(57)【要約】  イソヘキシドのモノ−エーテルを作製する方法、および新規の長鎖イソヘキシドモノ−エーテルの構築物が記載される。特に、この方法は、イソヘキシド立体異性体を、ブレンステッド塩基およびアルキル種と反応させることを伴う。得られるモノ−エーテルは、中でも界面活性剤、分散剤、および潤滑剤としての潜在的な使途を有する様々な両親媒性物質などの誘導体化合物を作製するための、魅力的な前駆物質または化学足場として役立ち得る。【特許請求の範囲】
【請求項１】
イソヘキシドのモノ−エーテルを作製する方法であって、イソヘキシドを、ブレンステッド塩基およびアルキル種と反応系において反応させることを含み、前記イソヘキシドおよび前記ブレンステッド塩基の共役酸が、それぞれ酸解離定数ｐＫａを有し、前記イソヘキシド立体異性体の前記ｐＫａ値と前記ブレンステッド塩基の前記共役酸の前記ｐＫａ値との間の差の絶対値（ΔｐＫａ＝ｐＫａブレンステッド塩基−ｐＫａイソヘキシド−ＯＨ）が少なくとも０である、方法。
【請求項２】
前記ΔｐＫａが約１〜約８である、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
前記ブレンステッド塩基が非求核性種である、請求項１に記載の方法。
【請求項４】
前記ブレンステッド塩基が、ｔ−ブトキシド、ヒンダードアミン、カーボネート、ヒドロキシド、ヒドリド、アルキルリチウム、アルキルマグネシウム、アルキル銅塩、および金属アミドのうちの少なくとも１種である、請求項１に記載の方法。
【請求項５】
前記アルキル種がハライドまたはスルホネートである、請求項１に記載の方法。
【請求項６】
極性非プロトン性溶媒が存在する、請求項１に記載の方法。
【請求項７】
前記溶媒が、約２０〜約５０の範囲内の誘電定数（誘電率）を有する非求核性種である、請求項６に記載の方法。
【請求項８】
前記溶媒が、アセトン、アセトニトリル、Ｎ，Ｎ−ジメチル−ホルムアミド（DMF）、ジメチルスルホキシド（DMSO）、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、ヘキサメチルホスホルアミド（HMPA）、ニトロメタンのうちの少なくとも１種である、請求項６に記載の方法。
【請求項９】
前記溶媒がテトラヒドロフラン（THF）、または１，４ジオキサンである、請求項６に記載の方法。
【請求項１０】
前記ブレンステッド塩基の前記ｐＫａが前記イソヘキシドのそれぞれのヒドロキシル部分についてのｐＫａ未満である場合、熱エネルギーを反応系に導入することをさらに含む、請求項１に記載の方法。
【請求項１１】
ａ）前記ブレンステッド塩基が約４〜９のｐＫａを有する場合、前記反応系を少なくとも約５０℃に加熱し、またはｂ）前記ブレンステッド塩基が約１０〜１６のｐＫａを有する場合、前記反応系をおよそ周囲室温、最大で約５０℃に加熱することをさらに含む、請求項１に記載の方法。
【請求項１２】
前記ブレンステッド塩基が約１７以上のｐＫａを有する場合、反応系を約０℃〜約−７８℃の低温に冷却することをさらに含む、請求項１に記載の方法。
【請求項１３】
イソヘキシドを、ブレンステッド塩基および
【化１】
2016516770.tif 000026
［式中、「Ｘ」は、脱離基であり、「ｎ」は、０〜２３の整数であり、「ＣＡ」は、ブレンステッド塩基の共役酸である。］
に従うアルキル−Ｘ種と反応させることを含む、イソヘキシドモノ−エーテルを調製する方法。
【請求項１４】
前記Ｘ脱離基が、ハライド、
【化２】
2016516770.tif 000027
のうちの少なくとも１種である、請求項１３に記載の方法。
【請求項１５】
前記「ｎ」が、両端値を含む２〜２０の整数である、請求項１３に記載の方法。
【請求項１６】
前記アルキル−Ｘ種が、Ｃ２〜Ｃ２５の範囲の全長を有する脂肪族部を有する、請求項１３に記載の方法。
【請求項１７】
前記アルキル−Ｘ種が、Ｃ２〜Ｃ１８である全炭素鎖を有する脂肪族部を有する、請求項１６に記載の方法。
【請求項１８】
前記イソヘキシドおよび前記ブレンステッド塩基の前記共役酸がそれぞれ酸解離定数ｐＫａを有し、前記イソヘキシド立体異性体の前記ｐＫａと前記ブレンステッド塩基の前記共役酸の前記ｐＫａとの正の差（△ｐＫａ）が約１〜約１０である、請求項１３に記載の方法。
【請求項１９】
イソヘキシド立体異性体の、ブレンステッド塩基およびアルキル種との反応から請求項１３に従って調製され、
【化３】
2016516770.tif 000028
［式中、「ｎ」は、０〜２３の整数である。］
を含む、イソヘキシドモノ−エーテル。
【請求項２０】
前記モノ−エーテルが、以下の化合物：
ａ）イソヘキシドがイソマンニドを含有する場合：
１）（３Ｒ，３ａＲ，６Ｒ，６ａＲ）−６−（オクチルオキシ）ヘキサヒドロフロ［３，２−ｂ］フラン−３−オール
【化４】
2016516770.tif 000029
２）（３Ｒ，３ａＲ，６Ｒ，６ａＲ）−６−（デシルオキシ）ヘキサヒドロフロ［３，２−ｂ］フラン−３−オール
【化５】
2016516770.tif 000030
３）（３Ｒ，３ａＲ，６Ｒ，６ａＲ）−６−（ドデシルオキシ）ヘキサヒドロフロ［３，２−ｂ］フラン−３−オール
【化６】
2016516770.tif 000031
４）（３Ｒ，３ａＲ，６Ｒ，６ａＲ）−６−（オクタデシルオキシ）ヘキサヒドロフロ［３，２−ｂ］フラン−３−オール
【化７】
2016516770.tif 000032
ｂ）イソヘキシドがイソヨージド（isoiodide）を含有する場合：
１）（３Ｓ，３ａＲ，６Ｓ，６ａＲ）−６−（オクチルオキシ）ヘキサヒドロフロ［３，２−ｂ］フラン−３−オール
【化８】
2016516770.tif 000033
２）（３Ｓ，３ａＲ，６Ｓ，６ａＲ）−６−（デシルオキシ）ヘキサヒドロフロ［３，２−ｂ］フラン−３−オール
【化９】
2016516770.tif 000034
３）（３Ｓ，３ａＲ，６Ｓ，６ａＲ）−６−（ドデシルオキシ）ヘキサヒドロフロ［３，２−ｂ］フラン−３−オール
【化１０】
2016516770.tif 000035
４）（３Ｓ，３ａＲ，６Ｓ，６ａＲ）−６−（オクタデシルオキシ）ヘキサヒドロフロ［３，２−ｂ］フラン−３−オール
【化１１】
2016516770.tif 000036
ｃ）イソヘキシドがイソソルビドを含有する場合：
１）（３Ｓ，３ａＲ，６Ｒ，６ａＲ）−６−（オクチルオキシ）ヘキサヒドロフロ［３，２−ｂ］フラン−３−オールと異性体
【化１２】
2016516770.tif 000037
２）（３Ｓ，３ａＲ，６Ｒ，６ａＲ）−６−（デシルオキシ）ヘキサヒドロフロ［３，２−ｂ］フラン−３−オールと異性体
【化１３】
2016516770.tif 000038
３）（３Ｓ，３ａＲ，６Ｒ，６ａＲ）−６−（ドデシルオキシ）ヘキサヒドロフロ［３，２−ｂ］フラン−３−オールと異性体
【化１４】
2016516770.tif 000039
および
４）（３Ｓ，３ａＲ，６Ｒ，６ａＲ）−６−（オクタデシルオキシ）ヘキサヒドロフロ［３，２−ｂ］フラン−３−オールと異性体
