(57)【要約】  本発明は、式Ｉの化合物、これらのＮ−オキシド、互変異性体、プロドラッグおよび医薬として許容される塩に関する。式Ｉにおいて、変数Ｘ１はＣＨまたはＮであり、Ｘ２はＯまたはＳであり、ならびにここでＲ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＱは特許請求の範囲で定義されるとおりである。式Ｉの化合物、これらのＮ−オキシド、互変異性体、プロドラッグおよび医薬として許容される塩は、ホスホジエステラーゼ１０Ａ型の阻害剤である。従って、本発明はまた、薬剤の製造のための、式Ｉの化合物、これらのＮ−オキシド、互変異性体、プロドラッグおよび医薬として許容される塩の使用に関する。従って、本発明は神経障害および精神障害から選択される医学的障害を治療または抑制する、このような障害に関連する症状を改善する、ならびにこのような障害の危険度を低減するのに適している。2016510786.tif 000063
2016510786.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉ
【化１】
2016510786.tif 000062
［式中、
Ｑは、ＯまたはＳであり；
Ｘ１は、ＮまたはＣＨであり；
Ｘ２は、ＯまたはＳであり；
Ｒ１は、Ｙ１−Ｃｙｃ１部分であり；
Ｒ２は、水素、ハロゲン、ＯＨ、Ｃ１−Ｃ４−アルキル、トリメチルシリル、ヒドロキシ−Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ、Ｃ２−Ｃ４−アルケニルオキシ、Ｃ１−Ｃ４−フルオロアルキル、Ｃ１−Ｃ４−フルオロアルコキシ、１、２または３個のメチル基によって置換されてもよいＣ３−Ｃ７−シクロアルキル、フッ素化Ｃ３−Ｃ７−シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ７−シクロアルキルオキシ、ＣＮおよびＮＲｘ１Ｒｘ２から成る群より選択され；
Ｒｘ１およびＲｘ２は、互いに独立して水素、Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ１−Ｃ４−フルオロアルキル、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ４−アルキル、ヒドロキシ−Ｃ１−Ｃ４−アルキルおよびＣ３−Ｃ６−シクロアルキルから成る群より選択され；
Ｒ３は、Ｙ３−Ｃｙｃ３部分であり；
Ｒ４は、非置換Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ１−Ｃ４−フルオロアルキル、Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキル、フッ素化Ｃ３−Ｃ７−シクロアルキル、または１もしくは２個のＲ４４基を担持するＣ１−Ｃ４−アルキルであり；
Ｒ４４は、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４−フルオロアルコキシ、ＣＮ、ＯＨ、ＮＲｘ３Ｒｘ４、Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ６−シクロアルコキシ、３から１０員飽和、Ｃ結合単環式または二環式ヘテロシクリル、３から１０員飽和、Ｃ結合単環式または二環式ヘテロシクリルオキシから成る群より選択され、ここで最後の４つの群の基は、置換されていないか、部分的もしくは完全にフッ素化されているかおよび／またはＯＨ、Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ１−Ｃ４−フルオロアルキル、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシおよびＣ１−Ｃ４−フルオロアルコキシから成る群より選択される１、２もしくは４個の基を担持し、ならびにここでＣ結合ヘテロシクリルおよびＣ結合ヘテロシクリルオキシは、Ｏ、Ｎ、Ｓ、ＳＯおよびＳＯ２から成る群より選択される、１、２、３または４個のヘテロ原子またはヘテロ原子含有基を環員として有し；
ここでＲｘ３およびＲｘ４は、互いに独立して、水素、Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ１−Ｃ４−フルオロアルキル、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ４−アルキル、ヒドロキシ−Ｃ１−Ｃ４−アルキルおよびＣ３−Ｃ６−シクロアルキルから成る群より選択されるか、またはＮＲｘ３Ｒｘ４は、Ｏ、Ｎ、Ｓ、ＳＯおよびＳＯ２から成る群より選択される、１、２もしくは３個のさらなる異なるもしくは同じヘテロ原子もしくはヘテロ原子含有基を環員として有していてもよく、ならびにハロゲン、ＯＨ、Ｃ１−Ｃ４−アルキルおよびＣ１−Ｃ４−アルコキシから成る群より選択される１、２、３、４、５もしくは６個の置換基を担持していてもよい、飽和Ｎ結合、３から７員窒素複素環であり；
Ｙ１、Ｙ３は、互いに独立して化学結合、ＣＨ２、Ｏ、Ｏ−ＣＨ２、Ｏ−ＣＨ（ＣＨ３）、Ｏ−ＣＨ２−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ、Ｃ（Ｏ）Ｏ、Ｃ（Ｏ）、ＮＲｙ、ＮＲｙ−ＣＨ２、Ｓ（Ｏ）２−ＮＲｙ、Ｃ（Ｏ）−ＮＲｙ、Ｓ、Ｓ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ）２、Ｃ（Ｏ）−Ｏ−ＣＨ２、Ｃ（Ｏ）−ＮＲｙ−ＣＨ２、１，２−エタンジイル、１，２−エテンジイルまたは１，２−エチンジイルから成る群より選択され、ここでＲｙは、水素、Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ１−Ｃ４−アルキルカルボニル、Ｃ１−Ｃ４−アルキルスルホニル、Ｃ１−Ｃ４−フルオロアルキルスルホニルから成る群より選択され；
Ｃｙｃ１、Ｃｙｃ３は、互いに独立してフェニル、ナフチル、Ｃ３−Ｃ８−シクロアルキル、３から８員飽和または部分不飽和複素単環式基、飽和または部分不飽和７から１０員複素二環式基、５または６員単環式ヘタリールおよび８から１０員二環式ヘタリールから成る群より選択され、ここで飽和または部分不飽和複素単環式基および複素二環式基は、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２およびＮから成る群より選択される、１、２、３または４個のヘテロ原子またはヘテロ原子含有基を環員として有し、ならびにここで５または６員単環式ヘタリールおよび８から１０員二環式ヘタリールは、Ｏ、ＳおよびＮから成る群より選択される１、２、３または４個のヘテロ原子を環員として有し、
ここでＣ３−Ｃ８−シクロアルキル、飽和または部分不飽和複素単環式基および複素二環式基は、置換されていないかまたは１、２、３、４もしくは５個のＲＣ１基、または１個のＹ’−ＲＣ２基および０、１、２、３もしくは４個のＲＣ１基を担持し；
ここでフェニル、ナフチル、飽和または部分不飽和複素単環式基および複素二環式基ならびに単環式および二環式複素芳香族基は、置換されていないかまたは１、２、３、４もしくは５個のＲＣ３基または１個のＹ’−ＲＣ２および０、１、２、３もしくは４個のＲＣ３基を担持し；ここで
ＲＣ１は、ハロゲン、ＯＨ、ＣＮ、ＮＯ２、Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４−アルキルスルファニル、ヒドロキシ−Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ、シアノ−Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ１−Ｃ４−フルオロアルキル、Ｃ１−Ｃ４−フルオロアルコキシ、Ｃ１−Ｃ４−アルキルスルホニル、Ｃ（Ｏ）Ｒａ、Ｚ−Ｃ（Ｏ）ＯＲｂ、Ｚ−Ｃ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ、ＮＲｇＳＯ２Ｒｈ、Ｓ（Ｏ）２ＮＲｃＲｄおよびＺ−ＮＲｅＲｆから成る群より選択され、ここで
Ｒａ、Ｒｈは、互いに独立して水素、Ｃ１−Ｃ４−アルキルおよびＣ１−Ｃ４−フルオロアルキルから成る群より選択され、
Ｒｂ、Ｒｇは、互いに独立して水素、Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ２−Ｃ４−アルケニルおよびＣ１−Ｃ４−フルオロアルキルから成る群より選択され、
Ｒｃ、Ｒｄは、互いに独立して水素、Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ１−Ｃ４−フルオロアルキル、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシおよびＣ１−Ｃ４−フルオロアルコキシから成る群より選択され、
Ｒｅ、Ｒｆは、互いに独立して水素、Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ１−Ｃ４−フルオロアルキル、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシおよびＣ１−Ｃ４−フルオロアルコキシから成る群より選択され、
Ｚは、共有結合またはＣ１−Ｃ４−アルカンジイルであるか、
または隣接する炭素原子で結合した２個のＲＣ１基は、縮合５もしくは６員炭素環式基またはＯ、ＳおよびＮから成る群より選択される１、２もしくは３個のヘテロ原子を環員として有する縮合５もしくは６員複素環式基を形成していてもよく；
または同じ炭素原子で結合した２個のＲＣ１基は、スピロ５もしくは６員炭素環式基またはＯ、ＳおよびＮから成る群より選択される１もしくは２個のヘテロ原子を環員として有するスピロ５もしくは６員複素環式基を形成していてもよく、
または同じ炭素原子で結合した２個のＲＣ１基は、酸素原子を形成していてもよく、
ここで縮合およびスピロ基は、置換されていないかまたは１，２，３もしくは４個のＲＣ４基を担持し；
Ｙ’は、化学結合、ＣＨ２、Ｏ、Ｏ−ＣＨ２、Ｃ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ）２、ＮＲｙ’、ＮＲｙ’−ＣＨ２またはＮＲｙ’−Ｓ（Ｏ）２であり、ここでＲｙ’は、水素、Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ１−Ｃ４−アルキルカルボニル、Ｃ１−Ｃ４−アルキルスルホニルおよびＣ１−Ｃ４−フルオロアルキルスルホニルから成る群より選択され；
ＲＣ２は、フェニル、３から７員飽和または部分不飽和炭素単環式基、Ｏ、ＳおよびＮから成る群より選択される１、２または３個のヘテロ原子を環員として有する３から７員飽和または部分不飽和複素単環式基、ならびにＯ、ＳおよびＮから成る群より選択される１、２または３個のヘテロ原子を環員として有する５または６員複素芳香族基から成る群より選択される炭素環式基または複素環式基であり、ここで炭素環式基および複素環式基は、置換されていないかまたは１、２、３、４もしくは５個のＲＣ４基を担持し；
ＲＣ３は、ハロゲン、ＯＨ、ＣＮ、ＮＯ２、Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４−アルキルスルファニル、ヒドロキシ−Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ、シアノ−Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ１−Ｃ４−フルオロアルキル、Ｃ１−Ｃ４−フルオロアルコキシ、Ｃ１−Ｃ４−アルキルスルホニル、Ｃ（Ｏ）Ｒａ、Ｚ−Ｃ（Ｏ）ＯＲｂ、Ｚ−Ｃ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ、ＮＲｇＳＯ２Ｒｈ、Ｓ（Ｏ）２ＮＲｃＲｄおよびＺ−ＮＲｅＲｆ［式中、Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ、Ｒｄ、Ｒｅ、Ｒｆ、ＲｇおよびＲｈは、上記で定義されたのと同じ意味を有する。］から成る群より選択されるか、
または隣接する炭素原子で結合した２個のＲＣ３基は、飽和もしくは部分不飽和縮合５もしくは６員炭素環式基またはＯ、ＳおよびＮから成る群より選択される１、２もしくは３個のヘテロ原子を環員として有する飽和もしくは部分不飽和縮合５もしくは６員複素環式基を形成していてもよく、ここで炭素環式基および複素環式基は、置換されていないかまたは１、２、３、４もしくは５個のＲＣ４基を担持し；
ＲＣ４は、水素、ハロゲン、ＯＨ、ＣＮ、Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ、ヒドロキシ−Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ４−アルキル、シアノ−Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ１−Ｃ４−フルオロアルキル、Ｃ１−Ｃ４−フルオロアルコキシ、Ｃ２−Ｃ６−アルケニル、Ｃ（Ｏ）Ｒａ、ベンジル、Ｚ−Ｃ（Ｏ）ＯＲｂ、Ｚ−Ｃ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ、Ｓ（Ｏ）２ＮＲｃＲｄおよびＺ−ＮＲｅＲｆ［式中、Ｚ、Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ、Ｒｄ、ＲｅおよびＲｆは、上記で定義されたとおりである。］から成る群より選択されるか、または同じ原子で結合した２個のＲＣ４基は、酸素原子を形成していてもよい。］
の化合物ならびにこれらのＮ−オキシド、プロドラッグ、互変異性体および水和物、ならびにこれらの医薬として許容される塩。
【請求項２】
Ｙ１、Ｙ３が、互いに独立して化学結合、ＣＨ２、Ｏ、Ｏ−ＣＨ２、Ｃ（Ｏ）Ｏ、Ｃ（Ｏ）、ＮＲｙ、ＮＲｙ−ＣＨ２、Ｓ（Ｏ）２−ＮＲｙ、Ｃ（Ｏ）−ＮＲｙ、Ｓ、Ｓ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ）２、Ｃ（Ｏ）−Ｏ−ＣＨ２、Ｃ（Ｏ）−ＮＲｙ−ＣＨ２、１，２−エタンジイル、１，２−エテンジイルまたは１，２−エチンジイルから成る群より選択され、ここでＲｙが、水素、Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ１−Ｃ４−アルキルカルボニル、Ｃ１−Ｃ４−アルキルスルホニル、Ｃ１−Ｃ４−フルオロアルキルスルホニルから成る群より選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ｘ２がＳである、請求項１または２に記載の化合物。
【請求項４】
Ｘ１がＮである、請求項１から３のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項５】
Ｘ１がＣＨである、請求項１から３に記載の化合物。
【請求項６】
Ｙ１が、化学結合、Ｏ、ＮＨ、ＣＨ２、１，２−エテニル、エチニル、Ｃ（Ｏ）、ＮＨＣＨ２、Ｃ（Ｏ）ＮＨおよびＣ（Ｏ）ＮＨＣＨ２から成る群より選択される、請求項１から５のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項７】
Ｃｙｃ１が、飽和４、５、６、７または８員複素単環式基および飽和７、８、９または１０員複素二環式基から成る群より選択され、ここで複素単環式基および複素二環式基が、１個の窒素または酸素原子を環員として有し、ならびにＯ、Ｓ、Ｓ（＝Ｏ）、Ｓ（＝Ｏ）２およびＮから成る群より選択される１個のさらなるヘテロ原子またはヘテロ原子基を環員として有していてもよく、ここで飽和複素単環式基および飽和複素二環式基が、置換されていないかまたは１、２、３、４もしくは５個のＲＣ１基または１個のＹ’−ＲＣ２基および０、１、２、３もしくは４個のＲＣ１基を担持し、ここでＲＣ１、ＲＣ２およびＹ’が請求項１で定義されるとおりである、請求項１から６のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項８】
Ｒ１が、１−ピペリジニル、４，４−ジフルオロ−１−ピペリジニル、４−ヒドロキシルピペリジン−１−イル、４−ピペリジニル、１−メチル−４−ピペリジニル、１−ピペラジニル、４−メチル−１−ピペラジニル、４−（ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル）ピペラジン−１−イル、１−ピペラジニルメチル、４−メチル−１−ピペラジニルメチル、１−ピペラジニルカルボニル、４−メチル−１−ピペラジニルカルボニル、モルホリン−４−イル、モルホリン−４−イルメチル、モルホリン−４−イルカルボニル、アゼパン−１−イル、１，４−オキサゼパン−４−イル、チオモルホリン−４−イル、１−オキソチオモルホリン−４−イル、Ｎ−（オキセタン−３−イル）アミノ、１，１−ジオキソチオモルホリン−４−イルおよびオキセタン−３−イルアミノから成る群より選択される、請求項７に記載の化合物。
【請求項９】
Ｃｙｃ１が、フェニル、５または６員単環式ヘタリールおよび９または１０員二環式ヘタリールから成る群より選択され、ここでヘタリールが、Ｏ、ＳおよびＮから成る群より選択される１個のヘテロ原子を環員として有し、ならびに１または２個のさらなる窒素原子を環員として有してもよい、ここでフェニルおよびヘタリール基が、置換されていないかまたは、互いに独立して、１、２、３、４もしくは５個のＲＣ３基または１個のＹ’−ＲＣ２基および０、１、２、３もしくは４個のＲＣ３基のいずれかを担持する、請求項１から６のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１０】
Ｒ１が、フェニル、ピリジル、ピリミジニル、フリル、チエニル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、オキサゾリルおよびチアゾリルから成る群より選択される５または６員単環式ヘタリール、インドリル、キノリニル、イソキノリニル、キナゾリニル、１，３−ベンゾオキサゾリル、１，３−ベンゾチアゾリル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾピラゾリル、ベンゾチエニルおよびベンゾフリルから成る群より選択される９または１０員二環式ヘタリールから成る群より選択され、ここでフェニル、単環式および二環式ヘタリールが、置換されていないか、またはフッ素、塩素、ＯＨ、ＣＮ、Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ１−Ｃ２−フルオロアルキル、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ２−フルオロアルコキシ、Ｃ１−Ｃ４−アルキルスルホニルアミノ、Ｃ１−Ｃ４−アルキルアミノ、ジ−Ｃ１−Ｃ４−アルキルアミノ、Ｃ１−Ｃ２−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ２−アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ（Ｏ）ＮＨ２およびＮＨ２から成る群より選択される１、２もしくは３個のＲＣ３基を担持するか、または１個のＹ’−ＲＣ２基［式中、Ｙ’は、結合、ＣＨ２もしくはＣ（Ｏ）であり、およびＲＣ２は、フェニル、ピリジル、１−イミダゾリル、１−ピラゾリル、１−ピペリジニル、１−ピペラジニル、４−メチル−１−ピペラジニルもしくは４−モルホリニルである。］を担持するか、または、Ｒ１がフェニルである場合には、隣接する炭素原子に結合した２個のＲＣ３基が、これらが結合しているフェニル環と一緒になって、２，３−ジヒドロベンゾフラン−５−イル、２，３−ジヒドロベンゾフラン−６−イル、１，３−ジヒドロインドール−２−オン−５−イル、１，３−ジヒドロインドール−２−オン−６−イル、ベンゾ−１，３−ジオキソラン−５−イル、ベンゾ−１，３−ジオキソラン−６−イル、ベンゾ−１，４−ジオキサン−５−イル、ベンゾ−１，４−ジオキサン−６−イル、ベンゾ−１，５−ジオキセパン−６−イルおよびベンゾ−１，４−ジオキセパン−７−イルから成る群より選択される、二環式複素環式基を形成する、請求項９に記載の化合物。
【請求項１１】
Ｒ１が、４−ピリジル、３−ピリジル、ピリミジン−５−イル、３−メトキシフェニル、４−モルホリニル、モルホリン−４−イルメチル、オキセタン−３−イルアミノ、３−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）フェニル、ピリダジン−４−イル、２−メチルピリミジン−５−イル、２−ヒドロキシフェニルおよび４−ヒドロキシフェニルから成る群より選択される、請求項１から１０のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１２】
Ｒ２が、水素、フッ素、Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ１−Ｃ２−フルオロアルキル、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ２−フルオロアルコキシ、１、２または３個のメチル基によって置換されてもよいシクロプロピルおよびフッ素化シクロプロピルから成る群より選択される、請求項１から１１のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１３】
Ｒ２が水素である、請求項１２に記載の化合物。
【請求項１４】
Ｙ３が、化学結合、Ｏ、ＮＨ、ＣＨ２、Ｃ（Ｏ）、ＯＣＨ２、ＮＨＣＨ２、Ｃ（Ｏ）ＮＨおよびＣ（Ｏ）ＮＨＣＨ２から成る群より選択される、請求項１から１３のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１５】
Ｃｙｃ３が、Ｃ３−Ｃ７−シクロアルキル、飽和４、５、６、７または８員複素単環式基および飽和７、８、９または１０員複素二環式基から成る群より選択され、ここで複素単環式基および複素二環式基が、１個の窒素または酸素原子を環員として有し、ならびにＯ、Ｓ、Ｓ（＝Ｏ）、Ｓ（＝Ｏ）２およびＮから成る群より選択される１個のさらなるヘテロ原子またはヘテロ原子基を環員として有していてもよく、ここでＣ３−Ｃ７−シクロアルキル、飽和複素単環式基および飽和複素二環式基が、置換されていないかまたは１、２、３、４もしくは５個のＲＣ１基または１個のＹ’−ＲＣ２基および０、１、２、３もしくは４個のＲＣ１基を担持し、ここでＲＣ１、ＲＣ２およびＹ’が請求項１で定義されるとおりである、請求項１から１４のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１６】
Ｒ３が、シクロヘキシルオキシ、シクロヘキシルメチルオキシ、４，４−ジフルオロ−１−シクロヘキシルオキシ、４，４−ジフルオロ−１−シクロヘキシルメチルオキシ、１−ピペリジニル、４，４−ジフルオロ−１−ピペリジニル、４−ヒドロキシルピペリジン−１−イル、４−ピペリジニル、１−メチル−４−ピペリジニル、１−ピペリジニルメチル、４，４−ジフルオロ−１−ピペリジニルメチル、４−ヒドロキシルピペリジン−１−イルメチル、４−ピペリジニルメチルオキシ、１−メチル−４−ピペリジニルメチルオキシ、１−ピペラジニル、４−メチル−１−ピペラジニル、４−（ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル）ピペラジン−１−イル、１−ピペラジニルメチル、４−メチル−１−ピペラジニルメチル、１−ピペラジニルメチルオキシ、４−メチル−１−ピペラジニルメチルオキシ、１−ピペラジニルカルボニル、４−メチル−１−ピペラジニルカルボニル、モルホリン−４−イル、モルホリン−４−イルメチル、モルホリン−４−イルカルボニル、アゼパン−１−イル、１，４−オキサゼパン−４−イル、チオモルホリン−４−イル、１−オキソチオモルホリン−４−イル、Ｎ−（オキセタン−３−イル）アミノ、１，１−ジオキソチオモルホリン−４−イルおよびオキセタン−３−イルアミノから成る群より選択される、請求項１４に記載の化合物。
【請求項１７】
Ｃｙｃ３が、フェニル、５または６員単環式ヘタリールおよび９または１０員二環式ヘタリールから成る群より選択され、ここでヘタリールが、Ｏ、ＳおよびＮから選択される１個のヘテロ原子を環員として有し、ならびに１または２個のさらなる窒素原子を環員として有してもよい、ここでフェニルおよびヘタリール基が、置換されていないかまたは、互いに独立して、１、２、３、４もしくは５個のＲＣ３基または１個のＹ’−ＲＣ２基および０、１、２、３もしくは４個のＲＣ３基のいずれかを担持する、請求項１から１４の一項に記載の化合物。
【請求項１８】
Ｙ３が、化学結合、Ｏ、ＮＨ、ＯＣＨ２、ＯＣＨ（ＣＨ３）またはＮＨＣＨ２であり、ならびにＣｙｃ３が、フェニル、ピリジル、ピリミジニル、フリル、チエニル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、オキサゾリルおよびチアゾリルから成る群より選択される５または６員単環式ヘタリール、インドリル、キノリニル、イソキノリニル、キナゾリニル、１，３−ベンゾオキサゾリル、１，３−ベンゾチアゾリル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾピラゾリル、ベンゾチエニルおよびベンゾフリルから成る群より選択される９または１０員二環式ヘタリールから成る群より選択され、ここでフェニルおよびヘタリールが、置換されていないか、またはフッ素、塩素、ＯＨ、ＣＮ、Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ１−Ｃ２−フルオロアルキル、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ２−フルオロアルコキシ、Ｃ１−Ｃ４−アルキルスルホニルアミノ、Ｃ１−Ｃ４−アルキルアミノ、ジ−Ｃ１−Ｃ４−アルキルアミノ、Ｃ１−Ｃ２−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ２−アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ（Ｏ）ＮＨ２およびＮＨ２から成る群より選択される１、２もしくは３個のＲＣ３基を担持するか、または１個のＹ’−ＲＣ２基［式中、Ｙ’は、結合、ＣＨ２もしくはＣ（Ｏ）であり、およびＲＣ２は、フェニル、ピリジル、ピリミジニル、１−ピラゾリル、１−イミダゾリル、１−ピペリジニル、１−ピペラジニル、４−メチル−１−ピペラジニルもしくは４−モルホリニルである。］を担持するか、または、Ｃｙｃ３がフェニルである場合には、隣接する炭素原子に結合した２個のＲＣ３基が、これらが結合しているフェニル環と一緒になって、２，３−ジヒドロベンゾフラン−５−イル、２，３−ジヒドロベンゾフラン−６−イル、１，３−ジヒドロインドール−２−オン−５−イル、１，３−ジヒドロインドール−２−オン−６−イル、ベンゾ−１，３−ジオキソラン−５−イル、ベンゾ−１，３−ジオキソラン−６−イル、ベンゾ−１，４−ジオキサン−５−イル、ベンゾ−１，４−ジオキサン−６−イル、ベンゾ−１，５−ジオキセパン−６−イルおよびベンゾ−１，４−ジオキセパン−７−イルから選択される二環式複素環式基を形成する、請求項１７に記載の化合物。
【請求項１９】
Ｒ３が、４−ピリジル、３，４−ジメトキシフェニル、１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル、ベンジルアミノ、１−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル、１，３−ベンゾチアゾール−２−イルメトキシ、３，５−ジメトキシベンジルオキシ、３，４−ジメトキシベンジルオキシ、３−シアノベンジルオキシ、４−シアノベンジルオキシ、３，５−ジメトキシフェノキシ、３，４−ジメトキシフェノキシ、３−シアノフェノキシ、４−シアノフェノキシ、  １−（２−メトキシエチル）−１−Ｈ−ピラゾール−４−イル、５−メトキシピリジン−３−イル、３−（ジフルオロメトキシ）ベンジルオキシ、４−（ジフルオロメトキシ）ベンジルオキシ、３−ヒドロキシフェニル、１，３−ベンゾオキサゾール−６−イル、ピリジン−３−イルメトキシ、ピリジン−２−イルメトキシ、２−フルオロピリジン−４−イル、３−（メトキシカルボニル）ベンジルオキシ、３−（アミノカルボニル）ベンジルオキシ、２−クロロ−６−メチルピリジン−３−イルオキシ、チアゾール−２−イルメトキシ、１−メチルベンゾイミダゾール−２−イルメトキシ、１−ピペリジニル、４−モルホリニルおよび４−メチルピペラジン−１−イルから成る群より選択される、請求項１から１８のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項２０】
Ｒ４が、Ｒ４４基の１個を担持する、Ｃ１−Ｃ３−アルキル、Ｃ１−Ｃ２−フルオロアルキルまたはＣ１−Ｃ２−アルキルから成る群より選択され、ここでＲ４４が、メトキシ、エトキシ、ＣＮ、ＯＨ、Ｃ３−Ｃ５−シクロアルキルおよびＮＲｘ３Ｒｘ４から選択され、ここでＲｘ３およびＲｘ４が、互いに独立して水素、Ｃ１−Ｃ２−アルキル、ヒドロキシル−Ｃ１−Ｃ２−アルキル、Ｃ１−Ｃ２−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ２−アルキルから成る群より選択されるか、またはＮＲｘ３Ｒｘ４が、１−ピペリジニル、１−ピロリジニル、４−モルホリニル、１−ピペラジニルもしくは４−メチル−１−ピペラジニルである、請求項１から１９のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項２１】
Ｒ４が、メチル、エチル、２，２，２−トリフルオロエチルおよびシクロプロピルメチルから成る群より選択される、請求項２０に記載の化合物。
【請求項２２】
ＱがＯである、請求項１から２１のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項２３】
５−メチル−３−（オキセタン−３−イルアミノ）−７−（ピリジン−４−イル）チエノ［２，３−ｄ］ピリダジン−４（５Ｈ）−オン；
５−メチル−３−（モルホリン−４−イル）−７−（ピリジン−４−イル）チエノ［２，３−ｄ］ピリダジン−４（５Ｈ）−オン；
３−（４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）−５−メチル−７−（ピリジン−４−イル）チエノ［２，３−ｄ］ピリダジン−４（５Ｈ）−オン；
ｔｅｒｔ−ブチル４−［５−メチル−４−オキソ−７−（ピリジン−４−イル）−４，５−ジヒドロチエノ［２，３−ｄ］ピリダジン−３−イル］ピペラジン−１−カルボキシレート；
５−メチル−７−（ピリジン−４−イル）−３−（ピリミジン−５−イル）チエノ［２，３−ｄ］ピリダジン−４（５Ｈ）−オン；
５−メチル−３−（ピリダジン−４−イル）−７−（ピリジン−４−イル）チエノ［２，３−ｄ］ピリダジン−４（５Ｈ）−オン；
３−（４−フルオロフェニル）−５−メチル−７−（ピリジン−４−イル）チエノ［２，３−ｄ］ピリダジン−４（５Ｈ）−オン；
３−［５−メチル−４−オキソ−７−（ピリジン−４−イル）−４，５−ジヒドロチエノ［２，３−ｄ］ピリダジン−３−イル］ベンゾニトリル；
３−（２−メトキシピリミジン−５−イル）−５−メチル−７−（ピリジン−４−イル）チエノ［２，３−ｄ］ピリダジン−４（５Ｈ）−オン；
５−メチル−３−（ピペラジン−１−イル）−７−（ピリジン−４−イル）チエノ［２，３−ｄ］ピリダジン−４（５Ｈ）−オン；
５−メチル−３−（モルホリン−４−イルメチル）−７−（ピリジン−４−イル）チエノ［２，３−ｄ］ピリダジン−４（５Ｈ）−オン；
５−メチル−３−（ピリジン−３−イル）−７−（ピリジン−４−イル）チエノ［２，３−ｄ］ピリダジン−４（５Ｈ）−オン；
３−（１Ｈ−インドール−５−イル）−５−メチル−７−（ピリジン−４−イル）チエノ［２，３−ｄ］ピリダジン−４（５Ｈ）−オン；
５−メチル−３−［（Ｅ）−２−フェニルエテニル］−７−（ピリジン−４−イル）チエノ［２，３−ｄ］ピリダジン−４（５Ｈ）−オン；
５−メチル−７−（ピリジン−４−イル）−３−（ピリジン−３−イルエチニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリダジン−４（５Ｈ）−オン；
Ｎ−ベンジル−５−メチル−４−オキソ−７−（ピリジン−４−イル）−４，５−ジヒドロチエノ［２，３−ｄ］ピリダジン−３−カルボキサミド；
５−メチル−３−［（４−メチルピペラジン−１−イル）カルボニル］−７−（ピリジン−４−イル）チエノ［２，３−ｄ］ピリダジン−４（５Ｈ）−オン；
Ｎ−ベンジル−Ｎ−エチル−５−メチル−４−オキソ−７−（ピリジン−４−イル）−４，５−ジヒドロチエノ［２，３−ｄ］ピリダジン−３−カルボキサミド；
３−（４−メトキシフェニル）−５−メチル−７−（ピリジン−４−イル）チエノ［２，３−ｄ］ピリダジン−４（５Ｈ）−オン；
３−（１−ベンゾチオフェン−２−イル）−５−メチル−７−（ピリジン−４−イル）チエノ［２，３−ｄ］ピリダジン−４（５Ｈ）−オン；
５−メチル−３−［３−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）フェニル］−７−（ピリジン−４−イル）チエノ［２，３−ｄ］ピリダジン−４（５Ｈ）−オン；
４−［５−メチル−４−オキソ−７−（ピリジン−４−イル）−４，５−ジヒドロチエノ［２，３−ｄ］ピリダジン−３−イル］ベンゾニトリル；
３−（１−ベンゾチオフェン−３−イル）−５−メチル−７−（ピリジン−４−イル）チエノ［２，３−ｄ］ピリダジン−４（５Ｈ）−オン；
３−（６−フルオロピリジン−３−イル）−５−メチル−７−（ピリジン−４−イル）チエノ［２，３−ｄ］ピリダジン−４（５Ｈ）−オン；
３−（４−ヒドロキシフェニル）−５−メチル−７−（ピリジン−４−イル）チエノ［２，３−ｄ］ピリダジン−４（５Ｈ）−オン；
３−［５−メチル−４−オキソ−７−（ピリジン−４−イル）−４，５−ジヒドロチエノ［２，３−ｄ］ピリダジン−３−イル］ベンゾニトリル；
３−（３−メトキシフェニル）−５−メチル−７−（ピリジン−４−イル）チエノ［２，３−ｄ］ピリダジン−４（５Ｈ）−オン；
３−（３−フルオロフェニル）−５−メチル−７−（ピリジン−４−イル）チエノ［２，３−ｄ］ピリダジン−４（５Ｈ）−オン；
５−メチル−３−［３−（モルホリン−４−イルカルボニル）フェニル］−７−（ピリジン−４−イル）チエノ［２，３−ｄ］ピリダジン−４（５Ｈ）−オン；
Ｎ−｛４−［５−メチル−４−オキソ−７−（ピリジン−４−イル）−４，５−ジヒドロチエノ［２，３−ｄ］ピリダジン−３−イル］フェニル｝メタンスルホンアミド；
５−メチル−７−（ピリジン−４−イル）−３−（チオフェン−３−イル）チエノ［２，３−ｄ］ピリダジン−４（５Ｈ）−オン；
３−（２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−５−イル）−５−メチル−７−（ピリジン−４−イル）チエノ［２，３−ｄ］ピリダジン−４（５Ｈ）−オン；
３−（２−フルオロフェニル）−５−メチル−７−（ピリジン−４−イル）チエノ［２，３−ｄ］ピリダジン−４（５Ｈ）−オン；
５−メチル−３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−７−（ピリジン−４−イル）チエノ［２，３−ｄ］ピリダジン−４（５Ｈ）−オン；
３−［４−（ジメチルアミノ）フェニル］−５−メチル−７−（ピリジン−４−イル）チエノ［２，３−ｄ］ピリダジン−４（５Ｈ）−オン；
３−（２−メトキシフェニル）−５−メチル−７−（ピリジン−４−イル）チエノ［２，３−ｄ］ピリダジン−４（５Ｈ）−オン；
Ｎ−シクロプロピル−４−［５−メチル−４−オキソ−７−（ピリジン−４−イル）−４，５−ジヒドロチエノ［２，３−ｄ］ピリダジン−３−イル］ベンズアミド；
３−（１−ベンジル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５−メチル−７−（ピリジン−４−イル）チエノ［２，３−ｄ］ピリダジン−４（５Ｈ）−オン；
５−メチル−３−｛３−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］フェニル｝−７−（ピリジン−４−イル）チエノ［２，３−ｄ］ピリダジン−４（５Ｈ）−オン；
５−メチル−３−｛４−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］フェニル｝−７−（ピリジン−４−イル）チエノ［２，３−ｄ］ピリダジン−４（５Ｈ）−オン；
３−（２−ヒドロキシフェニル）−５−メチル−７−（ピリジン−４−イル）チエノ［２，３−ｄ］ピリダジン−４（５Ｈ）−オン；
５−メチル−３−（４−メチルフェニル）−７−（ピリジン−４−イル）チエノ［２，３−ｄ］ピリダジン−４（５Ｈ）−オン；
３−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−５−メチル−７−（ピリジン−４−イル）チエノ［２，３−ｄ］ピリダジン−４（５Ｈ）−オン；
５−メチル−７−（ピペリジン−１−イル）−３−（ピリジン−４−イル）チエノ［２，３−ｄ］ピリダジン−４（５Ｈ）−オン；
３−（４−フルオロフェニル）−５−メチル−７−（ピリジン−４−イル）チエノ［２，３−ｄ］ピリダジン−４（５Ｈ）−オン；
５−メチル−７−（４−メチルピペラジン−１−イル）−３−（ピリジン−４−イル）チエノ［２，３−ｄ］ピリダジン−４（５Ｈ）−オン；
７−（ベンジルアミノ）−５−メチル−３−（ピリジン−４−イル）チエノ［２，３−ｄ］ピリダジン−４（５Ｈ）−オン；
７−（フラン−２−イルメトキシ）−５−メチル−３−（ピリジン−４−イル）チエノ［２，３−ｄ］ピリダジン−４（５Ｈ）−オン；
７−（シクロヘキシルオキシ）−５−メチル−３−（ピリジン−４−イル）チエノ［２，３−ｄ］ピリダジン−４（５Ｈ）−オン；
７−（ベンジルオキシ）−５−メチル−３−（ピリジン−４−イル）チエノ［２，３−ｄ］ピリダジン−４（５Ｈ）−オン；
５−メチル−３−（ピリジン−４−イル）−７−（ピリジン−２−イルメトキシ）チエノ［２，３−ｄ］ピリダジン−４（５Ｈ）−オン；
５−メチル−７−［（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）メトキシ］−３−（ピリジン−４−イル）チエノ［２，３−ｄ］ピリダジン−４（５Ｈ）−オン；
７−（シクロヘキシルメトキシ）−５−メチル−３−（ピリジン−４−イル）チエノ［２，３−ｄ］ピリダジン−４（５Ｈ）−オン；
５−メチル−３−（ピリジン−４−イル）−７−（１，３−チアゾール−２−イルメトキシ）チエノ［２，３−ｄ］ピリダジン−４（５Ｈ）−オン；
３−（｛［５−メチル−４−オキソ−３−（ピリジン−４−イル）−４，５−ジヒドロチエノ［２，３−ｄ］ピリダジン−７−イル］オキシ｝メチル）ベンゾニトリル；
７−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イルオキシ）−５−メチル−３−（ピリジン−４−イル）チエノ［２，３−ｄ］ピリダジン−４（５Ｈ）−オン；
７−［（３−メトキシベンジル）オキシ］−５−メチル−３−（ピリジン−４−イル）チエノ［２，３−ｄ］ピリダジン−４（５Ｈ）−オン；
７−［（４−クロロベンジル）オキシ］−５−メチル−３−（ピリジン−４−イル）チエノ［２，３−ｄ］ピリダジン−４（５Ｈ）−オン；
７−（１−ベンゾフラン−３−イルメトキシ）−５−メチル−３−（ピリジン−４−イル）チエノ［２，３−ｄ］ピリダジン−４（５Ｈ）−オン；
７−（１−ベンゾフラン−７−イルメトキシ）−５−メチル−３−（ピリジン−４−イル）チエノ［２，３−ｄ］ピリダジン−４（５Ｈ）−オン；
５−メチル−７−｛［３−（プロパン−２−イル）ベンジル］オキシ｝−３−（ピリジン−４−イル）チエノ［２，３−ｄ］ピリダジン−４（５Ｈ）−オン；
７−［（４，４−ジフルオロシクロヘキシル）メトキシ］−５−メチル−３−（ピリジン−４−イル）チエノ［２，３−ｄ］ピリダジン−４（５Ｈ）−オン；
３−（｛［５−メチル−４−オキソ−３−（ピリジン−４−イル）−４，５−ジヒドロチエノ［２，３−ｄ］ピリダジン−７−イル］オキシ｝メチル）ベンズアミド；
３−（｛［５−メチル−４−オキソ−３−（ピリジン−４−イル）−４，５−ジヒドロチエノ［２，３−ｄ］ピリダジン−７−イル］オキシ｝メチル）ベンズアミド；
７−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イルメトキシ）−５−メチル−３−（ピリジン−４−イル）チエノ［２，３−ｄ］ピリダジン−４（５Ｈ）−オン；
５−メチル−７−［（１−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）メトキシ］−３−（ピリジン−４−イル）チエノ［２，３−ｄ］ピリダジン−４（５Ｈ）−オン；
７−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イルメトキシ）−５−メチル−３−（ピリジン−４−イル）チエノ［２，３−ｄ］ピリダジン−４（５Ｈ）−オン；
メチル３−（｛［５−メチル−４−オキソ−３−（ピリジン−４−イル）−４，５−ジヒドロチエノ［２，３−ｄ］ピリダジン−７−イル］オキシ｝メチル）ベンゾエート；
５−メチル−７−｛［３−（プロパン−２−イルオキシ）ベンジル］オキシ｝−３−（ピリジン−４−イル）チエノ［２，３−ｄ］ピリダジン−４（５Ｈ）−オン；
Ｎ−（２−ヒドロキシフェニル）−２−｛［５−メチル−４−オキソ−３−（ピリジン−４−イル）−４，５−ジヒドロチエノ［２，３−ｄ］ピリダジン−７−イル］オキシ｝アセトアミド；
７−［（３，５−ジメトキシベンジル）オキシ］−５−メチル−３−（ピリジン−４−イル）チエノ［２，３−ｄ］ピリダジン−４（５Ｈ）−オン；
