(57)【要約】ヘルペスウイルス感染症の処置において有用な式（Ｉ）の化合物。式（Ｉ）の化合物を含む医薬組成物。2016510798.tif 000038【選択図】なし
2016510798.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
ヘルペスウイルス感染症の処置における使用のための式（Ｉ）
【化１】
2016510798.tif 000036
[式中、
ｍは０〜４の整数であり；
ｎは０〜４の整数であり；
ｐは１〜４の整数であり；
ｑは０または１であり；
ＸはＣ＝Ｏ、Ｃ＝ＳまたはＣＨ２であり；
それぞれのＲ１はハロゲン、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ２〜Ｃ６アルケニルオキシ、Ｃ２〜Ｃ６アルキニルオキシ、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキルオキシ、およびＯＨから独立して選択され、あらゆるアルキル、アルケニル、アルキニルまたはシクロアルキルは場合により少なくとも１個のハロゲンにより置換されており；
それぞれのＲ２はハロゲン、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ２〜Ｃ６アルケニルオキシ、Ｃ２〜Ｃ６アルキニルオキシ、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキルオキシ、およびＯＨから独立して選択され、あらゆるアルキル、アルケニル、アルキニルまたはシクロアルキルは場合により少なくとも１個のハロゲンにより置換されており；
Ｒ３はＯＨ、ＮＨ２、ＮＨＲ４、ＮＲ４Ｒ５、または（ＮＲ４Ｒ５Ｒ６）＋Ｙ−であり；
Ｒ４はＣ１〜Ｃ６アルキルから選択され；
Ｒ５はＣ１〜Ｃ６アルキルから選択され；
Ｒ６は場合によりハロゲンまたはＯＨで置換されたＣ１〜Ｃ６アルキル；Ｃ２〜Ｃ６アルケニル；およびＣ２〜Ｃ６アルキニルから選択され；
Ｙは医薬的に許容できる陰イオンである。ただし、ＸがＣＨ２でありｑが０である場合、Ｒ３はＯＨまたは（ＮＲ３Ｒ４Ｒ５）＋Ｙ−である。］
の化合物またはその医薬的に許容できる塩。
【請求項２】
請求項１に記載の使用のための化合物であって、ＸがＣＨ２である化合物。
【請求項３】
請求項１に記載の使用のための化合物であって、ＸがＣ＝ＯまたはＣ＝Ｓである化合物。
【請求項４】
請求項１〜３のいずれか１項に記載の使用のための化合物であって、ｑが０である化合物。
【請求項５】
請求項１〜３のいずれか１項に記載の使用のための化合物であって、ｑが１である化合物。
【請求項６】
請求項１〜５のいずれか１項に記載の使用のための化合物であって、ｍが０または１である化合物。
【請求項７】
請求項１〜６のいずれか１項に記載の化合物であって、ｎが２である化合物。
【請求項８】
請求項１〜７のいずれか１項に記載の使用のための化合物であって、Ｒ３がＮＨ２、ＮＨＲ４、ＮＲ４Ｒ５、または（ＮＲ４Ｒ５Ｒ６）＋Ｙ−である化合物。
【請求項９】
請求項１に記載の使用のための化合物であって、
２，３−ジメチル−６−［２−（トリメチルアミノ）エチル］−６Ｈ−インドロ［２，３−ｂ］キノキサリンヨージド、
９−クロロ−Ｎ−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−２，３−ジメチル−６Ｈ−インドロ［２，３−ｂ］キノキサリン−６−アセトアミド、
９−クロロ−Ｎ−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−２，３−ジメチル−６Ｈ−インドロ［２，３−ｂ］キノキサリン−６−チオアセトアミド、
２，３−ジメチル−６−［２−（トリメチルアミノ）エチル］−６Ｈ−インドロ［２，３−ｂ］キノキサリン・メチルサルフェート、および
Ｎ−（２−（２，３−ジメチル−６Ｈ−インドロ［２，３−ｂ］キノキサリン−６−イル）エチル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルプロパ−２−エン−１−アミニウムブロミド
から選択される化合物、またはその医薬的に許容できる塩。
【請求項１０】
請求項１〜９のいずれか１項に記載の使用のための化合物であって、ヘルペスウイルスが単純ヘルペスウイルス１型である化合物。
【請求項１１】
請求項１〜１０のいずれか１項に記載の化合物であって、少なくとも１種類のさらなる治療的に有効な薬剤と一緒に逐次的にまたは組み合わせて使用するための化合物。
【請求項１２】
請求項１１に記載の使用のための化合物であって、少なくとも１種類のさらなる治療的に有効な薬剤が、抗ウイルス剤、抗生物質、鎮痛剤、麻酔剤、消炎剤および抗炎症剤から選択される化合物。
【請求項１３】
請求項１２に記載の使用のための化合物であって、少なくとも１種類のさらなる治療的に有効な薬剤が消炎剤である化合物。
【請求項１４】
請求項１２に記載の使用のための化合物であって、少なくとも１種類のさらなる治療的に有効な薬剤が抗炎症剤である化合物。
【請求項１５】
請求項１〜１４のいずれか１項に記載の化合物であって、局所投与による使用のための化合物。
【請求項１６】
請求項１５に記載の化合物であって、皮膚または粘膜の処置における使用のための化合物。
【請求項１７】
請求項１５または請求項１６に記載の化合物であって、クリーム、液体、ローション、ゲル、スプレー、フォームまたは軟膏の形態の配合物における使用のための化合物。
【請求項１８】
請求項１５または請求項１６に記載の化合物であって、該化合物および少なくとも１種類の医薬的に許容できる賦形剤を含有するパッチ、スティック、スプレーディスペンサー、チューブ、またはペンの使用による投与のための化合物。
【請求項１９】
式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容できる塩
【化２】
2016510798.tif 000037
[式中、
ｍは０〜４の整数であり；
ｎは０〜４の整数であり；
ｐは１〜４の整数であり；
ｑは０または１であり；
ＸはＣ＝Ｏ、Ｃ＝ＳまたはＣＨ２であり；
それぞれのＲ１はハロゲン、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ２〜Ｃ６アルケニルオキシ、Ｃ２〜Ｃ６アルキニルオキシ、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキルオキシ、およびＯＨから独立して選択され、あらゆるアルキル、アルケニル、アルキニルまたはシクロアルキルは場合により少なくとも１個のハロゲンにより置換されており；
それぞれのＲ２はハロゲン、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ２〜Ｃ６アルケニルオキシ、Ｃ２〜Ｃ６アルキニルオキシ、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキルオキシ、およびＯＨから独立して選択され、あらゆるアルキル、アルケニル、アルキニルまたはシクロアルキルは場合により少なくとも１個のハロゲンにより置換されており；
Ｒ３はＯＨ、ＮＨ２、ＮＨＲ４、ＮＲ４Ｒ５、または（ＮＲ４Ｒ５Ｒ６）＋Ｙ−であり；
Ｒ４はＣ１〜Ｃ６アルキルから選択され；
Ｒ５はＣ１〜Ｃ６アルキルから選択され；
Ｒ６は場合によりハロゲンまたはＯＨで置換されたＣ１〜Ｃ６アルキル；Ｃ２〜Ｃ６アルケニル；およびＣ２〜Ｃ６アルキニルから選択され；
Ｙは医薬的に許容できる陰イオンである。ただし、Ｒ３が（ＮＲ３Ｒ４Ｒ５）＋Ｙ−とは異なる場合、ＸはＣ＝Ｓである。］。
【請求項２０】
請求項１９に記載の化合物であって、ＸがＣＨ２である化合物。
【請求項２１】
請求項１９に記載の化合物であって、ＸがＣ＝ＯまたはＣ＝Ｓである化合物。
【請求項２２】
請求項１９〜２１のいずれか１項に記載の化合物であって、ｑが０である化合物。
【請求項２３】
請求項１９〜２１のいずれか１項に記載の化合物であって、ｑが１である化合物。
【請求項２４】
請求項１９〜２３のいずれか１項に記載の化合物であって、ｍが０または１である化合物。
【請求項２５】
請求項１９〜２４のいずれか１項に記載の化合物であって、ｎが２である化合物。
【請求項２６】
請求項１９〜２５のいずれか１項に記載の化合物であって、Ｒ３がＮＨ２、ＮＨＲ４、ＮＲ４Ｒ５、または（ＮＲ４Ｒ５Ｒ６）＋Ｙ−である化合物。
【請求項２７】
