(57)【要約】  本出願は、新規な置換イミダゾ［1，2−a］ピリジン−3−カルボキサミド、その調製法、疾患を治療および／または予防するためのその単独または組み合わせでのその使用、ならびに疾患を治療および／または予防するため、特に心血管障害を治療および／または予防するための医薬を調製するためのその使用に関する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（I）
【化１】
2016500705.tif 000806
（式中、
AはCH2、CD2またはCH（CH3）を表し、
R1は（C4〜C6）−アルキル、（C3〜C7）−シクロアルキルまたはフェニルを表し、（C4〜C6）−アルキルはフッ素によって最大で6回置換されていてもよく、（C3〜C7）−シクロアルキルは互いに独立にフッ素、トリフルオロメチルおよび（C1〜C4）−アルキルからなる群から選択される1〜4個の置換基によって置換されていてもよく、かつフェニルは互いに独立にハロゲン、シアノ、モノフルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、（C1〜C4）−アルキル、（C3〜C6）−シクロアルキル、（C1〜C4）−アルコキシ、ジフルオロメトキシおよびトリフルオロメトキシからなる群から選択される1〜4個の置換基によって置換されていてもよく、
R2は水素、（C1〜C4）−アルキル、シクロプロピル、モノフルオロメチル、ジフルオロメチルまたはトリフルオロメチルを表し、
R3は式
【化２】
2016500705.tif 000807
（＊はカルボニル基との結合点を表し、
L1Aは結合または（C1〜C4）−アルカンジイルを表し、（C1〜C4）−アルカンジイルは互いに独立にフッ素、トリフルオロメチル、（C1〜C4）−アルキル、（C3〜C7）−シクロアルキル、ヒドロキシおよび（C1〜C4）−アルコキシからなる群から選択される1〜3個の置換基によって置換されていてもよく、
L1Bは結合または（C1〜C4）−アルカンジイルを表し、
L1Cは結合または（C1〜C4）−アルカンジイルを表し、（C1〜C4）−アルカンジイルは互いに独立にフッ素、トリフルオロメチル、（C1〜C4）−アルキル、（C3〜C7）−シクロアルキル、ヒドロキシおよび（C1〜C4）−アルコキシからなる群から選択される1〜3個の置換基によって置換されていてもよく、
R7は水素、（C1〜C6）−アルキル、（C2〜C6）−アルケニル、（C2〜C6）−アルキニル、（C3〜C7）−シクロアルキル、シアノ、5〜10員ヘテロアリール、ナフチルまたはフェニルを表し、（C1〜C6）−アルキルは互いに独立にフッ素、トリフルオロメチル、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、ヒドロキシ、（C1〜C4）−アルコキシ、（C1〜C4）−アルコキシカルボニル、（C1〜C4）−アルキルスルホニル、フェニル、フェノキシおよびベンジルオキシからなる群から選択される1〜3個の置換基によって置換されていてもよく、フェニル、フェノキシおよびベンジルオキシはその一部が1〜3個のハロゲンまたは（C1〜C4）−アルコキシ置換基によって置換されていてもよく、（C3〜C7）−シクロアルキルは互いに独立にフッ素、トリフルオロメチル、（C1〜C4）−アルキルおよび（C1〜C4）−アルコキシからなる群から選択される1個または2個の置換基によって置換されていてもよく、かつフェニルおよび5〜10員ヘテロアリールは互いに独立にハロゲン、シアノ、ニトロ、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、−NH（CO）CH3、（C1〜C4）−アルキル、（C1〜C4）−シクロアルキル、（C1〜C4）−アルケニル、（C1〜C4）−アルキルスルホニル、（C1〜C4）−アルコキシカルボニルおよび（C1〜C4）−アルコキシからなる群から選択される1〜3個の置換基によって置換されていてもよく、（C1〜C4）−アルコキシはヒドロキシによって置換されていてもよく、かつフェニルの2個の隣接炭素原子はジフルオロメチレンジオキシ架橋によって置換されていてもよく、
R8は水素または（C1〜C4）−アルキルを表す、あるいは
R7およびR8はこれらが結合している炭素原子と一緒になって3〜7員炭素環または4〜7員複素環を形成し、3〜7員炭素環および4〜7員複素環はその一部が互いに独立にフッ素および（C1〜C4）−アルキルからなる群から選択される1個または2個の置換基によって置換されていてもよく、
R9は水素、シアノ、（C1〜C6）−アルキル、（C2〜C6）−アルケニル、（C2〜C6）−アルキニル、（C3〜C7）−シクロアルキル、5〜10員ヘテロアリールまたはフェニルを表し、（C1〜C6）−アルキルは互いに独立にフッ素、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、ヒドロキシ、シアノ、（C1〜C4）−アルコキシ、（C1〜C4）−アルコキシカルボニル、（C1〜C4）−アルキルスルホニル、5もしくは6員ヘテロアリール、フェニル、フェノキシおよびベンジルオキシからなる群から選択される1〜3個の置換基によって置換されていてもよく、フェニル、フェノキシおよびベンジルオキシはその一部が1〜3個のハロゲンまたは（C1〜C4）−アルコキシ置換基によって置換されていてもよく、5もしくは6員ヘテロアリールはベンゾ縮合されていてもよく、または5もしくは6員ヘテロアリールによって置換されていてもよく、5もしくは6員ヘテロアリールは（C1〜C4）−アルキルまたはトリフルオロメチルによって置換されていてもよく、（C3〜C7）−シクロアルキルは互いに独立にフッ素、トリフルオロメチル、（C1〜C4）−アルキルおよび（C1〜C4）−アルコキシからなる群から選択される1個または2個の置換基によって置換されていてもよく、かつフェニルおよび5〜10員ヘテロアリールは互いに独立にハロゲン、シアノ、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、（C1〜C4）−アルキル、（C1〜C4）−シクロアルキル、（C1〜C4）−アルコキシ、（C1〜C4）−アルコキシカルボニルおよび（C1〜C4）−アルキルスルホニルからなる群から選択される1〜3個の置換基によって置換されていてもよく、（C1〜C4）−アルコキシはヒドロキシによって置換されていてもよく、かつフェニルはジフルオロメチレンジオキシ架橋によって2個の隣接炭素原子が置換されていてもよく、
R10は水素または（C1〜C4）−アルキルを表す、あるいは
R9およびR10はこれらが結合している炭素原子と一緒になって3〜7員炭素環または4〜7員複素環を形成し、3〜7員炭素環および4〜7員複素環はその一部が互いに独立にフッ素、ベンジルおよび（C1〜C4）−アルキルからなる群から選択される1個または2個の置換基によって置換されていてもよく、
