルチゾール(すなわち、ヒドロコルチゾン)またはその類似体(例えば、合成グルココルチコイドのケナログ/トリアムシノロン、クロベタゾール、ベタメタゾン、フルチカゾン、フルオシノニドなど、またはこれらの組み合わせを含む)の存在下で、このような成分が、単純な組み合わせで、または本明細書に開示したスフィンゴ脂質、コレステロールエステル、超長鎖脂肪酸、および任意に脂肪酸の脂肪アルコールエステル、の製剤との組み合わせで局所的に投与される場合、相乗的な治療効果を提供することができると考えられる。さらに、ナイアシンアミドと、18β-グリチルレチン酸、グリチルリチン酸、カルベノキソロン、ケノデオキシコール酸、もしくはPF-877423、またはこれらの組み合わせと、任意にコルチコステロイド、例えばコルチゾール(すなわち、ヒドロコルチゾン)またはその類似体(例えば、合成グルココルチコイドのケナログ/トリアムシノロン、クロベタゾール、ベタメタゾン、フルチカゾン、フルオシノニドなど、またはこれらの組み合わせを含む)と、のこのような組み合わせは、単純な組み合わせで、または本明細書に開示したスフィンゴ脂質、コレステロールエステル、超長鎖脂肪酸、および任意に脂肪酸の脂肪アルコールエステル、の製剤との組み合わせで、局所的に投与した場合、表皮バリアの欠陥を治療するために、効果的な表皮バリアを修復、補充もしくは維持するために、および/またはこのような表皮バリアの欠陥に関連するさまざまな皮膚疾患および障害を治療するために、使用することができると考えられる。
【００５７】
健康な成人の皮膚の表面上の通常のpHは、角質層の成分、皮脂および汗の分泌が原因で酸性である。実際、入念な調査からは、「自然のままの」皮膚の表面pHは平均4.7、すなわち5以下であることが判明している(Lambers, et al., Natural skin surface pH is on average below 5, which is beneficial for its resident flora.  Int. J. Cosmet. Sci. 2006 Oct; 28(5):359-70)。角質層(horny layer of the stratum corneum)の酸性pHは、「酸外套」(acid mantle)と呼ばれており、天然に存在する皮膚の常在菌叢を維持することによる、皮膚の抗菌防御のために重要である。皮膚疾患部では、この「酸外套」がしばしば損なわれて、皮膚のpHが中性ないしわずかにアルカリ性となることがある。皮膚のpHの変化は、皮膚の微生物叢に影響を与えることが知られており、アルカリ性のpHは、望ましくないまたは病原性の微生物の増殖を可能にするか、促進することさえできる。皮膚の正常な酸外套を回復させることは、皮膚疾患部に特徴的に見出される微生物の増殖を抑制しながら、健康な皮膚に見出される防御的微生物相の増殖を支持することによって、健康な皮膚を促進させる(同上)。
【００５８】
さらに、皮膚のpHは、角質層を横切る勾配(表面の5.0未満から基底層の中性まで)をたどっており、それによって皮膚の角質化、落屑およびバリア機能の恒常性を調節するpH依存性酵素の活性に影響を与える。これらの酵素−βグルコセレブロシダーゼおよび酸性スフィンゴミエリナーゼ−は、セラミド産生、脂質プロセッシング、ならびにラメラ形成および分泌のために不可欠であり、約5.0の至適pHを有することが知られている(Vaccaro, et al., Characterization of human glucosylsphingosine glucosyl hydrolase and comparison with glucosylceramidase.  Eur. J. Biochem. 1985 Jan 15; 146(2):315-21; Takagi, et al., Beta-glucocerebrosidase activity in mammalian stratum corneum.  J. Lipid Res. 1999 May; 40(5):861-9)。さらに、中性またはアルカリ性の環境では、βグルコセレブロシダーゼおよび酸性スフィンゴミエリナーゼは、中性からアルカリ性の範囲に至適pHを有する表皮セリンプロテアーゼによって不活性化されて代謝される。その結果、バリア脂質のラメラ細胞外配列の形成には、酸性環境が必要である。
【００５９】
内因性および外因性の要因は、皮膚の酸性度に影響を及ぼし、ここで最も重要な要因は、年齢、解剖学的部位、洗剤(石鹸または合成洗剤)および化粧品の使用、体のひだ(fold)または包帯による閉塞、皮膚刺激物、および局所薬理学的物質の使用である(Schmid-Wendtner and Korting.  The pH of the skin surface and its impact on the barrier function.  Skin Pharmacol. Physiol. 2006; 19(6): 296-302)。
【００６０】
皮膚pHの変化は、刺激性接触皮膚炎、アトピー性皮膚炎、魚鱗癬、酒さ、尋常性座瘡、カンジダ・アルビカンス感染症および創傷治癒の原因、予防および治療に関与することができる。多くの病原菌は中性pHで増殖することを好むので、皮膚表面の酸性度は、一部の病原菌にとって静菌的であると考えられる。pHと細菌増殖の間の相関は、前額部にアルカリ性石鹸を使用した後のプロピオニバクテリアについて(Korting, et al., Influence of repeated washings with soap and synthetic detergents on pH and resident flora of the skin of forehead and forearm.  Results of a cross-over trial in health probationers.  Acta Derm Venereol 1987; 67(1): 41-7)、および糖尿病患者と透析患者の皮膚のひだにおける真菌症の発生について(Yosipovitch, et al., Skin surface pH in intertriginous areas in NIDDM patients.  Possible correlation to candidal intertrigo.  Diabetes Care 1993; 16(4): 560-3)記載されている。
