(57)【要約】  本出願は、式（Ｉ）の化合物（式中、Ｃｙ、Ｒ１〜Ｒ３、Ｒ４ＡおよびＲ４Ｂは本明細書に記述された通りに定義される）ならびに薬学的に許容されるその塩、および溶媒和物を対象とする。本発明はまた、１種または複数のオピオイド受容体の調節に応答する障害を治療する式（Ｉ）の化合物の使用、または合成中間体としての使用を対象とする。本発明の特定の化合物は特に疼痛を治療するのに有用である。    【化６７】2016509587.tif 000076
2016509587.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉの化合物：
【化５０】
2016509587.tif 000059
（式中、
Ｃｙは、縮合した、飽和または部分的に不飽和の、３〜８員の炭素環であり、
Ｒ１は、水素、ＯＨであるか、ハロ、シアノ、カルボキシ、もしくは−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２であるか、またはアルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アルケニルオキシ、もしくはアルキニルオキシ（これらのうちのいずれかは、ヒドロキシ、ハロ、ハロアルキル、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロ、シクロアルキル、およびシクロアルケニルからなる群からそれぞれ独立して選択される１、２、または３つの置換基で場合によって置換されており、前記アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロ、シクロアルキル、およびシクロアルケニルは、１、２、または３つの、独立して選択されるＲ５基で場合によって置換されている）であるか、または−Ｏ−ＰＧ（式中、ＰＧはヒドロキシル保護基である）であり、
Ｒ２は、
（ａ）水素もしくはカルボキサミドであるか、または
（ｂ）アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロ、アリール、ヘテロアリール、（シクロアルキル）アルキル、（シクロアルケニル）アルキル、（ヘテロシクロ）アルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、アルキルカルボニル、アルコキシカルボニル、（アリールアルコキシ）カルボニル、または（ヘテロアリールアルコキシ）カルボニルであり、これらのうちのいずれかは、ヒドロキシ、アルキル、ハロ、ハロアルキル、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、カルボキシ、アルコキシ、アルコキシカルボニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロ、シクロアルキル、およびシクロアルケニルからなる群からそれぞれ独立して選択される１、２、または３つの置換基で場合によって置換されており、前記アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロ、シクロアルキル、およびシクロアルケニルは、１、２、または３つの、独立して選択されるＲ５基で場合によって置換されており、
Ｒ３は、水素、ＯＨ、もしくはハロであるか、またはアルコキシ、アルキルアミノ、もしくはジアルキルアミノ（これらのうちのいずれかは、ヒドロキシ、ハロ、ハロアルキル、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、カルボキシ、アルコキシ、アルコキシカルボニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロ、シクロアルキル、およびシクロアルケニルからなる群からそれぞれ独立して選択される１、２、または３つの置換基で場合によって置換されており、前記アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロ、シクロアルキル、およびシクロアルケニルは、１、２、または３つの、独立して選択されるＲ５基で場合によって置換されている）であり、
Ｒ４ａは水素であり、
Ｒ４ｂはＯＨであるか、またはアルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アルケニルオキシ、もしくはアルキニルオキシであり、これらのうちのいずれかは、ヒドロキシ、ハロ、ハロアルキル、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、カルボキシ、アルコキシ、アルコキシカルボニル、およびアミノカルボニルからなる群からそれぞれ独立して選択される１、２、または３つの置換基で場合によって置換されているか、あるいは、
Ｒ４ａおよびＲ４ｂは一緒になって、＝Ｏまたは＝ＣＨＲ４ｃを形成し、
Ｒ４ｃは、水素またはＣ１〜４アルキルであり、
各Ｒ５は、ヒドロキシ、ハロ、シアノ、ニトロ、アルキル、ハロアルキル、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、カルボキシ、アルコキシ、およびアルコキシカルボニルからなる群から独立して選択される）
または薬学的に許容されるその塩もしくは溶媒和物。
【請求項２】
式ＩＩ：
【化５１】
2016509587.tif 000060
（式中、Ｃｙ、Ｒ１〜Ｒ３、Ｒ４ａ、およびＲ４ｂは請求項１で定義された通りである）を有する、請求項１に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩もしくは溶媒和物。
【請求項３】
式ＩＩＩ：
【化５２】
2016509587.tif 000061
（式中、Ｃｙ、Ｒ１〜Ｒ３、Ｒ４ａ、およびＲ４ｂは請求項１で定義された通りである）を有する、請求項１もしくは２に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩もしくは溶媒和物。
【請求項４】
式ＩＶ：
【化５３】
2016509587.tif 000062
（式中、Ｃｙ、Ｒ１〜Ｒ３、Ｒ４ａ、およびＲ４ｂは請求項１で定義された通りである）を有する、請求項１もしくは２に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩もしくは溶媒和物。
【請求項５】
式Ｖ：
【化５４】
2016509587.tif 000063
（式中、Ｃｙ、Ｒ１〜Ｒ３、Ｒ４ａ、およびＲ４ｂは請求項１で定義された通りである）を有する、請求項１に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩もしくは溶媒和物。
【請求項６】
式ＶＩ：
【化５５】
2016509587.tif 000064
（式中、Ｃｙ、Ｒ１〜Ｒ３、Ｒ４ａ、およびＲ４ｂは請求項１で定義された通りである）を有する、請求項１もしくは５に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩もしくは溶媒和物。
【請求項７】
式ＶＩＩ：
【化５６】
2016509587.tif 000065
（式中、Ｃｙ、Ｒ１〜Ｒ３、Ｒ４ａ、およびＲ４ｂは請求項１で定義された通りである）を有する、請求項１もしくは５に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩もしくは溶媒和物。
【請求項８】
Ｃｙが、１つの二重結合を場合によって有する３、４、５または６員の単環式炭素環である、請求項１から７のいずれか一項に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩もしくは溶媒和物。
【請求項９】
Ｃｙが、
【化５７】
2016509587.tif 000066
からなる群から選択される、請求項１から７のいずれか一項に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩もしくは溶媒和物。
【請求項１０】
式ＶＩＩＩ、式ＩＸ、または式Ｘ：
【化５８】
2016509587.tif 000067
（式中、
【化５９】
2016509587.tif 000068
は、単結合または二重結合である）を有する、請求項１から９のいずれか一項に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩もしくは溶媒和物。
【請求項１１】
Ｃｙが、１つの二重結合を場合によって有する８員の二環式炭素環である、請求項１から７および１０のいずれか一項に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩もしくは溶媒和物。
【請求項１２】
式ＸＩ
【化６０】
2016509587.tif 000069
（式中、
【化６１】
2016509587.tif 000070
は、単結合または二重結合である）を有する、請求項１から７、および１１のいずれか一項に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩もしくは溶媒和物。
【請求項１３】
【化６２】
2016509587.tif 000071
が単結合である、請求項１から７、１０または１２のいずれか一項に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩もしくは溶媒和物。
【請求項１４】
【化６３】
2016509587.tif 000072
が二重結合である、請求項１から７、１０または１２のいずれか一項に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩もしくは溶媒和物。
【請求項１５】
Ｒ１が水素、ＯＨ、ハロ、シアノ、カルボキシ、もしくは−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２であるか、またはアルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アルケニルオキシ、もしくはアルキニルオキシ（これらのうちのいずれかは、ヒドロキシ、ハロ、ハロアルキル、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、カルボキシ、アルコキシ、アルコキシカルボニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロ、シクロアルキル、およびシクロアルケニルからなる群からそれぞれ独立して選択される１、２、または３つの置換基で場合によって置換されており、前記アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロ、シクロアルキル、およびシクロアルケニルは、１、２、または３つの、独立して選択されるＲ５基で場合によって置換されている）である、請求項１から１４のいずれか一項に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩もしくは溶媒和物。
【請求項１６】
Ｒ１がＯＨまたは非置換のＣ１〜６アルコキシである、請求項１から１５のいずれか一項に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩もしくは溶媒和物。
【請求項１７】
Ｒ１が−Ｏ−ＰＧである、請求項１から１４のいずれか一項に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩もしくは溶媒和物。
【請求項１８】
ＰＧが、アルキル、アリールアルキル、ヘテロシクロ、（ヘテロシクロ）アルキル、アシル、シリル、およびカーボネートからなる群から選択され、これらのうちのいずれかが場合によって置換されている、請求項１から１４、および１７のいずれか一項に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩もしくは溶媒和物。
【請求項１９】
ＰＧが、アルキル、アリールアルキル、ヘテロシクロ、（ヘテロシクロ）アルキル、ベンゾイル、（ベンジルオキシ）カルボニル、アルコキシカルボニル、アルキルカルボニル、およびシリルからなる群から選択され、これらのうちのいずれかが場合によって置換されている、請求項１から１４、１７および１８のいずれか一項に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩もしくは溶媒和物。
【請求項２０】
ＰＧが、メチル、ｔｅｒｔ−ブチル、場合によって置換されているベンジル、場合によって置換されているベンゾイル、アセチル、トリメチルシリル、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル、ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル、およびトリ−イソプロピルシリルからなる群から選択される、請求項１から１４、および１７から１９のいずれか一項に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩もしくは溶媒和物。
【請求項２１】
Ｒ２が水素またはカルボキサミドである、請求項１から２０のいずれか一項に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩もしくは溶媒和物。
【請求項２２】
Ｒ２が、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロ、アリール、ヘテロアリール、（シクロアルキル）アルキル、（シクロアルケニル）アルキル、（ヘテロシクロ）アルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、アルキルカルボニル、アルコキシカルボニル、（アリールアルコキシ）カルボニル、または（ヘテロアリールアルコキシ）カルボニルであり、これらのうちのいずれかが、ヒドロキシ、アルキル、ハロ、ハロアルキル、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、カルボキシ、アルコキシ、アルコキシカルボニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロ、シクロアルキル、およびシクロアルケニルからなる群からそれぞれ独立して選択される１、２、または３つの置換基で場合によって置換されており、前記アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロ、シクロアルキル、およびシクロアルケニルが、１、２、または３つの、独立して選択されるＲ５基で場合によって置換されている、請求項１から２０のいずれか一項に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩もしくは溶媒和物。
【請求項２３】
Ｒ２が、ヒドロキシ、Ｃ１〜４アルキル、ハロ、ハロ（Ｃ１〜４）アルキル、アミノ、Ｃ１〜４アルキルアミノ、ジ（Ｃ１〜４）アルキルアミノ、カルボキシ、Ｃ１〜４アルコキシ、およびＣ１〜４アルコキシカルボニルからなる群からそれぞれ独立して選択される１、２、または３つの置換基で場合によって置換されているＣ３〜７（シクロアルキル）（Ｃ１〜４）アルキルまたはＣ３〜７（シクロアルケニル）（Ｃ１〜４）アルキルである、請求項１から２２のいずれか一項に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩もしくは溶媒和物。
【請求項２４】
Ｒ２が、ヒドロキシ、Ｃ１〜４アルキル、ハロ、ハロ（Ｃ１〜４）アルキル、アミノ、Ｃ１〜４アルキルアミノ、ジ（Ｃ１〜４）アルキルアミノ、カルボキシ、Ｃ１〜４アルコキシ、およびＣ１〜４アルコキシカルボニルからなる群からそれぞれ独立して選択される１、２、または３つの置換基で場合によって置換されているシクロプロピル（Ｃ１〜４）アルキル、シクロブチル（Ｃ１〜４）アルキル、シクロペンチル（Ｃ１〜４）アルキル、またはシクロヘキシル（Ｃ１〜４）アルキルである、請求項１から２３のいずれか一項に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩もしくは溶媒和物。
【請求項２５】
Ｒ３が水素である、請求項１から２４のいずれか一項に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩もしくは溶媒和物。
【請求項２６】
Ｒ３がＯＨである、請求項１から２４のいずれか一項に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩もしくは溶媒和物。
【請求項２７】
Ｒ３が非置換のアルコキシであるか、またはヒドロキシ、ハロ、ハロアルキル、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、カルボキシ、アルコキシ、およびアルコキシカルボニルからなる群からそれぞれ独立して選択される１、２、もしくは３つの置換基で置換されているアルコキシである、請求項１から２４のいずれか一項に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩もしくは溶媒和物。
【請求項２８】
Ｒ４ａおよびＲ４ｂが一緒になって、＝Ｏまたは＝ＣＨＲ４ｃ（式中、Ｒ４ｃは水素、メチル、エチル、プロピルまたはブチルである）を形成する、請求項１から２７のいずれか一項に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩もしくは溶媒和物。
【請求項２９】
Ｒ４ａが水素であり、Ｒ４ｂがＯＨであるか、またはアルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アルケニルオキシ、もしくはアルキニルオキシであり、これらのうちのいずれかは、ヒドロキシ、ハロ、ハロアルキル、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、カルボキシ、アルコキシ、アルコキシカルボニル、およびアミノカルボニルからなる群からそれぞれ独立して選択される１、２、または３つの置換基で場合によって置換されている、請求項１から２７のいずれか一項に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩もしくは溶媒和物。
【請求項３０】
（ｉ）Ｒ４ａが水素であり、Ｒ４ｂがＯＨもしくは−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ＝ＣＨ２であるか、または（ｉｉ）Ｒ４ａおよびＲ４ｂが一緒になって、＝Ｏもしくは＝ＣＨ２を形成する、請求項１から２９のいずれか一項に記載の化合物、または薬学的にその塩もしくは溶媒和物。
【請求項３１】
Ｒ１がＯＨまたは非置換のＣ１〜６アルコキシであり、
Ｒ２が、ヒドロキシ、Ｃ１〜４アルキル、ハロ、ハロ（Ｃ１〜４）アルキル、アミノ、Ｃ１〜４アルキルアミノ、ジ（Ｃ１〜４）アルキルアミノ、カルボキシ、Ｃ１〜４アルコキシ、およびＣ１〜４アルコキシカルボニルからなる群からそれぞれ独立して選択される１、２、または３つの置換基で場合によって置換されているシクロプロピル（Ｃ１〜４）アルキル、シクロブチル（Ｃ１〜４）アルキル、シクロペンチル（Ｃ１〜４）アルキル、またはシクロヘキシル（Ｃ１〜４）アルキルであり、
Ｒ３が水素またはＯＨである、
請求項３０に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩もしくは溶媒和物。
【請求項３２】
Ｒ２が非置換のシクロプロピル（Ｃ１〜４）アルキルである、請求項１から３１のいずれか一項に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩もしくは溶媒和物。
【請求項３３】
Ｒ２がシクロプロピルメチルである、請求項１から３２のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項３４】
【化６４】
2016509587.tif 000073
からなる群から選択される請求項１に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩もしくは溶媒和物。
【請求項３５】
請求項１から３４のいずれか一項に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩もしくは溶媒和物の治療有効量と、１種または複数の薬学的に許容される担体とを含む、医薬組成物。
【請求項３６】
患者における１種または複数のオピオイド受容体の調節に応答する障害を治療または予防する方法であって、請求項１から３４のいずれか一項に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩もしくは溶媒和物の有効量を、このような治療または予防を必要とする患者に投与することを含む、方法。
【請求項３７】
障害がμ−オピオイド受容体もしくはκ−オピオイド受容体の調節、またはこれらの組合せの調節に応答する、請求項３６に記載の方法。
【請求項３８】
障害がκ−オピオイド受容体の調節に応答する、請求項３６または３７に記載の方法。
【請求項３９】
障害が疼痛である、請求項３６から３８のいずれか一項に記載の方法。
【請求項４０】
患者における疼痛、便秘、下痢、掻痒症、嗜癖障害、アルコール中毒の禁断症状または薬物中毒の禁断症状を治療または予防する方法であって、請求項１から３４のいずれか一項に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩もしくは溶媒和物の有効量を、このような治療または予防を必要とする患者に投与することを含む、方法。
【請求項４１】
疼痛を治療するためのものである、請求項４０に記載の方法。
【請求項４２】
前記疼痛が急性疼痛、慢性疼痛または外科疼痛である、請求項４０または４１に記載の方法。
【請求項４３】
前記疼痛が慢性疼痛である、請求項４２に記載の方法。
【請求項４４】
前記慢性疼痛が神経障害性疼痛、術後疼痛、または炎症性疼痛である、請求項４２または４３に記載の方法。
【請求項４５】
患者において１種または複数のオピオイド受容体を調節する方法であって、請求項１３４のいずれか一項に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩もしくは溶媒和物の有効量を患者に投与することを含む、方法。
【請求項４６】
μ−もしくはκ−オピオイド受容体が調節されるか、またはμ−およびκ−オピオイド受容体の両方が調節される、請求項４５に記載の方法。
【請求項４７】
患者における１種または複数のオピオイド受容体の調節に応答する障害の治療または予防における使用のための、請求項１３４のいずれか一項に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩もしくは溶媒和物。
【請求項４８】
障害が、μ−オピオイド受容体もしくはκ−オピオイド受容体の調節、またはこれらの組合せの調節に応答する、請求項４７に記載の化合物。
【請求項４９】
障害が、κ−オピオイド受容体の調節に応答する、請求項４７または４８に記載の使用のための化合物。
【請求項５０】
障害が疼痛である、請求項４７から４９のいずれか一項に記載の使用のための化合物。
【請求項５１】
患者における疼痛、便秘、下痢、掻痒症、嗜癖障害、アルコール中毒の禁断症状または薬物中毒の禁断症状の治療または予防における使用のための請求項１から３４のいずれか一項に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩もしくは溶媒和物。
【請求項５２】
前記使用が、疼痛の治療または予防のためである、請求項５１に記載の化合物。
【請求項５３】
前記疼痛が急性疼痛、慢性疼痛または外科疼痛である、請求項５１または５２に記載の化合物。
【請求項５４】
前記慢性疼痛が神経障害性疼痛、術後疼痛、または炎症性疼痛である、請求項５３に記載の化合物。
【請求項５５】
患者における１種または複数のオピオイド受容体の調節における使用のための請求項１から３４のいずれか一項に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩もしくは溶媒和物。
【請求項５６】
μ−もしくはκ−オピオイド受容体が調節されるか、またはμ−およびκ−オピオイド受容体の両方が調節される、請求項５５に記載の化合物。
【請求項５７】
１種または複数のオピオイド受容体の調節に応答する障害を治療または予防するための医薬品の製造における、請求項１から３４のいずれか一項に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩もしくは溶媒和物の使用。
【請求項５８】
障害が、μ−オピオイド受容体もしくはκ−オピオイド受容体の調節、またはこれらの組合せの調節に応答する、請求項５７に記載の使用。
【請求項５９】
障害がκ−オピオイド受容体の調節に応答する、請求項５７または５８に記載の使用。
【請求項６０】
障害が疼痛である、請求項５７から５９のいずれか一項に記載の使用。
【請求項６１】
疼痛、便秘、下痢、掻痒症、嗜癖障害、アルコール中毒の禁断症状または薬物中毒の禁断症状を治療または予防するための医薬品の製造における、請求項１から３４のいずれか一項に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩もしくは溶媒和物の使用。
【請求項６２】
疼痛を治療または予防するためのものである、請求項６１に記載の使用。
【請求項６３】
前記疼痛が急性疼痛、慢性疼痛または外科疼痛である、請求項６１または６２に記載の使用。
【請求項６４】
前記慢性疼痛が神経障害性疼痛、術後疼痛、または炎症性疼痛である、請求項６３に記載の使用。
【請求項６５】
１種または複数のオピオイド受容体を調節するための医薬品の製造における、請求項１から３４のいずれか一項に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩もしくは溶媒和物の使用。
【請求項６６】
μ−もしくはκ−オピオイド受容体が調節されるか、またはμ−およびκ−オピオイド受容体の両方が調節される、請求項６５に記載の使用。
【請求項６７】
医薬品としての使用のための、請求項１から３４のいずれか一項に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩もしくは溶媒和物。
【請求項６８】
請求項１から３４のいずれか一項に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩もしくは溶媒和物と、薬学的に許容される担体とを含む医薬組成物。
【請求項６９】
３Ｈ、１１Ｃ、または１４Ｃで放射標識した、請求項１から３４のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物。
【請求項７０】
請求項６９に記載の放射標識した化合物を使用して、オピオイド受容体への結合能力について候補化合物をスクリーニングする方法であって、ａ）固定濃度の放射標識した化合物を受容体に導入することによって錯体を形成するステップと、ｂ）候補化合物を用いて錯体を滴定するステップと、ｃ）候補化合物の前記受容体への結合を測定するステップとを含む、方法。
【請求項７１】
医薬組成物を調製する方法であって、請求項１から３４のいずれか一項に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩もしくは溶媒和物の治療有効量を、薬学的に許容される担体と混和するステップを含む、方法。
【請求項７２】
請求項１から３４のいずれか一項に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩、プロドラッグもしくは溶媒和物の有効量を含有する滅菌容器と、療法的使用のための使用説明書とを含むキット。
【請求項７３】
式ＸＩＶ
【化６５】
2016509587.tif 000074
（式中、
Ｒ１は、水素、ＯＨであるか、ハロ、シアノ、カルボキシ、もしくは−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２であるか、またはアルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アルケニルオキシ、もしくはアルキニルオキシ（これらのうちのいずれかは、ヒドロキシ、ハロ、ハロアルキル、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、カルボキシ、アルコキシ、アルコキシカルボニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロ、シクロアルキル、およびシクロアルケニルからなる群からそれぞれ独立して選択される１、２、または３つの置換基で場合によって置換されており、前記アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロ、シクロアルキル、およびシクロアルケニルは、１、２、または３つの、独立して選択されるＲ５基で場合によって置換されている）であるか、または−Ｏ−ＰＧ（式中、ＰＧはヒドロキシル保護基である）であり、