但し、R7およびR9基は両方同時にはフェニルを表さず、またはR7およびR9はこれらが結合している炭素原子およびL1B基と一緒になって3〜7員炭素環または4〜7員複素環を形成し、3〜7員炭素環は互いに独立に（C1〜C4）−アルキル、フッ素、ヒドロキシおよび（C1〜C4）−アルコキシからなる群から選択される1個または2個の置換基によって置換されていてもよく、但しR7とR8、R9とR10、およびR7とR9の基の対の1個以下がそれぞれ同時に炭素環または複素環を形成し、
R11は水素または（C1〜C4）−アルキルを表し、（C1〜C4）−アルキルは互いに独立にフッ素、トリフルオロメチル、ヒドロキシおよび（C1〜C4）−アルコキシからなる群から選択される1〜3個の置換基によって置換されていてもよく、
R12は水素、（C1〜C6）−アルキル、（C3〜C7）−シクロアルキル、フェニルまたはベンジルを表し、（C1〜C6）−アルキルは互いに独立にフッ素、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、（C1〜C4）−アルコキシおよびフェノキシからなる群から選択される1〜3個の置換基によって置換されていてもよく、かつフェニルおよびベンジルは互いに独立にハロゲンおよびトリフルオロメチルからなる群から選択される1〜3個の置換基によって置換されていてもよい、あるいは
R11およびR12はこれらが結合している窒素原子と一緒になって4〜7員アザ複素環を形成し、4〜7員アザ複素環は互いに独立にフッ素、トリフルオロメチル、（C1〜C4）−アルキル、（C3〜C7）−シクロアルキル、ヒドロキシ、（C1〜C4）−アルコキシおよび4〜7員ヘテロシクリルからなる群から選択される1個または2個の置換基によって置換されていてもよく、
L2は結合または（C1〜C4）−アルカンジイルを表し、
R13は環炭素原子を介して結合している5〜9員アザヘテロシクリルを表し、5〜9員アザヘテロシクリルは互いに独立にフッ素、トリフルオロメチル、（C1〜C4）−アルキル、（C3〜C7）−シクロアルキルおよびベンジルからなる群から選択される1〜5個の置換基によって置換されていてもよく、かつ5〜9員アザヘテロシクリルはその一部がハロゲン、（C1〜C4）−アルキル、（C1〜C4）−アルコキシおよびトリフルオロメチルからなる群から選択される1個または2個の置換基によって置換されていてもよいフェニル環に縮合していてもよい、または
アダマンチルを表す）
の基を表し、
R4は水素を表し、
R5は水素、ハロゲン、シアノ、モノフルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、（C1〜C4）−アルキル、（C3〜C7）−シクロアルキル、（C2〜C4）−アルケニル、（C2〜C4）−アルキニル、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、（C1〜C4）−アルコキシ、アミノ、4〜7員ヘテロシクリルまたは5もしくは6員ヘテロアリールを表し、
R6は水素、シアノまたはハロゲンを表す）
の化合物、ならびにそのN−オキシド、塩、溶媒和物、N−オキシドの塩、ならびにN−オキシドおよび塩の溶媒和物。
【請求項２】
請求項1に記載の式（I）
（式中、
AはCH2、CD2またはCH（CH3）を表し、
R1はフェニルを表し、フェニルは互いに独立にハロゲン、シアノ、モノフルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、（C1〜C4）−アルキルからなる群から選択される1〜3個の置換基によって置換されていてもよく、かつフェニルは（C3〜C6）−シクロアルキル、（C1〜C4）−アルコキシ、ジフルオロメトキシおよびトリフルオロメトキシからなる群から選択される1〜2個の置換基によって置換されており、
R2は水素、（C1〜C4）−アルキル、シクロプロピル、モノフルオロメチル、ジフルオロメチルまたはトリフルオロメチルを表し、
R3は式
【化３】
2016500705.tif 000808
（＊はカルボニル基との結合点を表し、
L1Aは結合または（C1〜C4）−アルカンジイルを表し、（C1〜C4）−アルカンジイルは互いに独立にフッ素、トリフルオロメチル、（C1〜C4）−アルキル、（C3〜C7）−シクロアルキル、ヒドロキシおよび（C1〜C4）−アルコキシからなる群から選択される1〜3個の置換基によって置換されていてもよく、
L1Bは結合または（C1〜C4）−アルカンジイルを表し、
L1Cは結合または（C1〜C4）−アルカンジイルを表し、（C1〜C4）−アルカンジイルは互いに独立にフッ素、トリフルオロメチル、（C1〜C4）−アルキル、（C3〜C7）−シクロアルキル、ヒドロキシおよび（C1〜C4）−アルコキシからなる群から選択される1〜3個の置換基によって置換されていてもよく、
R7は水素、（C1〜C6）−アルキル、（C2〜C6）−アルケニル、（C2〜C6）−アルキニル、（C3〜C7）−シクロアルキル、シアノ、5〜10員ヘテロアリール、ナフチルまたはフェニルを表し、（C1〜C6）−アルキルは互いに独立にフッ素、トリフルオロメチル、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、ヒドロキシ、（C1〜C4）−アルコキシ、（C1〜C4）−アルコキシカルボニル、（C1〜C4）−アルキルスルホニル、フェニル、フェノキシおよびベンジルオキシからなる群から選択される1〜3個の置換基によって置換されていてもよく、フェニル、フェノキシおよびベンジルオキシはその一部が1〜3個のハロゲンまたは（C1〜C4）−アルコキシ置換基によって置換されていてもよく、（C3〜C7）−シクロアルキルは互いに独立にフッ素、トリフルオロメチル、（C1〜C4）−アルキルおよび（C1〜C4）−アルコキシからなる群から選択される1個または2個の置換基によって置換されていてもよく、かつフェニルおよび5〜10員ヘテロアリールは互いに独立にハロゲン、シアノ、ニトロ、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、−NH（CO）CH3、（C1〜C4）−アルキル、（C1〜C4）−シクロアルキル、（C1〜C4）−アルケニル、（C1〜C4）−アルキルスルホニル、（C1〜C4）−アルコキシカルボニルおよび（C1〜C4）−アルコキシからなる群から選択される1〜3個の置換基によって置換されていてもよく、（C1〜C4）−アルコキシはヒドロキシによって置換されていてもよく、かつフェニルはジフルオロメチレンジオキシ架橋によって2個の隣接炭素原子が置換されていてもよく、
R8は水素または（C1〜C4）−アルキルを表す、あるいは
R7およびR8はこれらが結合している炭素原子と一緒になって3〜7員炭素環または4〜7員複素環を形成し、3〜7員炭素環および4〜7員複素環はその一部が互いに独立にフッ素および（C1〜C4）−アルキルからなる群から選択される1個または2個の置換基によって置換されていてもよく、