【００６１】
皮膚の健康および表皮バリアの完全性に対するpHの重要性を考慮して、開示した製剤は、可能な限り4.6〜5.6の範囲に近いpHを維持するように設計される。これらのpH値は、β-グルコセレブロシダーゼおよび酸性スフィンゴミエリナーゼの最適活性の範囲内であり、かつ健康な表皮バリアの範囲内である。破壊された表皮バリアは異常にアルカリ性のpHを有し、これは、β-グルコセレブロシダーゼおよび酸性スフィンゴミエリナーゼ酵素(セラミドの産生に関与している)のセリンプロテアーゼ媒介不活性化および代謝をもたらす。破壊されたアルカリ性の皮膚バリアはまた、黄色ブドウ球菌およびプロピオニバクテリウム・アクネス(Propionibacterium acnes)のような有害細菌の増殖を促進する一方で、表皮ブドウ球菌(Staphylococcus epidermidis)のような「善玉菌」の増殖を抑制するので、健康な微生物叢を支持することができない。皮膚の微生物叢のこの変化は、増加したアルカリ度、病原性細菌の重複感染、および破壊された表皮バリアのサイクルにつながる。
【００６２】
クエン酸および乳酸の酸解離定数は、適度に酸性のpHを維持するためにクエン酸および乳酸緩衝液を使用することができるようなものであるが、これらの有機酸は開示した製剤中で使用するのに理想的ではない。なぜなら、それらは容易に結晶化して、皮膚を刺激する結晶を形成することがあり、また、やはり結晶化しやすい付加塩を容易に形成して、皮膚を刺激しうる結晶を形成することがあるからである。その結果、ほとんどの実施形態では、クエン酸と乳酸は開示した製剤中で酸性化剤として使用されることはない。代わりに、グルコノデルタラクトン、ラクトビオン酸、またはα-ヒドロキシ酸、β-ヒドロキシ酸、もしくは他のポリヒドロキシ酸、またはこれらの組み合わせが、該製剤のpHを4.6〜5.6の所望の範囲に低下させるための好ましい酸性化剤として使用される。
【００６３】
「グルコノデルタラクトン」は、「グルコノラクトン」、「D-グルコノ-1,5-ラクトン」、「1,5-D-グルコノラクトン」、「1,5-デルタグルコノラクトン」、「D-グルコン酸δ-ラクトン」、または「GDL」としても知られており、D-グルコン酸のラクトン(環状エステル)または酸化誘導体を意味し、下記の構造を有する：
【化８】
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【００６４】
グルコノラクトンは、金属をキレート化することが可能であり、またフリーラジカルを捕捉することができるポリヒドロキシ酸(PHA)である。水に溶解されると、それは部分的にグルコン酸に加水分解され、ラクトン型と酸型の間のバランスが化学平衡として確立される。グルコン酸は、非腐食性、非揮発性、非毒性の、穏やかな有機酸であり、3.7のpKaを有する(Ramachandran et al., Gluconic Acid:  A Review.  Food Technol. Biotechnol. 2006; 44(2): 185-95)。これらの特性のために、グルコノデルタラクトンは、食品中で「金属イオン封鎖剤」と「酸性化剤」の両方として使用される。一般に食品添加物との関連で使用される用語「金属イオン封鎖剤」は、さもなければ食品中の油脂の酸化の触媒として働く金属イオン、特に銅、鉄およびニッケルイオン、とキレート錯体を形成することによって食品の品質と安定性を改善する。特に、遊離鉄イオンをキレート化することによって、グルコノデルタラクトンはヒドロキシルラジカルの形成をブロックし、それにより酸化防止剤としての機能を果たす。
【００６５】
さらに、グルコノデルタラクトンはまた、光防護活性を有することが知られており(Bernstein, et al., The polyhydroxy acid gluconolactone protects against ultraviolet radiation in an in vitro model of cutaneous photoaging.  Dermatol. Surg. 2004 Feb.; 30(2 Pt 1):189-95)、また、アルファヒドロキシ酸として、グルコノデルタラクトンは、角質層の落屑を高め、皮膚の外観を改善し、皮膚刺激を防止することが知られている(Berardesca et al., Alpha hydroxyacids modulate stratum corneum barrier function.  Br. J. Dermatol. 1997 Dec; 137(6):934-8)。その結果、グルコノデルタラクトンは、開示した製剤のいくつかの実施形態では、皮膚を酸性化し、紫外線による損傷から皮膚を保護し、刺激を軽減または防止し、所望の角質層落屑を高め、かつ皮膚の外観を改善するその能力のために酸性化剤として利用される。ある実施形態では、グルコノデルタラクトンはラクトビオン酸と組み合わせて使用される。
【００６６】
ラクトビオン酸は、「4-O-β-ガラクトピラノシル-D-グルコン酸」または「ガラクトシルグルコン酸」としても知られる「糖酸」であり、技術的にはグルコン酸とガラクトースから形成される下記構造の二糖である：
【化９】
2016527254.tif 000011
【００６７】
ラクトビオン酸は3.8のpKaを有する。ラクトビオン酸は複数のヒドロキシル官能基を保有するので、グルコノデルタラクトンと同様に、それは金属イオンキレート剤、つまり金属イオン封鎖剤として作用することができる。特に鉄をキレート化する際に、グルコノデルタラクトンと同様に、ラクトビオン酸はヒドロキシルラジカルの生成を阻害し、それによって酸化防止剤として機能する。さらに、純粋なラクトビオン酸は吸湿性であり、大気中の水分からの水を約14％含有するゲルを形成する(Draelos. Procedures in Cosmetic Dermatology Series:  Cosmeceuticals. Elsevier Health Sciences, Oct. 31, 2008; 256 pp.)。その結果、ラクトビオン酸は、開示した製剤のいくつかの実施形態では、単独でまたはグルコノデルタラクトンとの組み合わせで、酸性化剤として使用される。
