(57)【要約】本発明は、植え込み型医療機器上に酸素感受性大環状トリエンを含める方法であって、前記機器が、大環状トリエンを含有する薬物リザーバー層の上部、下部、又は上部及び下部の両方に分離した酸化防止剤含有層を備える、方法に関する。【選択図】  図１
2016500686.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
酸素感受性大環状トリエン活性薬剤を含む植え込み型医療機器を製作する方法であって、
治療上有効な量の酸素感受性大環状トリエン活性薬剤を含む薬物リザーバー層を植え込み型医療機器本体の少なくとも一部分上に配置するステップと、
薬学的に許容される酸化防止剤を含む酸化防止層を、薬物リザーバー層の上部、下部、又は上部及び下部の両方に配置するステップと
を含む、方法。
【請求項２】
バリア層が、前記各酸化防止層と前記薬物リザーバー層との間に配置され、前記バリア層は、前記薬学的に許容される酸化防止剤に対して実質的に不透過性である、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
前記薬学的に許容される酸化防止剤が、ブチル化ヒドロキシトルエン（ＢＨＴ）、ブチル化ヒドロキシアニソール、ｔｅｒｔ−ブチルハイドロキノン、キノン、（Ｃ１〜Ｃ１２）アルキルガレート、レスベラトロール、抗酸化チオール、システイン、Ｎ−アセチルシステイン、ブシラミン、グルタチオン、７−ヒドロキシエチルルトシド、カルベジロール、ビタミンＣ、ビタミンＥ、α−トコフェロール、α−トコフェロール酢酸塩、リコペン、フラバノイド、カロテン、及びカロテノイドからなる群より選択される、請求項１に記載の方法。
【請求項４】
酸化防止層（複数可）中の前記薬学的に許容される酸化防止剤の量が、各酸化防止層において独立に、前記薬物リザーバー層中の大環状トリエン活性薬剤の総量の約０．０５パーセント〜約５．０パーセントである、請求項３に記載の方法。
【請求項５】
酸化防止層（複数可）中の前記薬学的に許容される酸化防止剤の量が、各酸化防止層において独立に、前記薬物リザーバー層中の大環状トリエン活性薬剤の総量の約０．１パーセント〜約０．５パーセントである、請求項３に記載の方法。
【請求項６】
酸化防止層（複数可）中の前記薬学的に許容される酸化防止剤の量が、各酸化防止層において独立に、前記薬物リザーバー層中の大環状トリエン活性薬剤の総量の約０．２パーセントである、請求項３に記載の方法。
【請求項７】
前記薬学的に許容される酸化防止剤が、ブチル化ヒドロキシトルエン（ＢＨＴ）である、請求項３に記載の方法。
【請求項８】
前記薬物リザーバー層の上部にＢＨＴ酸化防止層を配置するステップが、植え込み型医療機器のトップコート層を、ＢＨＴを含む雰囲気と接触させるステップを含む、請求項７に記載の方法。
【請求項９】
ＢＨＴの雰囲気が、昇華ＢＨＴを含む、請求項８に記載の方法。
【請求項１０】
ＢＨＴの雰囲気が、酸化エチレン及び蒸気をさらに含む、請求項８に記載の方法。
【請求項１１】
前記植え込み型医療機器が、ステントを備える、請求項７に記載の方法。
【請求項１２】
前記酸化防止層内にＢＨＴを組み込むステップが、前記酸化防止層をステントクリンピング用具と接触させるステップを含み、同用具の内面は、加熱された、内向きに可動な複数のくさびを備え、各くさびはステント表面をクリンプするために前記ステント表面と強制的に接触させられる表面を有し、前記くさびの表面がＢＨＴでコーティングされた、請求項１１に記載の方法。
【請求項１３】
前記薬物リザーバー層の下部に配置される前記酸化防止層が、プライマー層を含む、請求項１に記載の方法。
【請求項１４】
前記薬物リザーバー層が、脱酸素処理した溶液に由来する不活性な雰囲気内で、植え込み型医療機器本体上部に配置される、請求項１に記載の方法。
【請求項１５】
前記酸素感受性大環状トリエン活性薬剤が、ラパマイシン、ラパマイシン誘導体、シロリムス、ゾタロリムス、エベロリムス、テムシロリムス、デフォロリムス、メリリムス、ミオリムス、及びノボリムスからなる群より選択される、請求項１に記載の方法。
【請求項１６】
前記酸素感受性大環状トリエン活性薬剤が、エベロリムスである、請求項７に記載の方法。
【請求項１７】
それを必要としている患者に移植する前に、前記機器を保管用遮光容器内に収納するステップをさらに含む、請求項１に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【発明の詳細な説明】
【０００１】
［分野］
本発明は、植え込み型医療機器における酸素感受性大環状トリエン活性薬剤の分解を緩和する方法に関する。
【０００２】
［背景］
１９８０年代半ばまで、冠動脈アテローム性硬化症、すなわち冠動脈（複数可）の狭小化のための一般に認められた治療法は、冠動脈バイパス術であった。極めて有効であり、また侵襲的手技でありながら比較的高い安全性を有するまでに進化したものの、バイパス術は、重大な合併症の可能性があり、また回復期間も一般的に長期化する。
【０００３】
１９７７年に経皮経管冠動脈形成術（ＰＴＣＡ）が登場すると、状況は一変した。心臓の調査研究のために当初開発されたカテーテル技術を用いて、拡張型バルーンが動脈内の閉塞領域を再開通するために配置された。この手技は比較的非侵襲的であり、所要時間はバイパス術と比較して短く、また回復時間も最低限で済んだ。しかし、ＰＴＣＡは、血管攣縮及び伸ばされた動脈壁の弾性反跳、また手技近傍における新生内膜過形成に起因して、治療した動脈が再閉塞する再狭窄を含む、それ自身に起因する問題も持ち込んでしまい、これらはいずれも実現したことの多くを水泡に帰しかねない。
【０００４】
１９８０年代中ごろに進歩したその後の改善では、ＰＴＣＡを用いて再建した後に、管腔径を維持するためにステントが用いられた。これにより血管攣縮及び弾性反跳は大筋で決着がついたが、再狭窄問題は解決されなかった。すなわち、ステント導入前、ＰＴＣＡを受けた患者の約３０〜５０％で再狭窄が生じた。ステント留置は、この再狭窄を約１５〜２０％に低減し、実質的な改善をもたらしたが、なおもこれを超える改善が望ましい。
【０００５】
２００３年に、薬剤溶出ステント（ＤＥＳ）が導入された。ＤＥＳと共に最初に使用された薬物は、細胞増殖抑制化合物、すなわち再狭窄を引き起こす細胞増殖を抑える化合物であった。再狭窄の発生率は、比較的受け入れ可能な数字である約５〜７％まで低下した。しかし、ＤＥＳを使用すると、やはり別の合併症である遅発性ステント血栓症、すなわちステントが適所に配置されてから長時間経過した後に生じる血餅の形成を引き起こした。血餅の形成は、細胞増殖抑制薬の使用による副作用である治癒の遅延に起因している可能性が最も高いものと仮定された。したがって、かかる薬剤の使用に付随する遅発性ステント血栓症、並びにその他の合併症の発生率を低減するために、その他の種類の薬物が探求された。有望な解決策が、抗増殖性の化合物ファミリー、特に環状構造内に３つの共役二重結合を有する大環状化合物であるラパマイシン、並びにその誘導体及び類似体に見出され、極めて有効と思われた。したがって、ラパマイシン化合物ファミリーのメンバーを含むＤＥＳが広範囲に試験され、そのいくつかは市販製品となった。しかし、化合物の共役トリエン基は化合物の酸化的分解を受けやすくすることが判明した。すなわち、大環状トリエンを含有する機器の内部及び周辺の酸素は、ラジカル種の形成を促進し、次にトリエン部分の自動酸化を惹起する。この化合物のこのような不利な特性への対処方法は、当業者にとって比較的明白であったが、それはすなわち大環状トリエン含有ＤＥＳに含まれる物質中に薬学的に許容される酸化防止剤を含めることである。
