(57)【要約】  本発明は、式Ｉ［ここで式Ｉの諸変数は、本明細書に記載のように定義される］の化合物を開示する。また開示されるのは、そのような化合物を含有する医薬組成物と、式Ｉの化合物をＨＣＶ感染の予防又は治療において使用するための方法である。
2016510047.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉ：
【化１】
2016510047.tif 000031
［式中：
Ｒ１は、Ｈ、ハロ、又はハロ低級アルキルであり；
Ｒ２は、Ｈ、ハロ、又はＲ２’であり；
Ｒ２’は、Ｒ２’’で置換されていてもよいフェニルであり；
Ｒ２’’は、低級アルキルスルホンアミドであり；
Ｒ３は、Ｈ、ハロ、又はハロ低級アルキルであり；
Ｘは、Ｎ、ＮＨ、又はＯであり；
Ｘ１は、Ｎ、ＣＨ、又はＯであり；そして
Ｘ２は、Ｎ、ＣＨ、又はＯである］の化合物、又はその医薬的に許容される塩。
【請求項２】
Ｒ１がＣｌである、請求項１の化合物。
【請求項３】
Ｒ３がＣｌである、請求項２の化合物。
【請求項４】
Ｒ２がＨ又はハロである、請求項３の化合物。
【請求項５】
Ｘ１がＮである、請求項１〜４のいずれか１項の化合物。
【請求項６】
ＸがＮであってＸ２がＯである、請求項１〜５のいずれか１項の化合物。
【請求項７】
ＸがＯであってＸ２がＮである、請求項１〜５のいずれか１項の化合物。
【請求項８】
Ｘ１がＣＨである、請求項１〜４のいずれか１項の化合物。
【請求項９】
ＸがＮＨであってＸ２がＮである、請求項８の化合物。
【請求項１０】
Ｘ１がＯである、請求項１〜４のいずれか１項の化合物。
【請求項１１】
ＸがＮであってＸ２がＣＨ又はＮである、請求項１０の化合物。
【請求項１２】
Ｎ５−（３，５−ジクロロ−フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３，５−ジアミン；
Ｎ５−（３，５−ジクロロ−４−フルオロ−フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３，５−ジアミン；
（３，５−ジクロロ−フェニル）−（５−メチル−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イル）−アミン；
Ｎ３−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３，５−ジアミン；
Ｎ５−（３，５−ジクロロ−フェニル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３，５−ジアミン；
Ｎ３−（３，５−ジクロロ−フェニル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３，５−ジアミン；
Ｎ５−（３−クロロ−５−トリフルオロメチル−フェニル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３，５−ジアミン；
Ｎ３−（３−クロロ−５−トリフルオロメチル−フェニル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３，５−ジアミン；
Ｎ−［４’−（３−アミノ−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イルアミノ）−６’−クロロ−２’−トリフルオロメチル−ビフェニル−３−イル］−メタンスルホンアミド；
Ｎ−［４’−（５−アミノ−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イルアミノ）−６’−クロロ−２’−トリフルオロメチル−ビフェニル−３−イル］−メタンスルホンアミド；及び
Ｎ２−（３，５−ジクロロ−フェニル）−オキサゾール−２，５−ジアミン
からなる群より選択される化合物。
【請求項１３】
その必要な患者へ請求項１〜１２のいずれか１項の化合物の治療有効量を投与することを含んでなる、Ｃ型肝炎ウイルス（ＨＣＶ）感染症を予防するための方法。
【請求項１４】
その必要な患者へ免疫系抑制薬の治療有効量を投与することをさらに含んでなる、請求項１３の方法。
【請求項１５】
その必要な患者へ請求項１〜１２のいずれか１項の化合物の治療有効量を投与することを含んでなる、Ｃ型肝炎ウイルス（ＨＣＶ）感染症を治療するための方法。
【請求項１６】
ＨＣＶの複製を阻害する抗ウイルス剤の組合せを投与することをさらに含んでなる、請求項１３〜１５のいずれか１項の方法。
【請求項１７】
免疫系調節薬、又はＨＣＶの複製を阻害する抗ウイルス剤、又はこれらの組合せを投与することをさらに含んでなる、請求項１３〜１６のいずれか１項の方法。
【請求項１８】
免疫系調節薬がインターフェロン又は化学誘導体化インターフェロンである、請求項１７の方法。
【請求項１９】
抗ウイルス剤が、ＨＣＶプロテアーゼ阻害剤、ＨＣＶポリメラーゼ阻害剤、ＨＣＶヘリカーゼ阻害剤、ＨＣＶ  ＮＳ５Ａ阻害剤、又はこれらのあらゆる組合せからなる群より選択される、請求項１７の方法。
【請求項２０】
請求項１〜１２のいずれか１項の化合物と医薬的に許容される賦形剤を含んでなる組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、Ｃ型肝炎ウイルス（ＨＣＶ）の阻害剤として、ＨＣＶ感染の阻害剤として、そしてＣ型肝炎ウイルス感染の予防及び治療に有用な式Ｉの化合物を提供する。
【発明の概要】
【０００２】
Ｃ型肝炎ウイルス（ＨＣＶ）感染は、全世界で１億７千万人、そして米国で３〜４百万人が罹患する重大な健康問題である（Armstrong, G.L., et al., Ann. Intern. Med. 2006, 144:705-714; Lauer, G.M., et al., N. Eng. J. Med. 2001, 345:41-52）。ＨＣＶ感染は、実質数の被感染個体において、肝硬変と肝細胞癌のような慢性肝疾患をもたらす。肝硬変と肝細胞癌に関連した慢性ＨＣＶ感染は、米国における肝臓移植の主因でもある。ＨＣＶ感染への現行の治療法には、ヌクレオシド類似体のリバビリンと組み合わせた、ペグ化（pegylated）インターフェロン−αでの免疫療法が含まれる。リバビリンや最近承認された２種のＨＣＶ  ＮＳ３プロテアーゼ阻害剤、インシベク（Incivek）又はビクトレリス（Victrelis）の１つと組み合わせたペグ化インターフェロン−αは、最も治療が難しい患者集団である、遺伝子型１のＨＣＶ被感染患者の治療で、現行の標準治療である。しかしながら、現行のＨＣＶ治療法は、最適下限の持続性ウイルス応答率と関連した重篤な副作用、並びにプロテアーゼ阻害剤への耐性によって損なわれている。故に、効力、安全性、及び耐性のプロフィールがより優れている、改善された抗ウイルス薬への明瞭なニーズがある。
【０００３】
ＨＣＶ侵入としても知られる、ヒト肝細胞のＨＣＶによる感染は、ウイルスにコードされるエンベロープ糖タンパク質、Ｅ１及びＥ２と宿主細胞の共同受容体との機能的な相互作用と、それに続く受容体媒介性のエンドサイトーシスプロセスによって媒介される。このＨＣＶ侵入工程は、治療的介入への推定標的である。メタロプロテアーゼ（ＮＳ２−３）、セリンプロテアーゼ（ＮＳ３、アミノ酸残基、１〜１８０）、ヘリカーゼ（ＮＳ３、全長）、ＮＳ３プロテアーゼ補因子（ＮＳ４Ａ）、膜タンパク質（ＮＳ４Ｂ）、亜鉛メタロプロテイン（ＮＳ５Ａ）、及びＲＮＡ依存性ＲＮＡポリメラーゼ（ＮＳ５Ｂ）が含まれる、ウイルスにコードされるいくつかの酵素も、治療的介入への推定標的である。
【０００４】
宿主細胞へのＨＣＶ侵入の生物学を研究するためのシステムが開発されてきた。Ｅ１及びＥ２糖タンパク質を使用してレトロウイルスの糖タンパク質に機能的に置き換える偽型化（pseudotyping）システムが開発されている（Bartosch, B., Dubuisson, J. and Cosset, F.-L. J. Exp. Med. 2003, 197:633-642; Hsu, M. et al. Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 2003, 100: 7271-7276）。これらのシステムは、天然ウイルスに類似していると考えられているやり方で宿主細胞へ結合して侵入するＨＣＶ偽粒子を産生するので、ウイルスの侵入工程を研究して、並びにこのプロセスを遮断する阻害剤を同定するのに便利なツールとなる。
【０００５】
ＨＣＶ感染の治療に有効な治療薬を開発することへの明確で待望されたニーズがある。具体的には、ＨＣＶウイルスの侵入と複製を選択的に阻害する化合物、そしてＨＣＶ被感染患者を治療して、肝臓移植患者をＨＣＶ再感染から防護するのに有用である化合物を開発することへのニーズがある。本出願は、ＨＣＶ感染の予防に有効である新規化合物を開示する。加えて、開示される化合物は、例えば、その作用機序、結合、感染の予防、阻害効力、及び標的選択性に関して、医薬使用への諸利点を提供する。
【０００６】
本出願は、式Ｉ：
【０００７】
【化１】
2016510047.tif 000003
【０００８】
［式中：
Ｒ１は、Ｈ、ハロ、又はハロ低級アルキルであり；
Ｒ２は、Ｈ、ハロ、又はＲ２’であり；
Ｒ２’は、Ｒ２’’で置換されていてもよいフェニルであり；
Ｒ２’’は、低級アルキルスルホンアミドであり；
Ｒ３は、Ｈ、ハロ、又はハロ低級アルキルであり；
Ｘは、Ｎ、ＮＨ、又はＯであり；
Ｘ１は、Ｎ、ＣＨ、又はＯであり；そして
Ｘ２は、Ｎ、ＣＨ、又はＯである］の化合物、又はその医薬的に許容される塩を提供する。
【０００９】
本出願は、その必要な患者へ式Ｉの化合物の治療有効量を投与することを含んでなる、Ｃ型肝炎ウイルス（ＨＣＶ）感染症を予防するための方法を提供する。
本出願は、その必要な患者へ式Ｉの化合物の治療有効量を投与することを含んでなる、Ｃ型肝炎ウイルス（ＨＣＶ）感染症を治療するための方法を提供する。
【００１０】
本出願は、式Ｉの化合物と医薬的に許容される賦形剤を含んでなる組成物を提供する。
【発明を実施するための形態】
【００１１】
定義
本明細書で使用する「（１つの）実体（a or an entity）」という句は、その実体の１以上を意味し；例えば、化合物（a compound）は、１以上の化合物又は少なくとも１つの化合物を意味する。このように、「１つ（a）」（又は「１つ（an）」）、「１以上」、及び「少なくとも１つ」という用語は、本明細書において交換可能的に使用し得る。
【００１２】
本明細書において使用されるように、移行句にあっても、特許請求項の本文にあっても、「〜を含む」及び「〜を含んでなる」という用語は、制限のない意味を有するものとして解釈されたい。即ち、この用語は、「少なくとも〜を有する」又は「少なくとも〜が含まれる」という句と同義的に解釈されたい。製造法の文脈で使用されるとき、「〜を含んでなる」という用語は、この製造法に少なくとも引用の工程が含まれるが、追加の工程も含まれてよいことを意味する。化合物又は組成物の文脈で使用されるとき、「〜を含んでなる」という用語は、この化合物又は組成物に少なくとも引用される特徴又は成分が含まれるが、追加の特徴又は成分も含まれてよいことを意味する。
【００１３】
本明細書で使用するように、他に具体的に示さなければ、「又は（or）」という単語は、「及び／又は」という「包括的な」意味において使用されるのであって、「いずれか／又は」という「排他的な」意味では使用されない。
【００１４】
「独立して」という用語は、本明細書において、ある変数が、同じか又は異なる定義を有する同じ化合物内の変数の存在又は非存在に関わることなく、どの例でも適用されることを示すために使用される。従って、Ｒ”が２回現れて、「独立して炭素又は窒素」であると定義される化合物では、両方のＲ”が炭素であっても、両方のＲ”が窒素であっても、一方のＲ”が炭素で他方が窒素であってもよい。
【００１５】
どの変数も、本発明において利用されるか又は特許請求される化合物を図示して記載するどの部分又は式においても１回より多く出現するとき、それぞれの出現に関するその定義は、他のどの出現でのその定義から独立している。また、そのような化合物が安定した化合物を生じるのであれば、置換基及び／又は変数の複数の組合せが許容される。
【００１６】
結合の末端にある「＊」という記号、又は結合の中を通って引かれる「------」という記号は、官能基又は他の化学部分のそれが一部である分子の残りへの付加点をそれぞれ意味する。従って、例えば：
【００１７】
【化２】
2016510047.tif 000004
【００１８】
（明確な頂点で結合するのではなく）環系の中へ引かれる結合は、その結合が好適な環原子のいずれへも付加してよいことを示す。
本明細書で使用する「任意選択の（optional）」又は「〜であってもよい（optionally）」という用語は、後続に記載される事象又は状況が生じても生じなくてもよいこと、そしてその記載には、その事象又は状況が生じる事例とそれが生じない事例が含まれることを意味する。例えば、「置換されていてもよい」は、置換されていてもよい部分が水素原子又は置換基を取り込み得ることを意味する。
【００１９】
ある置換基が「非存在」であると指定されるならば、その置換基は、存在しない。