請求項１９に記載の化合物であって、
２，３−ジメチル−６−［２−（トリメチルアミノ）エチル］−６Ｈ−インドロ［２，３−ｂ］キノキサリンヨージド、
９−クロロ−Ｎ−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−２，３−ジメチル−６Ｈ−インドロ［２，３−ｂ］キノキサリン−６−チオアセトアミド、
２，３−ジメチル−６−［２−（トリメチルアミノ）エチル］−６Ｈ−インドロ［２，３−ｂ］キノキサリン・メチルサルフェート、および
Ｎ−（２−（２，３−ジメチル−６Ｈ−インドロ［２，３−ｂ］キノキサリン−６−イル）エチル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルプロパ−２−エン−１−アミニウムブロミド
から選択される化合物、またはその医薬的に許容できる塩。
【請求項２８】
請求項１９〜２７のいずれか１項に記載の化合物であって、治療における使用のための化合物。
【請求項２９】
請求項１９〜２７のいずれか１項に記載の化合物であって、抗ウイルス剤としての使用のための化合物。
【請求項３０】
請求項１９〜２７のいずれか１項に記載の化合物および少なくとも１種類の医薬的に許容できる賦形剤を含む医薬組成物。
【請求項３１】
請求項３０に記載の医薬組成物であって、局所投与のための組成物。
【請求項３２】
請求項３０または３１に記載の医薬組成物であって、請求項１９〜２７のいずれか１項に記載の化合物が０．１〜１０％（ｗ／ｗ）の量で存在する組成物。
【請求項３３】
請求項３０〜３２のいずれか１項に記載の医薬組成物であって、少なくとも１種類の追加の治療的に有効な成分を含む組成物。
【請求項３４】
請求項３３に記載の医薬組成物であって、追加の治療的に有効な成分が抗ウイルス剤、抗生物質、鎮痛剤、麻酔剤、消炎剤および抗炎症剤から選択される組成物。
【請求項３５】
請求項３４に記載の医薬組成物であって、追加の治療的に有効な成分が消炎剤である組成物。
【請求項３６】
請求項３４に記載の医薬組成物であって、追加の治療的に有効な成分が抗炎症剤である組成物。
【請求項３７】
請求項３３〜３６のいずれか１項に記載の医薬組成物であって、追加の治療的に有効な成分が０．００５〜５％（ｗ／ｗ）の量で存在する組成物。
【請求項３８】
請求項３０〜３７のいずれかに記載の医薬組成物であって、哺乳類の対象におけるヘルペスウイルス感染症の予防および／または処置における使用のための組成物。
【請求項３９】
請求項３０〜３８のいずれか１項に記載の医薬組成物であって、皮膚または粘膜の処置のための組成物。
【請求項４０】
請求項３０〜３９のいずれか１項に記載の医薬組成物であって、クリーム、液体、ローション、ゲル、スプレー、フォームまたは軟膏の形態の組成物。
【請求項４１】
請求項３０〜４０のいずれか１項に記載の医薬組成物を含有するパッチ、スティック、スプレーディスペンサー、チューブ、またはペン。
【請求項４２】
ヘルペスウイルス感染の処置の方法であって、治療上有効量の請求項１〜９または１９〜２７のいずれか１項に記載の化合物のそのような処置を必要とする哺乳類への投与による方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、インドロキノキサリン誘導体に、それらを調製するための方法に、ならびにそれらの医薬的使用に関する。特に、本発明は新規のインドロキノキサリン誘導体およびウイルス感染症の処置におけるそれらの使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
周知であるように、ウイルスはヒトおよび動物の両方において時々生命を脅かす多くの疾患の病因である。例えば、ヘルペスウイルス、例えば単純ヘルペスウイルス１型（ＨＳＶ−１）、単純ヘルペスウイルス２型（ＨＳＶ−２）、サイトメガロウイルス（ＣＭＶ）、エプスタインバールウイルス（ＥＢＶ）、水痘帯状疱疹ウイルス（ＶＺＶ）およびヒトヘルペスウイルス６（ＨＨＶ６）は多くの一般的なウイルス性の病気と関係している。
【０００３】
単純ヘルペスウイルスによる一次感染後、ウイルスは患者の生涯の残りの部分に関して感覚神経細胞において潜伏感染を確立し、その後繰り返されるウイルスの再活性化が起こり得る。神経細胞における再活性化後、ウイルスは神経を通って皮膚へと輸送され、次いで病変が発現するであろう。ウイルス複製が大発生すると即時に炎症が続いて起こるであろう。その炎症は、発赤、腫れ、痒みおよび痛みが含まれるヘルペスウイルスの再発と関係する症状ならびに病変に寄与している。
【０００４】
単純ヘルペスウイルスは２つの血清型：ＨＳＶ１型（ＨＳＶ−１）および２型（ＨＳＶ−２）に分類することができ、その臨床徴候は良性の自己制限性の（ｓｅｌｆ−ｌｉｍｉｔｉｎｇ）口顔および生殖器の感染症から生命を脅かす可能性のある病気、例えば脳炎および全身性新生児感染症までに及ぶ。口顔のＨＳＶ感染症は主にＨＳＶ−１により引き起こされ、それは例えば小児期における一次感染後に潜伏性になる。再活性化後、より一般的には口唇ヘルペスとして知られる再発性の口顔のＨＳＶ感染症が発現する。患者の約半数がその後の病変の部位において早期症状、例えば痛み、灼熱感または痒みを経験する。その病気は一般に急速に自己制限性であり、典型的なエピソードの治癒時間は初期症状から約１０日である。口唇におけるウイルスの複製は早期に開始され、再活性化の開始の２４時間後に最大ウイルス負荷に到達する。次いでウイルス濃度は劇的に低減し、典型的には開始の７０〜８０時間後にはウイルスを分離することができない。
【０００５】
生殖器のＨＳＶ感染症の臨床像は口顔の感染症に類似しており、いくつかの重要な例外がある。生殖器のＨＳＶ感染症はＨＳＶ−２により引き起こされることが最も多く、一次感染後にウイルスは感覚または自律神経節に潜伏感染するであろう。再活性化は生殖器上またはその付近でヘルペス感染に特徴的な局所性再発性病変を生成するであろう。
【０００６】
水痘帯状疱疹ウイルス（ＶＺＶ）による一次感染は水痘を引き起こす。ＨＳＶと同様にＶＺＶは一次感染後に潜伏性になり、生涯において後に帯状疱疹として活性化され得る。帯状疱疹は通常は結果として皮膚発疹および強い急性痛をもたらす。患者の３０％において痛みが長引き発疹が治った後数週間もしくは数ヶ月間継続する可能性があり、または永続する可能性さえある。ＨＳＶおよびＶＺＶは、粘膜または皮膚の徴候に加えて眼において角膜炎も引き起こし得る。この病気は再発性でもあり、失明を引き起こし得る。
【０００７】
ヒトヘルペスウイルスに対して有効であるいくつかの抗ウイルス剤が存在する。しかし、今のところ再発性ヘルペスウイルス感染症の処置における臨床的成功はごく限られており、ヘルペスに関する治療法はまだ存在しない。様々な抗ウイルス薬、例えば：アシクロビル、バラシクロビル、ファムシクロビル、およびペンシクロビルが用いられており、成功の度合いも様々である。例えば、局所適用のためのアシクロビルのクリーム配合物がＲａｎｂａｘｙにより一般名Ｚｏｖｉｒａｘの下で販売されている。
【０００８】
ＰＣＴ出願ＷＯ２００５／１２３７４１は一般式（Ｉ）のアルキル置換されたインドロキノキサリン類：
【０００９】
【化１】
2016510798.tif 000003
【００１０】
[式中、Ｒ１は水素であるか、または、ハロゲン、例えばクロロ、フルオロ、ブロモ、低級アルキル／アルコキシ、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、トリクロロメチル、トリフルオロメトキシの群から選択される１個以上の類似または異なる７〜１０位における置換基を表し、Ｒ２は類似または異なるＣ１〜Ｃ４アルキル置換基を表し、ＸはＣＯまたはＣＨ２であり、ＹはＯＨ、ＮＨ２、ＮＨ−（ＣＨ２）ｎ−Ｒ３であり、ここでＲ３は低級アルキル、ＯＨ、ＮＨ２、ＮＨＲ４、またはＮＲ５Ｒ６を表し、ここでＲ４、Ｒ５およびＲ６は独立して低級アルキルまたはシクロアルキルであり、ｎは２〜４の整数であり、ただしＸがＣＨ２である場合はＹはＯＨまたはＮＨ−（ＣＨ２）ｎ−ＯＨである］およびその薬理学的に許容できる塩類を開示している。前記の化合物は自己免疫疾患を予防および／または処置するために有用であると言われている。
【００１１】
