(57)【要約】  局所製剤における、ヒドロコルチゾン１７−ブチラートなどのコルチコステロイドの生体利用効率を増加させるための方法および組成物がここに開示されている。【特許請求の範囲】
【請求項１】
水中油エマルションからのコルチコステロイドの生体利用効率を向上させる方法であって、界面活性剤、補助界面活性剤、皮膚軟化剤および水の濃度を変え、それによって、改良されたコルチコステロイド含有エマルションを形成する工程を有してなる方法。
【請求項２】
前記改良されたコルチコステロイド含有エマルションが局所性投与を目的としている、請求項１記載の方法。
【請求項３】
前記改良されたコルチコステロイド含有エマルションが、
コルチコステロイド、
界面活性剤と補助界面活性剤、
少なくとも第１の皮膚軟化剤と第２の皮膚軟化剤を含む油相、および
水、
を含み、
前記第１の皮膚軟化剤が植物油であり、前記第２の皮膚軟化剤が鉱油であり、植物油対鉱油の質量比が約０．０３から約１．００である、請求項１または２記載の方法。
【請求項４】
前記改良されたコルチコステロイド含有エマルション中の界面活性剤と補助界面活性剤の総濃度が、該改良されたコルチコステロイド含有エマルションの約８．０質量％から約１２．０質量％である、請求項１から３いずれか１項記載の方法。
【請求項５】
前記界面活性剤がセテス−２０であり、前記補助界面活性剤がセトステアリルアルコールである、請求項１から４いずれか１項記載の方法。
【請求項６】
前記改良されたコルチコステロイド含有エマルションがステアレス−１０を含まない、請求項１から５いずれか１項記載の方法。
【請求項７】
前記皮膚軟化剤がサフラワー油、ジメチコン、軽油、および白色ワセリンである、請求項１から６いずれか１項記載の方法。
【請求項８】
前記コルチコステロイドがヒドロコルチゾンブチラートである、請求項１から７いずれか１項記載の方法。
【請求項９】
前記ヒドロコルチゾンブチラートがヒドロコルチゾン１７−ブチラートである、請求項８記載の方法。
【請求項１０】
前記ヒドロコルチゾン１７−ブチラートの濃度が前記改良されたコルチコステロイド含有エマルションの約０．１質量％である、請求項９記載の方法。
【請求項１１】
前記ヒドロコルチゾン１７−ブチラートの濃度が前記改良されたコルチコステロイド含有エマルションの０．１５質量％である、請求項９記載の方法。
【請求項１２】
前記植物油が、サフラワー油、ヒマワリ油、トウモロコシ油、ゴマ油、ピーナッツ油、キャノーラ油、またはオリーブ油である、請求項３から１１いずれか１項記載の方法。
【請求項１３】
前記植物油がサフラワー油である、請求項３から１１いずれか１項記載の方法。
【請求項１４】
前記植物油が、３５℃で約３０センチポアズから約５０センチポアズの粘度を有する、請求項３から１３いずれか１項記載の方法。
【請求項１５】
前記植物油が、約６から約８のＨＬＢ値を有する、請求項３から１４いずれか１項記載の方法。
【請求項１６】
前記鉱油が軽油である、請求項３から１５いずれか１項記載の方法。
【請求項１７】
前記鉱油が、３５℃の温度で約１０センチポアズから約２０センチポアズの粘度を有する、請求項３から１６いずれか１項記載の方法。
【請求項１８】
前記鉱油が、約９から約１１のＨＬＢ値を有する、請求項３から１７いずれか１項記載の方法。
【請求項１９】
前記改良されたコルチコステロイド含有エマルションが、
ヒドロコルチゾン１７−ブチラートＵＳＰ、
水ＵＳＰ、
グリセリンＵＳＰ、
メチルパラベンＮＦ、
プロピルパラベンＮＦ、
セトステアリルアルコールＮＦ、
尿素ＵＳＰ、
ジメチコンＮＦ、
サフラワー油ＵＳＰ、
白色ワセリンＵＳＰ、
軽油ＮＦ、
セテス−２０ＮＦ
ブチル化ヒドロキシトルエンＮＦ、
クエン酸ナトリウムＵＳＰ、および
クエン酸ＵＳＰ、
から実質的になる、請求項１から１８いずれか１項記載の方法。
【請求項２０】
前記改良されたコルチコステロイド含有エマルションが、前記水中油エマルションの質量に対して、
約０．０１％から約０．２５％のヒドロコルチゾン１７−ブチラートＵＳＰ、
約３０％から約８０％の水ＵＳＰ、
約２．５％から約７．５％のグリセリンＵＳＰ、
約０．１５％から約０．４５％のメチルパラベンＮＦ、
約０．０５％から約０．１５％のプロピルパラベンＮＦ、
約２．５％から約７．５％のセトステアリルアルコールＮＦ、
約０．３％から約０．９％の尿素ＵＳＰ、
約０．５％から約１．５％のジメチコンＮＦ、
約３．０％から約９．０％のサフラワー油ＵＳＰ、
約３．０％から約９．０％の白色ワセリンＵＳＰ、
約６．０％から約１８．０％の軽油ＮＦ、
約３．０％から約９．０％のセテス−２０ＮＦ
約０．０１５％から約０．０４５％のブチル化ヒドロキシトルエンＮＦ、
約０．１５％から約０．４５％のクエン酸ナトリウムＵＳＰ、および
約０．２０％から約０．６０％のクエン酸ＵＳＰ、
から実質的になる、請求項１から１９いずれか１項記載の方法。
【請求項２１】
前記改良されたコルチコステロイド含有エマルションが噴射剤および不活性ガスと混合され、それによって、改良されたコルチコステロイド含有製剤を形成する、請求項１から２０いずれか１項記載の方法。
【請求項２２】
前記改良されたコルチコステロイド含有製剤が発泡性製剤である、請求項２１記載の方法。
【請求項２３】
前記改良されたコルチコステロイド含有製剤がエアゾール容器内に詰められた、請求項２１または２２記載の方法。
【請求項２４】
前記改良されたコルチコステロイド含有製剤が、前記エアゾール容器から放出される際に、発泡体を形成する、請求項２３記載の方法。
【請求項２５】
前記改良されたコルチコステロイド含有エマルションが、罹患した対象の皮膚に塗布した際に、対照エマルションと比べて、前記コルチコステロイドの生体利用効率を改善する、請求項１から２４いずれか１項記載の方法。
【請求項２６】
前記改良されたコルチコステロイド含有エマルションが、罹患した対象の皮膚に塗布した際に、対照エマルションと比べて、時間とともに、より多量のコルチコステロイドを放出する、請求項１から２５いずれか１項記載の方法。
【請求項２７】
標準条件下で、６時間での、前記改良されたコルチコステロイド含有エマルションからのコルチコステロイドの放出速度が約２から約６μｇ／ｃｍ2／時である、請求項１から２６いずれか１項記載の方法。
【請求項２８】
前記改良されたコルチコステロイド含有エマルションの粘度が約５５，０００から約１１０，０００センチポアズである、請求項１から２７いずれか１項記載の方法。
【請求項２９】
前記改良されたコルチコステロイド含有エマルションの平均ＶＣＡスコアが約０．９から約１．５である、請求項１から２８いずれか１項記載の方法。
【請求項３０】
ヒドロコルチゾン１７−ブチラートの濃度が前記改良されたコルチコステロイド含有エマルションの０．１５質量％であり、該改良されたコルチコステロイド含有エマルションが、８日目に、０．１％のヒドロコルチゾンブチラートを含有するエマルションよりも大きい程度に、アトピー性皮膚炎を呈する全体表面積を減少させる、請求項１から９および１２から２８いずれか１項記載の方法。
【請求項３１】
ヒドロコルチゾン１７−ブチラートの濃度が前記改良されたコルチコステロイド含有エマルションの０．１５質量％であり、該改良されたコルチコステロイド含有エマルションが、１５日目に、０．１％のヒドロコルチゾンブチラートを含有するエマルションよりも大きい程度に、アトピー性皮膚炎を呈する全体表面積を減少させる、請求項１から９および１２から２８いずれか１項記載の方法。
【請求項３２】
前記改良されたコルチコステロイド含有エマルションによる苔癬化症状の減少が、２９日目にヒドロコルチゾンブチラート濃度に対して用量反応を示す、請求項１から２８いずれか１項記載の方法。
【請求項３３】
前記改良されたコルチコステロイド含有エマルションによる擦り傷症状の減少が、２９日目にヒドロコルチゾンブチラート濃度に対して用量反応を示す、請求項１から２８いずれか１項記載の方法。
【請求項３４】
前記改良されたコルチコステロイド含有エマルションによる毛細血管性出血／痂皮形成症状の減少が、１５日目にヒドロコルチゾンブチラート濃度に対して用量反応を示す、請求項１から２８いずれか１項記載の方法。
【請求項３５】
前記改良されたコルチコステロイド含有エマルションによる硬結／丘疹形成症状の減少が、１５日目にヒドロコルチゾンブチラート濃度に対して用量反応を示す、請求項１から２８いずれか１項記載の方法。
【請求項３６】
皮膚疾患を治療する方法であって、
その必要のある対象の皮膚のある区域に治療効果のある量の請求項１から３５いずれか１項記載のエマルションのいずれか１つを局所塗布する工程、
を有してなる方法。
【請求項３７】
前記改良されたコルチコステロイド含有エマルションが一日一回または一日二回塗布される、請求項３６記載の方法。
【請求項３８】
前記対象がヒトである、請求項３６または３７記載の方法。
【請求項３９】
前記皮膚疾患が皮膚病である、請求項３６から３８いずれか１項記載の方法。
【請求項４０】
前記皮膚疾患がアトピー性皮膚炎である、請求項３６から３８いずれか１項記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【関連出願】
【０００１】
本出願は、２０１３年２月２８日に出願された米国仮特許出願第６１／７７０５６２号に優先権の恩恵を主張するものであり；その内容をここに引用する。
【技術分野】
【０００２】
本発明は、生体利用効率が向上したコルチコステロイドの局所製剤に関する。
【背景技術】
【０００３】
乾癬やアトピー性皮膚炎などの炎症性皮膚疾患のための現在利用できる局所治療は、狭い範囲の剤形における限られた数の活性成分に基づく。穏やかな限局性乾癬の治療において、局所コルチコステロイドが依然として最適な薬物であるが、レチノイド、ビタミンＤ類似体、タール、アントラリン、および角質溶解薬などの非ステロイド性活性物質も使用されている。アトピー性皮膚炎の治療において、コルチコステロイドが、この場合もやはり、最適な治療薬であるが、代替手段としては、カルシニューリン阻害剤またはコルチコステロイドとカルシニューリン阻害剤の併用が挙げられる。
【０００４】
鉱油および植物油が、エマルション系局所製剤の油相において通常使用される賦形剤である。両方の部類の化合物は油であるが、それらの化学的性質は基本的に異なる。植物油は、親水性特徴と親油性特徴の両方を有する複雑な分子である；その上、それらはヘテロ分散性である（すなわち、それらは、様々な範囲の個々の脂肪酸を含む）。反対に、鉱油は、分子構造に関してまだ不均質であるが、それほど複雑ではない；鉱油は、ほとんど排他的に疎水性であり、主としてアルキル鎖から構成される。
【０００５】
同様に、界面活性剤と補助界面活性剤が、エマルション系局所製剤において通常使用される賦形剤である。それらは、エマルションの液滴サイズとエマルションの安定性を調整するために一緒に使用される。製剤の安定性を最大にするために、補助界面活性剤／界面活性剤の比率が典型的に変えられる。
【０００６】
水中油エマルション系局所製剤が公知であるが、活性成分の生体利用効率、それゆえ、治療結果を特異的に最適化するための製剤の使用は教示されていない。例えば、特許文献１には、不連続油相の質量分率が高い水中油エマルション組成物が教示されている。しかしながら、特許文献１には、活性成分の生体利用効率を最適化するための植物油の使用が教示されておらず、治療結果を最適化するために、油相成分とそれらの比率をどのように調節できるかが教示されていない。
【０００７】
特許文献２から５には、リノール酸含有量が多い植物油を含有する水中油エマルション製剤が教示されている。これらの特許には、含まれる活性成分の化学安定剤としての植物油の使用が教示されている。これらの特許のどれにも、活性成分の生体利用効率を最適化するための植物油の使用も、治療結果を最適化するために、油相成分とそれらの比率をどのように調節できるかも、教示されていない。
【０００８】
特許文献６には、高い質量百分率で油相を含有する水中油エマルション系エアゾール発泡体が教示されている。特許文献６に開示された組成物は植物油を含有しているが、公開された出願には、活性成分の生体利用効率を最適化するための植物油の使用は教示されておらず、また、治療結果を最適化するために、油相成分とそれらの比率を調節することも教示されていない。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００９】
【特許文献１】米国特許第５６３５４９７号明細書
【特許文献２】米国特許第７３７８４０５号明細書
【特許文献３】米国特許第７９８１８７７号明細書
【特許文献４】米国特許第８３９９５０２号明細書
【特許文献５】米国特許第８５４６３６４号明細書
【特許文献６】米国特許出願公開第２０１１／０３０５６４３号明細書
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１０】
局所製剤を調合する方法であって、活性成分の生体利用効率が最適化され、正確かつ的確に予測できる方法が依然として必要とされている。
【課題を解決するための手段】
【００１１】
ある実施の形態において、本発明は、水中油エマルションからのコルチコステロイドの生体利用効率を向上させる方法であって、界面活性剤、補助界面活性剤、皮膚軟化剤および水の濃度を変え、それによって、改良されたコルチコステロイド含有エマルションを形成する工程を有してなる方法に関する。
【００１２】
ある実施の形態において、本発明は、前記改良されたコルチコステロイド含有エマルションが、
コルチコステロイド、
界面活性剤と補助界面活性剤、
少なくとも第１の皮膚軟化剤と第２の皮膚軟化剤を含む油相、および
水、
を含み、
第１の皮膚軟化剤が植物油であり、第２の皮膚軟化剤が鉱油であり、植物油対鉱油の質量比が約０．０３から約１．００である、上述した方法に関する。
【００１３】
ある実施の形態において、本発明は、前記コルチコステロイドがヒドロコルチゾン１７−ブチラート（ＨＣＢ）である、上述した方法のいずれか１つに関する。
【００１４】
ある実施の形態において、本発明は、皮膚疾患を治療する方法であって、
その必要のある対象の被覆区域に、治療効果のある量の上述した改良されたコルチコステロイド含有エマルションのいずれか１つを局所塗布する工程、
を有してなる方法に関する。
【図面の簡単な説明】
【００１５】
【図１】本発明の様々な例示の製剤の成分の質量百分率を示す表。*Ｎ．Ｐ．＝含まれず
【図２】実施例２に記載された血管収縮アッセイにおける患者集団（ＩＴＴ集団）の人口学的情報を示す表
【図３】血管収縮スコア（ＩＴＴ集団）の概要を示す表。*同じ文字（Ａ〜Ｅ）が付けられた治療は、互いに著しくは異ならない。+平均スコアのＰＥＧＷＱに基づくグループ分け