【０００６】
ＤＥＳにおいて大環状トリエン化合物の酸化を防止するために、いくつかの酸化防止剤及び技法を使用することが記載されており、場合によっては実施もされているが、改善法にもなり得る代替法が、当技術分野に対して常に有益に追加される。本発明は、かかる代替法を提供する。
【０００７】
［概要］
したがって、本発明の態様は、酸素感受性大環状トリエン活性薬剤を含む植え込み型医療機器を製作する方法であって、治療上有効な量の酸素感受性大環状トリエン活性薬剤を含む薬物リザーバー層を植え込み型医療機器本体の少なくとも一部分上に配置するステップと、薬学的に許容される酸化防止剤を含む酸化防止層を薬物リザーバー層の上部、下部、又は上部及び下部の両方に配置するステップとを含む、方法である。
【０００８】
本発明の１つの態様では、バリア層は、各酸化防止層と薬物リザーバー層の間に配置され、前記バリア層は、薬学的に許容される酸化防止剤に対して実質的に不透過性である。
【０００９】
本発明の１つの態様では、薬学的に許容される酸化防止剤は、ブチル化ヒドロキシトルエン（ＢＨＴ）、ブチル化ヒドロキシアニソール、ｔｅｒｔ−ブチルハイドロキノン、キノン、（Ｃ１〜Ｃ１２）アルキルガレート、レスベラトロール、抗酸化チオール、システイン、Ｎ−アセチルシステイン、ブシラミン、グルタチオン、７−ヒドロキシエチルルトシド、カルベジロール、ビタミンＣ、ビタミンＥ、α−トコフェロール、α−トコフェロール酢酸塩、リコペン、フラバノイド、カロテン、及びカロテノイドからなる群より選択される。
【００１０】
本発明の１つの態様では、酸化防止層（複数可）中の薬学的に許容される酸化防止剤の量は、各酸化防止層において独立に、薬物リザーバー層中の大環状トリエン活性薬剤の総量の約０．０５パーセント〜約５．０パーセントである。
【００１１】
本発明の１つの態様では、酸化防止層（複数可）中の薬学的に許容される酸化防止剤の量は、各酸化防止層において独立に、薬物リザーバー層中の大環状トリエン活性薬剤の総量の約０．１パーセント〜約０．５パーセントである。
【００１２】
本発明の１つの態様では、酸化防止層（複数可）中の薬学的に許容される酸化防止剤の量は、各酸化防止層において独立に、薬物リザーバー層中の大環状トリエン活性薬剤の総量の約０．２パーセントである。
【００１３】
本発明の１つの態様では、薬学的に許容される酸化防止剤は、ブチル化ヒドロキシトルエン（ＢＨＴ）である。
【００１４】
本発明の１つの態様では、薬物リザーバー層上にＢＨＴ酸化防止層を配置するステップは、植え込み型医療機器のトップコート層を、ＢＨＴを含む雰囲気と接触させるステップを含む。
【００１５】
本発明の１つの態様では、ＢＨＴの雰囲気は、昇華ＢＨＴを含む。
【００１６】
本発明の１つの態様では、ＢＨＴの雰囲気は、酸化エチレン及び蒸気をさらに含む。
【００１７】
本発明の１つの態様では、酸化防止層内にＢＨＴを組み込むステップは、酸化防止層をステントクリンピング用具と接触させるステップを含み、同用具の内面は、加熱された、内向きに可動な複数のくさびを備え、各くさびは、ステント表面をクリンプするために前記ステント表面と強制的に接触させられる表面を有し、前記くさびの表面はＢＨＴでコーティングされる。
【００１８】
本発明の１つの態様では、薬物リザーバー層の下に配置される酸化防止層は、プライマー層を含む。
【００１９】
本発明の１つの態様では、薬物リザーバー層は、脱酸素処理した溶液に由来する不活性な雰囲気内で、植え込み型医療機器本体上部に配置される。
【００２０】
本発明の１つの態様では、酸素感受性大環状トリエン活性薬剤は、ラパマイシン、ラパマイシン誘導体、シロリムス、ゾタロリムス、エベロリムス、テムシロリムス、デフォロリムス、メリリムス、ミオリムス、及びノボリムスからなる群より選択される。
【００２１】
本発明の１つの態様では、酸素感受性大環状トリエン活性薬剤は、エベロリムスである。
【００２２】
本発明の１つの態様では、方法は、それを必要としている患者に移植する前に、前記ステントを保管用遮光容器内に収納するステップをさらに含む。
【００２３】
本発明の１つの態様では、植え込み型医療機器は、ステントを含む。
【図面の簡単な説明】
【００２４】
【図１】酸化防止剤をステントに塗布するのに利用可能なステントクリンピング機器を示す図である。    図１Ａは、ステントが送達カテーテルにクリンプされる前のクリンピング機器を、その拡張した状態で示す図である。    図１Ｂは、ステントが送達カテーテルにクリンプされた後のクリンピング機器を、その収縮した状態で示す図である。
【００２５】
［詳細な説明］
［考察］
本明細書で単数形を使用した場合、別途明記されなければそれは複数形を含み、またその逆も同様である。すなわち、「ａ」及び「ｔｈｅ」は、１つ又は複数の、その単語が修飾するあらゆる用語を意味する。例えば、「薬学的に許容される酸化防止剤」には、１種のかかる酸化体、２種のかかる酸化体、又は条件さえそろえば、より多くの数の酸化防止剤さえも含まれる。同様に、「層（ｔｈｅ  ｌａｙｅｒ）」は、１つ、２つ以上の層、及び「ポリマー（ｔｈｅ  ｐｏｌｙｍｅｒ）」は、１つのポリマー又は複数のポリマーを意味し得る。同様の理由から、非限定的に、「層（ｌａｙｅｒｓ）」及び「ポリマー（ｐｏｌｙｍｅｒｓ）」等の単語は、明記される場合又はそのようなことは意図されないことが文脈から明らかである場合を除き、１つの層のポリマー、並びに複数の層又はポリマーを意味する。
【００２６】
本明細書で用いる場合、近似の単語、例えば、非限定的に、「約（ａｂｏｕｔ）」、「実質的に（ｓｕｂｓｔａｎｔｉａｌｌｙ）」、「本質的に（ｅｓｓｅｎｔｉａｌｌｙ）」、及び「およそ（ａｐｐｒｏｘｉｍａｔｅｌｙ）」とは、そのように修飾された特性は明記された通りである必要はなく、記載された説明内容からある程度変化し得ることを意味する。説明内容が変化し得る範囲は、生じ得る変化がどのくらい大きいかその程度に依存し、またある当業者には、修飾された特性は修飾されない特性の必要な特徴及び能力をなおも有するものと認識させる。一般に、但しこれまでの考察において、「約（ａｂｏｕｔ）」等の近似の単語により修飾された本明細書における数値は、記載された数値から少なくとも±１５％変化し得る。