一部のインドロキノキサリン類は抗ウイルス物質としての使用に関しても記載されてきた。かくして、ＷＯ８７／０４４３６において、いくつかのインドロキノキサリン類、例えば２，３−ジメチル−６−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノエチル）−６Ｈ−インドロ（２，３−ｂ）キノキサリン（Ｂ−２２０）の、１型および２型両方の単純ヘルペスウイルスに対する抗ウイルス作用が示されている。
【００１２】
ＷＯ２０１２／１１０６３１は、Ｂ−２２０またはその医薬的に許容できる塩を医薬的に許容できるキャリヤー中に含む局所投与のための医薬組成物を開示している。その組成物は、哺乳類の対象における皮膚または粘膜のヘルペスウイルス感染症の処置に有用である。
【００１３】
しかし、一次ならびに再発性ヘルペス感染症の処置のための有効な薬物および方法の必要性が依然として存在している。
【先行技術文献】
【特許文献】
【００１４】
【特許文献１】ＷＯ２００５／１２３７４１
【特許文献２】ＷＯ８７／０４４３６
【特許文献３】ＷＯ２０１２／１１０６３１
【発明の概要】
【００１５】
第一の側面によれば、ヘルペスウイルス感染症の処置における使用のために、の式（Ｉ）：
【００１６】
【化２】
2016510798.tif 000004
【００１７】
[式中、
ｍは０〜４の整数であり；
ｎは０〜４の整数であり；
ｐは１〜４の整数であり；
ｑは０または１であり；
ＸはＣ＝Ｏ、Ｃ＝ＳまたはＣＨ２であり；
それぞれのＲ１はハロゲン、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ２〜Ｃ６アルケニルオキシ、Ｃ２〜Ｃ６アルキニルオキシ、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキルオキシ、およびＯＨから独立して選択され、あらゆるアルキル、アルケニル、アルキニルまたはシクロアルキルは場合により少なくとも１個のハロゲンにより置換されており；
それぞれのＲ２はハロゲン、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ２〜Ｃ６アルケニルオキシ、Ｃ２〜Ｃ６アルキニルオキシ、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキルオキシ、およびＯＨから独立して選択され、あらゆるアルキル、アルケニル、アルキニルまたはシクロアルキルは場合により少なくとも１個のハロゲンにより置換されており；
Ｒ３はＯＨ、ＮＨ２、ＮＨＲ４、ＮＲ４Ｒ５、または（ＮＲ４Ｒ５Ｒ６）＋Ｙ−であり；
Ｒ４はＣ１〜Ｃ６アルキルから選択され；
Ｒ５はＣ１〜Ｃ６アルキルから選択され；
Ｒ６は場合によりハロゲンまたはＯＨで置換されたＣ１〜Ｃ６アルキル；Ｃ２〜Ｃ６アルケニル；およびＣ２〜Ｃ６アルキニルから選択され；
Ｙは医薬的に許容できる陰イオンである。ただし、ＸがＣＨ２でありｑが０である場合、Ｒ３はＯＨまたは（ＮＲ３Ｒ４Ｒ５）＋Ｙ−である。］
に従う化合物およびその医薬的に許容できる塩類が提供される。
【００１８】
一つの特定の態様において、式（Ｉ）の化合物は、一次または再発性ヘルペスウイルス感染症、特に口顔型、を患っている哺乳類の対象への局所投与のためのに提供される。
さらなる側面によれば、ここで定義する化合物の使用が、ヘルペスウイルス感染症の処置における使用のための医薬品の製造のために提供される。
【００１９】
一態様において、ＸがＣＨ２でありｑが０である場合、Ｒ３は（ＮＲ３Ｒ４Ｒ５）＋Ｙ−である。
別の態様において、ＸがＣＨ２でありｑが０である場合、Ｒ３はＯＨである。
【００２０】
式（Ｉ）の化合物の一部は新規であり、従って、一側面において、式（Ｉ）：
【００２１】
【化３】
2016510798.tif 000005
【００２２】
[式中、
ｍは０〜４の整数であり；
ｎは０〜４の整数であり；
ｐは１〜４の整数であり；
ｑは０または１であり；
ＸはＣ＝Ｏ、Ｃ＝ＳまたはＣＨ２であり；
それぞれのＲ１はハロゲン、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ２〜Ｃ６アルケニルオキシ、Ｃ２〜Ｃ６アルキニルオキシ、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキルオキシ、およびＯＨから独立して選択され、あらゆるアルキル、アルケニル、アルキニルまたはシクロアルキルは場合により少なくとも１個のハロゲンにより置換されており；
それぞれのＲ２はハロゲン、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ２〜Ｃ６アルケニルオキシ、Ｃ２〜Ｃ６アルキニルオキシ、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキルオキシ、およびＯＨから独立して選択され、あらゆるアルキル、アルケニル、アルキニルまたはシクロアルキルは場合により少なくとも１個のハロゲンにより置換されており；
Ｒ３はＯＨ、ＮＨ２、ＮＨＲ４、ＮＲ４Ｒ５、または（ＮＲ４Ｒ５Ｒ６）＋Ｙ−であり；
Ｒ４はＣ１〜Ｃ６アルキルから選択され；
Ｒ５はＣ１〜Ｃ６アルキルから選択され；
Ｒ６は場合によりハロゲンまたはＯＨにより置換されたＣ１〜Ｃ６アルキル；Ｃ２〜Ｃ６アルケニル；およびＣ２〜Ｃ６アルキニルから選択され；
Ｙは医薬的に許容できる陰イオンである。ただし、Ｒ３が（ＮＲ３Ｒ４Ｒ５）＋Ｙ−とは異なる場合、ＸはＣ＝Ｓである。］
の化合物およびその医薬的に許容できる塩類が提供される。
【００２３】
さらに別の側面によれば、上記で定義した式（Ｉ）に従う化合物であってＲ３が（ＮＲ３Ｒ４Ｒ５）＋Ｙ−と異なる場合はＸがＣ＝Ｓである化合物を、少なくとも１種類の医薬的に許容できる賦形剤とともに含む医薬組成物が提供される。
【００２４】
一態様において、本医薬組成物は、ウイルス感染症、例えばヘルペスウイルス感染症の処置に適した抗ウイルス組成物である。
一つの特定の態様において、本発明の組成物は、一次または再発性ヘルペスウイルス感染症、特に口顔型、を患っている哺乳類の対象への局所投与に有用である。
【００２５】
一態様において、本発明の医薬組成物は、さらに局所投与に適した少なくとも１種類の追加の治療的に有効な成分を含む。
一側面によれば、本発明は、哺乳類の対象の皮膚および／または粘膜への治療上有効用量の局所投与による、哺乳類の対象における皮膚または粘膜のヘルペスウイルス感染症の処置に使用するための、本明細書で定義した式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容できる塩に関する。
【００２６】
別の側面によれば、本発明は、治療上有効用量の本明細書で定義した式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容できる塩の局所投与を含む、哺乳類の対象における皮膚または粘膜のヘルペスウイルス感染症の予防的および／または治療的処置の方法に関する。
【００２７】
一態様において、その方法は、例えば抗ウイルス剤、抗生物質、麻酔剤、鎮痛剤、消炎剤、および抗炎症剤から選択される、局所投与に適した少なくとも１種類の追加の医薬的に有効な成分と組み合わせたまたは逐次的な局所投与も含む。
【００２８】
本発明のさらなる側面ならびにその態様は本明細書において下記で記載され、特許請求の範囲において定義される通りである。
【図面の簡単な説明】
【００２９】
【図１】図１は、それぞれ本発明の化合物で、およびアシクロビルで処理したＴＨＣＥＣ細胞において感染したＨＳＶ−１におけるｌｏｇ１０  ＰＦＵ／ｍｌとしてのウイルスの力価を示す棒グラフである。
【発明を実施するための形態】
【００３０】
以下の記載において、式（Ｉ）の化合物へのあらゆる言及は、別途示されない限り、または文脈から明らかでない限り、その態様のいずれかの化合物、例えば式（Ｉａ）〜（Ｉｓ）により表される化合物への言及と解釈されるべきである。
【００３１】
さらに、別途示されない限り、または文脈から明らかでない限り、以下の定義が本明細書および添付された特許請求の範囲全体を通して適用されるものとする。
“医薬的に許容できる”は、一般に安全、非毒性であり、生物学的にも他の点でも望ましくなくない医薬組成物の調製において有用であることを意味し、獣医学的使用ならびにヒトの医薬的使用に関して有用であることが含まれる。
【００３２】
“処置”には、本明細書で用いられる際、名前を挙げられた障害もしくは病気の予防、または一度それが確立されたらその障害の改善もしくは排除が含まれる。