７−｛［３−（ジフルオロメトキシ）ベンジル］オキシ｝−５−メチル−３−（ピリジン−４−イル）チエノ［２，３−ｄ］ピリダジン−４（５Ｈ）−オン；
７−［（３，４−ジクロロベンジル）オキシ］−５−メチル−３−（ピリジン−４−イル）チエノ［２，３−ｄ］ピリダジン−４（５Ｈ）−オン；
５−メチル−７−［１−（１−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）エトキシ］−３−（ピリジン−４−イル）チエノ［２，３−ｄ］ピリダジン−４（５Ｈ）−オン；
ｔｅｒｔ−ブチル４−（｛［５−メチル−４−オキソ−３−（ピリジン−４−イル）−４，５−ジヒドロチエノ［２，３−ｄ］ピリダジン−７−イル］オキシ｝メチル）ピペリジン−１−カルボキシレート；
ｔｅｒｔ−ブチル５−（｛［５−メチル−４−オキソ−３−（ピリジン−４−イル）−４，５−ジヒドロチエノ［２，３−ｄ］ピリダジン−７−イル］オキシ｝メチル）−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−カルボキシレート；
５−メチル−７−フェノキシ−３−（ピリジン−４−イル）チエノ［２，３−ｄ］ピリダジン−４（５Ｈ）−オン；
５−メチル−３−（ピリジン−４−イル）−７−（ピリジン−３−イルオキシ）チエノ［２，３−ｄ］ピリダジン−４（５Ｈ）−オン；
２−｛［５−メチル−４−オキソ−３−（ピリジン−４−イル）−４，５−ジヒドロチエノ［２，３−ｄ］ピリダジン−７−イル］オキシ｝ベンゾニトリル；
７−（２−メトキシフェノキシ）−５−メチル−３−（ピリジン−４−イル）チエノ［２，３−ｄ］ピリダジン−４（５Ｈ）−オン；
７−（３−メトキシフェノキシ）−５−メチル−３−（ピリジン−４−イル）チエノ［２，３−ｄ］ピリダジン−４（５Ｈ）−オン；
７−（４−メトキシフェノキシ）−５−メチル−３−（ピリジン−４−イル）チエノ［２，３−ｄ］ピリダジン−４（５Ｈ）−オン；
７−（３−ヒドロキシ−５−メトキシピリジン−２−イル）−５−メチル−３−（ピリジン−４−イル）チエノ［２，３−ｄ］ピリダジン−４（５Ｈ）−オン；
７−［（５−メトキシピリジン−３−イル）オキシ］−５−メチル−３−（ピリジン−４−イル）チエノ［２，３−ｄ］ピリダジン−４（５Ｈ）−オン；
７−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イルオキシ）−５−メチル−３−（ピリジン−４−イル）チエノ［２，３−ｄ］ピリダジン−４（５Ｈ）−オン；
７−［（２−クロロ−５−メチルピリジン−３−イル）オキシ］−５−メチル−３−（ピリジン−４−イル）チエノ［２，３−ｄ］ピリダジン−４（５Ｈ）−オン；
７−（３，４−ジメトキシフェノキシ）−５−メチル−３−（ピリジン−４−イル）チエノ［２，３−ｄ］ピリダジン−４（５Ｈ）−オン；
７−（３，５−ジメトキシフェノキシ）−５−メチル−３−（ピリジン−４−イル）チエノ［２，３−ｄ］ピリダジン−４（５Ｈ）−オン；
７−｛［６−（ベンジルオキシ）ピリジン−３−イル］オキシ｝−５−メチル−３−（ピリジン−４−イル）チエノ［２，３−ｄ］ピリダジン−４（５Ｈ）−オン；
３−［５−メチル−４−オキソ−３−（ピリジン−４−イル）−４，５−ジヒドロチエノ［２，３−ｄ］ピリダジン−７−イル］ベンゾニトリル；
４−［５−メチル−４−オキソ−３−（ピリジン−４−イル）−４，５−ジヒドロチエノ［２，３−ｄ］ピリダジン−７−イル］ベンゾニトリル；
７−（４−メトキシフェニル）−５−メチル−３−（ピリジン−４−イル）チエノ［２，３−ｄ］ピリダジン−４（５Ｈ）−オン；
７−（１，３−ベンゾオキサゾール−６−イル）−５−メチル−３−（ピリジン−４−イル）チエノ［２，３−ｄ］ピリダジン−４（５Ｈ）−オン；
２−［５−メチル−４−オキソ−３−（ピリジン−４−イル）−４，５−ジヒドロチエノ［２，３−ｄ］ピリダジン−７−イル］ベンズアミド；
７−［１−（２−メトキシエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−５−メチル−３−（ピリジン−４−イル）チエノ［２，３−ｄ］ピリダジン−４（５Ｈ）−オン；
５−メチル−３−（ピリジン−４−イル）−７−［１−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］チエノ［２，３−ｄ］ピリダジン−４（５Ｈ）−オン；
５−メチル−３−（ピリジン−４−イル）−７−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］チエノ［２，３−ｄ］ピリダジン−４（５Ｈ）−オン；
７−（３，４−ジメトキシフェニル）−５−メチル−３−（ピリジン−４−イル）チエノ［２，３−ｄ］ピリダジン−４（５Ｈ）−オン；
７−（４−フルオロフェニル）−５−メチル−３−（ピリジン−４−イル）チエノ［２，３−ｄ］ピリダジン−４（５Ｈ）−オン；
７−（２−フルオロピリジン−４−イル）−５−メチル−３−（ピリジン−４−イル）チエノ［２，３−ｄ］ピリダジン−４（５Ｈ）−オン；
７−（３−クロロフェニル）−５−メチル−３−（ピリジン−４−イル）チエノ［２，３−ｄ］ピリダジン−４（５Ｈ）−オン；
７−（ビフェニル４−イル）−５−メチル−３−（ピリジン−４−イル）チエノ［２，３−ｄ］ピリダジン−４（５Ｈ）−オン；
７−（３−ヒドロキシフェニル）−５−メチル−３−（ピリジン−４−イル）チエノ［２，３−ｄ］ピリダジン−４（５Ｈ）−オン；
５−メチル−７−（４−フェノキシフェニル）−３−（ピリジン−４−イル）チエノ［２，３−ｄ］ピリダジン−４（５Ｈ）−オン；
７−（２，４−ジクロロフェニル）−５−メチル−３−（ピリジン−４−イル）チエノ［２，３−ｄ］ピリダジン−４（５Ｈ）−オン；
７−（４−クロロフェニル）−５−メチル−３−（ピリジン−４−イル）チエノ［２，３−ｄ］ピリダジン−４（５Ｈ）−オン；
７−（３，５−ジメトキシフェニル）−５−メチル−３−（ピリジン−４−イル）チエノ［２，３−ｄ］ピリダジン−４（５Ｈ）−オン；
５−メチル−３−（ピリジン−４−イル）−７−［３−（トリフルオロメトキシ）フェニル］チエノ［２，３−ｄ］ピリダジン−４（５Ｈ）−オン；
７−（２−メトキシフェニル）−５−メチル−３−（ピリジン−４−イル）チエノ［２，３−ｄ］ピリダジン−４（５Ｈ）−オン；
５−メチル−３−（ピリジン−４−イル）−７−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］チエノ［２，３−ｄ］ピリダジン−４（５Ｈ）−オン；
７−（２−フルオロフェニル）−５−メチル−３−（ピリジン−４−イル）チエノ［２，３−ｄ］ピリダジン−４（５Ｈ）−オン；
７−（３−フルオロフェニル）−５−メチル−３−（ピリジン−４−イル）チエノ［２，３−ｄ］ピリダジン−４（５Ｈ）−オン；
５−メチル−３−（ピリジン−４−イル）−７−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］チエノ［２，３−ｄ］ピリダジン−４（５Ｈ）−オン；
７−（４−ヒドロキシフェニル）−５−メチル−３−（ピリジン−４−イル）チエノ［２，３−ｄ］ピリダジン−４（５Ｈ）−オン；
７−［３−（ジメチルアミノ）フェニル］−５−メチル−３−（ピリジン−４−イル）チエノ［２，３−ｄ］ピリダジン−４（５Ｈ）−オン；
５−メチル−７−（２−メチルピリジン−４−イル）−３−（ピリジン−４−イル）チエノ［２，３−ｄ］ピリダジン−４（５Ｈ）−オン；
５−メチル−７−（４−メチルフェニル）−３−（ピリジン−４−イル）チエノ［２，３−ｄ］ピリダジン−４（５Ｈ）−オン；
５−メチル−３−（ピリジン−４−イル）−７−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］チエノ［２，３−ｄ］ピリダジン−４（５Ｈ）−オン；
７−（３−メトキシフェニル）−５−メチル−３−（ピリジン−４−イル）チエノ［２，３−ｄ］ピリダジン−４（５Ｈ）−オン；
７−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−５−メチル−３−（ピリジン−４−イル）チエノ［２，３−ｄ］ピリダジン−４（５Ｈ）−オン；
５−メチル−７−（ピペリジン−４−イルメトキシ）−３−（ピリジン−４−イル）チエノ［２，３−ｄ］ピリダジン−４（５Ｈ）−オン；
７−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−５−イルメトキシ）−５−メチル−３−（ピリジン−４−イル）チエノ［２，３−ｄ］ピリダジン−４（５Ｈ）−オン；
３−［４−オキソ−７−（ピリジン−４−イル）−５−（２，２，２−トリフルオロエチル）−４，５−ジヒドロチエノ［２，３−ｄ］ピリダジン−３−イル］ベンゾニトリル；
３−（２−メチルピリミジン−５−イル）−７−（ピリジン−４−イル）−５−（２，２，２−トリフルオロエチル）チエノ［２，３−ｄ］ピリダジン−４（５Ｈ）−オン；
３−［４−オキソ−７−（ピリジン−４−イル）−５−（２，２，２−トリフルオロエチル）−４，５−ジヒドロチエノ［２，３−ｄ］ピリダジン−３−イル］ベンゾニトリル；
５−メチル−３，７−ジ（ピリジン−４−イル）チエノ［２，３−ｄ］ピリダジン−４（５Ｈ）−オン；
３，７−ジ（ピリジン−４−イル）−５−（２，２，２−トリフルオロエチル）チエノ［２，３−ｄ］ピリダジン−４（５Ｈ）−オン；
５−ｔｅｒｔ−ブチル−３，７−ジ（ピリジン−４−イル）チエノ［２，３−ｄ］ピリダジン−４（５Ｈ）−オン；
５−シクロヘキシル−３，７−ジ（ピリジン−４−イル）チエノ［２，３−ｄ］ピリダジン−４（５Ｈ）−オン；
５−シクロペンチル−３，７−ジ（ピリジン−４−イル）チエノ［２，３−ｄ］ピリダジン−４（５Ｈ）−オン；
５−（プロパン−２−イル）−３，７−ジ（ピリジン−４−イル）チエノ［２，３−ｄ］ピリダジン−４（５Ｈ）−オン；
５−エチル−３，７−ジ「（ピリジン−４−イル）チエノ［２，３−ｄ］ピリダジン−４（５Ｈ）−オン；
５−（２−メチルプロピル）−３，７−ジ（ピリジン−４−イル）チエノ［２，３−ｄ］ピリダジン−４（５Ｈ）−オン；
５−（２−メトキシエチル）−３，７−ジ（ピリジン−４−イル）チエノ［２，３−ｄ］ピリダジン−４（５Ｈ）−オン；
５−プロピル−３，７−ジ（ピリジン−４−イル）チエノ［２，３−ｄ］ピリダジン−４（５Ｈ）−オン；
３−［４−オキソ−３，７−ジ（ピリジン−４−イル）チエノ［２，３−ｄ］ピリダジン−５（４Ｈ）−イル］プロパンニトリル；
３，７−ジ（ピリジン−４−イル）−５−（テトラヒドロフラン−２−イルメチル）チエノ［２，３−ｄ］ピリダジン−４（５Ｈ）−オン；
３，７−ジ（ピリジン−４−イル）−５−［２−（ピロリジン−１−イル）エチル］チエノ［２，３−ｄ］ピリダジン−４（５Ｈ）−オン；
５−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−３，７−ジ（ピリジン−４−イル）チエノ［２，３−ｄ］ピリダジン−４（５Ｈ）−オン；
５−［２−（モルホリン−４−イル）エチル］−３，７−ジ（ピリジン−４−イル）チエノ［２，３−ｄ］ピリダジン−４（５Ｈ）−オン；
５−エチル−７−（ピリジン−４−イル）−３−（ピリミジン−５−イル）チエノ［２，３−ｄ］ピリダジン−４（５Ｈ）−オン；
５−（シクロプロピルメチル）−７−（ピリジン−４−イル）−３−（ピリミジン−５−イル）チエノ［２，３−ｄ］ピリダジン−４（５Ｈ）−オン；
５−メチル−３−（ピリジン−４−イル）−７−（ピリジン−３−イルメトキシ）チエノ［２，３−ｄ］ピリダジン−４（５Ｈ）−オン
から成る群より選択される、請求項１に記載の化合物ならびにこれらのＮ−オキシド、プロドラッグ、互変異性体および水和物、ならびにこれらの医薬として許容される塩。
【請求項２４】
３−ブロモ−５−メチル−７−（ピリジン−４−イル）チエノ［２，３−ｄ］ピリダジン−４（５Ｈ）−オン；
７−クロロ−５−メチル−３−（ピリジン−４−イル）チエノ［２，３−ｄ］ピリダジン−４（５Ｈ）−オン；
３−ブロモ−７−（ピリジン−４−イル）−５−（２，２，２−トリフルオロエチル）−チエノ［２，３−ｄ］ピリダジン−４（５Ｈ）−オン；
７−ヒドロキシ−５−メチル−３−（ピリジン−４−イル）チエノ［２，３−ｄ］ピリダジン−４（５Ｈ）−オン
から成る群より選択される化合物ならびにこれらのＮ−オキシド、プロドラッグ、互変異性体および水和物、ならびにこれらの医薬として許容される塩。
【請求項２５】
治療法における使用のための、請求項１から２４のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項２６】
請求項１から２４のいずれか一項に記載の少なくとも１つの化合物および少なくとも１つの賦形剤を含有する医薬組成物。
【請求項２７】
ホスホジエステラーゼ１０Ａ型の阻害によって治療することができる神経障害および精神障害から成る群より選択される医学的障害を治療するための、請求項１から２４のいずれかに記載の化合物。
【請求項２８】
哺乳動物においてＣＮＳ障害を治療するための、請求項１から２４のいずれかに記載の化合物。
【請求項２９】
哺乳動物において統合失調症を治療するための、請求項１から２４のいずれかに記載の化合物。
【請求項３０】
哺乳動物において統合失調症に関連する認知機能障害を治療するための、請求項１から２４のいずれかに記載の化合物。
【請求項３１】
哺乳動物において双極性障害を治療するための、請求項１から２４のいずれかに記載の化合物。
【請求項３２】
哺乳動物においてうつ病を治療するための、請求項１から２４のいずれかに記載の化合物。
【請求項３３】
哺乳動物においてアルツハイマー病に関連する認知機能障害を治療するための、請求項１から２４のいずれかに記載の化合物。
【請求項３４】
哺乳動物において食事性肥満を治療するための、請求項１から２４のいずれかに記載の化合物。
【請求項３５】
哺乳動物においてハンチントン病を治療するための、請求項１から２４のいずれかに記載の化合物。
【請求項３６】
哺乳動物において不安を治療するための、請求項１から２４のいずれかに記載の化合物。
【請求項３７】
ホスホジエステラーゼ１０Ａ型の阻害によって治療することができる神経障害および精神障害から選択される医学的障害を治療するための方法であって、請求項１から２４のいずれかに記載の少なくとも１つの化合物の有効量を、これを必要とする被験体に投与することを含む方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、神経障害および精神障害から選択される医学的障害を治療または抑制する、このような障害に関連する症状を改善する、ならびにこのような障害の危険度を低減するのに適した、ホスホジエステラーゼ１０Ａ型の阻害剤である新規な化合物および薬剤の製造のためのこれらの使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
ホスホジエステラーゼ１０Ａ型（以下ＰＤＥ１０Ａ）は、ｃＡＭＰをＡＭＰへ、およびｃＧＭＰをＧＭＰへと変換することができる二重基質ホスホジエステラーゼである。ＰＤＥ１０Ａは哺乳動物の脳内に極めて顕著に存在する。ラットならびに他の哺乳動物種では、ＰＤＥ１０ＡおよびＰＤＥ１０ＡのｍＲＮＡは線条複合体（尾状核、側坐核および嗅結節）のＧＡＢＡ作動性線条体中型有棘投射ニューロン（ＭＳＮ）において極めて豊富であり、ここではｃＡＭＰおよびｃＧＭＰシグナル伝達カスケードへのＰＤＥ１０Ａの作用によって出力が調節されている（例えばＣ．Ｊ．Ｓｃｈｍｉｄｔ  ｅｔ  ａｌ，Ｔｈｅ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ  ａｎｄ  Ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ  ３２５（２００８）６８１−６９０，Ａ．Ｎｉｓｈｉ，Ｔｈｅ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｎｅｕｒｏｓｃｉｅｎｃｅ  ２００８，２８，１０４５０−１０４７１参照）。
【０００３】
ＭＳＮは２つの機能クラスのニューロン：Ｄ１ドーパミン受容体を発現するＤ１クラスおよびＤ２ドーパミン受容体を発現するＤ２クラスを発現する。Ｄ１クラスのニューロンは、線条体「直接」出力経路の一部であり、行動反応を促進するように広く機能する。Ｄ２クラスのニューロンは、線条体「間接」出力経路の一部であり、「直接」経路によって促進される行動反応と競合する行動反応を抑制するように機能する。これらのニューロンの樹状突起区画におけるｃＡＭＰおよび／またはｃＧＭＰシグナル伝達のＰＤＥ１０Ａによる調節は、ＭＳＮへの皮質／視床入力のフィルタリングに関与し得る。さらに、ＰＤＥ１０Ａは黒質および淡蒼球におけるＧＡＢＡ放出の調節にも関与し得る（Ｓｅｅｇｅｒ，Ｔ．Ｆ．ｅｔ  ａｌ．Ｂｒａｉｎ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ，２００３，９８５，１１３−１２６）。ＰＤＥ１０Ａの阻害は、歩行運動低下、ラット聴覚ゲーティングモデルにおける条件回避反応（ＣＡＲ）および活動の阻害などの線条体活性化および行動抑制をもたらし、ホスホジエステラーゼ１０Ａ型の阻害剤が新規クラスの抗精神病薬であることを示唆する。
【０００４】
ＰＤＥ１０Ａの生理的役割およびＰＤＥ１０Ａ阻害剤の治療上の有用性に関わる仮説は、一部には、この標的のための最初の広く特徴づけられた薬理学的ツール化合物であるパパベリンに関する試験に由来する（Ｊ．Ａ．Ｓｉｕｃｉａｋ  ｅｔ  ａｌ．ｌｏｃ．ｃｉｔ．）。ＰＤＥ１０Ａ阻害剤パパベリンは、幾つかの抗精神病モデルにおいて活性であることが示された。パパベリンはラットにおいてＤ２受容体アンタゴニスト、ハロペリドールのカタレプシー効果を増強したが、パパベリン単独ではカタレプシーを引き起こさなかった（ＷＯ０３／０９３４９９）。パパベリンは、ＰＣＰによって誘発されるラットでの多動を軽減させたが、アンフェタミンで誘発した多動の軽減はわずかであった（ＷＯ０３／０９３４９９）。これらのモデルは、ＰＤＥ１０Ａの阻害が、理論的な考察から予想される古典的な抗精神病薬の潜在的可能性を有することを示唆する。パパベリンは、しかしながら、比較的低い効力と選択性および全身投与後の非常に短い接触半減期により、これに関しては重大な制約がある。ＰＤＥ１０Ａの阻害は、ラットにおいて注意セットシフティングにおける亜慢性のＰＣＰ誘発性障害を逆転させることが認められ、ＰＤＥ１０Ａ阻害剤が統合失調症に関連する認知障害を緩和し得ることを示唆した（Ｒｏｄｅｆｅｒ  ｅｔ  ａｌ．，Ｅｕｒ．Ｊ．Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．，４（２００５）１０７０−１０７６）。
【０００５】
改善された効力、選択性および薬物動態特性を備えた新しいクラスのＰＤＥ１０Ａ阻害剤の発見は、ＰＤＥ１０Ａの生理学およびこの酵素を阻害することの潜在的な治療上の有用性をさらに研究する機会を提供した。新しいクラスの阻害剤は、ＭＰ−１０（ＰＦ−２５４５９２０：２−｛４−［１−メチルピリジン−４−イル−１−Ｈ−ピラゾール−３−３イル］フェノキシメチル｝−キノリン）およびＴＰ−１０、即ち２−｛４−［ピリジン−４−イル−１−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１−Ｈ−ピラゾール−３−３イル］フェノキシメチル｝−キノリンに例示される。これらの化合物は、統合失調症の処置のための治療的アプローチを提供する（Ｃ．Ｊ．Ｓｃｈｍｉｄｔ  ｅｔ  ａｌ．前出；Ｓ．Ｍ．Ｇｒａｕｅｒ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ  ａｎｄ  Ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ，ｆａｓｔ  ｆｏｒｗａｒｄ  ＤＯＩ  １０．１１２４  ＪＰＥＴ  １０９．１５５９９４参照）。統合失調症のげっ歯動物モデルにおける陽性シグナルには以下が含まれる：条件回避反応の減弱（ＣＡＲ）、アンフェタミン誘発性ドーパミン放出またはフェンシクリジン（ＰＣＰ）媒介性のＮＭＤＡ受容体遮断によって引き起こされる多動の抑制、社会または物体認識の薬理学的障害の減弱、およびアポモルフィン誘発性よじ登り行動の抑制。合わせて考慮すると、これらのデータは、統合失調症に関連する３つの症状クラスターすべて（陽性症状、陰性症状および認知機能障害）の広範な抑制を示唆する（Ｃ．Ｊ．Ｓｃｈｍｉｄｔ  ｅｔ  ａｌ．前出；Ｓ．Ｍ．Ｇｒａｕｅｒ  ｅｔ  ａｌ．前出参照）。
【０００６】
統合失調症の他に、選択的ＰＤＥ１０Ａ阻害剤はハンチントン病の治療にも潜在的可能性を有すると考えられ（Ｓ．Ｈ．Ｆｒａｎｃｉｓ  ｅｔ  ａｌ．，Ｐｈｙｓｉｏｌ．Ｒｅｖ．，９１（２０１１）６５１−６９０）、これらは薬物乱用障害のための治療選択肢であり得る（Ｆ．Ｓｏｔｔｙ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｎｅｕｒｏｃｈｅｍ．，１０９（２００９）７６６−７７５）。さらに、ＰＤＥ１０Ａ阻害剤は、肥満およびインスリン非依存性糖尿病の治療のために有用であり得ることが示唆されている（例えばＷＯ２００５／１２０５１４、ＷＯ２００５／０１２４８５、Ｃａｎｔｉｎ  ｅｔ  ａｌ，Ｂｉｏｏｒｇａｎｉｃ  ＆  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  Ｌｅｔｔｅｒｓ  １７（２００７）２８６９−２８７３参照）。
【０００７】
要約すると、ＰＤＥ１０Ａの阻害剤は、神経および精神障害、特に認知機能障害などの統合失調症に関連する症状を含む統合失調症および関連障害の治療または予防のための有望な治療アプローチを提供する。
【０００８】
ＰＤＥ１０Ａの阻害剤である幾つかのクラスの化合物が当分野で記述されており、最近の化合物群は以下のとおりである：
ピリド［３，２−ｅ］ピリダジン−ＷＯ２００７／１３７８１９、ＷＯ２００７／１３７８２０、ＷＯ２００９／０６８２４６、ＷＯ２００９／０６８３２０、ＷＯ２００９／０７０５８３およびＷＯ２００９／０７０５８４参照；
４−置換フタラジンおよびキナゾリン−ＷＯ２００７／０８５９５４、ＷＯ２００７／０２２２８０、ＷＯ２００７／０９６７４３、ＷＯ２００７／１０３３７０、ＷＯ２００８／０２０３０２、ＷＯ２００８／００６３７２およびＷＯ２００９／０３６７６６；
４−置換シナゾリン−ＷＯ２００６／０２８９５７、ＷＯ２００７／０９８１６９、ＷＯ２００７／０９８２１４、ＷＯ２００７／１０３５５４、ＷＯ２００９／０２５８２３およびＷＯ２００９／０２５８３９参照；
イソキノリンおよびイソキノリノン−ＷＯ２００７／１００８８０およびＷＯ２００９／０２９２１４参照；
ＭＰ１０およびＭＰ１０様化合物：ＵＳ２００７／０１５５７７９、ＷＯ２００８／００１１８２およびＷＯ２００８／００４１１７；ならびに
イソインドリノン−ＷＯ２０１２／０５８１３３およびＷＯ２０１３／０００９９４参照；
ピロロピリジン−５−オン−ＷＯ２０１３／０００９９４参照；
ベンゾジアゼピン−ＷＯ２００７／０８２５４６参照。
【０００９】
さらなる総説については、Ｔ．Ｃｈａｐｐｉｅ  ｅｔ  ａｌ．Ｃｕｒｒｅｎｔ  Ｏｐｉｎｉｏｎ  ｉｎ  Ｄｒｕｇ  Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ  ＆  Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ  １２（４），（２００９）４５８−４６７）およびこの中で引用されている文献ならびにＪａｎ  Ｋｅｈｌｅｒ，Ｐｈｏｓｐｈｏｄｉｅｓｔｅｒａｓｅ  １０Ａ  ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ：ａ  ２００９−−２０１２  ｐａｔｅｎｔ  ｕｐｄａｔｅ，Ｅｘｐｅｒｔ  Ｏｐｉｎ．Ｔｈｅｒ．Ｐａｔｅｎｔｓ（２０１３）２３（１）も参照のこと。
【先行技術文献】
【特許文献】
【００１０】
【特許文献１】国際公開第２００３／０９３４９９号
【特許文献２】国際公開第２００５／１２０５１４号
【特許文献３】国際公開第２００５／０１２４８５号
【特許文献４】国際公開第２００７／１３７８１９号
【特許文献５】国際公開第２００７／１３７８２０号
【特許文献６】国際公開第２００９／０６８２４６号
【特許文献７】国際公開第２００９／０６８３２０号
【特許文献８】国際公開第２００９／０７０５８３号
【特許文献９】国際公開第２００９／０７０５８４号
【特許文献１０】国際公開第２００７／０８５９５４号
【特許文献１１】国際公開第２００７／０２２２８０号
【特許文献１２】国際公開第２００７／０９６７４３号
【特許文献１３】国際公開第２００７／１０３３７０号
【特許文献１４】国際公開第２００８／０２０３０２号
【特許文献１５】国際公開第２００８／００６３７２号
【特許文献１６】国際公開第２００９／０３６７６６号
【特許文献１７】国際公開第２００６／０２８９５７号
【特許文献１８】国際公開第２００７／０９８１６９号
【特許文献１９】国際公開第２００７／０９８２１４号
【特許文献２０】国際公開第２００７／１０３５５４号
【特許文献２１】国際公開第２００９／０２５８２３号
【特許文献２２】国際公開第２００９／０２５８３９号
【特許文献２３】国際公開第２００７／１００８８０号
【特許文献２４】国際公開第２００９／０２９２１４号
【特許文献２５】米国特許出願公開第２００７／０１５５７７９号明細書
【特許文献２６】国際公開第２００８／００１１８２号
【特許文献２７】国際公開第２００８／００４１１７号
【特許文献２８】国際公開第２０１２／０５８１３３号
【特許文献２９】国際公開第２０１３／０００９９４号
【特許文献３０】国際公開第２００７／０８２５４６号
【非特許文献】
【００１１】
【非特許文献１】Ｃ．Ｊ．Ｓｃｈｍｉｄｔ  ｅｔ  ａｌ，Ｔｈｅ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ  ａｎｄ  Ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ  ３２５（２００８）６８１−６９０
【非特許文献２】Ａ．Ｎｉｓｈｉ，Ｔｈｅ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｎｅｕｒｏｓｃｉｅｎｃｅ  ２００８，２８，１０４５０−１０４７１
【非特許文献３】Ｓｅｅｇｅｒ，Ｔ．Ｆ．ｅｔ  ａｌ．Ｂｒａｉｎ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ，２００３，９８５，１１３−１２６
【非特許文献４】Ｒｏｄｅｆｅｒ  ｅｔ  ａｌ．，Ｅｕｒ．Ｊ．Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．，４（２００５）１０７０−１０７６
【非特許文献５】Ｓ．Ｍ．Ｇｒａｕｅｒ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ  ａｎｄ  Ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ，ｆａｓｔ  ｆｏｒｗａｒｄ  ＤＯＩ  １０．１１２４  ＪＰＥＴ  １０９．１５５９９４
【非特許文献６】Ｓ．Ｈ．Ｆｒａｎｃｉｓ  ｅｔ  ａｌ．，Ｐｈｙｓｉｏｌ．Ｒｅｖ．，９１（２０１１）６５１−６９０
【非特許文献７】Ｆ．Ｓｏｔｔｙ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｎｅｕｒｏｃｈｅｍ．，１０９（２００９）７６６−７７５
【非特許文献８】Ｃａｎｔｉｎ  ｅｔ  ａｌ，Ｂｉｏｏｒｇａｎｉｃ  ＆  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  Ｌｅｔｔｅｒｓ  １７（２００７）２８６９−２８７３
【非特許文献９】Ｔ．Ｃｈａｐｐｉｅ  ｅｔ  ａｌ．Ｃｕｒｒｅｎｔ  Ｏｐｉｎｉｏｎ  ｉｎ  Ｄｒｕｇ  Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ  ＆  Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ  １２（４），（２００９）４５８−４６７）
【非特許文献１０】Ｊａｎ  Ｋｅｈｌｅｒ，Ｐｈｏｓｐｈｏｄｉｅｓｔｅｒａｓｅ  １０Ａ  ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ：ａ  ２００９−２０１２  ｐａｔｅｎｔ  ｕｐｄａｔｅ，Ｅｘｐｅｒｔ  Ｏｐｉｎ．Ｔｈｅｒ．Ｐａｔｅｎｔｓ（２０１３）２３（１）
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１２】
先行技術の化合物の一部は、ＰＤＥ１０Ａを有効に阻害し、５０ｎＭ未満のＩＣ５０値を有することが公知であるが、ＰＤＥ１０Ａを阻害する化合物は現在もなお必要とされている。特に、以下の特性の１つを有する化合物に対する継続的な必要性が存在する：
ｉ．ＰＤＥ１０Ａの選択的阻害、特にその他の１０のホスホジエステラーゼファミリーＰＤＥ１から９、１１およびこれらの種々の遺伝子変異体の阻害と比較して；分子受容体、輸送体チャネル、酵素またはＰＤＥ１０Ａリガンドとの相互作用が望ましくない副作用を引き起こし得る他の生体分子に関する適切な選択性；
ｉｉ．代謝安定性、特に、例えば肝細胞などのヒト細胞中の様々な種（例えばラットまたはヒト）からの肝ミクロソームにおいて、インビトロで測定されるミクロソーム安定性；
ｉｉｉ．シトクロムＰ４５０（ＣＹＰ）酵素の阻害なしまたはごくわずかな阻害：シトクロムＰ４５０（ＣＹＰ）は、酵素活性（オキシダーゼ）を有するヘムタンパク質のスーパーファミリーの名称である。これらはまた、哺乳動物における薬物または生体異物などの外来物質の分解（代謝）のために特に重要である。人体におけるＣＹＰのタイプおよびサブタイプの主要な代表は、ＣＹＰ  １Ａ２、ＣＹＰ  ２Ｃ９、ＣＹＰ  ２Ｄ６およびＣＹＰ  ３Ａ４である。ＣＹＰ  ３Ａ４阻害剤（例えばグレープフルーツ果汁、シメチジン、エリスロマイシン）を、この酵素系によって分解され、従って酵素上の同じ結合部位に関して競合する薬物と同時に使用した場合には、この分解は鈍化し、従って投与された薬物の作用および副作用の好ましくない増強が起こり得る；
ｉｖ．水への適切な溶解度（ｍｇ／ｍｌ単位）；
ｖ．適切な薬物動態（血漿中または組織中、例えば脳中の本発明の化合物の濃度の時間経過）。薬物動態は以下のパラメータによって表すことができる：半減期、分布容積（ｌ／ｋｇ単位）、血漿クリアランス（ｌ／時／ｋｇ単位）、ＡＵＣ（曲線下面積、濃度−時間曲線下面積（ｎｇ／時／ｌ単位）、経口バイオアベイラビリティ（経口投与後のＡＵＣと静脈内投与後のＡＵＣの用量標準化比率）、いわゆる脳／血漿比率（脳組織中のＡＵＣと血漿中のＡＵＣの比率）；
ｖｉ．ｈＥＲＧチャネルの遮断なしまたはごくわずかな遮断：ｈＥＲＧチャネルを遮断する化合物はＱＴ間隔の延長を引き起こすことがあり、従って心調律の重篤な障害（例えばいわゆる「トルサード・ド・ポワント」）を招き得る。化合物がｈＥＲＧチャネルを遮断する潜在的可能性は、文献に記載されている放射性標識ドフェチリドを用いた置換アッセイによって測定することができる（Ｇ．Ｊ．Ｄｉａｚ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ  ａｎｄ  Ｔｏｘｉｃｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｍｅｔｈｏｄｓ，５０（２００４），１８７−１９９）。このドフェチリドアッセイにおけるＩＣ５０が小さいほど、強力なｈＥＲＧ遮断の確率が高いことを意味する。加えて、ｈＥＲＧチャネルの遮断は、いわゆるホールセルパッチクランプ法により、ｈＥＲＧチャネルをトランスフェクトした細胞での電気生理学的実験によって測定することができる（Ｇ．Ｊ．Ｄｉａｚ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ  ａｎｄ  Ｔｏｘｉｃｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｍｅｔｈｏｄｓ，５０（２００４），１８７−１９９）。
【００１３】
ｖｉｉ．脳における高い遊離画分、即ちタンパク質に結合した化合物の割合が低くなくてはならない。
【００１４】
ｖｉｉｉ．低い親油性。
【課題を解決するための手段】
【００１５】
本発明は、従って、低濃度でＰＤＥ１０Ａを阻害する化合物を提供するという目的に基づく。
【００１６】
化合物はさらに、上記ｉ．からｖｉｉｉ．の特性の少なくとも１つ、特にＰＤＥ１０Ａの阻害に関する高い選択性、増強された代謝安定性、特にミクロソーム、および／またはサイトゾル安定性などの他のホスホジエステラーゼと比べて高い選択性、ＨＥＲＧ受容体に対する低い親和性、シトクロムＰ４５０（ＣＹＰ）酵素の低い阻害、水への適切な溶解度および適切な薬物動態を示すことを意図される。
【００１７】
この目的およびさらなる目的は、以下に記載する一般式Ｉの化合物、これらのＮ−オキシド、プロドラッグ、水和物および互変異性体ならびにこれらの医薬として適切な塩によって達成される：
【００１８】
【化１】
2016510786.tif 000003
［式中、
Ｑは、ＯまたはＳであり；
Ｘ１は、ＮまたはＣＨであり；
Ｘ２は、ＯまたはＳであり；
Ｒ１は、Ｙ１−Ｃｙｃ１部分であり；
Ｒ２は、水素、ハロゲン、ＯＨ、Ｃ１−Ｃ４−アルキル、トリメチルシリル、ヒドロキシ−Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ、Ｃ２−Ｃ４−アルケニルオキシ、Ｃ１−Ｃ４−フルオロアルキル、Ｃ１−Ｃ４−フルオロアルコキシ、１、２または３個のメチル基によって置換されてもよいＣ３−Ｃ７−シクロアルキル、フッ素化Ｃ３−Ｃ７−シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ７−シクロアルキルオキシ、ＣＮおよびＮＲｘ１Ｒｘ２から成る群より選択され；
Ｒｘ１およびＲｘ２は、互いに独立して水素、Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ１−Ｃ４−フルオロアルキル、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ４−アルキル、ヒドロキシ−Ｃ１−Ｃ４−アルキルおよびＣ３−Ｃ６−シクロアルキルから成る群より選択され；
Ｒ３は、Ｙ３−Ｃｙｃ３部分であり；
Ｒ４は、非置換Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ１−Ｃ４−フルオロアルキル、Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキル、フッ素化Ｃ３−Ｃ７−シクロアルキル、または１もしくは２個のＲ４４基を担持するＣ１−Ｃ４−アルキルであり；
Ｒ４４は、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４−フルオロアルコキシ、ＣＮ、ＯＨ、ＮＲｘ３Ｒｘ４、Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ６−シクロアルコキシ、３から１０員飽和、Ｃ結合単環式または二環式ヘテロシクリル、３から１０員飽和、Ｃ結合単環式または二環式ヘテロシクリルオキシから成る群より選択され、ここで最後の４つの群の基は、置換されていないか、部分的もしくは完全にフッ素化されているかおよび／またはＯＨ、Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ１−Ｃ４−フルオロアルキル、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシおよびＣ１−Ｃ４−フルオロアルコキシから成る群より選択される１、２もしくは４個の基を担持し、ならびにここでＣ結合ヘテロシクリルおよびＣ結合ヘテロシクリルオキシは、Ｏ、Ｎ、Ｓ、ＳＯおよびＳＯ２から成る群より選択される、１、２、３または４個のヘテロ原子またはヘテロ原子含有基を環員として有し；
ここでＲｘ３およびＲｘ４は、互いに独立して、水素、Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ１−Ｃ４−フルオロアルキル、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ４−アルキル、ヒドロキシ−Ｃ１−Ｃ４−アルキルおよびＣ３−Ｃ６−シクロアルキルから成る群より選択されるか、またはＮＲｘ３Ｒｘ４は、Ｏ、Ｎ、Ｓ、ＳＯおよびＳＯ２から成る群より選択される、１、２もしくは３個のさらなる異なるもしくは同じヘテロ原子もしくはヘテロ原子含有基を環員として有していてもよく、ならびにハロゲン、ＯＨ、Ｃ１−Ｃ４−アルキルおよびＣ１−Ｃ４−アルコキシから成る群より選択される１、２、３、４、５もしくは６個の置換基を担持していてもよい、飽和Ｎ結合、３から７員窒素複素環であり；
Ｙ１、Ｙ３は、互いに独立して化学結合、ＣＨ２、Ｏ、Ｏ−ＣＨ２、Ｏ−ＣＨ（ＣＨ３）、Ｏ−ＣＨ２−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ、Ｃ（Ｏ）Ｏ、Ｃ（Ｏ）、ＮＲｙ、ＮＲｙ−ＣＨ２、Ｓ（Ｏ）２−ＮＲｙ、Ｃ（Ｏ）−ＮＲｙ、Ｓ、Ｓ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ）２、Ｃ（Ｏ）−Ｏ−ＣＨ２、Ｃ（Ｏ）−ＮＲｙ−ＣＨ２、１，２−エタンジイル、１，２−エテンジイルまたは１，２−エチンジイルから成る群より選択され、ここでＲｙは、水素、Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ１−Ｃ４−アルキルカルボニル、Ｃ１−Ｃ４−アルキルスルホニル、Ｃ１−Ｃ４−フルオロアルキルスルホニルから成る群より選択され；
Ｃｙｃ１、Ｃｙｃ３は、互いに独立してフェニル、ナフチル、Ｃ３−Ｃ８−シクロアルキル、３から８員飽和または部分不飽和複素単環式基、飽和または部分不飽和７から１０員複素二環式基、５または６員単環式ヘタリールおよび８から１０員二環式ヘタリールから成る群より選択され、ここで飽和または部分不飽和複素単環式基および複素二環式基は、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２およびＮから成る群より選択される、１、２、３または４個のヘテロ原子またはヘテロ原子含有基を環員として有し、ならびにここで５または６員単環式ヘタリールおよび８から１０員二環式ヘタリールは、Ｏ、ＳおよびＮから成る群より選択される１、２、３または４個のヘテロ原子を環員として有し、
ここでＣ３−Ｃ８−シクロアルキル、飽和または部分不飽和複素単環式基および複素二環式基は、置換されていないかまたは１、２、３、４もしくは５個のＲＣ１基、または１個のＹ’−ＲＣ２基および０、１、２、３もしくは４個のＲＣ１基を担持し；
ここでフェニル、ナフチル、飽和または部分不飽和複素単環式基および複素二環式基ならびに単環式および二環式複素芳香族基は、置換されていないかまたは１、２、３、４もしくは５個のＲＣ３基または１個のＹ’−ＲＣ２および０、１、２、３もしくは４個のＲＣ３基を担持し；ここで
ＲＣ１は、ハロゲン、ＯＨ、ＣＮ、ＮＯ２、Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４−アルキルスルファニル、ヒドロキシ−Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ、シアノ−Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ１−Ｃ４−フルオロアルキル、Ｃ１−Ｃ４−フルオロアルコキシ、Ｃ１−Ｃ４−アルキルスルホニル、Ｃ（Ｏ）Ｒａ、Ｚ−Ｃ（Ｏ）ＯＲｂ、Ｚ−Ｃ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ、ＮＲｇＳＯ２Ｒｈ、Ｓ（Ｏ）２ＮＲｃＲｄおよびＺ−ＮＲｅＲｆから成る群より選択され、ここで
Ｒａ、Ｒｈは、互いに独立して水素、Ｃ１−Ｃ４−アルキルおよびＣ１−Ｃ４−フルオロアルキルから成る群より選択され、
Ｒｂ、Ｒｇは、互いに独立して水素、Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ２−Ｃ４−アルケニルおよびＣ１−Ｃ４−フルオロアルキルから成る群より選択され、
Ｒｃ、Ｒｄは、互いに独立して水素、Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ１−Ｃ４−フルオロアルキル、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシおよびＣ１−Ｃ４−フルオロアルコキシから成る群より選択され、
Ｒｅ、Ｒｆは、互いに独立して水素、Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ１−Ｃ４−フルオロアルキル、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシおよびＣ１−Ｃ４−フルオロアルコキシから成る群より選択され、
Ｚは、共有結合またはＣ１−Ｃ４−アルカンジイルであるか、
または隣接する炭素原子で結合した２個のＲＣ１基は、縮合５もしくは６員炭素環式基またはＯ、ＳおよびＮから成る群より選択される１、２もしくは３個のヘテロ原子を環員として有する縮合５もしくは６員複素環式基を形成していてもよく；
または同じ炭素原子で結合した２個のＲＣ１基は、スピロ５もしくは６員炭素環式基またはＯ、ＳおよびＮから成る群より選択される１もしくは２個のヘテロ原子を環員として有するスピロ５もしくは６員複素環式基を形成していてもよく、