【化１５】
2016516770.tif 000040
のうちの少なくとも１種である、請求項１９に記載のイソヘキシドモノ−エーテル。
【請求項２１】
イソヘキシドモノ−エーテルから調製される、
【化１６】
2016516770.tif 000041
［式中、Ｒは、ＨまたはＣ３〜Ｃ２２であり；Ｒ’は、ＳＯ３Ｈおよび対応するアニオン、ＰＯ３Ｈ２および対応するアニオン、ならびにＣ４〜Ｃ２５の鎖を有する、アルキル、アルキル−エーテルまたはアルキル−ポリエーテルからなる群から選択される。］
を含む一般式を有する、誘導体。
【請求項２２】
前記アルキルポリエーテルが、ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＨまたはＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＨのいずれかである、請求項２２に記載の誘導体。
【請求項２３】
前記誘導体化合物が両親媒性種である、請求項２２に記載の誘導体。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
優先権主張
本出願は、その内容が本明細書に組み込まれる、２０１３年４月９日に出願された、米国仮出願第６１／８０９，９４９号の優先権の利益を主張するものである。
【０００２】
本出願は、一般に両親媒性化合物および中間体として有用な、イソヘキシドの環式二官能性エーテル、特に、このような化合物を作製する方法に関する。
【背景技術】
【０００３】
以前から、ポリマーおよび汎用化学品は、石油由来の供給材料から調製されてきた。石油の供給はますます高コストかつ利用が困難となりつつあるため、従来の石油系または石油由来の物質に対する商業的に許容可能な代替物質として役立つ化学物質のために、または化石燃料による非再生可能供給源から生成される同じ物質を生成するために、再生可能または「無公害の」代替物質を生物由来供給源から開s発することについての関心および研究が増加している。
【０００４】
このような物質に対する生物由来または再生可能な代替供給材料のうち、最も豊富な種類の１つは炭水化物である。しかし、炭水化物は一般に、現在の高温工業プロセスに適さない。低い官能化度を有する、石油系の、疎水性、脂肪族または芳香族供給材料と比較して、多糖などの炭水化物は、複雑な、過度に官能化した親水性物質である。それ故、研究者らは、炭水化物から得られるが官能化度がより高くない生物由来の化学物質を生成することを追求しており、これには、２，５−フランジカルボン酸（FDCA）、レブリン酸、および１，４：３，６−ジアンヒドロヘキシトールなどの、より安定な二官能性化合物が含まれる。
【０００５】
１，４：３，６−ジアンヒドロヘキシトール（本明細書において、イソヘキシドとも称される）は、穀草由来の多糖に由来する再生可能資源から得られる。イソヘキシドは、対応する還元糖アルコール（それぞれ、Ｄ−ソルビトール、Ｄ−マンニトール、およびＤ−イジトール）から得られる二環式フラノジオールのクラスを包含する。キラリティーに応じてイソヘキシドの３つの異性体、すなわち、それぞれＡ）イソソルビド、Ｂ）イソマンニド、およびＣ）イソイジドが存在し、その構造をスキーム１に図示する。
【０００６】
【化１】
2016516770.tif 000002
これらの分子実体にはかなりの関心が持たれており、様々な理由により、価値のある有機化学足場として認識されている。いくつかの有益な特質としては、上記の分子実体の調製および精製の相対的な容易さと、その調製における使用される元の供給材料の固有の経済性とが挙げられ、これらの特質は、非再生可能石油化学物質の代替として大きな将来性をもたらす再生可能な該分子実体のバイオマス起源のみには起因しないのだが、恐らく最も重要なのは、設計および合成される誘導体の実質的に無限の拡大を可能にする、固有のキラル二官能性である。
【０００７】
イソヘキシドは、ほぼ平面状で環間の角度が１２０°であるＶ型形状の、２つのｃｉｓ−縮合テトラヒドロフラン環から構成される。炭素２および５にヒドロキシル基があり、Ｖ型形状の分子の内側または外側のいずれかに位置している。これらはそれぞれｅｎｄｏまたはｅｘｏと表記される。イソイジドは２つのｅｘｏヒドロキシル基を有し、一方、イソマンニドではヒドロキシル基が両方ともｅｎｄｏであり、イソソルビドでは１つのｅｘｏと１つのｅｎｄｏヒドロキシル基である。ｅｘｏ置換基の存在は、それが結合する環の安定性を高める。また、ｅｘｏ基およびｅｎｄｏ基は、誘導体化反応の立体的要件に応じてさらに接近し易いかし難いため、異なる反応性を示す。
【０００８】
天然資源由来の化学物質に対する関心が高まっている中、潜在的な産業用途により、イソヘキシドの生産および使用に対する関心が生まれている。例えば、ポリマー材料の分野では、産業用途では、重縮合物を合成または修飾するためにこれらのジオールを使用することを伴うようになっている。モノマーとしてのこれらの魅力的な特徴は、これらの剛性、キラリティー、非毒性、および石油に由来しないという事実とつながりがある。これらの理由により、良好な熱機械耐性および／または特殊な光学特性を有する、高ガラス転移温度のポリマーの合成には可能性がある。また、この分子の無害な特徴により、包装または医療用具における応用の可能性が開かれる。例えば、ポリマー合成の要件を満たす純度を有する工業スケールでのイソソルビドの生産は、イソソルビドを工業ポリマー用途にすぐさま利用することができることを示唆する（例えば、それらの内容が参照により本明細書に組み込まれる、F. Fenouillot et al., “Polymers From Renewable 1,4:3,6-Dianhydrohexitols （Isosorbide, Isommanide and Isoidide）：総説、” PROGRESS IN POLYMER SCIENCE, vol. 35, pp.578-622 （2010）、またはX. Feng et al., “Sugar-based Chemicals for Environmentally sustainable Applications,” CONTEMPORARY SCIENCE OF POLYMERIC MATERIALS, Am. Chem. Society, Dec. 2010を参照）。
【０００９】
狭い関心を集めている別の用途としては、環境の刺激に応答して独特の分子間および分子内の自己組織化をもたらす、親水性領域と疎水性領域とを別々に示す化合物である、イソヘキシド由来の両親媒性物質が含まれる。通常、イソヘキシド系両親媒性エステルは、特に一般に用いられている非中性水性マトリックス中において、加水分解を受けやすい。加水分解条件に対してはるかに大きい頑健性を与え得る代替的なドメインは、アルキルエーテルを含む。
【００１０】