“有効量”は、処置される対象に治療的作用を与える化合物の量を指す。治療的作用は客観的（すなわち何らかの試験またはマーカーにより測定可能である）または主観的（すなわち対象が作用の指標（ｉｎｄｉｃａｔｉｏｎ）を与える、または作用を感じる）であり得る。
【００３３】
別途記載しない限り、または示さない限り、用語“Ｃ１−６アルキル”は１〜６個の炭素原子を有する直鎖状または分枝状アルキル基を意味する。本発明に従うそのようなＣ１−６アルキルの例には、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔ−ブチルならびに直鎖および分枝鎖のペンチルおよびヘキシルが含まれる。
【００３４】
“少なくとも１個のハロゲンで置換されたアルキル”により、式ＣｎＸｐＨ（２ｎ＋１−ｐ）−のアルキル基を意味し、ここで、Ｘｐは、アルキル基ＣｎＨ２ｎ＋１−のｐ個の水素原子を同じまたは異なる炭素原子において置き換えているｐ個の独立して選択されたハロゲン原子、例えばフッ素を指す。少なくとも１個のハロゲンで置換されたアルキルの例は、トリフルオロメチルである。少なくとも１個のハロゲンで置換されたアルキルは、トリフルオロメトキシまたはジフルオロメトキシにおけるように、別の基の一部を形成する部分であることができる。
【００３５】
用語“Ｃ２〜Ｃ６アルケニル”は、本明細書において単独でまたは別の基の一部として用いられる際、２、３、４、５、または６個の炭素および少なくとも１個の炭素−炭素二重結合を含有する直鎖または分枝鎖炭化水素基、例えばビニル、２−プロペニル、３−ブテニル、２−ブテニル、４−ペンテニル、３−ペンテニル、２−ヘキセニル、３−ヘキセニル、２、および２−ブテン−２−イルを指す。全ての可能な（Ｅ）−および（Ｚ）−異性体は本発明の範囲内であることが意図されている。
【００３６】
用語“Ｃ２〜Ｃ６アルキニル”は、本明細書において用いられる際、２−プロピニル、３−ブチニル、２−ブチニル、４−ペンチニル、３−ペンチニル、２−ヘキシニル、および３−ヘキシニル、３−メチル−ｌ−ブチニル、および２−メチル−４−ペンチニル等におけるような、２、３、４、５、または６個の炭素および少なくとも１個の炭素−炭素三重結合を含有する直鎖または分枝鎖炭化水素基を指す。アルキニルには炭素−炭素三重結合に加えて炭素への二重結合も含まれることができる。
【００３７】
用語“Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル”は、本明細書において単独でまたは別の基の一部として用いられる際、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルおよびシクロヘキシルにおけるような、環を形成する合計３、４、５、または６個の炭素を有する飽和環状ヒドロカルビル基、単または二環式環（単数または複数）を指す。
【００３８】
用語アルコキシ(またはアルキルオキシ)、アルケニルオキシ、アルキニルオキシおよびシクロアルキルオキシはＲＯ−型の基を指し、ここでＲはアルキル、アルケニル、アルキニルまたはシクロアルキルである。
【００３９】
別途記載しない限り、または文脈から明らかでない限り、用語“ハロゲン”（または“ハロ”）はフッ素（フルオロ）、塩素（クロロ）、臭素（ブロモ）またはヨウ素（ヨード）を意味する。
【００４０】
式（Ｉ）において、それぞれのＲ１はハロゲン、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ２〜Ｃ６アルケニルオキシ、Ｃ２〜Ｃ６アルキニルオキシ、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキルオキシ、およびＯＨから独立して選択され、あらゆるアルキル、アルケニル、アルキニルまたはシクロアルキルは場合により少なくとも１個のハロゲンにより置換されている。
【００４１】
一部の態様において、それぞれのＲ１はハロゲンおよびＣ１〜Ｃ３アルキル、Ｃ２〜Ｃ３アルケニル、Ｃ２〜Ｃ３アルキニル、Ｃ３〜Ｃ４シクロアルキル、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ、Ｃ２〜Ｃ３アルケニルオキシ、Ｃ２〜Ｃ３アルキニルオキシ、Ｃ３〜Ｃ４シクロアルキルオキシ、およびＯＨから独立して選択され、あらゆるアルキル、アルケニル、アルキニルまたはシクロアルキルは場合により少なくとも１個のハロゲンにより置換されている。
【００４２】
一部の態様において、それぞれのＲ１はハロゲン、メチル、エチル、メトキシ、エトキシ、およびＯＨから独立して選択され、ここであらゆるメチル、エチル、メトキシおよびエトキシは場合により少なくとも１個のハロゲンにより置換されている。例えば、それぞれのＲ１はハロゲン、メチル、メトキシ、およびＯＨから独立して選択されてよく、ここであらゆるメチルおよびメトキシは場合により１個以上のハロゲンにより置換されている。
【００４３】
一部の態様において、それぞれのＲ１は上記で定義された通りであるが、ＯＨではなく、例えばそれぞれのＲ１はハロゲンおよびＣ１〜Ｃ６アルキル、例えばハロゲンおよびＣ１〜Ｃ３アルキル、特にハロゲンおよびメチルから選択される。一部の態様において、それぞれのＲ１はハロゲン、例えばＦまたはＣｌ、特にＣｌである。
【００４４】
整数ｍにより示される式（Ｉ）の化合物中の部分Ｒ１の数は、０〜４、例えば０〜３、または０〜２であり、特にｍは０または１である。
一部の態様において、ｍは１である。一部の他の態様において、ｍは０であり、従って式（Ｉ）の化合物は式（Ｉａ）により表すことができる：
【００４５】
【化４】
2016510798.tif 000006
【００４６】
。
一部の態様において、式（Ｉ）の化合物は６Ｈ−インドロ［２，３−ｂ］キノキサリン環上の９位において１個のＲ１および場合によりその他の利用可能な位置（７、８および１０位）のいずれかにおいて１、２または３個のさらなるＲ１を含む。一部の態様において、ｍは１であり、Ｒ１は９位にあり、従って式（Ｉ）の化合物は式（Ｉｂ）： 
【００４７】
【化５】
2016510798.tif 000007
【００４８】
により表すことができる。
式（Ｉ）の化合物において、それぞれの部分Ｒ２はハロゲン、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ２〜Ｃ６アルケニルオキシ、Ｃ２〜Ｃ６アルキニルオキシ、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキルオキシ、およびＯＨから独立して選択され、あらゆるアルキル、アルケニル、アルキニルまたはシクロアルキルは場合により少なくとも１個のハロゲンにより置換されている。
【００４９】
例えば、あらゆるＲ２はハロゲン、Ｃ１〜Ｃ３アルキル、Ｃ２〜Ｃ３アルケニル、Ｃ２〜Ｃ３アルキニル、Ｃ３〜Ｃ５シクロアルキル、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ、Ｃ２〜Ｃ３アルケニルオキシ、Ｃ２〜Ｃ３アルキニルオキシ、Ｃ３〜Ｃ５シクロアルキルオキシ、およびＯＨから選択することができ、あらゆるアルキル、アルケニル、アルキニルまたはシクロアルキルは場合により少なくとも１個のハロゲンにより置換されている。
【００５０】
一部の態様において、あらゆるＲ２はＣ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキルから、またはＣ１〜Ｃ３アルキル、Ｃ２〜Ｃ３アルケニル、Ｃ２〜Ｃ３アルキニル、Ｃ３〜Ｃ５シクロアルキルから選択され、あらゆるアルキル、アルケニル、アルキニルまたはシクロアルキルは場合により少なくとも１個のハロゲンにより置換されている。
【００５１】
一部の態様において、あらゆるＲ２はＣ１〜Ｃ６アルキルから、またはＣ１〜Ｃ３アルキルから選択され、前記のアルキルは場合により少なくとも１個のハロゲンにより置換されており；例えばあらゆるＲ２はメチルである。
【００５２】
整数ｎにより示される式（Ｉ）の化合物中の部分Ｒ２の数は０〜４であり、例えばｎは１〜４、例えば１〜３、または２〜３であり、例えばｎは２である。一部の態様において、ｎは少なくとも２であり、式（Ｉ）の化合物は少なくとも６Ｈ−インドロ［２，３−ｂ］キノキサリン環上の少なくとも２および３位において置換されている。一部の態様において、ｎが２である場合、式（Ｉ）の化合物は式（Ｉｃ）：
【００５３】
【化６】
2016510798.tif 000008
