(57)【要約】  本発明は、ヒト被験者を治療するのに効果的な、ある量のラキニモドをヒト被験者へ定期投与することを含んでなる、進行型の多発性硬化症に罹患したヒト被験を治療するための方法を提供する。本発明はまた、進行型の多発性硬化症に罹患したヒト被験を治療するのに用いるラキニモドも提供する。本発明はさらに、進行型の多発性硬化症を治療するための、効果的な量のラキニモドを含んでなる医薬組成物及びパッケージも提供する。
2016510343.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
進行型の多発性硬化症に罹患したヒト被験者を治療するための方法であって、前記ヒト被験者を治療するのに効果的な、ある量のラキニモドをヒト被験者に定期投与することを含んでなる方法。
【請求項２】
前記進行型の多発性硬化症は、一次進行型の多発性硬化症（ＰＰＭＳ）である、請求項１の方法。
【請求項３】
前記進行型の多発性硬化症は、進行寛解型多発性硬化症（ＰＲＭＳ）である、請求項１の方法。
【請求項４】
前記進行型の多発性硬化症は、二次進行型の多発性硬化症（ＳＰＭＳ）である、請求項１の方法。
【請求項５】
前記ヒト被験者は、再発型の多発性硬化症以外の、進行型の多発性硬化症に罹患している、請求項３又は４の方法。
【請求項６】
前記被験者は、ベースライン時に３．０−６．５の総合障害度評価尺度（ＥＤＳＳ）スコアを有する、請求項１−５の何れか１項の方法。
【請求項７】
被験者は、ベースライン時に５．５より大きい総合障害度評価尺度（ＥＤＳＳ）スコアを有する、請求項１−６の何れか１項の方法。
【請求項８】
前記進行型の多発性硬化症は、二次進行型の多発性硬化症（ＳＰＭＳ）であり、前記被験者はベースライン時に５．５より大きい総合障害度評価尺度（ＥＤＳＳ）スコアを有する、請求項１の方法。
【請求項９】
前記進行型の多発性硬化症は、一次進行型の多発性硬化症（ＰＰＭＳ）であり、前記被験者はベースライン時に３．０−６．５の総合障害度評価尺度（ＥＤＳＳ）スコアを有する、請求項１の方法。
【請求項１０】
前記被験者は、ベースライン時に≧２の錐体路機能系（ＦＳ）を有する、請求項１−９の何れか１項の方法。
【請求項１１】
前記ある量のラキニモドは、被験者における進行型の多発性硬化症の症状の進行を抑制するのに効果的である、請求項１−１０の何れか１項の方法。
【請求項１２】
前記ある量のラキニモドは、被験者における進行型の多発性硬化症の症状を減少するのに効果的である、請求項１−１０の何れか１項の方法。
【請求項１３】
前記症状は脳萎縮である、請求項１１及び１２の方法。
【請求項１４】
前記脳萎縮は、ベースラインからの脳容積における変化によって測定される、請求項１３の方法。
【請求項１５】
前記症状は認知機能障害である、請求項１１及び１２の方法。
【請求項１６】
前記認知機能は、被験者のＭＳにおける簡潔な国際的認知評価（ＢＩＣＡＭＳ）スコアによって測定される、請求項１５の方法。
【請求項１７】
前記症状は被験者の障害である、請求項１１及び１２の方法。
【請求項１８】
前記被験者の障害は、総合障害度評価尺度（ＥＤＳＳ）スコアによって測定される、請求項１７の方法。
【請求項１９】
前記ラキニモドは経口投与によって投与される、請求項１−１８の何れか１項の方法。
【請求項２０】
前記ラキニモドは毎日投与される、請求項１−１９の何れか１項の方法。
【請求項２１】
前記ラキニモドは１日１回よりも多く投与される、請求項１−１９の何れか１項の方法。
【請求項２２】
前記ラキニモドは１日１回よりも少なく投与される、請求項１−１９の何れか１項の方法。
【請求項２３】
投与される前記ラキニモドの量は、０．１−２．５ｍｇ／日である、請求項１−２２の何れか１項の方法。
【請求項２４】
投与される前記ラキニモドの量は、０．６−１．８ｍｇ／日である、請求項２３の方法。
【請求項２５】
投与される前記ラキニモドの量は、０．６ｍｇ／日、０．９ｍｇ／日、１．０ｍｇ／日、１．２ｍｇ／日、１．５ｍｇ／日、又は１．８ｍｇ／日である、請求項２４の方法。
【請求項２６】
前記定期投与は、少なくとも３カ月間継続する、請求項１−２５の何れか１項の方法。
【請求項２７】
前記定期投与は、少なくとも６カ月間継続する、請求項２６の方法。
【請求項２８】
前記定期投与は、少なくとも１５カ月継続する、請求項２７の方法。
【請求項２９】
前記ラキニモドは、ラキニモドナトリウムである、請求項１−２８の何れか１項の方法。
【請求項３０】
前記被験者は、ラキニモドの投与を受けていないヒト患者である、請求項１−２９の何れか１項の方法。
【請求項３１】
進行型の多発性硬化症に罹患したヒト被験を治療するのに用いるラキニモド。
【請求項３２】
進行型の多発性硬化症に罹患した被験者を治療するのに用いる、薬剤の製造のためのラキニモド。
【請求項３３】
進行型の多発性硬化症を治療するための、効果的な量のラキニモドを含有する医薬組成物。
【請求項３４】
進行型の多発性硬化症に罹患した被験者を治療するのに有用な単位剤形の医薬組成物であって、ある量のラキニモドを含んでなり、前記組成物中の該量のラキニモドは、前記組成物の一以上の前記単位剤形を前記被験者に投与したときに、前記被験者を治療するために効果的である医薬組成物。
【請求項３５】
ａ）ある量のラキニモドからなる医薬組成物、及び
ｂ）進行型の多発性硬化症に罹患した被験者を治療するための医薬組成物の使用のための説明書
を含んでなるパッケージ。
【請求項３６】
進行型の多発性硬化症に罹患した被験者に施すための、又は施すことにおいて使用するための治療パッケージであって、
ａ）１以上の単位用量であって、かかる各単位用量はある量のラキニモドを含有し、ここでの該ラキニモドの量は前記患者に投与したときに前記患者を治療するために有効である１以上の単位用量と、
ｂ）そのための仕上げられた医薬容器であって、該容器は前記単位用量または複数の単位用量を含有し、前記容器は更に、前記パッケージの使用を指示する容器またはラベルを含み、または具備した容器を含んでなる治療パッケージ。
【発明の詳細な説明】
【関連出願の相互参照】
【０００１】
本願は、２０１３年２月１５日に出願された米国仮出願番号６１／７６５，３９４、及び２０１３年１２月３日に出願された米国仮出願番号６１／９１１，１０６の優先権を主張するものであり、それぞれの全体の内容を、本明細書の一部として本願に援用する。
【０００２】
本出願の全体において、様々な文献が第一著者名、及び公開年によって参照される。これら文献の完全な書誌的事項は、特許請求の範囲直前の参考文献セクションに掲載される。引用される文書、及び刊行物の開示、及び参考文献セクションに記載のものは、本明細書中に記載した発明の発明時における技術の状況をより完全に記載するために、その全体を本明細書中の一部として援用する。
【背景】
【０００３】
＜多発性硬化症（ＭＳ）の形態＞
