(57)【要約】  スピネトラム又は薬学的に許容できるその塩を用いた、動物に対して外部寄生虫感染を局所防除するための新規な方法又は製剤が提供される。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
約８〜１４ｗｔ／ｗｔ％のスピネトラム又は薬学的に許容できるその塩、約１５〜２０ｗｔ／ｗｔ％のベンジルアルコール、及び約６５〜７５ｗｔ／ｗｔ％の炭酸プロピレン、並びに任意に１つ以上の薬学的に許容できる担体を含む、局所用液体医薬製剤。
【請求項２】
前記スピネトラム又は薬学的に許容できるその塩の含有量が約７０〜１００ｍｇである、請求項１記載の製剤。
【請求項３】
前記スピネトラム又は薬学的に許容できるその塩の含有量が約９１ｍｇである、請求項１又は２記載の製剤。
【請求項４】
前記スピネトラム又は薬学的に許容できるその塩の含有量が約１１．２ｗｔ／ｗｔ％である、請求項１ないし３のいずれか１項に記載の製剤。
【請求項５】
前記ベンジルアルコールの含有量が約１８ｗｔ／ｗｔ％である、請求項１ないし４のいずれか１項に記載の製剤。
【請求項６】
前記炭酸プロピレンの含有量が約６９ｗｔ／ｗｔ％である、請求項１ないし５のいずれか１項記載の製剤。
【請求項７】
前記医薬製剤の体積が約０．７ｍｌである、請求項１ないし６のいずれか１項記載の製剤。
【請求項８】
前記製剤が単位剤形である請求項１ないし７のいずれか１項記載の製剤。
【請求項９】
請求項１ないし８のいずれか１項記載の製剤を猫に局所投与することを含む、猫における外部寄生虫感染を防除する方法。
【請求項１０】
前記投与が１カ月に１回以下行われる、請求項９記載の方法。
【請求項１１】
前記外部寄生虫がネコノミである、請求項９又は１０記載の方法。
【請求項１２】
局所投与による猫の外部寄生虫感染防除において使用するための、請求項１ないし８のいずれか１項記載の製剤。
【発明の詳細な説明】
【発明の概要】
【０００１】
ノミ、シラミ、クロハエ、蚊、マダニ、及びその他のダニのような外部寄生虫は動物と人間どちらに対しても同様に有害である。このような害虫は体重増加を抑制し、低品質の皮革、羊毛、及び肉の原因となり、時には死を引き起こすことさえあり、畜産業の生産性に大きな影響を与えている。また、外部寄生虫はペットの病気及び不快感の原因にもなる。外部寄生虫は人間に対して病原性のあるバクテリア及びウイルスを媒介することが知られている。外部寄生虫が引き起こす病気として、例えばマラリア、リンパ系フィラリア症、トラコーマ、トリパノソーマ症、及びオンコセルカ症が挙げられる。
【０００２】
これまで殺虫剤及び農薬を用いた外部寄生虫防除に対する取り組みが行われてきた。例えば、天然の発酵産物由来のスピノシンは外部寄生虫駆除剤として動物や人間に用いられてきた。（Snyder、米国特許第６，０６３，７７１号並びに米国特許第６，６６４，２３７号；Kassebaum et al.、米国特許第６，９３３，３１８号；及びJanssen et al.、7,030,095）
【０００３】
また、スピノシン誘導体は農業分野で利用されてきた。（DeAmicis et al.、米国特許第６，００１，９８１号）。スピネトラムは２５−９０％好ましくは５０−９０％の（２Ｒ，３ａＲ，５ａＲ，５ｂＳ，９Ｓ，１３Ｓ，１４Ｒ，１６ａＳ，１６ｂＲ）−２−（６−ジオキシ−３−Ｏ−エチル−２，４−ジ−Ｏ−メチル−ｌ−．アルファ．−Ｌ−マンノピラノシルオキシ）−１３−［（２Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）−５−（ジメチルアミノ）テトラヒドロ−−６−メチルピラン−２−イルオキシ］−９−エチル−２，３，３ａ，４，５，５ａ，５ｂ，６，９，１０，１１，１２，１３，１４，１６ａ，１６ｂ−−ヘキサデカヒドロ−１４−メチル−１Ｈ−ａｓ−インダセノ［３，２−ｄ］オキサシクロドデシン−７，１５−ジオン（以下の式１では「ジヒドロ−Ｅｔ−Ｊ」と呼ぶ）、及び１０−７５％好ましくは１０−５０％の（２Ｒ，３ａＲ，５ａＳ，５ｂＳ，９Ｓ，１３Ｓ，１４Ｒ，１６ａＳ，１６ｂＳ）−２−（６−ジオキシ−３−Ｏ−エチル−２，４−ジ−Ｏ−メチル−ｌ−．