【００５４】
により表される。
ｍが１であり、Ｒ１が９位にあり、かつｎが２であり、かつＲ２が２および３位にある一部の他の特定の態様において、式（Ｉ）の化合物は式（Ｉｄ）：
【００５５】
【化７】
2016510798.tif 000009
【００５６】
により表される。
ｍが０であり、ｎが２であり、かつＲ２が２および３位にあるさらに他の態様において、式（Ｉ）の化合物は式（Ｉｅ）：
【００５７】
【化８】
2016510798.tif 000010
【００５８】
により表すことができる。
式（Ｉ）の化合物は、６Ｈ−インドロ［２，３−ｂ］キノキサリン環上の６位に結合した式（ＩＩ）：
−（ＣＨ２）−Ｘ−［ＮＨ（ＣＨ２）ｐ］ｑ−Ｒ３（ＩＩ）
の部分を含む。
【００５９】
式（ＩＩ）の部分において、ＸはＣ＝Ｏ、Ｃ＝ＳまたはＣＨ２である。一部の態様において、ＸはＣＨ２であり、従って式（Ｉ）の化合物は式（Ｉｆ）：
【００６０】
【化９】
2016510798.tif 000011
【００６１】
により表すことができる。
式（Ｉｆ）の化合物の一部の態様において、ｑは０である。
式（Ｉ）の化合物の一部の他の態様において、ＸはＣ＝ＯまたはＣ＝Ｓであり、従ってその化合物は式（Ｉｇ）：
【００６２】
【化１０】
2016510798.tif 000012
【００６３】
により表すことができ、式中、ＺはＯまたはＳである。
式（Ｉｇ）の化合物の一部の態様において、Ｚは０である。
式（Ｉｇ）の化合物の一部の他の態様において、ＺはＳであり、従ってその化合物は式（Ｉｈ）：
【００６４】
【化１１】
2016510798.tif 000013
【００６５】
により表すことができる。
式（Ｉｇ）または（Ｉｈ）の化合物の一部の態様において、ｑは０である。式（Ｉｇ）または（Ｉｈ）の化合物の一部の他の態様において、ｑは１である。
【００６６】
式（Ｉｇ）または（Ｉｈ）の化合物の一部の態様において、ｍは０または１であり、例えばｍは１であり、例えばｍは１でありかつＲ１は９位にあり；かつｎは２であり、例えばｎは２であり一つのＲ２が２位に、一つのＲ２が３位にある。
【００６７】
式（ＩＩ）の部分において、ｑは０または１である。ｑが０である場合、式（Ｉ）の化合物は式（Ｉｉ）：
【００６８】
【化１２】
2016510798.tif 000014
【００６９】
により表すことができる。
ｑが１である場合、式（Ｉ）の化合物は式（Ｉｊ）：
【００７０】
【化１３】
2016510798.tif 000015
【００７１】
により表すことができる。
式（ＩＩ）の部分において、ｐは１〜４、または１〜３の整数である。一部の態様において、ｐは２〜４の整数であり、例えばｐは２または３である。一部の態様において、ｐは２であり、従って式（Ｉｊ）の化合物は式（Ｉｋ）：
【００７２】
【化１４】
2016510798.tif 000016
【００７３】
により表すことができる。
式（ＩＩ）の部分において、Ｒ３はＯＨ、ＮＨ２、ＮＨＲ４、ＮＲ４Ｒ５、または（ＮＲ４Ｒ５Ｒ６）＋Ｙ−である。一部の態様において、Ｒ３はＮＨ２、ＮＨＲ４、ＮＲ４Ｒ５、および（ＮＲ４Ｒ５Ｒ６）＋Ｙ−から、またはＮＨＲ４、ＮＲ４Ｒ５、および（ＮＲ４Ｒ５Ｒ６）＋Ｙ−から選択される。一部の他の態様において、Ｒ３はＮＲ４Ｒ５、および（ＮＲ４Ｒ５Ｒ６）＋Ｙ−から選択される。さらに他の態様において、Ｒ３はＮＨ２、ＮＨＲ４、およびＮＲ４Ｒ５から選択される。
【００７４】
式（Ｉ）の化合物の一部の態様において、Ｒ３はＮＲ４Ｒ５であり、従ってその化合物は式（Ｉｍ）：
【００７５】
【化１５】
2016510798.tif 000017
【００７６】
により表すことができる。
式（Ｉ）の化合物の一部の態様において、Ｒ３は（ＮＲ４Ｒ５Ｒ６）＋Ｙ−であり、従ってその化合物は式（Ｉｎ）：
【００７７】
【化１６】
2016510798.tif 000018
【００７８】
により表すことができる。
式（Ｉ）のイオンＹ−はあらゆる適切な医薬的に許容できる陰イオン、例えばＣｌ−、Ｂｒ−、Ｉ−、メチルサルフェート、メタンスルホネート、トルエンスルホネート、アセテート、またはメチルメトサルフェートであることができる。一部の態様において、Ｙ−はＣｌ−、Ｂｒ−、またはＩ−；例えばＢｒ−またはＩ−、特にＩ−である。一部の態様において、Ｙ−はメチルサルフェートである。
【００７９】
本発明の一部の態様において、式（ＩＩ）の部分において、ＸはＣＨ２であり、かつＲ３は（ＮＲ４Ｒ５Ｒ６）＋Ｙ−であり；従って式（Ｉ）の化合物は式（Ｉｏ）：
【００８０】
【化１７】
2016510798.tif 000019
【００８１】
により表すことができる。
式（ＩＩ）の部分においてＸがＣＨ２であり、かつｑが０である場合、Ｒ３はＯＨおよび（ＮＲ４Ｒ５Ｒ６）＋Ｙ−から選択され、例えばＲ３は（ＮＲ４Ｒ５Ｒ６）＋Ｙ−であることは特筆すべきである。
【００８２】
本発明の一部の態様において、式（ＩＩ）の部分において、ＸはＣＨ２であり、ｑは０であり、かつＲ３は（ＮＲ４Ｒ５Ｒ６）＋Ｙ−であり、従って式（Ｉ）の化合物は式（Ｉｐ）：
【００８３】
【化１８】
2016510798.tif 000020
【００８４】
により表すことができる。
式（Ｉ）の化合物において、部分Ｒ４は、存在する場合、Ｃ１〜Ｃ６アルキルから、またはＣ１〜Ｃ５アルキルから、またはＣ１〜Ｃ４アルキルから、またはＣ１〜Ｃ３アルキル、例えばＣ１〜Ｃ２アルキルから選択され、例えばＲ４はメチルである。
【００８５】
同様に、部分Ｒ５は、存在する場合、Ｃ１〜Ｃ６アルキルから、またはＣ１〜Ｃ５アルキルから、またはＣ１〜Ｃ４アルキルから、またはＣ１〜Ｃ３アルキル、例えばＣ１〜Ｃ２アルキルから選択され、例えばＲ５はメチルである。
【００８６】
同様に、部分Ｒ６は、存在する場合、場合によりハロゲンまたはＯＨで置換されたＣ１〜Ｃ６アルキル；Ｃ２〜Ｃ６アルケニル；およびＣ２〜Ｃ６アルキニルから選択される。
一部の態様において、Ｒ６は、存在する場合、場合によりハロゲンまたはＯＨで置換されたＣ１〜Ｃ６アルキルから選択される。一部の態様において、Ｒ６は、存在する場合、Ｃ１〜Ｃ６アルキルから選択される。
【００８７】
一部の他の態様において、Ｒ６は部分−（ＣＨ２）−Ｒ７であり、ここでＲ７はハロゲン、例えばＢｒで、またはＯＨで置換されたＣ１〜Ｃ５アルキルである。一部の態様において、Ｒ７はハロゲン、例えばＢｒで置換されたＣ１〜Ｃ５アルキルである。一部の態様において、Ｒ７はＯＨで置換されたＣ１〜Ｃ５アルキルである。
【００８８】
さらに他の態様において、Ｒ６は部分−（ＣＨ２）Ｗ−Ｒ８であり、ここでｗは１〜６、または２〜４、または２〜３の整数であり；かつＲ８はハロゲン、例えばＢｒ、またはＯＨである。一部の態様において、Ｒ８はハロゲンである。一部の他の態様において、Ｒ８はＯＨである。
【００８９】
Ｒ６がＣ２〜Ｃ６アルケニルまたはＣ２〜Ｃ６アルキニルである場合、それはより詳細にはＣ２〜Ｃ３アルケニルまたはＣ２〜Ｃ３アルキニル、例えばビニル（すなわちエテニル）、アリル（すなわちプロペニル）、エチニル、またはプロピニルであることができる。
【００９０】
式（Ｉ）の化合物の一部の態様において、例えば式（Ｉｏ）または（Ｉｐ）の化合物において、ｍは０または１であり、例えばｍは０であり；かつｎは２であり、例えばＲ２は２および３位にある。
【００９１】
本発明の一部の他の態様において、式（Ｉ）においてｍは１であり、かつＲ１は９位にあり；ｎは２であり、かつＲ２は２および３位にあり；ＸはＣ＝Ｚであり、ここでＺはＯまたはＳであり；かつｑは１であり、すなわち式（Ｉ）の化合物は式（Ｉｑ）：
【００９２】
【化１９】
2016510798.tif 000021
【００９３】
により表すことができる。
本発明のさらに他の態様において、式（Ｉ）においてｍは０であり；ｎは２であり、かつＲ２は２および３位にあり；ＸはＣＨ２であり；かつｑは０であり、すなわち式（Ｉ）の化合物は式（Ｉｒ）：
【００９４】
【化２０】
2016510798.tif 000022
【００９５】
により表すことができる。
本発明の一部の他の特定の態様において、式（Ｉ）においてｍは０であり；ｎは２であり、かつＲ２は２および３位にあり；ＸはＣＨ２であり；ｑは０であり、かつＲ３は（ＮＲ４Ｒ５Ｒ６）＋Ｙ−であり、すなわち式（Ｉ）の化合物は式（Ｉｓ）：
【００９６】
【化２１】
2016510798.tif 000023
【００９７】
により表すことができる。
