(57)【要約】  本出願は、式（Ｉ）の化合物（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４ａおよびＲ４ｂは本明細書に記述された通りに定義される）ならびに薬学的に許容されるその塩、および溶媒和物を対象とする。本発明はまた、１種または複数のオピオイド受容体の調節に応答する障害を治療する式（Ｉ）の化合物の使用、または合成中間体としての使用を対象とする。本発明の特定の化合物は特に疼痛を治療するのに有用である。    【化１２９】2016509588.tif 000161
2016509588.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉ−Ａを有する化合物：
【化１０２】
2016509588.tif 000134
（式中、
Ｒ１は、水素、ＯＨ、ハロ、シアノ、カルボキシ、もしくはアミノカルボニルであるか、またはアルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アルケニルオキシ、もしくはアルキニルオキシ（これらのうちのいずれかは、ヒドロキシ、ハロ、ハロアルキル、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、カルボキシ、アルコキシ、アルコキシカルボニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロ、シクロアルキル、およびシクロアルケニルからなる群からそれぞれ独立して選択される１、２、または３つの置換基で場合によって置換されており、前記アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロ、シクロアルキル、およびシクロアルケニルは、１、２、または３つの、独立して選択されるＲ１１ａ基で場合によって置換されている）であるか、または−Ｏ−ＰＧ（式中、ＰＧはヒドロキシル保護基である）であり、
Ｒ２は、
（ａ）水素もしくはカルボキサミドであるか、または
（ｂ）アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロ、アリール、ヘテロアリール、（シクロアルキル）アルキル、（シクロアルケニル）アルキル、（ヘテロシクロ）アルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、アルキルカルボニル、アルコキシカルボニル、（アリールアルコキシ）カルボニル、または（ヘテロアリールアルコキシ）カルボニルであり、これらのうちのいずれかは、ヒドロキシ、アルキル、ハロ、ハロアルキル、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、カルボキシ、アルコキシ、アルコキシカルボニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロ、シクロアルキル、およびシクロアルケニルからなる群からそれぞれ独立して選択される１、２、または３つの置換基で場合によって置換されており、前記アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロ、シクロアルキル、およびシクロアルケニルは、１、２、または３つの、独立して選択されるＲ１１ａ基で場合によって置換されており、
Ｒ３は、水素、ＯＨ、もしくはハロであるか、またはアルコキシ、アルキルアミノ、もしくはジアルキルアミノ（これらのうちのいずれかは、ヒドロキシル、ハロ、ハロアルキル、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、カルボキシ、アルコキシ、アルコキシカルボニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロ、シクロアルキル、およびシクロアルケニルからなる群からそれぞれ独立して選択される１、２、または３つの置換基で場合によって置換されており、前記アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロ、シクロアルキル、およびシクロアルケニルは、１、２、または３つの、独立して選択されるＲ１１ａ基で場合によって置換されている）であり、
Ｒ４ａ１は、Ｃ３〜Ｃ６アルキル、アリールアルキル、（シクロアルキル）アルキル、Ｃ３〜Ｃ６アルコキシ、アラルキルオキシ、−Ｎ（Ｈ）ＣＯＲ４ｃ、−ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ４ｄＲ４ｅ、−Ｎ（Ｈ）ＳＯ２Ｒ４ｆ、
【化１０３】
2016509588.tif 000135
からなる群から選択され、
Ｒ４ｂ１は、水素およびＲ４ａ−Ｉからなる群から選択されるか、または
Ｒ４ａ１およびＲ４ｂ１は一緒になってアルケニルを形成し、
Ｒ４ｃは、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロ、アリールアルキル、またはアリールであり、これらのうちのいずれかは、ヒドロキシ、アルキル、ハロ、ハロアルキル、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、カルボキシ、アルコキシ、アルコキシカルボニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロ、シクロアルキル、およびシクロアルケニルからなる群からそれぞれ独立して選択される１、２、または３つの置換基で場合によって置換されており、前記アリールおよびシクロアルキルは、１、２、または３つの、独立して選択されるＲ１１ａ基で場合によって置換されており、
Ｒ４ｄは、水素であるか、またはアルキル、シクロアルキル、アリールアルキル、もしくはアリール（これらのうちのいずれかは、ヒドロキシ、アルキル、ハロ、ハロアルキル、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、カルボキシ、アルコキシ、アルコキシカルボニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロ、シクロアルキル、およびシクロアルケニルからなる群からそれぞれ独立して選択される１、２、または３つの置換基で場合によって置換されており、前記アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロ、シクロアルキル、およびシクロアルケニルは、１、２、または３つの、独立して選択されるＲ１１ａ基で場合によって置換されている）であり、
Ｒ４ｅは、水素であるか、またはヒドロキシ、アルキル、ハロ、ハロアルキル、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、カルボキシ、アルコキシ、アルコキシカルボニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロ、シクロアルキル、およびシクロアルケニルからなる群からそれぞれ独立して選択される１、２、もしくは３つの置換基で場合によって置換されているアルキルであるか、あるいは
Ｒ４ｄおよびＲ４ｅは、これらが結合している窒素原子と一緒になって４〜８員のヘテロシクロを形成し、前記ヘテロシクロは、アルキル、ヒドロキシ、ハロ、ハロアルキル、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アルコキシ、アミノカルボニル、アリールアルキル、およびアリールからなる群からそれぞれ独立して選択される１または２つの置換基で場合によって置換されており、前記アルキル、アリールアルキル、およびアリールは、１、２、または３つの、独立して選択されるＲ１１ａ基で場合によって置換されており、
Ｒ４ｆは、アルキル、シクロアルキル、アリールアルキル、またはアリールであり、これらのうちのいずれかは、ヒドロキシ、アルキル、ハロ、ハロアルキル、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、カルボキシ、アルコキシ、アルコキシカルボニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロ、シクロアルキル、およびシクロアルケニルからなる群からそれぞれ独立して選択される１、２、または３つの置換基で場合によって置換されており、前記アリールおよびシクロアルキルは、１、２、または３つの、独立して選択されるＲ１１ａ基で場合によって置換されており、
各Ｒ５ａ、Ｒ５ｂ、Ｒ５ｃ、Ｒ５ｄ、Ｒ５ｅ、およびＲ５ｆは、水素およびアルキルからなる群から独立して選択され、
Ｒ６は、水素またはアルキルであり、
Ｒ７は、水素またはアルキルであり、
Ｒ８ａは、水素であるか、またはアルキル、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロ、アリール、ヘテロアリール、（シクロアルキル）アルキル、（シクロアルケニル）アルキル、（ヘテロシクロ）アルキル、アリールアルキル、もしくはヘテロアリールアルキル（これらのうちのいずれかは、ヒドロキシ、アルキル、ハロ、ハロアルキル、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、カルボキシ、アルコキシ、アルコキシカルボニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロ、シクロアルキル、およびシクロアルケニルからなる群からそれぞれ独立して選択される１、２、または３つの置換基で場合によって置換されており、前記アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロ、シクロアルキル、およびシクロアルケニルは、１、２、または３つの、独立して選択されるＲ１１ａ基で場合によって置換されている）であり、
Ｒ８ｂは、水素もしくはアルキルであり、前記アルキルは、アルキル、ヒドロキシ、ハロ、ハロアルキル、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、カルボキシ、アルコキシ、アルコキシカルボニル、およびアミノカルボニルからなる群からそれぞれ独立して選択される１、２、もしくは３つの置換基で場合によって置換されているか、または
Ｒ８ａおよびＲ８ｂは、これらが結合している炭素原子と一緒になって３〜８員のシクロアルキルを形成するか、または
Ｒ７およびＲ８ａは、これらが結合している原子と一緒になって４〜８員のヘテロシクロを形成し、前記ヘテロシクロは、アルキル、ヒドロキシ、ハロ、ハロアルキル、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、カルボキシ、アルコキシ、アルコキシカルボニル、およびアミノカルボニルからなる群からそれぞれ独立して選択される１もしくは２つの置換基で場合によって置換されており、
Ｒ９は、水素またはアルキルであり、
Ｒ１０は、水素であるか、またはアルキル、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロ、アリール、ヘテロアリール、（シクロアルキル）アルキル、（シクロアルケニル）アルキル、（ヘテロシクロ）アルキル、アリールアルキル、もしくはヘテロアリールアルキル（これらのうちのいずれかは、ヒドロキシ、アルキル、ハロ、ハロアルキル、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、カルボキシ、アルコキシ、アルコキシカルボニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロ、シクロアルキル、およびシクロアルケニルからなる群からそれぞれ独立して選択される１、２、または３つの置換基で場合によって置換されており、前記アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロ、シクロアルキル、およびシクロアルケニルは、１、２、または３つの、独立して選択されるＲ１１ａ基で場合によって置換されている）であり、
各Ｒ１１ａは、ヒドロキシ、ハロ、アルキル、ハロアルキル、シアノ、ニトロ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、カルボキシ、アルコキシ、およびアルコキシカルボニルからなる群から独立して選択され、
ｎは、１、２、または３であり、
ｏは、１、２、または３であり、
ｐは、１、２、または３である）
または薬学的に許容されるその塩もしくは溶媒和物。
【請求項２】
Ｒ４ａ１が、
【化１０４】
2016509588.tif 000136
からなる群から選択され、
Ｒ４ｂ１が、水素およびＲ４ａ−Ｉからなる群から選択される、請求項１に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩もしくは溶媒和物。
【請求項３】
式ＩＩ−Ａ：
【化１０５】
2016509588.tif 000137
を有する、請求項１または２に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩もしくは溶媒和物。
【請求項４】
式ＩＩＩ−Ａ：
【化１０６】
2016509588.tif 000138
を有する、請求項１から３のいずれか一項に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩もしくは溶媒和物。
【請求項５】
式ＩＶ−Ａ：
【化１０７】
2016509588.tif 000139
を有する、請求項１から４のいずれか一項に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩もしくは溶媒和物。
【請求項６】
式Ｖ−Ａ：
【化１０８】
2016509588.tif 000140
を有する、請求項１から４のいずれか一項に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩もしくは溶媒和物。
【請求項７】
式ＶＩ−Ａ：
【化１０９】
2016509588.tif 000141
を有する、請求項１から３のいずれか一項に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩もしくは溶媒和物。
【請求項８】
式ＶＩＩ−Ａ：
【化１１０】
2016509588.tif 000142
を有する、請求項１から３のいずれか一項に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩もしくは溶媒和物。
【請求項９】
式ＶＩＩＩ−Ａ：
【化１１１】
2016509588.tif 000143
を有する、請求項１または２に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩もしくは溶媒和物。
【請求項１０】
式ＩＸ−Ａ：
【化１１２】
2016509588.tif 000144
を有する、請求項１、２および９のいずれか一項に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩もしくは溶媒和物。
【請求項１１】
式Ｘ−Ａ：
【化１１３】
2016509588.tif 000145
を有する、請求項１、２、９および１０のいずれか一項に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩もしくは溶媒和物。
【請求項１２】
式ＸＩ−Ａ：
【化１１４】
2016509588.tif 000146
を有する、請求項１、２、９および１０のいずれか一項に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩もしくは溶媒和物。
【請求項１３】
式ＸＩＩ−Ａ：
【化１１５】
2016509588.tif 000147
を有する、請求項１、２、９および１０のいずれか一項に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩もしくは溶媒和物。
【請求項１４】
式ＸＩＩＩ−Ａ：
【化１１６】
2016509588.tif 000148
を有する、請求項１、２、９および１０のいずれか一項に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩もしくは溶媒和物。
【請求項１５】
Ｒ１が水素、ＯＨ、ハロ、シアノ、カルボキシ、もしくはアミノカルボニルであるか、またはアルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アルケニルオキシ、もしくはアルキニルオキシ（これらのうちのいずれかは、ヒドロキシ、ハロ、ハロアルキル、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、カルボキシ、アルコキシ、アルコキシカルボニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロ、シクロアルキル、およびシクロアルケニルからなる群からそれぞれ独立して選択される１、２、または３つの置換基で場合によって置換されており、前記アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロ、シクロアルキル、およびシクロアルケニルは、１、２、または３つの、独立して選択されるＲ１１ａ基で場合によって置換されている）である、請求項１から１４のいずれか一項に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩もしくは溶媒和物。
【請求項１６】
Ｒ１がＯＨまたは非置換のＣ１〜６アルコキシである、請求項１から１５のいずれか一項に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩もしくは溶媒和物。
【請求項１７】
Ｒ２が水素またはカルボキサミドである、請求項１から１６のいずれか一項に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩もしくは溶媒和物。
【請求項１８】
Ｒ２が、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロ、アリール、ヘテロアリール、（シクロアルキル）アルキル、（シクロアルケニル）アルキル、（ヘテロシクロ）アルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、アルキルカルボニル、アルコキシカルボニル、（アリールアルコキシ）カルボニル、または（ヘテロアリールアルコキシ）カルボニルであり、これらのうちのいずれかが、ヒドロキシ、アルキル、ハロ、ハロアルキル、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、カルボキシ、アルコキシ、アルコキシカルボニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロ、シクロアルキル、およびシクロアルケニルからなる群からそれぞれ独立して選択される１、２、または３つの置換基で場合によって置換されており、前記アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロ、シクロアルキル、およびシクロアルケニルが、１、２、または３つの、独立して選択されるＲ１１ａ基で場合によって置換されている、請求項１から１６のいずれか一項に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩もしくは溶媒和物。
【請求項１９】
Ｒ２が、ヒドロキシ、Ｃ１〜４アルキル、ハロ、ハロ（Ｃ１〜４）アルキル、アミノ、Ｃ１〜４アルキルアミノ、ジ（Ｃ１〜４）アルキルアミノ、カルボキシ、Ｃ１〜４アルコキシ、およびＣ１〜４アルコキシカルボニルからなる群からそれぞれ独立して選択される１、２、または３つの置換基で場合によって置換されているＣ３〜７（シクロアルキル）（Ｃ１〜４）アルキルまたはＣ３〜７（シクロアルケニル）（Ｃ１〜４）アルキルである、請求項１から１８のいずれか一項に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩もしくは溶媒和物。
【請求項２０】
Ｒ２が、ヒドロキシ、Ｃ１〜４アルキル、ハロ、ハロ（Ｃ１〜４）アルキル、アミノ、Ｃ１〜４アルキルアミノ、ジ（Ｃ１〜４）アルキルアミノ、カルボキシ、Ｃ１〜４アルコキシ、およびＣ１〜４アルコキシカルボニルからなる群からそれぞれ独立して選択される１、２、または３つの置換基で場合によって置換されているシクロプロピル（Ｃ１〜４）アルキル、シクロブチル（Ｃ１〜４）アルキル、シクロペンチル（Ｃ１〜４）アルキル、またはシクロヘキシル（Ｃ１〜４）アルキルである、請求項１から１９のいずれか一項に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩もしくは溶媒和物。
【請求項２１】
Ｒ２がシクロプロピルメチルである、請求項１から２０のいずれか一項に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩もしくは溶媒和物。
【請求項２２】
Ｒ３が水素である、請求項１から２１のいずれか一項に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩もしくは溶媒和物。
【請求項２３】
Ｒ３がヒドロキシである、請求項１から２１のいずれか一項に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩もしくは溶媒和物。
【請求項２４】
Ｒ４ａ１がＣ３〜Ｃ６アルキルである、請求項１から２３のいずれか一項に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩もしくは溶媒和物。
【請求項２５】
Ｒ４ａ１がアリールアルキルである、請求項１から２３のいずれか一項に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩もしくは溶媒和物。
【請求項２６】
Ｒ４ａ１が（シクロアルキル）アルキルである、請求項１から２３のいずれか一項に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩もしくは溶媒和物。
【請求項２７】
Ｒ４ａ１がＣ３〜Ｃ６アルコキシである、請求項１から２３のいずれか一項に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩もしくは溶媒和物。
【請求項２８】
Ｒ４ａ１がアラルキルオキシである、請求項１から２３のいずれか一項に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩もしくは溶媒和物。
【請求項２９】
Ｒ４ａ１がＮ（Ｈ）ＣＯＲ４ｃである、請求項１から２３のいずれか一項に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩もしくは溶媒和物。
【請求項３０】
Ｒ４ｃがアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロ、アリールアルキル、またはアリールである、請求項１から２３および２９のいずれか一項に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩もしくは溶媒和物。
【請求項３１】
Ｒ４ａ１が−ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ４ｄＲ４ｅである、請求項１から２３のいずれか一項に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩もしくは溶媒和物。
【請求項３２】
Ｒ４ｄおよびＲ４ｅが、これらが結合している窒素原子と一緒になって４〜８員のヘテロシクロを形成し、前記ヘテロシクロが、アルキル、ヒドロキシ、ハロ、ハロアルキル、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アルコキシ、アミノカルボニル、アリールアルキル、およびアリールからなる群からそれぞれ独立して選択される１または２つの置換基で場合によって置換されており、前記アルキル、アリールアルキル、およびアリールが、１、２、または３つの、独立して選択されるＲ１１ａ基で場合によって置換されている、請求項１から２３および３１のいずれか一項に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩もしくは溶媒和物。
【請求項３３】
Ｒ４ｄおよびＲ４ｅが、これらが結合している窒素原子と一緒になって５または６員のヘテロシクロを形成し、前記ヘテロシクロが、アルキル、アリールアルキル、およびアリールからなる群から独立して選択される１つの置換基で場合によって置換されており、前記アルキル、アリールアルキル、およびアリールが、１、２、または３つの、独立して選択されるＲ１１ａ基で場合によって置換されている、請求項１から２３、および３１のいずれか一項に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩もしくは溶媒和物。
【請求項３４】
Ｒ４ｄが、アルキル、アリールアルキル、またはアリールであり、これらのうちのいずれかが、ヒドロキシ、アルキル、ハロ、ハロアルキル、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、カルボキシ、アルコキシ、アルコキシカルボニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロ、シクロアルキル、およびシクロアルケニルからなる群からそれぞれ独立して選択される１、２、または３つの置換基で場合によって置換されており、前記アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロ、シクロアルキル、およびシクロアルケニルが、１、２、または３つの、独立して選択されるＲ１１ａ基で場合によって置換されており、Ｒ４ｅが水素である、請求項１から２３および３１のいずれか一項に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩もしくは溶媒和物。
【請求項３５】
Ｒ４ａ１が−Ｎ（Ｈ）ＳＯ２Ｒ４ｆである、請求項１から２３のいずれか一項に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩もしくは溶媒和物。
【請求項３６】
Ｒ４ｆが、アルキルまたはアリールであり、前記アリールが、１、２、または３つの、独立して選択されるＲ１１ａ基で場合によって置換されている、請求項１から２３、および３５のいずれか一項に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩もしくは溶媒和物。
【請求項３７】
Ｒ４ａ１が、
【化１１７】
2016509588.tif 000149
である、１から２３のいずれか一項に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩もしくは溶媒和物。
【請求項３８】
Ｒ５ａおよびＲ５ｂがそれぞれ水素である、請求項１から２３および３７のいずれか一項に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩もしくは溶媒和物。
【請求項３９】
ｎが１である、請求項１から２３、３７および３８のいずれか一項に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩もしくは溶媒和物。
【請求項４０】
Ｒ６が、水素およびＣ１〜４アルキルからなる群から選択される、請求項１から２３および３７から３９のいずれか一項に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩もしくは溶媒和物。
【請求項４１】
Ｒ６が水素である、請求項１から２３および３７から４０のいずれか一項に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩もしくは溶媒和物。
【請求項４２】
Ｒ４ａ１が、
【化１１８】
2016509588.tif 000150
である、請求項１から２３のいずれか一項に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩もしくは溶媒和物。
【請求項４３】
Ｒ５ｃおよびＲ５ｄがそれぞれ水素である、請求項１から２３および４２のいずれか一項に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩もしくは溶媒和物。
【請求項４４】
ｏが１である、請求項１から２３、４２および４３のいずれか一項に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩もしくは溶媒和物。
【請求項４５】
Ｒ８ｂが水素である、請求項１から２３および４２から４４のいずれか一項に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩もしくは溶媒和物。
【請求項４６】
Ｒ４ａが、
【化１１９】
2016509588.tif 000151
である、請求項１から２３および４２から４５のいずれか一項に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩もしくは溶媒和物。
【請求項４７】
Ｒ４ａが、
【化１２０】
2016509588.tif 000152
である、請求項１から２３および４２から４６のいずれか一項に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩もしくは溶媒和物。
【請求項４８】
Ｒ８ａが、水素またはＣ１〜４アルキルであり、前記アルキルが、ヒドロキシ、ハロ、ハロアルキル、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、カルボキシ、アルコキシ、アルコキシカルボニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロ、シクロアルキル、およびシクロアルケニルからなる群からそれぞれ独立して選択される１または２つの置換基で場合によって置換されており、前記アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロ、シクロアルキル、およびシクロアルケニルが、１、２、または３つの、独立して選択されるＲ１１ａ基で場合によって置換されている、請求項１から２３および４２から４７のいずれか一項に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩もしくは溶媒和物。
【請求項４９】
Ｒ７が水素である、請求項１から２３、４２および４７のいずれか一項に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩もしくは溶媒和物。
【請求項５０】
Ｒ７およびＲ８ａが、これらが結合している原子と一緒になって５員のヘテロシクロを形成する、請求項１から２３および４３から４８のいずれか一項に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩もしくは溶媒和物。
【請求項５１】
Ｒ９が水素である、請求項１から２３および４３から４８のいずれか一項に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩もしくは溶媒和物。
【請求項５２】
Ｒ４ａ１が、
【化１２１】
2016509588.tif 000153
からなる群から選択される、請求項１から２３および４３から４８のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項５３】
Ｒ４ａ１が、
【化１２２】
2016509588.tif 000154
である、請求項１から２３のいずれか一項に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩もしくは溶媒和物。
【請求項５４】
Ｒ５ｅおよびＲ５ｆがそれぞれ水素である、請求項１から２３および５３のいずれか一項に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩もしくは溶媒和物。
【請求項５５】
ｐが１である、請求項１から２３、５３および５４に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩もしくは溶媒和物。
【請求項５６】
Ｒ１０が水素であるか、またはアルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、もしくはアリールアルキル（これらのうちのいずれかは、ヒドロキシ、アルキル、ハロ、ハロアルキル、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、カルボキシ、アルコキシ、アルコキシカルボニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロ、シクロアルキル、およびシクロアルケニルからなる群からそれぞれ独立して選択される１、２、または３つの置換基で場合によって置換されており、前記アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロ、シクロアルキル、およびシクロアルケニルは、１、２、または３つの、独立して選択されるＲ１１ａ基で場合によって置換されている）である、請求項１から２３および５３から５５のいずれか一項に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩もしくは溶媒和物。
【請求項５７】
Ｒ１０が水素である、請求項１から２３および５３から５６のいずれか一項に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩もしくは溶媒和物。
【請求項５８】
Ｒ１０が、
【化１２３】
2016509588.tif 000155
からなる群から選択される、請求項１から２３および５３から５６のいずれか一項に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩もしくは溶媒和物。
【請求項５９】
Ｒ４ｂ１が水素である、請求項１から５８のいずれか一項に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩もしくは溶媒和物。
【請求項６０】
Ｒ４ｂ１が、
【化１２４】
2016509588.tif 000156
である、請求項１から５８のいずれか一項に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩もしくは溶媒和物。
【請求項６１】
式ＸＩＶ：
【化１２５】
2016509588.tif 000157
（式中、Ｒは、水素、アルキル、またはシクロアルキルである）を有する、請求項１から４のいずれか一項に記載の化合物ならびに薬学的に許容されるその塩および溶媒和物。
【請求項６２】
式ＸＶ：
【化１２６】
2016509588.tif 000158
を有する、請求項１から５、７および１５から５９のいずれか一項に記載の化合物ならびに薬学的に許容されるその塩および溶媒和物。
【請求項６３】
式ＸＶＩ：
【化１２７】
2016509588.tif 000159
を有する、請求項１から４、６、８および１５から５９のいずれか一項に記載の化合物ならびに薬学的に許容されるその塩および溶媒和物。
【請求項６４】
Ｒ１が、ＯＨおよびメトキシからなる群から選択され、Ｒ２が、−ＣＨ３および−ＣＨ２（シクロプロピル）からなる群から選択され、Ｒ３が、水素およびＯＨからなる群から選択される、請求項６２または６３に記載の化合物ならびに薬学的に許容されるその塩および溶媒和物。
【請求項６５】
Ｒ４ａ１が、Ｃ３〜Ｃ６アルキル、（シクロアルキル）アルキル、Ｃ３〜Ｃ６アルコキシ、アラルキルオキシ、−Ｎ（Ｈ）ＣＯＲ４ｃ、−ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ４ｄＲ４ｅ、−Ｎ（Ｈ）ＳＯ２Ｒ４ｆ、
【化１２８】
2016509588.tif 000160
からなる群から選択される、請求項６２および６３のいずれか一項に記載の化合物ならびに薬学的に許容されるその塩および溶媒和物。
【請求項６６】
（４ｂＲ，７Ｓ，８ａＳ，９Ｒ）−１１−（シクロプロピルメチル）−８ａ−ヒドロキシ−７−イソブトキシ−３−メトキシ−８，８ａ，９，１０−テトラヒドロ−５Ｈ−９，４ｂ−（エピミノエタノ）フェナントレン−６（７Ｈ）−オン；
（４ｂＲ，７Ｓ，８ａＳ，９Ｒ）−７−（ベンジルオキシ）−１１−（シクロプロピルメチル）−８ａ−ヒドロキシ−３−メトキシ−８，８ａ，９，１０−テトラヒドロ−５Ｈ−９，４ｂ−（エピミノエタノ）フェナントレン−６（７Ｈ）−オン；
（４ｂＲ，７Ｓ，８ａＳ，９Ｒ）−１１−（シクロプロピルメチル）−７，８ａ−ジヒドロキシ−３−メトキシ−８，８ａ，９，１０−テトラヒドロ−５Ｈ−９，４ｂ−（エピミノエタノ）フェナントレン−６（７Ｈ）−オン；
Ｎ−（（４ｂＲ，７Ｓ，８ａＳ，９Ｒ）−１１−（シクロプロピルメチル）−８ａ−ヒドロキシ−３−メトキシ−６−オキソ−６，７，８，８ａ，９，１０−ヘキサヒドロ−５Ｈ−９，４ｂ−（エピミノエタノ）フェナントレン−７−イル）イソブチルアミド；
Ｎ−（（４ｂＲ，７Ｓ，８ａＳ，９Ｒ）−１１−（シクロプロピルメチル）−３，８ａ−ジヒドロキシ−６−オキソ−６，７，８，８ａ，９，１０−ヘキサヒドロ−５Ｈ−９，４ｂ−（エピミノエタノ）フェナントレン−７−イル）イソブチルアミド；
Ｎ−（（４ｂＲ，７Ｓ，８ａＳ，９Ｒ）−１１−（シクロプロピルメチル）−３，８ａ−ジヒドロキシ−６−オキソ−６，７，８，８ａ，９，１０−ヘキサヒドロ−５Ｈ−９，４ｂ−（エピミノエタノ）フェナントレン−７−イル）アセトアミド；
Ｎ−（（４ｂＲ，７Ｓ，８ａＳ，９Ｒ）−１１−（シクロプロピルメチル）−３，８ａ−ジヒドロキシ−６−オキソ−６，７，８，８ａ，９，１０−ヘキサヒドロ−５Ｈ−９，４ｂ−（エピミノエタノ）フェナントレン−７−イル）プロピオンアミド；
Ｎ−（（４ｂＲ，７Ｓ，８ａＳ，９Ｒ）−１１−（シクロプロピルメチル）−３，８ａ−ジヒドロキシ−６−オキソ−６，７，８，８ａ，９，１０−ヘキサヒドロ−５Ｈ−９，４ｂ−（エピミノエタノ）フェナントレン−７−イル）−４−メチルペンタンアミド；
Ｎ−（（４ｂＲ，７Ｓ，８ａＳ，９Ｒ）−１１−（シクロプロピルメチル）−３，８ａ−ジヒドロキシ−６−オキソ−６，７，８，８ａ，９，１０−ヘキサヒドロ−５Ｈ−９，４ｂ−（エピミノエタノ）フェナントレン−７−イル）−５−メチルヘキサンアミド；
Ｎ−（（４ｂＲ，７Ｓ，８ａＳ，９Ｒ）−１１−（シクロプロピルメチル）−３，８ａ−ジヒドロキシ−６−オキソ−６，７，８，８ａ，９，１０−ヘキサヒドロ−５Ｈ−９，４ｂ−（エピミノエタノ）フェナントレン−７−イル）ピバルアミド；
Ｎ−（（４ｂＲ，７Ｓ，８ａＳ，９Ｒ）−１１−（シクロプロピルメチル）−３，８ａ−ジヒドロキシ−６−オキソ−６，７，８，８ａ，９，１０−ヘキサヒドロ−５Ｈ−９，４ｂ−（エピミノエタノ）フェナントレン−７−イル）−３−メチルブタンアミド；
Ｎ−（（４ｂＲ，７Ｓ，８ａＳ，９Ｒ）−１１−（シクロプロピルメチル）−３，８ａ−ジヒドロキシ−６−オキソ−６，７，８，８ａ，９，１０−ヘキサヒドロ−５Ｈ−９，４ｂ−（エピミノエタノ）フェナントレン−７−イル）シクロプロパンカルボキサミド；
Ｎ−（（４ｂＲ，７Ｓ，８ａＳ，９Ｒ）−１１−（シクロプロピルメチル）−３，８ａ−ジヒドロキシ−６−オキソ−６，７，８，８ａ，９，１０−ヘキサヒドロ−５Ｈ−９，４ｂ−（エピミノエタノ）フェナントレン−７−イル）シクロペンタンカルボキサミド；
Ｎ−（（４ｂＲ，７Ｓ，８ａＳ，９Ｒ）−１１−（シクロプロピルメチル）−３，８ａ−ジヒドロキシ−６−オキソ−６，７，８，８ａ，９，１０−ヘキサヒドロ−５Ｈ−９，４ｂ−（エピミノエタノ）フェナントレン−７−イル）ベンズアミド；
（Ｓ）−Ｎ−（（４ｂＲ，７Ｓ，８ａＳ，９Ｒ）−１１−（シクロプロピルメチル）−３，８ａ−ジヒドロキシ−６−オキソ−６，７，８，８ａ，９，１０−ヘキサヒドロ−５Ｈ−９，４ｂ−（エピミノエタノ）フェナントレン−７−イル）−２−メチルブタンアミド；
Ｎ−（（４ｂＲ，７Ｓ，８ａＳ，９Ｒ）−１１−（シクロプロピルメチル）−３，８ａ−ジヒドロキシ−６−オキソ−６，７，８，８ａ，９，１０−ヘキサヒドロ−５Ｈ−９，４ｂ−（エピミノエタノ）フェナントレン−７−イル）シクロヘキサンカルボキサミド；
Ｎ−（（４ｂＲ，７Ｓ，８ａＳ，９Ｒ）−１１−（シクロプロピルメチル）−３，８ａ−ジヒドロキシ−６−オキソ−６，７，８，８ａ，９，１０−ヘキサヒドロ−５Ｈ−９，４ｂ−（エピミノエタノ）フェナントレン−７−イル）エタンスルホンアミド；
Ｎ−（（４ｂＲ，７Ｓ，８ａＳ，９Ｒ）−１１−（シクロプロピルメチル）−３，８ａ−ジヒドロキシ−６−オキソ−６，７，８，８ａ，９，１０−ヘキサヒドロ−５Ｈ−９，４ｂ−（エピミノエタノ）フェナントレン−７−イル）ベンゼンスルホンアミド；
（４ｂＲ，７Ｓ，８ａＳ，９Ｒ）−１１−（シクロプロピルメチル）−８ａ−ヒドロキシ−７−（２−ヒドロキシエチル）−３−メトキシ−８，８ａ，９，１０−テトラヒドロ−５Ｈ−９，４ｂ−（エピミノエタノ）フェナントレン−６（７Ｈ）−オン；
（４ｂＲ，７Ｓ，８ａＳ，９Ｒ）−７−（２−（ベンジルオキシ）エチル）−１１−（シクロプロピルメチル）−８ａ−ヒドロキシ−３−メトキシ−８，８ａ，９，１０−テトラヒドロ−５Ｈ−９，４ｂ−（エピミノエタノ）フェナントレン−６（７Ｈ）−オン；
（４ｂＲ，７Ｓ，８ａＳ，９Ｒ）−１１−（シクロプロピルメチル）−８ａ−ヒドロキシ−３−メトキシ−７−（２−メトキシエチル）−８，８ａ，９，１０−テトラヒドロ−５Ｈ−９，４ｂ−（エピミノエタノ）フェナントレン−６（７Ｈ）−オン；
（４ｂＲ，７Ｓ，８ａＳ，９Ｒ）−７−（２−（ベンジルオキシ）エチル）−８ａ−ヒドロキシ−３−メトキシ−１１−メチル−８，８ａ，９，１０−テトラヒドロ−５Ｈ−９，４ｂ−（エピミノエタノ）フェナントレン−６（７Ｈ）−オン；
（４ｂＲ，７Ｓ，８ａＳ，９Ｒ）−１１−（シクロプロピルメチル）−３，８ａ−ジヒドロキシ−７−（２−ヒドロキシエチル）−８，８ａ，９，１０−テトラヒドロ−５Ｈ−９，４ｂ−（エピミノエタノ）フェナントレン−６（７Ｈ）−オン；
（４ｂＲ，７Ｓ，８ａＳ，９Ｒ）−３−（ベンジルオキシ）−１１−（シクロプロピルメチル）−８ａ−ヒドロキシ−７−（２−ヒドロキシエチル）−８，８ａ，９，１０−テトラヒドロ−５Ｈ−９，４ｂ−（エピミノエタノ）フェナントレン−６（７Ｈ）−オン；
エチル２−（（４ｂＲ，７Ｒ，８ａＳ，９Ｒ）−８ａ−ヒドロキシ−３−メトキシ−１１−メチル−６−オキソ−６，７，８，８ａ，９，１０−ヘキサヒドロ−５Ｈ−９，４ｂ−（エピミノエタノ）フェナントレン−７−イル）アセテート；
２−（（４ｂＲ，７Ｒ，８ａＳ，９Ｒ）−８ａ−ヒドロキシ−３−メトキシ−１１−メチル−６−オキソ−６，７，８，８ａ，９，１０−ヘキサヒドロ−５Ｈ−９，４ｂ−（エピミノエタノ）フェナントレン−７−イル）酢酸；
２−（（４ｂＲ，７Ｒ，８ａＳ，９Ｒ）−３，８ａ−ジヒドロキシ−１１−メチル−６−オキソ−６，７，８，８ａ，９，１０−ヘキサヒドロ−５Ｈ−９，４ｂ−（エピミノエタノ）フェナントレン−７−イル）酢酸；
（４ｂＲ，８ａＳ，９Ｒ，Ｅ）−１１−（シクロプロピルメチル）−８ａ−ヒドロキシ−３−メトキシ−７−（３−メチルブチリデン）−８，８ａ，９，１０−テトラヒドロ−５Ｈ−９，４ｂ−（エピミノエタノ）フェナントレン−６（７Ｈ）−オン；
（４ｂＲ，７Ｓ，８ａＳ，９Ｒ）−１１−（シクロプロピルメチル）−３，８ａ−ジヒドロキシ−７−イソペンチル−８，８ａ，９，１０−テトラヒドロ−５Ｈ−９，４ｂ−（エピミノエタノ）フェナントレン−６（７Ｈ）−オン；
（４ｂＲ，７Ｓ，８ａＳ，９Ｒ）−７−（シクロペンチルメチル）−１１−（シクロプロピルメチル）−３，８ａ−ジヒドロキシ−８，８ａ，９，１０−テトラヒドロ−５Ｈ−９，４ｂ−（エピミノエタノ）フェナントレン−６（７Ｈ）−オン；
（４ｂＲ，７Ｓ，８ａＳ，９Ｒ）−１１−（シクロプロピルメチル）−３，８ａ−ジヒドロキシ−７−（２−メチルブチル）−８，８ａ，９，１０−テトラヒドロ−５Ｈ−９，４ｂ−（エピミノエタノ）フェナントレン−６（７Ｈ）−オン；
（４ｂＲ，７Ｓ，８ａＳ，９Ｒ）−７−ブチル−１１−（シクロプロピルメチル）−３，８ａ−ジヒドロキシ−８，８ａ，９，１０−テトラヒドロ−５Ｈ−９，４ｂ−（エピミノエタノ）フェナントレン−６（７Ｈ）−オン；
（４ｂＲ，７Ｓ，８ａＳ，９Ｒ）−１１−（シクロプロピルメチル）−３，８ａ−ジヒドロキシ−７−ネオペンチル−８，８ａ，９，１０−テトラヒドロ−５Ｈ−９，４ｂ−（エピミノエタノ）フェナントレン−６（７Ｈ）−オン；
（４ｂＲ，７Ｓ，８ａＳ，９Ｒ）−１１−（シクロプロピルメチル）−３，８ａ−ジヒドロキシ−７−イソブチル−８，８ａ，９，１０−テトラヒドロ−５Ｈ−９，４ｂ−（エピミノエタノ）フェナントレン−６（７Ｈ）−オン；
（４ｂＲ，７Ｓ，８ａＳ，９Ｒ）−７−（シクロヘキシルメチル）−１１−（シクロプロピルメチル）−３，８ａ−ジヒドロキシ−８，８ａ，９，１０−テトラヒドロ−５Ｈ−９，４ｂ−（エピミノエタノ）フェナントレン−６（７Ｈ）−オン；
（４ｂＲ，７Ｓ，８ａＳ，９Ｒ）−７−ベンジル−１１−（シクロプロピルメチル）−３，８ａ−ジヒドロキシ−８，８ａ，９，１０−テトラヒドロ−５Ｈ−９，４ｂ−（エピミノエタノ）フェナントレン−６（７Ｈ）−オン；
（４ｂＳ，７Ｓ，８ａＲ，９Ｒ）−１１−（シクロプロピルメチル）−７−イソプロピル−３−メトキシ−８，８ａ，９，１０−テトラヒドロ−５Ｈ−９，４ｂ−（エピミノエタノ）フェナントレン−６（７Ｈ）−オン；
（４ｂＳ，７Ｓ，８ａＲ，９Ｒ）−１１−（シクロプロピルメチル）−３−ヒドロキシ−７−イソプロピル−８，８ａ，９，１０−テトラヒドロ−５Ｈ−９，４ｂ−（エピミノエタノ）フェナントレン−６（７Ｈ）−オン；
（４ｂＳ，７Ｒ，８ａＲ，９Ｒ）−１１−（シクロプロピルメチル）−３−ヒドロキシ−７−イソプロピル−８，８ａ，９，１０−テトラヒドロ−５Ｈ−９，４ｂ−（エピミノエタノ）フェナントレン−６（７Ｈ）−オン；
（２−（（４ｂＲ，７Ｒ，８ａＳ，９Ｒ）−３，８ａ−ジヒドロキシ−１１−メチル−６−オキソ−６，７，８，８ａ，９，１０−ヘキサヒドロ−５Ｈ−９，４ｂ−（エピミノエタノ）フェナントレン−７−イル）アセチル）−Ｌ−アラニン；
（４ｂＲ，７Ｒ，８ａＳ，９Ｒ）−８ａ−ヒドロキシ−３−メトキシ−１１−メチル−７−（２−オキソ−２−（ピペリジン−１−イル）エチル）−８，８ａ，９，１０−テトラヒドロ−５Ｈ−９，４ｂ−（エピミノエタノ）フェナントレン−６（７Ｈ）−オン；
（４ｂＲ，７Ｒ，８ａＳ，９Ｒ）−８ａ−ヒドロキシ−３−メトキシ−１１−メチル−７−（２−オキソ−２−（ピロリジン−１−イル）エチル）−８，８ａ，９，１０−テトラヒドロ−５Ｈ−９，４ｂ−（エピミノエタノ）フェナントレン−６（７Ｈ）−オン；
（４ｂＲ，７Ｒ，８ａＳ，９Ｒ）−８ａ−ヒドロキシ−７−（２−（４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）−２−オキソエチル）−３−メトキシ−１１−メチル−８，８ａ，９，１０−テトラヒドロ−５Ｈ−９，４ｂ−（エピミノエタノ）フェナントレン−６（７Ｈ）−オン；
（４ｂＲ，７Ｒ，８ａＳ，９Ｒ）−８ａ−ヒドロキシ−３−メトキシ−１１−メチル−７−（２−モルホリノ−２−オキソエチル）−８，８ａ，９，１０−テトラヒドロ−５Ｈ−９，４ｂ−（エピミノエタノ）フェナントレン−６（７Ｈ）−オン；
（４ｂＲ，７Ｒ，８ａＳ，９Ｒ）−３，８ａ−ジヒドロキシ−１１−メチル−７−（２−オキソ−２−（ピペリジン−１−イル）エチル）−８，８ａ，９，１０−テトラヒドロ−５Ｈ−９，４ｂ−（エピミノエタノ）フェナントレン−６（７Ｈ）−オン；
（４ｂＲ，７Ｒ，８ａＳ，９Ｒ）−３，８ａ−ジヒドロキシ−７−（２−（４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）−２−オキソエチル）−１１−メチル−８，８ａ，９，１０−テトラヒドロ−５Ｈ−９，４ｂ−（エピミノエタノ）フェナントレン−６（７Ｈ）−オン；
２−（（４ｂＲ，７Ｒ，８ａＳ，９Ｒ）−３，８ａ−ジヒドロキシ−１１−メチル−６−オキソ−６，７，８，８ａ，９，１０−ヘキサヒドロ−５Ｈ−９，４ｂ−（エピミノエタノ）フェナントレン−７−イル）−Ｎ−イソブチルアセトアミド；
Ｎ−ベンジル−２−（（４ｂＲ，７Ｒ，８ａＳ，９Ｒ）−３，８ａ−ジヒドロキシ−１１−メチル−６−オキソ−６，７，８，８ａ，９，１０−ヘキサヒドロ−５Ｈ−９，４ｂ−（エピミノエタノ）フェナントレン−７−イル）アセトアミド；
Ｎ−（シクロプロピルメチル）−２−（（４ｂＲ，７Ｒ，８ａＳ，９Ｒ）−３，８ａ−ジヒドロキシ−１１−メチル−６−オキソ−６，７，８，８ａ，９，１０−ヘキサヒドロ−５Ｈ−９，４ｂ−（エピミノエタノ）フェナントレン−７−イル）アセトアミド；
２−（（４ｂＲ，７Ｒ，８ａＳ，９Ｒ）−３，８ａ−ジヒドロキシ−１１−メチル−６−オキソ−６，７，８，８ａ，９，１０−ヘキサヒドロ−５Ｈ−９，４ｂ−（エピミノエタノ）フェナントレン−７−イル）−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）アセトアミド；
２−（（４ｂＲ，７Ｒ，８ａＳ，９Ｒ）−３，８ａ−ジヒドロキシ−１１−メチル−６−オキソ−６，７，８，８ａ，９，１０−ヘキサヒドロ−５Ｈ−９，４ｂ−（エピミノエタノ）フェナントレン−７−イル）−Ｎ−（３−ヒドロキシプロピル）アセトアミド；
２−（（４ｂＲ，７Ｒ，８ａＳ，９Ｒ）−１１−（シクロプロピルメチル）−３，８ａ−ジヒドロキシ−６−オキソ−６，７，８，８ａ，９，１０−ヘキサヒドロ−５Ｈ−９，４ｂ−（エピミノエタノ）フェナントレン−７−イル）−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）アセトアミド；
２−（（４ｂＲ，７Ｒ，８ａＳ，９Ｒ）−１１−（シクロプロピルメチル）−３，８ａ−ジヒドロキシ−６−オキソ−６，７，８，８ａ，９，１０−ヘキサヒドロ−５Ｈ−９，４ｂ−（エピミノエタノ）フェナントレン−７−イル）−Ｎ−（３−ヒドロキシプロピル）アセトアミド；
（４ｂＲ，７Ｒ，８ａＳ，９Ｒ）−３，８ａ−ジヒドロキシ−１１−メチル−７−（２−オキソ−２−（ピペラジン−１−イル）エチル）−８，８ａ，９，１０−テトラヒドロ−５Ｈ−９，４ｂ−（エピミノエタノ）フェナントレン−６（７Ｈ）−オン；
（４ｂＲ，７Ｒ，８ａＳ，９Ｒ）−３，８ａ−ジヒドロキシ−１１−メチル−７−（２−（４−メチルピペラジン−１−イル）−２−オキソエチル）−８，８ａ，９，１０−テトラヒドロ−５Ｈ−９，４ｂ−（エピミノエタノ）フェナントレン−６（７Ｈ）−オン；
（４ｂＲ，７Ｒ，８ａＳ，９Ｒ）−７−（２−（４−ベンジルピペラジン−１−イル）−２−オキソエチル）−３，８ａ−ジヒドロキシ−１１−メチル−８，８ａ，９，１０−テトラヒドロ−５Ｈ−９，４ｂ−（エピミノエタノ）フェナントレン−６（７Ｈ）−オン；
（４ｂＲ，７Ｒ，８ａＳ，９Ｒ）−３，８ａ−ジヒドロキシ−１１−メチル−７−（２−オキソ−２−（４−フェニルピペラジン−１−イル）エチル）−８，８ａ，９，１０−テトラヒドロ−５Ｈ−９，４ｂ−（エピミノエタノ）フェナントレン−６（７Ｈ）−オン；
（４ｂＲ，７Ｒ，８ａＳ，９Ｒ）−１１−（シクロプロピルメチル）−３，８ａ−ジヒドロキシ−７−（２−オキソ−２−（ピペラジン−１−イル）エチル）−８，８ａ，９，１０−テトラヒドロ−５Ｈ−９，４ｂ−（エピミノエタノ）フェナントレン−６（７Ｈ）−オン；
（４ｂＲ，７Ｒ，８ａＳ，９Ｒ）−１１−（シクロプロピルメチル）−３，８ａ−ジヒドロキシ−７−（２−（４−メチルピペラジン−１−イル）−２−オキソエチル）−８，８ａ，９，１０−テトラヒドロ−５Ｈ−９，４ｂ−（エピミノエタノ）フェナントレン−６（７Ｈ）−オン；
（４ｂＲ，７Ｒ，８ａＳ，９Ｒ）−７−（２−（４−ベンジルピペラジン−１−イル）−２−オキソエチル）−１１−（シクロプロピルメチル）−３，８ａ−ジヒドロキシ−８，８ａ，９，１０−テトラヒドロ−５Ｈ−９，４ｂ−（エピミノエタノ）フェナントレン−６（７Ｈ）−オン；
（４ｂＲ，７Ｒ，８ａＳ，９Ｒ）−１１−（シクロプロピルメチル）−３，８ａ−ジヒドロキシ−７−（２−オキソ−２−（４−フェニルピペラジン−１−イル）エチル）−８，８ａ，９，１０−テトラヒドロ−５Ｈ−９，４ｂ−（エピミノエタノ）フェナントレン−６（７Ｈ）−オン；
Ｎ−（（４ｂＲ，７Ｓ，８ａＳ，９Ｒ）−３，８ａ−ジヒドロキシ−１１−メチル−６−オキソ−６，７，８，８ａ，９，１０−ヘキサヒドロ−５Ｈ−９，４ｂ−（エピミノエタノ）フェナントレン−７−イル）アセトアミド；
Ｎ−（（４ｂＲ，７Ｓ，８ａＳ，９Ｒ）−３，８ａ−ジヒドロキシ−１１−メチル−６−オキソ−６，７，８，８ａ，９，１０−ヘキサヒドロ−５Ｈ−９，４ｂ−（エピミノエタノ）フェナントレン−７−イル）プロピオンアミド；
Ｎ−（（４ｂＲ，７Ｓ，８ａＳ，９Ｒ）−３，８ａ−ジヒドロキシ−１１−メチル−６−オキソ−６，７，８，８ａ，９，１０−ヘキサヒドロ−５Ｈ−９，４ｂ−（エピミノエタノ）フェナントレン−７−イル）イソブチルアミド；
Ｎ−（（４ｂＲ，７Ｓ，８ａＳ，９Ｒ）−３，８ａ−ジヒドロキシ−１１−メチル−６−オキソ−６，７，８，８ａ，９，１０−ヘキサヒドロ−５Ｈ−９，４ｂ−（エピミノエタノ）フェナントレン−７−イル）ピバルアミド；
Ｎ−（（４ｂＲ，７Ｓ，８ａＳ，９Ｒ）−３，８ａ−ジヒドロキシ−１１−メチル−６−オキソ−６，７，８，８ａ，９，１０−ヘキサヒドロ−５Ｈ−９，４ｂ−（エピミノエタノ）フェナントレン−７−イル）−４−メチルペンタンアミド；
Ｎ−（（４ｂＲ，７Ｓ，８ａＳ，９Ｒ）−３，８ａ−ジヒドロキシ−１１−メチル−６−オキソ−６，７，８，８ａ，９，１０−ヘキサヒドロ−５Ｈ−９，４ｂ−（エピミノエタノ）フェナントレン−７−イル）−５−メチルヘキサンアミド；
Ｎ−（（４ｂＲ，７Ｓ，８ａＳ，９Ｒ）−３，８ａ−ジヒドロキシ−１１−メチル−６−オキソ−６，７，８，８ａ，９，１０−ヘキサヒドロ−５Ｈ−９，４ｂ−（エピミノエタノ）フェナントレン−７−イル）シクロヘキサンカルボキサミド；
（４ｂＳ，７Ｓ，８ａＲ，９Ｒ）−１１−（シクロプロピルメチル）−３−ヒドロキシ−７−イソペンチル−８，８ａ，９，１０−テトラヒドロ−５Ｈ−９，４ｂ−（エピミノエタノ）フェナントレン−６（７Ｈ）−オン；
（４ｂＳ，７Ｓ，８ａＲ，９Ｒ）−７−（シクロペンチルメチル）−１１−（シクロプロピルメチル）−３−ヒドロキシ−８，８ａ，９，１０−テトラヒドロ−５Ｈ−９，４ｂ−（エピミノエタノ）フェナントレン−６（７Ｈ）−オン；
（４ｂＲ，７Ｓ，８ａＳ，９Ｒ）−３，８ａ−ジヒドロキシ−７−イソペンチル−１１−メチル−８，８ａ，９，１０−テトラヒドロ−５Ｈ−９，４ｂ−（エピミノエタノ）フェナントレン−６（７Ｈ）−オン；
（４ｂＳ，７Ｓ，８ａＲ，９Ｒ）−７−（シクロペンチルメチル）−３−ヒドロキシ−１１−メチル−８，８ａ，９，１０−テトラヒドロ−５Ｈ−９，４ｂ−（エピミノエタノ）フェナントレン−６（７Ｈ）−オン；
Ｎ−（（４ｂＲ，７Ｓ，８ａＳ，９Ｒ）−１１−（シクロプロピルメチル）−３，８ａ−ジヒドロキシ−６−オキソ−６，７，８，８ａ，９，１０−ヘキサヒドロ−５Ｈ−９，４ｂ−（エピミノエタノ）フェナントレン−７−イル）メタンスルホンアミド；
Ｎ−（（４ｂＲ，７Ｓ，８ａＳ，９Ｒ）−１１−（シクロプロピルメチル）−３，８ａ−ジヒドロキシ−６−オキソ−６，７，８，８ａ，９，１０−ヘキサヒドロ−５Ｈ−９，４ｂ−（エピミノエタノ）フェナントレン−７−イル）ピペリジン−４−カルボキサミド；および
Ｎ−（（４ｂＲ，７Ｓ，８ａＳ，９Ｒ）−１１−（シクロプロピルメチル）−３，８ａ−ジヒドロキシ−６−オキソ−６，７，８，８ａ，９，１０−ヘキサヒドロ−５Ｈ−９，４ｂ−（エピミノエタノ）フェナントレン−７−イル）−２−（ジメチルアミノ）アセトアミド
からなる群から選択される、請求項１に記載の化合物ならびに薬学的に許容されるその塩および溶媒和物。
【請求項６７】
エチル２−（（４ｂＲ，７Ｒ，８ａＳ，９Ｒ）−１１−（シクロプロピルメチル）−８ａ−ヒドロキシ−３−メトキシ−６−オキソ−６，７，８，８ａ，９，１０−ヘキサヒドロ−５Ｈ−９，４ｂ−（エピミノエタノ）フェナントレン−７−イル）アセテート；
２−（（４ｂＲ，７Ｒ，８ａＳ，９Ｒ）−１１−（シクロプロピルメチル）−８ａ−ヒドロキシ−３−メトキシ−６−オキソ−６，７，８，８ａ，９，１０−ヘキサヒドロ−５Ｈ−９，４ｂ−（エピミノエタノ）フェナントレン−７−イル）酢酸；
２−（（４ｂＲ，７Ｒ，８ａＳ，９Ｒ）−１１−（シクロプロピルメチル）−３，８ａ−ジヒドロキシ−６−オキソ−６，７，８，８ａ，９，１０−ヘキサヒドロ−５Ｈ−９，４ｂ−（エピミノエタノ）フェナントレン−７−イル）酢酸；
２，２’−（（４ｂＲ，８ａＳ，９Ｒ）−１１−（シクロプロピルメチル）−８ａ−ヒドロキシ−３−メトキシ−６−オキソ−６，７，８，８ａ，９，１０−ヘキサヒドロ−５Ｈ−９，４ｂ−（エピミノエタノ）フェナントレン−７，７−ジイル）二酢酸；
２，２’−（（４ｂＲ，８ａＳ，９Ｒ）−１１−（シクロプロピルメチル）−３，８ａ−ジヒドロキシ−６−オキソ−６，７，８，８ａ，９，１０−ヘキサヒドロ−５Ｈ−９，４ｂ−（エピミノエタノ）フェナントレン−７，７−ジイル）二酢酸；
（Ｓ）−２−（２−（（４ｂＲ，７Ｒ，８ａＳ，９Ｒ）−１１−（シクロプロピルメチル）−８ａ−ヒドロキシ−３−メトキシ−６−オキソ−６，７，８，８ａ，９，１０−ヘキサヒドロ−５Ｈ−９，４ｂ−（エピミノエタノ）フェナントレン−７−イル）アセトアミド）プロパン酸；
（Ｓ）−２−（２−（（４ｂＲ，７Ｒ，８ａＳ，９Ｒ）−１１−（シクロプロピルメチル）−３，８ａ−ジヒドロキシ−６−オキソ−６，７，８，８ａ，９，１０−ヘキサヒドロ−５Ｈ−９，４ｂ−（エピミノエタノ）フェナントレン−７−イル）アセトアミド）プロパン酸；
（Ｓ）−１−（２−（（４ｂＲ，７Ｒ，８ａＳ，９Ｒ）−１１−（シクロプロピルメチル）−８ａ−ヒドロキシ−３−メトキシ−６−オキソ−６，７，８，８ａ，９，１０−ヘキサヒドロ−５Ｈ−９，４ｂ−（エピミノエタノ）フェナントレン−７−イル）アセチル）ピロリジン−２−カルボン酸；
（Ｓ）−１−（２−（（４ｂＲ，７Ｒ，８ａＳ，９Ｒ）−１１−（シクロプロピルメチル）−３，８ａ−ジヒドロキシ−６−オキソ−６，７，８，８ａ，９，１０−ヘキサヒドロ−５Ｈ−９，４ｂ−（エピミノエタノ）フェナントレン−７−イル）アセチル）ピロリジン−２−カルボン酸；
（Ｓ）−２−（２−（（４ｂＲ，７Ｒ，８ａＳ，９Ｒ）−１１−（シクロプロピルメチル）−８ａ−ヒドロキシ−３−メトキシ−６−オキソ−６，７，８，８ａ，９，１０−ヘキサヒドロ−５Ｈ−９，４ｂ−（エピミノエタノ）フェナントレン−７−イル）アセトアミド）−４−メチルペンタン酸；
（Ｓ）−２−（２−（（４ｂＲ，７Ｒ，８ａＳ，９Ｒ）−１１−（シクロプロピルメチル）−３，８ａ−ジヒドロキシ−６−オキソ−６，７，８，８ａ，９，１０−ヘキサヒドロ−５Ｈ−９，４ｂ−（エピミノエタノ）フェナントレン−７−イル）アセトアミド）−４−メチルペンタン酸
からなる群から選択される、請求項２に記載の化合物ならびに薬学的に許容されるその塩および溶媒和物。
【請求項６８】
請求項１から６７のいずれか一項に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩もしくは溶媒和物と、１種または複数の薬学的に許容される担体とを含む、医薬組成物。
【請求項６９】
患者における１種または複数のオピオイド受容体の調節に応答する障害を治療または予防する方法であって、請求項１から６７のいずれか一項に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩もしくは溶媒和物の有効量を、このような治療または予防を必要とする患者に投与することを含む、方法。
【請求項７０】
前記障害がμ−オピオイド受容体もしくはκ−オピオイド受容体の調節、またはこれらの組合せの調節に応答する、請求項６９に記載の方法。
【請求項７１】
前記障害がκ−オピオイド受容体の調節に応答する、請求項６９または７０に記載の方法。
【請求項７２】
前記障害が疼痛である、請求項６９から７１のいずれか一項に記載の方法。
【請求項７３】
患者における疼痛、便秘、下痢、掻痒症、嗜癖障害、アルコール中毒の禁断症状または薬物中毒の禁断症状を治療または予防する方法であって、請求項１から６７のいずれか一項に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩もしくは溶媒和物の有効量を、このような治療または予防を必要とする患者に投与することを含む、方法。
【請求項７４】
疼痛を治療するためのものである、請求項７３に記載の方法。
【請求項７５】
前記疼痛が急性疼痛、慢性疼痛または外科疼痛である、請求項７３または７４に記載の方法。
【請求項７６】
前記疼痛が慢性疼痛である、請求項７４から７５のいずれか一項に記載の方法。
【請求項７７】
前記慢性疼痛が神経障害性疼痛、術後疼痛、または炎症性疼痛である、請求項７６に記載の方法。
【請求項７８】
患者において１種または複数のオピオイド受容体を調節する方法であって、請求項１から６７のいずれか一項に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩もしくは溶媒和物の有効量を患者に投与することを含む、方法。
【請求項７９】
μ−もしくはκ−オピオイド受容体が調節されるか、またはμ−およびκ−オピオイド受容体の両方が調節される、請求項７８に記載の方法。
【請求項８０】
患者における１種または複数のオピオイド受容体の調節に応答する障害の治療または予防における使用のための、請求項１から６７のいずれか一項に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩もしくは溶媒和物。
【請求項８１】
前記障害が、μ−オピオイド受容体もしくはκ−オピオイド受容体の調節、またはこれらの組合せの調節に応答する、請求項８０に記載の化合物。
【請求項８２】
前記障害が、κ−オピオイド受容体の調節に応答する、請求項８０または８１に記載の化合物。
【請求項８３】
前記障害が疼痛である、請求項８０から８２のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項８４】
患者における疼痛、便秘、下痢、掻痒症、嗜癖障害、アルコール中毒の禁断症状または薬物中毒の禁断症状の治療または予防における使用のための請求項１から６７のいずれか一項に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩もしくは溶媒和物。
【請求項８５】
前記使用が、疼痛の治療または予防のためである、請求項８４に記載の化合物。
【請求項８６】
前記疼痛が急性疼痛、慢性疼痛または外科疼痛である、請求項８４または８５に記載の化合物。
【請求項８７】
前記慢性疼痛が神経障害性疼痛、術後疼痛、または炎症性疼痛である、請求項８６に記載の化合物。
【請求項８８】
患者における１種または複数のオピオイド受容体の調節における使用のための請求項１から６７のいずれか一項に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩もしくは溶媒和物。
【請求項８９】
μ−もしくはκ−オピオイド受容体が調節されるか、またはμ−およびκ−オピオイド受容体の両方が調節される、請求項８８に記載の化合物。
【請求項９０】
１種または複数のオピオイド受容体の調節に応答する障害を治療または予防するための医薬品の製造における、請求項１から６７のいずれか一項に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩もしくは溶媒和物の使用。
【請求項９１】
前記障害が、μ−オピオイド受容体もしくはκ−オピオイド受容体の調節、またはこれらの組合せの調節に応答する、請求項９０に記載の使用。
【請求項９２】
前記障害がκ−オピオイド受容体の調節に応答する、請求項９０または９１に記載の使用。
【請求項９３】
前記障害が疼痛である、請求項９０から９２のいずれか一項に記載の使用。
【請求項９４】
疼痛、便秘、下痢、掻痒症、嗜癖障害、アルコール中毒の禁断症状または薬物中毒の禁断症状を治療または予防するための医薬品の製造における、請求項１から６７のいずれか一項に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩もしくは溶媒和物の使用。
【請求項９５】
疼痛を治療または予防するためのものである、請求項９４に記載の使用。
【請求項９６】
前記疼痛が急性疼痛、慢性疼痛または外科疼痛である、請求項９４または９５に記載の使用。
【請求項９７】
前記慢性疼痛が神経障害性疼痛、術後疼痛、または炎症性疼痛である、請求項９６に記載の使用。
【請求項９８】
１種または複数のオピオイド受容体を調節するための医薬品の製造における、請求項１から６７のいずれか一項に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩もしくは溶媒和物の使用。
【請求項９９】
μ−もしくはκ−オピオイド受容体が調節されるか、またはμ−およびκ−オピオイド受容体の両方が調節される、請求項９８に記載の使用。
【請求項１００】
医薬品としての使用のための、請求項１から６７のいずれか一項に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩もしくは溶媒和物。
【請求項１０１】
３Ｈ、１１Ｃ、または１４Ｃで放射標識した、請求項１から６７のいずれか一項に記載の化合物または薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物。
【請求項１０２】
請求項１０１に記載の放射標識した化合物を使用して、オピオイド受容体への結合能力について候補化合物をスクリーニングする方法であって、ａ）固定濃度の放射標識した化合物を受容体に導入することによって錯体を形成するステップと、ｂ）候補化合物を用いて錯体を滴定するステップと、ｃ）候補化合物の前記受容体への結合を測定するステップとを含む、方法。
【請求項１０３】
医薬組成物を調製する方法であって、請求項１から６７のいずれか一項に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩もしくは溶媒和物の治療有効量を、薬学的に許容される担体と混和するステップを含む、方法。
【請求項１０４】
請求項１から６７のいずれか一項に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩もしくは溶媒和物の有効量を含有する滅菌容器と、療法的使用のための使用説明書とを含むキット。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本出願は医薬品化学分野のものである。本出願は、新規の置換モルフィナン誘導体、これらの化合物のうちのいずれかを含む医薬組成物、およびこれらの使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
疼痛は、患者が医師の忠告や治療を求める最も一般的な症状である。急性疼痛が通常自己限定性であるのに対して、慢性疼痛は３カ月以上続く可能性があり、患者の人格、ライフスタイル、機能的能力および全体の生活の質に著しい変化をもたらす可能性がある（K.M.Foley、Pain、Cecil Textbook of Medicine、100-107、J.C.BennettおよびF.Plum編、第20版、1996年）。
【０００３】
疼痛は従来より、非オピオイド性鎮痛剤（例えばアセチルサリチル酸、コリンマグネシウムトリサリチル酸、アセトアミノフェン、イブプロフェン、フェノプロフェン、ジフルニサルまたはナプロキセン）、またはオピオイド性鎮痛剤（例えばモルヒネ、ヒドロモルホン、メサドン、レボルファノール、フェンタニル、オキシコドン、オキシモルホンまたはブプレノルフィン）のいずれかを投与することにより対処されてきた。
【０００４】
最近まで、中枢神経系（ＣＮＳ）の中に、各種類がサブタイプ受容体を有する、３つの主要な種類のオピオイド受容体が存在するという証拠があった。これらの受容体の種類は、μ、δ、およびκとして知られている。オピエートは、これらの受容体に対する親和性が高い一方、体内で生じるものではないので、これらの受容体の内因性リガンドを同定および単離するための研究が追随した。これらのリガンドはそれぞれ、エンドルフィン、エンケファリンおよびダイノルフィンとして同定された。追加の実験は、オピオイド受容体様（ＯＲＬ−１）受容体の同定へとつながるが、この受容体は、既知のオピオイド受容体の種類と高い相同性を有する。最近になって発見されたこの受容体は、この受容体が薬理学的な相同性を示さなかったことから、構造上の根拠のみに基づきオピオイド受容体と分類された。μ、δ、およびκ受容体に対して高い親和性を有する非選択的リガンドは、ＯＲＬ−１受容体に対して低い親和性を有していたことが最初に実証された。内因性リガンドが依然として発見されていなかったという事実と共に、この特徴から、ＯＲＬ−１受容体を「オーファンレセプター」として指定するに至った。
【０００５】
カッパ（κ）オピオイド受容体アゴニストは、疼痛の治療のための既存の鎮痛剤に対する代替形態として評価されてきた。中枢に浸透するκアゴニストは、持続痛、炎症性疼痛および神経障害性疼痛の従来の前臨床アッセイにおいて抗侵害受容性作用を生じる（Vanderah et al., J. Pharmacol. Exp. Ther. 310:326-333 (2004); Negus et al., Psychopharmacology (Berl) 210:149-159 (2010)）。しかし、中枢に浸透するκアゴニストはまた望ましくない副作用、例えば、鎮静作用および精神異常作用などを生成する（Pande et al., Clin. Neuropharmacol.19:92-97 (1996); Pande et al., Clin. Neuropharmacol. 19:451-456 (1996)；およびWadenberg, CNS Drug Rev. 9:187-198 (2003)）。
【０００６】