「約」という用語は、本明細書において、「概ね」、「〜の範囲に」、「およそ」又は「〜付近」を意味するために使用される。「約」という用語がある数的範囲とともに使用されるとき、それは、示した数値の上及び下の境界を拡げることによってその範囲を修飾する。一般に、「約」という用語は、本明細書において、述べた値の上及び下の数値を２０％の分散だけ変化させるために使用される。
【００２０】
ある化合物は、互変異性を明示する場合がある。互変異性の化合物は、２以上の相互変換可能な分子種として存在し得る。プロトトロピック（prototropic）互変異性体は、共有結合した水素原子の２つの原子間での移動より生じる。一般に、互変異性体は、平衡状態で存在するので、個々の互変異性体を単離する試みからは、通常、その化学的及び物理的特性が化合物の混合物と一致した混合物が生成される。平衡の位置は、分子内の化学特性に依存している。例えば、アセトアルデヒドのような、多くの脂肪族アルデヒド及びケトンでは、ケト型が優勢である一方で、フェノール類では、エノール型が優勢である。一般的なプロトトロピック互変異性体には、ケト／エノール（−Ｃ（＝Ｏ）−ＣＨ−⇔−Ｃ（−ＯＨ）＝ＣＨ−）、アミド／イミド酸（−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−⇔−Ｃ（−ＯＨ）＝Ｎ−）、及びアミジン（−Ｃ（＝ＮＲ）−ＮＨ−⇔−Ｃ（−ＮＨＲ）＝Ｎ−）の互変異性体が含まれる。終わりの２つはヘテロアリール及び複素環の環において特に一般的であり、本発明には、該化合物のすべての互変異性型が含まれる。
【００２１】
本明細書において使用する技術及び科学用語は、他に定義されなければ、本発明が関連する技術分野の当業者によって普通に理解される意味を有する。本明細書では、当業者に知られた様々な方法論及び材料が参照される。薬理学の一般原理を説明する標準参考書には、「Goodman and Gilman's The Pharmacological Basis of Therapeutics（グッドマン・ギルマンの薬理書）」第10版、マクグローヒルカンパニー社、ニューヨーク（2001）が含まれる。本発明を実行するにあたっては、当業者に知られたどの好適な材料及び／又は方法も利用することができる。しかしながら、好ましい材料及び方法について記載する。以下の記載及び実施例において参照される材料、試薬、等は、他に述べなければ、市販の供給元より入手可能である。
【００２２】
本明細書に記載の定義を付け加えて、「ヘテロアルキルアリール」、「ハロアルキルヘテロアリール」、「アリールアルキルヘテロシクリル」、「アルキルカルボニル」、「アルコキシアルキル」、等のような、化学的に関連した組合せを形成してよい。「アルキル」という用語が、「フェニルアルキル」又は「ヒドロキシアルキル」のように、別の用語に続く接尾辞として使用されるとき、これは、上記に定義されるようなアルキル基が、他の具体的に列挙される基より選択される１又は２の置換基で置換されていることを意味すると企図される。従って、例えば、「フェニルアルキル」は、１〜２のフェニル置換基を有するアルキル基を意味するので、ベンジル、フェニルエチル、及びビフェニルが含まれる。「アルキルアミノアルキル」は、１〜２のアルキルアミノ置換基を有するアルキル基である。「ヒドロキシアルキル」には、２−ヒドロキシエチル、２−ヒドロキシプロピル、１−（ヒドロキシメチル）−２−メチルプロピル、２−ヒドロキシブチル、２，３−ジヒドロキシブチル、２−（ヒドロキシメチル）、３−ヒドロキシプロピル、等が含まれる。従って、本明細書で使用するように、「ヒドロキシアルキル」という用語は、下記に定義されるヘテロアルキル基のサブセットを定義するために使用される。−（アル）アルキルという用語は、未置換のアルキル又はアラルキル基のいずれかを意味する。（ヘテロ）アリール又は（ヘト）アリールという用語は、アリール又はヘテロアリール基のいずれかを意味する。
【００２３】
本明細書で使用する「カルボニル」又は「アシル」という用語は、式：−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ（ここでＲは、水素、又は本明細書に定義されるような低級アルキルである）の基を意味する。
【００２４】
本明細書で使用する「エステル」という用語は、式：−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ（ここでＲは、本明細書に定義されるような低級アルキルである）の基を意味する。
本明細書で使用する「アルキル」という用語は、１〜１０個の炭素原子を含有する、非分岐鎖又は分岐鎖、飽和、一価の炭化水素残基を意味する。「低級アルキル」という用語は、１〜６個の炭素原子を含有する、直鎖又は分岐鎖の炭化水素残基を意味する。本明細書で使用する「Ｃ１−１０アルキル」は、１〜１０個の炭素より構成されるアルキルを意味する。アルキル基の例には、限定されないが、メチル、エチル、プロピル、ｉ−プロピル、ｎ−ブチル、ｉ−ブチル、ｔ−ブチル、又はペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ヘキシルが含まれる低級アルキル基と、ヘプチル及びオクチルが含まれる。
【００２５】
「アルキル」という用語が、「フェニルアルキル」又は「ヒドロキシアルキル」におけるように、別の用語に続く接尾辞として使用される場合、このことは、上記に定義されるようなアルキル基が、他の具体的に列挙される基より選択される１〜２の置換基で置換されていることを意味すると企図される。従って、例えば、「フェニルアルキル」は、残基：Ｒ’Ｒ”（ここでＲ’はフェニル残基であって、Ｒ”は本明細書に定義されるようなアルキレン残基である）を意味し、このフェニルアルキル部分の付加点は、アルキレン残基上にあると理解される。アリールアルキル残基の例には、限定されないが、ベンジル、フェニルエチル、３−フェニルプロピルが含まれる。「アリールアルキル」又は「アラルキル」という用語は、Ｒ’がアリール残基であること以外は、同様に解釈される。「（ヘト）アリールアルキル」又は「（ヘト）アラルキル」という用語は、Ｒ’がアリール残基又はヘテロアリール残基のいずれでもよいこと以外は、同様に解釈される。
【００２６】
「ハロアルキル」又は「ハロ低級アルキル」又は「低級ハロアルキル」という用語は、１個以上の炭素原子が１個以上のハロゲン原子で置換されている、１〜６個の炭素原子を含有する、直鎖又は分岐鎖の炭化水素残基を意味する。
【００２７】
本明細書で使用する「アルキレン」又は「アルキレニル」という用語は、他に示さなければ、１〜１０個の炭素原子の二価で飽和の直鎖炭化水素残基（例、（ＣＨ２）ｎ）、又は２〜１０個の炭素原子の二価で飽和の分岐鎖炭化水素残基（例、−ＣＨＭｅ−又は−ＣＨ２ＣＨ（ｉ−Ｐｒ）ＣＨ２−）を意味する。メチレンの場合を除き、アルキレン基の開いた原子価は、同じ原子へ付かない。アルキレン残基の例には、限定されないが、メチレン、エチレン、プロピレン、２−メチル−プロピレン、１，１−ジメチル−エチレン、ブチレン、２−エチルブチレンが含まれる。
【００２８】
本明細書で使用する「アルコキシ」という用語は、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロピルオキシ、ｉ−プロピルオキシ、ｎ−ブチルオキシ、ｉ−ブチルオキシ、ｔ−ブチルオキシ、ペンチルオキシ、ヘキシルオキシのような−Ｏ−アルキル基（ここでアルキルは、上記に定義される通りである）を意味して、それらの異性体も含まれる。本明細書で使用する「低級アルコキシ」は、先に定義したような「低級アルキル」基のあるアルコキシ基を意味する。本明細書で使用する「Ｃ１−１０アルコキシ」は、−Ｏ−アルキル（ここでアルキルは、Ｃ１−１０である）を意味する。
【００２９】
「ハロアルコキシ」又は「ハロ−低級アルコキシ」又は「低級ハロアルコキシ」という用語は、１個以上の炭素原子が１個以上のハロゲン原子で置換された、低級アルコキシ基を意味する。
【００３０】
本明細書で使用する「ヒドロキシアルキル」という用語は、異なる炭素原子上の１〜３個の水素原子がヒドロキシル基によって置き換えられている、本明細書に定義されるようなアルキル残基を意味する。
【００３１】
本明細書で使用する「スルフィニル」という用語は、−ＳＯ−基を意味する。
本明細書で使用する「スルホニル」という用語は、−ＳＯ２−基を意味する。
本明細書で使用する「アルキルスルホニル」及び「アリールスルホニル」という用語は、式：−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ（ここでＲは、それぞれ、アルキル又はアリールであって、アルキル及びアリールは、本明細書に定義される通りである）の基を意味する。本明細書で使用する「ヘテロアルキルスルホニル」という用語は、本明細書において、式：−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ（ここでＲは、本明細書に定義されるような「ヘテロアルキル」である）の基を意味する。
【００３２】
本明細書で使用する「低級アルキルスルホニルアミド」という用語は、式：−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲ２（ここでそれぞれのＲは、独立して、水素又はＣ１−３アルキルであって、低級アルキルは、本明細書に定義される通りである）の基を意味する。
【００３３】
本明細書で使用する「トリフルオロメチルスルホニル」という用語は、式：−Ｓ（＝Ｏ）２ＣＦ３の基を意味する。
本明細書で使用する「トリフルオロメチルスルフィニル」という用語は、式：−Ｓ（＝Ｏ）ＣＦ３の基を意味する。
【００３４】
本明細書で使用する「トリフルオロメチルスルファニル」という用語は、式：−ＳＣＦ３の基を意味する。
本明細書で使用する「ニトロ」という用語は、式：−Ｎ＋（＝Ｏ）Ｏ−の基を意味する。
【００３５】
本明細書で使用する「カルボキシル」という用語は、式：−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ２（ここでそれぞれのＲは、独立して、水素又はＣ１−３アルキルであって、低級アルキルは、本明細書に定義される通りである）の基を意味する。
【００３６】
「シクロアルキル」という用語は、３〜１０個の環炭素原子の一価で飽和した単環式又は二環式炭化水素基を意味する。特別な態様において、シクロアルキルは、３〜８個の環炭素原子の一価で飽和した単環式炭化水素基を意味する。「二環式」は、１個以上の炭素原子を共有する２つの飽和炭素環からなることを意味する。特別なシクロアルキル基は、単環式である。単環式シクロアルキルの例は、シクロプロピル、シクロブタニル、シクロペンチル、シクロヘキシル、又はシクロヘプチルである。二環式シクロアルキルの例は、ビシクロ［２．２．１］ヘプタニル、又はビシクロ［２．２．２］オクタニルである。
【００３７】
本明細書で使用する「アミノ」という用語は、式：−ＮＲ’Ｒ”（ここでＲ’とＲ”は、独立して、水素、アルキル、アルコキシ、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、又はヘテロアリールである）の基を意味する。あるいは、Ｒ’とＲ”は、それらが付く窒素と一緒に、ヘテロシクロアルキルを形成することができる。「一級アミノ」という用語は、Ｒ’とＲ”がともに水素である基を意味する。「二級アミノ」という用語は、Ｒ’が水素であって、Ｒ”が水素でない基を意味する。「三級アミノ」という用語は、Ｒ’とＲ”がともに水素でない基を意味する。特別な二級アミンと三級アミンは、メチルアミン、エチルアミン、プロピルアミン、イソプロピルアミン、フェニルアミン、ベンジルアミン、ジメチルアミン、ジエチルアミン、ジプロピルアミン、及びジイソプロピルアミンである。
【００３８】
本明細書で使用する「アミド」という用語は、式：−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ’Ｒ”又は−ＮＲ’Ｃ（＝Ｏ）Ｒ”（ここでＲ’とＲ”は、独立して、水素、アルキル、アルコキシ、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、又はヘテロアリールである）の基を意味する。
【００３９】
「ヘテロアリール」という用語は、Ｎ、Ｏ、及びＳより選択される１、２、３又は４個のヘテロ原子を含んでなり、残る環原子が炭素である、５〜１２個の環原子の一価で芳香族の複素環式単環又は二環の環系を意味する。ヘテロアリール部分の例には、ピロリル、フラニル、チエニル、イミダゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、トリアゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、テトラゾリル、ピリジニル、ピラジニル、ピラゾリル、ピリダジニル、ピリミジニル、トリアジニル、アゼピニル、ジアゼピニル、イソオキサゾリル、ベンゾフラニル、イソチアゾリル、ベンゾチエニル、インドリル、イソインドリル、イソベンゾフラニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾイソオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾイソチアゾリル、ベンゾオキサジアゾリル、ベンゾチアジアゾリル、ベンゾトリアゾリル、プリニル、キノリニル、イソキノリニル、キナゾリニル、又はキノキサリニルが含まれる。