【００２７】
本明細書で用いる場合、「植え込み型医療機器」は、外科的若しくは内科的に、全体的若しくは部分的に患者の身体に、又は医学的介入により自然の開口部に導入され、そして手技後その場に留まるように意図されている任意の種類の装置を意味する。植え込みの持続期間は、本質的に永続的であり得、すなわち患者の残りの生存期間；物理的に除去されるまで；又は、機器が事前に決定された期間において分解するように、通常機器の製作において生分解性の物質を意図的に用いることにより、機器が生分解されるまで、適所に留まるように意図されている。植え込み型医療機器の例として、非限定的に植え込み型心臓ペースメーカー及び除細動器；これらのリード線及び電極；神経、膀胱、括約筋、及び横隔膜刺激装置、渦巻き管インプラント等の植え込み型器官刺激装置；人工器官、血管グラフト、自己拡張型ステント、バルーン拡張式ステント、ステント−グラフト、グラフト、人工心臓弁及び髄液シャントが挙げられる。
【００２８】
植え込み型医療機器は、いくつかの同時並行的な目的を満たすことができ、かかる目的も本発明の範囲内であるが、もっぱら治療薬を局所送達するように特別に設計及び意図された植え込み型医療機器は、本発明の範囲内にある。
【００２９】
本発明の現時点における好ましい植え込み型医療機器はステントである。
【００３０】
ステントとは、患者の身体内で組織をその場に保持するのに用いられるデバイスを一般に意味する。しかし、特に有用なステントは、腫瘍（例えば、胆管、食道、気管／気管支等内の）、良性膵臓疾患、冠動脈疾患、頸動脈疾患、及び末梢動脈疾患、例えばアテローム性動脈硬化症、再狭窄、及び不安定プラーク等を非限定的に含む疾患又は障害に起因して、血管が狭小化又は閉鎖したときに、患者身体内の血管の開通性を維持するのに用いられるものである。不安定プラーク（ＶＰ）は、炎症により引き起こされたと考えられる動脈壁内の脂肪の蓄積を意味する。ＶＰは、破裂して血餅形成を引き起こすおそれのある薄い線維性のキャップに覆われている。ステントは、ＶＰ近傍の血管壁を強化するのに利用可能であり、またかかる破裂に対するシールドとして機能し得る。ステントは、神経、頚動脈、冠動脈、肺動脈、大動脈、腎臓、胆道、腸骨、大腿、及び膝窩、並びにその他の末梢脈管構造で、非限定的に利用可能である。ステントは、障害、例えば非限定的に、血栓症、再狭窄、出血、血管剥離又は穿孔、動脈瘤、慢性完全閉塞、跛行、吻合部増殖、胆管閉塞、及び尿管閉塞等の治療又は予防で利用可能である。
【００３１】
上記用途に加えて、ステントは、患者身体内の特定の治療部位に治療薬を局所送達するためにも利用可能である。実際、治療薬の送達は、ステントの唯一の目的であり得、又はステントは、付随的なベネフィットを提供する薬物送達を伴う、上記で考察したような用途等の別の用途のために主に意図される場合もある。
【００３２】
開通性の維持で用いられるステントは、圧縮状態で標的部位に通常送達され、次に当該ステントが挿入された血管に適合するように拡張される。標的場所に至ると、ステントは、自己拡張又はバルーン拡張可能であり得る。いずれにせよ、ステントが拡張することから、その上の任意のコーティング物は可撓性であり、また伸長可能でなければならない。
【００３３】
本明細書で用いる場合、「機器本体」とは、機器それ自体を製造するのに用いられる材料とは異なる材料からなるコーティング物又は層の適用がなされない外面を有する、完全に形成された植え込み型医療機器を意味する。機器本体の一般的な例としてベアメタルステント（ＢＭＳ）が挙げられ、これはその名が示すように、身体組織又は体液と接触するあらゆる表面が、ステントを構成する金属とは異なる任意の材料からなる層でコーティングされていない、完全に形成された使用可能なステントである。もちろん、機器本体とは、ＢＭＳだけでなく、何から構成されているかを問わず、任意のコーティングされていない機器も意味する。
【００３４】
事実上任意の材料、すなわち植え込み型医療機器の製造に有用であることが現在公知の材料、及び将来的にそうであることが判明し得る材料からなる植え込み型医療機器は、本発明の方法で利用可能である。例えば、非限定的に、本発明で有用な植え込み型医療機器は、コバルト−クロム合金（ＥＬＧＩＬＯＹ、Ｌ−６０５）、コバルト−ニッケル合金（ＭＰ−３５Ｎ）、３１６Ｌステンレススチール、高窒素ステンレススチール、例えばＢＩＯＤＵＲ１０８、ニッケル−チタン合金（ニチノール）、タンタル、白金、白金−イリジウム合金、金、及びこれらの組み合わせを含む、但しこれらに限定されない、１つ又は複数の生体適合性金属又はその合金から構成可能である。
【００３５】
植え込み型医療機器は、生体適合性を有し、また生物学的に安定又は生分解性のポリマーからも構成可能であるが、用語、生分解性には生体吸収性及び／又は生体浸食性が含まれる。
【００３６】
本明細書で用いる場合、「生体適合性」とは、その合成されたままの状態及びその分解後の状態、すなわちその分解生成物の両方の状態で、生きている組織に対して無毒性、若しくは少なくとも最小限度の毒性を有する；生きている組織に対して無傷害性、若しくは少なくとも最小限度で修復可能に傷害性である；及び／又は生きている組織において免疫反応を引き起こさない、若しくは少なくとも最小限度で及び／若しくは制御可能に引き起こすポリマーを意味する。本発明の生体適合性ポリマーは、生物学的に安定であっても、また生分解性であってもよく、「生分解性」とは生理学的環境、すなわち患者身体内に存在する条件、例えばｐＨ、酵素の存在、体温等に曝露された際に、ポリマーが時間経過と共に分解されることを単に意味する。
【００３７】
本発明の植え込み型医療機器で利用可能である、生体適合性を有し、生物学的に比較的安定なポリマーの例として、ポリアクリレート、ポリメタクリレート（polymethacryate）、ポリ尿素、ポリウレタン、ポリオレフィン、ポリビニルハライド、ポリビニリデンハライド、ポリビニルエーテル、ポリビニル芳香族化合物、ポリビニルエステル、ポリアクリロニトリル、ポリシロキサン、アルキド樹脂、及びエポキシ樹脂が非限定的に挙げられる。
【００３８】
生体適合性を有し、生分解性のポリマーとして、天然由来のポリマー、例えば非限定的に、コラーゲン、キトサン、アルギン酸塩、フィブリン、フィブリノゲン、セルロース類、スターチ、デキストラン、デキストリン、ヒアルロン酸、ヘパリン、グリコサミノグリカン、多糖類、及びエラスチン等が挙げられる。
【００３９】
１つ又は複数の、合成又は半合成の生体適合性を有する、生分解性ポリマーも、本発明で有用な植え込み型医療機器本体を製作するのに利用可能性がある。本明細書で用いる場合、合成ポリマーとは、研究室内ですべて形成されたポリマーを意味する一方、半合成ポリマーは、研究室内で化学修飾された天然由来のポリマーを意味する。合成ポリマーの例として、ポリホスファジン、ポリホスホエステル、ポリホスホエステルウレタン、ポリヒドロキシ酸、ポリヒドロキシアルカノエート、ポリ無水物、ポリエステル、ポリオルトエステル、ポリアミノ酸、ポリオキシメチレン、ポリ(エステルアミド)、及びポリイミドが非限定的に挙げられる。