R9は水素、シアノ、（C1〜C6）−アルキル、（C2〜C6）−アルケニル、（C2〜C6）−アルキニル、（C3〜C7）−シクロアルキル、5〜10員ヘテロアリールまたはフェニルを表し、（C1〜C6）−アルキルは互いに独立にフッ素、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、ヒドロキシ、シアノ、（C1〜C4）−アルコキシ、（C1〜C4）−アルコキシカルボニル、（C1〜C4）−アルキルスルホニル、5もしくは6員ヘテロアリール、フェニル、フェノキシおよびベンジルオキシからなる群から選択される1〜3個の置換基によって置換されていてもよく、フェニル、フェノキシおよびベンジルオキシはその一部が1〜3個のハロゲンまたは（C1〜C4）−アルコキシ置換基によって置換されていてもよく、5もしくは6員ヘテロアリールはベンゾ縮合されていてもよく、または5もしくは6員ヘテロアリールによって置換されていてもよく、5もしくは6員ヘテロアリールは（C1〜C4）−アルキルまたはトリフルオロメチルによって置換されていてもよく、（C3〜C7）−シクロアルキルは互いに独立にフッ素、トリフルオロメチル、（C1〜C4）−アルキルおよび（C1〜C4）−アルコキシからなる群から選択される1個または2個の置換基によって置換されていてもよく、かつフェニルおよび5〜10員ヘテロアリールは互いに独立にハロゲン、シアノ、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、（C1〜C4）−アルキル、（C1〜C4）−シクロアルキル、（C1〜C4）−アルコキシ、（C1〜C4）−アルコキシカルボニルおよび（C1〜C4）−アルキルスルホニルからなる群から選択される1〜3個の置換基によって置換されていてもよく、（C1〜C4）−アルコキシはヒドロキシによって置換されていてもよく、かつフェニルはジフルオロメチレンジオキシ架橋によって2個の隣接炭素原子が置換されていてもよく、
R10は水素または（C1〜C4）−アルキルを表す、あるいは
R9およびR10はこれらが結合している炭素原子と一緒になって3〜7員炭素環または4〜7員複素環を形成し、3〜7員炭素環および4〜7員複素環はその一部が互いに独立にフッ素、ベンジルおよび（C1〜C4）−アルキルからなる群から選択される1個または2個の置換基によって置換されていてもよく、
但し、R7およびR9基は両方同時にはフェニルを表さず、またはR7およびR9はこれらが結合している炭素原子およびL1B基と一緒になって3〜7員炭素環または4〜7員複素環を形成し、3〜7員炭素環は互いに独立に（C1〜C4）−アルキル、フッ素、ヒドロキシおよび（C1〜C4）−アルコキシからなる群から選択される1個または2個の置換基によって置換されていてもよく、但しR7とR8、R9とR10、およびR7とR9の基の対の1個以下がそれぞれ同時に炭素環または複素環を形成し、
R11は水素または（C1〜C4）−アルキルを表し、（C1〜C4）−アルキルは互いに独立にフッ素、トリフルオロメチル、ヒドロキシおよび（C1〜C4）−アルコキシからなる群から選択される1〜3個の置換基によって置換されていてもよく、
R12は水素、（C1〜C6）−アルキル、（C3〜C7）−シクロアルキル、フェニルまたはベンジルを表し、（C1〜C6）−アルキルは互いに独立にフッ素、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、（C1〜C4）−アルコキシおよびフェノキシからなる群から選択される1〜3個の置換基によって置換されていてもよく、かつフェニルおよびベンジルは互いに独立にハロゲンおよびトリフルオロメチルからなる群から選択される1〜3個の置換基によって置換されていてもよい、あるいは
R11およびR12はこれらが結合している窒素原子と一緒になって4〜7員アザ複素環を形成し、4〜7員アザ複素環は互いに独立にフッ素、トリフルオロメチル、（C1〜C4）−アルキル、（C3〜C7）−シクロアルキル、ヒドロキシ、（C1〜C4）−アルコキシおよび4〜7員ヘテロシクリルからなる群から選択される1個または2個の置換基によって置換されていてもよく、
L2は結合または（C1〜C4）−アルカンジイルを表し、
R13は環炭素原子を介して結合している5〜9員アザヘテロシクリルを表し、5〜9員アザヘテロシクリルは互いに独立にフッ素、トリフルオロメチル、（C1〜C4）−アルキル、（C3〜C7）−シクロアルキルおよびベンジルからなる群から選択される1〜5個の置換基によって置換されていてもよく、かつ5〜9員アザヘテロシクリルはその一部がハロゲン、（C1〜C4）−アルキル、（C1〜C4）−アルコキシおよびトリフルオロメチルからなる群から選択される1個または2個の置換基によって置換されていてもよいフェニル環に縮合していてもよい、または
アダマンチルを表す）
の基を表し、
R4は水素を表し、
R5は水素、ハロゲン、シアノ、モノフルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、（C1〜C4）−アルキル、（C2〜C4）−アルケニル、（C2〜C4）−アルキニル、（C3〜C6）−シクロアルキル、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、（C1〜C4）−アルコキシ、アミノ、4〜7員ヘテロシクリルまたは5もしくは6員ヘテロアリールを表し、
R6は水素、シアノまたはハロゲンを表す）
の化合物、ならびにそのN−オキシド、塩、溶媒和物、N−オキシドの塩、ならびにN−オキシドおよび塩の溶媒和物。
【請求項３】
請求項1に記載の式（I）
（式中、
AはCH2、CD2またはCH（CH3）を表し、
R1は（C4〜C6）−アルキル、（C3〜C7）−シクロアルキルまたはフェニルを表し、（C4〜C6）−アルキルはフッ素によって最大で6回置換されていてもよく、（C3〜C7）−シクロアルキルは互いに独立にフッ素、トリフルオロメチルおよび（C1〜C4）−アルキルからなる群から選択される1〜4個の置換基によって置換されていてもよく、かつフェニルは互いに独立にハロゲン、シアノ、モノフルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、（C1〜C4）−アルキル、（C1〜C4）−アルコキシ、（C3〜C6）−シクロアルキル、ジフルオロメトキシおよびトリフルオロメトキシからなる群から選択される1〜4個の置換基によって置換されていてもよく、
R2は水素、（C1〜C4）−アルキル、シクロプロピル、モノフルオロメチル、ジフルオロメチルまたはトリフルオロメチルを表し、
R3は式
【化４】
2016500705.tif 000809
（＊はカルボニル基との結合点を表し、
L1Aは結合または（C1〜C4）−アルカンジイルを表し、（C1〜C4）−アルカンジイルは互いに独立にフッ素、トリフルオロメチル、（C1〜C4）−アルキル、（C3〜C7）−シクロアルキル、ヒドロキシおよび（C1〜C4）−アルコキシからなる群から選択される1〜3個の置換基によって置換されていてもよく、
