(57)【要約】  本発明は、一般構造式（Ｉ）と（ＩＩ）で表される化合物と医薬的に許容されるその塩であって、式中Ｘ；Ｒ１−Ｒ３；Ｒ１１；Ｒ１２；とＲ１４は請求項で定義されるとおりである、化合物と医薬的に許容されるその塩、医薬的組成物、癌の予防及び治療への利用及び方法を包含する。2016510029.tif 000123
2016510029.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉ：
【化１】
2016510029.tif 000109
（式中、Ｒ１は
【化２】
2016510029.tif 000110
であり；
環Ａは５員ヘテロアリールであり；
環Ｔはフェニルまたは６員ヘテロアリールであり；
Ｒ２はＨ、Ｆ、Ｃｌ又はメチルであり；
Ｒ３はＨ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、又はＣ１−Ｃ６ジアルキルアミノ−Ｃ１−Ｃ６アルキルであり；
Ｒ５は置換されていない又は置換されている５−６員飽和ヘテロシクリル又は
置換された４−７員ヘテロシクリルアミノであり；
Ｒ６はＨ、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６ハロアルコキシ又はハロであり；および
Ｘは、ＣＨ又はＮであり；
但しＲ５は４−モルフォリニルではない）
の化合物および該化合物の医薬的に許容される塩。
【請求項２】
ＸがＣＨである請求項１の化合物および該化合物の医薬的に許容される塩。
【請求項３】
Ｒ３がＨである請求項１の化合物および該化合物の医薬的に許容される塩。
【請求項４】
Ｒ２がＨ又はメチルである請求項１の化合物および該化合物の医薬的に許容される塩。
【請求項５】
Ｒ２がメチルである請求項１の化合物および該化合物の医薬的に許容される塩。
【請求項６】
Ｒ１が置換されているフェニルである請求項１の化合物および前記化合物の医薬的に許容される塩。
【請求項７】
Ｒ１が置換されているピリジル又は置換されているピリミジニルである請求項１の化合物および前記化合物の医薬的に許容される塩。
【請求項８】
Ｒ５が置換されていてもよいピペラジニル、置換されていてもよいピペリジニル、置換されていてもよいピロリジニル、置換されていてもよいジアゼパニルまたは置換されていてもよいアゼチジニルアミノであり、前記ピペラジニル環、前記ピペリジニル環、前記ピロリジニル環、前記ジアゼパニル環および前記アゼチジニル環は、Ｃ１−３アルキル、Ｃ１−３ハロアルキル、Ｃ１−４アルコキシカルボニル、Ｃ１−３アルキルアミノ、置換されていてもよい５−６員ヘテロシクリル、Ｃ１−４アルキルカルボニル、Ｃ１−４アルキルスルホニル、アミノスルホニル、Ｃ１−４ヒドロキシアルキルカルボニル、Ｃ１−４アルキルアミノカルボニルおよびＣ１−４ハロアルキルカルボニルから選択される一つ以上の置換基で置換されていてもよい請求項１の化合物および前記化合物の医薬的に許容される塩。
【請求項９】
Ｒ１が
【化３】
2016510029.tif 000111
である請求項１の化合物および前記化合物の医薬的に許容される塩。
【請求項１０】
Ｒ５が１−フルオロエチルアゼチジン−３−イルアミノである請求項１の化合物および前記化合物の医薬的に許容される塩。
【請求項１１】
Ｒ６がＨ、メトキシ又はクロロである請求項１の化合物および前記化合物の医薬的に許容される塩。
【請求項１２】
Ｎ−（３−（２−（（２−メトキシ−４−（４−メチル−１−ピペラジニル）フェニル）アミノ）−７−オキソピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−８（７Ｈ）−イル）フェニル）−２−プロペンアミド；
（２Ｅ）−Ｎ−（３−（２−（（２−メトキシ−４−（４−メチル−１−ピペラジニル）フェニル）アミノ）−７−オキソピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−８（７Ｈ）−イル）フェニル）−２−ブテンアミド；
Ｎ−（３−（２−（（４−（４−メチル−１−ピペラジニル）フェニル）アミノ）−７−オキソピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−８（７Ｈ）イル）フェニル）−２−プロペンアミド；
Ｎ−（３−（２−（（２−メトキシ−４−（４−メチル−１−ピペラジニル）フェニル）アミノ）−５−メチル−７−オキソピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−８（７Ｈ）−イル）フェニル）−２−プロペンアミド；
Ｎ−（３−（６−エチル−２−（（２−メトキシ−４−（４−メチル−１−ピペラジニル）フェニル）アミノ）−７−オキソピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−８（７Ｈ）−イル）フェニル）−２−プロペンアミド；
Ｎ−（３−（２−（（４−メトキシ−６−（４−メチル−１−ピペラジニル）−３−ピリジニル）アミノ）−７−オキソピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−８（７Ｈ）−イル）フェニル）−２−プロペンアミド；
（２Ｅ）−４−（ジメチルアミノ）−Ｎ−（３−（２−（（２−メトキシ−４−（４−メチル−１−ピペラジニル）フェニル）アミノ）−７−オキソピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−８（７Ｈ）−イル）フェニル）−２−ブテンアミド；
Ｎ−（４−フルオロ−３−（２−（（２−メトキシ−４−（４−メチル−１−ピペラジニル）フェニル）アミノ）−７−オキソピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−８（７Ｈ）−イル）フェニル）−２−プロペンアミド；
Ｎ−（３−（２−（（４−（（１−（２−フルオロエチル）−３−アゼチジニル）アミノ）−２−メトキシフェニル）アミノ）−７−オキソピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−８（７Ｈ）−イル）フェニル）−２−プロペンアミド；
２−クロロ−Ｎ−（３−（２−（（２−メトキシ−４−（４−メチル−１−ピペラジニル）フェニル）アミノ）−７−オキソピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−８（７Ｈ）−イル）フェニル）アセトアミド；
３−（ジメチルアミノ）−Ｎ−（３−（２−（（２−メトキシ−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル）アミノ）−７−オキソピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−８（７Ｈ）−イル）フェニル）プロパンアミド；
Ｎ−（３−（２−（（４−（（１−アセチルアゼチジン−３−イル）アミノ）−２−メトキシフェニル）アミノ）−７−オキソピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−８（７Ｈ）−イル）フェニル）アクリルアミド；
Ｎ−（３−（２−（（２−クロロ−４−（４−メチル−１−ピペラジニル）フェニル）アミノ）−７−オキソピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−８（７Ｈ）−イル）フェニル）−２−プロペンアミド；
Ｎ−（３−（２−（（４−（（１−（２−フルオロエチル）−３−アゼチジニル）アミノ）−２−メトキシフェニル）アミノ）−５−メチル−７−オキソピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−８（７Ｈ）−イル）フェニル）−２−プロペンアミド；
Ｎ−（３−（５−メチル−２−（（４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル）アミノ）−７−オキソピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−８（７Ｈ）−イル）フェニル）アクリルアミド；
Ｎ−（３−（２−（（２−メトキシ−４−（ピペラジン−ｌ−イル）フェニル）アミノ）−５−メチル−７−オキソピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−８（７Ｈ）−イル）フェニル）アクリルアミド
Ｎ−（３−（２−（（２−メトキシ−４−（１−メチルピペリジン−４−イル）フェニル）アミノ）−５−メチル−７−オキソピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−８（７Ｈ）−イル）フェニル）アクリルアミド；および
Ｎ−（３−（２−（（４−（４−アセチルピペラジン−１−イル）−２−メトキシフェニル）アミノ）−５−メチル−７−オキソピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−８（７Ｈ）−イル）フェニル）アクリルアミドから選択される請求項１の化合物並びに前記化合物の医薬的に許容される塩。
【請求項１３】
式ＩＩ：
【化４】
2016510029.tif 000112
（式中、Ｒ２はＨ又はメチルであり；
Ｒａは置換されていてもよいピペラジニル、置換されていてもよいピペリジニル、置換されていてもよいピロリジニル、置換されていてもよいジアゼパニル、適宜にまたは置換されていてもよいアゼチジニルアミノであり；および
ＲｂはＨ又はメトキシである）
の化合物および医薬的に許容されるその塩。
【請求項１４】
Ｒ２がメチルである請求項１３の化合物および前記化合物の医薬的に許容される塩。
【請求項１５】
Ｒｂがフェニル環の３位にある請求項１３の化合物および前記化合物の医薬的に許容される塩。
【請求項１６】
Ｒａが置換されていてもよいピペラジニル、置換されていてもよいピペリジニル、置換されていてもよいピロリジニルまたは置換されていてもよいジアゼパニルであり；前記ピペラジニル環、前記ピペリジニル環、前記ピロリジニル環と前記ジアゼパニル環はＣ１−３アルキル、Ｃ１−３ハロアルキル、Ｃ１−４アルコキシカルボニル、Ｃ１−３アルキルアミノ、置換されていてもよい５−６員ヘテロシクリル、Ｃ１−４アルキルカルボニル、Ｃ１−４アルキルスルホニル、アミノスルホニル、Ｃ１−４ヒドロキシアルキルカルボニル、Ｃ１−４アルキルアミノカルボニル、およびＣ１−４ハロアルキルカルボニルから選択される一つ以上の置換基で置換されていてもよい請求項１３の化合物および前記化合物の医薬的に許容される塩。
【請求項１７】
Ｒａがアゼチジニルアミノであり；前記アゼチジニルはＣ１−３アルキル、Ｃ１−３ハロアルキル、Ｃ１−４アルコキシカルボニル、Ｃ１−３アルキルアミノ、置換されていてもよい５−６員ヘテロシクリル、Ｃ１−４アルキルカルボニル、Ｃ１−４アルキルスルホニル、アミノスルホニル、Ｃ１−４ヒドロキシアルキルカルボニル、Ｃ１−４アルキルアミノカルボニル、およびＣ１−４ハロアルキルカルボニルから選択される一つ以上の置換基で置換されていてもよい請求項１３の化合物および前記化合物の医薬的に許容される塩。
【請求項１８】
式Ｉａ：
【化５】
2016510029.tif 000113
（式中、Ｒは
【化６】
2016510029.tif 000114
であり；
Ｒ１１は置換されていないかもしくは置換されているフェニルまたは置換されていないかもしくは置換されている４−６員ヘテロシクリルであり；
Ｒ１２はＨ、またはメチルであり；
Ｒ１４はＨ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ又はフェニル−Ｃ１−Ｃ６アルキルであり；および
Ｒ１７はＨ又はメチルであり；
但しＲが３−ベンズアクリルアミド、Ｒ１２がメチル、Ｒ１４がＨである場合、Ｒ１１は３−メトキシ−４−メチルピペラジン−１−イル−フェニルまたはフェニルではなく；
更に、Ｒが３−ベンズアクリルアミド、Ｒ１２がＨ、Ｒ１４がベンジルである場合、Ｒ１１は３−メトキシ−４−メチルピペラジン−１−イル−フェニルではなく；
更に、Ｒ１２がＨである場合、Ｒ１４はメチル又はメトキシではない）
の化合物および医薬的に許容されるその塩。
【請求項１９】
Ｒが
【化７】
2016510029.tif 000115
である請求項１８の化合物および前記化合物の医薬的に許容される塩。
【請求項２０】
Ｒ１４がＨ、ベンジル、又はメトキシである請求項１８の化合物および前記化合物の医薬的に許容される塩。
【請求項２１】
Ｒ１４がＨである請求項１８の化合物および前記化合物の医薬的に許容される塩。
【請求項２２】
Ｒ１２がメチルである請求項１８の化合物および前記化合物の医薬的に許容される塩。
【請求項２３】
Ｒ１１が
【化８】
2016510029.tif 000116
（式中、環Ａは５員ヘテロアリールであり；環Ｔはフェニルであり；Ｒ１５は置換されていないかもしくは置換されている６員含窒素ヘテロシクリル、Ｃ１−４アルキルアミノ−Ｃ１−４アルキルアミノ、Ｃ１−４ヒドロキシアルキルアミノ、５員含窒素ヘテロシクリル−Ｃ１−４アルキルアミノ、５員含窒素ヘテロシクリル−オキシ、Ｃ１−４アルキルアミノ−Ｃ１−４アルコキシ、又はＣ１−４アルコキシ−Ｃ１−４アルコキシであり；Ｒ１６はＣ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、クロロ、フルオロ、Ｈ、Ｃ１−４ハロアルコキシおよびＣ１−４ハロアルキルから選択される一つ以上の置換基であり；Ｒ１８はＣ１−４アルキル、Ｃ１−４アルキルアミノ−Ｃ１−４アルキル、置換されていないかもしくは置換されている５員含窒素ヘテロシクリル又は置換されていないかもしくは置換されている６員含窒素ヘテロシクリルである）
である請求項１８の化合物および前記化合物の医薬的に許容される塩。
【請求項２４】
Ｒ１１がフェニルである請求項１８の化合物および前記化合物の医薬的に許容される塩。
【請求項２５】
Ｒ１１が置換されたピラゾリルである請求項１８の化合物および前記化合物の医薬的に許容される塩。
【請求項２６】
Ｒ１５が置換されていてもよいピペラジニル、置換されていてもよいピペリジニル、Ｎ−（Ｎ’，Ｎ’−ジメチルアミノエチル）−Ｎ−メチルアミノ、Ｎ−ヒドロキシエチル−Ｎ−メチルアミノ、Ｎ−（２−オキソ−１−ピロリジニルエチル）−Ｎ−メチルアミノ、Ｎ−（１−ピロリジニルエチル）−Ｎ−メチルアミノ、１−メチル−３−ピロリジニルオキシ、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノプロポキシ、Ν、Ν−ジメチルアミノエトキシ、又はメトキシエトキシであり；前記ピペラジニル環および前記ピペリジニル環はメチル、トリフルオロメチル、１−ヒドロキシ−１−メチルエチルおよびアセチルから選択される一つ以上の置換基で置換されていてもよい請求項１８の化合物および前記化合物の医薬的に許容される塩。
【請求項２７】
Ｒ１６がメチル、メトキシ、クロロ、フルオロ、Ｈ、トリフルオロメチル又はジフルオロメトキシである請求項１８の化合物および前記化合物の医薬的に許容される塩。
【請求項２８】
Ｒ１８がメチル、エチル、イソプロピル、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノエチル、１−メチル−ピロリジニル、又は１−メチルピペリジニルである請求項１８の化合物および前記化合物の医薬的に許容される塩。
【請求項２９】
Ｒ１１が
【化９】
2016510029.tif 000117
である請求項１８の化合物および前記化合物の医薬的に許容される塩。
【請求項３０】
式ＩＩａ：
【化１０】
2016510029.tif 000118
（式中、Ｒａ１は置換されていない又は置換されている６員含窒素ヘテロシクリルであり；
Ｒｂ１はＣ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、クロロ、フルオロ、Ｈ、Ｃ１−４ハロアルコキシ、およびＣ１−４ハロアルキルから選択される一つ以上の置換基であり；
但しＲｂ１が３−メトキシのときＲａ１は１−メチル−４−ピペラジニルではない）
の化合物および医薬的に許容されるその塩。
【請求項３１】
Ｒｂ１がフェニル環上の３位にある請求項３０の化合物および前記化合物の医薬的に許容される塩。
【請求項３２】
Ｒａ１がピペリジニル又はピペラジニルであり；前記ピペリジニル環又は前記ピペラジニル環はＣ１−３アルキル、Ｃ１−４アルキルカルボニル、およびＣ１−４ヒドロキシアルキルから選択される一つ以上の置換基で置換されていてもよい請求項３０の化合物および前記化合物の医薬的に許容される塩。
【請求項３３】
Ｒａ１が
【化１１】
2016510029.tif 000119
である請求項３０の化合物および前記化合物の医薬的に許容される塩。
【請求項３４】
Ｒｂ１がメチル、メトキシ、クロロ、フルオロ、Ｈ、トリフルオロメチル又はジフルオロメトキシである請求項３０の化合物および前記化合物の医薬的に許容される塩。
【請求項３５】
式ＩＩＩａ：
【化１２】
2016510029.tif 000120
（式中
Ｒ３１は置換されている５員ヘテロアリールであり；
Ｒ３２はＨ又はメチルであり；
Ｒ３４はＨ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ又はフェニル−Ｃ１−Ｃ６アルキルであり；および
Ｒ３１はＣ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、クロロ、フルオロ、Ｃ１−４ハロアルコキシ、Ｃ１−４ハロアルキル、Ｃ１−４アルキルアミノ−Ｃ１−４アルキル、置換されていない又は置換されている５員含窒素ヘテロシクリル、および置換されていない又は置換されている６員含窒素ヘテロシクリルから選択される一つ以上の置換基で置換されている）
の化合物および医薬的に許容されるその塩。
【請求項３６】
Ｒ３１が置換されていてもよいピラゾリル、置換されていてもよいイソキサゾリル、置換されていてもよいチアジアゾリル、又は置換されていてもよいイミダゾリルであり；前記ピラゾリル環、前記イソキサゾリル環、前記チアジアゾリル環または前記イミダゾリル環は、メチル、エチル、イソプロピル、メトキシ、クロロ、フルオロ、トリフルオロメチル、ジフルオロメトキシ、Ν，Ν−ジメチルアミノエチル、１−メチル−ピロリジニルまたは１−メチルピペリジニルから選択される一つ以上の置換基で置換されている請求項３５の化合物および前記化合物の医薬的に許容される塩。
【請求項３７】
Ｒ３１が置換されていてもよいピラゾリルであり；前記ピラゾリル環は、メチル、エチル、イソプロピル、メトキシ、クロロ、フルオロ、トリフルオロメチル、ジフルオロメトキシ、Ν，Ν−ジメチルアミノエチル、１−メチル−ピロリジニルおよび１−メチルピペリジニルから選択される一つ以上の置換基で置換されている請求項３５の化合物および前記化合物の医薬的に許容される塩。
【請求項３８】
Ｒ３１が
【化１３】
2016510029.tif 000121
である請求項３５の化合物および前記化合物の医薬的に許容される塩。
【請求項３９】
Ｒ３４がＨ，ベンジル、又はメトキシである請求項３５の化合物および前記化合物の医薬的に許容される塩。
【請求項４０】
式ＩＶａ：
【化１４】
2016510029.tif 000122
（式中、Ｒａ４はＣ１−４アルキルアミノ−Ｃ１−４アルキルアミノ、Ｃ１−４ヒドロキシルアルキルアミノ、５員含窒素ヘテロシクリル−Ｃ１−４アルキルアミノ、５員含窒素ヘテロシクリル−オキシ、Ｃ１−４アルキルアミノ−Ｃ１−４アルコキシ、又はＣ１−４アルコキシ−Ｃ１−４アルコキシであり；
Ｒｂ４はＣ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、クロロ、フルオロ、Ｈ、Ｃ１−４ハロアルコキシ、およびＣ１−４ハロアルキルから選択される一つ以上の置換基である）
の化合物および医薬的に許容されるその塩。
【請求項４１】
Ｒａ４がＮ−（Ｎ’，Ｎ’−ジメチルアミノエチル）−Ｎ−メチルアミノ、Ｎ−ヒドロキシエチル−Ｎ−メチルアミノ、Ｎ−（２−オキソ−１−ピロリジニルエチル）−Ｎ−メチルアミノ、Ｎ−（ｌ−ピロリジニルエチル）−Ｎ−メチルアミノ、１−メチル−３−ピロリジニルオキシ、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノプロポキシ、Ν，Ν−ジメチルアミノエトキシ、又はメトキシエトキシである請求項４０に記載の化合物および前記化合物の医薬的に許容される塩。
【請求項４２】
Ｒｂ４がメチル、メトキシ、クロロ、フルオロ、Ｈ、トリフルオロメチル又はジフルオロメトキシである請求項４０に記載の化合物および前記化合物の医薬的に許容される塩。
【請求項４３】
Ｎ−（３−（２−（（４−（（２−（ジメチルアミノ）エチル）（メチル）アミノ）−２−メトキシフェニル）アミノ）−５−メチル−７−オキソピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−８（７Ｈ）−イル）フェニル）−２−プロペンアミド；
Ｎ−（３−（２−（（４−（（２−（ジメチルアミノ）エチル）（メチル）アミノ）フェニル）アミノ）−５−メチル−７−オキソピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−８（７Ｈ）−イル）フェニル）−２−プロペンアミド；
Ｎ−（３−（２−（（３−フルオロフェニル）アミノ）−５−メチル−７−オキソピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−８（７Ｈ）−イル）フェニル）−２−プロペンアミド；
Ｎ−（３−（５−メチル−２−（（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）−７−オキソピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−８（７Ｈ）−イル）フェニル）−２−プロペンアミド；
Ｎ−（３−（２−（（ｌ−（２−（ジメチルアミノ）エチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）−５−メチル−７−オキソピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−８（７Ｈ）−イル）フェニル）−２−プロペンアミド；
８−（（（３Ｓ）−１−アクリロイル−３−ピロリジニル）メチル）−２−（（２−メトキシ−４−（４−メチル−１−ピペラジニル）フェニル）アミノ）−５−メチルピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７（８Ｈ）−オン；
Ｎ−（３−（２−（（１，３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）−５−メチル−７−オキソピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−８（７Ｈ）−イル）フェニル）−２−プロペンアミド；
Ｎ−（３−（２−（（１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）アミノ）−５−メチル−７−オキソピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−８（７Ｈ）−イル）フェニル）−２−プロペンアミド；
Ｎ−（３−（２−（（４−（２−（ジメチルアミノ）エトキシ）−２−フルオロフェニル）アミノ）−５−メチル−７−オキソピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−８（７Ｈ）−イル）フェニル）−２−プロペンアミド；
Ｎ−（３−（２−（（３−クロロ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）−５−メチル−７−オキソピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−８（７Ｈ）−イル）フェニル）−２−プロペンアミド；
Ｎ−（３−（２−（（１，３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）−７−オキソピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−８（７Ｈ）−イル）フェニル）−２−プロペンアミド；
Ｎ−（３−（５−メチル−２−（（１−メチル−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）−７−オキソピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−８（７Ｈ）−イル）フェニル）−２−プロペンアミド；
Ｎ−（３−（５−メチル−２−（（４−（１−メチル−４−ピペリジニル）フェニル）アミノ）−７−オキソピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−８（７Ｈ）−イル）フェニル）−２−プロペンアミド；
Ｎ−（３−（２−（（４−（２−（ジメチルアミノ）エトキシ）−２−メトキシフェニル）アミノ）−５−メチル−７−オキソピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−８（７Ｈ）−イル）フェニル）−２−プロペンアミド；
Ｎ−（３−（２−（（１，３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）アミノ）−５−メチル−７−オキソピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−８（７Ｈ）−イル）フェニル）−２−プロペンアミド；
Ｎ−（３−（２−（（４−（２−メトキシエトキシ）フェニル）アミノ）−５−メチル−７−オキソピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−８（７Ｈ）−イル）フェニル）−２−プロペンアミド；
Ｎ−（３−（２−（（４−（（２−ヒドロキシエチル）（メチル）アミノ）−２−メトキシフェニル）アミノ）−５−メチル−７−オキソピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−８（７Ｈ）−イル）フェニル）−２−プロペンアミド；
Ｎ−（３−（５−メチル−７−オキソ−２−（（４−（４−ピペリジニル）フェニル）アミノ）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−８（７Ｈ）−イル）フェニル）−２−プロペンアミド；
Ｎ−（３−（５−メチル−２−（（ｌ−（１−メチルエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）−７−オキソピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−８（７Ｈ）−イル）フェニル）−２−プロペンアミド；
Ｎ−（３−（２−（（２−クロロ−４−（（２−（ジメチルアミノ）エチル）（メチル）アミノ）フェニル）アミノ）−５−メチル−７−オキソピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−８（７Ｈ）−イル）フェニル）−２−プロペンアミド；
Ｎ−（３−（５−メチル−２−（（３−メチル−１−（１−メチル−４−ピペリジニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）−７−オキソピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−８（７Ｈ）−イル）フェニル）−２−プロペンアミド；
Ｎ−（３−（５−メチル−２−（（５−メチル−１−（１−メチル−４−ピペリジニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）−７−オキソピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−８（７Ｈ）−イル）フェニル）−２−プロペンアミド；
（Ｓ）−Ｎ−（３−（２−（（２−メトキシ−４−（（１−メチルピロリジン−３−イル）オキシ）フェニル）アミノ）−５−メチル−７−オキソピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−８（７Ｈ）−イル）フェニル）アクリルアミド２，２，２−トリフルオロアセテート；
Ｎ−（３−（２−（（３−フルオロ−４−（４−メチル−１−ピペラジニル）フェニル）アミノ）−５−メチル−７−オキソピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−８（７Ｈ）−イル）フェニル）−２−プロペンアミド；
Ｎ−（３−（２−（（２−クロロ−４−（２−（ジメチルアミノ）エトキシ）フェニル）アミノ）−５−メチル−７−オキソピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−８（７Ｈ）−イル）フェニル）−２−プロペンアミド；
Ｎ−（３−（２−（（４−（２−（ジメチルアミノ）エトキシ）フェニル）アミノ）−５−メチル−７−オキソピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−８（７Ｈ）−イル）フェニル）アクリルアミド；
Ｎ−（３−（５−メチル−２−（（３−メチル−４−（４−メチル−１−ピペラジニル）フェニル）アミノ）−７−オキソピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−８（７Ｈ）−イル）フェニル）−２−プロペンアミド；
Ｎ−（３−（２−（（４−（４−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）−ｌ−ピペリジニル）フェニル）アミノ）−５−メチル−７−オキソピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−８（７Ｈ）−イル）フェニル）−２−プロペンアミド；
Ｎ−（３−（６−メトキシ−２−（（２−メトキシ−４−（４−メチル−１−ピペラジニル）フェニル）アミノ）−５−メチル−７−オキソピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−８（７Ｈ）−イル）フェニル）−２−プロペンアミド；
Ｎ−（３−（２−（（４−（４−アセチル−１−ピペラジニル）−２−クロロフェニル）アミノ）−５−メチル−７−オキソピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−８（７Ｈ）−イル）フェニル）−２−プロペンアミド；
Ｎ−（３−（２−（（４−（（３Ｒ）−３，４−ジメチル−１−ピペラジニル）−２−メトキシフェニル）アミノ）−５−メチル−７−オキソピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−８（７Ｈ）−イル）フェニル）−２−プロペンアミド；
Ｎ−（３−（２−（（４−（（３Ｓ）−３，４−ジメチル−１−ピペラジニル）−２−メトキシフェニル）アミノ）−５−メチル−７−オキソピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−８（７Ｈ）−イル）フェニル）−２−プロペンアミド；
Ｎ−（３−（２−（（４−（３−（ジメチルアミノ）プロポキシ）フェニル）アミノ）−５−メチル−７−オキソピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−８（７Ｈ）−イル）フェニル）−２−プロペンアミド；
Ｎ−（３−（２−（（２−メトキシ−４−（メチル（２−（２−オキソ−１−ピロリジニル）エチル）アミノ）フェニル）アミノ）−５−メチル−７−オキソピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−８（７Ｈ）−イル）フェニル）−２−プロペンアミド；
Ｎ−（３−（５−メチル−２−（（３−メチル−１−（（３Ｓ）−１−メチル−３−ピロリジニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）−７−オキソピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−８（７Ｈ）−イル）フェニル）−２−プロペンアミド；
Ｎ−（３−（２−（（２−メトキシ−４−（メチル（２−（１−ピロリジニル）エチル）アミノ）フェニル）アミノ）−５−メチル−７−オキソピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−８（７Ｈ）−イル）フェニル）−２−プロペンアミド；
Ｎ−（３−（２−（（４−（（２−（ジメチルアミノ）エチル）（メチル）アミノ）−２−メチルフェニル）アミノ）−５−メチル−７−オキソピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−８（７Ｈ）−イル）フェニル）−２−プロペンアミド；
（２Ｅ）−Ｎ−（３−（２−（（４−（（２−（ジメチルアミノ）エチル）（メチル）アミノ）−２−メトキシフェニル）アミノ）−５−メチル−７−オキソピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−８（７Ｈ）−イル）フェニル）−２−ブテンアミド；
Ｎ−（３−（２−（（４−（２−（ジメチルアミノ）エトキシ）−２−フルオロフェニル）アミノ）−５−メチル−７−オキソピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−８（７Ｈ）−イル）フェニル）−２−プロペンアミド；および
（２Ｅ）−Ｎ−（３−（２−（（４−（２−（ジメチルアミノ）エトキシ）−２−メトキシフェニル）アミノ）−５−メチル−７−オキソピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−８（７Ｈ）−イル）フェニル）−２−ブテンアミドから選択される請求項１８の化合物および前記化合物の医薬的に許容される塩。
【請求項４４】
医薬的に許容されるキャリアーと請求項１〜４３のいずれかの化合物を含む医薬組成物。
【請求項４５】
有効量の請求項１〜４３のいずれかの化合物を投与することを含む、対象の癌の治療方法。
【請求項４６】
有効量の請求項１〜４３のいずれかの化合物を投与することを含む、哺乳動物におけるＥＧＦＲ／ＥｒｂＢ２に関連する障害の治療方法。
【請求項４７】
有効量の請求項１〜４３のいずれかの化合物を投与することを含む、対象におけるＥＧＦＲ突然変異体に関連する疾病の治療方法。
【請求項４８】
前記ＥＧＦＲ突然変異体に関連する疾病が肺癌である請求項４７の治療方法。
【請求項４９】
前記ＥＧＦＲ突然変異体に関連する疾病が非小細胞肺癌である請求項４７の治療方法。
【請求項５０】
治療剤としての使用のための、請求項１〜４３のいずれかの化合物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
優先権
本出願は、本明細書にそれらの明細書の全体が参照として組み込まれる２０１３年３月１日に出願された米国仮特許出願第６１／７７１５８２号及び２０１３年１１月５日に出願された米国仮特許出願第６１／９００１５６号の利益の優先権を主張する。
【０００２】
本発明は、医薬品の分野におけるものであり、具体的には、癌を治療するための化合物、組成物、用途及び方法に関する。
【背景技術】
【０００３】
タンパクキナーゼは、細胞機能の制御を保つ、広範囲の多様な細胞プロセスの調整において中心的な役割を果たす大きなタンパクファミリーを代表する。そのようなキナーゼの一部として、ａｂｌ、Ａｔｋ、ｂｃｒ−ａｂｌ、Ｂｌｋ、Ｂｒｋ、Ｂｔｋ、ｃ−ｋｉｔ、ｃ−ｍｅｔ、ｃ−ｓｒｃ、ＣＤＫｌ、ＣＤＫ２、ＣＤＫ３、ＣＤＫ４、ＣＤＫ５、ＣＤＫ６、ＣＤＫ７、ＣＤＫ８、ＣＤＫ９、ＣＤＫ１０、ｃＲａｆｌ、ＣＳＦ１Ｒ、ＣＳＫ、ＥＧＦＲ、ＥｒｂＢ２、ＥｒｂＢ３、ＥｒｂＢ４、Ｅｒｋ、Ｆａｋ、ｆｅｓ、ＦＧＦＲ１、ＦＧＦＲ２、ＦＧＦＲ３、ＦＧＦＲ４、ＦＧＦＲ５、Ｆｇｒ、ｆｌｔ−１、Ｆｐｓ、Ｆｒｋ、Ｆｙｎ、Ｈｃｋ、ＩＧＦ−１Ｒ、ＩＮＳ−Ｒ、Ｊａｋ、ＫＤＲ、Ｌｃｋ、Ｌｙｎ、ＭＥＫ、ｐ３８、ＰＤＧＦＲ、ＰＩＫ、ＰＫＣ、ＰＹＫ２、ｒｏｓ、ｔｉｅ、ｔｉｅ２、ＴＲＫ、Ｙｅｓ、とＺａｐ７０がある。そのようなキナーゼの抑制は、重要な治療目的となった。
【０００４】
薬理学的標的としてのタンパクキナーゼに対する最初の興味は、構造的に改質された細胞タンパクキナーゼを、多くのウイルス性発癌遺伝子が構成酵素活性によって暗号化していることを発見したことによって、かきたてられた。これらの発見は、ヒト増殖疾患における発癌遺伝子関連タンパクキナーゼの関与の可能性を指摘した。その後、種々のより繊細なメカニズムから生じる、調節を解除されたタンパクキナーゼ活性は、例えば、癌、ＣＮＳ病態、や免疫関連疾病などの多くの重大なヒト疾患の病態生理と関連付けられてきた。異常なタンパクキナーゼ活性からもたらされる疾患病態および／または病状をブロックできる選択的タンパクキナーゼ阻害剤の開発が、それ故、多大な興味を引き起こしてきた。
【０００５】
ＥｒｂＢ受容体ファミリーはサブクラスＩ受容体チロシンキナーゼスーパーファミリーに属し、上皮増殖因子受容体（ＥＧＦＲ又はＥｒｂＢ１）、Ｅｒｂ１３２（ＨＥＲ２２又はｐ１８５ｎｅｕ）、Ｅｒｂ１３３（ＨＥＲ３）、とＥｒｂ１３４（ＨＥＲ４又はｒｖｒｏ２）を含む４つの特徴的な受容体を含む。全充実性腫瘍の６０％超は、少なくともこれらのタンパク又はそのリガンドのうちの１つを過剰に発現する。
【０００６】
ＥＧＦＲ又はＥｒｂＢ１は、ヒト悪性腫瘍に関連づけられてきた。ＥＧＦＲの過剰発現は、胸、肺、頭頚や膀胱腫瘍によく見られる。ＥＧＦＲ又はＴＧＦ−αやＥＧＦなどのそのリガンドに対する単クローン性抗体が、そのような悪性腫瘍の治療における治療剤として評価されてきた。可逆性阻害剤タルセバ（エルロチニブ）やイレッサ（ゲフィチニブ）は現在、活性化突然変異を起こしている非小細胞肺癌患者に対する第一選択治療である。
【０００７】
ＥＧＦＲのチロシンキナーゼドメインにおける活性化突然変異は、非小細胞肺癌を持つ患者において確認されている。（Ｌｉｎ，Ｎ．Ｕ．；Ｗｉｎｅｒ，Ｅ．Ｐ．，Ｂｒｅａｓｔ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ  ６：２０４−２１０，２００４）。最も一般的な活性化突然はＬ８５８ＲとｄｅｌＥ７４６−Ａ７５０である。他の突然変異体Ｔ７９０Ｍは、そのような臨床的に耐性のある患者の少なくとも半数に検出されている。更に、Ｔ７９０Ｍはまた先存する可能性があり、Ｔ７９０Ｍ突然変異に対して独立した発癌遺伝子としての役割があり得る。加えて、生殖細胞系ＥＧＦＲ  Ｔ７９０Ｍ突然変異は一定の家族性肺癌と結びついている。
【０００８】
ＢＩＢＷ２９９２、ＨＫＩ−２７２やＰＦ−０２９９８０４などの第二世代の共有結合性阻害剤も含む現在開発中の薬剤は耐Ｔ７９０Ｍ突然変異に対しては効果的であるが、同時発生的なＷＴ  ＥＧＦＲ阻害によって用量規制毒性を示す。このように、治療剤として有用な突然変異体選択的なＥＧＦＲキナーゼ阻害剤を発見することが依然として必要である。
【０００９】
本発明の化合物は、これまで癌治療用としては報告されていなかった。
【先行技術文献】
【非特許文献】
【００１０】
【非特許文献１】Ｌｉｎ，Ｎ．Ｕ．；Ｗｉｎｅｒ，Ｅ．Ｐ．，Ｂｒｅａｓｔ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ  ６：２０４−２１０，２００４
【発明の概要】
【００１１】
本発明は、ＥＧＦＲ突然変異体に仲介される疾病、例えば、癌などの疾病の治療に役立つ、新分類の７−オキソーピリド［２，３−ｄ］ピリミジンを含む。したがって、本発明は、更に、その化合物を含む医薬組成物と、本発明の化合物や組成物を用いる、例えば、乳、肺、頭頚、膀胱癌などの充実性腫瘍の治療といったＥＧＦＲ突然変異体に仲介される疾病やその他の疾患の治療の方法と、本発明の化合物を調製するのに役立つ中間物と工程を含む。
【００１２】
本発明の化合物は、次の一般構造式で表され、および医薬的に許容されるその塩：
【化１】
2016510029.tif 000003
式中、Ｘ；Ｒ１；Ｒ２；とＲ３は以下に定義される。
【００１３】
本発明の化合物は、また次の一般構造式で表され、および医薬的に許容されるその塩：
【化２】
2016510029.tif 000004
式中、Ｒ；Ｒ１１；Ｒ１２；とＲ１４は以下に定義される。
【００１４】
上述は、単に本発明のある態様を要約しているだけであって、決して本発明を制限するのもではなくまた決して本発明を制限するものと見なされるべきではない。本明細書に引用されている全ての特許、特許出願、及びその他の出版物は、その全体が参照として本明細書に組み込まれる。
【発明を実施するための形態】
【００１５】
発明の叙述
本発明の一つの態様は、一般構造式Ｉを持つ化合物と医薬的に許容されるその塩に関する：
【化３】
2016510029.tif 000005
式中Ｒ１は
【化４】
2016510029.tif 000006
であり；
式中環Ａは、５員ヘテロアリールであり；
式中環Ｔは、フェニル又は６員ヘテロアリールであり；
式中Ｒ２は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ又はメチルであり；
式中Ｒ３は、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、又はＣ１−Ｃ６ジアルキルアミノ−Ｃ１−Ｃ６アルキルであり；
式中Ｒ５は、置換されていない又は置換されている５−６員飽和ヘテロシクリル、又は置換された４−７員ヘテロシクリルアミノであり；
式中Ｒ６は、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６ハロアルコキシ、又はハロであり；
式中Ｘは、ＣＨ又はＮであり；
ただしＲ５は４−モルフォリニルではないことを条件とする。
【００１６】
他の実施形態においては、基ＸはＣＨである。
【００１７】
他の実施形態においては、基Ｒ３はＨである。
【００１８】
他の実施形態においては、基Ｒ２はＨ又はメチルである。
【００１９】
他の実施形態においては、基Ｒ２はメチルである。
【００２０】
他の実施形態においては、基Ｒ１は置換されたフェニルである。
【００２１】
他の実施形態においては、Ｒ１は置換されたピリジル又は置換されたピリミジニルである。
【００２２】
他の実施形態においては、Ｒ５は置換されていてもよいピペラジニル、置換されていてもよいピペリジニル、置換されていてもよいピロリジニル、置換されていてもよいジアゼパニル、又は置換されていてもよいアゼチジニルアミノであり、該ピペラジニル、ピペリジニル、ピロリジニル、ジアゼパニル、及びアゼチジニル環はＣ１−３アルキル、Ｃ１−３ハロアルキル、Ｃ１−４アルコキシカルボニル、Ｃ１−３アルキルアミノ、置換されていてもよい５−６員ヘテロシクリル、Ｃ１−４アルキルカルボニル、Ｃ１−４アルキルスルホニル、アミノスルホニル、Ｃ１−４ヒドロキシアルキルカルボニル、Ｃ１−４アルキルアミノカルボニル、およびＣ１−４ハロアルキルカルボニルから選択される一つまたはそれ以上の置換基で置換されていてもよい。
【００２３】
他の実施形態においては、Ｒ１は次の基である。
【化５】
2016510029.tif 000007
【００２４】
他の実施形態においては、Ｒ５は１−フルオロエチルアゼチジン−３−イルアミノである。
【００２５】
他の実施形態においては、Ｒ６はＨ、メトキシ又はクロロである。
【００２６】
本発明の他の態様は、一般構造式ＩＩを持つ化合物と医薬的に許容されるその塩に関する：
【化６】
2016510029.tif 000008
式中Ｒ２はＨ又はメチルであり；
式中Ｒａは置換されていてもよいピペラジニル、置換されていてもよいピペリジニル、置換されていてもよいピロリジニル、置換されていてもよいジアゼパニル、適宜に又は置換されていてもよいアゼチジニルアミノ；および
式中ＲｂはＨ又はメトキシである。
【００２７】
他の実施形態においては、Ｒ２はメチルである。
【００２８】
他の実施形態においては、Ｒｂはフェニル環の３位に位置している。
【００２９】
他の実施形態においては、Ｒａは置換されていてもよいピペラジニル、置換されていてもよいピペリジニル、置換されていてもよいピロリジニル、又は置換されていてもよいジアゼパニルであり、該ピペラジニル、ピペリジニル、ピロリジニルおよびジアゼパニル環は、Ｃ１−３アルキル、Ｃ１−３ハロアルキル、Ｃ１−４アルコキシカルボニル、Ｃ１−３アルキルアミノ、置換されていてもよい５−６員ヘテロシクリル、Ｃ１−４アルキルカルボニル、Ｃ１−４アルキルスルホニル、アミノスルホニル、Ｃ１−４ヒドロキシアルキルカルボニル、Ｃ１−４アルキルアミノカルボニル、およびＣ１−４ハロアルキルカルボニルから選択される一つまたはそれ以上の置換基で置換されていてもよい。
【００３０】
他の実施形態においては、Ｒａはアゼチジニルアミノであり、式中該アゼチジニルは、Ｃ１−３アルキル、Ｃ１−３ハロアルキル、Ｃ１−４アルコキシカルボニル、Ｃ１−３アルキルアミノ、置換されていてもよい５−６員ヘテロシクリル、Ｃ１−４アルキルカルボニル、Ｃ１−４アルキルスルホニル、アミノスルホニル、Ｃ１−４ヒドロキシアルキルカルボニル、Ｃ１−４アルキルアミノカルボニル、およびＣ１−４ハロアルキルカルボニルから選択される一つまたはそれ以上の置換基によって置換されていてもよい。
【００３１】
式Ｉのうち特に興味のある特定の化合物ファミリーは、次の化合物と医薬的に許容される次の誘導体からなる。
Ｎ−（３−（２−（（２−メトキシ−４−（４−メチル−１−ピペラジニル）フェニル）アミノ）−７−オキソピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−８（７Ｈ）−イル）フェニル）−２−プロペンアミド、
（２Ｅ）−Ｎ−（３−（２−（（２−メトキシ−４−（４−メチル−１−ピペラジニル）フェニル）アミノ）−７−オキソピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−８（７Ｈ）−イルフェニル）−２−ブテンアミド、
Ｎ−（３−（２−（（４−（４−メチル−１−ピペラジニル）フェニル）アミノ）−７−オキソピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−８（７Ｈ）−イル）フェニル）−２−プロペンアミド、
Ｎ−（３−（２−（（２−メトキシ−４−（４−メチル−１−ピペラジニル）フェニル）アミノ）−５−メチル−７−オキソピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−８（７Ｈ）−イル）フェニル）−２−プロペンアミド、
Ｎ−（３−（６−エチル−２−（（２−メトキシ−４−（４−メチル−１−ピペラジニル）フェニル）アミノ）−７−オキソピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−８（７Ｈ）−イル）フェニル）−２−プロペンアミド、
Ｎ−（３−（２−（（４−メトキシ−６−（４−メチル−１−ピペラジニル）−３−ピリジニル）アミノ）−７−オキソピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−８（７Ｈ）−イル）フェニル）−２−プロペンアミド、
（２Ｅ）−４−（ジメチルアミノ）−Ｎ−（３−（２−（（２−メトキシ−４−（４−メチル−１−ピペラジニル）フェニル）アミノ−７−オキソピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−８（７Ｈ）−イル）フェニル）−２−ブテンアミド、
Ｎ−（４−フルオロ−３−（２−（（２−メトキシ−４−（４−メチル−１−ピペラジニル）フェニル）アミノ）−７−オキソピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−８（７Ｈ）−イル）フェニル）−２−プロペンアミド、
Ｎ−（３−（２−（（４−（（１−（２−フルオロエチル）−３−アゼチジニル）アミノ）−２−メトキシフェニル）アミノ）−７−オキソピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−８（７Ｈ）−イル）フェニル）−２−プロペンアミド、
２−クロロ−Ｎ−（３−（２−（（２−メトキシ−４−（４−メチル−１−ピペラジニル）フェニル）アミノ）−７−オキソピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−８（７Ｈ）−イル）フェニル）アセトアミド、
３−（ジメチルアミノ）−Ｎ−（３−（２−（（２−メトキシ−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル）アミノ）−７−オキソピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−８（７Ｈ）−イル）フェニル）プロパンアミド、
Ｎ−（３−（２−（（４−（（１−アセチルアゼチジン−３−イル）アミノ）−２−メトキシフェニル）アミノ）−７−オキソピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−８（７Ｈ）−イル）フェニル）アクリルアミド、
Ｎ−（３−（２−（（２−クロロ−４−（４−メチル−１−ピペラジニル）フェニル）アミノ）−７−オキソピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−８（７Ｈ）−イル）フェニル）−２−プロペンアミド、
Ｎ−（３−（２−（（４−（（１−（２−フルオロエチル）−３−アゼチジニル）アミノ）−２−メトキシフェニル）アミノ）−５−メチル−７−オキソピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−８（７Ｈ）−イル）フェニル）−２−プロペンアミド、
Ｎ−（３−（５−メチル−２−（（４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル）アミノ）−７−オキソピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−８（７Ｈ）−イル）フェニル）アクリルアミド、
Ｎ−（３−（２−（（２−メトキシ−４−（ピペラジン−１−イル）フェニル）アミノ）−５−メチル−７−オキソピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−８（７Ｈ）−イル）フェニル）アクリルアミド、
Ｎ−（３−（２−（（２−メトキシ−４−（１−メチルピペリジン−４−イル）フェニル）アミノ）−５−メチル−７−オキソピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−８（７Ｈ）−イル）フェニル）アクリルアミド、及び
Ｎ−（３−（２−（（４−（４−アセチルピペラジン−１−イル）−２−メトキシフェニル）アミノ）−５−メチル−７−オキソピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−８（７Ｈ）−イル）フェニル）アクリルアミド。
【００３２】
本発明の一つの態様は、一般構造式Ｉａを持つ化合物およびその医薬的に許容される塩に関する。
【化７】
2016510029.tif 000009
式中
Ｒは
【化８】
2016510029.tif 000010
であり、
Ｒ１１は置換されていない又は置換されているフェニル、又は置換されていない又は置換されている４−６員ヘテロシクリルであり；
Ｒ１２はＨ、又はメチルであり；
Ｒ１４はＨ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、又はフェニル−Ｃ１−Ｃ６アルキルであり；及び
Ｒ１７はＨ、又はメチルであり；
但しＲがベンズアクリルアミド、Ｒ１２がメチル、及びＲ１４がＨである時、Ｒ１１は３−メトキシ−４−メチルピペラジン−１−イル−フェニルまたはフェニルではなく、
更に、但しＲが３−ベンズアクリルアミド、Ｒ１２がＨ、及びＲ１４がベンジルである時、Ｒ１１は３−メトキシ−４−メチルピペラジン−１−イル−フェニルではなく、
更に、但しＲ１２がＨである時、Ｒ１４はメチル又はメトキシではないことを条件とする。
【００３３】
他の実施形態においては、Ｒは次の基でありおよびその医薬的に許容される塩である。
【化９】
2016510029.tif 000011
【００３４】
他の実施形態においては、Ｒ１４はＨ、ベンジル、又はメトキシであり、およびその医薬的に許容される塩である。
【００３５】
他の実施形態においては、Ｒ１４はＨであり、およびその医薬的に許容される塩である。
【００３６】
他の実施形態においては、Ｒ１２はメチルであり、およびその医薬的に許容される塩である。
【００３７】
他の実施形態においては、Ｒ１１は
【化１０】
2016510029.tif 000012
であり、
式中環Ａは５員ヘテロアリールであり；式中環Ｔはフェニルであり；式中Ｒ１５は置換されていない又は置換されている６員含窒素ヘテロシクリル、Ｃ１−４アルキルアミノ−Ｃ１−４アルキルアミノ、Ｃ１−４ヒドロキシルアルキルアミノ、５員含窒素ヘテロシクリル−Ｃ１−４アルキルアミノ、５員含窒素ヘテロシクリル−オキシ、Ｃ１−４アルキルアミノ−Ｃ１−４アルコキシ、又はＣ１−４アルコキシ−Ｃ１−４アルコキシであり；式中Ｒ１６はＣ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、クロロ、フルオロ、Ｈ、Ｃ１−４ハロアルコキシ及びＣ１−４ハロアルキルから選択される一つあるいはそれ以上の置換基であり；および、式中Ｒ１８はＣ１−４アルキル、Ｃ１−４アルキルアミノ−Ｃ１−４アルキル、置換されていない又は置換されている５員含窒素ヘテロシクリル又は置換されていない又は置換されている６員含窒素ヘテロシクリルであり、およびその医薬的に許容される塩である。
【００３８】
他の実施形態においては、Ｒ１１は置換されたフェニルであり、およびその医薬的に許容される塩である。
【００３９】
他の実施形態においては、Ｒ１１は置換されたピラゾリルであり、およびその医薬的に許容される塩である。
【００４０】
他の実施形態においては、Ｒ１５は置換されていてもよいピペラジニル、置換されていてもよいピペリジニル、Ｎ−（Ｎ’，Ｎ’−ジメチルアミノエチル）−Ｎ−メチルアミノ、Ｎ−ヒドロキシエチル−Ｎ−メチルアミノ、Ｎ−（２−オキソ−１−ピロリジニルエチル）−Ｎ−メチルアミノ、Ｎ−（１−ピロリジニルエチル）−Ｎ−メチルアミノ、１−メチル−３−ピロリジニルオキシ、Ν，Ν−ジメチルアミノプロポキシ、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノエトキシ、又はメトキシエトキシであり；ここで該ピペラジニル及びピペリジニル環は、メチル、トリフルオロメチル、１−ヒドロキシ−１−メチルエチルおよびアセチルから選択される一つ又はそれ以上の置換基で置換されていてもよく、およびその医薬的に許容される塩である。
【００４１】
他の実施形態においては、Ｒ１６はメチル、メトキシ、クロロ、フルオロ、Ｈ、トリフルオロメチル又はジフルオロメトキシであり、およびその医薬的に許容される塩である。
【００４２】
他の実施形態においては、Ｒ１８はメチル、エチル、イソプロピル、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノエチル、１−メチル−ピロリジニル、又は１−メチルピペリジニルであり、およびその医薬的に許容される塩である。
【００４３】
他の実施形態においては、医薬的に許容される塩に関し、Ｒ１１は次の基である。
【化１１】
2016510029.tif 000013
2016510029.tif 000014
【００４４】
本発明の他の態様は、一般構造式ＩＩａを持つ化合物およびその医薬的に許容される塩である
【化１２】
2016510029.tif 000015
式中Ｒａ１は置換されていない又は置換されている６員含窒素ヘテロシクリルであり；および
式中Ｒｂ１はＣ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、クロロ、フルオロ、Ｈ、Ｃ１−４ハロアルコキシおよびＣ１−４ハロアルキルから選択される一つまたはそれ以上の置換基であり；
但しＲｂ１が３−メトキシである時、Ｒａ１は１−メチル−４−ピペラジニルではないことを条件とする。
【００４５】
他の実施形態においては、Ｒｂ１はフェニル環の第３位の位置にあり、およびその医薬的に許容される塩である。
【００４６】
他の実施形態においては、Ｒａ１はピペリジニル又はピペラジニルであり；ここで該ピペリジニル又はピペラジニル環はＣ１−３アルキル、Ｃ１−４アルキルカルボニル、又はＣ１−４ヒドロキシアルキルから選択される一つ又はそれ以上の置換基によって置換されていてもよく、また医薬的に許容される塩である。
【００４７】
他の実施形態においては、医薬的に許容される塩に関し、Ｒａ１は次の基である。
【化１３】
2016510029.tif 000016
【００４８】
他の実施形態においては、Ｒｂ１はメチル、メトキシ、クロロ、フルオロ、Ｈ、トリフルオロメチル又はジフルオロメトキシであり、およびその医薬的に許容される塩である。
【００４９】
本発明の他の態様は、一般構造式ＩＩＩａを持つ化合物およびその医薬的に許容される塩である。
【化１４】
2016510029.tif 000017
式中
Ｒ３１は置換された５員ヘテロアリールであり；
Ｒ３２はＨ又はメチルであり；
Ｒ３４はＨ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ又はフェニル−Ｃ１−Ｃ６アルキルであり；および
Ｒ３１はＣ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、クロロ、フルオロ、Ｃ１−４ハロアルコキシ、Ｃ１−４ハロアルキル、Ｃ１−４アルキルアミノ−Ｃ１−４アルキル、置換されていない又は置換されている５員含窒素ヘテロシクリル、置換されていない又は置換されている６員含窒素ヘテロシクリルから選択される一つ又はそれ以上の置換基で置換されている。
【００５０】
他の実施形態においては、Ｒ３１は置換されていてもよいピラゾリル、置換されていてもよいイソキサゾリル、置換されていてもよいチアジアゾリル、又は置換されていてもよいイミダゾリルであり、ここで該ピラゾリル、イソキサゾリルチアジアゾリル、又はイミダゾリル環はメチル、エチル、イソプロピル、メトキシ、クロロ、フルオロ、トリフルオロメチル、ジフルオロメトキシ、Ν，Ν−ジメチルアミノエチル、１−メチル−ピロリジニル及び１−メチルピペリジニルでから選択される一つ又はそれ以上の置換基で置換されており、およびその医薬的に許容される塩である。
【００５１】
他の実施形態においては、Ｒ３１は置換されていてもよいピラゾリルであり；ここで該ピラゾリル環はメチル、エチル、イソプロピル、メトキシ、クロロ、フルオロ、トリフルオロメチル、ジフルオロメトキシ、Ν，Ν−ジメチルアミノエチル、１−メチル−ピロリジニル及び１−メチルピペリジニルから選択される一つ又はそれ以上の置換基で置換されており、およびその医薬的に許容される塩である。
【００５２】
他の実施形態においては、Ｒ３１は以下であり、
【化１５】
2016510029.tif 000018
その医薬的に許容される塩である。
【００５３】
他の実施形態においては、Ｒ３４はＨ、ベンジル、又はメトキシであり、およびその医薬的に許容される塩である。
【００５４】
本発明の他の態様は、一般構造式ＩＶａを持つ化合物およびその医薬的に許容される塩である。
【化１６】
2016510029.tif 000019
式中Ｒａ４はＣ１−４アルキルアミノ−Ｃ１−４アルキルアミノ、Ｃ１−４ヒドロキシルアルキルアミノ、５員含窒素ヘテロシクリル−Ｃ１−４アルキルアミノ、５員含窒素ヘテロシクリル−オキシ、Ｃ１−４アルキルアミノ−Ｃ１−４アルコキシ、又はＣ１−４アルコキシ−Ｃ１−４アルコキシであり、および
式中Ｒｂ４はＣ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、クロロ、フルオロ、Ｈ、Ｃ１−４ハロアルコキシ及びＣ１−４ハロアルキルから選択される一つ又はそれ以上の置換基である。
【００５５】
他の実施形態においては、Ｒａ４はＮ−（Ｎ’，Ｎ’−ジメチルアミノエチル）−Ｎ−メチルアミノ、Ｎ−ヒドロキシエチル−Ｎ−メチルアミノ、Ｎ−（２−オキソ−１−ピロリジニルエチル）−Ｎ−メチルアミノ、Ｎ−（１−ピロリジニルエチル）−Ｎ−メチルアミノ、１−メチル−３−ピロリジニルオキシ、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノプロポキシ、Ν，Ν−ジメチルアミノエトキシ、又はメトキシエトキシであり、その医薬的に許容される塩である。
【００５６】
他の実施形態においては、Ｒｂ４はメチル、メトキシ、クロロ、フルオロ、Ｈ、トリフルオロメチル又はジフルオロメトキシであり、およびその医薬的に許容される塩である。
【００５７】
式１ａのうち特に興味のある特定の化合物ファミリーは、次の化合物と医薬的に許容される次の誘導体からなる。
Ｎ−（３−（２−（（４−（（２−（ジメチルアミノ）エチル）（メチル）アミノ）−２−メトキシフェニル）アミノ）−５−メチル−７−オキソピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−８（７Ｈ）−イル）フェニル）−２−プロペンアミド；
Ｎ−（３−（２−（（４−（（２−（ジメチルアミノ）エチル）（メチル）アミノ）フェニル）アミノ）−５−メチル−７−オキソピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−８（７Ｈ）−イル）フェニル）−２−プロペンアミド；
Ｎ−（３−（２−（（３−フルオロフェニル）アミノ）−５−メチル−７−オキソピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−８（７Ｈ）−イル）フェニル）−２−プロペンアミド；
Ｎ−（３−（５−メチル−２−（（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）−７−オキソピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−８（７Ｈ）−イル）フェニル）−２−プロペンアミド；
Ｎ−（３−（２−（（ｌ−（２−（ジメチルアミノ）エチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）−５−メチル−７−オキソピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−８（７Ｈ）−イル）フェニル）−２−プロペンアミド；
８−（（（３Ｓ）−１−アクリロイル−３−ピロリジニル）メチル）−２−（（２−メトキシ−４−（４−メチル−１−ピペラジニル）フェニル）アミノ）−５−メチルピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７（８Ｈ）−オン；
Ｎ−（３−（２−（（１，３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）−５−メチル−７−オキソピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−８（７Ｈ）−イル）フェニル）−２−プロペンアミド；
Ｎ−（３−（２−（（１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）アミノ）−５−メチル−７−オキソピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−８（７Ｈ）−イル）フェニル）−２−プロペンアミド；
Ｎ−（３−（２−（（４−（２−（ジメチルアミノ）エトキシ）−２−フルオロフェニル）アミノ）−５−メチル−７−オキソピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−８（７Ｈ）−イル）フェニル）−２−プロペンアミド；
Ｎ−（３−（２−（（３−クロロ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）−５−メチル−７−オキソピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−８（７Ｈ）−イル）フェニル）−２−プロペンアミド；
Ｎ−（３−（２−（（１，３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）−７−オキソピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−８（７Ｈ）−イル）フェニル）−２−プロペンアミド；
Ｎ−（３−（５−メチル−２−（（１−メチル−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）−７−オキソピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−８（７Ｈ）−イル）フェニル）−２−プロペンアミド；
Ｎ−（３−（５−メチル−２−（（４−（１−メチル−４−ピペリジニル）フェニル）アミノ）−７−オキソピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−８（７Ｈ）−イル）フェニル）−２−プロペンアミド；
Ｎ−（３−（２−（（４−（２−（ジメチルアミノ）エトキシ）−２−メトキシフェニル）アミノ）−５−メチル−７−オキソピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−８（７Ｈ）−イル）フェニル）−２−プロペンアミド；
Ｎ−（３−（２−（（１，３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）アミノ）−５−メチル−７−オキソピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−８（７Ｈ）−イル）フェニル）−２−プロペンアミド；
Ｎ−（３−（２−（（４−（２−メトキシエトキシ）フェニル）アミノ）−５−メチル−７−オキソピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−８（７Ｈ）−イル）フェニル）−２−プロペンアミド；
Ｎ−（３−（２−（（４−（（２−ヒドロキシエチル）（メチル）アミノ）−２−メトキシフェニル）アミノ）−５−メチル−７−オキソピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−８（７Ｈ）−イル）フェニル）−２−プロペンアミド；
Ｎ−（３−（５−メチル−７−オキソ−２−（（４−（４−ピペリジニル）フェニル）アミノ）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−８（７Ｈ）−イル）フェニル）−２−プロペンアミド；
Ｎ−（３−（５−メチル−２−（（１−（１−メチルエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）−７−オキソピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−８（７Ｈ）−イル）フェニル）−２−プロペンアミド；
