(57)【要約】本開示は、式（Ｉ）及び（ＩＩ）の化合物、それらの化合物を（単独で、または他の薬剤と組み合わせて）含有する組成物、及びａ）電離放射線によって誘発された損傷、ｂ）炎症、またはｃ）癌を予防、緩和、または治療するためのそれらの使用に関する。ある特定の実施形態において、本発明の化合物は、式ＩまたはＩＩの化合物のプロドラッグであり得、例えば、親化合物中のヒドロキシルは、エステルもしくは炭酸塩として提示されるか、または親化合物中に存在するカルボン酸は、エステルとして提示される。ある特定のそのような実施形態において、プロドラッグは、インビボで活性親化合物に代謝される（例えば、エステルは、対応するヒドロキシルまたはカルボン酸に加水分解される）。2016523830.tif 000021
2016523830.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉ
【化１０】
2016523830.tif 000017
の構造を有し、式中、
Ａ５が、第２級または第３級アミノ置換基であり、
Ａ６が、置換または非置換アリールまたはヘテロアリール基である、化合物。
【請求項２】
前記アリールまたはヘテロアリール基が、ニトロ置換基を含む少なくとも１つの置換基を担持する、請求項１に記載の前記化合物。
【請求項３】
前記ニトロ置換基が、前記スルホニルに対して遠位のＡ６上の位置に配置され、例えば、Ａ６が、１〜４個の追加置換基で任意に置換された４−ニトロフェニル基である、請求項２に記載の前記化合物。
【請求項４】
Ａ５が、ピペリジン、ピペラジン、またはモルホリン環等の複素環式アミンである、請求項１〜３に記載の前記化合物。
【請求項５】
Ａ５が、非環式、例えば、ＮＲ１５Ｒ１６であり、式中、Ｒ１５及びＲ１６のそれぞれが独立して、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、またはヘテロアラルキルであるが、但し、Ｒ１５及びＲ１６の両方がＨでないこととする、請求項１〜３のいずれか１項に記載の前記化合物。
【請求項６】
式ＩＩ
【化１１】
2016523830.tif 000018
の構造を有し、式中、
Ｘが、Ｎまたは−Ｃ（Ｈ）−であり、好ましくはＮであり、
Ｙ１及びＹ２が、それぞれ独立して、低級アルキルであるか、またはＹ１及びＹ２がＸと一緒になって、ヘテロシクリル環を形成する、請求項１に記載の前記化合物。
【請求項７】
Ｙ１及びＹ２が、それぞれエチルである、請求項６に記載の前記化合物。
【請求項８】
Ｙ１及びＹ２が一緒になって、ピペラジン環を形成する、請求項６に記載の前記化合物。
【請求項９】
Ｙ１及びＹ２が、Ｘと一緒になって、
【化１２】
2016523830.tif 000019
を形成し、式中、
ＸがＮであり、
Ｇが、Ｎまたは−Ｃ（Ｈ）−から選択され、好ましくはＮであり、
Ｚが不在であるか、または置換もしくは非置換アルキル、ヘテロアルキル、アルケニル、もしくはアルキニルから選択され、
Ｒ４が不在であるか、または置換もしくは非置換アリール（例えば、フェニル）及びヘテロアリールから選択され、
Ｒ５及びＲ６がそれぞれ独立して、不在であるか、または低級アルキルである、請求項６に記載の前記化合物。
【請求項１０】
ＧがＮであり、Ｒ４が、フェニル、４−フルオロフェニル、及び３−クロロフェニルから選択される、請求項９に記載の前記化合物。
【請求項１１】
Ｚが不在である、請求項６〜１０のいずれか１項に記載の前記化合物。
【請求項１２】
Ｚが、プロプ−２−エン−１−イルであり、Ｒ４が、フェニルである、請求項６〜１０のいずれか１項に記載の前記化合物。
【請求項１３】
Ｙ１及びＹ２が、Ｘと一緒になって、
【化１３】
2016523830.tif 000020
を形成し、式中、Ｘが−Ｃ（Ｈ）−であり、
Ｒ４が、不在であるか、または置換もしくは非置換アリール（例えば、フェニル）及びヘテロアリール、例えば、ハロゲン置換フェニル基、例えば、４−フルオロフェニルもしくは３−クロロフェニルから選択される、請求項６に記載の前記化合物。
【請求項１４】
請求項１〜１３に記載の化合物、及び薬学的に許容される賦形剤または溶媒を含む、薬学的組成物。
【請求項１５】
細胞、臓器、組織、または生物を、請求項１〜１４に記載の少なくとも１つの化合物または組成物と接触させることを含む、前記細胞、臓器、組織、または生物に対する電離放射線の効果を緩和する方法。
【請求項１６】
前記化合物または組成物が、電離放射線への曝露前、曝露中、または曝露後に投与される、請求項１５に記載の前記方法。
【請求項１７】
請求項１〜１４のいずれか１項に記載の化合物または組成物を生物に投与することを含む、前記生物における炎症を治療する方法。
【請求項１８】
請求項１〜１４のいずれか１項に記載の化合物または組成物を生物に投与することを含む、前記生物における癌を治療する方法。
【請求項１９】
前記生物が哺乳動物である、請求項１５〜１８のいずれか１項に記載の前記方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願
本出願は、２０１３年５月７日出願の米国仮特許出願第６１／８２０，４４７号に対する優先権の利益を主張するものであり、その出願は、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。
【０００２】
連邦支援研究または開発に関する陳述
本発明は、国立衛生研究所により付与されたＡＩ０６７７６９の下、政府の支援を受けて行われた。政府は、本発明においてある権利を有する。
【背景技術】
【０００３】
放射線緩和
日本の福島における悲劇的な原子力発電所の事故は、放射性ヨード−１３１及びセシウム−１３７の深刻な漏出、ならびにその後の広範囲にわたる放射線曝露の恐怖を引き起こした。さらに、放射能の世界的使用及び貯蔵は、急速に増加している。癌治療、食品及び血液滅菌、石油探査、遠隔発電、Ｘ線撮影、ならびに科学研究等の合法かつ有益な商業的用途のために、何百万もの放射性密封線源が世界中で使用されている。これらの用途は、セシウム−１３７、コバルト−６０、ストロンチウム−９０、アメリシウム−２４１、イリジウム−１９２、プルトニウム−２３８、プルトニウム−２３９、キュリウム−２４４、ラジウム−２２６、及びカリホルニウム−２５２等のアイソトープを使用する。世界中の様々な場所でこれらの放射線源の多くは、もはや必要とされず、放棄されているか孤立しており、その他は十分に防護されておらず、窃盗または妨害の危険性を著しく高める。現在、何万もの放射性物質を有する民間施設が世界中に存在し、それらの約５，０００が１，０００キュリー以上の線源を収容する（Ｏｆｆｉｃｅ  ｏｆ  Ｇｌｏｂａｌ  Ｔｈｒｅａｔ  Ｒｅｄｕｃｔｉｏｎ（ＮＡ−２１）．ＧＴＲＩ  Ｓｔｒａｔｅｇｉｃ  Ｐｌａｎ，ｒｅｌｅａｓｅ  ｄａｔｅ  Ｊａｎｕａｒｙ２００７．９５５Ｌ’Ｅｎｆａｎｔ  Ｐｌａｚａ，Ｗａｓｈｉｎｇｔｏｎ，ＤＣ２０５８５．Ｉｌｉｏｐｕｌｏｓ，Ｉｏａｎｎａ  ｅｔ  ａｌ．Ｔｈｅ  Ｏｆｆｉｃｅ  ｏｆ  Ｇｌｏｂａｌ  Ｔｈｒｅａｔ  Ｒｅｄｕｃｔｉｏｎ：ｒｅｄｕｃｉｎｇ  ｔｈｅ  ｇｌｏｂａｌ  ｔｈｒｅａｔ  ｆｒｏｍ  ｒａｄｉｏｌｏｇｉｃａｌ  ｄｉｓｐｅｒｓａｌ  ｄｅｖｉｃｅｓ．２００７．ＪＮＭＭ  Ｖｏｌｕｍｅ３５  Ｉｓｓｕｅ３  ＰＰ３６−４０）。市民の安全性に加えて、放射線使用の臨床的影響も懸念されている。
【０００４】
放射線療法クリニック以外に、放射線誘発性細胞死から細胞を保護する新規の化合物の特定及び特徴付けにも有意な関連性がある。
【０００５】
放射線曝露及び傷害の基本は、ＤＮＡ鎖切断であり、遺伝的不安定性及びＤＮＡ欠失をもたらし、それらは細胞死、細胞機能障害、ならびに長期的結果、例えば、出生異常及び癌等に関与する。
放射線療法、事故、またはテロリスト攻撃の間、放射線からの正常組織損傷のプロセスを緩和することのできる化合物の発見が重要である。放射線曝露に対する最近の使用可能な治療は、初期の放射線誘発性ＤＮＡ損傷を低減し、照射の直前または照射時に添加される場合に最も効果を発揮する、フリーラジカル消去剤である。この理由から、これらの化合物は、放射線事故における実践的対策ではない。その場合、放射線緊急事態の場合に多くの人口を保護することのできる、頑強な持続効果、広特異性、及び最小毒性を有する薬剤である放射線緩和剤の探索が重要である。
【先行技術文献】
【非特許文献】
【０００６】
【非特許文献１】ＧＴＲＩ  Ｓｔｒａｔｅｇｉｃ  Ｐｌａｎ，ｒｅｌｅａｓｅ  ｄａｔｅ  Ｊａｎｕａｒｙ２００７．９５５Ｌ’Ｅｎｆａｎｔ  Ｐｌａｚａ，Ｗａｓｈｉｎｇｔｏｎ，ＤＣ２０５８５．
【非特許文献２】Ｉｌｉｏｐｕｌｏｓ，Ｉｏａｎｎａ  ｅｔ  ａｌ．Ｔｈｅ  Ｏｆｆｉｃｅ  ｏｆ  Ｇｌｏｂａｌ  Ｔｈｒｅａｔ  Ｒｅｄｕｃｔｉｏｎ：ｒｅｄｕｃｉｎｇ  ｔｈｅ  ｇｌｏｂａｌ  ｔｈｒｅａｔ  ｆｒｏｍ  ｒａｄｉｏｌｏｇｉｃａｌ  ｄｉｓｐｅｒｓａｌ  ｄｅｖｉｃｅｓ．２００７．ＪＮＭＭ  Ｖｏｌｕｍｅ３５  Ｉｓｓｕｅ３  ＰＰ３６−４０
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【０００７】
本発明は、本明細書に開示される構造を有する化合物を提供する。好ましい化合物は、放射線緩和性であり、したがって放射線傷害及び電離放射線への曝露に伴う他の医学的状態の予防、緩和、及び治療に使用され得る。
【０００８】
主題の化合物は、炎症性疾患の治療または予防に、かつ癌または他の過剰増殖状態の治療または予防にも有用である。
【０００９】
一態様において、本発明は、一般式Ｉ
【化１】
2016523830.tif 000003
によって表される化合物、またはその薬学的に許容される塩、エステル、もしくはプロドラッグを提供し、式中、
Ａ５が、第２級または第３級アミンであり（すなわち、それによりスルホンアミドを形成する）、
Ａ６が、置換または非置換アリールまたはヘテロアリール基であり、好ましくは、そのアリールまたはヘテロアリール基は、ニトロ置換基を含む少なくとも１つの置換基を担持し、例えば、スルホニルに対して遠位の位置に配置される。
【００１０】
ある特定の実施形態において、Ａ５は、ピペリジン、ピペラジン、またはモルホリン環等の複素環式アミンであり、他の実施形態において、アミンは非環式であり、及び／またはスルホニルに結合された窒素原子は、Ａ５に存在し得る任意の環に含まれない。
【００１１】
ある特定の実施形態において、本発明は、一般式ＩＩ
【化２】
2016523830.tif 000004
によって表される化合物、またはその薬学的に許容される塩、エステル、もしくはプロドラッグを提供し、式中、
Ｘが、Ｎまたは−Ｃ（Ｈ）−であり、好ましくはＮであり、
Ｙ１及びＹ２が、それぞれ独立して、低級アルキルであるか、またはＹ１及びＹ２がＸと一緒になって、ヘテロシクリル環系、例えば、
【化３】
2016523830.tif 000005
を形成し、式中、
ＸがＮであり、
Ｇが、Ｎまたは−Ｃ（Ｈ）−から選択され、好ましくはＮであり、
Ｚが不在であるか、または置換もしくは非置換アルキル、ヘテロアルキル、アルケニル、もしくはアルキニルから選択され、
Ｒ４が水素であるか、または置換もしくは非置換アリール（例えば、フェニル）及びヘテロアリールから選択され、
Ｒ５及びＲ６が、それぞれ独立して、不在であるか、または低級アルキルである。
【００１２】
他の実施形態において、Ｘ、Ｙ１、及びＹ２が一緒になって、環系
【化４】
2016523830.tif 000006
を形成し、式中、Ｘが−Ｃ（Ｈ）−であり、
Ｒ４が、置換もしくは非置換アリール（例えば、フェニル）及びヘテロアリール、例えば、ハロゲン置換フェニル基、例えば、４−フルオロフェニルもしくは３−クロロフェニルから選択される。
【００１３】
ある特定の実施形態において、Ｙ１及びＹ２はそれぞれ、エチルである。
【００１４】
ある特定の好ましい実施形態において、Ｙ１及びＹ２は一緒になって、ピペラジン環を形成する。
【００１５】
ある特定の好ましい実施形態において、Ｚは不在である。
【００１６】
ある特定の実施形態において、式ＩＩの化合物は、化合物１〜７のうちの１つの構造を有する。しかしながら、本明細書に開示される化合物、組成物、使用、及び方法のある特定の好ましい実施形態において、化合物１〜１２（またはさらに化合物１〜１２ならびに化合物Ｐ１、Ｐ２、及びＰ３）は除外される。
【００１７】
ある特定の実施形態において、本発明の化合物は、式ＩまたはＩＩの化合物のプロドラッグであり得、例えば、親化合物中のヒドロキシルは、エステルもしくは炭酸塩として提示されるか、または親化合物中に存在するカルボン酸は、エステルとして提示される。ある特定のそのような実施形態において、プロドラッグは、インビボで活性親化合物に代謝される（例えば、エステルは、対応するヒドロキシルまたはカルボン酸に加水分解される）。
【００１８】
ある特定の実施形態において、本発明の化合物は、ラセミであり得る。ある特定の実施形態において、本発明の化合物は、１つのエナンチオマーで富化され得る。例えば、本発明の化合物は、３０％超の鏡像体過剰率、４０％超の鏡像体過剰率、５０％超の鏡像体過剰率、６０％超の鏡像体過剰率、７０％超の鏡像体過剰率、８０％超の鏡像体過剰率、９０％超の鏡像体過剰率、またはさらに９５％以上の鏡像体過剰率を有し得る。ある特定の実施形態において、本発明の化合物は、複数の立体中心を有し得る。ある特定のそのような実施形態において、本発明の化合物は、１つ以上のジアステレオマーで富化され得る。例えば、本発明の化合物は、３０％超のジアステレオマー過剰率、４０％超のジアステレオマー過剰率、５０％超のジアステレオマー過剰率、６０％超のジアステレオマー過剰率、７０％超のジアステレオマー過剰率、８０％超のジアステレオマー過剰率、９０％超のジアステレオマー過剰率、またはさらに９５％以上のジアステレオマー過剰率を有し得る。
【００１９】
ある特定の実施形態において、本発明は、式ＩもしくはＩＩの化合物、またはその薬学的に許容される塩での治療の方法に関する。ある特定の実施形態において、治療調製物は、主に（例えば、式ＩまたはＩＩの）化合物の１つのエナンチオマーを提供するように富化され得る。エナンチオマー的に富化された混合物は、例えば、１つのエナンチオマーを少なくとも６０モルパーセント、またはより好ましくは少なくとも７５、９０、９５、もしくはさらには９９モルパーセント含み得る。ある特定の実施形態において、１つのエナンチオマーで富化された化合物は、実質的に他のエナンチオマーを含まず、実質的に含まないとは、問題の物質が、例えば、組成物または化合物混合物中の他のエナンチオマーの量と比較して、１０％未満、または５％未満、または４％未満、または３％未満、または２％未満、または１％未満を占めることを意味する。例えば、組成物または化合物混合物が、９８グラムの第１のエナンチオマーと２グラムの第２のエナンチオマーを含有する場合、９８モルパーセントの第１のエナンチオマーとわずか２％の第２のエナンチオマーを含有すると考えられる。
【００２０】
ある特定の実施形態において、治療調製物は、主に（例えば、式ＩまたはＩＩの）化合物の１つのジアステレオマーを提供するように富化され得る。ジアステレオマー的に富化された混合物は、例えば、１つのジアステレオマーを少なくとも６０モルパーセント、またはより好ましくは少なくとも７５、９０、９５、もしくはさらには９９モルパーセント含み得る。