血液脳障壁を容易に横断しないオピオイド受容体アゴニストは、末梢に制限され、全身投与後、中枢神経系への分布が不十分である。このような化合物は、末梢性オピオイド受容体、例えば、末梢性κ−オピオイド受容体などに作用することによって無痛を生成する能力を保持するが、中枢媒介性の副作用を生じるこれらの効力は減少する。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００７】
オピオイド受容体に作用することによって働く有効な鎮痛剤に対する必要性が存在する。末梢性オピオイド受容体に作用することによって働く鎮痛剤に対する必要性もまた存在する。中枢性オピオイド受容体に作用することによって働く鎮痛剤に対する必要性もまた存在する。κ−オピオイド受容体に作用することによって働く鎮痛剤に対する必要性もまた存在する。末梢性κ−オピオイド受容体に作用することによって働く鎮痛剤に対する必要性もまた存在する。
【課題を解決するための手段】
【０００８】
一態様では、本発明の開示は、以下の式Ｉ〜ＸＩＩＩＩ〜ＸＩＩＩ、Ｉ−Ａ〜ＸＩＩＩ−Ａ、ＸＩＶ〜ＸＶＩで表される化合物ならびに薬学的に許容されるその塩および溶媒和物を提供し、これらは本明細書で「本発明の化合物」と総合的に呼ばれる（それぞれが本明細書中でこれより以下において「本発明の化合物」と個々に呼ばれる）。
【０００９】
別の態様では、本開示は、合成中間体としての使用のための本発明の化合物を提供する。
【００１０】
別の態様では、本発明の開示は、１種または複数のオピオイド受容体のモジュレーターとしての本発明の化合物の使用を提供する。具体的には、本発明の開示は、μ、δ、κ、および／またはＯＲＬ−１オピオイド受容体のモジュレーターとして、特にμおよび／またはκオピオイド受容体のモジュレーターとしての本発明の化合物の使用を提供する。
【００１１】
別の態様では、本発明の開示は、患者における１種または複数のオピオイド受容体の調節に応答する障害を治療または予防する方法であって、本発明の化合物の有効量をこの患者に投与することを含む方法を提供する。
【００１２】
別の態様において、本発明の開示は、疼痛を治療もしくは予防するための鎮痛剤としての、またはアルコール中毒もしくは薬物中毒の禁断症状を治療もしくは予防するための薬剤としての、または嗜癖障害を治療もしくは予防するための薬剤としての、または掻痒状態を治療するための薬剤としての、または便秘を治療もしくは予防するための薬剤としての、または下痢を治療もしくは予防する薬剤としての、本発明の化合物の使用を提供する（疼痛、アルコールの禁断症状、薬物の禁断症状、嗜癖障害、掻痒症、便秘、および下痢のそれぞれが「状態」である）。
【００１３】
本発明は、状態を治療または予防する方法であって、本発明の化合物の治療有効量を、それを必要とする患者に投与することを含む方法をさらに提供する。特定の実施形態では、この状態は、疼痛（急性疼痛、慢性疼痛（これらに制限されないが、神経障害性疼痛、術後疼痛、および炎症性疼痛が挙げられる）、および外科疼痛を含む）である。本発明の化合物は特に慢性疼痛を治療または予防するのに有用である。
【００１４】
別の態様では、本発明の開示は、本発明の化合物の治療有効量と１種または複数の薬学的に許容される担体とを含む医薬組成物を提供する。このような組成物は、患者における状態を治療または予防するのに有用である。
【００１５】
別の態様において、本発明の開示は、１種または複数のオピオイド受容体の調節に応答する障害の治療または予防における使用のための本発明の化合物を提供する。好ましくは、障害は、μ−オピオイド受容体もしくはκ−オピオイド受容体の調節、またはこれらの組合せの調節に応答する。
【００１６】
別の態様において、本発明の開示は、前記調節を必要とする患者において１種または複数のオピオイド受容体を調節する方法であって、本発明の化合物のオピオイド受容体調節量を患者に投与することを含む方法を提供する。
【００１７】
別の態様において、本発明の開示は、前記治療または予防を必要とする患者における１種または複数の状態の治療または予防における使用のための本発明の化合物を提供する。
【００１８】
別の態様において、本発明の開示は、患者における疼痛、例えば、急性疼痛、慢性疼痛（これらに限定されないが、神経障害性疼痛、術後疼痛、および炎症性疼痛を含む）、または外科疼痛などの治療もしくは予防における使用のための本発明の化合物を提供する。
【００１９】
別の態様において、本発明の開示は、患者における１種または複数のオピオイド受容体の調節における使用のための本発明の化合物を提供する。
【００２０】
別の態様において、本発明の開示は、１種または複数のオピオイド受容体の調節に応答する障害を治療または予防するための医薬品の製造における本発明の化合物の使用を提供する。
【００２１】
別の態様において、本発明の開示は、患者において１種または複数のオピオイド受容体を調節するための医薬品の製造における本発明の化合物の使用を提供する。好ましくは、μ−もしくはκ−オピオイド受容体が調節されるか、またはμ−およびκ−受容体の両方が調節される。
【００２２】
別の態様において、本発明の開示は、医薬品としての使用のための本発明の化合物を提供する。
【００２３】
別の態様では、本発明の開示は、患者における状態を治療または予防するための医薬品の製造における本発明の化合物の使用を提供する。
【００２４】
別の態様では、本発明の開示は、患者における疼痛、例えば、急性疼痛、慢性疼痛、または外科疼痛などの治療または予防のための医薬品の製造における本発明の化合物の使用を提供する。
【００２５】
別の態様において、本発明の開示は、１種または複数のオピオイド受容体の調節に応答する障害を治療または予防するための本発明の化合物を含む医薬組成物を提供する。
【００２６】
本発明は、医薬組成物を調製するための方法であって、本発明の化合物および薬学的に許容される担体を混和することによって、医薬組成物を形成するステップを含む方法をさらに提供する。
【００２７】
別の態様において、本発明は、放射標識した本発明の化合物、特に１Ｈ、１１Ｃ、および１４Ｃで放射標識した本発明の化合物、ならびにスクリーニングアッセイにおいてオピオイド受容体への結合を検出するための放射リガンドとしてのこのような化合物の使用を提供する。
【００２８】
別の態様では、本発明はオピオイド受容体への結合能力について候補化合物をスクリーニングするための方法であって、ａ）放射標識した化合物の受容体への結合を可能にする条件下で、固定濃度の放射標識した本発明の化合物を受容体に導入することによって錯体を形成するステップと、ｂ）候補化合物を用いてこの錯体を滴定するステップと、ｃ）候補化合物の前記受容体への結合を測定するステップとを含む方法を提供する。
【００２９】
さらなる態様では、本発明は、本発明の化合物の有効量を含有する滅菌容器と、療法的使用のための使用説明書とを含むキットに関する。
【００３０】
本開示の追加的実施形態および利点は、一部以下に続く記載において記述され、この記載から導かれることになり、または本開示の実施により分かり得る。本開示の実施形態および利点は、添付の特許請求の範囲において特に指摘されている要素および組合せを用いて、実現および達成されることになる。
【００３１】
前述の概要および以下の詳細な説明は両方とも、例示的なものであり、説明のためのみのものであり、特許請求されている通りの本発明を限定するものではないことを理解されたい。
【発明を実施するための形態】
【００３２】
本発明の特定の化合物は、１つまたは複数のオピオイド受容体、例えば、μ、δ、κ、またはＯＲＬ−１の薬力学的反応を、中心からまたは末梢からのいずれかにより、またはこれら両方から調節するのに有用である。薬力学的反応は、化合物が、１つまたは複数の受容体を刺激する（刺激する）または阻害する（拮抗する）ことのいずれかに起因し得る。本発明の特定の化合物は、１つまたは複数のオピオイド受容体に拮抗し、１つまたは複数の他の受容体も刺激し得る。アゴニスト活性を有する本発明の化合物は、完全または部分アゴニストのいずれかであってよい。本発明のある化合物はまた合成中間体としても有用である。
【００３３】
一実施形態では、本発明の化合物は、式Ｉ−Ａ：
【００３４】
【化１】
2016509588.tif 000003
（式中、
Ｒ１は、水素、ＯＨ、ハロ、シアノ、カルボキシ、もしくはアミノカルボニルであるか、またはアルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アルケニルオキシ、もしくはアルキニルオキシ（これらのうちのいずれかは、ヒドロキシ、ハロ、ハロアルキル、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、カルボキシ、アルコキシ、アルコキシカルボニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロ、シクロアルキル、およびシクロアルケニルからなる群からそれぞれ独立して選択される１、２、または３つの置換基で場合によって置換されており、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロ、シクロアルキル、およびシクロアルケニルは、１、２、または３つの、独立して選択されるＲ１１ａ基で場合によって置換されている）であるか、または−Ｏ−ＰＧ（式中、ＰＧはヒドロキシル保護基である）であり、
Ｒ２は、
（ａ）水素もしくはカルボキサミドであるか、または
（ｂ）アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロ、アリール、ヘテロアリール、（シクロアルキル）アルキル、（シクロアルケニル）アルキル、（ヘテロシクロ）アルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、アルキルカルボニル、アルコキシカルボニル、（アリールアルコキシ）カルボニル、または（ヘテロアリールアルコキシ）カルボニルであり、これらのうちのいずれかは、ヒドロキシ、アルキル、ハロ、ハロアルキル、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、カルボキシ、アルコキシ、アルコキシカルボニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロ、シクロアルキル、およびシクロアルケニルからなる群からそれぞれ独立して選択される１、２、または３つの置換基で場合によって置換されており、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロ、シクロアルキル、およびシクロアルケニルは、１、２、または３つの、独立して選択されるＲ１１ａ基で場合によって置換されており、
Ｒ３は、水素、ＯＨ、もしくはハロであるか、またはアルコキシ、アルキルアミノ、もしくはジアルキルアミノ（これらのうちのいずれかは、ヒドロキシル、ハロ、ハロアルキル、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、カルボキシ、アルコキシ、アルコキシカルボニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロ、シクロアルキル、およびシクロアルケニルからなる群からそれぞれ独立して選択される１、２、または３つの置換基で場合によって置換されており、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロ、シクロアルキル、およびシクロアルケニルは、１、２、または３つの、独立して選択されるＲ１１ａ基で場合によって置換されている）であり、
Ｒ４ａ１は、Ｃ３〜Ｃ６アルキル、アリールアルキル、（シクロアルキル）アルキル、Ｃ３〜Ｃ６アルコキシ、アラルキルオキシ、−Ｎ（Ｈ）ＣＯＲ４ｃ、−ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ４ｄＲ４ｅ、−Ｎ（Ｈ）ＳＯ２Ｒ４ｆ、
【００３５】
【化２】
2016509588.tif 000004
からなる群から選択され、
Ｒ４ｂ１は、水素およびＲ４ａ−Ｉからなる群から選択されるか、または
Ｒ４ａ１およびＲ４ｂ１は一緒になって、アルケニル、例えば、＝Ｃ（Ｈ）ＣＨ３ＣＨ（ＣＨ３）を形成し、
Ｒ４ｃは、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロ、アリールアルキル、またはアリールであり、これらのうちのいずれかは、ヒドロキシ、アルキル、ハロ、ハロアルキル、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、カルボキシ、アルコキシ、アルコキシカルボニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロ、シクロアルキル、およびシクロアルケニルからなる群からそれぞれ独立して選択される１、２、または３つの置換基で場合によって置換されており、アリールおよびシクロアルキルは、１、２、または３つの、独立して選択されるＲ１１ａ基で場合によって置換されており、
Ｒ４ｄは、水素であるか、またはアルキル、シクロアルキル、アリールアルキル、もしくはアリール（これらのうちのいずれかは、ヒドロキシ、アルキル、ハロ、ハロアルキル、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、カルボキシ、アルコキシ、アルコキシカルボニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロ、シクロアルキル、およびシクロアルケニルからなる群からそれぞれ独立して選択される１、２、または３つの置換基で場合によって置換されており、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロ、シクロアルキル、およびシクロアルケニルは、１、２、または３つの、独立して選択されるＲ１１ａ基で場合によって置換されている）であり、
Ｒ４ｅは、水素であるか、またはヒドロキシ、アルキル、ハロ、ハロアルキル、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、カルボキシ、アルコキシ、アルコキシカルボニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロ、シクロアルキル、およびシクロアルケニルからなる群からそれぞれ独立して選択される１、２、もしくは３つの置換基で場合によって置換されているアルキルであるか、あるいは
Ｒ４ｄおよびＲ４ｅは、これらが結合している窒素原子と一緒になって４〜８員のヘテロシクロを形成し、ヘテロシクロは、アルキル、ヒドロキシ、ハロ、ハロアルキル、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アルコキシ、アミノカルボニル、アリールアルキル、およびアリールからなる群からそれぞれ独立して選択される１または２つの置換基で場合によって置換されており、アルキル、アリールアルキル、およびアリールは、１、２、または３つの、独立して選択されるＲ１１ａ基で場合によって置換されており、
Ｒ４ｆは、アルキル、シクロアルキル、アリールアルキル、またはアリールであり、これらのうちのいずれかは、ヒドロキシ、アルキル、ハロ、ハロアルキル、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、カルボキシ、アルコキシ、アルコキシカルボニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロ、シクロアルキル、およびシクロアルケニルからなる群からそれぞれ独立して選択される１、２、または３つの置換基で場合によって置換されており、アリールおよびシクロアルキルは、１、２、または３つの、独立して選択されるＲ１１ａ基で場合によって置換されており、
各Ｒ５ａ、Ｒ５ｂ、Ｒ５ｃ、Ｒ５ｄ、Ｒ５ｅ、およびＲ５ｆは、水素およびアルキルからなる群から独立して選択され、
Ｒ６は、水素またはアルキルであり、
Ｒ７は、水素またはアルキルであり、
Ｒ８ａは、水素であるか、またはアルキル、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロ、アリール、ヘテロアリール、（シクロアルキル）アルキル、（シクロアルケニル）アルキル、（ヘテロシクロ）アルキル、アリールアルキル、もしくはヘテロアリールアルキル（これらのうちのいずれかは、ヒドロキシ、アルキル、ハロ、ハロアルキル、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、カルボキシ、アルコキシ、アルコキシカルボニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロ、シクロアルキル、およびシクロアルケニルからなる群からそれぞれ独立して選択される１、２、または３つの置換基で場合によって置換されており、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロ、シクロアルキル、およびシクロアルケニルは、１、２、または３つの、独立して選択されるＲ１１ａ基で場合によって置換されている）であり、
Ｒ８ｂは、水素もしくはアルキルであり、アルキルは、アルキル、ヒドロキシ、ハロ、ハロアルキル、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、カルボキシ、アルコキシ、アルコキシカルボニル、およびアミノカルボニルからなる群からそれぞれ独立して選択される１、２、もしくは３つの置換基で場合によって置換されているか、または
Ｒ８ａおよびＲ８ｂは、これらが結合している炭素原子と一緒になって３〜８員のシクロアルキルを形成するか、または
Ｒ７およびＲ８ａは、これらが結合している原子と一緒になって４〜８員のヘテロシクロを形成し、ヘテロシクロは、アルキル、ヒドロキシ、ハロ、ハロアルキル、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、カルボキシ、アルコキシ、アルコキシカルボニル、およびアミノカルボニルからなる群からそれぞれ独立して選択される１もしくは２つの置換基で場合によって置換されており、
Ｒ９は、水素またはアルキルであり、
Ｒ１０は、水素であるか、またはアルキル、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロ、アリール、ヘテロアリール、（シクロアルキル）アルキル、（シクロアルケニル）アルキル、（ヘテロシクロ）アルキル、アリールアルキル、もしくはヘテロアリールアルキル（これらのうちのいずれかは、ヒドロキシ、アルキル、ハロ、ハロアルキル、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、カルボキシ、アルコキシ、アルコキシカルボニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロ、シクロアルキル、およびシクロアルケニルからなる群からそれぞれ独立して選択される１、２、または３つの置換基で場合によって置換されており、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロ、シクロアルキル、およびシクロアルケニルは、１、２、または３つの、独立して選択されるＲ１１ａ基で場合によって置換されている）であり、
各Ｒ１１ａは、ヒドロキシ、ハロ、アルキル、ハロアルキル、シアノ、ニトロ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、カルボキシ、アルコキシ、およびアルコキシカルボニルからなる群から独立して選択され、
ｎは、１、２、または３であり、
ｏは、１、２、または３であり、
ｐは、１、２、または３である）
で表される化合物または薬学的に許容されるその塩もしくは溶媒和物である。
【００３６】
別の実施形態では、本発明の化合物は、式Ｉ：
【００３７】
【化３】
2016509588.tif 000005
（式中、
Ｒ１は、水素、ＯＨ、ハロ、シアノ、カルボキシ、もしくはアミノカルボニルであるか、またはアルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アルケニルオキシ、もしくはアルキニルオキシ（これらのうちのいずれかは、ヒドロキシ、ハロ、ハロアルキル、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、カルボキシ、アルコキシ、アルコキシカルボニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロ、シクロアルキル、およびシクロアルケニルからなる群からそれぞれ独立して選択される１、２、または３つの置換基で場合によって置換されており、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロ、シクロアルキル、およびシクロアルケニルは、１、２、または３つの、独立して選択されるＲ１１基で場合によって置換されている）であるか、または−Ｏ−ＰＧ（式中、ＰＧはヒドロキシル保護基である）であり、
Ｒ２は、
（ａ）水素もしくはカルボキサミドであるか、または
（ｂ）アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロ、アリール、ヘテロアリール、（シクロアルキル）アルキル、（シクロアルケニル）アルキル、（ヘテロシクロ）アルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、アルキルカルボニル、アルコキシカルボニル、（アリールアルコキシ）カルボニル、または（ヘテロアリールアルコキシ）カルボニルであり、これらのうちのいずれかは、ヒドロキシ、アルキル、ハロ、ハロアルキル、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、カルボキシ、アルコキシ、アルコキシカルボニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロ、シクロアルキル、およびシクロアルケニルからなる群からそれぞれ独立して選択される１、２、または３つの置換基で場合によって置換されており、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロ、シクロアルキル、およびシクロアルケニルは、１、２、または３つの、独立して選択されるＲ１１基で場合によって置換されており、
Ｒ３は、水素、ＯＨ、もしくはハロであるか、またはアルコキシ、アルキルアミノ、もしくはジアルキルアミノ（これらのうちのいずれかは、ヒドロキシル、ハロ、ハロアルキル、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、カルボキシ、アルコキシ、アルコキシカルボニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロ、シクロアルキル、およびシクロアルケニルからなる群からそれぞれ独立して選択される１、２、または３つの置換基で場合によって置換されており、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロ、シクロアルキル、およびシクロアルケニルは、１、２、または３つの、独立して選択されるＲ１１基で場合によって置換されている）であり、
Ｒ４ａは、
【００３８】
【化４】
2016509588.tif 000006
からなる群から選択され、
Ｒ４ｂは、水素およびＲ４ａ−Ｉからなる群から選択され、
各Ｒ５ａ、Ｒ５ｂ、Ｒ５ｃ、Ｒ５ｄ、Ｒ５ｅ、およびＲ５ｆは、水素およびアルキルからなる群から独立して選択され、
Ｒ６は、水素またはアルキルであり、
Ｒ７は、水素またはアルキルであり、
Ｒ８ａは、水素であるか、またはアルキル、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロ、アリール、ヘテロアリール、（シクロアルキル）アルキル、（シクロアルケニル）アルキル、（ヘテロシクロ）アルキル、アリールアルキル、もしくはヘテロアリールアルキル（これらのうちのいずれかは、ヒドロキシ、アルキル、ハロ、ハロアルキル、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、カルボキシ、アルコキシ、アルコキシカルボニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロ、シクロアルキル、およびシクロアルケニルからなる群からそれぞれ独立して選択される１、２、または３つの置換基で場合によって置換されており、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロ、シクロアルキル、およびシクロアルケニルは、１、２、または３つの、独立して選択されるＲ１１基で場合によって置換されている）であり、
Ｒ８ｂは、水素もしくはアルキルであり、アルキルは、アルキル、ヒドロキシ、ハロ、ハロアルキル、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、カルボキシ、アルコキシ、アルコキシカルボニル、およびアミノカルボニルからなる群からそれぞれ独立して選択される１、２、もしくは３つの置換基で場合によって置換されているか、または
Ｒ８ａおよびＲ８ｂは、これらが結合している炭素原子と一緒になって３〜８員のシクロアルキルを形成するか、または
Ｒ７およびＲ８ａは、これらが結合している原子と一緒になって４〜８員のヘテロシクロを形成し、ヘテロシクロは、アルキル、ヒドロキシ、ハロ、ハロアルキル、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、カルボキシ、アルコキシ、アルコキシカルボニル、およびアミノカルボニルからなる群からそれぞれ独立して選択される１もしくは２つの置換基で場合によって置換されており、
Ｒ９は、水素またはアルキルであり、
Ｒ１０は、水素であるか、またはアルキル、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロ、アリール、ヘテロアリール、（シクロアルキル）アルキル、（シクロアルケニル）アルキル、（ヘテロシクロ）アルキル、アリールアルキル、もしくはヘテロアリールアルキル（これらのうちのいずれかは、ヒドロキシ、アルキル、ハロ、ハロアルキル、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、カルボキシ、アルコキシ、アルコキシカルボニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロ、シクロアルキル、およびシクロアルケニルからなる群からそれぞれ独立して選択される１、２、または３つの置換基で場合によって置換されており、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロ、シクロアルキル、およびシクロアルケニルは、１、２、または３つの、独立して選択されるＲ１１基で場合によって置換されている）であり、
各Ｒ１１は、ヒドロキシ、ハロ、アルキル、ハロアルキル、ニトロ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、カルボキシ、アルコキシ、およびアルコキシカルボニルからなる群から独立して選択され、
ｎは、１、２、または３であり、
ｏは、１、２、または３であり、
ｐは、１、２、または３である）
で表される化合物または薬学的に許容されるその塩もしくは溶媒和物である。
【００３９】
別の実施形態では、本発明の化合物は、式ＩＩ−Ａ：
【００４０】
【化５】
2016509588.tif 000007
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４ａ１、およびＲ４ｂ１は式Ｉ−Ａに関連して上で定義された通りである）で表される化合物ならびに薬学的に許容されるその塩および溶媒和物である。
【００４１】
別の実施形態では、本発明の化合物は、式ＩＩ：
【００４２】
【化６】
2016509588.tif 000008
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４ａ、およびＲ４ｂは式Ｉに関連して上で定義された通りである）で表される化合物ならびに薬学的に許容されるその塩および溶媒和物である。
【００４３】
別の実施形態では、本発明の化合物は、式ＩＩＩ−Ａ：
【００４４】
【化７】
2016509588.tif 000009
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４ａ１、およびＲ４ｂ１は式Ｉ−Ａに関連して上で定義された通りである）で表される化合物ならびに薬学的に許容されるその塩および溶媒和物である。
【００４５】
別の実施形態では、本発明の化合物は、式ＩＩＩ：
【００４６】
【化８】
2016509588.tif 000010
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４ａ、およびＲ４ｂは式Ｉに関連して上で定義された通りである）で表される化合物ならびに薬学的に許容されるその塩および溶媒和物である。
【００４７】
別の実施形態では、本発明の化合物は、式ＩＶ−Ａ：
【００４８】
【化９】
2016509588.tif 000011
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４ａ１、およびＲ４ｂ１は式Ｉ−Ａに関連して上で定義された通りである）で表される化合物ならびに薬学的に許容されるその塩および溶媒和物である。
【００４９】
別の実施形態では、本発明の化合物は、式ＩＶ：
【００５０】
【化１０】
2016509588.tif 000012
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４ａ、およびＲ４ｂは式Ｉに関連して上で定義された通りである）で表される化合物ならびに薬学的に許容されるその塩および溶媒和物である。
【００５１】
別の実施形態では、本発明の化合物は、式Ｖ−Ａ：
【００５２】
【化１１】
2016509588.tif 000013
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４ａ１、およびＲ４ｂ１は式Ｉ−Ａに関連して上で定義された通りである）で表される化合物ならびに薬学的に許容されるその塩および溶媒和物である。
【００５３】
別の実施形態では、本発明の化合物は、式Ｖ：
【００５４】
【化１２】
2016509588.tif 000014
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４ａ、およびＲ４ｂは式Ｉに関連して上で定義された通りである）で表される化合物ならびに薬学的に許容されるその塩および溶媒和物である。
【００５５】
別の実施形態では、本発明の化合物は、式ＶＩ−Ａ：
【００５６】
【化１３】
2016509588.tif 000015
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４ａ１、およびＲ４ｂ１は式Ｉ−Ａに関連して上で定義された通りである）で表される化合物ならびに薬学的に許容されるその塩および溶媒和物である。
【００５７】
別の実施形態では、本発明の化合物は、式ＶＩ：
【００５８】
【化１４】
2016509588.tif 000016
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４ａ、およびＲ４ｂは式Ｉに関連して上で定義された通りである）で表される化合物ならびに薬学的に許容されるその塩および溶媒和物である。
【００５９】
別の実施形態では、本発明の化合物は、式ＶＩＩ−Ａ：
【００６０】
【化１５】
2016509588.tif 000017
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４ａ１、およびＲ４ｂ１は式Ｉ−Ａに関連して上で定義された通りである）で表される化合物ならびに薬学的に許容されるその塩および溶媒和物である。
【００６１】
別の実施形態では、本発明の化合物は、式ＶＩＩ：
【００６２】
【化１６】
2016509588.tif 000018
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４ａ、およびＲ４ｂは式Ｉに関連して上で定義された通りである）で表される化合物ならびに薬学的に許容されるその塩および溶媒和物である。
【００６３】
別の実施形態では、本発明の化合物は、式ＶＩＩＩ−Ａ：
【００６４】
【化１７】
2016509588.tif 000019
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４ａ１、およびＲ４ｂ１は式Ｉ−Ａに関連して上で定義された通りである）で表される化合物ならびに薬学的に許容されるその塩および溶媒和物である。
【００６５】
別の実施形態では、本発明の化合物は、式ＶＩＩＩ：
【００６６】
【化１８】
2016509588.tif 000020
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４ａ、およびＲ４ｂは式Ｉに関連して上で定義された通りである）で表される化合物ならびに薬学的に許容されるその塩および溶媒和物である。
【００６７】
別の実施形態では、本発明の化合物は、式ＩＸ−Ａ：
【００６８】
【化１９】
2016509588.tif 000021
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４ａ１、およびＲ４ｂ１は式Ｉ−Ａに関連して上で定義された通りである）で表される化合物ならびに薬学的に許容されるその塩および溶媒和物である。
【００６９】
別の実施形態では、本発明の化合物は、式ＩＸ：
【００７０】
【化２０】
2016509588.tif 000022
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４ａ、およびＲ４ｂは式Ｉに関連して上で定義された通りである）で表される化合物ならびに薬学的に許容されるその塩および溶媒和物である。
【００７１】
別の実施形態では、本発明の化合物は、式Ｘ−Ａ：
【００７２】
【化２１】
2016509588.tif 000023
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４ａ１、およびＲ４ｂ１は式Ｉ−Ａに関連して上で定義された通りである）で表される化合物ならびに薬学的に許容されるその塩および溶媒和物である。
【００７３】
別の実施形態では、本発明の化合物は、式Ｘ：
【００７４】
【化２２】
2016509588.tif 000024
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４ａ、およびＲ４ｂは式Ｉに関連して上で定義された通りである）で表される化合物ならびに薬学的に許容されるその塩および溶媒和物である。
【００７５】
別の実施形態では、本発明の化合物は、式ＸＩ−Ａ：
【００７６】
【化２３】
2016509588.tif 000025
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４ａ１、およびＲ４ｂ１は式Ｉ−Ａに関連して上で定義された通りである）で表される化合物ならびに薬学的に許容されるその塩および溶媒和物である。
【００７７】
別の実施形態では、本発明の化合物は、式ＸＩ：
【００７８】
【化２４】
2016509588.tif 000026
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４ａ、およびＲ４ｂは式Ｉに関連して上で定義された通りである）で表される化合物ならびに薬学的に許容されるその塩および溶媒和物である。
【００７９】
別の実施形態では、本発明の化合物は、式ＸＩＩ−Ａ：
【００８０】
【化２５】
2016509588.tif 000027
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４ａ１、およびＲ４ｂ１は式Ｉに関連して上で定義された通りである）で表される化合物ならびに薬学的に許容されるその塩および溶媒和物である。
【００８１】
別の実施形態では、本発明の化合物は、式ＸＩＩ：
【００８２】
【化２６】
2016509588.tif 000028
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４ａ、およびＲ４ｂは式Ｉに関連して上で定義された通りである）で表される化合物ならびに薬学的に許容されるその塩および溶媒和物である。
【００８３】
別の実施形態では、本発明の化合物は、式ＸＩＩＩ−Ａ：
【００８４】
【化２７】
2016509588.tif 000029
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４ａ１、およびＲ４ｂ１は式Ｉ−Ａに関連して上で定義された通りである）で表される化合物ならびに薬学的に許容されるその塩および溶媒和物である。
【００８５】
別の実施形態では、本発明の化合物は、式ＸＩＩＩ：
【００８６】
【化２８】
2016509588.tif 000030
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４ａ、およびＲ４ｂは式Ｉに関連して上で定義された通りである）で表される化合物ならびに薬学的に許容されるその塩および溶媒和物である。
【００８７】
別の実施形態では、本発明の化合物は、Ｒ４ｂ１が水素であり、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、およびＲ４ａ１が式Ｉ−Ａに関連して上で定義された通りである、式Ｉ−Ａ、ＩＩ−Ａ、ＩＩＩ−Ａ、ＩＶ−Ａ、Ｖ−Ａ、ＶＩ−Ａ、ＶＩＩ−Ａ、ＶＩＩＩ−Ａ、ＩＸ−Ａ、Ｘ−Ａ、ＸＩ−Ａ、ＸＩＩ−Ａ、またはＸＩＩＩ−Ａ（総合的に「式Ｉ−Ａ〜ＸＩＩＩ−Ａ」と呼ばれる）のうちのいずれか１つで表される化合物ならびに薬学的に許容されるその塩および溶媒和物である。
【００８８】
別の実施形態では、本発明の化合物は、Ｒ４ｂが水素であり、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、およびＲ４ａが式Ｉに関連して上で定義された通りである、式Ｉ〜ＸＩＩＩＩ〜ＸＩＩＩのうちのいずれか１つで表される化合物ならびに薬学的に許容されるその塩および溶媒和物である。
【００８９】
別の実施形態では、本発明の化合物は、Ｒ１が水素、ＯＨ、ハロ、シアノ、カルボキシ、もしくはアミノカルボニルであるか、またはアルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アルケニルオキシ、もしくはアルキニルオキシ（これらのうちのいずれかは、ヒドロキシ、ハロ、ハロアルキル、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、カルボキシ、アルコキシ、アルコキシカルボニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロ、シクロアルキル、およびシクロアルケニルからなる群からそれぞれ独立して選択される１、２、または３つの置換基で場合によって置換されており、このアリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロ、シクロアルキル、およびシクロアルケニルは、１、２、または３つの、独立して選択されるＲ１１ａ基で場合によって置換されている）であり、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４ａ１、Ｒ４ｂ１、およびＲ１１ａが式Ｉ−Ａに関連して上で定義された通りである、式Ｉ−Ａ〜ＸＩＩＩ−Ａのうちのいずれか１つで表される化合物ならびに薬学的に許容されるその塩および溶媒和物である。
【００９０】
別の実施形態では、本発明の化合物は、Ｒ１が水素、ＯＨ、ハロ、シアノ、カルボキシ、もしくはアミノカルボニルであるか、またはアルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アルケニルオキシ、もしくはアルキニルオキシ（これらのうちのいずれかは、ヒドロキシ、ハロ、ハロアルキル、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、カルボキシ、アルコキシ、アルコキシカルボニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロ、シクロアルキル、およびシクロアルケニルからなる群からそれぞれ独立して選択される１、２、または３つの置換基で場合によって置換されており、このアリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロ、シクロアルキル、およびシクロアルケニルは、１、２、または３つの、独立して選択されるＲ１１基で場合によって置換されている）であり、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４ａ、Ｒ４ｂ、およびＲ１１が式Ｉに関連して上で定義された通りである、式Ｉ〜ＸＩＩＩのうちのいずれか１つで表される化合物ならびに薬学的に許容されるその塩および溶媒和物である。
【００９１】
別の実施形態では、本発明の化合物は、Ｒ１がＯＨまたは非置換のＣ１〜６アルコキシ、例えば、−ＯＣＨ３であり、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４ａ１、およびＲ４ｂ１が式Ｉ−Ａに関連して上で定義された通りである、式Ｉ−Ａ〜ＸＩＩＩ−Ａのうちのいずれか１つで表される化合物ならびに薬学的に許容されるその塩および溶媒和物である。
【００９２】
別の実施形態では、本発明の化合物は、Ｒ１がＯＨまたは非置換のＣ１〜６アルコキシ、例えば、−ＯＣＨ３であり、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４ａ、およびＲ４ｂが式Ｉに関連して上で定義された通りである、式Ｉ〜ＸＩＩＩのうちのいずれか１つで表される化合物ならびに薬学的に許容されるその塩および溶媒和物である。
【００９３】
別の実施形態では、本発明の化合物は、Ｒ２が水素またはカルボキサミドであり、Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４ａ１、およびＲ４ｂ１が式Ｉ−Ａに関連して上で定義された通りである、式Ｉ−Ａ〜ＸＩＩＩ−Ａのうちのいずれか１つで表される化合物ならびに薬学的に許容されるその塩および溶媒和物である。
【００９４】
別の実施形態では、本発明の化合物は、Ｒ２が水素またはカルボキサミドであり、Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４ａ、およびＲ４ｂが式Ｉに関連して上で定義された通りである、式Ｉ〜ＸＩＩＩのうちのいずれか１つで表される化合物ならびに薬学的に許容されるその塩および溶媒和物である。
【００９５】
別の実施形態では、本発明の化合物は、Ｒ２が、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロ、アリール、ヘテロアリール、（シクロアルキル）アルキル、（シクロアルケニル）アルキル、（ヘテロシクロ）アルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、アルキルカルボニル、アルコキシカルボニル、（アリールアルコキシ）カルボニル、または（ヘテロアリールアルコキシ）カルボニルであり、これらのうちのいずれかが、ヒドロキシ、アルキル、ハロ、ハロアルキル、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、カルボキシ、アルコキシ、アルコキシカルボニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロ、シクロアルキル、およびシクロアルケニルからなる群からそれぞれ独立して選択される１、２、または３つの置換基で場合によって置換されており、このアリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロ、シクロアルキル、およびシクロアルケニルが、１、２、または３つの、独立して選択されるＲ１１ａ基で場合によって置換されており、Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４ａ１、Ｒ４ｂ１、およびＲ１１ａが式Ｉ−Ａに関連して上で定義された通りである、式Ｉ−Ａ〜ＸＩＩＩ−Ａのうちのいずれか１つで表される化合物ならびに薬学的に許容されるその塩および溶媒和物である。
【００９６】
別の実施形態では、本発明の化合物は、Ｒ２が、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロ、アリール、ヘテロアリール、（シクロアルキル）アルキル、（シクロアルケニル）アルキル、（ヘテロシクロ）アルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、アルキルカルボニル、アルコキシカルボニル、（アリールアルコキシ）カルボニル、または（ヘテロアリールアルコキシ）カルボニルであり、これらのうちのいずれかが、ヒドロキシ、アルキル、ハロ、ハロアルキル、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、カルボキシ、アルコキシ、アルコキシカルボニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロ、シクロアルキル、およびシクロアルケニルからなる群からそれぞれ独立して選択される１、２、または３つの置換基で場合によって置換されており、このアリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロ、シクロアルキル、およびシクロアルケニルが、１、２、または３つの、独立して選択されるＲ１１基で場合によって置換されており、Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４ａ、Ｒ４ｂ、およびＲ１１が式Ｉに関連して上で定義された通りである、式Ｉ〜ＸＩＩＩのうちのいずれか１つで表される化合物ならびに薬学的に許容されるその塩および溶媒和物である。
【００９７】
別の実施形態では、本発明の化合物は、Ｒ２が、ヒドロキシ、Ｃ１〜４アルキル、ハロ、ハロ（Ｃ１〜４）アルキル、アミノ、Ｃ１〜４アルキルアミノ、ジ（Ｃ１〜４）アルキルアミノ、カルボキシ、Ｃ１〜４アルコキシ、およびＣ１〜４アルコキシカルボニルからなる群からそれぞれ独立して選択される１、２、または３つの置換基で場合によって置換されているＣ３〜７（シクロアルキル）（Ｃ１〜４）アルキルまたはＣ３〜７（シクロアルケニル）（Ｃ１〜４）アルキルであり、Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４ａ１、およびＲ４ｂ１が式Ｉ−Ａに関連して上で定義された通りである、式Ｉ−Ａ〜ＸＩＩＩ−Ａのうちのいずれか１つで表される化合物ならびに薬学的に許容されるその塩および溶媒和物である。
【００９８】
別の実施形態では、本発明の化合物は、Ｒ２が、ヒドロキシ、Ｃ１〜４アルキル、ハロ、ハロ（Ｃ１〜４）アルキル、アミノ、Ｃ１〜４アルキルアミノ、ジ（Ｃ１〜４）アルキルアミノ、カルボキシ、Ｃ１〜４アルコキシ、およびＣ１〜４アルコキシカルボニルからなる群からそれぞれ独立して選択される１、２、または３つの置換基で場合によって置換されているＣ３〜７（シクロアルキル）（Ｃ１〜４）アルキルまたはＣ３〜７（シクロアルケニル）（Ｃ１〜４）アルキルであり、Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４ａ、およびＲ４ｂが式Ｉに関連して上で定義された通りである、式Ｉ〜ＸＩＩＩのうちのいずれか１つで表される化合物ならびに薬学的に許容されるその塩および溶媒和物である。
【００９９】
別の実施形態では、本発明の化合物は、Ｒ２が、ヒドロキシ、Ｃ１〜４アルキル、ハロ、ハロ（Ｃ１〜４）アルキル、アミノ、Ｃ１〜４アルキルアミノ、ジ（Ｃ１〜４）アルキルアミノ、カルボキシ、Ｃ１〜４アルコキシ、およびＣ１〜４アルコキシカルボニルからなる群からそれぞれ独立して選択される１、２、または３つの置換基で場合によって置換されているシクロプロピル（Ｃ１〜４）アルキル、シクロブチル（Ｃ１〜４）アルキル、シクロペンチル（Ｃ１〜４）アルキル、またはシクロヘキシル（Ｃ１〜４）アルキルであり、Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４ａ１、およびＲ４ｂ１が式Ｉ−Ａに関連して上で定義された通りである、式Ｉ−Ａ〜ＸＩＩＩ−Ａのうちのいずれか１つで表される化合物ならびに薬学的に許容されるその塩および溶媒和物である。
【０１００】
別の実施形態では、本発明の化合物は、Ｒ２が、ヒドロキシ、Ｃ１〜４アルキル、ハロ、ハロ（Ｃ１〜４）アルキル、アミノ、Ｃ１〜４アルキルアミノ、ジ（Ｃ１〜４）アルキルアミノ、カルボキシ、Ｃ１〜４アルコキシ、およびＣ１〜４アルコキシカルボニルからなる群からそれぞれ独立して選択される１、２、または３つの置換基で場合によって置換されているシクロプロピル（Ｃ１〜４）アルキル、シクロブチル（Ｃ１〜４）アルキル、シクロペンチル（Ｃ１〜４）アルキル、またはシクロヘキシル（Ｃ１〜４）アルキルであり、Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４ａ、およびＲ４ｂが式Ｉに関連して上で定義された通りである、式Ｉ〜ＸＩＩＩのうちのいずれか１つで表される化合物ならびに薬学的に許容されるその塩および溶媒和物である。
【０１０１】
別の実施形態では、本発明の化合物は、Ｒ２が、ヒドロキシ、Ｃ１〜４アルキル、ハロ、ハロ（Ｃ１〜４）アルキル、アミノ、Ｃ１〜４アルキルアミノ、ジ（Ｃ１〜４）アルキルアミノ、カルボキシ、Ｃ１〜４アルコキシ、およびＣ１〜４アルコキシカルボニルからなる群からそれぞれ独立して選択される１、２、または３つの置換基で場合によって置換されているシクロプロピルメチル、シクロブチルメチル、シクロペンチルメチル、またはシクロヘキシルメチルであり、Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４ａ１、およびＲ４ｂ１が式Ｉ−Ａに関連して上で定義された通りである、式Ｉ−Ａ〜ＸＩＩＩ−Ａのうちのいずれか１つで表される化合物ならびに薬学的に許容されるその塩および溶媒和物である。
【０１０２】
別の実施形態では、本発明の化合物は、Ｒ２が、ヒドロキシ、Ｃ１〜４アルキル、ハロ、ハロ（Ｃ１〜４）アルキル、アミノ、Ｃ１〜４アルキルアミノ、ジ（Ｃ１〜４）アルキルアミノ、カルボキシ、Ｃ１〜４アルコキシ、およびＣ１〜４アルコキシカルボニルからなる群からそれぞれ独立して選択される１、２、または３つの置換基で場合によって置換されているシクロプロピルメチル、シクロブチルメチル、シクロペンチルメチル、またはシクロヘキシルメチルであり、Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４ａ１、およびＲ４ｂ１が式Ｉに関連して上で定義された通りである、式Ｉ〜ＸＩＩＩのうちのいずれか１つで表される化合物ならびに薬学的に許容されるその塩および溶媒和物である。
【０１０３】
別の実施形態では、本発明の化合物は、Ｒ３が水素であり、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４ａ１、およびＲ４ｂ１が式Ｉ−Ａに関連して上で定義された通りである、式Ｉ−Ａ〜ＸＩＩＩ−Ａのうちのいずれか１つで表される化合物ならびに薬学的に許容されるその塩および溶媒和物である。
【０１０４】
別の実施形態では、本発明の化合物は、Ｒ３が水素であり、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４ａ、およびＲ４ｂが式Ｉに関連して上で定義された通りである、式Ｉ〜ＸＩＩＩのうちのいずれか１つで表される化合物ならびに薬学的に許容されるその塩および溶媒和物である。
【０１０５】
別の実施形態では、本発明の化合物は、Ｒ３がヒドロキシであり、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４ａ１、およびＲ４ｂ１が式Ｉ−Ａに関連して上で定義された通りである、式Ｉ−Ａ〜ＸＩＩＩ−Ａのうちのいずれか１つで表される化合物ならびに薬学的に許容されるその塩および溶媒和物である。
【０１０６】
別の実施形態では、本発明の化合物は、Ｒ３がヒドロキシであり、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４ａ、およびＲ４ｂが式Ｉに関連して上で定義された通りである、式Ｉ〜ＸＩＩＩのうちのいずれか１つで表される化合物ならびに薬学的に許容されるその塩および溶媒和物である。
【０１０７】
別の実施形態では、本発明の化合物は、Ｒ４ａ１がＲ４ａ−Ｉであり、すなわち、Ｒ４ａ１が、
【０１０８】
【化２９】
2016509588.tif 000031
であり、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４ｂ１、Ｒ５ａ、Ｒ５ｂ、ｎ、およびＲ６が式Ｉ−Ａに関連して上で定義された通りである、式Ｉ−Ａ〜ＸＩＩＩ−Ａのうちのいずれか１つで表される化合物ならびに薬学的に許容されるその塩および溶媒和物である。
【０１０９】
別の実施形態では、本発明の化合物は、Ｒ４ａがＲ４ａ−Ｉであり、すなわち、Ｒ４ａが、
【０１１０】
【化３０】
2016509588.tif 000032
であり、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４ｂ、Ｒ５ａ、Ｒ５ｂ、ｎ、およびＲ６が式Ｉに関連して上で定義された通りである、式Ｉ〜ＸＩＩＩのうちのいずれか１つで表される化合物ならびに薬学的に許容されるその塩および溶媒和物である。
【０１１１】
別の実施形態では、本発明の化合物は、Ｒ４ａ１がＲ４ａ−Ｉであり、Ｒ５ａおよびＲ５ｂがそれぞれ水素であり、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４ｂ１、ｎ、およびＲ６が、式Ｉ−Ａに関連して上で定義された通りである、式Ｉ−Ａ〜ＸＩＩＩ−Ａのうちのいずれか１つで表される化合物ならびに薬学的に許容されるその塩および溶媒和物である。
【０１１２】
別の実施形態では、本発明の化合物は、Ｒ４ａがＲ４ａ−Ｉであり、Ｒ５ａおよびＲ５ｂがそれぞれ水素であり、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４ｂ、ｎ、およびＲ６が、式Ｉに関連して上で定義された通りである、式Ｉ〜ＸＩＩＩのうちのいずれか１つで表される化合物ならびに薬学的に許容されるその塩および溶媒和物である。
【０１１３】
別の実施形態では、本発明の化合物は、Ｒ４ａ１がＲ４ａ−Ｉであり、ｎが１であり、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４ｂ１、Ｒ５ａ、Ｒ５ｂ、およびＲ６が、式Ｉ−Ａに関連して上で定義された通りである、式Ｉ−Ａ〜ＸＩＩＩ−Ａのうちのいずれか１つで表される化合物ならびに薬学的に許容されるその塩および溶媒和物である。
【０１１４】
別の実施形態では、本発明の化合物は、Ｒ４ａがＲ４ａ−Ｉであり、ｎが１であり、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４ｂ、Ｒ５ａ、Ｒ５ｂ、およびＲ６が、式Ｉに関連して上で定義された通りである、式Ｉ〜ＸＩＩＩのうちのいずれか１つで表される化合物ならびに薬学的に許容されるその塩および溶媒和物である。
【０１１５】
別の実施形態では、本発明の化合物は、Ｒ４ａ１がＲ４ａ−Ｉであり、Ｒ６が、水素およびＣ１〜４アルキルからなる群から選択され、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４ｂ１、Ｒ５ａ、Ｒ５ｂ、およびｎが式Ｉ−Ａに関連して上で定義された通りである、式Ｉ−Ａ〜ＸＩＩＩ−Ａのうちのいずれか１つで表される化合物ならびに薬学的に許容されるその塩および溶媒和物である。
【０１１６】
別の実施形態では、本発明の化合物は、Ｒ４ａがＲ４ａ−Ｉであり、Ｒ６が、水素およびＣ１〜４アルキルからなる群から選択され、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４ｂ、Ｒ５ａ、Ｒ５ｂ、およびｎが式Ｉに関連して上で定義された通りである、式Ｉ〜ＸＩＩＩのうちのいずれか１つで表される化合物ならびに薬学的に許容されるその塩および溶媒和物である。
【０１１７】
別の実施形態では、本発明の化合物は、Ｒ４ａ１がＲ４ａ−Ｉであり、Ｒ６が水素であり、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４ｂ１、Ｒ５ａ、Ｒ５ｂ、およびｎが式Ｉ−Ａに関連して上で定義された通りである、式Ｉ−Ａ〜ＸＩＩＩ−Ａのうちのいずれか１つで表される化合物ならびに薬学的に許容されるその塩および溶媒和物である。
【０１１８】
別の実施形態では、本発明の化合物は、Ｒ４ａがＲ４ａ−Ｉであり、Ｒ６が水素であり、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４ｂ、Ｒ５ａ、Ｒ５ｂ、およびｎが式Ｉに関連して上で定義された通りである、式Ｉ〜ＸＩＩＩのうちのいずれか１つで表される化合物ならびに薬学的に許容されるその塩および溶媒和物である。
【０１１９】
別の実施形態では、本発明の化合物は、Ｒ４ａ１がＲ４ａ−Ｉであり、Ｒ５ａおよびＲ５ｂがそれぞれ水素であり、ｎが１であり、Ｒ６が水素であり、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、およびＲ４ｂ１が式Ｉ−Ａに関連して上で定義された通りである、式Ｉ−Ａ〜ＸＩＩＩ−Ａのうちのいずれか１つで表される化合物ならびに薬学的に許容されるその塩および溶媒和物である。
【０１２０】
別の実施形態では、本発明の化合物は、Ｒ４ａがＲ４ａ−Ｉであり、Ｒ５ａおよびＲ５ｂがそれぞれ水素であり、ｎが１であり、Ｒ６が水素であり、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、およびＲ４ｂが式Ｉに関連して上で定義された通りである、式Ｉ〜ＸＩＩＩのうちのいずれか１つで表される化合物ならびに薬学的に許容されるその塩および溶媒和物である。
【０１２１】
別の実施形態では、本発明の化合物は、Ｒ４ａ１がＲ４ａ−Ｉであり、Ｒ４ｂ１が水素であり、Ｒ５ａおよびＲ５ｂがそれぞれ水素であり、ｎが１であり、Ｒ６が水素であり、Ｒ１、Ｒ２、およびＲ３が式Ｉ−Ａに関連して上で定義された通りである、式Ｉ−Ａ〜ＸＩＩＩ−Ａのうちのいずれか１つで表される化合物ならびに薬学的に許容されるその塩および溶媒和物である。
【０１２２】
別の実施形態では、本発明の化合物は、Ｒ４ａがＲ４ａ−Ｉであり、Ｒ４ｂが水素であり、Ｒ５ａおよびＲ５ｂがそれぞれ水素であり、ｎが１であり、Ｒ６が水素であり、Ｒ１、Ｒ２、およびＲ３が式Ｉに関連して上で定義された通りである、式Ｉ〜ＸＩＩＩのうちのいずれか１つで表される化合物ならびに薬学的に許容されるその塩および溶媒和物である。
【０１２３】
別の実施形態では、本発明の化合物は、Ｒ４ａ１およびＲ４ｂ１が両方ともＲ４ａ−Ｉであり、Ｒ５ａおよびＲ５ｂがそれぞれ水素であり、ｎが１であり、Ｒ６が水素であり、Ｒ１、Ｒ２、およびＲ３が式Ｉ−Ａに関連して上で定義された通りである、式Ｉ−Ａ〜ＸＩＩＩ−Ａのうちのいずれか１つで表される化合物ならびに薬学的に許容されるその塩および溶媒和物である。
【０１２４】
別の実施形態では、本発明の化合物は、Ｒ４ａおよびＲ４ｂが両方ともＲ４ａ−Ｉであり、Ｒ５ａおよびＲ５ｂがそれぞれ水素であり、ｎが１であり、Ｒ６が水素であり、Ｒ１、Ｒ２、およびＲ３が式Ｉに関連して上で定義された通りである、式Ｉ〜ＸＩＩＩのうちのいずれか１つで表される化合物ならびに薬学的に許容されるその塩および溶媒和物である。
【０１２５】
別の実施形態では、本発明の化合物は、Ｒ４ａ１がＲ４ａ−ＩＩであり、すなわち、Ｒ４ａ１が、
【０１２６】
【化３１】
2016509588.tif 000033
であり、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４ｂ１、Ｒ５ｃ、Ｒ５ｄ、Ｒ７、Ｒ８ａ、Ｒ８ｂ、ｏ、およびＲ９が式Ｉ−Ａに関連して上で定義された通りである、式Ｉ−Ａ〜ＸＩＩＩ−Ａのうちのいずれか１つで表される化合物ならびに薬学的に許容されるその塩および溶媒和物である。
【０１２７】
別の実施形態では、本発明の化合物は、Ｒ４ａがＲ４ａ−ＩＩであり、すなわち、Ｒ４ａが、
【０１２８】
【化３２】
2016509588.tif 000034
であり、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４ｂ、Ｒ５ｃ、Ｒ５ｄ、Ｒ７、Ｒ８ａ、Ｒ８ｂ、ｏ、およびＲ９が式Ｉに関連して上で定義された通りである、式Ｉ〜ＸＩＩＩのうちのいずれか１つで表される化合物ならびに薬学的に許容されるその塩および溶媒和物である。
【０１２９】
別の実施形態では、本発明の化合物は、Ｒ４ａ１がＲ４ａ−ＩＩであり、Ｒ５ｃおよびＲ５ｄがそれぞれ水素であり、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４ｂ１、Ｒ７、Ｒ８ａ、Ｒ８ｂ、ｏ、およびＲ９が式Ｉ−Ａに関連して上で定義された通りである、式Ｉ−Ａ〜ＸＩＩＩ−Ａのうちのいずれか１つで表される化合物ならびに薬学的に許容されるその塩および溶媒和物である。
【０１３０】
別の実施形態では、本発明の化合物は、Ｒ４ａがＲ４ａ−ＩＩであり、Ｒ５ｃおよびＲ５ｄがそれぞれ水素であり、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４ｂ、Ｒ７、Ｒ８ａ、Ｒ８ｂ、ｏ、およびＲ９が式Ｉに関連して上で定義された通りである、式Ｉ〜ＸＩＩＩのうちのいずれか１つで表される化合物ならびに薬学的に許容されるその塩および溶媒和物である。
【０１３１】
別の実施形態では、本発明の化合物は、Ｒ４ａ１がＲ４ａ−ＩＩであり、ｏが１であり、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４ｂ１、Ｒ５ｃ、Ｒ５ｄ、Ｒ７、Ｒ８ａ、Ｒ８ｂ、およびＲ９が式Ｉ−Ａに関連して上で定義された通りである、式Ｉ−Ａ〜ＸＩＩＩ−Ａのうちのいずれか１つで表される化合物ならびに薬学的に許容されるその塩および溶媒和物である。
【０１３２】
別の実施形態では、本発明の化合物は、Ｒ４ａがＲ４ａ−ＩＩであり、ｏが１であり、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４ｂ、Ｒ５ｃ、Ｒ５ｄ、Ｒ７、Ｒ８ａ、Ｒ８ｂ、およびＲ９が式Ｉに関連して上で定義された通りである、式Ｉ〜ＸＩＩＩのうちのいずれか１つで表される化合物ならびに薬学的に許容されるその塩および溶媒和物である。
【０１３３】
別の実施形態では、本発明の化合物は、Ｒ４ａ１がＲ４ａ−ＩＩであり、Ｒ８ｂが水素であり、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４ｂ１、Ｒ５ｃ、Ｒ５ｄ、Ｒ７、Ｒ８ａ、ｏ、およびＲ９が式Ｉ−Ａに関連して上で定義された通りである、式Ｉ−Ａ〜ＸＩＩＩ−Ａのうちのいずれか１つで表される化合物ならびに薬学的に許容されるその塩および溶媒和物である。
【０１３４】
別の実施形態では、本発明の化合物は、Ｒ４ａがＲ４ａ−ＩＩであり、Ｒ８ｂが水素であり、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４ｂ、Ｒ５ｃ、Ｒ５ｄ、Ｒ７、Ｒ８ａ、ｏ、およびＲ９が式Ｉに関連して上で定義された通りである、式Ｉ〜ＸＩＩＩのうちのいずれか１つで表される化合物ならびに薬学的に許容されるその塩および溶媒和物である。
【０１３５】
別の実施形態では、本発明の化合物は、Ｒ４ａ１が、
【０１３６】
【化３３】
2016509588.tif 000035
であり、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４ｂ１、Ｒ７、Ｒ８ａ、およびＲ９が式Ｉ−Ａに関連して上で定義された通りである、式Ｉ−Ａ〜ＸＩＩＩ−Ａのうちのいずれか１つで表される化合物ならびに薬学的に許容されるその塩および溶媒和物である。
【０１３７】
別の実施形態では、本発明の化合物は、Ｒ４ａが、
【０１３８】
【化３４】
2016509588.tif 000036
であり、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４ｂ、Ｒ７、Ｒ８ａ、およびＲ９が式Ｉに関連して上で定義された通りである、式Ｉ〜ＸＩＩＩのうちのいずれか１つで表される化合物ならびに薬学的に許容されるその塩および溶媒和物である。
【０１３９】
別の実施形態では、本発明の化合物は、Ｒ４ａ１が、
【０１４０】
【化３５】
2016509588.tif 000037
であり、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４ｂ１、Ｒ７、Ｒ８ａ、およびＲ９が式Ｉ−Ａに関連して上で定義された通りである、式Ｉ−Ａ〜ＸＩＩＩ−Ａのうちのいずれか１つで表される化合物ならびに薬学的に許容されるその塩および溶媒和物である。
【０１４１】
別の実施形態では、本発明の化合物は、Ｒ４ａが、
【０１４２】
【化３６】
2016509588.tif 000038
であり、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４ｂ、Ｒ７、Ｒ８ａ、およびＲ９が式Ｉに関連して上で定義された通りである、式Ｉ〜ＸＩＩＩのうちのいずれか１つで表される化合物ならびに薬学的に許容されるその塩および溶媒和物である。
【０１４３】
別の実施形態では、本発明の化合物は、Ｒ４ａ１がＲ４ａ−ＩＩであり、Ｒ８ａが水素またはＣ１〜４アルキルであり、このアルキルが、ヒドロキシ、ハロ、ハロアルキル、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、カルボキシ、アルコキシ、アルコキシカルボニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロ、シクロアルキル、およびシクロアルケニルからなる群からそれぞれ独立して選択される１または２つの置換基で場合によって置換されており、このアリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロ、シクロアルキル、およびシクロアルケニルが、１、２、または３つの、独立して選択されるＲ１１ａ基で場合によって置換されており、Ｒ８ｂが水素であり、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４ｂ１、Ｒ５ｃ、Ｒ５ｄ、Ｒ７、ｏ、Ｒ９、Ｒ１１ａが式Ｉ−Ａに関連して上で定義された通りである、式Ｉ−Ａ〜ＸＩＩＩ−Ａのうちのいずれか１つで表される化合物ならびに薬学的に許容されるその塩および溶媒和物である。
【０１４４】
別の実施形態では、本発明の化合物は、Ｒ４ａがＲ４ａ−ＩＩであり、Ｒ８ａが水素またはＣ１〜４アルキルであり、このアルキルが、ヒドロキシ、ハロ、ハロアルキル、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、カルボキシ、アルコキシ、アルコキシカルボニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロ、シクロアルキル、およびシクロアルケニルからなる群からそれぞれ独立して選択される１または２つの置換基で場合によって置換されており、このアリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロ、シクロアルキル、およびシクロアルケニルが、１、２、または３つの、独立して選択されるＲ１１基で場合によって置換されており、Ｒ８ｂが水素であり、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４ｂ、Ｒ５ｃ、Ｒ５ｄ、Ｒ７、ｏ、Ｒ９、Ｒ１１が式Ｉに関連して上で定義された通りである、式Ｉ〜ＸＩＩＩのうちのいずれか１つで表される化合物ならびに薬学的に許容されるその塩および溶媒和物である。
【０１４５】
別の実施形態では、本発明の化合物は、Ｒ４ａ１がＲ４ａ−ＩＶまたはＲ４ａ−Ｖであり、Ｒ４ｂ１が水素であり、Ｒ８ａが水素またはＣ１〜４アルキルであり、このアルキルが、ヒドロキシ、ハロ、ハロアルキル、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、カルボキシ、アルコキシ、アルコキシカルボニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロ、シクロアルキル、およびシクロアルケニルからなる群からそれぞれ独立して選択される１または２つの置換基で場合によって置換されており、このアリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロ、シクロアルキル、およびシクロアルケニルが、１、２、または３つの、独立して選択されるＲ１１ａ基で場合によって置換されており、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ７、Ｒ９、およびＲ１１ａが式Ｉ−Ａに関連して上で定義された通りである、式Ｉ−Ａ〜ＸＩＩＩ−Ａのうちのいずれか１つで表される化合物ならびに薬学的に許容されるその塩および溶媒和物である。
【０１４６】
別の実施形態では、本発明の化合物は、Ｒ４ａがＲ４ａ−ＩＶまたはＲ４ａ−Ｖであり、Ｒ４ｂが水素であり、Ｒ８ａが水素またはＣ１〜４アルキルであり、このアルキルが、ヒドロキシ、ハロ、ハロアルキル、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、カルボキシ、アルコキシ、アルコキシカルボニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロ、シクロアルキル、およびシクロアルケニルからなる群からそれぞれ独立して選択される１または２つの置換基で場合によって置換されており、このアリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロ、シクロアルキル、およびシクロアルケニルが、１、２、または３つの、独立して選択されるＲ１１基で場合によって置換されており、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ７、Ｒ９、およびＲ１１が式Ｉに関連して上で定義された通りである、式Ｉ〜ＸＩＩＩのうちのいずれか１つで表される化合物ならびに薬学的に許容されるその塩および溶媒和物である。