本発明の一側面によれば、新規の化合物が提供される。これらの化合物において、ＸはＲ３が（ＮＲ４Ｒ５Ｒ６）＋Ｙ−である場合のみＣ＝Ｓとは異なる。従って、本発明の新規の化合物は、式（Ｉｈ）の化合物または式（Ｉｎ）の化合物のどちらか、例えば式（Ｉｏ）または（Ｉｐ）の化合物である。
【００９８】
本発明の新規の化合物の例は以下の化合物である：
２，３−ジメチル−６−［２−（トリメチルアミノ）エチル］−６Ｈ−インドロ［２，３−ｂ］キノキサリンヨージド、
９−クロロ−Ｎ−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−２，３−ジメチル−６Ｈ−インドロ［２，３−ｂ］キノキサリン−６−チオアセトアミド、
２，３−ジメチル−６−［２−（トリメチルアミノ）エチル］−６Ｈ−インドロ［２，３−ｂ］キノキサリン・メチルサルフェート、および
Ｎ−（２−（２，３−ジメチル−６Ｈ−インドロ［２，３−ｂ］キノキサリン−６−イル）エチル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルプロパ−２−エン−ｌ−アミニウムブロミド。
【００９９】
ヘルペス感染症の処置における抗ウイルス剤としての使用のための本発明の化合物の例は以下の化合物である：
２，３−ジメチル−６−［２−（トリメチルアミノ）エチル］−６Ｈ−インドロ［２，３−ｂ］キノキサリンヨージド、
９−クロロ−Ｎ−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−２，３−ジメチル−６Ｈ−インドロ［２，３−ｂ］キノキサリン−６−アセトアミド、
９−クロロ−Ｎ−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−２，３−ジメチル−６Ｈ−インドロ［２，３−ｂ］キノキサリン−６−チオアセトアミド、
２，３−ジメチル−６−［２−（トリメチルアミノ）エチル］−６Ｈ−インドロ［２，３−ｂ］キノキサリン・メチルサルフェート、および
Ｎ−（２−（２，３−ジメチル−６Ｈ−インドロ［２，３−ｂ］キノキサリン−６−イル）エチル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルプロパ−２−エン−１−アミニウムブロミド。
【０１００】
当業者は本発明の化合物を例えばＰＣＴ／ＳＥ８７／０００１９（ＷＯ８７／０４４３６）、ＰＣＴ／ＳＥ２００５／０００７１８（ＷＯ２００５／１２３７４１）、およびＰＣＴ／ＥＰ２０１２／０５１８６４（ＷＯ２０１２／１０４４１５）において記載されている方法により調製することができ、その文書は参照により本明細書に援用される。例えば、ＸがＣ＝Ｓである本発明の化合物は、ＸがＣ＝Ｏである対応する化合物をチオン化剤（ｔｈｉｏｎａｔｉｎｇ  ａｇｅｎｔ）、例えばＰ２Ｓ５・２Ｃ５Ｈ５Ｎと、ＰＣＴ／ＥＰ２０１２／０５１８６４（ＷＯ２０１２／１０４４１５）において記載されているような反応において反応させることにより調製することができる。
【０１０１】
Ｒ３が（ＮＲ３Ｒ４Ｒ５）＋Ｙ−である本発明の化合物は、Ｒ３がＮＲ４Ｒ５である対応する化合物を式Ｒ６Ｙの化合物と反応させることにより、またはＲ３がＮＲ５Ｒ６である対応する化合物を式Ｒ４Ｙの化合物と反応させることにより調製することができる。
【０１０２】
本発明の一態様において、その医薬組成物はヘルペスウイルス、例えば単純ヘルペスウイルス１型（ＨＳＶ−１）、単純ヘルペスウイルス２型（ＨＳＶ−２）、サイトメガロウイルス（ＣＭＶ）、エプスタインバールウイルス（ＥＢＶ）、水痘帯状疱疹ウイルス（ＶＺＶ）およびヒトヘルペスウイルス６（ＨＨＶ６）から選択されるウイルスの処置のためのものである。本発明の一態様において、そのウイルスは単純ヘルペスウイルス１型（ＨＳＶ−１）である。
【０１０３】
本発明の化合物は抗ウイルス剤として有用であり、従って、本発明の一側面によれば、式（Ｉ）の化合物および少なくとも１種類の医薬的に許容できる賦形剤を含む抗ウイルス医薬組成物が提供される。
【０１０４】
その医薬的に許容できる賦形剤は、例えば、当業者に周知であるような、および例えばRemington: The Science and Practice of Pharmacy, 第２１版, Mack Printing Company, ペンシルバニア州イーストン(2005)において記載されているようなビヒクル、補助剤、キャリヤーまたは希釈剤であることができる。さらに、本発明の医薬組成物は、式（Ｉ）の化合物に加えて、他の治療的に有効な物質、例えば他の抗ウイルス剤も含有することができる。
【０１０５】
本発明の医薬組成物は非経口または経口で投与することができ、そのような処置を必要とする脊椎動物、例えば鳥類または哺乳類、例えばヒトもしくは動物、例えば飼育動物もしくは家畜の局所的または全身的抗ウイルス処置において用いることができる。本発明の医薬組成物は、他の適合性の薬物、例えば多剤治療における別の抗ウイルス薬と一緒に投与することができることが意図されている。
【０１０６】
本発明の化合物の医薬的に許容できる塩類は、当業者に周知であるようなあらゆる有機性または無機性の医薬的に許容できる酸を用いて形成することができる。本発明に従う医薬的に許容できる酸付加塩類は、哺乳類における局所的使用に関して安全かつ有効であり、所望の生物学的活性を有する塩類、例えば塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、硝酸塩、硫酸塩、重硫酸塩、リン酸塩、酸性リン酸塩、イソニコチン酸塩、酢酸塩、乳酸塩、サリチル酸塩、クエン酸塩、酒石酸塩、パントテン酸塩、重酒石酸塩、アスコルビン酸塩、コハク酸塩、マレイン酸塩、ゲンチシン酸塩（ｇｅｎｔｉｓｉｎａｔｅ）、フマル酸塩、グルコン酸塩、グルクロン酸塩（ｇｌｕｃａｒｏｎａｔｅ）、糖酸塩、ギ酸塩、安息香酸塩、グルタミン酸塩、メタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、またはｐ−トルエンスルホン酸塩である。
【０１０７】
本発明の医薬組成物は、本明細書で定義されたような式（Ｉ）の化合物および少なくとも１種類の医薬的に許容できる賦形剤を含む。本発明の一態様において、医薬組成物は式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容できる塩を有効成分の局所送達に適した医薬用キャリヤー中に含む。
【０１０８】
一態様において、医薬組成物は式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容できる塩ならびに例えば抗ウイルス剤、抗生物質、麻酔剤、鎮痛剤、消炎剤および抗炎症剤から選択される局所投与に適した追加の治療的に有効な成分を含む。
【０１０９】
一態様において、その追加の治療的に有効な成分は抗ウイルス剤を含み、または抗ウイルス剤である。本発明の目的に適した抗ウイルス剤は局所的に許容できる抗ウイルス化合物であり、それはヘルペスウイルスの増殖の特異的阻害剤であることに加えて局所投与後に活性でもあり、加えて局所投与に関して医薬的に許容できる。これは、抗ウイルス薬の毒性が人体との、特に皮膚および粘膜との継続的な接触を可能にするのに十分に低くなければならないことを意味する。抗ウイルス剤の例は、ウイルスのＤＮＡポリメラーゼに作用する化合物、例えばそれらのトリホスフェート形態へのリン酸化後のヌクレオシド類似体；ホスホノギ酸およびホスホノ酢酸ならびにそれらの類似体；ならびに異なる作用機序を有する他の抗ウイルス化合物を含む群内の物質である。本発明の組み合わせにおいて用いることができる抗ウイルス剤の例として、アシクロビル（ＡＣＶ）、ＡＣＶ−ホスホネート、ブリブジン（ブロモビニルデオキシウリジン、ＢＶＤＵ）、炭素環式ＢＶＤＵ、ブシクロビル（ｂｕｃｉｃｌｏｖｉｒ）、ＣＤＧ（炭素環式２’−デオキシグアノシン）、シドフォビル（ｃｉｄｏｆｏｖｉｒ）（ＨＰＭＰＣ、ＧＳ５０４）、環式ＨＰＭＰＣ、デスシクロビル、エドクスジン、ファムシクロビル、ガンシクロビル（ＧＣＶ）、ＧＣＶ−ホスホネート、ゲニビル（ｇｅｎｉｖｉｒ）（ＤＩＰ−２５３）、Ｈ２Ｇ（９−［４−ヒドロキシ−２−（ヒドロキシ−メチル）ブチル］−グアニン）、ＨＰＭＰＡ、ロブカビル（ｌｏｂｕｃａｖｉｒ）（ビスヒドロキシメチルシクロブチルグアニン、ＢＨＣＧ）、ネチブジン（ゾナビル（ｚｏｎａｖｉｒ）、Ｂ  Ｗ８８２Ｃ８７）、ペンシクロビル、ＰＭＥＡ（９−（２−ホスホニルメトキシ−エチル）アデニン）、ＰＭＥＤＡＰ、ソリブジン（ブロバビル（ｂｒｏｖａｖｉｒ）、ＢＶ−ａｒａＵ）、バラシクロビル、２２４２（２−アミノ−７−（ｌ，３−ジヒドロキシ−２−プロポキシメチル）プリン）、ＨＯＥ  ６０２、ＨＯＥ  ９６１；ＢＰＦＡ（バチル−ＰＦＡ）、ＰＡＡ（ホスホノアセテート）、ＰＦＡ（ホスホノホルメート）；アリルドン（ａｒｉｌｄｏｎｅ）、アマンタジン、ＢＩＬＤ  １２６３、シバミド（ｃｉｖａｍｉｄｅ）（カプサイシン）、ＣＲＴ、ＩＳＩＳ  ２９２２、ペプチドＴ、トロマンタジン、ビレンド（ｖｉｒｅｎｄ）、１−ドコサノール（ｌｉｄａｋｏｌ）および３４８Ｕ８７（２−アセチルピリジン−５−［２−クロロ−アニリノ−チオカルボニル］−チオカルボノ−ヒドラゾン（2-acetylpyridine-5-[2-chloro-anihno-thiocarbonyl]-thiocarbono-hydrazone））を挙げることができる。