【００２１】
ある特定の実施形態において、本発明は、式ＩもしくはＩＩの化合物、またはその薬学的に許容される塩での治療の方法に関する。ある特定の実施形態において、治療調製物は、主に（例えば、式ＩまたはＩＩの）化合物の１つのエナンチオマーを提供するように富化され得る。エナンチオマー的に富化された混合物は、例えば、１つのエナンチオマーを少なくとも６０モルパーセント、またはより好ましくは少なくとも７５、９０、９５、もしくはさらには９９モルパーセント含み得る。ある特定の実施形態において、１つのエナンチオマーで富化された化合物は、実質的に他のエナンチオマーを含まず、実質的に含まないとは、問題の物質が、例えば、組成物または化合物混合物中の他のエナンチオマーの量と比較して、１０％未満、または５％未満、または４％未満、または３％未満、または２％未満、または１％未満を占めることを意味する。例えば、組成物または化合物混合物が、９８グラムの第１のエナンチオマーと２グラムの第２のエナンチオマーを含有する場合、９８モルパーセントの第１のエナンチオマーとわずか２％の第２のエナンチオマーを含有すると考えられる。
【００２２】
ある特定の実施形態において、治療調製物は、主に（例えば、式ＩまたはＩＩの）化合物の１つのジアステレオマーを提供するように富化され得る。ジアステレオマー的に富化された混合物は、例えば、１つのジアステレオマーを少なくとも６０モルパーセント、またはより好ましくは少なくとも７５、９０、９５、もしくはさらには９９モルパーセント含み得る。
【００２３】
ある特定の実施形態において、本発明は、上に示される化合物（例えば、式ＩまたはＩＩの化合物等の本発明の化合物）のうちのいずれか、及び１つ以上の薬学的に許容される賦形剤を含む、ヒト患者における使用に適した薬学的調製物を提供する。ある特定の実施形態において、薬学的調製物は、本明細書に記載される状態または疾患を治療または予防することにおける使用のためであり得る。ある特定の実施形態において、薬学的調製物は、ヒト患者における使用に適切であるのに十分に低いパイロジェン活性を有する。
【００２４】
上記構造のうちのいずれかの化合物は、本明細書に開示される任意の疾患または状態の治療のための医薬品の製造において使用され得る。
【００２５】
ある特定の実施形態において、式ＩまたはＩＩの化合物は、電離放射線への曝露によって誘発された組織損傷を緩和し、かつ／または炎症を阻害する。
【００２６】
一態様において、本発明は、本明細書に開示される化合物、及び薬学的に許容される賦形剤または溶媒を含む薬学的組成物を提供する。ある特定の実施形態において、薬学的組成物は、本明細書に開示される化合物のプロドラッグを含み得る。
【００２７】
別の態様において、本発明は、細胞、臓器、組織、または生物を、表１に示される少なくとも１つの化合物と接触させることによって、その細胞、臓器、組織、または生物に対する電離放射線の効果を緩和する方法を提供する。細胞、臓器、組織、または生物は、電離放射線への曝露前、曝露中、または曝露後に、表１に示される化合物と接触され得る。
【００２８】
いくつかの実施形態において、化合物は、電離放射線への曝露前、例えば、癌放射線療法またはＸ線の前に予防的に投与され得る。いくつかの実施形態において、化合物は、電離放射線への曝露中、または繰り返される曝露時に投与され得る。いくつかの実施形態において、化合物は、電離放射線への曝露後、または放射線への曝露の開始後に投与され得る。
【００２９】
式ＩまたはＩＩの化合物を生物に投与するとき、化合物は、任意の適切な手段によって投与され得る。いくつかの実施形態において、化合物または配合物は、経口で投与される。いくつかの実施形態において、化合物または配合物は、注入、例えば、皮下、非経口、または静脈内注入によって投与される。いくつかの実施形態において、化合物は、他の可能性のある緩和剤と組み合わせて投与され得る。ある特定の実施形態において、式ＩまたはＩＩの化合物は、放射線療法等の他の治療法、他の抗炎症性化合物、または他の抗癌剤と併せて投与される。
【００３０】
ある特定の実施形態において、本発明の方法は、細胞を、本明細書に開示される化合物のプロドラッグと接触させることを含み得る。
【００３１】
定義
本発明を説明する文脈において使用される「ａ」、「ａｎ」、「ｔｈｅ」という用語、及び同様の指示語は、本明細書において別途指示されない限り、または文脈によって明らかに矛盾しない限り、単数及び複数の両方を網羅すると解釈されるものである。本明細書に記載される全ての方法は、本明細書において別途指示されない限り、または文脈によって明らかに矛盾しない限り、任意の適切な順序で行うことができる。本明細書に提供される任意及び全ての例または例示的な言語（例えば、「等」）の使用は、単に本発明をより良く解明することが意図され、別途特許請求される本発明の範囲を限定しない。本明細書におけるいずれの言語も、任意の特許請求されていない要素が、本発明の実施に必須であることを示すと解釈されてはならない。
【００３２】
「アシル」という用語は、当該技術分野で認識されており、一般式ヒドロカルビルＣ（Ｏ）−、好ましくはアルキルＣ（Ｏ）−によって表される基を指す。
【００３３】
「アシルアミノ」という用語は、当該技術分野で認識されており、アシル基で置換されたアミノ基を指し、例えば、式ヒドロカルビルＣ（Ｏ）ＮＨ−によって表され得る。
【００３４】
「アシルオキシ」という用語は、当該技術分野で認識されており、一般式ヒドロカルビルＣ（Ｏ）Ｏ−、好ましくはアルキルＣ（Ｏ）Ｏ−によって表される基を指す。
【００３５】
「アルコキシ」という用語は、アルキル基、好ましくは低級アルキル基を指し、それに結合している酸素を有する。代表的なアルコキシ基は、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ等を含む。
【００３６】
「アルコキシアルキル」という用語は、アルコキシ基で置換されたアルキル基を指し、一般式アルキル−Ｏ−アルキルによって表され得る。
【００３７】
本明細書で使用される場合、「アルケニル」という用語は、少なくとも１つの二重結合を含有する脂肪族基を指し、「非置換アルケニル」及び「置換アルケニル」の両方を含むことが意図され、後者は、アルケニル基の１つ以上の炭素上に水素に代わる置換基を有するアルケニル部分を指す。そのような置換基は、１つ以上の二重結合に含まれるか、または含まれない１つ以上の炭素上で起こり得る。さらに、そのような置換基は、安定性が抑制される場合を除いて、下記のようにアルキル基に対して企図されるもの全てを含む。例えば、１つ以上のアルキル、カルボシクリル、アリール、ヘテロシクリル、またはヘテロアリール基によるアルケニル基の置換が企図される。
【００３８】
「アルキル」基または「アルカン」は、完全に飽和された直鎖または分岐非芳香族炭化水素である。典型的に、直鎖または分岐アルキル基は、別途定義されない限り、１個〜約２０個の炭素原子、好ましくは１個〜約１０個を有する。直鎖及び分岐アルキル基の例は、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソ−プロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、ヘキシル、ペンチル、及びオクチルを含む。Ｃ１〜Ｃ６直鎖または分岐アルキル基は、「低級アルキル」基とも称される。２つのオープン原子価を有するアルキル基は、例えば、メチレン、エチレン、プロピレン等のアルキレン基と称されることがある。
【００３９】
さらに、「アルキル」（または「低級アルキル」）という用語は、本明細書、実施例、及び特許請求の範囲全体で使用される場合、「非置換アルキル」及び「置換アルキル」の両方を含むことが意図され、後者は、炭化水素骨格の１つ以上の炭素上に水素に代わる置換基を有するアルキル部分を指す。そのような置換基は、別段の定めがない限り、例えば、ハロゲン、ヒドロキシル、カルボニル（カルボキシル、アルコキシカルボニル、ホルミル、またはアシル等）、チオカルボニル（チオエステル、チオ酢酸塩、またはチオギ酸塩等）、アルコキシル、ホスホリル、リン酸塩、ホスホン酸塩、ホスフィン酸塩、アミノ、アミド、アミジン、イミン、シアノ、ニトロ、アジド、スルフヒドリル、アルキルチオ、硫酸塩、スルホン酸塩、スルファモイル、スルホンアミド、スルホニル、ヘテロシクリル、アラルキル、または芳香族もしくはヘテロ芳香族部分を含み得る。適切な場合、炭化水素鎖上で置換された部分自体が置換され得ることは、当業者によって理解されるであろう。例えば、置換アルキルの置換基は、アミノ、アジド、イミノ、アミド、ホスホリル（ホスホン酸塩及びホスフィン酸塩を含む）、スルホニル（硫酸塩、スルホンアミド、スルファモイル、及びスルホン酸塩を含む）、及びシリル基、ならびにエーテル、アルキルチオ、カルボニル（ケトン、アルデヒド、カルボキシレート、及びエステルを含む）、−ＣＦ３、−ＣＮ等の置換及び非置換形態を含み得る。例示的な置換アルキルは、以下に説明される。シクロアルキルは、アルキル、アルケニル、アルコキシ、アルキルチオ、アミノアルキル、カルボニル置換アルキル、−ＣＦ３、−ＣＮ等でさらに置換され得る。
【００４０】
「Ｃｘ〜ｙ」という用語は、アシル、アシルオキシ、アルキル、アルケニル、アルキニル、またはアルコキシ等の化学部分と併用される場合、鎖中にｘ〜ｙ個の炭素を含有する基を含むことを意味する。例えば、「Ｃｘ〜ｙアルキル」という用語は、鎖中にｘ〜ｙ個の炭素を含有する直鎖アルキル及び分岐鎖アルキル基を含む、置換または非置換飽和炭化水素基を指し、トリフルオロメチル及び２，２，２−トリフルオロエチル等のハロアルキル基を含む。Ｃ０アルキルは、基が終端位置にある場合は水素を示し、内部にある場合は結合を示す。「Ｃ２〜ｙアルケニル」及び「Ｃ２〜ｙアルキニル」という用語は、類似した長さであり、上記アルキルに対して可能な置換であるが、少なくとも１つの二重結合または三重結合をそれぞれ含有する、置換または非置換不飽和脂肪族基を指す。ヘテロアルキルに適用される場合、「Ｃｘ〜ｙ」は、基が鎖中にｘ〜ｙ個の炭素及びヘテロ原子を含有することを示す。アリール及びシクロアルキル基等の炭素環式構造に適用される場合、「Ｃｘ〜ｙ」は、環がｘ〜ｙ個の炭素原子を含むことを示す。ヘテロアリール及びヘテロシクリル基等の複素環式構造に適用される場合、「Ｃｘ〜ｙ」は、環がｘ〜ｙ個の炭素及びヘテロ原子を含有することを示す。環及び鎖成分の両方を有するアラルキル及びヘテロシクリルアルキル基等の基に適用される場合、「Ｃｘ〜ｙ」は、環及び鎖が一緒に、ｘ〜ｙ個の炭素原子、及び適切な場合にヘテロ原子を含有することを示す。
【００４１】
「アルキルアミノ」という用語は、本明細書で使用される場合、少なくとも１つのアルキル基で置換されたアミノ基を指す。
【００４２】
「アルキルチオ」という用語は、本明細書で使用される場合、アルキル基で置換されたチオール基を指し、一般式アルキルＳ−によって表され得る。
【００４３】
「アルキニル」という用語は、本明細書で使用される場合、少なくとも１つの三重結合を含有する脂肪族基を指し、「非置換アルキニル」及び「置換アルキニル」の両方を含むことが意図され、後者は、アルキニル基の１つ以上の炭素上に水素に代わる置換基を有するアルキニル部分を指す。そのような置換基は、１つ以上の三重結合に含まれるか、または含まれない１つ以上の炭素上で起こり得る。さらに、そのような置換基は、安定性が抑制される場合を除いて、上述のようにアルキル基に対して企図されるもの全てを含む。例えば、１つ以上のアルキル、カルボシクリル、アリール、ヘテロシクリル、またはヘテロアリール基によるアルキニル基の置換が企図される。
【００４４】
「アミド」という用語は、本明細書で使用される場合、基
【化５】
2016523830.tif 000007
を指し、式中、各Ｒ１０が、独立して、水素またはヒドロカルビル基を表すか、または２つのＲ１０が、それらが結合しているＮ原子と一緒になって、環構造に４個〜８個の原子を有する複素環を完成させる。
【００４５】
「アミン」及び「アミノ」という用語は、当該技術分野で認識されており、非置換及び置換アミンの両方、ならびにその塩、例えば、
【化６】
2016523830.tif 000008
によって表され得る部分を指し、式中、各Ｒ１０が、独立して、水素またはヒドロカルビル基を表すか、または２つのＲ１０が、それらが結合しているＮ原子と一緒になって、環構造に４個〜８個の原子を有する複素環を完成させる。
【００４６】
「アミノアルキル」という用語は、本明細書で使用される場合、アミノ基で置換されたアルキル基を指す。
【００４７】
「アラルキル」という用語は、本明細書で使用される場合、アリール基で置換されたアルキル基を指す。
【００４８】
「アリール」という用語は、本明細書で使用される場合、置換または非置換単環芳香族基を含み、環の各原子は炭素である。好ましくは、環は、５員〜７員環、より好ましくは６員環である。「アリール」という用語は、２つ以上の炭素が２つの隣接する環に共通している、２つ以上の環式環を有する多環式環系も含み、それらの環のうちの少なくとも１つは芳香族であり、例えば、その他の環式環は、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキニル、アリール、ヘテロアリール、及び／またはヘテロシクリルであり得る。アリール基は、ベンゼン、ナフタレン、フェナントレン、フェノール、アニリン等を含む。
【００４９】
「カルバミン酸塩」という用語は、当該技術分野で認識されており、基
【化７】
2016523830.tif 000009
を指し、式中、Ｒ９及びＲ１０が、独立して、水素またはアルキル基等のヒドロカルビル基を表すか、またはＲ９及びＲ１０が、介在する原子（複数可）と一緒になって、環構造に４個〜８個の原子を有する複素環を完成させる。
【００５０】
「炭素環」及び「炭素環式」という用語は、本明細書で使用される場合、飽和または不飽和環を指し、その環の各原子は炭素である。炭素環という用語は、芳香族炭素環及び非芳香族炭素環の両方を含む。非芳香族炭素環は、全ての炭素原子が飽和されているシクロアルカン環、及び少なくとも１つの二重結合を含有するシクロアルケン環の両方を含む。「炭素環」は、５員〜７員単環式環及び８員〜１２員二環式環を含む。二環式炭素環の各環は、飽和環、不飽和環、及び芳香族環から選択され得る。炭素環は、１個、２個、または３個以上の原子が２つの環間で共有される、二環式分子を含む。「融合炭素環」という用語は、環のそれぞれが２つの隣接した原子を他方の環と共有する、二環式炭素環を指す。融合炭素環の各環は、飽和環、不飽和環、及び芳香族環から選択され得る。例示的な実施形態において、芳香族環、例えば、フェニルは、飽和環または不飽和環、例えば、シクロヘキサン、シクロペンタン、またはシクロヘキセンに融合され得る。飽和、不飽和、及び芳香族二環式環の任意の組み合わせは、原子価が許す場合、炭素環式の定義に含まれる。例示的な「炭素環」は、シクロペンタン、シクロヘキサン、ビシクロ［２．２．１］ヘプタン、１，５−シクロオクタジエン、１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン、ビシクロ［４．２．０」オクタ−３−エン、ナフタレン、及びアダマンタンを含む。例示的な融合炭素環は、デカリン、ナフタレン、１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン、ビシクロ［４．２．０］オクタン、４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インデン、及びビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エンを含む。「炭素環」は、水素原子を担持することができる任意の１つ以上の位置で置換され得る。