Ｎ−（３−（２−（（２−クロロ−４−（（２−（ジメチルアミノ）エチル）（メチル）アミノ）フェニル）アミノ）−５−メチル−７−オキソピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−８（７Ｈ）−イル）フェニル）−２−プロペンアミド；
Ｎ−（３−（５−メチル−２−（（３−メチル−１−（１−メチル−４−ピペリジニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）−７−オキソピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−８（７Ｈ）−イル）フェニル）−２−プロペンアミド；
Ｎ−（３−（５−メチル−２−（（５−メチル−１−（１−メチル−４−ピペリジニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）−７−オキソピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−８（７Ｈ）−イル）フェニル）−２−プロペンアミド；
（Ｓ）−Ｎ−（３−（２−（（２−メトキシ−４−（（１−メチルピロリジン−３−イル）オキシ）フェニル）アミノ）−５−メチル−７−オキソピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−８（７Ｈ）−イル）フェニル）アクリルアミド２，２，２−トリフルオロアセテート；
Ｎ−（３−（２−（（３−フルオロ−４−（４−メチル−１−ピペラジニル）フェニル）アミノ）−５−メチル−７−オキソピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−８（７Ｈ）−イル）フェニル）−２−プロペンアミド；
Ｎ−（３−（２−（（２−クロロ−４−（２−（ジメチルアミノ）エトキシ）フェニル）アミノ）−５−メチル−７−オキソピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−８（７Ｈ）−イル）フェニル）−２−プロペンアミド；
Ｎ−（３−（２−（（４−（２−（ジメチルアミノ）エトキシ）フェニル）アミノ）−５−メチル−７−オキソピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−８（７Ｈ）−イル）フェニル）アクリルアミド；
Ｎ−（３−（５−メチル−２−（（３−メチル−４−（４−メチル−１−ピペラジニル）フェニル）アミノ）−７−オキソピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−８（７Ｈ）−イル）フェニル）−２−プロペンアミド；
Ｎ−（３−（２−（（４−（４−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）−１−ピペリジニル）フェニル）アミノ）−５−メチル−７−オキソピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−８（７Ｈ）−イル）フェニル）−２−プロペンアミド；
Ｎ−（３−（６−メトキシ−２−（（２−メトキシ−４−（４−メチル−１−ピペラジニル）フェニル）アミノ）−５−メチル−７−オキソピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−８（７Ｈ）−イル）フェニル）−２−プロペンアミド；
Ｎ−（３−（２−（（４−（４−アセチル−１−ピペラジニル）−２−クロロフェニル）アミノ）−５−メチル−７−オキソピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−８（７Ｈ）−イル）フェニル）−２−プロペンアミド；
Ｎ−（３−（２−（（４−（（３Ｒ）−３，４−ジメチル−１−ピペラジニル）−２−メトキシフェニル）アミノ）−５−メチル−７−オキソピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−８（７Ｈ）−イル）フェニル）−２−プロペンアミド；
Ｎ−（３−（２−（（４−（（３Ｓ）−３，４−ジメチル−１−ピペラジニル）−２−メトキシフェニル）アミノ）−５−メチル−７−オキソピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−８（７Ｈ）−イル）フェニル）−２−プロペンアミド；
Ｎ−（３−（２−（（４−（３−（ジメチルアミノ）プロポキシ）フェニル）アミノ）−５−メチル−７−オキソピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−８（７Ｈ）−イル）フェニル）−２−プロペンアミド；
Ｎ−（３−（２−（（２−メトキシ−４−（メチル（２−（２−オキソ−１−ピロリジニル）エチル）アミノ）フェニル）アミノ）−５−メチル−７−オキソピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−８（７Ｈ）−イル）フェニル）−２−プロペンアミド；
Ｎ−（３−（５−メチル−２−（（３−メチル−１−（（３Ｓ）−１−メチル−３−ピロリジニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）−７−オキソピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−８（７Ｈ）−イル）フェニル）−２−プロペンアミド；
Ｎ−（３−（２−（（２−メトキシ−４−（メチル（２−（１−ピロリジニル）エチル）アミノ）フェニル）アミノ）−５−メチル−７−オキソピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−８（７Ｈ）−イル）フェニル）−２−プロペンアミド；
Ｎ−（３−（２−（（４−（（２−（ジメチルアミノ）エチル）（メチル）アミノ）−２−メチルフェニル）アミノ）−５−メチル−７−オキソピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−８（７Ｈ）−イル）フェニル）−２−プロペンアミド；
（２Ｅ）−Ｎ−（３−（２−（（４−（（２−（ジメチルアミノ）エチル）（メチル）アミノ）−２−メトキシフェニル）アミノ）−５−メチル−７−オキソピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−８（７Ｈ）−イル）フェニル）−２−ブテンアミド；
Ｎ−（３−（２−（（４−（２−（ジメチルアミノ）エトキシ）−２−フルオロフェニル）アミノ）−５−メチル−７−オキソピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−８（７Ｈ）−イル）フェニル）−２−プロペンアミド；及び
（２Ｅ）−Ｎ−（３−（２−（（４−（２−（ジメチルアミノ）エトキシ）−２−メトキシフェニル）アミノ）−５−メチル−７−オキソピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−８（７Ｈ）−イル）フェニル）−２−ブテンアミド。
【００５８】
本発明の一つの態様は、一般構造式Ｉｂを持つ化合物およびその医薬的に許容される塩に関する：
【化１７】
2016510029.tif 000020
式中
Ｒ２０は以下の基であり：
【化１８】
2016510029.tif 000021
ＸはＣＨ又はＮであり；
Ｒ２１は置換されていない又は置換されているフェニルまたは置換されていない又は置換されている４−６員ヘテロシクリルであり；
Ｒ２２はＨ、フルオロ、クロロ又はメチルであり；
Ｒ２４はＨ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ又はフェニル−Ｃ１−Ｃ６アルキルであり；及び
Ｒ２７はＨ、Ｃ１−Ｃ６アルキル又はＣ１−Ｃ６ジアルキルアミノ−Ｃ１−Ｃ６アルキルである。
【００５９】
他の実施形態においては、Ｒ２１は
【化１９】
2016510029.tif 000022
であり；
式中環Ａは、５員ヘテロアリールであり；式中環Ｔはフェニルまたは６員ヘテロアリールであり；式中Ｒ５は置換されていない又は置換されている５−６員飽和ヘテロシクリル又は置換された４−７員ヘテロシクリルアミノであり；及び式中Ｒ６はＨ、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６ハロアルコキシ又はハロである。
【００６０】
他の実施形態においては、Ｒ２１は置換されていない又は置換されているフェニルまたは置換されていない又は置換されている４−６員ヘテロシクリルである。
【００６１】
他の実施例においては、Ｒ２０は
【化２０】
2016510029.tif 000023
である。
【００６２】
他の実施形態においては、Ｒ２７はＨまたはメチルである。
【００６３】
他の実施形態においては、Ｒ２２はＨまたはメチルである。
【００６４】
他の実施形態においては、Ｒ２４はＨである。
【００６５】
本明細書において、これ以降に詳細に述べられているように、本化合物は、少なくとも一つのＥＧＦＲ突然変異の選択的阻害剤である。驚くことに、本化合物が野生型（「ＷＴ」）ＥＧＦＲに対するのと比べ、少なくとも一つのＥＧＦＲ突然変異に対する選択的阻害剤であることがわかった。ある実施形態において、ＥＧＦＲ変異はＴ７９０Ｍである。ある実施形態において、ＥＧＦＲ変異は欠失型突然変異である。いくつかの実施例において、ＥＧＦＲ変異は活性化突然変異である。ある実施形態において、本発明の化合物は、野生型ＥＧＦＲに対するのと比べ、少なくとも一つの耐性突然変異及び少なくとも一つの活性化突然変異を選択的に阻害する。いくつかの実施形態において、本発明の化合物は、少なくとも一つの欠失型突然変異および／または少なくとも一つの点突然変異を選択的に阻害し、ＷＴ  ＥＧＦＲに関しては控えめである。
【００６６】
ＥＧＦＲ変異はＴ７９０Ｍ（耐性又は発癌遺伝子的）、Ｌ８５８Ｒ（活性化）、ｄｅｌＥ７４６−Ａ７５０（活性化）、Ｇ７１９Ｓ（活性化）及びこれらの組み合わせから選択される。
【００６７】
ここで用いられているように、ＷＴ  ＥＧＦＲへの阻害に対する比較で用いられている用語「選択的に阻害する」は、ここで述べられている少なくとも一つの分析において（例えば、生化学的または細胞的）、該化合物が少なくとも一つのＥＧＦＲ突然変異（すなわち、少なくとも一つの欠失型突然変異、少なくとも一つの活性化突然変異、少なくとも一つの耐性型突然変異、又は少なくとも一つの欠失型突然変異と少なくとも一つの点突然変異の組み合わせ）を少なくとも一つ阻害することを意味している。いくつかの実施形態において、ＷＴ  ＥＧＦＲへの阻害に対する比較で用いられている用語「選択的に阻害する」は、該化合物が、ここで定義し説明した少なくとも一つのＥＧＦＲ突然変異に対する阻害剤として、ＷＴ  ＥＧＦＲに対するより少なくとも２０倍強力である、少なくとも２５倍、少なくとも３０倍、少なくとも３５倍、少なくとも４０倍、少なくとも４５倍、又は少なくとも５０倍強力であることを意味している。
【００６８】
ここで用いられている、用語「ＷＴ  ＥＧＦＲに関しては控えめである」は、上述およびここで定義し説明した少なくとも一つのＥＧＦＲ突然変異に対する選択的阻害剤がここで述べる少なくとも一つの分析（例えば、以下に詳細に述べる生化学的または細胞的分析）における検出の上限でＥＧＦＲを阻害することを意味する。いくつかの実施形態において、用語「ＷＴ  ＥＧＦＲに関しては控えめである」は、該化合物はＷＴ  ＥＧＦＲを少なくとも１μΜ、２μΜ、５μΜ、又は１０μΜのＩＣ５０で阻害することを意味している。
【００６９】
ある実施形態において、該化合物は選択的に（ａ）少なくとも一つの活性化突然変異と（ｂ）Ｔ７９０Ｍを阻害し、（ｃ）ＷＴに対しては控えめである。活性化突然変異は欠失型突然変異である。いくつかの実施形態において、活性化突然変異は点突然変異である。いくつかの実施形態において、活性化突然変異はｄｅｌＥ７４６−Ａ７５０である。いくつかの実施形態において、活性化突然変異はＬ８５８Ｒである。いくつかの実施形態において、活性化突然変異はＧ７１９Ｓである。
【００７０】
いくつかの実施形態において、少なくとも一つのＥＧＦＲ突然変異は、Ｌ８５８Ｒおよび／またはＴ７９０Ｍである。
【００７１】
特定の理論に束縛されるものではないが、該化合物の少なくとも一つの活性化突然変異を持つ患者への投与は、Ｔ７９０Ｍ耐性突然変異の形成を事前に阻止することができると思われる。このように、ある実施形態において、本発明は、ここに述べるように、患者に該化合物又はその組成物を投与することによって患者における活性化突然変異を阻害する方法を提供する。
【００７２】
ある一定の患者がＴ７９０Ｍ突然変異の発癌遺伝子的型を持っていること、すなわち、Ｔ７９０Ｍ突然変異がどんなＥＧＦＲ阻害剤であれ患者への投与に先立って存在しそれ故発癌遺伝子的であることは、当業者はよく理解できるであろう。したがって、いくつかの実施様態において、本発明は、患者に、本明細書に記載される該化合物又はその組成物を投与することによって患者における発癌遺伝子的Ｔ７９０Ｍを阻害する方法を提供する。
【００７３】
適用
本発明の化合物は、ＥＧＦＲ突然変異体が仲介する疾病の予防あるいは治療に役立つが、それに限定するものではない。本発明の化合物は、Ｔ７９０Ｍ阻害活性といった、キナーゼ阻害活性を持つ。
【００７４】
本発明の化合物は、癌や腫瘍転移を含み、またそれに限定するのもではないが、例えば乳癌、肺癌、頭頚癌、膀胱がんなどの、充実性腫瘍の癌などの細胞腫を含む異常増殖の治療に役立つ。
【００７５】
ヒトの治療に役立つ以外に、これらの化合物はまた、哺乳動物や、齧歯動物などを含むコンパニオン動物、エキゾチックアニマルと家畜の獣医学的治療にも役立つ。より好ましい動物は、馬、犬、及び猫である。
【００７６】
本発明は、本発明の化合物の一つまたはそれ以上の原子が同じ原子番号を持つが原子質量又は質量数が自然界で優勢な原子質量又は質量数とは違う原子によって置き換えられた、医薬的に許容される同位体で標識化された本発明の化合物も含む。
【００７７】
本発明の化合物に含まれるのに適した同位体としては、特に限定はないが、例えば２Ｈや３Ｈなどの水素同位体、１１Ｃ、１３Ｃ及び１４Ｃなどの炭素、３８Ｃｌなどの塩素、１８Ｆなどのフッ素、１２３Ｉと１２５Ｉなどのヨウ素、１３Ｎと１５Ｎなどの窒素、１５Ｏ、１７Ｏ及び１８Ｏなどの酸素、３２Ｐなどのリンと、３５Ｓなどの硫黄がある。
【００７８】
本発明の、同位体で標識化されたある種の化合物、例えば、放射性同位体を組み入れている化合物、は薬剤および／または基質の組織内分布の研究において有用である。放射性同位体であるトリチウム、すなわち、３Ｈや炭素１４すなわち、１４Ｃは、組み入れがしやすいことや検出手段がすでにあることなどから、特にこの目的では有用である。
【００７９】
デューテリウム、すなわち２Ｈなどの重同位体による置換は、例えば生体内での半減期増加や服用必要量の減少など、より高い代謝安定性などの結果から、ある種の治療的な優位をもたらすことができ、それ故、状況によっては好ましい。
【００８０】
１１Ｃ、１８Ｆ、１５Ｏ、や１３Ｎなどの陽電子を放射する同位体による置換は、基質受容体占有を調べるための陽電子放出断層撮影（ＰＥＴ）研究において役立つ。
【００８１】
本発明の同位体で標識化された化合物は、一般に当業者の知る従来の技術によって調製され得るか又は、実施例と調製において述べられている工程と類似の工程によって従前に用いられた非標識化試薬の代わりに同位体で標識化された適当な試薬を使い調製され得る。
【００８２】
ここで用いられているように、本発明の化合物は、その医薬的に許容される誘導体も含む。
【００８３】
定義
用語「治療」は、医薬的治療も予防的治療（障害の同時発症の防止も個々の障害の前臨床的に明らかなステージが現れるのを遅らせること）を含む。
【００８４】
用語「防止」は障害の同時発症の防止も個々の障害の前臨床的に明らかなステージが現れるのを遅らせることも含む。このことは、例えば、癌などの疾病を引き起こすリスクがあるものの予防的治療を含む。「予防法」は、防止を表す別の用語である。
【００８５】
「医薬的に許容される誘導体」は、本発明の化合物のどのような塩もエステルも、又患者に投与することよって本発明の化合物を（直接または間接的に）提供することができるすべての化合物も、又代謝物質又はその残留物を表し、生体内で医薬的に効力があることで特徴付けられる。
【００８６】
句「医薬的に効力がある」は、通常代替療法に関連する逆の副作用を避けながら、障害の重症度を改善する目的を達するための各薬剤の量と各薬剤そのものでの過剰治療の罹病頻度を限定することを意図している。例えば、効果的新生物性の治療剤は、患者の生存率を延ばし、腫瘍に関連して迅速に増殖する細胞の成長を傷害し、腫瘍の退縮をもたらす。
【００８７】
用語「Ｈ」は一つの水素原子を表す。このラジカルは、例えば、酸素原子に結び付けられて、水酸基ラジカルを形成する。
【００８８】
用語「アルキル」が使われる場合、単独で使われる場もまた「ハロアルキル」や「アルキルアミノ」などのように他の用語の中で使われる場合も、アルキルは１〜１２の炭素原子をもつ直鎖および分岐ラジカルを含む。より好ましいアルキルラジカルは１〜６の炭素原子を持つ「低級アルキル」ラジカルである。そのようなラジカルの例としては、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、イソアミル、ヘキシル、等が含まれる。更に好ましくは、１又は２の炭素原子を持つ低級アルキルである。用語「アルキレニル」は、メチレニルやエチレニルなどの架橋をする二価のアルキルラジカルを含む。
【００８９】
用語「ハロ」はフッ素、塩素、臭素、及びヨウ素原子などのハロを意味する。
【００９０】
用語「ハロアルキル」はいずれか一つまたはそれ以上のアルキルの炭素原子が上記で定義されたハロで置換されたラジカルを含む。具体的に含まれるのは、モノハロアルキル、ジハロアルキル、及びポリハロアルキルラジカルである。モノハロアルキルラジカルは、例えば、ヨウ素、臭素、塩素、又はフッ素原子一つを該ラジカル内に持っている。ジハロとポリハロアルキルラジカルは、２つまたはそれ以上の同様のハロ原子又は異なるハロラジカルの組み合わせを持っている。「低級ハロアルキル」は１〜６個の炭素原子をラジカルを含む。更に好ましいのは、１〜３個の炭素原子を持つ低級ハロアルキルラジカルである。ハロアルキルラジカルの例としては、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、クロロメチル、ジクロロメチル、トリクロロメチル、ペンタフルオロエチル、ヘプタフルオロプロピル、ジフルオロクロロメチル、ジクロロフルオロメチル、ジフルオロエチル、ジフルオロプロピル、ジクロロエチル及びジクロロプロピルを含む。「パーフルオロアルキル」は、全ての水素原子がフッ素原子で置換されたアルキルラジカルを意味している。例としては、トリフルオロメチルとペンタフルオロエチルが含まれる。
【００９１】
用語「ヒドロキシアルキル」は、１〜約１０個の炭素原子を持つ、そのうちいずれか一つの炭素は一つまたはそれ以上のヒドロキシル置換基をもつ、直鎖又は分岐したアルキルを含む。より好ましいヒドロキシアルキルラジカルは、１〜６個の炭素原子及び一つまたはそれ以上ヒドロキシルラジカルを持つ「低級ヒドロキシアルキル」ラジカルである。そのようなラジカルの例としては、ヒドロキシメチル、ヒドロキシエチル、ヒドロキシプロピル、ヒドロキシブチル及びヒドロキシヘキシルがある。更に好ましいのは、１〜３個の炭素原子を持つ低級ヒドロキシアルキルラジカルである。
【００９２】
用語「アルコキシ」は、１〜約１０個の炭素原子を持つアルキル基を持つ直鎖又は分岐した含オキシラジカルを含む。より好ましいアルコキシラジカルは１〜６個の炭素原子を持つ「低級アルコキシ」ラジカルである。そのようなラジカルの例は、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ブトキシ及びｔｅｒｔ−ブトキシである。更に好ましいのは、１〜３個の炭素原子を持つ低級アルコキシラジカルである。アルキルオキシラジカルは、更に一つまたはそれ以上のフッ素、塩素、臭素などのハロ原子によって置換されていてもよく「ハロアルコキシ」ラジカルを提供する。更に好ましいのは、１〜３個の炭素原子を持つ低級ハロアルコキシラジカルである。そのようなラジカルの例としては、フルオロメトキシ、クロロメトキシ、トリフルオロメトキシ、トリフルオロエトキシ、フルオロエトキシ及びフルオロプロポキシがある。
【００９３】
用語「アリール」は、単独でも又組み合わせであっても、１又は２個の環を持つ芳香族炭素環系を意味するが、ここでそのような環は、縮合によって結合される。用語「アリール」はフェニル、ナフチル、インデニル、テトラヒドロナフチル、及びインダニルなどのラジカルを含む。より好ましいアリールはフェニルである。上記「アリール」基は、アルキル、ヒドロキシル、ハロ、ハロアルキル、ニトロ基、シアノ基、アルコキシ、及び低級アルキルアミノなどの１〜３個の置換基を持っていてもよい。
【００９４】
用語「ヘテロシクリル」は、飽和、部分飽和、及び不飽和のヘテロ原子を含む環状ラジカルを含み、ここでヘテロ原子は、窒素、硫黄、及び酸素である。また、−Ｏ−Ｏ−、−Ｏ−Ｓ−又は−Ｓ−Ｓ−部分を含む環は、含まない。該「ヘテロシクリル」基は、ヒドロキシル、ハロ、ハロアルキル、シアノ、低級アルキル、低級アラルキル、オキソ、低級アルコキシ、アミノ基及び低級アルキルアミノなどの１〜３個の置換基を持っていてもよい。
【００９５】
飽和ヘテロ環ラジカルの例としては、１〜４個の窒素原子を含む３−６員複素単環基（例えば、ピロリジニル、イミダゾリジニル、ピペリジニル、ピロリニル、ピペラジニル）；１〜２個の酸素原子と１〜３個の窒素原子を含む飽和３−６員複素単環基（例えば、モルホリニル）；１〜２硫黄原子と１〜３個の窒素原子を含む飽和３−６員複素単環基（例えば、チアゾリジニル）である。部分飽和ヘテロシクリルラジカルは、ジヒドロチエニル、ジヒドロピラニル、ジヒドロフリルおよびジヒドロチアゾリルを含む。
【００９６】
「ヘテロアリール」ともいう、不飽和ヘテロシクリルラジカルの例としては、１〜４個の窒素原子を含む５−６員複素単環基、例えば、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、２−ピリジル、３−ピリジル、４−ピリジル、ピリミジル、ピラジニル、ピリダジニル、トリアゾリル（例えば、４Ｈ−１，２，４−トリアゾリル、１Ｈ−１，２，３−トリアゾリル、２Ｈ−１，２，３−トリアゾリル）；酸素原子を含む不飽和５−６員複素単環基、例えば、ピラニル、２−フリル、３−フリル、等；硫黄原子を含む５−６員複素単環基、例えば、２−チエニル、３−チエニル、等；１〜２個の酸素原子と１〜３個の窒素原子を含む不飽和５−６員複素単環基、例えば、オキサゾリル、イソキサゾリル、オキサジアゾリル（例えば、１，２，４−オキサジアゾリル、１，３，４−オキサジアゾリル、１，２，５−オキサジアゾリル］；１〜２個の硫黄原子と１〜３個の窒素原子を含む不飽和５−６員複素単環基、例えば、チアゾリル、チアジアゾリル（例えば、１，２，４−チアジアゾリル、１，３，４−チアジアゾリル、１，２，５−チアジアゾリル）を含む。
【００９７】
該用語は、更に複素単環ラジカルはアリールラジカルとの縮合／縮環基であるラジカルを含み、１〜５個の窒素原子を含む不飽和縮合ヘテロシクリル、例えば、インドリル、イソインドリル、インドリジニル、ベンズイミダゾリル、キノリル、イソキノリル、インダゾリル、ベンゾトリアゾリル、テトラゾロピリダジニル（例えば、テトラゾロ［１，５−ｂ］ピリダジニル）；１〜２個の酸素原子と１〜３の窒素原子を含む不飽和縮合ヘテロシクリル（例えば、ベンズオキサゾリル、ベンズオキサジアゾリル）；及び１〜２個の硫黄原子と１〜３個の窒素原子を含む不飽和縮合ヘテロシクリル（例えば、ベンゾチアゾリル、ベンゾチアジアゾリル）を含む。好ましいヘテロシクリルラジカルは、５−１０員縮合又は非縮合ラジカルである。より好ましい例としては、キノリル、イソキノリル、イミダゾリル、ピリジル、チエニル、チアゾリル、オキサゾリル、フリル、とピラジニルを含むヘテロアリールラジカルである。他の好ましいヘテロアリールラジカルは硫黄、窒素、及び酸素から選択されるヘテロ原子を１又は２つ含む５又は６員ヘテロアリールであり、チエニル、フリル、ピロリル、インダゾリル、ピラゾリル、オキサゾリル、トリアゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、イソキサゾリル、イソチアゾリル、ピリジル、ピペリジニル及びピラジニルから選択される。
【００９８】
「ヘテロシクリル」は、少なくとも一つ炭素原子と少なくとも一つのＮ、Ｏ、とＳから選択される他の原子を含む環である。ヘテロシクリルの例としては、特に限定はされないが、特許請求範囲に見られるように、次の環があげられる。
【化２１】
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【００９９】
用語「スルホニル」は、単独で用いられても又アルキルスルホニルのように他の用語との組み合わせであっても、其々二価のラジカル−ＳＯ２−を表す。
【０１００】
用語「カルボキシ」又は「カルボキシル」は、単独で用いられても又「カルボキシアルキル」のように他の用語との組み合わせであっても、−ＣＯ２Ｈを表す。
【０１０１】
用語「カルボニル」は、単独で用いられても又「アミノカルボニル」のように他の用語との組み合わせであっても、−（Ｃ＝Ｏ）−を表す。
【０１０２】
用語「アルキルアミノ」は、「Ｎ−アルキルアミノ」と「Ν，Ν−ジアルキルアミノ」を含み、ここでアミノ基は、各々一つのアルキルラジカルと２つのアルキルラジカルで置換されている。より好ましいアルキルアミノラジカルは、窒素原子に結合された１〜６個の炭素原子を持つ１つまたは２つのアルキルラジカルをもつ「低級アルキルアミノ」ラジカルである。更に好ましいのは、１〜３個の炭素原子を持つ低級アルキルアミノラジカルである。適したアルキルアミノラジカルは、Ｎ−メチルアミノ、Ｎ−エチルアミノ、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ、Ν，Ν−ジエチルアミノ、等のジアルキルアミノ基である。
【０１０３】
用語「ヘテロシクリルアミノ」は、ヘテロシクリルラジカルで置換されたアミノ基を表す。
【０１０４】
用語「アルキルカルボニル」は、アルキル基で置換されたカルボニルラジカルを表す。更に好ましいのは、１〜４個の炭素原子のアルキル長を持つアルキルカルボニルラジカルである。
【０１０５】
用語「アルコキシカルボニル」は、カルボニルで置換されたアルコキシを持つエステル基を表す。更に好ましいのは、１〜４個の炭素原子のアルキル長を持つアルコキシカルボニルラジカルである。
【０１０６】
用語「ハロアルキルカルボニル」は、ハロアルキルで置換されたカルボニルラジカルを表す。更に好ましいのは、１〜４個の炭素原子のアルキル長を持つハロアルキルカルボニルラジカルである。
【０１０７】
用語「ヒドロキシアルキルカルボニル」は、ヒドロキシアルキル基で置換されたカルボニルラジカルを表す。更に好ましいのは、１〜４個の炭素原子のアルキル長を持つヒドロキシアルキルカルボニルラジカルである。
【０１０８】
用語「アルキルアミノカルボニル」は、アルキルアミノ基で置換されたカルボニルラジカルを表す。更に好ましいのは、１〜４個の炭素原子のアルキル長を持つアルキルアミノカルボニルラジカルである。
【０１０９】
用語「アルキルスルホニル」は、アルキル基で置換されたスルホニルラジカルを表す。更に好ましいのは、１〜４個の炭素原子のアルキル長を持つアルキルスルホニルラジカルである。
【０１１０】
用語「アミノスルホニル」は、アミノ基で置換されたスルホニルラジカルを表す。この置換基は、あるいは、スルホンアミジルまたはスルファミルと名付けてもよい。
【０１１１】
用語「スルフィニル」は、単独で用いられる場合もアルキルスルフィニルのようにほかの用語と結び付けられる場合も、二価のラジカル−ＳＯ−を表す。
【０１１２】
用語「オキソ」は、＝Ｏ（カルボニルのように）を表す。
【０１１３】
用語「アラルキル」は、アリール置換アルキルラジカルを含む。好ましいアラルキルラジカルは、アリールラジカルが結合した１〜６個の炭素原子を持つアルキルラジカルをもつ「低級アラルキル」ラジカルである。更に好ましいのは、「フェニルアルキレニル」が結合した１〜３個の炭素原子を持つアルキル部である。ラジカルの例としては、ベンジル、ジフェニルメチル及びフェニルエチルがある。該アラルキルの中のアリールは、更にハロ、アルキル、アルコキシ、ハロアルキルおよびハロアルコキシに置換されていてもよい。
【０１１４】
用語「ヘテロシクリルオキシ」は、酸素原子に結合された、上述のような置換されていてもよいヘテロシクリルラジカルを含む。
【０１１５】
用語「ヘテロシクリルアルキルアミノ」は、アルキルアミノ基に結合された、上述のような置換されていてもよいヘテロシクリルラジカルを含む。
【０１１６】
用語「アルキルアミノアルキル」は、アルキルアミノラジカルに置換されたアルキルラジカルを含む。より好ましいアルキルアミノアルキルラジカルは、１〜６個の炭素原子を持つアルキルラジカルをもつ「低級アルキルアミノアルキル」ラジカルである。更に好ましいのは、１〜３個の炭素原子を持つアルキルラジカルをもつ低級アルキルアミノアルキルである。適しているアルキルアミノアルキルラジカルは、Ｎ−メチルアミノメチル、Ｎ，Ｎ−ジメチル−アミノエチル、Ν，Ν−ジエチルアミノメチル、などのモノ又はジアルキルで置換されている基である。
【０１１７】
用語「アルキルアミノアルキルアミノ」は、上述のようなアルキルアミノ基に置換されたアルキルアミノラジカルを含む。
【０１１８】
用語「アルキルアミノアルコキシ」は、アルコキシ基に結合された、上述のような、アルキルアミノラジカルを含む。
【０１１９】
用語「ヒドロキシアルキルアミノ」は、ヒドロキシアルキル基に置換されたアミノラジカルを表す。更に好ましいのは、１〜４個の炭素原子のヒドロキシアルキル長を持つヒドロキシアルキルアミノラジカルである。
【０１２０】
用語「アルコキシアルコキシ」は、酸素原子を通して他のアルコキシラジカルに結合された、上述のようなアルコキシラジカルを含む。より好ましいアルコキシアルコキシラジカルは、「低級アルコキシアルコキシ」ラジカルで、他の低級アルコキシラジカルに結合されたアルコキシラジカルである。
【０１２１】
用語「含む」（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）は示された成分を含むが他の要素については排除せず、制限のないことを意味する。
【０１２２】
「飽和、部分的に飽和、あるいは、不飽和」は、置換基が水素で飽和されている、置換基が完全に水素で飽和されていない、及び置換基が部分的に水素で飽和されていることを含む。
【０１２３】
「脱離基」は、一般に、アミン、チオール、又は、アルコール求核試薬といった求核試薬によって容易に置き換えられる基を言う。そのような求核基は当分野ではよく知られている。そのような求核基の例は、特に限定はないが、Ｎ−ヒドロキシスクシンイミド、Ｎ−ヒドロキシベンゾトリアゾール、ハライド、トリフラート、トシラート、等である。好ましい脱離基はここでは、適宜示す。
【０１２４】
「保護基」は、一般に当分野ではよく知られている、カルボキシ、アミノ、ヒドロキシ、メルカプト、等の選ばれた反応基を求核反応、求電子性反応、酸化、還元などの望まない反応の進行から保護するための基を言う。好ましい保護基はここでは適宜示される。アミノ保護基の例としては、特に限定されないが、アラルキル、置換されたアラルキル、シクロアルケニルアルキルと置換されたシクロアルケニルアルキル、アリル、置換されたアリル、アシル、アルコキシカルボニル、アラルコキシカルボニル、シリル、等が含まれる。アラルキルの例としては、特に限定されないが、ベンジル、オルトメチルベンジル、トリチル、ベンズヒドリルを含んでおり、これらはハロ、アルキル、アルコキシ、ヒドロキシ、ニトロ、アシルアミノ、アシル、等に置換されていてもよく又ホスホニウムやアンモニウム塩といった塩でもよい。アリール基の例としては、フェニル、ナフチルインダニル、アンスラセニル、９−（９−フェニルフルオレニル）、フェナンスレニル、ジュレニル、等が含まれる。シクロアルケニルアルキル又は置換されたシクロアルキレニルアルキルラジカルの例としては、好ましくは６〜１０個の炭素原子を持ており、特に限定されないが、シクロヘキセニルメチル、等を含む。適当なアシル、アルコキシカルボニル及びアラルコキシカルボニル基はベンジル、オキシカルボニル、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル、ｉｓｏ−ブトキシカルボニル、ベンゾイル、置換されたベンゾイル、ブチリル、アセチル、トリフルオロアセチル、トリクロロアセチル、フタロイル、等が含まれる。保護基の混合物は同様のアミノ基を保護するのに用いることができ、一級アミノ基などはアラルキル基やアラルコキシカルボニル基の両方で保護される。アミノ保護基は結合した窒素とともにヘテロシクリル、例えば、１，２−ビス（メチレン）ベンゼン、フタルイミジル、スクシイミジル、マレイミジルを形成することもでき、ここで、これらのヘテロシクリルは更に隣あうアリールやシクロアルキル環も含む。加えて、該ヘテロシクリルは、モノ−、ジ−又はトリ−置換されていてもよく、ニトロフタルイミジルなどである。アミノ基は、また、塩酸塩、トルエンスルホン酸、トリフルオロ酢酸などの、付加塩の形成を通して望ましくない酸化などの反応から保護されている。多くのアミノ保護基は、またカルボキシ、ヒドロキシ及びメルカプト基の保護にも適している。例えば、アラルキル基である。アルキル基は、また、ヒドロキシやメルカプト基を保護する基として適している。例えば、ｔｅｒｔ−ブチル基である。
【０１２５】
シリル保護基は一つまたはそれ以上のアルキル、アリール及びアラルキル基に置換されていてもよいケイ素原子である。適当なシリル保護基は、特に限定はされないが、トリメチルシリル、トリエチルシリル、トリイソプロピルシリル、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル、ジメチルフェニルシリル、１，２−ビス（ジメチルシリル）ベンゼン、１，２−ビス（ジメチルシリル）エタン及びジフェニルメチルシリルを含む。アミノ基のシリル化によりモノ又はジシリルアミノ基が形成される。アミノアルコール化合物のシリル化によりΝ，Ν，Ο−トリシリル誘導体が得られる。シリル官能基は、例えば、水酸化金属又はフッ化アンモニウム試薬による処理によって、個別の反応工程によるか又はその場でのアルコール基との反応中に、シリルエーテル官能基から容易に除くことができる。適当なシリル化剤は、例えば、トリメチルシリル塩化物、ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチルシリル塩化物、フェニルジメチルシリル塩化物、ジフェニルメチルシリル塩化物又はこれらのイミダゾ−ル又はＤＭＦとの組み合わせ品である。アミンのシリル化の方法及びシリル保護基の除去は当業者によく知られている。対応するアミノ酸、アミノ酸アミド又は、アミノ酸エステルからこれらのアミン誘導体の調製方法もまた、アミノ酸／アミノ酸エステルの有機化学又はアミノアルコール化学分野の当業者によく知られている。
【０１２６】
保護基は、分子の残りの部分に影響しない条件下で除かれる。当分野でこれらの方法は、よく知られており、酸加水分、水素化分解、等が含まれる。好ましい方法は、アルコール、酢酸、又はそれらの混合物などの適した溶媒系中で炭素上のパラジウムを使い水素化分解によってベンジル、オキシカルボニル基等を取り除くことで保護基を取り除くことを含む。ジオキサンまたは塩化メチレンなどの適した溶媒系中でｔ−ブトキシカルボニル保護基は、ＨＣ１又はトリフルオロ酢酸を使って取り除くことができる。得られたアミノ塩は、容易に中和され遊離アミンが得られる。メチル、エチル、ベンジル、ｔｅｒｔ−ブチル、４−メトキシフェニルメチル等のカルボキシ保護基は当業者に知られている加水分解や水素化分解の条件下で取り除くことができる。
【０１２７】
本発明は、また、前述したような状態を含む、血管新生に仲介される急性又は慢性的な罹患状態に対する薬剤の製造において、本発明の化合物あるいは医薬的に許容されるその塩の利用を含む。本発明の化合物は、またＥＧＦＲ突然変異体の阻害を通して疾病を和らげまたは防止する薬剤の製造に有用である。
【０１２８】
本発明は、少なくとも一つの医薬的に許容されるキャリア、補助剤、や希釈剤などとともに医薬的に効力のある量の化合物処方Ｉ−ＩＶａを含む医薬的組成物を含む。
【０１２９】
本発明は、また、ＥＧＦＲ突然変異体が関与する疾患の治療法も含んでおり、該方法は、そのような疾患を持っているか罹患しそうな対象を医薬的に効力のある量の化合物処方Ｉ−ＩＶａにより治療することを含む。この方法は、第一選択治療と第二選択治療を含む。
【０１３０】
組み合わせ
本発明の化合物は、単独で活性な医薬剤として服用できる一方、一つ又はそれ以上の本発明の化合物又は他の薬剤との組み合わせで用いることもできる。組み合わせとして服用される場合、治療剤は同時に又は順に異なる時間に服用する別々の組成物として処方することもでき、また単独の組成物としても与えられる。
【０１３１】
本発明の化合物と他の治療剤の利用の定義において、語句「コセラピー」（または、「コンビネションセラピー」）は、薬剤の組み合わせの有益な効果をもたらす養生法における各薬剤を順に服用することを含むことも意図し、また同様に、各活性のある薬剤を固定比で含む単一のカプセル又は、個々の薬剤を別々のカプセルとして実質的に同時に服用（ｃｏ−ａｄｍｉｎｉｓｔｒａｔｉｏｎ）することを含むことも意図している。
【０１３２】
具体的に、本発明の化合物の服用は、異常増殖の予防又は治療において当業者によく知られて追加の治療、例えば放射治療又は細胞増殖抑制剤や細胞毒性剤などと併せて為される。
【０１３３】
決められた分量として処方される場合、本発明の化合物を許容適用量の範囲内でそのような組み合わせ品に用いられる。組み合わせ処方が不適当な場合、処方法Ｉの化合物は、また、よく知られた抗がん剤あるいは細胞毒性剤と順に服用してもよい。本発明は、服用の順においては制限されず、式Ｉの化合物は、よく知られた抗がん剤あるいは細胞毒性剤より前に、同時に、あるいは後に服用してもよい。
【０１３４】
現在、原発腫瘍に対する標準の治療は、手術による摘出とそれに続く放射線又は静脈内投与化学療法からなる。典型的な化学療法体制は、ＤＮＡアルキル化剤、ＤＮＡ挿入剤、ＣＤＫ阻害剤、か微小管毒のいずれかからなる。化学利用法で採用されている適用量は、耐えうる最大用量よりほんわずか下回り、それによって、典型的な吐き気、嘔吐、下痢、脱毛、好中球減少などの毒性を制限する用量である。
【０１３５】
多くの抗腫瘍剤が商用、臨床評価、あるいは前臨床開発、これらは組み合わせ薬剤による化学療法で異常増殖の治療のために選択されるであろうが、において存在する。そのような抗腫瘍剤は幾つかの大まかな範疇、例えば、抗生物質タイプ薬剤、アルキル化剤、代謝抵抗剤、ホルモン剤、免疫剤、インターフェロンタイプ薬剤、及びその他の分類の薬剤、に分けられる。
【０１３６】
本発明の化合物との組み合わせで用いられる第一の抗腫瘍剤ファミリーは代謝抵抗型／チミジル酸合成酵素阻害剤の抗腫瘍剤からなる。適当な代謝抵抗物質の抗腫瘍剤は、特に限定はされないが、５−ＦＵ−フィブリノゲン、アカンチホリン酸、アミノチアジアゾール、ブレキナルナトリウム、カンファ、チバガイギーＣＧＰ−３０６９４、シクロペンチルシトシン、シタラビンフォスフェートステアレート、シタラビンコンジュゲート、リリーＤＡＴＨＦ、メレルダウＤＤＦＣ、デザグアニン、ジデオキシシチジ、ジデオキシグアノシン、ジドックス、ヨシトミＤＭＤＣ、ドキシフルリジン、ウエルカムＥＨＮＡ、メルク社ＥＸ−０１５、フタラビン、フロクスウリジン、フルダラビンポスフェート、５−フルオロウラシル、Ｎ−（２’−フラニジル）−５−フルオロウラシル、第一製薬ＦＯ−１５２、イソプロピルピロリジン、リリーＬＹ−１８８０１１、リリーＬＹ−２６４６１８、メトベンザプリム、メトトレキセート、ウェルカムＭＺＰＥＳ、ノルスペルミジン、ＮＣＩ  ＮＳＣ−１２７７１６、ＮＣＩ  ＮＳＣ−２６４８８０、ＮＣＩ  ＮＳＣ−３９６６１、ＮＣＩ  ＮＳＣ−６１２５６７、ワーナーランバートＰＡＬＡ、ペントスタチン、ピリトレキシム、プリカマイシン、旭化成ＰＬ−ＡＣ、タケダＴＡＣ−７８８、チオグアニン、チアゾフリン、エルバモントＴＩＦ、トリメトレキサート、チロシンキナーゼ阻害剤、チロシンプロテインキナーゼ阻害薬、大鵬ＵＦＴおよびウリシチンから成る群から選択することができる。
【０１３７】
本発明の化合物との組み合わせで用いられる第二の抗腫瘍剤ファミリーはアルキル化剤型抗腫瘍剤から成る。適当なアルキル化型抗腫瘍剤は塩野義２５４−Ｓ、アルドホスファミド類似体、アルトレタミン、アナキシロン、ベーリンガー・マンハイムＢＢＲ−２２０７、ベストラブシルブドチタン、ワクナガＣＡ−１０２、カルボプラチン、カルムスチン、キノイン−１３９、キノイン−１５３、クロラムブシル、シスプラチン、シクロホスファミド、アメリカン・サイアナミッドＣＬ−２８６５５８、サノフィＣＹ−２３３、サイプラテート、デグッサＤ−１９−３８４、住友ＤＡＣＨＰ（Ｍｙｒ）２、ジフェニルスピロムスチン、細胞増殖抑制二白金、エルバジスタマイシン誘導体、中外ＤＷＡ−２１１４Ｒ、ＩＴＩ  Ｅ０９、エルムスチン、エルバモントＦＣＥ−２４５１７、リン酸エストラムスチンナトリウム、フォテムスチン、Ｕｎｉｍｅｄ  Ｇ−６−Ｍ、キノイン  ＧＹＫＩ−１７２３０、ヘプスルファム、イホスファミド、イプロプラチン、ロムスチン、マフォスファミド、ミトラクトール、日本化薬ＮＫ−１２１、ＮＣＩ  ＮＳＣ−２６４３９５、ＮＣＩ  ＮＳＣ−３４２２１５、オキサリプラチン、アップジョンＰＣＮＵ、プレドニマスチン、Ｐｒｏｔｅｒ  ＰＴＴ−１１９、ラニムスチン、セムスチン、スミスクラインＳＫ＆Ｆ−１０１７７２、ヤクルト本社ＳＮ−２２、スピロムスチン、田辺製薬ＴＡ−０７７、タウロムスチン、テモゾロマイド、テロキシロン、テトラプラチンおよびトリメラモルから成る群から選択することができる。
【０１３８】
本発明の化合物との組み合わせで用いられる第三の抗腫瘍剤ファミリーは、抗生物質型抗腫瘍剤から成る。適当な抗生物質型抗腫瘍薬は、大鵬４１８１−Ａ、アクラルビシン、アクチノマイシンＤ、アクチノプラノン、エルバモント  ＡＤＲ−４５６、エアロプリシニン誘導体、味の素ＡＮ−２０１−ＩＩ、味の素ＡＮ−３、日本曹達アニソマイシン、アントラサイクリン、アジノマイシン−Ａ、ビスカベリン、ブリストルマイヤーズＢＬ−６８５９、ブリストルマイヤーズＢＭＹ−２５０６７、ブリストルマイヤーズＢＭＹ−２５５５１、ブリストルマイヤーズＢＭＹ−２６６０５、ブリストルマイヤーズＢＭＹ−２７５５７、ブリストルマイヤーズＢＭＹ−２８４３８、硫酸ブレオマイシン、ブリオスタチン−１、大鵬Ｃ−１０２７、カリケマイシン、クロモキシマイシン、ダクチノマイシン、ダウノルビシン、協和醗酵ＤＣ−１０２、協和醗酵ＤＣ−７９、協和醗酵ＤＣ−８８Ａ、協和醗酵ＤＣ８９Ａ１、協和醗酵ＤＣ９２−Ｂ、ジトリサルビシンＢ、塩野義ＤＯＢ−４１、ドキソルビシン、ドキソルビシン−フィブリノーゲン、エルサマイシン−Ａ、エピルビシン、エルブスタチン、エソルビシン、エスペラマイシン−Ａ１、エスペラマイシン−Ａ１ｂ、エルバモント  ＦＣＥ−２１９５４、藤沢ＦＫ−９７３、フォストリエシン、藤沢ＦＲ−９００４８２、グリドバクチン、グレガチン−Ａ、グリンカマイシン、ハービマイシン、イダルビシン、イルージン、カズサマイシン、ケサリロジン、協和醗酵ＫＭ−５５３９、キリン麦酒ＫＲＮ−８６０２、協和醗酵ＫＴ−５４３２、協和醗酵ＫＴ−５５９４、協和醗酵ＫＴ−６１４９、アメリカン・サイアナミッドＬＬ−ｄ４９１９４、明治製菓ＭＥ  ２３０３、メノガリル、マイトマイシン、ミトキサントロン、スミスクラインＭ−ＴＡＧ、ネオエナクチン、日本化薬ＮＫ−３１３、日本化薬ＮＫＴ−０１、ＳＲＩインターナショナルＮＳＣ−３５７７０４、オキサリジン、オキサウノマイシン、ペプロマイシン、ピラチン、ピラルビシン、ポロスラマイシン、ピリンダマイシンＡ、トビシＲＡ−Ｉ、ラパマイシン、リゾキシン、ロドルビシン、シバノマイシン、シウェンマイシン、住友ＳＭ−５８８７、雪印ＳＮ−７０６、雪印ＳＮ−０７、ソランギシン−Ａ、スパルソマイシン、エスエス製薬ＳＳ−２１０２０、エスエス製薬ＳＳ−７３１３Ｂ、エスエス製薬ＳＳ−９８１６Ｂ、ステフィマイシンＢ、大鵬４１８１−２、タリソマイシン、タケダＴＡＮ−８６８Ａ、テルペンテシン、スラジン、トリクロザリンＡ、アップジョンＵ−７３９７５、協和醗酵ＵＣＮ−１００２８Ａ、藤沢ＷＦ−３４０５、吉富製薬Ｙ−２５０２４およびゾルビシンから成る群から選択することができる。
【０１３９】
本発明の化合物との組み合わせで用いられる第四の抗腫瘍剤ファミリーは、その他の抗腫瘍剤からなり、チューブリン相互作用剤、トポイソメラーゼＩＩ阻害剤、トポイソメラーゼＩ阻害剤及びホルモン剤を含み、特に制限はないが、α−カロチン、α−ジフルオロメチル−アルギニン、アシトレチン、ビオテックＡＤ−５、杏林ＡＨＣ−５２、アルストニン、アモナフィド、アムフェチニル、アムサクリン、アンジオスタット、アンキノマイシン、抗新生物薬Ａ１０、抗新生物薬Ａ２、抗新生物薬Ａ３、抗新生物薬Ａ５、抗新生物薬ＡＳ２−１、ヘンケルＡＰＤ、アフィジコリングリシネイト、アスパラギナーゼ、アバロール、バッカリン、バトラシリン、ベンフルロン、ベンゾトリプト、イプセンバウフォＢＩＭ−２３０１５、ビサントレン、ブリストルマイヤーズＢＭＹ−４０４８１、ベスター硼素−１０、ブロモフォスファミド、ウェルカムＢＷ−５０２、ウェルカムＢＷ−７７３、カラセミド、カルメチゾール塩酸塩、味の素ＣＤＡＦ、クロロスルファキノキサロン、ケメスＣＨＸ−２０５３、ケメックスＣＨＸ−１００、ワーナーランバートＣＩ−９２１、ワーナーランバートＣＩ−９３７、ワーナーランバートＣＩ−９４１、ワーナーランバートＣＩ−９５８、クランフェヌール、クラビリデノン、ＩＣＮ化合物１２５９、ＩＣＮ化合物４７１１、コントラカン、ヤクルト本社ＣＰＴ−１１、クリスナトール、クラデルム、サイトカラシンＢ、シタラビン、サイトシチン、メルツＤ−６０９、ＤＡＢＩＳマレイン酸塩、ダカルバジン、ダテリピチニウム、ジデムニン−Ｂ、ジヘマトポルフィリンエーテル、ジヒドロレンペロン、ジナリン、ジスタマイシン、トヨファーマーＤＭ−３４１、トヨファーマーＤＭ−７５、第一製薬ＤＮ−９６９３、ドセタクセルエリプラビン、エリプチニウム酢酸塩、ツムラＥＰＭＴＣ、エポチロン、エルゴタミン、エトポシド、エトレチネート、フェンレチニド、藤沢ＦＲ−５７７０４、硝酸ガリウム、ゲンカダフニン、中外ＧＬＡ−４３、グラクソＧＲ−６３１７８、グリフォランＮＭＦ−５Ｎ、ヘキサデシルホスホコリン、ミドリ十字ＨＯ−２２１、ホモハリングトニン、ヒドロキシ尿素、ＢＴＧ  ＩＣＲＦ−１８７、イルモフォシン、イソグルタミン、イソトレチノイン、大塚ＪＩ−３６、ラモットＫ−４７７、大塚Ｋ−７６ＣＯＯＮａ、呉羽化学Ｋ−ＡＭ、ＭＥＣＴ  Ｃｏｒｐ  ＫＩ−８１１０、アメリカン・サイアナミッドＬ−６２３、ロイコレグリン、ロニダミン、ランデックＬｕ−２３−１１２、リリーＬＹ−１８６６４１、ＮＣＩ（米国）ＭＡＰ、マリシン、メレルダウ  ＭＤＬ−２７０４８、メドコ  ＭＥＤＲ−３４０、メルバロン、メロシアニン誘導体、メチルアニリノアクリジン、モレキュラジェネチックス  ＭＧＩ−１３６、ミナクチビン、ミトナフィド、ミトキドン、モピダモル、モトレチニド、全薬工業ＭＳＴ−１６、Ｎ−（レチノイル）アミノ酸、日清製粉Ｎ−０２１、Ｎ−アシル化デヒドロアラニン、ナファザトロム、大正ＮＣＵ−１９０、ノコダゾール誘導体、ノルモンサング、ＮＣＩ  ＮＳＣ−１４５８１３、ＮＣＩ  ＮＳＣ−３６１４５６、ＮＣＩ  ＮＳＣ−６０４７８２、ＮＣＩ  ＮＳＣ−９５５８０、オクトレオチド、小野ＯＮＯ−１１２、オキザノシン、アクゾオーグ−１０１７２、パクリタクセル、パンクラチスタチン、パゼリプチン、ワーナーランバートＰＤ−１１１７０７、ワーナーランバートＰＤ−１１５９３４、ワーナーランバートＰＤ−１３１１４１、ピエールファーブルＰＥ−１００１、ＩＣ室温ペプチドＤ、ピロキサントロン、ポリヘマトポルフィリン、ポリプレン酸、エファモルポルフィリン、プロビマン、プロカルバジン、プログルミド、インビトロンプロテアーゼネキシンＩ、トビシＲＡ−７００、ラゾキサン、サッポロビールＲＢＳ、レストリクチン−Ｐ、リテリプチン、レチノイン酸、ローヌプーランＲＰ−４９５３２、ローヌプーランＲＰ−５６９７６、スミスクラインＳＫ＆Ｆ−１０４８６４、住友ＳＭ−１０８、クラレＳＭＡＮＣＳ、シーファームＳＰ−１００９４、スパトール、スピロシクロプロパン誘導体、スピロゲルマニウム、ユニメドエスエス製薬ＳＳ−５５４、ストリポルジノン、スチポルジオン、サントリーＳＵＮ  ０２３７、サントリーＳＵＮ  ２０７１、スーパーオキシドジスムターゼ、富山Ｔ−５０６、富山Ｔ−６８０、タキソール、帝人ＴＥＩ−０３０３、テニポシド、タリブラスチン、イーストマンコダックＴＪＢ−２９、トコトリエノール、トポテカン、トポスチン、帝人ＴＴ−８２、協和醗酵ＵＣＮ−０１、協和醗酵ＵＣＮ−１０２８、ウクライン、イーストマンコダックＵＳＢ−００６、硫酸ビンブラスチン、ビンクリスチン、ビンデシン、ビネストラミド、ビノレルビン、ビントリプトール、ビンゾリジン、ウィタノリドおよび山之内ＹＭ−５３４から成る群から選択される。
【０１４０】
あるいは、本発明の化合物は、また以下のような、抗腫瘍剤との併用治療に用いることもできる：アセマンナン、アクラルビシン、アルデスロイキン、アレムツズマブ、アリトレチノイン、アミホスチン、アミノレブリン酸、アムルビシン、アムサクリン、アナグレリド、アルグラビン、ＡＮＣＥＲ、アンセスチン、ＡＲＧＬＡＢＩＮ、三酸化ヒ素、ＢＡＭ００２（ノベロス）、ベキサロテン、ビカルタミド、ブロクスウリジン、カペシタビン、セルモロイキン、セトロレリクス、クラドリビン、クロトリマゾール、ＤＡ３０３０（Ｄｏｎｇ−Ａ）、ダクリズマブ、デニロイキンジフチトクス、デスロレリン、デクスラゾキサン、ジラゼプ、ドセタクセル、ドコサノール、ドキセルカルシフェロール、ドキシフルリジン、ドキソルビシン、ブロモクリプチン、カルムスチン、シタラビン、フルオロウラシル、ＨＩＴジクロフェナク、インターフェロンα、ダウノルビシン、ドキソルビシン、トレチノイン、エデルホシン、エドレコロマブ、エフロルニチン、エミテフル、エピルビシン、エポエチンβ、リン酸エトポシド、エクセメスタン、エクシスリンド、ファドロゾール、フィルグラスチム、フィナステリド、リン酸フルダラビン、ホルメスタン、ホテムスチン、硝酸ガリウム、ゲムシタビン、ゲムツズマブゾガミシン、ギメラシル／オテラシル／テガフル配合剤、グリコピン、ゴセレリン、ヘプタプラチン、ヒト絨毛性ゴナドトロピン、ヒト胎児αフェトプロテイン、イバンドロン酸、イダルビシン（イミクイモド）、インターフェロンα、天然インターフェロンα、インターフェロンα−２、インターフェロンα−２ａ、インターフェロンα−２ｂ、インターフェロンα−Ｎ１、インターフェロンα−ｎ３、インターフェロンアルファコン−１、天然インターフェロンα、インターフェロンβ、インターフェロンβ−１ａ、インターフェロンβ−１ｂ、インターフェロンγ、天然インターフェロンγ−１ａ、インターフェロンγ−１ｂ、インターロイキン−１β、ヨーベングアン、イリノテカン、イルソグラジン、ランレオチド、ＬＣ９０１８（Ｙａｋｕｌｔ）、レフルノミド、レノグラスチム、硫酸レンチナン、レトロゾール、白血球αインターフェロン、リュープロレリン、レバミソール＋フルオロウラシル、リアロゾール、ロバプラチン、ロニダミン、ロバスタチン、マソプロコール、メラルソプロール、メトクロプラミド、ミフェプリストン、ミルテホシン、ミリモスチム、ミスマッチ二本鎖ＲＮＡ、ミトグアゾン、ミトラクトール、ミトキサントロン、モルグラモスチム、ナファレリン、ナロキソン＋ペンタゾシン、ナルトグラスチム、ネダプラチン、ニルタミド、ノスカピン、新規赤血球生成促進タンパク質、ＮＳＣ６３１５７０、オクトレオチド、オプレルベキン、オサテロン、オキサリプラチン、パクリタキセル、パミドロン酸、ペガスパルガセ、ペグインターフェロンα−２ｂ、ペントサンポリ硫酸ナトリウム、ペントスタチン、ピシバニール、ピラルビシン、ウサギ抗胸腺細胞ポリクローナル抗体、ポリエチレングリコールインターフェロンα−２ａ、ポルフィマーナトリウム、ラロキシフェン、ラルチトレキセド、ラスブリカーゼ、エチドロン酸レニウムＲｅ  １８６、ＲＩＩレチナミド、リツキシマブ、ロムルチド、���マリウム（１５３Ｓｍ）レキシドロナム、サルグラモスチム、シゾフィラン、ソブゾキサン、ソネルミン、塩化ストロンチウム−８９、スラミン、タソネルミン、タザロテン、テガフール、テモポルフィン、テモゾロミド、テニポシド、テトラクロロデカオキシド、タリドミド、チマルファシン、チロトロピンα、トポテカン、トレミフェン、トシツモマブ−ヨウ素１３１、トラツヅマブ、トレオスルファン、トレチノイン、トリロスタン、トリメトレキサート、トリプトレリン、天然腫瘍壊死因子α、ウベニメクス、膀胱癌ワクチン、丸山ワクチン、黒色腫溶解物ワクチン、バルルビシン、ベルテポルフィン、ビノレルビン、ビルリジン、ジノスタチンスチマラマー、又はゾレドロンサン、アバレリックス、ＡＥ９４１（Ａｅｔｅｒｎａ）、アンバムスチン、アンチセンスオリゴヌクレオチド、ｂｃｌ−２（Ｇｅｎｔａ）、ＡＰＣ８０１５（Ｄｅｎｄｒｅｏｎ）、セツキシマブ、デシタビン、デクスアミノグルテチミド、ジアジクオン、ＥＬ５３２（Ｅｌａｎ）、ＥＭ  ８００（Ｅｎｄｏｒｅｃｈｅｒｃｈｅ）、エニルウラシル、エタニダゾール、フェンレチニド、フィルグラスチムＳＤ０１（Ａｍｇｅｎ）、フルベストラント、ガロシタビン、ガストリン１７免疫原、ＨＬＡ−Ｂ７遺伝子治療（Ｖｉｃａｌ）、顆粒球マクロファージコロニー刺激因子、二塩酸ヒスタミン、イブリツモマブチウキセタン、イロマスタット、ＩＭ８６２（Ｃｙｔｒａｎ）、インターロイキン−２、イプロキシフェン、ＬＤＩ２００（Ｍｉｌｋｈｏｕｓ）、レリジスチム、リンツズマブ、ＣＡ１２５ＭＡＢ（Ｂｉｏｍｉｒａ）、癌Ｍａｂ（Ｊａｐａｎ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ）、ＨＥＲ−２およびＦｃＭＡＢ（Ｍｅｄａｒｅｘ）、イディオタイプ１０５ＡＤ７  ＭＡＢ（ＣＲＣ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ）、イディオタイプＣＥＡ  ＭＡＢ（Ｔｒｉｌｅｘ）、ＬＹＭ−１−ヨウ素１３１  ＭＡＢ（Ｔｅｃｈｎｉｃｌｏｎｅ）、多形上皮ムチン−イットリウム９０  ＭＡＢ（Ａｎｔｉｓｏｍａ）、マリマスタット、メノガリル、ミツモマブ、モテクサフィンガドリニウム、ＭＸ６（Ｇａｌｄｅｒｍａ）、ネララビン、ノラトレキシド、Ｐ３０タンパク質、ペグビソマント、ペメトレクスド、ポルフィロマイシン、プリノマスタット、ＲＬ０９０３（Ｓｈｉｒｅ）、ルビテカン、サトラプラチン、フェニル酢酸ナトリウム、スパルホス酸、ＳＲＬ１７２（ＳＲ  Ｐｈａｒｍａ）、ＳＵ５４１６（ＳＵＧＥＮ）、ＴＡ０７７（Ｔａｎａｂｅ）、テトラチオモリブデート、タリブラスチン、トロンボポエチン、エチルエチオプルプリンスズ、チラパザミン、癌ワクチン（Ｂｉｏｍｉｒａ）、黒色腫ワクチン（Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ  Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ）、黒色腫ワクチン（Ｓｌｏａｎ  Ｋｅｔｔｅｒｉｎｇ  Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ）、黒色腫腫瘍崩壊産物ワクチン（Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ  Ｍｅｄｉｃａｌ  Ｃｏｌｌｅｇｅ）、ウイルス性黒色腫細胞溶解物ワクチン（Ｒｏｙａｌ  Ｎｅｗｃａｓｔｌｅ  Ｈｏｓｐｉｔａｌ）、またはバルスポダールである。
【０１４１】
あるいは、本化合物は、また、キナーゼ阻害剤、ＴＮＦ阻害剤、メタロマトリックスプロテアーゼ（ＭＭＰ）阻害剤、ＶＥＧＦＲ阻害剤といった抗腫瘍剤との併用治療にも用いることができる。
【０１４２】
本発明の組成物がここで述べられたキナーゼ阻害剤と一つ又はそれ以上の付加治療又は予防剤を含むとき、キナーゼ阻害剤と付加剤のどちらも単剤治療で通常服用される用量の１０〜１００％、より好ましくは、約１０〜８０％、の容量で存在するべきである。そのような、付加的キナーゼ阻害作用剤は、キナーゼ酵素活性を抑えるように調節し、規制し、あるいはその他の影響をあたえる。そのような影響は疾患の病態および／または症状を和らげる結果をもたらす。キナーゼ阻害剤は、例えば、小分子、ポリペプチド、抗体（例えば、モノクロナール、キメラの、ヒト化、単鎖の、イムノキン、などを含む）、等々を含む。付加キナーゼ阻害小分子剤の例としては、特に限定はないが、ＳＵ−６６６８、ＳＵ−５４１６、ＺＤ−４１９０、ＺＤ−１８３９、ＳＴＩ−５７１、ＣＰ−３５８７７４、ＬＹ−３３３５１、等を含むＣＤＫ阻害剤とｐ３８阻害剤がある。
【０１４３】
本発明の医薬的組成物は付加的免疫抑制剤を含む。付加的免疫抑制剤の例としては、特に限定はないが、シクスポリンＡ、ＦＫ５０６、ラパマイシン、レフルノマイド、デオキシスペルグアリン、プレドニソン、アザチオプリン、マイコフェノラートモフェチル、ＯＫＴ３、ＡＴＡＧ、インターフェロン、及びミゾリビンを含む。
【０１４４】
本発明の医薬的組成物は、加えて抗体（例えば、モノクロナール、キメラの、ヒト化、単鎖の、イムノキン、などを含む）、細胞毒性又はホルモンの抗がん剤又はそれらの組み合わせを含む。
【０１４５】
本発明は、式Ｉ〜ＩＶａで表される化合物の調製方法を含む。
【０１４６】
本発明の化合物は、一般に、一つまたはそれ以上の不斉炭素原子を持っていおり、それ故、光学異性体の形でもラセミ又は非ラセミ混合物の形でも存在することができる。光学異性体は、例えば、ジアステレオ異性体塩を作ったり、光学的活性な酸又は塩基で処理したりなど、従来の工程に従ってラセミ混合物を分離することで得られる。適切な酸の例としては、酒石酸、ジアセチル酒石酸、ジベンゾイル酒石酸、ジトルオイル酒石酸、とカンファスルホン酸があり、ジアステレオ異性体混合物の分離は、結晶化とそれに続きそれらの塩から光学的に活性な塩基の遊離によりなされる。異なる光学異性体の分離工程は、エナンチオマーの分離を最大化するために最適であるように選ばれたキラルクロマトグラフィカラムを使うことを含む。更に、既存の他の方法は、本発明の化合物を活性な状態の光学的に純粋な酸または光学的に純粋なイソシアネートと反応させ共有結合性のジアステレオ異性体分子を合成することを含む。合成されたジアステレオ異性体はクロマトグラフィ、蒸留、結晶化、昇華などの従来の手段で分離され、その後加水分解され鏡像異性体的に純粋な化合物を回収する。本発明の光学的に活性な化合物はこのように活性な出発物質を使うことで得ることができる。これらの異性体は、遊離酸、遊離塩基、エステル、又は塩の状態で存在する。
【０１４７】
式Ｉ〜ＩＶＡの化合物のファミリーはまた医薬的に許容されるそれらの塩もまた含む。用語「医薬的に許容される塩」は、アルカリ金属塩やまた遊離酸又は遊離塩基の結合塩を調製するのに使われる通常の塩を含む。もし医薬的に許容されるなら、塩の性質は重要ではない。式Ｉ〜ＩＶＡを持つ化合物の適当な医薬的に許容される酸付加塩は、無機酸又有機酸から調製することができる。そのような無機酸の例としては、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硝酸、炭酸、硫酸、及びリン酸がある。適当な有機酸は、脂肪族、脂環式、芳香族、アリール脂肪族、ヘテロシクリル、カルボン酸及びスルホン酸に分類される有機酸から選択されるが、その例としては、酢酸、アジピン酸、アルギン酸、アンスラニル酸、アスコルビン酸、アスパラギン酸、安息香酸、ベンゼンスルホン酸、酪酸、樟脳酸、カンファスルホン酸、クエン酸、シクロペンタンプロピオン酸、シクロヘキシルアミノスルホン酸、ジグルコン酸、ドデシルスルホン酸、エタンスルホン酸、蟻酸、フマル酸、ガラクタル酸、ガラクツロン酸、グリコール酸、グルコン酸、グルクロン酸、グルコヘプタン酸、グルタミン酸、グリセロフォスホン酸、ヘプタン酸、ヘキサン酸、４−ヒドロキシ安息香酸、２−ヒドロキシエタンスルホン酸、β−ヒドロキシ酪酸、乳酸、林檎酸、マレイン酸、マンデル酸、メシル酸、メタンスルホン酸、ニコチン酸、２−ナフタレンスルホン酸、蓚酸、パルミチン酸、ペクチニン酸、ピバル酸、過硫酸、２−フェニルプロピオン酸、ピクリン酸、ピルビン酸、プロピオン酸、フェニル酢酸、エボン（パモ）酸、シクロペンタンプロピオン酸、パントテン酸、トルエンスルホン酸、サリチル酸、スルファニル酸、ステアリン酸、コハク酸、酒石酸、チオシアン酸、およびウンデカン酸がある。
【０１４８】
式Ｉ〜ＩＶａを持つ化合物の適当な医薬的に許容される塩基結合塩は、アルミニウム、カルシウム、リチウム、マグネシウム、カリウム、ナトリウム、及び亜鉛から作られる塩などの金属塩、又は一級、二級、三級アミン、カフェイン、アルギニン、ジエチルアミン、Ｎ−エチルピペリジン、ヒスチジン、グルカミン、イソプロピルアミン、リジン、モルホリン、Ｎ−エチルモルホリン、ピペラジン、ピペリジン、トリエチルアミン、トリメチルアミンなどの環状アミンを含む置換されたアミンなどから作られる塩を含む。これらの塩の全ては、反応させることにより、本発明の対応する化合物から従来の手段、例えば、式Ｉ−ＩＶａの化合物と適切な酸または塩基によって調製することができる。
【０１４９】
また、塩基性窒素含有基は、メチル、エチル、プロピルとブチルの塩化物、臭化物、ヨウ素化物などの低級アルキルハライド；ジメチル、ジエチル、ジブチル、及びジアミルサルフェートのようなジアルキルサルフェート；デシル、ラウリル、ミリスチル、及びステアリル塩化物、臭化物、ヨウ素化物などの長鎖ハライド；ベンジルおよびフェネチル臭化物のようなアラルキルハライド；あるいはその他によって四級化することができる。それによって、水溶性又は油溶性又は分散性生成物が得ることができる。更に別の塩の例が、Ｂｅｒｇｅ  ｅｔ  ａｌ．、Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｓｃｉ．、６６、１（１９７７）に見つけられる。
【０１５０】
本発明は、また、本明細書の合成スキームに説明されたいずれか一つまたはそれ以上の中間物を合成し、その後その中間物を本明細書に記載される式の化合物に転換することを含む、本明細書に記載される式の化合物の作成方法に関する。本発明は、また、本明細書の実施例に説明されたいずれか一つまたはそれ以上の中間物を合成し、その後中間物を本明細書に記載される式の化合物に転換することを含む、本明細書に記載される式の化合物の作成方法に関する。
【０１５１】
一般的合成手順
本発明の化合物は、次の１〜３ａのスキームの手順に従って合成できるが、ここで、特に但し書きがなければ、置換基は上記式Ｉ〜ＩＶａにおけるものと同じく定義される。
【０１５２】
以下の略語が使われる。
ＲＴ  室内温度
ＭＣＰＢＡ  ３−クロロパーオキシ安息香酸
ＤＣＭ、ＣＨ２Ｃｌ２  ジクロロメタン
ＤＩＥＡ、ＥｔＮｉＰｒ２  ジイソプロピルエチルアミン、ヒューニッヒ塩基
ＤＭＦ  ジメチルホルムアミド
ＤＭＳＯ  ジメチルスルホキシド
Ｋ２ＣＯ３  炭酸カリウム
ＡｃＣＮ、ＡＣＮ  アセトニトリル
ＴＦＡ  トリフルオロ酢酸
ＨＣｌ  塩酸
ＨＯＡｃ、ＡｃＯＨ  酢酸
ＬｉＡｌＨ４  リチウムアルミ水素化物
ＴＨＦ  テトラヒドロフラン
ＣＨＣｌ３  クロロホルム
ＣＤＣｌ３  重水素化クロロホルム
ＥｔＯＡｃ  酢酸エチル
Ｎａ２ＳＯ４  硫酸ナトリウム
ＬｉＨＭＤＳ  リチウムビス（トリメチルシリル）アミド
ｍｇ  ミリグラム
ｇ  グラム
ｍｌ  ミリリットル
ｈ  時
ｍｉｎ  分
Ｅｔ２Ｏ  エチルエーテル
ＭｇＳＯ４  硫酸マグネシウム
ＮＨ４Ｃｌ  塩化アンモニウム
Ｈ２Ｏ  水
ＮａＨＣＯ３  炭酸水素ナトリウム
Ｎａ２ＣＯ３  炭酸ナトリウム
Ｎａ２ＳＯ４  硫酸ナトリウム
ＭｅＯＨ  メタノール
Ｂｏｃ  ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル
ＮａＯＨ  水酸化ナトリウム
ＮａＨ  水素化ナトリウム
ＣｕＩ  ヨウ素化銅
ＮＨ３  アンモニア
ＥｔＯＨ  エタノール
Ｅｔ３Ｎ  トリエチルアミン
Ｐｄ／Ｃ−  炭素上パラジウム
ＮＭＰ  Ｎ−メチルピロリジニル
Ｃｓ２ＣＯ３  炭酸セシウム
Ｈ２  水素
ＭｎＯ２  酸化マンガン
ｉＰＯＨ  イソプロパノール
【０１５３】
スキーム１
【化２２】
2016510029.tif 000025
【０１５４】
アクリルアミド置換７−オキソーピリド［２，３−ｄ］ピリミジンはスキーム１に示された方法に従って調製できる。２−（メチルチオ）−７−オキソピリド［２，３−ｄ］ジピリミジン（Ｉ）は、ＤＣＭなどの適当な溶媒中でＭＣＰＢＡなどの酸化剤で処理され、２−（メチルスルホニル）−７−オキソーピリド［２，３−ｄ］ピリミジン（ＩＩ）が提供される。該２−（メチルスルホニル）−７−オキソピリド［２，３−ｄ］ピリミジン（ＩＩ）はＤＩＥＡなどの塩基で処理され、室温超、好ましくは約５０℃、より好ましくは約８０℃、にまで熱せられてアミノ置換７−オキソーピリド［２，３−ｄ］ピリミジン（ＩＩＩ）を得る。酸による処理などで脱保護しその後、塩化アクリルなどの塩化不飽和酸で処理し、目的の化合物（ＩＶ）を得る。
【０１５５】
あるいは、アクリルアミド（Ｖ）は、出発物質（Ｉ）から上述の同様な方法で形成される。該２−（メチルチオ）−７ーオキソピリド［２，３−ｄ］ピリミジニルアクリルアミド（Ｖ）は上述の同様な方法で、酸化され得、その後アミン化により目的の化合物（ＩＶ）を得る。
【０１５６】
スキーム２
【化２３】
2016510029.tif 000026
【０１５７】
アクリルアミド置換７−オキソーピリド［２，３−ｄ］ピリミジンは、スキーム２で示された方法によりジ−Ｂｏｃ保護化合物から調製され得る。該２−（メチルスルホニル）−７−オキソピリド［２，３−ｄ］ピリミジン（５７）はＤＩＥＡなどの塩基で処理され、室温超、好ましくは約５０℃、より好ましくは約８０℃、にまで熱せられてアミノ置換７−オキソーピリド［２，３−ｄ］ピリミジン（ＶＩＩ）を得る。酸による処理などで脱保護しその後、塩化アクリルなどの塩化不飽和酸で処理し、目的の化合物（ＩＶ）を得る。
【０１５８】
スキーム１ａ
【化２４】
2016510029.tif 000027
【０１５９】
アクリルアミド置換７−オキソーピリド［２，３−ｄ］ピリミジンスキームは１ａに示された方法に従って調製できる。該保護された（３−（−２−（メチルチオ）−７−オキソピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−８（７Ｈ）−イル）フェニル）アミン（Ｉｘ）はＴＦＡなどの酸による処理によって脱保護され遊離アミンを形成する。更に、ＤＩＰＥＡなどの塩基による処理とその後の塩化アクリルなどの塩化アシルの添加により目的のアクリルアミドを得る。ＭＣＰＢＡなどによるスルフィドの酸化によってスルフィニル誘導体（ＩＩｘ）を得る。スルフィニルＩＩｘを置換されたアミンにより室温超、好ましくは約５０℃、より好ましくは約９０〜１１０℃の温度、ＴＦＡまたはＤＭＡｃなどの酸の存在下で処理し目的の７−オキソーピリド［２，３−ｄ］ピリミジン（ＩＩＩｘ）を得る。