Ｒ２は、
（ａ）水素もしくはカルボキサミドであるか、または
（ｂ）アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロ、アリール、ヘテロアリール、（シクロアルキル）アルキル、（シクロアルケニル）アルキル、（ヘテロシクロ）アルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、アルキルカルボニル、アルコキシカルボニル、（アリールアルコキシ）カルボニル、または（ヘテロアリールアルコキシ）カルボニルであり、これらのうちのいずれかは、ヒドロキシ、アルキル、ハロ、ハロアルキル、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、カルボキシ、アルコキシ、アルコキシカルボニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロ、シクロアルキル、およびシクロアルケニルからなる群からそれぞれ独立して選択される１、２、または３つの置換基で場合によって置換されており、前記アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロ、シクロアルキル、およびシクロアルケニルは、１、２、または３つの、独立して選択されるＲ５基で場合によって置換されており、
各Ｒ５は、ヒドロキシ、アルキル、ハロアルキル、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、カルボキシ、アルコキシ、およびアルコキシカルボニルからなる群から独立して選択される）を有する化合物または薬学的に許容されるその塩もしくは溶媒和物を調製するための方法であって、
式ＸＩＸ
【化６６】
2016509587.tif 000075
の化合物を、
ヨウ化トリメチルスルホキソニウムと反応させることによって、式ＸＩＶの化合物を得るステップを含む、方法。
【請求項７４】
Ｒ２が、ヒドロキシ、Ｃ１〜４アルキル、ハロ、ハロ（Ｃ１〜４）アルキル、アミノ、Ｃ１〜４アルキルアミノ、ジ（Ｃ１〜４）アルキルアミノ、カルボキシ、Ｃ１〜４アルコキシ、およびＣ１〜４アルコキシカルボニルからなる群からそれぞれ独立して選択される１、２、または３つの置換基で場合によって置換されているシクロプロピル（Ｃ１〜４）アルキル、シクロブチル（Ｃ１〜４）アルキル、シクロペンチル（Ｃ１〜４）アルキル、またはシクロヘキシル（Ｃ１〜４）アルキルである、請求項７３に記載の方法。
【請求項７５】
Ｒ１がＯＨまたはＣ１〜４アルコキシである、請求項７３または７４に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本出願は、医薬品化学の分野のものである。本出願は、新規の７，８−環式モルフィナン類似体、およびこれらの化合物のうちのいずれかを含む医薬組成物に関する。本出願はまた、７，８−環式モルフィナン類似体を作製する方法、およびこれらの使用にも関する。
【背景技術】
【０００２】
疼痛は、患者が医師の忠告や治療を求める最も一般的な症状である。急性疼痛が通常自己限定性であるのに対して、慢性疼痛は３カ月以上続く可能性があり、患者の人格、ライフスタイル、機能的能力および全体の生活の質に著しい変化をもたらす可能性がある（K.M.Foley、Pain、Cecil Textbook of Medicine、100-107、J.C.BennettおよびF.Plum編、第20版、1996年）。
【０００３】
疼痛は従来より、非オピオイド性鎮痛剤（例えばアセチルサリチル酸、コリンマグネシウムトリサリチル酸、アセトアミノフェン、イブプロフェン、フェノプロフェン、ジフルニサルまたはナプロキセン）、またはオピオイド性鎮痛剤（例えばモルヒネ、ヒドロモルホン、メサドン、レボルファノール、フェンタニル、オキシコドン、オキシモルホンまたはブプレノルフィン）のいずれかを投与することにより対処されてきた。
【０００４】
最近まで、中枢神経系（ＣＮＳ）の中に、各種類がサブタイプ受容体を有する、３つの主要な種類のオピオイド受容体が存在するという証拠があった。これらの受容体の種類は、μ、δおよびκとして知られている。オピエートは、これらの受容体に対する親和性が高い一方、体内で生じるものではないので、これらの受容体の内因性リガンドを同定および単離するための研究が追随した。これらのリガンドはそれぞれ、エンドルフィン、エンケファリンおよびダイノルフィンとして同定された。追加の実験は、オピオイド受容体様（ＯＲＬ−１）受容体の同定へとつながるが、この受容体は、既知のオピオイド受容体の種類と高い相同性を有する。最近になって発見されたこの受容体は、この受容体が薬理学的な相同性を示さなかったことから、構造上の根拠のみに基づきオピオイド受容体と分類された。μ、δおよびκ受容体に対して高い親和性を有する非選択的リガンドは、ＯＲＬ−１受容体に対して低い親和性を有していたことが最初に実証された。内因性リガンドが依然として発見されていなかったという事実と共に、この特徴から、ＯＲＬ−１受容体を「オーファンレセプター」として指定するに至った。
【０００５】
カッパ（κ）オピオイド受容体アゴニストは、疼痛の治療のための既存の鎮痛剤に対する代替形態として評価されてきた。中枢に浸透するκアゴニストは、持続痛、炎症性疼痛および神経障害性疼痛の従来の前臨床アッセイにおいて抗侵害受容性作用を生じる（Vanderah et al., J. Pharmacol. Exp. Ther. 310:326-333 (2004); Negus et al., Psychopharmacology (Berl) 210:149-159 (2010)）。しかし、中枢に浸透するκアゴニストはまた望ましくない副作用、例えば、鎮静作用および精神異常作用などを生成し得る（Pande et al., Clin. Neuropharmacol.19:92-97 (1996); Pande et al., Clin. Neuropharmacol. 19:451-456 (1996)；およびWadenberg, CNS Drug Rev. 9:187-198 (2003)）。
【０００６】
血液脳障壁を容易に横断しないオピオイド受容体アゴニストは、末梢に制限され、全身投与後、中枢神経系への分布が不十分である。このような化合物は、末梢性オピオイド受容体、例えば、末梢性κ−オピオイド受容体などに作用することによって無痛を生成する能力を保持するが、中枢媒介性の副作用を生じるこれらの効力は減少する。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００７】
オピオイド受容体に作用することによって働く有効な鎮痛剤に対する必要性が存在する。末梢性オピオイド受容体に作用することによって働く鎮痛剤に対する必要性もまた存在する。中枢性オピオイド受容体に作用することによって働く鎮痛剤に対する必要性もまた存在する。κ−オピオイド受容体に作用することによって働く鎮痛剤に対する必要性もまた存在する。末梢性κ−オピオイド受容体に作用することによって働く鎮痛剤に対する必要性もまた存在する。
【課題を解決するための手段】
【０００８】
一態様では、本発明の開示は、以下の式Ｉ〜ＸＩＶで表される化合物ならびに薬学的に許容されるその塩および溶媒和物を提供し、これらは本明細書で「本発明の化合物」と総合的に呼ばれる（それぞれが本明細書中でこれより以下において「本発明の化合物」と個々に呼ばれる）。
【０００９】
別の態様では、本開示は、合成中間体としての本発明の化合物の使用を提供する。
【００１０】
別の態様では、本発明の開示は、１種または複数のオピオイド受容体のモジュレーターとしての本発明の化合物の使用を提供する。具体的には、本発明の開示は、μ、δ、κ、および／またはＯＲＬ−１オピオイド受容体のモジュレーターとして、特にμおよび／またはκオピオイド受容体のモジュレーターとしての本発明の化合物の使用を提供する。
【００１１】
別の態様では、本発明の開示は、患者における１種または複数のオピオイド受容体の調節に応答する障害を治療または予防する方法であって、本発明の化合物の有効量をこの患者に投与することを含む方法を提供する。
【００１２】
別の態様において、本発明の開示は、疼痛を治療もしくは予防するための鎮痛剤としての、またはアルコール中毒もしくは薬物中毒の禁断症状を治療もしくは予防するための薬剤としての、または嗜癖障害を治療もしくは予防するための薬剤としての、または掻痒状態を治療するための薬剤としての、または便秘を治療もしくは予防するための薬剤としての、または下痢を治療もしくは予防する薬剤としての、本発明の化合物の使用を提供する（疼痛、アルコールの禁断症状、薬物の禁断症状、嗜癖障害、掻痒症、便秘、および下痢のそれぞれが「状態」である）。
【００１３】
本発明は、状態を治療または予防する方法であって、本発明の化合物の治療有効量を、それを必要とする患者に投与することを含む方法をさらに提供する。特定の実施形態では、この状態は、疼痛（急性疼痛、慢性疼痛（これらに制限されないが、神経障害性疼痛、術後疼痛、および炎症性疼痛が挙げられる）、および外科疼痛を含む）である。本発明の化合物は特に慢性疼痛を治療または予防するのに有用である。
【００１４】
別の態様では、本発明の開示は、本発明の化合物の治療有効量と１種または複数の薬学的に許容される担体とを含む医薬組成物を提供する。このような組成物は、患者における状態を治療または予防するのに有用である。
【００１５】
別の態様において、本発明の開示は、１種または複数のオピオイド受容体の調節に応答する障害の治療または予防における使用のための本発明の化合物を提供する。好ましくは、障害は、μ−オピオイド受容体もしくはκ−オピオイド受容体の調節、またはこれらの組合せの調節に応答する。
【００１６】
別の態様において、本発明の開示は、前記調節を必要とする患者において１種または複数のオピオイド受容体を調節する方法であって、本発明の化合物のオピオイド受容体調節量を患者に投与することを含む方法を提供する。
【００１７】
別の態様において、本発明の開示は、前記治療または予防を必要とする患者における１種または複数の状態の治療または予防における使用のための本発明の化合物を提供する。
【００１８】
別の態様において、本発明の開示は、患者における疼痛、例えば、急性疼痛、慢性疼痛（これらに限定されないが、神経障害性疼痛、術後疼痛、および炎症性疼痛を含む）、または外科疼痛などの治療もしくは予防における使用のための本発明の化合物を提供する。
【００１９】
別の態様において、本発明の開示は、患者における１種または複数のオピオイド受容体の調節における使用のための本発明の化合物を提供する。
【００２０】
別の態様において、本発明の開示は、１種または複数のオピオイド受容体の調節に応答する障害を治療または予防するための医薬品の製造における本発明の化合物の使用を提供する。
【００２１】
別の態様において、本発明の開示は、患者において１種または複数のオピオイド受容体を調節するための医薬品の製造における本発明の化合物の使用を提供する。好ましくは、μ−もしくはκ−オピオイド受容体が調節されるか、またはμ−およびκ−オピオイド受容体の両方が調節される。
【００２２】
別の態様において、本発明の開示は、医薬品としての使用のための本発明の化合物を提供する。
【００２３】
別の態様では、本発明の開示は、患者における状態を治療または予防するための医薬品の製造における本発明の化合物の使用を提供する。
【００２４】
別の態様では、本発明の開示は、患者における疼痛、例えば、急性疼痛、慢性疼痛、または外科疼痛などの治療または予防のための医薬品の製造における本発明の化合物の使用を提供する。
【００２５】
別の態様において、本発明の開示は、１種または複数のオピオイド受容体の調節に応答する障害を治療または予防するための本発明の化合物を含む医薬組成物を提供する。
【００２６】
本発明は、医薬組成物を調製するための方法であって、本発明の化合物および薬学的に許容される担体を混和することによって、医薬組成物を形成するステップを含む方法をさらに提供する。
【００２７】
別の態様において、本発明は、放射標識した本発明の化合物、特に１Ｈ、１１Ｃおよび１４Ｃで放射標識した本発明の化合物、ならびにスクリーニングアッセイにおいてオピオイド受容体への結合を検出するための放射リガンドとしてのこのような化合物の使用を提供する。
【００２８】
別の態様では、本発明はオピオイド受容体への結合能力について候補化合物をスクリーニングするための方法であって、ａ）放射標識した化合物の受容体への結合を可能にする条件下で、固定濃度の放射標識した本発明の化合物を受容体に導入することによって錯体を形成するステップと、ｂ）候補化合物を用いてこの錯体を滴定するステップと、ｃ）候補化合物の前記受容体への結合を測定するステップとを含む方法を提供する。
【００２９】
さらなる態様では、本発明は、本発明の化合物の有効量を含有する滅菌容器と、療法的使用のための使用説明書とを含むキットに関する。
【００３０】
さらなる態様では、本発明は本発明の化合物を作製する方法を提供する。
【００３１】
本開示の追加的実施形態および利点は、一部以下に続く記載において記述され、この記載から導かれることになり、または本開示の実施により分かり得る。本開示の実施形態および利点は、添付の特許請求の範囲において特に指摘されている要素および組合せを用いて、実現および達成されることになる。
【００３２】
前述の概要および以下の詳細な説明は両方とも、例示的なものであり、説明のためのみのものであり、特許請求されている通りの本発明を限定するものではないことを理解されたい。
【発明を実施するための形態】
【００３３】
本発明の特定の化合物は、１つまたは複数のオピオイド受容体（μ、δ、κ、ＯＲＬ−１）の薬力学的反応を、中心からまたは末梢からのいずれかにより、またはこれら両方から調節するのに有用である。薬力学的反応は、化合物が、１つまたは複数の受容体に作用するまたは拮抗することのいずれかに起因し得る。本発明の特定の化合物は、１つまたは複数のオピオイド受容体を阻害する（または拮抗する）一方、１つまたは複数の他の受容体も刺激し得る（または作用する）。アゴニスト活性を有する本発明の化合物は、完全または部分アゴニストのいずれかであってよい。
【００３４】
本発明の一態様は、合成中間体としての本発明の特定の化合物の使用に基づく。
【００３５】
一実施形態では、本発明の化合物は、式Ｉ：
【００３６】
【化１】
2016509587.tif 000003
（式中、
Ｃｙは、縮合した、飽和または部分的に不飽和の、３〜８員の炭素環であり、
Ｒ１は、水素、ＯＨ、ハロ、シアノ、カルボキシ、もしくは−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２であるか、またはアルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アルケニルオキシ、もしくはアルキニルオキシ（これらのうちのいずれかは、ヒドロキシ、ハロ、ハロアルキル、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、カルボキシ、アルコキシ、アルコキシカルボニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロ、シクロアルキル、およびシクロアルケニルからなる群からそれぞれ独立して選択される１、２、または３つの置換基で場合によって置換されており、前記アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロ、シクロアルキル、およびシクロアルケニルは、１、２、または３つの、独立して選択されるＲ５基で場合によって置換されている）であるか、または−Ｏ−ＰＧ（式中、ＰＧはヒドロキシル保護基である）であり、
Ｒ２は、
（ａ）水素もしくはカルボキサミドであるか、または
（ｂ）アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロ、アリール、ヘテロアリール、（シクロアルキル）アルキル、（シクロアルケニル）アルキル、（ヘテロシクロ）アルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、アルキルカルボニル、アルコキシカルボニル、（アリールアルコキシ）カルボニル、または（ヘテロアリールアルコキシ）カルボニルであり、これらのうちのいずれかは、ヒドロキシ、アルキル、ハロ、ハロアルキル、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、カルボキシ、アルコキシ、アルコキシカルボニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロ、シクロアルキル、およびシクロアルケニルからなる群からそれぞれ独立して選択される１、２、または３つの置換基で場合によって置換されており、前記アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロ、シクロアルキル、およびシクロアルケニルは、１、２、または３つの、独立して選択されるＲ５基で場合によって置換されており、
Ｒ３は、水素、ＯＨ、もしくはハロであるか、またはアルコキシ、アルキルアミノ、もしくはジアルキルアミノ（これらのうちのいずれかは、ヒドロキシル、ハロ、ハロアルキル、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、カルボキシ、アルコキシ、アルコキシカルボニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロ、シクロアルキル、およびシクロアルケニルからなる群からそれぞれ独立して選択される１、２、または３つの置換基で場合によって置換されており、前記アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロ、シクロアルキル、およびシクロアルケニルは、１、２、または３つの、独立して選択されるＲ５基で場合によって置換されている）であり、
Ｒ４ａは水素であり、
Ｒ４ｂはＯＨであるか、またはアルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アルケニルオキシ、もしくはアルキニルオキシであり、これらのうちのいずれかは、ヒドロキシ、ハロ、ハロアルキル、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、カルボキシ、アルコキシ、アルコキシカルボニル、およびアミノカルボニルからなる群からそれぞれ独立して選択される１、２、または３つの置換基で場合によって置換されているか、あるいは、
Ｒ４ａおよびＲ４ｂは一緒になって、＝Ｏまたは＝ＣＨＲ４ｃを形成し、
Ｒ４ｃは、水素またはＣ１〜４アルキルであり、
各Ｒ５は、ヒドロキシ、ハロ、シアノ、ニトロ、アルキル、ハロアルキル、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、カルボキシ、アルコキシ、およびアルコキシカルボニルからなる群から独立して選択される。）
で表される化合物または薬学的に許容されるその塩もしくは溶媒和物である。
【００３７】
別の実施形態では、本発明の化合物は、式ＩＩ：
【００３８】
【化２】
2016509587.tif 000004
（式中、Ｃｙ、Ｒ１〜Ｒ３、Ｒ４ａおよびＲ４ｂは式Ｉに対して定義された通りである）で表される化合物ならびに薬学的に許容されるその塩、および溶媒和物である。
【００３９】
別の実施形態では、本発明の化合物は、式ＩＩＩ：
【００４０】
【化３】
2016509587.tif 000005
（式中、Ｃｙ、Ｒ１〜Ｒ３、Ｒ４ａおよびＲ４ｂは式Ｉに対して定義された通りである）で表される化合物ならびに薬学的に許容されるその塩、および溶媒和物である。
【００４１】
別の実施形態では、本発明の化合物は、式ＩＶ：
【００４２】
【化４】
2016509587.tif 000006
（式中、Ｃｙ、Ｒ１〜Ｒ３、Ｒ４ａおよびＲ４ｂは式Ｉに対して定義された通りである）で表される化合物ならびに薬学的に許容されるその塩、および溶媒和物である。
【００４３】
別の実施形態では、本発明の化合物は、式Ｖ：
【００４４】
【化５】
2016509587.tif 000007
（式中、Ｃｙ、Ｒ１〜Ｒ３、Ｒ４ａおよびＲ４ｂは、式Ｉに対して定義された通りである）で表される化合物ならびに薬学的に許容されるその塩、および溶媒和物である。
【００４５】
別の実施形態では、本発明の化合物は、式ＶＩ：
【００４６】
【化６】
2016509587.tif 000008
（式中、Ｃｙ、Ｒ１〜Ｒ３、Ｒ４ａおよびＲ４ｂは、式Ｉに対して定義された通りである）で表される化合物ならびに薬学的に許容されるその塩、および溶媒和物である。
【００４７】
別の実施形態では、本発明の化合物は、式ＶＩＩ：
【００４８】
【化７】
2016509587.tif 000009
（式中、Ｃｙ、Ｒ１〜Ｒ３、Ｒ４ａおよびＲ４ｂは、式Ｉに対して定義された通りである）で表される化合物ならびに薬学的に許容されるその塩、および溶媒和物である。
【００４９】
Ｃｙ基は、縮合した、飽和または部分的に不飽和の、３〜８員の単環式または二環式炭素環である。有用なＣｙ基として、縮合したシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、またはシクロヘキシル環が挙げられる。
【００５０】
別の実施形態では、本発明の化合物は、Ｃｙが、二重結合を場合によって有する、３、４、５、または６員の単環式炭素環である、式Ｉ〜ＶＩＩのうちのいずれかで表される化合物である。
【００５１】
別の実施形態では、本発明の化合物は、Ｃｙが、
【００５２】
【化８】
2016509587.tif 000010
からなる群から選択される、式Ｉ〜ＶＩＩのうちのいずれかで表される化合物である。
【００５３】
別の実施形態では、本発明の化合物は、Ｃｙが、
【００５４】
【化９】
2016509587.tif 000011
からなる群から選択される、式Ｉ〜ＶＩＩのうちのいずれかで表される化合物である。
【００５５】
別の実施形態では、本発明の化合物は、式ＶＩＩＩ、式ＩＸ、または式Ｘ：
【００５６】
【化１０】
2016509587.tif 000012
（式中、
【００５７】
【化１１】
2016509587.tif 000013
は単結合または二重結合である）のうちのいずれかで表される化合物である。一実施形態では、
【００５８】
【化１２】
2016509587.tif 000014
は単結合である。別の実施形態では、
【００５９】
【化１３】
2016509587.tif 000015
は二重結合である。
【００６０】
別の実施形態では、本発明の化合物は、Ｃｙが、二重結合を場合によって有する８員の二環式炭素環である、式Ｉ〜ＶＩＩのうちのいずれか１つの化合物である。
【００６１】
別の実施形態では、本発明の化合物は、式ＸＩ：
【００６２】
【化１４】
2016509587.tif 000016
（式中、
【００６３】
【化１５】
2016509587.tif 000017
は、単結合または二重結合である）で表される化合物である。一実施形態では、
【００６４】
【化１６】
2016509587.tif 000018
は単結合である。別の実施形態では、
【００６５】
【化１７】
2016509587.tif 000019
は二重結合である。
【００６６】
別の実施形態では、本発明の化合物は、Ｒ１がＨ、ＯＨ、ハロ、シアノ、カルボキシ、またはアミノカルボニル（すなわち、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２）である、式Ｉ〜ＸＩのうちのいずれか１つの化合物である。一実施形態では、Ｒ１はＯＨである。
【００６７】
別の実施形態では、本発明の化合物は、Ｒ１が、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アルケニルオキシ、またはアルキニルオキシであり、これらのうちのいずれかが、ヒドロキシ、ハロ、ハロアルキル、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、カルボキシ、アルコキシ、アルコキシカルボニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロ、シクロアルキル、およびシクロアルケニルからなる群からそれぞれ独立して選択される１、２、または３つの置換基で場合によって置換されており、前記アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロ、シクロアルキル、およびシクロアルケニルが、１、２、または３つの、独立して選択されるＲ５基で場合によって置換されている、式Ｉ〜ＸＩのうちのいずれか１つの化合物である。別の実施形態では、Ｒ１は、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ２〜６アルケニルオキシ、またはＣ２〜６アルキニルオキシであり、これらのうちのいずれかは、ヒドロキシ、ハロ、ハロ（Ｃ１〜６）アルキル、アミノ、Ｃ１〜６アルキルアミノ、ジ（Ｃ１〜６）アルキルアミノ、カルボキシ、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ１〜６アルコキシカルボニル、Ｃ６〜１０アリール、５または６員のヘテロアリール、５または６員のヘテロシクロ、Ｃ３〜７シクロアルキル、およびＣ３〜７シクロアルケニルからなる群からそれぞれ独立して選択される１、２、または３つの置換基で場合によって置換されており、前記アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロ、シクロアルキル、およびシクロアルケニルは、１、２、または３つの、独立して選択されるＲ５基で場合によって置換されている。有用なＲ５基として、ヒドロキシ、ハロ、シアノ、ニトロ、Ｃ１〜６アルキル、ハロ（Ｃ１〜６）アルキル、アミノ、Ｃ１〜６アルキルアミノ、ジ（Ｃ１〜６）アルキルアミノ、カルボキシ、Ｃ１〜６アルコキシ、およびＣ１〜６アルコキシカルボニル、好ましくはヒドロキシ、Ｃ１〜４アルキル、ハロ（Ｃ１〜４）アルキル、アミノ、Ｃ１〜４アルキルアミノ、ジ（Ｃ１〜４）アルキルアミノ、カルボキシ、Ｃ１〜４アルコキシ、およびＣ１〜４アルコキシカルボニルが挙げられる。別の実施形態では、有用なＲ５基として、ヒドロキシ、Ｃ１〜６アルキル、ハロ（Ｃ１〜６）アルキル、アミノ、Ｃ１〜６アルキルアミノ、ジ（Ｃ１〜６）アルキルアミノ、カルボキシ、Ｃ１〜６アルコキシ、およびＣ１〜６アルコキシカルボニル、好ましくはヒドロキシ、Ｃ１〜４アルキル、ハロ（Ｃ１〜４）アルキル、アミノ、Ｃ１〜４アルキルアミノ、ジ（Ｃ１〜４）アルキルアミノ、カルボキシ、Ｃ１〜４アルコキシ、およびＣ１〜４アルコキシカルボニルが挙げられる。別の実施形態では、Ｒ１は、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ２〜６アルケニルオキシ、またはＣ２〜６アルキニルオキシであり、これらのうちのいずれかは、ヒドロキシ、ハロ、ハロ（Ｃ１〜４）アルキル、アミノ、Ｃ１〜４アルキルアミノ、ジ（Ｃ１〜４）アルキルアミノ、カルボキシ、Ｃ１〜４アルコキシ、およびＣ１〜４アルコキシカルボニルからなる群からそれぞれ独立して選択される１、２、または３つの置換基で場合によって置換されている。別の実施形態では、Ｒ１は、非置換のＣ１〜６アルコキシ、非置換のＣ２〜６アルケニルオキシ、または非置換のＣ２〜６アルキニルオキシである。別の実施形態では、Ｒ１は、非置換のメトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソ−プロポキシ、ｎ−ブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ、イソ−ブトキシ、またはｓｅｃ−ブトキシであり、有利にはＲ１は非置換のメトキシである。別の実施形態では、Ｒ１は、非置換のエテノキシ、プロペノキシ、イソプロペノキシ、ブテノキシ、またはｓｅｃ−ブテノキシである。別の実施形態では、Ｒ１は、非置換のエチノキシ、プロピノキシ、ブチノキシ、または２−ブチノキシである。
【００６８】
別の実施形態では、本発明の化合物は、Ｒ１が非置換のＣ１〜６アルコキシまたはＯＨであり、好ましくは非置換のＣ１〜４アルコキシまたはＯＨである、式Ｉ〜ＸＩのうちのいずれか１つの化合物である。
【００６９】