【図４】血管収縮の視覚スコア合計（ＩＴＴ集団）の柱状グラフ
【図５】血管収縮の平均視覚スコア（ＩＴＴ集団）の柱状グラフ
【図６】本発明の様々な例示の製剤からのヒドロコルチゾンブチラートのインビトロ放出についてのデータを示す表
【図７】本発明の様々な例示の製剤に関する時間の関数として放出されたヒドロコルチゾン１７−ブチラート（「ヒドロコルチゾンブチラート」）の累積量を示すグラフ
【図８】本発明の様々な例示の製剤に関する時間の関数として放出されたヒドロコルチゾン１７−ブチラート（「ヒドロコルチゾンブチラート」）の累積量を示すグラフ
【図９】本発明の様々な例示の製剤に関する時間の関数としてのヒドロコルチゾン１７−ブチラート（「ヒドロコルチゾンブチラート」）の放出速度を示すグラフ
【図１０】本発明の様々な例示の製剤に関する時間の関数としてのヒドロコルチゾン１７−ブチラート（「ヒドロコルチゾンブチラート」）の放出速度を示すグラフ
【図１１】本発明の様々な例示の発泡体製剤の密度を示す表
【図１２】本発明の様々な例示の製剤の粘度を示す表
【図１３】実施例６に記載された臨床的有効性試験における患者集団（ＩＴＴ集団）に関する人口学的情報を示す表
【図１４】治療時間の関数としての本発明の例示の製剤に関するアトピー性皮膚炎が発症した体表面積の平均減少パーセントを示すグラフ。左の棒＝ビヒクル；真ん中の棒＝０．１％のＨＣＢ；右の棒＝０．１５％のＨＣＢ
【図１５】本発明の例示の製剤による２９日間の治療後の苔癬化症状の改善を示す治療集団の百分率を示すグラフ。左の棒＝ビヒクル；真ん中の棒＝０．１％のＨＣＢ；右の棒＝０．１５％のＨＣＢ
【図１６】本発明の例示の製剤による２９日間の治療後の擦り傷の改善を示す治療集団の百分率を示すグラフ。左の棒＝ビヒクル；真ん中の棒＝０．１％のＨＣＢ；右の棒＝０．１５％のＨＣＢ
【図１７】本発明の例示の製剤による１５日間の治療後の毛細血管性出血(oozing)／痂皮形成の改善を示す治療集団の百分率を示すグラフ。左の棒＝ビヒクル；真ん中の棒＝０．１％のＨＣＢ；右の棒＝０．１５％のＨＣＢ
【図１８】本発明の例示の製剤による１５日間の治療後の硬結／丘疹形成の改善を示す治療集団の百分率を示すグラフ。左の棒＝ビヒクル；真ん中の棒＝０．１％のＨＣＢ；右の棒＝０．１５％のＨＣＢ
【発明を実施するための形態】
【００１６】
概要
ある実施の形態において、本発明は、３０％超の油相成分および７０％未満の水を含有する高粘度水中油エマルションに活性成分を調合し、次いで、エアゾール缶に詰め、ハイドロフルオロカーボン噴射剤で加圧することによって、局所コルチコステロイドの生体利用効率を向上させる方法に関する。このエアゾール缶が作動されたときに、緻密な時間安定性かつ温度安定性の発泡体が分配される。ある実施の形態において、本発明は、ヒドロコルチゾンブチラートなどのコルチコステロイドを含有し、炎症性皮膚疾患の膏薬療法に適している、分配される発泡体に関する。ある実施の形態において、分配される発泡体は、０．０５ｇ／ｃｍ3と０．５ｇ／ｃｍ3の間の密度を有し、体表面の大面積に亘り容易に広げられ、時間安定性かつ温度安定性であり、皮膚を保湿し、経皮水分損失を減少させ、良好な耐容性を示し、非刺激性であり、活性成分の生体利用効率を改善する。ある実施の形態において、その発泡体は、剪断力に曝されたときに急激に潰れ、体表面の大面積に迅速かつ効率的に塗布できる。炎症性皮膚疾患の治療において、分配される発泡体は、少なくとも一日一回、患部に塗布してよい。
【００１７】
ある実施の形態において、エアゾール発泡体濃縮物を形成する水中油エマルションは、約８．０％から約１２．０％の界面活性剤／補助界面活性剤、約２０．０％から約２５．５％の皮膚軟化剤、および約５４．０％から約７２．０％の水を含有する。ある実施の形態において、より具体的に言うと、エアゾール発泡体濃縮物は、約４．５％から約７．０％のセトステアリルアルコール、約５．０％から約７．０％のセテス−２０、約５．５％から約６．５％のサフラワー油、約１０．５％から約１１．５％の軽油、約０．８５％から約０．９５％のジメチコン、および約６．０％から約７．０％の白色ワセリンを含有する。ある実施の形態において、エアゾール発泡体濃縮物組成物は、約５５，０００から約１１０，０００センチポアズの粘度を有する。ある実施の形態において、前記方法により定義される組成物の密度は、約０．１３から約０．５０ｇ／ｃｍ3である。ある実施の形態において、本発明のエアゾール発泡体組成物は、約０．９から約１．５の平均血管収縮アッセイ（ＶＣＡ）スコアを示す。
【００１８】
ある実施の形態において、本発明は、述べられた目的を達成するための、植物油と鉱油の比率および補助界面活性剤／界面活性剤の比率における同時体系的変化に関する。ある実施の形態において、本発明は、局所製剤からの活性成分の生体利用効率の最適化に関し、これには、転じて、治療結果を最適化するという効果がある。
【００１９】
定義
便宜上、本明細書および添付の特許請求の範囲に使用される特定の用語をここに集めた。これらの定義は、全開示を考えて読むべきであり、当業者がするように理解すべきである。
【００２０】
本明細書および特許請求の範囲に使用されるような単数形は、そうではないと明らかに示されない限り、「少なくとも１つ」を意味すると理解すべきである。
【００２１】
本明細書および特許請求の範囲に使用されるような「および／または」という句は、そのように接続された要素の「いずれかまたは両方」、すなわち、ある場合には接続的に存在し、他の場合には離接的に存在する要素を意味すると理解すべきである。「および／または」と共に列記された多数の要素は、同じ様式で、すなわち、そのように接続された要素の「１つ以上」と解釈すべきである。他の要素が、具体的に特定されたそれらの要素と関連付けられていようとなかろうと、「および／または」の節により具体的に特定された要素の他に必要に応じて存在してもよい。それゆえ、非限定的例として、「Ａおよび／またはＢ」への言及は、「含む(comprising)」などの制限のない言葉と共に使用されたときに、１つの実施の形態において、Ａのみ（Ｂ以外の要素を必要に応じて含む）；別の実施の形態において、Ｂのみ（Ａ以外の要素を必要に応じて含む）；さらに別の実施の形態において、ＡとＢの両方（他の要素を必要に応じて含む）；などを称することができる。
【００２２】
本明細書および特許請求の範囲に使用されるような「または」という句は、そのように接続された要素の「いずれかまたは両方」、すなわち、ある場合には接続的に存在し、他の場合には離接的に存在する要素を意味すると理解すべきである。「または」と共に列記された多数の要素は、同じ様式で、すなわち、そのように接続された要素の「１つ以上」と解釈すべきである。他の要素が、具体的に特定されたそれらの要素と関連していようとなかろうと、「または」の節により具体的に特定された要素の他に必要に応じて存在してもよい。それゆえ、非限定的例として、「ＡまたはＢ」への言及は、「含む(comprising)」などの制限のない言葉と共に使用されたときに、１つの実施の形態において、Ａのみ（Ｂ以外の要素を必要に応じて含む）；別の実施の形態において、Ｂのみ（Ａ以外の要素を必要に応じて含む）；さらに別の実施の形態において、ＡとＢの両方（他の要素を必要に応じて含む）；などを称することができる。
【００２３】
本明細書および特許請求の範囲に使用されるように、１つ以上の要素のリストを参照した「少なくとも１つ（一方）」という句は、要素のリストにおける任意の１つ以上の要素から選択される少なくとも１つの要素を意味するが、要素のリストに具体的に列記された各要素と全ての要素の少なくとも１つを必ずしも含まず、要素のリストにおける要素の任意の組合せを排除するものではないと理解すべきである。この定義により、具体的に特定されたそれらの要素に関連していようとなかろうと、「少なくとも１つ」という句が称する要素のリスト内で具体的に特定された要素の他に、要素が必要に応じて存在してもよいことが可能になる。それゆえ、非限定的例として、「ＡおよびＢの少なくとも一方」（または、同等に、「ＡまたはＢの少なくとも一方、または、同等に、「Ａおよび／またはＢの少なくとも一方」）は、１つの実施の形態において、Ｂが存在せず、必要に応じて複数を含む少なくとも１つのＡ（またＢ以外の要素を必要に応じて含む）；別の実施の形態において、Ａが存在せず、必要に応じて複数を含む少なくとも１つのＡ（またＡ以外の要素を必要に応じて含む）；さらに別の実施の形態において、必要に応じて複数を含む少なくとも１つのＡ、および必要に応じて複数を含む少なくとも１つのＢ（また他の要素を必要に応じて含む）；などを称することができる。
【００２４】
そうではないと明らかに示されない限り、複数の工程または行為を含むここに請求される任意の方法において、その方法の工程または行為の順序は、その方法の工程または行為が挙げられた順序に必ずしも制限されないことも理解すべきである。
【００２５】
特許請求の範囲、並びに明細書において、「含む(comprising)」、「含む(including)」、「担持する(carrying)」、「有する(having)」、「含有する(containing)」、「含む(involving)」、「保持する(holding)」、「からなる(composed of)」などの全ての移行句は、制限がない、すなわち、含むがそれらに限られないことを意味するものと理解すべきである。「からなる(consisting of)」および「から実質的になる(consisting essentially of)」という移行句のみが、米国特許庁の特許審査手続きマニュアル、セクション２１１１．０３に述べられているように、それぞれ、制限されたまたは半制限された移行句であるものとする。
【００２６】
本発明のエマルションおよび組成物の例示の成分
本発明の組成物の様々な成分の例示の身元が以下に記載されている。
【００２７】
１．  噴射剤
１つの実施の形態において、噴射剤は、ＨＦＡまたは１種類以上のハイドロフルオロカーボンの混合物である。適切なハイドロフルオロカーボンとしては、１，１，１，２−テトラフルオロエタン（ＨＦＡ１３４ａ）、１，１，１，２，３，３，３−ヘプタフルオロプロパン（ＨＦＡ２２７）が挙げられ、これらと、医療用に現在承認されているまたは承認される他のＨＦＡとの混合物(mixture)および混合剤(admixture)が適している。ＨＦＡ噴射剤の濃度は、組成物の約２質量％から約５０質量％である。ある実施の形態において、この噴射剤は、ハイドロフルオロオレフィン（ＨＦＯ）、またはＨＦＯとＨＦＡとの混合物を含む。適切なハイドロフルオロオレフィンとしては、１，３，３，３−テトラフルオロプロペン（ＨＦＯ  １２３４ｚｅ）並びにこれと、局所用に適した他のＨＦＯとの混合物および混合剤が挙げられる。ＨＦＯ噴射剤の濃度は、組成物の約２質量％から約５０質量％である。炭化水素噴射剤並びにＣＦＣ噴射剤も本発明に使用しても差し支えない。
【００２８】
２．  ビヒクル
本発明の製剤に使用するための適切な局所ビヒクルおよびビヒクル成分が、化粧および製薬の技術分野においてよく知られており、その例としては、水などのビヒクル（またはビヒクル成分）；アルコール（特に、エタノールなどの皮膚から容易に蒸発できる低級アルコール）、グリコール（プロピレングリコール、ブチレングリコール、およびグリセロール（グリセリン）など）、脂肪族アルコール（ラノリンなど）；水と有機溶媒（水とアルコールなど）の混合物、アルコールとグリセロールなどの有機溶媒の混合物（必要に応じて水も含む）；脂肪酸、アシルグリセロール（鉱油などの油、および天然または合成起源の脂肪を含む）、ホスホグリセリド、スフィンゴ脂質およびワックスなどの脂質系材料；コラーゲンおよびゼラチンなどの蛋白質系材料；シクロメチコン、ジメチコノール、ジメチコン、およびジメチコンコポリオールなどのシリコーン系材料（非揮発性および揮発性の両方）；ワセリンおよびスクアレンなどの炭化水素系材料；および皮膚に投与するのに適した他のビヒクルおよびビヒクル成分、並びに先に特定したまたはそうでなければ当該技術分野に公知の局所ビヒクル成分の混合物が挙げられる。
【００２９】
１つの実施の形態において、本発明の組成物は水中油エマルションである。本発明の組成物の配合に使用するのに適した液体としては、水、およびグリコール（例えば、エチレングリコール、ブチレングリコール、イソプレングリコール、プロピレングリコール）、グリセロール、液体ポリオール、ジメチルスルホキシド、およびイソプロピルアルコールなどの水混和性溶媒が挙げられる。１種類以上の水性ビヒクルが存在してもよい。
【００３０】
１つの実施の形態において、メタノール、エタノール、プロパノール、またはブタノールを含まない製剤が望ましい。
【００３１】
３．  界面活性剤および乳化剤
多くの局所製剤が、特定の溶媒系に異なる化学物質を分散させるために界面活性成分（乳化剤および界面活性剤）を使用する化学エマルションを含有する。例えば、ほとんどの脂質様（油状または脂肪質）または脂肪親和性成分は、最初に乳化剤と混ぜ合わされ、これにより、脂肪親和性の内部と親水性の外部を含有する微細水溶性構造（液滴）を形成し、水中油エマルションを生じない限り、水性溶媒中には均質に分散しない。水性媒質中に可溶性であるために、分子は、極性でもある水分子と都合よく相互作用するように、極性であるか、または帯電されなければならない。同様に、水溶性の極性または帯電成分を主に脂質または油性溶媒中に溶解させるために、脂肪親和性溶媒中に溶解して油中水エマルションを形成できるように外部が脂肪親和性であり、構造の内部に親水性成分を含有する安定な構造を形成する乳化剤が、一般に使用される。そのようなエマルションは、エマルション液滴内で乳化剤の極性または帯電部分と相互作用できる塩または他の帯電成分の添加により不安定化させられることがよく知られている。エマルションが不安定化されると、水性成分と脂肪親和性成分が二層に分離し、局所製品の商品価値を損ねることになりかねない。
【００３２】