または同じ炭素原子で結合した２個のＲＣ１基は、酸素原子を形成していてもよく、
ここで縮合およびスピロ基は、置換されていないかまたは１，２，３もしくは４個のＲＣ４基を担持し；
Ｙ’は、化学結合、ＣＨ２、Ｏ、Ｏ−ＣＨ２、Ｃ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ）２、ＮＲｙ’、ＮＲｙ’−ＣＨ２またはＮＲｙ’−Ｓ（Ｏ）２であり、ここでＲｙ’は、水素、Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ１−Ｃ４−アルキルカルボニル、Ｃ１−Ｃ４−アルキルスルホニルおよびＣ１−Ｃ４−フルオロアルキルスルホニルから成る群より選択され；
ＲＣ２は、フェニル、３から７員飽和または部分不飽和炭素単環式基、Ｏ、ＳおよびＮから成る群より選択される１、２または３個のヘテロ原子を環員として有する３から７員飽和または部分不飽和複素単環式基、ならびにＯ、ＳおよびＮから成る群より選択される１、２または３個のヘテロ原子を環員として有する５または６員複素芳香族基から成る群より選択される炭素環式基または複素環式基であり、ここで炭素環式基および複素環式基は、置換されていないかまたは１、２、３、４もしくは５個のＲＣ４基を担持し；
ＲＣ３は、ハロゲン、ＯＨ、ＣＮ、ＮＯ２、Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４−アルキルスルファニル、ヒドロキシ−Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ、シアノ−Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ１−Ｃ４−フルオロアルキル、Ｃ１−Ｃ４−フルオロアルコキシ、Ｃ１−Ｃ４−アルキルスルホニル、Ｃ（Ｏ）Ｒａ、Ｚ−Ｃ（Ｏ）ＯＲｂ、Ｚ−Ｃ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ、ＮＲｇＳＯ２Ｒｈ、Ｓ（Ｏ）２ＮＲｃＲｄおよびＺ−ＮＲｅＲｆ［式中、Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ、Ｒｄ、Ｒｅ、Ｒｆ、ＲｇおよびＲｈは、上記で定義されたのと同じ意味を有する。］から成る群より選択されるか、
または隣接する炭素原子で結合した２個のＲＣ３基は、飽和もしくは部分不飽和縮合５もしくは６員炭素環式基またはＯ、ＳおよびＮから成る群より選択される１、２もしくは３個のヘテロ原子を環員として有する飽和または部分不飽和縮合５もしくは６員複素環式基を形成していてもよく、ここで炭素環式基および複素環式基は、置換されていないかまたは１、２、３、４もしくは５個のＲＣ４基を担持し；
ＲＣ４は、水素、ハロゲン、ＯＨ、ＣＮ、Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ、ヒドロキシ−Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ４−アルキル、シアノ−Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ１−Ｃ４−フルオロアルキル、Ｃ１−Ｃ４−フルオロアルコキシ、Ｃ２−Ｃ６−アルケニル、Ｃ（Ｏ）Ｒａ、ベンジル、Ｚ−Ｃ（Ｏ）ＯＲｂ、Ｚ−Ｃ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ、Ｓ（Ｏ）２ＮＲｃＲｄおよびＺ−ＮＲｅＲｆ［式中、Ｚ、Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ、Ｒｄ、ＲｅおよびＲｆは、上記で定義されたとおりである。］から成る群より選択されるか、または同じ原子で結合した２個のＲＣ４基は、酸素原子を形成していてもよい。］
【００１９】
本発明は、これゆえ、一般式Ｉの化合物、これらの互変異性体、これらの水和物、式Ｉの化合物の医薬として適切な塩、式Ｉの化合物のプロドラッグおよび式Ｉの化合物の前記プロドラッグ、互変異性体または水和物の医薬として適切な塩に関する。
【００２０】
式Ｉの化合物、これらの塩、これらのプロドラッグ、これらの水和物およびこれらの互変異成体は、低濃度でもＰＤＥ１０Ａを有効に阻害する。これらは、ＰＤＥ３またはＰＤＥ４などの他のホスホジエステラーゼの阻害と比べてＰＤＥ１０Ａの阻害に関する高い選択性によって付加的に区別される。本発明の化合物は、上記で挙げたｉｉ．からｖｉｉｉ．の特性の１つ以上を付加的に有し得る。
【００２１】
式Ｉの化合物、これらの塩、これらのプロドラッグ、これらの水和物およびこれらの互変異成体は、これゆえ、ホスホジエステラーゼ１０Ａ型の阻害によって治療または抑制することができる、生物、特に人間における障害および状態を治療するのに特に適する。
【００２２】
本発明はまた、これゆえ、特にホスホジエステラーゼ１０Ａ型の阻害によって治療することができる障害または状態の治療に適した薬剤の製造のための、式Ｉのカルボキサミド化合物、これらの互変異成体、これらの水和物およびこれらの医薬として適切な塩の使用に関する。
【００２３】
本発明はさらに、特にホスホジエステラーゼ１０Ａ型の阻害によって治療することができる障害または状態の治療に適した薬剤に関する。薬剤は、本明細書で述べる式Ｉの少なくとも１つの化合物、または前記化合物Ｉの互変異性体もしくは水和物もしくはプロドラッグ、または式Ｉの化合物の医薬として適切な塩、または式Ｉの化合物の互変異性体、水和物もしくはプロドラッグの医薬として適切な塩を含有する。
【発明を実施するための形態】
【００２４】
「式Ｉの化合物」および「化合物Ｉ」という用語は同義語として用いられる。
【００２５】
「プロドラッグ」という用語は、インビボで本発明の化合物Ｉに代謝される化合物を意味する。プロドラッグの典型的な例は、Ｃ．Ｇ．Ｗｅｒｍｕｔｈ（ｅｄｉｔｏｒ）：Ｔｈｅ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ  ｏｆ  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，Ａｃａｄｅｍｉｃ  Ｐｒｅｓｓ，Ｓａｎ  Ｄｉｅｇｏ，１９９６，ｐａｇｅｓ  ６７１−７１５に記載されている。これらには、例えばホスフェート、カルバメート、アミノ酸、エステル、アミド、ペプチド、尿素等が含まれる。本発明の場合の適切なプロドラッグは、例えばＯＨまたはＮＨ２基を担持する化合物Ｉの誘導体であってよく、ここでＯＨまたはＮＨ２基はエステル／アミド／ペプチド結合を形成する、即ちここでＯＨまたはＮＨ２基の水素原子の１つは、Ｃ１−Ｃ４−アルキルカルボニル基によって、例えばアセチル、プロピオニル、ｎ−プロピルカルボニル、イソプロピルカルボニル、ｎ−ブチルカルボニルもしくはｔｅｒｔ−ブチルカルボニル（ピバロイル）によって、ベンゾイルによって、またはアミノ酸、例えばグリシン、アラニン、セリン、フェニルアラニン等から誘導される、アミノ酸のカルボニル基を介してＯＨまたはＮＨ２基の酸素または窒素に連結されているアシル基によって置換されている。さらなる適切なプロドラッグは、ＯＨまたはＮＨ２基の水素原子の１つが、式−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−ＣＨＲｐ−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒｑ［式中、ＲｐおよびＲｑは、互いに独立してＣ１−Ｃ４−アルキルである。］の基によって置換されたＯＨまたはＮＨ２基を担持する化合物Ｉのアルキルカルボニルオキシアルキルカーボネートまたはカルバメートである。このようなカーボネートおよびカルバメートは、例えばＪ．Ａｌｅｘａｎｄｅｒ，Ｒ．Ｃａｒｇｉｌｌ，Ｓ．Ｒ．Ｍｉｃｈｅｌｓｏｎ，Ｈ．Ｓｃｈｗａｍ，Ｊ．Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍ．１９８８，３１（２），３１８−３２２に記載されている。これらの基は、その後代謝条件下で除去され、式Ｉの化合物を生じ得る。これゆえ、前記プロドラッグおよびこれらの医薬として許容される塩も本発明の一部である。
【００２６】
「医薬として許容される塩」という用語は、対イオンが無機または有機塩基および無機または有機酸を含む医薬として許容される非毒性の塩基または酸から誘導される、カチオン塩またはアニオン塩化合物を指す。
【００２７】
式Ｉの化合物またはこのプロドラッグ、もしくはＮ−オキシドが酸性である場合には、塩は、無機および有機塩基を含む医薬として許容される非毒性の塩基から調製され得る。無機塩基から誘導される塩には、対イオンがアルミニウム、アンモニウム、カルシウム、銅、第二鉄、第一鉄、リチウム、マグネシウム、第二マンガン、第一マンガン、カリウム、ナトリウム、亜鉛イオン等である塩が含まれる。アンモニウム、カルシウム、マグネシウム、カリウムおよびナトリウムイオンが特に好ましい。医薬として許容される非毒性の有機塩基から誘導される塩には、第一級、第二級および第三級アミン、天然に存在する置換アミンを含む置換アミン、環状アミン、ならびに塩基性イオン交換樹脂、例えばアルギニン、ベタイン、カフェイン、コリン、ジベンジルエチレン−ジアミン、ジエチルアミン、２−ジエチルアミノエタノール、２−ジメチルアミノエタノール、エタノールアミン、エチレンジアミン、Ｎ−エチル−モルホリン、Ｎ−エチルピペリジン、グルカミン、グルコサミン、ヒスチジン、ヒドラバミン、イソプロピルアミン、リシン、メチルグルカミン、モルホリン、ピペラジン、ピペリジン、ポリアミン樹脂、プロカイン、プリン、テオブロミン、トリエチルアミン、トリメチルアミン、トリプロピルアミン、トロメタミン等の塩が含まれる。
【００２８】
式Ｉの化合物またはこのプロドラッグ、もしくはＮ−オキシドが塩基性である場合には、塩は、無機および有機酸を含む医薬として許容される非毒性の酸から調製され得る。このような酸には、酢酸、トリフルオロ酢酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、ショウノウスルホン酸、クエン酸、エタンスルホン酸、フマル酸、グルコン酸、グルタミン酸、臭化水素酸、塩酸、イセチオン酸、乳酸、マレイン酸、リンゴ酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、ムコ酸、硝酸、パモ酸、パントテン酸、リン酸、コハク酸、硫酸、酒石酸、ｐ−トルエンスルホン酸等が含まれる。クエン酸、臭化水素酸、塩酸、マレイン酸、リン酸、硫酸、フマル酸および酒石酸が特に好ましい。本明細書で使用される場合には、式Ｉの化合物への言及は、医薬として許容される塩も包含することが意図されていることは理解される。
【００２９】
本発明の化合物は、ジアステレオマーの混合物、または２つのジアステレオマーの一方が富化されているジアステレオマーの混合物、または基本的にジアステレオマーとして純粋な化合物（ジアステレオマー過剰率＞９０％）の形態であり得る。本発明の化合物は、好ましくは基本的にジアステレオマーとして純粋な化合物（ジアステレオマー過剰率＞９０％）の形態である。本発明の化合物Ｉはさらに、エナンチオマーの混合物（例えばラセミ体）、２つのエナンチオマーの一方が富化されているエナンチオマーの混合物、または基本的にエナンチオマーとして純粋な化合物（エナンチオマー過剰率＞９０％）の形態であり得る。エナンチオマーとして純粋なまたはジアステレオマーとして純粋な化合物を用いることが好ましい。
【００３０】
本発明はさらに、式Ｉ中に記載される原子の１個以上がこれの安定な同位体、好ましくは非放射性同位体によって（例えば水素が重水素によって、１２Ｃが１３Ｃによって、１４Ｎが１５Ｎによって、１６Ｏが１８Ｏによって）置換されており、および好ましくは少なくとも１個の水素原子が重水素原子によって置き換えられている、本明細書で定義される化合物に関する。言うまでもなく、本発明による化合物は、それぞれの同位体をこれが天然に存在するよりも多く含み、従っていずれにせよ式Ｉ中に存在する。
【００３１】
固体形態の式Ｉの化合物およびこれらの塩は、２以上の結晶構造で存在してもよく（多型性）、水和物または他の溶媒和物の形態であってもよい。本発明は、化合物Ｉまたはこの塩ならびに任意の水和物または他の溶媒和物の任意の多型を包含する。
【００３２】
本明細書の記述に関連して、特に明記されない限り、「アルキル」、「アルケニル」、「アルコキシ」、「アルケニルオキシ」、「フルオロアルキル」、「フルオロアルコキシ」、「シクロアルキル」、「フッ素化シクロアルキル」、「アルキレン」、「アルカンジイル」、「ヘタリール」およびこれらから誘導される基、例えば「アルキルカルボニル」、「アルキルスルファニル」、「アルキルスルホニル」、「フルオロアルキルスルホニル」、「ヒドロキシルアルキル」、「シアノアルキル」、「アルコキシアルキル」、「アルコキシアルコキシ」、「アルキルスルファニルアルキル」、「アルキルスルファニルアルコキシ」および「ヘタリールメチル」という用語は、個々の基の群を表す。非環式基の群「アルキル」、「アルケニル」、「アルコキシ」、「アルケニルオキシ」、「フルオロアルキル」、「フルオロアルコキシ」、「アルキレン」、「アルカンジイル」およびこれらから誘導される基の群は、それぞれ非分枝および分枝の両方の「アルキル」、「アルケニル」、「アルコキシ」、「アルケニルオキシ」、「フルオロアルキル」、「フルオロアルコキシ」、「アルキレン」および「アルカンジイル」を常に包含する。
【００３３】
接頭辞Ｃｎ−Ｃｍ−は、炭化水素単位におけるそれぞれの炭素数を示す。特に指示されない限り、フッ素化置換基は、好ましくは１から５個の同じまたは異なるフッ素原子を有する。
【００３４】
「ハロゲン」という語は、各々の場合に、フッ素、臭素、塩素またはヨウ素、特にフッ素、塩素または臭素を表す。
【００３５】
他の意味の例は以下のとおりである：
アルキルならびに、例えばアルキルカルボニル、アルキルスルファニル、アルキルスルホニル、アルキルスルファニルアルキルおよびアルキルスルファニルアルコキシ中のアルキル部分：１個以上のＣ原子、例えば１から４個の炭素原子を有する飽和直鎖または分枝炭化水素基、例えばメチル、エチル、プロピル、１−メチルエチル、ｎ−ブチル、１−メチルプロピル、２−メチルプロピルおよび１，１−ジメチルエチルなどのＣ１−Ｃ４−アルキルである。
【００３６】
フルオロアルキルおよび、例えばフルオロアルキルスルホニル中のフルオロアルキル部分：水素原子がフッ素原子によって部分的または完全に置換されている、上記のような通常１から４個のＣ原子、特に１または２個のＣ原子（Ｃ１−Ｃ２−フルオロアルキル）を有するアルキル基、例えばフルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、２−フルオロエチル、２，２−ジフルオロエチル、２，２，２−トリフルオロエチル、ペンタフルオロエチル、２−フルオロ−１−メチルエチル、２，２−ジフルオロ−１−メチルエチル、２，２−トリフルオロ−１−メチルエチル、２−フルオロプロピル、３−フルオロプロピル、２，２−ジフルオロプロピル、２，３−ジフルオロプロピル、３，３，３−トリフルオロプロピル、２，３，３，３−ペンタフルオロプロピル、ヘプタフルオロプロピル、１−（フルオロメチル）−２−フルオロエチル、４−フルオロブチルおよびノナフルオロブチル。
【００３７】
シクロアルキルおよび、例えばシクロアルコキシ、またはシクロアルキル−Ｃ１−Ｃ４−アルキル中のシクロアルキル部分：３個以上のＣ原子、例えば３、４、５、６、７または８個の炭素環員を有する単環式飽和炭化水素基、例えばシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチルおよびシクロアルキル。
【００３８】
フッ素化シクロアルキル部分：３個以上のＣ原子、例えば３、４、５、６または７個の炭素環員を有する単環式飽和炭化水素基、例えばシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルおよびシクロヘプチルであって、水素原子の少なくとも１個、例えば１、２、３、４、５または６個がフッ素原子によって置換されている単環式飽和炭化水素基、この例には１−フルオロシクロプロピル、２−フルオロシクロプロピル、２，２−ジフルオロシクロプロピル、１，２−ジフルオロシクロプロピル、２，３−ジフルオロシクロプロピル等が含まれる。
【００３９】
シクロアルコキシ：酸素原子を介して連結されている上記で定義されたシクロアルキル基、例えばシクロプロピルオキシ、シクロブチルオキシ、シクロペンチルオキシまたはシクロヘキシルオキシ。
【００４０】
シクロアルキルアルキル：アルキレン基を介して、特にメチレン、１，１−エチレンまたは１，２−エチレン基を介して連結されている、上記で定義されたシクロアルキル基、例えばシクロプロピルメチル、シクロブチルメチル、シクロペンチルメチルまたはシクロヘキシルメチル。
【００４１】
アルケニルおよび、例えばアルケニルオキシ中のアルケニル部分：２個以上のＣ原子、例えば２から６個、２から４個の炭素原子および任意の位置に１つのＣ＝Ｃ二重結合を有するモノ不飽和直鎖または分枝炭化水素基、例えばＣ２−Ｃ４−アルケニル、例えばエテニル、１−プロペニル、２−プロペニル、１−メチルエテニル、１−ブテニル、２−ブテニル、３−ブテニル、１−メチル−１−プロペニル、２−メチル−１−プロペニル、１−メチル−２−プロペニルおよび２−メチル−２−プロペニル。
【００４２】
アルコキシまたは、例えばアルコキシアルキルおよびアルコキシアルコキシ中のアルコキシ部分：Ｏ原子を介して分子の残りの部分に連結されている、好ましくは１から４個のＣ原子を有する上記で定義されたアルキル基、例えばメトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、１−メチルエトキシ、ブトキシ、１−メチルプロポキシ、２−メチルプロポキシまたは１，１−ジメチルエトキシ。
【００４３】
フルオロアルコキシ：上記で定義されたアルコキシであって、これらの基の水素原子がフッ素原子によって部分的または完全に置換されているアルコキシ、即ち例えばＣ１−Ｃ４−フルオロアルコキシ、特にＣ１−Ｃ２−フルオロアルコキシ、例えばフルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、２−フルオロエトキシ、２，２−ジフルオロエトキシ、２，２，２−トリフルオロエトキシ、ペンタフルオロエトキシ、２−フルオロプロポキシ、３−フルオロプロポキシ、２，２−ジフルオロプロポキシ、２，３−ジフルオロプロポキシ、３，３，３−トリフルオロプロポキシ、２，２，３，３，３−ペンタフルオロプロポキシ、ヘプタフルオロプロポキシ、１−（フルオロメチル）−２−フルオロエトキシ、特にフルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、２−フルオロエトキシまたは２，２，２−トリフルオロエトキシ。
【００４４】
ヒドロキシアルキル：１個の水素原子がＯＨ基によって置換されている、通常１から４個のＣ原子を有するアルキル基。この例は、ＣＨ２−ＯＨ、１−ヒドロキシエチル、２−ヒドロキシエチル、１−ヒドロキシプロピル、２−ヒドロキシプロピル、１−メチル−１−ヒドロキシエチル、１−メチル−２−ヒドロキシエチル、３−ヒドロキシプロピル、２−ヒドロキシブチル、３−ヒドロキシブチル、４−ヒドロキシブチル、１−メチル−２−ヒドロキシプロピル、１，１−ジメチル−２−ヒドロキシエチル、１−メチル−１−ヒドロキシプロピル等である。
【００４５】
シアノアルキル：１個の水素原子がＣＮ基によって置き換えられている、通常１から４個のＣ原子を有するアルキル基。この例は、ＣＨ２−ＣＮ、１−シアノエチル、２−シアノエチル、１−シアノプロピル、２−シアノプロピル、１−メチル−１−シアノエチル、１−メチル−２−シアノエチル、３−シアノプロピル、２−シアノブチル、３−シアノブチル、４−シアノブチル、１−メチル−２−シアノプロピル、１，１−ジメチル−２−シアノエチル、１−メチル−１−シアノプロピル等である。
【００４６】
アルコキシアルキル：１個の水素原子が、通常１から４個のＣ原子を有するアルコキシ基によって置換されている、通常１から４個のＣ原子を有するアルキル基。この例は、ＣＨ２−ＯＣＨ３、ＣＨ２−ＯＣ２Ｈ５、ｎ−プロポキシメチル、ＣＨ２−ＯＣＨ（ＣＨ３）２、ｎ−ブトキシメチル、（１−メチルプロポキシ）メチル、（２−メチルプロポキシ）メチル、ＣＨ２−ＯＣ（ＣＨ３）３、２−（メトキシ）エチル、２−（エトキシ）エチル、２−（ｎ−プロポキシ）エチル、２−（１−メチルエトキシ）エチル、２−（ｎ−ブトキシ）エチル、２−（１−メチルプロポキシ）エチル、２−（２−メチルプロポキシ）エチル、２−（１，１−ジメチルエトキシ）エチル、２−（メトキシ）プロピル、２−（エトキシ）プロピル、２−（ｎ−プロポキシ）プロピル、２−（１−メチルエトキシ）プロピル、２−（ｎ−ブトキシ）プロピル、２−（１−メチルプロポキシ）プロピル、２−（２−メチルプロポキシ）プロピル、２−（１，１−ジメチルエトキシ）プロピル、３−（メトキシ）プロピル、３−（エトキシ）プロピル、３−（ｎ−プロポキシ）プロピル、３−（１−メチルエトキシ）プロピル、３−（ｎ−ブトキシ）プロピル、３−（１−メチルプロポキシ）プロピル、３−（２−メチルプロポキシ）プロピル、３−（１，１−ジメチルエトキシ）プロピル、２−（メトキシ）ブチル、２−（エトキシ）ブチル、２−（ｎ−プロポキシ）ブチル、２−（１−メチルエトキシ）ブチル、２−（ｎ−ブトキシ）ブチル、２−（１−メチルプロポキシ）ブチル、２−（２−メチルプロポキシ）ブチル、２−（１，１−ジメチルエトキシ）ブチル、３−（メトキシ）ブチル、３−（エトキシ）ブチル、３−（ｎ−プロポキシ）ブチル、３−（１−メチルエトキシ）ブチル、３−（ｎ−ブトキシ）ブチル、３−（１−メチルプロポキシ）ブチル、３−（２−メチルプロポキシ）ブチル、３−（１，１−ジメチルエトキシ）ブチル、４−（メトキシ）ブチル、４−（エトキシ）ブチル、４−（ｎ−プロポキシ）ブチル、４−（１−メチルエトキシ）ブチル、４−（ｎ−ブトキシ）ブチル、４−（１−メチルプロポキシ）ブチル、４−（２−メチルプロポキシ）ブチル、４−（１，１−ジメチルエトキシ）ブチル等である。
【００４７】
アルコキシアルコキシ：Ｏ原子を介して分子の残りの部分に連結されている、アルコキシ部分およびアルキル部分の両方に通常１から４個のＣ原子を有する上記で定義されたアルコキシアルキル基。この例は、ＯＣＨ２−ＯＣＨ３、ＯＣＨ２−ＯＣ２Ｈ５、ｎ−プロポキシメトキシ、ＯＣＨ２−ＯＣＨ（ＣＨ３）２、ｎ−ブトキシメトキシ、（１−メチルプロポキシ）メトキシ、（２−メチルプロポキシ）メトキシ、ＯＣＨ２−ＯＣ（ＣＨ３）３、２−（メトキシ）エトキシ、２−（エトキシ）エトキシ、２−（ｎ−プロポキシ）エトキシ、２−（１−メチルエトキシ）エトキシ、２−（ｎ−ブトキシ）エトキシ、２−（１−メチルプロポキシ）エトキシ、２−（２−メチルプロポキシ）エトキシ、２−（１，１−ジメチルエトキシ）エトキシ等である。
【００４８】
アルキルカルボニル：カルボニル基を介して分子の残りの部分に結合されている、好ましくは１から４個のＣ原子を有する上記で定義されたアルキル、例えばアセチル、プロピオニル、ブチリル、イソブチリル、ペンタノイル、ピバロイル等。
【００４９】
アルキルスルファニルアルキルおよびアルキルスルファニルアルコキシ中のアルキルスルファニルおよびアルキルスルファニル基：Ｓ原子を介して分子の残りの部分に結合されている、好ましくは１から４個のＣ原子を有する上記で定義されたアルキル、例えばメチルスルファニル、エチルスルファニル、ｎ−プロピルスルファニル等。
【００５０】
アルキルスルホニル：ＳＯ２基を介して分子の残りの部分に結合されている、好ましくは１から４個のＣ原子を有する上記で定義されたアルキル、例えばメチルスルホニル、エチルスルホニル、ｎ−プロピルスルホニル等。
【００５１】
フルオロアルキルスルファニル：Ｓ原子を介して分子の残りの部分に結合されている、好ましくは１から４個のＣ原子を有する上記で定義されたフルオロアルキル、例えばフルオロメチルスルファニル、ジフルオロメチルスルファニル、トリフルオロメチルスルファニル、２−フルオロエチルスルファニル、２，２−ジフルオロエチルスルファニル、２，２，２−トリフルオロエチルスルファニル、ペンタフルオロエチルスルファニル、２−フルオロプロピルスルファニル、３−フルオロプロピルスルファニル、２，２−ジフルオロプロピルスルファニル、２，３−ジフルオロプロピルスルファニルおよびヘプタフルオロプロピルスルファニル。
【００５２】
フルオロアルキルスルホニル：ＳＯ２基を介して分子の残りの部分に結合されている、好ましくは１から４個のＣ原子を有する上記で定義されたフルオロアルキル、例えばフルオロメチルスルホニル、ジフルオロメチルスルホニル、トリフルオロメチルスルホニル、２−フルオロエチルスルホニル、２，２−ジフルオロエチルスルホニル、２，２，２−トリフルオロエチルスルホニル、ペンタフルオロエチルスルホニル、２−フルオロプロピルスルホニル、３−フルオロプロピルスルホニル、２，２−ジフルオロプロピルスルホニル、２，３−ジフルオロプロピルスルホニルおよびヘプタフルオロプロピルスルホニル。
【００５３】
アルキルスルファニルアルキル：１個の水素原子が、通常１から４個のＣ原子を有するアルキルスルファニル基によって置き換えられている、通常１から４個のＣ原子を有するアルキル基。この例は、ＣＨ２−ＳＣＨ３、ＣＨ２−ＳＣ２Ｈ５、ｎ−プロピルスルファニルメチル、ＣＨ２−ＳＣＨ（ＣＨ３）２、ｎ−ブチルスルファニルメチル、（１−メチルプロプスルファニル）メチル、（２−メチルプロプスルファニル）メチル、ＣＨ２−ＯＣ（ＣＨ３）３、２−（メチルスルファニル）エチル、２−（エチルスルファニル）エチル、２−（ｎ−プロピルスルファニル）エチル、２−（１−メチルエチルスルファニル）エチル、２−（ｎ−ブチルスルファニル）エチル、２−（１−メチルプロピルスルファニル）エチル、２−（２−メチルプロピルスルファニル）エチル、２−（１，１−ジメチルエチルスルファニル）エチル、２−（メチルスルファニル）プロピル、２−（エチルスルファニル）プロピル、２−（ｎ−プロピルスルファニル）プロピル、２−（１−メチルエチルスルファニル）プロピル、２−（ｎ−ブチルスルファニル）プロピル、２−（１−メチルプロピルスルファニル）プロピル、２−（２−メチルプロピルスルファニル）プロピル、２−（１，１−ジメチルエチルスルファニル）プロピル、３−（メチルスルファニル）プロピル、３−（エチルスルファニル）プロピル、３−（ｎ−プロピルスルファニル）プロピル、３−（１−メチルエチルスルファニル）プロピル、３−（ｎ−ブチルスルファニル）プロピル、３−（１−メチルプロピルスルファニル）プロピル、３−（２−メチルプロピルスルファニル）プロピル、３−（１，１−ジメチルエチルスルファニル）プロピル、２−（メチルスルファニル）ブチル、２−（エチルスルファニル）ブチル、２−（ｎ−プロピルスルファニル）ブチル、２−（１−メチルエチルスルファニル）ブチル、２−（ｎ−ブチルスルファニル）ブチル、２−（１−メチルプロピルスルファニル）ブチル、２−（２−メチルプロピルスルファニル）ブチル、２−（１，１−ジメチルエチルスルファニル）ブチル、３−（メチルスルファニル）ブチル、３−（エチルスルファニル）ブチル、３−（ｎ−プロピルスルファニル）ブチル、３−（１−メチルエチルスルファニル）ブチル、３−（ｎ−ブチルスルファニル）ブチル、３−（１−メチルプロピルスルファニル）ブチル、３−（２−メチルプロピルスルファニル）ブチル、３−（１，１−ジメチルエチルスルファニル）ブチル、４−（メチルスルファニル）ブチル、４−（エチルスルファニル）ブチル、４−（ｎ−プロピルスルファニル）ブチル、４−（１−メチルエチルスルファニル）ブチル、４−（ｎ−ブチルスルファニル）ブチル、４−（１−メチルプロピルスルファニル）ブチル、４−（２−メチルプロピルスルファニル）ブチル、４−（１，１−ジメチルエチルスルファニル）ブチル等である。
【００５４】
「アルキレン」または「アルカンジイル」：通常１から４個の炭素原子を有する飽和炭化水素鎖、例えばメチレン（−ＣＨ２−）、１，２−エチレン（−ＣＨ２ＣＨ２−）、１，１−エタンジイル（−ＣＨ（ＣＨ３）−）、１，２−プロパンジイル、１，３−プロパンジイル、１，４−ブタンジイル、１，２−ブタンジイル、１，３−ブタンジイル、１−メチル−１，２−プロパンジイル、２−メチル−１，３−プロパンジイル、１−メチル−１，１−エタンジイル、１−メチル−１，２−プロパンジイル等。
【００５５】
飽和または部分不飽和４から７員炭素単環式基は、上記で定義されたシクロアルキルおよび通常４から７個の炭素原子を環員として有するシクロアルケニル、例えば１−シクロブテン−１−イル、２−シクロブテニル、１−シクロペンテニル、２−シクロペンテニル、１−シクロヘキセニル、２−シクロヘキセニル、３−シクロヘキセニル、１−シクロヘプテニル、２−シクロヘプテニル、３−シクロヘプテニルを包含する。
【００５６】
飽和または部分不飽和７から１０員炭素二環式基は、通常７から１０個の炭素原子を環員として有し、および飽和であるかまたは１以上、例えば１もしくは２個のＣ＝Ｃ二重結合を有するか、または二重結合が縮合ベンゼン環の一部であるモノ不飽和炭素環を含む、二環式炭素環式基、例えばビシクロ［２，２，１］−１−ヘプチル、ビシクロ［２，２，１］−２−ヘプチル、ビシクロ［２，２，１］−７−ヘプチル、ビシクロ［３，３，０］−１−オクチル、ビシクロ［３，３，０］−２−オクチル、ビシクロ［３，３，０］−３−オクチル、ビシクロ［２，２，２］−１−オクチル、ビシクロ［２，２，２］−２−オクチル、ビシクロ［３，２，１］−１−オクチル、ビシクロ［３，２，１］−２−オクチル、ビシクロ［３，２，１］−６−オクチル、ビシクロ［３，２，１］−８−オクチル、ビシクロ［４，３，０］−１−ノニル、ビシクロ［４，３，０］−２−ノニル、ビシクロ［４，３，０］−３−ノニル、ビシクロ［４，３，０］−７−ノニル、ビシクロ［４，３，０］−８−ノニル、ビシクロ［４，４，０］−１−デシル、ビシクロ［４，４，０］−２−デシル、ビシクロ［４，４，０］−３−デシル、ビシクロ［２，２，１］−ヘプト−２−エン−１−イル、ビシクロ［２，２，１］−ヘプト−２−エン−２−イル、ビシクロ［２，２，１］−ヘプト−２−エン−５−イル、ビシクロ［２，２，１］−ヘプト−２−エン−７−イル、ビシクロ［２，２，２］−オクト−２−エン−１−イル、ビシクロ［２，２，２］−オクト−２−エン−２−イル、ビシクロ［２，２，２］−オクト−２−エン−５−イル、ビシクロ［２，２，２］−オクト−２−エン−７−イル、ビシクロ［３，３，０］−２−オクテン−１−イル、ビシクロ［３，３，０］−２−オクテン−２−イル、ビシクロ［３，３，０］−２−オクテン−３−イル、ビシクロ［３，３，０］−２−オクテン−４−イル、ビシクロ［３，３，０］−２−オクテン−５−イル、ビシクロ［３，３，０］−２−オクテン−６−イル、ビシクロ［３，３，０］−２−オクテン−７−イル、ビシクロ［３，３，０］−２−オクテン−８−イル、インデン−１−イル、インデン−２−イル、インデン−４−イル、インデン−６−イル、テトラヒドロ−１−ナフチル、テトラヒドロ−２−ナフチル、テトラヒドロ−５−ナフチル、テトラヒドロ−６−ナフチル等を包含する。
【００５７】
ヘテロシクリル：飽和または部分不飽和であってよく、および通常３、４、５、６、７もしくは８個の環原子を有する単環式複素環基または通常７、８、９もしくは１０個の環原子を有する複素二環式基であってよい複素環基であって、環員としての炭素原子に加えて、環原子の通常１、２、３または４個、特に１、２または３個が、Ｎ、ＳもしくはＯなどのヘテロ原子またはＳ（＝Ｏ）もしくはＳ（＝Ｏ）２などのヘテロ原子基である、複素環基。
【００５８】
飽和複素単環の例は、特に以下のものである：
−通常３、４、５、６または７個の環原子を有し、環員としての炭素原子に加えて、環原子のうち通常１、２または３個がＮ、ＳまたはＯなどのヘテロ原子である、飽和複素単環式基。これらには、例えば以下が含まれる：
Ｃ結合３または４員飽和環、例えば：
２−オキシラニル、２−オキセタニル、３−オキセタニル、２−アジリジニル、３−チエタニル、１−アゼチジニル、２−アゼチジニル。
【００５９】
Ｃ結合５員飽和環、例えば：
テトラヒドロフラン−２−イル、テトラヒドロフラン−３−イル、テトラヒドロチエン−２−イル、テトラヒドロチエン−３−イル、テトラヒドロピロール−２−イル、テトラヒドロピロール−３−イル、テトラヒドロピラゾール−３−イル、テトラヒドロピラゾール−４−イル、テトラヒドロイソオキサゾール−３−イル、テトラヒドロイソオキサゾール−４−イル、テトラヒドロイソオキサゾール−５−イル、１，２−オキサチオラン−３−イル、１，２−オキサチオラン−４−イル、１，２−オキサチオラン−５−イル、テトラヒドロイソチアゾール−３−イル、テトラヒドロイソチアゾール−４−イル、テトラヒドロイソチアゾール−５−イル、１，２−ジチオラン−３−イル、１，２−ジチオラン−４−イル、テトラヒドロイミダゾール−２−イル、テトラヒドロイミダゾール−４−イル、テトラヒドロオキサゾール−２−イル、テトラヒドロオキサゾール−４−イル、テトラヒドロオキサゾール−５−イル、テトラヒドロチアゾール−２−イル、テトラヒドロチアゾール−４−イル、テトラヒドロチアゾール−５−イル、１，３−ジオキソラン−２−イル、１，３−ジオキソラン−４−イル、１，３−オキサチオラン−２−イル、１，３−オキサチオラン−４−イル、１，３−オキサチオラン−５−イル、１，３−ジチオラン−２−イル、１，３−ジチオラン−４−イル、１，３，２−ジオキサチオラン−４−イル。
【００６０】
Ｃ結合６員飽和環、例えば：
テトラヒドロピラン−２−イル、テトラヒドロピラン−３−イル、テトラヒドロピラン−４−イル、ピペリジン−２−イル、ピペリジン−３−イル、ピペリジン−４−イル、テトラヒドロチオピラン−２−イル、テトラヒドロチオピラン−３−イル、テトラヒドロチオピラン−４−イル、１，３−ジオキサン−２−イル、１，３−ジオキサン−４−イル、１，３−ジオキサン−５−イル、１，４−ジオキサン−２−イル、１，３−ジチアン−２−イル、１，３−ジチアン−４−イル、１，３−ジチアン−５−イル、１，４−ジチアン−２−イル、１，３−オキサチアン−２−イル、１，３−オキサチアン−４−イル、１，３−オキサチアン−５−イル、１，３−オキサチアン−６−イル、１，４−オキサチアン−２−イル、１，４−オキサチアン−３−イル、１，２−ジチアン−３−イル、１，２−ジチアン−４−イル、ヘキサヒドロピリミジン−２−イル、ヘキサヒドロピリミジン−４−イル、ヘキサヒドロピリミジン−５−イル、ヘキサヒドロピラジン−２−イル、ヘキサヒドロピリダジン−３−イル、ヘキサヒドロピリダジン−４−イル、テトラヒドロ−１，３−オキサジン−２−イル、テトラヒドロ−１，３−オキサジン−４−イル、テトラヒドロ−１，３−オキサジン−５−イル、テトラヒドロ−１，３−オキサジン−６−イル、テトラヒドロ−１，３−チアジン−２−イル、テトラヒドロ−１，３−チアジン−４−イル、テトラヒドロ−１，３−チアジン−５−イル、テトラヒドロ−１，３−チアジン−６−イル、テトラヒドロ−１，４−チアジン−２−イル、テトラヒドロ−１，４−チアジン−３−イル、テトラヒドロ−１，４−オキサジン−２−イル、テトラヒドロ−１，４−オキサジン−３−イル、テトラヒドロ−１，２−オキサジン−３−イル、テトラヒドロ−１，２−オキサジン−４−イル、テトラヒドロ−１，２−オキサジン−５−イル、テトラヒドロ−１，２−オキサジン−６−イル。
【００６１】
Ｎ結合５員飽和環、例えば：
テトラヒドロピロール−１−イル、テトラヒドロピラゾール−１−イル、テトラヒドロイソオキサゾール−２−イル、テトラヒドロイソチアゾール−２−イル、テトラヒドロイミダゾール−１−イル、テトラヒドロオキサゾール−３−イル、テトラヒドロチアゾール−３−イル。
【００６２】
Ｎ結合６員飽和環、例えば：
ピペリジン−１−イル、ヘキサヒドロピリミジン−１−イル、ヘキサヒドロピラジン−１−イル、ヘキサヒドロ−ピリダジン−１−イル、テトラヒドロ−１，３−オキサジン−３−イル、テトラヒドロ−１，３−チアジン−３−イル、テトラヒドロ−１，４−チアジン−４−イル、テトラヒドロ−１，４−オキサジン−４−イル、テトラヒドロ−１，２−オキサジン−２−イル。
【００６３】
−通常４、５、６または７個の環原子を有し、環員としての炭素原子に加えて、環原子のうち通常１、２または３個がＮ、ＳまたはＯなどのヘテロ原子である、不飽和複素単環式基。これらには、例えば以下が含まれる：
Ｃ結合５員部分不飽和環、例えば：
２，３−ジヒドロフラン−２−イル、２，３−ジヒドロフラン−３−イル、２，５−ジヒドロフラン−２−イル、２，５−ジヒドロフラン−３−イル、４，５−ジヒドロフラン−２−イル、４，５−ジヒドロフラン−３−イル、２，３−ジヒドロチエン−２−イル、２，３−ジヒドロチエン−３−イル、２，５−ジヒドロチエン−２−イル、２，５−ジヒドロチエン−３−イル、４，５−ジヒドロチエン−２−イル、４，５−ジヒドロチエン−３−イル、２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−２−イル、２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−３−イル、２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−２−イル、２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−３−イル、４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−２−イル、４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−３−イル、３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピロール−２−イル、３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピロール−３−イル、３，４−ジヒドロ−５Ｈ−ピロール−２−イル、３，４−ジヒドロ−５Ｈ−ピロール−３−イル、４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−３−イル、４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−４−イル、４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−５−イル、２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−３−イル、２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−４−イル、２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−５−イル、４，５−ジヒドロイソオキサゾール−３−イル、４，５−ジヒドロイソオキサゾール−４−イル、４，５−ジヒドロイソオキサゾール−５−イル、２，５−ジヒドロイソオキサゾール−３−イル、２，５−ジヒドロイソオキサゾール−４−イル、２，５−ジヒドロイソオキサゾール−５−イル、２，３−ジヒドロイソオキサゾール−３−イル、２，３−ジヒドロイソオキサゾール−４−イル、２，３−ジヒドロイソオキサゾール−５−イル、４，５−ジヒドロイソチアゾール−３−イル、４，５−ジヒドロイソチアゾール−４−イル、４，５−ジヒドロイソチアゾール−５−イル、２，５−ジヒドロイソチアゾール−３−イル、２，５−ジヒドロイソチアゾール−４−イル、２，５−ジヒドロイソチアゾール−５−イル、２，３−ジヒドロイソチアゾール−３−イル、２，３−ジヒドロイソチアゾール−４−イル、２，３−ジヒドロイソチアゾール−５−イル、４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２−イル、４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−４−イル、４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−５−イル、２，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２−イル、２，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−４−イル、２，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−５−イル、２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２−イル、２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−４−イル、４，５−ジヒドロオキサゾール−２−イル、４，５−ジヒドロオキサゾール−４−イル、４，５−ジヒドロオキサゾール−５−イル、２，５−ジヒドロオキサゾール−２−イル、２，５−ジヒドロオキサゾール−４−イル、２，５−ジヒドロオキサゾール−５−イル、２，３−ジヒドロオキサゾール−２−イル、２，３−ジヒドロオキサゾール−４−イル、２，３−ジヒドロオキサゾール−５−イル、４，５−ジヒドロチアゾール−２−イル、４，５−ジヒドロチアゾール−４−イル、４，５−ジヒドロチアゾール−５−イル、２，５−ジヒドロチアゾール−２−イル、２，５−ジヒドロチアゾール−４−イル、２，５−ジヒドロチアゾール−５−イル、２，３−ジヒドロチアゾール−２−イル、２，３−ジヒドロチアゾール−４−イル、２，３−ジヒドロチアゾール−５−イル、１，３−ジオキソール−２−イル、１，３−ジオキソール−４−イル、１，３−ジチオール−２−イル、１，３−ジチオール−４−イル、１，３−オキサチオール−２−イル、１，３−オキサチオール−４−イル、１，３−オキサチオール−５−イル。