【００５１】
「シクロアルキル」基は、完全に飽和される環式炭化水素である。「シクロアルキル」は、単環式環及び二環式環を含む。典型的に、単環式シクロアルキル基は、別途定義されない限り、３個〜約１０個の炭素原子、より典型的には３個〜８個の炭素原子を有する。二環式シクロアルキルの第２の環は、飽和環、不飽和環、及び芳香族環から選択され得る。シクロアルキルは、１個、２個、または３個以上の原子が２つの環間で共有される、二環式分子を含む。「融合シクロアルキル」という用語は、環のそれぞれが２つの隣接した原子を他方の環と共有する、二環式シクロアルキルを指す。融合二環式シクロアルキルの第２の環は、飽和環、不飽和環、及び芳香族環から選択され得る。「シクロアルキル」基は、１つ以上の二重結合を含む環式炭化水素である。
【００５２】
「カルボシクリルアルキル」という用語は、本明細書で使用される場合、炭素環基で置換されたアルキル基を指す。
【００５３】
「炭酸塩」という用語は、当該技術分野で認識されており、基−ＯＣＯ２−Ｒ１０を指し、式中、Ｒ１０が、ヒドロカルビル基を表す。
【００５４】
「カルボキシ」という用語は、本明細書で使用される場合、式−ＣＯ２Ｈによって表される基を指す。
【００５５】
「エステル」という用語は、本明細書で使用される場合、基−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０を指し、式中、Ｒ１０が、ヒドロカルビル基を表す。
【００５６】
「エーテル」という用語は、本明細書で使用される場合、酸素を介して別のヒドロカルビル基に結合されたヒドロカルビル基を指す。したがって、ヒドロカルビル基のエーテル置換基は、ヒドロカルビル−Ｏ−であり得る。エーテルは、対称または非対称のいずれかであり得る。エーテルの例として、複素環−Ｏ−複素環及びアリール−Ｏ−複素環を含むが、これらに限定されない。エーテルは、一般式アルキル−Ｏ−アルキルによって表され得る「アルコキシアルキル」基を含む。
【００５７】
「ハロ」及び「ハロゲン」という用語は、本明細書で使用される場合、ハロゲンを意味し、クロロ、フルオロ、ブロモ、及びヨードを含む。
【００５８】
「ヘタラルキル」及び「ヘテロアラルキル」という用語は、本明細書で使用される場合、ヘタリール基で置換されたアルキル基を指す。
【００５９】
「ヘテロアルキル」という用語は、本明細書で使用される場合、炭素原子及び少なくとも１つのヘテロ原子の飽和鎖または不飽和鎖を指し、いずれの２つのヘテロ原子も隣接していない。アルキル基と同様に、２つのオープン原子価を有するヘテロアルキル基は、ヘテロアルキレン基と称されるときがある。好ましくは、ヘテロアルキル基中のヘテロ原子は、Ｏ及びＮから選択される。
【００６０】
「ヘテロアリール」及び「ヘタリール」という用語は、置換または非置換芳香族単環構造、好ましくは５員〜７員環、より好ましくは５員〜６員環を含み、それらの環構造は、少なくとも１つのヘテロ原子、好ましくは１個〜４個のヘテロ原子、より好ましくは１個または２個のヘテロ原子を含む。「ヘテロアリール」及び「ヘタリール」という用語は、２つ以上の炭素が２つの隣接する環に共通している、２つ以上の環式環を有する多環式環系も含み、それらの環のうちの少なくとも１つはヘテロ芳香族であり、例えば、その他の環式環は、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキニル、アリール、ヘテロアリール、及び／またはヘテロシクリルであり得る。ヘテロアリール基は、例えば、ピロール、フラン、チオフェン、イミダゾール、オキサゾール、チアゾール、ピラゾール、ピリジン、ピラジン、ピリダジン、及びピリミジン等を含む。
【００６１】
「ヘテロ原子」という用語は、本明細書で使用される場合、炭素または水素以外の任意の元素の原子を意味する。好ましいヘテロ原子は、窒素、酸素、及び硫黄である。
【００６２】
「ヘテロシクリル」、「複素環」、及び「複素環式」という用語は、置換または非置換非芳香族環構造、好ましくは３員〜１０員環、より好ましくは３員〜７員環を指し、それらの環構造は、少なくとも１つのヘテロ原子、好ましくは１個〜４個のヘテロ原子、より好ましくは１個または２個のヘテロ原子を含む。「ヘテロシクリル」及び「複素環式」という用語は、２つ以上の炭素が２つの隣接する環に共通している、２つ以上の環式環を有する多環式環系も含み、それらの環のうちの少なくとも１つは複素環式であり、例えば、その他の環式環は、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキニル、アリール、ヘテロアリール、及び／またはヘテロシクリルであり得る。ヘテロシクリル基は、例えば、ピペリジン、ピペラジン、ピロリジン、モルホリン、ラクトン、ラクタム等を含む。
【００６３】
「ヘテロシクリルアルキル」という用語は、本明細書で使用される場合、複素環基で置換されたアルキル基を指す。
【００６４】
「ヒドロカルビル」という用語は、本明細書で使用される場合、＝Ｏまたは＝Ｓ置換基を有しない、典型的に少なくとも１つの炭素−水素結合及び主に炭素骨格を有するが、任意にヘテロ原子を含み得る炭素原子を介して結合される基を指す。したがって、メチル、エトキシエチル、２−ピリジル、及びトリフルオロメチルのような基は、本出願の目的でヒドロカルビルであると考えられるが、アセチル（結合炭素上に＝Ｏ置換基を有する）及びエトキシ（炭素ではなく酸素を介して結合された）等の置換基はヒドロカルビルではない。ヒドロカルビル基として、アリール、ヘテロアリール、炭素環、ヘテロシクリル、アルキル、アルケニル、アルキニル、及びそれらの組み合わせを含むが、これらに限定されない。
【００６５】
「ヒドロキシアルキル」という用語は、本明細書で使用される場合、ヒドロキシ基で置換されたアルキル基を指す。
【００６６】
アシル、アシルオキシ、アルキル、アルケニル、アルキニル、またはアルコキシ等の化学部分と併用される場合、「低級」という用語は、置換基中に１０個以下、好ましくは６個以下の非水素原子が存在する基を含むことを意味する。「低級アルキル」は、例えば、１０個以下、好ましくは６個以下の炭素原子を含有するアルキル基を指す。ある特定の実施形態において、本明細書に定義されるアシル、アシルオキシ、アルキル、アルケニル、アルキニル、またはアルコキシ置換基は、それらが単独で現れるか、または他の置換基と組み合わせて、例えば、ヒドロキシアルキル及びアラルキルの列挙において（この場合、例えば、アリール基内の原子は、アルキル置換基中の炭素原子を数えるときにカウントされない）現れるかに関わらず、それぞれ低級アシル、低級アシルオキシ、低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、または低級アルコキシである。
【００６７】
「ポリシクリル」、「多環」、及び「多環式」という用語は、２つ以上の環（例えば、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキニル、アリール、ヘテロアリール、及び／またはヘテロシクリル）を指し、２個以上の原子が２つの隣接する環に共通し、例えば、それらの環は「融合環」である。多環の環のそれぞれは、置換または非置換であり得る。ある特定の実施形態において、多環の各環は、環に３個〜１０個の原子、好ましくは５個〜７個を含有する。多環式置換基がアリールまたはヘテロアリール環を介して結合される場合、その置換基は、本明細書においてアリールまたはヘテロアリール基と称され得るが、多環式置換基がシクロアルキルまたはヘテロシクリル基を介して結合される場合、その置換基は、本明細書においてシクロアルキルまたはヘテロシクリル基と称され得る。例として、１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−イル基は、シクロアルキル基であるが、１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−５−イル基は、アリール基である。
【００６８】
「シリル」という用語は、３つのヒドロカルビル部分が結合したケイ素部分を指す。
【００６９】
「置換された」という用語は、その部分の１つ以上の炭素またはヘテロ原子上に水素に代わる置換基を有する部分を指す。「置換」または「で置換された」は、そのような置換が置換原子及び置換基の許された原子価に従うこと、ならびにその置換が、例えば、再配置、環化、排除等による変換を自然に受けない安定した化合物をもたらすという暗示的条件を含むことが理解されるであろう。本明細書で使用される場合、「置換された」という用語は、有機化合物の全ての許容される置換基を含むことが企図される。
【００７０】
広い態様において、許容される置換基は、有機化合物の非環式及び環式、分岐及び非分岐、炭素環式及び複素環式、芳香族及び非芳香族置換基を含む。許容される置換基は、適切な有機化合物に対して１つ以上であり、同じかまたは異なり得る。本発明の目的で、窒素等のヘテロ原子は、ヘテロ原子の原子価を満たす、本明細書に記載される有機化合物の水素置換基及び／または任意の許容される置換基を有し得る。置換基は、本明細書に記載される任意の置換基、例えば、ハロゲン、ヒドロキシル、カルボニル（カルボキシル、アルコキシカルボニル、ホルミル、またはアシル等）、チオカルボニル（チオエステル、チオ酢酸塩、またはチオギ酸塩等）、アルコキシル、ホスホリル、リン酸塩、ホスホン酸塩、ホスフィン酸塩、アミノ、アミド、アミジン、イミン、シアノ、ニトロ、アジド、スルフヒドリル、アルキルチオ、硫酸塩、スルホン酸塩、スルファモイル、スルホンアミド、スルホニル、ヘテロシクリル、アラルキル、または芳香族もしくはヘテロ芳香族部分を含み得る。当業者であれば、適切な場合、置換基自体が置換され得ることを理解するであろう。「非置換」と特に明記しない限り、本明細書における化学部分に対する言及は、置換変異体を含むことが理解される。例えば、「アリール」基または部分に対する言及は、置換及び非置換変異体の両方を暗示的に含む。
【００７１】
「硫酸塩」という用語は、当該技術分野で認識されており、基−ＯＳＯ３Ｈ、またはその薬学的に許容される塩を指す。
【００７２】
「スルホンアミド」という用語は、当該技術分野で認識されており、一般式
【化８】
2016523830.tif 000010
によって表される基を指し、式中、Ｒ９及びＲ１０が、独立して、水素またはアルキル等のヒドロカルビルを表すか、またはＲ９及びＲ１０が、介在する原子（複数可）と一緒になって、環構造に４個〜８個の原子を有する複素環を完成させる。
【００７３】
「スルホキシド」という用語は、当該技術分野で認識されており、基−Ｓ（Ｏ）−Ｒ１０を指し、式中、Ｒ１０が、ヒドロカルビルを表す。
【００７４】
「スルホン酸塩」という用語は、当該技術分野で認識されており、基ＳＯ３Ｈ、またはその薬学的に許容される塩を指す。
【００７５】
「スルホン」という用語は、当該技術分野で認識されており、基−Ｓ（Ｏ）２−Ｒ１０を指し、式中、Ｒ１０が、ヒドロカルビルを表す。
【００７６】
「チオアルキル」という用語は、本明細書で使用される場合、チオール基で置換されたアルキル基を指す。
【００７７】
「チオエステル」という用語は、本明細書で使用される場合、基−Ｃ（Ｏ）ＳＲ１０または−ＳＣ（Ｏ）Ｒ１０を指し、式中、Ｒ１０が、ヒドロカルビルを表す。
【００７８】
「チオエーテル」という用語は、本明細書で使用される場合、エーテルに相当し、式中、酸素は硫黄と置換される。
【００７９】
「尿素」という用語は、当該技術分野で認識されており、一般式
【化９】
2016523830.tif 000011
によって表され得、式中、Ｒ９及びＲ１０が、独立して、水素またはアルキル等のヒドロカルビルを表すか、またはＲ１０及び介在する原子（複数可）と一緒になったＲ９のいずれかの出現が、環構造に４個〜８個の原子を有する複素環を完成させる。
【００８０】
「保護基」は、分子中の反応性官能基に結合した場合、官能基の反応性をマスク、低減、または予防する原子の群を指す。典型的に、保護基は、合成の経過中に所望される場合、選択的に除去され得る。保護基の例は、Ｇｒｅｅｎｅ  ａｎｄ  Ｗｕｔｓ，Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，３ｒｄ  Ｅｄ．，１９９９，Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ，ＮＹ  ａｎｄ  Ｈａｒｒｉｓｏｎ  ｅｔ  ａｌ．，Ｃｏｍｐｅｎｄｉｕｍ  ｏｆ  Ｓｙｎｔｈｅｔｉｃ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｍｅｔｈｏｄｓ，Ｖｏｌｓ．１−８，１９７１−１９９６，Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ，ＮＹに見出され得る。代表的な窒素保護基として、ホルミル、アセチル、トリフルオロアセチル、ベンジル、ベンジルオキシカルボニル（「ＣＢＺ」）、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル（「Ｂｏｃ」）、トリメチルシリル（「ＴＭＳ」）、２−トリメチルシリル−エタンスルホニル（「ＴＥＳ」）、トリチル及び置換トリチル基、アリルオキシカルボニル、９−フルオレニルメチルオキシカルボニル（「ＦＭＯＣ」）、ニトロ−ベラトリルオキシカルボニル（「ＮＶＯＣ」）等を含むが、これらに限定されない。代表的なヒドロキシル保護基として、ベンジル及びトリチルエーテル等のヒドロキシル基がアシル化（エステル化）またはアルキル化されるもの、ならびにアルキルエーテル、テトラヒドロピラニルエーテル、トリアルキルシリルエーテル（例えば、ＴＭＳまたはＴＩＰＳ基）、グリコールエーテル（例えば、エチレングリコール及びプロピレングリコール誘導体）、及びアリルエーテルを含むが、これらに限定されない。
【００８１】
本明細書で使用される場合、障害または状態を「予防する」治療薬は、統計的試料において、未治療の対照試料に対して治療した試料中の障害もしくは状態の発生を低減する、または発生を遅延させる、または未治療の対照試料に対して障害もしくは状態の１つ以上の症状の重症度を低減する化合物を指す。
【００８２】
「治療する」という用語は、予防的及び／または治療的処置を含む。「予防的または治療的」処置という用語は、当該技術分野で認識されており、対象組成物のうちの１つ以上の宿主への投与を含む。望ましくない状態（例えば、宿主動物の疾患または他の望ましくない状態）の臨床兆候前に投与される場合、処置は予防的であるが（すなわち、望ましくない状態を発症することから宿主を保護する）、望ましくない状態の兆候後に投与される場合、処置は治療的である（すなわち、既存の望ましくない状態またはその副作用を軽減する、改善する、または安定させることが意図される）。
【００８３】