【００４０】
「ヘテロシクロアルキル」という用語は、Ｎ、Ｏ、及びＳより選択される１、２、又は３個の環ヘテロ原子を含んでなり、残る環原子が炭素である、３〜９個の環原子の一価で飽和又は部分不飽和の単環又は二環の環系を意味する。特別な態様において、ヘテロシクロアルキルは、Ｎ、Ｏ、及びＳより選択される１、２、又は３個の環ヘテロ原子を含んでなり、残る環原子が炭素である、４〜７個の環原子の一価で飽和の単環の環系である。単環式の飽和ヘテロシクロアルキルの例は、アジリジニル、オキシラニル、アゼチジニル、オキセタニル、ピロリジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチエニル、ピラゾリジニル、イミダゾリジニル、オキサゾリジニル、イソオキサゾリジニル、チアゾリジニル、ピペリジニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、ピペラジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、１，１−ジオキソ−チオモルホリン−４−イル、アゼパニル、ジアゼパニル、ホモピペラジニル、又はオキサゼパニルである。二環式の飽和ヘテロシクロアルキルの例は、８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクチル、キヌクリジニル、８−オキサ−３−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクチル、９−アザ−ビシクロ［３．３．１］ノニル、３−オキサ−９−アザ−ビシクロ［３．３．１］ノニル、又は３−チア−９−アザ−ビシクロ［３．３．１］ノニルである。部分不飽和ヘテロシクロアルキルの例は、ジヒドロフリル、イミダゾリニル、ジヒドロ−オキサゾリル、テトラヒドロ−ピリジニル、又はジヒドロピラニルである。
【００４１】
ＨＣＶ侵入の阻害剤
本出願は、式Ｉ：
【００４２】
【化３】
2016510047.tif 000005
【００４３】
［式中：
Ｒ１は、Ｈ、ハロ、又はハロ低級アルキルであり；
Ｒ２は、Ｈ、ハロ、又はＲ２’であり；
Ｒ２’は、Ｒ２’’で置換されていてもよいフェニルであり；
Ｒ２’’は、低級アルキルスルホンアミドであり；
Ｒ３は、Ｈ、ハロ、又はハロ低級アルキルであり；
Ｘは、Ｎ、ＮＨ、又はＯであり；
Ｘ１は、Ｎ、ＣＨ、又はＯであり；そして
Ｘ２は、Ｎ、ＣＨ、又はＯである］の化合物、又はその医薬的に許容される塩を提供する。
【００４４】
本出願は、Ｒ１がＣｌである、式Ｉの化合物を提供する。
本出願は、Ｒ３がＣｌである、式Ｉの化合物を提供する。
本出願は、Ｒ１がＣｌであってＲ３がＣｌである、式Ｉの化合物を提供する。
【００４５】
本出願は、Ｒ２がＨ又はハロである、式Ｉの化合物を提供する。
本出願は、Ｒ２がＨ又はハロであってＲ１がＣｌである、式Ｉの化合物を提供する。
本出願は、Ｒ２がＨ又はハロであってＲ３がＣｌである、式Ｉの化合物を提供する。
【００４６】
本出願は、Ｒ２がＨ又はハロであり、Ｒ１がＣｌであり、そしてＲ３がＣｌである、式Ｉの化合物を提供する。
本出願は、Ｘ１がＮである、式Ｉの上記化合物のいずれも提供する。
【００４７】
本出願は、ＸがＮであってＸ２がＯである、式Ｉの上記化合物のいずれも提供する。
本出願は、ＸがＯであってＸ２がＮである、式Ｉの上記化合物のいずれも提供する。
本出願は、あるいは、Ｘ１がＣＨである、式Ｉの上記化合物のいずれも提供する。
【００４８】
本出願は、ＸがＮＨであってＸ２がＮである、式Ｉの上記化合物を提供する。
本出願は、あるいは、Ｘ１がＯである、式Ｉの上記化合物のいずれも提供する。
本出願は、ＸがＮであってＸ２がＣＨ又はＮである、式Ｉの上記化合物を提供する。
【００４９】
本出願は：
Ｎ５−（３，５−ジクロロ−フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３，５−ジアミン；
Ｎ５−（３，５−ジクロロ−４−フルオロ−フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３，５−ジアミン；
（３，５−ジクロロ−フェニル）−（５−メチル−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イル）−アミン；
Ｎ３−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３，５−ジアミン；
Ｎ５−（３，５−ジクロロ−フェニル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３，５−ジアミン；
Ｎ３−（３，５−ジクロロ−フェニル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３，５−ジアミン；
Ｎ５−（３−クロロ−５−トリフルオロメチル−フェニル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３，５−ジアミン；
Ｎ３−（３−クロロ−５−トリフルオロメチル−フェニル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３，５−ジアミン；
Ｎ−［４’−（３−アミノ−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イルアミノ）−６’−クロロ−２’−トリフルオロメチル−ビフェニル−３−イル］−メタンスルホンアミド；
Ｎ−［４’−（５−アミノ−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イルアミノ）−６’−クロロ−２’−トリフルオロメチル−ビフェニル−３−イル］−メタンスルホンアミド；及び
Ｎ２−（３，５−ジクロロ−フェニル）−オキサゾール−２，５−ジアミンからなる群より選択される化合物を提供する。
【００５０】
本出願は、その必要な患者へ式Ｉの化合物の治療有効量を投与することを含んでなる、Ｃ型肝炎ウイルス（ＨＣＶ）感染症を予防するための方法を提供する。
本出願は、その必要な患者へ免疫系抑制薬の治療有効量を投与することをさらに含んでなる、上記の方法を提供する。
【００５１】
本出願は、その必要な患者へ式Ｉの化合物の治療有効量を投与することを含んでなる、Ｃ型肝炎ウイルス（ＨＣＶ）感染症を治療するための方法を提供する。  本出願は、ＨＣＶの複製を阻害する抗ウイルス剤の組合せを投与することをさらに含んでなる、上記の方法のいずれも提供する。
【００５２】
本出願は、免疫系調節薬、又はＨＣＶの複製を阻害する抗ウイルス剤、又はこれらの組合せを投与することをさらに含んでなる、上記の方法のいずれも提供する。
本出願は、免疫系調節薬がインターフェロン又は化学誘導体化インターフェロンである、上記の方法を提供する。
【００５３】
本出願は、免疫系調節薬、又はＨＣＶの複製を阻害する抗ウイルス剤、又はこれらの組合せを投与することをさらに含んでなる、上記の方法のいずれも提供し、ここで抗ウイルス剤は、ＨＣＶプロテアーゼ阻害剤、ＨＣＶポリメラーゼ阻害剤、ＨＣＶヘリカーゼ阻害剤、ＨＣＶ  ＮＳ５Ａ阻害剤、又はこれらのあらゆる組合せからなる群より選択される。
【００５４】
本出願は、式Ｉの化合物と医薬的に許容される賦形剤を含んでなる組成物を提供する。
本出願は、ＨＣＶの予防用医薬品の製造における、式Ｉの化合物の使用を提供する。
本出願は、ＨＣＶの治療用医薬品の製造における、式Ｉの化合物の使用を提供する。
【００５５】
本出願は、本明細書に記載する、あらゆる化合物、組成物、方法、又は使用を提供する。
化合物
本発明によって含まれて、本発明の範囲内にある代表的な化合物の例を以下の表に提供する。以下に続くこれらの実施例及び製法を提供するのは、当業者が本発明をより明確に理解して実践することを可能にするためである。それらは、本発明の範囲を制限するものではなく、単にその例示で代表的なものとみなすべきである。
【００５６】
一般に、本出願において使用する命名法は、ＡＵＴＯＮＯＭＴＭ  ｖ．４．０（ＩＵＰＡＣ系統命名作成用のバイルシュタイン研究所コンピュータ化システム）に基づく。図示される構造とその構造へ付与される名称の間に矛盾があれば、図示した構造がより重視されるべきである。加えるに、ある構造又はある構造の一部の立体化学が、例えば、太線又は破線で示されなければ、その構造又はその構造の部分には、そのすべての立体異性体が含まれると解釈されるべきである。
【００５７】
表１は、一般式Ｉに従う化合物の例を図示する：
表Ｉ
【００５８】
【表１−１】
2016510047.tif 000006
【００５９】
【表１−２】
2016510047.tif 000007
【００６０】
【表１−３】
2016510047.tif 000008
【００６１】
合成
一般スキーム
以下のスキームは、式Ｉの化合物を入手するための一般的な方法を図示する。
【００６２】
【化４】
2016510047.tif 000009
【００６３】
剤形と投与
本発明の化合物は、多種多様な経口投与剤形及び担体において製剤化することができる。経口投与は、錠剤、被覆錠剤、糖衣錠剤、硬及び軟ゼラチンカプセル剤、溶液剤、乳液剤、シロップ剤、又は懸濁液剤の形態であり得る。本発明の化合物は、他の投与経路の中でも、連続（静脈内点滴）、局所、非経口、筋肉内、静脈内、皮下、経皮（これには、浸透増強剤を含めてよい）、頬内、経鼻、吸入、及び坐剤投与が含まれる、他の投与経路によって投与されるときに有効である。一般的には、好ましい投与手段は、苦痛の度合いと有効成分への患者の応答に従って調整することができる、簡便な一日投薬レジメンを使用する経口投与である。
【００６４】
本発明の単数又は複数の化合物は、その医薬品として使用可能な塩と同様に、１以上の慣用の賦形剤、担体、又は希釈剤と一緒に、医薬組成物及び単位剤形の形態の中へ入れることができる。医薬組成物と単位剤形は、慣用の比率での慣用の成分より、追加の活性化合物又は成分の有り無しで構成されてよくて、単位剤形は、企図される１日投与量範囲に釣り合った有効成分を利用するのに適したどの有効量も含有してよい。医薬組成物は、錠剤又は充填カプセル剤、半固形剤、散剤、持続放出製剤のような固形剤として、又は溶液剤、懸濁液剤、乳液剤、エリキシル剤、又は経口使用の充填カプセル剤のような液剤として、又は直腸又は膣内投与用の坐剤の形態で、又は非経口使用のための注射可能な無菌溶液剤の形態で利用してよい。典型的な調製物は、約５〜約９５（ｗ／ｗ）％の単数又は複数の活性化合物を含有するものである。「調製物」又は「剤形」という用語には、活性化合物の固体製剤と液体製剤がともに含まれると企図されて、当業者は、標的臓器又は組織に、そして所望される用量及び薬物動態変数に依存して、有効成分が異なる調製物において存在し得ることを理解されよう。
【００６５】
本明細書で使用する「賦形剤」という用語は、医薬組成物を調製するのに有用であり、概して安全、無害で、生物学的にも他の点でも望ましくなくはない化合物を意味して、ヒトの医薬使用だけでなくて、獣医学での使用にも受け容れられる賦形剤が含まれる。本発明の化合物は、単独で投与し得るが、一般的には、企図される投与経路と標準の医薬実践に関連して選択される、１以上の好適な医薬賦形剤、希釈剤、又は担体と混合して投与されるものである。
【００６６】
「医薬的に許容される」は、概して安全、無害で、生物学的にも他の点でも望ましくなくはない医薬組成物を調製するときに有用であることを意味して、ヒトの医薬使用だけでなくて、獣医学での使用にも受け容れられることが含まれる。
【００６７】
有効成分の「医薬的に許容される塩」型は、非塩型には存在しなかった望ましい薬物動態特性を有効成分に初めて付与する場合もあり、有効成分の身体中での治療活性に関するその薬力学にプラスの影響を及ぼす場合さえある。化合物の「医薬的に許容される塩」という句は、医薬的に許容されて、親化合物の所望される薬理学的活性を保有する塩を意味する。そのような塩には、（１）塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸、等のような無機酸とともに生成される酸付加塩；又は、酢酸、プロピオン酸、ヘキサン酸、シクロペンタンプロピオン酸、グリコール酸、ピルビン酸、乳酸、マロン酸、コハク酸、リンゴ酸、マレイン酸、フマル酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸、３−（４−ヒドロキシベンゾイル）安息香酸、ケイ皮酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、１，２−エタン−ジスルホン酸、２−ヒドロキシエタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、４−クロロベンゼンスルホン酸、２−ナフタレンスルホン酸、４−トルエンスルホン酸、カンファースルホン酸、４−メチルビシクロ［２．２．２］−オクト−２−エン−１−カルボン酸、グルコヘプトン酸、３−フェニルプロピオン酸、トリメチル酢酸、三級ブチル酢酸、ラウリル硫酸、グルコン酸、グルタミン酸、ヒドロキシナフト酸、サリチル酸、ステアリン酸、ムコ酸、等のような有機酸とともに生成される酸付加塩；又は（２）親化合物に存在する酸性プロトンが金属イオン（例、アルカリ金属イオン、アルカリ土類金属イオン、又はアルミニウムイオン）に置き換わるか、又はエタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、トロメタミン、Ｎ−メチルグルカミン、等のような有機塩基と配位結合するときに生成される塩が含まれる。