【００６４】
Ｃ結合６員部分不飽和環、例えば：
２Ｈ−３，４−ジヒドロピラン−６−イル、２Ｈ−３，４−ジヒドロピラン−５−イル、２Ｈ−３，４−ジヒドロピラン−４−イル、２Ｈ−３，４−ジヒドロピラン−３−イル、２Ｈ−３，４−ジヒドロピラン−２−イル、２Ｈ−３，４−ジヒドロチオピラン−６−イル、２Ｈ−３，４−ジヒドロチオピラン−５−イル、２Ｈ−３，４−ジヒドロチオピラン−４−イル、２Ｈ−３，４−ジヒドロチオピラン−３−イル、２Ｈ−３，４−ジヒドロチオピラン−２−イル、１，２，３，４−テトラヒドロピリジン−６−イル、１，２，３，４−テトラヒドロピリジン−５−イル、１，２，３，４−テトラヒドロピリジン−４−イル、１，２，３，４−テトラヒドロピリジン−３−イル、１，２，３，４−テトラヒドロピリジン−２−イル、２Ｈ−５，６−ジヒドロピラン−２−イル、２Ｈ−５，６−ジヒドロピラン−３−イル、２Ｈ−５，６−ジヒドロピラン−４−イル、２Ｈ−５，６−ジヒドロピラン−５−イル、２Ｈ−５，６−ジヒドロピラン−６−イル、２Ｈ−５，６−ジヒドロチオピラン−２−イル、２Ｈ−５，６−ジヒドロチオピラン−３−イル、２Ｈ−５，６−ジヒドロチオピラン−４−イル、２Ｈ−５，６−ジヒドロチオピラン−５−イル、２Ｈ−５，６−ジヒドロチオピラン−６−イル、１，２，５，６−テトラヒドロピリジン−２−イル、１，２，５，６−テトラヒドロピリジン−３−イル、１，２，５，６−テトラヒドロピリジン−４−イル、１，２，５，６−テトラヒドロピリジン−５−イル、１，２，５，６−テトラヒドロピリジン−６−イル、２，３，４，５−テトラヒドロピリジン−２−イル、２，３，４，５−テトラヒドロピリジン−３−イル、２，３，４，５−テトラヒドロピリジン−４−イル、２，３，４，５−テトラヒドロピリジン−５−イル、２，３，４，５−テトラヒドロピリジン−６−イル、４Ｈ−ピラン−２−イル、４Ｈ−ピラン−３−イル、４Ｈ−ピラン−４−イル、４Ｈ−チオピラン−２−イル、４Ｈ−チオピラン−３−イル、４Ｈ−チオピラン−４−イル、１，４−ジヒドロピリジン−２−イル、１，４−ジヒドロピリジン−３−イル、１，４−ジヒドロピリジン−４−イル、２Ｈ−ピラン−２−イル、２Ｈ−ピラン−３−イル、２Ｈ−ピラン−４−イル、２Ｈ−ピラン−５−イル、２Ｈ−ピラン−６−イル、２Ｈ−チオピラン−２−イル、２Ｈ−チオピラン−３−イル、２Ｈ−チオピラン−４−イル、２Ｈ−チオピラン−５−イル、２Ｈ−チオピラン−６−イル、１，２−ジヒドロピリジン−２−イル、１，２−ジヒドロピリジン−３−イル、１，２−ジヒドロピリジン−４−イル、１，２−ジヒドロピリジン−５−イル、１，２−ジヒドロピリジン−６−イル、３，４−ジヒドロピリジン−２−イル、３，４−ジヒドロピリジン−３−イル、３，４−ジヒドロピリジン−４−イル、３，４−ジヒドロピリジン−５−イル、３，４−ジヒドロピリジン−６−イル、２，５−ジヒドロピリジン−２−イル、２，５−ジヒドロピリジン−３−イル、２，５−ジヒドロピリジン−４−イル、２，５−ジヒドロピリジン−５−イル、２，５−ジヒドロピリジン−６−イル、２，３−ジヒドロピリジン−２−イル、２，３−ジヒドロピリジン−３−イル、２，３−ジヒドロピリジン−４−イル、２，３−ジヒドロピリジン−５−イル、２，３−ジヒドロピリジン−６−イル、２Ｈ−５，６−ジヒドロ−１，２−オキサジン−３−イル、２Ｈ−５，６−ジヒドロ−１，２−オキサジン−４−イル、２Ｈ−５，６−ジヒドロ−１，２−オキサジン−５−イル、２Ｈ−５，６−ジヒドロ−１，２−オキサジン−６−イル、２Ｈ−５，６−ジヒドロ−１，２−チアジン−３−イル、２Ｈ−５，６−ジヒドロ−１，２−チアジン−４−イル、２Ｈ−５，６−ジヒドロ−１，２−チアジン−５−イル、２Ｈ−５，６−ジヒドロ−１，２−チアジン−６−イル、４Ｈ−５，６−ジヒドロ−１，２−オキサジン−３−イル、４Ｈ−５，６−ジヒドロ−１，２−オキサジン−４−イル、４Ｈ−５，６−ジヒドロ−１，２−オキサジン−５−イル、４Ｈ−５，６−ジヒドロ−１，２−オキサジン−６−イル、４Ｈ−５，６−ジヒドロ−１，２−チアジン−３−イル、４Ｈ−５，６−ジヒドロ−１，２−チアジン−４−イル、４Ｈ−５，６−ジヒドロ−１，２−チアジン−５−イル、４Ｈ−５，６−ジヒドロ−１，２−チアジン−６−イル、２Ｈ−３，６−ジヒドロ−１，２−オキサジン−３−イル、２Ｈ−３，６−ジヒドロ−１，２−オキサジン−４−イル、２Ｈ−３，６−ジヒドロ−１，２−オキサジン−５−イル、２Ｈ−３，６−ジヒドロ−１，２−オキサジン−６−イル、２Ｈ−３，６−ジヒドロ−１，２−チアジン−３−イル、２Ｈ−３，６−ジヒドロ−１，２−チアジン−４−イル、２Ｈ−３，６−ジヒドロ−１，２−チアジン−５−イル、２Ｈ−３，６−ジヒドロ−１，２−チアジン−６−イル、２Ｈ−３，４−ジヒドロ−１，２−オキサジン−３−イル、２Ｈ−３，４−ジヒドロ−１，２−オキサジン−４−イル、２Ｈ−３，４−ジヒドロ−１，２−オキサジン−５−イル、２Ｈ−３，４−ジヒドロ−１，２−オキサジン−６−イル、２Ｈ−３，４−ジヒドロ−１，２−チアジン−３−イル、２Ｈ−３，４−ジヒドロ−１，２−チアジン−４−イル、２Ｈ−３，４−ジヒドロ−１，２−チアジン−５−イル、２Ｈ−３，４−ジヒドロ−１，２−チアジン−６−イル、２，３，４，５−テトラヒドロピリダジン−３−イル、２，３，４，５−テトラヒドロピリダジン−４−イル、２，３，４，５−テトラヒドロピリダジン−５−イル、２，３，４，５−テトラヒドロピリダジン−６−イル、３，４，５，６−テトラヒドロピリダジン−３−イル、３，４，５，６−テトラヒドロピリダジン−４−イル、１，２，５，６−テトラヒドロピリダジン−３−イル、１，２，５，６−テトラヒドロピリダジン−４−イル、１，２，５，６−テトラヒドロピリダジン−５−イル、１，２，５，６−テトラヒドロピリダジン−６−イル、１，２，３，６−テトラヒドロピリダジン−３−イル、１，２，３，６−テトラヒドロピリダジン−４−イル、４Ｈ−５，６−ジヒドロ−１，３−オキサジン−２−イル、４Ｈ−５，６−ジヒドロ−１，３−オキサジン−４−イル、４Ｈ−５，６−ジヒドロ−１，３−オキサジン−５−イル、４Ｈ−５，６−ジヒドロ−１，３−オキサジン−６−イル、４Ｈ−５，６−ジヒドロ−１，３−チアジン−２−イル、４Ｈ−５，６−ジヒドロ−１，３−チアジン−４−イル、４Ｈ−５，６−ジヒドロ−１，３−チアジン−５−イル、４Ｈ−５，６−ジヒドロ−１，３−チアジン−６−イル、３，４，５−６−テトラヒドロピリミジン−２−イル、３，４，５，６−テトラヒドロピリミジン−４−イル、３，４，５，６−テトラヒドロピリミジン−５−イル、３，４，５，６−テトラヒドロピリミジン−６−イル、１，２，３，４−テトラヒドロピラジン−２−イル、１，２，３，４−テトラヒドロピラジン−５−イル、１，２，３，４−テトラヒドロピリミジン−２−イル、１，２，３，４−テトラヒドロピリミジン−４−イル、１，２，３，４−テトラヒドロピリミジン−５−イル、１，２，３，４−テトラヒドロピリミジン−６−イル、２，３−ジヒドロ−１，４−チアジン−２−イル、２，３−ジヒドロ−１，４−チアジン−３−イル、２，３−ジヒドロ−１，４−チアジン−５−イル、２，３−ジヒドロ−１，４−チアジン−６−イル、２Ｈ−１，３−オキサジン−２−イル、２Ｈ−１，３−オキサジン−４−イル、２Ｈ−１，３−オキサジン−５−イル、２Ｈ−１，３−オキサジン−６−イル、２Ｈ−１，３−チアジン−２−イル、２Ｈ−１，３−チアジン−４−イル、２Ｈ−１，３−チアジン−５−イル、２Ｈ−１，３−チアジン−６−イル、４Ｈ−１，３−オキサジン−２−イル、４Ｈ−１，３−オキサジン−４−イル、４Ｈ−１，３−オキサジン−５−イル、４Ｈ−１，３−オキサジン−６−イル、４Ｈ−１，３−チアジン−２−イル、４Ｈ−１，３−チアジン−４−イル、４Ｈ−１，３−チアジン−５−イル、４Ｈ−１，３−チアジン−６−イル、６Ｈ−１，３−オキサジン−２−イル、６Ｈ−１，３−オキサジン−４−イル、６Ｈ−１，３−オキサジン−５−イル、６Ｈ−１，３−オキサジン−６−イル、６Ｈ−１，３−チアジン−２−イル、６Ｈ−１，３−オキサジン−４−イル、６Ｈ−１，３−オキサジン−５−イル、６Ｈ−１，３−チアジン−６−イル、２Ｈ−１，４−オキサジン−２−イル、２Ｈ−１，４−オキサジン−３−イル、２Ｈ−１，４−オキサジン−５−イル、２Ｈ−１，４−オキサジン−６−イル、２Ｈ−１，４−チアジン−２−イル、２Ｈ−１，４−チアジン−３−イル、２Ｈ−１，４−チアジン−５−イル、２Ｈ−１，４−チアジン−６−イル、４Ｈ−１，４−オキサジン−２−イル、４Ｈ−１，４−オキサジン−３−イル、４Ｈ−１，４−チアジン−２−イル、４Ｈ−１，４−チアジン−３−イル、１，４−ジヒドロピリダジン−３−イル、１，４−ジヒドロピリダジン−４−イル、１，４−ジヒドロピリダジン−５−イル、１，４−ジヒドロピリダジン−６−イル、１，４−ジヒドロピラジン−２−イル、１，２−ジヒドロピラジン−２−イル、１，２−ジヒドロピラジン−３−イル、１，２−ジヒドロピラジン−５−イル、１，２−ジヒドロピラジン−６−イル、１，４−ジヒドロピリミジン−２−イル、１，４−ジヒドロピリミジン−４−イル、１，４−ジヒドロピリミジン−５−イル、１，４−ジヒドロピリミジン−６−イル、３，４−ジヒドロピリミジン−２−イル、３，４−ジヒドロピリミジン−４−イル、３，４−ジヒドロピリミジン−５−イルまたは３，４−ジヒドロピリミジン−６−イル。
【００６５】
Ｎ結合５員部分不飽和環、例えば：
２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル、２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル、４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル、２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル、２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル、２，５−ジヒドロイソオキサゾール−２−イル、２，３−ジヒドロイソオキサゾール−２−イル、２，５−ジヒドロイソチアゾール−２−イル、２，３−ジヒドロイソオキサゾール−２−イル、４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−１−イル、２，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−１−イル、２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−１−イル、２，３−ジヒドロオキサゾール−３−イル、２，３−ジヒドロチアゾール−３−イル。
【００６６】
Ｎ結合６員部分不飽和環、例えば：
１，２，３，４−テトラヒドロピリジン−１−イル、１，２，５，６−テトラヒドロピリジン−１−イル、１，４−ジヒドロピリジン−１−イル、１，２−ジヒドロピリジン−１−イル、２Ｈ−５，６−ジヒドロ−１，２−オキサジン−２−イル、２Ｈ−５，６−ジヒドロ−１，２−チアジン−２−イル、２Ｈ−３，６−ジヒドロ−１，２−オキサジン−２−イル、２Ｈ−３，６−ジヒドロ−１，２−チアジン−２−イル、２Ｈ−３，４−ジヒドロ−１，２−オキサジン−２−イル、２Ｈ−３，４−ジヒドロ−１，２−チアジン−２−イル、２，３，４，５−テトラヒドロピリダジン−２−イル、１，２，５，６−テトラヒドロピリダジン−１−イル、１，２，５，６−テトラヒドロピリダジン−２−イル、１，２，３，６−テトラヒドロピリダジン−１−イル、３，４，５，６−テトラヒドロピリミジン−３−イル、１，２，３，４−テトラヒドロピラジン−１−イル、１，２，３，４−テトラヒドロピリミジン−１−イル、１，２，３，４−テトラヒドロピリミジン−３−イル、２，３−ジヒドロ−１，４−チアジン−４−イル、２Ｈ−１，２−オキサジン−２−イル、２Ｈ−１，２−チアジン−２−イル、４Ｈ−１，４−オキサジン−４−イル、４Ｈ−１，４−チアジン−４−イル、１，４−ジヒドロピリダジン−１−イル、１，４−ジヒドロピラジン−１−イル、１，２−ジヒドロピラジン−１−イル、１，４−ジヒドロピリミジン−１−イルまたは３，４−ジヒドロピリミジン−３−イル。
【００６７】
飽和または部分不飽和複素二環式基の例は、特に、１、２または３個のＣＨまたはＣＨ２部分がＮ、ＮＨ、Ｏ、Ｓ、Ｓ（＝Ｏ）またはＳ（＝Ｏ）２によって置き換えられている、飽和または部分不飽和炭素二環式基に対応する基、例えば２−オキサ−６−アザスピロ−［３，４］オクチル、２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプチル、５−アザビシクロ［２．２．１］ヘプチル、２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプチル、３−アザビシクロ［３．２．１］オクチル、８−アザビシクロ［３．２．１］オクチル、３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクチル、ジヒドロインドリル、ジヒドロインドリジニル、ジヒドロイソインドリル、ジヒドロキノリニル、ジヒドロイソキノリニル、クロメニルおよびクロマニルである。
【００６８】
ヘタリール：Ｏ、ＳおよびＮから選択される通常１、２、３または４個のヘテロ原子を環員として有し、ならびに環員としての炭素原子に加えて、特に１、２、３もしくは４個の窒素原子または酸素および硫黄から選択される１個のヘテロ原子および、適切な場合には、１もしくは２個の窒素原子を環員として有する、５または６員芳香族複素単環式基（５または６員単環式ヘタリールとも称される。）、ならびにＯ、ＳおよびＮから選択される通常１、２、３または４個のヘテロ原子を環員として有し、ならびに環員としての炭素原子に加えて、特に１、２、３もしくは４個の窒素原子または酸素および硫黄から選択される１個のヘテロ原子および、適切な場合には、１もしくは２個の窒素原子を環員として有する、８、９または１０員芳香族複素二環式基（８、９または１０員二環式ヘタリールとも称される。）：例えば
１、２、３もしくは４個の窒素原子または酸素および硫黄から選択される１個のヘテロ原子および、適切な場合には、１、２もしくは３個の窒素原子を環員として有する、Ｃ結合５員単環式ヘタリール、例えば：
２−フリル、３−フリル、２−チエニル、３−チエニル、ピロール−２−イル、ピロール−３−イル、ピラゾール−３−イル、ピラゾール−４−イル、イソオキサゾール−３−イル、イソオキサゾール−４−イル、イソオキサゾール−５−イル、イソチアゾール−３−イル、イソチアゾール−４−イル、イソチアゾール−５−イル、イミダゾール−２−イル、イミダゾール−４−イル、オキサゾール−２−イル、オキサゾール−４−イル、オキサゾール−５−イル、チアゾール−２−イル、チアゾール−４−イル、チアゾール−５−イル、１，２，３−オキサジアゾール−４−イル、１，２，３−オキサジアゾール−５−イル、１，２，４−オキサジアゾール−３−イル、１，２，４−オキサジアゾール−５−イル、１，３，４−オキサジアゾール−２−イル、１，２，３−チアジアゾール−４−イル、１，２，３−チアジアゾール−５−イル、１，２，４−チアジアゾール−３−イル、１，２，４−チアジアゾール−５−イル、１，３，４−チアジアゾールイル−２−イル、１，２，３−トリアゾール−４−イル、１，２，４−トリアゾール−３−イル、テトラゾール−５−イル。
【００６９】
１、２または３個の窒素原子を環員として有するＣ結合６員単環式ヘタリール、例えば：
ピリジン−２−イル、ピリジン−３−イル、ピリジン−４−イル、ピリダジン−３−イル、ピリダジン−４−イル、ピリミジン−２−イル、ピリミジン−４−イル、ピリミジン−５−イル、ピラジン−２−イル、１，３，５−トリアジン−２−イル、１，２，４−トリアジン−３−イル、１，２，４−トリアジン−５−イル、１，２，４−トリアジン−６−イル、１，２，４，５−テトラジン−３−イル。
【００７０】
１、２、３または４個の窒素原子を環員として有するＮ結合５員複素芳香族基、例えば：
ピロール−１−イル、ピラゾール−１−イル、イミダゾール−１−イル、１，２，３−トリアゾール−１−イル、１，２，４−トリアゾール−１−イル、テトラゾール−１−イル。
【００７１】
二環式８、９、１０員ヘタリール、前記５または６員複素芳香族環の１つおよびさらなる芳香族炭素環またはこれに縮合した５もしくは６員複素環を有するヘタリール、例えば縮合ベンゼン、チオフェン、フラン、ピロール、ピラゾール、イミダゾール、ピリジンまたはピリミジン環。これらの二環式ヘタリールには、例えばキノリニル、イソキノリニル、シンノリニル、インドリル、インドリジニル、イソインドリル、インダゾリル、ベンゾフリル、ベンゾチエニル、ベンゾ［ｂ］チアゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾイミダゾリル、イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル、チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−５−イル、イミダゾ［２，１−ｂ］−チアゾール−６−イルおよび１，２，４−トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル。
【００７２】
ヘタリールアルキル：アルキレン基、特にメチレン、１，１−エチレンまたは１，２−エチレン基を介して分子の残りの部分に連結されている、上記で定義されたヘタリール基。
【００７３】
本発明に関連して「置換されてもよい」という表現は、それぞれの部分が、置換されていないかまたはハロゲン、Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ１−Ｃ４−ハロアルキル、ＯＨ、ＳＨ、ＣＮ、ＣＦ３、Ｏ−ＣＦ３、ＣＯＯＨ、Ｏ−ＣＨ２−ＣＯＯＨ、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４−ハロアルコキシ、Ｃ１−Ｃ６−アルキルチオ、Ｃ３−Ｃ７−シクロアルキル、ＣＯＯ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、ＣＯＮＨ２、ＣＯＮＨ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、ＳＯ２ＮＨ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、ＣＯＮ−（Ｃ１−Ｃ６−アルキル）２、ＳＯ２Ｎ−（Ｃ１−Ｃ６−アルキル）２、ＮＨ−ＳＯ２−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、ＮＨ−ＣＯ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、ＳＯ２−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｏ−フェニル、Ｏ−ＣＨ２−フェニル、ＣＯＮＨ−フェニル、ＳＯ２ＮＨ−フェニル、ＣＯＮＨ−ヘタリール、ＳＯ２ＮＨ−ヘタリール、ＳＯ２−フェニル、ＮＨ−ＳＯ２−フェニル、ＮＨ−ＣＯ−フェニル、ＮＨ−ＳＯ２−ヘタリールおよびＮＨ−ＣＯ−ヘタリール［ここで１１個の最後に挙げた基中のフェニルおよびヘタリールは、置換されていないかまたはハロゲン、Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ１−Ｃ４−ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシおよびＣ１−Ｃ４−ハロアルコキシから選択される１、２もしくは３個の置換基を有していてもよい。］から選択される１、２または３個、特に１個の置換基を有することを意味する。
【００７４】
本発明の１つの実施形態は、式中、
Ｑは、ＯまたはＳであり；
Ｘ１は、ＮまたはＣＨであり；
Ｘ２は、ＯまたはＳであり；
Ｒ１は、Ｙ１−Ｃｙｃ１部分であり；
Ｒ２は、水素、ハロゲン、ＯＨ、Ｃ１−Ｃ４−アルキル、トリメチルシリル、ヒドロキシ−Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ、Ｃ２−Ｃ４−アルケニルオキシ、Ｃ１−Ｃ４−フルオロアルキル、Ｃ１−Ｃ４−フルオロアルコキシ、１、２または３個のメチル基によって置換されてもよいＣ３−Ｃ７−シクロアルキル、フッ素化Ｃ３−Ｃ７−シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ７−シクロアルキルオキシ、ＣＮおよびＮＲｘ１Ｒｘ２から成る群より選択され；
Ｒｘ１およびＲｘ２は、互いに独立して水素、Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ１−Ｃ４−フルオロアルキル、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ４−アルキル、ヒドロキシ−Ｃ１−Ｃ４−アルキルおよびＣ３−Ｃ６−シクロアルキルから成る群より選択され；
Ｒ３は、Ｙ３−Ｃｙｃ３部分であり；
Ｒ４は、非置換Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ１−Ｃ４−フルオロアルキル、Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキル、フッ素化Ｃ３−Ｃ７−シクロアルキル、または１もしくは２個のＲ４４基を担持するＣ１−Ｃ４−アルキルであり；
Ｒ４４は、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４−フルオロアルコキシ、ＣＮ、ＯＨ、ＮＲｘ３Ｒｘ４、Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ６−シクロアルコキシ、３から１０員飽和、Ｃ結合単環式または二環式ヘテロシクリル、３から１０員飽和、Ｃ結合単環式または二環式ヘテロシクリルオキシから成る群より選択され、ここで最後の４つの群の基は、置換されていないか、部分的もしくは完全にフッ素化されているかおよび／またはＯＨ、Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ１−Ｃ４−フルオロアルキル、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシおよびＣ１−Ｃ４−フルオロアルコキシから成る群より選択される１、２もしくは４個の基を担持し、ならびにここでＣ結合ヘテロシクリルおよびＣ結合ヘテロシクリルオキシは、Ｏ、Ｎ、Ｓ、ＳＯおよびＳＯ２から成る群より選択される、１、２、３または４個のヘテロ原子またはヘテロ原子含有基を環員として有し；
ここでＲｘ３およびＲｘ４は、互いに独立して、水素、Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ１−Ｃ４−フルオロアルキル、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ４−アルキル、ヒドロキシ−Ｃ１−Ｃ４−アルキルおよびＣ３−Ｃ６−シクロアルキルから成る群より選択されるか、またはＮＲｘ３Ｒｘ４は、Ｏ、Ｎ、Ｓ、ＳＯおよびＳＯ２から成る群より選択される、１、２もしくは３個のさらなる異なるもしくは同じヘテロ原子もしくはヘテロ原子含有基を環員として有していてもよく、ならびにハロゲン、ＯＨ、Ｃ１−Ｃ４−アルキルおよびＣ１−Ｃ４−アルコキシから成る群より選択される１、２、３、４、５もしくは６個の置換基を担持していてもよい、飽和Ｎ結合、３から７員窒素複素環であり；
Ｙ１、Ｙ３は、互いに独立して化学結合、ＣＨ２、Ｏ、Ｏ−ＣＨ２、Ｃ（Ｏ）Ｏ、Ｃ（Ｏ）、ＮＲｙ、ＮＲｙ−ＣＨ２、Ｓ（Ｏ）２−ＮＲｙ、Ｃ（Ｏ）−ＮＲｙ、Ｓ、Ｓ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ）２、Ｃ（Ｏ）−Ｏ−ＣＨ２、Ｃ（Ｏ）−ＮＲｙ−ＣＨ２、１，２−エタンジイル、１，２−エテンジイルまたは１，２−エチンジイルから成る群より選択され、ここでＲｙは、水素、Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ１−Ｃ４−アルキルカルボニル、Ｃ１−Ｃ４−アルキルスルホニル、Ｃ１−Ｃ４−フルオロアルキルスルホニルから成る群より選択され；
Ｃｙｃ１、Ｃｙｃ３は、互いに独立してフェニル、ナフチル、Ｃ３−Ｃ８−シクロアルキル、３から８員飽和または部分不飽和複素単環式基、飽和または部分不飽和７から１０員複素二環式基、５または６員単環式ヘタリールおよび８から１０員二環式ヘタリールから成る群より選択され、ここで飽和または部分不飽和複素単環式基および複素二環式基は、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２およびＮから成る群より選択される、１、２、３または４個のヘテロ原子またはヘテロ原子含有基を環員として有し、ならびにここで５または６員単環式ヘタリールおよび８から１０員二環式ヘタリールは、Ｏ、ＳおよびＮから成る群より選択される１、２、３または４個のヘテロ原子を環員として有し、
ここでＣ３−Ｃ８−シクロアルキル、飽和または部分不飽和複素単環式基および複素二環式基は、置換されていないかまたは１、２、３、４もしくは５個のＲＣ１基、または１個のＹ’−ＲＣ２基および０、１、２、３もしくは４個のＲＣ１基を担持し；
ここでフェニル、ナフチル、飽和または部分不飽和複素単環式基および複素二環式基ならびに単環式および二環式複素芳香族基は、置換されていないかまたは１、２、３、４もしくは５個のＲＣ３基または１個のＹ’−ＲＣ２および０、１、２、３もしくは４個のＲＣ３基を担持し；ここで
ＲＣ１は、ハロゲン、ＯＨ、ＣＮ、ＮＯ２、Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４−アルキルスルファニル、ヒドロキシ−Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ、シアノ−Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ１−Ｃ４−フルオロアルキル、Ｃ１−Ｃ４−フルオロアルコキシ、Ｃ１−Ｃ４−アルキルスルホニル、Ｃ（Ｏ）Ｒａ、Ｚ−Ｃ（Ｏ）ＯＲｂ、Ｚ−Ｃ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ、ＮＲｇＳＯ２Ｒｈ、Ｓ（Ｏ）２ＮＲｃＲｄおよびＺ−ＮＲｅＲｆから成る群より選択され、ここで
Ｒａ、Ｒｈは、互いに独立して水素、Ｃ１−Ｃ４−アルキルおよびＣ１−Ｃ４−フルオロアルキルから成る群より選択され、
Ｒｂ、Ｒｇは、互いに独立して水素、Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ２−Ｃ４−アルケニルおよびＣ１−Ｃ４−フルオロアルキルから成る群より選択され、
Ｒｃ、Ｒｄは、互いに独立して水素、Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ１−Ｃ４−フルオロアルキル、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシおよびＣ１−Ｃ４−フルオロアルコキシから成る群より選択され、
Ｒｅ、Ｒｆは、互いに独立して水素、Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ１−Ｃ４−フルオロアルキル、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシおよびＣ１−Ｃ４−フルオロアルコキシから成る群より選択され、
Ｚは、共有結合またはＣ１−Ｃ４−アルカンジイルであるか、
または隣接する炭素原子で結合した２個のＲＣ１基は、縮合５もしくは６員炭素環式基またはＯ、ＳおよびＮから成る群より選択される１、２もしくは３個のヘテロ原子を環員として有する縮合５もしくは６員複素環式基を形成していてもよく；
または同じ炭素原子で結合した２個のＲＣ１基は、スピロ５もしくは６員炭素環式基またはＯ、ＳおよびＮから成る群より選択される１もしくは２個のヘテロ原子を環員として有するスピロ５もしくは６員複素環式基を形成していてもよく、
または同じ炭素原子で結合した２個のＲＣ１基は、酸素原子を形成していてもよく、
ここで縮合およびスピロ基は、置換されていないかまたは１，２，３もしくは４個のＲＣ４基を担持し；
Ｙ’は、化学結合、ＣＨ２、Ｏ、Ｏ−ＣＨ２、Ｃ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ）２、ＮＲｙ’、ＮＲｙ’−ＣＨ２またはＮＲｙ’−Ｓ（Ｏ）２であり、ここでＲｙ’は、水素、Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ１−Ｃ４−アルキルカルボニル、Ｃ１−Ｃ４−アルキルスルホニル、Ｃ１−Ｃ４−フルオロアルキルスルホニルから成る群より選択され；
ＲＣ２は、フェニル、３から７員飽和または部分不飽和炭素単環式基、Ｏ、ＳおよびＮから成る群より選択される１、２または３個のヘテロ原子を環員として有する３から７員飽和または部分不飽和複素単環式基、ならびにＯ、ＳおよびＮから成る群より選択される１、２または３個のヘテロ原子を環員として有する５または６員複素芳香族基から成る群より選択される炭素環式基または複素環式基であり、ここで炭素環式基および複素環式基は、置換されていないかまたは１、２、３、４もしくは５個のＲＣ４基を担持し；
ＲＣ３は、ハロゲン、ＯＨ、ＣＮ、ＮＯ２、Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４−アルキルスルファニル、ヒドロキシ−Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ、シアノ−Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ１−Ｃ４−フルオロアルキル、Ｃ１−Ｃ４−フルオロアルコキシ、Ｃ１−Ｃ４−アルキルスルホニル、Ｃ（Ｏ）Ｒａ、Ｚ−Ｃ（Ｏ）ＯＲｂ、Ｚ−Ｃ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ、ＮＲｇＳＯ２Ｒｈ、Ｓ（Ｏ）２ＮＲｃＲｄおよびＺ−ＮＲｅＲｆ［式中、Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ、Ｒｄ、Ｒｅ、Ｒｆ、ＲｇおよびＲｈは、上記で定義されたのと同じ意味を有する。］から成る群より選択されるか、
または隣接する炭素原子で結合した２個のＲＣ３基は、飽和もしくは部分不飽和縮合５もしくは６員炭素環式基またはＯ、ＳおよびＮから成る群より選択される１、２もしくは３個のヘテロ原子を環員として有する飽和もしくは部分不飽和縮合５もしくは６員複素環式基を形成していてもよく、ここで炭素環式基および複素環式基は、置換されていないかまたは１、２、３、４もしくは５個のＲＣ４基を担持し；
ＲＣ４は、水素、ハロゲン、ＯＨ、ＣＮ、Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ、ヒドロキシ−Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ４−アルキル、シアノ−Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ１−Ｃ４−フルオロアルキル、Ｃ１−Ｃ４−フルオロアルコキシ、Ｃ２−Ｃ６−アルケニル、Ｃ（Ｏ）Ｒａ、ベンジル、Ｚ−Ｃ（Ｏ）ＯＲｂ、Ｚ−Ｃ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ、Ｓ（Ｏ）２ＮＲｃＲｄおよびＺ−ＮＲｅＲｆ［式中、Ｚ、Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ、Ｒｄ、ＲｅおよびＲｆは、上記で定義されたとおりである。］から成る群より選択されるか、または同じ原子で結合した２個のＲＣ４基は、酸素原子を形成していてもよい、
式Ｉの化合物、ならびにこれらのＮ−オキシド、プロドラッグ、互変異性体および水和物、ならびにこれらの医薬として許容される塩に関する。
【００７５】
ＰＤＥ１０Ａの阻害剤としてのこれらの使用に関連して、変数Ｑ、Ｘ１、Ｘ２、Ｙ１、Ｙ３、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｃｙｃ１およびＣｙｃ３は、好ましくは以下の意味を有し、ここでこれらは、単独でおよび少なくとも１つの他のものまたはすべてのものと組み合わせて考慮されて、式Ｉの化合物の特別な立体配置を表す：
本発明の特定の実施形態では、変数Ｘ１はＣＨである。
【００７６】
本発明のさらなる特定の実施形態では、変数Ｘ１はＮである。
【００７７】
本発明のさらなる特定の実施形態では、変数Ｘ３はＳである。
【００７８】
本発明のさらなる特定の実施形態では、変数ＱはＯである。
【００７９】
本発明のさらなる特定の実施形態では、Ｘ１はＮであり、およびＸ２はＳである。
【００８０】
さらなる特定の好ましい実施形態では、Ｘ１はＮであり、およびＸ２はＯである。
【００８１】
本発明の特に好ましい実施形態では、Ｘ１はＮであり、Ｘ２はＳであり、およびＱはＯである、即ち式Ｉは、以下の式Ｉ．Ａ：
【００８２】
【化２】
2016510786.tif 000004
［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は本明細書で述べるとおりである。］
によって表すことができる。
【００８３】
本発明のさらなる特に好ましい実施形態では、Ｘ１はＮであり、Ｘ２はＯであり、およびＱはＯである、即ち式Ｉは、以下の式Ｉ．Ｂ：
【００８４】
【化３】
2016510786.tif 000005
［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は本明細書で述べるとおりである。］
によって表すことができる。
【００８５】
本発明のさらなる特に好ましい実施形態では、Ｘ１はＣＨであり、Ｘ２はＳであり、およびＱはＯである、即ち式Ｉは、以下の式Ｉ．Ｃ：
【００８６】
【化４】
2016510786.tif 000006
［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は本明細書で述べるとおりである。］
によって表すことができる。
【００８７】
本発明のさらなる特に好ましい実施形態では、Ｘ１はＣＨであり、Ｘ２はＯであり、およびＱはＯである、即ち式Ｉは、以下の式Ｉ．Ｄ：
【００８８】
【化５】
2016510786.tif 000007
［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は本明細書で述べるとおりである。］
によって表すことができる。
【００８９】
Ｙ１−Ｃｙｃ１部分において、即ち式Ｉ、Ｉ．Ａ、Ｉ．Ｂ、Ｉ．ＣおよびＩ．ＤのＲ１基において、二価の基Ｙ１は、特に化学結合、Ｏ、ＮＨ、ＣＨ２、１，２−エテニル、エチニル、Ｃ（Ｏ）、ＮＨＣＨ２、Ｃ（Ｏ）ＮＨおよびＣ（Ｏ）ＮＨＣＨ２から成る群より選択され、より特定するとＯ、ＮＨおよび化学結合から成る群より選択される。特に、Ｙ１は化学結合である。
【００９０】
Ｙ１−Ｃｙｃ１部分において、即ち式Ｉ、Ｉ．Ａ、Ｉ．Ｂ、Ｉ．ＣおよびＩ．ＤのＲ１基において、環式基Ｃｙｃ１は、特に以下の群（ｉ）および（ｉｉ）の基から選択される：
（ｉ）群（ｉ）の基は、飽和４、５、６、７または８員複素単環式基および飽和７、８、９または１０員複素二環式基から成る群より選択され、ここで複素単環式基および複素二環式基は、１個の窒素または酸素原子を環員として有し、ならびにＯ、Ｓ、Ｓ（＝Ｏ）、Ｓ（＝Ｏ）２およびＮから成る群より選択される１個のさらなるヘテロ原子またはヘテロ原子基を環員として有していてもよく、ここで飽和複素単環式基および飽和複素二環式基は、置換されていないかまたは１、２、３、４もしくは５個のＲＣ１基、特に１、２もしくは３個のＲＣ１基、または１個のＹ’−ＲＣ２基および０、１、２、３もしくは４個のＲＣ１基、特に０、１もしくは２個のＲＣ１基を担持し、ここでＲＣ１、ＲＣ２およびＹ’は本明細書で定義されるとおりであり、およびここでＹ’は、特に化学結合である；
（ｉｉ）群（ｉｉ）の基は、フェニル、５または６員単環式ヘタリールおよび９または１０員二環式ヘタリールから成る群より選択され、ここでヘタリールは、Ｏ、ＳおよびＮから選択される１個のヘテロ原子を環員として有し、ならびに１または２個のさらなる窒素原子を環員として有してもよい、ここでフェニルおよびヘタリール基は、置換されていないかまたは、互いに独立して、１、２、３、４もしくは５個のＲＣ３基、特に１、２もしくは３個のＲＣ３基、または１個のＹ’−ＲＣ２基および０、１、２、３もしくは４個のＲＣ３基、特に０、１もしくは２個のＲＣ３基のいずれかを担持する。
【００９１】
１番目の特定の群の実施形態では、Ｃｙｃ１は群（ｉ）の基である。
【００９２】
Ｃｙｃ１が群（ｉ）の基である場合には、Ｙ１は、特に単結合、ＯおよびＮＨから選択される。これに関して、ＲＣ１は、好ましくはフッ素、塩素、ＣＮ、メチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、メトキシおよびＮＨ２から成る群より選択される。これに関して、ＲＣ２は、好ましくはフェニル、１、２または３個のメチル基によって置換されてもよいＣ３−Ｃ６−シクロアルキル、フッ素化Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキル、ならびにＯ、ＳおよびＮから選択される１、２または３個のヘテロ原子を環員として有する、５または６員飽和複素単環式基から成る群より選択され、ここでフェニル、飽和複素単環式基は、置換されていないかまたは、好ましくはフッ素、塩素、ＣＮ、メチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、メトキシおよびＮＨ２から選択される、１、２もしくは３個のＲＣ４基を担持する。
【００９３】
Ｃｙｃ１が群（ｉ）の基である場合には、Ｃｙｃ１部分は、特に非置換環式基または１もしくは２個のＲＣ１基を担持する環式基である。
【００９４】
Ｃｙｃ１が群（ｉ）の基である場合には、Ｃｙｃ１は、特に飽和４、５、６または７員複素単環式基であり、ここで複素単環式基は、１個の窒素または酸素原子を環員として有し、ならびにＯ、Ｓ、Ｓ（＝Ｏ）、Ｓ（＝Ｏ）２およびＮから成る群より選択される１個のさらなるヘテロ原子またはヘテロ原子基を環員として有していてもよく、ここで飽和複素単環式基は、置換されていないかまたは１、２もしくは３個のＲＣ１基を担持し、ここでＲＣ１は本明細書で定義されるとおりである。
【００９５】
Ｃｙｃ１が群（ｉ）の基である場合には、Ｙ１−Ｃｙｃ１部分は、より特定すると１−ピペリジニル、４，４−ジフルオロ−１−ピペリジニル、４−ヒドロキシルピペリジン−１−イル、４−ピペリジニル、１−メチル−４−ピペリジニル、１−ピペラジニル、４−メチル−１−ピペラジニル、４−（ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル）ピペラジン−１−イル、１−ピペラジニルメチル、４−メチル−１−ピペラジニルメチル、１−ピペラジニルカルボニル、４−メチル−１−ピペラジニルカルボニル、モルホリン−４−イル、モルホリン−４−イルメチル、モルホリン−４−イルカルボニル、アゼパン−１−イル、１，４−オキサゼパン−４−イル、チオモルホリン−４−イル、１−オキソチオモルホリン−４−イル、Ｎ−（オキセタン−３−イル）アミノ、１，１−ジオキソチオモルホリン−４−イルおよびオキセタン−３−イルアミノから成る群より選択される。
【００９６】
Ｃｙｃ１が群（ｉ）の基である場合には、Ｙ１−Ｃｙｃ１部分は、特に４−モルホリニル、オキセタン−３−イルアミノまたは４−モルホリニルメチルである。
【００９７】
さらなる特定の群の実施形態では、Ｃｙｃ１は群（ｉｉ）の基である。
【００９８】
Ｃｙｃ１が群（ｉｉ）の基である場合には、Ｙ１は、特に単結合である。
【００９９】
これに関して、ＲＣ３は、好ましくはフッ素、塩素、ＯＨ、ＣＮ、Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ１−Ｃ２−フルオロアルキル、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ２−フルオロアルコキシ、Ｃ１−Ｃ４−アルキルスルホニルアミノ、Ｃ１−Ｃ４−アルキルアミノ、ジ−Ｃ１−Ｃ４−アルキルアミノ、Ｃ１−Ｃ２−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ２−アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ（Ｏ）ＮＨ２およびＮＨ２から成る群より、特にフッ素、塩素、ＯＨ、ＣＮ、メチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、メトキシ、２−メトキシエチル、Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ３およびＮＨ２から成る群より選択されるか、または、Ｃｙｃ１がフェニルである場合には、隣接する炭素原子に結合した２個のＲＣ３基は、これらが結合しているフェニル環と一緒になって、２，３−ジヒドロベンゾフラン−５−イル、２，３−ジヒドロベンゾフラン−６−イル、１，３−ジヒドロインドール−２−オン−５−イル、１，３−ジヒドロインドール−２−オン−６−イル、ベンゾ−１，３−ジオキソラン−５−イル、ベンゾ−１，３−ジオキソラン−６−イル、ベンゾ−１，４−ジオキサン−５−イル、ベンゾ−１，４−ジオキサン−６−イル、ベンゾ−１，５−ジオキセパン−６−イルおよびベンゾ−１，４−ジオキセパン−７−イルから成る群より選択される、二環式複素環式基を形成する。これに関して、ＲＣ２は、好ましくはフェニル、１、２または３個のメチル基によって置換されてもよいＣ３−Ｃ６−シクロアルキル、フッ素化Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキル、ならびにＯ、ＳおよびＮから選択される１、２または３個のヘテロ原子を環員として有する、５または６員飽和または芳香族複素単環式基、例えば１−ピペリジニル、１−ピペラジニル、４−メチル−１−ピペラジニル、４−モルホリニル、ピリジル、ピリミジニル、１−ピラゾリルまたは１−イミダゾリルから成る群より選択され、ここでフェニル、飽和または芳香族複素単環式基は、置換されていないかまたは、上記で定義されたとおりであり、および好ましくはフッ素、塩素、ＣＮ、メチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、メトキシおよびＮＨ２から成る群より選択される、１、２もしくは３個のＲＣ４基を担持する。