【０１１０】
好ましい抗ウイルス剤は、特異的な抗ウイルス活性を有する抗ウイルス剤、例えばウイルス感染した細胞中で優先的にリン酸化され、非常に低い細胞ＤＮＡ中への組み込みを有する、または細胞ＤＮＡ中への組み込みが存在しないヘルペス特異的ヌクレオシド類似体、ならびに特異的な抗ウイルス活性を有する他の化合物である。例えばアシクロビルは約２０００のインビトロにおけるＨＳＶ−１に対する阻害活性に関する選択比を有する。前記の好ましい物質には、アシクロビルに加えてブリブジン、シドフォビル、デスシクロビル、ファムシクロビル、ガンシクロビル、ＨＯＥ  ９６１、ロブカビル、ネチブジン（ｎｅｔｉｖｕｄｉｎｅ）、ペンシクロビル、ＰＭＥＡ、ソリブジン、バラシクロビル、２２４２、ＢＰＦＡ、ＰＦＡ、ＰＡＡを挙げることができる。
【０１１１】
適切な消炎剤、すなわち炎症、痛みおよび／または発熱を低減することができる薬剤は、例えば非ステロイド性抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ）、例えばジクロフェナク（ＩＵ−ＰＡＣ名２−（２，６−ジクロロアニリノ）フェニル酢酸（２−（２，６−ｄｉｃｈｌｏｒａｎｉｌｉｎｏ）ｐｈｅｎｙｌａｃｅｔｉｃ  ａｃｉｄ））、もしくはイブプロフェン（ＩＵＰＡＣ名前（ＲＳ）−２−（４−（２−メチルプロピル）フェニル）プロパン酸）、またはそれらの医薬的に許容できる塩、例えばそれらのナトリウム、カリウムまたはジエチルアミン塩であることができる。
【０１１２】
適切な麻酔剤は、例えばリドカイン（ＩＵＰＡＣ名２−（ジエチルアミノ）−Ｎ−（２，６−ジメチルフェニル）アセトアミド）であることができる。
適切な抗炎症剤は、例えばアデノシン（ＩＵＰＡＣ名：（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）−２−（６−アミノ−９Ｈ−プリン−９−イル）−５−（ヒドロキシメチル）オキソラン−３，４−ジオールであることができる。
【０１１３】
抗炎症剤は抗炎症糖質コルチコイド類から選択することもできる。適切な糖質コルチコイドは天然存在のものまたは合成によるもののどちらであることもでき、より効力の低い、低または中程度の効力の糖質コルチコイド類に対応する、北欧において用いられる局所用糖質コルチコイド類に関する分類系に従うＩ−ＩＤ群糖質コルチコイド類のいずれかから選択することができる。糖質コルチコイド類の例は、アルクロメタゾン、アムシノニド（ａｍｉｃｉｎｏｎｉｄｅ）、ベクロメタゾン、ベタメタゾン、ブデソニド、シクレソニド、クロベタゾン、クロコルトロン、クロプレドノール、コルチゾン（ｃｏｒｔｉｓｏｎ）、デソニド（ｄｅｓｏｎｉｄｅ）、デスオキシメタゾン、デキサメタゾン、ジフロラゾン（ｄｉｆｌｏｒｏｓａｎｅ）、ジフルコルトロン、ジフルプレドナート、フルドロコルチゾン、フルドロキシコルチド（ｆｌｕｄｒｏｘｙｃｏｒｔｉｄ）、フルメタゾン、フルニソリド、フルオシノロンアセトニド、フルオシノニド、フルオコルチン、フルオコルトロン、フルプレドニデン、フルチカゾン、ハルシノニド、ハロベタゾール、ハロメタゾン、ヒドロコルチゾン、メチルプレドニゾロン、モメタゾン、パラメタゾン、プレドニゾロン、プレドニカルベート、プレドニゾン、プレドニリデン、ロフレポニド、チプレダンおよびトリアムシノロンならびにそれらのエステル、塩類および溶媒和物（適用できる場合は水和物である）である。
【０１１４】
いくつかの好ましい糖質コルチコイド類は、ヒドロコルチゾン、アルクロメタゾン、デソニド、フルプレドニデン、フルメタゾン、ヒドロコルチゾンブチレート、クロベタゾン、トリアムシノロンアセトニド、ベタメタゾン、ブデソニド、デスオキシメタゾン、ジフロラゾン（ｄｉｆｌｏｒｏｓａｎｅ）、フルオシノロン、フルオコルトロン、フルチカゾン、メチルプレドニゾロンアセポネート、モメタゾンおよびロフレポニド；特にヒドロコルチゾン、ブデソニドおよびフルチカゾンである。
【０１１５】
適切な抗生物質は、例えばクリンダマイシン（ｃｌｉｎｄｏｍｙｃｉｎ）、エリスロマイシン、ムピロシン、バシトラシン、ポリミキシンおよびネオマイシンから選択することができる。
【０１１６】
医薬組成物のキャリヤーは、安定かつ医薬的に許容でき、局所適用に適しているべきである。それは十分な量の本発明の化合物、またはその医薬的に許容できる塩、および場合により追加の有効成分（単数または複数）の組み込みも可能にするべきである。クリーム、ローション、ゲルまたは軟膏、エアロゾル化可能な液体、およびフォームにおける従来の成分に加えて、スフィンゴ脂質が含まれるリン脂質に基づく組成物が好都合であり得る。クリームまたは軟膏配合物において、キャリヤーは白色ワセリンであることができる。
【０１１７】
液体キャリヤーには水、アルコール類もしくはグリコール類または水−アルコール類／グリコール類のブレンドが含まれてよく、ここで有効量の本発明に従う有効成分（単数または複数）を、場合により非毒性界面活性剤の助けを借りて溶解または分散させることができる。特性を所与の使用に関して最適化するために、補助剤、例えば芳香および抗微生物剤を添加することができる。
【０１１８】
増粘剤、例えば合成ポリマー、脂肪酸、脂肪酸塩類およびエステル類、脂肪アルコール類、修飾セルロース類または修飾鉱質材料も、使用者の皮膚および／または粘膜に直接適用するための広げることができるペースト、ゲル、軟膏、クリーム等を形成するために液体キャリヤーと共に用いることができる。
【０１１９】
本発明の医薬組成物は、ヒトが含まれる哺乳類におけるヘルペスウイルス感染症の予防および／または処置のために用いることができる。一態様において、その組成物は一次または再発性ヘルペスウイルス感染症の処置のために用いられる。感染の処置は、ウイルスの複製の間に、好ましくは最初の発赤／病変または前駆症状の出現から、少なくとも３〜４日の期間の間行われるべきである。その配合物は、治癒までの全エピソードの間、例えば２時間ごとまで繰り返し適用することができる。
【０１２０】
予防的処置は、定期的に再発する疾患を有する患者において実施することができる。この場合、その配合物を再発が予想される領域に最初の症状の出現前に適用する。本発明の組成物は、皮膚または粘膜において複製する全てのタイプのヘルペスウイルス、例えばＨＳＶ−１、ＨＳＶ−２およびＶＺＶを処置するために用いることができる。
【０１２１】
本発明に従う局所投与のための医薬組成物は、好ましくはクリーム、ローション、ゲル、スプレー、フォーム、軟膏または滴剤である。その医薬組成物は、ヘルペス感染症に関して処置されるべき患者の皮膚に適用されるべき硬膏剤もしくはパッチ中に、または皮膚もしくは粘膜への適用のためのペンもしくはスティック中に組み込むことができる。
【０１２２】
液体組成物は、絆創膏および他の包帯を含浸させる（ｉｍｐｒｅｇｎａｔｅ）ために用いられる吸収パッドから適用する、または冒された領域上にポンプ型もしくはエアロゾル噴霧器を用いて噴霧することができる。
【０１２３】
局所投与は、この文脈において、皮膚または粘膜への皮膚または粘膜投与を指す。
当業者は、例えばRemington: The Science and Practice of Pharmacy 第２１版. ペンシルバニア州フィラデルフィア. Lippincott Williams & Wilkins. 2005のような手引書を参照して、選択された配合物および投与形態を考慮して適切な賦形剤を選択することが十分に可能であろう。
【０１２４】