【０１４７】
別の実施形態では、本発明の化合物は、Ｒ４ａ１がＲ４ａ−ＩＩであり、Ｒ８ａが、アリール、ヒドロキシ、ハロ、ハロアルキル、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、カルボキシ、アルコキシ、アルコキシカルボニル、およびアミノカルボニルからなる群から選択される１つの置換基で場合によって置換されているＣ１〜４アルキルであり、このアリールが、１、２、または３つの、独立して選択されるＲ１１ａ基で場合によって置換されており、Ｒ８ｂが水素であり、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４ｂ１、Ｒ５ｃ、Ｒ５ｄ、Ｒ７、ｏ、Ｒ９、Ｒ１１ａが式Ｉ−Ａに関連して上で定義された通りである、式Ｉ−Ａ〜ＸＩＩＩ−Ａのうちのいずれか１つで表される化合物ならびに薬学的に許容されるその塩および溶媒和物である。
【０１４８】
別の実施形態では、本発明の化合物は、Ｒ４ａがＲ４ａ−ＩＩであり、Ｒ８ａが、アリール、ヒドロキシ、ハロ、ハロアルキル、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、カルボキシ、アルコキシ、アルコキシカルボニル、およびアミノカルボニルからなる群から選択される１つの置換基で場合によって置換されているＣ１〜４アルキルであり、このアリールが、１、２、または３つの、独立して選択されるＲ１１基で場合によって置換されており、Ｒ８ｂが水素であり、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４ｂ、Ｒ５ｃ、Ｒ５ｄ、Ｒ７、ｏ、Ｒ９、Ｒ１１が式Ｉに関連して上で定義された通りである、式Ｉ〜ＸＩＩＩのうちのいずれか１つで表される化合物ならびに薬学的に許容されるその塩および溶媒和物である。
【０１４９】
別の実施形態では、本発明の化合物は、Ｒ４ａ１がＲ４ａ−ＩＶまたはＲ４ａ−Ｖであり、Ｒ４ｂ１が水素であり、Ｒ８ａが、アリール、ヒドロキシ、ハロ、ハロアルキル、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、カルボキシ、アルコキシ、アルコキシカルボニル、およびアミノカルボニルからなる群から選択される１つの置換基で場合によって置換されているＣ１〜４アルキルであり、このアリールが、１、２、または３つの、独立して選択されるＲ１１ａ基で場合によって置換されており、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ７、Ｒ９、およびＲ１１ａが式Ｉ−Ａに関連して上で定義された通りである、式Ｉ−Ａ〜ＸＩＩＩ−Ａのうちのいずれか１つで表される化合物ならびに薬学的に許容されるその塩および溶媒和物である。
【０１５０】
別の実施形態では、本発明の化合物は、Ｒ４ａがＲ４ａ−ＩＶまたはＲ４ａ−Ｖであり、Ｒ４ｂが水素であり、Ｒ８ａが、アリール、ヒドロキシ、ハロ、ハロアルキル、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、カルボキシ、アルコキシ、アルコキシカルボニル、およびアミノカルボニルからなる群から選択される１つの置換基で場合によって置換されているＣ１〜４アルキルであり、このアリールが、１、２、または３つの、独立して選択されるＲ１１基で場合によって置換されており、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ７、Ｒ９、およびＲ１１が式Ｉに関連して上で定義された通りである、式Ｉ〜ＸＩＩＩのうちのいずれか１つで表される化合物ならびに薬学的に許容されるその塩および溶媒和物である。
【０１５１】
別の実施形態では、本発明の化合物は、Ｒ４ａ１がＲ４ａ−ＩＩであり、Ｒ４ｂ１が水素であり、Ｒ７が水素であり、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ５ｃ、Ｒ５ｄ、Ｒ８ａ、ｏ、およびＲ９が式Ｉ−Ａに関連して上で定義された通りである、式Ｉ−Ａ〜ＸＩＩＩ−Ａのうちのいずれか１つで表される化合物ならびに薬学的に許容されるその塩および溶媒和物である。
【０１５２】
別の実施形態では、本発明の化合物は、Ｒ４ａがＲ４ａ−ＩＶまたはＲ４ａ−Ｖであり、Ｒ４ｂが水素であり、Ｒ７が水素であり、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ８ａ、およびＲ９が式Ｉに関連して上で定義された通りである、式Ｉ〜ＸＩＩＩのうちのいずれか１つで表される化合物ならびに薬学的に許容されるその塩および溶媒和物である。
【０１５３】
別の実施形態では、本発明の化合物は、Ｒ４ａがＲ４ａ−ＩＩであり、Ｒ４ｂが水素であり、Ｒ７が水素であり、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ５ｃ、Ｒ５ｄ、Ｒ８ａ、ｏ、およびＲ９が式Ｉに関連して上で定義された通りである、式Ｉ〜ＸＩＩＩのうちのいずれか１つで表される化合物ならびに薬学的に許容されるその塩および溶媒和物である。
【０１５４】
別の実施形態では、本発明の化合物は、Ｒ４ａ１がＲ４ａ−ＩＶまたはＲ４ａ−Ｖであり、Ｒ４ｂ１が水素であり、Ｒ７が水素であり、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ８ａ、およびＲ９が式Ｉ−Ａに関連して上で定義された通りである、式Ｉ−Ａ〜ＸＩＩＩ−Ａのうちのいずれか１つで表される化合物ならびに薬学的に許容されるその塩および溶媒和物である。
【０１５５】
別の実施形態では、本発明の化合物は、Ｒ４ａがＲ４ａ−ＩＶまたはＲ４ａ−Ｖであり、Ｒ４ｂが水素であり、Ｒ７が水素であり、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ８ａ、およびＲ９が式Ｉに関連して上で定義された通りである、式Ｉ〜ＸＩＩＩのうちのいずれか１つで表される化合物ならびに薬学的に許容されるその塩および溶媒和物である。
【０１５６】
別の実施形態では、本発明の化合物は、Ｒ４ａ１がＲ４ａ−ＩＩであり、Ｒ４ｂ１が水素であり、Ｒ８ｂが水素であり、Ｒ７およびＲ８ａが、これらが結合している原子と一緒になって５員のヘテロシクロを形成し、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ５ｃ、Ｒ５ｄ、ｏ、およびＲ９が式Ｉ−Ａに関連して上で定義された通りである、式Ｉ−Ａ〜ＸＩＩＩ−Ａのうちのいずれか１つで表される化合物ならびに薬学的に許容されるその塩および溶媒和物である。
【０１５７】
別の実施形態では、本発明の化合物は、Ｒ４ａがＲ４ａ−ＩＩであり、Ｒ４ｂが水素であり、Ｒ８ｂが水素であり、Ｒ７およびＲ８ａが、これらが結合している原子と一緒になって５員のヘテロシクロを形成し、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ５ｃ、Ｒ５ｄ、ｏ、およびＲ９が式Ｉに関連して上で定義された通りである、式Ｉ〜ＸＩＩＩのうちのいずれか１つで表される化合物ならびに薬学的に許容されるその塩および溶媒和物である。
【０１５８】
別の実施形態では、本発明の化合物は、Ｒ４ａ１がＲ４ａ−ＩＶまたはＲ４ａ−Ｖであり、Ｒ４ｂ１が水素であり、Ｒ７およびＲ８ａが、これらが結合している原子と一緒になって５員のヘテロシクロを形成し、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、およびＲ９が式Ｉ−Ａに関連して上で定義された通りである、式Ｉ−Ａ〜ＸＩＩＩ−Ａのうちのいずれか１つで表される化合物ならびに薬学的に許容されるその塩および溶媒和物である。
【０１５９】
別の実施形態では、本発明の化合物は、Ｒ４ａがＲ４ａ−ＩＶまたはＲ４ａ−Ｖであり、Ｒ４ｂが水素であり、Ｒ７およびＲ８ａが、これらが結合している原子と一緒になって５員のヘテロシクロを形成し、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、およびＲ９が式Ｉに関連して上で定義された通りである、式Ｉ〜ＸＩＩＩのうちのいずれか１つで表される化合物ならびに薬学的に許容されるその塩および溶媒和物である。
【０１６０】
別の実施形態では、本発明の化合物は、Ｒ４ａ１がＲ４ａ−ＩＩであり、Ｒ４ｂ１が水素であり、Ｒ７が水素であり、Ｒ８ｂが水素であり、Ｒ９が水素であり、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ５ｃ、Ｒ５ｄ、Ｒ８ａ、およびｏが式Ｉ−Ａに関連して上で定義された通りである、式Ｉ−Ａ〜ＸＩＩＩ−Ａのうちのいずれか１つで表される化合物ならびに薬学的に許容されるその塩および溶媒和物である。
【０１６１】
別の実施形態では、本発明の化合物は、Ｒ４ａがＲ４ａ−ＩＩであり、Ｒ４ｂが水素であり、Ｒ７が水素であり、Ｒ８ｂが水素であり、Ｒ９が水素であり、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ５ｃ、Ｒ５ｄ、Ｒ８ａ、およびｏが式Ｉに関連して上で定義された通りである、式Ｉ〜ＸＩＩＩのうちのいずれか１つで表される化合物ならびに薬学的に許容されるその塩および溶媒和物である。
【０１６２】
別の実施形態では、本発明の化合物は、Ｒ４ａ１がＲ４ａ−ＩＶまたはＲ４ａ−Ｖであり、Ｒ４ｂ１が水素であり、Ｒ７が水素であり、Ｒ９が水素であり、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、およびＲ８ａが式Ｉ−Ａに関連して上で定義された通りである、式Ｉ−Ａ〜ＸＩＩＩ−Ａのうちのいずれか１つで表される化合物ならびに薬学的に許容されるその塩および溶媒和物である。
【０１６３】
別の実施形態では、本発明の化合物は、Ｒ４ａがＲ４ａ−ＩＶまたはＲ４ａ−Ｖであり、Ｒ４ｂが水素であり、Ｒ７が水素であり、Ｒ９が水素であり、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、およびＲ８ａが式Ｉに関連して上で定義された通りである、式Ｉ〜ＸＩＩＩのうちのいずれか１つで表される化合物ならびに薬学的に許容されるその塩および溶媒和物である。
【０１６４】
別の実施形態では、本発明の化合物は、Ｒ４ａ１がＲ４ａ−ＩＩであり、Ｒ４ｂ１が水素であり、Ｒ８ｂが水素であり、Ｒ７およびＲ８ａが、これらが結合している原子と一緒になって５員のヘテロシクロを形成し、Ｒ９が水素であり、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ５ｃ、Ｒ５ｄ、およびｏが式Ｉ−Ａに関連して上で定義された通りである、式Ｉ−Ａ〜ＸＩＩＩ−Ａのうちのいずれか１つで表される化合物ならびに薬学的に許容されるその塩および溶媒和物である。
【０１６５】
別の実施形態では、本発明の化合物は、Ｒ４ａがＲ４ａ−ＩＩであり、Ｒ４ｂが水素であり、Ｒ８ｂが水素であり、Ｒ７およびＲ８ａが、これらが結合している原子と一緒になって５員のヘテロシクロを形成し、Ｒ９が水素であり、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ５ｃ、Ｒ５ｄ、およびｏが式Ｉに関連して上で定義された通りである、式Ｉ〜ＸＩＩＩのうちのいずれか１つで表される化合物ならびに薬学的に許容されるその塩および溶媒和物である。
【０１６６】
別の実施形態では、本発明の化合物は、Ｒ４ａ１がＲ４ａ−ＩＶまたはＲ４ａ−Ｖであり、Ｒ４ｂ１が水素であり、Ｒ７およびＲ８ａが、これらが結合している原子と一緒になって５員のヘテロシクロを形成し、Ｒ９が水素であり、Ｒ１、Ｒ２、およびＲ３が式Ｉ−Ａに関連して上で定義された通りである、式Ｉ−Ａ〜ＸＩＩＩ−Ａのうちのいずれか１つで表される化合物ならびに薬学的に許容されるその塩および溶媒和物である。
【０１６７】
別の実施形態では、本発明の化合物は、Ｒ４ａがＲ４ａ−ＩＶまたはＲ４ａ−Ｖであり、Ｒ４ｂが水素であり、Ｒ７およびＲ８ａが、これらが結合している原子と一緒になって５員のヘテロシクロを形成し、Ｒ９が水素であり、Ｒ１、Ｒ２、およびＲ３が式Ｉに関連して上で定義された通りである、式Ｉ〜ＸＩＩＩのうちのいずれか１つで表される化合物ならびに薬学的に許容されるその塩および溶媒和物である。
【０１６８】
別の実施形態では、本発明の化合物は、Ｒ４ａ１がＲ４ａ−ＩＩであり、Ｒ４ｂ１が水素であり、Ｒ７が水素であり、Ｒ８ａがＣ１〜４アルキルであり、Ｒ８ｂが水素であり、Ｒ９が水素であり、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ５ｃ、Ｒ５ｄ、およびｏが式Ｉ−Ａに関連して上で定義された通りである、式Ｉ−Ａ〜ＸＩＩＩ−Ａのうちのいずれか１つで表される化合物ならびに薬学的に許容されるその塩および溶媒和物である。
【０１６９】
別の実施形態では、本発明の化合物は、Ｒ４ａがＲ４ａ−ＩＩであり、Ｒ４ｂが水素であり、Ｒ７が水素であり、Ｒ８ａがＣ１〜４アルキルであり、Ｒ８ｂが水素であり、Ｒ９が水素であり、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ５ｃ、Ｒ５ｄ、およびｏが式Ｉに関連して上で定義された通りである、式Ｉ〜ＸＩＩＩのうちのいずれか１つで表される化合物ならびに薬学的に許容されるその塩および溶媒和物である。
【０１７０】
別の実施形態では、本発明の化合物は、Ｒ４ａ１がＲ４ａ−ＩＶまたはＲ４ａ−Ｖであり、Ｒ４ｂ１が水素であり、Ｒ７が水素であり、Ｒ８ａがＣ１〜４アルキルであり、Ｒ９が水素であり、Ｒ１、Ｒ２、およびＲ３が式Ｉ−Ａに関連して上で定義された通りである、式Ｉ−Ａ〜ＸＩＩＩ−Ａのうちのいずれか１つで表される化合物ならびに薬学的に許容されるその塩および溶媒和物である。
【０１７１】
別の実施形態では、本発明の化合物は、Ｒ４ａがＲ４ａ−ＩＶまたはＲ４ａ−Ｖであり、Ｒ４ｂが水素であり、Ｒ７が水素であり、Ｒ８ａがＣ１〜４アルキルであり、Ｒ９が水素であり、Ｒ１、Ｒ２、およびＲ３が式Ｉに関連して上で定義された通りである、式Ｉ〜ＸＩＩＩのうちのいずれか１つで表される化合物ならびに薬学的に許容されるその塩および溶媒和物である。
【０１７２】
別の実施形態では、本発明の化合物は、Ｒ４ａ１が、
【０１７３】
【化３７】
2016509588.tif 000039
からなる群から選択され、Ｒ４ｂ１が水素であり、Ｒ１、Ｒ２、およびＲ３が式Ｉ−Ａに関連して上で定義された通りである、式Ｉ−Ａ〜ＸＩＩＩ−Ａのうちのいずれか１つで表される化合物ならびに薬学的に許容されるその塩および溶媒和物である。
【０１７４】
別の実施形態では、本発明の化合物は、Ｒ４ａが、
【０１７５】
【化３８】
2016509588.tif 000040
からなる群から選択され、Ｒ４ｂが水素であり、Ｒ１、Ｒ２、およびＲ３が式Ｉに関連して上で定義された通りである、式Ｉ〜ＸＩＩＩのうちのいずれか１つで表される化合物ならびに薬学的に許容されるその塩および溶媒和物である。
【０１７６】
別の実施形態では、本発明の化合物は、Ｒ４ａ１がＲ４ａ−ＩＩＩであり、すなわち、Ｒ４ａ１が、
【０１７７】
【化３９】
2016509588.tif 000041
であり、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４ｂ１、Ｒ５ｅ、Ｒ５ｆ、ｐ、およびＲ１０が式Ｉ−Ａに関連して上で定義された通りである、式Ｉ−Ａ〜ＸＩＩＩ−Ａのうちのいずれか１つで表される化合物ならびに薬学的に許容されるその塩および溶媒和物である。
【０１７８】
別の実施形態では、本発明の化合物は、Ｒ４ａがＲ４ａ−ＩＩＩであり、すなわち、Ｒ４ａが、
【０１７９】
【化４０】
2016509588.tif 000042
であり、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４ｂ、Ｒ５ｅ、Ｒ５ｆ、ｐ、およびＲ１０が式Ｉに関連して上で定義された通りである、式Ｉ〜ＸＩＩＩのうちのいずれか１つで表される化合物ならびに薬学的に許容されるその塩および溶媒和物である。
【０１８０】
別の実施形態では、本発明の化合物は、Ｒ４ａ１がＲ４ａ−ＩＩＩであり、Ｒ５ｅおよびＲ５ｆがそれぞれ水素であり、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４ｂ１、ｐ、およびＲ１０が式Ｉ−Ａに関連して上で定義された通りである、式Ｉ−Ａ〜ＸＩＩＩ−Ａのうちのいずれか１つで表される化合物ならびに薬学的に許容されるその塩および溶媒和物である。
【０１８１】
別の実施形態では、本発明の化合物は、Ｒ４ａがＲ４ａ−ＩＩＩであり、Ｒ５ｅおよびＲ５ｆがそれぞれ水素であり、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４ｂ、ｐ、およびＲ１０が式Ｉに関連して上で定義された通りである、式Ｉ〜ＸＩＩＩのうちのいずれか１つで表される化合物ならびに薬学的に許容されるその塩および溶媒和物である。
【０１８２】
別の実施形態では、本発明の化合物は、Ｒ４ａ１がＲ４ａ−ＩＩＩであり、ｐが１であり、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４ｂ１、Ｒ５ｅ、Ｒ５ｆ、およびＲ１０が式Ｉ−Ａに関連して上で定義された通りである、式Ｉ−Ａ〜ＸＩＩＩ−Ａのうちのいずれか１つで表される化合物ならびに薬学的に許容されるその塩および溶媒和物である。
【０１８３】
別の実施形態では、本発明の化合物は、Ｒ４ａがＲ４ａ−ＩＩＩであり、ｐが１であり、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４ｂ、Ｒ５ｅ、Ｒ５ｆ、およびＲ１０が式Ｉに関連して上で定義された通りである、式Ｉ〜ＸＩＩＩのうちのいずれか１つで表される化合物ならびに薬学的に許容されるその塩および溶媒和物である。
【０１８４】
別の実施形態では、本発明の化合物は、Ｒ４ａ１がＲ４ａ−ＩＩＩであり、Ｒ１０が水素であるか、またはアルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、もしくはアリールアルキル（これらのうちのいずれかは、ヒドロキシ、アルキル、ハロ、ハロアルキル、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、カルボキシ、アルコキシ、アルコキシカルボニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロ、シクロアルキル、およびシクロアルケニルからなる群からそれぞれ独立して選択される１、２、または３つの置換基で場合によって置換されており、このアリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロ、シクロアルキル、およびシクロアルケニルは、１、２、または３つの、独立して選択されるＲ１１ａ基で場合によって置換されている）であり、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４ｂ１、Ｒ５ｅ、Ｒ５ｆ、ｐ、およびＲ１１ａが式Ｉ−Ａに関連して上で定義された通りである、式Ｉ−Ａ〜ＸＩＩＩ−Ａのうちのいずれか１つで表される化合物ならびに薬学的に許容されるその塩および溶媒和物である。
【０１８５】
別の実施形態では、本発明の化合物は、Ｒ４ａがＲ４ａ−ＩＩＩであり、Ｒ１０が水素であるか、またはアルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、もしくはアリールアルキル（これらのうちのいずれかは、ヒドロキシ、アルキル、ハロ、ハロアルキル、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、カルボキシ、アルコキシ、アルコキシカルボニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロ、シクロアルキル、およびシクロアルケニルからなる群からそれぞれ独立して選択される１、２、または３つの置換基で場合によって置換されており、このアリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロ、シクロアルキル、およびシクロアルケニルは、１、２、または３つの、独立して選択されるＲ１１基で場合によって置換されている）であり、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４ｂ、Ｒ５ｅ、Ｒ５ｆ、ｐ、およびＲ１１が式Ｉに関連して上で定義された通りである、式Ｉ〜ＸＩＩＩのうちのいずれか１つで表される化合物ならびに薬学的に許容されるその塩および溶媒和物である。
【０１８６】
別の実施形態では、本発明の化合物は、Ｒ４ａ１がＲ４ａ−ＩＩＩであり、Ｒ４ｂ１が水素であり、Ｒ５ｅおよびＲ５ｆが水素であり、ｐが１であり、Ｒ１０が水素であるか、またはアルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、もしくはアリールアルキル（これらのうちのいずれかは、ヒドロキシ、アルキル、ハロ、ハロアルキル、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、カルボキシ、アルコキシ、アルコキシカルボニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロ、シクロアルキル、およびシクロアルケニルからなる群からそれぞれ独立して選択される１、２、または３つの置換基で場合によって置換されており、このアリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロ、シクロアルキル、およびシクロアルケニルは、１、２、または３つの、独立して選択されるＲ１１ａ基で場合によって置換されている）であり、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、およびＲ１１ａが式Ｉ−Ａに関連して上で定義された通りである、式Ｉ−Ａ〜ＸＩＩＩ−Ａのうちのいずれか１つで表される化合物ならびに薬学的に許容されるその塩および溶媒和物である。
【０１８７】
別の実施形態では、本発明の化合物は、Ｒ４ａがＲ４ａ−ＩＩＩであり、Ｒ４ｂが水素であり、Ｒ５ｅおよびＲ５ｆが水素であり、ｐが１であり、Ｒ１０が水素であるか、またはアルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、もしくはアリールアルキル（これらのうちのいずれかは、ヒドロキシ、アルキル、ハロ、ハロアルキル、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、カルボキシ、アルコキシ、アルコキシカルボニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロ、シクロアルキル、およびシクロアルケニルからなる群からそれぞれ独立して選択される１、２、または３つの置換基で場合によって置換されており、このアリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロ、シクロアルキル、およびシクロアルケニルは、１、２、または３つの、独立して選択されるＲ１１基で場合によって置換されている）であり、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、およびＲ１１が式Ｉに関連して上で定義された通りである、式Ｉ〜ＸＩＩＩのうちのいずれか１つで表される化合物ならびに薬学的に許容されるその塩および溶媒和物である。
【０１８８】
別の実施形態では、本発明の化合物は、Ｒ４ａ１がＲ４ａ−ＩＩＩであり、Ｒ４ｂ１が水素であり、Ｒ５ｅおよびＲ５ｆが水素であり、ｐが１であり、Ｒ１０が、
【０１８９】
【化４１】
2016509588.tif 000043
からなる群から選択され、Ｒ１、Ｒ２、およびＲ３が式Ｉ−Ａに関連して上で定義された通りである、式Ｉ−Ａ〜ＸＩＩＩ−Ａのうちのいずれか１つで表される化合物ならびに薬学的に許容されるその塩および溶媒和物である。
【０１９０】
別の実施形態では、本発明の化合物は、Ｒ４ａがＲ４ａ−ＩＩＩであり、Ｒ４ｂが水素であり、Ｒ５ｅおよびＲ５ｆが水素であり、ｐが１であり、Ｒ１０が、
【０１９１】
【化４２】
2016509588.tif 000044
からなる群から選択され、Ｒ１、Ｒ２、およびＲ３が式Ｉに関連して上で定義された通りである、式Ｉ〜ＸＩＩＩのうちのいずれか１つで表される化合物ならびに薬学的に許容されるその塩および溶媒和物である。
【０１９２】
別の実施形態では、本発明の化合物は、Ｒ４ａ１がＣ３〜Ｃ６アルキルであり、Ｒ４ｂ１が水素であり、Ｒ１、Ｒ２、およびＲ３が式Ｉ−Ａに関連して定義された通りである、式Ｉ−Ａ〜ＸＩＩＩ−Ａのうちのいずれか１つで表される化合物ならびに薬学的に許容されるその塩および溶媒和物である。
【０１９３】
別の実施形態では、本発明の化合物は、Ｒ４ａ１がアリールアルキルであり、Ｒ４ｂ１が水素であり、Ｒ１、Ｒ２、およびＲ３が式Ｉ−Ａに関連して定義された通りである、式Ｉ−Ａ〜ＸＩＩＩ−Ａのうちのいずれか１つで表される化合物ならびに薬学的に許容されるその塩および溶媒和物である。
【０１９４】
別の実施形態では、本発明の化合物は、Ｒ４ａ１が（シクロアルキル）アルキルであり、Ｒ４ｂ１が水素であり、Ｒ１、Ｒ２、およびＲ３が式Ｉ−Ａに関連して定義された通りである、式Ｉ−Ａ〜ＸＩＩＩ−Ａのうちのいずれか１つで表される化合物ならびに薬学的に許容されるその塩および溶媒和物である。
【０１９５】
別の実施形態では、本発明の化合物は、Ｒ４ａ１がＣ３〜Ｃ６アルコキシであり、Ｒ４ｂ１が水素であり、Ｒ１、Ｒ２、およびＲ３が式Ｉ−Ａに関連して定義された通りである、式Ｉ−Ａ〜ＸＩＩＩ−Ａのうちのいずれか１つで表される化合物ならびに薬学的に許容されるその塩および溶媒和物である。
【０１９６】
別の実施形態では、本発明の化合物は、Ｒ４ａ１がアラルキルオキシであり、Ｒ４ｂ１が水素であり、Ｒ１、Ｒ２、およびＲ３が式Ｉ−Ａに関連して定義された通りである、式Ｉ−Ａ〜ＸＩＩＩ−Ａのうちのいずれか１つで表される化合物ならびに薬学的に許容されるその塩および溶媒和物である。
【０１９７】
別の実施形態では、本発明の化合物は、Ｒ４ａ１が−Ｎ（Ｈ）ＣＯＲ４ｃであり、Ｒ４ｂ１が水素であり、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、およびＲ４ｃが式Ｉ−Ａに関連して定義された通りである、式Ｉ−Ａ〜ＸＩＩＩ−Ａのうちのいずれか１つで表される化合物ならびに薬学的に許容されるその塩および溶媒和物である。別の実施形態では、Ｒ４ｃはアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロ、アリールアルキル、またはアリールである。
【０１９８】
別の実施形態では、本発明の化合物は、Ｒ４ａ１が−ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ４ｄＲ４ｅであり、Ｒ４ｂ１が水素であり、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４ｄおよびＲ４ｅが式Ｉ−Ａに関連して定義された通りである、式Ｉ−Ａ〜ＸＩＩＩ−Ａのうちのいずれか１つで表される化合物ならびに薬学的に許容されるその塩および溶媒和物である。別の実施形態では、Ｒ４ｄおよびＲ４ｅは、これらが結合している窒素原子と一緒になって４〜８員のヘテロシクロを形成し、このヘテロシクロは、アルキル、ヒドロキシ、ハロ、ハロアルキル、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アルコキシ、アミノカルボニル、アリールアルキル、およびアリールからなる群からそれぞれ独立して選択される１または２つの置換基で場合によって置換されており、このアルキル、アリールアルキル、およびアリールは、１、２、または３つの、独立して選択されるＲ１１ａ基で場合によって置換されている。別の実施形態では、Ｒ４ｄおよびＲ４ｅは、これらが結合している窒素原子と一緒になって５または６員のヘテロシクロを形成し、このヘテロシクロは、アルキル、アリールアルキル、およびアリールからなる群から独立して選択される１つの置換基で場合によって置換されており、このアルキル、アリールアルキル、およびアリールは、１、２、または３つの、独立して選択されるＲ１１ａ基で場合によって置換されている。
【０１９９】
別の実施形態では、本発明の化合物は、Ｒ４ａ１が、
【０２００】
【化４３】
2016509588.tif 000045
であり、すなわち、Ｒ４ｄおよびＲ４ｅが、これらが結合している窒素原子と一緒になってピペラジンを形成し、このＮＨが、アルキル、アリールアルキル、およびアリールからなる群から独立して選択される１つの置換基で場合によって置換されており、このアルキル、アリールアルキル、およびアリールが、１、２、または３つの、独立して選択されるＲ１１ａ基で場合によって置換されている、式Ｉ−Ａ〜ＸＩＩＩ−Ａのうちのいずれか１つで表される化合物ならびに薬学的に許容されるその塩および溶媒和物である。
【０２０１】
別の実施形態では、本発明の化合物は、Ｒ４ａ１が−Ｎ（Ｈ）ＳＯ２Ｒ４ｆであり、Ｒ４ｂ１が水素であり、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、およびＲ４ｆが式Ｉ−Ａに関連して定義された通りである、式Ｉ−Ａ〜ＸＩＩＩ−Ａのうちのいずれか１つで表される化合物ならびに薬学的に許容されるその塩および溶媒和物である。別の実施形態では、Ｒ４ｆはアルキルまたはアリールであり、このアリールは、１、２、または３つの、独立して選択されるＲ１１ａ基で場合によって置換されている。
【０２０２】
別の実施形態では、本発明の化合物は、Ｒ４ａ１およびＲ４ｂ１が一緒になってアルケニルを形成し、Ｒ１、Ｒ２、およびＲ３が式Ｉ−Ａに関連して定義された通りである、式Ｉ−Ａ〜ＸＩＩＩ−Ａのうちのいずれか１つで表される化合物ならびに薬学的に許容されるその塩および溶媒和物である。例として、式ＩＩＩ−ＡのＲ４ａ１およびＲ４ｂ１が一緒になってアルケニルを形成することにより、式ＸＩＶ：
【０２０３】
【化４４】
2016509588.tif 000046
（式中、Ｒは水素、アルキル、またはシクロアルキルであり、Ｒ１、Ｒ２、およびＲ３は式Ｉ−Ａに関連して定義された通りである）を有する化合物ならびに薬学的に許容されるその塩および溶媒和物を得る。
【０２０４】
別の実施形態では、本発明の化合物は、式ＸＶまたは式ＸＶＩ：
【０２０５】
【化４５】
2016509588.tif 000047
（式中、
Ｒ１は、ＯＨおよびメトキシからなる群から選択され、
Ｒ２は、−ＣＨ３および−ＣＨ２（シクロプロピル）からなる群から選択され、
Ｒ３は、水素およびＯＨからなる群から選択され、
Ｒ４ａ１は式Ｉ−Ａに関連して上で定義された通りである）で表される化合物ならびに薬学的に許容されるその塩および溶媒和物である。
【０２０６】
別の実施形態では、本発明の化合物は、Ｒ１が、ＯＨおよびメトキシからなる群から選択され、
Ｒ２が、−ＣＨ３および−ＣＨ２（シクロプロピル）からなる群から選択され、
Ｒ３が、水素およびＯＨからなる群から選択され、
Ｒ４ａ１が、Ｃ３〜Ｃ６アルキル、（シクロアルキル）アルキル、Ｃ３〜Ｃ６アルコキシ、アラルキルオキシ、−Ｎ（Ｈ）ＣＯＲ４ｃ、−ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ４ｄＲ４ｅ、−Ｎ（Ｈ）ＳＯ２Ｒ４ｆ、
【０２０７】
【化４６】
2016509588.tif 000048
からなる群から選択され、Ｒ４ｃ、Ｒ４ｄ、Ｒ４ｅ、Ｒ４ｆ、Ｒ８ａおよびｐが式Ｉ−Ａに関連して上で定義されている、式ＸＶまたは式ＸＶＩで表される化合物ならびに薬学的に許容されるその塩および溶媒和物である。
【０２０８】
別の実施形態では、本発明の化合物は、表１の化合物ならびに薬学的に許容されるその塩および溶媒和物である。
【０２０９】
【表１】
2016509588.tif 000049
2016509588.tif 000050
【０２１０】
別の実施形態では、本発明の化合物は、表１Ａの化合物ならびに薬学的に許容されるその塩および溶媒和物である。
【０２１１】
【表２】
2016509588.tif 000051
2016509588.tif 000052
【０２１２】
別の実施形態では、本発明の化合物は、表１Ｂの化合物ならびに薬学的に許容されるその塩および溶媒和物である。
【０２１３】
【表３】
2016509588.tif 000053
2016509588.tif 000054
2016509588.tif 000055
2016509588.tif 000056
2016509588.tif 000057
2016509588.tif 000058
2016509588.tif 000059
2016509588.tif 000060
2016509588.tif 000061
2016509588.tif 000062
【０２１４】
表１、１Ａ、および１Ｂの化合物の例の化学名が表２において提供されている。
【０２１５】
【表４】
2016509588.tif 000063
2016509588.tif 000064
2016509588.tif 000065
2016509588.tif 000066
2016509588.tif 000067
2016509588.tif 000068
【０２１６】
別の実施形態では、本発明の化合物は、Ｒ１が−Ｏ−ＰＧであり、ＰＧがヒドロキシル保護基であり、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４ａ１、およびＲ４ｂ１が式Ｉ−Ａに関連して上で定義された通りである、式Ｉ−Ａ〜ＸＩＩＩ−Ａのうちのいずれか１つで表される化合物ならびに薬学的に許容されるその塩および溶媒和物である。
【０２１７】
別の実施形態では、本発明の化合物は、Ｒ１が−Ｏ−ＰＧであり、ＰＧがヒドロキシル保護基であり、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４ａ、およびＲ４ｂが式Ｉに関連して上で定義された通りである、式Ｉ〜ＸＩＩＩのうちのいずれか１つで表される化合物ならびに薬学的に許容されるその塩および溶媒和物である。
【０２１８】
一態様では、本発明の開示は、以下の特定の実施形態をもたらす：
【０２１９】
実施形態Ｉ：式Ｉ−Ａ：
【０２２０】
【化４７】
2016509588.tif 000069
（式中、
Ｒ１は、水素、ＯＨ、ハロ、シアノ、カルボキシ、もしくはアミノカルボニルであるか、またはアルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アルケニルオキシ、もしくはアルキニルオキシ（これらのうちのいずれかは、ヒドロキシ、ハロ、ハロアルキル、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、カルボキシ、アルコキシ、アルコキシカルボニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロ、シクロアルキル、およびシクロアルケニルからなる群からそれぞれ独立して選択される１、２、または３つの置換基で場合によって置換されており、前記アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロ、シクロアルキル、およびシクロアルケニルは、１、２、または３つの、独立して選択されるＲ１１ａ基で場合によって置換されている）であるか、または−Ｏ−ＰＧ（式中、ＰＧはヒドロキシル保護基である）であり、
Ｒ２は、
（ａ）水素もしくはカルボキサミドであるか、または
（ｂ）アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロ、アリール、ヘテロアリール、（シクロアルキル）アルキル、（シクロアルケニル）アルキル、（ヘテロシクロ）アルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、アルキルカルボニル、アルコキシカルボニル、（アリールアルコキシ）カルボニル、または（ヘテロアリールアルコキシ）カルボニルであり、これらのうちのいずれかは、ヒドロキシ、アルキル、ハロ、ハロアルキル、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、カルボキシ、アルコキシ、アルコキシカルボニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロ、シクロアルキル、およびシクロアルケニルからなる群からそれぞれ独立して選択される１、２、または３つの置換基で場合によって置換されており、前記アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロ、シクロアルキル、およびシクロアルケニルは、１、２、または３つの、独立して選択されるＲ１１ａ基で場合によって置換されており、
Ｒ３は、水素、ＯＨ、もしくはハロであるか、またはアルコキシ、アルキルアミノ、もしくはジアルキルアミノ（これらのうちのいずれかは、ヒドロキシル、ハロ、ハロアルキル、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、カルボキシ、アルコキシ、アルコキシカルボニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロ、シクロアルキル、およびシクロアルケニルからなる群からそれぞれ独立して選択される１、２、または３つの置換基で場合によって置換されており、前記アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロ、シクロアルキル、およびシクロアルケニルは、１、２、または３つの、独立して選択されるＲ１１ａ基で場合によって置換されている）であり、
Ｒ４ａ１は、Ｃ３〜Ｃ６アルキル、アリールアルキル、（シクロアルキル）アルキル、Ｃ３〜Ｃ６アルコキシ、アラルキルオキシ、−Ｎ（Ｈ）ＣＯＲ４ｃ、−ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ４ｄＲ４ｅ、−Ｎ（Ｈ）ＳＯ２Ｒ４ｆ、
【０２２１】
【化４８】
2016509588.tif 000070
からなる群から選択され、
Ｒ４ｂ１は、水素およびＲ４ａ−Ｉからなる群から選択されるか、または
Ｒ４ａ１およびＲ４ｂ１は一緒になってアルケニルを形成し、
Ｒ４ｃは、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロ、アリールアルキル、またはアリールであり、これらのうちのいずれかは、ヒドロキシ、アルキル、ハロ、ハロアルキル、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、カルボキシ、アルコキシ、アルコキシカルボニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロ、シクロアルキル、およびシクロアルケニルからなる群からそれぞれ独立して選択される１、２、または３つの置換基で場合によって置換されており、前記アリールおよびシクロアルキルは、１、２、または３つの、独立して選択されるＲ１１ａ基で場合によって置換されており、
Ｒ４ｄは、水素であるか、またはアルキル、シクロアルキル、アリールアルキル、もしくはアリール（これらのうちのいずれかは、ヒドロキシ、アルキル、ハロ、ハロアルキル、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、カルボキシ、アルコキシ、アルコキシカルボニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロ、シクロアルキル、およびシクロアルケニルからなる群からそれぞれ独立して選択される１、２、または３つの置換基で場合によって置換されており、前記アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロ、シクロアルキル、およびシクロアルケニルは、１、２、または３つの、独立して選択されるＲ１１ａ基で場合によって置換されている）であり、
Ｒ４ｅは、水素であるか、またはヒドロキシ、アルキル、ハロ、ハロアルキル、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、カルボキシ、アルコキシ、アルコキシカルボニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロ、シクロアルキル、およびシクロアルケニルからなる群からそれぞれ独立して選択される１、２、もしくは３つの置換基で場合によって置換されているアルキルであるか、あるいは
Ｒ４ｄおよびＲ４ｅは、これらが結合している窒素原子と一緒になって４〜８員のヘテロシクロを形成し、前記ヘテロシクロは、アルキル、ヒドロキシ、ハロ、ハロアルキル、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アルコキシ、アミノカルボニル、アリールアルキル、およびアリールからなる群からそれぞれ独立して選択される１または２つの置換基で場合によって置換されており、前記アルキル、アリールアルキル、およびアリールは、１、２、または３つの、独立して選択されるＲ１１ａ基で場合によって置換されており、
Ｒ４ｆは、アルキル、シクロアルキル、アリールアルキル、またはアリールであり、これらのうちのいずれかは、ヒドロキシ、アルキル、ハロ、ハロアルキル、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、カルボキシ、アルコキシ、アルコキシカルボニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロ、シクロアルキル、およびシクロアルケニルからなる群からそれぞれ独立して選択される１、２、または３つの置換基で場合によって置換されており、前記アリールおよびシクロアルキルは、１、２、または３つの、独立して選択されるＲ１１ａ基で場合によって置換されており、
各Ｒ５ａ、Ｒ５ｂ、Ｒ５ｃ、Ｒ５ｄ、Ｒ５ｅ、およびＲ５ｆは、水素およびアルキルからなる群から独立して選択され、
Ｒ６は、水素またはアルキルであり、
Ｒ７は、水素またはアルキルであり、
Ｒ８ａは、水素であるか、またはアルキル、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロ、アリール、ヘテロアリール、（シクロアルキル）アルキル、（シクロアルケニル）アルキル、（ヘテロシクロ）アルキル、アリールアルキル、もしくはヘテロアリールアルキル（これらのうちのいずれかは、ヒドロキシ、アルキル、ハロ、ハロアルキル、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、カルボキシ、アルコキシ、アルコキシカルボニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロ、シクロアルキル、およびシクロアルケニルからなる群からそれぞれ独立して選択される１、２、または３つの置換基で場合によって置換されており、前記アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロ、シクロアルキル、およびシクロアルケニルは、１、２、または３つの、独立して選択されるＲ１１ａ基で場合によって置換されている）であり、
Ｒ８ｂは、水素もしくはアルキルであり、前記アルキルは、アルキル、ヒドロキシ、ハロ、ハロアルキル、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、カルボキシ、アルコキシ、アルコキシカルボニル、およびアミノカルボニルからなる群からそれぞれ独立して選択される１、２、もしくは３つの置換基で場合によって置換されているか、または
Ｒ８ａおよびＲ８ｂは、これらが結合している炭素原子と一緒になって３〜８員のシクロアルキルを形成するか、または
Ｒ７およびＲ８ａは、これらが結合している原子と一緒になって４〜８員のヘテロシクロを形成し、前記ヘテロシクロは、アルキル、ヒドロキシ、ハロ、ハロアルキル、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、カルボキシ、アルコキシ、アルコキシカルボニル、およびアミノカルボニルからなる群からそれぞれ独立して選択される１もしくは２つの置換基で場合によって置換されており、
Ｒ９は、水素またはアルキルであり、
Ｒ１０は、水素であるか、またはアルキル、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロ、アリール、ヘテロアリール、（シクロアルキル）アルキル、（シクロアルケニル）アルキル、（ヘテロシクロ）アルキル、アリールアルキル、もしくはヘテロアリールアルキル（これらのうちのいずれかは、ヒドロキシ、アルキル、ハロ、ハロアルキル、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、カルボキシ、アルコキシ、アルコキシカルボニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロ、シクロアルキル、およびシクロアルケニルからなる群からそれぞれ独立して選択される１、２、または３つの置換基で場合によって置換されており、前記アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロ、シクロアルキル、およびシクロアルケニルは、１、２、または３つの、独立して選択されるＲ１１ａ基で場合によって置換されている）であり、
各Ｒ１１ａは、ヒドロキシ、ハロ、アルキル、ハロアルキル、シアノ、ニトロ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、カルボキシ、アルコキシ、およびアルコキシカルボニルからなる群から独立して選択され、
ｎは、１、２、または３であり、
ｏは、１、２、または３であり、
ｐは、１、２、または３である）
を有する化合物または薬学的に許容されるその塩もしくは溶媒和物。
【０２２２】
実施形態ＩＩ：Ｒ４ａ１が、
【０２２３】
【化４９】
2016509588.tif 000071
からなる群から選択され、
Ｒ４ｂ１が、水素およびＲ４ａ−Ｉからなる群から選択される、実施形態Ｉの化合物または薬学的に許容されるその塩もしくは溶媒和物。
【０２２４】
実施形態ＩＩＩ：式ＩＩ−Ａ：
【０２２５】
【化５０】
2016509588.tif 000072
を有する実施形態ＩもしくはＩＩの化合物または薬学的に許容されるその塩もしくは溶媒和物。
【０２２６】
実施形態ＩＶ：式ＩＩＩ−Ａ：
【０２２７】
【化５１】
2016509588.tif 000073
を有する実施形態ＩＩＩの化合物または薬学的に許容されるその塩もしくは溶媒和物。
【０２２８】
実施形態Ｖ：式ＩＶ−Ａ：
【０２２９】
【化５２】
2016509588.tif 000074
を有する実施形態ＩＶの化合物または薬学的に許容されるその塩もしくは溶媒和物。
【０２３０】
実施形態ＶＩ：式Ｖ−Ａ：
【０２３１】
【化５３】
2016509588.tif 000075
を有する実施形態ＩＶの化合物または薬学的に許容されるその塩もしくは溶媒和物。
【０２３２】
実施形態ＶＩＩ：式ＶＩ−Ａ：
【０２３３】
【化５４】
2016509588.tif 000076
を有する実施形態ＩＩＩの化合物または薬学的に許容されるその塩もしくは溶媒和物。
【０２３４】
実施形態ＶＩＩＩ：式ＶＩＩ−Ａ：
【０２３５】
【化５５】
2016509588.tif 000077
を有する実施形態ＩＩＩの化合物または薬学的に許容されるその塩もしくは溶媒和物。
【０２３６】
実施形態ＩＸ：式ＶＩＩＩ−Ａ：
【０２３７】
【化５６】
2016509588.tif 000078
を有する実施形態ＩまたはＩＩの化合物または薬学的に許容されるその塩もしくは溶媒和物。
【０２３８】
実施形態Ｘ：式ＩＸ−Ａ：
【０２３９】
【化５７】
2016509588.tif 000079
を有する実施形態ＩＸの化合物または薬学的に許容されるその塩もしくは溶媒和物。
【０２４０】
実施形態ＸＩ：式Ｘ−Ａ：
【０２４１】
【化５８】
2016509588.tif 000080
を有する実施形態Ｘの化合物または薬学的に許容されるその塩もしくは溶媒和物。
【０２４２】
実施形態ＸＩＩ：式ＸＩ−Ａ：
【０２４３】
【化５９】
2016509588.tif 000081
を有する実施形態Ｘの化合物または薬学的に許容されるその塩もしくは溶媒和物。
【０２４４】
実施形態ＸＩＩＩ：式ＸＩＩ−Ａ：
【０２４５】
【化６０】
2016509588.tif 000082
を有する実施形態ＩＸの化合物または薬学的に許容されるその塩もしくは溶媒和物。
【０２４６】
実施形態ＸＩＶ：式ＸＩＩＩ−Ａ：
【０２４７】
【化６１】
2016509588.tif 000083
を有する実施形態ＩＸの化合物または薬学的に許容されるその塩もしくは溶媒和物。
【０２４８】
実施形態ＸＶ：Ｒ１が水素、ＯＨ、ハロ、シアノ、カルボキシ、もしくはアミノカルボニルであるか、またはアルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アルケニルオキシ、もしくはアルキニルオキシ（これらのうちのいずれかは、ヒドロキシ、ハロ、ハロアルキル、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、カルボキシ、アルコキシ、アルコキシカルボニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロ、シクロアルキル、およびシクロアルケニルからなる群からそれぞれ独立して選択される１、２、または３つの置換基で場合によって置換されており、前記アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロ、シクロアルキル、およびシクロアルケニルは、１、２、または３つの、独立して選択されるＲ１１ａ基で場合によって置換されている）である、実施形態ＩからＩＶのいずれか１つの化合物または薬学的に許容されるその塩もしくは溶媒和物。
【０２４９】
実施形態ＸＶＩ：Ｒ１がＯＨまたは非置換のＣ１〜６アルコキシである、実施形態ＩからＸＶのいずれか１つの化合物または薬学的に許容されるその塩もしくは溶媒和物。
【０２５０】
実施形態ＸＶＩＩ：Ｒ２が水素またはカルボキサミドである、実施形態ＩからＸＶＩのいずれか１つの化合物または薬学的に許容されるその塩もしくは溶媒和物。
【０２５１】
実施形態ＸＶＩＩＩ：Ｒ２が、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロ、アリール、ヘテロアリール、（シクロアルキル）アルキル、（シクロアルケニル）アルキル、（ヘテロシクロ）アルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、アルキルカルボニル、アルコキシカルボニル、（アリールアルコキシ）カルボニル、または（ヘテロアリールアルコキシ）カルボニルであり、これらのうちのいずれかが、ヒドロキシ、アルキル、ハロ、ハロアルキル、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、カルボキシ、アルコキシ、アルコキシカルボニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロ、シクロアルキル、およびシクロアルケニルからなる群からそれぞれ独立して選択される１、２、または３つの置換基で場合によって置換されており、前記アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロ、シクロアルキル、およびシクロアルケニルが、１、２、または３つの、独立して選択されるＲ１１ａ基で場合によって置換されている、実施形態ＩからＸＶＩのいずれか１つの化合物または薬学的に許容されるその塩もしくは溶媒和物。
【０２５２】
実施形態ＸＩＸ：Ｒ２が、ヒドロキシ、Ｃ１〜４アルキル、ハロ、ハロ（Ｃ１〜４）アルキル、アミノ、Ｃ１〜４アルキルアミノ、ジ（Ｃ１〜４）アルキルアミノ、カルボキシ、Ｃ１〜４アルコキシ、およびＣ１〜４アルコキシカルボニルからなる群からそれぞれ独立して選択される１、２、または３つの置換基で場合によって置換されているＣ３〜７（シクロアルキル）（Ｃ１〜４）アルキルまたはＣ３〜７（シクロアルケニル）（Ｃ１〜４）アルキルである、実施形態ＸＶＩＩＩの化合物または薬学的に許容されるその塩もしくは溶媒和物。
【０２５３】
実施形態ＸＸ：Ｒ２が、ヒドロキシ、Ｃ１〜４アルキル、ハロ、ハロ（Ｃ１〜４）アルキル、アミノ、Ｃ１〜４アルキルアミノ、ジ（Ｃ１〜４）アルキルアミノ、カルボキシ、Ｃ１〜４アルコキシ、およびＣ１〜４アルコキシカルボニルからなる群からそれぞれ独立して選択される１、２、または３つの置換基で場合によって置換されているシクロプロピル（Ｃ１〜４）アルキル、シクロブチル（Ｃ１〜４）アルキル、シクロペンチル（Ｃ１〜４）アルキル、またはシクロヘキシル（Ｃ１〜４）アルキルである、実施形態ＸＩＸの化合物または薬学的に許容されるその塩もしくは溶媒和物。
【０２５４】
実施形態ＸＸＩ：Ｒ３が水素である、実施形態ＩからＸＸのいずれか１つの化合物または薬学的に許容されるその塩もしくは溶媒和物。
【０２５５】
実施形態ＸＸＩＩ：Ｒ３がヒドロキシである、実施形態ＩからＸＸのいずれか１つの化合物または薬学的に許容されるその塩もしくは溶媒和物。
【０２５６】
実施形態ＸＸＩＩＩ：Ｒ４ａ１がＣ３〜Ｃ６アルキルである、実施形態ＩからＸＸＩＩのいずれか１つの化合物または薬学的に許容されるその塩もしくは溶媒和物。
【０２５７】
実施形態ＸＸＩＶ：Ｒ４ａ１がアリールアルキルである、実施形態ＩからＸＸＩＩのいずれか１つの化合物または薬学的に許容されるその塩もしくは溶媒和物。
【０２５８】
実施形態ＸＸＶ：Ｒ４ａ１が（シクロアルキル）アルキルである、実施形態ＩからＸＸＩＩのいずれか１つの化合物または薬学的に許容されるその塩もしくは溶媒和物。
【０２５９】
実施形態ＸＸＶＩ：Ｒ４ａ１がＣ３〜Ｃ６アルコキシである、実施形態ＩからＸＸＩＩのいずれか１つの化合物または薬学的に許容されるその塩もしくは溶媒和物。
【０２６０】
実施形態ＸＸＶＩＩ：Ｒ４ａ１がアラルキルオキシである、実施形態ＩからＸＸＩＩのいずれか１つの化合物または薬学的に許容されるその塩もしくは溶媒和物。
【０２６１】
実施形態ＸＸＶＩＩＩ：Ｒ４ａ１がＮ（Ｈ）ＣＯＲ４ｃである、実施形態ＩからＸＸＩＩのいずれか１つの化合物または薬学的に許容されるその塩もしくは溶媒和物。
【０２６２】
実施形態ＸＸＩＸ：Ｒ４ｃがアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロ、アリールアルキル、またはアリールである、実施形態ＸＸＶＩＩＩの化合物または薬学的に許容されるその塩もしくは溶媒和物。
【０２６３】
実施形態ＸＸＸ：Ｒ４ａ１が−ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ４ｄＲ４ｅである、実施形態ＩからＸＸＩＩのいずれか１つの化合物または薬学的に許容されるその塩もしくは溶媒和物。
【０２６４】
実施形態ＸＸＸＩ：Ｒ４ｄおよびＲ４ｅが、これらが結合している窒素原子と一緒になって４〜８員のヘテロシクロを形成し、前記ヘテロシクロが、アルキル、ヒドロキシ、ハロ、ハロアルキル、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アルコキシ、アミノカルボニル、アリールアルキル、およびアリールからなる群からそれぞれ独立して選択される１または２つの置換基で場合によって置換されており、前記アルキル、アリールアルキル、およびアリールが、１、２、または３つの、独立して選択されるＲ１１ａ基で場合によって置換されている、実施形態ＸＸＸの化合物または薬学的に許容されるその塩もしくは溶媒和物。
【０２６５】
実施形態ＸＸＸＩＩ：Ｒ４ｄおよびＲ４ｅが、これらが結合している窒素原子と一緒になって５または６員のヘテロシクロを形成し、前記ヘテロシクロが、アルキル、アリールアルキル、およびアリールからなる群から独立して選択される１つの置換基で場合によって置換されており、前記アルキル、アリールアルキル、およびアリールが、１、２、または３つの、独立して選択されるＲ１１ａ基で場合によって置換されている、実施形態ＸＸＸＩの化合物または薬学的に許容されるその塩もしくは溶媒和物。
【０２６６】
実施形態ＸＸＸＩＩＩ：Ｒ４ｄが、アルキル、アリールアルキル、またはアリールであり、これらのうちのいずれかが、ヒドロキシ、アルキル、ハロ、ハロアルキル、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、カルボキシ、アルコキシ、アルコキシカルボニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロ、シクロアルキル、およびシクロアルケニルからなる群からそれぞれ独立して選択される１、２、または３つの置換基で場合によって置換されており、前記アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロ、シクロアルキル、およびシクロアルケニルが、１、２、または３つの、独立して選択されるＲ１１ａ基で場合によって置換されており、Ｒ４ｅが水素である、実施形態ＸＸＸの化合物または薬学的に許容されるその塩もしくは溶媒和物。
【０２６７】
実施形態ＸＸＸＩＶ：Ｒ４ａ１が−Ｎ（Ｈ）ＳＯ２Ｒ４ｆである、実施形態ＩからＸＸＩＩのいずれか１つの化合物または薬学的に許容されるその塩もしくは溶媒和物。
【０２６８】
実施形態ＸＸＸＶ：Ｒ４ｆが、アルキルまたはアリールであり、前記アリールが、１、２、または３つの、独立して選択されるＲ１１ａ基で場合によって置換されている、実施形態ＸＸＸＩＶの化合物または薬学的に許容されるその塩もしくは溶媒和物。
【０２６９】
実施形態ＸＸＸＶＩ：Ｒ４ａ１が、
【０２７０】
【化６２】
2016509588.tif 000084
である、実施形態ＩからＸＸＩＩのいずれか１つの化合物または薬学的に許容されるその塩もしくは溶媒和物。
【０２７１】
実施形態ＸＸＸＶＩＩ：Ｒ５ａおよびＲ５ｂがそれぞれ水素である、実施形態ＸＸＸＶＩの化合物または薬学的に許容されるその塩もしくは溶媒和物。
【０２７２】
実施形態ＸＸＸＶＩＩＩ：ｎが１である、実施形態ＸＸＸＶＩまたはＸＸＸＶＩＩの化合物または薬学的に許容されるその塩もしくは溶媒和物。
【０２７３】
実施形態ＸＸＸＩＸ：Ｒ６が、水素およびＣ１〜４アルキルからなる群から選択される、実施形態ＸＸＸＶＩからＸＸＸＶＩＩＩのいずれか１つの化合物または薬学的に許容されるその塩もしくは溶媒和物。
【０２７４】
実施形態ＸＬ：Ｒ６が水素である、実施形態ＸＸＸＩＸの化合物または薬学的に許容されるその塩もしくは溶媒和物。
【０２７５】
実施形態ＸＬＩ：Ｒ４ａ１が、
【０２７６】
【化６３】
2016509588.tif 000085
である、実施形態ＩからＸＸＩＩのいずれか１つの化合物または薬学的に許容されるその塩もしくは溶媒和物。
【０２７７】
実施形態ＸＬＩＩ：Ｒ５ｃおよびＲ５ｄがそれぞれ水素である、実施形態ＸＬＩの化合物または薬学的に許容されるその塩もしくは溶媒和物。
【０２７８】
実施形態ＸＬＩＩＩ：ｏが１である、実施形態ＸＬＩまたはＸＬＩＩの化合物または薬学的に許容されるその塩もしくは溶媒和物。
【０２７９】
実施形態ＸＬＩＶ：Ｒ８ｂが、水素である、実施形態ＸＬＩからＸＬＩＩＩのいずれか１つの化合物または薬学的に許容されるその塩もしくは溶媒和物。
【０２８０】
実施形態ＸＬＶ：Ｒ４ａが、
【０２８１】
【化６４】
2016509588.tif 000086
である、実施形態ＸＬＩの化合物または薬学的に許容されるその塩もしくは溶媒和物。
【０２８２】
実施形態ＸＬＶＩ：Ｒ４ａが、
【０２８３】
【化６５】
2016509588.tif 000087
である、実施形態ＸＬＩの化合物または薬学的に許容されるその塩もしくは溶媒和物。
【０２８４】
実施形態ＸＬＶＩＩ：Ｒ８ａが、水素またはＣ１〜４アルキルであり、前記アルキルが、ヒドロキシ、ハロ、ハロアルキル、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、カルボキシ、アルコキシ、アルコキシカルボニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロ、シクロアルキル、およびシクロアルケニルからなる群からそれぞれ独立して選択される１または２つの置換基で場合によって置換されており、前記アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロ、シクロアルキル、およびシクロアルケニルが、１、２、または３つの、独立して選択されるＲ１１ａ基で場合によって置換されている、実施形態ＸＬＩからＸＬＶＩのいずれか１つの化合物または薬学的に許容されるその塩もしくは溶媒和物。
【０２８５】
実施形態ＸＬＶＩＩＩ：Ｒ７が水素である、実施形態ＸＬＩからＸＬＶＩＩのいずれか１つの化合物または薬学的に許容されるその塩もしくは溶媒和物。
【０２８６】
実施形態ＸＬＩＸ：Ｒ７およびＲ８ａが、これらが結合している原子と一緒になって５員のヘテロシクロを形成する、実施形態ＸＬＩからＸＬＶＩのいずれか１つの化合物または薬学的に許容されるその塩もしくは溶媒和物。
【０２８７】
実施形態Ｌ：Ｒ９が水素である、実施形態ＸＬＩからＸＬＩＸのいずれか１つの化合物または薬学的に許容されるその塩もしくは溶媒和物。
【０２８８】
実施形態ＬＩ：Ｒ４ａ１が、
【０２８９】
【化６６】
2016509588.tif 000088
からなる群から選択される、実施形態ＸＬＩの化合物。
【０２９０】
実施形態ＬＩＩ：Ｒ４ａ１が、
【０２９１】
【化６７】
2016509588.tif 000089
である、実施形態ＩからＸＸＩＩのいずれか１つの化合物または薬学的に許容されるその塩もしくは溶媒和物。
【０２９２】
実施形態ＬＩＩＩ：Ｒ５ｅおよびＲ５ｆがそれぞれ水素である、実施形態ＬＩＩの化合物または薬学的に許容されるその塩もしくは溶媒和物。
【０２９３】
実施形態ＬＩＶ：ｐが１である、実施形態ＬＩＩまたはＬＩＩＩの化合物または薬学的に許容されるその塩もしくは溶媒和物。
【０２９４】
実施形態ＬＶ：Ｒ１０が水素であるか、またはアルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、もしくはアリールアルキル（これらのうちのいずれかは、ヒドロキシ、アルキル、ハロ、ハロアルキル、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、カルボキシ、アルコキシ、アルコキシカルボニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロ、シクロアルキル、およびシクロアルケニルからなる群からそれぞれ独立して選択される１、２、または３つの置換基で場合によって置換されており、前記アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロ、シクロアルキル、およびシクロアルケニルは、１、２、または３つの、独立して選択されるＲ１１ａ基で場合によって置換されている）である、実施形態ＬＩＩからＬＩＶのいずれか１つの化合物または薬学的に許容されるその塩もしくは溶媒和物。
【０２９５】
実施形態ＬＶＩ：Ｒ１０が水素である、実施形態ＬＶの化合物または薬学的に許容されるその塩もしくは溶媒和物。
【０２９６】
実施形態ＬＶＩＩ：Ｒ１０が、
【０２９７】
【化６８】
2016509588.tif 000090
からなる群から選択される、実施形態ＬＶの化合物または薬学的に許容されるその塩もしくは溶媒和物。
【０２９８】
実施形態ＬＶＩＩＩ：Ｒ４ｂ１が水素である、実施形態ＩからＬＶＩＩのいずれか１つの化合物または薬学的に許容されるその塩もしくは溶媒和物。
【０２９９】
実施形態ＬＩＸ：Ｒ４ｂ１が、
【０３００】
【化６９】
2016509588.tif 000091
である、実施形態ＩからＬＶＩＩのいずれか１つの化合物または薬学的に許容されるその塩もしくは溶媒和物。
【０３０１】
実施形態ＬＸ：式ＸＩＶ：
【０３０２】
【化７０】
2016509588.tif 000092
（式中、Ｒは、水素、アルキル、またはシクロアルキルである）を有する、実施形態ＩＶの化合物ならびに薬学的に許容されるその塩および溶媒和物。
【０３０３】
実施形態ＬＸＩ：式ＸＶ：
【０３０４】
【化７１】
2016509588.tif 000093
を有する、実施形態Ｉの化合物ならびに薬学的に許容されるその塩および溶媒和物。
【０３０５】
実施形態ＬＸＩＩ：式ＸＶＩ：
【０３０６】
【化７２】
2016509588.tif 000094
を有する、実施形態Ｉの化合物ならびに薬学的に許容されるその塩および溶媒和物。
【０３０７】
実施形態ＬＸＩＩＩ：Ｒ１が、ＯＨおよびメトキシからなる群から選択され、Ｒ２が、−ＣＨ３および−ＣＨ２（シクロプロピル）からなる群から選択され、Ｒ３が、水素およびＯＨからなる群から選択される、実施形態ＬＸＩまたはＬＸＩＩの化合物ならびに薬学的に許容されるその塩および溶媒和物。
【０３０８】
実施形態ＬＸＩＶ：Ｒ４ａ１が、Ｃ３〜Ｃ６アルキル、（シクロアルキル）アルキル、Ｃ３〜Ｃ６アルコキシ、アラルキルオキシ、−Ｎ（Ｈ）ＣＯＲ４ｃ、−ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ４ｄＲ４ｅ、−Ｎ（Ｈ）ＳＯ２Ｒ４ｆ、
【０３０９】
【化７３】
2016509588.tif 000095
からなる群から選択される、実施形態ＬＸＩからＬＸＩＩＩのいずれか１つの化合物ならびに薬学的に許容されるその塩および溶媒和物。
【０３１０】
実施形態ＬＸＶ：
（４ｂＲ，７Ｓ，８ａＳ，９Ｒ）−１１−（シクロプロピルメチル）−８ａ−ヒドロキシ−７−イソブトキシ−３−メトキシ−８，８ａ，９，１０−テトラヒドロ−５Ｈ−９，４ｂ−（エピミノエタノ）フェナントレン−６（７Ｈ）−オン；
（４ｂＲ，７Ｓ，８ａＳ，９Ｒ）−７−（ベンジルオキシ）−１１−（シクロプロピルメチル）−８ａ−ヒドロキシ−３−メトキシ−８，８ａ，９，１０−テトラヒドロ−５Ｈ−９，４ｂ−（エピミノエタノ）フェナントレン−６（７Ｈ）−オン；
（４ｂＲ，７Ｓ，８ａＳ，９Ｒ）−１１−（シクロプロピルメチル）−７，８ａ−ジヒドロキシ−３−メトキシ−８，８ａ，９，１０−テトラヒドロ−５Ｈ−９，４ｂ−（エピミノエタノ）フェナントレン−６（７Ｈ）−オン；
Ｎ−（（４ｂＲ，７Ｓ，８ａＳ，９Ｒ）−１１−（シクロプロピルメチル）−８ａ−ヒドロキシ−３−メトキシ−６−オキソ−６，７，８，８ａ，９，１０−ヘキサヒドロ−５Ｈ−９，４ｂ−（エピミノエタノ）フェナントレン−７−イル）イソブチルアミド；
Ｎ−（（４ｂＲ，７Ｓ，８ａＳ，９Ｒ）−１１−（シクロプロピルメチル）−３，８ａ−ジヒドロキシ−６−オキソ−６，７，８，８ａ，９，１０−ヘキサヒドロ−５Ｈ−９，４ｂ−（エピミノエタノ）フェナントレン−７−イル）イソブチルアミド；
Ｎ−（（４ｂＲ，７Ｓ，８ａＳ，９Ｒ）−１１−（シクロプロピルメチル）−３，８ａ−ジヒドロキシ−６−オキソ−６，７，８，８ａ，９，１０−ヘキサヒドロ−５Ｈ−９，４ｂ−（エピミノエタノ）フェナントレン−７−イル）アセトアミド；
Ｎ−（（４ｂＲ，７Ｓ，８ａＳ，９Ｒ）−１１−（シクロプロピルメチル）−３，８ａ−ジヒドロキシ−６−オキソ−６，７，８，８ａ，９，１０−ヘキサヒドロ−５Ｈ−９，４ｂ−（エピミノエタノ）フェナントレン−７−イル）プロピオンアミド；
Ｎ−（（４ｂＲ，７Ｓ，８ａＳ，９Ｒ）−１１−（シクロプロピルメチル）−３，８ａ−ジヒドロキシ−６−オキソ−６，７，８，８ａ，９，１０−ヘキサヒドロ−５Ｈ−９，４ｂ−（エピミノエタノ）フェナントレン−７−イル）−４−メチルペンタンアミド；
Ｎ−（（４ｂＲ，７Ｓ，８ａＳ，９Ｒ）−１１−（シクロプロピルメチル）−３，８ａ−ジヒドロキシ−６−オキソ−６，７，８，８ａ，９，１０−ヘキサヒドロ−５Ｈ−９，４ｂ−（エピミノエタノ）フェナントレン−７−イル）−５−メチルヘキサンアミド；
Ｎ−（（４ｂＲ，７Ｓ，８ａＳ，９Ｒ）−１１−（シクロプロピルメチル）−３，８ａ−ジヒドロキシ−６−オキソ−６，７，８，８ａ，９，１０−ヘキサヒドロ−５Ｈ−９，４ｂ−（エピミノエタノ）フェナントレン−７−イル）ピバルアミド；
Ｎ−（（４ｂＲ，７Ｓ，８ａＳ，９Ｒ）−１１−（シクロプロピルメチル）−３，８ａ−ジヒドロキシ−６−オキソ−６，７，８，８ａ，９，１０−ヘキサヒドロ−５Ｈ−９，４ｂ−（エピミノエタノ）フェナントレン−７−イル）−３−メチルブタンアミド；
Ｎ−（（４ｂＲ，７Ｓ，８ａＳ，９Ｒ）−１１−（シクロプロピルメチル）−３，８ａ−ジヒドロキシ−６−オキソ−６，７，８，８ａ，９，１０−ヘキサヒドロ−５Ｈ−９，４ｂ−（エピミノエタノ）フェナントレン−７−イル）シクロプロパンカルボキサミド；
Ｎ−（（４ｂＲ，７Ｓ，８ａＳ，９Ｒ）−１１−（シクロプロピルメチル）−３，８ａ−ジヒドロキシ−６−オキソ−６，７，８，８ａ，９，１０−ヘキサヒドロ−５Ｈ−９，４ｂ−（エピミノエタノ）フェナントレン−７−イル）シクロペンタンカルボキサミド；
Ｎ−（（４ｂＲ，７Ｓ，８ａＳ，９Ｒ）−１１−（シクロプロピルメチル）−３，８ａ−ジヒドロキシ−６−オキソ−６，７，８，８ａ，９，１０−ヘキサヒドロ−５Ｈ−９，４ｂ−（エピミノエタノ）フェナントレン−７−イル）ベンズアミド；
（Ｓ）−Ｎ−（（４ｂＲ，７Ｓ，８ａＳ，９Ｒ）−１１−（シクロプロピルメチル）−３，８ａ−ジヒドロキシ−６−オキソ−６，７，８，８ａ，９，１０−ヘキサヒドロ−５Ｈ−９，４ｂ−（エピミノエタノ）フェナントレン−７−イル）−２−メチルブタンアミド；
Ｎ−（（４ｂＲ，７Ｓ，８ａＳ，９Ｒ）−１１−（シクロプロピルメチル）−３，８ａ−ジヒドロキシ−６−オキソ−６，７，８，８ａ，９，１０−ヘキサヒドロ−５Ｈ−９，４ｂ−（エピミノエタノ）フェナントレン−７−イル）シクロヘキサンカルボキサミド；
Ｎ−（（４ｂＲ，７Ｓ，８ａＳ，９Ｒ）−１１−（シクロプロピルメチル）−３，８ａ−ジヒドロキシ−６−オキソ−６，７，８，８ａ，９，１０−ヘキサヒドロ−５Ｈ−９，４ｂ−（エピミノエタノ）フェナントレン−７−イル）エタンスルホンアミド；
