(57)【要約】  本願は、例えば代謝障害の治療に有用な、脳内のニューロン活性を調節するための方法および組成物を開示するものである。
2016521755.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
乳頭体上核（ＳｕＭＮ）におけるニューロン活性を増加させる作用剤を代謝障害またはその主要要素を患う対象に投与することで、前記代謝障害または主要要素を治療することを含む、治療法。
【請求項２】
作用剤が、ＡＭＰＡ受容体作動薬、ＮＭＤＡ受容体作動薬および／またはＧＡＢＡa拮
抗薬のうちの少なくとも１つを含む、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
前記作用剤が乳頭体上核（ＳｕＭＮ）におけるドーパミン作動性ニューロンからのドーパミン放出を増加させる、請求項１に記載の方法。
【請求項４】
前記ドーパミン作動性ニューロンが、前記対象の視交叉上核（ＳＣＮ）の領域に投射する投射を含む、請求項１に記載の方法。
【請求項５】
前記投射により前記対象のＳＣＮにドーパミンが放出される、請求項４に記載の方法。
【請求項６】
前記代謝障害またはその主要要素が、２型糖尿病、糖尿病前症、循環器疾患、または肥満症である、請求項２に記載の方法。
【請求項７】
前記作用剤がＡＭＰＡ受容体作動薬、ＮＭＤＡ受容体作動薬、またはＧＡＢＡA拮抗薬
である、請求項６に記載の方法。
【請求項８】
前記作用剤が前記対象のおよその覚醒の時間にＳｕＭＮにおける前記ドーパミン作動性ニューロンからのドーパミン放出を増加させるように、前記作用剤が所与の時間に投与される、請求項１に記載の方法。
【請求項９】
前記作用剤が覚醒の約２時間以内に前記患者に投与される、請求項８に記載の方法。
【請求項１０】
代謝障害またはその主要要素を患う患者に、ＡＭＰＡ受容体作動薬および／またはＮＭＤＡ受容体作動薬を投与することで、前記代謝障害またはその主要要素を治療することを含む、治療法。
【請求項１１】
前記代謝要素またはその主要要素が、２型糖尿病、糖尿病前症、循環器疾患、または肥満症である、請求項１０に記載の方法。
【請求項１２】
前記ＡＭＰＡ受容体作動薬および／またはＮＭＤＡ受容体作動薬が、前記作動薬が前記患者のおよその覚醒の時間に前記患者のＳｕＭＮにおけるＡＭＰ受容体において活性となるように、所与の時間に投与される、請求項１１に記載の方法。
【請求項１３】
前記ＡＭＰＡ受容体作動薬および／またはＮＭＤＡ受容体作動薬が覚醒の約２時間以内に前記患者に投与される、請求項１２に記載の方法。
【請求項１４】
ＧＡＢＡA拮抗薬を代謝障害またはその主要要素を患う患者に投与することで、前記代
謝障害またはその主要要素を治療することを含む、治療法。
【請求項１５】
前記代謝要素またはその主要要素が２型糖尿病、糖尿病前症、循環器疾患、または肥満症である、請求項１４に記載の方法。
【請求項１６】
前記ＧＡＢＡA拮抗薬が、前記拮抗薬が前記患者のおよその覚醒の時間に前記対象のＳ
ｕＭＮにおけるＧＡＢＡA受容体において活性となるように、所与の時間に投与される、
請求項１５に記載の方法。
【請求項１７】
前記ＡＭＰＡ受容体作動薬および／またはＮＭＤＡ受容体作動薬が覚醒の約２時間以内に前記患者に投与される、請求項１６に記載の方法。
【請求項１８】
代謝障害またはその主要要素の治療を必要としている患者におけるＳｕＭＮ内のニューロンを、前記ニューロンのＡＭＰＡ受容体活性および／またはＮＭＤＡ受容体活性を増加させる作用剤と接触させて、前記ＡＭＰＡ受容体活性および／またはＮＭＤＡ受容体活性のベースライン活性を増加させることで、前記代謝障害またはその主要要素を治療することを含む、治療法。
【請求項１９】
代謝障害またはその主要要素の治療を必要としている患者におけるＳｕＭＮ内のニューロンを、前記ニューロンのｇａｂａ作動性（gabanergice）受容体活性を減少させる作用
剤と接触させて、ｇａｂａ作動性受容体活性のベースライン活性を減少させることで、前記代謝障害またはその主要要素を治療することを含む、治療法。
【請求項２０】
代謝障害またはその主要要素を治療する方法であって、ＳｕＭＮまたは前記代謝障害またはその主要要素を患う個体において、ｇａｂａ作動性（gabanergic）受容体活性に対するＡＭＰＡ受容体活性および／またはＮＭＤＡ受容体活性の比を増加させることで、前記代謝障害またはその主要要素を治療することを含む、上記方法。
【請求項２１】
代謝障害またはその主要要素を患う対象における代謝障害またはその主要要素を治療する方法であって、前記対象に、第一含量のＡＭＰＡ受容体作動薬および／またはＮＭＤＡ受容体作動薬、並びに第二含量のＧＡＢＡA拮抗薬を投与することを含み、前記第一含量
および第二含量が一緒になって作用剤の活性のある組合せの治療有効量を構成することで、前記代謝障害またはその主要要素を治療することを含む、上記方法。
【請求項２２】
ＳｕＭＮにおけるドーパミン放出の日周リズムを正常化する方法であって、ＡＭＰＡ受容体作動薬および／またはＮＭＤＡ受容体作動薬および／またはＧＡＢＡA拮抗薬を、前
記日周リズムの異常を患う対象に投与することを含む、上記方法。
【請求項２３】
前記ＡＭＰＡ受容体作動薬および／またはＮＭＤＡ受容体作動薬および／またはＧＡＢＡA拮抗薬が、前記対象の自発運動活性のおよその開始時に前記作動薬またはＧＡＢＡA拮抗薬が前記対象のＳｕＭＮの受容体において活性であるように、所与の時間に投与される、請求項２２に記載の方法。
【請求項２４】
前記ＡＭＰＡ受容体作動薬および／またはＮＭＤＡ受容体作動薬および／またはＧＡＢＡA拮抗薬が、前記作動薬またはＧＡＢＡA拮抗薬が前記対象のおよその覚醒時に前記対象のＳｕＭＮの受容体において活性であるように、所与の時間に投与される、請求項２２に記載の方法。
【請求項２５】
前記ＡＭＰＡ受容体作動薬および／またはＮＭＤＡ受容体作動薬および／またはＧＡＢＡ拮抗薬が覚醒の約２時間以内に前記患者に投与される、請求項２２に記載の方法。
【請求項２６】
対象のＳｕＭＮにおけるドーパミン作動性ニューロンからのドーパミン放出を刺激する方法であって、ＡＭＰＡ受容体作動薬および／またはＮＭＤＡ受容体作動薬および／またはＧＡＢＡA拮抗薬を前記対象に投与することを含む、上記方法。
【請求項２７】
ＡＭＰＡ受容体作動薬、ＮＭＤＡ受容体作動薬、および／またはＧＡＢＡA拮抗薬、並
びに薬剤的に許容できる賦形剤を含む、医薬組成物。
【請求項２８】
代謝障害またはその主要要素を治療する方法であって、前記代謝障害またはその主要要素の治療を必要としている対象のＳｕＭＮにおけるドーパミン放出の異常な日周リズムを調整することで、前記代謝障害またはその主要要素を患っていない、前記対象と同じ種および性別の正常な個体のＳｕＭＮにおけるドーパミン作動性ニューロンからのドーパミン放出の正常な日周リズムに近づけることを含む、上記方法。
【請求項２９】
ＡＭＰＡ受容体作動薬および／またはＮＭＤＡ受容体作動薬および／またはｇａｂａ作動性（gabanergic）受容体拮抗薬を代謝障害またはその主要要素を患う対象に投与し、同じ種および性別の正常個体のＣＮＳにおいてドーパミン活性が最大になるおよその時刻にＣＮＳドーパミン活性を増加させることで、前記代謝障害またはその主要要素を治療することを含む、治療法。
【請求項３０】
前記代謝障害またはその主要要素が２型糖尿病、糖尿病前症または肥満症である、請求項２９に記載の方法。
【請求項３１】
前記ＡＭＰＡ受容体作動薬および／またはＮＭＤＡ受容体作動薬および／またはｇａｂａ作動性（gabanergic）受容体拮抗薬が、前記対象の自発運動活性のおよその開始時に前記対象のＳｕＭＮの受容体において前記作動薬または拮抗薬が活性となるように、所与の時間に投与される、請求項３０に記載の方法。
【請求項３２】
前記ＡＭＰＡ受容体作動薬および／またはＮＭＤＡ受容体作動薬および／またはｇａｂａ作動性（gabanergic）受容体拮抗薬が、前記対象のおよその覚醒の時間に前記対象のＳｕＭＮの受容体において前記作動薬または拮抗薬が活性となるように、所与の時間に投与される、請求項３１に記載の方法。
【請求項３３】
前記所与の時間が覚醒の約２時間以内である、請求項３０に記載の方法。
【請求項３４】
ＮＭＤＡ受容体作動薬を代謝障害またはその主要要素を患う患者に投与することで、前記代謝障害またはその主要要素を治療することを含む、治療法。
【請求項３５】
前記代謝障害またはその主要要素が２型糖尿病、糖尿病前症、循環器疾患、または肥満症である、請求項３４に記載の方法。
【請求項３６】
血液脳関門透過性ドーパミン類似体を代謝障害またはその主要要素を患う患者に投与することで、前記代謝障害またはその主要要素を治療することを含む、治療法。
【請求項３７】
前記代謝障害またはその主要要素が２型糖尿病、糖尿病前症、循環器疾患、または肥満症である、請求項３６に記載の方法。
【請求項３８】
血液脳関門透過性ドーパミン類似体を代謝障害またはその主要要素を患う患者に投与することで、前記代謝障害またはその主要要素を治療することを含む、治療法。
【請求項３９】
血液脳関門透過性ドーパミン類似体が０４００〜１２００時間の間に投与される、請求項３８に記載の方法。
【請求項４０】
血液脳関門透過性ドーパミン類似体が覚醒の２時間以内に投与される、請求項３９に記載の方法。
【請求項４１】
前記代謝障害またはその主要要素が２型糖尿病、糖尿病前症、循環器疾患、または肥満症である、請求項３８に記載の方法。
【請求項４２】
前記血液脳関門透過性ドーパミン類似体を前記患者のおよその覚醒の時間に前記患者に投与することを含む、請求項４１に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、代謝障害を治療するための方法および組成物に関する。
【背景技術】
【０００２】
例えば、糖尿病および肥満症、並びにメタボリックシンドローム、循環器疾患、および糖尿病前症等の代謝障害は、世界中で数百万人に発症している。糖尿病は、主要な疾患のうち最も潜行性の１つであり、突然発症するか、または血管および神経を冒しながら何年もの間診断されないままの場合がある。糖尿病患者は、かなりの頻度で、一群として、失明、心疾患、脳卒中、腎疾患、難聴、壊疽および不能症を患っている。合衆国における医師への全来診の３分の１が糖尿病およびその合併症によるものである。糖尿病およびその合併症は合衆国および他の国々における主な死因である。