無公害な供給材料としてイソヘキシドをより良く利用するために、その後他の化合物を合成するために修飾することのできるモノ−エーテルとしてイソヘキシドを調製するクリーンで簡便な方法は、無公害または再生可能化学物質産業の当業者によって歓迎されるものと考えられる。
【発明の概要】
【００１１】
本発明は、一部において、イソヘキシドのモノ−エーテルを調製する方法を提供する。この方法は、イソヘキシドを、ブレンステッド塩基および以下の式：
【００１２】
【化２】
2016516770.tif 000003
［式中、「Ｘ」は、脱離基であり；「ｎ」は、０〜２３の整数であり、「ＣＡ」は、ブレンステッド塩基の共役酸である。］に従うアルキル−Ｘ種と反応させることを伴う。脱離基「Ｘ」は、ハライド、メシレート（ＯＭｓ）、トシレート（ＯＴｓ）、およびトリフレート（ＯＴｆ）の名称によっても知られるトリフルオロメタンスルホネートのうちの少なくとも１つである。イソヘキシド立体異性体およびブレンステッド塩基の共役酸は、それぞれ酸解離定数ｐＫａを有し、イソヘキシド立体異性体のｐＫａとブレンステッド塩基の共役酸のｐＫａとの差の絶対値（△ｐＫａ＝ｐＫａブレンステッド塩基−ｐＫａイソヘキシド−ＯＨ）は、少なくとも０である。合成反応により、モノ−エーテル生成物の収量を最大化する制御された様式で、様々なモノ−アルキルエーテルを生成することができる。
【００１３】
別の態様では、本発明は、イソヘキシドモノ−エーテルから誘導体化することができる化合物に関する。これらの化合物は、以下の一般式：
【００１４】
【化３】
2016516770.tif 000004
［式中、Ｒは、ＨまたはＣ３〜Ｃ２２であり；Ｒ’は、ＳＯ３Ｈおよび対応するアニオン、ＰＯ３Ｈ２および対応するアニオン、ならびにＣ４〜Ｃ２５の鎖を有する、アルキル、アルキル−エーテルまたはアルキル−ポリエーテルである。］
を有する。
【発明を実施するための形態】
【００１５】
第Ｉ章−記述
非再生可能な石油化学物質の代替として大きな潜在性をもたらすバイオマス由来化合物として、１，４：３，６−ジアンヒドロヘキシトールは、再生可能な分子実体として価値のある二環式フラノジオールのクラスである（便宜上、以下の記述において、１，４：３，６−ジアンヒドロヘキシトールを「イソヘキシド」または「イソヘキシド立体異性体」と称する）。上記で言及したように、イソヘキシドは、その固有のキラル二官能性のために、近年関心を集めている良好な化学プラットフォームであり、合成することのできる既存と新規の両方の誘導体化合物について著しい拡大を可能にする。
【００１６】
イソヘキシド出発材料は、それぞれイソソルビド、イソマンニド、またはイソイジドを作製する公知の方法によって得ることができる。イソソルビドおよびイソマンニドは、対応する糖アルコール、Ｄ−ソルビトールおよびＤマンニトールの脱水によって得ることができる。市販製品として、イソソルビドは製造業者から容易に入手することもできる。第３の異性体であるイソイジドは、自然界にまれに存在し、植物バイオマスから抽出することのできないＬ−イドースから生成することができる。この理由により、研究者らは、イソイジドの異なる合成方法を積極的に探索してきた。例えば、イソイジド出発材料を、イソソルビドのエピマー化によって調製することができる。Ｌ．Ｗ．Ｗｒｉｇｈｔ、Ｊ．Ｄ．Ｂｒａｎｄｎｅｒ、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．、１９６４、２９（１０）、ｐｐ．２９７９〜２９８２では、ニッケルを珪藻土上に支持させたＮｉ触媒によって、エピマー化を誘発させている。反応は、１５０ａｔｍの圧力で２２０℃〜２４０℃などの、比較的厳しい条件下で行われる。反応は約２時間後に定常状態に達し、平衡混合物は、イソイジド（５７〜６０％）、イソソルビド（３０〜３６％）およびイソマンニド（５〜７〜８％）を含有する。イソイジドまたはイソマンニドから出発する場合に、同等の結果が得られた。ｐＨを１０〜１１に上昇させることが、温度およびニッケル触媒濃度を上昇させると共に、加速効果を有することが見出された。類似の開示は、イソソルビドまたはイソマンニドを異性化することを提唱する、米国特許第３，０２３，２２３号に見出すことができる。より最近では、Ｐ．Ｆｕｅｒｔｅｓが、Ｌ−イジトールとＬ−ソルボースとの混合物のクロマトグラフィー分画による、Ｌ−イジトール（イソイジドの前躯体）を得る方法を提唱した（米国特許公開第２００６／００９６５８８号、米国特許第７，６７４，３８１  Ｂ２号）。Ｌ−イジトールは、ソルビトールから出発して調製される。第１の工程では、発酵によってソルビトールがＬ−ソルボースへ転換され、その後、Ｄ−ソルビトールとＬ−イジトールとの混合物へ水素化される。次いで、この混合物は、Ｌ−イジトールとＬ−ソルボースとの混合物に転換される。Ｌ−ソルボースから分離した後、Ｌ−イジトールをイソイジドに転換することができる。このように、４工程の反応で、約５０％の収率でソルビトールがイソイジドに転換される（引用文献の内容は、参照により本明細書に組み込まれる）。
【００１７】
Ａ．モノ−エーテル合成反応
本発明は、一部において、イソヘキシドのモノ−エーテルを作製する、効率的でかつ容易なプロセスを提供する。このプロセスは、イソヘキシド立体異性体の、ブレンステッド塩基およびアルキル種または脂肪族種との反応を伴う。イソヘキシド立体異性体は、イソソルビド、イソマンニド、およびイソイジド、またはこれらのうちの２種または３種すべての混合物のうちの、少なくとも１つである。それぞれのイソヘキシド化合物は、市販品から得ることができるか、または相対的に安価で広く利用されている、生物由来の供給材料から合成することができる。一般的な反応は、スキーム１に提示される。
【００１８】
【化４】
2016516770.tif 000005
式中：「Ｘ」は、脱離基であり、「ｎ」は、０〜２３の整数であり、「ＣＡ」は、ブレンステッド塩基の共役酸である。典型的には、「ｎ」は、２、３または４から１８、１９または２０まで整数であって、その間にある任意の値を含む。アルキル−Ｘ種の脂肪族部の全長は、約Ｃ２またはＣ３から最大で約Ｃ２２またはＣ２５までの範囲であり得る。典型的には、炭素鎖は、約Ｃ２、Ｃ４もしくはＣ６から約Ｃ１６、Ｃ１７もしくはＣ１８まで、またはその中の異なる範囲の組合せである。合成において、イソヘキシド立体異性体とアルキル種とは、一般に１：１のモル当量で反応させる。
【００１９】
アルキル−Ｘ種において、「Ｘ」は脱離基または解離基として働く。ある実施形態では、「Ｘ」は、クロリド、ブロミドまたはヨージドなどのアルキルハライドである。より経済的な商業用の脂肪族ハライド源の１つとして、ブロミドがより好ましい。脂肪族ヨージドおよびクロリドも使用できるが、商業的に好ましくない。他の実施形態では、メシレート
【００２０】
【化５】
2016516770.tif 000006
、トシレート
【００２１】
【化６】
2016516770.tif 000007
、またはトリフレート
という名称でも知られるトリフルオロメタンスルホネート
