(57)【要約】  本発明は、Ｔ細胞抗原ペプチドを含む環状ペプチドを含む薬剤を提供するが、その際、環化形態ではＴ細胞抗原ペプチドはＴ細胞応答を引き出すことができず、且つ、前記環状ペプチドにおける１以上の切断部位を選択的に切断することによって前記Ｔ細胞抗原ペプチドがＴ細胞応答を引き出すことができるようになる。前記薬剤は望ましくない細胞の存在を特徴とする状態を予防する又は治療するのに使用され得る。【選択図】  図７
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【特許請求の範囲】
【請求項１】
薬剤であって、
Ｔ細胞抗原ペプチドを含む環状ペプチドを含み、
環化形態では、該Ｔ細胞抗原ペプチドはＴ細胞応答を引き出すことができず、且つ該環状ペプチドにおける１以上の切断部位を選択的に切断することによって該Ｔ細胞抗原ペプチドがＴ細胞応答を引き出すことができるようになる、薬剤。
【請求項２】
薬剤が、望ましくない細胞の存在を特徴とする状態を予防する又は治療するためのものであり、望ましくない細胞の近傍にて環状ペプチドにおける１以上の切断部位を選択的に切断することによってＴ細胞抗原ペプチドがＴ細胞応答を引き出すことができるようになる、請求項１に記載の薬剤。
【請求項３】
Ｔ細胞抗原ペプチドが対象において既存のＴ細胞応答を引き出すことができるものである、請求項１又は２に記載の薬剤。
【請求項４】
１以上の切断部位の選択的な切断によって、望ましくない細胞の近傍にて及びその外側にてＴ細胞抗原ペプチドがＴ細胞応答を引き出すことができるようになる、請求項１〜３のいずれかに記載の薬剤。
【請求項５】
１以上の切断部位の選択的な切断によって、望ましくない細胞の細胞表面にて又はその近傍にてＴ細胞抗原ペプチドがＴ細胞応答を引き出すことができるようになる、請求項１〜４のいずれかに記載の薬剤。
【請求項６】
１以上の切断部位が酵素によって切断可能である、請求項１〜５のいずれかに記載の薬剤。
【請求項７】
１以上の切断部位が、プロテアーゼ、ヌクレアーゼ、リパーゼ、リアーゼ、ホスファターゼ又はカルボヒドラーゼのいずれかによって切断可能である、請求項６に記載の薬剤。
【請求項８】
１以上の切断部位が、プロテアーゼ切断部位、たとえば、カテプシンＢプロテアーゼ切断部位、システインプロテアーゼ切断部位、アスパルチルプロテアーゼ切断部位、セリンプロテアーゼ切断部位、マトリクスメタロプロテイナーゼ（たとえば、ＭＭＰ２又はＭＭＰ１４）切断部位、前立腺特異抗原切断部位又はＣＤ１０プロテアーゼ切断部位である、請求項７に記載の薬剤。
【請求項９】
環状ペプチドが、２以上の異なる切断部位、たとえば、２以上の異なるプロテアーゼ切断部位を含有する、請求項１〜８のいずれかに記載の薬剤。
【請求項１０】
Ｔ細胞抗原ペプチドが、ペプチド、ポリペプチド又はホスホペプチドのいずれかである、請求項１〜９のいずれかに記載の薬剤。
【請求項１１】
Ｔ細胞抗原ペプチドが、ペプチド、たとえば、長さ９〜２２のアミノ酸の間のペプチドである、請求項１０に記載の薬剤。
【請求項１２】
Ｔ細胞抗原ペプチドが、ウイルス由来の抗原である、請求項１〜１１のいずれかに記載の薬剤。
【請求項１３】
Ｔ細胞抗原ペプチドが、水痘帯状ヘルペスウイルス、単純性ヘルペスウイルス、サイトメガロウイルス、エプスタインバーウイルス、アデノウイルス、リノウイルス、インフルエンザウイルスに由来する、又は破傷風トキソイドのようなワクチンに由来する、請求項１〜１２のいずれかに記載の薬剤。
【請求項１４】
Ｔ細胞抗原ペプチドが、ＭＨＣクラスＩ拘束性抗原又はＭＨＣクラスＩＩ拘束性抗原である、請求項１〜１３のいずれかに記載の薬剤。
【請求項１５】
Ｔ細胞抗原ペプチドが、ペプチドＣＲＶＣＣＬＹＶＬ、ＮＬＶＰＭＶＡＴＶ、ＲＰＨＥＲＮＧＦＴＶＬ、ＴＰＲＶＴＧＧＧＡＭ、ＹＳＥＨＰＴＦＴＳＱＹ、ＶＴＥＨＤＴＬＬＹ、ＧＬＣＴＬＶＡＭＬ及びＣＬＧＧＬＬＴＭＶのいずれかである、請求項１〜１４のいずれかに記載の薬剤。
【請求項１６】
環状ペプチドが、Ｔ細胞抗原ペプチドと、Ｔ細胞抗原ペプチドのＣ末端をＴ細胞抗原ペプチドのＮ末端に接続する連結部分とを含む、請求項１〜１５のいずれかに記載の薬剤。
【請求項１７】
連結部分が１以上の切断部位を含有する、請求項１６に記載の薬剤。
【請求項１８】
連結部分がペプチドである、請求項１６又は１７に記載の薬剤。
【請求項１９】
ペプチドが長さ２〜８のアミノ酸である、請求項１８に記載の薬剤。
【請求項２０】
薬剤が、Ｔ細胞抗原ペプチドを含む環状ペプチドから成る、請求項１〜１９のいずれかに記載の薬剤。
【請求項２１】
望ましくない細胞の存在を特徴とする状態が、腫瘍（良性又は悪性）、自己免疫状態（たとえば、糖尿病）、循環器疾患、変性疾患、アレルギー性疾患（たとえば、喘息）、アルツハイマー病のような神経変性疾患、移植患者及び感染性疾患のいずれかである、請求項２〜２０のいずれかに記載の薬剤。
【請求項２２】
望ましくない細胞の存在を特徴とする状態が腫瘍であり、Ｔ細胞抗原ペプチドがペプチドであり、環状ペプチドにおける１以上のプロテアーゼ切断部位を選択的に切断することによってＴ細胞抗原ペプチドがＴ細胞応答を引き出すことができるようになる、請求項２〜２１のいずれかに記載の薬剤。
【請求項２３】
Ｔ細胞抗原ペプチドを含む環状ペプチドが長さ１２〜３０アミノ酸の間のペプチドである、請求項１〜２２のいずれかに記載の薬剤。
【請求項２４】
薬剤が、ペプチド配列ＦＲＧＧＡＮＬＶＰＭＶＡＴＶＡＡを含む、請求項１〜２３のいずれかに記載の薬剤。
【請求項２５】
薬物療法で使用するための請求項１〜２４のいずれかに記載の薬剤。
【請求項２６】
請求項１〜２４のいずれかに記載の薬剤と、薬学上許容可能な担体、希釈剤又は賦形剤とを含む、医薬組成物。
【請求項２７】
望ましくない細胞の存在を特徴とする状態を予防する又は治療する方法であって、該方法が請求項１〜２４のいずれかに記載の薬剤を対象に投与することを含む、方法。
【請求項２８】
対象に薬剤を投与する工程の前に、（ｉ）対象のＭＨＣ対立遺伝子、（ｉｉ）Ｔ細胞抗原ペプチドに対する対象の細胞傷害性Ｔ細胞応答、（ｉｉｉ）対象における望ましくない細胞の発現プロファイルの１以上が決定される、請求項２７に記載の方法。
【請求項２９】
状態を予防する又は治療するのに好適なさらなる治療剤を投与することをさらに含む、請求項２７又は２８に記載の方法。
【請求項３０】
望ましくない細胞の存在を特徴とする状態を予防する又は治療することに使用するための請求項１〜２４のいずれかに記載の薬剤。
【請求項３１】
望ましくない細胞の存在を特徴とする状態を予防する又は治療するための医薬の製造における、請求項１〜２４のいずれかに記載の薬剤の使用。
【請求項３２】
望ましくない細胞の存在を特徴とする状態を予防する又は治療するのに使用するための、（ｉ）請求項１〜２４のいずれかに記載の薬剤と、（ｉｉ）望ましくない細胞の存在を特徴とする状態を予防する又は治療するのに好適なさらなる治療剤とを含む、組成物。
【請求項３３】
望ましくない細胞の存在を特徴とする状態を予防する又は治療するための医薬の製造における、（ｉ）請求項１〜２４のいずれかに記載の薬剤と、（ｉｉ）望ましくない細胞の存在を特徴とする状態を予防する又は治療するのに好適なさらなる治療剤とを含む、組成物の使用。
【請求項３４】
（ｉ）請求項１〜２４のいずれかに記載の薬剤と、（ｉｉ）望ましくない細胞の存在を特徴とする状態を予防する又は治療するのに好適なさらなる治療剤とを含む、組成物。
【請求項３５】
さらなる治療剤が、ワクチン、免疫賦活剤、抗癌剤、請求項１〜２３のいずれかの薬剤に対する抗体反応の阻害剤、及びプロテアーゼ阻害剤のいずれか１以上である、請求項２９に記載の方法、請求項３０に記載の薬剤、請求項３１又は３３に記載の使用、又は請求項３２又は３４に記載の組成物。
【請求項３６】
望ましくない細胞の存在を特徴とする状態を予防する又は治療するための要素のキットであって、該キットが、（ｉ）請求項１〜２４のいずれかに記載の薬剤と、（ｉｉ）望ましくない細胞を標的とすることが可能であり、且つ請求項１〜２４のいずれかに記載の薬剤における１以上の切断部位を切断することが可能である酵素に連結される標的化部分とを含む、キット。
【請求項３７】
望ましくない細胞の存在を特徴とする状態を予防する又は治療する方法であって、該方法が、（ｉ）請求項１〜２４のいずれかに記載の薬剤と、（ｉｉ）望ましくない細胞を標的とすることが可能であり、且つ請求項１〜２４のいずれかに記載の薬剤における１以上の切断部位を切断することが可能である酵素に連結される標的化部分とを対象に投与することを含む、方法。
【請求項３８】
望ましくない細胞の存在を特徴とする状態を予防する又は治療するのに使用するための、請求項１〜２４のいずれかに記載の薬剤と、望ましくない細胞を標的とすることが可能であり、請求項１〜２４のいずれかに記載の薬剤における１以上の切断部位を切断することが可能である酵素に連結される標的化部分。
【請求項３９】
望ましくない細胞の存在を特徴とする状態を予防する又は治療するための医薬の製造における、請求項１〜２４のいずれかに記載の薬剤と、望ましくない細胞を標的とすることが可能であり、請求項１〜２４のいずれかに記載の薬剤における１以上の切断部位を切断することが可能である酵素に連結される標的化部分との使用。
【請求項４０】
標的化部分が、望ましくない細胞によって発現される実体の特異的な結合相手、又は対象に投与した後、望ましくない細胞の近傍で蓄積することが可能である非特異的分子である、請求項３６に記載の要素のキット、請求項３７に記載の方法、請求項３８に記載の薬剤と標的化部分、及び請求項３９に記載の使用。
【請求項４１】
特異的な結合相手が抗体、ホルモン、増殖因子、サイトカイン又は受容体リガンドのいずれかであるか、非特異的分子がポリエチレングリコール、デキストラン、ポリアミノ酸、免疫グロブリンのような非腫瘍特異的タンパク質、アルブミン、又はヒドロキシプロピルメチルアクリルアミドのいずれかである、請求項４０に記載の要素のキット、方法、薬剤と標的化部分、又は使用。
【請求項４２】
抗体が、Ｈｅｒ２／Ｎｅｕ；ＣＤ２２；ＥｐＣＡＭ（ＣＤ３２６）；ＥＧＦＲ；ＰＭＳＡ；ＣＤ３０；ＣＤ２０；ＣＤ３３；膜ＩｇＥ；ＩｇＥ受容体（ＣＤ２３）、ＣＤ８０；ＣＤ８６；ＣＤ２；ＣＡ１２５；炭酸脱水酵素ＩＸ；ＣＤ７０；ＣＤ７４；ＣＤ５６；ＣＤ４０；ＣＤ１９；ｃ−ｍｅｔ／ＨＧＦＲ；ＴＲＡＩＬ−Ｒ１；ＤＲ５；ＰＤ−１；ＰＤ１Ｌ；ＩＧＦ−１Ｒ；ＶＥＧＦ−Ｒ２；前立腺幹細胞抗原（ＰＳＣＡ）；ＭＵＣ１；ＣａｎＡｇ；メソテリン；Ｐ−カドヘリン；ミオスタチン（ＧＤＦ８）；Ｃｒｉｐｔｏ（ＴＤＧＦ１）；ＡＣＶＲＬ１／ＡＬＫ１；ＭＵＣ５ＡＣ；ＣＥＡＣＡＭ；ＳＬＣ４４Ａ４；ＣＤ２／ＣＳ１；ＣＤ１３７；ＣＸＣＲ４；ニューロピリン１；グリピカン；ＨＥＲ３／ＥＧＦＲ；ＰＤＧＦＲａ及びＥｐｈＡ２のいずれかに特異的である、請求項４０に記載の要素のキット、方法、薬剤と標的化部分、又は使用。
【請求項４３】
抗体が、抗上皮増殖因子受容体抗体、たとえば、セツキシマブ、抗Ｈｅｒ２抗体、抗ＣＤ２０抗体、たとえば、リツキシマブ、抗ＣＤ２２抗体、たとえば、イノツズマブ、抗ＣＤ７０抗体、抗ＣＤ３３抗体、たとえば、ｈｐ６７．６又はゲムツズマブ、抗−ＭＵＣ１抗体、たとえば、ＧＰ１．４及びＳＭ３、抗−ＣＤ４０抗体、抗ＣＤ７４抗体、抗−Ｐ−カドヘリン抗体、抗ＥｐＣＡＭ抗体、抗ＣＤ１３８抗体、抗Ｅ−カドヘリン抗体、抗ＣＥＡ抗体、及び抗ＦＧＦＲ３抗体である、請求項４０に記載の要素のキット、方法、薬剤と標的化部分、又は使用。
【請求項４４】
標的化部分が、ＩＬ−２、ＥＧＦ、ＶＥＧＦ、Ｆｌｔ３Ｌ、ＨＧＦ、ＩＧＦ、ＩＬ−６、ＩＬ−４、Ｔｏｌｌ様受容体又は黒色腫刺激ホルモン（ＭＳＨ）のいずれかである、請求項４０に記載の要素のキット、方法、薬剤と標的化部分、又は使用。
【請求項４５】
望ましくない細胞の存在を特徴とする状態が、腫瘍（良性又は悪性）、自己免疫疾患、循環器疾患、変性疾患、糖尿病、アレルギー反応、アルツハイマー病のような神経変性疾患、移植患者又は感染性疾患のいずれかである、請求項２７〜２９、３５、３７及び４０〜４４のいずれかに記載の方法、請求項３０又は３５に記載の薬剤、請求項３１、３３、３５及び３９〜４４のいずれかに記載の使用、請求項３２、３４、３５及び４０〜４４のいずれかに記載の組成物、請求項３６及び４０〜４４のいずれかに記載の要素のキット、及び請求項３８及び４０〜４４のいずれかに記載の薬剤と標的化部分。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は免疫療法剤に関する。特に、それは、望ましくない細胞、たとえば、腫瘍又は他の疾患の原因となる細胞の存在を特徴とする状態を予防する又は治療するのに使用することができる薬剤に関する。
【背景技術】
【０００２】
本明細書における明らかに従来の公開された文書のリスト又は議論は、該文書が先端技術の一部である又は一般常識であるという承認として必ずしも解釈されるべきではない。
【０００３】
悪性疾患を標的とする免疫療法戦略は、臨床トランスレーショナルリサーチの活発な領域であり、数十年間そうである。現在のモデルは、宿主が一般に内在性のウイルス病原体に対して強固で機能的な免疫応答を有するが、存在する悪性組織に対してそのような応答を欠く、癌が免疫エフェクター応答の機能的ミスマッチを象徴することを規定している。
【０００４】
代わりに悪性疾患を標的とするために内在性の細胞傷害性の抗ウイルス免疫応答を効率的に且つ分子的に役立てることができる治療戦略が開発されたならば、これは悪性疾患を治療するための新しい強力な且つ安全なアプローチを提供し得る。
【０００５】
細胞傷害性の治療用抗体の大半は、免疫エフェクターメカニズムに頼って、たとえば、補体依存性の細胞傷害性（ＣＤＣ）及び抗体依存性の細胞性細胞傷害性（ＡＤＣＣ）のようなその抗癌効果を送達する。重要なことに、細胞はすべて（健常なもの及び悪性のもの双方）多数のメカニズムを有して免疫応答による攻撃を限定して自己免疫を回避する。このことは、臓器の炎症を引き起こすことが多いが、完全な臓器の破壊は稀にしか誘導しない組織反応性抗体が高レベルである自己免疫疾患の文脈で明らかである。実際、完全な組織破壊が認められる糖尿病のような自己免疫疾患は抗体介在性のメカニズムではなくＣＴＬ応答に依存することが知られている。
【０００６】
本発明の薬剤は、再指向免疫療法の例である。これは、通常、外来抗原を抱く細胞を標的とする既存の免疫応答を癌のような状態で望ましくない細胞を標的とするように再指向させる概念を指す。概念は、それらが免疫細胞にとって標的になるように望ましくない細胞上でのマーカー抗原の提示を必要とする。
【０００７】
ＷＯ９５／１７２１２は、ペプチド様Ｔ細胞抗原と細胞の結合相手とから成る抱合体及び再指向免疫療法におけるその使用を記載している。抱合体は、標的細胞に対する選択性を持つ結合相手とＴ細胞抗原とを含み、癌、自己免疫疾患、糖尿病又はアレルギー性疾患の治療にてＴ細胞の特異的な細胞傷害性を誘導すると言われている。抱合体は、表面受容体への結合相手の結合に続いて標的細胞の中に内部移行すると言われ、Ｔ細胞抗原ペプチドは抱合体から処理され、ＭＨＣ分子との複合体の形態で細胞表面に発現される。それによって標的細胞に対するＴ細胞の細胞傷害性が誘導される。
【０００８】
しかしながら、どの結合相手が内部移行を可能にし、従って、Ｔ細胞抗原ペプチドのその後の提示を可能にするのか、しないのかはＷＯ９５／１７２１２から予測するのは難しい。さらに、ＷＯ９５／１７２１２に記載された抱合体はＭＨＣクラスＩ抗原が処理する経路を効率的に標的とすることはない。ＭＨＣクラスＩ経路の利点は、ＭＨＣクラスＩＩ分子とは異なってＭＨＣクラスＩ分子があらゆる細胞型の上に存在するということである。
【０００９】
Ｓｍｉｔｈら（J. Immunol., 169: 99-107, 2002）は、腫瘍細胞のＭＨＣクラスＩ経路に細胞傷害性Ｔ細胞エピトープを送達するので、その後それらが溶解されるリシンの使用を記載している。しかしながら、リシンは毒性が高く、ほとんどの細胞型に結合することができるので、腫瘍細胞に対して選択性ではない。
【発明の概要】
【００１０】
本発明の薬剤は、特異性を改善する一方で、上記の課題のすべてを回避し、細胞に先ず内部移行することなく、且つ従来の抗原処理経路に携わることなく、Ｔ細胞抗原ペプチドを提示させることができるという事実を活用することを目的とする。プロテオソーム、ＥＲ内にあるＴＡＰ及びＭＨＣクラスＩペプチドを介したペプチド輸送による標的とされる細胞内タンパク質分解を介して細胞内区画から連続してペプチドを供給する従来のＭＨＣクラスＩ処理経路に加えて、抗原は、内部移行することなく提示されることもできる。このあまり直接的ではないメカニズムは、ＭＨＣ分子に対するＭＨＣに結合する一部のペプチドの低い親和性による一部のＭＨＣクラスＩ関連ペプチドの短い半減期に依存する。ペプチドの解離は、膜にてＴ細胞抗原（たとえば、ペプチド）を結合することができる空のＭＨＣクラスＩ分子を提供する。同様に、Ｔ細胞抗原はＭＨＣクラスＩＩ分子に結合することができ、本発明はまた、細胞膜で抗原を直接負荷するクラスＩＩ抗原のプロセッシング経路も回避する。さらに、グループＩのＣＤ１分子（ＣＤ１ａ、ＣＤ１ｂ及びＣＤ１ｃ）は、細胞傷害性αβＴ細胞と同様に細胞傷害性γδＴ細胞の双方に脂質を提示することが示されている（(Porcelli et al (1989) Nature, 341, 447-450）。
【００１１】
本発明者らは以前、切断部位が望ましくない細胞の近傍にて選択的に切断される切断部位をＴ細胞抗原にごく接近して導入することによって、Ｔ細胞抗原が望ましくない細胞の近傍で標的化部分から遊離されることができ、たとえば、空のＭＨＣ分子又はグループＩＣＤ１分子によってそれが結合されるようになることができ、Ｔ細胞応答を引き出すことを見いだした（ＷＯ２０１２／１２３７５５を参照）。このように、薬剤の細胞への内部移行及び抗原の従来のプロセッシング経路への方向付けは必要ではなく；薬剤は、ＷＯ９５／１７２１２のようにＭＨＣクラスＩＩのみを発現する細胞に比べてＭＨＣクラスＩ分子を発現する細胞を標的とすることができ；望ましくない細胞の近傍でのみ切断される切断部位のお蔭で特異性が高められる。たとえば、腫瘍細胞は局所組織及び転移の侵襲のために腫瘍が必要とするプロテアーゼを分泌するので、薬剤に腫瘍特異的なプロテアーゼ切断部位を含めることによって腫瘍に対する薬剤の特異性が高められる。当然、Ｔ細胞抗原がＴ細胞に効率的に提示されるために内部移行及び従来のプロセッシングに必要とされるものを迂回する切断部位の使用が重要な利点となる。
【００１２】
しかしながら、さらに有効な免疫療法剤に対するニーズが未だに残っている。たとえば、癌細胞の近傍に免疫療法剤を差し向けることは常に容易であるわけではなく、理想的には高い腫瘍浸透性を持つ標的化部分の使用を必要とする。たとえば、抗体のような大きな高分子実体の腫瘍への浸透性は特に乏しいことが知られるので、これを改善する改良点は魅力的である。また、薬剤開発を急ぎ、コストを軽減するように免疫療法剤の製造工程を簡略化することが高度に望ましい。
【００１３】
本発明者らは今や、上記の課題に対処しようとする新しい免疫療法剤を開発している。驚くべきことに且つ予想外に、本発明者らは、環状ペプチドの中でＴ細胞抗原ペプチドを提示することによって、標的化部分に対するニーズがもはやなくなることを見いだしている。このことは、標的化部分が以前、所望の局所での有効なＴ細胞応答を引き出すために薬剤の要素と見なされていたので、特に予期しなかった。そのような薬剤は、改善された腫瘍浸透性、簡略化された製造工程、低い製造コスト及び開発時間、改善された安定性（たとえば、エキソペプチダーゼによる分解に対する）、免疫原性の低い可能性、容易な投与、容易な製剤化及び長い保存可能期間から恩恵を受ける。
【００１４】
従って、本発明の第１の態様は、Ｔ細胞抗原ペプチドを含む環状ペプチドを含む薬剤を提供し、
その際、環化形態でＴ細胞抗原ペプチドはＴ細胞応答を引き出すことができず
環状ペプチド内の１以上の切断部位の選択的切断によってＴ細胞抗原ペプチドがＴ細胞応答を引き出すことができるようにする。
【００１５】
上述のように、薬剤は、望ましくない細胞の存在を特徴とする状態を予防する又は治療するのに使用されてもよく、その場合、Ｔ細胞抗原ペプチドは、望ましくない細胞の近傍での環状ペプチドの中における１以上の切断部位の選択的な切断によってＴ細胞応答を引き出すことができるようにする。
【００１６】
従って、本発明はまた、望ましくない細胞の存在を特徴とする状態を予防する又は治療するための薬剤を提供し、薬剤はＴ細胞抗原ペプチドを含む環状ペプチドを含み、環化形態ではＴ細胞抗原ペプチドはＴ細胞応答を引き出すことができず、Ｔ細胞抗原ペプチドは、望ましくない細胞の近傍での環状ペプチドの中における１以上の切断部位の選択的な切断によってＴ細胞応答を引き出すことができるようにする。
【００１７】
「環状ペプチド」によって、我々はそのペプチド鎖が環構造を形成するペプチドの意味を包含する。ペプチド鎖が以下で記載されるように共有結合の環構造を形成するのであれば、それが好まれる。しかしながら、たとえば、ペプチド鎖の末端が構造の中央に埋め込まれ、疎水性相互作用によって互いに近傍にもたらされる球状ポリペプチドの場合、環構造は非共有結合によって形成されてもよいことが十分に理解されるであろう。
【００１８】
環構造を形成する様々な方法がある。たとえば、ペプチドのアミノ末端とカルボキシ末端を一緒に連結してもよく、又はペプチドの一方の末端をペプチド鎖のアミノ酸の側鎖に連結してもよく、又はペプチド鎖のアミノ酸の側鎖をペプチド鎖の別のアミノ酸の側鎖に連結してもよい。
【００１９】
ペプチドの末端同士、又はペプチドの末端と側鎖、又はペプチドにおけるアミノ酸の２つの側鎖を直接又は間接的に（たとえば、１以上の連結部分によって）一緒に連結してもよいことが十分に理解されるであろう。ペプチド鎖を共有結合して環構造を形成することが可能であるホモ二官能性又はヘテロ二官能性のリンカーが使用されてもよい。
【００２０】
直接結合は、標準的なペプチド結合（たとえば、いわゆる「頭尾リンカー」）を介してもよいし、又は架橋分子、たとえば、Ｏ’Ｓｕｌｌｉｖａｎら、Ａｎａｌ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．（１９７９）１００，１００−１０８にて一般的に記載されたものによってもよい。たとえば、末端の一方をチオール基で強化し、他方をそれらチオール基と反応することが可能である二官能性の薬剤、たとえば、ヨード酢酸のＮ−ヒドロキシスクシンイミドエステル（ＮＨＩＡ）又はＮ−スクシンイミジル−３−（２−ピリジルジチオ）プロピオネート（ＳＰＤＰ）、抱合された種間でジスルフィド架橋を組み込むヘテロ二官能性架橋剤と反応させる。たとえば、ｍ−マレイミドベンゾイル−Ｎ−ヒドロキシスクシンイミドエステルによって達成されるアミドとチオエーテルの結合はジスルフィド結合よりも生体内で一般に安定である。
【００２１】
ビス−マレイミド試薬は、チオール基（たとえば、抗体のシステイン残基のチオール基）を連続して又は同時に別のチオール含有部分（たとえば、Ｔ細胞抗原ペプチド又はリンカー中間体のチオール基）に結合するのを可能にすることが知られる。チオール基と反応性である、マレイミドに加えて他の官能基には、ヨードアセトアミド、ブロモアセトアミド、ビニルピリジン、ジスルフィド、ピリジルジスルフィド、イソシアネート及びイソチオシアネートが挙げられる。
【００２２】
さらに有用な架橋剤には、穏やかな条件下でスルフヒドリル基の脱保護を可能にする１級アミンのためのチオール化試薬であるＳ−アセチルチオグリコール酸Ｎ−ヒドロキシスクシンイミドエステル（ＳＡＴＡ）（Julian et al (1983) Anal. Biochem. 132, 68)）、ジメチルスベリイミデート二塩酸塩及びＮ，Ｎ’−ｏ−フェニレンジマレイミドが挙げられる。
【００２３】
特に好まれる架橋剤には、スルホスクシンイミジル４−［Ｎ−マレイミドメチル］シクロヘキサン−１−カルボキシレート（スルホ−ＳＭＣＣ）、スルホスクシンイミジル６−（３’−［２−ピリジルジチオ］−プロピオンアミド）ヘキサノエート（スルホ−ＬＣ−ＳＰＤＰ）及びＮ−［β−マレイミドプロピオン酸］ヒドラジド、トリフルオロ酢酸塩（ＢＭＰＨ）が挙げられる。
【００２４】
多数のホモ二官能性及びヘテロ二官能性の架橋ケミストリーが末端及び／又は側鎖を連結するのに適当であり、任意のそのようなケミストリーを使用してもよいことが理解されるであろう。たとえば、Ｓｔａｕｄｉｎｇｅｒ  Ｌｉｇａｔｉｏｎケミストリー(ホスフィン／アジドケミストリー)を用いたクリックケミストリーを使用してもよい。
【００２５】
ペプチドの末端同士、又はペプチドの末端と側鎖、又はペプチドにおけるアミノ酸の２つの側鎖は互いに直接連結される必要はないが、１以上のリンカー部分を介して連結されてもよいことが十分に理解される。たとえば、末端が間接的に一緒に連結される場合、ペプチドのアミノ末端はリンカー部分に連結されてもよく、同様にしてリンカー部分はペプチドのカルボキシ末端に連結される。或いは、ペプチドのアミノ末端は第１のリンカー部分に連結され、それが今度は第２のリンカー部分に連結され、それがペプチドのカルボキシ末端に連結される。類似の連結法を用いてアミノ酸側鎖をペプチド鎖の末端に又はペプチド鎖の別のアミノ酸側鎖に連結してもよい。従って、環状ペプチドにとって環状構造を維持するのに必要である１以上の連結部分を含有することが可能である。言い換えれば、環状ペプチドはＴ細胞抗原ペプチドと、任意で１以上の連結部分のような１以上の他の部分を含んでもよい。
【００２６】
１以上の連結部分は任意の共有結合実体であってもよいが、通常、アミノ酸又はペプチドである。従って、１以上の連結部分は単一のアミノ酸に相当してもよく、又は少なくとも２、３、４、５、６、７、８、９又は１０以上のアミノ酸を有するペプチドに相当してもよい。通常、リンカーペプチドは２〜８のアミノ酸を有する。好適なリンカーペプチドは無作為なコイル構成に適合するものであり、たとえば、ペプチドはグリシン又はアラニン又はプロリン又はアラニン、グリシン及びプロリンの残基の混合物を含有してもよい。しかしながら、リンカーペプチドの目的がギャップを提供することであることを考えると、実際のペプチド配列は重要ではないことが認識されるであろう。好適なリンカー配列の特定の例はＧＧＧＧＳ（配列番号２７７）である。
【００２７】
一実施形態では、そのようなリンカー部分は本明細書で記載されるように１以上の選択的に切断可能な切断部位を含有する。従って、１以上の連結部分は１以上の選択的に切断可能な切断部位（たとえば、酵素的な切断部位、たとえば、プロテアーゼ切断部位）を含有するアミノ酸又はペプチドであってもよい。適当な切断部位のさらなる詳細は以下で提供される。
【００２８】
環状ペプチドの環構造は通常のペプチド結合を除いて形成されてもよいが、他の結合型も使用されてもよい。実際、環状ペプチドは環を含む結合の型に従って分類することができ、カテゴリーはすべて本発明に含まれる。たとえば、ホモデティック環状ペプチド、たとえば、シクロスポリンＡは、通常のペプチド結合（すなわち、残基の１つのαカルボキシルと別の残基のαアミンとの間の）を除いて環が構成されるものである。環状イソペプチドは少なくとも１つの非αアミド結合、たとえば、ミクロシスチン及びバシトラシンで見られるような残基の１つの側鎖と別の残基のαカルボキシル基との間の結合を含有する。環状デプシペプチド、たとえば、オーレオバシジンＡ及びＨＵＮ７２９３はアミド１つの代わりに少なくとも１つのラクトン（エステル）結合を有する。一部の環状デプシペプチドは、Ｃ末端カルボキシルと、カハラリドＦ、テオネラペプトリド及びジデムニンＢのような、鎖におけるＴｈｒ又はＳｅｒ残基の側鎖との間で環化される。二環式ペプチド、たとえば、アマトキシン、アマニチン及びファロイジンは一般に２つの側鎖間で架橋基を含有する。アマトキシンでは、この架橋はＴｒｐ残基とＣｙｓ残基の間でのチオエーテルとして形成される。他の二環式ペプチドにはエチノマイシン、トリオスチンＡ及びセロゲンチンＣが挙げられる。ソマトスタチン及びオキシトシンで見られるように、２つのシステイン間のジスルフィド結合を介して環化される多数の環状ペプチドホルモンもある。三環式ペプチドも含まれる。さらなる例は、ＥＰ２２５７６２４及びＷＯ２００９０９８４５０にて開示されており、トリス−（ブロモメチル）ベンゼン（ＴＢＭＢ）を使用して３つのシステイン残基を連結し、二環式構造を形成するものを含む。
【００２９】
好まれる実施形態では、環状ペプチドは、ペプチドの末端同士が標準のペプチド結合によって一緒に連結される、いわゆる「頭尾」環状ペプチドである。
【００３０】
本発明の薬剤の環状ペプチドはたった２、３のアミノ酸の長さから何百の長さの範囲に及ぶことができる。通常、環状ペプチドは、９〜１００の間のアミノ酸、たとえば、１０〜９０の間のアミノ酸、２０〜８０の間のアミノ酸、３０〜７０の間のアミノ酸及び４０〜６０の間のアミノ酸を有する。さらに通常では、環状ペプチドは９〜３０の間のアミノ酸を有する。たとえば、環状ペプチドは、少なくとも９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９又は３０のアミノ酸を有してもよい。ペプチドが大きければ大きいほど、二次構造を形成し、さらに免疫原性になり、タンパク質分解に感受性になる可能性が高くなることが理解されるであろう。従って、一実施形態では、環状ペプチドは、１００以下のアミノ酸の長さ、たとえば、９０、８０、７０、６０、５０、４０、又は３０以下のアミノ酸を有するならば、それが好まれる。
【００３１】
一実施形態では、Ｔ細胞抗原ペプチドを含む環状ペプチドはＴ細胞抗原ペプチドから成る環状ペプチドである。言い換えれば、環状ペプチドは環状形態でのＴ細胞抗原ペプチドである。この場合、１以上の切断部位（たとえば、プロテアーゼ切断部位）はＴ細胞抗原ペプチド自体に存在し得ることが十分に理解されるであろう。Ｔ細胞抗原ペプチドがアルギニン残基で終結すべきだったならば、たとえば、これは適宜トリプシンによって切断されればよい。適当な切断部位のさらなる詳細は以下で提供される。
【００３２】
別の実施形態では、Ｔ細胞抗原ペプチドを含む環状ペプチドは、Ｔ細胞抗原ペプチドと１以上の他の連結部分を含有して環構造を形成する環化されたペプチドである。１以上の連結部分は環構造を完成させる任意の好適な連結部分であってもよく、１以上の切断部位を任意で含有してもよい。通常、１以上の他の連結部分は上述のようなアミノ酸又はペプチドである。
【００３３】
環状ペプチドを設計し、作製する方法は当該技術で定評があり、たとえば、Ｄｅｍｍｅｒら，２００９(Design of Cyclic peptides, in Peptide and Protein Design for Biopharmaceutical Applications (Ed KJ Jensen), John Wiley & Sons, Ltd, Chicester, UK, doi: 10.1002/9780470749708.ch4)並びにＬｉａｎｓｈａｎ及びＴａｍ、２００２(Peptides Frontiers of Peptide Science, American Peptide Symposia Volume 5, 2002, pp19-22, Novel concepts for the synthesis of cyclic peptide libraries)にて記載されている。環状ペプチドの化学合成はＪＰＴ（ドイツ）を含む商業的なバイオテクノロジーの会社が行うことができる。