様々なＭＳ疾患のステージ、及び／又はタイプは、Ｍｕｌｔｉｐｌｅ  Ｓｃｌｅｒｏｓｉｓ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ（Ｄｕｎｔｉｚ，１９９９）に記載される。それらの病気の中で、再発寛解型多発性硬化症（ＲＲＭＳ）は、初期診断時における最も一般的な形態である。臨床的再発、又はＭＲＩによる新しい白質病変が無い場合、１０−２０年後、又は年齢中央値である３９．１歳後に、ＲＲＭＳを患う人々の約半数は、不可逆的神経障害を次第に累積する。このステージは、二次進行型ＭＳ（ＳＰＭＳ）として知られる。一方で、一次進行型ＭＳ（ＰＰＭＳ）の患者は、発病からの進行性の臨床的悪化を有する。ＰＰＭＳ及びＳＰＭＳは、最もありそうなミエリン鞘喪失により生じた損傷に対する酸化的ダメージの結果及び／又は増大した感受性の結果である顕在的炎症が無い場合には、軸索変性によって支配されると考えられる（Ｓｐａｉｎ  ２００９）。最後に、進行再発型ＭＳ（ＰＲＭＳ）は、４つの疾患経過の中では最もみられないものであり、ＭＳを有する人々の約５％程度において発生する。ＰＰＭＳを有するような人々と同様に、ＰＲＭＳ患者は、全くの初期から病気の進行を経験するが、彼らは（発作、又は増悪とも呼ばれる）偶発的な再発も経験する。なぜなら、ＰＲＭＳは発病から進行し、医師は当初それをＰＰＭＳとして診断する可能性があり、再発が起きた時に、その後ＰＲＭＳへ診断を変更するからである（米国多発性硬化症協会ウェブサイト）。
【０００４】
ＭＳの再発−寛解相における疾患機構を理解することにおいて、過去３０年に渡って大きな進歩がなされている。この知見は、重症度及び新規の脱髄性発現の頻度を減少する、効果的な抗炎症性及び免疫調節治療法を導いている。しかしながら、一度、患者がＭＳの進行ステージに入ると、治療法の選択肢は現在のところ、対症療法及び理学療法に限られる。この不満足な状況の理由は、進行型ＭＳを促進させる疾患機構が解決されないままであることと、このステージのＭＳを正確に再現する入手可能な動物モデルが現在はない、ということである（Ｌａｓｓｍａｎｎら，  ２０１２）。現在は、ＭＳの進行及び疾病重症度を減らすことができる、数多くの認可された疾患修飾性治療薬があり、それらの全てが再発寛解型ＭＳの治療に適応される。進行型の多発性硬化症に罹患した患者の治療については顕著な隔たりが存在する（Ｈｕｍｐｈｒｉｅｓ，  ２０１２）。
【０００５】
＜ラキニモド＞
ラキニモドは、多発性硬化症（ＭＳ）の治療のための経口製剤として提案されている、高い経口バイオアベイラビリティを有する新規の合成化合物である（Ｐｏｌｍａｎ，  ２００５；  Ｓａｎｄｂｅｒｇ−Ｗｏｌｌｈｅｉｍ，  ２００５）。ラキニモド及びそのナトリウム塩形態は、例えば、米国特許第６，０７７，８５１号明細書に記載される。
【０００６】
ラキニモドの作用機構は、完全には理解されていない。動物実験は、それが、Ｔｈ１（Ｔヘルパー１細胞、炎症誘発性サイトカインを生成する）から、抗炎症性プロファイルを伴ったＴｈ２（Ｔヘルパー２細胞、抗炎症性サイトカインを生成する）へのシフトを引き起こすことを示している（Ｙａｎｇ，  ２００４；  Ｂｒｕｃｋ，  ２０１１）。他の研究は（主に、ＮＦＫＢ経路を経て）、ラキニモドが、対応する抗炎症性経路及び抗原提供に関連する遺伝子の抑制を引き起すことを証明した（Ｇｕｒｅｖｉｃｈ，２０１０）。
【０００７】
ラキニモドは、再発寛解型多発性硬化症の患者の治療のための２つの第三相治験において、望ましい安全性及び認容性プロファイルを示した（Ｒｅｓｕｌｔｓ  ｏｆ  Ｐｈａｓｅ  ＩＩＩ  ＢＲＡＶＯ  Ｔｒｉａｌ  Ｒｅｉｎｆｏｒｃｅ  Ｕｎｉｑｕｅ  Ｐｒｏｆｉｌｅ  ｏｆ  Ｌａｑｕｉｎｉｍｏｄ  ｆｏｒ  Ｍｕｌｔｉｐｌｅ  Ｓｃｌｅｒｏｓｉｓ  Ｔｒｅａｔｍｅｎｔ；  Ｔｅｖａ  Ｐｈａｒｍａ，  Ａｃｔｉｖｅ  Ｂｉｏｔｅｃｈ  Ｐｏｓｔ  Ｐｏｓｉｔｉｖｅ  Ｌａｑｕｉｎｉｍｏｄ  Ｐｈａｓｅ  ３  ＡＬＬＥＧＲＯ  Ｒｅｓｕｌｔｓ）。
【発明の概要】
【０００８】
再発寛解型の多発性硬化症の患者における有用性を示している多くの治療法は、進行型の多発性硬化症における臨床的有効性を証明できていない（Ｈｕｍｐｈｒｉｅｓ，  ２０１２；  Ｗｏｌｉｎｓｋｙら  ２００７；  Ｒｉｃｅら  ２０００；  Ｈａｗｋｅｒら  ２００９；  Ｌａ  Ｍａｎｔｉａら  ２０１２）。本発明者は、驚くべきことに、ラキニモドが進行型の多発性硬化症に罹患た患者を治療するのに効果的であることを発見している。
【０００９】
本発明は、進行型の多発性硬化症に罹患したヒト被験者を治療するための方法であって、前記ヒト被験者を治療するのに効果的な、ある量のラキニモドをヒト被験者に定期投与することを含んでなる方法を提供する。
【００１０】
本発明はまた、進行型の多発性硬化症に罹患したヒト被験者を治療するのに用いるラキニモドも提供する。
【００１１】
本発明はまた、進行型の多発性硬化症に罹患した被験者を治療するための薬剤の製造に用いるラキニモドも提供する。
【００１２】
本発明はまた、進行型の多発性硬化症を治療するための、効果的な量のラキニモドからなる医薬組成物も提供する。
【００１３】
本発明はまた、進行型の多発性硬化症に罹患した被験者を治療するのに有用な単位剤形の医薬組成物であって、ある量のラキニモドを含んでなり、前記組成物中の該量のラキニモドは、前記組成物の一以上の前記単位剤形を前記被験者に投与したときに、前記被験者を治療するために効果的である医薬組成物も提供する。
【００１４】
本発明はまた、ａ）ある量のラキニモドを含有する医薬組成物、及びｂ）進行型の多発性硬化症に罹患した被験者を治療するための前記医薬組成物の使用のための説明書を含んでなるパッケージも提供する。
【００１５】
本発明はまた、進行型の多発性硬化症に罹患した被験者に施すための、又は施すことにおいて使用するための治療パッケージであって、ａ）１以上の単位用量であって、かかる各単位用量はある量のラキニモドを含有し、ここでの該ラキニモドの量は前記患者に投与したときに前記患者を治療するために有効である１以上の単位用量と、ｂ）そのための仕上げられた医薬容器であって、該容器は前記単位用量または複数の単位用量を含有し、前記容器は更に、前記パッケージの使用を指示する容器またはラベルを含み、または具備した容器を含んでなる治療パッケージも提供する。
【図面の簡単な説明】
【００１６】
【図１】経時的な、様々な型の多発性硬化症の障害進行を示す。
【発明の詳細な説明】
【００１７】
本発明は、ヒト被験者を治療するのに効果的な、ある量のラキニモドをヒト被験者へ定期投与することからなる、進行型の多発性硬化症に罹患したヒト被験を治療するための方法を提供する。
【００１８】
１つの実施形態において、前記進行型の多発性硬化症は、一次進行型の多発性硬化症（ＰＰＭＳ）である。他の実施形態において、前記進行型の多発性硬化症は、進行寛解型の多発性硬化症（ＰＲＭＳ）である。他の実施形態において、前記進行型の多発性硬化症は、二次進行型の多発性硬化症（ＳＰＭＳ）である。他の実施形態において、前記ヒト被験者は、再発型の多発性硬化症以外の、進行型の多発性硬化症に罹患している。
【００１９】
１つの実施形態において、前記被験者は、ベースライン時に３．０−６．５の総合障害度評価尺度（ＥＤＳＳ）スコアを有する。他の実施形態において、前記被験者は、ベースライン時に５．５より大きい総合障害度評価尺度（ＥＤＳＳ）スコアを有する。さらに他の実施形態において、前記被験者は、ベースライン時に≧２の錐体路機能系（ＦＳ）スコアを有する。
【００２０】
１つの実施形態において、前記進行型の多発性硬化症は、二次進行型の多発性硬化症（ＳＰＭＳ）であり、前記被験者はベースライン時に５．５より大きい総合障害度評価尺度（ＥＤＳＳ）スコアを有する。他の実施形態において、前記進行型の多発性硬化症は、一次進行型の多発性硬化症（ＰＰＭＳ）であり、前記被験者はベースライン時に３．０−６．５の総合障害度評価尺度（ＥＤＳＳ）スコアを有する。
【００２１】
１つの実施形態において、ある量のラキニモドは、前記被験者における進行型の多発性硬化症の症状の進行を抑制するのに効果的である。他の実施形態において、ある量のラキニモドは、前記被験者における進行型の多発性硬化症の症状を減少するのに効果的である。