【００２２】
【化７】
2016516770.tif 000008
などの、他の解離基を用いることができる。しかし、これらの種はアルキル−ハライドほどよく市販されてはおらず、合成する必要があり得る。
【００２３】
イソヘキシド立体異性体およびブレンステッド塩基の共役酸は、それぞれ酸解離定数ｐＫａを有し、イソヘキシド立体異性体のｐＫａ値と前記ブレンステッド塩基の共役酸のｐＫａ値との差の絶対値（△ｐＫａ＝ｐＫａブレンステッド塩基−ｐＫａイソヘキシド−ＯＨ）は、少なくとも０である。本明細書において使用する場合、実数ｘの絶対値（またはモジュラス）｜ｘ｜とは、その符号によらず、ｘの負でない値を指す。すなわち、正のｘについては｜ｘ｜＝ｘであり、負のｘについては｜ｘ｜＝−ｘであり、｜０｜＝０である。例えば、３の絶対値は３であり、−３の絶対値も３である。したがって、数の絶対値は、ゼロからのその距離であると考えてもよい。ｘの絶対値は常に正またはゼロであるが、決して負ではない。イソヘキシドのそれぞれのヒドロキシル部分は個別のｐＫａを有し、イソヘキシドの平均ｐＫａは約１６である。一般に、好適なブレンステッド塩基の共役酸は、最小で約４または５から最大で約３０または３２までのｐＫａを有し得る。典型的には、ブレンステッド塩基の共役酸のｐＫａは、約９、１０または１２から最大で約２０〜２８までである。ある好ましい実施形態では、ブレンステッド塩基の共役酸のｐＫａは、１６より大きい（例えば、約１７または１８から約２０または２５まで）。ある実施形態では、好適なブレンステッド塩基には、例えば、ｔ−ブトキシド（ｐＫａ＝１７）、ヒンダードまたは第三級アミン（例えば、トリ−エチルアミン、ジ−イソプロピル−エチルアミン、またはトリ−プロピルアミン）、ヒドロキシド、またはカーボネートが含まれ得る。
【００２４】
様々なブレンステッド塩基が好適であり、本反応においてうまく機能を果たすが、必ずしもすべての種を使用すべきではない。イソヘキシド立体異性体からのモノ−エーテルの合成において直面する課題の１つは、イソヘキシド分子の両方のヒドロキシル部分の、制御されないまたは急速な脱プロトン化を回避することであるが、これは、両方のヒドロキシル部分が等しい反応性を有しており、反応が完全に衝突に基づくものであるからである。本合成プロセスは、ジ−エーテルの副生物の生成を最小化することを試みるものである。イソヘキシド立体異性体のアルコール部分のｐＫａと穏やかなブレンステッド塩基のｐＫａとの間の正の差が大きくなるにつれて、脱プロトン化が優勢となり、反応動力学は右に駆動されてモノ−エーテルを生成する。しかし、イソヘキシド立体異性体のΔｐＫａ値に対して大きすぎる正のΔｐＫａ値を示すブレンステッド塩基は、合成の制御には望ましくなく、標的イソヘキシドモノ−エーテルの良好な収量を生じさせることにおいてより非効果的に働く傾向がある。正のΔｐＫａが大きすぎるとき、イソヘキシド−ＯＨ部分の二重の脱プロトン化（ジアニオン）が発生する傾向があり、これが比較例１に例示されるようなジ−エーテルを優先的に生じさせる反応条件をもたらす。
【００２５】
以下の比較例１では、アルキルヒドリドをブレンステッド塩基として使用したとき、反応条件を厳しく制御した場合であっても、ジ−エーテルが主生成物となる。この結果は、ヒドリドとイソヘキシドとの間のかなりの大きさのΔｐＫａによる、高まった反応性に起因すると考えられる。知られているように、ヒドリドはアルコールよりも塩基性であり（≧１８〜２０桁の差）、その結果、ヒドリドは、溶液温度にかかわらず、イソヘキシドのアルコール部分のそれぞれを、ほぼ即座に、非立体特異的に脱プロトン化し、これにより、ジ−エーテルが優先する反応環境を発生させる。したがって、一般に、アルキルヒドリド（ｐＫａ＝４２）、アルキルリチウム（ｐＫａ≧５３）、アルキルマグネシウム（ｐＫａ＝５１）、アルキル銅塩、または金属アミドなどの、より高いｐＫａ値を有するブレンステッド塩基は、避けるべきである。
【００２６】
よって、ブレンステッド塩基の共役酸は、約１６〜１７であるイソヘキシドのアルコール（ヒドロキシル）部分のｐＫａよりも約１５または１６桁以下大きいｐＫａを有するべきである。何度か繰り返すように、ｐＫａの差（ΔｐＫａ）の絶対値は、イソヘキシド分子の脱プロトン化を、二重の脱プロトン化より単一の脱プロトン化が優先するようにより良好に制御するために、約１または２から約８または１０まで（例えば、望ましくは、約１〜９、１〜７、１〜３、２〜４、２〜５、または２〜６）の範囲内である。
【００２７】
イソヘキシドのアルコール部分のｐＫａよりも大きいｐＫａ（すなわち、約１７以上）を有するブレンステッド塩基の共役酸を使用する実施形態では、反応は高度に発熱的で、初期温度条件の制御を必要とする。試薬を、最初に約１℃以下の低温で添加する。次いで、反応温度を徐々に周囲室温（例えば、２０℃〜２５℃）に上昇させる。ある実施形態では、初期温度は、典型的には、約０℃または約−５℃から約−６５℃または−７８℃までの間の範囲内である。一部の実施形態では、初期温度は、約−２℃または−３℃から約−６０℃または−７０℃までの間（例えば、−１０℃、−１５℃、−２５℃、または−５５℃）の範囲とすることができる。具体的な温度は、約−７℃または−８℃から約−４０℃または−５０℃まで（例えば、−１２℃、−２０℃、−２８℃、または−３６℃）とすることができる。言い換えると、やや低い乃至低い初期温度は、系の初期エネルギーを低下させるのに役立ち、これにより、ジ−エーテル種より多くのモノ−エーテル種を選択的に生成することができるように、反応の動力学の制御が向上される。一実施形態では、例えば、ブレンステッド塩基はカリウムｔ−ブトキシドであり、ｔ−ブトキシドの共役酸であるｔ−ブタノールは、以下のスキーム２に図示するように、約１８または１９のｐＫａを有する。
【００２８】
【化８】
2016516770.tif 000009
イソヘキシドのアルコール部分とブレンステッド塩基とのΔｐＫａの値が正であり、エーテル生成物への反応を自己推進するこの種類の実施形態が好ましい。
【００２９】
塩基が極性非プロトン性溶媒中に溶解し、酸−塩基平衡が発生することを可能にする、相対的に遅い誘導期（すなわち、約２０または３０分から最大約４０または４５分までの間）を利用することができる。より低い温度で試薬をゆっくりまたは徐々に添加することは、脱離から生じる望ましくない副生物を最小化する。誘導期中、さらなるエネルギーの入力を必要とすることなく、所望のモノ−エーテル生成物が大いに過剰に形成される。もう１つの利益としては、相対的に低い反応温度は、アルキル−ハライドからアルケンを形成し得る、塩基によって誘発される脱離への傾向を減少させる。
【００３０】