アルファ．−Ｌ−マンノピラノシルオキシ）−１３−［（２Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）−５−（ジメチルアミノ）テトラヒドロ−−６−メチルピラン−２−イルオキシ］−９−エチル−２，３，３ａ，５ａ，５ｂ，６，９，１０，１１，１２，１３，１４，１６ａ，１６ｂ−ｔｅｔ−ラデカヒドロ−４，１４−ジメチル−１Ｈ−ａｓ−インダセノ［３，２−ｏ］オキサシクロドデシン−７，１５−ジオン（以下の式２では「Ｅｔ−Ｌ」と呼ぶ）の混合物の一般名である。
【０００４】
【化１】
2016501199.tif 000002
【０００５】
【化２】
2016501199.tif 000003
【０００６】
（Podhorez et al.、米国特許第２００８／０１０８８００Ａ１号）。スピネトラムは様々な農作物で幅広い種類の有害昆虫類を長期間防除するとされている（Dow AgroSciences Spinetoram Technical Bulletin、２００６年１１月）。スピネトラムはニュージーランドでは仁果類に用いる殺虫剤として既に登録されていることが報告されている（“Dow AgroSciences Receives First Global Registration for Spinetoram Insecticide,” Dow AgroSciences Newsroom, Corporate News、２００７年８月１０日）。
【０００７】
スピネトラムは米国では局所のノミ防除製品として既に開発及び商品化されており、Ａｓｓｕｒｉｔｙ（商標）という商品名で販売されている。Ａｓｓｕｒｉｔｙは２０１０年１１月に販売許可を受けている。Ａｓｓｕｒｉｔｙ製剤は％ｗ／ｗ表記で、３９．６％（２１０ｍｇ）のスピネトラム、約５４％のベンジルアルコール、約０．１％のブチル化ヒドロキシトルエン及び約０．１％のクエン酸を含んでいる。
【０００８】
スピノシン類並びにその他の殺虫剤及び農薬の使用は有益であるが、代替又は改良された製剤及び方法が必要とされている。所望の製剤及び方法は代替処置法を提供するだけでなく、現在の方法の短所を少なくとも１つ改善するものである。改善すべき短所として、毒性、安全性、有効性（効力と持続性）、耐性、及び副作用問題などがある。改善点の一つとして有効成分の使用量を減らすことにより、環境及び対象動物に暴露される有効成分量を削減できることが挙げられる。また、殺虫剤及び農薬の有効利用に影響しているのが、投与の様式及び反復性、さらには炎症又は脱毛などの望ましくない副作用を含む投与障害事象である。例えば、動物への投与は多くの場合、不便及び／又は困難であり、有効性を保持したまま投与頻度を減らすことが望まれている。
【０００９】
本発明は外部寄生虫駆除方法と製剤を含み、特に猫での使用により外部寄生虫感染と戦う代替法を提供する。さらに、本発明の製剤は現在の殺虫剤及び農薬の使用上の短所を少なくとも一つ改善し、特に有効、長持続、安全な外部寄生虫の局所防除を提供する。本発明は優れた殺虫速度及び残存効果を提供する。
【００１０】
本発明は有効量のスピネトラム又は薬学的に許容できるその塩を猫に局所投与し、猫の外部寄生虫感染を防除する方法を提供する。本発明はさらにスピネトラム又は薬学的に許容できるその塩及び薬学的に許容できる担体を用い外部寄生虫感染を局所防除するための医薬製剤を提供する。本発明はさらに有効量のスピネトラム又は薬学的に許容できるその塩を猫へ局所投与し、猫のノミ感染を防除する方法を提供する。さらに、スピネトラムを使用する方法及び製剤は初回のノックダウン効果を発揮するだけでなく、局所において長期間の外部寄生虫感染防除能力を持ち、動物への投与頻度を１若しくは２週間以下又は月１回以下に減らすことができる。
【００１１】