【００６８】
固体形態の調製物には、散剤、錠剤、丸剤、カプセル剤、カシェ剤、坐剤、及び分散可能な顆粒剤が含まれる。固体担体は、希釈剤、香味剤、可溶化剤、滑沢剤、懸濁剤、結合剤、保存剤、錠剤崩壊剤、又は被包化材料としても作用し得る、１以上の物質であり得る。散剤において、担体は、一般に、細分化された有効成分との混合物である、細分化された固形物である。錠剤では、一般的に、必要な結合能力を有する担体と有効成分を好適な比率で混合して、所望される形状及び大きさに圧縮する。好適な担体には、限定されないが、炭酸マグネシウム、ステアリン酸マグネシウム、タルク、糖、乳糖、ペクチン、デキストリン、デンプン、ゼラチン、トラガカント、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、低融点ワックス、ココア脂、等が含まれる。固形調製物は、有効成分に加えて、着色剤、香味剤、安定化剤、緩衝剤、人工及び天然の甘味料、分散剤、濃化剤、可溶化剤、等を含有してよい。
【００６９】
液体製剤も経口投与に適していて、液体製剤には、乳液剤、シロップ剤、エリキシル剤、水溶液剤、水性懸濁液剤が含まれる。これらには、使用の直前に液体形態の調製物へ変換されるように企図された固形調製物が含まれる。乳液剤は、溶液剤、例えば、水性プロピレングリコール溶液剤において調製し得るか、又はレシチン、ソルビタンモノオレエート、又はアカシアのような乳化剤を含有してよい。水溶液剤は、有効成分を水に溶かして、好適な着色剤、香味剤、安定化剤、及び濃化剤を加えることによって調製することができる。水性懸濁液剤は、細分化した有効成分を、天然又は合成ゴム、樹脂、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、及び他のよく知られた懸濁剤といった粘稠な材料とともに水に分散させることによって調製することができる。
【００７０】
本発明の化合物は、非経口投与（例えば、注射、例えば、ボーラス注射又は連続注入による）用に製剤化してよくて、アンプル剤、プレ充填シリンジ剤、少量注入剤での単位用量形態において、又は保存剤を加えた多用量容器において提示してよい。この組成物は、油性又は水性の媒体（vehicle）中の懸濁液剤、溶液剤、又は乳液剤、例えば、水性ポリエチレングリコール中の溶液剤のような形態を取り得る。油性又は非水性の担体、希釈剤、溶媒、又は媒体の例には、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、植物油（例、オリーブ油）、及び注射可能な有機エステル（例、オレイン酸エチル）が含まれて、保存剤、湿潤剤、乳化剤又は懸濁剤、安定化剤，及び／又は分散剤のような製剤用の薬剤を含有してよい。あるいは、有効成分は、無菌固形物の防腐的な単離によって、又は好適な媒体（例、無菌の発熱性物質除去水）で使用前に構成するための溶液からの凍結乾燥によって入手される粉末形態であってよい。
【００７１】
本発明の化合物は、軟膏剤、クリーム剤、又はローション剤として、又は経皮パッチ剤として表皮への局所投与用に製剤化してよい。軟膏剤及びクリーム剤は、例えば、水性又は油性の基剤とともに、好適な濃化剤及び／又はゲル化剤を加えて製剤化してよい。ローション剤は、水性又は油性の基剤とともに製剤化してよくて、一般的には、１以上の乳化剤、安定化剤、分散剤、懸濁剤、濃化剤、又は着色剤も含有する。口腔中での局所投与に適した製剤には、香味基剤（通常は、ショ糖及びアカシア又はトラガカント）に活性薬剤を含んでなる口内錠；ゼラチン及びグリセリン又はショ糖及びアカシアのような不活性基剤に有効成分を含んでなる香錠；及び好適な液体担体に有効成分を含んでなる含嗽剤が含まれる。
【００７２】
本発明の化合物は、坐剤としての投与用に製剤化してよい。脂肪酸グリセリド又はココア脂の混合物のような低融点ワックスを最初に融かして、有効成分を、例えば、撹拌によって均質に分散させる。次いで、この融けた均質混合物を簡便な大きさの型の中へ注ぎ、そのまま冷やして、固まらせる。
【００７３】
本発明の化合物は、膣内投与用に製剤化してよい。有効成分に加えて、当該技術分野で適正であると知られているような担体を含有する、ペッサリー剤、タンポン剤、クリーム剤、ゲル剤、ペースト剤、フォーム剤、又はスプレー剤がある。
【００７４】
本発明の化合物は、経鼻投与用に製剤化してよい。この溶液剤又は懸濁液剤は、慣用の手段によって、例えば、点滴器、ピペット、又はスプレーで、鼻腔へ直接適用される。この製剤は、単用量又は多用量の形態で提供してよい。後者の点眼器又はピペットの場合、これは、適正な所定量の溶液剤又は懸濁液剤を患者が投与することによって達成され得る。スプレー剤の場合、これは、例えば、目盛の付いた微粒化スプレーポンプの手段によって達成され得る。
【００７５】
本発明の化合物は、特に、気道への鼻腔内投与が含まれる、エアゾール投与用に製剤化してよい。一般に、本化合物は、例えば、５ミクロン以下のオーダーの小さな粒径を有するものである。このような粒径は、当該技術分野で知られた手段によって、例えば、微粒子化によって得ることができる。有効成分は、クロロフルオロカーボン（ＣＦＣ）、例えば、ジクロロジフルオロメタン、トリクロロフルオロメタン、又はジクロロテトラフルオロエタン、又は二酸化炭素又は他の好適なガスのような好適な推進剤での加圧パックにおいて提供される。エアゾール剤は、簡便には、レシチンのような界面活性剤も含有してよい。薬物の用量は、目盛付きの栓によって制御され得る。あるいは、有効成分は、乾燥粉末、例えば、乳糖、デンプン、ヒドロキシプロピルメチルセルロースのようなデンプン誘導体、及びポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）のような好適な粉末基剤中の化合物の粉末混合物の形態で提供してよい。この粉末担体は、鼻腔中でゲルを生成する。粉末組成物は、例えば、そこからその粉末が吸入器の手段によって投与され得る、例えばゼラチンのカプセル又はカートリッジ、又はブリスターパック中の単位用量形態で提示してよい。
【００７６】
所望される場合、製剤は、有効成分の持続又は制御放出投与に適用される腸溶コーティング剤とともに調製することができる。例えば、本発明の化合物は、経皮又は皮下の薬物送達デバイスにおいて製剤化することができる。これらの送達系は、化合物の持続放出が必要であるとき、そして治療レジメンでの患者コンプライアンスがきわめて重要であるときに有利である。経皮送達系では、化合物を皮膚接着性の固体支持体へ付けることが多い。関心対象の化合物はまた、浸透エンハンサー、例えばアゾン（１−ドデシルアザ−シクロヘプタン−２−オン）と組み合わせることもできる。持続放出送達系を、手術又は注射によって皮下層の中へ皮下的に挿入する。この皮下インプラントは、脂溶性の膜（例えば、シリコーンゴム）又は生分解性ポリマー（例えば、ポリ乳酸）の中に化合物を被包化する。
【００７７】
好適な製剤については、医薬担体、希釈剤、及び賦形剤とともに、「レミントン：調剤の科学及び実践（Remington: The Science and Practice of Pharmacy）」E. W. Martin 監修、マック・パブリッシング・カンパニー（1995）、第19版、ペンシルベニア州イーストンに記載されている。熟練した製剤科学者は、本明細書の教示内で製剤を変更して、本発明の組成物を不安定にすることも、その治療活性を損なうこともなく、特別な投与経路用に数多くの製剤を提供することができよう。
【００７８】
例えば、本発明の化合物を水又は他の媒体により溶けるように修飾することは、当該技術分野の通常技術の範囲内にある、わずかな修飾（塩製剤化、エステル化、等）によって容易に達成することができる。本発明の化合物の薬物動態を患者における最大限に有益な効果に向けて管理するために、特別な化合物の投与経路や投与レジメンを変更することも、当該技術分野の通常の技術の範囲内にある。
【００７９】
本明細書で使用する「治療有効量」という用語は、個体の疾患の症状を抑えるのに必要とされる量を意味する。この用量は、それぞれの特別な症例における個々の要件に応じて調整されるものである。その投与量は、治療すべき疾患の重症度、患者の年齢と全般的な健康状態、患者が治療されている他の医薬品、投与の経路及び形態、及び関与する医療従事者の選好及び経験といった数多くの要因に依存して、広い範囲内で変動する可能性がある。経口投与では、単独療法において、及び／又は組合せ療法において、１日につき約０．０１ｍｇ／ｋｇ（体重）と約１０００ｍｇ／ｋｇ（体重）の間の１日投与量が適正であるべきである。好ましい１日投与量は、１日につき約０．１ｍｇ／ｋｇ（体重）と約５００ｍｇ／ｋｇ（体重）の間、より好ましくは、０．１ｍｇ／ｋｇ（体重）と約１００ｍｇ／ｋｇ（体重）の間、そして最も好ましくは、１．０ｍｇ／ｋｇ（体重）と約１０ｍｇ／ｋｇ（体重）の間である。従って、７０ｋｇのヒトへの投与では、投与量範囲は、１日につき約７ｍｇ〜０．７ｇであろう。１日投与量は、単回投与量として投与しても、分割投与量において、典型的には１日につき１回と５回の間の投与量で投与してもよい。一般に、治療は、化合物の最適用量未満である、より少ない投与量で開始される。その後、投与量は、個々の患者にとって最適な効果に達するまで、少量ずつ増加される。本明細書に記載の疾患を治療する当業者は、過当な実験なしに、そして個人の知識、経験と本出願の開示に依拠して、所与の疾患及び患者への本発明の化合物の治療有効量を確定することができよう。
【００８０】
医薬調製物は、好ましくは、単位剤形にある。そのような形態において、調製物は、有効成分の適正量を含有する単位用量へ細分される。単位剤形は、包装された調製物であり得て、この包装品は、パケット錠剤、カプセル剤、及びバイアル又はアンプル中の散剤のように、離散量の調製物を含有する。また、単位剤形は、カプセル剤、錠剤、カシェ剤、又は口内錠そのものであっても、上記のいずれの適正数が包装形態にあるものであってもよい。
【００８１】
適応症と治療法
適応症
本出願は、その必要な患者へ式Ｉの化合物の治療有効量を投与することを含んでなる、Ｃ型肝炎ウイルス（ＨＣＶ）感染症を予防するための方法を提供する。
【００８２】
本出願は、その必要な患者へ免疫系抑制薬の治療有効量を投与することをさらに含んでなる、上記の方法を提供する。
本出願は、その必要な患者へ式Ｉの化合物の治療有効量を投与することを含んでなる、Ｃ型肝炎ウイルス（ＨＣＶ）感染症を治療するための方法を提供する。
【００８３】
本出願は、免疫系調節薬、又はＨＣＶの複製を阻害する抗ウイルス剤、又はこれらの組合せを投与することをさらに含んでなる、上記の方法のいずれも提供する。
本出願は、免疫系調節薬がインターフェロン又は化学誘導体化インターフェロンである、上記の方法を提供する。
【００８４】
本出願は、免疫系調節薬、又はＨＣＶの複製を阻害する抗ウイルス剤、又はこれらの組合せを投与することをさらに含んでなる、上記の方法のいずれも提供し、ここで抗ウイルス剤は、ＨＣＶプロテアーゼ阻害剤、ＨＣＶポリメラーゼ阻害剤、ＨＣＶヘリカーゼ阻害剤、ＨＣＶ  ＮＳ５Ａ阻害剤、又はこれらのあらゆる組合せからなる群より選択される。
【００８５】
組合せ療法
本発明の化合物とその異性体型とそれらの医薬的に許容される塩は、単独で、又はＨＣＶ生活環に関与するウイルス又は細胞の要素又は機能を標的とする他の化合物と組み合わせて使用するとき、ＨＣＶ感染を治療することと予防することに有用である。本発明に有用な化合物の群には、限定無しに、ＨＣＶ抗ウイルス薬のすべての群が含まれる。
【００８６】
組合せ療法のために、本発明の化合物と組み合わされるときに有用であり得る薬剤の作用機序の群には、例えば、ＨＣＶポリメラーゼのヌクレオシド及び非ヌクレオシド阻害剤、プロテアーゼ阻害剤、ヘリカーゼ阻害剤、ＮＳ４Ｂ阻害剤、ＮＳ５Ａ阻害剤、及び内部リボソーム侵入部位（ＩＲＥＳ）を機能的に阻害する医療用薬剤と、ＨＣＶ細胞付着又はウイルス侵入、ＨＣＶ  ＲＮＡ翻訳、ＨＣＶ  ＲＮＡ転写、複製、又はＨＣＶ成熟化、組立て、又はウイルス放出を阻害する他の医薬品が含まれる。本発明に有用な、上記群の具体的な化合物には、限定されないが、テラプラビル（ＶＸ−９５０）、ボセプレビル（ＳＣＨ−５０３０３４）、ナルラプレビル（ＳＣＨ−９００５１８）、ＩＴＭＮ−１９１（Ｒ−７２２７）、ＴＭＣ−４３５３５０（ＴＭＣ−４３５としても知られる）、ＭＫ−７００９、ＢＩ−２０１３３５、ＢＩ−２０６１（シルプレビル）、ＢＭＳ−６５００３２、ＡＣＨ−１６２５、ＡＣＨ−１０９５（ＨＣＶ  ＮＳ４Ａプロテアーゼ補助因子阻害剤）、ＶＸ−５００、ＶＸ−８１３、ＰＨＸ−１７６６、ＰＨＸ２０５４、ＩＤＸ−１３６、ＩＤＸ−３１６、ＡＢＴ−４５０  ＥＰ−０１３４２０（及び同種のもの）、及びＶＢＹ−３７６のような、大環状、複素環式、及び直鎖状のＨＣＶプロテアーゼ阻害剤が含まれ；本発明に有用なヌクレオシド性ＨＣＶポリメラーゼ（レプリカーゼ）阻害剤には、限定されないが、Ｒ７１２８、ＰＳＩ−７８５１、ＩＤＸ−１８４、ＩＤＸ−１０２、Ｒ１４７９、ＵＮＸ−０８１８９、ＰＳＩ−６１３０、ＰＳＩ−９３８、及びＰＳＩ−８７９と、２’−Ｃ−メチル修飾ヌクレオシド（チド）、４’−アザ修飾ヌクレオシド（チド）、及び７’−デアザ修飾ヌクレオシド（チド）として誘導されるもの（限定されないが）を含めて、様々な他のヌクレオシド及びヌクレオチド類似体とＨＣＶ阻害剤が含まれる。本発明に有用な非ヌクレオシド性ＨＣＶポリメラーゼ（レプリカーゼ）阻害剤には、限定されないが、ＨＣＶ−７９６、ＨＣＶ−３７１、ＶＣＨ−７５９、ＶＣＨ−９１６、ＶＣＨ−２２２、ＡＮＡ−５９８、ＭＫ−３２８１、ＡＢＴ−３３３、ＡＢＴ−０７２、ＰＦ−００８６８５５４、ＢＩ−２０７１２７、ＧＳ−９１９０、Ａ−８３７０９３、ＪＫＴ−１０９、ＧＬ−５９７２８、及びＧＬ−６０６６７が含まれる。