別の実施形態では、本発明の化合物は、Ｒ２が水素またはカルボキサミドである式Ｉ〜ＸＩのうちのいずれか１つの化合物である。本発明のこの態様では、好ましくは、Ｒ２は水素、−ＣＯＮＨ２、−ＣＯＮ（Ｈ）Ｃ１〜４アルキル、−ＣＯＮ（Ｃ１〜４アルキル）２、または−ＣＯＮ（Ｈ）Ｐｈであり、より好ましくは、Ｒ２は水素である。
【００７０】
別の実施形態では、本発明の化合物は、Ｒ２が、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロ、アリール、ヘテロアリール、（シクロアルキル）アルキル、（シクロアルケニル）アルキル、（ヘテロシクロ）アルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、アルキルカルボニル、アルコキシカルボニル、（アリールアルコキシ）カルボニル、または（ヘテロアリールアルコキシ）カルボニルであり、これらのうちのいずれかが、ヒドロキシ、アルキル、ハロ、ハロアルキル、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、カルボキシ、アルコキシ、アルコキシカルボニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロ、シクロアルキル、およびシクロアルケニルからなる群からそれぞれ独立して選択される１、２、または３つの置換基で場合によって置換されており、前記アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロ、シクロアルキル、およびシクロアルケニルが、１、２、または３つの、独立して選択されるＲ５基で場合によって置換されている、式Ｉ〜ＸＩのうちのいずれか１つの化合物である。一実施形態では、Ｒ２は、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ３〜７シクロアルキル、Ｃ３〜７シクロアルケニル、５もしくは６員のヘテロシクロ、Ｃ６〜１０アリール、５もしくは６員のヘテロアリール、Ｃ３〜７シクロアルキル（Ｃ１〜４）アルキル、Ｃ３〜７シクロアルケニル（Ｃ１〜４）アルキル、５もしくは６員のヘテロシクロ（Ｃ１〜４）アルキル、アリール（Ｃ１〜４）アルキル、５もしくは６員のヘテロアリール（Ｃ１〜４）アルキル、Ｃ１〜６アルキルカルボニル、Ｃ１〜６アルコキシカルボニル、Ｃ６〜１０アリール（Ｃ１〜４）アルコキシカルボニル、または５もしくは６員のヘテロアリール（Ｃ１〜４）アルコキシカルボニルであり、これらのうちのいずれかは、ヒドロキシ、Ｃ１〜６アルキル、ハロ、ハロ（Ｃ１〜６）アルキル、アミノ、Ｃ１〜６アルキルアミノ、ジ（Ｃ１〜６）アルキルアミノ、カルボキシ、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ１〜６アルコキシカルボニル、Ｃ６〜１０アリール、５または６員のヘテロアリール、５または６員のヘテロシクロ、Ｃ３〜７シクロアルキル、およびＣ３〜７シクロアルケニルからなる群からそれぞれ独立して選択される１、２、または３つの置換基で場合によって置換されており、前記アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロ、シクロアルキル、およびシクロアルケニルは、１、２、または３つの、独立して選択されるＲ５基で場合によって置換されている。有用なＲ５基は、Ｒ１に関連して上に記載されているものである。別の実施形態では、Ｒ２は、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ３〜７シクロアルキル、Ｃ３〜７シクロアルケニル、５もしくは６員のヘテロシクロ、Ｃ６〜１０アリール、５もしくは６員のヘテロアリール、Ｃ３〜７（シクロアルキル）（Ｃ１〜４）アルキル、Ｃ３〜７（シクロアルケニル）（Ｃ１〜４）アルキル、５もしくは６員のヘテロシクロ（Ｃ１〜４）アルキル、Ｃ６〜１０アリール（Ｃ１〜４）アルキル、５もしくは６員のヘテロアリール（Ｃ１〜４）アルキル、Ｃ１〜４アルキルカルボニル、Ｃ１〜４アルコキシカルボニル、Ｃ６〜１０アリール（Ｃ１〜４）アルコキシカルボニル、または５もしくは６員のヘテロアリール（Ｃ１〜４）アルコキシカルボニルであり、これらのうちのいずれかは、ヒドロキシ、Ｃ１〜４アルキル、ハロ、ハロ（Ｃ１〜４）アルキル、アミノ、Ｃ１〜４アルキルアミノ、ジ（Ｃ１〜４）アルキルアミノ、カルボキシ、Ｃ１〜４アルコキシ、およびＣ１〜４アルコキシカルボニルからなる群からそれぞれ独立して選択される１、２、または３つの置換基で場合によって置換されており、好ましくは、ヒドロキシ、メチル、エチル、ハロ、トリフルオロメチル、アミノ、メチルアミノ、エチルアミノ、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、カルボキシ、メトキシ、エトキシ、メトキシカルボニル、およびエトキシカルボニルからなる群からそれぞれ独立して選択される１または２つの置換基で場合によって置換されている。
【００７１】
別の実施形態では、Ｒ２はＣ３〜７（シクロアルキル）（Ｃ１〜４）アルキルまたはＣ３〜７（シクロアルケニル）（Ｃ１〜４）アルキル、特にＣ３〜７（シクロアルキル）（Ｃ１〜４）アルキル、例えば、シクロプロピル（Ｃ１〜４）アルキル、シクロブチル（Ｃ１〜４）アルキル、シクロペンチル（Ｃ１〜４）アルキル、またはシクロヘキシル（Ｃ１〜４）アルキルであり、これらは、ヒドロキシ、Ｃ１〜４アルキル、ハロ、ハロ（Ｃ１〜４）アルキル、アミノ、Ｃ１〜４アルキルアミノ、ジ（Ｃ１〜４）アルキルアミノ、カルボキシ、Ｃ１〜４アルコキシ、およびＣ１〜４アルコキシカルボニルからなる群からそれぞれ独立して選択される１、２、または３つの置換基で場合によって置換されている。別の実施形態では、Ｒ２は、Ｃ３〜７（シクロアルキル）（Ｃ１〜４）アルキルまたはＣ３〜７（シクロアルケニル）（Ｃ１〜４）アルキルであり、特にＣ３〜７（シクロアルキル）（Ｃ１〜４）アルキル、例えば、シクロプロピル（Ｃ１〜４）アルキル、シクロブチル（Ｃ１〜４）アルキル、シクロペンチル（Ｃ１〜４）アルキル、またはシクロヘキシル（Ｃ１〜４）アルキルなどであり、これらのうちのいずれかは、非置換であるか、またはヒドロキシ、メチル、エチル、ハロ、トリフルオロメチル、アミノ、メチルアミノ、エチルアミノ、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、カルボキシ、メトキシ、エトキシ、メトキシカルボニル、およびエトキシカルボニルからなる群からそれぞれ独立して選択される１もしくは２つの置換基で置換されている。好ましくは、Ｒ２は非置換のシクロプロピル（Ｃ１〜４）アルキルである。別の実施形態では、Ｒ２は、非置換の（シクロプロピル）メチル、２−（シクロプロピル）エチルまたは３−（シクロプロピル）プロピルである。別の実施形態では、Ｒ２は非置換の（シクロプロピル）メチルである。
【００７２】
別の実施形態では、本発明の化合物は、各Ｒ５が、ヒドロキシ、ハロ、シアノ、ニトロ、アルキル、ハロアルキル、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、カルボキシ、アルコキシ、およびアルコキシカルボニルからなる群から独立して選択される、式Ｉ〜ＸＩのうちのいずれか１つの化合物である。
【００７３】
別の実施形態では、本発明の化合物は、各Ｒ５が、ヒドロキシ、アルキル、ハロアルキル、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、カルボキシ、アルコキシ、およびアルコキシカルボニルからなる群から独立して選択される、式Ｉ〜ＸＩのうちのいずれか１つの化合物である。
【００７４】
別の実施形態では、本発明の化合物は、Ｒ３が水素である、式Ｉ〜ＸＩのうちのいずれか１つの化合物である。
【００７５】
別の実施形態では、本発明の化合物は、Ｒ３がＯＨまたはハロである、式Ｉ〜ＸＩのうちのいずれか１つの化合物である。別の実施形態では、Ｒ３はＯＨである。
【００７６】
別の実施形態では、本発明の化合物は、Ｒ３が、アルコキシ、アルキルアミノ、またはジアルキルアミノであり、これらのうちのいずれかは、ヒドロキシ、ハロ、ハロアルキル、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、カルボキシ、アルコキシ、アルコキシカルボニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロ、シクロアルキル、およびシクロアルケニルからなる群からそれぞれ独立して選択される１、２、または３つの置換基で場合によって置換されており、前記アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロ、シクロアルキル、およびシクロアルケニルは、１、２、または３つの、独立して選択されるＲ５基で場合によって置換されている、式Ｉ〜ＸＩのうちのいずれか１つの化合物である。別の実施形態では、Ｒ３は、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ１〜６アルキルアミノ、またはジ（Ｃ１〜６）アルキルアミノであり、これらのうちのいずれかは、ヒドロキシ、ハロ、ハロ（Ｃ１〜６）アルキル、アミノ、Ｃ１〜６アルキルアミノ、ジ（Ｃ１〜６）アルキルアミノ、カルボキシ、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ１〜６アルコキシカルボニル、Ｃ６〜１０アリール、５または６員のヘテロアリール、５または６員のヘテロシクロ、Ｃ３〜７シクロアルキル、およびＣ３〜７シクロアルケニルからなる群からそれぞれ独立して選択される１、２、または３つの置換基で場合によって置換されており、前記アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロ、シクロアルキル、およびシクロアルケニルは、１、２、または３つの、独立して選択されるＲ５基で場合によって置換されている。有用なＲ５基は、Ｒ１に関連して上に記載されているものである。別の実施形態では、Ｒ３は、非置換のＣ１〜６アルコキシであるか、またはヒドロキシ、ハロ、ハロ（Ｃ１〜４）アルキル、アミノ、Ｃ１〜４アルキルアミノ、ジ（Ｃ１〜４）アルキルアミノ、カルボキシ、Ｃ１〜４アルコキシ、およびＣ１〜４アルコキシカルボニルからなる群からそれぞれ独立して選択される１、２、もしくは３つの置換基で置換されているＣ１〜６アルコキシである。
【００７７】
別の実施形態では、本発明の化合物は、Ｒ４ａおよびＲ４ｂが一緒になって＝Ｏを形成する、式Ｉ〜ＸＩのうちのいずれか１つの化合物である。
【００７８】
別の実施形態では、本発明の化合物は、Ｒ４ａが水素であり、Ｒ４ｂがＯＨである、式Ｉ〜ＸＩのうちのいずれか１つの化合物である。
【００７９】
別の実施形態では、本発明の化合物は、Ｒ４ａが水素であり、Ｒ４ｂが、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アルケニルオキシ、またはアルキニルオキシであり、これらのうちのいずれかが、ヒドロキシ、ハロ、ハロアルキル、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、カルボキシ、アルコキシ、アルコキシカルボニル、およびアミノカルボニルからなる群からそれぞれ独立して選択される１、２、または３つの置換基で場合によって置換されている、式Ｉ〜ＸＩのうちのいずれか１つの化合物である。別の実施形態では、Ｒ４は、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ２〜６アルケニルオキシ、またはＣ２〜６アルキニルオキシであり、これらのうちのいずれかは、ヒドロキシ、ハロ、ハロ（Ｃ１〜６）アルキル、アミノ、Ｃ１〜６アルキルアミノ、ジ（Ｃ１〜６）アルキルアミノ、カルボキシ、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ１〜６アルコキシカルボニル、およびアミノカルボニルからなる群からそれぞれ独立して選択される１、２、または３つの置換基で場合によって置換されている。別の実施形態では、Ｒ４は、Ｃ２〜４アルケニルまたはＣ２〜４アルケニルオキシであり、これらのうちのいずれかは、ヒドロキシ、ハロ、ハロ（Ｃ１〜４）アルキル、アミノ、Ｃ１〜４アルキルアミノ、ジ（Ｃ１〜４）アルキルアミノ、カルボキシ、Ｃ１〜４アルコキシ、Ｃ１〜４アルコキシカルボニル、およびアミノカルボニルからなる群からそれぞれ独立して選択される１、２、または３つの置換基で場合によって置換されている。別の実施形態では、Ｒ４は非置換のＣ２〜４アルケニル、例えば、エテニル、プロペニル、またはブテニルなどである。別の実施形態では、Ｒ４は非置換のＣ２〜４アルケニルオキシ、例えば、エテニルオキシ、プロペニルオキシ、およびブテニルオキシなどである。
【００８０】
別の実施形態では、本発明の化合物は、Ｒ４ａおよびＲ４ｂが一緒になって、＝ＣＨＲ４ｃ（式中、Ｒ４ｃは水素またはＣ１〜４アルキルである）を形成する、式Ｉ〜ＸＩのうちのいずれか１つの化合物である。一実施形態では、Ｒ４ｃは水素（Ｒ４ａおよびＲ４ｂが一緒になって、＝ＣＨ２を形成する）である。別の実施形態では、Ｒ４ｃはＣ１〜４アルキル、例えば、メチル、エチル、プロピル、またはブチルなどである。
【００８１】
別の実施形態では、本発明の化合物は、Ｒ４ａおよびＲ４ｂが一緒になって、＝Ｏもしくは＝ＣＨ２を形成するか、またはＲ４ａが水素であり、Ｒ４ｂがＯＨもしくは−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ＝ＣＨ２である、式Ｉ〜ＸＩのうちのいずれか１つの化合物である。
【００８２】
別の実施形態では、本発明の化合物は、
Ｒ１が、ＯＨまたは非置換のＣ１〜６アルコキシであり、
Ｒ２が、シクロプロピル（Ｃ１〜４）アルキル、シクロブチル（Ｃ１〜４）アルキル、シクロペンチル（Ｃ１〜４）アルキル、またはシクロヘキシル（Ｃ１〜４）アルキルであり、好ましくは、ヒドロキシ、Ｃ１〜４アルキル、ハロ、ハロ（Ｃ１〜４）アルキル、アミノ、Ｃ１〜４アルキルアミノ、ジ（Ｃ１〜４）アルキルアミノ、カルボキシ、Ｃ１〜４アルコキシ、およびＣ１〜４アルコキシカルボニルからなる群からそれぞれ独立して選択される１、２、または３つの置換基で場合によって置換されているシクロプロピルメチルであり、
Ｒ３が水素であり、
Ｒ４ａが水素であり、Ｒ４ｂがＯＨもしくは−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ＝ＣＨ２であるか、または
Ｒ４ａおよびＲ４ｂが一緒になって、＝Ｏもしくは＝ＣＨ２を形成する、式Ｉ〜ＸＩのうちのいずれか１つの化合物である。
【００８３】
別の実施形態では、本発明の化合物は、Ｒ２が非置換のシクロプロピル（Ｃ１〜４）アルキルであり、好ましくは（シクロプロピル）メチルである、式Ｉ〜ＸＩのうちのいずれか１つの化合物である。
【００８４】
別の実施形態では、本発明の化合物は、Ｒ１がＯＨまたは非置換のＣ１〜６アルコキシであり、Ｒ２が、ヒドロキシ、Ｃ１〜４アルキル、ハロ、ハロ（Ｃ１〜４）アルキル、アミノ、Ｃ１〜４アルキルアミノ、ジ（Ｃ１〜４）アルキルアミノ、カルボキシ、Ｃ１〜４アルコキシ、およびＣ１〜４アルコキシカルボニルからなる群からそれぞれ独立して選択される１、２、または３つの置換基で場合によって置換されているシクロプロピル（Ｃ１〜４）アルキル、シクロブチル（Ｃ１〜４）アルキル、シクロペンチル（Ｃ１〜４）アルキル、またはシクロヘキシル（Ｃ１〜４）アルキルであり、Ｒ３が水素またはＯＨである、式Ｉ〜ＸＩのうちのいずれか１つの化合物、特に式ＩＩＩの化合物である。本実施形態では、Ｒ２は好ましくは非置換のシクロプロピル（Ｃ１〜４）アルキルである。
【００８５】
別の実施形態では、本発明の化合物は、
【００８６】
【化１８】
2016509587.tif 000020
ならびに薬学的に許容されるその塩、および溶媒和物を含む。
【００８７】
別の実施形態では、本発明の化合物は、Ｒ１が−Ｏ−ＰＧであり、ＰＧがヒドロキシル保護基である、式Ｉ〜ＸＩのうちのいずれか１つの化合物である。
【００８８】
別の実施形態では、本発明の化合物は、式ＸＩＩ：
【００８９】
【化１９】
2016509587.tif 000021
（式中、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４ａ、Ｒ４ｂおよびＣｙは式Ｉに対して定義された通りである）で表される式Ｉの化合物である。Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４ａ、Ｒ４ｂおよびＣｙに対する適切なおよび好ましい定義は、式Ｉ〜ＸＩのうちのいずれかに対して上に記載されているようなものなどである。
【００９０】
ＰＧに対する適切なヒドロキシル保護基は周知であり、例えば、全体として本明細書中に参照により組み込まれている、Wuts, P. G. M. & Greene, T. W., Greene's Protective Groups in Organic Synthesis, 4rd Ed., pp. 16-430 (J. Wiley & Sons, 2007)で開示された任意の適切なヒドロキシル保護基を含む。「ヒドロキシル保護基」という用語は、本明細書で使用する場合、反応が分子の他の官能基または部分で行われている間、ヒドロキシ官能基を遮断する（すなわち、保護する）基を指す。当業者は、保護基の選択、結合、および切断に精通しており、多くの異なる保護基が当技術分野で公知であり、１つまたは別の保護基の適性は、計画された特定の合成スキームに依存することを理解されよう。適切なヒドロキシル保護基は一般的に、選択的に導入し、対象化合物の他の部分を妨げない穏やかな反応条件を使用して除去することができる。これらの保護基は、当技術分野で公知の方法を使用して、便利な段階で導入または除去することができる。このような基の化学的特性、これらの導入および除去のための方法は当技術分野で公知であり、例えば、上記のGreene, T.W. and Wuts, P.G.M.において見出すことができる。追加的なヒドロキシル保護基は、例えば、これら全体が本明細書に組み込まれている、米国特許第５，９５２，４９５号、米国特許出願公開第２００８／０３１２４１１号、ＷＯ２００６／０３５１９５、およびＷＯ９８／０２０３３に見出すことができる。適切なヒドロキシル保護基として、メトキシメチル、テトラヒドロピラニル、ｔｅｒｔ−ブチル、アリル、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル、ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル、アセチル、ピバロイル、ベンゾイル、ベンジル（Ｂｎ）、およびｐ−メトキシベンジル基が挙げられる。
【００９１】
本開示を考慮すると、−Ｏ−ＰＧの定義に含まれている特定の基は、Ｒ１に対する他の定義、例えば、メトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシなどと重複し、したがって、ヒドロキシル保護基として作用する基を含むＲ１基を有する本発明のある化合物は、本明細書中に記載されているように薬学的活性があってもよいことは当業者には明らかであろう。
【００９２】
一実施形態では、ヒドロキシル保護基ＰＧは、アルキル、アリールアルキル、ヘテロシクロ、（ヘテロシクロ）アルキル、アシル、シリル、およびカーボネート（これらのいずれかは場合によって置換されている）からなる群から選択される。
【００９３】
別の実施形態では、ヒドロキシル保護基ＰＧは、アルキル基、典型的には、場合によって置換されているＣ１〜６アルキル基、適切には、非置換のメチルまたはｔｅｒｔ−ブチルである。
【００９４】
別の実施形態では、ヒドロキシル保護基ＰＧはアリールアルキル基である。適切なアリールアルキル基として、例えば、非置換ベンジル基、置換ベンジル基、例えば、ｐ−メトキシベンジル、およびナフチルメチルなどが挙げられる。
【００９５】
別の実施形態では、ヒドロキシル保護基ＰＧはヘテロシクロ基、例えば、非置換テトラヒドロピラニルまたは場合によって置換されているテトラヒドロピラニルなどである。
【００９６】
別の実施形態では、ヒドロキシル保護基ＰＧは（ヘテロシクロ）アルキル基である。適切な（ヘテロシクロ）アルキル基として、例えば、４−モルホリニル（Ｃ１〜４）アルキル基、例えば、２−（４−モルホリニル）エチルなどが挙げられる。
【００９７】
別の実施形態では、ヒドロキシル保護基ＰＧはシリル基である。「シリル」という用語は、本明細書中で利用する場合以下の構造：
【００９８】
【化２０】
2016509587.tif 000022
（式中、Ｒ６、Ｒ７、およびＲ８は、アルキル、シクロアルキル、アリール、（シクロアルキル）アルキル、またはアリールアルキルからなる群からそれぞれ独立して選択され、これらのいずれかは場合によって置換されている）を有する基を指す。一実施形態では、シリル基はトリメチルシリル、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル、ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル、またはトリ−イソプロピルシリルである。
【００９９】
別の実施形態では、ヒドロキシル保護基ＰＧはアシル基である。「アシル」という用語は、本明細書中で利用する場合、以下の構造：
【０１００】
【化２１】
2016509587.tif 000023
（式中、Ｒ９は、アルキル、シクロアルキル、アリール、（シクロアルキル）アルキル、またはアリールアルキルであり、これらのいずれかは場合によって置換されている）を指す。アシル基は、例えば、Ｃ１〜４アルキルカルボニル（例えば、アセチルなど）、アリールカルボニル（例えば、ベンゾイルなど）、レブリノイル、またはピバロイルであってよい。別の実施形態では、アシル基はベンゾイルである。
【０１０１】
別の実施形態では、ヒドロキシル保護基はカーボネート基である。「カーボネート」という用語は本明細書中で利用する場合、以下の構造：
【０１０２】
【化２２】
2016509587.tif 000024
（式中、Ｒ１０はアルキル、アルケニル、シクロアルキル、アリール、（シクロアルキル）アルキル、またはアリールアルキルであり、これらのうちのいずれかは場合によって置換されている）を指す。典型的には、Ｒ１０は、Ｃ１〜１０アルキル（例えば、２，４−ジメチルペンタ−３−イル）、Ｃ２〜６アルケニル（例えば、エテニルまたはプロパ−２−エニル、すなわち、アリル）、Ｃ３〜１２シクロアルキル（例えば、アダマンチル）、フェニル、またはベンジルである。本発明はまた、本発明の化合物を調製するための中間体の調製にも関連する。
【０１０３】
したがって、本発明は、式ＸＩＩＩの化合物およびこれらの薬学的に許容される塩を調製するための方法であって、
（ａ）適切なモルフィナンケトン、例えば、式ＸＶの化合物、
【０１０４】
【化２３】
2016509587.tif 000025
好ましくは式ＸＶＩの化合物
【０１０５】
【化２４】
2016509587.tif 000026
（式中、Ｒ１およびＲ２は上で定義された通りである）を、
酸の存在下で、ジオールＨＯ−ＣＨ２−（ＣＨ２）ｎ−ＯＨ（式中、ｎは少なくとも１である）と反応させることによって、式ＸＶＩＩの化合物
【０１０６】
【化２５】
2016509587.tif 000027
を得るステップと、
（ｂ）式ＸＶＩＩの化合物を、脱水剤と反応させることによって、式ＸＶＩＩＩの化合物
【０１０７】
【化２６】
2016509587.tif 000028
を得るステップと、
（ｃ）式ＸＶＩＩＩの化合物を酸で処理することによって、式ＸＩＸの化合物
【０１０８】
【化２７】
2016509587.tif 000029
を得るステップと、
（ｄ）式ＸＩＸの化合物を、適切なエノフィルまたはジエノフィル、例えば、ハロゲン化トリメチルスルホキソニウムまたはシクロヘキサジエンなどと反応させることによって、式ＸＩＩＩの化合物
【０１０９】
【化２８】
2016509587.tif 000030
を得るステップとを含む方法を対象とする。上記反応に対して適切な例示的条件が実施例に記載されている。一実施形態では、ｎは１、２、または３である。ステップ（ｄ）において、ハロゲン化トリメチルスルホキソニウム、例えば、ヨウ化トリメチルスルホキソニウムなどとの反応により、式ＸＩＶの化合物：
【０１１０】
【化２９】
2016509587.tif 000031
を得る。
【０１１１】
一実施形態では、Ｒ２は、ヒドロキシ、Ｃ１〜４アルキル、ハロ、ハロ（Ｃ１〜４）アルキル、アミノ、Ｃ１〜４アルキルアミノ、ジ（Ｃ１〜４）アルキルアミノ、カルボキシ、Ｃ１〜４アルコキシ、およびＣ１〜４アルコキシカルボニルからなる群からそれぞれ独立して選択される１、２、もしくは３つの置換基で場合によって置換されているシクロプロピル（Ｃ１〜４）アルキル、シクロブチル（Ｃ１〜４）アルキル、シクロペンチル（Ｃ１〜４）アルキル、またはシクロヘキシル（Ｃ１〜４）アルキルである。別の実施形態では、Ｒ１はＯＨまたは非置換のＣ１〜４アルコキシである。
【０１１２】
アリール、フェニルおよびヘテロアリール環に結合している任意選択の置換基は、さもなければアリール、フェニルまたはヘテロアリール環上の任意の位置に存在していたはずの水素原子にそれぞれ取って代わる。
【０１１３】
有用なハロまたはハロゲン基として、フッ素、塩素、臭素およびヨウ素が挙げられる。
【０１１４】
有用なアルキル基は、直鎖および分枝鎖Ｃ１〜１０アルキル基から選択される。典型的なＣ１〜１０アルキル基として、中でもメチル、エチル、ｎ−プロピル、ｎ−ブチル、ｎ−ペンチル、ｎ−ヘキシル、ｎ−ヘプチル、ｎ−オクチル、ｎ−ノニル、およびｎ−デシル、イソプロピル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、イソ−ブチル、イソ−ペンチル、ネオペンチル、１−メチルブチル、２−メチルブチル、３−メチルブチル、１，１−ジメチルプロピル、１，２−ジメチルプロピル、１−メチルペンチル、２−メチルペンチル、３−メチルペンチル、４−メチルペンチル、１−エチルブチル、２−エチルブチル、３−エチルブチル、１，１−ジメチルブチル、１，２−ジメチルブチル、１，３−ジメチルブチル、２，２−ジメチルブチル、２，３−ジメチルブチル、３，３−ジメチルブチル、１−メチルヘキシル、２−メチルヘキシル、３−メチルヘキシル、４−メチルヘキシル、５−メチルヘキシル、１，２−ジメチルペンチル、１，３−ジメチルペンチル、１，２−ジメチルヘキシル、１，３−ジメチルヘキシル、３，３−ジメチルヘキシル、１，２−ジメチルヘプチル、１，３−ジメチルヘプチル、および３，３−ジメチルヘプチルが挙げられる。一実施形態では、有用なアルキル基は、直鎖Ｃ１〜６アルキル基および分枝鎖Ｃ３〜６アルキル基から選択される。典型的なＣ１〜６アルキル基として、中でも、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、イソ−ブチル、ペンチル、３−ペンチル、ヘキシルが挙げられる。一実施形態では、有用なアルキル基は、直鎖Ｃ２〜６アルキル基および分枝鎖Ｃ３〜６アルキル基から選択される。典型的なＣ２〜６アルキル基として、中でも、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、イソ−ブチル、ペンチル、３−ペンチル、ヘキシルが挙げられる。一実施形態では、有用なアルキル基は、直鎖Ｃ１〜４アルキル基および分枝鎖Ｃ３〜４アルキル基から選択される。典型的なＣ１〜４アルキル基として、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、およびイソ−ブチルが挙げられる。
【０１１５】
有用なアルケニル基は、直鎖および分枝鎖Ｃ２〜６アルケニル基、好ましくはＣ２〜４アルケニルから選択される。典型的なＣ２〜６アルケニル基として、エテニル、プロペニル、イソプロペニル、ブテニル、ｓｅｃ−ブテニル、ペンテニル、およびヘキセニルが挙げられる。典型的なＣ２〜４アルケニル基として、エテニル、プロペニル、イソプロペニル、ブテニル、およびｓｅｃ−ブテニルが挙げられる。
【０１１６】
有用なアルキニル基は、直鎖および分枝鎖Ｃ２〜６アルキニル基、好ましくはＣ２〜４アルキニルから選択される。典型的なＣ２〜６アルキニル基として、エチニル、プロピニル、ブチニル、２−ブチニル、ペンチニル、およびヘキシニル基が挙げられる。典型的なＣ２〜４アルキニル基として、エチニル、プロピニル、ブチニル、および２−ブチニル基が挙げられる。
【０１１７】
有用なハロアルキル基として、上述されたＣ１〜１０アルキル基のうちのいずれか、好ましくはＣ１〜６アルキル基、好ましくは、１個もしくは複数のフッ素、塩素、臭素またはヨウ素原子で置換されている、上述されたＣ１〜４アルキル基のうちのいずれか（例えば、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、ペンタフルオロエチル、１，１−ジフルオロエチル、２，２−ジフルオロエチル、２，２，２−トリフルオロエチル、３，３，３−トリフルオロプロピル、４，４，４−トリフルオロブチル、およびトリクロロメチル基）が挙げられる。
