(57)【要約】  本明細書では、混合系統キナーゼ（ＭＬＫ）の阻害効果を有する化合物イミダゾピリジン、それらの合成方法、およびそれらの治療法を提供する。また、化合物からなる医薬組成物、および化合物と医薬組成物の使用方法も提供する。
2016510764.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
以下の化学式Ｉの構造を有する化合物
【化１】
2016510764.tif 000341
またはその医薬上許容可能な異性体、同位体、鏡像異性体、塩、エステル、プロドラッグ、水和物もしくは溶媒和物であって、
Ｊは
【化２】
2016510764.tif 000342
の構造を有し、Ｊは４個までのＲ10で随意置換され、Ｒ10の各々はそれぞれ独立に、ハロ、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、−ＯＨ、および−ＯＣＯＲ6からなるグループから選択され、
ＸはＮＲ12またはＳであり、
Ｘ1、Ｘ2、Ｘ3、およびＸ4の各々は、独立にＣＨまたはＮであり、Ｘ1、Ｘ2、Ｘ3、およびＸ4のうちＮは１つ以下であり、
Ｙは、
【化３】
2016510764.tif 000343
であり、
Ｗは、ヌル、フェニレン、または−ＮＲ6−フェニレンであり、ＮＲ6は化学式Ｉのイミダゾピリダジンコア構造に結合しており、
Ｒ1は、−ＮＲ2Ｒ3またはピペラジニルであり、ピペラジニルの窒素原子はアルキルまたはアルコキシと随意置換され、
Ｒ2は、Ｈまたはアルキルであり、
Ｒ3は、Ｃ2−Ｃ10アルキル、アリル、ヘテロアリル、シクロアルキル、およびヘテロシクロアルキルからなるグループから選択され、Ｒ3の任意の原子は、１個以上のＲ7で随意置換され、または、Ｒ2およびＲ3は、結合しているＮ原子とともにＲ8で随意置換される３員環から７員環の複素環を形成し、
Ｒ4は、Ｈまたはアルキルであり、
Ｒ5は、Ｈ、アルキル、またはＮＨＲ9であり、
Ｒ6は、Ｈまたはアルキルであり、
各Ｒ7は、独立に、アルキル、シクロアルキル、アルコキシ、シクロアルコキシ、シクロアルキルアルコキシ、ペルハロアルコキシ、ハロ、オキソ、−ＯＨ、ヒドロキシアルキル、−ＣＯＯＲ11、または−Ｏ−（ＣＨ2）m−ＯＨであり、
Ｒ8は、アルコキシ、ヒドロキシアルキル、またはＣＯＯＲ11であり、
Ｒ9は、Ｈ、アルキル、またはシクロアルキルであり、
Ｒ11は、Ｈ、またはアルキルであり、
Ｒ12は、Ｈ、またはアルキルであり、
ｎは、０または１であり、
ｍは、１、２、または３であり、
ｐは、１、２、または３であり、
Ｊが非置換ベンゾチオフェンである場合、Ｒ3はアリルまたはヘテロアリルのいずれかであり、ここでＲ3のいずれかの原子が、１個以上のＲ7で随意置換される、
化合物またはその医薬上許容可能な異性体、同位体、鏡像異性体、塩、エステル、プロドラッグ、水和物もしくは溶媒和物。
【請求項２】
Ｊは、
【化４】
2016510764.tif 000344
からなるグループから選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ｊは、
【化５】
2016510764.tif 000345
であり、
各Ｒ10はＦ、Ｃｌ、−ＯＨ、メチル、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、および−ＯＣＯＣＨ3からなるグループから独立に選択され、ｋは０、１、２、または３である、
請求項１または請求項２に記載の化合物。
【請求項４】
Ｊは
【化６】
2016510764.tif 000346
であり、
各Ｒ10は、Ｆ、Ｃｌ、−ＯＨ、メチル、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、および−ＯＣＯＣＨ3からなるグループから独立に選択され、ｋは０、１、２、または３である、
請求項１または請求項２に記載の化合物。
【請求項５】
各Ｘ1、Ｘ2、Ｘ3、およびＸ4はＣＨである、請求項１、２、または４のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項６】
Ｘ1はＮであり、Ｘ2、Ｘ3、およびＸ4の各々はＣＨである、請求項１、２、または４のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項７】
Ｘ2はＮであり、Ｘ1、Ｘ3、およびＸ4の各々はＣＨである、請求項１、２、または４のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項８】
Ｘ3はＮであり、Ｘ1、Ｘ2、およびＸ4の各々はＣＨである、請求項１、２、または４のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項９】
Ｘ4はＮであり、Ｘ1、Ｘ2、およびＸ3の各々はＣＨである、請求項１、２、または４のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１０】
Ｙは、−Ｗ−（ＣＨ2）n−Ｒ1である、請求項１ないし９のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１１】
Ｒ1は−ＮＲ2Ｒ3である、請求項１ないし１０のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１２】
Ｒ3は、Ｃ2−Ｃ10アルキル、アリル、およびシクロアルキルからなるグループから選択される、請求項１ないし１１のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１３】
Ｒ3は、１個以上のＲ7で随意にフェニルに置換され、Ｒ7の各々は、ヒドロキシル、メトキシ、−ＣＯＯＨ、−Ｏ−（ＣＨ2）m−ＯＨ、シクロプロピルメトキシ、シクロペンチルメトキシ、およびイソプロピルからなるグループから独立に選択される、請求項１ないし１２のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１４】
Ｒ7はの各々は、メトキシ、−ＣＯＯＨ、および−Ｏ−（ＣＨ2）3−ＯＨからなるグループから独立に選択される、請求項１ないし１３のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１５】
Ｒ3は、Ｃ2−Ｃ10アルキル、アリル、およびシクロアルキルであり、Ｒ3の任意の原子は１個以上のＲ7で随意置換される、請求項１ないし１１のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１６】
前記化合物は、
【表１−１】
2016510764.tif 000347
【表１−２】
2016510764.tif 000348
【表１−３】
2016510764.tif 000349
【表１−４】
2016510764.tif 000350
【表１−５】
2016510764.tif 000351
【表１−６】
2016510764.tif 000352
【表１−７】
2016510764.tif 000353
【表１−８】
2016510764.tif 000354
【表１−９】
2016510764.tif 000355
【表１−１０】
2016510764.tif 000356
【表１−１１】
2016510764.tif 000357
【表１−１２】
2016510764.tif 000358
【表１−１３】
2016510764.tif 000359
【表１−１４】
2016510764.tif 000360
【表１−１５】
2016510764.tif 000361
【表１−１６】
2016510764.tif 000362
のいずれか、またはその薬学的に許容可能な塩、エステル、プロドラッグ、同族体、互変異性体、立体異性体、同位体、水和物、もしくは溶媒和物から選択される、請求項１ないし１５のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１７】
前記化合物は
【表２−１】
2016510764.tif 000363
【表２−２】
2016510764.tif 000364
のいずれか、またはその薬学的に許容可能な塩、エステル、プロドラッグ、同族体、互変異性体、立体異性体、同位体、水和物、もしくは溶媒和物から選択される、請求項１ないし１６のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１８】
以下の化学式Ｉの構造を有する化合物を含む医薬組成物
【化７】
2016510764.tif 000365
またはその薬学的に許容可能な異性体、同位体、鏡像異性体、塩、エステル、プロドラッグ、水和物もしくは溶媒和物であって、
Ｊは、
【化８】
2016510764.tif 000366
の構造を有し、Ｊは４個までのＲ10で随意置換され、Ｒ10の各々はハロ、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、−ＯＨ、および−ＯＣＯＲ6からなるグループから独立に選択され、
ＸはＮＲ12またはＳであり、
Ｘ1、Ｘ2、Ｘ3、およびＸ4の各々は、独立にＣＨまたはＮであり、Ｘ1、Ｘ2、Ｘ3、およびＸ4のうちＮは１つ以下であり、
Ｙは、
【化９】
2016510764.tif 000367
であり、
Ｗは、ヌル、フェニレン、または−ＮＲ6−フェニレンであり、ＮＲ6は化学式Ｉのイミダゾピリダジンコア構造に結合し、
Ｒ1は−ＮＲ2Ｒ3、またはピペラジニルであり、ピペラジニルの窒素原子は、アルキルまたはアルコキシで随意置換され、
Ｒ2は、Ｈまたはアルキルであり、
Ｒ3は、Ｃ2−Ｃ10アルキル、アリル、ヘテロアリル、シクロアルキル、およびヘテロシクロアルキルからなるグループから選択され、Ｒ3の任意の原子は、１個以上のＲ7で随意置換され、または、Ｒ2およびＲ3は、結合しているＮ原子とともにＲ8で随意置換される３員環から７員環の複素環を形成し、
Ｒ4はＨまたはアルキルであり、
Ｒ5はＨ、アルキル、またはＮＨＲ9であり、
Ｒ6はＨまたはアルキルであり、
各Ｒ7は独立にアルキル、シクロアルキル、アルコキシ、シクロアルコキシ、シクロアルキルアルコキシ、ペルハロアルコキシ、ハロ、オキソ、−ＯＨ、ヒドロキシアルキル、−ＣＯＯＲ11、または−Ｏ−（ＣＨ2）m−ＯＨであり、
Ｒ8はアルコキシ、ヒドロキシアルキル、またはＣＯＯＲ11であり、
Ｒ9はＨ、アルキル、またはシクロアルキルであり、
Ｒ11はＨ、またはアルキルであり、
Ｒ12はＨ、またはアルキルであり、
ｎは０または１であり、
ｍは１、２、または３であり、
ｐは１、２、または３であり、
少なくとも１つの薬学的に許容可能な担体、希釈剤または賦形剤と共に提供される、
医薬組成物またはその薬学的に許容可能な異性体、同位体、鏡像異性体、塩、エステル、プロドラッグ、水和物もしくは溶媒和物。
【請求項１９】
化合物３ないし９、１１ないし５０、５２ないし１０２、１０４、１０５、１０７ないし１１２、１１４、１１５、１１８、１１９ないし１２７、１２９ないし１３２、１３４ないし１４３、１４８ないし１５０、１５８ないし１６３、１６６ないし２２０、および２２１のいずれかから選択される、請求項１８に記載の医薬組成物。
【請求項２０】
請求項１ないし１７に記載の化合物および好適な賦形剤からなる医薬組成物。
【請求項２１】
請求項１ないし１７に記載の化合物およびＨＩＶ感染またはＡＩＤＳの治療に使用される第２の薬剤からなる医薬組成物。
【請求項２２】
前記第２の薬剤がアタザナビル、リトナビル、ジドブジン、ラミブジン、またはエファビレンツを含む、請求項２１に記載の医薬組成物。
【請求項２３】
前記医薬品は請求項１８ないし２２のいずれか１項に記載の医薬組成物を含む、ＭＬＫ介在性疾患を治療するために有用な医薬を調合する方法。
【請求項２４】
前記ＭＬＫ介在性疾患は、糖尿病、高血糖症、網膜症、腎症、神経障害、潰瘍、細小血管障害と大血管症、痛風ならびに糖尿病性足部疾患、インスリン抵抗性、メタボリックシンドローム、高インスリン血症、高血圧、高尿酸血症、肥満、浮腫、脂質異常症、慢性心不全、アテローム性動脈硬化症、末梢性炎症、癌、肝炎、ＨＩＶ関連神経認知障害、ＨＩＶ関連神経障害、神経変性疾患、アルツハイマー病、肝臓もしくは膵臓内肝硬変疾患からなる、請求項２３に記載の方法。
【請求項２５】
請求項１８ないし２２のいずれか１項に記載の医薬組成物を被験体に投与することを含む、ＭＬＫ介在性疾患を治療する方法。
【請求項２６】
以下の化学式Ｉの構造を有する化合物からなる医薬組成物
【化１０】
2016510764.tif 000368
またはその薬学的に許容可能な異性体、同位体、鏡像異性体、塩、エステル、プロドラッグ、水和物もしくは溶媒和物の治療有効量を被験体に投与することを含む、ＭＬＫ介在性疾患を治療する方法であって、
Ｊは、
【化１１】
2016510764.tif 000369
の構造を有し、Ｊは、４個までのＲ10で随意置換され、Ｒ10の各々はそれぞれ独立して、ハロ、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、−ＯＨ、および−ＯＣＯＲ6からなる群から選択され、
ＸはＮＲ12またはＳであり、
各Ｘ1、Ｘ2、Ｘ3、およびＸ4は、独立にＣＨまたはＮであり、ここでＸ1、Ｘ2、Ｘ3、およびＸ4のうちＮは１つ以下であり、
Ｙは、
【化１２】
2016510764.tif 000370
であり、
Ｗは、ヌル、フェニレン、または−ＮＲ6−フェニレンであり、ＮＲ6は化学式Ｉのイミダゾピリダジンコア構造に結合しており、
Ｒ1は−ＮＲ2Ｒ3またはピペラジニルであり、ピペラジニルの窒素原子はアルキルまたはアルコキシで随意置換され、
Ｒ2はＨまたはアルキルであり、
Ｒ3は、Ｃ2−Ｃ10アルキル、アリル、ヘテロアリル、シクロアルキル、およびヘテロシクロアルキルからなるグループから選択され、Ｒ3の任意の原子は、１つ以上のＲ7で随意置換され、または、Ｒ2およびＲ3は、結合しているＮ原子とともにＲ8で随意置換される３員環から７員環の複素環を形成し、
Ｒ4は、Ｈまたはアルキルであり、
Ｒ5は、Ｈ、アルキル、またはＮＨＲ9であり、
Ｒ6は、Ｈまたはアルキルであり、
各Ｒ7は、独立にアルキル、シクロアルキル、アルコキシ、シクロアルコキシ、シクロアルキルアルコキシ、ペルハロアルコキシ、ハロ、オキソ、−ＯＨ、ヒドロキシアルキル、−ＣＯＯＲ11、または−Ｏ−（ＣＨ2）m−ＯＨであり、
Ｒ8は、アルコキシ、ヒドロキシアルキル、またはＣＯＯＲ11であり、
Ｒ9は、Ｈ、アルキル、またはシクロアルキルであり、
Ｒ11は、Ｈ、またはアルキルであり、
Ｒ12は、Ｈ、またはアルキルであり、
ｎは、０、または１であり、
ｍは、１、２、または３であり、
ｐは、１、２、または３である、
方法。
【請求項２７】
前記被験体はヒトである、請求項２５または２６のいずれか１項に記載の方法。
【請求項２８】
前記ＭＬＫ介在性疾患は、脳卒中、糖尿病、高血糖症、網膜症、腎症、神経障害、潰瘍、細小血管障害と大血管症、痛風ならびに糖尿病性足部疾患、インスリン抵抗性、メタボリックシンドローム、高インスリン血症、高血圧、高尿酸血症、肥満、浮腫、脂質異常症、慢性心不全、アテローム性動脈硬化症、末梢性炎症、癌、肝炎、脂肪性肝炎、ＨＩＶ関連神経認知障害、ＨＩＶ関連神経障害、アルツハイマー病、パーキンソン病、多発性硬化症、神経変性疾患、肝硬変、および膵臓疾患からなる、請求項２５ないし２７のいずれか１項に記載の方法。
【請求項２９】
前記ＭＬＫ介在性疾患は、ＨＩＶ関連神経認知障害、ＨＩＶ関連神経障害、心不全、肝硬変、肝疾患、脂肪性肝炎、膵臓癌、乳癌、アルツハイマー病、パーキンソン病、および神経変性疾患からなるグループから選択される、請求項２５ないし２８のいずれか１項に記載の方法。
【請求項３０】
脳卒中、糖尿病、高血糖症、網膜症、腎症、神経障害、潰瘍、細小血管障害、大血管症、痛風、糖尿病性足部疾患、インスリン抵抗性、メタボリックシンドローム、高インスリン血症、高血圧、高尿酸血症、肥満、浮腫、脂質異常症、慢性心不全、アテローム性動脈硬化症、末梢性炎症、癌、肝炎、脂肪性肝炎、ＨＩＶ関連神経認知障害、ＨＩＶ関連神経障害、アルツハイマー病、パーキンソン病、多発性硬化症、神経変性疾患、肝硬変、および膵臓疾患からなるグループから選択されるＭＬＫ介在性疾患の治療のための薬剤の調合に対する、請求項１８ないし２１のいずれか１項に記載された化合物の使用。
【請求項３１】
ＨＩＶ関連神経認知障害、ＨＩＶ関連神経障害、心不全、肝硬変、肝疾患、脂肪性肝炎、膵臓癌、乳癌、アルツハイマー病、パーキンソン病、および神経変性疾患からなるグループから選択されるＭＬＫ介在性疾患の治療のための薬剤の調合に対する、請求項１８ないし２１のいずれか１項に記載された化合物の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願の相互参照
本出願は、優先権主張番号第６１／７７４，２１１号（２０１３年３月７日出願）に基づく優先権を主張し、この内容は参照により全体として本明細書に組み込まれる。
【０００２】
政府支援
本開示は米国国立衛生研究所内の国立精神衛生研究所から中小企業技術革新制度助成金１Ｒ４３ＭＨ０９３２７０−０１および２Ｒ４４ＭＨ０９３２７０−０２により一部支援された。政府は本発明に関して特定の権利を有する。
【０００３】
本開示は、複合系キナーゼ（ＭＬＫ）の阻害効果を持つイミダゾピリジン化合物に関連しており、グループ内のファミリー・メンバー（例えばＭＬＫ−１、ＭＬＫ−２、ＭＬＫ−３）およびその合成も含む。本開示は、本明細書で開示される化合物からなる医薬組成物、これらの化合物の治療的使用および／または予防的使用に対する方法にも関連している。特定の態様において、本開示はＭＬＫ−３ファミリーを阻害する化合物に関連している。
【０００４】
序論
混合系キナーゼ（ＭＬＫ）はＭＡＰＫキナーゼキナーゼであり、活性化ｃ−Ｊｕｎ  Ｎ末端キナーゼ（ＪＮＫ）および細胞ストレスに関する多様な刺激に応じた活性化のためのｐ３８  ＭＡＰＫを標的としている。その結果、ＭＬＫは広範囲の細胞過程を調節する。ＭＬＫ−３は最も広範囲に発現するＭＬＫファミリーであり、ニューロンの中に存在する。
【０００５】
ＪＮＫは、ほ乳類のアポトーシス細胞死経路における主要な制御ノードである。例えば、Ｇタンパク質Ｒａｃ１およびＣｄｃ４２のＧＴＰ結合型は自己リン酸化とＭＬＫの活性化を促進するが、マイトジェン活性化プロテインキナーゼキナーゼ４および７（ＭＫＫ4またはＭＫＫ7）をリン酸化および活性化し、最終的にはＪＮＫをリン酸化および活性化する。ＭＬＫ−３は脳と心臓を含む様々な臓器の炎症状態で広く分布し、上方制御されている。第一世代ｐａｎ−ＭＬＫ阻害剤のＣＥＰ−１３４７は、ＨＩＶ−１  ｇｐ１２０への暴露の致死効果から後根神経節ニューロンと同様にラットの初代海馬ニューロンを保護することが示された（Ｂｏｄｎｅｒ，  Ａ．，  Ｔｏｔｈ，  Ｐ．Ｔ．  ＆  Ｍｉｌｌｅｒ，  Ｒ．Ｊ．  ｃ−Ｊｕｎ  Ｎ  末端キナーゼの活性化はｇｐ１２０ＩＩＩＢおよびヌクレオシド類似物誘発感覚神経毒性を介在する。Ｅｘｐ  Ｎｅｕｒｏｌ  １８８，  ２４６−２５３  （２００４）；  Ｂｏｄｎｅｒ，  Ａ．  ｅｔ  ａｌ．  混合系キナーゼ３はｇｐ１２０ＩＩＩＢ誘導神経毒性を介在する。Ｊ  Ｎｅｕｒｏｃｈｅｍ  ８２，  １４２４−１４３４  （２００２））。神経毒ＨＩＶ遺伝子産物Ｔａｔおよびｇｐ１２０は初代ラットニューロンでＭＬＫ−３の自己リン酸化および活性化を誘導し、この過程はＣＥＰ−１３４７の付加により廃止できる。ＣＥＰ−１３４７はラットおよびヒトニューロンの生存を強化し、Ｔａｔおよびｇｐ１２０の暴露後にヒト単球の活性化を阻害した。さらに、野生型ＭＬＫ−３の過剰発現は神経細胞の死を誘導し、一方、ドミナント・ネガティブＭＬＫ−３突然変異体の発現はＴａｔの毒作用からニューロンを保護した。ＨＩＶ−１感染に呼応して栄養対毒性表現形にマクロファージ分泌プロフィールを復元するのと同様、ＣＥＰ−１３４７は、ミクログリア活性化を無効にし、通常のシナプス構築を復元することでＨＩＶ−１感染のインビボモデルで神経保護する（Ｅｇｇｅｒｔ，  Ｄ．  ｅｔ  ａｌ．  ｎｅｕｒｏＡＩＤＳのモデルにおけるＣＥＰ−１３４７の神経保護活性。Ｊ  Ｉｍｍｕｎｏｌ  １８４，  ７４６−７５６  （２０１０））。まとめるとこれらの研究により、ＭＬＫ−３活性がＨＩＶ−１神経毒により増加し、単球活性化（炎症性サイトカインの放出により付随する）と共に神経細胞の死および損傷を引き起こす下流シグナル制御が発生することが示唆される。残念ながらＣＥＰ−１３４７は、スタウロスポリンに近い類似物であり、ＭＬＫ−３には非特異的で、ＣＮＳに侵入することを示す発表されたエビデンスが全く無い大きい分子である。マウスにおける薬物動態学的研究によりＣＥＰ−１３４７に対するＣＮＳの侵入不良が示された（Ｇｏｏｄｆｅｌｌｏｗ  ｅｔ  ａｌ，  経口投与可能な混合系キナーゼ３の脳侵入抑制剤の発見、合成、および特性評価Ｊ  Ｍｅｄ  Ｃｈｅｍ  ５６  ８０３２−４８  （２０１３））。さらに、理由は不明であるが、ＣＥＰ−１３４７の開発は停止されている。
【０００６】
中枢神経系（ＣＮＳ）はＨＩＶ−１に感染され、傷つけられ、ＨＩＶ関連の神経認知障害（ＨＡＮＤ）の進展を引き起こし得る。最近の推計によりＨＡＮＤの有病率は、エイズ感染者人口の５０％以上に影響があることが示唆される。抗レトロウイルス併用療法（ｃＡＲＴ）は、ＣＮＳ侵入形においてさえＨＡＮＤの有病率を変化させなかったので（Ｈｅａｔｏｎ，  Ｒ．  ｅｔ  ａｌ．  ＨＩＶ−ａｓｓｏｃｉａｔｅｄ  Ｎｅｕｒｏｃｏｇｎｉｔｉｖｅ  Ｉｍｐａｉｒｍｅｎｔ  Ｒｅｍａｉｎｓ  Ｐｒｅｖａｌｅｎｔ  ｉｎ  ｔｈｅ  Ｅｒａ  ｏｆ  Ｃｏｍｂｉｎａｔｉｏｎ  ＡＲＴ：  Ｔｈｅ  ＣＨＡＲＴＥＲ  Ｓｔｕｄｙ．  １６ｔｈ  Ｃｏｎｆｅｒｅｎｃｅ  ｏｎ  Ｒｅｔｒｏｖｉｒｕｓｅｓ  ａｎｄ  Ｏｐｐｏｒｔｕｎｉｓｔｉｃ  Ｉｎｆｅｃｔｉｏｎｓ；  ２００９）、ＣＮＳでのＨＩＶ感染の効果を相殺するための新しい治療戦略が必要である。予備調査により、重要なシグナルキナーゼの抑制がＨＡＮＤ関連炎症および細胞障害カスケードに影響を及ぼす最良の戦略の一つである可能性が示された。Ｓｕｉ，  Ｚ．  ｅｔ  ａｌ．  Ｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎ  ｏｆ  ｍｉｘｅｄ  ｌｉｎｅａｇｅ  ｋｉｎａｓｅ  ３  ｐｒｅｖｅｎｔｓ  ＨＩＶ−１  Ｔａｔ−ｍｅｄｉａｔｅｄ  ｎｅｕｒｏｔｏｘｉｃｉｔｙ  ａｎｄ  ｍｏｎｏｃｙｔｅ  ａｃｔｉｖａｔｉｏｎ．  Ｊ  Ｉｍｍｕｎｏｌ  １７７，  ７０２−７１１  （２００６）；  Ｄｅｗｈｕｒｓｔ，  Ｓ．，  Ｍａｇｇｉｒｗａｒ，  Ｓ．Ｂ．，  Ｓｃｈｉｆｉｔｔｏ，  Ｇ．，  Ｇｅｎｄｅｌｍａｎ，  Ｈ．Ｅ．  ＆  Ｇｅｌｂａｒｄ，  Ｈ．Ａ．  Ｇｌｙｃｏｇｅｎ  ｓｙｎｔｈａｓｅ  ｋｉｎａｓｅ  ３  ｂｅｔａ  （ＧＳＫ−３  ｂｅｔａ）  ａｓ  ａ  ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ  ｔａｒｇｅｔ  ｉｎ  ｎｅｕｒｏＡＩＤＳ．  Ｊ  Ｎｅｕｒｏｉｍｍｕｎｅ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ  ２，  ９３−９６  （２００７）。
【０００７】
ＭＬＫ−３は、ミクログリアおよび脳マクロファージによるサイトカイン産生への効果を通じ、神経性炎症も調節する。特にＭＬＫ−３のＣＥＰ−１３４７介在阻害が、マクロファージおよびミクログリアによる腫瘍壊死因子アルファ（ＴＮＦ−α）およびインターロイキン（ＩＬ）−６のＴａｔ刺激放出に大きな減少を引き起こす（Ｓｕｉ，  Ｚ．，  Ｋｏｖａｃｓ，  Ａ．Ｄ．  ＆  Ｍａｇｇｉｒｗａｒ，  Ｓ．Ｂ．  活性化グリコーゲン合成酵素キナーゼ３のニューロン脂質ラフトへの動員。  Ｂｉｏｃｈｅｍ  Ｂｉｏｐｈｙｓ  Ｒｅｓ  Ｃｏｍｍｕｎ  ３４５，  １６４３−１６４８  （２００６））。同様の結果が、マクロファージでＣＮＳ侵入ＭＬＫ−３阻害剤ＵＲＭＣ−０９９を用いて示された（Ｇｏｏｄｆｅｌｌｏｗ  ｅｔ  ａｌ，  ２０１３）。ＴＮＦ−αは、ＨＡＮＤのモデルのＴａｔ介在毒性の重要な部分を調節し、ＣＥＰ−１３４７によるこの経路の阻害により、ＨＡＮＤのためのインビボモデルにおいて観察された神経性炎症における減少を説明できる。最近、強力な脳侵入ＭＬＫ３阻害剤であるＵＲＭＣ−０９９は、ＨＩＶ−１  ＴａｔへのＣＮＳ暴露に続く神経性炎症の正常なシナプス構築および逆転を保存するためのインビボの有効性を示した（Ｍａｒｋｅｒ  ｅｔ  ａｌ，  新しい小分子混合系キナーゼ３阻害剤ＵＲＭＣ−０９９は、ヒト免疫不全ウイルス関連神経認知障害のモデルで神経保護作用があり、抗炎症性である。Ｊ  Ｎｅｕｒｏｓｃｉ  ２４  ９９９８−１００１０  （２０１３））。しかし、ＵＲＭＣ−０９９はＭＬＫ３の選択的阻害剤ではない。標的活性を制限するために、ＭＬＫ３に対してより大きい特異性を持つ化合物を識別し、開発する必要がある。
【０００８】
以前、ＭＬＫ−３経路の封鎖によりベータ・アミロイド・オリゴマーの神経毒性効果が妨げられ得ることが示された（Ｘｕ  Ｙ，  Ｈｏｕ  ＸＹ，  Ｌｉｕ  Ｙ，  Ｚｏｎｇ  ＹＹ，  アミロイド・ベータ・ペプチド誘導皮質ニューロンのアポトーシスに対するＫ２５２ａおよびＮアセチルＬシステインの異なる保護は、ＭＬＫ３−ＭＫＫ７−ＪＮＫ３シグナルカスケードの阻害を引き起こす。Ｊ  Ｎｅｕｒｏｓｃｉ  Ｒｅｓ．  ２００９  Ｍａｒ；８７（４）：９１８−２７））。Ｃ−ｊｕｎ／ＪＮＫ経路の阻害によって、培養海馬ニューロンのｔａｕの過剰リン酸化が封鎖される（Ｊ．  Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．  ２００９  Ｊｕｌ  １５；２９（２８）：９０７８−８９）。その結果、ＭＬＫ−３阻害剤は、Ｃ−ｊｕｎ／ＪＮＫ経路に関係するアルツハイマー病および他の神経変性病の治療に価値があり得る。
【０００９】
最近のエビデンスは、脳卒中の初期段階でｃ−ｊｕｎ／ＪＮＫ経路の鋭く一時的な封鎖が結果を改善できることも示唆している（Ｊ．  Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．  ２０１２  Ｊｕｎ  １３；３２（２４）：８１１２−５）。
【００１０】
ＭＬＫ−３阻害によるミクログリア活性化の減衰は、多発性硬化症の実験的自己免疫脳脊髄炎モデルで海馬シナプスを保護する。ＭＬＫ−３阻害剤は多発性硬化症および他の炎症性神経疾患の治療に有益なこともある（Ｂｅｌｌｉｚｚｉ  Ｍ  ａｎｄ  Ｇｅｌｂａｒｄ，  Ｈ．    Ｎｅｕｒｏｌｏｇｙ  Ａｐｒｉｌ  ２５，  ２０１２；  ７８（Ｍｅｅｔｉｎｇ  Ａｂｓｔｒａｃｔｓ  １）：  Ｐ０５．１１２）。
【００１１】
ＭＬＫ−３の小分子阻害のため、心臓の線維芽細胞活性化および病理学的心臓リモデリングが弱まる（Ｍａｒｔｉｎ，  Ｍ．  Ｌ．，  Ｄｅｗｈｕｒｓｔ，  Ｓ．，  Ｇｅｌｂａｒｄ，  Ｈ．  Ａ．，  Ｇｏｏｄｆｅｌｌｏｗ，  Ｖ．，  Ｂｌａｘａｌｌ，  Ｂ．  Ｃ．；  Ｃｉｒｃｕｌａｔｉｏｎ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  １１１  （４）  Ａ８８  （２０１２））。その結果、ＭＬＫ−３阻害剤が心不全の治療に有効なこともある。
【００１２】
ＭＬＫ−３封鎖が肝臓とすい臓での星状細胞の増殖を阻害し、これらの器官の硬化性の病気の治療に有効なこともある（Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  ５９  ２１９５−２２０２（１９９９））。ＭＬＫ３封鎖は脂肪性肝炎に有効な治療として役立つこともある（Ｉｂｒａｈｉｍ  ＳＨ，  Ｇｏｒｅｓ  ＧＪ，  Ｈｉｒｓｏｖａ  Ｐ，  Ｋｉｒｂｙ  Ｍ，  Ｍｉｌｅｓ  Ｌ，  Ｊａｅｓｃｈｋｅ  Ａ，  Ｋｏｈｌｉ  Ｒ．  混合系キナーゼ３欠損マウスは、高脂肪、高炭水化物食餌性由来の脂肪性肝炎から保護される（Ｌｉｖｅｒ  Ｉｎｔ．  ２０１３  Ｏｃｔ  ０６．  ＰＭＩＤ：２４２５６５５９）。
【００１３】
また、ＭＬＫ−３の阻害がすい臓と胸部の癌などの様々な癌の治療にも有効なこともある（Ｃａｎｃｅｒ  Ｇｒｏｗｔｈ  ａｎｄ  Ｍｅｔａｓｔａｓｉｓ  ２０１０：３  １−９）。ＭＬＫ−３は、ヒトの神経鞘腫細胞と髄膜腫細胞を含むいくつかの腫瘍細胞タイプの増殖を調節し、乳ガン細胞もまたＭＬＫ−３を過剰発現する（Ｃｈｅｎ  Ｊ，  Ｍｉｌｌｅｒ  ＥＭ，  Ｇａｌｌｏ  ＫＡ．  Ｏｎｃｏｇｅｎｅ．  ２０１０；２９（３１）：４３９９−４１１）。ＭＬＫ−３のＲＮＡ介在ノックダウンは、マウス異種移植モデルでヒトの乳ガン細胞の成長とリンパノード転移を阻害する（Ｏｎｃｏｇｅｎｅ．  ２０１１  ＰＭＣ：  ３２９７７２２））。ＭＬＫ−３阻害剤は転移した乳房の腫瘍の治療時に有効であることもあり、ＣＮＳ浸透率の高い化合物は、乳ガンに関連した脳の転移した腫瘍の治療時に特に有効なこともある。
【００１４】
ＨＡＮＤおよびパーキンソン認知症は、ドーパミン作動性経路およびシナプスの樹状突起の損傷に関係する類似の基礎病理を有する。線条体ドーパミン作動性ニューロンの破壊は、パーキンソン病では中程度の刺状の投射ニューロン（ＭＳＮ）における樹状突起棘の重大な損失を引き起こす。ＭＳＮは線条体の主要なアウトプットニューロンである。  ＭＳＮは、黒質線状体のドーパミン作動性、および皮質線条体のグルタミン酸作動性の求心性ニューロンの主要なシナプスの標的である。樹状突起棘はシナプス統合のための重要拠点である。パーキンソン病の治療が効果的であるために、ドーパミン作動性神経伝達が正常化されなければならず、ＭＳＮ棘の損失および樹状突起の萎縮が必要である。ＭＬＫ３阻害剤であるＣＥＰ−１３４７は、パーキンソン病への臨床候補として開発された。ＣＥＰ−１３４７は、メタンフェタミン暴露のヒト中脳由来のニューロンを用いて、神経防護作用を含むＰＤに対する多数のインビトロおよびインビボモデルで著しい陽性活性を示した。ＣＥＰ−１３４７は、マウスとサルのパーキンソン症候群のＭＰＴＰモデルでの神経細胞死、運動障害、神経変性の誘導を防止した。しかし、この化合物は、パーキンソン病の初期段階で疾患の進行の発達を防止するために人体試験において効力を示すことに失敗した（ＰＲＥＣＥＰＴ  ＧＲＯＵＰ，    混合系キナーゼ阻害剤ＣＥＰ−１３４７は、初期のパーキンソン病の障害を延期できない、Ｎｅｕｒｏｌｏｇｙ    １５    １４８０−９０  （２００７））。ＣＥＰ−１３４７で利用可能な唯一の薬物動態データは、患者の薬物に対する血漿レベルの大幅な変動性を示しており、代謝または誘導の問題を示唆するものである（Ｍａ    ｅｔ  ａｌ，    Ｊ  Ｎｅｕｒｏｖｉｒｏｌ    １９  ２５４−６０  （２０１３））。マウスでの薬物動態学的研究により、ＣＥＰ−１３４７に対する非常に低い血液脳関門透過性が示された（Ｇｏｏｄｆｅｌｌｏｗ  ｅｔ  ａｌ，  ２０１３）。高い脳内濃度レベルを維持するために、実質的に増加能力を有する化合物は、パーキンソン病の治療により良い可能性を提供できる。
【００１５】
したがって、ＭＬＫ活性化と関連した様々な条件を扱うことについて有効であるグループＭＬＫ−３を含むＭＬＫの強力な阻害剤を開発することの必要性は未だ大きい。
【発明の概要】
【００１６】
ＭＬＫ−１、ＭＬＫ−２、およびＭＬＫ−３ファミリーを含むＭＬＫへの阻害効果を有する化合物が本明細書において開示される。ＭＬＫ受容体活性化による異常状態の治療における、または、ＭＬＫ−３受容体の調節または相乗作用が医学的に示される場合における、その医薬組成物、調整法、および使用法も説明される。
【図面の簡単な説明】
【００１７】
【図１】Ｅ１８初代海馬ニューロン画像を示す。これはＨＩＶ−１  Ｔａｔ  （１ｕｇ／ｍＬ）および試験阻害剤化合物（１００  ｎＭ）で処理されたＢＶ−２ミクログリア細胞導入前後に微小流体チャンバ内に置かれた。矢印は、本開示（化合物６８）の化合物により促進されたＴａｔ活性化ミクログリアの存在下での継続的な軸索形成の例を示す。
【００１８】
【図２】ＨＩＶ  ｔａｔおよび本開示の化合物を含む特定の阻害剤の存在下において軸索の除去を定量化したグラフである。
【００１９】
【図３】ＨＩＶ  ｔａｔおよび本開示の化合物を含む特定の阻害剤の存在下において軸索の長さを定量化したグラフである。
【００２０】
【図４】細胞間接着分子タイプ５（ＩＣＡＭ−５）の切断を伴うマトリクス・メタロプロテイナーゼのＮＭＤＡ興奮毒性活性化から用量依存神経保護作用を示したグラフである。
【００２１】
【図５】Ｎ−メチル−Ｄ−アスパラギン酸（ＮＭＤＡ）受容体によるシナプス樹状突起のビーズ化の阻害を示すグラフである。
【発明を実施するための形態】
【００２２】
本発明のある実施形態は、以下の化学式Ｉの構造を有する化合物、または薬学的に許容可能な異性体、同位体、光学異性体、塩、エステル、プロドラッグ、水和物、もしくは溶媒和物を提供する。
【化１】
2016510764.tif 000003
ここで、
Ｊは次の構造を有する。
【化２】
2016510764.tif 000004
Ｊ（すなわち、Ｊ上の任意の炭素原子）は４個までのＲ10で随意置換され、各Ｒ10はハロ、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、−ＯＨ、および−ＯＣＯＲ6からなるグループから独立に選択されうる。
ＸはＮＲ12またはＳである；
Ｘ1、Ｘ2、Ｘ3、およびＸ4はＨまたはＮであり、Ｘ1、Ｘ2、Ｘ3、およびＸ4のうちの１つのみがＮである；
Ｙは
【化３】
2016510764.tif 000005
である。
Ｗはヌル、フェニレン、または−ＮＲ6−フェニレンであり、ここでＮＲ6は化学式Ｉのイミダゾピリダジンのコア構造に結合する。
Ｒ1は−ＮＲ2Ｒ3またはピペラジニルであり、ピペラジニルの窒素原子はアルキルまたはアルコキシに随意置換されうる。
Ｒ2はＨまたはアルキルであり；Ｒ3はＣ2−Ｃ10アルキル、アリル、ヘテロアリル、シクロアルキル、およびヘテロシクロアルキルからなるグループから選択されうる。Ｒ3の任意原子は１つ以上のＲ7に随意置換されうる。Ｎ原子で結合されたＲ2およびＲ3は、Ｒ8で随意置換される３から７員環の複素環を形成する。
Ｒ4はＨまたはアルキルでありうる。
Ｒ5はＨ、アルキル、またはＮＨＲ9でありうる。
Ｒ6はＨまたはアルキルでありうる。
各Ｒ7は独立にアルキル、シクロアルキル、アルコキシ、シクロアルコキシ、シクロアルキルアルコキシ、ペルハロアルコキシ、ハロ、オキソ、−ＯＨ、ヒドロキシアルキル、−ＣＯＯＲ11、または−Ｏ−（ＣＨ2）m−ＯＨである。
Ｒ8はアルコキシ、ヒドロキシアルキル、またはＣＯＯＲ11でありうる。
Ｒ9はＨ、アルキル、またはシクロアルキルでありうる。
Ｒ11はＨまたはアルキルでありうる。
Ｒ12はＨまたはアルキルでありうる。
ｎは０または１でありうる。
ｍは１、２または３でありうる。
ｐは１、２または３でありうる。
Ｊが非置換ベンゾチオフェンである条件だと、Ｒ3はアリルまたはヘテロアリルであり、Ｒ3の任意の元素は１つ以上のＲ7に随意置換されうる。
【００２３】
このような実施形態において、本発明はＪが以下からなるグループから選択されうる化合物を提供する。