本発明に使用するのに適した界面活性剤はイオン性であっても、非イオン性であってもよい。これらの例としては、以下に限られないが、イソステアリン酸ナトリウム、セチルアルコール、ポリソルベート（ポリソルベート２０、ポリソルベート４０、ポリソルベート６０、ポリソルベート８０）、ステアレス−１０（Ｂｒｉｊ７６）、ドデシル硫酸ナトリウム（ラウリル硫酸ナトリウム）、ラウリルジメチルアミンオキシド、臭化セチルトリメチルアンモニウム（ＣＴＡＢ）、ポリエトキシル化アルコール、ポリオキシエチレンソルビタン、オクトキシノール、Ｎ，Ｎ−ジメチルドデシルアミン−Ｎ−オキシド、臭化ヘキサデシルトリメチルアンモニウム（ＨＴＡＢ）、ポリオキシル１０ラウリルエーテル、胆汁酸塩（デオキシコール酸ナトリウムまたはコール酸ナトリウムなど）、ポリオキシルヒマシ油、ノニルフェノールエトキシレート、シクロデキストリン、レシチン、ジメチコンコポリオール、ラウラミドＤＥＡ、コカミドＤＥＡ、コカミドＭＥＡ、オレイルベタイン、コカミドプロピルベタイン、コカミドプロピルホスファチジルＰＧ−ジモニウムクロリド、リン酸ジセチル（リン酸ジヘキサデシル）、セテアレス−１０リン酸、塩化メチルベンゼトニウム、リン酸ジセチル、セテス−１０リン酸（セテス−１０は、ｎの平均値が１０である、セチルアルコールのポリエチレングリコールエーテルである；セテス−１０リン酸は、セテス−１０のリン酸エステルの混合物である）、セテス−２０、Ｂｒｉｊ  Ｓ１０（ポリエチレングリコールオクタデシルエーテル、平均Ｍn〜７１１）、ＰＥＧ−２０フィトステロール、およびポロキサマー（以下に限られないが、ポロキサマー１８８（ＨＯ（Ｃ2Ｈ4Ｏ）a（ＣＨ（ＣＨ3）ＣＨ2Ｏ）b（Ｃ2Ｈ4Ｏ）a）Ｈ、平均分子量８４００）およびポロキサマー４０７（ＨＯ（Ｃ2Ｈ4Ｏ）a（ＣＨ（ＣＨ3）ＣＨ2Ｏ）b（Ｃ2Ｈ4Ｏ）a）Ｈ、ａは約１０１であり、ｂは約５６である）が挙げられる。そのような界面活性剤の適切な組合せまたは混合物も本発明にしたがって使用してもよい。
【００３３】
これらの界面活性剤の多くは、本発明の製剤において乳化剤としても働くであろう。
【００３４】
本発明の製剤に使用するための他の適切な乳化剤としては、以下に限られないが、グリシンソヤタンパク質、ラウロイル乳酸ナトリウム、ジイソステアリン酸−ポリヒドロキシステアリン酸−セバシン酸ポリグリセリル−４、ベヘントリモニウムメトスルフェート−セテアリルアルコール、乳化ろうのような非イオン性乳化剤、ポリオキシエチレンオレイルエーテル、ステアリン酸ＰＥＧ−４０、カルボマー、セトステアリルアルコール（セテアリルアルコール）、セテアレス−１２、セテアレス−２０、セテアレス−２５、セテアレス−３０、セテアレスアルコール、セテス−２０（セテス−２０は、ｎの平均値が２０である、セチルアルコールのポリエチレングリコールエーテルである）、オレイン酸、オレイルアルコール、ステアリン酸グリセリル、ステアリン酸ＰＥＧ−７５、ステアリン酸ＰＥＧ−１００、およびステアリン酸ＰＥＧ−１００、セラミド２、セラミド３、ステアリン酸、コレステロール、ラウレス−１２、ステアレス−２とステアレス−２０、またはそれらの組合せ／混合物、並びにステアラミドプロピルジメチルアミンとベヘントリモニウムメトスルフェートなどの陽イオン乳化剤、またはそれらの組合せ／混合物が挙げられる。
【００３５】
４．  保湿剤、皮膚軟化薬、および湿潤剤
一般に局所製品、特に化粧用製品の最も重要な特徴の内の１つは、消費者による製品の美的資質の認識である。例えば、白色ワセリンは優れた保湿剤および皮膚保護薬であるが、白色ワセリンは、べたつき、粘り気があり、皮膚に容易に擦り込めず、衣類を汚すかもしれないので、特に顔において、単独ではめったに使用されない。消費者は、美的に優雅であり、触感と皮膚上での性能が許容される製品を高く評価する。
【００３６】
本発明の製剤に使用するのに適した保湿剤としては、以下に限られないが、乳酸および他のヒドロキシ酸とそれらの塩、グリセロール、プロピレングリコール、ブチレングリコール、ナトリウムＰＣＡ、ヒアルロン酸ナトリウム、Ｃａｒｂｏｗａｘ２００、Ｃａｒｂｏｗａｘ４００、およびＣａｒｂｏｗａｘ８００が挙げられる。
【００３７】
本発明の製剤に使用するための適切な皮膚軟化薬または湿潤剤としては、以下に限られないが、パンテノール、パルミチン酸セチル、グリセロール（グリセリン）、ＰＰＧ−１５ステアリルエーテル、ラノリンアルコール、ラノリン、ラノリン誘導体、コレステロール、ワセリン、ネオペンタン酸イソステアリル、ステアリン酸オクチル、鉱油、ステアリン酸イソセチル、ミリスチン酸ミリスチル、オクチルドデカノール、パルミチン酸２−エチルヘキシル（パルミチン酸オクチル）、ジメチコン、フェニルトリメチコン、シクロメチコン、安息香酸Ｃ12〜Ｃ15アルキル、ジメチコノール、プロピレングリコール、テオブロマグランジフロルム種子脂、ヒマワリ種子油、セラミド（例えば、セラミド２またはセラミド３）、ヒドロキシプロピルビスパルミタミドＭＥＡ、ヒドロキシプロピルビスラウラミドＭＥＡ、ヒドロキシプロピルビスイソステアラミドＭＥＡ、１，３−ビス−（Ｎ−２−（ヒドロキシエチル）ステアロイルアミノ）−２−ヒドロキシプロパン、ビス−ヒドロキシエチルトコフェリルスクシノイルアミドヒドロキシプロパン、尿素、アロエ、アラントイン、グリシルレチン酸、サフラワー油、オレイルアルコール、オレイン酸、ステアリン酸、ジカプリレート／ジカプレート、セバシン酸ジエチル、イソステアリルアルコール、ペンチレングリコール、イソノナン酸イソノニル、ポリクオタニウム−１０（四級化ヒドロキシエチルセルロース）、ユチャ葉エキス、フィトステリルキャノーラグリセリド、シアバター、カプリル酸／カプリン酸トリグリセリド、ザクロ(punica granatum)ステロール、ステアリン酸エチルヘキシル、ベタイン、ベヘニルアルコール（ドコサノール）、ステアリルアルコール（１−オクタデカノール）、カラフトコンブエキス、ベヘン酸、カプロイルスフィンゴシン、カプロイルフィトスフィンゴシン、ジメチコン−ジビニルジメチコン−シルセスキオキサンクロスポリマー、乳酸カリウム、ヒアルロン酸ナトリウムクロスポリマー、加水分解ヒアルロン酸、ブチロイル−ホルモイルヒアルロン酸ナトリウム、ポリグルタミン酸、トリフルオロ酢酸テトラデシルアミノブチロイルバリルアミノ酪酸ウレア、ミクロコッカス溶解液、加水分解米ぬかタンパク質、グリシンソヤタンパク質、および１，３−ビス（Ｎ−２−（ヒドロキシエチル）パルミトイルアミノ）−２−ヒドロキシプロパンが挙げられる。
【００３８】
その上、これらの保湿剤および皮膚軟化薬のいずれの適切な組合せおよび混合物を本発明にしたがって使用してもよい。これらの多くは、「スキンコンディショナー」と分類される。
【００３９】
５．  防腐剤および酸化防止剤
前記組成物は、塗布される製剤の安定性または効果を改善するために適用された成分をさらに含んでもよい。
【００４０】
本発明に使用するのに適した防腐剤としては、以下に限られないが、イミダゾリジニル尿素およびジアゾリジニル尿素などの尿素；クロルフェネシン；メチルイソチアゾリノン；フェノキシエタノール；ナトリウムメチルパラベン、メチルパラベン、エチルパラベン、およびプロピルパラベン；エチルヘキシルグリセリン；ソルビン酸カリウム；安息香酸ナトリウム；ソルビン酸；安息香酸；カプリリルグリコール；ホルムアルデヒド；フィトスフィンゴシン；クエン酸；クエン酸ナトリウム；クエン酸亜鉛；二酸化塩素；塩化ベンザルコニウム、塩化ベンゼトニウム、セトリミド、塩化デクアリニウム、および塩化セチルピリジニウムなどの第四級アンモニウム化合物；硝酸フェニル水銀、酢酸フェニル水銀、およびチメロサールなどの水銀剤；ピロクトンオラミン；ヴィティス・ヴィニフェラ種子脂；およびアルコール剤、例えば、クロロブタノール、ジクロロベンジルアルコール、フェニルエチルアルコール、およびベンジルアルコールが挙げられる。
【００４１】
適切な酸化防止剤としては、以下に限られないが、アスコルビン酸とそのエステル、亜硫酸水素ナトリウム、ブチル化ヒドロキシトルエン、ブチル化ヒドロキシアニソール、トコフェロール（α−トコフェロールなど）、酢酸トコフェリル、スーパーオキシドジスムターゼ、酸化還元酵素、シロイヌナズナエキス、クリシン、ブラックラズベリー種子油、ラズベリー種子油、ザクロ種子油、クランベリー種子油、アスコルビン酸ナトリウム／アスコルビン酸、パルミチン酸アスコルビル、没食子酸プロピル、およびＥＤＴＡ（例えば、ＥＤＴＡ二ナトリウム）などのキレート剤、クエン酸、およびクエン酸ナトリウムが挙げられる。
【００４２】
ある実施の形態において、酸化防止剤または防腐剤は（３−（４−クロロフェノキシ）−２−ヒドロキシプロピル）カルバミン酸エステルを含む。
【００４３】
ある実施の形態において、本発明の酸化防止剤または防腐剤は、例えば、保湿剤または皮膚軟化薬としても機能するであろう。
【００４４】
その上、これらの防腐剤または酸化防止剤の組合せまたは混合物を本発明の製剤に使用してもよい。
【００４５】
６．  活性薬剤
活性薬剤は、哺乳類、特にヒトに局所塗布されたときに、所望の効果を有するどのような物質であってもよい。適切な部類の活性薬剤としては、以下に限られないが、抗生物質製剤、抗菌剤(antimicrobial agent)、抗ニキビ剤、抗菌剤(antibacterial agent)、抗真菌薬、抗ウイルス剤、ステロイド性抗炎症薬、非ステロイド性抗炎症薬、麻酔薬、抗そう痒薬、抗原虫薬、酸化防止剤、抗ヒスタミン薬、ビタミン類、およびホルモンが挙げられる。これらの活性薬剤のいずれの混合物を使用してもよい。その上、これらの薬剤のいずれの皮膚科的に許容される塩およびエステルを使用してもよい。
【００４６】
６．１  抗生物質
代表的な抗生物質としては、制限するものではなく、過酸化ベンゾイル、アルファテルピネオール、Ｏｃｔｏｐｉｒｏｘ（登録商標）、エリスロマイシン、亜鉛、テトラサイクリン、トリクロサン、アゼライン酸とその誘導体、フェノキシエタノールおよびフェノキシプロパノール、酢酸エチル、クリンダマイシン（例えば、リン酸クリンダマイシン）およびメクロサイクリン；フラビノイドなどのセボスタット；アルファおよびベータヒドロキシ酸；およびシムノールサルフェートとその誘導体、デオキシコール酸塩およびコール酸塩などの胆汁酸塩が挙げられる。抗生物質は抗真菌薬であって差し支えない。適切な抗真菌薬としては、以下に限られないが、クロトリマゾール、エコナゾール、ケトコナゾール、イトラコナゾール、ミコナゾール、オキシコナゾール、スルコナゾール、ブテナフィン、ナフチフィン、テルビナフィン、ウンデシル酸、トルナフテート、およびナイスタチンが挙げられる。これらの抗生物質製剤の混合物を使用してもよい。その上、これらの薬剤のいずれの皮膚科的に許容される塩およびエステルを使用してもよい。
【００４７】
６．２  非ステロイド性抗炎症薬
非ステロイド性抗炎症薬の代表的な例としては、制限するものではなく、ピロキシカム、イソキシカム、テノキシカム、スドキシカムなどのオキシカム；アスピリン、ジサルシド、ベノリレート、トリリサート、サファプリン、ソルプリン、ジフルニサル、およびフェンドサールなどのサリチル酸塩；ジクロフェナク、フェンクロフェナク、インドメタシン、スリンダク、トルメチン、イソキセパック、フロフェナク、チオピナク、ジドメタシン、アセマタシン、フェンチアザク、ゾメピラック、クリンダナク、オキセピナク、フェルビナク、およびケトロラクなどの酢酸誘導体；メフェナム酸、メクロフェナム酸、フルフェナム酸、ニフルム酸およびトルフェナム酸などの、フェナム酸系；イブプロフェン、ナプロキセン、ベノキサプロフェン、フルルビプロフェン、ケトプロフェン、フェノプロフェン、フェンブフェン、インドプロフェン、ピルプロフェン、カルプロフェン、オキサプロジン、プラノプロフェン、ミロプロフェン、チオキサプロフェン、スプロフェン、アルミノプロフェン、およびチアプロフェン酸などのプロピオン酸誘導体；フェニルブタゾン、オキシフェンブタゾン、フェプラゾン、アザプロパゾン、およびトリメタゾンなどのピラゾール；並びにナイアシンアミドが挙げられる。これらの非ステロイド性抗炎症薬の混合物、並びにこれらの薬剤の皮膚科的に許容される塩とエステルを使用してもよい。例えば、フルフェナム酸の誘導体であるエトフェナメートは、局所塗布にとって特に有用である。
【００４８】
６．３  ステロイド性抗炎症薬
ステロイド性抗炎症薬の代表例としては、制限するものではなく、ヒドロコルチゾン、ヒドロキシルトリアムシノロン、アルファ−メチルデキサメタゾン、リン酸デキサメタゾン、ジプロピオン酸ベクロメタゾン、吉草酸クロベタゾール、デソニド、デソキシメタゾン、酢酸デソキシコルチコステロン、デキサメタゾン、ジクロリゾン、二酢酸ジフロラゾン、吉草酸ジフルコルトロン、フルアドレノロン、フルクロロロンアセトニド、フルドロコルチゾン、ピバル酸フルメタゾン、フルオシノロンアセトニド、フルオシノニド、フルコルチンブチルエステル、フルオコルトロン、酢酸フルプレドニデン（フルプレドニリデン）、フルランドレノロン、ハルシノニド、酢酸ヒドロコルチゾン、酪酸ヒドロコルチゾン、メチルプレドニゾロン、トリアムシノロンアセトニド、コルチゾン、コルトドキソン、フルセトニド、フルドロコルチゾン、二酢酸ジフルオロゾン、フルラドレノロン、フルドロコルチゾン、二酢酸ジフルロゾン、フルラドレノロンアセトニド、メドリゾン、アムシナフェル、アムシナフィド、ベタメタゾンおよびそのエステルの残りのもの（ジプロピオン酸ベタメタゾンを含む）、クロロプレドニゾン、酢酸クロルプレドニゾン、クロコルテロン、クレスシノロン、ジクロリゾン、ジフルルプレドナート、フルクロロニド、フルニソリド、フルオロメタロン、フルペロロン、フルプレドニゾロン、吉草酸ヒドロコルチゾン、ヒドロコルチゾンシクロペンチルプロピオネート、ヒドロコルタメート、メプレドニゾン、パラメタゾン、プレドニゾロン、プレドニゾン、ジプロピオン酸ベクロメタゾン、トリアムシノロン、およびその混合物などのコルチコステロイドが挙げられる。
【００４９】
６．４  麻酔薬
適切な麻酔薬としては、リドカイン、プリロカイン、ブピバカイン、レボ−ブピバカイン、ロピバカイン、メピバカインおよび環系またはアミン窒素に様々な置換基を有する関連する局所麻酔薬化合物などのアミノアシルアニリド化合物；プロカイン、クロロプロカイン、プロポキシカイン、ヘキシルカイン、テトラカイン、シクロメチカイン、ベノキシネート、ブタカイン、プロパラカイン、ブタンベン、および関連する局所麻酔薬化合物などの安息香酸アミノアルキル化合物；コカインおよび関連する局所麻酔薬化合物；ジペロドンおよび関連する局所麻酔薬化合物などのアミノカルボン酸塩（エステル）化合物；フェナカインおよび関連する局所麻酔薬化合物などのＮ−フェニルアミジン化合物；ジブカインおよび関連する局所麻酔薬化合物などのＮ−アミノアルキルアミド化合物；ファリカイン、ジクロニンおよび関連する局所麻酔薬化合物などのアミノケトン化合物；およびプラモキシン、ジメチゾクイエン、および関連する局所麻酔薬化合物などのアミノエーテル化合物；並びにベンゾカインなどのパラアミノ安息香酸エステルが挙げられる。他の適切な局所麻酔薬としては、ケトカイン、ジブカイン、アメトカイン、プロパナカイン、およびプロピポカインが挙げられる。
【００５０】
６．５  抗菌剤(antimicrobial agent)
