(57)【要約】本発明は薬剤化学分野に属する。具体的に、本発明は、式(I)で示されるピリドピリミジンまたはピリミドピリミジン系化合物またはその異性体またはその薬学的に許容可能な塩、エステル、プロドラッグまたは溶媒和物、その製造方法、薬剤組成物及びmTOR阻害剤における用途に関するものである。この化合物またはその薬剤組成物は、mTOR阻害剤として、PI3K-AKT-mTORシグナル伝達経路の機能不全による疾患または病状の治療に用いられる。本発明の目的としては、式(I)で示表されるピリドピリミジンまたはピリミドピリミジン系化合物またはその異性体またはその薬学的に許容可能な塩、エステル、プロドラッグまたは溶媒和物を提供することである。2016510042.tif 000100
2016510042.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式(Ia)で示されたピリドピリミジンあるいはピリミドピリミジン系化合物またはその異性体またはその薬学的に許容可能な塩、エステル、プロドラッグまたは溶媒和物であって、
【化７３】
2016510042.tif 000092
[このうち、
R1とR2は、それぞれ独立に、3-オキサ-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタノイル、8-オキサ-3-アザビシクロ[3.2.1]オクタノイルまたはNRARBであり、そしてR1とR2の少なくとも一つは、3-オキサ-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタノイルまたは8-オキサ-3-アザビシクロ[3.2.1]オクタノイルであり、
このうち、RAとRBは、それぞれ独立に、H、非置換またはC1-C6アルコキシ基或いはハロゲンで置換されたC1-C6アルキル基、非置換またはハロゲンで置換されたC1-C6アルコキシ基であり、或いは、RA及びRBとそれらを連結したNとともに、非置換またはC1-C6アルキル基、C1-C6アルコキシ基またはハロゲンで置換された4〜8個の環原子を含む含窒素飽和複素環が形成され、前記含窒素飽和複素環はピペリジン環、モルホリン環、ピペラジン環、N-メチルピペラジン環、ホモモルホリン環またはホモピペラジン環が含まれ、
R3は、
【化７３−２】
2016510042.tif 000093
であり、このうち、RCは、HまたはC1-C3アルキル基である]。
【請求項２】
R1とR2は、それぞれ独立に、3-オキサ-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタノイル、8-オキサ-3-アザビシクロ[3.2.1]オクタノイルまたはNRARBであり、そしてR1とR2の少なくとも一つは、3-オキサ-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタノイルまたは8-オキサ-3-アザビシクロ[3.2.1]オクタノイルであり、
このうち、RAとRBは、それぞれ独立に、H、非置換またはC1-C3アルコキシ基、ハロゲンで置換されたC1-C3アルキル基、非置換またはハロゲンで置換されたC1-C3アルコキシ基、或いは、RA及びRBとそれらを連結したNとともに、非置換またはC1-C3アルキル基、C1-C3アルコキシ基またはハロゲンで置換された6〜7個の環原子を含む含窒素飽和複素環が形成される
請求項１に記載のピリドピリミジンあるいはピリミドピリミジン化合物またはその異性体またはその薬学的に許容可能な塩、エステル、プロドラッグまたは溶媒和物。
【請求項３】
R1とR2は、それぞれ独立に、3-オキサ-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタノイル、8-オキサ-3-アザビシクロ[3.2.1]オクタノイルまたはNRARBであり、そしてR1とR2の少なくとも一つは、3-オキサ-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタノイルまたは8-オキサ-3-アザビシクロ[3.2.1]オクタノイルであり、
このうち、RA及びRBはそれらを連結したNとともに、非置換またはC1-C3アルキル基、C1-C3アルコキシ基またはハロゲンで置換されたモルホリン環を形成する
請求項１に記載のピリドピリミジンあるいはピリミドピリミジン化合物またはその異性体またはその薬学的に許容可能な塩、エステル、プロドラッグまたは溶媒和物。
【請求項４】
R1は、
【化７４】
2016510042.tif 000094
であり、R2は
【化７５】
2016510042.tif 000095
であり、或いは、R2は
【化７６】
2016510042.tif 000096
であり、R1は
【化７７】
2016510042.tif 000097
である
請求項１に記載のピリドピリミジンあるいはピリミドピリミジン化合物またはその異性体またはその薬学的に許容可能な塩、エステル、プロドラッグまたは溶媒和物。
【請求項５】
Rcは、Hまたはメチルである
請求項１に記載のピリドピリミジンあるいはピリミドピリミジン化合物またはその異性体またはその薬学的に許容可能な塩、エステル、プロドラッグまたは溶媒和物。
【請求項６】
式(I)で示される化合物は、
【化８０−１】
2016510042.tif 000098
【化８０−２】
2016510042.tif 000099
からなる群から選択される化合物である
請求項１に記載のピリドピリミジンあるいはピリミドピリミジン化合物またはその異性体またはその薬学的に許容可能な塩、エステル、プロドラッグまたは溶媒和物。
【請求項７】
PI3K-AKT-mTORシグナル伝達経路の機能不全による疾患または病状の治療における請求項1〜6のいずれか一項に記載のピリドピリミジンあるいはピリミドピリミジン化合物またはその異性体またはその薬学的に許容可能な塩、エステル、プロドラッグまたは溶媒和物の、mTOR阻害剤としての用途。
【請求項８】
前記PI3K-AKT-mTORシグナル伝達経路の機能不全による疾患または病状は腫瘍である請求項7に記載の用途。
【請求項９】
治療的有効量の請求項1-6のいずれか一項に記載のピリドピリミジンあるいはピリミドピリミジン化合物またはその異性体またはその薬学的に許容可能な塩、エステル、プロドラッグまたは溶媒和物、および任意選択で薬学的に許容可能な担体または賦形剤を含む薬剤組成物。
【請求項１０】
治療的有効量の請求項1-6のいずれか一項に記載のピリドピリミジンあるいはピリミドピリミジン化合物またはその異性体またはその薬学的に許容可能な塩、エステル、プロドラッグまたは溶媒和物、および任意選択で薬学的に許容可能な担体または賦形剤を含むmTOR阻害剤。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、薬剤化学分野に属し、具体的に、ピリドピリミジン、ピリミドピリミジン系化合物、その異性体、その薬学的に許容可能な塩、エステル、プロドラッグ若しくは溶媒和物、その製造方法、それらの化合物を含む薬剤組成物、およびmTOR阻害剤の調製における用途にも関する。ピリドピリミジンまたはピリミドピリミジン系化合物またはその薬剤組成物は、mTOR阻害剤としてPI3K-AKT-mTORシグナル伝達経路の機能不全による疾患または病状の治療に用いられる。
【背景技術】
【０００２】
近年の研究では、PI3K-Akt-mTORシグナル伝達経路は、腫瘍細胞の成長、増殖、浸潤および転移において重要な役割を果たし、細胞内のPI3K-Akt-mTORシグナル伝達経路の遮断によって、腫瘍細胞の増殖を抑制することができるとともに、腫瘍細胞のアポトーシスを促進することもできることを見出した。様々なヒト腫瘍において、PI3K-Akt-mTORシグナル伝達経路の中でいくつかの重要なたんぱく質は、コード遺伝子の突然変異（mutation）または増幅によって過度に活性化され、例えば、上流受容体型チロシンキナーゼの突然変異と増幅、コードp110α触媒サブユニットのPIK3CA遺伝子は様々な腫瘍における突然変異と増幅、AktとPDK1の過度な活性化、及び負の調節因子PTENの一般的な欠乏が挙げられる。
【０００３】
哺乳類動物のラパマイシン標的タンパク質（mTOR）は、Aktに対して重要な基質の一つであり、ホスファチジルイノシトール-3-キナーゼ関連キナーゼ(PIKK)ファミリーの非古典的なタンパク質セリン／スレオニンキナーゼである。mTORシグナル伝達経路は、細胞の成長および増殖を調節するための重要な経路であり、当該経路は、栄養分子、エネルギー状態及び成長因子からの信号を整合することによって生命過程の多くを調節することができる。mTORシグナル伝達経路の異常な活性化は、様々な腫瘍の発生と進行との共通性であるため、抗腫瘍剤の研究開発のホットスポットになる。
【０００４】
しかし、mTORは少なくとも２種類の機能性複合体として存在し、そのうちmTORC1とmTORC2は関連するとともに独立する生物学的シグナル伝達を媒介する機能を有する。臨床上に使用されるラパマイシン系薬剤(ラパマイシン及びその類似物を含む)は、アロステリック効果によってmTORC1触媒部位の近くにFKBP12タンパク質結合ドメイン(FKBP12-rapamycin  binding  domain,  FRB)に結合することによって、mTORタンパク質の部分的阻害の効果を発揮する。それらの化合物は、いずれもmTORC2を直接に阻害することができなく、またmTORC1によって媒介されるすべての信号を完全にブロックすることもできない。ラパマイシン系薬剤はいくつかの腫瘍スペクトルにおいて一定の臨床的有効性が示されたが、このような薬剤の作用機序は、mTORを標的とする抗腫瘍薬剤である潜在力を最大限に発揮することはできない。特に、いくつかの主な固形腫瘍において、mTORC2によって媒介される過剰リン酸化(活性化)  されたAKTは、腫瘍の維持・成長のための不可欠であるが、mTORC2は、ラパマイシン系薬剤によって阻害されない。
【０００５】
ATP競合性及び特異性mTOR小分子阻害剤の開発は、種々の癌の治療のための可能性を提供した。最近報告されたいくつかのATP競合性阻害剤は、ラパマイシン類似物と比較して、腫瘍細胞の成長と生存、タンパク質の合成、生物学的エネルギー代謝などに対してより強い阻害作用を示した。動物実験では、この薬剤は、MDA361乳癌、U87MG神経膠腫、A549とH1975肺癌、A498と786-O腎癌に対して単剤で強力な抗腫瘍活性を有する。
【０００６】
要すると、多種な腫瘍のスペクトルにおいて、いずれもmTORシグナル伝達経路と関連があるので、より有効なmTOR阻害剤の開発は、新規な広域スペクトル抗腫瘍薬のために新しいアイデアや戦略を提供した。現在、複数のmTOR阻害剤は臨床研究段階へ入った。これは、ATP競合性mTOR阻害剤が新世代の抗腫瘍剤となり、臨床で使用される可能性が高いと予想されている。
【０００７】
本発明者は、mTOR阻害剤はATP競合性阻害剤であることを確認したので、その作用機序はラパマイシン系薬剤と異なる。なお、本発明者は、以前に報告された化合物に基づいて、合理的な設計と、化合物の水溶性、代謝安定性などの要因を総合的に考慮することによって、新規なピリドピリミジンまたはピリミドピリミジン系化合物が得られた。このような化合物は、酵素、細胞レベルでの良好なmTOR阻害活性を示した。さらに最適化し、スクリーニングした後、これらの化合物は、調製が簡単、かつ、活性がより高いという利点を有する抗腫瘍剤となることが期待されている。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００８】
本発明の目的としては、式(I)で示表されるピリドピリミジンまたはピリミドピリミジン系化合物またはその異性体またはその薬学的に許容可能な塩、エステル、プロドラッグまたは溶媒和物を提供することである。
【０００９】
本発明の別の目的としては、本発明に提供された化合物の製造方法を提供することである。
【００１０】
本発明のさらに別の目的としては、式(I)で示されるピリドピリミジンまたはピリミドピリミジン系化合物またはその異性体またはその薬学的に許容可能な塩、エステル、プロドラッグまたは溶媒和物は、mTOR阻害剤としての用途、およびPI3K-AKT-mTORシグナル伝達経路の機能不全による疾患または病状、特に腫瘍の治療における用途を提供することである。
【００１１】
本発明のさらに別の目的としては、式(I)で示されるピリドピリミジンまたはピリミドピリミジン系化合物またはその異性体またはその薬学的に許容可能な塩、エステル、プロドラッグまたは溶媒和物からなる群から選択される１種または多種を含む薬剤組成物を提供することである。
【００１２】
本発明のさらに別の目的としては、PI3K-AKT-mTORシグナル伝達経路の機能不全による疾患または病状、特に腫瘍を治療する方法を提供することである。
【課題を解決するための手段】
【００１３】
本発明によれば、式(I)に示すようなピリドピリミジンまたはピリミドピリミジン系化合物またはその異性体またはその薬学的に許容可能な塩、エステル、プロドラッグまたは溶媒和物を提供した。
【化１】
2016510042.tif 000003
〔そのうち、
UとVのいずれかの一方はNであるとともに他方はCHであり、またはUとVの両方ともNである。
【００１４】
R1とR2は、それぞれ独立に、3-オキサ-8-アザビシクロ[3.2.1]  オクタノイル、8-オキサ-3-アザビシクロ[3.2.1]オクタノイルまたはNRARBであり、このうち、RAとRBは、それぞれ独立に、H、非置換またはC1-C6アルコキシ基、ハロゲンで置換されたC1-  C  6アルキル基、非置換またはハロゲンで置換されたC1-C6アルコキシ基であり、或いは、RA及びRBは、それらを連結したNとともに、非置換またはC1-C6アルキル基、C1-C6アルコキシ基またはハロゲンで置換された4〜8個の環原子を含む含窒素飽和複素環を形成し、前記含窒素飽和複素環は、ピペリジン環、モルホリン環、ピペラジン環、N-メチルピペラジン環、ホモモルホリン環、ホモピペラジン環などが含まれる。
【００１５】