【化４】
2016510764.tif 000006
【００２４】
ある実施形態においては、Ｊは以下の通りでありうる。
【化５】
2016510764.tif 000007
ここで各Ｒ10はＦ、Ｃｌ、−ＯＨ、メチル、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、および−ＯＣＯＣＨ3からなるグループから独立に選択されうる。ｋは０、１、２、または３でありうる。
【００２５】
ある実施形態においては、Ｊは以下の通りでありうる。
【化６】
2016510764.tif 000008
ここでｉは０、または１、２でありうる。
【００２６】
ある実施形態においては、Ｊは以下の通りでありうる。
【化７】
2016510764.tif 000009
．
【００２７】
ある実施形態においては、Ｊは以下の通りでありうる。
【化８】
2016510764.tif 000010
ここで各Ｒ10はＦ、Ｃｌ、−ＯＨ、メチル、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシおよび−ＯＣＯＣＨ3からなるグループから独立に選択されうる。ｋは０、１、２、または３でありうる。ある実施形態においては、Ｒ10は−ＯＨまたは−ＯＣＯＣＨ3でありうる。一実施形態においては、各Ｘ1、Ｘ2、Ｘ3およびＸ4はＣＨでありうる。一実施形態においては、Ｘ1はＮ、各Ｘ2、Ｘ3およびＸ4はＣＨでありうる。一実施形態においては、Ｘ2はＮ、各Ｘ1、Ｘ3およびＸ4はＣＨでありうる。一実施形態においては、Ｘ3はＮ、各Ｘ1、Ｘ2およびＸ4はＣＨでありうる。一実施形態においては、Ｘ4はＮ、各Ｘ1、Ｘ2およびＸ3はＣＨでありうる。
【００２８】
ある実施形態においては、Ｊは以下の通りでありうる。
【化９】
2016510764.tif 000011
ここで、各Ｒ10はＦ、Ｃｌ、−ＯＨ、メチル、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシおよび−ＯＣＯＣＨ3からなるグループから独立に選択されうる。ｋは０、１、２、または３でありうる。
【００２９】
ある実施形態においては、Ｊは以下の通りである。
【化１０】
2016510764.tif 000012
ここでｋは０、１または２でありうる。
【００３０】
ある実施形態においては、Ｊは以下の通りである。
【化１１】
2016510764.tif 000013
ここで、各Ｒ10はＦ、Ｃｌ、−ＯＨ、メチル、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシおよび−ＯＣＯＣＨ3からなるグループから独立に選択されうる。
【００３１】
ある実施形態においては、本発明はＹが−Ｗ−（ＣＨ2）n−Ｒ1でありうる化合物を提供する。ある実施形態においては、ＹはＲ1でありうる。ある実施形態においては、Ｒ1は−ＮＲ2Ｒ3でありうる。
【００３２】
ある実施形態においては、Ｒ2はＨでありうる。
ある実施形態においては、Ｒ3はＣ2−Ｃ10アルキル、アリル、およびシクロアルキルでありうる。ここでＲ3の任意原子は１つ以上のＲ7に随意置換されうる。ある実施形態においては、Ｒ3は１つ以上のＲ7に随意置換されたフェニルでありうる。ここで各Ｒ7はヒドロキシル、メトキシ、−ＣＯＯＨ、−Ｏ−（ＣＨ2）m−ＯＨ、シクロプロピルメトキシ、シクロペンチルメトキシ、およびイソプロピルからなるグループから独立に選択されうる。ある実施形態においては、各Ｒ7はメトキシ、−ＣＯＯＨ、および−Ｏ−（ＣＨ2）3−ＯＨからなるグループから独立に選択されうる。
【００３３】
ある実施形態においては、Ｒ3はＣ2−Ｃ10アルキルまたはシクロアルキルでありうる。ここでＲ3の任意原子は１つ以上のＲ7に随意置換されうる。
【００３４】
ある実施形態においては、Ｒ3はアリルでありうる。さらなる実施形態においては、Ｒ3はフェニルでありうる。ある実施形態においては、Ｒ3は１つ以上のＲ7に置換されたフェニルでありえ、各Ｒ7はヒドロキシル、メトキシ、−ＣＯＯＨ、−Ｏ−（ＣＨ2）m−ＯＨ、シクロプロピルメトキシ、シクロペンチルメトキシ、およびイソプロピルからなるグループから独立に選択されうる。さらなる実施形態においては、Ｒ7はメトキシ、−ＣＯＯＨ、および−Ｏ−（ＣＨ2）3−ＯＨからなるグループから独立に選択されうる。ある実施形態においては、Ｒ3は少なくとも１つのＲ7に置換されたフェニルでありえ、少なくとも１つのＲ7はメトキシでありうる。ある実施形態においては、少なくとも１つのメトキシ置換基はフェニルのオルト位で置換されうる。ある実施形態においては、少なくとも１つのメトキシ置換基はフェニルのメタ位で置換されうる。
【００３５】
ある実施形態においては、Ｒ3は３，４−ジメチルキシフェニルでありうる。ある実施形態においては、Ｒ3は−ＣＯＯＨまたは−Ｏ−（ＣＨ2）m−ＯＨにさらに置換されうる。ある実施形態においては、Ｒ3は−Ｏ−（ＣＨ2）3−ＯＨにさらに置換されうる。ある実施形態においては、Ｒ3は少なくとも１つのＲ7に置換されたフェニルでありうる。このような実施形態においては、Ｒ7は−ＣＯＯＨでありうる。このような実施形態においてはさらに、フェニルの少なくとも１つの−ＣＯＯＨ置換基の１つはフェニルのメタ位にありうる。
【００３６】
ある実施形態においては、Ｒ3はシクロアルキルでありうる。このような実施形態においては、シクロヘキシルは１つ以上のＲ7に置換され、各Ｒ7はアルキル、−ＯＨ、ヒドロキシアルキル、およびアルコキシからなるグループから独立に選択されうる。ある実施形態においては、１つ以上のＲ7はメチル、−ＯＨ、ヒドロキシメチル、およびメトキシからなるグループから独立に選択されうる。ある実施形態においては、シクロヘキシルはシクロヘキシルの３位にある１つのＲ7に置換されうる。ある実施形態においては、シクロヘキシルはシクロヘキシルの４位にある１つのＲ7に置換されうる。ある実施形態においては、シクロヘキシルはシクロヘキシルの４位にある２つのＲ7に二置換されうる。
【００３７】
ある実施形態においては、置換されたシクロヘキシルは純粋なジアステレオマーおよび／または光学異性体の形で、ラセミ化合物として、またはジアステレオマー、および／または光学異性体の非等モルまたは等モルの混合物として存在しうる。
【００３８】
ある実施形態においては、Ｒ3はヘテロアリルでありうる。
【００３９】
ある実施形態においては、Ｒ3はピリジニルでありうる。このような実施形態においては、Ｒ3はオクソまたはメトキシで置換されたピリジニルでありうる。
【００４０】
ある実施形態においては、Ｎ原子で結合されたＲ2およびＲ3は、Ｒ8で随意置換された３から７員環の複素環を形成する。このような実施形態においては、複素環は５から６員環の複素環でありうる。ある実施形態においては、Ｒ8は−ＣＯＯＣＨ3またはヒドロキシメチルである。
【００４１】
ある実施形態においては、Ｗは１，３−フェニレン、または１，４−フェニレンでありうる。このような実施形態においては、ｎは０または１でありうる。ある実施形態においては、Ｒ1はピペラジニルでありうる。このような実施形態においては、ピペラジニルの窒素原子はメチルで置換されうる。
【００４２】
ある実施形態においては、Ｗは−ＮＲ6−フェニレンでありうる。このような実施形態においては、フェニレン基は１，３−フェニレン、または１，４−フェニレンでありうる。このような実施形態においては、ｎは０または１でありうる。ある実施形態においては、Ｒ1はピペラジニルでありうる。このような実施形態においては、ピペラジニルの窒素原子はメチルで置換されうる。
【００４３】
ある実施形態においては、Ｙは以下でありうる。
【化１２】
2016510764.tif 000014
．
【００４４】
ある実施形態においては、Ｒ4はＨでありうる。別の実施形態においては、Ｒ4はメチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、ｎ−ブチル、ｉ−ブチル、ｔ−ブチルなどを含む低級アルキルのようなアルキルでありうる。
【００４５】
ある実施形態においては、Ｒ5はＨでありうる。
【００４６】
本発明のある実施形態は、以下の化学式ＩＩの構造を有する化合物、または薬学的に許容可能なその異性体、同位体、光学異性体、塩、エステル、プロドラッグ、水和物、もしくは溶媒和物を提供する。
【化１３】
2016510764.tif 000015
ここで、各Ｒ10はハロ、アルキル、アルコキシ、−ＯＨ、および−ＯＣＯＲ6からなるグループから独立に選択されうる。
各Ｒ7は独立にアルキル、シクロアルキル、アルコキシ、シクロアルコキシ、シクロアルキルアルコキシ、ペルハロアルコキシ、ハロ、オクソ、−ＯＨ、ヒドロキシアルキル、−ＣＯＯＲ11、または−Ｏ−（ＣＨ2）m−ＯＨでありうる。
ｋは０、１、２、または３でありうる。
ｑは０、１、２、または３でありうる。
【００４７】
ある実施形態においては、各Ｒ7はメトキシ、−ＣＯＯＨ、および−Ｏ−（ＣＨ2）3−ＯＨからなるグループから独立に選択されうる。
【００４８】
ある実施形態においては、その中のｑは１、２、または３でありえ、Ｒ7の少なくとも１つはメトキシでありうる。
【００４９】
本発明のある実施形態は、以下の化学式ＩＩＩの構造を有する化合物、または薬学的に許容可能なその異性体、同位体、光学異性体、塩、エステル、プロドラッグ、水和物、もしくは溶媒和物を提供する。
【化１４】
2016510764.tif 000016
ここで、各Ｒ10は、ハロ、アルキル、アルコキシ、−ＯＨ、および−ＯＣＯＲ6からなるグループから独立に選択されうる。
各Ｒ7は独立にアルキル、シクロアルキル、アルコキシ、シクロアルコキシ、シクロアルキルアルコキシ、ペルハロアルコキシ、ハロ、オクソ、−ＯＨ、ヒドロキシアルキル、−ＣＯＯＲ11、または−Ｏ−（ＣＨ2）m−ＯＨでありうる。
ｋは０、１、２、または３でありうる。
ｑは０、１、２、または３でありうる。
【００５０】
ある実施形態においては、各Ｒ7はメトキシ、−ＣＯＯＨ、および−Ｏ−（ＣＨ2）3−ＯＨからなるグループから独立に選択されうる。
【００５１】
ある実施形態においては、ｑは１、２、または３でありえ、Ｒ7の少なくとも１つはメトキシでありうる。
【００５２】
本発明のある実施形態は、以下の化学式ＩＶの構造を有する化合物、または薬学的に許容可能なその異性体、同位体、光学異性体、塩、エステル、プロドラッグ、水和物、もしくは溶媒和物を提供する。
【化１５】
2016510764.tif 000017
ここで、ＸはＮＨまたはＳでありうる。
各Ｒ10は、ハロ、アルキル、アルコキシ、−ＯＨ、および−ＯＣＯＲ6からなるグループから独立に選択されうる。
ｋは０、１、２、または３でありうる。
【００５３】
さらなる実施形態において、本開示は、以下の化学式ＩＶ−Ａの構造を有する化合物、または薬学的に許容可能なその異性体、同位体、光学異性体、塩、エステル、プロドラッグ、水和物、もしくは溶媒和物を提供する。
【化１６】
2016510764.tif 000018
【００５４】
ある実施形態においては、ＸはＮＨでありうる。ある実施形態においては、ＸはＳでありうる。ある実施形態においては、ｋは１でありうる。ある実施形態においては、Ｒ10はアルコキシでありうる。さらなる実施形態においては、Ｒ10はメトキシでありうる。
【００５５】
本発明のある実施形態は、以下の化学式Ｖの構造を有する化合物、または薬学的に許容可能なその異性体、同位体、光学異性体、塩、エステル、プロドラッグ、水和物、もしくは溶媒和物を提供する。
【化１７】
2016510764.tif 000019
ここで、各Ｒ7は独立にアルキル、シクロアルキル、アルコキシ、シクロアルコキシ、シクロアルキルアルコキシ、ペルハロアルコキシ、ハロ、オクソ、−ＯＨ、ヒドロキシアルキル、−ＣＯＯＲ11、または−Ｏ−（ＣＨ2）m−ＯＨでありうる。
ｑは１、２、または３でありうる。
各Ｘ1、Ｘ2、Ｘ3、およびＸ4は独立にＨまたはＮでありえ、ここでＸ1、Ｘ2、Ｘ3、およびＸ4のうちの１つのみがＮである。
【００５６】
本発見のある実施形態は、以下の化学式ＶＩの構造を有する化合物、または薬学的に許容可能なその異性体、同位体、光学異性体、塩、エステル、プロドラッグ、水和物、もしくは溶媒和物を提供する。
【化１８】
2016510764.tif 000020
ここで、Ｒ3はＣ2−Ｃ10アルキル、アリル、およびシクロアルキルからなるグループから選択されうる。
各Ｘ1、Ｘ2、Ｘ3、およびＸ4は独立にＨあるいはＮでありえ、ここでＸ1、Ｘ2、Ｘ3、およびＸ4のうちの１つのみがＮである。
【００５７】
本発見のある実施形態は、以下の化学式ＶＩＩの構造を有する化合物、または薬学的に許容可能なその異性体、同位体、光学異性体、塩、エステル、プロドラッグ、水和物、もしくは溶媒和物を提供する。
【化１９】
2016510764.tif 000021
ここで、
各Ｒ7は独立にアルキル、シクロアルキル、アルコキシ、シクロアルコキシ、シクロアルキルアルコキシ、ペルハロアルコキシ、ハロ、オクソ、−ＯＨ、ヒドロキシアルキル、−ＣＯＯＲ11、または−Ｏ−（ＣＨ2）m−ＯＨでありうる。
ｑは１、２、または３でありうる。
各Ｒ10はＦ、Ｃｌ、−ＯＨ、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、および−ＯＣＯＣＨ3からなるグループから独立に選択されうる。
ｋは０、１、２、または３でありうる。
【００５８】
本発見のある実施形態は、以下の化学式ＶＩＩＩの構造を有する化合物、または薬学的に許容可能なその異性体、同位体、光学異性体、塩、エステル、プロドラッグ、水和物、もしくは溶媒和物を提供する。
【化２０】
2016510764.tif 000022
ここで、Ｒ3はＣ2−Ｃ10アルキル、アリル、およびシクロアルキルからなるグループから選択されうる。
各Ｒ10はＦ、Ｃｌ、−ＯＨ、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、および−ＯＣＯＣＨ3からなるグループから独立に選択されうる。
ｋは０、１、２、または３でありうる。
【００５９】
本発明のある実施形態は、発明の化合物、および医薬担体、添加剤または希釈剤を含む医薬組成物を提供する。本発見のこの態様において、薬学的組成はここで記述した化合物の１つ以上を構成しうる。
【００６０】
ある実施形態においては、本発明は次の化合物３−９、１１−５０、５２−１０２、１０４、１０７、１１０−１１２、１１４、１１５、１１８、１１９−１２７、１２９−１３２、１３４−１４３、１４８−１５０、１５８−１６３、１６６−２２１、または任意の薬学的に許容可能なその塩、エステル、プロドラッグ、同族体、互変異性体、立体異性体、同位体、水和物、もしくは溶媒和物を提供する。このような実施形態においては、本発明は化合物３−５、６７、６８、８７、１６９、１７０、１７５、１７７、２０６、２１３、２１５−２１６、および２１８、または任意の薬学的に許容可能なその塩、エステル、プロドラッグ、同族体、互変異性体、立体異性体、同位体、水和物、もしくは溶媒和物を提供する。
【００６１】
ある実施形態において、以下の化学式Ｉの構造を有する化合物を構成する医薬組成物、または薬学的に許容可能なその異性体、同位体、光学異性体、塩、エステル、水和物、もしくは溶媒和物を提供しうる。
【化２１】
2016510764.tif 000023
ここで、Ｊは以下の構造を有する。
【化２２】
2016510764.tif 000024
Ｊは４つまでのＲ10に随意置換され、各Ｒ10はハロ、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、−ＯＨ、および−ＯＣＯＲ6からなるグループから独立に選択されうる。
ＸはＮＲ12またはＳでありうる。
各Ｘ1、Ｘ2、Ｘ3、およびＸ4は独立にＣＨまたはＮでありえ、ここでＸ1、Ｘ2、Ｘ3、およびＸ4のうちの１つのみがＮである。
Ｙは、
【化２３】
2016510764.tif 000025
でありうる。
Ｗはヌル、フェニレン、または−ＮＲ6−フェニレンでありえ、ＮＲ6は化学式Ｉのイミダゾピリダジン・コア構造に結合する。
Ｒ1は、−ＮＲ2Ｒ3またはピペラジニルでありえ、ピペラジニルの窒素原子はアルキルまたはアルコキシに随意置換されうる。
Ｒ2はＨまたはアルキルでありうる；Ｒ3はＣ2−Ｃ10アルキル、アリル、ヘテロアリル、シクロアルキル、およびヘテロシクロアルキルからなるグループから選択されえ、Ｒ3のいかなる原子も１つ以上のＲ7に随意置換されうる；またはＮ原子で結合されたＲ2およびＲ3は、Ｒ8で随意置換された３から７員環の複素環を形成する。
Ｒ4はＨまたはアルキルでありうる。
Ｒ5はＨ、アルキル、またはＮＨＲ9でありうる。
Ｒ6はＨまたはアルキルでありうる。
各Ｒ7は独立にアルキル、シクロアルキル、アルコキシ、シクロアルコキシ、シクロアルキルアルコキシ、ペルハロアルコキシ、ハロ、オキソ、−ＯＨ、ヒドロキシアルキル、−ＣＯＯＲ11、または−Ｏ−（ＣＨ2）m−ＯＨでありうる。
Ｒ8はアルコキシ、ヒドロキシアルキル、またはＣＯＯＲ11でありうる。
Ｒ9はＨ、アルキル、またはシクロアルキルでありうる。
Ｒ11はＨまたはアルキルでありうる。
Ｒ12はＨまたはアルキルでありうる。
ｎは０または１でありうる。
ｍは１、２または３でありうる。
ｐは１、２または３でありうる。
少なくとも１つの薬学的に許容可能な担体、希釈剤または添加剤と共にある。
【００６２】
ある実施形態においては、化学式ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、ＩＶ−Ａ、Ｖ、ＶＩ、ＶＩＩもしくはＶＩＩＩの化合物からなる医薬組成物、またはその薬学的に許容可能な塩、エステル、プロドラッグ、同族体、互変異性体、立体異性体、同位体、水和物、もしくは溶媒和物が少なくとも１つの薬学的に許容可能な担体、希釈剤または添加剤と共に提供される。
【００６３】
別の実施形態においては、化学式ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、ＩＶ−Ａ、Ｖ、ＶＩ、ＶＩＩもしくはＶＩＩＩの化合物からなる医薬組成物、またはその薬学的に許容可能な塩、エステル、プロドラッグ、同族体、互変異性体、立体異性体、同位体、水和物、もしくは溶媒和物、および第二薬剤が提供される。
【００６４】
ある実施形態においては、ここで開示した発明の化合物からなる医薬組成物が、少なくとも１つの薬学的に許容可能な担体、希釈剤または添加剤と共に提供される。これらの医薬組成物に使用される特定の担体は期待される投与のタイプ（例えば、静脈内、経口、局所性、坐剤、または非経口投与）により変化しうる。
【００６５】
適切な薬学的に許容可能な酸付加塩は、無機酸または有機酸から調製されうる。無機酸の例としては、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硝酸、炭酸、硫酸、およびリン酸が挙げられる。適切な有機酸は、脂肪族、脂環式、芳香族、芳香脂肪族、複素環式、カルボン酸および有機酸のスルホン酸クラスから選択され、その例はギ酸、酢酸、プロピオン酸、コハク酸、グリコール酸、グルコン酸、乳酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、アスコルビン酸、グルクロン酸、マレイン酸、フマル酸、ピルビン酸、アスパラギン酸、グルタミン酸、安息香酸、アントラニル酸、４−ヒドロキシ安息香酸、フェニル酢酸、マンデル酸、エンボン（パモ酸）、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、パントテン酸、トリフルオロメタンスルホン酸、２−ヒドロキシエタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、スルファニル酸、シクロヘキシルアミノスルホン酸、ステアリン酸、アルギン酸、β−ヒドロキシブチル酸、サリチル酸、ガラクタル酸、およびガラクツロン酸が挙げられる。薬学的に許容不可能な酸付加塩の例は、例えば、過塩素酸塩およびテトラフルオロホウ酸塩が挙げられる。
【００６６】
本発明の化合物の適切な薬学的に許容可能な塩基付加塩としては、例えば、アルカリ金属、アルカリ土類金属、およびカルシウム、マグネシウム、カリウム、ナトリウムおよび亜鉛塩などの遷移金属塩を含む金属塩が挙げられる。薬学的に許容可能な塩基付加塩はまた、例えば、Ｎ，Ｎ′−ジベンジルエチレンジアミン、クロロプロカイン、コリン、ジエタノール
アミン、エチレンジアミン、メグルミン（Ｎ−メチルグルカミン）、およびプロカインなどの塩基性アミンから作られる有機塩が挙げられる。薬学的に許容不可能な塩基付加塩の例としては、リチウム塩及びシアン酸塩が挙げられる。薬学的に許容不可能な塩は、薬剤として一般に利用できないが、このような塩は、例えば化学式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、ＩＶ−Ａ、Ｖ、ＶＩ、ＶＩＩまたはＶＩＩＩの化合物の合成の際に、例えば再結晶化による精製において、中間体として利用されうる。これらの塩の全ては、例えば、化学式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、ＩＶ−Ａ、Ｖ、ＶＩ、ＶＩＩまたはＶＩＩＩによる化合物と適切な酸または塩基が反応することによって化学式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、ＩＶ−Ａ、Ｖ、ＶＩ、ＶＩＩまたはＶＩＩＩによれば、対応する化合物から常法で調整されうる。「薬学的に許容可能な塩」という用語は、非毒性の無機または有機酸、および／または塩基付加塩を指している。例として、本明細書の参考文献に含まれているＬｉｔらによる塩基性薬物に対する塩選択  （１９８６），  Ｉｎｔ  Ｊ．  Ｐｈａｒｍ．，  ３３，  ２０１−２１７を参照せよ。
【００６７】
「水和物」は、水分子を有する組成物中に存在する化合物である。組成物は、一水和物もしくは二水和物などの化学量論的量で水を含むことができ、またはランダムな量の水を含むことができる。本明細書で使用する用語として「水和物」は、固体の形態、すなわち水和されているかもしれないが水和物ではない水溶液中の化合物を指す。
【００６８】
当技術分野でよく知られているように、「塩」は、そのような対イオンとの組み合わせでイオンの形で、カルボン酸、スルホン酸、またはアミンなどの有機化合物を含む。例えば、そのアニオン形の酸は、例えばナトリウム、カリウム等の金属カチオンのようなカチオンと、また例えば、テトラメチルアンモニウムのようなテトラアルキルアンモニウム塩、または、トリメチルスルホニウムなどの他のカチオンを含むＮＨ4+のようなアンモニア塩または様々なアミンのカチオンと塩を形成することができる。「薬学的に許容可能な」または「薬理学的に許容可能な」塩は、食用として認可され、塩化物塩またはナトリウム塩のように、一般に非毒性であるイオンから形成される塩である。「両性イオン」は、互いのバランスをとるのに役立つ少なくとも２つのイオン性基、アニオンとカチオンを有し、分子内に形成することができるような内部塩である。例えば、グリシンなどのアミノ酸は両性イオン形態で存在しうる。「両性イオン」は本明細書内で塩である。本発明の化合物は、塩の形態をとりうる。「塩」という用語は、本発明の化合物である遊離酸または遊離塩基の付加塩を指している。塩は、「薬学的に許容可能な塩」と言える。「薬学的に許容可能な塩」という用語は、薬物応用において有用性を与える範囲内の毒性プロフィールを有する塩を指す。それにもかかわらず薬学的に許容不可能な塩は高い結晶性などの特性を有し、本発明の実施においても、本発明の化合物のこのような合成、精製、または製剤の過程においても有用性がある。
【００６９】
「溶媒和物」は、水を変える別の溶媒が水であること以外は同様の組成物である。例えば、メタノールまたはエタノールが「アルコラート」を形成し、化学量論的または非化学量論的でありうる。用語「溶媒和物」は、本明細書で使用されるように、それが溶媒和されてもよいが、溶媒和物ではない、固体の形態、すなわち、溶媒中に溶解した化合物を指す。
【００７０】
当技術分野でよく知られているように「プロドラッグ」は、酵素のような患者の身体内の生化学物質の作用により、インビボで医薬品有効成分に変換した物質を患者に投与できる物質である。プロドラッグの例としては、ヒトおよび他のほ乳類の血流中に見られる内因性エステラーゼにより加水分解されたカルボン酸基のエステルが挙げられる。
【００７１】
経口液体剤形（例えば、懸濁剤、エリキシル剤、液剤）の組成物を調整する際に、水、グリコール、油、アルコール、香味剤、保存剤、着色剤等の代表的な製薬媒体が使用されうる。同様に、経口固体剤形（例えば、粉末剤、錠剤、カプセル剤）を調整する際は、デンプン、糖、希釈剤、造粒剤、滑沢剤、結合剤、崩壊剤などのような担体を使用できる。
【００７２】
本明細書に記載されたように、本発明の化合物は、立体異性体、互変異性体、溶媒和物、水和物、同位体、エステル、薬学的に許容可能な塩を含む塩、およびこれらの混合物が挙げられる。本発明の化合物を含有する組成物は、公知の技術で調整されうる。例えば、本明細書の参考文献に含まれるレミントン著「薬学の科学と実践、第１９版、１９９５」に記載されているように行われる。組成物は、例えばカプセル剤、錠剤、エアロゾル、液剤、懸濁剤、または局所適用のために、従来型で見られる。
【００７３】
典型的な組成物は、本発明の化合物、および担体あるいは希釈剤でありうる薬学的に許容可能な添加剤を含む。例えば、活性化合物は通常、担体と混合され、または担体により希釈され、またはアンプル、カプセル、小袋、紙、または他の容器の形態で担体内に封入される。活性化合物が担体と混合されたとき、または担体が希釈剤として働くとき、賦形剤、添加剤、活性化合物に対して媒体として作用する固体、半固体、または液体材料でありうる。活性化合物は、例えば小袋内に含まれる、顆粒状固体担体上に吸着させうる。適切な担体の例としては、水、塩溶液、アルコール、ポリエチレングリコール、ポリヒドロキシエトキシル化ヒマシ油、ピーナッツ油、オリーブ油、ゼラチン、ラクトース、白土、スクロース、デキストリン、炭酸マグネシウム、糖、シクロデキストリン、アミロース、ステアリン酸マグネシウム、タルク、ゼラチン、寒天、ペクチン、アカシア、ステアリン酸またはセルロース、ケイ酸、脂肪酸、脂肪酸アミン、脂肪酸モノグリセリドおよびジグリセリド、ペンタエリスリトール脂肪酸エステル、ポリオキシエチレン、ヒドロキシメチルセルロースおよびポリビニルピロリドンの低級アルキルエーテルが挙げられる。同様に、担体または希釈剤は、単独またはワックスと混合したモノステアリン酸グリセリルまたはジステアリン酸グリセリルのような当技術分野で既知の徐放材料を含みうる。
【００７４】
製剤は、活性化合物と有害に反応しない助剤と混合されうる。このような添加剤は、湿潤剤、乳化剤および懸濁剤、浸透圧に影響を与える塩、緩衝剤および／または着色物質、保存剤、甘味剤、または風味剤でありうる。所望であれば、組成物は、滅菌可能である。
【００７５】
投与経路は、本発明の活性化合物を効果的に所望の部位、経口、経鼻、肺、頬、皮下、皮内、経皮または非経口に輸送する経路であり、例えば、直腸、デポー、皮下、静脈内、尿道内、筋肉内、鼻腔内、点眼液または軟膏でありうる。
【００７６】
非経口投与の場合、担体は溶解性を補助したり保存剤として作用する別の成分も含まれるが、一般的に滅菌水からなる。さらに、適切な液体担体の懸濁剤などが使用される場合は、注射用懸濁液も調整されうる。
【００７７】
固体担体が経口投与のために使用される場合、製剤は錠剤化されたり、硬ゼラチンカプセル、粉末またはペレット形態にしたり、またトローチやロゼンジの形態でありうる。液体担体が使用される場合、製剤は、水性または非水性液体懸濁液または溶液などのシロップ、乳剤、軟ゼラチンカプセルまたは滅菌注射用液体の形態でありうる。
【００７８】
注射用剤形は、一般に、水性懸濁液または適切な分散剤または湿潤剤および懸濁化剤を用いて調製される油性懸濁液が含まれる。注射用の形態は、溶液相、または溶媒もしくは希釈剤を用いて調製された懸濁液の形態でありうる。許容可能な溶媒または賦形剤は、滅菌水、リンゲル液、または等張食塩水を含む。または、滅菌油が、溶媒または懸濁化剤として使用されうる。油または脂肪酸は、天然または合成油、脂肪酸、モノグリセリド、ジグリセリド、またはトリグリセリドを含む不揮発性が好ましい。
【００７９】
注射の場合、製剤は、上記のように適切な溶液で再構成するのに適した粉末剤でもありうる。これらの例としては、限定はされないが、凍結乾燥、回転乾燥または噴霧乾燥粉末、非晶質粉末、顆粒、沈殿、または微粒子が挙げられる。注射の場合、製剤は、必要に応じて、これらの安定化剤、ｐＨ調整剤、界面活性剤、バイオアベイラビリティ改変剤およびこれらの組み合わせが含まれうる。化合物は、ボーラス注射または持続注入によるような注射による非経口投与用に製剤化されうる。注射用の単位剤形は、アンプルまたは複数用量容器内でありうる。
【００８０】
本発明の製剤は、当技術分野で公知の手順を用いることにより、患者への投与後に活性成分の放出を迅速に提供し、持続させ、遅延させるように設計されうる。したがって、製剤は、制御放出または徐放用に製剤化されうる。
【００８１】
本発明により熟考された組成物は、例えば、ミセルもしくはリポソーム、またはいくつかの別のカプセル化形を含み、または長期間の貯蔵および／または送達効果を提供するために、除放形態で投与されうる。したがって、製剤はペレットまたはシリンダーに圧縮し、デポー注射として筋肉内または皮下に注入しうる。このような注入は、例えばポリラクチド−ポリグリコリドのようなシリコーンおよび生分解性ポリマーなどの公知の不活性材料が使用されうる。他の生分解性ポリマーの例としては、ポリ（オルトエステル）およびポリ（無水物）が挙げられる。
【００８２】
経鼻投与のために、製剤は、粉末、または液体担体に溶解、または懸濁した形態の本発明の化合物を含み、またはエアロゾル適用のために、液体担体が好ましい。担体は、例えばプロピレングリコール、界面活性剤のような可溶化剤、例えばレシチン（ホスファチジルコリン）またはシクロデキストリンなどのような吸収促進剤、パラベンのような防腐剤を含有しうる。
【００８３】
非経口適用のために、特に適切なのは注射可能な溶液または懸濁液で、ポリヒドロキシル化ヒマシ油に溶解した活性化合物の水溶液が好ましい。
【００８４】
投薬形態は、１日２回または３回のように、１日に２回以上毎日投与されうる。処方する医師により望ましいと判明した場合、投薬形態は１日おき、または１週間おきのように毎日よりも少ない頻度で投与されることもある。
【００８５】
本発明の実施形態はまた、薬理的活性物質になる前に、投与の際に代謝性または別の生理学的過程により化学変換を受ける、本発明の化合物のプロドラッグも包含する。代謝または別の生理学的過程による変換は、制限酵素なし（例えば、酵素特異的触媒）および非酵素的（例えば一般的、または特異的な、酸、塩基誘導）な薬理的活性物質へのプロドラッグの化学変換を含む。一般に、このようなプロドラッグは、本発明の化合物にインビボで容易に変換可能な本発明の化合物の機能的誘導体である。適切なプロドラッグ誘導体の選択および調製のための従来手順は、例えばＤｅｓｉｇｎ  ｏｆ  Ｐｒｏｄｒｕｇｓ，  Ｂｕｎｄｇａａｒｄ，  Ｈ．，  Ｅｄ．，  Ｅｌｓｅｖｉｅｒ，  １９８５に記載されている。
【００８６】
別の実施形態において、薬学的に許容可能な担体または希釈剤と本発明の化合物を製剤化を含め、本明細書中に記載された化合物の組成物の製造方法が提供されうる。いくつかの実施形態では、薬学的に許容可能な担体または希釈剤は、経口投与に適している。いくつかのこのような実施形態では、方法はさらに、錠剤またはカプセルの中に、組成物を製剤化する工程を含みうる。他の実施形態では、薬学的に許容可能な担体または希釈剤が非経口投与に適している。ある実施形態では、方法はさらに、凍結乾燥製剤を形成するために組成物を凍結乾燥する工程を含む。
【００８７】
「有効量」という表現は、ＭＬＫ（ＭＬＫ−１、ＭＬＫ−２、およびＭＬＫ−３を含む）によりもたらされた疾患または異常状態の患者を治療する際に本発明の化合物の使用を記載するために用いられたとき、ＭＬＫの活性を阻害するのに有効である本発明の化合物の量を指す。同様に、本明細書において本発明の化合物の「有効量」または「治療有効量」は軽減する化合物の量を指し、疾患または状態に関する症状の全体または一部において、それらの症状の更なる進行や悪化を停止あるいは遅らせ、または疾患または症状を防ぐか、その予防法を与える。特に、「治療有効量」は、ＭＬＫ活性の阻害剤として作用することにより、所望の治療結果を達成するために必要な用量および期間で有効な量を指す。治療有効量は、本発明の化合物の任意の毒作用または有害作用を治療的に有益な効果が上回る際のものである。例えば、ＭＬＫによりもたらされた異常状態の治療との関連で、本発明のＭＬＫ阻害剤の治療有効量は、異常状態の進行を緩和する、または異常状態の症状を緩和するために、異常状態を制御するのに十分な量である。治療されうる異常状態の例としてはこれらに限定されないが、糖尿病、高血糖症、網膜症、腎症、神経障害、潰瘍、細小血管障害、大血管症、痛風ならびに糖尿病性足部疾患、インスリン抵抗性、メタボリックシンドローム、高インスリン血症、高血圧、高尿酸血症、肥満、浮腫、脂質異常症、慢性心不全、アテローム性動脈硬化症、末梢性炎症、癌、肝炎、ＨＩＶ関連神経認知障害、ＨＩＶ関連神経障害、アルツハイマー病、パーキンソン病、多発性硬化症、および他の神経変性疾患、肝臓もしくは膵臓内肝硬変疾患等が挙げられる。
【００８８】
本明細書で使用する場合、「薬剤」という用語は、薬効および／または治療効果を有する任意の物質または物質の組み合わせを意味する。
【００８９】
本明細書で使用する場合、「対象」（治療の対象のような）という用語は、哺乳類および非哺乳類の両方を意味する。哺乳類は、これに限定されるものではないが、ヒト、チンパンジーおよび他の類人猿およびサル種などの非ヒト霊長類、ウシ、ウマ、ヒツジ、ヤギ、およびブタなどの家畜、ウサギ、イヌおよびネコのような家畜、例えば、ラット、マウス、およびモルモットなどのげっ歯類を含む実験動物を含む哺乳綱の任意のメンバーを意味する。非哺乳類の例としては、鳥類などが挙げられるがこれらに限定されない。「対象」という用語は、特定の年齢や性別を意味しない。
【００９０】
「治療すること」または「治療」は、疾患または障害に関連する症状の緩和、またはさらなる進行またはそれらの症状の悪化の阻害、または疾患または障害の防止またはそれらの予防を意味する。
【００９１】
「ＭＬＫ介在疾患」は、ＭＬＫシグナリングが疾患病状に関与するＭＬＫ活性を阻害することによって緩和されうる疾患状態を指す。ＭＬＫ介在疾患の例は、脳卒中、糖尿病、高血糖症、網膜症、腎症、神経障害、潰瘍、細小血管障害および大血管症、痛風ならびに糖尿病性足部疾患、インスリン抵抗性、メタボリックシンドローム、高インスリン血症、高血圧、高尿酸血症、肥満、浮腫、脂質異常症、慢性心不全、アテローム性動脈硬化症、末梢性炎症、癌、肝炎、ＨＩＶ関連神経認知障害、ＨＩＶ関連神経障害、アルツハイマー病、パーキンソン病、多発性硬化症、および他の神経変性疾患、肝臓または膵臓肝硬変疾患などが挙げられる。
【００９２】