Ｎ−（（４ｂＲ，７Ｓ，８ａＳ，９Ｒ）−１１−（シクロプロピルメチル）−３，８ａ−ジヒドロキシ−６−オキソ−６，７，８，８ａ，９，１０−ヘキサヒドロ−５Ｈ−９，４ｂ−（エピミノエタノ）フェナントレン−７−イル）ベンゼンスルホンアミド；
（４ｂＲ，７Ｓ，８ａＳ，９Ｒ）−１１−（シクロプロピルメチル）−８ａ−ヒドロキシ−７−（２−ヒドロキシエチル）−３−メトキシ−８，８ａ，９，１０−テトラヒドロ−５Ｈ−９，４ｂ−（エピミノエタノ）フェナントレン−６（７Ｈ）−オン；
（４ｂＲ，７Ｓ，８ａＳ，９Ｒ）−７−（２−（ベンジルオキシ）エチル）−１１−（シクロプロピルメチル）−８ａ−ヒドロキシ−３−メトキシ−８，８ａ，９，１０−テトラヒドロ−５Ｈ−９，４ｂ−（エピミノエタノ）フェナントレン−６（７Ｈ）−オン；
（４ｂＲ，７Ｓ，８ａＳ，９Ｒ）−１１−（シクロプロピルメチル）−８ａ−ヒドロキシ−３−メトキシ−７−（２−メトキシエチル）−８，８ａ，９，１０−テトラヒドロ−５Ｈ−９，４ｂ−（エピミノエタノ）フェナントレン−６（７Ｈ）−オン；
（４ｂＲ，７Ｓ，８ａＳ，９Ｒ）−７−（２−（ベンジルオキシ）エチル）−８ａ−ヒドロキシ−３−メトキシ−１１−メチル−８，８ａ，９，１０−テトラヒドロ−５Ｈ−９，４ｂ−（エピミノエタノ）フェナントレン−６（７Ｈ）−オン；
（４ｂＲ，７Ｓ，８ａＳ，９Ｒ）−１１−（シクロプロピルメチル）−３，８ａ−ジヒドロキシ−７−（２−ヒドロキシエチル）−８，８ａ，９，１０−テトラヒドロ−５Ｈ−９，４ｂ−（エピミノエタノ）フェナントレン−６（７Ｈ）−オン；
（４ｂＲ，７Ｓ，８ａＳ，９Ｒ）−３−（ベンジルオキシ）−１１−（シクロプロピルメチル）−８ａ−ヒドロキシ−７−（２−ヒドロキシエチル）−８，８ａ，９，１０−テトラヒドロ−５Ｈ−９，４ｂ−（エピミノエタノ）フェナントレン−６（７Ｈ）−オン；
エチル２−（（４ｂＲ，７Ｒ，８ａＳ，９Ｒ）−８ａ−ヒドロキシ−３−メトキシ−１１−メチル−６−オキソ−６，７，８，８ａ，９，１０−ヘキサヒドロ−５Ｈ−９，４ｂ−（エピミノエタノ）フェナントレン−７−イル）アセテート；
２−（（４ｂＲ，７Ｒ，８ａＳ，９Ｒ）−８ａ−ヒドロキシ−３−メトキシ−１１−メチル−６−オキソ−６，７，８，８ａ，９，１０−ヘキサヒドロ−５Ｈ−９，４ｂ−（エピミノエタノ）フェナントレン−７−イル）酢酸；
２−（（４ｂＲ，７Ｒ，８ａＳ，９Ｒ）−３，８ａ−ジヒドロキシ−１１−メチル−６−オキソ−６，７，８，８ａ，９，１０−ヘキサヒドロ−５Ｈ−９，４ｂ−（エピミノエタノ）フェナントレン−７−イル）酢酸；
（４ｂＲ，８ａＳ，９Ｒ，Ｅ）−１１−（シクロプロピルメチル）−８ａ−ヒドロキシ−３−メトキシ−７−（３−メチルブチリデン）−８，８ａ，９，１０−テトラヒドロ−５Ｈ−９，４ｂ−（エピミノエタノ）フェナントレン−６（７Ｈ）−オン；
（４ｂＲ，７Ｓ，８ａＳ，９Ｒ）−１１−（シクロプロピルメチル）−３，８ａ−ジヒドロキシ−７−イソペンチル−８，８ａ，９，１０−テトラヒドロ−５Ｈ−９，４ｂ−（エピミノエタノ）フェナントレン−６（７Ｈ）−オン；
（４ｂＲ，７Ｓ，８ａＳ，９Ｒ）−７−（シクロペンチルメチル）−１１−（シクロプロピルメチル）−３，８ａ−ジヒドロキシ−８，８ａ，９，１０−テトラヒドロ−５Ｈ−９，４ｂ−（エピミノエタノ）フェナントレン−６（７Ｈ）−オン；
（４ｂＲ，７Ｓ，８ａＳ，９Ｒ）−１１−（シクロプロピルメチル）−３，８ａ−ジヒドロキシ−７−（２−メチルブチル）−８，８ａ，９，１０−テトラヒドロ−５Ｈ−９，４ｂ−（エピミノエタノ）フェナントレン−６（７Ｈ）−オン；
（４ｂＲ，７Ｓ，８ａＳ，９Ｒ）−７−ブチル−１１−（シクロプロピルメチル）−３，８ａ−ジヒドロキシ−８，８ａ，９，１０−テトラヒドロ−５Ｈ−９，４ｂ−（エピミノエタノ）フェナントレン−６（７Ｈ）−オン；
（４ｂＲ，７Ｓ，８ａＳ，９Ｒ）−１１−（シクロプロピルメチル）−３，８ａ−ジヒドロキシ−７−ネオペンチル−８，８ａ，９，１０−テトラヒドロ−５Ｈ−９，４ｂ−（エピミノエタノ）フェナントレン−６（７Ｈ）−オン；
（４ｂＲ，７Ｓ，８ａＳ，９Ｒ）−１１−（シクロプロピルメチル）−３，８ａ−ジヒドロキシ−７−イソブチル−８，８ａ，９，１０−テトラヒドロ−５Ｈ−９，４ｂ−（エピミノエタノ）フェナントレン−６（７Ｈ）−オン；
（４ｂＲ，７Ｓ，８ａＳ，９Ｒ）−７−（シクロヘキシルメチル）−１１−（シクロプロピルメチル）−３，８ａ−ジヒドロキシ−８，８ａ，９，１０−テトラヒドロ−５Ｈ−９，４ｂ−（エピミノエタノ）フェナントレン−６（７Ｈ）−オン；
（４ｂＲ，７Ｓ，８ａＳ，９Ｒ）−７−ベンジル−１１−（シクロプロピルメチル）−３，８ａ−ジヒドロキシ−８，８ａ，９，１０−テトラヒドロ−５Ｈ−９，４ｂ−（エピミノエタノ）フェナントレン−６（７Ｈ）−オン；
（４ｂＳ，７Ｓ，８ａＲ，９Ｒ）−１１−（シクロプロピルメチル）−７−イソプロピル−３−メトキシ−８，８ａ，９，１０−テトラヒドロ−５Ｈ−９，４ｂ−（エピミノエタノ）フェナントレン−６（７Ｈ）−オン；
（４ｂＳ，７Ｓ，８ａＲ，９Ｒ）−１１−（シクロプロピルメチル）−３−ヒドロキシ−７−イソプロピル−８，８ａ，９，１０−テトラヒドロ−５Ｈ−９，４ｂ−（エピミノエタノ）フェナントレン−６（７Ｈ）−オン；
（４ｂＳ，７Ｒ，８ａＲ，９Ｒ）−１１−（シクロプロピルメチル）−３−ヒドロキシ−７−イソプロピル−８，８ａ，９，１０−テトラヒドロ−５Ｈ−９，４ｂ−（エピミノエタノ）フェナントレン−６（７Ｈ）−オン；
（２−（（４ｂＲ，７Ｒ，８ａＳ，９Ｒ）−３，８ａ−ジヒドロキシ−１１−メチル−６−オキソ−６，７，８，８ａ，９，１０−ヘキサヒドロ−５Ｈ−９，４ｂ−（エピミノエタノ）フェナントレン−７−イル）アセチル）−Ｌ−アラニン；
（４ｂＲ，７Ｒ，８ａＳ，９Ｒ）−８ａ−ヒドロキシ−３−メトキシ−１１−メチル−７−（２−オキソ−２−（ピペリジン−１−イル）エチル）−８，８ａ，９，１０−テトラヒドロ−５Ｈ−９，４ｂ−（エピミノエタノ）フェナントレン−６（７Ｈ）−オン；
（４ｂＲ，７Ｒ，８ａＳ，９Ｒ）−８ａ−ヒドロキシ−３−メトキシ−１１−メチル−７−（２−オキソ−２−（ピロリジン−１−イル）エチル）−８，８ａ，９，１０−テトラヒドロ−５Ｈ−９，４ｂ−（エピミノエタノ）フェナントレン−６（７Ｈ）−オン；
（４ｂＲ，７Ｒ，８ａＳ，９Ｒ）−８ａ−ヒドロキシ−７−（２−（４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）−２−オキソエチル）−３−メトキシ−１１−メチル−８，８ａ，９，１０−テトラヒドロ−５Ｈ−９，４ｂ−（エピミノエタノ）フェナントレン−６（７Ｈ）−オン；
（４ｂＲ，７Ｒ，８ａＳ，９Ｒ）−８ａ−ヒドロキシ−３−メトキシ−１１−メチル−７−（２−モルホリノ−２−オキソエチル）−８，８ａ，９，１０−テトラヒドロ−５Ｈ−９，４ｂ−（エピミノエタノ）フェナントレン−６（７Ｈ）−オン；
（４ｂＲ，７Ｒ，８ａＳ，９Ｒ）−３，８ａ−ジヒドロキシ−１１−メチル−７−（２−オキソ−２−（ピペリジン−１−イル）エチル）−８，８ａ，９，１０−テトラヒドロ−５Ｈ−９，４ｂ−（エピミノエタノ）フェナントレン−６（７Ｈ）−オン；
（４ｂＲ，７Ｒ，８ａＳ，９Ｒ）−３，８ａ−ジヒドロキシ−７−（２−（４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）−２−オキソエチル）−１１−メチル−８，８ａ，９，１０−テトラヒドロ−５Ｈ−９，４ｂ−（エピミノエタノ）フェナントレン−６（７Ｈ）−オン；
２−（（４ｂＲ，７Ｒ，８ａＳ，９Ｒ）−３，８ａ−ジヒドロキシ−１１−メチル−６−オキソ−６，７，８，８ａ，９，１０−ヘキサヒドロ−５Ｈ−９，４ｂ−（エピミノエタノ）フェナントレン−７−イル）−Ｎ−イソブチルアセトアミド；
Ｎ−ベンジル−２−（（４ｂＲ，７Ｒ，８ａＳ，９Ｒ）−３，８ａ−ジヒドロキシ−１１−メチル−６−オキソ−６，７，８，８ａ，９，１０−ヘキサヒドロ−５Ｈ−９，４ｂ−（エピミノエタノ）フェナントレン−７−イル）アセトアミド；
Ｎ−（シクロプロピルメチル）−２−（（４ｂＲ，７Ｒ，８ａＳ，９Ｒ）−３，８ａ−ジヒドロキシ−１１−メチル−６−オキソ−６，７，８，８ａ，９，１０−ヘキサヒドロ−５Ｈ−９，４ｂ−（エピミノエタノ）フェナントレン−７−イル）アセトアミド；
２−（（４ｂＲ，７Ｒ，８ａＳ，９Ｒ）−３，８ａ−ジヒドロキシ−１１−メチル−６−オキソ−６，７，８，８ａ，９，１０−ヘキサヒドロ−５Ｈ−９，４ｂ−（エピミノエタノ）フェナントレン−７−イル）−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）アセトアミド；
２−（（４ｂＲ，７Ｒ，８ａＳ，９Ｒ）−３，８ａ−ジヒドロキシ−１１−メチル−６−オキソ−６，７，８，８ａ，９，１０−ヘキサヒドロ−５Ｈ−９，４ｂ−（エピミノエタノ）フェナントレン−７−イル）−Ｎ−（３−ヒドロキシプロピル）アセトアミド；
２−（（４ｂＲ，７Ｒ，８ａＳ，９Ｒ）−１１−（シクロプロピルメチル）−３，８ａ−ジヒドロキシ−６−オキソ−６，７，８，８ａ，９，１０−ヘキサヒドロ−５Ｈ−９，４ｂ−（エピミノエタノ）フェナントレン−７−イル）−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）アセトアミド；
２−（（４ｂＲ，７Ｒ，８ａＳ，９Ｒ）−１１−（シクロプロピルメチル）−３，８ａ−ジヒドロキシ−６−オキソ−６，７，８，８ａ，９，１０−ヘキサヒドロ−５Ｈ−９，４ｂ−（エピミノエタノ）フェナントレン−７−イル）−Ｎ−（３−ヒドロキシプロピル）アセトアミド；
（４ｂＲ，７Ｒ，８ａＳ，９Ｒ）−３，８ａ−ジヒドロキシ−１１−メチル−７−（２−オキソ−２−（ピペラジン−１−イル）エチル）−８，８ａ，９，１０−テトラヒドロ−５Ｈ−９，４ｂ−（エピミノエタノ）フェナントレン−６（７Ｈ）−オン；
（４ｂＲ，７Ｒ，８ａＳ，９Ｒ）−３，８ａ−ジヒドロキシ−１１−メチル−７−（２−（４−メチルピペラジン−１−イル）−２−オキソエチル）−８，８ａ，９，１０−テトラヒドロ−５Ｈ−９，４ｂ−（エピミノエタノ）フェナントレン−６（７Ｈ）−オン；
（４ｂＲ，７Ｒ，８ａＳ，９Ｒ）−７−（２−（４−ベンジルピペラジン−１−イル）−２−オキソエチル）−３，８ａ−ジヒドロキシ−１１−メチル−８，８ａ，９，１０−テトラヒドロ−５Ｈ−９，４ｂ−（エピミノエタノ）フェナントレン−６（７Ｈ）−オン；
（４ｂＲ，７Ｒ，８ａＳ，９Ｒ）−３，８ａ−ジヒドロキシ−１１−メチル−７−（２−オキソ−２−（４−フェニルピペラジン−１−イル）エチル）−８，８ａ，９，１０−テトラヒドロ−５Ｈ−９，４ｂ−（エピミノエタノ）フェナントレン−６（７Ｈ）−オン；
（４ｂＲ，７Ｒ，８ａＳ，９Ｒ）−１１−（シクロプロピルメチル）−３，８ａ−ジヒドロキシ−７−（２−オキソ−２−（ピペラジン−１−イル）エチル）−８，８ａ，９，１０−テトラヒドロ−５Ｈ−９，４ｂ−（エピミノエタノ）フェナントレン−６（７Ｈ）−オン；
（４ｂＲ，７Ｒ，８ａＳ，９Ｒ）−１１−（シクロプロピルメチル）−３，８ａ−ジヒドロキシ−７−（２−（４−メチルピペラジン−１−イル）−２−オキソエチル）−８，８ａ，９，１０−テトラヒドロ−５Ｈ−９，４ｂ−（エピミノエタノ）フェナントレン−６（７Ｈ）−オン；
（４ｂＲ，７Ｒ，８ａＳ，９Ｒ）−７−（２−（４−ベンジルピペラジン−１−イル）−２−オキソエチル）−１１−（シクロプロピルメチル）−３，８ａ−ジヒドロキシ−８，８ａ，９，１０−テトラヒドロ−５Ｈ−９，４ｂ−（エピミノエタノ）フェナントレン−６（７Ｈ）−オン；
（４ｂＲ，７Ｒ，８ａＳ，９Ｒ）−１１−（シクロプロピルメチル）−３，８ａ−ジヒドロキシ−７−（２−オキソ−２−（４−フェニルピペラジン−１−イル）エチル）−８，８ａ，９，１０−テトラヒドロ−５Ｈ−９，４ｂ−（エピミノエタノ）フェナントレン−６（７Ｈ）−オン；
Ｎ−（（４ｂＲ，７Ｓ，８ａＳ，９Ｒ）−３，８ａ−ジヒドロキシ−１１−メチル−６−オキソ−６，７，８，８ａ，９，１０−ヘキサヒドロ−５Ｈ−９，４ｂ−（エピミノエタノ）フェナントレン−７−イル）アセトアミド；
Ｎ−（（４ｂＲ，７Ｓ，８ａＳ，９Ｒ）−３，８ａ−ジヒドロキシ−１１−メチル−６−オキソ−６，７，８，８ａ，９，１０−ヘキサヒドロ−５Ｈ−９，４ｂ−（エピミノエタノ）フェナントレン−７−イル）プロピオンアミド；
Ｎ−（（４ｂＲ，７Ｓ，８ａＳ，９Ｒ）−３，８ａ−ジヒドロキシ−１１−メチル−６−オキソ−６，７，８，８ａ，９，１０−ヘキサヒドロ−５Ｈ−９，４ｂ−（エピミノエタノ）フェナントレン−７−イル）イソブチルアミド；
Ｎ−（（４ｂＲ，７Ｓ，８ａＳ，９Ｒ）−３，８ａ−ジヒドロキシ−１１−メチル−６−オキソ−６，７，８，８ａ，９，１０−ヘキサヒドロ−５Ｈ−９，４ｂ−（エピミノエタノ）フェナントレン−７−イル）ピバルアミド；
Ｎ−（（４ｂＲ，７Ｓ，８ａＳ，９Ｒ）−３，８ａ−ジヒドロキシ−１１−メチル−６−オキソ−６，７，８，８ａ，９，１０−ヘキサヒドロ−５Ｈ−９，４ｂ−（エピミノエタノ）フェナントレン−７−イル）−４−メチルペンタンアミド；
Ｎ−（（４ｂＲ，７Ｓ，８ａＳ，９Ｒ）−３，８ａ−ジヒドロキシ−１１−メチル−６−オキソ−６，７，８，８ａ，９，１０−ヘキサヒドロ−５Ｈ−９，４ｂ−（エピミノエタノ）フェナントレン−７−イル）−５−メチルヘキサンアミド；
Ｎ−（（４ｂＲ，７Ｓ，８ａＳ，９Ｒ）−３，８ａ−ジヒドロキシ−１１−メチル−６−オキソ−６，７，８，８ａ，９，１０−ヘキサヒドロ−５Ｈ−９，４ｂ−（エピミノエタノ）フェナントレン−７−イル）シクロヘキサンカルボキサミド；
（４ｂＳ，７Ｓ，８ａＲ，９Ｒ）−１１−（シクロプロピルメチル）−３−ヒドロキシ−７−イソペンチル−８，８ａ，９，１０−テトラヒドロ−５Ｈ−９，４ｂ−（エピミノエタノ）フェナントレン−６（７Ｈ）−オン；
（４ｂＳ，７Ｓ，８ａＲ，９Ｒ）−７−（シクロペンチルメチル）−１１−（シクロプロピルメチル）−３−ヒドロキシ−８，８ａ，９，１０−テトラヒドロ−５Ｈ−９，４ｂ−（エピミノエタノ）フェナントレン−６（７Ｈ）−オン；
（４ｂＲ，７Ｓ，８ａＳ，９Ｒ）−３，８ａ−ジヒドロキシ−７−イソペンチル−１１−メチル−８，８ａ，９，１０−テトラヒドロ−５Ｈ−９，４ｂ−（エピミノエタノ）フェナントレン−６（７Ｈ）−オン；
（４ｂＳ，７Ｓ，８ａＲ，９Ｒ）−７−（シクロペンチルメチル）−３−ヒドロキシ−１１−メチル−８，８ａ，９，１０−テトラヒドロ−５Ｈ−９，４ｂ−（エピミノエタノ）フェナントレン−６（７Ｈ）−オン；
Ｎ−（（４ｂＲ，７Ｓ，８ａＳ，９Ｒ）−１１−（シクロプロピルメチル）−３，８ａ−ジヒドロキシ−６−オキソ−６，７，８，８ａ，９，１０−ヘキサヒドロ−５Ｈ−９，４ｂ−（エピミノエタノ）フェナントレン−７−イル）メタンスルホンアミド；
Ｎ−（（４ｂＲ，７Ｓ，８ａＳ，９Ｒ）−１１−（シクロプロピルメチル）−３，８ａ−ジヒドロキシ−６−オキソ−６，７，８，８ａ，９，１０−ヘキサヒドロ−５Ｈ−９，４ｂ−（エピミノエタノ）フェナントレン−７−イル）ピペリジン−４−カルボキサミド；および
Ｎ−（（４ｂＲ，７Ｓ，８ａＳ，９Ｒ）−１１−（シクロプロピルメチル）−３，８ａ−ジヒドロキシ−６−オキソ−６，７，８，８ａ，９，１０−ヘキサヒドロ−５Ｈ−９，４ｂ−（エピミノエタノ）フェナントレン−７−イル）−２−（ジメチルアミノ）アセトアミド
からなる群から選択される、実施形態Ｉの化合物ならびに薬学的に許容されるその塩および溶媒和物。
【０３１１】
実施形態ＬＸＶＩ：
エチル２−（（４ｂＲ，７Ｒ，８ａＳ，９Ｒ）−１１−（シクロプロピルメチル）−８ａ−ヒドロキシ−３−メトキシ−６−オキソ−６，７，８，８ａ，９，１０−ヘキサヒドロ−５Ｈ−９，４ｂ−（エピミノエタノ）フェナントレン−７−イル）アセテート；
２−（（４ｂＲ，７Ｒ，８ａＳ，９Ｒ）−１１−（シクロプロピルメチル）−８ａ−ヒドロキシ−３−メトキシ−６−オキソ−６，７，８，８ａ，９，１０−ヘキサヒドロ−５Ｈ−９，４ｂ−（エピミノエタノ）フェナントレン−７−イル）酢酸；
２−（（４ｂＲ，７Ｒ，８ａＳ，９Ｒ）−１１−（シクロプロピルメチル）−３，８ａ−ジヒドロキシ−６−オキソ−６，７，８，８ａ，９，１０−ヘキサヒドロ−５Ｈ−９，４ｂ−（エピミノエタノ）フェナントレン−７−イル）酢酸；
２，２’−（（４ｂＲ，８ａＳ，９Ｒ）−１１−（シクロプロピルメチル）−８ａ−ヒドロキシ−３−メトキシ−６−オキソ−６，７，８，８ａ，９，１０−ヘキサヒドロ−５Ｈ−９，４ｂ−（エピミノエタノ）フェナントレン−７，７−ジイル）二酢酸；
２，２’−（（４ｂＲ，８ａＳ，９Ｒ）−１１−（シクロプロピルメチル）−３，８ａ−ジヒドロキシ−６−オキソ−６，７，８，８ａ，９，１０−ヘキサヒドロ−５Ｈ−９，４ｂ−（エピミノエタノ）フェナントレン−７，７−ジイル）二酢酸；
（Ｓ）−２−（２−（（４ｂＲ，７Ｒ，８ａＳ，９Ｒ）−１１−（シクロプロピルメチル）−８ａ−ヒドロキシ−３−メトキシ−６−オキソ−６，７，８，８ａ，９，１０−ヘキサヒドロ−５Ｈ−９，４ｂ−（エピミノエタノ）フェナントレン−７−イル）アセトアミド）プロパン酸；
（Ｓ）−２−（２−（（４ｂＲ，７Ｒ，８ａＳ，９Ｒ）−１１−（シクロプロピルメチル）−３，８ａ−ジヒドロキシ−６−オキソ−６，７，８，８ａ，９，１０−ヘキサヒドロ−５Ｈ−９，４ｂ−（エピミノエタノ）フェナントレン−７−イル）アセトアミド）プロパン酸；
（Ｓ）−１−（２−（（４ｂＲ，７Ｒ，８ａＳ，９Ｒ）−１１−（シクロプロピルメチル）−８ａ−ヒドロキシ−３−メトキシ−６−オキソ−６，７，８，８ａ，９，１０−ヘキサヒドロ−５Ｈ−９，４ｂ−（エピミノエタノ）フェナントレン−７−イル）アセチル）ピロリジン−２−カルボン酸；
（Ｓ）−１−（２−（（４ｂＲ，７Ｒ，８ａＳ，９Ｒ）−１１−（シクロプロピルメチル）−３，８ａ−ジヒドロキシ−６−オキソ−６，７，８，８ａ，９，１０−ヘキサヒドロ−５Ｈ−９，４ｂ−（エピミノエタノ）フェナントレン−７−イル）アセチル）ピロリジン−２−カルボン酸；
（Ｓ）−２−（２−（（４ｂＲ，７Ｒ，８ａＳ，９Ｒ）−１１−（シクロプロピルメチル）−８ａ−ヒドロキシ−３−メトキシ−６−オキソ−６，７，８，８ａ，９，１０−ヘキサヒドロ−５Ｈ−９，４ｂ−（エピミノエタノ）フェナントレン−７−イル）アセトアミド）−４−メチルペンタン酸；
（Ｓ）−２−（２−（（４ｂＲ，７Ｒ，８ａＳ，９Ｒ）−１１−（シクロプロピルメチル）−３，８ａ−ジヒドロキシ−６−オキソ−６，７，８，８ａ，９，１０−ヘキサヒドロ−５Ｈ−９，４ｂ−（エピミノエタノ）フェナントレン−７−イル）アセトアミド）−４−メチルペンタン酸
からなる群から選択される、実施形態ＩＩの化合物ならびに薬学的に許容されるその塩および溶媒和物。
【０３１２】
実施形態ＬＸＶＩＩ：実施形態ＩからＬＸＶＩのいずれか１つの化合物または薬学的に許容されるその塩もしくは溶媒和物と、１種または複数の薬学的に許容される担体とを含む、医薬組成物。
【０３１３】
実施形態ＬＸＶＩＩＩ：患者における１種または複数のオピオイド受容体の調節に応答する障害を治療または予防する方法であって、実施形態ＩからＬＸＶＩのいずれか１つの化合物または薬学的に許容されるその塩もしくは溶媒和物の有効量を、このような治療または予防を必要とする患者に投与することを含む、方法。
【０３１４】
実施形態ＬＸＩＸ：障害がμ−オピオイド受容体もしくはκ−オピオイド受容体の調節、またはこれらの組合せの調節に応答する、実施形態ＬＸＶＩＩＩの方法。
【０３１５】
実施形態ＬＸＸ：障害がκ−オピオイド受容体の調節に応答する、実施形態ＬＸＩＸの方法。
【０３１６】
実施形態ＬＸＸＩ：障害が疼痛である、実施形態ＬＸＶＩＩＩからＬＸＸのいずれか１つの方法。
【０３１７】
実施形態ＬＸＸＩＩ：患者における疼痛、便秘、下痢、掻痒症、嗜癖障害、アルコール中毒の禁断症状または薬物中毒の禁断症状を治療または予防する方法であって、実施形態ＩからＬＸＶＩのいずれか１つの化合物または薬学的に許容されるその塩もしくは溶媒和物の有効量を、このような治療または予防を必要とする患者に投与することを含む、方法。
【０３１８】
実施形態ＬＸＸＩＩＩ：疼痛を治療するためのものである、実施形態ＬＸＸＩＩの方法。
【０３１９】
実施形態ＬＸＸＩＶ：前記疼痛が急性疼痛、慢性疼痛または外科疼痛である、実施形態ＬＸＸＩＩＩの方法。
【０３２０】
実施形態ＬＸＸＶ：前記疼痛が慢性疼痛である、実施形態ＬＸＸＩＶの方法。
【０３２１】
実施形態ＬＸＸＶＩ：前記慢性疼痛が神経障害性疼痛、術後疼痛、または炎症性疼痛である、実施形態ＬＸＸＶの方法。
【０３２２】
実施形態ＬＸＸＶＩＩ：患者において１種または複数のオピオイド受容体を調節する方法であって、実施形態ＩからＬＸＶＩのいずれか１つの化合物または薬学的に許容されるその塩もしくは溶媒和物の有効量を患者に投与することを含む、方法。
【０３２３】
実施形態ＬＸＸＶＩＩＩ：μ−もしくはκ−オピオイド受容体が調節されるか、またはμ−およびκ−オピオイド受容体の両方が調節される、実施形態ＬＸＸＶＩＩの方法。
【０３２４】
実施形態ＬＸＸＩＸ：患者における１種または複数のオピオイド受容体の調節に応答する障害の治療または予防における使用のための、実施形態ＩからＬＸＶＩのいずれか１つの化合物または薬学的に許容されるその塩もしくは溶媒和物。
【０３２５】
実施形態ＬＸＸＸ：障害が、μ−オピオイド受容体もしくはκ−オピオイド受容体の調節、またはこれらの組合せの調節に応答する、実施形態ＬＸＸＩＸの化合物。
【０３２６】
実施形態ＬＸＸＸＩ：障害が、κ−オピオイド受容体の調節に応答する、実施形態ＬＸＸＩＸまたはＬＸＸＸの化合物。
【０３２７】
実施形態ＬＸＸＸＩＩ：障害が疼痛である、実施形態ＬＸＸＩＸからＬＸＸＸＩのいずれか１つの化合物。
【０３２８】
実施形態ＬＸＸＸＩＩＩ：患者における疼痛、便秘、下痢、掻痒症、嗜癖障害、アルコール中毒の禁断症状または薬物中毒の禁断症状の治療または予防における使用のための実施形態ＩからＬＸＶＩのいずれか１つの化合物または薬学的に許容されるその塩もしくは溶媒和物。
【０３２９】
実施形態ＬＸＸＸＩＶ：前記使用が、疼痛の治療または予防のためである、実施形態ＬＸＸＸＩＩＩの化合物。
【０３３０】
実施形態ＬＸＸＸＶ：前記疼痛が急性疼痛、慢性疼痛または外科疼痛である、実施形態ＬＸＸＸＩＶの化合物。
【０３３１】
実施形態ＬＸＸＸＶＩ：前記慢性疼痛が神経障害性疼痛、術後疼痛、または炎症性疼痛である、実施形態ＬＸＸＸＶの化合物。
【０３３２】
実施形態ＬＸＸＸＶＩＩ：患者における１種または複数のオピオイド受容体の調節における使用のための実施形態ＩからＬＸＶＩのいずれか１つの化合物または薬学的に許容されるその塩もしくは溶媒和物。
【０３３３】
実施形態ＬＸＸＸＶＩＩＩ：μ−もしくはκ−オピオイド受容体が調節されるか、またはμ−およびκ−オピオイド受容体の両方が調節される、実施形態ＬＸＸＸＶＩＩの化合物。
【０３３４】
実施形態ＬＸＸＸＩＸ：１種または複数のオピオイド受容体の調節に応答する障害を治療または予防するための医薬品の製造における、実施形態ＩからＬＸＶＩのいずれか１つの化合物または薬学的に許容されるその塩もしくは溶媒和物の使用。
【０３３５】
実施形態ＸＣ：障害が、μ−オピオイド受容体もしくはκ−オピオイド受容体の調節、またはこれらの組合せの調節に応答する、実施形態ＬＸＸＸＩＸの使用。
【０３３６】
実施形態ＸＣＩ：障害がκ−オピオイド受容体の調節に応答する、実施形態ＸＣの使用。
【０３３７】
実施形態ＸＣＩＩ：障害が疼痛である、実施形態ＬＸＸＸＩＸからＸＣＩのいずれか１つの使用。
【０３３８】
実施形態ＸＣＩＩＩ：疼痛、便秘、下痢、掻痒症、嗜癖障害、アルコール中毒の禁断症状または薬物中毒の禁断症状を治療または予防するための医薬品の製造における、実施形態ＩからＬＸＶＩのいずれか１つの化合物または薬学的に許容されるその塩もしくは溶媒和物の使用。
【０３３９】
実施形態ＸＣＩＶ：疼痛を治療または予防するためのものである、実施形態ＸＣＩＩＩの使用。
【０３４０】
実施形態ＸＣＶ：前記疼痛が急性疼痛、慢性疼痛または外科疼痛である、実施形態ＸＣＩＶの使用。
【０３４１】
実施形態ＸＣＶＩ：前記慢性疼痛が神経障害性疼痛、術後疼痛、または炎症性疼痛である、実施形態ＸＣＶの使用。
【０３４２】
実施形態ＸＣＶＩＩ：１種または複数のオピオイド受容体を調節するための医薬品の製造における、実施形態ＩからＬＸＶＩのいずれか１つの化合物または薬学的に許容されるその塩もしくは溶媒和物の使用。
【０３４３】
実施形態ＸＣＶＩＩＩ：μ−もしくはκ−オピオイド受容体が調節されるか、またはμ−およびκ−オピオイド受容体の両方が調節される、実施形態ＸＣＶＩＩの使用。
【０３４４】
実施形態ＸＣＩＸ：医薬品としての使用のための、実施形態ＩからＬＸＶＩのいずれか１つの化合物または薬学的に許容されるその塩もしくは溶媒和物。
【０３４５】
実施形態Ｃ：３Ｈ、１１Ｃ、または１４Ｃで放射標識した、実施形態ＩからＬＸＶＩのいずれか１つの化合物または薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物。
【０３４６】
実施形態ＣＩ：実施形態Ｃの放射標識した化合物を使用して、オピオイド受容体への結合能力について候補化合物をスクリーニングする方法であって、ａ）固定濃度の放射標識した化合物を受容体に導入することによって錯体を形成するステップと、ｂ）候補化合物を用いて錯体を滴定するステップと、ｃ）候補化合物の前記受容体への結合を測定するステップとを含む、方法。
【０３４７】
実施形態ＣＩＩ：医薬組成物を調製する方法であって、実施形態ＩからＬＸＶＩのいずれか１つの化合物または薬学的に許容されるその塩もしくは溶媒和物の治療有効量を、薬学的に許容される担体と混和するステップを含む、方法。
【０３４８】
実施形態ＣＩＩＩ：実施形態ＩからＬＸＶＩのいずれか１つの化合物または薬学的に許容されるその塩もしくは溶媒和物の有効量を含有する滅菌容器と、療法的使用のための使用説明書とを含むキット。
【０３４９】
ＰＧに対する適切なヒドロキシル保護基は周知であり、例えば、全体として本明細書中に参照により組み込まれている、Wuts, P. G. M. & Greene, T. W., Greene's Protective Groups in Organic Synthesis, 4rd Ed., pp. 16-430 (J. Wiley & Sons, 2007)で開示された任意の適切なヒドロキシル保護基を含む。「ヒドロキシル保護基」という用語は、本明細書で使用する場合、反応が分子の他の官能基または部分で行われている間、ヒドロキシ官能基を遮断する（すなわち、保護する）基を指す。当業者は、保護基の選択、結合、および切断に精通しており、多くの異なる保護基が当技術分野で公知であり、１つまたは別の保護基の適性は、計画された特定の合成スキームに依存することを理解されよう。適切なヒドロキシ保護基は一般的に、選択的に導入し、対象化合物の他の部分を妨げない穏やかな反応条件を使用して除去することができる。これらの保護基は、当技術分野で公知の方法を使用して、便利な段階で導入または除去することができる。このような基の化学的特性、これらの導入および除去のための方法は当技術分野で公知であり、例えば、上記のGreene, T.W. and Wuts, P.G.M.において見出すことができる。追加的なヒドロキシル保護基は、例えば、これら全体が本明細書に組み込まれている、米国特許第５，９５２，４９５号、米国特許出願公開第２００８／０３１２４１１号、ＷＯ２００６／０３５１９５、およびＷＯ９８／０２０３３に見出すことができる。適切なヒドロキシル保護基として、メトキシメチル、テトラヒドロピラニル、ｔｅｒｔ−ブチル、アリル、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル、ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル、アセチル、ピバロイル、ベンゾイル、ベンジル（Ｂｎ）、およびｐ−メトキシベンジル基が挙げられる。
【０３５０】
本開示を考慮すると、−Ｏ−ＰＧの定義に含まれている特定の基は、Ｒ１に対する他の定義、例えば、メトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシなどと重複し、したがって、ヒドロキシル保護基として作用する基を含むＲ１基を有する本発明のある化合物は、本明細書中に記載されているように薬学的活性があってもよいことは当業者には明らかであろう。
【０３５１】
一実施形態では、ヒドロキシル保護基ＰＧは、アルキル、アリールアルキル、ヘテロシクロ、（ヘテロシクロ）アルキル、アシル、シリル、およびカーボネート（これらのいずれかは場合によって置換されている）からなる群から選択される。
【０３５２】
別の実施形態では、ヒドロキシル保護基ＰＧは、アルキル基、典型的には、場合によって置換されているＣ１〜６アルキル基、適切には、非置換のメチルまたはｔｅｒｔ−ブチルである。
【０３５３】
別の実施形態では、ヒドロキシル保護基ＰＧはアリールアルキル基である。適切なアリールアルキル基として、例えば、非置換ベンジル基、置換ベンジル基、例えば、ｐ−メトキシベンジル、およびナフチルメチルなどが挙げられる。
【０３５４】
別の実施形態では、ヒドロキシル保護基ＰＧはヘテロシクロ基、例えば、非置換テトラヒドロピラニルまたは場合によって置換されているテトラヒドロピラニルなどである。
【０３５５】
別の実施形態では、ヒドロキシル保護基ＰＧは（ヘテロシクロ）アルキル基である。適切な（ヘテロシクロ）アルキル基として、例えば、４−モルホリニル（Ｃ１〜４）アルキル基、例えば、２−（４−モルホリニル）エチルなどが挙げられる。
【０３５６】
別の実施形態では、ヒドロキシル保護基ＰＧはシリル基である。「シリル」という用語は、本明細書中で利用する場合以下の構造：
【０３５７】
【化７４】
2016509588.tif 000096
（式中、Ｒ１２、Ｒ１３、およびＲ１４は、アルキル、シクロアルキル、アリール、（シクロアルキル）アルキル、またはアリールアルキルからなる群からそれぞれ独立して選択され、これらのいずれかは場合によって置換されている）を有する基を指す。一実施形態では、シリル基はトリメチルシリル、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル、ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル、またはトリ−イソプロピルシリルである。
【０３５８】
別の実施形態では、ヒドロキシル保護基ＰＧはアシル基である。「アシル」という用語は、本明細書中で利用する場合、以下の構造：
【０３５９】
【化７５】
2016509588.tif 000097
（式中、Ｒ１５は、アルキル、シクロアルキル、アリール、（シクロアルキル）アルキル、またはアリールアルキルであり、これらのいずれかは場合によって置換されている）を指す。アシル基は、例えば、Ｃ１〜４アルキルカルボニル（例えば、アセチルなど）、アリールカルボニル（例えば、ベンゾイルなど）、レブリノイル、またはピバロイルであってよい。別の実施形態では、アシル基はベンゾイルである。
【０３６０】
別の実施形態では、ヒドロキシル保護基はカーボネート基である。「カーボネート」という用語は本明細書中で利用する場合、以下の構造：
【０３６１】
【化７６】
2016509588.tif 000098
（式中、Ｒ１６はアルキル、アルケニル、シクロアルキル、アリール、（シクロアルキル）アルキル、またはアリールアルキルであり、これらのうちのいずれかは場合によって置換されている）を指す。典型的には、Ｒ１６は、Ｃ１〜１０アルキル（例えば、２，４−ジメチルペンタ−３−イル）、Ｃ２〜６アルケニル（例えば、エテニルまたはプロパ−２−エニル、すなわち、アリル）、Ｃ３〜１２シクロアルキル（例えば、アダマンチル）、フェニル、またはベンジルである。
【０３６２】
別の実施形態では、本発明の開示は、本発明の化合物と、１種または複数の薬学的に許容される担体とを含む医薬組成物を提供する。
【０３６３】
別の実施形態では、本発明の開示は、治療有効量の本発明の化合物と、１種または複数の薬学的に許容される担体とを含む医薬組成物を提供する。
【０３６４】
別の実施形態では、本発明の開示は、患者において１種または複数のオピオイド受容体の調節に応答する障害を治療または予防する方法であって、本発明の化合物の有効量を、このような治療または予防を必要とする患者に投与することを含む方法を提供する。別の実施形態では、障害は、μ−オピオイド受容体もしくはκ−オピオイド受容体の調節、またはこれらの組合せの調節に応答する。別の実施形態では、障害は、κ−オピオイド受容体の調節に応答する。別の実施形態では、障害は疼痛である。
【０３６５】
別の実施形態では、本発明の開示は、患者において、疼痛、便秘、下痢、掻痒症、嗜癖障害、アルコール中毒の禁断症状または薬物中毒の禁断症状を治療または予防する方法であって、本発明の化合物の有効量を、このような治療または予防を必要とする患者に投与することを含む方法を提供する。別の実施形態では、本方法は、疼痛を治療するためのものである。別の実施形態では、疼痛は急性疼痛、慢性疼痛または外科疼痛である。別の実施形態では、疼痛は慢性疼痛である。別の実施形態では、慢性疼痛は、神経障害性疼痛、術後疼痛、または炎症性疼痛である。
【０３６６】
別の実施形態では、本発明の開示は、患者において１種または複数のオピオイド受容体を調節する方法であって、本発明の化合物の有効量を患者に投与することを含む方法を提供する。別の実施形態では、μ−もしくはκ−オピオイド受容体が調節されるか、またはμ−およびκ−オピオイド受容体の両方が調節される。
【０３６７】
別の実施形態では、本発明の開示は、患者において、１種または複数のオピオイド受容体の調節に応答する障害の治療または予防における使用のための本発明の化合物を提供する。別の実施形態では、障害は、μ−オピオイド受容体もしくはκ−オピオイド受容体の調節、またはこれらの組合せの調節に応答する。別の実施形態では、障害はκ−オピオイド受容体の調節に応答する。別の実施形態では、障害は疼痛である。
【０３６８】
別の実施形態では、本発明の開示は、患者において、疼痛、便秘、下痢、掻痒症、嗜癖障害、アルコール中毒の禁断症状または薬物中毒の禁断症状の治療または予防における使用のための本発明の化合物を提供する。別の実施形態では、本使用は、疼痛の治療または予防のためのものである。別の実施形態では、疼痛は、急性疼痛、慢性疼痛または外科疼痛である。別の実施形態では、慢性疼痛は、神経障害性疼痛、術後疼痛、または炎症性疼痛である。別の実施形態では、本発明の開示は、患者において、１種または複数のオピオイド受容体の調節における使用のための本発明の化合物を提供する。別の実施形態では、μ−もしくはκ−オピオイド受容体が調節されるか、またはμ−およびκ−オピオイド受容体の両方が調節される。
【０３６９】
別の実施形態では、本発明の開示は、１種または複数のオピオイド受容体の調節に応答する障害を治療または予防するための医薬品の製造における本発明の化合物の使用を提供する。別の実施形態では、障害は、μ−オピオイド受容体もしくはκ−オピオイド受容体の調節、またはこれらの組合せの調節に応答する。別の実施形態では、障害は、κ−オピオイド受容体の調節に応答する。別の実施形態では、障害は疼痛である。
【０３７０】
別の実施形態では、本発明の開示は、疼痛、便秘、下痢、掻痒症、嗜癖障害、アルコール中毒の禁断症状または薬物中毒の禁断症状を治療または予防するための医薬品の製造における本発明の化合物の使用を提供する。別の実施形態では、本使用は、疼痛を治療または予防するためのものである。別の実施形態では、疼痛は、急性疼痛、慢性疼痛または外科疼痛である。別の実施形態では、慢性疼痛は、神経障害性疼痛、術後疼痛、または炎症性疼痛である。
【０３７１】
別の実施形態では、本発明の開示は、１種または複数のオピオイド受容体を調節するための医薬品の製造における本発明の化合物の使用を提供する。別の実施形態では、μ−もしくはκ−オピオイド受容体が調節されるか、またはμ−およびκ−オピオイド受容体の両方が調節される。
【０３７２】
別の実施形態では、本発明の開示は、医薬品としての使用のための本発明の化合物を提供する。
【０３７３】
別の実施形態では、本発明の開示は、３Ｈ、１１Ｃ、または１４Ｃ放射標識した本発明の化合物が提供される。
【０３７４】
別の実施形態では、本発明の開示は、放射標識した本発明の化合物を用いて、オピオイド受容体への結合能力について候補化合物をスクリーニングする方法であって、ａ）固定濃度の放射標識した化合物を受容体に導入することによって、錯体を形成するステップと、ｂ）候補化合物を用いてこの錯体を滴定するステップと、ｃ）候補化合物の前記受容体への結合を測定するステップとを含む方法を提供する。
【０３７５】
別の実施形態では、本発明の開示は、医薬組成物を調製する方法であって、治療有効量の本発明の化合物を薬学的に許容される担体と混和するステップを含む方法を提供する。
【０３７６】
別の実施形態では、本発明の開示は、本発明の化合物の有効量を含有する滅菌容器と、療法的使用のための使用説明書とを含むキットを提供する。
【０３７７】
アリール、フェニルおよびヘテロアリール環に結合している任意選択の置換基は、さもなければアリール、フェニルまたはヘテロアリール環上の任意の位置に存在していたはずの水素原子にそれぞれ取って代わる。
【０３７８】
有用なハロまたはハロゲン基として、フッ素、塩素、臭素およびヨウ素が挙げられる。
【０３７９】
有用なアルキル基は、直鎖および分枝鎖Ｃ１〜１０アルキル基から選択される。典型的なＣ１〜１０アルキル基として、中でもメチル、エチル、ｎ−プロピル、ｎ−ブチル、ｎ−ペンチル、ｎ−ヘキシル、ｎ−ヘプチル、ｎ−オクチル、ｎ−ノニル、およびｎ−デシル、イソプロピル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、イソ−ブチル、イソ−ペンチル、ネオペンチル、１−メチルブチル、２−メチルブチル、３−メチルブチル、１，１−ジメチルプロピル、１，２−ジメチルプロピル、１−メチルペンチル、２−メチルペンチル、３−メチルペンチル、４−メチルペンチル、１−エチルブチル、２−エチルブチル、３−エチルブチル、１，１−ジメチルブチル、１，２−ジメチルブチル、１，３−ジメチルブチル、２，２−ジメチルブチル、２，３−ジメチルブチル、３，３−ジメチルブチル、１−メチルヘキシル、２−メチルヘキシル、３−メチルヘキシル、４−メチルヘキシル、５−メチルヘキシル、１，２−ジメチルペンチル、１，３−ジメチルペンチル、１，２−ジメチルヘキシル、１，３−ジメチルヘキシル、３，３−ジメチルヘキシル、１，２−ジメチルヘプチル、１，３−ジメチルヘプチル、および３，３−ジメチルヘプチルが挙げられる。一実施形態では、有用なアルキル基は、直鎖Ｃ１〜６アルキル基および分枝鎖Ｃ３〜６アルキル基から選択される。典型的なＣ１〜６アルキル基として、中でも、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、イソ−ブチル、ペンチル、３−ペンチル、ヘキシルが挙げられる。一実施形態では、有用なアルキル基は、直鎖Ｃ２〜６アルキル基および分枝鎖Ｃ３〜６アルキル基から選択される。典型的なＣ２〜６アルキル基として、中でも、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、イソ−ブチル、ペンチル、３−ペンチル、ヘキシルが挙げられる。一実施形態では、有用なアルキル基は、直鎖Ｃ１〜４アルキル基および分枝鎖Ｃ３〜４アルキル基から選択される。典型的なＣ１〜４アルキル基として、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、およびイソ−ブチルが挙げられる。
【０３８０】
有用なアルケニル基は、直鎖および分枝鎖Ｃ２〜６アルケニル基、好ましくはＣ２〜４アルケニルから選択される。典型的なＣ２〜６アルケニル基として、エテニル、プロペニル、イソプロペニル、ブテニル、ｓｅｃ−ブテニル、ペンテニル、およびヘキセニルが挙げられる。典型的なＣ２〜４アルケニル基として、エテニル、プロペニル、イソプロペニル、ブテニル、およびｓｅｃ−ブテニルが挙げられる。
【０３８１】
有用なアルキニル基は、直鎖および分枝鎖Ｃ２〜６アルキニル基、好ましくはＣ２〜４アルキニルから選択される。典型的なＣ２〜６アルキニル基として、エチニル、プロピニル、ブチニル、２−ブチニル、ペンチニル、およびヘキシニル基が挙げられる。典型的なＣ２〜４アルキニル基として、エチニル、プロピニル、ブチニル、および２−ブチニル基が挙げられる。
【０３８２】
有用なハロアルキル基として、上述されたＣ１〜１０アルキル基のうちのいずれか、好ましくはＣ１〜６アルキル基、好ましくは、１個もしくは複数のフッ素、塩素、臭素またはヨウ素原子で置換されている、上述されたＣ１〜４アルキル基のうちのいずれか（例えば、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、ペンタフルオロエチル、１，１−ジフルオロエチル、２，２−ジフルオロエチル、２，２，２−トリフルオロエチル、３，３，３−トリフルオロプロピル、４，４，４−トリフルオロブチル、およびトリクロロメチル基）が挙げられる。
【０３８３】
有用なヒドロキシアルキル基として、上述されたＣ１〜１０アルキル基のうちのいずれか、好ましくは上述されたＣ１〜６アルキル基のうちのいずれか、好ましくは１つもしくは複数のヒドロキシ基で置換されている、上述されたＣ１〜４アルキル基のうちのいずれか、例えば、モノヒドロキシアルキルおよびジヒドロキシアルキル基（例えば、ヒドロキシメチル、ヒドロキシエチル、ヒドロキシプロピル、ヒドロキシブチル、ヒドロキシペンチル、およびヒドロキシヘキシル基、特にヒドロキシメチル、１−ヒドロキシエチル、２−ヒドロキシエチル、１，２−ジヒドロキシエチル、２−ヒドロキシプロピル、２−ヒドロキシプロパ−２−イル、３−ヒドロキシプロピル、２，３−ジヒドロキシプロピル、３−ヒドロキシブチル、４−ヒドロキシブチル、２−ヒドロキシ−１−メチルプロピル、および１，３−ジヒドロキシプロパ−２−イル）などが挙げられる。
【０３８４】
有用なシクロアルキル基は、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、または１２個の炭素原子（すなわち、Ｃ３〜Ｃ１２シクロアルキル）または指定された数の炭素を有する１、２、または３つの環を含有する飽和環式炭化水素基から選択される。一実施形態では、シクロアルキルは１つまたは２つの環を有する。別の実施形態では、シクロアルキルはＣ３〜Ｃ８シクロアルキルである。別の実施形態では、シクロアルキルはＣ３〜７シクロアルキルである。別の実施形態では、シクロアルキルはＣ３〜６シクロアルキルである。例示的シクロアルキル基として、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル、ノルボルニル、デカリン、およびアダマンチルが挙げられる。
【０３８５】
有用なシクロアルケニル基は、４、５、６、７、８、９、１０、１１、または１２個の炭素原子（すなわち、Ｃ４〜Ｃ１２シクロアルケニル）または指定された数の炭素を有する１、２、または３つの環を含有する部分的に不飽和の（すなわち、例えば、１つまたは２つの二重結合を含有する）環式炭化水素基から選択される。一実施形態では、シクロアルケニルは１つまたは２つの環を有する。別の実施形態では、シクロアルケニルはＣ３〜Ｃ８シクロアルケニルである。別の実施形態では、シクロアルケニルはＣ３〜７シクロアルケニルである。別の実施形態では、シクロアルケニルはＣ３〜６シクロアルケニルである。一実施形態では、シクロアルケニル基は１つの二重結合を含有する。１つの二重結合を含有する例示的シクロアルケニル基として、シクロブテニル、シクロペンテニル、シクロヘキセニル、シクロヘプテニル、シクロオクテニル、シクロノネニル、およびシクロデセニルが挙げられる。別の実施形態では、シクロアルケニル基は２つの二重結合を含有する。好ましくは、２つの二重結合を含有するシクロアルケニル基は、５、６、７、８、９、１０、１１、または１２個の炭素原子を有する（すなわち、Ｃ５〜Ｃ１２シクロアルカジエニル）。２つの二重結合を有する例示的シクロアルケニル基として、シクロペンタジエニル、シクロヘキサジエニル、シクロヘプタジエニル、シクロオクタジエニル、シクロノナジエニル、およびシクロデカジエニルが挙げられる。
【０３８６】
有用なアルコキシ基として、上述されたＣ１〜１０アルキル基のうちの１つで、好ましくはＣ１〜６アルキル基のうちの１つで、および好ましくはＣ１〜４アルキル基のうちの１つで、置換されている酸素（例えば、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソ−プロポキシ、ブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ、イソ−ブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシ、ペンチルオキシ、ヘキシルオキシ、ヘプチルオキシ、オクチルオキシ、ノニルオキシおよびデシルオキシ）が挙げられる。
【０３８７】
有用なアルケニルオキシ基として、Ｃ２〜６アルケニル基のうちの１つ、好ましくは上述されたＣ２〜４アルケニル基のうちの１つで置換されている酸素（例えば、エテニルオキシ、プロペニルオキシ、イソプロペニルオキシ、ブテニルオキシ、ｓｅｃ−ブテニルオキシ、ペンテニルオキシ、およびヘキセニルオキシ）が挙げられる。
【０３８８】
有用なアルキニルオキシ基として、Ｃ２〜６アルキニル基のうちの１つ、好ましくは上述されたＣ２〜４アルキニル基のうちの１つで置換されている酸素（例えば、エチニルオキシ、プロピニルオキシ、ブチニルオキシ、２−ブチニルオキシ、ペンチニルオキシ、およびヘキシニルオキシ）が挙げられる。
【０３８９】
有用なアルコキシアルキル基として、上述されたＣ１〜１０アルキル基のうちのいずれか、好ましくは上述されたアルコキシ基のうちのいずれかで置換されている、上述されたＣ１〜６アルキル基のうちのいずれか（例えば、メトキシメチル、メトキシエチル、メトキシプロピル、メトキシブチル、エトキシメチル、２−エトキシエチル、３−エトキシプロピル、４−エトキシブチル、プロポキシメチル、イソ−プロポキシメチル、２−プロポキシエチル、３−プロポキシプロピル、ブトキシメチル、ｔｅｒｔ−ブトキシメチル、イソブトキシメチル、ｓｅｃ−ブトキシメチル、およびペンチルオキシメチル）が挙げられる。
【０３９０】
有用なハロアルコキシ基として、Ｃ１〜１０ハロアルキル基のうちの１つ、好ましくは上述されたＣ１〜６ハロアルキル基のうちの１つで置換されている酸素（例えば、フルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、および２，２，２−トリフルオロエトキシ）が挙げられる。
【０３９１】
有用な（シクロアルキル）アルキル基として、上述されたＣ１〜１０アルキル基のうちのいずれか、好ましくは、上述されたシクロアルキル基のうちのいずれかで置換されている、上述されたＣ１〜６アルキル基のうちのいずれか（例えば、（シクロプロピル）メチル、２−（シクロプロピル）エチル、（シクロプロピル）プロピル、（シクロブチル）メチル、（シクロペンチル）メチル、および（シクロヘキシル）メチル）が挙げられる。
【０３９２】
有用な（シクロアルケニル）アルキル基として、上述されたＣ１〜１０アルキル基のうちのいずれか、好ましくは、上述されたシクロアルケニル基のうちのいずれかで置換されている、上述されたＣ１〜６アルキル基のうちのいずれか（例えば、（シクロブテニル）メチル、２−（シクロブテニル）エチル、（シクロブテニル）プロピル、（シクロペンテニル）メチル、（シクロヘキセニル）メチル、および（シクロペンタジエニル）メチル）が挙げられる。
【０３９３】
有用なアリール基はＣ６〜１４アリール、特にＣ６〜１０アリールである。典型的なＣ６〜１４アリール基として、フェニル、ナフチル、フェナントリル、アントラシル、インデニル、アズレニル、ビフェニル、ビフェニルエニル、およびフルオレニル基、より好ましくはフェニル、ナフチル、およびビフェニル基が挙げられる。
【０３９４】
有用なアリールオキシ基として、上述されたアリール基のうちの１つで置換されている酸素（例えば、フェノキシ）が挙げられる。
【０３９５】
有用なアリールアルキル基として、上述されたＣ１〜１０アルキル基のうちのいずれか、好ましくは上述されたアリール基のうちのいずれかで置換されている、上述されたＣ１〜６アルキル基のうちのいずれか（例えば、ベンジルおよびフェネチル）が挙げられる。
【０３９６】
有用なアリールアルケニル基として、上述されたアリール基のうちのいずれかで置換されている、上述されたＣ２〜６アルケニル基のうちのいずれか（例えば、フェニルエテニル）が挙げられる。
【０３９７】
有用なアリールアルキニル基として、上述されたアリール基のうちのいずれかで置換されている、上述されたＣ２〜６アルキニル基のうちのいずれか（例えば、フェニルエチニル）が挙げられる。
【０３９８】
有用なアラルキルオキシまたはアリールアルコキシ基として、上述のアリールアルキル基のうちの１つで置換されている酸素（例えば、ベンジルオキシ）が挙げられる。
【０３９９】
有用な（アリールアルコキシ）カルボニル基として、上述のアリールアルコキシ基のうちのいずれかで置換されているカルボニル基（例えば、（ベンジルオキシ）カルボニル）が挙げられる。
【０４００】
「ヘテロアリール」または「ヘテロ芳香族」という用語は、本明細書中で利用する場合、５から１４個の環原子を有し、環式の配置において共有する６、１０または１４個のπ電子を有し、炭素原子と、１、２、もしくは３個の酸素、窒素もしくは硫黄ヘテロ原子、または４個の窒素原子とを含有する基を指す。一実施形態では、ヘテロアリール基は５〜１０員のヘテロアリール基である。ヘテロアリール基の例として、チエニル、ベンゾ［ｂ］チエニル、ナフト［２，３−ｂ］チエニル、チアントレニル、フリル、ベンゾフリル、ピラニル、イソベンゾフラニル、ベンゾオキサゾニル、クロメニル、キサンテニル、２Ｈ−ピロリル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、イソインドリル、３Ｈ−インドリル、インドリル、インダゾリル、プリニル、イソキノリル、キノリル、フタラジニル、ナフチリジニル、シンノリニル、キナゾリニル、プテリジニル、４ａＨ−カルバゾリル、カルバゾリル、β−カルボリニル、フェナントリジニル、アクリジニル、ピリミジニル、フェナントロリニル、フェナジニル、チアゾリル、イソチアゾリル、フェノチアゾリル、イソオキサゾリル、フラザニル、およびフェノキサジニルが挙げられる。典型的なヘテロアリール基として、チエニル（例えば、チエン−２−イルおよびチエン−３−イル）、フリル（例えば、２−フリルおよび３−フリル）、ピロリル（例えば、ピロール−１−イル、１Ｈ−ピロール−２−イルおよび１Ｈ−ピロール−３−イル）、イミダゾリル（例えば、イミダゾール−１−イル、１Ｈ−イミダゾール−２−イルおよび１Ｈ−イミダゾール−４−イル）、テトラゾリル（例えば、テトラゾール−１−イルおよびテトラゾール−５−イル）、ピラゾリル（例えば、１Ｈ−ピラゾール−３−イル、１Ｈ−ピラゾール−４−イル、および１Ｈ−ピラゾール−５−イル）、ピリジル（例えば、ピリジン−２−イル、ピリジン−３−イル、およびピリジン−４−イル）、ピリミジニル（例えば、ピリミジン−２−イル、ピリミジン−４−イル、ピリミジン−５−イル、およびピリミジン−５−イル）、チアゾリル（例えば、チアゾール−２−イル、チアゾール−４−イル、およびチアゾール−５−イル）、イソチアゾリル（例えば、イソチアゾール−３−イル、イソチアゾール−４−イル、およびイソチアゾール−５−イル）、オキサゾリル（例えば、オキサゾール−２−イル、オキサゾール−４−イル、およびオキサゾール−５−イル）およびイソオキサゾリル（例えば、イソオキサゾール−３−イル、イソオキサゾール−４−イル、およびイソオキサゾール−５−イル）が挙げられる。５員のヘテロアリールは、４個までのヘテロ原子を含有することができる。６員のヘテロアリールは、３個までのヘテロ原子を含有することができる。各ヘテロ原子は、窒素、酸素および硫黄から独立して選択される。
【０４０１】
有用なヘテロアリールアルキル基として、上述のヘテロアリール基のうちのいずれかで置換されている上述のＣ１〜１０アルキル基のうちのいずれか（例えば、（チエン−２−イル）メチル、２−フリルメチル、（ピロール−１−イル）メチル、および２−（１Ｈ−ピロール−２−イル）エチル）が挙げられる。
【０４０２】
有用なヘテロアリールアルコキシ基として、上述のヘテロアリール基のうちの１つで置換されている酸素が挙げられる。
【０４０３】
有用な（ヘテロアリールアルコキシ）カルボニル基として、上述のヘテロアリールアルコキシ基のうちのいずれかで置換されているカルボニル基が挙げられる。
【０４０４】
「複素環式」および「ヘテロシクロ」という用語は、飽和または部分的に不飽和の３〜７員の単環系、または７〜１０員の二環系を意味するように本明細書で使用されており、これらは、炭素原子と、Ｏ、Ｎ、およびＳからなる群から独立して選択される１から４個のヘテロ原子とからなり、この窒素および硫黄ヘテロ原子は、場合によって酸化されていてもよく、この窒素は、場合によって四級化されていてもよく、これらは、上記に定義された複素環式環のいずれかがベンゼン環に縮合し、得られた化合物が安定している場合、この複素環式環が炭素原子または窒素原子上で置換されていてもよい、任意の二環式の基を含む。一実施形態では、３から７員の単環式の複素環式環は、飽和した、または不飽和の非芳香族環のいずれかである。３員のヘテロシクロは１個までのヘテロ原子を含有することができ、４員のヘテロシクロは２個までのヘテロ原子を含有することができ、５員のヘテロシクロは４個までのヘテロ原子を含有することができ、６員のヘテロシクロは４個までのヘテロ原子を含有することができ、７員のヘテロシクロは５個までのヘテロ原子を含有することができる。各ヘテロ原子は、独立して、窒素（この窒素は四級化されていてもよい）；酸素；および硫黄（スルホキシドおよびスルホンを含む）から選択される。３から７員のヘテロシクロは、窒素または炭素原子を介して結合することができる。７から１０員の二環式ヘテロシクロは、窒素（四級化されていてもよい）；酸素；および硫黄（スルホキシドおよびスルホンを含む）から独立して選択される１から４個のヘテロ原子を含有する。７から１０員の二環式ヘテロシクロは、窒素または炭素原子を介して結合することができる。複素環式環の例として、これらに限定されないが、ピロリジニル、ピロリジノニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、イミダゾリニル、ピラゾリジニル、テトラヒドロフラニル、オキサゾリジニル、２−オキソオキサゾリジニル、テトラヒドロチエニル、イミダゾリジニル、ヘキサヒドロピリミジニル、２，３−ジヒドロフラニル、ジヒドロピラニル、ヒダントイニル、バレロラクタミル、オキシラニル、オキセタニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、ジヒドロピリジニル、テトラヒドロピリジニル、テトラヒドロピリミジニル、テトラヒドロチオフェニル、テトラヒドロチオピラニル、およびベンゾジアゼピンが挙げられる。
【０４０５】
有用な（ヘテロシクロ）アルキル基として、上述されたＣ１〜１０アルキル基のうちのいずれか、好ましくは、上述されたヘテロ環式基のうちのいずれかで置換されている、上述されたＣ１〜６アルキル基のうちのいずれか（例えば、（ピロリジン−２−イル）メチル、（ピロリジン−１−イル）メチル、（ピペリジン−１−イル）メチル、（モルホリン−４−イル）メチル、（２−オキソオキサゾリジン−４−イル）メチル、２−（２−オキソオキサゾリジン−４−イル）エチル、（２−オキソ−イミダゾリジン−１−イル）メチル、（２−オキソ−イミダゾリジン−１−イル）エチル、および（２−オキソ−イミダゾリジン−１−イル）プロピル）が挙げられる。
【０４０６】
本明細書で使用する場合、「アミノ」または「アミノ基」という用語は−ＮＨ２を指す。
【０４０７】
有用なアミノアルキル基として、上述されたＣ１〜１０アルキル基のうちのいずれか、好ましくは１つまたは複数のアミノ基で置換されている、上述されたＣ１〜６アルキル基のうちのいずれかが挙げられる。
【０４０８】
有用なアルキルアミノおよびジアルキルアミノ基は、それぞれ−ＮＨＲ１７および−ＮＲ１７Ｒ１８であり、Ｒ１７およびＲ１８はＣ１〜１０アルキル基からそれぞれ独立して選択される。
【０４０９】
本明細書で使用する場合、「アミノカルボニル」という用語は、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２を指す。
【０４１０】
有用なアルキルカルボニル基として、上述のＣ１〜１０アルキル基のうちのいずれかで置換されているカルボニル基、すなわち、−Ｃ（＝Ｏ）−が挙げられる。
【０４１１】
有用なアルコキシカルボニル基として、上述のアルコキシ基のうちのいずれかで置換されているカルボニル基（例えば、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、プロポキシカルボニル、イソ−プロポキシカルボニル、ブトキシカルボニル、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル、イソ−ブトキシカルボニル、ｓｅｃ−ブトキシカルボニル、およびペンチルオキシカルボニル）が挙げられる。
【０４１２】
有用なアリールカルボニル基として、上述のアリール基のうちのいずれかで置換されているカルボニル基（例えば、ベンゾイル）が挙げられる。
【０４１３】
有用なアルキルカルボニルオキシまたはアシルオキシ基として、上述のアルキルカルボニル基のうちの１つで置換されている酸素が挙げられる。
【０４１４】
有用なアルキルカルボニルアミノまたはアシルアミノ基として、アミノ窒素に結合している上述のアルキルカルボニル基のうちのいずれか、例えば、メチルカルボニルアミノなどが挙げられる。
【０４１５】
本明細書で使用する場合、「カルボキサミド」という用語は、式−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１９Ｒ２０（式中、Ｒ１９およびＲ２０は、それぞれ独立して、水素、場合によって置換されているＣ１〜１０アルキル、または場合によって置換されているアリールである）の基を指す。例示的カルボキサミド基として、−ＣＯＮＨ２、−ＣＯＮ（Ｈ）ＣＨ３、−ＣＯＮ（ＣＨ３）２、および−ＣＯＮ（Ｈ）Ｐｈが挙げられる。
【０４１６】
有用なアルキルアミノカルボニルおよびジアルキルアミノカルボニル基は、それぞれ上述のカルボキサミド基のうちのいずれか（式中、Ｒ１９はＨであり、Ｒ２０はＣ１〜１０アルキルであるか、またはＲ１９およびＲ２０は、それぞれ独立してＣ１〜１０アルキル基から選択される）である。
【０４１７】
本明細書で使用する場合、「スルホンアミド」という用語は、式−ＳＯ２ＮＲ２１Ｒ２２（式中、Ｒ２１およびＲ２２は、それぞれ独立して、水素、場合によって置換されているＣ１〜１０アルキル、または場合によって置換されているアリールである）の基を指す。例示的スルホンアミド基として、−ＳＯ２ＮＨ２、−ＳＯ２Ｎ（Ｈ）ＣＨ３、および−ＳＯ２Ｎ（Ｈ）Ｐｈが挙げられる。
【０４１８】
本明細書で使用する場合、「チオール」という用語は−ＳＨを指す。
【０４１９】
有用なメルカプトアルキル基として、上述されたＣ１〜１０アルキル基のうちのいずれか、好ましくは−ＳＨ基で置換されている、上述されたＣ１〜６アルキル基のうちのいずれかが挙げられる。
【０４２０】
本明細書で使用する場合、「カルボキシ」という用語は、−ＣＯＯＨを指す。
【０４２１】
有用なカルボキシアルキル基として、上述されたＣ１〜１０アルキル基のうちのいずれか、好ましくは−ＣＯＯＨで置換されている、上述されたＣ１〜６アルキル基のうちのいずれかが挙げられる。
【０４２２】
本明細書で使用する場合、「ヒドロキシル」または「ヒドロキシ」という用語は、−ＯＨを指す。
【０４２３】
本明細書で使用する場合、「シアノ」という用語は、−ＣＮを指す。
【０４２４】
有用なシアノアルキル基として、上述されたＣ１〜１０アルキル基のうちのいずれか、好ましくはＣＮ基で置換されている、上述されたＣ１〜６アルキル基のうちのいずれかが挙げられる。例示的シアノアルキル基として、−ＣＨ２ＣＮ、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＮ、および−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＮが挙げられる。
【０４２５】
本明細書で使用する場合、「ニトロ」という用語は−ＮＯ２を指す。
【０４２６】
本明細書で使用する場合、「ウレイド」という用語は、−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ２を指す。
【０４２７】
本明細書で使用する場合、「アジド」という用語は、−Ｎ３を指す。
【０４２８】
「周囲温度」という用語は、本明細書で使用する場合、周辺温度を意味する。屋内の周囲温度は、室温と同一であり、約２０℃から約２５℃である。
【０４２９】
「約」という用語は、測定された量に関連して本明細書で使用する場合、測定を行い、測定の目的および測定装置の正確さとの釣り合いがとれるレベルの注意を払う当業者により予期されるような、その測定された量の正常なばらつきを指す。典型的には、「約」という用語は、列挙された数の±１０％を含む。したがって、「約１０」は９から１１を意味する。
【０４３０】
本明細書で使用する場合、「場合によって置換されている」という用語は、非置換または置換であってよい基を指す。
【０４３１】
場合によって置換されている基上の任意選択の置換基は、別途示されていない場合、上述されたハロ、ハロ（Ｃ１〜６）アルキル、アリール、複素環、シクロアルキル、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、アリール（Ｃ１〜６）アルキル、アリール（Ｃ２〜６）アルケニル、アリール（Ｃ２〜６）アルキニル、シクロアルキル（Ｃ１〜６）アルキル、ヘテロシクロ（Ｃ１〜６）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ１〜６）アルキル、アミノ（Ｃ１〜６）アルキル、カルボキシ（Ｃ１〜６）アルキル、アルコキシ（Ｃ１〜６）アルキル、ニトロ、アミノ、ウレイド、シアノ、アルキルカルボニルアミノ、ヒドロキシ、チオール、アルキルカルボニルオキシ、アリールオキシ、ａｒ（Ｃ１〜６）アルキルオキシ、カルボキサミド、スルホンアミド、アジド、Ｃ１〜６アルコキシ、ハロ（Ｃ１〜６）アルコキシ、カルボキシ、アミノカルボニル、（＝Ｏ）、およびメルカプト（Ｃ１〜６）アルキル基からなる群から独立して選択される１つまたは複数の基、典型的には、１、２、または３つの基を含む。好ましい任意選択の置換基として、ハロ、ハロ（Ｃ１〜６）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ１〜６）アルキル、アミノ（Ｃ１〜６）アルキル、ヒドロキシ、ニトロ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、ハロ（Ｃ１〜６）アルコキシ、およびアミノが挙げられる。
【０４３２】
本発明の化合物は、式Ｉ〜ＸＩＩＩ、Ｉ−Ａ〜ＸＩＩＩ−Ａ、およびＸＩＶ〜ＸＶＩの開示化合物のすべての塩を包含する。本発明は、開示化合物のすべての無毒性、薬学的に許容されるその塩を含むことが好ましい。薬学的に許容される付加塩の例として、無機酸および有機酸の付加塩ならびに塩基性の塩が挙げられる。薬学的に許容される塩として、金属塩、例えばナトリウム塩、カリウム塩、セシウム塩など、アルカリ土類金属、例えばカルシウム塩、マグネシウム塩など、有機アミン塩、例えばトリエチルアミン塩、ピリジン塩、ピコリン塩、エタノールアミン塩、トリエタノールアミン塩、ジシクロヘキシルアミン塩、Ｎ，Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミン塩など、無機の酸性塩、例えば塩酸塩、臭化水素酸塩、リン酸塩、硫酸塩など、有機酸塩、例えばクエン酸塩、乳酸塩、酒石酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、マンデル酸塩、酢酸塩、ジクロロ酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、シュウ酸塩、ギ酸塩など、スルホン酸塩、例えばメタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩など、およびアミノ酸塩、例えばアルギニン塩、アスパラギン酸塩、グルタミン酸塩などが挙げられるが、これらに限らない。
【０４３３】
酸付加塩は、本発明の特定の化合物の溶液と、薬学的に許容される無毒性の酸、例えば塩酸、フマル酸、マレイン酸、コハク酸、酢酸、クエン酸、酒石酸、炭酸、リン酸、シュウ酸、またはジクロロ酢酸などの溶液とを混合することによって形成することができる。塩基性塩は、本発明の化合物の溶液と、薬学的に許容される無毒性の塩基、例えば水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化コリン、および炭酸ナトリウムなどの溶液とを混合することによって形成することができる。
【０４３４】
本発明の化合物はまた、式Ｉ〜ＸＩＩＩ、Ｉ−Ａ〜ＸＩＩＩ−Ａ、およびＸＩＶ〜ＸＶＩの開示化合物のうちのいずれかの溶媒和物も包含する。溶媒和物は通常、化合物の生理学的活性または毒性を有意に変化させず、よって薬理学的同等物として機能し得る。「溶媒和物」という用語は、本明細書で使用する場合、本発明の化合物と、溶媒分子との組合せ、物理的結合および／または溶媒和、例えば二溶媒和物、一溶媒和物または半溶媒和物などであり、この中で、溶媒分子の本発明の化合物に対する割合は、それぞれ約２：１、約１：１または約１：２である。この物理的結合には、水素結合を含めた、異なる程度のイオン結合および共有結合が含まれる。特定の場合、溶媒和物は、例えば１つまたは複数の溶媒分子が、結晶性固体の結晶格子に取り込まれる場合などに単離することができる。したがって、「溶媒和物」は、溶液相と単離可能な溶媒和物の両方を包含する。本発明の化合物は、薬学的に許容される溶媒、例えば水、メタノール、エタノールなどとの溶媒和した形態として存在することができ、本発明は、式Ｉ〜ＸＩＩＩ、Ｉ−Ａ〜ＸＩＩＩ−Ａ、およびＸＩＶ〜ＸＶＩのうちのいずれかの化合物の溶媒和した形態および溶媒和されていない形態の両方を含むことを意図する。溶媒和物の１つの種類が水和物である。「水和物」は、溶媒分子が水である溶媒和物のある特定のサブグループに関する。溶媒和物は通常、薬理学的同等物として作用することができる。溶媒和物の調製は、当分野で知られている。例えば、フルコナゾールと酢酸エチルおよび水との溶媒和物の調製について記載されている、M.Cairaら、J.Pharmaceut.Sci.、93(3):601-611(2004年)を参照されたい。溶媒和物、半溶媒和物、水和物などの同様の調製が、E.C.van Tonderら、AAPSPharm.Sci.Tech.、5(1):Article 12(2004年)、およびA.L.Binghamら、Chem.Commun.、603-604(2001年)に記載されている。溶媒和物を調製する、典型的、非限定的方法であれば、約２０℃から約２５℃を超える温度で式Ｉ〜ＸＩＩＩ、Ｉ−Ａ〜ＸＩＩＩ−Ａ、およびＸＩＶ〜ＸＶＩのうちのいずれかの化合物を所望の溶媒（有機物、水、またはこれらの混合物）に溶解するステップと、次いで結晶を形成するのに十分な速度でこの溶液を冷却するステップと、既知の方法、例えば、濾過などで結晶を単離するステップとを含むことになる。赤外分光法などの分析技術を使用することによって、溶媒和物の結晶内の溶媒の存在を確認することができる。
【０４３５】
本発明の化合物は、同位体標識（すなわち、放射標識）されていてもよい。開示化合物へ取り込むことができる同位体の例として、水素、炭素、窒素、酸素、亜リン酸、フッ素および塩素の同位体、例えば、それぞれ２Ｈ、３Ｈ、１１Ｃ、１３Ｃ、１４Ｃ、１５Ｎ、１８Ｏ、１７Ｏ、３１Ｐ、３２Ｐ、３５Ｓ、１８Ｆおよび３６Ｃｌなどが挙げられ、３Ｒ、１１Ｃおよび１４Ｃが好ましい。同位体標識された本発明の化合物は、本開示を考慮して、当分野で知られている方法で調製することができる。例えば、トリチウム標識した本発明の化合物は、トリチウムでの触媒の脱ハロゲン化により、特定の化合物にトリチウムを導入することによって調製することができる。この方法は、塩基の存在下、Ｐｄ／Ｃなどの適切な触媒の存在下で、本発明の化合物の適切なハロゲン置換前駆体をトリチウム気体と反応させることを含み得る。トリチウム標識した化合物を調製するための他の適切な方法は、Filer、Isotopes in the Physical and Biomedical Sciences、Vol.1、Labeled Compounds (Part A)、第6章(1987年)に見出すことができる。１４Ｃ標識化合物は、１４Ｃ炭素を有する出発物質を使用することによって調製できる。
【０４３６】
同位体により標識された本発明の化合物、ならびに薬学的に許容されるその塩および溶媒和物は、化合物のオピオイド受容体への結合について試験するための放射リガンドとして使用することができる。例えば、放射標識された本発明の化合物は、試験化合物または候補化合物の受容体への特異結合を特徴づけるために使用することができる。このような放射標識した化合物を利用した結合実験は、化学構造と活性の関係を評価するための動物試験のインビトロ代替になり得る。例えば、受容体アッセイは、競合アッセイにおいて、放射標識した本発明の化合物の固定濃度で、および試験化合物の濃度を次第に増加させて実施することができる。非限定的な実施形態では、本発明は、オピオイド受容体への結合能力について候補化合物をスクリーニングするための方法であって、ａ）放射標識した化合物の受容体への結合を可能にする条件下で、固定濃度の放射標識した本発明の化合物を受容体に導入することによって錯体を形成するステップと、ｂ）候補化合物を用いてこの錯体を滴定するステップと、ｃ）候補化合物の前記受容体への結合を測定するステップとを含む方法を提供する。
【０４３７】
本明細書で開示されている化合物のうちのいくつかは、１つまたは複数の不斉中心を含有し得るので、したがってエナンチオマー、ジアステレオマー、および他の立体異性形態、例えば、エピマーなどが生じ得る。本発明は、すべてのこのような可能な形態、ならびにこれらのラセミおよび分離された形態およびこれらの混合物の使用を包含することを意図する。本開示を考慮して、個々の鏡像異性体を、当業者に知られた方法に従って分離してもよい。本明細書中に記載されている化合物が、オレフィン二重結合または他の幾何学的不斉中心を含有する場合、特に指定のない限り、これら化合物は、ＥとＺの両幾何異性体を含むことを意図する。すべての互変異性体もまた、本発明に包含されることを意図する。