【０１００】
Ｃｙｃ１が群（ｉｉ）の基である場合には、Ｙ１−Ｃｙｃ１部分は、特に、フェニル、ピリジル、ピリミジニル、フリル、チエニル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、オキサゾリルおよびチアゾリルから成る群より選択される５または６員単環式ヘタリール、インドリル、キノリニル、イソキノリニル、キナゾリニル、ベンゾイミダゾリル、１，３−ベンゾオキサゾリル、１，３−ベンゾチアゾリル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾピラゾリル、ベンゾチエニルおよびベンゾフリルから成る群より選択される９または１０員二環式ヘタリールから成る群より選択され、ここでフェニル、単環式および二環式ヘタリールは、置換されていないかまたは、特にフッ素、塩素、ＯＨ、ＣＮ、Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ１−Ｃ２−フルオロアルキル、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ２−フルオロアルコキシ、Ｃ１−Ｃ４−アルキルスルホニルアミノ、Ｃ１−Ｃ４−アルキルアミノ、ジ−Ｃ１−Ｃ４−アルキルアミノ、Ｃ１−Ｃ２−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ２−アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ（Ｏ）ＮＨ２およびＮＨ２から成る群より、特にフッ素、塩素、ＯＨ、ＣＮ、メチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、メトキシ、２−メトキシエチル、Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ３およびＮＨ２から成る群より選択される１、２もしくは３個のＲＣ３基を担持するか、または１個のＹ’−ＲＣ２基［式中、Ｙは、結合、ＣＨ２もしくはＣ（Ｏ）であり、およびＲＣ２は、特に１−ピペリジニル、１−ピペラジニル、４−メチル−１−ピペラジニル、４−モルホリニル、ピリジル、ピリミジニル、１−ピラゾリルもしくは１−イミダゾリルである。］を担持するか、または、Ｃｙｃ１がフェニルである場合には、隣接する炭素原子に結合した２個のＲＣ３基は、これらが結合しているフェニル環と一緒になって、特に２，３−ジヒドロベンゾフラン−５−イル、２，３−ジヒドロベンゾフラン−６−イル、１，３−ジヒドロインドール−２−オン−５−イル、１，３−ジヒドロインドール−２−オン−６−イル、ベンゾ−１，３−ジオキソラン−５−イル、ベンゾ−１，３−ジオキソラン−６−イル、ベンゾ−１，４−ジオキサン−５−イル、ベンゾ−１，４−ジオキサン−６−イル、ベンゾ−１，５−ジオキセパン−６−イルおよびベンゾ−１，４−ジオキセパン−７−イルから選択される、二環式複素環式基を形成する。
【０１０１】
Ｃｙｃ１が群（ｉｉ）の基である場合には、Ｃｙｃ１は、より特定すると、フェニルならびにピリジル、ピリミジニル、フリル、チエニル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、オキサゾリルおよびチアゾリルから選択される５または６員ヘタリールから成る群より選択され、ここでフェニルおよび５または６員ヘタリールは、置換されていないかまたは１、２、３、４もしくは５個、特に１、２もしくは３個のＲＣ１基、または１個のＹ’−ＲＣ２基および０、１、２、３もしくは４個、特に０、１もしくは２個のＲＣ３基を担持し、ここでＲＣ３、ＲＣ２およびＹ’は本明細書で定義されるとおりであり、およびここでＹ’は、存在する場合には、好ましくは化学結合である。
【０１０２】
Ｃｙｃ１が群（ｉｉ）の基である場合には、Ｃｙｃ１は、特に、４−ピリジル、３−ピリジル、ピリミジン−５−イル、３−メトキシフェニル、３−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）フェニル、ピリダジン−４−イル、２−メチルピリミジン−５−イル、２−ヒドロキシフェニルおよび４−ヒドロキシフェニルから成る群より選択される。
【０１０３】
Ｃｙｃ１が群（ｉｉ）の基である場合には、Ｒ１は、特に、４−ピリジル、３−ピリジル、ピリミジン−５−イル、３−メトキシフェニル、３−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）フェニル、ピリダジン−４−イル、２−メチルピリミジン−５−イル、２−ヒドロキシフェニルおよび４−ヒドロキシフェニルから成る群より選択される。
【０１０４】
式Ｉ、Ｉ．Ａ、Ｉ．Ｂ、Ｉ．ＣおよびＩ．Ｄにおいて、変数Ｒ２は、特に、水素、フッ素、Ｃ１−Ｃ４−アルキル、フッ素化Ｃ１−Ｃ２−アルキル、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ、フッ素化Ｃ１−Ｃ２−アルコキシ、１、２または３個のメチル基によって置換されてもよいシクロプロピル、およびフッ素化シクロプロピルから成る群より選択される。式Ｉ、Ｉ．Ａ、Ｉ．Ｂ、Ｉ．ＣおよびＩ．Ｄにおいて、Ｒ２は、特に水素である。
【０１０５】
Ｙ３−Ｃｙｃ３部分において、即ち式Ｉ、Ｉ．Ａ、Ｉ．Ｂ、Ｉ．ＣおよびＩ．ＤのＲ３基において、二価の基Ｙ３は、特に、Ｏ、ＮＨ、ＣＨ２、Ｃ（Ｏ）、ＯＣＨ２、ＮＨＣＨ２、Ｃ（Ｏ）ＮＨおよびＣ（Ｏ）ＮＨＣＨ２から成る群より選択され、より特定するとＯ、ＮＨ、ＯＣＨ２、ＮＨＣＨ２および化学結合から成る群より選択される。さらに、二価の基Ｙ３がＯＣＨ（ＣＨ３）およびＯＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＮＨから選択される、式Ｉ、Ｉ．Ａ、Ｉ．Ｂ、Ｉ．ＣおよびＩ．Ｄの化合物が好ましい。
【０１０６】
Ｙ３−Ｃｙｃ３部分において、即ち式Ｉ、Ｉ．Ａ、Ｉ．Ｂ、Ｉ．ＣおよびＩ．ＤのＲ３基において、環式基Ｃｙｃ３は、特に以下の群（ｉ）および（ｉｉ）の基から選択される：
（ｉ）群（ｉ）の基は、Ｃ３−Ｃ７−シクロアルキル、飽和４、５、６、７または８員複素単環式基および飽和７、８、９または１０員複素二環式基から成る群より選択され、ここで複素単環式基および複素二環式基は、１個の窒素または酸素原子を環員として有し、ならびにＯ、Ｓ、Ｓ（＝Ｏ）、Ｓ（＝Ｏ）２およびＮから成る群より選択される１個のさらなるヘテロ原子またはヘテロ原子基を環員として有していてもよく、ここでＣ３−Ｃ７−シクロアルキル、飽和複素単環式基および飽和複素二環式基は、置換されていないかまたは１、２、３、４もしくは５個のＲＣ１基、特に１、２もしくは３個のＲＣ１基、または１個のＹ’−ＲＣ２基および０、１、２、３もしくは４個のＲＣ１基、特に０、１もしくは２個のＲＣ１基を担持し、ここでＲＣ１、ＲＣ２およびＹ’は本明細書で定義されるとおりであり、およびここでＹ’は、特に化学結合である；
（ｉｉ）群（ｉｉ）の基は、フェニル、５または６員単環式ヘタリールおよび９または１０員二環式ヘタリールから成る群より選択され、ここでヘタリールは、Ｏ、ＳおよびＮから選択される１個のヘテロ原子を環員として有し、ならびに１または２個のさらなる窒素原子を環員として有してもよい、ここでフェニルおよびヘタリール基は、置換されていないかまたは、互いに独立して、１、２、３、４もしくは５個のＲＣ３基、特に１、２もしくは３個のＲＣ３基、または１個のＹ’−ＲＣ２基および０、１、２、３もしくは４個のＲＣ３基、特に０、１もしくは２個のＲＣ３基のいずれかを担持する。
【０１０７】
１番目の特定の群の実施形態では、Ｃｙｃ３は群（ｉ）の基である。
【０１０８】
Ｃｙｃ３が群（ｉ）の基である場合には、Ｙ１は、特に単結合、ＯおよびＮＨから選択される。これに関して、ＲＣ１は、好ましくはフッ素、塩素、ＣＮ、メチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、メトキシおよびＮＨ２から成る群より選択される。これに関して、ＲＣ２は、好ましくはフェニル、１、２または３個のメチル基によって置換されてもよいＣ３−Ｃ６−シクロアルキル、フッ素化Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキル、ならびにＯ、ＳおよびＮから選択される１、２または３個のヘテロ原子を環員として有する、５または６員飽和複素単環式基から成る群より選択され、ここでフェニル、飽和複素単環式基は、置換されていないかまたは、好ましくはフッ素、塩素、ＣＮ、メチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、メトキシおよびＮＨ２から選択される、１、２もしくは３個のＲＣ３基を担持する。
【０１０９】
Ｃｙｃ３が群（ｉ）の基である場合には、Ｃｙｃ３部分は、特に非置換基であるかまたは１もしくは２個のＲＣ１基を担持する。
【０１１０】
Ｃｙｃ３が群（ｉ）の基である場合には、Ｃｙｃ３は、特に飽和４、５、６または７員複素単環式基であり、ここで複素単環式基は、１個の窒素または酸素原子を環員として有し、ならびにＯ、Ｓ、Ｓ（＝Ｏ）、Ｓ（＝Ｏ）２およびＮから成る群より選択される１個のさらなるヘテロ原子またはヘテロ原子基を環員として有していてもよく、ここで飽和複素単環式基および飽和複素二環式基は、置換されていないかまたは１、２もしくは３個のＲＣ１基を担持し、ここでＲＣ１は本明細書で定義されるとおりである。
【０１１１】
Ｃｙｃ３が群（ｉ）の基である場合には、Ｙ３−Ｃｙｃ３部分は、より特定すると、シクロヘキシルオキシ、シクロヘキシルメチルオキシ、４，４−ジフルオロ−１−シクロヘキシルオキシ、４，４−ジフルオロ−１−シクロヘキシルメチルオキシ、１−ピペリジニル、４，４−ジフルオロ−１−ピペリジニル、４−ヒドロキシルピペリジン−１−イル、４−ピペリジニル、１−メチル−４−ピペリジニル、１−ピペリジニルメチル、４，４−ジフルオロ−１−ピペリジニルメチル、４−ヒドロキシルピペリジン−１−イルメチル、４−ピペリジニルメチルオキシ、１−メチル−４−ピペリジニルメチルオキシ、１−ピペラジニル、４−メチル−１−ピペラジニル、４−（ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル）ピペラジン−１−イル、１−ピペラジニルメチル、４−メチル−１−ピペラジニルメチル、１−ピペラジニルメチルオキシ、４−メチル−１−ピペラジニルメチルオキシ、１−ピペラジニルカルボニル、４−メチル−１−ピペラジニルカルボニル、モルホリン−４−イル、モルホリン−４−イルメチル、モルホリン−４−イルカルボニル、アゼパン−１−イル、１，４−オキサゼパン−４−イル、チオモルホリン−４−イル、１−オキソチオモルホリン−４−イル、Ｎ−（オキセタン−３−イル）アミノ、１，１−ジオキソチオモルホリン−４−イルおよびオキセタン−３−イルアミノから成る群より選択され、さらに一層特定すると、１−ピペリジニル、４，４−ジフルオロ−１−ピペリジニル、４−ヒドロキシルピペリジン−１−イル、４−ピペリジニル、１−メチル−４−ピペリジニル、１−ピペラジニル、４−メチル−１−ピペラジニル、４−（ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル）ピペラジン−１−イル、１−ピペラジニルメチル、４−メチル−１−ピペラジニルメチル、１−ピペラジニルカルボニル、４−メチル−１−ピペラジニルカルボニル、モルホリン−４−イル、モルホリン−４−イルメチル、モルホリン−４−イルカルボニル、アゼパン−１−イル、１，４−オキサゼパン−４−イル、チオモルホリン−４−イル、１−オキソチオモルホリン−４−イル、Ｎ−（オキセタン−３−イル）アミノ、１，１−ジオキソチオモルホリン−４−イルおよびオキセタン−３−イルアミノから成る群より選択される。
【０１１２】
さらなる特定の群の実施形態では、Ｃｙｃ３は群（ｉｉ）の基である。
【０１１３】
Ｃｙｃ３が群（ｉｉ）の基である場合には、Ｙ３は、特に単結合、Ｏ、ＮＨ、ＯＣＨ２、ＯＣＨ（ＣＨ３）またはＮＨＣＨ２であり、より特定すると単結合、Ｏ、ＯＣＨ２またはＮＨＣＨ２である。さらに、Ｙ３は、特にＯＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＮＨである。
【０１１４】
これに関して、ＲＣ３は、好ましくはＣ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ１−Ｃ２−フルオロアルキル、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ２−フルオロアルコキシ、Ｃ１−Ｃ４−アルキルスルホニルアミノ、Ｃ１−Ｃ４−アルキルアミノ、ジ−Ｃ１−Ｃ４−アルキルアミノ、Ｃ１−Ｃ２−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ２−アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ（Ｏ）ＮＨ２およびＮＨ２から成る群より、特にフッ素、塩素、ＯＨ、ＣＮ、メチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、メトキシ、２−メトキシエチル、Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ３およびＮＨ２から成る群より選択されるか、または、Ｃｙｃ３がフェニルである場合には、隣接する炭素原子に結合した２個のＲＣ３基は、これらが結合しているフェニル環と一緒になって、５−もしくは６−インドリル、５−もしくは６−ベンゾイミダゾリル、５−もしくは６−ベンゾピラゾリル、５−もしくは６−ベンゾトリアゾリル、５−もしくは６−ベンゾフラニル、２，３−ジヒドロベンゾフラン−５−イル、２，３−ジヒドロベンゾフラン−６−イル、１，３−ジヒドロインドール−２−オン−５−イル、１，３−ジヒドロインドール−２−オン−６−イル、５−もしくは６−キノリニル、５−もしくは６−イソキノリニル、５−もしくは６−キナゾリニル、２−アミノ−５−キナゾリニルおよび２−アミノ−６−キナゾリニルから選択される二環式複素環式基を形成する。これに関して、ＲＣ２は、好ましくはフェニル、１、２または３個のメチル基によって置換されてもよいＣ３−Ｃ６−シクロアルキル、フッ素化Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキル、ならびにＯ、ＳおよびＮから選択される１、２または３個のヘテロ原子を環員として有する、５または６員飽和または芳香族複素単環式基から成る群より選択され、ここでフェニル、飽和または芳香族複素単環式基は、置換されていないかまたは、上記で定義されたとおりであり、および好ましくはフッ素、塩素、ＣＮ、メチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、メトキシおよびＮＨ２から選択される、１、２もしくは３個のＲＣ４基を担持する。
【０１１５】
Ｃｙｃ３が群（ｉｉ）の基である場合には、Ｃｙｃ３部分は、特に、フェニル、ピリジル、ピリミジニル、フリル、チエニル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、オキサゾリルおよびチアゾリルから成る群より選択される５または６員単環式ヘタリール、インドリル、キノリニル、イソキノリニル、キナゾリニル、ベンゾイミダゾリル、１，３−ベンゾオキサゾリル、１，３−ベンゾチアゾリル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾピラゾリル、ベンゾチエニルおよびベンゾフリルから成る群より選択される９または１０員二環式ヘタリールから成る群より選択され、ここでフェニルおよびヘタリールは、置換されていないかまたは、特にフッ素、塩素、ＯＨ、ＣＮ、Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ１−Ｃ２−フルオロアルキル、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ２−フルオロアルコキシ、Ｃ１−Ｃ４−アルキルスルホニルアミノ、Ｃ１−Ｃ４−アルキルアミノ、ジ−Ｃ１−Ｃ４−アルキルアミノ、Ｃ１−Ｃ２−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ２−アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ（Ｏ）ＮＨ２およびＮＨ２から成る群より選択される１、２もしくは３個のＲＣ３基を担持するか、または１個のＹ’−ＲＣ２基［式中、Ｙは、結合、ＣＨ２もしくはＣ（Ｏ）であり、およびＲＣ２は、特にフェニル、ピリジル、ピリミジニル、１−ピラゾリル、１−イミダゾリル、１−ピペリジニル、１−ピペラジニル、４−メチル−１−ピペラジニルもしくは４−モルホリニルである。］を担持するか、または、Ｃｙｃ１がフェニルである場合には、隣接する炭素原子に結合した２個のＲＣ３基は、これらが結合しているフェニル環と一緒になって、特に２，３−ジヒドロベンゾフラン−５−イル、２，３−ジヒドロベンゾフラン−６−イル、１，３−ジヒドロインドール−２−オン−５−イル、１，３−ジヒドロインドール−２−オン−６−イル、ベンゾ−１，３−ジオキソラン−５−イル、ベンゾ−１，３−ジオキソラン−６−イル、ベンゾ−１，４−ジオキサン−５−イル、ベンゾ−１，４−ジオキサン−６−イル、ベンゾ−１，５−ジオキセパン−６−イルおよびベンゾ−１，４−ジオキセパン−７−イルから選択される、二環式複素環式基を形成する。
【０１１６】
Ｃｙｃ３が群（ｉｉ）の基である場合には、Ｃｙｃ３は、より特定すると、フェニルならびにピリジル、ピリミジニル、フリル、チエニル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、オキサゾリルおよびチアゾリルから選択される５または６員ヘタリールから成る群より選択され、ここでフェニルおよび５または６員ヘタリールは、置換されていないかまたは１、２、３、４もしくは５個、特に１、２もしくは３個のＲＣ１基、または１個のＹ’−ＲＣ２基および０、１、２、３もしくは４個、特に０、１もしくは２個のＲＣ３基を担持し、ここでＲＣ３、ＲＣ２およびＹ’は本明細書で定義されるとおりであり、およびここでＹ’は、存在する場合には、好ましくは化学結合である。
【０１１７】
Ｃｙｃ３が群（ｉｉ）の基である場合には、Ｙ３基は、特に化学結合、Ｏ、ＯＣＨ２、ＯＣＨ（ＣＨ３）またはＮＨＣＨ２であり、ならびにＣｙｃ３は、フェニル、ピリジル、ピリミジニル、フリル、チエニル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、オキサゾリルおよびチアゾリルから成る群より選択される５または６員単環式ヘタリール、インドリル、キノリニル、イソキノリニル、キナゾリニル、１，３−ベンゾチアゾリル、１，３−ベンゾキサゾリル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾピラゾリル、ベンゾチエニルおよびベンゾフリルから成る群より選択される９または１０員二環式ヘタリールから成る群より選択され、ここでフェニル、単環式ヘタリールおよび二環式ヘタリールは、置換されていないかまたはフッ素、塩素、ＯＨ、ＣＮ、Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ１−Ｃ２−フルオロアルキル、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ２−フルオロアルコキシ、Ｃ１−Ｃ４−アルキルスルホニルアミノ、Ｃ１−Ｃ４−アルキルアミノ、ジ−Ｃ１−Ｃ４−アルキルアミノ、Ｃ１−Ｃ２−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ２−アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ（Ｏ）ＮＨ２およびＮＨ２から成る群より選択される１、２もしくは３個のＲＣ３基を担持するか、または１個のＹ’−ＲＣ２基［式中、Ｙ’は、結合、ＣＨ２もしくはＣ（Ｏ）であり、およびＲＣ２は、フェニル、ピリジル、ピリミジニル、１−ピラゾリル、１−イミダゾリル、１−ピペリジニル、１−ピペラジニル、４−メチル−１−ピペラジニルもしくは４−モルホリニルである。］を担持するか、または、Ｃｙｃ３がフェニルである場合には、隣接する炭素原子に結合した２個のＲＣ３基は、これらが結合しているフェニル環と一緒になって、２，３−ジヒドロベンゾフラン−５−イル、２，３−ジヒドロベンゾフラン−６−イル、１，３−ジヒドロインドール−２−オン−５−イル、１，３−ジヒドロインドール−２−オン−６−イル、ベンゾ−１，３−ジオキソラン−５−イル、ベンゾ−１，３−ジオキソラン−６−イル、ベンゾ−１，４−ジオキサン−５−イル、ベンゾ−１，４−ジオキサン−６−イル、ベンゾ−１，５−ジオキセパン−６−イルおよびベンゾ−１，４−ジオキセパン−７−イルから選択される、二環式複素環式基を形成する。
【０１１８】
Ｃｙｃ３が群（ｉｉ）の基である場合には、Ｃｙｃ３は、特にフェニル、４−ピリジル、３，４−ジメトキシフェニル、１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル、１−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル、１，３−ベンゾチアゾール−２−イル、３，５−ジメトキシフェニル、３，４−ジメトキシフェニル、３−シアノフェニル、４−シアノフェニル、１−（２−メトキシエチル）−１−Ｈ−ピラゾール−４−イル、５−メトキシピリジン−３−イル、３−（ジフルオロメトキシ）フェニル、４−（ジフルオロメトキシ）フェニル、３−ヒドロキシフェニル、１，３−ベンゾオキサゾール−６−イル、ピリジン−３−イル、チアゾール−２−イル、１−メチルベンゾイミダゾール−２−イル、ピリジン−２−イル、２−フルオロピリジン−４−イル、３−（メトキシカルボニル）フェニル、３−（アミノカルボニル）フェニルまたは２−クロロ−６−メチルピリジン−３−イルである。
【０１１９】
Ｒ３は、特に、４−ピリジル、３，４−ジメトキシフェニル、１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル、ベンジルアミノ、１−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル、１，３−ベンゾチアゾール−２−イルメトキシ、３，５−ジメトキシベンジルオキシ、３，４−ジメトキシベンジルオキシ、３−シアノベンジルオキシ、４−シアノベンジルオキシ、３，５−ジメトキシフェノキシ、３，４−ジメトキシフェノキシ、３−シアノフェノキシ、４−シアノフェノキシ、１−（２−メトキシエチル）−１−Ｈ−ピラゾール−４−イル、５−メトキシピリジン−３−イル、３−（ジフルオロメトキシ）ベンジルオキシ、４−（ジフルオロメトキシ）ベンジルオキシ、３−ヒドロキシフェニル、１，３−ベンゾオキサゾール−６−イル、ピリジン−３−イルメトキシ、ピリジン−２−イルメトキシ、２−フルオロピリジン−４−イル、３−（メトキシカルボニル）ベンジルオキシ、３−（アミノカルボニル）ベンジルオキシ、２−クロロ−６−メチルピリジン−３−イルオキシ、チアゾール−２−イルメトキシ、１−メチルベンゾイミダゾール−２−イルメトキシ、１−ピペリジニル、４−モルホリニルおよび４−メチルピペラジン−１−イルから成る群より選択される。
【０１２０】
式Ｉ、Ｉ．Ａ、Ｉ．Ｂ、Ｉ．ＣおよびＩ．Ｄにおいて、Ｒ４は、特に水素ではない。式Ｉ、Ｉ．Ａ、Ｉ．Ｂ、Ｉ．ＣおよびＩ．Ｄにおいて、Ｒ４は、より特定すると、Ｒ４４基の１個を担持する、Ｃ１−Ｃ３−アルキル、Ｃ１−Ｃ２−フルオロアルキルまたはＣ１−Ｃ２−アルキルから成る群より選択され、ここでＲ４４は上記で定義されたとおりであり、およびＲ４４は、特にメトキシ、エトキシ、ＣＮ、ＯＨ、Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキルおよびＮＲｘ３Ｒｘ４から成る群より選択され、ここでＲｘ３およびＲｘ４は上記で定義されたとおりである。特に、Ｒｘ３およびＲｘ４は、互いに独立して水素、Ｃ１−Ｃ２−アルキル、ヒドロキシル−Ｃ１−Ｃ２−アルキル、Ｃ１−Ｃ２−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ２−アルキルから選択されるか、またはＮＲｘ３Ｒｘ４は、飽和Ｎ結合４もしくは６員複素環、例えば１−ピペリジニル、１−ピロリジニル、４−モルホリニル、１−ピペラジニルもしくは４−メチル−１−ピペラジニルである。Ｒ４は、さらに一層特定すると、Ｒ４４基の１個を担持する、Ｃ１−Ｃ３−アルキル、Ｃ１−Ｃ２−フルオロアルキルまたはＣ１−Ｃ２−アルキルから成る群より選択され、ここでＲ４４は、Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキルから成る群より選択される。特に、Ｒ４は、メチル、エチル、２，２，２−トリフルオロエチルおよびシクロプロピルメチルから成る群より選択される。
【０１２１】
これとは別に、変数Ｒｘ１、Ｒｘ２、Ｙ’、ＲＣ１、ＲＣ２、ＲＣ３、ＲＣ４、Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ、Ｒｄ、Ｒｅ、Ｒｆ、Ｒｇ、Ｒｈ、Ｒｙ、Ｒｙ’およびＺは、特に明記されない限り、特に以下の意味を有する。
【０１２２】
Ｒｘ１およびＲｘ２は、互いに独立して水素、Ｃ１−Ｃ２−アルキル、ヒドロキシル−Ｃ１−Ｃ２−アルキル、Ｃ１−Ｃ２−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ２−アルキルから選択されるか、またはＮＲｘ１Ｒｘ２は、飽和Ｎ結合４もしくは６員複素環、例えば１−ピペリジニル、１−ピロリジニル、４−モルホリニル、１−ピペラジニルもしくは４−メチル−１−ピペラジニルである；
Ｙ’は、結合、ＣＨ２またはＣ（Ｏ）である；
ＲＣ１は、フッ素、塩素、ＣＮ、Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ１−Ｃ２−フルオロアルキル、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ２−フルオロアルコキシ、Ｃ１−Ｃ４−アルキルスルホニルアミノ、Ｃ１−Ｃ４−アルキルアミノ、ジ−Ｃ１−Ｃ４−アルキルアミノ、Ｃ１−Ｃ２−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ２−アルキル、Ｃ（Ｏ）ＮＨ２およびＮＨ２から成る群より選択されるか、またはＲＣ１がフェニルに結合している場合には、隣接する炭素原子もしくはフェニルに結合した２個のＲＣ１基は、これらが結合しているフェニル環と一緒になって、２，３−ジヒドロベンゾフラン−５−イル、２，３−ジヒドロベンゾフラン−６−イル、１，３−ジヒドロインドール−２−オン−５−イル、１，３−ジヒドロインドール−２−オン−６−イル、ベンゾ−１，３−ジオキソラン−５−イル、ベンゾ−１，３−ジオキソラン−６−イル、ベンゾ−１，４−ジオキサン−５−イル、ベンゾ−１，４−ジオキサン−６−イル、ベンゾ−１，５−ジオキセパン−６−イルおよびベンゾ−１，４−ジオキセパン−７−イルから選択される、二環式複素環式基を形成する。
【０１２３】
ＲＣ２は、好ましくはフェニル、１、２または３個のメチル基によって置換されてもよいＣ３−Ｃ６−シクロアルキル、フッ素化Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキル、ならびにＯ、ＳおよびＮから選択される１、２または３個のヘテロ原子を環員として有する、５または６員飽和または芳香族複素単環式基から成る群より選択され、ここでフェニル、飽和または芳香族複素単環式基は、置換されていないかまたは１、２もしくは３個のＲＣ４基を担持する。ＲＣ２は、特にフェニル、ピリジル、ピリミジニル、１−ピラゾリル、１−イミダゾリル、１−ピペリジニル、１−ピペラジニル、４−メチル−１−ピペラジンニルまたは４−モルホリニルである。
【０１２４】
ＲＣ３は、Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ１−Ｃ２−フルオロアルキル、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ２−フルオロアルコキシ、Ｃ１−Ｃ４−アルキルスルホニルアミノ、Ｃ１−Ｃ４−アルキルアミノ、ジ−Ｃ１−Ｃ４−アルキルアミノ、Ｃ１−Ｃ２−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ２−アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ（Ｏ）ＮＨ２およびＮＨ２から成る群より、特にフッ素、塩素、ＯＨ、ＣＮ、メチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、メトキシ、２−メトキシエチル、Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ３およびＮＨ２から成る群より選択されるか、または、Ｃｙｃ３がフェニルである場合には、隣接する炭素原子に結合した２個のＲＣ３基は、これらが結合しているフェニル環と一緒になって、５−もしくは６−インドリル、５−もしくは６−ベンゾイミダゾリル、５−もしくは６−ベンゾピラゾリル、５−もしくは６−ベンゾトリアゾリル、５−もしくは６−ベンゾフラニル、２，３−ジヒドロベンゾフラン−５−イル、２，３−ジヒドロベンゾフラン−６−イル、１，３−ジヒドロインドール−２−オン−５−イル、１，３−ジヒドロインドール−２−オン−６−イル、５−もしくは６−キノリニル、５−もしくは６−イソキノリニル、５−もしくは６−キナゾリニル、２−アミノ−５−キナゾリニルおよび２−アミノ−６−キナゾリニルから選択される二環式複素環式基を形成する。
【０１２５】
ＲＣ４は、フッ素、塩素、ＣＮ、メチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、メトキシ、ＯＨおよびＮＨ２から選択される。
【０１２６】
Ｒａは、Ｃ１−Ｃ４−アルキルまたはフッ素化Ｃ１−Ｃ２−アルキル、特にメチルまたはトリフルオロメチルであり；
Ｒｂは、水素、Ｃ１−Ｃ４−アルキルまたはフッ素化Ｃ１−Ｃ２−アルキルであり；
ＲｃおよびＲｄは、互いに独立して水素およびＣ１−Ｃ２−アルキルから選択され；
ＲｅおよびＲｆは、互いに独立して水素、Ｃ１−Ｃ２−アルキルから選択され；
Ｒｇは、水素またはＣ１−Ｃ４−アルキル、特に水素またはメチルであり；
Ｒｈは、Ｃ１−Ｃ４−アルキルまたはフッ素化Ｃ１−Ｃ２−アルキル、特にメチルまたはトリフルオロメチルであり；
Ｒｙ、Ｒｙ’は、独立して水素またはメチルであり；
Ｚは、結合、ＣＨ２またはＣＨ２ＣＨ２である。
【０１２７】
本発明の特定の実施形態は、式Ｉの化合物、これらのＮ−オキシド、プロドラッグ、水和物および互変異性体ならびにこれらの医薬として適切な塩に関し、ここで式Ｉの化合物は、
５−メチル−３−（オキセタン−３−イルアミノ）−７−（ピリジン−４−イル）チエノ［２，３−ｄ］ピリダジン−４（５Ｈ）−オン；
５−メチル−３−（モルホリン−４−イル）−７−（ピリジン−４−イル）チエノ［２，３−ｄ］ピリダジン−４（５Ｈ）−オン；
３−（４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）−５−メチル−７−（ピリジン−４−イル）チエノ［２，３−ｄ］ピリダジン−４（５Ｈ）−オン；
ｔｅｒｔ−ブチル４−［５−メチル−４−オキソ−７−（ピリジン−４−イル）−４，５−ジヒドロチエノ［２，３−ｄ］ピリダジン−３−イル］ピペラジン−１−カルボキシレート；
５−メチル−７−（ピリジン−４−イル）−３−（ピリミジン−５−イル）チエノ［２，３−ｄ］ピリダジン−４（５Ｈ）−オン；
５−メチル−３−（ピリダジン−４−イル）−７−（ピリジン−４−イル）チエノ［２，３−ｄ］ピリダジン−４（５Ｈ）−オン；
３−（４−フルオロフェニル）−５−メチル−７−（ピリジン−４−イル）チエノ［２，３−ｄ］ピリダジン−４（５Ｈ）−オン；
３−［５−メチル−４−オキソ−７−（ピリジン−４−イル）−４，５−ジヒドロチエノ［２，３−ｄ］ピリダジン−３−イル］ベンゾニトリル；
３−（２−メトキシピリミジン−５−イル）−５−メチル−７−（ピリジン−４−イル）チエノ［２，３−ｄ］ピリダジン−４（５Ｈ）−オン；
５−メチル−３−（ピペラジン−１−イル）−７−（ピリジン−４−イル）チエノ［２，３−ｄ］ピリダジン−４（５Ｈ）−オン；
５−メチル−３−（モルホリン−４−イルメチル）−７−（ピリジン−４−イル）チエノ［２，３−ｄ］ピリダジン−４（５Ｈ）−オン；
５−メチル−３−（ピリジン−３−イル）−７−（ピリジン−４−イル）チエノ［２，３−ｄ］ピリダジン−４（５Ｈ）−オン；
３−（１Ｈ−インドール−５−イル）−５−メチル−７−（ピリジン−４−イル）チエノ［２，３−ｄ］ピリダジン−４（５Ｈ）−オン；
５−メチル−３−［（Ｅ）−２−フェニルエテニル］−７−（ピリジン−４−イル）チエノ［２，３−ｄ］ピリダジン−４（５Ｈ）−オン；
５−メチル−７−（ピリジン−４−イル）−３−（ピリジン−３−イルエチニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリダジン−４（５Ｈ）−オン；
Ｎ−ベンジル−５−メチル−４−オキソ−７−（ピリジン−４−イル）−４，５−ジヒドロチエノ［２，３−ｄ］ピリダジン−３−カルボキサミド；
５−メチル−３−［（４−メチルピペラジン−１−イル）カルボニル］−７−（ピリジン−４−イル）チエノ［２，３−ｄ］ピリダジン−４（５Ｈ）−オン；
Ｎ−ベンジル−Ｎ−エチル−５−メチル−４−オキソ−７−（ピリジン−４−イル）−４，５−ジヒドロチエノ［２，３−ｄ］ピリダジン−３−カルボキサミド；
３−（４−メトキシフェニル）−５−メチル−７−（ピリジン−４−イル）チエノ［２，３−ｄ］ピリダジン−４（５Ｈ）−オン；
３−（１−ベンゾチオフェン−２−イル）−５−メチル−７−（ピリジン−４−イル）チエノ［２，３−ｄ］ピリダジン−４（５Ｈ）−オン；
５−メチル−３−［３−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）フェニル］−７−（ピリジン−４−イル）チエノ［２，３−ｄ］ピリダジン−４（５Ｈ）−オン；
４−［５−メチル−４−オキソ−７−（ピリジン−４−イル）−４，５−ジヒドロチエノ［２，３−ｄ］ピリダジン−３−イル］ベンゾニトリル；
３−（１−ベンゾチオフェン−３−イル）−５−メチル−７−（ピリジン−４−イル）チエノ［２，３−ｄ］ピリダジン−４（５Ｈ）−オン；
３−（６−フルオロピリジン−３−イル）−５−メチル−７−（ピリジン−４−イル）チエノ［２，３−ｄ］ピリダジン−４（５Ｈ）−オン；
３−（４−ヒドロキシフェニル）−５−メチル−７−（ピリジン−４−イル）チエノ［２，３−ｄ］ピリダジン−４（５Ｈ）−オン；
３−［５−メチル−４−オキソ−７−（ピリジン−４−イル）−４，５−ジヒドロチエノ［２，３−ｄ］ピリダジン−３−イル］ベンゾニトリル；
３−（３−メトキシフェニル）−５−メチル−７−（ピリジン−４−イル）チエノ［２，３−ｄ］ピリダジン−４（５Ｈ）−オン；
３−（３−フルオロフェニル）−５−メチル−７−（ピリジン−４−イル）チエノ［２，３−ｄ］ピリダジン−４（５Ｈ）−オン；
５−メチル−３−［３−（モルホリン−４−イルカルボニル）フェニル］−７−（ピリジン−４−イル）チエノ［２，３−ｄ］ピリダジン−４（５Ｈ）−オン；
Ｎ−｛４−［５−メチル−４−オキソ−７−（ピリジン−４−イル）−４，５−ジヒドロチエノ［２，３−ｄ］ピリダジン−３−イル］フェニル｝メタンスルホンアミド；
５−メチル−７−（ピリジン−４−イル）−３−（チオフェン−３−イル）チエノ［２，３−ｄ］ピリダジン−４（５Ｈ）−オン；
３−（２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−５−イル）−５−メチル−７−（ピリジン−４−イル）チエノ［２，３−ｄ］ピリダジン−４（５Ｈ）−オン；
３−（２−フルオロフェニル）−５−メチル−７−（ピリジン−４−イル）チエノ［２，３−ｄ］ピリダジン−４（５Ｈ）−オン；
５−メチル−３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−７−（ピリジン−４−イル）チエノ［２，３−ｄ］ピリダジン−４（５Ｈ）−オン；
３−［４−（ジメチルアミノ）フェニル］−５−メチル−７−（ピリジン−４−イル）チエノ［２，３−ｄ］ピリダジン−４（５Ｈ）−オン；
３−（２−メトキシフェニル）−５−メチル−７−（ピリジン−４−イル）チエノ［２，３−ｄ］ピリダジン−４（５Ｈ）−オン；
Ｎ−シクロプロピル−４−［５−メチル−４−オキソ−７−（ピリジン−４−イル）−４，５−ジヒドロチエノ［２，３−ｄ］ピリダジン−３−イル］ベンズアミド；
３−（１−ベンジル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５−メチル−７−（ピリジン−４−イル）チエノ［２，３−ｄ］ピリダジン−４（５Ｈ）−オン；
５−メチル−３−｛３−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］フェニル｝−７−（ピリジン−４−イル）チエノ［２，３−ｄ］ピリダジン−４（５Ｈ）−オン；
５−メチル−３−｛４−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］フェニル｝−７−（ピリジン−４−イル）チエノ［２，３−ｄ］ピリダジン−４（５Ｈ）−オン；
３−（２−ヒドロキシフェニル）−５−メチル−７−（ピリジン−４−イル）チエノ［２，３−ｄ］ピリダジン−４（５Ｈ）−オン；
５−メチル−３−（４−メチルフェニル）−７−（ピリジン−４−イル）チエノ［２，３−ｄ］ピリダジン−４（５Ｈ）−オン；
３−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−５−メチル−７−（ピリジン−４−イル）チエノ［２，３−ｄ］ピリダジン−４（５Ｈ）−オン；
５−メチル−７−（ピペリジン−１−イル）−３−（ピリジン−４−イル）チエノ［２，３−ｄ］ピリダジン−４（５Ｈ）−オン；
３−（４−フルオロフェニル）−５−メチル−７−（ピリジン−４−イル）チエノ［２，３−ｄ］ピリダジン−４（５Ｈ）−オン；
５−メチル−７−（４−メチルピペラジン−１−イル）−３−（ピリジン−４−イル）チエノ［２，３−ｄ］ピリダジン−４（５Ｈ）−オン；
７−（ベンジルアミノ）−５−メチル−３−（ピリジン−４−イル）チエノ［２，３−ｄ］ピリダジン−４（５Ｈ）−オン；
７−（フラン−２−イルメトキシ）−５−メチル−３−（ピリジン−４−イル）チエノ［２，３−ｄ］ピリダジン−４（５Ｈ）−オン；
７−（シクロヘキシルオキシ）−５−メチル−３−（ピリジン−４−イル）チエノ［２，３−ｄ］ピリダジン−４（５Ｈ）−オン；
７−（ベンジルオキシ）−５−メチル−３−（ピリジン−４−イル）チエノ［２，３−ｄ］ピリダジン−４（５Ｈ）−オン；
５−メチル−３−（ピリジン−４−イル）−７−（ピリジン−２−イルメトキシ）チエノ［２，３−ｄ］ピリダジン−４（５Ｈ）−オン；
５−メチル−７−［（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）メトキシ］−３−（ピリジン−４−イル）チエノ［２，３−ｄ］ピリダジン−４（５Ｈ）−オン；
７−（シクロヘキシルメトキシ）−５−メチル−３−（ピリジン−４−イル）チエノ［２，３−ｄ］ピリダジン−４（５Ｈ）−オン；
５−メチル−３−（ピリジン−４−イル）−７−（１，３−チアゾール−２−イルメトキシ）チエノ［２，３−ｄ］ピリダジン−４（５Ｈ）−オン；
３−（｛［５−メチル−４−オキソ−３−（ピリジン−４−イル）−４，５−ジヒドロチエノ［２，３−ｄ］ピリダジン−７−イル］オキシ｝メチル）ベンゾニトリル；
７−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イルオキシ）−５−メチル−３−（ピリジン−４−イル）チエノ［２，３−ｄ］ピリダジン−４（５Ｈ）−オン；
７−［（３−メトキシベンジル）オキシ］−５−メチル−３−（ピリジン−４−イル）チエノ［２，３−ｄ］ピリダジン−４（５Ｈ）−オン；
７−［（４−クロロベンジル）オキシ］−５−メチル−３−（ピリジン−４−イル）チエノ［２，３−ｄ］ピリダジン−４（５Ｈ）−オン；
７−（１−ベンゾフラン−３−イルメトキシ）−５−メチル−３−（ピリジン−４−イル）チエノ［２，３−ｄ］ピリダジン−４（５Ｈ）−オン；