「アシル」という用語は、本明細書で使用する場合、単独でまたは組み合わせて、アルケニル、アルキル、アリル、シクロアルキル、ヘテロアリル、複素環、またはカルボニルに結合した原子が炭素である任意の他の部分に結合したカルボニルを指す。「アセチル」基は、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ  ３基を指す。「アルキルカルボニル」または「アルカノイル」基は、カルボニル基を介して親分子部分に結合したアルキル基を指す。このような基の例には、メチルカルボニルおよびエチルカルボニルが挙げられる。アシル基の例としては、ホルミル、アルカノイルおよびアロイルを含む。
【００９３】
「アルケニル」という用語は、本明細書で用いる場合、単独でまたは組み合わせて、直鎖、または１つ以上の二重結合を有する２〜２０個の炭素原子を含む分枝鎖炭化水素を指す。ある実施形態においては、前述のアルケニルは２から６個の炭素原子を含むことになる。「アルケニレン」という用語は、エテニレン［（Ｒ−ＣＨ  ＝  ＣＨ−）−Ｃ：：  Ｃ−）］のように２つ以上の位置で結合する炭素−炭素二重結合系を指す。適切なアルケニル基の例としては、エテニル、プロペニル、２−プロペニル、２−メチルプロペニル、ブテニル、イソブテニル、１，４−ブタジエニル、イソプレニル、ビニル基等が挙げられる。特に断りのない限り、「アルケニル」という用語は、「アルケニレン」基を含んでもよい。
【００９４】
「アルコキシ」という用語は、本明細書で使用される場合、単独でまたは組み合わせて、以下に定義される用語アルキルであるアルキルエーテル基を指す。適切なアルキルエーテル基の例としては、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ−ブトキシ、イソ−ブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシなどが挙げられる。
【００９５】
シクロアルコキシ基は、環状構造を形成するアルコキシ基であり、環状構造が完全飽和、部分的不飽和、または完全不飽和である場合は、置換または非置換され、不飽和がある場合は、環状構造内のπ電子の共役は芳香族性を生じさせない。「シクロアルコキシ」という用語は、飽和したオキシ含有炭素環式基を指し、特別の定めがない限り、シクロアルコキシ基は、典型的には３から８個の炭素原子を有する。シクロアルコキシ基が２個以上の置換基を有する場合、置換基は同一でも異なっていてもよい。そのようなシクロアルコキシ基の例としては、シクロプロポキシ、シクロブトキシ、シクロペントキシ、シクロヘキソキシ、シクロヘプトキシなどが挙げられる。
【００９６】
「アルキル」という用語は、本明細書で使用される場合、単独でまたは組み合わせて、直鎖または１から２０個の炭素原子からなる分枝鎖アルキル基を指す。典型的には１から１２個の炭素原子（Ｃ1−Ｃ12アルキル）、またはある実施形態においては、１から８個の炭素原子（Ｃ1−Ｃ8アルキル）、ある実施形態においては１から４個の炭素原子（Ｃ1−Ｃ4アルキル）である。アルキル基は、本明細書に定義されるように随意置換されうる。アルキル基の例としては、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、イソ−アミル、ヘキシル、オクチル、ノイル等が挙げられる。「アルキレン」という用語は、本明細書で使用される場合、単独または組み合わせて、メチレン（−ＣＨ2−）のような２つ以上の位置に結合した、直鎖または分枝鎖の飽和炭化水素から誘導される飽和脂肪族基を指す。特に断りのない限り、「アルキル」という用語は「アルキレン」基を含みうる。
【００９７】
シクロアルキル基は、環状構造が完全飽和、部分的不飽和、または完全不飽和である場合、置換、または非置換され、不飽和結合が存在する場合、環中のπ電子の共役は芳香族性を生じさせない。シクロアルキルの例としては、限定はされないが、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、およびシクロオクチル基が挙げられる。ある実施形態においては、シクロアルキル基は、３〜８個の環員を有し、ある実施形態においては、環炭素原子数が３から５、３から６、または３から７の範囲である。シクロアルキル基は、限定はされないが、ノルボルニル、アダマンチル、ボルニル、カンフェニル、イソカンフェニル、およびカレニル基のような多環シクロアルキル基と、限定はされないが、デカリニルなどのような縮合環を指す。シクロアルキル基はまた、上記で定義された直鎖または分枝鎖アルキル基で置換された環を指す。代表的な置換シクロアルキル基は、上記のいずれかの基、限定はされないが、アミノ、ヒドロキシ、シアノ、カルボキシ、ニトロ、チオ、アルコキシ、およびハロゲン基で一置換または複数回置換された置換シクロアルキル基である。
【００９８】
シクロアルキルアルキロキシ基は、上記で定義したアルキルオキシ基を指す。アルキル基の水素結合または炭素結合が、上記で定義したシクロアルキル基への結合である。シクロアルキルアルキロキシ基の例としては、限定はされないが、シクロプロピルメトキシ、シクロプロピルエトキシ、シクロプロピルプロポキシ、シクロプロピルブトキシ、シクロブチルメトキシ、シクロブチルエトキシ、シクロブチルプロポキシ、シクロブチルブトキシ、シクロペンチルメトキシ、シクロペンチルエトキシ、シクロペンチルプロポキシ、シクロペンチルブトキシ、シクロヘキシルメトキシ、シクロヘキシルエトキシ、シクロヘキシルプロポキシ、シクロヘキシルブトキシが挙げられる。
【００９９】
「アルキルアミノ」という用語は、本明細書で使用される場合、単独でまたは組み合わせて、アミノ基を介して親分子部分に結合したアルキル基を指す。適切なアルキルアミノ基は、例えば、Ｎ−メチルアミノ、Ｎ−エチルアミノ、Ｎ、Ｎ−ジメチルアミノ、Ｎ、Ｎ−エチルメチルアミノなどのような基を形成する、モノアルキル化またはジアルキル化しうる。
【０１００】
「アルキルチオ」という用語は、本明細書で使用される場合、単独でまたは組み合わせて、アルキルチオエーテル（Ｒ−Ｓ−）基を指し、アルキルという用語は上記のように硫黄が単独、または二重に酸化されると定義されるものである。適切なアルキルチオエーテル基の例としては、メチルチオ、エチルチオ、ｎ−プロピルチオ、イソプロピルチオ、ｎ−ブチルチオ、イソ−ブチルチオ、ｓｅｃ−ブチルチオ、ｔｅｒｔ−ブチルチオ、メタンスルホニル、エタンスルフィニルなどが挙げられる。
【０１０１】
「アルキニル」という用語は、本明細書で使用される場合、単独でまたは組み合わせて、１つ以上の三重結合を有し、２〜２０個の炭素原子を含有する直鎖状または分枝鎖炭化水素基を指す。ある実施形態では、前述のアルキニルは２から６個の炭素原子からなる。さらなる実施形態では、前述のアルキニルは２から４個の炭素原子からなる。「アルキニレン」という用語は、エチニレン（−Ｃ：：：Ｃ−、−ＣＣ−）のような２ヶ所で結合する炭素−炭素三重結合を指す。アルキニル基の例としては、エチニル、プロピニル、ヒドロキシプロピニル、ブチン−１−イル、ブチン−２−イル、ペンチン−１−イル、３−メチルブチン−１−イル、ヘキシン−２−イルなどが挙げられる。特に断りのない限り、「アルキニル」という用語は、「アルキニレン」基を含みうる。
【０１０２】
「アミド」および「カルバモイル」という用語は、本明細書で使用される場合、単独でまたは組み合わせて、カルボニル基を介して親分子部分に結合したアミノ基を指す。「Ｃ−アミド」という用語は、本明細書で使用される場合、単独または組み合わせて、本明細書で定義されたか、または具体的に列挙された「Ｒ」基により定義されたＲおよびＲ′を有する−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＲ′）基を指す。「Ｎ−アミド」という用語は、本明細書で使用される場合
、単独または組み合わせて、本明細書で定義されたか、または具体的に列挙された「Ｒ」基により定義されたＲおよびＲ′を有するＲＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ′）−基を指す。「アシルアミノ
」という用語は、本明細書で使用される場合、単独または組み合わせて、アミノ基を介して親分子部分に結合したアシル基を指す。「アシルアミノ」基の例は、アセチルアミノ（ＣＨ3Ｃ（Ｏ）ＮＨ−）が挙げられる。
【０１０３】
「アミノ」という用語は、本明細書で使用される場合、単独でまたは組み合わせて、−ＮＲＲ′を指し、Ｒ及びＲ′は独立に水素、アルキル、アシル、ヘテロアルキル、アリール、
シクロアルキル、ヘテロアリール、およびヘテロシクロアルキルから選択され、それらのうち随意置換されるものもある。さらにＲ及びＲ′は結合してヘテロシクロアルキルを形成し
、そのいずれも随意置換されうる。
【０１０４】
「アリル」という用語は、本明細書で使用される場合、単独でまたは組み合わせて、ヘテロ原子を含まない環状芳香族炭化水素を指す。したがって、アリル基としては、限定はされないが、フェニル、アズレニル、ヘプタレニル、ビフェニル、インダセニル、フルオレニル、フェナントレニル、トリフェニレニル、ピレニル、ナフタセニル、クリセニル、ビフェニレニル、アントラセニル、およびナフチル基が挙げられる。ある実施形態においては、アリル基は、基の環部分に６〜１４個の炭素を含む。「アリル基」という表現は、縮合芳香族−脂肪族環系（例えば、インダニル、テトラヒドロナフチル等）の縮合環を含む基を含み、また、アルキル、ハロ、アミノ、ヒドロキシ、シアノ、カルボキシ、ニトロ、チオ、またはアルコキシ基に限らないが環原子の一つに結合された他の基を有する、置換アリル基を含む。代表的な置換アリル基は、限定はされないが、２−、３−、４−、５−、または６−置換フェニル基またはナフチルのような一置換または、複数回置換され、上記のものに限定されない基で置換される。
【０１０５】
本発明の化合物は、芳香環上の置換基の特定の空間的配置を有しており、化合物の種類によって実証される構造活性相関に関連している。多くの場合、このような置換配置は、番号方式で表される。しかし、番号方式は多くの場合、別の環系の間で一貫していない。６員環の芳香族系では、空間的配置は、以下に示すように１，４置換に対しては「パラ」、１，３−置換に対しては「メタ」、１，２−置換に対しては「オルト」と共通の命名法で規定されている。
【化２４】
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【０１０６】
「アリルアルケニル」または「アラルケニル」という用語は、本明細書で使用される場合、単独でまたは組み合わせて、アルケニル基を介して親分子部分に結合したアリル基を指す。
【０１０７】
「アリルアルコキシ」または「アラルコキシ」という用語は、本明細書で使用される場合、単独でまたは組み合わせて、アルコキシ基を介して親分子部分に結合したアリル基を指す。
【０１０８】
「アリルアルキル」または「アラルキル」という用語は、本明細書で使用される場合、単独でまたは組み合わせて、アルキル基を介して親分子部分に結合したアリル基を指す。
【０１０９】
「アリルアルキニル」または「アラルキニル」という用語は、本明細書で使用される場合、単独でまたは組み合わせて、アルキニル基を介して親分子部分に結合したアリル基を指す。
【０１１０】
「アリルアルカノイル」または「アラルカノイル」または「アロイル」という用語は、本明細書で使用される場合、単独でまたは組み合わせて、ベンゾイル、ナフトイル、フェニルアセチル、３−フェニルプロピオニル（ヒドロシナモイル）、４−フェニルブチリル、（２−ナフチル）アセチル、４−クロロヒドロシナモイルなどのアリル置換アルカンカルボン酸から誘導されるアシル基を指す。
【０１１１】
「アリルオキシ」という用語は、本明細書で使用される場合、単独でまたは組み合わせて、オキシを介して親分子部分に結合したアリル基を指す。
【０１１２】
「ベンゾ」および「ベンズ」という用語は、本明細書で使用される場合、単独でまたは組み合わせて、ベンゼンから誘導される二価の基Ｃ6Ｈ4−を指す。例としては、ベンゾチオフェン、ベンズイミダゾール等が挙げられる。
【０１１３】
「カルバメート」という用語は、本明細書で使用される場合、単独または組み合わせて、カルバミン酸（−ＮＲＣ（Ｏ）Ｏ−）のエステルを指し、いずれかの窒素または酸末端から親分子部分に結合し、本明細書で定義されるように随意置換される。「Ｏ−カルバミル」という用語は、本明細書で使用される場合、単独または組み合わせて、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲＲ’基を指す。「Ｎ−カルバミル」という用語は、本明細書で使用される場合、単独または組み合わせて、ＲＯＣ（Ｏ）ＮＲ’−基を指す。ＲおよびＲ′は、本明細書に定義され、または
特に列挙された「Ｒ」基により定義されたように指定される。
【０１１４】
「カルボニル」という用語は、本明細書で使用される場合、単独の場合はホルミル［−Ｃ（Ｏ）Ｈ］、組み合わせの場合は−Ｃ（Ｏ）−基を含む。
【０１１５】
「カルボキシル」または「カルボキシ」という用語は、本明細書で使用される場合、カルボン酸塩にあるように、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ又は対応する「カルボキシレート」アニオンを指す。「Ｏ−カルボキシ」基は、Ｒが本明細書中で定義されるＲＣ（Ｏ）Ｏ−基を指す。「Ｃ−カルボキシ」基は、Ｒが本明細書で定義される−Ｃ（Ｏ）ＯＲ基を指す。
【０１１６】
「シアノ」という用語は、本明細書で使用される場合、単独でまたは組み合わせて、−ＣＮを指す。
【０１１７】
「エステル」という用語は、本明細書で使用される場合、単独でまたは組み合わせて、炭素原子で連結された２つの部分を架橋するカルボキシ基を指す。
【０１１８】
「エーテル」という用語は、本明細書で使用される場合、単独でまたは組み合わせて、炭素原子で連結された２つの部分を架橋するオキシ基を指す。
【０１１９】
「ハロ」または「ハロゲン」という用語は、本明細書で使用される場合、単独でまたは組み合わせて、フッ素、塩素、臭素、またはヨウ素を指す。
【０１２０】
「ハロアルコキシ」という用語は、本明細書で使用される場合、単独でまたは組み合わせて、酸素原子を介して親分子部分に結合したハロアルキル基を指す。ハロアルコキシはペルハロアルコキシを含む。「ペルハロアルコキシ」という用語は、全ての水素原子がハロゲン原子で置換されているアルコキシ基を指す。ペルハロアルコキシの例としては、ペルフルオロメトキシが挙げられる。
【０１２１】
「ハロアルキル」という用語は、本明細書で使用される場合、単独でまたは組み合わせて、一つ以上の水素がハロゲンで置き換えられている、上記と同義を有するアルキル基を指す。具体的には、モノハロアルキル、ジハロアルキル、ポリハロアルキル、及びペルハロアルキル基を含む。モノハロアルキル基は、一例として、ラジカル内にヨード、ブロモ、クロロまたはフルオロ原子を有する。ジハロおよびポリハロアルキル基は、同じハロ原子の２つ以上、または異なるハロ基の組み合わせを有する。ハロアルキル基の例としては、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、クロロメチル、ジクロロメチル、トリクロロメチル、ペンタフルオロエチル、ヘプタフルオロプロピル、ジフルオロクロロメチル、ジクロロフルオロメチル、ジフルオロエチル、ジフルオロプロピル、ジクロロエチルおよびジクロロプロピルが挙げられる。「ハロアルキレン」は、２つ以上の位置で結合したハロアルキル基を指す。ハロアルキル基の例としては、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、クロロメチル、ジクロロメチル、トリクロロメチル、ペンタフルオロエチル、ヘプタフルオロプロピル、ジフルオロクロロメチル、ジクロロフルオロメエチル、ジフルオロエチル、ジフルオロプロピル、ジクロロエチルおよびジクロロプロピルが挙げられる。「ハロアルキレン」は、２つ以上の位置で結合したハロアルキル基を指す。例としては、フルオロメチレン（−ＣＦＨ−）、ジフルオロメチレン（−ＣＦ2−）、クロロメチレン（−ＣＨＣｌ−）などが挙げられる。「ペルハロアルキル」という用語は、本明細書で使用される場合、単独または組み合わせて、全ての水素原子がハロゲン原子で置き換えられているアルキル基を指す。例としては、ペルフルオロメチルが挙げられる。
【０１２２】
「ヘテロアルキル」という用語は、本明細書で使用される場合、単独でまたは組み合わせて、安定した直鎖または分枝鎖、または環状炭化水素基、またはその組み合わせを指す。完全飽和または１から３の不飽和度からなり、規定数の炭素原子、およびＯ、Ｎ、およびＳから選択された１から３個のヘテロ原子から構成され、ここで窒素および硫黄原子は随意酸化され、窒素ヘテロ原子は四級化される。ヘテロ原子Ｏ、ＮおよびＳは、ヘテロアルキル基の任意の内部位置に配置される。２つまでのヘテロ原子は、例えば、−ＣＨ2−ＮＨ−ＯＣＨ3など、連続されうる。
【０１２３】
「ヘテロアリル」という用語は、本明細書で使用される場合、単独でまたは組み合わせて、縮合環のうちの少なくとも１つが芳香族である３〜１５員環の不飽和複素単環式環、又は縮合した単環式、二環式、または三環式環系を指し、Ｏ、Ｓ、およびＮから選択した少なくとも一つの原子を含む。また、ヘテロアリルは、環員として１または２個のＣ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ）、またはＳ（Ｏ）２基を含む。ある実施形態においては、前述のヘテロアリルは５〜１０個の原子から構成される。ある実施形態においては、前述のヘテロアリルは５〜７個の原子から構成される。ある実施形態においては、前述のヘテロアリルは、環員として１〜４個のヘテロ原子からなる。さらなる実施形態において、前述のヘテロアリルは、環員として１〜２個のヘテロ原子からなる。この用語はまた、縮合多環基を含み、複素環はアリル環に融合したり、ヘテロアリル環が別のヘテロアリル環に融合したり、ヘテロアリル環がヘテロシクロアルキル環に融合したり、ヘテロアリル環がシクロアキル環に融合したりする。ヘテロアリル基の例としては、ピロリル、ピロリニル、イミダゾリル、ピラゾリル、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、イミダゾリル、トリアジニル、トリアゾリル、テトラゾリル、ピラニル、フリル、チエニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、オキサジアゾリル、チアゾリル、チアジアゾリル、イソチアゾリル、インドリル、イソインドリル、インドリジニル、ベンズイミダゾリル、キノリル、イソキノリル、キノキサリニル、キナゾリニル、インダゾリル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾジオキソリル、ベンゾピラニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾオキサジアゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾチアジアゾリル、ベンゾフリル、ベンゾチエニル、クロモニル、クマリニル、ベンゾピラニル、テトラヒドロキノリニル、テトラゾロピリダジニル、テトラヒドロイソクイノリニル、チエノピリジニル、フロピリジニル、ピロロピリジニル等が挙げられる。典型的な三環複素環基は、カルバゾリル、ベンジドリル、フェナントロリニル、ジベンゾフラニル、アクリジニル、フェナントリジニル、キサンテニル等が挙げられる。
【０１２４】
「ヘテロシクロアルキル」、および互換的に「複素環」という用語は、本明細書で使用される場合、単独でまたは組み合わせて、飽和、部分不飽和、または完全不飽和の単環式、二環式、または三環式複素環基を指す。環員として少なくとも１個のヘテロ原子を含み、前述の核ヘテロ原子はＮ、Ｏ、およびＳから独立に選択される。さらに、ヘテロシクロアルキルは、環員として１または２個のＣ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ）、またはＳ（Ｏ）２を含む。ある実施形態においては、前述のヘテロシクロアルキルは、環員として１〜４個のヘテロ原子からなる。さらなる実施形態においては、前述のヘテロシクロアルキルは、環員として１〜２個のヘテロ原子を含む。ある実施形態においては、前述のヘテロシクロアルキルは各環に３〜８個の環員を含むことになる。さらなる実施形態においては、前述のヘテロシクロアルキルは各環に３〜７環員を含むことになる。さらに別の実施形態においては、前述のヘテロシクロアルキルは各環に５〜６個の環員を含むことになる。「ヘテロシクロアルキル」および「複素環」は、スルホン、スルホキシド、三級窒素環員のＮ−オキシド、および炭素縮合とベンゾ縮合環系を含む。さらに、両者の用語は、複素環がアリル基に、または本明細書で定義されるように複素環に融合しているシステムを含む。ヘテロシクロアルキルの例としては、フラン−２−イル、フラン−３−イル、ピロリジニル、イミダゾリジニル、ピラゾリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、およびモルホリニルが挙げられる。具体的に禁止されない限り、複素環基は、随意置換される。
【０１２５】
「ヒドロキシ」という用語は、本明細書で使用される場合、単独でまたは組み合わせて、−ＯＨを指す。
【０１２６】
「低級」という用語は、本明細書で使用される場合、単独でまたは組み合わせて、特に具体的に定義されていない場合は、１個から包含している、または６個の炭素原子を含むものを指す。
【０１２７】
「低級アルキル」という用語は、本明細書で使用される場合、単独でまたは組み合わせて、Ｃ1−Ｃ6の直鎖または分枝鎖アルキルを指す。「低級アルケニル」という用語は、Ｃ2−Ｃ6の直鎖又は分枝鎖アルケニルを指す。「低級アルキニル」という用語は、Ｃ2−Ｃ6の直鎖又は分岐鎖アルキニル基を指す。
【０１２８】
「低級アリル」という用語は、本明細書で使用される場合、単独でまたは組み合わせて、規定されるように随意置換されうるフェニル、またはナフチルを指す。
【０１２９】
「低級ヘテロアリル」という用語は、本明細書で使用される場合、単独でまたは組み合わせて、以下を指す。１）５または６環員を含む単環式ヘテロアリル。その環員うち１〜４のメンバーはＯ、Ｓ、およびＮから選択されたヘテロ原子である、２）二環式ヘテロアリル。その縮合環の各々は５または６環員からなり、Ｏ、Ｓ、およびＮから選択された１〜４のヘテロ原子からなる。
【０１３０】
「低級シクロアルキル」という用語は、本明細書で使用される場合、単独でまたは組み合わせて、３〜６環員の間を有する単環式シクロアルキルを指す。低級シクロアルキルは不飽和でありうる。低級シクロアルキルの例としては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、およびシクロヘキシルが挙げられる。
【０１３１】
「低級ヘテロシクロアルキル」という用語は、本明細書で使用される場合、単独でまたは組み合わせて、３〜６個の環員を有する単環式ヘテロシクロアルキルを指し、その環員のうち１〜４員はＯ、Ｓ、およびＮから選択されたヘテロ原子である。低級ヘテロシクロアルキルは不飽和でありうる。
【０１３２】
「低級アミノ」という用語は、本明細書で使用される場合、単独でまたは組み合わせて、−ＮＲＲ′を指し、ここでＲおよびＲ′は水素、低級アルキル、および随意置換されるそれ
らの低級ヘテロアルキルから独立して選択される。さらに、低級アミノ基のＲおよびＲ′は
結合して５または６員のヘテロシクロアルキルを形成し、そのいずれも随意置換されうる。
【０１３３】
「ニトロ」という用語は、本明細書で使用される場合、単独でまたは組み合わせて、−ＮＯ2を指す。
【０１３４】
「オキシ」という用語は、本明細書で使用される場合、単独でまたは組み合わせて、−Ｏ−を指す。
【０１３５】
「オキソ」という用語は、本明細書で使用される場合、単独でまたは組み合わせて、＝Ｏを指す。
【０１３６】
「ペルハロアルキル」という用語は、本明細書で使用される場合、単独でまたは組み合わせて、水素原子の全部がハロゲン原子で置き換えられているアルキル基を指す。ペルハロアルキル基とは、限定はされないが、ＣＦ3を含む。
【０１３７】
「ペルハロアルコキシ」という用語は、水素原子の全部がハロゲン原子で置換されたアルコキシ基を指す。ペルハロアルコキシ基は、限定はされないが、ＯＣＦ3を含む。
【０１３８】
「ハロアルキル」という用語は、本明細書で使用される場合、単独でまたは組み合わせて、水素原子の少なくとも１個がハロゲン原子で置き換えられているアルキル基を指す。ハロアルキル基は、限定はされないが、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、トリフルオロエチル、トリフルオロメチルエチル等を含む。
【０１３９】
「ハロアルコキシ」という用語は、水素原子の少なくとも１個がハロゲン原子により置換されたアルコキシ基を指す。ハロアルコキシ基は、限定はされないが、フルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、トリフルオロエトキシ、トリフルオロメチルエソキシ等を含む。
【０１４０】
「アリーレン」という用語は、アリル基の１個以上の環から２個の水素原子を除去することにより形成される二価の基を指す。一具体例では、「フェニレン」という用語はフェニル基の１つ以上の環から２個の水素原子を除去することにより形成される二価の基を指す。フェニレン基の例は、以下の通りである。
【化２５】
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【０１４１】
「スルホネート」、「スルホン酸」、および「スルホン」という用語は、本明細書で使用される場合、単独でまたは組み合わせて、−ＳＯ3Ｈ基と塩形成に使用されるスルホン酸などのアニオンを指す。
【０１４２】
「チオ」という用語は、本明細書で使用される場合、単独でまたは組み合わせて、−Ｓ−基または酸素が硫黄で置換されたエーテルを指す。チオ基の酸化誘導体、すなわち、スルフィニルおよびスルホニルは、チアおよびチオの定義に含まれる。「スルファニル」という用語は、本明細書で使用される場合、単独でまたは組み合わせて、−Ｓ−を指す。「スルフィニル」という用語は、本明細書で使用される場合、単独または組み合わせて、−Ｓ（Ｏ）−を指す。「スルホニル」という用語は、本明細書で使用される場合、単独でまたは組み合わせて、−Ｓ（Ｏ）２−を指す。
【０１４３】
「チオル」という用語は、本明細書で使用される場合、単独でまたは組み合わせて、−ＳＨ基を指す。
【０１４４】
「チオカルボニル」という用語は、本明細書で使用される場合、単独の場合チオホルミル−Ｃ（Ｓ）Ｈ、組み合わせの場合、−Ｃ（Ｓ）−基をそれぞれ指す。
【０１４５】
本明細書中の任意の他の定義は、複合構造基を説明するために、別の定義と組み合わせて使用されうる。慣例により、このような定義の末尾の要素は、親部分に付着している。例えば、複合基アルキルアミドは、アミド基を介して親分子に結合したアルキル基を表し、アルコキシアルキルはアルキル基を介して親分子に結合したアルコキシ基を表す。
【０１４６】
基が「ヌル」と定義される場合、その場合は当該基が存在しないことを指す。
【０１４７】
「随意置換された」という用語は、先行基が置換または非置換されうることを指す。置換される場合、「随意置換される」基の置換基は、これらに限定されないが、１つ以上の置換基が以下の基、または特定の指定された集合から単独または組み合わせて独立に選択されうる：低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、低級アルカノイル、低級ヘテロアルキル、低級ヘテロシクロアルキル、低級ハロアルキル、低級ハロアルケニル、低級ハロアルキニル、低級ペルハロアルキル、低級ペルハロアルコキシ、低級シクロアルキル、フェニル、アリル、アリルオキシ、低級アルコキシ、低級ハロアルコキシ、オキソ、低級アシルオキシ、カルボニル、カルボキシル、低級アルキルカルボニル、低級カルボキシエステル、低級カルボキシアミド、シアノ、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、低級アルキルアミノ、アリルアミノ、アミド、ニトロ、チオル、低級アルキルチオ、低級ハロアルキルチオ、低級ペルハロアルキルチオ、アリルチオ、スルホネト、スルホン酸、三置換シリル、Ｎ3、ＳＨ、ＳＣＨ3、Ｃ（Ｏ）ＣＨ3、ＣＯ2ＣＨ3、ＣＯ2Ｈ、ピリジニル、チオフェン、フラニル、低級カルバメート、および低級尿素。二つの置換基が一緒に結合して０〜３個のヘテロ原子からなる５、６、または７員の縮合炭素環または複素環を形成し、例えばメチレンジオキシまたはエチレンジオキシを形成する。随意置換基は、非置換（例えば、−ＣＨ2ＣＨ3）、完全置換（例えば、−ＣＦ2ＣＦ3）、一置換（例えば、−ＣＨ2ＣＨ2Ｆ）、または完全置換と一置換の間のいずれかのレベルでの置換（例えば、−ＣＨ2ＣＦ3）が挙げられる。置換基が置換に関して限定なしに列挙されている場合、置換および非置換の両形態が包含される。置換基が「置換」として適格である場合に置換体が具体的に意図される。さらに、特定の部分への任意の置換基の異なるセットは、必要に応じて定義される。このような場合には、任意の置換は、「任意に置換される」という表現に即座に定義されることが多い。
【０１４８】
ＲまたはＲ′という用語は、単独または数の指定無しに現れるが、他に定義しない限り随意置換されていてもよい任意の水素、アルキル、シクロアルキル、ヘテロアルキル、アリル、ヘテロアリルおよびヘテロシクロアルキルから選択された部分を指す。このようなＲおよびＲ′基は、本明細書で定義されるように、随意置換されると理解すべきである。Ｒ基が数
指定を有するか否かに関わらず、Ｒ、Ｒ′およびｎ＝（１、２、３、・・・ｎ）であるＲｎ
を含むすべてのＲ基、すべての置換基、およびすべての用語は、Ｒ基の選択に関して独立であることを理解されるべきである。任意の変数、置換基、または用語（例えば、アリル、複素環、Ｒ等）が化学式や包括的構造で複数回発生した場合、各出現におけるその定義は、他の全ての出現での定義から独立している。当業者はさらに、特定の基が親分子に結合し、または書かれたいずれかの末端からの要素の鎖内の位置を占めることを認識するであろう。従って、ほんの一例として、例えば−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）−のような非対称の基は炭素または窒素のいずれかで親部分に結合することもある。
【０１４９】
二つの「Ｒ」基は、環を形成するために結合または統合するとされるとき、炭素原子または非炭素原子（例えば、窒素原子）と共に結合し、環系を形成することを意味する。一般に、それらは、３〜７員環、または５〜７員環を形成して互いに結合する。非限定的な具体例としては、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、ピペリジニル、ピペラジニル、ピロリジニル、ピロリル、ピリジニルが挙げられる。
【０１５０】
本明細書で開示されるある種の化合物は、１つ以上の不斉中心を含む。不斉中心を有する化合物については、光学異性体およびそれらの混合物のすべてが包含されると理解されるべきである。化合物が様々な互変異性型で存在する場合、本発明は特定の互変異性体のいずれかに限定されるものではなく、むしろ全ての互変異性体を含むものである。特定の化合物は、変数を含む一般式を用いて本明細書で説明される。特に指定のない限り、このような式中の各変数は、他の変数とは独立に定義されている。
【０１５１】
組成物および併用療法
本発明の別の実施形態は、単独または別のＭＬＫ阻害剤または治療剤、またはその両方のタイプと組み合わせて、本開示の化合物の組成物を提供する。
【０１５２】
ある実施形態において、本開示は、本開示の化合物および第二の薬剤からなる医薬配合物を提供する。様々な実施形態において、第二の薬剤（または第二の治療薬）は、抗糖尿病薬、脂質低下／脂質調節剤、糖尿病合併症を治療するための薬剤、抗肥満薬、抗高血圧薬、尿酸低下薬、慢性心不全、アテローム性動脈硬化症、又は関連障害に対する治療薬のような、ＳＧＬＴ阻害に影響されうる疾患および状態の治療のために医学的に適応とされる。本明細書に開示された化合物と組み合わせて使用することができる第二の薬剤の例としては、躁鬱病治療薬、神経保護に使用される抗痙攣薬および他の薬剤、ＰＡＦ受容体拮抗薬、ミトコンドリア標的化抗酸化物質、ＳＩＲＴ１および他のサーチュインの活性化剤、インドールアミン２，３−デヒドロゲナーゼの阻害剤（ＩＤＯ）、リトナビルなど血液脳関門（ＢＢＢ）で薬物ポンプを阻害する化合物を含むトランス血液脳関門（ＢＢＢ）の取り込みを増強する薬剤；ＨＩＶ治療に使用されるＨＡＡＲＴ薬および他の薬剤；スタチン、インスリン、インスリン模倣物およびグリコーゲン合成酵素キナーゼ−３ベータ（ＧＳＫ３β）阻害剤などのＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤のような心臓血管、心臓、及び代謝異常の治療薬；ミトコンドリア機能を「正常化」する薬剤；ＰＡＦ受容体アンタゴニストまたはＰＡＦアセチルヒドロラーゼなどの抗炎症剤、アスピリン、イブプロフェン、ナプロキセン、およびセレコキシブなどのシクロオキシゲナーゼ阻害剤（ＣＯＸ−２選択的及び非選択的を含む）；ＪＮＫ阻害剤のような肝細胞の増殖を阻止するための薬剤があげられる。
【０１５３】
ある実施形態においては、第二の薬剤はＨＩＶ感染またはＡＩＤＳの治療に用いられる。そのような実施形態においては、第二の薬剤は、アタザナビル、リトナビル、ジドブジン、ラミブジン、またはエファビレンツを含む。
【０１５４】
ある実施形態においては、ＭＬＫ−３アンタゴニストは、ＨＩＶの治療に相乗効果を有することがある。
【０１５５】
ある実施形態において、本明細書に開示される治療方法は、さらに、治療計画の一部として、第二の治療薬の投与を含む。医薬配合物（すなわち、本発明の化合物および第二の薬剤）は、同一剤形で経口投与する、別々の経口剤形で投与する（例えば、連続的または非連続的に）、または一緒にまたは別々に注射することが可能である（例えば、連続的または非連続的に）。
【０１５６】
第二の治療剤の具体的な量は、使用される特定の薬剤、重症度および疾患の段階、およびＭＬＫ阻害剤の量、および患者に同時に投与される任意の追加の活性薬剤の量に依存する。
【０１５７】
治療法
本開示では、ＭＬＫ阻害剤は、効果的にＭＬＫ媒介疾患を治療するために他の活性剤と単独または組み合わせて働くことができるという信念に部分的に基づいている。
【０１５８】
ある実施形態においては、ＭＬＫによる疾患の治療に対して、本開示の化合物、医薬組成物または医薬配合物の有効量を被験者に投与するという方法を提供する。ある実施形態においては、哺乳類はヒトである。
【０１５９】
ある実施形態においては、ＭＬＫの活性、発現、または機能を阻害するための方法を提供する。ある実施形態においては、本開示は、選択的阻害を提供する。ある実施形態においては、選択的阻害剤は、ＭＬＫ、特にＭＬＫ−３、１つ以上の別のキナーゼに選択的阻害を与えることを本開示で提供する。
【０１６０】