【００６８】
グルコノデルタラクトンおよびラクトビオン酸は、本明細書に開示した製剤で使用するための酸性化剤として特に名が挙げられるが、これらの製剤では他の酸性化剤を、グルコノデルタラクトンおよび/またはラクトビオン酸の代わりに、あるいはそれと組み合わせて、利用することができる。いくつかの実施形態では、α-ヒドロキシ酸、β-ヒドロキシ酸、もしくは他のポリヒドロキシ酸、またはこれらの任意の組み合わせは、グルコノデルタラクトンおよび/またはラクトビオン酸の代わりに、あるいはそれと組み合わせて、開示した製剤中で使用することができる。臨床および薬用化粧品の用途での特定のヒドロキシ酸の利点は十分に立証されており、開示した製剤の特定の実施形態でのこのようなヒドロキシ酸の使用が想定される(Green et al., Clinical and cosmeceutical uses of hydroxyacids.  Clin. Dermatol. 2009 Sept-Oct; 27(5):495-501を参照されたい)。
【００６９】
エチレンジアミン四酢酸(EDTA)もまた、金属イオン封鎖剤であり、パーソナルケア製品(シャンプーおよび化粧品)の安定性を改善するためにしばしば使用されている。その有効性は、Ca2+およびFe3+などの金属イオンを「封鎖する」、六座(「六歯」(six-toothed))配位子およびキレート剤として機能するその能力にある。開示した製剤のいくつかの実施形態では、EDTAまたはフィチン酸などのカルシウムキレート剤は、金属イオン封鎖剤または防腐剤として使用されるか、あるいは健康な皮膚に存在することが知られているカルシウム勾配を特に変化させるために使用される。
【００７０】
本明細書に開示した製剤で使用されるEDTAの量は、角質層の最外層からカルシウムを除去するのに十分なキレート化能力を提供するように、また、健康な皮膚のカルシウム勾配によく似た該勾配の形成を促進するように、注意深く選択されるが、健康な皮膚でのカルシウム濃度は、基底層と有棘層を通して徐々に増加し、外顆粒層でピークに達し、その後透明層と角質層を通して減少する。表皮におけるこの特徴的なカルシウム勾配は、透過性バリアの恒常性(ホメオスタシス)、表皮細胞の分化、および皮膚表面での角質細胞の落屑の調節にとって重要であると考えられる(Elias, et al., Origin of the epidermal calcium gradient:  Regulation by barrier status and role of active vs passive mechanisms.  Invest. Dermatol. 2002; 119:1269-1274)。理論によって拘束されることを望まないが、開示した製剤中でのEDTAの使用は、健康な皮膚に見られるものによく似たカルシウム勾配を確立し、それによって透過性バリアの恒常性、表皮細胞の分化、および皮膚表面での角質細胞の適切な落屑を支持するのに役立ち得ると考えられる。
さらに、遊離の鉄イオンをキレート化することによって、EDTAはヒドロキシルラジカルの形成をブロックし、それによって酸化防止剤としての機能を果たす。
【００７１】
追加の成分：
本明細書では、上述した化学的部分(chemical moiety)から選択された成分の異なるサブセット、および以下で説明するような追加の成分を含む例示的な製剤が提供される。ある実施形態では、これらの製剤は、治療を必要とする哺乳動物対象者、特にヒト、の皮膚および/または粘膜への局所投与が意図される。
【００７２】
上述した成分に加えて、皮膚への局所適用のために設計された製剤の調製に熟練した当業者には理解されるように、開示した製剤はまた、多種多様な皮膚科学的に許容される希釈剤またはビヒクル、増粘剤、保湿剤、乳化剤、皮膚軟化剤、構造剤、コンディショニング剤、酸化防止剤、防腐剤およびpH調整剤を含有することができる。以下のリストは、完全に包括的または限定的であることを意図したものではなく、一般的な指針として提供される。希釈剤またはビヒクルの例としては、水、皮膚科学的に許容されるアルコール、ペトロラタム、またはこれらの組み合わせが挙げられる。皮膚科学的に許容されるアルコールは、単純な短鎖アルコールおよび毒物学的に安全なポリオールから選択することができる。例としては、エタノール、イソプロパノール、プロピレングリコール、およびグリセロールが挙げられる。特に好ましいのは、エタノール、イソプロパノール、およびこれらの混合物からなる群より選択されるものである。増粘剤の例には、キサンタンガムなどのガムが含まれる。保湿剤の例には、プロパンジオールとグリセリンが含まれる。乳化剤の例としては、ステアリン酸グリセリル、セチルアルコール、ペンタステアリン酸ポリグリセリル-10、ベヘニルアルコールおよびステアロイル乳酸ナトリウム、ならびにこれらの組み合わせが挙げられる。皮膚軟化剤の例には、ペトロラタム、カプリル酸/カプリン酸トリグリセリド、およびイソステアリン酸イソステアリルが含まれる。構造剤の例には、ユーフォルビア・セリフェラ(キャンデリラ)ワックス、蜜蝋、チャイニーズワックス、およびパラフィンワックスなどのワックスが含まれる。いくつかの実施形態では、ユーフォルビア・セリフェラ(キャンデリラ)ワックス、蜜蝋、チャイニーズワックス、およびパラフィンワックスなどのワックス、ならびにVLCFAは、構造剤と皮膚コンディショニング剤の両方としての機能を果たすことができる。コンディショニング剤の例には、C10-C30コレステロールエステルが含まれる。酸化防止剤の例としては、BHT(ブチル化ヒドロキシトルエン)およびBHA(ブチル化ヒドロキシアニソール)、ビタミンE誘導体などのトコフェロール、および没食子酸プロピルが挙げられる。防腐剤の例としては、グルコノラクトン、グルコン酸、EDTA、1,2-ヘキサンジオール、およびカプリリルグリコールが挙げられる。
【００７３】
開示した製剤はまた、例えば、表皮への適用に有効であることが知られている他の成分、特に、皮膚に適用した場合に刺激物でないことまたはアレルギー反応を起こさないことが知られている成分を含むことができる。
【００７４】
開示した製剤の成分の代替組み合わせ：