【０００３】
肥満症、すなわち過剰な脂肪蓄積はしばしば、顕性糖尿病の発症より先に起こる、インスリンに対する細胞抵抗性の増加と関連している。糖尿病の発症に先立ち、肥満個体の膵臓は追加のインスリンを産生することを課せられるが；最終的には、おそらくは顕性２型糖尿病の発症前の数年間をかけて、インスリン産生能が低下し、結果として糖尿病となる。
【０００４】
高脂肪食により誘導される代謝障害は、複数の脳システムの機能不全、特に概日リズムの変化および覚醒／報酬制御の機能障害に関連する複合障害である。慨日系および覚醒／報酬系が相互に作用していることを示す証拠が存在する。主要な概日時計である、視床下部の視交叉上核（ＳＣＮ）は、摂食／報酬および代謝過程を同期させている。Rutter et al. 2002; Kennaway et al. 2007; and Hastings, 2007。動機付けられた状態、快不快シグナルおよび代謝合図はＳＣＮによる計時（timing）をリセットし得る。Mendoza J, 2008, 2010; Kohsaka et al. 2007; and Lavialle et al. 2008。げっ歯類において、自発運動活性開始時のＳＣＮにおける日周ドーパミンピークの喪失は、インスリン抵抗性／耐糖能障害および肥満症と関連している。６−ＯＨＤＡ神経毒損傷によるＳＣＮにおけるドーパミンの減少は、耐糖能障害および肥満症を誘導する。Luo, 1997, Neuroreport, 8:3495。
【０００５】
本明細書に記載されるように、本発明者らは、ＡＭＰＡ、ＧＡＢＡA拮抗薬、ＮＭＤＡ
受容体作動薬または血液脳関門透過性ドーパミン類似体によるＳｕＭＮニューロンの活性化が代謝異常を改善すること、並びに乳頭体上核（ＳｕＭＮ）からＳＣＮへのドーパミン作動性投射の活性が代謝およびエネルギー収支を制御するための慨日系に寄与していること、並びに肥満のインスリン抵抗性動物におけるＡＭＰＡ、ＧＡＢＡA拮抗薬、ＮＭＤＡ
受容体作動薬または血液脳関門透過性ドーパミン類似体によるＳｕＭＮニューロンの刺激が肥満症、インスリン抵抗性、耐糖能障害、およびメタボリックシンドロームを低減したことを発見した。これらの結果は、ＳｕＭＮが代謝障害またはその主要要素を治療するための治療標的であることを示している。
【発明の概要】
【０００６】
一つの態様では、本発明は、代謝障害またはその主要要素を患う対象の乳頭体上核（ＳｕＭＮ）におけるドーパミン作動性ニューロンからドーパミンを放出する作用剤を含む、ＳｕＭニューロンの発火頻度を増加させる作用剤を投与することにより、代謝障害またはその主要要素を治療する方法を提供する。
【０００７】
別の態様では、本発明は、代謝障害またはその主要要素を有する対象に、対象のＳｕＭ
Ｎにおけるドーパミン作動性ニューロンからのドーパミン放出を増加させ、患者のＳＣＮに投射する作用剤を投与することにより、代謝障害またはその主要要素を治療する方法を提供する。
【０００８】
別の態様では、本発明は、ＡＭＰＡ受容体作動薬を代謝障害またはその主要要素を患う患者に投与することにより、代謝障害またはその主要要素を治療する方法を提供する。
【０００９】
別の態様では、本発明は、ＧＡＢＡA拮抗薬を代謝障害またはその主要要素を患う患者
に投与することにより、代謝障害またはその主要要素を治療する方法を提供する。
【００１０】
別の態様では、本発明は、ＮＭＤＡ受容体作動薬を代謝障害またはその主要要素を患う患者に投与することにより、代謝障害またはその主要要素を治療する方法を提供する。
【００１１】
別の態様では、本発明は、血液脳関門透過性ドーパミン類似体を代謝障害またはその主要要素を患う患者に投与することにより、代謝障害またはその主要要素を治療する方法を提供する。
【００１２】
別の態様では、本発明は、正常個体においてドーパミンレベルが高い時刻に、血液脳関門透過性ドーパミン類似体を代謝障害またはその主要要素を患う患者に投与することにより、代謝障害またはその主要要素を治療する方法を提供する。
【００１３】
別の態様では、本発明は、ドーパミン作動性ニューロンをＡＭＰＡ受容体作動薬、ＮＭＤＡ受容体作動薬、またはＧＡＢＡA拮抗薬と接触させることにより、個体のＳｕＭＮに
おけるドーパミン作動性ニューロンからのドーパミン放出を刺激する方法を提供する。
【００１４】
別の態様では、本発明は、ＡＭＰＡ受容体作動薬、ＮＭＤＡ受容体作動薬、またはＧＡＢＡA拮抗薬を対象に投与することにより、対象のＳｕＭＮにおけるドーパミン作動性ニ
ューロンからのドーパミン放出を刺激する方法を提供する。
【００１５】
別の態様では、本発明は、代謝障害またはその主要要素を患う個体のＳｕＭＮのニューロンにおける、ＧＡＢＡ作動性受容体活性に対するＡＭＰＡ受容体活性またはＮＭＤＡ受容体活性の比を増加させることにより、代謝障害またはその主要要素を治療する方法を提供する。
【００１６】
別の態様では、本発明は、患者に、ＡＭＰＡ受容体作動薬および／またはＮＭＤＡ受容体作動薬＋ＧＡＢＡA拮抗薬を、代謝障害またはその主要要素を治療するための治療有効
量の活性薬剤を一緒になって提供する量で、投与することにより、代謝障害またはその主要要素を治療する方法を提供する。
【００１７】
別の態様では、本発明は、患者のＳｕＭＮにおけるドーパミン放出の異常な日周リズムを調整して、代謝障害またはその主要要素を患っていない、同じ種および性別の正常個体のＳｕＭＮにおけるドーパミン放出の正常な日周リズムに近づけることにより、代謝障害またはその主要要素を治療する方法を提供する。
【００１８】
別の態様では、本発明は、ＡＭＰＡ受容体作動薬、ＮＭＤＡ受容体作動薬、ＧＡＢＡA
拮抗薬を、日周リズムの異常を患う個体に投与することにより、ＳｕＭＮにおけるドーパミン作動性ニューロンからのドーパミン放出の日周リズムを正常化する方法を提供する。
【００１９】
別の態様では、本発明は、血液脳関門透過性ドーパミン類似体を、日周リズムの異常を患う個体に投与することにより、ＳＣＮにおけるドーパミンの日周リズムを正常化する方
法を提供する。
【００２０】
別の態様では、本発明は、ＡＭＰＡ受容体作動薬、ＧＡＢＡ作動性受容体拮抗薬、ＮＭＤＡ受容体作動薬または血液脳関門透過性ドーパミン類似体を、代謝障害またはその主要要素を患う対象に投与することで、同じ種および性別の正常個体のＣＮＳにおいてドーパミン活性が最大になるおよその時刻にＣＮＳドーパミン活性を増加させることにより、代謝障害またはその主要要素を治療する方法を提供する。
【００２１】
別の態様では、本発明は、ＡＭＰＡ受容体作動薬および／またはＮＭＤＡ作動薬、および／または血液脳関門透過性ドーパミン類似体、および／またはＧＡＢＡＡ拮抗薬並びに薬剤的に許容できる賦形剤を含む医薬組成物を提供する。
【００２２】
本発明の一つまたは複数の実施形態の詳細は、添付の図面および以下の発明を実施するための形態に記載される。本発明の他の特徴、目的、および利点は、発明を実施するための形態および図面、並びに特許請求の範囲から明らかとなる。
【図面の簡単な説明】
【００２３】
【図１Ａ】図１Ａは、ＡＭＰＡ注入によるＳｕＭＮニューロンの刺激が、ＳＣＮにおけるドーパミン代謝産物ＨＶＡ（１Ａ）およびＤＯＰＡＣ（１Ｂ）の増加をもたらしたが、セロトニン代謝産物５−ＨＩＡＡ（１Ｃ）の増加はもたらさなかったことを示した結果を示している。
【図１Ｂ】図１Ｂは、ＡＭＰＡ注入によるＳｕＭＮニューロンの刺激が、ＳＣＮにおけるドーパミン代謝産物ＨＶＡ（１Ａ）およびＤＯＰＡＣ（１Ｂ）の増加をもたらしたが、セロトニン代謝産物５−ＨＩＡＡ（１Ｃ）の増加はもたらさなかったことを示した結果を示している。
【図１Ｃ】図１Ｃは、ＡＭＰＡ注入によるＳｕＭＮニューロンの刺激が、ＳＣＮにおけるドーパミン代謝産物ＨＶＡ（１Ａ）およびＤＯＰＡＣ（１Ｂ）の増加をもたらしたが、セロトニン代謝産物５−ＨＩＡＡ（１Ｃ）の増加はもたらさなかったことを示した結果を示している。
【図２】図２は、ＳｕＭＮにおけるドーパミンニューロン活性の概日リズムが高脂肪摂食により弱められたことを示した結果を示している。
【図３】図３Ａ〜Ｅは、ＳｕＭＮへのＡＭＰＡの毎日の注入が、高脂肪食抵抗性ラットにおける高脂肪食により誘導された肥満症およびインスリン抵抗性を反転させたことを示した結果を示している。
【図４】図４Ａ〜Ｄは、ＳｕＭＮへのＡＭＰＡの注入が、高脂肪食感受性ラットにおける耐糖能障害およびインスリン抵抗性を低減させたことを示した結果を示している。*＝ｐ＜０．０５。
【図５】図５は、ＧＡＢＡA作動薬／ＡＭＰＡ拮抗薬の毎日の注入が耐糖能障害を誘導したことを示した結果を示している。
【図６】図６は、ＳｕＭＮにおける日周性ドーパミン伝達の増強が、ＨＦＤ誘導性耐糖能障害／インスリン抵抗性を改善することを示す結果を示している。
【図７】図７は、ＳＣＮにおける日周性ドーパミンピークの回復が、ＨＦＤ誘導性耐糖能障害／インスリン抵抗性を改善することを示す結果を示している。
【発明を実施するための形態】
【００２４】
本明細書に記載されるように、実験結果は、ＳｕＭＮドーパミンニューロンが投射を拡張し、ドーパミンをＳＣＮに放出することを示している。観察されたＳｕＭＮニューロンからＳＣＮへのドーパミンの放出は、さらに、ドーパミン作用の日周ピークが自発運動活性のおよその開始時に生じる日周リズムを引き起こす。本明細書で報告される結果は、高脂肪食がＳｕＭＮドーパミンニューロン活性の日周ピークを減少させること、ＳｕＭＮド
ーパミンニューロンの活性化によって高脂肪食により誘導された代謝異常が低減されること、一方で、相補的に、ＳｕＭＮドーパミンニューロンの阻害によって代謝障害が誘導されたことを示している。また、本明細書に記載される結果は、ＳｕＭＮにおけるＡＭＰＡ受容体活性の刺激後の、ＳｕＭＮニューロンからのドーパミン放出の増加は、ＡＭＰＡ作動薬の正の代謝的効果を少なくとも部分的に担っていることを示唆している。ＳｕＭＮに適用されるＮＭＤＡ受容体作動薬を用いて、同様の結果が得られている。
【００２５】
本明細書で報告される結果の１つの実際の適用は、ＳｕＭＮが代謝障害またはその主要要素を治療するための治療標的となることである。