【００３４】
実施形態では、本発明の環状ペプチドは、ＵＳ２００４／００９２４３４にて記載されたような配列ＲＩＫＰＨＱＧ（Ａｒｇ−Ｉｌｅ−Ｌｙｓ−Ｐｒｏ−Ｈｉｓ−Ｇｌｎ−Ｇｌｙ）（配列番号２７９）を含まない。
【００３５】
本明細書で記載されるアミノ酸残基は一般に天然の「Ｌ」異性体形態である。しかしながら、本発明の薬剤が、望ましくない細胞の存在を特徴とする状態を予防する又は治療するその機能を依然として保持するという条件で、「Ｄ」異性体形態の残基は特定の状況でＬ−アミノ酸残基を置換することができる。定義はまた、特に指示されない限り、アミノ酸類似体（たとえば、ペニシルアミン、３−メルカプト−Ｄ−バリン）、天然に存在する非タンパク新生のアミノ酸（たとえば、ノルロイシン）、βアミノ酸、アザペプチド、Ｎメチル化アミノ酸及びアミノ酸に特徴的である当該技術で既知の特性を有する化学合成された化合物を含む化学的に修飾されたアミノ酸も含む。用語「タンパク新生」は、周知の代謝経路を介してアミノ酸が細胞にてタンパク質に取り込まれ得ることを示す。定義はまた、官能性の側基が化学的に誘導体化されているアミノ酸も含む。そのような誘導体化された分子には、たとえば、遊離のアミノ酸が誘導体化されてアミン塩酸塩、ｐ−トルエンスルホニル基、カルボベンゾキシ基、ｔ−ブチロキシカルボニル基、クロロアセチル基及びホルミル基を形成する分子が挙げられる。遊離のカルボキシ基が誘導体化されて塩、メチルエステル及びエチルエステル又は他の型のエステル又はヒドラジドを形成してもよい。遊離のヒドロキシル基が誘導体化されてＯ−アシル誘導体又はＯ−アルキル誘導体を形成してもよい。誘導体として含まれるのはまた、２０の標準アミノ酸の１以上の天然に存在するアミノ酸誘導体を含有するペプチド部分である。定義はさらに、その側鎖がα炭素ではなくペプチド主鎖の窒素原子に付加されるペプトイド又はポリ−Ｎ−置換されたグリシンを含む（Renya et al, 1992 PNAS 89(20): 9367-9371）。従って、環状ペプチドを構成するペプチドは、本明細書で記載されるようなアミノ酸配列を含む又はそれから成るペプチドの構造的特徴を模倣するペプチド「模倣体」、すなわち、ペプチド模倣体であることができることが十分に理解される。
【００３６】
Ｔ細胞抗原ペプチド
「Ｔ細胞抗原ペプチド」によって我々は、Ｔ細胞応答を引き出すようにＴ細胞に提示され得るペプチドの意味を包含する。たとえば、Ｔ細胞抗原ペプチドはＭＨＣ分子によってＴ細胞に提示されてもよい。抗原性ペプチドがいったん細胞の表面に提示されると、細胞は異物として認識され、Ｔ細胞の標的となり、その一部は外来生物、たとえば、ウイルス、真菌、細菌、マイコバクテリア又は原虫に感染した外来細胞を排除する天然の機能を有し、又は癌様（たとえば、悪性）になる。従って、Ｔ細胞抗原ペプチドは望ましくない細胞上の分子によって提示されることが可能であるものであってもよいことが十分に理解されるであろう。しかしながら、Ｔ細胞抗原ペプチドは、望ましくない細胞以外の細胞上に提示されてもよいが、望ましくない細胞の近傍にて依然として提示されてもよく、その後のＴ細胞の活性化のお蔭で、たとえば、活性化されたＴ細胞によるサイトカインの局所産生によって望ましくない細胞が殺傷されることが可能である。そのような間接的な殺傷は、たとえば、腫瘍の血管及び／又は腫瘍の増殖を支える間質細胞を標的化するために望ましくてもよい。
【００３７】
Ｔ細胞抗原ペプチドは本発明の薬剤が投与される対象にて既存のＴ細胞応答を引き出すことができるものであることが十分に理解されるであろう。通常、Ｔ細胞抗原ペプチドはＡＰＣにおける交差提示を介したその抗原についての新しい一次Ｔ細胞応答を生成するものではない。別の言い方をすれば、Ｔ細胞抗原ペプチドは対象における多数のＴ細胞がそれに対してすでに感作されているものである。対象の細胞が所与のペプチドに対して感作されているかどうかを判定することは、以下及び実施例でさらに記載されるように、対象に由来する単離された末梢血単核細胞をペプチドと接触させ、細胞増殖に関する標準のアッセイを用いることによって行うことができる。
【００３８】
実施形態では、本発明の薬剤はその中に含有されるＴ細胞抗原ペプチドに特異的な新しいＴ細胞応答を生成するものではない。従って、本発明には、Ｔ細胞抗原ペプチドを含む環状ペプチドを含む薬剤が含まれ、環化形態ではＴ細胞抗原ペプチドはＴ細胞応答を引き出すことができず、環状ペプチドにおける１以上の切断部位の選択的な切断によってＴ細胞抗原ペプチドはＴ細胞応答を引き出すことができるようになり、Ｔ細胞抗原ペプチドは対象において既存のＴ細胞応答引き出すことが可能である。
【００３９】
「Ｔ細胞」によって我々は、ＣＤ４＋Ｔ細胞、ＣＤ８＋Ｔ細胞、δγＴ細胞及びＮＫＴ細胞を含むＴ細胞のあらゆる型を包含する。好ましくはＴ細胞は細胞傷害性のＴ細胞応答が引き出されるように細胞傷害性Ｔ細胞である。
【００４０】
当該技術で知られるように、抗原提示のメカニズムはＴ細胞の型に左右されるであろう。一般にＣＤ４＋Ｔ細胞はＭＨＣクラスＩＩ分子に結合したペプチド抗原を認識し、ＣＤ８＋Ｔ細胞はＭＨＣクラスＩ分子に結合したペプチド抗原を認識する。抗原がＴ細胞応答を引き出すという条件で、任意の提示経路が使用されてもよいことが理解される。通常、Ｔ細胞抗原ペプチドはＭＨＣクラスＩ分子又はＭＨＣクラスＩＩに結合することが可能であるものである。
【００４１】
好ましくは、Ｔ細胞抗原ペプチドは免疫優勢抗原ペプチド（たとえば、既存の免疫優勢応答を引き出すペプチド）である。「免疫優勢」によって我々は、ペプチド抗原が、抗原を担う細胞を殺傷することにおいて高い重要性、感度、組織ホーミング性及び効率性を持つＴ細胞応答を引き出すという意味を包含する。一般に、免疫優勢な応答は０．１％を超える対象のＣＤ８＋又はＣＤ４＋細胞を含む。所与のペプチドについてのＴ細胞応答の程度を判定することは、たとえば、対象に由来する単離された末梢血単核細胞をペプチドに接触させ、当該技術で既知の細胞増殖に関する標準のアッセイを用いて行うことができる。免疫応答の程度を測定する好適なアッセイには、ＥＬＩＳｐｏｔ、細胞内サイトカインの染色、ＨＬＡペプチド四量体の染色、増殖アッセイ、活性化アッセイ（たとえば、ＣＤ６９）、ＣＤ１０７移動アッセイ又は代謝アッセイ（たとえば、ＭＴＴ）が挙げられる。
【００４２】
Ｔ細胞抗原ペプチドは、ＭＨＣクラスＩ分子にしか結合しないＭＨＣクラスＩ拘束性の抗原であってもよく、又はＭＨＣクラスＩＩ分子にしか結合しないＭＨＣクラスＩＩ拘束性の抗原であってもよい。ペプチド抗原は、特定の変異体ＭＨＣクラスＩ及び／又はＭＨＣクラスＩＩ分子のみに結合してもよく（たとえば、特定の対象に見いだされる天然の変異体）、又は抗原は任意のＭＨＣクラスＩ及び／又はＭＨＣクラスＩＩ分子に結合することが可能であってもよい（すなわち、抗原は見境がない）。
【００４３】
一実施形態では、Ｔ細胞抗原ペプチドはＭＨＣクラスＩ分子、たとえば、ＨＬＡ−Ａ、ＨＬＡ−Ｂ及びＨＬＡ−Ｃのいずれかに結合することが可能である。ＭＨＣクラスＩ分子はあらゆる細胞型で発現されているので、これは、本発明の薬剤が免疫応答を望ましくない細胞に再指向させるのを可能にする。最も好ましくは、ペプチドはＨＬＡ型、Ａ１、Ａ２．１、Ａ３．２、Ａ１１、Ａ２４、Ｂ７、Ｂ８、Ｂ３５、Ｂ４４、Ｃｗ１、Ｃｗ２、Ｃｗ３、Ｃｗ４及びＣｗ６又はそれらの混合物に結合することが可能であり、それは、９０％超える白人及びアジア人の集団を網羅すると考えられる。
【００４４】
別の実施形態では、Ｔ細胞抗原ペプチドはＭＨＣクラスＩＩ分子、たとえば、ＨＬＡ−ＤＰ、ＨＬＡ−ＤＱ又はＨＬＡ−ＤＲに結合することが可能である。一般的なＭＨＣクラスＩＩの型には、ＤＲ１、ＤＲ３、ＤＲ４、ＤＲ７、ＤＲ５２、ＤＱ１、ＤＱ２、ＤＱ４、ＤＱ８及びＤＰ１が挙げられる。ＭＨＣクラスＩＩ分子は、たとえば、樹状細胞、Ｂ細胞及びマクロファージのような抗原提示細胞を含む免疫細胞で発現されている。従って、Ｔ細胞抗原ペプチドがＭＨＣクラスＩＩ拘束性である場合、本発明の薬剤を用いてリンパ腫又は自己免疫疾患のような状態を治療してもい。
【００４５】
使用されてもよい見境のないペプチドの例は、Ａｌｅｘａｎｄｅｒら、（２０００）、Ｔｈｅ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ、１６４：１６２５−１６３３にて定義されたＰＡＤＲＥ  ＭＨＣクラスＩＩエピトープ；ＫＸＶＡＡＷＴＬＫＡＡａＺＣ（ａ＝ｄ−アラニン、Ｘ＝Ｌ−シクロヘキシルアラニン、Ｚ＝アミノカプロン酸））（配列番号１）である。このエピトープは人造物なので、ワクチンで患者に導入されて本発明の薬剤を投与する前に免疫応答を生成することが先ず必要である。使用されてもよい別の見境のないペプチドは破傷風断片Ｃペプチドである。
【００４６】
便宜上、Ｔ細胞抗原ペプチドはＭＨＣ分子によって認識される免疫原性のペプチドである。そのようなペプチドは普通、９〜２２のアミノ酸の長さ（ＭＨＣクラスＩＩ複合体での認識のために）又は８〜１３のアミノ酸の長さ（ＭＨＣクラスＩ複合体での認識のために）を有する。好ましくはペプチドは免疫優勢ペプチドである。
【００４７】
免疫優勢ペプチドの例には内在性の抗ウイルス応答を引き出すウイルス由来のペプチドが挙げられる。従って、ペプチドは、たとえば、水痘帯状疱疹ウイルス、単純性ヘルペスウイルス、サイトメガロウイルス、エプスタインバーウイルス又はインフルエンザウイルスのような内在性ウイルスに由来してもよい。特に好ましい例には、ヒトサイトメガロウイルス（ＣＭＶ又はヒトヘルペスウイルス５／ＨＨＶ５）又はエプスタインバーウイルス（ＥＢＶ又はＨＨＶ４）；ヘルペスウイルス、たとえば、ＨＨＶ１、ＨＨＶ２及びＨＨＶ３；インフルエンザウイルスＡ；インフルエンザウイルスＢ；リノウイルス；アデノウイルス；及びヘパドナウイルスに由来するペプチドが挙げられる。
【００４８】
ヒトのサイトメガロウイルス（ＨＨＶ５）については、免疫優勢抗原はよく特徴付けられており（参照によって本明細書に組み入れられるSylwester AW et al J Exp Med. 2005 Sep 5;202(5):673-85を参照のこと）、Ｓｙｌｗｅｓｔｅｒらによって記載されたそのような抗原が本発明で使用されてもよい。特に、Ｓｙｌｅｓｔｅｒらは２１３の予測されたヒトＣＭＶタンパク質について１０のアミノ酸が重複する連続する１５量体のペプチドを合成した。これは、ＯＲＦ又はサブＯＲＦに特異的なミックスにて配置される１３，６８７のペプチドを生成した。ＯＲＦのＵＬ５５（ｇＢ）、ＵＬ８３（ｐｐ６５）、ＵＬ８６、ＵＬ９９（ｐｐ２８）、ＵＬ１２２（ＩＥ２）、ＵＬ３６、ＵＬ４８、ＵＬ３２（ｐｐ１５０）、ＵＬ１１３、ＩＲＳ−１、ＵＬ１２３（ＩＥ１）、ＵＬ２５、ＵＬ１４１、ＵＬ５２及びＵＬ８２（ｐｐ７１）に由来するペプチドはほとんどのＣＤ４＋Ｔ細胞応答を引き出すことが見いだされたので、ペプチドがこれらのＯＲＦの１つに由来するのであればそれは特に好ましい。或いは、ＯＲＦのＵＬ４８、ＵＬ８３（ｐｐ６６）、ＵＬ１２３（ＩＥ１）、ＵＬ１２３（ＩＥ２）、ＵＳ３２、ＵＬ２８、ＵＳ２９、ＵＳ３、ＵＬ３２（ｐｐ１５０）、ＵＬ５５（ｇＢ）、ＵＬ９４、ＵＬ６９、ＵＬ１０５、ＵＬ８２（ｐｐ７１）及びＵＬ９９（ｐｐ２８）に由来するペプチドはほとんどのＣＤ８＋Ｔ細胞応答を引き出すことが見いだされたので、ペプチドがこれらのＯＲＦの１つに由来するのであればそれは特に好ましい。
【００４９】
特定のサイトメガロウイルスのＴ細胞抗原ペプチドを以下に列記する。
【００５０】
ＩＥ１のようなサイトメガロウイルス抗原についてのＣＤ８＋Ｔ細胞エピトープには、ＹＩＬＥＥＴＳＶＭ（配列番号２）、ＹＶＬＥＥＴＳＶＭ（配列番号３）、ＶＬＥＥＴＳＶＭＬ（配列番号４）、ＶＬＡＥＬＶＫＱＩ（配列番号５）、ＡＴＴＦＬＱＴＭＬＲ（配列番号６）、ＥＶＩＳＶＭＫＲＲ（配列番号７）、ＣＲＶＬＣＣＹＶＬ（配列番号８）、ＥＬＲＲＫＭＭＹＭ（配列番号９）、ＥＬＫＲＫＭＩＹＭ（配列番号１０）、ＱＩＫＶＲＶＤＭＶ（配列番号１１）、ＣＶＥＴＭＣＮＥＹ（配列番号１２）、ＲＲＫＭＭＹＭＣＹ（配列番号１３）、ＫＲＫＭＩＹＭＣＹ（配列番号１４）、ＲＲＩＥＥＩＣＭＫ（配列番号１５）、ＤＥＬＲＲＫＭＭＹ（配列番号１６）、ＫＥＶＮＳＱＬＳＬ（配列番号１７）、ＥＥＡＩＶＡＹＴＬ（配列番号１８）及びＦＰＫＴＴＮＧＣＳＱＡ（配列番号１９）が挙げられ；ｐｐ６５については、ＹＳＥＨＰＴＦＴＳＱＹ（配列番号２０）、ＮＬＶＰＭＶＡＴＶ（配列番号２１）、ＭＬＮＩＰＳＩＮＶ（配列番号２２）、ＲＩＦＡＥＬＥＧＶ（配列番号２３）、ＱＹＤＶＰＡＡＬＦ（配列番号２４）、ＦＴＳＱＹＲＩＱＧＫＬ（配列番号２５）、ＶＹＡＬＰＬＫＭＬ（配列番号２６）、ＱＹＶＫＶＹＬＥＳＦ（配列番号２７）、ＦＶＦＰＴＫＤＶＡＬＲ（配列番号２８）、ＹＴＰＤＳＴＰＣＨＲ（配列番号２９）、ＤＴＰＶＬＰＨＥＴＲ（配列番号３０）、ＴＰＲＶＴＧＧＧＡＭ（配列番号３１）、ＲＰＨＥＲＮＧＦＴＶＬ（配列番号３２）、ＩＰＳＩＮＶＨＨＹ（配列番号３３）、ＦＰＴＫＤＶＡＬ（配列番号３４）、ＣＰＳＱＥＰＭＳＩＹＶＹ（配列番号３５）、ＱＰＳＬＩＬＶＳＱＹ（配列番号３６）、ＳＥＨＰＴＦＴＳＱＹ（配列番号３７）、ＥＦＦＤＡＮＤＩＹ（配列番号３８）が挙げられ；ｐｐ１５０については、ＴＴＶＹＰＰＳＳＴＡＫ（配列番号３９）、ＱＴＶＴＳＴＰＶＱＧＲ（配列番号４０）、ＮＶＲＲＳＷＥＥＬ（配列番号４１）、ＫＡＲＤＨＬＡＶＬ（配列番号４２）が挙げられ；ｇＢについては、ＲＩＷＣＬＶＶＣＶ（配列番号４３）が挙げられ；及びｐｐ５０については、ＶＴＥＨＤＴＬＬＹ（配列番号４４）、ＲＧＤＰＦＤＫＮＹ（配列番号４５）、ＴＶＲＳＨＣＶＳＫ（配列番号４６）が挙げられる。
【００５１】
ｐｐ６５のようなサイトメガロウイルス抗原についてのＣＤ４＋Ｔ細胞エピトープには、ＰＱＹＳＥＨＰＴＦＴＳＱＹＲＩＱ（配列番号４７）、ＦＴＳＱＹＲＩＱＧＫＬＥＹＲＨＴ（配列番号４８）、ＬＬＱＴＧＩＨＶＲＶＳＱＰＳＬ（配列番号４９）、ＮＰＱＰＦＭＲＰＨＥＲＮＧＦＴ（配列番号５０）、ＥＰＤＶＹＹＴＳＡＦＶＦＰＴＫ（配列番号５１）、ＩＩＫＰＧＫＩＳＨＩＭＬＤＶＡ（配列番号５２）、ＡＧＩＬＡＲＮＬＶＰＭＶＡＴＶ（配列番号５３）、ＫＹＱＥＦＦＷＤＡＮＤＩＹＲＩ（配列番号５４）が挙げられ；ｇＢについては、ＤＹＳＮＴＨＳＴＲＹＶ（配列番号５５）、ＣＭＬＴＩＴＴＡＲＳＫＹＰＹＨ（配列番号５６）、及びＶＦＥＴＳＧＧＬＶＶＦＷＱＧＩ（配列番号５７）が挙げられ；ＩＥ１については、ＶＲＶＤＭＶＲＨＲＩＫＥＨＭＬＫＫＹＴＱ（配列番号５８）及びＮＹＩＶＰＥＤＫＲＥＭＷＭＡＣＩＫＥＬＨ（配列番号５９）が挙げられ；並びにｇＨについては、ＨＥＬＬＶＬＶＫＫＡＱＬ（配列番号６０）が挙げられる。
【００５２】
エプスタインバーウイルス（ＥＢＶ又はＨＨＶ４）については、免疫優勢タンパク質もよく特徴付けられており、Ｈｉｓｌｏｐ  ＡＤら、Ａｎｎｕ．Ｒｅｖ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．２００７；２５：５８７−６１７（参照によって本明細書に組み入れられる）にて提供されている。Ｈｉｓｌｏｐらから適合させたＴ細胞エピトープのリストを以下に提供する。
表３．ＥＢＶ溶解と潜伏の周期のタンパク質で特定されたＣＤ８＋及びＣＤ４＋のＴ細胞エピトープ（Ｈｉｓｌｏｐらから適合させた）
ＣＤ８＋Ｔ細胞エピトープ
EBV          エピトープ    エピトープ         配列   HLA
抗原         配位          配列               番号   拘束
潜伏周期のタンパク質
EBNA1        72-80         RPQKRPSCI          61     B7 
407-415       HPVGEADYF          62     B53 
407-417       HPVGEADYFEY        63     B35.01 
528-536       IPQCRLTPL          64     B7 
574-582       VLKDAIKDL          65     A2.03 
EBNA2        
14-23         YHLIVDTDSL         66     B38 
42-51         DTPLIPLTIF         67     A2/B51 
234-242       RPTELQPTP          68     B55 
EBNA3A       
158-166       QAKWRLQTL          69     B8 
176-184       AYSSWMYSY          70     A30.02 
46-253        RYSIFFDY           71     A24 
325-333       FLRGRAYGL          72     B8 
378-387       KRPPIFIRRL         73     B27 
379-387       RPPIFIRRL          74     B7
406-414       LEKARGSTY          75     B62 
450-458       HLAAQGMAY          76     
458-466       YPLHEQHGM          77     B35.01 
491-499       VFSDGRVAC          78     A29 
502-510       VPAPAGPIV          79     B7 
596-604       SVRDRLARL          80     A2 
603-611       RLRAEAQVK          81     A3 
617-625       VQPPQLTLQV         82     B46 
EBNA3B 
149-157       HRCQAIRKK          83     B27.05 
217-225       TYSAGIVQI          84     A24.02 
244-254       RRARSLSAERY        85     B27.02 
279-287       VSFIEFVGW          86     B58 
399-408       AVFDRKSDAK         87     A11 
416-424       IVTDFSVIK          88     A11 
488-496       AVLLHEESM          89     B35.01 
657-666       VEITPYKPTW         90     B44
EBNA3C       
163-171       EGGVGWRHW          91     B44.03
213-222       QNGALAINTF         92     B62 
249-258       LRGKWQRRYR         93     B27.05 
258-266       RRIYDLIEL          94     B27.02/.04/.05
271-278       HHIWQNLL           95     B39 
281-290       EENLLDFVRF         96     B44.02 
284-293       LLDFVRFMGV         97     A2.01
285-293       LDFVRFMGV          98     B37 
335-343       KEHVIQNAF          99     B44.02 
343-351       FRKAQIQGL          100    B27.05 
881-889       QPRAPIRPI          101    B7 
EBNA-LP      284-292       SLREWLLRI          102    A2 
LMP1         38-46         FWLYIVMSD          103
72-82         FRRDLLCPLGA        104    B40 
125-133       YLLEMLWRL          105    A2 
159-167       YLQQNWWTL          106    A2 
166-174       TLLVDLLWL          107    A2 
375-386       DPHGPVQLSYYD       108    B51.1
LMP2         1-9           MGSLEMVPM          109    B35.01
61-75         EDPYWGNGDRHSDYQ    110    
121-134       NPVCLPVIVAPYLF     111    
125-133       LPVIVAPYL          112    B53 
131-139       PYLFWLAAI          113    A23 
141-154       ASCFTASVSTVVTA     114
144-152       FTASVSTVV          115    A68 
200-208       IEDPPFNSL          116    B40.01 
236-244       RRRWRRLTV          117    B27.04 
237-245       RRWRRLTVC          118    B14.02 
240-250       RRLTVCGGIMF        119    B27 
243-251       TVCGGIMFL          120    A1 
249-262       MFLACVLVLIVDAV     121
257-265       LIVDAVLQL          122    A2     
293-301       GLGTLGAAI          123    A2     
329-337       LLWTLVVLL          124    A2.01  
340-350       SSCSSCPLSKI        125    A11
349-358       ILLARLFLY          126    A29
356-364       FLYALALLL          127    A2 
419-427       TYGPVFMCL          128    A24 
426-434       CLGGLLTMV          129    A2.01 
442-451       VMSNTLLSAW         130    A25 
453-461       LTAGFLIFL          131    A2.06 
447-455       LLSAWILTA          132    A2 
溶解周期のタンパク質
BRLF1        25-39         LVSDYCNVLNKEFT     133    B18
25-33         LVSDYCNVL          134    A2.05 
28-37         DYCNVLNKEF         135    A24 
91-99         AENAGNDAC          136    B45 
101-115       IACPIVMRYYVLDHLI   137    A24/C2 
109-117       YVLDHLIVV          138    A2.01
121-135       FFIQAPSNRVMIPAT    139
134-142       ATIGTAMYK          140    A11
145-159       KHSRVRAYTYSKVLG    141    A3 
225-239       RALIKTLPRASYSSH    142    A2 
393-407       ERPIFPHPSKPTFLP    143    Cw4
529-543       QKEEAAICGQMDLS     144    B61 
441-455       EVCQPKRIRPFHPPG    145
BZLF1        52-64         LPEPLPQGQLTAY      146    B35.08 
54-63         EPLPQGQLTAY        147    B35.01 
81-89         APENAYQAY          148    B35.01 
101-115       LQHYREVAA          149    C8 
172-183       DSELEIKRYKNR       150    B18
186-201       RKCCRAKFKQLLQHYR   151    C6 
190-197       RAKFKQLL           152    B8 
209-217       SENDRLRLL          153    B60
BMLF1        265-273       KDTWLDARM          154
280-288       GLCTLVAML          155    A2.01 
397-405       DEVEFLGHY          156    B18 
435-444       SRLVRAILSP         157    B14 
BMRF1        20-28         CYDHAQTHL          158    A2 
86-100        FRNLAYGRTCVLGKE    159    C3/C10 
116-128       RPQGGSRPEFVKL      160    B7 
208-216       TLDYKPLSV          161    A2.01 
268-276       YRSGIIAVV          162    C6 
268-276       YRSGIIAVV          162    B39 
286-295       LPLDLSVILF         163    B53 
BARF0                      LLWAARPRL          164    A2 
BCRF1        3-11          RRLVVTLQC          165    B27 
BALF2        418-426       ARYAYYLQF          166    B27 
BILF2        240-248       RRRKGWIPL          167    B27
BLLF1                      VLQWASLAV          168    A2 
(gp350)
BALF4        276-284       FLDKGTYTL          169    A2 
(gp110)                    ILIYNGWYA          170    A2 
VPGSETMCY          171    B35 
APGWLIWTY          172    B35 
BXLF2                      TLFIGSHVV          173    A2.01 
(gp85)                     SLVIVTTFV          174    A2.01 
LMIIPLINV          175    A2.01 
ＣＤ４＋Ｔ細胞エピトープ
EBV          エピトープ    エピトープ                         HLA
抗原         配位          配列（配列番号）                   拘束
潜伏周期のタンパク質
EBNA1        71-85         RRPQKRPSCIGCKGT (176)     
403-417       RPFFHPVGEADYFEY (177)     
429-448       VPPGAIEQGPADDPGEGPST(178)
434-458       IEQGPTDDPGEGPSTGPRGQGDGGR (179)
455-469       DGGRRKKGGWFGRHR (180) 
474-493       SNPKFENIAEGLRVLLARSH(181) 
475-489       NPKFENIAEGLRALL (182) 
479-498       ENIAEGLRVLLARSHVERTT(183)          DQ7 
481-500       IAEGLRALLARSHVERTTDE(184)          DQ2/3 
485-499       LRALLARSHVERTTD (185)                   
499-523       EEGNWVAGVFVYGGSKTSLYNLRRG (186)    
509-528       VYGGSKTSLYNLRRGTALAI(187)          DR11 
515-528       TSLYNLRRGTALAI (188)               DR1 
518-530       YNLRRGTALAIPQ (189)                DP3 
519-533       NLRRGRTALAIPQCRL (190) 
519-543       EEGNWVAGVFVYGGSKTSLYNLRRG (186) 
527-541       AIPQCRLTPLSRLPF (191)              DR13 
529-543       PQCRLTPLSRLPFGM (192)              DR14 
544-563       APGPGPQPLRESIVCYFM (S43)(193)
549-568       PQPGPLRESIVCYFMVFLQT (S44)(194)
551-570       PGPLRESIVCYFMVFLQTHI (195)         DR1 
554-573       LRESIVCYFMVFLQTHIFAE (196)              
554-578       LRESIVCYFMVFLQTHIFAEVLKDA(197)     
561-573       YFMVFLQTHIFAE (198)                DR11,12,13 
563-577       MVFLQTHIFAEVLKD (199)              DR15 
564-583       VFLQTHIFAEVLKDAIKDL (200)          DP5 
574-593       VLKDAIKDLVMTKPAPTCNI (201)              
589-613       PTCNIKVTVCSFDDGVDLPPWFPPM (202)