「プロドラッグ」という用語は、生理学的条件下で、本発明の治療的活性剤に変換される化合物（例えば、式ＩまたはＩＩの化合物）を包含することが意図される。プロドラッグを作製するための一般的な方法は、所望の分子を明らかにするために、生理学的条件下で加水分解された１つ以上の選択部分を含めることである。他の実施形態において、プロドラッグは、宿主動物の酵素活性によって変換される。例えば、エステルまたは炭酸塩（例えば、アルコールまたはカルボン酸のエステルまたは炭酸塩）は、本発明の好ましいプロドラッグである。ある特定の実施形態において、上に表される配合物中の式ＩまたはＩＩの化合物の一部または全ては、対応する適切なプロドラッグで置換することができ、例えば、親化合物中のヒドロキシルが、エステルとして提示されるか、または親化合物中に存在するカルボン酸塩またはカルボン酸が、エステルとして提示される。
【００８４】
薬学的組成物
本発明の組成物及び方法は、治療を必要とする個体を治療するために用いられ得る。ある特定の実施形態において、個体は、ヒトまたは非ヒト動物等の哺乳動物である。ヒト等の動物に投与される場合、組成物または化合物は、好ましくは、例えば本発明の化合物及び薬学的に許容される担体を含む薬学的組成物として投与される。薬学的に許容される担体は、当該技術分野において周知であり、例えば、水もしくは生理学的緩衝生理食塩水等の水溶液、またはグリコール、グリセロール、オリーブ油等の油、または注入可能な有機エステル等の他の溶媒もしくは媒体を含む。好適な実施形態において、そのような薬学的組成物がヒト投与用、特に侵襲性投与経路用（すなわち、上皮障壁を介した輸送または拡散を回避する注入または埋込み等の経路）である場合、水溶液はパイロジェンを含まないか、または実質的にパイロジェンを含まない。賦形剤は、例えば、薬剤の遅延放出をもたらすか、または１つ以上の細胞、組織、もしくは臓器を選択的に標的するように選択することができる。薬学的組成物は、錠剤、カプセル（スプリンクルカプセル及びゼラチンカプセルを含む）、顆粒、再構成のための凍結乾燥体、粉末、溶液、シロップ、坐薬、注入液等の単位剤形であり得る。組成物は、経皮送達系、例えば、皮膚パッチにも存在し得る。
【００８５】
本明細書に開示される薬学的組成物は、個体への習慣的投与を許すのに十分な量の治療化合物を含み得る。ある特定の実施形態において、本明細書に開示される薬学的組成物は、例えば、少なくとも５ｍｇ、少なくとも１０ｍｇ、少なくとも１５ｍｇ、少なくとも２０ｍｇ、少なくとも２５ｍｇ、少なくとも３０ｍｇ、少なくとも３５ｍｇ、少なくとも４０ｍｇ、少なくとも４５ｍｇ、少なくとも５０ｍｇ、少なくとも５５ｍｇ、少なくとも６０ｍｇ、少なくとも６５ｍｇ、少なくとも７０ｍｇ、少なくとも７５ｍｇ、少なくとも８０ｍｇ、少なくとも８５ｍｇ、少なくとも９０ｍｇ、少なくとも９５ｍｇ、または少なくとも１００ｍｇの治療化合物を含み得る。ある特定の実施形態において、本明細書に開示される薬学的組成物は、例えば、少なくとも５ｍｇ、少なくとも１０ｍｇ、少なくとも２０ｍｇ、少なくとも２５ｍｇ、少なくとも５０ｍｇ、少なくとも７５ｍｇ、少なくとも１００ｍｇ、少なくとも２００ｍｇ、少なくとも３００ｍｇ、少なくとも４００ｍｇ、少なくとも５００ｍｇ、少なくとも６００ｍｇ、少なくとも７００ｍｇ、少なくとも８００ｍｇ、少なくとも９００ｍｇ、少なくとも１，０００ｍｇ、少なくとも１，１００ｍｇ、少なくとも１，２００ｍｇ、少なくとも１，３００ｍｇ、少なくとも１，４００ｍｇ、または少なくとも１，５００ｍｇの治療化合物を含み得る。本実施形態のさらに他の態様において、本明細書に開示される薬学的組成物は、例えば、約５ｍｇ〜約１００ｍｇ、約１０ｍｇ〜約１００ｍｇ、約５０ｍｇ〜約１５０ｍｇ、約１００ｍｇ〜約２５０ｍｇ、約１５０ｍｇ〜約３５０ｍｇ、約２５０ｍｇ〜約５００ｍｇ、約３５０ｍｇ〜約６００ｍｇ、約５００ｍｇ〜約７５０ｍｇ、約６００ｍｇ〜約９００ｍｇ、約７５０ｍｇ〜約１，０００ｍｇ、約８５０ｍｇ〜約１，２００ｍｇ、または約１，０００ｍｇ〜約１，５００ｍｇの範囲で含み得る。さらにある特定の実施形態において、本明細書に開示される薬学的組成物は、例えば、約１０ｍｇ〜約２５０ｍｇ、約１０ｍｇ〜約５００ｍｇ、約１０ｍｇ〜約７５０ｍｇ、約１０ｍｇ〜約１，０００ｍｇ、約１０ｍｇ〜約１，５００ｍｇ、約５０ｍｇ〜約２５０ｍｇ、約５０ｍｇ〜約５００ｍｇ、約５０ｍｇ〜約７５０ｍｇ、約５０ｍｇ〜約１，０００ｍｇ、約５０ｍｇ〜約１，５００ｍｇ、約１００ｍｇ〜約２５０ｍｇ、約１００ｍｇ〜約５００ｍｇ、約１００ｍｇ〜約７５０ｍｇ、約１００ｍｇ〜約１，０００ｍｇ、約１００ｍｇ〜約１，５００ｍｇ、約２００ｍｇ〜約５００ｍｇ、約２００ｍｇ〜約７５０ｍｇ、約２００ｍｇ〜約１，０００ｍｇ、約２００ｍｇ〜約１，５００ｍｇ、約５ｍｇ〜約１，５００ｍｇ、約５ｍｇ〜約１，０００ｍｇ、または約５ｍｇ〜約２５０ｍｇの範囲で含み得る。
【００８６】
本明細書に開示される薬学的組成物は、本明細書に開示される治療化合物を溶解するのに十分な量の溶媒、乳剤、または他の希釈剤を含み得る。ある特定の実施形態において、本明細書に開示される薬学的組成物は、例えば、約９０％（ｖ／ｖ）未満、約８０％（ｖ／ｖ）未満、約７０％（ｖ／ｖ）未満、約６５％（ｖ／ｖ）未満、約６０％（ｖ／ｖ）未満、約５５％（ｖ／ｖ）未満、約５０％（ｖ／ｖ）未満、約４５％（ｖ／ｖ）未満、約４０％（ｖ／ｖ）未満、約３５％（ｖ／ｖ）未満、約３０％（ｖ／ｖ）未満、約２５％（ｖ／ｖ）未満、約２０％（ｖ／ｖ）未満、約１５％（ｖ／ｖ）未満、約１０％（ｖ／ｖ）未満、約５％（ｖ／ｖ）未満、約１％（ｖ／ｖ）未満の量の溶媒、乳剤、または希釈剤を含み得る。ある特定の実施形態において、本明細書に開示される薬学的組成物は、例えば、約１％（ｖ／ｖ）〜９０％（ｖ／ｖ）、約１％（ｖ／ｖ）〜７０％（ｖ／ｖ）、約１％（ｖ／ｖ）〜６０％（ｖ／ｖ）、約１％（ｖ／ｖ）〜５０％（ｖ／ｖ）、約１％（ｖ／ｖ）〜４０％（ｖ／ｖ）、約１％（ｖ／ｖ）〜３０％（ｖ／ｖ）、約１％（ｖ／ｖ）〜２０％（ｖ／ｖ）、約１％（ｖ／ｖ）〜１０％（ｖ／ｖ）、約２％（ｖ／ｖ）〜５０％（ｖ／ｖ）、約２％（ｖ／ｖ）〜４０％（ｖ／ｖ）、約２％（ｖ／ｖ）〜３０％（ｖ／ｖ）、約２％（ｖ／ｖ）〜２０％（ｖ／ｖ）、約２％（ｖ／ｖ）〜１０％（ｖ／ｖ）、約４％（ｖ／ｖ）〜５０％（ｖ／ｖ）、約４％（ｖ／ｖ）〜４０％（ｖ／ｖ）、約４％（ｖ／ｖ）〜３０％（ｖ／ｖ）、約４％（ｖ／ｖ）〜２０％（ｖ／ｖ）、約４％（ｖ／ｖ）〜１０％（ｖ／ｖ）、約６％（ｖ／ｖ）〜５０％（ｖ／ｖ）、約６％（ｖ／ｖ）〜４０％（ｖ／ｖ）、約６％（ｖ／ｖ）〜３０％（ｖ／ｖ）、約６％（ｖ／ｖ）〜２０％（ｖ／ｖ）、約６％（ｖ／ｖ）〜１０％（ｖ／ｖ）、約８％（ｖ／ｖ）〜５０％（ｖ／ｖ）、約８％（ｖ／ｖ）〜４０％（ｖ／ｖ）、約８％（ｖ／ｖ）〜３０％（ｖ／ｖ）、約８％（ｖ／ｖ）〜２０％（ｖ／ｖ）、約８％（ｖ／ｖ）〜１５％（ｖ／ｖ）、または約８％（ｖ／ｖ）〜１２％（ｖ／ｖ）の範囲の量の溶媒、乳剤、または他の希釈剤を含み得る。
【００８７】
本明細書に開示される薬学的組成物中の本明細書に開示される治療化合物の最終濃度は、任意の適切な濃度であり得る。ある特定の実施形態において、薬学的組成物中の治療化合物の最終濃度は、治療上有効な量であり得る。ある特定の実施形態において、薬学的組成物中の治療化合物の最終濃度は、例えば、少なくとも０．００００１ｍｇ／ｍＬ、少なくとも０．０００１ｍｇ／ｍＬ、少なくとも０．００１ｍｇ／ｍＬ、少なくとも０．０１ｍｇ／ｍＬ、少なくとも０．１ｍｇ／ｍＬ、少なくとも１ｍｇ／ｍＬ、少なくとも１０ｍｇ／ｍＬ、少なくとも２５ｍｇ／ｍＬ、少なくとも５０ｍｇ／ｍＬ、少なくとも１００ｍｇ／ｍＬ、少なくとも２００ｍｇ／ｍＬ、少なくとも５００ｍｇ／ｍＬ、少なくとも７００ｍｇ／ｍＬ、少なくとも１，０００ｍｇ／ｍＬ、または少なくとも１，２００ｍｇ／ｍＬであり得る。ある特定の実施形態において、溶液中の本明細書に開示される治療化合物の濃度は、例えば、最大１，０００ｍｇ／ｍＬ、最大１，１００ｍｇ／ｍＬ、最大１，２００ｍｇ／ｍＬ、最大１，３００ｍｇ／ｍＬ、最大１，４００ｍｇ／ｍＬ、最大１，５００ｍｇ／ｍＬ、最大２，０００ｍｇ／ｍＬ、最大２，０００ｍｇ／ｍＬ、または最大３，０００ｍｇ／ｍＬであり得る。ある特定の実施形態において、薬学的組成物中の治療化合物の最終濃度は、例えば、約０．００００１ｍｇ／ｍＬ〜約３，０００ｍｇ／ｍＬ、約０．０００１ｍｇ／ｍＬ〜約３，０００ｍｇ／ｍＬ、約０．０１ｍｇ／ｍＬ〜約３，０００ｍｇ／ｍＬ、約０．１ｍｇ／ｍＬ〜約３，０００ｍｇ／ｍＬ、約１ｍｇ／ｍＬ〜約３，０００ｍｇ／ｍＬ、約２５０ｍｇ／ｍＬ〜約３，０００ｍｇ／ｍＬ、約５００ｍｇ／ｍＬ〜約３，０００ｍｇ／ｍＬ、約７５０ｍｇ／ｍＬ〜約３，０００ｍｇ／ｍＬ、約１，０００ｍｇ／ｍＬ〜約３，０００ｍｇ／ｍＬ、約１００ｍｇ／ｍＬ〜約２，０００ｍｇ／ｍＬ、約２５０ｍｇ／ｍＬ〜約２，０００ｍｇ／ｍＬ、約５００ｍｇ／ｍＬ〜約２，０００ｍｇ／ｍＬ、約７５０ｍｇ／ｍＬ〜約２，０００ｍｇ／ｍＬ、約１，０００ｍｇ／ｍＬ〜約２，０００ｍｇ／ｍＬ、約１００ｍｇ／ｍＬ〜約１，５００ｍｇ／ｍＬ、約２５０ｍｇ／ｍＬ〜約１，５００ｍｇ／ｍＬ、約５００ｍｇ／ｍＬ〜約１，５００ｍｇ／ｍＬ、約７５０ｍｇ／ｍＬ〜約１，５００ｍｇ／ｍＬ、約１，０００ｍｇ／ｍＬ〜約１，５００ｍｇ／ｍＬ、約１００ｍｇ／ｍＬ〜約１，２００ｍｇ／ｍＬ、約２５０ｍｇ／ｍＬ〜約１，２００ｍｇ／ｍＬ、約５００ｍｇ／ｍＬ〜約１，２００ｍｇ／ｍＬ、約７５０ｍｇ／ｍＬ〜約１，２００ｍｇ／ｍＬ、約１，０００ｍｇ／ｍＬ〜約１，２００ｍｇ／ｍＬ、約１００ｍｇ／ｍＬ〜約１，０００ｍｇ／ｍＬ、約２５０ｍｇ／ｍＬ〜約１，０００ｍｇ／ｍＬ、約５００ｍｇ／ｍＬ〜約１，０００ｍｇ／ｍＬ、約７５０ｍｇ／ｍＬ〜約１，０００ｍｇ／ｍＬ、約１００ｍｇ／ｍＬ〜約７５０ｍｇ／ｍＬ、約２５０ｍｇ／ｍＬ〜約７５０ｍｇ／ｍＬ、約５００ｍｇ／ｍＬ〜約７５０ｍｇ／ｍＬ、約１００ｍｇ／ｍＬ〜約５００ｍｇ／ｍＬ、約２５０ｍｇ／ｍＬ〜約５００ｍｇ／ｍＬ、約０．００００１ｍｇ／ｍＬ〜約０．０００１ｍｇ／ｍＬ、約０．００００１ｍｇ／ｍＬ〜約０．００１ｍｇ／ｍＬ、約０．００００１ｍｇ／ｍＬ〜約０．０１ｍｇ／ｍＬ、約０．００００１ｍｇ／ｍＬ〜約０．１ｍｇ／ｍＬ、約０．００００１ｍｇ／ｍＬ〜約１ｍｇ／ｍＬ、約０．００１ｍｇ／ｍＬ〜約０．０１ｍｇ／ｍＬ、約０．００１ｍｇ／ｍＬ〜約０．１ｍｇ／ｍＬ、約０．００１ｍｇ／ｍＬ〜約１ｍｇ／ｍＬ、約０．００１ｍｇ／ｍＬ〜約１０ｍｇ／ｍＬ、または約０．００１ｍｇ／ｍＬ〜約１００ｍｇ／ｍＬの範囲であり得る。
【００８８】
ある特定の実施形態において、本明細書に開示される治療化合物の治療上有効な量は、一般に約０．００１ｍｇ／ｋｇ／日〜約１００ｍｇ／ｋｇ／日の範囲である。ある特定の実施形態において、本明細書に開示される治療化合物の有効量は、例えば、少なくとも０．００１ｍｇ／ｋｇ／日、少なくとも０．０１ｍｇ／ｋｇ／日、少なくとも０．１ｍｇ／ｋｇ／日、少なくとも１．０ｍｇ／ｋｇ／日、少なくとも５．０ｍｇ／ｋｇ／日、少なくとも１０ｍｇ／ｋｇ／日、少なくとも１５ｍｇ／ｋｇ／日、少なくとも２０ｍｇ／ｋｇ／日、少なくとも２５ｍｇ／ｋｇ／日、少なくとも３０ｍｇ／ｋｇ／日、少なくとも３５ｍｇ／ｋｇ／日、少なくとも４０ｍｇ／ｋｇ／日、少なくとも４５ｍｇ／ｋｇ／日、または少なくとも５０ｍｇ／ｋｇ／日であり得る。ある特定の実施形態において、本明細書に開示される治療化合物の有効量は、例えば、約０．００１ｍｇ／ｋｇ／日〜約１０ｍｇ／ｋｇ／日、約０．００１ｍｇ／ｋｇ／日〜約１５ｍｇ／ｋｇ／日、約０．００１ｍｇ／ｋｇ／日〜約２０ｍｇ／ｋｇ／日、約０．００１ｍｇ／ｋｇ／日〜約２５ｍｇ／ｋｇ／日、約０．００１ｍｇ／ｋｇ／日〜約３０ｍｇ／ｋｇ／日、約０．００１ｍｇ／ｋｇ／日〜約３５ｍｇ／ｋｇ／日、約０．００１ｍｇ／ｋｇ／日〜約４０ｍｇ／ｋｇ／日、約０．００１ｍｇ／ｋｇ／日〜約４５ｍｇ／ｋｇ／日、約０．００１ｍｇ／ｋｇ／日〜約５０ｍｇ／ｋｇ／日、約０．００１ｍｇ／ｋｇ／日〜約７５ｍｇ／ｋｇ／日、または約０．００１ｍｇ／ｋｇ／日〜約１００ｍｇ／ｋｇ／日の範囲であり得る。本実施形態のさらに他の態様において、本明細書に開示される治療化合物の有効量は、例えば、約０．０１ｍｇ／ｋｇ／日〜約１０ｍｇ／ｋｇ／日、約０．０１ｍｇ／ｋｇ／日〜約１５ｍｇ／ｋｇ／日、約０．０１ｍｇ／ｋｇ／日〜約２０ｍｇ／ｋｇ／日、約０．０１ｍｇ／ｋｇ／日〜約２５ｍｇ／ｋｇ／日、約０．０１ｍｇ／ｋｇ／日〜約３０ｍｇ／ｋｇ／日、約０．０１ｍｇ／ｋｇ／日〜約３５ｍｇ／ｋｇ／日、約０．０１ｍｇ／ｋｇ／日〜約４０ｍｇ／ｋｇ／日、約０．０１ｍｇ／ｋｇ／日〜約４５ｍｇ／ｋｇ／日、約０．０１ｍｇ／ｋｇ／日〜約５０ｍｇ／ｋｇ／日、約０．０１ｍｇ／ｋｇ／日〜約７５ｍｇ／ｋｇ／日、または約０．０１ｍｇ／ｋｇ／日〜約１００ｍｇ／ｋｇ／日の範囲であり得る。ある特定の実施形態において、本明細書に開示される治療化合物の有効量は、例えば、約０．１ｍｇ／ｋｇ／日〜約１０ｍｇ／ｋｇ／日、約０．１ｍｇ／ｋｇ／日〜約１５ｍｇ／ｋｇ／日、約０．１ｍｇ／ｋｇ／日〜約２０ｍｇ／ｋｇ／日、約０．１ｍｇ／ｋｇ／日〜約２５ｍｇ／ｋｇ／日、約０．１ｍｇ／ｋｇ／日〜約３０ｍｇ／ｋｇ／日、約０．１ｍｇ／ｋｇ／日〜約３５ｍｇ／ｋｇ／日、約０．１ｍｇ／ｋｇ／日〜約４０ｍｇ／ｋｇ／日、約０．１ｍｇ／ｋｇ／日〜約４５ｍｇ／ｋｇ／日、約０．１ｍｇ／ｋｇ／日〜約５０ｍｇ／ｋｇ／日、約０．１ｍｇ／ｋｇ／日〜約７５ｍｇ／ｋｇ／日、または約０．１ｍｇ／ｋｇ／日〜約１００ｍｇ／ｋｇ／日の範囲であり得る。
【００８９】
本実施形態の他の態様において、本明細書に開示される治療化合物の有効量は、例えば、約１ｍｇ／ｋｇ／日〜約１０ｍｇ／ｋｇ／日、約１ｍｇ／ｋｇ／日〜約１５ｍｇ／ｋｇ／日、約１ｍｇ／ｋｇ／日〜約２０ｍｇ／ｋｇ／日、約１ｍｇ／ｋｇ／日〜約２５ｍｇ／ｋｇ／日、約１ｍｇ／ｋｇ／日〜約３０ｍｇ／ｋｇ／日、約１ｍｇ／ｋｇ／日〜約３５ｍｇ／ｋｇ／日、約１ｍｇ／ｋｇ／日〜約４０ｍｇ／ｋｇ／日、約１ｍｇ／ｋｇ／日〜約４５ｍｇ／ｋｇ／日、約１ｍｇ／ｋｇ／日〜約５０ｍｇ／ｋｇ／日、約１ｍｇ／ｋｇ／日〜約７５ｍｇ／ｋｇ／日、または約１ｍｇ／ｋｇ／日〜約１００ｍｇ／ｋｇ／日の範囲であり得る。ある特定の実施形態において、本明細書に開示される治療化合物の有効量は、例えば、約５ｍｇ／ｋｇ／日〜約１０ｍｇ／ｋｇ／日、約５ｍｇ／ｋｇ／日〜約１５ｍｇ／ｋｇ／日、約５ｍｇ／ｋｇ／日〜約２０ｍｇ／ｋｇ／日、約５ｍｇ／ｋｇ／日〜約２５ｍｇ／ｋｇ／日、約５ｍｇ／ｋｇ／日〜約３０ｍｇ／ｋｇ／日、約５ｍｇ／ｋｇ／日〜約３５ｍｇ／ｋｇ／日、約５ｍｇ／ｋｇ／日〜約４０ｍｇ／ｋｇ／日、約５ｍｇ／ｋｇ／日〜約４５ｍｇ／ｋｇ／日、約５ｍｇ／ｋｇ／日〜約５０ｍｇ／ｋｇ／日、約５ｍｇ／ｋｇ／日〜約７５ｍｇ／ｋｇ／日、または約５ｍｇ／ｋｇ／日〜約１００ｍｇ／ｋｇ／日の範囲であり得る。
【００９０】