ある実施形態においては、本開示による化合物がＭＬＫを阻害する際に驚くべき予想外の選択性を示している。ある実施形態においては、本開示による化合物がＭＬＫ−３を阻害する際に驚くべき予想外の選択性を示している。例えば、表６５に記載の化合物と比較すると、本発明による化合物は、驚くべきことに、別のキナーゼよりもＭＬＫ−３に対してより選択性がある。
【０１６１】
ある実施形態においては、本開示は、以下の化学式Ｉの構造を有する化合物、または薬学的に許容可能な異性体、同位体、鏡像異性体、塩、エステル、プロドラッグ、水和物もしくは溶媒和物からなる医薬組成物の治療有効量を被験者に投与する、ＭＬＫ媒介疾患を治療するための方法を提供する。
【化２６】
2016510764.tif 000028
ここでＪは次の構造を有する。
【化２７】
2016510764.tif 000029
ここで、Ｊは４個までのＲ10と随意置換され、各Ｒ10はハロ、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、−ＯＨ、および−ＯＣＯＲ6からなる基から独立に選択され、ＸはＮ  Ｒ12またはＳであり、各Ｘ1、Ｘ2、Ｘ3、およびＸ4は独立してＣＨまたはＮとすることができ、各Ｘ1、Ｘ2、Ｘ3、およびＸ4のうち１つのみがＮでありうる。
Ｙは、
【化２８】
2016510764.tif 000030
でありうる。
Ｗは、ヌル、フェニレン、または−ＮＲ6−フェニレンであり、ＮＲ6は化学式Ｉのイミダゾピリダジンコア構造に結合され；Ｒ1は、−ＮＲ2Ｒ3、またはピペラジニルであり、ピペラジニルの窒素原子は、アルキルまたはアルコキシで随意置換され；Ｒ2はＨまたはアルキルであり；Ｒ3は、Ｒ3のいずれかの原子が、場合により１個以上のＲ7で置換されていてもよいＣ2−Ｃ10のアルキル、アリル、ヘテロアリル、シクロアルキル、およびヘテロシクロアルキルからなる基から選択されうる。またはＮ原子で結合されたＲ2およびＲ3は、Ｒ8で随意置換された３員環から７員環の複素環に結合する。Ｒ4は、Ｈまたはアルキルであり；Ｒ5はＨ、アルキル、またはＮＨＲ9であり；Ｒ6はＨまたはアルキルである。
各Ｒ7は独立に、アルキル、シクロアルキル、アルコキシ、シクロアルコキシ、シクロアルキルアルコキシ、ペルハロアルコキシ、ハロ、オキソ、−ＯＨ、ヒドロキシアルキル、−ＣＯＯＲ11、または−Ｏ−（ＣＨ2）m−ＯＨである。Ｒ8は、アルコキシ、ヒドロキシアルキル、またはＣＯＯＲ11であり；Ｒ9は、Ｈ、アルキル、またはシクロアルキルであり；Ｒ11は、Ｈ、またはアルキルである。Ｒ12は、Ｈ、またはアルキルであり、ｎが０または１であり、ｍは、１、２、または３であり、ｐは、１、２、または３である。
【０１６２】
ある実施形態においては、ＭＬＫによる疾患を治療するのに役立つ薬剤の調製のための方法が提供され、医薬組成物を含む薬剤は本明細書に開示されたものである。
【０１６３】
ある実施形態においては、本開示は、脳卒中、糖尿病、高血糖症、網膜症、腎症、神経障害、潰瘍、細小血管障害、大血管症、痛風、糖尿病性足部疾患、インスリン抵抗性、メタボリックシンドローム、高インスリン血症、高血圧、高尿酸血症、肥満、浮腫、脂質異常症、慢性心不全、アテローム性動脈硬化症、末梢性炎症、癌、肝炎、脂肪性肝炎、ＨＩＶ関連神経認知障害、ＨＩＶ関連神経障害、アルツハイマー病、パーキンソン病、多発性硬化症、神経変性疾患、肝疾患および膵臓疾患のようなＭＬＫによる疾患を治療するための薬剤調合の際に本開示の化合物（イミダゾピリジン化合物）の使用を提供する。
【０１６４】
ある実施形態においては、本開示は、ＨＩＶ関連神経認知障害、ＨＩＶ関連神経障害、心不全、肝疾患、膵臓疾患、脂肪性肝炎、膵臓癌、乳癌、アルツハイマー病、パーキンソン病、および神経変性疾患のようなＭＬＫによる疾患を治療するための薬剤調合の際に本開示の化合物の使用を提供する。
【０１６５】
製造方法
本発明の別の実施形態は、本発明の化合物を含む特定の化合物の合成のための方法を提供する。他の実施形態においては、本発明は、このような合成方法に関連する特定の中間体化合物を提供する。
【０１６６】
本発明の多数の実施形態が記載されてきた。それにもかかわらず、種々の改変が、本発明の精神および範囲から逸脱することなくなされうることが理解される。従って、以下の実施例は例示するが、特許請求に記載された発明の範囲を限定しない。
【０１６７】
化合物の一般的合成法
本発明の分子の実施形態は、当業者に公知の標準的な合成技術を用いて合成される。本発明の化合物は、スキーム１−６４に記載された一般的な合成手順を用いて合成することができる。
【０１６８】
例１  化合物３−５，１９５の合成
【０１６９】
スキーム１
【化２９】
2016510764.tif 000031
【０１７０】
６−クロロイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジンの調合
【化３０】
2016510764.tif 000032
【０１７１】
ブロモアセトアルデヒドジエチルアセタール（１３．７ｇ、６９．５ｍｍｏｌ、１．８当量）に、臭化水素酸（４．０ｍＬ）を添加し、１．５時間加熱還流した。次いで、反応混合物をイソプロパノール中に過剰の重炭酸ナトリウムを含む反応フラスコに注ぎ、冷却した。溶液を３分間撹拌し、次いで濾過した。母液に３−アミノ−６−クロルピリダジン（５．０ｇ、３８．６ｍｍｏｌ、１．０当量）を添加し、２時間加熱還流した。反応混合物を水で急冷し、酢酸エチルで抽出した。カラム・クロマトグラフィーを用いて精製し、８６％の褐色固体５．１ｇ：1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，化合物Ｃｌ3）δ７．８９（ｓ，１Ｈ），７．８８（ｄ，Ｊ＝９．３Ｈｚ，１Ｈ），７．７４（ｓ，１Ｈ），７．０１（ｄ，Ｊ＝９．３Ｈｚ，１Ｈ）が得られた。
【０１７２】
６−クロロ−３−イオドイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジンの調合
【化３１】
2016510764.tif 000033
【０１７３】
室温のクロロホルム（２０ｍＬ）中の６−クロロイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン（２．０ｇ，１３．０ｍｍｏｌ，１．０当量）にＮ−ヨードスクシンイミド（２．９ｇ、１３．０ｍｍｏｌ、１．０当量）を添加し、オーバーナイトで激しく撹拌した。反応混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。カラム・クロマトグラフィーを用いて精製し、９０％の黄色固体３．３ｇ：１Ｈ  ＮＭＲδ８．２１（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．９６（ｓ，１Ｈ），７．４１（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ）が得られた。
【０１７４】
６−クロロ−３−（アルキル−１Ｈ−インドル−２−イル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジンの調合
【化３２】
2016510764.tif 000034
【０１７５】
アセトニトリル（１０ｍＬ）中の６−クロロ−３−ヨードイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン（３２４ｍｇ、１．１５９ｍｍｏｌ、１．０当量）に、メトキシ−２−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−インドル（１．５１ｍｍｏｌ、１．３当量）、ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）クロライド（４２ｍｇ、０．０５７９ｍｍｏｌ、０．０５当量）、炭酸ナトリウム（１１．６ｍＬ、１．０Ｍ水溶液、１０当量）を添加した。反応混合物を室温でオーバーナイトで撹拌した。カラム・クロマトグラフィーにより精製し、生成物を得た。
【０１７６】
３−（アルキル−１Ｈ−インドル−２−イル）−Ｎ−（３，４−ジメトキシフェニル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−アミンの調合
【化３３】
2016510764.tif 000035
【０１７７】
ジオキサン（５．０ｍＬ）中の６−クロロ−３−（７−メトキシ−１Ｈ−インドル−２−イル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン（５９ｍｇ、０．１９８ｍｍｏｌ、１．０当量）キサントホス（２３ｍｇ、０．０３９５ｍｍｏｌ、０．２当量）、酢酸パラジウム（４ｍｇ、０．０１９８ｍｍｏｌ、０．１当量）、炭酸カリウム（５４６ｍｇ、３．９５ｍｍｏｌ、２０当量）の溶液に、アミン（０．３９５ｍｍｏｌ、２．０当量）を添加し、１００°Ｃで２時間加熱した。ジクロロメタン溶出で２％のメタノールを用いたカラム・クロマトグラフィーにより精製し、生成物を得た。
【表１−ａ】
2016510764.tif 000036
【０１７８】
化合物３−５、１９５はエレクトロスプレーイオン化質量分析により物理的に特徴づけられた。構造と分子量は下記の表１−ｂに示される。
【表１−ｂ】
2016510764.tif 000037
【０１７９】
例２−化合物８５−８８、１５９、１９６の合成
【０１８０】
スキーム２
【化３４】
2016510764.tif 000038
【０１８１】
３−（アルキル−１Ｈ−インドル−２−イル）−Ｎ−アルキルイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−アミンの調合
【化３５】
2016510764.tif 000039
【０１８２】
ＤＭＳＯ（２．０ｍＬ）中の６−クロロ−３−（１Ｈ−インドル−２−イル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン（５０ｍｇ，０．１６７ｍｍｏｌ，１．０当量）の溶液に、ｐ−トルエンスルホン酸一水和物（３２ｍｇ，０．１６７ｍｍｏｌ，１．０当量）およびアミン（１．６７ｍｍｏｌ，１０．０当量）を添加し、１００°Ｃで２４時間加熱した。反応混合物は水で希釈され、酢酸エチルで抽出された。ジクロロメタン溶出で５％メタノールを用いたカラム・クロマトグラフィーにより精製し、生成物を得た。
【表２−ａ−１】
2016510764.tif 000040
【表２−ａ−２】
2016510764.tif 000041
【０１８３】
化合物８５−８８，  １５９，  １９６，  １９８−１９９はエレクトロスプレーイオン化質量分析により物理的に特徴づけられた。構造と分子量は下記の表２−ｂに示される。
【表２−ｂ−１】
2016510764.tif 000042
【表２−ｂ−２】
2016510764.tif 000043
【０１８４】
例２Ｃ−化合物１９３の合成
【０１８５】
スキーム２Ｃ
【化３６】
2016510764.tif 000044
【０１８６】
６−クロロ−３−（５−メトキシ−１−メチル−１Ｈ−インドル−２−イル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジンの調合
【化３７】
2016510764.tif 000045
【０１８７】
アセトニトリル（９．８８ｍＬ）中の５−メトキシ−１−メチル−１Ｈ−インドル−２−イル−２−ボロン酸（２４３ｍｇ，１．１９ｍｍｏｌ，１．２当量）の溶液に６−クロロ−３−ヨードイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン（２７６ｍｇ，０．９８８ｍｍｏｌ，１．０当量）、パラジウム触媒（７２ｍｇ，０．１００ｍｍｏｌ，０．１当量）、および炭酸ナトリウム（９．８８ｍＬ，１．０Ｍ，１０．０当量）を添加した。溶液は１０分間マイクロ波照射し１５０°Ｃで加熱して撹拌した。カラム・クロマトグラフィーを用いて精製し、６５％の黄色い固体２００ｍｇが得られた。
【０１８８】
３−（５−メトキシ−１−メチル−１Ｈ−インドル−２−イル）−Ｎ−（３，４−ジメトキシフェニル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−アミンの調合
【化３８】
2016510764.tif 000046
【０１８９】
ジオキサン（５．０ｍＬ）中の６−クロロ−３−（５−メトキシ−１−メチル−１Ｈ−インドル−２−イル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン（４９ｍｇ，０．１５７ｍｍｏｌ，  １．０当量）、キサントホス（１８ｍｇ，０．０３１３ｍｍｏｌ，０．２当量）、酢酸パラジウム（４ｍｇ，０．０１５６ｍｍｏｌ，０．１当量）、および炭酸カリウム（４３３ｍｇ，３．１３ｍｍｏｌ，２０当量）に３，４−ジメトキシアニリン（２６ｍｇ，０．１７２ｍｍｏｌ，１．１当量）が加えられ、１１０°Ｃで２時間加熱された。ジクロロメタン溶出で２％メタノールを用いたカラム・クロマトグラフィーにより精製し、５９％の０．１５２ｍｍｏｌの黄色い固体４０ｍｇを得た。
【０１９０】
化合物１９３はエレクトロスプレーイオン化質量分析により物理的に特徴づけられた。構造と分子量は下記の表２Ｃに示される。
【０１９１】
【表２Ｃ】
2016510764.tif 000047
【０１９２】
例２Ｄ  化合物１９４の合成
【０１９３】
スキーム  ２Ｄ
【化３９】
2016510764.tif 000048
【０１９４】
トランス−４−（３−（５−メトキシ−１−メチル−１Ｈ−インドル−２−イル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−イルアミノ）シクロヘキサノールの調合
【化４０】
2016510764.tif 000049
【０１９５】
ＤＭＳＯ（２．０ｍＬ）中の６−クロロ−３−（５−メトキシ−１−メチル−１Ｈ−インドル−２−イル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン（５０ｍｇ，０．１６０ｍｍｏｌ，  １．０当量）の溶液に、ｐ−トルエンスルホン酸一水和物（３０ｍｇ，０．１６０ｍｍｏｌ，１．０当量）、およびアミン（０．８００ｍｍｏｌ，５．０当量）を添加し、１００°Ｃで２４時間加熱した。反応混合物は水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。ジクロロメタン溶出で５％メタノールを用いたカラム・クロマトグラフィーによる精製で、黄色の固体３５ｍｇが得られた。
【０１９６】
化合物１９４はエレクトロスプレーイオン化質量分析により物理的に特徴づけられた。構造と分子量は下記の表２Ｄに示される。
【表２Ｄ】
2016510764.tif 000050
【０１９７】
例２Ｅ  化合物１９７の合成
【０１９８】
スキーム２Ｅ
【化４１】
2016510764.tif 000051
【０１９９】
６−クロロ−３−（５，６−ジメトキシ−１−トシル−１Ｈ−インドル−２−イル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジンの調合
【化４２】
2016510764.tif 000052
【０２００】
アセトニトリル（３．４１ｍＬ）中の５，６−ジメトキシ−２−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１−トシル−１Ｈ−インドル（１２０ｍｇ，０．２６２ｍｍｏｌ，１．０当量）の溶液に、６−クロロ−３−ヨードイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン（９５ｍｇ，０．３４１ｍｍｏｌ，１．３当量）、パラジウム触媒（２５ｍｇ，０．０３４１ｍｍｏｌ，０．１当量）、および炭酸ナトリウム（３．４１ｍＬ，１．０Ｍ，１０．０当量）を添加した。本溶液は１０分間マイクロ波照射し１５０°Ｃで加熱して撹拌した。カラム・クロマトグラフィーを用いた精製で、６３％の黄色い固体８０ｍｇが得られた。
【０２０１】
３−（５，６−ジメトキシ−１Ｈ−インドル−２−イル）−Ｎ−（３，４−ジメトキシフェニル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−アミンの調合
【化４３】
2016510764.tif 000053
【０２０２】
ジオキサン（５．０ｍＬ）中の６−クロロ−３−（５，６−ジメトキシ−１−トシル−１Ｈ−インドル−２−イル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン（６８ｍｇ，０．１４１ｍｍｏｌ，１．０当量）、キサントホス（１６ｍｇ，０．０２８２ｍｍｏｌ，０．２当量）、酢酸パラジウム（３ｍｇ，０．０１４１ｍｍｏｌ，０．１当量）、および炭酸カリウム（３８９ｍｇ，２．８２ｍｍｏｌ，２０当量）の溶液に３，４−ジメトキシアニリン（２４ｍｇ，０．１５５ｍｍｏｌ，１．１当量）を添加し、１１０°Ｃで２時間加熱した。ジクロロメタン溶出で２％メタノールを用いたカラム・クロマトグラフィーによる精製で黄色の固体２０ｍｇを得た。
【０２０３】
【表２Ｅ】
2016510764.tif 000054
【０２０４】
例３  化合物６−７の合成
【０２０５】
スキーム３
【化４４】
2016510764.tif 000055
【０２０６】
６−クロロ−３−（ナフタレン−１−イル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジンの調合
【化４５】
2016510764.tif 000056
【０２０７】
１０．０  ｍＬのトルエン中の６−クロロイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン（１．５５ｇ，１０．１ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、臭化アリル（２．１１ｍＬ，１５．１ｍｍｏｌ，１．５当量）、炭酸カリウム（２．７９ｇ，１８．２ｍｍｏｌ，２．０当量）、トリフェニルホスフィン（５２９ｍｇ，２．０２ｍｍｏｌ，０．２当量）、および酢酸パラジウム（２２７ｍｇ，１．０１ｍｍｏｌ，０．１当量）を添加した。溶液は２４時間環流撹拌を行った。ヘキサン溶出で５０％酢酸エチルを用いたカラム・クロマトグラフィーによる精製は黄色の固体４３％を得た。
【０２０８】
３−（ナフタレン−１−イル）−Ｎ−アリルイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−アミンの調合
【化４６】
2016510764.tif 000057
【０２０９】
ジオキサン（５．０ｍＬ）中の６−クロロ−３−（ナフタレン−１−イル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン（５０ｍｇ，０．１７９ｍｍｏｌ，１．０当量）、キサントホス（２１ｍｇ，０．０３５８ｍｍｏｌ，０．２当量）、酢酸パラジウム（４ｍｇ，０．０１７９ｍｍｏｌ，０．１当量）、および炭酸カリウム（４９５ｍｇ，３．５８ｍｍｏｌ，２０当量）の溶液に、アミン（０．１７９ｍｍｏｌ，１．０当量）が添加され、１００°Ｃで２時間加熱された。ジクロロメタン溶出で２％メタノールを用いたカラム・クロマトグラフィーによる精製で、生成物を得た。
【表３−ａ】
2016510764.tif 000058
【０２１０】
化合物６−７はエレクトロスプレーイオン化質量分析により物理的に特徴づけられた。構造と分子量は下記の表３−ｂに示す。
【表３−ｂ】
2016510764.tif 000059
【０２１１】
例４  化合物８９の合成
【０２１２】
スキーム４
【化４７】
2016510764.tif 000060
【０２１３】
４−（３−（ナフタレン−１−イル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−イルアミノ）ブタン−１−オールの調合
【化４８】
2016510764.tif 000061
【０２１４】
ＤＭＳＯ（２．０ｍＬ）中の６−クロロ−３−（ナフタレン−１−イル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン（５０ｍｇ，０．１７９ｍｍｏｌ，１．０当量）の溶液に、ｐ−トルエンスルホン酸一水和物（３５ｍｇ，０．１８４ｍｍｏｌ，１．０当量）、および４−アミノブタン−１−オール（２００ｍｇ，２．２４ｍｍｏｌ，１２．５当量）を添加し、１００°Ｃで２４時間加熱した。反応混合物は水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。ジクロロメタン溶出で５％メタノールを用いたカラム・クロマトグラフィーの精製により、５０％白い固体３０ｍｇを得た。
【０２１５】
化合物８９エレクトロスプレーイオン化質量分析により物理的に特徴づけられた。構造と分子量は下記の表４−ｂにあげられる。
【表４−ｂ】
2016510764.tif 000062
【０２１６】
例５  化合物８，１７−２１の合成
【０２１７】
スキーム５
【化４９】
2016510764.tif 000063
【０２１８】
６−クロロ−２−メチルイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジンの調合
【化５０】
2016510764.tif 000064
【０２１９】
エタノール（１５ｍＬ）中の６−クロロピリダジン−３−アミン（２．３５ｇ，１８．１ｍｍｏｌ，１．０当量）の溶液に、１−クロロプロパン−２−オン（２．９２ｍＬ，３６．３ｍｍｏｌ，２．０当量）およびトリエチルアミン（２．５３ｍＬ，１８．１ｍｍｏｌ，１．０当量）を添加した。溶液を１５０°Ｃで３０分加熱し、水で急冷した。ヘキサン溶出で３０％酢酸エチルを用いたカラム・クロマトグラフィーによる精製で、８０％の茶色の固体２．４３ｇが得られた。
【０２２０】
３−ブロモ−６−クロロ−２−メチルイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジンの調合
【化５１】
2016510764.tif 000065
【０２２１】
クロロホルム（５０ｍＬ）中の６−クロロ−２−メチルイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン（２．００ｇ，１１．９ｍｍｏｌ，１．０当量）の溶液にＮ−ブロモコハク酸イミド（２．５５ｇ，１４．３ｍｍｏｌ，１．２当量）を添加した。反応混合物は室温で１５時間、撹拌した。ヘキサン溶出で５０％酢酸エチルを用いたカラム・クロマトグラフィーによる精製で、９０％の黄色い固体２．６４ｇを得た。
【０２２２】
６−クロロ−２−メチル−３−アリルイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジンの調合
【化５２】
2016510764.tif 000066
【０２２３】
アセトニトリル（１５ｍＬ）中の３−ブロモ−６−クロロ−２−メチルイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン（８６５ｍｇ，５．１６ｍｍｏｌ，１．０当量）溶液に、ボロン酸（５．１６ｍｍｏｌ，１．０当量）、ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）二塩化物（０．５１６ｍｍｏｌ，０．１当量）、炭酸ナトリウム（１．０Ｍ水溶液、１０当量）を添加した。反応混合液は１０分間マイクロ波照射し１５０°Ｃで加熱した。カラム・クロマトグラフィーによる精製で生成物が得られた。
【０２２４】
２−メチル−Ｎ，３−ビスアリルイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−アミンの調合
【化５３】
2016510764.tif 000067
【０２２５】
ジオキサン（５．０ｍＬ）中の６−クロロ−２−メチル−３−アリルイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン（１００ｍｇ，０．３３ｍｍｏｌ，１．０当量）、キサントホス（３９ｍｇ，０．０７ｍｍｏｌ，０．２当量）、酢酸パラジウム（７ｍｇ，０．０３ｍｍｏｌ，０．１当量）、および炭酸カリウム（９２２ｍｇ，６．６７ｍｍｏｌ，２０当量）の溶液にアミン（０．３６７ｍｍｏｌ，１．１当量）を添加し、１００°Ｃで２時間加熱した。ジクロロメタン溶出で２％メタノールを用いたカラム・クロマトグラフィーで生成物が得られた。
【表５−ａ】
2016510764.tif 000068
【０２２６】
化合物８，  １７−２１がエレクトロスプレーイオン化質量分析により物理的に特徴付けられた。構造と分子量は下記の表５−ｂに示す。
【表５−ｂ−１】
2016510764.tif 000069
【表５−ｂ−２】
2016510764.tif 000070
【０２２７】
例６  化合物１１１−１１２，１１４−１１５の合成
【０２２８】
スキーム６
【化５４】
2016510764.tif 000071
【０２２９】
Ｎ−アルキル−２−メチル−３−アリルイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−アミンの調合
【化５５】
2016510764.tif 000072
【０２３０】
ＤＭＳＯ（２．０ｍＬ）中の６−クロロ−２−メチル−３−アリルイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン（１５０ｍｇ，０．５００ｍｍｏｌ，１．０当量）の溶液に、ｐ−トルエンスルホン酸一水和物（９５ｍｇ，０．５００ｍｍｏｌ，１．０当量）、およびアミン（１．９５ｍｍｏｌ，４．０当量）を添加し、１００°Ｃで２４時間加熱した。反応混合物は水で希釈され、酢酸エチルで抽出された。ジクロロメタン溶出で５％メタノールを用いたカラム・クロマトグラフィーの精製により生成物が得られた。
【表６−ａ】
2016510764.tif 000073
【０２３１】
化合物１１１−１１２，１１４−１１５は、エレクトロスプレーイオン化質量分析により物理的に特徴付けられた。構造と分子量は下記の表６−ｂに示す。
【表６−ｂ】
2016510764.tif 000074
【０２３２】
例７  化合物９，１１の合成
【０２３３】
スキーム７
【化５６】
2016510764.tif 000075
【０２３４】
３−ブロモ−Ｎ−（３，４−ジメトキシフェニル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−アミンの調合
【化５７】
2016510764.tif 000076
【０２３５】
ＴＨＦ（５ｍＬ）中の３，４−ジメトキシアニリン（１７８ｍｇ，１．１６ｍｍｏｌ，２．０当量）の溶液に、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（１３１ｍｇ，１．１６ｍｍｏｌ，２．０当量）を添加し、６０°Ｃで３０分加熱した。反応混合液を室温に冷却し、３−ブロモ−６−クロロイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン（１３５ｍｇ，０．５８２ｍｍｏｌ，１．０当量）を添加し、室温で１５時間撹拌した。ジクロロメタン溶出で２％メタノールを用いたカラム・クロマトグラフィーによる精製で、５０％の暗褐色の固体１０２ｍｇを得た。
【０２３６】
Ｎ−（３，４−ジメトキシフェニル）−３−アリルイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−アミンの調合
【化５８】
2016510764.tif 000077
【０２３７】
アセトニトリル（１．３０ｍＬ）中の３−ブロモ−Ｎ−（３，４−ジメトキシフェニル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−アミン（４５ｍｇ，０．１２９ｍｍｏｌ，１．０当量）の溶液に、ボロン酸（０．１９３ｍｍｏｌ，１．５当量）、ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）二塩化物（０．０１３ｍｍｏｌ，０．１当量）、炭酸ナトリウム（１．０Ｍ水溶液，１０当量）を添加した。反応混合物はマイクロ波照射して１５０°Ｃで１０分間加熱した。カラム・クロマトグラフィーによる精製で生成物を得た。
【表７−ａ】
2016510764.tif 000078
【０２３８】
化合物９，  １１がエレクトロスプレーイオン化質量分析により物理的に特徴付けられた。構造と分子量は下記の表７−ｂに示す。
【表７−ｂ】
2016510764.tif 000079
【０２３９】
例８  化合物１２−１６，２２−３８，４１−４５，４７−４８の合成
【０２４０】
スキーム８
【化５９】
2016510764.tif 000080
【０２４１】
３−（ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル）−６−クロロイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジンの調合
【化６０】
2016510764.tif 000081
【０２４２】
トルエン２８．０ｍＬ中の６−クロロイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン（１．５９ｇ，１０．３ｍｍｏｌ，１．１当量）撹拌溶液に、２−ブロモベンゾ［ｂ］チオフェン（２．００ｇ，９．３８ｍｍｏｌ，１．０当量）、炭酸カリウム（２．５９ｇ，１８．８ｍｍｏｌ，２．０当量）、トリフェニルホスフィン（５９２ｍｇ，１．８８ｍｍｏｌ，０．２当量）および酢酸パラジウム（２１１ｍｇ，０．９３８ｍｍｏｌ，０．１当量）を添加した。溶液は２４時間還流撹拌した。ヘキサン溶出で、５０％酢酸エチルを用いてカラム・クロマトグラフィーで精製し、５６％の黄色い固体１．５０ｇを得た。
【０２４３】
３−（ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル）−Ｎ−アリルイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−アミンの調合
【化６１】
2016510764.tif 000082
【０２４４】
ジオキサン（５．０ｍＬ）中の６−クロロ−２−メチル−３−アリルイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン（１００ｍｇ，０．３３ｍｍｏｌ，１．０当量）、キサントホス（３９ｍｇ，０．０７ｍｍｏｌ，０．２当量）、酢酸パラジウム（７ｍｇ，０．０３ｍｍｏｌ，０．１当量）および炭酸カリウム（９２２ｍｇ，６．６７ｍｍｏｌ，２０当量）の溶液に、アミン（０．３６７ｍｍｏｌ，１．１当量）を加え、１００°Ｃで２時間加熱した。ジクロロメタン溶出で、２％メタノールを用い、カラム・クロマトグラフィーで精製し、生成物を得た。
【表８−ａ−１】
2016510764.tif 000083
【表８−ａ−２】
2016510764.tif 000084
【表８−ａ−３】
2016510764.tif 000085
【０２４５】
化合物１２−１６，２２−３８，４１−４５，４７−４８はエレクトロスプレーイオン化質量分析により物理的に特徴付けられた。構造と分子量は下記の表８−ｂに示す。
【表８−ｂ−１】
2016510764.tif 000086
【表８−ｂ−２】
2016510764.tif 000087
【表８−ｂ−３】
2016510764.tif 000088
【表８−ｂ−４】
2016510764.tif 000089
【表８−ｂ−５】
2016510764.tif 000090
【表８−ｂ−６】
2016510764.tif 000091
【０２４６】
例９  化合物１０５，１０７−１１０，１１９，１２２−１２７，１２９−１３２，１３４−１３９の合成
【０２４７】
スキーム９
【化６２】
2016510764.tif 000092
【０２４８】
３−（ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル）−Ｎ−アリルイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−アミンの調合
【化６３】
2016510764.tif 000093
【０２４９】
ＤＭＳＯ（２．０ｍＬ）中の３−（ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル）−６−クロロイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン（１００ｍｇ，０．３５０ｍｍｏｌ，１．０当量）の溶液に、ｐ−トルエンスルホン酸一水和物（６７ｍｇ，０．３５０ｍｍｏｌ，１．０当量）およびアミン（１．７５ｍｍｏｌ，５．０当量）を添加し、１００°Ｃで２４時間加熱した。反応混合液は水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。ジクロロメタン溶出で５％メタノールを用いたカラム・クロマトグラフィーで精製し、生成物を得た。
【表９−ａ−１】
2016510764.tif 000094
【表９−ａ−２】
2016510764.tif 000095
【表９−ａ−３】
2016510764.tif 000096
【０２５０】
化合物１０５，１０７−１１０，１１９，１２２−１２７，１２９−１３２，１３４−１３９がエレクトロスプレーイオン化質量分析により物理的に特徴付けられた。構造と分子量は下記の表９−ｂに示す。
【表９−ｂ−１】
2016510764.tif 000097
【表９−ｂ−２】
2016510764.tif 000098
【表９−ｂ−３】
2016510764.tif 000099
【表９−ｂ−４】
2016510764.tif 000100
【０２５１】
例１０  化合物３９−４０の合成
【０２５２】
スキーム１０
【化６４】
2016510764.tif 000101
【０２５３】
３−（ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル）−６−アリルイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジンの調合
【化６５】
2016510764.tif 000102
【０２５４】
アセトニトリル（１．９ｍＬ）中の３−（ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル）−６−クロロイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン（５０ｍｇ，０．１７５ｍｍｏｌ，１．０当量）の溶液に、ボロン酸エステル（０．２６３ｍｍｏｌ，１．５当量）、ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）塩化物（１２ｍｇ，０．０１８ｍｍｏｌ，０．１当量）、および炭酸ナトリウム（１．０Ｍ水溶液，１０当量）を添加した。反応混合液は１５０°Ｃで１０分放射線を当てた。カラム・クロマトグラフィーによる精製で、生産物を得た。
【表１０−ａ】
2016510764.tif 000103
【０２５５】
化合物３９−４０はエレクトロスプレーイオン化質量分析により物理的に特徴付けられた。構造と分子量は下記の表１０−ｂに示される。
【表１０−ｂ】