７−（１−ベンゾフラン−７−イルメトキシ）−５−メチル−３−（ピリジン−４−イル）チエノ［２，３−ｄ］ピリダジン−４（５Ｈ）−オン；
５−メチル−７−｛［３−（プロパン−２−イル）ベンジル］オキシ｝−３−（ピリジン−４−イル）チエノ［２，３−ｄ］ピリダジン−４（５Ｈ）−オン；
７−［（４，４−ジフルオロシクロヘキシル）メトキシ］−５−メチル−３−（ピリジン−４−イル）チエノ［２，３−ｄ］ピリダジン−４（５Ｈ）−オン；
３−（｛［５−メチル−４−オキソ−３−（ピリジン−４−イル）−４，５−ジヒドロチエノ［２，３−ｄ］ピリダジン−７−イル］オキシ｝メチル）ベンズアミド；
３−（｛［５−メチル−４−オキソ−３−（ピリジン−４−イル）−４，５−ジヒドロチエノ［２，３−ｄ］ピリダジン−７−イル］オキシ｝メチル）ベンズアミド；
７−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イルメトキシ）−５−メチル−３−（ピリジン−４−イル）チエノ［２，３−ｄ］ピリダジン−４（５Ｈ）−オン；
５−メチル−７−［（１−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）メトキシ］−３−（ピリジン−４−イル）チエノ［２，３−ｄ］ピリダジン−４（５Ｈ）−オン；
７−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イルメトキシ）−５−メチル−３−（ピリジン−４−イル）チエノ［２，３−ｄ］ピリダジン−４（５Ｈ）−オン；
メチル３−（｛［５−メチル−４−オキソ−３−（ピリジン−４−イル）−４，５−ジヒドロチエノ［２，３−ｄ］ピリダジン−７−イル］オキシ｝メチル）ベンゾエート；
５−メチル−７−｛［３−（プロパン−２−イルオキシ）ベンジル］オキシ｝−３−（ピリジン−４−イル）チエノ［２，３−ｄ］ピリダジン−４（５Ｈ）−オン；
Ｎ−（２−ヒドロキシフェニル）−２−｛［５−メチル−４−オキソ−３−（ピリジン−４−イル）−４，５−ジヒドロチエノ［２，３−ｄ］ピリダジン−７−イル］オキシ｝アセトアミド；
７−［（３，５−ジメトキシベンジル）オキシ］−５−メチル−３−（ピリジン−４−イル）チエノ［２，３−ｄ］ピリダジン−４（５Ｈ）−オン；
７−｛［３−（ジフルオロメトキシ）ベンジル］オキシ｝−５−メチル−３−（ピリジン−４−イル）チエノ［２，３−ｄ］ピリダジン−４（５Ｈ）−オン；
７−［（３，４−ジクロロベンジル）オキシ］−５−メチル−３−（ピリジン−４−イル）チエノ［２，３−ｄ］ピリダジン−４（５Ｈ）−オン；
５−メチル−７−［１−（１−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）エトキシ］−３−（ピリジン−４−イル）チエノ［２，３−ｄ］ピリダジン−４（５Ｈ）−オン；
ｔｅｒｔ−ブチル４−（｛［５−メチル−４−オキソ−３−（ピリジン−４−イル）−４，５−ジヒドロチエノ［２，３−ｄ］ピリダジン−７−イル］オキシ｝メチル）ピペリジン−１−カルボキシレート；
ｔｅｒｔ−ブチル５−（｛［５−メチル−４−オキソ−３−（ピリジン−４−イル）−４，５−ジヒドロチエノ［２，３−ｄ］ピリダジン−７−イル］オキシ｝メチル）−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−カルボキシレート；
５−メチル−７−フェノキシ−３−（ピリジン−４−イル）チエノ［２，３−ｄ］ピリダジン−４（５Ｈ）−オン；
５−メチル−３−（ピリジン−４−イル）−７−（ピリジン−３−イルオキシ）チエノ［２，３−ｄ］ピリダジン−４（５Ｈ）−オン；
２−｛［５−メチル−４−オキソ−３−（ピリジン−４−イル）−４，５−ジヒドロチエノ［２，３−ｄ］ピリダジン−７−イル］オキシ｝ベンゾニトリル；
７−（２−メトキシフェノキシ）−５−メチル−３−（ピリジン−４−イル）チエノ［２，３−ｄ］ピリダジン−４（５Ｈ）−オン；
７−（３−メトキシフェノキシ）−５−メチル−３−（ピリジン−４−イル）チエノ［２，３−ｄ］ピリダジン−４（５Ｈ）−オン；
７−（４−メトキシフェノキシ）−５−メチル−３−（ピリジン−４−イル）チエノ［２，３−ｄ］ピリダジン−４（５Ｈ）−オン；
７−（３−ヒドロキシ−５−メトキシピリジン−２−イル）−５−メチル−３−（ピリジン−４−イル）チエノ［２，３−ｄ］ピリダジン−４（５Ｈ）−オン；
７−［（５−メトキシピリジン−３−イル）オキシ］−５−メチル−３−（ピリジン−４−イル）チエノ［２，３−ｄ］ピリダジン−４（５Ｈ）−オン；
７−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イルオキシ）−５−メチル−３−（ピリジン−４−イル）チエノ［２，３−ｄ］ピリダジン−４（５Ｈ）−オン；
７−［（２−クロロ−５−メチルピリジン−３−イル）オキシ］−５−メチル−３−（ピリジン−４−イル）チエノ［２，３−ｄ］ピリダジン−４（５Ｈ）−オン；
７−（３，４−ジメトキシフェノキシ）−５−メチル−３−（ピリジン−４−イル）チエノ［２，３−ｄ］ピリダジン−４（５Ｈ）−オン；
７−（３，５−ジメトキシフェノキシ）−５−メチル−３−（ピリジン−４−イル）チエノ［２，３−ｄ］ピリダジン−４（５Ｈ）−オン；
７−｛［６−（ベンジルオキシ）ピリジン−３−イル］オキシ｝−５−メチル−３−（ピリジン−４−イル）チエノ［２，３−ｄ］ピリダジン−４（５Ｈ）−オン；
３−［５−メチル−４−オキソ−３−（ピリジン−４−イル）−４，５−ジヒドロチエノ［２，３−ｄ］ピリダジン−７−イル］ベンゾニトリル；
４−［５−メチル−４−オキソ−３−（ピリジン−４−イル）−４，５−ジヒドロチエノ［２，３−ｄ］ピリダジン−７−イル］ベンゾニトリル；
７−（４−メトキシフェニル）−５−メチル−３−（ピリジン−４−イル）チエノ［２，３−ｄ］ピリダジン−４（５Ｈ）−オン；
７−（１，３−ベンゾオキサゾール−６−イル）−５−メチル−３−（ピリジン−４−イル）チエノ［２，３−ｄ］ピリダジン−４（５Ｈ）−オン；
２−［５−メチル−４−オキソ−３−（ピリジン−４−イル）−４，５−ジヒドロチエノ［２，３−ｄ］ピリダジン−７−イル］ベンズアミド；
７−［１−（２−メトキシエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−５−メチル−３−（ピリジン−４−イル）チエノ［２，３−ｄ］ピリダジン−４（５Ｈ）−オン；
５−メチル−３−（ピリジン−４−イル）−７−［１−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］チエノ［２，３−ｄ］ピリダジン−４（５Ｈ）−オン；
５−メチル−３−（ピリジン−４−イル）−７−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］チエノ［２，３−ｄ］ピリダジン−４（５Ｈ）−オン；
７−（３，４−ジメトキシフェニル）−５−メチル−３−（ピリジン−４−イル）チエノ［２，３−ｄ］ピリダジン−４（５Ｈ）−オン；
７−（４−フルオロフェニル）−５−メチル−３−（ピリジン−４−イル）チエノ［２，３−ｄ］ピリダジン−４（５Ｈ）−オン；
７−（２−フルオロピリジン−４−イル）−５−メチル−３−（ピリジン−４−イル）チエノ［２，３−ｄ］ピリダジン−４（５Ｈ）−オン；
７−（３−クロロフェニル）−５−メチル−３−（ピリジン−４−イル）チエノ［２，３−ｄ］ピリダジン−４（５Ｈ）−オン；
７−（ビフェニル４−イル）−５−メチル−３−（ピリジン−４−イル）チエノ［２，３−ｄ］ピリダジン−４（５Ｈ）−オン；
７−（３−ヒドロキシフェニル）−５−メチル−３−（ピリジン−４−イル）チエノ［２，３−ｄ］ピリダジン−４（５Ｈ）−オン；
５−メチル−７−（４−フェノキシフェニル）−３−（ピリジン−４−イル）チエノ［２，３−ｄ］ピリダジン−４（５Ｈ）−オン；
７−（２，４−ジクロロフェニル）−５−メチル−３−（ピリジン−４−イル）チエノ［２，３−ｄ］ピリダジン−４（５Ｈ）−オン；
７−（４−クロロフェニル）−５−メチル−３−（ピリジン−４−イル）チエノ［２，３−ｄ］ピリダジン−４（５Ｈ）−オン；
７−（３，５−ジメトキシフェニル）−５−メチル−３−（ピリジン−４−イル）チエノ［２，３−ｄ］ピリダジン−４（５Ｈ）−オン；
５−メチル−３−（ピリジン−４−イル）−７−［３−（トリフルオロメトキシ）フェニル］チエノ［２，３−ｄ］ピリダジン−４（５Ｈ）−オン；
７−（２−メトキシフェニル）−５−メチル−３−（ピリジン−４−イル）チエノ［２，３−ｄ］ピリダジン−４（５Ｈ）−オン；
５−メチル−３−（ピリジン−４−イル）−７−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］チエノ［２，３−ｄ］ピリダジン−４（５Ｈ）−オン；
７−（２−フルオロフェニル）−５−メチル−３−（ピリジン−４−イル）チエノ［２，３−ｄ］ピリダジン−４（５Ｈ）−オン；
７−（３−フルオロフェニル）−５−メチル−３−（ピリジン−４−イル）チエノ［２，３−ｄ］ピリダジン−４（５Ｈ）−オン；
５−メチル−３−（ピリジン−４−イル）−７−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］チエノ［２，３−ｄ］ピリダジン−４（５Ｈ）−オン；
７−（４−ヒドロキシフェニル）−５−メチル−３−（ピリジン−４−イル）チエノ［２，３−ｄ］ピリダジン−４（５Ｈ）−オン；
７−［３−（ジメチルアミノ）フェニル］−５−メチル−３−（ピリジン−４−イル）チエノ［２，３−ｄ］ピリダジン−４（５Ｈ）−オン；
５−メチル−７−（２−メチルピリジン−４−イル）−３−（ピリジン−４−イル）チエノ［２，３−ｄ］ピリダジン−４（５Ｈ）−オン；
５−メチル−７−（４−メチルフェニル）−３−（ピリジン−４−イル）チエノ［２，３−ｄ］ピリダジン−４（５Ｈ）−オン；
５−メチル−３−（ピリジン−４−イル）−７−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］チエノ［２，３−ｄ］ピリダジン−４（５Ｈ）−オン；
７−（３−メトキシフェニル）−５−メチル−３−（ピリジン−４−イル）チエノ［２，３−ｄ］ピリダジン−４（５Ｈ）−オン；
７−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−５−メチル−３−（ピリジン−４−イル）チエノ［２，３−ｄ］ピリダジン−４（５Ｈ）−オン；
５−メチル−７−（ピペリジン−４−イルメトキシ）−３−（ピリジン−４−イル）チエノ［２，３−ｄ］ピリダジン−４（５Ｈ）−オン；
７−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−５−イルメトキシ）−５−メチル−３−（ピリジン−４−イル）チエノ［２，３−ｄ］ピリダジン−４（５Ｈ）−オン；
３−［４−オキソ−７−（ピリジン−４−イル）−５−（２，２，２−トリフルオロエチル）−４，５−ジヒドロチエノ［２，３−ｄ］ピリダジン−３−イル］ベンゾニトリル；
３−（２−メチルピリミジン−５−イル）−７−（ピリジン−４−イル）−５−（２，２，２−トリフルオロエチル）チエノ［２，３−ｄ］ピリダジン−４（５Ｈ）−オン；
３−［４−オキソ−７−（ピリジン−４−イル）−５−（２，２，２−トリフルオロエチル）−４，５−ジヒドロチエノ［２，３−ｄ］ピリダジン−３−イル］ベンゾニトリル；
５−メチル−３，７−ジ（ピリジン−４−イル）チエノ［２，３−ｄ］ピリダジン−４（５Ｈ）−オン；
３，７−ジ（ピリジン−４−イル）−５−（２，２，２−トリフルオロエチル）チエノ［２，３−ｄ］ピリダジン−４（５Ｈ）−オン；
５−ｔｅｒｔ−ブチル−３，７−ジ（ピリジン−４−イル）チエノ［２，３−ｄ］ピリダジン−４（５Ｈ）−オン；
５−シクロヘキシル−３，７−ジ（ピリジン−４−イル）チエノ［２，３−ｄ］ピリダジン−４（５Ｈ）−オン；
５−シクロペンチル−３，７−ジ（ピリジン−４−イル）チエノ［２，３−ｄ］ピリダジン−４（５Ｈ）−オン；
５−（プロパン−２−イル）−３，７−ジ（ピリジン−４−イル）チエノ［２，３−ｄ］ピリダジン−４（５Ｈ）−オン；
５−エチル−３，７−ジ「（ピリジン−４−イル）チエノ［２，３−ｄ］ピリダジン−４（５Ｈ）−オン；
５−（２−メチルプロピル）−３，７−ジ（ピリジン−４−イル）チエノ［２，３−ｄ］ピリダジン−４（５Ｈ）−オン；
５−（２−メトキシエチル）−３，７−ジ（ピリジン−４−イル）チエノ［２，３−ｄ］ピリダジン−４（５Ｈ）−オン；
５−プロピル−３，７−ジ（ピリジン−４−イル）チエノ［２，３−ｄ］ピリダジン−４（５Ｈ）−オン；
３−［４−オキソ−３，７−ジ（ピリジン−４−イル）チエノ［２，３−ｄ］ピリダジン−５（４Ｈ）−イル］プロパンニトリル；
３，７−ジ（ピリジン−４−イル）−５−（テトラヒドロフラン−２−イルメチル）チエノ［２，３−ｄ］ピリダジン−４（５Ｈ）−オン；
３，７−ジ（ピリジン−４−イル）−５−［２−（ピロリジン−１−イル）エチル］チエノ［２，３−ｄ］ピリダジン−４（５Ｈ）−オン；
５−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−３，７−ジ（ピリジン−４−イル）チエノ［２，３−ｄ］ピリダジン−４（５Ｈ）−オン；
５−［２−（モルホリン−４−イル）エチル］−３，７−ジ（ピリジン−４−イル）チエノ［２，３−ｄ］ピリダジン−４（５Ｈ）−オン；
５−エチル−７−（ピリジン−４−イル）−３−（ピリミジン−５−イル）チエノ［２，３−ｄ］ピリダジン−４（５Ｈ）−オン；
５−（シクロプロピルメチル）−７−（ピリジン−４−イル）−３−（ピリミジン−５−イル）チエノ［２，３−ｄ］ピリダジン−４（５Ｈ）−オン；および
５−メチル−３−（ピリジン−４−イル）−７−（ピリジン−３−イルメトキシ）チエノ［２，３−ｄ］ピリダジン−４（５Ｈ）−オン
から成る群より選択される。
【０１２８】
一般式Ｉの本発明の化合物ならびにこれらを調製するために使用される出発物質は、有機化学の標準的な著作物、例えばＨｏｕｂｅｎ−Ｗｅｙｌ，「Ｍｅｔｈｏｄｅｎ  ｄｅｒ  Ｏｒｇａｎｉｓｃｈｅｎ  Ｃｈｅｍｉｅ」，Ｔｈｉｅｍｅ−Ｖｅｒｌａｇ，Ｓｔｕｔｔｇａｒｔ，Ｊｅｒｒｙ  Ｍａｒｃｈ  「Ａｄｖａｎｃｅｄ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ」，５ｔｈ  ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓおよびこの中で引用されている文献、ならびにＲ．Ｌａｒｏｃｋ，「Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ」，２ｎｄ  ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｗｅｉｎｈｅｉｍ，１９９９およびこの中で引用されている文献に記載されている、有機化学の公知の工程と同様にして調製することができる。一般式Ｉの本発明の化合物は、以下でおよび／または実験の章で述べる方法によって好都合に調製される。
【０１２９】
Ｑが酸素である式Ｉの化合物は、例えば式ＩＩａまたはＩＩｂ
【０１３０】
【化６】
2016510786.tif 000008
［式中、
Ｘ１、Ｘ２、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は、式Ｉ、Ｉ．Ａ、Ｉ．Ｂ、Ｉ．ＣおよびＩ．Ｄに関して定義されたとおりであり；
Ｒ１ａ、Ｒ３ａは、互いに独立して、塩素、臭素、ヨウ素から成る群より選択される。］
の化合物を、式ＩＩＩ、
Ｍ−Ｙ−Ｃｙｃ  （ＩＩＩ）
［式中、Ｙは、Ｙ１およびＹ３に関して与えられた意味の１つを有し、およびここでＹは、特にＣＨ２、１，２−エタンジイル、１，２−エテンジイルもしくは１，２−エチンジイルであるかまたは特に結合であり、ならびに
Ｃｙｃは、Ｃｙｃ１およびＣｙｃ３に関して本発明で与えられた意味の１つを有し、ならびに
Ｍは、Ｌｉ、Ｂ（ＯＲＢ１）（ＯＲＢ２）基またはＳｎ（ＲＳｎ）３基であり、ここでＲＢ１およびＲＢ２は、互いに独立して、水素もしくはＣ１−Ｃ４−アルキルであるかまたはＲＢ１およびＲＢ２は一緒になってＣ２−Ｃ６−アルカンジイル部分、例えばエタン−１，２−ジイル、プロパン−１，３−ジイルもしくは１，１，２，２−テトラメチルエタン−１，２−ジイルを形成し、およびここでＲＳｎは、Ｃ１−Ｃ６−アルキルまたはＣ３−Ｃ６−シクロアルキルまたはフェニルである。］
の化合物と反応させることによって調製することができる。
【０１３１】
Ｙが化学結合である式ＩＩＩの化合物の中で、式ＩＩＩａ
【０１３２】
【化７】
2016510786.tif 000009
の化合物ならびに、ＲＢ１およびＲＢ２が水素である場合には、これらの化合物の三量体が特に好ましい。
【０１３３】
化合物ＩＩａまたはＩＩｂと化合物ＩＩＩの反応は、適切な遷移金属触媒、特にパラジウム触媒の存在下で公知のカップリング反応から類推して実施することができる。典型的な反応条件は、スティルカップリング（例えばＳｔｉｌｌｅ  ｅｔ  ａｌ．Ａｎｇｅｗ．Ｃｈｅｍ．Ｉｎｔ．Ｅｄ．Ｅｎｇｌ．１９８６，２５，５０８；Ｊ．Ｅｌｕｇｕｅｒｏ  ｅｔ  ａｌ．；Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ  １９９７，５，５６３−５６６参照）または鈴木カップリング（例えばＡ．Ｓｕｚｕｋｉ  ｅｔ  ａｌ，Ｃｈｅｍ．Ｒｅｖ．１９９５，９５，２４５７−２４８３，Ｎ．Ｚｈｅ  ｅｔ  ａｌ．；Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．２００５，４８（５），１５６９−１６０９；Ｙｏｕｎｇ  ｅｔ  ａｌ．；Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．２００４，４７（６），１５４７−１５５２；Ｃ．Ｓｌｅｅ  ｅｔ  ａｌ．；Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．２００１，９，３２４３−３２５３参照）の条件である。
【０１３４】
同様に、Ｙ１もしくはＹ３がＮＨもしくはＯであるか、またはＣｙｃ１−Ｙ１もしくはＣｙｃ３−Ｙ３（Ｙ１およびＹ３は単結合である。）がＮ結合複素環である、式Ｉの化合物は、上記で定義された式ＩＩａおよびＩＩｂの化合物を、式ＩＩＩ’
Ｈ−Ｙ−Ｃｙｃ  （ＩＩＩ’）
［式中、ＹおよびＣｙｃは式ＩＩＩに関して定義されたとおりである。］
の化合物と反応させることによって調製することができる。ＩＩａまたはＩＩｂとＩＩＩ’との反応は、好ましくは非プロトン性溶媒、例えばジメチルスルホキシド、アセトニトリル、Ｎ−メチルピロリドン、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、テトラメチル尿素、またはこれらの混合物またはハロゲン化炭化水素、例えばジクロロメタンとこれらとの混合物中で実施する。前記反応は、好ましくは適切な塩基、例えばアルカリ金属カーボネート、例えば炭酸リチウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウムもしくは炭酸セシウムまたはアルカリ金属アルコキシドの存在下で実施する。
【０１３５】
ＱがＯである式Ｉの化合物はまた、例えば式ＩＩｃまたはＩＩｄ
【０１３６】
【化８】
2016510786.tif 000010
［式中、
Ｘ１、Ｘ２、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は、式Ｉ、Ｉ．Ａ、Ｉ．Ｂ、Ｉ．ＣおよびＩ．Ｄに関して定義されたとおりであり；
Ｒ１ｂ、Ｒ３ｂは、互いに独立して、式ＩＩＩに関して定義されたＭ基であり、および特にＬｉ、ＭｇＨａｌ’またはＺｎＨａｌ’またはＢ（ＯＲＢ１）（ＯＲＢ２）基である。］
の化合物を、式ＩＩＩｂまたはＩＩＩｃ、
Ｈａｌ−Ｙ−Ｃｙｃ  （ＩＩＩｂ）
Ｈ−Ｙ−Ｃｙｃ  （ＩＩＩｃ）
［式中、ＹおよびＣｙｃは本明細書で定義されるとおりであり、およびここで式ＩＩＩｂ中のＹは、特に単結合、ＣＨ２、１，２−エタンジイル、エテンジイルであり、およびここで式ＩＩＩｃ中のＹは、特に単結合またはエチンジイルであり、およびここでＨａｌは臭素またはヨウ素である。］
の化合物と反応させることによって調製することもできる。Ｈａｌ’は、ハロゲン、特に塩素、臭素またはヨウ素である。
【０１３７】
化合物ＩＩｃまたはＩＩｄと化合物ＩＩＩｂまたはＩＩＩｃとの反応は、化合物ＩＩａまたはＩＩｂと化合物ＩＩＩとの反応から類推して実施することができる。
【０１３８】
化合物ＩＩ、ＩＩａ、ＩＩｂ、ＩＩｃ、ＩＩｄ、ＩＩＩ、ＩＩＩ’、ＩＩＩａおよびＩＩＩｂは、公知であるかまたは有機化学の標準的な方法によって調製することができる。
【０１３９】
Ｙ１−Ｃｙｃ１またはＹ３−Ｃｙｃ３がＮ結合基である式Ｉの化合物は、ブッフバルト・ハートウィッグ反応によりパラジウム触媒の存在下で化合物ＩＩａまたはＩＩｂと対応するアミンとの間のカップリング反応によって得ることができる。適切なパラジウム触媒は、例えばトリス−（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（Ｐｄ２（ｄｂａ）３）、［１，１−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）（ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ））または酢酸パラジウム（Ｐｄ（ＯＡｃ）２）である。反応は通常、トリ（置換）ホスフィン、例えばトリアリールホスフィン、例えばトリフェニルホスフィン、トリトリルホスフィンもしくは２，２’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１’−ビナフタレン（ＢＩＮＡＰ）、トリ（シクロ）アルキルホスフィン、例えばトリス−ｎ−ブチルホスフィン、トリス（ｔｅｒｔ−ブチル）ホスフィンもしくはトリス（シクロヘキシルホスフィン）、またはジシクロヘキシル−（２’，４’，６’−トリ−イソ−プロピル−ビフェニル−２−イル）−ホスファン（Ｘ−Ｐｈｏｓ）の存在下で実施される。通常、反応は塩基、例えばアルカリアルコキシド、アルカリ土類アルコキシド、アルカリカーボネートまたはアルカリ土類カーボネート、例えばナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシドまたは炭酸セシウムの存在下で実施される。
【０１４０】
ＱがＯであり、およびＲ４が水素ではない式Ｉの化合物（または同様に化合物ＩＩａおよびＩＩｂ）は、Ｒ４＝水素である式Ｉの化合物を、Ｌが適切な脱離基、例えばハロゲン、例えば塩素、臭素もしくはヨウ素、メタンスルホネート、トシレート等である式Ｒ４−Ｌの化合物と反応させるかまたは光延反応によって式Ｒ４−ＯＨのアルコールと反応させることによって調製することができる。
【０１４１】
Ｈａｌは、ハロゲン、好ましくは臭素またはヨウ素である。反応は通常、塩基の存在下で実施する。適切な塩基は、アルカリ金属カーボネートおよびアルカリ金属水素カーボネートまたはアルカリ土類金属カーボネートおよびアルカリ土類金属水素カーボネート、例えば炭酸セシウムである。
【０１４２】
これとは別に、ＱがＳである式Ｉの化合物は、ＱがＯである式Ｉの化合物を、適切な硫化剤、例えばローソン試薬またはＰ２Ｓ５と連続して反応させることによって調製することができる。
【０１４３】
化合物ＩのＮ−オキシドは、式Ｉの化合物から従来の酸化方法に従って、例えば前記化合物を有機過酸、例えばメタクロロ過安息香酸もしくは３−クロロ過安息香酸［Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ３８（１１），１８９２−１９０３（１９９５）、ＷＯ０３／６４５７２］；または無機酸化剤、例えば過酸化水素［Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  １８（７），１３０５−１３０８（１９８１）参照］もしくはオキソン［Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｓｏｃｉｅｔｙ  １２３（２５），５９６２−５９７３（２００１）参照］で処理することによって調製してもよい。酸化は、純粋なモノ−Ｎ−オキシドまたは種々のＮ−オキシドの混合物をもたらし得るが、これはクロマトグラフィなどの従来の方法によって分離することができる。
【０１４４】
式ＩＩｃおよびＩＩｄの化合物は、式ＩＩａおよびＩＩｂの化合物から適切な金属−ハロゲン交換反応によって調製することができる。
【０１４５】
式ＩＩＩ、ＩＩＩ’、ＩＩＩａおよびＩＩＩｂの化合物は、当分野において周知であるかまたは有機合成化学の広く確立された反応から類推してもしくは有機化学の標準的な著作物、例えばＨｏｕｂｅｎ−Ｗｅｙｌ，「Ｍｅｔｈｏｄｅｎ  ｄｅｒ  Ｏｒｇａｎｉｓｃｈｅｎ  Ｃｈｅｍｉｅ」，Ｔｈｉｅｍｅ−Ｖｅｒｌａｇ，Ｓｔｕｔｔｇａｒｔ，Ｊｅｒｒｙ  Ｍａｒｃｈ  「Ａｄｖａｎｃｅｄ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ」，５ｔｈ  ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓおよびこの中で引用されている文献、ならびにＲ．Ｌａｒｏｃｋ，「Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ」，２ｎｄ  ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｗｅｉｎｈｅｉｍ，１９９９およびこの中で引用されている文献に記載されている方法から類推して調製することができる。
【０１４６】
反応は、非プロトン性有機溶媒を含む有機溶媒、例えば置換アミド、ラクタムおよび尿素；例えばジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチルピロリドン、テトラメチル尿素、環状エーテル；例えばジオキサン、テトラヒドロフラン、ハロゲン化炭化水素；例えばジクロロメタン、およびこれらの混合物ならびにこれらとＣ１−Ｃ６−アルカノールおよび／または水の混合物中で通常実施される。
【０１４７】
上述した反応は、使用される化合物の反応性に依存して、通常−１０℃から１００℃の範囲の温度で実施される。
【０１４８】
反応混合物は従来の方法で、例えば水と混合し、相を分離して、および適切な場合には、粗生成物をクロマトグラフィによって精製することによって後処理される。一部の場合には中間体および最終生成物は無色または淡褐色の粘性油の形態になり、これを、減圧下および控え目な高温で揮発性物質を除去するかまたは精製する。中間体および最終生成物が固体として得られる場合には、精製は再結晶化または消化によっても実施できる。
【０１４９】
本発明の特定の実施形態は、
３−ブロモ−５−メチル−７−（ピリジン−４−イル）チエノ［２，３−ｄ］ピリダジン−４（５Ｈ）−オン；
７−クロロ−５−メチル−３−（ピリジン−４−イル）チエノ［２，３−ｄ］ピリダジン−４（５Ｈ）−オン；
３−ブロモ−７−（ピリジン−４−イル）−５−（２，２，２−トリフルオロエチル）−チエノ［２，３−ｄ］ピリダジン−４（５Ｈ）−オン；
７−ヒドロキシ−５−メチル−３−（ピリジン−４−イル）チエノ［２，３−ｄ］ピリダジン−４（５Ｈ）−オン
から成る群より選択される化合物ならびにこれらのＮ−オキシド、プロドラッグ、互変異性体および水和物、ならびにこれらの医薬として許容される塩に関する。
【０１５０】
低濃度でＰＤＥ１０Ａを阻害する能力により、式Ｉの化合物、これらのＮ−オキシド、これらの水和物、これらの互変異性体およびこれらのプロドラッグならびにこれらの医薬として許容される塩は、ホスホジエステラーゼ１０Ａ型の阻害によって治療することができる障害または状態を治療するのに特に適する。本発明に関して「治療する」および「治療」という用語は、疾患または障害の原因の治癒的治療、疾患または障害に関連する症状の治療、即ち疾患もしくは障害を抑制するまたは疾患もしくは障害に関連する状態もしくは症状を改善すること、および予防的治療、即ち疾患または障害の危険度を低減するための治療の両方を包含することが理解されねばならない。
【０１５１】
治癒的治療、抑制または改善および予防を含む、ＰＤＥ１０Ａの阻害によって治療することができる神経および精神障害または状態には、ＣＮＳ障害、特に統合失調症、うつ病、双極性障害、統合失調症に関連する認知機能障害、アルツハイマー病に関連する認知機能障害、ハンチントン病（ハンチントン舞踏病）、不安および物質関連障害、特に物質使用障害、物質離脱に関連する物質耐性状態が含まれる。治癒的治療、抑制または改善および予防を含む、ＰＤＥ１０Ａの阻害によって治療することができる障害または状態には、食事性肥満の治療も含まれる。
【０１５２】
従って、本発明は、ホスホジエステラーゼ１０Ａ型の阻害によって治療することができる障害または状態の治療のための、式Ｉの化合物、これらのＮ−オキシド、これらの水和物、これらの互変異性体およびこれらのプロドラッグならびにこれらの医薬として許容される塩の使用に関し、即ち本発明は、このような疾患または障害の治癒的治療のため、このような疾患または障害を抑制する、このような疾患または障害に関連する症状を改善する、およびこのような疾患または障害に関する危険度を低減するためのこのような化合物の使用に関する。
【０１５３】
本発明はまた、ホスホジエステラーゼ１０Ａ型の阻害によって治療することができる神経障害および精神障害から選択される医学的障害の治療のための方法であって、式Ｉの化合物、これらのＮ−オキシド、これらの水和物、これらの互変異性体、これらのプロドラッグおよびこれらの医薬として許容される塩の群から選択される少なくとも１つの化合物の有効量を、この方法を必要とする哺乳動物に投与することを含む方法に関する。
【０１５４】
本発明は特に：
・哺乳動物において統合失調症を治療する、抑制する、改善するまたは統合失調症の危険度を低減するための方法；
・哺乳動物において統合失調症に関連する認知障害を治療する、抑制する、改善するまたは認知障害の危険度を低減するための方法；
・哺乳動物においてうつ病を治療する、抑制する、改善するまたはうつ病の危険度を低減するための方法；
・哺乳動物において双極性障害を治療する、抑制する、改善するまたは双極性障害の危険度を低減するための方法；
・哺乳動物において物質使用障害に関連する症状を治療するまたは改善するための方法；
・哺乳動物において食事性肥満に関連する症状を治療するまたは改善するための方法；
・哺乳動物においてアルツハイマー病に関連する認知障害を治療する、抑制する、改善するまたは認知障害の危険度を低減するための方法；
・アルツハイマー病における行動症状を治療する、抑制する、改善するまたは行動症状の危険度を低減するための方法；
・哺乳動物において不安を治療する、抑制する、改善するまたは不安の危険度を低減するための方法；
・哺乳動物においてハンチントン病を治療する、抑制する、改善するまたはハンチントン病の危険度を低減するための方法
であって、式Ｉの化合物、これらのＮ−オキシド、これらの水和物、これらの互変異性体、これらのプロドラッグおよびこれらの医薬として許容される塩の群から選択される少なくとも１つの化合物の有効量を、前記方法を必要とする哺乳動物に投与することを含む方法に関する。
【０１５５】
本発明の方法において治療される被験体は、ＰＤＥ１０Ａの阻害が望ましい、一般に雄性または雌性の哺乳動物、好ましくはヒトである。「有効量」および「治療有効量」という用語は、研究者、獣医、医師または他の臨床家が得ようとする組織、系、動物またはヒトの生物学的または医学的応答を誘発する対象化合物の量を意味する。当業者は、本発明の化合物の有効量を用いて神経および精神障害に現在罹患している患者を治療することによってまたは神経および精神障害に罹患した患者を予防的に治療することによって、神経および精神障害に影響を及ぼし得ることが認識される。本明細書で使用される場合には、「治療」および「治療する」という用語は、本明細書で述べる障害の進行を鈍化させる、中断する、阻止する、抑制するまたは停止させることが存在し得る、すべての過程を指すが、特にこのような疾患または状態に対する素因がある患者において、すべての障害症状の完全な排除ならびに前述した状態の予防的治療を必ずしも指示しない。本明細書で使用される「組成物」という用語は、指定量の指定成分を含有する生成物ならびに指定量の指定成分の組合せから直接または間接的に生じる任意の生成物を包含することが意図されている。医薬組成物に関するこのような用語は、有効成分、および担体を構成する不活性成分、ならびに任意の２以上の成分の組合せ、錯化もしくは凝集から、または１以上の成分の解離から、または１以上の成分の他の種類の反応もしくは相互作用から直接または間接的に生じる任意の生成物を包含することが意図されている。従って、本発明の医薬組成物は、本発明の化合物と医薬として許容される担体を混合することによって作られる任意の組成物を包含する。「医薬として許容される」により、担体、希釈剤または賦形剤が製剤のその他の成分と適合性でなければならず、および製剤の受容者に対して有害であってはならないことが意味される。
【０１５６】
化合物の「投与」および化合物を「投与する」という用語は、本発明の化合物または本発明の化合物のプロドラッグを、治療を必要とする個体に提供することを意味すると理解されるべきである。
【０１５７】
本発明の好ましい実施形態は、統合失調症を治療するための方法であって、式Ｉの化合物、これらのＮ−オキシド、これらの水和物、これらの互変異性体、これらのプロドラッグおよびこれらの医薬として許容される塩の群から選択される少なくとも１つの化合物の有効量を、前記治療を必要とする患者に投与することを含む方法を提供する。
【０１５８】
別の好ましい実施形態では、本発明は、統合失調症に関連する認知障害を治療するための方法であって、式Ｉの化合物、これらのＮ−オキシド、これらの水和物、これらの互変異性体、これらのプロドラッグおよびこれらの医薬として許容される塩の群から選択される少なくとも１つの化合物の有効量を、前記治療を必要とする患者に投与することを含む方法を提供する。
【０１５９】
現在のところ、ｔｈｅ  Ｄｉａｇｎｏｓｔｉｃ  ａｎｄ  Ｓｔａｔｉｓｔｉｃａｌ  Ｍａｎｕａｌ  ｏｆ  Ｍｅｎｔａｌ  Ｄｉｓｏｒｄｅｒｓの第４版（ＤＳＭ−ＩＶ）（１９９４，Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｉｃ  Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ，Ｗａｓｈｉｎｇｔｏｎ，Ｄ．Ｃ．）が、統合失調症および他の精神病性障害を含む診断ツールを提供する。これらには、精神病症状を決定的な特徴として有する障害が含まれる。精神病性という用語は、妄想、顕著な幻覚、解体した会話、解体したまたは緊張病性の行動を指す。この障害には、妄想型、解体型、緊張型、未分化型および残遺統合失調症、統合失調症様障害、統合失調感情障害、妄想性障害、短期精神病性障害、共有精神病性障害、身体疾患による精神病性障害、物質誘発性精神病性障害ならびに特定不能の精神病性障害が含まれる。当業者は、神経および精神障害、特に統合失調症に関する代替的な用語体系、疾病分類学および分類システムが存在すること、ならびにこれらのシステムは医療科学の進歩と共に進化することを認識する。従って、「統合失調症」という用語は、他の診断ソースに記載されている同様の障害を包含することが意図されている。
【０１６０】
別の好ましい実施形態では、本発明は、物質関連障害を治療するための方法であって、式Ｉの化合物、これらのＮ−オキシド、これらの水和物、これらの互変異性体、これらのプロドラッグおよびこれらの医薬として許容される塩の群から選択される少なくとも１つの化合物の有効量を、前記治療を必要とする患者に投与することを含む方法を提供する。
【０１６１】
別の好ましい実施形態では、本発明は、不安を治療するための方法であって、式Ｉの化合物、これらのＮ−オキシド、これらの水和物、これらの互変異性体、これらのプロドラッグおよびこれらの医薬として許容される塩の群から選択される少なくとも１つの化合物の有効量を、前記治療を必要とする患者に投与することを含む方法を提供する。現在のところ、ｔｈｅ  Ｄｉａｇｎｏｓｔｉｃ  ａｎｄ  Ｓｔａｔｉｓｔｉｃａｌ  Ｍａｎｕａｌ  ｏｆ  Ｍｅｎｔａｌ  Ｄｉｓｏｒｄｅｒｓの第４版（ＤＳＭ−ＩＶ）（１９９４，Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｉｃ  Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ，Ｗａｓｈｉｎｇｔｏｎ，Ｄ．Ｃ．）が、不安および関連する障害を含む診断ツールを提供する。これらには、広場恐怖症を伴うまたは伴わない恐慌性障害、恐慌性障害の既往歴がない広場恐怖症、特定の恐怖、社会恐怖、強迫性障害、心的外傷後ストレス障害、急性ストレス障害、全般性不安障害、身体疾患による不安障害、物質誘発性不安障害および特定不能の不安障害が含まれる。本明細書で使用される場合には、「不安」という用語は、ＤＳＭ−ＩＶに記載されている不安障害および関連する障害の治療を包含する。当業者は、神経および精神障害、特に不安に関する代替的な用語体系、疾病分類学および分類システムが存在すること、ならびにこれらのシステムは医療科学の進歩と共に進化することを認識する。従って、「不安」という用語は、他の診断ソースに記載されている同様の障害を包含することが意図されている。
【０１６２】
別の好ましい実施形態では、本発明は、うつ病を治療するための方法であって、式Ｉの化合物、これらのＮ−オキシド、これらの水和物、これらの互変異性体、これらのプロドラッグおよびこれらの医薬として許容される塩の群から選択される少なくとも１つの化合物の有効量を、前記治療を必要とする患者に投与することを含む方法を提供する。現在のところ、ｔｈｅ  Ｄｉａｇｎｏｓｔｉｃ  ａｎｄ  Ｓｔａｔｉｓｔｉｃａｌ  Ｍａｎｕａｌ  ｏｆ  Ｍｅｎｔａｌ  Ｄｉｓｏｒｄｅｒｓの第４版（ＤＳＭ−ＩＶ）（１９９４，Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｉｃ  Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ，Ｗａｓｈｉｎｇｔｏｎ，Ｄ．Ｃ．）が、うつ病および関連する障害を含む診断ツールを提供する。うつ病性障害には、例えば突発性または反復性大うつ病性障害、および気分変調性障害、抑うつ神経症、および神経症性うつ病；食欲不振、体重減少、不眠および早朝覚醒を含むメランコリー型うつ病、ならびに精神運動遅滞；食欲亢進、睡眠過剰、精神運動性激越または興奮性、不安および恐怖を含む非定型うつ病（または反応性うつ病）；季節性感情障害；または双極性障害もしくは躁うつ病、例えば双極Ｉ型障害、双極ＩＩ型障害および気分循環障害が含まれる。本明細書で使用される場合には、「うつ病」という用語は、ＤＳＭ−ＩＶに記載されているうつ病性障害および関連する障害の治療を包含する。
【０１６３】
別の好ましい実施形態では、本発明は、物質関連障害、特に物質依存、物質乱用、物質耐性および物質離脱を治療するための方法であって、式Ｉの化合物、これらのＮ−オキシド、これらの水和物、これらの互変異性体、これらのプロドラッグおよびこれらの医薬として許容される塩の群から選択される少なくとも１つの化合物の有効量を、前記治療を必要とする患者に投与することを含む方法を提供する。現在のところ、ｔｈｅ  Ｄｉａｇｎｏｓｔｉｃ  ａｎｄ  Ｓｔａｔｉｓｔｉｃａｌ  Ｍａｎｕａｌ  ｏｆ  Ｍｅｎｔａｌ  Ｄｉｓｏｒｄｅｒｓの第４版（ＤＳＭ−ＩＶ）（１９９４，Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｉｃ  Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ，Ｗａｓｈｉｎｇｔｏｎ，Ｄ．Ｃ．）が、乱用薬物（アルコールを含む。）を摂取すること、薬剤の副作用および毒物暴露に関連する障害を含む診断ツールを提供する。物質には、アルコール、アンフェタミンおよび同様に作用する交感神経様作用薬、カフェイン、大麻、コカイン、幻覚誘発剤、吸入剤、ニコチン、オピオイド、フェンシクリジン（ＰＣＰ）もしくは同様に作用するアリールシクロヘキシルアミン、ならびに鎮静剤、催眠薬または抗不安薬が含まれる。また、多物質依存および他の未知の物質に関連する障害も含まれる。当業者は、神経および精神障害、特に物質関連障害に関する代替的な用語体系、疾病分類学および分類システムが存在すること、ならびにこれらのシステムは医療科学の進歩と共に進化することを認識する。従って、「物質関連障害」という用語は、他の診断ソースに記載されている同様の障害を包含することが意図されている。
【０１６４】