【００２２】
１つの実施形態において、前記症状は脳萎縮である。他の実施形態において、該脳萎縮は、ベースラインからの脳容積における変化によって測定される。
【００２３】
１つの実施形態において、前記症状は認知機能障害である。他の実施形態において、該認知機能は、前記被験者のＭＳにおける簡潔な国際的認知評価（ＢＩＣＡＭＳ）スコアによって測定される。
【００２４】
１つの実施形態において、前記症状は前記被験者の障害である。他の実施形態において、該被験者の障害は、総合障害度評価尺度（ＥＤＳＳ）スコアによって測定される。
【００２５】
１つの実施形態において、ラキニモドは経口投与によって投与される。他の実施形態において、ラキニモドは毎日投与される。他の実施形態において、ラキニモドは１日１回よりも多く投与される。さらに他の実施形態において、ラキニモドは１日１回よりも少なく投与される。
【００２６】
本発明の１つの実施形態において、投与される前記ラキニモド量は、０．５−６．０ｍｇ／日である。他の実施形態において、投与される前記ラキニモド量は、０．１−２．５ｍｇ／日である。他の実施形態において、投与される前記ラキニモド量は、０．２５−２．０ｍｇ／日である。他の実施形態において、投与される前記ラキニモド量は、０．３−０．９ｍｇ／日である。他の実施形態において、投与される前記ラキニモド量は、０．５−１．２ｍｇ／日である。さらに他の実施形態において、投与される前記ラキニモド量は、０．６−１．８ｍｇ／日である。
【００２７】
本発明の１つの実施形態において、投与される前記ラキニモド量は、０．２５ｍｇ／日である。他の実施形態において、投与される前記ラキニモド量は、０．３ｍｇ／日である。他の実施形態において、投与される前記ラキニモド量は、０．５ｍｇ／日である。他の実施形態において、投与される前記ラキニモド量は、０．６ｍｇ／日である。他の実施形態において、投与される前記ラキニモド量は、０．９ｍｇ／日である。他の実施形態において、投与される前記ラキニモド量は、１．０ｍｇ／日である。他の実施形態において、投与される前記ラキニモド量は、１．２ｍｇ／日である。他の実施形態において、投与される前記ラキニモド量は、１．５ｍｇ／日である。他の実施形態において、投与される前記ラキニモド量は、１．８ｍｇ／日である。他の実施形態において、投与される前記ラキニモド量は、２．０ｍｇ／日である。他の実施形態において、投与される前記ラキニモド量は、２．５ｍｇ／日である。さらに他の実施形態において、投与されるラキニモドの前記量は、概ね上記開示した量である。
【００２８】
本発明の１つの実施形態において、前記定期投与は、少なくとも１週間継続する。他の実施形態において、前記定期投与は、少なくとも２週間継続する。他の実施形態において、前記定期投与は、少なくとも３週間継続する。他の実施形態において、前記定期投与は、少なくとも４週間継続する。他の実施形態において、前記定期投与は、少なくとも５週間継続する。他の実施形態において、前記定期投与は、少なくとも６週間継続する。他の実施形態において、前記定期投与は、少なくとも１２週間継続する。他の実施形態において、前記定期投与は、少なくとも２４週間継続する。他の実施形態において、前記定期投与は、少なくとも３カ月間継続する。他の実施形態において、前記定期投与は、少なくとも６カ月間継続する。さらに他の実施形態において、前記定期投与は、少なくとも１５カ月間継続する。
【００２９】
１つの実施形態において、前記ラキニモドは、ラキニモドナトリウムである。他の実施形態において、前記被験者は、ラキニモドの投与を受けていないヒト患者である。他の実施形態において、前記被験者は、多発性硬化症の治療を受けていないヒト患者である。他の実施形態において、前記被験者は、いかなる多発性硬化症の治療も受けていないヒト患者である。
【００３０】
本発明はまた、進行型の多発性硬化症に罹患したヒト被験を治療するのに用いるラキニモドも提供する。
【００３１】
本発明はまた、進行型の多発性硬化症に罹患した被験者を治療するための薬剤の製造に用いるラキニモドも提供する。
【００３２】
本発明はまた、進行型の多発性硬化症を治療するための、効果的な量のラキニモドからなる医薬組成物も提供する。
【００３３】
本発明はまた、進行型の多発性硬化症に罹患した被験者を治療するのに有用な単位剤形の医薬組成物であって、ある量のラキニモドを含んでなり、前記組成物中の該量のラキニモドは、前記組成物の一以上の前記単位剤形を前記被験者に投与したときに、前記被験者を治療するために効果的である医薬組成物も提供する。
【００３４】
本発明はまた、ａ）ある量のラキニモドを含有する医薬組成物、及びｂ）進行型の多発性硬化症に罹患した被験者を治療するための前記医薬組成物の使用のための説明書を含んでなるパッケージも提供する。
【００３５】
本発明はまた、進行型の多発性硬化症に罹患した被験者に施すための、又は施すことにおいて使用するための治療パッケージであって、ａ）１以上の単位用量であって、かかる各単位用量はある量のラキニモドを含有し、ここでの該ラキニモドの量は前記患者に投与したときに前記患者を治療するために有効である１以上の単位用量と、ｂ）そのための仕上げられた医薬容器であって、該容器は前記単位用量または複数の単位用量を含有し、前記容器は更に、前記パッケージの使用を指示する容器またはラベルを含み、または具備した容器を含んでなる治療パッケージも提供する
上記の実施形態について、本明細書中に開示された各実施形態は、他の開示された実施形態の各々に適用可能であることが意図される。加えて、医薬組成物及びパッケージの実施形態に列挙される構成要素は、本明細書中に記載される方法の実施形態に用いることができるし、逆の場合も同じである。
【００３６】
ラキニモド
ラキニモドの混合物、成分、及びその製造プロセスは、例えば、米国特許第６，０７７，８５１号明細書、米国特許第７，８８４，２０８号明細書、米国特許第７，９８９，４７３号明細書、米国特許第８，１７８，１２７号明細書、米国特許出願公開第２０１０−００５５０７２号、米国特許出願公開第２０１２−００１０２３８号、及び米国特許出願公開第２０１２−００１０２３９号に記載されており、その各々の全体を本明細書の一部として本願に援用する。
【００３７】
様々な病態を治療するためのラキニモドの使用、及び対応する投与量及び養生法は、米国特許第６，０７７，８５１号明細書（多発性硬化症、インスリン依存性糖尿病、全身性エリテマトーテス、リウマチ性関節炎、炎症性大腸炎、乾癬、炎症性呼吸器疾患、アテローム性動脈硬化症、発作、及びアルツハイマー病）、米国特許出願公開第２０１１−００２７２１９号（クローン病）、米国特許出願公開第２０１０−０３２２９００号（再発寛解型多発性硬化症）、米国特許出願公開第２０１１−００３４５０８号（脳由来神経栄養因子（ＢＤＮＦ）関連疾患）、米国特許出願公開第２０１１−０２１８１７９号（活動性ループス腎炎）、米国特許出願公開第２０１１−０２１８２０３号（リウマチ性関節炎）、米国特許出願公開第２０１１−０２１７２９５号（活動性ループス腎炎）、及び米国特許出願公開第２０１２−０１４２７３０号（ＭＳ患者における疲労減少、クオリティオブライフ改善、及び神経防護作用の提供）に記載され、その各々の全体を、本明細書の一部として本願に援用する。
【００３８】
本明細書中に使用されるラキニモドの薬学的に許容な塩は、リチウム、ナトリウム、カリウム、マグネシウム、カルシウム、マンガン、銅、亜鉛、アルミニウム、及び鉄を含む。ラキニモド塩の製剤、及びその調製のためのプロセスは、例えば、米国特許第７，５８９，２０８号明細書、及びＰＣＴ国際公開ＷＯ２００５／０７４８９９号に記載され、それらは本明細書の一部として本願に援用される。