2016510764.tif 000104
【０２５６】
例１１  化合物４６の合成
【０２５７】
スキーム  １１
【化６６】
2016510764.tif 000105
【０２５８】
６−クロロ−Ｎ−シクロプロピルイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−８−アミンの調合
【化６７】
2016510764.tif 000106
【０２５９】
ＤＭＳＯ（１０．０ｍＬ）中の８−ブロモ−６−クロロイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン（１．００ｇ，３．２１ｍｍｏｌ，１．０当量）およびｐ−ＴＳＡ（６１１ｍｇ，３．２１ｍｍｏｌ，１．０当量）の溶液に、シクロプロピルアミン（１．１３ｍＬ，１６．１ｍｍｏｌ，５．０当量）を添加し、１００°Ｃで２４時間加熱した。ヘキサン溶出で５０％酢酸エチルを用いたカラム・クロマトグラフィーによる精製で、８０％の白い固体５３６ｍｇが得られた。
【０２６０】
ｔｅｒｔ−ブチル  ６−（３，４−ジメトキシフェニルアミノ）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−８−カルバミン酸イルシクロプロピルの調合
【化６８】
2016510764.tif 000107
【０２６１】
アセトニトリル（２．００ｍＬ）中の６−クロロ−Ｎ−シクロプロピルイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−８−アミン（９９ｍｇ，０．４７３ｍｍｏｌ，１．０当量）の溶液に、ジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボネート（１０３ｍｇ，０．４７３ｍｍｏｌ，１．０当量）を添加し、室温で１５時間撹拌した。反応混合物は水で希釈し、酢酸エチルで抽出し、真空で濃縮した。原料はジオキサン（５．００ｍＬ）で希釈し、３，４−ジメトキシアニリン（１０９ｍｇ，０．７０９ｍｍｏｌ，１．３当量）、キサントホス（５５ｍｇ，０．０９４６ｍｍｏｌ，０．２当量）、酢酸パラジウム（１１ｍｇ，０．０４７３ｍｍｏｌ，０．１当量）および炭酸カリウム（１．３１ｇ，９．４６ｍｍｏｌ，２０当量）が添加された。反応混合液はマイクロ波照射して１５０°Ｃで１０分加熱した。ヘキサン溶出で２％メタノールを用いてカラム・クロマトグラフィーで精製し、８６％の茶色の固体１７３ｍｇを得た。
【０２６２】
ビス−Ｂｏｃ−保護ピリダジンの調合
【化６９】
2016510764.tif 000108
【０２６３】
アセトニトリル（５．００ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル６−（３，４−ジメトキシフェニルアミノ）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−８−イルシクロプロピルカルバミン酸（１７３ｍｇ，０．４０７ｍｍｏｌ，１．０当量）の溶液に、ジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボネート（１７７ｍｇ，０．８１３ｍｍｏｌ，２．０当量）および触媒の４−ジメチルアミノピリジンを添加した。１５時間後、反応混合物は水で希釈し酢酸エチルで抽出した。原料はクロロホルム（１０．０ｍＬ）およびＮ−ブロモコハク酸イミド（７２ｍｇ，０．４０７ｍｍｏｌ，１．０当量）で希釈し、７０°Ｃで２０分加熱した。ヘキサン溶出で５０％酢酸エチルを用いたカラム・クロマトグラフィーの精製で、８７％の黄色い固体２１４ｍｇが得られた。
【０２６４】
３−ブロモ−Ｎ8−シクロプロピル−Ｎ6−（３，４−ジメトキシフェニル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６，８−ジアミンの調合
【化７０】
2016510764.tif 000109
【０２６５】
ジクロロメタン（５．００ｍＬ）中のビス−Ｂｏｃ−保護ピリダジン（９９ｍｇ，０．１６３ｍｍｏｌ，１．０当量）に過剰のトリフルオロ酢酸（１．００ｍＬ）を添加し、３時間撹拌した。反応混合液は水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。ヘキサン溶出で２％メタノールを用いたカラム・クロマトグラフィーによる精製で、１００％の茶色の固体６６ｍｇを得た。
【０２６６】
３−（ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル）−Ｎ8−シクロプロピル−Ｎ6−（３，４−ジメトキシフェニル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６，８−ジアミンの調合
【化７１】
2016510764.tif 000110
【０２６７】
アセトニトリル（１．６３ｍＬ）中の３−ブロモ−Ｎ8−シクロプロピルＮ6−（３，４−ジメトキシフェニル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６，８−ジアミン（６６ｍｇ，０．１６３ｍｍｏｌ，１．０当量）の溶液に、ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル−２−ボロン酸（５８ｍｇ，０．３２７ｍｍｏｌ，２．０当量）、ビス（トリフェニルホスフィン）塩化パラジウム（ＩＩ）（１１ｍｇ，０．０１６３ｍｍｏｌ，０．１当量）、および炭酸ナトリウム（１．６３ｍＬ，１．０Ｍ水溶液，１０当量）を添加した。反応混合液は１５０°Ｃで１０分放射線を当てた。カラム・クロマトグラフィーによる精製で３４％の茶色の固体２６ｍｇを得た。
【０２６８】
化合物４６は、エレクトロスプレーイオン化質量分析により物理的に特徴付けられた。構造と分子量は下記の表１１−ｂに示す。
【表１１−ｂ】
2016510764.tif 000111
【０２６９】
例１２  化合物４９−５０，５９の合成
【０２７０】
スキーム１２
【化７２】
2016510764.tif 000112
【０２７１】
６−クロロ−３−（１Ｈ−インドル−５−イル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジンの調合
【化７３】
2016510764.tif 000113
【０２７２】
アセトニトリル（２０ｍＬ）中の６−クロロ−３−ヨードイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン（１．００ｇ，４．３０ｍｍｏｌ，１．０当量）に、１Ｈ−インドル−５−イル−５−ボロン酸（１．０４ｇ，６．４５ｍｍｏｌ，１．５当量）、ビス（トリフェニルホスフィン）塩化パラジウム（ＩＩ）（１５７ｍｇ，０．２１５ｍｍｏｌ，０．０５当量）、および炭酸ナトリウム（４．８３ｍＬ，１．０Ｍ水溶液，２．０当量）を添加した。反応混合液はマイクロ波照射して１５０°Ｃで２０分加熱した。ジクロロメタン溶出で２％メタノールを用いてカラム・クロマトグラフィーにより精製し、６０％の白い固体１．０４ｇを得た。
【０２７３】
３−（１Ｈ−インドル−５−イル）−６−アリルイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジンの調合
【化７４】
2016510764.tif 000114
【０２７４】
アセトニトリル（１．００ｍＬ）中の６−クロロ−３−（１Ｈ−インドル−５−イル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン（６０ｍｇ，０．２２３ｍｍｏｌ，１．０当量）に、ボロン酸（０．２４１ｍｍｏｌ，１．３当量）、ビス（トリフェニルホスフィン）塩化パラジウム（ＩＩ）（２ｍｇ，０．００２，０．０１当量）、および炭酸ナトリウム（１．００ｍＬ，１．０Ｍ水溶液）を添加した。反応混合液はマイクロ波照射して１５０°Ｃで１０分加熱した。ヘキサン溶出で５％メタノールを用いてカラム・クロマトグラフィーで精製し、生成物を得た。
【表１２−ａ】
2016510764.tif 000115
【０２７５】
化合物４９−５０，５９は、エレクトロスプレーイオン化質量分析により物理的に特徴付けられた。構造と分子量は下記の表１２−ｂに示す。
【表１２−ｂ】
2016510764.tif 000116
【０２７６】
例１３  化合物５２−５８，６０−６１の合成
【０２７７】
スキーム１３
【化７５】
2016510764.tif 000117
【０２７８】
３−（１Ｈ−インドル−５−イル）−Ｎ−アリルイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−アミンの調合
【化７６】
2016510764.tif 000118
【０２７９】
ジオキサン（５．０ｍＬ）中の６−クロロ−３−（１Ｈ−インドル−５−イル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン（５０ｍｇ，０．１８６ｍｍｏｌ，１．０当量）、キサントホス（２２ｍｇ，０．０３７２ｍｍｏｌ，０．２当量）、酢酸パラジウム（４ｍｇ，０．０１８６ｍｍｏｌ，０．１当量）、および炭酸カリウム（５１４ｍｇ，３．７２ｍｍｏｌ，２０当量）の溶液にアミン（０．２７９ｍｍｏｌ，１．５当量）が添加され、１００°Ｃで２時間加熱した。ジクロロメタン溶出で２％メタノールを用いてカラム・クロマトグラフィーにより精製し、生成物を得た。
【表１３−ａ】
2016510764.tif 000119
【０２８０】
化合物５２−５８，６０−６１はエレクトロスプレーイオン化質量分析により物理的に特徴づけられた。構造と分子量は下記の表１３−ｂに示す。
【表１３−ｂ−１】
2016510764.tif 000120
【表１３−ｂ−２】
2016510764.tif 000121
【０２８１】
例１４  化合物１４０−１４３，１４８−１５０，１５８の合成
【０２８２】
スキーム１４
【化７７】
2016510764.tif 000122
【０２８３】
３−（１Ｈ−インドル−５−イル）−Ｎ−アリルイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−アミンの調合
【化７８】
2016510764.tif 000123
【０２８４】
ＤＭＳＯ（２．０ｍＬ）６−クロロ−３−（１Ｈ−インドル−５−イル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン（１５０ｍｇ，０．５００ｍｍｏｌ，１．０当量）の溶液に、ｐ−トルエンスルホン酸一水和物（９５ｍｇ，０．５００ｍｍｏｌ，１．０当量）およびアミン（１．９５ｍｍｏｌ，４．０当量）を添加し、１００°Ｃで２４時間加熱した。反応混合物は水で希釈され、酢酸エチルで抽出された。ジクロロメタン溶出で５％メタノールを用いたカラム・クロマトグラフィーによる精製で、生成物を得た。
【表１４−ａ】
2016510764.tif 000124
【０２８５】
化合物１４０−１４３，１４８−１５０，１５８は、エレクトロスプレーイオン化質量分析により物理的に特徴づけられた。構造と分子量は下記の表１４−ｂに示す。
【表１４−ｂ−１】
2016510764.tif 000125
【表１４−ｂ−２】
2016510764.tif 000126
【０２８６】
例１５  化合物６２−６５の合成
【０２８７】
スキーム  １５
【化７９】
2016510764.tif 000127
【０２８８】
６−クロロ−３−アリルイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジンの調合
【０２８９】
トルエン１０．０ｍＬ中の６−クロロイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン（４０４ｍｇ，２．６３ｍｍｏｌ，１．０当量）の撹拌溶液に、臭化アリル（１．００ｇ，３．９５ｍｍｏｌ，１．５当量）、炭酸カリウム（７２８ｍｇ，５．２７ｍｍｏｌ，２．０当量）、トリフェニルホスフィン（１３８ｍｇ，０．５２７ｍｍｏｌ，０．２当量）および酢酸パラジウム（５９ｍｇ，０．２６３ｍｍｏｌ，０．１当量）を添加した。溶液は２４時間環流撹拌した。ヘキサン溶出で、５０％酢酸エチルを用いたカラム・クロマトグラフィーで精製し、生成物を得た。
【０２９０】
Ｎ，３−ビスアリルイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−アミンの調合
【０２９１】
ジオキサン（５．０ｍＬ）中の６−クロロ−３−アリルイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン（５０ｍｇ，０．１７９ｍｍｏｌ，１．０当量）、キサントホス（２１ｍｇ，０．０３５８ｍｍｏｌ，０．２当量）、酢酸パラジウム（４ｍｇ，０．０１７９ｍｍｏｌ，０．１当量）、および炭酸カリウム（４９５ｍｇ，３．５８ｍｍｏｌ，２０当量）の溶液に、アミン（０．１７９ｍｍｏｌ，１．０当量）を添加し、１００°Ｃで２時間加熱した。ジクロロメタン溶出で２％メタノールを用いたカラム・クロマトグラフィーによる精製で、生成物を得た。
【表１５−ａ】
2016510764.tif 000128
【０２９２】
化合物６２−６５は、エレクトロスプレーイオン化質量分析により物理的に特徴づけられた。構造と分子量は下記の表１５−ｂに示す。
【表１５−ｂ】
2016510764.tif 000129
【０２９３】
例１６  化合物１６０−１６３の合成
【０２９４】
スキーム  １６
【化８０】
2016510764.tif 000130
【０２９５】
Ｎ−アルキル−３−アリルイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−アミンの調合
【０２９６】
ＤＭＳＯ（２．０ｍＬ）中の６−クロロ−２−メチル−３−アリルイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン（１５０ｍｇ，０．５００ｍｍｏｌ，１．０当量）の溶液にｐ−トルエンスルホン酸一水和物（９５ｍｇ，０．５００ｍｍｏｌ，１．０当量）、およびアミン（１．９５ｍｍｏｌ，４．０当量）を加え、１００°Ｃで２４時間加熱した。反応混合液は水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。ジクロロメタン溶出で５％メタノールを用いたカラム・クロマトグラフィー  による精製で生成物を得た。
【表１６−ａ】
2016510764.tif 000131
【０２９７】
化合物１６０−１６３がエレクトロスプレーイオン化質量分析により物理的に特徴づけられた。構造と分子量は下記の表１６−ｂに示す。
【表１６−ｂ】
2016510764.tif 000132
【０２９８】
例１７  化合物６８，１８１−１８５の合成
【０２９９】
スキーム１７
【化８１】
2016510764.tif 000133
【０３００】
６−クロロ−３−（７−メトキシベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジンの調合
【化８２】
2016510764.tif 000134
【０３０１】
アセトニトリル（２．１５ｍＬ）中の７−メトキシベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル−２−ボロン酸（４９ｍｇ，０．２３７ｍｍｏｌ，１．１当量）の溶液に、６−クロロ−３−ヨードイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン（５０ｍｇ，０．２１５ｍｍｏｌ，１．０当量）、パラジウム触媒（８ｍｇ，０．０１０８ｍｍｏｌ，０．０５当量）、および炭酸ナトリウム（２．１５ｍＬ，１．０Ｍ，１０．０当量）を添加した。溶液は１０分間マイクロ波照射し、１５０°Ｃに加熱して撹拌した。カラム・クロマトグラフィーによる精製で７０％の黄色固体４８ｍｇを得た。
【０３０２】
３−（７−メトキシベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル）−Ｎ−アリルイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−アミンの調合
【化８３】
2016510764.tif 000135
【０３０３】
ジオキサン（５．０ｍＬ）中の６−クロロ−３−（７−メトキシベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン（８２ｍｇ，０．２６０ｍｍｏｌ，１．０当量）、キサントホス（３０ｍｇ，０．０５１９ｍｍｏｌ，０．２当量）、酢酸パラジウム（６ｍｇ，０．０２６０ｍｍｏｌ，０．１当量）、および炭酸カリウム（７１８ｍｇ，５．１９ｍｍｏｌ，２０当量）の溶液に、置換アニリン（４８ｍｇ，０．３１２ｍｍｏｌ，１．１当量）を添加し、１１０°Ｃで２時間加熱した。ジクロロメタン溶出で、２％メタノールを用いたカラム・クロマトグラフィーによる精製で、生成物を得た。
【０３０４】
【表１７Ａ】
2016510764.tif 000136
【０３０５】
化合物６８，１８１−１８５はエレクトロスプレーイオン化質量分析により物理的に特徴づけられた。構造と分子量は下記の表１７−ｂに示す。
【表１７−ｂ】
2016510764.tif 000137
【０３０６】
例１８  化合物１７０および２００の合成
【０３０７】
スキーム１８
【化８４】
2016510764.tif 000138
【０３０８】
トランス−４−（３−（７−メトキシベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−イルアミノ）シクロヘキサノールの調合
【化８５】
2016510764.tif 000139
【０３０９】
ＤＭＳＯ（２．０ｍＬ）中の６−クロロ−３−（６−メトキシベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル）イミダクゾ［１，２−ｂ］ピリダジン（５０ｍｇ，０．１１１ｍｍｏｌ，１．０当量）の溶液にｐ−トルエンスルホン酸一水和物（３０ｍｇ，０．１１１ｍｍｏｌ，１．０当量）およびトランス−４−アミノシクロヘキサノール（０．８０３ｍｍｏｌ，５．０当量）を添加し、１００°Ｃで２４時間加熱した。反応混合液は、水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。ジクロロメタン溶出で５％メタノールを用いたカラム・クロマトグラフィーにより精製し、８０％の黄色固体３５ｍｇを得た。
【０３１０】
化合物１７０および２００は、エレクトロスプレーイオン化質量分析により物理的に特徴づけられた。構造と分子量は下記の表１８−ｂに示す。
【表１８−ｂ】
2016510764.tif 000140
【０３１１】
例１９Ａ  化合物７８−８１および１８６−１８８の合成
【０３１２】
スキーム１９Ａ
【化８６】
2016510764.tif 000141
【０３１３】
２−（６−クロロイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル）ベンゾ［ｂ］チオフェン−７−オールの調合
【化８７】
2016510764.tif 000142
【０３１４】
−７８°Ｃのジクロロメタン中の６−クロロ−３−（７−メトキシベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン（１０３ｍｇ，０．３２６ｍｍｏｌ，１．０当量）の溶液に、三臭化ホウ素（２．２７ｍＬ，ジクロロメタン中１．０Ｍ溶液、７．０当量）を添加した。反応混合液は温度を下げて１０分撹拌し、室温に上げて１５時間撹拌した。その反応を急冷するためにメタノール（２ｍＬ）を添加し、ジクロロメタンで抽出した。ジクロロメタン溶出で５％メタノールを用いてカラム・クロマトグラフィーにより精製し、７０％の黄色固体７０ｍｇを得た。
【０３１５】
６−クロロ−３−（７−アルコキシベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジンの調合
【化８８】
2016510764.tif 000143
【０３１６】
アセトン（２ｍＬ）中の２−（６−クロロイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル）ベンゾ［ｂ］チオフェン−７−オール（３３ｍｇ，０．１０９ｍｍｏｌ，１．０当量）の溶液に炭酸カリウム（３０ｍｇ，０．２１９ｍｍｏｌ，２．０当量）およびハロゲン化アルキル（０．２１９ｍｍｏｌ，２．０当量）を添加し、１５時間加熱還流した。ジクロロメタン溶出で２％メタノールを用いたカラム・クロマトグラフィーで精製し、生成物を得た。
【０３１７】
３−（７−アルコキシベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル）−Ｎ−アリルイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−アミンの調合
【化８９】
2016510764.tif 000144
【０３１８】
ジオキサン（５．０ｍＬ）中の６−クロロ−３−（７−アルコキシベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン（３８ｍｇ，０．１０９ｍｍｏｌ，１．０当量）、キサントホス（０．０２２ｍｍｏｌ，０．２当量）、酢酸パラジウム（０．０１１ｍｍｏｌ，０．１当量）、および炭酸カリウム（２．１９ｍｍｏｌ，２０当量）の溶液に、３，４−ジメトキシアニリン（０．１６４ｍｍｏｌ，１．５当量）を添加し、１００°Ｃで２時間加熱した。ジクロロメタン溶出で２％メタノールを用いたカラム・クロマトグラフィーで精製し、生成物を得た。
【表１９−ａ】
2016510764.tif 000145
【０３１９】
化合物７８−８１，１８６−１８８はエレクトロスプレーイオン化質量分析により物理的に特徴づけられた。構造と分子量は下記の表１９−Ａで示される。
【表１９−Ｂ−１】
2016510764.tif 000146
【表１９−Ｂ−２】
2016510764.tif 000147
【０３２０】
例１９Ｂ  化合物１８９−１９０の合成
【０３２１】
スキームＸ
【化９０】
2016510764.tif 000148
【０３２２】
Ｎ−アリル−３−（７−（トリフルオロメトキシ）ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−アミンの調合
【化９１】
2016510764.tif 000149
【０３２３】
ジオキサン（５．０ｍＬ）中の６−クロロ−３−（７−（トリフルオロメトキシ）ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン（５５ｍｇ，０．１６４ｍｍｏｌ，１．０当量）、キサントホス（０．０３３ｍｍｏｌ，０．２当量）、酢酸パラジウム（０．０１６ｍｍｏｌ，０．１当量）、および炭酸カリウム（３．２８ｍｍｏｌ，２０当量）の溶液に、置換アニリン（０．１６４ｍｍｏｌ，１．０当量）を添加し、１００°Ｃで２  時間加熱した。ジクロロメタン溶出の２％メタノールを用いたカラム・クロマトグラフィーで精製し、生成物を得た。
【表１９Ｃ】
2016510764.tif 000150
【０３２４】
化合物１８９１９０はエレクトロスプレーイオン化質量分析により物理的に特徴づけられた。構造と分子量は下記の表１９Ｄに示される。
【表１９Ｄ】
2016510764.tif 000151
【０３２５】
例２０  化合物７７の合成
【０３２６】
スキーム２０
【化９２】
2016510764.tif 000152
【０３２７】
２−（６−トランス−４−ヒドロキシシクロヘキシルイルアミノ）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル）ベンゾ［ｂ］チオフェン−７−オールの調合
【化９３】
2016510764.tif 000153
【０３２８】
ＤＭＳＯ（２．０ｍＬ）中の２−（６−クロロイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル）ベンゾ［ｂ］チオフェン−７−オール（５０ｍｇ，０．１６６ｍｍｏｌ，１．０当量）の溶液に、ｐ−トルエンスルホン酸一水和物（３２ｍｇ，０．１６７ｍｍｏｌ，１．０当量）およびトランス−４−アミノシクロヘキサノール（９５ｍｇ，０．８３０ｍｍｏｌ，５．０当量）が添加され、１００°Ｃで２４時間加熱した。反応混合液は、水で希釈され、酢酸エチルで抽出された。ジクロロメタン溶出５％メタノールを用いたカラム・クロマトグラフィーにより精製し、７９％の黄色固体４０ｍｇが得られた。
【０３２９】
化合物７７はエレクトロスプレーイオン化質量分析で物理的に特徴つけられた。構造と分子量は下記の表２０−ｂに示す。
【０３３０】
【表２０−ｂ】
2016510764.tif 000154
【０３３１】
例２１Ａ  化合物１７８の合成
【０３３２】
スキーム２１
【化９４】
2016510764.tif 000155
【０３３３】
トランス−４−（３−（７−イソプロポキシベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−イルアミノ）シクロヘキサノールの調合
【化９５】
2016510764.tif 000156
【０３３４】
ＤＭＳＯ（２．０ｍＬ）中の６−クロロ−３−（７−イソプロポキシベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル）イミダクゾ［１，２−ｂ］ピリダジン（５６ｍｇ，０．１６７ｍｍｏｌ，１．０当量）の溶液に、ｐ−トルエンスルホン酸一水和物（３２ｍｇ，０．１６７ｍｍｏｌ，１．０当量）およびトランス−４−アミノシクロヘキサノール（０．８２８ｍｍｏｌ，５．０当量）を添加し、１００°Ｃで２４時間加熱した。反応混合液は水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。ジクロロメタン溶出で５％メタノールを用いたカラム・クロマトグラフィーで精製し、３６％の黄色固体２５ｍｇを得た。
【０３３５】
化合物１７８は、エレクトロスプレーイオン化質量分析により物理的に特徴づけられた。構造と分子量は下記の表２１−ｂに示す。
【表２１−ｂ】
2016510764.tif 000157
【０３３６】
例２１Ａ  化合物２０２の合成
【０３３７】
スキーム２１Ａ
【化９６】
2016510764.tif 000158
【０３３８】
６−クロロ−３−（７−メチルベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジンの調合
【化９７】
2016510764.tif 000159
【０３３９】
アセトニトリル（４．７３ｍＬ）中の６−メチルベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル−２−ボロン酸（１００  ｍｇ，０．５２１ｍｍｏｌ，１．１当量）の溶液に、６−クロロ−３−ヨードイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン（１３２ｍｇ，０．４７３ｍｍｏｌ，１．０当量）、パラジウム触媒（３５ｍｇ，０．０４７３ｍｍｏｌ，０．１当量）、および炭酸ナトリウム（４．７３ｍＬ，１．０Ｍ，１０．０当量）を添加した。溶液は１０分間マイクロ波照射し、１５０°Ｃに加熱して撹拌した。カラム・クロマトグラフィーによる精製で、７８％の黄色固体１１０ｍｇを得た。
【０３４０】
Ｎ−（３，４−ジメトキシフェニル）−３−（７−メチルベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−アミンの調合
【化９８】
2016510764.tif 000160
【０３４１】
ジオキサン（５．０ｍＬ）中の６−クロロ−３−（７−メチルベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン（５０ｍｇ，０．１６７ｍｍｏｌ，１．０当量）、キサントホス（１９ｍｇ，０．０３３４ｍｍｏｌ，０．２当量）、酢酸パラジウム（４ｍｇ，０．０１６７ｍｍｏｌ，０．１当量）、および炭酸カリウム（４６１ｍｇ，３．３４ｍｍｏｌ，２０当量）の溶液に、３，４−ジメトキシアニリン（２１ｍｇ，０．１８４ｍｍｏｌ，１．１当量）を添加し、１１０°Ｃで２時間加熱した。ジクロロメタン溶出で２％メタノールを用いたカラム・クロマトグラフィーによる精製で、５８％の０．１９５ｍｍｏｌの黄色固体、４０ｍｇを得た。
【０３４２】
化合物２０２はエレクトロスプレーイオン化質量分析により物理的に特徴づけられた。構造と分子量は下記の表２１Ｃに示す。
【表２１Ｃ】
2016510764.tif 000161
【０３４３】
例２１Ｂ  化合物２０３の合成
【０３４４】
スキームＸ
【化９９】
2016510764.tif 000162
【０３４５】
トランス−４−（３−（７−メチルベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−イルアミノ）シクロヘキサノールの調合
【化１００】
2016510764.tif 000163
【０３４６】
ＤＭＳＯ（２．０ｍＬ）中の−クロロ−３−（７−メチルベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン（５０ｍｇ，０．１６８ｍｍｏｌ，１．０当量）の溶液に、ｐ−トルエンスルホン酸  一水和物（２３ｍｇ，０．１６８ｍｍｏｌ，１．０当量）およびトランス−４−アミノシクロヘキサノール（０．８４０ｍｍｏｌ，５．０当量）を添加し、１００°Ｃで２４時間加熱した。反応混合液は水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。ジクロロメタン溶出で５％メタノールを用いたカラム・クロマトグラフィーによる精製で、４８％の黄色固体、３２ｍｇを得た。
【０３４７】
化合物２０３はエレクトロスプレーイオン化質量分析により物理的に特徴づけられた。構造と分子量は下記の表２１Ｄに示す。
【表２１Ｄ】
2016510764.tif 000164
【０３４８】
例２２  化合物７２の合成
【０３４９】
スキーム  ２２
【化１０１】
2016510764.tif 000165
【０３５０】
６−クロロ−３−（６−メトキシベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジンの調合
【化１０２】
2016510764.tif 000166
【０３５１】
アセトニトリル（２．１５ｍＬ）中の６−メトキシベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル−２−ボロン酸（４９ｍｇ，０．２３７ｍｍｏｌ，１．１当量）の溶液に６−クロロ−３−ヨードイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン（５０ｍｇ，０．２１５ｍｍｏｌ，１．０当量）、パラジウム触媒（８ｍｇ，０．０１０８ｍｍｏｌ，０．０５当量）、および炭酸ナトリウム（２．１５ｍＬ，１．０Ｍ，１０．０当量）を添加した。溶液は１０分間マイクロ波照射し、１５０°Ｃに加熱して撹拌した。カラム・クロマトグラフィーによる精製で、７５％の黄色固体５０ｍｇが得られた。
【０３５２】
３−（６−メトキシベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル）−Ｎ−（３，４−ジメトキシフェニル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−アミンの調合
【化１０３】
2016510764.tif 000167
【０３５３】
ジオキサン（５．０ｍＬ）中の６−クロロ−３−（６−メトキシベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン（８２ｍｇ，０．２６０ｍｍｏｌ，１．０当量）、キサントホス（３０ｍｇ，０．０５１９ｍｍｏｌ，０．２当量）、酢酸パラジウム（６ｍｇ，０．０２６０ｍｍｏｌ，０．１当量）、および炭酸カリウム（７１８ｍｇ，５．１９ｍｍｏｌ，２０当量）の溶液に、３，４−ジメトキシアニリン（４８ｍｇ，０．３１２ｍｍｏｌ，１．１当量）を添加し１１０°Ｃで２時間加熱した。ジクロロメタン溶出で２％メタノールを用いたカラム・クロマトグラフィーによる精製で、７５％の０．１９５ｍｍｏｌの黄色固体７７ｍｇを得た。
【０３５４】
化合物７２は、エレクトロスプレーイオン化質量分析により物理的に特徴付けられた。構造と分子量は下記の表２２−ｂに示す。
【表２２−ｂ】
2016510764.tif 000168
【０３５５】
例２３  化合物１７２の合成
【０３５６】
スキーム２３
【化１０４】
2016510764.tif 000169
【０３５７】
トランス−４−（３−（６−メトキシベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−イルアミノ）シクロヘキサノールの調合
【化１０５】
2016510764.tif 000170
【０３５８】
ＤＭＳＯ（２．０ｍＬ）中の６−クロロ−３−（６−メトキシベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン（５０ｍｇ，０．１１１ｍｍｏｌ，１．０当量）の溶液に、ｐ−トルエンスルホン酸一水和物（３０ｍｇ，０．１１１ｍｍｏｌ，１．０当量）、およびトランス−４−アミノシクロヘキサノール（０．８０３ｍｍｏｌ，５．０当量）を添加し、１００°Ｃで２４時間加熱した。反応混合液は、水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。ジクロロメタン溶出で５％メタノールを用いたカラム・クロマトグラフィーによる精製で、７５％の黄色固体３３ｍｇを得た。
【０３５９】
化合物１７２は、エレクトロスプレーイオン化質量分析により物理的に特徴づけられた。構造と分子量は下記の表２３−ｂに示す。
【表２３−ｂ】
2016510764.tif 000171
【０３６０】
例２４  化合物１６７の合成
【０３６１】
スキーム２４
【化１０６】
2016510764.tif 000172
【０３６２】
６−クロロ−３−（５−メトキシベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジンの調合
【化１０７】
2016510764.tif 000173
【０３６３】
アセトニトリル（２．１５ｍＬ）中の６−メトキシベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル−２−ボロン酸（５０ｍｇ，０．２４２ｍｍｏｌ，１．１当量）の溶液に、６−クロロ−３−ヨードイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン（５６ｍｇ，０．２２０ｍｍｏｌ，１．０当量）、パラジウム触媒（８ｍｇ，０．０１２１ｍｍｏｌ，０．０５当量）および炭酸ナトリウム（２．４２ｍＬ，１．０Ｍ，１０．０当量）を添加した。溶液は、１０分間マイクロ波照射し、１５０°Ｃに加熱して撹拌した。カラム・クロマトグラフィーを用いた精製で、７７％の黄色固体、５０ｍｇを得た。
【０３６４】