【００４０】
本発明の機器及び方法で利用可能であるその他の生体適合性を有する生分解性ポリマーとして、ポリエステル、ポリヒドロキシアルカノエート（ＰＨＡ）、アルキル基、アミノ酸基、ＰＥＧ及び／又はアルコール基を任意選択的に含有し得るポリ（エステルアミド）、ポリカプロラクトン、ポリ（Ｌ−ラクチド）、ポリ（Ｄ，Ｌ−ラクチド）、ポリ（Ｄ，Ｌ−ラクチド−ｃｏ−ＰＥＧ）ブロックコポリマー、ポリ（Ｄ，Ｌ−ラクチド−ｃｏ−トリメチレンカーボネート）、ポリグリコライド、ポリ（ラクチド−ｃｏ−グリコリド）、ポリジオキサノン（ＰＤＳ）、ポリオルトエステル、ポリ無水物、ポリ（グリコール酸−ｃｏ−トリメチレンカーボネート）、ポリホスホエステル、ポリホスホエステルウレタン、ポリ（アミノ酸）、ポリシアノアクリレート、ポリ（トリメチレンカーボネート）、ポリ（イミノカーボネート）、ポリカーボネート、ポリウレタン、コポリ（エーテルエステル）（例えば、ＰＥＯ／ＰＬＡ）、ポリアルキレンオキザレート、ポリホスファゼン、ＰＨＡ−ＰＥＧ、及びこれらの組み合わせが非限定的に挙げられる。ＰＨＡとして、ポリ（α−ヒドロキシ酸）、ポリ（β−ヒドロキシ酸）、例えばポリ（３−ヒドロキシブチレート）（ＰＨＢ）、ポリ（３−ヒドロキシブチレート−ｃｏ−バレレート）（ＰＨＢＶ）、ポリ（３−ヒドロキシプロプリオネート）（ＰＨＰ）、ポリ（３−ヒドロキシヘキサノエート）（ＰＨＨ）等、又はポリ（４−ヒドロキシ酸）、例えばポリポリ（４−ヒドロキシブチレート）、ポリ（４−ヒドロキシバレレート）、ポリ（４−ヒドロキシヘキサノエート）等、ポリ（ヒドロキシバレレート）、ポリ（チロシンカーボネート）、ポリ（チロシンアリーレート）、ポリ(エステルアミド)、ポリヒドロキシアルカノエート（ＰＨＡ）、ポリ（３−ヒドロキシアルカノエート）、例えばポリ（３−ヒドロキシプロパノエート）、ポリ（３−ヒドロキシブチレート）、ポリ（３−ヒドロキシバレレート）、ポリ（３−ヒドロキシヘキサノエート）、ポリ（３−ヒドロキシヘプタノエート）、及びポリ（３−ヒドロキシオクタノエート）等、ポリ（４−ヒドロキシアルカノエート（hydroxyalkanaote））、例えばポリ（４−ヒドロキシブチレート）、ポリ（４−ヒドロキシバレレート）、ポリ（４−ヒドロキシヘキサノエート）、ポリ（４−ヒドロキシヘプタノエート）、ポリ（４−ヒドロキシオクタノエート）等、及び本明細書に記載する任意の３−ヒドロキシアルカノエート又は４−ヒドロキシアルカノエートモノマーを含むコポリマー又はその混合物、ポリ（Ｄ，Ｌ−ラクチド）、ポリ（Ｌ−ラクチド）、ポリグリコライド、ポリ（Ｄ，Ｌ−ラクチド−ｃｏ−グリコリド）、ポリ（Ｌ−ラクチド−ｃｏ−グリコリド）、ポリカプロラクトン、ポリ（ラクチド−ｃｏ−カプロラクトン）、ポリ（グリコリド−ｃｏ−カプロラクトン）、ポリ（ジオキサノン）、ポリ（オルトエステル）、ポリ（無水物）、ポリ（チロシンカーボネート）及びその誘導体、ポリ（チロシンエステル）及びその誘導体、ポリ（イミノカーボネート）、ポリ（グリコール酸−ｃｏ−トリメチレンカーボネート）、ポリホスホエステル、ポリホスホエステルウレタン、ポリ（アミノ酸）、ポリシアノアクリレート、ポ��（トリメチレンカーボネート）、ポリ（イミノカーボネート）、ポリホスファゼン、シリコーン、ポリエステル、ポリオレフィン、ポリイソブチレン及びエチレン−αオレフィンコポリマー、アクリルポリマー及びコポリマー、ビニルハライドポリマー及びコポリマー、例えばポリ塩化ビニル等、ポリビニルエーテル、例えばポリビニルメチルエーテル等、ポリビニリデンハライド、例えばポリビニリデンクロライド等、ポリアクリロニトリル、ポリビニルケトン、ポリビニル芳香族化合物、例えばポリスチレン等、ポリビニルエステル、例えばポリビニルアセテート等、ビニルモノマー同士及びオレフィンとのコポリマー、例えばエチレン−メチルメタクリレートコポリマー、アクリロニトリル−スチレンコポリマー、ＡＢＳ樹脂、及びエチレン−酢酸ビニルコポリマー等、ポリアミド、例えばナイロン６６及びポリカプロラクタム等、アルキド樹脂、ポリカーボネート、ポリオキシメチレン、ポリイミド、ポリエーテル、ポリ（グリセリルセバケート）、ポリ（プロピレンフマレート）、ポリ（ｎ−ブチルメタクリレート）、ポリ（ｓｅｃ−ブチルメタクリレート）、ポリ（イソブチルメタクリレート）、ポリ（ｔｅｒｔ−ブチルメタクリレート）、ポリ（ｎ−プロピルメタクリレート）、ポリ（イソプロピルメタクリレート）、ポリ（エチルメタクリレート）、ポリ（メチルメタクリレート）、エポキシ樹脂、ポリウレタン、レーヨン、レーヨン−トリアセテート、セルロースアセテート、セルロースブチレート、セルロースアセテートブチレート、セロハン、ニトロセルロース、セルロースプロピオネート、セルロースエーテル、カルボキシメチルセルロース、ポリエーテル、例えばポリ（エチレングリコール）（ＰＥＧ）、コポリ（エーテルエステル）（例えば、ポリ（酸化エチレン−ｃｏ−乳酸）（ＰＥＯ／ＰＬＡ））等、ポリアルキレンオキシド、例えばポリ（エチレンオキシド）、ポリ（プロピレンオキシド）等、ポリ（エーテルエステル）、ポリアルキレンオキザレート、ポリマー、コリンを含有するホスホリルコリン、ポリ（アスピリン）、ヒドロキシル担持モノマーのポリマー及びコポリマー、例えば２−ヒドロキシエチルメタクリレート（ＨＥＭＡ）、ヒドロキシプロピルメタクリレート（ＨＰＭＡ）、ヒドロキシプロピルメタクリルアミド、ＰＥＧアクリレート（ＰＥＧＡ）、ＰＥＧメタクリレート等、２−メタクリロイルオキシエチル−ホスホリルコリン（ＭＰＣ）及びｎ−ビニルピロリドン（ＶＰ）、カルボン酸担持モノマー、例えばメタクリル酸（ＭＡ）、アクリル酸（ＡＡ）、アルコキシメタクリレート、アルコキシアクリレート、及び３−トリメチルシリルプロピルメタクリレート（ＴＭＳＰＭＡ）等を含有するメタクリレートポリマー、ポリ（スチレン−イソプレン−スチレン）−ＰＥＧ（ＳＩＳ−ＰＥＧ）、ポリスチレン−ＰＥＧ、ポリイソブチレン−ＰＥＧ、ポリカプロラクトン−ＰＥＧ（ＰＣＬ−ＰＥＧ）、ＰＬＡ−ＰＥＧ、ポリ（メチルメタクリレート）−ＰＥＧ（ＰＭＭＡ−ＰＥＧ）、ポリジメチルシロキサン−ｃｏ−ＰＥＧ（ＰＤＭＳ−ＰＥＧ）、ポリ（フッ化ビニリデン）−ＰＥＧ（ＰＶＤＦ−ＰＥＧ）、プルロニック（ＰＬＵＲＯＮＩＣ）（商標）界面活性剤（ポリプロピレンオキシド−ｃｏ−ポリエチレングリコール）、ポリ（テトラメチレングリコール）、ヒドロキシ基を有するポリ（ビニルピロリドン）、生体分子、例えば、コラーゲン、キトサン、アルギン酸塩、フィブリン、フィブリノゲン、セルロース、スターチ、デキストラン、デキストリン、ヒアルロン酸、ヒアルロン酸の断片及び誘導体、ヘパリン、ヘパリンの断片及び誘導体、グリコサミノグリカン（ＧＡＧ）、ＧＡＧ誘導体、多糖類、エラスチン、エラスチンタンパク質模倣体等、又はこれらの組み合わせが挙げられる。いくつかのエラスチンタンパク質模倣体の例として、（ＬＧＧＶＧ）ｎ、（ＶＰＧＶＧ）ｎ、Ｖａｌ−Ｐｒｏ−Ｇｌｙ−Ｖａｌ−Ｇｌｙ、又は合成生物模倣型のポリ（Ｌ−グリタンメート）−ｂ−ポリ（２−アクリロイルオキシエチルラクトシド）−ｂ−ポリ（１−グルタメート）トリブロックコポリマーが挙げられる。