【００３９】
ラキニモドは、対象とする投与の形態に関連し、従来の薬務に沿って適切に選択される適切な薬学的な希釈剤、増量剤、添加剤、又は担体（本明細書中では包括的に、薬学的に許容な担体と称する）と混合して投与可能である。その単位は、経口投与に適した形態であるだろう。ラキニモドは単独で投与されるが、一般的に薬学的に許容な担体を用いて混合され、錠剤、又はカプセルの形態、リポソーム、又は凝集粉として、共に投与される。適切な固体の担体の例は、ラクトース、スクロース、ゼラチン、及び寒天を含む。カプセル、又は錠剤は、容易に調剤可能で、容易に嚥下、又は噛むことができ、他の固体の形態は顆粒及び、原末を含む。
【００４０】
錠剤は、適切な結合剤、潤滑剤、崩壊剤（錠剤分解物質）、着色剤、香味剤、流動誘起剤、及び溶融剤を含んでもよい。例えば、単位用量の錠剤又はカプセルにおける経口投与のための活性な薬物成分は、ラクトース、ゼラチン、寒天、デンプン、スクロース、グルコース、メチルセルロース、第二リン酸カルシウム、硫酸カルシウム、マンニトール、ソルビトール、微結晶性セルロース、などのような、経口、無毒、薬学的に許容な不活性担体と、組み合わせ可能である。適切な結合剤は、デンプン、ゼラチン、例えばグルコース又はβラクトースのような天然の糖、コーンスターチ、例えばアカシア、トラガカント又はアルギン酸ナトリウムのような天然及び合成ガム、ポビドン、カルボキシメチルセルロース、ポリエチレングリコール、ワックスなどを含む。これらの剤形で用いられる潤滑油は、オレイン酸ナトリウム、ステアリン酸ナトリウム、安息香酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、塩化ナトリウム、ステアリン酸、フマル酸ステアリルナトリウム、タルクなどを含む。崩壊剤（錠剤崩壊物質）には、デンプン、メチルセルロース、寒天、ベントナイト、キサンタンガム、クロスカルメロースナトリウム、デンプングリコール酸ナトリウムなどが含まれるが、これらに限定されない。
【００４１】
技術の特定の例示、本発明の経口剤形の形態を製剤化するために使用し得る薬学的に許容な担体、及び添加剤は、例えば、米国特許第７，５８９，２０８号明細書、ＰＣＴ国際公開ＷＯ２００５／０７４８９９号、ＷＯ２００７／０４７８６３号、及び２００７／１４６２４８号に記載される。これら文献は全体として、本明細書の一部として本出願に援用される。
【００４２】
本発明において有用な剤形の形態を作るための一般的な手法、及び成分は、下記の参考文献：Ｍｏｄｅｒｎ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃｓ，  Ｃｈａｐｔｅｒｓ  ９  ａｎｄ  １０  （Ｂａｎｋｅｒ  ＆  Ｒｈｏｄｅｓ，  Ｅｄｉｔｏｒｓ，  １９７９）；  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｄｏｓａｇｅ  Ｆｏｒｍｓ：  Ｔａｂｌｅｔｓ  （Ｌｉｅｂｅｒｍａｎ  ｅｔ  ａｌ．，  １９８１）；  Ａｎｓｅｌ，  Ｉｎｔｒｏｄｕｃｔｉｏｎ  ｔｏ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｄｏｓａｇｅ  Ｆｏｒｍｓ  ２ｎｄ  Ｅｄｉｔｉｏｎ  （１９７６）；  Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，  １７ｔｈ  ｅｄ．  （Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏｍｐａｎｙ，  Ｅａｓｔｏｎ，  Ｐａ．，  １９８５）；  Ａｄｖａｎｃｅｓ  ｉｎ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ  （Ｄａｖｉｄ  Ｇａｎｄｅｒｔｏｎ，  Ｔｒｅｖｏｒ  Ｊｏｎｅｓ，  Ｅｄｓ．，  １９９２）；  Ａｄｖａｎｃｅｓ  ｉｎ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ  Ｖｏｌ  ７．  （Ｄａｖｉｄ  Ｇａｎｄｅｒｔｏｎ，  Ｔｒｅｖｏｒ  Ｊｏｎｅｓ，  Ｊａｍｅｓ  ＭｃＧｉｎｉｔｙ，  Ｅｄｓ．，  １９９５）；  Ａｑｕｅｏｕｓ  Ｐｏｌｙｍｅｒｉｃ  Ｃｏａｔｉｎｇｓ  ｆｏｒ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｄｏｓａｇｅ  Ｆｏｒｍｓ  （Ｄｒｕｇｓ  ａｎｄ  ｔｈｅ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，  Ｓｅｒｉｅｓ  ３６  （Ｊａｍｅｓ  ＭｃＧｉｎｉｔｙ，  Ｅｄ．，  １９８９）；  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｐａｒｔｉｃｕｌａｔｅ  Ｃａｒｒｉｅｒｓ：  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ  Ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ：  Ｄｒｕｇｓ  ａｎｄ  ｔｈｅ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，  Ｖｏｌ  ６１  （Ａｌａｉｎ  Ｒｏｌｌａｎｄ，  Ｅｄ．，  １９９３）；  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ  ｔｏ  ｔｈｅ  Ｇａｓｔｒｏｉｎｔｅｓｔｉｎａｌ  Ｔｒａｃｔ  （Ｅｌｌｉｓ  Ｈｏｒｗｏｏｄ  Ｂｏｏｋｓ  ｉｎ  ｔｈｅ  Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ．  Ｓｅｒｉｅｓ  ｉｎ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ；  Ｊ．  Ｇ．  Ｈａｒｄｙ，  Ｓ．  Ｓ．  Ｄａｖｉｓ，  Ｃｌｉｖｅ  Ｇ．  Ｗｉｌｓｏｎ，  Ｅｄｓ）．；  Ｍｏｄｅｒｎ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃｓ  Ｄｒｕｇｓ  ａｎｄ  ｔｈｅ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，  Ｖｏｌ．  ４０  （Ｇｉｌｂｅｒｔ  Ｓ．  Ｂａｎｋｅｒ，  Ｃｈｒｉｓｔｏｐｈｅｒ  Ｔ．  Ｒｈｏｄｅｓ，  Ｅｄｓ）に記載されている。これら文献は、その全体が本明細書の一部として本願に援用される。
【００４３】
ヒト被験者における進行型の多発性硬化症を治療するためのラキニモドの使用が開示される。
【００４４】
＜用語＞
本明細書中において使用されるとき、且つ特に指定の無い限り、各々の下記用語は下記の定義を有するものとする。
【００４５】
本明細書中において使用される際、「ラキニモド」はラキニモド酸、又は薬学的に許容なその塩を意味する。
【００４６】
本明細書中において使用される際、ミリグラムで測定されるラキニモドの「量」、又は「投与量」は、製剤の形態に関わらず、製剤中に存在しているラキニモド酸のミリグラムである。「投与量０．６ｍｇのラキニモド」は製剤の形態に関わらず、製剤に存在しているラキニモド酸の量が０．６ｍｇであることを意味する。従って、塩の形態、例えば、ラキニモドのナトリウム塩において、投与量０．６ｍｇのラキニモドを提供するのに必要な塩型の重量は、付加的な塩イオンの存在によって、０．６ｍｇ（例えば、０．６４ｍｇ）より多いであろう。