液体及び半固体配合物中の本明細書に開示される治療化合物の濃度は、典型的に、約５０ｍｇ／ｍＬ〜約１，０００ｍｇ／ｍＬであり得る。ある特定の実施形態において、本明細書に開示される治療薬の治療上有効な量は、例えば、約５０ｍｇ／ｍＬ〜約１００ｍｇ／ｍＬ、約５０ｍｇ／ｍＬ〜約２００ｍｇ／ｍＬ、約５０ｍｇ／ｍＬ〜約３００ｍｇ／ｍＬ、約５０ｍｇ／ｍＬ〜約４００ｍｇ／ｍＬ、約５０ｍｇ／ｍＬ〜約５００ｍｇ／ｍＬ、約５０ｍｇ／ｍＬ〜約６００ｍｇ／ｍＬ、約５０ｍｇ／ｍＬ〜約７００ｍｇ／ｍＬ、約５０ｍｇ／ｍＬ〜約８００ｍｇ／ｍＬ、約５０ｍｇ／ｍＬ〜約９００ｍｇ／ｍＬ、約５０ｍｇ／ｍＬ〜約１，０００ｍｇ／ｍＬ、約１００ｍｇ／ｍＬ〜約２００ｍｇ／ｍＬ、約１００ｍｇ／ｍＬ〜約３００ｍｇ／ｍＬ、約１００ｍｇ／ｍＬ〜約４００ｍｇ／ｍＬ、約１００ｍｇ／ｍＬ〜約５００ｍｇ／ｍＬ、約１００ｍｇ／ｍＬ〜約６００ｍｇ／ｍＬ、約１００ｍｇ／ｍＬ〜約７００ｍｇ／ｍＬ、約１００ｍｇ／ｍＬ〜約８００ｍｇ／ｍＬ、約１００ｍｇ／ｍＬ〜約９００ｍｇ／ｍＬ、約１００ｍｇ／ｍＬ〜約１，０００ｍｇ／ｍＬ、約２００ｍｇ／ｍＬ〜約３００ｍｇ／ｍＬ、約２００ｍｇ／ｍＬ〜約４００ｍｇ／ｍＬ、約２００ｍｇ／ｍＬ〜約５００ｍｇ／ｍＬ、約２００ｍｇ／ｍＬ〜約６００ｍｇ／ｍＬ、約２００ｍｇ／ｍＬ〜約７００ｍｇ／ｍＬ、約２００ｍｇ／ｍＬ〜約８００ｍｇ／ｍＬ、約２００ｍｇ／ｍＬ〜約９００ｍｇ／ｍＬ、約２００ｍｇ／ｍＬ〜約１，０００ｍｇ／ｍＬ、約３００ｍｇ／ｍＬ〜約４００ｍｇ／ｍＬ、約３００ｍｇ／ｍＬ〜約５００ｍｇ／ｍＬ、約３００ｍｇ／ｍＬ〜約６００ｍｇ／ｍＬ、約３００ｍｇ／ｍＬ〜約７００ｍｇ／ｍＬ、約３００ｍｇ／ｍＬ〜約８００ｍｇ／ｍＬ、約３００ｍｇ／ｍＬ〜約９００ｍｇ／ｍＬ、約３００ｍｇ／ｍＬ〜約１，０００ｍｇ／ｍＬ、約４００ｍｇ／ｍＬ〜約５００ｍｇ／ｍＬ、約４００ｍｇ／ｍＬ〜約６００ｍｇ／ｍＬ、約４００ｍｇ／ｍＬ〜約７００ｍｇ／ｍＬ、約４００ｍｇ／ｍＬ〜約８００ｍｇ／ｍＬ、約４００ｍｇ／ｍＬ〜約９００ｍｇ／ｍＬ、約４００ｍｇ／ｍＬ〜約１，０００ｍｇ／ｍＬ、約５００ｍｇ／ｍＬ〜約６００ｍｇ／ｍＬ、約５００ｍｇ／ｍＬ〜約７００ｍｇ／ｍＬ、約５００ｍｇ／ｍＬ〜約８００ｍｇ／ｍＬ、約５００ｍｇ／ｍＬ〜約９００ｍｇ／ｍＬ、約５００ｍｇ／ｍＬ〜約１，０００ｍｇ／ｍＬ、約６００ｍｇ／ｍＬ〜約７００ｍｇ／ｍＬ、約６００ｍｇ／ｍＬ〜約８００ｍｇ／ｍＬ、約６００ｍｇ／ｍＬ〜約９００ｍｇ／ｍＬ、または約６００ｍｇ／ｍＬ〜約１，０００ｍｇ／ｍＬであり得る。
【図面の簡単な説明】
【００９１】
【図１】対照値と比較した、本発明のある特定の化合物が放射線誘発性アポトーシスをインビトロで緩和する能力を示す。
【図２】化合物１（図２Ａ）、化合物２（図２Ｂ）、化合物３（図２Ｃ）、化合物４（図２Ｄ）、化合物５（図２Ｅ）による全身放射線致死性に対するインビボでの緩和を示す。
【図３】Ｃ３Ｈ雄マウス及びＣ５７Ｂｌ／６雌マウスにおける化合物２（５３５５５１２）及び３（５３４６３６０）の用量反応実験を示す。
【図４】化合物２（５３５５５１２）及び３（５３４６３６０）について、２５ｍｇ／ｋｇに増加させた場合（図４Ａ及び４Ｂ）、ならびに化合物２（５３５５５１２）の投薬が２４時間後（Ｄ１）、４８時間後（Ｄ２）、及び７２時間後（Ｄ３）（図４Ｃ）に行われた場合の用量反応実験を示す。
【図５】化合物２（５３５５５１２）及び３（５３４６３６０）が強制経口的に付与された場合の用量反応を示す。
【図６】化合物２（５３５５５１２）、３（５３４６３６０）、及び５（５１１６３１９）を用いた放射線量を変える効果のプロビット分析を示す。
【図７】化合物２（５３５５５１２）の類似体による全身放射線致死性に対するインビボでの緩和を示す。
【図８】本発明のある特定の化合物の投与による放射線誘発性アポトーシスの低減を示す。
【図９】不活性化合物と比較した、活性化合物が放射線誘発性アポトーシスを緩和する能力を実証するフローサイトメトリーアッセイ結果を示す。
【図１０】化合物２（５３５５５１２）及び３（５３４６３６０）が、ＥＬＩＳＡによって測定されたＬＰＳの１時間後に、刺激された腹腔マクロファージに添加された場合、ＴＮＦ−α産生を阻害すること（図１０Ａ）、及び本発明の他の化合物がＴＮＦ−α産生を阻害することができたこと（図１０Ｂ）を示す。
【図１１】化合物２（５３５５５１２）及び３（５３４６３６０）が、ＲＴ−ＰＣＲによって測定されたＬＰＳの１時間後に、骨髄由来のマクロファージに添加された場合、ＴＮＦ−α  ｍＲＮＡ、及び他のサイトカインの発現を阻害することを示す。
【図１２】化合物２（５３５５５１２）が、どのように腹腔マクロファージを誘発してリポ多糖（ＬＰＳ）に反応してＴＮＦ−αを産生するかを示す。
【図１３】化合物２（５３５５５１２）が、様々な線量の全身照射（ＷＢＩ）後１０日目に、脾臓中の総内因性ＣＦＵ（図１３Ａ）及び脾臓あたりの平均内因性ＣＦＵ（図１３Ｂ）を増加させることを示す。
【図１４】１６及び１８Ｇｙで腹腔的に照射されたＣ５７Ｂｌ／６マウスにおける化合物２（５３５５５１２）を用いたインビボアッセイの結果を示す。
【図１５】肺炎を有するＣ３Ｈマウス（図１５Ａ）及び線維症を有するＣ５７Ｂｌ／６マウス（図１５Ｂ）における局所胸部照射後の放射線肺炎及び線維症の緩和を示す。
【図１６】腫瘍肺コロニーのインビボ増殖及び放射線反応に対する本発明のある特定の化合物の効果を示す。
【発明を実施するための形態】
【００９２】
表１に示される化合物は、電離放射線の効果を緩和し、炎症を阻害して、癌及び他の過剰増殖性障害を治療するのに有用である。表１に示される化合物を使用する薬学的配合物は、放射線曝露の転帰を改善する可能性を有し、したがって、癌の放射線療法において、ならびに放射線緊急状況において有用であり得る。
【００９３】
放射線緩和
理論に束縛されるものではないが、表１に示される化合物は、放射線曝露によって引き起こされたＤＮＡ損傷の修復を促進することによって、電離放射線の有害な効果から保護することができる。またこれらの化合物は、炎症を阻害するとともに、骨髄及び他の臓器を放射線損傷から保護する。本明細書に開示されるように、インビトロスクリーニング後、選択された化合物は、ＴＢＩの２４時間後にマウスに適用され、対照群と比較して、大幅に上昇した動物の生存率レベルをもたらした。それらはまた、正常な胃腸及び肺の致死的放射線損傷を緩和するとともに、治療線量の電離放射線の有無に関わらず、抗腫瘍活性を有する。
【００９４】
本発明の実施形態は、表１に示される化合物を有する薬学的配合物、またはその薬学的に許容される塩、及び少なくとも１つの薬学的に許容される担体もしくは希釈剤を含む。
【００９５】
本発明の実施形態は、細胞、臓器、組織、または生物を表１に示される少なくとも１つの化合物と接触させることによって、その細胞、臓器、組織、または生物に対する電離放射線の効果を緩和する方法を含む。
【００９６】
本明細書で使用される場合、「緩和する」は、同レベルの放射線に同じ時間だけ曝露したが未治療の細胞、臓器、組織、または生物に対して、電離放射線曝露によって引き起こされた負の効果を低減することを意味する。
【００９７】
いくつかの実施形態において、細胞、臓器、組織、または生物を表１の化合物と接触させることは、治療上有効な量の化合物を対象に投与することを含み得る。
【００９８】
本明細書で使用される場合、「治療上有効な量」は、電離放射線の効果を緩和するのに十分な量である。
【００９９】
対象は、電離放射線に曝露されたか、または電離放射線に曝露され得る、任意の生物であり得る。一実施形態において、本発明は、対象がヒト、ラット、マウス、ネコ、イヌ、ウマ、ヒツジ、ウシ、サル、鳥類、または両生類である、方法を提供する。別の実施形態において、細胞はインビボまたはインビトロである。本発明の化合物が投与され得る典型的な対象は、哺乳動物、特に霊長類、特にヒトである。獣医用途の場合、様々な対象、例えば、畜牛、ヒツジ、ヤギ、乳牛、ブタ等の畜産動物、例えば、ニワトリ、アヒル、ガチョウ、七面鳥等の家禽、ならびに家畜、特にイヌ及びネコ等のペットが適切である。診断または研究用途の場合、様々な哺乳動物が適切な対象となり、齧歯類（例えば、マウス、ラット、ハムスター）、ウサギ、霊長類、及び近交系ブタ等のブタを含む。加えて、インビトロ診断及び研究用途等のインビトロ用途の場合、上記対象の体液及び細胞試料、例えば、哺乳動物、特にヒト等の霊長類の血液、尿、もしくは組織試料、または獣医用途について述べられた動物の血液、尿、または組織試料が使用に適している。
【０１００】
細胞、臓器、組織、または生物は、電離放射線への曝露前、曝露中、または曝露後に、表１に示される化合物と接触され得る。いくつかの実施形態において、化合物は、予防的に、すなわち、電離放射線への曝露前、例えば、癌の放射線療法またはＸ線の前に投与され得る。いくつかの実施形態において、化合物は、電離放射線への曝露中、または繰り返される曝露時に投与され得る。いくつかの実施形態において、化合物は、電離放射線への曝露後、または放射線への曝露の開始後に投与され得る。
【０１０１】
生物に投与する場合、化合物は、任意の適切な手段によって投与され得る。いくつかの実施形態において、化合物または配合物は、経口で投与される。いくつかの実施形態において、化合物または配合物は、注入、例えば、皮下、非経口、または静脈内注入によって投与される。いくつかの実施形態において、化合物は、他の可能性のある緩和剤、または化学療法薬等の他の毒性剤と組み合わせて投与され得る。
【０１０２】
電離放射線は、米国連邦通信委員会により１０ｅＶ超の光子エネルギーを有する放射線を指し得るが、生物学的目的で、酸素の第１電離ポテンシャルまたは水素の電離ポテンシャルを超えるエネルギーを有する放射線であると考えられ得、実践者により他の意味を有し得る。
【０１０３】
炎症性疾患
本発明の化合物は、炎症及び炎症性疾患の治療または予防のために使用することもできる。
【０１０４】
本発明の化合物の投与によって治療または予防され得る炎症状態の例として、肺、関節、結合組織、眼、鼻、腸、腎臓、肝臓、皮膚、中枢神経系、血管系、及び心臓の炎症を含むが、これらに限定されない。ある特定の実施形態において、本発明によって治療され得る炎症状態は、白血球または他の免疫エフェクター細胞の罹患組織への浸潤に起因する炎症を含む。本発明によって治療され得る炎症状態の他の関連例として、ウイルス、細菌、真菌、及び寄生生物を含むが、これらに限定されない感染因子によって引き起こされた炎症を含む。
【０１０５】
炎症性肺状態として、喘息、成人呼吸困難症候群、気管支炎、肺炎症、肺線維症、及び嚢胞性線維症（追加として、または代替として胃腸管または他の組織（複数可）が関与し得る）を含むが、これらに限定されない。炎症性関節状態として、関節リウマチ、リウマチ様脊椎炎、若年性関節リウマチ、変形性関節炎、通風性関節炎、及び他の関節炎状態を含む。炎症性成分を伴う眼疾患として、ブドウ膜炎（虹彩炎を含む）、結膜炎、強膜炎、乾性角結膜炎、及び網膜疾患（糖尿病性網膜症、未熟児網膜症、網膜色素変性、及び乾燥／湿潤加齢性黄斑変性症を含むが、これらに限定されない）を含むが、これらに限定されない。炎症性腸状態は、クローン病、潰瘍性結腸炎、及び遠位直腸炎を含む。
【０１０６】
炎症性皮膚疾患として、細胞増殖に関連した状態、例えば、乾癬、湿疹、及び皮膚炎（例えば、湿疹性皮膚炎、トピー性／脂漏性皮膚炎、アレルギー性または刺激性接触皮膚炎、亀裂性湿疹、光アレルギー性皮膚炎、光毒性皮膚炎、植物性光皮膚炎、放射性皮膚炎、及びうっ滞性皮膚炎）を含むが、これらに限定されない。他の炎症性皮膚疾患として、強皮症、外傷から生じる潰瘍及び浸食、火傷、水疱症、または皮膚もしくは粘膜の虚血、いくつかの形態の魚鱗癬、表皮水疱症、肥厚性瘢痕、ケロイド、内因性加齢の皮膚変化、光老化、皮膚の機械的分断によって引き起こされた摩擦水疱形成、及びコルチコステロイドの局所使用から生じる皮膚萎縮を含むが、これらに限定されない。追加の炎症性皮膚状態として、口唇炎、口唇の荒れ、鼻の刺激、粘膜炎、及び外陰腟炎等の粘膜の炎症を含む。
【０１０７】
内分泌系の炎症性障害として、自己免疫性甲状腺炎（橋本病）、Ｉ型糖尿病、及び副腎皮質の急性／慢性炎症を含むが、これらに限定されない。心血管系の炎症状態として、冠動脈梗塞損傷、末梢血管疾患、心筋炎、血管炎、狭窄の血管再生、動脈硬化症、及びＩＩ型糖尿病に伴う血管疾患を含むが、これらに限定されない。
【０１０８】
腎臓の炎症状態として、糸球体腎炎、間質性腎炎、ループス腎炎、ウェゲナー病の二次性腎炎、急性腎炎の二次性急性腎不全、グッドパスチャー症候群、閉塞後症候群、及び管状虚血を含むが、これらに限定されない。
【０１０９】
肝臓の炎症状態として、肝炎（ウイルス感染、自己免疫反応、薬物治療、毒素、環境因子から、または一次障害の二次結果として生じる）、胆管閉鎖、原発性胆汁性肝硬変、及び原発性硬化性胆管炎を含むが、これらに限定されない。
【０１１０】
中枢神経系の炎症状態として、多発性硬化症、及び神経変性疾患、例えば、アルツハイマー病、パーキンソン病、またはＨＩＶ感染に伴う認知症を含むが、これらに限定されない。
【０１１１】
他の炎症状態として、歯周病、慢性炎症における組織壊死、内毒素ショック、平滑筋増殖障害、移植片対宿主病、虚血再灌流障害に続く組織損傷、及び移植手術に続く組織拒絶反応を含むが、これらに限定されない。
【０１１２】
本発明は、患者における術後創傷の治癒に伴う炎症を治療または予防する方法をさらに提供し、本発明の化合物を該患者に投与することを含む。
【０１１３】
本発明の化合物は、上記の疾患等の炎症性成分を有する任意の疾患を治療または予防するために使用され得ることに留意されたい。さらに、上記の炎症状態は、網羅的というよりはむしろ例示的であることを意味する。
【０１１４】
当業者であれば、追加の炎症状態（例えば、傷害、損傷、感染、遺伝性障害、または対象の生理機能を中毒性にするか、または妨害する環境に起因する全身性または局所免疫不均衡または不全）が、本発明の化合物によって治療または予防され得ることを認識するであろう。したがって、本発明の方法は、上記の疾患を含むが、これらに限定されない炎症性成分を有する、任意の疾患を治療または予防するために使用され得る。
【０１１５】
本発明は、有効量の本発明の化合物を投与することによって、関節炎、炎症性腸疾患、ブドウ膜炎、眼炎症、喘息、肺炎症、嚢胞性線維症、乾癬、動脈炎症、心血管疾患、多発性硬化症、または神経変性疾患を治療または予防するための方法も提供する。
【０１１６】
本発明は、有効量の本発明の化合物を投与することによって、虚血を治療するための方法も提供する。ある特定の実施形態において、虚血は、心虚血、脳虚血、腸虚血（例えば、虚血性結腸炎もしくは腸間膜虚血）、または皮膚虚血である。
【０１１７】
癌
本発明の化合物は、癌の治療に使用することもできる。癌に伴う実際の症状は周知であり、制限なしに、癌の位置、癌の原因、癌の重症度、及び／または癌により影響を受ける組織もしくは臓器を含む１つ以上の因子を考慮することによって当業者により決定され得る。当業者であれば、特定種の癌に伴う適切な症状または指標がわかり、個体が本明細書に開示される治療の候補であるかどうかを決定する方法を知っているであろう。
【０１１８】
主題の方法によって治療され得る癌の例示的な形態として、白血病、非ホジキンリンパ腫、前立腺癌、膀胱癌、肺癌（小細胞または非小細胞癌のいずれかを含む）、結腸癌、腎臓癌、肝臓癌、乳癌、子宮頸癌、子宮内膜癌もしくは他の子宮癌、卵巣癌、皮膚癌（例えば、黒色腫）、精巣癌、陰茎癌、膣癌、尿道癌、胆嚢癌、食道癌、または膵臓癌を含むが、これらに限定されない。主題の方法によって治療され得る癌の追加の例示的な形態として、骨格筋または平滑筋の癌、胃癌、小腸の癌、唾液腺の癌、肛門癌、直腸癌、甲状腺癌、副甲状腺癌、下垂体癌、鼻咽頭癌を含むが、これらに限定されない。
【０１１９】