【００２６】
使用法
本明細書に記載の方法は、ヒトを含む哺乳類における代謝障害またはその主要要素を治療する方法を含む。
【００２７】
用語「代謝障害」は、ある種の全身的なグルコース、脂質および／またはタンパク質の代謝異常と関連する障害、並びにそのような障害から生じる病理的結果を指す。代謝障害は、神経内分泌伝達物質（例えば、ドーパミン）の日周レベル（および周期的変動）における異常なパターンと関連している場合と関連していない場合がある。
【００２８】
代謝障害の「主要要素」としては、限定はされないが、２型糖尿病、糖尿病前症（空腹時血中ブドウ糖不良または耐糖能障害）、メタボリックシンドロームまたはその指数（主要要素）（胴囲増加、空腹時血糖値増加、空腹時血漿トリグリセリド増加、空腹時高比重リポタンパク質レベル減少、血圧上昇）、インスリン抵抗性、高インスリン血症、循環器疾患（または動脈硬化症、冠動脈疾患、末梢血管疾患、もしくは脳血管疾患等のその主要要素）、うっ血性心不全、肥満症、脂肪肝疾患、血漿ノルエピネフリン増加、心血管系炎症性因子増加、血管内皮機能障害、血管内皮機能障害、高リポ蛋白血症、動脈硬化症またはアテローム性動脈硬化症、過食症、高血糖症、高脂血症、および高血圧症または高血圧を促進する血漿因子の増加、血漿中食後トリグリセリドまたは遊離脂肪酸レベルの増加、細胞性酸化的ストレスまたはその血漿中指標の増加、循環する高凝固性状態の増加、腎不全（renal failure）および腎機能不全（renal insufficiency）を含む腎疾患が挙げられる。
【００２９】
本発明の方法では、代謝障害またはその主要要素を患う対象は、乳頭体上核（ＳｕＭＮ）におけるドーパミン作動性ニューロンからのドーパミン放出を増加させる、またはＳＣＮにおけるドーパミンレベルを増加させる作用剤を投与することにより治療される。理論に制限されるものではないが、いくつかの態様では、作用剤がＳｕＭＮにおけるニューロンと接触する。さらに、作用剤はＳｕＭＮ内のドーパミン作動性ニューロンと接触し、そのうちのいくつかがＳＣＮ領域に投射し、ＳＣＮにドーパミンを放出する。ＳＣＮに放出されたドーパミンは、対象のＳＣＮにおける日周リズムを、対象と同じ種および性別の正常な健常個体（代謝障害またはその主要要素を患っていない）の日周リズムにより正確に類似させ得る。
【００３０】
本明細書に記載のある特定の方法は、代謝障害またはその主要要素を患う対象のＳｕＭＮにおけるドーパミン放出の異常な日周リズムを調節して、対象と同じ種および性別の正常個体のＳｕＭＮにおけるドーパミン作動性ニューロンによるドーパミン放出の正常な日周リズムに近づけることに関する。このような調節は、ＳｕＭＮにおけるドーパミン放出の日周リズムを調節して、自発運動活性開始の時点またはその前後に生じる正常ピークを示させることにより達成される。昼行動物（例えば、ヒト）において、自発運動活性の開始は、覚醒の時点またはその前後において典型的である。昼行動物のＳｕＭＮにおけるドーパミン放出の異常な日周リズムの調節に関する方法は、従って、ＳｕＭＮにおけるドー
パミン放出に対する作用剤の効果が自発運動活性のおよその開始時に生じるように、作用剤を所与の時間に投与することによって達成され得る。昼行動物（例えばヒト）において、活性薬剤の即時作用型製剤（immediate onset formulation）は、覚醒の時点またはそ
の前後（例えば、覚醒の約２時間以内）に投与され得る。活性薬剤の遅延作用型製剤（delayed onset formulation）は、例えば、就寝前にヒトに投与され得る。
【００３１】
本明細書に記載のある特定の方法は、ＳｕＭＮにおけるｇａｂａ作動性（gabanergic）受容体活性に対するＡＭＰＡ受容体活性の比を増加させることに関する。このような比は、ＳｕＭＮにおけるＡＭＰＡ受容体活性を増加させることにより、ＳｕＭＮにおけるｇａｂａ作動性受容体活性を減少させることにより、またはＳｕＭＮにおけるＡＭＰＡ受容体活性を増加させ、且つＳｕＭＮにおけるｇａｂａ作動性受容体活性を減少させることにより、増加され得る。ＳｕＭＮにおけるＡＭＰＡ受容体活性を増加させる作用剤としては、ＡＭＰＡ受容体作動薬およびＮＭＤＡ受容体作動薬が挙げられる。ＳｕＭＮにおけるｇａｂａ作動性受容体活性を減少させる作用剤としては、ｇａｂａ作動性受容体拮抗薬（例えば、ＧＡＢＡA拮抗薬）が挙げられる。
【００３２】
本明細書に記載のある特定の方法は、ＡＭＰＡ受容体作動薬またはＮＭＤＡ受容体（NMDA recptor）作動薬を、代謝障害またはその主要要素の治療を必要としている対象に投与することにより代謝障害またはその主要要素を治療する方法に関する。
【００３３】
本明細書に記載のある特定の方法は、ＡＭＰＡ受容体作動薬またはＮＭＤＡ受容体作動薬を、代謝障害またはその主要要素の治療を必要としている対象に投与することにより代謝障害またはその主要要素を治療する方法に関する。
【００３４】
本明細書に記載のある特定の方法は、ＡＭＰＡ受容体作動薬、ＮＭＤＡ受容体作動薬、またはｇａｂａ作動性（gabanergic）受容体拮抗薬を、代謝障害またはその主要要素を患う対象に投与して、同じ種および性別の正常個体のＣＮＳにおいてドーパミンが最大となるおよその時刻においてＣＮＳドーパミン活性を増加させることにより、代謝障害またはその主要要素を治療する方法に関する。
【００３５】
本明細書に記載の方法は、このような方法が望ましい対象、個体または患者において実行され得る。対象、個体または患者は、例えば、治療を必要とする状態を患っている場合がある。このような治療を必要としている状態には、本明細書で開示される代謝障害およびその主要要素が含まれる。本明細書に記載の方法に好ましい対象、個体または患者はヒトであり、男性および女性のヒトが含まれる。
【００３６】
好ましい態様では、本明細書に記載の方法には、限定はされないが、２型糖尿病、糖尿病前症、循環器疾患、メタボリックシンドローム、または肥満症の治療が含まれる。
【００３７】
本明細書に記載の方法は、単一の活性薬剤を用いて、例えば、単独療法として、実行され得る。あるいは、本明細書に記載の方法は、２つの活性薬剤の組合せ、あるいは３つ以上の活性薬剤の組合せを用いて実行され得る。本明細書に記載の方法を実行するのに好ましい活性薬剤の組合せは、ＳｕＭＮにおけるＡＭＰＡ受容体活性またはＮＭＤＡ受容体活性を増加させる作用剤およびＳｕＭＮにおけるｇａｂａ作動性（gabanergic）受容体活性を減少させる作用剤の組合せである。このような組合せの一例は、ＡＭＰＡ受容体作動薬およびＧＡＢＡA拮抗薬を含む組合せである。また、ＮＭＤＡ受容体作動薬は、乳頭体上
核におけるドーパミン作動性ニューロンからのドーパミン放出も増加させ、ＧＡＢＡA拮
抗薬と組み合わせて使用することで、代謝障害またはそのような障害の主要要素を治療することができる。
【００３８】
神経内分泌日周リズムの修正
健常（正常）対象、すなわち、このような代謝障害および／またはその主要要素を患っていない痩せた種成員は、高度に予測可能な日周神経内分泌放出プロファイルを有している。本明細書に記載されるように、ＳｕＭＮニューロンからＳＣＮへのドーパミンの放出は、自発運動活性のおよその開始時に生じるドーパミン作用の日周ピークを示す日周リズムを引き起こす。代謝障害またはその主要要素は、日周リズムが、相および振幅において、同じ種および性別の痩せた、若い、健常な成員の正常な日周血漿リズムと類似するように、またはより正確に近似するように、ＳｕＭＮにおけるニューロンからのドーパミン放出の異常な日周リズムを修正することにより、治療することができる。このような、ＳｕＭＮにおけるニューロンからのドーパミン放出の修正を利用することで、例えば、限定はされないが、２型糖尿病、肥満症、インスリン抵抗性、高インスリン血症高血糖症、高リポ蛋白血症、過食症、糖尿病前症、メタボリックシンドローム、循環器疾患、肥満症、インスリン抵抗性（耐糖能障害）、高脂血症、脂肪肝疾患等のメタボリックシンドロームを治療することができる。
【００３９】
ＳｕＭＮ活性の刺激
ある態様において、本出願は、ＳｕＭＮ活性の刺激を開示している。ＳｕＭＮにおける活性は、例えば、ＳｕＭＮにおけるドーパミンニューロンの活性を増加、すなわち、刺激することにより、刺激され得る。少なくともいくつかのＳｕＭＮドーパミンニューロンが伸長し、ＳＣＮにドーパミンを放出する。従って、ＳｕＭＮ活性の刺激、例えば、ＳｕＭＮドーパミンニューロンの刺激を利用することで、ＳＣＮにおけるドーパミンを増加させることができる。
【００４０】
開示される方法で使用される化合物
本明細書で開示される方法で使用される化合物は、ＣＮＳニューロン活性を改変する。ＣＮＳニューロン活性改変の例には、ＳｕＭＮにおける活性の刺激またはＳＣＮにおけるドーパミンレベルの増加が含まれる。
【００４１】
ＣＮＳニューロン活性を改変するための化合物には、以下の非限定的なクラスおよび例が含まれる。
【００４２】
ＡＭＰＡ受容体作動薬
本明細書で開示される方法で使用され得るＡＭＰＡ受容体作動薬の非限定例としては、例えば、（ＲＳ）−α−アミノ−３−ヒドロキシ−５−メチル−４−イス（is）−オキサゾールプロピオン酸臭化水素酸塩（「（ＲＳ）−ＡＭＰＡ臭化水素酸塩」）；（Ｒ）−α−アミノ−３−ヒドロキシ−５−メチル−４−イソ−キサゾールプロピオン酸（「（Ｒ）−ＡＭＰＡ」）；（ＲＳ）−α−アミノ−３−ヒドロキシ−５−メチル−４−イス（is）−オキサゾールプロピオン酸（「（ＲＳ）−ＡＭＰＡ」）；（Ｓ）−α−アミノ−３−ヒドロキシ−５−メチル−４−イソ−キサゾールプロピオン酸（「（Ｓ）−ＡＭＰＡ」）；ＲＳ）−２−アミノ−３−（４−クロロ−３−ヒドロキシ−−５−イソオキサゾリル）プロピオン酸（「Ｃｌ−ＨＩＢＯ」）；（Ｓ）−α−アミノ−２，３，４，５，６，７−ヘキサヒドロ−２，−４−ジオキソ−１Ｈ−シクロペンタピリミジン−１−プロパン酸（「（Ｓ）−ＣＰＷ３９９」）；（Ｓ）−（−）−α−アミノ−５−フルオロ−３，４−ジヒドロ−−２，４−ジオキソ−１（２Ｈ）ピリジンプロパン酸（「（Ｓ）−（−）−５−フルオロウィラルジイン」）；ＮＰＥＣケージド（NPEC-caged）（Ｓ）−ＡＭＰＡ（「（Ｎ）−１−（２−ニトロフェニル）エチルカルボキシ−（−Ｓ）−α−１−（２−ニトロフェニル）エチルカルボキシアミノ−３−ヒドロキシ−５−−メチル−４−イソキサゾールプロピオン酸」）；および（Ｌ）−（＋）−α−アミノ−３，５−ジオキソ−１，２，４−オキサド−イアゾリジン−２−プロパン酸（「Ｌ−キスカル酸」）（トクリス・バイオサイエンス社（Tocris Bioscience）（英国、ブリストル）およびＲ＆Ｄシステムズ社（