他の実施形態では、イソヘキシドのアルコール部分のｐＫａと同じまたはそれよりも低い値のｐＫａを有する非求核塩基の共役酸の場合、反応を進行させてイソヘキシドアルキル化とイソヘキシド再プロトン化との競合を改善させるために、外部エネルギー入力が必要とされる。このイソヘキシド−ＯＨとブレンステッド塩基とのｐＫａの差は、容易に反応して顕著な量の酸化物を生成することがないので、固有のより遅い動力学は、モノ−エーテル合成を制御するのに役立ち得る。したがって、反応を使用する場合には、ａ）約４〜９のｐＫａを有する種には、反応物を少なくとも約５０℃または６０℃から約７０℃〜８０℃以上まで加熱することが必要となるか、またはｂ）約１０〜１６のｐＫａを有する種には、およそ周囲室温または最大で約５０℃に幾分加熱することが必要となる。より高い反応温度を適当に改変することにより、より少ない望ましくない副生物を生成するように反応を適合させることができる。
【００３１】
ヒンダードアミンまたはカーボネートなどの一部の種と共に、過剰量のブレンステッド塩基を用いることができる。反応で形成される可能性のあるいずれの酸（例えば、イソソルビドのプロトン化形態）も即座に脱プロトン化され、したがって、ｐＨはアルカリ性（例えば、７より大きい）になる。
【００３２】
有機溶媒を使用して、反応を容易にする。一部の実施形態では、有機溶媒は、少なくとも２０の誘電定数（ε、誘電率）を有する非求核性種である。典型的には、好適な溶媒の誘電率は、約２０〜約５０の範囲内であり、より高い誘電率を有する溶媒がより好ましい。一部の好適な極性非プロトン性有機溶媒には、例えば、有用性の順に誘電定数の降順で、ジメチルスルホキシド（DMSO）（ε＝４６．７）、ニトロメタン（ＣＨ３ＮＯ２）（ε＝３９．４）、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（ε＝３７．８）、アセトニトリル（ＣＨ３ＣＮ）（ε＝３７．５）、Ｎ，Ｎ−ジメチル−ホルムアミド（DMF）（ε＝３６．７）、ヘキサメチルホスホルアミド（HMPA）（ε＝３１．３）、またはアセトン（ε＝２０．７）が含まれる。したがって、例えば、ＤＭＳＯがニトロメタン、ＤＭＦ等より好ましい。一例では、アセトン、テトラヒドロフラン、アセトニトリル、メタノールおよびエタノールを含めたいくつかの溶媒を評価したが、ジメチルホルムアミド、ＤＭＦ中で行われる反応が最も高収率のイソヘキシドモノ−エーテルをもたらした。
【００３３】
これらの一般的なパラメータの例外として、相対的に低い誘電定数を有するものの、テトラヒドロフラン（THF）（ε＝７．５８）または１，４ジオキサン（ε＝２．２５）も溶媒として使用してもよく、これは、著しい負電荷を酸素原子上に誘発する非常に分極したＣ−Ｏ結合が、溶媒がカチオンと複合体形成することを可能にし、これにより、アニオン性塩基を遊離して、イソヘキシドのヒドロキシル部分をより良好に脱プロトン化させるためである。
【００３４】
アルコール系溶媒も水性溶媒も、本反応に適さない。アルコールは有機物だが、それにもかかわらず、望ましくないアルキル種と反応する。水は求核性であるため相溶性溶媒ではなく、アルキルハライドまたはスルホネートと反応してアルコールを形成し得る。また、アルキルハライドまたはスルホネートは、水に不溶性である傾向がある。ある実施形態では、水はブレンステッド塩基、例えば、ｔ−ブトキシドを溶媒和し、その塩基性を抑える可能性がある。
【００３５】
本合成方法は、クリーンで簡便な合成プロセスであることに加え、いくつかの他の利点を有する。例えば、ある好ましい実施形態では、ｔ−ブトキシドの嵩高さがその固有の求核性を制限し、これにより、アルキルハライドまたは他の種によってｔ−ブチル−エーテルを形成する可能性が低下する。アルキル−ハライドを徐々に添加すること（例えば、滴下または分割で）は、例えば、飽和を防ぎ、少なくとも他のランダムな衝突に誘発される（脱離）プロセスと同じくらい容易に所望の求核置換が発生することを可能にし得る。
【００３６】
具体的なアルキル種に応じて、本合成反応を、大部分のモノ−エーテルが生じる時間の間実行してもよい。反応時間は、例えば、約３０分から最大で約４８時間以上までの間とすることができる。合成において使用されるアルキル種の種類は、モノ−エーテルを作製するための、時間依存的または収量制限的な試薬である。例えば、より短い（例えば、≦Ｃ１０またはＣ１１）脂肪族炭素鎖を有するあるアルキル試薬は、より長い（例えば＞Ｃ１２またはＣ１４）脂肪族種よりも速く反応する傾向があるので、より短い期間反応し得る。この現象は、一部分は立体効果に起因する可能性があるが、直線関係は必ずしも直線的ではない。
【００３７】
本合成プロセスは、添付の実施例において実証されるように、対応するモノ−エーテルを十分な収量で得ることができる。このプロセスは、アルキル種の種類に応じて、出発材料から、約１０％または１２％から約５０％または６０％まで、典型的には約１５％または１７％から約４３％または４７％までというかなりの高いモル収率で、主としてイソヘキシドモノ−アルキルエーテルを生成することが可能である。反応条件および時間を適切に制御することにより、最大で約７０％〜７５％のモノ−エーテル種の収率を実現することができる。ジ−エーテルが優勢な副生物となり（例えば、２５〜３０％）、ジ−エーテルの量は、典型的には未反応のイソヘキシドと同じになる。
【００３８】
Ｂ．イソヘキシド立体異性体のモノ−エーテル
別の態様では、本発明は、イソヘキシド立体異性体の、ブレンステッド塩基およびアルキル種との反応から調製される、イソヘキシドモノ−エーテルに関する。これらの分子実体を調製するプロセスは新規なので、本発明に従い調製される様々なイソヘキシドモノ−エーテルは、新規の組成物である。イソヘキシドモノ−エーテルは、一般式：
【００３９】
【化９】
2016516770.tif 000010
［式中、「ｎ」は０〜２３の整数である。］を有する。様々な種類の誘導体化合物を調製することができる化学足場またはプラットフォームとしてこれらのモノ−エーテルを用いることができる。いくつかのモノ−エーテルの実例は、以下の第ＩＩ章−実施例で提示される。
【００４０】
Ｃ．イソヘキシドモノ−エーテルに由来する誘導体化合物
別の態様では、本発明は、イソヘキシドのモノ−エーテルから合成することができる誘導体化合物を提供する。モノ−エーテルの誘導体は、以下の一般式：
【００４１】
【化１０】
2016516770.tif 000011
［式中、Ｒは、ＨまたはＣ３〜Ｃ２２であり；Ｒ’は、ＳＯ３Ｈおよび対応するアニオン、ＰＯ３Ｈ２および対応するアニオン、ならびにＣ４〜Ｃ２５の鎖を有する、アルキル、アルキル−エーテルまたはアルキル−ポリエーテルである。］を有する。アルキル−ポリエーテルとしてのＲ’の具体的な例には、ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＨおよびＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＨが含まれる。
【００４２】