594-613       RVTVCSFDDGVDLPPWFPPM (203)       
607-619       PPWFPPMVEGAAA (204)                DQ2 
EBNA2        11-30         GQTYHLIVDTLALHGGQTYH (205)         DR4 
46-65         IPLTIFVGENTGVPPPLPPP (206)              
131-150       MRMLWMANYIVRQSRGDRGL (207)       
206-225       LPPATLVPPRPTRPTTLPP (208)        
276-295       PRSTVFYNIPPMPLPPSQL (209)          DR7,52a, 
52b,52c
280-290       TVFYNIPPMPL (210)                  DQ2/DQ7 
301-320       PAQPPPGVINDQQLHHLPSG(211)          DR17
EBNA3A       364-383       EDLPCIVSRGGPKVKRPPIF (212)         DR15 
780-799       GPWVPEQWMFQGAPPSQGTP(213)          DR1
649-668       QVADVVRAPGVPAMQPQYF(214)  
EBNA3B
EBNA3C       66-80         NRGWMQRIRRRRRR (215)             
100-119       PHDITYPYTARNIRDAACRAV(216)         DR16
141-155       ILCFVMAARQRLQDI (217)              DR13 
386-400       SDDELPYIDPNMEPV (218)              DQ5 
401-415       QQRPVMFVSRVPAKK (219)            
546-560       QKRAAPPTVSPSDTG (220)            
586-600       PPAAGPPAAGPRILA (221)            
626-640       PPVVRMFMRERQLPQ (222)            
649-660       PQCFWEMRAGREITQ (223)            
741-760       PAPQAPYQGYQEPPAPQAPY(224)          DR1/DR4
916-930       PSMPFASDYSQGAFT (225)            
961-986       AQEILSDNSEISVFPK (226)           
LMP1         11-30         GPPRPPLGPPLSSSIGLALL(227)          DR7 & DR9
130-144       LWRLGATIWQLLAFF (228)            
181-206       LIWMYYHGPRHTDEHHHDDS(229)          DR16
206-225       QATDDSSHESDSNSNEGRHH(230)          DQ2
211-236       SSHESDSNSNEGRHHLLVSG(231)          DQB1*0601
212-226       SGHESDSNSNEGRHHH (232)           
340-354       TDGGGGHSHDSGHGG (233)            
LMP2         73-87         DYQPLGTQDQSLYLG (234)              DR4orDR16
149-163       STVVTATGLALSLLL (235)            
169-182       SSYAAAQRKLLTPV (236)             
189-208       VTFFAICLTWRIEDPPFNSI (237)         DRB1*0901
194-213       ICLTWRIEDPPFNSILFALL(238)          DRB1*1001
224-243       VLVMLVLLILAYRRRWRRLT(239)
385-398       STEFIPNLFCMLLL (240)                    
419-438       TYGPVFMSLGGLLTMVAGAV(241)          DQB1*0601
溶解周期のタンパク質
BHRF1        171-189       AGLTLSLLVICSYLFISRG (242)          DR2 
122-133       PYYVVDLSVRGM (243)                 DR4 
45-57         TVVLRYHVLLEEI (244)                DR4 
BZLF1        174-188       ELEIKRYKNRVASRK (245)              DR13
207-221       KSSENDRLRLLLKQM (246)              DQB1*0402 
BLLF1        61-81         LDLFGQLTPHTKAVYQPRGA(247)          DRw15 
(gp350)      65-79         FGQLTPHTKAVYQPR (248)              DRB1*1301 
130-144       VYFQDVFGTMWCHHA (249)              DQB1*0402 
163-183       DNCNSTNI TAVVRAQGLDVTL (250)       DRw11 
BALF4        482-496       AWCLEQKRQNMVLRE (251)              DPB1*1301 
(gp110)      575-589       DNEIFLTKKMTEVCQ (252)              DRB1*0801 
【００５３】
免疫優勢ペプチドのさらなる例には、ＨＬＡ−Ａ＊０２０１−拘束性エピトープ（ＨＣＭＶ  ｐｐ６５  ４９５−５０４−ＮＬＶＰＭＶＡＴＶ（配列番号２１）、ＨＣＭＶ  ＩＥ１  ＶＬＥＥＴＳＶＭＬ（配列番号４）、ＥＢＶ  ＬＭＰ−２  ３５６−３６４  ＦＬＹＡＬＡＬＬＬ（配列番号１２７）、ＥＢＶ  ＢＭＬＦ−１  ２５９−２６７  ＧＬＣＴＬＶＡＭＬ（配列番号１５５））；ＨＬＡ−Ａ＊０１０１−拘束性エピトープ（ＨＣＭＶ  ｐｐ５０  ２４５−２５３−ＶＴＥＨＤＴＬＬＹ（配列番号４４）；ＨＣＭＶ  ｐｐ６５  ３６３−３７３−ＹＳＥＨＰＴＦＴＳＱＹ）（配列番号２０）；ＨＬＡ−Ａ＊０３０１−拘束性エピトープ（ＨＣＭＶ  ｐｐ５０−ＴＶＲＳＨＣＶＳＫ（配列番号４６））；ＨＬＡ−Ｂ＊０７０２−拘束性エピトープ（ＨＣＭＶ  ｐｐ６５  ４１７−４２６  ＴＰＲＶＴＧＧＧＡＭ（配列番号３１）、ｐｐ６５  ２６５−２７５  ＲＰＨＥＲＮＧＦＴＶＬ（配列番号３２））；及びＨＬＡ−Ｂ＊０８０１−拘束性エピトープ（ＨＣＭＶ  ＩＥ１  ８８−９６−ＥＬＫＲＫＭＭＹＭ（配列番号２５３）、ＩＥ１  ８８−９６  ＱＩＫＶＲＶＤＭＶ（配列番号１１）、ＥＢＶ  ＢＺＬＦ−１  １９０−１９７  ＲＡＫＦＫＱＬＬ（配列番号１５２）が挙げられ、それらのいずれかが本発明に文脈で使用されてもよい。
【００５４】
特に好まれるＭＨＣクラスＩ抗原には、たとえば、ＣＲＶＣＣＬＹＶＬ（配列番号２７４；ＨＬＡ−Ｃｗ０７結合ペプチド）、ＮＬＶＰＭＶＡＴＶ（配列番号２１；ＨＬＡ−Ａ２結合ペプチド）、ＲＰＨＥＲＮＧＦＴＶＬ（配列番号３２；ＨＬＡ−Ｂ７結合ペプチド）、ＴＰＲＶＴＧＧＧＡＭ（配列番号３１；ＨＬＡ−Ｂ７結合ペプチド）、ＹＳＥＨＰＴＦＴＳＱＹ（配列番号２０；ＨＬＡ−Ａ１結合ペプチド）及びＶＴＥＨＤＴＬＬＹ（配列番号４４；ＨＬＡ−Ａ１結合ペプチド）のようなＣＭＶに由来するもの；並びにＧＬＣＴＬＶＡＭＬ（配列番号１５５）及びＣＬＧＧＬＬＴＭＶ（配列番号１２９；ＨＬＡ−Ａ２結合ペプチド）のようなＣＭＶに由来するものが挙げられた。
【００５５】
Ｔ細胞抗原ペプチドは、たとえば、麻疹、おたふくかぜ、風疹（ＭＭＲ）若しくはＨＨＶ３のような生ワクチンに由来するもの；又はマイコプラズマのような細胞内細菌に由来するもの、特にＢＣＧによる免疫を介して誘発されるものであってもよいことが十分に理解される。そのようなペプチドは当該技術で周知である。同様に、Ｔ細胞抗原（たとえば、ペプチド）は、たとえば、Ｐ２、Ｐ４又はＰ３０のような破傷風トキソイドに由来してもよい。従って、Ｔ細胞抗原ペプチドは、感染性因子に対する以前のワクチン接種によって生成されている対象における既存の免疫応答を引き出すものであってもよい。Ｔ細胞抗原ペプチドに対して感作されたＴ細胞の数を増やすために、当然、Ｔ細胞抗原ペプチドを含むワクチンで対象にワクチン接種する又は追加免疫することが望ましくてもよいことになる。たとえば、対象は、関連するＴ細胞抗原ペプチドを含む本発明の薬剤を投与する前に破傷風毒素によってワクチン接種されてもよい。
【００５６】
多くの人々は子供の頃にこれらのワクチンでワクチン接種されるので、彼らはこれらのＴ細胞抗原に対して感作されるＴ細胞を含有する可能性が高い。従って、一実施形態では、Ｔ細胞抗原ペプチドは子供の頃のワクチンで見いだされるものである。
【００５７】
好まれないけれども、Ｔ細胞抗原ペプチドは対象のＴ細胞を試験管内で抗原い暴露することによって生成されている当該対象における既存の免疫応答を引き出すものであってもよい。
【００５８】
ペプチドは、周知の化学手順によって、たとえば、当該技術で知られるような溶液合成又は固相合成、又は従来の溶液法を介して結合されるタンパク質断片で出発する溶液における半合成によって製造することができる。或いは、ペプチドは組換え法を含む確立された方法によって合成することができる。
【００５９】
薬剤が自己免疫疾患又はアレルギー性疾患を治療するためのものである場合、Ｔ細胞抗原ペプチドはそれぞれ自己抗原又はアレルゲンであってもよいことが十分に理解されるであろう。このように、障害に寄与している免疫応答を障害と闘うように望ましくない細胞に再指向させる。
【００６０】
Ｔ細胞応答を依然として引き出すことが可能であるという条件でＴ細胞抗原ペプチドは化学的に修飾されてもよいことが十分に理解される。そのような化学修飾には、たとえば、特定のアレルギー患者では、結合したニッケル原子を伴ったペプチドを認識するＴ細胞があることが示されているので、ニッケルのような金属の付加が挙げられてもよい（Romagnoli et al 1991, EMBO J 10: 1303-1306）。Ｔ細胞抗原ペプチドは免疫原性を高める有機分子によっても修飾することもできる（Romero et al 1993, J. Immunol 150: 3825-3831）。他の修飾には、リン酸化、アセチル化、アルキル化、アシル化、シトルリン化、ニトロ化、硫酸化及び水酸化、酸又は塩基によって塩を形成すること、末端カルボキシル基のエステル又はアミドを形成すること、Ｎ−ｔ−ブトキシカルボナルのようなアミノ酸保護基を結合することが挙げられる。
【００６１】
Ｔ細胞抗原ペプチドは、それが相当するＴ細胞によって認識されるという条件で、ＤＮＡによってコードされる天然に存在するアミノ酸及び／又は「Ｄ」異性体形態でのアミノ酸を含む１以上の非天然のアミノ酸を含んでもよいことが十分に理解される。従って、ペプチドは、上記で言及されたペプチドのいずれかの構造的特徴を模倣するペプチドの「模倣体」、すなわち、ペプチド模倣体であってもよい。たとえば、Ｔ細胞抗原ペプチドはレトロ−インベルソペプチドであってもよい。
【００６２】
同様に、Ｔ細胞抗原ペプチドは、ミモトープ、すなわち、天然のエピトープの構造を模倣する天然の又は非天然のアミノ酸で構成されるペプチドであってもよい。ミモトープはＴ細胞をさらに強力に刺激することが多い。
【００６３】
好ましくは、Ｔ細胞抗原ペプチドはＴリンパ球の非存在下で実質的に非毒性である。「実質的に非毒性」によって我々は、たとえば、緑膿菌外毒素のような毒素に比べて抗原がかなり低い又は好ましくは検出できない毒性を有することを意味する。
【００６４】
当業者は、ｈｔｔｐ：／／ｗｗｗ．ｉｍｍｕｎｅｅｐｉｔｏｐｅ．ｏｒｇ (Vita R, Zarebski L, Greenbaum JA, Emami H, Hoof I, Salimi N, Damle R, Sette A, Peters B. The immune epitope database 2.0. Nucleic Acids Res. 2010 Jan; 38(Database issue):D854-62. Epub 2009 Nov 11)にて利用可能なデータベースを用いて本発明で使用されてもよいＴ細胞抗原ペプチドをさらに特定することができる。
【００６５】
一実施形態では、環状ペプチドは、１を超えるＴ細胞抗原ペプチド、たとえば、２、３、４又は５のＴ細胞抗原を含む。１を超えるＴ細胞抗原ペプチドを有することは、患者集団の高い比率にさらに関連する本発明の薬剤を作製するのに望ましくてもよい。たとえば、薬剤は、異なる型のＭＨＣ分子に結合する様々なＴ細胞抗原ペプチドを含有してもよい。薬剤の中でＨＬＡ−Ａ＊０１０１、ＨＬＡ−Ａ＊０２０１、ＨＬＡ−Ａ＊０３０１及びＨＬＡ−Ａ＊１１０１に拘束性の抗原の組み合わせを有することは、たとえば、ヒト集団の９０％を対象に入れることになる。薬剤は複数のＴ細胞抗原ペプチドを含有してもよく、そのうちの幾つかはＭＨＣクラスＩ分子に結合し、そのうちの幾つかはＭＨＣクラスＩＩ分子に結合する。クラスＩ型及びクラスＩＩ型双方のＴ細胞抗原ペプチドを有することは、クラスＩＩ型のＴ細胞抗原ペプチドはクラスＩ型のＴ細胞抗原ペプチドに対してヘルパーとして作用することが知られているので有利であってもよい。この実施形態では、以下でさらに記載されるように、ペプチド抗原それぞれの間で切断部位を含有することは環状ペプチドにとって好都合であってもよい。
【００６６】
望ましくない細胞
望ましくない細胞は宿主におけるその存在が望まれていない任意の細胞であってもよい。従って、細胞は、腫瘍細胞（良性又は悪性）、腫瘍線維芽細胞又は腫瘍血管のような腫瘍微細環境に由来する細胞、ウイルスに感染した細胞、遺伝子治療の一部として導入された細胞、又は特定の理由で破壊することを望む正常細胞であってもよい。たとえば、自己免疫疾患におけるＴリンパ球又はアレルギー性疾患におけるＢリンパ球のような免疫細胞の亜集団を排除することが望ましくてもよい。
【００６７】
「望ましくない細胞の存在を特徴とする状態」によって我々は、病態の少なくとも一部に望ましくない細胞の存在が介在する生物学的な又は医学的な状態又は障害を包含する。状態は望ましくない細胞の存在が原因で生じてもよく、さもなければ、望ましくない細胞の存在が状態の結果であってもよい。特定の状態の例には、腫瘍（良性又は悪性）、自己免疫状態、循環器疾患、変性疾患、糖尿病、アレルギー性疾患（たとえば、喘息）、アルツハイマー病のような神経変性疾患、移植患者及び感染性疾患が挙げられる。薬剤は再生医療（たとえば、実験室で増殖した臓器又は組織）でも有用性を有することが十分に理解されるであろう。状態が腫瘍（たとえば、悪性疾患）であり、望ましくない細胞が腫瘍細胞又は腫瘍関連細胞であるならば、それが特に好まれる。
【００６８】
自己免疫疾患については、望ましくない細胞は、適応免疫応答又は自然免疫応答の細胞、好ましくはＴ細胞、しかし、さらに好ましくはＢ細胞を表してもよい。循環器疾患については、望ましくない細胞はアテローム性病変の中にある細胞、たとえば、マクロファージを表してもよい。変性疾患については、望ましくない細胞は神経変性疾患を誘導する細胞を表してもよく、たとえば、アルツハイマー病では、それはマイクログリア又は星状細胞であってもよい。他の変性疾患については、変性又はアポトーシスの過程を促進する細胞が標的と見なされてもよい。望ましくない組織が蓄積する加齢のような過程については、たとえば、良性の前立腺肥大では、非悪性の前立腺組織が好まれる標的であるということになる。アレルギー性疾患については、アレルギー反応に関与する細胞、たとえば、組織肥満細胞が理想的な標的と見なされてもよいが、形質細胞又はＢ細胞のようなＩｇＥ分泌細胞も標的と見なされ得る。移植では、同種反応性リンパ球が好まれる標的細胞を表すことになる。感染性疾患の文脈では、ウイルス、細菌又は真菌の病原体を抱く細胞が好まれる標的細胞、たとえば、ＨＩＶ感染細胞と見なされ得る。
【００６９】
実施形態では、望ましくない細胞は、たとえば、交差提示能を持つプロフェッショナル抗原提示細胞のような抗原提示細胞ではない。
【００７０】
さらなる実施形態では、望ましくない細胞は癌細胞ではない。
【００７１】
選択的切断
「環化形態にてＴ細胞抗原ペプチドはＴ細胞応答を引き出すことができない」によって我々は、環状ペプチド内に含有される場合、環状ペプチド内の１以上の切断部位の選択的な切断に先立って、Ｔ細胞抗原ペプチドはＴ細胞応答を引き出すことができないという意味を包含する。たとえば、Ｔ細胞抗原ペプチドは環状ペプチド内に含有される場合、ＭＨＣ分子に結合することができなくてもよく、及び／又はＴ細胞抗原ペプチドはＴ細胞受容体によって認識されることができなくてもよい。Ｔ細胞抗原ペプチドがＴ細胞応答を引き出すことができるかどうかを評価することは、そのＴ細胞抗原ペプチドに応答性であることが知られている単離されたＴ細胞（たとえば、対象に由来する単離された末梢血単核細胞）を、Ｔ細胞抗原ペプチドを含有する環状ペプチドと接触させることと、当該技術で既知の細胞増殖についての標準アッセイを用いることによって行うことができる。
【００７２】
「環状ペプチドにおける１以上の切断部位の選択的な切断によってＴ細胞抗原ペプチドがＴ細胞応答を引き出すことができるようにする」によって我々は、環状ペプチドにおける１以上の切断部位の選択的な切断に続いて、Ｔ細胞抗原ペプチドが今やＴ細胞応答を引き出すことができるという意味を包含する。たとえば、１以上の切断部位の切断は、Ｔ細胞抗原ペプチドが今やＴ細胞応答を引き出すことができるようにＴ細胞抗原ペプチドを線状化してもよい。切断はＴ細胞抗原ペプチドがＭＨＣ分子に結合し及び／又はＴ細胞受容体によって認識されるのを可能にし得るのに対して、以前それはできなかった。従って、切断によってＴ細胞抗原ペプチドがＴ細胞応答を引き出すことができるようになるかどうかは、上述のように切断の前後でＴ細胞応答の存在を評価することによって判定することができる。
【００７３】
環状ペプチドにおける１以上の切断部位の切断が、以前環化されたＴ細胞抗原ペプチドを単に線状化してもよく、又は環状ペプチドからのＴ細胞抗原ペプチドの脱離を生じてもよいことが十分に理解されるであろう。たとえば、１以上の切断部位の切断は、Ｔ細胞抗原ペプチドが自由にＴ細胞の免疫応答を引き出すことができるように環状構造からＴ細胞抗原ペプチドを解放してもよい。
【００７４】
一実施形態では、Ｔ細胞抗原ペプチドを含む環状ペプチドは環状構成に配置されるペプチドＴ細胞抗原ペプチドから成る環状ペプチドであってもよい。環状構成に配置されることによって、Ｔ細胞抗原ペプチドはＴ細胞応答を引き出すことができることを妨げられる（たとえば、それはＭＨＣ分子に結合することができなくてもよく及び／又はＴ細胞受容体によって認識されることができなくてもよい）。しかしながら、環状ペプチドにおける１以上の切断部位の選択的な切断の際、Ｔ細胞抗原ペプチドは環状形態から線状形態に変換される。
【００７５】
別の実施形態では、Ｔ細胞抗原ペプチドを含む環状ペプチドはＴ細胞抗原ペプチドと１以上の他の部分（たとえば、リンカー部分）を含有して環構造を形成する環状ペプチドであってもよい。この場合、環状ペプチドにおける１以上の切断部位の選択的な切断は１以上の他の部分からＴ細胞抗原ペプチドを解放してもよい。たとえば、Ｔ細胞抗原ペプチドには２つの切断部位が隣接してもよく、その切断が１以上の他の部分からのＴ細胞抗原ペプチドの脱離を生じる。或いは、環状ペプチドにおける１以上の切断部位の選択的な切断は、１以上の他の部分からＴ細胞抗原ペプチドを脱離することなく、環構造を開環してもよい。しかしながら、それぞれの場合、１以上の切断部位の選択的な切断は、Ｔ細胞抗原ペプチドがＴ細胞応答を引き出すのを可能にすることができなければならない。大きな連結基については、選択的切断に続いてＴ細胞抗原ペプチドがそれから完全に脱離されるならば、それが好まれる。
【００７６】
「選択的な切断」によって我々は、選択された条件下でのみ切断可能である切断部位の意味を包含する。言い換えれば、１以上の切断部位は、制御された条件下で指示された方法にて切断可能であってもよい。たとえば、１以上の切断部位は特定の酵素（たとえば、特定のペプチド配列を認識するプロテアーゼ）によって認識されるものであってもよく、その切断は選択的な酵素切断によるものである。
【００７７】
好ましくは、選択的な切断は、１以上の切断部位が望ましくない細胞の近傍でのみ切断されるようなものである。言い換えれば、１以上の切断部位は望ましくない細胞の近傍で選択的に切断可能である。
【００７８】
「望ましくない細胞の近傍で選択的に切断可能である切断部位」によって我々は、Ｔ細胞抗原ペプチドがＴ細胞応答を引き出すことが可能になるように、望ましくない細胞の近傍で選択的に存在する分子によって切断され得るだけの部位の意味を包含する。好ましくは、切断部位を切断する分子は、望ましくない細胞の近傍の外側の濃度よりも少なくとも５倍又は１０倍高い濃度で、さらに好ましくは少なくとも１００または５００又は１０００倍高い濃度で望ましくない細胞の近傍に存在する。最も好ましくは、切断部位を切断する分子は望ましくない細胞の近傍でのみ見いだされる。たとえば、望ましくない細胞が特定の腫瘍細胞（たとえば、乳癌細胞）である場合、切断部位は、特定の腫瘍（たとえば、乳癌）に選択的に存在するが、特定の腫瘍（たとえば、乳癌）の近傍の外側には存在しない分子によって切断されるものであってもよい。
【００７９】
正常細胞の近傍における１以上の切断部位の選択的に切断（及び従って、Ｔ細胞抗原ペプチドがＴ細胞応答を引き出すのを可能にすること）は、それらの正常細胞が他の治療手段によって機能的に置き換えられることができるならば、又はそれらが生命に必須でないならば、容認されてもよい。従って、たとえば、内分泌の組織又は臓器の近傍でと同様に癌細胞の近傍で生じる１以上の切断部位の選択的に切断は除外されない。この場合、本発明の薬剤は望ましくない細胞及び治療手段で機能的に置き換えることができる他の細胞に対して免疫応答を再指向するように作用する。たとえば、たとえば、命を救う状況では、たとえば、精巣、前立腺又は膵臓の場合、その機能が生命に必須ではない、又はホルモン置換療法によって供給されればよいという条件で組織又は臓器が犠牲にされ得る。そのような検討は、たとえば、甲状腺、副甲状腺、副腎皮質及び卵巣に適用される。当然、望ましい細胞とは対照的に望ましくない細胞の近傍で１以上の切断部位が選択的に切断可能であってもよいことになるが、その際、望ましくない細胞には、宿主におけるその存在が望まれない細胞及び任意で、宿主におけるその存在が望まれるが、その存在が治療手段によって機能的に置き換えることができる細胞が挙げられ得る。
【００８０】
「細胞の近傍にて」によって我々は、細胞の表面にて若しくは近傍で、又はその双方で、又は細胞にすぐ接して取り囲む環境、たとえば、血液、リンパ及び他の体液にての意味を包含する。特に好まれる実施形態では、１以上の切断部位は望ましくない細胞の外側、その表面で又は表面の近傍で選択的に切断されるので、Ｔ細胞抗原ペプチドは内部移行される必要がなく、望ましくない細胞によってＴ細胞に提示され得る。
【００８１】
１以上の切断部位は、Ｔ細胞抗原ペプチドが望ましい細胞によってではなく望ましくない細胞によって優先的に提示されるように望ましくない細胞の近傍で選択的に切断される。従って、１以上の切断部位は選択的に切断されるものなので、Ｔ細胞抗原ペプチドは、それらが望ましい細胞の近傍で切断される程度よりも少なくとも５倍又は１０倍、さらに好ましくは少なくとも１００又は５００又は１０００倍以上、望ましくない細胞の近傍で（たとえば、細胞表面で又はその近傍で）Ｔ細胞応答を引き出すことができるようになる。最も好ましくは、１以上の切断部位は望ましい細胞の近傍では切断されないので、Ｔ細胞抗原ペプチドは望ましい細胞の近傍ではＴ細胞応答を引き出すことができるようにはならない。
【００８２】
所与の望ましくない細胞については、当業者は、当該技術で確立した方法を用いて、望ましくない細胞の近傍で選択的に切断可能である適当な切断部位を特定することができるであろう。たとえば、どのプロテアーゼがどのペプチドを切断するかはペプチドライブラリを調べ、切断後の断片化プロファイルのＭＳ解析を検討することによって評価することができる。また、以下でさらに記載されるように、プロテアーゼの切断モチーフ及びペプチドの切断データの公開された文献を検索することもできる。遺伝子発現及びプロテオームのデータを解析して特定の望ましくない細胞によってどのプロテアーゼが発現されるのかを特定してもよい。
【００８３】
望ましくない細胞の近傍で選択的に切断可能である１以上の切断部位のお蔭で、Ｔ細胞抗原ペプチドは望ましくない細胞の近傍でＴ細胞応答を選択的に引き出すことができるようになる。本発明者らは、これは望ましくない細胞がＴ細胞抗原ペプチドをＴ細胞に提示するのを可能にし、それによって既存の免疫応答を望ましくない細胞に再指向させると考えている。
【００８４】
好まれる実施形態では、１以上の切断部位は望ましくない細胞の近傍で及び望ましくない細胞の外側で、たとえば、細胞表面で切断されるものである。このように、Ｔ細胞抗原ペプチドは細胞の外面の近傍でＴ細胞応答を引き出すことが可能になり（たとえば、ＭＨＣ分子に結合することができることによって及び／又はＴ細胞受容体により認識されることができることによって）、内部移行させる必要がなく、適当なプロセッシング経路に関与する必要がなく、Ｔ細胞に直接提示され得る。従って、本発明は望ましくない細胞の存在を特徴とする状態を予防する又は治療するための薬剤を包含し、該薬剤はＴ細胞抗原ペプチドを含む環状ペプチドを含み、その際、環化形態ではＴ細胞抗原ペプチドはＴ細胞応答を引き出すことができず、望ましくない細胞の近傍及び外側での環状ペプチドにおける１以上の切断部位の選択的な切断によってＴ細胞抗原ペプチドはＴ細胞応答を引き出すことができるようになる。好ましくは、Ｔ細胞抗原ペプチドは、その抗原について新しい一次Ｔ細胞応答を生成しないが、むしろ対象にて既存の免疫応答を引き出すものである。
【００８５】
しかしながら、本発明者らは、Ｔ細胞抗原ペプチドは従来の抗原プロセッシングを受ける必要なく、細胞の内部でＴ細胞応答を引き出すことが可能にされ得るとも考えている。従って、１以上の切断部位は細胞の表面で切断される必要はないが、細胞内で、たとえば、受容体循環経路を介して又はたとえば、小胞（飲作用小胞）のような膜近傍区画にて切断されてもよいことが理解されるであろう。
【００８６】
１以上の切断部位は、膜に結合されてもよいし、又は結合されなくてもよい、酵素、たとえば、プロテアーゼ、ヌクレアーゼ、リパーゼ、リアーゼ、ホスファターゼ又はカルボヒドラーゼによって選択的に切断されるものであってもよい。従って、Ｔ細胞は、１以上の酵素的な切断部位の選択的な酵素切断によってＴ細胞応答を引き出すことができるようにされてもよい。
【００８７】
好ましくは、切断部位はプロテアーゼ切断部位（たとえば、環状ペプチド内のＴ細胞抗原ペプチド内に存在する又はペプチド連結部分内に存在するもの）である。従って、望ましくない細胞が腫瘍細胞である場合、１以上の切断部位は腫瘍細胞の近傍に存在するプロテアーゼによって選択的に切断可能であってもよい。言い換えれば、１以上のプロテアーゼ切断部位は腫瘍に関連するプロテアーゼによって切断可能であるものであってもよい。腫瘍発生の間に、腫瘍はそれらが局所組織を侵襲し、最終的に転移するのを可能にするプロテアーゼを異常に発現することは周知である。
【００８８】
プロテアーゼには、システインプロテアーゼ（カテプシンファミリーＢ、Ｌ、Ｓ等を含む）、アスパルチルプロテアーゼ（カテプシンＤ及びＥを含む）及びセリンプロテアーゼ（カテプシンＡ及びＧ、トロンビン、プラスミン、ウロキナーゼ、組織プラスミノーゲン活性化因子を含む）のいずれがが挙げられ得る。プロテアーゼは、膜結合型（ＭＭＰ１４〜１７及びＭＭＰ２４〜２５）及び分泌型（ＭＭＰ１〜１３及びＭＭＰ１８〜２３及びＭＭＰ２６〜２８）を含むメタロプロテイナーゼ（ＭＭＰ１〜２８）であってもよい。プロテアーゼはＡジスインテグリン及びメタロプロテイナーゼ（ＡＤＡＭ）及びプロテアーゼのトロンボスポンジンモチーフ（ＡＤＡＭＴＳ）ファミリーを伴ったＡジスインテグリン又はメタロプロテイナーゼに属してもよい。他の例にはＣＤ１０（ＣＡＬＬＡ）及び前立腺特異抗原（ＰＳＡ）が挙げられる。プロテアーゼは膜結合性であってもよいし、膜結合性でなくてもよいことが十分に理解される。
【００８９】
プロテアーゼ切断部位は科学文献で周知であり、そのような切断部位を含むリンカー配列は、確立された遺伝子操作法を用いて、又は当該技術で既知の合成法によって容易に構築することができる。そのようなリンカー配列を用いて以下でさらに記載されるように、環状ペプチド内にＴ細胞抗原ペプチドを構成してもよい。
【００９０】
プロテアーゼ切断部位は、種々の腫瘍型における選択されたプロテアーゼの発現を示す、以下の表４に載せたプロテアーゼのいずれかによって切断可能であるものであってもよい。プロテアーゼの候補基質が提供される。従って、特定の腫瘍型を治療するために、当業者は通常、表から分かるように、その腫瘍型で高度に発現されることが知られるプロテアーゼによって選択的に切断される１以上のプロテアーゼ切断部位を選択するであろう。たとえば、乳癌を治療するには、ｕＰＡ、ｔＰＡ、マトリプターゼ、マトリプターゼ２、カテプシンＫ、カテプシンＯ、ＭＭＰ１、ＭＭＰ２、ＭＭＰ３、ＭＭＰ１１、ＭＭＰ１２、ＭＭＰ１７、ＡＤＡＭ９、ＡＤＡＭ１２、ＡＤＡＭ１５、ＡＤＡＭ１７、ＡＤＡＭ２８又はＡＤＡＭＴＳ１５等のいずれかによって切断可能である１以上のプロテアーゼ切断部位を使用することが好まれる。
【００９１】
同様に、表５はＡＤＡＭプロテアーゼの過剰発現が報告されている腫瘍部位を載せているので、実施形態では、１以上の切断部位は表５に載せたＡＤＡＭプロテアーゼの１つによって選択的に切断可能であるものである。従って、薬剤を用いて相当する腫瘍型を予防してもよいし、又は治療してもよい。
【００９２】
切断部位は以下のヒトのプロテアーゼ（括弧内で提供されるＭＥＲＯＰＳペプチダーゼデータベースの数；Ｒａｗｌｉｎｇｓ、Ｎ．Ｄ．，Ｍｏｒｔｏｎ、Ｆ．Ｒ．，Ｋｏｋ，Ｃ．Ｙ．，Ｋｏｎｇ、Ｊ．及びＢａｒｒｅｔｔ、Ａ．Ｊ．（２００８）、ＭＥＲＯＰＳ：ペプチダーゼデータベース．Ｎｕｃｌｅｉｃ  Ａｃｉｄｓ  Ｒｅｓ．３６、Ｄａｔａｂａｓｅ  ｉｓｓｕｅ，Ｄ３２０−３２５）：ペプシンＡ（ＭＥＲ０００８８５）、カストリクシン（ＭＥＲ０００８９４）、メマプシン−２（ＭＥＲ００５８７０）、レニン（ＭＥＲ０００９１７）、カテプシンＤ（ＭＥＲ０００９１１）、カテプシンＥ（ＭＥＲ０００９４４）、メマプシン−１（ＭＥＲ００５５３４）、ナプシンＡ（ＭＥＲ００４９８１）、