「猫」という用語はＦｅｌｉｓ  ｃａｔｕｓ  とＦｅｌｉｓ  ｓｉｌｖｅｓｔｒｉｓ  ｃａｔｕｓを含む。本発明は猫の年齢を問わず使用可能であるが、８週齢以上が好ましい。成猫の一般的な体重は２．５から６ｋｇ、一方子猫の一般的な体重は０．７から１．２ｋｇである。
【００１２】
外部寄生虫とは猫に寄生又は感染しやすい昆虫及びダニであり、それらの卵、幼虫、さなぎ、若虫及び成虫を含む。それら害虫にはノミ、シラミ、蚊、ダニ、マダニ及び吸血性、刺咬性又は有害なハエ種を含む。特定の標的はノミであり、より詳細にはヨーロッパで確認されているものも含め、世界中に生育するネコノミ（Ｃｔｅｎｏｃｅｐｈａｌｉｄｅｓ  ｆｅｌｉｓ）である。
【００１３】
「防除」とは猫における現状の寄生状態を改善若しくは除去すること、又は寄生を防止することのいずれかを指す。
【００１４】
「局所的」とは猫の外表面領域に適用することと定義し、皮膚又は毛を含む。望ましくは、局所的とは経皮投与のように全身に重要な影響を与えない投与法である。
【００１５】
「有効量」とは外部寄生虫を防除する十分なスピネトラム又は薬学的に許容できるその塩の量であり、外部寄生虫の寄生個体数の測定可能な減少を引き起こすことを含む。これは、食物と共に害虫の体に入ったスピネトラム若しくはその複合体若しくは塩によるもの、又はスピネトラム若しくはその複合体若しくはその塩の存在下の忌避作用による防除と考えられる。
【００１６】
「薬学的に許容できる」とは、本明細書で使用する限り、例えば塩及び担体並びに原料などの製剤成分については、「獣医学的に許容できる」及び「皮膚科学的に許容できる」ことを含む。
【００１７】
薬学的に許容できる塩及びそれらを調製する一般的な方法論は当技術分野で周知である。例えばP. Stahl, et al., HANDBOOK OF PHARMACEUTICAL SALTS: PROPERTIES, SELECTION AND USE, (VCHA/Wiley-VCH, 2002)；S.M. Berge, et al., “Pharmaceutical Salts,” Journal of Pharmaceutical Sciences, Vol. 66, No. 1, January 1977参照。
【００１８】
「約」という用語は数量と共に使用された場合、特定されている数量及びその数量の±２％の数量を含むと解釈される。
【００１９】
「担体」という用語は本発明では、製剤中の活性成分を除く全ての成分を示す。担体の選択はそれぞれの投与方法、溶解性並びに安定性に与える担体の影響、及び剤形の性質などの因子に大きく依存する。よって、本製剤は他の任意の成分を含むことも可能である。例えば、酸化防止剤、緩衝剤、防腐剤、界面活性剤、キレート剤、保湿剤、混和剤、ＵＶ吸収化合物又は光安定剤、粘性調製剤、抗菌剤、色素、香料、調整剤、脱臭剤及び生理学的又は皮膚科学的に許容できる希釈剤、賦形剤又は補助剤などが挙げられる。このような成分は当技術分野で周知である。
【００２０】
スピネトラム及びその塩は好ましくは単位剤形で、局所投与用の液体医薬組成物として製剤化されることもある。本発明の医薬製剤はベンジルアルコール及び炭酸プロピレンを含む。一つの形態では、組成物は約７０〜１００ｍｇのスピネトラムを含む。別の形態では、組成物は約８５〜９５ｍｇのスピネトラムを含む。別の形態では、組成物は約９１ｍｇのスピネトラム又は薬学的に許容できるその塩を含む。
【００２１】
「単位服用量」又は「単位剤形」という用語は一体型剤形として投与に適した物理的に分離した固体であり、所望の治療効果が得られるよう算出した所定量の活性成分と共に１つ以上の薬学的に許容できるキャリアを各固体が含む。
【００２２】
本発明の一つの形態では、スピネトラム又は薬学的に許容できるその塩の製剤中のｗｔ％は約８〜１４ｗｔ／ｗｔ％である。本発明の別の形態では、スピネトラム又は薬学的に許容できるその塩の製剤中のｗｔ％は約１０〜１２ｗｔ／ｗｔ％である。本発明の別の形態では、スピネトラム又は薬学的に許容できるその塩の製剤中のｗｔ％は約１１．２ｗｔ／ｗｔ％である。好ましくは、製剤の総量は約０．７ｍＬである。