【０１１８】
有用なヒドロキシアルキル基として、上述されたＣ１〜１０アルキル基のうちのいずれか、好ましくは上述されたＣ１〜６アルキル基のうちのいずれか、より好ましくは１つもしくは複数のヒドロキシ基で置換されている、上述されたＣ１〜４アルキル基のうちのいずれか、例えば、モノヒドロキシアルキルおよびジヒドロキシアルキル基（例えば、ヒドロキシメチル、ヒドロキシエチル、ヒドロキシプロピル、ヒドロキシブチル、ヒドロキシペンチル、およびヒドロキシヘキシル基、特にヒドロキシメチル、１−ヒドロキシエチル、２−ヒドロキシエチル、１，２−ジヒドロキシエチル、２−ヒドロキシプロピル、２−ヒドロキシプロパ−２−イル、３−ヒドロキシプロピル、２，３−ジヒドロキシプロピル、３−ヒドロキシブチル、４−ヒドロキシブチル、２−ヒドロキシ−１−メチルプロピル、および１，３−ジヒドロキシプロパ−２−イル）などが挙げられる。一実施形態では、モノヒドロキシアルキルはモノヒドロキシ（Ｃ１〜４）アルキルである。一実施形態では、ジヒドロキシアルキルはジヒドロキシ（Ｃ１〜４）アルキルである。
【０１１９】
有用なシクロアルキル基は、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、または１２個の炭素原子（すなわち、Ｃ３〜Ｃ１２シクロアルキル）または指定された数の炭素を有する１、２、または３つの環を含有する飽和環式炭化水素基から選択される。一実施形態では、シクロアルキルは１つまたは２つの環を有する。別の実施形態では、シクロアルキルはＣ３〜Ｃ８シクロアルキルである。別の実施形態では、シクロアルキルはＣ３〜７シクロアルキルである。別の実施形態では、シクロアルキルはＣ３〜６シクロアルキルである。例示的シクロアルキル基として、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル、ノルボルニル、デカリン、およびアダマンチルが挙げられる。
【０１２０】
有用なシクロアルケニル基は、４、５、６、７、８、９、１０、１１、または１２個の炭素原子（すなわち、Ｃ４〜Ｃ１２シクロアルケニル）または指定された数の炭素を有する１、２、または３つの環を含有する部分的に不飽和の（すなわち、１つまたは２つの二重結合を含有する）環式炭化水素基から選択される。一実施形態では、シクロアルケニルは１つまたは２つの環を有する。別の実施形態では、シクロアルケニルはＣ３〜Ｃ８シクロアルケニルである。別の実施形態では、シクロアルケニルはＣ３〜Ｃ７シクロアルケニルである。別の実施形態では、シクロアルケニルはＣ３〜Ｃ６シクロアルケニルである。一実施形態では、シクロアルケニル基は１つの二重結合を含有する。１つの二重結合を含有する例示的シクロアルケニル基として、シクロブテニル、シクロペンテニル、シクロヘキセニル、シクロヘプテニル、シクロオクテニル、シクロノネニル、およびシクロデセニルが挙げられる。別の実施形態では、シクロアルケニル基は２つの二重結合を含有する。好ましくは、２つの二重結合を含有するシクロアルケニル基は、５、６、７、８、９、１０、１１、または１２個の炭素原子を有する（すなわち、Ｃ５〜Ｃ１２シクロアルカジエニル）。２つの二重結合を有する例示的シクロアルケニル基として、シクロペンタジエニル、シクロヘキサジエニル、シクロヘプタジエニル、シクロオクタジエニル、シクロノナジエニル、およびシクロデカジエニルが挙げられる。
【０１２１】
有用なアルコキシ基として、上述されたＣ１〜１０アルキル基のうちの１つで、好ましくはＣ１〜６アルキル基のうちの１つで、およびより好ましくはＣ１〜４アルキル基のうちの１つで、置換されている酸素（例えば、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソ−プロポキシ、ブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ、イソ−ブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシ、ペンチルオキシ、ヘキシルオキシ、ヘプチルオキシ、オクチルオキシ、ノニルオキシおよびデシルオキシ）が挙げられる。
【０１２２】
有用なアルケニルオキシ基として、Ｃ２〜６アルケニル基のうちの１つ、好ましくは上述されたＣ２〜４アルケニル基で置換されている酸素（例えば、エテニルオキシ、プロペニルオキシ、イソプロペニルオキシ、ブテニルオキシ、ｓｅｃ−ブテニルオキシ、ペンテニルオキシ、およびヘキセニルオキシ）が挙げられる。
【０１２３】
有用なアルキニルオキシ基として、Ｃ２〜６アルキニル基のうちの１つ、好ましくは上述されたＣ２〜４アルキニル基で置換されている酸素（例えば、エチニルオキシ、プロピニルオキシ、ブチニルオキシ、２−ブチニルオキシ、ペンチニルオキシ、およびヘキシニルオキシ）が挙げられる。
【０１２４】
有用なアルコキシアルキル基として、上述されたＣ１〜１０アルキル基のうちのいずれか、好ましくは上述されたアルコキシ基のうちのいずれかで置換されている、上述されたＣ１〜６アルキル基のうちのいずれか（例えば、メトキシメチル、メトキシエチル、メトキシプロピル、メトキシブチル、エトキシメチル、２−エトキシエチル、３−エトキシプロピル、４−エトキシブチル、プロポキシメチル、イソ−プロポキシメチル、２−プロポキシエチル、３−プロポキシプロピル、ブトキシメチル、ｔｅｒｔ−ブトキシメチル、イソブトキシメチル、ｓｅｃ−ブトキシメチル、およびペンチルオキシメチル）が挙げられる。
【０１２５】
有用なハロアルコキシ基として、Ｃ１〜１０ハロアルキル基のうちの１つ、好ましくは上述されたＣ１〜６ハロアルキル基のうちの１つで置換されている酸素（例えば、フルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、および２，２，２−トリフルオロエトキシ）が挙げられる。
【０１２６】
有用な（シクロアルキル）アルキル基として、上述されたＣ１〜１０アルキル基のうちのいずれか、好ましくは、上述されたシクロアルキル基のうちのいずれかで置換されている、上述されたＣ１〜６アルキル基のうちのいずれか（例えば、（シクロプロピル）メチル、２−（シクロプロピル）エチル、（シクロプロピル）プロピル、（シクロブチル）メチル、（シクロペンチル）メチル、および（シクロヘキシル）メチル）が挙げられる。
【０１２７】
有用な（シクロアルケニル）アルキル基として、上述されたＣ１〜１０アルキル基のうちのいずれか、好ましくは、上述されたシクロアルケニル基のうちのいずれかで置換されている、上述されたＣ１〜６アルキル基のうちのいずれか（例えば、（シクロブテニル）メチル、２−（シクロブテニル）エチル、（シクロブテニル）プロピル、（シクロペンテニル）メチル、（シクロヘキセニル）メチル、および（シクロペンタジエニル）メチル）が挙げられる。
【０１２８】
有用なアリール基はＣ６〜１４アリール、特にＣ６〜１０アリールである。典型的なＣ６〜１４アリール基として、フェニル、ナフチル、フェナントリル、アントラシル、インデニル、アズレニル、ビフェニル、ビフェニルエニル、およびフルオレニル基、より好ましくはフェニル、ナフチル、およびビフェニル基が挙げられる。
【０１２９】
有用なアリールオキシ基として、上述されたアリール基のうちの１つで置換されている酸素（例えば、フェノキシ）が挙げられる。
【０１３０】
有用なアリールアルキル基として、上述されたＣ１〜１０アルキル基のうちのいずれか、好ましくは上述されたアリール基のうちのいずれかで置換されている、上述されたＣ１〜６アルキル基のうちのいずれか（例えば、ベンジルおよびフェネチル）が挙げられる。
【０１３１】
有用なアリールアルケニル基として、上述されたアリール基のうちのいずれかで置換されている、上述されたＣ２〜６アルケニル基のうちのいずれか（例えば、フェニルエテニル）が挙げられる。
【０１３２】
有用なアリールアルキニル基として、上述されたアリール基のうちのいずれかで置換されている、上述されたＣ２〜６アルキニル基のうちのいずれか（例えば、フェニルエチニル）が挙げられる。
【０１３３】
有用なアラルキルオキシまたはアリールアルコキシ基として、上述のアリールアルキル基のうちの１つで置換されている酸素（例えば、ベンジルオキシ）が挙げられる。
【０１３４】
有用な（アリールアルコキシ）カルボニル基として、上述のアリールアルコキシ基のうちのいずれかで置換されているカルボニル基（例えば、（ベンジルオキシ）カルボニル）が挙げられる。
【０１３５】
「ヘテロアリール」または「ヘテロ芳香族」という用語は、本明細書中で利用する場合、５から１４個の環原子を有し、環式の配置において共有する６、１０または１４個のπ電子を有し、炭素原子と、１、２、もしくは３個の酸素、窒素もしくは硫黄ヘテロ原子、または４個の窒素原子とを含有する基を指す。一実施形態では、ヘテロアリール基は５〜１０員のヘテロアリール基である。ヘテロアリール基の例として、チエニル、ベンゾ［ｂ］チエニル、ナフト［２，３−ｂ］チエニル、チアントレニル、フリル、ベンゾフリル、ピラニル、イソベンゾフラニル、ベンゾオキサゾニル、クロメニル、キサンテニル、２Ｈ−ピロリル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、イソインドリル、３Ｈ−インドリル、インドリル、インダゾリル、プリニル、イソキノリル、キノリル、フタラジニル、ナフチリジニル、シンノリニル、キナゾリニル、プテリジニル、４ａＨ−カルバゾリル、カルバゾリル、β−カルボリニル、フェナントリジニル、アクリジニル、ピリミジニル、フェナントロリニル、フェナジニル、チアゾリル、イソチアゾリル、フェノチアゾリル、イソオキサゾリル、フラザニル、およびフェノキサジニルが挙げられる。典型的なヘテロアリール基として、チエニル（例えば、チエン−２−イルおよびチエン−３−イル）、フリル（例えば、２−フリルおよび３−フリル）、ピロリル（例えば、ピロール−１−イル、１Ｈ−ピロール−２−イルおよび１Ｈ−ピロール−３−イル）、イミダゾリル（例えば、イミダゾール−１−イル、１Ｈ−イミダゾール−２−イルおよび１Ｈ−イミダゾール−４−イル）、テトラゾリル（例えば、テトラゾール−１−イルおよびテトラゾール−５−イル）、ピラゾリル（例えば、１Ｈ−ピラゾール−３−イル、１Ｈ−ピラゾール−４−イル、および１Ｈ−ピラゾール−５−イル）、ピリジル（例えば、ピリジン−２−イル、ピリジン−３−イル、およびピリジン−４−イル）、ピリミジニル（例えば、ピリミジン−２−イル、ピリミジン−４−イル、ピリミジン−５−イル、およびピリミジン−５−イル）、チアゾリル（例えば、チアゾール−２−イル、チアゾール−４−イル、およびチアゾール−５−イル）、イソチアゾリル（例えば、イソチアゾール−３−イル、イソチアゾール−４−イル、およびイソチアゾール−５−イル）、オキサゾリル（例えば、オキサゾール−２−イル、オキサゾール−４−イル、およびオキサゾール−５−イル）およびイソオキサゾリル（例えば、イソオキサゾール−３−イル、イソオキサゾール−４−イル、およびイソオキサゾール−５−イル）が挙げられる。５員のヘテロアリールは、４個までのヘテロ原子を含有することができる。６員のヘテロアリールは、３個までのヘテロ原子を含有することができる。各ヘテロ原子は、窒素、酸素および硫黄から独立して選択される。
【０１３６】
有用なヘテロアリールアルキル基として、上述のヘテロアリール基のうちのいずれかで置換されている上述のＣ１〜１０アルキル基のうちのいずれか（例えば、（チエン−２−イル）メチル、２−フリルメチル、（ピロール−１−イル）メチル、および２−（１Ｈ−ピロール−２−イル）エチル）が挙げられる。
【０１３７】
有用なヘテロアリールアルコキシ基として、上述のヘテロアリール基のうちの１つで置換されている酸素が挙げられる。
【０１３８】
有用な（ヘテロアリールアルコキシ）カルボニル基として、上述のヘテロアリールアルコキシ基のうちのいずれかで置換されているカルボニル基が挙げられる。
【０１３９】
「複素環式」および「ヘテロシクロ」という用語は、飽和または部分的に不飽和の３〜７員の単環系、または７〜１０員の二環系を意味するように本明細書で使用されており、これらは、炭素原子と、Ｏ、Ｎ、およびＳからなる群から独立して選択される１から４個のヘテロ原子とからなり、この窒素および硫黄ヘテロ原子は、場合によって酸化されていてもよく、この窒素は、場合によって四級化されていてもよく、これらは、上記に定義された複素環式環のいずれかがベンゼン環に縮合し、得られた化合物が安定している場合、この複素環式環が炭素原子または窒素原子上で置換されていてもよい、任意の二環式の基を含む。一実施形態では、３から７員の単環式の複素環式環は、飽和した、または不飽和の非芳香族環のいずれかである。３員のヘテロシクロは１個までのヘテロ原子を含有することができ、４員のヘテロシクロは２個までのヘテロ原子を含有することができ、５員のヘテロシクロは４個までのヘテロ原子を含有することができ、６員のヘテロシクロは４個までのヘテロ原子を含有することができ、７員のヘテロシクロは５個までのヘテロ原子を含有することができる。各ヘテロ原子は、独立して、窒素（この窒素は四級化されていてもよい）；酸素；および硫黄（スルホキシドおよびスルホンを含む）から選択される。３から７員のヘテロシクロは、窒素または炭素原子を介して結合することができる。７から１０員の二環式ヘテロシクロは、窒素（四級化されていてもよい）；酸素；および硫黄（スルホキシドおよびスルホンを含む）から独立して選択される１から４個のヘテロ原子を含有する。７から１０員の二環式ヘテロシクロは、窒素または炭素原子を介して結合することができる。複素環式環の例として、これらに限定されないが、ピロリジニル、ピペリジニル、ピロリジノニル、ピペラジニル、モルホリニル、イミダゾリニル、ピラゾリジニル、テトラヒドロフラニル、オキサゾリジニル、２−オキソオキサゾリジニル、テトラヒドロチエニル、イミダゾリジニル、ヘキサヒドロピリミジニル、２，３−ジヒドロフラニル、ジヒドロピラニル、ヒダントイニル、バレロラクタミル、オキシラニル、オキセタニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、ジヒドロピリジニル、テトラヒドロピリジニル、テトラヒドロピリミジニル、テトラヒドロチオフェニル、テトラヒドロチオピラニル、およびベンゾジアゼピンが挙げられる。有用な（ヘテロシクロ）アルキル基として、上述されたＣ１〜１０アルキル基のうちのいずれか、好ましくは、上述されたヘテロ環式基のうちのいずれかで置換されている、上述されたＣ１〜６アルキル基のうちのいずれか（例えば、（ピロリジン−２−イル）メチル、（ピロリジン−１−イル）メチル、（ピペリジン−１−イル）メチル、（モルホリン−４−イル）メチル、（２−オキソオキサゾリジン−４−イル）メチル、２−（２−オキソオキサゾリジン−４−イル）エチル、（２−オキソ−イミダゾリジン−１−イル）メチル、（２−オキソ−イミダゾリジン−１−イル）エチル、および（２−オキソ−イミダゾリジン−１−イル）プロピル）が挙げられる。
【０１４０】
本明細書で使用する場合、「アミノ」または「アミノ基」という用語は−ＮＨ２を指す。
【０１４１】
有用なアミノアルキル基として、上述されたＣ１〜１０アルキル基のうちのいずれか、好ましくは１つまたは複数のアミノ基で置換されている、上述されたＣ１〜６アルキル基のうちのいずれかが挙げられる。
【０１４２】
有用なアルキルアミノおよびジアルキルアミノ基は、それぞれ−ＮＨＲ１１および−ＮＲ１１Ｒ１２であり、Ｒ１１およびＲ１２はＣ１〜１０アルキル基からそれぞれ独立して選択される。
【０１４３】
本明細書で使用する場合、「アミノカルボニル」という用語は、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２を指す。
【０１４４】
有用な（アミノカルボニル）アルキル基として、上述されたＣ１〜１０アルキル基のうちのいずれか、好ましくは、１種または複数のアミノカルボニル基で置換されている、上述されたＣ１〜６アルキル基のうちのいずれかが挙げられる。
【０１４５】
有用なアルキルカルボニル基として、上述のＣ１〜１０アルキル基のうちのいずれかで置換されているカルボニル基、すなわち、−Ｃ（＝Ｏ）−が挙げられる。
【０１４６】
有用なアルコキシカルボニル基として、上述のアルコキシ基のうちのいずれかで置換されているカルボニル基（例えば、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、プロポキシカルボニル、イソ−プロポキシカルボニル、ブトキシカルボニル、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル、イソ−ブトキシカルボニル、ｓｅｃ−ブトキシカルボニル、およびペンチルオキシカルボニル）が挙げられる。
【０１４７】
有用な（アルコキシカルボニル）アルキル基として、上述されたＣ１〜１０アルキル基のうちのいずれか、好ましくは、上述されたアルコキシカルボニル基のうちのいずれかで置換されている、上述されたＣ１〜６アルキル基のうちのいずれかが挙げられる。
【０１４８】
有用なアリールカルボニル基として、上述のアリール基のうちのいずれかで置換されているカルボニル基（例えば、ベンゾイル）が挙げられる。
【０１４９】
有用なアルキルカルボニルオキシまたはアシルオキシ基として、上述のアルキルカルボニル基のうちの１つで置換されている酸素が挙げられる。
【０１５０】
有用なアルキルカルボニルアミノまたはアシルアミノ基として、アミノ窒素に結合している上述のアルキルカルボニル基のうちのいずれか、例えば、メチルカルボニルアミノなどが挙げられる。
【０１５１】
本明細書で使用する場合、「カルボキサミド」という用語は、式−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１３Ｒ１４（式中、Ｒ１３およびＲ１４は、それぞれ独立して、水素、場合によって置換されているＣ１〜１０アルキル、または場合によって置換されているアリールである）の基を指す。例示的カルボキサミド基として、−ＣＯＮＨ２、−ＣＯＮ（Ｈ）ＣＨ３、−ＣＯＮ（ＣＨ３）２、および−ＣＯＮ（Ｈ）Ｐｈが挙げられる。
【０１５２】
有用な（カルボキサミド）アルキル基は、上述されたＣ１〜１０基のうちのいずれか、好ましくは、上述されたカルボキサミド基のうちのいずれかで置換されている、上述されたＣ１〜６アルキル基のうちのいずれかである。
【０１５３】
有用なアルキルアミノカルボニルおよびジアルキルアミノカルボニル基は、それぞれ上述のカルボキサミド基のうちのいずれか（式中、Ｒ１３はＨであり、Ｒ１４はＣ１〜１０アルキルであるか、またはＲ１３およびＲ１４は、それぞれ独立してＣ１〜１０アルキル基から選択される）である。
【０１５４】
有用な（アルキルアミノカルボニル）アルキル基として、上述されたＣ１〜１０アルキル基のうちのいずれか、好ましくは、上述されたアルキルアミノカルボニル基のうちのいずれかで置換されている、上述されたＣ１〜６アルキル基のうちのいずれかが挙げられる。
【０１５５】
有用な（ジアルキルアミノカルボニル）アルキル基として、上述されたＣ１〜１０アルキル基のうちのいずれか、好ましくは、上述されたジアルキルアミノカルボニル基のうちのいずれかで置換されている、上述されたＣ１〜６アルキル基のうちのいずれかが挙げられる。
【０１５６】
本明細書で使用する場合、「スルホンアミド」という用語は、式−ＳＯ２ＮＲ１５Ｒ１６（式中、Ｒ１５およびＲ１６は、それぞれ独立して、水素、場合によって置換されているＣ１〜１０アルキル、または場合によって置換されているアリールである）の基を指す。例示的スルホンアミド基として、−ＳＯ２ＮＨ２、−ＳＯ２Ｎ（Ｈ）ＣＨ３、および−ＳＯ２Ｎ（Ｈ）Ｐｈが挙げられる。
【０１５７】
本明細書で使用する場合、「チオール」という用語は−ＳＨを指す。
【０１５８】
有用なメルカプトアルキル基として、上述されたＣ１〜１０アルキル基のうちのいずれか、好ましくは−ＳＨ基で置換されている、上述されたＣ１〜６アルキル基のうちのいずれかが挙げられる。
【０１５９】
有用なアルキルチオ基として、上述されたＣ１〜１０アルキル基（例えば、メチルチオ、エチルチオ、プロピルチオ、イソ−プロピルチオ、ブチルチオ、ｔｅｒｔ−ブチルチオ、イソ−ブチルチオ、ｓｅｃ−ブチルチオ、ペンチルチオ、ヘキシルチオ、ヘプチルチオ、オクチルチオ、ノニルチオおよびデシルチオ）のうちの１つ、好ましくはＣ１〜６アルキル基のうちの１つで置換されている硫黄が挙げられる。
【０１６０】
有用な（アルキルチオ）アルキル基として、上述されたＣ１〜１０アルキル基のうちのいずれか、好ましくは上述されたアルキルチオ基（例えば、メチルチオメチル、メチルチオエチル、メチルチオプロピル、メチルチオブチル、エチルチオメチル、２−エチルチオエチル、３−エチルチオプロピル、４−エチルチオブチル、プロピルチオメチル、イソ−プロピルチオメチル、２−プロピルチオエチル、３−プロピルチオプロピル、ブチルチオメチル、ｔｅｒｔ−ブチルチオメチル、イソブチルチオメチル、ｓｅｃ−ブチルチオメチル、およびペンチルチオメチル）のうちのもう１つの基で置換されている、上述されたＣ１〜６アルキル基のうちのいずれかが挙げられる。
【０１６１】
本明細書で使用する場合、「カルボキシ」という用語は、−ＣＯＯＨを指す。
【０１６２】
有用なカルボキシアルキル基として、上述されたＣ１〜１０アルキル基のうちのいずれか、好ましくは−ＣＯＯＨで置換されている、上述されたＣ１〜６アルキル基のうちのいずれかが挙げられる。
【０１６３】
本明細書で使用する場合、「ヒドロキシル」または「ヒドロキシ」という用語は、−ＯＨを指す。
【０１６４】
本明細書で使用する場合、「シアノ」という用語は、−ＣＮを指す。
【０１６５】
本明細書で使用する場合、「ニトロ」という用語は−ＮＯ２を指す。
【０１６６】
本明細書で使用する場合、「ウレイド」という用語は、−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ２を指す。
【０１６７】
本明細書で使用する場合、「アジド」という用語は、−Ｎ３を指す。
【０１６８】
本明細書で使用する場合、「３〜８員の炭素環」という用語は、３、４、５、６、７、または８個の炭素原子を示し、飽和または部分的に不飽和のいずれかである単環式または二環式炭素環系を指す。一実施形態では、この３〜８員の炭素環系は部分的に不飽和であり、１、２、または３つの二重結合を含有していてもよい。一実施形態では、この３〜８員の炭素環は飽和している。有用な３〜８員の炭素環系として、シクロプロピル、シクロブチル、シクロブテニル、シクロペンチル、シクロペンテニル、シクロヘキシル、シクロヘキセニル、シクロヘキサジエニル（cyclohedadienyl）、シクロヘプチル、シクロヘプテニル、シクロヘプタジエニル（cyclohepadienyl）、ビシクロ［２．２．１］ヘプチル、ビシクロ［２．２．１］ヘプテニル、ビシクロ［２．２．２］オクチル、ビシクロ［３．２．１］オクチル（ocyl）、ビシクロ［３．２．１］オクテニルが挙げられ、これらのうちのいずれかは場合によって置換されていてもよい。
【０１６９】
Ｃｙ基と関連して本明細書で使用する場合、３〜８員の炭素環は、モルフィナンスキャフォールドに縮合している、すなわち３〜８員の炭素環系の１つの結合は、以下に例示されているようにモルフィナンスキャフォールドの７，８−結合により共有されている。
【０１７０】
【化３０】
2016509587.tif 000032
【０１７１】
「周囲温度」という用語は、本明細書で使用する場合、周辺温度を意味する。屋内の周囲温度は、室温と同一であり、約２０℃から約２５℃である。
【０１７２】
「約」という用語は、測定された量に関連して本明細書で使用する場合、測定を行い、測定の目的および測定装置の正確さとの釣り合いがとれるレベルの注意を払う当業者により予期されるような、その測定された量の正常なばらつきを指す。典型的には、「約」という用語は、列挙された数の±１０％を含む。したがって、「約１０」は９から１１を意味する。
【０１７３】
本明細書で使用する場合、「場合によって置換されている」という用語は、非置換または置換であってよい基を指す。
【０１７４】
場合によって置換されている基上の任意選択の置換基は、別途示されていない場合、上述されたハロ、ハロ（Ｃ１〜６）アルキル、アリール、複素環、シクロアルキル、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、アリール（Ｃ１〜６）アルキル、アリール（Ｃ２〜６）アルケニル、アリール（Ｃ２〜６）アルキニル、シクロアルキル（Ｃ１〜６）アルキル、ヘテロシクロ（Ｃ１〜６）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ１〜６）アルキル、アミノ（Ｃ１〜６）アルキル、カルボキシ（Ｃ１〜６）アルキル、アルコキシ（Ｃ１〜６）アルキル、ニトロ、アミノ、ウレイド、シアノ、アルキルカルボニルアミノ、ヒドロキシ、チオール、アルキルカルボニルオキシ、アリールオキシ、ａｒ（Ｃ１〜６）アルキルオキシ、カルボキサミド、スルホンアミド、アジド、Ｃ１〜６アルコキシ、ハロ（Ｃ１〜６）アルコキシ、カルボキシ、アミノカルボニル、（＝Ｏ）、およびメルカプト（Ｃ１〜６）アルキル基からなる群から独立して選択される１つまたは複数の基、典型的には、１、２、または３つの基を含む。好ましい任意選択の置換基として、ハロ、ハロ（Ｃ１〜６）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ１〜６）アルキル、アミノ（Ｃ１〜６）アルキル、ヒドロキシ、ニトロ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、ハロ（Ｃ１〜６）アルコキシ、およびアミノが挙げられる。
【０１７５】
本発明の化合物は、式Ｉ〜ＸＩＶの開示化合物のすべての塩を包含する。本発明は、開示化合物のすべての無毒性、薬学的に許容されるその塩を含むことが好ましい。薬学的に許容される付加塩の例として、無機酸および有機酸の付加塩ならびに塩基性の塩が挙げられる。薬学的に許容される塩として、金属塩、例えばナトリウム塩、カリウム塩、セシウム塩など、アルカリ土類金属、例えばカルシウム塩、マグネシウム塩など、有機アミン塩、例えばトリエチルアミン塩、ピリジン塩、ピコリン塩、エタノールアミン塩、トリエタノールアミン塩、ジシクロヘキシルアミン塩、Ｎ，Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミン塩など、無機の酸性塩、例えば塩酸塩、臭化水素酸塩、リン酸塩、硫酸塩など、有機酸塩、例えばクエン酸塩、乳酸塩、酒石酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、マンデル酸塩、酢酸塩、ジクロロ酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、シュウ酸塩、ギ酸塩など、スルホン酸塩、例えばメタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩など、およびアミノ酸塩、例えばアルギニン塩、アスパラギン酸塩、グルタミン酸塩などが挙げられるが、これらに限らない。
【０１７６】
酸付加塩は、本発明の特定の化合物の溶液と、薬学的に許容される無毒性の酸、例えば塩酸、フマル酸、マレイン酸、コハク酸、酢酸、クエン酸、酒石酸、炭酸、リン酸、シュウ酸、またはジクロロ酢酸などの溶液とを混合することによって形成することができる。塩基性塩は、本発明の化合物の溶液と、薬学的に許容される無毒性の塩基、例えば水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化コリン、および炭酸ナトリウムなどの溶液とを混合することによって形成することができる。
【０１７７】