【００８７】
加えて、本発明の化合物は、シクロフィリン及びイムノフィリン拮抗薬（例、限定無しに、ＤＥＢＩＯ化合物、ＮＭ−８１１、並びにシクロスポリンとその誘導体）、キナーゼ阻害剤、熱ショックタンパク質（例、ＨＳＰ９０及びＨＳＰ７０）の阻害剤、限定無しに、Ｉｎｔｒｏｎ（イントロン）−Ａ、Ｒｏｆｅｒｏｎ（ロフェロン）−Ａ、Ｃａｎｆｅｒｏｎ（キャンフェロン）−Ａ３００、Ａｄｖａｆｅｒｏｎ、Ｉｎｆｅｒｇｅｎ、Ｈｕｍｏｆｅｒｏｎ、Ｓｕｍｉｆｅｒｏｎ  ＭＰ、Ａｌｆａｆｅｒｏｎｅ、ＩＦＮ−β、Ｆｅｒｏｎ、等のようなインターフェロン類（−α、−β、−ω、−γ、−λ、又は合成品）；ＰＥＧインターフェロン−α−２ａ（Ｐｅｇａｓｙｓ）、ＰＥＧインターフェロン−α−２ｂ（ＰＥＧＩｎｔｒｏｎ）、ペグ化ＩＦＮ−α−ｃｏｎ１、等のようなポリエチレングリコール誘導体化（ペグ化）インターフェロン化合物；アルブミン融合インターフェロン、Ａｌｂｕｆｅｒｏｎ、Ｌｏｃｔｅｒｏｎ、等のようなインターフェロン化合物の長時間作用型製剤及び誘導体；様々な種類の制御放出系があるインターフェロン類（例、ＩＴＣＡ−６３８、ＤＵＲＯＳ皮下送達系によって送達されるω−インターフェロン）；レシキモド、等のような、細胞中でのインターフェロンの合成を刺激する化合物；インターロイキン類；ＳＣＶ−０７、等のような、１型ヘルパーＴ細胞応答の発現を高める化合物；ＣｐＧ−１０１０１（アクチロン）、イソトラビン、ＡＮＡ７７３、等のようなＴＯＬＬ様受容体作動薬；サイモシンα−１；ＡＮＡ−２４５及びＡＮＡ−２４６；二塩酸ヒスタミン；プロパゲルマニウム；テトラクロロデカオキシド；アンプリゲン；ＩＭＰ−３２１；ＫＲＮ−７０００；シバシル、ＸＴＬ−６８６５、等のような抗体、並びに、ＩｎｎｏＶａｃＣ、ＨＣＶ  Ｅ１Ｅ２／ＭＦ５９、等のような予防用及び治療用ワクチンを含めることができる、他の免疫調節剤と組み合わせて使用することができる。加えて、ＮＳ５Ａ阻害剤、Ｉ型インターフェロン受容体作動薬（例、ＩＦＮ−α）及びＩＩ型インターフェロン受容体作動薬（例、ＩＦＮ−γ）を投与することに関連する上記方法のいずれも、有効量のＴＮＦ−α拮抗薬の投与によって増強することができる。そのような組合せ療法における使用に適している例示の非限定的なＴＮＦ−α拮抗薬には、エンブレル（ＥＮＢＲＥＬ）、レミケード（ＲＥＭＩＣＡＤＥ）、及びヒューミラ（ＨＵＭＩＲＡ）が含まれる。
【００８８】
加えて、本発明の化合物は、限定無しに、プロドラッグのニタゾキサニドのような、ＨＣＶ感染の治療に有効であると考えられている、抗原虫薬や他の抗ウイルス薬と組み合わせて使用することができる。ニタゾキサニドは、ペグインターフェロンα−２ａ及びリバビリンのような、ＨＣＶ感染を治療するのに有用な他の薬剤との組合せにおいてだけでなく、本発明に開示される化合物との組合せにおいても薬剤として使用することが可能である。
【００８９】
本発明の化合物はまた、インターフェロン類及びペグ化インターフェロン類の代替型、リバビリン又はその類似体（例、タラババリン、レボビロン）、マイクロＲＮＡ、低分子干渉ＲＮＡ化合物（例、ＳＩＲＰＬＥＸ−１４０−Ｎ、等）、ヌクレオチド又はヌクレオシド類似体、免疫グロブリン類、肝臓保護薬、抗炎症剤と他のＮＳ５Ａ阻害剤と共に使用し得る。ＨＣＶ生活環における他の標的の阻害剤には、ＮＳ３ヘリカーゼ阻害剤；ＮＳ４Ａ補助因子阻害剤；ＩＳＩＳ−１４８０３、ＡＶＩ−４０６５、等のようなアンチセンスオリゴヌクレオチド阻害剤；ベクターコード化ショートヘアピンＲＮＡ（ｓｈＲＮＡ）；ヘプタザイム、ＲＰＩ、１３９１９、等のようなＨＣＶ特異的リボザイム；ＨｅｐｅＸ−Ｃ、ＨｕＭａｘ−ＨｅｐＣ、等のような侵入阻害剤；セルゴシビル、ＵＴ−２３１Ｂ、等のようなαグルコシダーゼ阻害剤；ＫＰＥ−０２００３００２及びＢＩＶＮ４０１とＩＭＰＤＨ阻害剤が含まれる。他の例示のＨＣＶ阻害性化合物には、以下の公表文献に開示されるものが含まれる：米国特許第５，８０７，８７６号；６，４９８，１７８号；６，３４４，４６５号；及び６，０５４，４７２号；ＰＣＴ特許出願公開公報番号：ＷＯ９７／４００２８；ＷＯ９８／４０３８１；ＷＯ００／５６３３１、ＷＯ０２／０４４２５；ＷＯ０３／００７９４５；ＷＯ０３／０１０１４１；ＷＯ０３／０００２５４；ＷＯ０１／３２１５３；ＷＯ００／０６５２９；ＷＯ００／１８２３１；ＷＯ００／１０５７３；ＷＯ００／１３７０８；ＷＯ０１／８５１７２；ＷＯ０３／０３７８９３；ＷＯ０３／０３７８９４；ＷＯ０３／０３７８９５；ＷＯ０２／１００８５１；ＷＯ０２／１００８４６；ＷＯ９９／０１５８２；ＷＯ００／０９５４３；ＷＯ０２／１８３６９；ＷＯ９８／１７６７９；ＷＯ００／０５６３３１；ＷＯ９８／２２４９６；ＷＯ９９／０７７３４；ＷＯ０５／０７３２１６；ＷＯ０５／０７３１９５、及びＷＯ０８／０２１９２７。
【００９０】
付言すると、例えば、本発明の化合物の少なくとも１つとの多剤組合せ療法として、リバビリン及びインターフェロンの組合せを投与し得る。本発明は、上述の群にも化合物にも限定されず、既知及び新規の化合物と生理活性薬剤の組合せを考慮する。本発明の組合せ療法には、本発明の群の化合物の、本発明群の他の化合物、又は本発明群以外の他の化合物とのあらゆる化学的に適合可能な組合せが、その組合せが本発明群の化合物の抗ウイルス活性も、医薬組成物それ自体の抗ウイルス活性も消失させない限りにおいて、含まれると企図される。
【００９１】
組合せ療法は、連続的であり得る、即ち、１つの薬剤で最初に、次いで第二の薬剤で治療すること（例えば、それぞれの治療が本発明の異なる化合物を含む場合、又は一方の治療が本発明の化合物を含んで、他の治療が１以上の生理活性薬剤を含む場合）、又はそれは、両方の薬剤で同じ時に（同時に）治療することであり得る。連続療法には、第一療法の完了後から第二療法の開始前の妥当な時間が含まれ得る。両方の薬剤で同時の治療は、同じ１日用量であっても、別々の用量でもよい。組合せ療法は、２種の薬剤に限定される必要はなく、３種以上の薬剤を含めてよい。同時的な組合せ療法と連続的な組合せ療法のいずれの投与量も、組合せ療法の成分の吸収、分布、代謝、及び排出の速度、並びに当業者に知られた他の要因に依存するものである。投与量の数値も、緩和すべき状態の重症度に応じて変動するものである。さらに、どの特別な被験者でも、特定の投与レジメン及び計画は、個々のニーズと、組合せ療法を投与するか又はその投与を監視する当業者の判断に応じて経時的に調整してよい。
【００９２】
本出願は、その必要な患者へ式Ｉの化合物の治療有効量を投与することを含んでなる、Ｃ型肝炎ウイルス（ＨＣＶ）感染症を予防するための方法を提供する。
本出願は、その必要な患者へ免疫系抑制薬の治療有効量を投与することをさらに含んでなる、上記の方法を提供する。
【００９３】
本出願は、その必要な患者へ式Ｉの化合物の治療有効量を投与することを含んでなる、Ｃ型肝炎ウイルス（ＨＣＶ）感染症を治療するための方法を提供する。  本出願は、免疫系調節薬、又はＨＣＶの複製を阻害する抗ウイルス剤、又はこれらの組合せを投与することをさらに含んでなる、上記の方法のいずれも提供する。
【００９４】
本出願は、免疫系調節薬がインターフェロン又は化学誘導体化インターフェロンである、上記の方法を提供する。
本出願は、免疫系調節薬、又はＨＣＶの複製を阻害する抗ウイルス剤、又はこれらの組合せを投与することをさらに含んでなる、上記の方法のいずれも提供し、ここで抗ウイルス剤は、ＨＣＶプロテアーゼ阻害剤、ＨＣＶポリメラーゼ阻害剤、ＨＣＶヘリカーゼ阻害剤、ＨＣＶ  ＮＳ５Ａ阻害剤、又はこれらのあらゆる組合せからなる群より選択される。
【実施例】
【００９５】
略語
通常使用される略語には、アセチル（Ａｃ）、アゾ−ビス−イソブチリルニトリル（ＡＩＢＮ）、気圧（Ａｔｍ）、９−ボラビシクロ［３．３．１］ノナン（９−ＢＢＮ又はＢＢＮ）、２，２’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１’−ビナフチル（ＢＩＮＡＰ）、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル（Ｂｏｃ）、ピロ炭酸ジｔｅｒｔ−ブチル又はｂｏｃ無水物（ＢＯＣ２Ｏ）、ベンジル（Ｂｎ）、ブチル（Ｂｕ）、ケミカル・アブストラクト登録番号（ＣＡＳＲＮ）、ベンジルオキシカルボニル（ＣＢＺ又はＺ）、カルボニルジイミダゾール（ＣＤＩ）、１，４−ジアザビシクロ［２．２．２］オクタン（ＤＡＢＣＯ）、三フッ化ジエチルアミノ硫黄（ＤＡＳＴ）、ジベンジリデンアセトン（ｄｂａ）、１，５−ジアザビシクロ［４．３．０］ノン−５−エン（ＤＢＮ）、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデク−７−エン（ＤＢＵ）、Ｎ，Ｎ’−ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）、１，２−ジクロロエタン（ＤＣＥ）、ジクロロメタン（ＤＣＭ）、２，３−ジシクロ−５，６−ジシアノ−１，４−ベンゾキノン（ＤＤＱ）、アゾジカルボン酸ジエチル（ＤＥＡＤ）、アゾジカルボン酸ジイソプロピル（ＤＩＡＤ）、水素化ジイソブチルアルミニウム（ＤＩＢＡＬ又はＤＩＢＡＬ−Ｈ）、ジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＰＥＡ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（ＤＭＡ）、４−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノピリジン（ＤＭＡＰ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、１，１’−ビス−（ジフェニルホスフィノ）エタン（ｄｐｐｅ）、１，１’−ビス−（ジフェニルホスフィノ）フェロセン（ｄｐｐｆ）、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（ＥＤＣＩ）、２−エトキシ−１−エトキシカルボニル−１，２−ジヒドロキノリン（ＥＥＤＱ）、エチル（Ｅｔ）、酢酸エチル（ＥｔＯＡｃ）、エタノール（ＥｔＯＨ）、２−エトキシ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸エチルエステル（ＥＥＤＱ）、ジエチルエーテル（Ｅｔ２Ｏ）、エチルイソプロピルエーテル（ＥｔＯｉＰｒ）、Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウム・ヘキサフルオロリン酸塩（ＨＡＴＵ）、酢酸（ＨＯＡｃ）、１−Ｎ−ヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＢｔ）、高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）、イソプロパノール（ＩＰＡ）、塩化イソプロピルマグネシウム（ｉＰｒＭｇＣｌ）、ヘキサメチルジシラザン（ＨＭＤＳ）、液体クロマトグラフィー質量分析法（ＬＳＭＳ）、リチウムヘキサメチルジシラザン（ＬｉＨＭＤＳ）、メタ−クロロペルオキシ安息香酸（ｍ−ＣＰＢＡ）、メタノール（ＭｅＯＨ）、融点（ｍｐ）、ＭｅＳＯ２−（メシル又はＭｓ）、メチル（Ｍｅ）、アセトニトリル（ＭｅＣＮ）、ｍ−クロロ過安息香酸（ＭＣＰＢＡ）、質量スペクトル（ｍｓ）、メチルｔ−ブチルエーテル（ＭＴＢＥ）、メチルテトラヒドロフラン（ＭｅＴＨＦ）、Ｎ−ブロモスクシンイミド（ＮＢＳ）、ｎ−ブチルリチウム（ｎＢｕＬｉ）、Ｎ−カルボキシ無水物（ＮＣＡ）、Ｎ−クロロスクシンイミド（ＮＣＳ）、Ｎ−メチルモルホリン（ＮＭＭ）、Ｎ−メチルピロリドン（ＮＭＰ）、クロロクロム酸ピリジニウム（ＰＣＣ）、ジクロロ−（（ビス−ジフェニルホスフィノ）フェロセニル）パラジウム（ＩＩ）（Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２）、酢酸パラジウム（ＩＩ）（Ｐｄ（ＯＡｃ）２）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（Ｐｄ２（ｄｂａ）３）、ジクロム酸ピリジニウム（ＰＤＣ）、フェニル（Ｐｈ）、プロピル（Ｐｒ）、イソプロピル（ｉ−Ｐｒ）、重量ポンド毎平方インチ（ｐｓｉ）、ピリジン（ｐｙｒ）、１，２，３，４，５−ペンタフェニル−１’−（ジｔｅｒｔ−ブチルホスフィノ）フェロセン（Ｑ−Ｐｈｏｓ）、室温（周囲温度、ｒｔ、又はＲＴ）、ｓｅｃ−ブチルリチウム（ｓＢｕＬｉ）、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル又はｔ−ＢｕＭｅ２Ｓｉ（ＴＢＤＭＳ）、フッ化テトラ−ｎ−ブチルアンモニウム（ＴＢＡＦ）、トリエチルアミン（ＴＥＡ又はＥｔ３Ｎ）、２，２，６，６−テトラメチルピペリジン１−オキシル（ＴＥＭＰＯ）、トリフレート又はＣＦ３ＳＯ２−（Ｔｆ）、トリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）、１，１’−ビス−２，２，６，６−テトラメチルヘプタン−２，６−ジオン（ＴＭＨＤ）、Ｏ−ベンゾトリアゾール−１−イル−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウム・テトラフルオロホウ酸塩（ＴＢＴＵ）、薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、トリメチルシリル又はＭｅ３Ｓｉ（ＴＭＳ）、ｐ−トルエンスルホン酸一水和物（ＴｓＯＨ又はｐＴｓＯＨ）、４−Ｍｅ−Ｃ６Ｈ４ＳＯ２−又はトシル（Ｔｓ）、及びＮ−ウレタン−Ｎ−カルボキシ無水物（ＵＮＣＡ）が含まれる。接頭辞のノルマル（ｎ−）、イソ（ｉ−）、二級（ｓｅｃ−）、三級（ｔｅｒｔ−）、及びネオ（ｎｅｏ−）が含まれる慣用の命名法は、アルキル部分とともに使用されるときにその通例の意味を有する（J. Rigaudy and D. P. Klesney「有機化学の命名法（Nomenclature in Organic Chemistry）」ＩＵＰＡＣ（1979），ペルガモン・プレス、オックスフォード）。