【００４１】
本発明のいくつかの実施形態では、本発明の機器及び方法で用いられるポリマーは、ポリ（エチレン−ｃｏ−ビニルアルコール）、ポリ（メトキシエチルメタクリレート）、ポリ（ジヒドロキシルプロピルメタクリレート）、ポリメタクリルアミド、脂肪族ポリウレタン、芳香族ポリウレタン、ニトロセルロース、ポリ（エステルアミドベンジル）、ｃｏ−ポリ−｛［Ｎ，Ｎ’−セバコイル−ビス−（Ｌ−ロイシン）−１，６−ヘキシレンジエステル］０．７５−［Ｎ，Ｎ’−セバコイル−Ｌ−リジンベンジルエステル］０．２５｝（ＰＥＡ−Ｂｚ）、ｃｏ−ポリ−｛［Ｎ，Ｎ’−セバコイル−ビス−（Ｌ−ロイシン）−１，６−ヘキシレンジエステル］０．７５−［Ｎ，Ｎ’−セバコイル−Ｌ−リジン−４−アミノ−ＴＥＭＰＯアミド］０．２５｝（ＰＥＡ−ＴＥＭＰＯ）、脂肪族ポリエステル、芳香族ポリエステル、フッ素化ポリマー、例えばポリ（フッ化ビニリデン−ｃｏ−ヘキサフルオロプロピレン）、ポリ（フッ化ビニリデン）（ＰＶＤＦ）、及びテフロン（Ｔｅｆｌｏｎ）（商標）（ポリ四フッ化エチレン）等、バイオポリマー、例えばエラスチン模倣体タンパク質ポリマー、星型又はハイパー分岐型のＳＩＢＳ（スチレン−ブロック−イソブチレン−ブロック−スチレン）等、又はこれらの組み合わせであり得る。いくつかの実施形態では、ポリマーがコポリマーの場合、コポリマーは、例えばジ−、トリー、テトラ−、又はオリゴブロックコポリマー、又はランダムコポリマーであり得るブロックコポリマーであり得る。いくつかの実施形態では、ポリマーは、分岐型のポリマー、例えば星型ポリマー等であってもよい。
【００４２】
本発明で使用するのに現在好ましいポリマーとして、ポリエステル、例えば非限定的にポリ（Ｌ−ラクチド）、ポリ（Ｄ−ラクチド）、ポリ（Ｄ，Ｌ−ラクチド）、ポリ（メソ−ラクチド）、ポリ（Ｌ−ラクチド−ｃｏ−グリコリド）、ポリ（Ｄ−ラクチド−ｃｏ−グリコリド）、ポリ（Ｄ，Ｌ−ラクチド−ｃｏ−グリコリド）、ポリ（メソ−ラクチド−ｃｏ−グリコリド）、ポリ（カプロラクトン）、ポリ（ヒドロキシバレレート）、ポリ（ヒドロキシブチレート）、ポリ（エチレングリコール−ｃｏ−ブチレンテレフタレート）等が挙げられる。
【００４３】
本発明の現在好ましいその他のポリマーとして、フルオロポリマー、例えばポリ（フッ化ビニリデン−ｃｏ−ヘキサフルオロプロピレン）等が挙げられる。用いる際には、現時点で好ましいポリ（フッ化ビニリデン−ｃｏ−ヘキサフルオロプロピレン）では、構成単位の重量対重量（ｗｔ／ｗｔ）の比は約８５：１５である。「構成単位」は、モノマーがポリマー内に現れたときのモノマーの組成を意味する。例えば、非限定的に、モノマーのアクリル酸、ＣＨ２＝ＣＨＣ（Ｏ）ＯＨの構成単位は、−ＣＨ２−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）Ｏ−である。現在好ましいポリ（フッ化ビニリデン−ｃｏ−ヘキサフルオロプロピレン）ポリマーの平均分子量は、約５０，０００〜約５００，０００ダルトンである。さらに、本明細書の薬物リザーバー層を形成するのに用いられるポリ（フッ化ビニリデン−ｃｏ−ヘキサフルオロプロピレン）ポリマーは半結晶性であるのが、現在のところ好ましい。ポリ（フッ化ビニリデン−ｃｏ−ヘキサフルオロプロピレン）薬物リザーバー層の現在好ましいコーティング厚は、約１μｍ〜約２０μｍである。
【００４４】
上記ポリマーの混合物及びコポリマーも利用可能であり、本発明の範囲内である。本明細書の開示に基づき、当業者は、植え込み型医療機器及び本発明のコーティング物で有用であり、植え込み型医療機器の製作が可能な材料を理解するであろう。
【００４５】
本明細書で用いる場合、「プライマー層」とは、デバイス本体の製造に用いられる材料に対して良好な接着特性を示し、またデバイス本体上にコーティングされる任意の材料に対しても良好な接着特性を示すポリマー又はポリマー混合物からなるコーティング物を意味する。したがって、プライマー層は、デバイス本体と、デバイス本体に付加される材料との間の中間層として機能し、したがって、デバイス本体に直接塗布される。プライマーの非限定的な例として、アクリレート及びメタクリレートポリマーが挙げられ、ポリ（ｎ−ブチルメタクリレート）が現在好ましいプライマーである。いくつかの追加のプライマーの例として、ポリ（エチレン−ｃｏ−ビニルアルコール）、ポリ（酢酸ビニル−ｃｏ−ビニルアルコール）、ポリ（メタクリレート）、ポリ（アクリレート）、ポリエチレンアミン、ポリアリルアミン、キトサン、ポリ（エチレン−ｃｏ−酢酸ビニル）、及びパリレン−Ｃが挙げられるが、但しこれらに限定されない。
【００４６】
本明細書で用いる場合、表示の基材が機器本体であろうと別の層であろうと、その「上部に配置される」層として記載される材料は、表示の基材の露出表面に直接塗布される材料からなるコーティング物を意味する。「露出した表面」とは、使用の際に身体組織又は体液と接触する機器の形状に関して、その表面の物理的箇所を問わず任意の表面を意味する。しかし、「上部に配置される」とは、ステント本体にすでに塗布済みの介在層上に層を塗布することを意味する場合もあり、この場合、この層は、介在層が存在しなかったならば、層が表示の基材の露出表面に塗布されるように塗布される。介在層の一例は、プライマー層である。
【００４７】
薬物リザーバー層の「上部」又は「下部」に配置するとは、期待されるように、外部環境を意味する。すなわち、薬物リザーバー層の下部に酸化防止層を配置するとは、薬物リザーバー層は酸化防止層と外部環境の間にあることを意味する。反対に、薬物リザーバー層の上部に酸化防止層を配置するとは、酸化防止層は、薬物リザーバー層と外部環境の間にあることを意味する。
【００４８】
本明細書で用いる場合、「酸化防止層」とは、薬学的に許容される酸化防止剤を含み、また酸化防止層には当初存在しない酸素感受性大環状トリエン活性薬剤を除く追加物質を含み得る材料の分離した層を意味する。「当初存在しない」とは、少なくとも植え込み型医療機器に酸化防止層を塗布する時に、酸化防止剤を含有する塗布対象組成物に大環状トリエンが存在しないことを意味する。
【００４９】
本明細書で用いる場合、「薬物リザーバー層」とは、治療薬がそのまま塗布された層、又は治療薬をポリマー三次元構造内に分散したポリマーを含む層として塗布された層のいずれかを意味する。ポリマー性薬物リザーバー層は、１つの機構又は別の機構、例えば非限定的に、溶出により又はポリマーが生体分解した結果として、治療物質が層から周辺環境に放出されるように設計される。薬物リザーバー層は、速度制御層としても機能する。酸化防止層に関して上記状況と反対に、薬物リザーバー層は、酸化防止剤を当初一切含有しない。上記の通り、「当初存在しない」とは、薬物リザーバー層を植え込み型医療機器に塗布する時に、大環状トリエンを含有する塗布対象組成物中に酸化防止剤が存在しないことを意味する。