【００２３】
本発明の一つの形態では、ベンジルアルコール量は製剤の約１５〜２０ｗｔ％である。本発明の別の形態では、ベンジルアルコール量は製剤の約１７〜１９ｗｔ％である。本発明の別の形態では、ベンジルアルコール量は製剤の約１８ｗｔ％である。好ましくは、製剤の総量は約０．７ｍＬである。
【００２４】
本発明の一つの形態では、炭酸プロピレン量は製剤の約６５〜７５ｗｔ％である。本発明の別の形態では、炭酸プロピレン量は製剤の約６７〜７１ｗｔ％である。本発明の別の形態では、炭酸プロピレン量は製剤の約６９ｗｔ％である。好ましくは、製剤の総量は約０．７ｍＬである。
【００２５】
本発明の一つの形態では、スピネトラム又は薬学的に許容できるその塩の範囲は対象動物の体重の約１１〜１４２ｍｇ／ｋｇである。本発明の別の形態では、スピネトラム又は薬学的に許容できるその塩の範囲は対象動物の体重の約１４〜１３５ｍｇ／ｋｇである。本発明の別の形態では、スピネトラム又は薬学的に許容できるその塩の範囲は対象動物の体重の約１５〜１３０ｍｇ／ｋｇである。
【００２６】
本発明の一つの形態では、製剤は約８〜１４ｗｔ／ｗｔ％のスピネトラム又は薬学的に許容できるその塩、約１５〜２０ｗｔ／ｗｔ％のベンジルアルコール、並びに約６５〜７５ｗｔ／ｗｔ％の炭酸プロピレン、及び任意に１つ以上の薬学的に許容できる担体を含む局所用液体医薬製剤である。好ましくは、本製剤の総量は約０．７ｍＬである。
【００２７】
本発明の一つの形態では、製剤は約１１．２ｗｔ／ｗｔ％のスピネトラム、約１８ｗｔ／ｗｔ％のベンジルアルコール、並びに約６９ｗｔ／ｗｔ％の炭酸プロピレン、及び任意に１つ以上の薬学的に許容出来る担体を含む局所用液体医薬製剤である。好ましくは、本製剤の総量は約０．７ｍＬである。
【００２８】
スピネトラム又は薬学的に許容できるその塩は任意の適切な方法で局所投与してよい。皮膚若しくは毛に組成物を直接塗布又は散布することにより、化合物及び製剤を動物に局所投与できる。好ましくは、本製剤は頭がい底に投与される。製剤は、スポット式、プランジ若しくはスプレーディッピング、携帯スプレー若しくは水流の噴射、又はバックラインスプレー若しくはポアオンとして投与可能である。例えば害虫への感染及び暴露の重症度に応じて、毎日、毎週、隔週又は毎月投与してよい。多くの場合月一回の投与が好まれるが、場合によっては投与５、６、７、８又は９週間後まで十分な活性が残っていることを理解されたい。
【００２９】
以下の項で本発明の定義をさらに補足する。
【００３０】
項１
約８〜１４ｗｔ／ｗｔ％のスピネトラム又は薬学的に許容できるその塩、約１５〜２０ｗｔ／ｗｔ％のベンジルアルコール及び約６５〜７５ｗｔ／ｗｔ％の炭酸プロピレン、並びに任意に１つ以上の薬学的に許容できる担体を含む局所用液体医薬製剤。
【００３１】
項２
前記スピネトラム又は薬学的に許容できるその塩の量が約７０〜１００ｍｇである、項１記載の製剤。
【００３２】
項３
前記スピネトラム又は薬学的に許容できるその塩の量が約８５〜９５ｍｇである、項１又は２記載の製剤。
【００３３】
項４
前記スピネトラム又は薬学的に許容できるその塩の量が約９１ｍｇである、項１ないし３のいずれか１項に記載の製剤。
【００３４】
項５
前記スピネトラム又は薬学的に許容できるその塩の量が約１０〜１２ｗｔ／ｗｔ％である、項１ないし４のいずれか１項に記載の製剤。
【００３５】
項６
前記スピネトラム又は薬学的に許容できるその塩の量が約１１．２ｗｔ／ｗｔ％である、項１ないし５のいずれか１項に記載の製剤。
【００３６】
項７
前記ベンジルアルコールの量が約１７〜１９ｗｔ／ｗｔ％である、項１ないし６のいずれか１項に記載の製剤。
【００３７】
項８
前記ベンジルアルコールの量が約１８ｗｔ／ｗｔ％である、項１ないし７のいずれか１項に記載の製剤。
【００３８】
項９
前記炭酸プロピレンの量が約６７〜７１ｗｔ／ｗｔ％である、項１ないし８のいずれか１項記載の製剤。