【００９６】
全般的な条件
本発明の化合物は、以下の「実施例」セクションに記載する例示の合成反応において図示される多様な方法によって作製することができる。
【００９７】
上記の化合物を製造するときに使用する出発材料及び試薬は、一般に、アルドリッチ・ケミカル社のような市販供給業者から入手可能であるか、又は「フィーザーの有機合成試薬（Fieser and Fieser's Reagents for Organic Synthesis）」ウィリー・アンド・サンズ、ニューヨーク（1991）1-15 巻；「ロッドの炭素化合物の化学（Rodd's Chemistry of Carbon Compounds）」、エルセヴィエ・サイエンス・パブリッシャーズ（1989）1-5 巻、及び補遺；並びに、「有機反応（Organic Reactions）」ウィリー・アンド・サンズ：ニューヨーク（1991）、1-40 巻のような参考文献に示される手順に従って、当業者に知られた方法によって製造する。「実施例」セクションに示す合成反応スキームは、本発明の化合物を合成し得るいくつかの方法を単に例示するのであって、当業者には、本出願に含まれる開示を参考にして、これらの合成反応スキームへの様々な修飾をなし得て、それらが示唆されると理解されたい。
【００９８】
合成反応スキームの出発材料及び中間体は、所望されるならば、限定されないが、濾過、蒸留、結晶化、クロマトグラフィー、等が含まれる慣用の技術を使用して、単離して精製することができる。このような材料は、物理定数及びスペクトルデータが含まれる、慣用の手段を使用して特性決定することができる。
【００９９】
反対に特定されなければ、本明細書に記載の反応は、典型的には、大気圧での不活性な雰囲気下に、約−７８℃〜約１５０℃、しばしば、約０℃〜約１２５℃の反応温度範囲で、そしてより頻繁で簡便には、ほぼ室温（又は周囲温度）、例えば、約２０℃で行う。
【０１００】
本発明の化合物上の様々な置換基は、出発化合物に存在し得るか又は、既知の置換又は変換反応の方法によって、中間体のいずれへ付加しても、最終生成物の形成の後で付加してもよい。置換基それ自体が反応性であるならば、置換基それ自体を当該技術分野で知られた技術に従って保護することができる。当該技術分野では多様な保護基が知られていて、利用することができる。Green et al. による「有機合成の保護基（Protective Groups in Organic Synthesis）」、ジョン・ウィリー・アンド・サンズ（1999）には、可能な基の多くの例を見出すことができる。例えば、ニトロ化によってニトロ基を付加することができて、そのニトロ基は、還元によってアミノのような他の基へ、そしてこのアミノ基のジアゾ化とジアゾ基のハロゲンでの置換によってハロゲンのような他の基へ変換することができる。フリーデル・クラフツアシル化によってアシル基を付加することができる。次いで、このアシル基は、ウォルフ・キッシュナー還元とクレメンゼン還元が含まれる様々な方法によって、対応するアルキル基へ変換することができる。アミノ基をアルキル化して、モノ及びジアルキルアミノ基を生成し得て、メルカプト基とヒドロキシ基をアルキル化して、対応するエーテルを生成することができる。一級アルコールを当該技術分野で知られた酸化剤によって酸化してカルボン酸又はアルデヒドを生成し得て、二級アルコールを酸化して、ケトンを生成することができる。このように、置換又は改変の諸反応を利用して、出発材料、中間体、又は最終生成物（単離生成物が含まれる）の分子全体に多様な置換基を提供することができる。
【０１０１】
製造の実施例
実施例１
Ｎ＊５＊−（３，５−ジクロロ−フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３，５−ジアミン（化合物１）
【０１０２】
【化５】
2016510047.tif 000010
【０１０３】
２−シアノアセトイミド酸エチル塩酸塩（０．７６９ｇ，５．１８ミリモル、当量：１．００）のエタノール（８．０ｍＬ）懸濁液へ３，５−ジクロロアニリン（８７２ｍｇ，５．３８ミリモル、当量：１．０４）を加えた。この反応物を一晩撹拌した。
【０１０４】
この反応物を濾過して、澄明な黄色の濾液を１０〜２０ｍＬのマイクロ波反応容器へ移した。さらに２〜３ｍＬのエタノールを使用して、このフラスコを濯いだ。ヒドラジン（水中）（４７５ｍｇ，４７０μＬ，５．１９ミリモル、当量：１．００）を加えた。沈殿は生じなかったが、反応溶液は、金色へ濁った。油浴において８０℃で加熱した。加熱すると、溶液が濁り続けた。
【０１０５】
５時間後に室温へ冷やした。アリコートを取り出して、アセトニトリルと水で希釈した。生成物は、他の成分と同様に、存在しているように見えなかった。反応容器を油浴へ戻し、浴温を８５〜９０℃へ高めて、さらに１時間加熱した。油浴を冷やしながら室温へゆっくり冷やしてから、室温で一晩撹拌した。
【０１０６】
８５℃でさらに２．５時間加熱した。室温へ冷やした、別のアリコートを取り出して、それをアセトニトリルと水で希釈した。ＬＣ／ＭＳは、反応混合物中の他の成分と比べた、所望生成物の量の改善を示さなかった。
【０１０７】
反応物全体を濃縮した。残渣をＥｔＯＡｃと水の間で分配した。水相を第二分量のＥｔＯＡｃで洗浄した。それぞれの有機相を塩水で洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させて、濃縮した。この第二有機相には、ごく少量の材料（約５０ｍｇ）しか存在していなかった。この材料の大多数は、第一有機相（１．３５ｇ；茶褐色のオイル）にあった。この粗製の有機相をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、ＳＦ１５−２４ｇ，５分にわたるヘキサン中７０％〜１００％  ＥｔＯＡｃの勾配）によって精製して、２９６ｍｇの所望生成物を不純物のある茶褐色のオイルとして得た。
【０１０８】
ＨＰＬＣ（逆相、Sunfire Prep C18 OBD［５μＭ；３０ｘ１００ｍｍ］，水中１０％〜９５％アセトニトリル（それぞれ０．１％ギ酸を含有する））を使用して、この材料をもう一度精製した。この精製には、多数のラン（runs）を必要とした。それぞれのランからの生成物含有画分を合わせ、濃縮して、凍結乾燥させた。
【０１０９】
この凍結乾燥させた材料をＥｔＯＡｃに溶かして、ＮａＨＣＯ３水溶液（ギ酸塩を中和する）、水、及び塩水で洗浄した。有機相を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させ、濃縮してから凍結乾燥させて、微量の不純物がある所望生成物を得た。この遊離塩基を水に溶かして、１当量のＨＣｌで処理した。次いで、この溶液を凍結乾燥させて、非結晶性の固形物を得た。このＨＣｌ塩をＥｔＯＡｃに取って、ＮａＨＣＯ３水溶液（１ｘ）と水（２ｘ）で洗浄した。有機相を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させて濃縮した。残渣をアセトニトリル−水に取って凍結乾燥させて、２９ｍｇ（２％）の所望生成物を淡褐色の固形物として得た。
【０１１０】
MS m/z 243, 245 [M+H]
実施例２
Ｎ＊５＊−（３，５−ジクロロ−４−フルオロ−フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−３，５−ジアミン（化合物２）
【０１１１】
【化６】
2016510047.tif 000011
【０１１２】
２−シアノアセトイミド酸エチル塩酸塩（０．５０ｇ，３．３６ミリモル、当量：１．００）のエタノール（５．２ｍＬ）懸濁液へ３，５−ジクロロ−４−フルオロアニリン（６０６ｍｇ，３．３６ミリモル、当量：１．００）を加えた。この懸濁液を窒素雰囲気下に室温で一晩撹拌した。
【０１１３】
この反応混合物を濾過して塩を除去した。次いで、澄明な黄色の濾液をヒドラジン（水溶液）（３１３ｍｇ，３１０μＬ，３．４２ミリモル、当量：１．０２）で処理して、油浴において８０〜８５℃で４．５時間加熱した。この反応物を室温へ冷やして濃縮した。残渣をＥｔＯＡｃと水の間で分配した。有機相を取り出し、塩水で洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させて、セライトで濃縮した。この粗製材料をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、ＳＦ１５−２４ｇ，ヘキサン中２０％〜１００％  ＥｔＯＡｃ）によって精製して淡褐色のオイルを得て、これをＨＰＬＣ（逆相、Sunfire Prep C18 OBD［５μＭ；３０ｘ１００ｍｍ］，水中５％〜９５％アセトニトリル（それぞれ０．１％  ＴＦＡを含有する））によってさらに精製した。生成物含有画分を合わせて、凍結乾燥させた。この凍結乾燥させた材料をＥｔＯＡｃに取って、ＮａＨＣＯ３水溶液（１ｘ）と水（２ｘ）で洗浄した。有機相を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させて濃縮した。残渣をアセトニトリル−水に溶かして凍結乾燥させて、４５ｍｇ（５％）の所望生成物を灰白色の固形物として得た。
【０１１４】
MS m/z 261, 263 [M+H]
実施例３
（３，５−ジクロロ−フェニル）−（５−メチル−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イル）−アミン（化合物３）
【０１１５】
【化７】
2016510047.tif 000012
【０１１６】
５ｍＬマイクロ波管において、２−ブロモ−５−メチル−１，３，４−オキサジアゾール（２００ｍｇ，１．２３ミリモル、当量：０．０５）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（５６．２ｍｇ，６１．４μモル、当量：０．０５）、及び（Ｒ）−（＋）−２，２’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１’−ビナフチル（３８．２ｍｇ，６１．４μモル、当量：０．０５）をトルエン（１０．０ｍｌ）と合わせて、茶褐色の懸濁液を得た。ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（２３６ｍｇ，２．４５ミリモル、当量：２．００）と３，５−ジクロロアニリン（１９９ｍｇ，１．２３ミリモル、当量：１．００）を加えた。この溶液をアルゴンで５分間脱気し、マイクロ波の下で１４０℃まで３０分間加熱した。
【０１１７】
この混合物を冷やして２０ｍＬ  Ｈ２Ｏで希釈し、ＥｔＯＡｃ（３０ｘ２ｍＬ）で抽出して、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。分取用ＴＬＣ（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ＝３０／７０）による精製によって、３５ｍｇ（１２％）の所望生成物を灰白色の固形物として得た。MH+ 244.0。
【０１１８】
実施例４
Ｎ＊３＊−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３，５−ジアミン（化合物４）
【０１１９】
【化８】
2016510047.tif 000013
【０１２０】
Ｎ’−シアノ−Ｎ−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）カルバムイミドチオ酸（Ｚ）−メチル
【０１２１】
【化９】
2016510047.tif 000014
【０１２２】