【０４３８】
本明細書で使用する場合、「立体異性体」という用語は、空間においてこれらの原子の幾何学的配置のみが異なる個々の分子のすべての異性体に対する一般的用語である。立体異性体は、互いにミラーイメージではない２つ以上のキラル中心を有する化合物の鏡像異性体および異性体を含む（ジアステレオマー）。
【０４３９】
「キラル中心」という用語は、４つの異なる基が結合している炭素原子を指す。
【０４４０】
「エピマー」という用語は、それぞれの分子実体に存在する２つ以上の四面体の立体中心のうちの１つのみにおいて反対の配置を有するジアステレオマーを指す。
【０４４１】
「立体中心」という用語は、任意の２つの基を交換すると立体異性体がもたらされるような基を有する原子である。
【０４４２】
「鏡像異性体」および「鏡像異性の」という用語は、ミラーイメージ上に重ね合わせることができず、それ故、鏡像異性体が偏光面を一方向に回転させ、そのミラーイメージの化合物が、偏光面を反対方向に回転させる、光学活性がある分子を指す。
【０４４３】
「ラセミ」という用語は、鏡像異性体の等しい部分の混合物であり、光学的に不活性である混合物を指す。
【０４４４】
「分割」という用語は、１つの分子の２つの鏡像異性形態のうちの１つの分離または集中または除去を指す。
【０４４５】
「ａ」および「ａｎ」という用語は、１つまたは複数を指す。
【０４４６】
「治療する」または「治療」という用語は、統計学的に有意な程度または当業者が検出可能な程度のいずれかに、障害に関連する状態、症状、またはパラメーターを改善する、または障害の進行を予防するのに有効な量、方式、または様式で療法を施すことを指す。有効量、方式、または様式は、対象に応じて変えることができ、患者に合わせることができる。
【０４４７】
開かれた意味の用語、例えば、「含む（ｉｎｃｌｕｄｅ）」「含んでいる（ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ）」、「含有する」「含有している」などは、「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」を意味する。
【０４４８】
本明細書で使用する場合、受容体に結合し、内因性リガンドの制御効果を模倣する化合物は、「アゴニスト」として定義される。受容体に結合し、アゴニストとして部分的にしか有効でない化合物は、「部分的アゴニスト」として定義される。受容体に結合するが、制御効果は発揮せず、むしろリガンドの受容体への結合を遮断する化合物は、「アンタゴニスト」として定義される（Ross and Kenakin、「Ch.2:Pharmacodynamics:Mechanisms of Drug Action and the Relationship Between Drug Concentration and Effect」、pp.31-32、in Goodman & Gilman’s the Pharmacological Basis of Therapeutics、第10版(J.G.Hardman、L.E.Limbird and A.Goodman-Gilman編、2001年）。
【０４４９】
特定の実施形態では、本発明の化合物は、μ、δおよび／またはκオピオイド受容体のうちの１つまたは複数におけるアゴニストである。特定の非限定的実施形態では、本発明の化合物は、同等レベルの無痛および／または抗痛覚過敏性を生成する用量で投与された場合、現在利用可能な鎮痛剤オピオイド化合物よりも低い副作用および／または低い重度の副作用しか起こさない。特定の実施形態では、本発明の化合物はＯＲＬ−１オピオイド受容体におけるアゴニストである。
【０４５０】
特定の実施形態において、本発明の化合物は、少なくとも１種の他の治療薬と組み合わせて使用することができる。もう一方の治療薬は、μ−オピオイドアゴニスト、非オピオイド鎮痛剤、非ステロイド性抗炎症剤、Ｃｏｘ−ＩＩ阻害剤、抗催吐剤、β−アドレナリン遮断剤、抗痙攣剤、抗うつ剤、Ｃａ２＋チャネル遮断剤、抗癌剤、またはこれらの混合物であってよいが、これらに限らない。
【０４５１】
本発明の化合物は、μおよび／またはκおよび／またはδおよび／またはＯＲＬ−１オピオイド受容体と強力に結合する。本発明の化合物は、μおよび／またはκおよび／またはδおよび／またはＯＲＬ−１オピオイド受容体におけるモジュレーターとなり得るので、したがって本発明の化合物は、疼痛の治療、改善のため、または予防のために使用／投与することができる。
【０４５２】
一部の実施形態では、本発明の化合物は１種または複数のオピオイド受容体のアンタゴニストである。別の実施形態では、本発明の化合物はμおよび／またはκオピオイド受容体のアンタゴニストである。
【０４５３】
一部の実施形態では、本発明の化合物は１種または複数のオピオイド受容体の部分アゴニストである。別の実施形態では、本発明の化合物はμおよび／またはκオピオイド受容体の部分アゴニストである。
【０４５４】
別の実施形態では、本発明の化合物は１種または複数のオピオイド受容体のアゴニストである。別の実施形態では、本発明の化合物はμおよび／またはκオピオイド受容体のアゴニストである。
【０４５５】
一部の実施形態では、本発明の化合物は、（ｉ）ＯＲＬ−１受容体におけるアンタゴニスト活性と、（ｉｉ）μ、δおよび／またはκ受容体のうちの１種または複数におけるアゴニスト活性との両方を有する。別の実施形態では、本発明の化合物は、（ｉ）ＯＲＬ−１受容体におけるアンタゴニスト活性と、（ｉｉ）μ受容体におけるアゴニスト活性との両方を有する。別の実施形態では、本発明の化合物は、（ｉ）μ受容体におけるアンタゴニスト活性と、（ｉｉ）κ受容体におけるアゴニスト活性との両方を有する。別の実施形態では、本発明の化合物は、（ｉ）ＯＲＬ−１受容体におけるアンタゴニスト活性と、（ｉｉ）μ受容体におけるアンタゴニスト活性と、（ｉｉｉ）κ受容体におけるアゴニスト活性とを有する。別の実施形態では、本発明の化合物は、（ｉ）μ受容体におけるアンタゴニスト活性と、（ｉｉ）κ受容体におけるアゴニスト活性と、（ｉｉｉ）δ受容体におけるアンタゴニスト活性とを有する。
【０４５６】
μ−オピオイド受容体のアンタゴニストもしくはκ−オピオイド受容体のアゴニスト、またはこの両方である本発明の化合物は、便秘を治療または回復させるために使用／投与することができる。μオピオイド受容体のアゴニストである本発明の化合物は、下痢を治療または改善させるために使用／投与することができる。
【０４５７】
本発明の化合物は、急性疼痛、慢性疼痛（これらに限定されないが、神経障害性疼痛、術後疼痛、および炎症性疼痛を含む）、または外科疼痛を治療または予防するために使用することができる。本発明の化合物を使用して治療または予防することができる疼痛の例として、これらに限定されないが、がん性疼痛、神経障害性疼痛、陣痛、心筋梗塞疼痛、膵臓の疼痛、大腸の疼痛、術後疼痛、頭痛、筋痛、関節炎疼痛、ならびに歯肉炎および歯周炎を含めた歯周病に伴う疼痛が挙げられる。
【０４５８】
急性疼痛として、これらに制限されないが、周術期の疼痛、術後疼痛、外傷後疼痛、急性疾患関連の疼痛、および診断手順、整形外科的手術、および心筋梗塞に関連した疼痛が挙げられる。周術期における急性疼痛として、予め存在する疾患が原因の疼痛、例えば、排液管、胸腔チューブもしくは経鼻胃チューブの外科手術に伴うもの、または合併症、または疾患関連および手順関連の原因の組合せが挙げられる。
【０４５９】
慢性疼痛として、これらに制限されないが、炎症性疼痛、術後疼痛、癌性疼痛、転移性癌に関連する骨関節炎疼痛、三叉神経痛、急性ヘルペス性およびヘルペス後神経痛、糖尿病性ニューロパシー、カウザルギー、腕神経叢裂離、後頭部神経痛、反射性交感神経性ジストロフィー、線維筋痛、痛風、幻肢痛、火傷痛、および他の形態の神経痛、神経障害性疼痛、および特発性疼痛症候群が挙げられる。
【０４６０】
本発明の化合物は、患者における炎症または炎症性疾患に伴う疼痛を治療または予防するために使用することができる。このような疼痛は、局所的炎症反応または全身性炎症である可能性のある体組織の炎症が存在する箇所に生じ得る。例えば、本発明の化合物は、これらに限定されないが、臓器移植拒否反応を含めた炎症性疾患に伴う疼痛；これらに限定されないが、心臓、肺、肝臓、または腎臓の移植を含めた臓器移植から生じる再酸素化損傷（Grupp et al., J. Mol, Cell Cardiol. 31:297-303 (1999)を参照されたい）；関節炎、関節リウマチ、骨関節炎および骨吸収の増加に伴う骨疾患を含めた関節の慢性的炎症性疾患；炎症性腸疾患、例えば、回腸炎、潰瘍性大腸炎、バレット症候群、およびクローン病など；炎症性肺疾患、例えば、喘息、成人呼吸促拍症候群、および慢性的閉塞性気道疾患など；角膜のジストロフィー、トラコーマ、糸状虫症、ブドウ膜炎、交感性眼炎および眼内炎を含めた眼の炎症性疾患；歯肉炎および歯周炎を含めた歯ぐきの慢性的炎症性疾患；結核；ハンセン病；尿毒合併症、糸球体腎炎およびネフローゼを含めた腎臓の炎症性疾患；硬化性皮膚炎、乾癬および湿疹を含めた皮膚の炎症性疾患；神経系の慢性的脱髄性疾患、多発性硬化症、ＡＩＤＳ関連の神経変性およびアルツハイマー病、感染性髄膜炎、脳脊髄炎、パーキンソン病、ハンチントン病、筋萎縮性側索硬化症およびウイルス性または自己免疫性脳炎を含めた中枢神経系の炎症性疾患；Ｉ型真性糖尿病およびＩＩ型真性糖尿病を含めた自己免疫性疾患；これらに限定されないが、例えば、糖尿病性白内障、緑内障、網膜症、腎症（例えば、微量アルブミン尿症（microaluminuria）および進行性糖尿病性腎症など）、足の壊疽、アテローム硬化型冠状動脈疾患、末梢動脈疾患、非ケトン性高血糖性高浸透圧性昏睡、足部潰瘍、関節障害、および皮膚または粘膜の合併症（例えば、感染症、シンスポット、カンジダ感染症または糖尿病性リポイド類壊死症など）を含めた糖尿病合併症、免疫複合体血管炎、および全身性エリテマトーデス（ＳＬＥ）；心臓の炎症性疾患、例えば、心筋症、虚血性心疾患高コレステロール血症、およびアテローム性動脈硬化症（artherosclerosis）など；ならびに子癇前症、慢性肝不全、脳および脊髄外傷、およびがんを含めた有意な炎症成分を有し得る様々な他の疾患を治療または予防するために使用することができる。本発明の化合物はまた、例えば、グラム陽性もしくはグラム陰性ショック、出血性ショックもしくはアナフィラキシーショック、または炎症誘発性サイトカインに応答して、がん化学療法により誘発されるショック、例えば、炎症誘発性サイトカインに伴うショックなどに例示される、身体の全身性炎症である可能性のある炎症性疾患に伴う疼痛を治療または予防するために使用することができる。このようなショックは、例えば、がんのための治療として投与される化学療法剤により誘発され得る。
【０４６１】
本発明の化合物は、神経損傷に伴う疼痛（すなわち、神経障害性疼痛）を治療または予防するために使用することができる。慢性神経障害性疼痛は、原因が不明である異種起源の疾患状態である。慢性疼痛では、疼痛は、複数の機序により媒介し得る。このタイプの疼痛は、末梢神経組織または中枢神経組織の損傷から一般的に生じる。症候群には、脊椎損傷、多発性硬化症、ヘルペス後神経痛、三叉神経痛、幻想痛、カウザルギー、および反射性交感神経性ジストロフィーに関連する疼痛ならびに腰痛が含まれる。慢性疼痛は、慢性神経障害性疼痛の患者は、自発痛、表面が焼けるような痛みの持続および／または深部痛のような疼痛として描写することができる異常な痛覚を患うという点で急性疼痛とは異なる。疼痛は、熱的、冷的、および機械的痛覚過敏、または熱的、冷的、もしくは機械的異痛症により誘起される可能性がある。
【０４６２】
慢性神経障害性疼痛は、末梢感覚神経の損傷または感染症により引き起こされる可能性がある。これには、末梢神経の外傷、ヘルペスウイルス感染症、真性糖尿病、カウザルギー、神経叢剥離、神経腫、肢の切断、および血管炎による疼痛が含まれるが、これらに限定されない。神経障害性疼痛はまた、慢性アルコール中毒、ヒト免疫不全ウイルス感染症、甲状腺機能低下症、尿毒症、またはビタミン欠乏症による神経損傷により引き起こされ得る。脳卒中（脊髄または脳）および脊椎損傷もまた神経障害性疼痛を誘発し得る。がん関連の神経障害性疼痛は、隣接する神経、脳、または脊髄の腫瘍増殖圧に起因する。加えて、化学療法および放射線療法を含めたがん治療は、神経損傷を引き起こす可能性がある。神経障害性疼痛として、神経損傷により引き起こされる疼痛、例えば、糖尿病患者が患う疼痛などが挙げられるがこれらに限定されない。
【０４６３】
本発明の化合物は、これらに限定されないが、前兆を伴わない片頭痛（「普通型片頭痛」）、前兆を伴う片頭痛（「古典型片頭痛」）、頭痛を伴わない片頭痛、脳底動脈片頭痛、家族性片麻痺性片頭痛、片頭痛性脳梗塞、および前兆遷延型片頭痛を含めた片頭痛に伴う疼痛を治療または予防するために使用することができる。
【０４６４】
本発明の化合物はまた、アルコール中毒または薬物中毒の禁断症状を治療する薬剤として、嗜癖障害を治療または予防する薬剤として、掻痒状態を治療する薬剤として、ならびに便秘および下痢の治療または改善において使用することもできる。
【０４６５】
本発明はまた、定義された式Ｉ〜ＸＩＩＩ、Ｉ−Ａ〜ＸＩＩＩ−Ａ、およびＸＩＶ〜ＸＶＩのいずれかで表される化合物または薬学的に許容されるその塩もしくは溶媒和物の、１種または複数のオピオイド受容体（例えば、上記に列挙された障害のいずれか）の調節に応答する障害を、前記障害に罹患した患者において治療するための医薬品の製造における使用を提供する。
【０４６６】
さらに、本発明は、それを必要とする患者において１種または複数のオピオイド受容体を調節する、特に活性化する方法であって、この患者に、定義された式Ｉ〜ＸＩＩＩ、Ｉ−Ａ〜ＸＩＩＩ−Ａ、およびＸＩＶ〜ＸＶＩのいずれかで表される少なくとも１種の化合物または薬学的に許容されるその塩もしくは溶媒和物を投与することを含む方法を提供する。
【０４６７】
本発明はまた、定義された式Ｉ〜ＸＩＩＩ、Ｉ−Ａ〜ＸＩＩＩ−Ａ、およびＸＩＶ〜ＸＶＩのうちのいずれかで表される化合物または薬学的に許容されるその塩もしくは溶媒和物の、医薬品、特に、それを必要とする患者において、１種または複数のオピオイド受容体を調節する、特に活性化するための医薬品の製造における使用を提供する。
【０４６８】
化合物の合成
本発明の化合物は、本開示を考慮して当業者に公知の方法を使用して、または以下のスキームに示されている例示的方法により調製することができる。例えば、Ｒ１がメトキシであり、Ｒ３がヒドロキシであり、Ｒ４ｂが水素である式ＩＶの化合物を、スキーム１に示されているように調製することができる。合成のさらなる方法は、スキーム２〜５に記載されており、以下に記述されている実施例に例示されている。
【０４６９】
【化７７】
2016509588.tif 000099
【０４７０】
簡単に説明すると、炭酸カリウム（Ｋ２ＣＯ３）などの無機塩基またはジイソプロピルエチルアミンなどの有機塩基の存在下、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）などの適切な溶媒中で、ナロキソン、Ａ、をヨウ化メチル（ＭｅＩ）などの適切な試薬と反応させることによりメチル化することによって、メチルエーテルＢを得る。ジメチルバルビツル酸などの適切な酸の供給源の存在下、テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム（Ｐｄ（ＰＰｈ３）４）などのパラジウム触媒で化合物Ｂを脱アリル化することにより化合物Ｃを調製する。炭酸カリウムなどの無機塩基またはジイソプロピルエチルアミンなどの有機塩基の存在下、アセトニトリル（ＡｃＣＮ）、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）またはジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）などの適切な溶媒中、ハロゲン化アルキルで化合物Ｃをアルキル化することにより化合物Ｄを調製する。ジクロロメタン（ＤＣＭ）などの適切な溶媒中、シアノ水素化ホウ素ナトリウムまたはトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウムを使用して、アルデヒドまたはケトンで化合物Ｃを還元的アミノ化することにより化合物Ｄを調製することもできる。化合物Ｄを過剰な亜鉛ダストおよび水性塩化アンモニウム（ＮＨ４Ｃｌ）と反応させることにより化合物Ｅを調製する。炭酸セシウム（Ｃｓ２ＣＯ３）などの無機塩基の存在下、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）などの適切な溶媒中で化合物Ｅをトリフレート化することにより化合物Ｆを調製する。トリエチルシランを用いた、パラジウム触媒によるアリールトリフレート還元を介して化合物Ｇを調製する。水素化ナトリウムまたはヘキサメチルジシラザンナトリウム（ＮａＨＭＤＳ）などの塩基の存在下、ＴＨＦまたはＤＭＦなどの適切な溶媒中で化合物Ｇをハロゲン化アルキルまたは他の求電子剤と反応させることにより、式ＩＶ（式中、Ｒ４ａはＲ４ａ−Ｉであり、ｎは１である）を有する化合物を調製する。（ＵＳ４，４２３，２２１；Kawamura, Chem. Pharm. Bull. 52:747 (2004)）。エステルの酸への変換およびＨ（Ｒ７）Ｎ−Ｃ（Ｒ８ａ）（Ｒ８ｂ）−ＣＯ２Ｒ９を有する化合物、例えば、アミノ酸またはアミノエステルなどとのカップリングにより、式ＩＶ（式中、Ｒ４ａはＲ４ａ−ＩＩであり、ｏは１である）を有する化合物を得る。
【０４７１】
式Ｇ’：
【０４７２】
【化７８】
2016509588.tif 000100
の化合物から出発して、スキーム１に記載されている化合物の反対の異性体を調製することができる。
【０４７３】
式Ｇ’の化合物は、当技術分野において、例えば、ＵＳ２００９／０１５６８１８、ＵＳ２００９／０１５６８２０、およびHupp C. D., et al., Tetrahedron Letters 51:2359-2361 (2010)などに記載されている方法に従い調製することができる。したがって、例えば、Ｒ１がＯＭｅであり、Ｒ３がヒドロキシであり、Ｒ４ｂが水素である式Ｘの化合物は、ＣＡＳ＃６０８０−３３−７から出発してスキーム２に記載の通り調製することができる。
【０４７４】
【化７９】
2016509588.tif 000101
【０４７５】
【化８０】
2016509588.tif 000102
【０４７６】
スキーム３に記載されているように、アシル化に続いて、ＡＣＮなどの適切な溶媒中、ＤＢＵなどの適切な塩基の存在下、４−アセトアミドベンゼンスルホニルアジドなどのスルホニルアジドと反応させることにより、化合物Ｈを化合物Ｇから調製する。ＤＣＥなどの適切な溶媒中、酢酸ロジウム（ＩＩ）ダイマーなどの適切な触媒の存在下で、適切なアルコールと反応させ、続いてａｑ．ＭｅＯＨ中でＮａＯＨなどの適切な塩基での処理によりアセテート保護基を切断することにより、化合物Ｈを化合物Ｉに変換することができる。アルコールの代わりにアミドまたはカルバメートを使用することを除いて、化合物Ｉの調製と同様の条件により、化合物Ｈを化合物Ｊに変換することもできる。カルバメートがＢｏｃ基を含有する場合、ＤＣＭなどの適切な溶媒中、ＴＦＡなどの適切な酸での処理によりＢｏｃ基を最初に切断し、続いて、ＤＣＭなどの適切な溶媒中、ＤＩＰＥＡなどの適切な塩基の存在下で、適切な塩化スルホニル（式中、Ｒｘ’は、例えばアルキルまたはアリールである）と反応させることにより、化合物Ｊを化合物Ｋに変換することができる。
【０４７７】
【化８１】
2016509588.tif 000103
【０４７８】
スキーム４では、トルエンなどの適切な溶媒中、ＰＴＳＡなどの酸触媒の存在下、ケトン基を、エチレングリコールなどの適切なジオールと反応させることにより、式ＩＶ（スキーム１を参照）を有する化合物から化合物Ｌを調製することができる。ＤＣＭなどの適切な溶媒中、ＤＩＢＡＬなどの適切な還元剤で化合物Ｌを処理することにより、化合物Ｍを得る。ａｑ．ＨＣｌなどの適切な酸で化合物Ｍを処理することによって、化合物Ｎを得る。ＤＭＦなどの適切な溶媒中、ＮａＨなどの適切な塩基および適切なアルキル化剤で処理することにより、化合物Ｍを化合物Ｏに変換することができる。ａｑ．ＨＣｌなどの適切な酸で化合物Ｏを処理することにより、化合物Ｐを得る。
【０４７９】
【化８２】
2016509588.tif 000104
【０４８０】
スキーム５では、ａｑ．ＭｅＯＨなどの適切な溶媒中、ＮａＯＨなどの適切な塩基の存在下、適切なアルデヒドまたはケトンでの処理により、化合物Ｇから化合物Ｑを調製することができる。ＭｅＯＨなどの適切な溶媒中、Ｐｄ／Ｃなどの適切な触媒上で、水素化などの適切な条件下で還元を行うことにより、化合物Ｑから化合物Ｒを調製することができる。
【０４８１】
当業者には公知の適当な官能基の操作を介して、これに続く側鎖の修飾を達成することができる。
【０４８２】
インビトロアッセイプロトコル
μ−オピオイド受容体結合実験の手順：μ−オピオイド受容体に対する放射リガンド投与置換結合実験では、最終容量５００μｌの結合緩衝液（１０ｍＭ  ＭｇＣｌ２、１ｍＭ  ＥＤＴＡ、５％ＤＭＳＯ、５０ｍＭ  ＨＥＰＥＳ、ｐＨ７．４）中の５ｍｇ膜タンパク質／穴と共に、０．３ｎＭ［３Ｈ］−ジプレノルフィン（Ｐｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ、Ｓｈｅｌｔｏｎ、ＣＴ）を使用した。反応は、非標識ナロキソンの不在下または増加濃度での非標識ナロキソンの存在下で行った。すべての反応は、９６穴深底ポリプロピレンプレートの中で、室温で２時間行った。９６穴組織ハーベスター（Ｐｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ、Ｓｈｅｌｔｏｎ、ＣＴ）を用いて０．５％ポリエチレンイミン中に予浸させておいた、９６穴Ｕｎｉｆｉｌｔｅｒ  ＧＦ／Ｃ濾過プレート（Ｐｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ、Ｓｈｅｌｔｏｎ、ＣＴ）への急速濾過により結合反応を終了させ、続いて５００μｌの氷冷した結合緩衝液で３回濾過洗浄を実施した。濾過プレートを、続いて５０℃で２〜３時間乾燥させた。ＢｅｔａＳｃｉｎｔシンチレーション反応混液（Ｐｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ、Ｓｈｅｌｔｏｎ、ＣＴ）を加え（５０μｌ／穴）、Ｐａｃｋａｒｄ  Ｔｏｐ−Ｃｏｕｎｔを用いて、１分／穴の間、プレートをカウントした。ＧｒａｐｈＰａｄ  ＰＲＩＳＭ（商標）ｖ．３．０以上（Ｓａｎ  Ｄｉｅｇｏ、Ｃａｌｉｆ．）の、ワンサイト競合カーブフィッティング機能を用いて、またはワンサイト競合カーブフィッティング用の自社機能を用いて、データを解析した。
【０４８３】
μ−オピオイド受容体結合データ：一般的に、Ｋｉ値が低いほど、本発明の化合物は、疼痛または別の状態を治療または予防するのに有効となる。特定の実施形態では、本発明の化合物は、μ−オピオイド受容体への結合に対して約３０，０００以下、例えば、約１０，０００以下のＫｉ（ｎＭ）を示す。通常は、本発明の化合物は、約１，０００以下、または約３００以下、または約１００以下、または約１０以下、または約１以下、または約０．１以下のＫｉ（ｎＭ）を示す。
【０４８４】
μ−オピオイド受容体機能アッセイ手順：ＨＥＫ２９３、ＣＨＯ、またはＵ−２  ＯＳ細胞内で組換え型μオピオイド受容体をバックグラウンド発現した細胞株から調製した、または販売元（Ｐｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ、Ｓｈｅｌｔｏｎ、ＣＴ；またはＤｉｓｃｏｖＲｘ、Ｆｒｅｍｏｎｔ、ＣＡ）から購入したμ−受容体膜を新たに解凍して使用し、［３５Ｓ］ＧＴＰγＳ機能的アッセイを行った。以下の試薬：膜タンパク質（０．０２６ｍｇ／ｍＬ）、サポニン（１０ｍｇ／ｍＬ）、ＧＤＰ（３ｍＭ）および［３５Ｓ］ＧＴＰγＳ（０．２０ｎＭ、Ｐｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ、Ｓｈｅｌｔｏｎ、ＣＴ）を、結合緩衝液（１００ｍＭ  ＮａＣｌ、１０ｍＭ  ＭｇＣｌ２、２０ｍＭ  ＨＥＰＥＳ、ｐＨ７．４）に、氷上で逐次添加することによって、アッセイ反応物を調製した（最終濃度を示す）。調製した膜溶液（１９０μｌ／穴）を、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）中で調製したアゴニスト［Ｄ−Ａｌａ２、Ｎ−メチル−Ｐｈｅ４Ｇｌｙ−ｏｌ５］−エンケファリン（ＤＡＭＧＯ）の２０×濃縮保存液１０μｌを含有する９６穴浅底ポリプロピレンプレートに移した。プレートを振盪しながら約２５℃で３０分間インキュベートした。９６穴組織ハーベスター（Ｐｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ、Ｓｈｅｌｔｏｎ、ＣＴ）を用いて、９６穴Ｕｎｉｆｉｌｔｅｒ  ＧＦ／Ｂ濾過プレート（Ｐｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ、Ｓｈｅｌｔｏｎ、ＣＴ）への急速な濾過により反応を終了させ、続いて２００μｌの氷冷洗浄緩衝液（１０ｍＭ  ＮａＨ２ＰＯ４、１０ｍＭ  Ｎａ２ＨＰＯ４、ｐＨ７．４）で３回濾過洗浄した。続いて濾過プレートを５０℃で２〜３時間乾燥させた。ＢｅｔａＳｃｉｎｔシンチレーション反応混液（Ｐｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ、Ｓｈｅｌｔｏｎ、ＣＴ）を加え（５０μｌ／穴）、Ｐａｃｋａｒｄ  Ｔｏｐ−Ｃｏｕｎｔを用いて、１分／穴の間、プレートをカウントした。ＧｒａｐｈＰａｄ  ＰＲＩＳＭ  ｖ．３．０のシグモイド用量反応曲線フィッティング機能を用いて、または非線形シグモイド用量反応曲線フィッティング用の自社機能を用いて、データを解析した。
【０４８５】
μ−オピオイド受容体機能データ：μＧＴＰ  ＥＣ５０は、μ−オピオイド受容体において、化合物に対して５０％の最大反応をもたらす化合物の濃度である。通常は、本発明の化合物は、約５，０００以下、または約２０００以下、または約１，０００以下、または約１００以下、または約１０以下、または約１以下、または約０．１以下のμＧＴＰ  ＥＣ５０（ｎＭ）を示す。
【０４８６】
μＧＴＰ  Ｅｍａｘ（％）は、標準的なμアゴニストであるＤＡＭＧＯにより誘発される効果と比較して、化合物により誘発される最大の効果である。一般的に、μＧＴＰ  Ｅｍａｘ（％）は、疼痛または他の状態を治療または予防するための化合物の効力を測定する。通常、本発明の化合物は、約１０％を超える、または約２０％を超える、または約５０％を超える、または約６５％を超える、または約７５％を超える、または約８５％を超える、または約１００％を超える、μＧＴＰ  Ｅｍａｘ（％）を示す。
【０４８７】
κ−オピオイド受容体結合実験の手順：氷冷した低浸透圧性緩衝液（２．５ｍＭ  ＭｇＣｌ２、５０ｍＭ  ＨＥＰＥＳ、ｐＨ７．４）（１０ｍＬ／１０ｃｍシャーレ）中に細胞を溶解し、続いて組織粉砕機／テフロン乳棒で均質化することによって、組換え型ヒトカッパオピオイド受容体（κ）を発現するＨＥＫ−２９３細胞、ＣＨＯまたはＵ−２  ＯＳ細胞から得た膜を調製した。３０，０００×ｇで、４℃で１５分間遠心分離することにより膜を収集し、１〜３ｍｇ／ｍＬの最終濃度へと、ペレットを低浸透圧性緩衝液中に再懸濁させた。ウシ血清卵白を有するＢｉｏＲａｄタンパク質アッセイ試薬を標準として用いて、タンパク質濃度を測定した。κ受容体膜のアリコートを−８０℃で保存した。
【０４８８】
放射リガンド投与置換アッセイでは、０．４ｎＭ［３Ｈ］−Ｕ６９，５９３（ＧＥ  Ｈｅａｌｔｈｃａｒｅ、Ｐｉｓｃａｔａｗａｙ、ＮＪ、４０Ｃｉ／ｍｍｏｌｅ）を、最終容量２００μｌの結合緩衝液（５％ＤＭＳＯ、５０ｍＭ  Ｔｒｉｚｍａ塩基、ｐＨ７．４）中の１５μｇの膜タンパク質（ＨＥＫ２９３細胞内で発現する組換え型κオピオイド受容体、自社で調製）と共に使用した。１０μＭ非標識ナロキソンまたはＵ６９，５９３の存在下で非特異的結合を測定した。すべての反応は、約２５℃の温度で、１時間９６穴ポリプロピレンプレート内で実施した。０．５％ポリエチレンイミン（Ｓｉｇｍａ）中に予浸させた９６穴Ｕｎｉｆｉｌｔｅｒ  ＧＦ／Ｃ濾過プレート（Ｐｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ、Ｓｈｅｌｔｏｎ、ＣＴ）上での急速濾過によって、結合反応を終了させた。９６穴組織ハーベスター（Ｐｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ、Ｓｈｅｌｔｏｎ、ＣＴ）を用いて収集を実施し、続いて２００μｌの氷冷した結合緩衝液で５回濾過洗浄した。続いて濾過プレートを５０℃で１〜２時間乾燥させた。５０μｌ／穴のシンチレーション反応混液（Ｐｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ、Ｓｈｅｌｔｏｎ、ＣＴ）を加え、１分／穴の間、Ｐａｃｋａｒｄ  Ｔｏｐ−Ｃｏｕｎｔ内でプレートをカウントした。
【０４８９】
κ−オピオイド受容体結合データ：特定の実施形態において、本発明の化合物は、κ受容体に対して約１０，０００以上のＫｉ（ｎＭ）を示す（これは、本発明の目的においては、κ受容体への結合はないと解釈される）。本発明の特定の化合物は、約２０，０００以下、または約１０，０００以下、または約５，０００以下、または約１，０００以下、または約５００以下、または約４５０以下、または約３５０以下、または約２００以下、または約１００以下、または約５０以下、または約１０以下、または約１以下、または約０．１以下のＫｉ（ｎＭ）を示す。
【０４９０】
κ−オピオイド受容体機能アッセイ手順：機能的［３５Ｓ］ＧＴＰγＳ結合実験を以下の通り行った。最終濃度０．０２６μｇ／μｌのκ膜タンパク質（自社で生成）、１０μｇ／ｍＬサポニン、３μＭ  ＧＤＰおよび０．２０ｎＭ［３５Ｓ］ＧＴＰγＳを、氷上で、結合緩衝液（１００ｍＭ  ＮａＣｌ、１０ｍＭ  ＭｇＣｌ２、２０ｍＭ  ＨＥＰＥＳ、ｐＨ７．４）に順次添加することにより、κオピオイド受容体の膜溶液を調製した。この調製した膜溶液（１９０μｌ／穴）を、ＤＭＳＯ中で調製したアゴニストの２０×濃縮保存液１０μｌを含有する９６穴浅底ポリプロピレンプレートに移した。プレートを、振盪しながら、３０分間約２５℃の温度でインキュベートした。９６穴組織ハーベスター（Ｐａｃｋａｒｄ）を用いて、９６穴Ｕｎｉｆｉｌｔｅｒ  ＧＦ／Ｂ濾過プレート（Ｐｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ、Ｓｈｅｌｔｏｎ、ＣＴ）上での急速濾過によって反応を終了させ、続いて２００μｌの氷冷した結合緩衝液（１０ｍＭ  ＮａＨ２ＰＯ４、１０ｍＭ  Ｎａ２ＨＰＯ４、ｐＨ７．４）を用いて、３回濾過洗浄した。続いて濾過プレートを５０℃で２〜３時間乾燥させた。５０μｌ／穴のシンチレーション反応混液（Ｐｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ、Ｓｈｅｌｔｏｎ、ＣＴ）を加え、１分／穴の間、Ｐａｃｋａｒｄ  Ｔｏｐ−Ｃｏｕｎｔ内でプレートをカウントした。
【０４９１】
κ−オピオイド受容体機能データ：κＧＴＰ  ＥＣ５０は、κ受容体において化合物に対して５０％の最大反応をもたらす化合物の濃度である。本発明の特定の化合物は、κオピオイド受容体機能を刺激するために約２０，０００以下、または約１０，０００以下、または約５，０００以下、または約２，０００以下、または約１，５００以下、または約１，０００以下、または約６００以下、または約１００以下、または約５０以下、または約２５以下、または約１０以下、または約１以下、または約０．１以下のκＧＴＰ  ＥＣ５０（ｎＭ）を示す。
【０４９２】
κＧＴＰ  Ｅｍａｘ（％）は、Ｕ６９，５９３により誘発される効果と比較して、化合物により誘発される最大の効果である。本発明の特定の化合物は、約１％を超える、または約５％を超える、または約１０％を超える、または約２０％を超える、または約５０％を超える、または約７５％を超える、または約９０％を超える、または約１００％を超えるκＧＴＰ  Ｅｍａｘ（％）を示す。
【０４９３】
δ−オピオイド受容体結合実験手順：δ−オピオイド受容体結合実験手順を以下の通り行うことができる。放射リガンド投与置換アッセイでは、０．３ｎＭ  ［３Ｈ］−ナルトリンドール（Ｐｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ、Ｓｈｅｌｔｏｎ、ＣＴ、３３．０Ｃｉ／ｍｍｏｌｅ）は、最終容量５００μｌの結合緩衝液（５ｍＭ  ＭｇＣｌ２、５％ＤＭＳＯ、５０ｍＭ  Ｔｒｉｚｍａ塩基、ｐＨ７．４）中の５μｇ膜タンパク質（Ｐｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ、Ｓｈｅｌｔｏｎ、ＣＴ）と共に使用する。２５μＭ非標識ナロキソンの存在下、非特異的結合を測定する。すべての反応は、約２５℃の温度で１時間、９６穴深底ポリプロピレンプレート内で実施する。０．５％ポリエチレンイミン（Ｓｉｇｍａ）中に予浸させた９６穴Ｕｎｉｆｉｌｔｅｒ  ＧＦ／Ｃ濾過プレート（Ｐｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ、Ｓｈｅｌｔｏｎ、ＣＴ）上での急速濾過によって、結合反応を終了させる。９６穴組織ハーベスター（Ｐｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ、Ｓｈｅｌｔｏｎ、ＣＴ）を用いて収集を実施し、続いて５００μｌの氷冷した結合緩衝液で５回濾過洗浄する。続いて濾過プレートを５０℃で１〜２時間乾燥させる。５０μｌ／穴シンチレーション反応混液（Ｐｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ、Ｓｈｅｌｔｏｎ、ＣＴ）を加え、１分／穴の間、Ｐａｃｋａｒｄ  Ｔｏｐ−Ｃｏｕｎｔ内でプレートをカウントする。
【０４９４】
δ−オピオイド受容体結合データ：特定の実施形態において、本発明の化合物は、δ受容体に対して約１０，０００以上のＫｉ（ｎＭ）を示すことができる（これは、本発明の目的において、δ受容体への結合はないと解釈される）。本発明の特定の化合物は、δ受容体に対して、約２０，０００以下、または約１０，０００以下、または約９，０００以下、または７，５００以下、または約６，５００以下、または約５，０００以下、または約３，０００以下、または約２，５００以下、または約１，０００以下、または約５００以下、または約３５０以下、または約２５０以下、または約１００以下、または約１０以下のＫｉ（ｎＭ）を示すことができる。
【０４９５】
δ−オピオイド受容体機能アッセイ手順：機能的［３５Ｓ］ＧＴＰγＳ結合実験を以下の通り行う。最終濃度０．０２６μｇ／μｌのδ膜タンパク質（Ｐｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ、Ｓｈｅｌｔｏｎ、ＣＴ）、１０μｇ／ｍＬサポニン、３μＭ  ＧＤＰおよび０．２０ｎＭ［３５Ｓ］ＧＴＰγＳを、氷上で、結合緩衝液（１００ｍＭ  ＮａＣｌ、１０ｍＭ  ＭｇＣｌ２、２０ｍＭ  ＨＥＰＥＳ、ｐＨ７．４）に順次添加することによって、δオピオイド受容体膜溶液を調製する。この調製した膜溶液（１９０μｌ／穴）を、ＤＭＳＯ中で調製したアゴニストの２０×濃縮保存液１０μｌを含有する９６穴浅底ポリプロピレンプレートに移す。プレートを、振盪しながら約２５℃の温度で３０分間、インキュベートする。９６穴組織ハーベスター（Ｐａｃｋａｒｄ）を用いて、９６穴Ｕｎｉｆｉｌｔｅｒ  ＧＦ／Ｂ濾過プレート（Ｐｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ、Ｓｈｅｌｔｏｎ、ＣＴ）上での急速濾過によって反応を終了させ、続いて、２００μｌの氷冷した結合緩衝液（１０ｍＭ  ＮａＨ２ＰＯ４、１０ｍＭ  Ｎａ２ＨＰＯ４、ｐＨ７．４）で３回濾過洗浄する。続いて濾過プレートを５０℃で１〜２時間乾燥させる。５０μｌ／穴シンチレーション反応混液（Ｐｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ、Ｓｈｅｌｔｏｎ、ＣＴ）を加え、プレートを、１分／穴の間、Ｐａｃｋａｒｄ  Ｔｏｐ−Ｃｏｕｎｔ内でプレートをカウントする。
【０４９６】
δ−オピオイド受容体機能データ：δＧＴＰ  ＥＣ５０は、δ受容体において化合物に対して５０％の最大反応をもたらす化合物の濃度である。本発明の特定の化合物は、約２０，０００以下、または約１０，０００以下、または約３，５００以下、または約１，０００以下、または約５００以下、または約１００以下、または約９０以下、または約５０以下、または約２５以下、または約１０以下のδＧＴＰ  ＥＣ５０（ｎＭ）を示すことができる。
【０４９７】
δＧＴＰ  Ｅｍａｘ（％）は、ｍｅｔ−エンケファリンにより誘発される効果と比較して、化合物により誘発される最大効果である。本発明の特定の化合物は、約１％を超える、または約５％を超える、または約１０％を超える、または約３０％を超える、または約５０％を超える、または約７５％を超える、または約９０％を超える、または約１００％を超えるδＧＴＰ  Ｅｍａｘ（％）を示すことができる。
【０４９８】
ＯＲＬ−１受容体結合アッセイ手順：ヒトオピオイド受容体様受容体（ＯＲＬ−１）（Ｐｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ、Ｓｈｅｌｔｏｎ、ＣＴ）を発現する組換え型ＨＥＫ−２９３細胞からの膜を、氷冷した低浸透圧性緩衝液（２．５ｍＭ  ＭｇＣｌ２、５０ｍＭ  ＨＥＰＥＳ、ｐＨ７．４）（１０ｍｌ／１０ｃｍシャーレ）に細胞を溶解することにより調製することができ、続いて組織粉砕機／テフロン乳棒で均質化することができる。３０，０００×ｇ、４℃で１５分間遠心分離することにより膜を収集し、１〜３ｍｇ／ｍｌの最終濃度へと、ペレットを低浸透圧性緩衝液中に再懸濁させる。ウシ血清卵白を有するＢｉｏＲａｄタンパク質アッセイ試薬を標準として用いて、タンパク質濃度を測定する。ＯＲＬ−１受容体のアリコートを−８０℃で保存する。
【０４９９】
放射リガンド結合実験（スクリーニングおよび投与置換）では、０．１ｎＭ［３Ｈ］−ノシセプチン（Ｐｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ、Ｓｈｅｌｔｏｎ、ＣＴ、８７．７Ｃｉ／ｍｍｏｌｅ）を、最終容量５００μｌの結合緩衝液（１０ｍＭ  ＭｇＣｌ２、１ｍＭ  ＥＤＴＡ、５％ＤＭＳＯ、５０ｍＭ  ＨＥＰＥＳ、ｐＨ７．４）中の１２μｇの膜タンパク質と共に使用する。１０ｎＭ非標識ノシセプチン（Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｐｅｐｔｉｄｅ  Ｃｏｍｐａｎｙ）の存在下、非特異的結合を測定する。すべての反応は、室温で１時間、９６穴深底ポリプロピレンプレート内で実施する。０．５％ポリエチレンイミン（Ｓｉｇｍａ）中に予浸させた９６穴Ｕｎｉｆｉｌｔｅｒ  ＧＦ／Ｃ濾過プレート（Ｐｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ、Ｓｈｅｌｔｏｎ、ＣＴ）上での急速濾過によって、結合反応を終了させる。９６穴組織ハーベスター（Ｐｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ、Ｓｈｅｌｔｏｎ、ＣＴ）を用いて収集を実施し、続いて５００μｌの氷冷した結合緩衝液で３回濾過洗浄する。続いて濾過プレートを５０℃で２〜３時間乾燥させる。５０μｌ／穴のシンチレーション反応混液（Ｐｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ、Ｓｈｅｌｔｏｎ、ＣＴ）を加え、１分／穴の間、Ｐａｃｋａｒｄ  Ｔｏｐ−Ｃｏｕｎｔ内でプレートをカウントする。Ｍｉｃｒｏｓｏｆｔ  ＥｘｃｅｌおよびＧｒａｐｈＰａｄ  ＰＲＩＳＭ（商標）、ｖ．３．０以上、カーブフィッティング機能をそれぞれ用いて、またはワンサイト競合カーブフィッティング用の自社機能を用いて、スクリーニングおよび投与置換実験からのデータを解析する。
【０５００】
ＯＲＬ−１受容体結合データ：本発明の特定の化合物は、約２０，０００以下、例えば、約５，０００以下のＫｉ（ｎＭ）を有することができる。特定の実施形態では、本発明の化合物は、約１，０００以下のＫｉ（ｎＭ）、または約５００以下、または約３００以下、または約１００以下、または約５０以下、または約２０以下、または約１０以下、または約１以下、または約０．１以下のＫｉ（ｎＭ）を有する。
【０５０１】
ＯＲＬ−１受容体機能アッセイ手順：ヒトオピオイド受容体様（ＯＲＬ−１）（Ｐｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ、Ｓｈｅｌｔｏｎ、ＣＴ）を発現する組換え型ＨＥＫ−２９３細胞からの膜を、氷冷した低浸透圧性緩衝液（２．５ｍＭ  ＭｇＣｌ２、５０ｍＭ  ＨＥＰＥＳ、ｐＨ７．４）（１０ｍｌ／１０ｃｍシャーレ）に細胞を溶解することにより調製することができ、続いて組織粉砕機／テフロン乳棒で均質化することができる。３０，０００×ｇで、４℃で１５分間遠心分離することにより膜を収集し、１〜３ｍｇ／ｍｌの最終濃度へと、ペレットを低浸透圧性緩衝液中に再懸濁させる。ウシ血清卵白を有するＢｉｏＲａｄタンパク質アッセイ試薬を標準として用いて、タンパク質濃度を測定する。ＯＲＬ−１受容体膜のアリコートを−８０℃で保存する。
【０５０２】
機能的［３５Ｓ］ＧＴＰγＳ結合実験を以下の通り行う。氷上で、最終濃度０．０２６μｇ／μｌのＯＲＬ−１膜タンパク質、１０μｇ／ｍｌサポニン、３μＭ  ＧＤＰおよび０．２０ｎＭ［３５Ｓ］ＧＴＰγＳを、結合緩衝液（１００ｍＭ  ＮａＣｌ、１０ｍＭ  ＭｇＣｌ２、２０ｍＭ  ＨＥＰＥＳ、ｐＨ７．４）に順次添加することによって、ＯＲＬ−１膜溶液を調製する。この調製した膜溶液（１９０μｌ／穴）を、ＤＭＳＯ中で調製したアゴニスト／ノシセプチンの２０×濃縮保存液１０μｌを含有する９６穴浅底ポリプロピレンプレートに移す。プレートを、振盪しながら室温で３０分間インキュベートする。９６穴組織ハーベスター（Ｐａｃｋａｒｄ）を用いて、９６穴Ｕｎｉｆｉｌｔｅｒ  ＧＦ／Ｂ濾過プレート（Ｐｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ、Ｓｈｅｌｔｏｎ、ＣＴ）上での急速濾過によって反応を終了させ、続いて２００μｌの氷冷した結合緩衝液（１０ｍＭ  ＮａＨ２ＰＯ４、１０ｍＭ  Ｎａ２ＨＰＯ４、ｐＨ７．４）で３回濾過洗浄する。続いて濾過プレートを５０℃で２〜３時間乾燥させる。５０μｌ／穴シンチレーション反応混液（Ｐｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ、Ｓｈｅｌｔｏｎ、ＣＴ）を加え、１分／穴の間、Ｐａｃｋａｒｄ  Ｔｏｐ−Ｃｏｕｎｔ内でプレートをカウントする。ＧｒａｐｈＰａｄ  ＰＲＩＳＭ  ｖ．３．０以上のシグモイド用量反応曲線フィッティング機能、または非線形シグモイド用量反応曲線フィッティング用の自社機能を用いて、データを解析する。
【０５０３】
ＯＲＬ−１受容体機能データ：ＯＲＬ−１  ＧＴＰ  ＥＣ５０は、ＯＲＬ−１受容体において化合物に対して５０％の最大反応をもたらす化合物の濃度である。特定の実施形態において、高い結合親和性（すなわち低いＫｉ値）を有する本発明の化合物は、約１０，０００を超えるＯＲＬ−１  ＧＴＰ  ＥＣ５０（ｎＭ）を有することができる（すなわち、治療濃度では刺激しない）。特定の実施形態において、本発明の化合物は、約２０，０００以下、または約１０，０００以下、または約５０００以下、または約１０００以下、または約１００以下、または約１０以下、または約１以下、または約０．１以下のＯＲＬ−１  ＧＴＰ  ＥＣ５０（ｎＭ）を有する。
【０５０４】
ＯＲＬ−１  ＧＴＰ  Ｅｍａｘ％は、標準的ＯＲＬ−１アゴニストであるノシセプチンにより誘発される効果と比較して、化合物により誘発される最大効果である。ある実施形態において、本発明の化合物は、１０％未満のＯＲＬ−１  ＧＴＰ  Ｅｍａｘを有する（これは、本発明の目的においては、ＯＲＬ−１受容体でアンタゴニスト活性を有すると解釈される）。本発明の特定の化合物は、約１％を超える、または約５％を超える、または約１０％を超える、または約２０％を超える、または約５０％を超える、または約７５％を超える、または約８８％を超える、または約１００％を超えるＯＲＬ−１  ＧＴＰ  Ｅｍａｘを有することができる。
【０５０５】
疼痛に関するインビボアッセイ
試験動物：各実験では、実験の開始時に体重が２００〜２６０ｇのラットを用いる。これらのラットは、群で収容し、投薬より約１６時間前に飼料を撤去する本発明の化合物の経口投与前を除いては、飼料および水を常時自由摂取させる。対照群は、本発明の化合物で治療したラットとの比較の役割を果たす。対照群には、本発明の化合物用の担体を投与する。対照群に投与した担体の量は、試験群に投与した担体と本発明の化合物の量と同じである。
【０５０６】
急性疼痛：急性疼痛を治療または予防するための本発明の化合物の作用を評価するため、ラットテールフリック試験を使用し得る。ラットを手で穏やかに拘束し、テールフリックユニット（Ｍｏｄｅｌ７３６０、イタリアのＵｇｏ  Ｂａｓｉｌｅより市販）を用いて、先端部から５ｃｍの点で尾を放射熱の集束ビームに曝露する。テールフリック反応潜時とは、熱的刺激の開始から尾を振るまでの間の間隔として定義する。２０秒以内に反応しない動物は、テールフリックユニットから除外され、足引っ込め反応潜時２０秒が割り当てられる。テールフリック反応潜時は、本発明の化合物の投与の直前（治療前）ならびに本発明の化合物の投与から１、３および５時間後に測定する。データは、テールフリック反応潜時（複数可）として表され、最大可能な効果（％ＭＰＥ）、すなわち２０秒のパーセンテージを以下の通り計算する：
【０５０７】
【数１】
2016509588.tif 000105
【０５０８】
ラットのテールフリック試験は、F.E.D’Amourら、「A Method for Determining Loss of Pain Sensation」、J.Pharmacol.Exp.Ther.72:74-79(1941年)に記載されている。
【０５０９】
急性疼痛の治療または予防に対する本発明の化合物の作用を評価するために、ラットのホットプレート試験も使用し得る。４８〜５２℃の温度で維持された加熱した金属床を有する透明なプレキシグラスシリンダーからなるホットプレート装置（モデル７２８０、イタリアのＵｇｏ  Ｂａｓｉｌｅから市販）を使用してラットを試験する。ラットをホットプレート装置上のシリンダーに置き、最大３０秒が経過したら、またはラットが生体防御行動を示した時点で（挙動エンドポイント）、ホットプレートから取り出し、反応潜時を記録する。ホットプレート反応潜時は、直前に（予備処置）および本発明の化合物の投与から１、３、および５時間後に測定する。生体防御行動エンドポイントは、以下のうちのいずれかとして定義される：１）足を引っ込める、持続して持ち上げるか、または身震いしながらまたはなめながら、２）足を交互に持ち上げる、３）試験デバイスから脱出または脱出しようと試みる、または４）声を出す。データは、反応潜時（秒）として表現され、テールフリック試験に対して上に記載のように、最大可能な効果のパーセンテージを計算する。このホットプレート試験は、G. Woolfe and A.D. MacDonald, J. Pharmacol. Exp. Ther. 80:300-307 (1944)に記載されている。
【０５１０】
炎症性疼痛：炎症性疼痛の治療または予防に対する、本発明の化合物の作用を評価するため、Ｆｒｅｕｎｄ’ｓ  ｃｏｍｐｌｅｔｅ  ａｄｊｕｖａｎｔ（「ＦＣＡ」）の炎症性疼痛モデルを使用することができる。ＦＣＡ誘導による、ラット後足の炎症は、持続的な炎症性の機械的痛覚過敏の発生に伴うもので、これにより臨床的に有用な鎮痛剤の抗痛覚過敏作用の信頼できる予測が得られる（L.Barthoら、「Involvement of Capsaicin-sensitive Neurones in Hyperalgesia and Enhanced Opioid Antinociception in Inflammation」、Naunyn-Schmiedeberg’s Archives of Pharmacol. 342:666-670(1990年)）。各動物の左後足に、５０μＬの５０％ＦＣＡを足底内注射により投与する。ＦＣＡの注入前（ベースライン）および注射から２４時間後、以下に記載の通りＰＷＴを測定することにより、侵害性の機械的刺激に対する反応について動物を評価する。次いでラットに、１、３または１０ｍｇ／ｋｇの本発明の化合物、Ｃｅｌｅｂｒｅｘ、インドメタシンもしくはナプロキセンから選択される３０ｍｇ／ｋｇの対照薬剤、または担体のいずれかの単回投与を行う。侵害性の機械的刺激に対する反応を投与から１、３、５および２４時間後に測定する。各動物に対する痛覚過敏の逆転のパーセントを以下のように定義する。
【０５１１】
【数２】
2016509588.tif 000106
【０５１２】
神経障害性疼痛：神経障害性疼痛の治療または予防のための本発明の化合物の作用を評価するため、ＳｅｌｔｚｅｒモデルまたはＣｈｕｎｇモデルのいずれかを使用することができる。
【０５１３】
Ｓｅｌｔｚｅｒモデルにおいて、神経障害性疼痛の部分的な坐骨神経結紮モデルを使用することによって、ラットにおいて神経因性痛覚過敏を発生させる（Z.Seltzerら、「A Novel Behavioral Model of Neuropathic Pain Disorders Produced in Rats by Partial Sciatic Nerve Injury」、Pain 43:205-218(1990年)）。左坐骨神経の部分的結紮をイソフルラン／Ｏ２吸入麻酔下で実施する。麻酔の誘導後、ラットの左大腿部を剪毛し、小さな切り込みを介して大腿部の上部に坐骨神経を露出させ、後部二頭筋半腱様筋神経が、共通の坐骨神経から分岐する点からちょうど遠位の転子付近の部位を取り囲む結合組織を慎重に除去する。７−０絹縫合糸を、湾曲した、逆カッティングの３／８ミニニードルで神経に挿入し、背側から神経厚さの１／３から１／２が結紮内に保持されるよう強く結紮する。一重の筋肉縫合糸（４−０ナイロン（Ｖｉｃｒｙｌ））およびｖｅｔｂｏｎｄ組織接着剤を用いてこの創傷を閉じる。術後、創傷部位に抗生物質の散剤を振りかける。偽処置のラットには、坐骨神経を操作しないこと以外は、同一の外科手術を施す。術後、動物を秤量し、麻酔から回復するまで加温パッド上に置く。次いで動物を挙動試験が開始するまでホームケージに戻す。以下に記載の通り、手術前（ベースライン）、次いで薬剤投与直前、ならびに薬剤投与から１、３および５時間後のＰＷＴを測定することにより動物の侵害性の機械的刺激に対する反応を評価する。神経因性痛覚過敏の逆転のパーセンテージは、以下の通り定義される：
【０５１４】
【数３】
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【０５１５】
Ｃｈｕｎｇモデルでは、神経障害性疼痛の脊髄神経結紮モデルを使用して、ラットにおける機械的痛覚過敏、温熱性痛覚過敏および触覚異痛症を引き起こす。イソフルラン／Ｏ２吸入麻酔下で手術を実施する。麻酔誘導後、３ｃｍ切開し、Ｌ４−Ｓ２のレベルで、棘突起から左のパラ棘筋を分離する。１対の小さな骨鉗子を用いてＬ６横突起を慎重に取り除くことによって、Ｌ４−Ｌ６脊髄神経を視覚的に確認する。左のＬ５（またはＬ５およびＬ６）脊髄神経（複数可）を単離し、絹針できつく結紮する。完全にうっ血したことを確認し、非吸収性の縫合糸、例えばナイロン縫合糸など、またはステンレススチールステープルを用いて創傷を縫合する。偽処置のラットには、脊髄神経（複数可）を操作しないこと以外は、同一の外科手術を施す。術後、動物を秤量し、生理食塩水またはリンガー乳酸溶液を皮下（ｓ．ｃ．）注射で投与し、創傷部位に抗生物質の散剤を振りかけ、麻酔から回復するまで加温パッド上に保持する。次いで動物を挙動試験が開始するまでホームケージに戻す。以下に記載の通り、手術前（ベースライン）、次いで本発明の化合物の投与直前、ならびに本発明の化合物の投与から１、３および５時間後のＰＷＴを測定することによって、動物の侵害性の機械的刺激に対する反応を評価する。以下に記載の通り、動物の侵害性の熱的刺激または触覚異痛症に対する反応を評価することもできる。神経障害性疼痛のためのＣｈｕｎｇモデルは、S.H.Kim、「An Experimental Model for Peripheral Neuropathy Produced by Segmental Spinal Nerve Ligation in the Rat」、Pain 50(3):355-363(1992年)に記載されている。
【０５１６】
機械的痛覚過敏の評価としての機械的刺激に対する反応：
足圧力アッセイを使用して、機械的痛覚過敏を評価することができる。このアッセイでは、C.Stein、「Unilateral Inflammation of the Hindpaw in Rats as a Model of Prolonged Noxious Stimulation:Alterations in Behavior and Nociceptive Thresholds」、Pharmacol.Biochem.and Behavior 31:451-455(1988年)に記載の通り、アナルゲシメーター（モデル７２００、イタリアのＵｇｏ  Ｂａｓｉｌｅから市販）を用いて、侵害性の機械的刺激に対する後足引っ込め閾値（ＰＷＴ）を測定する。ラットを穏やかに拘束し、その後足を小さな丸いプラットフォーム上に置き、段階的な方式で後足の背側の表面に点状の圧力を加える。後足にかかる最大重量を２５０ｇに設定し、足の完全な引っ込みとしてエンドポイントを取る。各時間点で、各ラットに対して一度ずつＰＷＴを測定し、影響のあった（同側、つまり傷と同じ側）後足のみを試験するか、または同側と反対側（非傷害の、つまり傷の反対側）の両方の後足を試験する。
【０５１７】
温熱性痛覚過敏の評価としての熱的刺激に対する反応：足底試験を使用して、温熱性痛覚過敏を評価することができる。この試験に対して、後足の足底表面に加えた侵害性の熱の刺激に対する後足引っ込め反応潜時を、K.  Hargreaves et al., "A New and Sensitive Method for Measuring Thermal Nociception in Cutaneous Hyperalgesia," Pain 32(1):77-88 (1988)に記載されている技法に従い、足底の試験装置（Ｕｇｏ  Ｂａｓｉｌｅ  ｏｆ  Ｉｔａｌｙから市販）を使用して測定する。最大曝露時間を３２秒に設定することによって、組織の損傷を回避し、あらゆる意図された、熱源からの足の引っ込めをエンドポイントとして取る。各時間点で、３つの反応潜時を測定し、平均する。影響のあった（同側の）足のみを試験するか、または同側と反対側の（非傷害の）の両方の足を試験する。
【０５１８】
触覚異痛症の評価：触覚異痛症を評価するため、ワイヤーメッシュフロアの透明なプレキシグラス隔室にラットを配置し、少なくとも１５分間の間慣らした。慣らした後、各ラットの影響のあった（同側の）足の足底表面に向けて、一連のｖｏｎ  Ｆｒｅｙモノフィラメントを差し出す。この一連のｖｏｎ  Ｆｒｅｙモノフィラメントは、直径が増加する６つのモノフィラメントからなり、一番小さい直径の繊維を最初に差し出す。各フィラメントを用いて、５回の試験を行うが、各試験は、約２分間離す。各差出しは、４〜８秒の間または侵害受容の引っ込め挙動が観察されるまで続ける。尻込みする、足を引っ込める、または足をなめることは、侵害受容の挙動反応と考えられる。
【０５１９】
呼吸抑制の評価：呼吸抑制を評価するため、大腿動脈カニューレを移植することによってラットを準備することができ、カニューレを介して血液試料を取る。薬剤投与前、次いで治療から１、３、５および２４時間後、血液試料を取る。動脈血液ガス分析装置（例えば、Ｒｅｓｐｉｒａｔｏｒｙ／Ｂｌｏｏｄ  Ｇａｓ試験カートリッジ付きのＩＤＥＸＸ  ＶｅｔＳｔａｔ）を用いて、血液試料を処理する。同等のデバイスは、血液ガス分析の標準的装置（例えば、D.Torbatiら、Intensive Care Med.(26):585〜591(2000)である。
【０５２０】
胃の運動性の評価：１０ｍＬ／ｋｇの容量のビヒクル、対照化合物または被験物質を、強制経口投与で動物に与える。投与から１時間後、１０ｍＬ／ｋｇの容量のｃｈａｒｃｏａｌ  ｍｅａｌ溶液（水中の１％カルボキシメチルセルロース溶液中の５％非活性炭粉末）をすべての動物に与える。投与から２時間後（炭末摂取から１時間後）、二酸化炭素吸入またはイソフルランの過剰摂取により動物を屠殺し、ｃｈａｒｃｏａｌ  ｍｅａｌの通過を確認する。胃および小腸を慎重に取り除き、生理食塩水を浸漬させた吸収剤表面上に、それぞれを置く。幽門とｃｈａｒｃｏａｌ  ｍｅａｌが最も遠くに進行した位置との間の距離を測定し、幽門と回盲接合点との間の距離と比較する。ｃｈａｒｃｏａｌ  ｍｅａｌの通過を、移動した小腸の長さのパーセンテージとして表す。
【０５２１】
医薬組成物
本発明の化合物は、その活性により、ヒトのおよび獣医薬において好都合に有用である。上述のように、本発明の化合物は、それを必要とする患者において、ある状態を治療または予防するために有用である。本発明の化合物は、オピオイド受容体の調節を必要とする任意の患者に投与することができる。「患者」という用語は、本明細書で使用する場合、本発明の化合物の有利な作用を経験し得る任意の動物を指す。一番のこのような動物は、哺乳動物、例えば、ヒトおよび伴侶動物であるが、ただし、本発明は、これらに限定されることを意図していない。
【０５２２】
患者に投与する場合、本発明の化合物は、薬学的に許容される担体または添加剤を含む組成物の成分として投与することができる。本発明の化合物は、医者によって決定された通りの任意の適切な経路により投与することができる。投与の方法として、皮内、筋肉内、腹腔内、非経口、静脈内、皮下、鼻腔内、硬膜外、経口、舌下、口腔内、脳内、膣内、経皮、経粘膜、直腸、吸入による投与、または局所（特に、耳、鼻、眼または皮膚）投与を挙げることができる。送達は、局部または全身のいずれかであってよい。特定の実施形態において、投与により、本発明の化合物は血流へと放出されることになる。
【０５２３】
本発明の医薬組成物は、溶液剤、懸濁剤、乳剤、錠剤、丸剤、ペレット、散剤、多重顆粒剤、カプセル剤、液体を含有するカプセル剤、粉末を含有するカプセル剤、多重顆粒剤を含有するカプセル剤、ロゼンジ、徐放性製剤、坐剤、経皮パッチ、経粘膜フィルム、舌下錠剤またはタブ、エアゾール剤、スプレー剤の形態、または使用に適した任意の他の形態を取ることができる。一実施形態では、本組成物は錠剤の形態である。別の実施形態では、組成物は、カプセル剤の形態である（例えば、米国特許第５，６９８，１５５号を参照）。適切な薬学的添加剤の他の例は、本明細書に参照により組み込まれているRemington’s Pharmaceutical Sciences、1447-1676(Alfonso R.Gennaro編、第19版、1995年)に記載されている。
【０５２４】
本発明の医薬組成物は、適切な量の薬学的に許容される添加剤を含むことによって、動物への適切な投与のための形態を提供することが好ましい。このような薬学的添加剤は、賦形剤、懸濁剤、可溶化剤、結合剤、崩壊剤、保存剤、着色剤、滑沢剤などであってよい。薬学的添加剤は、水または油などの液体であってよく、これには、石油、動物、植物もしくは合成由来のもの、例えばピーナッツ油、ダイズ油、鉱油、ゴマ油などが含まれる。薬学的添加剤は、生理食塩水、ゴムアカシア、ゼラチン、デンプンのり、タルク、ケラチン、コロイド性シリカ、ウレアなどであってよい。加えて、助剤、安定化剤、増粘剤、滑沢剤および着色剤を使用することができる。一実施形態では、患者に投与する場合、薬学的に許容される添加剤は、無菌である。本発明の化合物が静脈内に投与される場合、水は、特に有用な添加剤である。生理食塩水溶液ならびにブドウ糖およびグリセロール水溶液も、液体の添加剤、特に注射用溶液剤に使用することができる。適切な薬学的添加剤はまた、デンプン、グルコース、ラクトース、スクロース、ゼラチン、麦芽、イネ、粉、チョーク、シリカゲル、ステアリン酸ナトリウム、モノステアリン酸グリセロール、タルク、塩化ナトリウム、乾燥脱脂乳、グリセロール、プロピレングリコール、水、エタノールなども含む。本発明の組成物は、必要に応じて、微量な量の湿潤剤または乳化剤、またはｐＨ緩衝剤も含有することができる。経口単位剤形を配合するために使用することができる薬学的に許容される担体および添加剤の特定の例は、Handbook of Pharmaceutical Excipients、American Pharmaceutical Association (1986年)に記載されている。
【０５２５】
特定の実施形態において、本発明の化合物は、経口投与用に配合される。経口的に送達される本発明の化合物は、例えば、錠剤、カプセル剤、ゲルキャップ、カプレット、ロゼンジ、水性または油性溶液剤、懸濁剤、顆粒剤、散剤、乳剤、シロップ剤またはエリキシル剤の形態であってよい。本発明の化合物が経口の錠剤に取り込まれる場合、このような錠剤は、圧縮する、錠剤粉末にする、腸溶性にする、糖コーティングする、薄膜コーティングする、多重圧縮するまたは多層状にすることができる。
【０５２６】
本発明の経口投与された化合物は、１種または複数の追加の薬剤、例えば、甘味剤、例えばフルクトース、アスパルテームまたはサッカリンなど、香味剤、例えばハッカ、冬緑油、またはサクランボなど、着色剤および保存料、ならびに安定剤などを含有することによって、安定した、医薬として味のよい剤形を提供することができる。固体経口剤形を作製するための技法および組成物が、Marcel Dekker,Inc.から出版されているPharmaceutical Dosage Forms:Tablets(Lieberman、LachmanおよびSchwartz編、第2版)に記載されている。錠剤（圧縮および成型されたもの）、カプセル剤（硬質ゼラチンおよび軟質ゼラチン）および丸剤を作製するための技法および組成物はまた、Remington’s Pharmaceutical Sciences 1553-1593(Arthur Osol編、第16版、Mack Publishing、Easton、PA 1980年)にも記載されている。液体経口剤形として、水性および非水性の溶液剤、乳剤、懸濁剤および溶液剤、ならびに／または非発泡性顆粒剤から再構成された懸濁剤が挙げられ、これらは場合によって１種または複数の適切な溶媒、保存剤、乳化剤、懸濁剤、賦形剤、甘味料、着色剤、香味剤などを含有する。液体経口剤形を作製するための技法および組成物は、Marcel Dekker,Inc.から出版されているPharmaceutical Dosage Forms:Disperse Systems、(Lieberman、RiegerおよびBanker編)に記載されている。
【０５２７】
本発明の化合物が、注射（例えば、連続した点滴または大量瞬時投与）による非経口投与用に配合される場合、製剤は、油性または水性の媒体中の懸濁剤、溶液剤、または乳剤の形態であってよく、そのような製剤は、薬学的に必要な添加剤、例えば１種または複数の安定化剤、懸濁剤、分散剤などをさらに含むことができる。本発明の化合物が、非経口的に注射される場合、これは、例えば、等圧の無菌の溶液剤の形態であってよい。本発明の化合物はまた、注射用製剤として再構成するための散剤の形態であってもよい。
【０５２８】
特定の実施形態において、本発明の化合物は、静脈内投与のための医薬組成物に配合される。通常は、このような組成物は、無菌、等圧の水性緩衝液を含む。必要な場合、この組成物は、可溶化剤も含むことができる。静脈内投与用の本発明の化合物は、ベンゾカインまたはプリロカインなどの局所麻酔薬を場合によって含むことによって、注射部位の疼痛を和らげることができる。一般的に、これら成分は、例えば、活性薬剤の含量を示したアンプルまたはサシェなどの密閉した容器内の凍結乾燥した乾燥粉末または水を含まない濃縮物として、単位剤形内に別々または一緒に混合して供給される。本発明の化合物を点滴で投与する場合、これは、例えば、無菌の医薬品グレードの水または生理食塩水を含有する点滴ビンを用いて投薬することができる。本発明の化合物を注射で投与する場合、投与前に成分が混合できるように、注射用滅菌水または生理食塩水のアンプルを提供することができる。
【０５２９】
本発明の化合物が吸入により投与される場合、これは、乾性煙霧剤、または水性または部分的に水性の溶液剤に配合することができる。
【０５３０】
別の実施形態において、本発明の化合物は、ベシクル、特にリポソームに入れて送達することができる（Langer、Science、249:1527-1533(1990年)、およびTreatら、Liposomes in the Therapy of Infectious Disease and Cancer、317-327および353-365(1989年)を参照されたい）。
【０５３１】
特定の実施形態において、本発明の化合物は、局所投与される。これは、例えば、手術中の局所注入により、局所への塗布により（例えば、手術後の創傷包帯と関連させて）、注射により、カテーテルを用いて、坐剤または浣腸を用いて、またはインプラントを用いて達成することができ、前記インプラントとして、多孔性、非多孔性、またはゼラチン状物質、例えば膜、例えばシアラスティック膜など、または繊維のものが挙げられる。
【０５３２】
特定の実施形態において、本発明の化合物は、即放性の形態で送達することができる。他の実施形態では、本発明の化合物は、徐放性のシステムまたは持続放出性のシステムで送達することができる。徐放性または持続放出性の医薬組成物は、これらの非徐放性または非持続放出性の対応物により達成される結果よりも、さらに良い薬物治療を達成するという共通の目的を有することができる。一実施形態では、徐放性または持続放出性の組成物は、最短の時間で、状態（またはその症状）を治療または予防するための本発明の化合物の最小量を含む。徐放性または持続放出性の組成物の利点として、薬剤活性の延長、投与回数の削減、およびコンプライアンスの増加が挙げられる。加えて、徐放性または持続放出性の組成物は、作用の開始時間または他の特徴、例えば、本発明の化合物の血中濃度に有利な影響を与えることができ、したがって、有害な副作用の発生を低下させることができる。
【０５３３】
徐放性または持続放出性の組成物は、所望の治療効果または予防効果を迅速に生じる本発明の化合物の量を最初に直前に放出し、治療効果または予防効果のレベルを長時間に亘り維持する本発明の化合物の他の量を徐々におよび継続的に放出することができる。本発明の化合物は、体内で本発明の化合物の一定の濃度を維持するよう、代謝され、体から排泄される本発明の化合物の量に取って代わるような速度で、剤形から放出されることが可能である。有効成分の徐放または持続放出は、これだけに限らないが、ｐＨの変化、温度の変化、酵素の濃度もしくは利用可能性、水の濃度もしくは利用可能性、または他の生理的状態もしくは化合物などを含めた様々な状態により刺激される可能性がある。
【０５３４】
本発明による使用のための徐放性または持続放出性の手段は、当分野で知られているものから選択し得る。例として、それぞれが本明細書に参照により組み込まれている、米国特許第３，８４５，７７０号、第３，９１６，８９９号、第３，５３６，８０９号、第３，５９８，１２３号、第４，００８，７１９号、第５，６７４，５３３号、第５，０５９，５９５号、第５，５９１，７６７号、第５，１２０，５４８号、第５，０７３，５４３号、第５，６３９，４７６号、第５，３５４，５５６号および第５，７３３，５６６号に記載のものが挙げられるがこれらに限らない。このような剤形を使用することによって、異なる割合で所望の放出プロファイルを得るために、例えば、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、他のポリマーマトリックス、ゲル、浸透性膜、浸透圧系、多層コーティング、微小粒子、多重顆粒剤、リポソーム、ミクロスフェアまたはこれらの組合せを使用して、徐放性または持続放出性の、１種または複数の有効成分を提供することができる。当分野で知られている、適切な徐放性または持続放出性の製剤は、本明細書中に記載されているものを含めて、本開示を考慮して、本発明の有効成分と共に使用するために容易に選択することができる。Medical Applications of Controlled Release、Vol.2、Applications and Evaluation、R.S.LangerおよびD.L.Wise編、CRC Press(1984年)のGoodson、「Dental Applications」(pp.115-138)も参照されたい。Langer、Science 249:1527-1533(1990年)による概説で考察されている他の徐放性または持続放出性のシステムを、本発明による使用のために選択することができる。一実施形態では、ポンプを使用することができる（Langer、Science 249:1527-1533(1990年)、Sefton、CRC Crit.Ref.Biomed.Eng.14:201(1987年)、Buchwaldら、Surgery 88:507(1980年)およびSaudekら、N.Engl.J.Med.321:574(1989年)）。別の実施形態では、ポリマー性物質を使用することができる（Medical Applications of Controlled Release(Langer and Wise編、1974年)、Controlled Drug Bioavailability、Drug Product Design and Performance(SmolenおよびBall編、1984年)、RangerおよびPeppas、J.Macromol.Sci.Rev.Macromol.Chem.23:61(1983年)、Levyら、Science 228:190(1985年)、Duringら、Ann.Neurol.25:351(1989年)およびHowardら、J.Neurosurg.71:105(1989年)）。さらに別の実施形態において、徐放性または持続放出性のシステムは、本発明の化合物の標的、例えば、脊柱、脳または消化管の近くに配置することもでき、したがって全身投与量のほんの一部しか必要としない。