【００４７】
本明細書中において使用される際、数値又は範囲と関連する「約」は、明細書に記載され、または請求の範囲に記載される数値又は範囲の±１０％を意味する。
【００４８】
本明細書中において使用される際、ある量のラキニモドを参照するときの「効果的な」は、本発明の方法に用いられるときの妥当な利益／リスク比に釣り合った、過度の有害な副作用（毒性、炎症、又はアレルギー反応のような）を伴わずに目的の治療反応を与えるのに十分なラキニモドの量を言う。
【００４９】
本明細書中において使用される際、「再発型の多発性硬化症」は、再発によって特徴づけられる多発性硬化症の１つの形態を意味する。図１において確認される４つの型の多発性硬化症の中で、再発寛解型ＭＳ（ＲＲＭＳ）、進行再発型ＭＳ（ＰＲＭＳ）、及び二次進行型ＭＳ（ＳＰＭＳ）は、再発を経験し得る。「再発型の多発性硬化症」、又は「再発する多発性硬化症」からは、特徴的な再発又は寛解（病気の進行が起きない期間）の無い、初期から徐々に悪化する神経機能によって特徴づけられる一次進行型ＭＳ（ＰＰＭＳ）は排除される。
【００５０】
本明細書中において使用される際、病気、障害、又は病態「に罹患した被験者」とは、病気、障害、又は病態を有していると臨床的に診断されている被験者を意味する。例えば、「ＰＰＭＳに罹患した被験者」とは、ＰＰＭＳを有していると臨床的に診断されている被験者を意味する。ＰＰＭＳは、例えば、Ｒｅｖｉｓｅｄ  ＭｃＤｏｎａｌｄ  Ｃｒｉｔｅｒｉａ  （Ｐｏｌｍａｎ  ２０１１）によって定義されるようにして診断できる。
【００５１】
本明細書中において使用される際、「進行型の多発性硬化症」は、例えば障害進行、及び進行性の神経減少のような進行性の特徴によって特徴づけられる１つの形態の多発性硬化症を意味する。言い換えると、進行型の多発性硬化症は、寛解の欠如によって特徴づけられる。「進行型の多発性硬化症」からは、明確に定義される再発の後の寛解により特徴づけられる再発寛解型ＭＳ（ＲＲＭＳ）は排除される。
【００５２】
ＭＳにおいて識別される４つの疾病経過のうちで、ＰＲＭＳ及びＳＰＭＳは再発、及び進行性の両方の特徴を有し、そのために「進行型の多発性硬化症」、及び「再発型の多発性硬化症」の両方（図１参照）を有し得る。結果的に、「進行型の多発性硬化症」は、「再発型の多発性硬化症」でもあり得るし、逆の場合も同じである。
【００５３】
「総合障害度評価尺度」、又は「ＥＤＳＳ」は、多発性硬化症を有する人々の状態を標準化、及び分類するために頻繁に用いられる評価体系である。そのスコアは、通常の神経学的診察を表す０．０から、ＭＳが原因の死亡を表す１０．０までを変動する。そのスコアは、神経学的検査、及び体の機能を制御する中枢神経系の領域である機能系（ＦＳ）の診察に基づく。その機能系は、錐体（歩行能力）、小脳（調整）、脳幹（言語及び嚥下）、感覚（触覚、及び痛覚）、腸及び膀胱の機能、視覚、精神、及びその他（ＭＳが原因のその他の神経学的所見を含む）である（Ｋｕｒｔｚｋｅ  ＪＦ，１９８３）。
【００５４】
「被験者へ投与すること」、又は「（ヒト）被験者へ投与すること」は、病気、障害、又は疾患、例えば病態と関連する症状を軽減、治療、減少するための、被験者への医薬品、薬剤、又は治療薬の投与、投薬、又は使用を意味する。
【００５５】
本明細書中において使用される「治療」（又は治療する）は、例えば、病気又は障害の阻害、退行、もしくは、病気又は障害の停滞を誘導すること、又は病気もしくは障害の症状を減少、抑制、重症度を低減、除外又は実質的除外、もしくは改善することを包含する。
【００５６】
被験者における病気の合併症、又は病気の進行の「抑制」は、被験者における病気の進行、及び／又は病気の合併症を抑える又は減少することを意味する。
【００５７】
病気又は障害と関連する「症状」は、被験者が体感又は観察できるものに限られず、病気又は障害と関連する、何れかの臨床的又は試験的発現を含む。
【００５８】
本明細書中において使用される際、「ベースライン」時の被験者は、ラキニモドの定期投与を開始する前の被験者である。
【００５９】
本明細書中において使用される際、薬剤、又は治療に関して「投与を受けていない被験者」、又は「投与を受けていない患者」は、その被験者は以前に、投薬又は治療を受けていないことを意味する。
【００６０】
「薬学的に許容な担体」は、妥当な利益／リスク比に釣り合った、過度の有害な副作用（毒性、炎症、又はアレルギー反応のような）を伴わずに、ヒト及び／又は動物への使用に適している担体又は添加剤を意味する。それは、被験者に本化合物を送達するための薬学的に許容な溶剤、懸濁化剤、又はビヒクルであってもよい。
【００６１】
パラメータ範囲が与えられる場合、当該範囲内の全ての整数及びその十分の一もまた、本発明によって提供されることが理解される。例えば、「０．１−２．５ｍｇ／日」は、０．１ｍｇ／日、０．２、ｍｇ／日、０．３ｍｇ／日など、最大２．５ｍｇ／日までを含む。
【００６２】
本発明は、下記の実験の詳細の参照によってより良く理解されるであろうが、当業者は、詳細な具体的実験が、後述の特許請求の範囲においてより完全に記載される本発明の単なる例示であることを容易に理解するであろう。
【実験の詳細】
【００６３】
例１：臨床試験（第三相）−進行型の多発性硬化症における経口ラキニモドの評価
＜導入＞
再発寛解型多発性硬化症（ＲＲＭＳ）の患者におけるラキニモドの効果を試験する臨床試験は、ラキニモドが一貫して、障害のＥＤＳＳ進行を減少し、脳萎縮を減少し、組織構造保護を示唆する非従来型ＭＲＩ測定を増大したことを証明している。ラキニモドは、中枢神経系（ＣＮＳ）へ直接入り込み、末梢の免疫反応を明らかに伴わず、組織損傷の明確な経路に対する効果を有する、ということが現在分かっている。
【００６４】
進行型ＭＳは、一次進行型多発性硬化症（ＰＰＭＳ）、二次進行型多発性硬化症（ＳＰＭＳ）、及び進行再発型ＭＳ（ＰＲＭＳ）を含む。進行型の多発性硬化症の特徴は、ＥＤＳＳ障害の進行（臨床の）、軸索消失及び損傷、ニューロンの欠損（病理学）を伴う星状細胞及びミクログリア活性化を含む進行性である。
【００６５】
ＰＰＭＳは、発症から障害の段階的、継続的な発生によって特徴づけられる。ＰＰＭＳにおける再発、及びＭＲＩ  ＧｄＥ−Ｔ１活性は、ＲＲＭＳにおけるそれと比べると、相対的に低い。
【００６６】
ＳＰＭＳは、前ＲＲＭＳ患者によって経験される進行ステージの多発性硬化症であり、さらなる異種の徴候を有する。ＲＲＭＳのＳＰＭＳへの変換は、再発間のＥＤＳＳ疾病の一定の発生をたどる、早期の高い再発性に関連する。次に、（時々起り得るにも関わらず）再発は治まり、ＥＤＳＳの障害進行は徐々に継続する（例えば、重ね合わされた再発なしのＳＰＭＳ）。ＳＰＭＳは通常、遡及的に診断される。
【００６７】
現在、ＳＰＭＳ患者に対する治療選択肢には、強力な抗炎症薬（例えば、ミトキサントロン、タイサブリ（登録商標）、Ｇｉｌｅｎｙａ（登録商標））、ＩＦＮ‘ｓ（再発型のＭＳの治療に適応される）、ならびにテリフルノミド（Ａｕｂａｇｉｏ（登録商標））が含まれる。
【００６８】
＜治験期間＞
３−５年（２−４年の募集期間）
＜治験集団＞
一次進行型多発性硬化症（ＰＰＭＳ）、及び二次進行型多発性硬化症（ＳＰＭＳ）を含む進行型の多発性硬化症。
【００６９】
＜試験計画＞
適格な被験者は、下記の治療群の一つに無作為化される：
０．６ｍｇの群：０．６ｍｇのラキニモドを１日１回、経口投与する。  
０．９ｍｇの群：０．９ｍｇのラキニモドを１日１回、経口投与する。  