ナトリウムシアナミド（１２６ｍｇ，３ミリモル）のＭｅＯＨ（２ｍＬ）溶液へナトリウムメトキシド（ＭｅＯＨ中０．５Ｍ溶液、６ｍＬ，３ミリモル）を加えた。この溶液を室温で２０分間撹拌し、その後で３−トリフルオロメチルイソチオシアネート（４５７μＬ，６１０ｍｇ，３ミリモル）を加えた。この溶液を２時間撹拌した。ヨウ化メチル（３７４μＬ，８５３ｍｇ，６ミリモル）を加えて、この反応混合物を室温で一晩撹拌した。生じる懸濁液を濾過して、固形物を冷たいメタノールとヘキサンで洗浄して乾燥させて、６１７ｍｇ（９５％）の所望生成物を白色の固形物として得た。
【０１２３】
Ｎ＊３＊−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３，５−ジアミン（化合物４）
【０１２４】
【化１０】
2016510047.tif 000015
【０１２５】
固形の塩酸ヒドロキシルアミン（３２２ｍｇ，４．６３ミリモル、当量：３．００）へナトリウムメタノレート（９．２６ｍｌ，４．６３ミリモル、当量：３．００）を室温で加えた。室温で０．５時間撹拌し、Ｎ’−シアノ−Ｎ−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）カルバムイミドチオ酸（Ｚ）−メチル（４００ｍｇ，１．５４ミリモル、当量：１．００）のエタノール溶液を加えて、この混合物を６３℃まで一晩加熱した。
【０１２６】
この粗製混合物を蒸発乾固させ、温ＥｔＯＡｃに再び溶かして、水で洗浄した。有機抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮して、分取用ＴＬＣ（シリカゲル、１．０ｍｍ，３％  ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）によって精製して、２９６ｍｇ（５５％）の所望生成物を白色の固形物として得た。
【０１２７】
1H NMR (300 MHz, メタノール-d4) δ ppm  7.19 (d, J=7.55 Hz, 1H) 7.43 (t, J=7.90 Hz, 1H) 7.59 (d, J=8.69 Hz, 1H) 7.76 (s, 1H)
実施例５
Ｎ＊５＊−（３，５−ジクロロ−フェニル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３，５−ジアミン（化合物５）
【０１２８】
【化１１】
2016510047.tif 000016
【０１２９】
５ｍＬマイクロ波バイアルにおいて、Ｎ’−シアノ−Ｎ−（３，５−ジクロロフェニル）カルバムイミドチオ酸（Ｚ）−メチル（１５６ｍｇ，０．６ミリモル、当量：１．００）とＮ，Ｏ−ビス（トリメチルシリル）ヒドロキシルアミン（１６０ｍｇ，９００μモル、当量：１．５）をＣＣｌ４（１ｍｌ）と合わせて無色の懸濁液を得て、これに蓋をして、８０℃の油浴において２．５時間加熱した。この混合物を真空で濃縮して、ＭｅＯＨを加えた。この混合物を室温で１８時間撹拌した。この反応混合物を真空で濃縮して、この粗製材料を分取用ＴＬＣ（シリカゲル、１．０ｍｍ，９：１  ＤＣＭ／ＭｅＯＨ）によって精製して生成物を得て、これをＭｅＯＨより再結晶させて真空（８９℃，２トル、一晩）で乾燥させて、３２ｍｇ（２２％）の所望生成物を淡褐色の固形物として得た。
【０１３０】
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 6.19 (s, 2H) 7.23 (s, 1H) 7.61 (d, J=1.51 Hz, 2H) 10.63-11.46 (m, 1H)
実施例６
Ｎ＊３＊−（３，５−ジクロロ−フェニル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３，５−ジアミン（化合物６）
【０１３１】
【化１２】
2016510047.tif 000017
【０１３２】
５ｍＬマイクロ波バイアルにおいて、Ｎ’−シアノ−Ｎ−（３，５−ジクロロフェニル）カルバムイミドチオ酸（Ｚ）−メチル（１５６ｍｇ，０．６ミリモル、当量：１．００）、塩酸ヒドロキシルアミン（３４７ｍｇ，５ミリモル、当量：８．３３）、及びトリエチルアミン（５０６ｍｇ，６９７μｌ，５ミリモル、当量：８．３３）をＤＭＦ（６ｍｌ）と合わせて、白色の懸濁液を得た。このバイアルに蓋をして、５０℃の油浴において３．５時間撹拌した。この反応物を真空で濃縮して、この粗製材料を分取用ＴＬＣ（シリカゲル、１．０ｍｍ，９：１  ＤＣＭ／ＭｅＯＨ）によって精製して生成物を得て、ＥｔＯＨより再結晶させてから、真空（８０℃、２トル、一晩）で乾燥させて、１５ｍｇ（１０％）の所望生成物を白色の固形物として得た。
【０１３３】
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.06 (t, J=1.70 Hz, 1H) 7.44 (d, J=1.51 Hz, 2 H) 7.79 (s, 2H) 9.77 (s, 1H)
実施例７
Ｎ−５−（３−クロロ−５−トリフルオロメチル−フェニル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３，５−ジアミン（化合物７）
【０１３４】
【化１３】
2016510047.tif 000018
【０１３５】
１−クロロ−３−イソチオシアネート−５−トリフルオロメチル−ベンゼン
【０１３６】
【化１４】
2016510047.tif 000019
【０１３７】
３−クロロ−５−（トリフルオロメチル）アニリン（１ｇ，５．１１ミリモル、当量：１．００）及び炭酸カルシウム（１．０２ｇ，１０．２ミリモル、当量：２）の水（１１．１ｍｌ）及びジクロロメタン（１１．１ｍｌ）中の冷たい（０℃）懸濁液へチオホスゲン（６４７ｍｇ，４３０μｌ，５．６２ミリモル、当量：１．１）を加えた。
【０１３８】
この二相性の反応混合物をそのまま室温へ温めて、１６時間激しく撹拌した。１Ｎ  ＨＣｌ（１０ｍＬ）を加えて、この反応混合物を水とＥｔＯＡｃの間で分配した。有機層を水と塩水で洗浄し、シリカ（３ｇ）へ吸着させて、シリカゲル（カラム  ４０ｇ，ヘキサン／ＡｃＯＥｔ  １：０〜８５：１５）で精製して、８８０ｍｇ（７２％）の所望生成物を無色のオイルとして得た。
【０１３９】
Ｎ−３−クロロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル−Ｎ−シアノカルバムイミドチオ酸メチル
【０１４０】
【化１５】
2016510047.tif 000020
【０１４１】
１−クロロ−３−イソチオシアネート−５−（トリフルオロメチル）ベンゼン（８７５ｍｇ，３．６８ミリモル、当量：１．００）の乾燥メタノール（１１．１ｍｌ）溶液へシアナミド水素ナトリウム（２４８ｍｇ，３．８７ミリモル、当量：１．０５）を加えた。この淡黄色の溶液を室温で３０分間撹拌してからヨードメタン（１．０５ｇ，５１２μｌ，７．３６ミリモル、当量：２）を加えて、この反応混合物を室温で３時間撹拌した。この澄明な反応混合物をシリカ（２ｇ）へ吸着させ、濃縮して、シリカゲル（シリカ  ４０ｇ，ジクロロメタン／ＡｃＯＥｔ  １００：０〜８０：２０）で精製して、８００ｍｇ（７４％）の所望生成物を白色の固形物として得た。
【０１４２】
Ｎ−５−（３−クロロ−５−トリフルオロメチル−フェニル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３，５−ジアミン（化合物７）
【０１４３】
【化１６】
2016510047.tif 000021
【０１４４】
Ｎ−３−クロロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル−Ｎ−シアノカルバムイミドチオ酸メチル（２００ｍｇ，６８１μモル、当量：１．００）とトリエチルアミン（２４１ｍｇ，３３５μｌ，２．３８ミリモル、当量：３．５）の乾燥メタノール（４．９７ｍｌ）中の混合物へ塩酸ヒドロキシルアミン（１４２ｍｇ，２．０４ミリモル、当量：３）を加えた。この反応混合物を５０℃で５時間撹拌してから真空で濃縮して、ジクロロメタンで摩砕した。この沈殿を濾過してジクロロメタンで洗浄して、８１ｍｇ（４２％）のＮ−３−（３−クロロ−５−トリフルオロメチル−フェニル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３，５−ジアミンを白色の固形物として得た。この濾液は、後続の手順に記載するように、異性体の生成物を含有した。
【０１４５】
NMR (DMSO d6, 300 MHz) δ: 9.92 (s, 1H), 7.80 (s, 2H); 7.74 (s, 1H); 7.69 (s, 1H); 7.29 (s, 1H)。MS +m/z: 278.9 (M+H)+
実施例８
Ｎ−３−（３−クロロ−５−トリフルオロメチル−フェニル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３，５−ジアミン（化合物８）
【０１４６】
【化１７】
2016510047.tif 000022
【０１４７】
Ｎ−３−クロロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル−Ｎ−シアノカルバムイミドチオ酸メチル（２００ｍｇ，６８１μモル、当量：１．００）とトリエチルアミン（２４１ｍｇ，３３５μｌ，２．３８ミリモル、当量：３．５）の乾燥メタノール（４．９７ｍｌ）中の混合物へ塩酸ヒドロキシルアミン（１４２ｍｇ，２．０４ミリモル、当量：３）を加えた。この反応混合物を５０℃で５時間撹拌してから真空で濃縮して、ジクロロメタンで摩砕した。この沈殿を濾過してジクロロメタンで洗浄して、Ｎ−３−（３−クロロ−５−トリフルオロメチル−フェニル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３，５−ジアミンの異性体の生成物（先の手順において記載した）を白色の固形物として得た。濾液は、所望生成物を含有した。この濾液を真空で乾燥させてシリカゲル（シリカ  ２０ｇ，ジクロロメタン／ＡｃＯＥｔ  １００：０〜５０：５０）で精製して、１０ｍｇ（６％）のＮ−５−（３−クロロ−５−トリフルオロメチル−フェニル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３，５−ジアミンを黄色の固形物として得た。
【０１４８】
NMR (DMSO d6, 300 MHz) δ: 11.1 (s, 1H), 7.95 (s, 1H); 7.80 (s, 1H); 7.48 (s, 1H); 6.18 (s, 2H)。MS +m/z: 278.9 (M+H)+
実施例９
Ｎ−（４’−（３−アミノ−１，２，４−オキサジアゾール−５−イルアミノ）−２’−クロロ−６’−（トリフルオロメチル）ビフェニル−３−イル）メタンスルホンアミド（化合物９）
【０１４９】
【化１８】
2016510047.tif 000023
【０１５０】
４−ブロモ−３−クロロ−５−（トリフルオロメチル）アニリン
【０１５１】
【化１９】
2016510047.tif 000024
【０１５２】
３−クロロ−５−（トリフルオロメチル）アニリン（３．２５ｇ，１６．６ミリモル、当量：１．００）のジメチルスルホキシド（４３．４ｍｌ）中の混合物へＮ−ブロモスクシンイミド（３．１１ｇ，１７．４ミリモル、当量：１．０５）を２．５時間にわたり５分量（３０分ごとに６２２ｍｇ）で加えた。最後の添加から２時間後、この反応混合物を１０％亜硫酸ナトリウム水溶液と酢酸エチルの間で分配した。有機層を飽和炭酸ナトリウム水溶液、水（３回）、及び塩水で洗浄してからシリカ（６ｇ）へ吸着させて、シリカゲル（カラム  １２０ｇ，ヘキサン／酢酸エチル  ９０：１０〜６５：３５）で精製して、４．３６ｇ（９６％）の黄色の固形物を得た。
【０１５３】
MS +m/z: 275.8 (M+H)+
Ｎ−（４’−アミノ−２’−クロロ−６’−（トリフルオロメチル）ビフェニル−３−イル）メタンスルホンアミド
【０１５４】
【化２０】
2016510047.tif 000025
【０１５５】
４−ブロモ−３−クロロ−５−（トリフルオロメチル）アニリン（５７３ｍｇ，２．０９ミリモル、当量：１．００）、３−（メチルスルホンアミド）フェニルボロン酸（５２９ｍｇ，２．４６ミリモル、当量：１．１８）、及びテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（２１１ｍｇ，１８３μモル、当量：０．０８７５）の混合物を脱気（真空／窒素サイクル）てから、脱気した（音波処理を伴う窒素バブリング）ジオキサン（６．８７ｍｌ）と脱気した（音波処理を伴う窒素バブリング）２Ｍ炭酸ナトリウム水溶液（１．８３ｍｌ，３．６６ミリモル、当量：１．７５）を加えた。この混合物を１００℃で１８時間撹拌した。この反応混合物をシリカ（２ｇ）へ吸着させ、濃縮して、シリカゲル（シリカ  ４０ｇ，ジクロロメタン／酢酸エチル  １００：０〜８０：２０）で精製して、５７４ｍｇ（７５％）の所望生成物を黄色の固形物として得た。
【０１５６】
MS +m/z: 365.0 (M+H)+
Ｎ−（２’−クロロ−４’−イソチオシアネート−６’−（トリフルオロメチル）ビフェニル−３−イル）メタンスルホンアミド
【０１５７】
【化２１】
2016510047.tif 000026
【０１５８】