好ましくは、R1とR2は、それぞれ独立に、3-オキサ-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタノイル、8-オキサ-3-アザビシクロ[3.2.1]オクタノイルまたはNRARBであり、このうち、RAとRBは、それぞれ独立に、H、非置換またはC1-C3アルコキシ基、ハロゲンで置換されたC1-C3アルキル基、非置換またはハロゲンで置換されたC1-C3アルコキシ基であり、或いは、RA及びRBは、それらを連結したNとともに、非置換またはC1-C3アルキル基、C1-C3アルコキシ基またはハロゲンで置換された6〜7個の環原子を含む含窒素飽和複素環を形成し、前記含窒素飽和複素環はモルホリン環であることがさらに好ましい。
【００１６】
より好ましくは、R1とR2は、それぞれ独立に、
【化２】
2016510042.tif 000004
である。
R3は、非置換または以下の1-5個の置換基で置換されたフェニル基またはピリジル基であり、このうち、前記置換基はハロゲン、ヒドロキシ基、シアノ基、非置換またはC1-C7アルコキシ基、ハロゲンまたはヒドロキシで置換されたC1-C7アルキル基、C1-C7アルコキシ基、-NHS(=O)2C1-C7アルキル基、非置換またはC5-C6アリール基、C1-C7アルキル基またはジ(C1-C7アルキル基)で置換されたアミノ基、-C(O)NH2、或いは-C(O)NHC1-C3アルキル基である
【００１７】
好ましくは、R3は非置換または以下の1-3個の置換基で置換されたフェニル基であり、このうち、前記置換基はハロゲン、ヒドロキシ基、シアノ基、非置換またはC1-C4アルコキシ基、ハロゲンまたはヒドロキシ基で置換されたC1-C4アルキル基、C1-C4アルコキシ基、-NHS(=O)2C1-C4アルキル基、非置換またはC5-C6アリール基、C1-C4アルキル基またはジ(C1-C4アルキル基)で置換されたアミノ基、-C(O)NH2、或いは-C(O)NHC1-C3アルキル基である
【００１８】
さらに好ましくは、R3は
【化３】
2016510042.tif 000005
であり、このうち、RcはHまたはC1-C3アルキル基であり、RcはHまたはメチル基であることが好ましい。
【００１９】
上式(I)において、UはNであり、VはCHであり、即ち、式(I)で示される化合物は、式(Ia)で示される化合物である。
【化４】
2016510042.tif 000006
〔そのうち、
R1とR2は、それぞれ独立に、3-オキサ-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタノイル、8-オキサ-3-アザビシクロ[3.2.1]オクタノイルまたはNRARBであり、このうち、RAとRBは、それぞれ独立に、H、非置換またはC1-C6アルコキシ基、ハロゲンで置換されたC1-C6アルキル基、非置換またはハロゲンで置換されたC1-C6アルコキシ基であり、或いは、RAとRBとそれらを連結したNとともに、非置換またはC1-C6アルキル基、C1-C6アルコキシ基またはハロゲンで置換された4〜8個の環原子を含む含窒素飽和複素環が形成され、前記含窒素飽和複素環は、ピペリジン環、モルホリン環、ピペラジン環、N-メチルピペラジン環、ホモモルホリン環、ホモピペラジン環などが含まれる。
【００２０】
好ましくは、R1とR2は、それぞれ独立に、3-オキサ-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタノイル、8-オキサ-3-アザビシクロ[3.2.1]オクタノイルまたはNRARBであり、このうち、RAとRBは、それぞれ独立に、H、非置換またはC1-C3アルコキシ基、ハロゲンで置換されたC1-C3アルキル基、非置換またはハロゲンで置換されたC1-C3アルコキシ基であり、或いは、RAとRBとそれらを連結したNとともに、非置換またはC1-C3アルキル基、C1-C3アルコキシ基またはハロゲンで置換された6〜7個の環原子を含む含窒素飽和複素環が形成され、前記含窒素飽和複素環はモルホリン環であることがさらに好ましい。
【００２１】
より好ましくは、R1とR2は、それぞれ独立に、
【化５】
2016510042.tif 000007
である。
【００２２】
R3は、非置換または以下の1-5個の置換基で置換されたフェニル基またはピリジル基であり、このうち、前記置換基はハロゲン、ヒドロキシ基、シアノ基、非置換またはC1-C7アルコキシ基、ハロゲンまたはヒドロキシ基で置換されたC1-C7アルキル基、C1-C7アルコキシ基、-NHS(=O)2C1-C7アルキル基、非置換またはC5-C6アリール基、C1-C7アルキル基またはジ(C1-C7アルキル基)で置換されたアミノ基、-C(O)NH2、または-C(O)NHC1-C3アルキル基である。
【００２３】
好ましくは、R3は非置換または以下の1-3個の置換基で置換されたフェニル基であり、このうち、前記置換基はハロゲン、ヒドロキシ基、シアノ基、非置換またはC1-C4アルコキシ基、ハロゲンまたはヒドロキシ基で置換されたC1-C4アルキル基、C1-C4アルコキシ基、-NHS(=O)2C1-C4アルキル基、非置換またはC5-C6アリール基、C1-C4アルキル基またはジ(C1-C4アルキル基)で置換されたアミノ基、-C(O)NH2、または-C(O)NHC1-C3アルキル基である。
【００２４】
より好ましくは、R3は
【化６】
2016510042.tif 000008
であり、このうち、RcはHまたはC1-C3アルキル基であり、RcはHまたはメチル基であることが好ましい。
【００２５】
上式(I)において、UはCHであり、VはNであり、即ち、式(I)で示される化合物は式(Ib)で示される化合物であることが好ましい。〕
【化７】
2016510042.tif 000009
〔そのうち、
R1とR2は、それぞれ独立に、3-オキサ-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタノイル、8-オキサ-3-アザビシクロ[3.2.1]オクタノイルまたはNRARBであり、このうち、RAとRBは、それぞれ独立に、H、非置換またはC1-C6アルコキシ基、ハロゲンで置換されたC1-C6アルキル基、非置換またはハロゲンで置換されたC1-C6アルコキシ基であり、或いは、RAとRBとそれらを連結したNとともに、非置換またはC1-C6アルキル基、C1-C6アルコキシ基またはハロゲンで置換された4〜8個の環原子を含む含窒素飽和複素環が形成され、前記含窒素飽和複素環は、ピペリジン環、モルホリン環、ピペラジン環、N-メチルピペラジン環、ホモモルホリン環、ホモピペラジン環などが含まれる。
【００２６】
好ましくは、R1とR2は、それぞれ独立に、3-オキサ-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタノイル、8-オキサ-3-アザビシクロ[3.2.1]オクタノイルまたはNRARBであり、このうち、RAとRBは、それぞれ独立に、H、非置換またはC1-C3アルコキシ基、ハロゲンで置換されたC1-C3アルキル基、非置換またはハロゲンで置換されたC1-C3アルコキシ基であり、或いは、RAとRBとそれらを連結したNとともに、非置換またはC1-C3アルキル基、C1-C3アルコキシ基またはハロゲンで置換された6〜7個の環原子を含む含窒素飽和複素環が形成され、前記含窒素飽和複素環はモルホリン環であることがさらに好ましい。
【００２７】
より好ましくは、R1とR2は、それぞれ独立に、
【化８】
2016510042.tif 000010
である。
【００２８】
R3は非置換または以下の1-5個の置換基で置換されたフェニル基またはピリジル基であり、このうち、前記置換基はハロゲン、ヒドロキシ基、シアノ基、非置換またはC1-C7アルコキシ基、ハロゲンまたはヒドロキシ基で置換されたC1-C7アルキル基、C1-C7アルコキシ基、-NHS(=O)2C1-C7アルキル基、非置換またはC5-C6アリール基、C1-C7アルキル基またはジ(C1-C7アルキル基)で置換されたアミノ基、-C(O)NH2、または-C(O)NHC1-C3アルキル基である。
【００２９】
好ましくは、R3は非置換または以下の1-3個の置換基で置換されたフェニル基であり、このうち、前記置換基はハロゲン、ヒドロキシ基、シアノ基、非置換またはC1-C4アルコキシ基、ハロゲンまたはヒドロキシ基で置換されたC1-C4アルキル基、C1-C4アルコキシ基、-NHS(=O)2C1-C4アルキル基、非置換またはC5-C6アリール基、C1-C4アルキル基またはジ(C1-C4アルキル基)で置換されたアミノ基、-C(O)NH2、または-C(O)NHC1-C3アルキル基である。
【００３０】
より好ましくは、R3は
【化９】
2016510042.tif 000011
であり、このうち、RcはHまたはC1-C3アルキル基であり、RcはHまたはメチル基であることが好ましい。
【００３１】
上式(I)において、UとVはいずれもNであり、即ち、式(I)で示される化合物は式(Ic)で示される化合物である。〕
【化１０】
2016510042.tif 000012
〔このうち、
R1とR2は、それぞれ独立に、3-オキサ-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタノイル、8-オキサ-3-アザビシクロ[3.2.1]オクタノイルまたはNRARBであり、このうち、RAとRBは、それぞれ独立に、H、非置換またはC1-C6アルコキシ基、ハロゲンで置換されたC1-C6アルキル基、非置換またはハロゲンで置換されたC1-C6アルコキシ基であり、或いは、RAとRBとそれらを連結したNとともに、非置換またはC1-C6アルキル基、C1-C6アルコキシ基またはハロゲンで置換された4〜8個の環原子を含む含窒素飽和複素環が形成され、前記含窒素飽和複素環は、ピペリジン環、モルホリン環、ピペラジン環、N-メチルピペラジン環、ホモモルホリン環、ホモピペラジン環などが好ましい。
【００３２】
好ましくは、R1とR2は、それぞれ独立に、3-オキサ-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタノイル、8-オキサ-3-アザビシクロ[3.2.1]オクタノイルまたはNRARBであり、このうち、RAとRBは、それぞれ独立に、H、非置換またはC1-C3アルコキシ基またはハロゲンで置換されたC1-C3アルキル基、または非置換またはハロゲンで置換されたC1-C3アルコキシ基であり、或いは、RAとRBとそれらを連結したNとともに、非置換またはC1-C3アルキル基、C1-C3アルコキシ基またはハロゲンで置換された6〜7個の環原子を含む含窒素飽和複素環が形成され、前記含窒素飽和複素環はモルホリン環であることがさらに好ましい。
【００３３】
より好ましくは、R1とR2は、それぞれ独立に、
【化１１】
2016510042.tif 000013
である。
【００３４】
R3は、非置換または以下の1-5個の置換基で置換されたフェニル基またはピリジル基であり、このうち、前記置換基はハロゲン、ヒドロキシ基、シアノ基、非置換またはC1-C7アルコキシ基、ハロゲンまたはヒドロキシ基で置換されたC1-C7アルキル基、C1-C7アルコキシ基、-NHS(=O)2C1-C7アルキル基、非置換またはC5-C6アリール基、C1-C7アルキル基またはジ(C1-C7アルキル基)で置換されたアミノ基、-C(O)NH2、或いは-C(O)NHC1-C3アルキル基である。
【００３５】
好ましくは、R3は非置換または以下の1-3個の置換基で置換されたフェニル基であり、このうち、前記置換基はハロゲン、ヒドロキシ基、シアノ基、非置換またはC1-C4アルコキシ基、ハロゲンまたはヒドロキシ基で置換されたC1-C4アルキル基、C1-C4アルコキシ基、-NHS(=O)2C1-C4アルキル基、非置換またはC5-C6アリール基、C1-C4アルキル基またはジ(C1-C4アルキル基)で置換されたアミノ基、-C(O)NH2、または-C(O)NHC1-C3アルキル基である。
【００３６】
より好ましくは、R3は
【化１２】
2016510042.tif 000014
であり、このうち、RcはHまたはC1-C3アルキル基であり、RcはHまたはメチル基が好ましい。
【００３７】
本発明には、特に好ましい具体的な化合物は、以下の化合物の一つである。
【化１３−１】
2016510042.tif 000015
【化１３−２】
2016510042.tif 000016
【化１３−３】
2016510042.tif 000017
【化１３−４】
2016510042.tif 000018
【００３８】
本発明に提供された式(I)で示されるピリドピリミジンまたはピリミドピリミジン系化合物の薬学的に許容可能な塩は、式(I)で示されるピリドピリミジンまたはピリミドピリミジン系化合物を相応的な酸で飽和されたアルコール溶液に溶解させるとともに両者を反応させることによって製造される。例えば、本発明に提供されたピリドピリミジンまたはピリミドピリミジン系化合物をHClの飽和メタノール溶液に溶解させ、室温下で30分攪拌し、溶剤を留去させることによって、相応的な塩酸塩が得られた。
【００３９】
特に断らない限り、以下の反応経路のうち、前記の化合物の各記号は式（I）と同義である。反応経路における化合物はその塩が含まれ、例えば、それらの式（I）ような構造を有する化合物で定義された塩などが挙げられる。
【００４０】
説明のため、以下に示される反応経路は、本発明の化合物ならびにキー中間体を合成するための可能な方法を提供する。個別な反応工程のより詳細な説明について、以下の実施例を参照して説明する。以下の実施例によって、当業者であれば他の合成経路を利用して本発明の化合物を合成することが了解可能である。以下の実施例において、特定の出発物質および試薬を含む反応経路を示したが、簡単に他の出発物質と試剤に置き換えることができ、多種な誘導体及び/又は反応条件を提供することができる。また、本発明に開示された内容を考慮して、当業者にとって従来周知の化学的方法でこの方法により製造された化合物をさらに修飾することができる。
【００４１】
式(Ia)で示された化合物である置換されたピリド[2,3-d]ピリミジン系化合物またはその異性体またはその薬学的に許容可能な塩、エステル、プロドラッグまたは溶媒和物は、以下の方法により製造される。反応中に使用された具体的な試剤と反応条件は実施例1を参照して説明する。
【００４２】
【化１４】
2016510042.tif 000019
式(Ib)で示された化合物である置換されたピリド[4,3-d]ピリミジン系化合物またはその異性体またはその薬学的に許容可能な塩、エステル、プロドラッグまたは溶合化物は、以下の方法により製造される。反応中に使用された具体的な試剤と反応条件は実施例13を参照して説明する。