ミネソタ州、ミネアポリス）から入手可能）；（Ｓ）−２−アミノ−３−（３−ヒドロキシ−５−フェニルイソキサゾール−４−イル）プロピオン酸（（Ｓ）−ＡＰＰＡ）、ＡＰＰＡの２−ピリジル類似体、（ＲＳ）−２−アミノ−３−［３−ヒドロキシ−５−（２−ピリジル）イソキサゾール−４−イル］プロピオン酸（２−Ｐｙ−ＡＭＰＡ）（例えば、Johansen TN, et al. Chirality 1997;9(3):274-80を参照）；ＣＩＰ−ＡＳ（Conti, P. et al. J Med Chem 1999;42(20):4099-4107を参照）；５−ＨＰＣＡおよび７−ＨＰＣＡ
（Hansen, J. et al. "AMPA receptor agonists: structural, conformational and stereochemical aspects"; Excitatory Amino Acid Receptors: Design of Agonists and Antagonists; 1992 Ellis Horwood Limited, Chichester, West Sussex, England; p. 216を参照）；Ｎ，Ｎ’−（２，２’−（１，４−フェニレン）ビス（エタン−２，１−ジイル））ジプロパン−２−スルホンアミド；並びにＡＭＰＡ活性化剤（ＣＭＰＡ）（ＥＭＤミリポア社（マサチューセッツ州、ビルリカ）から入手可能）が挙げられる。
【００４３】
ＡＭＰＡ受容体増強剤
ＡＭＰＡ受容体のグルタミン酸への迅速な脱感受性および非活性化が、ある特定の化合物を用いることで阻害され得ることが、知られている。これらの化合物のこの作用はしばしば、受容体の「増強」と称される。ＡＭＰＡ受容体機能を選択的に増強するそのような化合物の１つはシクロチアジドである。Partin et al., Neuron. Vol. 11, 1069-1082, 1993。シクロチアジドのようなＡＭＰＡ受容体を増強する化合物はしばしば、アンパカイ
ン（ampakine）と称される。アンパカインは、アニラセタムを構造前駆体（structural antecedent）として用いて開発された薬剤である。アニラセタムは、全動物において向知
性作用を有し、ＡＭＰＡ受容体におけるその抗非活性化活性／抗脱感受性活性に寄与すると考えられている。アンパカインは、ＡＭＰＡ受容体に結合し、ＡＭＰＡ受容体の非活性化および脱感受性を阻止または逆行させる。これらの薬剤はＡＭＰＡ型イオンチャネル型グルタミン酸受容体の流れ（current）を増強する。潜在的に、２つのアンパカイン製剤
（ＣＸ５４６およびＣＸ７１７）がオピオイド中毒による呼吸抑制を逆転させ（Funk, G.
D. and Greer, J. J. (2006) Am. J. Respir. Crit. Care Med. 174:1384-91; Ren J., et al. (2009) Anesthesiology. 110(6):1364-70）、一方で、ＣＸ５４６は、レット症候群の病的呼吸器症状を改善させ得る（Ogier, M., et al. (2007) J Neurosci, 27:10912-17）。
【００４４】
異なる薬剤クラスであるベンゾサイアジアザイドも、ＡＭＰＡ受容体におけるいくつかの同じ薬理学的特性を有している。ベンゾサイアジアザイド利尿薬は、軽度〜中程度の高血圧症の単剤管理に用いられた最初の薬剤であった。β遮断薬およびアンジオテンシン変換酵素阻害剤と共に、これらの利尿薬は高血圧症に対する治療の主要な選択肢であった。またベンゾサイアジアザイドは、アロステリック調節を介してＡＭＰＡ受容体脱感受性を逆行させる。しかし、これは、神経系においてのこれらの作用剤の唯一の機能ではない。例えば、シクロチアジドは、γ−アミノ酪酸Ａ型（ＧＡＢＡA）およびグリシン受容体も
阻害し、それにより阻害を低減する。さらに、これらの薬剤は、最初の興奮性シナプスおよび抑制性シナプスにおけるシナプス前放出（presynaptic release）を調節する。本明
細書に記載される実施形態の実施で使用するのに適したベンゾサイアジアザイド化合物の非限定例は、ＰＣＴ国際公開第９８１２１８５号およびＰＣＴ国際公開第９９４２４５６号に記載されている。
【００４５】
ある特定の置換２．１．３ベンズオキサジアゾール化合物は、米国特許出願公開第２００２／００５５５０８号および同第２００２／００９９０５０号で以前に開示された化合物よりも、注意欠陥多動性障害（ＡＤＨＤ）、精神分裂病および認知の動物モデルにおいて、有意に且つ驚くべきほどにより効力があることが分かっている。このＮ，Ｎ−二置換アミド（Ｉ）の新規クラスは、ＡＭＰＡ介在性のグルタミン酸作動性（glutamateric）シナプス応答を増強する顕著な活性を示す。
【００４６】
従って、ＡＭＰＡ受容体増強剤、例えば、限定はされないが、ピロリドン（pyrroliddone）（例えば、ピラセタム、アニラセタム）、ベンゾチアジド（例えば、シクロチアジド）、ベンジルピペリジン（例えば、ＣＸ−５１６（Ａｍｐａｌｅｘ）、ＣＸ−５４６、ＣＸ−７１７、ＣＸ−１７３９）；ビアリールプロピルスルホンアミド（例えば、ＬＹ３９２０９８、ＬＹ４０４１８７およびＬＹ５０３４３０）（O'Neill, M.J. et al. Curr Drug Targets CNS Neurol Disord. 2004 Jun;3(3):181-94を参照）；および２−オキソ−１−ピロリジンアセトアミド（商品名：Ｂｒｅｉｎｏｘ、Ｄｉｎａｇｅｎ、Ｌｕｃｅｔａｍ、Ｎｏｏｔｒｏｐｉｌ、Ｎｏｏｔｒｏｐｙｌ、Ｏｉｋａｍｉｄ）も、本明細書における使用が企図される。
【００４７】
本明細書に記載される方法の実施における使用に適したＡＭＰＡ受容体修飾薬の追加の非限定例は、ＰＣＴ国際公開第９４０２４７５号および関連米国特許第５，７７３，４３４号；同第５，４８８，０４９号；同第５，６５０，４０９号；同第５，７３６，５４３号；同第５，７４７，４９２号；同第５，７７３，４３４号；同第５，８９１，８７６号；同第６，０３０，９６８号；同第６，２７４，６００号；同第６，３２９，３６８号；同第６，９４３，１５９号；同第７，０２６，４７５号；並びに米国特許出願公開第２００２００５５５０８号に記載されている。本明細書で開示される方法における使用に適したＡＭＰＡ受容体修飾薬のさらなる非限定例としては、米国特許第６，１７４，９２２号；同第６，３０３，８１６号；同第６，３５８，９８１号；同第６，３６２，２３０号；同第６，５００，８６５号；同第６，５１５，０２６号；同第６，５５２，０８６号；ＰＣＴ国際公開第０１９００５７号、同第０１９００５６号、同第０１６８５９２号、同第０１９６２８９号、同第０２０９８８４６号、同第０００６１５７号、同第９８３３４９６号、同第０００６０８３号、同第０００６１４８号、同第０００６１４９号、同第９９４３２８５号、同第９８３３４９６号で開示されているスルホンアミド誘導体；国際公開第０１９４３０６号で開示されている（ビス）スルホンアミド誘導体；米国特許第６，５２５，０９９号およびＰＣＴ国際公開第０００６５３７号で開示されているＮ−置換スルホンアミド誘導体；米国特許第６，３５５，６５５号およびＰＣＴ国際公開第０２１４２９４号、同第０２１４２７５号、および同第０００６１５９号で開示されているヘテロ環式スルホンアミド誘導体；米国特許第６，３５８，９８２号およびＰＣＴ国際公開第０００６１５８号で開示されているヘテロシクリルスルホンアミド誘導体；米国特許第６，３８７，９５４号およびＰＣＴ国際公開第０００６５３９号で開示されているアルケニルスルホンアミド誘導体；ＰＣＴ国際公開第０２０９８８４７号で開示されているシクロアルケニルスルホンアミド誘導体；米国特許第６，６３９，１０７号およびＰＣＴ国際公開第０１４２２０３号で開示されているシクロペンチルスルホンアミド誘導体；ＰＣＴ国際公開第０２３２８５８号で開示されているシクロアルキルフルオロスルホンアミド誘導体；ＰＣＴ国際公開第０２１８３２９号で開示されているアセチレンスルホンアミド誘導体；米国特許第６，５９６，７１６号並びにＰＣＴ国際公開第０６０８７１６９号、同第０６０１５８２７号、同第０６０１５８２８号、同第０６０１５８２９号、同第０７０９０８４０号、および同第０７０９０８４１号で開示されている２−プロパン−スルホンアミド化合物および誘導体；並びに国際公開第０２０８９７３４号で開示されている２−アミノベンゼンスルホンアミド誘導体が挙げられる。
【００４８】
本明細書で開示される方法における使用に適したＡＭＰＡ受容体修飾薬のさらなる非限定例としては、米国特許第５，６５０，４０９号；同第５，７４７，４９２号；同第５，７８３，５８７号；同第５，８５２，００８号；および同第６，２７４，６００号で開示されているベンゾイルピペリジン、ベンゾイル誘導体、およびピロリジン化合物、並びに関連構造；米国特許第５，７３６，５４３号；同第５，９６２，４４７号；同第５，９８５，８７１号；並びにＰＣＴ国際公開第９７３６９０７号および同第９９３３４６９号で開示されているベンゾキサジン環系に基づく化合物；米国特許第６，１２４，２７８号、
およびＰＣＴ国際公開第９９５１２４０号で開示されているアシルベンゾキサジン；ＰＣＴ国際公開第０３０４５３１５号で開示されているカルボニルベンゾキサジン化合物；米国特許第５，８９１，８７１号で開示されている置換２，３−ベンゾジアゼピン−４−オン；並びに米国特許第６，１１０，９３５号；同第６，３１３，１１５号；およびＰＣＴ国際公開第９８３５９５０号で開示されているベンゾフラザン化合物が挙げられる。ベンゾフラザン化合物の例としては、１−（ベンゾフラザン−５−イルカルボニル）−４，４−ジフルオロピペリジンおよび４−（ベンゾフラザン−５−イルカルボニル）モルホリンが挙げられる。置換５−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−１−ベンゾピランおよびベンゾチオピラン、並びにＰＣＴ国際公開第００７５１２３号で開示されている関連化合物は、ＡＭＰＡ受容体修飾薬としての使用に適している。