Ｎ−（４’−アミノ−２’−クロロ−６’−（トリフルオロメチル）ビフェニル−３−イル）メタンスルホンアミド（５７０ｍｇ，１．５６ミリモル、当量：１．００）と炭酸カルシウム（３１３ｍｇ，３．１３ミリモル、当量：２）のジクロロメタン（３．３８ｍｌ）及び水（３．３８ｍｌ）中の冷たい（０℃）懸濁液へチオホスゲン（１９８ｍｇ，１３１μｌ，１．７２ミリモル、当量：１．１）を加えた。この反応混合物をそのまま室温まで温めて、１６時間激しく撹拌した。１Ｎ  ＨＣｌを加えて、ｐＨを約２へ調整した。この反応混合物を水と酢酸エチルの間で分配した。有機層を分離させて、水に次いで塩水で洗浄して、シリカゲル（カラム  ２４ｇ，ジクロロメタン／酢酸エチル  １：０〜８５：１５）で精製して、５６５ｍｇ（８９％）の所望生成物を無色のオイルとして得た。
【０１５９】
Ｎ−２−クロロ−３’−（メチルスルホンアミド）−６−（トリフルオロメチル）ビフェニル−４−イル−Ｎ’−シアノカルバムイミドチオ酸（Ｅ）−メチル
【０１６０】
【化２２】
2016510047.tif 000027
【０１６１】
Ｎ−（２’−クロロ−４’−イソチオシアネート−６’−（トリフルオロメチル）ビフェニル−３−イル）メタンスルホンアミド（５６０ｍｇ，１．３８ミリモル、当量：１．００）の乾燥メタノール（５ｍｌ）溶液へシアナミド水素ナトリウム（９２．５ｍｇ，１．４５ミリモル、当量：１．０５）を加えた。この反応混合物を室温で３０分間撹拌してからヨードメタン（４０８ｍｇ，２００μｌ，２．８７ミリモル、当量：２．０９）を加えて、この反応混合物を室温で１時間３０分撹拌してからシリカ（１ｇ）へ吸着させ、濃縮してシリカゲル（シリカ  ２４ｇ，ジクロロメタン／酢酸エチル  １００：０〜６０：４０）で精製して、４３６ｍｇ（６８％）の所望生成物を黄色のフォームとして得た。
【０１６２】
Ｎ−（４’−（３−アミノ−１，２，４−オキサジアゾール−５−イルアミノ）−２’−クロロ−６’−（トリフルオロメチル）ビフェニル−３−イル）メタンスルホンアミド（化合物９）
【０１６３】
【化２３】
2016510047.tif 000028
【０１６４】
Ｎ−２−クロロ−３’−（メチルスルホンアミド）−６−（トリフルオロメチル）ビフェニル−４−イル−Ｎ’−シアノカルバムイミドチオ酸（Ｅ）−メチル（３３０ｍｇ，７１３μモル、当量：１．００）とトリエチルアミン（１３０ｍｇ，１８０μｌ，１．２８ミリモル、当量：１．８）の乾燥ＴＨＦ（２．４９ｍｌ）中の混合物へ塩酸ヒドロキシルアミン（７４．３ｍｇ，１．０７ミリモル、当量：１．５）を加えた。この反応混合物を室温で３日間撹拌してから、トリエチルアミン（２５９ｍｇ，３６０μｌ，２．５６ミリモル、当量：３．５９）と塩酸ヒドロキシルアミン（１４０ｍｇ，２．０１ミリモル、当量：２．８３）を加えて、この反応混合物を室温でさらに１６時間撹拌した。
【０１６５】
この沈殿を濾過して、ＴＨＦで洗浄した。白色の固形物は捨てた。
この液体をシリカ（２ｇ）へ吸着させ、濃縮乾固させて、シリカゲル（カラム  ４０ｇ，ジクロロメタン／メタノール  ９８：２〜７０：３０の勾配）で精製して、８４ｍｇ（２６％）の所望生成物、Ｎ−（４’−（３−アミノ−１，２，４−オキサジアゾール−５−イルアミノ）−２’−クロロ−６’−（トリフルオロメチル）ビフェニル−３−イル）メタンスルホンアミドを含有する、より低極性の画分を得た。より高極性の画分は、異性体の生成物、Ｎ−（４’−（５−アミノ−１，２，４−オキサジアゾール−３−イルアミノ）−２’−クロロ−６’−（トリフルオロメチル）ビフェニル−３−イル）メタンスルホンアミド（後続の手順において記載する）を含有した。
【０１６６】
NMR (DMSO d6, 300 MHz) δ: 11.11 (s, 1H), 9.87 (s, 1H); 8.13 (s, 1H); 7.92 (s, 1H); 7.42 (t, J=8 Hz, 1H); 7.25 (ブロード d, J= 8 Hz, 1H); 7.07 (ブロード s, 1H); 6.95 (ブロード d, J=8 Hz, 1H); 6.2 (s, 2H); 2.96 (s, 3H)。MS +m/z: 447.9 (M+H)+
実施例１０
Ｎ−（４’−（５−アミノ−１，２，４−オキサジアゾール−３−イルアミノ）−２’−クロロ−６’−（トリフルオロメチル）ビフェニル−３−イル）メタンスルホンアミド（化合物１０）
【０１６７】
【化２４】
2016510047.tif 000029
【０１６８】
Ｎ−２−クロロ−３’−（メチルスルホンアミド）−６−（トリフルオロメチル）ビフェニル−４−イル−Ｎ’−シアノカルバムイミドチオ酸（Ｅ）−メチル（３３０ｍｇ，７１３μモル、当量：１．００）とトリエチルアミン（１３０ｍｇ，１８０μｌ，１．２８ミリモル、当量：１．８）の乾燥ＴＨＦ（２．４９ｍｌ）中の混合物へ塩酸ヒドロキシルアミン（７４．３ｍｇ，１．０７ミリモル、当量：１．５）を加えた。この反応混合物を室温で３日間撹拌してから、トリエチルアミン（２５９ｍｇ，３６０μｌ，２．５６ミリモル、当量：３．５９）と塩酸ヒドロキシルアミン（１４０ｍｇ，２．０１ミリモル、当量：２．８３）を加えて、この反応混合物を室温でさらに１６時間撹拌した。沈殿を濾過して、ＴＨＦで洗浄した。白色の固形物は捨てた。この濾液をシリカ（２ｇ）へ吸着させ、濃縮乾固させて、シリカゲル（カラム  ４０ｇ，ジクロロメタン／メタノール  ９８：２〜７０：３０の勾配）で精製して、７６ｍｇ（２４％）の所望生成物、Ｎ−（４’−（５−アミノ−１，２，４−オキサジアゾール−３−イルアミノ）−２’−クロロ−６’−（トリフルオロメチル）ビフェニル−３−イル）メタンスルホンアミドを含有するより高極性の画分を得た。より低極性の画分は、異性体の生成物、Ｎ−（４’−（３−アミノ−１，２，４−オキサジアゾール−５−イルアミノ）−２’−クロロ−６’−（トリフルオロメチル）ビフェニル−３−イル）メタンスルホンアミド（先の手順において記載した）であった。
【０１６９】
NMR (DMSO d6, 300 MHz) δ: 9.97 (s, 1H), 9.86 (s, 1H); 7.95-7.77 (m, 4H); 7.42 (t, J=8 Hz, 1H); 7.24 (ブロード d, J= 8 Hz, 1H); 7.03 (ブロード s, 1H); 6.94 (ブロード d, J=8 Hz, 1H); 2.97 (s, 3H)。MS +m/z: 447.9 (M+H)+
生物学の実施例
偽型ＨＣＶ粒子（ＨＣＶｐｐ）レポーターアッセイを使用する、化合物のＨＣＶ  ＧＴ１ｂ及びＧＴ１ａの侵入阻害活性の定量
偽型ウイルス粒子の産生用の哺乳動物発現プラスミド
ＨＣＶコアタンパク質の最後の６０個のアミノ酸とＨＣＶ  Ｅ１及びＥ２タンパク質のすべてをコードする核酸をｐｃＤＮＡ３．１（＋）ベクターへクローン化することによって、ＧＴ１ａ  Ｈ７７株（Proc Natl Acad Sci USA 1997 94:8738-43）又はＧＴ１ｂ  Ｃｏｎ１株（Science 1999 285:110-3）のＨＣＶ  Ｅ１及びＥ２エンベロープタンパク質を発現するプラスミドを構築した。水疱性口内炎ウイルス（ＶＳＶＧ）のＧ糖タンパク質を発現するプラスミドｐＶＳＶ−Ｇは、Clontech（カタログ番号：631530）からのものである。ホタルルシフェラーゼレポーター遺伝子を発現するＨＩＶパッケージング構築体は、エンベロープ欠損型ｐＮＬ．４．３．Ｌｕｃ−Ｒ−．Ｅ−ベクター（Virology 1995 206:935-44）に基づいて、ＨＩＶエンベロープタンパク質の一部をさらに欠失させることによって修飾した。
【０１７０】
一過性にトランスフェクトされたＨＥＫ−２９３Ｔ細胞における偽型ウイルス粒子の産生
一過性にトランスフェクトされたＨＥＫ−２９３Ｔ細胞（ATCC カタログ番号：CRL-573）より、偽型ＨＣＶ  ＧＴ１ａ及びＧＴ１ｂ粒子（ＨＣＶｐｐ）と偽型ＶＳＶＧ粒子（ＶＳＶｐｐ）を産生した。ＨＣＶｐｐを産生するには、ポリエチレンイミン（Polysciences カタログ番号：23966）をトランスフェクション試薬として使用することによって、ＨＣＶエンベロープタンパク質を発現する等量のプラスミド及びＨＩＶパッケージングゲノムでＨＥＫ−２９３Ｔ細胞をトランスフェクトした。ＶＳＶｐｐを産生するには、ポリエチレンイミンを使用することによって、ＶＳＶ  Ｇを発現する等量のプラスミド及びＨＩＶパッケージングゲノムでＨＥＫ−２９３Ｔ細胞をトランスフェクトした。トランスフェクションから２４時間後、トランスフェクション混合物を含有する細胞培養基を、１０％胎仔ウシ血清（Invitrogen カタログ番号：10082-147）と２ｍＭ  Ｌ−グルタミン（Invitrogen カタログ番号：25030-081）を補充した新鮮なダルベッコ改良イーグル培地（DMEM-Glutamax-I；Invitrogen カタログ番号：10569-010）に置き換えた。この上清をトランスフェクションから４８時間後に採取して、無菌０．４５μｍフィルターに通して濾過した。この上清のアリコートを凍結させて、使用まで−８０℃で保存した。
【０１７１】
ＦＩＴＣ標識ＣＤ８１抗体ＪＳ−８１（BD Biosciences カタログ番号：561956）を使用するフローサイトメトリーソーティングによって、ＣＤ８１発現レベルが高いＨｕｈ７−高ＣＤ８１細胞を濃縮して、より効率的なＨＣＶ侵入を可能にした。このＨｕｈ７−高ＣＤ８１細胞をダルベッコ改良イーグル培地（DMEM-Glutamax-I；Invitrogen カタログ番号：10569-010）において培養した。この培地には、１０％胎仔ウシ血清（Invitrogen カタログ番号：10082-147）と１％ペニシリン／ストレプトマイシン（Invitrogen カタログ番号：15070-063）を補充した。細胞を加湿した５％  ＣＯ２雰囲気において３７℃で維持した。
【０１７２】
Ｈｕｈ７−高ＣＤ８１細胞における、化合物のＨＣＶｐｐ侵入阻害活性の定量
９６ウェルプレート（パーキンエルマー、カタログ番号：6005660）において８０００個／ウェルの細胞密度でＨｕｈ７−高ＣＤ８１細胞を蒔いた。１０％胎仔ウシ血清（Invitrogen カタログ番号：10082-147）と１％ペニシリン／ストレプトマイシン（Invitrogen カタログ番号：15070-063）を補充した１００μｌのダルベッコ改良イーグル培地（DMEM-Glutamax-I；Invitrogen カタログ番号：10569-010）に細胞を蒔いた。細胞をそのまま３７℃と５％  ＣＯ２で２４時間平衡化して、その時点で化合物と偽型ウイルスを加えた。アッセイの当日、ＨＣＶｐｐアリコートを３７℃の水浴に融かして、使用まで４℃に保った。２％  ＤＭＳＯと２％ペニシリン／ストレプトマイシンを含む DMEM-Glutamax-I で化合物（又は対照としての培地）を３倍希釈系列で希釈した。それぞれの培養ウェル中の１００μｌのプレーティング培地を取り出して、５０μｌの化合物希釈液と５０μｌの融解ＨＣＶｐｐの添加を続けた。化合物とＨＣＶｐｐの添加から７２時間後に、Steady-Glo ルシフェラーゼアッセイシステム（プロメガ、カタログ番号：E2520）を製造業者の説明書に従って使用して、ホタルルシフェラーゼレポーターシグナルを読み取った。化合物の非存在下での対照試料と比較してホタルルシフェラーゼレポーターレベルの５０％低下が観測される化合物濃度としてＥＣ５０値を定義して、化合物の用量−応答データの非線形適合によってそれを定量した。
【０１７３】
Ｈｕｈ７−高ＣＤ８１細胞における化合物選択性の判定
Ｈｕｈ７  ｈＣＤ８１細胞アッセイプレートと化合物希釈液は、先のＨＣＶｐｐアッセイと同じ形式で設定した。細胞プレーティングから２４時間後に、融解したＶＳＶｐｐを、１０％胎仔ウシ血清を補充した DMEM-Glutamax-I で８００倍希釈した。この培養ウェルからの細胞プレーティング培地の除去後、このウェルへ５０μｌの化合物希釈液と５０μｌの希釈ＶＳＶｐｐを加えた。化合物とＶＳＶｐｐの添加から７２時間後に、Steady-Glo ルシフェラーゼアッセイシステム（プロメガ、カタログ番号：E2520）を使用して、ホタルルシフェラーゼレポーターシグナルを読み取った。化合物の非存在下での対照試料と比較してホタルルシフェラーゼレポーターレベルの５０％低下が観測される化合物濃度としてＥＣ５０値を定義して、化合物の用量−応答データの非線形適合によってそれを定量した。ＥＣ５０は、最大阻害百分率が９０％未満で７０％より高ければ、近似値とした。
代表的なアッセイデータを下記の表ＩＩに見出すことができる：
表ＩＩ．
【０１７４】
【表２】
2016510047.tif 000030
【０１７５】
上述の発明について、明確化と理解の目的で、例示と実施例によりやや詳しく記載してきた。当業者には、付帯の特許請求項の範囲内で種々の変更及び修飾を実践し得ることが明らかであろう。
【０１７６】
故に、上記の記載は、例示的であって制限的ではないと企図されると理解されたい。故に、本発明の範囲は、上記の記載を参照して決定してはならず、むしろ、以下の付帯の特許請求項、並びにそのような特許請求項により権利化される均等物の全範囲を参照して決定されるべきである。
【０１７７】
本出願で引用されるすべての特許、特許出願、及び公表文献は、それぞれ個別の特許、特許出願、又は公表文献がそのように個別に示されるのと同じ程度で、すべての目的のために、その全体が参照により本明細書に組み込まれる。
【国際調査報告】
2016510047.tif 000032
2016510047.tif 000033
2016510047.tif 000034