【０１６０】
スキーム２ａ
【化２５】
2016510029.tif 000028
【０１６１】
アクリルアミド置換７−オキソーピリド［２，３−ｄ］ピリミジンは、スキーム２ａに示された方法に従って調製できる。該保護された（３−（２−メチルチオ）−７−オキソピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−８（７Ｈ）−イル）フェニル）アミン（Ｉｘ）は、ＨＣｌなどの酸を用いる処置によって脱保護され遊離アミンを形成する。ＮａＯＨなどの塩基による処理とその後の塩化アクリルなどの塩化アシルの添加により目的のアクリルアミドＶｘを得る。アクリルアミドＶｘを室温超、好ましくは約７０℃、より好ましくは約１２５℃の温度、ＡｃＯＨなどの酸の存在下で処理し目的の７−オキソーピリド［２，３−ｄ］ピリミジン（ＩＩＩｘ）を得る。
【０１６２】
スキーム３ａ
【化２６】
2016510029.tif 000029
【０１６３】
保護された（Ｒ）−３−（（２−クロロ−５−メチル−７−オキソピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−８（７Ｈ）−イル）メチル）ピロリジンの溶液は、保護されたまま、例えばＴＦＡなどの酸で処理され遊離アミンを得る。ＤＩＥＰＡや塩化アシルなどの塩基で室温以下、好ましくは約０℃の温度で処理され、アクリルアミド誘導体ＶＩＩｘを得る。本発明の目的の化合物ＶＩＩＩｘは置換されたアミンと該アクリルアミド誘導体ＶＩＩｘとのカップリングによって調製される。カップリングの例の一つとしては、ＴＦＡなどの酸の存在下、反応物質を室温超、好ましくは約５０℃、より好ましくは約１００℃の温度で加熱することを含む。
【０１６４】
もし、塩形成基が存在し、塩形態での反応が可能ならば、スキーム１〜３ａで定義された出発化合物は、官能基を持って、必要に応じて保護された形および／あるいは塩の形態としても存在することができる。もしそれが望ましい場合、式Ｉの化合物は式Ｉの他の化合物又はそのＮ−オキシドに変換してもよいし、式Ｉの化合物は塩に変換してもよいし、式Ｉの化合物の塩は遊離化合物又は他の塩に変換してもよいし、さらに／または式Ｉの同位体化合物の混合物は個々の同位体に分離してもよい。
【０１６５】
Ｎ−オキシドは、既知の方法により式Ｉの化合物を過酸化水素又は過酸、例えば３−クロロペルオキシ安息香酸と、不活性溶媒、例えばＣＨ２Ｃｌ２、中で、０℃〜約室温など、−１０から約３５℃の温度範囲で反応させることで得られる。
【０１６６】
例えばカルボキシ、ヒドロキシ、アミノ、又はメルカプトなどの一つまたはそれ以上の他の官能基が式Ｉ〜ＩＶａの化合物の中にあり又はそれらは反応に関与すべきでないことから保護の必要がある場合、そのような基は通常ペプチド化合物や、セファロスポリン、ペニシリンや、また核酸誘導体や糖の合成に用いられる。
【０１６７】
保護基は、すでに前駆体に存在していてもよく、関心対象の官能基をアシル化、エーテル化、エステル化、酸化、加溶媒分解や類似の反応などの望まない二次反応から保護しなければならない。保護基は、容易に、すなわち望まない二次反応なしで、典型的には加溶媒分解、還元、光分解により、又は、例えば、生理的条件に類似の条件下で、酵素活性によっても除かれること、また保護基は最終生成物に存在しないことがその特徴である。専門家であれば、どの保護基が上記また下記の反応で適当であるか知っており又たやすく明らかにできる。
【０１６８】
そのような保護基による官能基の保護、保護基そのもの、及びその除去反応は、例えば、下記の標準参照研究に述べられている、すなわち、Ｊ．Ｆ．Ｗ．ＭｃＯｍｉｅ、“Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ”，Ｐｌｅｎｕｍ  Ｐｒｅｓｓ，Ｌｏｎｄｏｎ  ａｎｄ  Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ  １９７３、Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ“Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ”，Ｗｉｌｅｙ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ  １９８１、“Ｔｈｅ  Ｐｅｐｔｉｄｅｓ”；Ｖｏｌｕｍｅ  ３（ｅｄｉｔｏｒｓ：Ｅ．Ｇｒｏｓｓ  ａｎｄ  Ｊ．Ｍｅｉｅｎｈｏｆｅｒ）；Ａｃａｄｅｍｉｃ  Ｐｒｅｓｓ，Ｌｏｎｄｏｎ  ａｎｄ  Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ  １９８１、“Ｍｅｔｈｏｄｅｎ  ｄｅｒ  ｏｒｇａｎｉｓｃｈｅｎ  Ｃｈｅｍｉｅ”（Ｍｅｔｈｏｄｓ  ｏｆ  ｏｒｇａｎｉｃ  ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ）；Ｈｏｕｂｅｎ  Ｗｅｙｌ，４ｔｈ  ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｖｏｌｕｍｅ  １５／１，Ｇｅｏｒｇ  Ｔｈｉｅｍｅ  Ｖｅｒｌａｇ，Ｓｔｕｔｔｇａｒｔ  １９７４、Ｈ．−Ｄ．Ｊａｋｕｂｋｅ  ａｎｄ  Ｈ．Ｊｅｓｃｈｅｉｔ，“Ａｍｉｎｏｓａｕｒｅｎ，Ｐｅｐｔｉｄｅ，Ｐｒｏｔｅｉｎｅ”（Ａｍｉｎｏ  ａｃｉｄｓ，ｐｅｐｔｉｄｅｓ，ｐｒｏｔｅｉｎｓ），Ｖｅｒｌａｇ  Ｃｈｅｍｉｅ，Ｗｅｉｎｈｅｉｍ，Ｄｅｅｒｆｉｅｌｄ  Ｂｅａｃｈ，ａｎｄ  Ｂａｓｅｌ  １９８２、Ｊｏｃｈｅｎ  Ｌｅｈｍａｎｎ，“Ｃｈｅｍｉｅ  ｄｅｒ  Ｋｏｈｌｅｎｈｙｄｒａｔｅ：Ｍｏｎｏｓａｃｃｈａｒｉｄｅ  ｕｎｄ  Ｄｅｒｉｖａｔｅ”（Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ｏｆ  ｃａｒｂｏｈｙｄｒａｔｅｓ：ｍｏｎｏｓａｃｃｈａｒｉｄｅｓ  ａｎｄ  ｄｅｒｉｖａｔｉｖｅｓ），Ｇｅｏｒｇ  Ｔｈｉｅｍｅ  Ｖｅｒｌａｇ、Ｓｔｕｔｔｇａｒｔ  １９７４．
【０１６９】
所望により実施される追加の処理段階において、反応に関与すべきでない出発化合物の官能基は、非保護の形で存在するか又は、例えば、一つ又それ以上の上記「保護基」で述べた保護基によって保護されていてもよい。保護基はその後、全て又は部分的に上記の方法によって除かれる。
【０１７０】
塩形成基を持つ、式Ｉの化合物塩は本来既知の方法で調整することができる。式Ｉの化合物の酸付加塩は、酸又は適切な陰イオン交換試薬によって得ることができる。２つの酸分子を持つ塩（例えば、式Ｉのジハロ化物）は、１個の化合物あたり１個の酸分子を持つ塩（例えば、モノハロ化物）にも転換される。このことは、溶融塩にまで加熱することで実施されるか又は、例えば、固体として高い真空状態で、例えば、約１３０℃から約１７０℃までの上昇温度での加熱によって式Ｉの化合物分子一個あたり一個の酸分子を取り除くことで実施される。
【０１７１】
塩は、例えば、適切な塩基剤、例えば、アルカリ金属炭酸塩、アルカリ金属重炭酸塩、あるいはアルカリ金属水酸化物、代表的にはＫ２ＣＯ３又はＮａＯＨ、で処理することによって、通常、遊離化合物に変換される。
【０１７２】
ここで述べられている全ての処理段階は、既知の反応条件下、好ましくは具体的に上述された条件下、すなわち溶媒又は希釈剤、好ましくは試薬に不活性でかつそれらを溶解することができるもの、の不在下又は通常は存在下で、触媒、濃縮剤、又は中和剤、例えばイオン交換体、典型的には、陽イオン交換体、例えばＨ＋型の不在下又は存在下で、反応および／または反応物質のタイプに従って、低下させた、通常の、あるいは上昇させた温度で、例えば約−１００℃〜約１９０℃の範囲、好ましくは約−８０℃〜約１５０℃、例えば約−８０℃〜約６０℃、室温、約−２０℃〜約４０℃、又は使われている溶媒の沸点で、大気圧のもと又は適切な場合圧力下の密閉容器の中、および／または不活性雰囲気、例えばアルゴン又は窒素のもとで実行され得る。
【０１７３】
出発化合物と移行物が塩形成基を含む場合、塩は全ての出発化合物と移行物の中に存在し得る。塩はまた、反応がそれによって妨害されなければ、そのような化合物の反応時にも存在する。
【０１７４】
特に方法の叙述中に但し書きがない限り、溶媒中から選択される対象となる反応に向いている溶媒は、例えば、水、エステル、例えばＥｔＯＡｃ、エーテル、典型的には脂肪族エーテル、例えばＥｔ２Ｏ又は環状エーテル、例えばＴＨＦ、液状芳香族炭化水素、典型的にはベンゼンベンゼン又はトルエン、アルコール、典型的にはＭｅＯＨ、ＥｔＯＨ、ｉＰＯＨ又は１−プロパノール、ニトリル、典型的にはＡｃＣＮ、ハロ化炭化水素、典型的にはＣＨ２Ｃｌ２、アミド、例えばＤＭＦ、塩基、典型的には複素環窒素塩基、例えばピリジン、カルボン酸、典型的には低級アルカンカルボン酸、例えば、ＨＯＡｃ、無水カルボン酸、典型的には無水低級アルカン酸、例えば無水酢酸、環状、直鎖又は分岐した炭化水素、典型的にはシクロヘキサン、ヘキサン又はイソペンタン、又はこれら溶媒の混合物、例えば水溶液を含む。
【０１７５】
本発明はまた、いずれかの段階で移行物として得られる化合物から始め、それ以外の段階を実行し又はいずれかの段階で工程を中断し、又は出発物質を反応条件のもとで形成し、又は該出発物質を反応性誘導体又は塩の形で用い、又は本発明に従った工程手段により得られる化合物を生産し、そして該化合物をその場で加工することなどの工程を含むこれらの形にも関連する。好ましい実施形態において、上記好ましい化合物に導くための出発化合物から始める。
【０１７６】
ここで叙述されたいずれかの式の化合物は、叙述されたいずれかの工程に従って合成される。叙述された工程において、各段階は、交互の順で実施され得、必要に応じ追加される保護／脱保護段階より後になるか前になってもよい。各工程は更に、不活性溶媒、塩基（例えば、ＬＤＡ、ＤＩＥＡ、ピリジン、Ｋ２ＣＯ３、等）といった追加の試薬、触媒、上記塩の形を含む適切な反応条件を採用することを含む。中間物は単離されてもよいし、または、更に精製されあるいは精製されずにそのまま処理し続けられてもよい。精製方法は、当分野で既知であり、例えば、結晶化、クロマトグラフィー（液相、気相、疑似移動床式（「ＳＭＢ」））、抽出、蒸留、滴定、逆相ＨＰＬＣ、等を含む。温度、継続時間、圧力、及び雰囲気（不活性ガス、周囲）などの反応条件は、当分野で既知であり、反応に適切であるように調節される。
【０１７７】
加えて、上記多様な合成段階は所望の化合物を得るため交互の順序または順番で実施される。ここで述べた阻害剤化合物の合成において有用な合成化学変換と保護基方法論（保護及び脱保護）は当分野で知られており、例えば、Ｒ．Ｌａｒｏｃｋ、Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ、ＶＣＨ  Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ（１９８９）；Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ  ａｎｄ  Ｐ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ、３ｒｄ．Ｅｄ．、Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ａｎｄ  Ｓｏｎｓ（１９９９）；Ｌ．Ｆｉｅｓｅｒ  ａｎｄ  Ｍ．Ｆｉｅｓｅｒ、Ｆｉｅｓｅｒ  ａｎｄ  Ｆｉｅｓｅｒ’ｓ  Ｒｅａｇｅｎｔｓ  ｆｏｒ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ、Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ａｎｄ  Ｓｏｎｓ（１９９４）；ａｎｄ  Ｌ．Ｐａｑｕｅｔｔｅ、ｅｄ．、Ｅｎｃｙｃｌｏｐｅｄｉａ  ｏｆ  Ｒｅａｇｅｎｔｓ  ｆｏｒ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ、Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ａｎｄ  Ｓｏｎｓ（１９９５）などに記載のものを含む。
【０１７８】
式Ｉ〜ＩＶａの化合物（それらの塩も含む）は水和物としても得られ、又はそれらの結晶は、例えば結晶化に使われた溶媒を含んでいても構わない（溶媒和化合物として存在）。
【０１７９】
新たな出発物質および／または中間物更にそれらの調製工程も、このように、本発明の目的である。好ましい実施形態において、そのような出発物質は用いられ、反応条件は好ましい化合物を得られるように選択される。
【０１８０】
本発明の出発物質は既知であり、市場で手に入れられるか又は当分野で既知の方法によるか又は類似の方法で合成できる。
【０１８１】
出発物質の調製において、もし必要ならば、反応にかかわらない存在する官能基は保護されるべきである。好ましい保護基、それらの導入と排除は上述の通り又は実施例で述べられている。
【０１８２】
以下の実施例は式Ｉ〜ＩＶａの化合物の調製方法の詳細な説明を含んでいる。これらの説明は本発明の範囲内で、本発明の一部を成している上記一般的合成過程を例示するにすぎない。詳細な説明は、具体的説明のみを目的とし例示したものであり本発明の範囲を限定することを意図していない。
【０１８３】
本発明の化合物は、一つまたはそれ以上の不斉中心を含み得、それによってラセミ体およびラセミ体混合物、スカレミック混合体、単一エナンチオマー、個々のジアステレオマーおよびジアステレオマー混合物として存在する。これらの化合物の全てのこのような異性体形は、明らかに本発明に含まれる。
【０１８４】
本発明は、該化合物のすべての互変異生体を明らかに含む。
【０１８５】
該化合物はまた、シス又はトランス、又はＥ−又はＺ−二重結合異性体の形で存在し得る。このようなの化合物の全てのこのような異性体形は、明らかに本発明に含まれる。該化合物のすべての結晶は、明らかに本発明に含まれる。
【０１８６】
環部分（例えば、フェニル、チエニル、等）の置換基は、特定の原子に付きそれによってその原子に固定化する、又は特定の原子（以下参照）から引き離されそれによって、まだに水素以外の原子に置換されていないいずれかの可能な原子に付くことが意図される。
【０１８７】
そのような複素環系は、環系の炭素原子又はヘテロ原子を通じて結合される。複素環又はヘテロアリール環系がヘテロ原子（例えば、窒素原子）に付いているといわれている例において、これは、指定された官能基が窒素ヘテロ原子によってヘテロ環又はヘテロアリール環系に結合していることを意味している。特に附記がなければ、全ての物質は、市場の提供者から得て、更なる精製を経ずに用いた。特に示されていなければ、全ての部は重さに基づき温度は摂氏である。全ての化合物は、指定の構造と一致したＮＭＲスペクトルを示した。
【０１８８】
以下の実施例は、ここに述べられてきた本発明をよりわかりやすく理解せしめるためのものである。これらの実施例は説明のみを目的とするものであり、本発明をいずれの点においても制限するものでないことは理解されたい。
【実施例】
【０１８９】
分析方法
特に示されていなければ、全てのＨＰＬＣ分析は、３０℃、流速１．００ｍｌ／ｍｉｎで行い、ＨＰ  Ｚｏｒｂａｘ  ＳＢ−Ｃ１８（５μ）逆相カラム（４．６ｘ１５０ｍｍ）を持つＨＰ−１０５０システムで行われた。移動相は１０％から９０％ＡｃＣＮの２０分濃度勾配の状態で溶媒Ａ（Ｈ２Ｏ／０．１％ＴＦＡ）と溶媒Ｂ（ＡｃＣＮ／０．１％ＴＦＡ）を用いた。この勾配の後には、１０％ＡｃＣＮに２分戻し３分の放出が続けられた。
【０１９０】
ＬＣ−ＭＳ方法：
方法Ａ：
１．  サンプルは、３０℃、流速０．７５ｍｌ／ｍｉｎでＨＰ  Ｚｏｒｂａｘ  ＳＢ−Ｃ８（５μ）逆相カラム（４．６ｘ５０ｍｍ）を持つＨＰ−１１００ＭＳＤシステムに流された。
２．  移動相は、１０％から９０％ＡｃＣＮの１０分濃度勾配の状態で溶媒Ａ（Ｈ２Ｏ／０．１％ＨＯＡｃ）と溶媒Ｂ（ＡｃＣＮ／０．１％ＨＯＡｃ）を用いた。この勾配の後には、１０％ＡｃＣＮに１分戻し２分の放出が続いた。
【０１９１】
方法Ｂ：
１．  サンプルは、３０℃、流速１．５ｍｌ／ｍｉｎでＨＰ  Ｚｏｒｂａｘ  ＳＢ−Ｃ８（５μ）逆相カラム（４．６ｘ５０ｍｍ）を持つＨＰ−１１００システムに流された。
２．  移動相は１０％から９０％ＡｃＣＮの５分濃度勾配の状態で溶媒Ａ（Ｈ２Ｏ／０．１％ＨＯＡｃ）と溶媒Ｂ（ＡｃＣＮ／０．１％ＨＯＡｃ）を用いた。この勾配の後には、１０％ＡｃＣＮに０．５分戻し１．５分の放出が続いた。
【０１９２】
分取ＨＰＬＣ：示されているように、関心対象の化合物は、４５ｍｌ／ｍｉｎの流速で、２０ｘ５０ｍｍカラムを持つギルソンワークステーションを用い分取ＨＰＬＣを通して精製された。移動相は１０％から９５％ＡｃＣＮの１０分濃度勾配の状態で溶媒Ａ（Ｈ２Ｏ／０．１％ＴＦＡ）と溶媒Ｂ（ＡｃＣＮ／０．１％ＴＦＡ）を用いた。この勾配の後には、２０％ＡｃＣＮに２分戻しが続いた。
【０１９３】
陽子核磁気共鳴分光法：他に示されていなければ、全ての１Ｈ  核磁気共鳴分析は、Ｂｒｕｋｅｒ  Ａｄｖａｎｃｅ４００ＭＨｚ機器を用いて行った。
観察されたすべての陽子は、示されている適切な溶媒中、テトラメチルシラン（ＴＭＳ）又は他の内部参照から低磁場のｐｐｍ（百万分率）として、報告されている。
【０１９４】
中間物
ｔｅｒｔ−ブチル（３−（（５−ホルミル−２−（メチルチオ）ピリミジン−４−イル）アミノ）フェニル）カルバメート（５０）の調製
【化２７】
2016510029.tif 000030
ステップ１．ＤＭＦ（２００ｍＬ）中のＮ−Ｂｏｃ−ｍ−フェニレンジアミン（５０ａ，Ｄｕｃｅｐｐｅ，Ｊ．−Ｓ．ｅｔ  ａｌ．Ｏｒｇ．Ｐｒｏｃｅｓｓ．Ｒｅｓ．Ｄｅｖ．２００９，１３，１１５６−１１６０に記載の手順に従って調製された）（２８０ｇ，１．３５ｍｏｌ）とエチル４−クロロ−２−（メチルチオ）ピリミジン−５−カルボキシレート（シグマ−アルドリッチ；３０３．７ｇ、１．３２ｍｏｌ）の混合物を室温でＫ２ＣＯ３（３６１ｇ、２．６ｍｏｌ）で処理した。該混合物は、８０℃でオイルバス中で一晩攪拌された。その後室温まで冷却され、氷水で処理された。得られた白色の懸濁液は濾過され水で洗浄された。白色の固体が回収され乾燥されて粗製なエチル４−（（３−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）フェニル）アミノ）−２−（メチルチオ）ピリミジン−５−カルボキシレート（５０ｃ）（４５０ｇ、８４％収量）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１０．２２（ｓ，１Ｈ），９．４４（ｓ，１Ｈ），８．７２（ｓ，１Ｈ），７．９０（ｓ，１Ｈ），７．３５−７．３３（ｍ，１Ｈ），７．２８−７．２４（ｍ，１Ｈ），７．１４−７．１２（ｍ，１Ｈ），４．３８−４．３３（ｑ，２Ｈ），２．５１（ｓ，３Ｈ），１．４８（ｓ，９Ｈ），１．３５（ｔ，３Ｈ）．ｍ／ｚ（ＥＳＩ，＋ｖｅイオン）４０５．０（Ｍ＋ｌ）＋．
【０１９５】
ステップ２．−４０℃のＴＨＦ（２００ｍＬ）中のエチル４−（（３−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）フェニル）アミノ）−２−（メチルチオ）ピリミジン−５−カルボキシレート（５０ｃ）（３４０ｇ，０．８４ｍｏｌ）にＬｉＡｌＨ４（２．５７Ｌの１．０Ｍ  ＴＨＦ溶液，２．５７ｍｏｌ）を滴下した。反応混合物は０℃の温度で１３時間攪拌され、その後−２０℃まで冷却され、固体Ｎａ２ＳＯ４・１０Ｈ２Ｏで注意深く反応を止められた。反応混合物は濾過され１５０ｍＬのＥｔＯＡｃで二度洗浄された。濾過物は、濃縮されて粗製なｔｅｒｔ−ブチル（３−（（５−（ヒドロキシメチル）−２−（メチルチオ）ピリミジン−４−イル）アミノ）フェニル）カルバメート（５０ｄ）（２８０ｇ、９２％収量）を得た。ｍ／ｚ（ＥＳＩ、＋ｖｅイオン）３６３．０（Ｍ＋ｌ）＋．
【０１９６】
ステップ３．室温で酸化マンガン（ＩＶ）（３５８ｇ，４．１ｍｏｌ）がｔｅｒｔ−ブチル（３−（（５（ヒドロキシメチル）−２−（メチルチオ）ピリミジン−４−イル）アミノ）フェニル）カルバメート（５０ｄ）（１４０ｇ、３８６．８ｍｍｏｌ）のＣＨＣＩ３溶液に加えられた。１８時間後、反応混合物はセライトパッドで濾過され、１００ｍＬのＣＨＣｌ３で３回洗浄された。濾過物は濃縮され、残留物がシリカゲルカラムで精製（１５〜６５％ＥｔＯＡｃのヘキサン溶液で溶離）することによってｔｅｒｔ−ブチル（３−（（５−ホルミル−２−（メチルチオ）ピリミジン−４−イル）アミノ）フェニル）カルバメート（６０ｇ、４３％収量）を黄色の固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ１０．６１（１Ｈ，ｂｒ．ｓ．），９．７７（１Ｈ，ｓ），８．４４（１Ｈ，ｓ），７．９９（１Ｈ，ｂｒ．ｓ．），７．３３−７．３９（１Ｈ，ｍ），７．２７−７．３０（１Ｈ，ｍ），７．００−７．０６（１Ｈ，ｍ），６．４１−６．５５（１Ｈ，ｍ），２．５９（３Ｈ，ｓ），１．５３（９Ｈ，ｓ）．ｍ／ｚ（ＥＳＩ，＋ｖｅイオン）３６１．１（Ｍ＋ｌ）＋．
【０１９７】
ｔｅｒｔ−ブチル（３−（２−（メチルチオ）−７−オキソピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−８（７Ｈ）−イル）フェニル）カルバメート（５１）の調製
【化２８】
2016510029.tif 000031
ＬｉＨＭＤＳ（４１．６ｍＬの１．０Ｍ  ＴＨＦ溶液、４１．６ｍｍｏｌ）が２−ＭｅＴＨＦ（７０ｍＬ）に−７８℃で加えられ、ＥｔＯＡｃ（４．３４ｍＬ、４４．４ｍｍｏｌ）で処理された。溶液は−７８℃で１０分攪拌されその後、固体のｔｅｒｔ−ブチル（３−（（５−ホルミル−２−（メチルチオ）ピリミジン−４−イル）アミノ）フェニル）カルバメート（５０）（５．００ｇ、１３．８７ｍｍｏｌ）が一回で加えられ、溶液は−７８℃で１０分攪拌され、冷却バスから離され、室温まで３時間で温められた。反応系はアイスバス中で冷却され、飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液で反応を止められ、ＥｔＯＡｃ（２ｘ１００ｍＬ）で抽出され、ＭｇＳＯ４で乾燥され、濾過されて、濃縮された。粗製な固体はＥｔ２Ｏ（５０ｍＬ）中に懸濁され、濾過により回収され、Ｅｔ２Ｏ（２ｘ１５ｍＬ）で洗浄され、真空下で乾燥されてｔｅｒｔ−ブチル（３−（２（メチルチオ）−７−オキソピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−８（７Ｈ）−イル）フェニル）カルバメート（５１）（４．２４ｇ、１１．０３ｍｍｏｌ、８０％収量）を淡黄色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ８．６０−８．６５（１Ｈ，ｍ），７．６４−７．７１（１Ｈ，ｍ），７．５２（１Ｈ，ｓ），７．３９−７．４７（１Ｈ，ｍ），７．２９（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．３，１．３Ｈｚ），６．８９−６．９５（１Ｈ，ｍ），６．７１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ），６．５６（１Ｈ，ｓ），２．１９（３Ｈ，ｓ），１．５０（９Ｈ，ｓ）．ｍ／ｚ（ＥＳＩ，＋ｖｅイオン）３８５．０（Ｍ＋ｌ）＋．
【０１９８】
ｔｅｒｔ−ブチル（３−（２−（メチルスルフィニル）−７−オキソピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−８（７Ｈ）−イル）フェニル）カルバメート（５２）の調製
【化２９】
2016510029.tif 000032
０℃の温度で、ｔｅｒｔ−ブチル（３−（２−（メチルチオ）−７−オキソピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−８（７Ｈ）−イル）フェニル）カルバメート（５１）（３．５７ｇ、９．２９ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（８０ｍＬ）懸濁液は過酢酸（ＡｃＯＨ中３２ｗｔ％、１．９５ｍＬ、９．２９ｍｍｏｌ）をゆっくり滴下することで処理された。５〜１０分後、反応混合物は均一な黄色の溶液になり、２０分後再び、懸濁液となった。１時間後、反応混合物はＤＣＭ（５０ｍＬ）で処理され、続いて０℃でチオ硫酸ナトリウムの水溶液で処理され５分間攪拌された。反応混合物は、その後、ＮａＨＣＯ３の飽和溶液で処理され、ＤＣＭ（６ｘ５０ｍＬ）で抽出され、ＭｇＳＯ４で乾燥され、濾過され、濃縮されてｔｅｒｔ−ブチル（３−２−（メチルスルフィニル）−７−オキソピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−８（７Ｈ）−イル）フェニル）カルバメート（５２）（２．５０ｇ、９．７０ｍｍｏｌ、６７％収量）を淡黄色結晶固体として得た。粗物質は、更なる精製を経ずに用いられた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ９．５８（１Ｈ，ｓ），９．２８（１Ｈ，ｓ），８．１８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ），７．５３（１Ｈ，ｓ），７．３７−７．４７（２Ｈ，ｍ），６．８９−６．９５（２Ｈ，ｍ），２．７１−（３Ｈ，ｓ）、１．４６（９Ｈ，ｓ）．ｍ／ｚ（ＥＳＩ，＋ｖｅイオン）４２２．９（Ｍ＋Ｎａ）＋．
【０１９９】
ｔｅｒｔ−ブチル（３−（（５−アセチル−２−（メチルチオ）ピリミジン−４−イル）アミノ）フェニル）カルバメート（５３）の調製
【化３０】
2016510029.tif 000033
ステップ１．添加漏斗、温度計、窒素入口を備えた２Ｌ容積の三つ口丸底フラスコ（ＲＢＦ）にｔｅｒｔ−ブチル（３−（（５−ホルミル−２−（メチルチオ）ピリミジン−４−イル）アミノ）フェニル）カルバメート（５０）（２５．０ｇ、６９．４ｍｍｏｌ）とＴＨＦ（４００ｍＬ）を充てんした。混合物は氷水バスを用いて０．５℃にまで冷却された。臭化メチルマグネシウム（Ｅｔ２Ｏ中に３．０Ｍ、７４．０ｍＬ、２２２ｍｍｏｌ）が、添加漏斗を通して３５分間にわたり滴下された。滴下中、温度は８℃以下に保たれた。反応混合物は、０．５℃で９０分間攪拌され、その後、氷で冷却しながら、飽和ＮＨ４Ｃｌ（水溶液）が、ゆっくり添加漏斗を通して加えられた。混合物は、１時間攪拌され、その後ＥｔＯＡｃ（２ｘ３００ｍＬ）で抽出さた。合わせられた有機相は塩水で洗浄され、無水ＭｇＳＯ４で乾燥され、濾過され、濃縮されて黄色の固体を得た。黄色の固体はＥｔ２Ｏ（約２００ｍＬ）中に懸濁され、追加のＥｔ２Ｏ（２ｘ５０ｍＬ）で洗浄され、真空下で一晩乾燥されてｔｅｒｔ−ブチル（３−（（５−（ｌ−ヒドロキシエチル）−２−（メチルチオ）ピリミジン−４−イル）アミノ）フェニル）カルバメート（２３．１７ｇ、６１．５ｍｍｏｌ、８９％収量）を淡黄色の固体として得た。ｍ／ｚ（ＥＳＩ、＋ｖｅイオン）３７７．０（Ｍ＋Ｈ）＋。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ９．３４（１Ｈ，ｓ），８．８６（１Ｈ，ｓ），８．０７（１Ｈ，ｓ），７．８０（１Ｈ，ｓ），７．３２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．１，１．１Ｈｚ），７．１９（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），６．９５−７．０７（１Ｈ，ｍ），５．８７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．１Ｈｚ），４．９３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝６．５，４．３Ｈｚ），２．４３（３Ｈ，ｓ），１．４７（９Ｈ，ｓ），１．４０（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ）．
【０２００】
ステップ２．テトラプロピルアンモニウム過ルテニウム酸塩（１．０５ｇ、２．９９ｍｍｏｌ）がＤＣＭ（４６０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル（３−（（５（１−ヒドロキシエチル）−２−（メチルチオ）ピリミジン−４−イル）アミノ）フェニル）カルバメート（２２．５ｇ、５９．８ｍｍｏｌ）と４−メチルモルホリンＮ−オキシド（８．７５ｇ、７４．７ｍｍｏｌ）の不均一な混合物に室温で加えられた。混合物は、室温で３時間攪拌され、減圧下で濃縮された。暗色の固体は１０％ＭｅＯＨのＤＣＭ溶液中に溶解され、得られた物質はシリカゲルに吸着された。該物質はシリカゲルパッド（シリカゲルで半ばまで充填された２Ｌの焼結媒体フリット）で精製され、１０％ＥｔＯＡｃのＤＣＭ溶液（２Ｌ）で、次いで２０％ＥｔＯＡｃのＤＣＭ溶液（２Ｌ）で溶出された。所望の生成物を含有している分画は濃縮されて白色の固体を得た。固体に１．２Ｌの１／１ＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃを加え、混合物は加熱還流され室温にまでゆっくり冷却された。混合物は室温で一晩放置された。白色のふわふわした針状物が濾過により回収され、ＥｔＯＡｃで洗浄されてｔｅｒｔ−ブチル（３−（（５−アセチル−２−（メチルチオ）ピリミジン−４−イル）アミノ）フェニル）カルバメート（５３）（１２．６６ｇ、３３．８ｍｍｏｌ、５６％収量）を得た。濾過物は濃縮され、残留物がシリカゲルに吸収されて、得られた物質は、シリカゲルパッド（２Ｌシリカゲルで半ばまで充填された焼結媒体フリット）で精製され１０％ＥｔＯＡｃのＤＣＭ溶液（２Ｌ）で、次いで１５％ＥｔＯＡｃのＤＣＭ溶液（２Ｌ）、更に２０％ＥｔＯＡｃのＤＣＭ溶液で溶出された。所望の生成物を含有している分画は濃縮されて白色の固体を得た。固体に６００ｍＬの１／１ＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃを加え、混合物は加熱還流され室温にまでゆっくり冷却された。混合物が６０℃の時、少量の所望の生成物を混合物に播種した。混合物を一晩室温に置いた。白色のふわふわした針状物は濾過により回収され、ＥｔＯＡｃで洗浄されてｔｅｒｔ−ブチル（３−（（５−アセチル−２−（メチルチオ）ピリミジン−４−イル）アミノ）フェニル）カルバメート（５３）（４．２０ｇ、１１．２２ｍｍｏｌ、１８％収量）を得た。ｍ／ｚ（ＥＳＩ、＋ｖｅイオン）３７４．９（Ｍ＋Ｈ）＋．１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ１１．３０（１Ｈ、ｓ）、８．６８−８．７３（１Ｈ、ｍ）、７．９１（１Ｈ、ｓ）、７．３０−７．３５（１Ｈ、ｍ）、７．０５（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝８．０、１．０Ｈｚ）、６．４６（１Ｈ、ｂｒ．ｓ．）、２．５９（３Ｈ、ｓ）、２．５６（３Ｈ、ｓ）、１．５２（９Ｈ、ｓ）．
【０２０１】
ｔｅｒｔ−ブチル（３−（５−メチル−２−（メチルチオ）−７−オキソピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−８（７Ｈ）−イル）フェニル）カルバメート（５４）の調製。
【化３１】
2016510029.tif 000034
ＬｉＨＭＤＳ（１．０Ｍ  ＴＨＦ溶液、２７．３ｍＬ、２７．３ｍｍｏｌ）が−７８℃のＴＨＦ（１００Ｍｌ）に加えられＥｔＯＡｃ（２．５０ｍＬ、２５．６ｍｍｏｌ）で処理され、１５分間攪拌された。ｔｅｒｔ−ブチル（３−（（５−アセチル−２−（メチルチオ）ピリミジン−４−イル）アミノ）フェニル）カルバメート（５３）（３．１９ｇ、８．５２ｍｍｏｌ）が−７８℃で一回で加えられ、この溶液は室温にまで温められ、３時間攪拌された。反応混合物は飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液で反応を止められ、ＥｔＯＡｃ（１５０ｍＬ）で抽出され、塩水で洗浄され、ＭｇＳＯ４で乾燥され、濾過され、濃縮された。粗製な残留物のシリカゲルカラム（１０−９０％ＥｔＯＡｃヘキサン溶液）での精製により標記化合物（５４）（２．４９ｇ、６．２５ｍｍｏｌ、７３％収量）を淡黄色のアモルファスな固体として得た。ｍ／ｚ（ＥＳＩ、＋ｖｅイオン）３９８．９（Ｍ＋Ｈ）＋．１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ８．７２（１Ｈ，ｓ），７．４６（１Ｈ，ｂｒ．ｓ．），７．４２（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．３１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．２，１．４Ｈｚ），６．８７−６．９４（１Ｈ，ｍ），６．５０−６．５９（２Ｈ，ｍ），２．５０（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．０Ｈｚ），２．１７（３Ｈ，ｓ），１．５０（９Ｈ，ｓ）．
【０２０２】
ｔｅｒｔ−ブチル（３−（６−エチル−２−（メチルチオ）−７−オキソピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−８（７Ｈ）−イル）フェニル）カルバメート（５５）の調製
【化３２】
2016510029.tif 000035
ブタン酸メチル（１．８９ｍＬ、１６．６５ｍｍｏｌ）とｔｅｒｔ−ブチル（３−（（５−ホルミルー２−（メチルチオ）ピリミジン−４−イル）アミノ）フェニル）カルバメート（５０）（２．００ｇ、５．５５ｍｍｏｌ）を出発物質として用いて、灰白色の固体として得られるこの化合物（７２０ｍｇ、１．７５ｍｍｏｌ、３１％収量）は中間物５１で述べた手順に従って調製された。ｍ／ｚ（ＥＳＩ，＋ｖｅイオン）４１３．０（Ｍ＋ｌ）＋．１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ８．６２（１Ｈ，ｓ），７．４７−７．５５（２Ｈ，ｍ），７．３９−７．４６（１Ｈ，ｍ），７．２９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝Ｉ．４Ｈｚ），６．９２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．８，１．０Ｈｚ），６．５７（１Ｈ，ｂｒ．ｓ．），２．６６（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．４Ｈｚ），２．１９（３Ｈ，ｓ），１．５０（９Ｈ，ｓ），１．２３−１．３１−（３−Ｈ，ｍ）．
【０２０３】
ｔｅｒｔ−ブチル（３−（５−メチルー２−（メチルスルホニル）−７−オキソピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−８（７Ｈ）−イル）フェニル）カルバメート（５６）の調製
【化３３】
2016510029.tif 000036
室温で、ＤＣＭ（１０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル（３−（５−メチルー２−（メチルチオ）−７−オキソピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−８（７Ｈ）−イル）フェニル）カルバメート（５４）（４４０ｍｇ，１．１０ｍｍｏｌ）はＭＣＰＢＡ（７５ｗｔ．％，６８１ｍｇ，２．７６ｍｍｏｌ）で処理され、９０分間攪拌された。反応混合物はＤＣＭ（２５ｍＬ）で希釈され、氷と１Ｎ  ＮａＯＨ（３０ｍＬ）で処理された。ＤＣＭ層は分離され、水層は追加量のＤＣＭ（２ｘ２０ｍＬ）で抽出され、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥され、濃縮されて、ｔｅｒｔ−ブチル（３−（５−メチル−２−（メチルスルホニル）−７−オキソピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−８（７Ｈ）−イル）フェニル）カルバメート（４５１ｍｇ，１．０５ｍｍｏｌ，９５％収量）が灰白色の泡として得られた。粗製の物質は精製されずに用いられた。ｍ／ｚ（ＥＳＩ，＋ｖｅイオン）４５３．０（Ｍ＋Ｎａ）＋．１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ９．１１（１Ｈ，ｓ），７．６０（１Ｈ，ｂｒ．ｓ．），７．４５（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．２３（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝８．２，１．０Ｈｚ），６．９１（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝７．９，１．９，０．８Ｈｚ），６．８０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．４Ｈｚ），６．６０（１Ｈ，ｓ），３．０４（３Ｈ，ｓ），２．６０（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ），１．４９（９Ｈ，ｓ）．
【０２０４】
中間物５７の調製
【化３４】
2016510029.tif 000037
ステップ１．２０ｍＬガラス製マイクロ波管において、２−（メチルチオ）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７（８Ｈ）−オン（５７ａ，Ｍａｔｒｉｘ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ；５００ｍｇ，２．５９ｍｍｏｌ）はＫ２ＣＯ３（７１５ｍｇ，５．１８ｍｍｏｌ）、ＣｕＩ（９９ｍｇ，０．５２ｍｍｏｌ）、と４，７−ジメトキシ−１，１０−フェナントロリン（シグマ−アルドリッチ，１８７ｍｇ，０．７７ｍｍｏｌ）で処理され、その後、アルゴンで３分間パージされた。その後、固体はＤＭＳＯ（６．０ｍＬ）と３−ヨードアニリン（０．３１ｍＬ，２．５９ｍｍｏｌ）で処理された。管は、封止され１１０℃まで２０時間加熱された。反応混合物は水で処理され、ＥｔＯＡｃ（３ｘ５０ｍＬ）で抽出され、懸濁液がセライトパッドで濾過された。粗製の物質は、シリカゲルカラム（ＤＣＭ中１−２０％ＭｅＯＨ）を通して精製され、濃縮された生成物を得た。生成物は、その後ギルソン分取ＨＰＬＣ（Ｓｉｌｉｃｙｃｌｅ  Ｓｉｌｉｃｈｒｏｍｅ  ＸＴ  Ｃ１８カラム；３０ｘ１５０ｍｍ，５μ，０．１％ＴＦＡ／水中５−９５％  ０．１％ＴＦＡ／ＣＨ３ＣＮ）で精製され８−（３−アミノフェニル）−２−（メチルチオ）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７（８Ｈ）−オン２，２，２−トリフルオロアセテート（５７Ｂ）（１５０ｍｇ，０．３８ｍｍｏｌ，１４％収量）を淡黄色の結晶性固体として得た。ｍ／ｚ（ＥＳＩ，＋ｖｅイオン）２８５．０（Ｍ＋ｌ）＋．
【０２０５】
ステップ２．０℃で，ＴＨＦ（５．０Ｍｌ）中の８−（３−アミノフェニル）−２−（メチルチオ）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７（８Ｈ）−オン２，２，２−トリフルオロアセテート（５７ｂ）（１５０ｍｇ，０．３８ｍｍｏｌ）をＮａＨ（鉱油中６０ｗｔ．％分散，６０ｍｇ，１．５１ｍｍｏｌ）を一回で加えて処理した。それを、その温度で３０分攪拌しその後ジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボネート（２０５ｍｇ，０．９４ｍｍｏｌ）で処理し、７０℃まで６時間加熱した。反応混合物は室温まで冷却され、氷水で反応を止められ、ＥｔＯＡｃ（２ｘ３０ｍＬ）で抽出され、ＭｇＳＯ４で乾燥され、濃縮され、シリカゲルカラム（ヘキサン中１０−９０％ＥｔＯＡｃ）で精製されてビス（ｔｅｒｔ−ブチル（３−（２−（メチルチオ）−７−オキソピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−８（７Ｈ）−イル）フェニル））カルバメート（５７ｃ）を黄色の膜として得た（１５８ｍｇ，０．３３ｍｍｏｌ，８７％収量）。ｍ／ｚ（ＥＳＩ，＋ｖｅイオン）４８５．１（Ｍ＋ｌ）＋．１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ８．６５（１Ｈ，ｓ），７．６９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ），７．５２（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．２４−７．２９（１Ｈ，ｍ），７．２０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），７．０７（１Ｈ，ｔ，＝１．８Ｈｚ），６．７１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．４Ｈｚ），２．２２−（３−Ｈ，ｓ），１．４３（１８Ｈ，ｓ）．
【０２０６】
ステップ３．ビス（ｔｅｒｔ−ブチル（３−（２−（メチルチオ）−７−オキソピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−８（７Ｈ）−イル）フェニル））カルバメート（５７ｃ，１５７ｍｇ，０．３２ｍｍｏｌ）はＤＣＭ（５．０ｍＬ）その後ＭＣＰＢＡ（最大７５％，２００ｍｇ，０．８１ｍｍｏｌ）で処理され、室温で１時間攪拌された。反応混合物は１００ｍＬのＤＣＭで希釈され、１０ｍＬの飽和ＮａＨＣＯ３とその後１０ｍＬの塩水で洗浄された。有機溶液は、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥され、濾過され、濃縮されて中間物５７を灰白色の固体として得た。粗製の物質は、精製されずにそのまま用いられた。
【０２０７】
ｔｅｒｔ−ブチル（４−フルオロ−３−（（５−ホルミル−２−（メチルチオ）ピリミジン−４−イル）アミノ）フェニル）カルバメート（５８）の調製
【化３５】
2016510029.tif 000038
標記の化合物は、ｔｅｒｔ−ブチル（３−アミノ−４−フルオロフェニル）カルバメート（５８ａ；Ｋｕｒａｍｏｔｏ，Ｙ．ｅｔ  ａｌ．Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．２００３，４６，１９０５−１９１７に報告された実施要綱に従って調製された）を出発物質として、中間物５０の調製に述べられた手順に従って調製された。
【０２０８】
エチル４−（（５−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−２−フルオロフェニル）アミノ）−２−（メチルチオ）ピリミジン−５−カルボキシレート（５８ｂ）：ｍ／ｚ（ＥＳＩ，＋ｖｅイオン）４２２．９（Ｍ＋ｌ）＋．１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ１０．３６（１Ｈ，ｓ），９．４８（１Ｈ，ｓ），８．７６（１Ｈ，ｓ），８．４８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．３Ｈｚ），７．１９−７．２８（１Ｈ，ｍ），７．０７−７．１５（１Ｈ，ｍ），４．３７（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），２．４９（３Ｈ，ｓ），１．４５−１．５１（９Ｈ，ｓ），１．３５（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ）．１９Ｆ  ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ−１３４．４３（１Ｆ，ｓ）．
【０２０９】
ｔｅｒｔ−ブチル（４−フルオロ−３−（（５−（ヒドロキシメチル）−２−（メチルチオ）ピリミジン−４−イル）アミノ）フェニル）カルバメートカルバメート（５８ｃ）：ｍ／ｚ（ＥＳＩ，＋ｖｅイオン）３８０．０（Ｍ＋ｌ）＋．１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ８．３３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．７Ｈｚ），７．７５−７．８１（１Ｈ，ｍ），６．８４−６．９４（２Ｈ，ｍ），４．５０（２Ｈ，ｓ），２．４０−２．４４（３Ｈ，ｍ），１．３９−１．４３（９Ｈ，ｓ）．
【０２１０】
ｔｅｒｔ−ブチル（４−フルオロ−３−（（５−ホルミルー２−（メチルチオ）ピリミジン−４−イル）アミノ）フェニル）カルバメート（５８）：ｍ／ｚ（ＥＳＩ，＋ｖｅイオン）３７９．０（Ｍ＋ｌ）＋．１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ１０．７８（１Ｈ，ｂｒ．ｓ．），９．８１（１Ｈ，ｓ），８．６０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．７Ｈｚ），８．４８（１Ｈ，ｓ），７．０４−７．１１（１Ｈ，ｍ），６．９７−７．０３（１Ｈ，ｍ），６．４３（１Ｈ，ｂｒ．ｓ．），２．６１−（３−Ｈ，ｓ），１．５２（９Ｈ，ｓ）．１９Ｆ  ＮＭＲ（３７７ＭＨｚ，ＣＤＣ１３）δｐｐｍ−１３３．４１（１Ｆ，ｓ）．
【０２１１】
ｔｅｒｔ−ブチル（４−フルオロ−３−（２−（メチルチオ）−７−オキソピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−８（７Ｈ）−イル）フェニル）カルバメート（５９）の調製
【化３６】
2016510029.tif 000039
この化合物（２７０ｍｇ，５９％収量）は淡黄色の結晶固体として、ｔｅｒｔ−ブチル（４−フルオロ−３−（（５−ホルミルー２−（メチルチオ）ピリミジン−４−イル）アミノ）フェニル）カルバメート（５８）（４３０ｍｇ，１．１４ｍｍｏｌ）を出発物質として使い、中間物５１の調製に述べられた手順に従って調製された。ｍ／ｚ（ＥＳＩ，＋ｖｅイオン）４０３．０（Ｍ＋ｌ）＋．１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ８．６４（１Ｈ，ｓ），７．７０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ），７．５５（１Ｈ，ｂｒ．ｓ．），７．２８−７．３５（１Ｈ，ｍ），７．１７（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝９．０Ｈｚ），６．７２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ），６．５６（１Ｈ，ｂｒ．ｓ．），２．２２−（３−Ｈ，ｓ），１．４９（９Ｈ，ｓ）．１９Ｆ  ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ−１２６．８７（１Ｆ，ｓ）．
【０２１２】
ｔｅｒｔ−ブチル（４−フルオロ−３−（２−（メチルスルフィニル）−７−オキソピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−８（７Ｈ）−イル）フェニル）カルバメート（６０）の調製
【化３７】
2016510029.tif 000040
０℃で、ＤＣＭ（１０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル（４−フルオロ−３−（２−（メチルチオ）−７−オキソピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−８（７Ｈ）−イル）フェニル）カルバメート（５９）（２７０ｍｇ，０．６７ｍｍｏｌ）の懸濁液はＭＣＰＢＡ（７７ｗｔ．％，１６１ｍｇ，０．７２ｍｍｏｌ）を一回で加え処理され、０℃で１時間攪拌された。反応混合物はＤＣＭ（５０ｍＬ）で希釈され、氷と水（３０ｍＬ）で次いで１０％Ｎａ２ＣＯ３（約１０ｍＬ）で処理された。ＤＣＭ層は分離され、水層は、追加量のＤＣＭ（２ｘ５０ｍＬ）で抽出され、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥され、濃縮されて粗製なｔｅｒｔ−ブチル（４−フルオロ−３−（２−（メチルスルフィニル）−７−オキソピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−８（７Ｈ）−イル）フェニル）カルバメート（６０）（３６９ｍｇ）を淡黄色固体として得た。ｍ／ｚ（ＥＳＩ，＋ｖｅイオン）４４０．９（Ｍ＋Ｎａ）＋ １Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ９．６３（１Ｈ，ｂｒ．ｓ．），８．２４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ），７．６８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．５Ｈｚ），７．４４−７．５２（１Ｈ，ｍ），７．３３−７．４１（１Ｈ，ｍ），６．９５−７．０１（１Ｈ，ｍ），５．７６（１Ｈ，ｓ），２．７２−２．７８（３Ｈ，ｍ），１．４７（９Ｈ，ｓ）．１９Ｆ  ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ−１２９．５８（１Ｆ，ｓ）．
【０２１３】
Ｎ−（３−（２−クロロ−５−メチル−７−オキソピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−８（７Ｈ）−イル）フェニル）アクリルアミド（１００）の調製
【化３８】
2016510029.tif 000041
ステップ１．５−ブロモ−２，４−ジクロロ−ピリミジン（１８０ｇ，０．７９ｍｏｌ，Ｍａｔｒｉｘ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ）、Ｎ−Ｂｏｃ−ｍ−フェニレンジアミン（１７０ｇ，０．８２ｍｏｌ，Ｓｙｎｃｈｅｍ  Ｉｎｃ）、とＴＨＦ（６２０ｍＬ）とＤＭＦ（３１０ｍＬ）中のＮａ２ＣＯ３（９０ｇ，０．８５ｍｏｌ）の混合物が室温で窒素の雰囲気下１８時間攪拌された。混合物は、水（６Ｌ）とＥｔＯＡｃ（６Ｌ）で処理された。所望の生成物［ｍ／ｚ（ＥＳＩ，＋ｖｅイオン）４００．９／４２２．９（Ｍ＋ｌ）＋］を含む不溶性固体は濾過され、ＥｔＯＡｃ（２ｘ１Ｌ）で洗浄され、回収された。濾過物は分離漏斗に移された。水層は廃棄され、有機層が上記濾過された固体と合わせられた。このスラリーは減圧下で蒸発乾固させられ、粗製な残留物は更に高圧下で乾燥された。それがＥｔ２Ｏ（１Ｌ）中で攪拌され、焼結ガラスフリットを通して濾過された。灰白色の固体が４０℃の真空オーブン中で１８時間乾燥されｔｅｒｔ−ブチル（３−（（５−ブロモ−２−クロロピリミジン−４−イル）アミノ）フェニル）カルバメート（１００ａ，１５０ｇ，２２．１７ｍｍｏｌ，５３％収量）を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ９．４２（１Ｈ，ｓ），９．２７（１Ｈ，ｓ），８．４４（１Ｈ，ｓ），７．６５（１Ｈ，ｓ），７．１９−７．２９（２Ｈ，ｍ），７．０７−７．１７（１Ｈ，ｍ），１．４８（９Ｈ，ｓ）．ｍ／ｚ（ＥＳＩ，＋ｖｅイオン）４００．９／４２２．９（Ｍ＋ｌ）＋．
【０２１４】
ステップ２．攪拌機を備えた３Ｌ容量の３つ口丸底フラスコにｔｅｒｔ−ブチル（３−（（５−ブロモ−２−クロロピリミジン−４−イル）アミノ）フェニル）カルバメート（１００ａ，９２ｇ，２３０ｍｍｏｌ）、クロトン酸（７８．９５ｇ，９２０ｍｍｏｌ）、塩化ビス（ベンゾニトリル）パラジウム（ｉｉ）（４．４１ｇ，１１．５１ｍｍｏｌ，シグマーアルドリッチ）、トリ（ｏ−トリル）ホスフィン（３．５０ｇ，１１．５１ｍｍｏｌ，Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ）、ＴＨＦ（３１９ｍＬ）、とＤＩＰＥＡ（４００ｍＬ，２３０２ｍｍｏｌ）を充てんした。懸濁液をアルゴンで５分間排気した。懸濁液は６８℃でオイルバス内で一晩攪拌された。反応混合物は室温まで冷却され、無水酢酸（５８．６ｍＬ，６２２ｍｍｏｌ）を一回で加え処理された。反応混合物は、６８℃でオイルバス内で１時間攪拌された。その後、室温まで冷却され、２．１ＬのＥｔＯＡｃで希釈された。混合物は１．１２Ｌの１Ｎ  ＨＣｌで、次いで１．１２Ｌの飽和ＮａＨＣＯ３溶液で洗浄された。有機層はＭｇＳＯ４で乾燥され、濾過され、真空濃縮された。褐色油状残留物に１Ｌのジエチルエーテルをゆっくりと加えた。得られた懸濁液室温で一晩フード内に放置された。固体が濾過され、回収され、５００ｍＬのＥｔＯＡｃで処理され、４５℃で３０分攪拌された。黄褐色の不溶性固体が濾過され、乾燥されて所望のｔｅｒｔ−ブチル（３−（２−クロロ−５−メチル−７−オキソピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−８（７Ｈ）−イル）フェニル）カルバメート（１００ｂ）（４５ｇ）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣ１３）δｐｐｍ８．８１（１Ｈ，ｓ），７．４８（２Ｈ，ｍ），７．３０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），６．８８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），６．６７（１Ｈ，ｓ），６．６０（１Ｈ，ｂｒ．），２．５４（３Ｈ，ｓ），１．５０（９Ｈ，ｓ）．ｍ／ｚ（ＥＳＩ，＋ｖｅイオン）３８７．１（Ｍ＋ｌ）＋．濾過物は濃縮され、シリカゲルカラム（ヘキサン中１０−５０％のＥｔＯＡｃ）上で精製され、所望のｔｅｒｔ−ブチル（３−（２−クロロ−５−メチル−７−オキソピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−８（７Ｈ）−イル）フェニル）カルバメート（２０ｇ）を黄褐色の結晶性固体として得た。ｍ／ｚ（ＥＳＩ，＋ｖｅイオン）３８７．１（Ｍ＋ｌ）＋．
【０２１５】
ステップ３．温度計を備えた３Ｌ容量の３つ口ＲＢＦ中で、ｔｅｒｔ−ブチル（３−（２−クロロ−５−メチル−７−オキソピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−８（７Ｈ）−イル）フェニル）カルバメート（１００ｂ，３１ｇ，８０ｍｍｏｌ）を含む４．０Ｍ塩酸のジオキサン（２００ｍＬ，８０１ｍｍｏｌ）懸濁液が５０℃で２．５時間攪拌された。ＬＣＭＳがＮ−Ｂｏｃ保護基の完全な除去を示した。反応の完了後、全混合物が氷バス中で冷却され、１０．０ＮのＮａＯＨ溶液（８８ｍＬ，８８２ｍｍｏｌ）で、内部温度が１５℃を超えない速さで処理された。得られた混合物は０℃で塩化アクリル（８．４６ｍＬ，１０４ｍｍｏｌ）で処理され、その混合物は０℃で１時間攪拌された。得られた褐色の沈殿物は濾過され、水（２ｘ２５ｍＬ）で洗浄され、回収され、４０℃の真空オーブン内で４８時間乾燥されＮ−（３−（２−クロロ−５−メチル−７−オキソピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−８（７Ｈ）−イル）フェニル）アクリルアミド（１００）（２７ｇ，９８％収量）を得た。粗製な褐色固体は更に精製されることなく次の工程で用いられた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１０．６９（ｂｒ．，１Ｈ），９．１１（ｓ，１Ｈ），７．７８（ｄ，Ｊ＝８．２２Ｈｚ，１Ｈ），７．７１（ｂｒ．，１Ｈ），７．４９（ｔ，Ｊ＝７．９２Ｈｚ，１Ｈ），７．００（ｄ，Ｊ＝７．６３Ｈｚ，１Ｈ），６．７４（ｓ，１Ｈ），６．５６（ｄｄ，Ｊ＝１０．２７，１６．９２Ｈｚ，１Ｈ），６．２６（ｄ，Ｊ＝１６．８２Ｈｚ，１Ｈ），５．７６（ｄ，Ｊ＝１０．１７Ｈｚ，１Ｈ），２．５５（ｓ，３Ｈ）．ｍ／ｚ（ＥＳＩ，＋ｖｅイオン）３４１．０（Ｍ＋ｌ）＋．
【０２１６】
ｔｅｒｔ−ブチル（３−（（５−ホルミル−２−（メチルチオ）ピリミジン−４−イル）アミノ）フェニル）カルバメート（１０１）の調製
【化３９】
2016510029.tif 000042
ステップ１．Ｎ−Ｂｏｃ−ｍ−フェニレンジアミン（２８０ｇ，１．３５ｍｏｌ）とＤＭＦ（２００ｍＬ）中のエチル４−クロロ−２−（メチルチオ）ピリミジン−５−カルボキシレート（シグマ−アルドリッチ；３０３．７ｇ，１．３２ｍｏｌ）との混合物が室温で炭酸カリウム（３６１ｇ，２．６ｍｏｌ）で処理された。混合物は８０℃でオイルバス中で一晩攪拌された。その後、室温まで冷却され、氷水で処理された。得られた白色の懸濁液は濾過され水で洗浄された。白色の固体が回収され乾燥されて粗製なエチル４−（（３−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）フェニル）アミノ）−２−（メチルチオ）ピリミジン−５−カルボキシレート（１０１ａ）（４５０ｇ，８４％収量）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１０．２２（ｓ，１Ｈ），９．４４（ｓ，１Ｈ），８．７２（ｓ，１Ｈ），７．９０（ｓ，１Ｈ），７．３５−７．３３（ｍ，１Ｈ），７．２８−７．２４（ｍ，１Ｈ），７．１４−７．１２（ｍ，１Ｈ），４．３８−４．３３（ｑ，２Ｈ），２．５１（ｓ，３Ｈ），１．４８（ｓ，９Ｈ），１．３５（ｔ，３Ｈ）．ｍ／ｚ（ＥＳＩ，＋ｖｅイオン）４０５．０（Ｍ＋ｌ）＋．
【０２１７】
ステップ２．エチル４−（（３−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）フェニル）アミノ）−２−（メチルチオ）ピリミジン−５−カルボキシレート（１０１ａ）（３４０ｇ，０．８４ｍｏｌ）を含むＴＨＦ（２００ｍＬ）懸濁液に、−４０℃でＬｉＡｌＨ４（２．５７Ｌの１．０Ｍ  ＴＨ溶液，２．５７ｍｏｌ）を滴下により加えた。反応混合物は、０℃で１３時間攪拌され、その後−２０℃まで冷却され、注意深く固体Ｎａ２ＳＯ４・１０Ｈ２Ｏで反応を止められた。反応混合物は濾過され、ＥｔＯＡｃ（２ｘ１５０ｍＬ）で洗浄された。濾過物は濃縮されて粗製なｔｅｒｔ−ブチル（３−（（５−（ヒドロキシメチル）−２−（メチルチオ）ピリミジン−４−イル）アミノ）フェニル）カルバメート（２８０ｇ，９２％収量）を得た。ｍ／ｚ（ＥＳＩ，＋ｖｅイオン）３６３．０（Ｍ＋ｌ）＋。
【０２１８】
ステップ３．室温で、酸化マンガン（ＩＶ）（３５８ｇ，４．１ｍｏｌ）がｔｅｒｔ−ブチル（３−（（５−（ヒドロキシメチル）−２−（メチルチオ）ピリミジン−４−イル）アミノ）フェニル）カルバメート（１０１ｃ）（１４０ｇ，３８６．８ｍｍｏｌ）を含むＣＨＣｌ３溶液に加えられた。１８時間後、反応混合物はセライトパッドに通して濾過されＣＨＣｌ３（３ｘ１００ｍＬ）で洗浄された。濾過物は濃縮され、残留物はシリカゲルカラム（１５−６５％のＥｔＯＡｃを含むヘキサンで溶離）で精製されてｔｅｒｔ−ブチル（３−（（５−ホルミル−２−（メチルチオ）ピリミジン−４−イル）アミノ）フェニル）カルバメート（１０１）（６０ｇ，４３％収量）を黄色の固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ１０．６１（１Ｈ，ｂｒ．ｓ．），９．７７（１Ｈ，ｓ），８．４４（１Ｈ，ｓ），７．９９（１Ｈ，ｂｒ．ｓ．），７．３３−７．３９（１Ｈ，ｍ），７．２７−７．３０（１Ｈ，ｍ），７．００−７．０６（１Ｈ，ｍ），６．４１−６．５５（１Ｈ，ｍ），２．５９（３Ｈ，ｓ），１．５３（９Ｈ，ｓ）．ｍ／ｚ（ＥＳＩ，＋ｖｅイオン）３６１．１（Ｍ＋ｌ）＋．
【０２１９】
ｔｅｒｔ−ブチル（３−（（５−アセチル−２−（メチルチオ）ピリミジン−４−イル）アミノ）フェニル）カルバメート（１０２）の調製
【化４０】
2016510029.tif 000043
ステップ１．添加漏斗、温度計、窒素入口を備えた２ＬＲＢＦの三つ口丸底フラスコにｔｅｒｔ−ブチル（３−（（５−ホルミル−２−（メチルチオ）ピリミジン−４−イル）アミノ）フェニル）カルバメート（２５．０ｇ，６９．４ｍｍｏｌ）とＴＨＦ（４００ｍＬ）を充てんした。混合物を０．５℃まで氷水バスを用いて冷却した。臭化メチルマグネシウム（３．０Ｍ  Ｅｔ２Ｏ溶液，７４．０ｍＬ，２２２ｍｍｏｌ）が添加漏斗を通して３５分にわたり添加された。添加中温度は、８℃に保たれた。反応混合物は、０．５℃で９０分間攪拌され、その後氷水バスにより冷却しながら、飽和ＮＨ４Ｃｌ（水溶液）が添加漏斗を通してゆっくり加えられた。混合物は１時間攪拌され、その後ＥｔＯＡｃ（２ｘ３００ｍＬ）で抽出された。合わせられた有機層は塩水で洗浄され、無水硫酸マグネシウムで乾燥され、濾過され、濃縮されて黄色の固体を得た。黄色の固体はＥｔ２Ｏ（約２００ｍＬ）中に懸濁され、濾過され、追加のＥｔ２Ｏ（２ｘ５０ｍＬ）で洗浄され、真空下で一晩乾燥されてｔｅｒｔ−ブチル（３−（（５−（ｌ−ヒドロキシエチル）−２−（メチルチオ）ピリミジン−４−イル）アミノ）フェニル）カルバメート（２３．１７ｇ，６１．５ｍｍｏｌ，８９％収量）を淡黄色固体として得た。ｍ／ｚ（ＥＳＩ，＋ｖｅイオン）３７７．０（Ｍ＋Ｈ）＋ １Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ９．３４（１Ｈ，ｓ），８．８６（１Ｈ，ｓ），８．０７（１Ｈ，ｓ），７．８０（１Ｈ，ｓ），７．３２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．１，１．１Ｈｚ），７．１９（１Ｈ，ｔ，．７＝８．１Ｈｚ），６．９５−７．０７（１Ｈ，ｍ），５．８７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．１Ｈｚ），４．９３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝６．５，４．３Ｈｚ），２．４３（３Ｈ，ｓ），１．４７（９Ｈ，ｓ），１．４０（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ）．
【０２２０】
ステップ２．テトラプロピルアンモニウム過ルテニウム酸塩（１．０５ｇ，２．９９ｍｍｏｌ）が室温でｔｅｒｔ−ブチル（３−（（５−（ｌ−ヒドロキシエチル）−２−（メチルチオ）ピリミジン−４−イル）アミノ）フェニル）カルバメート（２２．５ｇ，５９．８ｍｍｏｌ）と４−メチルモルホリンＮ−オキシド（８．７５ｇ，７４．７ｍｍｏｌ）を含むＤＣＭ（４６０ｍＬ）の不均一な混合物に加えられた。該混合物が室温で３時間攪拌され、減圧下濃縮された。暗色の固体は、１０％ＭｅＯＨを含むＤＣＭ溶液に溶解され、該物質はシリカゲルで吸着された。該物質はシリカゲルパッド（２−Ｌのシリカゲルで半ばまで充填された焼結媒体フリット）で精製され、１０％ＥｔＯＡｃを含むＤＣＭ（２Ｌ）次いで２０％ＥｔＯＡｃを含むＤＣＭ（２Ｌ）で溶離された。所望の生成物を含む分画が濃縮されて黒色ストライプのある固体を得た。１．２Ｌの１／１ＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃが該固体に加えられ、その混合物は加熱還流され、ゆっくり室温まで冷却された。混合物は一晩室温に保たれた。白色のふわふわした針状物が濾過により回収され、ＥｔＯＡｃで洗浄されてｔｅｒｔ−ブチル（３−（（５−アセチル−２−（メチルチオ）ピリミジン−４−イル）アミノ）フェニル）カルバメート（１０２）（１２．６６ｇ，３３．８ｍｍｏｌ，５６％収量）を得た。濾過物は濃縮され、残留物がシリカゲルで吸収され、該物質は、シリカゲルパッド（２０００ｍＬのシリカゲルで半ばまで充填された焼結媒体フリット）で精製され、１０％ＥｔＯＡｃを含むＤＣＭ（２Ｌ）次いで２０％ＥｔＯＡｃを含むＤＣＭ（２Ｌ）中の１０％ＥｔＯＡｃで溶離された。所望の生成物を含む分画が濃縮されて黒色ストライプのある固体を得た。６００ｍＬの１／１ＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃが該固体に加えられ、その混合物は加熱還流され、ゆっくり室温まで冷却された。混合物が６０℃の時、少量の所望の生成物が、混合物中に播種された。混合物は一晩室温に保たれた。白色のふわふわした針状物が濾過により回収され、ＥｔＯＡｃで洗浄され、濾過により回収されｔｅｒｔ−ブチル（３−（（５−アセチル−２−（メチルチオ）ピリミジン−４−イル）アミノ）フェニル）カルバメート（１０２）（４．２０ｇ，１１．２２ｍｍｏｌ，１８％収量）を得た。ｍ／ｚ（ＥＳＩ，＋ｖｅイオン）３７４．９（Ｍ＋Ｈ）＋．１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ１１．３０（１Ｈ，ｓ），８．６８−８．７３（１Ｈ，ｍ），７．９１（１Ｈ，ｓ），７．３０−７．３５（１Ｈ，ｍ），７．０５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．０，１．０Ｈｚ），６．４６（１Ｈ，ｂｒ．ｓ．），２．５９（３Ｈ，ｓ），２．５６（３Ｈ，ｓ），１．５２（９Ｈ，ｓ）．
【０２２１】
Ｎ−（３−（５−メチル−２−（メチルスルフィニル）−７−オキソピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−８（７Ｈ）−イル）フェニル）アクリルアミド（１０３）の調製
【化４１】
2016510029.tif 000044
ステップ１．マグネッチックスターラーを備えたＲＢＦにｔｅｒｔ−ブチル（３−（（５−アセチル−２−（メチルチオ）ピリミジン−４−イル）アミノ）フェニル）カルバメート（１０２）（４９．５ｇ，１３２ｍｍｏｌ）とＴＨＦ（１３００ｍＬ）を充てんした。混合物は室温で３０分攪拌され、焼結漏斗で濾過された。得られた１０２を含んだ濾過物は添加漏斗に付加され、脱気され、窒素でパージされた。オーバーヘッドスターラー、熱電対、と窒素入口を備えた別の５Ｌ容量の３つ口ＲＢＦにＴＨＦ（３２５ｍＬ）を充てんした。該溶媒は脱気され窒素でパージされた。それが−７８℃まで冷却され、ＬｉＨＭＤＳ（４６３ｍＬの１Ｍ  ＴＨＦ溶液，４６３ｍｍｏｌ，アルドリッチ）で処理された。混合物は−７８℃で５分間攪拌され、ＥｔＯＡｃ（４５．３ｍＬ，４６３ｍｍｏｌ）をシリンジから滴下して処理された。反応温度を−７０℃より低く保ちながら、得られたエノラートは−７８℃で３０分間攪拌され、出発物質（１０２）のＴＨＦ溶液を上述の添加漏斗で滴下することで処理された。反応混合物は−７８℃で攪拌され、室温にまで一晩暖められた。反応混合物は氷バスで冷やされたＥｔＯＡｃ（１０００ｍＬ）と飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液（２００ｍＬ）の２相混合物に注がれた。混合物は３０分間攪拌された。層が分離された。有機層は塩水（９５０ｍＬ）で洗浄され、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥されて、所望の生成物が溶液から結晶化するまで濃縮乾燥された。ＭＴＢＥが数回勢いよく流された。灰白色の固体が濾過され、ＭＴＢＥで洗浄され、真空下窒素流で乾燥されｔｅｒｔ−ブチル（３−（５−メチル−２−（メチルチオ）−７−オキソピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−８（７Ｈ）−イル）フェニル）カルバメート（１０３ａ，４６．７ｇ，８９％）を得た。ｍ／ｚ（ＥＳＩ，＋ｖｅイオン）３９８．９（Ｍ＋Ｈ）＋．１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ８．７２（１Ｈ，ｓ），７．４６（１Ｈ，ｂｒ．ｓ．），７．４２（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．３１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．２，１．４Ｈｚ），６．８７−６．９４（１Ｈ，ｍ），６．５０−６．５９（２Ｈ，ｍ），２．５０（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．０Ｈｚ），２．１７（３Ｈ，ｓ），１．５０（９Ｈ，ｓ）．