【００４３】
【化１５】
2016510042.tif 000020
式(Ic)で示された化合物である置換されたピリミド[4,5-d]ピリミジン系化合物またはその異性体またはその薬学的に許容可能な塩、エステル、プロドラッグまたは溶合化は、以下の方法により製造される。反応中に使用された具体的な試剤と反応条件は実施例32を参照して説明する。
【００４４】
【化１６】
2016510042.tif 000021
本発明の別の態様によれば、本発明は、式(I)で示されるピリドピリミジンまたはピリミドピリミジン系化合物またはその異性体またはその薬学的に許容可能な塩、エステル、プロドラッグまたは溶媒和物の用途、mTOR阻害剤としての用途、及びPI3K-AKT-mTORシグナル伝達経路の機能不全による疾患または病状、特に腫瘍疾患の治療における用途が提供される。具体的には、前記した腫瘍疾患は黒色腫、肝癌、腎癌、急性白血病、非小細胞肺癌、前立腺癌、甲状腺癌、皮膚癌、結腸癌、直腸癌、膵癌、卵巣癌、乳癌、骨髄異形成症候群、食道癌、消化器癌および中皮腫を含むが、それに限定されるものではない。
【００４５】
本発明の別の態様によれば、本発明は、治療的有効量の式(I)で示されるピリドピリミジンまたはピリミドピリミジン系化合物またはその異性体またはその薬学的に許容可能な塩、エステル、プロドラッグまたは溶媒和物からなる群より選択される１種または多種を含む薬剤組成物は、mTOR阻害剤として提供する。また、薬学的に許容可能な担体または賦形剤のいすれかを含む当該薬剤組成物を提供する。
【００４６】
上述した薬学的に許容される担体は、薬学分野で慣用の薬剤担体であり、例えば、水などの希釈剤、デンプン、ショ糖などの充填剤、セルロース誘導体、アルギン酸塩、ゼラチン、ポリビニルピロリドンの結合剤、グリセロールなどの湿潤剤、寒天、炭酸カルシウム、及び炭酸水素ナトリウムなどの崩壊剤、第四級アンモニウム化合物などの吸収促進剤、セチルアルコールなどの界面活性剤、カオリンおよびベントナイトなどの吸着担体、タルク、ステアリン酸カルシウムおよびステアリン酸マグネシウム、ポリエチレングリコールなどの潤滑剤が挙げられる。なお、上述した薬剤組成物には香味剤および甘味剤などの他のアジュバントをいれてもよい。
【００４７】
本発明の別の態様によれば、本発明は、PI3K-AKT-mTORシグナル伝達経路の機能不全による疾患または病状、特に腫瘍疾患の治療方法を提供する。前記した方法は、治療的有効量の式(I)で示されるピリドピリミジンまたはピリミドピリミジン系化合物またはその互変異性体またはその薬学的に許容可能な塩、エステル、プロドラッグまたは溶媒和物からなる群より選択される１種または多種または本発明における上述した薬剤組成物を、患者へ投与することを含む。
【００４８】
本発明に提供される化合物または薬剤組成物は、治療必要の患者へ、経口投与、直腸または非経口投与をすることができる。経口投与の場合は、錠剤、散剤、顆粒剤、カプセル剤などの従来の固形製剤、水または油懸濁液などの液体製剤、シロップ剤などの他の液体製剤とすることができる。非経口投与の場合は、水または油性懸濁剤などの注射用溶液とすることができる。
【００４９】
有益な効果
本発明に提供された化合物は、いずれもmTORに対して、良い阻害活性を示し、ヒト神経膠腫U87MG及びヒト前立腺癌LNCaP細胞に対しても強い増殖抑制効果を示した。そのうち、化合物1、化合物3及び化合物8のような最高の活性の化合物は、AZD8055のような従来技術の臨床試験における類似化合物の活性と相当する。
【発明を実施するための形態】
【００５０】
当業者であれば、さらなる詳細な説明がなくても、前述した説明を参考して本発明を最大限に活用することができると考えられる。したがって、以下の実施例は、単に本発明を例示するためのものであり、本発明の範囲を任意の態様に限定する意味ではない。
【００５１】
原料は、市販品であるか、または技術分野で公知の方法により製造され、または本明細書に記載される方法に従って製造されるものである。
【００５２】
化合物の構造は核磁気共鳴（1H-NMR）および/またはマススペクトル（MS）により確定できる。NMR測定は、Varian  400-MR  NMR装置で行い、測定用溶媒は、重水素化クロロホルム（CDCl3）又はジメチルスルホキシド-d6（DMSO-D6）を用いた。そして、TMSを内部標準として測定した。MSの測定は、Thermo  Finnigan  LCQ-Deca  XP（ESI）液体クロマトグラフ質量分析計で行った。カラムクロマトグラフィー産物の精製は、ISCO  CombiFlash(R)  Rf  75フラッシュクロマトグラフィー装置で行った。担体は、青島海洋化学工業社製の200-300メッシュのシリカゲルを用いた。マイクロ波加熱は、Biotage  Initiatorマイクロ波シンセサイザーを用いた。
【実施例】
【００５３】
実施例1    5-(2,4-ジ(3-オキサ-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-8-イル)ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-イル)-2-メトキシフェニルメタノール(化合物1)の製造
【化１７】
2016510042.tif 000022
合成経路は、以下の通りである。
【化１８】
2016510042.tif 000023
試剤と条件は、a)  パラホルムアルデヒド、濃塩酸60℃、b)  ピバル酸、炭酸カリウム、ジメチルホルムアミド、65℃、c)  t-ブトキシビス(ジメチルアミノ)メタン、54℃、d)  6-アミノウラシル、氷酢酸、水、ジメチルスルホキシド、99℃、e)  オキシ塩化リン、N,N-ジイソプロピルエチルアミン、アニソール、80℃、f)  3-オキサ-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン塩酸塩、N,N-ジイソプロピルエチルアミン、テトラヒドロフラン、室温、g)  3-オキサ-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン塩酸塩、N,N-ジイソプロピルエチルアミン、イソプロパノール、マイクロ波160℃、80分、h)  水酸化カリウム、テトラヒドロフラン、メタノール、室温である。
【００５４】
a)  1-(3-(クロロメチル)-4-メトキシフェニル)エタノン
4’-メトキシアセトフェノン(1.0  g、6.65  mmol)にパラホルムアルデヒド(362  mg、11.97  mmol)、濃塩酸(10.5  mL)を加入し、60℃で攪拌し、一晩反応させ、この反応液を室温まで冷却し、それを砕氷中に投入し、酢酸エチルで抽出し、水、飽和炭酸水素ナトリウム、飽和食塩水の順で洗い、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で有機溶媒を留去させ  、標記化合物1.2  gを灰色固体として得た。収率は92%である。
1H  NMR  (400  MHz,  CDCl3):δ  8.03  −  7.91  (m,  2H),  6.94  (dd,  J  =  8.6,  2.0  Hz,  1H),  4.67  (s,  2H),  3.95  (s,  3H),  2.57  (s,  3H)。
【００５５】
b)5-アセチル-2-メトキシベンジルピバレート
ピバル酸(868.4  mg、8.51  mmol)、炭酸カリウム(1.2  g、8.70  mmol)をジメチルホルムアミドに溶解させ、上記のステップで得られた1-(3-(クロロメチル)-4-メトキシフェニル)エタノン(1.2  g、6.06  mmol)をアルゴンガス下で3  mLジメチルホルムアミドに溶解させ、混合物を65℃まで加熱し、4時間反応させ、加水、酢酸エチルで抽出し、水で洗い、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮し、得られた残留物がラッシュシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、石油エーテル/酢酸エチル(V/V=8:1)を用いて溶出し、標記化合物1.4  gを黄色油状物として得た。収率は87.5%である。
MS(EI):264。
1H  NMR  (400  MHz,  CDCl3)  δ  8.01  −  7.88  (m,2H),  6.92  (d,  J  =  9.1  Hz,  1H),  5.17  (s,  2H),  3.91(s,  3H),    2.56  (s,  3H),  1.27  (s,  9H)。
【００５６】
c)  (E)-5-(3-(ジメチルアミノ)アクリロイル)-2-メトキシベンジルピバレート
上記のステップで得られた5-アセチル-2-メトキシベンジルピバレート(750  mg、3.0  mmol)に、t-ブトキシビス(ジメチルアミノ)メタン(2  g、12  mmol)  を加入し、この混合物を54℃で6時間反応させ、加水、酢酸エチルで抽出し、水で洗い、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮し、標記化合物900  mgを黄色油状物として得た。収率は94%である。
MS(ESI):  320(M+1)、精製せずに直接に次のステップに用いられる。
【００５７】
d)  5-(2,4-ジオキシ-1,2,3,4-テトラヒドロピリド[2,3-d]ピリミジン-7-イル)-2-メトキシベンジルピバレート
6-アミノウラシル(726  mg、5.71  mmol)を氷酢酸(7.1  mL)と水(1.8  mL)に加入し、99℃まで昇温し、上記のステップで得られた(E)-5-(3-(ジメチルアミノ)アクリロイル)-2-メトキシベンジルピバレートを2.7  mLジメチルスルホキシドに溶解させ、それを80分間以内で上述混合液中に滴下し、99℃で3時間反応が続き、反応液を0℃まで冷却し、7ｇの水酸化カリウムを氷浴下で14  mLの水(pH=7)に溶解させ、それに炭酸カリウム水溶液を入れてpH=9〜10に調節して、室温下で一晩攪拌し、ベージュの沈殿が析出され、濾過し、炭酸カリウム水溶液で固体を洗浄し、固体をクエン酸に攪拌溶解させた後  (pH=4)、2時間攪拌し、濾過し、中性となるまで水で洗い、標記化合物864  mgを黄色固体として得た。収率は40%である。
ESI:  384(M+1)。1H  NMR  (400  MHz,  DMSO)  δ  11.67  (s,  1H),  11.42  (s,  1H),  8.27  (d,  J  =  8.2  Hz,  1H),  8.17  (dd,  J  =  8.7,  2.3  Hz,  1H),  8.11  (d,  J  =  2.3  Hz,  1H),  7.75  (d,  J  =  8.3  Hz,  1H),  7.22  (d,  J  =  8.8  Hz,  1H),  5.13  (s,  2H),  3.89  (s,  3H),  1.18  (s,  9H).
【００５８】
e)  5-(2,4-ジクロロピリド[2,3-d]ピリミジン-7-イル)-2-メトキシベンジルピバレート
上記のステップで得られた5-(2,4-ジオキシ-1,2,3,4-テトラヒドロピリド[2,3-d]ピリミジン-7-イル)-2-メトキシベンジルピバレート(800  mg、2.09  mmol)をアニソールに溶解させ、それにN,,N-ジイソプロピルエチルアミン(675  mg、5.22  mmol)を加入し、そして、オキシ塩化リン(963  mg、6.26  mmol)を加入し、室温下で1.5時間攪拌した後、反応液を80℃まで昇温させ、また80℃で4.5時間反応させ、オキシ塩化リン及び溶剤の部分を減圧除去し、それに2M炭酸水素二カリウム4  mLと酢酸エチルと加入し、一晩放置し、濾過し、酢酸エチルで固体を洗浄し、標記化合物700  mgを黄色固体として得た。
MS(ESI):  420(M+1)、精製せずに直接に次のステップに用いられる。
【００５９】
f)  5-(4-(3-オキサ-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-8-イル)-2-クロロピリド[2,3-d]ピリミジン-7-イル)-2-メトキシベンジルピバレート
3-オキサ-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン塩酸塩(490  mg、3.27  mmol)を30  mLテトラヒドロフランに溶解させ、それにN,N-ジイソプロピルエチルアミン(425  mg、3.29  mmol)を加入し、室温で2時間反応させた後、それを上記のステップで得られた5-(2,4-ジクロロピリド[2,3-d]ピリミジン-7-イル)-2-メトキシベンジルピバレート(580  mg、1.62  mmol)  (30  mLテトラヒドロフラン)  に溶解させ、またN,N-ジイソプロピルエチルアミン(425  mg、3.29  mmol)を加入し、室温下で一晩放置する。溶剤を減圧除去し、加水、酢酸エチルで抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮し、得られた残留物がラッシュシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、石油エーテル/酢酸エチル(V/V=1:1)で溶出し、標記化合物560  mgを黄色固体として得た。収率は82.0%である。
MS(ESI):  497(M+1)。
1H  NMR  (400  MHz,  CDCl3)  δ  8.36  (dd,  J  =  8.7,  2.4  Hz,  1H),  8.19  (dd,  J  =  17.3,  5.5  Hz,  2H),  7.78  (d,  J  =  8.7  Hz,  1H),  7.01  (s,  1H),  5.21  (s,  2H),  4.84  (s,  2H),  4.00  (d,  J  =  10.9  Hz,  2H),  3.92  (s,  3H),  3.81  (d,  J  =  10.9  Hz,  2H),  2.21  −  2.09  (m,  2H),  2.09  −  1.98  (m,  2H),  1.30  −  1.15  (m,9H).  