【００３９】
項１０
前記炭酸プロピレンの量が約６９ｗｔ／ｗｔ％である、項１ないし９のいずれか１項記載の製剤。
【００４０】
項１１
前記医薬製剤の体積が約０．７ｍｌである、項１ないし１０のいずれか１項記載の製剤。
【００４１】
項１２
約１１．２ｗｔ／ｗｔ％のスピネトラム、約１８ｗｔ／ｗｔ％のベンジルアルコール、及び約６９ｗｔ／ｗｔ％の炭酸プロピレン、並びに任意に１つ以上の薬学的に許容できる担体を含む局所用液体医薬製剤。
【００４２】
項１３
前記製剤の体積が約０．７ｍｌである、項１２記載の製剤。
【００４３】
項１４
前記製剤が単位剤形である、項１ないし１３のいずれか１項記載の製剤。
【００４４】
項１５
項１ないし１４のいずれか１項記載の製剤を猫に局所投与することを含む、猫において外部寄生虫感染を防除する方法。
【００４５】
項１６
前記投与がスポット式、プランジ若しくはスプレーディッピング、携帯スプレー若しくは水流の噴射、又はバックラインスプレー若しくはポアオンとしての投与である、項１５記載の方法。
【００４６】
項１７
前記投与の頻度が隔週以下である、項１５又は１６記載の方法。
【００４７】
項１８
前記投与が１カ月に１回以下である、項１５ないし１７のいずれか１項記載の方法。
【００４８】
項１９
前記外部寄生虫がノミである、項１５ないし１８のいずれか１項記載の方法。
【００４９】
項２０
前記外部寄生虫がネコノミである、項１５ないし１９のいずれか１項記載の方法。
【００５０】
項２１
猫への外部寄生虫感染防除を目的とした局所治療薬製造のための、項１ないし１４のいずれか１項記載の製剤の使用。
【００５１】
項２２
局所投与による猫の寄生虫感染防除を目的に使用する、項１ないし１４のいずれか１項記載の製剤。
【００５２】
以下の製剤を殺虫速度、残存活性、及び副作用プロファイルについて試験した。
【００５３】
製剤１
製剤の比重：１．１６
スピネトラム：１１．２ｗｔ／ｗｔ％（９１ｍｇ）
ベンジルアルコール  １８．０ｗｔ／ｗｔ％
炭酸プロピレン  〜６９ｗｔ／ｗｔ％
ブチルヒドロキシトルエン  ０．１ｗｔ／ｗｔ％
クエン酸  ０．１ｗｔ／ｗｔ％
【００５４】
残存ノミ殺虫速度試験を猫で行い、製剤１の検証では３０分以内に殺虫が開始し、８時間以内に９０％のノミを殺虫した。表１に示すように、製剤１は３０分以内に殺虫が開始し、さらに８時間後の殺虫率が９０％を超えているため、投与１日目でいずれの基準も満たしている。４週間後においてもなお９７％前後の殺虫率を１２時間以内に達成している。
【００５５】
【表１−１】
2016501199.tif 000004
【表１−２】
2016501199.tif 000005
【表１−３】
2016501199.tif 000006
【表１−４】
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【表１−５】
2016501199.tif 000008
【００５６】
製剤１の残存活性試験は２回実施している。結果を表２に示す。第３０日目から第３７日目まで優れた効果を発揮した。
【００５７】
【表２−１】
2016501199.tif 000009
【表２−２】
2016501199.tif 000010
【００５８】
猫において式１の安全性及び副作用プロファイルを評価する試験を行った。製剤１は猫において良好な忍容性を示し、特に抜け毛は全く又はほとんど観察されなかった。
【００５９】
これらの試験は本発明により所望の効果及び副作用プロファイルが得られたことを示している。本発明で用いたスピネトラムの量は市販品よりも少ないので、環境及び対象動物への活性成分の暴露量が削減される。さらに、本発明で用いた溶媒系により他の溶媒／溶媒系では達成できなかった、所望の安全性と副作用プロファイルを得ることができた。
【国際調査報告】
2016501199.tif 000011
2016501199.tif 000012
2016501199.tif 000013