特定の実施形態では、開示した製剤は、上述した成分の特定のサブセットの組み合わせを含有する。例えば、開示した製剤は、最低でも、次の成分の2、3、4、または5種以上の組み合わせを含むことができる：グルコノラクトンおよび/またはラクトビオン酸；ナイアシンアミド；18β-グリチルレチン酸および/またはグリチルリチン酸；1種以上のスフィンゴ脂質、例えばセラミド3(すなわち、「CER[NP]」)；1種以上のコレステロールエステル；1種以上のVLCFA；イソステアリン酸イソステアリル；フィトスフィンゴシン；1種以上のグルココルチコイド、例えばヒドロコルチゾンおよび/またはその類似体；およびEDTA。例えば、ある実施形態では、製剤は、グルコノラクトン、ナイアシンアミド、および18β-グリチルレチン酸の組み合わせを含むことができる。他の実施形態では、製剤は、グルコノラクトン、ナイアシンアミド、18β-グリチルレチン酸、およびスフィンゴ脂質、例えばセラミド3、の組み合わせを含むことができる。さらに他の実施形態では、製剤は、グルコノラクトン、ナイアシンアミド、18β-グリチルレチン酸、スフィンゴ脂質、例えばセラミド3、およびグルココルチコイドの組み合わせを含むことができる。このような製剤はまた、最終製剤に所望の物理的特性を付与するのに十分な皮膚科学的に許容される希釈剤またはビヒクル、増粘剤、保湿剤、乳化剤、皮膚軟化剤、構造剤、コンディショニング剤、酸化防止剤、防腐剤および/またはpH調整剤の任意の組み合わせを含むことができる。
【００７５】
いくつかの実施形態では、前記製剤に使用される成分の組み合わせは、局所投与のために特に選択される。いくつかの実施形態では、該成分は特定の疾患または障害を治療するために特に選択される。特定の疾患または障害の治療のために「組み合わせアプローチ」を使用する場合、成分の特定の組み合わせが局所投与のために選択され得るが、成分の他の組み合わせが経口、病変内、または非経口投与のために選択され得る。このような「組み合わせアプローチ」を特定の疾患または障害の治療のために用いる場合、局所投与のために選択された成分の組み合わせと、経口、病変内、または非経口投与のために選択された成分の組み合わせは、局所投与用の製剤が経口または非経口投与用の製剤を治療上補完するように、注意深く選択される。
【００７６】
剤形および包装：
開示した製剤は、さまざまな形態をとることができる。例えば、開示した局所投与用の製剤は、軟膏剤、ローション剤、クリーム剤、フォーム剤、ゲル剤、溶液剤またはスプレー剤の形態とすることができる。開示した製剤はまた、皮膚への投与を容易にするために、飽和パッドなどの専用アプリケータに組み込んでもよい。特定の疾患または障害の治療のために「組み合わせアプローチ」を使用する場合、局所投与用の製剤は、一般的に、経口、病変内、または非経口投与用の製剤と異なるであろう。
【００７７】
開示した製剤は、単回投与または複数回投与を提供するために、また、輸送、取り扱い、および投与の便利な手段を提供するために包装することができる。開示した製剤はまた、酸化、細菌汚染、または他の形の劣化もしくは分解から製剤を保護するような方法で包装することもできる。例えば、開示した局所投与用の製剤は、クリンプチューブ、エアレス容器、またはホイルで裏打ちした密封パケット内に包装することができ、これは、最適には、単回適用または限られた回数の適用に十分な製剤を含有することができる。一方、経口または非経口投与用の製剤は、適切であればどのような容器に包装してもよい。開示した局所投与用の製剤は、複数回適用のために設計された、より大きな容器に包装することができる。このような大きな容器に包装する場合、こうした容器は、適量の製剤の送達を促進すると同時に、汚染または酸化の可能性を低減させるように設計されたポンプまたは他の機構を備えていてもよい。
【００７８】
軟膏製剤：
ある実施形態では、開示した局所投与用の製剤は軟膏である。軟膏は、水性材料を欠いている製剤として一般的に定義される。
本開示の軟膏製剤は、上でより詳しく説明した成分に加えて、異なるタイプのワックスの組み合わせを含む。ある実施形態では、本開示の軟膏製剤は、マイクロクリスタリンワックス、VLCFA、およびパラフィンの組み合わせを含む。
【００７９】
マイクロクリスタリンワックスは、ペトロラタムを脱油することにより石油精製プロセスの間に生成されるワックスの種類である。主に非分枝のアルカン類を含有するより身近なパラフィンワックスとは対照的に、マイクロクリスタリンワックスは、イソパラフィン系(分枝)炭化水素とナフテン系炭化水素のより高い割合を含み、高分子量の飽和脂肪族炭化水素からなる。その名前が示すように、マイクロクリスタリンワックスは、パラフィンワックスの大きな結晶に比べて、その結晶の微細さによって特徴づけられる。マイクロクリスタリンワックスは、一般的に、パラフィンワックスよりも色が濃く、粘性、緻密、粘着性で、かつ弾性であり、分子量と融点がどちらも高い。マイクロクリスタリンワックスの弾性および接着特性は、それらに含まれる非直鎖状の成分に関係している。典型的なマイクロクリスタリンワックスの結晶構造は小さくて薄く、それらをパラフィンワックスよりも柔軟性にしている。
【００８０】
パラフィンワックスは、20〜40個の炭素原子を含む炭化水素分子の混合物からなる、石油由来の白色または無色の軟らかい固体である。これは室温で固体であり、約37℃(99°F)以上で融解し始める；沸点＞370℃(698°F)。
【００８１】
本明細書に開示した軟膏製剤中で用いられるマイクロクリスタリンワックスとVLCFAとパラフィンの比は、最終軟膏製剤の物理的性質をコントロールするように選択される。マイクロクリスタリンワックスとVLCFAとパラフィンの比により影響を受ける物理的性質には、最終軟膏製剤の粘度および融解温度が含まれる。粘度は、取り扱いやすさを促進するために、室温で十分に高くなければならない。粘度が高すぎる軟膏(すなわち、過度に「濃い」軟膏)は、クリンプチューブのような、それらが日常的に貯蔵されている容器から排出したり、押し出したりすることが困難なことがある。一般的に、室温であまりにも高い粘度を有する軟膏は、より低い温度(すなわち、室温より低い温度)でさらに大きな問題を生じさせる。粘度が低すぎる軟膏(すなわち、過度に「薄い」軟膏)は、より高い液状のコンシステンシーのため、取扱いまたは適用が難しくなり得る。一般的に、粘度が低すぎる軟膏は、より高い温度(すなわち、室温より高い温度など)でさらに大きな問題を起こす。最終的な軟膏製剤の融解温度は、これらの製剤の取り扱いやすさおよび適用しやすさに大きく影響する。また、最終軟膏製剤の融解温度は、それが適用された後の皮膚への軟膏製剤の感触にも影響を与える。過度に粘性の製剤は、油っぽいまたはベタベタすると感じることがある。理想的には、本開示の軟膏製剤は、その軟膏製剤が適用される皮膚のあたたかさの結果として、皮膚に適用されるとすぐに液化するものである。