【００５０】
本明細書で用いる場合、「トップコート層」とは、本発明の植え込み型医療機器が同機器上にポリマーの最外層を備えるように、同機器上部に配置されるポリマー層を意味し、すなわち機器が植え込まれる環境と直接接触する層である。トップコート層は、一般的に生分解性であり、その生体分解は、大環状トリエンが機器から放出される際の速度制御層としてもこの層が機能する場合には、比較的ゆっくりと生じてよく、また生体分解は、トップコート層が下部層のための保護層としてのみ機能する場合には、急速に生じてもよい。トップコート層は、身体が有する異物除去機構を伴う反応に関して、機器をより不活性にさせる適合性誘発性の層としても役立つ可能性がある。
【００５１】
本明細書で用いる場合、「バリア層」とは、介在バリア層がなかったとしたら隣接する層に移動し得る１つ又は複数の物質に対して実質的に不透過性のポリマー層を意味する。本発明の目的に照らせば、バリア層は、大環状トリエンを分解から保護するのに用いられる酸化防止剤に対して不透過性である。バリア層は、生物学的に安定であり得るが、また生分解性であってもよい。生物学的に安定なバリア層は、実質的に植え込み型医療機器の存続期間、その一部として不変のまま選択された物質に対して不透過性の状態に留まる。生分解性バリア層は、植え込み型医療機器が植え込まれたら、その露出表面が遭遇する生理学的環境の影響の下で分解するが、その生理学的環境には、より高い温度、酸性又は塩基性のｐＨ、及び官能基特異酵素、すなわち、官能基により互いに連結した基が分離するよう特定の官能基を分解する（dissemble）酵素が含まれ得るが、但しこれらに限定されない。薬物リザーバー層と酸化防止層の間、又はバリア層の上部若しくは下部に配置され得る層の間でバリア層を用いるのは任意選択的であり、大環状トリエンと保護性の酸化防止剤を互いに物理的に隔てた状態に保ちたい場合に採用され得る。
【００５２】
本明細書で用いる場合、薬学的に許容される酸化防止剤とは、酸化防止剤がすでに投与されている患者の生理学的健全性に悪影響を及ぼさず、また薬剤と酸素、又は酸素とその他の実体との反応により放出されるフリーラジカルとの反応による、治療薬に対する損傷を防止する能力を有する化学物質を意味する。本発明の目的に照らし、薬学的に許容される酸化防止剤は、ブチル化ヒドロキシトルエン、ブチル化ヒドロキシアニソール、ｔｅｒｔ−ブチルハイドロキノン、キノン、（Ｃ１〜Ｃ１２）アルキルガレート、レスベラトロール、抗酸化チオール、システイン、Ｎ−アセチルシステイン、ブシラミン、グルタチオン、７−ヒドロキシエチルルトシド、カルベジロール、ビタミンＣ、ビタミンＥ、α−トコフェロール、α−トコフェロール酢酸塩、リコペン、フラバノイド、カロテン、及びカロテノイドからなる群から採用され得る。
【００５３】
本明細書の方法で用いるのに現在好ましい酸化防止剤は、ブチル化ヒドロキシトルエン（ＢＨＴ）である。
【００５４】
本発明の酸化防止剤は、その総量が大環状トリエン活性薬剤の総量の約０．０１〜約５．０％で植え込み型医療機器に含まれ得る。酸化防止剤の総量は、植え込み型医療機器と関連した大環状トリエンの総量の約０．１〜約１．０％であるのが現時点で好ましい。酸化防止剤の総量は、機器と関連した大環状トリエンの総量の約０．２％であるのが現時点で最も好ましい。
【００５５】
本明細書で用いる場合、本発明の植え込み型医療機器上に大環状トリエン活性薬剤が配置される「雰囲気」とは、沈着が生ずる気体環境を意味する。本発明の目的に照らし、雰囲気は「不活性」であるべきであり、すなわち本発明の大環状トリエン活性薬剤とはそれ自体非反応性であり、大環状トリエンと反応し得るその他の物質、例えば酸素等を含んではならない。したがって、本発明の雰囲気として、非限定的に窒素、アルゴン、二酸化炭素、酸化エチレン等を含み得る。全体的な環境は「気体状」であると考えることができるが、「雰囲気」は、微粒化した粒状物質、例えば非限定的に、昇華ＢＨＴ及び蒸気等を含み得ることも許され、本発明の実施形態に該当する。特に、雰囲気は、酸化エチレン及び蒸気を含む可能性があり、昇華ＢＨＴと共に、システム全体を滅菌する働きを有する。
【００５６】
「脱酸素処理された」溶液は、実質的にすべての溶存酸素を除去するように処理される。かかる処理として、不活性気体、例えば窒素又はアルゴン等によるスパージング、加熱ステップ、好ましくは煮沸、又は溶液を任意選択的に冷却しながら減圧下に配置するステップが、非限定的に挙げられる。
【００５７】
本明細書で用いる場合、「治療剤」とは、治療上有効な量で疾患に罹患した患者に投与したときに、患者の健康及び健全性に対して治療上有益な効果を有する任意の物質を意味する。患者の健康及び健全性に対する治療上有益な効果として、（１）疾患の治療；（２）疾患進行の遅延；（３）疾患退化の実現；又は、（４）疾患の１つ又は複数の症状の緩和が挙げられるが、但しこれらに限定されない。本明細書で用いる場合、治療剤には、疾患に特に罹患しやすいことが既知の又は疑われる患者に予防上有効な量で投与したときに、患者の健康及び健全性に対して予防上有益な効果を有する任意の物質も含まれる。患者の健康及び健全性に対する予防上有益な効果には、（１）最初に、疾患の発症を予防する又は遅延させるステップ；（２）予防上有効な量で用いられる物質と同一の又は異なり得る物質を治療上有効な量で投与し、これにより退化レベルを達成されたら、疾患をかかる退化レベルに維持するステップ；又は（３）予防上有効な量で用いられる物質と同一の又は異なり得る物質を治療上有効な量で用いる一連の治療が完結した後に、疾患の再発を予防する又は遅延させるステップが含まれるが、但しこれらに限定されない。
【００５８】
「治療上有効な量」とは、患者の健康及び健全性に対して治癒的又は対症的であり得る有益な効果を、患者が罹患していることが既知又は疑われる疾患又は障害に関して有するような治療剤の量を意味する。治療上有効な量は、単回ボーラスとして、間欠ボーラスチャージとして、短期、中期、又は長期徐放型製剤として、又は任意のこれらの組み合わせとして投与され得る。本明細書で用いる場合、短期徐放型とは、約数時間〜約３日間にわたり治療上有効な量の治療剤を投与することを意味する。中期徐放型とは、約３日〜約１４日間にわたり治療上有効な量の治療剤を投与することを意味し、また長期徐放型は、約１４日間を超える任意の期間にわたり治療上有効な量を送達することを意味する。治療薬が植え込み型医療機器に存在すること又は本発明の方法で治療薬を使用することと関係して治療薬を参照する場合、それはいずれも治療上有効な量の当該治療薬を意味するものと理解される。
【００５９】