L1Bは結合または（C1〜C4）−アルカンジイルを表し、
L1Cは結合または（C1〜C4）−アルカンジイルを表し、（C1〜C4）−アルカンジイルは互いに独立にフッ素、トリフルオロメチル、（C1〜C4）−アルキル、（C3〜C7）−シクロアルキル、ヒドロキシおよび（C1〜C4）−アルコキシからなる群から選択される1〜3個の置換基によって置換されていてもよく、
R7は水素、（C1〜C6）−アルキル、（C2〜C6）−アルケニル、（C2〜C6）−アルキニル、（C3〜C7）−シクロアルキル、シアノ、5〜10員ヘテロアリール、ナフチルまたはフェニルを表し、（C1〜C6）−アルキルは互いに独立にフッ素、トリフルオロメチル、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、ヒドロキシ、（C1〜C4）−アルコキシ、（C1〜C4）−アルコキシカルボニル、（C1〜C4）−アルキルスルホニル、フェニル、フェノキシおよびベンジルオキシからなる群から選択される1〜3個の置換基によって置換されていてもよく、フェニル、フェノキシおよびベンジルオキシはその一部が1〜3個のハロゲンまたは（C1〜C4）−アルコキシ置換基によって置換されていてもよく、（C3〜C7）−シクロアルキルは互いに独立にフッ素、トリフルオロメチル、（C1〜C4）−アルキルおよび（C1〜C4）−アルコキシからなる群から選択される1個または2個の置換基によって置換されていてもよく、かつフェニルおよび5〜10員ヘテロアリールは互いに独立にハロゲン、シアノ、ニトロ、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、−NH（CO）CH3、（C1〜C4）−アルキル、（C1〜C4）−シクロアルキル、（C1〜C4）−アルケニル、（C1〜C4）−アルキルスルホニル、（C1〜C4）−アルコキシカルボニルおよび（C1〜C4）−アルコキシからなる群から選択される1〜3個の置換基によって置換されていてもよく、（C1〜C4）−アルコキシはヒドロキシによって置換されていてもよく、かつフェニルはジフルオロメチレンジオキシ架橋によって2個の隣接炭素原子が置換されていてもよく、
R8は水素または（C1〜C4）−アルキルを表す、あるいは
R7およびR8はこれらが結合している炭素原子と一緒になって3〜7員炭素環または4〜7員複素環を形成し、3〜7員炭素環および4〜7員複素環はその一部が互いに独立にフッ素および（C1〜C4）−アルキルからなる群から選択される1個または2個の置換基によって置換されていてもよく、
R9は水素、シアノ、（C1〜C6）−アルキル、（C2〜C6）−アルケニル、（C2〜C6）−アルキニル、（C3〜C7）−シクロアルキル、5〜10員ヘテロアリールまたはフェニルを表し、（C1〜C6）−アルキルは互いに独立にフッ素、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、ヒドロキシ、シアノ、（C1〜C4）−アルコキシ、（C1〜C4）−アルコキシカルボニル、（C1〜C4）−アルキルスルホニル、5もしくは6員ヘテロアリール、フェニル、フェノキシおよびベンジルオキシからなる群から選択される1〜3個の置換基によって置換されていてもよく、フェニル、フェノキシおよびベンジルオキシはその一部が1〜3個のハロゲンまたは（C1〜C4）−アルコキシ置換基によって置換されていてもよく、5もしくは6員ヘテロアリールはベンゾ縮合されていてもよく、または5もしくは6員ヘテロアリールによって置換されていてもよく、5もしくは6員ヘテロアリールは（C1〜C4）−アルキルまたはトリフルオロメチルによって置換されていてもよく、（C3〜C7）−シクロアルキルは互いに独立にフッ素、トリフルオロメチル、（C1〜C4）−アルキルおよび（C1〜C4）−アルコキシからなる群から選択される1個または2個の置換基によって置換されていてもよく、かつフェニルおよび5〜10員ヘテロアリールは互いに独立にハロゲン、シアノ、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、（C1〜C4）−アルキル、（C1〜C4）−シクロアルキル、（C1〜C4）−アルコキシ、（C1〜C4）−アルコキシカルボニルおよび（C1〜C4）−アルキルスルホニルからなる群から選択される1〜3個の置換基によって置換されていてもよく、（C1〜C4）−アルコキシはヒドロキシによって置換されていてもよく、かつフェニルはジフルオロメチレンジオキシ架橋によって2個の隣接炭素原子が置換されていてもよく、
R10は水素または（C1〜C4）−アルキルを表す、あるいは
R9およびR10はこれらが結合している炭素原子と一緒になって3〜7員炭素環または4〜7員複素環を形成し、3〜7員炭素環および4〜7員複素環はその一部が互いに独立にフッ素、ベンジルおよび（C1〜C4）−アルキルからなる群から選択される1個または2個の置換基によって置換されていてもよく、
但し、R7およびR9基は両方同時にはフェニルを表さず、またはR7およびR9はこれらが結合している炭素原子およびL1B基と一緒になって3〜7員炭素環または4〜7員複素環を形成し、3〜7員炭素環は互いに独立に（C1〜C4）−アルキル、フッ素、ヒドロキシおよび（C1〜C4）−アルコキシからなる群から選択される1個または2個の置換基によって置換されていてもよく、但しR7とR8、R9とR10、およびR7とR9の基の対の1個以下がそれぞれ同時に炭素環または複素環を形成し、
R11は水素または（C1〜C4）−アルキルを表し、（C1〜C4）−アルキルは互いに独立にフッ素、トリフルオロメチル、ヒドロキシおよび（C1〜C4）−アルコキシからなる群から選択される1〜3個の置換基によって置換されていてもよく、
R12は水素、（C1〜C6）−アルキル、（C3〜C7）−シクロアルキル、フェニルまたはベンジルを表し、（C1〜C6）−アルキルは互いに独立にフッ素、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、（C1〜C4）−アルコキシおよびフェノキシからなる群から選択される1〜3個の置換基によって置換されていてもよく、かつフェニルおよびベンジルは互いに独立にハロゲンおよびトリフルオロメチルからなる群から選択される1〜3個の置換基によって置換されていてもよい、あるいは
R11およびR12はこれらが結合している窒素原子と一緒になって4〜7員アザ複素環を形成し、4〜7員アザ複素環は互いに独立にフッ素、トリフルオロメチル、（C1〜C4）−アルキル、（C3〜C7）−シクロアルキル、ヒドロキシ、（C1〜C4）−アルコキシおよび4〜7員ヘテロシクリルからなる群から選択される1個または2個の置換基によって置換されていてもよく、
L2は結合または（C1〜C4）−アルカンジイルを表し、