適切な抗菌剤としては、以下に限られないが、ベータラクタム薬、キノリン薬、シプロフロキサシン、ノルフロキサシン、テトラサイクリン、エリスロマイシン、アミカシン、トリクロサン、ドキシサイクリン、カプレオマイシン、クロルヘキシジン、クロルテトラサイクリン、オキシテトラサイクリン、クリンダマイシン（例えば、リン酸クリンダマイシン）、エタンブトール、メトロニダゾール、ペンタミジン、ゲンタマイシン、カナマイシン、リンコマイシン、メタサイクリン、メテナミン、ミノサイクリン、ネオマイシン、ネチルミシン、ストレプトマイシン、トブラマイシン、およびミコナゾールなどの抗菌剤(antibacterial agent)、抗真菌薬、抗原虫薬および抗ウイルス剤が挙げられる。また、テトラサイクリン塩酸塩、ファメソール(famesol)、エリスロマイシンエストレート、ステアリン酸エリスロマイシン（塩）、硫酸アミカシン、ドキシサイクリン塩酸塩、グルコン酸クロルヘキシジン、クロルヘキシジン塩酸塩、クロルテトラサイクリン塩酸塩、オキシテトラサイクリン塩酸塩、クリンダマイシン塩酸塩、リン酸クリンダマイシン、エタンブトール塩酸塩、メトロニダゾール塩酸塩、ペンタミジン塩酸塩、硫酸ゲンタマイシン、硫酸カナマイシン、リンコマイシン塩酸塩、メタサイクリン塩酸塩、ヒプル酸メテナミン、マンデル酸メテナミン、ミノサイクリン塩酸塩、硫酸ネオマイシン、硫酸ネチルマイシン、硫酸パロモマイシン、硫酸ストレプトマイシン、硫酸トブラマイシン、ミコナゾール塩酸塩、アマンファジン塩酸塩、硫酸アマンファジン、トリクロサン、Ｏｃｔｏｐｉｒｏｘ（登録商標）、ナイスタチン、トルナフテート、クロトリマゾール、アニデュラファンギン、マイカファンギン、ボリコナゾール、ラノコナゾール、シクロピロックスおよびそれらの混合物も含まれる。
【００５１】
６．６  角質溶解剤
適切な角質溶解剤としては、以下に限られないが、尿素、サリチル酸、パパイン、ブロメライン、硫黄、グリコール酸、ピルビン酸、レゾルシノール、Ｎ−アセチルシステイン、マンデル酸、レチノール酸（例えば、トレチノイン）およびその誘導体（例えば、シスおよびトランス、エステル）などのレチノイド、レチノール、アルファヒドロキシ酸、ベータヒドロキシ酸、コールタール、およびそれらの組合せが挙げられる。
【００５２】
７．  パージガス
１つの実施の形態において、組成物が充填される容器中の空気は不活性ガスにより置き換えられる。ある実施の形態において、不活性ガスは、アルゴン、窒素、およびそれらの混合物からなる群より選択される。
【００５３】
８．  緩衝塩
適切な緩衝塩は当該技術分野において周知である。適切な緩衝塩の例としては、以下に限られないが、クエン酸ナトリウム、クエン酸、リン酸二水素一ナトリウム、リン酸水素二ナトリウム、リン酸三ナトリウム、リン酸二水素カリウム、リン酸水素二カリウム、およびリン酸三カリウムが挙げられる。
【００５４】
９．  粘度調整剤
本発明の製剤に使用するのに適した粘度調整剤（すなわち、増粘剤および低粘稠化剤(thinning agent)または粘度調節剤）としては、以下に限られないが、保護コロイドまたはヒドロキシエチルセルロース、キサンタンガム、およびスクレロチウムガムなどの非イオン性ガム、並びにケイ酸アルミニウムマグネシウム、シリカ、マイクロクリスタリンワックス、蜜蝋、パラフィン、およびパルミチン酸セチルが挙げられる。アクリレート／Ｃ10-30アルキルアクリレートのクロスポリマーも考えられる。その上、これらの粘度調整剤の適切な組合せおよび混合物を本発明にしたがって使用してもよい。
【００５５】
１０．  追加の成分
本発明のエマルションに含ませるのに適した追加の成分としては、以下に限られないが、皮膚保護薬、吸着剤、緩和剤、皮膚軟化薬、湿潤剤、持効性材料、可溶化剤、皮膚浸透剤、皮膚鎮静剤、防臭剤、制汗剤、日焼け止め剤、太陽光によらない日焼け剤、ビタミン類、髪質改良剤、抗刺激剤、老化防止剤、表皮剥脱剤(abrasive)、吸着剤、固化防止剤、帯電防止剤、アストリンゼン（例えば、ウィッチヘーゼル、アルコール、およびカモミールエキスなどのハーブエキス）、結合剤／賦形剤、キレート剤、被膜形成剤、品質改良剤、隠蔽剤、脂質、免疫刺激剤、およびｐＨ調整剤（例えば、クエン酸、水酸化ナトリウム、およびリン酸ナトリウム）が挙げられる。
【００５６】
例えば、健康な皮膚に通常見られる脂質（またはその機能的同等物）が本発明のエマルションに含まれてもよい。ある実施の形態において、脂質は、セラミド、コレステロール、および遊離脂肪酸からなる群より選択される。脂質の例としては、セラミド１、セラミド２、セラミド３、セラミド４、セラミド５、セラミド６、ヒドロキシプロピルビスパルミタミドＭＥＡ、およびヒドロキシプロピルビスラウラミドＭＥＡ、並びにそれらの組合せが挙げられる。
【００５７】
真皮・上皮接合部のタンパク質構造と相互作用するペプチドの例としては、パルミトイルジペプチド−５ジアミノブチロイルヒドロキシトレオニン、パルミトイルトリペプチド−５、アセチルオクタペプチド−３、ペンタペプチド−３、パルミトイルジペプチド−５ジアミノヒドロキシ酪酸、ジ酢酸ジペプチドジアミノブチロイルベンジルアミド、パルミトイルテトラペプチド−７、パルミトイルオリゴペプチド、およびパルミトイルジペプチド−６ジアミノヒドロキシ酪酸が挙げられる。
【００５８】
皮膚鎮静剤の例としては、以下に限られないが、藻類エキス、ヨモギエキス、グリチルレチン酸ステアリル、ビサボロール、アラントイン、アロエ、アボカド油、緑茶エキス、ホップエキス、カモミールエキス、コロイドオートミール、カラミン、キュウリエキス、およびそれらの組合せからが挙げられる。
【００５９】
Ｎ−ヒドロキシスクシンイミドは、目元にくまを生じる炎症と黒ずんだ色の原因である血液由来色素の除去を活性化する。
【００６０】
ある実施の形態において、前記組成物は、ベルガモットまたはベルガモット油を含む。ベルガモット油は、天然の化粧水かつ解毒剤である。ある実施の形態において、ベルガモット油は、皮膚の早まった老化を防ぐであろうし、油性肌の状態およびにきびに優れた効果があるであろう。
【００６１】
ビタミン類の例としては、以下に限られないが、ビタミンＡ、Ｄ、Ｅ、Ｋ、およびそれらの組合せが挙げられる。ビタミン類似体、例えば、ビタミンＤ類似体のカルシポトリエンまたはカルシポトリオールも考えられる。
【００６２】
ある実施の形態において、ビタミンは、アスコルビン酸テトラヘキシルデシルとして存在してもよい。この化合物は、抗酸化活性を示し、脂質の過酸化を阻害する。ある実施の形態において、その使用により、紫外線照射の損傷効果を軽減することができる。この化合物は、コラーゲンの産生を促進するだけでなく、メラニン形成（色素の産生）を阻害し、それによって、よりむらのない肌の色合いを促進することによって、肌に透明感を持たせ、肌を明るくすることが研究によって示された。
【００６３】
日焼け止め剤の例としては、以下に限られないが、ｐ−アミノ安息香酸、アボベンゾン、シノキセート、ジオキシベンゾン、ホモサラート、アントラニル酸メンチル、オクトクリレン、メトキシケイ皮酸オクチル、サリチル酸オクチル、オキシベンゾン、パジメートＯ、フェニルベンズイミダゾールスルホン酸、スルイソベンゾン、二酸化チタン、サリチル酸トロラミン、酸化亜鉛、４−メチルベンジリデンカンフル、メチレンビス−ベンゾトリアゾリルテトラメチルブチルフェノール、ビス−エチルヘキシルオキシフェノールメトキシフェニルトリアジン、テレフタリリデンジカンフルスルホン酸、ドロメトリゾールトリシロキサン、フェニルジベンズイミダゾールテトラスルホン酸二ナトリウム、ジエチルアミノヒドロキシベンゾイル安息香酸ヘキシル、オクチルトリアゾン、ジエチルヘキシルブタミドトリアゾン、ポリシリコーン−１５、およびそれらの組合せが挙げられる。
【００６４】
適切な芳香および色を本発明の製剤に使用してもよい。局所製品に使用するのに適した芳香および色の例が当該技術分野に公知である。
【００６５】
適切な免疫刺激剤としては、以下に限られないが、テトラクロロデカオキシド、デオキシコール酸、タクロリムス、ピメクロリムス、およびベータ−グルカンが挙げられる。
【００６６】
ある実施の形態において、パルミトイル−リシル−バリル−リシンビストリフルオロアセテートが加えられる。このペプチドは、ヒトの線維芽細胞中のコラーゲンの合成を促進する。
【００６７】
ある実施の形態において、植物エキスを含んでもよい。その例としては、オウシュウヨモギエキス、プランクトンエキス、クロレラエキス、およびフィトステロールが挙げられる。
【００６８】
被膜形成剤の例に、ポリシリコーン−１１がある。
【００６９】
大抵の場合、組成物の一成分がいくつかの機能を果たしてもよい。１つの実施の形態において、本発明は、滑剤、皮膚軟化薬、または皮膚浸透剤として働いてもよい成分に関する。１つの実施の形態において、多機能成分は、ステアリン酸イソセチル、イソステアリン酸イソプロピル、パルミチン酸イソプロピル、またはミリスチン酸イソプロピルである。
【００７０】
本発明の例示の水中油エマルションおよび製剤
ある実施の形態において、本発明は、水中油エマルションであって、
コルチコステロイド、
界面活性剤と補助界面活性剤、
少なくとも第１の皮膚軟化剤と第２の皮膚軟化剤を含む油相、および
水、
を含み、
第１の皮膚軟化剤が植物油であり、第２の皮膚軟化剤が鉱油であり、植物油対鉱油の質量比が約０．０３から約１．００である、水中油エマルションに関する。
【００７１】
ある実施の形態において、本発明は、界面活性剤と補助界面活性剤の総濃度がエマルションの約８．０質量％から約１２．０質量％である、上述した水中油エマルションのいずれか１つに関する。
【００７２】
ある実施の形態において、本発明は、界面活性剤がセテス−２０であり、補助界面活性剤がセトステアリルアルコールである、上述した水中油エマルションのいずれか１つに関する。
【００７３】
ある実施の形態において、本発明は、エマルションがステアレス−１０を含まない、上述した水中油エマルションのいずれか１つに関する。
【００７４】
ある実施の形態において、本発明は、セテス−２０の濃度がエマルションの約５．０質量％から約７．０質量％である、上述した水中油エマルションのいずれか１つに関する。
【００７５】
ある実施の形態において、本発明は、セトステアリルアルコールの濃度がエマルションの約４．５質量％から約７．０質量％である、上述した水中油エマルションのいずれか１つに関する。
【００７６】
ある実施の形態において、本発明は、油相が複数の皮膚軟化剤を含み、皮膚軟化剤の総濃度がエマルションの約２０．０質量％から約２５．５質量％である、上述した水中油エマルションのいずれか１つに関する。
【００７７】
ある実施の形態において、本発明は、皮膚軟化剤がサフラワー油、ジメチコン、軽油、および白色ワセリンである、上述した水中油エマルションのいずれか１つに関する。
【００７８】
ある実施の形態において、本発明は、サフラワー油の濃度がエマルションの約５．５質量％から約６．５質量％である、上述した水中油エマルションのいずれか１つに関する。
【００７９】
ある実施の形態において、本発明は、ジメチコンの濃度がエマルションの約０．８５質量％から約０．９５質量％である、上述した水中油エマルションのいずれか１つに関する。
【００８０】
ある実施の形態において、本発明は、軽油の濃度がエマルションの約１０．５質量％から約１１．５質量％である、上述した水中油エマルションのいずれか１つに関する。
【００８１】
ある実施の形態において、本発明は、白色ワセリンの濃度がエマルションの約６．０質量％から約７．０質量％である、上述した水中油エマルションのいずれか１つに関する。
【００８２】
ある実施の形態において、本発明は、水の濃度がエマルションの約５４．０質量％から約７２．０質量％である、上述した水中油エマルションのいずれか１つに関する。
【００８３】
ある実施の形態において、本発明は、コルチコステロイドがヒドロコルチゾンブチラートである、上述した水中油エマルションのいずれか１つに関する。
【００８４】
ある実施の形態において、本発明は、ヒドロコルチゾンブチラートがヒドロコルチゾン１７−ブチラートである、上述した水中油エマルションのいずれか１つに関する。
【００８５】
ある実施の形態において、本発明は、ヒドロコルチゾン１７−ブチラートの濃度がエマルションの約０．１質量％である、上述した水中油エマルションのいずれか１つに関する。
【００８６】
ある実施の形態において、本発明は、ヒドロコルチゾン１７−ブチラートの濃度がエマルションの０．１５質量％である、上述した水中油エマルションのいずれか１つに関する。
【００８７】
ある実施の形態において、本発明は、植物油対鉱油の質量比が、約０．０３、約０．０６、約０．１３、約０．２、約０．５５、約０．７５、または約１．００である、上述した水中油エマルションのいずれか１つに関する。ある実施の形態において、本発明は、植物油対鉱油の質量比が約０．２または約０．５５である、上述した水中油エマルションのいずれか１つに関する。
【００８８】
ある実施の形態において、本発明は、植物油が単不飽和および多価不飽和脂肪酸を含む、上述した水中油エマルションのいずれか１つに関する。
【００８９】
ある実施の形態において、本発明は、植物油が、約４から約２８の炭素のアシル鎖長を持つ単不飽和および多価不飽和脂肪酸を含む、上述した水中油エマルションのいずれか１つに関する。
【００９０】
ある実施の形態において、本発明は、植物油が、脂肪酸の数の約１０％から約７８％の量で多価不飽和脂肪酸を含む、上述した水中油エマルションのいずれか１つに関する。
【００９１】
ある実施の形態において、本発明は、多価不飽和脂肪酸がリノール酸である、上述した水中油エマルションのいずれか１つに関する。
【００９２】
ある実施の形態において、本発明は、植物油が、サフラワー油、ヒマワリ油、トウモロコシ油、ゴマ油、ピーナッツ油、キャノーラ油、またはオリーブ油である、上述した水中油エマルションのいずれか１つに関する。
【００９３】
ある実施の形態において、本発明は、植物油がサフラワー油である、上述した水中油エマルションのいずれか１つに関する。
【００９４】
ある実施の形態において、本発明は、植物油が、３５℃で約３０センチポアズから約５０センチポアズの粘度を有する、上述した水中油エマルションのいずれか１つに関する。
【００９５】
ある実施の形態において、本発明は、植物油が、約６から約８のＨＬＢ値を有する、上述した水中油エマルションのいずれか１つに関する。ある実施の形態において、本発明は、植物油が、６、７、または８のＨＬＢ値を有する、上述した水中油エマルションのいずれか１つに関する。
【００９６】
ある実施の形態において、本発明は、鉱油が軽油である、上述した水中油エマルションのいずれか１つに関する。
【００９７】
ある実施の形態において、本発明は、鉱油が、３５℃の温度で約１０センチポアズから約２０センチポアズの粘度を有する、上述した水中油エマルションのいずれか１つに関する。