本発明の現在好ましい治療薬は、大環状トリエンである。本明細書で用いる場合、「大環状トリエン」とは、１２個以上の原子を含有し、環系内に少なくとも３つの共役二重結合を含む環状構造を有する化合物を一般的に意味する。特に、「大環状トリエン」とは、現時点では、シロリムスとして一般的に知られているラパマイシンそのもの、ゾタロリムス、エベロリムス、テムシロリムス、デフォロリムス、ミオリムス、及びノボリムスを含む、ラパマイシン及びその誘導体及び類似体を意味する。これらの化合物は、血管疾患を対象とする治療、例えばＰＴＣＡ、経皮経管血管形成術等を一般的に伴うような、内皮に損傷を受けた患者の治療に有用なｍＴＯＲ阻害薬にすべて該当するという点で、本明細書に記載するところの「活性薬剤」である。用語「治療薬」は「活性薬剤」と同義であり、両用語は、本開示及び添付の特許請求の範囲の目的に照らせば交換可能である。
【００６０】
大環状トリエンの中でも、エベロリムスが現在好ましい。
【００６１】
ラパマイシン大環状トリエンは、共役トリエン、すなわち第１と第２の間の一重結合、及び第２と第３の間の一重結合により共に連結した３つの二重結合の存在に起因して酸素感受性である。これを、本明細書では「酸素感受性大環状トリエン活性薬剤」と呼ぶ。必須でなくても、患者に投与される活性薬剤の組成及び量は、投与方法を問わず、正確に判明しているのが望ましいので、その投与前に活性薬剤に悪影響を及ぼすおそれのあるあらゆる機構をできるだけ上手く制御するのが非常に望ましい。化合物の酸化は、活性薬剤に対してかかる有害効果を多くの場合有し、管理されるべきである。ステント等の植え込み型医療機器を用いて本発明の大環状トリエン活性薬剤を送達する場合、この問題の解決策は、薬学的に許容される酸化防止化合物を機器に組み込むことによる。「薬学的に許容される」とは、本発明で有用な酸化防止剤は、ヒト用途にふさわしいと食品医薬品局により認められていることを意味する（米国ＦＤＡ；同等の海外政府機関が各国におけるかかる承認を管轄する）。もちろん、ヒト用途にふさわしいとＦＤＡにより将来的に認められる可能性がある酸化防止剤も、本発明の範囲に含まれるのは明白である。酸化防止剤は、ラジカル捕捉及び酸化促進金属種との錯体形成等のいくつかの周知の機構により大環状トリエンの酸化を抑える。本発明の植え込み型医療機器で使用するのに現在好ましい酸化防止剤であるＢＨＴは、前者のタイプに該当し、すなわちラジカル捕捉剤として機能する。
【００６２】
所望の場合には、本明細書の植え込み型医療機器上に、大環状トリエンと共に１つ又は複数の別の治療薬を含めることは全く可能であり、実際、本発明の態様でもある。他の薬剤（複数可）が酸素感受性でないことが公知の場合には、使用する酸化防止剤の量について、本明細書の開示に変更を加える必要はない。一方、任意の追加の治療薬が酸素感受性であることが公知の場合には、用いられる酸化防止剤の総量は、上記のように決定され得るが、但し大環状トリエンの総量＋任意のその他の酸素感受性治療薬（複数可）の量が計算で用いられる点を除く。
【００６３】
本発明で使用するのに適し得る他の治療薬の中でも、抗炎症化合物が現在のところ特に好ましい。本明細書に記載の大環状トリエン（複数可）と併用して利用可能である適する抗炎症剤として、非限定的にクロベタゾール、アルクロフェナク、アルクロメタゾンジプロピオネート、アルゲストンアセトニド、α−アミラーゼ、アムシナファル、アムシナフィド、アンフェナクナトリウム、塩酸アミプリロース、アナキンラ、アニロラク、アニトラザフェン、アパゾン、バルサラジド二ナトリウム、ベンダザック、ベノキサプロフェン、塩酸ベンジダミン、ブロメライン、ブロペラモール、ブデソニド、カルプロフェン、シクロプロフェン、シンタゾン、クリプロフェン、クロベタゾールプロピオネート、クロベタゾンブチレート、クロピラク、クロチカゾンプロピオネート、酢酸コルメタゾン、コルトドキソン、デフラザコート、デソニド、デスオキシメタゾン、デキサメタゾンジプロピオネート、ジクロフェナクカリウム、ジクロフェナクナトリウム、ジフロラゾン二酢酸エステル、ジフルミドンナトリウム、ジフルニサル、ジフルプレドナート、ジフタロン、ジメチルスルホキシド、ドロシノニド、エンドリソン、エンリモマブ、エノリカムナトリウム、エピリゾール、エトドラク、エトフェナメート、フェルビナク、フェナモール、フェンブフェン、フェンクロフェナク、フェンクロラク、フェンドサール、フェンピパロン、フェンチアザク、フラザロン、フルアザコルト、フルフェナム酸、フルミゾール、酢酸フルニソリド、フルニキシン、フルニキシンメグルミン、フルオコルチンブチル、酢酸フルオロメソロン、フルクァゾン、フルルビプロフェン、フルレトフェン、フルチカゾンプロピオネート、フラプロフェン、フロブフェン、ハルシノニド、ハロベタゾールプロピオネート、酢酸ハロプレドン、イブフェナク、イブプロフェン、イブプロフェンアルミニウム、イブプロフェンピコナール、イロニダプ、インドメタシン、インドメタシンナトリウム、インドプロフェン、インドキソール、イントラゾール、酢酸イソフルプレドン、イソキセパク、イソキシカム、ケトプロフェン、塩酸ロフェミゾール、ロモキシカム、ロテプレドノールエタボネート、メクロフェナメートナトリウム、メクロフェナム酸、メクロリゾンジブチレート、メフェナム酸、メサラミン、メセクラゾン、メチルプレドニソロンスレプタネート、モミフルメート（momiflumate）、ナブメトン、ナプロキセン、ナプロキセンナトリウム、ナプロキソール、ニマゾン、オルサラジンナトリウム、オルゴテイン、オルパノキシン、オキサプロジン、オキシフェンブタゾン、塩酸パラニリン、ペントサンポリ硫酸ナトリウム、フェンブタゾンナトリウムグリセレート、ピルフェニドン、ピロキシカム、ケイ皮酸ピロキシカム、ピロキシカムオラミン、ピルプロフェン、プレドナゼート、プリフェロン、プロドール酸、プロクァゾン、プロキサゾール、クエン酸プロキサゾール、リメキソロン、ロマザリット、サルコレクス、サルナセジン、サルサレート、塩化サングイナリウム、セクラゾン、セルメタシン、スドキシカム、スリンダク、スプロフェン、タルメタシン、タルニフルメート、タロサレート、テブフェロン、テニダプ、テニダプナトリウム、テノ��シカム、テシカム、テシミド、テトライダミン、チオピナク、ピバリン酸チクソコルトール、トルメチン、トルメチンナトリウム、トリクロニド、トリフルミデート、ジドメタシン、ゾメピラクナトリウム、アスピリン（アセチルサリチル酸）、サリチル酸、コルチコステロイド、グルココルチコイド、タクロリムス、ピメクロリムス、及びそのプロドラッグ、コドラッグ、及びこれらを組み合わせが挙げられる。
【００６４】
本明細書の方法で使用するのに適し得るその他の治療薬として、抗悪性腫瘍薬、抗有糸分裂薬、抗血小板薬、抗フィブリン（antifebrin）薬、抗トロンビン薬、細胞増殖抑制薬及び抗増殖薬が挙げられる。
【００６５】
抗悪性腫瘍薬又は抗有糸分裂薬として、パクリタキセル、ドセタキセル、メトトレキセート、アザチオプリン、ビンクリスチン、ビンブラスチン、フルオロウラシル、ドキソルビシン塩酸塩、及びマイトマイシンが非限定的に挙げられる。