メルナメ−ＡＡ０３４ペプチダーゼ（ＭＥＲ０１４０３８）、ペプシンＡ４（ＭＥＲ０３７２９０）、ペプシンＡ５（Ｈｏｍｏ  ｓａｐｉｅｎｓ）（ＭＥＲ０３７２９１）、ｈＣＧ１７３３５７２（Ｈｏｍｏ  ｓａｐｉｅｎｓ）−型の推定上のペプチダーゼ（ＭＥＲ１０７３８６）、ナプシンＢ偽遺伝子（ＭＥＲ００４９８２）、ＣＹＭＰ  ｇ．ｐ．（Ｈｏｍｏ  ｓａｐｉｅｎｓ）（ＭＥＲ００２９２９）、サブファミリーＡ１Ａに割り当てられていないペプチダーゼ（ＭＥＲ１８１５５９）、マウス乳癌ウイルスレトロペプシン（ＭＥＲ０４８０３０）、ウサギ内在性レトロウイルスエンドペプチダーゼ（ＭＥＲ０４３６５０）、Ｓ７１に関連するヒト内在性レトロペプシン（ＭＥＲ００１８１２）、ＲＴＶＬ−Ｈ−型の推定上のペプチダーゼ（ＭＥＲ０４７１１７）、ＲＴＶＬ−Ｈ−型の推定上のペプチダーゼ（ＭＥＲ０４７１３３）、ＲＴＶＬ−Ｈ−型の推定上のペプチダーゼ（ＭＥＲ０４７１６０）、ＲＴＶＬ−Ｈ−型の推定上のペプチダーゼ（ＭＥＲ０４７２０６）、
ＲＴＶＬ−Ｈ−型の推定上のペプチダーゼ（ＭＥＲ０４７２５３）、ＲＴＶＬ−Ｈ−型の推定上のペプチダーゼ（ＭＥＲ０４７２６０）、ＲＴＶＬ−Ｈ−型の推定上のペプチダーゼ（ＭＥＲ０４７２９１）、ＲＴＶＬ−Ｈ−型の推定上のペプチダーゼ（ＭＥＲ０４７４１８）、ＲＴＶＬ−Ｈ−型の推定上のペプチダーゼ（ＭＥＲ０４７４４０）、ＲＴＶＬ−Ｈ−型の推定上のペプチダーゼ（ＭＥＲ０４７４７９）、ＲＴＶＬ−Ｈ−型の推定上のペプチダーゼ（ＭＥＲ０４７５５９）、ＲＴＶＬ−Ｈ−型の推定上のペプチダーゼ（ＭＥＲ０４７５８３）、ＲＴＶＬ−Ｈ−型の推定上のペプチダーゼ（ＭＥＲ０１５４４６）、ヒト内在性レトロウイルスレトロペプシンホモログ１（ＭＥＲ０１５４７９）、ヒト内在性レトロウイルスレトロペプシンホモログ２（ＭＥＲ０１５４８１）、内在性レトロウイルスレトロペプシン偽遺伝子１（Ｈｏｍｏ  ｓａｐｉｅｎｓの第１４染色体）（ＭＥＲ０２９９７７）、内在性レトロウイルスレトロペプシン偽遺伝子２（Ｈｏｍｏ  ｓａｐｉｅｎｓの第８染色体）（ＭＥＲ０２９６６５）、内在性レトロウイルスレトロペプシン偽遺伝子３（Ｈｏｍｏ  ｓａｐｉｅｎｓの第１７染色体）（ＭＥＲ００２６６０）、内在性レトロウイルスレトロペプシン偽遺伝子３（Ｈｏｍｏ  ｓａｐｉｅｎｓの第１７染色体）（ＭＥＲ０３０２８６）、内在性レトロウイルスレトロペプシン偽遺伝子３（Ｈｏｍｏ  ｓａｐｉｅｎｓ第１７染色体）（ＭＥＲ０４７１４４）、内在性レトロウイルスレトロペプシン偽遺伝子５（Ｈｏｍｏ  ｓａｐｉｅｎｓの第１２染色体）（ＭＥＲ０２９６６４）、内在性レトロウイルスレトロペプシン偽遺伝子６（Ｈｏｍｏ  ｓａｐｉｅｎｓの第７染色体）（ＭＥＲ００２０９４）、内在性レトロウイルスレトロペプシン偽遺伝子７（Ｈｏｍｏ  ｓａｐｉｅｎｓの第６染色体）（ＭＥＲ０２９７７６）、内在性レトロウイルスレトロペプシン偽遺伝子８（Ｈｏｍｏ  ｓａｐｉｅｎｓのＹ染色体）（ＭＥＲ０３０２９１）、
内在性レトロウイルスレトロペプシン偽遺伝子９（Ｈｏｍｏ  ｓａｐｉｅｎｓの第１９染色体）（ＭＥＲ０２９６８０）、内在性レトロウイルスレトロペプシン偽遺伝子１０（Ｈｏｍｏ  ｓａｐｉｅｎｓの第１２染色体）（ＭＥＲ００２８４８）、内在性レトロウイルスレトロペプシン偽遺伝子１１（Ｈｏｍｏ  ｓａｐｉｅｎｓの第１７染色体）（ＭＥＲ００４３７８）、内在性レトロウイルスレトロペプシン偽遺伝子１２（Ｈｏｍｏ  ｓａｐｉｅｎｓの第１１染色体）（ＭＥＲ００３３４４）、内在性レトロウイルスレトロペプシン偽遺伝子１３（Ｈｏｍｏ  ｓａｐｉｅｎｓの第２染色体等）（ＭＥＲ０２９７７９）、内在性レトロウイルスレトロペプシン偽遺伝子１４（Ｈｏｍｏ  ｓａｐｉｅｎｓの第２染色体２）（ＭＥＲ０２９７７８）、内在性レトロウイルスレトロペプシン偽遺伝子１５（Ｈｏｍｏ  ｓａｐｉｅｎｓの第４染色体）（ＭＥＲ０４７１５８）、内在性レトロウイルスレトロペプシン偽遺伝子１５（Ｈｏｍｏ  ｓａｐｉｅｎｓの第４染色体）（ＭＥＲ０４７３３２）、内在性レトロウイルスレトロペプシン偽遺伝子１５（Ｈｏｍｏ  ｓａｐｉｅｎｓの第４染色体）（ＭＥＲ００３１８２）、内在性レトロウイルスレトロペプシン偽遺伝子１６（ＭＥＲ０４７１６５）、内在性レトロウイルスレトロペプシン偽遺伝子１６（ＭＥＲ０４７１７８）、内在性レトロウイルスレトロペプシン偽遺伝子１６（ＭＥＲ０４７２００）、内在性レトロウイルスレトロペプシン偽遺伝子１６（ＭＥＲ０４７３１５）、
内在性レトロウイルスレトロペプシン偽遺伝子１６（ＭＥＲ０４７４０５）、内在性レトロウイルスレトロペプシン偽遺伝子１６（ＭＥＲ０３０２９２）、内在性レトロウイルスレトロペプシン偽遺伝子１７（Ｈｏｍｏ  ｓａｐｉｅｎｓの第８染色体）（ＭＥＲ００５３０５）、内在性レトロウイルスレトロペプシン偽遺伝子１８（Ｈｏｍｏ  ｓａｐｉｅｎｓの第４染色体）（ＭＥＲ０３０２８８）、内在性レトロウイルスレトロペプシン偽遺伝子１９（Ｈｏｍｏ  ｓａｐｉｅｎｓの第１６染色体）（ＭＥＲ００１７４０）、内在性レトロウイルスレトロペプシン偽遺伝子２１（Ｈｏｍｏ  ｓａｐｉｅｎｓ）（ＭＥＲ０４７２２２）、内在性レトロウイルスレトロペプシン偽遺伝子２１（Ｈｏｍｏ  ｓａｐｉｅｎｓ）（ＭＥＲ０４７４５４）、内在性レトロウイルスレトロペプシン偽遺伝子２１（Ｈｏｍｏ  ｓａｐｉｅｎｓ）（ＭＥＲ０４７４７７）、内在性レトロウイルスレトロペプシン偽遺伝子２１（Ｈｏｍｏ  ｓａｐｉｅｎｓ）（ＭＥＲ００４４０３）、内在性レトロウイルスレトロペプシン偽遺伝子２２（Ｈｏｍｏ  ｓａｐｉｅｎｓのＸ染色体）（ＭＥＲ０３０２８７）、サブファミリーＡ２Ａ非ペプチダーゼホモログ（ＭＥＲ０４７０４６）、サブファミリーＡ２Ａ非ペプチダーゼホモログ（ＭＥＲ０４７０５２）、サブファミリーＡ２Ａ非ペプチダーゼホモログ（ＭＥＲ０４７０７６）、サブファミリーＡ２Ａ非ペプチダーゼホモログ（ＭＥＲ０４７０８０）、サブファミリーＡ２Ａ非ペプチダーゼホモログ（ＭＥＲ０４７０８８）、サブファミリーＡ２Ａ非ペプチダーゼホモログ（ＭＥＲ０４７０８９）、サブファミリーＡ２Ａ非ペプチダーゼホモログ（ＭＥＲ０４７０９１）、サブファミリーＡ２Ａ非ペプチダーゼホモログ（ＭＥＲ０４７０９２）、サブファミリーＡ２Ａ非ペプチダーゼホモログ（ＭＥＲ０４７０９３）、サブファミリーＡ２Ａ非ペプチダーゼホモログ（ＭＥＲ０４７０９４）、サブファミリーＡ２Ａ非ペプチダーゼホモログ（ＭＥＲ０４７０９７）、サブファミリーＡ２Ａ非ペプチダーゼホモログ（ＭＥＲ０４７０９９）、サブファミリーＡ２Ａ非ペプチダーゼホモログ（ＭＥＲ０４７１０１）、サブファミリーＡ２Ａ非ペプチダーゼホモログ（ＭＥＲ０４７１０２）、サブファミリーＡ２Ａ非ペプチダーゼホモログ（ＭＥＲ０４７１０７）、サブファミリーＡ２Ａ非ペプチダーゼホモログ（ＭＥＲ０４７１０８）、サブファミリーＡ２Ａ非ペプチダーゼホモログ（ＭＥＲ０４７１０９）、サブファミリーＡ２Ａ非ペプチダーゼホモログ（ＭＥＲ０４７１１０）、
サブファミリーＡ２Ａ非ペプチダーゼホモログ（ＭＥＲ０４７１１１）、サブファミリーＡ２Ａ非ペプチダーゼホモログ（ＭＥＲ０４７１１４）、サブファミリーＡ２Ａ非ペプチダーゼホモログ（ＭＥＲ０４７１１８）、サブファミリーＡ２Ａ非ペプチダーゼホモログ（ＭＥＲ０４７１２１）、サブファミリーＡ２Ａ非ペプチダーゼホモログ（ＭＥＲ０４７１２２）、サブファミリーＡ２Ａ非ペプチダーゼホモログ（ＭＥＲ０４７１２６）、サブファミリーＡ２Ａ非ペプチダーゼホモログ（ＭＥＲ０４７１２９）、サブファミリーＡ２Ａ非ペプチダーゼホモログ（ＭＥＲ０４７１３０）、サブファミリーＡ２Ａ非ペプチダーゼホモログ（ＭＥＲ０４７１３４）、サブファミリーＡ２Ａ非ペプチダーゼホモログ（ＭＥＲ０４７１３５）、サブファミリーＡ２Ａ非ペプチダーゼホモログ（ＭＥＲ０４７１３７）、サブファミリーＡ２Ａ非ペプチダーゼホモログ（ＭＥＲ０４７１４０）、サブファミリーＡ２Ａ非ペプチダーゼホモログ（ＭＥＲ０４７１４１）、サブファミリーＡ２Ａ非ペプチダーゼホモログ（ＭＥＲ０４７１４２）、サブファミリーＡ２Ａ非ペプチダーゼホモログ（ＭＥＲ０４７１４８）、サブファミリーＡ２Ａ非ペプチダーゼホモログ（ＭＥＲ０４７１４９）、サブファミリーＡ２Ａ非ペプチダーゼホモログ（ＭＥＲ０４７１５１）、サブファミリーＡ２Ａ非ペプチダーゼホモログ（ＭＥＲ０４７１５４）、サブファミリーＡ２Ａ非ペプチダーゼホモログ（ＭＥＲ０４７１５５）、サブファミリーＡ２Ａ非ペプチダーゼホモログ（ＭＥＲ０４７１５６）、サブファミリーＡ２Ａ非ペプチダーゼホモログ（ＭＥＲ０４７１５７）、サブファミリーＡ２Ａ非ペプチダーゼホモログ（ＭＥＲ０４７１５９）、サブファミリーＡ２Ａ非ペプチダーゼホモログ（ＭＥＲ０４７１６１）、サブファミリーＡ２Ａ非ペプチダーゼホモログ（ＭＥＲ０４７１６３）、サブファミリーＡ２Ａ非ペプチダーゼホモログ（ＭＥＲ０４７１６６）、サブファミリーＡ２Ａ非ペプチダーゼホモログ（ＭＥＲ０４７１７１）、サブファミリーＡ２Ａ非ペプチダーゼホモログ（ＭＥＲ０４７１７３）、サブファミリーＡ２Ａ非ペプチダーゼホモログ（ＭＥＲ０４７１７４）、サブファミリーＡ２Ａ非ペプチダーゼホモログ（ＭＥＲ０４７１７９）、サブファミリーＡ２Ａ非ペプチダーゼホモログ（ＭＥＲ０４７１８３）、サブファミリーＡ２Ａ非ペプチダーゼホモログ（ＭＥＲ０４７１８６）、サブファミリーＡ２Ａ非ペプチダーゼホモログ（ＭＥＲ０４７１９０）、サブファミリーＡ２Ａ非ペプチダーゼホモログ（ＭＥＲ０４７１９１）、サブファミリーＡ２Ａ非ペプチダーゼホモログ（ＭＥＲ０４７１９６）、サブファミリーＡ２Ａ非ペプチダーゼホモログ（ＭＥＲ０４７１９８）、サブファミリーＡ２Ａ非ペプチダーゼホモログ（ＭＥＲ０４７１９９）、サブファミリーＡ２Ａ非ペプチダーゼホモログ（ＭＥＲ０４７２０１）、サブファミリーＡ２Ａ非ペプチダーゼホモログ（ＭＥＲ０４７２０２）、サブファミリーＡ２Ａ非ペプチダーゼホモログ（ＭＥＲ０４７２０３）、サブファミリーＡ２Ａ非ペプチダーゼホモログ（ＭＥＲ０４７２０４）、
サブファミリーＡ２Ａ非ペプチダーゼホモログ（ＭＥＲ０４７２０５）、サブファミリーＡ２Ａ非ペプチダーゼホモログ（ＭＥＲ０４７２０７）、サブファミリーＡ２Ａ非ペプチダーゼホモログ（ＭＥＲ０４７２０８）、サブファミリーＡ２Ａ非ペプチダーゼホモログ（ＭＥＲ０４７２１０）、サブファミリーＡ２Ａ非ペプチダーゼホモログ（ＭＥＲ０４７２１１）、サブファミリーＡ２Ａ非ペプチダーゼホモログ（ＭＥＲ０４７２１２）、サブファミリーＡ２Ａ非ペプチダーゼホモログ（ＭＥＲ０４７２１３）、サブファミリーＡ２Ａ非ペプチダーゼホモログ（ＭＥＲ０４７２１５）、サブファミリーＡ２Ａ非ペプチダーゼホモログ（ＭＥＲ０４７２１６）、サブファミリーＡ２Ａ非ペプチダーゼホモログ（ＭＥＲ０４７２１８）、サブファミリーＡ２Ａ非ペプチダーゼホモログ（ＭＥＲ０４７２１９）、サブファミリーＡ２Ａ非ペプチダーゼホモログ（ＭＥＲ０４７２２１）、サブファミリーＡ２Ａ非ペプチダーゼホモログ（ＭＥＲ０４７２２４）、サブファミリーＡ２Ａ非ペプチダーゼホモログ（ＭＥＲ０４７２２５）、サブファミリーＡ２Ａ非ペプチダーゼホモログ（ＭＥＲ０４７２２６）、サブファミリーＡ２Ａ非ペプチダーゼホモログ（ＭＥＲ０４７２２７）、サブファミリーＡ２Ａ非ペプチダーゼホモログ（ＭＥＲ０４７２３０）、サブファミリーＡ２非ペプチダーゼホモログ（ＭＥＲ０４７２３２）、サブファミリーＡ２Ａ非ペプチダーゼホモログ（ＭＥＲ０４７２３３）、サブファミリーＡ２Ａ非ペプチダーゼホモログ（ＭＥＲ０４７２３４）、サブファミリーＡ２Ａ非ペプチダーゼホモログ（ＭＥＲ０４７２３６）、サブファミリーＡ２Ａ非ペプチダーゼホモログ（ＭＥＲ０４７２３８）、サブファミリーＡ２Ａ非ペプチダーゼホモログ（ＭＥＲ０４７２３９）、サブファミリーＡ２Ａ非ペプチダーゼホモログ（ＭＥＲ０４７２４０）、サブファミリーＡ２Ａ非ペプチダーゼホモログ（ＭＥＲ０４７２４２）、サブファミリーＡ２Ａ非ペプチダーゼホモログ（ＭＥＲ０４７２４３）、サブファミリーＡ２Ａ非ペプチダーゼホモログ（ＭＥＲ０４７２４９）、サブファミリーＡ２Ａ非ペプチダーゼホモログ（ＭＥＲ０４７２５１）、サブファミリーＡ２Ａ非ペプチダーゼホモログ（ＭＥＲ０４７２５２）、サブファミリーＡ２Ａ非ペプチダーゼホモログ（ＭＥＲ０４７２５４）、サブファミリーＡ２Ａ非ペプチダーゼホモログ（ＭＥＲ０４７２５５）、サブファミリーＡ２Ａ非ペプチダーゼホモログ（ＭＥＲ０４７２６３）、サブファミリーＡ２Ａ非ペプチダーゼホモログ（ＭＥＲ０４７２６５）、サブファミリーＡ２Ａ非ペプチダーゼホモログ（ＭＥＲ０４７２６６）、サブファミリーＡ２Ａ非ペプチダーゼホモログ（ＭＥＲ０４７２６７）、サブファミリーＡ２Ａ非ペプチダーゼホモログ（ＭＥＲ０４７２６８）、サブファミリーＡ２Ａ非ペプチダーゼホモログ（ＭＥＲ０４７２６９）、サブファミリーＡ２Ａ非ペプチダーゼホモログ（ＭＥＲ０４７２７２）、サブファミリーＡ２Ａ非ペプチダーゼホモログ（ＭＥＲ０４７２７３）、サブファミリーＡ２Ａ非ペプチダーゼホモログ（ＭＥＲ０４７２７４）、サブファミリーＡ２Ａ非ペプチダーゼホモログ（ＭＥＲ０４７２７５）、サブファミリーＡ２Ａ非ペプチダーゼホモログ（ＭＥＲ０４７２７６）、サブファミリーＡ２Ａ非ペプチダーゼホモログ（ＭＥＲ０４７２７９）、サブファミリーＡ２Ａ非ペプチダーゼホモログ（ＭＥＲ０４７２８０）、サブファミリーＡ２Ａ非ペプチダーゼホモログ（ＭＥＲ０４７２８１）、サブファミリーＡ２Ａ非ペプチダーゼホモログ（ＭＥＲ０４７２８２）、サブファミリーＡ２Ａ非ペプチダーゼホモログ（ＭＥＲ０４７２８４）、サブファミリーＡ２Ａ非ペプチダーゼホモログ（ＭＥＲ０４７２８５）、サブファミリーＡ２Ａ非ペプチダーゼホモログ（ＭＥＲ０４７２８９）、サブファミリーＡ２Ａ非ペプチダーゼホモログ（ＭＥＲ０４７２９０）、サブファミリーＡ２Ａ非ペプチダーゼホモログ（ＭＥＲ０４７２９４）、サブファミリーＡ２Ａ非ペプチダーゼホモログ（ＭＥＲ０４７２９５）、サブファミリーＡ２Ａ非ペプチダーゼホモログ（ＭＥＲ０４７２９８）、サブファミリーＡ２Ａ非ペプチダーゼホモログ（ＭＥＲ０４７３００）、サブファミリーＡ２Ａ非ペプチダーゼホモログ（ＭＥＲ０４７３０２）、サブファミリーＡ２Ａ非ペプチダーゼホモログ（ＭＥＲ０４７３０４）、サブファミリーＡ２Ａ非ペプチダーゼホモログ（ＭＥＲ０４７３０５）、サブファミリーＡ２Ａ非ペプチダーゼホモログ（ＭＥＲ０４７３０６）、サブファミリーＡ２Ａ非ペプチダーゼホモログ（ＭＥＲ０４７３０７）、サブファミリーＡ２Ａ非ペプチダーゼホモログ（ＭＥＲ０４７３１０）、サブファミリーＡ２Ａ非ペプチダーゼホモログ（ＭＥＲ０４７３１１）、サブファミリーＡ２Ａ非ペプチダーゼホモログ（ＭＥＲ０４７３１４）、サブファミリーＡ２Ａ非ペプチダーゼホモログ（ＭＥＲ０４７３１８）、サブファミリーＡ２Ａ非ペプチダーゼホモログ（ＭＥＲ０４７３２０）、サブファミリーＡ２Ａ非ペプチダーゼホモログ（ＭＥＲ０４７３２１）、サブファミリーＡ２Ａ非ペプチダーゼホモログ（ＭＥＲ０４７３２２）、サブファミリーＡ２Ａ非ペプチダーゼホモログ（ＭＥＲ０４７３２６）、サブファミリーＡ２Ａ非ペプチダーゼホモログ（ＭＥＲ０４７３２７）、サブファミリーＡ２Ａ非ペプチダーゼホモログ（ＭＥＲ０４７３３０）、サブファミリーＡ２Ａ非ペプチダーゼホモログ（ＭＥＲ０４７３３３）、サブファミリーＡ２Ａ非ペプチダーゼホモログ（ＭＥＲ０４７３６２）、サブファミリーＡ２Ａ非ペプチダーゼホモログ（ＭＥＲ０４７３６６）、サブファミリーＡ２Ａ非ペプチダーゼホモログ（ＭＥＲ０４７３６９）、サブファミリーＡ２Ａ非ペプチダーゼホモログ（ＭＥＲ０４７３７０）、サブファミリーＡ２Ａ非ペプチダーゼホモログ（ＭＥＲ０４７３７１）、サブファミリーＡ２Ａ非ペプチダーゼホモログ（ＭＥＲ０４７３７５）、サブファミリーＡ２Ａ非ペプチダーゼホモログ（ＭＥＲ０４７３７６）、サブファミリーＡ２Ａ非ペプチダーゼホモログ（ＭＥＲ０４７３８１）、サブファミリーＡ２Ａ非ペプチダーゼホモログ（ＭＥＲ０４７３８３）、サブファミリーＡ２Ａ非ペプチダーゼホモログ（ＭＥＲ０４７３８４）、サブファミリーＡ２Ａ非ペプチダーゼホモログ（ＭＥＲ０４７３８５）、サブファミリーＡ２Ａ非ペプチダーゼホモログ（ＭＥＲ０４７３８８）、サブファミリーＡ２Ａ非ペプチダーゼホモログ（ＭＥＲ０４７３８９）、サブファミリーＡ２Ａ非ペプチダーゼホモログ（ＭＥＲ０４７３９１）、サブファミリーＡ２Ａ非ペプチダーゼホモログ（ＭＥＲ０４７３９４）、サブファミリーＡ２Ａ非ペプチダーゼホモログ（ＭＥＲ０４７３９６）、サブファミリーＡ２Ａ非ペプチダーゼホモログ（ＭＥＲ０４７４００）、サブファミリーＡ２Ａ非ペプチダーゼホモログ（ＭＥＲ０４７４０１）、サブファミリーＡ２Ａ非ペプチダーゼホモログ（ＭＥＲ０４７４０３）、サブファミリーＡ２Ａ非ペプチダーゼホモログ（ＭＥＲ０４７４０６）、サブファミリーＡ２Ａ非ペプチダーゼホモログ（ＭＥＲ０４７４０７）、サブファミリーＡ２Ａ非ペプチダーゼホモログ（ＭＥＲ０４７４１０）、サブファミリーＡ２Ａ非ペプチダーゼホモログ（ＭＥＲ０４７４１１）、サブファミリーＡ２Ａ非ペプチダーゼホモログ（ＭＥＲ０４７４１３）、サブファミリーＡ２Ａ非ペプチダーゼホモログ（ＭＥＲ０４７４１４）、サブファミリーＡ２Ａ非ペプチダーゼホモログ（ＭＥＲ０４７４１６）、サブファミリーＡ２Ａ非ペプチダーゼホモログ（ＭＥＲ０４７４１７）、
サブファミリーＡ２Ａ非ペプチダーゼホモログ（ＭＥＲ０４７４２０）、サブファミリーＡ２Ａ非ペプチダーゼホモログ（ＭＥＲ０４７４２３）、サブファミリーＡ２Ａ非ペプチダーゼホモログ（ＭＥＲ０４７４２４）、サブファミリーＡ２Ａ非ペプチダーゼホモログ（ＭＥＲ０４７４２８）、サブファミリーＡ２Ａ非ペプチダーゼホモログ（ＭＥＲ０４７４２９）、サブファミリーＡ２Ａ非ペプチダーゼホモログ（ＭＥＲ０４７４３１）、サブファミリーＡ２Ａ非ペプチダーゼホモログ（ＭＥＲ０４７４３４）、サブファミリーＡ２Ａ非ペプチダーゼホモログ（ＭＥＲ０４７４３９）、サブファミリーＡ２Ａ非ペプチダーゼホモログ（ＭＥＲ０４７４４２）、サブファミリーＡ２Ａ非ペプチダーゼホモログ（ＭＥＲ０４７４４５）、サブファミリーＡ２Ａ非ペプチダーゼホモログ（ＭＥＲ０４７４４９）、サブファミリーＡ２Ａ非ペプチダーゼホモログ（ＭＥＲ０４７４５０）、サブファミリーＡ２Ａ非ペプチダーゼホモログ（ＭＥＲ０４７４５２）、サブファミリーＡ２Ａ非ペプチダーゼホモログ（ＭＥＲ０４７４５５）、サブファミリーＡ２Ａ非ペプチダーゼホモログ（ＭＥＲ０４７４５７）、サブファミリーＡ２Ａ非ペプチダーゼホモログ（ＭＥＲ０４７４５８）、サブファミリーＡ２Ａ非ペプチダーゼホモログ（ＭＥＲ０４７４５９）、サブファミリーＡ２Ａ非ペプチダーゼホモログ（ＭＥＲ０４７４６３）、サブファミリーＡ２Ａ非ペプチダーゼホモログ（ＭＥＲ０４７４６８）、サブファミリーＡ２Ａ非ペプチダーゼホモログ（ＭＥＲ０４７４６９）、サブファミリーＡ２Ａ非ペプチダーゼホモログ（ＭＥＲ０４７４７０）、サブファミリーＡ２Ａ非ペプチダーゼホモログ（ＭＥＲ０４７４７６）、サブファミリーＡ２Ａ非ペプチダーゼホモログ（ＭＥＲ０４７４７８）、サブファミリーＡ２Ａ非ペプチダーゼホモログ（ＭＥＲ０４７４８３）、サブファミリーＡ２Ａ非ペプチダーゼホモログ（ＭＥＲ０４７４８８）、サブファミリーＡ２Ａ非ペプチダーゼホモログ（ＭＥＲ０４７４８９）、サブファミリーＡ２Ａ非ペプチダーゼホモログ（ＭＥＲ０４７４９０）、サブファミリーＡ２Ａ非ペプチダーゼホモログ（ＭＥＲ０４７４９３）、サブファミリーＡ２Ａ非ペプチダーゼホモログ（ＭＥＲ０４７４９４）、サブファミリーＡ２Ａ非ペプチダーゼホモログ（ＭＥＲ０４７４９５）、サブファミリーＡ２Ａ非ペプチダーゼホモログ（ＭＥＲ０４７４９６）、サブファミリーＡ２Ａ非ペプチダーゼホモログ（ＭＥＲ０４７４９７）、サブファミリーＡ２Ａ非ペプチダーゼホモログ（ＭＥＲ０４７４９９）、サブファミリーＡ２Ａ非ペプチダーゼホモログ（ＭＥＲ０４７５０２）、サブファミリーＡ２Ａ非ペプチダーゼホモログ（ＭＥＲ０４７５０４）、サブファミリーＡ２Ａ非ペプチダーゼホモログ（ＭＥＲ０４７５１１）、サブファミリーＡ２Ａ非ペプチダーゼホモログ（ＭＥＲ０４７５１３）、サブファミリーＡ２Ａ非ペプチダーゼホモログ（ＭＥＲ０４７５１４）、サブファミリーＡ２Ａ非ペプチダーゼホモログ（ＭＥＲ０４７５１５）、サブファミリーＡ２Ａ非ペプチダーゼホモログ（ＭＥＲ０４７５１６）、
サブファミリーＡ２Ａ非ペプチダーゼホモログ（ＭＥＲ０４７５２０）、サブファミリーＡ２Ａ非ペプチダーゼホモログ（ＭＥＲ０４７５３３）、サブファミリーＡ２Ａ非ペプチダーゼホモログ（ＭＥＲ０４７５３７）、サブファミリーＡ２Ａ非ペプチダーゼホモログ（ＭＥＲ０４７５６９）、サブファミリーＡ２Ａ非ペプチダーゼホモログ（ＭＥＲ０４７５７０）、サブファミリーＡ２Ａ非ペプチダーゼホモログ（ＭＥＲ０４７５８４）、サブファミリーＡ２Ａ非ペプチダーゼホモログ（ＭＥＲ０４７６０３）、サブファミリーＡ２Ａ非ペプチダーゼホモログ（ＭＥＲ０４７６０４）、サブファミリーＡ２Ａ非ペプチダーゼホモログ（ＭＥＲ０４７６０６）、サブファミリーＡ２Ａ非ペプチダーゼホモログ（ＭＥＲ０４７６０９）、サブファミリーＡ２Ａ非ペプチダーゼホモログ（ＭＥＲ０４７６１６）、サブファミリーＡ２Ａ非ペプチダーゼホモログ（ＭＥＲ０４７６１９）、サブファミリーＡ２Ａ非ペプチダーゼホモログ（ＭＥＲ０４７６４８）、サブファミリーＡ２Ａ非ペプチダーゼホモログ（ＭＥＲ０４７６４９）、サブファミリーＡ２Ａ非ペプチダーゼホモログ（ＭＥＲ０４７６６２）、サブファミリーＡ２Ａ非ペプチダーゼホモログ（ＭＥＲ０４８００４）、サブファミリーＡ２Ａ非ペプチダーゼホモログ（ＭＥＲ０４８０１８）、サブファミリーＡ２Ａ非ペプチダーゼホモログ（ＭＥＲ０４８０１９）、サブファミリーＡ２Ａ非ペプチダーゼホモログ（ＭＥＲ０４８０２３）、サブファミリーＡ２Ａ非ペプチダーゼホモログ（ＭＥＲ０４８０３７）、サブファミリーＡ２Ａに割り当てられていないペプチダーゼ（ＭＥＲ０４７１６４）、サブファミリーＡ２Ａに割り当てられていないペプチダーゼ（ＭＥＲ０４７２３１）、サブファミリーＡ２Ａに割り当てられていないペプチダーゼ（ＭＥＲ０４７３８６）、皮膚アスパラギン酸プロテアーゼ（ＭＥＲ０５７０９７）、プレセニリン１（ＭＥＲ００５２２１）、プレセニリン２（ＭＥＲ００５２２３）、インパス１ペプチダーゼ（ＭＥＲ０１９７０１）、インパス１ペプチダーゼ（ＭＥＲ１８４７２２）、インパス４ペプチダーゼ（ＭＥＲ０１９７１５）、インパス２ペプチダーゼ（ＭＥＲ０１９７０８）、インパス５ペプチダーゼ（ＭＥＲ０１９７１２）、インパス３ペプチダーゼ（ＭＥＲ０１９７１１）、考えられるファミリーＡ２２偽遺伝子（Ｈｏｍｏ  ｓａｐｉｅｎｓの第１８染色体）（ＭＥＲ０２９９７４）、考えられるファミリーＡ２２偽遺伝子（Ｈｏｍｏ  ｓａｐｉｅｎｓの第１１染色体）（ＭＥＲ０２３１５９）、
カテプシンＶ（ＭＥＲ００４４３７）、カテプシンＸ（ＭＥＲ００４５０８）、カテプシンＦ（ＭＥＲ００４９８０）、カテプシンＬ（ＭＥＲ０００６２２）、カテプシンＳ（ＭＥＲ０００６３３）、カテプシンＯ（ＭＥＲ００１６９０）、カテプシンＫ（ＭＥＲ０００６４４）、カテプシンＷ（ＭＥＲ００３７５６）、カテプシンＨ（ＭＥＲ０００６２９）、カテプシンＢ（ＭＥＲ０００６８６）、ジペプチジル−ペプチダーゼＩ（ＭＥＲ００１９３７）、ブレオマイシンヒドロラーゼ（動物）（ＭＥＲ００２４８１）、尿細管間質性腎炎抗原（ＭＥＲ０１６１３７）、尿細管間質性腎炎抗原抗原に関連するタンパク質（ＭＥＲ０２１７９９）、カテプシンＬ様の偽遺伝子１（Ｈｏｍｏ  ｓａｐｉｅｎｓ）（ＭＥＲ００２７８９）、カテプシンＢ様の偽遺伝子（第４染色体、Ｈｏｍｏ  ｓａｐｉｅｎｓ）（ＭＥＲ０２９４６９）、カテプシンＢ様の偽遺伝子（第１染色体、Ｈｏｍｏ  ｓａｐｉｅｎｓ）（ＭＥＲ０２９４５７）、ＣＴＳＬＬ２  ｇ．ｐ．（Ｈｏｍｏ  ｓａｐｉｅｎｓ）（ＭＥＲ００５２１０）、ＣＴＳＬＬ３  ｇ．ｐ．（Ｈｏｍｏ  ｓａｐｉｅｎｓ）（ＭＥＲ００５２０９）、カルパイン−１（ＭＥＲ０００７７０）、カルパイン−２（ＭＥＲ０００９６４）、カルパイン−３（ＭＥＲ００１４４６）、カルパイン−９（ＭＥＲ００４０４２）、カルパイン−８（ＭＥＲ０２１４７４）、カルパイン−１５（ＭＥＲ００４７４５）、カルパイン−５（ＭＥＲ００２９３９）、カルパイン−１１（ＭＥＲ００５８４４）、カルパイン−１２（ＭＥＲ０２９８８９）、カルパイン−１０（ＭＥＲ０１３５１０）、カルパイン−１３（ＭＥＲ０２０１３９）、カルパイン−１４（ＭＥＲ０２９７４４）、メルナメ−ＡＡ２５３ペプチダーゼ（ＭＥＲ００５５３７）、カルパモジュリン（ＭＥＲ０００７１８）、仮説上のタンパク質ｆｌｊ４０２５１（ＭＥＲ００３２０１）、ユビキチニルヒドロラーゼ−Ｌ１（ＭＥＲ０００８３２）、ユビキチニルヒドロラーゼ−Ｌ３（ＭＥＲ０００８３６）、ユビキチニルヒドロラーゼ−ＢＡＰ１（ＭＥＲ００３９８９）、ユビキチニルヒドロラーゼ−ＵＣＨ３７（ＭＥＲ００５５３９）、ユビキチンに特異的なペプチダーゼ５（ＭＥＲ００２０６６）、ユビキチンに特異的なペプチダーゼ６（ＭＥＲ０００８６３）、ユビキチンに特異的なペプチダーゼ４（ＭＥＲ００１７９５）、ユビキチンに特異的なペプチダーゼ８（ＭＥＲ００１８８４）、ユビキチンに特異的なペプチダーゼ１３（ＭＥＲ００２６２７）、ユビキチンに特異的なペプチダーゼ２（ＭＥＲ００４８３４）、ユビキチンに特異的なペプチダーゼ１１（ＭＥＲ００２６９３）、ユビキチンに特異的なペプチダーゼ１４（ＭＥＲ００２６６７）、ユビキチンに特異的なペプチダーゼ７（ＭＥＲ００２８９６）、ユビキチンに特異的なペプチダーゼ９Ｘ（ＭＥＲ００５８７７）、ユビキチンに特異的なペプチダーゼ１０（ＭＥＲ００４４３９）、
ユビキチンに特異的なペプチダーゼ１（ＭＥＲ００４９７８）、ユビキチンに特異的なペプチダーゼ１２（ＭＥＲ００５４５４）、ユビキチンに特異的なペプチダーゼ１６（ＭＥＲ００５４９３）、ユビキチンに特異的なペプチダーゼ１５（ＭＥＲ００５４２７）、ユビキチンに特異的なペプチダーゼ１７（ＭＥＲ００２９００）、ユビキチンに特異的なペプチダーゼ１９（ＭＥＲ００５４２８）、ユビキチンに特異的なペプチダーゼ２０（ＭＥＲ００５４９４）、ユビキチンに特異的なペプチダーゼ３（ＭＥＲ００５５１３）、ユビキチンに特異的なペプチダーゼ９Ｙ（ＭＥＲ００４３１４）、ユビキチンに特異的なペプチダーゼ１８（ＭＥＲ００５６４１）、ユビキチンに特異的なペプチダーゼ２１（ＭＥＲ００６２５８）、ユビキチンに特異的なペプチダーゼ２２（ＭＥＲ０１２１３０）、ユビキチンに特異的なペプチダーゼ３３（ＭＥＲ０１４３３５）、ユビキチンに特異的なペプチダーゼ２９（ＭＥＲ０１２０９３）、ユビキチンに特異的なペプチダーゼ２５（ＭＥＲ０１１１１５）、ユビキチンに特異的なペプチダーゼ３６（ＭＥＲ０１４０３３）、ユビキチンに特異的なペプチダーゼ３２（ＭＥＲ０１４２９０）、ユビキチンに特異的なペプチダーゼ２６（Ｈｏｍｏ  ｓａｐｉｅｎｓ型）（ＭＥＲ０１４２９２）、ユビキチンに特異的なペプチダーゼ２４（ＭＥＲ００５７０６）、ユビキチンに特異的なペプチダーゼ４２（ＭＥＲ０１１８５２）、ユビキチンに特異的なペプチダーゼ４６（ＭＥＲ０１４６２９）、ユビキチンに特異的なペプチダーゼ３７（ＭＥＲ０１４６３３）、ユビキチンに特異的なペプチダーゼ２８（ＭＥＲ０１４６３４）、ユビキチンに特異的なペプチダーゼ４７（ＭＥＲ０１４６３６）、ユビキチンに特異的なペプチダーゼ３８（ＭＥＲ０１４６３７）、ユビキチンに特異的なペプチダーゼ４４（ＭＥＲ０１４６３８）、ユビキチンに特異的なペプチダーゼ５０（ＭＥＲ０３０３１５）、ユビキチンに特異的なペプチダーゼ３５（ＭＥＲ０１４６４６）、ユビキチンに特異的なペプチダーゼ３０（ＭＥＲ０１４６４９）、メルナメ−ＡＡ０９１ペプチダーゼ（ＭＥＲ０１４７４３）、ユビキチンに特異的なペプチダーゼ４５（ＭＥＲ０３０３１４）、ユビキチンに特異的なペプチダーゼ５１（ＭＥＲ０１４７６９）、ユビキチンに特異的なペプチダーゼ３４（ＭＥＲ０１４７８０）、ユビキチンに特異的なペプチダーゼ４８（ＭＥＲ０６４６２０）、ユビキチンに特異的なペプチダーゼ４０（ＭＥＲ０１５４８３）、ユビキチンに特異的なペプチダーゼ４１（ＭＥＲ０４５２６８）、ユビキチンに特異的なペプチダーゼ３１（ＭＥＲ０１５４９３）、メルナメ−ＡＡ１２９ペプチダーゼ（ＭＥＲ０１６４８５）、ユビキチンに特異的なペプチダーゼ４９（ＭＥＲ０１６４８６）、メルナメ−ＡＡ１８７ペプチダーゼ（ＭＥＲ０５２５７９）、ＵＳＰ１７様のペプチダーゼ（ＭＥＲ０３０１９２）、ユビキチンに特異的なペプチダーゼ５４（ＭＥＲ０２８７１４）、ユビキチンに特異的なペプチダーゼ５３（ＭＥＲ０２７３２９）、ユビキチンに特異的なエンドペプチダーゼ３９［語弊がある］（ＭＥＲ０６４６２１）、メルナメ−ＡＡ０９０非ペプチダーゼホモログ（ＭＥＲ０１４７３９）、���ビキチンに特異的なペプチダーゼ４３［語弊がある］（ＭＥＲ０３０１４０）、ユビキチンに特異的なペプチダーゼ５２［語弊がある］（ＭＥＲ０３０３１７）、ＮＥＫ２偽遺伝子（ＭＥＲ０１４７３６）、Ｃ１９偽遺伝子（Ｈｏｍｏ  ｓａｐｉｅｎｓ：第５染色体）（ＭＥＲ０２９９７２）、メルナメ−ＡＡ０８８ペプチダーゼ（ＭＥＲ０１４７５０）、オートファギン−２（ＭＥＲ０１３５６４）、オートファギン−１（ＭＥＲ０１３５６１）、オートファギン−３（ＭＥＲ０１４３１６）、オートファギン−４（ＭＥＲ０６４６２２）、セザンヌ脱ユビキチニル化ペプチダーゼ（ＭＥＲ０２９０４２）、
セザンヌ−２ペプチダーゼ（ＭＥＲ０２９０４４）、腫瘍壊死因子αが誘導するタンパク質３（ＭＥＲ０２９０５０）、トラビドペプチダーゼ（ＭＥＲ０２９０５２）、ＶＣＩＰ１３５脱ユビキチン化ペプチダーゼ（ＭＥＲ１５２３０４）、オツバイン−１（ＭＥＲ０２９０５６）、オツバイン−２（ＭＥＲ０２９０６１）、ＣｙｌＤタンパク質（ＭＥＲ０３０１０４）、ＵｆＳＰ１ペプチダーゼ（ＭＥＲ０４２７２４）、ＵｆＳＰ２ペプチダーゼ（ＭＥＲ０６０３０６）、ＤＵＢＡ脱ユビキチニル化酵素（ＭＥＲ０８６０９８）、ＫＩＡＡ０４５９（Ｈｏｍｏ  ｓａｐｉｅｎｓ）様のタンパク質（ＭＥＲ１２２４６７）、Ｏｔｕｄ１タンパク質（ＭＥＲ１２５４５７）、グリコシルトランスフェラーゼ２８ドメイン含有１、アイソフォームＣＲＡ＿ｃ（Ｈｏｍｏ  ｓａｐｉｅｎｓ）様（ＭＥＲ１２３６０６）、ｈｉｎ１Ｌｇ．ｐ．（Ｈｏｍｏ  ｓａｐｉｅｎｓ）（ＭＥＲ１３９８１６）、
アタキシン−３（ＭＥＲ０９９９９８）、ＡＴＸＮ３Ｌ推定上のペプチダーゼ（ＭＥＲ１１５２６１）、ジョセフィンドメイン含有１（Ｈｏｍｏ  ｓａｐｉｅｎｓ）（ＭＥＲ１２５３３４）、ジョセフィンドメイン含有２（Ｈｏｍｏ  ｓａｐｉｅｎｓ）（ＭＥＲ１２４０６８）、ＹＯＤ１ペプチダーゼ（ＭＥＲ１１６５５９）、レグマイン（植物のα型）（ＭＥＲ０４４５９１）、レグマイン（ＭＥＲ００１８００）、グリコシルホスファチジルイノシトール：タンパク質トランスアミダーゼ（ＭＥＲ００２４７９）、レグマイン偽遺伝子（Ｈｏｍｏ  ｓａｐｉｅｎｓ）（ＭＥＲ０２９７４１）、ファミリーＣ１３に割り当てられていないペプチダーゼ（ＭＥＲ１７５８１３）、カスパーゼ−１（ＭＥＲ０００８５０）、カスパーゼ−３（ＭＥＲ０００８５３）、カスパーゼ−７（ＭＥＲ００２７０５）、カスパーゼ−６（ＭＥＲ００２７０８）、カスパーゼ−２（ＭＥＲ００１６４４）、