【００９８】
ある実施の形態において、本発明は、鉱油が、約９から約１１のＨＬＢ値を有する、上述した水中油エマルションのいずれか１つに関する。ある実施の形態において、本発明は、鉱油が１０のＨＬＢ値を有する、上述した水中油エマルションのいずれか１つに関する。
【００９９】
ある実施の形態において、本発明は、水中油エマルションが、
ヒドロコルチゾン１７−ブチラートＵＳＰ、
水ＵＳＰ、
グリセリンＵＳＰ、
メチルパラベンＮＦ、
プロピルパラベンＮＦ、
セトステアリルアルコールＮＦ、
尿素ＵＳＰ、
ジメチコンＮＦ、
サフラワー油ＵＳＰ、
白色ワセリンＵＳＰ、
軽油ＮＦ、
セテス−２０ＮＦ、
ブチル化ヒドロキシトルエンＮＦ、
クエン酸ナトリウムＵＳＰ、および
クエン酸ＵＳＰ、
を含む、上述した水中油エマルションのいずれか１つに関する。
【０１００】
ある実施の形態において、本発明は、水中油エマルションが、
ヒドロコルチゾン１７−ブチラートＵＳＰ、
水ＵＳＰ、
グリセリンＵＳＰ、
メチルパラベンＮＦ、
プロピルパラベンＮＦ、
セトステアリルアルコールＮＦ、
尿素ＵＳＰ、
ジメチコンＮＦ、
サフラワー油ＵＳＰ、
白色ワセリンＵＳＰ、
軽油ＮＦ、
セテス−２０ＮＦ
ブチル化ヒドロキシトルエンＮＦ、
クエン酸ナトリウムＵＳＰ、および
クエン酸ＵＳＰ、
から実質的になる、上述した水中油エマルションのいずれか１つに関する。
【０１０１】
ある実施の形態において、本発明は、水中油エマルションが、
ヒドロコルチゾン１７−ブチラートＵＳＰ、
水ＵＳＰ、
グリセリンＵＳＰ、
メチルパラベンＮＦ、
プロピルパラベンＮＦ、
セトステアリルアルコールＮＦ、
尿素ＵＳＰ、
ジメチコンＮＦ、
サフラワー油ＵＳＰ、
白色ワセリンＵＳＰ、
軽油ＮＦ、
セテス−２０ＮＦ
ブチル化ヒドロキシトルエンＮＦ、
クエン酸ナトリウムＵＳＰ、および
クエン酸ＵＳＰ、
からなる、上述した水中油エマルションのいずれか１つに関する。
【０１０２】
ある実施の形態において、本発明は、水中油エマルションが、水中油エマルションの質量に対して、
約０．０１％から約０．２５％のヒドロコルチゾン１７−ブチラートＵＳＰ、
約３０％から約８０％の水ＵＳＰ、
約２．５％から約７．５％のグリセリンＵＳＰ、
約０．１５％から約０．４５％のメチルパラベンＮＦ、
約０．０５％から約０．１５％のプロピルパラベンＮＦ、
約２．５％から約７．５％のセトステアリルアルコールＮＦ、
約０．３％から約０．９％の尿素ＵＳＰ、
約０．５％から約１．５％のジメチコンＮＦ、
約３．０％から約９．０％のサフラワー油ＵＳＰ、
約３．０％から約９．０％の白色ワセリンＵＳＰ、
約６．０％から約１８．０％の軽油ＮＦ、
約３．０％から約９．０％のセテス−２０ＮＦ
約０．０１５％から約０．０４５％のブチル化ヒドロキシトルエンＮＦ、
約０．１５％から約０．４５％のクエン酸ナトリウムＵＳＰ、および
約０．２０％から約０．６０％のクエン酸ＵＳＰ、
を含む、上述した水中油エマルションのいずれか１つに関する。
【０１０３】
ある実施の形態において、本発明は、水中油エマルションが、水中油エマルションの質量に対して、
約０．０１％から約０．２５％のヒドロコルチゾン１７−ブチラートＵＳＰ、
約３０％から約８０％の水ＵＳＰ、
約２．５％から約７．５％のグリセリンＵＳＰ、
約０．１５％から約０．４５％のメチルパラベンＮＦ、
約０．０５％から約０．１５％のプロピルパラベンＮＦ、
約２．５％から約７．５％のセトステアリルアルコールＮＦ、
約０．３％から約０．９％の尿素ＵＳＰ、
約０．５％から約１．５％のジメチコンＮＦ、
約３．０％から約９．０％のサフラワー油ＵＳＰ、
約３．０％から約９．０％の白色ワセリンＵＳＰ、
約６．０％から約１８．０％の軽油ＮＦ、
約３．０％から約９．０％のセテス−２０ＮＦ
約０．０１５％から約０．０４５％のブチル化ヒドロキシトルエンＮＦ、
約０．１５％から約０．４５％のクエン酸ナトリウムＵＳＰ、および
約０．２０％から約０．６０％のクエン酸ＵＳＰ、
から実質的になる、上述した水中油エマルションのいずれか１つに関する。
【０１０４】
ある実施の形態において、本発明は、水中油エマルションが、水中油エマルションの質量に対して、
約０．０１％から約０．２５％のヒドロコルチゾン１７−ブチラートＵＳＰ、
約３０％から約８０％の水ＵＳＰ、
約２．５％から約７．５％のグリセリンＵＳＰ、
約０．１５％から約０．４５％のメチルパラベンＮＦ、
約０．０５％から約０．１５％のプロピルパラベンＮＦ、
約２．５％から約７．５％のセトステアリルアルコールＮＦ、
約０．３％から約０．９％の尿素ＵＳＰ、
約０．５％から約１．５％のジメチコンＮＦ、
約３．０％から約９．０％のサフラワー油ＵＳＰ、
約３．０％から約９．０％の白色ワセリンＵＳＰ、
約６．０％から約１８．０％の軽油ＮＦ、
約３．０％から約９．０％のセテス−２０ＮＦ
約０．０１５％から約０．０４５％のブチル化ヒドロキシトルエンＮＦ、
約０．１５％から約０．４５％のクエン酸ナトリウムＵＳＰ、および
約０．２０％から約０．６０％のクエン酸ＵＳＰ、
からなる、上述した水中油エマルションのいずれか１つに関する。
【０１０５】
ある実施の形態において、本発明は、水中油エマルションが、水中油エマルションの質量に対して、
約０．１％のヒドロコルチゾン１７−ブチラートＵＳＰ、
約５６．４５％の水ＵＳＰ、
約５．００％のグリセリンＵＳＰ、
約０．３０％のメチルパラベンＮＦ、
約０．１０％のプロピルパラベンＮＦ、
約５．３４％のセトステアリルアルコールＮＦ、
約０．６４％の尿素ＵＳＰ、
約０．９２％のジメチコンＮＦ、
約６．１８％のサフラワー油ＵＳＰ、
約６．８７％の白色ワセリンＵＳＰ、
約１１．３３％の軽油ＮＦ、
約６．００％のセテス−２０ＮＦ
約０．０３％のブチル化ヒドロキシトルエンＮＦ、
約０．３２％のクエン酸ナトリウムＵＳＰ、および
約０．４２％のクエン酸ＵＳＰ、
を含む、上述した水中油エマルションのいずれか１つに関する。
【０１０６】
ある実施の形態において、本発明は、水中油エマルションが、水中油エマルションの質量に対して、
約０．１％のヒドロコルチゾン１７−ブチラートＵＳＰ、
約５６．４５％の水ＵＳＰ、
約５．００％のグリセリンＵＳＰ、
約０．３０％のメチルパラベンＮＦ、
約０．１０％のプロピルパラベンＮＦ、
約５．３４％のセトステアリルアルコールＮＦ、
約０．６４％の尿素ＵＳＰ、
約０．９２％のジメチコンＮＦ、
約６．１８％のサフラワー油ＵＳＰ、
約６．８７％の白色ワセリンＵＳＰ、
約１１．３３％の軽油ＮＦ、
約６．００％のセテス−２０ＮＦ
約０．０３％のブチル化ヒドロキシトルエンＮＦ、
約０．３２％のクエン酸ナトリウムＵＳＰ、および
約０．４２％のクエン酸ＵＳＰ、
から実質的になる、上述した水中油エマルションのいずれか１つに関する。
【０１０７】
ある実施の形態において、本発明は、水中油エマルションが、水中油エマルションの質量に対して、
約０．１％のヒドロコルチゾン１７−ブチラートＵＳＰ、
約５６．４５％の水ＵＳＰ、
約５．００％のグリセリンＵＳＰ、
約０．３０％のメチルパラベンＮＦ、
約０．１０％のプロピルパラベンＮＦ、
約５．３４％のセトステアリルアルコールＮＦ、
約０．６４％の尿素ＵＳＰ、
約０．９２％のジメチコンＮＦ、
約６．１８％のサフラワー油ＵＳＰ、
約６．８７％の白色ワセリンＵＳＰ、
約１１．３３％の軽油ＮＦ、
約６．００％のセテス−２０ＮＦ
約０．０３％のブチル化ヒドロキシトルエンＮＦ、
約０．３２％のクエン酸ナトリウムＵＳＰ、および
約０．４２％のクエン酸ＵＳＰ、
からなる、上述した水中油エマルションのいずれか１つに関する。
【０１０８】
ある実施の形態において、本発明は、水中油エマルションが、
約０．１５％のヒドロコルチゾン１７−ブチラートＵＳＰ、
約５６．４０％の水ＵＳＰ、
約５．００％のグリセリンＵＳＰ、
約０．３０％のメチルパラベンＮＦ、
約０．１０％のプロピルパラベンＮＦ、
約５．３４％のセトステアリルアルコールＮＦ、
約０．６４％の尿素ＵＳＰ、
約０．９２％のジメチコンＮＦ、
約６．１８％のサフラワー油ＵＳＰ、
約６．８７％の白色ワセリンＵＳＰ、
約１１．３３％の軽油ＮＦ、
約６．００％のセテス−２０ＮＦ
約０．０３％のブチル化ヒドロキシトルエンＮＦ、
約０．３２％のクエン酸ナトリウムＵＳＰ、および
約０．４２％のクエン酸ＵＳＰ、
を含む、上述した水中油エマルションのいずれか１つに関する。
【０１０９】
ある実施の形態において、本発明は、水中油エマルションが、
約０．１５％のヒドロコルチゾン１７−ブチラートＵＳＰ、
約５６．４０％の水ＵＳＰ、
約５．００％のグリセリンＵＳＰ、
約０．３０％のメチルパラベンＮＦ、
約０．１０％のプロピルパラベンＮＦ、
約５．３４％のセトステアリルアルコールＮＦ、
約０．６４％の尿素ＵＳＰ、
約０．９２％のジメチコンＮＦ、
約６．１８％のサフラワー油ＵＳＰ、
約６．８７％の白色ワセリンＵＳＰ、
約１１．３３％の軽油ＮＦ、
約６．００％のセテス−２０ＮＦ
約０．０３％のブチル化ヒドロキシトルエンＮＦ、
約０．３２％のクエン酸ナトリウムＵＳＰ、および
約０．４２％のクエン酸ＵＳＰ、
から実質的になる、上述した水中油エマルションのいずれか１つに関する。
【０１１０】
ある実施の形態において、本発明は、水中油エマルションが、
約０．１５％のヒドロコルチゾン１７−ブチラートＵＳＰ、
約５６．４０％の水ＵＳＰ、
約５．００％のグリセリンＵＳＰ、
約０．３０％のメチルパラベンＮＦ、
約０．１０％のプロピルパラベンＮＦ、
約５．３４％のセトステアリルアルコールＮＦ、
約０．６４％の尿素ＵＳＰ、
約０．９２％のジメチコンＮＦ、
約６．１８％のサフラワー油ＵＳＰ、
約６．８７％の白色ワセリンＵＳＰ、
約１１．３３％の軽油ＮＦ、
約６．００％のセテス−２０ＮＦ
約０．０３％のブチル化ヒドロキシトルエンＮＦ、
約０．３２％のクエン酸ナトリウムＵＳＰ、および
約０．４２％のクエン酸ＵＳＰ、
からなる、上述した水中油エマルションのいずれか１つに関する。
【０１１１】
ある実施の形態において、本発明は、製剤であって、噴射剤および不活性ガスとの混合剤で上述した水中油エマルションのいずれか１つを含む、から実質的になる、またはからなる製剤に関する。
【０１１２】
ある実施の形態において、本発明は、製剤が発泡性製剤である、上述した製剤のいずれか１つに関する。
【０１１３】
ある実施の形態において、本発明は、製剤がエアゾール容器内に詰められた、上述した製剤のいずれか１つに関する。
【０１１４】
ある実施の形態において、本発明は、エアゾール容器から放出された際に、製剤が発泡体を形成する、上述した製剤のいずれか１つに関する。
【０１１５】
ある実施の形態において、本発明は、製剤が、製剤の約８質量％から約１５質量％の量で噴射剤を含む、上述した製剤のいずれか１つに関する。
【０１１６】
ある実施の形態において、本発明は、製剤が、製剤の約０．８質量％から約４．０質量％の量で不活性ガスを含む、上述した製剤のいずれか１つに関する。
【０１１７】
ある実施の形態において、本発明は、噴射剤がハイドロフルオロカーボン噴射剤である、上述した製剤のいずれか１つに関する。
【０１１８】
ある実施の形態において、本発明は、不活性ガスがアルゴンである、上述した製剤のいずれか１つに関する。
【０１１９】
本発明の例示の方法
ある実施の形態において、本発明は、水中油エマルションからのコルチコステロイドの生体利用効率を向上させる方法であって、界面活性剤、補助界面活性剤、皮膚軟化剤および水の濃度を変え、それによって、改良されたコルチコステロイド含有エマルションを形成する工程を有してなる方法に関する。
【０１２０】
ある実施の形態において、本発明は、製剤からのコルチコステロイドの生体利用効率を向上させる方法であって、界面活性剤、補助界面活性剤、皮膚軟化剤および水の濃度を変え、それによって、改良されたコルチコステロイド含有製剤を形成する工程を有してなる方法に関する。
【０１２１】
ある実施の形態において、本発明は、改良されたコルチコステロイド含有エマルションまたは改良されたコルチコステロイド含有製剤が局所性投与を目的とする、上述した方法のいずれか１つに関する。
【０１２２】
ある実施の形態において、本発明は、改良されたコルチコステロイド含有エマルションが上述したエマルションのいずれか１つである、上述した方法のいずれか１つに関する。
【０１２３】
ある実施の形態において、本発明は、改良されたコルチコステロイド含有製剤が上述した製剤のいずれか１つである、上述した方法のいずれか１つに関する。
【０１２４】
ある実施の形態において、本発明は、０．１５％のヒドロコルチゾンブチラートを含有する改良されたコルチコステロイド含有エマルションが、８日目に、０．１％のヒドロコルチゾンブチラートを含有するエマルションよりも大きい程度に、アトピー性皮膚炎を呈する全体表面積を減少させる、上述した方法のいずれか１つに関する。
【０１２５】
ある実施の形態において、本発明は、ヒドロコルチゾン１７−ブチラートの濃度が改良されたコルチコステロイド含有エマルションの０．１５質量％であり、この改良されたコルチコステロイド含有エマルションが、８日目に、０．１％のヒドロコルチゾンブチラートを含有するエマルションよりも大きい程度に、アトピー性皮膚炎を呈する全体表面積を減少させる、上述した方法のいずれか１つに関する。
【０１２６】
ある実施の形態において、本発明は、ヒドロコルチゾン１７−ブチラートの濃度が改良されたコルチコステロイド含有エマルションの０．１５質量％であり、この改良されたコルチコステロイド含有エマルションが、１５日目に、０．１％のヒドロコルチゾンブチラートを含有するエマルションよりも大きい程度に、アトピー性皮膚炎を呈する全体表面積を減少させる、上述した方法のいずれか１つに関する。
【０１２７】
ある実施の形態において、本発明は、改良されたコルチコステロイド含有エマルションによる苔癬化症状の減少が、２９日目にヒドロコルチゾンブチラート濃度に対して用量反応を示す、上述した方法のいずれか１つに関する。
【０１２８】
ある実施の形態において、本発明は、改良されたコルチコステロイド含有エマルションによる擦り傷症状の減少が、２９日目にヒドロコルチゾンブチラート濃度に対して用量反応を示す、上述した方法のいずれか１つに関する。
【０１２９】
ある実施の形態において、本発明は、改良されたコルチコステロイド含有エマルションによる毛細血管性出血／痂皮形成症状の減少が、１５日目にヒドロコルチゾンブチラート濃度に対して用量反応を示す、上述した方法のいずれか１つに関する。
【０１３０】
ある実施の形態において、本発明は、改良されたコルチコステロイド含有エマルションによる硬結／丘疹形成症状の減少が、１５日目にヒドロコルチゾンブチラート濃度に対して用量反応を示す、上述した方法のいずれか１つに関する。