【００６０】
g)  5-(2,4-ジ(3-オキサ-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-8-イル)ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-イル)-2-メトキシベンジルピバレート
上記のステップで得られた5-(4-(3-オキサ-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-8-イル)-2-クロロピリド[2,3-d]ピリミジン-7-イル)-2-メトキシベンジルピバレート(78  mg、0.157  mmol)を2  mLイソプロパノールに溶解させ、それにN,N-ジイソプロピルエチルアミン(42.9  mg、0.32  mmol)を加入し、また3-オキサ-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン塩酸塩(36  mg、0.238  mmol)を加入し、マイクロ波160℃で80分反応させ、溶剤を留去させ、約70mg土気色の固体を得た。精製せずに直接に次のステップに用いられる。
【００６１】
h)  5-(2,4-ジ(3-オキサ-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-8-イル)ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-イル)-2-メトキシフェニルメタノール
上記のステップで得られた70  mg  5-(2,4-ジ(3-オキサ-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-8-イル)ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-イル)-2-メトキシベンジルピバレートに5  mLメタノール、3  mLテトラヒドロフラン、約80  mg水酸化カリウムを加入し、室温下で一晩反応させる。溶剤を減圧除去し、加水、酢酸エチルで抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮し、得られた残留物がラッシュシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、石油エーテル/酢酸エチル(V/V=1:2)で溶出し、標記化合物30  mgを黄色固体として得た。収率は50.0%である。
MS(ESI):  m/z  490[M+H]+。
1H  NMR  (400  MHz,  CDCl3)  δ  8.21  −  8.13  (m,  2H),  8.06  (d,  J  =  8.3  Hz,  1H),  7.46  (d,  J  =  8.3  Hz,  1H),  6.99  (d,  J  =  8.4  Hz,  1H),  4.78  (s,  2H),  4.58  (s,  2H),  4.17  (s,  1H),  4.04  −  3.97  (m,  3H),  3.94  (s,  3H),  3.77  -3.68  (m,  5H),  3.49  (s,  1H),  2.17  −  1.93  (m,8H).
【００６２】
実施例2    5-(2,4-ジ(8-オキサ-3-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-3-イル)ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-イル)-2-メトキシフェニルメタノール(化合物2)の製造
【化１９】
2016510042.tif 000024
標記化合物は、実施例1の方法に従って製造する。そのうち、実施例1のfとgにおける3-オキサ-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン塩酸塩の代わりに、8-オキサ-3-アザビシクロ[3.2.1]オクタン塩酸塩を使用する以外は、実施例1のa、b、c、d、e及びhと同じである。標記化合物を黄色固体として得た。収率は38.0%である。
MS(ESI):  m/z  490[M+H]+。
【００６３】
実施例3    5-(4-(3-オキサ-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-8-イル)-2-((S)-3-メチルモルホリン)ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-イル)-2-メトキシフェニルメタノール(化合物3)の製造
【化２０】
2016510042.tif 000025
標記化合物は実施例1の方法に従って製造する。そのうち、実施例1のgにおける3-オキサ-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン塩酸塩の代わりに、(S)-3-メチルモルホリンを使用する以外は、実施例1のa、b、c、d、e、f及びhと同じである。標記化合物を黄色固体として得た。収率は64%である。
MS(ESI):  m/z  478[M+H]+。
【００６４】
実施例4    5-(4-(3-オキサ-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-8-イル)-2-モルホリニルピリド[2,3-d]ピリミジン-7-イル)-2-メトキシフェニルメタノール(化合物4)の製造
【化２１】
2016510042.tif 000026
標記化合物は実施例1の方法に従って製造する。そのうち、実施例1のgにおける3-オキサ-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン塩酸塩の代わりに、モルホリンを使用する以外は、実施例1のa、b、c、d、e、f及びhと同じである。標記化合物を黄色固体として得た。収率は47%である。
MS(ESI):  m/z  464[M+H]+。
【００６５】
実施例5    5-(4-(3-オキサ-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-8-イル)-2-((2S,6R)-2,6-ジメチルモルホリン)ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-イル)-2-メトキシフェニルメタノール(化合物5)の製造
【化２２】
2016510042.tif 000027
標記化合物は実施例1の方法に従って製造する。そのうち、実施例1のgにおける3-オキサ-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン塩酸塩の代わりに、(2S,6R)-2,6-ジメチルモルホリンを使用する以外は、実施例1のa、b、c、d、e、f及びhと同じである。標記化合物を黄色固体として得た。収率は79%である。
MS(ESI):  m/z  492[M+H]+。
【００６６】
実施例6    5-(4-(3-オキサ-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-8-イル)-2-((2-メトキシエチル）メチルアミノ)ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-イル)-2-メトキシフェニルメタノール(化合物6)の製造
【化２３】
2016510042.tif 000028
標記化合物は実施例1の方法に従って製造する。そのうち、実施例1のgにおける3-オキサ-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン塩酸塩の代わりに、2-メトキシ-N-メチルエチルアミンを使用する以外は、実施例1のa、b、c、d、e、f及びhと同じである。標記化合物を黄色固体として得た。収率は80%である。
MS(ESI):  m/z  466[M+H]+。
【００６７】
実施例7    5-(2-(8-オキサ-3-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-3-イル-4-(3-オキサ-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-8-イル)ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-イル)-2-メトキシフェニルメタノール(化合物7)の製造
【化２４】
2016510042.tif 000029
標記化合物は実施例1の方法に従って製造する。そのうち、実施例1のgにおける3-オキサ-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン塩酸塩の代わりに、8-オキサ-3-アザビシクロ[3.2.1]オクタン塩酸塩を使用する以外は、実施例1のa、b、c、d、e、f及びhと同じである。標記化合物を黄色固体として得た。収率は60%である。
MS(ESI):  m/z  490[M+H]+。
【００６８】
実施例8    5-(2-((1R,5S)-3-オキサ-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-8-イル)-4-((S)-3-メチルモルホリン)ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-イル)-2-メトキシフェニルメタノール(化合物8)の製造
【化２５】
2016510042.tif 000030
標記化合物は実施例1の方法に従って製造する。そのうち、実施例1のfにおける3-オキサ-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン塩酸塩の代わりに、(S)-3-メチルモルホリンを使用する以外は、実施例1のa、b、c、d、e、g及hと同じである。標記化合物を黄色固体として得た。収率は82%である。
MS(ESI):  m/z  478[M+H]+。
【００６９】
実施例9    5-(2-((1R,5S)-3-オキサ-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-8-イル)-4-モルホリニルピリド[2,3-d]ピリミジン-7-イル)-2-メトキシフェニルメタノール(化合物9)の製造
【化２６】
2016510042.tif 000031
標記化合物は実施例1の方法に従って製造する。そのうち、実施例1のfにおける3-オキサ-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン塩酸塩の代わりに、モルホリンを使用する以外は、実施例1のa、b、c、d、e、g及hと同じである。標記化合物を黄色固体として得た。収率は82%である。
MS(ESI):  m/z  464[M+H]+。
【００７０】
実施例10    5-(2-((1R,5S)-3-オキサ-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-8-イル)-4-((2S,6R)-2,6-ジメチルモルホリン)ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-イル)-2-メトキシフェニルメタノール(化合物10)の製造
【化２７】
2016510042.tif 000032
標記化合物は実施例1の方法に従って製造する。そのうち、実施例1のfにおける3-オキサ-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン塩酸塩の代わりに、(2S,6R)-2,6-ジメチルモルホリンを使用する以外は、実施例1のa、b、c、d、e、g及hと同じである。標記化合物を黄色固体として得た。収率は48%である。
MS(ESI):  m/z  492[M+H]+。
【００７１】
実施例11    5-(4-(8-オキサ-3-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-3-イル)-2-((1R,5S)-3-オキサ-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-8-イル)ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-イル)-2-メトキシフェニルメタノール(化合物11)の製造
【化２８】
2016510042.tif 000033
標記化合物は実施例1の方法に従って製造する。そのうち、実施例1のfにおける3-オキサ-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン塩酸塩の代わりに、8-オキサ-3-アザビシクロ[3.2.1]オクタン塩酸塩とする以外は、実施例1のa、b、c、d、e、g及hと同じである。標記化合物を黄色固体として得た。収率は75%である。
MS(ESI):  m/z  490[M+H]+。
【００７２】
実施例12  5-(2-((1R,5S)-3-オキサ-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-8-イル)-4-((2-メトキシエチル）アミノ)ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-イル)-2-メトキシフェニルメタノール(化合物12)の製造
【化２９】
2016510042.tif 000034
標記化合物は実施例1の方法に従って製造する。そのうち、実施例1のfにおける3-オキサ-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン塩酸塩の代わりに2-メトキシ-N-メチルエチルアミンとする以外は、実施例1のa、b、c、d、e、g及hと同じである。標記化合物を黄色固体として得た。収率は75%である。
MS(ESI):  m/z  466[M+H]+。
【００７３】
実施例13    (5-(2,4-二モルホリニルピリド[4,3-d]ピリミジン-7-イル)-2-メトキシフェニル)メタノール(化合物13)の製造
【化３０】
2016510042.tif 000035
合成経路は、以下の通りである。
【化３１】
2016510042.tif 000036
試剤と条件は、a)  モルホリン、0℃、2時間、b)  5-エチニル-2-メトキシベンジルピバレート、ビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)ジクロリド、ヨウ化銅(I)、トリエチルアミン、ジメチルホルムアミド、45℃、c)  tert-ブチルアミン、120℃、d)  i.  3-クロロ過安息香酸、ジクロロメタン、室温、ii.  モルホリン、ジメチルスルホキシド、75℃、e)  水酸化カリウム、テトラヒドロフラン、室温である。
【００７４】
a)  2-メチルチオ-4-クロロ-6-モルホリンピリミジン-5-カルバルデヒド
2-(メチルチオ)-4,6-ジクロロピリミジン-5-カルバルデヒド(1.5  g、6.76  mmol)を50  mLメタノールに溶解させ、冰浴下でモルホリン(590  g、6.76  mmol)  を滴下し(2  mLメタノールに溶解させ)、室温下で2時間反応させ、濾過し、メタノールで固体を洗い、標記化合物1.24  gを黄色固体として得た。収率は67%である。
MS  (ESI):  m/z  274[M+H]+。
1H  NMR  (400  MHz,  CDCl3)  δ  10.21  (s,  1H),  3.88  −  3.76  (m,  4H),  3.72  −  3.54  (m,  4H),  2.52  (s,  3H)。
【００７５】
b)  5-((5-ホルミル-2-(メチルチオ)-6-モルホリニルピリミジン-4-イル)エチニル)-2-メトキシベンジルピバレート
上記のステップで得られた2-メチルチオ-4-クロロ-6-モルホリンピリミジン-5-カルバルデヒド(602  mg、2.21  mmol)に5  mLジメチルホルムアミド、5-エチニル-2-メトキシベンジルピバレート(814  mg、3.31  mmol)、ヨウ化銅(I)(13  mg、0.066  mmol)及びトリエチルアミン(668  mg、6.61  mmol)  を加入し、数分間アルゴンで泡立てた後、ビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)ジクロリドを加入し、45℃で一晩反応させる。その反応液に水を入れ、酢酸エチルで3回抽出して、有機相を合併し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮し、得られた残留物がラッシュシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、石油エーテル/酢酸エチル(V/V=2:1)で溶出し、標記化合物604  mgを黄色固体として得た。収率は57.0%である。