【００８２】
本開示による局所投与用の製剤の全てはまた、セラミド類を含むことができる。該製剤に含まれるセラミドの種類と量の両方は、該製剤を特定の治療目的に適合させるために、変更または調整することができる。本開示の軟膏製剤では、セラミド3がフィトスフィンゴシンと共に皮膚コンディショニング剤として使用される。該製剤中で用いられる種々のワックスに対するセラミド3とフィトスフィンゴシンの比もまた、製剤のワックス成分について上記で概説したとおり、所望の物理的特性を有する軟膏製剤をもたらすように注意深く選択される。ワックス様の成分に対するセラミドとフィトスフィンゴシンの比はまた、セラミドとフィトスフィンゴシンが最終軟膏製剤中で確実に可溶化されたままでいるように選択される。以下の実施例に概説される製造方法は、セラミドとフィトスフィンゴシンを完全に可溶化し、熱応力によってこれらの成分を損傷することなく、可溶化状態にそれらを維持するように選択された。しかし、皮膚用製剤を調製する技術分野の当業者が採用する可能性がある、セラミドとフィトスフィンゴシンを可溶化するための方法がこのほかにも多く存在している。このようなセラミドの可溶化方法は、本明細書に開示した製剤を調製する際の使用が想定される。
【００８３】
開示した製剤の態様：
第1の態様では、開示した局所投与用の製剤は、治療有効量の以下の各々の少なくとも1種を含む組成物である：
セラミド；
コレステロールおよび/またはラノステロールのエステル；ならびに
VLCFA。
【００８４】
この態様のある実施形態では、開示した局所投与用の製剤は、イソステアリン酸イソステアリルをさらに含む。
この態様の他の実施形態では、開示した局所投与用の製剤は、治療有効量のフィトスフィンゴシンをさらに含む。
この態様の他の実施形態では、開示した局所投与用の製剤は、pHを4.6〜5.6の範囲に維持するための酸性化剤をさらに含み、酸性化剤は、グルコノラクトン、ラクトビオン酸、またはα-ヒドロキシ酸、β-ヒドロキシ酸、もしくは他のポリヒドロキシ酸、またはこれらの組み合わせである。
【００８５】
この態様の他の実施形態では、開示した局所投与用の製剤は、カルシウムキレート剤をさらに含み、カルシウムキレート剤はエチレンジアミン四酢酸(EDTA)またはフィチン酸である。
この態様の他の実施形態では、開示した局所、病変内、経口または非経口投与用の製剤は、治療有効量のニコチンアミドをさらに含む。
この態様の他の実施形態では、開示した局所、病変内、または非経口投与用の製剤は、治療有効量の18β-グリチルレチン酸、グリチルリチン酸、カルベノキソロン、ケノデオキシコール酸、もしくはPF-877423、またはこれらの組み合わせをさらに含む。
【００８６】
この態様の他の実施形態では、開示した局所、病変内、経口、または非経口投与用の製剤は、治療有効量のヒドロコルチゾンまたはその類似体、例えば、合成グルココルチコイドのケナログ/トリアムシノロン、クロベタゾール、ベタメタゾン、フルチカゾン、フルオシノニドなど、またはこれらの組み合わせをさらに含む。
この態様のある実施形態では、開示した製剤に含まれるセラミドは、Cer 1 [EOS]、Cer 2 [NS]、Cer 3 [NP]、Cer 4 [EOH]、Cer 5 [AS]、Cer 6 [AP]、Cer 7 [AH]、Cer 8 [NH]、およびCer 9 [EOP]の少なくとも1つから選択される。
【００８７】
この態様のある実施形態では、開示した製剤に含まれるコレステロールおよび/またはラノステロールエステルは、オレイン酸コレステロール、ラウリン酸コレステロール、ミリスチン酸コレステロール、パルミチン酸コレステロール、ステアリン酸コレステロール、アラキジン酸コレステロール、ベヘン酸コレステロール、リグノセリン酸コレステロール、セロチン酸コレステロール、モンタン酸コレステロール、メリシン酸コレステロール、オレイン酸ラノステロール、ラウリン酸ラノステロール、ミリスチン酸ラノステロール、パルミチン酸ラノステロール、ステアリン酸ラノステロール、アラキジン酸ラノステロール、ベヘン酸ラノステロール、リグノセリン酸ラノステロール、セロチン酸ラノステロール、モンタン酸ラノステロール、およびメリシン酸ラノステロールの少なくとも1つから選択される。
【００８８】
この態様のある実施形態では、開示した製剤に含まれるVLCFAは、リグノセリン酸、セロチン酸、モンタン酸、およびメリシン酸の少なくとも1つから選択され、好ましくは、セロチン酸、モンタン酸、およびメリシン酸の少なくとも1つから選択される。
【００８９】
この第1の態様では、開示した局所投与用の製剤は、重量/重量(w/w)パーセントでの種々の成分の濃度が、存在する場合には、以下のような範囲にある、組成物である：
セラミド、0.0001〜10％(w/w)；
コレステロールおよび/またはラノステロールエステル、0.0001〜10％(w/w)；
VLCFA、0.01〜10％(w/w)；
フィトスフィンゴシン、0.0001〜10％(w/w)；
イソステアリン酸イソステアリル、0.01〜10％(w/w)；
5.0〜5.6のpHを維持するための酸性化剤、X〜Y％(w/w)；
EDTAまたはフィチン酸、0.01〜2.0％(w/w)；
ニコチンアミド、存在する場合、0.1〜10.0％(w/w)；
18β-グリチルレチン酸、グリチルリチン酸、カルベノキソロン、ケノデオキシコール酸、もしくはPF-877423、またはこれらの組み合わせ、存在する場合、0.0001〜10％(w/w)；
ヒドロコルチゾンまたはその類似体、例えば、合成グルココルチコイドのケナログ（kenelog）/トリアムシノロン、クロベタゾール、ベタメタゾン、フルチカゾン、フルオシノニドなど、またはこれらの組み合わせ、存在する場合、0.05〜10.0％(w/w)；および