カスパーゼ−４（ＭＥＲ００１９３８）、カスパーゼ−５（ＭＥＲ００２２４０）、カスパーゼ−８（ＭＥＲ００２８４９）、カスパーゼ−９（ＭＥＲ００２７０７）、カスパーゼ−１０（ＭＥＲ００２５７９）、カスパーゼ−１４（ＭＥＲ０１２０８３）、パラカスパーゼ（ＭＥＲ０１９３２５）、メルナメ−ＡＡ１４３ペプチダーゼ（ＭＥＲ０２１３０４）、メルナメ−ＡＡ１８６ペプチダーゼ（ＭＥＲ０２０５１６）、推定上のカスパーゼ（Ｈｏｍｏ  ｓａｐｉｅｎｓ）（ＭＥＲ０２１４６３）、ＦＬＩＰタンパク質（ＭＥＲ００３０２６）、メルナメ−ＡＡ１４２タンパク質（ＭＥＲ０２１３１６）、カスパーゼ−１２偽遺伝子（Ｈｏｍｏ  ｓａｐｉｅｎｓ）（ＭＥＲ０１９６９８）、メルナメ−ＡＡ０９３カスパーゼ偽遺伝子（ＭＥＲ０１４７６６）、サブファミリーＣ１４Ａ非ペプチダーゼホモログ（ＭＥＲ１８５３２９）、サブファミリーＣ１４Ａ非ペプチダーゼホモログ（ＭＥＲ１７９９５６）、セパラーゼ（Ｈｏｍｏ  ｓａｐｉｅｎｓ型）（ＭＥＲ０１１７７５）、セパラーゼ様の偽遺伝子（ＭＥＲ０１４７９７）、ＳＥＮＰ１ペプチダーゼ（ＭＥＲ０１１０１２）、ＳＥＮＰ３ペプチダーゼ（ＭＥＲ０１１０１９）、ＳＥＮＰ６ペプチダーゼ（ＭＥＲ０１１１０９）、ＳＥＮＰ２ペプチダーゼ（ＭＥＲ０１２１８３）、ＳＥＮＰ５ペプチダーゼ（ＭＥＲ０１４０３２）、ＳＥＮＰ７ペプチダーゼ（ＭＥＲ０１４０９５）、ＳＥＮＰ８ペプチダーゼ（ＭＥＲ０１６１６１）、ＳＥＮＰ４ペプチダーゼ（ＭＥＲ００５５５７）、ピログルタミル−ペプチダーゼＩ（脊索動物）（ＭＥＲ０１１０３２）、メルナメ−ＡＡ０７３ペプチダーゼ（ＭＥＲ０２９９７８）、ソニックヘッジホッグタンパク質（ＭＥＲ００２５３９）、インディアンヘッジホッグタンパク質（ＭＥＲ００２５３８）、デザートヘッジホッグタンパク質（ＭＥＲ０１２１７０）、ジペプチジル−ペプチダーゼＩＩＩ（ＭＥＲ００４２５２）、メルナメ−ＡＡ１６４タンパク質（ＭＥＲ０２０４１０）、ＬＯＣ１３８９７１ｇ．ｐ．（Ｈｏｍｏ  ｓａｐｉｅｎｓ）（ＭＥＲ０２００７４）、Ａｔｐ２３ペプチダーゼ（ＭＥＲ０６０６４２）、プレニルペプチダーゼ１（ＭＥＲ００４２４６）、アミノペプチダーゼＮ（ＭＥＲ０００９９７）、アミノペプチダーゼＡ（ＭＥＲ００１０１２）、ロイコトリエンＡ４ヒドロラーゼ（ＭＥＲ００１０１３）、ピログルタミル−ペプチダーゼＩＩ（ＭＥＲ０１２２２１）、サイトゾルアラニルアミノペプチダーゼ（ＭＥＲ００２７４６）、シスチニルアミノペプチダーゼ（ＭＥＲ００２０６０）、アミノペプチダーゼＢ（ＭＥＲ００１４９４）、アミノペプチダーゼＰＩＬＳ（ＭＥＲ００５３３１）、アルギニルアミノペプチダーゼ様１（ＭＥＲ０１２２７１）、白血球に由来するアルギニンアミノペプチダーゼ（ＭＥＲ００２９６８）、アミノペプチダーゼＱ（ＭＥＲ０５２５９５）、アミノペプチダーゼＯ（ＭＥＲ０１９７３０）、Ｔａｔａ結合タンパク質関連の因子（ＭＥＲ０２６４９３）、アンギオテンシン変換酵素ペプチダーゼユニット１（ＭＥＲ００４９６７）、アンギオテンシン変換酵素酵素ペプチダーゼユニット２（ＭＥＲ００１０１９）、アンギオテンシン変換酵素酵素−２（ＭＥＲ０１１０���１）、メルナメ−ＡＡ１５３タンパク質（ＭＥＲ０２０５１４）、チメットオリゴペプチダーゼ（ＭＥＲ００１７３７）、ニューロリシン（ＭＥＲ０１０９９１）、ミトコンドリア中間体ペプチダーゼ（ＭＥＲ００３６６５）、メルナメ−ＡＡ１５４タンパク質（ＭＥＲ０２１３１７）、レイシマノリシン−２（ＭＥＲ０１４４９２）、レイシマノリシン−３（ＭＥＲ１８００３１）、マトリクスメタロペプチダーゼ−１（ＭＥＲ００１０６３）、マトリクスメタロペプチダーゼ−８（ＭＥＲ００１０８４）、マトリクスメタロペプチダーゼ−２（ＭＥＲ００１０８０）、マトリクスメタロペプチダーゼ−９（ＭＥＲ００１０８５）、マトリクスメタロペプチダーゼ−３（ＭＥＲ００１０６８）、マトリクスメタロペプチダーゼ−１０（Ｈｏｍｏ  ｓａｐｉｅｎｓ−型）（ＭＥＲ００１０７２）、マトリクスメタロペプチダーゼ−１１（ＭＥＲ００１０７５）、マトリクスメタロペプチダーゼ−７（ＭＥＲ００１０９２）、マトリクスメタロペプチダーゼ−１２（ＭＥＲ００１０８９）、マトリクスメタロペプチダーゼ−１３（ＭＥＲ００１４１１）、膜型マトリクスメタロペプチダーゼ−１（ＭＥＲ００１０７７）、膜型マトリクスメタロペプチダーゼ−２（ＭＥＲ００２３８３）、膜型マトリクスメタロペプチダーゼ−３（ＭＥＲ００２３８４）、膜型マトリクスメタロペプチダーゼ−４（ＭＥＲ００２５９５）、
マトリクスメタロペプチダーゼ−２０（ＭＥＲ００３０２１）、マトリクスメタロペプチダーゼ−１９（ＭＥＲ００２０７６）、マトリクスメタロペプチダーゼ−２３Ｂ（ＭＥＲ００４７６６）、膜型マトリクスメタロペプチダーゼ−５（ＭＥＲ００５６３８）、膜型マトリクスメタロペプチダーゼ−６（ＭＥＲ０１２０７１）、マトリクスメタロペプチダーゼ−２１（ＭＥＲ００６１０１）、マトリクスメタロペプチダーゼ−２２（ＭＥＲ０１４０９８）、マトリクスメタロペプチダーゼ−２６（ＭＥＲ０１２０７２）、マトリクスメタロペプチダーゼ−２８（ＭＥＲ０１３５８７）、マトリクスメタロペプチダーゼ−２３Ａ（ＭＥＲ０３７２１７）、マクロファージエラスターゼホモログ（第８染色体、Ｈｏｍｏ  ｓａｐｉｅｎｓ）（ＭＥＲ０３００３５）、メルナメ−ＡＡ１５６タンパク質（ＭＥＲ０２１３０９）、マトリクスメタロペプチダーゼ様１（ＭＥＲ０４５２８０）、サブファミリーＭ１０Ａ非ペプチダーゼホモログ（ＭＥＲ１７５９１２）、サブファミリーＭ１０Ａ非ペプチダーゼホモログ（ＭＥＲ１８７９９７）、サブファミリーＭ１０Ａ非ペプチダーゼホモログ（ＭＥＲ１８７９９８）、サブファミリーＭ１０Ａ非ペプチダーゼホモログ（ＭＥＲ１８００００）、メプリンαサブユニット（ＭＥＲ００１１１１）、メプリンβサブユニット（ＭＥＲ００５２１３）、プロコラーゲンＣ−ペプチダーゼ（ＭＥＲ００１１１３）、哺乳類トロイド様１タンパク質（ＭＥＲ００５１２４）、哺乳類型トロイド様２タンパク質（ＭＥＲ００５８６６）、ＡＤＡＭＴＳ９ペプチダーゼ（ＭＥＲ０１２０９２）、ＡＤＡＭＴＳ１４ペプチダーゼ（ＭＥＲ０１６７００）、ＡＤＡＭＴＳ１５ペプチダーゼ（ＭＥＲ０１７０２９）、ＡＤＡＭＴＳ１６ペプチダーゼ（ＭＥＲ０１５６８９）、ＡＤＡＭＴＳ１７ペプチダーゼ（ＭＥＲ０１６３０２）、ＡＤＡＭＴＳ１８ペプチダーゼ（ＭＥＲ０１６０９０）、ＡＤＡＭＴＳ１９ペプチダーゼ（ＭＥＲ０１５６６３）、ＡＤＡＭ８ペプチダーゼ（ＭＥＲ００３９０２）、ＡＤＡＭ９ペプチダーゼ（ＭＥＲ００１１４０）、ＡＤＡＭ１０ペプチダーゼ（ＭＥＲ００２３８２）、ＡＤＡＭ１２ペプチダーゼ（ＭＥＲ００５１０７）、ＡＤＡＭ１９ペプチダーゼ（ＭＥＲ０１２２４１）、ＡＤＡＭ１５ペプチダーゼ（ＭＥＲ００２３８６）、ＡＤＡＭ１７ペプチダーゼ（ＭＥＲ００３０９４）、ＡＤＡＭ２０ペプチダーゼ（ＭＥＲ００４７２５）、ＡＤＡＭＤＥＣ１ペプチダーゼ（ＭＥＲ０００７４３）、ＡＤＡＭＴＳ３ペプチダーゼ（ＭＥＲ００５１００）、ＡＤＡＭＴＳ４ペプチダーゼ（ＭＥＲ００５１０１）、ＡＤＡＭＴＳ１ペプチダーゼ（ＭＥＲ００５５４６）、ＡＤＡＭ２８ペプチダーゼ（Ｈｏｍｏ  ｓａｐｉｅｎｓ−型）（ＭＥＲ００５４９５）、ＡＤＡＭＴＳ５ペプチダーゼ（ＭＥＲ００５５４８）、ＡＤＡＭＴＳ８ペプチダーゼ（ＭＥＲ００５５４５）、ＡＤＡＭＴＳ６ペプチダーゼ（ＭＥＲ００５８９３）、ＡＤＡＭＴＳ７ペプチダーゼ（ＭＥＲ００５８９４）、ＡＤＡＭ３０ペプチダーゼ（ＭＥＲ００６２６８）、ＡＤＡＭ２１ペプチダーゼ（Ｈｏｍｏ  ｓａｐｉｅｎｓ型）（ＭＥＲ００４７２６）、ＡＤＡＭＴＳ１０ペプチダーゼ（ＭＥＲ０１４３３１）、ＡＤＡＭＴ��１２ペプチダーゼ（ＭＥＲ０１４３３７）、ＡＤＡＭＴＳ１３ペプチダーゼ（ＭＥＲ０１５４５０）、ＡＤＡＭ３３ペプチダーゼ（ＭＥＲ０１５１４３）、オバスタシン（ＭＥＲ０２９９９６）、ＡＤＡＭＴＳ２０ペプチダーゼ（Ｈｏｍｏ  ｓａｐｉｅｎｓ−型）（ＭＥＲ０２６９０６）、プロコラーゲンＩＮ−ペプチダーゼ（ＭＥＲ００４９８５）、ＡＤＡＭ２タンパク質（ＭＥＲ００３０９０）、ＡＤＡＭ６タンパク質（ＭＥＲ０４７０４４）、ＡＤＡＭ７タンパク質（ＭＥＲ００５１０９）、ＡＤＡＭ１８タンパク質（ＭＥＲ０１２２３０）、ＡＤＡＭ３２タンパク質（ＭＥＲ０２６９３８）、非ペプチダーゼホモログ（Ｈｏｍｏ  ｓａｐｉｅｎｓの第４染色体）（ＭＥＲ０２９９７３）、
ファミリーＭ１２非ペプチダーゼホモログ（Ｈｏｍｏ  ｓａｐｉｅｎｓの第１６染色体）（ＭＥＲ０４７６５４）、ファミリーＭ１２非ペプチダーゼホモログ（Ｈｏｍｏ  ｓａｐｉｅｎｓの第１５染色体）（ＭＥＲ０４７２５０）、ＡＤＡＭ３Ｂタンパク質（Ｈｏｍｏ  ｓａｐｉｅｎｓ型）（ＭＥＲ００５１９９）、ＡＤＡＭ１１タンパク質（ＭＥＲ００１１４６）、ＡＤＡＭ２２タンパク質（ＭＥＲ００５１０２）、ＡＤＡＭ２３タンパク質（ＭＥＲ００５１０３）、ＡＤＡＭ２９タンパク質（ＭＥＲ００６２６７）、ＡＤＡＭ２１ペプチダーゼプレプロタンパク質に類似するタンパク質（Ｈｏｍｏ  ｓａｐｉｅｎｓ）（ＭＥＲ０２６９４４）、メルナメ−ＡＡ２２５ペプチダーゼホモログ（Ｈｏｍｏ  ｓａｐｉｅｎｓ）（ＭＥＲ０４７４７４）、推定上のＡＤＡＭ偽遺伝子（第４染色体、Ｈｏｍｏ  ｓａｐｉｅｎｓ）（ＭＥＲ０２９９７５）、ＡＤＡＭ３Ａ  ｇ．ｐ．（Ｈｏｍｏ  ｓａｐｉｅｎｓ）（ＭＥＲ００５２００）、ＡＤＡＭ１  ｇ．ｐ．（Ｈｏｍｏ  ｓａｐｉｅｎｓ）（ＭＥＲ００３９１２）、サブファミリーＭ１２Ｂ非ペプチダーゼホモログ（ＭＥＲ１８８２１０）、サブファミリーＭ１２Ｂ非ペプチダーゼホモログ（ＭＥＲ１８８２１１）、サブファミリーＭ１２Ｂ非ペプチダーゼホモログ（ＭＥＲ１８８２１２）、サブファミリーＭ１２Ｂ非ペプチダーゼホモログ（ＭＥＲ１８８２２０）、ネプリリシン（ＭＥＲ００１０５０）、エンドセリン変換酵素１（ＭＥＲ００１０５７）、エンドセリン変換酵素２（ＭＥＲ００４７７６）、ＤＩＮＥペプチダーゼ（ＭＥＲ００５１９７）、ネプリリシン−２（ＭＥＲ０１３４０６）、Ｋｅｌｌ血液型タンパク質（ＭＥＲ００１０５４）、ＰＨＥＸペプチダーゼ（ＭＥＲ００２０６２）、ｉ−ＡＡＡペプチダーゼ（ＭＥＲ００１２４６）、ｉ−ＡＡＡペプチダーゼ（ＭＥＲ００５７５５）、パラプレギン（ＭＥＲ００４４５４）、Ａｆｇ３様のタンパク質２（ＭＥＲ００５４９６）、Ａｆｇ３様のタンパク質１Ａ（ＭＥＲ０１４３０６）、パッパリシン−１（ＭＥＲ００２２１７）、パッパリシン−２（ＭＥＲ０１４５２１）、ファルネシル化−タンパク質変換酵素１（ＭＥＲ００２６４６）、メタロプロテアーゼに関連するタンパク質−１（ＭＥＲ０３０８７３）、アミノペプチダーゼＡＭＺ２（ＭＥＲ０１１９０７）、アミノペプチダーゼＡＭＺ１（ＭＥＲ０５８２４２）、カルボキシペプチダーゼＡ１（ＭＥＲ００１１９０）、カルボキシペプチダーゼＡ２（ＭＥＲ００１６０８）、カルボキシペプチダーゼＢ（ＭＥＲ００１１９４）、カルボキシペプチダーゼＮ（ＭＥＲ００１１９８）、カルボキシペプチダーゼＥ（ＭＥＲ００１１９９）、カルボキシペプチダーゼＭ（ＭＥＲ００１２０５）、カルボキシペプチダーゼＵ（ＭＥＲ００１１９３）、カルボキシペプチダーゼＡ３（ＭＥＲ００１１８７）、メタロカルボキシペプチダーゼＤペプチダーゼユニット１（ＭＥＲ００３７８１）、メタロカルボキシペプチダーゼＺ（ＭＥＲ００３４２８）、メタロカルボキシペプチダーゼＤペプチダーゼユニット２（ＭＥＲ００４９６３）、カルボキシペプチダーゼＡ４（ＭＥＲ０１３４２１）、カルボキシペプチダーゼＡ６（ＭＥＲ０１３４５６）、カルボキシペプチダーゼＡ���（ＭＥＲ０１７１２１）、メタロカルボキシペプチダーゼＯ（ＭＥＲ０１６０４４）、サイトゾルのカルボキシペプチダーゼ様のタンパク質５（ＭＥＲ０３３１７４）、サイトゾルのカルボキシペプチダーゼ３（ＭＥＲ０３３１７６）、サイトゾルのカルボキシペプチダーゼ６（ＭＥＲ０３３１７８）、サイトゾルのカルボキシペプチダーゼ１（ＭＥＲ０３３１７９）、サイトゾルのカルボキシペプチダーゼ２（ＭＥＲ０３７７１３）、メタロカルボキシペプチダーゼＤ非ペプチダーゼユニット（ＭＥＲ００４９６４）、脂肪細胞エンハンサ結合タンパク質１（ＭＥＲ００３８８９）、カルボキシペプチダーゼ様のタンパク質Ｘ１（ＭＥＲ０１３４０４）、カルボキシペプチダーゼ様のタンパク質Ｘ２（ＭＥＲ０７８７６４）、サイトゾルのカルボキシペプチダーゼ（ＭＥＲ０２６９５２）、ファミリーＭ１４非ペプチダーゼホモログ（ＭＥＲ１９９５３０）、インスリシン（ＭＥＲ００１２１４）、ミトコンドリアプロセッシングペプチダーゼβ−サブユニット（ＭＥＲ００４４９７）、ナルジリシン（ＭＥＲ００３８８３）、ユーピトリリシン（ＭＥＲ００４８７７）、ミトコンドリアプロセッシングペプチダーゼ非ペプチダーゼαサブユニット（ＭＥＲ００１４１３）、ユビキノール−チトクロームｃ還元酵素コアタンパク質Ｉ（ＭＥＲ００３５４３）、ユビキノール−チトクロームｃ還元酵素コアタンパク質ＩＩ（ＭＥＲ００３５４４）、ユビキノール−チトクロームｃ還元酵素コアタンパク質ドメイン２（ＭＥＲ０４３９９８）、インスリシンユニット２（ＭＥＲ０４６８２１）、
ナルジリシンユニット２（ＭＥＲ０４６８７４）、インスリシンユニット３（ＭＥＲ０７８７５３）、ミトコンドリアプロセッシングペプチダーゼサブユニットαユニット２（ＭＥＲ１２４４８９）、ナルジリシンユニット３（ＭＥＲ１４２８５６）、ＬＯＣ１３３０８３ｇ．ｐ．（Ｈｏｍｏ  ｓａｐｉｅｎｓ）（ＭＥＲ０２１８７６）、サブファミリーＭ１６Ｂ非ペプチダーゼホモログ（ＭＥＲ１８８７５７）、ロイシルアミノペプチダーゼ（動物）（ＭＥＲ００３１００）、メルナメ−ＡＡ０４０ペプチダーゼ（ＭＥＲ００３９１９）、ロイシルアミノペプチダーゼ−１（Ｃａｅｎｏｒｈａｂｄｉｔｉｓ−型）（ＭＥＲ０１３４１６）、メチオニルアミノペプチダーゼ１（ＭＥＲ００１３４２）、メチオニルアミノペプチダーゼ２（ＭＥＲ００１７２８）、アミノペプチダーゼＰ２（ＭＥＲ００４４９８）、Ｘａａ−Ｐｒｏジペプチダーゼ（真核細胞）（ＭＥＲ００１２４８）、アミノペプチダーゼＰ１（ＭＥＲ００４３２１）、ミトコンドリア中間体切断ペプチダーゼ５５ｋＤａ（ＭＥＲ０１３４６３）、ミトコンドリアメチオニルアミノペプチダーゼ（ＭＥＲ０１４０５５）、メルナメ−ＡＡ０２０ペプチダーゼホモログ（ＭＥＲ０１０９７２）、
増殖関連タンパク質１（ＭＥＲ００５４９７）、クロマチンに特異的な転写伸長因子１４０ｋＤａサブユニット（ＭＥＲ０２６４９５）、増殖関連のタンパク質１様（Ｈｏｍｏ  ｓａｐｉｅｎｓのＸ染色体）（ＭＥＲ０２９９８３）、メルナメ−ＡＡ２２６ペプチダーゼホモログ（Ｈｏｍｏ  ｓａｐｉｅｎｓ）（ＭＥＲ０５６２６２）、メルナメ−ＡＡ２２７ペプチダーゼホモログ（Ｈｏｍｏ  ｓａｐｉｅｎｓ）（ＭＥＲ０４７２９９）、サブファミリーＭ２４Ａ非ペプチダーゼホモログ（ＭＥＲ１７９８９３）、アスパルチルアミノペプチダーゼ（ＭＥＲ００３３７３）、Ｇｌｙ−Ｘａａカルボキシペプチダーゼ（ＭＥＲ０３３１８２）、カルノシンジペプチダーゼＩＩ（ＭＥＲ０１４５５１）、カルノシンジペプチダーゼＩ（ＭＥＲ０１５１４２）、メルナメ−ＡＡ１６１タンパク質（ＭＥＲ０２１８７３）、アミノアシラーゼ  （ＭＥＲ００１２７１）、グルタミン酸カルボキシペプチダーゼＩＩ（ＭＥＲ００２１０４）、ＮＡＡＬＡＤＡＳＥ  Ｌペプチダーゼ（ＭＥＲ００５２３９）、グルタミン酸カルボキシペプチダーゼＩＩＩ（ＭＥＲ００５２３８）、血漿グルタミン酸カルボキシペプチダーゼ（ＭＥＲ００５２４４）、メルナメ−ＡＡ１０３ペプチダーゼ（ＭＥＲ０１５０９１）、Ｆｘｎａペプチダーゼ（ＭＥＲ０２９９６５）、
トランスフェリン受容体タンパク質（ＭＥＲ００２１０５）、トランスフェリン受容体２タンパク質（ＭＥＲ００５１５２）、グルタミニルシクラーゼ（ＭＥＲ０１５０９５）、グルタミン酸カルボキシペプチダーゼＩＩ（Ｈｏｍｏ  ｓａｐｉｅｎｓ）−型非ペプチダーゼホモログ（ＭＥＲ０２６９７１）、ニカリン（ＭＥＲ０４４６２７）、膜ジペプチダーゼ（ＭＥＲ００１２６０）、膜結合ジペプチダーゼ−２（ＭＥＲ０１３４９９）、膜結合ジペプチダーゼ−３（ＭＥＲ０１３４９６）、ジヒドロ−オロターゼ（ＭＥＲ００５７６７）、ジヒドロピリミジナーゼ（ＭＥＲ０３３２６６）、ジヒドロピリミジナーゼに関連するタンパク質−１（ＭＥＲ０３０１４３）、ジヒドロピリミジナーゼに関連するタンパク質−２（ＭＥＲ０３０１５５）、ジヒドロピリミジナーゼに関連するタンパク質−３（ＭＥＲ０３０１５１）、ジヒドロピリミジナーゼに関連するタンパク質−４（ＭＥＲ０３０１４９）、ジヒドロピリミジナーゼに関連するタンパク質−５（ＭＥＲ０３０１３６）、仮説上のタンパク質様の５７３０４５７Ｆ１１ＲＩＫ（ＭＥＲ０３３１８４）、１３０００１９ｊ０８ｒｉｋタンパク質（ＭＥＲ０３３１８６））、グアニンアミノヒドロラーゼ（ＭＥＲ０３７７１４）、Ｋａｅ１推定上のペプチダーゼ（ＭＥＲ００１５７７）、ＯＳＧＥＰＬ１様のタンパク質（ＭＥＲ０１３４９８）、Ｓ２Ｐペプチダーゼ（ＭＥＲ００４４５８）、サブファミリーＭ２３Ｂ非ペプチダーゼホモログ（ＭＥＲ１９９８４５）、サブファミリーＭ２３Ｂ非ペプチダーゼホモログ（ＭＥＲ１９９８４６）、サブファミリーＭ２３Ｂ非ペプチダーゼホモログ（ＭＥＲ１９９８４７）、サブファミリーＭ２３Ｂ非ペプチダーゼホモログ（ＭＥＲ１３７３２０）、サブファミリーＭ２３Ｂ非ペプチダーゼホモログ（ＭＥＲ２０１５５７）、サブファミリーＭ２３Ｂ非ペプチダーゼホモログ（ＭＥＲ１９９４１７）、サブファミリーＭ２３Ｂ非ペプチダーゼホモログ（ＭＥＲ１９９４１８）、サブファミリーＭ２３Ｂ非ペプチダーゼホモログ（ＭＥＲ１９９４１９）、サブファミリーＭ２３Ｂ非ペプチダーゼホモログ（ＭＥＲ１９９４２０）、サブファミリーＭ２３Ｂ非ペプチダーゼホモログ（ＭＥＲ１７５９３２）、サブファミリーＭ２３Ｂ非ペプチダーゼホモログ（ＭＥＲ１９９６６５）、Ｐｏｈ１ペプチダーゼ（ＭＥＲ０２０３８２）、Ｊａｂ１／ＭＰＮドメインメタロ酵素（ＭＥＲ０２２０５７）、メルナメ−ＡＡ１６５ペプチダーゼ（ＭＥＲ０２１８６５）、Ｂｒｃｃ３６イソペプチダーゼ（ＭＥＲ０２１８９０）、ヒストンＨ２Ａ脱ユビキチナーゼＭＹＳＭ１（ＭＥＲ０２１８８７）、ＡＭＳＨ脱ユビキチン化ペプチダーゼ（ＭＥＲ０３０１４６）、推定上のペプチダーゼ（Ｈｏｍｏ  ｓａｐｉｅｎｓの第２染色体）（ＭＥＲ０２９９７０）、メルナメ−ＡＡ１６８タンパク質（ＭＥＲ０２１８８６）、ＣＯＰ９シグナロソームサブユニット６（ＭＥＲ０３０１３７）、２６Ｓプロテアソーム非ＡＴＰアーゼ調節性サブユニット７（ＭＥＲ０３０１３４）、真核細胞翻訳開始因子３サブユニット５（ＭＥＲ０３０１３３）、ＩＦＰ３８ペプチダーゼホモログ（ＭＥＲ０３０１３２）、サブファミリーＭ６７Ａ非ペプチダーゼホモログ（��ＥＲ１９１１８１）、サブファミリーＭ６７Ａに割り当てられていないペプチダーゼ（ＭＥＲ１９１１４４）、グランザイムＢ（Ｈｏｍｏ  ｓａｐｉｅｎｓ−型）（ＭＥＲ０００１６８）、テスチシン（ＭＥＲ００５２１２）、トリプターゼβ（ＭＥＲ０００１３６）、カリクレインに関連するペプチダーゼ５（ＭＥＲ００５５４４）、コリン（ＭＥＲ００５８８１）、カリクレインに関連するペプチダーゼ１２（ＭＥＲ００６０３８）、ＤＥＳＣ１ペプチダーゼ（ＭＥＲ００６２９８）、トリプターゼγ１（ＭＥＲ０１１０３６）、カリクレインに関連するペプチダーゼ１４（ＭＥＲ０１１０３８）、ヒアルロナン−結合ペプチダーゼ（ＭＥＲ００３６１２）、トランス膜ペプチダーゼエリン４（ＭＥＲ０１１１０４）、腸管セリンペプチダーゼ（齧歯類）（ＭＥＲ０１６１３０）、副腎分泌性セリンペプチダーゼ（ＭＥＲ００３７３４）、トリプターゼδ１（Ｈｏｍｏ  ｓａｐｉｅｎｓ）（ＭＥＲ００５９４８）、マトリプターゼ−３（ＭＥＲ０２９９０２）、
マラプシン（ＭＥＲ００６１１９）、トリプターゼ−６（ＭＥＲ００６１１８）、オボキマーゼ−１ドメイン１（ＭＥＲ０９９１８２）、トランス膜ペプチダーゼエリン３（ＭＥＲ００５９２６）、カリクレインに関連するペプチダーゼ１５（ＭＥＲ００００６４）、メルナメ−ＡＡ０３１ペプチダーゼ（ＭＥＲ０１４０５４）、ＴＭＰＲＳＳ１３ペプチダーゼ（ＭＥＲ０１４２２６）、メルナメ−ＡＡ０３８ペプチダーゼ（ＭＥＲ０６２８４８）、メルナメ−ＡＡ２０４ペプチダーゼ（ＭＥＲ０２９９８０）、カチオン性トリプシン（Ｈｏｍｏ  ｓａｐｉｅｎｓ型）（ＭＥＲ００００２０）、エラスターゼ−２（ＭＥＲ０００１１８）、マンナン−結合レクチンに関連するセリンペプチダーゼ−３（ＭＥＲ０３１９６８）、カテプシンＧ（ＭＥＲ００００８２）、ミエロブラスチン（ＭＥＲ０００１７０）、グランザイムＡ（ＭＥＲ００１３７９）、グランザイムＭ（ＭＥＲ００１５４１）、キマーゼ（Ｈｏｍｏ  ｓａｐｉｅｎｓ型）（ＭＥＲ０００１２３）、トリプターゼα（ＭＥＲ０００１３５）、グランザイムＫ（ＭＥＲ００１９３６）、グランザイムＨ（ＭＥＲ０００１６６）、キモトリプシンＢ（ＭＥＲ０００００１）、エラスターゼ−１（ＭＥＲ００３７３３）、膵臓エンドペプチダーゼＥ（ＭＥＲ０００１４９）、膵臓エラスターゼＩＩ（ＭＥＲ０００１４６）、エンテロペプチダーゼ（ＭＥＲ００２０６８）、キモトリプシンＣ（ＭＥＲ０００７６１）、プロスタシン（ＭＥＲ００２４６０）、カリクレイン１（ＭＥＲ００００９３）、カリクレインに関連するペプチダーゼ２（ＭＥＲ００００９４）、カリクレインに関連するペプチダーゼ３（ＭＥＲ０００１１５）、メソトリプシン（ＭＥＲ００００２２）、補体成分Ｃ１ｒ様のペプチダーゼ（ＭＥＲ０１６３５２）、補体因子Ｄ（ＭＥＲ０００１３０）、補体成分活性化Ｃ１ｒ（ＭＥＲ０００２３８）、
補体成分活性化Ｃ１ｓ（ＭＥＲ０００２３９）、補体成分Ｃ２ａ（ＭＥＲ０００２３１）、補体因子Ｂ（ＭＥＲ０００２２９）、マンナン−結合レクチンに関連するセリンペプチダーゼ１（ＭＥＲ０００２４４）、補体因子Ｉ（ＭＥＲ０００２２８）、膵臓エンドペプチダーゼＥ形態Ｂ（ＭＥＲ０００１５０）、膵臓エラスターゼＩＩＢ（ＭＥＲ０００１４７）、凝固因子ＸＩＩａ（ＭＥＲ０００１８７）、血漿カリクレイン（ＭＥＲ０００２０３）、凝固因子Ｘｉａ（ＭＥＲ０００２１０）、凝固因子ＩＸａ（ＭＥＲ０００２１６）、凝固因子ＶＩＩａ（ＭＥＲ０００２１５）、凝固因子Ｘａ（ＭＥＲ０００２１２）、トロンビン（ＭＥＲ０００１８８）、タンパク質Ｃ（活性化）（ＭＥＲ０００２２２）、アクロシン（ＭＥＲ００００７８）、ヘプシン（ＭＥＲ０００１５６）、肝細胞増殖因子活性化因子（ＭＥＲ０００１８６）、マンナン−結合レクチンに関連するセリンペプチダーゼ２（ＭＥＲ００２７５８）、ｕ−プラスミノーゲン活性化因子（ＭＥＲ０００１９５）、ｔ−プラスミノーゲン活性化因子（ＭＥＲ０００１９２）、プラスミン（ＭＥＲ０００１７５）、カリクレインに関連するペプチダーゼ６（ＭＥＲ００２５８０）、ニューロトリプシン（ＭＥＲ００４１７１）、カリクレインに関連するペプチダーゼ８（ＭＥＲ００５４００）、カリクレインに関連するペプチダーゼ１０（ＭＥＲ００３６４５）、エピセリアシン（ＭＥＲ００３７３６）、カリクレインに関連するペプチダーゼ４（ＭＥＲ００５２６６）、プロセミン（ＭＥＲ００４２１４）、キモパシン（ＭＥＲ００１５０３）、
カリクレインに関連するペプチダーゼ１１（ＭＥＲ００４８６１）、カリクレインに関連するペプチダーゼ１１（ＭＥＲ２１６１４２）、トリプシン−２型Ａ（ＭＥＲ００００２１）、ＨｔｒＡ１ペプチダーゼ（Ｈｏｍｏ  ｓａｐｉｅｎｓ型）（ＭＥＲ００２５７７）、ＨｔｒＡ２ペプチダーゼ（ＭＥＲ２０８４１３）、ＨｔｒＡ２ペプチダーゼ（ＭＥＲ００４０９３）、ＨｔｒＡ３ペプチダーゼ（ＭＥＲ０１４７９５）、ＨｔｒＡ４ペプチダーゼ（ＭＥＲ０１６３５１）、Ｔｙｓｎｄ１ペプチダーゼ（ＭＥＲ０５０４６１）、ＴＭＰＲＳＳ１２ペプチダーゼ（ＭＥＲ０１７０８５）、ＨＡＴ様の推定上のペプチダーゼ２（ＭＥＲ０２１８８４）、トリプシンＣ（ＭＥＲ０２１８９８）、カリクレインに関連するペプチダーゼ７（ＭＥＲ００２００１）、マトリプターゼ（ＭＥＲ００３７３５）、カリクレインに関連するペプチダーゼ１３（ＭＥＲ００５２６９）、カリクレインに関連するペプチダーゼ９（ＭＥＲ００５２７０）、マトリプターゼ−２（ＭＥＲ００５２７８）、臍帯静脈ペプチダーゼ（ＭＥＲ００５４２１）、ＬＣＬＰペプチダーゼ（ＭＥＲ００１９００）、スピネシン（ＭＥＲ０１４３８５）、マラプシン−２（ＭＥＲ０２１９２９）、補体因子Ｄ様の推定上のペプチダーゼ（ＭＥＲ０５６１６４）、オボキマーゼ−２（ＭＥＲ０２２４１０）、ＨＡＴ様の４ペプチダーゼ（ＭＥＲ０４４５８９）、オボキマーゼ１ドメイン１（ＭＥＲ０２２４１２）、表皮に特異的なＳＰ様の推定上のペプチダーゼ（ＭＥＲ０２９９００）、精巣セリンペプチダーゼ５（ＭＥＲ０２９９０１）、メルナメ−ＡＡ２５８ペプチダーゼ（ＭＥＲ０００２８５）、ポリセラーゼ−ＩＡユニット１（ＭＥＲ０３０８７９）、ポリセラーゼ−ＩＡユニット２（ＭＥＲ０３０８８０）、精巣セリンペプチダーゼ２（ヒト−型）（ＭＥＲ０３３１８７）、仮説上のアクロシン様のペプチダーゼ（Ｈｏｍｏ  ｓａｐｉｅｎｓ）（ＭＥＲ０３３２５３）、ＨＡＴ様の５ペプチダーゼ（ＭＥＲ０２８２１５）、ポリセラーゼ−３ユニット１（ＭＥＲ０６１７６３）、ポリセラーゼ−３ユニット２（ＭＥＲ０６１７４８）、トリプトファン／セリンプロテアーゼに類似のペプチダーゼ（ＭＥＲ０５６２６３）、ポリセラーゼ−２ユニット１（ＭＥＲ０６１７７７）、メルナメ−ＡＡ１２３ペプチダーゼ（ＭＥＲ０２１９３０）、ＨＡＴ様の２ペプチダーゼ（ＭＥＲ０９９１８４）、ｈＣＧ２０４１４５２様のタンパク質（ＭＥＲ０９９１７２）、ｈＣＧ２２０６７（Ｈｏｍｏ  ｓａｐｉｅｎｓ）（ＭＥＲ０９９１６９）、
脳救済因子−１（Ｈｏｍｏ  ｓａｐｉｅｎｓ）（ＭＥＲ０９８８７３）、ｈＣＧ２０４１１０８（Ｈｏｍｏ  ｓａｐｉｅｎｓ）（ＭＥＲ０９９１７３）、ポリセラーゼ−２ユニット２（ＭＥＲ０６１７６０）、ポリセラーゼ−２ユニット３（ＭＥＲ０６５６９４）、メルナメ−ＡＡ２０１（ペプチダーゼホモログ）ＭＥＲ０９９１７５、分泌されたトリプシン様のセリンペプチダーゼホモログ（ＭＥＲ０３００００）、ポリセラーゼ−１Ａユニット３（ＭＥＲ０２９８８０）、アズロシジン（ＭＥＲ０００１１９）、ハプトグロビン−１（ＭＥＲ０００２３３）、ハプトグロビンに関連するタンパク質（ＭＥＲ０００２３５）、マクロファージを刺激するタンパク質（ＭＥＲ００１５４６）、肝細胞増殖因子（ＭＥＲ０００１８５）、タンパク質Ｚ（ＭＥＲ０００２２７）、ＴＥＳＰ１タンパク質（ＭＥＲ０４７２１４）、ＬＯＣ１３６２４２タンパク質（ＭＥＲ０１６１３２）、血漿カリクレイン様のタンパク質４（ＭＥＲ０１６３４６）、ＰＲＳＳ３５タンパク質（ＭＥＲ０１６３５０）、ＤＫＦＺｐ５８６Ｈ２１２３様のタンパク質（ＭＥＲ０６６４７４）、アポリポタンパク質（ＭＥＲ０００１８３）、ｐｓｉ−ＫＬＫ１偽遺伝子（Ｈｏｍｏ  ｓａｐｉｅｎｓ）（ＭＥＲ０３３２８７）、トリプターゼ偽遺伝子Ｉ（ＭＥＲ０１５０７７）、トリプターゼ偽遺伝子ＩＩ（ＭＥＲ０１５０７８）、トリプターゼ偽遺伝子ＩＩＩ（ＭＥＲ０１５０７９）、サブファミリーＳ１Ａに割り当てられていないペプチダーゼ（ＭＥＲ２１６９８２）、サブファミリーＳ１Ａに割り当てられていないペプチダーゼ（ＭＥＲ２１６１４８）、アミドホスホリボシルトランスフェラーゼ前駆体（ＭＥＲ００３３１４）、グルタミン−フルクトース−６−リン酸トランスアミナーゼ１（ＭＥＲ００３３２２）、グルタミン：フルクトース−６−リン酸アミドトランスフェラーゼ（ＭＥＲ０１２１５８）、メルナメ−ＡＡ１４４タンパク質（ＭＥＲ０２１３１９）、アスパラギン合成酵素（ＭＥＲ０３３２５４）、ファミリーＣ４４非ペプチダーゼホモログ（ＭＥＲ１５９２８６）、ファミリーＣ４４に割り当てられていないペプチダーゼ（ＭＥＲ１８５６２５）ファミリーＣ４４に割り当てられていないペプチダーゼ（ＭＥＲ１８５６２６）、セセルニン１（ＭＥＲ０４５３７６）、セセルニン２（ＭＥＲ０６４５７３）、セセルニン３（ＭＥＲ０６４５８２）、酸セラミダーゼ前駆体（ＭＥＲ１００７９４）、Ｎ−アシルエタノールアミン酸アミダーゼ前駆体（ＭＥＲ１４１６６７）、プロテアソーム触媒性サブユニット１（ＭＥＲ０００５５６）、プロテアソーム触媒性サブユニット２（ＭＥＲ００２６２５）、プロテアソーム触媒性サブユニット３（ＭＥＲ００２１４９）、プロテアソーム触媒性サブユニット１ｉ（ＭＥＲ０００５５２）、プロテアソーム触媒性サブユニット２ｉ（ＭＥＲ００１５１５）、プロテアソーム触媒性サブユニット３ｉ（ＭＥＲ０００５５５）、プロテアソーム触媒性サブユニット５ｔ（ＭＥＲ０２６２０３）、タンパク質セリンキナーゼｃ１７（ＭＥＲ０２６４９７）、プロテアソームサブユニットα６（ＭＥＲ０００５５７）、プロテアソームサブユニットα２（ＭＥＲ０００５５０）、プロテアソームサブユニ��トα４（ＭＥＲ０００５５４）、プロテアソームサブユニットα７（ＭＥＲ０３３２５０）、プロテアソームサブユニットα５（ＭＥＲ０００５５８）、プロテアソームサブユニットα１（ＭＥＲ０００５４９）、プロテアソームサブユニットα３（ＭＥＲ０００５５３）、プロテアソームサブユニットＸＡＰＣ７（ＭＥＲ００４３７２）、
プロテアソームサブユニットβ３（ＭＥＲ００１７１０）、プロテアソームサブユニットβ２（ＭＥＲ００２６７６）、プロテアソームサブユニットβ１（ＭＥＲ０００５５１）、プロテアソームサブユニットβ４（ＭＥＲ００１７１１）、メルナメ−ＡＡ２３０ペプチダーゼホモログ（Ｈｏｍｏ  ｓａｐｉｅｎｓ）（ＭＥＲ０４７３２９）、メルナメ−ＡＡ２３１偽遺伝子（Ｈｏｍｏ  ｓａｐｉｅｎｓ）（ＭＥＲ０４７１７２）、メルナメ−ＡＡ２３２偽遺伝子（Ｈｏｍｏ  ｓａｐｉｅｎｓ）（ＭＥＲ０４７３１６）、グリコシルアスパラギナーゼ前駆体（ＭＥＲ００３２９９）、イソアスパルチルジペプチダーゼ（スレオニン型）（ＭＥＲ０３１６２２）、タスパーゼ−１（ＭＥＲ０１６９６９）、γ−グルタミルトランスフェラーゼ５（哺乳類型）（ＭＥＲ００１９７７）、γ−グルタミルトランスフェラーゼ１（哺乳類型）（ＭＥＲ００１６２９）、γ−グルタミルトランスフェラーゼ２（Ｈｏｍｏ  ｓａｐｉｅｎｓ）（ＭＥＲ００１９７６）、γ−グルタミルトランスフェラーゼ１前駆体（Ｈｏｍｏ  ｓａｐｉｅｎｓ）（ＭＥＲ０２６２０４）に類似の、γ−グルタミルトランスフェラーゼ１前駆体（Ｈｏｍｏ  ｓａｐｉｅｎｓ）（ＭＥＲ０２６２０５）に類似のγ−グルタミルトランスフェラーゼ様のタンパク質４（ＭＥＲ００２７２１）、γ−グルタミルトランスフェラーゼ様のタンパク質３（ＭＥＲ０１６９７０）、