【０５３５】
錠剤または丸剤の形態の場合、本発明の医薬組成物を、消化管での分解および吸収を遅らせるようにコーティングを行うことによって、長時間に亘る持続作用を提供することができる。浸透圧活性推進化合物（osmotically active driving compound）を包み込んでいる選択的透過膜もまた、経口投与の組成物に適切である。これら最近のプラットフォームでは、カプセル剤を取り囲む環境からの流体をこの推進化合物が吸収し、膨潤して開口から薬剤または薬剤組成物を押し出す。これらの送達プラットフォームは、即放性製剤のスパイク型プロファイルに対して、基本的に０次の送達プロファイルを提供することができる。時間遅延物質、例えばモノステアリン酸グリセロールまたはステアリン酸グリセロールなども使用することができる。経口用の組成物は、標準的添加剤、例えばマンニトール、ラクトース、デンプン、ステアリン酸マグネシウム、サッカリンナトリウム、セルロースおよび炭酸マグネシウムなどを含むことができる。一実施形態では、これらの添加剤は、医薬品のグレードである。
【０５３６】
本発明の医薬組成物は、経口投与に適した単一の単位剤形、例えば、これだけに限らないが、徐放性または持続放出性に適応させた錠剤、カプセル剤、ゲルキャップおよびカプレット剤などを含む。
【０５３７】
状態の治療または予防に有効な本発明の化合物の量は、標準的な臨床上の技法により決定することができる。加えて、インビトロおよび／またはインビボのアッセイを場合によって使用することにより、最適な投与量の範囲の特定に役立つことができる。使用する正確な投与量はまた、例えば、投与経路および治療する状態の程度に応じて決まることになり、医師の判断および／または各患者の状況に従い決定することができる。典型的な要素、例えば、中でも、治療している患者の体重、年齢、性別および健康状態（例えば、肝臓および腎機能）、治療すべき苦痛、症状の重症度、投与間隔の頻度、任意の有害な副作用の存在および使用している特定の化合物などに応じて、投与は変わり得る。
【０５３８】
適切な有効投与量は、一日につき患者の体重１ｋｇあたり約０．０１ｍｇから約３０００ｍｇの範囲とすることができるが、これらは通常、一日につき患者の体重１ｋｇあたり約０．０１ｍｇから約２５００ｍｇ、または一日につき患者の体重１ｋｇあたり約０．０１ｍｇから約１０００ｍｇである。一実施形態では、有効投与量は、一日につき患者の体重１ｋｇあたり約１００ｍｇ以下である。別の実施形態では、有効投与量は、一日につき患者の体重１ｋｇあたり約０．０１ｍｇから約１００ｍｇの本発明の化合物の範囲であり、別の実施形態では、一日につき患者の体重１ｋｇあたり約０．０２ｍｇから約５０ｍｇであり、別の実施形態では、一日につき患者の体重１ｋｇあたり約０．０２５ｍｇから約２０ｍｇである。
【０５３９】
投与は、単一用量または分割した用量とすることができる。一実施形態では、状態が寛解するまで、約２４時間おきに有効投与量を投与する。別の実施形態では、状態が寛解まで約１２時間おきに有効投与量を投与する。別の実施形態では、状態が寛解するまで、約８時間おきに有効投与量を投与する。別の実施形態では、状態が寛解するまで、約６時間おきに有効投与量を投与する。別の実施形態では、状態が寛解するまで、約４時間おきに有効投与量を投与する。本明細書中に記載されている有効投与量は、投与される総量を指し、すなわち、２つ以上の本発明の化合物が投与される場合、有効投与量は、投与される総量に相当する。
【０５４０】
μ−オピオイド受容体を発現することが可能な細胞を、本発明の化合物とインビトロで接触させる場合、細胞内のμ−オピオイド受容体機能を阻害または活性化するために有効な量は通常、薬学的に許容される担体または添加剤中の本発明の化合物の溶液剤または懸濁剤、約１０−１２モル／Ｌから約１０−４モル／Ｌ、または約１０−１２モル／Ｌから約１０−５モル／Ｌ、または約１０−１２モル／Ｌから約１０−６モル／Ｌ、または約１０−１２モル／Ｌから約１０−９モル／Ｌの範囲とすることができる。一実施形態では、本発明の化合物を含む溶液剤または懸濁剤の容量は、約０．０１μＬから約１ｍＬとすることができる。別の実施形態では、溶液剤または懸濁剤の容量は、約２００μＬとすることができる。
【０５４１】
δ−オピオイド受容体を発現することが可能な細胞を、本発明の化合物とインビトロで接触させる場合、細胞内のδ−オピオイド受容体機能を阻害または活性化するために有効な量は通常、薬学的に許容される担体または添加剤中の本発明の化合物の溶液剤または懸濁剤、約１０−１２モル／Ｌから約１０−４モル／Ｌ、または約１０−１２モル／Ｌから約１０−５モル／Ｌ、または約１０−１２モル／Ｌから約１０−６モル／Ｌ、または約１０−１２モル／Ｌから約１０−９モル／Ｌの範囲とすることができる。一実施形態では、本発明の化合物を含む溶液剤または懸濁剤の容量は、約０．０１μＬから約１ｍＬとすることができる。別の実施形態では、溶液剤または懸濁剤の容量は、約２００μＬとすることができる。
【０５４２】
κ−オピオイド受容体を発現することが可能な細胞を、本発明の化合物とインビトロで接触させる場合、細胞内のκ−オピオイド受容体機能を阻害または活性化するために有効な量は通常、薬学的に許容される担体または添加剤中の本発明の化合物の溶液剤または懸濁剤、約１０−１２モル／Ｌから約１０−４モル／Ｌ、または約１０−１２モル／Ｌから約１０−５モル／Ｌ、または約１０−１２モル／Ｌから約１０−６モル／Ｌ、または約１０−１２モル／Ｌから約１０−９モル／Ｌの範囲とすることができる。一実施形態では、本発明の化合物を含む溶液剤または懸濁剤の容量は、約０．０１μＬから約１ｍＬとすることができる。別の実施形態では、溶液剤または懸濁剤の容量は、約２００μＬとすることができる。
【０５４３】
ＯＲＬ−１受容体を発現することが可能な細胞を、本発明の化合物とインビトロで接触させる場合、細胞内のＯＲＬ−１受容体機能を阻害または活性化するために有効な量は通常、薬学的に許容される担体または添加剤中の化合物の溶液剤または懸濁剤、約１０−１２モル／Ｌから約１０−４モル／Ｌ、または約１０−１２モル／Ｌから約１０−５モル／Ｌ、または約１０−１２モル／Ｌから約１０−６モル／Ｌ、または約１０−１２モル／Ｌから約１０−９モル／Ｌの範囲とすることができる。一実施形態では、本発明の化合物を含む溶液剤または懸濁剤の容量は、約０．０１μＬから約１ｍＬとすることができる。別の実施形態では、溶液剤または懸濁剤の容量は、約２００μＬとすることができる。
【０５４４】
本発明の化合物は、ヒトで使用する前に、所望の治療または予防のための活性について、インビトロまたはインビボでアッセイすることができる。動物モデル系を使用することによって、安全性および効力を実証することができる。本発明の特定の化合物は、約０．５ｍｇ／ｋｇから約２０ｍｇ／ｋｇの範囲の、炎症性疼痛の治療のためのＥＤ５０を有することが予期される。本発明の特定の化合物は、呼吸抑制を誘発しない用量で、有意な鎮痛性および／または抗痛覚過敏を生じることが予期される。対照的に、モルヒネなどの従来のオピオイドの有効量を与えたラットからの血液試料では、酸素圧、酸素飽和およびｐＨが有意に減少する一方、二酸化炭素が有意に増加する。
【０５４５】
本発明によると、それを必要とする患者において状態を治療または予防するための方法は、本発明の化合物（すなわち、第１の治療薬）に加えて第２の治療薬の有効量を患者に同時投与することをさらに含む。第２の治療薬の有効量は、既知であり得るか、または本開示および出版されている臨床研究を考慮して開業医により決定され得る。本発明の一実施形態において、状態（例えば、疼痛）の治療のために第２治療薬が患者に投与される場合、本発明の化合物（すなわち、第１治療薬）の最小有効量は、第２の治療薬が投与されない状況での最小有効量よりも少ないことになる。この実施形態では、本発明の化合物および第２の治療薬は、追加的または相乗的に作用することによって、状態を治療または予防することができる。あるいは、第２の治療薬を使用することによって、第１の治療薬の投与の対象の状態とは異なる障害を治療または予防することができ、この障害は、本明細書中の上記に定義された状態であってもなくてもよい。一実施形態では、本発明の化合物は、本発明の化合物の有効量と、第２の治療薬の有効量とを含む単一組成物として、第２の治療薬と共に同時に投与される。あるいは、本発明の化合物の有効量を含む組成物および第２の治療薬の有効量を含む第２の組成物が同時に投与される。別の実施形態では、本発明の化合物の有効量は、第２の治療薬の有効量の投与の前または後に投与される。この実施形態では、第２の治療薬がその治療効果を発揮している間に、本発明の化合物が投与され、または本発明の化合物が、状態を治療または予防するためにその治療効果を発揮している間に、第２の治療薬が投与される。
【０５４６】
第２の治療薬は、これらに限定されないが、オピオイドアゴニスト、非オピオイド鎮痛剤、非ステロイド性抗炎症剤、抗片頭痛剤、Ｃｏｘ−ＩＩ阻害剤、５−リポキシゲナーゼ阻害剤、抗催吐剤、β−アドレナリン遮断薬、抗痙攣剤、抗うつ剤、Ｃａ２＋チャネル遮断剤、抗癌剤、ＵＩを治療もしくは予防するための薬剤、不安を治療もしくは予防するための薬剤、記憶障害を治療もしくは予防するための薬剤、肥満を治療もしくは予防するための薬剤、便秘を治療もしくは予防するための薬剤、咳を治療もしくは予防するための薬剤、下痢を治療もしくは予防するための薬剤、高血圧を治療もしくは予防するための薬剤、てんかんを治療もしくは予防するための薬剤、食欲不振症／悪液質を治療もしくは予防するための薬剤、薬物乱用を治療もしくは予防するための薬剤、潰瘍を治療もしくは予防するための薬剤、ＩＢＤを治療もしくは予防するための薬剤、ＩＢＳを治療もしくは予防するための薬剤、嗜癖障害を治療もしくは予防するための薬剤、パーキンソン病およびパーキンソニズムを治療もしくは予防するための薬剤、脳卒中を治療もしくは予防するための薬剤、てんかんを治療もしくは予防するための薬剤、掻痒状態を治療もしくは予防するための薬剤、精神病を治療もしくは予防するための薬剤、ハンチントン舞踏病を治療もしくは予防するための薬剤、ＡＬＳを治療もしくは予防するための薬剤、認知障害を治療もしくは予防するための薬剤、片頭痛を治療もしくは予防するための薬剤、嘔吐を治療、予防もしくは阻害するための薬剤、ジスキネジーを治療もしくは予防するための薬剤、うつ病を治療もしくは予防するための薬剤、またはこれらの任意の混合物であってよい。
【０５４７】
本発明の組成物は、本発明の化合物を、薬学的に許容される担体または添加剤と混和するステップを含む方法により調製される。混和は、化合物（または誘導体）と薬学的に許容される担体または添加剤を混和するための既知の方法を用いて達成することができる。一実施形態では、本発明の化合物は、有効量で組成物中に存在する。
【０５４８】
本発明はまた、本発明の化合物の有効量を含有する滅菌容器と、療法的使用のための使用説明書とを含むキットにも関する。
【０５４９】
以下の実施例は例示的であり、本発明の化合物、組成物および方法を限定するものではない。臨床療法において通常、遭遇し、本開示を考慮して当業者には明らかである様々な条件およびパラメーターの適切な修正および適合は、本発明の趣旨および範囲内である。
（実施例）
【実施例１】
【０５５０】
エチル２−（（４ｂＲ，７Ｒ，８ａＳ，９Ｒ）−１１−（シクロプロピルメチル）−８ａ−ヒドロキシ−３−メトキシ−６−オキソ−６，７，８，８ａ，９，１０−ヘキサヒドロ−５Ｈ−９，４ｂ−（エピミノエタノ）フェナントレン−７−イル）アセテート（化合物１）の合成
【０５５１】
【化８３】
2016509588.tif 000108
【０５５２】
ステップＡ：（４Ｒ，４ａＳ，７ａＲ，１２ｂＳ）−３−アリル−４ａ−ヒドロキシ−９−メトキシ−２，３，４，４ａ，５，６−ヘキサヒドロ−１Ｈ−４，１２−メタノベンゾフロ［３，２−ｅ］イソキノリン−７（７ａＨ）−オン（化合物２）：
ナロキソン（５０ｇ、１２５ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５０ｍＬ）中溶液に、Ｋ２ＣＯ３（５１．８ｇ、３７５ｍｍｏｌ）を加えた。生成した懸濁液を周囲温度で３０ｍｉｎ撹拌し、この時点で、滴下ロートを介して、ＤＭＦ（７ｍＬ）中ヨウ化メチル（７．８２ｍＬ、１２５ｍｍｏｌ）を滴加した。懸濁液を周囲温度で一晩維持した。反応混合物をＨ２Ｏ（１Ｌ）に加え、白色の沈殿物が形成された。混合物を１ｈ撹拌し、次いで濾過することによって、白色の固体を得た。固体をＣＨ２Ｃｌ２（７００ｍＬ）中に溶解し、１Ｎ  ＮａＯＨ（４００ｍＬ）で洗浄した。層を分離し、有機層を濃縮することによって、湿った固体を得た。水を加え、その後固体を濾過し、一晩真空オーブン内で乾燥させることによって、白色の固体として２８．１ｇ（６６％）の化合物２を得た。ＬＣ／ＭＳ、ｍ／ｚ＝３４２．２［Ｍ＋Ｈ］＋（計算値：３４２．４０）。
【０５５３】
ステップＢ：（４Ｒ，４ａＳ，７ａＲ，１２ｂＳ）−４ａ−ヒドロキシ−９−メトキシ−２，３，４，４ａ，５，６−ヘキサヒドロ−１Ｈ−４，１２−メタノベンゾフロ［３，２−ｅ］イソキノリン−７（７ａＨ）−オン（化合物３）：
アリルアミン（３６ｇ、１０５ｍｍｏｌ）および１，３−ジメチルバルビツル酸（４９．４ｇ、３１６ｍｍｏｌ）を、ステップＡからの化合物２を含有するフラスコに加え、次いでＣＨ２Ｃｌ２（１８０ｍＬ）中に溶解した。窒素を混合物に１０ｍｉｎバブリングした。Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（３．６６ｇ、３．１６ｍｍｏｌ）を加え、黄色の反応混合物を、Ｎ２下、４０℃で２ｈ加熱した。ＬＣ−ＭＳは、反応が完了したことを明らかにした。反応混合物を分液ロートに移し、１Ｎ  ＨＣｌ（３×２００ｍＬ）で抽出した。合わせた水層をＣＨ２Ｃｌ２（２×２００ｍＬ）で逆抽出した。２．５Ｎ  ＮａＯＨで水層をｐＨ＝１０に塩基性化した。塩基性化した水層をＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ（９：１）（３ｘ３００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機物をＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮することによって、１２ｇの白色の固体を生成した。水層のｐＨをチェックし、中性であることが判明した。次いで、２．５Ｎ  ＮａＯＨで水層をｐＨ１０に塩基性化した。塩基性化した水層をＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ（９：１）（３×３００ｍＬ）で再度抽出した。合わせた有機物をＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮することによって、白色の固体として、１７ｇの化合物３を生成した。ＬＣ／ＭＳ、ｍ／ｚ＝３０２．２［Ｍ＋Ｈ］＋（計算値：３０２．３４）。
【０５５４】
ステップＣ：（４Ｒ，４ａＳ，７ａＲ，１２ｂＳ）−３−（シクロプロピルメチル）−４ａ−ヒドロキシ−９−メトキシ−２，３，４，４ａ，５，６−ヘキサヒドロ−１Ｈ−４，１２−メタノベンゾフロ［３，２−ｅ］イソキノリン−７（７ａＨ）−オン（化合物４）：
化合物３（９．５ｇ、３１．５ｍｍｏｌ）のＣＨ３ＣＮ（８０ｍＬ）中懸濁液に、Ｋ２ＣＯ３（１０．９ｇ、７９．０ｍｍｏｌ）を少しずつ加え、続いて、シリンジを介してシクロプロピルメチルブロミド（３．９７ｍＬ、４１．０ｍｍｏｌ）を滴加した。懸濁液を１８ｈ加熱還流した。ＬＣ−ＭＳは、所望の生成物（Ｔｒ＝０．８３０ｍｉｎ、Ｍ＋Ｈ＝３５６）に対応するシングルピークを示した。混合物を周囲温度に冷却し、固体を濾別し、ＣＨ３ＣＮで洗浄した。濾液を濃縮し、明るい黄色の残渣をＣＨ２Ｃｌ２およびＨ２Ｏで希釈した。層を分離し、水層をＣＨ２Ｃｌ２でさらに抽出した。合わせた有機物をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮することによって、白色の発泡体として、９．７６ｇ（８７％）の化合物４を得て、これが一晩で淡黄色の油性の発泡体になった。ＬＣ／ＭＳ、ｍ／ｚ＝３５６．２［Ｍ＋Ｈ］＋（計算値：３５６．４３）。
【０５５５】
ステップＤ：（４ｂＲ，８ａＳ，９Ｒ）−１１−（シクロプロピルメチル）−４，８ａ−ジヒドロキシ−３−メトキシ−８，８ａ，９，１０−テトラヒドロ−５Ｈ−９，４ｂ−（エピミノエタノ）フェナントレン−６（７Ｈ）−オン（化合物５）：
化合物４（９．７ｇ、１２．７ｍｍｏｌ）のアセトン（１００ｍＬ）中溶液に、飽和水性塩化アンモニウム溶液（２７ｍＬ、１９１ｍｍｏｌ）および亜鉛粉末（７．１４ｇ、１０９ｍｍｏｌ）を加えた。生成した混合物を６０℃で４．５ｈ維持した。ＬＣ−ＭＳ分析は、反応が完了したことを示した。反応混合物を周囲温度に冷却し、次いでセライトを介して濾過した。フィルターケーキをアセトンですすぎ、濾液を濃縮した。粗生成物をＣＨ２Ｃｌ２（３００ｍＬ）およびＮＨ４ＯＨ濃縮溶液（１５０ｍＬ）で希釈した。層を分離し、水層をＣＨ２Ｃｌ２でさらに抽出した。合わせた有機物をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮した。ＳｉＯ２上のフラッシュクロマトグラフィー（ＩＳＣＯ  ＲｅａｄｙＳｅｐ  Ｒｆ  ２２０ｇ、０〜５０％アセトン／ヘキサン）で精製することによって、白色の発泡体として、６．９ｇ（７１％）の化合物５を得た。ＬＣ／ＭＳ、ｍ／ｚ＝３５８．２［Ｍ＋Ｈ］＋（計算値：３５８．４４）。
【０５５６】
ステップＥ：（４ｂＲ，８ａＳ，９Ｒ）−１１−（シクロプロピルメチル）−８ａ−ヒドロキシ−３−メトキシ−６−オキソ−６，７，８，８ａ，９，１０−ヘキサヒドロ−５Ｈ−９，４ｂ−（エピミノエタノ）フェナントレン−４−イルトリフルオロメタンスルホネート（化合物６）：
化合物５（２０．０ｇ、５６．０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３７０ｍＬ）中溶液に、Ｃｓ２ＣＯ３（２３．７ｇ、７２．７ｍｍｏｌ）を加え、続いてＰｈＮＴｆ２（２４．０ｇ、６７．１ｍｍｏｌ）を加えた。生成した黄色−オレンジ色の混合物を７０℃で一晩維持した。ＬＣ−ＭＳ分析は反応が完了したことを示した。混合物を濃縮し、ＣＨ２Ｃｌ２およびＨ２Ｏで希釈した。層を分離した。水層をＣＨ２Ｃｌ２でさらに抽出した。合わせた有機物をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮することによって、オフホワイト色／ベージュ色の固体として、２４．９ｇ（９１％）の化合物６を得た。ＬＣ／ＭＳ、ｍ／ｚ＝４９０．２［Ｍ＋Ｈ］＋（計算値：４９０．５１）。
【０５５７】
ステップＦ：（４ｂＲ，８ａＳ，９Ｒ）−１１−（シクロプロピルメチル）−８ａ−ヒドロキシ−３−メトキシ−８，８ａ，９，１０−テトラヒドロ−５Ｈ，４ｂ−（エピミノエタノ）フェナントレン−６（７Ｈ）−オン（化合物７）：
化合物６（１５．０ｇ、３０．６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３０６ｍＬ）中溶液に、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（０．６８８ｇ、３．０６ｍｍｏｌ）およびｄｐｐｐ（１．２６ｇ、３．０６ｍｍｏｌ）を加えた。Ｅｔ３ＳｉＨ（１２．２ｍＬ、７７．０ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（３０ｍＬ）中に溶解し、滴下漏斗を介してゆっくりと滴加した。オレンジ色の溶液を周囲温度で一晩維持した。次いで、生成した暗赤色／茶色の反応混合物をＥｔ２Ｏ（３００ｍＬ）で希釈し、１Ｎ  ＨＣｌ（１５０ｍＬ）で３回抽出した。合わせた水層をＣＨ２Ｃｌ２（２×１５０ｍＬ）で洗浄した。ＬＣ−ＭＳは、生成物が酸性の水層（ｐＨ＝１）内にあることを示した。水層を濃ＮＨ４ＯＨで塩基性化した。白色の、乳状の水層をＣＨ２Ｃｌ２（３×２００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機物をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（ＩＳＣＯ  ＲｅａｄｙＳｅｐ  Ｒｆ、２２０ｇ、０〜４０％アセトン／ヘキサン）で精製することによって、白色の固体として、７．４ｇ（７１％）の化合物７を得た。ＬＣ／ＭＳ、ｍ／ｚ＝３４２．２［Ｍ＋Ｈ］＋（計算値：３４２．４４）。
【０５５８】
ステップＧ：エチル２−（（４ｂＲ，７Ｒ，８ａＳ，９Ｒ）−１１−（シクロプロピルメチル）−８ａ−ヒドロキシ−３−メトキシ−６−オキソ−６，７，８，８ａ，９，１０−ヘキサヒドロ−５Ｈ−９，４ｂ−（エピミノエタノ）フェナントレン−７−イル）アセテート（化合物１）：
ヘキサメチルジシラザンナトリウム（１７．６ｍＬ、１７．６ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ（３４ｍＬ）中−７８℃溶液に、シリンジを介して、化合物７（１．５ｇ、４．３９ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）中溶液を滴加した。薄黄色の溶液を−１０℃で２０ｍｉｎ維持した。溶液を−７８℃に冷却し、この時点で、ヨード酢酸エチル（２．１ｍＬ、１７．６ｍｍｏｌ−塩基性アルミナを通過）を滴加した（純正）。生成した黄色の反応混合物を周囲温度まで一晩ゆっくりと温めた。ＬＣ−ＭＳ分析は、反応が完了したことを示した。飽和水性ＮａＨＣＯ３で反応をクエンチし、ＥｔＯＡｃで希釈した。層を分離し、水層をＥｔＯＡｃ（３×）でさらに抽出した。合わせた有機物をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（ＩＳＣＯ  ＲｅａｄｙＳｅｐ  Ｒｆ  ８０ｇ、０〜５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）で精製することによって、淡黄色の油として０．８００ｇ（４３％）の化合物１を得た。化合物１を質量分離逆相分取ＨＰＬＣ（２０〜９０％ＡｃＣＮ／Ｈ２Ｏ、０．１％ＴＦＡ）でさらに精製することによって、（炭酸アンモニウム樹脂で中和し、凍結乾燥した後）１５ｍｇの淡黄色の固体を得た。1H NMR:  δH (400 MHz, CD3OD):  7.04 (d, 1H), 6.79 (s, 1H), 6.72 (d, 1H), 4.10-3.95 (m, 2H), 3.74 (s, 3H), 3.41-3.31 (m, 1H), 3.20-3.00 (m, 2H), 2.90-2.55 (m, 3H), 2.55-2.30 (m, 3H), 2.30-2.05 (m, 2H), 2.00 (dd, 1H), 1.95-1.85 (m, 1H), 1.68 (ほぼt, 1H), 1.17 (t, 3H), 1.00-0.85 (m, 1H), 0.65-0.45 (m, 2H), 0.25-0.10 (m, 2H).ＬＣ／ＭＳ、ｍ／ｚ＝４２８．１［Ｍ＋Ｈ］＋（計算値：４２８．５３）。
【実施例２】
【０５５９】
２−（（４ｂＲ，７Ｒ，８ａＳ，９Ｒ）−１１−（シクロプロピルメチル）−８ａ−ヒドロキシ−３−メトキシ−６−オキソ−６，７，８，８ａ，９，１０−ヘキサヒドロ−５Ｈ−９，４ｂ−（エピミノエタノ）フェナントレン−７−イル）酢酸（化合物８）の合成
【０５６０】
【化８４】
2016509588.tif 000109
【０５６１】
実施例１からの化合物１（０．１２７ｇ、０．２９７ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（３．７ｍＬ）中溶液に、シリンジを介して、２．５Ｎ  ＮａＯＨ（１．７８ｍＬ）を滴加した。生成した黄色の溶液を周囲温度で１８ｈ維持した。ＬＣ−ＭＳ分析は、反応が完了したことを示した。揮発物を濃縮し、粗残渣を逆相質量分離分取ＨＰＬＣ（０〜６０％ＡｃＣＮ／Ｈ２Ｏ、０．１％ＴＦＡ）で精製した。画分を合わせ、凍結乾燥させることによって、白色の、飛散性固体（ＴＦＡ塩）として、８１ｍｇ（６８％）の化合物８を得た。1H NMR:  δH (400 MHz, CD3OD):  7.06 (d, 1H), 6.79 (brs, 1H), 6.75 (dd, 1H), 3.93 (d, 1H), 3.68 (s, 3H), 3.31 3.22 (3H), 3.10 (d, 1H), 3.00-2.82 (m, 3H), 2.62-2.45 (m, 2H), 2.42 (dd, 1H), 2.03 (dd, 1H), 1.88 (dd, 1H), 1.64 (ほぼt, 1H), 1.33 (d, 1H), 1.10-0.95 (m, 1H), 0.80-0.60 (m, 2H), 0.50-0.35 (m, 2H).ＬＣ／ＭＳ、ｍ／ｚ＝４００．２［Ｍ＋Ｈ］＋（計算値：４００．４８）。
【実施例３】
【０５６２】
２−（（４ｂＲ，７Ｒ，８ａＳ，９Ｒ）−１１−（シクロプロピルメチル）−３，８ａ−ジヒドロキシ−６−オキソ−６，７，８，８ａ，９，１０−ヘキサヒドロ−５Ｈ−９，４ｂ−（エピミノエタノ）フェナントレン−７−イル）酢酸（化合物９）の合成
【０５６３】
【化８５】
2016509588.tif 000110
【０５６４】
実施例２からの化合物８（０．０５５ｇ、０．１３８ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２中−１０℃溶液に、シリンジを介して、ＢＢｒ３のＣＨ２Ｃｌ２（０．６９０ｍＬ、０．６８８ｍｍｏｌ）中１．０Ｍ溶液を滴加した。生成した黄色の懸濁液を−１０℃で２ｈ維持した。ＬＣ−ＭＳは、反応がほとんど完了したことを示した。ＭｅＯＨ（５ｍＬ）で反応をクエンチし、周囲温度で一晩置いた。周囲温度で一晩置いた後の混合物のＬＣ−ＭＳ分析は、ここで、メチルエステルの形成を示した。溶液を濃縮し、次いで、ＭｅＯＨ（３ｍＬ）中に再び溶解し、２．５Ｎ  ＮａＯＨ（１ｍＬ）で処理し、３ｈ撹拌した。質量分離逆相分取ＨＰＬＣ（０〜４０％ＡｃＣＮ／Ｈ２Ｏ、０．１％ＴＦＡ）で粗製の反応混合物を精製し、それに続いて凍結乾燥させることによって、飛散性、白色の固体（ＴＦＡ塩）として、１３ｍｇ（２５％）の化合物９を得た。1H NMR:  δH (400 MHz, CD3OD):  7.05 (d, 1H), 6.78 (d, 1H), 6.68 (dd, 1H), 3.99 (d, 1H), 3.40-3.20 (m, 4H), 3.16 (d, 1H) 3.10-3.00 (m, 1H), 3.00-2.85 (m, 2H), 2.11 (dd, 1H), 1.99 (dd, 1H), 1.76 (ほぼt, 1H), 1.38 (d, 1H), 1.18-1.03 (m, 2H), 0.90-0.70 (m, 2H), 0.55-0.42 (m, 2H).ＬＣ／ＭＳ、ｍ／ｚ＝３８６．３［Ｍ＋Ｈ］＋（計算値：３８６．４５）。
【実施例４】
【０５６５】
２，２’−（（４ｂＲ，８ａＳ，９Ｒ）−１１−（シクロプロピルメチル）−８ａ−ヒドロキシ−３−メトキシ−６−オキソ−６，７，８，８ａ，９，１０−ヘキサヒドロ−５Ｈ−９，４ｂ−（エピミノエタノ）フェナントレン−７，７−ジイル）二酢酸（化合物１０）の合成
【０５６６】
【化８６】
2016509588.tif 000111
【０５６７】
ステップＡ：ジエチル２，２’−（（４ｂＲ，８ａＳ，９Ｒ）−１１−（シクロプロピルメチル）−８ａ−ヒドロキシ−３−メトキシ−６−オキソ−６，７，８，８ａ，９，１０−ヘキサヒドロ−５Ｈ−９，４ｂ−（エピミノエタノ）フェナントレン−７，７−ジイル）ジアセテート（化合物１１）：
ＮａＨＭＤＳ（４０ｍＬ、４０ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ（７０ｍＬ）中−７８℃溶液に、シリンジを介して、実施例１からの化合物７（３．０ｇ、８．７９ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３０ｍＬ）中溶液を滴加した。薄黄色の溶液を−１０℃で１５ｍｉｎ維持した。溶液を−７８℃に冷却し、この時点でヨード酢酸エチル（４．６７ｍＬ、４０ｍｍｏｌ−塩基性アルミナを通過）を滴加した（純正）。生成した黄色の反応混合物を周囲温度まで一晩ゆっくりと温めた。飽和水性ＮａＨＣＯ３で反応をクエンチし、ＥｔＯＡｃで希釈した。層を分離し、水層をＥｔＯＡｃ（３×）でさらに抽出した。合わせた有機物をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（ＩＳＣＯ  ＲｅａｄｙＳｅｐ  Ｒｆ  ８０ｇ、０〜５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）で精製することによって、淡黄色の油として、０．２９０ｇの化合物１１を得た。ＬＣ／ＭＳ、ｍ／ｚ＝５１４．３［Ｍ＋Ｈ］＋（計算値：５１４．４５）。
【０５６８】
ステップＢ：２，２’−（（４ｂＲ，８ａＳ，９Ｒ）−１１−（シクロプロピルメチル）−８ａ−ヒドロキシ−３−メトキシ−６−オキソ−６，７，８，８ａ，９，１０−ヘキサヒドロ−５Ｈ−９，４ｂ−（エピミノエタノ）フェナントレン−７，７−ジイル）二酢酸（化合物１０）：
ステップＡからの化合物１１（０．２５０ｇ、０．４８７ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（８ｍＬ）中溶液に、シリンジを介して、２．５Ｎ  ＮａＯＨ（１．０ｍＬ）を滴加した。反応物を周囲温度で７ｈ維持した。ＬＣ−ＭＳ分析は、反応が完了したことを示した。逆相分取ＨＰＬＣ（０〜６０％ＡｃＣＮ／Ｈ２Ｏ、０．１％ＴＦＡ）で粗製の反応混合物を精製し、それに続いて凍結乾燥させることによって、飛散性、白色の固体（ＴＦＡ塩）として、１１６ｍｇ（５２％）の化合物１０を得た。1H NMR:  δH (400 MHz, D2O):  7.15 (d, 1H), 6.94 (d, 1H), 6.89 (dd, 1H), 3.35-3.22 (m, 3H), 3.20-3.08 (m, 2H), 3.08-2.90 (m, 3H), 2.75-2.55 (m, 2H), 2.50 (ddd, 1H), 2.41 (d, 1H), 2.15 (d, 1H), 1.48 (dd, 1H), 1.1-1.0 (m, 1H), 0.85-0.65 (m, 2H), 0.48-0.35 (m, 2H).ＬＣ／ＭＳ、ｍ／ｚ＝４５８．４［Ｍ＋Ｈ］＋（計算値：４５８．５２）。
【実施例５】
【０５６９】
２，２’−（（４ｂＲ，８ａＳ，９Ｒ）−１１−（シクロプロピルメチル）−３，８ａ−ジヒドロキシ−６−オキソ−６，７，８，８ａ，９，１０−ヘキサヒドロ−５Ｈ−９，４ｂ−（エピミノエタノ）フェナントレン−７，７−ジイル）二酢酸（化合物１２）の合成
【０５７０】
【化８７】
2016509588.tif 000112
【０５７１】
実施例４からの化合物１０（０．０５０ｇ、０．１０９ｍｍｏｌ）の無水ＣＨ２Ｃｌ２（２．７８ｍＬ）中−１０℃溶液に、シリンジを介して、ＢＢｒ３のＣＨ２Ｃｌ２（０．５５０ｍＬ、０．５５０ｍｍｏｌ）中１．０Ｍ溶液を滴加した。生成した黄色の懸濁液を−１０℃で２ｈ維持した。ＬＣ−ＭＳは、反応がほとんど完了したことを示した。Ｈ２Ｏ（５ｍＬ）で反応をクエンチし、濃縮した。粗残渣をＭｅＯＨ（１．３ｍＬ）中に溶解し、シリンジを介して、２．５Ｎ  ＮａＯＨ（０．１３ｍＬ）を滴下して処理した。反応物を周囲温度で一晩維持した。ＬＣ−ＭＳは、反応が完了したことを示した。質量分離逆相分取ＨＰＬＣ（０〜４０％ＡｃＣＮ／Ｈ２Ｏ、０．１％ＴＦＡ）で反応混合物を精製し、それに続いて凍結乾燥させることによって、飛散性、白色の固体（ＴＦＡ塩）として、９ｍｇ（３２％）の化合物１２を得た。1H NMR:  δH (400 MHz, D2O):  7.05 (d, 1H), 6.81 (d, 1H), 6.74 (dd, 1H), 4.01 (brs, 1H), 3.30-3.18 (m, 3H), 3.12-3.01 (m, 2H), 3.00-2.85 (m, 3H), 2.70-2.52 (m, 2H), 2.50-2.33 (m, 2H), 2.15-2.05 (m, 2H), 1.42 (dd, 1H), 1.10-0.95 (m, 1H), 0.80-0.60 (m, 2H), 0.45-0.30 (m, 2H).ＬＣ／ＭＳ、ｍ／ｚ＝４４４．１［Ｍ＋Ｈ］＋（計算値：４４４．４９）。
【実施例６】
【０５７２】
（Ｓ）−２−（２−（（４ｂＲ，７Ｒ，８ａＳ，９Ｒ）−１１−（シクロプロピルメチル）−８ａ−ヒドロキシ−３−メトキシ−６−オキソ−６，７，８，８ａ，９，１０−ヘキサヒドロ−５Ｈ−９，４ｂ−（エピミノエタノ）フェナントレン−７−イル）アセトアミド）プロパン酸（化合物１３）の合成
【０５７３】
【化８８】
2016509588.tif 000113
【０５７４】
ステップＡ：（Ｓ）−メチル２−（２−（（４ｂＲ，７Ｒ，８ａＳ，９Ｒ）−１１−（シクロプロピルメチル）−８ａ−ヒドロキシ−３−メトキシ−６−オキソ−６，７，８，８ａ，９，１０−ヘキサヒドロ−５Ｈ−９，４ｂ−（エピミノエタノ）フェナントレン−７−イル）アセトアミド）プロパノエート（化合物１４）：
実施例２からの化合物８（０．１５０ｇ、０．３７５ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（３ｍＬ）中懸濁液に、（Ｓ）−メチル２−アミノプロパノエート塩酸塩（０．０７９ｇ、０．５６３ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（０．２８６ｇ、０．７５１ｍｍｏｌ）、およびジイソプロピルエチルアミン（０．２００ｍＬ、１．１３ｍｍｏｌ）を加えた。生成した黄色の懸濁液を周囲温度で一晩維持した。ＬＣ−ＭＳ分析は、反応が完了したことを示した。粗製の反応物を、Ｇｅｎｅｖａｃ上で、５０℃で１８ｈ濃縮した。残渣をＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨで希釈し、濾過し、濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（ＩＳＣＯ  ＲｅａｄｙＳｅｐ  Ｒｆ、４０ｇ、０〜２５％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）で精製することによって、０．１６６ｇ（９１％）の化合物１４を得た。ＬＣ／ＭＳ、ｍ／ｚ＝４８５．４［Ｍ＋Ｈ］＋（計算値：４８５．５８）。
【０５７５】
ステップＢ：（Ｓ）−２−（２−（（４ｂＲ，７Ｒ，８ａＳ，９Ｒ）−１１−（シクロプロピルメチル）−８ａ−ヒドロキシ−３−メトキシ−６−オキソ−６，７，８，８ａ，９，１０−ヘキサヒドロ−５Ｈ−９，４ｂ−（エピミノエタノ）フェナントレン−７−イル）アセトアミド）プロパン酸（化合物１３）：
化合物１４（０．１６６ｇ、０．３４３ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（３．５ｍＬ）中溶液に、シリンジを介して、２．５Ｎ  ＮａＯＨ（０．６９ｍＬ）を滴加した。反応物を周囲温度で２４ｈ維持した。ＬＣ−ＭＳ分析は、反応が完了したことを示した。逆相分取ＨＰＬＣ（０〜６０％、ＡｃＣＮ／Ｈ２Ｏ、０．１％ＴＦＡ）で精製し、それに続いて凍結乾燥させることによって、飛散性、白色の固体（ＴＦＡ塩）として、４６ｍｇ（２８％）の化合物１３を得た。1H NMR:  δH (400 MHz, CD3OD):  7.15 (d, 1H), 6.89 (d, 1H), 6.83 (dd, 1H), 4.32 (q, 1 H), 4.01 (d, 1H), 3.76 (s, 3H), 3.40-3.22 (m, 4H), 3.20 (d, 1H), 3.06 (dd, 1H), 3.02-2.90 (m, 2H), 2.72 -2.50 (m, 3H), 2.13 (dd, 1H), 1.87  (dd, 1H), 1.69 (ほぼt, 1H), 1.42 (d, 1H), 1.35 (d, 3H), 1.18-1.05 (m, 1H), 0.90-0.80 (m, 1H), 0.80-0.70 (m, 1H), 0.58-0.45 (m, 2H).ＬＣ／ＭＳ、ｍ／ｚ＝４７１．３［Ｍ＋Ｈ］＋（計算値：４７１．５６）。
【実施例７】
【０５７６】
（Ｓ）−２−（２−（（４ｂＲ，７Ｒ，８ａＳ，９Ｒ）−１１−（シクロプロピルメチル）−３，８ａ−ジヒドロキシ−６−オキソ−６，７，８，８ａ，９，１０−ヘキサヒドロ−５Ｈ−９，４ｂ−（エピミノエタノ）フェナントレン−７−イル）アセトアミド）プロパン酸（化合物１５）の合成
【０５７７】
【化８９】
2016509588.tif 000114
【０５７８】
実施例６からの化合物１３（０．０３０ｇ、０．０６４ｍｍｏｌ）の無水ＣＨ２Ｃｌ２（２ｍＬ）中０℃溶液に、シリンジを介して、ＢＢｒ３のＣＨ２Ｃｌ２（０．３２０ｍＬ、０．３２０ｍｍｏｌ）中１．０Ｍ溶液を滴加した。生成した黄色の懸濁液を０℃で３ｈ維持した。ＬＣ−ＭＳは、反応がほとんど完了したことを示した。反応をＭｅＯＨ（５ｍＬ）でクエンチし、周囲温度で１ｈ撹拌した。ＬＣ−ＭＳは、フェノール酸および対応するメチルエステルの混合物を示した。溶液を濃縮した。
【０５７９】
粗残渣をＭｅＯＨ（３ｍＬ）中に再び溶解し、２．５Ｎ  ＮａＯＨ（１ｍＬ）で処理した。反応物を周囲温度で一晩維持した。ＬＣ−ＭＳ分析は、主要な生成物としてフェノール酸を生成して反応が完了したことを示した。質量分離逆相分取ＨＰＬＣ（０〜４０％ＡｃＣＮ／Ｈ２Ｏ、０．１％ＴＦＡ）で精製し、それに続いて凍結乾燥させることによって、飛散性、白色の固体（ＴＦＡ塩）として、１２ｍｇ（４１％）の化合物１５を得た。1H NMR:  δH (400 MHz, CD3OD):  7.05 (d, 1H), 6.78 (d, 1H), 6.68 (dd, 1H), 4.32 (q, 1H), 3.99 (d, 1H), 3.38-3.32 (m, 2H), 3.28-3.13 (m, 3H), 3.05 (dd, 1H), 3.00-2.85 (m, 2H), 2.68 (ddd, 1H), 2.60-2.48 (m, 2H), 2.12 (dd, 1H), 1.88 (dd, 1H), 1.72 (ほぼt, 1H), 1.45-1.30 (m, 4H), 1.18-1.05 (m, 1H), 0.88-0.80 (m, 1H), 0.80-0.70 (m, 1H), 0.55-0.45 (m, 2H).ＬＣ／ＭＳ、ｍ／ｚ＝４５７．２［Ｍ＋Ｈ］＋（計算値：４５７．５６）。
【実施例８】
【０５８０】
（Ｓ）−１−（２−（（４ｂＲ，７Ｒ，８ａＳ，９Ｒ）−１１−（シクロプロピルメチル）−８ａ−ヒドロキシ−３−メトキシ−６−オキソ−６，７，８，８ａ，９，１０−ヘキサヒドロ−５Ｈ−９，４ｂ−（エピミノエタノ）フェナントレン−７−イル）アセチル）ピロリジン−２−カルボン酸（化合物１６）の合成
【０５８１】
【化９０】
2016509588.tif 000115
【０５８２】
初期のアミドカップリングステップにおいて（Ｓ）−メチルピロリジン−２−カルボキシレート塩酸塩を利用して、実施例６に記載されている方式と同様の方式で、化合物８から化合物１６を調製した。逆相分取ＨＰＬＣ（０〜６０％ＡｃＣＮ／Ｈ２Ｏ、０．１％ＴＦＡ）で精製し、それに続いて凍結乾燥させた後、飛散性、白色の固体（ＴＦＡ塩）として４６ｍｇ（２８％）を得ることで、化合物１６を得た。1H NMR:  δH (400 MHz, CD3OD):  7.15 (d, 1H), 6.89 (d, 1H), 6.83 (dd, 1H), 4.38 (dd, 1H), 4.01 (d, 1H), 3.76 (s, 3H), 3.63-3.40 (m, 3H), 3.40-3.30 (m, 2H), 3.28-3.15 (m, 2H), 3.10-3.02 (m, 1H), 3.10-2.90 (m, 2H), 2.75-2.50 (m, 3H),  2.30-2.17 (m, 1H), 2.13 (dd, 1H), 2.05-1.90 (m, 4H), 1.71 (ほぼt, 1H), 1.42 (d, 1H), 1.18-1.05 (m, 1H), 0.88-0.80 (m, 1H), 0.80-0.70 (m, 1H), 0.55-0.45 (m, 2H).ＬＣ／ＭＳ、ｍ／ｚ＝４９７．３［Ｍ＋Ｈ］＋（計算値：４９７．６０）。
【実施例９】
【０５８３】
（Ｓ）−１−（２−（（４ｂＲ，７Ｒ，８ａＳ，９Ｒ）−１１−（シクロプロピルメチル）−３，８ａ−ジヒドロキシ−６−オキソ−６，７，８，８ａ，９，１０−ヘキサヒドロ−５Ｈ−９，４ｂ−（エピミノエタノ）フェナントレン−７−イル）アセチル）ピロリジン−２−カルボン酸（化合物１７）の合成
【０５８４】
【化９１】
2016509588.tif 000116
【０５８５】
実施例８からの化合物１６（０．０４０ｇ、０．０８１ｍｍｏｌ）の無水ＣＨ２Ｃｌ２（３ｍＬ）中０℃溶液に、シリンジを介して、ＢＢｒ３のＣＨ２Ｃｌ２（０．４００ｍＬ、０．４００ｍｍｏｌ）中１．０Ｍ溶液を滴加した。生成した黄色の懸濁液を０℃で２ｈ維持した。ＬＣ−ＭＳは、反応がほとんど完了したことを示した。ＭｅＯＨ（５ｍＬ）で反応をクエンチし、周囲温度で１ｈ撹拌した。溶液を濃縮し、次いで、ＭｅＯＨ（３ｍＬ）中に再び溶解し、２．５Ｎ  ＮａＯＨ（１ｍＬ）で処理した。反応物を周囲温度で一晩維持した。ＬＣ−ＭＳ分析は、主要な生成物としてフェノール酸を生成して反応が完了したことを示した。質量分離逆相分取ＨＰＬＣ（０〜６０％ＡｃＣＮ／Ｈ２Ｏ、０．１％ＴＦＡ）で精製し、それに続いて凍結乾燥させることによって、飛散性、白色の固体（ＴＦＡ塩）として、１７ｍｇ（４４％）の化合物１７を得た。1H NMR:  δH (400 MHz, CD3OD):   7.05 (d, 1H), 6.78 (d, 1H), 6.68 (dd, 1H), 4.39 (dd, 1H), 3.99 (d, 1H), 3.63-3.40 (m, 3H), 3.40-3.30 (m, 2H), 3.27-3.12 (m, 3H), 3.04 (dd, 1H), 3.08-2.85 (m, 2H), 2.75-2.62 (m, 2H), 2.62-2.50 (m, 1H), 2.30-2.17 (m, 1H), 2.12 (dd, 1H), 2.03-1.90 (m, 4H), 1.74 (ほぼt, 1H), 1.38 (d, 1H), 1.17-1.05 (m, 1H), 0.88-0.80 (m, 1H), 0.80-0.70 (m, 1H), 0.58-0.45 (m, 2H).ＬＣ／ＭＳ、ｍ／ｚ＝４８３．３［Ｍ＋Ｈ］＋（計算値：４８３．５７）。
【実施例１０】
【０５８６】
（Ｓ）−２−（２−（（４ｂＲ，７Ｒ，８ａＳ，９Ｒ）−１１−（シクロプロピルメチル）−８ａ−ヒドロキシ−３−メトキシ−６−オキソ−６，７，８，８ａ，９，１０−ヘキサヒドロ−５Ｈ−９，４ｂ−（エピミノエタノ）フェナントレン−７−イル）アセトアミド）−４−メチルペンタン酸（化合物１８）の合成
【０５８７】
【化９２】
2016509588.tif 000117
【０５８８】
初期のアミドカップリングステップにおいて（Ｓ）−メチル２−アミノ−４−メチルペンタノエート塩酸塩を利用して、実施例６に記載されている方式と同様の方式で、化合物８から化合物１８を調製した。逆相分取ＨＰＬＣ（０〜６０％ＡｃＣＮ／Ｈ２Ｏ、０．１％ＴＦＡ）で精製し、それに続いて凍結乾燥した後に、飛散性、白色の固体として８９ｍｇ（４６％）を得ることによって、化合物１８を得た。1H NMR:  δH (400 MHz, CD3OD):  8.18 (d, 1H), 7.15 (d, 1H), 6.89 (d, 1H), 6.83 (dd, 1H), 4.42-4.30 (m, 1H), 4.01 (d, 1H), 3.76 (s, 3H), 3.42-3.32 (m, 3H), 3.27-3.15 (m, 2H), 3.05 (dd, 1H), 3.02-2.90 (m, 2H), 2.72-2.47 (m, 3H), 2.12 (dd, 1H), 1.88 (dd, 1H), 1.80-1.65 (m, 2H), 1.63-1.50 (m, 2H), 1.42 (d, 1H), 1.18-1.05 (m, 1H), 0.94 (d, 3H), 0.90 (d, 3H), 0.87-0.80 (m, 1H), 0.80-0.70 (m, 1H), 0.67-0.45 (m, 2H).ＬＣ／ＭＳ、ｍ／ｚ＝５１３．３［Ｍ＋Ｈ］＋（計算値：５１３．６４）。
【実施例１１】
【０５８９】
（Ｓ）−２−（２−（（４ｂＲ，７Ｒ，８ａＳ，９Ｒ）−１１−（シクロプロピルメチル）−３，８ａ−ジヒドロキシ−６−オキソ−６，７，８，８ａ，９，１０−ヘキサヒドロ−５Ｈ−９，４ｂ−（エピミノエタノ）フェナントレン−７−イル）アセトアミド）−４−メチルペンタン酸（化合物１９）の合成
【０５９０】
【化９３】
2016509588.tif 000118
【０５９１】
実施例１０からの化合物１８（０．０７４ｇ、０．１４４ｍｍｏｌ）の無水ＣＨ２Ｃｌ２（４ｍＬ）中０℃溶液に、シリンジを介して、ＢＢｒ３のＣＨ２Ｃｌ２（０．７２２ｍＬ、０．７２２ｍｍｏｌ）中１．０Ｍ溶液を滴加した。生成した黄色の懸濁液を０℃で１．２５ｈ維持した。ＬＣ−ＭＳは、反応がほとんど完了したことを示した。ＭｅＯＨ（５ｍＬ）で反応をクエンチし、周囲温度で１ｈ維持した。次いで、溶液を濃縮し、ＭｅＯＨ（３ｍＬ）中に再び溶解し、２．５Ｎ  ＮａＯＨ（１ｍＬ）で処理した。反応物を周囲温度で一晩維持した。ＬＣ−ＭＳ分析は、主要な生成物としてフェノール酸を生成して反応が完了したことを示した。質量分離逆相分取ＨＰＬＣ（０〜６０％ＡｃＣＮ／Ｈ２Ｏ、０．１％ＴＦＡ）で精製し、それに続いて凍結乾燥させることによって、飛散性、白色の固体（ＴＦＡ塩）として４２ｍｇ（５８％）の化合物１９を得た。1H NMR:  δH (400 MHz, CD3OD):  8.19 (d, 1H), 7.05 (d, 1H), 6.78 (d, 1H), 6.68 (dd, 1H), 4.43-4.30 (m, 1H), 3.99 (d, 1H), 3.40-3.30 (m, 2H), 3.25-3.12 (m, 2H), 3.05 (dd, 1H), 3.00-2.85 (m, 2H), 2.68 (ddd, 1H), 2.60-2.48 (m, 2H), 2.11 (dd, 1H), 1.89 (dd, 1H), 1.80-1.67 (m, 2H), 1.65-1.50 (m, 2H), 1.38 (d, 1H), 1.18-1.05 (m, 1H), 0.94 (d, 3H), 0.90 (d, 3H), 0.88-0.80 (m, 1H), 0.80-0.70 (m, 1H), 0.57-0.45 (m, 2H).ＬＣ／ＭＳ、ｍ／ｚ＝４９９．２［Ｍ＋Ｈ］＋（計算値：４９９．６１）。
【実施例１２】
【０５９２】
（４ｂＲ，７Ｓ，８ａＳ，９Ｒ）−１１−（シクロプロピルメチル）−８ａ−ヒドロキシ−７−イソブトキシ−３−メトキシ−８，８ａ，９，１０−テトラヒドロ−５Ｈ−９，４ｂ−（エピミノエタノ）フェナントレン−６（７Ｈ）−オン（ＴＦＡ塩）（化合物２３）の合成
【０５９３】
【化９４】
2016509588.tif 000119
【０５９４】
ＤＩＰＥＡ（１３．３ｍＬ、７６ｍｍｏｌ）を、Ａｃ２Ｏ（６８．４ｍＬ、７２５ｍｍｏｌ）中化合物７（２７．４ｇ、７２．５ｍｍｏｌ）に加え、溶液を１２０℃で２ｈ加熱した。反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、混合物をｓａｔｄ．ａｑ．ＮａＨＣＯ３（２×）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、真空下で乾燥させた。ＡＣＮ（３００ｍＬ）および４−アセトアミドベンゼンスルホニルアジド（３４．８ｇ、１４５ｍｍｏｌ、化合物２０）を加え、続いてＤＢＵ（３２．８ｍＬ、２１８ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。反応物を１８ｈにわたりＲＴに温め、濃縮した。ＥｔＯＡｃを加え、１Ｍのａｑ．ＮａＯＨで２回に分けて洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濃縮した。生成した茶色の固体をアセトンと共に摩砕し、濾過し、濃縮することによって、黄色の固体として、１７．２８ｇの化合物２１を得て、これを、さらなる精製なしでそれに続くステップにおいて使用した。ＬＣ／ＭＳ、ｍ／ｚ＝４１０［Ｍ＋Ｈ］＋（計算値：４０９）。
【０５９５】
化合物２１（４０９ｍｇ、１ｍｍｏｌ）のＤＣＥ（３ｍＬ）中溶液を、８０℃で、ＤＣＥ（２ｍＬ）中２−メチル−１−プロパノール（０．１１ｍＬ、１．２ｍｍｏｌ）および酢酸ロジウム（ＩＩ）ダイマー（８ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）に滴加した。溶液を８０℃で４５ｍｉｎ撹拌し、濃縮し、ＭＰＬＣ（ＳｉＯ２、０〜５０％アセトン／ヘキサン）で精製することによって、透明な油として、３８０ｍｇの化合物２２を得た。ＬＣ／ＭＳ、ｍ／ｚ＝４５６［Ｍ＋Ｈ］＋（計算値：４５５）。
【０５９６】
化合物２２（３８０ｍｇ、０．８３ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（３ｍＬ）中溶液に、２．５Ｍのａｑ．ＮａＯＨ（１．２ｍＬ、３ｍｍｏｌ）を加え、溶液を８０℃で７５ｍｉｎ加熱した。ＥｔＯＡｃを加え、混合物をｓａｔｄ．ａｑ．ＮａＨＣＯ３で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濃縮することによって、粗生成物を生成した。逆相分取ＨＰＬＣ（Ｃ１８、０〜６０％、ＡＣＮ中０．１％ＴＦＡ／水中０．１％ＴＦＡ）で精製することによって、そのＴＦＡ塩として化合物２３を得た。1H NMR δH (400 MHz, DMSO-d6): 8.92 (br. s., 1 H), 7.05 (d, J=8.4 Hz, 1 H), 6.75 - 6.85 (m, 2 H), 6.53 (s, 1 H), 4.22 (dd, J=12.1, 6.8 Hz, 1 H), 3.86 (d, J=5.9 Hz, 1 H), 3.66 (s, 3 H), 3.22 - 3.38 (m, 3 H), 3.07 - 3.16 (m, 1 H), 2.90 - 3.02 (m, 3 H), 2.89-2.76 (m, 2H), 2.18 - 2.39 (m, 3 H), 1.56 - 1.70 (m, 1 H), 1.52 (t, J=12.7 Hz, 1 H), 1.30 (d, J=12.3 Hz, 1 H), 0.93 - 1.05 (m, 1 H), 0.73 (d, J=1.5 Hz, 3 H), 0.72 (d, J=1.5 Hz, 3 H), 0.59 - 0.67 (m, 1 H), 0.50 - 0.58 (m, 1 H), 0.38 - 0.46 (m, 1 H), 0.31 - 0.38 (m, 1 H).ＬＣ／ＭＳ、ｍ／ｚ＝４１４［Ｍ＋Ｈ］＋（計算値：４１３）。
【０５９７】
同様の方式で、以下の化合物を調製した：
（４ｂＲ，７Ｓ，８ａＳ，９Ｒ）−７−（ベンジルオキシ）−１１−（シクロプロピルメチル）−８ａ−ヒドロキシ−３−メトキシ−８，８ａ，９，１０−テトラヒドロ−５Ｈ−９，４ｂ−（エピミノエタノ）フェナントレン−６（７Ｈ）−オン（ＴＦＡ塩（化合物２４）：1H NMR δH (400 MHz, DMSO-d6): 8.92 (br. s., 1H), 7.28-7.17 (m, 5H), 7.05 (d, J=8.6 Hz, 1H), 6.85 (d, J=2.6 Hz, 1H), 6.79 (dd, J=8.4, 2.4 Hz, 1H), 6.52 (s, 1H), 4.59 (d, J=12.1 Hz, 1H), 4.39 (dd, J=12.0, 6.9 Hz, 1H), 4.33 (d, J=12.1 Hz, 1H), 3.87 (d, J=5.9 Hz, 1H), 3.67 (s, 3H), 3.33-3.23 (m, 2H), 3.11 (dd, J=20.5, 7.3 Hz, 1H), 3.03-2.88 (m, 3H), 2.86-2.77 (m, 1H), 2.40-2.20 (m, 3H), 1.59 (t, J=12.7 Hz, 1H), 1.32 (d, J=12.5 Hz, 1H), 1.05-0.94 (m, 1H), 0.67-0.58 (m, 1H), 0.58-0.50 (m, 1H), 0.45-0.38 (m, 1H), 0.38-0.30 (m, 1H).ＬＣ／ＭＳ、ｍ／ｚ＝４４８［Ｍ＋Ｈ］＋（計算値：４４７）および
（４ｂＲ，７Ｓ，８ａＳ，９Ｒ）−１１−（シクロプロピルメチル）−７，８ａ−ジヒドロキシ−３−メトキシ−８，８ａ，９，１０−テトラヒドロ−５Ｈ−９，４ｂ−（エピミノエタノ）フェナントレン−６（７Ｈ）−オン（ＴＦＡ塩）（化合物２５）（化合物２４の調製中に副生成物として生成）：1H NMR δH (400 MHz, DMSO-d6): 8.95 (br. s., 1H), 7.18 (d, J=8.6 Hz, 0.4H), 7.15-7.10 (m, 1H), 6.95-6.88 (m, 1H), 6.85 (dd, J=8.5, 2.3 Hz, 0.6H), 6.50 (s, 0.6H), 6.33 (s, 0.4H), 4.42 (dd, J=11.9, 7.0 Hz, 0.6H), 3.93-3.85 (m, 1.6H), 3.78 (s, 1.6H), 3.73 (s, 2H), 3.41-3.26 (m, 3.6H), 3.18 (d, J=6.8 Hz, 1.6H), 3.05-2.94 (m, 2.5H), 2.92-2.81 (m, 1.2H), 2.74 (dd, J=13.3, 6.1 Hz, 0.5H), 2.46-2.17 (m, 3.2H), 2.11 (t, J=12.9 Hz, 0.4H), 1.58 (t, J=12.7 Hz, 0.6H), 1.44-1.33 (m, 1H), 1.13-0.98 (m, 1H), 0.74-0.55 (m, 2H), 0.54-0.36 (m, 2H).ＬＣ／ＭＳ、ｍ／ｚ＝３５８［Ｍ＋Ｈ］＋（計算値：３５７）。
【実施例１３】
【０５９８】
Ｎ−（（４ｂＲ，７Ｓ，８ａＳ，９Ｒ）−１１−（シクロプロピルメチル）−８ａ−ヒドロキシ−３−メトキシ−６−オキソ−６，７，８，８ａ，９，１０−ヘキサヒドロ−５Ｈ−９，４ｂ−（エピミノエタノ）フェナントレン−７−イル）イソブチルアミド（ＴＦＡ塩）（化合物２６）およびＮ−（（４ｂＲ，７Ｓ，８ａＳ，９Ｒ）−１１−（シクロプロピルメチル）−３，８ａ−ジヒドロキシ−６−オキソ−６，７，８，８ａ，９，１０−ヘキサヒドロ−５Ｈ−９，４ｂ−（エピミノエタノ）フェナントレン−７−イル）イソブチルアミド（ＴＦＡ塩）（化合物２７）の合成
【０５９９】
【化９５】
2016509588.tif 000120
【０６００】
化合物２１（５００ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）のＤＣＥ（２ｍＬ）中溶液を、８０℃で、ＤＣＥ（２ｍＬ）中のイソブチルアミド（１７７ｍｇ、１．３４ｍｍｏｌ）および酢酸ロジウム（ＩＩ）ダイマー（１１ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）に滴加した。溶液を８０℃で９０ｍｉｎ撹拌し、次いで濃縮した。ＭｅＯＨ（２ｍＬ）を加え、続いて２．５Ｍのａｑ．ＮａＯＨ（１．５ｍＬ、３．７ｍｍｏｌ）を加え、生成した溶液をＲＴで７２ｈ撹拌した。ＤＣＭを加え、続いてｓａｔｄ．ａｑ．ＮａＨＣＯ３を加え、混合物を相分離カラム（バイオタージアイソリュート１２０−１９０６−Ｄ）に通した。濃縮し、続いてＭＰＬＣ（ＳｉＯ２、０〜６０％アセトン／ヘキサン）および逆相分取ＨＰＬＣ（Ｃ１８、０〜６０％、ＡＣＮ中０．１％ＴＦＡ／水中０．１％ＴＦＡ）で精製することによって、そのＴＦＡ塩として化合物２６を得た。1H NMR δH (400 MHz, DMSO-d6): 8.96 (br. s., 1H), 7.73 (d, J=8.6 Hz, 1H), 7.06 (d, J=8.6 Hz, 1H), 6.84 (d, J=2.4 Hz, 1H), 6.77 (dd, J=8.4, 2.4 Hz, 1H), 6.56 (s, 1H), 4.90-4.81 (m, 1H), 3.89 (d, J=5.9 Hz, 1H), 3.66 (s, 3H), 3.35-3.23 (m, 2H), 3.06 (dd, J=19.7, 6.3 Hz, 1H), 2.99 (d, J=2.2 Hz, 2H), 2.94 (d, J=8.1 Hz, 1H), 2.85-2.77 (m, 1H), 2.39-2.22 (m, 3H), 2.10 (dd, J=13.3, 6.5 Hz, 1H), 1.64 (t, J=13.0 Hz, 1H), 1.31 (d, J=10.3 Hz, 1H), 1.03-0.95 (m, 1H), 0.89 (d, J=6.8 Hz, 3H), 0.85 (d, J=6.8 Hz, 3H), 0.66-0.58 (m, 1H), 0.58-0.50 (m, 1H), 0.45-0.30 (m, 2H).ＬＣ／ＭＳ、ｍ／ｚ＝４２７［Ｍ＋Ｈ］＋（計算値：４２６）。
【０６０１】
ＢＢｒ３のＤＣＭ（２．９ｍＬ、２．９ｍｍｏｌ）中１Ｍ溶液を、ＤＣＭ（２ｍＬ）中の化合物２６（３０８ｍｇ、０．７２ｍｍｏｌ）にゆっくりと加えた。溶液をＲＴで９０ｍｉｎ撹拌し、次いで、ＭｅＯＨ（１１．５ｍｍｏｌ）中７Ｍ  ＮＨ３（１．６ｍＬ）でゆっくりとクエンチした。生成した塩を濾別し、濾液をＭＰＬＣ（ＳｉＯ２、０〜２０％（１０％ＮＨ４ＯＨ／ＭｅＯＨ）／ＤＣＭ）で精製し、続いて逆相分取ＨＰＬＣ（Ｃ１８、０〜６０％、ＡＣＮ中０．１％ＴＦＡ／水中０．１％ＴＦＡ）で精製することによって、そのＴＦＡ塩として化合物２７を得た。1H NMR δH (400 MHz, DMSO-d6): 9.40 (br. s., 1H), 8.99 (br. s., 1H), 7.82 (d, J=8.6 Hz, 1H), 7.00 (d, J=8.4 Hz, 1H), 6.75 (d, J=2.2 Hz, 1H), 6.65 (dd, J=8.3, 2.3 Hz, 1H), 6.59 (s, 1H), 4.96-4.87 (m, 1H), 3.94 (d, J=5.9 Hz, 1H), 3.41-3.26 (m, 2H), 3.13-2.96 (m, 3H), 2.94-2.82 (m, 2H), 2.47-2.29 (m, 3H), 2.16 (dd, J=13.2, 6.4 Hz, 1H), 1.75 (t, J=13.0 Hz, 1H), 1.34 (d, J=11.4 Hz, 1H), 1.10-1.01 (m, 1H), 0.97 (d, J=6.8 Hz, 3H), 0.93 (d, J=6.8 Hz, 3H), 0.72-0.65 (m, 1H), 0.65-0.56 (m, 1H), 0.56-0.44 (m, 1H), 0.44-0.33 (m, 1H).ＬＣ／ＭＳ、ｍ／ｚ＝４１３［Ｍ＋Ｈ］＋（計算値：４１２）。
【０６０２】
同様の方式で、以下の化合物を調製した：
Ｎ−（（４ｂＲ，７Ｓ，８ａＳ，９Ｒ）−１１−（シクロプロピルメチル）−３，８ａ−ジヒドロキシ−６−オキソ−６，７，８，８ａ，９，１０−ヘキサヒドロ−５Ｈ−９，４ｂ−（エピミノエタノ）フェナントレン−７−イル）アセトアミド（化合物２８）：1H NMR δH (400 MHz, DMSO-d6): 9.33 (br. s., 1H), 8.91 (br. s., 1H), 7.87 (d, J=8.4 Hz, 1H), 6.93 (d, J=8.4 Hz, 1H), 6.68 (d, J=2.4 Hz, 1H), 6.57 (dd, J=8.3, 2.3 Hz, 1H), 6.53 (s, 1H), 4.83 (dt, J=12.8, 7.5 Hz, 1H), 3.86 (d, J=5.9 Hz, 1H), 3.33-3.19 (m, 2H), 3.06-2.96 (m, 2H), 2.92 (d, J=10.1 Hz, 1H), 2.86-2.73 (m, 2H), 2.38-2.22 (m, 2H), 2.11 (dd, J=13.2, 6.6 Hz, 1H), 1.70 (s, 3H), 1.63 (t, J=13.0 Hz, 1H), 1.27 (d, J=11.9 Hz, 1H), 0.98 (d, J=4.8 Hz, 1H), 0.66-0.58 (m, 1H), 0.58-0.48 (m, 1H), 0.48-0.26 (m, 2H).ＬＣ／ＭＳ，ｍ／ｚ＝３８５［Ｍ＋Ｈ］＋（計算値：３８４）；
Ｎ−（（４ｂＲ，７Ｓ，８ａＳ，９Ｒ）−１１−（シクロプロピルメチル）−３，８ａ−ジヒドロキシ−６−オキソ−６，７，８，８ａ，９，１０−ヘキサヒドロ−５Ｈ−９，４ｂ−（エピミノエタノ）フェナントレン−７−イル）プロピオンアミド（化合物２９）：1H NMR δH (400 MHz, DMSO-d6): 9.40 (br. s., 1H), 8.99 (br. s., 1H), 7.85 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.00 (d, J=8.4 Hz, 1H), 6.75 (d, J=2.2 Hz, 1H), 6.65 (dd, J=8.4, 2.2 Hz, 1H), 6.60 (s, 1H), 4.96-4.87 (m, 1H), 3.93 (d, J=5.9 Hz, 1H), 3.39-3.28 (m, 2H), 3.14-2.96 (m, 3H), 2.92-2.82 (m, 2H), 2.47-2.31 (m, 2H), 2.18 (dd, J=13.3, 6.5 Hz, 1H), 2.11-1.98 (m, 2H), 1.72 (t, J=13.1 Hz, 1H), 1.34 (d, J=11.7 Hz, 1H), 1.12-1.01 (m, 1H), 0.95 (t, J=7.6 Hz, 3H), 0.72-0.57 (m, 2H), 0.52-0.36 (m, 2H).ＬＣ／ＭＳ，ｍ／ｚ＝３９９［Ｍ＋Ｈ］＋（計算値：３９８）；
Ｎ−（（４ｂＲ，７Ｓ，８ａＳ，９Ｒ）−１１−（シクロプロピルメチル）−３，８ａ−ジヒドロキシ−６−オキソ−６，７，８，８ａ，９，１０−ヘキサヒドロ−５Ｈ−９，４ｂ−（エピミノエタノ）フェナントレン−７−イル）−４−メチルペンタンアミド（化合物３０）： 1H NMR δH (400 MHz, DMSO-d6): 9.39 (s, 1H), 8.98 (br. s., 1H), 7.88 (d, J=8.6 Hz, 1H), 7.00 (d, J=8.4 Hz, 1H), 6.75 (d, J=2.2 Hz, 1H), 6.65 (dd, J=8.3, 2.3 Hz, 1H), 6.59 (s, 1H), 4.97-4.87 (m, 1H), 3.93 (d, J=5.7 Hz, 1H), 3.40-3.28 (m, 2H), 3.13-2.96 (m, 3H), 2.91-2.82 (m, 2H), 2.46-2.31 (m, 2H), 2.16 (dd, J=13.0, 6.4 Hz, 1H), 2.03 (t, J=7.7 Hz, 2H), 1.72 (t, J=13.0 Hz, 1H), 1.46 (d五重線, J=13.2, 6.6 Hz, 1H), 1.38-1.30 (m, 3H), 1.10-1.02 (m, 1H), 0.83 (d, J=1.8 Hz, 3H), 0.81 (d, J=2.0 Hz, 3H), 0.72-0.57 (m, 2H), 0.51-0.44 (m, 1H), 0.44-0.38 (m, 1H).ＬＣ／ＭＳ，ｍ／ｚ＝４４１［Ｍ＋Ｈ］＋（計算値：４４０）；
Ｎ−（（４ｂＲ，７Ｓ，８ａＳ，９Ｒ）−１１−（シクロプロピルメチル）−３，８ａ−ジヒドロキシ−６−オキソ−６，７，８，８ａ，９，１０−ヘキサヒドロ−５Ｈ−９，４ｂ−（エピミノエタノ）フェナントレン−７−イル）−５−メチルヘキサンアミド（化合物３１）： 1H NMR δH (400 MHz, DMSO-d6): 9.40 (s, 1H), 8.98 (br. s., 1H), 7.87 (d, J=8.6 Hz, 1H), 7.00 (d, J=8.4 Hz, 1H), 6.75 (d, J=2.2 Hz, 1H), 6.65 (dd, J=8.3, 2.3 Hz, 1H), 6.59 (s, 1H), 4.97-4.88 (m, 1H), 3.93 (d, J=5.7 Hz, 1H), 3.39-3.28 (m, 2H), 3.12-2.96 (m, 3H), 2.92-2.81 (m, 2H), 2.45-2.30 (m, 2H), 2.16 (dd, J=13.2, 6.4 Hz, 1H), 2.01 (t, J=7.0 Hz, 2H), 1.73 (t, J=13.0 Hz, 1H), 1.53-1.39 (m, 3H), 1.34 (d, J=11.9 Hz, 1H), 1.15-1.00 (m, 3H), 0.83 (d, J=0.9 Hz, 3H), 0.82 (d, J=1.1 Hz, 3H), 0.72-0.57 (m, 2H), 0.52-0.36 (m, 2H).  ＬＣ／ＭＳ，ｍ／ｚ＝４５５［Ｍ＋Ｈ］＋（計算値：４５４）；
Ｎ−（（４ｂＲ，７Ｓ，８ａＳ，９Ｒ）−１１−（シクロプロピルメチル）−３，８ａ−ジヒドロキシ−６−オキソ−６，７，８，８ａ，９，１０−ヘキサヒドロ−５Ｈ−９，４ｂ−（エピミノエタノ）フェナントレン−７−イル）ピバルアミド（化合物３２）： 1H NMR δH (400 MHz, DMSO-d6): 9.31 (s, 1H), 8.91 (br. s., 1H), 7.34 (d, J=8.6 Hz, 1H), 6.94 (d, J=8.4 Hz, 1H), 6.68 (d, J=2.2 Hz, 1H), 6.58 (dd, J=8.1, 2.2 Hz, 1H), 6.47 (s, 1H), 4.96-4.84 (m, 1H), 3.85 (d, J=5.7 Hz, 1H), 3.32-3.20 (m, 2H), 3.05-2.89 (m, 3H), 2.88-2.75 (m, 2H), 2.40-2.23 (m, 2H), 2.05-1.98 (m, 1H), 1.89 (t, J=12.8 Hz, 1H), 1.25 (d, J=11.2 Hz, 1H), 1.04-0.93 (m, 10H), 0.66-0.58 (m, 1H), 0.57-0.50 (m, 1H), 0.45-0.29 (m, 2H).ＬＣ／ＭＳ，ｍ／ｚ＝４２７［Ｍ＋Ｈ］＋（計算値：４２６）；
Ｎ−（（４ｂＲ，７Ｓ，８ａＳ，９Ｒ）−１１−（シクロプロピルメチル）−３，８ａ−ジヒドロキシ−６−オキソ−６，７，８，８ａ，９，１０−ヘキサヒドロ−５Ｈ−９，４ｂ−（エピミノエタノ）フェナントレン−７−イル）−３−メチルブタンアミド（化合物３３）： 1H NMR δH (400 MHz, DMSO-d6): 9.33 (br. s., 1H), 8.92 (br. s., 1H), 7.80 (d, J=8.6 Hz, 1H), 6.93 (d, J=8.4 Hz, 1H), 6.68 (d, J=2.2 Hz, 1H), 6.58 (dd, J=8.3, 2.3 Hz, 1H), 6.53 (s, 1H), 4.93-4.82 (m, 1H), 3.87 (d, J=5.9 Hz, 1H), 3.33-3.20 (m, 2H), 3.08-2.89 (m, 3H), 2.87-2.73 (m, 2H), 2.38-2.24 (m, 2H), 2.09 (dd, J=13.2, 6.4 Hz, 1H), 1.90-1.79 (m, 3H), 1.67 (t, J=13.0 Hz, 1H), 1.27 (d, J=11.7 Hz, 1H), 1.05-0.93 (m, 1H), 0.79 (d, J=6.8 Hz, 3H), 0.75 (d, J=6.4 Hz, 3H), 0.65-0.50 (m, 2H), 0.44-0.30 (m, 2H).ＬＣ／ＭＳ，ｍ／ｚ＝４２７［Ｍ＋Ｈ］＋（計算値：４２６）；
Ｎ−（（４ｂＲ，７Ｓ，８ａＳ，９Ｒ）−１１−（シクロプロピルメチル）−３，８ａ−ジヒドロキシ−６−オキソ−６，７，８，８ａ，９，１０−ヘキサヒドロ−５Ｈ−９，４ｂ−（エピミノエタノ）フェナントレン−７−イル）シクロプロパンカルボキサミド（化合物３４）： 1H NMR δH (400 MHz, DMSO-d6): 9.34 (br. s., 1H), 8.91 (br. s., 1H), 8.11 (d, J=8.6 Hz, 1H), 6.93 (d, J=8.4 Hz, 1H), 6.69 (d, J=2.2 Hz, 1H), 6.58 (dd, J=8.3, 2.3 Hz, 1H), 6.52 (s, 1H), 4.93-4.84 (m, 1H), 3.86 (d, J=5.9 Hz, 1H), 3.34-3.17 (m, 2H), 3.10-2.89 (m, 3H), 2.86-2.74 (m, 2H), 2.38-2.23 (m, 2H), 2.12 (dd, J=13.2, 6.4 Hz, 1H), 1.66 (t, J=12.9 Hz, 1H), 1.48 (五重線, J=6.3 Hz, 1H), 1.27 (d, J=11.9 Hz, 1H), 1.04-0.93 (m, 1H), 0.64-0.49 (m, 6H), 0.44-0.28 (m, 2H).ＬＣ／ＭＳ，ｍ／ｚ＝４１１［Ｍ＋Ｈ］＋（計算値：４１０）；
Ｎ−（（４ｂＲ，７Ｓ，８ａＳ，９Ｒ）−１１−（シクロプロピルメチル）−３，８ａ−ジヒドロキシ−６−オキソ−６，７，８，８ａ，９，１０−ヘキサヒドロ−５Ｈ−９，４ｂ−（エピミノエタノ）フェナントレン−７−イル）シクロペンタンカルボキサミド（化合物３５）： 1H NMR δH (400 MHz, DMSO-d6): 9.32 (br. s., 1H), 8.91 (br. s., 1H), 7.76 (d, J=8.6 Hz, 1H), 6.93 (d, J=8.4 Hz, 1H), 6.68 (d, J=2.0 Hz, 1H), 6.58 (dd, J=8.3, 2.3 Hz, 1H), 6.51 (s, 1H), 4.92-4.81 (m, 1H), 3.86 (d, J=5.7 Hz, 1H), 3.33-3.19 (m, 2H), 3.06-2.88 (m, 3H), 2.85-2.74 (m, 2H), 2.51-2.45 (m, 1H), 2.38-2.24 (m, 2H), 2.09 (dd, J=13.3, 6.5 Hz, 1H), 1.74-1.33 (m, 9H), 1.26 (d, J=11.7 Hz, 1H), 1.04-0.93 (m, 1H), 0.66-0.58 (m, 1H), 0.58-0.49 (m, 1H), 0.45-0.29 (m, 2H).ＬＣ／ＭＳ，ｍ／ｚ＝４３９［Ｍ＋Ｈ］＋（計算値：４３８）；