グルコノラクトン、存在する場合、0.1〜8.0％(w/w)。
【００９０】
第2の態様では、開示した局所投与用の製剤は、治療有効量の以下の各々の少なくとも1種を含む組成物である：
18β-グリチルレチン酸、グリチルリチン酸、カルベノキソロン、ケノデオキシコール酸、もしくはPF-877423、またはこれらの組み合わせ；および
ヒドロコルチゾンまたはその類似体、例えば、合成グルココルチコイドのケナログ/トリアムシノロン、クロベタゾール、ベタメタゾン、フルチカゾン、フルオシノニドなど、またはこれらの組み合わせ。
【００９１】
この第2の態様では、開示した局所投与用の製剤は、重量/重量(w/w)パーセントでの各種成分の濃度が以下のような範囲にある、組成物である：
18β-グリチルレチン酸、グリチルリチン酸、カルベノキソロン、ケノデオキシコール酸、もしくはPF-877423、またはこれらの組み合わせ、0.0001〜10％(w/w)；および
ヒドロコルチゾンまたはその類似体、例えば、合成グルココルチコイドのケナログ/トリアムシノロン、クロベタゾール、ベタメタゾン、フルチカゾン、フルオシノニドなど、またはこれらの組み合わせ、0.001〜10.0％(w/w)。
【００９２】
この態様のある実施形態では、開示した局所投与用の製剤は、治療有効量の以下の各々の少なくとも1種をさらに含む：
セラミド；
コレステロールおよび/またはラノステロールエステル；および
VLCFA。
【００９３】
この態様のある実施形態では、開示した局所投与用の製剤は、イソステアリン酸イソステアリルをさらに含む。
【００９４】
この態様のある実施形態では、開示した局所投与用の製剤は、重量/重量(w/w)パーセントでの種々の成分の濃度が、存在する場合には、以下のような範囲にある、組成物である：
セラミド、0.0001〜10％(w/w)；
コレステロールエステル、0.0001〜10％(w/w)；
VLCFA、0.001〜10％(w/w)；および
イソステアリン酸イソステアリル、0.01〜10％(w/w)。
【００９５】
第3の態様では、開示した局所投与用の製剤は、前述の成分のいずれかを含み、かつ少なくとも1種の皮膚科学的に許容される希釈剤もしくはビヒクル、増粘剤、保湿剤、乳化剤、皮膚軟化剤、構造剤、コンディショニング剤、酸化防止剤、防腐剤またはpH調整剤をさらに含む製剤である。
この態様では、皮膚科学的に許容される希釈剤またはビヒクルは、水、皮膚科学的に許容されるアルコール、もしくはペトロラタム、またはこれらの組み合わせを含む。
【００９６】
患者集団：
開示した製剤は、哺乳動物の皮膚、例えば、ヒト、ペット、家畜および他の農場動物の皮膚、での使用を意図したものである。ヒト対象者、またはそのような治療を必要とするヒト患者に使用する場合、ヒト患者の年齢または性別を問わないが、特定の年齢範囲内のまたは特定の性のヒト患者を治療するために特定の製剤を開発することが可能である。
【００９７】
治療するための疾患、障害および病状：
開示した製剤は、皮膚および粘膜の疾患、障害または病状を治療することを目的としており、こうした疾患、障害または病状は、表皮バリアの破壊もしくは機能不全、および真皮もしくは表皮の炎症をもたらすか、またはこれらにより特徴づけられ、あるいは炎症、刺激、異常な落屑および/または表皮微生物叢の変化により特徴づけられる。開示した製剤はまた、疾患、障害または病状の症状を、それが完全に発症する前に、予防または軽減するために、予防的に使用することができる。
【００９８】
このように、開示した製剤は、以下の疾患、障害または病状を治療するために、またはこれらのいずれかの症状を軽減もしくは予防するために、使用することができる：
a) アトピー性および脂漏性皮膚炎ならびに他の遺伝的素因による皮膚炎；
b) 環境または職業上の損傷により誘発される湿疹様皮膚炎、特にアレルギー性および刺激性接触皮膚炎、亀裂性湿疹、放射線皮膚炎ならびに鬱滞性皮膚炎；
c) 化学火傷もしくは熱傷を含む皮膚の外傷、または静脈性、動脈性、塞栓性もしくは糖尿病性潰瘍を含む血管障害もしくは虚血に起因する潰瘍およびびらん；
d) 魚鱗癬；
e) 表皮水疱症；
f) 乾癬および他の丘疹鱗屑性障害；
g) 乾皮症もしくはグローバー病などの内因性老化の皮膚変化および/または皮膚日射病；
h) 機械的摩擦による水膨れ；
i) 改善および予防のための、コルチコステロイドによる萎縮；
j) 急性および慢性皮膚ループスを含む皮膚エリテマトーデス；
k) ステロイド応答性皮膚疾患；
l) 酒さ；
m) 光線性皮膚疾患、例えば、多形性または多型性日光疹(PMLE)、慢性光線性皮膚炎、太陽蕁麻疹、光線性痒疹、種痘様水疱症などの特発性の光線性皮膚疾患；皮膚ポルフィリン症、ブルーム症候群、色素性乾皮症、網状紅斑性ムチン沈着症、亜急性皮膚エリテマトーデスなどの遺伝性の光線性皮膚疾患；ポルフィリン症、ペラグラなどの代謝性の光線性皮膚疾患；および薬剤誘発性光線過敏症(光毒性と光アレルギー性の両方)、偽ポルフィリン症、植物性光皮膚炎などの外因性の光線性皮膚疾患；ならびにダリエ病、単純ヘルペス、白斑、ループス、皮膚ループス、皮膚筋炎などの日光への皮膚の暴露により悪化する他の基礎的な皮膚障害；
n) アリベール-バザン症候群または肉芽腫状息肉腫(granuloma fungoides)としても知られる皮膚T細胞性リンパ腫である、菌状息肉腫の症状;
o) にきび；
p) 皮膚のフラッシング；および
q) 毛孔性角化症。
【００９９】
開示した局所投与用の製剤はまた、職業的もしくは環境的に誘発されるかまたは遺伝的にかかりやすい皮膚疾患の症状を予防または軽減するため、治療有効量の開示した製剤を患者の皮膚に投与することによって、患者の表皮バリアを強化するために使用することができる。
開示した局所投与用の製剤はまた、治療有効量の開示した製剤を33週未満の在胎週齢の早産児の皮膚に投与することによって、このような早産児の表皮バリアを強化するために使用することができる。
【０１００】
開示した局所投与用の製剤はまた、皮膚刺激を起こしかつ/または表皮バリアを破壊する治療薬の投与前、投与と同時、または投与後に、治療有効量の開示した製剤を患者の皮膚に投与することによって、皮膚刺激を起こしかつ/または表皮バリアを破壊する治療薬を投与される患者における皮膚刺激または表皮バリアの破壊を予防または軽減するために使用することができる。