１．２ｍｇの群：１．２ｍｇのラキニモドを１日１回、経口投与する。  
１．８ｍｇの群：１．８ｍｇのラキニモドを１日１回、経口投与する。  
ラキニモドに対応するプラセボの群：１日１回投与される、ラキニモドに対応するプラセボ。
【００７０】
＜被験者／施設の数＞
約１４０−２４０の施設、及び約１３００−２３００の被験者。
【００７１】
＜算入／除外基準＞
算入基準
１．被験者は、２５−６５才でなければならない。  
２．一次進行型（ＭｃＤｏｎａｌｄに基づく）、進行再発型、又は二次進行型（臨床的定義，前一年において再発無し）の多発性硬化症の疾患経過の、確認され、実証された診断を有しなければならない。  
３．被験者は、３．０−６．５のＫｕｒｔｚｋｅ転換ＥＤＳＳスコアで通院しなければならない。  
４．被験者は、≧２の錘体路機能系（ＦＳ）スコアを有しなければならない。  
５．被験者は、特定時間の２５フィート歩行（Ｔ２５ＦＷ）スコアを有しなければならない。
【００７２】
除外基準
１．ＲＲＭＳ伴う被験者。  
２．病歴、理学的検査、ＥＣＧ、臨床検査試験又は胸部Ｘ線によって決定される、安全及び完全な試験の参加を妨げる臨床的に顕著な、又は不安定な医学的又は外科的な状態にある被験者。  
３．マンニトール、メグルミン、又はフマル酸ステアリルナトリウムへの過敏症のような、ラキニモドの投与を妨げるだろう既知の薬剤過敏症。
【００７３】
＜結果の測定＞
一次結果の測定
３月及び６月時に確認された障害進行
＜結果＞
本治験は、多発性硬化症の被験者におけるプラセボと比較した様々な毎日投与量のラキニモドの有効性を評価する。
【００７４】
０．６ｍｇ、０．９ｍｇ、１．２ｍｇ、及び１．８ｍｇのラキニモドの毎日経口投与は、プラセボを受けている対照群の患者と比較して、進行型の多発性硬化症に罹患する患者の身体障害の累積を減少する。
【００７５】
０．６ｍｇ、０．９ｍｇ、１．２ｍｇ、及び１．８ｍｇのラキニモドの毎日経口投与は、プラセボを受けている対照群の患者と比較して、ＰＰＭＳに罹患する患者の身体障害の累積を減少する。
【００７６】
０．６ｍｇ、０．９ｍｇ、１．２ｍｇ、及び１．８ｍｇのラキニモドの毎日経口投与は、プラセボを受けている対照群の患者と比較して、ＳＰＭＳに罹患する患者の身体障害の累積を減少する。
【００７７】
０．６ｍｇ、０．９ｍｇ、１．２ｍｇ、及び１．８ｍｇのラキニモドの毎日経口投与は、プラセボを受けている対照群の患者と比較して、ＰＲＭＳに罹患する患者の身体障害の累積を減少する。
【００７８】
０．６ｍｇ、０．９ｍｇ、１．２ｍｇ、及び１．８ｍｇのラキニモドの毎日経口投与は、ベースライン時の患者と比較して、進行型の多発性硬化症に罹患する患者の身体障害の累積を減少する。
【００７９】
０．６ｍｇ、０．９ｍｇ、１．２ｍｇ、及び１．８ｍｇのラキニモドの毎日経口投与は、ベースライン時の患者と比較して、ＰＰＭＳに罹患する患者の身体障害の累積を減少する。
【００８０】
０．６ｍｇ、０．９ｍｇ、１．２ｍｇ、及び１．８ｍｇのラキニモドの毎日経口投与は、ベースライン時の患者と比較して、ＳＰＭＳに罹患する患者の身体障害の累積を減少する。
【００８１】
０．６ｍｇ、０．９ｍｇ、１．２ｍｇ、及び１．８ｍｇのラキニモドの毎日経口投与は、ベースライン時の患者と比較して、ＰＲＭＳに罹患する患者の身体障害の累積を減少する。
【００８２】
例２：臨床試験（第二相）−一次進行型多発性硬化症（ＰＰＭＳ）の被験者におけるラキニモドの投与
本研究は、ＰＰＭＳ被験者におけるプラセボと比較して、毎日経口投与量のラキニモド（０．６ｍｇ、１．０ｍｇ、又は１．５ｍｇ）の有効性、安全性、及び耐容性を評価する。
【００８３】
＜研究期間＞
スクリーニング期間：最長１月
治療期間：少なくとも１５月
治験終了後の３カ月、被験者は、毎日のラキニモドによる治療を継続する延長期間を開始する機会を提供される。
【００８４】
＜治験集団＞
一次進行型多発性硬化症を伴う被験者（治験群につき約１２５の被験者を伴う、約１２０の施設に約５００の被験者）
＜治験の製剤経路、及び剤形＞
０．６ｍｇの群：１日１回経口投与される、０．６ｍｇのラキニモドを含む一つのカプセル、及び対応するプラセボを含む他の二つ。
【００８５】
１．０ｍｇの群：１日１回経口投与される、０．５ｍｇのラキニモドを含む二つのカプセル、及び対応するプラセボを含むもう一つ。
【００８６】
１．５ｍｇの群：１日１回経口投与される、０．５ｍｇのラキニモドを含む三つのカプセル。
【００８７】
プラセボの群：１日１回経口投与される、（０．５／０．６ｍｇに対応する）プラセボを含む三つのカプセル。
【００８８】
＜治験計画＞
これは、ＰＰＭＳ被験者における、毎日経口投与のラキニモド（．６ｍｇ、１．０ｍｇ、又は１．５ｍｇ）の有効性、安全性、及び耐容性を評価するための、多国間、多施設、無作為化、二重盲検、並行群、プラセボ制御の治験である。
【００８９】
適格な被験者は、下記の治療群の一つへ、１：１：１：１の割合で無作為化された。
【００９０】
１．ラキニモド０．６ｍｇ
２．ラキニモド１．０ｍｇ
３．ラキニモド１．５ｍｇ
４．対応するプラセボ
１２月訪問の完了前に治験薬を用いる治療を中断した被験者は、早期治療中断（ＥＴＤ）被験者と考察される。ＥＴＤ被験者は、予定された訪問（１２月まで）に従って、追跡調査を続ける。何らかの理由で、追跡調査が完了しない被験者は、早期治療中断（ＥＴＤ）被験者と考察される。
【００９１】
被験者は、下記の治験訪問：スクリーニング訪問（−１月）、ベースライン訪問（０月）、及び１、２、３、６、９、１２月、及び治験終了まで３月毎、を有する。
【００９２】
下記の評価は、特定の時点で実施される：
１．バイタルサインは、各試験の訪問時に測定される。
【００９３】
２．理学的検査は、−１、０、１、３、６月、及びその後のＥＴＤ（該当する場合）、治験終了まで６月毎に実施される。
【００９４】
３．下記の安全性の臨床検査試験が行われる：
ａ．全ての予定された訪問時の差次的な全血球計算値（ＣＢＣ）。
【００９５】
ｂ．全ての予定された訪問時における血清化学（電解質、肝臓酵素、尿素、クレアチニン、グルコース、総タンパク、アルブミン、直接及び総ビリルビン、クレアチンホスホキナーゼ（ＣＰＫ）、血清の従来のＣ−反応性タンパク（ＣＲＰ）、フィブリノゲン、及び膵アミラーゼを含む）。スクリーニング時、及びＭＲＩスキャン前の算出される糸球体ろ過量（ＧＦＲ）。
【００９６】
ｃ．ベースライン（０月）、及び完了／ＥＴＤまでの１２月毎における、脂質プロファイル（総コレステロール、ＨＤＬ、ＬＤＬ、トリグリセリド）。
【００９７】
ｄ．ベースライン（０月）、６月、及び完了／ＥＴＤまでの１２月毎における、血清ＴＳＨ、Ｔ３、及び遊離Ｔ４。
【００９８】
ｅ．スクリーニング訪問時の尿検査。
【００９９】
ｆ．妊娠の可能性がある女性における血清のヒト胎盤性性腺刺激ホルモンβ（β−ｈＣＧ）は、各々の予定された治験訪問時に実施される。
【０１００】
ｇ．尿β−ｈＣＧ検査は、ベースライン（０月）、その後の各々の予定された治験訪問時に、妊娠の可能性がある女性において実施される。
【０１０１】
ｈ．３月の訪問後に開始されるβ−ｈＣＧ検査は、妊娠の可能性がある女性において、２８（±２）日毎に実施される。妊娠が疑われる場合、治験薬は中断される。
【０１０２】
４．ベースライン訪問時における、Ｂ及びＣ型肝炎ウイルスのための血清学的分析のための追加血液。
【０１０３】
５．薬物動態学的（ＰＫ）治験：ラキニモドの血漿中濃度の分析のための血液サンプルは、１、２、３、６、及び１２月時に採取される。
【０１０４】