1H  NMR  (400  MHz,  CDCl3)  δ10.43  (s,  1H),  7.57  (s,  1H),  6.90  (s,  1H),  6.88  (s,  1H),  5.12  (s,  2H),    3.88  (s,  3H),  3.83  −  3.69  (m,  8H),  2.54  (s,  3H),  1.26  (s,  9H)。
【００７６】
c)  ピバル酸-2-メトキシ-5-(2-(メチルチオ)-4-モルホリニルピリド[4,3-d]ピリミジン-7-イルベンジルエステル
上記のステップで得られた5-((5-ホルミル-2-(メチルチオ)-6-モルホリニルピリミジン-4-イル)エチニル)-2-メトキシベンジルピバレート(590  mg、1.22  mmol)に、40  mLtert-ブチルアミンを加入し、そのまま密封して120℃で一晩反応させる。その反応液を減圧下で濃縮し、得られた残留物がラッシュシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、石油エーテル/酢酸エチル(V/V=2:1)で溶出し、標記化合物389  mgを黄色固体として得た。収率は66.0%である。
MS  (ESI):  m/z  ,483[M+H]+。
1H  NMR  (400  MHz,  CDCl3)  δ  8.18  −  8.04  (m,  3H),  7.82  (d,  J  =  0.7  Hz,  1H),  7.01  (d,  J  =  8.6  Hz,  1H),  5.21  (s,  2H),  4.00  −  3.94  (m,  4H),  3.91  (s,  3H),  3.91  −  3.88  (m,  4H),  2.62  (s,  3H),  1.25  (s,  9H)。
【００７７】
d)  5-(2,4-二モルホリニルピリド[4,3-d]ピリミジン-7-イル)-2-メトキシベンジルピバレート
上記のステップで得られた2-メトキシ-5-(2-(メチルチオ)-4-モルホリニルピリド[4,3-d]ピリミジン-7-イルベンジルエステル(258  mg、0.54  mmol)に、3  mLジクロロメタンと3-クロロ過安息香酸(369  mg、2.14  mmol)  を加入し、室温下で5時間反応させ、反応液を減圧下で濃縮し、溶剤を去除し、適量な飽和炭酸水素ナトリウムを入れ、酢酸エチルで抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮し、残留物を精製せずに直接に10  mLジメチルスルホキシドを加入しながら溶解させ、さらに250  mgモルホリンを加入し、75℃で一晩放置する。加水、酢酸エチルで抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮し、標記化合物85  mgを黄色固体として得た。二つのステップ収率は30%である。
MS  (ESI):  m/z  ,522[M+H]+、精製せずに直接に次のステップに用いられる。
【００７８】
e)  (5-(2,4-二モルホリニルピリド[4,3-d]ピリミジン-7-イル)-2-メトキシフェニル)メタノール
上記のステップで得られた5-(2,4-二モルホリニルピリド[4,3-d]ピリミジン-7-イル)-2-メトキシベンジルピバレート(28  mg、0.048  mmol)を3  mLテトラヒドロフランに溶解させ、約30mg水酸化カリウムを入れ、室温下で7時間反応させ、溶剤を減圧除去し、加水、酢酸エチルで抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮し、残留物をシリカゲルプレートで分離し、石油エーテル/酢酸エチル(V/V=1:3)で溶出し、標記化合物5  mgを黄色固体として得た。収率は47%である。
MS  (ESI):  m/z  ,438[M+H]+。
【００７９】
実施例14    (S)-(2-メトキシ-5-(2-(3-メチルモルホリン-4-モルホリン)ピリド[4,3-d]ピリミジン-7-イル)フェニル)メタノール(化合物14)の製造
【化３２】
2016510042.tif 000037
標記化合物は実施例13の方法に従って製造する。そのうち、実施例13のdにおけるモルホリンの代わりに、(S)-3-メチルモルホリンを使用する以外は、実施例13のa、b、c及びeと同じである。標記化合物を黄色固体として得た。収率は50%である。
MS  (ESI):  m/z  ,452[M+H]+。
【００８０】
実施例15    5-(2-((2S,6R)-2,6-ジメチルモルホリン-4-モルホリン)ピリド[4,3-d]ピリミジン-7-イル)-2-メトキシフェニル)メタノール(化合物15)の製造
【化３３】
2016510042.tif 000038
標記化合物は実施例13の方法に従って製造する。そのうち、実施例13のdにおけるモルホリンの代わりに(2S,6R)-2,6-ジメチルモルホリンを使用する以外は、実施例13のa、b、c及びeと同じである。標記化合物を黄色固体として得た。収率は52%である。
MS  (ESI):  m/z  ,466[M+H]+。
【００８１】
実施例16    5-(4-((2S,6R)-2,6-ジメチルモルホリン-2-((S)-3-メチルモルホリン)ピリド[4,3-d]ピリミジン-7-イル)-2-メトキシフェニル)メタノール(化合物16)の製造
【化３４】
2016510042.tif 000039
標記化合物は実施例13の方法に従って製造する。そのうち、実施例13のaにおけるモルホリンの代わりに、(2S,6R)-2,6-ジメチルモルホリンを使用し、dにおけるモルホリンの代わりに、(S)-3-メチルモルホリンを使用する以外は、実施例13のb、c及びeと同じである。標記化合物を白い固体として得た。収率は35%である。
MS  (ESI):  m/z  ,480[M+H]+。
【００８２】
実施例17    5-(2,4-ビス((2S,6R)-2,6-ジメチルモルホリン)ピリド[4,3-d]ピリミジン-7-イル)-2-メトキシフェニル)メタノール(化合物17)の製造
【化３５】
2016510042.tif 000040
標記化合物は実施例13の方法に従って製造する。そのうち、実施例13のaとdにおけるモルホリンの代わりに、(2S,6R)-2,6-ジメチルモルホリンを使用する以外は、実施例13のb、c及びeと同じである。得到標記化合物を白い固体として得た。収率は55%である。
MS  (ESI):  m/z  ,494[M+H]+。
【００８３】
実施例18    (5-(2,4-ビス((S)-3-メチルモルホリン)ピリド[4,3-d]ピリミジン-7-イル)-2-メトキシフェニル)メタノール(化合物18)の製造
【化３６】
2016510042.tif 000041
標記化合物は実施例13の方法に従って製造する。そのうち、実施例13のaとdにおけるモルホリンの代わりに、(S)-3-メチルモルホリンを使用する以外は、実施例13のb、c及びeと同じである。標記化合物を白い固体として得た。収率は56%である。
MS  (ESI):  m/z  ,466[M+H]+。
【００８４】
実施例19    (S)-(2-メトキシ-5-(4-(3-メチルモルホリン)-2-モルホリニルピリド[4,3-d]ピリミジン-7-イル)フェニル)メタノール(化合物19)の製造
【化３７】
2016510042.tif 000042
標記化合物は実施例13の方法に従って製造する。そのうち、実施例13のaにおけるモルホリンの代わりに、(S)-3-メチルモルホリンを使用する以外は、実施例13のb、c、d及eと同じである。標記化合物を白い固体として得た。収率は30%である。
MS  (ESI):  m/z  ,452[M+H]+。
【００８５】
実施例20    (5-(2,4-ジ(8-オキサ-3-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-3-イル)ピリド[4,3-d]ピリミジン-7-イル)-2-メトキシフェニル)メタノール(化合物20)の製造
【化３８】
2016510042.tif 000043
標記化合物は実施例13の方法に従って製造する。そのうち、実施例13のaとdにおけるモルホリンの代わりに、8-オキサ-3-アザビシクロ[3.2.1]オクタン塩酸塩を使用する以外は、実施例13のb、c及びeと同じである。標記化合物を黄色固体として得た。収率は45%である。
MS  (ESI):  m/z  ,490[M+H]+。
【００８６】
実施例21    (5-(4-(8-オキサ-3-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-3-イル)-2-モルホリニルピリド[4,3-d]ピリミジン-7-イル)-2-メトキシフェニル)メタノール(化合物21)の製造
【化３９】
2016510042.tif 000044
標記化合物は実施例13の方法に従って製造する。そのうち、実施例13のaにおけるモルホリンの代わりに、8-オキサ-3-アザビシクロ[3.2.1]オクタン塩酸塩を使用する以外は、実施例13のb、c、d及eと同じである。標記化合物を白い固体として得た。収率は35%である。
MS  (ESI):  m/z  ,464[M+H]+。
【００８７】
実施例22    (5-(4-(8-オキサ-3-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-3-イル)-2-((S)-3-メチルモルホリン)ピリド[4,3-d]ピリミジン-7-イル)-2-メトキシフェニル)メタノール(化合物22)の製造
【化４０】
2016510042.tif 000045
標記化合物は実施例13の方法に従って製造する。そのうち、実施例13のaにおけるモルホリンの代わりに8-オキサ-3-アザビシクロ[3.2.1]オクタン塩酸塩を使用し、dにおけるモルホリンの代わりに(S)-3-メチルモルホリンを使用する以外は、実施例13のb、c及びeと同じである。標記化合物を黄色固体として得た。収率は35%である。
MS  (ESI):  m/z  ,478[M+H]+。
【００８８】
実施例23    (5-(2,4-ジ(3-オキサ-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-8-イル)ピリド[4,3-d]ピリミジン-7-イル)-2-メトキシフェニル)メタノール(化合物23)の製造
【化４１】
2016510042.tif 000046
標記化合物は実施例13の方法に従って製造する。そのうち、実施例13のaとdにおけるモルホリンの代わりに、3-オキサ-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン塩酸塩を使用する以外は、実施例13のb、c及びeと同じである。標記化合物を白い固体として得た。収率は50%である。
MS  (ESI):  m/z  ,490[M+H]+。
【００８９】
実施例24    (5-(4-(1R,5S)-3-オキサ-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-8-イル)-2-モルホリニルピリド[4,3-d]ピリミジン-7-イル)-2-メトキシフェニル)メタノール(化合物24)の製造
【化４２】
2016510042.tif 000047
標記化合物は実施例13の方法に従って製造する。そのうち、実施例13のaにおけるモルホリンの代わりに、3-オキサ-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン塩酸塩を使用する以外は、実施例13のb、c、d及eと同じである。標記化合物を白い固体として得た。収率は35%である。
MS  (ESI):  m/z  ,464[M+H]+。
【００９０】
実施例25    (5-(4-((1R,5S)-3-オキサ-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-8-イル)-2-((S)-3-メチルモルホリン)ピリド[4,3-d]ピリミジン-7-イル)-2-メトキシフェニル)メタノール(化合物25)の製造
【化４３】
2016510042.tif 000048
標記化合物は実施例13の方法に従って製造する。そのうち、実施例13のaにおけるモルホリンの代わりに、3-オキサ-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン塩酸塩を使用し、dにおけるモルホリンの代わりに、(S)-3-メチルモルホリンを使用する以外は、実施例13のb、c及びeと同じである。標記化合物を黄色固体として得た。収率は35%である。
MS  (ESI):  m/z  ,478[M+H]+。
【００９１】
実施例26    (4,4’-(7-フェニルピリド[4,3-d]ピリミジン-2,4-ジイル)-ジモルホリン)(化合物26)の製造
【化４４】
2016510042.tif 000049
標記化合物は実施例13の方法に従って製造する。そのうち、実施例13のbにおけるピバル酸-5-エチニル-2-メトキシベンジルピバレートの代わりに、フェニルアセチレンを使用する以外は、実施例13のa、c、d及eと同じである。標記化合物を得た。収率は52%である。
MS  (ESI):  m/z  ,378[M+H]+。
【００９２】
実施例27  (S)-3-メチル基-4-(4-モルホリン-7-フェニルピリド[4,3-d]ピリミジン-2-イル)-モルホリン)(化合物27)の製造
【化４５】
2016510042.tif 000050
標記化合物は実施例13の方法に従って製造する。そのうち、実施例13のbにおけるピバル酸-5-エチニル-2-メトキシベンジルピバレートの代わりに、フェニルアセチレンを使用し、dにおけるモルホリンの代わりに、(S)-3-メチルモルホリンを使用する以外は、実施例13のa、c及びeと同じである。標記化合物を得た。収率は42%である。
MS  (ESI):  m/z  ,391[M+H]+。
【００９３】
実施例28    3-(4-モルホリン-7-フェニルピリド[4,3-d]ピリミジン-2-イル)-8-オキサ-3-アザビシクロ[3.2.1]オクタン(化合物28)の製造
【化４６】
2016510042.tif 000051
標記化合物は実施例13の方法に従って製造する。そのうち、実施例13のbにおけるピバル酸-5-エチニル-2-メトキシベンジルピバレートの代わりに、フェニルアセチレンを使用し、dにおけるモルホリンの代わりに、8-オキサ-3-アザビシクロ[3.2.1]オクタン塩酸塩を使用する以外は、実施例13のa、c及びeと同じである。標記化合物を得た。収率は42%である。
MS  (ESI):  m/z  ,404[M+H]+。
【００９４】
実施例29    (S)-3-メチル基-4-(2-モルホリン-7-フェニルピリド[4,3-d]ピリミジン-4-イル)モルホリン(化合物29)の製造
【化４７】
2016510042.tif 000052
標記化合物は実施例13の方法に従って製造する。そのうち、実施例13のbにおけるピバル酸-5-エチニル-2-メトキシベンジルピバレートの代わりに、フェニルアセチレンを使用し、aにおけるモルホリンの代わりに、(S)-3-メチルモルホリンを使用する以外は、実施例13のc、d及eと同じである。標記化合物を得た。収率は42%である。
MS  (ESI):  m/z  ,392[M+H]+。
【００９５】
実施例30    (3S,3'S)-4,4'-(7-フェニルピリド[4,3-d]ピリミジン-2,4-ジイル)ビス(3-メチルモルホリン)(化合物30)の製造
【化４８】
2016510042.tif 000053
標記化合物は実施例13の方法に従って製造する。そのうち、実施例13のbにおける5-エチニル-2-メトキシベンジルピバレートの代わりに、フェニルアセチレンを使用し、aとdにおけるモルホリンの代わりに、(S)-3-メチルモルホリンを使用する以外は、実施例13のc及びeと同じである。標記化合物を得た。収率は42%である。
MS  (ESI):  m/z  ,406[M+H]+。
【００９６】
実施例31    3-(4-((S)-3-メチルモルホリン)-7-フェニルピリド[4,3-d]ピリミジン-2-イル)-  8-オキサ-3-アザビシクロ[3.2.1]オクタン(化合物31)の製造
【化４９】
2016510042.tif 000054