本発明に従って作製することができるモノ−エーテルの誘導体は、様々な有機部分、例えば、以下のＲ−基：アルキル基、アリル基、アリール基、またはベンジル基のうちの１つまたは複数を含んでいてもよい。しかし、特に興味深いのは、モノ−アルキルエーテルである。イソヘキシドのモノ−アルキルエーテルは、両親媒性物質（すなわち、水溶性または親水性極性部分と疎水性有機部分とを有する分子）または界面活性剤もしくは分散剤などの他の誘導体化学化合物のための前躯体として望ましい。
【００４３】
イソヘキシド立体異性体（すなわち、イソソルビド、イソマンニド、およびイソイジド）は、特徴的な縮合逆平行フロフラン核を持ち、それぞれのヒドロキシル部分の三次元配置が異なっている。官能基間の幾何学的配向の違いは、イソヘキシドのモノエーテルに対し、独特な両親媒性特性を付与する。したがって、本発明の態様は、様々な短鎖（≦Ｃ６）、中鎖（Ｃ７〜Ｃ１２）または長鎖（≧Ｃ１３）炭素鎖のイソソルビド、イソマンニドおよびイソイジドのモノアルキルエーテルの合成に関する。これらの足場は、例えば、中でも界面活性剤、親水性物質（例えば、炭素鎖Ｃ４〜Ｃ８）、有機ゲル、レオロジー調整剤、分散剤、乳化剤、潤滑剤、可塑剤、特定の立体化学を有するキラル助剤化合物としての潜在的な使途を有する様々な両親媒性物質に対する、魅力的な前駆物質を与える。誘導体は、イソソルビド、イソマンニド、イソイジドのモノ−アルキルエーテルまたはこれらのうちの２種または３種すべての混合物から、最大で定量的収率で効率的に生成することができる。
【実施例】
【００４４】
第ＩＩ章−実施例
本発明を、以下の実施例を参照してさらに説明する。本明細書における実施例を、以下の一般的な反応：
【００４５】
【化１１】
2016516770.tif 000012
に従って調製した。
【００４６】
Ａ．イソマンニド
実施例１
（３Ｒ，３ａＲ，６Ｒ，６ａＲ）−６−（オクチルオキシ）ヘキサヒドロフロ［３，２−ｂ］フラン−３−オールの合成
【００４７】
【化１２】
2016516770.tif 000013
実験：１／２”の卵形ＰＴＦＥ被覆磁気撹拌棒を備える２０ｃｃシンチレーションバイアルに、イソマンニド１０８ｍｇ（０．９６ｍｍｏｌ）、カリウムｔ−ブトキシド１０４ｍｇ（０．９６ｍｍｏｌ）、乾燥ＤＭＦ５ｍＬを投入し、３０分間撹拌した。次いで、バイアルの口にゴム製セプタムを取り付け、バイアルを氷／ブライン浴中に５分間浸漬し、臭化オクチル２２０μＬ（１．２５ｍｍｏｌ）を滴下添加し、続いて室温に昇温させて、６時間激しく撹拌した。このとき、アリコートを取り出し、煮沸し、ＧＣ／ＭＳによって定量分析を行った。得られたスペクトルは、１６．２ｍｉｎに、２９％の質量収率に相当する、標題化合物のシグナルを示した。残余のイソマンニド、臭化オクチル、および幾分の脱離生成物オクタ−１−エンも観測された。約１２％の組成が、２３ｍｉｎ付近の、イソマンニドのオクチル−ジエーテルからなっていた。モリブデン酸セリウム染色を用いた薄層クロマトグラフィー（１：１のヘキサン／酢酸エチル）は、４つの顕著なスポットを明白に示し、１つは溶媒フロント近くにあり臭化オクチル（およびオクタ−１−エン）と一致し、１つはオクチル−ジエーテル変異体に関するｒｆ＝０．７１を有し、１つは標題化合物と一致する、ｒｆ＝０．２９を有し、１つはベースライン近くにあり未反応のイソマンニドを示していた。
【００４８】
実施例２
（３Ｒ，３ａＲ，６Ｒ，６ａＲ）−６−（デシルオキシ）ヘキサヒドロフロ［３，２−ｂ］フラン−３−オールの合成
【００４９】
【化１３】
2016516770.tif 000014
実験：オーブン乾燥させた、７／８”八角形ＰＴＦＥ被覆磁気撹拌棒を備える５０ｃｃ煮沸フラスコに、イソマンニド１．００ｇ（６．８ｍｍｏｌ）、カリウムｔ−ブトキシド９２１ｍｇ（８．２ｍｍｏｌ）および乾燥ＤＭＦ２５ｍＬを投入し、次いで、ゴム製セプタムで栓をした。混合物を３０分間撹拌した後、フラスコを氷／ブライン浴中に５分間浸漬し、臭化デシル１．５７ｍＬ（７．５ｍｍｏｌ）を、シリンジを介してセプタムを通して滴下添加した。混合物を６時間の間激しく撹拌し、その後、アリコートを取り出し、煮沸し、ＧＣ／ＭＳによって定量分析を行った。得られたスペクトルは、１９．２ｍｉｎに、３１％の質量収率に相当する、標題化合物のシグナルを示した。残余のイソマンニド、臭化デシル、および幾分の脱離生成物デカ−１−エンもクロマトグラム中に観測された。わずかな量のイソマンニドのデシルジエーテルが、２５ｍｉｎに見つかった。モリブデン酸セリウム染色を用いた薄層クロマトグラフィー（１：１のヘキサン／酢酸エチル）は、３つの顕著なスポットを明白に示し、１つは溶媒フロント近くにあり臭化デシル（およびデカ−１−エン）と一致し、１つは標題化合物と一致する、ｒｆ＝０．３８を有し、１つはベースライン近くにあり未反応のイソマンニドを表していた。
【００５０】
実施例３
（３Ｒ，３ａＲ，６Ｒ，６ａＲ）−６−（ドデシルオキシ）ヘキサヒドロフロ［３，２−ｂ］フラン−３−オールの合成
【００５１】
【化１４】
2016516770.tif 000015
実験：１／２”の卵形ＰＴＦＥ被覆磁気撹拌棒を備える２０ｃｃシンチレーションバイアルに、イソマンニド１２１ｍｇ（０．８３ｍｍｏｌ）、カリウムｔ−ブトキシド１２１ｍｇ（１．０８ｍｍｏｌ）、乾燥ＤＭＦ５ｍＬを投入し、３０分間撹拌した。次いで、バイアルの口にゴム製セプタムを取り付け、バイアルを氷／ブライン浴中に５分間浸漬し、臭化ドデシル２６０μＬ（１．０８ｍｍｏｌ）を滴下添加し、続いて室温に昇温させて、６時間激しく撹拌した。このとき、アリコートを取り出し、煮沸し、ＧＣ／ＭＳによって定量分析を行った。得られたスペクトルは、２０．６ｍｉｎに、２７％の質量収率に相当する、標題化合物のシグナルを示した。残余のイソマンニド、臭化ドデシル、および幾分の脱離生成物ドデカ−１−エンも観測された。モリブデン酸セリウム染色を用いた薄層クロマトグラフィー（１：１のヘキサン／酢酸エチル）は、３つの顕著なスポットを明白に示し、１つは溶媒フロント近くにあり臭化ドデシル（およびドデカ−１−エン）と一致し、１つは標題化合物と一致する、ｒｆ＝０．３９を有し、１つはベースライン近くにあり未反応のイソマンニドを表していた。
【００５２】
実施例４
（３Ｒ，３ａＲ，６Ｒ，６ａＲ）−６−（オクタデシルオキシ）ヘキサヒドロフロ［３，２−ｂ］フラン−３−オールの合成
【００５３】
【化１５】
2016516770.tif 000016
実験：１／２”の卵形ＰＴＦＥ被覆磁気撹拌棒を備える２０ｃｃシンチレーションバイアルに、イソマンニド１１０ｍｇ（０．７５ｍｍｏｌ）、カリウムｔ−ブトキシド１１０ｍｇ（０．９８ｍｍｏｌ）、乾燥ＤＭＦ５ｍＬを投入し、３０分間撹拌した。バイアルに栓をし、氷／ブライン浴中に５分間浸漬し、臭化オクタデシル３２６ｍｇ（０．９８ｍｍｏｌ）を分割して添加し、続いて室温に昇温させて、６時間激しく撹拌した。このとき、アリコートを取り出し、煮沸し、ＧＣ／ＭＳによって定量分析を行った。得られたスペクトルは、２４．９ｍｉｎに、２２％の質量収率に相当する、標題化合物のシグナルを示した。残余のイソマンニド、臭化オクタデシル、および幾分の脱離生成物オクタデカ−１−エンも観測された。モリブデン酸セリウム染色を用いた薄層クロマトグラフィー（１：１のヘキサン／酢酸エチル）は、３つの顕著なスポットを明白に示し、１つは溶媒フロント近くにあり臭化オクタデシル（およびオクタデカ−１−エン）と一致し、１つは標題化合物と一致する、ｒｆ＝０．４６を有し、１つはベースライン近くにあり残余物のイソマンニドを明示していた。