６．ラキニモドを用いる治療に対する免疫学的反応、及び作用の潜在的な機構のさらなる調査−ラキニモドを用いる治療に対する免疫学的反応のための血液サンプルは、０、１、３、及び１２月時に採取される。
【０１０５】
７．ＥＣＧは、−１（スクリーニング）、０（ベースライン、１０分間隔で３回記録、最初の服用前）、１、２、３、６、１２月、及び完了／ＥＴＤまでの１２月毎に実施される。
【０１０６】
８．胸部Ｘ線は、（スクリーニング訪問前の６月以内に実施されていない場合、）−１月時に実施される。
【０１０７】
９．有害事象（ＡＥｓ）は、治験をとおしてモニターされる。
【０１０８】
１０．併用薬は、治験をとおしてモニターされる。
【０１０９】
１１．全被験者−０（ベースライン前の１４−７日）、及び１２月時における、ガドリニウムを用いる従来のＭＲＩスキャン。ＥＴＤ、又は完了の場合、前３月以内にＭＲＩ検査が無いという条件で、追加のＭＲＩが実施される。
【０１１０】
１２．ステロイド治療の場合、ＭＲＩ検査はそのような治療の前に実施されるか、又はステロイドクールの完了から最低でも１４日ではあるが、２８日を超えないことが許容され、延期される。
【０１１１】
１３．全被験者−０（ベースライン）、又は１２月、又はＥＴＤ（該当する場合）時に、全体の脳容積、索状組織の萎縮、視床の萎縮、皮質萎縮、及び白質（ＷＭ）萎縮を測定するための、脳、及び頸髄の３Ｄ  Ｔ１−ｗ取得を含むＭＲＩ。
【０１１２】
１４．総合障害度評価尺度（ＥＤＳＳ）、時限式の２５フィート歩行（Ｔ２５ＦＷ）／９−ホールペッグ検査（９ＨＰＧ）、移動指標（ＡＩ）、機能系（ＦＳ）を含む神経学的評価は、２５フィート歩行
−１、０月、ＥＴＤ訪問（該当する場合）及び完了訪問までのその後の３月毎に実施される。
【０１１３】
１５．ＳＤＭＴを含む、ＭＳにおける簡潔な国際的認知評価（ＢＩＣＡＭＳ）は、０月、及び完了／ＥＴＤまでの１２月毎に評価される。
【０１１４】
１６．低コントラスト視力（ＬＣＶＡ）は、０、６、及び１２月時に評価される。
【０１１５】
１７．一般的健康状態は、０月、及び完了／ＥＴＤまでの１２月毎のＥｕｒｏＱｏＬ（ＥＱ５Ｄ）の調査票によって評価される。
【０１１６】
１８．クオリティオブライフは、０、及び１２月時の、簡易型の一般的な健康調査（ＳＦ−３６）の被験者報告による調査票によって評価される。
【０１１７】
１９．治験をとおして発生する再発は、確認され／モニターされる。
【０１１８】
再発治療：
再発のための認可された治療は、静脈注射のメチルプレニゾロン、１ｇｒ／日を最大５連続日までである。
【０１１９】
補助的研究：
１．脳せき髄液（ＣＳＦ）評価−ＣＳＦは、０月（ベースライン）、及び１２月時に、全被験者から採取される。
【０１２０】
２．薬理ゲノム学（ＰＧｘ）、及び生物マーカーの評価：ＰＧｘ分析のための血液サンプル（ＤＮＡ、及びＲＮＡ）は、全被験者からベースライン時に（又は、もし可能でないなら、次回の可能な訪問時に）採取された。本治験の目的は、遺伝的多型の可能な関連分析、及び／又はプラセボと比較して、ラキニモド投与に対する臨床的、又は疑似臨床的（ＭＲＩ）治療に対する反応を伴う遺伝子発現のためのＤＮＡ、及びＲＮＡサンプルを採取、及び保管することである。加えて、これらのデータは、研究の間に起こり得る潜在的な安全シグナルを評価するために用いられる。
【０１２１】
３．磁化移動（ＭＴ）（選ばれた施設）は、０月（ベースライン）、１２、及びＥＴＤ（該当する場合）の全被験者において評価された。
【０１２２】
４．光コヒーレンストモグラフィー（ＯＣＴ）評価（選ばれた施設）は、網膜神経繊維束の厚さ（ＲＮＦＬＴ）を評価するために、０月、１２、及びＥＴＤ（該当する場合）の全被験者において実施された。
【０１２３】
＜算入／除外基準＞
算入基準：
１．被験者は、Ｒｅｖｉｓｅｄ  ＭｃＤｏｎａｌｄ  ｃｒｉｔｅｒｉａ（Ｐｏｌｍａｎ  ２０１１）が定義するような、確認され、実証されるＰＰＭＳ診断を有しなければならない。
【０１２４】
２．被験者は、脳のＭＲＩ、及び頸髄のＭＲＩの何れか、又は両方におけるＰＰＭＳと一致する病変を有しなければならない。
【０１２５】
３．被験者は、スクリーニング、及び無作為化訪問の両方を包含し、３−６．５のＫｕｒｔｚｋｅのＥＤＳＳスコアを有しなければならない。
【０１２６】
４．被験者は、無作為化より前の２年以内の（遡及的、又は予め決定された）臨床的障害の進行の証拠を有しなければならない。
【０１２７】
５．被験者は、ピラミッド型のシステムにおける≧２の機能系スケールスコア、又は下肢の機能障害が原因の歩行障害を有しなければならない。
【０１２８】
６．被験者は、包括的に、２５から５５の年齢の間でなければならない。
【０１２９】
７．被験者は、治験に入る前にインフォームドコンセントに署名、及び日付を入れることができなければならない。
【０１３０】
８．被験者は、治験期間のプロトコルの要求事項に進んで、且つ従うことができなければならない。
【０１３１】
９．妊娠している可能性がある女性は、投与された最後の投薬治療後の３０日まで、許容される産児制限の方法を行わなければならない。［本治験の許容される方法は含む。：外科的な滅菌法、子宮内装置、バリア法（殺精子剤を伴うコンドーム、又はペッサリー）。産児制限のホルモン法（例えば、経口避妊薬、避妊パッチ、長時間作用性注射用避妊薬）は認可されるが、コンドーム、又は避妊具を伴わなければならない。］
除外基準：
１．視神経炎の何れかの発現を包含する、ＭＳ増悪／発作の病歴を伴う被験者。
【０１３２】
２．ＰＰＭＳ以外の進行型の神経障害。
【０１３３】
３．頸髄圧迫の存在を示す何れかのＭＲＩ記録。
【０１３４】
４．臨床的徴候、及び症状を説明し得る、（ＰＰＭＳにおいて非典型的な病変を含む）その他のＭＲＩ所見。
【０１３５】
５．ビタミンＢ１２欠乏の関連する病歴。
【０１３６】
６．陽性のヒトＴ−リンパ球向性ウイルスのＩ＆ＩＩ型（ＨＴＬＶ−Ｉ／ＩＩ）の血清学。
【０１３７】
７．実験又は試験薬の使用、及び／又は無作為化前の６月以内の、薬の臨床的治験への参加。
【０１３８】
８．ベースラインより前の６月以内のシクロホスファミド、及びアザチオプリンを含む、 免疫抑制剤又は細胞毒性薬の使用。
【０１３９】
９．無作為化より前の２月以内の、フィンゴリモド（Ｇｉｌｅｎｙａ（登録商標））、フマル酸ジメチル（Ｔｅｃｆｉｄｅｒａ（登録商標））、テリフルノミド（Ａｕｂａｇｉｏ（登録商標））、酢酸ガラティラメル（コパキソン（登録商標））、（１ａ、又は１ｂの一方の）インターフェロン−β、又は静脈注射用免疫グロブリン（ＩＶＩＧ）を用いる以前の治療。
【０１４０】
１０．有効な洗浄を実施していない場合、無作為化より前の２年以内のテリフルノミド（Ａｕｂａｇｉｏ（登録商標））を用いる以前の治療。
【０１４１】
１１．これまでのモノクローナル抗体の先使用、除いては：
・ナタリズマブ（タイサブリ（登録商標））、無作為化より前の６月以上に与えられる場合、被験者は、スクリーニング時のジョンカニンガム（ＪＣ）ウイルス抗体検査で陰性である。
【０１４２】
・リツキシマブ、オクレリズマブ、又はオファツマブの以前の使用、Ｂ細胞数（ＣＤ１９）が、８０ｃｅｌｌｓ／μｌより高い場合。
【０１４３】
スクリーニングより前の５年以内のミトキサントロン（ノバントロン）の使用。スクリーニング前の＞５年より前のミトキサントロン（ノバントロン）の使用は、全体の寿命の最大量を超過しない、通常の駆出率である被験者において認可される。
【０１４４】
１３．ラキニモドの以前の使用。
【０１４５】