【０１３１】
本発明のエマルションおよび製剤の例示の性質
ある実施の形態において、本発明は、前記エマルションがクリームまたはローションである、上述したエマルションのいずれか１つに関する。
【０１３２】
ある実施の形態において、本発明は、前記製剤が発泡体を形成する、上述した製剤のいずれか１つに関する。
【０１３３】
ある実施の形態において、本発明は、罹患した対象の皮膚に塗布した際に、非刺激性である、上述したエマルションまたは製剤のいずれか１つに関する。
【０１３４】
ある実施の形態において、本発明は、罹患した対象の皮膚に塗布した際に、良好な耐容性を示す、上述したエマルションまたは製剤のいずれか１つに関する。
【０１３５】
ある実施の形態において、本発明は、罹患した対象の皮膚に塗布した際に、非細胞毒性である、上述したエマルションまたは製剤のいずれか１つに関する。
【０１３６】
ある実施の形態において、本発明は、罹患した対象の皮膚に塗布した際に、弱い感作性である、上述したエマルションまたは製剤のいずれか１つに関する。ある実施の形態において、本発明は、罹患した対象の皮膚に塗布した際に、非感作性である、上述したエマルションまたは製剤のいずれか１つに関する。
【０１３７】
ある実施の形態において、本発明は、罹患した対象の皮膚に塗布した際に、浮腫や紅斑を生じない、上述したエマルションまたは製剤のいずれか１つに関する。
【０１３８】
ある実施の形態において、本発明は、罹患した対象の皮膚に塗布した際に、皮膚を保湿する、上述したエマルションまたは製剤のいずれか１つに関する。
【０１３９】
ある実施の形態において、本発明は、罹患した対象の皮膚に塗布した際に、皮膚の水和を増加させる、上述したエマルションまたは製剤のいずれか１つに関する。
【０１４０】
ある実施の形態において、本発明は、罹患した対象の皮膚に塗布した際に、経皮水分損失を減少させる、上述したエマルションまたは製剤のいずれか１つに関する。
【０１４１】
ある実施の形態において、本発明は、罹患した対象の皮膚に塗布した際に、対照エマルションまたは製剤と比べて、コルチコステロイドの生体利用効率を改善する、上述したエマルションまたは製剤のいずれか１つに関する。
【０１４２】
ある実施の形態において、本発明は、罹患した対象の皮膚に塗布した際に、対照エマルションまたは製剤と比べて、時間とともに、より多量のコルチコステロイドを放出する、上述したエマルションまたは製剤のいずれか１つに関する。
【０１４３】
ある実施の形態において、対照エマルションまたは製剤は、より少ない質量の水を含む。ある実施の形態において、対照エマルションまたは製剤は、より少ない質量のセトステアリルアルコールを含む。ある実施の形態において、対照エマルションまたは製剤は、より多い質量のジメチコンを含む。ある実施の形態において、対照エマルションまたは製剤は、より多い質量の植物油を含む。ある実施の形態において、対照エマルションまたは製剤は、より多い質量の白色ワセリンを含む。ある実施の形態において、対照エマルションまたは製剤は、より多い質量の鉱油を含む。ある実施の形態において、対照エマルションまたは製剤はステアレス−１０を含む。
【０１４４】
ある実施の形態において、本発明は、標準条件下で、６時間でのコルチコステロイドの放出速度が約２から約６μｇ／ｃｍ2／時である、上述したエマルションまたは製剤のいずれか１つに関する。ある実施の形態において、本発明は、標準条件下で、６時間でのコルチコステロイドの放出速度が約２．５から約４．５μｇ／ｃｍ2／時である、上述したエマルションまたは製剤のいずれか１つに関する。ある実施の形態において、本発明は、標準条件下で、６時間でのコルチコステロイドの放出速度が、約２．５、約２．６、約２．７、約２．８、約２．９、約３．０、約３．１、約３．２、約３．３、約３．４、約３．５、約３．６、約３．７、約３．８、約３．９、約４．０、約４．１、約４．２、約４．３、約４．４、約４．５、約４．６、約４．７、約４．８、約４．９、または約５．０μｇ／ｃｍ2／時である、上述したエマルションまたは製剤のいずれか１つに関する。ある実施の形態において、標準条件は、実施例３に記載された条件である。
【０１４５】
ある実施の形態において、本発明は、水中油エマルションの粘度が約５５，０００から約１１０，０００センチポアズである、上述した水中油エマルションのいずれか１つに関する。ある実施の形態において、本発明は、水中油エマルションの粘度が約５５，０００、約６０，０００、約６５，０００、約７０，０００、約７５，０００、約８０，０００、約８５，０００、約９０，０００、約９５，０００、約１００，０００、約１０５，０００、または約１１０，０００センチポアズである、上述した水中油エマルションのいずれか１つに関する。
【０１４６】
ある実施の形態において、本発明は、エマルションの平均ＶＣＡスコアが約０．９から約１．５である、上述したエマルションのいずれか１つに関する。ある実施の形態において、本発明は、エマルションの平均ＶＣＡスコアが約０．９、約１．０、約１．１、約１．２、約１．３、約１．４、または約１．５である、上述したエマルションのいずれか１つに関する。
【０１４７】
ある実施の形態において、本発明は、分配される発泡体の密度が約０．１３から約０．５０ｇ／ｃｍ3である、上述した製剤のいずれか１つに関する。ある実施の形態において、本発明は、分配される発泡体の密度が約０．１３、約０．１４、約０．１５、約０．１６、約０．１７、約０．１８、約０．１９、約０．２０、約０．２１、約０．２２、約０．２３、約０．２４、約０．２５、約０．２６、約０．２７、約０．２８、約０．２９、または約０．３０ｇ／ｃｍ3である、上述した製剤のいずれか１つに関する。
【０１４８】
ある実施の形態において、本発明は、分配される発泡体の平均ＶＣＡスコアが約０．９から約１．５である、上述した製剤のいずれか１つに関する。ある実施の形態において、本発明は、分配される発泡体の平均ＶＣＡスコアが約０．９、約１．０、約１．１、約１．２、約１．３、約１．４、または約１．５である、上述した製剤のいずれか１つに関する。
【０１４９】
ある実施の形態において、本発明は、０．１５％のヒドロコルチゾンブチラートを含有する改良されたコルチコステロイド含有エマルションが、８日目に、０．１％のヒドロコルチゾンブチラートを含有するエマルションよりも大きい程度に、アトピー性皮膚炎を呈する全体表面積を減少させる、上述したエマルションのいずれか１つに関する。
【０１５０】
ある実施の形態において、本発明は、ヒドロコルチゾン１７−ブチラートの濃度が改良されたコルチコステロイド含有エマルションの０．１５質量％であり、この改良されたコルチコステロイド含有エマルションが、８日目に、０．１％のヒドロコルチゾンブチラートを含有するエマルションよりも大きい程度に、アトピー性皮膚炎を呈する全体表面積を減少させる、上述したエマルションのいずれか１つに関する。
【０１５１】
ある実施の形態において、本発明は、ヒドロコルチゾン１７−ブチラートの濃度が改良されたコルチコステロイド含有エマルションの０．１５質量％であり、この改良されたコルチコステロイド含有エマルションが、１５日目に、０．１％のヒドロコルチゾンブチラートを含有するエマルションよりも大きい程度に、アトピー性皮膚炎を呈する全体表面積を減少させる、上述したエマルションのいずれか１つに関する。
【０１５２】
ある実施の形態において、本発明は、改良されたコルチコステロイド含有エマルションによる苔癬化症状の減少が、２９日目にヒドロコルチゾンブチラート濃度に対して用量反応を示す、上述したエマルションのいずれか１つに関する。
【０１５３】
ある実施の形態において、本発明は、改良されたコルチコステロイド含有エマルションによる擦り傷症状の減少が、２９日目にヒドロコルチゾンブチラート濃度に対して用量反応を示す、上述したエマルションのいずれか１つに関する。
【０１５４】
ある実施の形態において、本発明は、改良されたコルチコステロイド含有エマルションによる毛細血管性出血／痂皮形成症状の減少が、１５日目にヒドロコルチゾンブチラート濃度に対して用量反応を示す、上述したエマルションのいずれか１つに関する。
【０１５５】
ある実施の形態において、本発明は、改良されたコルチコステロイド含有エマルションによる硬結／丘疹形成症状の減少が、１５日目にヒドロコルチゾンブチラート濃度に対して用量反応を示す、上述したエマルションのいずれか１つに関する。
【０１５６】
特定の使用のための本発明の例示のエマルションまたは製剤
ある実施の形態において、本発明は、皮膚疾患の治療に使用するための上述したエマルションまたは製剤のいずれか１つに関する。
【０１５７】
ある実施の形態において、本発明は、皮膚疾患が皮膚病である、上述したエマルションまたは製剤のいずれか１つに関する。
【０１５８】
ある実施の形態において、本発明は、皮膚疾患が脂漏性皮膚炎である、上述したエマルションまたは製剤のいずれか１つに関する。
【０１５９】
ある実施の形態において、本発明は、皮膚疾患がアトピー性皮膚炎である、上述したエマルションまたは製剤のいずれか１つに関する。
【０１６０】
例示の使用方法
ある実施の形態において、本発明は、皮膚疾患を治療する方法であって、
その必要のある対象に治療効果のある量の上述したエマルションまたは製剤のいずれか１つを局所塗布する工程、
を有してなる方法に関する。
【０１６１】
ある実施の形態において、本発明は、前記エマルションまたは製剤が一日一回または一日二回塗布される、上述した方法のいずれか１つに関する。
【０１６２】
ある実施の形態において、本発明は、対象がヒトである、上述した方法のいずれか１つに関する。
【０１６３】
ある実施の形態において、本発明は、皮膚疾患が皮膚病である、上述した方法のいずれか１つに関する。
【０１６４】
ある実施の形態において、本発明は、皮膚疾患が脂漏性皮膚炎である、上述した方法のいずれか１つに関する。
【０１６５】
ある実施の形態において、本発明は、皮膚疾患がアトピー性皮膚炎である、上述した方法のいずれか１つに関する。
【０１６６】
ある実施の形態において、本発明は、０．１５％のヒドロコルチゾンブチラートを含有する改良されたコルチコステロイド含有エマルションが、８日目に、０．１％のヒドロコルチゾンブチラートを含有するエマルションよりも大きい程度に、アトピー性皮膚炎を呈する全体表面積を減少させる、上述した方法のいずれか１つに関する。
【０１６７】
ある実施の形態において、本発明は、ヒドロコルチゾン１７−ブチラートの濃度が改良されたコルチコステロイド含有エマルションの０．１５質量％であり、この改良されたコルチコステロイド含有エマルションが、８日目に、０．１％のヒドロコルチゾンブチラートを含有するエマルションよりも大きい程度に、アトピー性皮膚炎を呈する全体表面積を減少させる、上述した方法のいずれか１つに関する。
【０１６８】
ある実施の形態において、本発明は、ヒドロコルチゾン１７−ブチラートの濃度が改良されたコルチコステロイド含有エマルションの０．１５質量％であり、この改良されたコルチコステロイド含有エマルションが、１５日目に、０．１％のヒドロコルチゾンブチラートを含有するエマルションよりも大きい程度に、アトピー性皮膚炎を呈する全体表面積を減少させる、上述した方法のいずれか１つに関する。
【０１６９】
ある実施の形態において、本発明は、改良されたコルチコステロイド含有エマルションによる苔癬化症状の減少が、２９日目にヒドロコルチゾンブチラート濃度に対して用量反応を示す、上述した方法のいずれか１つに関する。
【０１７０】
ある実施の形態において、本発明は、改良されたコルチコステロイド含有エマルションによる擦り傷症状の減少が、２９日目にヒドロコルチゾンブチラート濃度に対して用量反応を示す、上述した方法のいずれか１つに関する。
【０１７１】
ある実施の形態において、本発明は、改良されたコルチコステロイド含有エマルションによる毛細血管性出血／痂皮形成症状の減少が、１５日目にヒドロコルチゾンブチラート濃度に対して用量反応を示す、上述した方法のいずれか１つに関する。
【０１７２】
ある実施の形態において、本発明は、改良されたコルチコステロイド含有エマルションによる硬結／丘疹形成症状の減少が、１５日目にヒドロコルチゾンブチラート濃度に対して用量反応を示す、上述した方法のいずれか１つに関する。
【実施例】
【０１７３】
本発明をここまで一般的に記載してきたが、本発明の特定の態様および実施の形態の説明の目的ためだけに含められ、本発明の制限を意図するものではない以下の実施例を参照することによって、本発明はより容易に理解されるであろう。
【０１７４】
実施例１：組成物および製造方法
実施例の製品濃縮物（ＮＢ４１６−２７；図１参照）を、下記に概説した手法によって製造した：
パートＡ：油相の調製
１．セテス−２０（Ｉ）、軽油、白色ワセリン、ジメチコン、サフラワー油、ブチル化ヒドロキシトルエンおよびセトステアリルアルコールをステンレス鋼製タンクに入れ、完全に溶融するまで加熱する。
パートＢ：水相の調製
１．精製水（Ｉ）およびグリセリンをステンレス鋼製タンクに入れ、７５〜８０℃に加熱する。
２．クエン酸（Ｉ）およびクエン酸ナトリウム（Ｉ）並びに尿素、メチルパラベンおよびプロピルパラベンを入れ、混合しながら溶解させる。
３．６５〜９５℃の温度を維持しつつ、透明な溶液が得られるまで、混合を続ける。
パートＣ：薬物相の調製
１．ステンレス鋼製タンクに精製水（ＩＩ）、クエン酸（ＩＩ）、クエン酸ナトリウム（ＩＩ）およびセテス−２０（ＩＩ）を入れる。
２．室温でゆっくり混合して、溶かす。
３．ヒドロコルチゾンブチラートを加え、完全に湿潤し、分散されるまで混合する。
パートＤ：薬物製品濃縮物の形成
１．６５〜９５℃で高剪断混合しながら、パートＡをパートＢに加える。
２．このエマルションを、高剪断混合しながら、外側の冷水ジャケットで５０℃未満に冷却する。
３．高剪断混合を停止する。低剪断混合を開始し、冷水ジャケットにより冷却を続けて、ビヒクルエマルションを形成する。
４．ビヒクルエマルションの温度が３７℃未満になったら、パートＣを加え、均一になるまで混合を続ける。
５．室温まで冷却する。脱イオン水で最終体積に調節する。均一になるまで混合する。
【０１７５】
薬物製品とビヒクル濃縮物の製造後、完成した薬物製品と薬物製品ビヒクルを、下記に概説したように製造する：
１．エアゾール缶を圧縮空気と真空で洗浄する。
２．製品濃縮物を缶に充填する。
３．缶にバルブを配置する。
４．缶を圧着し、ハイドロフルオロカーボン噴射剤を充填する。
５．エアゾール缶のバルブと浸漬管をアルゴンガスでパージする。
【０１７６】
噴射剤の濃度は、詰めた製品の８から１５質量％に及び、アルゴンの濃度は、詰めた製品の０．８から４．０質量％に及ぶ。