【００４９】
本明細書で開示される方法における使用に適した追加のＡＭＰＡ受容体修飾薬としては、米国特許第６，５２１，６０５号、およびＰＣＴ国際公開第０００６１７６号で開示されているアミドホスフェート誘導体；ＰＣＴ国際公開第００６６５４６号で開示されているモノフルオラルキル（monofluoralkyl）誘導体；並びにＰＣＴ国際公開第９９４４６１２号で開示されている置換キナゾリンおよびその類似体、並びにＰＣＴ国際公開第０７０６０１４４号で開示されているクアイノキサリン（quainoxaline）化合物および誘導体が挙げられる。実施形態の実施と共に、ＡＭＰＡ受容体修飾薬としての使用に適した追加の化合物としては、米国特許出願公開第２００６０２７６５３２号で開示されている２−エトキシ−４’−［３−（プロパン−２−スルホニルアミノ）−チオフェン−２−イル］−ビフェニル−４−カルボン酸およびその誘導体；米国特許出願公開第２００７００６６５７３号で開示されているピロールおよびピラゾール化合物並びにその誘導体；並びに米国特許出願公開第２００７０００４７０９号で開示されているチアジアジン化合物および誘導体；並びに米国特許出願公開第２００４０１７１６０５号で開示されているベンゾキサゼピン（benzoxazepine）化合物および誘導体が挙げられる。ＡＭＰＡ受容体修飾薬とし
ての使用に適した他の化合物は、ＰＣＴ国際公開第９９４２４５６号、同第０００６１５６号、同第０１５７０４５号、および米国特許第６，６１７，３５１号に開示されている。
【００５０】
ＧＡＢＡ受容体作動薬
ＧＡＢＡ受容体シグナル伝達阻害剤（例えば、拮抗薬および逆作動薬）の非限定例としては、メトラゾール；フルマゼニル；（−）−α−ツヨン、（１Ｓ，４Ｒ）−１−イソプロピル−４−メチルビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−オン（「ツヨン」）（シグマ・アルドリッチ社）；ガバジン；ＲＵ５１３５；４−（３−ビフェニル−５−（４−ピペリジル）−３−イソキサゾール、およびビロバライド（Johnston, G. BJP Volume 169, Issue 2, pages 328-336, May 2013を参照）；ＳＲ９５５３１（Wall, M.J. Neuropharmacology Volume 44, Issue 1, January 2003, Pages 56-69を参照）が挙げられる。本明細
書で開示される方法で使用され得る市販のＧＡＢＡ受容体拮抗薬としては、例えば、［Ｒ−（Ｒ*，Ｓ*）］−５−（６，８−ジヒドロ−８−オキソフロ［３，４−ｅ］−１，３−ベンゾジオキソール−６−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−−６，６−ジメチル−１，３−ジオキソロ［４，５−ｇ］イソキノリニウムヨージド「（（−）−ビククリンメチオダイド」）；［Ｒ−（Ｒ*，Ｓ*）］−５−（６，８−ジヒドロ−８−オキソフロ［３，４−ｅ］−１，３−ベンゾジオキソール−６−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−−６，６−ジメチル−１，３−ジオキソロ［４，５−ｇ］イソキノリニウムブロミド（「（−）−ビククリンメトブロミド」）；［Ｒ−（Ｒ*，Ｓ*）］−５−（６，８−ジヒドロ−８−オキソフロ［３，４−ｅ］−１，３−ベンゾジオキソール−６−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−−６，６−ジメチル−１，３−ジオキソロ［４，５−ｇ］イソキノリニウムクロリド（「（−）−ビククリンメトクロリド」）；［Ｒ−（Ｒ*，Ｓ*）］−６−（５，６，７，８−テトラヒドロ−６−−メチル−１，３−ジオキソロ［４，５−ｇ］イソキノリン−５−イル）フロ［３，−４−ｅ］−１，３−ベンゾジオキソール−
８（６Ｈ）−オン（「（＋）−ビククリン」）；５−（アミノスルホニル）−４−クロロ−２−（［２−フラニルメチル］アミノ）安息香酸（「フロセミド」）；４−（５−［１，１’−ビフェニル］−３−イル−１−ヒドロキシ−−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピペリジントリフルオロアセタート（「ＰＨＰ５０１トリフルオロアセタート」）；ピクロトキシニン；サリチリデンサリチルヒドラジド（「ＳＣＳ」）；６，７−ジヒドロ−３−［（２−ヒドロキシエチル）チオ−］−６，６−ジメチル−１−（２−チアゾリル）−ベンゾ［ｃ］チオフェン−４（−５Ｈ）−オン（「ＴＢ２１００７」）；および４，５−ジヒドロ−４，４−ジメチル−イミダゾ［１，−５−ａ］キノキサリン−３−カルボン酸１，１−ジメチルエチルエステル（「Ｕ９３６３１」）（トクリス・バイオサイエンス社（英国、ブリストル））が挙げられる。
【００５１】
本明細書で開示される方法で使用することができるＧＡＢＡ受容体シグナル伝達阻害剤（例えば、拮抗薬および逆作動薬）の他の非限定例としては、例えば、ＣＧＰ３６７４２、ＣＧＰ５６４３３、ＣＧＰ５６９９９、５−アミノ吉草酸ＨＣｌ、２−ヒドロキシサクロフェン、ファクロフェン、２−（３−カルボキシプロピル）−３−アミノ−６−（４−メトキシフェニル）ピリダジニウムブロミド；および米国特許出願公開第２０１１／０２２４２７８号（例えば、表１参照）に記載されるものが挙げられる。
【００５２】
いずれの上記特許出願の内容も、特に、特許請求の範囲の治療活性化合物の一般式およびその例示化合物は、参照によってそれらの全体が本明細書に組み込まれる。
【００５３】
ＮＭＤＡ受容体作動薬
ＮＭＤＡ受容体作動薬の非限定例としては、シス−ＡＣＰＤ（（±）−１−アミノシクロペンタン−シス−１，３−ジカルボン酸）、Ｄ−アスパラギン酸、Ｌ−アスパラギン酸、Ｌ−システインスルフィン酸、ＧＬＹＸ１３（Ｔｈｒ−Ｐｒｏ−Ｐｒｏ−Ｔｈｒ−ＮＨ2）、（Ｒ）−（＋）−ＨＡ−９９６（（Ｒ）−（＋）３−アミノ−１−ヒドロキシピロ
リジン、ホモキノリン酸、イボテン酸、スペルミジントリヒドロクロリド、（ＲＳ）−（テトラゾール−５−イル）グリシン、Ｌ−ホモシステイン酸、Ｌ−システイン塩酸塩、Ｄ−システイン塩酸塩、Ｄ−シクロセリン粉末が挙げられる。
【００５４】
血液脳関門透過性ドーパミン類似体
ドーパミンは、脂質、炭水化物、および／またはタンパク質のナノ粒子と結合したドーパミン、リポソームと結合したドーパミン、並びにシクロデキストリンと結合したドーパミンを含むがこれらに限定はされない、血液脳関門透過を達成するための種々の公知の輸送機構のいずれかによって、血液脳関門を通過して輸送され得る。また、ドーパミンは、後に脳内でエステラーゼに作用されて遊離ドーパミンを遊離する種々の長さのエステルとして、血液脳関門を通過して輸送され得る。
【００５５】
本明細書に記載の治療法において有用な血液脳関門透過性ドーパミン類似体の非限定例は、米国特許第６，２９７，２２６号、同第８，６９７，８９８号、同第８，３９９，５１３号、同第８，３２４，２７３号、同第８，３２４２７２号、同第８，１６３，９５８号、同第７，９５６，２１２号、同第４，９３３，３２４号、同第４，９３９，１７４号、同第５，９９４，３９２号、同第６，１０７，４８９号、同第６，２５８，８３６号、および同第６，４０７，１３７号に開示されている。
【００５６】
米国特許第５，４７２，９５４号および同第５，３２４，７１８号および同第５，０１７，５６６号には、血液脳関門を通過してドーパミンを輸送するためのシクロデキストリンの使用が記載されている。
【００５７】
全ての上記特許の開示は、それらの全体が参照によって本明細書に組み込まれる。
【００５８】
また、本発明における使用に適した化合物のいわゆる「プロドラッグ」も、本発明の範囲内である。従って、それ自体が薬理活性をほとんど又は全く有していない場合がある、本発明における使用に適した化合物のある特定の誘導体は、身体中または身体上に投与された場合に、例えば加水分解によって、所望の活性を有する化合物に変換され得る。このような誘導体は、「プロドラッグ」と称される。プロドラッグの使用に関するさらなる情報は、Pro-drugs as Novel Delivery Systems, Vol. 14, ACS Symposium Series (T Higuchi and W Stella)および`Bioreversible Carriers in Drug Design`, Pergamon Press, 1987 (ed. E B Roche, American Pharmaceutical Association)に見出すことができる。
【００５９】
本発明によるプロドラッグは、例えば、H Bundgaard (Elsevier, 1985)による"Design of Prodrugs"に記載される通りに、本発明における使用に適した化合物内に存在する適切な官能基を、「プロ成分（pro-moieties）」として当業者に知られるある特定の部分と置換することにより、製造することができる。
【００６０】
本発明における使用に適したある特定の化合物は、それ自体が、本発明における使用に適した他の化合物のプロドラッグとして機能し得る。
【００６１】
別の実施形態では、本発明は、同種の活性を有する化合物、そのような化合物の鏡像異性体、ジアステレオマー、Ｎ−オキシド、結晶形、水和物、溶媒和化合物または薬剤的に許容できる塩を、薬剤的に許容できる希釈剤または担体（例えば、開示されたもの）との混合状態で含む医薬組成物を提供する。
【００６２】
本明細書で開示される化合物の代謝産物は、化合物が代謝された際に形成される、化合物の誘導体である。用語「活性代謝物」は、化合物が代謝された際に形成される、化合物の生物学的に活性な誘導体を指す。
【００６３】
用語「代謝された（metabolized）」とは、特定の物質が生体内で変化を受けるプロセ