１４．ベースラインより前の２月以内の、慢性の（３０をこえる連続日、又は毎月の投薬、例えば、ＭＳ疾患の変異の特性を伴う）、全身性（ＩＶ、ＩＭ、又はＰＯ）コルチコステロイド治療。
【０１４６】
１５．クラドリビン、又はアレムツズマブ（Ｌｅｍｔｒａｄａ）の以前の使用。
【０１４７】
１６．以前の全身放射線照射、又は全身リンパ節放射線照射。
【０１４８】
１７．以前の幹細胞治療、自己骨髄移植、又は同種骨髄移植。
【０１４９】
１８．無作為化より前の２週以内での、ＣＹＰ３Ａ４の中程度／強力な阻害物質の使用。
【０１５０】
１９．無作為化より前の２週以内でのＣＹＰ３Ａ４の誘導物質の使用。
【０１５１】
２０．妊娠、又は母乳栄養。
【０１５２】
２１．スクリーニング時の、ＡＬＴ、又はＡＳＴの何れかの≧３ｘＵＬＮ以上である血清濃度。
【０１５３】
２２．スクリーニング時の、≧２ｘＵＬＮである血清の直接型ビリルビン。
【０１５４】
２３．病歴、理学的検査、ＥＣＧ、試験的検査、又は胸部Ｘ線によって決定される、安全且つ完全な検査の参加を妨げる臨床的顕著、又は不安定な医学的、又は外科的な状態の被験者。その様な状態は含み得る：
・無作為化より前の過去６月の間に起きた、主要な心血管系イベント（例えば、心筋梗塞、急性冠症候群、非代償性うっ血性心不全、肺塞栓、冠動脈再かん流）。  
・何れかの急性肺障害。  
・治験における被験者の参加を脅かし得るＭＳ以外のＣＮＳ障害、ベースラインＭＲＩによって証明される、そのような障害を包含する。  
・治験薬の吸収に影響し得る胃腸障害。  
・腎疾患。  
・急性、又は慢性肝疾患の何れかの形態。  
・既知のヒト免疫不全ウイルスの陽性状態。  
・薬物、及び／又はアルコール乱用歴。  
・不安定な精神疾患。  
・無作為化より前の５年における基底細胞がんを除く、何れかの悪性腫瘍。
【０１５５】
２４．ガドリニウム（Ｇｄ）に対する感受性の既往歴。
【０１５６】
２５．スクリーニング訪問時の≦６０Ｍｌ／ｍｉｎのＧＦＲ。
【０１５７】
２６．ＭＲＩスキャニングを問題無く受診する能力の欠如。
【０１５８】
２７．無作為化より前の３月以内に、慢性的な脳せき髄の静脈不全のための血管内治療を受診した被験者。
【０１５９】
２８．マンニトール、メグルミン、又はフマル酸ステアリルナトリウムに対する過感受性のような、ラキニモドの投与を妨げるだろう既知の薬剤過敏症。
【０１６０】
＜結果の測定＞
一次エンドポイント：
ベースラインから１２月までの脳容積におけるパーセント変化として定義される脳萎縮。
【０１６１】
ＥＴＤを実施した被験者において、治験の下、少なくとも９月実施した場合、最後のＭＲＩスキャンは分析に含まれる。
【０１６２】
二次エンドポイント：
１．参加時のＥＤＳＳが≦５．０ならば、ベースラインのＥＤＳＳから≧１ポイントのＥＤＳＳの増加、又は参加時のＥＤＳＳが≧５．５ならば、≧０．５ポイントの増加、として定義される確認された疾患の進行（ＣＤＰ）までの時間。この変化は、少なくとも３月、確認されなくてはならない。
【０１６３】
２．各個人の３タイプの事象によって測定されるＣＤＰまでの時間：
Ｔ２５ＦＷのスコアにおけるベースラインからの少なくとも２０％による増加、３月継続される、又は、
ＥＤＳＳスコアにおけるベースラインからの増加（ベースラインスコア３．０から５．０を伴う被験者においては１ポイント、ベースラインスコア５．５から６．０までを伴う被験者においては０．５ポイント）、３月継続される、又は、
９−ＨＰＴ検査における、ベースラインから少なくとも３０％の増加、３月継続される。
【０１６４】
３．ラキニモド投与対プラセボ間の、０月及び１２月時に測定される新規Ｔ２病変の累積数。
【０１６５】
４．ＢＩＣＡＭスコアにおけるベースラインからの変化。
【０１６６】
試験的エンドポイント：
１．確認された疾患の進行（ＣＤＰ）までの時間、少なくとも６月の間に確認されるＥＤＳＳにおける増加として定義される。
【０１６７】
２．ガドリニウム増強病変、新規Ｔ１−低強度病変、及びＴ２の病変容積における変化。
【０１６８】
３．高度ＭＲＩ（視床の萎縮、皮質、及びＷＭ萎縮）
４．クオリティオブライフ測定。
【０１６９】
５．免疫学的プロファイル。
【０１７０】
安全性エンドポイント：
１．有害事象。
【０１７１】
２．バイタルサイン。
【０１７２】
３．ＥＣＧ所見。
【０１７３】
４．臨床検査パラメータ。
【０１７４】
耐容性エンドポイント：
１．治験から早期中断する被験者の割合（％）、中断の理由、及びＥＴＤまでの時間。  
２．ＡＥｓによって治験から早期中断する被験者の割合（％）、及びＥＴＤまでの時間。
【０１７５】
＜統計的考察＞
サンプルサイズ：
１年のデータを有する群につき１２５の患者は、ＰＢＶＣにおいて、０．２の誤差を検出できる５０％、及び０．３の誤差を検出できる８４％を提供する。ＳＤ条件は０．８である。組み合わせた全てのラキニモドの群対プラセボは、０．２の誤差を検出できる〜７０％、及び０．３の誤差のための９５％の能力を提供するだろう。
【０１７６】
有意性水準：
全ての統計的検査は、ラキニモドの推定、効果をさらに定義するために５％ほどの有意性水準で実施されるが、厳格な統計的推論ではない。
【０１７７】
＜結果＞
本研究は、ラキニモドの１日３用量の効果を評価する。
【０１７８】
０．６ｍｇ、１．０ｍｇ及び１．５ｍｇのラキニモドの毎日経口投与は、プラセボを投与する対照グループにおける患者と比べて、ＰＰＭＳに罹患した患者における脳萎縮（ベースラインから１２月までの脳体積のパーセント変化によって定義される）を、減少する。
【０１７９】
０．６ｍｇ、１．０ｍｇ及び１．５ｍｇのラキニモドの毎日経口投与は、ベースライン時の患者と比べて、ＰＰＭＳに罹患した患者における脳萎縮（ベースラインから１２月までの脳体積のパーセント変化によって定義される）を、減少する。
【０１８０】
０．６ｍｇ、１．０ｍｇ及び１．５ｍｇのラキニモドの毎日経口投与は、プラセボを投与する対照グループにおける患者と比べて、ＰＰＭＳに罹患した患者における身体障害の蓄積を、減少する。
【０１８１】
０．６ｍｇ、１．０ｍｇ及び１．５ｍｇのラキニモドの毎日経口投与は、ベースライン時の患者と比べて、ＰＰＭＳに罹患した患者における身体障害の蓄積を、減少する。
【０１８２】
０．６ｍｇ、１．０ｍｇ及び１．５ｍｇのラキニモドの毎日経口投与は、プラセボを投与する対照グループにおける患者と比べて、ＰＰＭＳに罹患した患者における新規のＴ２病変の累積数を、減少する。
【０１８３】
０．６ｍｇ、１．０ｍｇ及び１．５ｍｇのラキニモドの毎日経口投与は、ベースライン時の患者と比べて、ＰＰＭＳに罹患した患者における新規のＴ２病変の累積数を、減少する。
【０１８４】
０．６ｍｇ、１．０ｍｇ及び１．５ｍｇのラキニモドの毎日経口投与は、プラセボを投与する対照グループにおける患者と比べて、ＰＰＭＳに罹患した患者における認知機能を、改善する。
【０１８５】
０．６ｍｇ、１．０ｍｇ及び１．５ｍｇのラキニモドの毎日経口投与は、ベースライン時の患者と比べて、ＰＰＭＳに罹患した患者における認知機能を、改善する。
【参考文献】
【０１８６】
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2016510343.tif 000009
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【図１】
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【国際調査報告】
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