本発明の化合物はまた、式Ｉ〜ＸＩＶの開示化合物のうちのいずれかの溶媒和物も包含する。溶媒和物は通常、化合物の生理学的活性または毒性を有意に変化させず、よって薬理学的同等物として機能し得る。「溶媒和物」という用語は、本明細書で使用する場合、本発明の化合物と、溶媒分子との組合せ、物理的結合および／または溶媒和、例えば二溶媒和物、一溶媒和物または半溶媒和物などであり、この中で、溶媒分子の本発明の化合物に対する割合は、それぞれ約２：１、約１：１または約１：２である。この物理的結合には、水素結合を含めた、異なる程度のイオン結合および共有結合が含まれる。特定の場合、溶媒和物は、例えば１つまたは複数の溶媒分子が、結晶性固体の結晶格子に取り込まれる場合などに単離することができる。したがって、「溶媒和物」は、溶液相と単離可能な溶媒和物の両方を包含する。本発明の化合物は、薬学的に許容される溶媒、例えば水、メタノール、エタノールなどとの溶媒和した形態として存在することができ、本発明は、式Ｉ〜ＸＩＶのうちのいずれかの化合物の溶媒和した形態および溶媒和されていない形態の両方を含むことを意図する。溶媒和物の１つの種類が水和物である。「水和物」は、溶媒分子が水である溶媒和物のある特定のサブグループに関する。溶媒和物は通常、薬理学的同等物として作用することができる。溶媒和物の調製は、当分野で知られている。例えば、フルコナゾールと酢酸エチルおよび水との溶媒和物の調製について記載されている、M.Cairaら、J.Pharmaceut.Sci.、93(3):601-611(2004年)を参照されたい。溶媒和物、半溶媒和物、水和物などの同様の調製が、E.C.van Tonderら、AAPSPharm.Sci.Tech.、5(1):Article 12(2004年)、およびA.L.Binghamら、Chem.Commun.、603-604(2001年)に記載されている。溶媒和物を調製する、典型的、非限定的方法であれば、約２０℃から約２５℃を超える温度で式Ｉ〜ＸＩＶのうちのいずれかの化合物を所望の溶媒（有機物、水、またはこれらの混合物）に溶解するステップと、次いで結晶を形成するのに十分な速度でこの溶液を冷却するステップと、既知の方法、例えば、濾過などで結晶を単離するステップとを含むことになる。赤外分光法などの分析技術を使用することによって、溶媒和物の結晶内の溶媒の存在を確認することができる。
【０１７８】
本発明の化合物は、同位体標識（すなわち、放射標識）されていてもよい。開示化合物へ取り込むことができる同位体の例として、水素、炭素、窒素、酸素、亜リン酸、フッ素および塩素の同位体、例えば、それぞれ２Ｈ、３Ｈ、１１Ｃ、１３Ｃ、１４Ｃ、１５Ｎ、１８Ｏ、１７Ｏ、３１Ｐ、３２Ｐ、３５Ｓ、１８Ｆおよび３６Ｃｌなどが挙げられ、３Ｒ、１１Ｃおよび１４Ｃが好ましい。同位体標識された本発明の化合物は、本開示を考慮して、当分野で知られている方法で調製することができる。例えば、トリチウム標識した本発明の化合物は、トリチウムでの触媒の脱ハロゲン化により、特定の化合物にトリチウムを導入することによって調製することができる。この方法は、塩基の存在下、Ｐｄ／Ｃなどの適切な触媒の存在下で、本発明の化合物の適切なハロゲン置換前駆体をトリチウム気体と反応させることを含み得る。トリチウム標識した化合物を調製するための他の適切な方法は、Filer、Isotopes in the Physical and Biomedical Sciences、Vol.1、Labeled Compounds (Part A)、第6章(1987年)に見出すことができる。１４Ｃ標識化合物は、１４Ｃ炭素を有する出発物質を使用することによって調製できる。
【０１７９】
同位体により標識された本発明の化合物、ならびに薬学的に許容されるその塩および溶媒和物は、化合物のオピオイド受容体への結合について試験するための放射リガンドとして使用することができる。例えば、放射標識された本発明の化合物は、試験化合物または候補化合物の受容体への特異結合を特徴づけるために使用することができる。このような放射標識した化合物を利用した結合実験は、化学構造と活性の関係を評価するための動物試験のインビトロ代替になり得る。例えば、受容体アッセイは、競合アッセイにおいて、放射標識した本発明の化合物の固定濃度で、および試験化合物の濃度を次第に増加させて実施することができる。非限定的な実施形態では、本発明は、オピオイド受容体への結合能力について候補化合物をスクリーニングするための方法であって、ａ）放射標識した化合物の受容体への結合を可能にする条件下で、固定濃度の放射標識した本発明の化合物を受容体に導入することによって錯体を形成するステップと、ｂ）候補化合物を用いてこの錯体を滴定するステップと、ｃ）候補化合物の前記受容体への結合を測定するステップとを含む方法を提供する。
【０１８０】
本明細書で開示されている化合物のうちのいくつかは、１つまたは複数の不斉中心を含有し得るので、したがってエナンチオマー、ジアステレオマー、および他の立体異性形態、例えば、エピマーなどが生じ得る。本発明は、すべてのこのような可能な形態、ならびにこれらのラセミおよび分離された形態およびこれらの混合物の使用を包含することを意図する。本開示を考慮して、個々の鏡像異性体を、当業者に知られた方法に従って分離してもよい。本明細書中に記載されている化合物が、オレフィン二重結合または他の幾何学的不斉中心を含有する場合、特に指定のない限り、これら化合物は、ＥとＺの両幾何異性体を含むことを意図する。すべての互変異性体もまた、本発明に包含されることを意図する。
【０１８１】
本明細書で使用する場合、「立体異性体」という用語は、空間においてこれらの原子の幾何学的配置のみが異なる個々の分子のすべての異性体に対する一般的用語である。立体異性体は、互いにミラーイメージではない２つ以上のキラル中心を有する化合物の鏡像異性体および異性体を含む（ジアステレオマー）。
【０１８２】
「キラル中心」という用語は、４つの異なる基が結合している炭素原子を指す。
【０１８３】
「エピマー」という用語は、それぞれの分子実体に存在する２つ以上の四面体の立体中心のうちの１つのみにおいて反対の配置を有するジアステレオマーを指す。
【０１８４】
「立体中心」という用語は、任意の２つの基を交換すると立体異性体がもたらされるような基を有する原子である。
【０１８５】
「鏡像異性体」および「鏡像異性の」という用語は、ミラーイメージ上に重ね合わせることができず、それ故、鏡像異性体が偏光面を一方向に回転させ、そのミラーイメージの化合物が、偏光面を反対方向に回転させる、光学活性がある分子を指す。
【０１８６】
「ラセミ」という用語は、鏡像異性体の等しい部分の混合物であり、光学的に不活性である混合物を指す。
【０１８７】
「分割」という用語は、１つの分子の２つの鏡像異性形態のうちの１つの分離または集中または除去を指す。
【０１８８】
「ａ」および「ａｎ」という用語は、１つまたは複数を指す。
【０１８９】
「治療する」または「治療」という用語は、統計学的に有意な程度または当業者が検出可能な程度のいずれかに、障害に関連する状態、症状、またはパラメーターを改善する、または障害の進行を予防するのに有効な量、方式、または様式で療法を施すことを指す。有効量、方式、または様式は、対象に応じて変えることができ、患者に合わせることができる。
【０１９０】
開かれた意味の用語、例えば、「含む（ｉｎｃｌｕｄｅ）」「含んでいる（ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ）」、「含有する」「含有している」などは、「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」を意味する。
【０１９１】
本明細書で使用する場合、受容体に結合し、内因性リガンドの制御効果を模倣する化合物は、「アゴニスト」として定義される。受容体に結合し、アゴニストとして部分的にしか有効でない化合物は、「部分的アゴニスト」として定義される。受容体に結合するが、制御効果は発揮せず、むしろリガンドの受容体への結合を遮断する化合物は、「アンタゴニスト」として定義される（Ross and Kenakin、「Ch.2:Pharmacodynamics:Mechanisms of Drug Action and the Relationship Between Drug Concentration and Effect」、pp.31-32、in Goodman & Gilman’s the Pharmacological Basis of Therapeutics、第10版(J.G.Hardman、L.E.Limbird and A.Goodman-Gilman編、2001年）。
【０１９２】
特定の実施形態では、本発明の化合物は、μ、δおよび／またはκオピオイド受容体のうちの１つまたは複数におけるアゴニストである。特定の非限定的実施形態では、本発明の化合物は、同等レベルの無痛および／または抗痛覚過敏性を生成する用量で投与された場合、現在利用可能な鎮痛剤オピオイド化合物よりも低い副作用および／または低い重度の副作用しか起こさない。特定の実施形態では、本発明の化合物はＯＲＬ−１オピオイド受容体におけるアゴニストである。
【０１９３】
特定の実施形態において、本発明の化合物は、少なくとも１種の他の治療薬と組み合わせて使用することができる。もう一方の治療薬は、μ−オピオイドアゴニスト、非オピオイド鎮痛剤、非ステロイド性抗炎症剤、Ｃｏｘ−ＩＩ阻害剤、抗催吐剤、β−アドレナリン遮断剤、抗痙攣剤、抗うつ剤、Ｃａ２＋チャネル遮断剤、抗癌剤、またはこれらの混合物であってよいが、これらに限らない。
【０１９４】
本発明の化合物は、μおよび／またはκおよび／またはδおよび／またはＯＲＬ−１オピオイド受容体と強力に結合する。本発明の化合物は、μおよび／またはκおよび／またはδおよび／またはＯＲＬ−１オピオイド受容体におけるモジュレーターとなり得るので、したがって本発明の化合物は、疼痛の治療、改善のため、または予防のために使用／投与することができる。
【０１９５】
一部の実施形態では、本発明の化合物は１種または複数のオピオイド受容体のアンタゴニストである。別の実施形態では、本発明の化合物はμおよび／またはκオピオイド受容体のアンタゴニストである。
【０１９６】
一部の実施形態では、本発明の化合物は１種または複数のオピオイド受容体の部分アゴニストである。別の実施形態では、本発明の化合物はμおよび／またはκオピオイド受容体の部分アゴニストである。
【０１９７】
別の実施形態では、本発明の化合物は１種または複数のオピオイド受容体のアゴニストである。別の実施形態では、本発明の化合物はμおよび／またはκオピオイド受容体のアゴニストである。
【０１９８】
一部の実施形態では、本発明の化合物は、（ｉ）ＯＲＬ−１受容体におけるアンタゴニスト活性と、（ｉｉ）μ、δおよび／またはκ受容体のうちの１種または複数におけるアゴニスト活性との両方を有する。別の実施形態では、本発明の化合物は、（ｉ）ＯＲＬ−１受容体におけるアンタゴニスト活性と、（ｉｉ）μ受容体におけるアゴニスト活性との両方を有する。別の実施形態では、本発明の化合物は、（ｉ）μ受容体におけるアンタゴニスト活性と、（ｉｉ）κ受容体におけるアゴニスト活性との両方を有する。別の実施形態では、本発明の化合物は、（ｉ）ＯＲＬ−１受容体におけるアンタゴニスト活性と、（ｉｉ）μ受容体におけるアンタゴニスト活性と、（ｉｉｉ）κ受容体におけるアゴニスト活性とを有する。別の実施形態では、本発明の化合物は、（ｉ）μ受容体におけるアンタゴニスト活性と、（ｉｉ）κ受容体におけるアゴニスト活性と、（ｉｉｉ）δ受容体におけるアンタゴニスト活性とを有する。
【０１９９】
μ−オピオイド受容体のアンタゴニストもしくはκ−オピオイド受容体のアゴニスト、またはこの両方である本発明の化合物は、便秘を治療または回復させるために使用／投与することができる。μオピオイド受容体のアゴニストである本発明の化合物は、下痢を治療または改善させるために使用／投与することができる。
【０２００】
本発明の化合物は、急性疼痛、慢性疼痛（これらに限定されないが、神経障害性疼痛、術後疼痛、および炎症性疼痛を含む）、または外科疼痛を治療または予防するために使用することができる。本発明の化合物を使用して治療または予防することができる疼痛の例として、これらに限定されないが、がん性疼痛、神経障害性疼痛、陣痛、心筋梗塞疼痛、膵臓の疼痛、大腸の疼痛、術後疼痛、頭痛、筋痛、関節炎疼痛、ならびに歯肉炎および歯周炎を含めた歯周病に伴う疼痛が挙げられる。
【０２０１】
急性疼痛として、これらに制限されないが、周術期の疼痛、術後疼痛、外傷後疼痛、急性疾患関連の疼痛、および診断手順、整形外科的手術、および心筋梗塞に関連した疼痛が挙げられる。周術期における急性疼痛として、予め存在する疾患が原因の疼痛、例えば、排液管、胸腔チューブもしくは経鼻胃チューブの外科手術に伴うもの、または合併症、または疾患関連および手順関連の原因の組合せが挙げられる。
【０２０２】
慢性疼痛として、これらに制限されないが、炎症性疼痛、術後疼痛、癌性疼痛、転移性癌に関連する骨関節炎疼痛、三叉神経痛、急性ヘルペス性およびヘルペス後神経痛、糖尿病性ニューロパシー、カウザルギー、腕神経叢裂離、後頭部神経痛、反射性交感神経性ジストロフィー、線維筋痛、痛風、幻肢痛、火傷痛、および他の形態の神経痛、神経障害性疼痛、および特発性疼痛症候群が挙げられる。
【０２０３】
本発明の化合物は、患者における炎症または炎症性疾患に伴う疼痛を治療または予防するために使用することができる。このような疼痛は、局所的炎症反応または全身性炎症である可能性のある体組織の炎症が存在する箇所に生じ得る。例えば、本発明の化合物は、これらに限定されないが、臓器移植拒否反応を含めた炎症性疾患に伴う疼痛；これらに限定されないが、心臓、肺、肝臓、または腎臓の移植を含めた臓器移植から生じる再酸素化損傷（Grupp et al., J. Mol. Cell Cardiol. 31:297-303 (1999)を参照されたい）；関節炎、関節リウマチ、骨関節炎および骨吸収の増加に伴う骨疾患を含めた関節の慢性的炎症性疾患；炎症性腸疾患、例えば、回腸炎、潰瘍性大腸炎、バレット症候群、およびクローン病など；炎症性肺疾患、例えば、喘息、成人呼吸促拍症候群、および慢性的閉塞性気道疾患など；角膜のジストロフィー、トラコーマ、糸状虫症、ブドウ膜炎、交感性眼炎および眼内炎を含めた眼の炎症性疾患；歯肉炎および歯周炎を含めた歯ぐきの慢性的炎症性疾患；結核；ハンセン病；尿毒合併症、糸球体腎炎およびネフローゼを含めた腎臓の炎症性疾患；硬化性皮膚炎、乾癬および湿疹を含めた皮膚の炎症性疾患；神経系の慢性的脱髄性疾患、多発性硬化症、ＡＩＤＳ関連の神経変性およびアルツハイマー病、感染性髄膜炎、脳脊髄炎、パーキンソン病、ハンチントン病、筋萎縮性側索硬化症およびウイルス性または自己免疫性脳炎を含めた中枢神経系の炎症性疾患；Ｉ型真性糖尿病およびＩＩ型真性糖尿病を含めた自己免疫性疾患；これらに限定されないが、例えば、糖尿病性白内障、緑内障、網膜症、腎症（例えば、微量アルブミン尿症（microaluminuria）および進行性糖尿病性腎症など）、足の壊疽、アテローム硬化型冠状動脈疾患、末梢動脈疾患、非ケトン性高血糖性高浸透圧性昏睡、足部潰瘍、関節障害、および皮膚または粘膜の合併症（例えば、感染症、シンスポット、カンジダ感染症または糖尿病性リポイド類壊死症など）を含めた糖尿病合併症、免疫複合体血管炎、および全身性エリテマトーデス（ＳＬＥ）；心臓の炎症性疾患、例えば、心筋症、虚血性心疾患高コレステロール血症、およびアテローム性動脈硬化症（artherosclerosis）など；ならびに子癇前症、慢性肝不全、脳および脊髄外傷、およびがんを含めた有意な炎症成分を有し得る様々な他の疾患を治療または予防するために使用することができる。本発明の化合物はまた、例えば、グラム陽性もしくはグラム陰性ショック、出血性ショックもしくはアナフィラキシーショック、または炎症誘発性サイトカインに応答して、がん化学療法により誘発されるショック、例えば、炎症誘発性サイトカインに伴うショックなどに例示される、身体の全身性炎症である可能性のある炎症性疾患に伴う疼痛を治療または予防するために使用することができる。このようなショックは、例えば、がんのための治療として投与される化学療法剤により誘発され得る。
【０２０４】
本発明の化合物は、神経損傷に伴う疼痛（すなわち、神経障害性疼痛）を治療または予防するために使用することができる。慢性神経障害性疼痛は、原因が不明である異種起源の疾患状態である。慢性疼痛では、疼痛は、複数の機序により媒介し得る。このタイプの疼痛は、末梢神経組織または中枢神経組織の損傷から一般的に生じる。症候群には、脊椎損傷、多発性硬化症、ヘルペス後神経痛、三叉神経痛、幻想痛、カウザルギー、および反射性交感神経性ジストロフィーに関連する疼痛ならびに腰痛が含まれる。慢性疼痛は、慢性神経障害性疼痛の患者は、自発痛、表面が焼けるような痛みの持続および／または深部痛のような疼痛として描写することができる異常な痛覚を患うという点で急性疼痛とは異なる。疼痛は、熱的、冷的、および機械的痛覚過敏、または熱的、冷的、もしくは機械的異痛症により誘起される可能性がある。
【０２０５】
慢性神経障害性疼痛は、末梢感覚神経の損傷または感染症により引き起こされる可能性がある。これには、末梢神経の外傷、ヘルペスウイルス感染症、真性糖尿病、カウザルギー、神経叢剥離、神経腫、肢の切断、および血管炎による疼痛が含まれるが、これらに限定されない。神経障害性疼痛はまた、慢性アルコール中毒、ヒト免疫不全ウイルス感染症、甲状腺機能低下症、尿毒症、またはビタミン欠乏症による神経損傷により引き起こされ得る。脳卒中（脊髄または脳）および脊椎損傷もまた神経障害性疼痛を誘発し得る。がん関連の神経障害性疼痛は、隣接する神経、脳、または脊髄の腫瘍増殖圧に起因する。加えて、化学療法および放射線療法を含めたがん治療は、神経損傷を引き起こす可能性がある。神経障害性疼痛として、神経損傷により引き起こされる疼痛、例えば、糖尿病患者が患う疼痛などが挙げられるがこれらに限定されない。
【０２０６】
本発明の化合物は、これらに限定されないが、前兆を伴わない片頭痛（「普通型片頭痛」）、前兆を伴う片頭痛（「古典型片頭痛」）、頭痛を伴わない片頭痛、脳底動脈片頭痛、家族性片麻痺性片頭痛、片頭痛性脳梗塞、および前兆遷延型片頭痛を含めた片頭痛に伴う疼痛を治療または予防するために使用することができる。
【０２０７】
本発明の化合物はまた、アルコール中毒または薬物中毒の禁断症状を治療する薬剤として、嗜癖障害を治療または予防する薬剤として、掻痒状態を治療する薬剤として、ならびに便秘および下痢の治療または改善において使用することもできる。
【０２０８】
本発明はまた、定義された式Ｉ〜ＸＩ、ＸＩＩＩまたはＸＩＶのいずれかで表される化合物または薬学的に許容されるその塩もしくは溶媒和物を、１種または複数のオピオイド受容体（例えば、上記に列挙された障害のいずれか）の調節に応答する障害を、前記障害に罹患した患者において治療するための医薬品の製造において使用することを対象とする。
【０２０９】
さらに、本発明は、それを必要とする患者において１種または複数のオピオイド受容体を調節する、特に活性化する方法であって、この患者に、定義された式Ｉ〜ＸＩ、ＸＩＩＩまたはＸＩＶのいずれかで表される少なくとも１種の化合物または薬学的に許容されるその塩もしくは溶媒和物を投与することを含む方法を対象とする。
【０２１０】
本発明はまた、定義された式Ｉ〜ＸＩ、ＸＩＩＩまたはＸＩＶのうちのいずれかで表される化合物または薬学的に許容されるその塩もしくは溶媒和物を、医薬品、特に、それを必要とする患者において、１種または複数のオピオイド受容体を調節する、特に活性化するための医薬品の製造において使用することを対象とする。
【０２１１】
化合物の合成
本発明の化合物は、本開示を考慮して当業者に公知の方法を使用して、または以下のスキームに示されている例示的方法により調製することができる。合成の追加的方法は、以下に記述されている実施例において記載および例示されている。
【０２１２】
【化３１】
2016509587.tif 000033
【０２１３】
スキーム１において、Ｒ１およびＲ２は式Ｉに対して定義された通りである。モルフィナンＸＶＩのケトンは、アセタールＡとして保護することができ、その後脱水して、アルケンＢを生成する。Ｂを酸性条件に付すことによって、不飽和のケトンＣを生成するために、アセタール脱保護とアルケン異性化を同時に行うことができる。
【０２１４】
出発化合物ＸＶＩは、例えば、Hupp C. D., et al., Tetrahedron Letters 51:2359-2361 (2010)およびIda Y., et al., Bioorganic & Medical Chemistry 20:949-961 (2012)に記載されているように調製することができる。
【０２１５】
式ＩＶの化合物は、Ｒ３に対して上記の化合物ＸＶＩと反対の異性体から出発して同様に調製することができ、この化合物ＸＶＩは、例えば、Polazzi J. O., et al., J. Med. Chem. 23:174-179 (1980)に記載されているように調製することができる。
【０２１６】
スキーム１に記載されている化合物の反対の異性体は、ケトンＸＶＩ’
【０２１７】
【化３２】
2016509587.tif 000034
から出発して調製することができる。
【０２１８】
ケトンＸＶＩ’は、当技術分野で、例えば、ＵＳ２００９／０１５６８１８、ＵＳ２００９／０１５６８２０、およびHupp C. D., et al.（上記）などにおいて記載されている方法に従い調製することができる。したがって、例えば、Ｒ１がＯＭｅであり、Ｒ２がシクロプロピルメチルであるケトンＸＶＩ’は、ＣＡＳ＃６０８０−３３−７：
【０２１９】
【化３３】
2016509587.tif 000035
から出発してスキーム２に記載の通り調製することができる。
【０２２０】
【化３４】
2016509587.tif 000036
【０２２１】
エノンＣは、臭化トリメチルスルホキソニウムおよび水素化ナトリウムなどの適切な塩基との反応を介して対応するビシクロ［４．１．０］ヘプタニル系に変換することができる。生成したケトンＤは、水素化ホウ素ナトリウムなどの適切な還元剤を用いて還元することによって、アルコールＥを生成することができ、その後これを水素化ナトリウムなどの適当な塩基の存在下、適切なアルキルまたは臭化アリルなどのハロゲン化アルケニルを用いてアルキル化することによって、エーテルＦを生成することができる。代わりに、メチルトリフェニルホスホニウムブロミドなどの適当なホスホニウム塩またはホスホネート由来のイリド、およびカリウムｔｅｒｔ−ブトキシドなどの適切な有機塩基とのウィッティヒまたはホーナーワズワースエモンス反応を介してケトンＤをオレフィンＧに変換することができる。
【０２２２】
【化３５】
2016509587.tif 000037
【０２２３】
エノンＣを使用して、ＡｌＣｌ３などのルイス酸の存在下、シクロヘキサジエンなどのジエンとディールスアルダー反応させて、アルケンＨを生成することができる。パラジウム触媒した水素化などの方法を使用して、このアルケンの還元を使用することによって、アルカンＪを得ることができる。
【０２２４】
インビトロアッセイプロトコル
μ−オピオイド受容体結合実験の手順：μ−オピオイド受容体に対する放射リガンド投与置換結合実験では、最終容量５００μｌの結合緩衝液（１０ｍＭ  ＭｇＣｌ２、１ｍＭ  ＥＤＴＡ、５％ＤＭＳＯ、５０ｍＭ  ＨＥＰＥＳ、ｐＨ７．４）中の５ｍｇ膜タンパク質／穴と共に、０．３ｎＭ［３Ｈ］−ジプレノルフィン（Ｐｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ、Ｓｈｅｌｔｏｎ、ＣＴ）を使用した。反応は、非標識ナロキソンの不在下または増加濃度での非標識ナロキソンの存在下で行った。すべての反応は、９６穴深底ポリプロピレンプレートの中で、室温で２時間行った。９６穴組織ハーベスター（Ｐｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ、Ｓｈｅｌｔｏｎ、ＣＴ）を用いて０．５％ポリエチレンイミン中に予浸させておいた、９６穴Ｕｎｉｆｉｌｔｅｒ  ＧＦ／Ｃ濾過プレート（Ｐｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ、Ｓｈｅｌｔｏｎ、ＣＴ）への急速濾過により結合反応を終了させ、続いて５００μｌの氷冷した結合緩衝液で３回濾過洗浄を実施した。濾過プレートを、続いて５０℃で２〜３時間乾燥させた。ＢｅｔａＳｃｉｎｔシンチレーション反応混液（Ｐｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ、Ｓｈｅｌｔｏｎ、ＣＴ）を加え（５０μｌ／穴）、Ｐａｃｋａｒｄ  Ｔｏｐ−Ｃｏｕｎｔを用いて、１分／穴の間、プレートをカウントした。ＧｒａｐｈＰａｄ  ＰＲＩＳＭ（商標）ｖ．３．０以上（Ｓａｎ  Ｄｉｅｇｏ、Ｃａｌｉｆ．）の、ワンサイト競合カーブフィッティング機能を用いて、またはワンサイト競合カーブフィッティング用の自社機能を用いて、データを解析した。
【０２２５】
μ−オピオイド受容体結合データ：一般的に、Ｋｉ値が低いほど、本発明の化合物は、疼痛または別の状態を治療または予防するのに有効となる。通常は、本発明の化合物は、μ−オピオイド受容体への結合に対して約１０００以下のＫｉ（ｎＭ）を示す。一実施形態では、本発明の化合物は、μ−オピオイド受容体への結合に対して約３００以下のＫｉ（ｎＭ）を示す。別の実施形態では、本発明の化合物は、μ−オピオイド受容体への結合に対して約１００以下のＫｉ（ｎＭ）を示す。別の実施形態では、本発明の化合物は、μ−オピオイド受容体への結合に対して約１０以下のＫｉ（ｎＭ）示す。さらに他の実施形態において、本発明の化合物は、μ−オピオイド受容体への結合に対して約１以下のＫｉ（ｎＭ）を示す。さらに他の実施形態において、本発明の化合物は、μ−オピオイド受容体への結合に対して約０．１以下のＫｉ（ｎＭ）を示す。
【０２２６】
μ−オピオイド受容体機能アッセイ手順：ＨＥＫ２９３またはＵ−２  ＯＳ細胞内で組換え型μオピオイド受容体をバックグラウンド発現した細胞株から社内で調製した、または販売元（Ｐｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ、Ｓｈｅｌｔｏｎ、ＣＴ）から購入したμ−受容体膜を新たに解凍して使用し、［３５Ｓ］ＧＴＰγＳ機能的アッセイを行った。以下の試薬：膜タンパク質（０．０２６ｍｇ／ｍＬ）、サポニン（１０ｍｇ／ｍＬ）、ＧＤＰ（３ｍＭ）および［３５Ｓ］ＧＴＰγＳ（０．２０ｎＭ、Ｐｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ、Ｓｈｅｌｔｏｎ、ＣＴ）を、結合緩衝液（１００ｍＭ  ＮａＣｌ、１０ｍＭ  ＭｇＣｌ２、２０ｍＭ  ＨＥＰＥＳ、ｐＨ７．４）に、氷上で逐次添加することによって、アッセイ反応物を調製した（最終濃度を示す）。調製した膜溶液（１９０μｌ／穴）を、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）中で調製したアゴニスト［Ｄ−Ａｌａ２、Ｎ−メチル−Ｐｈｅ４Ｇｌｙ−ｏｌ５］−エンケファリン（ＤＡＭＧＯ）の２０×濃縮保存液１０μｌを含有する９６穴浅底ポリプロピレンプレートに移した。プレートを振盪しながら約２５℃で３０分間インキュベートした。９６穴組織ハーベスター（Ｐｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ、Ｓｈｅｌｔｏｎ、ＣＴ）を用いて、９６穴Ｕｎｉｆｉｌｔｅｒ  ＧＦ／Ｂ濾過プレート（Ｐｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ、Ｓｈｅｌｔｏｎ、ＣＴ）への急速な濾過により反応を終了させ、続いて２００μｌの氷冷洗浄緩衝液（１０ｍＭ  ＮａＨ２ＰＯ４、１０ｍＭ  Ｎａ２ＨＰＯ４、ｐＨ７．４）で３回濾過洗浄した。続いて濾過プレートを５０℃で２〜３時間乾燥させた。ＢｅｔａＳｃｉｎｔシンチレーション反応混液（Ｐｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ、Ｓｈｅｌｔｏｎ、ＣＴ）を加え（５０μｌ／穴）、Ｐａｃｋａｒｄ  Ｔｏｐ−Ｃｏｕｎｔを用いて、１分／穴の間、プレートをカウントした。ＧｒａｐｈＰａｄ  ＰＲＩＳＭ  ｖ．３．０のシグモイド用量反応曲線フィッティング機能を用いて、または非線形シグモイド用量反応曲線フィッティング用の自社機能を用いて、データを解析した。
【０２２７】
μ−オピオイド受容体機能データ：μＧＴＰ  ＥＣ５０は、μ−オピオイド受容体において、化合物に対して５０％の最大反応をもたらす化合物の濃度である。本発明のある化合物は、約２０，０００以下または約１０，０００以下のμＧＴＰ  ＥＣ５０（ｎＭ）を示すことができる。特定の実施形態では、本発明の化合物は、約５０００以下のμＧＴＰ  ＥＣ５０（ｎＭ）を示す。特定の実施形態において、本発明の化合物は、約２０００以下、または約１０００以下、または約１００以下、または約１０以下、または約１以下、または約０．１以下のμＧＴＰ  ＥＣ５０（ｎＭ）を示す。
【０２２８】
μＧＴＰ  Ｅｍａｘ（％）は、標準的なμアゴニストであるＤＡＭＧＯにより誘発される効果と比較して、化合物により誘発される最大の効果である。一般的に、μＧＴＰ  Ｅｍａｘ（％）は、疼痛または他の状態を治療または予防するための化合物の効力を測定する。通常、本発明の化合物は、約１０％を超える、または約２０％を超えるμＧＴＰ  Ｅｍａｘ（％）を示す。特定の実施形態において、本発明の化合物は、約５０％を超える、または約６５％を超える、または約７５％を超える、または約８５％を超える、または約１００％を超える、μＧＴＰ  Ｅｍａｘ（％）を示す。
【０２２９】