３−（５−メトキシベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル）−Ｎ−（３，４−ジメトキシフェニル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−アミンの調合
【化１０８】
2016510764.tif 000174
【０３６５】
ジオキサン（５．０  ｍＬ）中の６−クロロ−３−（５−メトキシベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン（８０ｍｇ，０．２５４ｍｍｏｌ，１．０当量）、キサントホス（２９ｍｇ，０．０５０６ｍｍｏｌ，０．２当量）、酢酸パラジウム（６ｍｇ，０．０２５４ｍｍｏｌ，０．１当量）、および炭酸カリウム（７００ｍｇ，５．０６ｍｍｏｌ，２０当量）の溶液に３，４−ジメトキシアニリン（４７ｍｇ，０．３０４ｍｍｏｌ，１．１当量）を添加し、１１０°Ｃで２時間加熱した。ジクロロメタン溶出で２％メタノールを用いたカラム・クロマトグラフィーにより精製し、６０％の０．１５２ｍｍｏｌの黄色固体、６２ｍｇを得た。
【０３６６】
化合物１６７は、エレクトロスプレーイオン化質量分析により物理的に特徴づけられた。構造と分子量は下記の表２４−ｂに示す。
【０３６７】
【表２４−ｂ】
2016510764.tif 000175
【０３６８】
例２５Ａ  化合物１６８の合成
【０３６９】
スキーム２５Ａ
【化１０９】
2016510764.tif 000176
【０３７０】
トランス−４−（３−（５−メトキシベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−イルアミノ）シクロヘキサノールの調合
【化１１０】
2016510764.tif 000177
【０３７１】
ＤＭＳＯ（２．０ｍＬ）中の６−クロロ−３−（５−メトキシベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン（４７ｍｇ，０．１５１ｍｍｏｌ，１．０当量）の溶液に、ｐ−トルエンスルホン酸一水和物（２９ｍｇ，０．１５１ｍｍｏｌ，１．０当量）およびアミン（０．７５５ｍｍｏｌ，５．０当量）を添加し、１００°Ｃで２４時間加熱した。反応混合物は水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。ジクロロメタン溶出で５％メタノールを用いてカラム・クロマトグラフィーにより精製し、５０％の黄色固体３０ｍｇを得た。
【０３７２】
化合物１６８は、エレクトロスプレーイオン化質量分析により物理的に特徴づけられた。構造と分子量は下記の表２５Ａに示す。
【表２５Ａ】
2016510764.tif 000178
【０３７３】
例２５Ｂ  化合物１９１の合成
【０３７４】
スキーム２５Ｂ
【化１１１】
2016510764.tif 000179
【０３７５】
６−クロロ−３−（５−メチルベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジンの調合
【化１１２】
2016510764.tif 000180
【０３７６】
アセトニトリル（５．２２ｍＬ）中の６−メチルベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル−２−ボロン酸（１２０ｍｇ，０．６２７ｍｍｏｌ，１．２当量）の溶液に、６−クロロ−３−ヨードイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン（１４６ｍｇ，０．５２２ｍｍｏｌ，１．０当量）、パラジウム触媒（３８ｍｇ，０．０５２２ｍｍｏｌ，０．１当量）および炭酸ナトリウム（５．２２ｍＬ，１．０Ｍ，１０．０当量）を添加した。溶液は１０分間マイクロ波照射し１５０°Ｃに加熱して撹拌した。カラム・クロマトグラフィーによる精製で、８０％の黄色固体１２５ｍｇ、５０ｍｇを得た。
【０３７７】
３−（５−メチルベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル）−Ｎ−（３，４−ジメトキシフェニル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−アミンの調合
【化１１３】
2016510764.tif 000181
【０３７８】
ジオキサン（５．０ｍＬ）中の６−クロロ−３−（５−メチルベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン（５０ｍｇ，０．１６８ｍｍｏｌ，１．０当量）、キサントホス（１９ｍｇ，０．０３３４ｍｍｏｌ，０．２当量）、酢酸パラジウム（４ｍｇ，０．０１６７ｍｍｏｌ，０．１当量）、および炭酸カリウム（４６１ｍｇ，３．３４ｍｍｏｌ，２０当量）の溶液に、３，４−ジメトキシアニリン（２８ｍｇ，０．１６７ｍｍｏｌ，１．１当量）を添加し、１１０°Ｃで２時間加熱した。ジクロロメタン溶出で２％メタノールを使用したカラム・クロマトグラフィーによる精製で、６０％の０．１５２ｍｍｏｌの黄色固体４２ｍｇを得た。
【０３７９】
化合物１９１は、エレクトロスプレーイオン化質量分析により物理的に特徴づけられた。構造と分子量は下記の表２５Ｂに示す。
【０３８０】
【表２５Ｂ】
2016510764.tif 000182
【０３８１】
例２５Ｃ  化合物１９２の合成
【０３８２】
スキーム２５Ｃ
【化１１４】
2016510764.tif 000183
【０３８３】
トランス−４−（３−（５−メチルベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−イルアミノ）シクロヘキサノールの調合
【化１１５】
2016510764.tif 000184
【０３８４】
ＤＭＳＯ（２．０ｍＬ）中の６−クロロ−３−（５−メチルベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン（５０ｍｇ，０．１６８ｍｍｏｌ，１．０当量）の溶液に、ｐ−トルエンスルホン酸一水和物（３０ｍｇ，０．１６８ｍｍｏｌ，１．０当量）およびアミン（０．８４０ｍｍｏｌ，５．０当量）を添加し、１００°Ｃで２４時間加熱した。反応混合液は水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。ジクロロメタン溶出で５％メタノールを用いたカラム・クロマトグラフィーにより精製し、４７％の黄色固体３０ｍｇを得た。
【０３８５】
化合物１９２はエレクトロスプレーイオン化質量分析により物理的に特徴づけられた。構造と分子量は下記の表２５Ｃに示す。
【表２５Ｃ】
2016510764.tif 000185
【０３８６】
例２６  化合物６７，７０−７１の合成
【０３８７】
スキーム２６
【化１１６】
2016510764.tif 000186
【０３８８】
６−クロロ−３−（５，６−ジメトキシベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジンの調合
【化１１７】
2016510764.tif 000187
【０３８９】
アセトニトリル（１０．０ｍＬ）中の５，６−ジメトキシベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル−２−ボロン酸（４７１ｍｇ，１．９８ｍｍｏｌ，１．３当量）の溶液に、６−クロロ−３−ヨードイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン（４２５ｍｇ，１．５２ｍｍｏｌ，１．０当量）、パラジウム触媒（５６ｍｇ，０．０７６０ｍｍｏｌ，０．０５当量）および炭酸ナトリウム（１０．０ｍＬ，１．０Ｍ，１０．０当量）を添加した。溶液は、オーバーナイトで撹拌した。カラム・クロマトグラフィーにより精製し、７０％の生成物1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ８．３５（ｓ，１Ｈ），８．３２（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），８．０６（ｓ，１Ｈ），７．６３（ｓ，１Ｈ），７．４７（ｓ，１Ｈ），７．４４（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），３．８５（ｓ，３Ｈ），３．８４（ｓ，３Ｈ）３６８ｍｇを得た。
【０３９０】
３−（５，６−ジメトキシベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル）−Ｎ−アリルイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−アミンの調合
【化１１８】
2016510764.tif 000188
【０３９１】
ジオキサン（５．０ｍＬ）中の６−クロロ−３−（５，６−ジメトキシベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン（６９ｍｇ，０．２０ｍｍｏｌ，１．０当量）、キサントホス（２３ｍｇ，０．０４ｍｍｏｌ，０．２当量）、酢酸パラジウム（４ｍｇ，０．０２ｍｍｏｌ，０．１当量）、および炭酸カリウム（５５３ｍｇ，４．００ｍｍｏｌ，２０当量）の溶液に、アミン（０．２０ｍｍｏｌ，１．０当量）を添加し、１１０°Ｃで２時間加熱した。ジクロロメタン溶出で２％メタノールを用いたカラム・クロマトグラフィーによる精製で、生成物を得た。
【表２６−ａ】
2016510764.tif 000189
【０３９２】
化合物６７，  ７０−７１はエレクトロスプレーイオン化質量分析により物理的に特徴づけられた。構造と分子量は下記の表２６−ｂに示す。
【表２６−ｂ】
2016510764.tif 000190
【０３９３】
例２７  化合物７５の合成
【０３９４】
スキーム２７
【化１１９】
2016510764.tif 000191
【０３９５】
３−（５，６−ジメトキシベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル）−Ｎ−（３，４−ジメトキシフェニル）−Ｎ−メチルイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−アミンの調合
【０３９６】
ＤＭＦ（５．０ｍＬ）中の３−（５，６ジメトキシベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル）−Ｎ−（３，４−ジメトキシフェニル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−アミン（５０ｍｇ，０．１０８ｍｍｏｌ，１．０当量）溶液に、ヨードメタン（０．０７ｍＬ，０．５４１ｍｍｏｌ，５．０当量）に続きＮａＨ（１３ｍｇ，０．３２４ｍｍｏｌ，３．０当量）を添加した。１時間後、反応混合液は塩化アンモニウムの飽和水溶液で急冷し、酢酸エチルで抽出した。ジクロロメタン溶出で２％メタノールを用いたカラム・クロマトグラフィーによる精製で、５８％の褐色固体３０ｍｇを得た。
【０３９７】
化合物７５は、エレクトロスプレーイオン化質量分析により物理的に特徴づけられた。構造と分子量は下記の表２７−ｂに示す。
【表２７−ｂ】
2016510764.tif 000192
【０３９８】
例２８  化合物６９，７３−７４の合成
【０３９９】
スキーム２８
【化１２０】
2016510764.tif 000193
【０４００】
３−（５，６−ジメトキシベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル）−６−アリルイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジンの調合
【化１２１】
2016510764.tif 000194
【０４０１】
アセトニトリル（５．０ｍＬ）中の６−クロロ−３−（５，６−ジメトキシベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン（１００ｍｇ，０．２８９ｍｍｏｌ，１．０当量）の溶液に、ボロン酸（０．３７６ｍｍｏｌ，１．３当量）、パラジウム触媒（３ｍｇ，０．０１４ｍｍｏｌ，０．０５当量）および炭酸ナトリウム（２．８９ｍＬ，１．０Ｍ，１０．０当量）を添加した。溶液は１５０°Ｃで１０分間マイクロ波照射し加熱した。カラム・クロマトグラフィーによる精製で生成物を得た。
【表２８−ａ】
2016510764.tif 000195
【０４０２】
化合物６９，７３〜７４はエレクトロスプレーイオン化質量分析により物理的に特徴づけられた。構造と分子量は下記の表２８−ｂに示す。
【表２８−ｂ】
2016510764.tif 000196
【０４０３】
例２９  化合物１６９，１７１，１７３−１７４の合成
【０４０４】
スキーム２９
【化１２２】
2016510764.tif 000197
【０４０５】
３−（５，６−ジメトキシベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル）−Ｎ−アルキルイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−アミンの調合
【化１２３】
2016510764.tif 000198
【０４０６】
ＤＭＳＯ（５．０ｍＬ）中の６−クロロ−３−（５，６−ジメトキシベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン（３１１ｍｇ，０．８９９ｍｍｏｌ，１．０当量）の溶液に、ｐ−トルエンスルホン酸一水和物（１７１ｍｇ，０．８９９ｍｍｏｌ，１．０当量）およびアミン（４．５０ｍｍｏｌ，５．０当量）を添加し、１００°Ｃで２４時間加熱した。反応混合液は水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。ジクロロメタン溶出で５％メタノールを用いたカラム・クロマトグラフィーによる精製で、生成物を得た。
【表２９−ａ】
2016510764.tif 000199
【０４０７】
化合物１６９，１７１，１７３−１７４，２０１は、エレクトロスプレーイオン化質量分析により物理的に特徴づけられた。構造と分子量は下記の表２９−ｂに示す。
【表２９−ｂ】
2016510764.tif 000200
【０４０８】
例３０  化合物１７５および１７７の合成
【０４０９】
スキーム３０
【化１２４】
2016510764.tif 000201
【０４１０】
３−（５，６−ジメトキシベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル）−Ｎ−（トランス−４−メトキシシクロヘキシル）−Ｎ−メチルイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−アミンおよびトランス−４−（Ｎ−（３−（５，６−ジメトキシベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−イル）−Ｎ−メチルアミノ）シクロヘキサノールの調合
【化１２５】
2016510764.tif 000202
【０４１１】
ＤＭＦ（２．００ｍＬ）中のトランス−４−（３−（５，６−ジメトキシベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−イルアミノ）シクロヘキサノール（１００ｍｇ，０．２３６ｍｍｏｌ，１．０当量）の溶液に、水酸化ナトリウム（２８ｍｇ，０．７０７ｍｍｏｌ，３．０当量）およびヨウ化メチル（１６７ｍｇ，１．１８ｍｍｏｌ，５．０当量）を添加した。２時間後、反応混合物は水で急冷し、酢酸エチルで抽出した。カラム・クロマトグラフィーによる精製で、極性の少ない生成物として３−（５，６−ジメトキシベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル）−Ｎ−（トランス−４−メトキシシクロヘキシル）−Ｎ−メチルイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−アミンを３０ｍｇ（２８％）、極性の多い生成物としてトランス−４−（Ｎ−（３−（５，６−ジメトキシベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−イル）−Ｎ−メチルアミノ）シクロヘキサノールを２１ｍｇ（２０％）得た。
【０４１２】
化合物１７５および１７７はエレクトロスプレーイオン化質量分析により物理的に特徴づけられた。構造と分子量は下記の表３０−ｂに示す。
【表３０−ｂ】
2016510764.tif 000203
【０４１３】
例３１  化合物７６の合成
【０４１４】
スキーム３１
【化１２６】
2016510764.tif 000204
【０４１５】
Ｏ−エチルＳ−３，４，５−トリメトキシフェニルカルボノジチオエートの調合
【化１２７】
2016510764.tif 000205
【０４１６】
アニリン（２．００ｇ，１０．９ｍｍｏｌ，１．０当量）は０°Ｃで亜硝酸ナトリウム（９３２ｍｇ，１３．５ｍｍｏｌ，１．２５当量）に続いて塩酸（３ｍＬ）および水（１０ｍＬ）を添加した。溶液は水（１０ｍＬ）中にエチルキサントゲン酸カリウム（５．３５ｇ，３３．４ｍｍｏｌ，３．０当量）を注ぎ、５０°Ｃで４０分撹拌した。ヘキサン溶出で５％  酢酸エチルを用いたカラム・クロマトグラフィーによる精製で、黄色固体を得た。
【０４１７】
３，４，５−トリメトキシベンゼンチオールの調合
【化１２８】
2016510764.tif 000206
【０４１８】
メタノール（３０ｍＬ）中のＯ−エチルＳ−３，４，５−トリメトキシフェニルカルボノジチオエート（３．４５ｇ，１０．９ｍｍｏｌ，１．０当量）の溶液に、水酸化ナトリウム（１．４４ｇ，３２．８ｍｍｏｌ，３．０当量）を添加し、６０°Ｃで３時間加熱した。ヘキサン溶出で５％酢酸エチルを用いたカラム・クロマトグラフィーによる精製で、２ステップで８０％の８．７３ｍｍｏｌの黄色固体を１．７５ｇ得た。
【０４１９】
（２，２−ジエトキシエチル）（３，４，５−トリメトキシフェニル）スルファンの調合
【化１２９】
2016510764.tif 000207
【０４２０】
アセトン（２０ｍＬ）中のチオフェノール（１．３ｇ，６．４９ｍｍｏｌ，１．０当量）の溶液に炭酸カリウム（１．７９ｇ，１３．０ｍｍｏｌ，２．０当量）およびブロモアセトアルデヒドジエチルアセタール（２．５６ｇ，１３．０ｍｍｏｌ，２．０当量）を添加した。１５時間後、反応混合物は濾過し、濃縮した。ヘキサン溶出で５％酢酸エチルを用いたカラム・クロマトグラフィーによる精製で、生成物を得た。
【０４２１】
４，５，６−トリメトキシベンゾ［ｂ］チオフェンの調合
【化１３０】
2016510764.tif 000208
【０４２２】
トルエン（２０ｍＬ）中のチオエーテル（１．００ｇ，３．１６ｍｍｏｌ，１．０当量）の溶液に、リン酸（１０ｍＬ）を添加し、１１０°Ｃに加熱した。２時間後、反応混合物を炭酸水素ナトリウムの飽和水溶液で希釈し、酢酸エチルで抽出し、濃縮した。ヘキサン溶出で５％酢酸エチルを用いたカラム・クロマトグラフィーによる精製で、３２％の白色固体２３０ｇを得た。
【０４２３】
４，５，６−トリメトキシベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル−２−ボロン酸の調合
【化１３１】
2016510764.tif 000209
【０４２４】
−７８°ＣのＴＨＦ（１０．０ｍＬ）中の４，５，６−トリメトキシベンゾ［ｂ］チオフェン（２００ｍｇ，０．８９２ｍｍｏｌ，１．０当量）の溶液に、ｎ−ＢｕＬｉ（０．８４ｍＬ，１．３４ｍｍｏｌ，１．５当量）を添加した。反応混合液は換算温度で１時間撹拌し、その後ホウ酸トリイソプロピル（０．３１ｍＬ，１．３４ｍｍｏｌ，１．５当量）を添加し室温で２時間撹拌した。混合液は２Ｎ  ＨＣｌで急冷し、酢酸エチルで抽出した。ジクロロメタン溶出で２％メタノールを用いたカラム・クロマトグラフィーによる精製で、８０％の白色固体１９１ｍｇを得た。
【０４２５】
スキーム３２
【化１３２】
2016510764.tif 000210
【０４２６】
６−クロロ−３−（４，５，６−トリメトキシベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジンの調合
【化１３３】
2016510764.tif 000211
【０４２７】
アセトニトリル（１０．０ｍＬ）中の４，５，６−トリメトキシベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル−２−ボロン酸（２００ｍｇ，０．７４６ｍｍｏｌ，１．３当量）の溶液に、６−クロロ−３−ヨードイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン（１６０ｍｇ，０．５７４ｍｍｏｌ，１．０当量）、パラジウム触媒（２０ｍｇ，０．０２８７ｍｍｏｌ，０．０５当量）および炭酸ナトリウム（５．７４ｍＬ，１．０Ｍ，１０．０当量）を添加した。溶液は室温でオーバーナイト撹拌した。カラム・クロマトグラフィーによる精製で、７０％の黄色固体１５１ｍｇを得た。
【０４２８】
３−（４，５，６−トリメトキシベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル）−Ｎ−（３，４−ジメトキシフェニル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−アミンの調合
【化１３４】
2016510764.tif 000212
【０４２９】
ジオキサン（５．０ｍＬ）中の６−クロロ−３−（４，５，６−トリメトキシベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン（５０ｍｇ，０．１３３ｍｍｏｌ，１．０当量）、キサントホス（１５ｍｇ，０．０２６６ｍｍｏｌ，０．２当量）、酢酸パラジウム（２ｍｇ，０．０１３３ｍｍｏｌ，０．１当量）、および炭酸カリウム（３６７ｍｇ，２．６６ｍｍｏｌ，２０当量）の溶液に、３，４−ジメトキシアニリン（２０ｍｇ，０．１３３ｍｍｏｌ，１．０当量）を添加し、１１０°Ｃで２時間加熱した。ジクロロメタン溶出で２％メタノールを用いたカラム・クロマトグラフィーによる精製で生成物を得た。
【０４３０】
化合物７６はエレクトロスプレーイオン化質量分析により物理的に特徴付けられた。構造と分子量は下記の表３２−ｂに示す。
【０４３１】
【表３２−ｂ】
2016510764.tif 000213
【０４３２】
例３３  化合物１７６の合成
【０４３３】
スキーム３３
【化１３５】
2016510764.tif 000214
【０４３４】
トランス−４−（３−（４，５，６−トリメトキシベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−イルアミノ）シクロヘキサノールの調合
【化１３６】
2016510764.tif 000215
【０４３５】
ＤＭＳＯ（２．０ｍＬ）中の６−クロロ−３−（４，５，６−トリメトキシベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン（５０ｍｇ，０．１３３ｍｍｏｌ，１．０当量）の溶液に、ｐ−トルエンスルホン酸一水和物（２５ｍｇ，０．１４４ｍｍｏｌ，１．０当量）およびアミン（０．５３２ｍｍｏｌ，４．０当量）を添加し、１００°Ｃで２４時間加熱した。反応混合液は水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。ジクロロメタン溶出で５％メタノールを用いたカラム・クロマトグラフィーにより精製し、６７％の褐色固体４０ｍｇを得た。
【０４３６】
化合物１７６はエレクトロスプレーイオン化質量分析により物理的に特徴づけられた。構造と分子量は下記の表３３−ｂに示す。
【表３３−ｂ】
2016510764.tif 000216
【０４３７】
例３４  化合物８３の合成
【０４３８】
スキーム３４ａ
【化１３７】
2016510764.tif 000217
【０４３９】
Ｏ−エチル  Ｓ−２，３，４−トリメトキシフェニルカーボンジチオエートの調合
【化１３８】
2016510764.tif 000218
【０４４０】
０°Ｃのアニリン（４８２ｇ，２．６３ｍｍｏｌ，１．０当量）に、亜硝酸ナトリウム（２２７ｍｇ，３．２９ｍｍｏｌ，１．２５当量）に続き塩酸（０．７１ｍＬ）および水（１．８６ｍＬ）を添加した。溶液に、水（１．５０ｍＬ）中のエチルキサントゲン酸カリウム（１．３１ｇ，８．０６ｍｍｏｌ，３．０当量）を注ぎ、５０°Ｃで４０分撹拌した。ヘキサン溶出で５％酢酸エチルを用いたカラム・クロマトグラフィーによる精製で、黄色固体を得た。
【０４４１】
２，３，４−トリメトキシベンゼンエチオールの調合
【化１３９】
2016510764.tif 000219
【０４４２】
メタノール（１０ｍＬ）中のＯ−エチルＳ−２，３，４−トリメトキシフェニルカルボノジチオエート（７５９ｍｇ，２．６３ｍｍｏｌ，１．０当量）に、水酸化ナトリウム（３４７ｍｇ，７．８９ｍｍｏｌ，３．０当量）を添加し、６０°Ｃで３時間撹拌した。ヘキサン溶出で５％酢酸エチルを用いたカラム・クロマトグラフィーによる精製で、２ステップで７５％の黄色固体３９５ｍｇを得た。
【０４４３】
（２，２−ジエトキシエチル）（２，３，４−トリメトキシフェニル）スルファンの調合
【化１４０】
2016510764.tif 000220
【０４４４】
アセトン（２０ｍＬ）中のチオフェノール（１．０２ｇ，５．０９ｍｍｏｌ，１．０当量）の溶液に、炭酸カリウム（１．４１ｇ，１０．２ｍｍｏｌ，２．０当量）およびブルモアセトアルデヒトジエチルエーテル（１．５７ｇ，１０．２ｍｍｏｌ，２．０当量）を添加した。１５時間後、反応混合物は濾過され、濃縮された。ヘキサン溶出で５％酢酸エチルを用いたカラム・クロマトグラフィーによる精製で、生成物を得た。
【０４４５】
５，６，７−トリメトキシベンゾ［ｂ］チオフェンの調合
【化１４１】
2016510764.tif 000221
【０４４６】
トルエン（２０ｍＬ）中のチオエーテル（１．０３ｇ，３．２５ｍｍｏｌ，１．０当量）の溶液に、リン酸（１０  ｍＬ）を添加し、１１０°Ｃで加熱した。２時間後、反応混合液は炭酸水素ナトリウムの飽和水溶液で希釈され、酢酸エチルで抽出され、濃縮された。ヘキサン溶出で５％酢酸エチルを用いたカラム・クロマトグラフィーによる精製で、４１％の白色固体３００ｍｇを得た。
【０４４７】
５，６，７−トリメトキシベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル−２−ボロン酸の調合
【化１４２】
2016510764.tif 000222
【０４４８】
−７８°ＣでＴＨＦ（１０．０ｍＬ）中の５，６，７−トリメトキシベンゾ［ｂ］チオフェン（３６５ｍｇ，１．６２ｍｍｏｌ，１．０当量）の溶液に、ｎ−ＢｕＬｉ（１．５３ｍＬ，２．４４ｍｍｏｌ，１．５当量）を添加した。反応混合物は換算温度で１時間撹拌し、ホウ酸トリイソプロピル（０．５６ｍＬ，２．４４ｍｍｏｌ，１．５当量）を添加し、室温で２時間撹拌した。混合物は２Ｎ  ＨＣｌで急冷し、酢酸エチルで抽出した。ジクロロメタン溶出で２％メタノールを用いたカラム・クロマトグラフィーによる精製で、８５％の白色固体３７０ｍｇを得た。
【０４４９】
スキーム３４ｂ
【化１４３】
2016510764.tif 000223
【０４５０】
６−クロロ−３−（５，６，７−トリメトキシベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジンの調合
【化１４４】
2016510764.tif 000224
【０４５１】
アセトニトリル（１０ｍＬ）中の５，６，７−トリメトキシベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル−２−ボロン酸（４１０ｍｇ，１．５３ｍｍｏｌ，１．３当量）の溶液に、６−クロロ−３−ヨードイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン（４２７ｍｇ，１．５３ｍｍｏｌ，１．０当量）、パラジウム触媒（５６ｍｇ，０．０７７ｍｍｏｌ，０．０５当量）および炭酸ナトリウム（１５．３ｍＬ，１．０Ｍ，１０．０当量）を添加した。溶液は１５０°Ｃで１０分間マイクロ波照射し、加熱され、撹拌した。カラム・クロマトグラフィーによる精製で、６４％の黄色固体３６８ｍｇを得た。
【０４５２】
３−（５，６，７−トリメトキシベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル）−Ｎ−アリルイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−アミンの調合
【化１４５】
2016510764.tif 000225
【０４５３】
ジオキサン（５．０ｍＬ）中の６−クロロ−３−（５，６，７−トリメトキシベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン（５０ｍｇ，０．１３３ｍｍｏｌ，１．０当量）、キサントホス（１５ｍｇ，０．０２６６ｍｍｏｌ，０．２当量）、酢酸パラジウム（２ｍｇ，０．０１３３ｍｍｏｌ，０．１当量）、および炭酸カリウム（３６７ｍｇ，２．６６ｍｍｏｌ，２０当量）の溶液に、３，４−ジメトキシアニリン（２０ｍｇ，０．１３３ｍｍｏｌ，１．０当量）を添加し、１１０°Ｃで２時間加熱した。ジクロロメタン溶出で２％メタノールを用いたカラム・クロマトグラフィーによる精製で、生成物を得た。
【０４５４】
化合物８３はエレクトロスプレーイオン化質量分析により物理的に特徴づけられた。構造と分子量は下記の表３４−ｂに示す。
【０４５５】
【表３４】
2016510764.tif 000226
【０４５６】
例３５  化合物１７９の合成
【０４５７】
スキーム３５
【化１４６】
2016510764.tif 000227
【０４５８】
トランス−４−（３−（５，６，７−トリメトキシベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−イルアミノ）シクロヘキサノールの調合
【化１４７】
2016510764.tif 000228
【０４５９】
ＤＭＳＯ（２．０ｍＬ）中の６−クロロ−３−（５，６，７−トリメトキシベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン（５０ｍｇ，０．１３３ｍｍｏｌ，１．０当量）の溶液に、ｐ−トルエンスルホン酸一水和物（２５ｍｇ，  ０．１４４ｍｍｏｌ，１．０当量）およびアミン（０．５３２ｍｍｏｌ，４．０当量）を添加し、１００°Ｃで２４時間加熱した。反応混合物は水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。ジクロロメタン溶出５％メタノールを用いたカラム・クロマトグラフィーで精製し、６０％の褐色固体３６ｍｇを得た。
【０４６０】
化合物１７９はエレクトロスプレーイオン化質量分析により物理的に特徴づけられた。構造と分子量は下記の表３５−ｂによる。
【０４６１】
【表３５−ｂ】
2016510764.tif 000229
【０４６２】
例３６  化合物９４−９６，９９，１０４の合成
【０４６３】
スキーム３６
【化１４８】
2016510764.tif 000230
【０４６４】
６−クロロ−３−アリルイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジンの調合
【化１４９】
2016510764.tif 000231
【０４６５】
トルエン１０．０ｍＬ中の６−クロロイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン（１．５５ｇ，１０．１ｍｍｏｌ）の溶液に、臭化アリル（１５．１ｍｍｏｌ，１．５当量）、炭酸カリウム（２．７９ｇ，１８．２ｍｍｏｌ，２．０当量）、トリフェニルホスフィン（５２９ｍｇ，２．０２ｍｍｏｌ，０．２当量）および酢酸パラジウム（２２７ｍｇ，１．０１ｍｍｏｌ，０．１当量）を添加した。溶液は２４時間環流撹拌した。ヘキサン溶出で５０％酢酸エチルを用いたカラム・クロマトグラフィーによる精製で、生成物を得た。
【０４６６】
Ｎ−アルキル−３−アリルイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−アミンの調合
【化１５０】
2016510764.tif 000232
【０４６７】
ＤＭＳＯ（２．０ｍＬ）中の６−クロロ−３−アリルイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン（０．５００ｍｍｏｌ，１．０当量）の水溶液に、ｐ−トルエンスルホン酸一水和物（９５ｍｇ，０．５００ｍｍｏｌ，１．０当量）およびアミン（１．９５ｍｍｏｌ，４．０当量）を添加し、１００°Ｃで２４時間加熱した。反応混合物は水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。ジクロロメタン溶出で５％メタノールを用いたカラム・クロマトグラフィーによる精製で、生成物を得た。
【表３６ａ】
2016510764.tif 000233
【０４６８】
化合物９４−９６，９９，１０４は、エレクトロスプレーイオン化質量分析により物理的に特徴づけられた。構造と分子量は下記の表３６−ｂに示す。
【表３６−ｂ】
2016510764.tif 000234
【０４６９】
例３７  化合物９７−９８，１００−１０２の合成
【０４７０】
スキーム３７
【化１５１】
2016510764.tif 000235
【０４７１】
３−（ヒドロキシフェニル）−Ｎ−アルキルイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−アミンの調合
【化１５２】
2016510764.tif 000236
【０４７２】
−７８°Ｃでジクロロメタン中の３−（アルコキシフェニル）−Ｎ−アルキルイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−アミン（０．１９７ｍｍｏｌ，１．０当量）の溶液に、三臭化ホウ素（０．１０ｍＬ，１．０Ｍジクロロメタン溶液，５．４当量）を添加した。反応混合液は温度を下げて１０分撹拌し、室温に上げて１５時間撹拌した。メタノール（２ｍＬ）を添加して反応を急冷し、ジクロロメタンで抽出した。ジクロロメタン溶出で５％メタノールを用いたカラム・クロマトグラフィーによる精製で、生成物を得た。
【表３７−ａ】
2016510764.tif 000237
【０４７３】
化合物９７−９８，１００−１０２はエレクトロスプレーイオン化質量分析により物理的に特徴づけられた。構造と分子量は下記の表３７−ｂに示す。
【表３７−ｂ】
2016510764.tif 000238
【０４７４】
例３８  化合物６６の合成
【０４７５】
スキーム３８
【化１５３】
2016510764.tif 000239
【０４７６】
３−（５−フルオロベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル）−Ｎ−（３，４−ジメトキシフェニル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−アミンの調合
【化１５４】
2016510764.tif 000240