【０２２２】
ステップ２．ｔｅｒｔ−ブチル（３−（５−メチル−２−（メチルチオ）−７−オキソピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−８（７Ｈ）−イル）フェニル）カルバメート（１０３ａ，６．５２ｇ，１６．３６ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（５０ｍＬ）懸濁液にＴＦＡ（３０Ｍｌ）が加えられた。得られた均一な溶液は室温で３０分間攪拌された。反応混合物は減圧下（ロータリエバポレータ）ついで高真空下で２０分間濃縮されて１０３ｂを粘性な褐色油として得た。ｍ／ｚ（ＥＳＩ，＋ｖｅイオン）２９９．１（Ｍ＋Ｈ）＋．
【０２２３】
ステップ３．粗製な残留物１０３ｂはＤＣＭ（７５ｍＬ）に注がれ、０℃にまで冷却され、ＤＩＥＡ（１４．２３ｍＬ，８２ｍｍｏｌ）で次いで塩化アクリル（１．６０ｍＬ，１９．６３ｍｍｏｌ）で処理された。得られた黄色の懸濁液は０℃に５０分間保たれた。反応混合物は約１．０Ｍ  Ｋ２ＣＯ３（５０ｍＬ）水溶液を加えることで反応を止められ、得られた淡黄色懸濁液は中程度の多孔性焼結ガラスフリットで濾過され、水と次にＥｔ２Ｏで洗浄され、Ｎ−（３−（５−メチル−２−（メチルチオ）−７−オキソピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−８（７Ｈ）−イル）フェニル）アクリルアミド（１０３ｃ，５．４６ｇ，１５．４９ｍｍｏｌ，９５％収量）を高真空下２時間の乾燥により、淡黄色のアモルファスな固体として得た。ｍ／ｚ（ＥＳＩ，＋ｖｅイオン）３５３．１（Ｍ＋Ｈ）＋．１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ１０．３１（１Ｈ，ｓ），８．９８（１Ｈ，ｓ），７．６４−７．７１（２Ｈ，ｍ），７．４８（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．０１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），６．５９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ），６．４４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１７．０，１０．２Ｈｚ），６．２６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１６．８，２．０Ｈｚ），５．７１−５．８１（１Ｈ，ｍ），２．５１−（３−Ｈ，ｓ），２．２０（３Ｈ，ｓ）．
【０２２４】
ステップ４．Ｎ−（３−（５−メチル−２−（メチルチオ）−７−オキソピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−８（７Ｈ）−イル）フェニル）アクリルアミド（１０３ｃ，５．４６ｇ，１５．４９ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１００ｍＬ）懸濁液は０℃で３−クロロベンゾパーオキソ酸（最大７７％ｗｔ．アルドリッチ製）（３．７２ｇ，１６．５８ｍｍｏｌ）を１回で加え処理され、０℃で１時間攪拌された。反応混合物はＤＣＭ（１５０ｍＬ）で希釈され、氷で冷却された約１．０Ｍ  Ｋ２ＣＯ３（２５ｍＬ）で処理された。有機層が分離され、塩水（１５ｍＬ）で洗浄され、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥され、濾過され、濃縮されて粗製なＮ−（３−（５−メチル−２−（メチルスルフィニル）−７−オキソピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−８（７Ｈ）−イル）フェニル）アクリルアミド（１０３）（５．６２ｇ，１５．２５ｍｍｏｌ，９８％収量，約９０％純粋，ｍ／ｚ（ＥＳＩ，＋ｖｅイオン）３６９．１（Ｍ＋Ｈ）＋）を淡黄色泡として、約１０％のＮ−（３−（５−メチル−２−（メチルスルホニル）−７−オキソピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−８（７Ｈ）−イル）フェニル）アクリルアミド（ｍ／ｚ（ＥＳＩ，＋ｖｅイオン）３８５．１（Ｍ＋Ｈ）＋）が混入した状態で得た。粗製な物質は更なる精製をせずに用いられた。
【０２２５】
Ｎ−（３−（２−（メチルスルフィニル）−７−オキソピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−８（７Ｈ）−イル）フェニル）アクリルアミド（１０４）の調製
【化４２】
2016510029.tif 000045
ステップ１．ＬｉＨＭＤＳ（１．０Ｍ  ＴＨＦ溶液４１．６ｍＬ，４１．６ｍｍｏｌ）が−７８℃で２−ＭｅＴＨＦ（７０ｍＬ）に加えられＥｔＯＡｃ（４．３４ｍＬ，４４．４ｍｍｏｌ）で処理された。溶液は−７８℃で１０分間攪拌され、その後固体ｔｅｒｔ−ブチル（３−（（５−ホルミル−２−（メチルチオ）ピリミジン−４−イル）アミノ）フェニル）カルバメート（１０１）（５．００ｇ，１３．８７ｍｍｏｌ）を一回で加え、溶液は、−７８℃で１０分間攪拌され、次に、冷却バスから外され、室温にまで３時間で温められた。反応系は、氷バスで冷却され、反応がＮＨ４Ｃｌで止められ、ＥｔＯＡｃ（２ｘ１００ｍＬ）で抽出され、ＭｇＳＯ４で乾燥され、濾過され、濃縮された。粗製な固体はＥｔ２Ｏ（５０ｍＬ）に懸濁され、濾過により回収され、Ｅｔ２Ｏ（２ｘ１５ｍＬ）で抽出され、真空下乾燥されてｔｅｒｔ−ブチル（３−（２−（メチルチオ）−７−オキソピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−８（７Ｈ）−イル）フェニル）カルバメート（１０４ａ）を淡黄色固体として得た。（４．２４ｇ，１１．０３ｍｍｏｌ，８０％収量）  １Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ８．６０−８．６５（１Ｈ，ｍ），７．６４−７．７１（１Ｈ，ｍ），７．５２（１Ｈ，ｓ），７．３９−７．４７（１Ｈ，ｍ），７．２９（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．３，１．３Ｈｚ），６．８９−６．９５（１Ｈ，ｍ），６．７１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ），６．５６（１Ｈ，ｓ），２．１９（３Ｈ，ｓ），１．５０（９Ｈ，ｓ）．ｍ／ｚ（ＥＳＩ，＋ｖｅイオン）３８５．０（Ｍ＋ｌ）＋．
【０２２６】
ステップ２．ｔｅｒｔ−ブチル（３−（２−（メチルチオ）−７−オキソピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−８（７Ｈ）−イル）フェニル）カルバメート（１０４ａ，３．３０ｇ，８．５８ｍｍｏｌ）を含むＤＣＭ（３０ｍＬ）懸濁液に、２０ｍＬのＴＦＡを加えた。得られた均一な溶液は室温で３０分間攪拌され、減圧下濃縮されて１０４ｂを粘着性のオレンジ色の油として得た。
【０２２７】
ステップ３．粗製な１０４ｂの残留物がＤＣＭ（７０ｍＬ）に取り込まれ、０℃まで冷却され、ＤＩＥＡ（７．４７ｍＬ，４２．９ｍｍｏｌ）と次いで塩化アクリル（０．８４ｍＬ，１０．３０ｍｍｏｌ）でゆっくり処理された。得られたオレンジ色の懸濁液は０℃で１５分間攪拌され、飽和Ｋ２ＣＯ３溶液（１５ｍＬ）で反応が止められた。懸濁液は中程度の多孔性焼結ガラスフリットを通して濾過され、水（２ｘ５ｍＬ）とＥｔ２Ｏ（２ｘ５ｍＬ）で洗浄された。淡黄色アモルファスな固体が回収され高真空下乾燥されてＮ−（３−（２−（メチルチオ）−７−オキソピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−８（７Ｈ）−イル）フェニル）アクリルアミド（１０４ｃ）（２．２５ｇ）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ１０．３１（１Ｈ，ｓ），８．９４（１Ｈ，ｓ），８．０４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ），７．６４−７．７２（２Ｈ，ｍ），７．４９（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），７．０３（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝１Ａ，１．２Ｈｚ），６．７１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ），６．４４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１７．０，１０．２Ｈｚ），６．２５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１６．８，２．０Ｈｚ），５．７２−５．８１（１Ｈ，ｍ），２．１９（３Ｈ，ｓ）．ｍ／ｚ（ＥＳＩ，＋ｖｅイオン）３３８．９（Ｍ＋ｌ）＋．水溶性の濾過物がＤＣＭ（２ｘ１５０ｍＬ）で抽出され、ＭｇＳＯ４で乾燥され、濾過され、濃縮されて黄色のアモルファスな固体を得た。更にＥｔ２Ｏ（５０ｍＬ）中に懸濁され、濾過され、Ｅｔ２Ｏ（２ｘ１０ｍＬ）で洗浄されて、Ｎ−（３−（２−（メチルチオ）−７−オキソピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−８（７Ｈ）−イル）フェニル）アクリルアミド（１０４ｃ）（４００ｍｇ）を得た。ｍ／ｚ（ＥＳＩ，＋ｖｅイオン）３３８．９（Ｍ＋ｌ）＋．
【０２２８】
ステップ４．０℃のＮ−（３−（２−（メチルチオ）−７−オキソピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−８（７Ｈ）−イル）フェニル）アクリルアミド（１０４ｃ，２．２０ｇ，６．５０ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１００ｍＬ）懸濁液はＭＣＰＢＡ（１．５５９ｇ，６．９６ｍｍｏｌ，最大７７％ｗｔ．アルドリッチ製）で処理され、０℃で７５分間攪拌された。反応混合物は砕かれた氷と、次に飽和Ｋ２ＣＯ３溶液（１５ｍＬ）で処理された。水層はＤＣＭ（２ｘ７５ｍＬ）で抽出され、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥され、濾過され、濃縮されてＮ−（３−（２−（メチルスルフィニル）−７−オキソピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−８（７Ｈ）−イル）フェニル）アクリルアミド（１０４）（２．３８ｇ）を淡黄色アモルファスな固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ１０．３４（１Ｈ，ｓ），９．２９（１Ｈ，ｓ），８．２０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ），７．７５（１Ｈ，ｂｒ．ｓ．），７．６７（１Ｈ，ｂｒ．），７．５０（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．０３−７．０８（１Ｈ，ｍ），６．９４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ），６．４４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１７．０，１０．２Ｈｚ），６．２５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１７．０，２．０Ｈｚ），５．７５−５．７９（１Ｈ，ｍ），５．７５（１Ｈ，ｓ），２．７１−（３Ｈ，ｓ）．ｍ／ｚ（ＥＳＩ，＋ｖｅイオン）３５４．９（Ｍ＋ｌ）＋．粗製な材料は、更なる精製をせずに用いられた。
【０２２９】
（Ｅ）−Ｎ−（３−（２−クロロ−５−メチル−７−オキソピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−８（７Ｈ）−イル）フェニル）ブト−２−エンアミド（１０５）の調製
【化４３】
2016510029.tif 000046
５００ｍＬ  ＲＢＦにｔｅｒｔ−ブチル３−（２−クロロ−５−メチル−７−オキソピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−８（７Ｈ）−イル）フェニル）カルバメート（１００ｂ，２．００ｇ，５．１７ｍｍｏｌ）、ＨＣｌ（１，４−ジオキサン中に４．０Ｍ，１９．４ｍＬ，７８ｍｍｏｌ）と１，４−ジオキサン（１０ｍＬ）を加えた。混合物は５０℃で還流凝縮器で攪拌され、反応の進行はＬＣ／ＭＳで追跡された。９０分後、出発物質が全て消費された。混合物は０℃まで氷／塩水バスで冷却され、温度を１５℃より低く保ちながら、添加漏斗を通じて１０Ｎ  ＮａＯＨ（８．７９ｍＬ，８８ｍｍｏｌ）を滴下すことによってゆっくり処理された。添加が完了した後で、ｐＨが調べられ塩基性であることが確かめられた。混合物は０℃で攪拌され、シリンジを通して（Ｅ）−クロトノイルクロライド（シグマ−アルドリッチ，０．６４ｍＬ，６．７２ｍｍｏｌ）を滴下することによってゆっくり処理され、反応の進行はＬＣ／ＭＳで追跡された。１時間後、反応は水（５０ｍＬ）で停止させられ、沈殿物が、６００−ｍＬ細多孔性焼結ガラスフリットを通して濾過され、濾過ケーキは水で洗浄され、５０℃の真空オーブン内で一晩乾燥されて、（Ｅ）−Ｎ−（３−（２−クロロ−５−メチル−７−オキソピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−８（７Ｈ）−イル）フェニル）ブト−２−エンアミドを灰白色のもろい固体として得た（１．８３ｇ，５．４０ｍｍｏｌ，１００％収量）。ｍ／ｚ（ＥＳＩ，＋ｖｅイオン）３５５．１（Ｍ＋Ｈ）＋．１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ１０．１５（１Ｈ，ｓ），９．１０（１Ｈ，ｓ），７．６３−７．７１（２Ｈ，ｍ），７．４１−７．５３（１Ｈ，ｍ），６．９３−７．０２（１Ｈ，ｍ），６．７４−６．８６（１Ｈ，ｍ），６．７３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ），６．１３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１５．２，１．７Ｈｚ），２．５３−２．５７（３Ｈ，ｍ），１．８７（３Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝６．８，１．６Ｈｚ）．
【０２３０】
実施例１：Ｎ−（３−（２−（（２−メトキシ−４−（４−メチル−１−ピペラジニル）フェニル）アミノ）−７−オキソピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−８（７Ｈ）−イル）フェニル）−２−プロペンアミド
【化４４】
2016510029.tif 000047
ステップ１．２−メトキシ−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）アニリン（Ｃｏｍｂｉ−Ｂｌｏｃｋｓ  Ｉｎｃ；３４２ｍｇ，１．５５ｍｍｏｌ）とｔｅｒｔ−ブチル（３−（２−（メチルスルフィニル）−７−オキソピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−８（７Ｈ）−イル）フェニル）カルバメート（５２）（５２１ｍｇ，１．３０ｍｍｏｌ）のｔｅｒｔ−ブタノール（１０ｍＬ，１０５ｍｍｏｌ）溶液の混合物にＤＩＥＡ（０．５７ｍＬ，３．２５ｍｍｏｌ）が加えられた。反応混合物は８０℃で、オイルバス中で２１時間加熱された。得られた褐色の懸濁液が減圧下濃縮されて、粗製な固体がＥｔ２Ｏ（約２０ｍＬ）中に懸濁され、濾過されて、粗製なｔｅｒｔ−ブチル（３−（２−（（２−メトキシ−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル）アミノ）−７−オキソピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−８（７Ｈ）−イル）フェニル）カルバメート（１ａ）が緑色固体として得られた。ｍ／ｚ（ＥＳＩ，＋ｖｅイオン）５５８．０（Ｍ＋Ｈ）＋．１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ９．５７（１Ｈ，ｓ），８．７３（１Ｈ，ｓ），８．１４（１Ｈ，ｓ），７．８９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．４Ｈｚ），７．５７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），７．４２（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．２８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），６．８７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），６．５３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ），６．４３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．４Ｈｚ），６．０５（１Ｈ，ｂｒ．ｓ．），３．７３−３．８２−（３Ｈ，ｍ），３．０６（４Ｈ，ｂｒ．ｓ．），２．３６−２．４７（４Ｈ，ｍ），２．１５−２．２６（３Ｈ，ｓ），１．４５（９Ｈ，ｓ）．
【０２３１】
ステップ２．上記粗製な１ａは、ＤＣＭ（２０ｍＬ）とＴＦＡ（２０ｍＬ）で処理され室温で３０分間攪拌された。反応混合物は減圧下濃縮され（ロータリーエバポレーター）、シリカゲルカラム（ＤＣＭ中１−２０％２Ｍ  ＮＨ３／ＭｅＯＨ）で精製されて８−（３−アミノフェニル）−２−（（２−メトキシ−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル）アミノ）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７（８Ｈ）−オン（１ｂ）（４７０ｍｇ，１．０３ｍｍｏｌ，７９％収量）を褐色のアモルファスな固体として得た。ｍ／ｚ（ＥＳＩ，＋ｖｅイオン）４５８．０（Ｍ＋Ｈ）＋．１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＨ−ｄ４）δｐｐｍ８．６７（１Ｈ，ｓ），７．８８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．４Ｈｚ），７．６３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），７．３２（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），６．９１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．１，１．５Ｈｚ），６．５９−６．６５（２Ｈ，ｍ），６．５３−６．５９（１Ｈ，ｍ），６．４６−６．５２（１Ｈ，ｍ），６．２４（１Ｈ，ｂｒ．ｓ．），３．８８（３Ｈ，ｓ），３．２１（４Ｈ，ｂｒ．ｓ．），２．８４（４Ｈ，ｂｒ．ｓ．），２．５３（３Ｈ，ｓ）．
【０２３２】
ステップ３．ＤＣＭ（３０ｍＬ）とＴＨＦ（３０ｍＬ）中の８−（３−アミノフェニル）−２−（（２−メトキシ−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル）アミノ）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７（８Ｈ）−オン（１ｂ）（２．１７ｇ，４．７４ｍｍｏｌ）は０℃でＤＩＥＡ（１．６６ｍＬ，９．４９ｍｍｏｌ）と塩化アクリル（０．４６ｍＬ，５．６９ｍｍｏｌ）を１５分間滴下することによって処理され、０℃で攪拌された。１．５時間後、塩化アクリル（０．２０ｍＬ）を更に１０分間ゆっくり加え、その後懸濁液は０℃で更に２０分間攪拌された。更に、塩化アクリル（０．１ｍＬ）が加えられ、反応系は更に１５分間攪拌された。混合物はＮａＨＣＯ３で処理され、ＤＣＭ（５ｘ１００ｍＬ）で抽出され、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥され、濾過され、濃縮された。粗製な残留物がシリカゲルカラム（１−２０％ＭｅＯＨのＤＣＭ溶液）で精製されて、所望の生成物を黄色の固体として得た。この物質は２０ｍＬのＥｔＯＨで処理され、得られたスラリーは中程度の多孔性焼結ガラスフリットを通して濾過され追加のＥｔＯＨ（１０ｍＬ）とＥｔ２Ｏ（３ｘ１０ｍＬ）で洗浄され、Ｎ−（３−（２−（（２−メトキシ−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル）アミノ）−７−オキソピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−８（７Ｈ）−イル）フェニル）アクリルアミド（１）（６８０ｍｇ，１．３３ｍｍｏｌ，２８％収量）を黄色の固体として、３６℃で真空オーブン内で一晩乾燥することで、得た。ｍ／ｚ（ＥＳＩ，＋ｖｅイオン）５１２．０（Ｍ＋Ｈ）＋．１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ１０．３５（１Ｈ，ｓ），８．７５（１Ｈ，ｂｒ．ｓ．），８．１７（１Ｈ，ｂｒ．ｓ．），７．９２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．４Ｈｚ），７．５９（１Ｈ，ｂｒ．ｓ．），７．５２（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），７．２９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ），７．０１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），６．５４（１Ｈ，ｂｒ．ｓ．），６．３７−６．５０（２Ｈ，ｍ），６．２０−６．３３（１Ｈ，ｍ），６．０３（１Ｈ，ｂｒ．ｓ．），５．７７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１０．０Ｈｚ），３．７８（３Ｈ，ｓ），３．０７（４Ｈ，ｂｒ．ｓ．），２．４３（３Ｈ，ｓ），２．３４（４Ｈ，ｂｒ．ｓ．）．
【０２３３】
実施例２：Ｎ−（３−（２−（（２−メトキシ−４−（４−モルフォリニル）フェニル）アミノ）−７−オキソピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−８（７Ｈ）−イル）フェニル）−２−プロペンアミド
【化４５】
2016510029.tif 000048
ステップ１．２−メトキシ−４−モルフォリノアニリン（Ｍａｔｒｉｘ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ，Ｃｏｌｕｍｂｉａ，ＳＣ；１３５ｍｇ，０．６５ｍｍｏｌ）とビス（ｔｅｒｔ−ブチル（３−（２−（メチルスルホニル）−７−オキソピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−８（７Ｈ）−イル）フェニル））カルバメート（５７）（１６７ｍｇ，０．３２ｍｍｏｌ）はｔｅｒｔ−ブタノール（２．０ｍＬ）とＥｔ３Ｎ（０．１４ｍＬ，０．９７ｍｍｏｌ）で処理され、１１０℃まで７５分間加熱された。混合物は濃縮されて粗製なビス（ｔｅｒｔ−ブチル（３−（２−（（２−メトキシ−４−モルフォリノフェニル）アミノ）−７−オキソピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−８（７Ｈ）−イル）フェニル））カルバメート（２ａ）が、更なる精製をせずに次の工程で用いられた。ｍ／ｚ（ＥＳＩ，＋ｖｅイオン）６６８．１（Ｍ＋Ｎａ）＋．
【０２３４】
ステップ２．粗製なビス（ｔｅｒｔ−ブチル（３−（２−（（２−メトキシ−４−モルフォリノフェニル）アミノ）−７−オキソピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−８（７Ｈ）−イル）フェニル））カルバメート（２ａ）はＤＣＭ（５ｍＬ）とＴＦＡ（３ｍＬ）で処理され、室温で１５分間攪拌された。混合物は濃縮され、ギルソン分取ＨＰＬＣ（Ｓｉｌｉｃｙｃｌｅ  Ｓｉｌｉｃｈｒｏｍｅ  ＸＴ  Ｃ１８カラム；３０ｘ１５０ｍｍ，５ｕ，５−９５％  ０．１％ＴＦＡ／ＣＨ３ＣＮを含む０．１％ＴＦＡ／水溶液）で精製され、８−（３−アミノフェニル）−２−（（２−メトキシ−４−モルフォリノフェニル）アミノ）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７（８Ｈ）−オン２，２，２−トリフルオロアセテート（２ｂ，７４ｍｇ，０．１３ｍｍｏｌ，４１％収量）を褐色のアモルファスな固体として、一晩ジェネバックで乾燥させることによって得た。ｍ／ｚ（ＥＳＩ，＋ｖｅイオン）４４６．１（Ｍ＋Ｎａ）＋．１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＨ−ｄ４）δｐｐｍ８．８６（１Ｈ，ｓ），８．０５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ），７．５１−７．５８（１Ｈ，ｍ），７．３２（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝７．６，１．３Ｈｚ），７．１５−７．２１（２Ｈ，ｍ），６．９０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），６．７１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ），６．６７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ），６．５３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．７，２．６Ｈｚ），３．８７−３．９３（５Ｈ，ｍ），３．６８（３Ｈ，ｓ），３．１８−３．２４（４Ｈ，ｍ）．
【０２３５】
ステップ３．８−（３−アミノフェニル）−２−（（２−メトキシ−４−モルフォリノフェニル）アミノ）−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７（８Ｈ）−オン２，２，２−トリフルオロアセテート（２ｂ，６３ｍｇ，０．１１ｍｍｏｌ）がＤＣＭ（５．０ｍＬ）で処理され、０℃に冷却され、ＤＩＥＡ（０．０６ｍＬ，０．３４ｍｍｏｌ）と塩化アクリル（９．１６μＬ，０．１１３ｍｍｏｌ）で処理され、０℃で４０分間攪拌された。混合物は氷と水で、次いで飽和ＮａＨＣＯ３溶液で処理された。さらに、ＤＣＭ（３ｘ２５ｍＬ）で抽出され、Ｎａ２ＳＯ４で一晩乾燥され、濾過され、濃縮された。粗製な残留物はギルソン分取ＨＰＬＣ（Ｓｉｌｉｃｙｃｌｅ  Ｓｉｌｉｃｈｒｏｍｅ  ＸＴ  Ｃ１８  カラム；３０ｘ１５０ｍｍ，５μ，２０−９５％  ０．１％ＴＦＡ／ＣＨ３ＣＮを含む０．１％ＴＦＡ／水溶液）で精製され、Ｎ−（３−（２−（（２−メトキシ−４−モルフォリノフェニル）アミノ）−７−オキソピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−８（７Ｈ）−イル）フェニル）アクリルアミド（２）（２６ｍｇ，０．０５４ｍｍｏｌ，４７％収量）を淡橙色のアモルファスな固体として、分画を含むサンプルを濃縮し、ＮａＨＣＯ３の飽和溶液で処理し、ＤＣＭ（３ｘ２５ｍＬ）で抽出し、Ｎａ２ＳＯ４で一晩乾燥し、真空下で濾過乾燥することで得た。ｍ／ｚ（ＥＳＩ，＋ｖｅイオン）５００．１（Ｍ＋Ｈ）＋．１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ１０．３３（１Ｈ，ｓ），８．８８（１Ｈ，ｓ），８．０４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ），７．６６−７．７０（１Ｈ，ｍ），７．６４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），７．４５（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），６．９４−７．００（１Ｈ，ｍ），６．９０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），６．６７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ），６．５９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ），６．４２−６．５１（１Ｈ，ｍ），６．４０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．８，２．５Ｈｚ），６．２２−６．３２（１Ｈ，ｍ），５．７７−５．８２（１Ｈ，ｍ），３．７１−３．８０（４Ｈ，ｍ），３．６３（３Ｈｓ），３．０４−３．１４（４Ｈ，ｍ）．
【０２３６】
実施例３：（２Ｅ）−Ｎ−（３−（２−（（２−メトキシ−４−（４−メチル−１−ピペラジニル）フェニル）アミノ）−７−オキソピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−８（７Ｈ）−イル）フェニル）−２−ブテンアミド
【化４６】
2016510029.tif 000049
黄色のアモルファスな固体としてこの化合物（１０ｍｇ，１４％収量）は、８−（３−アミノフェニル）−２−（（２−メトキシ−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル）アミノ）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７（８Ｈ）−オン２，２，２−トリフルオロアセテート（１ｂ，７８ｍｇ，０．１４ｍｍｏｌ）と（Ｅ）−クロトノイルクロライド（シグマ−アルドリッチ，０．０１３ｍＬ，０．１４ｍｍｏｌ）を出発物質として、実施例１の調製に述べられた手順に従って調製された。ｍ／ｚ（ＥＳＩ，＋ｖｅイオン）５２６．３（Ｍ＋Ｈ）＋．１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ１０．１７（１Ｈ，ｓ），８．７６（１Ｈ，ｓ），８．１７（１Ｈ，ｂｒ．ｓ．），７．９２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．４Ｈｚ），７．８４（１Ｈ，ｂｒ．ｓ．），７．６１（１Ｈ，ｓ），７．５０（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．２９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），６．９９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），６．７６−６．８６（１Ｈ，ｍ），６．５４（１Ｈ，ｓ），６．４６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．４Ｈｚ），６．１４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１５．１Ｈｚ），６．０５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１６．０Ｈｚ），３．７９（３Ｈ，ｓ），３．０５（４Ｈ，ｂｒ．ｓ．），２．４５（４Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．５Ｈｚ），２．２４（３Ｈ，ｓ），１．８５−１．９１（３−Ｈ，ｍ）．
【０２３７】
実施例４：Ｎ−（３−（２−（（４−（４−メチル−１−ピペラジニル）フェニル）アミノ）−７−オキソピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−８（７Ｈ）−イル）フェニル）−２−プロペンアミド
【化４７】
2016510029.tif 000050
８−（３−アミノフェニル）−２−（（２−メトキシ−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル）アミノ）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７（８Ｈ）−オン２，２，２−トリフルオロアセテート（５７）と４−（４−メチルピペラジノ）アニリン（Ｍａｙｂｒｉｄｇｅ，Ｃａｍｂｒｉｄｇｅ）を出発物質として使い、この化合物はオレンジ色のアモルファスな固体として実施例２の調製に述べられた手順に従って単離された。ｍ／ｚ（ＥＳＩ，＋ｖｅイオン）４８２．１（Ｍ＋Ｈ）＋．１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ１０．４０（１Ｈ，ｓ），９．８８（１Ｈ，ｂｒ．ｓ．），８．７８（１Ｈ，ｓ），７．９２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．４Ｈｚ），７．６２（１Ｈ，ｓ），７．５６（１Ｈ，ｔ，．７＝８．１Ｈｚ），７．１５−７．２７（２Ｈ，ｍ），７．００−７．０７（１Ｈ，ｍ），６．５７（２Ｈ，ｂｒ．ｓ．），６．４０−６．５０（２Ｈ，ｍ），６．２２−６．３１（１Ｈ，ｍ），５．７５−５．８３（１Ｈ，ｍ），２．９８（４Ｈ，ｍ），２．４３（４Ｈ，ｍ），２．２３（３Ｈ，ｓ）．
【０２３８】
実施例５：Ｎ−（３−（２−（（２−メトキシ−４−（４−メチル−１−ピペラジニル）フェニル）アミノ）−５−メチル−７−オキソピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−８（７Ｈ）−イル）フェニル）−２−プロペンアミド
【化４８】
2016510029.tif 000051
ステップ１．ｔｅｒｔ−ブチル（３−（５−メチル−２−（メチルチオ）−７−オキソピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−８（７Ｈ）−イル）フェニル）カルバメート（５４）（２．４９ｇ，６．２５ｍｍｏｌ）を含むＤＣＭ（３０ｍＬ）懸濁液に、室温でＴＦＡ（２０ｍＬ）を加えた。得られた均一な溶液は１時間攪拌されて、その後反応系は減圧下（ロータリーエバポレーター）で濃縮された。残留物はＤＣＭ（５０ｍＬ）に溶解され、０℃にまで冷却され、ＤＩＥＡ（５．４３ｍＬ，３１．２ｍｍｏｌ）と次に塩化アクリル（０．６１ｍＬ，７．５０ｍｍｏｌ）で処理された。２５分の攪拌によりこれが黄色の懸濁液となった。反応は１．０Ｍ  Ｋ２ＣＯ３水溶液の添加により停止され、得られた淡黄色懸濁液は中程度の多孔性焼結ガラスフリットにより濾過され、水とＥｔ２Ｏで洗浄され、Ｎ−（３−（５−メチル−２−（メチルチオ）−７−オキソピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−８（７Ｈ）−イル）フェニル）アクリルアミド（５ａ；２．１７ｇ，６．１５ｍｍｏｌ，９８％収量）が淡黄色固体として高真空下の乾燥によって得られた。ｍ／ｚ（ＥＳＩ，＋ｖｅイオン）３５３．１（Ｍ＋Ｈ）＋．１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ１０．３１（１Ｈ，ｓ），８．９８（１Ｈ，ｓ），７．６４−７．７１（２Ｈ，ｍ），７．４８（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．０１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），６．５９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ），６．４４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１７．０，１０．２Ｈｚ），６．２６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１６．８，２．０Ｈｚ），５．７１−５．８１（１Ｈ，ｍ），２．５１−（３−Ｈ，ｓ），２．２０（３Ｈ，ｓ）．
【０２３９】
ステップ２と３．０℃のＮ−（３−（５−メチル−２−（メチルチオ）−７−オキソピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−８（７Ｈ）−イル）フェニル）アクリルアミド（５ａ；５．１５ｇ，１４．６３ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１００ｍＬ）懸濁液にＭＣＰＢＡ（７７ｗｔ．％，３．５１ｇ，１５．６５ｍｍｏｌ）が１回で加えられた。得られた懸濁液は０℃で１時間攪拌された。混合物はＤＣＭ（１００ｍＬ）で希釈され、１．０Ｍ  Ｋ２ＣＯ３の氷結溶液で処理された。水溶層がＤＣＭ（２ｘ１００ｍＬ）で抽出された。有機抽出物がＮａ２ＳＯ４で乾燥され、濾過され、濃縮されて、粗製なＮ−（３−（５−メチル−２−（メチルスルフィニル）−７−オキソピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−８（７Ｈ）−イル）フェニル）アクリルアミド（５ｂ；１．０９ｇ，２．９６ｍｍｏｌ，２０％収量）を淡黄色泡として得た。懸濁している物質を含む水層は中程度の多孔性焼結ガラスフリットで濾過され、水とＥｔ２Ｏで洗浄されて追加のＮ−（３−（５−メチル−２−（メチルスルフィニル）−７−オキソピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−８（７Ｈ）−イル）フェニル）アクリルアミド（５ｂ；４．５９ｇ，１２．４６ｍｍｏｌ，８５％収量）が淡黄色の流動的な固体として真空下で乾燥されて得られた。ｍ／ｚ（ＥＳＩ，＋ｖｅイオン）３６９．１（Ｍ＋Ｈ）＋．１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ１０．３３（１Ｈ，ｓ），９．３３（１Ｈ，ｓ），７．６９−７．７６（１Ｈ，ｍ），７．６６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ），７．４３−７．５２（１Ｈ，ｍ），６．９７−７．０７（１Ｈ，ｍ），６．８１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．４Ｈｚ），６．４４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１６．９，１０．１Ｈｚ），６．２５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１６．９，１．９Ｈｚ），５．６９−５．８１（１Ｈ，ｍ），２．７１−（３−Ｈ，ｓ），２．５９（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ）．
【０２４０】
ステップ４．２−メトキシ−４−（４−メチルピペラジン−ｌ−イル）アニリン（Ｇｒｅｅｎ  Ｃｈｅｍｐｈａｒｍ；３．４５ｇ，１５．５７ｍｍｏｌ）とＮ−（３−（５−メチル−２−（メチルスルフィニル）−７−オキソピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−８（７Ｈ）−イル）フェニル）アクリルアミド（５ｂ）（４．５９ｇ，１２．４６ｍｍｏｌ）を含むｔｅｒｔ−無水ブタノール（４０ｍＬ）とジオキサン（５ｍＬ）懸濁液に室温でＤＩＥＡ（４．３３ｍＬ，２４．９２ｍｍｏｌ）を加えた。混合物は１００℃で４０時間加熱された。混合物は減圧下濃縮され（ロータリーエバポレーター）、得られた粗製な残留物はＥｔ２Ｏに懸濁され、濾過された。緑がかった褐色のアモルファスな固体はＥｔ２Ｏ（３ｘ５０ｍＬ）で洗浄された。粗製な物質はシリカゲルに乾燥パック詰めされ、シリカゲルカラム（１−２０％  ＭｅＯＨのＤＣＭ溶液）で精製されてＮ−（３−（２−（（２−メトキシ−４−（４−メチルピペラジン−ｌ−イル）フェニル）アミノ）−５−メチル−７−オキソピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−８（７Ｈ）−イル）フェニル）アクリルアミド（５）（２．０３ｇ，３．８６ｍｍｏｌ，３１％収量）を黄色のアモルファスな固体として得た。ｍ／ｚ（ＥＳＩ，＋ｖｅイオン）５２６．２（Ｍ＋Ｈ）＋．１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ１０．３３（１Ｈ，ｓ），８．８０（１Ｈ，ｓ），８．０９（１Ｈ，ｓ），７．８８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），７．５６（１Ｈ，ｔ，＝１．９Ｈｚ），７．５０（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），７．２７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），６．９７（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝６．９，１．０Ｈｚ），６．５２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ），６．３７−６．４８（１Ｈ，ｍ），６．２９−６．３５（１Ｈ，ｍ），６．１９−６．２９（１Ｈ，ｍ），６．０１（１Ｈ，ｂｒ．ｓ．），５．７１−５．８０（１Ｈ，ｍ），３．７８（３Ｈ，ｓ），３．０２（４Ｈ，ｂｒ．ｓ．），２．４６（３Ｈ，ｓ），２．４３（４Ｈ，ｔ，Ｊ＝４．９Ｈｚ），２．２２（３Ｈ，ｓ）．
【０２４１】
実施例６：Ｎ−（３−（６−エチル−２−（（２−メトキシ−４−（４−メチル−１−ピペラジニル）フェニル）オキソピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−８（７Ｈ）−イル）フェニル）−２−プロペンアミド
【化４９】
2016510029.tif 000052
ステップ１．０℃でｔｅｒｔ−ブチル（３−（６−エチル−２−（メチルチオ）−７−オキソピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−８（７Ｈ）−イル）フェニル）カルバメート（５５）（７２０ｍｇ，１．７５ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１５ｍＬ）懸濁液はＭＣＰＢＡ（７０ｗｔ．％，４６０ｍｇ，１．８７ｍｍｏｌ）を１回で加えて処理され、０℃で１時間攪拌された。混合物はＤＣＭ（１５ｍＬ）で希釈され、氷と１０％Ｎａ２ＣＯ３（約１０ｍＬ）で処理された。ＤＣＭ層が分離され、水溶層が追加量のＤＣＭ（２ｘ５０ｍＬ）で抽出され、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥され、濃縮されてｔｅｒｔ−ブチル（３−（６−エチル−２−（メチルスルフィニル）−７−オキソピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−８（７Ｈ）−イル）フェニル）カルバメート（６ａ）（６８２ｍｇ，１．５９ｍｍｏｌ，９１％収量）を淡黄色アモルファス固体として得た。ｍ／ｚ（ＥＳＩ，＋ｖｅイオン）４５１．０（Ｍ＋Ｎａ）＋．粗製な物質は、更に精製されることなく続く工程で用いられた。
【０２４２】
ステップ２．還流凝縮器を備えた、２５０ｍＬ丸底フラスコ内で、２−メトキシ−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）アニリン（Ｃｏｍｂｉ−Ｂｌｏｃｋｓ  Ｉｎｃ，Ｓａｎ  Ｄｉｅｇｏ，ＣＡ；３８６ｍｇ，１．７５ｍｍｏｌ）とｔｅｒｔ−ブチル（３−（６−エチル−２−（メチルスルフィニル）−７−オキソピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−８（７Ｈ）−イル）フェニル）カルバメート（６ａ）（６８０ｍｇ，１．５９ｍｍｏｌ）がｔｅｒｔ−ブタノール（１０ｍＬ）とＤＩＥＡ（０．６９ｍＬ，３．９７ｍｍｏｌ）で処理され、８５℃まで１４時間で加熱された。反応混合物は減圧下（ロータリーエバポレーター）で濃縮され、粗製な固体はシリカゲルカラム（１−２０％ＭｅＯＨのＤＣＭ溶液）を用いクロマトグラフィで精製され、ｔｅｒｔ−ブチル（３−（６−エチル−２−（（２−メトキシ−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル）アミノ）−７−オキソピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−８（７Ｈ）−イル）フェニル）カルバメート（６ｂ；７１７ｍｇ，１．２３ｍｍｏｌ，７７％収量）を、明るい褐色の膜として得た。ｍ／ｚ（ＥＳＩ，＋ｖｅイオン）５８５．９（Ｍ＋Ｈ）＋．
【０２４３】
ステップ３と４．上記得られたｔｅｒｔ−ブチル（３−（６−エチル−２−（（２−メトキシ−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル）アミノ）−７−オキソピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−８（７Ｈ）−イル）フェニル）カルバメートはＤＣＭ（１０ｍＬ）とＴＦＡ（１０ｍＬ）で処理され室温で３０分間攪拌された。反応混合物は、減圧下（ロータリーエバポレーター）で濃縮されＩＳＣＯ  Ｃｏｍｂｉｆｌａｓｈ  ＲＦ（４０ｇ  Ｒｅｄｉｓｅｐカラム，５−２０％  ２Ｍ  ＮＨ３／ＭｅＯＨのＤＣＭ溶液）上のシリカゲルで精製され８−（３−アミノフェニル）−６−エチル−２−（（２−メトキシ−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル）アミノ）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７（８Ｈ）−オン（３９２ｍｇ，０．８１ｍｍｏｌ，５１％収量）を褐色／黄色膜として得た。ｍ／ｚ（ＥＳＩ，＋ｖｅイオン）４８６．０（Ｍ＋Ｈ）＋．１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＨ−ｄ４）δｐｐｍ８．６７（１Ｈ，ｓ），７．７４（１Ｈ，ｓ），７．６８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），７．３４（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ），６．９２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．１，１．５Ｈｚ），６．６１−６．６７（２Ｈ，ｍ），６．５８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．６，１．０Ｈｚ），６．２６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），５．５１（２Ｈ，ｓ），３．９０（３Ｈ，ｓ），３．３０（４Ｈ，ｂｒ．ｓ），３．１８（４Ｈ，ｂｒ．ｓ），２．７９（３Ｈ，ｓ），２．６３（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．４Ｈｚ），１．２８（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ）．０℃のＤＣＭ（７ｍＬ）とＴＨＦ（７ｍＬ）の混合物中の８−（３−アミノフェニル）−６−エチル−２−（（２−メトキシ−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル）アミノ）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７（８Ｈ）−オン（３９０ｍｇ，０．８０ｍｍｏｌ）はＤＩＥＡ（０．３５ｍＬ，２．０１ｍｍｏｌ）で処理され、その後５分間にわたりゆっくりと塩化アクリル（０．０７８ｍＬ，０．９６４ｍｍｏｌ）を滴下することで処理された。溶液は、０℃で１５分間攪拌された。塩化アクリルを更に２回滴下し加え、混合物は更に２時間０℃で攪拌された。混合物はシリカゲルで処理され、ロトバップで乾燥するまで濃縮された。この物質は、ＩＳＣＯ  Ｃｏｍｂｉｆｌａｓｈ  ＲＦ（４０ｇ  Ｒｅｄｉｓｅｐカラム，ＤＣＭ中０−２０％ＭｅＯＨの勾配）で精製され濃縮された生成物を黄色の粉状の固体として得た。更にギルソン分取ＨＰＬＣ（Ｇｅｍｉｎｉ  Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ；３０ｘ１５０ｍｍ，５ｕ，０．１％ＴＦＡ／水中１０−９５％の０．１％ＴＦＡ／ＣＨ３ＣＮ）で精製され、ロトバップで濃縮され、１ＮのＮａＯＨで処理され、ＣＨＣｌ３（３ｘ５０ｍＬ）で抽出され、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥され、濾過され、濃縮されてＮ−（３−（６−エチル−２−（（２−メトキシ−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル）アミノ）−７−オキソピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−８（７Ｈ）−イル）フェニル）アクリルアミド（６）（１５４ｍｇ，０．２９ｍｍｏｌ，３５％収量）を明るい黄色の固体として得た。ｍ／ｚ（ＥＳＩ，＋ｖｅイオン）５４０．０（Ｍ＋Ｈ）＋．１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＨ−ｄ４）δ���ｐｍ８．６８（１Ｈ，ｓ），８．０４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），７．７７（１Ｈ，ｓ），７．５８−７．６５（２Ｈ，ｍ），７．４９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），７．０８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），６．５８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ），６．３４−６．５１（２Ｈ，ｍ），６．１４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），５．８０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９．６，２．２Ｈｚ），３．８８（３Ｈ，ｓ），３．１３（４Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．９Ｈｚ），２．５８−２．６９（６Ｈ，ｍ），２．３８（３Ｈ，ｓ），１．３０（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ）．
【０２４４】
実施例７：Ｎ−（３−（２−（（２−メトキシ−４−（４−モルフォリニル）フェニル）アミノ）−５−メチル−７−オキソピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−８（７Ｈ）−イル）フェニル）−２−プロペンアミド
【化５０】
2016510029.tif 000053
５ｍＬ容量のガラス製マイクロ波管にｔｅｒｔ−ブチル（３−（５−メチル−２−（メチルスルホニル）−７−オキソピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−８（７Ｈ）−イル）フェニル）カルバメート（５６）（１５０ｍｇ，０．３５ｍｍｏｌ）と２−メトキシ−４−モルフォリノアニリン（Ｍａｔｒｉｘ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ，Ｃｏｌｕｍｂｉａ，ＳＣ，５４ｍｇ，０．２６ｍｍｏｌ）を負荷し、次いでアルゴンでパージした。固体はｔｅｒｔ−ブタノール（２．０ｍＬ）とＤＩＥＡ（０．１１ｍＬ，０．６５ｍｍｏｌ）で処理された。管が封止され、８５℃まで２０時間加熱された。粗製な反応混合物がＩＳＣＯ  Ｃｏｍｂｉｆｌａｓｈ  ＲＦ（４０ｇ  Ｔｈｏｍｓｏｎ  ＳｉｎｇｌｅＳｔｅｐカラム，０−１５％  ＭｅＯＨ勾配のＤＣＭ溶液）上のシリカゲルで精製されｔｅｒｔ−ブチル（３−（５−メチル−２−（メチルスルホニル）−７−オキソピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−８（７Ｈ）−イル）フェニル）カルバメート（７ａ；１５０ｍｇ，０．３５ｍｍｏｌ）を褐色がかった膜として得た。ｍ／ｚ（ＥＳＩ，＋ｖｅイオン）５６０．０（Ｍ＋Ｈ）＋．
【０２４５】
出発物質として、（３−（５−メチル−２−（メチルスルホニル）−７−オキソピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−８（７Ｈ）−イル）フェニル）カルバメート（７ａ；１５０ｍｇ，０．３５ｍｍｏｌ）を用いて、Ｎ−（３−（２−（（２−メトキシ−４−（４−モルホリニル）フェニル）アミノ）−５−メチル−７−オキソピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−８（７Ｈ）−イル）フェニル）−２−プロペンアミド（７）（１１ｍｇ，２段階の全体の収量９％）が黄色の固体として実施例６の調製に述べられた手順に従って調製された。ｍ／ｚ（ＥＳＩ，＋ｖｅイオン）５１４．０（Ｍ＋Ｈ）＋．１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＨ−ｄ４）δｐｐｍ９．０１（１Ｈ，ｓ），７．６６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），７．４７−７．５３（１Ｈ，ｍ），７．３３（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），６．７７−６．８５（２Ｈ，ｍ），６．５６（１Ｈ，ｓ），６．４０−６．４７（３Ｈ，ｍ），６．３６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．７，２．４Ｈｚ），５．８２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９．６，２．２Ｈｚ），３．８２−３．９２（４Ｈ，ｍ），３．６１−（３−Ｈ，ｓ），３．０５−３．１４（４Ｈ，ｍ），２．６２−（３−Ｈ，ｓ）．
【０２４６】
実施例８：Ｎ−（３−（２−（（４−メトキシ−６−（４−メチル−１−ピペラジニル）−３−ピリジニル）アミノ）−７−オキソピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−８（７Ｈ）−イル）フェニル）−２−プロペンアミド
【化５１】
2016510029.tif 000054
ステップ１．４−メトキシ−６−（４−メチルピペラジン−１−イル）ピリジン−３−アミン（８ａ）の調製。２−クロロ−４−メトキシ−５−ニトロピリジン（Ｆｒｏｎｔｉｅｒ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ，Ｎｅｗａｒｋ，ＤＥ；１．０２ｇ，５．４０ｍｍｏｌ）とＫ２ＣＯ３（８９５ｍｇ，６．４８ｍｍｏｌ）はアルゴンでパージされ、次いでＤＭＦ（１０ｍＬ）で次いで１−メチルピペラジン（０．６６ｍＬ，５．９４ｍｍｏｌ）で処理された。反応系は、その後６０℃まで３時間加熱された。混合物は室温まで冷却され、水で処理され、ＥｔＯＡｃ（２ｘ１００ｍＬ）で抽出され、塩水（２ｘ２５ｍＬ）で洗浄され、ＭｇＳＯ４で乾燥され、濾過され、濃縮されて粗製な１−（４−メトキシ−５−ニトロピリジン−２−イル）−４−メチルピペラジン（１．３６ｇ，５．３９ｍｍｏｌ，９９％収量）を得た。ｍ／ｚ（ＥＳＩ，＋ｖｅイオン）２５２．９（Ｍ＋Ｈ）＋．１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ８．８８（１Ｈ，ｓ），５．９７（１Ｈ，ｓ），３．９７（３Ｈ，ｓ），３．７０−３．７８（４Ｈ，ｍ），２．４７−２．５５（４Ｈ，ｍ），２．３６（３Ｈ，ｓ）．Ｐｄ／Ｃ（１０ｗｔ．％，５８６ｍｇ，０．５５ｍｍｏｌ）と１−（４−メトキシ−５−ニトロピリジン−２−イル）−４−メチルピペラジン（１．３６ｇ，５．３９ｍｍｏｌ）がＥｔＯＨ（２０ｍＬ）とＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）で処理され、Ｈ２（風船）の雰囲気で室温で一晩（１８時間）攪拌された。反応混合物はセライトパッドで濾過され、ＭｅＯＨで洗浄され、乾燥するまで濃縮されて、４−メトキシ−６−（４−メチルピペラジン−１−イル）ピリジン−３−アミン（８ａ）（１．２２ｇ，５．７７ｍｍｏｌ，９９％収量）を紫色の粘性のある油として得た。ｍ／ｚ（ＥＳＩ，＋ｖｅイオン）２２３．１（Ｍ＋Ｈ）＋．１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ７．６７（１Ｈ，ｓ），６．１７（１Ｈ，ｓ），３．８７（３Ｈ，ｓ），３．３７−３．４５（４Ｈ，ｍ），３．３２（２Ｈ，ｂｒ．ｓ．），２．５１−２．６０（４Ｈ，ｍ），２．３６（３Ｈ，ｓ）．
【０２４７】
ステップ２．ｔｅｒｔ−ブチル（３−（２−（（４−メトキシ−６−（４−メチルピペラジン−１−イル）ピリジン−３−イル）アミノ）−７−オキソピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−８（７Ｈ）−イル）フェニル）カルバメート（８ｂ）の調製。還流凝縮器を備えた２５０ｍＬ容量の丸底フラスコ中で、４−メトキシ−６−（４−メチルピペラジン−１−イル）ピリジン−３−アミン（８ａ；１．２２ｇ，５．４９ｍｍｏｌ）とｔｅｒｔ−ブチル（３−（２−（メチルスルフィニル）−７−オキソピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−８（７Ｈ）−イル）フェニル）カルバメート（５２；１．４０ｇ，３．５０ｍｍｏｌ）がｔｅｒｔ−ブタノール（２０ｍＬ）とＤＩＥＡ（１．５３ｍＬ，８．７４ｍｍｏｌ）で処理され、８５℃まで一晩（２０時間）加熱された。混合物がロトバップ上で濃縮され粗製な固体はＥｔ２Ｏ中に懸濁され、濾過されて、粗製なｔｅｒｔ−ブチル（３−（２−（（４−メトキシ−６−（４−メチルピペラジン−１−イル）ピリジン−３−イル）アミノ）−７−オキソピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−８（７Ｈ）−イル）フェニル）カルバメート（８ｂ；１．５０ｇ，２．６９ｍｍｏｌ，７７％収量）を褐色がかった黄色のアモルファス固体として得た。ｍ／ｚ（ＥＳＩ，＋ｖｅイオン）５５９．０（Ｍ＋Ｈ）＋．１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ９．４８（１Ｈ，ｂｒ．ｓ．），８．６５（１Ｈ，ｂｒ．ｓ．），８．５４（１Ｈ，ｓ），７．８６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．４Ｈｚ），７．８２（１Ｈ，ｓ），７．４３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．３７（２Ｈ，ｂｒ．ｓ．），６．８１（１Ｈ，ｂｒ．ｓ．），６．３８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．４Ｈｚ），６．２９（１Ｈ，ｂｒ．ｓ．），３．７３（３Ｈ，ｓ），３．４５（４Ｈ，ｂｒ．ｓ．），２．４０（４Ｈ，ｂｒ．ｓ．），２．２４（３Ｈ，ｓ），１．４７（９Ｈ，ｓ）．
【０２４８】
ステップ３．出発物質としてｔｅｒｔ−ブチル（３−（２−（（４−メトキシ−６−（４−メチルピペラジン−１−イル）ピリジン−３−イル）アミノ）−７−オキソピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−８（７Ｈ）−イル）フェニル）カルバメート（８ｂ）を用いて、Ｎ−（３−（２−（（４−メトキシ−６−（４−メチル−１−ピペラジニル）−３−ピリジニル）アミノ）−７−オキソピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−８（７Ｈ）−イル）フェニル）−２−プロペンアミド（８）を黄色の結晶性固体として（２段階で全収量１４％）実施例６の調製に述べられた手順に従って調製された。ｍ／ｚ（ＥＳＩ，＋ｖｅイオン）５１２．９（Ｍ＋Ｈ）＋．１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ１０．２６（１Ｈ，ｂｒ．ｓ．），８．６７（１Ｈ，ｂｒ．ｓ．），８．５５（１Ｈ，ｓ），７．８７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．４Ｈｚ），７．８２（１Ｈ，ｓ），７．７０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），７．５７（１Ｈ，ｂｒ．ｓ．），７．３４−７．４８（１Ｈ，ｍ），６．９４（１Ｈ，ｂｒ．ｓ．），６．３７−６．４９（２Ｈ，ｍ），６．２０−６．３２（２Ｈ，ｍ），５．７２−５．８０（１Ｈ，ｍ），３．７２（３Ｈ，ｓ），３．４３（４Ｈ，ｂｒ．ｓ．），２．３８（４Ｈ，ｔ，Ｊ＝４．９Ｈｚ），２．２２（３Ｈ，ｓ）．
【０２４９】
実施例９：（２Ｅ）−４−（ジメチルアミノ）−Ｎ−（３−（２−（（２−メトキシ−４−（４−メチル−１−ピペラジニル）フェニル）アミノ）−７−オキソピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−８（７Ｈ）−イル）フェニル）−２−ブテンアミド
【化５２】
2016510029.tif 000055
８−（３−アミノフェニル）−２−（（２−メトキシ−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル）アミノ）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７（８Ｈ）−オン（１ｂ，２５５ｍｇ，０．５６ｍｍｏｌ）の一部を固体として０℃の塩化（Ｅ）−４−（ジメチルアミノ）ブト−２−エノイル塩酸塩（２８３ｍｇ，１．５３８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）溶液に加えた。得られたオレンジ色の懸濁液はＤＩＥＡ（０．３９ｍＬ，２．２３ｍｍｏｌ）でゆっくりと処理され０℃で３０分間攪拌された。反応混合物は氷バスから移され室温で３０分間攪拌された。反応混合物はシリカゲルで処理され、ロトバップで濃縮され、ＩＳＣＯ  Ｃｏｍｂｉｆｌａｓｈ  ＲＦ  （４０ｇ  Ｒｅｄｉｓｅｐカラム，０−２０％ＭｅＯＨ勾配のＤＣＭ溶液）で精製されて濃縮された生成物を黄色の固体として得た。このサンプルは、ギルソン分取ＨＰＬＣ（Ｇｅｍｉｎｉ  Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ；３０ｘ１５０ｍｍ，５ｕ，１０−９５％  ０．１％ＴＦＡ／ＣＨ３ＣＮを含む０．１％ＴＦＡ／水溶液）で再度精製された。生成物を含む分画はジェネバックで一晩濃縮され、得られたオレンジ色の固体は１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭを用いて、Ｓｉｌｉｃｙｃｌｅ  ＳＰＥ−Ｒ６６０３０Ｂ−２０Ｘ  ＳｉｌｉａＳｅｐ  ＯＴ、５ｇ／２５ｍＬ炭酸カラムを通され、続いて濃縮され、ジェネバックで３時間再度乾燥されて（Ｅ）−４−（ジメチルアミノ）−Ｎ−（３−（２−（（２−メトキシ−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル）アミノ）−７−オキソピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−８（７Ｈ）−イル）フェニル）ブト−２−エンアミド（３５ｍｇ，０．０６２ｍｍｏｌ，１１％収量）をオレンジ色の固体として得た。ｍ／ｚ（ＥＳＩ，＋ｖｅイオン）５６９．０（Ｍ＋Ｈ）＋．１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ１０．２５（１Ｈ，ｓ），８．７４（１Ｈ，ｓ），８．１４（１Ｈ，ｓ），７．９０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．４Ｈｚ），７．７９−７．８８（１Ｈ，ｍ），７．５９（１Ｈ，ｓ），７．４９（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．２７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ），６．９８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），６．７３（１Ｈ，ｄｔ，．７＝１５．４，５．８Ｈｚ），６．５１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ），６．４４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．４Ｈｚ），６．２７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１５．３Ｈｚ），６．０２（１Ｈ，ｂｒ．ｓ．），３．７７（３Ｈ，ｓ），３．０４（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．７Ｈｚ），２．３６−２．４６（４Ｈ，ｍ），２．２２（３Ｈ，ｓ），２．１６（６Ｈ，ｓ）．
【０２５０】
実施例１０：Ｎ−（４−フルオロ−３−（２−（（２−メトキシ−４−（４−メチル−１−ピペラジニル）フェニル）アミノ）−７−オキソピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−８（７Ｈ）−イル）フェニル）−２−プロペンアミド
【化５３】
2016510029.tif 000056