ＰＤＥ１０Ａの阻害を必要とする状態の治療、予防、抑制、改善または前記状態の危険度の低減において、適切な用量レベルは一般に、単回または反復投与で投与することができる、１日当たり患者の体重ｋｇにつき約０．０１から５００ｍｇである。好ましくは、用量レベルは約０．１から約２５０ｍｇ／ｋｇ／日、より好ましくは約０．５から約１００ｍｇ／ｋｇ／日である。適切な用量レベルは、約０．０１から２５０ｍｇ／ｋｇ／日、約０．０５から１００ｍｇ／ｋｇ／日、または約０．１から５０ｍｇ／ｋｇ／日であり得る。この範囲内で、用量は０．０５から０．５、０．５から５または５から５０ｍｇ／ｋｇ／日であり得る。経口投与に関しては、組成物は、好ましくは１．０から１０００ｍｇの有効成分、特に治療される患者への用量の対症的調整のために１．０、５．０、１０．０、１５．０、２０．０、２５．０、５０．０、７５．０、１００．０、１５０．０、２００．０、２５０．０、３００．０、４００．０、５００．０、６００．０、７５０．０、８００．０、９００．０および１０００．０ｍｇの有効成分を含有する錠剤の形態で提供される。化合物は、１日当たり１から４回、好ましくは１日１回または２回のレジメンで投与され得る。本発明の化合物が適応される神経および精神障害または他の疾患を治療する、予防する、抑制する、改善するまたは前記障害または疾患の危険度を低下させる場合には、本発明の化合物を動物の体重ｋｇ当たり約０．１ｍｇから約１００ｍｇの１日用量で投与する、好ましくは１日１回投与もしくは１日２から６回の分割投与で、または持続放出形態で与えると、一般に満足し得る結果が得られる。大部分の大型哺乳動物に関して、総１日用量は約１．０ｍｇから約１０００ｍｇ、好ましくは約１ｍｇから約５０ｍｇであり、７０ｋｇの成人の場合には、総１日用量は一般に約７ｍｇから約３５０ｍｇである。この用量レジメンは、最適な治療応答を提供するように調整し得る。しかし、任意の特定の患者についての特定の用量レベルおよび投与頻度は多様であり得、使用される特定の化合物の活性、この化合物の代謝安定性および作用期間、年齢、体重、全般的な健康状態、性別、食事、投与の方法および投与時間、排泄率、薬剤の組合せ、特定の状態の重症度、および治療を受ける宿主を含む様々な因子に依存する。
【０１６５】
本発明の化合物は、非経口的（例えば筋肉内、腹腔内、静脈内、ＩＣＶ、槽内注射もしくは注入、皮下注射またはインプラント）、経口的、吸入スプレー、鼻内、経膣、経直腸、舌下または局所投与経路を含む、従来の投与経路によって投与し得る。
【０１６６】
本発明による化合物はさらに、他の薬剤と組み合わせた、前記疾患、障害および状態の予防、治療、抑制、改善または危険度の低下のための方法において有用である。
【０１６７】
本発明の化合物は、１以上の他の薬剤と組み合わせて、式Ｉの化合物または前記他の薬剤が有用性を有し得る疾患または状態の治療、予防、抑制、改善または危険度の低下において使用してよく、ここで前記薬剤の組合せは、いずれかの薬剤単独よりも安全またはより有効である。このような他の薬剤は、これらに関して一般的に用いられる経路および量で、式Ｉの化合物と同時にまたは連続的に投与し得る。式Ｉの化合物を１以上の他の薬剤と同時に使用する場合には、このような他の薬剤と式Ｉの化合物を含有する単位剤形の医薬組成物が好ましい。しかし、併用療法は、式Ｉの化合物と１以上の他の薬剤が異なる重複スケジュールで投与される療法も包含し得る。１以上の他の有効成分と組み合わせて使用する場合には、本発明の化合物および他の有効成分を、各々を単独で使用する場合よりも低用量で使用し得ることも企図される。従って、本発明の医薬組成物は、式Ｉの化合物に加えて１以上の他の有効成分を含有するものを包含する。上記組合せは、他の１つの活性化合物だけでなく、２以上の他の活性化合物と本発明の化合物の組合せも包含する。
【０１６８】
同様に、本発明の化合物は、本発明の化合物が有用である疾患または状態の予防、治療、抑制、改善または危険度の低下において使用される他の薬剤と組み合わせて使用し得る。このような他の薬剤は、これらに関して一般的に用いられる経路および量で、本発明の化合物と同時にまたは連続的に投与し得る。本発明の化合物を１以上の他の薬剤と同時に使用する場合には、本発明の化合物に加えてこのような他の薬剤を含有する医薬組成物が好ましい。従って、本発明の医薬組成物は、本発明の化合物に加えて１以上の他の有効成分も含有するものを包含する。
【０１６９】
本発明の化合物と第二有効成分の重量比は多様であり得、各成分の有効用量に依存する。一般に、各々の有効用量が用いられる。従って、例えば、本発明の化合物を別の作用物質と組み合わせる場合には、本発明の化合物と他の作用物質の重量比は、一般に約１０００：１から約１：１０００、好ましくは約２００：１から約１：２００の範囲である。本発明の化合物と他の有効成分の組合せも、一般に上記の範囲内であるが、各々の場合には、各有効成分の有効用量が使用されるべきである。このような組合せでは、本発明の化合物と他の活性物質を別々にまたは同時に投与し得る。加えて、１つの要素の投与は、他の作用物質の投与の前、投与と同時または投与後であり得る。
【０１７０】
本発明はまた、本発明の少なくとも１つの化合物および、適切な場合には、１以上の適切な賦形剤を含有する医薬組成物（即ち薬剤）に関する。
【０１７１】
これらの賦形剤／薬剤担体は、剤形および所望の投与方法に従って選択される。
【０１７２】
本発明の化合物は、非経口的（例えば筋肉内、腹腔内、静脈内、ＩＣＶ、槽内注射もしくは注入、皮下注射またはインプラント）、経口的、舌下、気管内、鼻内、局所、皮内、経膣または経直腸投与のための医薬組成物を製造するのに使用することができ、上記障害または疾患の予防または治療のために、従来の医薬担体と混合して、単位剤形で動物またはヒトに投与することができる。
【０１７３】
医薬組成物において、本発明の少なくとも１つの化合物は、一般に非毒性でありおよび／または医薬として許容される従来の賦形剤を含有する適切な用量単位製剤中に、単独でまたはさらなる活性化合物と一緒に製剤化され得る。担体または賦形剤は、活性化合物のためのビヒクル、担体または媒質として役立つ固体、半固体または液体物質であり得る。適切な賦形剤は専門医薬モノグラフに列挙されている。加えて、製剤は、医薬として許容される担体または慣例的な補助物質、例えば流動促進剤；湿潤剤；乳化剤および懸濁化剤；防腐剤；抗酸化剤；抗刺激剤；キレート化剤；被覆補助剤；乳化安定剤；薄膜形成剤；ゲル形成剤；臭気マスキング剤；矯味剤；樹脂；親水コロイド；溶媒；可溶化剤；中和剤；分散促進剤；色素；第四級アンモニウム化合物；再脂肪化または過脂肪化剤；軟膏、クリームまたはオイルのための原材料；シリコーン誘導体；展着補助剤；安定剤；滅菌剤；坐剤基剤；錠剤補助剤、例えば結合剤、充填剤、流動促進剤、崩壊剤または剤皮；推進剤；乾燥剤；乳白剤；増粘剤；ろう；可塑剤ならびに白色鉱油を含有し得る。これに関する製剤は、例えばＦｉｅｄｌｅｒ，Ｈ．Ｐ．，Ｌｅｘｉｋｏｎ  ｄｅｒ  Ｈｉｌｆｓｓｔｏｆｆｅ  ｆｕｒ  Ｐｈａｒｍａｚｉｅ，Ｋｏｓｍｅｔｉｋ  ｕｎｄ  ａｎｇｒｅｎｚｅｎｄｅ  Ｇｅｂｉｅｔｅ［Ｅｎｃｙｃｌｏｐｅｄｉａ  ｏｆ  ａｕｘｉｌｉａｒｙ  ｓｕｂｓｔａｎｃｅｓ  ｆｏｒ  ｐｈａｒｍａｃｙ，ｃｏｓｍｅｔｉｃｓ  ａｎｄ  ｒｅｌａｔｅｄ  ｆｉｅｌｄｓ］，４ｔｈ  ｅｄｉｔｉｏｎ，Ａｕｌｅｎｄｏｒｆ：ＥＣＶ−Ｅｄｉｔｉｏ−Ｋａｎｔｏｒ−Ｖｅｒｌａｇ，１９９６に記載されているような専門的知識に基づく。
【０１７４】
適切な単位剤形には、経口投与用の剤形、例えば錠剤、ゼラチンカプセル、散剤、顆粒剤および経口摂取用の液剤または懸濁剤、舌下、口腔、気管内または鼻内投与用の剤形、エアロゾル、インプラント、皮下、筋肉内または静脈投与の剤形ならびに経直腸投与の剤形が含まれる。
【０１７５】
本発明の化合物は、局所投与用のクリーム、軟膏またはローションにおいて使用することができる。
【０１７６】
固体組成物を錠剤の形態で調製する場合には、主成分を医薬担体、例えばゼラチン、デンプン、ラクトース、ステアリン酸マグネシウム、滑石、二酸化ケイ素等と混合する。
【０１７７】
錠剤は、持続的活性または遅延活性を示すためおよびあらかじめ定められた量の活性基本成分を継続的に放出するために、スクロース、セルロース誘導体もしくは別の適切な物質で被覆し得るかまたは他の方法で処理し得る。
【０１７８】
ゼラチンカプセルの形態の調製物は、有効成分を増量剤と混合し、生じた混合物を軟または硬ゼラチンカプセルに充填することによって得られる。
【０１７９】
シロップもしくはエリキシルの形態の調製物または滴剤の形態での投与用の調製物は、好ましくはカロリーゼロである甘味料、防腐剤としてメチルパラベンまたはプロピルパラベン、香味料および適切な着色剤と共に有効成分を含有し得る。
【０１８０】
水分散性散剤または顆粒剤は、分散剤、湿潤剤または懸濁化剤、例えばポリビニルピロリドン、および甘味料または呈味改善剤と混合された有効成分を含有し得る。
【０１８１】
経直腸投与は、直腸温度で融解する結合剤、例えばカカオ脂またはポリエチレングリコールと共に調製された坐剤の使用によって達成される。非経口投与は、薬理学的に適切な分散剤および／または湿潤剤、例えばプロピレングリコールまたはポリエチレングリコールを含有する水性懸濁液、等張塩溶液または滅菌注射用溶液を使用することによって実施される。
【０１８２】
活性基本成分はまた、適切な場合には１以上の担体または添加剤と共に、マイクロカプセルまたはリポソーム／セントロソームとして製剤化され得る。
【０１８３】
一般式Ｉの化合物、これらのプロドラッグ、これらのＮ−オキシド、これらの互変異性体、これらの水和物またはこれらの医薬として適切な塩に加えて、本発明の組成物は、上記で示した障害または疾患の治療のために有益であり得るさらなる活性基本成分を含有し得る。
【０１８４】
本発明は、従ってさらに、複数の活性基本成分が一緒に存在し、このうちの少なくとも１つが本発明の化合物である医薬組成物に関する。
【０１８５】
医薬組成物を製造する場合には、本発明による化合物を、１以上の担体と混合してもよくまたは１以上の担体で希釈してもよい。
【０１８６】
本発明の化合物はまた、１個以上の原子がこれらの安定な非放射性同位体によって、例えば水素が重水素によって置き換えられている化合物も包含する。
【０１８７】
安定な同位体（例えば重水素、１３Ｃ、１５Ｎ、１８Ｏ）は、それぞれの原子の通常豊富に存在する同位体よりも１個余分な中性子を含有する非放射性同位体である。重水素化化合物は、作用機序の評価による化合物のインビボ代謝動態および重水素化されていない親化合物の代謝経路を検討するために医薬研究において使用されてきた（Ｂｌａｋｅ  ｅｔ  ａｌ．Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｓｃｉ．６４，３，３６７−３９１（１９７５））。患者に投与されるインビボ活性化合物または親化合物から産生される代謝産物が毒性または発癌性であることが証明されているため、このような代謝研究は安全で有効な治療薬の設計において重要である（Ｆｏｓｔｅｒ  ｅｔ  ａｌ．，Ａｄｖａｎｃｅｓ  ｉｎ  Ｄｒｕｇ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  Ｖｏｌ．１４，ｐｐ．２−３６，Ａｃａｄｅｍｉｃ  ｐｒｅｓｓ，Ｌｏｎｄｏｎ，１９８５；Ｋａｔｏ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｌａｂｅｌｌｅｄ  Ｃｏｍｐ．Ｒａｄｉｏｐｈａｒｍａｃｅｕｔ．，３６（１０）：９２７−９３２（１９９５）；Ｋｕｓｈｎｅｒ  ｅｔ  ａｌ．，Ｃａｎ．Ｊ．Ｐｈｙｓｉｏｌ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．，７７，７９−８８（１９９９）。
【０１８８】
重原子の取込み、特に水素を重水素で置き換えることは、薬物の薬物動態を変化させ得る同位体効果を生じさせ得る。この効果は、通常、標識が分子の代謝的に不活性な位置に配置されている場合は重要でない。
【０１８９】
薬物の安定な同位体標識は、この薬物の物理化学的特性、例えばｐＫａおよび脂質溶解度を変化させることができる。これらの変化は、体内の通路に沿って種々の段階で薬物動態に影響し得る。吸収、分布、代謝または排泄が変化し得る。吸収および分布は、主として物質の分子サイズおよび親油性に依存する過程である。これらの効果および変化は、同位体置換がリガンド−受容体相互作用に関与する領域に影響を与える場合には、薬物分子の薬力学的応答に影響を及ぼし得る。
【０１９０】
重水素原子への化学結合の破壊がこの過程における律速段階である場合には、薬物代謝は大きな同位体効果を生じさせ得る。安定な同位体標識分子の物理的特性の一部は非標識分子のものと異なるが、化学的および生物学的特性は、１つの重要な例外を除き、同じである：この例外とは、重同位体の質量増加のため、重同位体および別の原子を含む任意の結合が、軽同位体とこの原子との間の同じ結合よりも強力であることである。この結合の破壊が律速段階である任意の反応において、「速度論的同位体効果」に起因して重同位体を有する分子については反応がより緩やかに進行する。Ｃ−Ｄ結合を破壊することを含む反応は、Ｃ−Ｈ結合を破壊することを含む同様の反応よりも最大７００パーセント緩やかであり得る。Ｃ−Ｄ結合が代謝産物をもたらす段階のいずれにも関与しない場合には、薬物の挙動を変化させるいかなる効果も存在しない可能性がある。重水素が薬物の代謝に関与する部位に配置されている場合には、Ｃ−Ｄ結合の破壊が律速段階である場合にのみ同位体効果が観察される。通常は混合機能オキシダーゼによって触媒される酸化により、脂肪族Ｃ−Ｈ結合の切断が起こる場合は常に、重水素による水素の置き換えが観察可能な同位体効果をもたらすことを示唆する証拠が存在する。代謝の部位における重水素の取込みが、この速度を、「代謝スイッチング」と呼ばれる過程である、重水素によって置換されていない炭素原子における攻撃によって産生される別の代謝産物が主要な経路となる程度まで遅らせることを理解することも重要である。
【０１９１】
重水素トレーサ、例えば数千ミリグラムの重水素水の重水素標識薬物および用量は、一部の場合は繰り返して、新生児および妊婦を含むすべての年齢の健常なヒトにおいても使用され、事故は報告されていない（例えばＰｏｎｓ  Ｇ  ａｎｄ  Ｒｅｙ  Ｅ，Ｐｅｄｉａｔｒｉｃｓ  １９９９  １０４：６３３；Ｃｏｗａｒｄ  Ｗ  Ａ  ｅｔ  ａｌ．，Ｌａｎｃｅｔ  １９７９  ７：１３；Ｓｃｈｗａｒｃｚ  Ｈ  Ｐ，Ｃｏｎｔｒｏｌ．Ｃｌｉｎ．Ｔｒｉａｌｓ  １９８４  ５（４  Ｓｕｐｐｌ）：５７３；Ｒｏｄｅｗａｌｄ  Ｌ  Ｅ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｐｅｄｉａｔｒ．１９８９  １１４：８８５；Ｂｕｔｔｅ  Ｎ  Ｆ  ｅｔ  ａｌ．Ｂｒ．Ｊ．Ｎｕｔｒ．１９９１  ６５：３；ＭａｃＬｅｎｎａｎ  Ａ  Ｈ  ｅｔ  ａｌ．Ａｍ．Ｊ．Ｏｂｓｔｅｔ  Ｇｙｎｅｃｏｌ．１９８１  １３９：９４８）。従って、例えば本発明の化合物の代謝の間に、放出される任意の重水素が健康上の危険性を引き起こさないことは明らかである。
【０１９２】
哺乳動物における水素の重量割合（約９％）および重水素の天然存在率（約０．０１５％）は、７０ｋｇのヒトが通常ほぼ１グラムの重水素を含有することを示す。さらに、通常の水素の約１５％までを重水素で置き換えることは、げっ歯動物およびイヌを含む哺乳動物において数日から数週間にわたって実施され、維持されており、観察された有害作用は最小限である（Ｃｚａｊｋａ  Ｄ  Ｍ  ａｎｄ  Ｆｉｎｋｅｌ  Ａ  Ｊ，Ａｎｎ．Ｎ．Ｙ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．１９６０  ８４：７７０；Ｔｈｏｍｓｏｎ  Ｊ  Ｆ，Ａｎｎ．Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ  Ａｃａｄ．Ｓｃｉ  １９６０  ８４：７３６；Ｃｚａｋｊａ  Ｄ  Ｍ  ｅｔ  ａｌ．，Ａｍ．Ｊ．Ｐｈｙｓｉｏｌ．１９６１  ２０１：３５７）。通常は２０％を超える、より高い重水素濃度は、動物において毒性であり得る。しかし、ヒトの体液中の１５％から２３％という高い割合の水素の重水素による急性置換が毒性を引き起こさないことが認められた（Ｂｌａｇｏｊｅｖｉｃ  Ｎ  ｅｔ  ａｌ．ｉｎ  「Ｄｏｓｉｍｅｔｒｙ  ＆  Ｔｒｅａｔｍｅｎｔ  Ｐｌａｎｎｉｎｇ  ｆｏｒ  Ｎｅｕｔｒｏｎ  Ｃａｐｔｕｒｅ  Ｔｈｅｒａｐｙ」，Ｚａｍｅｎｈｏｆ  Ｒ，Ｓｏｌａｒｅｓ  Ｇ  ａｎｄ  Ｈａｒｌｉｎｇ  Ｏ  Ｅｄｓ．１９９４．Ａｄｖａｎｃｅｄ  Ｍｅｄｉｃａｌ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ，Ｍａｄｉｓｏｎ  Ｗｉｓ．ｐｐ．１２５−１３４；Ｄｉａｂｅｔｅｓ  Ｍｅｔａｂ．２３：２５１（１９９７））。
【０１９３】
化合物中に存在する重水素の量をこの天然存在率を超えて増加させることは、濃縮または重水素濃縮と呼ばれる。濃縮の量の例には、約０．５、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１２、１６、２１、２５、２９、３３、３７、４２、４６、５０、５４、５８、６３、６７、７１、７５、７９、８４、８８、９２、９６から約１００ｍｏｌ％までが含まれる。
【０１９４】
特定の有機化合物上に存在する水素は、重水素との交換に関して種々の能力を有する。一部の水素原子は生理的条件下で容易に交換可能であり、重水素原子によって置き換えられた場合には、これらは患者への投与後に容易にプロトンを交換すると予想される。一部の水素原子は、重水素酸、例えばＤ２ＳＯ４／Ｄ２Ｏの作用によって重水素原子に交換され得る。または、重水素原子は、本発明の化合物の合成の間に様々な組合せで取り込まれ得る。一部の水素原子は重水素原子に容易に交換されない。しかし、残りの位置の重水素原子は、本発明の化合物の構築の間に重水素化出発物質または中間体の使用によって取り込まれ得る。
【０１９５】
本発明の重水素化および重水素濃縮化合物は、文献に記載されている公知の方法を用いて調製することができる。このような方法は、対応する重水素化試薬および他の同位体含有試薬ならびに／もしくは本明細書で記述される化合物を合成するための中間体を利用してもよく、または同位体原子を化学構造に導入するための当分野で公知の標準的な合成プロトコルを用いて実施することができる。関連手順および中間体は、例えばＬｉｚｏｎｄｏ，Ｊ  ｅｔ  ａｌ．，Ｄｒｕｇｓ  Ｆｕｔ，２１（１１），１１１６（１９９６）；Ｂｒｉｃｋｎｅｒ，Ｓ  Ｊ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ  Ｍｅｄ  Ｃｈｅｍ，３９（３），６７３（１９９６）；Ｍａｌｌｅｓｈａｍ，Ｂ  ｅｔ  ａｌ．，Ｏｒｇ  Ｌｅｔｔ，５（７），９６３（２００３）；ＰＣＴ国際公開第１９９７０１０２２３号、ＷＯ２００５０９９３５３、ＷＯ１９９５００７２７１、ＷＯ２００６００８７５４；米国特許第７５３８１８９号；同第７５３４８１４号；同第７５３１６８５号；同第７５２８１３１号；同第７５２１４２１号；同第７５１４０６８号；同第７５１１０１３号；および米国特許出願公開第２００９０１３７４５７号；同第２００９０１３１４８５号；同第２００９０１３１３６３号；同第２００９０１１８２３８号；同第２００９０１１１８４０号；同第２００９０１０５３３８号；同第２００９０１０５３０７号；同第２００９０１０５１４７号；同第２００９００９３４２２号；同第２００９００８８４１６号；同第２００９００８２４７１号に開示されており、これらの方法は参照により本明細書に組み込まれる。
【０１９６】
以下の実施例は本発明のさらなる説明を意図するものである。
【０１９７】
以下のスキームの説明および実施例において使用されている略語は次のとおりである：ＡＣＮはアセトニトリル；ＢＩＮＡＰは２，２’−ビス  （ジフェニルホスフィノ）−１，１’−ビナフチル；ＣＤＩは１，１’−カルボニルジイミダゾール；ＤＣＭはジクロロメタン；ＤＭＦはジメチルホルムアミド；ＥｔＯＡｃは酢酸エチル；ＥｔＯＨはエタノール；Ｅｘ．は実施例；ＨＡＴＵはＯ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート；ＨＭＰＡはヘキサメチルホスホルアミド；ｉ−Ｐｒはイソプロピル；ＭｅＯＨはメタノール；Ｐｄ２（ｄｂａ）３はトリス（ジベンリジデンアセトン）ジパラジウム（０）；ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）は１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン−パラジウム（ＩＩ）−ジクロリド；ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）・ＣＨ２Ｃｌ２は１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン−パラジウム  （ＩＩ）−ジクロリドジクロロメタン付加物；Ｐｄ（ＰＰｈ３）４はテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）；Ｐｄ２（ｄｂａ）３・ＣＨＣｌ３はトリス（ジベンリジデンアセトン）ジパラジウム（０）クロロホルム付加物；ＰＥは石油エーテル；Ｒｔは保持時間；ＲＴは室温；ＴＥＡはトリエチルアミン；ＴＦＡはトリフルオロ酢酸；ＴＨＦはテトラヒドロフランである。
【０１９８】
ＬＣ−ＭＳ測定は、Ａｇｉｌｅｎｔ  １２００  ＨＰＬＣ／６１００  ＳＱ  Ｓｙｓｔｅｍで実施した。一般に、以下の条件を使用した：
方法Ａ：
移動相：Ａ：水（０．０５％ＴＦＡ）  Ｂ：ＡＣＮ（０．０５％ＴＦＡ）；
勾配：５％Ｂで０．１分、０．７分以内に９５％Ｂに上昇、９５％Ｂで０．９分、０．０１分以内に５％Ｂに戻す；
流速：３．０ｍＬ／分；
カラム：Ｚｏｒｂａｘ  ＳＢ−Ｃ１８  Ｒａｐｉｄ  Ｒｅｓｏｌｕｔｉｏｎ  ＨＴ、４．６×３０ｍｍ、１．８μｍ；
カラム温度：４５℃。
【０１９９】
方法Ｂ：
移動相：Ａ：水（１０ｍＭ  ＮＨ４ＨＣＯ３）  Ｂ：ＣＡＮ；
勾配：５％Ｂで０．２分、１．２分以内に９５％Ｂに上昇、９５％Ｂで１．６分、０．０１分以内に５％Ｂに戻す；
流速：１．８ｍＬ／分；
カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ  Ｃ１８、４．６×５０ｍｍ、３．５μｍ；
カラム温度：５０℃。
【０２００】
方法Ｃ：
移動相：Ａ：水（１０ｍＭ  ＮＨ４ＨＣＯ３）  Ｂ：ＣＡＮ；
勾配：５％で０．２分、１．７分以内に９５％Ｂに上昇、９５％Ｂで１．４分、０．０１分以内に５％Ｂに戻す；
流速：２．３ｍｌ／分；
カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ  Ｃ１８、４．６×５０ｍｍ、３．５μｍ；
カラム温度：５０℃。
【０２０１】
方法Ｄ：
移動相：Ａ：水（０．０１％ＴＦＡ）  Ｂ：ＡＣＮ（０．０１％ＴＦＡ）；
勾配：５％で０．２分、１．７分以内に９５％Ｂに上昇、９５％Ｂで１．３分、０．０１分以内に５％Ｂに戻す；
流速：２．３ｍｌ／分；
カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ  Ｃ１８、４．６×５０ｍｍ、３．５μｍ；
カラム温度：５０℃。
【０２０２】
本発明の化合物Ｉは、一部の場合は分取ＨＰＬＣによって精製した。化合物Ｉは、その後ＴＦＡ塩として生じる。
【０２０３】
すべての質量スペクトルは、エレクトロスプレーイオン化法（ＥＳＩ＋）を用いて取得した。
【０２０４】
１Ｈ  ＮＭＲスペクトルは、Ｂｒｕｋｅｒ  ＡＶＩＩＩ  ４００またはＢｒｕｋｅｒ  ＡＶＩＩＩ  ５００分光計で記録した。化学シフトは百万分率（ｐｐｍ、δ単位）で表す。カップリング定数（Ｊ）はヘルツ（Ｈｚ）の単位である。分裂パターンは見掛け多重度を表し、ｓ（一重項）、ｄ（二重項）、ｔ（三重項）、ｑ（四重項）、ｍ（多重項）と称される。
【０２０５】
実施例中で使用される出発物質は、市販されているかまたは、例えば以下の実施例で概説される、日常的な研究室業務に従って有機化学の当業者によって合成され得る。
【実施例】
【０２０６】
調製実施例
Ｉ．コア構成要素および中間体の調製
Ｉ．１  ３−ブロモ−５−メチル−７−（ピリジン−４−イル）チエノ［２，３−ｄ］ピリダジン−４（５Ｈ）−オン
【０２０７】
【化９】
2016510786.tif 000011
Ｉ．１．１  ４−ブロモチオフェン−３−カルボン酸
無水ＴＨＦ（２ｍＬ）中のＭｇ（１．４ｇ、６０ｍｍｏｌ）およびＩ２（０．１ｇ）の混合物に、無水ＴＨＦ（６０ｍＬ）中の２−ブロモ−プロパン（７．４ｇ、６０ｍｍｏｌ）の溶液を窒素下に室温で３０分間かけて滴下した。添加後、マグネシウムの大部分が消費されるまで混合物を還流した。生じたグリニャール試薬を、無水ＴＨＦ（６０ｍＬ）中の３，４−ジブロモチオフェン（１２．１ｇ、５０ｍｍｏｌ）の溶液に窒素下で０℃にて約３０分以内で滴下した。混合物を０℃で１時間半撹拌した。次に過剰のＣＯ２を−３０℃で混合物中にパージし、温度が室温に上昇するまで反応混合物を撹拌した。反応物を水（３０ｍＬ）でクエンチングし、８％ＮａＯＨ水溶液でｐＨ１１に塩基性化して、酢酸エチル（３×６０ｍＬ）で洗浄した。水層を５％ＨＣｌ水溶液でｐＨ１から２に酸性化し、沈殿物をろ過して、乾燥し、所望化合物をオフホワイト色固体（５．２ｇ、５０％収率）として得た。ＬＣ−ＭＳ（方法Ａ）：ｍ／ｚ  ２０９（Ｍ＋Ｈ）＋、Ｒｔ：０．６９分。
【０２０８】
Ｉ．１．２  Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチル−４−ピリジンカルボキサミド
ＣＨ２Ｃｌ２（２００ｍＬ）中の４−ピリジンカルボン酸（１２．３ｇ、１００ｍｍｏｌ）  の懸濁液に、ＣＨ２Ｃｌ２（２００ｍＬ）中のＣＤＩ（１８．０ｇ、１１１ｍｍｏｌ）の溶液を添加した。添加後、混合物を室温で２時間撹拌した。これに続いて、Ｎ，Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミンヒドロクロリド（１３．９ｇ、１４５ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を一晩撹拌した。反応混合物を１Ｎ  ＮａＯＨでクエンチングし、相を分離した。有機層をＮａ２ＳＯ４で脱水し、濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィ（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝１：１）によって精製し、表題化合物を橙色油（１０．１ｇ、６１％収率）として得た。ＬＣ−ＭＳ（方法Ａ）：ｍ／ｚ  １６７（Ｍ＋Ｈ）＋、Ｒｔ：０．４９分。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ＝８．６４（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ）、７．４６（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ）、３．４７（ｓ，３Ｈ）、３．３０（ｓ，３Ｈ）。
【０２０９】
Ｉ．１．３  ４−ブロモ−２−イソニコチノイルチオフェン−３−カルボン酸
−７８℃で無水ＴＨＦ（４０ｍＬ）中の（ｉ−Ｐｒ）２ＮＨ（５．３ｇ、５３ｍｍｏｌ）の溶液にｎ−ＢｕＬｉ（２３．２ｍＬ、５８ｍｍｏｌ、ヘキサン中２．５Ｍ）を滴下した。混合物を同じ温度で３０分間撹拌した。次に無水ＴＨＦ（５０ｍＬ）中の４−ブロモチオフェン−３−カルボン酸（５．０ｇ、２４ｍｍｏｌ）およびＨＭＰＡ（０．８６ｇ、４．８ｍｍｏｌ）の溶液を緩やかに添加した。混合物を同じ温度で１時間撹拌し、Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチル−４−ピリジンカルボキサミド（８．０ｇ、４８ｍｍｏｌ）を−７８℃で撹拌混合物に滴下した。反応混合物を室温でさらに１時間撹拌し、次にＨ２Ｏでクエンチングした。水層を５％ＨＣｌ水溶液でｐＨ１から２に酸性化した。沈殿物をろ過によって除去し、生じたろ液をＣＨ２Ｃｌ２（３×２００ｍＬ）で抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４で脱水し、減圧下で濃縮した。粗生成物をＣＨ２Ｃｌ２で洗浄し、表題化合物（１．６ｇ、２０％収率）を黄色固体として得た。ＬＣ−ＭＳ（方法Ａ）：ｍ／ｚ  ３１２（Ｍ＋Ｈ）＋、Ｒｔ：０．５５分。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝１３．６１（ｓ，１Ｈ）、８．８１−８．８０（ｍ，２Ｈ）、８．２５（ｓ，１Ｈ）、７．６７−７．６５（ｍ，２Ｈ）。
【０２１０】
Ｉ．１．４  エチル４−ブロモ−２−イソニコチノイルチオフェン−３−カルボキシレート
ＣＨ３ＣＮ（１５０ｍＬ）中のヨウ化エチル（３．７８ｍＬ、４８．０６ｍｍｏｌ）、Ｃｓ２ＣＯ３（１５．６６ｇ、４８．０６ｍｍｏｌ）および４−ブロモ−２−イソニコチノイルチオフェン−３−カルボン酸（５ｇ、１６．０２ｍｍｏｌ）の混合物を、２５０ｍＬ丸底フラスコ中で室温にて約１２時間撹拌した。反応の完了後、溶媒を減圧下で除去した。反応混合物を水で希釈し、水層を酢酸エチル（３×１００ｍＬ）で逆抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で脱水し、ろ過して、濃縮し、黄色溶液を得た。生じた混合物をシリカゲル上に沈着させ、シリカゲルカラムに負荷して、５：１  ＰＥ／ＥｔＯＡｃで溶出し、表題化合物（１．３７ｇ、２５％収率）を得た。ＬＣ−ＭＳ（方法Ａ）：ｍ／ｚ  ３４０（Ｍ＋Ｈ）＋、Ｒｔ：１．０７分。
【０２１１】
Ｉ．１．５  ３−ブロモ−５−メチル−７−（ピリジン−４−イル）チエノ［２，３−ｄ］ピリダジン−４（５Ｈ）−オン
ＥｔＯＨ（４０ｍＬ）中のエチル４−ブロモ−２−イソニコチノイルチオフェン−３−カルボキシレート（５．２ｇ、１５．９４ｍｍｏｌ）およびメチルヒドラジン（２．２ｇ、４７．８ｍｍｏｌ）の懸濁液を一晩加熱還流した。溶媒の除去後、粗生成物をシリカゲルカラムによって精製し、５：１  ＰＥ／ＥｔＯＡｃで溶出して、表題化合物を白色固体（２．３ｇ、４４．８％収率）として得た。ＬＣ−ＭＳ（方法Ｃ）：ｍ／ｚ  ３２２（Ｍ＋Ｈ）＋、Ｒｔ：１．７５分。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝８．８０から８．７８（ｍ，２Ｈ）、８．２８（ｓ，１Ｈ）、７．８１−７．８０（ｍ，１Ｈ）、３．８１（ｓ，３Ｈ）。
【０２１２】
Ｉ．２  ７−クロロ−５−メチル−３−（ピリジン−４−イル）チエノ［２，３−ｄ］ピリダジン−４（５Ｈ）−オン
【０２１３】
【化１０】
2016510786.tif 000012
Ｉ．２．１  ４−ブロモチオフェン−３−カルボン酸
表題化合物を実施例Ｉ．１．１に従って調製した。収量：６．２ｇ（６０％）。ＬＣ−ＭＳ（方法Ｂ）：ｍ／ｚ  ２０９（Ｍ＋Ｈ）＋、Ｒｔ：０．６７２分。
【０２１４】
Ｉ．２．２  ４−ブロモチオフェン−２，３−ジカルボン酸
ジイソプロピルアミン（１７．９２ｍＬ、１２８ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（３００ｍＬ）中に溶解し、ＢｕＬｉ（８．９１ｇ、１３９ｍｍｏｌ）を滴下しながら−３０℃で撹拌した。混合物を同じ温度で３０分間撹拌した。次に混合物を−７８℃に冷却し、無水ＴＨＦ（２００ｍＬ）中に溶解した４−ブロモチオフェン−３−カルボン酸（１２ｇ、５８．０ｍｍｏｌ）およびＨＭＰＡ（２．０２ｍＬ、１１．６ｍｍｏｌ）を緩やかに添加した。混合物を同じ温度で１時間撹拌した。次に反応混合物を−４０℃にて過剰の気体ＣＯ２でパージした。生じた溶液をＲＴで約１５分間撹拌し、その後Ｈ２Ｏでクエンチングした。１０％ＮａＯＨ水溶液を添加した。水層を分離し、ＥｔＯＡｃで洗浄した。水層を１０％ＨＣｌ水溶液でｐＨ１から２に酸性化し、酢酸エチル（３×２００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水して、ろ過し、減圧下で濃縮して、表題化合物（１１ｇ、４３．８ｍｍｏｌ、７６％収率）を白色固体として得、これをさらに精製することなく次の段階（実施例Ｉ．２．３）で使用した。ＬＣ−ＭＳ（方法Ａ）：ｍ／ｚ  ２７３（Ｍ＋Ｎａ）＋、Ｒｔ：０．５８分。
【０２１５】
Ｉ．２．３  ４−ブロモチオフェン−２，３−ジカルボニルジクロリド
ＳＯＣｌ２（５０ｍＬ）中の４−ブロモチオフェン−２，３−ジカルボン酸（３．４ｇ、１３．５４ｍｍｏｌ）およびＤＭＦ（０．０４９ｇ、０．６７７ｍｍｏｌ）の混合物を約８０℃で約１時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、表題化合物（３．６ｇ、１２．５０ｍｍｏｌ、９２％収率）を赤色油（粗生成物）として得て、これをさらに精製することなく次の段階（実施例Ｉ．２．４）で使用した。ＬＣ−ＭＳ（方法Ａ）：ｍ／ｚ  ２７９（Ｍ＋ＭｅＯＨ−Ｃｌ）＋、Ｒｔ：０．８２分。
【０２１６】
Ｉ．２．４  ３−ブロモ−７−ヒドロキシ−５−メチル−チエノ［２，３−ｄ］ピリダジン−４（５Ｈ）−オンおよび３−ブロモ−４−ヒドロキシ−６−メチル−チエノ［２，３−ｄ］ピリダジン−７（５Ｈ）−オン
ＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ）中のトリエチルアミン（１０５ｍｇ、１．０４２ｍｍｏｌ）およびメチルヒドラジン（３２．０ｍｇ、０．６９５ｍｍｏｌ）の混合物をＲＴで撹拌し、４−ブロモチオフェン−２，３−ジカルボニルジクロリド（１００ｍｇ、０．３４７ｍｍｏｌ）を添加した。生じた溶液を約２５℃で４５分間撹拌した。水を添加し、生じた混合物をＣＨ２Ｃｌ２（３×１５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水して、ろ過し、減圧下で濃縮した。この物質を溶液中でシリカゲルカラムに移し、ＣＨ２Ｃｌ２で溶出した。所望化合物を含有する溶出画分を収集し、溶媒を減圧下で除去して、表題化合物の混合物（４０ｍｇ、０．１５３ｍｍｏｌ、４４．１％収率）をオフホワイト色固体として得た。ＬＣ−ＭＳ（方法Ａ）：ｍ／ｚ  ２６１（Ｍ＋Ｈ）＋、Ｒｔ：０．６３分。
【０２１７】
Ｉ．２．５  ７−ヒドロキシ−５−メチル−３−（ピリジン−４−イル）チエノ［２，３−ｄ］ピリダジン−４（５）−オンおよび４−ヒドロキシ−６−メチル−３−（ピリジン−４−イル）チエノ［２，３−ｄ］ピリダジン−７（５Ｈ）−オン
３−ブロモ−７−ヒドロキシ−５−メチル−チエノ［２，３−ｄ］ピリダジン−４（５Ｈ）−オンおよび３−ブロモ−４−ヒドロキシ−６−メチル−チエノ［２，３−ｄ］ピリダジン−７（５Ｈ）−オン（１００ｍｇ、０．３８３ｍｍｏｌ）、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）（３０ｍｇ、０．０４１ｍｍｏｌ）、ピリジン−４−イルボロン酸（５６．５ｍｇ、０．４６０ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（１０６ｍｇ、０．７６６ｍｍｏｌ）の混合物をジオキサン／Ｈ２Ｏ（３：１）８ｍＬ中に溶解し、１２０℃で約５時間撹拌した。溶媒の半量を減圧下で除去し、次いで水を添加した。水層を酢酸エチル（３×２５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水して、ろ過し、減圧下で濃縮した。この物質を溶液中でシリカゲルカラムに移し、１０％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２で溶出した。所望化合物を含有する溶出画分を収集し、溶媒を減圧下で除去して、表題化合物の混合物（６０ｍｇ、０．２３１ｍｍｏｌ、６０．４％収率）をオフホワイト色固体として得た。ＬＣ−ＭＳ（方法Ａ）：ｍ／ｚ  ２６０（Ｍ＋Ｈ）＋、Ｒｔ：０．５０分。７−ヒドロキシ−５−メチル−３−（４−ピリジル）チエノ［２，３−ｄ］ピリダジン−４−オンの１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ＝８．６９−７．６８（ｍ，２Ｈ）、７．６７（ｓ，１Ｈ）、７．４９−７．４８（ｍ，２Ｈ）、３．８２（ｓ，１Ｈ）。
【０２１８】
Ｉ．２．６  ７−クロロ−５−メチル−３−（ピリジン−４−イル）チエノ［２，３−ｄ］ピリダジン−４（５Ｈ）−オン
７−ヒドロキシ−５−メチル−３−（ピリジン−４−イル）チエノ［２，３−ｄ］ピリダジン−４（５Ｈ）−オンおよび４−ヒドロキシ−６−メチル−３−（ピリジン−４−イル）チエノ［２，３−ｄ］ピリダジン−７（５Ｈ）−オン（２．０ｇ、７．７１ｍｍｏｌ）の混合物をＰＯＣｌ３（１５ｍＬ）中に溶解し、１２０℃で約１８時間撹拌した。これに続いて、溶媒の大部分を減圧下で除去した。ＰＯＣｌ３が消費されるまで水を慎重に添加した。ＭｅＯＨを添加し、Ｋ２ＣＯ３で塩基性にした。懸濁液をブフナー漏斗でろ過した。ろ液を減圧下で濃縮乾固した。生じた褐色油を分取ＨＰＬＣによって精製し、表題化合物を白色固体として得た。Ｃ１８分取カラム（１０μｍ  ２１×２５０ｍｍ、Ｂｏｓｔｏｎ）を備えた２７６７  ＰＨＷ００３  ＨＰＬＣシステム（Ｗａｔｅｒｓ）を用いて分取ＨＰＬＣを実施した。移動相：Ａ：水（１０ｍＭ  ＮＨ４ＨＣＯ３）、Ｂ：ＣＨ３ＣＮ；勾配：３０−４３％Ｂで８分、１４分で停止；流速：３０ｍＬ／分；検出波長：２１４／２５４ｎｍ；Ｒｔ：５．７７分。ＬＣ−ＭＳ（方法Ｂ）：ｍ／ｚ  ２７８（Ｍ＋Ｈ）＋、Ｒｔ：１．７９分。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ＝８．６９−７．６８（ｍ，２Ｈ）、７．６７（ｓ，１Ｈ）、７．４９−７．４８（ｍ，２Ｈ）、３．８２（ｓ，１Ｈ）。
【０２１９】
Ｉ．３  ３−ブロモ−７−（ピリジン−４−イル）−５−（２，２，２−トリフルオロエチル）チエノ［２，３−ｄ］ピリダジン−４（５Ｈ）−オン
【０２２０】
【化１１】
2016510786.tif 000013
【０２２１】
Ｉ．３．１  ４−ブロモチオフェン−３−カルボン酸
表題化合物を実施例Ｉ．１．１に従って調製した。収量：１５ｇ（８８％）。ＬＣ−ＭＳ（方法Ｄ）：ｍ／ｚ  ２０８（Ｍ＋Ｈ）＋、Ｒｔ：１．３８分。
【０２２２】
Ｉ．３．２  Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチル−４−ピリジンカルボキサミド
表題化合物を実施例Ｉ．１．２に従って調製した。収量：２４ｇ（６０％）。ＬＣ−ＭＳ（方法Ｃ）：ｍ／ｚ  １６７（Ｍ＋Ｈ）＋、Ｒｔ：１．１８分。
【０２２３】
Ｉ．３．３  ４−ブロモ−２−イソニコチノイルチオフェン−３−カルボン酸
表題化合物を実施例Ｉ．１．３に従って調製した。収量：２．０ｇ（２６％）。ＬＣ−ＭＳ（方法Ａ）：ｍ／ｚ  ３１３（Ｍ＋Ｈ）＋、Ｒｔ：１．３７分。
【０２２４】
Ｉ．３．４  エチル４−ブロモ−２−イソニコチノイルチオフェン−３−カルボキシレート
表題化合物を実施例Ｉ．１．４に従って調製した。収量：２．５ｇ（４４％）。ＬＣ−ＭＳ（方法Ａ）：ｍ／ｚ  ３４１（Ｍ＋Ｈ）＋、Ｒｔ：１．６７分。
【０２２５】
Ｉ．３．５  ３−ブロモ−７−（ピリジン−４−イル）−５Ｈ−チエノ［２，３−ｄ］ピリダジン−４（５Ｈ）−オン
ＥｔＯＨ（４０ｍＬ）中のエチル４−ブロモ−２−イソニコチノイルチオフェン−３−カルボキシレート（５．０ｇ、１４．７ｍｍｏｌ）およびＮＨ２ＮＨ２・Ｈ２Ｏ（３．７ｇ、７３．５ｍｍｏｌ）の混合物を密封フラスコ中で７０℃に一晩加熱した。沈殿物をろ過し、ろ過ケークを減圧下で乾燥して、表題化合物（４．０ｇ、８８％収率）を白色固体として得た。ＬＣ−ＭＳ（方法Ｃ）：ｍ／ｚ  ３０９（Ｍ＋Ｈ）＋、Ｒｔ：１．４２分。
【０２２６】
Ｉ．３．６  ３−ブロモ−７−（ピリジン−４−イル）−５−（２，２，２−トリフルオロエチル）チエノ［２，３−ｄ］ピリダジン−４（５Ｈ）−オン
３−ブロモ−７−（ピリジン−４−イル）−５Ｈ−チエノ［２，３−ｄ］ピリダジン−４（５Ｈ）−オン（３．０ｇ、９．７４ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（２．６９ｇ、１９．４７ｍｍｏｌ）および１，１，１−トリフルオロ−２−ヨードエタン（４．０９ｇ、１９．４７ｍｍｏｌ）をＤＭＦ  ５０ｍＬにそれぞれ連続して添加した。混合物を６５℃に１２時間加熱し、水１００ｍＬを緩やかに添加して、生じた混合物をＥｔＯＡｃ（３×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相を洗浄し、乾燥して、減圧下で濃縮し、シリカゲルカラムによって精製した。所望生成物をＰＥ／ＥｔＯＡｃ（３：１）で溶出し、表題化合物を白色固体（１．５ｇ、３８％収率）として得た。ＬＣ−ＭＳ（方法Ａ）：ｍ／ｚ  ３９１（Ｍ＋Ｈ）＋、Ｒｔ：１．６０分。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ＝８．８２（ｄ，Ｊ＝６．０，２Ｈ）、７．７３−７．７４（ｍ，２Ｈ）、７．７１（ｓ，１Ｈ）、４．９２−４．９８（ｍ，２Ｈ）。
【０２２７】
Ｉ．４  エチル２−（ピリジン−４−カルボニル）−４−（ピリジン−４−イル）チオフェン−３−カルボキシレート
【０２２８】
【化１２】
2016510786.tif 000014
Ｉ．４．１  ４−ブロモチオフェン−３−カルボン酸
表題化合物を実施例Ｉ．１．１に従って調製した。収量：６．２ｇ（６０％）。ＬＣ−ＭＳ（方法Ａ）：ｍ／ｚ  ２０７（Ｍ＋Ｈ）＋、Ｒｔ：０．７２分。
【０２２９】
Ｉ．４．２  Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチル−４−ピリジンカルボキサミド
表題化合物を実施例Ｉ．１．２に従って調製した。収量：１４．３ｇ（８５％）。ＬＣ−ＭＳ（方法Ａ）：ｍ／ｚ  １６７（Ｍ＋Ｈ）＋、Ｒｔ：０．２７分。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：δ＝８．６４（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ）、７．４６（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ）、３．４７（ｓ，３Ｈ）、３．３０（ｓ，３Ｈ）。
【０２３０】
Ｉ．４．３  ４−ブロモ−２−イソニコチノイルチオフェン−３−カルボン酸
表題化合物を実施例Ｉ．１．３に従って調製した。収量：２．６ｇ（３５％）。ＬＣ−ＭＳ（方法Ａ）：ｍ／ｚ  ３１２（Ｍ＋Ｈ）＋、Ｒｔ：１．２３分。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ，４００ＭＨｚ）：δ＝１３．６１（ｓ，１Ｈ）、８．８１−８．８０（ｍ，２Ｈ）、８．２５（ｓ，１Ｈ）、７．６７−７．６５（ｍ，２Ｈ）。