κ−オピオイド受容体結合実験の手順：氷冷した低浸透圧性緩衝液（２．５ｍＭ  ＭｇＣｌ２、５０ｍＭ  ＨＥＰＥＳ、ｐＨ７．４）（１０ｍＬ／１０ｃｍシャーレ）中に細胞を溶解し、続いて組織粉砕機／テフロン乳棒で均質化することによって、ヒトカッパオピオイド受容体（κ）（社内でクローン化）をバックグラウンド発現する組換え型ＨＥＫ−２９３細胞またはＵ−２  ＯＳ細胞から得た膜を調製した。３０，０００×ｇで、４℃で１５分間遠心分離することにより膜を収集し、１〜３ｍｇ／ｍＬの最終濃度へと、ペレットを低浸透圧性緩衝液中に再懸濁させた。ウシ血清卵白を有するＢｉｏＲａｄタンパク質アッセイ試薬を標準として用いて、タンパク質濃度を測定した。κ受容体膜のアリコートを−８０℃で保存した。
【０２３０】
放射リガンド投与置換アッセイでは、０．４ｎＭ［３Ｈ］−Ｕ６９，５９３（ＧＥ  Ｈｅａｌｔｈｃａｒｅ、Ｐｉｓｃａｔａｗａｙ、ＮＪ、４０Ｃｉ／ｍｍｏｌｅ）を、最終容量２００μｌの結合緩衝液（５％ＤＭＳＯ、５０ｍＭ  Ｔｒｉｚｍａ塩基、ｐＨ７．４）中の１５μｇの膜タンパク質（ＨＥＫ２９３細胞内で発現する組換え型κオピオイド受容体、自社で調製）と共に使用した。１０μＭ非標識ナロキソンまたはＵ６９，５９３の存在下で非特異的結合を測定した。すべての反応は、約２５℃の温度で、１時間９６穴ポリプロピレンプレート内で実施した。０．５％ポリエチレンイミン（Ｓｉｇｍａ）中に予浸させた９６穴Ｕｎｉｆｉｌｔｅｒ  ＧＦ／Ｃ濾過プレート（Ｐｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ、Ｓｈｅｌｔｏｎ、ＣＴ）上での急速濾過によって、結合反応を終了させた。９６穴組織ハーベスター（Ｐｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ、Ｓｈｅｌｔｏｎ、ＣＴ）を用いて収集を実施し、続いて２００μｌの氷冷した結合緩衝液で５回濾過洗浄した。続いて濾過プレートを５０℃で１〜２時間乾燥させた。５０μｌ／穴のシンチレーション反応混液（Ｐｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ、Ｓｈｅｌｔｏｎ、ＣＴ）を加え、１分／穴の間、Ｐａｃｋａｒｄ  Ｔｏｐ−Ｃｏｕｎｔ内でプレートをカウントした。
【０２３１】
κ−オピオイド受容体結合データ：特定の実施形態において、本発明の化合物は、κ受容体に対して約１０，０００以上のＫｉ（ｎＭ）を示す（これは、本発明の目的においては、κ受容体への結合はないと解釈される）。本発明の特定の化合物は、κ受容体に対して約２０，０００以下のＫｉ（ｎＭ）を示す。特定の実施形態において、本発明の化合物は、κ受容体に対して約１０，０００以下、または約５０００以下、または約１０００以下、または約５００以下、または約４５０以下、または約３５０以下、または約２００以下、または約１００以下、または約５０以下、または約１０以下、または約１以下、または約０．１以下、のＫｉ（ｎＭ）を示す。
【０２３２】
κ−オピオイド受容体機能アッセイ手順：機能的［３５Ｓ］ＧＴＰγＳ結合実験を以下の通り行った。最終濃度０．０２６μｇ／μｌのκ膜タンパク質（自社で生成）、１０μｇ／ｍＬサポニン、３μＭ  ＧＤＰおよび０．２０ｎＭ［３５Ｓ］ＧＴＰγＳを、氷上で、結合緩衝液（１００ｍＭ  ＮａＣｌ、１０ｍＭ  ＭｇＣｌ２、２０ｍＭ  ＨＥＰＥＳ、ｐＨ７．４）に順次添加することにより、κオピオイド受容体の膜溶液を調製した。この調製した膜溶液（１９０μｌ／穴）を、ＤＭＳＯ中で調製したアゴニストの２０×濃縮保存液１０μｌを含有する９６穴浅底ポリプロピレンプレートに移した。プレートを、振盪しながら、３０分間約２５℃の温度でインキュベートした。９６穴組織ハーベスター（Ｐａｃｋａｒｄ）を用いて、９６穴Ｕｎｉｆｉｌｔｅｒ  ＧＦ／Ｂ濾過プレート（Ｐｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ、Ｓｈｅｌｔｏｎ、ＣＴ）上での急速濾過によって反応を終了させ、続いて２００μｌの氷冷した結合緩衝液（１０ｍＭ  ＮａＨ２ＰＯ４、１０ｍＭ  Ｎａ２ＨＰＯ４、ｐＨ７．４）を用いて、３回濾過洗浄した。続いて濾過プレートを５０℃で２〜３時間乾燥させた。５０μｌ／穴のシンチレーション反応混液（Ｐｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ、Ｓｈｅｌｔｏｎ、ＣＴ）を加え、１分／穴の間、Ｐａｃｋａｒｄ  Ｔｏｐ−Ｃｏｕｎｔ内でプレートをカウントした。
【０２３３】
κ−オピオイド受容体機能データ：κＧＴＰ  ＥＣ５０は、κ受容体において化合物に対して５０％の最大反応をもたらす化合物の濃度である。本発明の特定の化合物は、κオピオイド受容体機能を刺激するために約２０，０００以下のκＧＴＰ  ＥＣ５０（ｎＭ）を示す。特定の実施形態において、本発明の化合物は、約１０，０００以下、または約５０００以下、または約２０００以下、または約１５００以下、または約１０００以下、または約６００以下、または約１００以下、または約５０以下、または約２５以下、または約１０以下、または約１以下、または約０．１以下のκＧＴＰ  ＥＣ５０（ｎＭ）を示す。
【０２３４】
κＧＴＰ  Ｅｍａｘ（％）は、Ｕ６９，５９３により誘発される効果と比較して、化合物により誘発される最大の効果である。本発明の特定の化合物は、約１％を超える、または約５％を超える、または約１０％を超える、または約２０％を超える、κＧＴＰ  Ｅｍ３ｘ（％）を示す。特定の実施形態において、本発明の化合物は、約５０％を超える、または約７５％を超える、または約９０％を超える、または約１００％を超えるκＧＴＰ  Ｅｍａｘ（％）を示す。
【０２３５】
δ−オピオイド受容体結合実験手順：δ−オピオイド受容体結合実験手順を以下の通り行うことができる。放射リガンド投与置換アッセイでは、０．３ｎＭ  ［３Ｈ］−ナルトリンドール（Ｐｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ、Ｓｈｅｌｔｏｎ、ＣＴ、３３．０Ｃｉ／ｍｍｏｌｅ）は、最終容量５００μｌの結合緩衝液（５ｍＭ  ＭｇＣｌ２、５％ＤＭＳＯ、５０ｍＭ  Ｔｒｉｚｍａ塩基、ｐＨ７．４）中の５μｇ膜タンパク質（Ｐｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ、Ｓｈｅｌｔｏｎ、ＣＴ）と共に使用する。２５μＭ非標識ナロキソンの存在下、非特異的結合を測定する。すべての反応は、約２５℃の温度で１時間、９６穴深底ポリプロピレンプレート内で実施する。０．５％ポリエチレンイミン（Ｓｉｇｍａ）中に予浸させた９６穴Ｕｎｉｆｉｌｔｅｒ  ＧＦ／Ｃ濾過プレート（Ｐｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ、Ｓｈｅｌｔｏｎ、ＣＴ）上での急速濾過によって、結合反応を終了させる。９６穴組織ハーベスター（Ｐｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ、Ｓｈｅｌｔｏｎ、ＣＴ）を用いて収集を実施し、続いて５００μｌの氷冷した結合緩衝液で５回濾過洗浄した。続いて濾過プレートを５０℃で１〜２時間乾燥させる。５０μｌ／穴シンチレーション反応混液（Ｐｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ、Ｓｈｅｌｔｏｎ、ＣＴ）を加え、１分／穴の間、Ｐａｃｋａｒｄ  Ｔｏｐ−Ｃｏｕｎｔ内でプレートをカウントする。
【０２３６】
δ−オピオイド受容体結合データ：特定の実施形態において、本発明の化合物は、δ受容体に対して約１０，０００以上のＫｉ（ｎＭ）を示すことができる（これは、本発明の目的において、δ受容体への結合はないと解釈される）。本発明の特定の化合物は、δ受容体に対して、約２０，０００以下のＫｉ（ｎＭ）を示すことができる。一実施形態では、本発明の化合物は、δ受容体に対して約１０，０００以下、または約９０００以下のＫｉ（ｎＭ）を示すことができる。別の実施形態において、本発明の化合物は、δ受容体に対して約７５００以下、または約６５００以下、または約５０００以下、または約３０００以下、または約２５００以下のＫｉ（ｎＭ）を示すことができる。別の実施形態において、本発明の化合物は、δ受容体に対して約１０００以下、または約５００以下、または約３５０以下、または約２５０以下、または約１００以下、または約１０以下のＫｉ（ｎＭ）を示すことができる。
【０２３７】
δ−オピオイド受容体機能アッセイ手順：機能的［３５Ｓ］ＧＴＰγＳ結合実験を以下の通り行う。最終濃度０．０２６μｇ／μｌのδ膜タンパク質（Ｐｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ、Ｓｈｅｌｔｏｎ、ＣＴ）、１０μｇ／ｍＬサポニン、３μＭ  ＧＤＰおよび０．２０ｎＭ［３５Ｓ］ＧＴＰγＳを、氷上で、結合緩衝液（１００ｍＭ  ＮａＣｌ、１０ｍＭ  ＭｇＣｌ２、２０ｍＭ  ＨＥＰＥＳ、ｐＨ７．４）に順次添加することによって、δオピオイド受容体膜溶液を調製する。この調製した膜溶液（１９０μｌ／穴）を、ＤＭＳＯ中で調製したアゴニストの２０×濃縮保存液１０μｌを含有する９６穴浅底ポリプロピレンプレートに移す。プレートを、振盪しながら約２５℃の温度で３０分間、インキュベートする。９６穴組織ハーベスター（Ｐａｃｋａｒｄ）を用いて、９６穴Ｕｎｉｆｉｌｔｅｒ  ＧＦ／Ｂ濾過プレート（Ｐｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ、Ｓｈｅｌｔｏｎ、ＣＴ）上での急速濾過によって反応を終了させ、続いて、２００μｌの氷冷した結合緩衝液（１０ｍＭ  ＮａＨ２ＰＯ４、１０ｍＭ  Ｎａ２ＨＰＯ４、ｐＨ７．４）で３回濾過洗浄する。続いて濾過プレートを５０℃で１〜２時間乾燥させる。５０μｌ／穴シンチレーション反応混液（Ｐｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ、Ｓｈｅｌｔｏｎ、ＣＴ）を加え、プレートを、１分／穴の間、Ｐａｃｋａｒｄ  Ｔｏｐ−Ｃｏｕｎｔ内でプレートをカウントする。
【０２３８】
δ−オピオイド受容体機能データ：δＧＴＰ  ＥＣ５０は、δ受容体において化合物に対して５０％の最大反応をもたらす化合物の濃度である。本発明の特定の化合物は、約２０，０００以下、または約１０，０００以下のδＧＴＰ  ＥＣ５０（ｎＭ）を示すことができる。特定の実施形態において、本発明の化合物は、約３５００以下、または約１０００以下、または約５００以下、または約１００以下、または約９０以下、または約５０以下、または約２５以下、または約１０以下のδＧＴＰ  ＥＣ５０（ｎＭ）を示すことができる。
【０２３９】
δＧＴＰ  Ｅｍａｘ（％）は、ｍｅｔ−エンケファリンにより誘発される効果と比較して、化合物により誘発される最大効果である。本発明の特定の化合物は、約１％を超える、または約５％を超える、または約１０％を超えるδＧＴＰ  Ｅｍａｘ（％）を示すことができる。一実施形態では、本発明の化合物は、約３０％を超えるδＧＴＰ  Ｅｍａｘ（％）を示すことができる。他の実施形態では、本発明の化合物は、約５０％を超える、または約７５％を超える、または約９０％を超える、δＧＴＰ  Ｅｍａｘ（％）を示すことができる。別の実施形態において、本発明の化合物は、約１００％を超えるδＧＴＰ  Ｅｍａｘ（％）を示すことができる。
【０２４０】
ＯＲＬ−１受容体結合アッセイ手順：ヒトオピオイド受容体様受容体（ＯＲＬ−１）（Ｐｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ、Ｓｈｅｌｔｏｎ、ＣＴ）を発現する組換え型ＨＥＫ−２９３細胞からの膜を、氷冷した低浸透圧性緩衝液（２．５ｍＭ  ＭｇＣｌ２、５０ｍＭ  ＨＥＰＥＳ、ｐＨ７．４）（１０ｍｌ／１０ｃｍシャーレ）に細胞を溶解することにより調製し、続いて組織粉砕機／テフロン乳棒で均質化する。３０，０００×ｇ、４℃で１５分間遠心分離することにより膜を収集し、１〜３ｍｇ／ｍｌの最終濃度へと、ペレットを低浸透圧性緩衝液中に再懸濁させる。ウシ血清卵白を有するＢｉｏＲａｄタンパク質アッセイ試薬を標準として用いて、タンパク質濃度を測定する。ＯＲＬ−１受容体のアリコートを−８０℃で保存する。
【０２４１】
放射リガンド結合実験（スクリーニングおよび投与置換）では、０．１ｎＭ［３Ｈ］−ノシセプチン（Ｐｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ、Ｓｈｅｌｔｏｎ、ＣＴ、８７．７Ｃｉ／ｍｍｏｌｅ）を、最終容量５００μｌの結合緩衝液（１０ｍＭ  ＭｇＣｌ２、１ｍＭ  ＥＤＴＡ、５％ＤＭＳＯ、５０ｍＭ  ＨＥＰＥＳ、ｐＨ７．４）中の１２μｇの膜タンパク質と共に使用する。１０ｎＭ非標識ノシセプチン（Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｐｅｐｔｉｄｅ  Ｃｏｍｐａｎｙ）の存在下、非特異的結合を測定する。すべての反応は、室温で１時間、９６穴深底ポリプロピレンプレート内で実施する。０．５％ポリエチレンイミン（Ｓｉｇｍａ）中に予浸させた９６穴Ｕｎｉｆｉｌｔｅｒ  ＧＦ／Ｃ濾過プレート（Ｐｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ、Ｓｈｅｌｔｏｎ、ＣＴ）上での急速濾過によって、結合反応を終了させる。９６穴組織ハーベスター（Ｐｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ、Ｓｈｅｌｔｏｎ、ＣＴ）を用いて収集を実施し、続いて５００μｌの氷冷した結合緩衝液で３回濾過洗浄する。続いて濾過プレートを５０℃で２〜３時間乾燥させる。５０μｌ／穴のシンチレーション反応混液（Ｐｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ、Ｓｈｅｌｔｏｎ、ＣＴ）を加え、１分／穴の間、Ｐａｃｋａｒｄ  Ｔｏｐ−Ｃｏｕｎｔ内でプレートをカウントする。Ｍｉｃｒｏｓｏｆｔ  ＥｘｃｅｌおよびＧｒａｐｈＰａｄ  ＰＲＩＳＭ（商標）、ｖ．３．０以上、カーブフィッティング機能をそれぞれ用いて、またはワンサイト競合カーブフィッティング用の自社機能を用いて、スクリーニングおよび投与置換実験からのデータを解析する。
【０２４２】
ＯＲＬ−１受容体結合データ：本発明の特定の化合物は、約５０００以下のＫｉ（ｎＭ）を有することができる。一実施形態では、本発明の特定の化合物は、約１０００以下のＫｉ（ｎＭ）を有することができる。ある実施形態において、本発明の化合物は、約５００以下のＫｉ（ｎＭ）を有することができる。他の実施形態では、本発明の化合物は、約３００以下、または約１００以下、または約５０以下、または約２０以下のＫｉ（ｎＭ）を有することができる。さらに他の実施形態において、本発明の化合物は、約１０以下、または約１以下、または約０．１以下のＫｉ（ｎＭ）を有することができる。
【０２４３】
ＯＲＬ−１受容体機能アッセイ手順：ヒトオピオイド受容体様（ＯＲＬ−１）（Ｐｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ、Ｓｈｅｌｔｏｎ、ＣＴ）を発現する組換え型ＨＥＫ−２９３細胞からの膜を、氷冷した低浸透圧性緩衝液（２．５ｍＭ  ＭｇＣｌ２、５０ｍＭ  ＨＥＰＥＳ、ｐＨ７．４）（１０ｍｌ／１０ｃｍシャーレ）に細胞を溶解することにより調製することができ、続いて組織粉砕機／テフロン乳棒で均質化することができる。３０，０００×ｇで、４℃で１５分間遠心分離することにより膜を収集し、１〜３ｍｇ／ｍｌの最終濃度へと、ペレットを低浸透圧性緩衝液中に再懸濁させる。ウシ血清卵白を有するＢｉｏＲａｄタンパク質アッセイ試薬を標準として用いて、タンパク質濃度を測定する。ＯＲＬ−１受容体膜のアリコートを−８０℃で保存する。
【０２４４】
機能的［３５Ｓ］ＧＴＰγＳ結合実験を以下の通り行う。氷上で、最終濃度０．０２６μｇ／μｌのＯＲＬ−１膜タンパク質、１０μｇ／ｍｌサポニン、３μＭ  ＧＤＰおよび０．２０ｎＭ［３５Ｓ］ＧＴＰγＳを、結合緩衝液（１００ｍＭ  ＮａＣｌ、１０ｍＭ  ＭｇＣｌ２、２０ｍＭ  ＨＥＰＥＳ、ｐＨ７．４）に順次添加することによって、ＯＲＬ−１膜溶液を調製する。この調製した膜溶液（１９０μｌ／穴）を、ＤＭＳＯ中で調製したアゴニスト／ノシセプチンの２０×濃縮保存液１０μｌを含有する９６穴浅底ポリプロピレンプレートに移す。プレートを、振盪しながら室温で３０分間インキュベートする。９６穴組織ハーベスター（Ｐａｃｋａｒｄ）を用いて、９６穴Ｕｎｉｆｉｌｔｅｒ  ＧＦ／Ｂ濾過プレート（Ｐｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ、Ｓｈｅｌｔｏｎ、ＣＴ）上での急速濾過によって反応を終了させ、続いて２００μｌの氷冷した結合緩衝液（１０ｍＭ  ＮａＨ２ＰＯ４、１０ｍＭ  Ｎａ２ＨＰＯ４、ｐＨ７．４）で３回濾過洗浄する。続いて濾過プレートを５０℃で２〜３時間乾燥させる。５０μｌ／穴シンチレーション反応混液（Ｐｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ、Ｓｈｅｌｔｏｎ、ＣＴ）を加え、１分／穴の間、Ｐａｃｋａｒｄ  Ｔｏｐ−Ｃｏｕｎｔ内でプレートをカウントする。ＧｒａｐｈＰａｄ  ＰＲＩＳＭ  ｖ．３．０以上のシグモイド用量反応曲線フィッティング機能、または非線形シグモイド用量反応曲線フィッティング用の自社機能を用いて、データを解析する。
【０２４５】
ＯＲＬ−１受容体機能データ：ＯＲＬ−１  ＧＴＰ  ＥＣ５０は、ＯＲＬ−１受容体において化合物に対して５０％の最大反応をもたらす化合物の濃度である。特定の実施形態において、高い結合親和性（すなわち低いＫｉ値）を有する本発明の化合物は、約１０，０００を超えるＯＲＬ−１  ＧＴＰ  ＥＣ５０（ｎＭ）を有することができる（すなわち、治療濃度では刺激しない）。特定の実施形態において、本発明の化合物は、約２０，０００以下のＯＲＬ−１  ＧＴＰ  ＥＣ５０（ｎＭ）を有することができる。一実施形態では、本発明の化合物は、約１０，０００以下の、または約５０００以下の、または約１０００以下のＯＲＬ−１  ＧＴＰ  ＥＣ５０（ｎＭ）を有することができる。さらに他の実施形態において、本発明の化合物は、約１００以下の、または約１０以下の、または約１以下の、または約０．１以下のＯＲＬ−１  ＧＴＰ  ＥＣ５０（ｎＭ）を有することができる。
ＯＲＬ−１  ＧＴＰ  Ｅｍａｘ％は、標準的ＯＲＬ−１アゴニストであるノシセプチンにより誘発される効果と比較して、化合物により誘発される最大効果である。ある実施形態において、本発明の化合物は、１０％未満のＯＲＬ−１  ＧＴＰ  Ｅｍａｘを有することができる（これは、本発明の目的においては、ＯＲＬ−１受容体でアンタゴニスト活性を有すると解釈される）。本発明の特定の化合物は、１％を超える、または５％を超える、または１０％を超えるＯＲＬ−１  ＧＴＰ  Ｅｍａｘ（％）を有することができる。他の実施形態において、本発明の化合物は、２０％を超える、または５０％を超える、または７５％を超える、または８８％を超える、または１００％を超えるＯＲＬ−１  ＧＴＰ  Ｅｍａｘを有することができる。
【０２４６】
疼痛に関するインビボアッセイ
試験動物：各実験では、実験の開始時に体重が２００〜２６０ｇのラットを用いる。これらのラットは、群で収容し、投薬より約１６時間前に飼料を撤去する本発明の化合物の経口投与前を除いては、飼料および水を常時自由摂取させる。対照群は、本発明の化合物で治療したラットとの比較の役割を果たす。対照群には、本発明の化合物用の担体を投与する。対照群に投与した担体の量は、試験群に投与した担体と本発明の化合物の量と同じである。
【０２４７】
急性疼痛：急性疼痛を治療または予防するための本発明の化合物の作用を評価するため、ラットテールフリック試験を使用し得る。ラットを手で穏やかに拘束し、テールフリックユニット（Ｍｏｄｅｌ７３６０、イタリアのＵｇｏ  Ｂａｓｉｌｅより市販）を用いて、先端部から５ｃｍの点で尾を放射熱の集束ビームに曝露する。テールフリック反応潜時とは、熱的刺激の開始から尾を振るまでの間の間隔として定義する。２０秒以内に反応しない動物は、テールフリックユニットから除外され、足引っ込め反応潜時２０秒が割り当てられる。テールフリック反応潜時は、本発明の化合物の投与の直前（治療前）ならびに本発明の化合物の投与から１、３および５時間後に測定する。データは、テールフリック反応潜時（複数可）として表され、最大可能な効果（％ＭＰＥ）、すなわち２０秒のパーセンテージを以下の通り計算する：
【０２４８】
【数１】
2016509587.tif 000038
【０２４９】
ラットのテールフリック試験は、F.E.D’Amourら、「A Method for Determining Loss of Pain Sensation」、J.Pharmacol.Exp.Ther.72:74-79(1941年)に記載されている。
【０２５０】
急性疼痛の治療または予防に対する本発明の化合物の作用を評価するために、ラットのホットプレート試験も使用し得る。４８〜５２℃の温度で維持された加熱した金属床を有する透明なプレキシグラスシリンダーからなるホットプレート装置（モデル７２８０、イタリアのＵｇｏ  Ｂａｓｉｌｅから市販）を使用してラットを試験する。ラットをホットプレート装置上のシリンダーに置き、最大３０秒が経過したら、またはラットが生体防御行動を示した時点で（挙動エンドポイント）、ホットプレートから取り出し、反応潜時を記録する。ホットプレート反応潜時は、直前に（予備処置）および本発明の化合物の投与から１、３、および５時間後に測定する。生体防御行動エンドポイントは、以下のうちのいずれかとして定義される：１）足を引っ込める、持続して持ち上げるか、または身震いしながらまたはなめながら、２）足を交互に持ち上げる、３）試験デバイスから脱出または脱出しようと試みる、または４）声を出す。データは、反応潜時（秒）として表現され、テールフリック試験に対して上に記載のように、最大可能な効果のパーセンテージを計算する。このホットプレート試験は、G. Woolfe and A.D. MacDonald, J. Pharmacol. Exp. Ther. 80:300-307 (1944)に記載されている。
【０２５１】
炎症性疼痛：炎症性疼痛の治療または予防に対する、本発明の化合物の作用を評価するため、Ｆｒｅｕｎｄ’ｓ  ｃｏｍｐｌｅｔｅ  ａｄｊｕｖａｎｔ（「ＦＣＡ」）の炎症性疼痛モデルを使用することができる。ＦＣＡ誘導による、ラット後足の炎症は、持続的な炎症性の機械的痛覚過敏の発生に伴うもので、これにより臨床的に有用な鎮痛剤の抗痛覚過敏作用の信頼できる予測が得られる（L.Barthoら、「Involvement of Capsaicin-sensitive Neurones in Hyperalgesia and Enhanced Opioid Antinociception in Inflammation」、Naunyn-Schmiedeberg’s Archives of Pharmacol. 342:666-670(1990年)）。各動物の左後足に、５０μＬの５０％ＦＣＡを足底内注射により投与する。ＦＣＡの注入前（ベースライン）および注射から２４時間後、以下に記載の通りＰＷＴを測定することにより、侵害性の機械的刺激に対する反応について動物を評価する。次いでラットに、１、３または１０ｍｇ／ｋｇの本発明の化合物、Ｃｅｌｅｂｒｅｘ、インドメタシンもしくはナプロキセンから選択される３０ｍｇ／ｋｇの対照薬剤、または担体のいずれかの単回投与を行う。侵害性の機械的刺激に対する反応を投与から１、３、５および２４時間後に測定する。各動物に対する痛覚過敏の逆転のパーセントを以下のように定義する。
【０２５２】
【数２】
2016509587.tif 000039
【０２５３】
神経障害性疼痛：神経障害性疼痛の治療または予防のための本発明の化合物の作用を評価するため、ＳｅｌｔｚｅｒモデルまたはＣｈｕｎｇモデルのいずれかを使用することができる。
【０２５４】
Ｓｅｌｔｚｅｒモデルにおいて、神経障害性疼痛の部分的な坐骨神経結紮モデルを使用することによって、ラットにおいて神経因性痛覚過敏を発生させる（Z.Seltzerら、「A Novel Behavioral Model of Neuropathic Pain Disorders Produced in Rats by Partial Sciatic Nerve Injury」、Pain 43:205-218(1990年)）。左坐骨神経の部分的結紮をイソフルラン／Ｏ２吸入麻酔下で実施する。麻酔の誘導後、ラットの左大腿部を剪毛し、小さな切り込みを介して大腿部の上部に坐骨神経を露出させ、後部二頭筋半腱様筋神経が、共通の坐骨神経から分岐する点からちょうど遠位の転子付近の部位を取り囲む結合組織を慎重に除去する。７−０絹縫合糸を、湾曲した、逆カッティングの３／８ミニニードルで神経に挿入し、背側から神経厚さの１／３から１／２が結紮内に保持されるよう強く結紮する。一重の筋肉縫合糸（４−０ナイロン（Ｖｉｃｒｙｌ））およびｖｅｔｂｏｎｄ組織接着剤を用いてこの創傷を閉じる。術後、創傷部位に抗生物質の散剤を振りかける。偽処置のラットには、坐骨神経を操作しないこと以外は、同一の外科手術を施す。術後、動物を秤量し、麻酔から回復するまで加温パッド上に置く。次いで動物を挙動試験が開始するまでホームケージに戻す。以下に記載の通り、手術前（ベースライン）、次いで薬剤投与直前、ならびに薬剤投与から１、３および５時間後のＰＷＴを測定することにより動物の侵害性の機械的刺激に対する反応を評価する。神経因性痛覚過敏の逆転のパーセンテージは、以下の通り定義される：
【０２５５】
【数３】
2016509587.tif 000040
【０２５６】
Ｃｈｕｎｇモデルでは、神経障害性疼痛の脊髄神経結紮モデルを使用して、ラットにおける機械的痛覚過敏、温熱性痛覚過敏および触覚異痛症を引き起こす。イソフルラン／Ｏ２吸入麻酔下で手術を実施する。麻酔誘導後、３ｃｍ切開し、Ｌ４−Ｓ２のレベルで、棘突起から左のパラ棘筋を分離する。１対の小さな骨鉗子を用いてＬ６横突起を慎重に取り除くことによって、Ｌ４−Ｌ６脊髄神経を視覚的に確認する。左のＬ５（またはＬ５およびＬ６）脊髄神経（複数可）を単離し、絹針できつく結紮する。完全にうっ血したことを確認し、非吸収性の縫合糸、例えばナイロン縫合糸など、またはステンレススチールステープルを用いて創傷を縫合する。偽処置のラットには、脊髄神経（複数可）を操作しないこと以外は、同一の外科手術を施す。術後、動物を秤量し、生理食塩水またはリンガー乳酸溶液を皮下（ｓ．ｃ．）注射で投与し、創傷部位に抗生物質の散剤を振りかけ、麻酔から回復するまで加温パッド上に保持する。次いで動物を挙動試験が開始するまでホームケージに戻す。以下に記載の通り、手術前（ベースライン）、次いで本発明の化合物の投与直前、ならびに本発明の化合物の投与から１、３および５時間後のＰＷＴを測定することによって、動物の侵害性の機械的刺激に対する反応を評価する。以下に記載の通り、動物の侵害性の熱的刺激または触覚異痛症に対する反応を評価することもできる。神経障害性疼痛のためのＣｈｕｎｇモデルは、S.H.Kim、「An Experimental Model for Peripheral Neuropathy Produced by Segmental Spinal Nerve Ligation in the Rat」、Pain 50(3):355-363(1992年)に記載されている。
【０２５７】
機械的痛覚過敏の評価としての機械的刺激に対する反応：
足圧力アッセイを使用して、機械的痛覚過敏を評価することができる。このアッセイでは、C.Stein、「Unilateral Inflammation of the Hindpaw in Rats as a Model of Prolonged Noxious Stimulation:Alterations in Behavior and Nociceptive Thresholds」、Pharmacol.Biochem.and Behavior 31:451-455(1988年)に記載の通り、アナルゲシメーター（モデル７２００、イタリアのＵｇｏ  Ｂａｓｉｌｅから市販）を用いて、侵害性の機械的刺激に対する後足引っ込め閾値（ＰＷＴ）を測定する。ラットを穏やかに拘束し、その後足を小さな丸いプラットフォーム上に置き、段階的な方式で後足の背側の表面に点状の圧力を加える。後足にかかる最大重量を２５０ｇに設定し、足の完全な引っ込みとしてエンドポイントを取る。各時間点で、各ラットに対して一度ずつＰＷＴを測定し、影響のあった（同側、つまり傷と同じ側）後足のみを試験するか、または同側と反対側（非傷害の、つまり傷の反対側）の両方の後足を試験する。
【０２５８】