R13は環炭素原子を介して結合している5〜9員アザヘテロシクリルを表し、5〜9員アザヘテロシクリルは互いに独立にフッ素、トリフルオロメチル、（C1〜C4）−アルキル、（C3〜C7）−シクロアルキルおよびベンジルからなる群から選択される1〜5個の置換基によって置換されていてもよく、かつ5〜9員アザヘテロシクリルはその一部がハロゲン、（C1〜C4）−アルキル、（C1〜C4）−アルコキシおよびトリフルオロメチルからなる群から選択される1個または2個の置換基によって置換されていてもよいフェニル環に縮合していてもよい、または
アダマンチルを表す）
の基を表し、
R4は水素を表し、
R5はモノフルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、（C2〜C4）−アルケニル、（C2〜C4）−アルキニル、（C3〜C6）−シクロアルキル、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、（C1〜C4）−アルコキシ、アミノ、4〜7員ヘテロシクリルまたは5もしくは6員ヘテロアリールを表し、
R6は水素、シアノまたはハロゲンを表す）
の化合物、ならびにそのN−オキシド、塩、溶媒和物、N−オキシドの塩、ならびにN−オキシドおよび塩の溶媒和物。
【請求項４】
請求項1に記載の式（I）
（式中、
AはCH2、CD2またはCH（CH3）を表し、
R1は（C4〜C6）−アルキル、（C3〜C7）−シクロアルキルまたはフェニルを表し、（C4〜C6）−アルキルはフッ素によって最大で6回置換されていてもよく、（C3〜C7）−シクロアルキルは互いに独立にフッ素、トリフルオロメチルおよび（C1〜C4）−アルキルからなる群から選択される1〜4個の置換基によって置換されていてもよく、かつフェニルは互いに独立にハロゲン、シアノ、モノフルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、（C1〜C4）−アルキル、（C1〜C4）−アルコキシ、（C3〜C6）−シクロアルキル、ジフルオロメトキシおよびトリフルオロメトキシからなる群から選択される1〜4個の置換基によって置換されていてもよく、
R2は水素、（C1〜C4）−アルキル、シクロプロピル、モノフルオロメチル、ジフルオロメチルまたはトリフルオロメチルを表し、
R3は式
【化５】
2016500705.tif 000810
（＊はカルボニル基との結合点を表し、
L1Aは結合または（C1〜C4）−アルカンジイルを表し、（C1〜C4）−アルカンジイルは互いに独立にフッ素、トリフルオロメチル、（C1〜C4）−アルキル、（C3〜C7）−シクロアルキル、ヒドロキシおよび（C1〜C4）−アルコキシからなる群から選択される1〜3個の置換基によって置換されていてもよく、
L1Bは結合または（C1〜C4）−アルカンジイルを表し、
L1Cは結合または（C1〜C4）−アルカンジイルを表し、（C1〜C4）−アルカンジイルは互いに独立にフッ素、トリフルオロメチル、（C1〜C4）−アルキル、（C3〜C7）−シクロアルキル、ヒドロキシおよび（C1〜C4）−アルコキシからなる群から選択される1〜3個の置換基によって置換されていてもよく、
R7は（C1〜C6）−アルキル、（C2〜C6）−アルキニル、シアノまたはフェニルを表し、（C1〜C6）−アルキルは互いに独立にフッ素、トリフルオロメチル、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシおよびフェノキシからなる群から選択される1〜3個の置換基によって置換されており、フェノキシは1〜3個のハロゲン置換基によって置換されていてもよく、フェニルは互いに独立にシアノ、ニトロ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、（C1〜C4）−アルコキシ、−NH（CO）CH3および（C1〜C4）−アルケニルからなる群から選択される1〜2個の置換基によって置換されており、（C1〜C4）−アルコキシはヒドロキシによって置換されており、
R8は水素または（C1〜C4）−アルキルを表し、
R9は水素、シアノ、（C1〜C6）−アルキル、（C2〜C6）−アルケニル、（C2〜C6）−アルキニル、（C3〜C7）−シクロアルキル、5〜10員ヘテロアリールまたはフェニルを表し、（C1〜C6）−アルキルは互いに独立にフッ素、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、ヒドロキシ、シアノ、（C1〜C4）−アルコキシ、（C1〜C4）−アルコキシカルボニル、（C1〜C4）−アルキルスルホニル、5もしくは6員ヘテロアリール、フェニル、フェノキシおよびベンジルオキシからなる群から選択される1〜3個の置換基によって置換されていてもよく、フェニル、フェノキシおよびベンジルオキシはその一部が1〜3個のハロゲンまたは（C1〜C4）−アルコキシ置換基によって置換されていてもよく、5もしくは6員ヘテロアリールはベンゾ縮合されていてもよく、または5もしくは6員ヘテロアリールによって置換されていてもよく、5もしくは6員ヘテロアリールは（C1〜C4）−アルキルまたはトリフルオロメチルによって置換されていてもよく、（C3〜C7）−シクロアルキルは互いに独立にフッ素、トリフルオロメチル、（C1〜C4）−アルキルおよび（C1〜C4）−アルコキシからなる群から選択される1個または2個の置換基によって置換されていてもよく、かつフェニルおよび5〜10員ヘテロアリールは互いに独立にハロゲン、シアノ、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、（C1〜C4）−アルキル、（C1〜C4）−シクロアルキル、（C1〜C4）−アルコキシ、（C1〜C4）−アルコキシカルボニルおよび（C1〜C4）−アルキルスルホニルからなる群から選択される1〜3個の置換基によって置換されていてもよく、（C1〜C4）−アルコキシはヒドロキシによって置換されていてもよく、かつフェニルはジフルオロメチレンジオキシ架橋によって2個の隣接炭素原子が置換されていてもよく、
R10は水素または（C1〜C4）−アルキルを表す、あるいは
R9およびR10はこれらが結合している炭素原子と一緒になって3〜7員炭素環または4〜7員複素環を形成し、3〜7員炭素環および4〜7員複素環はその一部が互いに独立にフッ素、ベンジルおよび（C1〜C4）−アルキルからなる群から選択される1個または2個の置換基によって置換されていてもよく、
但し、2つの基R7およびR9は両方同時にはフェニルを表さず、
R11は水素または（C1〜C4）−アルキルを表し、（C1〜C4）−アルキルは互いに独立にフッ素、トリフルオロメチル、ヒドロキシおよび（C1〜C4）−アルコキシからなる群から選択される1〜3個の置換基によって置換されていてもよく、