標記化合物は、ｔｅｒｔ−ブチル（４−フルオロ−３−（２−（メチルスルフィニル）−７−オキソピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−８（７Ｈ）−イル）フェニル）カルバメート（６０）を出発物質として用い、実施例１の調製に述べられた手順に従って調製された。ｔｅｒｔ−ブチル（４−フルオロ−３−（２−（（２−メトキシ−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル）アミノ）−７−オキソピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−８（７Ｈ）−イル）フェニル）カルバメート（１０ａ）：ｍ／ｚ（ＥＳＩ，＋ｖｅイオン）５７５．９（Ｍ＋Ｈ）＋．１９Ｆ  ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ−１２７．１３（１Ｆ，ｓ）．
【０２５１】
８−（５−アミノ−２−フルオロフェニル）−２−（（２−メトキシ−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル）アミノ）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７（８Ｈ）−オン（１０ｂ）：ｍ／ｚ（ＥＳＩ，＋ｖｅイオン）４７６．０（Ｍ＋Ｈ）＋．１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ８．７３（１Ｈ，ｓ），８．２５（１Ｈ，ｂｒ．ｓ．），７．９０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．４Ｈｚ），７．３９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），７．０８（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝９．３Ｈｚ），６．６７−６．７３（１Ｈ，ｍ），６．５６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ），６．５０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝６．５，２．７Ｈｚ），６．４２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．４Ｈｚ），６．２０（１Ｈ，ｂｒ．ｓ．），５．１４（２Ｈ，ｓ），３．７５−３．８３（３Ｈ，ｍ），３．１２（４Ｈ，ｂｒ．ｓ．），２．５８（３Ｈ，ｂｒ．ｓ．），２．２１−２．４０（４Ｈ，ｍ）．１９Ｆ  ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ−１３９．０３（１Ｆ，ｓ）．
【０２５２】
Ｎ−（４−フルオロ−３−（２−（（２−メトキシ−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル）アミノ）−７−オキソピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−８（７Ｈ）−イル）フェニル）アクリルアミド（１０）ｍ／ｚ（ＥＳＩ，＋ｖｅイオン）５２９．９（Ｍ＋Ｈ）＋．１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ１０．４２（１Ｈ，ｓ），８．７８（１Ｈ，ｂｒ．ｓ．），８．３５（１Ｈ，ｂｒ．ｓ．），７．９５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．４Ｈｚ），７．８８（１Ｈ，ｂｒ．ｓ．），７．７４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝６．７，２．５Ｈｚ），７．４４（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝９．３Ｈｚ），７．２４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），６．５０−６．５６（１Ｈ，ｍ），６．３８−６．５０（２Ｈ，ｍ），６．２２−６．３１（１Ｈ，ｍ），６．０３（１Ｈ，ｂｒ．ｓ．），５．７４−５．８３（１Ｈ，ｍ），３．７７（３Ｈ，ｓ），３．０５（４Ｈ，ｂｒ．ｓ．），２．４４（４Ｈ，ｔ，Ｊ＝４．８Ｈｚ），２．２３（３Ｈ，ｓ）．１９Ｆ  ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ−１２７．４５（１Ｆ，ｓ）．
【０２５３】
実施例１１：Ｎ−（３−（２−（（４−（（１−（２−フルオロエチル）−３−アゼチジニル）アミノ）−２−メトキシフェニル）アミノ）−７−オキソピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−８（７Ｈ）−イル）フェニル）−２−プロペンアミド
【化５４】
2016510029.tif 000057
Ｎ−（３−（２−（メチルチオ）−７−オキソピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−８（７Ｈ）−イル）フェニル）アクリルアミド（１１ａ）の調製。室温で、ｔｅｒｔ−ブチル（３−（２−（メチルチオ）−７−オキソピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−８（７Ｈ）−イル）フェニル）カルバメート（５１）（６５１ｍｇ，１．６９ｍｍｏｌ）の１０ｍＬのＤＣＭ懸濁液に、３ｍＬのＴＦＡを加えた。得られた均一な溶液は室温で１時間攪拌された。それは、減圧下、濃縮された。残留物は２０ｍＬのＤＣＭに溶解され、氷バスで冷却され、ＤＥＩＡ（１．４７ｍＬ，８．４７ｍｍｏｌ）で、次いで塩化アクリル（０．１６ｍＬ，２．０３ｍｍｏｌ）で処理された。０℃で２０分後、追加の塩化アクリル（８０μＬ）が加えられた。得られた混合物は５分間攪拌され、０．５Ｎ  ＮａＯＨ（１０ｍＬ）で反応を停止させられた。層が分離され、水層が５０ｍＬのＤＣＭで抽出された。合わされたＤＣＭ抽出物は塩水（２ｘ５ｍＬ）で洗浄され、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥され、濃縮された。残留物は２５ｍＬのＥｔＯＡｃ内で攪拌された。不溶性固体は濾過され、乾燥されて３１０ｍｇのＮ−（３−（２−（メチルチオ）−７−オキソピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−８（７Ｈ）−イル）フェニル）アクリルアミド（１１ａ）を得た。濾過物は濃縮され、シリカゲルカラム（３５−１００％ＥｔＯＡｃヘキサン溶液）で精製され１４０ｍｇのＮ−（３−（２−（メチルチオ）−７−オキソピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−８（７Ｈ）−イル）フェニル）アクリルアミド（１１ａ）を得た。ｍ／ｚ（ＥＳＩ，＋ｖｅイオン）３３８．９（Ｍ＋Ｈ）＋．１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ１０．４０（１Ｈ，ｓ），８．９５（１Ｈ，ｓ），８．０５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ），７．６８（２Ｈ，ｍ），７．４９（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），７．０４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），６．７２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ），６．４６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１７．０，１０．２Ｈｚ），６．２６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１６．８Ｈｚ），５．７８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ），２．２０（３Ｈ，ｓ）．
【０２５４】
Ｎ−（３−（２−（メチルスルフィニル）−７−オキソピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−８（７Ｈ）−イル）フェニル）アクリルアミド（１１ｂ）の調製。
０℃で、Ｎ−（３−（２−（メチルチオ）−７−オキソピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−８（７Ｈ）−イル）フェニル）アクリルアミド（１１ａ）（４５０ｍｇ，１．３３ｍｍｏｌ）の２５ｍＬ  ＤＣＭの懸濁液にＭＣＰＢＡ（３１９ｍｇの最大７７％  Ａｌｄｒｉｃｈ製，１．４２ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物が０℃で３５分間攪拌された後、１００ｍＬのＤＣＭで希釈され、２０ｍＬの氷で冷却された飽和Ｎａ２ＣＯ３溶液で洗浄された。ＤＣＭ層はＮａ２ＳＯ４で乾燥され、濃縮されてＮ−（３−（２−（メチルスルフィニル）−７−オキソピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−８（７Ｈ）−イル）フェニル）アクリルアミド（１１ｂ）（３９８ｍｇ，８４％収量）を灰白色結晶性固体として得た。この粗製な物質は更なる精製を経ずに次の工程で用いられた。ｍ／ｚ（ＥＳＩ，＋ｖｅイオン）３５５．０（Ｍ＋Ｈ）＋．１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ１０．３６（１Ｈ，ｓ），９．３０（１Ｈ，ｓ），８．２０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ），７．７６（１Ｈ，ｍ），７．６９（１Ｈ，ｍ），７．５１（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．０６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），６．９４（１Ｈ，ｍ），６．４５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１６．９，１０．１Ｈｚ），６．２６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１６．８Ｈｚ），５．７９（１Ｈ，ｍ），２．７２−（３−Ｈ，ｓ）
【０２５５】
Ｎｌ−（１−（２−フルオロエチル）アゼチジン−３−イル）−３−メトキシベンゼン−ｌ，４−ジアミン（１１Ｃ）は、国際公開第２０１２０６４７０６号に記載の手順に従って調製された。
【０２５６】
Ｎ−（３−（２−（（４−（（１−（２−フルオロエチル）アゼチジン−３−イル）アミノ）−２−メトキシフェニル）アミノ）−７−オキソピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−８（７Ｈ）−イル）フェニル）アクリルアミド（１１）の調製。室温で、Ｎｌ−（１−（２−フルオロエチル）アゼチジン−３−イル）−３−メトキシベンゼン−１，４−ジアミン（１１ｃ）（１３５ｍｇ，０．５６ｍｍｏｌ）とＮ−（３−（２−（メチルスルフィニル）−７−オキソピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−８（７Ｈ）−イル）フェニル）アクリルアミド（１１ｂ）（２３０ｍｇ，０．６５ｍｍｏｌ）の１ｍＬのジオキサン懸濁液と１ｍＬのｔＢＵＯＨにＤＩＥＡ（０．２９ｍＬ，１．６９ｍｍｏｌ）を加えた。混合物はオイルバス中、８５℃で３時間加熱された。それは、減圧下で、濃縮された。残留物はシリカゲルカラム（５％ＭｅＯＨのＤＣＭ溶液、次いで２−６％の２ＭのＮＨ３を含むＭｅＯＨのＤＣＭ溶液）で精製され９５％純度の物質を得た。該物質は、１０ｍＬのＤＭＳＯに溶解され、１０−９０％の（０．１％ＴＦＡを含むＣＨ３ＣＮ）の勾配をもつ（０．１％ＴＦＡを含む水）を用いて逆相ＨＰＬＣで精製された。所望の分画が回収され、凍結乾燥され、粉末状の残留物は２ｍＬのＭｅＯＨに溶解され、Ｓｉｌｉｃｙｃｌｅ（５Ｇ）カーボネートカートリッジに通し、ＭｅＯＨ（２０ｍＬ）で洗浄された。分画が回収され、濃縮されて、標記化合物を（９５ｍｇ，３１％収量）を褐色結晶性固体として得た。ｍ／ｚ（ＥＳＩ，＋ｖｅイオン）５３０．０（Ｍ＋Ｈ）＋．１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ１０．４０（１Ｈ，ｂｒ．），８．７３（１Ｈ，ｂｒ．），８．１０（１Ｈ，ｂｒ．），７．９０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．４Ｈｚ），７．８３（１Ｈ，ｂｒ．），７．６４（１Ｈ，ｓ），７．５１（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．１５（１Ｈ，ｂｒ．），７．０２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），６．４４（２Ｈ，ｍ），６．２９（１Ｈ，ｍ），６．１６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ），５．８６（１Ｈ，ｂｒ．），５．７８（１Ｈ，ｍ），５．５７（１Ｈ，ｂｒ．），４．４９（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝４．８Ｈｚ），４．３７（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝４．９Ｈｚ），３．９０（１Ｈ，ｂｒ．），３．７２（３Ｈ，ｓ），３．７０（２Ｈ，ｍ），２．８３（２Ｈ，ｍ），２．７４（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝４．８Ｈｚ），２．６７（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝４．８Ｈｚ）．
【０２５７】
実施例１２：２−クロロ−Ｎ−（３−（２−（（２−メトキシ−４−（４−メチル−１−ピペラジニル）フェニル）アミノ）−７−オキソピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−８（７Ｈ）−イル）フェニル）アセトアミド
【化５５】
2016510029.tif 000058
０℃で、ＤＣＭ（５ｍＬ）に溶解された８−（３−アミノフェニル）−２−（（２−メトキシ−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル）アミノ）−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７（８Ｈ）−オン（ｌｂ，１３１ｍｇ，０．２９ｍｍｏｌ）はＤＩＥＡ（０．１３ｍＬ，０．７２ｍｍｏｌ）で処理され、０℃で氷バスにより冷却された。溶液は、次に塩化２−クロロアセチル（シグマ−アルドリッチ；０．０２７ｍＬ，０．３４４ｍｍｏｌ）をゆっくり１０分間滴下することによって処理され、０℃で３０分間攪拌された。反応系は、基質の溶解を進めるため超音波で１０分間処理され、更に塩化２−クロロアセチルを２滴加えた。３０分後、更に２滴の塩化２−クロロアセチルが加えられ、溶液は更に７５分間攪拌されて、所望の生成物にきれいに変換した。得られた混合物は濃縮され、ＤＭＳＯ（８ｍＬ）で処理され、ギルソン分取ＨＰＬＣ（Ｇｅｍｉｎｉ  Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ；３０ｘ１５０ｍｍ，５μ，１０−９５％０．１％ＴＦＡ／ＣＨ３ＣＮを含む０．１％ＴＦＡ／水溶液）で精製された。生成物を含む分画は、減圧下（ロータリーエバポレーター）で濃縮され、Ｎａ２ＣＯ３の１０％水溶液で処理され得られた水溶液はＤＣＭ（４ｘ３０ｍＬ）で抽出され、Ｎａ２ＳＯ４により乾燥されて更に真空中で一晩乾燥されて２−クロロ−Ｎ−（３−（２−（（２−メトキシ−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル）アミノ）−７−オキソピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−８（７Ｈ）−イル）フェニル）アセトアミド（５３．４ｍｇ，０．１００ｍｍｏｌ，３５％収量）を黄色の固体として得た。ｍ／ｚ（ＥＳＩ，＋ｖｅイオン）５３３．９（Ｍ＋Ｈ）＋．１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ１０．５０（１Ｈ，ｓ），８．７５（１Ｈ，ｓ），８．１７（１Ｈ，ｓ），７．９１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．４Ｈｚ），７．７５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），７．４９−７．５７（２Ｈ，ｍ），７．２５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ），７．０４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），６．５３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ），６．４４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．４Ｈｚ），６．０４（１Ｈ，ｂｒ．ｓ．），４．２５（２Ｈ，ｓ），３．７８（３Ｈ，ｓ），３．０６（４Ｈ，ｂｒ．ｓ．），２．４０−２．４８（４Ｈ，ｍ），２．２３（３Ｈ，ｓ）．
【０２５８】
実施例１３：３−（ジメチルアミノ）−Ｎ−（３−（２−（（２−メトキシ−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル）アミノ）−７−オキソピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−８（７Ｈ）−イル）フェニル）プロパンアミド
【化５６】
2016510029.tif 000059
ステップ１．０℃でＤＣＭ（５ｍＬ）に溶解した８−（３−アミノフェニル）−２−（（２−メトキシ−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル）アミノ）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７（８Ｈ）−オン（１ｂ；２００ｍｇ，０．４４ｍｍｏｌ）はＤＩＥＡ（０．１９ｍＬ，１．０９ｍｍｏｌ）で処理され、０℃の氷バスで冷却された。溶液はその後塩化３−クロロプロピニル（シグマ−アルドリッチ，Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ，ＭＯ；０．０４２ｍＬ，０．４４ｍｍｏｌ）を１０分間滴下することによって処理され、０℃で３０分間攪拌され、更に室温で２時間攪拌された。塩化３−クロロプロピニルを更に３滴加え、反応系は室温で一晩攪拌された。反応混合物はその後濃縮され、ＤＭＳＯ（８ｍＬ）で処理され、ギルソン分取ＨＰＬＣ（Ｇｅｍｉｎｉ  Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ；３０ｘ１５０ｍｍ，５μ，１０−９５％０．１％ＴＦＡ／ＣＨ３ＣＮ０．１％ＴＦＡ／水溶液）で精製された。生成物を含む分画は減圧下（ロータリーエバポレーター）で濃縮され、得られた水溶液は１０％のＮａ２ＣＯ３溶液で処理され、ＤＣＭ（４ｘ３０ｍＬ）で抽出され、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥され、真空下一晩濃縮されて３−クロロ−Ｎ−（３−（２−（（２−メトキシ−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル）アミノ）−７−オキソピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−８（７Ｈ）−イル）フェニル）プロパンアミド（５７ｍｇ，０．１０ｍｍｏｌ，２３％収量）を黄色の固体として得た。ｍ／ｚ（ＥＳＩ，＋ｖｅイオン）５４８．０（Ｍ＋Ｈ）＋アクリルアミドに対応する質量バランスで約６５％純度。この物質は更に精製されることなく続く工程で用いられた。
【０２５９】
ステップ２．３−クロロ−Ｎ−（３−（２−（（２−メトキシ−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル）アミノ）−７−オキソピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−８（７Ｈ）−イル）フェニル）プロパンアミド（５７ｍｇ，０．０８６ｍｍｏｌ）はジメチルアミン（２．０Ｍ  ＴＨＦ溶液，２．００ｍＬ，４．００ｍｍｏｌ）で処理され、５０℃で９０分間攪拌され、次に室温で７２時間攪拌された。混合物はＩＳＣＯ  Ｃｏｍｂｉｆｌａｓｈ  ＲＦ（２４ｇ  Ｒｅｄｉｓｅｐ  ＨＰ（Ｇｏｌｄ），０−２０％  ２Ｍ  ＮＨ３／ＭｅＯＨ勾配のＤＣＭ溶液）上のシリカゲルを使ってクロマトグラフィで精製されて３−（ジメチルアミノ）−Ｎ−（３−（２−（（２−メトキシ−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル）アミノ）−７−オキソピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−８（７Ｈ）−イル）フェニル）プロパンアミド（４４．６ｍｇ，０．０６６ｍｍｏｌ，７６％収量）を黄色−オレンジ色のアモルファス泡として得た。ｍ／ｚ（ＥＳＩ，＋ｖｅイオン）５５７．０（Ｍ＋Ｈ）＋．１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＨ−ｄ４）δｐｐｍ８．７１（１Ｈ，ｓ），７．９２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．４Ｈｚ），７．５７−７．６１（１Ｈ，ｍ），７．５６（１Ｈ，ｓ），７．４４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），７．０６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），６．５８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ），６．５３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．４Ｈｚ），６．１２（１Ｈ，ｂｒ．ｓ．），３．８８（３Ｈ，ｓ），３．１０−３．１９（４Ｈ，ｍ），２．７７（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝６．７Ｈｚ），２．６３−２．６８（４Ｈ，ｍ），２．５７−２．６２（２Ｈ，ｍ），２．３９（３Ｈ，ｓ），２．３３（６Ｈ，ｓ）．
【０２６０】
実施例１４：Ｎ−（３−（２−（（４−（（１−アセチルアゼチジン−３−イル）アミノ）−２−メトキシフェニル）−７−オキソピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−８（７Ｈ）−イル）フェニル）アクリルアミド
【化５７】
2016510029.tif 000060
１−（３−（（４−アミノ−３−メトキシフェニル）アミノ）アゼチジン−１−イル）エタノン（１４ａ，国際公開第２０１２０６４７０６号に記載の手順に従って調製、（１２０ｍｇ，０．５１ｍｍｏｌ）とＮ−（３−（２−（メチルスルフィニル）−７−オキソピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−８（７Ｈ）−イル）フェニル）アクリルアミド（５１）（１５０ｍｇ，０．４２ｍｍｏｌ）の１ｍＬのジオキサン中の懸濁液と１ｍＬのｔＢｕＯＨに、室温でＤＩＥＡ（０．２２ｍＬ，１．２７ｍｍｏｌ）を加えた。混合物は８５℃で１時間オイルバス中で加熱された。ＮＭＰ（０．５ｍＬ）が反応混合物に加えられ、加熱が３時間続けられた。それは、減圧下で濃縮された。残留物はシリカゲルカラム（５％ＭｅＯＨのＤＣＭ溶液、次いで２−６％の２ＭＮＨ３／ＭｅＯＨを含むＤＣＭ溶液）で精製され約９０％純度の物質を得た。この物質は１０ｍＬのＤＭＳＯに溶解され、（０．１％ＴＦＡ／水）中の１０−９０％の（ＣＨ３ＣＮ中０．１％ＴＦＡ）勾配を用いて逆相ＨＰＬＣで精製された。所望の分画が回収され、凍結乾燥され、粉末状の残留物はＭｅＯＨに溶解され、Ｓｉｌｉｃｙｃｌｅ（５Ｇ）炭酸カートリッジに通され、ＭｅＯＨ（２０ｍＬ）で洗浄された。分画が回収され、濃縮されてＮ−（３−（２−（（４−（（１−アセチルアゼチジン−３−イル）アミノ）−２−メトキシフェニル）アミノ）−７−オキソピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−８（７Ｈ）−イル）フェニル）アクリルアミド（１４）（１３５ｍｇ，０．２５７ｍｍｏｌ，６０．７％収量）が黄色の結晶性固体として得られた。ｍ／ｚ（ＥＳＩ，＋ｖｅイオン）５２６．０（Ｍ＋Ｈ）＋．１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ１０．４２（１Ｈ，ｂｒ．），８．７４（１Ｈ，ｓ），８．１５（１Ｈ，ｓ），７．９１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．４Ｈｚ），７．６１（１Ｈ，ｂｒ．），７．５１（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．１８（１Ｈ，ｂｒ．），７．０２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），６．３６６．５６（２Ｈ，ｍ），６．２３−６．３６（１Ｈ，ｍ），６．１５（２Ｈ，ｍ），５．７１−５．８７（１Ｈ，ｍ），４．４４（１Ｈ，ｍ），４．１８（１Ｈ，ｍ），４．１０（１Ｈ，ｍ），３．７５（１Ｈ，ｍ），３．７３（３Ｈ，ｓ），３．５８（１Ｈ，ｍ），３．０３（１Ｈ，ｍ），１．８０（３Ｈ，ｓ）．
【０２６１】
実施例１５：Ｎ−（３−（２−（（２−クロロ−４−（４−メチル−１−ピペラジニル）フェニル）アミノ）−７−オキソピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−８（７Ｈ）−イル）フェニル）−２−プロペンアミド
【化５８】
2016510029.tif 000061
標記の化合物は、２−クロロ−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）アニリン（Ａｕｒｕｍ  Ｐｈａｒｍａｔｅｃｈ  ＬＬＣ）を出発物質として用いて実施例１の調製に述べられた手順に従って調製された。ｔｅｒｔ−ブチル（３−（２−（（２−クロロ−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル）アミノ）−７−オキソピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−８（７Ｈ）−イル）フェニル）カルバメート（１５ａ）：ｍ／ｚ（ＥＳＩ，＋ｖｅイオン）５６２．０（Ｍ＋Ｈ）＋．
【０２６２】
８−（３−アミノフェニル）−２−（（２−クロロ−４−（４−メチルピペラジン−ｌ−イル）フェニル）アミノ）−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７（８Ｈ）−オン（１５ｂ）：ｍ／ｚ（ＥＳＩ，＋ｖｅイオン）４６１．９（Ｍ＋Ｈ）＋．
【０２６３】
Ｎ−（３−（２−（（２−クロロ−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル）アミノ）−７−オキソピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−８（７Ｈ）−イル）フェニル）アクリルアミド（１５）：ｍ／ｚ（ＥＳＩ，＋ｖｅイオン）５１５．９（Ｍ＋Ｈ）＋．１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ１０．３５（１Ｈ，ｓ），１０．０３（１Ｈ，ｂｒ．ｓ．），８．８３（１Ｈ，ｓ），７．９４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．４Ｈｚ），７．８３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），７．６９（１Ｈ，ｓ），７．５３（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．４１（１Ｈ，ｂｒ．ｓ．），７．２８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），７．０２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），６．７８（１Ｈ，ｂｒ．ｓ．），６．５０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．４Ｈｚ），６．４４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１７．０，１０．２Ｈｚ），６．２５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１７．０，２．０Ｈｚ），５．７６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１０．２，２．０Ｈｚ），２．８３（４Ｈ，ｂｒ．ｓ．），２．４４（４Ｈ，ｂｒ．ｓ．），２．２３（３Ｈ，ｓ）．
【０２６４】
実施例１６：Ｎ−（３−（２−（（４−（（１−（２−フルオロエチル）−３−アゼチジニル）アミノ）−２−メトキシフェニル）アミノ）−５−メチル−７−オキソピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−８（７Ｈ）−イル）フェニル）−２−プロペンアミド
【化５９】
2016510029.tif 000062
Ｎｌ−（１−（２−フルオロエチル）アゼチジン−３−イル）−３−メトキシベンゼン−１，４−ジアミン（１１ｃ；３７３ｍｇ，１．５６ｍｍｏｌ）とＮ−（３−（５−メチル−２−（メチルスルフィニル）−７−オキソピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−８（７Ｈ）−イル）フェニル）アクリルアミド（５ｂ；４４０ｍｇ，１．１９４ｍｍｏｌ）のｔｅｒｔ−ブタノール（１０ｍＬ）懸濁液に、ＤＩＥＡ（０．６２ｍＬ，３．５８ｍｍｏｌ）を加えた。混合物は８０℃で１時間オイルバス中で加熱された。反応混合物は減圧下（ロータリーエバポレーター）、乾燥するまで濃縮された。粗製な残留物はＩＳＣＯ  Ｃｏｍｂｉｆｌａｓｈ  ＲＦ（４０ｇ  Ｒｅｄｉｓｅｐカラム，ＤＣＭ中の５−１０％  ２ＭＮＨ３／ＭｅＯＨ勾配を使用）上のシリカゲルで精製されて濃縮された生成物を得た。ギルソン分取ＨＰＬＣ（Ｇｅｍｉｎｉ  Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ；３０ｘ１５０ｍｍ，５μ，０．１％ＴＦＡ／水中の１０−９５％  ０．１％ＴＦＡ／ＣＨ３ＣＮ勾配）で再度精製された。所望の分画が回収され、ジェネバック中で一晩乾くまで濃縮された。得られた固体はＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝９：１に溶解され、その後１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭを用いてＳｉｌｉｃｙｃｌｅ  ＳＰＥ−Ｒ６６０３０Ｂ−２０Ｘ  ＳｉｌｉａＳｅｐ  ＯＴ，５ｇ／２５ｍＬ炭酸カラムに通され、濃縮され、真空下乾燥されて、Ｎ−（３−（２−（（４−（（１−（２−フルオロエチル）アゼチジン−３−イル）アミノ）−２−メトキシフェニル）アミノ）−５−メチル−７−オキソピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−８（７Ｈ）−イル）フェニル）アクリルアミド（３１７ｍｇ，０．５８ｍｍｏｌ，４９％収量）を黄色の固体として得た。ｍ／ｚ（ＥＳＩ，＋ｖｅイオン）５４４．０（Ｍ＋Ｈ）＋．１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ１０．３７（１Ｈ，ｓ），８．７８（１Ｈ，ｂｒ．ｓ．），８．０５（１Ｈ，ｂｒ．ｓ．），７．８４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），７．６０（１Ｈ，ｓ），７．５０（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．１５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ），６．９９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ），６．４１−６．５１（１Ｈ，ｍ），６．２３−６．３４（２Ｈ，ｍ），６．１６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ），５．８５（１Ｈ，ｂｒ．ｓ．），５．７３−５．８１（１Ｈ，ｍ），５．５７（１Ｈ，ｂｒ．ｓ．），４．４９（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝４．８Ｈｚ），４．３７（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝４．８Ｈｚ），３．９０（１Ｈ，ｂｒ．ｓ．），３．７３（５Ｈ，ｂｒ．ｓ．），２．７６２．８８（２Ｈ，ｍ），２．７４（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝４．９Ｈｚ），２．６３−２．７１（１Ｈ，ｍ），２．４６（３Ｈ，ｓ）．
【０２６５】
実施例１７：Ｎ−（３−（５−メチル−２−（（４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル）アミノ）−７−オキソピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−８（７Ｈ）−イル）フェニル）アクリルアミド
【化６０】
2016510029.tif 000063
ｔｅｒｔ−ブタノール（５．５ｍＬ）中のＮ−（３−（５−メチル−２−（メチルスルフィニル）−７−オキソピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−８（７Ｈ）−イル）フェニル）アクリルアミド（５ｂ；２１０ｍｇ，０．５７ｍｍｏｌ）、４−（４−メチルピペラジノ）アニリン（１３６ｍｇ，０．７１ｍｍｏｌ）、とＤＩＥＡ（０．２０ｍＬ，１．１４ｍｍｏｌ）をマイクロ波管に充てんした。該管が封止され、混合物は１００℃まで３日間加熱された。混合物は濃縮され、その後褐色固体がＥｔ２Ｏに懸濁され、濾過により回収された。褐色固体はＥｔ２Ｏで洗浄され２７０ｍｇの粗製な物質を得た。粗製な物質は、シリカゲルプラグに吸収され、レジ−セップ（Ｒｅｄｉ−Ｓｅｐ）が事前に詰められたシリカゲルカラム（１２ｇ）を使ったクロマトグラフィで精製され、０−２０％ＭｅＯＨのＤＣＭ勾配で溶出された。この濃縮された生成物はギルソン分取ＨＰＬＣ（Ｇｅｍｉｎｉ  Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ；３０ｘ１５０ｍｍ，５μ，１０−９５％  ０．１％ＴＦＡ／ＣＨ３ＣＮを含む０．１％ＴＦＡ／水勾配）上で精製された。生成物を含む分画は合わせられ、濃縮された。飽和ＮａＨＣＯ３水溶液が加えられ、混合物は３：１の割合のＣＨＣｌ３／ＩＰＡ（３ｘ３０ｍＬ）で抽出された。合わせられた有機層は無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥され、濾過され、濃縮されてＮ−（３−（５−メチル−２−（（４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル）アミノ）−７−オキソピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−８（７Ｈ）−イル）フェニル）アクリルアミド（５２ｍｇ，０．１１ｍｍｏｌ，１８％収量）を黄色の固体として得た。ｍ／ｚ（ＥＳＩ，＋ｖｅイオン）４９６．１（Ｍ＋Ｈ）＋．１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ１０．３５（１Ｈ，ｓ），８．８２（１Ｈ，ｓ），７．９３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６１Ｈｚ），７．５７−７．５６（１Ｈ，ｍ），７．５３（１Ｈ，ｔ，．７＝８．１２Ｈｚ），７．１７−７．１９（２Ｈ，ｍ），６．９５−７．０２（１Ｈ，ｍ），６．５３−６．５６（１Ｈ，ｍ），６．３７−６．４８（１Ｈ，ｍ），６．３１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝０．３９Ｈｚ），６．２１−６．２８（１Ｈ，ｍ），５．７２−５．８０（１Ｈ，ｍ），２．９１−３．０２（４Ｈ，ｍ），２．４６（３Ｈ，ｓ），２．３９−２．４４（４Ｈ，ｍ），２．２１−（３−Ｈ，ｓ）．
【０２６６】
実施例１８：Ｎ−（３−（２−（（２−メトキシ−４−（ピペラジン−１−イル）フェニル）アミノ）−５−メチル−７−オキソピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−８（７Ｈ）−イル）フェニル）アクリルアミド
【化６１】
2016510029.tif 000064
ｔｅｒｔ−ブチル４−（４−アミノ−３−メトキシフェニル）ピペラジン−１−カルボキシレート（１８ａ）の調製：１−ｔｅｒｔ−ブチル１−ピペラジンカルボキシレート（シグマ−アルドリッチ，３．３７ｇ，１８．１２ｍｍｏｌ）、５−フルオロ−２−ニトロアニソール（Ｏａｋｗｏｏｄ  Ｐｒｏｄｕｃｔｓ，３．１０ｇ，１８．１２ｍｍｏｌ）、とＮ−エチル−Ｎ−イソプロピルプロパン−２−アミン（６．３１ｍＬ，３６．２ｍｍｏｌ）を含むＤＭＳＯ（１１ｍＬ）を２０ｍＬ容量のガラス製マイクロ波管に封入し、９５℃で一晩（２０時間）加熱ブロックで加熱した。冷却後、混合物は黄色の固体に結晶化した。１５０ｍＬのＥｔＯＡｃで希釈され、順に２０ｍＬの水、２０ｍＬのＮａＨＣＯ３、と塩水（２０ｍＬ）で洗浄された。有機溶液はＭｇＳＯ４で乾燥され、濃縮されてｔｅｒｔ−ブチル４−（３−メトキシ−４−ニトロフェニル）ピペラジン−１−カルボキシレート（６．１４ｇ，１８．２０ｍｍｏｌ，９９％収量）を黄色の結晶性固体として得た。ｍ／ｚ（ＥＳＩ，＋ｖｅイオン）３５９．９（Ｍ＋Ｎａ）＋．１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＨ−ｄ４）δｐｐｍ７．９６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ），６．５９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９Ａ，２．５Ｈｚ），６．５５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ），３．９７（３Ｈ，ｓ），３．５６−３．６５（４Ｈ，ｍ），３．４５−３．５２（４Ｈ，ｍ），１．５１（９Ｈ，ｓ）．Ｐｄ／Ｃ（１０ｗｔ．％，乾燥重量に基づく，湿活性化，２８４ｍｍ，０．２６７ｍｍｏｌ）とｔｅｒｔ−ブチル４−（３−メトキシ−４−ニトロフェニル）ピペラジン−１−カルボキシレート（６００ｍｇ，１．７８ｍｍｏｌ）はＥｔＯＨ（３０ｍＬ）で処理され、Ｈ２（風船）の雰囲気の中で２３時間攪拌された。反応混合物はアクロディスク（０．２０ｕｍ）に通して濾過され、得られた紫色の溶液はその後ロトバップで続いて真空下で一晩濃縮されてｔｅｒｔ−ブチル４−（４−アミノ−３−メトキシフェニル）ピペラジン−１−カルボキシレート（５３９ｍｇ，１．７６ｍｍｏｌ，９９％収量）を紫色の膜として得た。ｍ／ｚ（ＥＳＩ，＋ｖｅイオン）３０７．０／３０９．０（Ｍ＋Ｈ）＋．１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＨ−ｄ４）δｐｐｍ６．７１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），６．６２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ），６．４６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．３，２．４Ｈｚ），３．８５（３Ｈ，ｓ），３．５１−３．６１（４Ｈ，ｍ），２．９２−３．０２（４Ｈ，ｍ），１．４７−１．５２（９Ｈ，ｓ）．
【０２６７】
Ｎ−（３−（２−（（２−メトキシ−４−（ピペラジン−１−イル）フェニル）アミノ）−５−メチル−７−オキソピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−８（７Ｈ）−イル）フェニル）アクリルアミド（１８）の調製。ｔｅｒｔ−ブチル４−（４−アミノ−３−メトキシフェニル）ピペラジン−１−カルボキシレート（１８ａ，５３９ｍｇ，１．７５３ｍｍｏｌ）とＮ−（３−（５−メチル−２−（メチルスルフィニル）−７−オキソピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−８（７Ｈ）−イル）フェニル）アクリルアミド（５ｂ，４３２ｍｇ，１．１７３ｍｍｏｌ）を含むｔｅｒｔ−ブタノール（１５ｍＬ）懸濁液に室温でＤＩＥＡ（０．６１ｍＬ，３．５２ｍｍｏｌ）と続いてジオキサン（６ｍＬ）を加えた。反応混合物は加熱ブロック内で９０℃で２０時間加熱された。反応混合物は、ロトバップ上で濃縮され、粗製な残留物はＥｔ２Ｏに懸濁され、濾過された。緑色がかった褐色のアモルファス固体はＥｔ２Ｏ（３ｘ２０ｍＬ）で洗浄され、これによってほとんどのアニリン出発物質（１８ａ）が除かれた。粗製な物質は回収された５ｂとともに、およそ１９％の所望の生成物（１８ｂ）を含んでいた。ｍ／ｚ（ＥＳＩ，＋ｖｅイオン）６１１．９（Ｍ＋Ｈ）＋．粗製な残留物は更なる精製をせずに次の工程に用いられた。
【０２６８】
前工程からの粗製なｔｅｒｔ−ブチル４−（４−（（８−（３−アクリルアミドフェニル）−５−メチル−７−オキソ−７，８−ジヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル）アミノ）−３−メトキシフェニル）ピペラジン−１−カルボキシレート（１８ｂ）はＤＣＭ（５ｍＬ）とＴＦＡ（５．０ｍＬ，６４．９ｍｍｏｌ）で処理され室温で３０分間攪拌された。反応混合物は濃縮され、ＩＳＣＯ  Ｃｏｍｂｉｆｌａｓｈ  ＲＦ（２４ｇ  Ｒｅｄｉｓｅｐ  Ｇｏｌｄカラム，５−２０％  ２Ｍ  ＮＨ３／ＭｅＯＨを含むＤＣＭ勾配）により精製され濃縮された生成物を得た。ギルソン（Ｇｉｌｓｏｎ）（Ｇｅｍｉｎｉ  Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ；３０ｘ１５０ｍｍ，５ｕ，１０−９５％  ０．１％ＴＦＡ／ＣＨ３ＣＮを含む０．１％ＴＦＡ／水）で再精製され、ジェネバック中で一晩濃縮され、２０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭを使ってＳｉｌｉｃｙｃｌｅ  ＳＰＥ−Ｒ６６０３０Ｂ−２０Ｘ  ＳｉｌｉａＳｅｐ  ＯＴと５ｇ／２５ｍＬ炭酸カラムに通してあらゆる残留塩を取り除き、その後真空下で乾燥されてＮ−（３−（２−（（２−メトキシ−４−（ピペラジン−１−イル）フェニル）アミノ）−５−メチル−７−オキソピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−８（７Ｈ）−イル）フェニル）アクリルアミド（１８）（２０．６ｍｇ，０．０４０ｍｍｏｌ）を明るい黄色のアモルファス固体を得た。ｍ／ｚ（ＥＳＩ，＋ｖｅイオン）５１２．０（Ｍ＋Ｈ）＋．１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ１０．３３（１Ｈ，ｓ），８．８０（１Ｈ，ｓ），８．０８（１Ｈ，ｓ），７．８７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），７．５７（１Ｈ，ｓ），７．５０（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．２７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），６．９７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），６．５０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ），６．３８−６．４８（１Ｈ，ｍ），６．２０−６．３５（２Ｈ，ｍ），５．９９（１Ｈ，ｂｒ．ｓ．），５．７６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１０．１，１．９Ｈｚ），３．７７（３Ｈ，ｓ），２．８７−２．９９（４Ｈ，ｍ），２．７４−２．８５（４Ｈ，ｍ），２．４６（３Ｈ，ｓ）．
【０２６９】
実施例１９：Ｎ−（３−（２−（（２−メトキシ−４−（１−メチルピペリジン−４−イル）フェニル）アミノ）メチル−７−オキソピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−８（７Ｈ）−イル）フェニル）アクリルアミド
【化６２】
2016510029.tif 000065
２−メトキシ−４−（１−メチルピペリジン−４−イル）アニリン（１９ｂ）の調製：２５ｍＬ容量のガラス製マイクロ波管は第三リン酸カリウム（３．００ｇ，１３．０５ｍｍｏｌ）、２−（ジシクロヘキシルホスフィノ）−２’，４’，６’−トリ−イソプロピル−１，１’−ビフェニル（Ｓｔｒｅｍ  Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ，Ｎｅｗｂｕｒｙｐｏ室温，ＭＡ，８３ｍｇ，０．１７４ｍｍｏｌ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（Ｓｔｒｅｍ  Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ，８０ｍｇ，０．０８７ｍｍｏｌ）、１−メチル−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−ホウ素酸ピナコールエステル（Ａｃｒｏｓ  Ｏｒｇａｎｉｃｓ，Ｎｅｗ  Ｊｅｒｓｅｙ，９７１ｍｇ，４．３５ｍｍｏｌ）、と続いて５−クロロ−２−ニトロアニソール（シグマ−アルドリッチ，８１６ｍｇ，４．３５ｍｍｏｌ）で充てんされた。固体はアルゴンでパージされ１，４−ジオキサン（１２ｍＬ）と水（４ｍＬ）で処理され、封止され、１１０℃で１時間加熱ブロック中で加熱された。反応混合物は１ＮのＮａＯＨで処理され、ＥｔＯＡｃ（３ｘ３０ｍＬ）で抽出され、ＭｇＳＯ４で乾燥され、濾過され、濃縮された。粗製な残留物はＩＳＣＯ  Ｃｏｍｂｉｆｌａｓｈ  ＲＦ（８０ｇ  Ｔｈｏｍｓｏｎ  Ｓｉｎｇｌｅステップカラム，０−２０％ＭｅＯＨを含むＤＣＭ勾配を用いる）で精製して、４−（３−メトキシ−４−ニトロフェニル）−１−メチル−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン（１９ａ；９７０ｍｇ，３．９１ｍｍｏｌ，９０％収量）を静置によって結晶化し錆茶色の固体を得た。ｍ／ｚ（ＥＳＩ，＋ｖｅイオン）２４９．１（Ｍ＋Ｈ）＋．１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ７．８６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），６．９９−７．０８（２Ｈ，ｍ），６．１７−６．２４（１Ｈ，ｍ），３．９７（３Ｈ，ｓ），３．１５（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝２．８Ｈｚ），２．６５−２．７４（２Ｈ，ｍ），２．５３−２．６２（２Ｈ，ｍ），２．３８−２．４６（３Ｈ，ｍ）．５０ｍＬ容量のガラス製反応器中で、４−（３−メトキシ−４−ニトロフェニル）−１−メチル−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン（９４０ｍｇ，３．７９ｍｍｏｌ）は水酸化パラジウム（２０ｗｔ％Ｐｄ、乾燥重量に基づく、湿った炭素上，デグサタイプ  ｅ１０１  ｎｅ／ｗ、２６６ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）と無水ＥｔＯＨ（２０ｍＬ）で処理された。反応器はＨ２（５ｘ）でパージされ、内容物が室温で４時間５０ｐｓｉ  Ｈ２の圧力下で攪拌された。混合物は０．４５ｕｍのアクロディスクを通して濾過され、ＭｅＯＨで洗浄され、高真空下で乾燥するまで濃縮されて２−メトキシ−４−（１−メチルピペリジン−４−イル）アニリン（１９ｂ；８３０ｍｇ，３．７７ｍｍｏｌ，９９％収量）を黄色の結晶性固体として得た。ｍ／ｚ（ＥＳＩ，＋ｖｅイオン）２２１．０（Ｍ＋Ｈ）＋．１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ６．５６−６．７４（３Ｈ，ｍ），３．７６３．８９（３Ｈ，ｍ），３．５４−３．７６（２Ｈ，ｍ），２．９７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝１１．２Ｈｚ），２．３４−２．４７（１Ｈ，ｍ），２．２３−２．３４（３Ｈ，ｍ），１．９５−２．１２（２Ｈ，ｍ），１．７０−１．９０（４Ｈ，ｍ）．
【０２７０】
Ｎ−（３−（２−（（２−メトキシ−４−（１−メチルピペリジン−４−イル）フェニル）アミノ）−５−メチル−７−オキソピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−８（７Ｈ）−イル）フェニル）アクリルアミド（１９）の調製：２−メトキシ−４−（１−メチルピペリジン−４−イル）アニリン（１９ｂ，３６３ｍｇ，１．６５ｍｍｏｌ）とＮ−（３−（５−メチル−２−（メチルスルフィニル）−７−オキソピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−８（７Ｈ）−イル）フェニル）アクリルアミド（５ｂ，３００ｍｇ，０．８１ｍｍｏｌ）を含むｔｅｒｔ−ブタノール（１５ｍＬ）懸濁液にＥｔＮｉＰｒ２（０．４３ｍＬ，２．４４３ｍｍｏｌ）が室温で加えられた。混合物は１００℃で４８時間加熱された。反応混合物はロトバップ上で濃縮され、粗製な残留物はＥｔ２Ｏに懸濁されて濾過された。得られた淡黄色のアモルファス固体はＥｔ２Ｏ（３ｘ５０ｍＬ）で洗浄され、ＩＳＣＯ  Ｃｏｍｂｉｆｌａｓｈ  ＲＦ（４０ｇ  Ｔｈｏｍｓｏｎ  ＳｉｎｇｌｅＳｔｅｐカラム，０−１５％ＭｅＯＨのＤＣＭ勾配を使い）でクロマトグラフィにかけられて、濃縮された生成物を得た。Ｇｉｌｓｏｎ（Ｇｅｍｉｎｉ  Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ；３０ｘ１５０ｍｍ，５ｕ，１０−９５％０．１％ＴＦＡ／ＣＨ３ＣＮ０．１％を含むＴＦＡ／水勾配）で再精製され、ジェネバックで一晩濃縮され、２０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭを用いてシリサイクＳＰＥ−Ｒ６６０３０Ｂ−２０Ｘ  ＳｉｌｉａＳｅｐ  ＯＴ，５ｇ／２５ｍＬ炭酸カラムに通してあらゆる残留塩を取り除き、真空下で乾燥されて、Ｎ−（３−（２−（（２−メトキシ−４−（１−メチルピペリジン−４−イル）フェニル）アミノ）−５−メチル−７−オキソピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−８（７Ｈ）−イル）フェニル）アクリルアミド（２２ｍｇ）を淡黄色固体として得た。ｍ／ｚ（ＥＳＩ，＋ｖｅイオン）５２５．０（Ｍ＋Ｈ）＋．１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ１０．３４（１Ｈ，ｓ），８．８５（１Ｈ，ｓ），８．１６（１Ｈ，ｓ），７．８５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ），７．６３（１Ｈ，ｓ），７．４８−７．５６（１Ｈ，ｍ），７．３６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），７．００（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），６．８０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．４Ｈｚ），６．３８−６．４７（１Ｈ，ｍ），６．３０−６．３８（２Ｈ，ｍ），６．１９−６．２９（１Ｈ，ｍ），５．７０−５．７８（１Ｈ，ｍ），３．８０（３Ｈ，ｓ），２．８４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝１１．２Ｈｚ），２．４７（３Ｈ，ｓ），２．２５−２．３６（１Ｈ，ｍ），２．１９（３Ｈ，ｓ），１．９２（２Ｈ，ｔｄ，Ｊ＝ｌｌ．ｌ，３．７Ｈｚ），１．５２−１．６９（４Ｈ，ｍ）．
【０２７１】
実施例２０：Ｎ−（３−（２−（（４−（４−アセチルピペラジン−１−イル）−２−メトキシフェニル）アミノ）−５−メチル−７−オキソピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−８（７Ｈ）−イル）フェニル）アクリルアミド
【化６３】
2016510029.tif 000066
１−（４−（３−メトキシ−４−ニトロフェニル）ピペラジン−１−イル）エタノン（２０ａ）の調製。室温であるｔｅｒｔ−ブチル４−（３−メトキシ−４−ニトロフェニル）ピペラジン−ｌ−カルボキシレート（１８ａ；１．６６ｇ，４．９２ｍｍｏｌ）の５ｍＬのＤＣＭ溶液にＴＦＡ（３．６５ｍＬ，４９．２ｍｍｏｌ）が加えられ、得られた混合物は室温で２時間攪拌された。それは、減圧下で濃縮された。黄色の残留物は２００ｍＬのＥｔＯＡｃと２５ｍＬの１ＮのＮａＯＨの間で分けられた。それぞれの層は分離され、オレンジ色の溶液が２５ｍＬの塩水で洗浄され、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥され、濃縮されて１−（３−メトキシ−４−ニトロフェニル）ピペラジンを得た。ｍ／ｚ（ＥＳＩ，＋ｖｅイオン）２３８．１（Ｍ＋Ｈ）＋．黄色の残留物は１００ｍＬのＤＣＭに溶解され、氷バスで冷却され、トリエチルアミン（１．３７ｍＬ，９．８４ｍｍｏｌ）、続いて塩化アセチル（０．３８ｍＬ，５．４１ｍｍｏｌ）で処理された。０℃で１時間後，２５ｍＬの０．５ＮのＮａＯＨで処理された。それぞれの層は分離され、水溶性のものが５０ｍＬのＤＣＭで抽出された。合わせられたＤＣＭ溶液は２５ｍＬの塩水で洗浄され、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥され、濃縮されて、１−（４−（３−メトキシ−４−ニトロフェニル）ピペラジン−１−イル）エタノン（２０ａ）を黄色の結晶性固体として得た。粗製な物質が次の工程で用いられた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ７．９１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．４Ｈｚ），６．５９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９．４，２．３Ｈｚ），６．５４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ），３．９２（３Ｈ，ｓ），３．５９（４Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ），３．５１−３．５６（２Ｈ，ｍ），３．４３−３．５０（２Ｈ，ｍ），２．０５（３Ｈ，ｓ）．
【０２７２】
１−（４−（４−アミノ−３−メトキシフェニル）ピペラジン−１−イル）エタノン（２０ｂ）の調製。１−（４−（３−メトキシ−４−ニトロフェニル）ピペラジン−１−イル）エタノン（２０ａ）を含む１０ｍＬのＥｔＯＨ溶液がＰｄ／Ｃ（１０ｗｔ．％，０．６１ｇ，０．５７ｍｍｏｌ）の存在下Ｈ２で満たされた風船を用い室温で１８時間水素化さた。次に、セライトパッドで濾過され、ＥｔＯＡｃ（２ｘ２０ｍＬ）で洗浄された。濾過物は濃縮された。褐色の残留物は、１０ｍＬのヘキサンですり潰された。液体は、傾けて排出された。固体は４０℃で１時間真空オーブンで乾燥されて、１−（４−（４−アミノ−３−メトキシフェニル）ピペラジン−１−イル）エタノン（２０ｂ；１．４２ｇ，５．７０ｍｍｏｌ，９９％収量）が褐色固体として得られた。粗製な材料は、次の工程で用いられた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ６．５４（２Ｈ，ｍ），６．３２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．３，２．４Ｈｚ），４．６３（２Ｈ，ｂｒ．），３．７６（３Ｈ，ｓ），３．５４（４Ｈ，ｍ），２．９５（２Ｈ，ｍ），２．８９（２Ｈ，ｍ），２．０２−（３−Ｈ，ｓ）．ｍ／ｚ（ＥＳＩ，＋ｖｅイオン）２５０．１（Ｍ＋Ｈ）＋．
【０２７３】
Ｎ−（３−（２−（（４−（４−アセチルピペラジン−１−イル）−２−メトキシフェニル）アミノ）−５−メチル−７−オキソピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−８（７Ｈ）−イル）フェニル）アクリルアミド（２０）の調製。封止されたガラス管の中の、１−（４−（４−アミノ−３−メトキシフェニル）ピペラジン−１−イル）エタノン（２０ｂ；３５１ｍｇ，１．４０ｍｍｏｌ）、ＥｔＮｉＰｒ２（０．４１ｍＬ，２．３４ｍｍｏｌ）とＮ−（３−（５−メチル−２−（メチルスルフィニル）−７−オキソピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−８（７Ｈ）−イル）フェニル）アクリルアミド（５ｂ；２８８ｍｇ，０．７８ｍｍｏｌ）を含むｔｅｒｔ−ブタノール（２ｍＬ）とジオキサン（１ｍＬ）との懸濁液が１１０℃で７２時間オイルバスを使い加熱された。次に、減圧下で濃縮された。褐色の残留物は５ｍＬのエーテル中で１０分間攪拌された。液体が傾けて排出され、残留している固体はシリカゲルカラムに導入され、２−１０％ＭｅＯＨを含むＤＣＭと続いてＭｅＯＨ中の５％２ＭのＮＨ３を含むＤＣＭにより溶出されて標記化合物（２０）（１５０ｍｇ，３４％収量）を黄色の結晶性固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ１０．３３（１Ｈ，ｓ），８．８１（１Ｈ，ｓ），８．１２（１Ｈ，ｓ），７．８８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．４２−７．６１（２Ｈ，ｍ），７．２８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ），６．９８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），６．５６（１Ｈ，ｍ），６．４４（１Ｈ，ｍ），６．３３（１Ｈ，ｓ），６．２４（１Ｈ，ｍ），６．０４（１Ｈ，ｂｒ．ｓ．），５．７５（１Ｈ，ｍ），３．７８（３Ｈ，ｓ），３．５６（４Ｈ，ｍ），３．０４（２Ｈ，ｍ），２．９７（２Ｈ，ｍ），２．４６（３Ｈ，ｓ），２．０３（３Ｈ，ｓ）．ｍ／ｚ（ＥＳＩ，＋ｖｅイオン）５５４．３（Ｍ＋Ｈ）＋．
【０２７４】
実施例Ｂ１：Ｎ−（３−（２−（（４−（（２−（ジメチルアミノ）エチル）（メチル）アミノ）−２−メトキシフェニル）アミノ）−５−メチル−７−オキソピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−８（７Ｈ）−イル）フェニル）アクリルアミド
【化６４】
2016510029.tif 000067
Ｎ１−（２−（ジメチルアミノ）エチル）−３−メトキシ−Ｎ１−メチルベンゼン−１，４−ジアミン塩酸塩（Ｂ１ｂ）の調製。ＴＨＦ（１００ｍＬ）中の５−フルオロ−２−ニトロアニソール（ＴＣＩ  Ａｍｅｒｉｃａ，２５．２０ｇ，１４７ｍｍｏｌ）とＤＭＦ（５０．０ｍＬ）の混合物が室温でΝ，Ν，Ν’−トリメチルエチレンジアミン（シグマ−アルドリッチ，２２．４６ｍＬ，１７７ｍｍｏｌ）で、続いてＮａ２ＣＯ３（４６．８ｇ，４４２ｍｍｏｌ）で処理された。得られた混合物は８５℃で２２時間加熱された。粗製な反応混合物は室温にまで冷却され、濾過されて、ＥｔＯＡｃ（２ｘ５０ｍＬ）ですすがれた。濾過物はＥｔＯＡｃ（３００ｍＬ）で希釈され、水（２ｘ１００ｍＬ）で次いで塩水（５０ｍＬ）で洗浄され、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥され、濾過され、濃縮されて粗製なＮ１−（３−メトキシ−４−ニトロフェニル）−Ｎ１，Ｎ２，Ｎ２−トリチルエタン−１，２−ジアミン（Ｂ１ａ，３４．６８ｇ，１３７ｍｍｏｌ，９３％収量）を粘性のある黄色の油として、高真空下一晩乾燥させた後で得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ７．９０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．４Ｈｚ），６．３８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．４Ｈｚ），６．２５（１Ｈ，ｓ），３．９１（３Ｈ，ｓ），３．５７（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．７Ｈｚ），３．０８（３Ｈ，ｓ），２．４３（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．７Ｈｚ），２．２０（６Ｈ，ｓ）．ｍ／ｚ（ＥＳＩ，＋ｖｅイオン）２５４．０（Ｍ＋Ｈ）＋．
【０２７５】
空冷の還流凝縮器を備えた、５００−ｍＬ  ＲＢＦにＮ１−（３−メトキシ−４−ニトロフェニル）−Ｎｌ，Ｎ２，Ｎ２−トリメチルエタン−１，２−ジアミン（Ｂ１ａ，３４．６８ｇ，１３７ｍｍｏｌ）とそれに続きＥｔＯＨ（１００ｍＬ）と５Ｎ  ＨＣｌ（５４．８ｍＬ，２７４ｍｍｏｌ）を加えた。攪拌された溶液に亜鉛粉を（＜１０ミクロン，４４．８ｇ，６８５ｍｍｏｌ）約２０の小わけにして２０分間加え、反応系（懸濁液）を５０℃まで温めながら、３０分間激しく攪拌された。混合物は、一時的に冷却され、懸濁液がセライトパッドで濾過された。固体はＭｅＯＨ（約２００ｍＬ）で洗浄され、濾過物は減圧下で濃縮されてＭｅＯＨとＥｔＯＨが取り除かれた。５ＮのＮａＯＨ（６０ｍＬ）が加えられ、続いてＣＨＣｌ３（３００ｍＬ）が加えられ、各相が混合され、分離された。水層が更なるＣＨＣｌ３（５０ｍＬ）で抽出され、合わせられた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥され、減圧下、蒸発乾固させた。遊離塩基はＥｔ２Ｏ（１５０ｍＬ）に取り込まれアルゴンのもとで０℃まで氷バスで冷却された。その後ＨＣｌ（４．０Ｍ溶液  ｉｎ  １，４−ジオキサン，３１．７ｍＬ，１２７ｍｍｏｌ）で処理し、５分間静置した。塊の多い懸濁液はその後ロトバップ上で攪拌され、ゆっくりと濃縮され揮発物が除かれた。得られた灰色がかった固体は次に一晩高真空下で乾燥され、Ｎｌ−（２−（ジメチルアミノ）エチル）−３−メトキシ−Ｎ１−メチルベンゼン−１，４−ジアミン塩酸塩を得た。（Ｂ１ｂ，３２．１７ｇ，１２４ｍｍｏｌ，９０％収量）．１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ６．７５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ），６．４９（１Ｈ，ｂｒ．ｓ．），６．３２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ），３．８３（３Ｈ，ｂｒ．ｓ．），３．５８（２Ｈ，ｂｒ．ｓ．），３．１６（２Ｈ，ｂｒ．ｓ．），２．７０−２．８９（８Ｈ，ｍ）．ｍ／ｚ（ＥＳＩ，＋ｖｅイオン）２２４．０（Ｍ＋Ｈ）＋．
【０２７６】
Ｎ−（３−（２−（（４−（（２−（ジメチルアミノ）エチル）（メチル）アミノ）−２−メトキシフェニル）アミノ）−５−メチル−７−オキソピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−８（７Ｈ）−イル）フェニル）アクリルアミド（１）の調製。３５０−ｍＬ容量のガラス製反応容器にＮｌ−（２−（ジメチルアミノ）エチル）−３−メトキシ−Ｎ１−メチルベンゼン−１，４−ジアミン塩酸塩（８．７７ｇ，３３．７ｍｍｏｌ）とＮ−（３−（２−クロロ−５−メチル−７−オキソピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−８（７Ｈ）−イル）フェニル）アクリルアミド（１００，１０．００ｇ，２９．３ｍｍｏｌ）を充てんし、その後アルゴンでパージし、ＥｔＯＨ（５５ｍＬ）と冷たいＨＯＡｃ（１．８５ｍＬ，３２．３ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物は封止され、１２５℃まで１．５時間オイルバス中で加熱された。反応混合物は水（約５０ｍＬ）を使って１ＬのＲＢＦへ移され、ロトバップ上で濃縮されて、ほとんどのＥｔＯＨを取り除き、水（３５０ｍＬ）とＥｔＯＡｃ（３００ｍＬ）で処理された。有機層は分離され排出された。水層はＥｔＯＡｃ（２ｘ３００ｍＬ）で抽出され、処理された。水層はＮａＯＡｃ（約１８ｇ）（ｐＨ約５−６）で処理され、ＣＨＣｌ３／５％ＩＰＡ（３ｘ３００ｍＬ）で抽出され、続いて１Ｎ  ＮａＯＨ（１０ｍＬ）で処理され、ＣＨＣｌ３／５％ＩＰＡ（１ｘ３００ｍＬ）で再び抽出された。更に１ＮのＮａＯＨ（１０ｍＬ）で処理され、ＣＨＣｌ３／５％ＩＰＡ（３００ｍＬ）で再び抽出された。合わせられた有機抽出物は飽和ＮａＨＣＯ３溶液で処理され、分離された。有機抽出物は無水ＭｇＳＯ４で乾燥され、濾過され、濃縮され、粗製な標記化合物を褐色−黄色の固体として得た。この物質を、溶液が均一になるまで一時的に還流するようにヒートガンで温めそれから徐々に一晩冷却して４：１のＥｔＯＨ：水の混合物（約８０ｍＬ）から再結晶し、次に中程度の多孔性焼結ガラスフリットで濾過し、水で洗浄することによってＮ−（３−（２−（（４−（（２−（ジメチルアミノ）エチル）（メチル）アミノ）−２−メトキシフェニル）アミノ）−５−メチル−７−オキソピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−８（７Ｈ）−イル）フェニル）アクリルアミド（実施例Ｂ１，４．８５ｇ，９．１９ｍｍｏｌ，３１％収量）を、乾燥後、細かい黄色の結晶性固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ１０．３１（１Ｈ，ｓ），８．７７（１Ｈ，ｓ），８．０６（１Ｈ，ｂｒ．ｓ．），７．８４（１Ｈ，ｂｒ．ｓ．），７．５５（１Ｈ，ｓ），７．４８（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．２０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），６．９７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），６．３７−６．４９（１Ｈ，ｍ），６．１８−６．３４（３Ｈ，ｍ），５．６４−５．９１（２Ｈ，ｍ），３．６６−３．８４（３Ｈ，ｍ），２．７５−２．８９（３Ｈ，ｍ），２．４５（３Ｈ，ｓ），２．３３（２Ｈ，ｂｒ．ｓ．），２．１９（６Ｈ，ｓ）．ｍ／ｚ（ＥＳＩ，＋ｖｅイオン）５２７．９（Ｍ＋Ｈ）＋．