温熱性痛覚過敏の評価としての熱的刺激に対する反応：足底試験を使用して、温熱性痛覚過敏を評価することができる。この試験に対して、後足の足底表面に加えた侵害性の熱の刺激に対する後足引っ込め反応潜時を、K.  Hargreaves et al., "A New and Sensitive Method for Measuring Thermal Nociception in Cutaneous Hyperalgesia," Pain 32(1):77-88 (1988)に記載されている技法に従い、足底の試験装置（Ｕｇｏ  Ｂａｓｉｌｅ  ｏｆ  Ｉｔａｌｙから市販）を使用して測定する。最大曝露時間を３２秒に設定することによって、組織の損傷を回避し、あらゆる意図された、熱源からの足の引っ込めをエンドポイントとして取る。各時間点で、３つの反応潜時を測定し、平均する。影響のあった（同側の）足のみを試験するか、または同側と反対側の（非傷害の）の両方の足を試験する。
【０２５９】
触覚異痛症の評価：触覚異痛症を評価するため、ワイヤーメッシュフロアの透明なプレキシグラス隔室にラットを配置し、少なくとも１５分間の間慣らした。慣らした後、各ラットの影響のあった（同側の）足の足底表面に向けて、一連のｖｏｎ  Ｆｒｅｙモノフィラメントを差し出す。この一連のｖｏｎ  Ｆｒｅｙモノフィラメントは、直径が増加する６つのモノフィラメントからなり、一番小さい直径の繊維を最初に差し出す。各フィラメントを用いて、５回の試験を行うが、各試験は、約２分間離す。各差出しは、４〜８秒の間または侵害受容の引っ込め挙動が観察されるまで続ける。尻込みする、足を引っ込める、または足をなめることは、侵害受容の挙動反応と考えられる。
【０２６０】
呼吸抑制の評価：呼吸抑制を評価するため、大腿動脈カニューレを移植することによってラットを準備することができ、カニューレを介して血液試料を取る。薬剤投与前、次いで治療から１、３、５および２４時間後、血液試料を取る。動脈血液ガス分析装置（例えば、Ｒｅｓｐｉｒａｔｏｒｙ／Ｂｌｏｏｄ  Ｇａｓ試験カートリッジ付きのＩＤＥＸＸ  ＶｅｔＳｔａｔ）を用いて、血液試料を処理する。同等のデバイスは、血液ガス分析の標準的装置（例えば、D.Torbatiら、Intensive Care Med.(26):585〜591(2000)である。
【０２６１】
胃の運動性の評価：１０ｍＬ／ｋｇの容量のビヒクル、対照化合物または被験物質を、強制経口投与で動物に与える。投与から１時間後、１０ｍＬ／ｋｇの容量のｃｈａｒｃｏａｌ  ｍｅａｌ溶液（水中の１％カルボキシメチルセルロース溶液中の５％非活性炭粉末）をすべての動物に与える。投与から２時間後（炭末摂取から１時間後）、二酸化炭素吸入またはイソフルランの過剰摂取により動物を屠殺し、ｃｈａｒｃｏａｌ  ｍｅａｌの通過を確認する。胃および小腸を慎重に取り除き、生理食塩水を浸漬させた吸収剤表面上に、それぞれを置く。幽門とｃｈａｒｃｏａｌ  ｍｅａｌが最も遠くに進行した位置との間の距離を測定し、幽門と回盲接合点との間の距離と比較する。ｃｈａｒｃｏａｌ  ｍｅａｌの通過を、移動した小腸の長さのパーセンテージとして表す。
【０２６２】
医薬組成物
本発明の化合物は、その活性により、ヒトのおよび獣医薬において好都合に有用である。上述のように、本発明の化合物は、それを必要とする患者において、ある状態を治療または予防するために有用である。本発明の化合物は、オピオイド受容体の調節を必要とする任意の患者に投与することができる。「患者」という用語は、本明細書で使用する場合、本発明の化合物の有利な作用を経験し得る任意の動物を指す。一番のこのような動物は、哺乳動物、例えば、ヒトおよび伴侶動物であるが、ただし、本発明は、これらに限定されることを意図していない。
【０２６３】
患者に投与する場合、本発明の化合物は、薬学的に許容される担体または添加剤を含む組成物の成分として投与することができる。本発明の化合物は、医者によって決定された通りの任意の適切な経路により投与することができる。投与の方法として、皮内、筋肉内、腹腔内、非経口、静脈内、皮下、鼻腔内、硬膜外、経口、舌下、口腔内、脳内、膣内、経皮、経粘膜、直腸、吸入による投与、または局所（特に、耳、鼻、眼または皮膚）投与を挙げることができる。送達は、局部または全身のいずれかであってよい。特定の実施形態において、投与により、本発明の化合物は血流へと放出されることになる。
【０２６４】
本発明の医薬組成物は、溶液剤、懸濁剤、乳剤、錠剤、丸剤、ペレット、散剤、多重顆粒剤、カプセル剤、液体を含有するカプセル剤、粉末を含有するカプセル剤、多重顆粒剤を含有するカプセル剤、ロゼンジ、徐放性製剤、坐剤、経皮パッチ、経粘膜フィルム、舌下錠剤またはタブ、エアゾール剤、スプレー剤の形態、または使用に適した任意の他の形態を取ることができる。一実施形態では、本組成物は錠剤の形態である。別の実施形態では、組成物は、カプセル剤の形態である（例えば、米国特許第５，６９８，１５５号を参照）。適切な薬学的添加剤の他の例は、本明細書に参照により組み込まれているRemington’s Pharmaceutical Sciences、1447-1676(Alfonso R.Gennaro編、第19版、1995年)に記載されている。
【０２６５】
本発明の医薬組成物は、適切な量の薬学的に許容される添加剤を含むことによって、動物への適切な投与のための形態を提供することが好ましい。このような薬学的添加剤は、賦形剤、懸濁剤、可溶化剤、結合剤、崩壊剤、保存剤、着色剤、滑沢剤などであってよい。薬学的添加剤は、水または油などの液体であってよく、これには、石油、動物、植物もしくは合成由来のもの、例えばピーナッツ油、ダイズ油、鉱油、ゴマ油などが含まれる。薬学的添加剤は、生理食塩水、ゴムアカシア、ゼラチン、デンプンのり、タルク、ケラチン、コロイド性シリカ、ウレアなどであってよい。加えて、助剤、安定化剤、増粘剤、滑沢剤および着色剤を使用することができる。一実施形態では、患者に投与する場合、薬学的に許容される添加剤は、無菌である。本発明の化合物が静脈内に投与される場合、水は、特に有用な添加剤である。生理食塩水溶液ならびにブドウ糖およびグリセロール水溶液も、液体の添加剤、特に注射用溶液剤に使用することができる。適切な薬学的添加剤はまた、デンプン、グルコース、ラクトース、スクロース、ゼラチン、麦芽、イネ、粉、チョーク、シリカゲル、ステアリン酸ナトリウム、モノステアリン酸グリセロール、タルク、塩化ナトリウム、乾燥脱脂乳、グリセロール、プロピレングリコール、水、エタノールなども含む。本発明の組成物は、必要に応じて、微量な量の湿潤剤または乳化剤、またはｐＨ緩衝剤も含有することができる。経口単位剤形を配合するために使用することができる薬学的に許容される担体および添加剤の特定の例は、Handbook of Pharmaceutical Excipients、American Pharmaceutical Association (1986年)に記載されている。
【０２６６】
特定の実施形態において、本発明の化合物は、経口投与用に配合される。経口的に送達される本発明の化合物は、例えば、錠剤、カプセル剤、ゲルキャップ、カプレット、ロゼンジ、水性または油性溶液剤、懸濁剤、顆粒剤、散剤、乳剤、シロップ剤またはエリキシル剤の形態であってよい。本発明の化合物が経口の錠剤に取り込まれる場合、このような錠剤は、圧縮する、錠剤粉末にする、腸溶性にする、糖コーティングする、薄膜コーティングする、多重圧縮するまたは多層状にすることができる。
【０２６７】
本発明の経口投与された化合物は、１種または複数の追加の薬剤、例えば、甘味剤、例えばフルクトース、アスパルテームまたはサッカリンなど、香味剤、例えばハッカ、冬緑油、またはサクランボなど、着色剤および保存料、ならびに安定剤などを含有することによって、安定した、医薬として味のよい剤形を提供することができる。固体経口剤形を作製するための技法および組成物が、Marcel Dekker,Inc.から出版されているPharmaceutical Dosage Forms:Tablets(Lieberman、LachmanおよびSchwartz編、第2版)に記載されている。錠剤（圧縮および成型されたもの）、カプセル剤（硬質ゼラチンおよび軟質ゼラチン）および丸剤を作製するための技法および組成物はまた、Remington’s Pharmaceutical Sciences 1553-1593(Arthur Osol編、第16版、Mack Publishing、Easton、PA 1980年)にも記載されている。液体経口剤形として、水性および非水性の溶液剤、乳剤、懸濁剤および溶液剤、ならびに／または非発泡性顆粒剤から再構成された懸濁剤が挙げられ、これらは場合によって１種または複数の適切な溶媒、保存剤、乳化剤、懸濁剤、賦形剤、甘味料、着色剤、香味剤などを含有する。液体経口剤形を作製するための技法および組成物は、Marcel Dekker,Inc.から出版されているPharmaceutical Dosage Forms:Disperse Systems、(Lieberman、RiegerおよびBanker編)に記載されている。
【０２６８】
本発明の化合物が、注射（例えば、連続した点滴または大量瞬時投与）による非経口投与用に配合される場合、製剤は、油性または水性の媒体中の懸濁剤、溶液剤、または乳剤の形態であってよく、そのような製剤は、薬学的に必要な添加剤、例えば１種または複数の安定化剤、懸濁剤、分散剤などをさらに含むことができる。本発明の化合物が、非経口的に注射される場合、これは、例えば、等圧の無菌の溶液剤の形態であってよい。本発明の化合物はまた、注射用製剤として再構成するための散剤の形態であってもよい。
【０２６９】
特定の実施形態において、本発明の化合物は、静脈内投与のための医薬組成物に配合される。通常は、このような組成物は、無菌、等圧の水性緩衝液を含む。必要な場合、この組成物は、可溶化剤も含むことができる。静脈内投与用の本発明の化合物は、ベンゾカインまたはプリロカインなどの局所麻酔薬を場合によって含むことによって、注射部位の疼痛を和らげることができる。一般的に、これら成分は、例えば、活性薬剤の含量を示したアンプルまたはサシェなどの密閉した容器内の凍結乾燥した乾燥粉末または水を含まない濃縮物として、単位剤形内に別々または一緒に混合して供給される。本発明の化合物を点滴で投与する場合、これは、例えば、無菌の医薬品グレードの水または生理食塩水を含有する点滴ビンを用いて投薬することができる。本発明の化合物を注射で投与する場合、投与前に成分が混合できるように、注射用滅菌水または生理食塩水のアンプルを提供することができる。
【０２７０】
本発明の化合物が吸入により投与される場合、これは、乾性煙霧剤、または水性または部分的に水性の溶液剤に配合することができる。
【０２７１】
別の実施形態において、本発明の化合物は、ベシクル、特にリポソームに入れて送達することができる（Langer、Science、249:1527-1533(1990年)、およびTreatら、Liposomes in the Therapy of Infectious Disease and Cancer、317-327および353-365(1989年)を参照されたい）。
【０２７２】
特定の実施形態において、本発明の化合物は、局所投与される。これは、例えば、手術中の局所注入により、局所への塗布により（例えば、手術後の創傷包帯と関連させて）、注射により、カテーテルを用いて、坐剤または浣腸を用いて、またはインプラントを用いて達成することができ、前記インプラントとして、多孔性、非多孔性、またはゼラチン状物質、例えば膜、例えばシアラスティック膜など、または繊維のものが挙げられる。
【０２７３】
特定の実施形態において、本発明の化合物は、即放性の形態で送達することができる。他の実施形態では、本発明の化合物は、徐放性のシステムまたは持続放出性のシステムで送達することができる。徐放性または持続放出性の医薬組成物は、これらの非徐放性または非持続放出性の対応物により達成される結果よりも、さらに良い薬物治療を達成するという共通の目的を有することができる。一実施形態では、徐放性または持続放出性の組成物は、最短の時間で、状態（またはその症状）を治療または予防するための本発明の化合物の最小量を含む。徐放性または持続放出性の組成物の利点として、薬剤活性の延長、投与回数の削減、およびコンプライアンスの増加が挙げられる。加えて、徐放性または持続放出性の組成物は、作用の開始時間または他の特徴、例えば、本発明の化合物の血中濃度に有利な影響を与えることができ、したがって、有害な副作用の発生を低下させることができる。
【０２７４】
徐放性または持続放出性の組成物は、所望の治療効果または予防効果を迅速に生じる本発明の化合物の量を最初に直前に放出し、治療効果または予防効果のレベルを長時間に亘り維持する本発明の化合物の他の量を徐々におよび継続的に放出することができる。本発明の化合物は、体内で本発明の化合物の一定の濃度を維持するよう、代謝され、体から排泄される本発明の化合物の量に取って代わるような速度で、剤形から放出されることが可能である。有効成分の徐放または持続放出は、これだけに限らないが、ｐＨの変化、温度の変化、酵素の濃度もしくは利用可能性、水の濃度もしくは利用可能性、または他の生理的状態もしくは化合物などを含めた様々な状態により刺激される可能性がある。
【０２７５】
本発明による使用のための徐放性または持続放出性の手段は、当分野で知られているものから選択し得る。例として、それぞれが本明細書に参照により組み込まれている、米国特許第３，８４５，７７０号、第３，９１６，８９９号、第３，５３６，８０９号、第３，５９８，１２３号、第４，００８，７１９号、第５，６７４，５３３号、第５，０５９，５９５号、第５，５９１，７６７号、第５，１２０，５４８号、第５，０７３，５４３号、第５，６３９，４７６号、第５，３５４，５５６号および第５，７３３，５６６号に記載のものが挙げられるがこれらに限らない。このような剤形を使用することによって、異なる割合で所望の放出プロファイルを得るために、例えば、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、他のポリマーマトリックス、ゲル、浸透性膜、浸透圧系、多層コーティング、微小粒子、多重顆粒剤、リポソーム、ミクロスフェアまたはこれらの組合せを使用して、徐放性または持続放出性の、１種または複数の有効成分を提供することができる。当分野で知られている、適切な徐放性または持続放出性の製剤は、本明細書中に記載されているものを含めて、本開示を考慮して、本発明の有効成分と共に使用するために容易に選択することができる。Medical Applications of Controlled Release、Vol.2、Applications and Evaluation、R.S.LangerおよびD.L.Wise編、CRC Press(1984年)のGoodson、「Dental Applications」(pp.115-138)も参照されたい。Langer、Science 249:1527-1533(1990年)による概説で考察されている他の徐放性または持続放出性のシステムを、本発明による使用のために選択することができる。一実施形態では、ポンプを使用することができる（Langer、Science 249:1527-1533(1990年)、Sefton、CRC Crit.Ref.Biomed.Eng.14:201(1987年)、Buchwaldら、Surgery 88:507(1980年)およびSaudekら、N.Engl.J.Med.321:574(1989年)）。別の実施形態では、ポリマー性物質を使用することができる（Medical Applications of Controlled Release(Langer and Wise編、1974年)、Controlled Drug Bioavailability、Drug Product Design and Performance(SmolenおよびBall編、1984年)、RangerおよびPeppas、J.Macromol.Sci.Rev.Macromol.Chem.23:61(1983年)、Levyら、Science 228:190(1985年)、Duringら、Ann.Neurol.25:351(1989年)およびHowardら、J.Neurosurg.71:105(1989年)）。さらに別の実施形態において、徐放性または持続放出性のシステムは、本発明の化合物の標的、例えば、脊柱、脳または消化管の近くに配置することもでき、したがって全身投与量のほんの一部しか必要としない。
【０２７６】
錠剤または丸剤の形態の場合、本発明の医薬組成物を、消化管での分解および吸収を遅らせるようにコーティングを行うことによって、長時間に亘る持続作用を提供することができる。浸透圧活性推進化合物（osmotically active driving compound）を包み込んでいる選択的透過膜もまた、経口投与の組成物に適切である。これら最近のプラットフォームでは、カプセル剤を取り囲む環境からの流体をこの推進化合物が吸収し、膨潤して開口から薬剤または薬剤組成物を押し出す。これらの送達プラットフォームは、即放性製剤のスパイク型プロファイルに対して、基本的に０次の送達プロファイルを提供することができる。時間遅延物質、例えばモノステアリン酸グリセロールまたはステアリン酸グリセロールなども使用することができる。経口用の組成物は、標準的添加剤、例えばマンニトール、ラクトース、デンプン、ステアリン酸マグネシウム、サッカリンナトリウム、セルロースおよび炭酸マグネシウムなどを含むことができる。一実施形態では、これらの添加剤は、医薬品のグレードである。
【０２７７】
本発明の医薬組成物は、経口投与に適した単一の単位剤形、例えば、これだけに限らないが、徐放性または持続放出性に適応させた錠剤、カプセル剤、ゲルキャップおよびカプレット剤などを含む。
【０２７８】
状態の治療または予防に有効な本発明の化合物の量は、標準的な臨床上の技法により決定することができる。加えて、インビトロおよび／またはインビボのアッセイを場合によって使用することにより、最適な投与量の範囲の特定に役立つことができる。使用する正確な投与量はまた、例えば、投与経路および治療する状態の程度に応じて決まることになり、医師の判断および／または各患者の状況に従い決定することができる。典型的な要素、例えば、中でも、治療している患者の体重、年齢、性別および健康状態（例えば、肝臓および腎機能）、治療すべき苦痛、症状の重症度、投与間隔の頻度、任意の有害な副作用の存在および使用している特定の化合物などに応じて、投与は変わり得る。
【０２７９】
適切な有効投与量は、一日につき患者の体重１ｋｇあたり約０．０１ｍｇから約３０００ｍｇの範囲とすることができるが、これらは通常、一日につき患者の体重１ｋｇあたり約０．０１ｍｇから約２５００ｍｇ、または一日につき患者の体重１ｋｇあたり約０．０１ｍｇから約１０００ｍｇである。一実施形態では、有効投与量は、一日につき患者の体重１ｋｇあたり約１００ｍｇ以下である。別の実施形態では、有効投与量は、一日につき患者の体重１ｋｇあたり約０．０１ｍｇから約１００ｍｇの本発明の化合物の範囲であり、別の実施形態では、一日につき患者の体重１ｋｇあたり約０．０２ｍｇから約５０ｍｇであり、別の実施形態では、一日につき患者の体重１ｋｇあたり約０．０２５ｍｇから約２０ｍｇである。
【０２８０】
投与は、単一用量または分割した用量とすることができる。一実施形態では、状態が寛解するまで、約２４時間おきに有効投与量を投与する。別の実施形態では、状態が寛解まで約１２時間おきに有効投与量を投与する。別の実施形態では、状態が寛解するまで、約８時間おきに有効投与量を投与する。別の実施形態では、状態が寛解するまで、約６時間おきに有効投与量を投与する。別の実施形態では、状態が寛解するまで、約４時間おきに有効投与量を投与する。本明細書中に記載されている有効投与量は、投与される総量を指し、すなわち、２つ以上の本発明の化合物が投与される場合、有効投与量は、投与される総量に相当する。
【０２８１】
μ−オピオイド受容体を発現することが可能な細胞を、本発明の化合物とインビトロで接触させる場合、細胞内のμ−オピオイド受容体機能を阻害または活性化するために有効な量は通常、薬学的に許容される担体または添加剤中の本発明の化合物の溶液剤または懸濁剤、約１０−１２モル／Ｌから約１０−４モル／Ｌ、または約１０−１２モル／Ｌから約１０−５モル／Ｌ、または約１０−１２モル／Ｌから約１０−６モル／Ｌ、または約１０−１２モル／Ｌから約１０−９モル／Ｌの範囲とすることができる。一実施形態では、本発明の化合物を含む溶液剤または懸濁剤の容量は、約０．０１μＬから約１ｍＬとすることができる。別の実施形態では、溶液剤または懸濁剤の容量は、約２００μＬとすることができる。
【０２８２】
δ−オピオイド受容体を発現することが可能な細胞を、本発明の化合物とインビトロで接触させる場合、細胞内のδ−オピオイド受容体機能を阻害または活性化するために有効な量は通常、薬学的に許容される担体または添加剤中の本発明の化合物の溶液剤または懸濁剤、約１０−１２モル／Ｌから約１０−４モル／Ｌ、または約１０−１２モル／Ｌから約１０−５モル／Ｌ、または約１０−１２モル／Ｌから約１０−６モル／Ｌ、または約１０−１２モル／Ｌから約１０−９モル／Ｌの範囲とすることができる。一実施形態では、本発明の化合物を含む溶液剤または懸濁剤の容量は、約０．０１μＬから約１ｍＬとすることができる。別の実施形態では、溶液剤または懸濁剤の容量は、約２００μＬとすることができる。
【０２８３】
κ−オピオイド受容体を発現することが可能な細胞を、本発明の化合物とインビトロで接触させる場合、細胞内のκ−オピオイド受容体機能を阻害または活性化するために有効な量は通常、薬学的に許容される担体または添加剤中の本発明の化合物の溶液剤または懸濁剤、約１０−１２モル／Ｌから約１０−４モル／Ｌ、または約１０−１２モル／Ｌから約１０−５モル／Ｌ、または約１０−１２モル／Ｌから約１０−６モル／Ｌ、または約１０−１２モル／Ｌから約１０−９モル／Ｌの範囲とすることができる。一実施形態では、本発明の化合物を含む溶液剤または懸濁剤の容量は、約０．０１μＬから約１ｍＬとすることができる。別の実施形態では、溶液剤または懸濁剤の容量は、約２００μＬとすることができる。
【０２８４】
ＯＲＬ−１受容体を発現することが可能な細胞を、本発明の化合物とインビトロで接触させる場合、細胞内のＯＲＬ−１受容体機能を阻害または活性化するために有効な量は通常、薬学的に許容される担体または添加剤中の化合物の溶液剤または懸濁剤、約１０−１２モル／Ｌから約１０−４モル／Ｌ、または約１０−１２モル／Ｌから約１０−５モル／Ｌ、または約１０−１２モル／Ｌから約１０−６モル／Ｌ、または約１０−１２モル／Ｌから約１０−９モル／Ｌの範囲とすることができる。一実施形態では、本発明の化合物を含む溶液剤または懸濁剤の容量は、約０．０１μＬから約１ｍＬとすることができる。別の実施形態では、溶液剤または懸濁剤の容量は、約２００μＬとすることができる。
【０２８５】
本発明の化合物は、ヒトで使用する前に、所望の治療または予防のための活性について、インビトロまたはインビボでアッセイすることができる。動物モデル系を使用することによって、安全性および効力を実証することができる。本発明の特定の化合物は、約０．５ｍｇ／ｋｇから約２０ｍｇ／ｋｇの範囲の、炎症性疼痛の治療のためのＥＤ５０を有することが予期される。本発明の特定の化合物は、呼吸抑制を誘発しない用量で、有意な鎮痛性および／または抗痛覚過敏を生じることが予期される。対照的に、モルヒネなどの従来のオピオイドの有効量を与えたラットからの血液試料では、酸素圧、酸素飽和およびｐＨが有意に減少する一方、二酸化炭素が有意に増加する。
【０２８６】
本発明によると、それを必要とする患者において状態を治療または予防するための方法は、本発明の化合物（すなわち、第１の治療薬）に加えて第２の治療薬の有効量を患者に同時投与することをさらに含む。第２の治療薬の有効量は、既知であり得るか、または本開示および出版されている臨床研究を考慮して開業医により決定され得る。本発明の一実施形態において、状態（例えば、疼痛）の治療のために第２治療薬が患者に投与される場合、本発明の化合物（すなわち、第１治療薬）の最小有効量は、第２の治療薬が投与されない状況での最小有効量よりも少ないことになる。この実施形態では、本発明の化合物および第２の治療薬は、追加的または相乗的に作用することによって、状態を治療または予防することができる。あるいは、第２の治療薬を使用することによって、第１の治療薬の投与の対象の状態とは異なる障害を治療または予防することができ、この障害は、本明細書中の上記に定義された状態であってもなくてもよい。一実施形態では、本発明の化合物は、本発明の化合物の有効量と、第２の治療薬の有効量とを含む単一組成物として、第２の治療薬と共に同時に投与される。あるいは、本発明の化合物の有効量を含む組成物および第２の治療薬の有効量を含む第２の組成物が同時に投与される。別の実施形態では、本発明の化合物の有効量は、第２の治療薬の有効量の投与の前または後に投与される。この実施形態では、第２の治療薬がその治療効果を発揮している間に、本発明の化合物が投与され、または本発明の化合物が、状態を治療または予防するためにその治療効果を発揮している間に、第２の治療薬が投与される。
【０２８７】
第２の治療薬は、これらに限定されないが、オピオイドアゴニスト、非オピオイド鎮痛剤、非ステロイド性抗炎症剤、抗片頭痛剤、Ｃｏｘ−ＩＩ阻害剤、５−リポキシゲナーゼ阻害剤、抗催吐剤、β−アドレナリン遮断薬、抗痙攣剤、抗うつ剤、Ｃａ２＋チャネル遮断剤、抗癌剤、ＵＩを治療もしくは予防するための薬剤、不安を治療もしくは予防するための薬剤、記憶障害を治療もしくは予防するための薬剤、肥満を治療もしくは予防するための薬剤、便秘を治療もしくは予防するための薬剤、咳を治療もしくは予防するための薬剤、下痢を治療もしくは予防するための薬剤、高血圧を治療もしくは予防するための薬剤、てんかんを治療もしくは予防するための薬剤、食欲不振症／悪液質を治療もしくは予防するための薬剤、薬物乱用を治療もしくは予防するための薬剤、潰瘍を治療もしくは予防するための薬剤、ＩＢＤを治療もしくは予防するための薬剤、ＩＢＳを治療もしくは予防するための薬剤、嗜癖障害を治療もしくは予防するための薬剤、パーキンソン病およびパーキンソニズムを治療もしくは予防するための薬剤、脳卒中を治療もしくは予防するための薬剤、てんかんを治療もしくは予防するための薬剤、掻痒状態を治療もしくは予防するための薬剤、精神病を治療もしくは予防するための薬剤、ハンチントン舞踏病を治療もしくは予防するための薬剤、ＡＬＳを治療もしくは予防するための薬剤、認知障害を治療もしくは予防するための薬剤、片頭痛を治療もしくは予防するための薬剤、嘔吐を治療、予防もしくは阻害するための薬剤、ジスキネジーを治療もしくは予防するための薬剤、うつ病を治療もしくは予防するための薬剤、またはこれらの任意の混合物であってよい。
【０２８８】
本発明の組成物は、本発明の化合物を、薬学的に許容される担体または添加剤と混和するステップを含む方法により調製される。混和は、化合物（または誘導体）と薬学的に許容される担体または添加剤を混和するための既知の方法を用いて達成することができる。一実施形態では、本発明の化合物は、有効量で組成物中に存在する。
【０２８９】
本発明はまた、本発明の化合物の有効量を含有する滅菌容器と、療法的使用のための使用説明書とを含むキットにも関する。
【０２９０】
以下の実施例は例示的であり、本発明の化合物、組成物および方法を限定するものではない。臨床療法において通常、遭遇し、本開示を考慮して当業者には明らかである様々な条件およびパラメーターの適切な修正および適合は、本発明の趣旨および範囲内である。
（実施例）
【実施例１】
【０２９１】
（１ｂＲ，２Ｒ，７ｂＳ）−１２−（シクロプロピルメチル）−６−メトキシ−１，１ｂ，２，３，８，９ａ−ヘキサヒドロ−２，７ｂ−（エピミノエタノ）シクロプロパ［ａ］フェナントレン−９（１ａＨ）−オン（１）
【０２９２】
【化３６】
2016509587.tif 000041
スクリュートップセプタムを備えた５０ｍｌバイアルに、６０％ＮａＨ（１６１ｍｇｓ、４．０２ｍｍｏｌ）の乾燥ＤＭＳＯ（５ｍｌ）中懸濁液を入れた。懸濁液に、ヨウ化トリメチルスルホキソニウム（８８５ｍｇ、４．０２ｍｍｏｌ）を一度に加えた。懸濁液を室温で１５分間撹拌した。次いで、化合物ＡＡ（１０００ｍｇ、３．０９ｍｍｏｌ）の乾燥ＤＭＳＯ（２ｍｌ）中溶液を懸濁液に滴加した。混合物を室温で２０分間撹拌し、次いで５０℃に２時間加熱した。混合物を氷浴内で冷却し、浴内でバイアルを回転させながら少しずつ加えた１０ｍｌの水でクエンチした。混合物を１００ｍｌの水で希釈し、２×１００ｍｌのＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで脱水し、減圧下で濃縮し、分取ＨＰＬＣで精製することによって、表題化合物１を得た。
1H NMR δH (400 MHz, CD3OD): 7.24-7.13 (m, 1H), 6.89-6.81 (m, 1H), 6.80-6.75 (m, 1H), 4.42-4.27 (m, 1H), 3.79 (s, 3H), 3.54-3.33 (m, 3H), 3.26-2.89 (m, 3H), 2.70-2.39 (m, 3H), 2.09-1.97 (m, 1H), 1.78-1.10 (m, 6H), 0.87-0.75 (m, 2H), 0.56-0.42 (m, 2H).