【０１７７】
実施例２：血管収縮アッセイの結果
局所コルチコステロイドを皮膚に塗布すると、皮膚の表在血管が収縮するために、限局性皮膚青白化反応（血管収縮）を生じる。視覚的採点法により評価される青白化の程度は、薬物の固有の効能および角質層を通じて拡散する薬物の能力の尺度である。血管収縮アッセイ（ＶＡＣ）は、局所コルチコステロイドの効能を評価するために最も広く使用されている代用試験であり、コルチコステロイド製剤の臨床的有効性とまあまあ良好に相関することが示されてきたが、それは、有効性が得られる機構ではない（すなわち、有効性は、薬物の抗炎症性、免疫抑制性、または抗有糸分裂性の関数である）。血管収縮アッセイの結果は、ａ）局所コルチコステロイドを７つの効能クラス（クラス１から７）に分類するため、およびｂ）臨床開発のための新たな製剤を特定し、最適化するために使用されてきた。
【０１７８】
３７人の被験者に、一点、無作為化、評価者盲検、個体内、単一施設研究を行った。
【０１７９】
その研究のために、同意書を与えた健康な成人の志願被験者をスクリーニングした。参加基準を満たす被験者は、二日間の研究期間を予定した。スケジューリングは、試験物品の塗布のタイミングと研究評価が、多数の被験者の臨床評価に合わせるように「交互になる」ように調整した。一日目に、８つの約１ｃｍ2の試験部位を、被験者の腹側前腕に特定し（一方の前腕に４つの試験部位、他方の前腕に４つの試験部位）、消せないペンで印を付けた。約１０ｍｇの各試験物品を、コンピュータ生成ランダム化コードにしたがって指定された試験部位に一回塗布し、それゆえ、塗布順序は評価者にとって盲検化された。５つの発泡体製剤と３つの対照局所ステロイド製品を評価した。試験物品の全てを、一日目の午後遅く（例えば、約４：００ｐｍ）に塗布し、その後、各腕の試験部位を、隆起した穴あきガードを使用して保護した。そのガードは非密封テープで腕に固定され、被験者は、試験物品が塗布された後１６時間に亘り試験部位を乾燥した状態に保持するように指示された後、翌日（試験物品の塗布から１８時間後）戻るように予定された。１６時間後、被験者は、保護ガードを取り外し、試験部位を刺激の少ない石鹸と水で優しく洗うように指示された。
【０１８０】
２時間後（試験物品の塗布から１８時間後、または１日目の午後４：００の塗布時間に基づくと、午前１０：００）に病院に戻った際に、経験豊かな評価者が、４点尺度（０〜３）に基づいて、血管収縮（皮膚の青白化）の視覚評価を行った。これが、最終的な臨床評価であった。被験者は、この評価後に研究から解任された。指示されたように病院に戻った被験者の全員が研究を終えた。
【０１８１】
主要な有効性測定は、試験物品の塗布の終わりから約１８（±１）時間後に視覚的に評価された皮膚の青白化（血管収縮）の量であった。皮膚の青白化の程度は、以下の４点順序尺度を使用して視覚的に評価した：
０＝青白化なし；周囲の区域から変化なし。
１＝穏やかな青白化；塗布部位にわずかなまたは不明瞭な輪郭。
２＝中程度の青白化；塗布部位に識別できる輪郭。
３＝著しい青白化；塗布部位に明白な輪郭。
【０１８２】
全ての被験者を、以下の定義にしたがって包括解析（ＩＴＴ）集団およびパー・プロトコル（ＰＰ）集団に分類した。ＩＴＴ集団は、無作為化され、少なくとも１つの試験物品が塗布された全ての被験者と定義された。ＩＴＴ集団を使用して、全ての有効性および安全性のデータを纏めた。ＰＰ集団は、大幅なプロトコル違反がなく、試験物品が塗布され、プロトコルに記載されたように血管収縮の評価を終えた被験者からなるＩＴＴ集団の小集団であった。
【０１８３】
全ての統計的検定は、５％の有意水準（両側）で行った。有効性の分析は、ＩＴＴ集団とＰＰ集団の両方に行い、ＩＴＴ集団を統計分析の主要集団と考えた。
【０１８４】
この主要分析は、視覚的に評価した治療青白化平均スコアが互いに等しいという帰無仮説を検定する。これは個体内計画であるので、視覚的皮膚青白化データは、乱塊法による分散分析（ＡＮＯＶＡ）を使用した治療の中での平均差および阻止変数として被験者に関するスコアのランクを使用したノンパラメトリックアナログ(nonparametric analog)について分析した。
【０１８５】
この分析内で、完全帰無仮説下で実験当たりの第一種過誤率を５％に制御するＲｙａｎ−Ｅｉｎｏｔ−Ｇａｂｒｉｅｌ−Ｗｅｌｓｃｈ多重範囲検定（ＲＥＧＷＱ）を使用して、平均視覚評価スコアの一対比較を行った。
【０１８６】
図２、図３、図４、および図５を参照のこと。
【０１８７】
実施例３：インビトロ放出反応速度
局所塗布した薬物製品が効果的であるためには、成分の薬物物質は、角質層を横切ることができる前に、ビヒクルから放出されなければならない。インビトロの生体利用効率に直接的に相関していないが、薬物製品の放出プロファイルの特徴付けにより、薬物製品の生体利用効率をもたらす能力を備えた製剤を特定することが可能になる。フランツ型鉛直拡散セルを使用して、インビトロで発泡体濃縮物からのＡＰＩの放出の速度と程度を調査した。実験条件は下記の通りであった。
−装置：Ｌｏｇａｎ  Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ  Ｃｏｒｐ  Ｓｙｓｔｅｍ  ９１２−１２
−膜：Ｗｈａｔｍａｎ、ＰＴＦＥ、５．０μｍ、３７ｍｍ
−温度：３２．５℃
−速度：３００ｒｐｍ
−実施時間（分）：３０、６０、１２０、２４０、および３６０
−媒質：基線条件：７０％の緩衝剤、３０％のエタノール
１）装置の全ての部品を調整する。
２）サンプルセルを三回、準備し、満たし、空にする。
３）媒質貯留槽を適切な媒質で満たし、工程２を繰り返す。
４）セルを用意する：
ａ．セルの上部に膜を置き、キャップを置き、次いで、一緒にパチッと閉める
ｂ．セルに媒質を満たす
ｃ．直接転移によりサンプルを移す。試験物品を満たす度毎に、初期質量と最終質量を確実に測定する
５）サンプルを収集する
ａ．フラッシュ体積を１．５ｍＬに設定する
ｂ．セルに戻す媒質交換体積を４．６ｍＬに設定する
ｃ．廃液を１．５ｍＬに設定する
ｄ．サンプルを１．５ｍＬに設定する
ｅ．サンプリング時間間隔を設定する
６）ＨＰＬＣによりサンプル中のヒドロコルチゾンブチラート濃度を測定する
装置：ＵＶ検出器を備えた液体クロマトグラフ
カラム：Ｚｏｒｂａｘ（商標）ＳＢ−ＣＮ  寸法：１５０×４．６ｍｍ、３．５μｍ、
Ａｇｉｌｅｎｔ（登録商標）部品番号８６３９５３−９０５または同等品
移動相Ａ組成：５ｍＭのリン酸塩緩衝液ｐＨ４．８
移動相Ｂ組成：メタノール
移動相Ｃ組成：アセトニトリル
【０１８８】
【表１】
2016510034.tif 000002
【０１８９】
カラム温度：４０℃
流量：１．２ｍＬ／分
検出：２４５ｎｍでの紫外線
収入容積：２５μＬ
運転時間：２０分間
１）サンプルの調製
Ｉ．発泡体サンプル
ａ．オートサンプラにＨＰＣＬサンプルバイアルを装填する
ｂ．チャンバを    で満たす
ｃ．１０〜１５グラムの薬物製品濃縮物を分配する
ｄ．注射器にサンプルを満たす
ｅ．秤を量り、サンプルを収容している注射器を秤に置き、質量を記録する
ｆ．セルチャンバ＃１に約０．８〜１．０ｇのサンプルをゆっくりと加える（サンプルがセルチャンバを満たしていることを確実にし、サンプルとフィルタとの間に空隙すなわちヘッドスペースを生じないようにする）
ｇ．量った秤に注射器を戻し、グラム数で質量を記録し、質量を記録する（バック・ウェイイング(Back weighing)
ｈ．全てのサンプルセルチャンバが満たされるまで、工程ｇからｈを継続する
図６、図７、図８、図９、および図１０を参照のこと。
【０１９０】
実施例４：製品の密度
エアゾール缶から分配されると、前記方法の組成物は、時間安定性かつ温度安定性の低密度発泡体を形成する。分配された発泡体組成物の密度を以下のように測定した。
【０１９１】
製品を、質量と体積が公知の容器に分配した。空隙がないように、容器中に製品を分配した。その容器の上部から、過剰の材料を除去した。試験物品と容器の質量は、式：
密度＝（質量T−質量R）／体積R
を使用して計算した試験物品の密度により決定される。式中：
質量T＝試験物品と容器の総質量
質量R＝容器の質量
体積R＝容器の体積
図１１を参照のこと。
【０１９２】
実施例５：製品の粘度
エアゾール発泡体濃縮物の粘度は、缶からの分配、および発泡体ビヒクル中の活性成分の拡散速度に影響する。前記方法の発泡体濃縮物の粘度を以下の手法によって決定した。
１．水浴を作動させ、２５℃に設定する。約５分間に亘り温度を２５℃で安定化させる。
２．２５℃でスピンドル＃２５、速度１２ｒｐｍを使用して、１２，５００センチポアズの基準で粘度計を校正する。
３．ピボットカップからサンプルジャケットの留め具を取り外す。サンプルの長さに基づいて適切なレベルでサンプルジャケットを固定する。
４．Ｈｅｌｉｐａｔｈ（商標）スタンドおよびＴバースピンドルＳ９６をセットアップする。
５．ブルックフィールドＤＶ−Ｉ粘度計を作動させ、粘度計にオートゼロ（Ａｕｔｏ  ｚｅｒｏ）の操作をする。
６．速度を１．５ｒｐｍまたは３．０ｒｐｍに設定する。
７．使い捨てピペットの先端から約２インチ（約５ｃｍ）を切断することによって、サンプルチャンバ中に約１０ｍＬのサンプルを移す。サンプルは、切断したピペット中にゆっくりと引き入れ、ブルックフィールドサンプル容器に分配し、動揺と叩くのを最小にして、底部から上部へと満たすべきである。
８．サンプルチャンバをウォータージャケット中に配置する。
９．サンプル中にスピンドルを入れる。
１０．３０分間に亘りサンプルの温度を平衡させる。この平衡時間中に、スピンドルを回転させてはならない。モータはオフであるべきである。
１１．平衡時間後、時間停止（Ｔｉｍｅ  Ｓｔｏｐ）試験法を選択する。
１２．時間を５分に設定する。
１３．その方法を開始する。
１４．５分後、粘度の測定値が表示される。粘度を記録する。
１５．時間停止測定をさらに２回繰り返す。
１６．３つの測定値の平均を計算し、その平均を報告する。
【０１９３】
図１２を参照のこと。
【０１９４】
実施例６：有効性の試行結果
３ヶ月から１８歳の小児科被験者における軽度から中程度のアトピー性皮膚炎の治療における、一日二回の、０．１５％のヒドロコルチゾンブチラートの発泡体と比較した０．１％のヒドロコルチゾンブチラート発泡体の多施設、無作為化、二重盲検、ビヒクル制御、並行群評価を１５１人の被験者において行った（図１３）。
【０１９５】
概して健康であり、体表面積の１０％以上に安定した軽度から中程度のアトピー性皮膚炎の臨床診断を示し、医師による全般重症度評価尺度の２または３の重症度を有する男性と女性の被験者をこの試行に登録した。全ての被験者は、登録時に３ヶ月から１８歳未満（登録の時点で、少なくとも月齢３ヶ月であるが、１８回目の誕生日にはまだ達していない）であり、各被験者の親／法定後見人は、研究に入る前に、ＩＲＢ承認の説明に基づく同意書を読み、理解し、サインした。さらに、７歳と１７歳を含むその間の全ての被験者は、研究に入る前に、同意書を提供した。
【０１９６】
初期スクリーニング／基線訪問（一日目）、研究手法を説明し、同意書にサインした。同意した被験者は、医療と皮膚科履歴および併用薬の概説を受けた。被験者は、被験者の適格性を決定するために、生命兆候、臨床評価および試験対象患者基準／除外基準（Ｉ／Ｅ）の概説を含む限定理学的検査を受けた。１０歳以上の全ての女性の被験者は、尿検査で妊娠が陰性であった。登録した被験者は、定期的安全性臨床試験（化学、血液学および尿検査）のために血液と尿が採取され、４つの治療群の内の１つに無作為に選ばれた。試験物品を配り、被験者の日記および被験者の使用説明書を与えた。病院において、スタッフの管理下で、試験物品の一回分の塗布が行われた。被験者は、全ての患部に一日二回、割り当てられた研究薬物を塗布するように指示され、追跡の外来診療を予定に入れた。
【０１９７】
８日目、１５日目および２２日目の追跡調査来院、被験者は、潜在的な有害事象および併用薬の任意の変更について、面接した。８日目と２２日目に、臨床評価と被験者の評価を行った。被験者の日記を精査／回収し、新しい日記を配った。試験物品を配りおよび／または必要に応じて戻し、使用説明書を精査した。
【０１９８】
研究来院の終わり（２９日目）、被験者は、潜在的な有害事象および併用薬の任意の変更について、面接し、必要に応じて、妊娠の尿検査を行った。治験計画にしたがう臨床評価と被験者評価を行い、被験者は、基線と比べたアトピー性皮膚炎の変化を評価するように依頼された。安全性臨床試験のために、血液と尿のサンプルを採取し、研究日記を回収し、精査した。全ての試験物品を回収した。
【０１９９】
研究中ずっと、所定の被験者について、同じ治験責任医師／評価者により、医師による全般重症度評価（ＩＧＡ）、および臨床的兆候の評価、並びに局所的な皮膚反応（ＬＳＲｓ）を行った。
【０２００】
掻痒症および被験者が行う被験者全般評価を除いて、有効性は、以下のように、治験責任医師またはその被指名者が評価した：
アトピー性皮膚炎の全般重症度の医師による全般重症度評価（ＩＧＡ）では、０＝色つやよしから４＝重症までの５点順序尺度を使用した。これは、時間点に対して参照された静的形態尺度であり、以前の来院に対する比較ではない。
【０２０１】
【表２】
2016510034.tif 000003
【０２０２】
以下の臨床的兆候およびアトピー性皮膚炎の症状の評価を行った。
【０２０３】
【表３】
2016510034.tif 000004
【０２０４】
【表４】
2016510034.tif 000005
【０２０５】
２９日目の来院、被験者*は、以下の尺度にしたがって、基線での彼／彼女のアトピー性皮膚炎の状態と比べて、彼／彼女のアトピー性皮膚炎を評価した：
【０２０６】
【表５】
2016510034.tif 000006
【０２０７】
*若い患者については、親または法的後見人が、被験者の代わりに評価を行った。
【０２０８】
図１４、図１５、図１６、および図１７、並びに図１８を参照のこと。
【０２０９】
以下、本発明の好ましい実施態様を列挙する。
【０２１０】
実施態様１  
水中油エマルションからのコルチコステロイドの生体利用効率を向上させる方法であって、界面活性剤、補助界面活性剤、皮膚軟化剤および水の濃度を変え、それによって、改良されたコルチコステロイド含有エマルションを形成する工程を有してなる方法。
【０２１１】
実施態様２  
前記改良されたコルチコステロイド含有エマルションが局所性投与を目的としている、実施態様１記載の方法。
【０２１２】
実施態様３  
前記改良されたコルチコステロイド含有エマルションが、
コルチコステロイド、
界面活性剤と補助界面活性剤、
少なくとも第１の皮膚軟化剤と第２の皮膚軟化剤を含む油相、および
水、
を含み、