【０２７７】
実施例Ｂ２：Ｎ−（３−（２−（（４−（（２−（ジメチルアミノ）エチル）（メチル）アミノ）フェニル）アミノ）−５−メチル−７−オキソピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−８（７Ｈ）−イル）フェニル）アクリルアミド
【化６５】
2016510029.tif 000068
４−フルオロニトロベンゼン（シグマ−アルドリッチ；６．１４ｍＬ，５７．９ｍｍｏｌ），Ν，Ν，Ν’’−トリメチルエチレンジアミン（シグマ−アルドリッチ，７．３６ｍＬ，５７．９ｍｍｏｌ）と炭酸カリウム（１６．００ｇ，１１６ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ（５０ｍＬ）溶液の混合物が７０℃で４時間加熱された。反応混合物は室温まで冷却され、水で処理された。黄色の混合物がＥｔＯＡｃ（３ｘ１５０ｍＬ）で抽出され、塩水で洗浄され、ＭｇＳＯ４で乾燥され、濾過され、濃縮されて粗製なＮｌ，Ｎｌ，Ｎ２−トリメチル−Ｎ２−（４−ニトロフェニル）エタン−１，２−ジアミン（２ａ，１２．９０ｇ，５７．８ｍｍｏｌ，１００％収量）を粘性のある黄色の油として得た。ｍ／ｚ（ＥＳＩ，＋ｖｅイオン）２２４．０（Ｍ＋Ｈ）＋．１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ８．０７−８．１５（２Ｈ，ｍ），６．５６６．６６（２Ｈ，ｍ），３．５１−３．６０（２Ｈ，ｍ），３．１０（３Ｈ，ｓ），２．４８−２．５５（２Ｈ，ｍ），２．３０（６Ｈ，ｓ）．
【０２７８】
２５０ｍＬ容量のＲＢＦ中で、Ｎ１，Ｎ１，Ｎ２−トリメチル−Ｎ２−（４−ニトロフェニル）エタン−１，２−ジアミン（Ｂ２ａ，４０６ｍｇ，１．８１８ｍｍｏｌ）が無水ＥｔＯＨ（１５ｍＬ）中でＰｄ／Ｃ（１０ｗｔ．％（ｄｒｙ  ｂａｓｉｓ）１９４ｍｇ，０．１８ｍｍｏｌ）で処理され、フラスコ内は排気／Ｈ２再充填サイクル（ｘ５）処理され、内容物が風船を使いＨ２の雰囲気内で１６時間攪拌された。反応混合物は０．４５ｕｍのアクロディスクを通して濾過され、ＭｅＯＨで洗浄され、乾燥するまで濃縮されて、Ｎ１−（２−（ジメチルアミノ）エチル）−Ｎ１−メチルベンゼン−１，４−ジアミン（Ｂ２ｂ，３３７ｍｇ，１．７４ｍｍｏｌ，９６％収量）を淡黄色の粘性のある油として得た。ｍ／ｚ（ＥＳＩ，＋ｖｅイオン）１９４．１（Ｍ＋Ｈ）＋．１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣ１３）δｐｐｍ６．５５−６．７４（４Ｈ，ｍ），３．３４（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），２．７５−２．８７（３Ｈ，ｍ），２．４８（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），２．３０（６Ｈ，ｓ）．
【０２７９】
Ｎｌ−（２−（ジメチルアミノ）エチル）−Ｎ１−メチルベンゼン−１，４−ジアミン（３３５ｍｇ，１．７３３ｍｍｏｌ）とＮ−（３−（５−メチル−２−（メチルスルフィニル）−７−オキソピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−８（７Ｈ）−イル）フェニル）アクリルアミド（１０３，３５０ｍｇ，０．９５０ｍｍｏｌ）がＤＭＡｃ（４．０ｍＬ）で処理され１００℃まで３．５時間加熱された。粗製な混合物は直接シリカゲルカラムに加えられ、該物質は、ＩＳＣＯ  Ｃｏｍｂｉｆｌａｓｈ  ＲＦ（４０ｇ  Ｓｉｌｉｃｙｃｌｅカラム，０−２０％  ２Ｍ  ＮＨ３／ＭｅＯＨを含むＤＣＭ勾配を使用）で精製されて濃縮された生成物を得た。該物質はＧｉｌｓｏｎ（Ｇｅｍｉｎｉ  Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ；３０ｘ１５０ｍｍ，５ｕ，１０−９５％の０．１％ＴＦＡ／ＣＨ３ＣＮを含む０．１％ＴＦＡ／水溶液）で精製され、ジェネバック中で一晩濃縮され、２０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭを用いるＳｉｌｉｃｙｃｌｅ  ＳＰＥ−Ｒ６６０３０Ｂ−２０Ｘ  ＳｉｌｉａＳｅｐ  ＯＴ，５ｇ／２５ｍＬ炭酸カラムに通し、次いで減圧下、乾燥され、Ｎ−（３−（２−（（４−（（２−（ジメチルアミノ）エチル）（メチル）アミノ）フェニル）アミノ）−５−メチル−７−オキソピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−８（７Ｈ）−イル）フェニル）アクリルアミドＴＦＡ  ｓａｌｔ（実施例Ｂ２；２９０ｍｇ，０．４７ｍｍｏｌ，５０％収量）を明るい黄色のアモルファス固体として得た。ｍ／ｚ（ＥＳＩ，＋ｖｅイオン）４９８．０（Ｍ＋Ｈ）＋．１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ１０．３３（１Ｈ，ｓ），９．７３（１Ｈ，ｂｒ．ｓ．），８．７９（１Ｈ，ｓ），７．８９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），７．４３−７．６１（２Ｈ，ｍ），７．１４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ），６．９８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．８，１．０Ｈｚ），６．３７−６．４９（１Ｈ，ｍ），６．１７−６．３７（４Ｈ，ｍ），５．６７−５．８３（１Ｈ，ｍ），３．２１−３．２９（２Ｈ，ｍ），２．７２−２．８４（３Ｈ，ｓ），２．４５（３Ｈ，ｓ），２．２８（２Ｈ，ｔ，＝７．１Ｈｚ），２．０９−２．２１（６Ｈ，ｓ）．
【０２８０】
実施例Ｂ３：Ｎ−（３−（２−（（３−フルオロフェニル）アミノ）−５−メチル−７−オキソピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−８（７Ｈ）−イル）フェニル）アクリルアミド
【化６６】
2016510029.tif 000069
３−フルオロアニリン（Ａｌｆａ  Ａｅｓａｒ，Ｗａｒｄ  Ｈｉｌｌ，ＭＡ，０．１１２ｍＬ，１．１６６ｍｍｏｌ）とＮ−（３−（５−メチル−２−（メチルスルフィニル）−７−オキソピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−８（７Ｈ）−イル）フェニル）アクリルアミド（１０３，３５８ｍｇ，０．９７２ｍｍｏｌ）が無水２−ブタノール（５ｍＬ，５４．５ｍｍｏｌ）とＴＦＡ（０．０７５ｍＬ，０．９７ｍｍｏｌ）で処理され、還流凝縮器に合わせられ、１１０℃まで１５時間加熱された。粗製な反応混合物は直接シリカゲルカラムに加えられ、物質はＩＳＣＯ  Ｃｏｍｂｉｆｌａｓｈ  ＲＦ（４０ｇ  Ｔｈｏｍｓｏｎ  ＳｉｎｇｌｅＳｔｅｐカラム，０−２０％の２Ｍ  ＮＨ３／ＭｅＯＨを含むＤＣＭ勾配）で精製されてＮ−（３−（２−（（３−フルオロフェニル）アミノ）−５−メチル−７−オキソピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−８（７Ｈ）−イル）フェニル）アクリルアミド（２８３ｍｇ，０．６８ｍｍｏｌ，７０％収量）を明るい黄色の固体としてＥｔ２Ｏでの洗浄と真空オーブン中での乾燥の後、得た。ｍ／ｚ（ＥＳＩ，＋ｖｅイオン）４１５．９（Ｍ＋Ｈ）＋．１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ１０．３３（１Ｈ，ｓ），１０．２０（１Ｈ，ｂｒ．ｓ．），８．９３（１Ｈ，ｓ），７．６８−７．８１（２Ｈ，ｍ），７．５２（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．２２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１２．３Ｈｚ），７．１６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），６．９２−７．０９（２Ｈ，ｍ），６．６４（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），６．３５−６．５０（２Ｈ，ｍ），６．１５−６．３１（１Ｈ，ｍ），５．６６−５．８２（１Ｈ，ｍ）．１９ＦＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ−１１１．６７．
【０２８１】
実施例Ｂ４：Ｎ−（３−（５−メチル−２−（（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）−７−オキソピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−８（７Ｈ）−イル）フェニル）−２−プロペンアミド
【化６７】
2016510029.tif 000070
１−メチル−１−Ｈ−ピラゾール−４−イルアミン（６３．０ｍｇ，０．６５ｍｍｏｌ，Ａｓｔａｔｅｃｈ，Ｉｎｃ．）とＮ−（３−（５−メチル−２−（メチルスルフィニル）−７−オキソピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−８（７Ｈ）−イル）フェニル）アクリルアミド（１０３）（１９９ｍｇ，０．５４ｍｍｏｌ）を含むＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（０．５１ｍＬ，５．４０ｍｍｏｌ）の混合物はオイルバス中で９０℃で９０分加熱された。反応混合物はシリカゲルカラムに導入され、３−１０％ＭｅＯＨのＤＣＭ溶液で溶出されてＮ−（３−（５−メチル−２−（（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）−７−オキソピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−８（７Ｈ）−イル）フェニル）アクリルアミド（実施例Ｂ４，１６８ｍｇ，０．４１９ｍｍｏｌ，７７％収量）を褐色の結晶性固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ１０．３９（１Ｈ，ｂｒ．），１０．０３（１Ｈ，ｓ），８．８１（１Ｈ，ｓ），７．８６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），７．６６（１Ｈ，ｓ），７．６０（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．１１（１Ｈ，ｓ），７．０４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），６．７５（１Ｈ，ｓ），６．３５−６．５１（１Ｈ，ｍ），６．０７−６．３２（２Ｈ，ｍ），５．７４−５．８１（１Ｈ，ｍ），３．５１（３Ｈ，ｓ），２．４６（３Ｈ，ｓ）．ｍ／ｚ（ＥＳＩ，＋ｖｅイオン）４０２．２（Ｍ＋Ｈ）＋．
【０２８２】
実施例５：Ｎ−（３−（２−（（ｌ−（２−（ジメチルアミノ）エチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）−５−メチル−７−オキソピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−８（７Ｈ）−イル）フェニル）アクリルアミド
【化６８】
2016510029.tif 000071
ｌ−（２−（ジメチルアミノ）エチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−アミン（１０３ｍｇ，０．６７１ｍｍｏｌ，Ｅｎａｍｉｎｅ  Ｌｔｄ．）とＮ−（３−（５−メチル−２−（メチルスルフィニル）−７−オキソピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−８（７Ｈ）−イル）フェニル）アクリルアミド（１０３）（２０６ｍｇ，０．５５９ｍｍｏｌ）を含むＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（０．５３ｍＬ，５．５９ｍｍｏｌ）溶液の混合物がオイルバス中で９０℃で２時間加熱された。混合物はシリカゲルカラムに導入され３〜１０％ＭｅＯＨのＤＣＭ溶液で溶出されてＮ−（３−（２−（（ｌ−（２−（ジメチルアミノ）エチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）−５−メチル−７−オキソピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−８（７Ｈ）−イル）フェニル）アクリルアミド（実施例Ｂ５，１７８ｍｇ，０．３８８ｍｍｏｌ，６９％収量）を褐色の結晶性固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ１０．３８（１Ｈ，ｂｒ．），１０．０４（１Ｈ，ｓ），８．８１（１Ｈ，ｓ），７．８６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），７．６４（１Ｈ，ｓ），７．５９（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．１４（１Ｈ，ｓ），７．０５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），６．７８（１Ｈ，ｓ），６．４０（１Ｈ，ｍ），６．３４（１Ｈ，ｓ），６．２５（１Ｈ，ｍ），５．７６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１０．２，１．８Ｈｚ），３．８０（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝６．３Ｈｚ），２．４６（３Ｈ，ｓ），２．４２（２Ｈ，ｍ），２．０９（６Ｈ，ｓ）．ｍ／ｚ（ＥＳＩ，＋ｖｅイオン）４５９．２（Ｍ＋Ｈ）＋
【０２８３】
実施例Ｂ６：８−（（（３Ｓ）−１−アクリロイル−３−ピロリジニル）メチル）−２−（（２−メトキシ−４−（４−メチル−１−ピペラジニル）フェニル）アミノ）−５−メチルピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７（８Ｈ）−オン
【化６９】
2016510029.tif 000072
ステップ１．３ｍＬのＴＨＦと１８ｍＬのシクロヘキサン中のｌ−（２，４−ジクロロピリミジン−５−イル）エタノン（８００ｍｇ，４．１９ｍｍｏｌ，Ｐｒｉｎｃｅｔｏｎ  Ｂｉｏ）溶液を室温で（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（アミノメチル）ピロリジン−ｌ−カルボキシレート（９２３ｍｇ，４．６１ｍｍｏｌ，Ａｓｔａｔｅｃｈ  Ｉｎｃ．）と次いでＮａＨＣＯ３（３８７ｍｇ，４．６１ｍｍｏｌ）で処理された。室温で２時間攪拌され、１５０ｍＬのＥｔＯＡｃで希釈された。該混合物はセライトパッドで濾過された。固体は廃棄された。濾過物は濃縮され、残留物がシリカゲルカラム（２５−５５％ＥｔＯＡｃを含むヘキサン）で精製されて（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（（（５−アセチル−２−クロロピリミジン−４−イル）アミノ）メチル）ピロリジン−１−カルボキシレート（Ｂ６ａ，３９８ｍｇ，１．１２ｍｍｏｌ，２６％収量，約８５％純粋）を灰白色アモルファスな固体として得た。ｍ／ｚ（ＥＳＩ，＋ｖｅイオン）３７６．９（Ｍ＋２３）＋．
【０２８４】
ステップ２．−７８℃で、ＥｔＯＡｃ（３２９μＬ，３．３６ｍｍｏｌ）が滴下によってＬｉＨＭＤＳ（３．４８ｍＬの１．０Ｍ溶液  ｉｎ  ＴＨＦ，３．４８ｍｍｏｌ）を含む５ｍＬのＴＨＦに加えられた。−７８℃で１５分間攪拌され、次に（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（（（５−アセチル−２−クロロピリミジン−４−イル）アミノ）メチル）ピロリジン−１−カルボキシレート（３９８ｍｇの８５％純度のＢ６ａ，１．１２ｍｍｏｌ）を含むＴＨＦ（６ｍＬ）を滴下することによって処理された。−７８℃で１０分間の攪拌の後、冷却バスが取り除かれ、混合物は９０分間攪拌された。次に２５ｍＬの飽和ＮＨ４Ｃｌで反応が停止され、２ｘ５０ｍＬのＥｔＯＡｃで抽出が行われた。有機溶液はＮａ２ＳＯ４で乾燥され、濃縮された。残留物はシリカゲルカラム（ヘキサン中３５−５５％ＥｔＯＡｃ）で精製されて（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（（２−クロロ−５−メチル−７−オキソピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−８（７Ｈ）−イル）メチル）ピロリジン−１−カルボキシレート（Ｂ６ｂ，３４０ｍｇ，０．８９７ｍｍｏｌ，８０％収量，約４０％純粋）を褐色アモルファス固体として得た。ｍ／ｚ（ＥＳＩ，＋ｖｅイオン）４０１（Ｍ＋２３）＋．
【０２８５】
ステップ３．（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（（２−クロロ−５−メチル−７−オキソピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−８（７Ｈ）−イル）メチル）ピロリジン−ｌ−カルボキシレート（３４０ｍｇの４０％純度の６ｂ，０．９０ｍｍｏｌ）を含む３ｍＬのＤＣＭ溶液を室温でＴＦＡ（６６７μＬ，８．９７ｍｍｏｌ）で処理し、室温で４５分間攪拌された。次に減圧下で濃縮された。褐色の残留物は１０ｍＬのＤＣＭ中に溶解され、氷バスで冷却されて、ＥｔＮｉＰｒ２（０．６２ｍＬ，３．５９ｍｍｏｌ）と次いで塩化アクリル（８７μＬ，１．０７ｍｍｏｌ）で処理された。混合物は０℃で３０分間攪拌された。５０ｍＬのＤＣＭで希釈され１０ｍＬの飽和ＮａＨＣＯ３と続いて５ｍＬの塩水で洗浄された。ＤＣＭ溶液がＮａ２ＳＯ４乾燥され、濃縮された。残留物はシリカゲルカラム（６５−１００％ＥｔＯＡｃを含むＤＣＭ）で精製されて（Ｓ）−８−（（１−アクリロイルピロリジン−３−イル）メチル）−２−クロロ−５−メチルピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７（８Ｈ）−オン（Ｂ６ｃ，１８７ｍｇ，０．５６２ｍｍｏｌ，６３％収量）を黄色のアモルファス固体として得た。ｍ／ｚ（ＥＳＩ，＋ｖｅイオン）３３３．０（Ｍ＋Ｈ）＋．
【０２８６】
ステップ４．（Ｓ）−８−（（１−アクリロイルピロリジン−３−イル）メチル）−２−クロロ−５−メチルピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７（８Ｈ）−オン（Ｂ６ｃ，１８５ｍｇ，０．５５ｍｍｏｌ）、２−メトキシ−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）アニリン（１４８ｍｇ，０．６６ｍｍｏｌ，ＧｒｅｅｎｃｈｅｍＰｈａｒｍ）、とＴＦＡ（０．０４５ｍＬ，０．６１ｍｍｏｌ）を含む２−ブタノール（２ｍＬ，２１．８０ｍｍｏｌ）との混合物がオイルバス中で、１００℃の温度で３時間加熱された。反応混合物は５０ｍＬのＥｔＯＡｃで希釈され、５ｍＬの０．５ＮのＮａＯＨで続いて５ｍＬの塩水で洗浄された。有機溶液が２度シリカゲル（５％ＭｅＯＨを含むＤＣＭ、続いて５〜８％の２Ｍ  ＮＨ３を含むＭｅＯＨのＤＣＭ勾配）で精製されて（Ｓ）−８−（（１−アクリロイルピロリジン−３−イル）メチル）−２−（（２−メトキシ−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル）アミノ）−５−メチルピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７（８Ｈ）−オン（実施例Ｂ６）（４１ｍｇ，０．０７９ｍｍｏｌ，１４％収量）を黄色のアモルファス固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ８．７３（１Ｈ，ｓ），８．５８−８．７０（１Ｈ，ｍ），７．５３（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝９．０Ｈｚ），６．６３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ），６．４８−６．５７（１Ｈ，ｍ），６．３６−６．４８（１Ｈ，ｍ），６．１９（１Ｈ，ｓ），６．０３−６．１４（１Ｈ，ｍ），５．６２（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝１０．３，８．０，２．４Ｈｚ），４．１３（２Ｈ，ｍ），３．７７（３Ｈ，ｓ），３．４５（２Ｈ，ｍ），３．２４（２Ｈ，ｍ），３．１４（４Ｈ，ｂｒ．），２．６７（１Ｈ，ｍ），２．４６（４Ｈ，ｍ），２．３８（３Ｈ，ｓ），２．２３（３Ｈ，ｓ），１．８２（１Ｈ，ｍ），１．６３（１Ｈ，ｍ）．ｍ／ｚ（ＥＳＩ，＋ｖｅイオン）５１８．２（Ｍ＋Ｈ）＋．
【０２８７】
実施例Ｂ７：Ｎ−（３−（２−（（１，３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）−５−メチル−７−オキソピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−８（７Ｈ）−イル）フェニル）アクリルアミド
【化７０】
2016510029.tif 000073
１，３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−アミンジヒドロクロライド（８５ｍｇ，０．４６２ｍｍｏｌ，ＣｈｅｍＢｒｉｄｇｅ）とＮ−（３−（５−メチル−２−（メチルスルフィニル）−７−オキソピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−８（７Ｈ）−イル）フェニル）アクリルアミド（１０３）（１４８ｍｇ，０．４０２ｍｍｏｌ）を含むＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（０．３７ｍＬ，４．０２ｍｍｏｌ）の混合物がオイルバス中で、１００℃で９０分間加熱された。それがシリカゲルカラムに導入されて、３−１０％ＭｅＯＨを含むＤＣＭで溶出されて、Ｎ−（３−（２−（（１，３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）−５−メチル−７−オキソピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−８（７Ｈ）−イル）フェニル）アクリルアミド（実施例Ｂ７，１２６ｍｇ，０．３０３ｍｍｏｌ，７５％収量）を黄色の結晶性固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ１０．３８（１Ｈ，ｂｒ．），９．５２（１Ｈ，ｓ），８．８２（１Ｈ，ｓ），７．８５（１Ｈ，ｍ），７．５９（２Ｈ，ｍ），７．０３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），６．６９（１Ｈ，ｓ），６．４８（１Ｈ，ｍ），６．２５（２Ｈ，ｍ），５．７７（１Ｈ，ｍ），３．４１（３Ｈ，ｍ），２．４７（３Ｈ，ｓ），２．１０（３Ｈ，ｓ）．ｍ／ｚ（ＥＳＩ，＋ｖｅイオン）４１６．１（Ｍ＋ｌ）＋．
【０２８８】
実施例Ｂ８：Ｎ−（３−（２−（（１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）アミノ）−５−メチル−７−オキソピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−８（７Ｈ）−イル）フェニル）アクリルアミド。
【化７１】
2016510029.tif 000074
５−アミノ−１−エチルピラゾール（シグマ−アルドリッチ，４８ｍｇ，０．４３２ｍｍｏｌ）とＮ−（３−（５−メチル−２−（メチルスルフィニル）−７−オキソピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−８（７Ｈ）−イル）フェニル）アクリルアミド（１０３）（１００ｍｇ，０．２７ｍｍｏｌ）を含む２−ブタノール（２ｍＬ）との混合物がＴＦＡ（０．０２５ｍＬ，０．３３ｍｍｏｌ）で処理され１１０℃で１５時間加熱された。粗製な混合物はＧｉｌｓｏｎ（Ｇｅｍｉｎｉ  Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ；３０ｘ１５０ｍｍ，５ｕ，１０−９５％０．１％ＴＦＡ／ＣＨ３ＣＮを含む０．１％ＴＦＡ／水）上で精製されて濃縮された生成物を得た。続いてＩＳＣＯＣｏｍｂｉｆｌａｓｈ  ＲＦ（１２ｇ  Ｔｈｏｍｓｏｎ  ＳｉｎｇｌｅＳｔｅｐカラム，０−１０％のＭｅＯＨを含むＤＣＭ勾配を使う）上で再精製されてＮ−（３−（２−（（１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）アミノ）−５−メチル−７−オキソピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−８（７Ｈ）−イル）フェニル）アクリルアミド（２３．８ｍｇ，０．０５７ｍｍｏｌ，２１％収量）を真空オーブン中で４５℃で１，５時間乾燥後、黄色のアモルファス固体として得た。ｍ／ｚ（ＥＳＩ，＋ｖｅイオン）４１６．０（Ｍ＋Ｈ）＋．１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ１０．３０（１Ｈ，ｓ），９．８３（１Ｈ，ｂｒ．ｓ．），８．８９（１Ｈ，ｓ），７．６９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），７．６３（１Ｈ，ｓ），７．４７（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ），７．０６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），６．９８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），６．３４−６．５３（３Ｈ，ｍ），６．１８−６．３２（１Ｈ，ｍ），５．９２（１Ｈ，ｂｒ．ｓ．），５．６０−５．８４（２Ｈ，ｍ），３．９２−４．０８（２Ｈ，ｍ），３．７９−３．９１（１Ｈ，ｍ），１．１０−１．２９（３Ｈ，ｍ）２配座異性体比約１：０．３（優勢な配座異性体のデータを示す。）．
【０２８９】
実施例Ｂ９：Ｎ−（３−（２−（（４−（２−（ジメチルアミノ）エトキシ）−２−フルオロフェニル）アミノ）−５−メチル−７−オキソピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−８（７Ｈ）−イル）フェニル）アクリルアミド
【化７２】
2016510029.tif 000075
４−（２−（ジメチルアミノ）エトキシ）−２−フルオロアニリン塩酸塩（９ｂ）の調製。攪拌されたＤＭＦ（１２ｍＬ）中の３−フルオロ−４−ニトロフェノール（シグマ−アルドリッチ，１．３０ｇ，８．２６ｍｍｏｌ）溶液にＣｓ２ＣＰＯ３（６．７２ｇ，２０．６４ｍｍｏｌ）と２−（ジメチルアミノ）エチルクロライド塩酸塩（シグマ−アルドリッチ，１．５５ｇ，１０．７３ｍｍｏｌ）を加え、その明るい黄色の懸濁液が５０℃で一晩攪拌された。混合物が室温冷却された後、反応混合物はＨ２Ｏ（３０ｍＬ）で希釈されＤＣＭ（３ｘ４０ｍＬ）で抽出された。有機抽出物は塩水で洗浄され、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥された。溶液は濾過され、減圧下濃縮されて粗製な物質が黄色の油として得られた。粗製な物質は、シリカゲルで吸収され、レジ−セップ（Ｒｅｄｉ−Ｓｅｐ）が事前に詰められたシリカゲルカラム（４０ｇ）を使ったクロマトグラフィで精製され、０−３％の２Ｍ  ＮＨ３／ＭｅＯＨを含むＣＨ２Ｃｌ２で溶出され、２−（３−フルオロ−４−ニトロフェノキシ）−Ｎ，Ｎ−ジメチルエタナミン（Ｂ９ａ，０．３９２ｇ，２１％収量）を黄色の油として得た。ＭＳ（ＥＳＩ陽イオン）：Ｃ１０Ｈ１３ＦＮ２Ｏ３のｍ／ｚ計算値２２８；実測値２２９（Ｍ＋Ｈ）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．００−８．１３（ｍ，１Ｈ），６．６９−６．８５（ｍ，２Ｈ），４．１５（ｔ，Ｊ＝５．５８Ｈｚ，２Ｈ），２．７８（ｔ，Ｊ＝５．４８Ｈｚ，２Ｈ），２．３６（ｓ，６Ｈ）．上記単離された物質Ｂ９ａはＥｔＯＨ（５．００ｍＬ）に溶解され、炭素上の湿潤な１０％Ｐｄ（０．３９ｇ，０．３６ｍｍｏｌ）が加えられ、懸濁液は１気圧のＨ２の下３時間攪拌された。混合物はセライトの短経路に通した。濾過ケーキはＭｅＯＨ（３ｘ５ｍＬ）で洗浄され、合わせられた有機相は濃縮されて、粗製な２−（３−フルオロ−４−ニトロフェノキシ）−Ｎ，Ｎ−ジメチルエタナミンを無色の油として得た。ＭＳ（ＥＳＩ陽イオン）：Ｃ１０Ｈ１５ＦＮ２Ｏのｍ／ｚ計算値１９８；実測値１９９（Ｍ＋Ｈ）。上記単離された粗製な物質の無色のＥｔＯＡｃ（５ｍＬ）溶液にＨＣｌ（１，４−ジオキサン中の４．０Ｎ溶液，０．４５ｍＬ，１．８０ｍｍｏｌ）を加え、５分間攪拌した。白色の懸濁液は濃縮されて４−（２−（ジメチルアミノ）エトキシ）−２−フルオロアニリン塩酸塩（Ｂ９ｂ，０．４０ｇ，３−フルオロ−４−ニトロフェノールから全収量２１％）を白色固体として得たが、これは、更に精製されることなく次の反応に直接使われた。
【０２９０】
Ｎ−（３−（２−（（４−（２−（ジメチルアミノ）エトキシ）−２−フルオロフェニル）アミノ）−５−メチル−７−オキソピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−８（７Ｈ）−イル）フェニル）アクリルアミド（実施例Ｂ９）の調製。Ｎ−（３−（２−クロロ−５−メチル−７−オキソピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−８（７Ｈ）−イル）フェニル）アクリルアミド（１００）（２０２ｍｇ，０．５９ｍｍｏｌ）と４−（２−（ジメチルアミノ）エトキシ）−２−フルオロアニリン塩酸塩（Ｂ９ｂ，１６７ｍｇ，０．７１ｍｍｏｌ）の攪拌された混合物にＥｔＯＨ（２．００ｍＬ）とＡｃＯＨ（０．０５１ｍＬ，０．８９ｍｍｏｌ）を加え、懸濁液は１２５℃で２時間攪拌された。反応系が室温にまで冷却され、混合物は濃縮され、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で処理され、得られた沈殿物は回収され、減圧下乾燥された。粗製な物質は、シリカゲルに吸収され、レジ−セップ（Ｒｅｄｉ−Ｓｅｐ）が事前に詰められたシリカゲルカラム（４０ｇ）を使ったクロマトグラフィで精製され、０〜７％の２Ｍ  ＮＨ３／ＭｅＯＨを含むＣＨ２Ｃｌ２で溶出され、次に２回の調製用精製に付せられ（７％の２Ｍ  ＮＨ３／ＭｅＯＨを含むＥｔＯＡｃ）Ｎ−（３−（２−（（４−（２−（ジメチルアミノ）エトキシ）−２−フルオロフェニル）アミノ）−５−メチル−７−オキソピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−８（７Ｈ）−イル）フェニル）アクリルアミド（１７ｍｇ，６％収量）を灰白色の固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ陽イオン）：Ｃ２７Ｈ２７ＦＮ６Ｏ３のｍ／ｚ計算値５０２；実測値５０３（Ｍ＋Ｈ）；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１０．３１（ｓ，１Ｈ），９．２３（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），８．８３（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），７．７５（ｄ，Ｊ＝８．２２Ｈｚ，１Ｈ），７．５７（ｓ，１Ｈ），７．４７（ｔ，Ｊ＝８．１２Ｈｚ，１Ｈ），７．２７（ｔ，Ｊ＝８．８０Ｈｚ，１Ｈ），６．９６（ｄ，Ｊ＝７．６３Ｈｚ，１Ｈ），６．７５（ｄ，Ｊ＝１２．５２Ｈｚ，１Ｈ），６．２２−６．４９（ｍ，４Ｈ），５．７７（ｄ，Ｊ＝９．９８Ｈｚ，１Ｈ），３．９１−４．０１（ｍ，２Ｈ），２．６０（ｔ，Ｊ＝４．８９Ｈｚ，２Ｈ），２．４７（ｓ，３Ｈ），２．２２（ｓ，６Ｈ）．
【０２９１】
実施例Ｂ１０：Ｎ−（３−（２−（（３−クロロ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）−５−メチル−７−オキソピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−８（７Ｈ）−イル）フェニル）アクリルアミド
【化７３】
2016510029.tif 000076
３−クロロ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−アミン（Ｂ１０ｂ）は国際公開第２０１０３９７３１号に記載の手順に従って調製された。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ７．１０（１Ｈ，ｓ），４．０２（２Ｈ，ｂｒ．），３．６４（３Ｈ，ｓ）．ｍ／ｚ（ＥＳＩ，＋ｖｅイオン）１３２．１（Ｍ＋ｌ）＋．
【０２９２】
３−クロロ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−アミン（Ｂ１０ｂ，５２ｍｇ，０．３９ｍｍｏｌ）と２−ブタノール（２．５ｍＬ）中のＮ−（３−（２−クロロ−５−メチル−７−オキソピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−８（７Ｈ）−イル）フェニル）アクリルアミド（１００）（１２３ｍｇ，０．３６１ｍｍｏｌ）の混合物はＴＦＡ（２９．５μＬ，０．３９ｍｍｏｌ）で処理され、混合物はオイルバス中で１００℃で２０時間加熱された。混合物はシリカゲルカラムに導入され、３５〜７５％のＥｔＯＡｃを含むＤＣＭで溶出されて所望の生成物を含む物質を得た。ｍ／ｚ（ＥＳＩ，＋ｖｅイオン）４３６．１（Ｍ＋ｌ）＋．
【０２９３】
該物質は再びシリカゲルカラム（５０％ＥｔＯＡｃを含むＤＣＭ）で精製されＮ−（３−（２−（（３−クロロ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）−５−メチル−７−オキソピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−８（７Ｈ）−イル）フェニル）アクリルアミド（実施例Ｂ１０，１０１ｍｇ，０．２３２ｍｍｏｌ，６４％収量）を黄色の結晶性固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ１０．４３（１Ｈ，ｂｒ．），９．５７（１Ｈ，ｂｒ．），８．８７（１Ｈ，ｓ），７．８３（１Ｈ，ｍ），７．５３−７．６８（２Ｈ，ｍ），７．０５（１Ｈ，ｍ），６．７８（１Ｈ，ｓ），６．４５（１Ｈ，ｍ），６．３５（１Ｈ，ｓ），６．２８（１Ｈ，ｍ），５．７８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１０．２Ｈｚ），３．４８（３Ｈ，ｓ），２．４７（３Ｈ，ｓ）．ｍ／ｚ（ＥＳＩ，＋ｖｅイオン）４３６．１（Ｍ＋ｌ）＋．
【０２９４】
実施例Ｂ１１：Ｎ−（３−（２−（（１，３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）−７−オキソピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−８（７Ｈ）−イル）フェニル）アクリルアミド
【化７４】
2016510029.tif 000077
１，３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−アミンジヒドロクロライド（Ｆｒｏｎｔｉｅｒ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ，Ｎｅｗａｒｋ，ＤＥ，５５．０ｍｇ，０．２９９ｍｍｏｌ）とＤＭＡｃ（１ｍＬ）中のＮ−（３−（２−（メチルスルフィニル）−７−オキソピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−８（７Ｈ）−イル）フェニル）アクリルアミド（１０４，９２ｍｇ，０．２６０ｍｍｏｌ）の混合物がＤＩＰＥＡ（０．１４ｍＬ，０．７７９ｍｍｏｌ）で処理され、１００℃で２時間加熱された。粗製な反応混合物はＩＳＣＯ  Ｃｏｍｂｉｆｌａｓｈ  ＲＦ（２４ｇ  Ｒｅｄｉｓｅｐカラム，０−１０％のＭｅＯＨを含むＤＣＭ勾配液）で精製され、Ｎ−（３−（２−（（１，３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）−７−オキソピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−８（７Ｈ）−イル）フェニル）アクリルアミド（１７ｍｇ，０．０４３ｍｍｏｌ，１６％収量）をＥｔ２Ｏでの洗浄と真空オーブン内での４２℃で一晩の加熱の後黄色のアモルファス固体として得た。ｍ／ｚ（ＥＳＩ，＋ｖｅイオン）４０１．９（Ｍ＋Ｈ）＋．１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ１０．３８（１Ｈ，ｓ），９．５４（１Ｈ，ｓ），８．７７（１Ｈ，ｓ），７．９１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ），７．８５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），７．６６（１Ｈ，ｓ），７．５９（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．０６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），６．７２（１Ｈ，ｓ），６．３７−６．４９（２Ｈ，ｍ），６．２０−６．３０（１Ｈ，ｍ），５．７１−５．８２（１Ｈ，ｍ），３．４１（３Ｈ，ｓ），２．１０（３Ｈ，ｓ）．
【０２９５】
実施例Ｂ１２：Ｎ−（３−（５−メチル−２−（（１−メチル−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）−７−オキソピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−８（７Ｈ）−イル）フェニル）アクリルアミド
【化７５】
2016510029.tif 000078
１−メチル−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−アミン塩酸塩（６７．０ｍｇ，０．３３ｍｍｏｌ，Ｐｒｉｎｃｅｔｏｎ  Ｂｉｏ）と２−ブタノール（２ｍＬ）中のＮ−（３−（２−クロロ−５−メチル−７−オキソピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−８（７Ｈ）−イル）フェニル）アクリルアミド（１００）（１０３ｍｇ，０．３０ｍｍｏｌ）の混合物がオイルバス中で１００℃で１８時間加熱された。それが５０ｍＬのＥｔＯＡｃで希釈され１ＮのＮａＯＨ（５ｍＬ）で、次いで塩水（５ｍＬ）で洗浄された。有機溶液は濃縮され、残留物はシリカゲルカラムに導入され３５〜７５％のＥｔＯＡｃを含むＤＣＭで溶出されてＮ−（３−（５−メチル−２−（（１−メチル−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）−７−オキソピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−８（７Ｈ）−イル）フェニル）アクリルアミド（６６ｍｇ，４６％収量）を灰白色の結晶性固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ１０．４０（１Ｈ，ｂｒ．），９．４３（１Ｈ，ｂｒ．），８．８８（１Ｈ，ｓ），７．８１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），７．４８−７．６６（２Ｈ，ｍ），７．０４（２Ｈ，ｍ），６．３２−６．４８（２Ｈ，ｍ），６．２２（１Ｈ，ｍ），５．７８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１０．０Ｈｚ），３．６０（３Ｈ，ｓ），２．４８（３Ｈ，ｓ）．１９ＦＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ−５８．６６（ｓ）．ｍ／ｚ（ＥＳＩ，＋ｖｅイオン）４７０．０．
【０２９６】
実施例Ｂ１３：Ｎ−（３−（５−メチル−２−（（４−（１−メチルピペリジン−４−イル）フェニル）アミノ）−７−オキソピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−８（７Ｈ）−イル）フェニル）アクリルアミド
【化７６】
2016510029.tif 000079
４−ブロモアニリン（０．８０ｇ，４．６５ｍｍｏｌ）、１−メチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン（１．０４ｇ，４．６５ｍｍｏｌ）、ジシクロヘキシル（２’，４’，６’−トリイソプロピル−［１，１’−ビフェニル］−２−イル）ホスフィン（０．０８９ｇ，０．１８６ｍｍｏｌ）、リン酸カリウム（２．９６ｇ，１３．９５ｍｍｏｌ）、とＰｄ２（ｄｂａ）３（０．０８５ｇ，０．０９３ｍｍｏｌ）を含むｐ−ジオキサン／Ｈ２Ｏ（４：１，１５ｍＬ）の混合物は１００℃で２時間加熱された。反応系は、冷却され、水で処理され、ＥｔＯＡｃ（３ｘ）で抽出された。濾過物はＭｇＳＯ４で乾燥され、濃縮されて、シリカゲルカラム（０−１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）で精製されて４−（１−メチル−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）アニリン（Ｂ１３ａ，０．５６７ｇ，６５％）を得た。ｍ／ｚ（ＥＳＩ，＋ｖｅイオン）１８９．１（Ｍ＋Ｈ）＋．
【０２９７】
４−（１−メチル−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）アニリン（０．５６７ｇ，３．０１ｍｍｏｌ）と１０％のＰｄ／Ｃ（５０ｍｇ）を含むＥｔＯＨ（１０ｍＬ）の混合物はＨ２風船のもと一晩水素化された。触媒が濾過により除かれ、濾過物は乾燥するまで濃縮された、そして得られた４−１−メチルピペリジン−４−イル）アニリン（Ｂ１３ｂ）（０．５１５ｇ，９０％）は、次の工程で用いられた。ｍ／ｚ（ＥＳＩ，＋ｖｅイオン）１９１．１（Ｍ＋Ｈ）＋．
【０２９８】
Ｎ−（３−（５−メチル−２−（メチルスルフィニル）−７−オキソピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−８（７Ｈ）−イル）フェニル）アクリルアミド（０．１００ｇ，０．２７１ｍｍｏｌ）とＤＭＡ（２ｍＬ）中の４−（１−メチルピペリジン−４−イル）アニリン（０．０７７ｇ，０．４０７ｍｍｏｌ）の混合物が１００℃で１４時間加熱された。反応混合物は冷却され、水で処理された。固体が回収されＨ２Ｏで洗浄され、乾燥され、逆相ＨＰＬＣで精製された。純粋な分画が乾燥するまで濃縮され、ＭｅＯＨ中に溶解され、Ｓｔｒａｔｏｐｈｅｒｅ  ＳＰＥ  ＰＬ−ＨＣＯ３  ＭＰ  ＳＰＥ（２００ｍｇ，０．３６ｍｍｏｌ）に通されて、Ｎ−（３−（５−メチル−２−（（４−（１−メチルピペリジン−４−イル）フェニル）アミノ）−７−オキソピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−８（７Ｈ）−イル）フェニル）アクリルアミド（実施例Ｂ１３；１６ｍｇ，１２％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ１０．３７（１Ｈ，ｓ），９．９３（１Ｈ，ｂｒ．ｓ．），８．８６（１Ｈ，ｓ），７．８８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），７．６４（１Ｈ，ｓ），７．５４（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），７．１５−７．３２（２Ｈ，ｍ），６．９６７．０６（１Ｈ，ｍ），６．８３（２Ｈ，ｍ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），６．３８−６．４８（１Ｈ，ｍ），６．３４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ），６．１９−６．２９（１Ｈ，ｍ），５．７１−５．８０（１Ｈ，ｍ），２．８２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝１１．３Ｈｚ），２．４５（３Ｈ，ｓ），２．２０−２．３１（１Ｈ，ｍ），２．１８（３Ｈ，ｓ），１．８３−１．９５（２Ｈ，ｍ），１．４７−１．６４（４Ｈ，ｍ）．ｍ／ｚ（ＥＳＩ，＋ｖｅイオン）４９５．２（Ｍ＋Ｈ）＋．
【０２９９】
実施例Ｂ１４：Ｎ−（３−（２−（（４−（２−（ジメチルアミノ）エトキシ）−２−メトキシフェニル）アミノ）−５−メチル−７−オキソピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−８（７Ｈ）−イル）フェニル）アクリルアミド
【化７７】
2016510029.tif 000080
４−フルオロ−２−メトキシ−１−ニトロベンゼン（５．９４ｇ，３４．７ｍｍｏｌ），２−（ジメチルアミノ）エタノール（４．６４ｇ，５２．１ｍｍｏｌ）とＤＭＦ（２０ｍＬ）中のＣｓ２ＣＯ３ （２２．６２ｇ，６９．４ｍｍｏｌ）の混合物がオイルバス中で８０℃で４時間加熱された。混合物は２５０ｍＬＥｔＯＡｃで希釈され、濾過された。濾過物は水（２ｘ２０ｍＬ）で、続いて塩水（２０ｍＬ）で洗浄され、濃縮された。残留物はシリカゲルカラム（ＤＣＭ中の１−５％の２ＭのＮＨ３を含むＭｅＯＨ）で精製されて、２−（３−メトキシ−４−ニトロフェノキシ）−Ｎ，Ｎ−ジメチルエタナミンを（Ｂ１４ａ，６．３ｇ，７５％収量）黄色の粘性のある油として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ７．９７（１Ｈ，ｓ），６．８２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ），６．６９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９．２，２．３Ｈｚ），４．２１（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．８Ｈｚ），３．９４（３Ｈ，ｓ），２．６６（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．７Ｈｚ），２．２４（６Ｈ，ｓ）．
【０３００】
５０ｍＬのＥｔＯＨと７０ｍＬのＥｔＯＡｃに溶解された２−（３−メトキシ−４−ニトロフェノキシ）−Ｎ，Ｎ−ジメチルエタナミン（Ｂ１４ａ，６．３ｇ，２６．２ｍｍｏｌ）の溶液がＨ２で満たされた風船中でＰｄ／Ｃ（１０％２．２３ｇ，２．０９ｍｍｏｌ）の存在下室温で１８時間水素化された。続いてセライトパッドを通して濾過され、２ｘ３０ｍＬのＥｔＯＡｃですすがれた。濾過物は濃縮されて４−（２−（ジメチルアミノ）エトキシ）−２−メトキシアニリン（５．３９ｇ，２５．６ｍｍｏｌ，９８％収量）を褐色の粘性のある油として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ６．５４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），６．４５（１Ｈ，ｓ），６．３０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），４．２２（２Ｈ，ｂｒ．），３．９２（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．８Ｈｚ），３．７５（３Ｈ，ｓ），２．５７（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．８Ｈｚ），２．２１（６Ｈ，ｓ）．褐色の粘性のある油は３ｍＬのジオキサン中に溶解され、４ＮのＨＣｌを含むジオキサン（６．５ｍＬ，２６ｍｍｏｌ）溶液で処理され、室温で１０時間攪拌された。不均一な混合物は乾燥するまで濃縮されて、４−（２−（ジメチルアミノ）エトキシ）−２−メトキシアニリン塩酸塩（Ｂ１４ｂ，６．３０ｇ，２５．５ｍｍｏｌ，９７％収量）を褐色の固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ６．５９（１Ｈ，ｍ），６．５５（１Ｈ，ｓ），６．３９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），５．４０（３Ｈ，ｂｒ．），４．２２（２Ｈ，ｍ），３．７５（３Ｈ，ｓ），３．４２（２Ｈ，ｍ），２．８２（６Ｈ，ｓ）．ｍ／ｚ（ＥＳＩ，＋ｖｅイオン）２１１．２
【０３０１】
５ｍＬのＥｔＯＨ中のＮ−（３−（２−クロロ−５−メチル−７−オキソピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−８（７Ｈ）−イル）フェニル）アクリルアミド（６３０ｍｇ，１．８４９ｍｍｏｌ），４−（２−（ジメチルアミノ）エトキシ）−２−メトキシアニリン塩酸塩（Ｂ１４ｂ，５２５ｍｇ，２．１２ｍｍｏｌ）とＨＯＡｃ（０．１１ｍＬ，１．８５ｍｍｏｌ）を含む不均一な混合物はマイクロ波で１２０℃で７５分間加熱された。それが１００ｍＬのＣＨＣｌ３で希釈され、１０ｍＬの１ＮのＮａＯＨで、続いて５ｍＬの塩水で洗浄された。有機溶液は濃縮された。褐色の残留物は１５ｍＬのエーテルで２回洗浄された。残留した固体はシリカゲルカラム（５％ＭｅＯＨを含むＤＣＭと次いでＤＣＭ中の５−１０％の２Ｍ  ＮＨ３を含むＭｅＯＨを用いる）で精製されて、濃縮された物質を得た（約５８０ｍｇの黄色の固体）。黄色の固体は１０ｍＬのエーテル中で３０分間攪拌された。黄色の固体は濾過され、１０ｍｌのエーテルで３回洗浄された。エーテルの濾過物は廃棄された。黄色の固体が回収され、乾燥されてＮ−（３−（２−（（４−（２−（ジメチルアミノ）エトキシ）−２−メトキシフェニル）アミノ）−５−メチル−７−オキソピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−８（７Ｈ）−イル）フェニル）アクリルアミド（実施例Ｂ１４，４４０ｍｇ，４６％収量）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ１０．３４（１Ｈ，ｂｒ．），８．８２（１Ｈ，ｓ），８．１６（１Ｈ，ｓ），７．８４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），７．６０（１Ｈ，ｓ），７．５２（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．３２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），６．９９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ），６．５４（１Ｈ，ｓ），６．３６６．４９（１Ｈ，ｍ），６．３４（１Ｈ，ｓ），６．１８−６．３１（１Ｈ，ｍ），６．０５（１Ｈ，ｂｒ．ｓ．），５．７７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１０．０Ｈｚ），３．９６（２Ｈ，ｍ），３．８０（３Ｈ，ｓ），２．５９（２Ｈ，ｍ），２．４７（３Ｈ，ｓ），２．２３（６Ｈ，ｓ）．ｍ／ｚ（ＥＳＩ，＋ｖｅイオン）５１５．３
【０３０２】
実施例Ｂ１５：Ｎ−（３−（２−（（１，３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）アミノ）−５−メチル−７−オキソピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−８（７Ｈ）−イル）フェニル）アクリルアミド
【化７８】
2016510029.tif 000081
１，３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−５−アミン（０．０２４ｇ，０．２２０ｍｍｏｌ，ＦＳＳＩ）、Ｎ−（３−（２−クロロ−５−メチル−７−オキソピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−８（７Ｈ）−イル）フェニル）アクリルアミド（０．０５０ｇ，０．１４７ｍｍｏｌ）、とＣｓ２ＣＯ３（０．０７２ｇ，０．２２０ｍｍｏｌ）を含むＤＭＳＯ（２ｍＬ）の混合物は１００℃で４時間攪拌された。反応混合物は冷却され、Ｈ２Ｏが加えられた。固体が濾過され、乾燥されて、その後逆相ＨＰＬＣで精製されて標記化合物をモノＴＦＡ塩（３．５ｍｇ，６％）として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ１０．３５（１Ｈ，ｓ），１０．０１（１Ｈ，ｂｒ．ｓ．），８．９２（１Ｈ，ｓ），７．７９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），７．６６（１Ｈ，ｓ），７．５１（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），６．８８−７．０４（１Ｈ，ｍ），６．３６６．５６（２Ｈ，ｍ），６．１９−６．３２（１Ｈ，ｍ），５．７８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１０．０，２．０Ｈｚ），５．４３（１Ｈ，ｂｒ．ｓ．），３．５８（６Ｈ，ｓ），１．９０（３Ｈ，ｓ）．ｍ／ｚ（ＥＳＩ，＋ｖｅイオン）４１６．２（Ｍ＋Ｈ）＋．
【０３０３】
実施例Ｂ１６：Ｎ−（３−（２−（（４−（２−メトキシエトキシ）フェニル）アミノ）−５−メチル−７−オキソピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−８（７Ｈ）−イル）フェニル）アクリルアミド。
【化７９】
2016510029.tif 000082
４−（２−メトキシエトキシ）アニリン（０．０７４ｇ，０．４４０ｍｍｏｌ，Ｍａｔｒｉｘ）、炭酸ナトリウム（０．１５６ｇ，１．４６７ｍｍｏｌ）とＮ−（３−（２−クロロ−５−メチル−７−オキソピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−８（７Ｈ）−イル）フェニル）アクリルアミド（０．１００ｇ，０．２９３ｍｍｏｌ）を含むＤＭＦ（３ｍＬ）の混合物は８０℃で４時間加熱された。反応混合物は冷却されて、Ｈ２Ｏが加えられた。固体が濾過され、エーテルで洗浄され、乾燥されて、標記化合物（０．０８３ｇ，８３％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ１０．３７（１Ｈ，ｂｒ．ｓ．），９．９０（１Ｈ，ｂｒ．ｓ．），８．８５（１Ｈ，ｓ），７．８４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），７．６５（１Ｈ，ｂｒ．ｓ．），７．５４（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），７．１５−７．３５（２Ｈ，ｍ），７．０１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），６．５７（２Ｈ，ｂｒ．ｓ．），６．４４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１６．７，１０．３Ｈｚ），６．３３（１Ｈ，ｓ），６．１７−６．３０（１Ｈ，ｍ），５．７６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１０．０Ｈｚ），３．９６（２Ｈ，ｂｒ．ｓ．），３．６２（２Ｈ，ｂｒ．ｓ．），３．３５（３ｈ，ｓ），２．４８（３Ｈ，ｂｒ．ｓ．）．ｍ／ｚ（ＥＳＩ，＋ｖｅイオン）４７２．２（Ｍ＋Ｈ）＋．
【０３０４】
実施例Ｂ１７：Ｎ−（３−（２−（（４−（（２−ヒドロキシエチル）（メチル）アミノ）−２−メトキシフェニル）アミノ）−５−メチル−７−オキソピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−８（７Ｈ）−イル）フェニル）アクリルアミド
【化８０】
2016510029.tif 000083
２−（（４−アミノ−３−メトキシフェニル）（メチル）アミノ）エタノール（１７ｂ）の調製。５−フルオロ−２−ニトロアニソール（Ｏａｋｗｏｏｄ  Ｐｒｏｄｕｃｔｓ，Ｉｎｃ．，７．０ｇ，４０．９ｍｍｏｌ）とＤＩＰＥＡ（１２．１５ｍＬ，６９．５ｍｍｏｌ）を含むＮＭＰ（７０ｍＬ）の黄色の溶液にＮ−メチルエタノールアミン（シグマ−アルドリッチ，４．９２ｍＬ，６１．４ｍｍｏｌ）を加え、明るい黄色の溶液は８０℃で一晩加熱された。反応系は室温にまで冷却され、反応混合物はＨ２Ｏ（８０ｍＬ）で希釈され、ＥｔＯＡｃ（３ｘ６０ｍＬ）で希釈された。有機抽出物は塩水で洗浄され、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥された。溶液は濾過されて、真空下濃縮されて、粗製な物質が茶褐色の油として得られた。粗製な残留物はシリカゲルに吸収されて、レジ−セップ（Ｒｅｄｉ−Ｓｅｐ）が事前に詰められたシリカゲルカラム（１２０ｇ）を使ったクロマトグラフィで精製され、０〜５％の２Ｍ  ＮＨ３／ＭｅＯＨを含むＣＨ２Ｃｌ２で溶出され、２−（（３−メトキシ−４−ニトロフェニル）（メチル）アミノ）エタノール（Ｂ１７ａ）を黄色の油として得たが、これが真空下で乾燥後黄色の準固体となった。ＭＳ（ＥＳＩ陽イオン）：Ｃ１０Ｈ１４Ｎ２Ｏ４のｍ／ｚ計算値２２６；実測値２２７（Ｍ＋Ｈ）。
【０３０５】
上記単離された物質にＥｔＯＨ（７０．０ｍＬ）を加え、ＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）にＰｄ／Ｃ（４．６ｇ，湿潤炭素上１０ｗｔ％）を加え、黒色懸濁液は１気圧のＨ２の下で一晩攪拌された。混合物はセライトの短経路を通された。濾過ケーキはＥｔＯＡｃ（３ｘ５０ｍＬ）で洗浄された。合わせられた有機相は濃縮されて粗製な２−（４−アミノ−３−メトキシフェニル）（メチル）アミノ）エタノール（Ｂ１７ｂ，６．２４ｇ，２段階で７８％）を深紫色の油として得た。ＭＳ（ＥＳＩ陽イオン）：Ｃ１０Ｈ１６Ｎ２Ｏ２のｍ／ｚ計算値１９６；１９７（Ｍ＋Ｈ）と分かった。
【０３０６】
実施例Ｂ１７の調製。Ｎ−（３−（２−クロロ−５−メチル−７−オキソピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−８（７Ｈ）−イル）フェニル）アクリルアミド（５１０ｍｇ，１．４９７ｍｍｏｌ）（１００）と粗製の２−（４−アミノ−３−メトキシフェニル）（メチル）アミノ）エタノール（３８２ｍｇ，１．９４６ｍｍｏｌ）を含む２−ブタノール（５．００ｍＬ）の攪拌された混合物にＴＦＡ（０．１５ｍＬ，１．９５ｍｍｏｌ）が加えられ、不均一な混合物は１１０℃で一晩攪拌された。反応は終了しなかったので、別の当量の粗製な２−（（４−アミノ−３−メトキシフェニル）（メチル）アミノ）エタノールを含む２−ブタノール（２．５ｍＬ）が加えられ、全混合物が１１０℃で更に１２時間加熱された。反応混合物はＨ２Ｏ（２０ｍＬ）で希釈され、ＣＨ２Ｃｌ２（３ｘ６０ｍＬ）で抽出された。有機抽出物はＨ２Ｏで洗浄され、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥された。溶液は濾過され、真空下で濃縮され、黒色の固体を得た。粗製な物質は、シリカゲルに吸収され、レジ−セップ（Ｒｅｄｉ−Ｓｅｐ）が事前に詰められたシリカゲルカラム（４０ｇ）を使ったクロマトグラフィで精製され、０〜７％の２Ｍ  ＮＨ３／ＭｅＯＨを含むＣＨ２Ｃｌ２で溶出され、Ｎ−（３−（２−（（４−（（２−ヒドロキシエチル）（メチル）アミノ）−２−メトキシフェニル）アミノ）−５−メチル−７−オキソピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−８（７Ｈ）−イル）フェニル）アクリルアミド（実施例Ｂ１７，０．４３ｇ，５７％収量）を黄色の固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ陽イオン）：Ｃ２７Ｈ２８Ｎ６Ｏ４のｍ／ｚ計算値５００；５０１（Ｍ＋Ｈ）と分かった；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１０．３２（ｓ，１Ｈ），８．７６（ｓ，１Ｈ），８．０７（ｂｒｓ，１Ｈ），７．８３（ｄ，Ｊ＝７．６３Ｈｚ，１Ｈ），７．５８（ｓ，１Ｈ），７．４８（ｔ，Ｊ＝８．０２Ｈｚ，１Ｈ），７．１９（ｄ，Ｊ＝８．８０Ｈｚ，１Ｈ），６．９６（ｄ，Ｊ＝７．８２Ｈｚ，１Ｈ），６．３８−６．５６（ｍ，１Ｈ），６．１６−６．３２（ｍ，３Ｈ），５．８２（ｂｒｓ，１Ｈ），５．７６（ｄｄ，Ｊ＝１．８６，１０．０７Ｈｚ，１Ｈ），４．６０（ｔ，Ｊ＝５．３８Ｈｚ，１Ｈ），３．７５（ｓ，３Ｈ），３．５１（ｑ，Ｊ＝５．８７Ｈｚ，２Ｈ），３．３３−３．４２（ｍ，２Ｈ），２．８６（ｓ，３Ｈ），２．４５（ｓ，３Ｈ）．
【０３０７】
実施例Ｂ１８：Ｎ−（３−（５−メチル−７−オキソ−２−（（４−（ピペリジン−４−イル）フェニル）アミノ）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−８（７Ｈ）−イル）フェニル）アクリルアミド
【化８１】
2016510029.tif 000084
Ｎ−（３−（２−クロロ−５−メチル−７−オキソピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−８（７Ｈ）−イル）フェニル）アクリルアミド（０．１０ｇ，０．２９３ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ−ブチル４−（４−アミノフェニル）ピペリジンｅ−１−カルボキシレート（０．０９７ｇ，０．３５２ｍｍｏｌ）とＨＯＡｃ（０．０１７ｍＬ，０．２９３ｍｍｏｌ）を含むｎ−ＢｕＯＨ（４ｍＬ）の混合物が１００℃で１６時間加熱された。反応混合物は冷却され、乾燥するまで濃縮され、シリカゲルカラム（２５％アセトン／ＤＣＭ）で精製されｂｏｃ保護ピペリジン中間物を得、これをＤＣＭ（５ｍＬ）中に溶解し、ＴＦＡ（２ｍＬ）が加えられ、室温で一晩攪拌された。混合物は乾燥するまで濃縮され、逆相ＨＰＬＣで精製された。純粋な分画はＨ２Ｏが最小となるまで濃縮され、ＮａＨＣＯ３で中和された。黄褐色の固体が回収され、乾燥されて標記化合物（１６．５ｍｇ，９．５％）をモノＴＦＡ塩として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ１０．３３（１Ｈ，ｓ），９．９８（１Ｈ，ｂｒ．ｓ．），８．８７（１Ｈ，ｓ），８．５２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１１．０Ｈｚ），８．２５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１０．０Ｈｚ），７．９７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），７．５４（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．４９（１Ｈ，ｓ），７．２９（２Ｈ，ｍ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），７．００−７．０９（１Ｈ，ｍ），６．８３（２Ｈ，ｍ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），６．３８−６．４８（１Ｈ，ｍ），６．３６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ），６．２０−６．３２（１Ｈ，ｍ），５．７０−５．８２（１Ｈ，ｍ），３．２４−３．４０（３Ｈ，ｍ），２．８８−３．０５（２Ｈ，ｍ），２．６０−２．７４（１Ｈ，ｍ），２．４８（２Ｈ，ｂｒ．ｓ．），１．８３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝１３．５Ｈｚ），１．５３−１．７４（２Ｈ，ｍ）．ｍ／ｚ（ＥＳＩ，＋ｖｅイオン）５９５．２（Ｍ＋Ｈ）＋．
【０３０８】
実施例Ｂ１９：Ｎ−（３−（２−（（ｌ−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）−５−メチル−７−オキソピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−８（７Ｈ）−イル）フェニル）アクリルアミド
【化８２】
2016510029.tif 000085
２０−ｍＬ容量のガラス製反応容器に、１−（プロパンー２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−アミン（Ａｓｔａｔｅｃｈ  Ｉｎｃ．，Ｂｒｉｓｔｏｌ，ＰＡ，３７．５ｍｇ，０．２９９ｍｍｏｌ）とＮ−（３−（２−クロロ−５−メチル−７−オキソピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−８（７Ｈ）−イル）フェニル）アクリルアミド（１００，１０２ｍｇ，０．３０ｍｍｏｌ）を充てんし、続いてアルゴンでのパージと２−ブタノール（２．０ｍＬ，２１．８０ｍｍｏｌ）の添加を行った。反応混合物は封止され、１２５℃で２時間、加熱ブロック内で加熱された。反応混合物はロトバップ上で濃縮され、ＩＳＣＯ  Ｃｏｍｂｉｆｌａｓｈ  ＲＦ（４０ｇ  Ｔｈｏｍｐｓｏｎ  ＳｉｎｇｌｅＳｔｅｐカラム，０−１０％のＭｅＯＨを含むＤＣＭで溶出）でクロマトグラフィにかけられＮ−（３−（２−（（１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）−５−メチル−７−オキソピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−８（７Ｈ）−イル）フェニル）アクリルアミド（５９ｍｇ，０．１３８ｍｍｏｌ，４６％収量）を黄色の結晶性固体として得た。ｍ／ｚ（ＥＳＩ，＋ｖｅイオン）４３０．０（Ｍ＋Ｈ）＋．１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ１０．３９（１Ｈ，ｂｒ．ｓ．），１０．０３（１Ｈ，ｓ），８．８２（１Ｈ，ｓ），７．９０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），７．６７（１Ｈ，ｂｒ．ｓ．），７．５９（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．１６（１Ｈ，ｓ），７．０４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），６．８４（１Ｈ，ｓ），６．３６−６．５０（１Ｈ，ｍ），６．１８−６．３４（２Ｈ，ｍ），５．７７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ），３．９５−４．１４（１Ｈ，ｍ），２．４７（３Ｈ，ｓ），１．２０（６Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１５．６，６．６Ｈｚ）．