【００５４】
Ｂ．イソヨージド（Isoiodide）
実施例５
（３Ｓ，３ａＲ，６Ｓ，６ａＲ）−６−（オクチルオキシ）ヘキサヒドロフロ［３，２−ｂ］フラン−３−オールの合成
【００５５】
【化１６】
2016516770.tif 000017
実験：１／２”の卵形ＰＴＦＥ被覆磁気撹拌棒を備える２０ｃｃシンチレーションバイアルに、イソイジド１４１ｍｇ（０．９６ｍｍｏｌ）、カリウムｔ−ブトキシド１４０ｍｇ（１．２５ｍｍｏｌ）、乾燥ＤＭＦ５ｍＬを投入し、３０分間撹拌した。次いで、バイアルの口にゴム製セプタムを取り付け、バイアルを氷／ブライン浴中に５分間浸漬し、臭化オクチル２２０μＬ（１．２５ｍｍｏｌ）を滴下添加し、続いて室温に昇温させて、６時間激しく撹拌した。このとき、アリコートを取り出し、煮沸し、ＧＣ／ＭＳによって定量分析を行った。得られたスペクトルは、１７．８ｍｉｎに、３６％の質量収率に相当する、標題化合物のシグナルを示した。残余のイソイジド、臭化オクチル、および幾分の脱離生成物オクタ−１−エンも観測された。約１０％の組成が、２２ｍｉｎ付近の、イソイソイジド（isoisoidide）のオクチルジエーテル変異体からなっていた。モリブデン酸セリウム染色を用いた薄層クロマトグラフィー（１：１のヘキサン／酢酸エチル）は、４つの顕著なスポットを明白に示し、１つは溶媒フロント近くにあり臭化オクチル（およびオクタ−１−エン）と一致し、１つはオクチル−ジエーテル類似物質に関するｒｆ＝０．７５を有し、１つは標題化合物と一致する、ｒｆ＝０．３２を有し、１つはベースライン近くにあり残余物のイソイジドを示していた。
【００５６】
実施例６
（３Ｓ，３ａＲ，６Ｓ，６ａＲ）−６−（デシルオキシ）ヘキサヒドロフロ［３，２−ｂ］フラン−３−オールの合成
【００５７】
【化１７】
2016516770.tif 000018
実験：１／２”の卵形ＰＴＦＥ被覆磁気撹拌棒を備える２０ｃｃシンチレーションバイアルに、イソイジド１３４ｍｇ（０．９２ｍｍｏｌ）、カリウムｔ−ブトキシド１２３ｍｇ（１．１０ｍｍｏｌ）、乾燥ＤＭＦ５ｍＬを投入し、３０分間撹拌した。次いで、バイアルの口にゴム製セプタムを取り付け、バイアルを氷／ブライン浴中に５分間浸漬し、臭化デシル２１０μＬ（１．０１ｍｍｏｌ）を滴下添加し、続いて室温に昇温させて、６時間激しく撹拌した。このとき、アリコートを取り出し、煮沸し、ＧＣ／ＭＳによって定量分析を行った。得られたスペクトルは、１９．３ｍｉｎに、３２％の質量収率に相当する、標題化合物のシグナルを示した。残余のイソイジド、臭化デシル、および幾分の脱離生成物デカ−１−エンもクロマトグラム中にシグナルを示した。少量のイソイジドのデシルジエーテルが、２４．８ｍｉｎに見つかった。モリブデン酸セリウム染色を用いた薄層クロマトグラフィー（１：１のヘキサン／酢酸エチル）は、４つの顕著なスポットを明白に示し、１つは溶媒フロント近くにあり臭化デシル（およびデカ−１−エン）と一致し、１つはデシル−ジエーテル変異体を表すｒｆ＝０．８０を有し、１つは標題化合物と一致する、ｒｆ＝０．３４を有し、１つはベースライン近くにあり残余のイソイジドを実証していた。
【００５８】
実施例７
（３Ｓ，３ａＲ，６Ｓ，６ａＲ）−６−（ドデシルオキシ）ヘキサヒドロフロ［３，２−ｂ］フラン−３−オールの合成
【００５９】
【化１８】
2016516770.tif 000019
実験：１／２”の卵形ＰＴＦＥ被覆磁気撹拌棒を備える２０ｃｃシンチレーションバイアルに、イソイジド２７０ｍｇ（１．８５ｍｍｏｌ）、カリウムｔ−ブトキシド２７１ｍｇ（２．４１ｍｍｏｌ）、乾燥ＤＭＦ５ｍＬを投入し、３０分間撹拌した。次いで、バイアルの口にゴム製セプタムを取り付け、バイアルを氷／ブライン浴中に５分間浸漬し、臭化ドデシル５８３μＬ（２．４１ｍｍｏｌ）を滴下添加し、続いて室温に昇温させて、６時間激しく撹拌した。このとき、アリコートを取り出し、煮沸し、ＧＣ／ＭＳによって定量分析を行った。得られたスペクトルは、２０．７ｍｉｎに、３４％の質量収率に相当する、標題化合物のシグナルを示した。残余のイソイジド、臭化ドデシル、および幾分の脱離生成物ドデカ−１−エンも観測された。モリブデン酸セリウム染色を用いた薄層クロマトグラフィー（１：１のヘキサン／酢酸エチル）は、３つの顕著なスポットを明白に示し、１つは溶媒フロント近くにあり臭化ドデシル（およびドデカ−１−エン）と一致し、１つは標題化合物と一致する、ｒｆ＝０．４２を有し、１つはベースライン近くにあり残余のイソイジドを表していた。
【００６０】
実施例８
（３Ｓ，３ａＲ，６Ｓ，６ａＲ）−６−（オクタデシルオキシ）ヘキサヒドロフロ［３，２−ｂ］フラン−３−オールの合成
【００６１】
【化１９】
2016516770.tif 000020
実験：１／２”の卵形ＰＴＦＥ被覆磁気撹拌棒を備える２０ｃｃシンチレーションバイアルに、イソイジド１１１ｍｇ（０．７６ｍｍｏｌ）、カリウムｔ−ブトキシド１１０ｍｇ（０．９８ｍｍｏｌ）、乾燥ＤＭＦ５ｍＬを投入し、３０分間撹拌した。バイアルに栓をし、氷／ブライン浴中に５分間浸漬し、臭化オクタデシル３２６ｍｇ（０．９８ｍｍｏｌ）を分割して添加し、続いて室温に昇温させて、６時間激しく撹拌した。このとき、アリコートを取り出し、煮沸し、ＧＣ／ＭＳによって定量分析を行った。得られたスペクトルは、２５．１ｍｉｎに、１９％の質量収率に相当する、標題化合物のシグナルを示した。残余のイソイジド、臭化オクタデシル、および脱離生成物オクタデカ−１−エンもシグナルを示した。モリブデン酸セリウム染色を用いた薄層クロマトグラフィー（１：１のヘキサン／酢酸エチル）は、３つの顕著なスポットを明白に示し、１つは溶媒フロント近くにあり臭化オクタデシル（およびオクタデカ−１−エン）と一致し、１つは標題化合物と一致する、ｒｆ＝０．４４を有し、１つはベースライン近くにあり残余のイソイジドを表していた。
【００６２】
Ｃ．イソソルビド
実施例９
（３Ｓ，３ａＲ，６Ｒ，６ａＲ）−６−（オクチルオキシ）ヘキサヒドロフロ［３，２−ｂ］フラン−３−オール＋異性体の合成
【００６３】
【化２０】
2016516770.tif 000021