ある特定の実施形態において、本明細書に開示される治療化合物は、腫瘍のサイズを、例えば、少なくとも１０％、少なくとも１５％、少なくとも２０％、少なくとも２５％、少なくとも３０％、少なくとも３５％、少なくとも４０％、少なくとも４５％、少なくとも５０％、少なくとも５５％、少なくとも６０％、少なくとも６５％、少なくとも７０％、少なくとも７５％、少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、または少なくとも９５％低減する。本実施形態のさらに他の態様において、本明細書に開示される治療化合物は、腫瘍のサイズを、例えば、約５％〜約１００％、約１０％〜約１００％、約２０％〜約１００％、約３０％〜約１００％、約４０％〜約１００％、約５０％〜約１００％、約６０％〜約１００％、約７０％〜約１００％、約８０％〜約１００％、約１０％〜約９０％、約２０％〜約９０％、約３０％〜約９０％、約４０％〜約９０％、約５０％〜約９０％、約６０％〜約９０％、約７０％〜約９０％、約１０％〜約８０％、約２０％〜約８０％、約３０％〜約８０％、約４０％〜約８０％、約５０％〜約８０％、または約６０％〜約８０％、約１０％〜約７０％、約２０％〜約７０％、約３０％〜約７０％、約４０％〜約７０％、または約５０％〜約７０％低減する。
【０１２０】
ある特定の実施形態において、本明細書に開示される癌治療薬は、同じ治療を受けていない患者と比較して、癌を患う個体における癌細胞の数を、例えば、少なくとも１０％、少なくとも１５％、少なくとも２０％、少なくとも２５％、少なくとも３０％、少なくとも３５％、少なくとも４０％、少なくとも４５％、少なくとも５０％、少なくとも５５％、少なくとも６０％、少なくとも６５％、少なくとも７０％、少なくとも７５％、少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、または少なくとも９５％低減することができる。本実施形態の他の態様において、癌治療薬は、同じ治療を受けていない患者と比較して、癌を患う個体における癌細胞の数を、例えば、約１０％〜約１００％、約２０％〜約１００％、約３０％〜約１００％、約４０％〜約１００％、約５０％〜約１００％、約６０％〜約１００％、約７０％〜約１００％、約８０％〜約１００％、約１０％〜約９０％、約２０％〜約９０％、約３０％〜約９０％、約４０％〜約９０％、約５０％〜約９０％、約６０％〜約９０％、約７０％〜約９０％、約１０％〜約８０％、約２０％〜約８０％、約３０％〜約８０％、約４０％〜約８０％、約５０％〜約８０％、または約６０％〜約８０％、約１０％〜約７０％、約２０％〜約７０％、約３０％〜約７０％、約４０％〜約７０％、または約５０％〜約７０％低減することができる。
【０１２１】
ある特定の実施形態において、治療上有効な量の本明細書に開示される癌治療薬は、個体における癌細胞集団及び／または腫瘍細胞サイズを、例えば、少なくとも１０％、少なくとも１５％、少なくとも２０％、少なくとも２５％、少なくとも３０％、少なくとも３５％、少なくとも４０％、少なくとも４５％、少なくとも５０％、少なくとも５５％、少なくとも６０％、少なくとも６５％、少なくとも７０％、少なくとも７５％、少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、または少なくとも１００％低減するか、または維持する。本実施形態の他の態様において、治療上有効な量の本明細書に開示される癌治療薬は、個体における癌細胞集団及び／または腫瘍細胞サイズを、例えば、最大１０％、最大１５％、最大２０％、最大２５％、最大３０％、最大３５％、最大４０％、最大４５％、最大５０％、最大５５％、最大６０％、最大６５％、最大７０％、最大７５％、最大８０％、最大８５％、最大９０％、最大９５％、または最大１００％低減するか、または維持する。本実施形態のさらに他の態様において、治療上有効な量の本明細書に開示される癌治療薬は、個体における癌細胞集団及び／または腫瘍細胞サイズを、例えば、約１０％〜約１００％、約１０％〜約９０％、約１０％〜約８０％、約１０％〜約７０％、約１０％〜約６０％、約１０％〜約５０％、約１０％〜約４０％、約２０％〜約１００％、約２０％〜約９０％、約２０％〜約８０％、約２０％〜約２０％、約２０％〜約６０％、約２０％〜約５０％、約２０％〜約４０％、約３０％〜約１００％、約３０％〜約９０％、約３０％〜約８０％、約３０％〜約７０％、約３０％〜約６０％、または約３０％〜約５０％低減するか、または維持する。
【０１２２】
化合物
本明細書に記載される化合物は、１つ以上の非対称中心または平面を有し得る。非対称に置換された原子を含有する本発明の化合物は、光学的活性形態、またはラセミ形態で単離され得る。例えば、ラセミ形態（ラセミ化合物）の分割によって、非対称合成によって、または光学活性出発物質からの合成によって光学活性形態を調製する方法は、当該技術分野において周知である。ラセミ化合物の分割は、例えば、分割剤の存在下での結晶化、またはキラルＨＰＬＣカラムを使用するクロマトグラフィー等の従来方法によって達成することができる。オレフィン、Ｃ＝Ｎ二重結合等の多くの幾何異性体もまた、本明細書に記載される化合物中に存在することができ、全てのそのような安定した異性体が本発明において企図される。本発明の化合物のシス及びトランス幾何異性体が説明され、異性体の混合として、または分離された異性形態として単離され得る。特定の立体化学または異性形体が具体的に示されない限り、構造の全てのキラル（エナンチオマー及びジアステレオマー）、及びラセミ形態、ならびに幾何異性形態が意図される。
【０１２３】
本明細書に記載される化合物は、１つ以上の電荷を帯びた原子を有し得る。例えば、化合物は、双性イオン性であり得るが、全体として中性であり得る。他の実施形態は、ｐＨ及び他の因子に応じて１つ以上の電荷を帯びた基を有し得る。これらの実施形態において、化合物は、適切な対イオンと関連付けられ得る。塩を調製する方法、または対イオンを交換する方法は、当該技術分野において周知である。一般に、そのような塩は、これらの化合物の遊離酸形態を化学量論的量の適切な塩基（例えば、Ｎａ、Ｃａ、Ｍｇ、もしくはＫ水酸化物、炭酸塩、重炭酸塩等）と反応させることによって、またはこれらの化合物の遊離塩基形態を化学量論的量の適切な酸と反応させることによって調製することができる。そのような反応は、典型的に、水中もしくは有機溶媒中、またはそれら２つの混合物中で行われる。対イオンは、例えば、イオン交換クロマトグラフィー等のイオン交換技術によって交換され得る。対イオンまたは塩が具体的に示されない限り、全ての双性イオン、塩、及び対イオンが意図される。ある特定の実施形態において、塩または対イオンは、対象への投与のために薬学的に許容され得る。薬学的に許容される塩は、後述される。
【０１２４】
薬学的組成物
本発明の実施形態は、表１に示される化合物の薬学的組成物、及び少なくとも１つの薬学的に許容される担体または希釈剤を含む。本明細書で使用される場合、薬学的組成物は、対象または患者への投与に適した組成物を含む。そのため、化学反応溶液またはスクリーニングアッセイに使用される溶液を含まず、これらは、対象または患者への投与に適していないためである。いくつかの実施形態において、組成物は、表１からの１つ以上の化合物、１つ以上の他の薬学的活性剤を含み得、さらに他の適切な基質及び賦形剤を含有してよく、生理学的に許容される緩衝剤、安定剤（例えば、抗酸化剤）、香味剤、化合物の可溶化をもたらす薬剤等を含むが、これらに限定されない。
【０１２５】
他の実施形態において、組成物は、溶液、懸濁液、乳剤、注射デバイス、または埋込みのための送達デバイス等の任意の適切な形態であり得るか、または使用前に水または別の適切な媒体で再構成され得る乾燥粉末として提示され得る。組成物は、適切な薬学的に許容される担体及び／または賦形剤を含み得る。
【０１２６】
他の実施形態において、組成物は、生理学的に許容される担体中に有効量の調節因子及び／または他の薬学的活性剤を含み得る。担体は、特定の投与経路に望ましい調製物の形態に応じて様々な形態を取り得る。適切な担体及びそれらの配合物は、例えば、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ  ｂｙ  Ｅ．Ｗ．Ｍａｒｔｉｎに記載されている。
【０１２７】
いくつかの実施形態において、化合物は、任意の適切な担体基質中に任意の適切な量で含有され得、組成物の総重量の１〜９５重量％の量で一般に存在する。組成物は、非経口（例えば、皮下、静脈内、もしくは腹腔内）または経口投与経路に適切な投薬形態で提供され得る。薬学的組成物は、従来の薬務に従って配合され得る（例えば、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ：Ｔｈｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ａｎｄ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｙ（２０ｔｈ  ｅｄ．），ｅｄ．Ａ．Ｒ．Ｇｅｎｎａｒｏ，Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ  Ｗｉｌｌｉａｍｓ＆Ｗｉｌｋｉｎｓ，２０００ａｎｄ  Ｅｎｃｙｃｌｏｐｅｄｉａ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ，ｅｄｓ．Ｊ．Ｓｗａｒｂｒｉｃｋ  ａｎｄ  Ｊ．Ｃ．Ｂｏｙｌａｎ，１９８８−１９９９，Ｍａｒｃｅｌ  Ｄｅｋｋｅｒ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋを参照）。
【０１２８】
いくつかの実施形態において、組成物は、滅菌注入による投与に適した形態であり得る。一実施例において、そのような組成物を調製するために、組成物（複数可）を非経口的に許容される液体媒体に溶解または懸濁する。許容される媒体及び溶媒の中で、水、適量の塩酸の添加によって適切なｐＨに調整された水、水酸化ナトリウムまたは適切な緩衝液、１，３−ブタンジオール、リンガー溶液、及び等張塩化ナトリウム溶液及びデキストロース溶液が用いられ得る。水性配合物は、１つ以上の保存剤（例えば、メチル、エチル、またはｎ−プロピルｐ−ヒドロキシ安息香酸）を含有してもよい。非経口配合物の場合、担体は、通常、滅菌水を含むが、他の成分、例えば、溶解性を助けるか、または保存のための成分が含まれ得る。注射液は、適切な安定化剤が用いられ得る場合に調製されてもよい。
【０１２９】
非経口投与に適した配合物は、通常、化合物の滅菌水性調製物を含み、レシピエントの血液と等張であり得る（例えば、生理食塩水）。そのような配合物は、懸濁剤及び増粘剤、ならびにリポソームまたは血液成分もしくは１つ以上の臓器に化合物を標的するように設計された他の微粒子系を含み得る。配合物は、単位用量または多用量形態で提示され得る。
【０１３０】
非経口投与は、任意の適切な形態の全身送達または局所送達を含み得る。投与は、例えば、静脈内、動脈内、髄腔内、筋肉内、皮下、筋肉内、腹内（例えば、腹腔内）等であり得、注入ポンプ（外部もしくは埋込み型）、または所望の投与様式に適した任意の他の適切な手段によって行われ得る。
【０１３１】
いくつかの実施形態において、組成物は、経口投与に適した形態であり得る。経口投薬形態の組成物中、通常の薬学的媒体のいずれかが用いられ得る。したがって、例えば、懸濁液、エリキシル、及び溶液等の液体経口調製物の場合、適切な担体及び添加剤は、水、グリコール、油、アルコール、香味剤、保存剤、着色剤等を含む。例えば、粉末、カプセル、及び錠剤等の固体経口調製物の場合、適切な担体及び添加剤は、スターチ、糖、希釈剤、造粒剤、平滑剤、結合剤、崩壊剤等を含む。所望される場合、錠剤は、標準技術によって糖コーティングまたは腸溶コーティングされ得る。
【０１３２】
経口投与に適した組成物は、カプセル、カシェ剤、錠剤、またはトローチ等の別個の単位として提示され得、それぞれ所定量の活性成分を粉末または顆粒として含有する。任意に、水性液または非水性液中の懸濁剤、例えば、シロップ、エリキシル、乳剤、またはドラフトが用いられ得る。経口使用のための配合物は、薬学的に許容される賦形剤との混合物中に活性成分（複数可）を含有する錠剤を含む。そのような配合物は、当業者に既知である。賦形剤は、例えば、不活性希釈剤または充填剤（例えば、スクロース、ソルビトール、糖、マンニトール、微結晶性セルロース、ジャガイモデンプンを含むデンプン、炭酸カルシウム、塩化ナトリウム、ラクトース、リン酸カルシウム、硫酸カルシウム、またはリン酸ナトリウム）；造粒剤及び崩壊剤（例えば、微結晶性セルロースを含むセルロース誘導体、ジャガイモデンプンを含むデンプン、クロスカルメロースナトリウム、アルギン酸塩、またはアルギニン酸）；結合剤（例えば、スクロース、グルコース、ソルビトール、アカシア、アルギニン酸、アルギン酸ナトリウム、ゼラチン、デンプン、α化デンプン、微結晶性セルロース、ケイ酸アルミニウムマグネシウム、カルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、エチルセルロース、ポリビニルピロリドン、またはポリエチレングリコール）；ならびに平滑剤、滑剤、及び抗接着剤（例えば、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸亜鉛、ステアリン酸、シリカ、硬化植物油、またはタルク）であり得る。他の薬学的に許容される賦形剤は、着色剤、香味剤、可塑剤、湿潤剤、緩衝剤等であり得る。
【０１３３】
シロップは、化合物を糖、例えば、スクロースの濃縮水溶液に添加することによって作製することができ、それに任意の副成分（複数可）が添加されてもよい。そのような副成分（複数可）は、香味剤、適切な保存剤、糖の結晶化を遅らせる薬剤、及びポリヒドロキシアルコール等の任意の他の成分の溶解性を高める薬剤、例えば、グリセロールまたはソルビトールを含み得る。
【０１３４】
いくつかの実施形態において、組成物は、鼻または他の粘膜スプレー配合物の形態（例えば、吸入可能な形態）であり得る。これらの配合物は、活性化合物の精製された水溶液を、保存剤及び等張剤とともに含むことができる。そのような配合物は、鼻または他の粘膜に適合するｐＨ及び等張状態に調整することができる。代替として、それらはガス担体中に懸濁された微細化固形粉末の形態であり得る。そのような配合物は、任意の適切な手段または方法によって、例えば、噴霧器、霧化器、定量吸入器等によって送達され得る。
【０１３５】
いくつかの実施形態において、組成物は、直腸投与に適した形態であり得る。これらの配合物は、ココアバター、硬化脂肪、または硬化脂肪カルボン酸等の適切な担体とともに坐薬として提示され得る。
【０１３６】
いくつかの実施形態において、組成物は、経皮投与に適した形態であり得る。これらの配合物は、例えば、活性化合物をチキソトロピックまたはゼラチン担体、例えば、セルロース系培地（例えば、メチルセルロースまたはヒドロキシエチルセルロース）に組み込むことによって調製され得、次いで得られた配合物は、着用者の皮膚との皮膚接触した状態で固定されるように適合された経皮デバイスにパックされる。
【０１３７】
前述の成分に加えて、本発明の組成物は、封入剤、希釈剤、緩衝剤、香味剤、結合剤、崩壊剤、界面活性剤、増粘剤、平滑剤、保存剤（抗酸化剤を含む）等から選択される１つ以上の副成分をさらに含み得る。
【０１３８】
いくつかの実施形態において、組成物は、即時放出、持続放出、遅発性放出、または当業者に既知の任意の他の放出プロフィールのために配合され得る。
【０１３９】