標記化合物は実施例13の方法に従って製造する。そのうち、実施例13のbにおける5-エチニル-2-メトキシベンジルピバレートの代わりに、フェニルアセチレンを使用し、aステップにおけるモルホリンの代わりに、(S)-3-メチルモルホリンを使用し、dにおけるモルホリンの代わりに、8-オキサ-3-アザビシクロ[3.2.1]オクタン塩酸塩を使用する以外は、実施例13のc及びeと同じである。標記化合物を得た。収率は52%である。
MS  (ESI):  m/z  ,418[M+H]+。
【００９７】
実施例32    4,4’-(7-フェニルピリミド[4,5-d]ピリミジン-2,4-ジイル)-二モルホリン(化合物32)の製造
【化５０】
2016510042.tif 000055
合成経路は、以下の通りである。
【化５１】
2016510042.tif 000056
試剤と条件は、a)  リン酸カリウム、酢酸パラジウム、1,1'-ビス(ジ-tert-ブチルホスフィノ)フェロセンパラジウムジクロリド、ジオキサン、還流、b)  クロロギ酸メチル、水素化ナトリウム、テトラヒドロフラン、室温、c)  30  wt%過酸化水素、水酸化ナトリウム、エタノール、還流、d)  オキシ塩化リン、N,N-ジイソプロピルエチルアミン、還流、e)  モルホリン、N,N-ジイソプロピルエチルアミン、テトラヒドロフラン、室温である。
【００９８】
a)  4-アミノ-2-フェニルピリミジン-5-カルボニトリル
4-アミノ-2-クロロピリミジン-5-カルボニトリル(1  g、6.47  mmol)に30  mLジオキサン、フェニルボロン酸(1.2  g、9.70  mmol)、リン酸カリウム(2.7  g、12.94  mmol)、酢酸パラジウム(72.5  mg、0.32  mmol)と1,1'-ビス(ジ-tert-ブチルホスフィノ)フェロセンパラジウムジクロリド(153  mg、0.32  mmol)を加入し、この混合物をアルゴンガスで3回脱気し、一晩で還流し、室温まで放置冷却した後、直接にシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、石油エーテル/酢酸エチル(V/V=8:1)で溶出し、標記化合物500  mgを白い固体として得た。収率は42%である。
MS:  m/z  ,197[M+H]+。
【００９９】
b)  5-シアノ-2-フェニルピリミジン-4-イルカルバメート
水素化ナトリウム(350  mg、14.3  mmol)を60  mLテトラヒドロフランに懸濁させ、上記のステップで得られた4-アミノ基-2-フェニルピリミジン-5-カルボニトリル(1  g、5.09  mmol)を  冰浴下で40  mLテトラヒドロフランに溶解させ、それを水素化ナトリウムに滴下し、室温下で3時間反応させ、そして、それにクロロギ酸メチル(722  mg、7.65  mmol)を滴下し、一晩反応を継続させ、溶剤を減圧下で除去した後、加水、酢酸エチルで抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮し、得られた残留物がラッシュシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、石油エーテル/酢酸エチル(V/V=4:1)で溶出し、標記化合物1  gを白い固体として得た。収率は78%である。
MS  (ESI):  m/z  ,255[M+H]+。
【０１００】
c)  7-フェニルピリミド[4,5-d]ピリミジン-2,4(1H,3H)-ジオン
上記のステップで得られた5-シアノ-2-フェニルピリミジン-4-イルカルバメート(100  mg、0.39  mmol)に8  mLエタノール、30mg水酸化ナトリウムと2  mL  30  wt%の過酸化水素を加入し、2時間還流した後、8  mL水を加入し、減圧下で濃縮し、濾過し、白い固体が得られ、3回水で洗浄する。標記化合物30  mgを白い固体として得た。収率は32%である。
MS  (ESI):  m/z  ,241[M+H]+。
【０１０１】
d)  2,4-ジクロロ-7-フェニルピリミド[4,5-d]ピリミジン
上記のステップで得られた7-フェニルピリミド[4,5-d]ピリミジン-2,4(1H,3H)-ジオン(30  mg、0.13  mmol)に、2  mLオキシ塩化リンとN,N-ジイソプロピルエチルアミン(18  mg、0.14  mmol)  を加入し、一晩還流し、室温まで放置冷却した後、砕氷中に投入し、飽和炭酸ナトリウムでpH7-8に中和し、ジクロロメタンで抽出し、飽和炭酸水素ナトリウム、飽和食塩水で洗い、無水硫酸ナトリウムの順で乾燥し、減圧下で濃縮し、標記化合物32  mgを黄褐色の固体として得た。収率は92%であり、精製せずに直接に次のステップに用いられる。
【０１０２】
e)  4,4'-(7-フェニルピリミド[4,5-d]  ピリミジン-2,4-ジイル)ジモルホリン
上記のステップで得られた2,4-ジクロロ-7-フェニルピリミド[4,5-d]ピリミジン(32  mg、0.16  mmol)を2  mLテトラヒドロフランに溶解させ、N,N-ジイソプロピルエチルアミン(35  mg、0.27  mmol)とモルホリン(50  mg、0.57  mmol)  を加入し、室温下で一晩放置する。溶剤を減圧除去し、加水、酢酸エチルで抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮し、得られた残留物がラッシュシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、石油エーテル/酢酸エチル(V/V=2:1)で溶出し、標記化合物21  mgを黄色固体として得た。収率は49%である。
MS  (ESI):  m/z  ,379[M+H]+。
【０１０３】
実施例33    (3S,3'S)-4,4'-(7-フェニルピリミド[4,5-d]ピリミジン-2,4-ジイル)-ジ(3-メチルモルホリン)(化合物33)の製造
【化５２】
2016510042.tif 000057
標記化合物は実施例32の方法に従って製造する。そのうち、実施例32のeにおけるモルホリンの代わりに、(S)-3-メチルモルホリンを使用する以外は、実施例32のa、b、c及dと同じである。標記化合物を得た。収率は66%である。
MS  (ESI):  m/z  ,407[M+H]+。
【０１０４】
実施例34    3,3'-(7-フェニルピリミド[4,5-d]ピリミジン-2,4-ジイル)-ジ(8-オキサ-3-アザビシクロ[3.2.1]オクタン(化合物34)の製造
【化５３】
2016510042.tif 000058
標記化合物は実施例32の方法に従って製造する。そのうち、実施例32のeにおけるモルホリンの代わりに、8-オキサ-3-アザビシクロ[3.2.1]オクタン塩酸塩を使用する以外は、実施例32のa、b、c及dと同じである。標記化合物を得た。収率は64%である。
MS  (ESI):  m/z  ,431[M+H]+。
【０１０５】
実施例35    3-(2,4-ジ(3-オキサ-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-8-イル)ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-イル)-N-メチルベンズアミド(化合物35)の製造
【化５４】
2016510042.tif 000059
合成経路は、以下の通りである。
【化５５】
2016510042.tif 000060
試剤と条件は、a)  N,N-ジメチルホルムアミドジメチルアセタール、トルエン、還流、b)  6-アミノウラシル、氷酢酸、水、ジメチルスルホキシド、99℃、c)  オキシ塩化リン、N,N-ジイソプロピルエチルアミン、アニソール、80℃、d)  3-オキサ-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン塩酸塩、N,N-ジイソプロピルエチルアミン、テトラヒドロフラン、室温、e)  3-オキサ-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン塩酸塩、N,N-ジイソプロピルエチルアミン、イソプロパノール、マイクロ波160℃、80分である。
【０１０６】
a)  3-ホルムアミドアセトフェノンはN,N-ジメチルホルムアミドジメチルアセタールと縮合反応を行い、  (E)-3-(3-(ジメチルアミノ)アクリロイル)-N-メチルベンズアミドを得て、b)  また(E)-3-(3-(ジメチルアミノ)アクリロイル)-N-メチルベンズアミドは6-アミノウラシルと縮合反応を行い、3-(2,4-ジオキシ-1,2,3,4-テトラヒドロピリド[2,3-d]  ピリミジン-イル)-N-ベンズアミドを得て、c)  3-(2,4-ジオキシ-1,2,3,4-テトラヒドロピリド[2,3-d]  ピリミジン-イル)-N-ベンズアミドはオキシ塩化リンの作用下でジ塩素化中間体(dichlorinated  intermediate)  を得て、d)とe)  このジ塩素化中間体はそれぞれ3-オキサ-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン塩酸塩と置換反応し、標記化合物を得た。収率は64%である。
MS  (ESI):  m/z  ,487[M+H]+。
【０１０７】
実施例36    3-(2,4-ジ(8-オキサ-3-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-3-イル)ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-イル))-N-メチルベンズアミド(化合物36)の製造
【化５６】
2016510042.tif 000061
標記化合物は実施例35の方法に従って製造する。そのうち、実施例35のdとeにおける3-オキサ-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン塩酸塩の代わりに、8-オキサ-3-アザビシクロ[3.2.1]オクタン塩酸塩を使用する以外は、実施例35のa、b及びcと同じである。標記化合物を得た。収率は64%である。
MS  (ESI):  m/z  ,487[M+H]+。
【０１０８】
実施例37    3-(2-(3-オキサ-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-8-イル)-4-((S)-3-メチルモルホリン)ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-イル)-N-メチルベンズアミド(化合物37)の製造
【化５７】
2016510042.tif 000062
標記化合物は実施例35の方法に従って製造する。そのうち、実施例35のdにおける3-オキサ-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン塩酸塩の代わりに、(S)-3-メチルモルホリンを使用する以外は、実施例35のa、b、c及びeと同じである。標記化合物を得た。収率は64%である。
MS  (ESI):  m/z  ,475[M+H]+。
【０１０９】
実施例38    3-(2-(8-オキサ-3-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-3-イル)-4-((S)-3-メチルモルホリン)ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-イル)-N-メチルベンズアミド(化合物38)の製造
【化５８】
2016510042.tif 000063
標記化合物は実施例35の方法に従って製造する。そのうち、実施例35のdにおける3-オキサ-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン塩酸塩の代わりに、(S)-3-メチルモルホリンを使用し、eにおける3-オキサ-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン塩酸塩の代わりに、8-オキサ-3-アザビシクロ[3.2.1]オクタン塩酸塩を使用する以外は、実施例35のa、b及びcと同じである。標記化合物を得た。収率は64%である。
MS  (ESI):  m/z  ,475[M+H]+。
【０１１０】
実施例39    3-(2-(3-オキサ-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-8-イル)-4-モルホリニルピリド[2,3-d]ピリミジン-7-イル)-N-メチルベンズアミド(化合物39)の製造
【化５９】
2016510042.tif 000064
標記化合物は実施例35の方法に従って製造する。そのうち、実施例35のdにおける3-オキサ-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン塩酸塩の代わりに、モルホリンを使用する以外は、実施例35のa、b、c及びeと同じである。標記化合物を得た。収率は60%である。
MS  (ESI):  m/z  ,461[M+H]+。
【０１１１】
実施例40    3-(2-(8-オキサ-3-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-3-イル)-4-モルホリニルピリド[2,3-d]ピリミジン-7-イル)-N-メチルベンズアミド(化合物40)の製造
【化６０】
2016510042.tif 000065
標記化合物は実施例35の方法に従って製造する。そのうち、実施例35のdにおける3-オキサ-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン塩酸塩の代わりに、モルホリンを使用し、eにおける3-オキサ-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン塩酸塩の代わりに、8-オキサ-3-アザビシクロ[3.2.1]オクタン塩酸塩を使用する以外は、実施例35のa、b及びcと同じである。標記化合物を得た。収率は60%である。
MS  (ESI):  m/z  ,461[M+H]+。
【０１１２】
実施例41    3-(2-(3-オキサ-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-8-イル)-4-((2S,6R)-2,6-ジメチルモルホリン)ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-イル)-N-メチルベンズアミド(化合物41)の製造
【化６１】
2016510042.tif 000066
標記化合物は実施例35の方法に従って製造する。そのうち、実施例35のdにおける3-オキサ-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン塩酸塩の代わりに、(2S,6R)-2,6-ジメチルモルホリンを使用する以外は、実施例35のa、b、c及びeと同じである。標記化合物を得た。収率は64%である。
MS  (ESI):  m/z  ,489[M+H]+。
【０１１３】
実施例42    3-(2-(8-オキサ-3-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-3-イル)-4-((2S,6R)-2,6-ジメチルモルホリン)ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-イル)-N-メチルベンズアミド(化合物42)の製造
【化６２】
2016510042.tif 000067
標記化合物は実施例35の方法に従って製造する。そのうち、実施例35のdにおける3-オキサ-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン塩酸塩の代わりに、(2S,6R)-2,6-ジメチルモルホリンを使用し、eにおける3-オキサ-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン塩酸塩の代わりに、8-オキサ-3-アザビシクロ[3.2.1]オクタン塩酸塩を使用する以外は、実施例35のa、b及びcと同じである。標記化合物を得た。収率は66%である。
MS  (ESI):  m/z  ,489[M+H]+。
【０１１４】
実施例43      3-(4-(3-オキサ-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-8-イル)-2-モルホリニルピリド[2,3-d]ピリミジン-7-イル)-N-メチルベンズアミド(化合物43)の製造
【化６３】
2016510042.tif 000068