【０３０９】
実施例Ｂ２０：Ｎ−（３−（２−（（２−クロロ−４−（（２−（ジメチルアミノ）エチル）（メチル）アミノ）フェニル）アミノ）−５−メチル−７−オキソピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−８（７Ｈ）−イル）フェニル）−２−プロペンアミド
【化８３】
2016510029.tif 000086
２−（３−クロロ−４−ニトロフェノキシ）−Ｎ，Ｎ−ジメチルエタナミン（２０ａ）の調製。Ν，Ν，Ν’’−トリメチルエチレンジアミン（２．２１ｍＬ，１７．４３ｍｍｏｌ）と２−クロロ−４−フルオロニトロベンゼン（２．６６ｇ，１５．１５ｍｍｏｌ，Ｏａｋｗｏｏｄ  Ｐｒｏｄｕｃｔｓ  Ｉｎｃ．）を溶解した５０ｍＬのＴＨＦ溶液をＮ−エチル−Ｎ−イソプロピルプロパン−２−アミン（３．１７ｍＬ，１８．１８ｍｍｏｌ）で処理され、１８時間攪拌された。それが５０ｍＬのＥｔＯＡｃで希釈され、５ｍＬの水で２回洗浄された。有機溶液は濃縮され、シリカゲルカラム（５０％ＥｔＯＡｃを含むＤＣＭと次いで５％２Ｍ  ＮＨ３を含むＭｅＯＨのＤＣＭ溶液）で精製されてＮ１−（３−クロロ−４−ニトロフェニル）−Ｎ１，Ｎ２，Ｎ２−トリメチルエタン−１，２−ジアミン（Ｂ２０ａ，３．４０ｇ，１３．１９ｍｍｏｌ，８７％収量）を２０％のＮｌ−（５−フルオロ−２−ニトロフェニル）−Ｎ１，Ｎ２，Ｎ２−トリメチルエタン−１，２−ジアミン［ｍ／ｚ（ＥＳＩ，＋ｖｅイオン）２４２．０］が混入した、約８０％純度の黄色の粘着性油として得た。［ｍ／ｚ（ＥＳＩ，＋ｖｅイオン）２５８．０］，この物質は更なる精製をせずに次の工程で用いられた。
【０３１０】
３−クロロ−Ｎ１−（２−（ジメチルアミノ）エチル）−Ｎ１−メチルベンゼン−１，４−ジアミン塩酸塩（Ｂ２０ｂ）の調製。２０％のＮｌ−（５−フルオロ−２−ニトロフェニル）−Ｎ１，Ｎ２，Ｎ２−トリメチルエタン−１，２−ジアミンが混入したＮｌ−（３−クロロ−４−ニトロフェニル）−Ｎ１，Ｎ２，Ｎ２−トリメチルエタン−１，２−ジアミン（Ｂ２０ａ，１．４６ｇ，５．６７ｍｍｏｌ）を含むＭｅＯＨ／ＴＨＦ（１／１，６２ｍＬ）溶液はラネーニッケル（０．８５ｇを含む５０％水スラリー、活性触媒、５．６７ｍｍｏｌ）の存在下、Ｈ２を充てんした風船で水素化された。反応混合物はセライトで濾過され、ＭｅＯＨ／ＴＨＦ（２ｘ２０ｍＬの１：１溶液）で洗浄された。濾過物は乾燥するまで蒸発されて、３−クロロ−Ｎｌ−（２−（ジメチルアミノ）エチル）−Ｎ１−メチルベンゼン−１，４−ジアミン（１．１５ｇ，約８０％）およびＮｌ−（２−（ジメチルアミノ）エチル）−５−フルオロ−Ｎ１−メチルベンゼン−１，２−ジアミン（約２０％）の混合物を含む粘性のある青い油を得た。７４０ｍｇのその青い油を含む１０ｍＬのエーテル溶液に、室温で４ＭのＨＣｌを含むジオキサン（０．８２ｍＬ，３．２５ｍｍｏｌ）を滴下により加えた。それを室温で１５分間攪拌した。その不均一な混合物は乾燥するまで濃縮された。得られた紫色の固体は３ｍＬのエーテルと３ｍＬのヘキサンの中で５分間攪拌された。紫色の固体が濾過され、１５ｍＬのヘキサンで２回すすがれ、回収され、乾燥されてＮｌ−（５−フルオロ−２−ニトロフェニル）−Ｎ１，Ｎ２，Ｎ２−トリメチルエタン−１，２−ジアミン（約１０％入，ｍ／ｚ（ＥＳＩ，＋ｖｅイオン）２１２．０）が混入している３−クロロ−Ｎｌ−（２−（ジメチルアミノ）エチル）−Ｎ１−メチルベンゼン−１，４−ジアミン塩酸塩（Ｂ２０ｂ，８０３ｍｇ  約９０％純度，ｍ／ｚ（ＥＳＩ，＋ｖｅイオン）２２８．０）を得た。
【０３１１】
Ｎ−（３−（２−（（２−クロロ−４−（（２−（ジメチルアミノ）エチル）（メチル）アミノ）フェニル）アミノ）−５−メチル−７−オキソピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−８（７Ｈ）−イル）フェニル）アクリルアミド（Ｂ２０）の調製。Ｎ−（３−（２−クロロ−５−メチル−７−オキソピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−８（７Ｈ）−イル）フェニル）アクリルアミド（１００，１９４ｍｇ，０．５７ｍｍｏｌ）と１０％のＮ−（３−（２−クロロ−５−メチル−７−オキソピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−８（７Ｈ）−イル）フェニル）アクリルアミドが混入した３−クロロ−Ｎｌ−（２−（ジメチルアミノ）エチル）−Ｎ１−メチルベンゼン−１，４−ジアミン塩酸塩（２０ｂ，１８８ｍｇ，０．７１ｍｍｏｌ，純度約９０％）を含む２．５ｍＬのＥｔＯＨの不均一な混合物はＨＯＡｃ（３２．９μＬ，０．５７ｍｍｏｌ）に処理され、オイルバス中で１００℃で３０分間加熱された。反応混合物はマイクロ波で１２０℃で１時間加熱された。得られた暗色の混合物はシリカゲルカラムに負荷され、２％のＭｅＯＨを含むＤＣＭと、続いて５〜１０％の２Ｍ−ＮＨ３を溶解しているＭｅＯＨを含むＤＣＭで溶出された。所望の質量、すなわちｍ／ｚ（ＥＳＩ，＋ｖｅイオン）５３２．０、を含む分画は濃縮された。残留物は５ｍＬのエーテル中で１０分間攪拌された。沈殿した黄色の固体は濾過され、２ｍＬのエーテルで二回すすがれた。濾過物は廃棄された。黄色の固体が回収されて、乾燥されて約９０％純度のＮ−（３−（２−（（２−クロロ−４−（（２−（ジメチルアミノ）エチル）（メチル）アミノ）フェニル）アミノ）−５−メチル−７−オキソピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−８（７Ｈ）−イル）フェニル）アクリルアミド（１５５ｍｇ，０．２９１ｍｍｏｌ，５１％収量）を得た。更なる、精製のため、１００ｍｇの上記９０％純度の黄色の固体は、ＥｔＯＨ／Ｈ２Ｏ（５ｍＬ，４／１）中で７５℃のオイルバスで５分間攪拌された。続いて、室温にまで冷却され、フード内で１８時間放置された。黄色の固体は濾過され、乾燥されてＮ−（３−（２−（（２−クロロ−４−（（２−（ジメチルアミノ）エチル）（メチル）アミノ）フェニル）アミノ）−５−メチル−７−オキソピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−８（７Ｈ）−イル）フェニル）アクリルアミド（実施例Ｂ２０，５８ｍｇ）を得た。母液はシリカゲルカラム（５−１０％の２ＭＮＨ３を溶解したＭｅＯＨを含むＤＣＭ）で濃縮され、精製されてＮ−（３−（２−（（２−クロロ−４−（（２−（ジメチルアミノ）エチル）（メチル）アミノ）−フェニル）アミノ）−５−メチル−７−オキソピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−８（７Ｈ）−イル）フェニル）アクリルアミド（実施例Ｂ２０，３０ｍｇ）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ１０．３０（１Ｈ，ｂｒ．），８．７８（２Ｈ，ｂｒ．），７．７７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．５５（１Ｈ，ｓ），７．４４（１Ｈ，ｍ），７．１９（１Ｈ，ｍ），６．９６（１Ｈ，ｍ），６．５９（１Ｈ，ｍ），６．４５（１Ｈ，ｍ），６．３１（２Ｈ，ｍ），６．２６（１Ｈ，ｍ），５．７５（１Ｈ，ｍ），３．４１（２Ｈ，ｍ），２．８６（３Ｈ，ｓ），２．４６（３Ｈ，ｓ），２．３４（２Ｈ，ｍ），２．１９（６Ｈ，ｓ）．ｍ／ｚ（ＥＳＩ，＋ｖｅイオン）５３２．０．
【０３１２】
実施例Ｂ２１：Ｎ−（３−（５−メチル−２−（（３−メチル−１−（１−メチルピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）−７−オキソピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−８（７Ｈ）−イル）フェニル）アクリルアミドと、Ｎ−（３−（５−メチル−２−（（５−メチル−１−（１−メチルピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）−７−オキソピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−８（７Ｈ）−イル）フェニル）アクリルアミド
【化８４】
2016510029.tif 000087
３−メチル−１−（１−メチルピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−アミン塩酸塩と５−メチル−１−（１−メチルピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−アミン塩酸塩（２１ｂ）の調製。４−ヒドロキシ−Ｎ−メチルピペリジン（Ａｃｒｏｓ；１．１５６ｇ，１０．０４ｍｍｏｌ）、３−メチル−４−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール（Ａｌｆａ  Ａｅｓａｒ；０．８１３ｍＬ，９．１３ｍｍｏｌ）、とトリフェニルホスフィン（シグマ−アルドリッチ；３．１１ｇ，１１．８６ｍｍｏｌ）を含むドライＴＨＦ（１５ｍＬ）の攪拌された混合物に、０℃でジイソプロピルアゾジカルボキシレート（シグマ−アルドリッチ；２．３０７ｍＬ，１１．８６ｍｍｏｌ）を滴下によって加えた。添加後、反応混合物は徐々に室温まで温められ、一晩攪拌された。混合物はその後シリカクロマトグラフ（０−２５％アセトンを含むＤＣＭ）で濃縮され、精製されて２つの分離不可能な位置異性体２１ａ（１．０ｇ，４．４６ｍｍｏｌ）、すなわち１−メチル−４−（５−メチル−４−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピペリジンと１−メチル−４−（３−メチル−４−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピペリジン、を得た。ｍ／ｚ（ＥＳＩ，＋ｖｅイオン）２２５．２（Ｍ＋ｌ）＋
【０３１３】
２１ａ（１．０００ｇ，４．４６ｍｍｏｌ）、ＮＨ４Ｃｌ（シグマ−アルドリッチ；０．０６ｇ，１．１１ｍｍｏｌ）、とＥｔＯＨと水の混合物（５：１，３５ｍＬ）中の鉄（シグマ−アルドリッチ；１．２４５ｇ，２２．３０ｍｍｏｌ）を含む混合物は循環されながら２時間加熱された。熱源が取り除かれ、混合物は熱いままセライトパッドで濾過された。濾過物は乾燥するまで濃縮され、その後１ＮのＮａＯＨ（１０ｍＬ）とＣＨＣｌ３（１０ｍＬ）で分けられた。水溶性のものは追加のＣＨＣｌ３（１０ｍＬ）で抽出され、合わせられた有機性のものは減圧下で乾燥するまで蒸発する前にＭｇＳＯ４で乾燥されて遊離アミンを暗色油として得た。続いてＥｔＯＡｃ（５ｍＬ）に溶解され、１ＮのＨＣｌを含むＥｔ２Ｏ（０．５ｍＬ）で処理された。白色の沈殿物が形成され、混合物は減圧下で蒸発乾固された。粗製な塩２１ｂは精製されずに用いられた。ｍ／ｚ（ＥＳＩ，＋ｖｅイオン）１９５．１（Ｍ＋ｌ）＋．
【０３１４】
実施例２１の調製。該３−メチル−１−（１−メチルピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−アミン塩酸塩５−メチル−１−（１−メチルピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−アミン塩酸塩の混合物（２１ｂ，０．１０ｇ，０．４３ｍｍｏｌ）はＮ−（３−（２−クロロ−５−メチル−７−オキソピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−８（７Ｈ）−イル）フェニル）アクリルアミド（１００）（０．１３７ｇ，０．４０ｍｍｏｌ）と合わせられ、マイクロ波バイアル中でＥｔＯＨ（１ｍＬ）に懸濁された。ＨＯＡｃ（シグマ−アルドリッチ；０．０２３ｍＬ，０．４０ｍｍｏｌ）が加えられ、バイアルは封止された。続いて１１５℃のオイルバスで９０分間加熱された。粗製な物質は減圧下乾燥するまで蒸発し、ＤＣＭ（７５ｍＬ）と５０％の飽和ＮａＨＣＯ３（５０ｍＬ）中に分けられた。有機物はＭｇＳＯ４で乾燥され、減圧下乾燥するまで蒸発させた。シリカクロマトグラフ（０−１０％の２ＮＮＨ３を含むＭｅＯＨ）のＤＣＭ勾配）による精製によりＮ−（３−（５−メチル−２−（（３−メチル−ｌ−（１−メチルピペリジン−４−イル）−ｌＨ−ピラゾール−４−イル）アミノ）−７−オキソピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−８（７Ｈ）−イル）フェニル）アクリルアミド（５１ｍｇ，０．１０２ｍｍｏｌ，２５％収量）とＮ−（３−（５−メチル−２−（（５−メチル−１−（１−メチルピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）−７−オキソピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−８（７Ｈ）−イル）フェニル）アクリルアミドの混合物をオレンジ色の固体として得た。ｍ／ｚ（ＥＳＩ，＋ｖｅイオン）１９５．１（Ｍ＋ｌ）＋．１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ８．９７（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），８．６８（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），７．８９−８．３９（ｍ，２Ｈ），７．２７−７．５５（ｍ，２Ｈ），６．６３−６．９４（ｍ，１Ｈ），６．２５−６．５０（ｍ，１Ｈ），５．９９−６．２１（ｍ，１Ｈ），５．６２（ｄ，Ｊ＝１０．２Ｈｚ，１Ｈ），３．６６−４．１６（ｍ，１Ｈ），２．９３−３．０４（ｍ，１Ｈ），２．４６（ｓ，３Ｈ），２．３２（ｓ，３Ｈ），１．８１−２．２３（１２Ｈ）．
【０３１５】
比較例２２：Ｎ−（３−（６−ベンジル−２−（（２−メトキシ−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル）アミノ）−７−オキソピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−８（７Ｈ）−イル）フェニル）アクリルアミド
【化８５】
2016510029.tif 000088
ＴＨＦ（５５．５ｍＬ）が２５０ｍＬのＲＢＦに加えられ、続いて−７８℃にドライアイス／アセトンで冷却され、更にＬｉＨＭＤＳ（ＴＨＦ中に１．０Ｍ，１６．６５ｍＬ，１６．６５ｍｍｏｌ）を加え、メチル３−フェニルプロピオネート（ＴＣＩ  Ａｍｅｒｉｃａ，Ｐｏｒｔｌａｎｄ，ＯＲ，１．９３ｍｌ，１２．２１ｍｍｏｌ）をゆっくり滴下することによって加えた。該溶液はその温度で３０分間攪拌された。続いて、ｔｅｒｔ−ブチル（３−（（５−ホルミル−２−（メチルチオ）ピリミジン−４−イル）アミノ）フェニル）カルバメート（１０１，２．００ｇ，５．５５ｍｍｏｌ）が一度に加えられ、溶液は冷却バスから除かれ、室温にまで温められ、３．５時間攪拌された。反応はＮＨ４Ｃｌの飽和溶液で停止され、反応混合物はＥｔＯＡｃ（２ｘ７０ｍＬ）で抽出され、塩水で洗浄され、ＭｇＳＯ４で乾燥され、濾過され、濃縮された。粗製な残留物はその後ＩＳＣＯ  Ｃｏｍｂｉｆｌａｓｈ  ＲＦ（８０ｇ  Ｔｈｏｍｓｏｎ  ＳｉｎｇｌｅＳｔｅｐカラム、０−１０％のＥｔＯＡｃを含むＤＣＭ勾配（約３−５％ＥｔＯＡｃで溶離））でクロマトグラフィにかけられ、出発物質と所望の生成物の混合物を得た。固体はＥｔ２Ｏに懸濁され、濾過により回収され、Ｅｔ２Ｏで洗浄され、真空オーブン中で４０℃で４時間乾燥されてｔｅｒｔ−ブチル（３−（６−ベンジル−２−（メチルチオ）−７−オキソピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−８（７Ｈ）−イル）フェニル）カルバメート（２２ａ；８２４ｍｇ，１．７３８ｍｍｏｌ，３１％収量）を白色の固体として得た。ｍ／ｚ（ＥＳＩ，＋ｖｅイオン）４７５．２（Ｍ＋Ｈ）＋．１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＨ−ｄ４／ＣＤＣｌ３ 混合物）δｐｐｍ８．５２（１Ｈ，ｓ），７．４８（１Ｈ，ｂｒ．ｓ．），７．３０−７．４２（６Ｈ，ｍ），７．２２−７．３０（３Ｈ，ｍ），６．８２−６．９０（１Ｈ，ｍ），３．９１（２Ｈ，ｓ），２．１４（３Ｈ，ｓ），１．４１−１．５４（９Ｈ，ｓ）．
【０３１６】
２５０ｍＬの丸底フラスコにｔｅｒｔ−ブチル（３−（６−ベンジル−２−（メチルチオ）−７−オキソピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−８（７Ｈ）−イル）フェニル）カルバメート（６５３ｍｇ，１．３７ｍｍｏｌ）と４ＭのＨＣｌを含む１，４−ジオキサン（３．４４ｍＬ，１３．７６ｍｍｏｌ）を加えた。混合物は５０℃で攪拌され、進行はＬＣ／ＭＳで追跡された。１時間後、混合物は氷／ＮａＣｌを用いて０℃に冷却され、１０．０ＮのＮａＯＨ（３．０３ｍＬ，３０．３ｍｍｏｌ）を滴下することによって処理された。添加の完了後、混合物は０℃で攪拌され、塩化アクリル（１４５μＬ，１．７８９ｍｍｏｌ）をシリンジを通して滴下し処理された。該混合物は０℃で１０分間、次に室温で１時間攪拌された。反応混合物は水（５ｍＬ）で停止させられ、得られた細かい白色の沈殿物は中程度の多孔性焼結ガラスフリットを用いて濾過され、フィルターケーキはＥｔ２Ｏで洗浄された。得られた固体は真空オーブン中で４０℃で一晩乾燥されＮ−（３−（６−ベンジル−２−（メチルチオ）−７−オキソピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−８（７Ｈ）−イル）フェニル）アクリルアミド（２２ｂ；５５４ｍｇ，１．２９ｍｍｏｌ，９４％収量）を灰白色のアモルファス固体として得た。ｍ／ｚ（ＥＳＩ，＋ｖｅイオン）４２９．２（Ｍ＋Ｈ）＋．１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ１０．３２（１Ｈ，ｂｒ．ｓ．），８．８９（１Ｈ，ｓ），７．７６（１Ｈ，ｓ），７．６２−７．７４（２Ｈ，ｍ），７．４９（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），７．３３（４Ｈ，ｂｒ．ｓ．），７．２５（１Ｈ，ｂｒ．ｓ．），７．０３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），６．４４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１６．９，１０．１Ｈｚ），６．２６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１６．８Ｈｚ），５．７７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１０．２Ｈｚ），３．８９（２Ｈ，ｓ），２．２０（３Ｈ，ｓ）．
【０３１７】
２５０ｍＬのＲＢＦの中で、Ｎ−（３−（６−ベンジル−２−（メチルチオ）−７−オキソピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−８（７Ｈ）−イル）フェニル）アクリルアミド（５３１ｍｇ，１．２４ｍｍｏｌ）はＤＣＭ（２０ｍＬ）で処理され、氷バス中で０℃に冷却され、３−クロロパーオキシ安息香酸（最大７７％，２７８ｍｇ，１．２３９ｍｍｏｌ）で一度に処理された。溶液は０℃で１時間３０分攪拌された。反応混合物は１０％Ｎａ２ＣＯ３溶液で処理され、ＤＣＭ（２ｘ５０ｍＬ）で抽出され、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥され、濾過され、濃縮されて粗製なＮ−（３−（６−ベンジル−２−（メチルスルフィニル）−７−オキソピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−８（７Ｈ）−イル）フェニル）アクリルアミド（２２ｃ；５４５ｍｇ，１．２２ｍｍｏｌ，９９％収量）を灰白色の泡として得た。ｍ／ｚ（ＥＳＩ，＋ｖｅイオン）４４５．１（Ｍ＋Ｈ）＋．１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ１０．３４（１Ｈ，ｓ），９．２４（１Ｈ，ｓ），７．９１（１Ｈ，ｓ），７．６２−７．７９（２Ｈ，ｍ），７．４９（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．３１−７．３９（３Ｈ，ｍ），７．２６（１Ｈ，ｄｑ，Ｊ＝８．８，４．１Ｈｚ），６．９８−７．０８（１Ｈ，ｍ），６．４４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１６．９，１０．１Ｈｚ），６．２４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１７．０，１．８Ｈｚ），５．７５−５．８０（２Ｈ，ｍ），３．８９−４．００（２Ｈ，ｍ），２．６３−２．７５（３Ｈ，ｍ）生成物は約７％の対応するスルホンも含んでいた。
【０３１８】
Ｎ２雰囲気下で、２−メトキシ−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）アニリン（ＧｒｅｅｎＣｈｅｍＰｈａｒｍ，Ｂａｒｄｏｎｉａ，ＮＹ，９６ｍｇ，０．４３２ｍｍｏｌ）とＮ−（３−（６−ベンジル−２−（メチルスルフィニル）−７−オキソピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−８（７Ｈ）−イル）フェニル）アクリルアミド（２２ｃ；１６０ｍｇ，０．３６０ｍｍｏｌ）はＤＭＡｃ（２．０ｍＬ）で処理され、９０℃で６．５時間加熱された。反応混合物は１ＮのＮａＯＨで処理され、初めはＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）で、次にＤＣＭ（３ｘ２０ｍＬ）で抽出され、ＭｇＳＯ４で乾燥され、濾過され、濃縮された。粗製な残留物はＩＳＣＯ（４０ｇ  Ｔｈｏｍｓｏｎカラム，０−１０％のＭｅＯＨを含むＤＣＭ勾配を用いた）で精製され、Ｎ−（３−（６−ベンジル−２−（（２−メトキシ−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル）アミノ）−７−オキソピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−８（７Ｈ）−イル）フェニル）アクリルアミド（実施例２２；３７ｍｇ，０．０６２ｍｍｏｌ，１７％収量）をＥｔ２Ｏによる洗浄と高真空下での乾燥後、明るい黄色−オレンジ色の固体として得た。ｍ／ｚ（ＥＳＩ，＋ｖｅイオン）６０２．３（Ｍ＋Ｈ）＋．１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ１０．３３（１Ｈ，ｓ），８．７０（１Ｈ，ｓ），８．０６（１Ｈ，ｂｒ．ｓ．），７．８７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），７．６６（１Ｈ，ｓ），７．５９（１Ｈ，ｓ），７．５２（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），７．１８−７．３８（６Ｈ，ｍ），７．０１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ），６．５２（１Ｈ，ｂｒ．ｓ．），６．４３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１７．０，９．８Ｈｚ），６．２５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１７．０Ｈｚ），６．０３（１Ｈ，ｂｒ．ｓ．），５．７７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．８Ｈｚ），３．８４（２Ｈ，ｓ），３．６９−３．８１（３Ｈ，ｍ），３．０３（４Ｈ，ｂｒ．ｓ．），２．４４（４Ｈ，ｂｒ．ｓ．），２．２３（３Ｈ，ｂｒ．ｓ．）．
【０３１９】
実施例Ｂ２３．（Ｓ）−Ｎ−（３−（２−（（２−メトキシ−４−（（１−メチルピロリジン−３−イル）オキシ）フェニル）アミノ）−５−メチル−７−オキソピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−８（７Ｈ）−イル）フェニル）アクリルアミド
【化８６】
2016510029.tif 000089
Ｃｓ２ＣＯ３（４．９６ｇ，１５．２１ｍｍｏｌ）、（Ｓ）−（＋）−１−メチル−３−ピロリジンオール（１ｇ，９．８９ｍｍｏｌ，Ａｃｒｏｓ  Ｏｒｇａｎｉｃｓ）、５−フルオロ−２−ニトロアニソール（１．３ｇ，７．６１ｍｍｏｌ，Ｏａｋｗｏｏｄ  Ｐｒｏｄｕｃｔｓ）とＤＭＦ（１５．２１ｍＬ）の混合物は１００℃で一晩加熱された。反応混合物はＤＣＭで希釈され、水と塩水で洗浄され（Ｓ）−３−（３−メトキシ−４−ニトロフェノキシ）−１−メチルピロリジン（２３ａ，１．５８ｇ，６．２６ｍｍｏｌ，約８２％収量）を得た。油残留物は、更に精製される前に次の工程に進められた。
【０３２０】
（Ｓ）−３−（３−メトキシ−４−ニトロフェノキシ）−１−メチルピロリジン（２３ａ，１．５８ｇ，６．２６ｍｍｏｌ）、鉄（１．７４９ｇ，３１．３ｍｍｏｌ）、ＮＨ４Ｃｌ（０．３３５ｇ，６．２６ｍｍｏｌ）を含む水（２．７５ｍＬ）、とＥｔＯＨ（１３．７４ｍＬ）の混合物は１００℃でおおよそ２時間加熱された。反応混合物はセライトで濾過され、大量の水ですすがれた。濾過物はロトバップで乾燥され揮発性溶媒を除き、ｐＨ＞９より高い５Ｎ  ＮａＯＨ溶液を用いて塩基性に変化させた。濾過物はＣＨＣｌ３（２ｘ）で逆抽出された。有機層はＭｇ２ＳＯ４で乾燥され、次にロトバップで乾燥され（Ｓ）−２−メトキシ−４−（（１−メチルピロリジン−３−イル）オキシ）アニリン（８１６ｍｇ，３．６７ｍｍｏｌ，約５８％収量）を得た。暗色の油残留物は直接次の工程に勧められた。＋ｍ／ｚ（ＥＳＩ，＋ｖｅイオン）２２３．１（Ｍ＋Ｈ）＋．
【０３２１】
Ｎ−（３−（２−クロロ−５−メチル−７−オキソピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−８（７Ｈ）−イル）フェニル）アクリルアミド（０．１７１ｇ，０．５０２ｍｍｏｌ）、ＨＯＡｃ（０．０３５ｍｌ，０．６０２ｍｍｏｌ）、（Ｓ）−２−メトキシ−４−（（１−メチルピロリジン−３−イル）オキシ）アニリン（２３ｂ，０．１４５ｇ，０．６５２ｍｍｏｌ）とＴＦＡを含むＥｔＯＨ（１．６７３ｍＬ）の混合物が、１１０℃で一晩加熱された。反応混合物は直接Ｇｉｌｓｏｎ  ＨＰＬＣ（Ｇｅｍｉｎｉ−ＮＸ，ｌ０ｕ，Ｃ１８，１００ｘ５０ｍｍ；０．１％ＴＦＡ／水，０．１％ＴＦＡ／ＡｃＣＮ）で精製された。清浄な分画がＡｃＣＮと共沸混合されて（Ｓ）−Ｎ−（３−（２−（（２−メトキシ−４−（（１−メチルピロリジン−３−イル）オキシ）フェニル）アミノ）−５−メチル−７−オキソピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−８（７Ｈ）−イル）フェニル）アクリルアミド２，２，２−トリフルオロアセテート（実施例Ｂ２３，３１．９ｍｇ，０．０５０ｍｍｏｌ，１０％収量）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＭｅＯＨ−ｄ４）δ８．６９−８．８７（ｍ，１Ｈ），８．１０（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），７．３３−７．６２（ｍ，３Ｈ），７．０１（ｄ，Ｊ＝７．７５Ｈｚ，１Ｈ），６．２８−６．６０（ｍ，４Ｈ），６．０８（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），５．７８（ｄｄ，Ｊ＝２．７８，８．９２Ｈｚ，１Ｈ），５．０９（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），３．８３（ｓ，５Ｈ），３．１６−３．４６（ｍ，５Ｈ），３．０２（ｂｒ．ｓ．，３Ｈ），２．６５（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），２．１１−２．４０（ｍ，１Ｈ），２．０８−２．３７（ｍ，１Ｈ），２．４６（ｓ，５Ｈ）．ｍ／ｚ（ＥＳＩ，＋ｖｅイオン）５２７．０（Ｍ＋Ｈ）＋．
【０３２２】
実施例Ｂ２４：Ｎ−（３−（２−（（３−フルオロ−４−（４−メチル−１−ピペラジニル）フェニル）アミノ）−５−メチル−７−オキソピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−８（７Ｈ）−イル）フェニル）−２−プロペンアミド
【化８７】
2016510029.tif 000090
Ｎ−（３−（２−クロロ−５−メチル−７−オキソピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−８（７Ｈ）−イル）フェニル）アクリルアミド（０．１５ｇ，０．４４０ｍｍｏｌ）、ＡｃＯＨ（０．０３１ｍｌ，０．５２８ｍｍｏｌ）、３−フルオロ−４−（４−メチルピペラジノ）アニリン（０．０７９ｍｌ，０．４４０ｍｍｏｌ，Ａｄｖａｎｃｅｄ  ＣｈｅｍＢｌｏｃｋｓ）、ＨＣｌ（０．０８８ｍＬ，ｉＰｒＯＨ５Ｎ，０．４４０ｍｍｏｌ）、とＴＦＡ（０．０３７ｍＬ，０．４８４ｍｍｏｌ）を含むＥｔＯＨ（１．４６７ｍｌ）の混合物は１１０℃で一晩（おおよそ１４時間）加熱された。反応混合物は直接Ｇｉｌｓｏｎ  ＨＰＬＣ（Ｇｅｍｉｎｉ−ＮＸ，１０ｕ，Ｃ１８，１００ｘ５０ｍｍ；０．１％ＴＦＡ／水，０．１％ＴＦＡ／ＡｃＣＮ）で精製された。分画はロトバップで乾燥され揮発性溶媒は除かれた。残留油はＭｅＯＨ中に再溶解されて、Ｓｉｌｉｃｙｃｌｅ  ＳｉｌｉａＰｒｅｐ  Ｃａｒｂｏｎａｔｅカートリッジで中和された。濾過物は濃縮されてＮ−（３−（２−（（３−フルオロ−４−（４−メチル−１−ピペラジニル）フェニル）アミノ）−５−メチル−７−オキソピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−８（７Ｈ）−イル）フェニル）−２−プロペンアミド（実施例Ｂ２４，２４．５ｍｇ，０．０４８ｍｍｏｌ，１１％収量）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＭｅＯＨ−ｄ４）δ８．８３（ｓ，１Ｈ），７．８６（ｄ，Ｊ＝８．４８Ｈｚ，１Ｈ），７．７１（ｓ，１Ｈ），７．５５（ｔ，Ｊ＝８．０４Ｈｚ，１Ｈ），７．１５（ｄ，Ｊ＝１２．８６Ｈｚ，１Ｈ），６．９１−７．０７（ｍ，２Ｈ），６．７２（ｔ，Ｊ＝９．１３Ｈｚ，１Ｈ），６．２４−６．５１（ｍ，３Ｈ），５．７５（ｄｄ，Ｊ＝２．０５，９．５０Ｈｚ，１Ｈ），２．９９（ｂｒ．ｓ．，４Ｈ），２．６１（ｂｒ．ｓ．，４Ｈ），２．５３（ｓ，３Ｈ），２．３５（ｓ，３Ｈ），１．８８−１．９５（ｍ，１Ｈ）．ｍ／ｚ（ＥＳＩ，＋ｖｅイオン）５１４．０（Ｍ＋Ｈ）＋．
【０３２３】
実施例Ｂ２５とＢ２６：Ｎ−（３−（２−（（２−クロロ−４−（２−（ジメチルアミノ）エトキシ）フェニル）アミノ）−５−メチル−７−オキソピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−８（７Ｈ）−イル）フェニル）アクリルアミドとＮ−（３−（２−（（４−（２−（ジメチルアミノ）エトキシ）フェニル）アミノ）−５−メチル−７−オキソピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−８（７Ｈ）−イル）フェニル）アクリルアミド
【化８８】
2016510029.tif 000091
２−（３−クロロ−４−ニトロフェノキシ）−Ｎ，Ｎ−ジメチルエタナミン（２５ａ）の調製。２−クロロ−４−フルオロニトロベンゼン（２．１５ｇ，１２．２５ｍｍｏｌ，Ｏａｋｗｏｏｄ  Ｐｒｏｄｕｃｔｓ，Ｉｎｃ．）、２−（ジメチルアミノ）エタノール（１．４２ｇ，１５．９２ｍｍｏｌ，Ａｌｄｒｉｃｈ）、とＣｓ２ＣＯ３（１１．９７ｇ，３６．７ｍｍｏｌ）を含むＤＭＦ（１０ｍＬ）の混合物は室温で３６時間攪拌された。反応混合物はＨ２Ｏ（２５ｍＬ）で処理され、ＤＣＭ（３ｘ５０ｍＬ）で抽出された。濾過物は合わせられ、塩水（１５ｍＬ）で洗浄され、濃縮された。残留物はシリカゲルクロマトグラフィ（５０％ＥｔＯＡｃを含むＤＣＭ、続いてＭｅＯＨ中の５％の２ＭＮＨ３を含むＤＣＭ）で精製され２−（３−クロロ−４−ニトロフェノキシ）−Ｎ，Ｎ−ジメチルエタナミン（２５ａ，２．６０ｇ，１０．６３ｍｍｏｌ，８７％収量）を黄色の粘性のある油として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ８．１０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ），７．９６（１Ｈ，ｓ），７．１４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ），４．２２（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ），２．６４（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．５Ｈｚ），２．２２（６Ｈ，ｓ）．ｍ／ｚ（ＥＳＩ，＋ｖｅイオン）２４５．０（Ｍ＋Ｈ）＋．
【０３２４】
Ｎ−（３−（２−（（２−クロロ−４−（２−（ジメチルアミノ）エトキシ）フェニル）アミノ）−５−メチル−７−オキソピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−８（７Ｈ）−イル）フェニル）アクリルアミド（実施例２５）とＮ−（３−（２−（（４−（２−（ジメチルアミノ）エトキシ）フェニル）アミノ）−５−メチル−７−オキソピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−８（７Ｈ）−イル）フェニル）アクリルアミド（実施例２６）の調製。２−（３−クロロ−４−ニトロフェノキシ）−Ｎ，Ｎ−ジメチルエタナミン（２５ａ，２．６０ｇ，１０．６３ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ／ＴＨＦ（６２ｍＬの１／１）溶液はＨ２で充たされた風船を用いてラネーニッケル（１．１ｇの活性触媒５０％を含む水スラリー，Ａｌｄｒｉｃｈ）の存在下、室温で１８時間水素化された。反応混合物はセライトベッドで濾過され、ＭｅＯＨ／ＴＨＦ（２ｘ２０ｍＬ，１／１）で洗浄された。濾過物は蒸発乾固されて２−クロロ−４−（２−（ジメチルアミノ）エトキシ）アニリン［ｍ／ｚ（ＥＳＩ，＋ｖｅイオン）２５０．１（Ｍ＋Ｈ）＋］と４−（２−（ジメチルアミノ）エトキシ）アニリン［ｍ／ｚ（ＥＳＩ，＋ｖｅイオン）１８１．１（Ｍ＋Ｈ）＋］のおおよそ６０％：４０％比の混合物として、黄褐色固体を得た。黄褐色固体は５ｍＬのジオキサンに懸濁され、ＨＣｌ（２．５ｍＬ，ジオキサン中に４．０Ｍ，１０ｍｍｏｌ，Ａｌｄｒｉｃｈ）で処理された。混合物は室温で５分間攪拌され、減圧下濃縮されて黄褐色の固体を得た。黄褐色の固体は２５ｍＬのヘプタン中で５分間攪拌された。固体は濾過され、乾燥されて２−クロロ−４−（２−（ジメチルアミノ）エトキシ）アニリン塩酸塩（２５ｂ，２．５１ｇ，９．９９ｍｍｏｌ，９４％収量）を４−（２−（ジメチルアミノ）エトキシ）アニリン塩酸塩とのおおよそ６０％：４０％比の混合物として得た。ｍ／ｚ（ＥＳＩ，＋ｖｅイオン）２５０．１（Ｍ＋Ｈ）＋ａｎｄ  ｍ／ｚ（ＥＳＩ，＋ｖｅイオン）１８１．１（Ｍ＋Ｈ）＋．
【０３２５】
２−クロロ−４−（２−（ジメチルアミノ）エトキシ）アニリン塩酸塩（２５ｂ，１７８ｍｇ，０．７１ｍｍｏｌ）の４−（２−（ジメチルアミノ）エトキシ）アニリン塩酸塩との混合物、Ｎ−（３−（２−クロロ−５−メチル−７−オキソピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−８（７Ｈ）−イル）フェニル）アクリルアミド（１００，２１０ｍｇ，０．６１ｍｍｏｌ）、とＨＯＡｃ（３５μＬ，０．６１ｍｍｏｌ）を含む５ｍＬのＥｔＯＨの不均一な混合物が１２０℃で７５分間マイクロ波によって加熱された。反応混合物は１５ｍＬのエーテル中で１５分間攪拌された。液体が傾けて排出された。残っている固体は５ｇのシリカゲルに吸収され、シリカゲルカラム（５％ＭｅＯＨを含むＤＣＭ、続いて２−６％の２Ｍ−ＮＨ３のＭｅＯＨを含むＤＣＭ）で精製されて２つの化合物を得た。第一の溶出物は黄色の結晶性固体としてのＮ−（３−（２−（（２−クロロ−４−（２−（ジメチルアミノ）エトキシ）−フェニル）アミノ）−５−メチル−７−オキソピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−８（７Ｈ）−イル）フェニル）アクリルアミド（実施例Ｂ２５，５０ｍｇ，１５％収量）であった。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ１０．３１（１Ｈ，ｂｒ．），８．９０（１Ｈ，ｓ），８．８３（１Ｈ，ｓ），７．７４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），７．５８（１Ｈ，ｓ），７．４６（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），７．３４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），６．９７（２Ｈ，ｍ），６．５８（１Ｈ，ｂｒ．），６．４８（１Ｈ，ｍ），６．３５（１Ｈ，ｓ），６．２６（１Ｈ，ｍ），５．７８（１Ｈ，ｍ），４．０１（２Ｈ，ｍ），２．６１（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．７Ｈｚ），２．４７（３Ｈ，ｓ），２．２３（６Ｈ，ｓ）．ｍ／ｚ（ＥＳＩ，＋ｖｅイオン）５１９．２（Ｍ＋Ｈ）＋．第二の溶出物は黄色の結晶性固体としてのＮ−（３−（２−（（４−（２−（ジメチルアミノ）エトキシ）フェニル）アミノ）−５−メチル−７−オキソピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−８（７Ｈ）−イル）フェニル）アクリルアミド（実施例Ｂ２６）（３５ｍｇ，１１％収量）であった。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ１０．３６（１Ｈ，ｓ），９．９０（１Ｈ，ｂｒ．），８．８５（１Ｈ，ｓ），７．８６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），７．６３（１Ｈ，ｂｒ．），７．５４（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ），７．２４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ），７．０１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ），６．５６（２Ｈ，ｂｒ．），６．３８−６．５０（１Ｈ，ｍ），６．３３（１Ｈ，ｓ），６．１６−６．３０（１Ｈ，ｍ），５．７６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１０．０Ｈｚ），３．９１（２Ｈ，ｍ），２．５７（２Ｈ，ｍ），２．４８（３Ｈ，ｓ），２．２１（６Ｈ，ｓ）．ｍ／ｚ（ＥＳＩ，＋ｖｅイオン）４８５．３（Ｍ＋Ｈ）＋．
【０３２６】
実施例Ｂ２７：Ｎ−（３−（５−メチル−２−（（３−メチル−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル）アミノ）−７−オキソピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−８（７Ｈ）−イル）フェニル）アクリルアミド
【化８９】
2016510029.tif 000092
Ｎ−（３−（２−クロロ−５−メチル−７−オキソピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−８（７Ｈ）−イル）フェニル）アクリルアミド（０．１ｇ，０．２９３ｍｍｏｌ）、ＨＯＡｃ（０．０２０ｍＬ，０．３５２ｍｍｏｌ）、３−メチル−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）アニリン（０．０６０ｇ，０．２９３ｍｍｏｌ，ＦＳＳＩ）、ＥｔＯＨ（０．９７８ｍＬ）中のＴＦＡ（０．０２５ｍＬ，０．３２３ｍｍｏｌ）の混合物は１１０℃まで一晩加熱された。反応混合物は直接Ｇｉｌｓｏｎ  ＨＰＬＣ（Ｇｅｍｉｎｉ−ＮＸ，１０ｕ，Ｃ１８，１００ｘ５０ｍｍ；０．１％のＴＦＡ／水，０．１％のＴＦＡ／ＡｃＣＮ）で精製された。分画はＡｃＣＮと共沸された。残留物はＭｅＯＨに再度溶解されＳｉｌｉｃｙｃｌｅ  ＳｉｌｉａＰｒｅｐ  Ｃａｒｂｏｎａｔｅカートリッジで中和された。濾過物は濃縮されＮ−（３−（５−メチル−２−（（３−メチル−４−（４−メチルピペラジン−ｌ−イル）フェニル）アミノ）−７−オキソピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−８（７Ｈ）−イル）フェニル）アクリルアミド（実施例Ｂ２７，３１．６ｍｇ，０．０６２ｍｍｏｌ，２１％収量）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＭｅＯＨ−ｄ４）δ８．７９（ｓ，１Ｈ），８．７５−８．８３（ｍ，１Ｈ），７．９３（ｄ，Ｊ＝８．１８Ｈｚ，１Ｈ），７．４７−７．７０（ｍ，４Ｈ），６．９６−７．１５（ｍ，３Ｈ），６．７１（ｄ，Ｊ＝８．０４Ｈｚ，１Ｈ），６．２６−６．５０（ｍ，３Ｈ），５．７６（ｄｄ，Ｊ＝２．０５，９．３５Ｈｚ，１Ｈ），２．７４−２．９３（ｍ，８Ｈ），２．４４−２．５７（ｍ，７Ｈ），２．０９（ｓ，３Ｈ）．ｍ／ｚ（ＥＳＩ，＋ｖｅイオン）５１０．０（Ｍ＋Ｈ）＋．
【０３２７】
比較例２８：Ｎ−（３−（６−メトキシ−２−（（２−メトキシ−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル）アミノ）−７−オキソピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−８（７Ｈ）−イル）フェニル）アクリルアミド。
【化９０】
2016510029.tif 000093
窒素下の５００ｍＬ  ＲＢＦ中で、ＴＨＦ（５５．５ｍＬ）が−７８℃までドライアイス／アセトン中で冷却され、ＬｉＨＭＤＳ（ＴＨＦ中に１．０Ｍ，１６．６５ｍｌ，１６．６５ｍｍｏｌ）で、次にメチルメトキシ酢酸（シグマ−アルドリッチ，１．２１ｍＬ，１２．２１ｍｍｏｌ）で処理された。溶液はそれからその温度で２０分間攪拌された。その後、ｔｅｒｔ−ブチル（３−（（５−ホルミル−２−（メチルチオ）ピリミジン−４−イル）アミノ）フェニル）カルバメート（１０１，２．００ｇ，５．５５ｍｍｏｌ）が一度に加えられ、溶液が冷却バスから外され、室温にまで２時間温められた。反応混合物は懸濁液であった。それがＮＨ４Ｃｌの溶液で処理され、得られた懸濁液は細かな多孔性焼結ガラスフリットで濾過され、水とＥｔ２Ｏでの洗浄によりｔｅｒｔ−ブチル（３−（６−メトキシ−２−（メチルチオ）−７−オキソピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−８（７Ｈ）−イル）フェニル）カルバメート（２８ａ；１．７０ｇ，４．１０ｍｍｏｌ，７４％収量）を白色の結晶性固体として、真空オーブン内での４０℃で一晩の乾燥の後で、得られた。ｍ／ｚ（ＥＳＩ，＋ｖｅイオン）４１５．０（Ｍ＋Ｈ）＋．１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ９．５７（１Ｈ，ｓ），８．８７（１Ｈ，ｓ），７．３３−７．５４（４Ｈ，ｍ），６．９３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ），３．９０（３Ｈ，ｓ），２．２１（３Ｈ，ｓ），１．４８（９Ｈ，ｓ）．
【０３２８】
２５０ｍＬのＲＢＦにｔｅｒｔ−ブチル（３−（６−メトキシ−２−（メチルチオ）−７−オキソピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−８（７Ｈ）−イル）フェニル）カルバメート（１．６６ｇ，４．０１ｍｍｏｌ）、ＨＣｌ（１，４−ジオキサン中に４Ｍ，１０．０１ｍＬ，４０．４ｍｍｏｌ）を加えた。混合物は５０℃で１時間攪拌された。混合物は室温にまで温められ、氷／ＮａＣｌを用いて０℃で攪拌され、ＮａＯＨ１０．０Ｎ（８．８１ｍｌ，８８ｍｍｏｌ）を滴下することで処理された。添加が完了した後で、ｐＨを調べ塩基性であることを確かめ、混合物は０℃で攪拌され、塩化アクリル（０．４２ｍＬ，５．２１ｍｍｏｌ）をシリンジを通して滴下することで処理された。混合物は０℃で１５分間、続いて室温で１時間攪拌された。反応は水（５ｍＬ）で静止され、得られた沈殿物は中程度の多孔性焼結ガラスフリットで濾過され、フィルターケーキは水で洗浄され、真空オーブン内で４０℃で３時間乾燥されてＮ−（３−（６−メトキシ−２−（メチルチオ）−７−オキソピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−８（７Ｈ）−イル）フェニル）アクリルアミド（２８ｂ；１．３８ｇ，３．７５ｍｍｏｌ，９４％収量）を白色の結晶性固体として得た。ｍ／ｚ（ＥＳＩ，＋ｖｅイオン）３６８．９（Ｍ＋Ｈ）＋．１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ１０．３３（１Ｈ，ｓ），８．８７（１Ｈ，ｓ），７．７０（２Ｈ，ｂｒ．ｓ．），７．５０（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），７．３８（１Ｈ，ｓ），７．０５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），６．４５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１７．０，９．８Ｈｚ），６．２６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１７．０Ｈｚ），５．７８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１０．４Ｈｚ），３．９０（３Ｈ，ｓ），２．１９（３Ｈ，ｓ）．
【０３２９】
２５０ｍＬのＲＢＦ内で、Ｎ−（３−（６−メトキシ−２−（メチルチオ）−７−オキソピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−８（７Ｈ）−イル）フェニル）アクリルアミド（１．０２ｇ，２．７８ｍｍｏｌ）がＤＣＭ（５０ｍＬ）で処理され、０℃まで氷バス内で冷却され、３−クロロパーオキシ安息香酸（最大７７％；０．６２３ｇ，２．７８ｍｍｏｌ）で一度に処理された。溶液は０℃で１時間攪拌された。反応混合物は１０％Ｎａ２ＣＯ３溶液で処理され、ＤＣＭ（２ｘ５０ｍＬ）で抽出され、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥され、濾過され、濃縮されて粗製なＮ−（３−（６−メトキシ−２−（メチルスルフィニル）−７−オキソピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−８（７Ｈ）−イル）フェニル）アクリルアミド（２８ｃ；１．０７ｇ，２．８９ｍｍｏｌ，１００％収量）を淡黄色の結晶性固体として得た。ｍ／ｚ（ＥＳＩ，＋ｖｅイオン）３８５．１（Ｍ＋Ｈ）＋．１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ１０．３６（１Ｈ，ｂｒ．ｓ．），９．１９（１Ｈ，ｓ），７．７４−７．８１（１Ｈ，ｍ），７．６３−７．７４（１Ｈ，ｍ），７．４５−７．５９（２Ｈ，ｍ），７．００−７．１３（１Ｈ，ｍ），６．４５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１７．０，１０．２Ｈｚ），６．２６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１７．０Ｈｚ），５．７９（１Ｈ，ｓ），３．９２−４．０１（３Ｈ，ｓ），２．７０（３Ｈ，ｓ）８４：１６所望のスルホキシドと対応するスルホンの混合物。粗製な物質は更なる精製をせずに次の工程で用いられた。
【０３３０】
Ｎ−（３−（６−メトキシ−２−（メチルスルフィニル）−７−オキソピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−８（７Ｈ）−イル）フェニル）アクリルアミド（０．１３４ｇ，０．３４９ｍｍｏｌ）、１−（４−アミノ−３−メトキシフェニル）−４−メチル−ピペラジン（０．０８５ｇ，０．３８３ｍｍｏｌ）、と２−ブタノール（２０ｍｌ，５４．５ｍｍｏｌ）のＴＦＡ（０．０２６ｍｌ，０．３４９ｍｍｏｌ）の懸濁液は１１０℃で一晩攪拌された。室温まで冷却後、粗製な物質は濃縮され、レジ−セップ（Ｒｅｄｉ−Ｓｅｐ）が事前に詰められたシリカゲルカラム（４０ｇ）を使ったクロマトグラフィで精製され、０％から１０％の２Ｍ−ＮＨ３／ＭｅＯＨのＤＣＭ勾配で溶出された。この生成物は、Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  Ｃ１８  ３０ｘ１５０ｍｍカラムと１０−１００％のＡｃＣＮ／水の勾配を用いた液逆相分取ＨＰＬＣで１６分間以上で再精製されＮ−（３−（６−メトキシ−２−（（２−メトキシ−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル）アミノ）−７−オキソピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−８（７Ｈ）−イル）フェニル）アクリルアミド（実施例２８；３５ｍｇ，０．０６５ｍｍｏｌ，１９％）を淡黄色の固体として得た。ｍ／ｚ（ＥＳＩ，＋ｖｅイオン）５４２．２．１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１０．３６（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），８．６９（ｓ，１Ｈ），７．９０（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），７．８４（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），７．６２（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），７．５４（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），７．３１（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ），７．０３（ｄ，Ｊ＝７．２４Ｈｚ，１Ｈ），６．５３（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），６．３８−６．５０（ｍ，１Ｈ），６．２８（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），５．９８−６．０８（ｍ，１Ｈ），５．７６（ｓ，１Ｈ），３．８５（ｂｒ．ｓ．，３Ｈ），３．７９（ｂｒ．ｓ．，３Ｈ），３．０２（ｂｒ．ｓ．，４Ｈ），２．４４（ｂｒ．ｓ．，４Ｈ），２．２３（ｂｒ．ｓ．，３Ｈ）．
【０３３１】
実施例Ｂ２９：Ｎ−（３−（２−（（４−（４−（２−ヒドロキシプロパンー２−イル）ピペリジン−１−イル）フェニル）アミノ）−５−メチル−７−オキソピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−８（７Ｈ）−イル）フェニル）アクリルアミド
【化９１】
2016510029.tif 000094
Ｎ−（３−（２−クロロ−５−メチル−７−オキソピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−８（７Ｈ）−イル）フェニル）アクリルアミド（０．１ｇ，０．２９３ｍｍｏｌ）、ＨＯＡｃ（０．０２０ｍＬ，０．３５２ｍｍｏｌ）、２−（１−（４−アミノフェニル）ピペリジン−４−イル）−２プロパノール（０．０６９ｇ，０．２９３ｍｍｏｌ，ＦＳＳＩ）とＥｔＯＨ（０．９７８ｍＬ）中のＴＦＡ（０．０２５ｍＬ，０．３２３ｍｍｏｌ）の混合物は１１０℃で一晩加熱された。反応混合物は直接Ｇｉｌｓｏｎ  ＨＰＬＣ（Ｇｅｍｉｎｉ−ＮＸ，１０ｕ，Ｃ１８，１００ｘ５０ｍｍ；０．１％ＴＦＡ／水，０．１％ＴＦＡ／ＡｃＣＮ）で精製された。清浄な分画はＡｃＣＮと共沸された。残留物はＭｅＯＨに再溶解され、ＳｉｌｉｃｙｃｌｅＳｉｌｉａＰｒｅｐ  Ｃａｒｂｏｎａｔｅカートリッジで中和されて、Ｎ−（３−（２−（（４−（４−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ピペリジン−ｌ−イル）フェニル）アミノ）−５−メチル−７−オキソピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−８（７Ｈ）−イル）フェニル）アクリルアミド（実施例Ｂ２９，４５．３ｍｇ，０．８４ｍｍｏｌ，２９％収量）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＭｅＯＨ−ｄ４）δ８．８９（ｓ，１Ｈ），７．９６−８．１２（ｍ，１Ｈ），７．６０（ｔ，Ｊ＝８．１１Ｈｚ，２Ｈ），７．４９（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），７．４２−７．４７（ｍ，２Ｈ），７．２９（ｄ，Ｊ＝９．３５Ｈｚ，２Ｈ），７．０７（ｄｄ，Ｊ＝０．９５，８．８４Ｈｚ，１Ｈ），６．３７−６．４９（ｍ，３Ｈ），５．７９（ｄｄ，Ｊ＝３．１４，８．８４Ｈｚ，１Ｈ），３．４８−３．６５（ｍ，４Ｈ），３．１８−３．３３（ｍ，４Ｈ），２．５３（ｓ，３Ｈ），２．０７−２．２１（ｍ，２Ｈ），１．７２−１．９７（ｍ，３Ｈ），１．２５（ｓ，７Ｈ）．ｍ／ｚ（ＥＳＩ，＋ｖｅイオン）５３９．１（Ｍ＋Ｈ）＋．
【０３３２】
実施例Ｂ３０：Ｎ−（３−（６−メトキシ−２−（（２−メトキシ−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル）アミノ）−５−メチル−７−オキソピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−８（７Ｈ）−イル）フェニル）アクリルアミド。
【化９２】
2016510029.tif 000095
ＬｉＨＭＤＳ（ＴＨＦ中に１．０Ｍ，２．００ｍＬ，２．００ｍｍｏｌ）が−７８℃でＴＨＦ（１０ｍＬ）に加えられ、メチルメトキシ酢酸（シグマ−アルドリッチ，０．１４５ｍＬ，１．４６９ｍｍｏｌ）をゆっくり滴下することによって処理された。溶液は−７８℃で２５分間攪拌され、次にｔｅｒｔ−ブチル（３−（（５−アセチル−２−（メチルチオ）ピリミジン−４−イル）アミノ）フェニル）カルバメート（１０２，２５０ｍｇ，０．６６８ｍｍｏｌ）が一度に加えられ、その溶液は冷却バスから外され、室温にまであたためられ、２時間攪拌された。マーティンスルフラン（Ｍａｒｔｉｎ  ｓｕｌｆｕｒａｎｅ）脱水剤（シグマ−アルドリッチ，４４９ｍｇ，０．６６８ｍｍｏｌ）が反応混合物に一度に加えられ、３時間攪拌された。反応はＮＨ４Ｃｌの飽和溶液で停止され、ＥｔＯＡｃ（２ｘ１５ｍＬ）で抽出され、ＭｇＳＯ４で乾燥され、濾過され、濃縮された。反応系はＩＳＣＯ  Ｃｏｍｂｉｆｌａｓｈ  ＲＦ（２５ｇ  Ｔｈｏｍｓｏｎカラム，ヘキサン中の０−６０％ＥｔＯＡｃ勾配を用いた）で精製されてｔｅｒｔ−ブチル（３−（６−メトキシ−５−メチル−２−（メチルチオ）−７−オキソピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−８（７Ｈ）−イル）フェニル）カルバメート（３０ａ；１４２ｍｇ，０．３３ｍｍｏｌ，４９％収量）を淡黄色の結晶性固体として得た。ｍ／ｚ（ＥＳＩ，＋ｖｅイオン）４２８．９（Ｍ＋Ｈ）＋．１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ９．５５（１Ｈ，ｂｒ．ｓ．），８．９８（１Ｈ，ｓ），７．３１−７．６０（３Ｈ，ｍ），６．９１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ），３．３２（２Ｈ，ｓ），２．４３（３Ｈ，ｓ），２．２０（３Ｈ，ｓ），１．４７（９Ｈ，ｓ）．
【０３３３】
２５０ｍＬのＲＢＦ中で、ｔｅｒｔ−ブチル（３−（６−メトキシ−５−メチル−２−（メチルチオ）−７−オキソピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−８（７Ｈ）−イル）フェニル）カルバメート（３０ａ；１６３ｍｇ，０．３８ｍｍｏｌ）がＨＣｌ（１，４−ジオキサン中に４Ｍ，１．９０ｍＬ，７．６１ｍｍｏｌ）で処理され、５０℃まで４５分間加熱された。揮発物は減圧下で除かれ、粗製な物質は１，４−ジオキサン（４ｍＬ）で処理され、氷バス中で０℃まで冷却され、ＮａＯＨ（１０Ｎ，０．８４ｍｌ，８．３７ｍｍｏｌ）で処理された。溶液は３０分間攪拌され、塩化アクリル（４０．２μＬ，０．４９５ｍｍｏｌ）で処理され、室温まで１時間温めながら攪拌された。反応混合物は水（１５ｍＬ）で停止され、ＥｔＯＡｃとＤＣＭで抽出され、高真空状態でＭｇＳＯ４で乾燥され、濾過され、一晩濃縮された。ｍ／ｚ（ＥＳＩ，＋ｖｅイオン）３８３．１（Ｍ＋Ｈ）＋．１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ１０．３４（１Ｈ，ｓ），８．９８（１Ｈ，ｓ），７．６５−７．７４（２Ｈ，ｍ），７．４９（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．００−７．０８（１Ｈ，ｍ），６．４５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１６．９，１０．１Ｈｚ），６．２５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１７．０，２．０Ｈｚ），５．７１−５．８１（１Ｈ，ｍ），３．８３（３Ｈ，ｓ），２．４３（３Ｈ，ｓ），２．１３−２．２２（３Ｈ，ｓ）．
【０３３４】
２５０ｍＬのＲＢＦ中で、Ｎ−（３−（６−メトキシ−５−メチル−２−（メチルチオ）−７−オキソピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−８（７Ｈ）−イル）フェニル）アクリルアミド（３０ｂ；１０１ｍｇ，０．２６ｍｍｏｌ）がＤＣＭ（２０ｍＬ）で処理され、氷バス中で０℃まで冷却され、３−クロロパーオキシ安息香酸（５９ｍｇの最大７７％，０．２６ｍｍｏｌ）で一度に処理された。溶液は０℃で５０分間攪拌された。反応混合物はＮａ２ＣＯ３の１０％溶液で処理され、ＤＣＭ（２ｘ２０ｍＬ）で抽出され、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥され、濾過され、濃縮されて粗製なＮ−（３−（６−メトキシ−５−メチル−２−（メチルスルフィニル）−７−オキソピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−８（７Ｈ）−イル）フェニル）アクリルアミド（１０５ｍｇ，０．２８ｍｍｏｌ，１００％収量）を明るい黄色の泡として得た。ｍ／ｚ（ＥＳＩ，＋ｖｅイオン）３９９．０（Ｍ＋Ｈ）＋．１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ１０．３６（１Ｈ，ｂｒ．ｓ．），９．３４（１Ｈ，ｓ），７．６３−７．８１（２Ｈ，ｍ），７．５１（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．０６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），６．４６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１６．７，１０．３Ｈｚ），６．２６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１６．８Ｈｚ），５．７８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１０．６Ｈｚ），３．８９（３Ｈ，ｓ），２．７０（３Ｈ，ｓ）．サンプルは、また約７％の対応するスルホンを含んでいた。
【０３３５】
２５０ｍＬのＲＢＦの中で、２−メトキシ−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）アニリン（ＧｒｅｅｎＣｈｅｍＰｈａｒｍ，Ｂａｒｄｏｎｉａ，ＮＹ，７０．０ｍｇ，０．３１６ｍｍｏｌ）とＮ−（３−（６−メトキシ−５−メチル−２−（メチルスルフィニル）−７−オキソピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−８（７Ｈ）−イル）フェニル）アクリルアミド（３０Ｃ；１０５ｍｇ，０．２６４ｍｍｏｌ）が窒素雰囲気下でＤＭＡｃ（２．０ｍＬ）で処理され、９０℃で２４時間加熱された。粗製な反応混合物はＤＣＭでシリカゲルカラムに移され、ＩＳＣＯ  Ｃｏｍｂｉｆｌａｓｈ  ＲＦ（４０ｇ  Ｔｈｏｍｓｏｎ  ＳｉｎｇｌｅＳｔｅｐカラム、ＤＣＭ中の０−２０％ＭｅＯＨ勾配を使用（約１５−１８％ＭｅＯＨで溶離））で精製されて、濃縮された生成物を得た。その物質はＧｉｌｓｏｎ（Ｇｅｍｉｎｉ  Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ；３０ｘ１５０ｍｍ，５ｕ，０．１％ＴＦＡ／水中の１０−９５％の０．１％ＴＦＡ／ＣＨ３ＣＮ）で再精製され、ジェネバックで一晩濃縮され、その後２０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭを用いてＳｉｌｉｃｙｃｌｅ  ＳＰＥ−Ｒ６６０３０Ｂ−２０Ｘ  ＳｉｌｉａＳｅｐ  ＯＴ，５ｇ／２５ｍＬ炭酸カラムに通し、続いて真空下乾燥されてＮ−（３−（６−メトキシ−２−（（２−メトキシ−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル）アミノ）−５−メチル−７−オキソピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−８（７Ｈ）−イル）フェニル）アクリルアミド（実施例Ｂ３０；８．８ｍｇ，０．０１６ｍｍｏｌ，６％収量）を明るい黄色の固体として、真空オーブン中で４０℃３時間の乾燥の後得た。ｍ／ｚ（ＥＳＩ，＋ｖｅイオン）５５６．３（Ｍ＋Ｈ）＋．１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ１０．３５（１Ｈ，ｓ），８．８０（１Ｈ，ｓ），７．９７（１Ｈ，ｓ），７．９０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．５９（１Ｈ，ｂｒ．ｓ．），７．５２（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ），７．２７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），７．０１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），６．５２（１Ｈ，ｂｒ．ｓ．），６．４３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１７．４，１０．６Ｈｚ），６．２５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１７．０Ｈｚ），６．０１（１Ｈ，ｂｒ．ｓ．），５．７６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１０．２Ｈｚ），３．７８（６Ｈ，ｂｒ．ｓ．），３．０２（４Ｈ，ｂｒ．ｓ．），２．３６−２．４６（７Ｈ，ｍ），２．２２（３Ｈ，ｓ）．
【０３３６】
実施例３１：Ｎ−（３−（２−（（４−（４−アセチルピペラジン−１−イル）−２−クロロフェニル）アミノ）−５−メチル−７−オキソピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−８（７Ｈ）−イル）フェニル）アクリルアミド
【化９３】
2016510029.tif 000096
１−（４−（４−アミノ−３−クロロフェニル）ピペラジン−１−イル）エタノン（３１ｂ）の調製。２−クロロ−４−フルオロニトロベンゼン（３．４５ｇ，１９．６８ｍｍｏｌ）と１−アセチルピペラジン（２．５２ｇ，１９．６８ｍｍｏｌ）を含むＤＭＳＯ（２５ｍＬ，３５２ｍｍｏｌ）の溶液が９０℃で３時間攪拌された。反応後、混合物は室温まで冷却され、水（２５ｍＬ）が加えられ、化合物がＥｔＯＡｃ（３ｘ１００ｍＬ）で抽出された。有機抽出物は水（３ｘ５０ｍＬ）と塩水（１０ｍＬ）で洗浄され、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥され、濾過され、真空下濃縮され１−（４−（３−クロロ−４−ニトロフェニル）ピペラジン−１−イル）エタノン（３１ａ，３．５６ｇ，６４％収量）を黄色の粘着性油として得た。ｍ／ｚ（ＥＳＩ，＋ｖｅイオン）２８４．２．
【０３３７】
１−（４−（３−クロロ−４−ニトロフェニル）ピペラジン−１−イル）エタノン（３１ａ，５．３６ｇ，１８．８９ｍｍｏｌ）とＨＣｌ（７．５６ｍＬの５Ｎ溶液，３７．８ｍｍｏｌ）を含むＥｔＯＨ（１５ｍＬ，２５８ｍｍｏｌ）溶液が室温で攪拌され、亜鉛粉（３．７１ｇ，５６．７ｍｍｏｌ）で小分けに処理された。混合物は５０℃で１時間攪拌された。混合物は一時的に冷却され、懸濁液はセライトベッドで濾過され、セライトケーキはＭｅＯＨで洗浄された。濾過物は減圧下濃縮され、５ＮのＮａＯＨ（１０ｍＬ）と続いてＣＨＣｌ３ （１００ｍＬ）が加えられ、相が混合され、分離された。水層が追加のＣＨＣｌ３（２０ｍＬ）で抽出された。合わせられた有機層はＮａ２ＳＯ４で乾燥され、濾過され、真空下濃縮され１−（４−（４−アミノ−３−クロロフェニル）ピペラジン−１−イル）エタノン（３１ｂ，２．６５ｇ，１０．４４ｍｍｏｌ，５５％収量）を暗色の粘着性油として得た。［ｍ／ｚ（ＥＳＩ，＋ｖｅイオン）２５４．１．
【０３３８】