前記第１の皮膚軟化剤が植物油であり、前記第２の皮膚軟化剤が鉱油であり、植物油対鉱油の質量比が約０．０３から約１．００である、実施態様１または２記載の方法。
【０２１３】
実施態様４  
前記改良されたコルチコステロイド含有エマルション中の界面活性剤と補助界面活性剤の総濃度が、該改良されたコルチコステロイド含有エマルションの約８．０質量％から約１２．０質量％である、実施態様１から３いずれか１つに記載の方法。
【０２１４】
実施態様５  
前記界面活性剤がセテス−２０であり、前記補助界面活性剤がセトステアリルアルコールである、実施態様１から４いずれか１つに記載の方法。
【０２１５】
実施態様６  
前記改良されたコルチコステロイド含有エマルションがステアレス−１０を含まない、実施態様１から５いずれか１つに記載の方法。
【０２１６】
実施態様７  
前記皮膚軟化剤がサフラワー油、ジメチコン、軽油、および白色ワセリンである、実施態様１から６いずれか１つに記載の方法。
【０２１７】
実施態様８  
前記コルチコステロイドがヒドロコルチゾンブチラートである、実施態様１から７いずれか１つに記載の方法。
【０２１８】
実施態様９  
前記ヒドロコルチゾンブチラートがヒドロコルチゾン１７−ブチラートである、実施態様８記載の方法。
【０２１９】
実施態様１０  
前記ヒドロコルチゾン１７−ブチラートの濃度が前記改良されたコルチコステロイド含有エマルションの約０．１質量％である、実施態様９記載の方法。
【０２２０】
実施態様１１  
前記ヒドロコルチゾン１７−ブチラートの濃度が前記改良されたコルチコステロイド含有エマルションの０．１５質量％である、実施態様９記載の方法。
【０２２１】
実施態様１２  
前記植物油が、サフラワー油、ヒマワリ油、トウモロコシ油、ゴマ油、ピーナッツ油、キャノーラ油、またはオリーブ油である、実施態様３から１１いずれか１つに記載の方法。
【０２２２】
実施態様１３  
前記植物油がサフラワー油である、実施態様３から１１いずれか１つに記載の方法。
【０２２３】
実施態様１４  
前記植物油が、３５℃で約３０センチポアズから約５０センチポアズの粘度を有する、実施態様３から１３いずれか１つに記載の方法。
【０２２４】
実施態様１５  
前記植物油が、約６から約８のＨＬＢ値を有する、実施態様３から１４いずれか１つに記載の方法。
【０２２５】
実施態様１６  
前記鉱油が軽油である、実施態様３から１５いずれか１つに記載の方法。
【０２２６】
実施態様１７  
前記鉱油が、３５℃の温度で約１０センチポアズから約２０センチポアズの粘度を有する、実施態様３から１６いずれか１つに記載の方法。
【０２２７】
実施態様１８  
前記鉱油が、約９から約１１のＨＬＢ値を有する、実施態様３から１７いずれか１つに記載の方法。
【０２２８】
実施態様１９  
前記改良されたコルチコステロイド含有エマルションが、
ヒドロコルチゾン１７−ブチラートＵＳＰ、
水ＵＳＰ、
グリセリンＵＳＰ、
メチルパラベンＮＦ、
プロピルパラベンＮＦ、
セトステアリルアルコールＮＦ、
尿素ＵＳＰ、
ジメチコンＮＦ、
サフラワー油ＵＳＰ、
白色ワセリンＵＳＰ、
軽油ＮＦ、
セテス−２０ＮＦ
ブチル化ヒドロキシトルエンＮＦ、
クエン酸ナトリウムＵＳＰ、および
クエン酸ＵＳＰ、
から実質的になる、実施態様１から１８いずれか１つに記載の方法。
【０２２９】
実施態様２０  
前記改良されたコルチコステロイド含有エマルションが、前記水中油エマルションの質量に対して、
約０．０１％から約０．２５％のヒドロコルチゾン１７−ブチラートＵＳＰ、
約３０％から約８０％の水ＵＳＰ、
約２．５％から約７．５％のグリセリンＵＳＰ、
約０．１５％から約０．４５％のメチルパラベンＮＦ、
約０．０５％から約０．１５％のプロピルパラベンＮＦ、
約２．５％から約７．５％のセトステアリルアルコールＮＦ、
約０．３％から約０．９％の尿素ＵＳＰ、
約０．５％から約１．５％のジメチコンＮＦ、
約３．０％から約９．０％のサフラワー油ＵＳＰ、
約３．０％から約９．０％の白色ワセリンＵＳＰ、
約６．０％から約１８．０％の軽油ＮＦ、
約３．０％から約９．０％のセテス−２０ＮＦ
約０．０１５％から約０．０４５％のブチル化ヒドロキシトルエンＮＦ、
約０．１５％から約０．４５％のクエン酸ナトリウムＵＳＰ、および
約０．２０％から約０．６０％のクエン酸ＵＳＰ、
から実質的になる、実施態様１から１９いずれか１つに記載の方法。
【０２３０】
実施態様２１  
前記改良されたコルチコステロイド含有エマルションが噴射剤および不活性ガスと混合され、それによって、改良されたコルチコステロイド含有製剤を形成する、実施態様１から２０いずれか１つに記載の方法。
【０２３１】
実施態様２２  
前記改良されたコルチコステロイド含有製剤が発泡性製剤である、実施態様２１記載の方法。
【０２３２】
実施態様２３  
前記改良されたコルチコステロイド含有製剤がエアゾール容器内に詰められた、実施態様２１または２２記載の方法。
【０２３３】
実施態様２４  
前記改良されたコルチコステロイド含有製剤が、前記エアゾール容器から放出される際に、発泡体を形成する、実施態様２３記載の方法。
【０２３４】
実施態様２５  
前記改良されたコルチコステロイド含有エマルションが、罹患した対象の皮膚に塗布した際に、対照エマルションと比べて、前記コルチコステロイドの生体利用効率を改善する、実施態様１から２４いずれか１つに記載の方法。
【０２３５】
実施態様２６  
前記改良されたコルチコステロイド含有エマルションが、罹患した対象の皮膚に塗布した際に、対照エマルションと比べて、時間とともに、より多量のコルチコステロイドを放出する、実施態様１から２５いずれか１つに記載の方法。
【０２３６】
実施態様２７  
標準条件下で、６時間での、前記改良されたコルチコステロイド含有エマルションからのコルチコステロイドの放出速度が約２から約６μｇ／ｃｍ2／時である、実施態様１から２６いずれか１つに記載の方法。
【０２３７】
実施態様２８  
前記改良されたコルチコステロイド含有エマルションの粘度が約５５，０００から約１１０，０００センチポアズである、実施態様１から２７いずれか１つに記載の方法。
【０２３８】
実施態様２９  
前記改良されたコルチコステロイド含有エマルションの平均ＶＣＡスコアが約０．９から約１．５である、実施態様１から２８いずれか１つに記載の方法。
【０２３９】
実施態様３０  
ヒドロコルチゾン１７−ブチラートの濃度が前記改良されたコルチコステロイド含有エマルションの０．１５質量％であり、該改良されたコルチコステロイド含有エマルションが、８日目に、０．１％のヒドロコルチゾンブチラートを含有するエマルションよりも大きい程度に、アトピー性皮膚炎を呈する全体表面積を減少させる、実施態様１から９および１２から２８いずれか１つに記載の方法。
【０２４０】
実施態様３１  
ヒドロコルチゾン１７−ブチラートの濃度が前記改良されたコルチコステロイド含有エマルションの０．１５質量％であり、該改良されたコルチコステロイド含有エマルションが、１５日目に、０．１％のヒドロコルチゾンブチラートを含有するエマルションよりも大きい程度に、アトピー性皮膚炎を呈する全体表面積を減少させる、実施態様１から９および１２から２８いずれか１つに記載の方法。
【０２４１】
実施態様３２  
前記改良されたコルチコステロイド含有エマルションによる苔癬化症状の減少が、２９日目にヒドロコルチゾンブチラート濃度に対して用量反応を示す、実施態様１から２８いずれか１つに記載の方法。
【０２４２】
実施態様３３  
前記改良されたコルチコステロイド含有エマルションによる擦り傷症状の減少が、２９日目にヒドロコルチゾンブチラート濃度に対して用量反応を示す、実施態様１から２８いずれか１つに記載の方法。
【０２４３】
実施態様３４  
前記改良されたコルチコステロイド含有エマルションによる毛細血管性出血／痂皮形成症状の減少が、１５日目にヒドロコルチゾンブチラート濃度に対して用量反応を示す、実施態様１から２８いずれか１つに記載の方法。
【０２４４】
実施態様３５  
前記改良されたコルチコステロイド含有エマルションによる硬結／丘疹形成症状の減少が、１５日目にヒドロコルチゾンブチラート濃度に対して用量反応を示す、実施態様１から２８いずれか１つに記載の方法。
【０２４５】
実施態様３６  
皮膚疾患を治療する方法であって、
その必要のある対象の皮膚のある区域に治療効果のある量の実施態様１から３５いずれか１つに記載のエマルションのいずれか１つを局所塗布する工程、
を有してなる方法。
【０２４６】
実施態様３７  
前記改良されたコルチコステロイド含有エマルションが一日一回または一日二回塗布される、実施態様３６記載の方法。
【０２４７】
実施態様３８  
前記対象がヒトである、実施態様３６または３７記載の方法。
【０２４８】
実施態様３９  
前記皮膚疾患が皮膚病である、実施態様３６から３８いずれか１つに記載の方法。
【０２４９】
実施態様４０  
前記皮膚疾患がアトピー性皮膚炎である、実施態様３６から３８いずれか１つに記載の方法。
【０２５０】
引用
ここに列挙された米国特許および米国特許出願公開の全ては、ここに引用される。
【０２５１】
同等物
当業者は、ここに記載された本発明の特定の実施の形態に対する多くの同等物を、日常的な実験を行うだけで、認識する、または解明できるであろう。そのような同等物は、以下の特許請求の範囲により包含されることが意図されている。
【図１】
2016510034.tif 000007
【図３】
2016510034.tif 000008
【図４】
2016510034.tif 000009
【図５】
2016510034.tif 000010
【図６】
2016510034.tif 000011
【図７】
2016510034.tif 000012
【図８】
2016510034.tif 000013
【図９】
2016510034.tif 000014
【図１０】
2016510034.tif 000015
【図１１】
2016510034.tif 000016
【図１２】
2016510034.tif 000017
【図１３】
2016510034.tif 000018
【図２】
2016510034.tif 000019
【図１４】
2016510034.tif 000020
【図１５】
2016510034.tif 000021
【図１６】
2016510034.tif 000022
【図１７】
2016510034.tif 000023
【図１８】
2016510034.tif 000024
【手続補正書】
【提出日】平成27年10月15日(2015.10.15)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
水中油エマルションからのコルチコステロイドの生体利用効率を向上させる方法であって、界面活性剤、補助界面活性剤、皮膚軟化剤および水の濃度を変えて、前記コルチコステロイドの生体利用効率が向上した改良コルチコステロイド含有エマルションを形成する工程を有してなる方法。
【請求項２】
前記改良コルチコステロイド含有エマルションが、
前記コルチコステロイド、
界面活性剤と補助界面活性剤、
第１の皮膚軟化剤と第２の皮膚軟化剤を含む油相、および
水、
を含み、
前記第１の皮膚軟化剤が植物油であり、前記第２の皮膚軟化剤が鉱油であり、植物油対鉱油の質量比が０．０３から１．００である、請求項１記載の方法。
【請求項３】
前記改良コルチコステロイド含有エマルション中の界面活性剤の総濃度が、８．０質量％から１２．０質量％である、請求項１記載の方法。
【請求項４】
前記界面活性剤がセテス−２０であり、前記補助界面活性剤がセトステアリルアルコールである、請求項２記載の方法。
【請求項５】
前記改良コルチコステロイド含有エマルションがステアレス−１０を含まない、請求項１記載の方法。
【請求項６】
前記皮膚軟化剤が、サフラワー油、ジメチコン、軽油、白色ワセリンおよびそれらの混合物から選択される、請求項１記載の方法。
【請求項７】
前記コルチコステロイドがヒドロコルチゾン１７−ブチラートである、請求項１記載の方法。
【請求項８】
前記ヒドロコルチゾン１７−ブチラートの濃度が前記改良コルチコステロイド含有エマルションの０．１質量％または０．１５質量％である、請求項７記載の方法。
【請求項９】
前記植物油が、サフラワー油、ヒマワリ油、トウモロコシ油、ゴマ油、ピーナッツ油、キャノーラ油、オリーブ油およびそれらの混合物から選択される、請求項２記載の方法。
【請求項１０】
前記植物油が、３５℃で３０センチポアズから５０センチポアズの粘度および６から８のＨＬＢ値を有する、請求項２記載の方法。
【請求項１１】
前記鉱油が、３５℃の温度で１０センチポアズから２０センチポアズの粘度および９から１１のＨＬＢ値を有する軽油である、請求項２記載の方法。
【請求項１２】
前記改良コルチコステロイド含有エマルションが、前記水中油エマルションの質量に対して、
０．０１％から０．２５％のヒドロコルチゾン１７−ブチラートＵＳＰ、
３０％から８０％の水ＵＳＰ、
２．５％から７．５％のグリセリンＵＳＰ、
０．１５％から０．４５％のメチルパラベンＮＦ、
０．０５％から０．１５％のプロピルパラベンＮＦ、
２．５％から７．５％のセトステアリルアルコールＮＦ、
０．３％から０．９％の尿素ＵＳＰ、
０．５％から１．５％のジメチコンＮＦ、
３．０％から９．０％のサフラワー油ＵＳＰ、
３．０％から９．０％の白色ワセリンＵＳＰ、
６．０％から１８．０％の軽油ＮＦ、
３．０％から９．０％のセテス−２０ＮＦ
０．０１５％から０．０４５％のブチル化ヒドロキシトルエンＮＦ、
０．１５％から０．４５％のクエン酸ナトリウムＵＳＰ、および
０．２０％から０．６０％のクエン酸ＵＳＰ、
から実質的になる、請求項１記載の方法。
【請求項１３】
前記改良コルチコステロイド含有エマルションが、噴射剤および不活性ガスと混合された、エアゾール容器内に詰められた発泡性製剤である、請求項１記載の方法。
【請求項１４】
前記改良コルチコステロイド含有エマルションが、対象の皮膚に塗布した際に、対照エマルションと比べて、時間とともに、より多量の前記コルチコステロイドを放出し、６時間での、該改良コルチコステロイド含有エマルションからの前記コルチコステロイドの放出速度が２から６μｇ／ｃｍ2／時である、請求項１記載の方法。
【請求項１５】
皮膚疾患を治療するための組成物であって、該組成物が、請求項１記載の改良コルチコステロイド含有エマルションであり、その必要のある対象の皮膚のある区域に治療効果のある量で局所塗布される組成物。
【国際調査報告】
2016510034.tif 000025
2016510034.tif 000026
2016510034.tif 000027