【０４７７】
アセトニトリル（３．３８ｍＬ）中の３−ブロモ−Ｎ−（３，４−ジメトキシフェニル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−アミン（１１８ｍｇ，０．３３８ｍｍｏｌ，１．０当量）の溶液に、２−（５−フルオロベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル）−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン（１２２ｍｇ，０．４３９ｍｍｏｌ，１．３当量）、ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）二塩化物（２４ｍｇ，０．０３３８ｍｍｏｌ，０．１当量）、および炭酸ナトリウム（３．３８ｍＬ，１．０Ｍ水溶液，１０当量）を添加した。反応混合液は１０分間マイクロ波照射し、１５０°Ｃに加熱した。カラム・クロマトグラフィーによる精製で、７０％の褐色固体１００ｍｇを得た。
【０４７８】
化合物６６はエレクトロスプレーイオン化質量分析により物理的に特徴づけられた。構造と分子量は下記の表３８−ｂに示す。
【０４７９】
【表３８】
2016510764.tif 000241
【０４８０】
例３９  化合物１６６の合成
【０４８１】
スキーム３９
【０４８２】
トランス−４−（３−ブロモイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−イルアミノ）シクロヘキサノールの調合
【化１５５】
2016510764.tif 000242
【０４８３】
ＤＭＳＯ（７．００ｍＬ）中の６−クロロ−３−ブロモイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン（１．００ｇ，４．３０ｍｍｏｌ，１．０当量）およびｐ−ＴＳＡ（８１８ｍｇ，４．３０ｍｍｏｌ，１．０当量）に、トランス−４−アミノシクロヘキサノール（１．４９ｇ，１２．９ｍｍｏｌ，３．０当量）を添加した。混合物は１００°Ｃで２４時間加熱した。ジクロロメタン溶出で５％メタノールを用いたカラム・クロマトグラフィーによる精製で、８３％の黄色固体１．１ｇを得た。
【０４８４】
トランス−４−（３−（５−フルオロベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−イルアミノ）シクロヘキサノールの調合
【化１５６】
2016510764.tif 000243
【０４８５】
アセトニトリル（３．７９  ｍＬ）中の３−ブロモ−Ｎ−（３，４−ジメトキシフェニル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−アミン（１１８ｍｇ，０．３３８ｍｍｏｌ，１．０当量）の溶液に、２−（５−フルオロベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル）−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン（１５８ｍｇ，０．５６９ｍｍｏｌ，１．５当量）、ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）二塩化物（２７ｍｇ，０．０３７９ｍｍｏｌ，０．１当量）、および炭酸ナトリウム（３．７９ｍＬ，１．０Ｍ水溶液，１０当量）を添加した。反応混合液は１５０°Ｃで１０分間マイクロ波照射した。カラム・クロマトグラフィーによる精製で、６２％の黄色固体９０ｍｇを得た。
【０４８６】
化合物１６６はエレクトロスプレーイオン化質量分析により物理的に特徴づけられた。構造と分子量は下記の表３９−ｂに示す。
【０４８７】
【表３９−ｂ】
2016510764.tif 000244
【０４８８】
例４０  化合物８４の合成
【０４８９】
スキーム４０
【化１５７】
2016510764.tif 000245
【０４９０】
５−（６−クロロイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル）チオフェン−２−カルバルデヒドの調合
【化１５８】
2016510764.tif 000246
【０４９１】
トルエン（１０．０ｍＬ）中の６−クロロイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン（１．５５ｇ，１０．１ｍｍｏｌ，１．０当量）の溶液に、５−ブロモチオフェン−２−カルバルデヒド（１．８０ｍＬ，１５．１ｍｍｏｌ，１．５当量）、炭酸カリウム（２．７９ｇ，２０．２ｍｍｏｌ，２．０当量）、トリフェニルホスフィン（５２９ｍｇ，２．０２ｍｍｏｌ，０．２当量）、および酢酸カリウム（２２７ｍｇ，１．０１ｍｍｏｌ，０．１当量）を添加した。反応混合液は２４時間加熱還流し、水で希釈して、酢酸エチルで抽出した。ヘキサン溶出で５０％酢酸エチルを用いたカラム・クロマトグラフィーによる精製で、６０％の白色固体、１．６０ｇを得た。
【０４９２】
５−（６−（３，４−ジメトキシフェニルアミノ）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル）チオフェン−２−カルバルデヒドの調合
【化１５９】
2016510764.tif 000247
【０４９３】
ジオキサン（６．０ｍＬ）中の５−（６−クロロイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル）チオフェン−２−カルバルデヒド（２００ｍｇ，０．７５８ｍｍｏｌ，１．０当量）、キサントホス（８８ｍｇ，０．１５２ｍｍｏｌ，０．２当量）、酢酸パラジウム（１７ｍｇ，０．０７５８ｍｍｏｌ，０．１当量）、および炭酸カリウム（２．１０ｇ，１．５２ｍｍｏｌ，２０当量）の溶液に、３，４−ジメトキシアニリン（１１６ｍｇ，０．７５８ｍｍｏｌ，１．０当量）を添加し、１００°Ｃで２時間加熱した。ジクロロメタン溶出で２％メタノールを用いたカラム・クロマトグラフィーによる精製で、３５％の褐色固体１００ｍｇを得た。
【０４９４】
（５−（６−クロロイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル）チオフェン−２−イル）メタノールの調合
【化１６０】
2016510764.tif 000248
【０４９５】
メタノール（５．００ｍＬ）中の５−（６−（３，４−ジメトキシフェニルアミノ）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル）チオフェン−２−カルバルデヒド（３４ｍｇ，０．０８９４ｍｍｏｌ，１．０当量）の溶液に、水酸化ホウ素ナトリウム（１００ｍｇ，２．６４ｍｍｏｌ，３０．０当量）を添加した。１時間後、反応混合物は水で急冷し、酢酸エチルで抽出した。ヘキサン溶出で２％メタノールを用いたカラム・クロマトグラフィーによる精製で、５８％の褐色固体２０ｍｇを得た。
【０４９６】
化合物８４はエレクトロスプレーイオン化質量分析により物理的に特徴づけられた。構造と分子量は下記の表４０−ｂに示す。
【表４０−ｂ】
2016510764.tif 000249
【０４９７】
例４１  化合物９２の合成
【０４９８】
スキーム４１
【化１６１】
2016510764.tif 000250
【０４９９】
トランス−４−（３−（７−メトキシベンゾ［ｂ］チオフェン−４−イル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−イルアミノ）シクロヘキサノールの調合
【化１６２】
2016510764.tif 000251
【０５００】
アセトニトリル（１．４５ｍＬ）中のトランス−４−（３−ブロモイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−イルアミノ）シクロヘキサノール（４５ｍｇ，０．１４５ｍｍｏｌ，１．０当量）の溶液に、２−（７−メトキシベンゾ［ｂ］チオフェン−４−イル）−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン（５５ｍｇ，０．１８８ｍｍｏｌ，１．３当量）、ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）二塩化物（１１ｍｇ，０．０１５９ｍｍｏｌ，０．１当量）、および炭酸ナトリウム（１．４５ｍＬ，１．０Ｍ水溶液，１０当量）を添加した。反応混合液は１５０°Ｃで１０分間マイクロ波照射した。カラム・クロマトグラフィーによる精製で、５３％の黄色固体３１ｍｇを得た。
【０５０１】
化合物９２はエレクトロスプレーイオン化質量分析により物理的に特徴づけられた。構造と分子量は下記の表４１−ｂに示す。
【０５０２】
【表４１】
2016510764.tif 000252
【０５０３】
例４２  化合物９３の合成
【０５０４】
スキーム４２
【化１６３】
2016510764.tif 000253
【０５０５】
３−（７−メトキシベンゾ［ｂ］チオフェン−４−イル）−Ｎ−（３，４−ジメトキシフェニル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−アミンの調合
【化１６４】
2016510764.tif 000254
【０５０６】
アセトニトリル（１．２３ｍＬ）中の３  ３−ブロモ−Ｎ−（３，４−ジメトキシフェニル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−アミン（４３ｍｇ，０．１２３ｍｍｏｌ，１．０当量）の溶液に、２−（７−メトキシベンゾ［ｂ］チオフェン−４−イル）−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン（４６ｍｇ，０．１６０ｍｍｏｌ，１．３当量）、ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）二塩化物（９ｍｇ，０．０１２３ｍｍｏｌ，０．１当量）、および炭酸ナトリウム（１．２３ｍＬ，１．０  Ｍ水溶液，１０当量）を添加した。反応混合物１５０°Ｃで１０分間マイクロ波照射した。カラム・クロマトグラフィーによる精製で５６％の黄色固体３０ｍｇを得た。
【０５０７】
化合物９３はエレクトロスプレーイオン化質量分析により物理的に特徴づけられた。構造と分子量は下記の表４２−ｂに示す。
【０５０８】
【表４２】
2016510764.tif 000255
【０５０９】
例４３  化合物９０の合成
【０５１０】
スキーム４３
【化１６５】
2016510764.tif 000256
【０５１１】
トランス−４−（３−（ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−イルアミノ）シクロヘキサノールの調合
【化１６６】
2016510764.tif 000257
【０５１２】
アセトニトリル（１．５９ｍＬ）中のトランス−４−（３−ブロモイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−イルアミノ）シクロヘキサノール（５０ｍｇ，０．１５９ｍｍｏｌ，１．０当量）の溶液に、ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル−３−ボロン酸（１１７ｍｇ，０．２３９ｍｍｏｌ，１．５当量）、ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）二塩化物（１１ｍｇ，０．０１５９ｍｍｏｌ，０．１当量）、および炭酸ナトリウム（１．５９ｍＬ，１．０Ｍ水溶液，１０当量）を添加した。反応混合物は１５０°Ｃで１０分、マイクロ波照射した。カラム・クロマトグラフィーによる精製で、３６％の黄色固体２０ｍｇを得た。
【０５１３】
化合物９０はエレクトロスプレーイオン化質量分析により物理的に特徴づけられた。構造と分子量は下記の表４３−ｂに示す。
【表４３−ｂ】
2016510764.tif 000258
【０５１４】
例４４  化合物９１および１８０の合成
【０５１５】
スキーム４４
【化１６７】
2016510764.tif 000259
【０５１６】
６−クロロ−３−（チオフェン−３−イル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジンの調合
【化１６８】
2016510764.tif 000260
【０５１７】
トルエン（５．００ｍＬ）中の６−クロロイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン（２００ｍｇ，１．３０ｍｍｏｌ，１．０当量）の溶液に、３−ブロモチオフェン（０．１８ｍＬ，１．９５ｍｍｏｌ，１．５当量）、炭酸カリウム（３６０ｍｇ，２．６０ｍｍｏｌ，２．０当量）、トリフェニルホスフィン（６８ｍｇ，０．２６０ｍｍｏｌ，０．２０当量）および酢酸カリウム（２９ｍｇ，０．１３０ｍｍｏｌ，０．１当量）を添加した。反応混合物は２４時間加熱還流した。ヘキサン溶出で５０％酢酸エチルを用いたカラム・クロマトグラフィーによる精製で、８５％の白色固体２０１ｍｇを得た。
【０５１８】
Ｎ−アルキル−３−（チオフェン−３−イル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−アミンの調合
【化１６９】
2016510764.tif 000261
【０５１９】
ＤＭＳＯ（５．００  ｍＬ）中の６−クロロ−３−（チオフェン−３−イル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン（２９９ｍｇ，１．３０ｍｍｏｌ，１．０当量）の溶液に、ｐ−ＴＳＡ（２４７ｍｇ，１．３０ｍｍｏｌ，１．０当量）およびアミン（６．５０ｍｍｏｌ，５．０当量）を添加し、１００°Ｃで２４時間加熱した。ヘキサン溶出で５％メタノールを用いたカラム・クロマトグラフィーによる精製で、生成物を得た。
【０５２０】
化合物９１および１８０はエレクトロスプレーイオン化質量分析により物理的に特徴づけられた。構造と分子量は下記の表４４−ｂに示す。
【０５２１】
【表４４−ｂ】
2016510764.tif 000262
【０５２２】
例４５  化合物１２０の合成
【０５２３】
スキーム４５
【化１７０】
2016510764.tif 000263
【０５２４】
６−クロロ−７，８−ジメチルイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジンの調合
【化１７１】
2016510764.tif 000264
【０５２５】
イソプロパノール（４０ｍＬ）中の６−クロロ−４，５−ジメチルピリダジン−３−アミン（２．００ｇ，１２．７ｍｍｏｌ，１．０当量）の溶液に、ブルモアセトアルデヒトジエチルエーテル（５．２３ｍＬ，３４．８ｍｍｏｌ，２．７当量）および臭化水素酸（２．００ｍＬ）を添加し、２時間加熱還流した。反応混合物  は飽和含水炭酸水素ナトリウムで希釈し、酢酸エチルで抽出した。ヘキサン溶出で２０％酢酸エチルを用いたカラム・クロマトグラフィーによる精製で、９０％の白色固体２．０７ｇを得た。
【０５２６】
３−（ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル）−６−クロロ−７，８−ジメチルイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジンの調合
【化１７２】
2016510764.tif 000265
【０５２７】
トルエン（５．００ｍＬ）中の６−クロロ−７，８−ジメチルイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン（１６２ｍｇ，０．８９２ｍｍｏｌ，１．０当量）の溶液に、２−ブロモベンゾ［ｂ］チオフェン（２１３ｍｇ，１．１６ｍｍｏｌ，１．３当量）、炭酸カリウム（２４７ｍｇ，１．７８ｍｍｏｌ，２．０当量）、トリフェニルホスフィン（４７ｍｇ，０．１７８ｍｍｏｌ，０．２０当量）、および酢酸カリウム（２０ｍｇ，０．０８９２ｍｍｏｌ，０．１当量）を添加した。反応混合物は２４時間、加熱還流した。ヘキサン溶出で５０％酢酸エチルを用いたカラム・クロマトグラフィーによる精製で、３８％の白色固体、１０５ｍｇを得た。
【０５２８】
３−（ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル）−Ｎ−（３，４−ジメトキシフェニル）−７，８−ジメチルイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−アミンの調合
【化１７３】
2016510764.tif 000266
【０５２９】
ジオキサン（５．００ｍＬ）中の３−（ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル）−６−クロロ−７，８−ジメチルイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン（８９ｍｇ，０．２８４ｍｍｏｌ，１．０当量）、キサントホス（３３ｍｇ，０．０５６７ｍｍｏｌ，０．２当量）、酢酸パラジウム（６ｍｇ，０．０２８４ｍｍｏｌ，０．１当量）、および炭酸カリウム（７８４ｍｇ，５．６７ｍｍｏｌ，２０当量）の溶液に、３，４−ジメトキシアニリン（５２ｍｇ，０．３４０ｍｍｏｌ，１．０当量）を添加し、１００°Ｃで２時間、加熱した。ジクロロメタン溶出で２％メタノールを用いたカラム・クロマトグラフィーによる精製で、４９％の褐色固体６０ｍｇを得た。
【０５３０】
化合物１２０はエレクトロスプレーイオン化質量分析により物理的に特徴づけられた。構造と分子量は下記の表４５−ｂに示す。
【表４５−ｂ】
2016510764.tif 000267
【０５３１】
例４６  化合物１２１の合成
【０５３２】
スキーム４６
【化１７４】
2016510764.tif 000268
【０５３３】
トランス−４−（３−（ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル）−７，８−ジメチルイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−イルアミノ）シクロヘキサノールの調合
【化１７５】
2016510764.tif 000269
【０５３４】
ＤＭＳＯ（１．００ｍＬ）中の３−（ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル）−６−クロロ−７，８−ジメチルイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン（４０ｍｇ，０．１２８ｍｍｏｌ，１．０当量）の溶液に、ｐ−ＴＳＡ（２４ｍｇ，０．１２８ｍｍｏｌ，１．０当量）およびトランス−４−アミノシクロヘキサノール（７３ｍｇ，０．６３８ｍｍｏｌ，５．０当量）を添加し、１００°Ｃで２４時間加熱した。ジクロロメタン溶出で５％メタノールを用いたカラム・クロマトグラフィー  による精製で、６２％、３１ｍｇを得た。
【０５３５】
化合物１２１はエレクトロスプレーイオン化質量分析により物理的に特徴づけられた。構造と分子量は下記の表４６−ｂに示す。
【表４６−ｂ】
2016510764.tif 000270
【０５３６】
例４７  化合物１１８および１６４の合成
【０５３７】
スキーム４７
【化１７６】
2016510764.tif 000271
【０５３８】
６−クロロ−３−（５−クロロ−３−メチルベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジンの調合
【化１７７】
2016510764.tif 000272
【０５３９】
トルエン（１０．００ｍＬ）中の６−クロロイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン（６０６ｍｇ，３．９５ｍｍｏｌ，１．０当量）の溶液に、２−ブロモ−５−クロロ−３−メチルベンゾ［ｂ］チオフェン（１．０３ｇ，３．９５ｍｍｏｌ，１．０当量）、炭酸カリウム（１．０９  ｇ，７．９０ｍｍｏｌ，２．０当量）、トリフェニルホスフィン（２０７ｍｇ，０．７９０ｍｍｏｌ，０．２０当量）および酢酸カリウム（８９ｍｇ，０．３９５ｍｍｏｌ，０．１当量）を添加した。反応混合物は２４時間加熱還流した。ヘキサン溶出で５０％酢酸エチルを用いたカラム・クロマトグラフィーによる精製で、３８％の白色固体５００ｍｇを得た。
【０５４０】
３−（５−クロロ−３−メチルベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル）−Ｎ−アルキルイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−アミンの調合
【化１７８】
2016510764.tif 000273
【０５４１】
ＤＭＳＯ（１．００ｍＬ）中の６−クロロ−３−（５−クロロ−３−メチルベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン（４０ｍｇ，０．１２０ｍｍｏｌ，１．０当量）の溶液に、ｐ−ＴＳＡ（３５ｍｇ，０．１２０ｍｍｏｌ，１．５当量）およびアミン（２．２４ｍｍｏｌ，１２．５当量）を添加し、１００°Ｃで２４時間加熱した。ジクロロメタン溶出で５％メタノールを用いたカラム・クロマトグラフィーによる精製で、生成物を得た。
【０５４２】
化合物１１８および１６４はエレクトロスプレーイオン化質量分析により物理的に特徴づけられた。構造と分子量は下記の表４７−ｂに示す。
【表４７−ｂ】
2016510764.tif 000274
【０５４３】
例４８  化合物１６５の合成
【０５４４】
スキーム４８
【化１７９】
2016510764.tif 000275
【０５４５】
４−（３−（３−メチルベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−イルアミノ）ブタン−１−オールの調合
【化１８０】
2016510764.tif 000276
【０５４６】
メタノール（２．００ｍＬ）中の４−（３−（５−クロロ−３−メチルベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−イルアミノ）ブタン−１−オール（２０ｍｇ，０．０５１７ｍｍｏｌ，１．０当量）の溶液に、Ｐｄ／Ｃを添加し、水素の風船の下に置いた。３時間後、反応混合物はシリカゲルのプラグを通して濾過し、８２％の白色固体１５ｍｇを得た。
【０５４７】
化合物１６５は、エレクトロスプレーイオン化質量分析により物理的に特徴づけられた。構造と分子量は下記の表４８−ｂに記す。
【表４８−ｂ】
2016510764.tif 000277
【０５４８】
例４９  化合物２０４の合成
【０５４９】
スキーム４９
【化１８１】
2016510764.tif 000278
【０５５０】
６−クロロ−３−（７−メチルベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジンの調合
【化１８２】
2016510764.tif 000279
【０５５１】
アセトニトリル（１４．２ｍＬ）中のチエノ［２，３−ｂ］ピリジン−２−イル−２−ボロン酸（３０４ｍｇ，１．７０ｍｍｏｌ，１．１当量）の溶液に、６−クロロ−３−ヨードイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン（３９６ｍｇ，１．４２ｍｍｏｌ，１．０当量）、パラジウム触媒（１０４ｍｇ，０．１４２ｍｍｏｌ，０．１当量）および炭酸ナトリウム（１４．２ｍＬ，１．０  Ｍ，１０．０当量）を添加した。溶液は１５０°Ｃで１０分間マイクロ波照射し、撹拌した。カラム・クロマトグラフィーによる精製で、  ８６％の黄色固体３５０ｍｇを得た。
【０５５２】
Ｎ−（３，４−ジメトキシフェニル）−３−（チエノ［２，３−ｂ］ピリジン−２−イル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−アミンの調合
【化１８３】
2016510764.tif 000280
ジオキサン（５．０ｍＬ）中の６−クロロ−３−（７−メチルベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン（５８ｍｇ，０．２０２ｍｍｏｌ，１．０当量）、キサントホス（２３ｍｇ，０．０４０５ｍｍｏｌ，０．２当量）、酢酸パラジウム（５ｍｇ，０．０２０２ｍｍｏｌ，０．１当量）、および炭酸カリウム（５５９ｍｇ，４．０５ｍｍｏｌ，２０当量）の溶液に、３，４−ジメトキシアニリン（３７ｍｇ，０．２４７ｍｍｏｌ，１．２当量）を添加し、１１０°Ｃで２時間加熱した。ジクロロメタン溶出で２％メタノールを用いたカラム・クロマトグラフィーによる精製で、５２％の０．１９５ｍｍｏｌ黄色固体４２ｍｇを得た。
【０５５３】
化合物２０４は、エレクトロスプレーイオン化質量分析により物理的に特徴づけられた。構造と分子量は下記の表４９に示す。
【表４９】
2016510764.tif 000281
【０５５４】
例５０  化合物２０５の合成
【０５５５】
スキーム５０
【化１８４】
2016510764.tif 000282
【０５５６】
トランス−４−（３−（チエノ［２，３−ｂ］ピリジン−２−イル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−イルアミノ）シクロヘキサノールの調合
【化１８５】
2016510764.tif 000283
【０５５７】
ＤＭＳＯ（２．０ｍＬ）中の６−クロロ−３−（チエノ［２，３−ｂ］ピリジン−２−イル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン（４５ｍｇ，０．１５７ｍｍｏｌ，１．０当量）の溶液に、ｐ−トルエンスルホン酸一水和物（２２ｍｇ，０．１５７ｍｍｏｌ，１．０当量）およびトランス−４−アミノシクロヘキサノール（０．７８４ｍｍｏｌ，５．０当量）を添加し、１００°Ｃで２４時間加熱した。反応混合物は水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。ジクロロメタン溶出で５％メタノールを用いたカラム・クロマトグラフィーによる精製で、７０％の黄色固体４０ｍｇを得た。
【０５５８】
化合物２０５は、エレクトロスプレーイオン化質量分析により物理的に特徴づけられた。構造と分子量は下記の表５０に示す。
【表５０】
2016510764.tif 000284
【０５５９】
例５１  化合物２１８の合成
【０５６０】
スキーム５１
【化１８６】
2016510764.tif 000285
【０５６１】
６−クロロ−３−（チエノ［２，３−ｃ］ピリジン−２−イル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジンの調合
【化１８７】
2016510764.tif 000286
【０５６２】
アセトニトリル（１４．８ｍＬ）中のチエノ［２，３−ｃ］ピリジン−２−イル−２−ボロン酸（２６５ｍｇ，１．４８ｍｍｏｌ，１．０当量）の溶液に、６−クロロ−３−ヨードイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン（４１４ｍｇ，１．４８ｍｍｏｌ，１．０当量）、パラジウム触媒（１０８ｍｇ，０．１４８ｍｍｏｌ，０．１当量）および炭酸ナトリウム（１４．８ｍＬ，１．０Ｍ，１０．０当量）を添加した。溶液は１５０°Ｃで１０分間マイクロ波照射し撹拌した。カラム・クロマトグラフィーによる精製で、４７％の白色固体２００ｍｇを得た。
【０５６３】
Ｎ−（３，４−ジメトキシフェニル）−３−（チエノ［２，３−ｃ］ピリジン−２−イル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−アミンの調合
【化１８８】
2016510764.tif 000287
【０５６４】
ジオキサン（５．０ｍＬ）中の６−クロロ−３−（チエノ［２，３−ｃ］ピリジン−２−イル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン（５０ｍｇ，０．１７４ｍｍｏｌ，１．０当量）、キサントホス（２０ｍｇ，０．０３４９ｍｍｏｌ，０．２当量）、酢酸パラジウム（４ｍｇ，０．０１７４ｍｍｏｌ，０．１当量）、および炭酸カリウム（４８２ｍｇ，３．４９ｍｍｏｌ，２０当量）の溶液に、３，４−ジメトキシアニリン（３５ｍｇ，０．２２７ｍｍｏｌ，１．３当量）を添加し、１１０°Ｃで２時間加熱した。  ジクロロメタン  溶出で２％メタノールを用いたカラム・クロマトグラフィーによる精製で、５４％の黄色固体３８ｍｇを得た。
【０５６５】
化合物２１８は、エレクトロスプレーイオン化質量分析により物理的に特徴づけられた。構造と分子量は下記の表５１に示す。
【表５１】
2016510764.tif 000288
【０５６６】
例５２  化合物２１９の合成
【０５６７】
スキーム５２
【化１８９】
2016510764.tif 000289
【０５６８】
トランス−４−（３−（チエノ［２，３−ｃ］ピリジン−２−イル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−イルアミノ）シクロヘキサノールの調合
【化１９０】
2016510764.tif 000290
【０５６９】
ＤＭＳＯ（２．０ｍＬ）中の６−クロロ−３−（チエノ［２，３−ｃ］ピリジン−２−イル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン（５０ｍｇ，０．１７４ｍｍｏｌ，１．０当量）の溶液に、ｐ−トルエンスルホン酸一水和物（２５ｍｇ，０．１７４ｍｍｏｌ，１．０当量）およびトランス−４−アミノシクロヘキサノール  （０．８７０ｍｍｏｌ，５．０当量）を添加し、１００°Ｃで２４時間加熱した。反応混合物は水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。ジクロロメタン溶出で５％メタノールを用いたカラム・クロマトグラフィーによる精製で、６７％の黄色固体、４２ｍｇを得た。
【０５７０】
化合物２１９はエレクトロスプレーイオン化質量分析により物理的に特徴づけられた。構造と分子量は下記の表５２に示す。
【表５２】
2016510764.tif 000291
【０５７１】
例Ｘ  化合物２０６の合成
【０５７２】
スキーム５２
【化１９１】
2016510764.tif 000292
【０５７３】
６−クロロ−３−（チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−２−イル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジンの調合
【化１９２】
2016510764.tif 000293
【０５７４】
アセトニトリル（５．２８ｍＬ）中のチエノ［３，２−ｃ］ピリジン−２−イル−２−ボロン酸（１０４ｍｇ，０．５８０ｍｍｏｌ，１．１当量）の溶液に、６−クロロ−３−ヨードイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン（１４８ｍｇ，０．５２８ｍｍｏｌ，１．０当量）、パラジウム触媒（３９ｍｇ，０．０５２９ｍｍｏｌ，０．１当量）および炭酸ナトリウム（５．２８ｍＬ，１．０  Ｍ，１０．０当量）を添加した。溶液は、１５０°Ｃで１０分間、マイクロ波照射して撹拌した。カラム・クロマトグラフィーによる精製で、６７％の黄色固体１０１ｍｇを得た。
【０５７５】
Ｎ−（３，４−ジメトキシフェニル）−３−（チエノ［２，３−ｃ］ピリジン−２−イル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−アミンの調合
【化１９３】
2016510764.tif 000294
【０５７６】
ジオキサン（５．０ｍＬ）中のＮ−（３，４−ジメトキシフェニル）−３−（チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−２−イル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−アミン（４４ｍｇ，０．１５３ｍｍｏｌ，１．０当量）、キサントホス（１８ｍｇ，０．０３０６ｍｍｏｌ，０．２当量）、酢酸パラジウム（３ｍｇ，０．０１５３ｍｍｏｌ，０．１当量）、および炭酸カリウム（４２４ｍｇ，３．０７ｍｍｏｌ，２０当量）の溶液に、３，４−ジメトキシアニリン（２８ｍｇ，０．１８４ｍｍｏｌ，１．２当量）を添加し、１１０°Ｃで２時間加熱した。ジクロロメタン  溶出で２％メタノールを用いたカラム・クロマトグラフィーによる精製で、６２％の黄色固体３８ｍｇを得た。
【０５７７】
化合物２０６はエレクトロスプレーイオン化質量分析により物理的に特徴づけられた。構造と分子量は下記の表５２−ｂに示す。
【表５２−ｂ】
2016510764.tif 000295
【０５７８】
例５３  化合物２０７の合成
【０５７９】
スキーム５３
【化１９４】
2016510764.tif 000296
【０５８０】
トランス−（３−（チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−２−イル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−イルアミノ）シクロヘキサノールの調合
【化１９５】
2016510764.tif 000297
【０５８１】
ＤＭＳＯ（２．０ｍＬ）中の６−クロロ−３−（チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−２−イル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン（５０ｍｇ，０．１７４ｍｍｏｌ，１．０当量）の溶液に、ｐ−トルエンスルホン酸一水和物（２５ｍｇ，０．１７４ｍｍｏｌ，１．０当量）およびトランス−４−アミノシクロヘキサノール（０．８７０ｍｍｏｌ，５．０当量）を添加し、１００°Ｃで２４時間加熱した。反応混合物は水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。ジクロロメタン  溶出で５％メタノールを用いたカラム・クロマトグラフィーによる精製で、６３％の黄色固体４０ｍｇを得た。
【０５８２】
化合物２０７はエレクトロスプレーイオン化質量分析により物理的に特徴づけられた。構造と分子量は下記の表５３に示す。
【表５３】
2016510764.tif 000298
【０５８３】
例５４  化合物２０８の合成
【０５８４】
スキーム５４
【化１９６】
2016510764.tif 000299
【０５８５】
６−クロロ−３−（チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−２−イル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジンの調合
【化１９７】
2016510764.tif 000300
【０５８６】