実施例Ｂ３１の調製。ｌ−（４−（４−アミノ−３−クロロフェニル）ピペラジン−１−イル）エタノン（３１ｂ，０．１３５ｇ，０．５３ｍｍｏｌ）、Ｎ−（３−（２−クロロ−５−メチル−７−オキソピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−８（７Ｈ）−イル）フェニル）アクリルアミド（０．１６５ｇ，０．４８４ｍｍｏｌ）、とＴＦＡ（０．０３６ｍＬ，０．４８ｍｍｏｌ）を含む２−ブタノール（２０ｍＬ，１０９ｍｍｏｌ）溶液が１１０℃で一晩攪拌された。室温まで冷却後、粗製な物質は濃縮され、レジ−セップ（Ｒｅｄｉ−Ｓｅｐ）が事前に詰められたシリカゲルカラム（４０ｇ）を使い０−１０％の２ＭＮＨ３  ＭｅＯＨのＣＨ２Ｃｌ２溶液を溶離液としてクロマトグラフィで精製された。生成物はＰｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  Ｌｕｎａカラム，５ミクロン，Ｃ１８（２），１００Ａ，１５０ｘ３０ｍｍを用い、０．１％ＴＦＡのＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏの１５％から１００％の勾配を使って１６分間の逆相分取ＨＰＬＣにかけられＮ−（３−（２−（（４−（４−アセチルピペラジン−１−イル）−２−クロロフェニル）アミノ）−５−メチル−７−オキソピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−８（７Ｈ）−イル）フェニル）アクリルアミド（実施例Ｂ３１，４７ｍｇ，０．０８４ｍｍｏｌ，２２％収量）を黄色の固体として得た。［ｍ／ｚ（ＥＳＩ，＋ｖｅイオン）５５８．２．１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１０．３１（ｓ，１Ｈ），８．８４（ｄ，Ｊ＝１０．３７Ｈｚ，２Ｈ），７．７９（ｄ，Ｊ＝９．００Ｈｚ，１Ｈ），７．５４（ｓ，１Ｈ），７．４６（ｔ，Ｊ＝８．０２Ｈｚ，１Ｈ），７．２８（ｄ，Ｊ＝９．００Ｈｚ，１Ｈ），６．８７−７．００（ｍ，２Ｈ），６．４０−６．６３（ｍ，２Ｈ），６．２３−６．３７（ｍ，２Ｈ），５．７５−５．８３（ｍ，２Ｈ），３．５７（ｑ，Ｊ＝５．４８Ｈｚ，４Ｈ），２．９８−３．１５（ｍ，４Ｈ），２．４７（ｓ，３Ｈ），２．０４−２．０９（ｍ，２Ｈ）．
【０３３９】
実施例Ｂ３２：（Ｒ）と（Ｓ）Ｎ−（３−（２−（（４−（３，４−ジメチルピペラジン−１−イル）−２−メトキシフェニル）アミノ）−５−メチル−７−オキソピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−８（７Ｈ）−イル）フェニル）アクリルアミド
【化９４】
2016510029.tif 000097
５−フルオロ−２−ニトロアニソール（２．４９８ｇ，１４．６０ｍｍｏｌ，Ｏａｋｗｏｏｄ  Ｐｒｏｄｕｃｔｓ）、Ｋ２ＣＯ３（６．０５ｇ，４３．８ｍｍｏｌ）、と１，２−ジメチルピペラジン（２ｇ，１７．５１ｍｍｏｌ，ＦＳＳＩ）を含むＤＭＳＯ（２９．２ｍＬ）の混合物が７０℃でおおよそ４時間加熱された。反応混合物はＤＣＭで希釈され、水と塩水で洗浄された。有機層はロトバップで濃縮され、高度の減圧下で乾燥され、４−（３−メトキシ−４−ニトロフェニル）−１，２−ジメチルピペラジンをオレンジ色の半固体（３２ａ，３．９７ｇ，１４．９６ｍｍｏｌ）として得た。その物質は更に精製され次の工程に進められた。ｍ／ｚ（ＥＳＩ，＋ｖｅイオン）２６６．１（Ｍ＋Ｈ）＋．
【０３４０】
４−（３−メトキシ−４−ニトロフェニル）−１，２−ジメチルピペラジン（３２ａ，３．８７ｇ，１４．６０ｍｍｏｌ）、鉄（４．０８ｇ，７３．０ｍｍｏｌ）、ＮＨ４Ｃｌ（０．７８１ｇ，１４．６０ｍｍｏｌ）を含むＥｔＯＨ（３２．０ｍＬ）と水（６．４０ｍＬ）の混合物は１００℃で２時間加熱された。反応混合物はセライトで濾過され、大量の水で洗浄された。濾過物はロトバップで濃縮され揮発性溶媒が除かれ、５ＮのＮａＯＨ溶液を用いてｐＨ＞９より高い塩基性に変化された。濾過物はＣＨＣｌ３（２ｘ）を使って逆抽出された。有機層はＭｇ２ＳＯ４で乾燥され、ロトバップで濃縮された。油残留物（３２ｂ）は直接次の工程に進められた。ｍ／ｚ（ＥＳＩ，＋ｖｅイオン）２３６．１（Ｍ＋Ｈ）＋．
【０３４１】
Ｎ−（３−（２−クロロ−５−メチル−７−オキソピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−８（７Ｈ）−イル）フェニル）アクリルアミド（０．２ｇ，０．５８７ｍｍｏｌ）、ＨＯＡｃ（０．０４１ｍＬ，０．７０４ｍｍｏｌ）、４−（３，４−ジメチルピペラジン−ｌ−イル）−２−メトキシアニリン（０．１８０ｇ，０．７６３ｍｍｏｌ）、ＴＦＡ（０．０５０ｍＬ，０．６４６ｍｍｏｌ）を含むＥｔＯＨ（１．９５６ｍＬ）の混合物は１１０℃を一晩加熱された。反応混合物は固体の懸濁液であり、これが大量のＤＭＳＯ、ＭｅＯＨ、とＡｃＣＮで洗浄され（Ｒ）と（Ｓ）Ｎ−（３−（２−（（４−（３，４−ジメチルピペラジン−１−イル）−２−メトキシフェニル）アミノ）−５−メチル−７−オキソピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−８（７Ｈ）−イル）フェニル）アクリルアミド２，２，２−トリフルオロアセテート（実施例Ｂ３２，２７７．３ｍｇ，０．４２４ｍｍｏｌ，７２％収量）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１０．４４（ｓ，１Ｈ），１０．１６１０．３３（ｍ，１Ｈ），８．８１（ｓ，１Ｈ），８．１７（ｓ，１Ｈ），７．９４（ｄ，Ｊ＝７．８９Ｈｚ，１Ｈ），７．４４−７．５７（ｍ，２Ｈ），７．３０（ｄ，Ｊ＝８．９２Ｈｚ，１Ｈ），６．９８（ｄ，Ｊ＝７．６０Ｈｚ，１Ｈ），６．６０（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），６．３９−６．５５（ｍ，１Ｈ），６．３７−６．３７（ｍ，１Ｈ），６．３３（ｓ，２Ｈ），６．０６（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），５．７７（ｄ，Ｊ＝１０．８２Ｈｚ，１Ｈ），３．６４−３．８７（ｍ，５Ｈ），３．５３（ｄ，Ｊ＝１１．９８Ｈｚ，１Ｈ），３．１８（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），２．６２−３．０４（ｍ，６Ｈ），２．４６（ｓ，３Ｈ），１．３７（ｄ，Ｊ＝５．４１Ｈｚ，３Ｈ）．ｍ／ｚ（ＥＳＩ，＋ｖｅイオン）５４０．２（Ｍ＋Ｈ）＋．
【０３４２】
実施例Ｂ３３：Ｎ−（３−（２−（（４−（３−（ジメチルアミノ）プロポキシ）フェニル）アミノ）−５−メチル−７−オキソピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−８（７Ｈ）−イル）フェニル）アクリルアミド
【化９５】
2016510029.tif 000098
Ｎ−（３−（２−クロロ−５−メチル−７−オキソピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−８（７Ｈ）−イル）フェニル）アクリルアミド（０．１ｇ，０．２９３ｍｍｏｌ）、ＨＯＡｃ（０．０２０ｍｌ，０．３５２ｍｍｏｌ），４−（３−（ジメチルアミノ）プロポキシ）アニリン（０．０５７ｇ，０．２９３ｍｍｏｌ，ＦＳＳＩ），ＴＦＡ（０．０２５ｍＬ，０．３２３ｍｍｏｌ）を含むＥｔＯＨ（０．９７８ｍＬ）の混合物が１１０℃で一晩加熱された。反応混合物は直接Ｇｉｌｓｏｎ  ＨＰＬＣ（Ｇｅｍｉｎｉ−ＮＸ，１０ｕ，Ｃ１８，１００ｘ５０ｍｍカラム；０．１％ＴＦＡ／水，０．１％ＴＦＡ／ＡｃＣＮ）で精製された。清浄な分画はＡｃＣＮと共沸された。残留物はＭｅＯＨで再溶解されＳｉｌｉｃｙｃｌｅ  ＳｉｌｉａＰｒｅｐ  Ｃａｒｂｏｎａｔｅカートリッジで中和されてＮ−（３−（２−（（４−（３−（ジメチルアミノ）プロポキシ）フェニル）アミノ）−５−メチル−７−オキソピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−８（７Ｈ）−イル）フェニル）アクリルアミド（実施例Ｂ３３，１６．１ｍｇ，０．０３２ｍｍｏｌ，１１％収量）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＭｅＯＨ−ｄ４）δ８．８０（ｓ，１Ｈ），７．９５（ｄ，Ｊ＝８．６２Ｈｚ，１Ｈ），７．４７−７．７０（ｍ，３Ｈ），７．１９（ｄ，Ｊ＝８．１８Ｈｚ，２Ｈ），７．０３（ｄ，Ｊ＝７．６０Ｈｚ，１Ｈ），６．５８（ｄ，Ｊ＝８．１８Ｈｚ，２Ｈ），６．３１−６．４９（ｍ，３Ｈ），５．７７（ｄｄ，Ｊ＝２．３４，９．５０Ｈｚ，１Ｈ），３．９２（ｔ，Ｊ＝６．０７Ｈｚ，２Ｈ），２．４６−２．６２（ｍ，６Ｈ），２．３３（ｓ，６Ｈ），１．８７−２．０１（ｍ，２Ｈ），１．２５（ｄ，Ｊ＝６．２８Ｈｚ，１Ｈ）．ｍ／ｚ（ＥＳＩ，＋ｖｅイオン）４９９．１（Ｍ＋Ｈ）＋．
【０３４３】
実施例Ｂ３４：Ｎ−（３−（２−（（２−メトキシ−４−（メチル（２−（２−オキソピロリジン−１−イル）エチル）アミノ）フェニル）アミノ）−５−メチル−７−オキソピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−８（７Ｈ）−イル）フェニル）アクリルアミド
【化９６】
2016510029.tif 000099
１−（２−（（４−アミノ−３−メトキシフェニル）（メチル）アミノ）エチル）ピロリジン−２−オン（３４ｃ）の調製。２−（（３−メトキシ−４−ニトロフェニル）（メチル）アミノ）エタノール（Ｂ１７ａ，１．７ｇ，７．５１ｍｍｏｌ）とＤＩＰＥＡ（シグマ−アルドリッチ；２．０ｍＬ，１１．５０ｍｍｏｌ）がＮ２の下ＤＣＭ（４５ｍＬ）中に溶解された。その黄色の溶液が氷バスの中で冷却され、塩化メタンスルホニル（Ａｌｆａ−Ａｅｓａｒ；０．６ｍＬ，７．７５ｍｍｏｌ）を含むＤＣＭ（５ｍＬ）が滴下により加えられた。反応系は、室温にまで温められた。更に４５分後、追加のＤＩＰＥＡ（２．０ｍＬ，１１．５０ｍｍｏｌ）と続いてメタンスルホニルクロライド（０．６ｍＬ，７．７５ｍｍｏｌ）を加えた。混合物は５分間攪拌されその後水（７５ｍＬ）を加えた。相が混合され、分離された。有機層はＭｇＳＯ４で乾燥され、減圧下で蒸発乾固された。シリカクロマトグラフィ（ＤＣＭからＥｔＯＡｃへの勾配）を用いた精製により所望の２−（３−メトキシ−４−ニトロフェニル）（メチル）アミノ）エチルメタンスルフォネート（３４ａ，１．７５ｇ，５．７５ｍｍｏｌ，７７％収量）を明るい黄色の固体として得た。ｍ／ｚ（ＥＳＩ，＋ｖｅイオン）３２６．９（Ｍ＋ｌ）＋ １Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣ１３）δｐｐｍ７．９７（ｄ，Ｊ＝９．４Ｈｚ，１Ｈ），６．２６（ｄ，Ｊ＝９．４Ｈｚ，１Ｈ），６．２０（ｓ，１Ｈ），４．４０（ｔ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，２Ｈ），３．９５（ｓ，３Ｈ），３．８１（ｔ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，２Ｈ），３．１４（ｓ，３Ｈ），３．００（ｓ，３Ｈ）．
【０３４４】
ＮａＨ（シグマ−アルドリッチ；ミネラルオイル中の６０％分散液，０．１７ｇ，４．１９ｍｍｏｌ）が窒素雰囲気中で無水のＴＨＦ（１０ｍＬ）に懸濁され氷バス中で冷却された。２−ピロリドン（シグマ−アルドリッチ；０．５０ｍｌ，６．５８ｍｍｏｌ）が滴下で加えられ、混合物は１５分間攪拌された。２−（（３−メトキシ−４−ニトロフェニル）（メチル）アミノ）エチルメタンスルホネート（３４ａ，０．８５ｇ，２．７９ｍｍｏｌ）が一度に加えられ、懸濁液は窒素雰囲気中で６０時間攪拌された。無水ＤＭＳＯ（１ｍＬ）が加えられ、混合物はオイルバス中で６０℃で９０分間加熱された。反応系は室温まで冷却された。水（７５ｍＬ）とＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）が加えられ、相が混合され、分離された。水溶性のものがＣＨＣｌ３（１００ｍＬ）で抽出され、２つの有機層は合わせられ、ＭｇＳＯ４で乾燥され、減圧下乾燥するまで蒸発された。シリカクロマトグラフィ（０−５％ＭｅＯＨを含むＤＣＭ勾配）による精製によって所望のｌ−（２−（（３−メトキシ−４−ニトロフェニル）（メチル）アミノ）エチル）ピロリジン−２−オン（３４ｂ，０．７４ｇ，２．５２ｍｍｏｌ，９０％収量）を黄色の固体として得た。ｍ／ｚ（ＥＳＩ，＋ｖｅイオン）２９４．０（Ｍ＋ｌ）＋ １Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣ１３）δｐｐｍ８．００（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），６．２１−６．３５（ｍ，２Ｈ），３．９９（ｓ，３Ｈ），３．６２（ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，２Ｈ），３．４７（ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，２Ｈ），３．３９（ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，２Ｈ），３．０９（ｓ，３Ｈ），２．３０（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），１．９５（ｑｕｉｎ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ）．
【０３４５】
ｌ−（２−（（３−メトキシ−４−ニトロフェニル）（メチル）アミノ）エチル）ピロリジン−２−オン（０．７４０ｇ，２．５２ｍｍｏｌ）がアルゴン雰囲気下、無水ＥｔＯＨ（１５ｍＬ）に懸濁された。Ｐｄ／Ｃ（シグマ−アルドリッチ；１０ｗｔ％，０．２５ｇ，０．２３ｍｍｏｌ）が加えられ、得られた懸濁液はＨ２の風船の中で一晩攪拌された。混合物はセライトパッドで濾過され、固体はＤＣＭ（５０ｍＬ）で洗浄された。濾過物は乾燥するまで減圧下で蒸発された。最初の濾過物は清浄で無色であったが、溶媒の除去中、ゆっくり深緑に変化した。高真空中で、更に乾燥されてｌ−（２−（（４−アミノ−３−メトキシフェニル）（メチル）アミノ）エチル）ピロリジン−２−オン（３４Ｃ）を得たが、これは、精製されずに用いられた。ｍ／ｚ（ＥＳＩ，＋ｖｅイオン）２６４．０（Ｍ＋ｌ）＋
【０３４６】
実施例Ｂ３４の調製。ｌ−（２−（（４−アミノ−３−メトキシフェニル）（メチル）アミノ）−エチル）ピロリジン−２−オン（３４Ｃ，０．６４ｇ，２．４３０ｍｍｏｌ）、Ｎ−（３−（２−クロロ−５−メチル−７−オキソピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−８（７Ｈ）−イル）フェニル）アクリルアミド（１００）（０．８２８ｇ，２．４３ｍｍｏｌ）、ＨＯＡｃ（シグマ−アルドリッチ；０．１４ｍＬ，２．４３ｍｍｏｌ）、とＥｔＯＨ（５ｍＬ）が圧力容器内でアルゴン雰囲気下で合わせられ、１２０℃のオイルバス中で加熱された。１０５分後、反応系は室温にまで冷却された。反応混合物は乾くまで減圧下蒸発され、粗製な物質が水（５０ｍＬ）と１ＮＨＣｌ（５ｍＬ）とＥｔＯＡｃ（７５ｍＬ）の間で分けられた。水溶性のものは注意深くＮａＨＣＯ３（２０ｍＬ）により塩基性に変えられ、ＤＣＭ（３ｘ４０ｍＬ）で抽出された。合わせられたＤＣＭ層はＭｇＳＯ４で乾燥されて、乾燥するまで減圧下蒸発され黄色の固体を得た。それが、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル（５０ｍＬ）を用いてすり潰され、懸濁液は５０℃の水バスで加熱された。５分後、混合物は焼結ガラスフリットで濾過され、高真空下で固体は乾燥された。粗製な物質は、ＥｔＯＨ（１０ｍＬ）中に懸濁され、緩やかに循環することで加熱された。混合物は冷却され、固体は濾過された。続いて高真空下で乾燥されて、Ｎ−（３−（２−（（２−メトキシ−４−（メチル（２−（２−オキソピロリジン−１−イル）エチル）アミノ）−フェニル）アミノ）−５−メチル−７−オキソピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−８（７Ｈ）−イル）フェニル）アクリルアミド（実施例Ｂ３４，０．５９ｇ，１．０４ｍｍｏｌ，４２％収量）をオレンジ色の固体として得た。ｍ／ｚ（ＥＳＩ，＋ｖｅイオン）５６８．０（Ｍ＋ｌ）＋ １Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣＩ３）δｐｐｍ９．５５（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），８．６０（ｓ，１Ｈ），８．１９（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），７．７１（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），７．５３（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ），７．３５−７．４７（ｍ，２Ｈ），６．９７（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），６．１０−６．４２（ｍ，４Ｈ），６．０２（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），５．６１（ｄｄ，Ｊ＝９．６，１．８Ｈｚ，１Ｈ），３．８２（ｓ，３Ｈ），３．２４−３．６２（ｍ，６Ｈ），２．９１（ｓ，３Ｈ），２．４１（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，５Ｈ），１．９２−２．１０（ｍ，２Ｈ）．
【０３４７】
実施例Ｂ３５：（Ｓ）−Ｎ−（３−（５−メチル−１−（１−メチルピロリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾ−４−リル）アミノ）−７−オキソピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−８（７Ｈ）−イル）フェニル）アクリルアミド
【化９７】
2016510029.tif 000100
トリフェニルホスフィン（３．３７ｇ，１２．８５ｍｍｏｌ）、３−メチル−４−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール（０．８８１ｍｌ，９．８９ｍｍｏｌ，Ａｒｋ  Ｐｈａｒｍ）、（ｒ）−（−）−１−メチル−３−ピロリジンオール（１ｇ，９．８９ｍｍｏｌ，Ａｌｆａ  Ａｅｓａｒ）を含むＴＨＦ（１９．７７ｍＬ）の溶液がジイソプロピルアゾジルボキシレート（２．５３ｍｌ，１２．８５ｍｍｏｌ）の添加前に事前に０℃まで冷却された。反応混合物は徐々に室温まで温められ、一晩攪拌された。混合物は直接シリカゲルに負荷された。バイオタージ（Ｂｉｏｔａｇｅ）（０−１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）による精製により（Ｓ）−３−メチル−１−（１−メチルピロリジン−３−イル）−４−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール（３５ａ，０．９６ｇ，４．５７ｍｍｏｌ，４６％収量）が得られた。ｍ／ｚ（ＥＳＩ，＋ｖｅイオン）２１１．１（Ｍ＋Ｈ）＋．
【０３４８】
（Ｓ）−３−メチル−１−（１−メチルピロリジン−３−イル）−４−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール（０．９６ｇ，４．５７ｍｍｏｌ）、鉄（１．２７５ｇ，２２．８３ｍｍｏｌ）、ＮＨ４Ｃｌ（０．２４４ｇ，４．５７ｍｍｏｌ）を含むＥｔＯＨ（１０．０１ｍｌ）と水（２．００３ｍＬ）の混合物が窒素の雰囲気下で１００℃でおおよそ２時間攪拌された。反応混合物は室温にまで冷却され、セライトケーキで濾過された。濾過物はロトバップで濃縮されて多くの残留ＥｔＯＨをできる限り除いた。溶液はその後５ＭのＮａＯＨ溶液によりｐＨ９より高い塩基性に変えられた。水溶液は続いて逆抽出され、（Ｓ）−３−メチル−１−（１−メチルピロリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−アミン（３５ｂ，５４１ｍｇ，３．００ｍｍｏｌ，６５％収量）を得、これはロトバップの乾燥後固化された。ｍ／ｚ（ＥＳＩ，＋ｖｅイオン）１８１．１（Ｍ＋Ｈ）＋．
【０３４９】
Ｎ−（３−（２−クロロ−５−メチル−７−オキソピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−８（７Ｈ）−イル）フェニル）アクリルアミド（０．２１３ｇ，０．６２４ｍｍｏｌ）、ＡｃＯＨ（０．０４３ｍＬ，０．７４９ｍｍｏｌ）、（Ｓ）−３−メチル−１−（１−メチルピロリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−アミン（０．１８０ｇ，０．９９９ｍｍｏｌ）、とＴＦＡ（０．０５３ｍＬ，０．６８７ｍｍｏｌ）を含むＥｔＯＨ（２．０８０ｍＬ）の混合物が１１０℃で一晩加熱された。反応混合物は直接Ｇｉｌｓｏｎ  ＨＰＬＣ（Ｇｅｍｉｎｉ−ＮＸ，１０ｕ，Ｃ１８，１００ｘ５０ｍｍカラム；０．１％ＴＦＡ／水，０．１％ＴＦＡ／ＡｃＣＮ）で精製された。分画はＡｃＣＮと共沸された。残留物はＭｅＯＨで再溶解され、２回目はプレッププレートＴＬＣ（２％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）で精製されて（Ｓ）−Ｎ−（３−（５−メチル−２−（（３−メチル−１−（１−メチルピロリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）−７−オキソピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−８（７Ｈ）−イル）フェニル）アクリルアミド２，２，２−トリフルオロアセテート（実施例Ｂ３５，３８．６ｍｇ，０．０６４ｍｍｏｌ，１０％収量）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＭｅＯＨ−ｄ４）δ８．８２（ｓ，１Ｈ），８．１５（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），８．０７−８．２７（ｍ，１Ｈ），７．６４（ｔ，Ｊ＝７．６７Ｈｚ，１Ｈ），７．３９（ｄ，Ｊ＝１９．１５Ｈｚ，１Ｈ），７．０８（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），６．８８（ｄ，Ｊ＝５．１２Ｈｚ，１Ｈ），６．２４−６．５１（ｍ，３Ｈ），５．８０（ｄ，Ｊ＝８．６２Ｈｚ，１Ｈ），４．５９−４．７８（ｍ，２Ｈ），３．３３−４．０３（ｍ，４Ｈ），３．０５（ｂｒ．ｓ．，３Ｈ），２．５２（ｓ，４Ｈ），２．１９（ｓ，４Ｈ）．ｍ／ｚ（ＥＳＩ，＋ｖｅイオン）４８５．１（Ｍ＋Ｈ）＋．
【０３５０】
実施例Ｂ３６：Ｎ−（３−（２−（（２−メトキシ−４−（メチル（２−（ピロリジン−１−イル）エチル）アミノ）フェニル）アミノ）−５−メチル−７−オキソピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−８（７Ｈ）−イル）フェニル）アクリルアミド
【化９８】
2016510029.tif 000101
２−（（３−メトキシ−４−ニトロフェニル）（メチル）アミノ）エチルメタンスルホネート（３４ａ，０．７７５ｇ，２．５５ｍｍｏｌ）が窒素雰囲気下で無水ＴＨＦ（１０ｍＬ）中のピロリジン（シグマ−アルドリッチ；２．０ｍｌ，２３．９０ｍｍｏｌ）混合物に加えられた。反応系は６０℃のオイルバス中で２時間半加熱された。反応混合物は減圧下濃縮され、粗製な生成物は水（７５ｍＬ）とＤＣＭ（１５０ｍＬ）中に分けられた。有機層は減圧下で乾燥するまで蒸発される前にＭｇＳＯ４で乾燥された。粗製な生成物は高真空下で乾燥され、３−メトキシ−Ｎ−メチル−４−ニトロ−Ｎ−（２−（ピロリジン−１−イル）エチル）アニリン（３６ａ，０．６９４ｇ，２．４８ｍｍｏｌ，９８％収量）を黄色の油として得た。ｍ／ｚ（ＥＳＩ，＋ｖｅイオン）２８０．１（Ｍ＋ｌ）＋ １Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣ１３）δｐｐｍ８．００（ｄ，Ｊ＝９．４Ｈｚ，１Ｈ），６．２５（ｄ，Ｊ＝９．５Ｈｚ，１Ｈ），６．１２（ｓ，１Ｈ），３．９４（ｓ，３Ｈ），３．５７（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），３．０９（ｓ，３Ｈ），２．６９（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），２．５５−２．６５（ｍ，４Ｈ），１．７５−１．９０（ｍ，４Ｈ）．
【０３５１】
３−メトキシ−Ｎ−メチル−４−ニトロ−Ｎ−（２−（ピロリジン−１−イル）エチル）アニリン（３６ａ，０．６９４ｇ，２．４８ｍｍｏｌ）はアルゴン雰囲気下で無水ＥｔＯＨ（１５ｍＬ）に懸濁された。Ｐｄ／Ｃ（１０ｗｔ％，シグマ−アルドリッチ；０．２５ｇ，０．２３ｍｍｏｌ）が加えられ，得られた懸濁液はＨ２の風船の下で攪拌された。２時間後、懸濁液はセライトパッドで濾過され、固体はＤＣＭ（３０ｍＬ）で洗浄された。濾過物は減圧下乾くまで蒸発され明るい黄色の油を得た。それを、更に高真空下で３０分間乾燥させた。粗製な生成物はＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）とＭｅＯＨ（５ｍＬ）に溶解され、１Ｎ−ＨＣｌジエチルエーテル溶液（シグマ−アルドリッチ；２．５ｍＬ）で処理された。混合物は減圧下乾燥するまで蒸発され、３６ｂを含む粗製な固体は更に精製されずに用いられた。ｍ／ｚ（ＥＳＩ，＋ｖｅイオン）２５０．１（Ｍ＋ｌ）＋．
【０３５２】
３−メトキシ−Ｎ１−メチル−Ｎ１−（２−（ピロリジン−１−イル）エチル）ベンゼン−１，４−ジアミン塩酸塩（３６ｂ，０．７０ｇ，２．４５ｍｍｏｌ）、Ｎ−（３−（２−クロロ−５−メチル−７−オキソピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−８（７Ｈ）−イル）フェニル）アクリルアミド（０．８３５ｇ，２．４５ｍｍｏｌ）、ＡｃＯＨ（シグマ−アルドリッチ；０．１４ｍＬ，２．４５ｍｍｏｌ）、とＥｔＯＨ（５ｍＬ）はアルゴン雰囲気下で圧力容器内で合わせられ、１２０℃のオイルバスで加熱された。７５分後、反応系は室温にまで冷却された。水（５０ｍＬ）とＥｔＯＡｃ（７５ｍＬ）が加えられ、混合物は攪拌された。相が分離され、有機層は廃棄された。水層は１Ｎ−ＮａＯＨで塩基性に変えられ、ＤＣＭ（３ｘ３０ｍＬ）で抽出された。合わせられたＤＣＭ層はＭｇＳＯ４で乾燥され、減圧下で乾燥するまで蒸発された。固体はＥｔＯＡｃ（７５ｍＬ）に懸濁され、６０℃のオイルバスで１０分間加熱された。懸濁液は室温にまで冷却され焼結ガラスフリットを通して濾過された。固体はＥｔＯＨ（１０ｍＬ）中に懸濁され、緩やかな還流によって加熱された。混合物は一晩、室温にまで冷却された。懸濁液は焼結ガラスフリットを通して濾過されて粗製な生成物を黄色の固体として得た。シリカゲルクロマトグラフ（２−１０％のＭｅＯＨを含むＤＣＭ勾配液）での生成によってＮ−（３−（２−（（２−メトキシ−４−（メチル（２−（ピロリジン−１−イル）エチル）アミノ）フェニル）アミノ）−５−メチル−７−オキソピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−８（７Ｈ）−イル）フェニル）アクリルアミド（実施例３Ｂ６）（２９７ｍｇ，０．５４ｍｍｏｌ，２２％収量），ｍ／ｚ（ＥＳＩ，＋ｖｅイオン）５５４．０（Ｍ＋ｌ）＋を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣ１３）δｐｐｍ８．６２（ｓ，１Ｈ），７．９０（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），７．６９（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），７．４８（ｔ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），７．３９（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），６．９９（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），６．２９−６．４７（ｍ，３Ｈ），６．１９（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），５．９２（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），５．６８（ｄ，Ｊ＝１０．５Ｈｚ，１Ｈ），３．８３（ｓ，３Ｈ），３．４４（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），２．８３−３．０３（ｍ，５Ｈ），２．６３−２．７４（ｍ．，６Ｈ），２．４７（ｓ，３Ｈ），２．１０−２．２０（ｍ，４Ｈ）．
【０３５３】
実施例Ｂ３７：Ｎ−（３−（２−（（４−（（２−（ジメチルアミノ）エチル）（メチル）アミノ）−２−メチルフェニル）アミノ）−５−メチル−７−オキソピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−８（７Ｈ）−イル）フェニル）アクリルアミド
【化９９】
2016510029.tif 000102
５−フルオロ−２−ニトロトルエン（１．９３ｍＬ，１５．８６ｍｍｏｌ）、Ν，Ν，Ν’−トリメチルエチレンジアミン（２．０１ｍＬ，１５．８６ｍｍｏｌ）、とＤＩＥＡ（２．７６ｍＬ，１５．８６ｍｍｏｌ）を含むＤＭＳＯ（２５ｍＬ，３５２ｍｍｏｌ）の溶液が９０℃で３時間攪拌された。室温まで冷却後、水（２５ｍＬ）が加えられ、その化合物は、ＥｔＯＡｃ（３ｘ１００ｍＬ）で抽出された。有機層は水（３ｘ５０ｍＬ）と塩水で洗浄され、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥され、濾過され、真空下で濃縮されてＮｌ，Ｎｌ，Ｎ２−トリメチル−Ｎ２−（３−メチル−４−ニトロフェニル）エタン−１，２−ジアミン（３７ａ，３．４ｇ，１４．３３ｍｍｏｌ，９０％収量）を黄色の粘着性のある油として得た。ｍ／ｚ（ＥＳＩ，＋ｖｅイオン）２３８．２．
【０３５４】
Ｎ１，Ｎ１，Ｎ２−トリメチル−Ｎ２−（３−メチル−４−ニトロフェニル）エタン−１，２−ジアミン（３７ａ，３．５８ｇ，１５．０９ｍｍｏｌ）とＨＣｌ（１２．０７ｍＬの５Ｎ溶液，６０．３ｍｍｏｌ）を含むＥｔＯＨ（２５ｍＬ，４２９ｍｍｏｌ）の溶液は室温で攪拌され、何回かに分けて亜鉛粉（４．９３ｇ，７５ｍｍｏｌ）で処理された。混合物は５０℃で１時間攪拌された。混合物は一時的に冷却され、懸濁液はセライトベッドで濾過され、セライトケーキはＭｅＯＨで洗浄された。濾過物は減圧下で濃縮され、５ＮＮａＯＨ（１０ｍＬ）が、次いでＣＨＣｌ３（１００ｍＬ）が加えられ、相が混合され分離された。水溶層は追加のＣＨＣｌ３（２０ｍＬ）で抽出された。合わせられた有機層はＮａ２ＳＯ４で乾燥され、濾過され、真空下で濃縮されてＮｌ−（２−（ジメチルアミノ）エチル）−Ｎｌ，３−ジメチルベンゼン−１，４−ジアミン（３７ｂ，２．３５ｇ，１１．３４ｍｍｏｌ，７５％収量）を暗色のべたべたする油として得た。ｍ／ｚ（ＥＳＩ，＋ｖｅイオン）２０８．２．
【０３５５】
Ｎ−（３−（２−クロロ−５−メチル−７−オキソピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−８（７Ｈ）−イル）フェニル）アクリルアミド（１００）（１１０ｍｇ，０．３２ｍｍｏｌ），Ｎｌ−（２−（ジメチルアミノ）エチル）−Ｎ１，３−ジメチルベンゼン−ｌ，４−ジアミン（３７ｂ，６７ｍｇ，０．３２ｍｍｏｌ）、ＴＦＡ（０．０２４ｍＬ，０．３２ｍｍｏｌ）を含む２−ブタノール（２５ｍＬ，２７３ｍｍｏｌ）の懸濁液は１１０℃で一晩攪拌された。室温にまで冷却後，粗製な生成物は濃縮され、レジ−セップ（Ｒｅｄｉ−Ｓｅｐ）が事前に詰められたシリカゲルカラム（４０ｇ）を使ったクロマトグラフィで精製され、０−１０％の２Ｍ−ＮＨ３ＭｅＯＨを含むＤＣＭ勾配液で溶出された。粗製な物質はＰｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  Ｌｕｎａカラム，５ミクロン，Ｃ１８（２），１００Ａ，１５０ｘ３０ｍｍカラム，０．１％ＴＦＡを含ＡｃＣＮ／Ｈ２Ｏ，１０％〜１００％の勾配液を用いて１６分間の逆相分取ＨＰＬＣで再精製されＮ−（３−（２−（（４−（（２−（ジメチルアミノ）エチル）（メチル）アミノ）−２−メチルフェニル）アミノ）−５−メチル−７−オキソピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−８（７Ｈ）−イル）フェニル）アクリルアミドを（８０ｍｇ，０．１５６ｍｍｏｌ，４８％収量）黄色の固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１０．２９（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），８．７７（ｄ，Ｊ＝９．００Ｈｚ，２Ｈ），７．７４（ｄ，Ｊ＝７．８２Ｈｚ，１Ｈ），７．５６（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），７．３９−７．４６（ｍ，１Ｈ），７．０１−７．１０（ｍ，１Ｈ），６．９４（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），６．４４（ｄ，Ｊ＝１０．１７Ｈｚ，２Ｈ），６．２０−６．３４（ｍ，３Ｈ），５．７８（ｄ，Ｊ＝９．７８Ｈｚ，１Ｈ），３．３３（ｂｒ．ｓ．，３Ｈ），２．８３（ｂｒ．ｓ．，３Ｈ），２．４５（ｂｒ．ｓ．，３Ｈ），２．３５（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ），２．２０（ｓ，６Ｈ），２．０８（ｂｒ．ｓ．，３Ｈ）．ｍ／ｚ（ＥＳＩ，＋ｖｅイオン）５１７．３．
【０３５６】
実施例Ｂ３８：（Ｅ）−Ｎ−（３−（２−（（４−（（２−（ジメチルアミノ）エチル）（メチル）アミノ）−２−メトキシフェニル）アミノ）−５−メチル−７−オキソピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−８（７Ｈ）−イル）フェニル）−２−ブテンアミド
【化１００】
2016510029.tif 000103
２０−ｍＬのガラス製マイクロ波管に、Ｎｌ−（２−（ジメチルアミノ）エチル）−３−メトキシ−Ｎ１−メチルベンゼン−１，４−ジアミン塩酸塩（２６９ｍｇ，１．０３７ｍｍｏｌ）と（Ｅ）−Ｎ−（３−（２−クロロ−５−メチル−７−オキソピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−８（７Ｈ）−イル）フェニル）ブト−２−エンアミド（１０５）（３２０ｍｇ，０．９０ｍｍｏｌ）が導入され、続いてアルゴンパージと、ＥｔＯＨ（１．８ｍＬ）と冷たいＡｃＯＨ（５６．８μＬ，０．９９ｍｍｏｌ）の添加が行われた。反応混合物は封止され、加熱ブロックで１２５℃まで９０分間加熱された。反応混合物は乾燥するまで濃縮され、粗製な残留物はＩＳＣＯ  Ｃｏｍｂｉｆｌａｓｈ  ＲＦ（４０ｇ  Ｔｈｏｍｓｏｎ  ＳｉｎｇｌｅＳｔｅｐカラム，０−２０％の２Ｍ  ＮＨ３／ＭｅＯＨを含むＤＣＭ勾配液）を用いたクロマトグラフィで精製され（Ｅ）−Ｎ−（３−（２−（（４−（（２−（ジメチルアミノ）エチル）（メチル）アミノ）−２−メトキシフェニル）アミノ）−５−メチル−７−オキソピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−８（７Ｈ）−イル）フェニル）ブト−２−エンアミドを（２５６ｍｇ，０．４７４ｍｍｏｌ，５２％収量）明るい黄色の固体として得た。ｍ／ｚ（ＥＳＩ，＋ｖｅイオン）５４２．３（Ｍ＋Ｈ）＋．１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ１０．１３（１Ｈ，ｓ），８．７９（１Ｈ，ｓ），８．０８（１Ｈ，ｂｒ．ｓ．），７．８３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ），７．５６（１Ｈ，ｔ，＝１．８Ｈｚ），７．４７（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．２３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ），６．９５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．８，１．０Ｈｚ），６．７４−６．８７（１Ｈ，ｍ），６．２２−６．３５（２Ｈ，ｍ），６．１３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１５．３，１．８Ｈｚ），５．６７−５．９６（１Ｈ，ｍ），３．７８（３Ｈ，ｓ），２．８５（３Ｈ，ｓ），２．４６（３Ｈ，ｓ），２．３４（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），２．２１（６Ｈ，ｓ），１．８７（３Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．０，１．４Ｈｚ）．
【０３５７】
実施例Ｂ３９：Ｎ−（３−（２−（（２−（ジフルオロメトキシ）−４−（（２−（ジメチルアミノ）エチル）（メチル）アミノ）フェニル）アミノ）−５−メチル−７−オキソピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−８（７Ｈ）−イル）フェニル）アクリルアミド
【化１０１】
2016510029.tif 000104
２−（ジフルオロメトキシ）−４−フルオロ−ｌ−ニトロベンゼン（３９ａ）の調製。５−フルオロ−２−ニトロフェノール（シグマ−アルドリッチ，３．１ｇ，１９．７３ｍｍｏｌ）とＫ２ＣＯ３ （４．２３ｇ，３０．６ｍｍｏｌ）を含むＤＭＦ（４０ｍＬ）の攪拌された明るい黄色の懸濁液に、メチル２−クロロ−２，２−ジフルオロ酢酸（Ｆｌｕｋａ，３．２６ｍＬ，３０．６ｍｍｏｌ）が加えられ、その混合物は１００℃で２時間攪拌された。反応混合物は室温まで冷却され、注意深くＨ２Ｏ（５０ｍＬ）で希釈され、ＥｔＯＡｃ（３ｘ７０ｍＬ）で抽出された。有機抽出物は塩水で洗浄され、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥された。溶液は濾過され、減圧下でのうしゅくされて褐色油として残留物を得た。粗製な物質はシリカゲルに吸収され、レジ−セップ（Ｒｅｄｉ−Ｓｅｐ）が事前に詰められたシリカゲルカラム（８０ｇ）を使ったクロマトグラフィで精製され、０−２０％のＥｔＯＡｃを含ヘキサンで溶出され標記の化合物（３９ａ，３．０１ｇ，７４％収量）を黄色の油として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣ１３）δ８．０３（ｄｄ，Ｊ＝５．６７，９．００Ｈｚ，１Ｈ），７．０６７．２１（ｍ，２Ｈ），６．６４（ｓ，１Ｈ）．
【０３５８】
３−（ジフルオロメトキシ）−Ｎ１−（２−（ジメチルアミノ）エチル）−Ｎ１−メチルベンゼン−１，４−ジアミン塩酸塩（３９ｃ）の調製。２−（ジフルオロメトキシ）−４−フルオロ−ｌ−ニトロベンゼン（３９ａ，３．０１ｇ，１４．５３ｍｍｏｌ）とＤＩＰＥＡ（３．３０ｍＬ，１８．８９ｍｍｏｌ）を含むＤＭＳＯ（２０ｍＬ）の溶液に、Ｎ，Ｎ，Ｎ”−トリメチルエチレンジアミン（２．２１ｍＬ，１７．４４ｍｍｏｌ）を加え、黄色の溶液は８０℃で４．５時間攪拌され、室温にまで冷却された。反応混合物は飽和ＮＨ４Ｃｌ（５０ｍＬ）溶液で希釈され、ＥｔＯＡｃで（３ｘ７０ｍＬ）抽出された。合わせられた有機抽出物は水と塩水で洗浄され、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥された。溶液は濾過され、減圧下で濃縮され、Ｎ１−（３−（ジフルオロメトキシ）−４−ニトロフェニル）−Ｎ１，Ｎ２，Ｎ２−トリメチルエタン−１，２−ジアミン（３９ｂ）黄色の油として得たが、これは真空下で暗黄色の固体となった。ＭＳ（ＥＳＩ陽イオン）：Ｃ１２Ｈ１７Ｆ２Ｎ３Ｏ３のｍ／ｚ計算値２８９；実測値２９０（Ｍ＋Ｈ）。この物質は更に精製されることなく直接次の反応に用いられた。Ｎ１−（３−（ジフルオロメトキシ）−４−ニトロフェニル）−Ｎ１，Ｎ２，Ｎ２−トリメチルエタン−１，２−ジアミン（２．８１ｇ，９．７１ｍｍｏｌ）を含むＥｔＯＨ（８．００ｍＬ）攪拌された黄色の溶液に、湿った１０％のＰｄ／Ｃ（１．０３ｇ）を加え、懸濁液は１気圧のＨ２の下で攪拌された。混合物はセライトの短経路に通された。濾過ケーキはＭｅＯＨ（３ｘ１０ｍＬ）で洗浄された。合わせられた有機相は濃縮されて粗製な深紫色の残留物を得た。それをエーテル（１０ｍＬ）中に溶解し、４ΝＨＣｌを含む１，４−ジオキサン（２．４２ｍＬ，９．７１ｍｍｏｌ）を滴下によって加えた。淡い紫−褐色の混合物は濃縮され、真空下で乾燥されて、標記の化合物（３９ｃ，２．６６ｇ，９３％収量）を淡い紫色の固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ陽イオン）：Ｃ１２Ｈ１９Ｆ２Ｎ３Ｏのｍ／ｚ計算値２５９；実測値２６０（Ｍ＋Ｈ）。この物質は更に精製されることなく次の反応に用いられた。
【０３５９】
Ｎ−（３−（２−（（２−（ジフルオロメトキシ）−４−（（２−（ジメチルアミノ）エチル）（メチル）アミノ）フェニル）アミノ）−５−メチル−７−オキソピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−８（７Ｈ）−イル）フェニル）アクリルアミド（Ｂ３９）の調製。Ｎ−（３−（２−クロロ−５−メチル−７−オキソピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−８（７Ｈ）−イル）フェニル）アクリルアミド（１００）（１８９ｍｇ，０．５５ｍｍｏｌ）を含むＥｔＯＨ（１．５０ｍＬ）の懸濁液に３−（ジフルオロメトキシ）−Ｎ１−（２−（ジメチルアミノ）エチル）−Ｎ１−メチルベンゼン−１，４−ジアミン塩酸塩（３９ｃ，１８０ｍｇ，０．６１ｍｍｏｌ）を加え次にＡｃＯＨ（０．０４８ｍＬ，０．８３ｍｍｏｌ）を加えた。混合物は１２５℃で２時間加熱され、それから室温にまで冷却された。混合物は濃縮され、残留物は飽和ＮａＨＣＯ３溶液で洗浄され、得られた褐色の沈殿物が回収され、減圧下で乾燥された。粗製な固体物質はシリカゲルに吸収され、レジ−セップ（Ｒｅｄｉ−Ｓｅｐ）が事前に詰められたシリカゲルカラム（２４ｇ）を使ったクロマトグラフィで精製され、０−１０％の２ＭＮＨ３ＭｅＯＨを含むＣＨ２Ｃｌ２で溶出され、次にＥｔＯＡｃで洗浄されて、実施例３９（６１ｍｇ，２０％収量）を明るい黄色の固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ陽イオン）：Ｃ２９Ｈ３１Ｆ２Ｎ７０３のｍ／ｚ計算値５６３；実測値５６４（Ｍ＋Ｈ）；１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）δ１０．３１（ｓ，１Ｈ），８．７９（ｂｒ．，１Ｈ），８．５９（ｂｒ．，１Ｈ），７．８１（ｄ，Ｊ＝７．８２Ｈｚ，１Ｈ），７．５４（ｂｒ．，１Ｈ），７．４５（ｔ，Ｊ＝８．０２Ｈｚ，１Ｈ），７．２１（ｂｒｓ，１Ｈ），６．８−６７．１３（ｍ，２Ｈ），６．１６−６．５２（ｍ，５Ｈ），５．７７（ｄ，Ｊ＝９．９８Ｈｚ，１Ｈ），３．３７（ｂｒ．，２Ｈ），２．８５（ｓ，３Ｈ），２．４６（ｂｒ．，５Ｈ），２．２５（ｂｒ．，６Ｈ）．
【０３６０】
実施例Ｂ４０：（Ｅ）−Ｎ−（３−（２−（（４−（２−（ジメチルアミノ）エトキシ）−２−メトキシフェニル）アミノ）−５−メチル−７−オキソピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−８（７Ｈ）−イル）フェニル）ブト−２−エンアミド
【化１０２】
2016510029.tif 000105
（Ｅ）−Ｎ−（３−（２−クロロ−５−メチル−７−オキソピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−８（７Ｈ）−イル）フェニル）ブト−２−エンアミド（１０５）（１９０ｍｇ，０．５３ｍｍｏｌ）、４−（２−（ジメチルアミノ）エトキシ）−２−メトキシアニリン塩酸塩（１５２ｍｇ，０．６１ｍｍｏｌ）、とＡｃＯＨ（３１μＬ，０．５３ｍｍｏｌ）を含む３ｍＬのＥｔＯＨを含む不均一な混合物はマイクロ波で１２０℃で７５分間加熱された。それが、５ｍＬの１ＮＮａＯＨで処理された。固体が濾過され、１ｍＬの水で二回すすがれた。濾過物は廃棄された。固体は２ｍＬのエーテルで２回すすがれ、回収され、シリカゲルカラム（５％のＭｅＯＨを含むＤＣＭと、つづいて５−１０％の２ＭＮＨ３を含むＭｅＯＨのＤＣＭ溶液）で精製されて（Ｅ）−Ｎ−（３−（２−（（４−（２−（ジメチルアミノ）エトキシ）−２−メトキシフェニル）アミノ）−５−メチル−７−オキソピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−８（７Ｈ）−イル）フェニル）ブト−２−エンアミド（実施例Ｂ４０，１７５ｍｇ，０．３３ｍｍｏｌ，６１％収量）を黄色の結晶性固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ１０．１４（１Ｈ，ｓ），８．８２（１Ｈ，ｓ），８．１６（１Ｈ，ｂｒ．），７．８１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．５９（１Ｈ，ｂｒ．），７．４９（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ），７．３３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），６．９６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），６．８０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１４．９，７．６Ｈｚ），６．５４（１Ｈ，），６．３４（１Ｈ，ｓ），６．１３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１５．５Ｈｚ），６．０６（１Ｈ，ｂｒ．），３．９６（２Ｈ，ｍ），３．７９（３Ｈ，ｓ），２．６０（２Ｈ，ｍ），２．４７（３Ｈ，ｓ），２．２３（６Ｈ，ｓ），１．８６（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ），ｍ／ｚ（ＥＳＩ，＋ｖｅイオン）５２９．３（Ｍ＋Ｈ）＋．
【０３６１】
式Ｉ〜ＩＶａを持つ化合物の医薬的性質は構造の変化とともに多様であるが、一般に、式Ｉ〜ＩＶａの化合物が持つ活性は体内で示されよう。本発明の化合物の医薬的性質は多くの医薬的対外分析によって確認できる。以下に例示される医薬的分析は本発明に従った化合物とそれらの塩を使って実施された。
【０３６２】
驚くことに、該化合物は各ＥＧＦＲが活性化させる欠失型突然変異を選択的に阻害することが分かった。更に、該化合物はＷＴ  ＥＧＦＲとそれに関連する用量規制毒性に対して温存的である。このことは、突然変異体に対して単に何らかの効果があるが一方ＷＴ  ＥＧＦＲに対する活性は保っていてそれ故ＷＴ  ＥＧＦＲの阻害と関連する毒性によって制限される他のＥＧＦＲ阻害剤（例えば、ＢＩＢＷ２９９２とＨＫＩ−２７２）との比較で際立っている。
【０３６３】
生物学的評価法
非小細胞肺がん（ＮＳＣＬＣ）細胞株上のｐＥＧＦＲの検出
ＮＳＣＬＣ細胞株上のｐＥＧＦＲの検出
野生型、Ｔ７９０Ｍ突然変異体、とエクソン１９欠失（Δ７４６−７５０）ＥＧＦＲのリン酸化に及ぼす化合物の効果は、メソスケールマルチプレックスアッセイ（Ｍｅｓｏｓｃａｌｅ（商標）ｍｕｌｔｉｐｌｅｘ  ａｓｓａｙ（ＭＳＤ））でモニターされた、がここでリン酸化ＥＧＦＲタンパクのレベルは正規化のためトータルＰＲＡＳ４０レベルを用いて測定された。Ｈ１９７５（Ｔ７９０Ｍ／Ｌ８５８Ｒ）、ＨＣＣ８２７（Δ７４６−７５０）、とＡ４３１（野生型）細胞が６穴の細胞培養プレートに種付され、一晩血清不足にされ、１０μΜから始まり（５倍ずつの連続した希釈で）１０段階濃度の化合物で６０分間処理された。１００ｎｇ／ｍＬのＥＧＦがＡ４３１細胞に回収されるまで１５分間負荷された。製作者の指示通りに細胞は溶解されて、ライセートはＭＳＤ分析用に加工された。結果は表Ａ１に示す。
【０３６４】
表Ａ１．３つの細胞株におけるｐＥＧＦＲの阻害
【表１】
2016510029.tif 000106
【０３６５】
ＮＳＣＬＣ細胞株上のｐＥＧＦＲの検出
野生型、Ｔ７９０Ｍ突然変異体、とエクソン１９欠失（Δ７４６−７５０）ＥＧＦＲのリン酸化に及ぼす化合物の効果は、メソスケールマルチプレックスアッセイ（Ｍｅｓｏｓｃａｌｅ（商標）ｍｕｌｔｉｐｌｅｘ  ａｓｓａｙ（ＭＳＤ））でモニターされたが、リン酸化ＥＧＦＲタンパクのレベルは正規化のためトータルＰＲＡＳ４０レベルを用いて測定された。Ｈ１９７５（Ｔ７９０Ｍ／Ｌ８５８Ｒ）、ＨＣＣ８２７（Δ７４６−７５０）、とＡ５４９（野生型ＥＧＦＲ）ＮＳＣＬＣ細胞が６穴の細胞培養プレートに種付され、一晩血清不足にされ、２μΜから始まり（５倍ずつの連続した希釈で）９段階濃度の化合物で６０分間処理された。１００ｎｇ／ｍＬのＥＧＦが野生型Ａ５４９細胞に回収されるまで１５分間負荷された。製作社の指示通りに細胞は溶解されて、ライセートはＭＳＤマルチプレックスプレートリーダでの分析用に加工された。結果は表１に示す。
【０３６６】
ＮＳＣＬＣ細胞株の増殖阻害
ＮＳＣＬＣ細胞株Ｈ１９７５（Ｔ７９０Ｍ／Ｌ８５８Ｒ）、ＨＣＣ８２７（Δ７４６−７５０）、とＡ５４９（野生型）が９６穴の細胞培養プレート（コーニング、ローウェル、マサチューセッツ）に５，０００細胞／穴（Ｈ１９７５）と４，０００細胞／穴（ＨＣＣ８２７とＡ５４９）の割合で種付され、一晩９５μＬの細胞成長培地に保たれた。ＤＭＳＯ中で１０ｍΜの濃度から始まり８回希釈（４倍ずつの連続した希釈で）された化合物は、ＲＰＭＩで５０倍希釈され、５μＬが細胞に加えられた。７２時間後、セルタイターグロー（Ｃｅｌｌ  Ｔｉｔｅｒ  Ｇｌｏｗ）（プロメガ、マジソン、ウィスコンシン）とスペクトラマックスＭ５プレートリーダー（モレキュラデバイス、サニーベール、カリフォルニア）を用いて製作社の指示書に従って、生存可能な細胞シグナルを定量化した。試験穴と参照穴中の最終的なＤＭＳＯ濃度は０．１％であった。ＤＭＳＯの細胞成長に与える影響は認められなかった。結果は表１に示す。
【０３６７】
表１：細胞株中のｐＥＧＦＲの阻害と細胞の死滅
【表２】
2016510029.tif 000107
【０３６８】
ＮＳＣＬＣ細胞株の増殖阻害
ＮＳＣＬＣ細胞株Ｈ１９７５（Ｔ７９０Ｍ／Ｌ８５８Ｒ）、ＨＣＣ８２７（Δ７４６−７５０）と上皮性癌細胞株Ａ４３１（野生型）が９６穴の細胞培養プレート（コーニング、ローウェル、マサチューセッツ）に５，０００細胞／穴（Ｈ１９７５とＨＣＣ８２７）と７，０００細胞／穴（Ａ４３１）の割合で種付され、一晩９５μＬの細胞成長培地に保たれた。ＤＭＳＯ中で１０ｍΜの濃度から始まり８回希釈（４倍ずつの連続した希釈で）された化合物は、ＲＰＭＩで５０倍希釈され、５μＬが細胞に加えられた。７２時間後、セルタイターグロー（Ｃｅｌｌ  Ｔｉｔｅｒ  Ｇｌｏｗ）（プロメガ、マジソン，ウィスコンシン）とスペクトラマックスＭ５プレートリーダー（モレキュラデバイス、サニーベール、カリフォルニア）を用いて製作社の指示書に従って、生存可能な細胞シグナルを定量化した。試験穴と参照穴中の最終的なＤＭＳＯ濃度は０．１％であった。結果は表Ｂ２に示す。
【０３６９】
表Ｂ２．３つの細胞株における細胞増殖の阻害
【表３】
2016510029.tif 000108
【０３７０】
ＮＳＣＬＣ細胞株の腫瘍成長阻害
Ｈ１９７５腫瘍異種移植
メスの無胸腺症のヌードマウスに３３％マトリゲル内の５ｘ１０６Ｈ１９７５腫瘍細胞が植えつけられた（皮下的、０．２ｍＬ注入量）。７日目、腫瘍がベースライン値として測定され、マウスは、無作為に、似た平均腫瘍体積をもつ新たな群に分けられた（ｎ＝１０／群）。７日目から、実施例Ｂ１が３、１０、と３０ｍｇ／ｋｇ（ＱＤ）で経口で投与された。腫瘍体積は、処方対照群の腫瘍が１６００ｍｍ３に２０日目に達した時まで２Ｘ／週で測定した。腫瘍成長阻害は２０日目で２０％（３ｍｇ／ｋｇ、ｐ＝０．０９３）、４８％（１０ｍｇ／ｋｇ、ｐ＜０．０００１）、と８２％（３０ｍｇ／ｋｇ、Ｐ＜０．０００１）であった。
【０３７１】
ＨＣＣ−８２７腫瘍異種移植
メスのＳＨＯマウスに３３％マトリゲル内の５ｘ１０６ＨＣＣ−８２７腫瘍細胞が植えつけられた（皮下的、０．２ｍＬ注入量）。１３日目、腫瘍がベースライン値として測定され、マウスは、無作為に、似た平均腫瘍体積をもつ新たな群に分けられた（ｎ＝１０／群）。１３日目から、実施例Ｂ１が１０と３０ｍｇ／ｋｇ（ＱＤ）で、３０ｍｇ／ｋｇ（ＢＩＤ）にあわせて経口で投与された。腫瘍体積は、処方対照群の腫瘍が４００ｍｍ３に３８日目に達した時まで２Ｘ／週で測定した。腫瘍成長阻害は３８日目で４８％（１０ｍｇ／ｋｇ  ＱＤ、ｐ＝０．０００４）、１２１％（３０ｍｇ／ｋｇ  ＱＤ、ｐ＜０．０００１）、と１３７％（３０ｍｇ／ｋｇ  ＢＩＤ、Ｐ＜０．０００１）であった。
【０３７２】
Ｈ１９７５腫瘍異種移植
メスの無胸腺症のヌードマウスに３３％マトリゲル内の５ｘ１０６Ｈ１９７５腫瘍細胞が植えつけられた（皮下的、０．２ｍＬ注入量）。７日目、腫瘍がベースライン値として測定され、マウスは、無作為に、似た平均腫瘍体積をもつ新たな群に分けられた（ｎ＝１０／群）。７日目から、実施例Ｂ１４が３、１０、と３０ｍｇ／ｋｇ（ＱＤ）で経口で投与された。腫瘍体積は、処方対照群の腫瘍が１４００ｍｍ３に１７日目に達した時まで２Ｘ／週で測定した。腫瘍成長阻害は１７日目で３３％（３ｍｇ／ｋｇ、ｐ＝０．０６４）、７５％（１０ｍｇ／ｋｇ、ｐ＜０．０００１）、と８９％（３０ｍｇ／ｋｇ、Ｐ＜０．０００１）であった。処置群と対照群間の統計的有意差は反復測定分散分析（ＡＮＯＶＡ法）とそれに続くデュネットポストホック分析（ＪＭＰソフトウエア）によって各研究の終わりに評価された。
【０３７３】
製剤
この発明の中に含まれるのは、一つまたはそれ以上の無毒性で、医薬的に許容されるキャリアーおよび／または希釈剤および／または補助剤（ここでは一括してキャリアー物質とよぶ）とともにまた必要に応じて、他の活性成分と式Ｉ〜ＩＶａの活性化合物を含む医薬的組成物のクラスである。本発明の活性化合物は適切ないずれの経路でも、好ましくはそのような経路に適応した医薬的組成物の形で、また意図する治療に効果的な用量で、服用できる。本発明の化合物と組成物は、例えば、経口的に、粘膜的に、局所的に、直腸に、例えば吸引スプレーなど肺的に、又は、血管内に、静脈血管内に、腹腔内に、皮下に、筋肉内に、胸骨内に、等を含む非経口的に、点滴などの技術を使って、従来医薬的に許容されるキャリアー、補助剤、および賦形薬を含む用量単位製剤として投与できる
【０３７４】
本発明の医薬的に活性な化合物は、薬剤としてヒトや他の哺乳動物を含む患者に投与するための薬剤を製造するため、従来の薬学方法に従って加工できる。
【０３７５】
経口投与のため、医薬的組成物は、例えば、錠剤、カプセル、懸濁液、又は、液体の形であってよい。医薬的組成物は望ましくは、特定量の活性成分を含む服用ユニットの形で作られる。そのような服用ユニットの例としては、錠剤又はカプセルがあった。例えば、これらは活性成分の量としておおよそ１〜２０００ｍｇ、好ましくはおおよそ１〜５００ｍｇ、更に好ましくはおおよそ５〜１５０ｍｇ、を含む。ヒトまたは他の哺乳動物にとって、一日の適切な容量は患者の状態や他の要因に従って幅広く異なるが、重ねて言うなら、通常の方法に従って決定できる。
【０３７６】
投与される化合物の量および、本発明の化合物および／または組成物によって治療しようとする疾患に対する用量処方計画は、年齢、体重、性別、対象の医療的状態、疾病のタイプ、疾病の重篤さ、服用の経路と頻度、特定の用いられる化合物などの多様な要因に依っている。このように、用量処方計画は幅広く変わる可能性があるが、標準の方法を用いて日常的に決定され得る。一日の用量は約０．０１〜５００ｍｇ／ｋｇ体重、好ましくは約０．５〜約５０ｍｇ／ｋｇ体重、最も好ましくは約０．１〜２０ｍｇ／ｋｇ体重が適当であろう。一日の用量は１から４回の服用で投与してもよい。
【０３７７】
治療目的では、本発明の活性化合物は通常、示された投与の経路に適切な一つまたはそれ以上の補助剤と組み合わせられる。経口で投与される場合、化合物は、乳糖、しょ糖、でんぷんパウダー、アルカン酸のセルロースエステル、セルロースアルキルエステル、タルク、ステアリン酸、ステアリン酸マグネシウム、酸化マグネシウム、リン酸および硫酸のナトリウムとカルシウムの塩、ゼラチン、アカシアガム、アルギン酸ナトリウム、ポリビニルピロリドンおよび／またはポリビニルアルコールと混合され、投与の利便性のため、錠剤化又はカプセル化される。そのようなカプセル又は錠剤は、活性化合物のヒドロキシプロピルメチルセルロースにおける分散において提供されているような放出制御の製剤を含んでいてもよい。
【０３７８】
局所的投与に適した製剤は、皮膚を通しての浸透に適した液体や半液体の製剤（例えば、塗り薬、ローション、軟膏、クリーム、又はペースト）や、目、耳、鼻への投与に適した液滴などを含む。本発明の化合物の活性成分の典型的な適切な容量は０．１ｍｇ〜１５０ｍｇを一日に一回から４回、好ましくは１回又は２回である。典型的な投与では、活性成分は、１０％ｗ／ｗほど多くてもよいが、０．００１％から１０％ｗ／ｗ、例えば、製剤の１％から２％重量である、好ましくは５％ｗ／ｗ未満、更に好ましくは０．１％から１％である。
【０３７９】
軟膏として処方されるときは、活性成分は、パラフィンか水と混和性のある軟膏基剤とともに採用される。または、活性成分はクリームとして、水中油クリーム基剤とともに処方されてもよい。必要に応じて、クリーム基剤の水溶性相は、例えばポリエチレングリコール、ブタン−１，３−ジオール、マンニット、ソルビタン、グリセロール、ポリエチレングリコール、やそれらの混合物などの多価アルコールを少なくとも３０％ｗ／ｗの割合で含んでいてもよい。局所的処方は、望ましくは、皮膚をや他の影響されている場所を通じて活性成分が吸収又は浸透するのを高める化合物を含む。そのような皮膚浸透性を高めるものの例としてはジメチルスルホキシドや関連する類似物である。
【０３８０】
本発明の化合物はまた経皮的装置で投与することもできる。経皮投与は好ましくは、リザーバーや多孔性膜タイプか又は固形マトリックスの当て布を用いて実施できる。どちらの場合も、活性剤は継続的にリザーバーやマイクロカプセルから膜を通して、活性剤を通すことができる接着剤（これは受容者の皮膚や上皮に触れる）に入ってゆき届けられる。もし活性剤が皮膚を通じて吸収されるなら、活性剤の制御されて事前に決められた流量が受容者に投与される。マイクロカプセルの場合、カプセル化剤も膜としての役割を果たす。
【０３８１】
本発明のエマルジョンの油性相は既知の成分から、既知の方法によって構成される。その相は乳化剤だけを含むが、少なくとも一つの乳化剤と脂、又は油、又は脂と油両方との混合物を含んでいてもよい。好ましくは、親水性の乳化剤は安定剤として働く親油性の乳化剤とともに含まれる。油と脂の両方を含むことも好ましい。一緒に、安定化剤を伴う又は伴わない乳化剤はいわゆる乳化ワックスを構成し、ワックスは油と脂とともに、クリーム製剤の油性の分散相を形成するいわゆる乳化軟膏の基剤を構成する。本発明の処方において用いられるのに適している乳化剤とエマルジョン安定剤は、ツイーン６０、スパン８０、セトステアリルアルコール、ミリスチルアルコール、グリセリルモノステアレート、ラウリル硫酸ナトリウム、グリセリルジステアレート単独か、又はワックスとともに、又は当分野で知られた他の物質との組み合わせである。
【０３８２】
製剤に適切な油又は脂の選択は望ましい化粧用の性質を達成できるかに依っている、というのも医薬的エマルジョン製剤に用いられる可能性のあるほとんどの油における活性化合物の溶解度が非常に低いからである。このようにクリームは望ましくは、チューブや他の容器からの漏れを避けるための適切な粘度を持っていて、脂っぽくなく、シミになりにくく、洗い流せる製品であるべきである。直鎖又は分岐鎖、モノ−又は二塩基酸のアルキルエステル、例えば、ジイソアジペート、イソセチルステアレート、ココナツ脂肪酸のプロピレングリコールジエステル、イソプロピルミリステト、デシルオレエート、イソプロピルパルミテート、ブチルステアレート、２−エチルヘキシルパルミテート、または分岐差エステルのブレンドなどが用いられる。これらは単独でもあるいは組み合わせでも、要求されている性質によって用いられる。あるいは、白色ソフトパラフィンおよび／または流動パラフィン又ほかのミネラルオイルなどの高融点リピッドが用いられる。目への局所的投与に適した製剤は点眼剤を含むが、ここで活性成分は、適当なキャリア、特に活性成分用の水溶性の溶剤に溶解するか懸濁している。活性成分は好ましくは、そのような製剤中に０．５〜２０％、優位には０．５〜１０％、特に約１．５％ｗ／ｗで存在する。非経口的な投与用の製剤は水溶性又は非水溶性で等張な無菌の注射溶液又は懸濁液である。これらの溶液と懸濁液は、経口投与の製剤用として述べた一つのあるいはそれ以上のキャリアー又は希釈剤を用い、あるいはほかの適当な分散又は湿潤剤や懸濁剤を用いて無菌の粉末か粒子から調製される。化合物は水、ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、エタノール、トウモロコシオイル、綿実油、ピーナッツオイル、ごま油、ベンジルアルコール、塩化ナトリウム、トラガカントガムおよび／または多様なバッファに溶解される。他の補助剤及び投与モードは、医薬の分野で広くよく知られている。活性成分はまた組成物として、適当なキャリアー例えば生理食塩水、デキストローゼ、水、等、あるいはシクロデキストリン（すなわち、カプチソール）、共溶媒可溶化（すなわち、プロピレングリコール）、又はミセル可溶化（すなわち、ツイーン８０）と共に注射によって投与することもできる。無菌の注射可能な製剤はもまた毒性のない非経口で受け入れられる希釈剤又は溶媒中の無菌の注射可能な溶液又は懸濁液、例えば１，３−ブタンジオール中の溶液、である。受け入れられるビヒクルと溶媒のうち、採用されるのは水、リンガー溶液、と生理食塩液である。加えて、無菌の不揮発性油は溶媒としてあるいは懸濁媒体として従来用いられている。この目的のため、合成モノ−あるいはジグリセリドを含むいずれの不揮発性油も採用することができる。加えて、オレイン酸などの脂肪酸は注射可能な製剤として使える。肺的の投与のため、医薬的組成物は、エアゾ−ルとして又は乾いた粉末エアゾールを含む吸入器で投与することができる。薬剤の直腸への投与用の座薬は薬剤を適当な非刺激性の賦形剤、例えば常温で固体であるが、直腸温度では液体でそれゆえ直腸では解けて薬剤を放出できるココアバター、ポリエチレングリコールなど、と混合することによって調製できる。
【０３８３】
医薬的組成物は、殺菌などの従来の医薬的操作に付してもよいし、および／あるいは従来の補助剤、例えば防腐剤、安定化剤、湿潤剤、乳化剤、バッファ、等を含むことができる。錠剤やピルは加えて腸溶性のコーティングで調整することができる。そのような組成物も補助剤、例えば湿潤、甘味、フレーバ、芳香剤などを含んでもよい。本発明の医薬的組成物は、ここで述べてきた式を持つ化合物又は医薬的に許容されるその塩を含む；添加剤はキナーゼ阻害剤（小分子、ポリペプチド、抗体、等）、免疫抑制剤、抗がん剤、抗ウィルス剤、抗炎剤、抗菌剤、抗生物質、又は抗血管過増殖化合物を含む。
【０３８４】
用語「医薬的に許容されるキャリアー又は補助剤」は本発明の化合物と共に患者に服用されるキャリアー又は補助剤で、その医薬品活性を壊さず、医薬的な用量の化合物を配達するために十分な用量を服用したときにも非毒性である。本発明の医薬的組成物に使われてもよい医薬的に許容されるキャリアー、補助剤、ビヒクルは、イオン交換体、アルミナ、アルミニウムステアレート、レクチン、自己乳化性薬剤配送システム、ｄ−α−トコフェロールポリエチレングリコール１０００コハク酸塩などの（ＳＥＤＤＳ）、ツイーンやその他の類似の重合体の配送マトリックスなどの医薬的投与形として用いられる界面活性剤、ヒト血清アルブミンなどの血清タンパク、リン酸塩などのバッファ物質、グリシン、ソルビン酸、ソルビン酸カリウム、飽和野菜脂肪酸の部分グリセライド混合物、水、硫酸プロタミンなどの電解質の塩、リン酸水素二ナトリウム、リン酸水素カリウム、塩化ナトリウム、亜鉛塩、コロイダルシリカ、マグネシウムトリシリケート、ポリビニルピロリドン、セルロースベース物質、ポリエチレングリコール、ナトリウムカルボキシメチルセルロース、ポリアクリレート、ワックス、ポリエチレン−ポリプロピレン−ブロックポリマー、ポリエチレングリコール、ウールファト、などであるが、これらに限定されない。シクロデキストリン例えばα−、β−、およびγ−シクロデキストリン又は化学的に修飾された誘導体例えば２−、３−ヒドロキシプロピルシクロデキストリンなどのヒドロキシアルキルシクロデキストリン、又は、可溶化された誘導体なども本発明の化合物の運搬を高めるために有利に用いられる。本発明の医薬的組成物は、カプセル、錠剤、エマルジョン、水溶性懸濁液、分散液、溶液などの経口的に許容されるいずれの服用形でも経口投与できるが、これに限らない。経口用途の錠剤の場合、通常使われるキャリアーは乳糖、コーンスターチなどを含む。ステアリン酸マグネシウムなどの潤滑剤も典型的に加えられる。カプセルの形で経口投与のためには、有用な希釈剤として乳糖や乾燥コーンスターチなどが含まれる。水溶性の懸濁液および／またはエマルジョンが経口で投与される場合、活性成分は油性の相に懸濁されるか溶解され、乳化剤および／または懸濁化剤と結びつく。必要ならば、ある種の甘味および／またはフレーバおよび／または着色剤を加えてもよい。本発明の医薬組成物は、リポゾームまたはマイクロカプセル化を利用して製剤することも含む。このような技術は、当分野では既知である。本発明の医薬組成物は、点鼻薬又は鼻吸引により投与することができる。そのような組成物は、医薬製剤の分野ではよく知られた技術によって調製することができ、当分野で知られているベンジルアルコール又はその他の適当な防腐剤、生物学的利用能を増強するための吸収促進剤、フルオロカーボン、および／または可溶化又は分散剤を用いて生理食塩水の中の溶液として調製できる。
【０３８５】
上記は本発明を単に説明するためのものであって、本発明をこれまで述べた化合物にのみ限定する意図ではない。当業者に自明な変更や変化は請求項定義されている本発明の本質の範囲内でなされるであろう。
【０３８６】
上述の説明から、当業者は本発明の必須の特徴をたやすく確かめることができるであろうまた、多様な応用や状況に合わせるために種々の変更や修正を成すことができる。
【０３８７】
ここに援用された参考や、特許、出願、出版物は、その全体が参考として本明細書に組み込まれる。
【国際調査報告】
2016510029.tif 000124
2016510029.tif 000125
2016510029.tif 000126