スの総和を指す。簡潔に説明すると、体内に存在する全ての化合物は、エネルギーを取り出すため、および／または身体からそれらを除去するために、体内の酵素によって操作される。特定の酵素は化合物に特定の構造変化をもたらす。例えば、シトクロムＰ４５０は種々の酸化および還元反応を触媒し、一方、ウリジン二リン酸グルクロン酸転移酵素は、活性型グルクロン酸分子の芳香族アルコール、脂肪族アルコール、カルボン酸、アミンおよび遊離スルフヒドリル基への転移を触媒する。代謝に関するさらなる情報は、The Pharmacological Basis of Therapeutics, 9th Edition, McGraw-Hill (1996), pages 11-17
から得ることができる。
【００６４】
本明細書で開示される化合物の代謝産物は、宿主に化合物を投与し、宿主から得られた組織試料を解析することによって、またはインビトロで化合物を肝細胞とインキュベートし、得られた化合物を解析することによって、同定することができる。両方の方法が当該技術分野において周知である。
【００６５】
医薬組成物
本発明は、本明細書に記載の方法で使用するための、一つもしくは複数の化合物、またはそのような化合物の結晶形、水和物、溶媒和化合物、活性代謝物もしくは薬剤的に許容できる塩を含む医薬組成物を提供する。
【００６６】
医薬組成物は、任意の添加剤、例えば、薬剤的に許容できる担体もしくは希釈剤、香味剤、甘味料、保存剤、色素、結合剤、懸濁化剤、分散剤、着色剤、崩壊剤、賦形剤、希釈剤、滑沢剤、吸収促進剤、殺菌剤等、安定剤、可塑剤、食用油、または前記添加剤の２つ
以上のあらゆる組み合わせも含み得る。
【００６７】
適切な薬剤的に許容できる担体または希釈剤には、限定はされないが、エタノール、水、グリセロール、アロエベラゲル、アラントイン、グリセリン、ビタミンＡ油およびビタミンＥ油、ミネラルオイル、リン酸緩衝食塩水、ＰＰＧ２プロピオン酸ミリスチル、炭酸マグネシウム、リン酸カリウム、植物油、動物油およびソルケタールが含まれる。
【００６８】
適切な結合剤には、限定はされないが、デンプン、ゼラチン、天然糖、例えば、グルコース、スクロースおよびラクトース、コーンシロップ、天然ガムおよび合成ガム、例えば、アカシア、トラガント、植物ガム、アルギン酸ナトリウム、カルボキシメチルセルロース、ポリエチレングリコール、ろう等が含まれる。
【００６９】
適切な崩壊剤には、限定はされないが、デンプン、例えば、コーンスターチ、メチルセルロース、寒天、ベントナイト、キサンタンガム等が含まれる。
【００７０】
適切な滑沢剤には、限定はされないが、オレイン酸ナトリウム、ステアリン酸ナトリウム、ステアリン酸マグネシウム、安息香酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、塩化ナトリウム等が含まれる。
【００７１】
適切な懸濁化剤には、限定はされないが、ベントナイトが含まれる。
【００７２】
適切な分散剤および懸濁化剤には、限定はされないが、合成ガムおよび天然ガム、例えば、植物ガム、トラガント、アカシア、アルギン酸塩、デキストラン、カルボキシルメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ポリビニルピロリドンおよびゼラチンが含まれる。
【００７３】
適切な食用油には、限定はされないが、綿実油、ゴマ油、ヤシ油および落花生油が含まれる。
【００７４】
追加の添加剤の例としては、限定はされないが、ソルビトール、滑石、ステアリン酸およびリン酸二カルシウムが挙げられる。
【００７５】
ある実施形態では、本発明は、ＡＭＰＡ受容体作動薬および／またはＮＭＤＡ受容体作動薬および／またはＧＡＢＡA拮抗薬並びに薬剤的に許容できる賦形剤を含む医薬組成物
を提供し、より好ましくは、そのような組成物は、治療を必要としている個体に投与された場合に代謝障害またはその主要要素の治療において相乗効果をもたらす、第一含量の前記ＡＭＰＡ受容体作動薬および／またはＮＭＤＡ受容体作動薬、並びに第二含量の前記ＧＡＢＡA拮抗薬を含む。より好ましくは、そのような組成物は、代謝障害もしくはその主
要要素を治療するためのＡＭＰＡ受容体作動薬の有効量を下回る第一含量のＡＭＰＡ受容体作動薬、および／または代謝障害もしくはその主要要素の単独療法処置のためのＮＭＤＡ受容体作動薬、および／または前記代謝障害もしくはその主要要素の単独療法処置のためのＧＡＢＡA拮抗薬の有効量を下回る第一含量のＧＡＢＡA拮抗薬を含む。最も好ましくは、そのような組成物は、代謝障害またはその主要要素の単独療法処置のためのＡＭＰＡ受容体作動薬および／またはＮＭＤＡ受容体作動薬の有効量を下回る第一含量のＡＭＰＡ受容体作動薬および／またはＮＭＤＡ受容体作動薬、並びに代謝障害またはその主要要素の単独療法処置のためのＧＡＢＡA拮抗薬の有効量を下回る第二含量のＧＡＢＡA拮抗薬を含む。ＮＭＤＡ受容体作動薬は、ＡＭＰＡ受容体作動薬を補足するために、またはＡＭＰＡ受容体作動薬の代わりに、使用され得る。
【００７６】
本明細書で使用される場合、「相乗効果」とは、作用剤が、そのような作用剤が個々に
投与された場合と比較して、組み合わせて投与された場合に得られる超相加効果（superadditive effect）を指す。
【００７７】
単位剤形
医薬組成物は、錠剤、丸剤、カプセル剤、巨丸剤、散剤、粒剤、無菌非経口液剤、無菌非経口懸濁剤、無菌非経口乳剤、エリキシル剤、チンキ剤、定量エアロゾルもしくは液状噴霧剤、滴剤、アンプル、自動注入装置または坐剤等の単位剤形として製剤化され得る。単位剤形は、経口的、非経口的、鼻腔内、舌下もしくは直腸内投与に、または吸入もしくはガス注入、経皮パッチ、および凍結乾燥組成物による投与に使用され得る。一般的に、活性成分の全身アベイラビリティ（systemic availability）をもたらす活性成分のあら
ゆる送達が使用され得る。単位剤形は、好ましくは経口剤であり、最も好ましくは固体経口剤であり；従って、好ましい剤形は錠剤、丸剤およびカプセル剤である。しかし、非経口製剤、すなわち、活性薬剤が腸により実質的に吸収されない製剤も好ましい。
【００７８】
固体単位剤形は、本発明の活性薬剤を、薬剤的に許容できる担体および上記のようなあらゆる他の所望の添加剤と混合することにより調製され得る。混合物は、典型的には、本発明の活性薬剤の均一混合物が得られ、担体およびあらゆる他の所望の添加剤が形成されるまで、すなわち、活性薬剤が組成物の全体に均一に分散するまで、混合される。この場合、組成物は乾燥または湿性粒剤として形成され得る。
【００７９】
錠剤または丸剤は、制御放出型単位剤形および遅延放出型単位剤形等の遅延作用および／または持続作用を有する単位剤形を形成するように、被膜または別様に調製され得る。例えば、錠剤または丸剤は、内側投与成分および外側投与成分を含む場合があり、外側投与成分は、内側投与成分を覆う層または包膜の形態である。前記２つの成分は、胃における分解を阻止する働きをし、内側成分を未変化のまま十二指腸へ通過させる、または放出を遅延させる、腸溶性層によって分離され得る。
【００８０】
活性薬剤の放出を制御するための生分解性高分子には、限定はされないが、ポリ乳酸、ポリεカプロラクトン、ポリヒドロキシ酪酸、ポリオルトエステル、ポリアセタール、ポリジヒドロピラン、ポリシアノアクリレート、およびヒドロゲルの架橋型または両親媒性のブロック共重合体が含まれる。
【００８１】
液体剤形について、作用物質またはそれらの生理学的に許容される塩は、所望により可溶化剤、乳化剤または他の助剤等の通常使用される物質により、溶解、懸濁または乳化される。活性のある組合せおよび対応する生理学的に許容される塩のための溶剤には、水、生理的食塩水またはアルコール、例えば、エタノール、プロパンジオールもしくはグリセロールが含まれ得る。さらに、グルコースまたはマンニトール溶液等の糖液が使用され得る。記載された種々の溶媒の混合物も、本発明に使用され得る。
【００８２】
経皮剤形も、本発明により企図されている。経皮剤形は、液溜め（fluid reservoir）
または粘着性マトリクス内薬剤系（drug-in-adhesive matrix system）を用いる拡散経皮系（経皮パッチ）であり得る。他の経皮剤形には、限定はされないが、局所ゲル剤、ローション剤、軟膏剤、経粘膜的な系および装置、並びにイオン泳動的（電気的拡散）送達系が含まれる。経皮剤形は、本発明の活性薬剤の遅延放出および持続放出に使用され得る。
【００８３】
特に注射による、非経口投与のための本発明の医薬組成物および単位剤形は、典型的には、上記のような薬剤的に許容できる担体を含む。好ましい液状担体は植物油である。注射は、例えば、静脈内、硬膜外、くも膜下腔内、筋肉内、腔内、気管内または皮下注射であり得る。
【００８４】
活性薬剤はまた、小型単層ベシクル、大型単層ベシクルおよび多重膜ベシクル等のリポソーム送達系の形態でも送達され得る。リポソームは、コレステロール、ステアリルアミンまたはホスファチジルコリン等の種々のリン脂質から形成され得る。
【００８５】
本発明の活性薬剤はまた、標的化可能（targetable）薬物担体等の可溶性ポリマーと結合され得る。このようなポリマーには、限定はされないが、パルミトイル残基により置換された、ポリビニルピロリドン、ピランコポリマー、ポリヒドロキシプロピルメタクリルアミドフェノール、ポリヒドロキシエチルアスパルトアミドフェノール（polyhydroxyethylaspartamidophenol）、およびポリエチレンオキシポリリジンが含まれる。
【００８６】
投与
本発明の医薬組成物または単位剤形は、経口および経腸、静脈内、筋肉内、皮下、経皮、経粘膜（例えば、経直腸および頬側）および吸入経路等の種々の経路によって投与され得る。経口経路または経粘膜経路（すなわち、それぞれ、固体もしくは液体製剤または皮膚用パッチ剤を用いて）が使用されることが好ましい。
【００８７】
投与量
本明細書で使用される場合、用語「有効量」とは、特定の障害の少なくとも１つの症状またはパラメーターの測定可能な改善をもたらす量を指す。
【００８８】
本発明の医薬組成物または単位剤形は、特定の患者に対する毒性または副作用を最小限にしつつ最適な活性を得るために、上記の指針に照らし合わせて通例の試験によって定められた投与量および投与計画に従って投与され得る。しかし、治療的投与計画のこのような微調整は、本明細書に記載される指針に照らして、通例のものである。
【００８９】