【００６６】
抗血小板薬、抗凝固薬、抗フィブリン、及び抗トロンビンの薬剤として、ナトリウムヘパリン、低分子量ヘパリン、ヘパリン類似物質、ヒルジン、アルガトロバン、ホルスコリン、バピプロスト、プロスタサイクリン、プロスタサイクリンデキストラン、Ｄ−ｐｈｅ−ｐｒｏ−ａｒｇ−クロロメチルケトン、ジピリダモール、糖タンパク質ＩＩｂ／ＩＩＩａ血小板メンブレン受容体拮抗薬抗体、組換えヒルジン及びトロンビン、トロンビン阻害薬、例えばアンジオマックス（Ａｎｇｉｏｍａｘ）ａ等、カルシウムチャンネル遮断薬、例えばニフェジピン等、コルヒチン、魚油（ω３−脂肪酸）、ヒスタミン拮抗薬、ロバスタチン、モノクロナール抗体（例えば、血小板由来増殖因子（ＰＤＧＦ）受容体に対して特異的な抗体等）、ニトロプルシド、ホスホジエステラーゼ阻害薬、プロスタグランジン阻害薬、スラミン、セロトニン遮断薬、ステロイド、チオプロテアーゼ阻害薬、トリアゾロピリミジン（ＰＤＧＦ拮抗薬）、一酸化窒素又は一酸化窒素供与体、スーパーオキシドジスムターゼ、スーパーオキシドジスムターゼ模倣体、４−アミノ−２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−１−オキシル(４−アミノ−ＴＥＭＰＯ)、及びエストラジオールが、非限定的に挙げられる。
【００６７】
細胞増殖抑制又は抗増殖の薬剤として、アンジオペプチン、アンジオテンシン変換酵素阻害薬、例えばカプトプリル、シラザプリル、又はリシノプリル等、カルシウムチャンネル遮断薬、例えばニフェジピン等；コルヒチン、線維芽細胞増殖因子（ＦＧＦ）拮抗薬；魚油（ω−３−脂肪酸）；ヒスタミン拮抗薬；ロバスタチン、モノクロナール抗体、例えば非限定的に、血小板由来増殖因子（ＰＤＧＦ）受容体に対して特異的な抗体等；ニトロプルシド、ホスホジエステラーゼ阻害薬、プロスタグランジン阻害薬、スラミン、セロトニン遮断薬、ステロイド、チオプロテアーゼ阻害薬、トリアゾロピリミジン（ＰＤＧＦ拮抗薬）、及び一酸化窒素が、非限定的に挙げられる。
【００６８】
その他の有用であり得る治療薬として、α−インターフェロン、遺伝子組み換え上皮細胞、ＤＮＡ及びＲＮＡ核酸配列、アンチセンス分子、及びリボザイム、抗体、受容体リガンド、酵素、接着ペプチド、血液凝固因子、阻害薬又は血栓溶解薬、例えばストレプトキナーゼ及び組織プラスミノーゲン活性化剤等、免疫化用の抗原、ホルモン及び成長因子、オリゴヌクレオチド、レトロウイルスベクター；抗ウイルス薬；鎮痛薬；摂食障害薬；駆虫薬；抗関節炎薬、抗喘息薬；抗痙攣薬；抗うつ薬；抗利尿薬；止痢薬；抗ヒスタミン薬；抗偏頭痛製剤；抗嘔吐薬；抗パーキンソン病薬；鎮痒薬；抗精神病薬；解熱薬；鎮痙薬；抗コリン薬；交感神経模倣薬；キサンチン誘導体；カルシウムチャンネル遮断薬、ピンドロール等のベーター遮断薬、抗不整脈薬を含む循環器用製剤；降圧薬；利尿薬；大冠状動脈の薬剤を含む血管拡張薬；末梢及び脳の薬；中枢神経系刺激薬；鬱血除去薬を含む鎮咳及び感冒製剤；催眠薬；免疫抑制薬；骨格筋弛緩薬；副交感神経遮断薬；覚醒薬；鎮静薬；精神安定薬；天然又は遺伝子組み換えのリポタンパク質；及び再狭窄抑制薬が非限定的に挙げられる。
【００６９】
本発明の要素の現在好ましい組み合わせとして、植え込み型医療機器としてステント、大環状トリエンとしてエベロリムス、及び酸化防止剤としてＢＨＴが挙げられる。ステント上のエベロリムスの量は変動し得るが、かかる変動はいくつかの市販のエベロリムス含有ステントに基づき、当業者にとって周知である。ＢＨＴに関しては、ステント上に存在するエベロリムスの総量の約０．１％〜約０．５％、最も好ましくは約０．２％を占める総量でエベロリムスステント上に存在するのが好ましい。ＢＨＴは、いくつかの方法でステント上に組み込み可能である。例えば、非限定的に、ＢＨＴは、エベロリムス含有薬物リザーバー層以外の任意の層を形成するのに用いられるポリマーを含む溶媒中に溶解又は懸濁することにより単に含め得る。これは、例えばプライマー層、トップコート層、保護層、又は任意のこれらの組み合わせであり得る。或いは、ＢＨＴは、やはりエベロリムスを含む層以外の、ステントの任意の層に、昇華ＢＨＴを含む雰囲気から浸透可能である。一般的に、ＢＨＴ雰囲気が用いられる場合、ＢＨＴを浸透させる層は、本明細書の機器の露出した外部層であるのが好ましい。かかる層は、トップコート層、保護層、又は薬物リザーバー層そのもの以外の任意のその他の層であり得る。上記のように、昇華ＢＨＴの使用は、昇華ＢＨＴ単独の雰囲気、又は昇華ＢＨＴ、酸化エチレン、及び蒸気を含有する雰囲気にステントの層を曝露するステップを含むが、後者の２物質はステントを滅菌するために存在する。
【００７０】
ステント上に酸化防止層を形成するさらなる技法として、図１に示すようなステントクリンピング用具の使用が挙げられる。図１では、スライド式くさび型クリンパー１は、スライド可能なクリンピングくさび２とスライド可能なくさび２の内面４により規定される中心内腔３を備える。クリンピングくさび２の内面４は、所望の酸化防止剤５でコーティングされている。コーティング物は、当業者にとって公知の任意の手段により塗布可能であり、その最も単純な手段は、溶媒の迅速な蒸発を可能にする条件下で酸化防止剤を含有する溶媒をくさび２の表面に塗布することであるが、これにはくさびの加熱又は塗布を実施する一般的環境が非限定的に含まれ得る。ステント７の中心内腔６に挿入された送達カテーテル８を断面で示し、これは内腔３に挿入される。スライド可能なくさび２が回転すると、中心内腔３の直径が減少し、その結果、送達カテーテル上へのステント７のクリンピングを引き起こす。その結果、酸化防止剤５は、ステント７上に移動し、そしてステント７に予めコーティングされた材料９の層にそのまま留まる、又は内部に移動する。圧力単独で、酸化防止剤５がステント７に移動するための駆動力となり得る、又はクリンピングくさび２が、移動を促進するために加熱され得る。
【００７１】
本明細書の方法には、完成した植え込み型医療機器を遮光容器、すなわち少なくとも可視光及び紫外線が透過不可能な容器内に収納するステップも含まれ得る。したがって、薬物リザーバー層を本質的に取り巻く酸化防止剤は、酸素の存在に起因して形成されるラジカル、又は周囲の層から薬物リザーバー層内に侵入しようとするその他のラジカル種から大環状トリエンを保護するが、遮光容器を使用すれば、光と光感受性ラジカル形成種との相互作用により、ラジカルが形成され、薬物リザーバー層内に侵入する可能性が除去される。
【図１Ａ】
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【図１Ｂ】
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【国際調査報告】
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