R12は水素、（C1〜C6）−アルキル、（C3〜C7）−シクロアルキル、フェニルまたはベンジルを表し、（C1〜C6）−アルキルは互いに独立にフッ素、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、（C1〜C4）−アルコキシおよびフェノキシからなる群から選択される1〜3個の置換基によって置換されていてもよく、かつフェニルおよびベンジルは互いに独立にハロゲンおよびトリフルオロメチルからなる群から選択される1〜3個の置換基によって置換されていてもよい、あるいは
R11およびR12はこれらが結合している窒素原子と一緒になって4〜7員アザ複素環を形成し、4〜7員アザ複素環は互いに独立にフッ素、トリフルオロメチル、（C1〜C4）−アルキル、（C3〜C7）−シクロアルキル、ヒドロキシ、（C1〜C4）−アルコキシおよび4〜7員複素環からなる群から選択される1個または2個の置換基によって置換されていてもよく、
L2は結合または（C1〜C4）−アルカンジイルを表し、
R13は環炭素原子を介して結合している5〜9員アザヘテロシクリルを表し、5〜9員アザヘテロシクリルは互いに独立にフッ素、トリフルオロメチル、（C1〜C4）−アルキル、（C3〜C7）−シクロアルキルおよびベンジルからなる群から選択される1〜5個の置換基によって置換されていてもよく、かつ5〜9員アザヘテロシクリルはその一部がハロゲン、（C1〜C4）−アルキル、（C1〜C4）−アルコキシおよびトリフルオロメチルからなる群から選択される1個または2個の置換基によって置換されていてもよいフェニル環に縮合していてもよい、または
アダマンチルを表す）
の基を表し、
R4は水素を表し、
R5は水素、ハロゲン、シアノ、モノフルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、（C1〜C4）−アルキル、（C2〜C4）−アルケニル、（C2〜C4）−アルキニル、（C3〜C6）−シクロアルキル、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、（C1〜C4）−アルコキシ、アミノ、4〜7員ヘテロシクリルまたは5もしくは6員ヘテロアリールを表し、
R6は水素、シアノまたはハロゲンを表す）
の化合物、ならびにそのN−オキシド、塩、溶媒和物、N−オキシドの塩、ならびにN−オキシドおよび塩の溶媒和物。
【請求項５】
請求項1に記載の式（I）
（式中、
AはCH2、CD2またはCH（CH3）を表し、
R1は（C4〜C6）−アルキル、（C3〜C7）−シクロアルキルまたはフェニルを表し、（C4〜C6）−アルキルはフッ素によって最大で6回置換されていてもよく、（C3〜C7）−シクロアルキルは互いに独立にフッ素、トリフルオロメチルおよび（C1〜C4）−アルキルからなる群から選択される1〜4個の置換基によって置換されていてもよく、かつフェニルは互いに独立にハロゲン、シアノ、モノフルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、（C1〜C4）−アルキル、（C1〜C4）−アルコキシ、（C3〜C6）−シクロアルキル、ジフルオロメトキシおよびトリフルオロメトキシからなる群から選択される1〜4個の置換基によって置換されていてもよく、
R2は水素、（C1〜C4）−アルキル、シクロプロピル、モノフルオロメチル、ジフルオロメチルまたはトリフルオロメチルを表し、
R3は式
【化６】
2016500705.tif 000811
（＊はカルボニル基との結合点を表し、
L1Aは結合または（C1〜C4）−アルカンジイルを表し、（C1〜C4）−アルカンジイルは互いに独立にフッ素、トリフルオロメチル、（C1〜C4）−アルキル、（C3〜C7）−シクロアルキル、ヒドロキシおよび（C1〜C4）−アルコキシからなる群から選択される1〜3個の置換基によって置換されていてもよく、
L1Bは結合または（C1〜C4）−アルカンジイルを表し、
L1Cは結合または（C1〜C4）−アルカンジイルを表し、（C1〜C4）−アルカンジイルは互いに独立にフッ素、トリフルオロメチル、（C1〜C4）−アルキル、（C3〜C7）−シクロアルキル、ヒドロキシおよび（C1〜C4）−アルコキシからなる群から選択される1〜3個の置換基によって置換されていてもよく、
R7は水素、（C1〜C6）−アルキル、（C2〜C6）−アルケニル、（C2〜C6）−アルキニル、（C3〜C7）−シクロアルキル、シアノ、5〜10員ヘテロアリール、ナフチルまたはフェニルを表し、（C1〜C6）−アルキルは互いに独立にフッ素、トリフルオロメチル、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、ヒドロキシ、（C1〜C4）−アルコキシ、（C1〜C4）−アルコキシカルボニル、（C1〜C4）−アルキルスルホニル、フェニル、フェノキシおよびベンジルオキシからなる群から選択される1〜3個の置換基によって置換されていてもよく、フェニル、フェノキシおよびベンジルオキシはその一部が1〜3個のハロゲンまたは（C1〜C4）−アルコキシ置換基によって置換されていてもよく、（C3〜C7）−シクロアルキルは互いに独立にフッ素、トリフルオロメチル、（C1〜C4）−アルキルおよび（C1〜C4）−アルコキシからなる群から選択される1個または2個の置換基によって置換されていてもよく、かつフェニルおよび5〜10員ヘテロアリールは互いに独立にハロゲン、シアノ、ニトロ、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、−NH（CO）CH3、（C1〜C4）−アルキル、（C1〜C4）−シクロアルキル、（C1〜C4）−アルケニル、（C1〜C4）−アルキルスルホニル、（C1〜C4）−アルコキシカルボニルおよび（C1〜C4）−アルコキシからなる群から選択される1〜3個の置換基によって置換されていてもよく、（C1〜C4）−アルコキシはヒドロキシによって置換されていてもよく、かつフェニルはジフルオロメチレンジオキシ架橋によって2個の隣接炭素原子が置換されていてもよく、
R8は水素または（C1〜C4）−アルキルを表す、あるいは
R7およびR8はこれらが結合している炭素原子と一緒になって3〜7員炭素環または4〜7員複素環を形成し、3〜7員炭素環および4〜7員複素環はその一部が互いに独立にフッ素および（C1〜C4）−アルキルからなる群から選択される1個または2個の置換基によって置換されていてもよく、
R9は（C1〜C6）−アルキル、シアノまたはフェニルを表し、（C1〜C6）−アルキルは互いに独立にシアノ、フッ素、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、5もしくは6員ヘテロアリール、フェノキシおよびベンジルオキシからなる群から選択される1〜3個の置換基によって置換されており、フェノキシは1〜3個のハロゲン置換基によって置換されており、ベンジルオキシは1〜3個のハロゲン置換基によって置換されていてもよく、5もしくは6員ヘテロアリールは5もしくは6員ヘテロアリールによって置換されており、5もしくは6員ヘテロアリールはその一部が（C1〜C4）−アルキルによって置換されていてもよく、フェニルは互いに独立にシアノ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシおよび（C1〜C4）−アルコキシからなる群から選択される1〜2個の置換基によって置換されており、（C1〜C4）−アルコキシはヒドロキシによって置換されており、