標記化合物は実施例35の方法に従って製造する。そのうち、実施例35のeにおける3-オキサ-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン塩酸塩の代わりに、モルホリンを使用する以外は、実施例35のa、b、c及dと同じである。標記化合物を得た。収率は64%である。
MS  (ESI):  m/z  ,461[M+H]+。
【０１１５】
実施例44      3-(4-(3-オキサ-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-8-イル)-2-((S)-3-メチルモルホリン)ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-イル)-N-メチルベンズアミド(化合物44)の製造
【化６４】
2016510042.tif 000069
標記化合物は実施例35の方法に従って製造する。そのうち、実施例35のeにおける3-オキサ-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン塩酸塩の代わりに、(S)-3-メチルモルホリンを使用する以外は、実施例35のa、b、c及dと同じである。標記化合物を得た。収率は64%である。
MS  (ESI):  m/z  ,475[M+H]+。
【０１１６】
実施例45    3-(4-(3-オキサ-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-8-イル)-2-((2S,6R)-2,6-ジメチルモルホリン)ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-イル)-N-メチルベンズアミド(化合物45)の製造
【化６５】
2016510042.tif 000070
標記化合物は実施例35の方法に従って製造する。そのうち、実施例35のeにおける3-オキサ-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン塩酸塩の代わりに、(2S,6R)-2,6-ジメチルモルホリンを使用する以外は、実施例35のa、b、c及dと同じである。標記化合物を得た。収率は66%である。
MS  (ESI):  m/z  ,489[M+H]+
【０１１７】
実施例46      3-(4-(3-オキサ-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-8-イル)-2-((2-メトキシエチル）メチルアミノ)ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-イル)-N-メチルベンズアミド(化合物46)の製造
【化６６】
2016510042.tif 000071
標記化合物は実施例35の方法に従って製造する。そのうち、実施例35のeにおける3-オキサ-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン塩酸塩の代わりに、2-(メトキシエチル）メチルアミンを使用する以外は、実施例35のa、b、c及dと同じである。標記化合物を得た。収率は60%である。
MS  (ESI):  m/z  ,463[M+H]+。
【０１１８】
実施例47    3-(2-(8-オキサ-3-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-3-イル)-4-(3-オキサ-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-8-イル)ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-イル)-N-メチルベンズアミド(化合物47)の製造
【化６７】
2016510042.tif 000072
標記化合物は実施例35の方法に従って製造する。そのうち、実施例35のeにおける3-オキサ-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン塩酸塩の代わりに、8-オキサ-3-アザビシクロ[3.2.1]オクタン塩酸塩を使用する以外は、実施例35のa、b、c及dと同じである。標記化合物を得た。収率は60%である。
MS  (ESI):  m/z  ,487[M+H]+。
【０１１９】
実施例48    3-(4-(8-オキサ-3-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-3-イル)-2-モルホリニルピリド[2,3-d]ピリミジン-7-イル)-N-メチルベンズアミド(化合物48)の製造
【化６８】
2016510042.tif 000073
標記化合物は実施例35の方法に従って製造する。そのうち、実施例35のdにおける3-オキサ-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン塩酸塩の代わりに、8-オキサ-3-アザビシクロ[3.2.1]オクタン塩酸塩を使用し、eにおける3-オキサ-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン塩酸塩の代わりに、モルホリンを使用する以外は、実施例35のa、b及びcと同じである。標記化合物を得た。収率は64%である。
MS  (ESI):  m/z  ,461[M+H]+。
【０１２０】
実施例49    3-(4-(8-オキサ-3-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-3-イル)-2-((S)-3-メチルモルホリン)ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-イル)-N-メチルベンズアミド(化合物49)の製造
【化６９】
2016510042.tif 000074
標記化合物は実施例35の方法に従って製造する。そのうち、実施例35のdにおける3-オキサ-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン塩酸塩の代わりに、8-オキサ-3-アザビシクロ[3.2.1]オクタン塩酸塩を使用し、eにおける3-オキサ-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン塩酸塩の代わりに、(S)-3-メチルモルホリンを使用する以外は、実施例35のa、b及びcと同じである。標記化合物を得た。収率は64%である。
MS  (ESI):  m/z  ,475[M+H]+。
【０１２１】
実施例50    3-(4-(8-オキサ-3-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-3-イル)-2-((2S,6R)-2,6-ジメチルモルホリン)ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-イル)-N-メチルベンズアミド(化合物50)の製造
【化７０】
2016510042.tif 000075
標記化合物は実施例35の方法に従って製造する。そのうち、実施例35のdにおける3-オキサ-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン塩酸塩の代わりに、8-オキサ-3-アザビシクロ[3.2.1]オクタン塩酸塩を使用し、eにおける3-オキサ-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン塩酸塩の代わりに、(2S,6R)-2,6-ジメチルモルホリンを使用する以外は、実施例35のa、b及びcと同じである。標記化合物を得た。収率は64%である。
MS  (ESI):  m/z  ,489[M+H]+。
【０１２２】
実施例51    3-(4-(8-オキサ-3-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-3-イル)-2-((2-メトキシエチル）メチルアミノ)ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-イル)-N-メチルベンズアミド(化合物51)の製造
【化７１】
2016510042.tif 000076
標記化合物は実施例35の方法に従って製造する。そのうち、実施例35のdにおける3-オキサ-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン塩酸塩の代わりに、8-オキサ-3-アザビシクロ[3.2.1]オクタン塩酸塩を使用し、eにおける3-オキサ-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン塩酸塩の代わりに、(2-メトキシエチル）メチルアミンを使用する以外は、実施例35のa、b及びcと同じである。標記化合物を得た。収率は60%である。
MS  (ESI):  m/z  ,463[M+H]+。
【０１２３】
実施例52    3-(2-(3-オキサ-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-8-イル)-4-(8-オキサ-3-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-3-イル)ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-イル)-N-メチルベンズアミド(化合物52)の製造
【化７２】
2016510042.tif 000077
標記化合物は実施例35の方法に従って製造する。そのうち、実施例35のdにおける3-オキサ-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン塩酸塩の代わりに、8-オキサ-3-アザビシクロ[3.2.1]オクタン塩酸塩を使用する以外は、実施例35のa、b、c及びeと同じである。標記化合物を得た。収率は66%である。
MS  (ESI):  m/z  ,487[M+H]+。
【０１２４】
薬理実験材料と方法
mTORのキナーゼテスト
mTORのキナーゼ活性テストは、1.7  nM  mTOR  (Millipore、14-770M)、50  nM  ULight-4EBP1  (Perkin-Elmer、TRF0128M)、100  μM  ATPを用い、検出システムは、LANCE(R)  Ultra    (PerkinElmer)である。化合物は、最初にDMSOで20mM原液を調製し、勾配希釈した後、384ウェルプレートでmTOR酵素反応系に添加される。試験濃度は、20、4、0.8、0.16、0.032、0.0064、0.00128、0.000256μM（n  =  3）である。mTOR酵素反応を1.5時間行った後、LANCE(R)  Ultra  体系(PerkinElmer)で1時間のテストを実行した。テストの結果は、マルチモードマイクロプレートリーダーSynergy  II  (BioTek)で記録される。mTOR相対活性％=(投薬穴Lance光値-ブランク群である(mTORなし)光値)/(DMSO群である光値-ブランク群である光値)×100%。実験データは、Microsoft  Office  ExcelおよびGraphpad  PRISM  5で処理し、IC50を計算した。mTORの阻害率は、Mean  ±  SDで表した。試験結果を表1に示した。
【０１２５】
【表１−１】
2016510042.tif 000078
【表１−２】
2016510042.tif 000079
細胞増殖アッセイ
細胞増殖アッセイは、2種の細胞株に基づいて行われ、ヒト脳内の神経膠腫U87MGおよびヒト前立腺癌LNCapは、ATCCから入手した。  U87MGおよびLNCaPは、PTEN遺伝子欠失を含み、mTORの信号依存性腫瘍細胞に属する。細胞培養用培地および関連試薬は、GIBCO社の製品を使用した。  U87MG細胞（10％ウシ胎児血清、100  U/mLペニシリンおよび100μg/mLストレプトマイシンを含む）は、MEM完全培地中で培養した。  LNCaP細胞（10％ウシ胎児血清、100  U/mLペニシリンおよび100μg/mLストレプトマイシンを含む）は、RPMI-1640完全培地中で培養した。実験日の前の日に、成長期にあるU87MGおよびLNCaP細胞をトリプシンで酵素消化した後、細胞懸濁液が得られた。5×103/ウェル（150μL/ウェル）で96ウェル細胞培養用プレートに添加し、37℃で5％のCO2インキュベーター内で培養し、翌日に付着した後に、スタンバイ状態にする。化合物の原液（20  mm）は培地で設計に従って勾配希釈して、そして50μL/ウェルで試験細胞に添加する。最終試験濃度は、60、20、6.67、2.22、0.74、0.247、0.0823、0.027μM（ｎ=  3）である。細胞/化合物を3日間培養した後、MTS法で細胞増殖の状況を検出する。MTSとPMSは、それぞれsigma社から購入した、MTS  /  PMS（20：1）の原液は20μL/ウェルで試験細胞に添加した。増殖アッセイの結果は、適切なインキュベーション時間の後、96ウェルプレートマイクロプレートリーダーで記録した。細胞相対活性%=(投薬組であるA490値-ブランク組である光値)/(DMSO組である光値-ブランク組である光値)×100%。実験データは、Microsoft  Office  ExcelおよびGraphpad  PRISM  5で処理し、IC50を計算した。細胞増殖阻害率は、Mean  ±  SDで表した。試験結果を表２に示した。
【０１２６】
【表２−１】
2016510042.tif 000080
【表２−２】
2016510042.tif 000081
表1と表2で示された化合物は、いずれもより強いmTOR抑制活性とmTOR依存的抗腫瘍活性を有する。
【０１２７】
上述した例は説明のためのものだけであり、本発明の範囲を限定するものではない。種々の変形が当業者にとって自明である。本発明の範囲は添付の特許請求の範囲のみによって限定される。
【０１２８】
（項目１）
式(Ia)で示されたピリドピリミジン系化合物またはその異性体またはその薬学的に許容可能な塩、エステル、プロドラッグまたは溶媒和物であって、
【化７３】
2016510042.tif 000082
[このうち、
R1とR2は、それぞれ独立に、3-オキサ-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタノイル、8-オキサ-3-アザビシクロ[3.2.1]オクタノイルまたはNRARBであり、そしてR1とR2の少なくとも一つは、3-オキサ-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタノイルまたは8-オキサ-3-アザビシクロ[3.2.1]オクタノイルであり、
このうち、RAとRBは、それぞれ独立に、H、非置換またはC1-C6アルコキシ基或いはハロゲンで置換されたC1-C6アルキル基、非置換またはハロゲンで置換されたC1-C6アルコキシ基であり、或いは、RA及びRBとそれらを連結したNとともに、非置換またはC1-C6アルキル基、C1-C6アルコキシ基またはハロゲンで置換された4〜8個の環原子を含む含窒素飽和複素環が形成され、前記含窒素飽和複素環はピペリジン環、モルホリン環、ピペラジン環、N-メチルピペラジン環、ホモモルホリン環またはホモピペラジン環が含まれ、
R3は、非置換または以下の1-5個の置換基で置換されたフェニル基またはピリジル基であり、このうち、前記置換基はハロゲン、ヒドロキシ基、シアノ基、非置換またはC1-C7アルコキシ基、ハロゲンまたはヒドロキシ基で置換されたC1-C7アルキル基、C1-C7アルコキシ基、-NHS(=O)2C1-C7アルキル基、-NH2、C5-C6アリールアミノ基、C1-C7アルキルアミノ基、ジ(C1-C7アルキル)アミノ基、-C(O)NH2、または-C(O)NHC1-C3アルキル基である]  。
（項目２）
R1とR2は、それぞれ独立に、3-オキサ-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタノイル、8-オキサ-3-アザビシクロ[3.2.1]オクタノイルまたはNRARBであり、そしてR1とR2の少なくとも一つは、3-オキサ-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタノイルまたは8-オキサ-3-アザビシクロ[3.2.1]オクタノイルであり、
このうち、RAとRBは、それぞれ独立に、H、非置換またはC1-C3アルコキシ基、ハロゲンで置換されたC1-C3アルキル基、非置換またはハロゲンで置換されたC1-C3アルコキシ基、或いは、RA及びRBとそれらを連結したNとともに、非置換またはC1-C3アルキル基、C1-C3アルコキシ基またはハロゲンで置換された6〜7個の環原子を含む含窒素飽和複素環が形成され、