メルナメ−ＡＡ２１１推定上のペプチダーゼ（ＭＥＲ０２６２０７）、γ−グルタミルトランスフェラーゼ６（ＭＥＲ１５９２８３）、γ−グルタミルトランスペプチダーゼホモログ（第２染色体、Ｈｏｍｏ  ｓａｐｉｅｎｓ）（ＭＥＲ０３７２４１）、ポリシスチン−１（ＭＥＲ１２６８２４）、ＫＩＡＡ１８７９タンパク質（ＭＥＲ１５９３２９）、多嚢胞腎疾患１様の３（ＭＥＲ１７２５５４）、γ−グルタミルヒドロラーゼ（ＭＥＲ００２９６３）、グアニン５”−モノリン酸合成酵素（ＭＥＲ０４３３８７）、カルバモイル−リン酸シンターゼ（Ｈｏｍｏ  ｓａｐｉｅｎｓ型）（ＭＥＲ０７８６４０）、ジヒドロ−オロターゼ（Ｎ−末端ユニット）（Ｈｏｍｏ  ｓａｐｉｅｎｓ型）（ＭＥＲ０６０６４７）、ＤＪ−１推定上のペプチダーゼ（ＭＥＲ００３３９０）、メルナメ−ＡＡ１００推定上のペプチダーゼ（ＭＥＲ０１４８０２）、メルナメ−ＡＡ１０１非ペプチダーゼホモログ（ＭＥＲ０１４８０３）、ＫＩＡＡ０３６１タンパク質（Ｈｏｍｏ  ｓａｐｉｅｎｓ型）（ＭＥＲ０４２８２７）、ＦＬＪ３４２８３タンパク質（Ｈｏｍｏ  ｓａｐｉｅｎｓ）（ＭＥＲ０４４５５３）、非ペプチダーゼホモログ第２１染色体のオープンリーディングフレーム３３（Ｈｏｍｏ  ｓａｐｉｅｎｓ）（ＭＥＲ１６００９４）、ファミリーＣ５６非ペプチダーゼホモログ（ＭＥＲ１７７０１６）、ファミリーＣ５６非ペプチダーゼホモログ（ＭＥＲ１７６６１３）、ファミリーＣ５６非ペプチダーゼホモログ（ＭＥＲ１７６９１８）、ＥＧＦ様のモジュール含有ムチン様のホルモン受容体様の２（ＭＥＲ０３７２３０）、ＣＤ９７抗原（ヒト型）（ＭＥＲ０３７２８６）、ＥＧＦ様のモジュール含有ムチン様のホルモン受容体様の３（ＭＥＲ０３７２８８）、ＥＧＦ様のモジュール含有ムチン様のホルモン受容体様の１（ＭＥＲ０３７２７８）、ＥＧＦ様のモジュール含有ムチン様のホルモン受容体様の４（ＭＥＲ０３７２９４）、カドヘリンＧＦ  ＬＡＧ７回通過Ｇ型受容体２前駆体（Ｈｏｍｏ  ｓａｐｉｅｎｓ）（ＭＥＲ０４５３９７）、Ｇｐｒ６４（Ｍｕｓ  ｍｕｓｃｕｌｕｓ）型タンパク質（ＭＥＲ１２３２０５）、ＧＰＲ５６（Ｈｏｍｏ  ｓａｐｉｅｎｓ）型タンパク質（ＭＥＲ１２２０５７）、ラトロフィリン２（ＭＥＲ１２２１９９）、ラトロフィリン−１（ＭＥＲ１２６３８０）、ラトロフィリン３（ＭＥＲ１２４６１２）、プロトカドヘリンＦｌａｍｉｎｇｏ２（ＭＥＲ１２４２３９）、ＥＴＬタンパク質（ＭＥＲ１２６２６７）、Ｇタンパク質共役受容体１１２（ＭＥＲ１２６１１４）、７回トランス膜らせん受容体（ＭＥＲ１２５４４８）、Ｇｐｒ１１４タンパク質（ＭＥＲ１５９３２０）、ＧＰＲ１２６血管誘導性Ｇタンパク質共役受容体（ＭＥＲ１４００１５）、ＧＰＲ１２５（Ｈｏｍｏ  ｓａｐｉｅｎｓ）型  タンパク質（ＭＥＲ１５９２７９）、ＧＰＲ１１６（Ｈｏｍｏ  ｓａｐｉｅｎｓ）−型Ｇ−タンパク質共役受容体（ＭＥＲ１５９２８０）、ＧＰＲ１２８（Ｈｏｍｏ  ｓａｐｉｅｎｓ）型Ｇ−タンパク質共役受容体（ＭＥＲ１６２０１５）、ＧＰＲ１３３（Ｈｏｍｏ  ｓａｐｉｅｎｓ）型タンパク質（ＭＥＲ１５９３３４）、ＧＰＲ１１０Ｇ−タンパク質共役受容体（ＭＥＲ１５９２７７）、ＧＰＲ９７タンパク質（ＭＥＲ１５９３２２）、ＫＰＧ＿００６タンパク質（ＭＥＲ１６１７７３）、ＫＰＧ＿００８タンパク質（ＭＥＲ１６１８３５）、ＫＰＧ＿００９タンパク質（ＭＥＲ１５９３３５）、割り当てられていないホモログ（ＭＥＲ１６６２６９）、ＧＰＲ１１３タンパク質（ＭＥＲ１５９３５２）、脳に特異的な血管形成阻害因子２（ＭＥＲ１５９７４６）、ＰＩＤＤ自己−プロセッシングタンパク質ユニット１（ＭＥＲ０２０００１）、ＰＩＤＤ自己−プロセッシングタンパク質ユニット２（ＭＥＲ０６３６９０）、ＭＵＣ１自己−切断ムチン（ＭＥＲ０７４２６０）、ジストログリカン（ＭＥＲ０５４７４１）、前駆タンパク質転換酵素９（ＭＥＲ０２２４１６）、部位−１ペプチダーゼ（ＭＥＲ００１９４８）、フリン（ＭＥＲ０００３７５）、前駆タンパク質転換酵素１（ＭＥＲ０００３７６）、前駆タンパク質転換酵素２（ＭＥＲ０００３７７）、前駆タンパク質転換酵素４（ＭＥＲ０２８２５５）、ＰＡＣＥ４前駆タンパク質転換酵素（ＭＥＲ０００３８３）、前駆タンパク質転換酵素５（ＭＥＲ００２５７８）、前駆タンパク質転換酵素７（ＭＥＲ００２９８４）、トリペプチジル−ペプチダーゼＩＩ（ＭＥＲ０００３５５）、サブファミリーＳ８Ａ非ペプチダーゼホモログ（ＭＥＲ２０１３３９）、サブファミリーＳ８Ａ非ペプチダーゼホモログ（ＭＥＲ１９１６１３）、サブファミリーＳ８Ａに割り当てられていないペプチダーゼ（ＭＥＲ１９１６１１）、サブファミリーＳ８Ａに割り当てられていないペプチダーゼ（ＭＥＲ１９１６１２）、サブファミリーＳ８Ａに割り当てられていないペプチダーゼ（ＭＥＲ１９１６１４）、トリペプチジル−ペプチダーゼＩ（ＭＥＲ００３５７５）、プロリルオリゴペプチダーゼ（ＭＥＲ０００３９３）、ジペプチジル−ペプチダーゼＩＶ（真核細胞）（ＭＥＲ０００４０１）、アシルアミノアシル−ペプチダーゼ（ＭＥＲ０００４０８）、線維芽細胞活性化タンパク質αサブユニット（ＭＥＲ０００３９９）、ＰＲＥＰＬ  Ａタンパク質（ＭＥＲ００４２２７）、
ジペプチジル−ペプチダーゼ８（ＭＥＲ０１３４８４）、ジペプチジル−ペプチダーゼ９（ＭＥＲ００４９２３）、ＦＬＪ１推定上のペプチダーゼ（ＭＥＲ０１７２４０）、メルナメ−ＡＡ１９４推定上のペプチダーゼ（ＭＥＲ０１７３５３）、メルナメ−ＡＡ１９５推定上のペプチダーゼ（ＭＥＲ０１７３６７）、メルナメ−ＡＡ１９６推定上のペプチダーゼ（ＭＥＲ０１７３６８）、メルナメ−ＡＡ１９７推定上のペプチダーゼ（ＭＥＲ０１７３７１）、Ｃ１４ｏｒｆ２９タンパク質（ＭＥＲ０３３２４４）、仮説上のタンパク質（ＭＥＲ０３３２４５）、仮説上の  エステラーゼ／リパーゼ／チオエステラーゼ（ＭＥＲ０４７３０９）、タンパク質ｂａｔ５（ＭＥＲ０３７８４０）、仮説上のタンパク質ｆｌｊ４０２１９（ＭＥＲ０３３２１２）、仮説上のタンパク質ｆｌｊ３７４６４（ＭＥＲ０３３２４０）、仮説上のタンパク質ｆｌｊ３３６７８（ＭＥＲ０３３２４１）、ジペプチジルペプチダーゼホモログＤＰＰ６（ＭＥＲ０００４０３）、ジペプチジルペプチダーゼホモログＤＰＰ１０（ＭＥＲ００５９８８）、Ｍｕｓ  ｍｕｓｃｕｌｕｓ第２０染色体オープンリーディングフレーム１３５に類似するタンパク質（ＭＥＲ０３７８４５）、ｋｙｎｕレニンホルムアミダーゼ（ＭＥＲ０４６０２０）、サイログロブリン前駆体（ＭＥＲ０１１６０４）、アセチルコリンエステラーゼ（ＭＥＲ０３３１８８）、コリンエステラーゼ（ＭＥＲ０３３１９８）、カルボキシルエステラーゼＤ１（ＭＥＲ０３３２１３）、肝臓カルボキシルエステラーゼ（ＭＥＲ０３３２２０）、カルボキシルエステラーゼ３（ＭＥＲ０３３２２４）、カルボキシルエステラーゼ２（ＭＥＲ０３３２２６）、胆汁塩依存性リパーゼ（ＭＥＲ０３３２２７）、カルボキシルエステラーゼに関連するタンパク質（ＭＥＲ０３３２３１）、ニューロリギン３（ＭＥＲ０３３２３２）、ニューロリギン４、Ｘ−連鎖（ＭＥＲ０３３２３５）、ニューロリギン４、Ｙ−連鎖（ＭＥＲ０３３２３６）、エステラーゼＤ（ＭＥＲ０４３１２６）、アリールアセトアミド脱アセチル化酵素（ＭＥＲ０３３２３７）、ＫＩＡＡ１３６３様のタンパク質（ＭＥＲ０３３２４２）、ホルモン感受性のリパーゼ（ＭＥＲ０３３２７４）、ニューロリギン１（ＭＥＲ０３３２８０）、ニューロリギン２（ＭＥＲ０３３２８３）、ファミリーＳ９非ペプチダーゼホモログ（ＭＥＲ２１２９３９）、ファミリーＳ９非ペプチダーゼホモログ（ＭＥＲ２１１４９０）、サブファミリーＳ９Ｃに割り当てられていないペプチダーゼ（ＭＥＲ１９２３４１）、ファミリーＳ９に割り当てられていないペプチダーゼ（ＭＥＲ２０９１８１）、ファミリーＳ９に割り当てられていないペプチダーゼ（ＭＥＲ２００４３４）、ファミリーＳ９に割り当てられていないペプチダーゼ（ＭＥＲ２０９５０７）、ファミリーＳ９に割り当てられていないペプチダーゼ（ＭＥＲ２０９１４２）、セリンカルボキシペプチダーゼＡ（ＭＥＲ０００４３０）、卵黄形成性カルボキシペプチダーゼ様のタンパク質（ＭＥＲ００５４９２）、ＲＩＳＣペプチダーゼ（ＭＥＲ０１０９６０）、ファミリーＳ１５に割り当てられていないペプチダーゼ（ＭＥＲ１９９４４２）、ファミリーＳ１５に割り当てられていな��ペプチダーゼ（ＭＥＲ２００４３７）、ファミリーＳ１５に割り当てられていないペプチダーゼ（ＭＥＲ２１２８２５）、リソソームＰｒｏ−Ｘａａカルボキシペプチダーゼ（ＭＥＲ０００４４６）、ジペプチジル−ペプチダーゼＩＩ（ＭＥＲ００４９５２）、胸腺に特異的なセリンペプチダーゼ（ＭＥＲ００５５３８）、エポキシドヒドロラーゼ様の推定上のペプチダーゼ（ＭＥＲ０３１６１４）、Ｌｏｃ３２８５７４様のタンパク質（ＭＥＲ０３３２４６）、ａｂヒドロラーゼドメイン−含有タンパク質４（ＭＥＲ０３１６１６）、エポキシドヒドロラーゼ（ＭＥＲ０００４３２）、中胚葉に特異的な転写物タンパク質（ＭＥＲ１９９８９０）、中胚葉に特異的な転写物タンパク質（ＭＥＲ０１７１２３）、サイトゾルのエポキシドヒドロラーゼ（ＭＥＲ０２９９９７）、仮説上のタンパク質ＦＬＪ２２４０８（ＭＥＲ０３１６０８）に類似するサイトゾルのエポキシドヒドロラーゼ（ＭＥＲ２１３８６６）、ＣＧＩ−５８推定上のペプチダーゼ（ＭＥＲ０３０１６３）、Ｗｉｌｌｉａｍｓ−Ｂｅｕｒｅｎ症候群の重要な領域のタンパク質２１エポキシドヒドロラーゼ（ＭＥＲ０３１６１０）、エポキシドヒドロラーゼ（ＭＥＲ０３１６１２）、仮説上のタンパク質ｆｌｊ２２４０８（エポキシドヒドロラーゼ）（ＭＥＲ０３１６１７）、モノグリセリドリパーゼ（ＭＥＲ０３３２４７）、仮説上のタンパク質（ＭＥＲ０３３２４９）、バラシクロビルヒドロラーゼ（ＭＥＲ０３３２５９）、Ｃｃｇ１−相互作用因子ｂ（ＭＥＲ２１０７３８）、グリコシルアスパラギナーゼ前駆体（ＭＥＲ００３２９９）、イソアスパルチルジペプチダーゼ（スレオニン型）（ＭＥＲ０３１６２２）．タスパーゼ−１（ＭＥＲ０１６９６９）、γ−グルタミルトランスフェラーゼ５（哺乳類型）（ＭＥＲ００１９７７）、γ−グルタミルトランスフェラーゼ１（哺乳類型）（ＭＥＲ００１６２９）、γ−グルタミルトランスフェラーゼ２（Ｈｏｍｏ  ｓａｐｉｅｎｓ）（ＭＥＲ００１９７６）、γ−グルタミルトランスフェラーゼ様のタンパク質４（ＭＥＲ００２７２１）、γ−グルタミルトランスフェラーゼ様のタンパク質３（ＭＥＲ０１６９７０）、γ−グルタミルトランスフェラーゼ１前駆体（Ｈｏｍｏ  ｓａｐｉｅｎｓ）（ＭＥＲ０２６２０４）に類似する、γ−グルタミルトランスフェラーゼ１前駆体（Ｈｏｍｏ  ｓａｐｉｅｎｓ）（ＭＥＲ０２６２０５）に類似する、メルナメ−ＡＡ２１１推定上のペプチダーゼ（ＭＥＲ０２６２０７）、γ−グルタミルトランスフェラーゼ６（ＭＥＲ１５９２８３）．γ−グルタミルトランスペプチダーゼホモログ（第２染色体、Ｈｏｍｏ  ｓａｐｉｅｎｓ）（ＭＥＲ０３７２４１）、ポリシスチン−１（ＭＥＲ１２６８２４）、ＫＩＡＡ１８７９タンパク質（ＭＥＲ１５９３２９）、多嚢胞腎疾患１様の３（ＭＥＲ１７２５５４）、γ−グルタミルヒドロラーゼ（ＭＥＲ００２９６３）．グアニン５”−モノリン酸合成酵素（ＭＥＲ０４３３８７）、カルバモイル−リン酸シンターゼ（Ｈｏｍｏ  ｓａｐｉｅｎｓ型）（ＭＥＲ０７８６４０）、ジヒドロ−オロターゼ（Ｎ−末端ユニット）（Ｈｏｍｏ  ｓａｐｉｅｎｓ型）（ＭＥＲ０６０６４７）、ＤＪ−１推定上のペプチダーゼ（ＭＥＲ００３３９０）．メルナメ−ＡＡ１００推定上のペプチダーゼ（ＭＥＲ０１４８０２）、メルナメ−ＡＡ１０１非ペプチダーゼホモログ（ＭＥＲ０１４８０３）、ＫＩＡＡ０３６１タンパク質（Ｈｏｍｏ  ｓａｐｉｅｎｓ型）（ＭＥＲ０４２８２７）、ＦＬＪ３４２８３タンパク質（Ｈｏｍｏ  ｓａｐｉｅｎｓ）（ＭＥＲ０４４５５３）．非ペプチダーゼホモログ第２１染色体オープンリーディングフレーム３３（Ｈｏｍｏ  ｓａｐｉｅｎｓ）（ＭＥＲ１６００９４）．ファミリーＣ５６非ペプチダーゼホモログ（ＭＥＲ１７７０１６）、ファミリーＣ５６非ペプチダーゼホモログ（ＭＥＲ１７６６１３）、ファミリーＣ５６非ペプチダーゼホモログ（ＭＥＲ１７６９１８）．ＥＧＦ様のモジュール含有ムチン様のホルモン受容体様の２（ＭＥＲ０３７２３０）、ＣＤ９７抗原（ヒト型）（ＭＥＲ０３７２８６）、ＥＧＦ様のモジュール含有ムチン様のホルモン受容体様の３（ＭＥＲ０３７２８８）、ＥＧＦ様のモジュール含有ムチン様のホルモン受容体様の１（ＭＥＲ０３７２７８）、ＥＧＦ様のモジュール含有ムチン様のホルモン受容体様の４（ＭＥＲ０３７２９４）、カドヘリンＧＦＬＡＧ７回通過Ｇ型受容体２前駆体（Ｈｏｍｏ  ｓａｐｉｅｎｓ）（ＭＥＲ０４５３９７）、Ｇｐｒ６４（Ｍｕｓ  ｍｕｓｃｕｌｕｓ）型タンパク質（ＭＥＲ１２３２０５）、ＧＰＲ５６（Ｈｏｍｏ  ｓａｐｉｅｎｓ）型タンパク質（ＭＥＲ１２２０５７）、ラトロフィリン２（ＭＥＲ１２２１９９）、ラトロフィリン−１（ＭＥＲ１２６３８０）、ラトロフィリン３（ＭＥＲ１２４６１２）、プロトカドヘリンＦｌａｍｉｎｇｏ２（ＭＥＲ１２４２３９）．ＥＴＬタンパク質（ＭＥＲ１２６２６７）、Ｇタンパク質共役受容体１１２（ＭＥＲ１２６１１４）、７回トランス膜らせん受容体（ＭＥＲ１２５４４８）．Ｇｐｒ１１４タンパク質（ＭＥＲ１５９３２０）、ＧＰＲ１２６血管誘導性のＧタンパク質共役受容体（ＭＥＲ１４００１５）、ＧＰＲ１２５（Ｈｏｍｏ  ｓａｐｉｅｎｓ）型タンパク質（ＭＥＲ１５９２７９）、ＧＰＲ１１６（Ｈｏｍｏ  ｓａｐｉｅｎｓ）型Ｇ−タンパク質共役受容体（ＭＥＲ１５９２８０）、ＧＰＲ１２８（Ｈｏｍｏ  ｓａｐｉｅｎｓ）型Ｇ−タンパク質共役受容体（ＭＥＲ１６２０１５）、ＧＰＲ１３３（Ｈｏｍｏ  ｓａｐｉｅｎｓ）型タンパク質（ＭＥＲ１５９３３４）ＧＰＲ１１０Ｇ−タンパク質共役受容体（ＭＥＲ１５９２７７）、ＧＰＲ９７タンパク質（ＭＥＲ１５９３２２）、ＫＰＧ＿００６タンパク質（ＭＥＲ１６１７７３）ＫＰＧ＿００８タンパク質（ＭＥＲ１６１８３５）、ＫＰＧ＿００９タンパク質（ＭＥＲ１５９３３５）、割り当てられていないホモログ（ＭＥＲ１６６２６９）、ＧＰＲ１１３タンパク質（ＭＥＲ１５９３５２）、脳に特異的な血管形成阻害因子２（ＭＥＲ１５９７４６）、ＰＩＤＤ自己−プロセッシングタンパク質ユニット１（ＭＥＲ０２０００１）、ＰＩＤＤ自己−プロセッシングタンパク質ユニット２（ＭＥＲ０６３６９０）、ＭＵＣ１自己−切断ムチン（ＭＥＲ０７４２６０）、ジストログリカン（ＭＥＲ０５４７４１）、前駆タンパク質転換酵素９（ＭＥＲ０２２４１６）、部位−１ペプチダーゼ（ＭＥＲ００１９４８）、フリン（ＭＥＲ０００３７５）、前駆タンパク質転換酵���１（ＭＥＲ０００３７６）、前駆タンパク質転換酵素２（ＭＥＲ０００３７７）、前駆タンパク質転換酵素４（ＭＥＲ０２８２５５）、ＰＡＣＥ４前駆タンパク質転換酵素（ＭＥＲ０００３８３）、前駆タンパク質転換酵素５（ＭＥＲ００２５７８）、前駆タンパク質転換酵素７（ＭＥＲ００２９８４）、トリペプチジル−ペプチダーゼＩＩ（ＭＥＲ０００３５５）、サブファミリーＳ８Ａ非ペプチダーゼホモログ（ＭＥＲ２０１３３９）、サブファミリーＳ８Ａ非ペプチダーゼホモログ（ＭＥＲ１９１６１３）、サブファミリーＳ８Ａに割り当てられていないペプチダーゼ（ＭＥＲ１９１６１１）、サブファミリーＳ８Ａに割り当てられていないペプチダーゼ（ＭＥＲ１９１６１２）、サブファミリーＳ８Ａに割り当てられていないペプチダーゼ（ＭＥＲ１９１６１４）、トリペプチジル−ペプチダーゼＩ（ＭＥＲ００３５７５）、
プロリルオリゴペプチダーゼ（ＭＥＲ０００３９３）、ジペプチジル−ペプチダーゼＩＶ（真核細胞）（ＭＥＲ０００４０１）、アシルアミノアシル−ペプチダーゼ（ＭＥＲ０００４０８）、線維芽細胞活性化タンパク質αサブユニット（ＭＥＲ０００３９９）、ＰＲＥＰＬ  Ａタンパク質（ＭＥＲ００４２２７）、ジペプチジル−ペプチダーゼ８（ＭＥＲ０１３４８４）、ジペプチジル−ペプチダーゼ９（ＭＥＲ００４９２３）、ＦＬＪ１推定上のペプチダーゼ（ＭＥＲ０１７２４０）、メルナメ−ＡＡ１９４推定上のペプチダーゼ（ＭＥＲ０１７３５３）、メルナメ−ＡＡ１９５推定上のペプチダーゼ（ＭＥＲ０１７３６７）、メルナメ−ＡＡ１９６推定上のペプチダーゼ（ＭＥＲ０１７３６８）、メルナメ−ＡＡ１９７推定上のペプチダーゼ（ＭＥＲ０１７３７１）、Ｃ１４ｏｒｆ２９タンパク質（ＭＥＲ０３３２４４）、仮説上のタンパク質（ＭＥＲ０３３２４５）、仮説上のエステラーゼ／リパーゼ／チオエステラーゼ（ＭＥＲ０４７３０９）、タンパク質ｂａｔ５（ＭＥＲ０３７８４０）、仮説上のタンパク質ｆｌｊ４０２１９（ＭＥＲ０３３２１２）、
仮説上のタンパク質ｆｌｊ３７４６４（ＭＥＲ０３３２４０）、仮説上のタンパク質ｆｌｊ３３６７８（ＭＥＲ０３３２４１）、ジペプチジルペプチダーゼホモログＤＰＰ６（ＭＥＲ０００４０３）、ジペプチジルペプチダーゼホモログＤＰＰ１０（ＭＥＲ００５９８８）、Ｍｕｓ  ｍｕｓｃｕｌｕｓ第２０染色体オープンリーディングフレーム１３５（ＭＥＲ０３７８４５）に類似するタンパク質、ｋｙｎｕレニンホルムアミダーゼ（ＭＥＲ０４６０２０）、サイログロブリン前駆体（ＭＥＲ０１１６０４）、アセチルコリンエステラーゼ（ＭＥＲ０３３１８８）、コリンエステラーゼ（ＭＥＲ０３３１９８）、カルボキシｌエステラーゼＤ１（ＭＥＲ０３３２１３）、肝臓カルボキシｌエステラーゼ（ＭＥＲ０３３２２０）、カルボキシｌエステラーゼ３（ＭＥＲ０３３２２４）、カルボキシｌエステラーゼ２（ＭＥＲ０３３２２６）、胆汁塩依存性リパーゼ（ＭＥＲ０３３２２７）、
カルボキシｌエステラーゼに関連するタンパク質（ＭＥＲ０３３２３１）、ニューロリギン３（ＭＥＲ０３３２３２）、ニューロリギン４、Ｘ連鎖（ＭＥＲ０３３２３５）、ニューロリギン４、Ｙ連鎖（ＭＥＲ０３３２３６）、エステラーゼＤ（ＭＥＲ０４３１２６）、アリールアセトアミド脱アセチル化酵素（ＭＥＲ０３３２３７）、ＫＩＡＡ１３６３様のタンパク質（ＭＥＲ０３３２４２）、ホルモン−感受性リパーゼ（ＭＥＲ０３３２７４）、ニューロリギン１（ＭＥＲ０３３２８０）、ニューロリギン２（ＭＥＲ０３３２８３）、ファミリーＳ９非ペプチダーゼホモログ（ＭＥＲ２１２９３９）、ファミリーＳ９非ペプチダーゼホモログ（ＭＥＲ２１１４９０）、サブファミリーＳ９Ｃに割り当てられていないペプチダーゼ（ＭＥＲ１９２３４１）、ファミリーＳ９に割り当てられていないペプチダーゼ（ＭＥＲ２０９１８１）、ファミリーＳ９に割り当てられていないペプチダーゼ（ＭＥＲ２００４３４）、ファミリーＳ９に割り当てられていないペプチダーゼ（ＭＥＲ２０９５０７）、ファミリーＳ９に割り当てられていないペプチダーゼ（ＭＥＲ２０９１４２）、セリンカルボキシペプチダーゼＡ（ＭＥＲ０００４３０）、黄体形成性カルボキシペプチダーゼ様のタンパク質（ＭＥＲ００５４９２）、ＲＩＳＣペプチダーゼ（ＭＥＲ０１０９６０）、ファミリーＳ１５に割り当てられていないペプチダーゼ（ＭＥＲ１９９４４２）、ファミリーＳ１５に割り当てられていないペプチダーゼ（ＭＥＲ２００４３７）、ファミリーＳ１５に割り当てられていないペプチダーゼ（ＭＥＲ２１２８２５）、
リソソームＰｒｏ−Ｘａａカルボキシペプチダーゼ（ＭＥＲ０００４４６）、ジペプチジル−ペプチダーゼＩＩ（ＭＥＲ００４９５２）、胸腺に特異的なセリンペプチダーゼ（ＭＥＲ００５５３８）、エポキシドヒドロラーゼ様の推定上のペプチダーゼ（ＭＥＲ０３１６１４）、Ｌｏｃ３２８５７４様のタンパク質（ＭＥＲ０３３２４６）、ａｂヒドロラーゼドメイン−含有タンパク質４（ＭＥＲ０３１６１６）、エポキシドヒドロラーゼ（ＭＥＲ０００４３２）、中胚葉に特異的な転写物タンパク質（ＭＥＲ１９９８９０）、中胚葉に特異的な転写物タンパク質（ＭＥＲ０１７１２３）、サイトゾルのエポキシドヒドロラーゼ（ＭＥＲ０２９９９７）、サイトゾルのエポキシドヒドロラーゼ（ＭＥＲ２１３８６６）、仮説上のタンパク質ＦＬＪ２２４０８（ＭＥＲ０３１６０８）に類似する、ＣＧＩ−５８推定上のペプチダーゼ（ＭＥＲ０３０１６３）、Ｗｉｌｌｉａｍｓ−Ｂｅｕｒｅｎ症候群の重要な領域のタンパク質２１エポキシドヒドロラーゼ（ＭＥＲ０３１６１０）、
エポキシドヒドロラーゼ（ＭＥＲ０３１６１２）、仮説上のタンパク質ｆｌｊ２２４０８（エポキシドヒドロラーゼ）（ＭＥＲ０３１６１７）、モノグリセリドリパーゼ（ＭＥＲ０３３２４７）、仮説上のタンパク質（ＭＥＲ０３３２４９）、バラシクロビルヒドロラーゼ（ＭＥＲ０３３２５９）、Ｃｃｇ１−相互作用因子ｂ（ＭＥＲ２１０７３８）のいずれかによって選択的に切断可能であってもよい。
【００９３】
特定の好まれるプロテアーゼ切断部位には、カテプシンＢ切断部位（たとえば、参照によって本明細書に組み入れられるＣｈｏｅら、Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．５（２８１）：１２８２４−３２にてさらに記載されたようなバリン／シトルリン結合又は配列の他の類似の相互作用、たとえば、Ｖ−Ｒ、及びＶ−Ａを含有するもの）；マトリクスメタロプロテイナーゼ２切断部位（たとえば、ＡＩＰＶＳＬＲ；配列番号２７５）及びマトリクスメタロプロテイナーゼ１４（膜型１）（たとえば、ＰＲＳＡＫＥＬＲ；配列番号２７６）の切断部位が挙げられる。
【００９４】
所与の望ましくない細胞については、当業者は、たとえば、科学文献を調べ、どのプロテアーゼがその細胞型によって過剰発現されるかを判定することによって使用するのに適するプロテアーゼ切断部位を容易に決定することができることが十分に理解されるであろう。オンコマイン（ｈｔｔｐｓ：／／ｗｗｗ．ｏｎｃｏｍｉｎｅ．ｏｒｇ）はオンラインの癌遺伝子発現データベースなので、本発明の薬剤が癌を治療するためのものである場合、当業者はオンコマインデータベースを検索して所与の癌の型を治療するのに適するであろう特定のプロテアーゼ切断部位を特定してもよい。代替のデータベースには、欧州バイオインフォマティクス研究所（ｈｔｔｐ：／／ｗｗｗ．ｅｂｉ．ａｃ．ｕｋ）、特に（ｈｔｔｐ：／／ｗｗｗ．ｅｂｉ．ａｃ．ｕｋ／ｇｘａ）．が挙げられる。プロテアーゼのデータベースには、ＰＭＡＰ  （ｈｔｔｐ：／／ｗｗｗ．ｐｒｏｔｅｏｌｙｓｉｓ．ｏｒｇ）、ＥｘＰＡＳｙペプチドカッター（ｈｔｔｐ：／／ｃａ．ｅｘｐａｓｙ．ｏｒｇ／ｔｏｏｌｓ／ｐｅｐｔｉｄｅ  ｃｕｔｔｅｒ）及びＰＭＡＰ．Ｃｕｔ  ＤＢ（ｈｔｔｐ：／／ｃｕｔｄｂ．ｂｕｒｎｈａｍ．ｏｒｇ）が挙げられる。
【００９５】
複数の潜在的な切断部位を組み入れ、所与の望ましくない細胞（たとえば、腫瘍）について最適な切断部位を評価するペプチドのライブラリをスクリーニングすることが望ましくてもよいことが言及される。そのようなペプチドは、以下で議論されるように、Ｔ細胞抗原ペプチドを標的化部分に連結するリンカーとして有用であってもよい。
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表５．ＡＤＡＭの過剰発現が報告されている腫瘍部位
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【００９６】
多数のタンパク質分解性ＡＤＡＭ（ジスインテグリン及びメタロプロテイナーゼ）が癌で検出されており、ｍＲＮＡ及びタンパク質のレベルは正常組織に比べて上方調節されることが見いだされている（Nature Reviews Cancer 8, 932-941 (December 2008) |doi:10.1038/nrc2459から適合させた）。
【００９７】
一実施形態では、切断部位はエステラーゼによって切断可能であるものである。
【００９８】
他の切断部位には、望ましくない細胞の近傍（たとえば、腫瘍の微細環境）における特定の条件下で不安定である結合が挙げられる。たとえば、切断部位は、低酸素の腫瘍の微細環境で還元することができるジスルフィド結合を含んでもよく、又は酸性条件で壊れるｐＨ感受性部分を含んでもよい。しかしながら、切断部位は望ましくない細胞の近傍にて選択的に切断されなければならないので、そのような結合はさらに不安定でなければならず、好ましくは望ましい細胞の近傍に比べて望ましくない細胞の近傍のみで不安定でなければならないことが理解されるであろう。
【００９９】
或いは、あまり好まれないが、切断部位は、望ましくない細胞の近傍にて選択的に切断可能である（たとえば、ヌクレアーゼによって）核酸（たとえば、ＤＮＡ又はＲＮＡ）を含んでもよい。他のあまり好まれない切断部位には、適当な酵素によって切断可能であってもよい部分を含有するリン酸、脂質又はジスルフィドが挙げられる。
【０１００】
実施形態では、環状ペプチドは１を超える選択的に切断可能な切断部位（たとえば、１を超える酵素的な切断部位、たとえば、プロテアーゼ切断部位）を含む。従って、環状ペプチドは２、３、４、５、６、７、８、９又は１０の選択的に切断可能な切断部位（たとえば、プロテアーゼ切断部位）を含む。
【０１０１】
たとえば、Ｔ細胞抗原ペプチドと１以上の連結部分を含む環状ペプチドは、１以上の連結部分内に位置する２つの切断部位を含有してもよく、それは、各側でＴ細胞抗原ペプチドに隣接する部位を切断する。２つの切断部位の切断は、１以上の連結部分からのＴ細胞抗原ペプチドの脱離を生じ、それによってＴ細胞抗原ペプチドがＴ細胞応答を引き出すことができるようになるであろう。
【０１０２】
別の例では、環状ペプチドは複数のＴ細胞抗原ペプチドと１以上の連結部分を含んでもよく、その際、複数の切断部位は複数のＴ細胞抗原ペプチドの各側に隣接する。複数の切断部位の切断は、他のＴ細胞抗原ペプチド及び／又は１以上の連結部分からの各Ｔ細胞抗原ペプチドの脱離を生じ、それによって各Ｔ細胞抗原ペプチドがＴ細胞応答を引き出すことができるようになるであろう。
【０１０３】
環状ペプチドが複数の切断部位を含有する場合、複数の切断部位（たとえば、プロテアーゼ切断部位のような酵素的切断部位）は同一であってもよいし、又は異なっていてもよいことが十分に理解されるであろう。環状ペプチドは、２以上の異なるプロテアーゼ切断部位のような２以上の異なる切断部位を含有してもよく、又は２以上の同一のプロテアーゼ切断部位のような２以上の同一の切断部位を含有してもよい。環状ペプチド内に異なる選択的に切断可能な切断部位を有することは、本発明の薬剤に特異性をさらに付与するのに有用であってもよい。たとえば、薬剤が特定の腫瘍を治療するのに使用されるべきであったなら、薬剤は、その特定の腫瘍の近傍で選択的に切断可能であることが知られる２つの異なる切断部位（たとえば、その腫瘍型で高度に発現されることが知られるプロテアーゼによって選択的に切断される２つの異なるプロテアーゼ切断部位）を含有するように設計されてもよい。
【０１０４】
実施形態では、環状ペプチドはアミノ酸配列ＦＲ〜ＧＧＡＮＬＶＰＭＶＡＴＶＡＡ（配列番号２７８）を含み、その際、下線の残基はＴ細胞抗原ペプチドを表し、残りの残基は切断部位を含むペプチドリンカーに相当し、「〜」は切ることができる結合を表す。
【０１０５】
本発明者らは、環状ペプチド内のＴ細胞抗原ペプチドを提示することによって標的化部分が本発明の薬剤を望ましくない細胞に向ける必要がないことを見いだしているが、それにもかかわらず、そのような部分を組み入れて、たとえば、作用の特異性をさらに改善することが依然として望ましくてもよい。従って、実施形態では、本発明の薬剤はさらに標的化部分を含む。これは、環状ペプチド自体の環状構造の中にあってもよく（たとえば、環化されたペプチド鎖内での標的化ペプチド）、又はさもなければ、環状ペプチドに連結されてもよいことが十分に理解されるであろう。
【０１０６】
「標的化部分」によって我々は、望ましくない細胞を標的とすることが可能である部分の意味を包含する。好ましくは、標的化部分は、望ましくない細胞を選択的に標的とすることが可能である。たとえば、標的化部分が正常細胞よりも大きな程度に望ましくない細胞を標的とし、最も好ましくは望ましくない細胞のみを標的とするのであれば、それが好まれる。
【０１０７】
標的化部分の正常細胞への結合は、それらを他の治療手段によって機能的に置き換えることができるのであれば、又はそれらが生命に必須でないならば、容認されてもよい。従って、癌細胞と同様に、たとえば、内分泌の組織又は臓器を対象とする対象化部分は除外されない。この場合、上記で前に言及したように、標的化部分は、望ましくない細胞及び治療手段によって機能的に置き換えることができる他の細胞の双方に対して免疫応答を再指向させるように作用する。
【０１０８】
薬剤における１以上の切断部位は、Ｔ細胞抗原ペプチドがＴ細胞応答を引き出すことができるようになるときに特異性を付与するので、その１以上の切断部位が切断されない近傍における正常細胞への標的化部分の結合も容認されてもよいも十分に理解される。
【０１０９】
しかしながら、最も好ましくは、標的化部分は、他の細胞とは対照的に望ましくない細胞を選択的に標的とする。
【０１１０】
一実施形態では、標的化部分は、望ましくない細胞によって発現される又は望ましくない細胞に関連する実体の特異的な結合相手である。通常、発現される実体は選択的に望ましくない細胞で発現される。たとえば、発現される実体の存在量は通常、治療される体内における他の細胞よりも望ましくない細胞にて１０又は１００又は５００又は１０００又は５０００又は１００００高い。しかしながら、上述のように、切断部位はＴ細胞抗原ペプチドがＴ細胞応答を引き出すことができるようになる場合に追加の特異性を提供するので、結合相手は体内で他の細胞に比べて望ましくない細胞で同様に又はさらに過少発現される実体を結合し得る。
【０１１１】
「結合相手」によって我々は、特定の細胞によって発現される実体に結合する分子の意味を包含する。好ましくは、結合相手はその実体に選択的に結合する。たとえば、結合相手が、別の細胞（たとえば、正常細胞型）によって発現される少なくとも１つの他の実体よりも少なくとも５倍又は１０倍低い（すなわち、高い親和性）、好ましくは１００又は５００倍を超えて低いＫｄ値（解離定数）を有するならば、それが好まれる。さらに好ましくは、その実体の結合相手は別の細胞（たとえば、正常細胞型）によって発現される少なくとも１つの他の実体よりも１０００又は５０００倍を超えて低いＫｄ値を有する。Ｋｄ値は当該技術で周知の方法を用いて容易に測定することができる。しかしながら、上記で議論したように、正常細胞が機能的に置き換えられてもよい、さもなければ生命に必須ではないという条件で、結合相手は望ましくない細胞によって及び正常細胞によって発現される実体に選択的に結合し得ることが十分に理解される。たとえば、リンパ腫では、抗ＣＤ２０（Ｂ細胞すべてを標的とする）は非常に効果的であり、健常な及び悪性のＢ細胞すべてを殺傷する。しかしながら、これは、Ｂ細胞が健康について決定的ではないので容認することできる。さらに、黒色腫、リンパ腫、前立腺癌、甲状腺癌、精巣癌又は卵巣癌の場合、健常な相当する組織を標的とすることも容認されることになる。
【０１１２】
通常、結合相手は、宿主の正常細胞よりも望ましくない細胞中で又はその上で有意に高い濃度にて結合相手に存在する又はアクセス可能である実体に結合するものである。従って、結合相手は、正常細胞よりもかなり高い量で発現される望ましくない細胞上の表面分子又は抗原に結合し得る。同様に、結合相手は、正常細胞によるよりも大きな程度に望ましくない細胞によって細胞外液に分泌されている実体に結合し得る。たとえば、結合相手は、腫瘍の細胞外液に分泌されている細胞膜上で発現される腫瘍関連抗原に結合し得る。
【０１１３】
標的化部分はポリペプチド、ペプチド、小分子又はペプチド模倣体のいずれかであってもよい。
【０１１４】
好まれる実施形態では、標的化部分は、本発明の環状ペプチドを構成するペプチド鎖に組み込むことができるペプチドである。ペプチドは、宿主の正常細胞よりも望ましくない細胞中で又はその上で有意に高い濃度にてペプチドに存在する又はアクセス可能である実体に結合するものであってもよい。たとえば、ペプチドは受容体結合ペプチド（たとえば、ＥＧＦＲ結合ペプチド又はＨｅｒ２結合ペプチド）又は葉酸含有残基を伴うペプチドであってもよい。
【０１１５】