R10は水素または（C1〜C4）−アルキルを表し、
R11は水素または（C1〜C4）−アルキルを表し、（C1〜C4）−アルキルは互いに独立にフッ素、トリフルオロメチル、ヒドロキシおよび（C1〜C4）−アルコキシからなる群から選択される1〜3個の置換基によって置換されていてもよく、
R12は水素、（C1〜C6）−アルキル、（C3〜C7）−シクロアルキル、フェニルまたはベンジルを表し、（C1〜C6）−アルキルは互いに独立にフッ素、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、（C1〜C4）−アルコキシおよびフェノキシからなる群から選択される1〜3個の置換基によって置換されていてもよく、かつフェニルおよびベンジルは互いに独立にハロゲンおよびトリフルオロメチルからなる群から選択される1〜3個の置換基によって置換されていてもよい、あるいは
R11およびR12はこれらが結合している窒素原子と一緒になって4〜7員アザ複素環を形成し、4〜7員アザ複素環は互いに独立にフッ素、トリフルオロメチル、（C1〜C4）−アルキル、（C3〜C7）−シクロアルキル、ヒドロキシ、（C1〜C4）−アルコキシおよび4〜7員ヘテロシクリルからなる群から選択される1個または2個の置換基によって置換されていてもよく、
L2は結合または（C1〜C4）−アルカンジイルを表し、
R13は環炭素原子を介して結合している5〜9員アザヘテロシクリルを表し、5〜9員アザヘテロシクリルは互いに独立にフッ素、トリフルオロメチル、（C1〜C4）−アルキル、（C3〜C7）−シクロアルキルおよびベンジルからなる群から選択される1〜5個の置換基によって置換されていてもよく、かつ5〜9員アザヘテロシクリルはその一部がハロゲン、（C1〜C4）−アルキル、（C1〜C4）−アルコキシおよびトリフルオロメチルからなる群から選択される1個または2個の置換基によって置換されていてもよいフェニル環に縮合していてもよい、または
アダマンチルを表す）
の基を表し、
R4は水素を表し、
R5は水素、ハロゲン、シアノ、モノフルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、（C1〜C4）−アルキル、（C2〜C4）−アルケニル、（C2〜C4）−アルキニル、（C3〜C6）−シクロアルキル、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、（C1〜C4）−アルコキシ、アミノ、4〜7員ヘテロシクリルまたは5もしくは6員ヘテロアリールを表し、
R6は水素、シアノまたはハロゲンを表す）
の化合物、ならびにそのN−オキシド、塩、溶媒和物、N−オキシドの塩、ならびにN−オキシドおよび塩の溶媒和物。
【請求項６】
請求項1に記載の式（I）
（式中、
AはCH2、CD2またはCH（CH3）を表し、
R1は（C4〜C6）−アルキル、（C3〜C7）−シクロアルキルまたはフェニルを表し、（C4〜C6）−アルキルはフッ素によって最大で6回置換されていてもよく、（C3〜C7）−シクロアルキルは互いに独立にフッ素、トリフルオロメチルおよび（C1〜C4）−アルキルからなる群から選択される1〜4個の置換基によって置換されていてもよく、かつフェニルは互いに独立にハロゲン、シアノ、モノフルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、（C1〜C4）−アルキル、（C1〜C4）−アルコキシ、（C3〜C6）−シクロアルキル、ジフルオロメトキシおよびトリフルオロメトキシからなる群から選択される1〜4個の置換基によって置換されていてもよく、
R2は水素、（C1〜C4）−アルキル、シクロプロピル、モノフルオロメチル、ジフルオロメチルまたはトリフルオロメチルを表し、
R3は式
【化７】
2016500705.tif 000812
（＊はカルボニル基との結合点を表し、
L1Aは結合または（C1〜C4）−アルカンジイルを表し、（C1〜C4）−アルカンジイルは互いに独立にフッ素、トリフルオロメチル、（C1〜C4）−アルキル、（C3〜C7）−シクロアルキル、ヒドロキシおよび（C1〜C4）−アルコキシからなる群から選択される1〜3個の置換基によって置換されていてもよく、
L1Bは結合または（C1〜C4）−アルカンジイルを表し、
L1Cは結合または（C1〜C4）−アルカンジイルを表し、（C1〜C4）−アルカンジイルは互いに独立にフッ素、トリフルオロメチル、（C1〜C4）−アルキル、（C3〜C7）−シクロアルキル、ヒドロキシおよび（C1〜C4）−アルコキシからなる群から選択される1〜3個の置換基によって置換されていてもよく、
R7は水素、（C1〜C6）−アルキル、（C2〜C6）−アルケニル、（C2〜C6）−アルキニル、（C3〜C7）−シクロアルキル、シアノ、5〜10員ヘテロアリール、ナフチルまたはフェニルを表し、（C1〜C6）−アルキルは互いに独立にフッ素、トリフルオロメチル、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、ヒドロキシ、（C1〜C4）−アルコキシ、（C1〜C4）−アルコキシカルボニル、（C1〜C4）−アルキルスルホニル、フェニル、フェノキシおよびベンジルオキシからなる群から選択される1〜3個の置換基によって置換されていてもよく、フェニル、フェノキシおよびベンジルオキシはその一部が1〜3個のハロゲンまたは（C1〜C4）−アルコキシ置換基によって置換されていてもよく、（C3〜C7）−シクロアルキルは互いに独立にフッ素、トリフルオロメチル、（C1〜C4）−アルキルおよび（C1〜C4）−アルコキシからなる群から選択される1個または2個の置換基によって置換されていてもよく、かつフェニルおよび5〜10員ヘテロアリールは互いに独立にハロゲン、シアノ、ニトロ、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、−NH（CO）CH3、（C1〜C4）−アルキル、（C1〜C4）−シクロアルキル、（C1〜C4）−アルケニル、（C1〜C4）−アルキルスルホニル、（C1〜C4）−アルコキシカルボニルおよび（C1〜C4）−アルコキシからなる群から選択される1〜3個の置換基によって置換されていてもよく、（C1〜C4）−アルコキシはヒドロキシによって置換されていてもよく、かつフェニルはジフルオロメチレンジオキシ架橋によって2個の隣接炭素原子が置換されていてもよく、
R8は水素または（C1〜C4）−アルキルを表す、あるいは