実験：１／２”の卵形ＰＴＦＥ被覆磁気撹拌棒を備える２０ｃｃシンチレーションバイアルに、イソソルビド１３８ｍｇ（０．９４ｍｍｏｌ）、カリウムｔ−ブトキシド１３８ｍｇ（１．２３ｍｍｏｌ）、乾燥ＤＭＦ５ｍＬを投入し、３０分間撹拌した。次いで、バイアルの口にゴム製セプタムを取り付け、バイアルを氷／ブライン浴中に５分間浸漬し、臭化オクチル２１５μＬ（１．２３ｍｍｏｌ）を滴下添加し、続いて室温に昇温させて、６時間激しく撹拌した。このとき、アリコートを取り出し、煮沸し、ＧＣ／ＭＳによって定量分析を行った。得られたスペクトルは、１７．４および１７．９ｍｉｎに、それぞれ１４％および１７％の質量収率に相当する、標題化合物のシグナルを示した。残余のイソソルビド、臭化オクチル、および幾分の脱離生成物オクタ−１−エンも観測された。モリブデン酸セリウム染色を用いた薄層クロマトグラフィー（１：１のヘキサン／酢酸エチル）は、４つの顕著なスポットを明白に示し、１つは溶媒フロント近くにあり臭化オクチル（およびオクタ−１−エン）と一致し、２つは標題化合物と一致する、ｒｆ＝０．３２、０．３４を有し、１つはベースライン近くにあり残余物のイソソルビドを示していた。
【００６４】
実施例１０
（３Ｓ，３ａＲ，６Ｒ，６ａＲ）−６−（デシルオキシ）ヘキサヒドロフロ［３，２−ｂ］フラン−３−オール＋異性体の合成
【００６５】
【化２１】
2016516770.tif 000022
実験：１／２”の卵形ＰＴＦＥ被覆磁気撹拌棒を備える２０ｃｃシンチレーションバイアルに、イソソルビド１２７ｍｇ（０．８７ｍｍｏｌ）、カリウムｔ−ブトキシド１２７ｍｇ（１．１３ｍｍｏｌ）、乾燥ＤＭＦ５ｍＬを投入し、３０分間撹拌した。次いで、バイアルの口にゴム製セプタムを取り付け、バイアルを氷／ブライン浴中に５分間浸漬し、臭化デシル２３５μＬ（１．２３ｍｍｏｌ）を滴下添加し、続いて室温に昇温させて、６時間激しく撹拌した。このとき、アリコートを取り出し、煮沸し、ＧＣ／ＭＳによって定量分析を行った。得られたスペクトルは、１９．０および１９．４ｍｉｎに、それぞれ１４％および１９％の質量収率に相当する、標題化合物のシグナルを示した。残余のイソソルビド、臭化デシル、および幾分の脱離生成物デカ−１−エンも観測された。モリブデン酸セリウム染色を用いた薄層クロマトグラフィー（１：１のヘキサン／酢酸エチル）は、４つの顕著なスポットを明白に示し、１つは溶媒フロント近くにあり臭化デシル（およびデカ−１−エン）と一致し、２つは標題化合物と一致する、ｒｆ＝０．３８および０．４０を有し、１つはベースライン近くにあり未反応のイソソルビドを示していた。
【００６６】
実施例１１
（３Ｓ，３ａＲ，６Ｒ，６ａＲ）−６−（ドデシルオキシ）ヘキサヒドロフロ［３，２−ｂ］フラン−３−オール＋異性体の合成
【００６７】
【化２２】
2016516770.tif 000023
実験：１／２”の卵形ＰＴＦＥ被覆磁気撹拌棒を備える２０ｃｃシンチレーションバイアルに、イソソルビド１１８ｍｇ（０．８１ｍｍｏｌ）、カリウムｔ−ブトキシド１１８ｍｇ（１．０５ｍｍｏｌ）、乾燥ＤＭＦ５ｍＬを投入し、３０分間撹拌した。次いで、バイアルの口にゴム製セプタムを取り付け、バイアルを氷／ブライン浴中に５分間浸漬し、臭化ドデシル２５４μＬ（１．０９ｍｍｏｌ）を滴下添加し、続いて室温に昇温させて、６時間激しく撹拌した。このとき、アリコートを取り出し、煮沸し、ＧＣ／ＭＳによって定量分析を行った。得られたスペクトルは、２０．４および２０．８ｍｉｎに、それぞれ１５％および１８％の質量収率に相当する、標題化合物のシグナルを示した。残余のイソソルビド、臭化ドデシル、および幾分の脱離生成物ドデカ−１−エンも観測された。モリブデン酸セリウム染色を用いた薄層クロマトグラフィー（１：１のヘキサン／酢酸エチル）は、３つの顕著なスポットを明白に示し、１つは溶媒フロント近くにあり臭化ドデシル（およびドデカ−１−エン）と一致し、２つは標題化合物と一致する、ｒｆ＝０．４０、０．４２を有し、１つはベースライン近くにあり残余のイソソルビドを明示していた。
【００６８】
実施例１２
（３Ｓ，３ａＲ，６Ｒ，６ａＲ）−６−（オクタデシルオキシ）ヘキサヒドロフロ［３，２−ｂ］フラン−３−オール＋異性体の合成
【００６９】
【化２３】
2016516770.tif 000024
実験：１／２”の卵形ＰＴＦＥ被覆磁気撹拌棒を備える２０ｃｃシンチレーションバイアルに、イソソルビド１２３ｍｇ（０．８４ｍｍｏｌ）、カリウムｔ−ブトキシド１２３ｍｇ（１．０９ｍｍｏｌ）、乾燥ＤＭＦ５ｍＬを投入し、３０分間撹拌した。バイアルに栓をし、氷／ブライン浴中に５分間浸漬し、臭化オクタデシル３６５ｍｇ（１．０９ｍｍｏｌ）を分割して添加し、続いて室温に昇温させて、６時間激しく撹拌した。このとき、アリコートを取り出し、煮沸し、ＧＣ／ＭＳによって定量分析を行った。得られたスペクトルは、２４．７および２５．２ｍｉｎに、それぞれ１１％および１３％の質量収率に相当する、標題化合物のシグナルを示した。残余のイソソルビド、臭化オクタデシル、および幾分の脱離生成物オクタデカ−１−エンも観測された。モリブデン酸セリウム染色を用いた薄層クロマトグラフィー（１：１のヘキサン／酢酸エチル）は、３つの顕著なスポットを明白に示し、１つは溶媒フロント近くにあり臭化オクタデシル（およびオクタデカ−１−エン）と一致し、１つは標題化合物と一致する、ｒｆ＝０．４４を有し、１つはベースライン近くにあり残余物のイソソルビドを表していた。
【００７０】
比較例１
同じ反応条件下で、カリウムｔ−ブトキシドの代わりに、高度に反応性のブレンステッド塩基である水素化ナトリウム（ｐＫａ約３６）を使用した実験を実施したところ、わずかな量のモノオクチルエーテルと共にイソマンニドジオクチルジエーテルが示された。
【００７１】
（３Ｒ，３ａＲ，６Ｒ，６ａＲ）−６−（オクチルオキシ）ヘキサヒドロフロ［３，２−ｂ］フラン−３−オールの合成
【００７２】
【化２４】
2016516770.tif 000025
実験：１／２”の卵形ＰＴＦＥ被覆磁気撹拌棒を備える２０ｃｃシンチレーションバイアルに、イソマンニド１１０ｍｇ（０．９７ｍｍｏｌ）、水素化ナトリウム４３ｍｇ（鉱油中６０％、１．０６ｍｍｏｌ）、乾燥ＤＭＦ５ｍＬを投入し、３０分間撹拌した。次いで、バイアルの口にゴム製セプタムを取り付け、バイアルを氷／ブライン浴中に５分間浸漬し、臭化オクチル２２２μＬ（１．２６ｍｍｏｌ）を滴下添加し、続いて室温に昇温させて、６時間激しく撹拌した。このとき、アリコートを取り出し、煮沸し、ＧＣ／ＭＳによって定量分析を行った。得られたスペクトルは、１６．３ｍｉｎに、６％の質量収率に相当する、標題化合物のシグナルを示した。主生成物は、２７％の質量収率および２３．１ｍｉｎの保持を有する、イソマンニドのオクチルジエーテルであることが明らかとなった。著しい量の残余のイソマンニドおよび臭化オクチルも観測された。
【００７３】
本発明を、全体的かつ実施例によって詳細に記述してきた。本発明は必ずしも具体的に開示された実施形態に限定されないが、以下の特許請求の範囲によって、または、本発明の範囲内で使用してもよい現在公知または開発されようとしている他の等価な構成要素を含めた特許請求の範囲の等価物によって規定される、本発明の範囲から逸脱することなく、改変形態および変更形態を実施してもよいことを、当業者は理解する。したがって、変更が本発明の範囲から別段逸脱しない限り、変更は本明細書に含まれるものと解釈されるべきである。
【国際調査報告】
2016516770.tif 000042