あまり好まれない実施形態では、標的化部分は望ましくない細胞によって発現される抗原に結合する抗体である。好適な抗体標的には（括弧内の望ましくない細胞型の例と共に）、Ｈｅｒ２／Ｎｅｕ（上皮悪性腫瘍）；ＣＤ２２（Ｂ細胞、自己免疫又は悪性）；ＥｐＣＡＭ（ＣＤ３２６）（上皮悪性腫瘍）；ＥＧＦＲ（上皮悪性腫瘍）；ＰＭＳＡ（前立腺癌）；ＣＤ３０（Ｂ細胞悪性腫瘍）；ＣＤ２０（Ｂ細胞、自己免疫、アレルギー性又は悪性）；ＣＤ３３（骨髄性悪性腫瘍）；膜ＩｇＥ（アレルギー性Ｂ細胞）；ＩｇＥ受容体（ＣＤ２３）（アレルギー性疾患における肥満細胞又はＢ細胞）、ＣＤ８０（Ｂ細胞、自己免疫、アレルギー性又は悪性）；ＣＤ８６（Ｂ細胞、自己免疫、アレルギー性又は悪性）；ＣＤ２（Ｔ細胞又はＮＫ細胞のリンパ腫）；ＣＡ１２５（卵巣癌を含む複数の癌）；炭酸脱水酵素ＩＸ（腎細胞癌を含む複数の癌）；ＣＤ７０（Ｂ細胞、自己免疫、アレルギー性又は悪性）；ＣＤ７４（Ｂ細胞、自己免疫、アレルギー性又は悪性）；ＣＤ５６（Ｔ細胞又はＮＫ細胞リンパ腫）；ＣＤ４０（Ｂ細胞、自己免疫、アレルギー性又は悪性）；ＣＤ１９（Ｂ細胞、自己免疫、アレルギー性又は悪性）；ｃ−ｍｅｔ／ＨＧＦＲ（消化管及び肝臓の悪性腫瘍；ＴＲＡＩＬ−Ｒ１（卵巣癌及び結腸直腸癌を含む複数の悪性腫瘍）；ＤＲ５（卵巣癌及び結腸直腸癌を含む複数の悪性腫瘍）；ＰＤ−１（Ｂ細胞、自己免疫、アレルギー性又は悪性）；ＰＤ１Ｌ（上皮腺癌を含む複数の悪性腫瘍）；ＩＧＦ−１Ｒ（上皮腺癌を含むほとんどの悪性腫瘍）；ＶＥＧＦ−Ｒ２（上皮腺癌を含む悪性腫瘍の大半に関連する血管系；前立腺幹細胞抗原（ＰＳＣＡ）（前立腺腺癌）；ＭＵＣ１（上皮悪性腫瘍）；ＣａｎＡｇ（結腸及び膵臓の癌腫のような腫瘍）；メソテリン（中皮腫及び卵巣や膵臓の腺癌を含む多数の腫瘍）；Ｐ−カドヘリン（乳癌を含む上皮悪性腫瘍）；ミオスタチン（ＧＤＦ８）（肉腫及び卵巣や膵臓の腺癌を含む多数の腫瘍）；Ｃｒｉｐｔｏ（ＴＤＧＦ１）（結腸癌、乳癌、肺癌、卵巣癌、及び膵臓癌を含む上皮悪性腫瘍）；ＡＣＶＲＬ１／ＡＬＫ１（白血病及びリンパ腫を含む複数の悪性腫瘍）；ＭＵＣ５ＡＣ（乳癌を含む上皮悪性腫瘍）；ＣＥＡＣＡＭ（乳癌を含む上皮悪性腫瘍）；ＣＤ１３７（Ｂ細胞又はＴ細胞、自己免疫、アレルギー性又は悪性）；ＣＸＣＲ４（Ｂ細胞又はＴ細胞、自己免疫、アレルギー性又は悪性）；ニューロピリン１（肺癌を含む上皮悪性腫瘍）；グリピカン（肝臓癌、脳腫瘍及び乳癌を含む複数の癌）；ＨＥＲ３／ＥＧＦＲ（上皮悪性腫瘍）；ＰＤＧＦＲａ（上皮悪性腫瘍）；ＥｐｈＡ２（神経芽細胞腫、黒色腫、乳癌、及び小細胞肺癌を含む複数の癌）；及びＣＤ１３８（骨髄腫）が挙げられる。
【０１１６】
抗体の例には、抗上皮増殖因子受容体抗体、たとえば、セツキシマブ、抗Ｈｅｒ２抗体、抗ＣＤ２０抗体、たとえば、リツキシマブ、抗ＣＤ２２抗体、たとえば、イノツズマブ、抗ＣＤ７０抗体、抗ＣＤ３３抗体、たとえば、ｈｐ６７．６又はゲムツズマブ、抗−ＭＵＣ１抗体、たとえば、ＧＰ１．４及びＳＭ３、抗−ＣＤ４０抗体、抗ＣＤ７４抗体抗−Ｐ−カドヘリン抗体、抗ＥｐＣＡＭ抗体、抗ＣＤ１３８抗体、抗Ｅ−カドヘリン抗体、抗ＣＥＡ抗体、及び抗ＦＧＦＲ３抗体が挙げられる。
【０１１７】
抗体は、当該技術で既知の及び本明細書で記載される標準的な架橋手順によって環状ペプチドに連結され得る。
【０１１８】
標的化部分によって標的とされ得る腫瘍関連の、免疫細胞関連の及び感染試薬関連の抗原を表１で提供する。
表１．標的化のための細胞表面抗原
（ａ）腫瘍関連抗原
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他の抗原には、αフェトタンパク質、Ｃａ−１２５及び前立腺特異抗原が挙げられる。
（ｂ）免疫細胞抗原
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（ｃ）感染物質関連抗原
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【０１１９】
或いは、標的化部分は、望ましくない細胞によって発現される実体に非免疫という意味で特異的に結合する、又はさもなければ、望ましくない細胞に会合するようになる化合物又はその一部であってもよい。従って、特異的な結合相手はホルモン、増殖因子、サイトカイン又は受容体リガンド（たとえば、アゴニスト又はアンタゴニスト）のいずれかであってもよい。
【０１２０】
たとえば、サイトカインは以前から、侵入する細菌に対して毒素を標的化するのに使用されている。遺伝子操作を用いて、たとえば、ＩＬ−２及び結合ドメインを欠失させた緑膿菌外毒素タンパク質を含有する組換えタンパク質が作出されている（Lorderboum-Galski et al, 1988 (62)）。この抗毒素は実験動物モデルで有効だった（Kozak et al, 1990 (63)）。ＩＬ−４、ＩＬ−６、α−ＭＳＨ、ＥＧＦ及びＴＮＦ−αとの融合タンパク質も作出されており、そのすべてが本発明の標的化部分として使用するのに適している。
【０１２１】
特に有用な標的化部分には、たとえば、ＩＬ−２、ＥＧＦ、ＶＥＧＦ、Ｆｌｔ３Ｌ、ＨＧＦ、ＩＧＦ、ＩＬ−６、又はＩＬ−４のようなサイトカインが挙げられる。ＩＬ−２及びＩＬ−４は、正常の休止Ｔ細胞が発現しないのに対して高親和性のＩＬ−２受容体を発現する成人Ｔ細胞白血病／リンパ腫、又はＩＬ−４受容体を発現するＴ細胞を標的とすることができる。ヒトＩＬ−４受容体に結合するモノクローナル抗体ＭＲ６は、クローン化したヘルパーＴ細胞のＩＬ−４が誘導する増殖及びポリクローナルＢ細胞によるＩｇＥの産生を阻害することができることが以前から示されている（Larche et al, 1988 (36)）。そのような標的化部分を用いて自己免疫疾患又はアレルギーにおけるリンパ系細胞の亜集団を排除してもよい。
【０１２２】
インスリン様増殖因子（ＩＧＦ−１及びＩＧＦ−１１）は悪性細胞によって優先的に取り込まれるので、腫瘍細胞を標的とするのに使用され得る。同様に、ＥＧＦを用いてＥＧＦ受容体を上方調節する悪性細胞を標的とるすことができる。また、腫瘍関連の血管はＶＥＧＦ受容体を過剰発現するので、ＶＥＧＦ増殖因子のファミリーによって標的化され得る。
【０１２３】
Ｆｌｔ３受容体は白血病で過剰発現され、急性及び慢性の白血病及び骨髄増殖性疾患についての治療標的であってもよい。
【０１２４】
骨髄腫細胞はＩＬ−６受容体を発現し、自己分泌方式で細胞増殖を刺激するように作用するＩＬ−６も分泌する。従って、ＩＬ−６は骨髄腫についての標的化部分として使用されてもよい。
【０１２５】
別の例では、標的化部分は、黒色腫細胞の多数で発現される黒色腫刺激ホルモン（ＭＳＨ）受容体に結合するＭＳＨである。
【０１２６】
当業者は、たとえば、望ましくない細胞に特異的な表面抗原又は表面分子を特定し、その抗原又は分子の結合相手を見いだすことによって、所与の望ましくない細胞についての好適な結合相手を容易に選択することができることが十分に理解される。上述のような腫瘍関連抗原、免疫細胞抗原及び感染性物質に対する抗体及びその断片についてかなりの研究がすでに行われている。従って便宜上、所与の細胞型についての適当な標的化部分を選択することには通常文献を検索することが関与する。或いは、望ましくない細胞を患者から採取し（たとえば、生検によって）、細胞に対して向けられた抗体を調製する。そのような「オーダーメイド」の抗体はすでに知られている。抗体は、それが入手された患者に由来するだけでなく、多数の他の患者についての腫瘍細胞にも結合を付与することが実証されている。従って、複数のそのような抗体が市販になっている。所与の望ましくない細胞の好適な結合相手を特定する他の方法には、遺伝的方法（たとえば、マイクロアレイ）、プロテオーム法（たとえば、示差質量分光分析）、免疫的方法（たとえば、腫瘍細胞で動物を免疫し、悪性細胞を特異的に標的とする抗体産生クローンを特定すること）及びシステム生物学法を用いて標的を特定するコンピュータ法が挙げられる。
【０１２７】
さらなる選択性の標的及び好適な結合相手を表２にて示す。
表２．腫瘍選択性の標的及び腫瘍関連抗原に対する結合相手
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【０１２８】
種々の癌を予防する又は治療するのに有用なさらなる標的を以下で提供する。
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【０１２９】
望ましくない細胞の存在を特徴とする種々の状態を予防する又は治療するのに有用なその上さらなる選択性の標的を以下で提供する。以下の例のすべてについて、治療用抗体はすでに入手可能である又は当業者が容易に調製することができる。
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【０１３０】
本明細書で使用されるとき、用語「抗体」は、ポリクローナル、モノクローナル、キメラ、単鎖、Ｆａｂ断片、Ｆａｂ発現ライブラリによって作出される断片及び二重特異性抗体を含むが、これらに限定されない。そのような断片には、標的物質に対する結合活性を保持する抗体全体の断片、Ｆｖ、Ｆ（ａｂ’）及びＦ（ａｂ’）２断片、と同様に単鎖抗体（ｓｃＦｖ）、抗体の抗原結合部位を含む融合タンパク質及び合成タンパク質が挙げられる。抗体の一部のみを含む標的化部分は、生体からのクリアランスの速度を最適化するので有利であってもよく、Ｆｃ部分による非特異的結合を受ける可能性が低くてもよい。含まれるのはまた、ドメイン抗体（ｄＡｂ）、二重特異性抗体、ラクダ抗体、及び操作されたラクダ抗体である。さらに、ヒトへの投与については、抗体及びその断片はヒト化された抗体であってもよく、それは今や当該技術で周知である（Janeway et al (2001) Immunobiology., 5th ed., Garland Publishing); An et al (2009) Therapeutic Monoclonal Antibodies:  From Bench to Clinic, ISBN: 978-0-470-11791-0）。
【０１３１】
含まれるのはまた、非対称性のＩｇＧ様抗体（たとえば、トリオマブ／クアドローマ、Ｔｒｉｏｎ  Ｐｈａｒｍａ／Ｆｒｅｓｅｎｉｕｓ  Ｂｉｏｔｅｃｈ；ノブ−イントゥ−ホール、Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ；Ｃｒｏｓｓ  ＭＡｂｓ、Ｒｏｃｈｅ；静電的に一致した抗体、ＡＭＧＥＮ；ＬＵＺ−Ｙ、Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ；鎖交換操作したドメイン（ＳＥＥＤ）体、ＥＭＤ  Ｓｅｒｏｎｏ；Ｂｉｏｌｏｎｉｃ、Ｍｅｒｕｓ；及びＦａｂ交換抗体、Ｇｅｎｍａｂ）、対称性のＩｇＧ様抗（たとえば、二重標的化（ＤＴ）−Ｉｇ、ＧＳＫ／Ｄｏｍａｎｔｉｓ；トゥ−イン−ワン抗体、Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ；架橋されたＭＡｂｓ、ｋａｒｍａｎｏｓ癌センター；ｍＡｂ２、Ｆ−ｓｔａｒ；及びＣｏｖＸ−体、ＣｏｖＸ／Ｐｆｉｚｅｒ）、ＩｇＧ融合（たとえば、二重可変ドメイン（ＤＶＤ）−Ｉｇ、Ａｂｂｏｔｔ；ＩｇＧ様二重特異性抗体、Ｅｌｉ  Ｌｉｌｌｙ；Ｔｓ２Ａｂ、Ｍｅｄｉｍｍｕｎｅ／ＡＺ；ＢｓＡｂ、ＺｙｍｏＧｅｎｅｔｉｃｓ；ＨＥＲＣＵＬＥＳ、Ｂｉｏｇｅｎ  Ｉｄｅｃ；ＴｖＡｂ、Ｒｏｃｈｅ）、Ｆｃ融合（たとえば、ＳｃＦｖ／Ｆｃ融合、Ａｃａｄｅｍｉｃ  Ｉｎｓｔｉｔｕｔｉｏｎ；ＳＣＯＲＰＩＯＮ、Ｅｍｅｒｇｅｎｔ  ＢｉｏＳｏｌｕｔｉｏｎｓ／Ｔｒｕｂｉｏｎ、ＺｙｍｏＧｅｎｅｔｉｃｓ／ＢＭＳ；二重親和性再標的化技術（Ｆｃ−ＤＡＲＴ）、ＭａｃｒｏＧｅｎｉｃｓ；二重（ＳｃＦｖ）２−Ｆａｂ、Ｎａｔｉｏｎａｌ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  Ｃｅｎｔｅｒ  ｆｏｒ  Ａｎｔｉｂｏｄｙ  Ｍｅｄｉｃｉｎｅ）、Ｆａｂ融合（たとえば、Ｆ（ａｂ）２、Ｍｅｄａｒｅｘ／ＡＭＧＥＮ；二重作用又はＢｉｓ−Ｆａｂ、Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ；Ｄｏｃｋ−ａｎｄ−Ｌｏｃｋ（ＤＮＬ）、ＩｍｍｕｎｏＭｅｄｉｃｓ；二価二重特異性、Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌ；及びＦａｂ−Ｆｖ、ＵＣＢ−Ｃｅｌｌｔｅｃｈ）、ＳｃＦｖ−及び二重特異性抗体に基づく抗体（たとえば、二重特異性Ｔ細胞エンゲージャー（ＢｉＴＥｓ）、Ｍｉｃｒｏｍｅｔ；直列二重特異性抗体（Ｔａｎｄａｂ）、Ａｆｆｉｍｅｄ；ＤＡＲＴｓ、ＭａｃｒｏＧｅｎｉｃｓ；単鎖二重特異性抗体、Ａｃａｄｅｍｉｃ；ＴＣＲ様抗体、ＡＩＴ、Ｒｅｃｅｐｔｏｒ  Ｌｏｇｉｃｓ；ヒト血清アルブミンＳｃＦｖ融合、Ｍｅｒｒｉｍａｃｋ；及びＣＯＭＢＯＤＩＥＳ、Ｅｐｉｇｅｎ  Ｂｉｏｔｅｃｈ）、ＩｇＧ／非ＩｇＧ融合（たとえば、免疫サイトカイン、ＥＭＤＳｅｒｏｎｏ、  Ｐｈｉｌｏｇｅｎ、ＩｍｍｕｎＧｅｎｅ、ＩｍｍｕｎｏＭｅｄｉｃｓ；超抗原融合タンパク質、Ａｃｔｉｖｅ  Ｂｉｏｔｅｃｈ；及び癌に対する免疫移動ｍＴＣＲ、ＩｍｍＴＡＣ）及びオリゴクローナル抗体（たとえば、Ｓｙｍｐｈｏｇｅｎ  ａｎｄ  Ｍｅｒｕｓ）である。
【０１３２】
抗体は、本明細書で記載される特異性決定領域と一緒に、参照によって本明細書に組み入れられるＣａｒｔｅｒ（２００６）“Ｐｏｔｅｎｔ  ａｎｔｉｂｏｄｙ  ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ  ｂｙ  ｄｅｓｉｇｎ”，Ｎａｔ．Ｒｅｖ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．６（５）：３４３−５７，及びＣａｒｔｅｒ（２０１１）“Ｉｎｔｒｏｄｕｃｔｉｏｎ  ｔｏ  ｃｕｒｒｅｎｔ  ａｎｄ  ｆｕｔｕｒｅ  ｐｒｏｔｅｉｎ  ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ：ａ  ｐｒｏｔｅｉｎ  ｅｎｇｉｎｅｅｒｉｎｇ  ｐｅｒｓｐｅｃｔｉｖｅ”，Ｅｘｐ．Ｃｅｌｌ．Ｒｅｓ．３１７（９）：１２６１−９によって記載された抗体様の足場のいずれかを持ってもよい。従って、用語「抗体」はアフィボディ及び非免疫グロブリンに基づくフレームワークも含む。例には、アドネクチン、アンチカリン、アフィリン、トランスボディ、ダルピン、トリマーＸ、マイクロプロテイン、フィノマー、アビマー、セントグリン及びカルビター（エカランチド）が挙げられる。
【０１３３】
抗体全体ではなく抗体断片を使用する利点は数倍である。小さなサイズの断片は改善された医薬特性、たとえば、固形組織へのより良い浸透をもたらし得る。さらに、抗原結合断片、たとえば、Ｆａｂ、Ｆｖ、ｓｃＦｖ及びｄＡｂ抗体断片は大腸菌又は酵母にて発現され、それから分泌され得るので、実験室での好都合な産生及び商業規模での経済的な製造を可能にする。
【０１３４】
抗体は、ＩｇＧ、ＩｇＥ、ＩｇＡ、ＩｇＭ及びＩｇＤのいずれのクラスでもよく、どの種に由来してもよい。抗体がＩｇＧであるならば、それはＩｇＧ１、ＩｇＧ２、ＩｇＧ３又はＩｇＧ４のいずれであってもよい。しかしながら、薬剤が特定の宿主に投与される場合、抗体又は少なくともその定常領域はその宿主に由来することが好まれる。たとえば、薬剤がヒトに投与される場合、抗体は好ましくはヒト抗体又はヒト化抗体等である。
【０１３５】
望ましくない細胞によって発現される特定の抗原に結合する好適な抗体は、当該技術で長い歴史を持つ技術を用いて当業者によって作製されてもよい。モノクローナル抗体及び抗体断片を調製する方法は当該技術で周知であり、それには、ハイブリドーマ技術(Kohler & Milstein (1975) “Continuous cultures of fused cells secreting antibody of predefined specificity. Nature 256: 495-497); 抗体ファージディスプレイ(Winter et al (1994) “Making antibodies by phage display technology.” Annu. Rev. Immunol. 12: 433-455); リボソームディスプレイ(Schaffitzel et al (1999) “Ribosome display: an in vitro method for selection and evolution of antibodies from libraries.” J. Immunol. Methods 231: 119-135);及び反復コロニーフィルタースクリーニング(Giovannoni et al (2001) “Isolation of anti-angiogenesis antibodies from a large combinatorial repertoire by colony filter screening.” Nucleic Acids Res. 29: E27)が挙げられる。さらに、本発明での使用に好適な抗体及び抗体断片は、たとえば、以下の出版物：“Ｍｏｎｏｃｌｏｎａｌ  Ｈｙｂｒｉｄｏｍａ  Ａｎｔｉｂｏｄｉｅｓ：Ｔｅｃｈｎｉｑｕｅｓ  ａｎｄ  Ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎ”，Ｈｕｒｒｅｌｌ（ＣＲＣ  Ｐｒｅｓｓ，１９８２）；“Ｍｏｎｏｃｌｏｎａｌ  Ａｎｔｉｂｏｄｉｅｓ：Ａ  Ｍａｎｕａｌ  ｏｆ  Ｔｅｃｈｎｉｑｕｅｓ”，Ｈ．Ｚｏｌａ，ＣＲＣ  Ｐｒｅｓｓ，１９８７，ＩＳＢＮ：０−８４９３６−４７６−０；“Ａｎｔｉｂｏｄｉｅｓ：Ａ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ  Ｍａｎｕａｌ”１ｓｔ  Ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｈａｒｌｏｗ  ＆  Ｌａｎｅ，Ｅｄｓ，Ｃｏｌｄ  Ｓｐｒｉｎｇ  Ｈａｒｂｏｒ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ  Ｐｒｅｓｓ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，１９８８．ＩＳＢＮ０−８７９６９−３１４−２；“Ｕｓｉｎｇ  Ａｎｔｉｂｏｄｉｅｓ：Ａ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ  Ｍａｎｕａｌ”２ｎｄ  Ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｈａｒｌｏｗ  ＆  Ｌａｎｅ，Ｅｄｓ，Ｃｏｌｄ  Ｓｐｒｉｎｇ  Ｈａｒｂｏｒ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ  Ｐｒｅｓｓ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，１９９９．ＩＳＢＮ０−８７９６９−５４３−９；及び“Ｈａｎｄｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ  Ａｎｔｉｂｏｄｉｅｓ”Ｓｔｅｆａｎ  Ｄuｂｅｌ，Ｅｄ．，１ｓｔ  Ｅｄｉｔｉｏｎ，−Ｗｉｌｅｙ−ＶＣＨ，Ｗｅｉｎｈｅｉｍ，２００７．ＩＳＢＮ３−５２７−３１４５３−９にて記載されている。
【０１３６】
別の実施形態では、標的化部分は核酸分子（たとえば、ＤＮＡ又はＲＮＡ）であってもよい。たとえば、標的化部分は特定の標的分子に結合する核酸アプタマーであってもよい。
【０１３７】
標的化部分の代替物が特異的な結合相手であるので、標的化部分は、対象への投与に続いて望ましくない細胞の近傍にて蓄積することが可能である非特異的な分子であってもよい。たとえば、高分子は腫瘍にて非特異的に蓄積することが知られる。腫瘍にて非特異的に蓄積することが知られる高分子には、アルブミン、免疫グロブリン、トランスフェリン、リポソーム、ナノ粒子（たとえば、コロイド状ナノ粒子）及び、デキストラン、ポリエチレングリコール、ポリリジン及びヒドロキシプロピルメチルアリールアミドを含む生分解性ポリマーが挙げられる。高分子は、ヌードマウスでのヒト異種移植腫瘍にて腫瘍のグラム当たりの投与された用量の最大で約２．０％蓄積する。ポリエチレングリコール及びデキストランのような高分子は、それらが腫瘍にて結合し、その濃度を改変する物質のクリアランス速度を改変することが見いだされている（Melton et al, 1987; Eno-Ammoquaye et al, 1996）。例外的な腫瘍では、非特異的な高分子は分泌される抗原に向けられた抗体よりも高い濃度で蓄積し得る（Searle et al, 1981）。
【０１３８】
そのような高分子が腫瘍に蓄積するという発見は、血管透過性／滞留亢進（ＥＰＲ）効果と呼ばれており、腫瘍の毛細血管の漏出及びリンパ排液の欠陥に起因している（Matsumura & Macda, 1986）。
【０１３９】
従って、望ましくない細胞が腫瘍細胞である場合、標的化部分は腫瘍に蓄積するこれらの高分子のいずれかであってもよい。好ましくは、本発明で使用される高分子は親水性であり、体液及び非経口投与用の従来の流体にて可溶性であることを特徴とする。好適には、高分子は反復する投与の間での全身性の蓄積が回避されるように生分解性である。しかしながら明らかに、望ましくない細胞（たとえば、腫瘍）の部位にて分解するのが速すぎて蓄積できないことがあってはならない。好ましくは、そのような高分子標的化部分を含む薬剤の分子量及びサイズは、これが効果的な血液：腫瘍の濃度勾配を提供するのに十分である血液濃度に役立つので、尿排泄のための腎臓の閾値のそれ（ＭＷ６０，０００）を超える。最大で少なくとも８００，０００、たとえば、最大で１６０，０００の分子量が一般に好適である。高分子は好ましくは細網内皮系によって容易に捕捉されないものである。所与の分子量は水和の水を除外する。
【０１４０】
サブユニットとして利用でき、生分解性ではない高分子は、生分解性でない成分が腎臓で濾過され、尿で排泄されるように生分解性の連結ユニットによって連結され得る。
【０１４１】
或いは、高分子を作製するのに使用されるポリマーが生分解性ではないので、抱合体の非生分解性部分の分子量は、生分解性部分の分解後、残った非生分解性部分が腎臓から排泄されるように腎臓の閾値（約７０，０００）未満であるべきであるならば、それが好まれる。
【０１４２】
好都合なことに、高分子はデキストラン、ポリアミノ酸、ナノ粒子（たとえば、コロイド状ナノ粒子）又は非腫瘍特異的タンパク質、たとえば、免疫グロブリン、アルブミン又はトランスフェリンのいずれかであってもよい。好適には、それは、スチレンと無水マレイン酸のコポリマーであってもよく、又はポリアスパラギン酸、ポリ−Ｌ−リジン、ポリエチレンイミン又はポリエチレングリコールであってもよい。
【０１４３】
そのような高分子は、ＷＯ１９９８／０２４４７８で記載されたようにメラニン細胞を指向する酵素プロドラッグ療法（ＭＤＥＰＴ）で使用されることが十分に理解される。
【０１４４】
標的化部分から離れて、他の分子が本発明の薬剤に結合されてもよく又は組み入れられてもよいことが理解されるであろう。たとえば、本発明の薬剤は以下でさらに記載されるもののいずれかを含むさらなる治療剤を含んでもよい。そのような薬剤の例には抗癌剤、抗炎症性ペプチド及びプロテアーゼ阻害剤が挙げられる。薬剤にはサイトカイン、ケモカイン又は補助剤が含まれてもよい。しかしながら、環状ペプチドに組み入れられる追加の部分（たとえば、標的化部分、さらなる治療剤、サイトカイン、ケモカイン又は補助剤）のサイズが大きければ大きいほど、環状ペプチド自体が免疫原性になる又は１以上の切断部位に酵素（たとえば、プロテアーゼ）が近づくのを妨げ得る二次構造を形成する機会が大きくなることが十分に理解されるであろう。従って、これらの追加の部分の活性のある領域（たとえば、所望の効果に関与する領域）のみが組み入れられるのであれば、それが好まれる。たとえば、ＩＬ−２のようなサイトカイン又は抗ウイルス記憶Ｔ細胞の移動に重要であることが示されているＣＸＣＬ９、１０若しくは１１のようなケモカインの活性のある領域を含むことは有利であり得る。
【０１４５】
環状ペプチドが、Ｔ細胞抗原ペプチドと、任意でペプチドである１以上の連結部分と、任意でペプチド標的化部分とを含む実施形態では、１以上の成分が核酸分子によってコードされてもよいペプチド又はポリペプチド（たとえば、融合ペプチド又は融合ポリペプチド）の一部であってもよいことが十分に理解される。本発明はそのような核酸分子及びそれらを含有する宿主を包含する。たとえば、当該技術で定評のある遺伝子操作技法を用いて、Ｔ細胞抗原ペプチドと、任意で１以上の連結部分（１以上の選択的に切断可能な切断部位を含有してもよい）と、任意でペプチド標的化部分とを含有するようにペプチドを作製してもよい。好適には、Ｔ細胞抗原ペプチド及び標的化ペプチドは、双方の部分がそれぞれの活性を保持するので薬剤が望ましくない細胞に対して標的化され得るように、且つＴ細胞抗原ペプチドが免疫応答を引き出すように望ましくない細胞によって提示され得るように連結される。Ｔ細胞抗原ペプチドと標的化ペプチドの部分は通常、上記で記載されたように望ましくない細胞の近傍にて選択的に切断可能である切断部位を含むリンカーペプチドによって連結される。
【０１４６】
好適な標的化部分をコードするポリヌクレオチドは当該技術で既知であり、又は、既知の配列から、たとえば、望ましくない細胞上で発現される表面マーカーと相互作用することが知られるタンパク質の配列から、又はＧｅｎＢａｎｋ、ＥＭＢＬ及びｄｂＥＳＴデータベースのようなヌクレオチド配列データベースに含有されるタンパク質の配列から容易に設計することができる。好適なＴ細胞抗原ペプチドをコードするポリヌクレオチドは当該技術で既知であり、又は既知の配列から容易に設計し、作製することができる。
【０１４７】
好適なリンカーペプチドをコードするポリヌクレオチドはリンカーペプチド配列から容易に設計し、作製することができる。
【０１４８】
従って、本発明で使用される薬剤をコードするポリヌクレオチドは既知の遺伝子操作技法を用いて容易に構築することができる。
【０１４９】
次いで核酸を好適な宿主で発現させて本発明の薬剤を産生させる。従って、本発明の薬剤をコードする核酸は、既知の技法に従って使用されてもよく、本明細書に含有される教示を考慮して適宜修飾して発現ベクターを構築してもよく、次いでそれを用いて本発明の薬剤の発現及び産生のために適当な宿主を形質転換する。
【０１５０】
本発明の薬剤をコードする核酸は適当な宿主に導入するために多種多様な他の核酸配列に連結されてもよいことが十分に理解される。当該技術で周知のように、対の一方の核酸は、宿主の性質、核酸の宿主への導入の方法、及びエピソームの維持若しくは統合が所望であるかどうかに左右されるであろう。
【０１５１】
本発明の薬剤のペプチド部分は、ペプチドの「模倣体」であることができ、すなわち、本明細書で記載されるようなアミノ酸配列を含む又はアミノ酸配列から成るペプチドの構造的特徴を模倣するペプチド模倣体であることができる。ペプチド模倣体は、治療上の使用、分解への耐性、透過性又は考えられる経口投与において一層さらに有利であり得る。
【０１５２】
上記で言及されたように、本発明者らは、環状ペプチド内のＴ細胞抗原ペプチドを提示することによって、標的化部分を省くことが可能であることを見いだしている。従って、本発明の実施形態では、薬剤は本明細書で記載されるような標的化部分を含まない。
【０１５３】
好ましくは、本発明の薬剤は、３７℃で少なくとも２、３、４、５又は６時間の、さらに好ましくは少なくとも１０、１５、２０又は２４時間の血漿における半減期を有する。
【０１５４】
たとえば、それをビオチン化することによって、又は当該技術で既知の検出性標識、たとえば、放射性標識、蛍光標識若しくは酵素標識を組み込むことによってさらに容易に検出できるように本発明の薬剤を修飾することが望ましくてもよい。
【０１５５】
本発明の特に好まれる実施形態は癌を予防する又は治療する薬剤を提供し、該薬剤は、Ｔ細胞抗原ペプチドを含む又はそれから成る環状ペプチド含み、その際、環化形態では、Ｔ細胞抗原ペプチドはＴ細胞応答を引き出すことができず、癌の近傍にて環状ペプチドにおける１以上の切断部位（たとえば、プロテアーゼ切断部位のような酵素的切断部位）を選択的に切断することによってＴ細胞抗原ペプチドはＴ細胞応答を引き出すことができるようになる。
【０１５６】
本発明のさらに好まれる実施形態は、癌を予防する又は治療する薬剤を提供し、該薬剤は、ペプチドＴ細胞抗原ペプチドを含む又はそれから成る環状ペプチド含み、その際、環化形態では、ペプチドＴ細胞抗原ペプチドはＴ細胞応答を引き出すことができず、癌の近傍にて環状ペプチドにおける１以上のプロテアーゼ切断部位を選択的に切断することによってペプチドＴ細胞抗原ペプチドはＴ細胞応答を引き出すことができるようになる。
【０１５７】
癌は、乳癌、卵巣癌、子宮内膜癌、子宮頸癌、膀胱癌、腎癌、黒色腫、肺癌、前立腺癌、精巣癌、甲状腺癌、脳腫瘍、食道癌、胃癌、膵臓癌、結腸直腸癌、肝臓癌、白血病、黒色腫、非ホジキンリンパ腫、ホジキンリンパ腫、急性骨髄性白血病、急性リンパ芽球性白血病、慢性リンパ芽球性白血病、リンパ球増殖性疾患、骨髄異形成疾患、骨髄増殖性疾患、肉腫、奇形腫、髄膜腫、膠芽細胞腫、頭頚部の癌、皮膚癌、副腎癌、横紋筋肉腫、骨肉腫及び前癌疾患のような任意の癌であってもよい。
【０１５８】
上述のように、本発明者らは、本発明の薬剤を用いて既存の免疫応答を再指向させ、特異的な方法で特定の望ましくない細胞を殺傷し得ることを示している。この方法でどの望ましくない細胞も標的化され得るので、本発明の薬剤は有意な治療潜在力を提供する。
【０１５９】
従って、本発明の第２の態様は、望ましくない細胞の存在を特徴とする状態を予防する又は治療する方法を提供し、該方法は、本発明の第１の態様に係る薬剤を対象に投与することを含む。
【０１６０】
従って、方法には、望ましくない細胞（たとえば、癌）を特徴とする状態を有する又はその状態を発生するリスクがある対象を特定することと、本発明の第１の態様に係る薬剤を対象に投与することと、望ましくない細胞の数を測定する試験を行うことによって又は対象の臨床症状をモニターすることによって対象にて望ましくない細胞のレベルをモニターすることとが関与し得る。モニターする工程の結果に応じて一層多くの薬剤を投与することが必要であってもよい。
【０１６１】
同様に、本発明は、望ましくない細胞の存在を特徴とする状態を予防する又は治療することにおける使用のために本発明の第１の態様に係る薬剤を包含する。
【０１６２】
本発明はまた、望ましくない細胞の存在を特徴とする状態を予防する又は治療するための薬物を製造することにおける本発明の第１の態様に係る薬剤の使用も包含する。
【０１６３】
状態及び望ましくない細胞についての優先傾向は本発明の第１の態様の薬剤に関して上述のとおりである。好ましくは、望ましくない細胞は腫瘍細胞であり、状態は腫瘍である。
【０１６４】
状態を予防すること又は治療することによって我々は、患者における症状を軽減すること又は緩和すること（すなわち、緩和用途）、症状が悪化する又は進行するのを防ぐこと、疾患を治療すること（たとえば、原因物質の阻害又は排除によって）、又はそれらから免れている対象にて状態若しくは疾患を予防することの意味を包含する。
【０１６５】
本発明の薬剤は外来診療所におけるオーダーメイド医療に適しており、それによって患者に投与されるほとんどの適当な薬剤は外来診療所にて決定され、選択され又は調製されることが十分に理解されるであろう。たとえば、対象に薬剤を投与する工程の前に、以下：（ｉ）対象のＭＨＣ対立遺伝子、（ｉｉ）Ｔ細胞抗原ペプチドに対する対象の細胞傷害性Ｔ細胞応答及び（ｉｉｉ）標的化部分の標的であり得る分子及び／又は本発明の薬剤における切断部位を切断することができる酵素に関する望ましくない細胞の発現プロファイルのいずれか１つが決定され得る。対象のＭＨＣ対立遺伝子は抗原レベルでの血清アッセイによって又は遺伝子レベルでのＤＮＡアッセイを用いることによって評価することができる。対象にて所与の抗原が特異的な細胞傷害性Ｔ細胞応答を刺激するかどうかを決定することは、対象から単離された末梢血単核細胞を抗原と接触させ、細胞増殖についての標準のアッセイを用いることによって行うことができる。望ましくない細胞の発現プロファイルを評価することは、核酸（たとえば、ＤＮＡ又はＲＮＡ転写物）又はタンパク質のレベルを測定する日常のアッセイを用いて生検試料にて行われ得る。たとえば、トランスクリプトーム法又はプロテオーム法を使用してもよい。このように、たとえば、望ましくない細胞によって発現される表面マーカーに特異的に結合するオーダーメイドされた標的化部分を特定することが可能であろう。望ましくない細胞の近傍にて選択的に切断され得る適当なプロテアーゼ切断部位を特定することも可能であり得る。