いくつかの実施形態において、薬学的組成物は、投与直後に、または投与後任意の所定時間または期間に活性化合物を放出するように配合され得る。後者のタイプの組成物は、一般に制御放出配合物として知られており、（ｉ）長期間にわたって体内で薬物の実質的に一定濃度を作り出す配合物、（ｉｉ）所定のラグタイム後、長期間にわたって体内で薬物の実質的に一定濃度を作り出す配合物、（ｉｉｉ）活性物質の血漿中レベルの変動（鋸波運動パターン）に伴う望ましくない副作用の随伴最小化によって体内で比較的一定の有効レベルを維持することにより、所定期間の間、作用を持続する配合物、（ｉｖ）例えば、中枢神経系または脳髄液に隣接するか、またはその中にある制御放出組成物の空間配置によって作用を局在化する配合物、（ｖ）例えば、１週間または２週間毎に１回用量が投与されるように、便宜的な投薬を可能にする配合物、及び（ｖｉ）病理部位を標的とする配合物を含む。いくつかの用途において、制御放出配合物は、医学的に有益なレベルで活性を持続するための頻繁な投薬の必要性を除去する。
【０１４０】
放出速度が問題の化合物の代謝速度を超える制御放出を得るために、多くの戦略のうちのいずれかを遂行することができる。一実施例において、制御放出は、例えば、様々なタイプの制御放出組成物及びコーティングを含む、様々な配合物パラメータ及び成分の適切な選択によって得られる。したがって、化合物は、適切な賦形剤とともに、投与時に化合物を制御様式で放出する薬学的組成物に配合される。例として、単一または多単位錠剤またはカプセル組成物、油剤、懸濁液、乳剤、マイクロカプセル、微小球、分子錯体、ナノ粒子、パッチ、及びリポソームを含む。
【０１４１】
いくつかの実施形態において、組成物は、例えば、化合物のリポソームまたは他の封入培地への封入による、または例えば、タンパク質、リポタンパク質、糖タンパク質、及び多糖から選択されるもの等の適切な生分子上の共有結合、キレート化、または会合的配位による化合物の固定による「ベクトル化」形態を含み得る。
【０１４２】
いくつかの実施形態において、組成物は、制御放出のために微小球、マイクロカプセル、ナノ粒子、リポソーム等に組み込まれ得る。さらに、組成物は、懸濁剤、可溶化剤、安定化剤、ｐＨ調整剤、等張化剤、及び／または分散剤を含み得る。代替として、化合物は、生体適合性担体、埋込み片、または注射デバイスに組み込まれ得る。
【０１４３】
微小球及び／またはマイクロカプセルの調製に使用するための材料は、例えば、ポリガラクチン、ポリ−（イソブチルシアノアクリレート）、ポリ（２−ヒドロキシエチル−Ｌ−グルタミン）、及びポリ（乳酸）等の生体分解性／生体侵食性ポリマーである。制御放出非経口配合物を配合する際に使用され得る生体適合性担体は、炭水化物（例えば、デキストラン）、タンパク質（例えば、アルブミン）、リポタンパク質、または抗体である。移植片に使用するための材料は、非生体分解性（例えば、ポリジメチルシロキサン）または生体分解性（例えば、ポリ（カプロラクトン）、ポリ（乳酸）、ポリ（グリコール酸）、もしくはポリ（オルトエステル）、またはそれらの組み合わせ）であり得る。
【０１４４】
全ての実施形態において、化合物または他の活性化合物は、薬学的に許容される塩、または活性化合物のエーテル誘導体、エステル誘導体、酸誘導体、及び水溶性を変化させる誘導体等の他の誘導体として提示され得る。誘導体は、化合物の全ての個々のエナンチオマー、ジアステレオマー、ラセミ化合物、及び他の異性体を含む。誘導体は、化合物の全ての多形及び溶媒和物、例えば、水和物及び有機溶媒で形成されたものも含む。そのような異性体、多形、及び溶媒和物は、当該技術分野において既知の方法によって、例えば、位置特異的及び／またはエナンチオ選択的合成及び分割によって調製され得る。
【０１４５】
塩を調製する能力は、化合物の酸性または塩基性に依存する。化合物の適切な塩として、塩化水素酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、過塩素酸、硫酸、硝酸、リン酸、酢酸、プロピオン酸、グリコール酸、乳酸、ピルビン酸、マロン酸、コハク酸、マレイン酸、フマル酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸、カルボン酸、桂皮酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ヒドロキシエタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、シクロヘキサンスルファミン酸、サリチル酸、ｐ−アミノサリチル酸、２−フェノキシ安息香酸、及び２−アセトキシ安息香酸で作製されたもの等の酸付加塩；サッカリンで作製された塩；ナトリウム塩及びカリウム塩等のアルカリ金属塩；カルシウム塩及びマグネシウム塩等のアルカリ土類金属塩；ならびに第４級アンモニウム塩等の有機または無機リガンドで形成された塩を含むが、これらに限定されない。
【０１４６】
追加の適切な塩として、化合物の酢酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、安息香酸塩、重炭酸塩、重硫黄酸塩、重酒石酸塩、ホウ酸塩、臭化物、エデト酸カルシウム、カンシラート、炭酸塩、塩酸塩、クラブラン酸塩、クエン酸塩、二塩酸塩、エデト酸塩、エジシル酸塩、エストル酸塩、エシル酸塩、フマル酸塩、グルセプト酸塩、グルコン酸塩、グルタミン酸塩、グリコリルアルサニル酸塩、ヘキシルレゾルシン酸塩、ヒドラバミン、臭化水素酸塩、塩酸塩、ヒドロキシナフトエ酸塩、ヨウ化物、イセチオン酸塩、乳酸塩、ラクトビオン酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マンデル酸塩、メシル酸塩、臭化メチル、硝酸メチル、硫酸メチル、粘液酸塩、ナプシル酸塩、硝酸塩、Ｎ−メチルグルカミンアンモニウム塩、オレイン酸塩、パモ酸塩（エンボン酸塩）、パルミチン酸塩、パントテン酸塩、リン酸塩／二リン酸塩、ポリガラクツロン酸塩、サリチル酸塩、ステアリン酸塩、硫酸塩、塩基性酢酸塩、コハク酸塩、タンニン酸塩、酒石酸塩、テオクル酸塩、トシル酸塩、トリエチオジド、及び吉草酸塩を含むが、これらに限定されない。
【０１４７】
薬学的に許容される酸付加塩は、例えば、水、メタノール、エタノール、ジメチルホルムアミド等との様々な溶媒和物として存在することもできる。そのような溶媒和物の混合物を調製することもできる。そのような溶媒和物の源は、結晶化の溶媒に由来し得るか、調製もしくは結晶化の溶媒に内在し得るか、またはそのような溶媒に偶発的であり得る。
【０１４８】
湿潤剤、乳化剤、及び平滑剤、例えば、ラウリル硫酸ナトリウム及びステアリン酸マグネシウム、ならびに着色剤、放出剤、コーティング剤、甘味剤、香味剤、及び芳香剤、保存剤、及び抗酸化剤が組成物中に存在することもできる。
【０１４９】
薬学的に許容される抗酸化剤の例として、（１）例えば、アスコルビン酸、塩酸システイン、二硫酸ナトリウム、メタ重亜硫酸ナトリウム、亜硫酸ナトリウム等の水溶性抗酸化剤、（２）例えば、パルミチン酸アスコルビル、ブチル化ヒドロキシアニソール（ＢＨＡ）、ブチル化ヒドロキシトルエン（ＢＨＴ）、レシチン、没食子酸プロピル、α−トコフェロール等の油溶性抗酸化剤、及び（３）クエン酸、エチレンジアミンテトラ酢酸（ＥＤＴＡ）、ソルビトール、酒石酸、リン酸等の金属キレート化剤を含む。
【０１５０】
文脈上別途明らかに示されない限り、全ての実施形態の組成物は、様々な薬学的に許容される塩、または上記の他の誘導体を含み得る。
【０１５１】
そのような組成物の配合物及び調製物は、薬学的配合物の分野の当業者に周知である。配合物は、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ：Ｔｈｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ａｎｄ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｙにおいて見出され得る。
【０１５２】
本発明に用いられる化合物の使用量は、遭遇する電離放射線曝露の程度、及び任意の放射線に誘発された損傷の段階により異なる。適切な投薬量は、電離放射線の損傷を緩和するのに十分な（血液及び／または組織中の）化合物の濃度をもたらす量である。好ましい投薬量は、電離放射線曝露後に対象を無症候性にするのに十分な量である。
【０１５３】
本出願全体で引用される全ての引用参考文献の内容（参考文献、発行済特許、公開済特許出願を含む）は、参照により本明細書に明示的に組み込まれる。本発明、ならびにそれを作製及び使用する方法及びプロセスは、それが属する分野の任意の当業者がそれを作製及び使用できるように、完全、明白、簡潔、及び正確な用語で説明される。
【０１５４】
「単位剤形」または「単位」という用語は、本明細書で使用される場合、ヒト及び動物対象のための一体型投薬剤形として適した物理的に別個の単位を指し、各単位は、薬学的に許容される希釈剤、担体、または媒体と関連する所望の効果を生じるのに十分な量で計算された化合物の所定量を含有する。本発明の新規の単位剤形の仕様は、用いられる特定化合物及び達成される効果、ならびに対象における各化合物に関連する薬物動態に依存する。
【０１５５】
薬学的組成物中の活性成分の実際の投薬レベルは、患者に対して毒性にならずに特定患者、組成物、及び投与形態に対する所望の治療反応を達成するために有効な活性成分の量を得るように異なり得る。
【０１５６】
選択された投薬レベルは、用いられる特定化合物または化合物の組み合わせ、またはそのエステル、塩、もしくはアミドの活性、投与経路、投与時間、用いられる特定化合物（複数可）の分泌速度、治療期間、用いられる特定化合物（複数可）と併用される他の薬物、化合物、及び／もしくは材料、治療される患者の年齢、性別、体重、状態、一般的な健康、及び以前の病歴、ならびに医学分野において周知の同様の因子を含む多様な因子に依存する。
【０１５７】
当該分野において通常の技術を有する医師または獣医は、必要とされる薬学的組成物の治療上有効な量を容易に決定し、処方することができる。例えば、医師または獣医は、所望の治療効果を達成するために必要なレベルよりも低いレベルで薬学的組成物または化合物の投与を開始し、所望の効果が達成されるまで、投薬量を徐々に増加することができる。「治療上有効な量」とは、所望の治療効果を引き出すのに十分な化合物の濃度を意味する。化合物の有効量は、対象の体重、性別、年齢、及び病歴によって異なることは一般に理解される。有効量に影響する他の因子は、患者の状態の重症度、治療される障害、化合物の安定性、及び所望される場合は、本発明の化合物とともに投与される別の種類の治療薬を含み得るが、これらに限定されない。より大きな総用量を、薬剤の複数投与によって送達することができる。効能及び投薬量を決定する方法は、当業者に既知である（Ｉｓｓｅｌｂａｃｈｅｒ  ｅｔ  ａｌ．（１９９６）Ｈａｒｒｉｓｏｎ’ｓ  Ｐｒｉｎｃｉｐｌｅｓ  ｏｆ  Ｉｎｔｅｒｎａｌ  Ｍｅｄｉｃｉｎｅ１３  ｅｔ．，１８１４−１８８２、参照により本明細書に組み込まれる）。
【０１５８】
一般に、本発明の組成物及び方法で使用される活性化合物の適切な日用量は、治療効果を生じるために有効な最低用量である化合物の量である。そのような有効用量は、一般に上記の因子に依存する。
【０１５９】
投与は、単一投薬または蓄積（連続投与）であり得、当業者によって容易に決定され得る。例えば、治療は、有効用量の本明細書に開示される薬学的組成物の１回投与を含み得る。代替として、治療は、ある範囲の期間にわたって、例えば、１日１回、１日２回、１日３回、数日毎に１回、または週１回行われる有効用量の薬学的組成物の複数投与を含み得る。投与のタイミングは、個体の症状の重症度等の因子に応じて、個体間で異なり得る。例えば、有効用量の本明細書に開示される薬学的組成物は、個体に１日１回無期限に投与され得るか、または個体が治療を必要としなくなるまで投与され得る。当業者であれば、個体の状態が治療過程全体で監視され得ること、及び投与される有効量の本明細書に開示される薬学的組成物が、それに応じて調整され得ることを認識するであろう。
【０１６０】
所望される場合、有効な日用量の活性化合物は、別個に投与される１回、２回、３回、４回、５回、６回、またはそれ以上の副用量として、１日中適切な間隔で、任意に単位剤形で投与され得る。本発明のある特定の実施形態において、活性化合物は、１日２回または３回投与され得る。好ましい実施形態において、活性化合物は、１日１回投与される。
【０１６１】
ある特定の実施形態において、治療化合物の投与期間は、１日、２日、３日、４日、５日、６日、７日、８日、９日、１０日、１１日、１２日、１３日、１４日、３週間、４週間、５週間、６週間、７週間、８週間、９週間、１０週間、１１週間、１２週間、４ヶ月、５ヶ月、６ヶ月、７ヶ月、８ヶ月、９ヶ月、１０ヶ月、１１ヶ月、１２ヶ月、またはそれ以上である。ある特定の実施形態において、治療計画は、１日、２日、３日、４日、５日、６日、７日、８日、９日、１０日、１１日、１２日、１３日、１４日、３週間、４週間、５週間、６週間、７週間、８週間、９週間、１０週間、１１週間、１２週間、４ヶ月、５ヶ月、６ヶ月、７ヶ月、８ヶ月、９ヶ月、１０ヶ月、１１ヶ月、１２ヶ月、またはそれ以上投与が停止される期間を含み得る。
【０１６２】
この治療を受ける患者は、それを必要とする任意の動物であり、霊長類、特にヒト、及びウマ、ウシ、ブタ、及びヒツジ等の他の哺乳動物、ならびに家禽及びペットを一般に含む。
【０１６３】
他の実施形態において、式ＩまたはＩＩの化合物は、例えば、本明細書で論じられる合同療法において一緒に使用されることができる別個の薬学的配合物として、単一容器または別個の容器で、１つ以上の追加の治療薬とともにキットで提供され得る。ある特定のそのような実施形態において、キットは、例えば、上述の状態のうちのいずれかを治療または予防するための薬学的配合物の合同投与についての指示をさらに含み得る。
【０１６４】
そのような複合製品は、前述の投薬範囲内の本発明の化合物、またはその薬学的に許容される塩、及びその承認された投薬範囲内の他の薬学的活性剤を用いることができる。
【０１６５】
本発明はここで一般的に説明されるが、単に本発明のある特定の態様及び実施形態の説明目的で含まれ、本発明を制限することを意図しない以下の実施例を参照することによってより容易に理解されるであろう。
【実施例】
【０１６６】
実施例１
１２個の４−ニトロフェニルスルホニルピペラジン（ＮＰＳＰ）または４−ニトロフェニルスルホンアミド（ＮＰＳ）の構造が示される。表１を参照されたい。
【表１−１】
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【表１−２】
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【表１−３】
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【０１６７】
実施例２