本発明の活性薬剤の投与量は、根底にある病状、個体の状態、体重、性別および年齢、並びに投与様式等の、種々の要素に応じて変動し得る。障害を治療するための有効量は、当業者に公知の経験による方法によって、例えば、投与量および投与頻度のマトリクスを確立し、マトリクスの各点において実験単位群または対象群を比較することによって、容易に決定され得る。患者に投与される正確な量は、障害の状態および重症度並びに患者の身体状態に応じて変動する。あらゆる症状またはパラメーターの測定可能な改善は、当業者によって決定さるか、または患者によって医師に報告され得る。代謝障害またはその主要要素のいかなる症状またはパラメーターのいかなる臨床的または統計的に有意な減弱または改善も、本発明の範囲内であることを理解すべきである。臨床的に有意な減弱または改善とは、患者および／または医師に認知可能であることを意味する。
【００９０】
例えば、  の併用薬は、比較的低用量において非常に効果的であるだけでなく、毒性が低く生み出す副作用も少ない。投与される活性薬剤の量は、典型的には、約０．０１〜約５０ｍｇ／ｋｇ／日、好ましくは約０．１〜約２５ｍｇ／ｋｇ／日、より好ましくは０．２〜約１２ｍｇ／ｋｇ／日の範囲であり得る。１日に投与される活性薬剤の総量は、典型的には、約０．７５〜約３７５０ｍｇ、好ましくは約７．５〜約１８７５ｍｇ、より好ましくは約１５〜約９００ｍｇの範囲であり得る。本発明の医薬製剤が、障害を治療するのに有効な作用剤の全量を必ずしも含有していなくてもよく、それは、そのような有効量がそのような医薬製剤の複数の用量の投与によって達成することが可能であるためであることは、理解されるべきである。
【００９１】
本発明の好ましい実施形態では、本化合物は、好ましくは５０〜２００ｍｇの本発明の化合物を含有するカプセル剤または錠剤に製剤化され、例えば、代謝障害またはその主要要素（例えば２型糖尿病）の治療のために、５０〜４００ｍｇ、好ましくは１５０〜２５０ｍｇ、最も好ましくは約２００ｍｇの総一日量で患者に投与されることが好ましい。
【００９２】
非経口投与用の医薬組成物は、医薬組成物全体の１００％重量に基づいて約０．０１重量％〜約１００重量％の本発明の活性薬剤を含有する。
【００９３】
概して、経皮剤形は、前記剤形の１００％総重量に対し約０．０１重量％〜約１００重量％の活性薬剤を含有する。
【００９４】
併用療法
本明細書で使用される場合、治療法、治療、または投与という用語と組み合わされて使用される用語「組合せ」は、第一含量の第一活性薬剤、例えば、ＡＭＰＡ受容体作動薬、またはＮＭＤＡ受容体作動薬、および第二含量の第二活性薬剤、例えば、ＧＡＢＡA拮抗
薬の、またはそれらを用いた治療法、治療または投与を指し、ここで、第一含量および第二含量は一緒になって、治療を必要としている対象の代謝障害またはその主要要素を治療するための治療有効量を構成する。組合せという用語は、単一の医薬組成物（例えば、固定比率の第一含量および第二含量を有するカプセル剤もしくは錠剤）、または複数の医薬組成物（それぞれについて、別々のカプセル剤もしくは錠剤）等の形態での、本質的に同時の、第一含量の化合物および第二含量の化合物の投与を包含する。また、組合せという用語は、いずれかの順番での順次の、第一含量の化合物および第二含量の化合物の投与も包含する。併用療法が第一含量の、例えば、ＡＭＰＡ受容体作動薬および第二含量の、例えば、ＧＡＢＡA拮抗薬の順次投与を含む場合、これらの化合物は、所望の治療効果を生
じるのに充分に近い時間の間に投与される。例えば、所望の治療効果をもたらし得る各投与の間の期間は、数分から数時間の範囲である場合があり、作用強度、溶解性、生物学的利用能、血漿内半減期および動態学的プロファイル等の各化合物の特性を考慮して決定することができる。例えば、作用剤は、あらゆる順番で、互いに約１６時間以内、互いに約８時間以内、互いに約４時間以内、互いに約１時間以内、互いに約３０分以内、または互いに約１０分以内に投与され得る。
【００９５】
医薬組成物または単位剤形は、単回一日量で投与される場合があり、または総一日投与量が分割量で投与される場合がある。さらに、障害を治療するための別の化合物の同時投与または順次投与が望ましい場合がある。投与の順番は、患者の年齢、体重、性別および医学的状態；治療される障害の重症度および病因、投与経路、患者の腎機能および肝機能、患者の治療歴、並びに患者の応答性を含む種々の要因に依存する。投与順の決定は微調整されてもよく、そのような微調整は、本明細書に記載される指針に照らして、通例のものである。
【００９６】
パッケージ化されたキット
別の実施形態では、投与される一つまたは複数の医薬製剤、すなわち、代謝障害またはその主要要素を治療するために組み合わされて投与される活性薬剤を含有する一つまたは複数の医薬製剤、貯蔵の間および使用前に前記一つまたは複数の製剤を収容するための容器、好ましくは密封容器、および患者における代謝障害またはその主要要素を治療するための薬剤投与を効果的に実行するための指示書を含有する、パッケージ化されたキットが提供される。指示書は、典型的には、添付文書上および／または標識上の書面による指示である。製剤の種類および意図される投与様式に応じて、キットは製剤を投与するための装置も含む場合がある。製剤は、本明細書に記載されるような、あらゆる適切な製剤であり得る。例えば、製剤は、選択された活性薬剤の単位投与量を含有する経口剤形であり得る。キットは、同一の作用剤の異なる投与量の複数の製剤を含有している場合がある。
【００９７】
また、キットは、異なる活性薬剤の複数の製剤を含有している場合がある。例えば、反復投与を提供するために、２つ以上の製剤が存在する場合、そのような製剤は、投与量、化学組成および／または物理的形態が同じであっても異なっていてもよい。
【００９８】
本明細書に記載される本発明の多くの変更形態および他の実施形態が、上記発明を実施するための形態および関連図面で提供される教示の利益を受ける、これらの発明が関連する分野の当業者によって考え出される。従って、本発明が開示された特定の実施形態に限定されるべきではないこと、並びに変更形態および他の実施形態が、付随する実施形態の範囲内に含まれることが意図されることを理解されたい。特定の用語が本明細書で使用されているが、これらは一般的且つ記述的な意味でのみ使用され、限定を目的に使用されていない。
【００９９】
文脈による指示が特にない限り、本明細書に記載される化合物の比は、重量対重量ベース（ｗ／ｗ）の相対量を指す。
【実施例】
【０１００】
本発明は以下の実施例によりさらに説明される。
【０１０１】
実施例１：ＳｕＭＮ内のドーパミンニューロンはＳＣＮに投射し、ＳＣＮにおいてドーパミンを放出する
プロトコル
雌スプラーグドーリーラット（１２）を、１４／１０明暗周期を有する一定の温度および湿度の空間に収容し、適宜通常食を与えた。各ラットに、ＳＣＮに対する逆行性トレーサーであるフルオロゴールド（fluorogold）（４％、２０ｎｌ）を微量注入し、１０日間休息させた。その後、ラットに４％パラホルムアルデヒドを灌流し、脳を免疫組織化学用に解剖した。ＳＣＮに投射しているドーパミンニューロンを、フルオロゴールド（ＦＧ）およびチロシン水酸化酵素（ＴＨ）の二重免疫化学で特定した。機能的な繋がりを検証するため、ＳｕＭＮへのＡＭＰＡ（０．３ｍＭ／０．５ｌ）の注入後の自由行動ラットにおける微量透析法により、ＳＣＮにおけるドーパミン代謝産物を測定した。
【０１０２】
結果
ＳＣＮにおける逆行性トレーサーフルオロゴールドの注入後、内側視索前野（ＭＰＯ）、傍室傍核領域（ＳＰＶＺ）、視床下部背内側核（ＤＭＨ）、脳室周囲視床下部核（periventricular hypothalamic nucleus）（Ｐｅ）、室傍核（ＰＶＮ）、不確帯（zona inserta）（ＺＩ）、弓状核（Ａｒｃ）、正中隆起（ＭＥ）、腹尾側視床下部後部（ventrocaudal posterior hypothalamus）（ＰＨ）、乳頭体上核（ＳｕＭＮ）および外側脚傍核（lateral parabranchial nucleus）（ＬＰＢ）および孤束核（ＮＳＴ）等の、ＳＣＮから直接的な神経支配を受けることが知られている多くの脳領域で、フルオロゴールドの免疫反応性が確認された。
【０１０３】
フルオロゴールドおよびチロシン水酸化酵素に対し二重免疫反応性のニューロンが、ＳｕＭＮおよび隣接する腹尾側視床下部後部においてほぼ例外なく観察された。少数の散らばったＦＧ／ＴＨ二重標識ニューロンがＰｅで見られた。ＰＶＮ、ＤＭＨおよびＡｒｃ等のエネルギー代謝に関与することが知られている視床下部核には、ＦＧ／ＴＨ二重標識ニューロンはほとんど見られなかった。シリアンハムスターにおける二重標識試験においても同様の結果が得られた。さらにハムスターにおいては、かなりの数のＦＧ／ＴＨ二重標識ニューロンがＬＰＢに検出された。
【０１０４】
前記二重標識の結果は、ＳｕＭＮおよび隣接する腹尾側視床下部後部におけるドーパミンニューロンがＳＣＮにおけるドーパミン入力の主な供給源であることを示している。
【０１０５】
図１に示される結果は、ＳｕＭＮ内ＡＭＰＡ注入によるＳｕＭＮ内のドーパミンニューロンの刺激によって、ビヒクルと比較して、ＳＣＮ領域におけるドーパミン代謝産物であ
るＨＶＡ（図１Ａ；ｐ＜  ．０５）およびＤＯＰＡＣ（図１Ｂ；ｐ＜０．０５）の有意な増加がもたらされたことを示している。ＡＭＰＡ注入は、ビヒクルと比較して、ＳＣＮにおけるセロトニン代謝産物５−ＨＩＡＡの有意な増加をもたらさなかった（図１Ｃ）。これらの結果により、ＳｕＭＮニューロンによるドーパミン放出とＳＣＮ内のドーパミンの増加との間の機能的な繋がりが確認された。
【０１０６】
要約すると、ＳｕＭＮ内のドーパミンニューロンは、ＳＣＮに投射し、ＳＣＮにおいてドーパミンを放出する。
【０１０７】
実施例２：高脂肪食摂食はＳｕＭＮ内のドーパミンニューロンの周期活動を低減させる
プロトコル
雌スプラーグドーリーに高脂肪食（ＨＦＤ）または通常食を適宜与え、１日あたり１４時間の明期に維持した。４ヵ月の摂食の後、通常食を与えられた１０匹のラットおよび高脂肪食摂食により肥満になった１０匹のラットを、微量透析試験のために選定した。微量透析実験の最後に、ラットを、それぞれ明期開始の４時間後（４「ＨＡＬＯ」（4 hours after light onset））、１６ＨＡＬＯに、４％パラホルムアルデヒドの経心臓灌流によ