【０１６６】
従って、本発明の第２の態様の方法は、（ｉ）望ましくない細胞（たとえば、癌）の存在を特徴とする状態を有する又はその状態を発生するリスクがある対象を特定する工程と、（ｉｉ）対象から試料を採取する工程と、（ｉｉｉ）試料を分析してその対象における状態を予防する又は治療するためのＴ細胞抗原ペプチド及び／又は切断部位及び／又は標的化部分を特定する工程と、（ｉｉｉ）本発明の薬剤を調製する工程と、（ｉｖ）対象にその薬剤を投与する工程と、（ｖ）望ましくない細胞の数を決定する試験を行うことによって又は対象の臨床症状をモニターすることによって対象における望ましくない細胞のレベルをモニターする工程を包含してもよい。
【０１６７】
装置を用いて特定の患者に使用するのに最も適する薬剤を選択し、任意で調製してもよいことが十分に理解される。たとえば、装置は対象に由来する１以上の試料の自動的な分析を行い、この分析に基づいてその対象のためにオーダーメイドされた薬剤を選択し、任意で調製してもよい。従って、装置は、試料にて血清分析を行って、その患者にて使用するための最良のＴ細胞抗原ペプチドを特定するように、対象のＭＨＣ対立遺伝子を決定し、この試験に基づいて細胞傷害性Ｔ細胞応答を引き出すことにおける効率性のために種々のペプチドを決定してもよい。同様に、装置は、望ましくない細胞の近傍で選択的に切断される好適な切断部位を決定するように及び／又は望ましくない細胞に結合する好適な標的化部分を決定するように対象に由来する（たとえば、生検試料に由来する）望ましくない細胞の発現プロファイルを実行し得る。
【０１６８】
外来診療所においてこれらの工程の１以上を実施することによって、特定の患者のためにオーダーメイドされる薬剤を調製することができる。たとえば、薬剤は、患者のＭＨＣ分子に結合し、強力なＴ細胞応答を引き出すことが知られるＴ細胞抗原ペプチドと、望ましくない細胞の近傍でＴ細胞抗原ペプチドの解放を可能にするプロテアーゼ切断部位と、及び／又は望ましくない細胞によって発現される表面マーカーに選択的に結合することが知られる標的化部分とを含有することができる。
【０１６９】
一実施形態では、対象は、本発明の第１の態様に係る薬剤に加えてさらなる治療剤を投与される。たとえば、薬剤を投与して特定の状態を予防する又は治療する場合、その状態と闘うのに有用であることが知られるさらなる治療剤が投与され得る。例として、薬剤が癌を治療するためのものである場合、本発明の薬剤と同時にさらなる抗癌剤（たとえば、抗腫瘍化学療法）が対象に投与されてもよい。同様に、さらなる治療剤は、アレルギー疾患、炎症性疾患、再生医療及び神経変性疾患において治療適用を有することが知られるものであってもよい。
【０１７０】
さらなる治療剤は、本発明の薬剤と同時に投与されてもよいし（すなわち、同時製剤における任意での同時投与）、又は本発明の薬剤とは異なる時に投与されてもよい（すなわち、順次投与）ことが十分に理解される。
【０１７１】
さらなる治療剤は、ワクチン、免疫賦活剤、抗癌剤、本発明の薬剤に対する抗体反応を阻害する薬剤、プロテアーゼ阻害剤、及び／又は望ましくない細胞を標的とすることが可能であり、且つ本発明の薬剤における１以上の切断部位を切断することが可能である酵素に連結される標的化部分のいずれか１以上であってもよい。
【０１７２】
たとえば、使用される特定のＴ細胞抗原ペプチドに対するエフェクター免疫応答を強化するために、Ｔ細胞抗原ペプチドで対象にワクチン接種すること、及び／又は免疫賦活剤、たとえば、ＩＬ−２、ＩＬ−７、ＩＦＮα、ＧＭ−ＣＳＦ、メトフォルミン、レナリドミドを投与すること、及び／又は抗炎症薬剤、たとえば、イピリムマブを投与することが望ましくてもよく、そのすべてはさらなる治療剤と見なされてもよい。
【０１７３】
対象が免疫抑制剤を投与される者であるならば、本発明の薬剤が投与される際又は投与される前にこれらの免疫抑制剤が対象にて休薬される（たとえば、治療を中断することによって）ことも十分に理解される。
【０１７４】
同様に、有害な免疫応答が生体内で引き出される本発明の薬剤に関する免疫原性の課題を回避することを目的とする方法を採用することが望ましくてもよい。たとえば、対象は、Ｂ細胞の活性を阻害することが知られる１以上の薬剤、たとえば、リツキシマブ、サイクロホスファミド、Ｓｙｋ阻害剤、抗ＢＡＦＦ抗体（たとえば、ベリムマブ）、抗ＣＤ２２抗体、抗ＣＤ２０抗体及び抗ＣＤ１９抗体のいずれかが投与されてもよく、そのすべてがさらなる治療剤と見なされてもよい。この場合、たとえば、Ｂ細胞を除去する事前治療として本発明の薬剤に先立ってＢ細胞の阻害剤を対象に投与するならば、それは特に好まれる。
【０１７５】
別の実施形態では、本発明の薬剤の標的特異性を改善するように特定のプロテアーゼ阻害剤を投与することが適していてもよい。たとえば、薬剤が標的化部分を含む実施形態では、標的化部分が心臓及び乳腺の組織双方における細胞を結合することが知られるが、乳腺におけるもののみを標的とすべきであるならば、乳腺ではなく心臓にてＴ細胞抗原ペプチドがＴ細胞応答を引き出すことができるようになることに関与するプロテアーゼを選択的に阻害する薬剤を投与することが望ましくてもよい。言い換えれば、薬剤は、環状ペプチドの１以上の切断部位を選択的に切断することが可能であるが、望ましくない細胞の近傍（たとえば、その表面で又は表面の近傍で）ではなく、望ましい細胞の近傍（たとえば、その表面で又は表面の近傍で）でプロテアーゼが存在するプロテアーゼを阻害するように投与される。このことはまた、本発明の薬剤のプロテアーゼ切断部位は、その一部が望ましい細胞の近傍に存在し、且つその一部が望ましい細胞の近傍に存在する複数のプロテアーゼによって切断可能である事象においても有用である。この場合、標的化特異性は、望ましい細胞の近傍に存在するが、それにもかかわらず、切断部位を切断することが可能であるのでＴ細胞抗原ペプチドがＴ細胞応答を引き出すことができるようになるプロテアーゼを阻害するプロテアーゼ阻害剤を投与することによって改善され得る。阻害剤を投与する効果は、Ｔ細胞抗原ペプチドが優先的に望ましくない細胞の近傍でのみＴ細胞応答を引き出すことができるようになることを確保することになる。たとえば、癌である対象がＭＭＰ２及び他のプロテアーゼが活動的である活動期の関節リウマチを有し、本発明の薬剤における１以上の切断部位がＭＭＰ２を含む複数のプロテアーゼによって切断可能であるならば、ＭＭＰ２を阻害して関節炎の関節で薬剤の切断を妨げるが、別のプロテアーゼによる癌での切断を保持することが有益であってもよい。
【０１７６】
別の実施形態では、望ましくない細胞を標的化することが可能であり、同様に本発明の薬剤における１以上の切断部位を切断することが可能である酵素に連結される標的化部分を投与することが望ましくてもよい。このように、本発明の薬剤の標的化特異性は環状ペプチドにおける１以上の切断部位が所望の位置でのみ切断され得ることを確保することによってさらに改善されることになる。たとえば、対象は、望ましくない細胞の近傍の範囲内にて十分な量で酵素が確実に存在するように、特定の酵素に連結された標的化部分が先ず投与され、標的化部分に連結された酵素によって選択的に切断されることになる本発明の薬剤が二番目に投与されればよい。標的化部分及び酵素は本発明の第１の態様に関連して上記で記載されたもののいずれかであってもよい。好ましくは、酵素はプロテアーゼである。理想的には、酵素（たとえば、プロテアーゼ）は特定の切断配列に作用し、及び／又はたとえば、α２−マクログロブリンのような血漿プロテアーゼ阻害剤によって阻害されないものである。
【０１７７】
従って本発明は、望ましくない細胞の存在を特徴とする状態を予防する又は治療するのに使用するための、（ｉ）本発明の第１の態様に係る薬剤と、（ｉｉ）さらなる治療剤を含む組成物を包含する。本発明の薬剤及びさらなる治療剤が同時に又は順次投与され得ることを考えると、本発明は、さらなる治療剤を投与される対象にて望ましくない細胞の存在を特徴とする状態を予防する又は治療するのに使用するための本発明の第１の態様に係る薬剤を包含することが十分に理解されるであろう。当然、本発明は、本発明の第１の態様に係る薬剤を投与される対象にて望ましくない細胞の存在を特徴とする状態を予防する又は治療するのに使用するための治療剤を包含することになる。
【０１７８】
同様に、本発明は、望ましくない細胞の存在を特徴とする状態を予防するための薬物の製造における、（ｉ）本発明の第１の態様に係る薬剤と、（ｉｉ）さらなる治療剤を含む組成物の使用を包含する。再び、本発明の薬剤及びさらなる治療剤が同時に又は順次投与され得ることを考えると、本発明は、さらなる治療剤を投与される対象にて望ましくない細胞の存在を特徴とする状態を予防する又は治療するのに使用するための薬物の製造における、本発明の第１の態様に係る薬剤を含む組成物の使用を包含する。当然、本発明は、本発明の第１の態様に係る薬剤を投与される対象にて望ましくない細胞の存在を特徴とする状態を予防する又は治療するための薬物の製造における治療剤の使用を包含することになる。
【０１７９】
本発明はまた、（ｉ）本発明の第１の態様に係る薬剤と、望ましくない細胞の存在を特徴とする同じ状態を予防する又は治療するのに好適な（ｉｉ）さらなる治療剤とを含む組成物を提供する。直前の２つの段落で言及された治療剤は、本発明の薬剤によって治療可能なものと同じ、望ましくない細胞の存在を特徴とする状態を治療するのに好適な薬剤であってもよいことが十分に理解される。
【０１８０】
本発明の第３の態様は、薬物療法における使用のための本発明の第１の態様に係る薬剤を提供する。
【０１８１】
本発明の第４の態様は、第１の態様に係る薬剤と薬学上許容可能なキャリア、希釈剤又は賦形剤とを含む医薬組成物である。
【０１８２】
本発明の薬剤を単独で投与するのが可能である一方で、１以上の許容可能なキャリアと一緒に医薬製剤としてそれを提示するのが好ましい。キャリアは、治療剤と相溶性であり、そのレシピエントに対して有害ではないという意味で「許容可能」でなければならない。通常、キャリアは、無菌であり、発熱物質を含まない水又は生理食塩水であろう。
【０１８３】
適宜、製剤は単位薬剤形で好都合に提示されてもよく、薬学の技術で周知の方法のいずれかによって調製されてもよい。そのような方法には、１以上の付属成分を構成するキャリアと有効成分（望ましくない細胞の存在を特徴とする状態を治療する又は予防するための薬剤）を会合させる工程が含まれる。一般に、製剤は、有効成分を液状キャリア又は微細に分割した固形キャリア又はその双方と均一に且つ密接に会合させ、必要に応じて生成物を成形することによって調製される。
【０１８４】
経口投与に好適な本発明に係る製剤は、それぞれ、粉末又は顆粒として、水性液体又は非水性液体における溶液又は懸濁液として、又は水中油液状エマルジョン又は油中水液状エマルジョンとして所定の量の有効成分を含有する、たとえば、カプセル、カシェ又は錠剤のような別個の単位として提示されてもよい。有効成分はボーラス、舐剤又はペーストとしても提示され得る。
【０１８５】
錠剤は、任意で１以上の付属成分と共に圧縮する又は成形することによって作製されてもよい。圧縮された錠剤は、任意で結合剤（たとえば、ポビドン、ゼラチン、ヒドロキシプロピルメチルセルロース）、潤滑剤、不活性希釈剤、保存剤、崩壊剤（たとえば、デンプングリコール酸ナトリウム、架橋ポビドン、架橋ナトリウムカルボキシメチルセルロース）、表面活性剤、又は分散剤と混合された粉末又は顆粒のような流動性形態での有効成分を好適な機械にて圧縮することによって調製されてもよい。成形された錠剤は、不活性液状希釈剤によって濡らされた粉末化化合物の混合物を好適な機械にて成形することによって作製されてもよい。たとえば、所望の放出特性を提供する様々な比率でヒドロキシプロピルメチルセルロースを用いて、その中の有効成分の徐放又は制御放出を提供するように錠剤を任意で被覆してもよく又はそれに刻み目を付けてもよく、且つそのように製剤化してもよい。
【０１８６】
口腔における局所投与に好適な製剤には、好まれる基剤、普通、スクロース及びアカシア又はトラガカントにて有効成分を含むトローチ、不活性基剤、たとえば、ゼラチン及びグリセリン又はスクロース及びアカシアにて有効成分を含む芳香錠、及び好適な液状キャリアにて有効成分を含む洗口剤が挙げられる。
【０１８７】
非経口投与に好適な製剤には、抗酸化剤、緩衝液、静菌剤及び製剤を意図するレシピエントの血液と等張にする溶質を含有してもよい水性及び非水性の無菌注射溶液、及び懸濁剤及び増粘剤を含んでもよい水性及び非水性の無菌懸濁液が挙げられる。製剤は、単位用量又は複数回用量の容器、たとえば、密閉されたアンプル及びバイアルで提示されてもよく、たとえば、使用の直前に注射用水のような無菌の液状キャリアの添加のみを必要とする凍結乾燥（凍結乾燥）の状態で保存されてもよい。即席の注射用の溶液及び懸濁液は前に記載された種類の無菌の粉末、顆粒及び錠剤から調製されてもよい。
【０１８８】
本発明の薬剤は、坐薬又はペッサリーの形態で投与することができ、又はそれらはローション、溶液、クリーム、軟膏若しくは散布剤の形態で局所に塗布してもよい。薬剤はまた、たとえば、皮膚貼付剤の使用によって経皮的に投与されてもよい。
【０１８９】
好まれる単位投与製剤は、１日の用量又は単位、１日の下位用量又はその適当な分画の有効成分を含有するものである。
【０１９０】
上記で特に言及された成分に加えて、本発明の製剤は、当該製剤の型を考慮する従来の他の薬剤を含んでもよく、たとえば、経口投与に好適なものは風味剤を含んでもよい。
【０１９１】
個体に投与される薬剤の量は、特定の個体の状態と闘うのに有効な量である。量は内科医によって決定されてもよい。
【０１９２】
好ましくは、本明細書で記載される本発明の任意の態様の文脈では、治療される対象はヒトである。或いは、対象は動物、たとえば、ペット動物（たとえば、イヌ又はネコ）、実験動物（たとえば、実験用齧歯類、たとえば、マウス、ラット又はウサギ）、又は農業に重要な動物（すなわち、家畜）、たとえば、ウマ、ウシ、ヒツジ又はヤギであってもよい。
【０１９３】
本発明は、望ましくない細胞の存在を特徴とする状態を予防する又は治療するための要素のキットを提供するが、該キットは、（ｉ）本発明の第１の態様に係る薬剤と、（ｉｉ）望ましくない細胞を標的とすることが可能であり、本発明の第１の態様に係る薬剤における１以上の切断部位を切断することが可能である酵素に連結される標的化部分とを含む。
【０１９４】
好適な標的化部分及び１以上の切断部位を切断する酵素は本発明の第１の態様に関連して上述されている。
【０１９５】
標的化部分は、望ましくない細胞によって発現される実体の特異的な結合相手であってもよく、又は対象への投与に続いて望ましくない細胞の近傍で蓄積することが可能である非特異的な分子であってもよい。特異的な結合相手の例には、抗体、ホルモン、増殖因子、サイトカイン又は受容体リガンドのいずれかが挙げられ、非特異的な分子の例には、ポリエチレングリコール、デキストラン、ポリアミノ酸、免疫グロブリンのような非腫瘍特異性タンパク質、アルブミン、又はヒドロキシプロピルメチルアクリルアミドが挙げられる。好適な標的化部分の例（たとえば、抗体）は本発明の第１の態様に関連して上記で列記されている。
【０１９６】
標的化部分と酵素は当該技術で既知の常法によって連結されてもよい。たとえば、それらは、本明細書で記載されるような従来の架橋手順を用いて共有結合させてもよい。或いは、それらは、ビオチン／アビジン／ストレプトアビジンによって又は免疫的会合によって非共有結合させてもよい。血漿が遊離のビオチン（ビタミンＨ）を含有することを考えると、生体外でカップリングが行われる必要があることが十分に理解されるであろう。
【０１９７】
キットによって、酵素に連結された標的化部分を先ず対象に投与し、本発明の第１の態様に係る薬剤を投与する前に検出可能に標識された標的化部分（たとえば、放射線標識）によって対象における標的化部分の正しい局在を確立することが可能になることが十分に理解されるであろう。次いで、本発明の薬剤における１以上の選択的に切断可能な切断部位を切断する標的化部分に連結された酵素のお蔭で望ましくない細胞の近傍にてＴ細胞抗原ペプチドがＴ細胞応答を引き出すことができるようになる。これによって、既存の免疫応答を望ましくない細胞に対して再指向させるように、Ｔ細胞抗原ペプチドが望ましくない細胞の表面で提示されるのが可能になる。
【０１９８】
従って、本発明はさらに、望ましくない細胞の存在を特徴とする状態を予防する又は治療する方法を提供するが、該方法は、（ｉ）本発明の第１の態様に係る薬剤と、（ｉｉ）望ましくない細胞を標的とすることが可能であり、本発明の第１の態様に係る薬剤における１以上の切断部位を切断することが可能である酵素に連結される標的化部分とを対象に投与することを含む。好ましくは、酵素に連結された標的化部分は、本発明の第１の態様に係る薬剤の前に投与されて、たとえば、望ましくない細胞での標的化部分の正しい局在が確立されるのを可能にする。しかしながら、標的化部分は本発明の第１の態様に係る薬剤と同時に投与されてもよい。
【０１９９】
同様に、本発明は、望ましくない細胞の存在を特徴とする状態を予防する又は治療することにおいて使用するための本発明の第１の態様に係る薬剤と、望ましくない細胞を標的とすることが可能であり、本発明の第１の態様に係る薬剤における１以上の切断部位を切断することが可能である酵素に連結される標的化部分とを提供する。好ましくは、酵素に連結された標的化部分は、本発明の第１の態様に係る薬剤の前に投与されて、たとえば、望ましくない細胞での標的化部分の正しい局在が確立されるのを可能にする。しかしながら、標的化部分は本発明の第１の態様に係る薬剤と同時に投与されてもよい。
【０２００】
望ましくない細胞の存在を特徴とする状態は、腫瘍（良性又は悪性）、自己免疫疾患、循環器疾患、変性疾患、糖尿病、アレルギー反応、アルツハイマー病のような神経変性疾患、移植患者又は感染性疾患のいずれかであってもよい。
【０２０１】
本発明は今や、以下の図面及び実施例を活用してさらに詳細に記載されるであろう。
【図面の簡単な説明】
【０２０２】
【図１】プロテアーゼ阻害剤カクテルの存在下又は非存在下にて環状ペプチドでパルスしたＬＣＬを示す図である。
【図２】プロテアーゼ阻害剤カクテルの存在下又は非存在下にて環状ペプチドでパルスしたＬＣＬ及び健常Ｂ細胞を示す図である。
【図３】ＬＣＬモデルにおける環状ペプチドの血漿安定性を示す図である。
【図４】プロテアーゼ阻害剤カクテルの存在下又は非存在下にて環状ペプチドでパルスしたＳＷ６２０結腸直腸細胞株を示す図である。
【図５】結腸直腸癌モデルにおける環状ペプチドの血漿安定性を示す図である。
【図６】ＬＣＬモデルにおける環状ペプチド及び抗体ペプチドエピトープ抱合体（ＡＰＥＣ）の血漿安定性の比較を示す図である。
【図７】本発明の環状ペプチドの実施例の模式図である。
【実施例】
【０２０３】
実施例１：プロテアーゼ阻害剤カクテルの存在下又は非存在下にて環状ペプチドでパルスしたＬＣＬ
ＬＣＬ（腫瘍Ｂ細胞）をプロテアーゼ阻害剤カクテルと共に又はそれを伴わずに３７℃で２時間インキュベートした。処理した又は処理しない細胞に１０μｇの環状ペプチド又は１０μｇの線状ペプチドを加えた。環状ペプチドのアミノ酸配列はＦＲＧＧＡＮＬＶＰＭＶＡＴＶＡＡ（配列番号２７８）だった。プロテアーゼ切断配列「ＦＲ」はカテプシンＢによって認識され、Ｔ細胞エピトープＮＬＶＰＭＶＡＴＶはＨＬＡ*０２０１に拘束される。環状ペプチドはＪＰＴＰｅｐｔｉｄｅ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓから入手した。これらの細胞をペプチド特異的なＴ細胞と共に一晩インキュベートし、処理されたペプチドのＴ細胞認識についてＩＦＮγをアッセイした。
【０２０４】
環状ペプチドは１００％環化されているわけではないという可能性があるので、少量の線状ペプチドがバイアルに残るであろう。このための対照として、Ｔ細胞のみを環状ペプチドで処理した。Ｔ細胞はペプチドの環状形態を処理しないはずであるが、線状形態を提示できるので、この対照にて産生されたＩＦＮγのレベルは環状ペプチドのバイアルに存在する線状ペプチドの量を説明することになる。
【０２０５】
図１は結果を示す。
【０２０６】
線状ペプチドでパルスされた標的細胞は、それらがプロテアーゼ阻害剤で培養されようとされまいとにかかわらず、類似のＴ細胞認識を示す。線状ペプチドが標的細胞のＭＨＣに結合するのを可能にするのにプロテアーゼが線状ペプチドに作用する必要はないので、これは予想される。
【０２０７】
環状ペプチドで処理した標的細胞はプロテアーゼ阻害剤の非存在下で培養した場合、ＩＦＮγに対するはるかに大きな応答を示す。これは、プロテアーゼが環状ペプチドに作用してウイルスエピトープを遊離した後、環状ペプチドは標的細胞のＭＨＣに結合することができるという必須条件を明らかにしている。細胞をプロテアーゼ阻害剤の存在下で培養した場合、Ｔ細胞認識に約７５％の低下がある。興味深いことに、プロテアーゼ阻害剤と共に見られる応答は、Ｔ細胞を環状ペプチドのみと共に培養した場合見られるレベルに非常に似ているということは、見られる応答はプロテアーゼ活性を必要としない線状ペプチドにもよることを示唆している。
【０２０８】
実施例２：プロテアーゼ阻害剤カクテルの存在下又は非存在下で環状ペプチドによってパルスされたＬＣＬ及び健常Ｂ細胞
ＬＣＬ（腫瘍Ｂ細胞）又は健常Ｂ細胞をプロテアーゼ阻害剤カクテルと共に又はそれを伴わずに３７℃で２時間インキュベートした。処理した又は処理しない細胞に１０μｇの環状ペプチド又は１０μｇの線状ペプチドを加えた。環状ペプチドのアミノ酸配列はＦＲＧＧＡＮＬＶＰＭＶＡＴＶＡＡ（配列番号２７８）だった。プロテアーゼ切断配列「ＦＲ」はカテプシンＢによって認識され、Ｔ細胞エピトープＮＬＶＰＭＶＡＴＶはＨＬＡ*０２０１に拘束される。環状ペプチドはＪＰＴＰｅｐｔｉｄｅ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓから入手した。これらの細胞をペプチド特異的なＴ細胞と共に一晩インキュベートし、処理されたペプチドのＴ細胞認識についてＩＦＮγをアッセイした。
【０２０９】
図２は結果を示す。
【０２１０】
線状ペプチドでパルスされた健常なＢ細胞は、それらがプロテアーゼ阻害剤で培養されようとされまいとにかかわらず、類似のＴ細胞認識を示した。線状ペプチドが標的細胞のＭＨＣに結合するのを可能にするのにプロテアーゼが線状ペプチドに作用する必要はないので、これは予想される。Ｂ細胞をＰＩＣで処理した場合に見られる小さな低下は、類似の効果がＰＩＣとインキュベートした場合のＬＣＬ＋ペプチド＋Ｔ細胞で見ることができるので、標的細胞にＰＩＣを加える希釈効果のせいであると思われる。
【０２１１】
環状ペプチドで処理した健常なＢ細胞は、環状ペプチドで処理したＬＣＬと比べて有意に低下した量のＩＦＮγ及びＴ細胞を環状ペプチドのみと培養した場合に見られるのに匹敵するレベルでのＩＦＮγを示す。このことは、このレベルのＩＦＮγ産生は環化されたペプチドと共に試験管内で見いだされる少量の線状ペプチドのせいである可能性があることを示唆している。
【０２１２】
環状ペプチドで標識された未処理のＢ細胞と比べて、プロテアーゼ阻害剤カクテルで処理された後、環状ペプチドで処理した健常なＢ細胞に対する応答にはほとんど差異はない（見られる応答は、Ｔ細胞のみ＋環状ペプチドに似たレベルであり、多分環状ペプチドのバイアルの存在する少ないレベルの線状ペプチドのせいである）。これは、標識されたＬＣＬで見られるのと同じ方法で健常なＢ細胞が環状ペプチドを処理することはできないことを示している。このことは、健常なＢ細胞はＬＣＬほど多量のプロテアーゼを発現していないので腫瘍細胞ができるのと同じレベルでペプチドを処理できないためであると考えられる。
【０２１３】
ＬＣＬについての結果は実施例１で示されたものに類似する。これらの結果は健常な細胞に対する腫瘍細胞の差次的な標的化を明らかにしている。
【０２１４】
実施例３：ＬＣＬモデルにおける環状ペプチドの血漿安定性
ＬＣＬ（腫瘍Ｂ細胞）をプロテアーゼ阻害剤カクテル（ＰＩＣ）と共に又はそれを伴わずに３７℃で２時間インキュベートした。３７℃にて４時間、ヒトの血漿で処理した１０μｇの環状ペプチド又は１０μｇの線状ペプチドをＰＩＣ処理した又は処理していない細胞に加えた。環状ペプチドは実施例１で記載したものと同じだった。これらの細胞をペプチド特異的なＴ細胞と共に一晩インキュベートし、処理されたペプチドのＴ細胞認識についてＩＦＮγをアッセイした。
【０２１５】
図３は結果を示す。ＬＣＬについての結果（棒グラフの下の３セット）は実施例１及び２で示されたものに類似する。
【０２１６】
線状ペプチドの４時間の血清処理の後、ＰＩＣ処理にかかわらず、ペプチドで標識されている標識細胞に向けたＴ細胞応答はなかった。このことは、予想されたペプチドを血漿が破壊していることを示唆しており、以前のデータは線状ペプチドが血清で非常に短い半減期を有することを示している。
【０２１７】
環状ペプチドの血清処理は応答を低下させたが、ペプチドに対する応答が依然として明らかにあるということは、環状ペプチドが血漿では少なくとも約４時間安定であることを示唆している。標的細胞をプロテアーゼ阻害剤カクテルと共に事前インキュベートした場合、低下があるので、環状ペプチドは、「活性化」されるには依然として切断される必要がある。
【０２１８】
血清の非存在下で環状ペプチドによって標識されたＴ細胞は、その後血清によるペプチドの処理の際、消失するペプチドに対する非常に小さな応答を示す。このことは、見られる小さな応答が血漿による処理の際、破壊されている環状ペプチドのバイアルにおける少量の線状ペプチドのせいであり得ることを示唆している。
【０２１９】
実施例４：プロテアーゼ阻害剤カクテルの存在下又は非存在下で環状ペプチドによってパルスされたＳＷ６２０結腸直腸細胞株
ＳＷ６２０細胞（結腸直腸細胞株）をプロテアーゼ阻害剤カクテルと共に又はそれを伴わずに３７℃で２時間インキュベートした。１０μｇの環状ペプチド又は１０μｇの線状ペプチドを処理した又は処理していない細胞に加えた。これらの細胞をペプチド特異的なＴ細胞と共に一晩インキュベートし、処理されたペプチドのＴ細胞認識についてＩＦＮγをアッセイした。環状ペプチドは実施例１で記載したものと同じだった。
【０２２０】
ＬＣＬモデルに類似して、環状ペプチドは１００％環化しているわけではなく、少量の線状ペプチドがバイアルに残る可能性がある。このための対照として、Ｔ細胞のみを環状ペプチドで処理した。Ｔ細胞はペプチドの環状形態を処理しないはずであるが、線状形態を提示できるので、この対照にて産生されたＩＦＮγのレベルは環状ペプチドのバイアルに存在する線状ペプチドの量を説明することになる。
【０２２１】
図４は結果を示す。
【０２２２】
線状ペプチドでパルスした標的細胞は、それらがプロテアーゼ阻害剤で培養されたかどうかにかかわりなく、類似のＴ細胞認識を示す。線状ペプチドを標的細胞のＭＨＣに結合させるのにプロテアーゼが線状ペプチドに作用する必要はないので、これは予想される。
【０２２３】
環状ペプチドで処理した標的細胞は、プロテアーゼ阻害剤の非存在下で培養した場合ＩＦＮγに対してはるかに大きな応答を示す。これは、それを標的細胞のＭＨＣに結合させる前にウイルスエピトープを遊離するのにプロテアーゼが環状ペプチドに作用する必要性を明らかにしている。細胞をプロテアーゼ阻害剤の存在下で培養した場合、Ｔ細胞認識に約６５％の低下がある。興味深いことに、プロテアーゼ阻害剤と共に見られる応答は、Ｔ細胞を環状ペプチドのみと共に培養した場合見られるレベルに非常に似ているということは、見られる応答はプロテアーゼ活性を必要としない線状ペプチドにもよることを示唆している。
【０２２４】
実施例５：結腸直腸癌モデルにおける環状ペプチドの血漿安定性
３７℃にて２時間、ヒト血漿で処理した１０μｇの環状ペプチド又は１０μｇの線状ペプチドと共にＳＷ６２０細胞（結腸直腸細胞株）をインキュベートした。これらの細胞をペプチド特異的なＴ細胞と共に一晩インキュベートし、処理されたペプチドのＴ細胞認識についてＩＦＮγをアッセイした。環状ペプチドは実施例１で記載したものと同じだった。
【０２２５】
図５は結果を示す。
【０２２６】
線状ペプチドの２時間の血清処理の後、ペプチドで標識されている標的細胞に向けたＴ細胞応答はなかった。これは、血漿が予想された線状ペプチドを破壊していることを示唆している。
【０２２７】
環状ペプチドの血清処理は応答を約６０％低下させたが、依然として明らかにペプチドに対する応答があるということは、環状ペプチドは少なくとも２時間、血漿にて安定であることを示唆している。
【０２２８】
血清の非存在下で環状ペプチドによって標識されたＴ細胞は、その後、血清によるペプチドの処理の際、消失するペプチドに対して非常に小さな応答を示す。このことは、見られる小さな応答は血漿による処理の際、破壊されている環状ペプチドのバイアルにおける少量の線状ペプチドのせいであり得ることを示唆している。
【０２２９】
単独で、Ｔ細胞はＩＦＮγを自然に産生することはなく、前もってペプチドによって処理されていない標的細胞を認識することはない。
【０２３０】
実施例６：ＬＣＬモデルにおける環状ペプチドと抗体／ペプチドエピトープ抱合体（ＡＰＥＣ）の血漿安定性の比較
ヒト血漿と共に３７℃で４時間処理した１０μｇの環状ペプチド又は１０μｇのＡＰＥＣを標的細胞に加えた。これらの細胞をペプチド特異的なＴ細胞と共に一晩インキュベートし、処理されたペプチドのＴ細胞認識についてＩＦＮγをアッセイした。環状ペプチドは実施例１で記載したものと同じだった。
【０２３１】
図６は結果を示す。
【０２３２】
環状ペプチド（白棒）の血清処理は、未処理の環状ペプチドに比べて応答を約５０％低下させたが、依然として明らかに環状ペプチドに対する応答があるということは、環状ペプチドは少なくとも４時間、血漿にて安定であることを示唆している。ＡＰＥＣ（黒棒）の血清処理は未処理のＡＰＥＣで標識された細胞に比べて標識された標的細胞に対するＴ細胞応答を約９０％低下させた。このことは、ＡＰＥＣが環状ペプチドに比べて血漿にて低下した安定性を有することを示唆している。
【０２３３】
血清の非存在下で環状ペプチドによって標識されたＴ細胞は、その後血清によるペプチドの処理の際、消失するペプチドに対する非常に小さな応答を示す。このことは、見られる小さな応答が血漿による処理の際、破壊されている環状ペプチドのバイアルにおける少量の線状ペプチドのせいであり得ることを示唆している。
【０２３４】
単独で、Ｔ細胞はＩＦＮγを自然に産生することはなく、前もってペプチドによって処理されていない標的細胞を認識することはない。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【配列表】
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【国際調査報告】
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2016523888.tif 000034
2016523888.tif 000035
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