開示した局所投与用の製剤はまた、皮膚が電離放射線に暴露される前に、治療有効量の開示した製剤を電離放射線に暴露される皮膚に投与することによって、電離放射線に暴露される皮膚を保護するために使用することができる。
【０１０１】
治療方法：
開示した製剤と共に使用される治療の方法は、治療すべき疾患、障害または病状、およびその重症度に応じて変化する。該方法はまた、治療される対象者の本質、その種、性別、年齢などによっても変化する。特定の製剤の選択、製剤の形態、投与頻度、および治療期間を含めて、治療の最適な方法は、患者の応答および治療の有効性に従って調整されるが、こうしたことは、患者自身によって、または治療を指示している医療提供者によって判断されるだろう。治療方法に関する具体的な詳細は、治療を監視する医療提供者によって、または患者によって、結果が得られるように決定され得る。有効な結果は、たいていの場合、開示した製剤を薄い層として直接病変部に、または所望の結果を得ようとする部位に局所適用することによって達成される。
【０１０２】
ある実施形態では、治療は、特定の開示した製剤の薄層を、特定の順序で局所適用することからなる。他の実施形態では、治療は、1％ヒドロコルチゾンクリームなどの市販の製剤を組み入れて、特定の開示した製剤の薄層を特定の順序で局所適用することからなる。例えば、ある実施形態では、治療は、例示的製剤Cまたは例示的製剤Dなどのクリーム製剤の薄層を局所適用し、続いて例示的製剤Aなどの軟膏製剤の薄層を局所適用することからなる。他の実施形態では、治療は、例示的製剤Cなどのクリーム製剤の薄層を局所適用し、続いて1％ヒドロコルチゾンクリームの市販製剤の薄層を局所適用し、その後例示的製剤Aなどの軟膏製剤の薄層を局所適用することからなる。あるいは、他の実施形態では、治療は、1％ヒドロコルチゾンを含有する、例示的製剤Dなどの、クリーム製剤の薄層を局所適用し、その後直接、例示的製剤Aなどの軟膏製剤の薄層を局所適用することからなる。さらに他の実施形態では、治療は、例示的製剤Bなどのローション製剤の薄層を局所適用し、続いて例示的製剤Aなどの軟膏製剤の薄層を局所適用することからなる。このような多層適用においては、軟膏製剤は、それがより不透過性の外部バリアを形成して、下層の内容物の経表皮拡散を促すことができるように、適用するのが通常最後になるだろう。
【０１０３】
治療すべき疾患、障害または病状、およびその重症度、ならびに治療が治療的または予防的理由のために行われているかどうかに応じて、効果的な結果は、週に1回から、1日1回、1日複数回までの適用頻度で得ることができる。ある実施形態では、例示的製剤は1日2回適用され、1回目の適用は、入浴またはシャワー後の、患者の一日の開始時であり、2回目の適用は、患者が就寝する直前の、一日を終える頃である。伝統的に、このような適用は朝と夜に行われるであろうが、適用時刻は患者の毎日のスケジュールまたは日常的なプログラムに合わせることができる。全ての実施形態において、治療レジメンの期間は、患者のニーズに応じて、また、患者の疾患または障害の治療に対する応答に応じて、調整することが可能である。ひとたび症状が減弱または消失したら、治療を中止するか、またはその頻度を少なくすることができる。あるいは、症状の減弱または消失を越えて一定期間治療を継続することが有利なことがあり、また別の例では、表皮バリアの慢性的破壊に苦しむ患者において予防的処置として無期限に治療を継続することが有利であり得る。
【０１０４】
他の実施形態では、上記成分の特定のサブセットの投与は、経口、非経口または病変内経路によるものであり得るが、該成分の別のサブセットは局所経路を介して行うことができる。言い換えると、治療の方法は、該成分のあるサブセットの経口、非経口または病変内投与と、該成分の別のサブセットの局所投与とを組み合わせることができる。上記成分の投与へのこうしたいわゆる「組み合わせアプローチ」は、経口的、非経口的、または病変内に投与した場合に個々の成分を吸収、分配、代謝および排泄(「ADME」)するヒト身体の能力を含めて、個々の成分の薬理学的特性を必然的に考慮するものであろう。上記成分の投与へのこうした「組み合わせアプローチ」はまた、経口的、非経口的、または病変内に投与した場合の個々の成分の毒性を必然的に考慮するものであろう。ある場合には、特定の成分、例えばセラミドおよびグルコノラクトンなどの投与経路は局所投与に限定されるであろう。例えばナイアシンアミドなどの他の成分については、投与経路は局所、病変内、非経口、経口、またはこれらのいずれかの組み合わせであり得る。例えば18β-グリチルレチン酸またはグリチルリチン酸などのさらに他の成分については、投与経路は局所、病変内、非経口、経口、またはこれらの組み合わせであり得る。成分が非経口的に投与される場合、それらは、例えば、皮下、筋肉内、静脈内、腹腔内、またはこれらのいずれかの組み合わせを含めて、任意の適切な非経口経路を介して投与することができる。成分が病変内に投与される場合には、それらを皮膚病変内への経皮注射により投与することができる。このような「組み合わせアプローチ」で使用される好ましい非経口経路は、有効性の向上および/または毒性の低減および/または局所投与によってのみ発生しうる有害作用などの、さまざまな特性に基づいて選択されるであろう。
【０１０５】
濃度/投与量：
開示した製剤の種々の成分の濃度は、大きく変化してよく、投与経路に応じて異なるであろう。局所製剤中の各成分の典型的な濃度範囲は、約0.001％〜約10％である。表皮バリアに影響を与える全ての成分について、投与経路にかかわらず、組み込まれる成分の量は治療有効量であるべきである。具体的な成分濃度は、治療すべき疾患、障害または病状、その重症度、および使用する治療レジメン、例えば投与経路、によって決まるであろう。考慮される場合、これらの要因は、種々の成分のためにどのような最終濃度を使用するのかを決定するよう当業者を導くであろう。
【０１０６】
以下の実施例は、例示のみを目的として提供されている。これらは、どんな方法であれ限定することを意図したものではなく、また、開示した製剤の範囲を具体的に定義または限定するために提供したものでもない。