アセトニトリル（５．２８ｍＬ）中のチエノ［３，２−ｂ］ピリジン−２−イル−２−ボロン酸（１０４ｍｇ，０．５８０ｍｍｏｌ，１．１当量）の溶液に、６−クロロ−３−ヨードイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン（１４８ｍｇ，０．５２８ｍｍｏｌ，１．０当量）、パラジウム触媒（３９ｍｇ，０．０５２９ｍｍｏｌ，０．１当量）および炭酸ナトリウム（５．２８ｍＬ，１．０  Ｍ，１０．０当量）を添加した。溶液は１５０°Ｃで１０分間マイクロ波照射し撹拌した。カラム・クロマトグラフィーによる精製で、６３％の黄色固体９５ｍｇを得た。
【０５８７】
Ｎ−（３，４−ジメトキシフェニル）−３−（チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−２−イル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−アミンの調合
【化１９８】
2016510764.tif 000301
【０５８８】
ジオキサン（５．０ｍＬ）中の６−クロロ−３−（チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−２−イル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン（５０ｍｇ，０．１７４ｍｍｏｌ，１．０当量）、キサントホス（２０ｍｇ，０．０３４８ｍｍｏｌ，０．２当量）、酢酸パラジウム（４ｍｇ，０．０１７４ｍｍｏｌ，０．１当量）、および炭酸カリウム（４８２ｍｇ，３．４９ｍｍｏｌ，２０当量）の溶液に、３，４−ジメトキシアニリン（３２ｍｇ，０．２０９ｍｍｏｌ，１．２当量）を添加し、１１０°Ｃで２時間加熱した。ジクロロメタン  溶出で２％メタノールを用いたカラム・クロマトグラフィーによる精製で、５０％の黄色固体３５ｍｇを得た。
【０５８９】
化合物２０８はエレクトロスプレーイオン化質量分析により物理的に特徴づけられた。構造と分子量は下記の表５４に示す。
【表５４】
2016510764.tif 000302
【０５９０】
例５５  化合物２０９の合成
【０５９１】
スキーム５５
【化１９９】
2016510764.tif 000303
【０５９２】
トランス−４−（３−（チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−２−イル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−イルアミノ）シクロヘキサノールの調合
【化２００】
2016510764.tif 000304
【０５９３】
ＤＭＳＯ（２．０ｍＬ）中の６−クロロ−３−（チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−２−イル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン（４０ｍｇ，０．１３９ｍｍｏｌ，１．０当量）の溶液に、  ｐ−トルエンスルホン酸一水和物（２０ｍｇ，０．１３９ｍｍｏｌ，１．０当量）およびトランス−４−アミノシクロヘキサノール（０．６９５ｍｍｏｌ，５．０当量）を添加し、１００°Ｃで２４  時間加熱した。反応混合物は水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。ジクロロメタン  溶出で５％メタノールを用いたカラム・クロマトグラフィーによる精製で、７９％の黄色固体４０ｍｇを得た。
【０５９４】
化合物２０９はエレクトロスプレーイオン化質量分析により物理的に特徴づけられた。構造と分子量は下記の表５５に示す。
【表５５】
2016510764.tif 000305
【０５９５】
例５６  化合物２１０の合成
【０５９６】
スキーム５６
【化２０１】
2016510764.tif 000306
【０５９７】
チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−７（６Ｈ）−オンの調合
【化２０２】
2016510764.tif 000307
【０５９８】
ＨＯｔ−Ｂｕ（１５．０ｍＬ）中の５，６−ジヒドロ−５−トスイルチエノ［３，２−ｃ］ピリジン−７（４Ｈ）−オン（１．２４  ｇ，４．０３ｍｍｏｌ，１．０当量）の溶液に、ＫＯｔ−Ｂｕ（９０４ｍｇ，８．０６ｍｍｏｌ，２．０当量）を添加し、２時間加熱還流した。混合物は、水で急冷し、酢酸エチルで抽出した。ヘキサン溶出で５０％酢酸エチルを用いたカラム・クロマトグラフィーによる精製で、８９％の白色固体１．０９  ｇを得た。
【０５９９】
チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−７−イル  ４−メチルベンゼンスルホン酸塩の調合
【化２０３】
2016510764.tif 000308
【０６００】
ＴＨＦ（５．００ｍＬ）中のチエノ［３，２−ｃ］ピリジン−７（６Ｈ）−オン（１１０ｍｇ，０．７２８ｍｍｏｌ，１．０当量）の溶液に、ＴｓＣｌ（１８０ｍｇ，０．９４６ｍｍｏｌ，１．３当量）に続きＮａＨ（３５ｍｇ，０．８７３ｍｍｏｌ，１．２当量）を添加した。反応混合物は室温で２時間撹拌し、水で急冷し、酢酸エチルで抽出した。ヘキサン溶出で２０％  酢酸エチルを用いたカラム・クロマトグラフィーによる精製で、８１％の白色固体１８０ｍｇを得た。
【０６０１】
７−（４−メチルベンゼンスルホニル）チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−２−イル−２−ボロン酸の調合
【化２０４】
2016510764.tif 000309
【０６０２】
−７８°ＣのＴＨＦ（２０．０ｍＬ）中のチエノ［３，２−ｃ］ピリジン−７−イル４−メチルベンゼンスルホナート（１．１８  ｇ，３．８６ｍｍｏｌ，１．０当量）の溶液に、ｎ−ＢｕＬｉ（３．６２ｍＬ，５．８０ｍｍｏｌ，１．５当量）を添加した。反応は温度を下げて１時間撹拌し、その後、トリイソプロピルホウ酸塩（１．３４ｍＬ，５．８０ｍｍｏｌ，１．５当量）を添加して室温で２時間撹拌した。混合物は２Ｎ  ＨＣｌで急冷し、酢酸エチルで抽出した。ジクロロメタン溶出で２％メタノールを用いたカラム・クロマトグラフィーによる精製で、５９％の白色固体８００ｍｇを得た。
【０６０３】
２−（６−クロロイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル）チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−７−イル４−メチルベンゼンスルホナートの調合
【化２０５】
2016510764.tif 000310
【０６０４】
アセトニトリル（１６ｍＬ）中の７−（４−メチルベンゼンスルホニル）チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−２−イル−２−ボロン酸（６５０ｍｇ，１．６９ｍｍｏｌ，１．１当量）の溶液に、６−クロロ−３−ヨードイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン（４７３ｍｇ，１．６９ｍｍｏｌ，１．０当量）、パラジウム触媒（１２４ｍｇ，０．１６９ｍｍｏｌ，０．１当量）および炭酸ナトリウム（１６．９ｍＬ，１．０  Ｍ，１０．０当量）を添加した。溶液は１５０°Ｃで１０分間マイクロ波照射し、撹拌した。カラム・クロマトグラフィーによる精製で、７８％の黄色固体６００ｍｇを得た。
【０６０５】
２−（６−クロロイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル）チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−７−オールの調合
【化２０６】
2016510764.tif 000311
【０６０６】
ＭｅＯＨ（５．０ｍＬ）中の２−（６−クロロイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル）チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−７−イル４−メチルベンゼンスルホナート（２００ｍｇ，０．３４９ｍｍｏｌ，１．０当量）の溶液に、水酸化ナトリウム（７０  ｍｉｃｒｏｌｉｔｅｒ，５．０  Ｍ水溶液，１．０当量）を添加した。反応混合物は室温で３時間撹拌し、水で急冷し、酢酸エチルで抽出した。カラム・クロマトグラフィーによる精製で、７６％の白色固体８０ｍｇを得た。
【０６０７】
６−クロロ−３−（７−メトキシチエノ［３，２−ｃ］ピリジン−２−イル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジンの調合
【化２０７】
2016510764.tif 000312
【０６０８】
ＤＣＭ（３．０ｍＬ）およびＭｅＯＨ（１．０ｍＬ）中の２−（６−クロロイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル）チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−７−オール（３８ｍｇ，０．１２６ｍｍｏｌ，１．０当量）の溶液に、ＤＩＰＥＡ（０．１８８ｍｍｏｌ，１．５当量）、その後ＴＭＳＣＨＮ2（９４  ｍｉｃｒｏｌｉｔｅｒ，０．１８８ｍｍｏｌ，１．５当量）を添加した。反応混合物は室温で３時間撹拌し、その後水で急冷し、酢酸エチルで抽出した。ヘキサン溶出で２０％酢酸エチルを用いたカラム・クロマトグラフィーによる精製で、５０％の黄色固体２０ｍｇを得た。
【０６０９】
３−（７−メトキシチエノ［３，２−ｃ］ピリジン−２−イル）−Ｎ−アリルイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−アミンの調合
【化２０８】
2016510764.tif 000313
【０６１０】
ジオキサン（５．０ｍＬ）中の６−クロロ−３−（７−メトキシチエノ［３，２−ｃ］ピリジン−２−イル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン（３０ｍｇ，０．０９５ｍｍｏｌ，１．０当量）、キサントホス（１１ｍｇ，０．０１８９ｍｍｏｌ，０．２当量）、酢酸パラジウム（２ｍｇ，０．０９４７ｍｍｏｌ，０．１当量）、および炭酸カリウム（２６１ｍｇ，１．８９ｍｍｏｌ，２０当量）の溶液に、３，４−ジメトキシアニリン（２２ｍｇ，０．１４２ｍｍｏｌ，１．５当量）を添加し、１１０°Ｃで２時間加熱した。ジクロロメタン溶出で２％メタノールを用いたカラム・クロマトグラフィーによる精製で、６８％の黄色固体２８ｍｇを得た。
【０６１１】
化合物２１０はエレクトロスプレーイオン化質量分析により物理的に特徴づけられた。構造と分子量は下記の表５６に示す。
【表５６】
2016510764.tif 000314
【０６１２】
例５７  化合物２１１の合成
【０６１３】
スキーム５７
【化２０９】
2016510764.tif 000315
【０６１４】
２−（６−（３，４−ジメトキシフェニルアミノ）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル）チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−７−オールの調合
【化２１０】
2016510764.tif 000316
【０６１５】
ジオキサン（５．０ｍＬ）中の２−（６−クロロイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル）チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−７−オール（５０ｍｇ，０．１６５ｍｍｏｌ，１．０当量）、キサントホス（１９ｍｇ，０．０３３０ｍｍｏｌ，０．２当量）、酢酸パラジウム（４ｍｇ，０．０１６５ｍｍｏｌ，０．１当量）、および炭酸カリウム（４５６ｍｇ，３．３０ｍｍｏｌ，２０当量）の溶液に、３，４−ジメトキシアニリン（３８ｍｇ，０．２４８ｍｍｏｌ，１．５当量）を添加し、１１０°Ｃで２時間加熱した。ジクロロメタン溶出で２％メタノールを用いたカラム・クロマトグラフィーによる精製で、４３％の褐色固体３０ｍｇを得た。
【０６１６】
化合物２１１はエレクトロスプレーイオン化質量分析により物理的に特徴づけられた。構造と分子量は下記の表５７に示す。
【表５７】
2016510764.tif 000317
【０６１７】
例５８  化合物２１２の合成
【０６１８】
スキーム５８
【化２１１】
2016510764.tif 000318
【０６１９】
Ｎ−（３，４−ジメトキシフェニル）−３−（７−メトキシチエノ［３，２−ｃ］ピリジン−２−イル）−Ｎ−メチルイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−アミンの調合
【化２１２】
2016510764.tif 000319
【０６２０】
ＴＨＦ（３．００ｍＬ）中の２−（６−（３，４−ジメトキシフェニルアミノ）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル）チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−７−オール（１０ｍｇ，０．０２３８ｍｍｏｌ，１．０当量）の溶液に、ＮａＨ（３０ｍｇ，０．７５０  ｍｏｌ，３１．５当量）、その後ヨードメタン（１００ｍｇ，０．７０５ｍｍｏｌ，３０．０当量）を添加した。反応混合物は室温で２時間撹拌した。ジクロロメタン溶出で２％メタノールを用いたカラム・クロマトグラフィーによる精製で、９４％の黄色固体１０ｍｇを得た。
【０６２１】
化合物２１２はエレクトロスプレーイオン化質量分析により物理的に特徴づけられた。構造と分子量は下記の表５８に示す。
【表５８】
2016510764.tif 000320
【０６２２】
例Ｘ  化合物２１３，２１７の合成
【０６２３】
スキーム５９
【化２１３】
2016510764.tif 000321
【０６２４】
Ｎ−アルキル−３−（７−メトキシチエノ［３，２−ｃ］ピリジン−２−イル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−アミンの調合
【化２１４】
2016510764.tif 000322
【０６２５】
ＤＭＳＯ（２．０ｍＬ）中の６−クロロ−３−（７−メトキシチエノ［３，２−ｃ］ピリジン−２−イル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン（２０ｍｇ，０．０６３１ｍｍｏｌ，１．０当量）の溶液に、ｐ−トルエンスルホン酸一水和物（１２ｍｇ，０．０６３１ｍｍｏｌ，１．０当量）およびアミン（３６ｍｇ，０．３１６ｍｍｏｌ，５．０当量）を添加し、１００°Ｃで２４時間加熱した。反応混合物は水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。ジクロロメタン溶出で５％メタノールを用いたカラム・クロマトグラフィーによる精製で、８０％の黄色固体２０ｍｇを得た。
【０６２６】
化合物２１３，２１７はエレクトロスプレーイオン化質量分析により物理的に特徴づけられた。構造と分子量は下記の表５９に示す。
【表５９】
2016510764.tif 000323
【０６２７】
例６０  化合物２１５の合成
【０６２８】
スキーム６０
【化２１５】
2016510764.tif 000324
【０６２９】
４，５，６，７−テトロヒドロ−７−メチレン−５−トシルチエノ［３，２−ｃ］ピリジンの調合
【化２１６】
2016510764.tif 000325
【０６３０】
−７８  oＣのＴＨＦ（１０．０ｍＬ）中の臭化メチルトリフェニルホスホニウム（２．０５  ｇ，５．７３ｍｍｏｌ，２．０当量）の溶液に、ｎ−ＢｕＬｉ（３．５８ｍＬ，１．６  Ｍ溶液，２．０当量）を添加し、３０分撹拌後、ＴＨＦ（５．００ｍＬ）の５，６−ジヒドロ−５−トシルチエノ［３，２−ｃ］ピリジン−７（４Ｈ）−オン（８８０ｍｇ，２．８６ｍｍｏｌ，１．０当量）を加えた。反応混合物は室温で１時間撹拌し、塩化アンモニウムの飽和水溶液を加えて急冷した。ヘキサン溶出で５％酢酸エチルを用いたカラム・クロマトグラフィーによる精製で、２０％の黄色固体１７５ｍｇを得た。
【０６３１】
７−メチルチエノ［３，２−ｃ］ピリジンの調合
【化２１７】
2016510764.tif 000326
【０６３２】
ＨＯｔ−Ｂｕ  （５ｍＬ）中の４，５，６，７−テトラヒドロ−７−メチレン−５−トシルチエノ［３，２−ｃ］ピリジン（１５０ｍｇ，０．４９１ｍｍｏｌ，１．０当量）の溶液に、ＫＯｔ−Ｂｕ（１１０ｍｇ，０．９８２ｍｍｏｌ，２．０当量）を添加し、３時間加熱還流した。酢酸エチル溶出を用いたカラム・クロマトグラフィーによる精製で８５％の黄色固体６２ｍｇを得た。
【０６３３】
７−メチルチエノ［３，２−ｃ］ピリジン−２−イル−２−ボロン酸の調合
【化２１８】
2016510764.tif 000327
【０６３４】
−７８°ＣのＴＨＦ（５．０ｍＬ）中の７−メチルチエノ［３，２−ｃ］ピリジン（８２ｍｇ，０．５５０ｍｍｏｌ，１．０当量）の溶液に、ｎ−ＢｕＬｉ（０．５２ｍＬ，０．８２４ｍｍｏｌ，１．５当量）を添加した。反応は、温度を下げて１時間撹拌し、その後トリイソプロピルホウ酸塩（０．１９ｍＬ，０．８２４ｍｍｏｌ，１．５当量）を添加して室温で２時間撹拌した。混合液は２Ｎ  ＨＣｌで急冷し、酢酸エチルで抽出した。ジクロロメタン溶出で、２％メタノールを用いたカラム・クロマトグラフィーによる精製で、７５％の白色固体８０ｍｇを得た。
【０６３５】
６−クロロ−３−（７−メチルチエノ［３，２−ｃ］ピリジン−２−イル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジンの調合
【化２１９】
2016510764.tif 000328
【０６３６】
アセトニトリル（３．６８ｍＬ）中の７−メチルチエノ［３，２−ｃ］ピリジン−２−イル−２−ボロン酸（７１ｍｇ，０．３６８ｍｍｏｌ，１．０当量）の溶液に、６−クロロ−３−ヨードイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン（１０３ｍｇ，０．３６８ｍｍｏｌ，１．０当量）、パラジウム触媒（２７ｍｇ，０．０３６８ｍｍｏｌ，０．１当量）、および炭酸ナトリウム（３．６８ｍＬ，１．０  Ｍ，１０．０当量）を添加した。溶液は１５０°Ｃで１０分間マイクロ波照射して撹拌した。カラム・クロマトグラフィーによる精製で、５４％の黄色固体６０ｍｇを得た。
【０６３７】
Ｎ−（３，４−ジメトキシフェニル）−３−（７−メチルチエノ［３，２−ｃ］ピリジン−２−イル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−アミンの調合
【化２２０】
2016510764.tif 000329
【０６３８】
ジオキサン（５．０ｍＬ）中の６−クロロ−３−（７−メチルチエノ［３，２−ｃ］ピリジン−２−イル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン（３１ｍｇ，０．１０３ｍｍｏｌ，１．０当量）、キサントホス（１２ｍｇ，０．０２０６ｍｍｏｌ，０．２当量）、酢酸パラジウム（２ｍｇ，０．０１０３ｍｍｏｌ，０．１当量）、および炭酸カリウム（２８４ｍｇ，２．０６ｍｍｏｌ，２０当量）の溶液に、３，４−ジメトキシアニリン（２４ｍｇ，０．１５５ｍｍｏｌ，１．５当量）を添加し、１１０°Ｃで２時間加熱した。ジクロロメタン溶出で２％メタノールを用いたカラム・クロマトグラフィーによる精製で、４７％の褐色固体２０ｍｇを得た。
【０６３９】
化合物２１４はエレクトロスプレーイオン化質量分析により物理的に特徴づけられた。構造と分子量は下記の表６０に示す。
【表６０】
2016510764.tif 000330
【０６４０】
例６１  化合物２１５，２１６の合成
【０６４１】
スキーム６１
【化２２１】
2016510764.tif 000331
【０６４２】
Ｎ−アルキル−４−（３−（７−メチルチエノ［３，２−ｃ］ピリジン−２−イル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−イルアミノ）シクロヘキサノールの調合
【化２２２】
2016510764.tif 000332
【０６４３】
ＤＭＳＯ（２．０ｍＬ）中の６−クロロ−３−（７−メチルチエノ［３，２−ｃ］ピリジン−２−イル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン（２０ｍｇ，０．０６６５ｍｍｏｌ，１．０当量）の溶液に、ｐ−トルエンスルホン酸一水和物（１３ｍｇ，０．０６６５ｍｍｏｌ，１．０当量）およびアミン（３８ｍｇ，０．３３３ｍｍｏｌ，５．０当量）を添加し、１００°Ｃで２４時間加熱した。反応混合物は水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。ジクロロメタン溶出で５％メタノールを用いたカラム・クロマトグラフィーによる精製で、８７％の黄色固体２２ｍｇを得た。
【０６４４】
化合物２１５，２１６はエレクトロスプレーイオン化質量分析により物理的に特徴づけられた。構造と分子量は下記の表６１に示す。
【表６１】
2016510764.tif 000333
【０６４５】
例６２  化合物２２０，２２１の合成
【０６４６】
スキーム６２
【化２２３】
2016510764.tif 000334
【０６４７】
Ｎ−（（１ｒ，４ｒ）−４−メトキシシクロヘキシル）−Ｎ−メチル−３−（７−メチルチエノ［３，２−ｃ］ピリジン−２−イル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−アミンおよびトランス−４−（Ｎ−メチル−Ｎ−（３−（７−メチルチエノ［３，２−ｃ］ピリジン−２−イル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−イル）アミノ）シクロヘキサノールの調合
【化２２４】
2016510764.tif 000335
【０６４８】
ＤＭＦ（２．００ｍＬ）中のトランス−４−（３−（７−メチルチエノ［３，２−ｃ］ピリジン−２−イル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−イルアミノ）シクロヘキサノール（３７ｍｇ，０．０９７５ｍｍｏｌ，１．０当量）の溶液に、水酸化ナトリウム（２０ｍｇ，０．４８８ｍｍｏｌ，５．０当量）およびヨウ化メチル（６８ｍｇ，０．４８８ｍｍｏｌ，５．０当量）を添加した。２時間後、反応混合物は水で急冷し、酢酸エチルで抽出した。カラム・クロマトグラフィーによる精製で、極性のない生成物としてＮ−（（１ｒ，４ｒ）−４−メトキシシクロヘキシル）−Ｎ−メチル−３−（７−メチルチエノ［３，２−ｃ］ピリジン−２−イル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−アミンを２０ｍｇ  （５０％）、極性のある生成物としてトランス−４−（Ｎ−メチル−Ｎ−（３−（７−メチルチエノ［３，２−ｃ］ピリジン−２−イル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−イル）アミノ）シクロヘキサノールを１０ｍｇ  （２５％）得た。
【０６４９】
化合物２２０および２２１はエレクトロスプレーイオン化質量分析により物理的に特徴づけられた。構造と分子量は下記の表６２に示す。
【表６２】
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【０６５０】
生化学分析
ＭＬＫ−３キナーゼ活性の阻害に関する生化学分析：ミエリン塩基性タンパク質（終末濃度２０  (Ｍ）は、１０  (ＭｍｇＣｌ2、１  (Ｍ  ＥＧＴＡ、０．０２％  Ｂｒｉｊ３５、０．０２ｍｇ／ｍｌ  ＢＳＡ、０．１  (Ｍ  Ｎａ3ＶＯ4、２  ｍＭ  ＤＴＴ、および１％  ＤＭＳＯを含む２０  ｍＭ  Ｈｅｐｅｓ（ｐＨ  ７．５）に溶解した。活性ＭＬＫ−３を添加して混合し（終末濃度２０  ｎＭ）、阻害剤をＤＭＳＯに添加した。33Ｐ−ＡＴＰ（比活性５００  (Ｃｉ／(Ｌ）が反応を開始するために混合物に供給され（ＡＴＰ濃度は５０  (Ｍ）、混合物は室温で２０分間インキュベートした。活性率は、独自のＨＯＴＳＰＯＴＴＭマイクロ流体フィルター結合技術を用いて決定される。Ｅｘｐｅｒｔ  Ｏｐｉｎ．  Ｄｒｕｇ  ｄｉｓｃｏｖ．  ２００８  Ｊｕｎｅ；  ３（６）：  ６０７−６２１を参照。
【０６５１】
報告されたＭＬＫ−３活性
選択されたＭＬＫ−３阻害剤の活性データを表６３に示す。ＩＣ50ｍＬＫ−３の範囲を以下のように示す：＋は活性が＜５μＭ、＋＋は０．５μＭから１  μＭの間、＋＋＋は０．１μＭから０．５μＭの間、＋＋＋＋は＜０．１０(Ｍを示す。
【表６３−１】
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【表６３−２】
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【０６５２】
血液脳関門の浸透
本明細書に開示された化合物は、吸収、分布、代謝、および排泄のパラメータを決定するために、薬物動態学的アッセイおよびモデルで評価されうる。インビトロおよびエクスビボアッセイおよびインビボモデルでの選択と調整は、管理／製剤、研究中の指示、試験化合物の性質などの経路に応じて変化するだけでなく、コスト、技術の有用性、および資源などの要因に応じて変化する。このようなパラメータは、薬理学および薬剤開発の分野でよく知られている。これは、このような作業を設計および実施したり、または可能な第三者に委託するために、当業者の能力の範囲内である。
【０６５３】
本明細書で開示されるいくつかの化合物は、標準的なマウスの薬物動態学的モデルで評価した。化合物は、低分子量、少数の水素結合供与対、２から５までの範囲内のｌｏｇＤ、および低極性表面領域に基づき、合理的な溶解性および代謝安定性、および良好な予測血液脳関門の浸透性を示すことを選択された。分析を容易にするために、化合物は、静脈内投与に対して２ｍｇ／ｍＬの公称濃度を得るために５％ＤＭＳＯ、４０％ＰＥＧ４００、および５５％に溶解した。化合物をＤＭＳＯ／ＰＥＧ４００／生理食塩液中に１０ｍｇ／ｋｇのＣＬ５７  ＢＬ／６マウスにおける単回静脈内（ＩＶ）注射によって投与した。各群３匹のマウスを各時点で、血液と脳の収集のために使用した。血液サンプル（３００μＬ）を投与後３０、６０および１８０分に眼窩静脈投与前を経由して収集した。血液サンプルは、サンプルから血漿を分離するために６分間８０００  ｒｐｍで冷蔵条件下でヘパリンナトリウムを含むチューブに入れ、遠心分離した。各動物の脳は、最終的な血液採取後に回収した。全組織を採取切除し、生理食塩水により洗浄し、濾紙により乾燥し、その後、動物あたりの組織ごとにチューブに入れた。全てのサンプルは、生物分析まで−２０℃で保存した。血漿および脳ホモジネート中の化合物濃度は、高速液体クロマトグラフィー／質量分析法（ＨＰＬＣ／ＭＳ／ＭＳ）法を用いて決定した。いくつかの代表的な化合物に対して３時間の時点における脳内濃度は、表６４で以下に開示されている。
【表６４】
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プロテインキナーゼ選択性：以前に文献で報告されたＭＬＫ−３阻害剤は、幾分無差別であり、セリンおよびスレオニンプロテインキナーゼの多くを抑制する。ＭＬＫ−３上の強力な阻害を示し、本発明の化合物は、ＭＬＫファミリーキナーゼのための非常に特異的である。比較のために、本発明の選択された化合物に対するＩＣ50値は、ＭＬＫ−３の強力な脳浸透化合物、ＵＲＭＣ−０９９の阻害に対するキナーゼの多様なセットを比較した。これはＧｏｏｄｆｅｌｌｏｗ，Ｖ．Ｓ．，ｅｔ  ａｌ．  ＣＮＳ活性、ＨＩＶ関連神経認知障害の潜在的な治療のための混合系統キナーゼ３の経口投与可能な阻害剤。Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，２０１３に開示されている。
【表６５】
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【０６５４】
ＨＩＶ−１  Ｔａｔからの神経保護：  Ｅ１８初代海馬神経細胞は、インビトロ（ＤＩＶ）で７日間マイクロ流体チャンバーに播種した。これらのチャンバーは、静水圧勾配により流体隔離される軸索が第二区画に成長する、幅１０ｕｍ、高さ３ｕｍ、長さ４００ｕｍの一連のマイクログルーブの細胞体区画が含まれる。１μｇ／ｍｌ  ＨＩＶ−１  Ｔａｔ    ±  試験化合物（１００ｎＭ）で処理したＢＶ−２ミクログリア細胞は、１８時間第二区画に導入した。Ｔａｔのみで処理されたＢＶ−２ミクログリアに暴露されたチャンバーは、破壊された全軸索フィールドを持っていた（図１、明視野像）。様々な例の化合物またはＵＲＭＣ−０９９を用いた治療は、軸索フィールドを保護した。特定のＭＬＫ３阻害剤、化合物６８は、Ｔａｔ活性化ミクログリアの存在下で連続的な軸索形成を促進した（図１、矢印）。図２および３は、ＨＩＶ  ｔａｔおよび化合物１６９、６７、６８および１７５の存在下での軸索消失の定量化を示している（Ｕ＝コントロール阻害剤ＵＲＭＣ−０９９は、以前にインビトロおよびインビボでのＨＩＶ−Ｔａｔの影響から保護することが示された）。
【０６５５】
ＩＣＡＭ−５分裂のウェスタンブロット（図４）：ラット海馬ニューロンをＥ１８胚から切開し、抗酸化物質（ＡＯ）を加えたＢ２７で補充したＮｅｕｒｏｂａｓａｌ培地で、２４時間９６ウェルプレート上にプレーティングし、使用前に、インビトロで１２〜１４日間ＡＯを除いたＢ２７で補充したＮｅｕｒｏｂａｓａｌ培地で維持した。ニューロンは、賦形剤または非競合的Ｎ−メチル−Ｄ−アスパラギン酸（ＮＭＤＡ）受容体拮抗薬ジゾシルピン（ＭＫ−８０１）２０  ｍＭ、または１０または１００  ｍＭのＮＭＤＡを１５分間加える前に、改変ロックバッファー（Ｍｇ２＋除去）１００ｍＬ中に化合物６８の１０〜３００  ｎＭの範囲の漸増用量で２０分間処理した。ＮＭＤＡ処理後、改変ロックバッファーは、ＡＯマイナスＢ２７を追加されたＮｅｕｒｏｂａｓａｌ培地と交換し、５％ＣＯ2でオーバーナイトで３７℃のインキュベーターに戻した。処理されたニューロンを氷冷ＰＢＳで洗浄し、１５分間、４％ＰＦＡ＋４％スクロースで固定し、次いでＰＢＳで３回洗浄した。固定されたニューロンは、その後、ウサギ抗ＩＣＡＭ−５ポリクローナル抗体、およびＬＩＣＯＲからオデッセイシステムゲルイメージングに対して具体的な蛍光二次抗体で免疫染色した。結果は、３つの独立した実験の反復からのものである。このパラダイムでは、神経毒性が切断（すなわち、可溶性）ＩＣＡＭ−５の量として測定され、ＮＭＤＡの亜致死用量（Ｇｕｏ  Ｈ，Ｔｏｎｇ  Ｎ，Ｔｕｒｎｅｒ  Ｔ，Ｅｐｓｔｅｉｎ  ＬＧ，ＭｃＤｅｒｍｏｔｔ  ＭＰ，Ｋｉｌｇａｎｎｏｎ  Ｐ，Ｇｅｌｂａｒｄ  ＨＡ、血清中のニューロン・グリコプロテインＩＣＡＭ−５の興奮毒性損傷後の放出。Ａｎｎ  Ｎｅｕｒｏｌ．  ２０００  Ｏｃｔ；４８（４）：５９０−６０２．  ＰＭＩＤ：  １１０２６４４２；  Ｃｏｎａｎｔ  Ｋ，Ｗａｎｇ  Ｙ，Ｓｚｋｌａｒｃｚｙｋ  Ａ，Ｄｕｄａｋ  Ａ，Ｍａｔｔｓｏｎ  ＭＰ，Ｌｉｍ  ＳＴ。細胞間接着分子−５のマトリックス・メタロプロテイナーゼ依存脱落が長期増強で発生する。２０１０  Ｍａｒ  １７；１６６（２）：５０８−２１．  ｄｏｉ：  １０．１０１６／ｊ．ｎｅｕｒｏｓｃｉｅｎｃｅ．２００９．１２．０６１．  Ｅｐｕｂ  ２０１０  Ｊａｎ  ４．  ＰＭＩＤ：  ２００４５４５０）。
【０６５６】
シナプス樹状突起のビーズ（図５）：ラット海馬ニューロンはＥ１８胚から切開し、１２  ｍｍのガラスカバースリップ上で抗酸化剤（ＡＯ）をプラスしたＢ２７補充のＮｅｕｒｏｂａｓａｌ培地で２４時間培養後、ＡＯマイナスのＢ２７のＮｅｕｒｏｂａｓａｌ培地で使用前１２〜１４日間インビトロ（ＤＩＶ）で培養した。ＤＩＶ  １２−１４を培養したニューロンを１２時間ｐＭＡＸ−ＧＦＰと導入し、次いで、１０  ｍＭ  ＮＭＤＡを５分以内で添加する前に賦形剤、あるい改変ロックバッファー（Ｍｇ２＋除去）０．５ｍＬ中の２０  ｍＭ  ＭＫ−８０１および２００  ｎＭの化合物６８で２０分間処理した。ＮＭＤＡ処理後、神経細胞を氷冷ＰＢＳで洗浄し、１５分間、４％ＰＦＡ＋４％スクロースで固定し、次いでＰＢＳで３回洗浄した。ビーズ状と非ビーズ状のニューロンをＧＦＰ発現によって同定し、蛍光顕微鏡を用いて２０Ｘフィールドごとに定量した。結果は、３つの独立した実験の反復からのものである。このパラダイムでは、神経毒性は、各顕微鏡視野内シナプス樹状突起のビーズの程度として定義される（Ｂｅｌｌｉｚｚｉ  ＭＪ，Ｌｕ  ＳＭ，Ｍａｓｌｉａｈ  Ｅ，Ｇｅｌｂａｒｄ  ＨＡ．シナプス活性は、血小板活性化因子のレベルの上昇に晒されるニューロンで興奮毒性になる。Ｊ  Ｃｌｉｎ  Ｉｎｖｅｓｔ．  ２００５  Ｎｏｖ；１１５（１１）：３１８５−９２．  ＰＭＩＤ：  １６２７６４２０）。
【０６５７】
特に定義しない限り、本明細書で使用される全ての技術用語および科学用語は、一般的に、本発明が属する技術分野の当業者によって理解されるのと同じ意味を有する。本明細書に記載のものと類似または同等の方法および材料が本発明の実施または試験に用いることができるが、好適な方法および材料は、本明細書に記載されている。
【０６５８】
本明細書で引用した全ての出願、刊行物、特許および他の参考文献は、その全体が参考として組み込まれる。矛盾する場合、定義を含む本明細書の記載が優先する。本明細書で使用される場合、文脈上明らかに別の意味でない限り、単数形「ａ」、「ａｎｄ」および「ｔｈｅ」は複数の対象を含む。したがって、例えば、「ａ  ｐｅｐｔｉｄｅ  ｓｅｑｕｅｎｃｅ」または「ａ  ｔｒｅａｔｍｅｎｔ」の言及は、配列や処理などの複数形も含む。
【０６５９】
本発明は、一般に、多数の実施形態を説明するために断定的な言語を使用して、本明細書に開示されている。本発明はまた、物質または材料、方法の工程および条件、プロトコール、手順、アッセイまたは分析などの発明の主題が完全にまたは部分的に除外されている実施形態を含む。したがって、本発明が含まないものについては本明細書中で述べていないことが多いが、明確に本発明に含まれない態様は、本明細書に開示されている。
【０６６０】
本発明の態様または側面がマーカッシュ形式で記載される場合、当業者は、本発明もそれによって、マーカッシュグループの任意の要素もしくはその部分集合に関して記載されていることを認識するであろう。例えば、ＸがＡ、Ｂ、Ｃからなるグループから選択されると記載されている場合、ＸがＡである請求項並びにＸがＢおよびＣである請求項が十分に説明されている。さらに、本発明の特徴または側面がマーカッシュ形式で記載される場合、本発明は、個々の要素もしくはマーカッシュグループの要素が集まった部分集合の任意の組み合わせに関して記載されていることが当業者によって認識されるであろう。したがって、例えば、ＸがＡ、Ｂ、およびＣからなる群から選択され、ＹがＤ、Ｅ、およびＦからなる群から選択されると記載されている場合、ＸがＡである請求項およびＹがＤである請求項が十分に説明されている。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【国際調査報告】
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