Ｎ−（（４ｂＲ，７Ｓ，８ａＳ，９Ｒ）−１１−（シクロプロピルメチル）−３，８ａ−ジヒドロキシ−６−オキソ−６，７，８，８ａ，９，１０−ヘキサヒドロ−５Ｈ−９，４ｂ−（エピミノエタノ）フェナントレン−７−イル）ベンズアミド（化合物３６）： 1H NMR δH (400 MHz, DMSO-d6): 9.33 (s, 1H), 8.95 (br. s., 1H), 8.37 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.76 (d, J=7.3 Hz, 2H), 7.48-7.41 (m, 1H), 7.40-7.32 (m, 2H), 6.96 (d, J=8.4 Hz, 1H), 6.70 (d, J=2.2 Hz, 1H), 6.63-6.56 (m, 2H), 5.16-5.05 (m, 1H), 3.89 (d, J=5.9 Hz, 1H), 3.35-3.23 (m, 2H), 3.09-2.76 (m, 5H), 2.40-2.25 (m, 2H), 2.14 (dd, J=13.6, 6.4 Hz, 1H), 2.03 (t, J=13.6 Hz, 1H), 1.29 (d, J=11.0 Hz, 1H), 1.07-0.95 (m, 1H), 0.66-0.58 (m, 1H), 0.58-0.51 (m, 1H), 0.46-0.38 (m, 1H), 0.38-0.30 (m, 1H).ＬＣ／ＭＳ，ｍ／ｚ＝４４７［Ｍ＋Ｈ］＋（計算値：４４６）；
（Ｓ）−Ｎ−（（４ｂＲ，７Ｓ，８ａＳ，９Ｒ）−１１−（シクロプロピルメチル）−３，８ａ−ジヒドロキシ−６−オキソ−６，７，８，８ａ，９，１０−ヘキサヒドロ−５Ｈ−９，４ｂ−（エピミノエタノ）フェナントレン−７−イル）−２−メチルブタンアミド（化合物３７）：1H NMR δH (400 MHz, DMSO-d6): 9.33 (br. s., 1H), 8.92 (br. s., 1H), 7.77 (d, J=8.6 Hz, 1H), 6.94 (d, J=8.4 Hz, 1H), 6.68 (d, J=2.0 Hz, 1H), 6.58 (dd, J=8.4, 2.2 Hz, 1H), 6.52 (s, 1H), 4.88 (dd, J=13.0, 7.5 Hz, 1H), 3.86 (d, J=5.9 Hz, 2H), 3.33-3.21 (m, 2H), 3.07-2.89 (m, 3H), 2.87-2.75 (m, 2H), 2.40-2.23 (m, 3H), 2.14-2.01 (m, 2H), 1.70 (t, J=0.7 Hz, 1H), 1.45-1.32 (m, 1H), 1.27 (d, J=11.4 Hz, 1H), 1.23-1.08 (m, 1H), 1.03-0.94 (m, 1H), 0.84 (d, J=6.8 Hz, 3H), 0.75 (t, J=7.5 Hz, 3H), 0.65-0.57 (m, 1H), 0.57-0.49 (m, 1H), 0.45-0.29 (m, 2H).ＬＣ／ＭＳ，ｍ／ｚ＝４２７［Ｍ＋Ｈ］＋（計算値：４２６）；
Ｎ−（（４ｂＲ，７Ｓ，８ａＳ，９Ｒ）−１１−（シクロプロピルメチル）−３，８ａ−ジヒドロキシ−６−オキソ−６，７，８，８ａ，９，１０−ヘキサヒドロ−５Ｈ−９，４ｂ−（エピミノエタノ）フェナントレン−７−イル）シクロヘキサンカルボキサミド（化合物３８）：1H NMR δH (400 MHz, DMSO-d6): 9.32 (br. s., 1H), 8.91 (br. s., 1H), 7.68 (d, J=8.6 Hz, 1H), 6.93 (d, J=8.4 Hz, 1H), 6.67 (d, J=2.2 Hz, 1H), 6.58 (dd, J=8.3, 2.3 Hz, 1H), 6.50 (s, 1H), 4.89-4.78 (m, 1H), 3.85 (d, J=5.9 Hz, 1H), 3.33-3.20 (m, 2H), 3.05-2.89 (m, 3H), 2.83-2.74 (m, 2H), 2.38-2.23 (m, 2H), 2.11-1.96 (m, 2H), 1.68 (t, J=13.0 Hz, 2H), 1.63-1.45 (m, 5H), 1.29-0.93 (m, 7H), 0.65-0.58 (m, 1H), 0.58-0.49 (m, 1H), 0.45-0.29 (m, 2H).ＬＣ／ＭＳ，ｍ／ｚ＝４５３［Ｍ＋Ｈ］＋（計算値：４５２）；
Ｎ−（（４ｂＲ，７Ｓ，８ａＳ，９Ｒ）−３，８ａ−ジヒドロキシ−１１−メチル−６−オキソ−６，７，８，８ａ，９，１０−ヘキサヒドロ−５Ｈ−９，４ｂ−（エピミノエタノ）フェナントレン−７−イル）アセトアミド（ＴＦＡ塩）（化合物９７）： 1H NMR (DMSO-d6) δ: 9.34 (s, 1H), 9.23 (br. s., 1H), 7.87 (d, J=8.6 Hz, 1H), 6.95 (d, J=8.4 Hz, 1H), 6.67 (d, J=2.0 Hz, 1H), 6.57 (dd, J=8.1, 2.2 Hz, 1H), 6.44 (s, 1H), 4.88-4.74 (m, 1H), 3.51 (d, J=5.7 Hz, 1H), 3.26 (d, J=19.8 Hz, 1H), 3.03-2.90 (m, 3H), 2.80 (d, J=13.9 Hz, 1H), 2.76 (d, J=4.6 Hz, 3H), 2.43-2.31 (m, 1H), 2.30-2.19 (m, 1H), 2.04 (dd, J=13.2, 6.4 Hz, 1H), 1.70 (s, 3H), 1.62 (t, J=13.0 Hz, 1H), 1.26 (d, J=12.5 Hz, 1H).ＬＣ／ＭＳ，ｍ／ｚ＝３４５．２［Ｍ＋Ｈ］＋（計算値：３４４．４）；
Ｎ−（（４ｂＲ，７Ｓ，８ａＳ，９Ｒ）−３，８ａ−ジヒドロキシ−１１−メチル−６−オキソ−６，７，８，８ａ，９，１０−ヘキサヒドロ−５Ｈ−９，４ｂ−（エピミノエタノ）フェナントレン−７−イル）プロピオンアミド（ＴＦＡ塩）（化合物９８）： 1H NMR (DMSO-d6) δ: 9.33 (s, 1H), 9.22 (br. s., 1H), 7.78 (d, J=8.6 Hz, 1H), 6.95 (d, J=8.4 Hz, 1H), 6.67 (d, J=2.0 Hz, 1H), 6.57 (dd, J=8.3, 2.1 Hz, 1H), 6.43 (s, 1H), 4.88-4.76 (m, 1H), 3.51 (d, J=6.2 Hz, 1H), 3.27-3.23 (m, 1H), 3.04-2.90 (m, 3H), 2.80 (d, J=13.9 Hz, 1H), 2.76 (d, J=4.8 Hz, 3H), 2.43-2.31 (m, 1H), 2.29-2.17 (m, 1H), 2.08-1.91 (m, 3H), 1.64 (t, J=13.1 Hz, 1H), 1.26 (d, J=13.2 Hz, 1H), 0.87 (t, J=7.6 Hz, 3H).ＬＣ／ＭＳ，ｍ／ｚ＝３５９．２［Ｍ＋Ｈ］＋（計算値：３５８．４３）；
Ｎ−（（４ｂＲ，７Ｓ，８ａＳ，９Ｒ）−３，８ａ−ジヒドロキシ−１１−メチル−６−オキソ−６，７，８，８ａ，９，１０−ヘキサヒドロ−５Ｈ−９，４ｂ−（エピミノエタノ）フェナントレン−７−イル）イソブチルアミド（ＴＦＡ塩）（化合物９９）： 1H NMR (DMSO-d6) δ: 9.33 (s, 1H), 9.23 (br. s., 1H), 7.74 (d, J=8.6 Hz, 1H), 6.95 (d, J=8.4 Hz, 1H), 6.67 (d, J=2.2 Hz, 1H), 6.58 (dd, J=8.3, 2.1 Hz, 1H), 6.41 (s, 1H), 4.86-4.75 (m, 1H), 3.50 (d, J=5.7 Hz, 1H), 3.28-3.20 (m, 1H), 3.02-2.90 (m, 3H), 2.79 (d, J=14.1 Hz, 1H), 2.76 (d, J=4.6 Hz, 3H), 2.39-2.30 (m, 1H), 2.30-2.18 (m, 2H), 2.01 (dd, J=13.2, 6.4 Hz, 1H), 1.67 (t, J=13.1 Hz, 1H), 1.26 (d, J=13.0 Hz, 1H), 0.90 (d, J=6.8 Hz, 3H), 0.86 (d, J=6.8 Hz, 3H).ＬＣ／ＭＳ，ｍ／ｚ＝３７３．４［Ｍ＋Ｈ］＋（計算値：３７２．４６）；
Ｎ−（（４ｂＲ，７Ｓ，８ａＳ，９Ｒ）−３，８ａ−ジヒドロキシ−１１−メチル−６−オキソ−６，７，８，８ａ，９，１０−ヘキサヒドロ−５Ｈ−９，４ｂ−（エピミノエタノ）フェナントレン−７−イル）ピバルアミド（ＴＦＡ塩）（化合物１００）：1H NMR (DMSO-d6) δ: 9.33 (s, 1H), 9.23 (br. s., 1H), 7.33 (d, J=8.6 Hz, 1H), 6.96 (d, J=8.4 Hz, 1H), 6.67 (d, J=2.2 Hz, 1H), 6.58 (dd, J=8.3, 2.1 Hz, 1H), 6.37 (s, 1H), 4.85 (dt, J=12.5, 7.7 Hz, 1H), 3.50 (d, J=5.3 Hz, 1H), 3.28-3.21 (m, 1H), 3.00-2.88 (m, 3H), 2.82-2.73 (m, 4H), 2.40-2.18 (m, 2H), 1.98-1.83 (m, 2H), 1.24 (d, J=12.5 Hz, 1H), 0.98 (s, 9H).ＬＣ／ＭＳ，ｍ／ｚ＝３８７．２［Ｍ＋Ｈ］＋（計算値：３８６．４８）；
Ｎ−（（４ｂＲ，７Ｓ，８ａＳ，９Ｒ）−３，８ａ−ジヒドロキシ−１１−メチル−６−オキソ−６，７，８，８ａ，９，１０−ヘキサヒドロ−５Ｈ−９，４ｂ−（エピミノエタノ）フェナントレン−７−イル）−４−メチルペンタンアミド（ＴＦＡ塩）（化合物１０１）： 1H NMR (DMSO-d6) δ: 9.34 (s, 1H), 9.23 (br. s., 1H), 7.80 (d, J=8.6 Hz, 1H), 6.95 (d, J=8.4 Hz, 1H), 6.67 (d, J=2.2 Hz, 1H), 6.58 (dd, J=8.1, 2.2 Hz, 1H), 6.43 (s, 1H), 4.87-4.75 (m, 1H), 3.51 (d, J=5.5 Hz, 1H), 3.28-3.20 (m, 1H), 3.03-2.89 (m, 3H), 2.79 (d, J=13.9 Hz, 1H), 2.76 (d, J=4.8 Hz, 3H), 2.40-2.30 (m, 1H), 2.29-2.19 (m, 1H), 2.04-1.91 (m, 3H), 1.65 (t, J=13.1 Hz, 1H), 1.39 (d五重線, J=13.3, 6.7 Hz, 1H), 1.31-1.21 (m, 3H), 0.76 (d, J=1.5 Hz, 3H), 0.74 (d, J=1.5 Hz, 3H).ＬＣ／ＭＳ，ｍ／ｚ＝４０１．４［Ｍ＋Ｈ］＋（計算値：４００．５１）；
Ｎ−（（４ｂＲ，７Ｓ，８ａＳ，９Ｒ）−３，８ａ−ジヒドロキシ−１１−メチル−６−オキソ−６，７，８，８ａ，９，１０−ヘキサヒドロ−５Ｈ−９，４ｂ−（エピミノエタノ）フェナントレン−７−イル）−５−メチルヘキサンアミド（ＴＦＡ塩）（化合物１０２）：1H NMR (DMSO-d6) δ: 9.34 (s, 1H), 9.23 (br. s., 1H), 7.79 (d, J=8.6 Hz, 1H), 6.95 (d, J=8.4 Hz, 1H), 6.67 (d, J=2.0 Hz, 1H), 6.57 (dd, J=8.3, 2.1 Hz, 1H), 6.43 (s, 1H), 4.88-4.77 (m, 1H), 3.51 (d, J=5.9 Hz, 1H), 3.28-3.20 (m, 1H), 3.02-2.91 (m, 3H), 2.79 (d, J=13.9 Hz, 1H), 2.76 (d, J=4.8 Hz, 3H), 2.41-2.31 (m, 1H), 2.30-2.19 (m, 1H), 2.01 (dd, J=13.2, 6.4 Hz, 1H), 1.96-1.90 (m, 2H), 1.65 (t, J=13.0 Hz, 1H), 1.46-1.31 (m, 3H), 1.26 (d, J=13.0 Hz, 1H), 1.08-0.95 (m, 2H), 0.76 (d, J=0.9 Hz, 3H), 0.74 (d, J=0.9 Hz, 3H).ＬＣ／ＭＳ，ｍ／ｚ＝４１５．４［Ｍ＋Ｈ］＋（計算値：４１４．５４）；
Ｎ−（（４ｂＲ，７Ｓ，８ａＳ，９Ｒ）−３，８ａ−ジヒドロキシ−１１−メチル−６−オキソ−６，７，８，８ａ，９，１０−ヘキサヒドロ−５Ｈ−９，４ｂ−（エピミノエタノ）フェナントレン−７−イル）シクロヘキサンカルボキサミド（ＴＦＡ塩）（化合物１０３）： 1H NMR (DMSO-d6) δ: 9.34 (s, 1H), 9.24 (br. s., 1H), 6.95 (d, J=8.4 Hz, 1H), 6.66 (d, J=2.2 Hz, 1H), 6.58 (dd, J=8.4, 2.2 Hz, 1H), 6.41 (s, 1H), 4.85-4.75 (m, 1H), 3.51 (d, J=5.7 Hz, 1H), 3.26 (d, J=18.5 Hz, 1H), 3.00-2.89 (m, 3H), 2.81-2.73 (m, 4H), 2.41-2.31 (m, 1H), 2.31-2.19 (m, 1H), 2.05-1.93 (m, 2H), 1.72-1.63 (m, 1H), 1.63-1.46 (m, 5H), 1.28-1.16 (m, 3H), 1.16-1.00 (m, 3H).ＬＣ／ＭＳ，ｍ／ｚ＝４１３．４［Ｍ＋Ｈ］＋（計算値：４１２．５２）；
Ｎ−（（４ｂＲ，７Ｓ，８ａＳ，９Ｒ）−１１−（シクロプロピルメチル）−３，８ａ−ジヒドロキシ−６−オキソ−６，７，８，８ａ，９，１０−ヘキサヒドロ−５Ｈ−９，４ｂ−（エピミノエタノ）フェナントレン−７−イル）ピペリジン−４−カルボキサミド（ＴＦＡ塩）（化合物１０９）：1H NMR (DMSO-d6) δ: 9.40 (s, 1H), 8.99 (br. s., 1H), 8.55-8.45 (m, 1H), 8.29-8.15 (m, 1H), 8.01 (d, J=8.6 Hz, 1H), 7.00 (d, J=8.4 Hz, 1H), 6.74 (d, J=2.2 Hz, 1H), 6.65 (dd, J=8.4, 2.2 Hz, 1H), 6.59 (s, 1H), 4.95-4.85 (m, 1H), 3.93 (d, J=5.9 Hz, 1H), 3.40-3.19 (m, 3H), 3.12-2.97 (m, 3H), 2.93-2.73 (m, 5H), 2.45-2.29 (m, 3H), 2.16 (dd, J=13.2, 6.6 Hz, 1H), 1.87-1.59 (m, 6H), 1.34 (d, J=11.4 Hz, 1H), 1.12-1.01 (m, 1H), 0.74-0.64 (m, 1H), 0.64-0.56 (m, 1H), 0.53-0.45 (m, 1H), 0.45-0.36 (m, 1H).ＬＣ／ＭＳ，ｍ／ｚ＝４５４［Ｍ＋Ｈ］＋（計算値：４５３）；および
Ｎ−（（４ｂＲ，７Ｓ，８ａＳ，９Ｒ）−１１−（シクロプロピルメチル）−３，８ａ−ジヒドロキシ−６−オキソ−６，７，８，８ａ，９，１０−ヘキサヒドロ−５Ｈ−９，４ｂ−（エピミノエタノ）フェナントレン−７−イル）−２−（ジメチルアミノ）アセトアミド（ＴＦＡ塩）（化合物１１０）：1H NMR (DMSO-d6) δ: 9.72 (br. s., 1H), 9.44 (br. s., 1H), 9.03 (br. s., 1H), 8.68 (d, J=8.1 Hz, 1H), 7.01 (d, J=8.4 Hz, 1H), 6.75 (d, J=2.2 Hz, 2H), 6.66 (dd, J=8.4, 2.2 Hz, 1H), 4.99-4.85 (m, 1H), 3.97 (d, J=5.9 Hz, 1H), 3.86 (s, 2H), 3.41-3.29 (m, 2H), 3.17-2.84 (m, 5H), 2.77 (s, 6H), 2.46-2.32 (m, 2H), 2.26 (dd, J=13.1, 6.5 Hz, 1H), 1.75 (t, J=13.0 Hz, 1H), 1.36 (d, J=12.1 Hz, 1H), 1.11-1.00 (m, 1H), 0.74-0.65 (m, 1H), 0.65-0.57 (m, 1H), 0.54-0.35 (m, 2H).ＬＣ／ＭＳ，ｍ／ｚ＝４２８［Ｍ＋Ｈ］＋（計算値：４２７）。
【実施例１４】
【０６０３】
Ｎ−（（４ｂＲ，７Ｓ，８ａＳ，９Ｒ）−１１−（シクロプロピルメチル）−３，８ａ−ジヒドロキシ−６−オキソ−６，７，８，８ａ，９，１０−ヘキサヒドロ−５Ｈ−９，４ｂ−（エピミノエタノ）フェナントレン−７−イル）エタンスルホンアミドＴＦＡ塩（化合物４２）の合成
【０６０４】
【化９６】
2016509588.tif 000121
【０６０５】
化合物２１（４．４７ｇ、１０．８ｍｍｏｌ）のＤＣＥ（２４ｍＬ）中溶液を、８０℃で、ＤＣＥ（２４ｍＬ）中Ｏ−ｔ−ブチルカルバメート（１．５２ｇ、１３ｍｍｏｌ）および酢酸ロジウム（ＩＩ）ダイマー（９５ｍｇ、０．２１６ｍｍｏｌ）に滴加した。溶液を８０℃で１５ｍｉｎ撹拌し、次いで濃縮した。ＭＰＬＣ（ＳｉＯ２、０〜４０％アセトン／ヘキサン）で精製することによって、白色の発泡体として、３．７５ｇの化合物３９を得た。ＬＣ／ＭＳ、ｍ／ｚ＝４９９［Ｍ＋Ｈ］＋（計算値：４９８）。
【０６０６】
ＭｅＯＨ（５０ｍＬ）を化合物３９（３．７５ｇ、７．５ｍｍｏｌ）に加え、続いてＭｅＯＨ（０．７７ｍＬ、５．４ｍｍｏｌ）中７Ｍ  ＮＨ３を加えた。溶液を１９ｈ加熱還流し、次いで濃縮した。ＤＣＭ（４５ｍＬ）を加え、続いてＴＦＡ（１０ｍＬ）を加え、溶液をＲＴで４０ｍｉｎ撹拌し、次いで濃縮した。生成した材料に、以下の手順を３回施した：材料をＤＣＭ（２５ｍＬ）中に溶解し、Ｅｔ２Ｏ（２５ｍＬ、５０ｍｍｏｌ）中２Ｍ  ＨＣｌを加え、溶液を素早く回転させ、次いで濃縮した。真空下での最終乾燥により、茶色の発泡体として、４．６０ｇの化合物４０（２ＨＣｌ塩）を得た。ＬＣ／ＭＳ、ｍ／ｚ＝３５７［Ｍ＋Ｈ］＋（計算値：３５６）。
【０６０７】
ＤＩＰＥＡ（０．４９ｍＬ、２．８ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（２ｍＬ）中化合物４０（２ＨＣｌ塩）（４００ｍｇ、０．９ｍｍｏｌ）およびエタンスルホニルクロリド（０．１１ｍＬ、１．１ｍｍｏｌ）にゆっくりと加え、生成した溶液をＲＴで２ｈ撹拌した。ＤＣＭを加え、続いて１０％ａｑ．ＮＨ４ＯＨを加え、混合物を相分離カラム（バイオタージアイソリュート１２０−１９０６−Ｄ）に通した。ＭＰＬＣ（ＳｉＯ２、０〜１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）で濃縮および精製することによって、２２３ｍｇの化合物４１を得た。ＬＣ／ＭＳ、ｍ／ｚ＝４４９［Ｍ＋Ｈ］＋（計算値：４４８）。
【０６０８】
ＢＢｒ３のＤＣＭ（２．０ｍＬ、２．０ｍｍｏｌ）中１Ｍ溶液を、ＤＣＭ（２ｍＬ）中化合物４１（２２３ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ）にゆっくりと加えた。溶液をＲＴで７５ｍｉｎ撹拌し、次いで、ＭｅＯＨ（８ｍｍｏｌ）中７Ｍ  ＮＨ３（１．１ｍＬ）でゆっくりとクエンチした。生成した塩を濾別し、濾液をＭＰＬＣ（ＳｉＯ２、０〜１５％（１０％ＮＨ４ＯＨ／ＭｅＯＨ）／ＤＣＭ）で精製し、続いて逆相分取ＨＰＬＣ（Ｃ１８、０〜４０％、ＡＣＮ中０．１％ＴＦＡ／水中０．１％ＴＦＡ）で精製することによって、そのＴＦＡ塩として化合物４２を得た。1H NMR δH (400 MHz, DMSO-d6): 9.40 (br. s., 1H), 8.97 (br. s., 1H), 7.33 (d, J=9.0 Hz, 1H), 7.00 (d, J=8.4 Hz, 1H), 6.74 (d, J=2.2 Hz, 1H), 6.64 (dd, J=8.4, 2.4 Hz, 1H), 4.43 (ddd, J=12.7, 8.9, 6.6 Hz, 1H), 3.94 (d, J=5.9 Hz, 1H), 3.42-3.35 (m, 1H), 3.31 (d, J=19.6 Hz, 1H), 3.13-3.04 (m, 2H), 3.03-2.80 (m, 6H), 2.56 (t, J=5.1 Hz, 1H), 2.47-2.28 (m, 2H), 2.24 (dd, J=13.3, 6.3 Hz, 1H), 1.78 (t, J=13.0 Hz, 1H), 1.33 (d, J=12.5 Hz, 1H), 1.18 (t, J=7.4 Hz, 3H), 1.12-1.00 (m, 1H), 0.74-0.65 (m, 1H), 0.65-0.56 (m, 1H), 0.53-0.46 (m, 1H), 0.45-0.36 (m, 1H).ＬＣ／ＭＳ、ｍ／ｚ＝４３５［Ｍ＋Ｈ］＋（計算値：４３４）。
【０６０９】
同様の方式で、以下の化合物を調製した：
Ｎ−（（４ｂＲ，７Ｓ，８ａＳ，９Ｒ）−１１−（シクロプロピルメチル）−３，８ａ−ジヒドロキシ−６−オキソ−６，７，８，８ａ，９，１０−ヘキサヒドロ−５Ｈ−９，４ｂ−（エピミノエタノ）フェナントレン−７−イル）ベンゼンスルホンアミド（ＴＦＡ塩）（化合物４３）を調製した：1H NMR δH (400 MHz, DMSO-d6): 9.37 (br. s., 1H), 8.93 (br. s., 1H), 7.96 (d, J=8.6 Hz, 1H), 7.78-7.71 (m, 2H), 7.63-7.50 (m, 3H), 6.98 (d, J=8.4 Hz, 1H), 6.70-6.60 (m, 3H), 4.49-4.39 (m, 1H), 3.91 (d, J=5.9 Hz, 1H), 3.39-3.25 (m, 2H), 3.10-2.93 (m, 3H), 2.89-2.78 (m, 2H), 2.45-2.25 (m, 2H), 2.20 (dd, J=13.3, 6.5 Hz, 1H), 1.75 (t, J=12.9 Hz, 1H), 1.30 (d, J=12.5 Hz, 1H), 1.10-1.00 (m, 1H), 0.72-0.64 (m, 1H), 0.64-0.56 (m, 1H), 0.51-0.43 (m, 1H), 0.43-0.34 (m, 1H).ＬＣ／ＭＳ，ｍ／ｚ＝４８３［Ｍ＋Ｈ］＋（計算値：４８２）；および
Ｎ−（（４ｂＲ，７Ｓ，８ａＳ，９Ｒ）−１１−（シクロプロピルメチル）−３，８ａ−ジヒドロキシ−６−オキソ−６，７，８，８ａ，９，１０−ヘキサヒドロ−５Ｈ−９，４ｂ−（エピミノエタノ）フェナントレン−７−イル）メタンスルホンアミド（ＴＦＡ塩）（化合物１０８）： 1H NMR (DMSO-d6) δ: 9.39 (s, 1H), 8.97 (br. s., 1H), 7.37 (d, J=9.0 Hz, 1H), 7.00 (d, J=8.4 Hz, 1H), 6.74 (d, J=2.2 Hz, 1H), 6.64 (dd, J=8.3, 2.3 Hz, 1H), 6.62 (s, 1H), 4.52-4.40 (m, 1H), 3.94 (d, J=5.9 Hz, 1H), 3.31 (d, J=19.8 Hz, 1H), 3.15-2.90 (m, 4H), 2.88 (s, 3H), 2.85-2.80 (m, 1H), 2.45-2.31 (m, 2H), 2.26 (dd, J=13.4, 6.6 Hz, 1H), 1.75 (t, J=13.0 Hz, 1H), 1.34 (d, J=12.1 Hz, 1H), 1.12-1.01 (m, 1H), 0.73-0.64 (m, 1H), 0.64-0.56 (m, 1H), 0.56-0.44 (m, 1H), 0.44-0.36 (m, 1H).ＬＣ／ＭＳ，ｍ／ｚ＝４２１［Ｍ＋Ｈ］＋（計算値：４２０）。
【実施例１５】
【０６１０】
（４ｂＲ，７Ｓ，８ａＳ，９Ｒ）−１１−（シクロプロピルメチル）−８ａ−ヒドロキシ−７−（２−ヒドロキシエチル）−３−メトキシ−８，８ａ，９，１０−テトラヒドロ−５Ｈ−９，４ｂ−（エピミノエタノ）フェナントレン−６（７Ｈ）−オン（化合物４６）の合成
【０６１１】
【化９７】
2016509588.tif 000122
【０６１２】
化合物１（１．３ｇ、３．０４ｍｍｏｌ）のトルエン（３０ｍＬ）中溶液に、ＰＴＳＡ・Ｈ２Ｏ（０．６３６ｇ、３．３４ｍｍｏｌ）を加え、続いてシリンジを介して、エチレングリコール（０．５ｍＬ、９．１２ｍｍｏｌ）を滴加した。ディーンスタークトラップを用いて生成した混合物を加熱還流した。２４ｈ後、ＬＣ／ＭＳ分析は、生成物の出発物質に対する４：１混合物の生成を明らかにした。さらに０．５ｍＬのエチレングリコール（０．９１２ｍｍｏｌ）を反応物に加え、混合物を３日間加熱還流した。混合物を０℃に冷却し、次いで固体ＮａＨＣＯ３でクエンチした。Ｓａｔｄ．ａｑ．ＮａＨＣＯ３を加え、有機層を分離した。水層をＥｔ２Ｏ（３×）で抽出し、合わせた有機物をブラインで洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮することによって、油として粗製の化合物４４を得て、これを次のステップでさらなる精製なしに使用した。ＬＣ／ＭＳ、ｍ／ｚ＝４７２．４［Ｍ＋Ｈ］＋（計算値：４７１．６）。
【０６１３】
化合物４４（０．７８８ｇ、１．６７ｍｍｏｌ）の無水ＤＣＭ（１７ｍＬ）中−７８℃溶液に、シリンジを介して、ＤＩＢＡＬのヘキサン（８．４ｍＬ、８．４ｍｍｏｌ）中１．０Ｍ溶液を滴加した。反応物を２ｈにわたり−３０℃にゆっくりと温めた。ＬＣ／ＭＳは反応が完了したことを示した。ＭｅＯＨ（０．３５ｍＬ）を滴加し、反応混合物をＲＴに温めた。混合物をｓａｔｄ．ａｑ．ロッシェル塩およびＤＣＭで希釈し、１ｈ激しく撹拌した。層を分離した。水層をＤＣＭ（２×）で抽出した。合わせた有機物をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮した。粗製の化合物４５（０．６７０ｇ、９３％）を次のステップでさらなる精製なしに使用した。ＬＣ／ＭＳ、ｍ／ｚ＝４３０．２［Ｍ＋Ｈ］＋（計算値：４２９．６）。
【０６１４】
化合物４５（０．１３７ｇ、０．３１９ｍｍｏｌ）に、１Ｎ  ａｑ．ＨＣｌ（１．６ｍＬ）を加えた。生成した溶液をＲＴで６０ｈ維持した。反応混合物を０℃に冷却し、ｃｏｎｃ．ＮＨ４ＯＨで塩基性化した。混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、層を分離し、水層をＥｔＯＡｃ（２×）で抽出した。合わせた有機物をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮した。逆相分取ＨＰＬＣ（Ｃ１８、０〜６０％、ＡＣＮ中０．１％ＴＦＡ／水中０．１％ＴＦＡ）で精製し、それに続いて炭酸アンモニウム樹脂で中和し、凍結乾燥させることによって、飛散性、白色の固体として、３１ｍｇ（２５％）の化合物４６（ＴＦＡ塩として）を得た。1H NMR δH (400 MHz, CD3OD): 7.00 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 6.83 (s, 1H), 6.71 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 3.78 (s, 3H), 3.67-3.53 (m, 2H), 3.41-3.18 (m, 1H), 3.14 (d, J = 13.6 Hz, 1H), 3.08 (d, J = 18.3 Hz, 2H), 2.87 (d, J = 13.6 Hz, 2H), 2.74-2.60 (m, 1H), 2.59-2.39 (m, 2H), 2.34-2.21 (m, 1H), 2.20-2.09 (m, 1H), 2.07-1.83 (m, 2H), 1.60 (t, J=12.9 Hz, 1H), 1.32-1.11 (m, 2H), 1.03-0.83 (m, 1H), 0.71-0.50 (m, 2H), 0.34-0.10 (m, 2H).ＬＣ／ＭＳ、ｍ／ｚ＝３８６．３［Ｍ＋Ｈ］＋（計算値：３８５．５０）。
【実施例１６】
【０６１５】
（４ｂＲ，７Ｓ，８ａＳ，９Ｒ）−７−（２−（ベンジルオキシ）エチル）−１１−（シクロプロピルメチル）−８ａ−ヒドロキシ−３−メトキシ−８，８ａ，９，１０−テトラヒドロ−５Ｈ−９，４ｂ−（エピミノエタノ）フェナントレン−６（７Ｈ）−オン（化合物４８）の合成
【０６１６】
【化９８】
2016509588.tif 000123
【０６１７】
無水ＤＭＦ（３ｍＬ）中のＮａＨ（０．０２８ｇ、１．１９ｍｍｏｌ）の０℃に冷却した懸濁液に、シリンジを介して、無水ＤＭＦ（１ｍＬ）中化合物４５（０．１７０ｇ、０．３９６ｍｍｏｌ）を滴加した。懸濁液を０．５ｈ維持し、この時点で臭化ベンジル（０．０５２ｍＬ、０．４３５ｍｍｏｌ）を滴加した。反応物をＲＴで２４ｈ維持した。ＬＣ／ＭＳ分析は、反応が完了していないことを示した。さらに１０ｍｇ（約１当量）のＮａＨを加え、反応物をもう２４ｈ維持した。ＬＣ／ＭＳはここで反応がほとんど完了したことを示した。Ｈ２Ｏで反応をゆっくりとクエンチし、次いでＥｔＯＡｃで希釈した。層を分離し、水層をＥｔＯＡｃ（２×）でさらに抽出した。合わせた有機物をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮した。粗製の化合物４７（１７６ｍｇ）を次のステップでさらなる精製なしに使用した。ＬＣ／ＭＳ、ｍ／ｚ＝５２０．４［Ｍ＋Ｈ］＋（計算値：５１９．７）。
【０６１８】
ＴＨＦ（１．０ｍＬ）中の化合物４７（０．１７６ｇ、０．３３９ｍｍｏｌ）に、１Ｎのａｑ．ＨＣｌ（１．７ｍＬ）を加えた。生成した薄いオレンジ色の溶液をＲＴで６０ｈ維持した。ＬＣ／ＭＳ分析は、反応が完了したことを示した。反応混合物を０℃に冷却し、ｃｏｎｃ．ＮＨ４ＯＨで塩基性化した。混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、層を分離し、水層をＥｔＯＡｃ（２×）で抽出した。合わせた有機物をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮した。逆相分取ＨＰＬＣ（Ｃ１８、２０〜９０％、ＡＣＮ中０．１％ＴＦＡ／水中０．１％ＴＦＡ）で精製し、それに続いて炭酸アンモニウム樹脂で中和し、凍結乾燥させることによって、飛散性、白色の固体として、３１ｍｇ（１９％）の化合物４８を得た。1H NMR δH (400 MHz, CD3OD): 7.40-7.18 (m, 5H), 7.02 (d, J=8.4 Hz, 1H), 6.80 (s, 1H), 6.72 (d, J=8.1 Hz, 1H), 4.41 (s, 2H), 3.75 (s, 3H), 3.41 (t, J=6.4 Hz, 2H), 3.27-2.95 (m, 4H), 2.87-2.58 (m, 3H), 2.57-2.34 (m, 2H), 2.34-2.01 (m, 2H), 2.01-1.86 (m, 2H), 1.57 (t, J=13.1 Hz, 1H), 1.31-1.09 (m, 2H), 1.04-0.83 (m, 1H), 0.71-0.47 (m, 2H), 0.33-0.09 (m, 2H).ＬＣ／ＭＳ、ｍ／ｚ＝４７６．３［Ｍ＋Ｈ］＋（計算値：４７５．６）。
【０６１９】
同様の方式で、以下の化合物を調製した：
（４ｂＲ，７Ｓ，８ａＳ，９Ｒ）−１１−（シクロプロピルメチル）−８ａ−ヒドロキシ−３−メトキシ−７−（２−メトキシエチル）−８，８ａ，９，１０−テトラヒドロ−５Ｈ−９，４ｂ−（エピミノエタノ）フェナントレン−６（７Ｈ）−オン（化合物４９）： 1H NMR δH (400 MHz, CD3OD): 7.04 (d, J=8.4 Hz, 1H), 6.81 (d, J=2.2 Hz, 1H), 6.72 (dd, J=8.4, 2.0 Hz, 1H), 3.75 (s, 3H), 3.37-3.33 (m, 3H), 3.24 (s, 3H), 3.18-2.92 (m, 3H), 2.89-2.75 (m, 2H), 2.74-2.61 (m, 1H), 2.59-2.37 (m, 2H), 2.32-2.03 (m, 2H), 1.90-1.80 (m, 2H), 1.67-1.47 (m, 1H), 1.24-1.06 (m, 2H), 1.02-0.82 (m, 1H), 0.68-0.46 (m, 2H), 0.34-0.11 (m, 2H).ＬＣ／ＭＳ，ｍ／ｚ＝４００．２［Ｍ＋Ｈ］＋（計算値：３９９．５）；および
（４ｂＲ，７Ｓ，８ａＳ，９Ｒ）−７−（２−（ベンジルオキシ）エチル）−８ａ−ヒドロキシ−３−メトキシ−１１−メチル−８，８ａ，９，１０−テトラヒドロ−５Ｈ−９，４ｂ−（エピミノエタノ）フェナントレン−６（７Ｈ）−オン（化合物５０）：1H NMR δH (400 MHz, CD3OD): 7.41-7.21 (m, 5H), 7.14 (d, J=8.4 Hz, 1H), 6.89 (d, J=2.4 Hz, 1H), 6.84 (dd, J=8.5, 2.5 Hz, 1H), 4.39 (s, 2H), 3.78 (s, 3H), 3.57 (d, J=6.4 Hz, 1H), 3.48-3.35 (m, 3H), 3.27-3.16 (m, 1H), 3.15-3.06 (m, 2H), 3.05-2.94 (m, 2H), 2.92 (s, 3H), 2.74-2.62 (m, 1H), 2.58-2.44 (m, 1H), 2.07 (dd, J=13.9, 6.4 Hz, 1H), 2.00-1.86 (m, 1H), 1.75-1.63 (m, 1H), 1.50-1.38 (m, 1H), 1.35-1.22 (m, 1H).ＬＣ／ＭＳ，ｍ／ｚ＝４３６．２［Ｍ＋Ｈ］＋（計算値：４３５．６）。
【実施例１７】
【０６２０】
（４ｂＲ，７Ｓ，８ａＳ，９Ｒ）−１１−（シクロプロピルメチル）−３，８ａ−ジヒドロキシ−７−（２−ヒドロキシエチル）−８，８ａ，９，１０−テトラヒドロ−５Ｈ−９，４ｂ−（エピミノエタノ）フェナントレン−６（７Ｈ）−オン（化合物５４）の合成
【０６２１】
【化９９】
2016509588.tif 000124
【０６２２】
化合物１（１．４ｇ、３．２７ｍｍｏｌ）の無水ＤＣＭ（３３ｍＬ）中０℃溶液に、シリンジを介して、ＢＢｒ３のＤＣＭ中１．０Ｍ溶液（１３．１ｍＬ）（１３．１ｍｍｏｌ）を滴加した。生成した黄色の懸濁液を０℃で１５ｍｉｎ維持した。ＬＣ／ＭＳ分析は、反応が完了したことを示した。ＥｔＯＨ（１０ｍＬ）で反応をクエンチし、次いで、ＤＣＭおよび飽和水性ＮａＨＣＯ３で希釈した。層を分離し、水層をＤＣＭ（２×）で抽出した。合わせた有機物をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮することによって、１．０８ｇ（８０％）の化合物５１を生成した。ＬＣ／ＭＳ、ｍ／ｚ＝４１４．２［Ｍ＋Ｈ］＋（計算値：４１３．５）。
【０６２３】
化合物５１（０．２６０ｇ、０．６２９ｍｍｏｌ）のベンゼン（６．３ｍＬ）中溶液に、エチレン（ethlyene）グリコール（０．１４０ｍＬ、２．５２ｍｍｏｌ）を加え、続いてＰＴＳＡ（０．１３２ｇ、０．６９２ｍｍｏｌ）を加えた。ディーンスタークトラップを用いて、反応物を１ｈ加熱還流した。ＬＣ／ＭＳ分析は、反応が完了したことを示した。固体ＮａＨＣＯ３で混合物を０℃でクエンチした。Ｓａｔｄ．ａｑ．ＮａＨＣＯ３を加え、有機層を分離した。水層をＥｔＯＡｃ（３×）で抽出し、合わせた有機物をブラインで洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、０〜５％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）で精製することによって、１０８ｍｇ（３８％）の化合物５２を得た。ＬＣ／ＭＳ、ｍ／ｚ＝４５８．２［Ｍ＋Ｈ］＋（計算値：４５７．６）。
【０６２４】
化合物５２（０．１０８ｇ、０．２３６ｍｍｏｌ）の無水ＤＣＭ（２．４ｍＬ）中−７８℃溶液に、シリンジを介して、ＤＩＢＡＬのヘキサン（１．１８ｍＬ、１．１８ｍｍｏｌ）中１．０Ｍ溶液を滴加した。反応物を２ｈにわたり−３０℃にゆっくりと温めた。ＬＣ／ＭＳは、反応が完了したことを示した。ＭｅＯＨ（０．５ｍＬ）を滴加し、反応混合物をＲＴに温めた。混合物をｓａｔｄ．ａｑ．ロッシェル塩およびＤＣＭで希釈し、１ｈ激しく撹拌した。層を分離し、水層をＤＣＭ（２×）で抽出した。合わせた有機物をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮した。粗製の化合物５３（０．０９７ｇ、９９％）を次のステップでさらなる精製なしに使用した。ＬＣ／ＭＳ、ｍ／ｚ＝４１６．４［Ｍ＋Ｈ］＋（計算値：４１５．５）。
【０６２５】
化合物５３（０．０９７ｇ、０．２３３ｍｍｏｌ）に、１Ｎのａｑ．ＨＣｌ（１．２ｍＬ）を加えた。生成した溶液をＲＴで１８ｈ維持した。ＬＣ／ＭＳは、反応が完了したことを示した。反応混合物を０℃に冷却し、ｃｏｎｃ．ＮＨ４ＯＨで塩基性化した。反応物をＥｔＯＡｃおよびＨ２Ｏで希釈し、層を分離し、水層をＥｔＯＡｃ（２×）で抽出した。合わせた有機物をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮した。逆相分取ＨＰＬＣ（Ｃ１８、０〜４０％、ＡＣＮ中０．１％ＴＦＡ／水中０．１％ＴＦＡ）で精製し、それに続いて炭酸アンモニウム樹脂で中和し、凍結乾燥させることによって、飛散性、白色の固体として、３７ｍｇ（４３％）の化合物５４を得た。1H NMR δH (400 MHz, CD3OD): 6.94 (d, J=8.4 Hz, 1H), 6.71 (d, J=2.4 Hz, 1H), 6.59 (dd, J=8.3, 2.3 Hz, 1H), 3.65-3.42  (m, 2H), 3.08 (d, J=13.2 Hz, 3H), 3.04-2.93 (m, 1H), 2.79 (d, J=13.6 Hz, 2H), 2.72-2.60 (m, 1H), 2.58-2.36 (m, 2H), 2.31-2.05 (m, 2H), 1.99-1.79 (m, 2H), 1.67-1.51 (m, 1H), 1.29-1.03 (m, 2H), 0.99-0.84 (m, 1H), 0.68-0.49 (m, 2H), 0.27-0.13 (m, 2H).ＬＣ／ＭＳ、ｍ／ｚ＝３７２．２［Ｍ＋Ｈ］＋（計算値：３７１．５）。
【実施例１８】
【０６２６】
（４ｂＲ，７Ｓ，８ａＳ，９Ｒ）−３−（ベンジルオキシ）−１１−（シクロプロピルメチル）−８ａ−ヒドロキシ−７−（２−ヒドロキシエチル）−８，８ａ，９，１０−テトラヒドロ−５Ｈ−９，４ｂ−（エピミノエタノ）フェナントレン−６（７Ｈ）−オン（化合物５８）の合成
【０６２７】
【化１００】
2016509588.tif 000125
【０６２８】
化合物５２（０．４５７ｇ、１．００ｍｍｏｌ）の無水ＤＭＦ（４ｍＬ）中溶液に、イミダゾール（１７０ｍｇ、２．５０ｍｍｏｌ）を加え、続いてシリンジを介して、ＴＢＤＰＳＣｌ（０．４６２ｍＬ、１．８０ｍｍｏｌ）を加えた。反応物をＲＴで５日間維持した。ＬＣ／ＭＳ分析は、反応がほとんど完了したことを示した。Ｓａｔｄ．ａｑ．ＮａＨＣＯ３およびＥｔＯＡｃを加え、層を分離し、水層をＥｔＯＡｃ（２×）で抽出した。合わせた有機物をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、０〜５％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）で精製することによって、０．６１０ｇ（８８％）の化合物５５を得た。ＬＣ／ＭＳ、ｍ／ｚ＝６９６．４［Ｍ＋Ｈ］＋（計算値：６９５．９）。
【０６２９】
化合物５５（０．３１０ｇ、０．４４５ｍｍｏｌ）の無水ＤＣＭ（４ｍＬ）中−７８℃溶液に、シリンジを介して、ＤＩＢＡＬのヘキサン（２．２３ｍＬ、２．２３ｍｍｏｌ）中１．０Ｍ溶液を滴加した。反応物を２ｈにわたり−３０℃にゆっくりと温めた。ＬＣ／ＭＳは、反応が完了したことを示した。ＭｅＯＨ（０．３ｍＬ）を滴加し、反応混合物をＲＴに温めた。混合物をｓａｔｄ．ａｑ．ロッシェル塩およびＤＣＭで希釈し、１ｈ激しく撹拌した。層を分離した。水層をＤＣＭ（２×）で抽出した。合わせた有機物をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、０〜１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）で精製することによって、０．２６５ｇ（９１％）の化合物５６を得た。ＬＣ／ＭＳ、ｍ／ｚ＝６５４．４［Ｍ＋Ｈ］＋（計算値：６５３．９）。
【０６３０】
ＮａＨ（０．０３９ｇ、１．６２ｍｍｏｌ）の無水ＤＭＦ（３ｍＬ）中０℃懸濁液に、シリンジを介して、無水ＤＭＦ（１ｍＬ）中の化合物５６（０．２６５ｇ、０．４０５ｍｍｏｌ）を滴加した。懸濁液を０℃で０．５ｈ維持し、この時点で臭化ベンジル（０．０５８ｍＬ、０．４８６ｍｍｏｌ）を滴加した。反応物をＲＴで４ｈ維持した。Ｈ２Ｏで反応をゆっくりとクエンチし、ＥｔＯＡｃで希釈した。層を分離し、水層をＥｔＯＡｃ（２×）で抽出した。合わせた有機物をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、０〜５％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）で精製することによって、透明無色の残渣として、２９ｍｇの化合物５７を得た。ＬＣ／ＭＳ、ｍ／ｚ＝５０６．３［Ｍ＋Ｈ］＋（計算値：５０５．７）。
【０６３１】
ＴＨＦ（０．５ｍＬ）中の化合物５７（０．０２９ｇ、０．０５７ｍｍｏｌ）に、１Ｎのａｑ．ＨＣｌ（１．２ｍＬ）を加えた。生成した溶液をＲＴで１８ｈ維持した。ＬＣ−ＭＳは、反応が完了したことを示した。反応混合物を０℃に冷却し、ｃｏｎｃ．ＮＨ４ＯＨで塩基性化した。混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、層を分離し、水層をＥｔＯＡｃ（２×）で抽出した。合わせた有機物をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮した。逆相分取ＨＰＬＣ（Ｃ１８、０〜６０％、ＡＣＮ中０．１％ＴＦＡ／水中０．１％ＴＦＡ）で精製し、それに続いて炭酸アンモニウム樹脂で中和し、凍結乾燥させることによって、飛散性、白色の固体として、１１ｍｇ（４２％）の化合物５８を得た。1H NMR δH (400 MHz, DMSO-d6): 7.53-7.27 (m, 5H), 7.03 (d, J=8.4 Hz, 1H), 6.86 (d, J=2.4 Hz, 1H), 6.79 (dd, J=8.4, 2.6 Hz, 1H), 5.06-4.92 (m, 2H), 4.81 (s, 1H), 4.30 (t, J=5.2 Hz, 1H), 3.09 (d, J=5.9 Hz, 1H), 3.06-2.84 (m, 3H), 2.80-2.63 (m, 2H), 2.58-2.52 (m, 1H), 2.43-2.22 (m, 3H), 2.16-2.03 (m, 1H), 1.97-1.79 (m, 2H), 1.79-1.66 (m, 1H), 1.43-1.28 (m, 1H), 1.06 (d, J=12.1 Hz, 1H), 0.99-0.77 (m, 3H), 0.37-0.59 (m, 2H), 0.01-0.21 (m, 2H).ＬＣ／ＭＳ、ｍ／ｚ＝４６２．３［Ｍ＋Ｈ］＋（計算値：４６１．６）。
【実施例１９】
【０６３２】
実施例１〜３に記載されている方式と同様の方式で、以下の化合物を調製した：
エチル２−（（４ｂＲ，７Ｒ，８ａＳ，９Ｒ）−８ａ−ヒドロキシ−３−メトキシ−１１−メチル−６−オキソ−６，７，８，８ａ，９，１０−ヘキサヒドロ−５Ｈ−９，４ｂ−（エピミノエタノ）フェナントレン−７−イル）アセテート（ＴＦＡ塩）（化合物５９）：1H NMR δH (400 MHz, CD3OD): 7.16 (d, J=8.4 Hz, 1H), 6.89 (d, J=2.4 Hz, 1H), 6.85 (dd, J=8.5, 2.5 Hz, 1H), 3.97-4.13 (m, 2H), 3.78 (s, 3H), 3.60 (d, J=6.4 Hz, 1H), 3.33-3.47 (m, 2H), 3.19-3.28 (m, 1H), 3.17 (d, J=13.9 Hz, 1H), 3.10 (dd, J=12.5, 4.4 Hz, 1H), 2.99 (d, J=13.9 Hz, 1H), 2.93 (s, 3H), 2.62-2.75 (m, 1H), 2.50-2.62 (m, 1H), 2.45 (dd, J=16.8, 7.8 Hz, 1H), 2.00-2.14 (m, 2H), 1.70-1.86 (m, 1H), 1.38-1.49 (m, 1H), 1.18 (t, J=7.2 Hz, 3H).ＬＣ／ＭＳ，ｍ／ｚ＝３８８．２［Ｍ＋Ｈ］＋（計算値：３８７．５）；
２−（（４ｂＲ，７Ｒ，８ａＳ，９Ｒ）−８ａ−ヒドロキシ−３−メトキシ−１１−メチル−６−オキソ−６，７，８，８ａ，９，１０−ヘキサヒドロ−５Ｈ−９，４ｂ−（エピミノエタノ）フェナントレン−７−イル）酢酸（ＴＦＡ塩）（化合物６０）： 1H NMR δH (400 MHz, CD3OD): 7.16 (d, J=8.6 Hz, 1H), 6.89 (d, J=2.4 Hz, 1H), 6.85 (dd, J=8.5, 2.5 Hz, 1H), 3.78 (s, 3H), 3.60 (d, J=6.4 Hz, 1H), 3.38 (s, 1H), 3.33-3.37 (m, 1H), 3.20-3.28 (m, 1H), 3.18 (d, J=13.9 Hz, 1H), 3.10 (dd, J=12.7, 4.3 Hz, 1H), 2.99 (d, J=13.9 Hz, 1H), 2.93 (s, 3H), 2.62-2.79 (m, 1H), 2.45-2.60 (m, 2H), 2.09 (dd, J=13.9, 6.2 Hz, 1H), 1.98 (dd, J=16.9, 5.7 Hz, 1H), 1.66-1.79 (m, 1H), 1.37-1.52 (m, 1H).ＬＣ／ＭＳ，ｍ／ｚ＝３６０．２［Ｍ＋Ｈ］＋（計算値：３５９．４）；および
２−（（４ｂＲ，７Ｒ，８ａＳ，９Ｒ）−３，８ａ−ジヒドロキシ−１１−メチル−６−オキソ−６，７，８，８ａ，９，１０−ヘキサヒドロ−５Ｈ−９，４ｂ−（エピミノエタノ）フェナントレン−７−イル）酢酸（化合物６１）：1H NMR δH (400 MHz, CD3OD): 7.06 (d, J=8.4 Hz, 1H), 6.78 (d, J=2.2 Hz, 1H), 6.70 (dd, J=8.4, 2.4 Hz, 1H), 3.58 (d, J=6.2 Hz, 1H), 3.35 (s, 3H), 3.03-3.27 (m, 3H), 2.86-3.00 (m, 4H), 2.63-2.77 (m, 1H), 2.44-2.61 (m, 2H), 2.09 (dd, J=13.6, 6.2 Hz, 1H), 1.98 (dd, J=16.9, 5.7 Hz, 1H), 1.66-1.83 (m, 1H), 1.34-1.47 (m, 1H).ＬＣ／ＭＳ，ｍ／ｚ＝３４６．２［Ｍ＋Ｈ］＋（計算値：３４５．４）。
【実施例２０】
【０６３３】
（４ｂＲ，８ａＳ，９Ｒ，Ｅ）−１１−（シクロプロピルメチル）−８ａ−ヒドロキシ−３−メトキシ−７−（３−メチルブチリデン）−８，８ａ，９，１０−テトラヒドロ−５Ｈ−９，４ｂ−（エピミノエタノ）フェナントレン−６（７Ｈ）−オン（ＴＦＡ塩）（化合物６２）および（４ｂＲ，７Ｓ，８ａＳ，９Ｒ）−１１−（シクロプロピルメチル）−３，８ａ−ジヒドロキシ−７−イソペンチル−８，８ａ，９，１０−テトラヒドロ−５Ｈ−９，４ｂ−（エピミノエタノ）フェナントレン−６（７Ｈ）−オン（ＴＦＡ塩）（化合物６４）の合成
【０６３４】
【化１０１】
2016509588.tif 000126
【０６３５】
イソバレルアルデヒド（０．５７ｍＬ、５．３ｍｍｏｌ）を、ＭｅＯＨ（６ｍＬ）中の化合物７（１ｇ、２．５ｍｍｏｌ）および２．５Ｍのａｑ．ＮａＯＨ（３．２ｍｍｏｌ、７．９ｍｍｏｌ）に加えた。溶液をＲＴで４５ｈ撹拌し、さらなるアリコートのイソバレルアルデヒド（０．５７ｍＬ、５．３ｍｍｏｌ）を加えた。３日後、ＥｔＯＡｃを加え、生成した混合物をｓａｔ．ＮａＨＣＯ３で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。粗材料をＭＰＬＣ（ＳｉＯ２、０〜３０％アセトン／ヘキサン）で精製し、続いて分取ＨＰＬＣ（Ｃ１８、０〜６０％、ＡＣＮ中０．１％ＴＦＡ／水中０．１％ＴＦＡ）で精製することによって、そのＴＦＡ塩として化合物６２を得た。1H NMR δH (400 MHz, DMSO-d6): 8.76 (br. s., 1 H), 6.89 (d, J=8.4 Hz, 1 H), 6.61 (dd, J=8.4, 2.4 Hz, 1 H), 6.56 (d, J=2.4 Hz, 1 H), 6.25 (t, J=7.0 Hz, 1 H), 6.07 (br. s., 1 H), 3.79 (d, J=5.9 Hz, 1 H), 3.46 (s, 3H), 3.02 - 3.21 (m, 3 H), 2.87 (d, J=16.9 Hz, 1 H), 2.53 - 2.80 (m, 4 H), 2.11 (d, J=17.4 Hz, 1 H), 2.03 (td, J=13.8, 4.8 Hz, 1 H), 1.64 - 1.75 (m, 1 H), 1.54 - 1.63 (m, 1 H), 1.35 - 1.47 (m, 1 H), 1.15 (d, J=12.1 Hz, 1 H), 0.77 - 0.88 (m, 1 H), 0.62 - 0.71 (m, 1 H), 0.60 (d, J=6.6 Hz, 3 H), 0.53 (d, J=6.6 Hz, 3 H), 0.44 - 0.51 (m, 1 H), 0.35 - 0.43 (m, 1 H), 0.14 - 0.28 (m, 2 H).ＬＣ／ＭＳ、ｍ／ｚ＝４１０［Ｍ＋Ｈ］＋（計算値：４０９）。
【０６３６】
化合物６２（６００ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（３０ｍＬ）中粗溶液に、１０％Ｐｄ／Ｃ（９０ｍｇ）を慎重に加えた。溶液を真空排気し、１ａｔｍのＨ２を３回充填し、この後、１ａｔｍのＨ２下、ＲＴで６６ｈこれを撹拌した。セライトを介して濾過し、続いて濃縮することによって、透明な油として、６００ｍｇの化合物６３を生成し、これを、それに続くステップで精製なしに使用した。ＬＣ／ＭＳ、ｍ／ｚ＝４１２［Ｍ＋Ｈ］＋（計算値：４１１）。
【０６３７】
ＢＢｒ３のＤＣＭ（５．８ｍＬ、５．８ｍｍｏｌ）中１Ｍ溶液を、ＤＣＭ（２ｍＬ）中化合物６３（６００ｍｍｏｌ、１．５ｍｍｏｌ）にゆっくりと加えた。溶液をＲＴで７５ｍｉｎ撹拌し、次いでＭｅＯＨ（２３．１ｍｍｏｌ）中７Ｍ  ＮＨ３（３．３ｍＬ）でゆっくりとクエンチした。生成した塩を濾別し、濾液をＭＰＬＣ（ＳｉＯ２、０〜２０％（１０％ＮＨ４ＯＨ／ＭｅＯＨ）／ＤＣＭ）で精製し、続いて分取ＨＰＬＣ（Ｃ１８、０〜６０％、ＡＣＮ中０．１％ＴＦＡ／水中０．１％ＴＦＡ）で精製することによって、そのＴＦＡ塩として化合物６４を得た。1H NMR δH (400 MHz, DMSO-d6): 9.29 (s, 1H), 8.87 (br. s., 1H), 6.91 (d, J=8.4 Hz, 1H), 6.63 (d, J=2.2 Hz, 1H), 6.57 (dd, J=8.4, 2.4 Hz, 1H), 6.28 (s, 1H), 3.82 (d, J=5.7 Hz, 1H), 3.33-3.26 (m, 1H), 3.22 (d, J=19.6 Hz, 1H), 3.04 (dd, J=23.5, 12.1 Hz, 1H), 2.90 (d, J=13.6 Hz, 2H), 2.85-2.74 (m, 1H), 2.67 (d, J=13.6 Hz, 1H), 2.65-2.59 (m, 1H), 2.40-2.21 (m, 2H), 2.05 (dd, J=13.6, 6.2 Hz, 1H), 1.59-1.47 (m, 1H), 1.42-1.30 (m, 2H), 1.21 (d, J=12.5 Hz, 1H), 1.06-0.88 (m, 3H), 0.81-0.70 (m, 7H), 0.67-0.59 (m, 1H), 0.59-0.51 (m, 1H), 0.45-0.31 (m, 2H).ＬＣ／ＭＳ、ｍ／ｚ＝３９８［Ｍ＋Ｈ］＋（計算値：３９７）。
【０６３８】
同様の方式で、以下の化合物を調製した：
（４ｂＲ，７Ｓ，８ａＳ，９Ｒ）−７−（シクロペンチルメチル）−１１−（シクロプロピルメチル）−３，８ａ−ジヒドロキシ−８，８ａ，９，１０−テトラヒドロ−５Ｈ−９，４ｂ−（エピミノエタノ）フェナントレン−６（７Ｈ）−オン（ＴＦＡ塩）（化合物６５）：1H NMR δH (400 MHz, DMSO-d6): 9.29 (br. s., 1H), 8.86 (br. s., 1H), 6.90 (d, J=8.1 Hz, 1H), 6.62 (d, J=2.2 Hz, 1H), 6.57 (dd, J=8.4, 2.4 Hz, 1H), 6.30 (s, 1H), 3.83 (d, J=5.9 Hz, 1H), 3.33-3.17 (m, 2H), 3.04 (dd, J=19.8, 6.2 Hz, 1H), 2.96-2.87 (m, 2H), 2.85-2.76 (m, 1H), 2.67 (d, J=13.6 Hz, 2H), 2.39-2.20 (m, 2H), 2.08 (dd, J=13.6, 6.2 Hz, 1H), 1.72-1.25 (m, 9H), 1.21 (d, J=12.5 Hz, 1H), 1.05-0.74 (m, 4H), 0.67-0.59 (m, 1H), 0.59-0.50 (m, 1H), 0.46-0.38 (m, 1H), 0.38-0.29 (m, 1H).ＬＣ／ＭＳ，ｍ／ｚ＝４１０［Ｍ＋Ｈ］＋（計算値：４０９）；
（４ｂＲ，７Ｓ，８ａＳ，９Ｒ）−１１−（シクロプロピルメチル）−３，８ａ−ジヒドロキシ−７−（２−メチルブチル）−８，８ａ，９，１０−テトラヒドロ−５Ｈ−９，４ｂ−（エピミノエタノ）フェナントレン−６（７Ｈ）−オン（ＴＦＡ塩）（化合物６６）： 1H NMR δH (400 MHz, DMSO-d6): 8.98-8.87 (m, 1H), 6.98 (d, J=8.4 Hz, 1H), 6.69 (d, J=2.2 Hz, 1H), 6.64 (dd, J=8.3, 2.3 Hz, 1H), 6.38 (br. s., 1H), 3.90 (t, J=5.7 Hz, 1H), 3.32-3.07 (m, 3H), 3.04-2.92 (m, 2H), 2.91-2.70 (m, 3H), 2.46-2.27 (m, 2H), 2.08 (td, J=14.0, 6.4 Hz, 1H), 1.59 (dt, J=13.6, 6.6 Hz, 1H), 1.48-1.38 (m, 1H), 1.38-1.14 (m, 4H), 1.06 (d, J=7.3 Hz, 2H), 0.84-0.73 (m, 7H), 0.72-0.66 (m, 1H), 0.66-0.54 (m, 2H), 0.54-0.45 (m, 1H), 0.45-0.37 (m, 1H).ＬＣ／ＭＳ，ｍ／ｚ＝３９８［Ｍ＋Ｈ］＋（計算値：３９７）；
（４ｂＲ，７Ｓ，８ａＳ，９Ｒ）−７−ブチル−１１−（シクロプロピルメチル）−３，８ａ−ジヒドロキシ−８，８ａ，９，１０−テトラヒドロ−５Ｈ−９，４ｂ−（エピミノエタノ）フェナントレン−６（７Ｈ）−オン（ＴＦＡ塩）（化合物６７）： 1H NMR δH (400 MHz, DMSO-d6): 9.36 (s, 1H), 8.93 (br. s., 1H), 6.98 (d, J=8.1 Hz, 1H), 6.69 (d, J=2.0 Hz, 1H), 6.64 (dd, J=8.1, 2.2 Hz, 1H), 6.34 (s, 2H), 3.89 (d, J=5.5 Hz, 1H), 3.33-3.20 (m, 2H), 3.11 (dd, J=18.5, 5.9 Hz, 1H), 2.98 (d, J=13.6 Hz, 2H), 2.91-2.82 (m, 1H), 2.78-2.69 (m, 2H), 2.45-2.28 (m, 2H), 2.11 (dd, J=13.8, 6.1 Hz, 1H), 1.57 (td, J=13.3, 7.4 Hz, 1H), 1.42 (t, J=13.3 Hz, 1H), 1.33-1.01 (m, 7H), 0.90-0.84 (m, 1H), 0.81 (t, J=7.0 Hz, 3H), 0.74-0.65 (m, 1H), 0.65-0.57 (m, 1H), 0.54-0.45 (m, 1H), 0.44-0.36 (m, 1H).ＬＣ／ＭＳ，ｍ／ｚ＝３８４［Ｍ＋Ｈ］＋（計算値：３８３）；
（４ｂＲ，７Ｓ，８ａＳ，９Ｒ）−１１−（シクロプロピルメチル）−３，８ａ−ジヒドロキシ−７−ネオペンチル−８，８ａ，９，１０−テトラヒドロ−５Ｈ−９，４ｂ−（エピミノエタノ）フェナントレン−６（７Ｈ）−オン（ＴＦＡ塩）（化合物６８）1H NMR δH (400 MHz, DMSO-d6): 9.37 (br. s., 1H), 8.92 (br. s., 1H), 6.98 (d, J=8.1 Hz, 1H), 6.70 (d, J=2.0 Hz, 1H), 6.64 (dd, J=8.1, 2.2 Hz, 1H), 6.43 (s, 1H), 3.90 (d, J=5.7 Hz, 1H), 3.40-3.32 (m, 1H), 3.29 (d, J=19.6 Hz, 1H), 3.14-2.96 (m, 3H), 2.93-2.85 (m, 1H), 2.81-2.72 (m, 2H), 2.47-2.30 (m, 2H), 2.09 (dd, J=13.6, 6.4 Hz, 1H), 1.95 (dd, J=14.0, 4.7 Hz, 1H), 1.52 (t, J=13.3 Hz, 1H), 1.28 (d, J=11.9 Hz, 1H), 1.12-1.00 (m, 1H), 0.80 (s, 9H), 0.74-0.58 (m, 2H), 0.54-0.37 (m, 3H).ＬＣ／ＭＳ，ｍ／ｚ＝３９８［Ｍ＋Ｈ］＋（計算値：３９７）；
(4bR,7S,8aS,9R)-11-(シクロプロピルメチル)-3,8a-ジヒドロキシ-7-イソブチル-8,8a,9,10-テトラヒドロ-5H-9,4b-(エピミノエタノ)フェナントレン-6(7H)-オン(TFA塩) (化合物69)  1H NMR δH (400 MHz, DMSO-d6): 9.29 (s, 1H), 8.85 (br. s., 1H), 6.91 (d, J=8.4 Hz, 1H), 6.62 (d, J=2.4 Hz, 1H), 6.57 (dd, J=8.3, 2.3 Hz, 1H), 6.31 (s, 1H), 3.83 (d, J=5.9 Hz, 1H), 3.33-3.25 (m, 1H), 3.22 (d, J=19.6 Hz, 1H), 3.04 (dd, J=22.0, 8.1 Hz, 1H), 2.96-2.87 (m, 2H), 2.85-2.76 (m, 1H), 2.75-2.65 (m, 2H), 2.39-2.21 (m, 2H), 2.02 (dd, J=13.8, 6.3 Hz, 1H), 1.48-1.28 (m, 3H), 1.21 (d, J=12.8 Hz, 1H), 1.06-0.94 (m, 1H), 0.73 (d, J=2.6 Hz, 3H), 0.72 (d, J=2.9 Hz, 3H), 0.68-0.58 (m, 2H), 0.59-0.51 (m, 1H), 0.47-0.38 (m, 1H), 0.38-0.30 (m, 1H).ＬＣ／ＭＳ，ｍ／ｚ＝３８４［Ｍ＋Ｈ］＋（計算値：３８３）；
（４ｂＲ，７Ｓ，８ａＳ，９Ｒ）−７−（シクロヘキシルメチル）−１１−（シクロプロピルメチル）−３，８ａ−ジヒドロキシ−８，８ａ，９，１０−テトラヒドロ−５Ｈ−９，４ｂ−（エピミノエタノ）フェナントレン−６（７Ｈ）−オン（ＴＦＡ塩）（化合物７０）： 1H NMR δH (400 MHz, DMSO-d6): 9.29 (br. s., 1H), 8.86 (br. s., 1H), 6.90 (d, J=8.4 Hz, 1H), 6.62 (d, J=2.2 Hz, 1H), 6.57 (dd, J=8.3, 2.3 Hz, 1H), 6.30 (s, 1H), 3.84 (d, J=5.9 Hz, 1H), 3.32-3.17 (m, 2H), 3.05 (dd, J=22.2, 7.9 Hz, 1H), 2.97-2.86 (m, 2H), 2.84-2.70 (m, 2H), 2.67 (d, J=13.9 Hz, 1H), 2.40-2.20 (m, 2H), 2.03 (dd, J=13.6, 6.2 Hz, 1H), 1.70-1.37 (m, 6H), 1.31 (t, J=13.2 Hz, 1H), 1.21 (d, J=12.5 Hz, 1H), 1.14-0.94 (m, 5H), 0.79-0.68 (m, 1H), 0.68-0.51 (m, 4H), 0.47-0.38 (m, 1H), 0.38-0.29 (m, 1H).ＬＣ／ＭＳ，ｍ／ｚ＝４２４［Ｍ＋Ｈ］＋（計算値：４２３）；
（４ｂＲ，７Ｓ，８ａＳ，９Ｒ）−７−ベンジル−１１−（シクロプロピルメチル）−３，８ａ−ジヒドロキシ−８，８ａ，９，１０−テトラヒドロ−５Ｈ−９，４ｂ−（エピミノエタノ）フェナントレン−６（７Ｈ）−オン（ＴＦＡ塩）（化合物７１） 1H NMR δH (400 MHz, DMSO-d6): 9.33 (br. s., 1H), 8.80 (br. s., 1H), 7.20-7.13 (m, 2H), 7.13-7.03 (m, 3H), 6.92 (d, J=8.4 Hz, 1H), 6.67 (d, J=2.4 Hz, 1H), 6.59 (dd, J=8.3, 2.3 Hz, 1H), 6.20 (s, 1H), 3.76 (d, J=5.9 Hz, 1H), 3.30-3.16 (m, 2H), 3.05-2.94 (m, 4H), 2.88 (d, J=10.8 Hz, 1H), 2.81-2.70 (m, 2H), 2.39-2.20 (m, 2H), 1.98 (dd, J=14.7, 10.1 Hz, 1H), 1.84 (dd, J=13.6, 5.7 Hz, 1H), 1.42 (t, J=13.1 Hz, 1H), 1.22 (d, J=12.3 Hz, 1H), 1.01-0.90 (m, 1H), 0.63-0.54 (m, 1H), 0.54-0.44 (m, 1H), 0.42-0.34 (m, 1H), 0.34-0.25 (m, 1H).ＬＣ／ＭＳ，ｍ／ｚ＝４１８［Ｍ＋Ｈ］＋（計算値：４１７）；
（４ｂＳ，７Ｓ，８ａＲ，９Ｒ）−１１−（シクロプロピルメチル）−７−イソプロピル−３−メトキシ−８，８ａ，９，１０−テトラヒドロ−５Ｈ−９，４ｂ−（エピミノエタノ）フェナントレン−６（７Ｈ）−オン（ＴＦＡ塩）（化合物７２）：1H NMR δH (400 MHz, CD3OD): 7.05 (d, J=8.6 Hz, 1H), 6.80 (s, 1H), 6.69-6.76 (m, 1H), 4.05 (br. s., 1H), 3.67 (s, 3H), 3.30 (d, J=12.7 Hz, 1H), 2.95-3.12 (m, 3H), 2.48-2.61 (m, 3H), 2.28-2.39 (m, 1H), 1.81-2.10 (m, 3H), 1.67 (d, J=14.3 Hz, 1H), 1.00-1.25 (m, 2H), 0.76 (d, J=6.8 Hz, 3H), 0.69 (d, J=7.0 Hz, 2H), 0.64-0.72 (m, 2H), 0.34-0.53 (m, 5H).ＬＣ／ＭＳ，ｍ／ｚ＝３６８．３［Ｍ＋Ｈ］＋（計算値：３６７．５）；
（４ｂＳ，７Ｓ，８ａＲ，９Ｒ）−１１−（シクロプロピルメチル）−３−ヒドロキシ−７−イソプロピル−８，８ａ，９，１０−テトラヒドロ−５Ｈ−９，４ｂ−（エピミノエタノ）フェナントレン−６（７Ｈ）−オン（ＴＦＡ塩）（化合物７３）： 1H NMR δH (400 MHz, CD3OD): 6.95 (d, J=8.1 Hz, 1H), 6.66-6.71 (m, 1H), 6.54-6.62 (m, 1H), 4.03 (br. s., 1H), 3.24-3.34 (m, 1H), 3.11-3.18 (m, 1H), 2.95-3.08 (m, 4H), 2.45-2.61 (m, 3H), 2.26-2.37 (m, 1H), 1.88-2.08 (m, 3H), 1.63 (d, J=13.8 Hz, 1H), 1.14-1.29 (m, 1H), 1.00-1.11 (m, 1H), 0.64-0.80 (m, 5H), 0.52 (d, J=6.8 Hz, 3H), 0.35-0.44 (m, 2H).ＬＣ／ＭＳ，ｍ／ｚ＝３５４．１［Ｍ＋Ｈ］＋（計算値：３５３．５）；および
（４ｂＳ，７Ｒ，８ａＲ，９Ｒ）−１１−（シクロプロピルメチル）−３−ヒドロキシ−７−イソプロピル−８，８ａ，９，１０−テトラヒドロ−５Ｈ−９，４ｂ−（エピミノエタノ）フェナントレン−６（７Ｈ）−オン（ＴＦＡ塩）（化合物７４）：1H NMR δH (400 MHz, CD3OD): 6.98 (d, J=8.3 Hz, 1H), 6.61 (d, J=8.3 Hz, 1H), 6.54 (s, 1H), 4.07 (br. s., 1H), 3.25-3.29 (m, 1H), 3.15-3.22 (m, 3H), 2.74-2.89 (m, 2H), 2.50-2.70 (m, 3H), 2.37-2.47 (m, 1H), 1.92-2.12 (m, 4H), 1.37 (d, J=14.7 Hz, 1H), 1.02 (d, J=6.6 Hz, 1H), 0.89 (t, J=7.5 Hz, 6H), 0.59-0.74 (m, 2H), 0.29-0.43 (m, 2H).ＬＣ／ＭＳ，ｍ／ｚ＝３５４．１［Ｍ＋Ｈ］＋（計算値：３５３．５）；
（４ｂＳ，７Ｓ，８ａＲ，９Ｒ）−１１−（シクロプロピルメチル）−３−ヒドロキシ−７−イソペンチル−８，８ａ，９，１０−テトラヒドロ−５Ｈ−９，４ｂ−（エピミノエタノ）フェナントレン−６（７Ｈ）−オン（ＴＦＡ塩）（化合物１０４）：1H NMR (DMSO-d6) δ: 9.43 (br. s., 0.7H), 9.34 (br. s., 0.3H), 9.31-9.21 (m, 1H), 6.95-6.85 (m, 1H), 6.64 (d, J=2.0 Hz, 1H), 6.56 (dd, J=8.4, 2.4 Hz, 1H), 3.97 (br. s., 0.7H), 3.85 (br. s., 0.3H), 3.42-3.32 (m, 0.6H), 3.29-2.83 (m, 6H), 2.71-2.47 (m, 2H), 2.41-2.24 (m, 1H), 2.17-2.06 (m, 0.5H), 2.02-1.81 (m, 2H), 1.55 (d, J=13.4 Hz, 1H), 1.51-1.41 (m, 1H), 1.41-1.28 (m, 1H), 1.10-0.83 (m, 5H), 0.83-0.76 (m, 1H), 0.74 (d, J=6.8 Hz, 3H), 0.72 (d, J=6.8 Hz, 3H), 0.65-0.53 (m, 2H), 0.40-0.25 (m, 2H).ＬＣ／ＭＳ，ｍ／ｚ＝３８２．４［Ｍ＋Ｈ］＋（計算値：３８１．５５）；
（４ｂＳ，７Ｓ，８ａＲ，９Ｒ）−７−（シクロペンチルメチル）−１１−（シクロプロピルメチル）−３−ヒドロキシ−８，８ａ，９，１０−テトラヒドロ−５Ｈ−９，４ｂ−（エピミノエタノ）フェナントレン−６（７Ｈ）−オン（ＴＦＡ塩）（化合物１０５）： 1H NMR (DMSO-d6) δ: 9.37 (br. s., 0.7H), 9.31-9.23 (m, 1.3H), 6.94-6.86 (m, 1H), 6.64 (d, J=2.2 Hz, 1H), 6.56 (dd, J=8.4, 2.4 Hz, 1H), 3.98 (br. s., 0.7H), 3.84 (br. s., 0.3H), 3.43-3.33 (m, 0.7H), 3.33-2.82 (m, 7H), 2.76-2.58 (m, 1.7H), 2.56-2.46 (m, 1H), 2.41-2.30 (m, 1H), 2.16-2.08 (m, 0.6H), 2.08-1.87 (m, 2H), 1.73-1.30 (m, 10H), 1.10-0.74 (m, 6H), 0.68-0.53 (m, 2H), 0.41-0.26 (m, 2H). ＬＣ／ＭＳ，ｍ／ｚ＝３９４．４［Ｍ＋Ｈ］＋（計算値：３９３．５６）；
（４ｂＲ，７Ｓ，８ａＳ，９Ｒ）−３，８ａ−ジヒドロキシ−７−イソペンチル−１１−メチル−８，８ａ，９，１０−テトラヒドロ−５Ｈ−９，４ｂ−（エピミノエタノ）フェナントレン−６（７Ｈ）−オン（ＴＦＡ塩）（化合物１０６）： 1H NMR (DMSO-d6) δ: 9.37 (s, 1H), 9.24 (br. s., 1H), 6.99 (d, J=8.1 Hz, 1H), 6.69 (d, J=2.2 Hz, 1H), 6.64 (dd, J=8.4, 2.2 Hz, 1H), 6.26 (s, 1H), 3.54 (d, J=5.7 Hz, 1H), 3.29 (d, J=19.8 Hz, 1H), 3.08 (dd, J=19.8, 6.4 Hz, 1H), 3.00 (d, J=12.3 Hz, 1H), 2.96 (d, J=13.9 Hz, 1H), 2.83 (d, J=4.8 Hz, 3H), 2.73 (d, J=13.9 Hz, 1H), 2.71-2.63 (m, 1H), 2.48-2.38 (m, 1H), 2.34-2.24 (m, 1H), 2.03 (dd, J=13.6, 6.2 Hz, 1H), 1.61-1.49 (m, 1H), 1.48-1.35 (m, 2H), 1.27 (d, J=12.5 Hz, 1H), 1.11-0.92 (m, 2H), 0.88-0.82 (m, 1H), 0.80 (d, J=6.8 Hz, 3H), 0.78 (d, J=6.6 Hz, 3H).ＬＣ／ＭＳ，ｍ／ｚ＝３５８．２［Ｍ＋Ｈ］＋（計算値：３５７．４９）；および