糖質コルチコイドが本発明の医薬組成物中に含まれる態様において、糖質コルチコイドのヘルペスウイルス刺激作用のため、それぞれの構成要素の最適用量を定めるために注意を払わなければならない。糖質コルチコイドの高すぎる用量はウイルスの増殖を抗ウイルス剤により阻害することができない程度まで刺激する可能性がある。用量が低すぎると、炎症の症状の所望の低減が達成されない可能性がある。
【０１２５】
本発明に従う医薬組成物は、治療上有効量の本明細書で定めたような式（Ｉ）の化合物を含有するべきである。例えば、本発明に従う医薬組成物中の前記の化合物の相対量は、０．１〜１０％（ｗ／ｗ）、好ましくは０．５〜５％（ｗ／ｗ）の範囲内、例えば約１％（ｗ／ｗ）であることができる。
【０１２６】
追加の治療的に有効な成分、例えば上記で言及した薬剤のいずれかが組成物中に存在する態様において、その濃度は例えば０．００５〜５％（ｗ／ｗ）の範囲内、または０．０１〜２％（ｗ／ｗ）もしくは０．２５〜１％（ｗ／ｗ）の範囲内であることができる。
【０１２７】
さらに別の側面において、本発明は、治療上有効用量の式（Ｉ）の化合物、またはその医薬的に許容できる塩、および本明細書において上記で言及したような少なくとも１種類の追加の医薬的に有効な成分の組み合わせてまたは逐次的な局所投与を含む、哺乳類の対象、例えばヒトにおける皮膚または粘膜のヘルペスウイルス感染症の予防的および／または治療的処置の方法に関する。
【０１２８】
本明細書において下記で本発明は実施例によりさらに説明されるが、それは本発明を限定するものとして解釈されるべきではなく、その範囲は特許請求の範囲により定められる。
【実施例】
【０１２９】
実施例１
２，３−ジメチル−６−［２−（トリメチルアミノ）エチル］−６Ｈ−インドロ［２，３−ｂ］キノキサリンヨージド
【０１３０】
【化２２】
2016510798.tif 000024
【０１３１】
ヨウ化メチル（０．３２ｍｌ、５．２ｍｍｏｌ）を２，３−ジメチル−６−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノエチル）−６Ｈ−インドロ（２，３−ｂ）キノキサリン（１．６０ｇ、５．０ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（５０ｍｌ）中における溶液に添加した。そうして形成された固体を濾過により分離した。
【０１３２】
収量１．８３ｇ（８０％）；融点２８１〜２８３℃。
【０１３３】
【化２３】
2016510798.tif 000025
【０１３４】
実施例２
９−クロロ−Ｎ−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−２，３−ジメチル−６Ｈ−インドロ［２，３−ｂ］キノキサリン−６−アセトアミド
【０１３５】
【化２４】
2016510798.tif 000026
【０１３６】
この化合物はＰＣＴ／ＳＥ２００５／０００７１８（ＷＯ２００５／１２３７４１）において記載されている通りに調製した（前記のＷＯパンフレットの１２ページの“化合物Ｅ”参照）。
【０１３７】
実施例３
９−クロロ−Ｎ−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−２，３−ジメチル−６Ｈ−インドロ［２，３−ｂ］キノキサリン−６−チオアセトアミド
【０１３８】
【化２５】
2016510798.tif 000027
【０１３９】
五硫化二リンジピリジニウム錯体（３当量、１．７ｇ、４．５ｍｍｏｌ）を９−クロロ−Ｎ−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−２，３−ジメチル−６Ｈ−インドロ［２，３−ｂ］キノキサリン−６−アセトアミド（０．６１ｇ、１．５ｍｍｏｌ）のジメチルスルホン（２．５ｇ）中における１５０℃の溶液に添加した。ＴＬＣ分析が出発物質が残っていないことを示した際に、融解物を室温まで冷却した（３０分間）。水（５０ｍＬ）を添加し、その混合物を還流状態で１０分間加熱した。そうして形成された固体を濾過により分離し、水で洗浄した。その粗生成物を、メタノールおよびジクロロメタンまたはメタノールおよびジクロロメタンを溶離液として用いたクロマトグラフィー（ジクロロメタン中１％から１０％メタノールまでの勾配）により精製した。
【０１４０】
収量：３２％（０．２０ｇ）（黄色固体）；融点：１８２℃。
【０１４１】
【化２６】
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【０１４２】
実施例４
２，３−ジメチル−６−［２−（トリメチルアミノ）エチル］−６Ｈ−インドロ［２，３−ｂ］キノキサリン・メチルサルフェート
【０１４３】
【化２７】
2016510798.tif 000029
【０１４４】
２，３−ジメチル−６−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノエチル）−６Ｈ−インドロ（２，３−ｂ）キノキサリン（３１６ｍｇ、１ｍｍｏｌ）をジオキサン（２０ｍｌ）中で溶解させ、その上にジオキサン（５ｍｌ）中で溶解させた硫酸ジメチル（１２６ｍｇ、１ｍｍｏｌ）を周囲温度で滴加した。形成された淡黄色の沈殿を３時間後に集めた。
【０１４５】
収量３１３ｍｇ（７０％）；融点：２０５〜２０７℃。
【０１４６】
【化２８】
2016510798.tif 000030
【０１４７】
実施例５
Ｎ−（２−（２，３−ジメチル−６Ｈ−インドロ［２，３−ｂ］キノキサリン−６−イル）エチル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルプロパ−２−エン−ｌ−アミニウムブロミド
【０１４８】
【化２９】
2016510798.tif 000031
【０１４９】
収量：５６％（２５０ｍｇ）；融点２４８〜２５２℃。
【０１５０】
【化３０】
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【０１５１】
生物学的試験
プラークアッセイ１
実施例１〜４で調製された化合物を、単純ヘルペスウイルス１型（ＨＳＶ１）および参照化合物としてアシクロビル（ＡＣＶ）を用いてプラークアッセイにおいて試験した。実施例２および３の化合物を用いた場合、プラークを見ることはできなかった。実施例１および４の化合物ならびに参照化合物ＡＣＶをそれぞれ用いた場合に得られたプラーク計数の結果を表１〜３において示す。
【０１５２】
【表１】
2016510798.tif 000033
【０１５３】
【表２】
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【０１５４】
【表３】
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【０１５５】
プラークアッセイ２
実施例１〜４において調製された化合物を、以下のようにさらなるプラークアッセイにおいて試験した：
ウイルス感染の前に、５×１０４細胞／ウェルの形質導入されたヒト角膜内皮（ＴＨＣＥＣ／ＧＦＰ）細胞を２４ウェルプレート中に一夜まいた。細胞培養培地を除去し、細胞にＨＳＶ−１株Ｆを１ＰＦＵ／細胞の感染多重度（ＭＯＩ）で感染させた。感染の１時間後（ｈｐｉ）、細胞を２回洗浄し、増大する量の化合物を含有する新しい培地を添加した。全ての化合物は細胞培養グレードのＤＭＳＯ中で溶解させた。感染したウェルからの細胞培養培地を２４ｈｐｉにおいて集め、ＨＳＶ−１に関する標準化されたプラークアッセイに従ってウイルス複製に関して評価するまで−８０℃で保管した。簡潔には、ウイルス希釈液を８０％コンフルエントのＶｅｒｏ細胞上に添加し、３７℃で１時間培養した。吸着後、その細胞を５％ＦＢＳおよび１％アガロースを含有するＤＭＥＭ培地で覆って３日間培養し、その後それらを１０％ホルムアルデヒドで固定し、０．５％クリスタルバイオレットで染色し、プラークの数を計数した。結果を図１においてｌｏｇ１０  ＰＦＵ／ｍｌとして示す。
【図１】
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【国際調査報告】
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2016510798.tif 000041
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