ＬＣ／ＭＳ、ｍ／ｚ＝３３８［Ｍ＋Ｈ］＋（計算値：３３７）。
【０２９３】
出発化合物ＡＡを以下の通り調製した：
【０２９４】
（ａ）化合物ＣＣの調製：
【０２９５】
【化３７】
2016509587.tif 000042
化合物ＢＢ（ナロキソン塩酸塩二水和物）（１５０ｇ、３７５ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（５００ｍｌ）中に溶解した。炭酸カリウム（１５６ｇ、１１２５ｍｍｏｌ）を溶液に加え、２０分間撹拌した。次いで、ヨウ化メチル（５３．２ｇ、２３．３５ｍｌ、３７５ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（２０ｍｌ）中に溶解し、滴下漏斗を使用して滴加した。混合物を１８時間撹拌し、この時点で反応は完了した。反応混合物を、撹拌しながら水（２リットル）中にゆっくりと滴下すると、沈殿物が形成した。白色の沈殿物を真空濾過し、２×５００ｍｌの水で洗浄した。フィルターケーキを真空オーブン内で乾燥させることによって、白色の固体として生成物を得た。
ＬＣ／ＭＳ、ｍ／ｚ＝３４２［Ｍ＋Ｈ］＋（計算値：３４１）。
【０２９６】
（ｂ）化合物ＤＤの調製：
【０２９７】
【化３８】
2016509587.tif 000043
化合物ＣＣ（１００ｇ、２９３ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（４００ｍｌ）中に溶解した。溶液に、Ｎ、Ｎ’−ジメチルバルビツル酸（１３７．２ｇ、８８０ｍｍｏｌ）およびテトラキス（トリフェニル−ホスフィン）パラジウム（０）（１０．１５ｇ、８．８０ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を１０分間撹拌し、次いで４０度に２時間加熱した。加温のスイッチを切り、混合物を撹拌し、室温に１８時間冷却した。混合物を２００ｍｌの水でクエンチし、さらに７５０ｍｌの水で希釈し、抽出漏斗内で振盪した。層が分離したら、水層を１Ｎの水性ＨＣｌで酸性化した。漏斗を再度振盪し、有機層を廃棄した。水層を２Ｎの水性ＮａＯＨで塩基性化し、次いで生成物を１０％メタノールのジクロロメタン（５００ｍｌ）中溶液を用いて分配した。新鮮なメタノール／ＤＣＭを用いて抽出を繰り返した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで脱水し、濃縮してペーストにした。このペーストを５００ｍｌのメタノールで再スラリー化し、濾過した。フィルターケーキを５００ｍｌの１０％ＤＣＭ／ヘキサンで洗浄した。ケーキを真空オーブン内で乾燥させることによって、化合物ＤＤを得た。
ＬＣ／ＭＳ、ｍ／ｚ＝３０２［Ｍ＋Ｈ］＋（計算値：３０１）。
【０２９８】
（ｃ）化合物ＥＥの調製：
【０２９９】
【化３９】
2016509587.tif 000044
化合物ＤＤ（５５ｇ、１８２ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（３００ｍｌ）中に溶解した。溶液に炭酸カリウム（６３ｇ、４５５ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を約２０分間撹拌した。次いで、シリンジを用いてシクロプロピルメチルブロミド（３２ｇ、２３ｍｌ、２３７ｍｍｏｌ）をフラスコに滴加した。混合物を８５℃に１６時間加熱し、この時点でアルキル化が完了した。混合物を冷却し、濾過した。ケーキを２００ｍｌのアセトニトリルで洗浄した。濾液を真空下で濃縮し、５００ｍｌのＤＣＭ中で溶解した。溶液を２×３００ｍｌの水で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで脱水し、真空下で濃縮することによって、化合物ＥＥを得た。
ＬＣ／ＭＳ、ｍ／ｚ＝３５６［Ｍ＋Ｈ］＋（計算値：３５５）。
【０３００】
（ｄ）化合物ＦＦの調製：
【０３０１】
【化４０】
2016509587.tif 000045
化合物ＥＥ（６４ｇ、１８０ｍｍｏｌ）をアセトン（４００ｍｌ）中に溶解した。溶液に飽和水性ＮＨ４Ｃｌ（７０ｍｌ）を加えた。懸濁液に、粉末状の亜鉛（５９ｇ、９００ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を７０℃で３時間撹拌し、この時点で反応が完了した。セライトのパッドを介して反応混合物を濾過した。濾液を６００ｍｌのＤＣＭおよび１リットルの水で希釈し、分配した。水層を２Ｎの水性ＮａＯＨで塩基性化し、再度分配した。水層をもう６００ｍｌのＤＣＭで洗浄し、元の有機層を１Ｎの水性ＮａＯＨおよびブラインで洗浄した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで脱水し、濃縮した。残渣をアセトン中に溶解し、７５０グラムのカラムおよびヘキサン中アセトンの勾配（最大３０％）を使用するフラッシュカラムクロマトグラフィーでクロマトグラフを行うことによって、化合物ＦＦを得た。
ＬＣ／ＭＳ、ｍ／ｚ＝３５８［Ｍ＋Ｈ］＋（計算値：３５７）。
【０３０２】
（ｅ）化合物ＧＧの調製：
【０３０３】
【化４１】
2016509587.tif 000046
化合物ＦＦ（１２ｇ、３３．６ｍｍｏｌ）、Ｎ−フェニルビス（トリフルオロメタンスルホンアミド）（１４．３９ｇ、４０．３ｍｍｏｌ）、および炭酸セシウム（１４．２２ｇ、４３．６ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（６０ｍｌ）中に溶解した。混合物を６５℃に加熱し、１８時間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮し、ＤＣＭ（２×２００ｍｌ）およびブライン（２００ｍｌ）で抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで脱水し、濃縮することによって、化合物ＧＧを得た。
ＬＣ／ＭＳ、ｍ／ｚ＝４９０［Ｍ＋Ｈ］＋（計算値：４８９）。
【０３０４】
（ｆ）化合物ＨＨの調製：
【０３０５】
【化４２】
2016509587.tif 000047
化合物ＧＧ（１４ｇ、２８．６ｍｍｏｌ）を乾燥ＤＭＦ（１００ｍｌ）中に溶解した。溶液に、酢酸パラジウム（６４２ｍｇ、２．８６ｍｍｏｌ）および１，３−ビス（ジフェニルホスフィノ）プロパン（ｄｐｐｐ）（１．１８ｍｇ、２．８６ｍｍｏｌ）を加えた。懸濁液を２０分間撹拌した。次いで、トリエチルシラン（８．３１ｇ、１１．４２ｍｌ、７１．５ｍｍｏｌ）を一度に加えた。混合物を７０℃に３０分間加熱した。ＤＭＦの約半分をロータバップで除去した。濃縮した混合物を５００ｍｌの水および２５０ｍｌのＤＣＭで希釈した。水層を１Ｎの水性ＨＣｌで約ｐＨ２に酸性化し、混合物を振盪し、分配した。有機層を廃棄した。水層を２Ｎの水性ＮａＯＨで塩基性化し、５００ｍｌのＤＣＭで抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで脱水し、暗色の液体に濃縮した。３３０ｇのカラムおよびヘキサン中ＥｔＯＡｃの勾配（最大１００％）を使用するコンビフラッシュ（登録商標）で残渣をクロマトグラフにかけることによって、化合物ＨＨを得た。
ＬＣ／ＭＳ、ｍ／ｚ＝３４２［Ｍ＋Ｈ］＋（計算値：３４１）。
【０３０６】
（ｇ）化合物ＪＪの調製：
【０３０７】
【化４３】
2016509587.tif 000048
化合物ＨＨ（３ｇ、８．７９ｍｍｏｌ）を１０ｍｌのトルエン中に溶解した。次いでエチレングリコール（１．６３６ｇ、１．５ｍｌ、２６．４ｍｍｏｌ）を加え、続いてトス酸（１．６７ｇ、８．７９ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を１８時間加熱還流した。反応混合物を室温に冷却した後、ＥｔＯＡｃ（２００ｍｌ）をフラスコに加え、溶液を２×２００ｍｌの飽和水性ＮａＨＣＯ３で洗浄した。合わせた水層を２００ｍｌのＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで脱水し、濃縮乾燥させることによって、化合物ＪＪを得た。
ＬＣ／ＭＳ、ｍ／ｚ＝３８６［Ｍ＋Ｈ］＋（計算値：３８５）。
【０３０８】
（ｈ）化合物ＫＫの調製：
【０３０９】
【化４４】
2016509587.tif 000049
化合物ＪＪ（３．２ｇ、８．３ｍｍｏｌ）をピリジン（２０ｍｌ）中に溶解し、氷浴内で２０分間冷却した。次いで、塩化チオニル（２．２ｍｌ、３０ｍｍｏｌ）を滴加した。氷浴を除去し、反応物を室温で１６時間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮し、ＤＣＭ中メタノールの勾配（最大４０％）を溶出液として有する８０グラムのカラムを使用するコンビフラッシュによるクロマトグラフを行うことによって、化合物ＫＫを得た。
ＬＣ／ＭＳ、ｍ／ｚ＝３６８［Ｍ＋Ｈ］＋（計算値：３６７）。
【０３１０】
（ｉ）化合物ＡＡの調製：
【０３１１】
【化４５】
2016509587.tif 000050
化合物ＫＫ（３ｇ、８．１６ｍｍｏｌ）を３Ｎの水性ＨＣｌ（１５ｍｌ）中に溶解／懸濁させた。混合物を１８時間加熱還流した。次いで、反応混合物を氷／ブライン浴内で２０分間冷却し、次いで２Ｎの水性ＮａＯＨでｐＨ１１に塩基性化した。混合物を２×２５０ｍｌのＤＣＭで抽出し、合わせた有機層を２００ｍｌのブラインで洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで脱水し、真空下で濃縮した。８０グラムのシリカカラムおよびＤＣＭ中ＭｅＯＨの勾配（最大４０％）を溶出液として使用するコンビフラッシュで残渣をクロマトグラフにかけることによって、異性体の混合物として化合物ＡＡを得た。
ＬＣ／ＭＳ、ｍ／ｚ＝３２４［Ｍ＋Ｈ］＋（計算値：３２３）。
【実施例２】
【０３１２】
（１ｂＲ，２Ｒ，７ｂＳ）−１２−（シクロプロピルメチル）−６−メトキシ−１，１ａ，１ｂ，２，３，８，９，９ａ−オクタヒドロ−２，７ｂ−（エピミノエタノ）シクロプロパ［ａ］フェナントレン−９−オール（２）
【０３１３】
【化４６】
2016509587.tif 000051
化合物１（１８６ｍｇ、０．５５ｍｍｏｌ）を４ｍｌのメタノール中に溶解し、氷浴内で１５分間冷却した。次いで、ＮａＢＨ４（２３３ｍｇ、６．１６ｍｍｏｌ）を溶液に少しずつ加えた。浴を直ちに除去し、混合物を室温で４時間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮し、４グラムのシリカカラムおよびＤＣＭ中メタノールの勾配（最大４０％）を溶出液として使用するコンビフラッシュ（登録商標）で残渣をクロマトグラフにかけることによって、透明な残渣を得て、次いでこれをＥｔＯＡｃおよびヘキサンから結晶化することによって、表題化合物２を得た。
1H NMR δH (400 MHz, CD3OD): 7.15-7.08 (m, 1H), 7.06-7.00 (m, 1H), 6.84-6.76 (m, 1H), 4.23-4.05 (m, 2H), 3.81 (s, 3H), 3.55-3.39 (m, 1H), 3.22-2.94 (m, 2H), 2.62-2.46 (m, 2H), 1.90-1.59 (m, 4H), 1.20-1.06 (m, 1H), 0.98-0.72 (m, 5H), 0.52-0.41 (m, 2H), 0.27-0.17 (m, 1H).
ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ＝３４０［Ｍ＋Ｈ］＋（計算値：３３９）。
【実施例３】
【０３１４】
（２Ｒ，７ｂＳ）−９−（アリルオキシ）−１２−（シクロプロピルメチル）−６−メトキシ−１，１ａ，１ｂ，２，３，８，９，９ａ−オクタヒドロ−２，７ｂ−（エピミノエタノ）シクロプロパ［ａ］フェナントレン（３）
【０３１５】
【化４７】
2016509587.tif 000052
スクリュートップセプタムを備えた５０ｍｌバイアルに、６０％ＮａＨ（１７７ｍｇ、４．４２ｍｍｏｌ）の乾燥ＴＨＦ（５ｍｌ）中懸濁液を入れた。懸濁液に、化合物２（２５０ｍｇ、０．７３６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ溶液５ｍｌを一度に加えた。懸濁液を室温で２時間撹拌した。次いで、バイアルを７０℃に加熱した。加熱した懸濁液に、シリンジを介してヨウ化アリル（１３６ｍｇ、０．８１０ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を７０℃で４時間撹拌し、次いで５ｍｌの水で希釈した。混合物を１０ｍｌのＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を５ｍｌの水で洗浄し、続いて５ｍｌのブラインで洗浄した。乾燥剤を使用せずに有機層を濃縮し、４０グラムのシリカカラムおよびＤＣＭ中メタノールの勾配（最大５％）を溶出液として使用するコンビフラッシュ（登録商標）でクロマトグラフを行った。材料を分取ＨＰＬＣでさらに精製することによって、表題化合物３を得た。
1H NMR δH (400 MHz, CD3OD): 7.14-7.05 (m, 1H), 7.00-6.91 (m, 1H), 6.83-6.72 (m, 1H), 5.92-5.76 (m, 1H), 5.22-5.12 (m, 1H), 5.11-5.02 (m, 1H), 4.23-3.95 (m, 3H), 3.51-3.39 (m, 1H), 3.23-3.09 (m, 1H), 3.04-2.93 (m, 1H), 2.68-2.47 (m, 2H), 1.98-1.47 (m, 4H), 1.20-1.05 (m, 1H), 0.98-0.70 (m, 5H), 0.52-0.39 (m, 2H), 0.26-0.13 (m, 1H).
ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ＝３８０［Ｍ＋Ｈ］＋（計算値：３７９）。
【実施例４】
【０３１６】
（２Ｒ，７ｂＳ）−１２−（シクロプロピルメチル）−６−メトキシ−９−メチレン−１，１ａ，１ｂ，２，３，８，９，９ａ−オクタヒドロ−２，７ｂ−（エピミノエタノ）シクロプロパ［ａ］フェナントレン（４）
【０３１７】
【化４８】
2016509587.tif 000053
化合物１（３５５ｍｇ、１．０５２ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（５ｍｌ）中に溶解した。溶液に、臭化メチルトリフェニルホスフィン（４５１ｍｇｓ、１．２６２ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を氷浴内で１５分間冷却した。次いで、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（１．２６２ｍｌ、ＴＨＦ中１Ｍ）をシリンジで滴加した。浴を除去し、混合物を室温で７２時間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮し、１０ｍｌの水で希釈し、２×１０ｍｌのＤＣＭで抽出した。合わせた有機層を硫酸マグネシウムで脱水し、濃縮した。４０グラムのシリカカラムおよびＤＣＭ中ＭｅＯＨの勾配（最大４０％）を使用して、残渣をクロマトグラフにかけ、次いで分取ＨＰＬＣでさらに精製することによって、表題化合物４を得た。
1H NMR δH (400 MHz, CD3OD): 7.15-7.07 (m, 1H), 6.85-6.73 (m, 2H), 5.00-4.88 (m, 2H), 4.25-4.11 (m, 1H), 3.80 (s, 3H), 3.44-3.33 (m, 3H), 3.23-2.82 (m, 3H), 2.69-2.57 (m, 1H), 2.27-2.01 (m, 2H), 2.01-1.81 (m, 1H), 1.69-1.60 (m, 1H), 1.52-1.32 (m, 1H), 1.23-0.72 (m, 5H), 0.57-0.42 (m, 3H).
ＬＣ／ＭＳ、ｍ／ｚ＝３３６［Ｍ＋Ｈ］＋（計算値：３３５）。
【実施例５】
【０３１８】
（４ａＲ，４ｂＲ，５Ｒ，１０ｂＳ，１２ａＲ）−１５−（シクロプロピルメチル）−９−メトキシ−２，３，４，４ａ，５，６，１１，１２ａ−オクタヒドロ−１Ｈ−５，１０ｂ−（エピミノエタノ）−１，４−エタノクリセン−１２（４ｂＨ）−オン（５）
【０３１９】
【化４９】
2016509587.tif 000054
（ａ）化合物ＭＭの調製：無水の塩化アルミニウム（１２ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ、Ａｌｄｒｉｃｈ）、化合物１（６０ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）、および乾燥トルエン（１ｍＬ、６ｍＬバイアル）の懸濁液を、窒素下、室温で４０分間撹拌し、次いで１，３−シクロヘキサジエン（ＬＬ）（１００ｍｇ、１ｍＬの乾燥トルエン中）溶液を加えた。反応混合物を８０℃で１２時間加熱した。室温に冷却した後、反応を水（１ｍＬ、および０．５ｍＬの２Ｎの水性ＮａＯＨ）でクエンチし、ＣＨＣｌ３（２×６ｍＬ）で抽出した。合わせたＣＨＣｌ３層を濃縮し、逆相分取ＨＰＬＣ（Ｃ１８、０〜１００％、水中０．１％ＴＦＡ／ＡＣＮ中０．１％ＴＦＡ）で精製することによって、白色の固体のＴＦＡ塩として化合物ＭＭを得た（１５ｍｇ、２０％）。
1H NMR δH (400 MHz, CD3OD): 7.09 (d, 1H, J = 9.2Hz), 6.76 (dd, 1H, J = 2.2 & 8.1Hz), 6.6 (d, 1H, J = 2.6Hz), 6.2 - 6.32 (m, 2H), 4.03 - 4.07 (m, 1H), 3.64 (s, 3H, -OCH3), 3.56 - 3.6 (m, 1H), 3.44 - 3.48 (m, 1H), 3.32 - 3.4 (m, 1H), 3.0 - 3.08 (m, 2H), 2.56 - 2.82 (m, 4H), 1.8 - 2.04 (m, 5H), 1.64 - 1.72 (m, 1H), 1.36 - 1.44 (m, 2H), 1.04 - 1.24 (m, 3H), 0.68 - 0.72 (m, 2H), 0.36 - 0.42 (m, 2H);ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ＝４０４．２［Ｍ＋Ｈ］＋（計算値：４０３．６）。
【０３２０】
（ｂ）化合物ＭＭ（１０ｍｇ）のＭｅＯＨ（１０ｍＬ）中溶液を、Ｈ−Ｃｕｂｅ（登録商標）（１バール、１ｍＬ／分、１０％Ｐｄ／Ｃ）に２時間通した。溶媒を除去し、残渣を逆相分取ＨＰＬＣ（Ｃ１８、０〜１００％、水中０．１％ＴＦＡ／ＡＣＮ中０．１％ＴＦＡ）で精製することによって、白色の固体のＴＦＡ塩として表題化合物５を得た（５ｍｇ、４６％）。
1H NMR δH (400 MHz, CD3OD): 7.1 (d, 1H, J = 8.5Hz), 6.74 -6.78 (m, 1H), 6.66 (s, 1H), 4.0 - 4.04 (m, 1H), 3.64 (s, 3H, -OCH3), 3.26 - 3.56 (m, 4H), 3.0 - 3.1 (m, 2H), 2.32 - 2.68 (m, 3H), 1.3 - 2.08 (m, 14H), 1.02 - 1.08 (m, 1H), 0.65 - 0.72 (m, 2H), 0.36 - 0.42 (m, 2H).
ＬＣ／ＭＳ、ｍ／ｚ＝４０６．４［Ｍ＋Ｈ］＋（計算値：４０５．６）。
【実施例６】
【０３２１】
以下の表は、μ−およびκ−オピオイド受容体における本発明の例示的化合物の結合および活性応答の効力についての結果を提供している。
【０３２２】
表１において、本発明のある化合物のμ−およびκ−オピオイド受容体への結合親和力は、上に記載のように決定した。
【０３２３】
表２において、本発明のある化合物のμ−およびκ−オピオイド受容体に対する活性応答は、ＨＥＫ−２９３細胞を使用して、機能アッセイに対して上に記載されているように決定された。
【０３２４】
表３において、本発明のある化合物のμオピオイド受容体およびκオピオイド受容体に対する活性応答は、Ｕ−２  ＯＳ細胞を使用して、機能アッセイに対して上に記載されているように決定された。
【０３２５】
【表１】
2016509587.tif 000055
2016509587.tif 000056
【０３２６】
【表２】
2016509587.tif 000057
【０３２７】
【表３】
2016509587.tif 000058
【０３２８】
表１、２および３のインビトロ試験結果は、本発明の代表的化合物がオピオイド受容体に対して高い結合親和力を一般的に有し、これらの化合物は、部分的アゴニストからフルアゴニストまでのアゴニストとしてこれらの受容体を活性化することを示している。したがって、本発明の化合物は、１種または複数のオピオイド受容体の活性化に応答する状態、特に疼痛を治療するのに有用であることが予期される。
【０３２９】
ここまで本発明を完全に記載してきたが、当業者であれば、本発明は、本発明またはその任意の実施形態の範囲に影響を及ぼすことなく、広い、および同等の範囲の条件、配合および他のパラメーターで実施することができることを理解されたい。
【０３３０】
本発明の他の実施形態は、本明細書中に開示されている本発明の明細および実施を考察することによって、当業者には明白となろう。本明細書および実施例は、例示的なものにすぎないとみなし、本発明の実際の範囲および趣旨は、以下の特許請求の範囲により示されるものとする。
【０３３１】
本明細書中に引用されたすべての特許、特許出願および出版物は、その全体が参照により本明細書に完全に組み込まれている。
【手続補正書】
【提出日】平成27年8月19日(2015.8.19)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉの化合物：
【化５０】
2016509587.tif 000077
（式中、
Ｃｙは、縮合した、飽和または部分的に不飽和の、３〜８員の炭素環であり、
Ｒ１は、水素、ＯＨであるか、ハロ、シアノ、カルボキシ、もしくは−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２であるか、またはアルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アルケニルオキシ、もしくはアルキニルオキシ（これらのうちのいずれかは、ヒドロキシ、ハロ、ハロアルキル、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロ、シクロアルキル、およびシクロアルケニルからなる群からそれぞれ独立して選択される１、２、または３つの置換基で場合によって置換されており、前記アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロ、シクロアルキル、およびシクロアルケニルは、１、２、または３つの、独立して選択されるＲ５基で場合によって置換されている）であるか、または−Ｏ−ＰＧ（式中、ＰＧはヒドロキシル保護基である）であり、
Ｒ２は、
（ａ）水素もしくはカルボキサミドであるか、または
（ｂ）アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロ、アリール、ヘテロアリール、（シクロアルキル）アルキル、（シクロアルケニル）アルキル、（ヘテロシクロ）アルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、アルキルカルボニル、アルコキシカルボニル、（アリールアルコキシ）カルボニル、または（ヘテロアリールアルコキシ）カルボニルであり、これらのうちのいずれかは、ヒドロキシ、アルキル、ハロ、ハロアルキル、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、カルボキシ、アルコキシ、アルコキシカルボニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロ、シクロアルキル、およびシクロアルケニルからなる群からそれぞれ独立して選択される１、２、または３つの置換基で場合によって置換されており、前記アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロ、シクロアルキル、およびシクロアルケニルは、１、２、または３つの、独立して選択されるＲ５基で場合によって置換されており、
Ｒ３は、水素、ＯＨ、もしくはハロであるか、またはアルコキシ、アルキルアミノ、もしくはジアルキルアミノ（これらのうちのいずれかは、ヒドロキシ、ハロ、ハロアルキル、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、カルボキシ、アルコキシ、アルコキシカルボニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロ、シクロアルキル、およびシクロアルケニルからなる群からそれぞれ独立して選択される１、２、または３つの置換基で場合によって置換されており、前記アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロ、シクロアルキル、およびシクロアルケニルは、１、２、または３つの、独立して選択されるＲ５基で場合によって置換されている）であり、
Ｒ４ａは水素であり、
Ｒ４ｂはＯＨであるか、またはアルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アルケニルオキシ、もしくはアルキニルオキシであり、これらのうちのいずれかは、ヒドロキシ、ハロ、ハロアルキル、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、カルボキシ、アルコキシ、アルコキシカルボニル、およびアミノカルボニルからなる群からそれぞれ独立して選択される１、２、または３つの置換基で場合によって置換されているか、あるいは、
Ｒ４ａおよびＲ４ｂは一緒になって、＝Ｏまたは＝ＣＨＲ４ｃを形成し、
Ｒ４ｃは、水素またはＣ１〜４アルキルであり、
各Ｒ５は、ヒドロキシ、ハロ、シアノ、ニトロ、アルキル、ハロアルキル、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、カルボキシ、アルコキシ、およびアルコキシカルボニルからなる群から独立して選択される）
または薬学的に許容されるその塩もしくは溶媒和物。
【請求項２】
式ＩＩ、式ＩＩＩまたは式ＩＶ：
【化５１】
2016509587.tif 000078
【化５２】
2016509587.tif 000079
【化５３】
2016509587.tif 000080
（式中、Ｃｙ、Ｒ１〜Ｒ３、Ｒ４ａ、およびＲ４ｂは請求項１で定義された通りである）を有する、請求項１に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩もしくは溶媒和物。
【請求項３】
式Ｖ、式ＶＩまたは式ＶＩＩ：
【化５４】
2016509587.tif 000081
【化５５】
2016509587.tif 000082
【化５６】
2016509587.tif 000083
（式中、Ｃｙ、Ｒ１〜Ｒ３、Ｒ４ａ、およびＲ４ｂは請求項１で定義された通りである）を有する、請求項１に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩もしくは溶媒和物。
【請求項４】
Ｃｙが、
【化５７】
2016509587.tif 000084
からなる群から選択される、請求項１から３のいずれか一項に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩もしくは溶媒和物。
【請求項５】
式ＶＩＩＩ、式ＩＸ、または式Ｘ：
【化５８】
2016509587.tif 000085
（式中、
【化５９】
2016509587.tif 000086
は、単結合または二重結合である）を有する、請求項１から４のいずれか一項に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩もしくは溶媒和物。
【請求項６】
Ｃｙが、１つの二重結合を場合によって有する８員の二環式炭素環である、請求項１から３のいずれか一項に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩もしくは溶媒和物。
【請求項７】
式ＸＩ
【化６０】
2016509587.tif 000087
（式中、
【化６１】
2016509587.tif 000088
は、単結合または二重結合である）を有する、請求項１から３および６のいずれか一項に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩もしくは溶媒和物。
【請求項８】
【化６２】
2016509587.tif 000089
が単結合である、請求項１から３、５および７のいずれか一項に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩もしくは溶媒和物。
【請求項９】
Ｒ１がＯＨまたは非置換のＣ１〜６アルコキシである、請求項１から８のいずれか一項に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩もしくは溶媒和物。
【請求項１０】
Ｒ２が、ヒドロキシ、Ｃ１〜４アルキル、ハロ、ハロ（Ｃ１〜４）アルキル、アミノ、Ｃ１〜４アルキルアミノ、ジ（Ｃ１〜４）アルキルアミノ、カルボキシ、Ｃ１〜４アルコキシ、およびＣ１〜４アルコキシカルボニルからなる群からそれぞれ独立して選択される１、２、または３つの置換基で場合によって置換されているシクロプロピル（Ｃ１〜４）アルキル、シクロブチル（Ｃ１〜４）アルキル、シクロペンチル（Ｃ１〜４）アルキル、またはシクロヘキシル（Ｃ１〜４）アルキルである、請求項１から９のいずれか一項に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩もしくは溶媒和物。
【請求項１１】
Ｒ３が水素またはＯＨである、請求項１から１０のいずれか一項に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩もしくは溶媒和物。
【請求項１２】
Ｒ３が非置換のアルコキシであるか、またはヒドロキシ、ハロ、ハロアルキル、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、カルボキシ、アルコキシ、およびアルコキシカルボニルからなる群からそれぞれ独立して選択される１、２、もしくは３つの置換基で置換されているアルコキシである、請求項１から１０のいずれか一項に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩もしくは溶媒和物。
【請求項１３】
Ｒ４ａおよびＲ４ｂが一緒になって、＝Ｏまたは＝ＣＨＲ４ｃ（式中、Ｒ４ｃは水素、メチル、エチル、プロピルまたはブチルである）を形成する、請求項１から１２のいずれか一項に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩もしくは溶媒和物。
【請求項１４】
Ｒ４ａが水素であり、Ｒ４ｂがＯＨであるか、またはアルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アルケニルオキシ、もしくはアルキニルオキシであり、これらのうちのいずれかは、ヒドロキシ、ハロ、ハロアルキル、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、カルボキシ、アルコキシ、アルコキシカルボニル、およびアミノカルボニルからなる群からそれぞれ独立して選択される１、２、または３つの置換基で場合によって置換されている、請求項１から１２のいずれか一項に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩もしくは溶媒和物。
【請求項１５】
（ｉ）Ｒ４ａが水素であり、Ｒ４ｂがＯＨもしくは−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ＝ＣＨ２であるか、または（ｉｉ）Ｒ４ａおよびＲ４ｂが一緒になって、＝Ｏもしくは＝ＣＨ２を形成する、請求項１から１４のいずれか一項に記載の化合物、または薬学的にその塩もしくは溶媒和物。
【請求項１６】
Ｒ１がＯＨまたは非置換のＣ１〜６アルコキシであり、
Ｒ２が、ヒドロキシ、Ｃ１〜４アルキル、ハロ、ハロ（Ｃ１〜４）アルキル、アミノ、Ｃ１〜４アルキルアミノ、ジ（Ｃ１〜４）アルキルアミノ、カルボキシ、Ｃ１〜４アルコキシ、およびＣ１〜４アルコキシカルボニルからなる群からそれぞれ独立して選択される１、２、または３つの置換基で場合によって置換されているシクロプロピル（Ｃ１〜４）アルキル、シクロブチル（Ｃ１〜４）アルキル、シクロペンチル（Ｃ１〜４）アルキル、またはシクロヘキシル（Ｃ１〜４）アルキルであり、
Ｒ３が水素またはＯＨである、
請求項１５に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩もしくは溶媒和物。
【請求項１７】
Ｒ２が非置換のシクロプロピル（Ｃ１〜４）アルキルである、請求項１から１６のいずれか一項に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩もしくは溶媒和物。
【請求項１８】
Ｒ２がシクロプロピルメチルである、請求項１から１７のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１９】
【化６４】
2016509587.tif 000090
からなる群から選択される請求項１に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩もしくは溶媒和物。
【請求項２０】
細胞におけるオピオイド受容体機能をインビトロで調節する方法であって、オピオイド受容体を発現することが可能な細胞を、請求項１から１９のいずれか一項に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩もしくは溶媒和物の有効量と接触させることを含む、前記インビトロで調節する方法。
【請求項２１】
μ−もしくはκ−オピオイド受容体が調節されるか、またはμ−およびκ−オピオイド受容体の両方が調節される、請求項２０に記載のインビトロで調節する方法。
【請求項２２】
請求項１から１９のいずれか一項に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩もしくは溶媒和物の治療有効量と、１種または複数の薬学的に許容される担体とを含む、医薬組成物。
【請求項２３】
患者における疼痛、便秘、下痢、掻痒症、嗜癖障害、アルコール中毒の禁断症状または薬物中毒の禁断症状の治療または予防のための請求項２２に記載の医薬組成物。
【請求項２４】
疼痛の治療または予防のための請求項２３に記載の医薬組成物。
【請求項２５】
前記疼痛が急性疼痛、慢性疼痛または外科疼痛である、請求項２３または２４に記載の医薬組成物。
【請求項２６】
前記慢性疼痛が神経障害性疼痛、術後疼痛、または炎症性疼痛である、請求項２５に記載の医薬組成物。
【請求項２７】
疼痛、便秘、下痢、掻痒症、嗜癖障害、アルコール中毒の禁断症状または薬物中毒の禁断症状を治療または予防するための医薬品の製造における、請求項１から１９のいずれか一項に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩もしくは溶媒和物の使用。
【請求項２８】
疼痛を治療または予防するためのものである、請求項２７に記載の使用。
【請求項２９】
前記疼痛が急性疼痛、慢性疼痛または外科疼痛である、請求項２７または２８に記載の使用。
【請求項３０】
前記慢性疼痛が神経障害性疼痛、術後疼痛、または炎症性疼痛である、請求項２９に記載の使用。
【請求項３１】
請求項１から１９のいずれか一項に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩、プロドラッグもしくは溶媒和物の有効量を含有する滅菌容器と、療法的使用のための使用説明書とを含むキット。
【国際調査報告】
2016509587.tif 000091
2016509587.tif 000092