って屠殺した。脳を、ｃ−Ｆｏｓおよびチロシン水酸化酵素の二重免疫組織化学用に解剖した。ＳｕＭＮ内のドーパミンニューロンの活性の指標として、ＳｕＭＮにおけるｃ−Ｆｏｓおよびチロシン水酸化酵素に対し二重免疫陽性のニューロンの数を計数した。
【０１０８】
結果
図２に示される結果は、ＳｕＭＮ内のドーパミン発現ニューロンの概日リズムを示しており、この概日リズムが脂肪食を与えられた肥満ラットにおいて乱されたことを示している。通常食を与えられた非肥満ラットは、明期（４ＨＡＬＯ）と比較して暗期（すなわち、１６ＨＡＬＯ）において、ＳｕＭＮ内の二重標識されたｃ−Ｆｏｓ／ＴＨ発現ドーパミンニューロンの数の増加を示した。高脂肪食誘導性肥満ラットにおいて、ＳｕＭＮ内のｃ−Ｆｏｓ発現ドーパミンニューロンの夜におけるピークは減少し、ＳｕＭＮ内のｃ−Ｆｏｓ発現ドーパミンニューロンのレベルは明期において上昇した。図２を参照されたい。
【０１０９】
実施例３：ＡＭＰＡによるＳｕＭＮ内のドーパミンニューロンの長期にわたる活性化は高脂肪食誘導性肥満症／代謝異常を低減させる
プロトコル
別々のプロトコルで、雌スプラーグドーリー高脂肪食抵抗性ラット（ＨＦ−Ｒ）（１６匹の動物）に高脂肪食を４ヵ月間与え、または、雌スプラーグドーリー高脂肪食感受性ラット（ＨＦ−Ｓ）（１６匹の動物）に高脂肪食を３ヵ月間与えた。最初の摂食プロトコルの後、ＡＭＰＡ（０．０３ｍＭ／０．５ｌ）またはビヒクルを、自発運動活性の開始時に、１３日間（ＨＦ−Ｒ動物）または１４日間（ＨＦ−Ｓ）毎日、ＳｕＭＮに微量注入した。ＡＭＰＡ処置の最後に、ＨＦ−Ｒ動物を断頭により屠殺した。体幹血をグルコース分析およびインスリン分析用に採取し、後腹膜脂肪の質量を量った。ＡＭＰＡ処置の最後に、ＨＦ−Ｓ動物を耐糖性試験（ＧＴＴ）にかけ、ＧＴＴの２日後に、屠殺した。体幹血をグルコース分析およびインスリン分析用に採取し、後腹膜脂肪の質量を量った。体重および摂食量を両プロトコルの全体を通じて毎日測定した。
【０１１０】
結果
図３は、ＨＦ−Ｒラットに対する長期にわたるＡＭＰＡ処置の結果を示している。長期にわたるＡＭＰＡ処置（Ｎ＝５  ＡＭＰＡ処置；Ｎ＝６  ビヒクル）は、ＨＦ−Ｒラットにおいて、体重（ｐ＜０．０５）、後腹膜脂肪３３％（１３．４ｇ  ０．４８  対  ９．０２ｇ  ０．４８；ｐ＜０．０１）および総腹部脂肪３２％（１９．１ｇ  ０．８  対  １２．９ｇ  ０．６；ｐ＜０．０１）を有意に減少させた。一日摂食量のわずかであるが有意な減少も認められた（１７．７ｇ  ２．１  対  １３．７ｇ  １．０；ｐ＜０．０５
）。統計的に有意ではないが、空腹時血糖の減少も認められた（９６．１  １．９７  対
１０３．３  ３．６８、ｐ＝０．１４）。
【０１１１】
図４は、ＨＦ−Ｓラットに対する長期にわたるＡＭＰＡ処置の結果を示している。ＳｕＭＮ内ＡＭＰＡ処置は、ビヒクルで処置された対照動物と比較して、ＧＴＴ間に、血漿グルコース濃度を有意に減少させた。基底血漿グルコースレベルおよび基底インスリンレベルは共に、ＡＭＰＡ処置により減少した（それぞれ、１１４〜１０６ｍｇ／ｄｌおよび２．２〜１．１５ｎｇ／ｍｌ、Ｐ＜０．０５）。インスリン抵抗性指数（ＨＯＭＡ−ＩＲ）解析により、ＳｕＭＮ内ＡＭＰＡがインスリン抵抗性を低減させた（１３．０±１．７９〜６．３±１．７０、ｐ＝０．０１８）ことが示された。グルコースＧＴＴ曲線下の総面積も減少した。ＧＴＴ中の血漿インスリンレベルも、ＡＭＰＡ処置により有意に減少すると予想される。
【０１１２】
まとめると、これらの結果により、ＡＭＰＡによるＳｕＭＮの毎日の活性化が、高脂肪摂食により誘導される肥満症および耐糖能障害／インスリン抵抗性を低減することが示された。
【０１１３】
実施例４：ＣＮＱＸ（ＡＭＰＡ受容体拮抗薬）およびムシモール（ＧＡＢＡA受容体作動
薬）によるＳｕＭＮ内のドーパミンニューロンの慢性阻害は肥満症／代謝異常を誘導するプロトコル
エネルギー収支に対する、ＳＣＮにおけるドーパミンの律動的上昇を阻止する影響を調べた。ＳｕＭＮ内のドーパミンニューロンの律動的活性ピークを、ＣＮＱＸ（ＡＭＰＡ受容体拮抗薬）およびムシモール（ＧＡＢＡA受容体作動薬）を１０日間の長期にわたって
毎日注入することにより、慢性的に阻害した。
【０１１４】
雌スプラーグドーリーラットに高食事（high diet）を適宜与えた。高脂肪食抵抗性（
ＨＦ−Ｒ）動物（２４匹）に、ＡＭＰＡ受容体拮抗薬、ＣＮＱＸ（０．１５ｍＭ）、およびＧＡＢＡA受容体作動薬の混合物を含有する溶液、ムシモール（０．１ｍＭ）、または
ビヒクルを、０．５ｌ／時間の割合で、１０日間の長期にわたって、長期注入した。体重および摂食量を毎日測定した。処置の最後に、ラットを断頭により屠殺した。体幹血をグルコース解析およびインスリン解析用に採取した。後腹膜脂肪を量った。
【０１１５】
結果
グルコース注入の結果を図５に示す。ＨＦ−Ｒ動物におけるＣＮＱＸおよびムシモールによるＳｕＭＮ内のドーパミンニューロンの阻害は、耐糖能障害を引き起こした。
【０１１６】
実施例５：ＡＭＰＡ受容体拮抗薬（ＣＮＱＸ）およびＧＡＢＡA受容体作動薬（ムシモー
ル）によるＳｕＭＮ内のドーパミンニューロンの阻害はＳＣＮにおける光パルス誘導性ｃ−Ｆｏｓ発現を減少させる
プロトコル
ＳＣＮ領域へのドーパミン入力阻害がＳＣＮの光感受性を変化させ得るかどうかを決定するため、ＳｕＭＮ内のドーパミンニューロンをＣＮＱＸおよびムシモールのＳｕＭＮ内注入により阻害した。
【０１１７】
雌スプラーグドーリーラット（２０匹）に通常食を適宜与えた。実験の１日前に、ラットを４つの群（１群当たりＮ＝５）に分割し、暗赤色灯が点いた空間に移した。ラットに、０．５ｌのＣＮＱＸ（０．１ｍＭ）およびムシモール（０．７ｍＭ）の混合物またはビヒクルを、自発運動活性の開始の１時間前（１３ＨＡＬＯ）、自発運動活性の開始時に再度（１４ＨＡＬＯ）、暗赤色灯下で、注入した。１５ＨＡＬＯにおいて、ラット（ＣＮＱＸ／ムシモールで処置された５匹のラットおよび５匹のビヒクルラット）の半分を、３０
分間の光パルス（〜２００ルクス）に暴露し、残りの半分を暗赤色灯下に維持した。光パルス開始の１時間後、ラットを４％パラホルムアルデヒドの経心臓灌流により屠殺した。脳をｃ−Ｆｏｓの免疫組織化学染色用に解剖した。ＳＣＮ内のｃ−Ｆｏｓの発現レベルを定量化した。
【０１１８】
結果
光パルスにより、ＳＣＮにおいて強いｃ−Ｆｏｓ発現が誘導された。ｃ−Ｆｏｓ発現のレベルは、ＣＮＱＸ／ムシモール処置ラットのＳＣＮの核心内で有意に減少した。これらの結果は、ＳｕＭＮ内のドーパミンニューロンの活性の阻害が光パルスに対するＳＣＮの光感受性を変化させたことを示している。
【０１１９】
実施例６：ＳｕＭＮにおける日周性ドーパミン伝達の増強は高脂肪食（ＨＦＤ）誘導性耐糖能障害／インスリン抵抗性を改善する
ＳｕＭＮを対象とするＮＭＤＡ作動薬によるインスリン抵抗性高脂肪摂食ラットの処置は、インスリン抵抗性および耐糖能障害を改善した。雌スプラーグドーリーラットに高脂肪食を１ヶ月間与え、その後、前記食餌に対し最も感受性であった動物（群内で最大の重量を増加した動物）を、ＮＭＤＡ作動薬またはビヒクルで、光（１４時間の日周明期）の停止時に３分間、ＳｕＭＮに向けられたカニューレを介して、２週間毎日、高脂肪食を継続しながら、処置した。治療期間の最後に、動物を耐糖性試験（ＧＴＴ）（３ｇ／ｋｇのグルコース）にかけ、グルコース処置の前およびグルコース処置の３０、６０、９０、および１２０分後に血漿試料を採取した。血漿試料をグルコースレベルおよびインスリンレベルについて解析した。
【０１２０】
結果
ＮＭＤＡ処置は、対照ビヒクルで処置された高脂肪摂食動物と比較して、ＧＴＴ中に血漿中のグルコースおよびインスリンのレベルを有意に減少させ、インスリン抵抗性を有意に改善した。結果の詳細については図６を参照されたい。
【０１２１】
実施例７：ＳＣＮにおける日周性ドーパミンピークの回復はＨＦＤ誘導性耐糖能障害／インスリン抵抗性を改善する
高脂肪食を与えられているインスリン抵抗性ラットのＳＣＮへの直接的なドーパミンの注入によって、インスリン抵抗性および耐糖能障害が改善された。およそ１２週齢の雄ＳＨＲラットに高脂肪食を１ヶ月間与えた後、ドーパミンまたはビヒクルで、光（１４時間の日周明期）の停止時に３分間、ＳＣＮに向けられたカニューレを介して、２週間毎日、高脂肪食を継続しながら、処置した。治療期間の最後に、動物を耐糖性試験（ＧＴＴ）（３ｇ／ｋｇのグルコース）にかけ、グルコース処置の前およびグルコース処置の３０、６０、９０、および１２０分後に血漿試料を採取した。血漿試料をグルコースレベルおよびインスリンレベルについて解析した。
【０１２２】
結果
ＮＭＤＡ処置は、対照ビヒクルで処置された高脂肪摂食動物と比較して、ＧＴＴ中に血漿中のグルコースおよびインスリンのレベルを有意に減少させ、インスリン抵抗性を有意に改善した。結果の詳細については図７を参照されたい。
【０１２３】
このように、ＡＭＰＡまたはＮＭＤＡ処置による自発運動活性の開始時におけるＳｕＭＮのグルタミン酸ＡＭＰＡ受容体またはＮＭＤＡ受容体の活性化によって、高脂肪食誘導性の肥満症、耐糖能障害／インスリン抵抗性が低減され、一方で、このグルタミン酸受容体活性の遮断によって、グルコース不耐性状態が誘導されることが分かる。同様に、ＳＣＮへのドーパミンの直接的な添加によって、インスリン抵抗性および耐糖能障害が改善される。
【０１２４】
本発明のいくつかの実施形態が記載されたが、本発明の精神および範囲から逸脱することなく種々の変更形態が可能であることを理解すべきである。従って、他の実施形態も以下の実施例の範囲内である。
【図１Ａ】
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【図１Ｂ】
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【図１Ｃ】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【国際調査報告】
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