R3は、非置換または以下の1-3個の置換基で置換されたフェニル基であり、このうち、前記置換基はハロゲン、ヒドロキシ基、シアノ基、非置換またはC1-C4アルコキシ基、ハロゲンまたはヒドロキシ基で置換されたC1-C4アルキル基、C1-C4アルコキシ基、-NHS(=O)2C1-C4アルキル基、-NH2、C5-C6アリール基アミノ基、C1-C4アルキルアミノ基、ジ(C1-C4アルキル)アミノ基、-C(O)NH2または-C(O)NHC1-C3アルキル基である
項目１に記載のピリドピリミジン系化合物またはその異性体またはその薬学的に許容可能な塩、エステル、プロドラッグまたは溶媒和物。
（項目３）
R1とR2は、それぞれ独立に、3-オキサ-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタノイル、8-オキサ-3-アザビシクロ[3.2.1]オクタノイルまたはNRARBであり、そしてR1とR2の少なくとも一つは、3-オキサ-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタノイルまたは8-オキサ-3-アザビシクロ[3.2.1]オクタノイルであり、
このうち、RA及びRBはそれらを連結したNとともに、非置換またはC1-C3アルキル基、C1-C3アルコキシ基またはハロゲンで置換されたモルホリン環を形成する
項目１に記載のピリドピリミジン系化合物またはその異性体またはその薬学的に許容可能な塩、エステル、プロドラッグまたは溶媒和物。
（項目４）
R1は、
【化７４】
2016510042.tif 000083
からなる群から選ばれ、R2は
【化７５】
2016510042.tif 000084
からなる群から選ばれ、或いは、R2は
【化７６】
2016510042.tif 000085
からなる群から選ばれ、R1は
【化７７】
2016510042.tif 000086
からなる群から選ばれる
項目１に記載のピリドピリミジン系化合物またはその異性体またはその薬学的に許容可能な塩、エステル、プロドラッグまたは溶媒和物。
（項目５）
R3は、
【化７８】
2016510042.tif 000087
であり、このうち、Rcは、HまたはC1-C3アルキル基である
項目１に記載のピリドピリミジン系化合物またはその異性体またはその薬学的に許容可能な塩、エステル、プロドラッグまたは溶媒和物。
（項目６）
R3は
【化７９】
2016510042.tif 000088
であり、このうち、Rcは、HまたはC1-C3アルキル基である、
項目４に記載のピリドピリミジン系化合物またはその異性体またはその薬学的に許容可能な塩、エステル、プロドラッグまたは溶媒和物。
（項目７）
Rcは、Hまたはメチル基である
項目６に記載のピリドピリミジン系化合物またはその異性体またはその薬学的に許容可能な塩、エステル、プロドラッグまたは溶媒和物。
（項目８）
式(I)で示される化合物は、  
【化８０−１】
2016510042.tif 000089
【化８０−２】
2016510042.tif 000090
【化８０−３】
2016510042.tif 000091
からなる群から選択される化合物である
項目１に記載のピリドピリミジン系化合物またはその異性体またはその薬学的に許容可能な塩、エステル、プロドラッグまたは溶媒和物。
（項目９）
PI3K-AKT-mTORシグナル伝達経路の機能不全による疾患または病状の治療における項目1〜8のいずれか一項に記載のピリドピリミジン系化合物またはその異性体またはその薬学的に許容可能な塩、エステル、プロドラッグまたは溶媒和物の、mTOR阻害剤としての用途。
（項目１０）
前記PI3K-AKT-mTORシグナル伝達経路の機能不全による疾患または病状は腫瘍である項目9に記載の用途。
（項目１１）
治療的有効量の項目1-8のいずれか一項に記載のピリドピリミジン系化合物またはその異性体またはその薬学的に許容可能な塩、エステル、プロドラッグまたは溶媒和物からなる群から選ばれ、薬学的に許容可能な担体または賦形剤のいすれかを含む薬剤組成物。
（項目１２）
治療的有効量の項目1-8のいずれか一項に記載のピリドピリミジン系化合物またはその異性体またはその薬学的に許容可能な塩、エステル、プロドラッグまたは溶媒和物からなる群から選ばれ、薬学的に許容可能な担体または賦形剤のいすれかを含むmTOR阻害剤。
【手続補正書】
【提出日】平成27年12月3日(2015.12.3)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式(Ia)で示されたピリドピリミジンあるいはピリミドピリミジン系化合物またはその異性体またはその薬学的に許容可能な塩、エステル、プロドラッグまたは溶媒和物
【化７３】
2016510042.tif 000101
[このうち、
R1とR2は、それぞれ独立に、3-オキサ-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタノイル、8-オキサ-3-アザビシクロ[3.2.1]オクタノイルまたはNRARBであり、そしてR1とR2の少なくとも一つは、3-オキサ-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタノイルまたは8-オキサ-3-アザビシクロ[3.2.1]オクタノイルであり、
このうち、RAとRBは、それぞれ独立に、H、非置換またはC1-C6アルコキシ基或いはハロゲンで置換されたC1-C6アルキル基、非置換またはハロゲンで置換されたC1-C6アルコキシ基であり、或いは、RA及びRBとそれらを連結したNとともに、非置換またはC1-C6アルキル基、C1-C6アルコキシ基またはハロゲンで置換された4〜8個の環原子を含む含窒素飽和複素環が形成され、前記含窒素飽和複素環はピペリジン環、モルホリン環、ピペラジン環、N-メチルピペラジン環、ホモモルホリン環またはホモピペラジン環が含まれ、
R3は、
【化７３−２】
2016510042.tif 000102
であり、このうち、RCは、HまたはC1-C3アルキル基である]。
【請求項２】
R1とR2は、それぞれ独立に、3-オキサ-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタノイル、8-オキサ-3-アザビシクロ[3.2.1]オクタノイルまたはNRARBであり、そしてR1とR2の少なくとも一つは、3-オキサ-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタノイルまたは8-オキサ-3-アザビシクロ[3.2.1]オクタノイルであり、
このうち、RAとRBは、それぞれ独立に、H、非置換またはC1-C3アルコキシ基、ハロゲンで置換されたC1-C3アルキル基、非置換またはハロゲンで置換されたC1-C3アルコキシ基、或いは、RA及びRBとそれらを連結したNとともに、非置換またはC1-C3アルキル基、C1-C3アルコキシ基またはハロゲンで置換された6〜7個の環原子を含む含窒素飽和複素環が形成される
請求項１に記載のピリドピリミジンあるいはピリミドピリミジン化合物またはその異性体またはその薬学的に許容可能な塩、エステル、プロドラッグまたは溶媒和物。
【請求項３】
R1とR2は、それぞれ独立に、3-オキサ-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタノイル、8-オキサ-3-アザビシクロ[3.2.1]オクタノイルまたはNRARBであり、そしてR1とR2の少なくとも一つは、3-オキサ-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタノイルまたは8-オキサ-3-アザビシクロ[3.2.1]オクタノイルであり、
このうち、RA及びRBはそれらを連結したNとともに、非置換またはC1-C3アルキル基、C1-C3アルコキシ基またはハロゲンで置換されたモルホリン環を形成する
請求項１に記載のピリドピリミジンあるいはピリミドピリミジン化合物またはその異性体またはその薬学的に許容可能な塩、エステル、プロドラッグまたは溶媒和物。
【請求項４】
R1は、
【化７４】
2016510042.tif 000103
であり、R2は
【化７５】
2016510042.tif 000104
であり、或いは、R2は
【化７６】
2016510042.tif 000105
であり、R1は
【化７７】
2016510042.tif 000106
である
請求項１に記載のピリドピリミジンあるいはピリミドピリミジン化合物またはその異性体またはその薬学的に許容可能な塩、エステル、プロドラッグまたは溶媒和物。
【請求項５】
Rcは、Hまたはメチルである
請求項１に記載のピリドピリミジンあるいはピリミドピリミジン化合物またはその異性体またはその薬学的に許容可能な塩、エステル、プロドラッグまたは溶媒和物。
【請求項６】
式(I)で示される化合物は、
【化８０−１】
2016510042.tif 000107
【化８０−２】
2016510042.tif 000108
からなる群から選択される化合物である
請求項１に記載のピリドピリミジンあるいはピリミドピリミジン化合物またはその異性体またはその薬学的に許容可能な塩、エステル、プロドラッグまたは溶媒和物。
【請求項７】
PI3K-AKT-mTORシグナル伝達経路の機能不全による疾患または病状の治療における請求項1〜6のいずれか一項に記載のピリドピリミジンあるいはピリミドピリミジン化合物またはその異性体またはその薬学的に許容可能な塩、エステル、プロドラッグまたは溶媒和物を含む、mTOR阻害剤としての組成物。
【請求項８】
前記PI3K-AKT-mTORシグナル伝達経路の機能不全による疾患または病状は腫瘍である請求項7に記載の組成物。
【請求項９】
治療的有効量の請求項1-6のいずれか一項に記載のピリドピリミジンあるいはピリミドピリミジン化合物またはその異性体またはその薬学的に許容可能な塩、エステル、プロドラッグまたは溶媒和物、および任意選択で薬学的に許容可能な担体または賦形剤を含む薬剤組成物。
【請求項１０】
治療的有効量の請求項1-6のいずれか一項に記載のピリドピリミジンあるいはピリミドピリミジン化合物またはその異性体またはその薬学的に許容可能な塩、エステル、プロドラッグまたは溶媒和物、および任意選択で薬学的に許容可能な担体または賦形剤を含むmTOR阻害剤。
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００１２
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００１２】
本発明のさらに別の目的としては、PI3K-AKT-mTORシグナル伝達経路の機能不全による疾患または病状、特に腫瘍を治療する方法を提供することである。
本発明は、例えば、以下を提供する。
（項目１）
式(Ia)で示されたピリドピリミジンあるいはピリミドピリミジン系化合物またはその異性体またはその薬学的に許容可能な塩、エステル、プロドラッグまたは溶媒和物であって、
【化７３】
2016510042.tif 000109
[このうち、
R1とR2は、それぞれ独立に、3-オキサ-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタノイル、8-オキサ-3-アザビシクロ[3.2.1]オクタノイルまたはNRARBであり、そしてR1とR2の少なくとも一つは、3-オキサ-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタノイルまたは8-オキサ-3-アザビシクロ[3.2.1]オクタノイルであり、
このうち、RAとRBは、それぞれ独立に、H、非置換またはC1-C6アルコキシ基或いはハロゲンで置換されたC1-C6アルキル基、非置換またはハロゲンで置換されたC1-C6アルコキシ基であり、或いは、RA及びRBとそれらを連結したNとともに、非置換またはC1-C6アルキル基、C1-C6アルコキシ基またはハロゲンで置換された4〜8個の環原子を含む含窒素飽和複素環が形成され、前記含窒素飽和複素環はピペリジン環、モルホリン環、ピペラジン環、N-メチルピペラジン環、ホモモルホリン環またはホモピペラジン環が含まれ、
R3は、
【化７３−２】
2016510042.tif 000110
であり、このうち、RCは、HまたはC1-C3アルキル基である]。
（項目２）
R1とR2は、それぞれ独立に、3-オキサ-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタノイル、8-オキサ-3-アザビシクロ[3.2.1]オクタノイルまたはNRARBであり、そしてR1とR2の少なくとも一つは、3-オキサ-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタノイルまたは8-オキサ-3-アザビシクロ[3.2.1]オクタノイルであり、
このうち、RAとRBは、それぞれ独立に、H、非置換またはC1-C3アルコキシ基、ハロゲンで置換されたC1-C3アルキル基、非置換またはハロゲンで置換されたC1-C3アルコキシ基、或いは、RA及びRBとそれらを連結したNとともに、非置換またはC1-C3アルキル基、C1-C3アルコキシ基またはハロゲンで置換された6〜7個の環原子を含む含窒素飽和複素環が形成される
項目１に記載のピリドピリミジンあるいはピリミドピリミジン化合物またはその異性体またはその薬学的に許容可能な塩、エステル、プロドラッグまたは溶媒和物。
（項目３）
R1とR2は、それぞれ独立に、3-オキサ-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタノイル、8-オキサ-3-アザビシクロ[3.2.1]オクタノイルまたはNRARBであり、そしてR1とR2の少なくとも一つは、3-オキサ-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタノイルまたは8-オキサ-3-アザビシクロ[3.2.1]オクタノイルであり、
このうち、RA及びRBはそれらを連結したNとともに、非置換またはC1-C3アルキル基、C1-C3アルコキシ基またはハロゲンで置換されたモルホリン環を形成する
項目１に記載のピリドピリミジンあるいはピリミドピリミジン化合物またはその異性体またはその薬学的に許容可能な塩、エステル、プロドラッグまたは溶媒和物。
（項目４）
R1は、
【化７４】
2016510042.tif 000111
であり、R2は
【化７５】
2016510042.tif 000112
であり、或いは、R2は
【化７６】
2016510042.tif 000113
であり、R1は
【化７７】
2016510042.tif 000114
である
項目１に記載のピリドピリミジンあるいはピリミドピリミジン化合物またはその異性体またはその薬学的に許容可能な塩、エステル、プロドラッグまたは溶媒和物。
（項目５）
Rcは、Hまたはメチルである
項目１に記載のピリドピリミジンあるいはピリミドピリミジン化合物またはその異性体またはその薬学的に許容可能な塩、エステル、プロドラッグまたは溶媒和物。
（項目６）
式(I)で示される化合物は、
【化８０−１】
2016510042.tif 000115
【化８０−２】
2016510042.tif 000116
からなる群から選択される化合物である
項目１に記載のピリドピリミジンあるいはピリミドピリミジン化合物またはその異性体またはその薬学的に許容可能な塩、エステル、プロドラッグまたは溶媒和物。
（項目７）
PI3K-AKT-mTORシグナル伝達経路の機能不全による疾患または病状の治療における項目1〜6のいずれか一項に記載のピリドピリミジンあるいはピリミドピリミジン化合物またはその異性体またはその薬学的に許容可能な塩、エステル、プロドラッグまたは溶媒和物の、mTOR阻害剤としての用途。
（項目８）
前記PI3K-AKT-mTORシグナル伝達経路の機能不全による疾患または病状は腫瘍である項目7に記載の用途。
（項目９）
治療的有効量の項目1-6のいずれか一項に記載のピリドピリミジンあるいはピリミドピリミジン化合物またはその異性体またはその薬学的に許容可能な塩、エステル、プロドラッグまたは溶媒和物、および任意選択で薬学的に許容可能な担体または賦形剤を含む薬剤組成物。
（項目１０）
治療的有効量の項目1-6のいずれか一項に記載のピリドピリミジンあるいはピリミドピリミジン化合物またはその異性体またはその薬学的に許容可能な塩、エステル、プロドラッグまたは溶媒和物、および任意選択で薬学的に許容可能な担体または賦形剤を含むmTOR阻害剤。
【国際調査報告】
2016510042.tif 000117
2016510042.tif 000118
2016510042.tif 000119
2016510042.tif 000120