【実施例】
【０１０７】
例示的な製剤
例示的製剤A：
ここに提供されるのは、第1の例示的な製剤であって、本明細書に提供され開示された製剤に従う軟膏剤である。
製造手順：
1.  全ての相A成分を組み合わせて、混合物を85℃に加熱する；適度に撹拌しながら混合する；
2.  全てのワックスが溶融し、混合物が均質になるまで混合する；
3.  75℃に冷やす；
4.  混合物を75℃に保持しながら、それぞれの相B成分を1つずつ添加し、全てが溶融して均質な混合物が形成されるまで混合する；
5.  35℃に徐々に冷却して、包装する。
【０１０８】
【表２】
2016527254.tif 000012
【０１０９】
例示的製剤B：
ここに提供されるのは、第2の例示的な製剤であって、本明細書に提供され開示された製剤に従うローション剤である。
製造手順：
1.  水にキサンタンガムを分散させて、70〜75℃に加熱を開始する；
2.  残りの相A成分を加熱しながら追加し、ナイアシンアミドが溶解するまで混合する；
3.  相B成分を一緒に混合して75〜80℃に加熱する；
4.  均質になるまで混合する；
5.  相Bを相Aに徐々に添加し、均質になるまで混合する；
6.  シルバーソンミキサーホモジナイザー(Silverson Machines社; East Long Meadow, MA)を用いて3,500rpmで5分間ホモジナイズする；
7.  混合しながら40〜45℃に冷却する；
8.  相C(1,2-ヘキサンジオールカプリリルグリコール)を添加し、均質になるまで混合する；
9.  混合しながら室温に冷却する；
10. 混合しながら、相D(グルコノラクトンの20％溶液)でpHを4.6〜5.6に調整する；
11. 等分して包装する。
【０１１０】
【表３】
2016527254.tif 000013
【０１１１】
例示的製剤C：
ここに提供されるのは、第3の例示的な製剤であって、本明細書に提供され開示された製剤に従うクリーム剤である。
製造手順：
1.  水にキサンタンガムを分散させて、70〜75℃に加熱を開始する；
2.  残りの相A成分を加熱しながら追加し、ナイアシンアミドが溶解するまで混合する；
3.  相B成分を一緒に混合して75〜80℃に加熱する；
4.  均質になるまで混合する；
5.  相Bを相Aに徐々に添加し、均質になるまで混合する；
6.  シルバーソンミキサーホモジナイザー(Silverson Machines社; East Long Meadow, MA)を用いて3,500rpmで5分間ホモジナイズする；
7.  混合しながら40〜45℃に冷却する；
8.  相C(1,2-ヘキサンジオールカプリリルグリコール)を添加し、均質になるまで混合する；
9.  混合しながら室温に冷却する；
10. 混合しながら、相D(グルコノラクトンの20％溶液)でpHを4.6〜5.6に調整する；
11. 等分して包装する。
【０１１２】
【表４】
2016527254.tif 000014
【０１１３】
例示的製剤D：
ここに提供されるのは、第4の例示的な製剤であって、本明細書に提供され開示された製剤に従う、抗炎症剤として1％のヒドロコルチゾンを含有するクリーム剤である。
製造手順：
1.  水にキサンタンガムを分散させて、70〜75℃に加熱を開始する；
2.  残りの相A成分を加熱しながら追加し、ナイアシンアミドが溶解するまで混合する；
3.  相B成分を一緒に混合して75〜80℃に加熱する；
4.  均質になるまで混合し、酢酸ヒドロコルチゾンが溶解していることを確かめる；
5.  相Bを相Aに徐々に添加し、均質になるまで混合する；
6.  シルバーソンミキサーホモジナイザー(Silverson Machines社; East Long Meadow, MA)を用いて3,500rpmで5分間ホモジナイズする；
7.  混合しながら40〜45℃に冷却する；
8.  相C(1,2-ヘキサンジオールカプリリルグリコール)を添加し、均質になるまで混合する；
9.  混合しながら室温に冷却する；
10. 混合しながら、相D(グルコノラクトンの20％溶液)でpHを4.6〜5.6に調整する；
11. 等分して包装する。
【０１１４】
【表５】
2016527254.tif 000015
【０１１５】
例示的な治療方法
皮膚エリテマトーデス：
患者は、皮膚エリテマトーデスの3年におよぶ病歴があった。彼女は、皮膚エリテマトーデスに特徴的な発疹が胸、腕、首および顔に出る前に、しばらくの間全身性エリテマトーデスに罹患していた。
本開示の製剤を用いた治療計画で治療する前に、この患者は、皮膚エリテマトーデス患者のための標準治療に相当するいくつかの異なる治療計画で治療されていた。特に、彼女は、店頭販売および処方局所クリーム剤および軟膏剤を使用しており、例えば、最大の強さのヒドロコルチゾンクリームを1日に複数回適用したが、効果はほとんどまたは全くなかった。彼女はプレドニゾンを処方されて、数ヶ月間経口的に服用していたが、ほとんどまたは全く効果がなかった。彼女はコルチゾン注射を投与されていたが、ほとんどまたは全く効果がなかった。彼女は、経口投与されるプラキニルのコース、経口投与されるアスピリンのコース、および経口投与されるクロロキンのコースを処方されて、服用していたが、ほとんどまたは全く効果がなかった。この患者の皮膚エリテマトーデスの苦痛を和らげる全ての試みは、ほとんどまたは全く緩和させなかった。
【０１１６】
この患者は、病変部に、例示的製剤Cのクリーム、続いて店頭販売の1％ヒドロコルチゾンクリーム、その後例示的製剤Aの軟膏を、逐次的な薄いコーティングとして夜間に局所適用するように指示された。彼女はまた、病変部に、例示的製剤Cのクリーム、続いて店頭販売の1％ヒドロコルチゾンクリームを、逐次的な薄いコーティングとして朝に局所適用するように指示された。
図1は、本開示の製剤で治療する前のこの患者の胸部と頸部を示す。図2は、上述した治療計画の約3週間後の同患者の胸部と頸部を示す。
【図１】
2016527254.tif 000016
【図２】
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【国際調査報告】
2016527254.tif 000018
2016527254.tif 000019