対照値（１００％）と比較した、実施例１からの化合物が放射線誘発性アポトーシスをインビトロで緩和する能力を図１に示す。手短に言えば、マウスリンパ球株の生存率を読出し（緩和細胞生存率％）として使用し、１％ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）中１０μＭの最終濃度で１００，０００個の小分子をスクリーニングした。１００００個のＴｉｌ−１マウスリンパ球細胞を、Ｍｕｌｔｉｄｒｏｐ３８４（Ｔｈｅｒｍｏ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ，Ｗａｌｔｈａｍ，ＭＡ）を使用して３８４ウェルプレートの各ウェルに分注した。Ｔｉｌ−１細胞を２Ｇｙの線量で照射した。１時間後、小分子を添加した。放射の２４時間後に、ＳｐｅｃｔｒａＭａｘ  Ｍ５マイクロプレートリーダー（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｄｅｖｉｃｅｓ，Ｓｕｎｎｙｖａｌｅ，ＣＡ）を用いたＡＴＰ産生（ＡＴＰｌｉｔｅ，Ｐｅｒｋｉｎ−Ｅｌｍｅｒ，Ｗａｌｔｈａｍ，ＭＡ）の発光系測定によって、細胞生存率を測定した。アッセイのＺ’因子は、＞０．５であった。Ｚｈａｎｇ，Ｊ．Ｈ．，Ｃｈｕｎｇ，Ｔ．Ｄ．，Ｏｌｄｅｎｂｕｒｇ，Ｋ．Ｒ．″Ａ  Ｓｉｍｐｌｅ  Ｓｔａｔｉｓｔｉｃａｌ  Ｐａｒａｍｅｔｅｒ  ｆｏｒ  Ｕｓｅ  ｉｎ  Ｅｖａｌｕａｔｉｏｎ  ａｎｄ  Ｖａｌｉｄａｔｉｏｎ  ｏｆ  Ｈｉｇｈ  Ｔｈｒｏｕｇｈｐｕｔ  Ｓｃｒｅｅｎｉｎｇ  Ａｓｓａｙｓ，″Ｊ  Ｂｉｏｍｏｌ  Ｓｃｒｅｅｎ４：６７，１９９９を参照されたい。正の読出しは、対照照射値の１３０％超であった。４−ニトロフェニルスルホンアミド誘導体（化合物５）を含む、化合物１〜７が活性を示した。これは、効能のための最小部分を示唆する。ピペラジン基は、共通のスルホンアミドコアに加えて追加の効能を付与し、両方の部分は、それ自体が完全活性に十分ではなかったが、貢献することを示唆している。図１を参照されたい。
【０１６８】
実施例３
実施例１から上位５つのパフォーマーを、それらが全身照射からの致死性を緩和する能力についてインビボで試験した。表２を参照されたい。
【０１６９】
手短に言うと、動物全身照射（ＷＢＩ）アッセイを、Ｃ３Ｈｆ／Ｋａｍ及びＣ５７Ｂｌ６／Ｊマウスで行った。ＵＣＬＡの放射線腫瘍学部の米国実験動物ケア評価認証協会認定の動物施設において、厳しいノトバイオート環境でマウスを育成し、維持した。動物実験委員会は、動物のケア及び使用についての全ての地域及び国のガイドラインに従って行われた全ての実験を承認した。ガンマ細胞４０照射器（Ｃｓ１３７源、Ａｔｏｍｉｃ  Ｅｎｅｒｇｙ  ｏｆ  Ｃａｎａｄａ，Ｌｔｄ．）を使用し、６７Ｇｙ／分の線量率で９〜１２週齢のマウスにＷＢＩを与えた。少なくとも３０日間マウスを監視し、愛護的安楽死の既定基準をエンドポイントとして使用した。
【０１７０】
典型的に、化合物を１５μＬのＤＭＳＯに溶解し、０．２ｍＬ体積で投与するために、水中１ｍＬの１％Ｃｒｅｍｐｈｏｒ  ＥＬに懸濁した。この量のＣｒｅｍｏｐｈｏｒは、ＷＢＩに対する反応を著しく変えなかった。対照を含む全てのマウスは、実験群と同じ希釈剤を受けた。選択された化合物を、ＬＤ７０／３０（Ｃ３Ｈ株の場合７．７２５Ｇｙ）線量でＷＢＩの２４時間後に開始し、２４時間間隔で５回マウスに投与した。単一線量を用いて放射線曝露後４８時間時点で、両方のマウス株において同様のデータが得られた。皮下経路及び経口経路の両方が有効であった。化合物は、対照群と比較して、大幅に上昇した動物生存レベルを提供した。
【０１７１】
５つの化合物全てが有効であったが、化合物２（５３５５５１２）及び化合物３（５３４６３６０）は、皮下注入された５ｍｇ／ｋｇで有効であったが、その他はより多量の試験化合物（例えば、７５ｍｇ／ｋｇ）を必要とした。実際に、化合物２及び化合物３は、５ｍｇ／ｋｇの最低用量で３０日目に１００％生存率を示し、これはより高い用量の４０ｍｇ／ｋｇ及び７５ｍｇ／ｋｇより優れていた。図２Ａ〜Ｅを参照されたい。
【表２】
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【０１７２】
実施例４
用量反応実験は、実施例３に記載されるＷＢＩアッセイと同様の方法で実行した。これらの実験は、５ｍｇ／ｋｇがＣ３Ｈ雄マウスにおける化合物２（５３５５５１２）及び化合物３（５３４６４６０）の両方の１ｍｇ／ｋｇ、２ｍｇ／ｋｇ、１０ｍｇ／ｋｇ、４０ｍｇ／ｋｇ、または７５ｍｇ／ｋｇよりも有効であったか、または同等に有効であった。図３を参照されたい。Ｃ３Ｈに対するこの株の相対放射線抵抗性に起因して、８．５０９ＧｙのＬＤ７０／３０線量に対して緩和するこの例において、化合物２（５３５５５１２）及び化合物３（５３４６３６０）の両方が、Ｃ５７Ｂｌ／６雌マウスにおいて有効であった。ＷＢＩの２４時間後に付与された５ｍｇ／ｋｇの単一用量が有効であり（図４Ａ及び４Ｂを参照）、用量を２５ｍｇ／ｋｇに増加しても効能を改善しなかった。ＷＢＩの４８時間後に単一用量が付与された場合、いくらかの活性が保持されたが、７２時間後では保持されなかった（図４Ｃを参照）。強制経口的に付与される場合、ＷＢＩ後２４時間時点で開始する５日用量の化合物２（５３５５５１２）は、Ｃ３Ｈ及びＣ５７Ｂｌ／６株の両方において５ｍｇ／ｋｇで有効であったが、２５ｍｇ／ｋｇでは有効ではなかった。（図５を参照）興味深いことに、同じ強制経口スケジュールによって付与された化合物３（５３４６３６０）は、両方の株においていずれの用量でも不活性であった。
【０１７３】
実施例５
ＷＢＩの２４時間後に開始して５日間皮下的に付与された化合物２（５３５５５１２）（５ｍｇ／ｋｇ）、及び化合物３（５３４６３６０）（５ｍｇ／ｋｇ）、または５（５１１６３１９）（７５ｍｇ／ｋｇ）を用いた放射線量を変える効果のプロビット分析を図６に示し、９５％信頼限界はＬＤ５０値に対して示される。線量反応曲線は、線量修飾係数とともに急勾配であり、効果及び薬物のレベルによって異なるが、１．０４〜１．０９の範囲内であった。そのような係数は、制御のレベル及び致死性の理由に対して考慮される必要がある。この場合、感染ではなく血液学的不全が死因であり、結果としてＣ３Ｈ株の放射線抵抗性が比較的高い。
【０１７４】
実施例６
化合物Ｐ１、Ｐ２、及びＰ３、化合物２（５３５５５１２）の類似体を、標準プロトコルに従って合成した。表３を参照されたい。最も単純なＮＰＳＰ（Ｐ１）は有効であり、これが最適な「コア」構造であったことを示す。興味深いことに、Ｐ１は、質量分析によってインビボで特定された自然分解産生物である。化合物Ｐ１、Ｐ２、及びＰ３が水に溶解性であることを除いて、実施例３に記載されるものと同様にＷＢＩ照射アッセイを行った。類似体を、５ｍｇ／ｋｇで５日間にわたって５回皮下注入した。化合物Ｐ２は、３０日後に１００％の生存率を引き出した。図７を参照されたい。
【表３】
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【０１７５】
実施例７
活性化合物が放射線誘発性アポトーシスを緩和する能力は、早期アポトーシスにアネキシンＶを用い、後期アポトーシスにヨウ化プロピジウムを用いたフローサイトメトリーアッセイ（ＢＤ  ＢｉｏＳｃｉｅｎｃｅｓ）において、不活性化合物に対して確認された。（図８及び９を参照）
【０１７６】
実施例８
ＮＰＳＰの抗炎症能力について、マウスマクロファージを使用して試験した。化合物２（５３５５５１２）は、腫瘍壊死因子及び他の炎症性サイトカインのリポ多糖（ＬＰＳ）誘発された産生を阻害することができる抗炎症活性を示した。手短に言うと、腹腔マクロファージ（ＰＭ）を、１５０μｇのＭＩＳ４１６（Ｉｎｎａｔｅ  Ｉｍｍｕｎｏｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ，ＮＺ）の腹腔内注入によって誘発し、ＰＢＳによる腹腔内洗浄によって４日目に採取した。培養上清を２４時間目に採取し、サイトカインをＥＬＩＳＡ（ＢＤ  ＢｉｏＳｃｉｅｎｃｅｓ，ＳＤ）によって試験した。化合物２（５３５５５１２）及び化合物３（５３４６３６０）は、ＥＬＩＳＡによって測定されたＬＰＳの１時間後に、刺激された腹腔マクロファージに添加された場合、ＴＮＦ−α産生を阻害する。図１０Ａを参照されたい。追加として、全てのＮＰＳＰ及び化合物５（５１１６３１９）は、ＴＮＦ−α産生を阻害することができた。図１０Ｂを参照されたい。
【０１７７】
追加として、骨髄由来のマクロファージ（ＢＭＤＭ）は、１０％ＦＢＳ及びＣＳＦ−１順化培地を含有する培地における骨髄細胞の７日間培養によって誘導された。血清濃度は、ＬＰＳによる３０分間の刺激、薬物での治療、及びさらに３．５時間（ＬＰＳと併せて４時間）の培養前１６時間に２％ＦＢＳまで低減した。総細胞ＲＮＡをトリゾールによって単離し、ＢｉｏＲａｄからのｉＳｃｒｉｐｔを使用してｃＤＮＡを合成した。ｑＰＣＲによって遺伝子発現を測定し、標準曲線法を使用して分析し、Ｌ３２に正規化した。化合物２（５３５５５１２）及び化合物３（５３４６３６０）は、ＲＴ−ＰＣＲによって測定されたＬＰＳの１時間後に、骨髄由来のマクロファージに添加された場合、ＴＮＦ−α  ｍＲＮＡ、及び他のサイトカインの発現を阻害する。図１１を参照されたい。
【０１７８】
インビボで、化合物２（５３５５５１２）は、骨髄系抑制性細胞（データ図示せず）を生成するその能力によって反映される抗炎症性活性を示した。
【０１７９】
皮下注入された化合物２（５３５５５１２）が誘発された腹腔マクロファージの活性状態に影響するかどうかを決定するために、化合物２（５３５５５１２）を対照またはＷＢＩ（５Ｇｙ）に皮下投与し、４日目に腹腔マクロファージを前の通り採取した。これらのマウス群からの細胞を、２４時間ＬＰＳまたはＬＰＳ、次いで５１２でインキュベートした（図１２を参照）。驚くべきことに、化合物２（５３５５５１２）での治療は、誘発された腹腔細胞をインビボで「プライム」し、ＬＰＳに反応してＷＢＩ単独とほぼ同程度にＴＮＦ−αを産生した。しかしながら、この「プライミング」効果は、ＷＢＩ及び化合物２（５３５５５１２）がインビボで複合された場合により低かった。また図１０及び１１のデータに即して、化合物２（５３５５５１２）の添加は、インビトロでＴＮＦ−α産生を鈍化した。
【０１８０】
実施例９
化合物２（５３５５５１２）は、造血幹細胞及び骨髄抑制因子を生成する能力の尺度である、ＬＤ７０／３０放射線量を受けたマウスの脾臓における内因性コロニー形成単位の数も増加させた。化合物は、腹部または肺照射の２４時間後に開始して、２４時間間隔で５回付与された場合、生存率を増加させた。例えば、化合物２（５３５５５１２）は、異なる線量（例えば、６．５Ｇｙ、７．０Ｇｙ、及び７．５Ｇｙ）での全身照射（ＷＢＩ）後１０日目に、脾臓中の総内因性ＣＦＵ及び脾臓あたりの平均内因性ＣＦＵを増加させた。（図１３を参照）
【０１８１】
実施例１０
さらに、増加した放射線量での化合物２（５３５５５１２）の腹部照射の緩和を実証するために局所照射を使用したことを除いて、実施例３と同様のインビボ実験を行った。図１４を参照されたい。追加として、インビボ実験は、局所胸部照射後の放射線肺炎及び線維症の緩和を実証した。化合物２（５３５５５１２）の添加は、胸部照射後（１４及び１８Ｇｙ）１００日までＣ３Ｈマウス及びＣ５７マウスの生存を支援した。（図１５を参照）
【０１８２】
実施例１１
ルイス肺（ＬＬＣ）モデルの人工転移を使用して、インビボでの腫瘍肺コロニーの増殖及び放射線反応に対する薬物の効果を試験した。複数の腫瘍における増殖促進及び放射線防護に対する任意の薬物効果を同時に見やすいため、これを選択した。具体的に、Ｃ５７Ｂｌ／６マウス及びＣ３Ｈマウスに、５×１０４腫瘍細胞を静脈内注入した。腫瘍が既に肺内で確立された場合、化合物２（５３５５５１２）の皮下注入を４日目に開始した。日用量２０ｍｇ／ｋｇを５日間使用し、任意の腫瘍増殖促進に有利になるように実験にバイアスをかけた。５日目に４Ｇｙ日線量で３日間、局所胸部照射（ＬＴＩ）を開始した。これは、マウス腫瘍の急速な増殖を補償するために従来の２Ｇｙより高いが、依然として低分割曝露において臨床的に使用される高い範囲内である。１４日目にコロニーを数えた。図１６は、化合物２（５３５５５１２）が、１４日目に評価した肺腫瘍コロニーの数を有意に（Ｐ＜０．０５）２０％減少させたことを示す。コロニーは、より小さなサイズでもあった。ＬＴＩ単独で、コロニーの数を４０％減少させた。これは、準最適薬物治療によってさらに減少されなかった。したがって、ルイス肺腫瘍を担持するマウスに付与された化合物は、肺照射の有無に関わらず増殖した腫瘍コロニーの数を減少させ、化合物が腫瘍を保護しなかったことを実証し、それらが癌の放射線療法を受ける患者において有用であり得、正常な組織を損傷から保護する一方で抗腫瘍作用を及ぼすことを示す。
【０１８３】
本明細書に記載されるように、全ての実施形態または部分的組み合わせは、相互に排他的でない限り、全ての他の実施形態または部分的組み合わせと組み合わせて使用され得る。
【０１８４】
本明細書において例証及び考察される実施形態は、本発明を作製し、使用するために本発明者らに既知の最善の方法を当業者に教示することのみを意図する。本明細書におけるいずれの記載も本発明の範囲を限定するものと見なされてはならない。提示される全ての実施例は、代表的であり、非限定的である。本発明の上記実施形態は、本発明から逸脱することなく、上記教示に照らして当業者によって理解されるように修正または変更され得る。したがって、特許請求の範囲及びそれらの同等物の範囲内で、本発明は、具体的に記載されるものとは別の方法で実施され得ることが理解される。
【０１８５】
参照による組み込み
本明細書で述べられる全ての刊行物及び特許は、それぞれ個々の刊行物または特許が参照により組み込まれることが具体的かつ個々に示されるかのように、参照によりそれら全体が本明細書に組み込まれる。矛盾する場合は、本明細書におけるいかなる定義をも含む本出願が優先する。
【０１８６】
同等物
対象発明の特定の実施形態が論じられたが、上記明細書は例証的であって制限的ではない。本発明の多くの変型は、本明細書及び下記特許請求の範囲を考慮すれば当業者に明らかとなるであろう。本発明の全範囲は、特許請求の範囲を、それらの同等物の全範囲とともに、及び明細書をそのような変型とともに参照することによって決定されるべきである。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【図８】
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【図１０】
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【図１１】
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【図１２】
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【図１３】
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【図１４】
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【図１５】
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【図１６】
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【図９】
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【国際調査報告】
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