【０２３１】
Ｉ．４．４  エチル４−ブロモ−２−イソニコチノイルチオフェン−３−カルボキシレート
ＣＨ３ＣＮ（５０ｍＬ）中の４−ブロモ−２−イソニコチノイルチオフェン−３−カルボン酸（３１１ｍｇ、１ｍｍｏｌ）、ヨウ化エチル（２３４ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）、Ｃｓ２ＣＯ３（６５２ｍｇ、２ｍｍｏｌ）の混合物を３０℃で一晩撹拌した。反応の完了後、溶液をろ過し、揮発性成分を減圧下で除去して、表題化合物（３０５ｍｇ、９０％収率）を黄色油として得た。この生成物をさらに精製することなく次の段階に直接使用した。ＬＣ−ＭＳ（方法Ａ）：ｍ／ｚ  ３４０（Ｍ＋Ｈ）＋、Ｒｔ：１．９５分。
【０２３２】
Ｉ．４．５  エチル２−（ピリジン−４−カルボニル）−４−（ピリジン−４−イル）チオフェン−３−カルボキシレート
エチル４−ブロモ−２−イソニコチノイルチオフェン−３−カルボキシレート（３２５ｍｇ、０．９６ｍｍｏｌ）、４−ピリジンボロン酸（１７７ｍｇ、１．４４ｍｍｏｌ）、Ｎａ２ＣＯ３（２５４ｍｇ、２．４ｍｍｏｌ）およびＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）（６３ｍｇ、０．０７７ｍｍｏｌ）の混合物をジオキサン／Ｈ２Ｏ（３：１）１２ｍＬ中に溶解した。混合物を１００℃で２時間撹拌した。反応の完了後、生じた混合物を減圧下で濃縮した。この物質をシリカゲルカラムに負荷し、２０％−５０％ＥｔＯＡｃ／ＰＥで溶出した。所望化合物を含有する溶出画分を収集し、溶媒を減圧下で除去して、表題化合物（２６０ｍｇ、８０％収率）を橙色油として得た。ＬＣ−ＭＳ（方法Ａ）：ｍ／ｚ  ３３９（Ｍ＋Ｈ）＋、Ｒｔ：１．７７分。
【０２３３】
ＩＩ．式Ｉの化合物の調製
［実施例１］
５−メチル−７−（ピリジン−４−イル）チエノ［２，３−ｄ］ピリダジン−４（５Ｈ）−オン（比較実施例）
【０２３４】
【化１３】
2016510786.tif 000015
【０２３５】
１．１  ２−イソニコチノイルチオフェン−３−カルボン酸
ｎ−ＢｕＬｉ（２３．２ｍＬ、５６．２ｍｍｏｌ、ＴＨＦ中２．５Ｍ）を−３０℃で無水ＴＨＦ（４０ｍＬ）中のジイソプロピルアミン（５．２ｇ、５１．５ｍｍｏｌ）の溶液に滴下した。混合物を同じ温度で３０分間撹拌し、次に−７８℃に冷却して、ＨＭＰＡ（０．８ｇ、４．７ｍｍｏｌ）を緩やかに添加した。次に無水ＴＨＦ（５０ｍＬ）中のチオフェン−３−カルボン酸（３．０ｇ、２３．４ｍｍｏｌ）の溶液を緩やかに添加した。混合物を同じ温度で１時間撹拌した。次にＮ−メトキシ−Ｎ−メチル−４−ピリジンカルボキサミド（５．０ｇ、４６．９ｍｍｏｌ）を−７８℃で撹拌混合物に滴下した。反応混合物を室温でさらに１時間撹拌し、その後Ｈ２Ｏ（１０ｍＬ）でクエンチングした。水層を５％ＨＣｌ水溶液でｐＨ１から２に酸性化し、生じた沈殿物をろ過によって収集した。ろ過ケークをＤＣＭで洗浄し、ろ液をＤＣＭ（３×２００ｍＬ）で抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４で脱水し、減圧下で濃縮した。粗生成物をＤＣＭで洗浄し、表題生成物（２．２ｇ、４０％収率）を白色固体として得た。ＬＣ−ＭＳ（方法Ａ）：ｍ／ｚ  ２３４（Ｍ＋Ｈ）＋、Ｒｔ：０．５７分。
【０２３６】
１．２  エチル２−イソニコチノイルチオフェン−３−カルボキシレート
ＣＨ３ＣＮ（５００ｍＬ）中の実施例２．１からの２−イソニコチノイルチオフェン−３−カルボン酸（２．２ｇ、９．４ｍｍｏｌ）およびＣｓ２ＣＯ３（６．２ｇ、１８．９ｍｍｏｌ）の溶液にＣＨ３ＣＨ２Ｉ（２．９ｇ、１８．９ｍｍｏｌ）を滴下した。混合物を３０℃で４８時間撹拌した。混合物をろ過し、濃縮して、表題化合物（２．１ｇ、８５．５％収率）を黄色油として得た。ＬＣ−ＭＳ（方法Ａ）：ｍ／ｚ  ３４０（Ｍ＋Ｈ）＋、Ｒｔ：０．８１分。
【０２３７】
１．３  ５−メチル−７−（ピリジン−４−イル）チエノ［２，３−ｄ］ピリダジン−４（５Ｈ）−オン
表題化合物を実施例Ｉ．１．５に従って調製した。収量：１０ｍｇ（１４％）。ＬＣ−ＭＳ（方法Ｃ）：ｍ／ｚ  ２４４（Ｍ＋Ｈ）＋、Ｒｔ：２．１３分。
【０２３８】
［実施例２］
５−メチル−３−（オキセタン−３−イルアミノ）−７−（ピリジン−４−イル）チエノ［２，３−ｄ］ピリダジン−４（５Ｈ）−オン
【０２３９】
【化１４】
2016510786.tif 000016
【０２４０】
無水トルエン（２ｍＬ）中のオキセタンアミン（２３．８ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）の溶液を、マイクロ波管中アルゴンで１時間半脱気した。並行して、３−ブロモ−５−メチル−７−（ピリジン−４−イル）チエノ［２，３−ｄ］ピリダジン−４（５Ｈ）−オン（１００ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ−調製実施例Ｉ．１）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３・ＣＨＣｌ３（６．４ｍｇ、６．２μｍｏｌ）およびＣｓ２ＣＯ３（２０２ｍｇ、０．６２ｍｍｏｌ）の混合物をマイクロ波管中アルゴン下で１時間撹拌した。これに続いて、脱気したオキセタンアミン／トルエン溶液を固体の撹拌混合物に添加し、油浴中で１０５℃（油浴温度）に２４時間加熱した。反応の完了後、混合物をＲＴに冷却し、水およびＥｔＯＡｃを添加した。有機層を分離し、水相をＥｔＯＡｃで２回抽出した。合わせた有機相を水で１回洗浄し、Ｍｇ２ＳＯ４で脱水して、溶媒を減圧下で除去し、褐色のガム（約１５０ｍｇ）が残った。４ｇカラムを備えたコンビ−フラッシュシステムを用いる分取ＨＰＬＣによって粗生成物をさらに精製した。生成物を、ＤＣＭ中に漸増量のＥｔＯＡｃを含有する勾配で溶出した。所望生成物を含有する画分を合わせ、溶媒を減圧下で除去して、真空オーブン中で乾燥した後、表題化合物（１０ｍｇ、１０．３％収率）を黄色固体として得た。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ  ３１５（Ｍ＋Ｈ）＋、Ｒｔ：２．８分。
【０２４１】
実施例３から５の化合物を、実施例２で述べた方法と同様にして調製した。
【０２４２】
【表１】
2016510786.tif 000017
【０２４３】
［実施例６］
５−メチル−７−（ピリジン−４−イル）−３−（ピリミジン−５−イル）チエノ［２，３−ｄ］ピリダジン−４（５Ｈ）−オン
【０２４４】
【化１５】
2016510786.tif 000018
ジオキサン（１ｍＬ）中の実施例Ｉ．１からの生成物（５０．０ｍｇ、０．１５５ｍｍｏｌ）およびピリミジン−５−ボロン酸（２０．２ｍｇ、０．１６３ｍｍｏｌ）の溶液に、アルゴン下で２Ｍ  Ｎａ２ＣＯ３水溶液（２４．７ｍｇ、０．２３３ｍｍｏｌ）０．１１６ｍＬおよび触媒Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（３５．９ｍｇ、０．０３１ｍｍｏｌ）を添加した。生じた溶液をマイクロ波（２００Ｗ）中１２０℃でアルゴン下に２時間撹拌した。反応の完了後、混合物をＲＴに冷却し、この時点で多量の固体が形成された。水およびＥｔＯＡｃを反応懸濁液に添加した。不溶性灰色固体をろ取し、少量の水およびＥｔＯＡｃで洗浄して、ろ過ケークを、数滴のＭｅＯＨを含有するＤＣＭ中に溶解した。溶液をセライトでろ過し、Ｐｄを除去した。ろ液を減圧下で濃縮し、真空オーブン中で乾燥した後、表題化合物（１０ｍｇ、１９．１％収率）をオフホワイト色固体として得た。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ  ３２２（Ｍ＋Ｈ）＋、Ｒｔ：０．１７分。
【０２４５】
実施例７から１１の化合物を、実施例６で述べた方法と同様にして調製した。実施例７に関しては、ボロン酸の代わりに４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン誘導体を出発物質として使用した。
【０２４６】
【表２】
2016510786.tif 000019
【０２４７】
［実施例１１］
５−メチル−７−（ピリジン−４−イル）−３−（ピリミジン−５−イル）チエノ［２，３−ｄ］ピリダジン−４（５Ｈ）−オン（塩酸塩）
【０２４８】
【化１６】
2016510786.tif 000020
【０２４９】
ジオキシン（６ｍＬ）中の実施例Ｉ．１からの生成物（２００ｍｇ、０．６２１ｍｍｏｌ）およびピリミジン−５−ボロン酸（８１．０ｍｇ、０．６５２ｍｍｏｌ）の溶液に、２Ｍ  Ｎａ２ＣＯ３水溶液（９９．０ｍｇ、０．９３１ｍｍｏｌ）および触媒Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（１４３ｍｇ、０．１２４ｍｍｏｌ）を添加した。生じた溶液をマイクロ波（２００Ｗ）中１２０℃で２時間撹拌した。反応の完了後、混合物をＲＴに冷却し、この時点で多量の固体が形成された。水およびＥｔＯＡｃを反応懸濁液に添加した。不溶性灰色固体をろ取し、少量の水およびＥｔＯＡｃで洗浄して、ろ過ケークをＭｅＯＨおよび２Ｎ  ＨＣｌ中に溶解した。溶液をセライトでろ過し、微量のＰｄを除去した。これに続いて、２Ｍ  ＮａＯＨをｐＨ１４に達するまで酸性溶液に添加した。塩基性混合物から分離したベージュ色固体をろ取し、ＭｅＯＨ水溶液で洗浄した。ベージュ色固体をジエチルエーテル（２ｍＬ）およびＭｅＯＨ（４ｍＬ）の混合物中に懸濁し、２時間撹拌して、ろ過した。最後に、ベージュ色固体をＣＨ２Ｃｌ２およびＭｅＯＨの混合物中に懸濁し、ＭｅＯＨ中の過剰の１．２５Ｍ  ＨＣｌを添加して、揮発性成分を減圧下で除去し、表題化合物（３７ｍｇ、１６．３％収率）をベージュ色固体として得た。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ  ３２２．１（Ｍ＋Ｈ）＋、Ｒｔ：１．０３分。
【０２５０】
［実施例１２］
５−メチル−３−（ピペラジン−１−イル）−７−（ピリジン−４−イル）チエノ［２，３−ｄ］ピリダジン−４（５Ｈ）−オン（二塩酸塩）
【０２５１】
【化１７】
2016510786.tif 000021
実施例５からの生成物（１４．０ｍｇ、０．０３３ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（０．２ｍＬ）中に溶解し、ジオキサン（２９．８ｍｇ、０．８１９ｍｍｏｌ）中の４Ｍ  ＨＣｌ  ０．２１ｍＬを添加して、この時点で白色固体が形成された。懸濁液をＲＴで３日間撹拌した。固体をろ取し、ＤＣＭで洗浄して、ＭｅＯＨ中に溶解した。溶媒を減圧下で除去し、真空オーブン中で乾燥した後、表題化合物１２ｍｇを黄色固体として得た。生成物が二塩酸塩として存在すると仮定して、収率：９２％。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ  ３２８．１（Ｍ＋Ｈ）＋、Ｒｔ：０．２３分。
【０２５２】
［実施例１３］
５−メチル−３−（モルホリン−４−イルメチル）−７−（ピリジン−４−イル）チエノ［２，３−ｄ］ピリダジン−４（５Ｈ）−オン
【０２５３】
【化１８】
2016510786.tif 000022
ＴＨＦ（３ｍＬ）および水（０．３ｍＬ）中の実施例Ｉ．１からの生成物（８０ｍｇ、０．２４８ｍｍｏｌ）およびカリウム（モルホリン−４−イル）メチルトリフルオロボレート（５６．６ｍｇ、０．２７３ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｃｓ２ＣＯ３（３２４ｍｇ、０．９９３ｍｍｏｌ）およびジシクロヘキシル（２’，４’，６’，−トリイソプロピルジフェニル−２−イル）ホスフィンを添加した。これに続いて、ジアセトキシパラジウム（７．１０ｍｇ、０．０１５ｍｍｏｌ）を添加した。生じた混合物をマイクロ波（２００Ｗ）中１００℃でアルゴン下に２時間撹拌した。反応の完了後、過剰の水およびＥｔＯＡｃを添加し、この時点で灰色固体が形成された。混合物をＥｔＯＡｃで２回抽出した。合わせた抽出物を水で１回洗浄し、Ｍｇ２ＳＯ４で脱水した。有機溶媒を減圧下で除去し、淡黄色半固体残留物が残った。４ｇカラムを備えたコンビ−フラッシュシステムを用いて粗生成物を精製した。生成物を、漸増量のＭｅＯＨ（１−１５％）を含有するＤＣＭで溶出した。所望生成物を含有する画分を合わせ、有機溶媒を減圧下で除去して、真空オーブン中で乾燥した後、表題化合物（１４ｍｇ、１４．６％収率）を淡黄色半固体残留物として得た。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ  ３４３．１（Ｍ＋Ｈ）＋、Ｒｔ：０．３２分。
【０２５４】
［実施例１４］
５−メチル−３−（ピリジン−３−イル）−７−（ピリジン−４−イル）チエノ［２，３−ｄ］ピリダジン−４（５Ｈ）−オンビス（トリフルオロアセテート）
【０２５５】
【化１９】
2016510786.tif 000023
ジオキサン／Ｈ２Ｏ（３：１）（２ｍＬ）中の実施例Ｉ．１からの生成物（６４．５ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）、３−ピリジルボロン酸（４２．０ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）およびＮａ２ＣＯ３（５０ｍｇ、０．４７）の溶液に、パラジウム触媒ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）（１０ｍｇ、０．０１４ｍｍｏｌ）を添加した。これに続いて、混合物をＮ２雰囲気下に１１０℃で一晩撹拌した。セライトでろ過した後、ろ液を減圧下で蒸発乾固させた。残留物を分取ＴＬＣによって精製し、表題化合物を白色固体として得た。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ  ３２１．１（Ｍ＋Ｈ）＋、Ｒｔ：１．９３分。
【０２５６】
実施例１５から１６の化合物を、実施例１４で述べた方法と同様にして調製した。
【０２５７】
【表３】
2016510786.tif 000024
【０２５８】
［実施例１７］
５−メチル−７−（ピリジン−４−イル）−３−（ピリジン−３−イルエチニル）チエノ［２，３−ｄ］ピリダジン−４（５Ｈ）−オンビス（トリフルオロアセテート）
【０２５９】
【化２０】
2016510786.tif 000025
ＴＨＦ（３ｍＬ）中の実施例Ｉ．１からの生成物（５０．０ｍｇ、０．１５５ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｎ２雰囲気下に室温でＰｄＣｌ２（ＰＰｈ３）２（１３．３ｍｇ、０．０１９ｍｍｏｌ）およびＣｕＩ（７．０ｍｇ、０．０３７ｍｍｏｌ）を一度に添加した。反応混合物を３０℃で２時間撹拌し、次に３−エチニルピリジン（３２．０ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）およびピペリジン（５２．８ｍｇ、０．６２ｍｍｏｌ）を添加した。次に反応混合物をＮ２雰囲気下に６０℃で６時間撹拌した。反応の完了後、混合物をろ過し、ろ液を蒸発乾固させた。残留固体を分取ＨＰＬＣによって精製し、表題化合物を白色固体として得た。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ  ３４５．１（Ｍ＋Ｈ）＋、Ｒｔ：２．２４分。
【０２６０】
［実施例１８］
Ｎ−ベンジル−５−メチル−４−オキソ−７−（ピリジン−４−イル）−４，５−ジヒドロチエノ［２，３−ｄ］ピリダジン−３−カルボキサミドトリフルオロアセテート
【０２６１】
【化２１】
2016510786.tif 000026
１８．１  メチル５−メチル−４−オキソ−７−（ピリジン−４−イル）チエノ［２，３−ｄ］ピリダジン−３−カルボキシレート
ＤＭＦ（８ｍＬ）およびＭｅＯＨ（４ｍＬ）中の実施例Ｉ．１からの生成物（１．８７ｇ、５．８ｍｍｏｌ）、ＰｄＣｌ２（５１ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）、ＢＩＮＡＰ（３８５ｍｇ、０．５８ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ（２ｍＬ）の混合物を、１．２ＭＰａでＣＯ雰囲気下に１００℃で４８時間撹拌した。生じた混合物をろ過し、ろ液を減圧下で濃縮乾固した。粗生成物を分取ＨＰＬＣによって精製し、表題化合物を白色固体として得た。
【０２６２】
１８．２  ５−メチル−４−オキソ−７−（ピリジン−４−イル）チエノ［２，３−ｄ］ピリダジン−３−カルボン酸
ＥｔＯＨ（２０ｍＬ）およびＮａＯＨ水溶液（８％）中のメチル５−メチル−４−オキソ−７−（ピリジン−４−イル）チエノ［２，３−ｄ］ピリダジン−３−カルボキシレート（１．７０ｇ、５．９ｍｍｏｌ）の混合物を２時間加熱還流した。反応の完了後、反応混合物を減圧下で濃縮し、水相をエーテル（５０ｍＬ）で洗浄した。水層をＨＣｌ水溶液（５％）でｐＨ６から７に中和し、ろ過した。残留物をＥｔＯＨから再結晶化させ、表題化合物を黄色固体として得た。
【０２６３】
１８．３  Ｎ−ベンジル−５−メチル−４−オキソ−７−（ピリジン−４−イル）−４，５−ジヒドロチエノ［２，３−ｄ］ピリダジン−３−カルボキサミドトリフルオロアセテート
ＤＭＦ（２ｍＬ）中の５−メチル−４−オキソ−７−（ピリジン−４−イル）チエノ［２，３−ｄ］ピリダジン−３−カルボン酸（１．１当量）およびＨＡＴＵ（３当量）の混合物をＲＴで３０分間撹拌した。次にＤＩＥＡ（４当量）およびフェニルメタンアミン（１．４当量）を上記混合物に添加した。反応混合物を５５℃で一晩撹拌した。蒸発後、残留物を分取ＨＰＬＣによって精製し、表題化合物を固体として得た。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ  ３７７．１（Ｍ＋Ｈ）＋、Ｒｔ：２．９０分。
【０２６４】
実施例１９から２１の化合物を、実施例１８で述べた方法と同様にして調製した。
【０２６５】
【表４】
2016510786.tif 000027
【０２６６】
［実施例２２］
３−（４−メトキシフェニル）−５−メチル−７−（ピリジン−４−イル）チエノ［２，３−ｄ］ピリダジン−４（５Ｈ）−オントリフルオロアセテート
【０２６７】
【化２２】
2016510786.tif 000028
４ｍＬマイクロ波バイアルに、撹拌子を用いてジオキサン（１ｍＬ）中の実施例Ｉ．１からの生成物（２３ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）の溶液、ジオキサン（１ｍＬ）中の（４−メトキシフェニル）ボロン酸単量体（１６ｍｇ、１．５当量，０．１１ｍｍｏｌ）の溶液、水（０．２１ｍＬ）中の炭酸セシウム（７０ｍｇ、３当量、０．２１ｍｍｏｌ）およびシリケート樹脂（２７ｍｇ、０．１当量、０．２７ｍｍｏｌ負荷）を充填した。この混合物を平行デュアルモデルマイクロ波システムＡｎｔｏｎ  Ｐａｒｒに入れ、１５０℃で３０分間加熱した。反応の完了後、粗生成物をＤＭＳＯ／ＭｅＯＨ（１：１）中に溶解し、Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  Ｌｕｎａ  Ｃ８（２）  ５μｍ  １００Å  ＡＸＩＡカラム（３０ｍｍ×１５０ｍｍ）で分取逆相ＨＰＬＣ（ＴＦＡ法）によって精製した。ＡＣＮ（Ａ）および水中０．１％トリフルオロ酢酸（Ｂ）の勾配を、流速５０ｍＬ／分（５％Ａで０−０．５分、０．５−８．５分の５−１００％Ａの直線勾配、１００％Ａで８．７−１０．７分、１０．７−１１．０分の１００−５％Ａの直線勾配）で使用した。所望生成物を含有する画分をプールし、溶媒を減圧下で除去して、表題化合物を固体として得た。生成物の同一性を１Ｈ  ＮＭＲおよびＬＣ／ＭＳによって確認した。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ  ３５０．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２６８】
実施例２３から４６の化合物を、実施例２２で述べた方法と同様にして調製した。
【０２６９】
【表５】
2016510786.tif 000029
2016510786.tif 000030
2016510786.tif 000031
【０２７０】
［実施例４７］
５−メチル−７−（ピペリジン−１−イル）−３−（ピリジン−４−イル）チエノ［２，３−ｄ］ピリダジン−４（５Ｈ）−オン
【０２７１】
【化２３】
2016510786.tif 000032
ピペリジン（３６８ｍｇ、４．３２ｍｍｏｌ）０．４３ｍＬ中の実施例Ｉ．２からの生成物（４０．０ｍｇ、０．１１４ｍｍｏｌ）の混合物をマイクロ波中１５０℃で合計１２時間加熱した。反応の完了後、過剰の水を添加し、生じた混合物をＥｔＯＡｃで２回抽出した。合わせた抽出物を水で１回洗浄し、Ｍｇ２ＳＯ４で脱水して、有機溶媒を減圧下で除去し、橙色のガム（約４０ｍｇ）が残った。４ｇカラムを備えたコンビ−フラッシュシステムを用いて粗生成物を精製した。所望生成物を、漸増量のＭｅＯＨ（１−２０％）を含有するＤＣＭで溶出した。純粋な生成物を含有する画分を合わせ、溶媒を減圧下で除去して、真空オーブン中で乾燥した後、表題化合物（７．０ｍｇ、１４．９％収率）をオフホワイト色半固体残留物として得た。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ  ３２７．１（Ｍ＋Ｈ）＋、Ｒｔ：２．０６分。
【０２７２】
実施例４８から５０の化合物を、実施例４７で述べた方法と同様にして調製した。
【０２７３】
【表６】
2016510786.tif 000033
【０２７４】
［実施例５１］
７−［２−（ジメチルアミノ）エトキシ］−５−メチル−３−（ピリジン−４−イル）チエノ［２，３−ｄ］ピリダジン−４（５Ｈ）−オン
【０２７５】
【化２４】
2016510786.tif 000034
ＤＭＦ（２ｍＬ）中のＮ，Ｎ−ジメチルエタノールアミン（２５．７ｍｇ、０．２８８ｍｍｏｌ）の溶液にＮａＨ（１１．８ｍｇ、０．２９５ｍｍｏｌ）を添加し、アルゴン下にＲＴで２０分間撹拌した。次に、実施例Ｉ．２からの生成物（４０．０ｍｇ、０．１１４ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物をアルゴン下にＲＴで一晩撹拌した。反応懸濁液を水（２０ｍＬ）で処理し、水性混合物をＥｔＯＡｃで２回抽出した。合わせた抽出物を水で１回洗浄し、Ｍｇ２ＳＯ４で脱水して、有機溶媒を減圧下で除去した。残留ガムをジエチルエーテル／ヘプタン（１：１）で粉砕し、固体を形成させて、この固体をろ取し、真空オーブン中で乾燥して、表題化合物（１１ｍｇ、２３．１％収率）をオフホワイト色固体として得た。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ  ３３１．２（Ｍ＋Ｈ）＋、Ｒｔ：０．４１分。
【０２７６】
実施例５２から８０の化合物を、実施例５１で述べた方法と同様にして調製した。必要に応じて、化合物を分取ＨＰＬＣによって精製した。
【０２７７】
【表７】
2016510786.tif 000035
2016510786.tif 000036
2016510786.tif 000037
【０２７８】
［実施例８１］
５−メチル−７−フェノキシ−３−（ピリジン−４−イル）チエノ［２，３−ｄ］ピリダジン−４（５Ｈ）−オン
【０２７９】
【化２５】
2016510786.tif 000038
ＤＭＦ（１ｍＬ）中の実施例Ｉ．２からの生成物（２０．０ｍｇ、０．０７２ｍｍｏｌ）、フェノール（１３．６ｍｇ、０．１４４ｍｍｏｌ）およびＣｓ２ＣＯ３（４６．９ｍｇ、０．１４４ｍｍｏｌ）の混合物を撹拌し、ＣＥＭマイクロ波中１５０℃で２時間加熱した。反応の完了後、混合物をＲＴに冷却し、過剰の水を添加した。分離したベージュ色固体をろ取し、水および多少のヘプタンで洗浄して、真空オーブン中で乾燥し、表題化合物（１５ｍｇ、６２．１％収率）をベージュ色固体として得た。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ  ３３６．１（Ｍ＋Ｈ）＋、Ｒｔ：１．９８分。
【０２８０】
実施例８２から９３の化合物を、実施例８１で述べた方法と同様にして調製した。必要に応じて、化合物を分取ＨＰＬＣによって精製した。
【０２８１】
【表８】
2016510786.tif 000039
2016510786.tif 000040
【０２８２】
［実施例９４］
３−［５−メチル−４−オキソ−３−（ピリジン−４−イル）−４，５−ジヒドロチエノ［２，３−ｄ］ピリダジン−７−イル］ベンゾニトリル
【０２８３】
【化２６】
2016510786.tif 000041
ジオキサン（３ｍＬ）中の実施例Ｉ．２からの生成物（８０．０ｍｇ、０．２８８ｍｍｏｌ）および３−シアノフェニルボロン酸（４６．６ｍｇ、０．３１７ｍｍｏｌ）の溶液に、アルゴン下で２Ｍ  Ｎａ２ＣＯ３水溶液（４５．８ｍｇ、０．４３２ｍｍｏｌ）０．２１６ｍＬおよび触媒Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（６６．６ｍｇ、０．０５８ｍｍｏｌ）を添加した。生じた溶液をマイクロ波（２００Ｗ）中１２０℃でアルゴン下に２時間撹拌した。反応の完了後、混合物をＲＴに冷却し、水を添加して、固体を形成させた。懸濁液をＥｔＯＡｃとＤＣＭの混合物で３回抽出した。合わせた有機相を水で１回洗浄し、Ｍｇ２ＳＯ４で脱水して、減圧下で濃縮乾固し、ベージュ色固体を得た。この固体を小容量のトルエンで粉砕し、これをろ取して、真空オーブン中で乾燥し、表題化合物（１５ｍｇ、１５．１％収率）をオフホワイト色固体として得た。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ  ３４４．８（Ｍ＋Ｈ）＋、Ｒｔ：１．３３分。
【０２８４】
実施例９５から１２２の化合物を、実施例９４で述べた方法と同様にして調製した。実施例９９および１００に関しては、ボロン酸の代わりに４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン誘導体を出発物質として使用した。必要に応じて、化合物を分取ＨＰＬＣによって精製した。
【０２８５】
【表９】
2016510786.tif 000042
2016510786.tif 000043
2016510786.tif 000044
2016510786.tif 000045
【０２８６】
［実施例１２３］
７−（３−メトキシフェニル）−５−メチル−３−（ピリジン−４−イル）チエノ［２，３−ｄ］ピリダジン−４（５Ｈ）−オン
【０２８７】
【化２７】
2016510786.tif 000046
【０２８８】
実施例Ｉ．２からの生成物（８０．０ｍｇ、０．２８８ｍｍｏｌ）、３−メトキシフェニルボロン酸（４８．１ｍｇ、０．３１７ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（８０．０ｍｇ、０．５７６ｍｍｏｌ）および触媒ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）・ＣＨ２Ｃｌ２（２３．５ｍｇ、０．０２９ｍｍｏｌ）の混合物をアルゴン下にＲＴで撹拌した。ジオキサン（３ｍＬ）および水（０．５ｍＬ）をアルゴンで脱気し、固体の混合物に添加した。生じた混合物をマイクロ波（２００Ｗ）中１２０℃でアルゴン下に２時間撹拌した。反応の完了後、混合物をＲＴに冷却し、水を添加して、固体を形成させた。懸濁液を、数滴のＭｅＯＨを含有するＤＣＭで３回抽出した。合わせた抽出物を水で１回洗浄し、Ｍｇ２ＳＯ４で脱水して、減圧下で濃縮乾固し、暗色固体を得た。粗生成物を、４ｇカラムを備えたコンビ−フラッシュシステムに移し、漸増量のＭｅＯＨ（２−１２％）を含有するＤＣＭで溶出した。所望生成物を含有する画分を合わせ、有機溶媒を減圧下で蒸発させて、生じたオフホワイト色固体をジエチルエーテルで粉砕した。固体をろ取し、真空オーブン中で乾燥して、表題化合物（１０ｍｇ、９．９％収率）をオフホワイト色固体として得た。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ  ３５０．１（Ｍ＋Ｈ）＋、Ｒｔ：１．４１分。
【０２８９】
［実施例１２４］
７−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−５−メチル−３−（ピリジン−４−イル）チエノ［２，３−ｄ］ピリダジン−４（５Ｈ）−オン
【０２９０】
【化２８】
2016510786.tif 000047
表題化合物を実施例１２３で述べた方法と同様にして調製した。収量：８５ｍｇ、８１％。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ  ３６４．１（Ｍ＋Ｈ）＋、Ｒｔ：１．４２分。
【０２９１】
［実施例１２５］
５−メチル−７−（ピペリジン−４−イルメトキシ）−３−（ピリジン−４−イル）チエノ［２，３−ｄ］ピリダジン−４（５Ｈ）−オンビス（トリフルオロアセテート）
【０２９２】
【化２９】
2016510786.tif 000048
実施例７９からの生成物（１０．０ｍｇ、０．０２２ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（０．５ｍＬ）中に溶解し、ＴＦＡ（１２．５ｍｇ、０．１１０ｍｍｏｌ）８．４４μＬを添加して、この時点で白色固体が形成された。懸濁液をＲＴで一晩撹拌した。反応の完了後、溶媒を減圧下で除去した。生じた黄色のガムをジエチルエーテルで粉砕し、ろ取して、真空オーブン中で乾燥し、表題化合物（１２ｍｇ、９４％収率）を黄色固体として得た。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ  ３５７．２（Ｍ＋Ｈ）＋、Ｒｔ：１．０６分。
【０２９３】
［実施例１２６］
７−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−５−イルメトキシ）−５−メチル−３−（ピリジン−４−イル）チエノ［２，３−ｄ］ピリダジン−４（５Ｈ）−オンビス（トリフルオロアセテート）
【０２９４】
【化３０】
2016510786.tif 000049
表題化合物を、実施例１２５で述べた方法と同様にして実施例８０の生成物から調製した。収量：６．３ｍｇ、１００％。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ  ３９１．２（Ｍ＋Ｈ）＋、Ｒｔ：１．２６分。
【０２９５】
実施例１２７から１２９の化合物を、実施例６および９４で述べた方法と同様にして３−ブロモ−７−（ピリジン−４−イル）−５−（２，２，２−トリフルオロエチル）チエノ［２，３−ｄ］ピリダジン−４（５Ｈ）−オン（実施例Ｉ．３の生成物）から調製した。実施例１２８に関しては、ボロン酸の代わりに４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン誘導体を出発物質として使用した。
【０２９６】
【表１０】
2016510786.tif 000050
【０２９７】
［実施例１３０］
５−メチル−３，７−ジ（ピリジン−４−イル）チエノ［２，３−ｄ］ピリダジン−４（５Ｈ）−オン
【０２９８】
【化３１】
2016510786.tif 000051
ＥｔＯＨ（８ｍＬ）中の実施例Ｉ．４からの生成物（１７０ｍｇ、０．５５ｍｍｏｌ）およびメチルヒドラジン（７６ｍｇ、１．６５ｍｍｏｌ）の懸濁液をマイクロ波によって１５０℃で３０分間照射した。溶媒の除去後、粗生成物を取ＨＰＬＣによって精製し、表題化合物（９０ｍｇ、５１％収率）を白色固体として得た。ＬＣ−ＭＳ（方法Ａ）：ｍ／ｚ  ３２１．１（Ｍ＋Ｈ）＋、Ｒｔ：１．１分。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：δ＝８．８５−８．８３（ｍ，２Ｈ）、８．７６−８．７４（ｍ，２Ｈ）、７．８４−７．８３（ｍ，２Ｈ）、７．７６（ｓ，１Ｈ）、７．７２−７．７１（ｍ，２Ｈ）、３．９５（ｓ，３Ｈ）。
【０２９９】
［実施例１３１］
３，７−ジ（ピリジン−４−イル）−５−（２，２，２−トリフルオロエチル）チエノ［２，３−ｄ］ピリダジン−４（５Ｈ）−オン
【０３００】
【化３２】
2016510786.tif 000052
１３１．１  ３，７−ジ（ピリジン−４−イル）−５Ｈ−チエノ［２，３−ｄ］ピリダジン−４（５Ｈ）−オン
ＥｔＯＨ（５ｍＬ）中の実施例Ｉ．４からの生成物（１００ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）の溶液にＮＨ２ＮＨ２・Ｈ２Ｏ（０．５ｍＬ）を添加した。溶液をＲＴで３０分間撹拌した。固体をろ過し、収集して、さらに精製することなく次の段階に直接使用した（８６ｍｇ、９５％収率）。
【０３０１】
１３１．２  ３，７−ジ（ピリジン−４−イル）−５−（２，２，２−トリフルオロエチル）チエノ［２，３−ｄ］ピリダジン−４（５Ｈ）−オン
ＤＭＦ（３ｍＬ）中の３，７−ジ（ピリジン−４−イル）−５Ｈ−チエノ［２，３−ｄ］ピリダジン−４（５Ｈ）−オン（８６．０ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）および１，１，１−トリフルオロ−２−ヨードエタン（９４．５ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）の溶液にＣｓ２ＣＯ３（１９６ｍｇ、０．６０ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を３０℃で一晩撹拌した。溶液をろ過し、分取ＨＰＬＣによって精製した。ＬＣ−ＭＳ（方法Ａ）：ｍ／ｚ  ３８９（Ｍ＋Ｈ）＋、Ｒｔ：１．８３分。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：δ＝８．８６（ｄｄ，Ｊ＝４．８，１．６Ｈｚ，２Ｈ）、８．７２（ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ，２Ｈ）、７．８０（ｄｄ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，１．６Ｈｚ，２Ｈ）、７．７３（ｓ，１Ｈ）、７．４９（ｄｄ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，１．６Ｈｚ，２Ｈ）、４．９５（ｑ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ）。
【０３０２】
実施例１３２から１４４の化合物を、実施例１３１で述べた方法と同様にして調製した。すべての実施例に関して、ヨウ化アルキルまたは臭化アルキルのいずれかをアルキル化剤として使用した。最終化合物を分取ＨＰＬＣによって精製した。
【０３０３】
【表１１】
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2016510786.tif 000054
2016510786.tif 000055
【０３０４】
［実施例１４５］
５−エチル−７−（ピリジン−４−イル）−３−（ピリミジン−５−イル）チエノ［２，３−ｄ］ピリダジン−４（５Ｈ）−オン
【０３０５】
【化３３】
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１４５．１  エチル２−（ピリジン−４−カルボニル）−４−ピリミジン−５−イル−チオフェン−３−カルボキシレート
表題化合物を実施例Ｉ．４で述べた方法と同様にして調製した。
【０３０６】
１４５．２  ５−エチル−７−（ピリジン−４−イル）−３−（ピリミジン−５−イル）チエノ［２，３−ｄ］ピリダジン−４（５Ｈ）−オン
表題化合物を、実施例１３１で述べた方法と同様にしてエチル２−（ピリジン−４−カルボニル）−４−ピリミジン−５−イル−チオフェン−３−カルボキシレートから調製した。収率：９３％（８１ｍｇ）。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ  ３３６．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３０７】
［実施例１４６］
５−（シクロプロピルメチル）−７−（ピリジン−４−イル）−３−（ピリミジン−５−イル）チエノ［２，３−ｄ］ピリダジン−４（５Ｈ）−オン
【０３０８】
【化３４】
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表題化合物を実施例１４５で述べた方法と同様にして調製した。収率：６６．４％（５０ｍｇ）。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ  ３６２．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３０９】
［実施例１４７］
５−メチル−３−（ピリジン−４−イル）−７−（ピリジン−３−イルメトキシ）チエノ［２，３−ｄ］ピリダジン−４（５Ｈ）−オン
【０３１０】
【化３５】
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ＤＭＦ（１ｍＬ）中の実施例Ｉ．２．５からの生成物（４０．０ｍｇ、０．１５４ｍｍｏｌ）、３−（ブロモメチル）ピリジンヒドロブロミド（３９．０ｍｇ、０．１５４ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（４６．９ｍｇ、０．３０９ｍｍｏｌ）の混合物をＲＴで２時間撹拌した。反応の完了後、水１０ｍＬを添加した。生じた固体をろ取し、水で洗浄して、真空オーブン中で乾燥し、表題化合物（１４ｍｇ、２３．３％収率）を桃色がかった固体として得た。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ  ３５１．１（Ｍ＋Ｈ）＋、Ｒｔ：１．１５分。
【０３１１】
生物学的試験
ａ）ＰＤＥ活性の測定
組換えＰＤＥタンパク質を、ＰＤＥ活性の測定のためにインビトロ酵素反応において使用する。ＰＤＥ１０Ａ（ヒト、ラットおよびマウスＰＤＥ１０）およびＰＤＥ１、３、４および５のアイソフォームを含むこれらの組換えタンパク質を、商業的販売者であるＢＰＳ  Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅから購入した。ＰＤＥの酵素活性は、ＨＴＲＦ技術を用いてＣｉｓＢｉｏ（ＩＢＡ）からのｃＡＭＰ測定キットによって決定した。
【０３１２】
ＰＤＥ酵素反応を、酵素および基質を含有するアッセイ緩衝液（２０ｍＭトリス−ＨＣｌ  ｐＨ７．５、１０ｍＭ  ＭｇＣｌ２、０．１％ウシ血清アルブミン）中で実施した。ＰＤＥ酵素濃度は、各々の酵素の比活性に依存して、１０ｐＭから２５０ｐＭの範囲であった。アッセイで使用した、基質である環状ヌクレオチド（ｃＡＭＰまたはｃＧＭＰ）濃度は、ＰＤＥ１０については２０ｎＭ  および他のＰＤＥについては１００ｎＭであった。酵素アッセイにおいて様々な濃度の阻害剤をインキュベートすることによって化合物の阻害活性を決定した。典型的には、化合物をＤＭＳＯ中に段階希釈し、次にアッセイ緩衝液中にさらに希釈した。次に、様々な濃度の化合物をＰＤＥ酵素と混合した。環状ヌクレオチド基質の添加によって反応を開始させ、２９℃で６０分間インキュベートした。アッセイキットからの溶解緩衝液を添加して反応を停止させた。溶解緩衝液中のｃＡＭＰ−ｄ２および抗ｃＡＭＰクリプテートは、ＰＤＥ加水分解反応から残ったｃＡＭＰのレベルを検出した。ＰＤＥ活性は反応物中に残ったｃＡＭＰの量と逆相関し、阻害されない対照（１００％）の活性パーセントに変換することができる。従って、阻害剤のＩＣ５０値は、阻害剤濃度をこの濃度のＰＤＥ活性に対してプロットすることによって得られる。結果を表１に示す。
【０３１３】
【表１２】
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【０３１４】
ｂ）ミクロソーム半減期の決定：
本発明の化合物の代謝安定性を以下のアッセイにおいて決定した。
【０３１５】
試験物質を０．５μＭの濃度で以下のようにインキュベートした：
試験物質０．５μＭを、マイクロタイタープレートにおいてｐＨ７．４の０．０５Ｍリン酸カリウム緩衝液中で種々の種からの（ラット、ヒトまたは他の種からの）肝ミクロソーム（ミクロソームタンパク質０．２５ｍｇ／ｍＬ）と共に３７℃で５分間プレインキュベートする。ＮＡＤＰＨ（１ｍｇ／ｍＬ）を添加して反応を開始させる。０、５、１０、１５、２０および３０分後に、５０μｌアリコートを取り出し、直ちに反応を停止させて、同じ容量のアセトニトリルで冷却する。分析時まで試料を凍結する。非分解試験物質の残存濃度をＭＳＭＳによって決定する。試験物質のシグナル／単位時間プロットの勾配から半減期（Ｔ１／２）を決定し、一次反応速度論を仮定して、時間に伴う化合物濃度の低下から試験物質の半減期を算出することが可能である。ミクロソームクリアランス（ｍＣｌ）は、ｍＣｌ＝ｌｎ２／Ｔ１／２／（ｍｇ／ｍＬでのミクロソームタンパク質の含量）×１０００［ｍＬ／分／ｍｇ］（参考文献：Ｄｉ，Ｔｈｅ  Ｓｏｃｉｅｔｙ  ｆｏｒ  Ｂｉｏｍｏｌｅｃｕｌｕｒ  Ｓｃｒｅｅｎｉｎｇ，２００３，４５３−４６２；Ｏｂａｃｈ，ＤＭＤ，１９９９  ｖｏｌ  ２７．Ｎ  １１，１３５０−１３５９から修正）から算出する。結果を表２に示す。
【０３１６】
【表１３】
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【国際調査報告】
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