（４ｂＳ，７Ｓ，８ａＲ，９Ｒ）−７−（シクロペンチルメチル）−３−ヒドロキシ−１１−メチル−８，８ａ，９，１０−テトラヒドロ−５Ｈ−９，４ｂ−（エピミノエタノ）フェナントレン−６（７Ｈ）−オン（ＴＦＡ塩）（化合物１０７）：1H NMR (DMSO-d6) δ: 9.37 (br. s., 1H), 9.24 (br. s., 1H), 6.99 (d, J=8.4 Hz, 1H), 6.69 (d, J=2.2 Hz, 1H), 6.63 (dd, J=8.1, 2.2 Hz, 1H), 6.30 (s, 1H), 3.54 (d, J=5.9 Hz, 1H), 3.29 (d, J=19.8 Hz, 1H), 3.13-3.01 (m, 2H), 2.97 (d, J=13.9 Hz, 1H), 2.83 (d, J=4.8 Hz, 3H), 2.79-2.65 (m, 2H), 2.47-2.37 (m, 1H), 2.37-2.24 (m, 1H), 2.06 (dd, J=13.6, 6.2 Hz, 1H), 1.78-1.32 (m, 9H), 1.27 (d, J=12.8 Hz, 1H), 1.05-0.75 (m, 3H).ＬＣ／ＭＳ，ｍ／ｚ＝３７０．４［Ｍ＋Ｈ］＋（計算値：３６９．５）。
【実施例２１】
【０６３９】
実施例６および７に記載されている方式と同様の方式で，以下の化合物を調製した：
（２−（（４ｂＲ，７Ｒ，８ａＳ，９Ｒ）−３，８ａ−ジヒドロキシ−１１−メチル−６−オキソ−６，７，８，８ａ，９，１０−ヘキサヒドロ−５Ｈ−９，４ｂ−（エピミノエタノ）フェナントレン−７−イル）アセチル）−Ｌ−アラニン（ＴＦＡ塩）（化合物７５）：1H NMR δH (400 MHz, CD3OD): 8.22 (d, J=6.8 Hz, 1H), 7.06 (d, J=8.4 Hz, 1H), 6.78 (d, J=2.2 Hz, 1H), 6.69 (dd, J=8.3, 2.3 Hz, 1H), 4.39-4.25 (m, 1H), 3.57 (d, J=5.9 Hz, 1H), 3.43-3.33 (m, 2H), 3.15 (d, J=14.1 Hz, 2H), 3.09 (dd, J=12.8, 4.2 Hz, 1H), 2.97-2.88 (m, 4H), 2.77-2.63 (m, 1H), 2.62-2.45 (m, 2H), 2.11 (dd, J=13.8, 6.3 Hz, 1H), 1.88 (dd, J=15.2, 7.7 Hz, 1H), 1.77-1.64 (m, 1H), 1.45-1.37 (m, 1H), 1.36 (d, J=7.5 Hz, 3H).ＬＣ／ＭＳ，ｍ／ｚ＝４１７．２［Ｍ＋Ｈ］＋（計算値：４１６．４７）；
（４ｂＲ，７Ｒ，８ａＳ，９Ｒ）−８ａ−ヒドロキシ−３−メトキシ−１１−メチル−７−（２−オキソ−２−（ピペリジン−１−イル）エチル）−８，８ａ，９，１０−テトラヒドロ−５Ｈ−９，４ｂ−（エピミノエタノ）フェナントレン−６（７Ｈ）−オン（ＴＦＡ塩）（化合物７６）： 1H NMR δH (400 MHz, CD3OD): 7.16 (d, J=8.4 Hz, 1H), 6.91 (d, J=2.6 Hz, 1H), 6.84 (dd, J=8.5, 2.5 Hz, 1H), 3.77 (s, 3H), 3.59 (d, J=6.2 Hz, 1H), 3.57-3.50 (m, 1H), 3.49-3.33 (m, 6H), 3.19 (s, 2H), 3.10 (dd, J=12.7, 4.3 Hz, 1H), 2.98 (d, J=13.6 Hz, 1H), 2.95-2.90 (m, 3H), 2.76 (dd, J=16.4, 6.9 Hz, 1H), 2.72-2.63 (m, 1H), 2.62-2.50 (m, 1H), 2.09 (dd, J=13.6, 6.2 Hz, 1H), 1.90 (dd, J=16.5, 5.7 Hz, 1H), 1.75-1.57 (m, 4H), 1.57-1.38 (m, 4H).ＬＣ／ＭＳ，ｍ／ｚ＝４２７．２［Ｍ＋Ｈ］＋（計算値：４２６．６）；
（４ｂＲ，７Ｒ，８ａＳ，９Ｒ）−８ａ−ヒドロキシ−３−メトキシ−１１−メチル−７−（２−オキソ−２−（ピロリジン−１−イル）エチル）−８，８ａ，９，１０−テトラヒドロ−５Ｈ−９，４ｂ−（エピミノエタノ）フェナントレン−６（７Ｈ）−オン（ＴＦＡ塩）（化合物７７）： 1H NMR δH (400 MHz, CD3OD): 7.16 (d, J=8.6 Hz, 1H), 6.90 (d, J=2.4 Hz, 1H), 6.84 (dd, J=8.4, 2.4 Hz, 1H), 3.77 (s, 3H), 3.60 (d, J=6.2 Hz, 1H), 3.47 (d, J=6.8 Hz, 2H), 3.45-3.33 (m, 5H), 3.27-3.16 (m, 2H), 3.10 (dd, J=12.5, 4.4 Hz, 1H), 2.98 (d, J=13.9 Hz, 1H), 2.93 (s, 3H), 2.74-2.61 (m, 2H), 2.61-2.49 (m, 1H), 2.10 (dd, J=13.8, 6.1 Hz, 1H), 2.00-1.81 (m, 5H), 1.76-1.65 (m, 1H), 1.50-1.39 (m, 1H).ＬＣ／ＭＳ，ｍ／ｚ＝４１３．３［Ｍ＋Ｈ］＋（計算値：４１２．５）；
（４ｂＲ，７Ｒ，８ａＳ，９Ｒ）−８ａ−ヒドロキシ−７−（２−（４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）−２−オキソエチル）−３−メトキシ−１１−メチル−８，８ａ，９，１０−テトラヒドロ−５Ｈ−９，４ｂ−（エピミノエタノ）フェナントレン−６（７Ｈ）−オン（ＴＦＡ塩）（化合物７８）：1H NMR δH (400 MHz, CD3OD): 7.16 (d, J=8.4 Hz, 1H), 6.93-6.88 (m, 1H), 6.84 (dd, J=8.5, 2.5 Hz, 1H), 4.11-3.91 (m, 1H), 3.88-3.68 (m, 5H), 3.59 (d, J=6.2 Hz, 1H), 3.52-3.33 (m, 2H), 3.28-3.01 (m, 5H), 2.98 (d, J=13.6 Hz, 1H), 2.93 (s, 3H), 2.82-2.73 (m, 1H), 2.73-2.62 (m, 1H), 2.62-2.49 (m, 1H), 2.14-2.03 (m, 1H), 1.97-1.86 (m, 1H), 1.86-1.75 (m, 2H), 1.75-1.66 (m, 1H), 1.58-1.31 (m, 3H).ＬＣ／ＭＳ，ｍ／ｚ＝４４３．３［Ｍ＋Ｈ］＋（計算値：４４２．６）；
（４ｂＲ，７Ｒ，８ａＳ，９Ｒ）−８ａ−ヒドロキシ−３−メトキシ−１１−メチル−７−（２−モルホリノ−２−オキソエチル）−８，８ａ，９，１０−テトラヒドロ−５Ｈ−９，４ｂ−（エピミノエタノ）フェナントレン−６（７Ｈ）−オン（ＴＦＡ塩）（化合物７９）： 1H NMR δH (400 MHz, CD3OD): 7.16 (d, J=8.6 Hz, 1H), 6.90 (d, J=2.4 Hz, 1H), 6.84 (dd, J=8.5, 2.5 Hz, 1H), 3.77 (s, 3H), 3.69-3.57 (m, 5H), 3.57-3.37 (m, 6H), 3.27-3.16 (m, 2H), 3.11 (dd, J=12.8, 4.2 Hz, 1H), 2.98 (d, J=13.6 Hz, 1H), 2.92 (s, 3H), 2.80-2.64 (m, 2H), 2.61-2.51 (m, 1H), 2.09 (dd, J=13.8, 6.1 Hz, 1H), 1.91 (dd, J=16.4, 5.6 Hz, 1H), 1.79-1.63 (m, 1H), 1.51-1.37 (m, 1H).ＬＣ／ＭＳ，ｍ／ｚ＝４２９．２［Ｍ＋Ｈ］＋（計算値：４２８．５）；
（４ｂＲ，７Ｒ，８ａＳ，９Ｒ）−３，８ａ−ジヒドロキシ−１１−メチル−７−（２−オキソ−２−（ピペリジン−１−イル）エチル）−８，８ａ，９，１０−テトラヒドロ−５Ｈ−９，４ｂ−（エピミノエタノ）フェナントレン−６（７Ｈ）−オン（ＴＦＡ塩）（化合物８０）：1H NMR δH (400 MHz, CD3OD): 7.06 (d, J=8.4 Hz, 1H), 6.79 (d, J=2.4 Hz, 1H), 6.69 (dd, J=8.4, 2.4 Hz, 1H), 3.57 (d, J=6.2 Hz, 1H), 3.55-3.33 (m, 6H), 3.26-3.13 (m, 2H), 3.09 (dd, J=12.7, 4.3 Hz, 1H), 2.93 (s, 4H), 2.78 (dd, J=16.5, 6.8 Hz, 1H), 2.74-2.63 (m, 1H), 2.61-2.47 (m, 1H), 2.08 (dd, J=13.8, 6.1 Hz, 1H), 1.91 (dd, J=16.5, 5.9 Hz, 1H), 1.78-1.68 (m, 1H), -1.68-1.44 (m, 6H), 1.43-1.34 (m, 1H).ＬＣ／ＭＳ，ｍ／ｚ＝４１３．４［Ｍ＋Ｈ］＋（計算値：４１２．５）；
（４ｂＲ，７Ｒ，８ａＳ，９Ｒ）−３，８ａ−ジヒドロキシ−７−（２−（４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）−２−オキソエチル）−１１−メチル−８，８ａ，９，１０−テトラヒドロ−５Ｈ−９，４ｂ−（エピミノエタノ）フェナントレン−６（７Ｈ）−オン（化合物８１）： 1H NMR δH (400 MHz, DMSO-d6): 9.13 (br. s., 1H), 6.91 (d, J=8.1 Hz, 1H), 6.68-6.57 (m, 1H), 6.55-6.47 (m, 1H), 4.87-4.72 (m, 1H), 4.69 (t, J=4.6 Hz, 1H), 3.95-3.75 (m, 1H), 3.70-3.50 (m, 2H), 3.44-3.35 (m, 1H), 3.14-3.00 (m, 2H), 3.00-2.70 (m, 3H), 2.70-2.54 (br s, 3H), 2.42-2.25 (m, 3H), 2.20-2.06 (m, 1H), 2.02-1.85 (m, 1H), 1.85-1.56 (m, 4H), 1.52-1.40 (m, 1H), 1.36-1.09 (m, 3H), 1.02 (d, J=11.9 Hz, 1H).ＬＣ／ＭＳ，ｍ／ｚ＝４２９．２［Ｍ＋Ｈ］＋（計算値：４２８．５）；
２−（（４ｂＲ，７Ｒ，８ａＳ，９Ｒ）−３，８ａ−ジヒドロキシ−１１−メチル−６−オキソ−６，７，８，８ａ，９，１０−ヘキサヒドロ−５Ｈ−９，４ｂ−（エピミノエタノ）フェナントレン−７−イル）−Ｎ−イソブチルアセトアミド（化合物８２）： 1H NMR δH (400 MHz, DMSO-d6): 9.14 (br. s., 1H), 7.67 (t, J=5.8 Hz, 1H), 6.92 (d, J=8.1 Hz, 1H), 6.62 (d, J=2.2 Hz, 1H), 6.57-6.49 (m, 1H), 4.79 (br. s., 1H), 3.25-3.14 (m, 1H), 3.07 (d, J=18.3 Hz, 1H), 2.93 (d, J=13.4 Hz, 1H), 2.84-2.73 (m, 3H), 2.65 (d, J=13.4 Hz, 2H), 2.42-2.24 (m, 5H), 2.20-2.04 (m, 1H), 2.01-1.84 (m, 1H), 1.84-1.69 (m, 1H), 1.61 (s, 2H), 1.47-1.33 (m, 1H), 1.10-0.93 (m, 1H), 0.81 (s, 3H), 0.79 (s, 3H).ＬＣ／ＭＳ，ｍ／ｚ＝４０１．４［Ｍ＋Ｈ］＋（計算値：４００．５）；
Ｎ−ベンジル−２−（（４ｂＲ，７Ｒ，８ａＳ，９Ｒ）−３，８ａ−ジヒドロキシ−１１−メチル−６−オキソ−６，７，８，８ａ，９，１０−ヘキサヒドロ−５Ｈ−９，４ｂ−（エピミノエタノ）フェナントレン−７−イル）アセトアミド（ＴＦＡ塩）（化合物８３）：1H NMR δH (400 MHz, CD3OD): 8.33 (br s, 1H), 7.28 (d, J=5.7 Hz, 4H), 7.06 (d, J=8.4 Hz, 1H), 6.79 (d, J=2.2 Hz, 1H), 6.69 (dd, J=8.4, 2.4 Hz, 1H), 4.24-4.42 (m, 2H), 3.56 (d, J=6.2 Hz, 1H), 3.45-3.33 (m, 3H), 3.23-3.06 (m, 3H), 2.96-2.89 (m, 4H), 2.77-2.64 (m, 1H), 2.61-2.47 (m, 2H), 2.05 (dd, J=13.6, 6.2 Hz, 1H), 1.90 (dd, J=15.3, 6.5 Hz, 1H), 1.78-1.65 (m, 1H), 1.48-1.33 (m, 1H).ＬＣ／ＭＳ，ｍ／ｚ＝４３５．２［Ｍ＋Ｈ］＋（計算値：４３４．５３）；および
Ｎ−（シクロプロピルメチル）−２−（（４ｂＲ，７Ｒ，８ａＳ，９Ｒ）−３，８ａ−ジヒドロキシ−１１−メチル−６−オキソ−６，７，８，８ａ，９，１０−ヘキサヒドロ−５Ｈ−９，４ｂ−（エピミノエタノ）フェナントレン−７−イル）アセトアミド（ＴＦＡ塩）（化合物８４）： 1H NMR δH (400 MHz, DMSO-d6): 9.37 (s, 1H), 9.24 (br s, 1H), 7.79 (t, J=5.5 Hz, 1H), 7.00 (d, J=8.1 Hz, 1H), 6.68 (d, J=2.4 Hz, 1H), 6.64 (dd, J=8.4, 2.4 Hz, 1H), 6.34 (s, 1H), 3.56 (d, J=5.9 Hz, 1H), 3.33-3.21 (m, 2H), 3.09-2.94 (m, 3H), 2.92-2.85 (m, 2H), 2.82 (d, J=5.1 Hz, 3H), 2.76 (d, J=13.6 Hz, 1H), 2.47-2.37 (m, 1H), 2.36-2.23 (m, 2H), 1.98 (dd, J=13.6, 6.4 Hz, 1H), 1.63 (dd, J=15.0, 6.8 Hz, 1H), 1.54-1.40 (m, 1H), 1.28 (d, J=13.2 Hz, 1H), 0.90-0.74 (m, 1H), 0.43-0.30 (m, 2H), 0.17-0.04 (m, 2H).ＬＣ／ＭＳ，ｍ／ｚ＝３９９．２［Ｍ＋Ｈ］＋（計算値：３９８．５）。
【０６４０】
前述の実施例では、以下の略語が使用されている：
【０６４１】
【表５】
2016509588.tif 000127
【実施例２２】
【０６４２】
以下の表は、μ−およびκ−オピオイド受容体における本発明の例示的化合物の結合および活性応答の効力についての結果を提供している。表３において、本発明のある化合物のμ−およびκ−オピオイド受容体への結合親和力は、上に記載のように決定した。表４において、本発明のある化合物のμ−およびκ−オピオイド受容体に対する活性応答は、ＨＥＫ−２９３細胞を使用して、機能アッセイに対して上に記載されているように決定された。表５において、本発明のある化合物のμ−およびκ−オピオイド受容体に対する活性応答は、Ｕ−２  ＯＳ細胞を使用して上に記載のように求めることができた。
【０６４３】
【表６】
2016509588.tif 000128
【０６４４】
【表７】
2016509588.tif 000129
2016509588.tif 000130
【０６４５】
【表８】
2016509588.tif 000131
2016509588.tif 000132
2016509588.tif 000133
【０６４６】
表３〜５のインビトロ試験結果は、本発明の代表的化合物がオピオイド受容体に対して結合親和力を有し、これらの化合物は、部分的アゴニストからフルアゴニストまでのアゴニストとしてこれらの受容体を活性化することを示している。したがって、本発明の化合物は、１種または複数のオピオイド受容体の活性化に応答する状態、特に疼痛を治療するのに有用であることが予期される。
【０６４７】
ここまで本発明を完全に記載してきたが、当業者であれば、本発明は、本発明またはその任意の実施形態の範囲に影響を及ぼすことなく、広い、および同等の範囲の条件、配合および他のパラメーターで実施することができることを理解されたい。
【０６４８】
本発明の他の実施形態は、本明細書中に開示されている本発明の明細および実施を考察することによって、当業者には明白となろう。本明細書および実施例は、例示的なものにすぎないとみなし、本発明の実際の範囲および趣旨は、以下の特許請求の範囲により示されるものとする。
【０６４９】
本明細書中に引用されたすべての特許、特許出願および出版物は、その全体が参照により本明細書に完全に組み込まれている。
【手続補正書】
【提出日】平成27年8月24日(2015.8.24)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉ−Ａを有する化合物：
【化１０２】
2016509588.tif 000162
（式中、
Ｒ１は、水素、ＯＨ、ハロ、シアノ、カルボキシ、もしくはアミノカルボニルであるか、またはアルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アルケニルオキシ、もしくはアルキニルオキシ（これらのうちのいずれかは、ヒドロキシ、ハロ、ハロアルキル、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、カルボキシ、アルコキシ、アルコキシカルボニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロ、シクロアルキル、およびシクロアルケニルからなる群からそれぞれ独立して選択される１、２、または３つの置換基で場合によって置換されており、前記アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロ、シクロアルキル、およびシクロアルケニルは、１、２、または３つの、独立して選択されるＲ１１ａ基で場合によって置換されている）であるか、または−Ｏ−ＰＧ（式中、ＰＧはヒドロキシル保護基である）であり、
Ｒ２は、
（ａ）水素もしくはカルボキサミドであるか、または
（ｂ）アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロ、アリール、ヘテロアリール、（シクロアルキル）アルキル、（シクロアルケニル）アルキル、（ヘテロシクロ）アルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、アルキルカルボニル、アルコキシカルボニル、（アリールアルコキシ）カルボニル、または（ヘテロアリールアルコキシ）カルボニルであり、これらのうちのいずれかは、ヒドロキシ、アルキル、ハロ、ハロアルキル、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、カルボキシ、アルコキシ、アルコキシカルボニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロ、シクロアルキル、およびシクロアルケニルからなる群からそれぞれ独立して選択される１、２、または３つの置換基で場合によって置換されており、前記アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロ、シクロアルキル、およびシクロアルケニルは、１、２、または３つの、独立して選択されるＲ１１ａ基で場合によって置換されており、
Ｒ３は、水素、ＯＨ、もしくはハロであるか、またはアルコキシ、アルキルアミノ、もしくはジアルキルアミノ（これらのうちのいずれかは、ヒドロキシル、ハロ、ハロアルキル、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、カルボキシ、アルコキシ、アルコキシカルボニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロ、シクロアルキル、およびシクロアルケニルからなる群からそれぞれ独立して選択される１、２、または３つの置換基で場合によって置換されており、前記アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロ、シクロアルキル、およびシクロアルケニルは、１、２、または３つの、独立して選択されるＲ１１ａ基で場合によって置換されている）であり、
Ｒ４ａ１は、Ｃ３〜Ｃ６アルキル、アリールアルキル、（シクロアルキル）アルキル、Ｃ３〜Ｃ６アルコキシ、アラルキルオキシ、−Ｎ（Ｈ）ＣＯＲ４ｃ、−ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ４ｄＲ４ｅ、−Ｎ（Ｈ）ＳＯ２Ｒ４ｆ、
【化１０３】
2016509588.tif 000163
からなる群から選択され、
Ｒ４ｂ１は、水素およびＲ４ａ−Ｉからなる群から選択されるか、または
Ｒ４ａ１およびＲ４ｂ１は一緒になってアルケニルを形成し、
Ｒ４ｃは、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロ、アリールアルキル、またはアリールであり、これらのうちのいずれかは、ヒドロキシ、アルキル、ハロ、ハロアルキル、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、カルボキシ、アルコキシ、アルコキシカルボニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロ、シクロアルキル、およびシクロアルケニルからなる群からそれぞれ独立して選択される１、２、または３つの置換基で場合によって置換されており、前記アリールおよびシクロアルキルは、１、２、または３つの、独立して選択されるＲ１１ａ基で場合によって置換されており、
Ｒ４ｄは、水素であるか、またはアルキル、シクロアルキル、アリールアルキル、もしくはアリール（これらのうちのいずれかは、ヒドロキシ、アルキル、ハロ、ハロアルキル、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、カルボキシ、アルコキシ、アルコキシカルボニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロ、シクロアルキル、およびシクロアルケニルからなる群からそれぞれ独立して選択される１、２、または３つの置換基で場合によって置換されており、前記アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロ、シクロアルキル、およびシクロアルケニルは、１、２、または３つの、独立して選択されるＲ１１ａ基で場合によって置換されている）であり、
Ｒ４ｅは、水素であるか、またはヒドロキシ、アルキル、ハロ、ハロアルキル、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、カルボキシ、アルコキシ、アルコキシカルボニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロ、シクロアルキル、およびシクロアルケニルからなる群からそれぞれ独立して選択される１、２、もしくは３つの置換基で場合によって置換されているアルキルであるか、あるいは
Ｒ４ｄおよびＲ４ｅは、これらが結合している窒素原子と一緒になって４〜８員のヘテロシクロを形成し、前記ヘテロシクロは、アルキル、ヒドロキシ、ハロ、ハロアルキル、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アルコキシ、アミノカルボニル、アリールアルキル、およびアリールからなる群からそれぞれ独立して選択される１または２つの置換基で場合によって置換されており、前記アルキル、アリールアルキル、およびアリールは、１、２、または３つの、独立して選択されるＲ１１ａ基で場合によって置換されており、
Ｒ４ｆは、アルキル、シクロアルキル、アリールアルキル、またはアリールであり、これらのうちのいずれかは、ヒドロキシ、アルキル、ハロ、ハロアルキル、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、カルボキシ、アルコキシ、アルコキシカルボニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロ、シクロアルキル、およびシクロアルケニルからなる群からそれぞれ独立して選択される１、２、または３つの置換基で場合によって置換されており、前記アリールおよびシクロアルキルは、１、２、または３つの、独立して選択されるＲ１１ａ基で場合によって置換されており、
各Ｒ５ａ、Ｒ５ｂ、Ｒ５ｃ、Ｒ５ｄ、Ｒ５ｅ、およびＲ５ｆは、水素およびアルキルからなる群から独立して選択され、
Ｒ６は、水素またはアルキルであり、
Ｒ７は、水素またはアルキルであり、
Ｒ８ａは、水素であるか、またはアルキル、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロ、アリール、ヘテロアリール、（シクロアルキル）アルキル、（シクロアルケニル）アルキル、（ヘテロシクロ）アルキル、アリールアルキル、もしくはヘテロアリールアルキル（これらのうちのいずれかは、ヒドロキシ、アルキル、ハロ、ハロアルキル、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、カルボキシ、アルコキシ、アルコキシカルボニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロ、シクロアルキル、およびシクロアルケニルからなる群からそれぞれ独立して選択される１、２、または３つの置換基で場合によって置換されており、前記アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロ、シクロアルキル、およびシクロアルケニルは、１、２、または３つの、独立して選択されるＲ１１ａ基で場合によって置換されている）であり、
Ｒ８ｂは、水素もしくはアルキルであり、前記アルキルは、アルキル、ヒドロキシ、ハロ、ハロアルキル、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、カルボキシ、アルコキシ、アルコキシカルボニル、およびアミノカルボニルからなる群からそれぞれ独立して選択される１、２、もしくは３つの置換基で場合によって置換されているか、または
Ｒ８ａおよびＲ８ｂは、これらが結合している炭素原子と一緒になって３〜８員のシクロアルキルを形成するか、または
Ｒ７およびＲ８ａは、これらが結合している原子と一緒になって４〜８員のヘテロシクロを形成し、前記ヘテロシクロは、アルキル、ヒドロキシ、ハロ、ハロアルキル、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、カルボキシ、アルコキシ、アルコキシカルボニル、およびアミノカルボニルからなる群からそれぞれ独立して選択される１もしくは２つの置換基で場合によって置換されており、
Ｒ９は、水素またはアルキルであり、
Ｒ１０は、水素であるか、またはアルキル、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロ、アリール、ヘテロアリール、（シクロアルキル）アルキル、（シクロアルケニル）アルキル、（ヘテロシクロ）アルキル、アリールアルキル、もしくはヘテロアリールアルキル（これらのうちのいずれかは、ヒドロキシ、アルキル、ハロ、ハロアルキル、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、カルボキシ、アルコキシ、アルコキシカルボニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロ、シクロアルキル、およびシクロアルケニルからなる群からそれぞれ独立して選択される１、２、または３つの置換基で場合によって置換されており、前記アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロ、シクロアルキル、およびシクロアルケニルは、１、２、または３つの、独立して選択されるＲ１１ａ基で場合によって置換されている）であり、
各Ｒ１１ａは、ヒドロキシ、ハロ、アルキル、ハロアルキル、シアノ、ニトロ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、カルボキシ、アルコキシ、およびアルコキシカルボニルからなる群から独立して選択され、
ｎは、１、２、または３であり、
ｏは、１、２、または３であり、
ｐは、１、２、または３である）
または薬学的に許容されるその塩もしくは溶媒和物。
【請求項２】
Ｒ４ａ１が、
【化１０４】
2016509588.tif 000164
からなる群から選択され、
Ｒ４ｂ１が、水素およびＲ４ａ−Ｉからなる群から選択される、請求項１に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩もしくは溶媒和物。
【請求項３】
式ＩＩ−Ａ：
【化１０５】
2016509588.tif 000165
を有する、請求項１または２に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩もしくは溶媒和物。
【請求項４】
式ＩＩＩ−Ａ：
【化１０６】
2016509588.tif 000166
を有する、請求項１から３のいずれか一項に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩もしくは溶媒和物。
【請求項５】
式ＩＶ−Ａまたは式Ｖ−Ａ：
【化１０７】
2016509588.tif 000167
【化１０８】
2016509588.tif 000168
を有する、請求項１から４のいずれか一項に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩もしくは溶媒和物。
【請求項６】
式ＶＩ−Ａまたは式ＶＩＩ−Ａ：
【化１０９】
2016509588.tif 000169
【化１１０】
2016509588.tif 000170
を有する、請求項１から３のいずれか一項に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩もしくは溶媒和物。
【請求項７】
式ＶＩＩＩ−Ａ：
【化１１１】
2016509588.tif 000171
を有する、請求項１または２に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩もしくは溶媒和物。
【請求項８】
式ＩＸ−Ａ：
【化１１２】
2016509588.tif 000172
を有する、請求項１、２および７のいずれか一項に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩もしくは溶媒和物。
【請求項９】
式Ｘ−Ａまたは式ＸＩ−Ａ：
【化１１３】
2016509588.tif 000173
【化１１４】
2016509588.tif 000174
を有する、請求項１、２、７および８のいずれか一項に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩もしくは溶媒和物。
【請求項１０】
式ＸＩＩ−Ａまたは式ＸＩＩＩ−Ａ：
【化１１５】
2016509588.tif 000175
【化１１６】
2016509588.tif 000176
を有する、請求項１、２、７および８のいずれか一項に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩もしくは溶媒和物。
【請求項１１】
i)Ｒ１が水素、ＯＨ、ハロ、シアノ、カルボキシ、もしくはアミノカルボニルであるか、またはアルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アルケニルオキシ、もしくはアルキニルオキシ（これらのうちのいずれかは、ヒドロキシ、ハロ、ハロアルキル、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、カルボキシ、アルコキシ、アルコキシカルボニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロ、シクロアルキル、およびシクロアルケニルからなる群からそれぞれ独立して選択される１、２、または３つの置換基で場合によって置換されており、前記アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロ、シクロアルキル、およびシクロアルケニルは、１、２、または３つの、独立して選択されるＲ１１ａ基で場合によって置換されている）である、または、
ii)Ｒ１がＯＨまたは非置換のＣ１〜６アルコキシである、請求項１から１０のいずれか一項に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩もしくは溶媒和物。
【請求項１２】
i)Ｒ２が水素またはカルボキサミドである、
ii)Ｒ２が、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロ、アリール、ヘテロアリール、（シクロアルキル）アルキル、（シクロアルケニル）アルキル、（ヘテロシクロ）アルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、アルキルカルボニル、アルコキシカルボニル、（アリールアルコキシ）カルボニル、または（ヘテロアリールアルコキシ）カルボニルであり、これらのうちのいずれかが、ヒドロキシ、アルキル、ハロ、ハロアルキル、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、カルボキシ、アルコキシ、アルコキシカルボニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロ、シクロアルキル、およびシクロアルケニルからなる群からそれぞれ独立して選択される１、２、または３つの置換基で場合によって置換されており、前記アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロ、シクロアルキル、およびシクロアルケニルが、１、２、または３つの、独立して選択されるＲ１１ａ基で場合によって置換されている、
iii)Ｒ２が、ヒドロキシ、Ｃ１〜４アルキル、ハロ、ハロ（Ｃ１〜４）アルキル、アミノ、Ｃ１〜４アルキルアミノ、ジ（Ｃ１〜４）アルキルアミノ、カルボキシ、Ｃ１〜４アルコキシ、およびＣ１〜４アルコキシカルボニルからなる群からそれぞれ独立して選択される１、２、または３つの置換基で場合によって置換されているＣ３〜７（シクロアルキル）（Ｃ１〜４）アルキルまたはＣ３〜７（シクロアルケニル）（Ｃ１〜４）アルキルである、
iv)Ｒ２が、ヒドロキシ、Ｃ１〜４アルキル、ハロ、ハロ（Ｃ１〜４）アルキル、アミノ、Ｃ１〜４アルキルアミノ、ジ（Ｃ１〜４）アルキルアミノ、カルボキシ、Ｃ１〜４アルコキシ、およびＣ１〜４アルコキシカルボニルからなる群からそれぞれ独立して選択される１、２、または３つの置換基で場合によって置換されているシクロプロピル（Ｃ１〜４）アルキル、シクロブチル（Ｃ１〜４）アルキル、シクロペンチル（Ｃ１〜４）アルキル、またはシクロヘキシル（Ｃ１〜４）アルキルである、または、
v)Ｒ２がシクロプロピルメチルである、請求項１から１１のいずれか一項に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩もしくは溶媒和物。
【請求項１３】
Ｒ３が水素またはヒドロキシである、請求項１から１２のいずれか一項に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩もしくは溶媒和物。
【請求項１４】
i)Ｒ４ａ１がＣ３〜Ｃ６アルキル、アリールアルキル、（シクロアルキル）アルキル、Ｃ３〜Ｃ６アルコキシ、またはアラルキルオキシである、
ii)Ｒ４ａ１がＮ（Ｈ）ＣＯＲ４ｃである、好ましくは、Ｒ４ｃがアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロ、アリールアルキル、またはアリールである、
iii)Ｒ４ａ１が−ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ４ｄＲ４ｅである、好ましくは、
aa)Ｒ４ｄおよびＲ４ｅが、これらが結合している窒素原子と一緒になって４〜８員のヘテロシクロを形成し、前記ヘテロシクロが、アルキル、ヒドロキシ、ハロ、ハロアルキル、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アルコキシ、アミノカルボニル、アリールアルキル、およびアリールからなる群からそれぞれ独立して選択される１または２つの置換基で場合によって置換されており、前記アルキル、アリールアルキル、およびアリールが、１、２、または３つの、独立して選択されるＲ１１ａ基で場合によって置換されている、
bb)Ｒ４ｄおよびＲ４ｅが、これらが結合している窒素原子と一緒になって５または６員のヘテロシクロを形成し、前記ヘテロシクロが、アルキル、アリールアルキル、およびアリールからなる群から独立して選択される１つの置換基で場合によって置換されており、前記アルキル、アリールアルキル、およびアリールが、１、２、または３つの、独立して選択されるＲ１１ａ基で場合によって置換されている、または、
cc)Ｒ４ｄが、アルキル、アリールアルキル、またはアリールであり、これらのうちのいずれかが、ヒドロキシ、アルキル、ハロ、ハロアルキル、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、カルボキシ、アルコキシ、アルコキシカルボニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロ、シクロアルキル、およびシクロアルケニルからなる群からそれぞれ独立して選択される１、２、または３つの置換基で場合によって置換されており、前記アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロ、シクロアルキル、およびシクロアルケニルが、１、２、または３つの、独立して選択されるＲ１１ａ基で場合によって置換されており、Ｒ４ｅが水素である、
iv)Ｒ４ａ１が−Ｎ（Ｈ）ＳＯ２Ｒ４ｆである、好ましくは、Ｒ４ｆが、アルキルまたはアリールであり、前記アリールが、１、２、または３つの、独立して選択されるＲ１１ａ基で場合によって置換されている、
v)Ｒ４ａ１が、
【化１１７】
2016509588.tif 000177
である、好ましくは、Ｒ５ａおよびＲ５ｂがそれぞれ水素である、
vi)Ｒ４ａ１が、
【化１１８】
2016509588.tif 000178
である、好ましくは、
aa)Ｒ５ｃおよびＲ５ｄがそれぞれ水素である、
bb)ｏが１である、及び／又は
cc)Ｒ８ｂが水素である、
vii)Ｒ４ａ１が、
【化１２１】
2016509588.tif 000179
【化１２２】
2016509588.tif 000180
からなる群から選択される、好ましくは、
aa)Ｒ５ｅおよびＲ５ｆがそれぞれ水素である、
bb)ｐが１である、及び／又は
cc)Ｒ１０が水素であるか、またはアルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、もしくはアリールアルキル（これらのうちのいずれかは、ヒドロキシ、アルキル、ハロ、ハロアルキル、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、カルボキシ、アルコキシ、アルコキシカルボニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロ、シクロアルキル、およびシクロアルケニルからなる群からそれぞれ独立して選択される１、２、または３つの置換基で場合によって置換されており、前記アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロ、シクロアルキル、およびシクロアルケニルは、１、２、または３つの、独立して選択されるＲ１１ａ基で場合によって置換されている）である、好ましくは、Ｒ１０が水素である、または、
【化１２３】
2016509588.tif 000181
からなる群から選択される、請求項１から１３のいずれか一項に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩もしくは溶媒和物。
【請求項１５】
ｎが１である、請求項１から１４のいずれか一項に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩もしくは溶媒和物。
【請求項１６】
Ｒ６が、水素およびＣ１〜４アルキルからなる群から選択される、好ましくは、Ｒ６が水素である、請求項１から１５のいずれか一項に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩もしくは溶媒和物。
【請求項１７】
Ｒ４ａが、
【化１１９】
2016509588.tif 000182
または
【化１２０】
2016509588.tif 000183
である、好ましくは、
i)Ｒ８ａが、水素またはＣ１〜４アルキルであり、前記アルキルが、ヒドロキシ、ハロ、ハロアルキル、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、カルボキシ、アルコキシ、アルコキシカルボニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロ、シクロアルキル、およびシクロアルケニルからなる群からそれぞれ独立して選択される１または２つの置換基で場合によって置換されており、前記アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロ、シクロアルキル、およびシクロアルケニルが、１、２、または３つの、独立して選択されるＲ１１ａ基で場合によって置換されている、
ii)Ｒ７が水素である、
iii)Ｒ７およびＲ８ａが、これらが結合している原子と一緒になって５員のヘテロシクロを形成する、及び／又は、
iv)Ｒ９が水素である、請求項１から１４のいずれか一項に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩もしくは溶媒和物。
【請求項１８】
Ｒ４ｂ１が水素である、または、
Ｒ４ｂ１が、
【化１２４】
2016509588.tif 000184
である、請求項１から１７のいずれか一項に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩もしくは溶媒和物。
【請求項１９】
式ＸＩＶ：
【化１２５】
2016509588.tif 000185
（式中、Ｒは、水素、アルキル、またはシクロアルキルである）を有する、請求項１から４のいずれか一項に記載の化合物ならびに薬学的に許容されるその塩および溶媒和物。
【請求項２０】
式ＸＶまたは式ＸＶＩ：
【化１２６】
2016509588.tif 000186
を有する、好ましくは、
i)Ｒ１が、ＯＨおよびメトキシからなる群から選択され、Ｒ２が、−ＣＨ３および−ＣＨ２（シクロプロピル）からなる群から選択され、Ｒ３が、水素およびＯＨからなる群から選択される、または、
ii)Ｒ４ａ１が、Ｃ３〜Ｃ６アルキル、（シクロアルキル）アルキル、Ｃ３〜Ｃ６アルコキシ、アラルキルオキシ、−Ｎ（Ｈ）ＣＯＲ４ｃ、−ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ４ｄＲ４ｅ、−Ｎ（Ｈ）ＳＯ２Ｒ４ｆ、
【化１２８】
2016509588.tif 000187
からなる群から選択される、請求項１から６および１１から１８のいずれか一項に記載の化合物ならびに薬学的に許容されるその塩および溶媒和物。
【請求項２１】
（４ｂＲ，７Ｓ，８ａＳ，９Ｒ）−１１−（シクロプロピルメチル）−８ａ−ヒドロキシ−７−イソブトキシ−３−メトキシ−８，８ａ，９，１０−テトラヒドロ−５Ｈ−９，４ｂ−（エピミノエタノ）フェナントレン−６（７Ｈ）−オン；
（４ｂＲ，７Ｓ，８ａＳ，９Ｒ）−７−（ベンジルオキシ）−１１−（シクロプロピルメチル）−８ａ−ヒドロキシ−３−メトキシ−８，８ａ，９，１０−テトラヒドロ−５Ｈ−９，４ｂ−（エピミノエタノ）フェナントレン−６（７Ｈ）−オン；
（４ｂＲ，７Ｓ，８ａＳ，９Ｒ）−１１−（シクロプロピルメチル）−７，８ａ−ジヒドロキシ−３−メトキシ−８，８ａ，９，１０−テトラヒドロ−５Ｈ−９，４ｂ−（エピミノエタノ）フェナントレン−６（７Ｈ）−オン；
Ｎ−（（４ｂＲ，７Ｓ，８ａＳ，９Ｒ）−１１−（シクロプロピルメチル）−８ａ−ヒドロキシ−３−メトキシ−６−オキソ−６，７，８，８ａ，９，１０−ヘキサヒドロ−５Ｈ−９，４ｂ−（エピミノエタノ）フェナントレン−７−イル）イソブチルアミド；
Ｎ−（（４ｂＲ，７Ｓ，８ａＳ，９Ｒ）−１１−（シクロプロピルメチル）−３，８ａ−ジヒドロキシ−６−オキソ−６，７，８，８ａ，９，１０−ヘキサヒドロ−５Ｈ−９，４ｂ−（エピミノエタノ）フェナントレン−７−イル）イソブチルアミド；
Ｎ−（（４ｂＲ，７Ｓ，８ａＳ，９Ｒ）−１１−（シクロプロピルメチル）−３，８ａ−ジヒドロキシ−６−オキソ−６，７，８，８ａ，９，１０−ヘキサヒドロ−５Ｈ−９，４ｂ−（エピミノエタノ）フェナントレン−７−イル）アセトアミド；
Ｎ−（（４ｂＲ，７Ｓ，８ａＳ，９Ｒ）−１１−（シクロプロピルメチル）−３，８ａ−ジヒドロキシ−６−オキソ−６，７，８，８ａ，９，１０−ヘキサヒドロ−５Ｈ−９，４ｂ−（エピミノエタノ）フェナントレン−７−イル）プロピオンアミド；
Ｎ−（（４ｂＲ，７Ｓ，８ａＳ，９Ｒ）−１１−（シクロプロピルメチル）−３，８ａ−ジヒドロキシ−６−オキソ−６，７，８，８ａ，９，１０−ヘキサヒドロ−５Ｈ−９，４ｂ−（エピミノエタノ）フェナントレン−７−イル）−４−メチルペンタンアミド；
Ｎ−（（４ｂＲ，７Ｓ，８ａＳ，９Ｒ）−１１−（シクロプロピルメチル）−３，８ａ−ジヒドロキシ−６−オキソ−６，７，８，８ａ，９，１０−ヘキサヒドロ−５Ｈ−９，４ｂ−（エピミノエタノ）フェナントレン−７−イル）−５−メチルヘキサンアミド；
Ｎ−（（４ｂＲ，７Ｓ，８ａＳ，９Ｒ）−１１−（シクロプロピルメチル）−３，８ａ−ジヒドロキシ−６−オキソ−６，７，８，８ａ，９，１０−ヘキサヒドロ−５Ｈ−９，４ｂ−（エピミノエタノ）フェナントレン−７−イル）ピバルアミド；
Ｎ−（（４ｂＲ，７Ｓ，８ａＳ，９Ｒ）−１１−（シクロプロピルメチル）−３，８ａ−ジヒドロキシ−６−オキソ−６，７，８，８ａ，９，１０−ヘキサヒドロ−５Ｈ−９，４ｂ−（エピミノエタノ）フェナントレン−７−イル）−３−メチルブタンアミド；
Ｎ−（（４ｂＲ，７Ｓ，８ａＳ，９Ｒ）−１１−（シクロプロピルメチル）−３，８ａ−ジヒドロキシ−６−オキソ−６，７，８，８ａ，９，１０−ヘキサヒドロ−５Ｈ−９，４ｂ−（エピミノエタノ）フェナントレン−７−イル）シクロプロパンカルボキサミド；
Ｎ−（（４ｂＲ，７Ｓ，８ａＳ，９Ｒ）−１１−（シクロプロピルメチル）−３，８ａ−ジヒドロキシ−６−オキソ−６，７，８，８ａ，９，１０−ヘキサヒドロ−５Ｈ−９，４ｂ−（エピミノエタノ）フェナントレン−７−イル）シクロペンタンカルボキサミド；
Ｎ−（（４ｂＲ，７Ｓ，８ａＳ，９Ｒ）−１１−（シクロプロピルメチル）−３，８ａ−ジヒドロキシ−６−オキソ−６，７，８，８ａ，９，１０−ヘキサヒドロ−５Ｈ−９，４ｂ−（エピミノエタノ）フェナントレン−７−イル）ベンズアミド；
（Ｓ）−Ｎ−（（４ｂＲ，７Ｓ，８ａＳ，９Ｒ）−１１−（シクロプロピルメチル）−３，８ａ−ジヒドロキシ−６−オキソ−６，７，８，８ａ，９，１０−ヘキサヒドロ−５Ｈ−９，４ｂ−（エピミノエタノ）フェナントレン−７−イル）−２−メチルブタンアミド；
Ｎ−（（４ｂＲ，７Ｓ，８ａＳ，９Ｒ）−１１−（シクロプロピルメチル）−３，８ａ−ジヒドロキシ−６−オキソ−６，７，８，８ａ，９，１０−ヘキサヒドロ−５Ｈ−９，４ｂ−（エピミノエタノ）フェナントレン−７−イル）シクロヘキサンカルボキサミド；
Ｎ−（（４ｂＲ，７Ｓ，８ａＳ，９Ｒ）−１１−（シクロプロピルメチル）−３，８ａ−ジヒドロキシ−６−オキソ−６，７，８，８ａ，９，１０−ヘキサヒドロ−５Ｈ−９，４ｂ−（エピミノエタノ）フェナントレン−７−イル）エタンスルホンアミド；
Ｎ−（（４ｂＲ，７Ｓ，８ａＳ，９Ｒ）−１１−（シクロプロピルメチル）−３，８ａ−ジヒドロキシ−６−オキソ−６，７，８，８ａ，９，１０−ヘキサヒドロ−５Ｈ−９，４ｂ−（エピミノエタノ）フェナントレン−７−イル）ベンゼンスルホンアミド；
（４ｂＲ，７Ｓ，８ａＳ，９Ｒ）−１１−（シクロプロピルメチル）−８ａ−ヒドロキシ−７−（２−ヒドロキシエチル）−３−メトキシ−８，８ａ，９，１０−テトラヒドロ−５Ｈ−９，４ｂ−（エピミノエタノ）フェナントレン−６（７Ｈ）−オン；
（４ｂＲ，７Ｓ，８ａＳ，９Ｒ）−７−（２−（ベンジルオキシ）エチル）−１１−（シクロプロピルメチル）−８ａ−ヒドロキシ−３−メトキシ−８，８ａ，９，１０−テトラヒドロ−５Ｈ−９，４ｂ−（エピミノエタノ）フェナントレン−６（７Ｈ）−オン；
（４ｂＲ，７Ｓ，８ａＳ，９Ｒ）−１１−（シクロプロピルメチル）−８ａ−ヒドロキシ−３−メトキシ−７−（２−メトキシエチル）−８，８ａ，９，１０−テトラヒドロ−５Ｈ−９，４ｂ−（エピミノエタノ）フェナントレン−６（７Ｈ）−オン；
（４ｂＲ，７Ｓ，８ａＳ，９Ｒ）−７−（２−（ベンジルオキシ）エチル）−８ａ−ヒドロキシ−３−メトキシ−１１−メチル−８，８ａ，９，１０−テトラヒドロ−５Ｈ−９，４ｂ−（エピミノエタノ）フェナントレン−６（７Ｈ）−オン；
（４ｂＲ，７Ｓ，８ａＳ，９Ｒ）−１１−（シクロプロピルメチル）−３，８ａ−ジヒドロキシ−７−（２−ヒドロキシエチル）−８，８ａ，９，１０−テトラヒドロ−５Ｈ−９，４ｂ−（エピミノエタノ）フェナントレン−６（７Ｈ）−オン；
（４ｂＲ，７Ｓ，８ａＳ，９Ｒ）−３−（ベンジルオキシ）−１１−（シクロプロピルメチル）−８ａ−ヒドロキシ−７−（２−ヒドロキシエチル）−８，８ａ，９，１０−テトラヒドロ−５Ｈ−９，４ｂ−（エピミノエタノ）フェナントレン−６（７Ｈ）−オン；
エチル２−（（４ｂＲ，７Ｒ，８ａＳ，９Ｒ）−８ａ−ヒドロキシ−３−メトキシ−１１−メチル−６−オキソ−６，７，８，８ａ，９，１０−ヘキサヒドロ−５Ｈ−９，４ｂ−（エピミノエタノ）フェナントレン−７−イル）アセテート；
２−（（４ｂＲ，７Ｒ，８ａＳ，９Ｒ）−８ａ−ヒドロキシ−３−メトキシ−１１−メチル−６−オキソ−６，７，８，８ａ，９，１０−ヘキサヒドロ−５Ｈ−９，４ｂ−（エピミノエタノ）フェナントレン−７−イル）酢酸；
２−（（４ｂＲ，７Ｒ，８ａＳ，９Ｒ）−３，８ａ−ジヒドロキシ−１１−メチル−６−オキソ−６，７，８，８ａ，９，１０−ヘキサヒドロ−５Ｈ−９，４ｂ−（エピミノエタノ）フェナントレン−７−イル）酢酸；
（４ｂＲ，８ａＳ，９Ｒ，Ｅ）−１１−（シクロプロピルメチル）−８ａ−ヒドロキシ−３−メトキシ−７−（３−メチルブチリデン）−８，８ａ，９，１０−テトラヒドロ−５Ｈ−９，４ｂ−（エピミノエタノ）フェナントレン−６（７Ｈ）−オン；
（４ｂＲ，７Ｓ，８ａＳ，９Ｒ）−１１−（シクロプロピルメチル）−３，８ａ−ジヒドロキシ−７−イソペンチル−８，８ａ，９，１０−テトラヒドロ−５Ｈ−９，４ｂ−（エピミノエタノ）フェナントレン−６（７Ｈ）−オン；
（４ｂＲ，７Ｓ，８ａＳ，９Ｒ）−７−（シクロペンチルメチル）−１１−（シクロプロピルメチル）−３，８ａ−ジヒドロキシ−８，８ａ，９，１０−テトラヒドロ−５Ｈ−９，４ｂ−（エピミノエタノ）フェナントレン−６（７Ｈ）−オン；
（４ｂＲ，７Ｓ，８ａＳ，９Ｒ）−１１−（シクロプロピルメチル）−３，８ａ−ジヒドロキシ−７−（２−メチルブチル）−８，８ａ，９，１０−テトラヒドロ−５Ｈ−９，４ｂ−（エピミノエタノ）フェナントレン−６（７Ｈ）−オン；
（４ｂＲ，７Ｓ，８ａＳ，９Ｒ）−７−ブチル−１１−（シクロプロピルメチル）−３，８ａ−ジヒドロキシ−８，８ａ，９，１０−テトラヒドロ−５Ｈ−９，４ｂ−（エピミノエタノ）フェナントレン−６（７Ｈ）−オン；
（４ｂＲ，７Ｓ，８ａＳ，９Ｒ）−１１−（シクロプロピルメチル）−３，８ａ−ジヒドロキシ−７−ネオペンチル−８，８ａ，９，１０−テトラヒドロ−５Ｈ−９，４ｂ−（エピミノエタノ）フェナントレン−６（７Ｈ）−オン；
（４ｂＲ，７Ｓ，８ａＳ，９Ｒ）−１１−（シクロプロピルメチル）−３，８ａ−ジヒドロキシ−７−イソブチル−８，８ａ，９，１０−テトラヒドロ−５Ｈ−９，４ｂ−（エピミノエタノ）フェナントレン−６（７Ｈ）−オン；
（４ｂＲ，７Ｓ，８ａＳ，９Ｒ）−７−（シクロヘキシルメチル）−１１−（シクロプロピルメチル）−３，８ａ−ジヒドロキシ−８，８ａ，９，１０−テトラヒドロ−５Ｈ−９，４ｂ−（エピミノエタノ）フェナントレン−６（７Ｈ）−オン；
（４ｂＲ，７Ｓ，８ａＳ，９Ｒ）−７−ベンジル−１１−（シクロプロピルメチル）−３，８ａ−ジヒドロキシ−８，８ａ，９，１０−テトラヒドロ−５Ｈ−９，４ｂ−（エピミノエタノ）フェナントレン−６（７Ｈ）−オン；
（４ｂＳ，７Ｓ，８ａＲ，９Ｒ）−１１−（シクロプロピルメチル）−７−イソプロピル−３−メトキシ−８，８ａ，９，１０−テトラヒドロ−５Ｈ−９，４ｂ−（エピミノエタノ）フェナントレン−６（７Ｈ）−オン；
（４ｂＳ，７Ｓ，８ａＲ，９Ｒ）−１１−（シクロプロピルメチル）−３−ヒドロキシ−７−イソプロピル−８，８ａ，９，１０−テトラヒドロ−５Ｈ−９，４ｂ−（エピミノエタノ）フェナントレン−６（７Ｈ）−オン；
（４ｂＳ，７Ｒ，８ａＲ，９Ｒ）−１１−（シクロプロピルメチル）−３−ヒドロキシ−７−イソプロピル−８，８ａ，９，１０−テトラヒドロ−５Ｈ−９，４ｂ−（エピミノエタノ）フェナントレン−６（７Ｈ）−オン；
（２−（（４ｂＲ，７Ｒ，８ａＳ，９Ｒ）−３，８ａ−ジヒドロキシ−１１−メチル−６−オキソ−６，７，８，８ａ，９，１０−ヘキサヒドロ−５Ｈ−９，４ｂ−（エピミノエタノ）フェナントレン−７−イル）アセチル）−Ｌ−アラニン；
（４ｂＲ，７Ｒ，８ａＳ，９Ｒ）−８ａ−ヒドロキシ−３−メトキシ−１１−メチル−７−（２−オキソ−２−（ピペリジン−１−イル）エチル）−８，８ａ，９，１０−テトラヒドロ−５Ｈ−９，４ｂ−（エピミノエタノ）フェナントレン−６（７Ｈ）−オン；
（４ｂＲ，７Ｒ，８ａＳ，９Ｒ）−８ａ−ヒドロキシ−３−メトキシ−１１−メチル−７−（２−オキソ−２−（ピロリジン−１−イル）エチル）−８，８ａ，９，１０−テトラヒドロ−５Ｈ−９，４ｂ−（エピミノエタノ）フェナントレン−６（７Ｈ）−オン；
（４ｂＲ，７Ｒ，８ａＳ，９Ｒ）−８ａ−ヒドロキシ−７−（２−（４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）−２−オキソエチル）−３−メトキシ−１１−メチル−８，８ａ，９，１０−テトラヒドロ−５Ｈ−９，４ｂ−（エピミノエタノ）フェナントレン−６（７Ｈ）−オン；
（４ｂＲ，７Ｒ，８ａＳ，９Ｒ）−８ａ−ヒドロキシ−３−メトキシ−１１−メチル−７−（２−モルホリノ−２−オキソエチル）−８，８ａ，９，１０−テトラヒドロ−５Ｈ−９，４ｂ−（エピミノエタノ）フェナントレン−６（７Ｈ）−オン；
（４ｂＲ，７Ｒ，８ａＳ，９Ｒ）−３，８ａ−ジヒドロキシ−１１−メチル−７−（２−オキソ−２−（ピペリジン−１−イル）エチル）−８，８ａ，９，１０−テトラヒドロ−５Ｈ−９，４ｂ−（エピミノエタノ）フェナントレン−６（７Ｈ）−オン；
（４ｂＲ，７Ｒ，８ａＳ，９Ｒ）−３，８ａ−ジヒドロキシ−７−（２−（４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）−２−オキソエチル）−１１−メチル−８，８ａ，９，１０−テトラヒドロ−５Ｈ−９，４ｂ−（エピミノエタノ）フェナントレン−６（７Ｈ）−オン；
２−（（４ｂＲ，７Ｒ，８ａＳ，９Ｒ）−３，８ａ−ジヒドロキシ−１１−メチル−６−オキソ−６，７，８，８ａ，９，１０−ヘキサヒドロ−５Ｈ−９，４ｂ−（エピミノエタノ）フェナントレン−７−イル）−Ｎ−イソブチルアセトアミド；
Ｎ−ベンジル−２−（（４ｂＲ，７Ｒ，８ａＳ，９Ｒ）−３，８ａ−ジヒドロキシ−１１−メチル−６−オキソ−６，７，８，８ａ，９，１０−ヘキサヒドロ−５Ｈ−９，４ｂ−（エピミノエタノ）フェナントレン−７−イル）アセトアミド；
Ｎ−（シクロプロピルメチル）−２−（（４ｂＲ，７Ｒ，８ａＳ，９Ｒ）−３，８ａ−ジヒドロキシ−１１−メチル−６−オキソ−６，７，８，８ａ，９，１０−ヘキサヒドロ−５Ｈ−９，４ｂ−（エピミノエタノ）フェナントレン−７−イル）アセトアミド；
２−（（４ｂＲ，７Ｒ，８ａＳ，９Ｒ）−３，８ａ−ジヒドロキシ−１１−メチル−６−オキソ−６，７，８，８ａ，９，１０−ヘキサヒドロ−５Ｈ−９，４ｂ−（エピミノエタノ）フェナントレン−７−イル）−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）アセトアミド；
２−（（４ｂＲ，７Ｒ，８ａＳ，９Ｒ）−３，８ａ−ジヒドロキシ−１１−メチル−６−オキソ−６，７，８，８ａ，９，１０−ヘキサヒドロ−５Ｈ−９，４ｂ−（エピミノエタノ）フェナントレン−７−イル）−Ｎ−（３−ヒドロキシプロピル）アセトアミド；
２−（（４ｂＲ，７Ｒ，８ａＳ，９Ｒ）−１１−（シクロプロピルメチル）−３，８ａ−ジヒドロキシ−６−オキソ−６，７，８，８ａ，９，１０−ヘキサヒドロ−５Ｈ−９，４ｂ−（エピミノエタノ）フェナントレン−７−イル）−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）アセトアミド；
２−（（４ｂＲ，７Ｒ，８ａＳ，９Ｒ）−１１−（シクロプロピルメチル）−３，８ａ−ジヒドロキシ−６−オキソ−６，７，８，８ａ，９，１０−ヘキサヒドロ−５Ｈ−９，４ｂ−（エピミノエタノ）フェナントレン−７−イル）−Ｎ−（３−ヒドロキシプロピル）アセトアミド；
（４ｂＲ，７Ｒ，８ａＳ，９Ｒ）−３，８ａ−ジヒドロキシ−１１−メチル−７−（２−オキソ−２−（ピペラジン−１−イル）エチル）−８，８ａ，９，１０−テトラヒドロ−５Ｈ−９，４ｂ−（エピミノエタノ）フェナントレン−６（７Ｈ）−オン；
（４ｂＲ，７Ｒ，８ａＳ，９Ｒ）−３，８ａ−ジヒドロキシ−１１−メチル−７−（２−（４−メチルピペラジン−１−イル）−２−オキソエチル）−８，８ａ，９，１０−テトラヒドロ−５Ｈ−９，４ｂ−（エピミノエタノ）フェナントレン−６（７Ｈ）−オン；
（４ｂＲ，７Ｒ，８ａＳ，９Ｒ）−７−（２−（４−ベンジルピペラジン−１−イル）−２−オキソエチル）−３，８ａ−ジヒドロキシ−１１−メチル−８，８ａ，９，１０−テトラヒドロ−５Ｈ−９，４ｂ−（エピミノエタノ）フェナントレン−６（７Ｈ）−オン；
（４ｂＲ，７Ｒ，８ａＳ，９Ｒ）−３，８ａ−ジヒドロキシ−１１−メチル−７−（２−オキソ−２−（４−フェニルピペラジン−１−イル）エチル）−８，８ａ，９，１０−テトラヒドロ−５Ｈ−９，４ｂ−（エピミノエタノ）フェナントレン−６（７Ｈ）−オン；
（４ｂＲ，７Ｒ，８ａＳ，９Ｒ）−１１−（シクロプロピルメチル）−３，８ａ−ジヒドロキシ−７−（２−オキソ−２−（ピペラジン−１−イル）エチル）−８，８ａ，９，１０−テトラヒドロ−５Ｈ−９，４ｂ−（エピミノエタノ）フェナントレン−６（７Ｈ）−オン；
（４ｂＲ，７Ｒ，８ａＳ，９Ｒ）−１１−（シクロプロピルメチル）−３，８ａ−ジヒドロキシ−７−（２−（４−メチルピペラジン−１−イル）−２−オキソエチル）−８，８ａ，９，１０−テトラヒドロ−５Ｈ−９，４ｂ−（エピミノエタノ）フェナントレン−６（７Ｈ）−オン；
（４ｂＲ，７Ｒ，８ａＳ，９Ｒ）−７−（２−（４−ベンジルピペラジン−１−イル）−２−オキソエチル）−１１−（シクロプロピルメチル）−３，８ａ−ジヒドロキシ−８，８ａ，９，１０−テトラヒドロ−５Ｈ−９，４ｂ−（エピミノエタノ）フェナントレン−６（７Ｈ）−オン；
（４ｂＲ，７Ｒ，８ａＳ，９Ｒ）−１１−（シクロプロピルメチル）−３，８ａ−ジヒドロキシ−７−（２−オキソ−２−（４−フェニルピペラジン−１−イル）エチル）−８，８ａ，９，１０−テトラヒドロ−５Ｈ−９，４ｂ−（エピミノエタノ）フェナントレン−６（７Ｈ）−オン；
Ｎ−（（４ｂＲ，７Ｓ，８ａＳ，９Ｒ）−３，８ａ−ジヒドロキシ−１１−メチル−６−オキソ−６，７，８，８ａ，９，１０−ヘキサヒドロ−５Ｈ−９，４ｂ−（エピミノエタノ）フェナントレン−７−イル）アセトアミド；
Ｎ−（（４ｂＲ，７Ｓ，８ａＳ，９Ｒ）−３，８ａ−ジヒドロキシ−１１−メチル−６−オキソ−６，７，８，８ａ，９，１０−ヘキサヒドロ−５Ｈ−９，４ｂ−（エピミノエタノ）フェナントレン−７−イル）プロピオンアミド；
Ｎ−（（４ｂＲ，７Ｓ，８ａＳ，９Ｒ）−３，８ａ−ジヒドロキシ−１１−メチル−６−オキソ−６，７，８，８ａ，９，１０−ヘキサヒドロ−５Ｈ−９，４ｂ−（エピミノエタノ）フェナントレン−７−イル）イソブチルアミド；
Ｎ−（（４ｂＲ，７Ｓ，８ａＳ，９Ｒ）−３，８ａ−ジヒドロキシ−１１−メチル−６−オキソ−６，７，８，８ａ，９，１０−ヘキサヒドロ−５Ｈ−９，４ｂ−（エピミノエタノ）フェナントレン−７−イル）ピバルアミド；
Ｎ−（（４ｂＲ，７Ｓ，８ａＳ，９Ｒ）−３，８ａ−ジヒドロキシ−１１−メチル−６−オキソ−６，７，８，８ａ，９，１０−ヘキサヒドロ−５Ｈ−９，４ｂ−（エピミノエタノ）フェナントレン−７−イル）−４−メチルペンタンアミド；
Ｎ−（（４ｂＲ，７Ｓ，８ａＳ，９Ｒ）−３，８ａ−ジヒドロキシ−１１−メチル−６−オキソ−６，７，８，８ａ，９，１０−ヘキサヒドロ−５Ｈ−９，４ｂ−（エピミノエタノ）フェナントレン−７−イル）−５−メチルヘキサンアミド；
Ｎ−（（４ｂＲ，７Ｓ，８ａＳ，９Ｒ）−３，８ａ−ジヒドロキシ−１１−メチル−６−オキソ−６，７，８，８ａ，９，１０−ヘキサヒドロ−５Ｈ−９，４ｂ−（エピミノエタノ）フェナントレン−７−イル）シクロヘキサンカルボキサミド；
（４ｂＳ，７Ｓ，８ａＲ，９Ｒ）−１１−（シクロプロピルメチル）−３−ヒドロキシ−７−イソペンチル−８，８ａ，９，１０−テトラヒドロ−５Ｈ−９，４ｂ−（エピミノエタノ）フェナントレン−６（７Ｈ）−オン；
（４ｂＳ，７Ｓ，８ａＲ，９Ｒ）−７−（シクロペンチルメチル）−１１−（シクロプロピルメチル）−３−ヒドロキシ−８，８ａ，９，１０−テトラヒドロ−５Ｈ−９，４ｂ−（エピミノエタノ）フェナントレン−６（７Ｈ）−オン；
（４ｂＲ，７Ｓ，８ａＳ，９Ｒ）−３，８ａ−ジヒドロキシ−７−イソペンチル−１１−メチル−８，８ａ，９，１０−テトラヒドロ−５Ｈ−９，４ｂ−（エピミノエタノ）フェナントレン−６（７Ｈ）−オン；
（４ｂＳ，７Ｓ，８ａＲ，９Ｒ）−７−（シクロペンチルメチル）−３−ヒドロキシ−１１−メチル−８，８ａ，９，１０−テトラヒドロ−５Ｈ−９，４ｂ−（エピミノエタノ）フェナントレン−６（７Ｈ）−オン；
Ｎ−（（４ｂＲ，７Ｓ，８ａＳ，９Ｒ）−１１−（シクロプロピルメチル）−３，８ａ−ジヒドロキシ−６−オキソ−６，７，８，８ａ，９，１０−ヘキサヒドロ−５Ｈ−９，４ｂ−（エピミノエタノ）フェナントレン−７−イル）メタンスルホンアミド；
Ｎ−（（４ｂＲ，７Ｓ，８ａＳ，９Ｒ）−１１−（シクロプロピルメチル）−３，８ａ−ジヒドロキシ−６−オキソ−６，７，８，８ａ，９，１０−ヘキサヒドロ−５Ｈ−９，４ｂ−（エピミノエタノ）フェナントレン−７−イル）ピペリジン−４−カルボキサミド；および
Ｎ−（（４ｂＲ，７Ｓ，８ａＳ，９Ｒ）−１１−（シクロプロピルメチル）−３，８ａ−ジヒドロキシ−６−オキソ−６，７，８，８ａ，９，１０−ヘキサヒドロ−５Ｈ−９，４ｂ−（エピミノエタノ）フェナントレン−７−イル）−２−（ジメチルアミノ）アセトアミド
からなる群から選択される、請求項１に記載の化合物ならびに薬学的に許容されるその塩および溶媒和物。
【請求項２２】
エチル２−（（４ｂＲ，７Ｒ，８ａＳ，９Ｒ）−１１−（シクロプロピルメチル）−８ａ−ヒドロキシ−３−メトキシ−６−オキソ−６，７，８，８ａ，９，１０−ヘキサヒドロ−５Ｈ−９，４ｂ−（エピミノエタノ）フェナントレン−７−イル）アセテート；
２−（（４ｂＲ，７Ｒ，８ａＳ，９Ｒ）−１１−（シクロプロピルメチル）−８ａ−ヒドロキシ−３−メトキシ−６−オキソ−６，７，８，８ａ，９，１０−ヘキサヒドロ−５Ｈ−９，４ｂ−（エピミノエタノ）フェナントレン−７−イル）酢酸；
２−（（４ｂＲ，７Ｒ，８ａＳ，９Ｒ）−１１−（シクロプロピルメチル）−３，８ａ−ジヒドロキシ−６−オキソ−６，７，８，８ａ，９，１０−ヘキサヒドロ−５Ｈ−９，４ｂ−（エピミノエタノ）フェナントレン−７−イル）酢酸；
２，２’−（（４ｂＲ，８ａＳ，９Ｒ）−１１−（シクロプロピルメチル）−８ａ−ヒドロキシ−３−メトキシ−６−オキソ−６，７，８，８ａ，９，１０−ヘキサヒドロ−５Ｈ−９，４ｂ−（エピミノエタノ）フェナントレン−７，７−ジイル）二酢酸；
２，２’−（（４ｂＲ，８ａＳ，９Ｒ）−１１−（シクロプロピルメチル）−３，８ａ−ジヒドロキシ−６−オキソ−６，７，８，８ａ，９，１０−ヘキサヒドロ−５Ｈ−９，４ｂ−（エピミノエタノ）フェナントレン−７，７−ジイル）二酢酸；
（Ｓ）−２−（２−（（４ｂＲ，７Ｒ，８ａＳ，９Ｒ）−１１−（シクロプロピルメチル）−８ａ−ヒドロキシ−３−メトキシ−６−オキソ−６，７，８，８ａ，９，１０−ヘキサヒドロ−５Ｈ−９，４ｂ−（エピミノエタノ）フェナントレン−７−イル）アセトアミド）プロパン酸；
（Ｓ）−２−（２−（（４ｂＲ，７Ｒ，８ａＳ，９Ｒ）−１１−（シクロプロピルメチル）−３，８ａ−ジヒドロキシ−６−オキソ−６，７，８，８ａ，９，１０−ヘキサヒドロ−５Ｈ−９，４ｂ−（エピミノエタノ）フェナントレン−７−イル）アセトアミド）プロパン酸；
（Ｓ）−１−（２−（（４ｂＲ，７Ｒ，８ａＳ，９Ｒ）−１１−（シクロプロピルメチル）−８ａ−ヒドロキシ−３−メトキシ−６−オキソ−６，７，８，８ａ，９，１０−ヘキサヒドロ−５Ｈ−９，４ｂ−（エピミノエタノ）フェナントレン−７−イル）アセチル）ピロリジン−２−カルボン酸；
（Ｓ）−１−（２−（（４ｂＲ，７Ｒ，８ａＳ，９Ｒ）−１１−（シクロプロピルメチル）−３，８ａ−ジヒドロキシ−６−オキソ−６，７，８，８ａ，９，１０−ヘキサヒドロ−５Ｈ−９，４ｂ−（エピミノエタノ）フェナントレン−７−イル）アセチル）ピロリジン−２−カルボン酸；
（Ｓ）−２−（２−（（４ｂＲ，７Ｒ，８ａＳ，９Ｒ）−１１−（シクロプロピルメチル）−８ａ−ヒドロキシ−３−メトキシ−６−オキソ−６，７，８，８ａ，９，１０−ヘキサヒドロ−５Ｈ−９，４ｂ−（エピミノエタノ）フェナントレン−７−イル）アセトアミド）−４−メチルペンタン酸；
（Ｓ）−２−（２−（（４ｂＲ，７Ｒ，８ａＳ，９Ｒ）−１１−（シクロプロピルメチル）−３，８ａ−ジヒドロキシ−６−オキソ−６，７，８，８ａ，９，１０−ヘキサヒドロ−５Ｈ−９，４ｂ−（エピミノエタノ）フェナントレン−７−イル）アセトアミド）−４−メチルペンタン酸
からなる群から選択される、請求項２に記載の化合物ならびに薬学的に許容されるその塩および溶媒和物。
【請求項２３】
請求項１から２２のいずれか一項に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩もしくは溶媒和物と、１種または複数の薬学的に許容される担体とを含む、医薬組成物。
【請求項２４】
１種または複数のオピオイド受容体の調節に応答する障害を治療または予防するための医薬品の製造における、請求項１から２２のいずれか一項に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩もしくは溶媒和物の使用、好ましくは、
i)前記障害が、μ−オピオイド受容体もしくはκ−オピオイド受容体の調節、またはこれらの組合せの調節に応答する、より好ましくは、
前記障害がκ−オピオイド受容体の調節に応答する、及び／又は、
ii)前記障害が疼痛である、使用。
【請求項２５】
疼痛、便秘、下痢、掻痒症、嗜癖障害、アルコール中毒の禁断症状または薬物中毒の禁断症状を治療または予防するための医薬品の製造における、請求項１から２２のいずれか一項に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩もしくは溶媒和物の使用、好ましくは、疼痛を治療または予防するためのものである、より好ましくは、前記疼痛が急性疼痛、慢性疼痛または外科疼痛である、更により好ましくは、前記慢性疼痛が神経障害性疼痛、術後疼痛、または炎症性疼痛である、使用。
【請求項２６】
１種または複数のオピオイド受容体を調節するための医薬品の製造における、請求項１から２２のいずれか一項に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩もしくは溶媒和物の使用、好ましくは、μ−もしくはκ−オピオイド受容体が調節されるか、またはμ−およびκ−オピオイド受容体の両方が調節される、使用。
【請求項２７】
３Ｈ、１１Ｃ、または１４Ｃで放射標識した、請求項１から２２のいずれか一項に記載の化合物または薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物。
【請求項２８】
請求項２７に記載の放射標識した化合物を使用して、オピオイド受容体への結合能力について候補化合物をスクリーニングする方法であって、ａ）固定濃度の放射標識した化合物を受容体に導入することによって錯体を形成するステップと、ｂ）候補化合物を用いて錯体を滴定するステップと、ｃ）候補化合物の前記受容体への結合を測定するステップとを含む、方法。
【請求項２９】
医薬組成物を調製する方法であって、請求項１から２２のいずれか一項に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩もしくは溶媒和物の治療有効量を、薬学的に許容される担体と混和するステップを含む、方法。
【請求項３０】
請求項１から２２のいずれか一項に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩もしくは溶媒和物の有効量を含有する滅菌容器と、療法的使用のための使用説明書とを含むキット。
【国際調査報告】
2016509588.tif 000188
2016509588.tif 000189