R7およびR8はこれらが結合している炭素原子と一緒になって3〜7員炭素環または4〜7員複素環を形成し、3〜7員炭素環および4〜7員複素環はその一部が互いに独立にフッ素および（C1〜C4）−アルキルからなる群から選択される1個または2個の置換基によって置換されていてもよく、
R9は水素、シアノ、（C1〜C6）−アルキル、（C2〜C6）−アルケニル、（C2〜C6）−アルキニル、（C3〜C7）−シクロアルキル、5〜10員ヘテロアリールまたはフェニルを表し、（C1〜C6）−アルキルは互いに独立にフッ素、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、ヒドロキシ、シアノ、（C1〜C4）−アルコキシ、（C1〜C4）−アルコキシカルボニル、（C1〜C4）−アルキルスルホニル、5もしくは6員ヘテロアリール、フェニル、フェノキシおよびベンジルオキシからなる群から選択される1〜3個の置換基によって置換されていてもよく、フェニル、フェノキシおよびベンジルオキシはその一部が1〜3個のハロゲンまたは（C1〜C4）−アルコキシ置換基によって置換されていてもよく、5もしくは6員ヘテロアリールはベンゾ縮合されていてもよく、または5もしくは6員ヘテロアリールによって置換されていてもよく、5もしくは6員ヘテロアリールは（C1〜C4）−アルキルまたはトリフルオロメチルによって置換されていてもよく、（C3〜C7）−シクロアルキルは互いに独立にフッ素、トリフルオロメチル、（C1〜C4）−アルキルおよび（C1〜C4）−アルコキシからなる群から選択される1個または2個の置換基によって置換されていてもよく、かつフェニルおよび5〜10員ヘテロアリールは互いに独立にハロゲン、シアノ、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、（C1〜C4）−アルキル、（C1〜C4）−シクロアルキル、（C1〜C4）−アルコキシ、（C1〜C4）−アルコキシカルボニルおよび（C1〜C4）−アルキルスルホニルからなる群から選択される1〜3個の置換基によって置換されていてもよく、（C1〜C4）−アルコキシはヒドロキシによって置換されていてもよく、かつフェニルはジフルオロメチレンジオキシ架橋によって2個の隣接炭素原子が置換されていてもよく、
R10は水素または（C1〜C4）−アルキルを表す、あるいは
R9およびR10はこれらが結合している炭素原子と一緒になって3〜7員炭素環または4〜7員複素環を形成し、3〜7員炭素環および4〜7員複素環はその一部が互いに独立にフッ素、ベンジルおよび（C1〜C4）−アルキルからなる群から選択される1個または2個の置換基によって置換されていてもよく、
但し、R7およびR9基は両方同時にはフェニルを表さず、またはR7およびR9はこれらが結合している炭素原子およびL1B基と一緒になって3〜7員炭素環または4〜7員複素環を形成し、3〜7員炭素環は互いに独立に（C1〜C4）−アルキル、フッ素、ヒドロキシおよび（C1〜C4）−アルコキシからなる群から選択される1個または2個の置換基によって置換されていてもよく、但しR7とR8、R9とR10、およびR7とR9の基の対の1個以下がそれぞれ同時に炭素環または複素環を形成し、
R11は（C1〜C4）−アルキルを表し、（C1〜C4）−アルキルは互いに独立にフッ素、トリフルオロメチル、ヒドロキシおよび（C1〜C4）−アルコキシからなる群から選択される1個または2個の置換基によって置換されており、
R12は水素、（C1〜C6）−アルキル、（C3〜C7）−シクロアルキル、フェニルまたはベンジルを表し、（C1〜C6）−アルキルは互いに独立にフッ素、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、（C1〜C4）−アルコキシおよびフェノキシからなる群から選択される1〜3個の置換基によって置換されていてもよく、かつフェニルおよびベンジルは互いに独立にハロゲンおよびトリフルオロメチルからなる群から選択される1〜3個の置換基によって置換されていてもよい、あるいは
R11およびR12はこれらが結合している窒素原子と一緒になって4〜7員アザ複素環を形成し、4〜7員アザ複素環は互いに独立に（C3〜C7）−シクロアルキルおよび4〜7員ヘテロシクリルからなる群から選択される1個または2個の置換基によって置換されており、
L2は結合または（C1〜C4）−アルカンジイルを表し、
R13は環炭素原子を介して結合している5〜9員アザヘテロシクリルを表し、5〜9員アザヘテロシクリルは互いに独立にフッ素、トリフルオロメチル、（C1〜C4）−アルキル、（C3〜C7）−シクロアルキルおよびベンジルからなる群から選択される1〜5個の置換基によって置換されていてもよく、かつ5〜9員アザヘテロシクリルはその一部がハロゲン、（C1〜C4）−アルキル、（C1〜C4）−アルコキシおよびトリフルオロメチルからなる群から選択される1個または2個の置換基によって置換されていてもよいフェニル環に縮合していてもよい、または
アダマンチルを表す）
の基を表し、
R4は水素を表し、
R5は水素、ハロゲン、シアノ、モノフルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、（C1〜C4）−アルキル、（C2〜C4）−アルケニル、（C2〜C4）−アルキニル、（C3〜C6）−シクロアルキル、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、（C1〜C4）−アルコキシ、アミノ、4〜7員ヘテロシクリルまたは5もしくは6員ヘテロアリールを表し、
R6は水素、シアノまたはハロゲンを表す）
の化合物、ならびにそのN−オキシド、塩、溶媒和物、N−オキシドの塩、ならびにN−オキシドおよび塩の溶媒和物。
【請求項７】
請求項1に記載の式（I）
（式中、
AはCH2、CD2またはCH（CH3）を表し、
R1は（C4〜C6）−アルキル、（C3〜C7）−シクロアルキルまたはフェニルを表し、（C4〜C6）−アルキルはフッ素によって最大で6回置換されていてもよく、（C3〜C7）−シクロアルキルは互いに独立にフッ素、トリフルオロメチルおよび（C1〜C4）−アルキルからなる群から選択される1〜4個の置換基によって置換されていてもよく、かつフェニルは互いに独立にハロゲン、シアノ、モノフルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、（C1〜C4）−アルキル、（C1〜C4）−アルコキシ、（C3〜C6）−シクロアルキル、ジフルオロメトキシおよびトリフルオロメトキシからなる群から選択される1〜4個の置換基によって置換されていてもよく、
R2は水素、（C1〜C4）−アルキル、シクロプロピル、モノフルオロメチル、ジフルオロメチルまたはトリフルオロメチルを表し、
R3は式
【化８】
2016500705.tif 000813
（＊はカルボニル基との結合点を表し、
L1Aは結合または（C1〜C4）−アルカンジイルを表し、（C1〜C4）−アルカンジイルは互いに独立にフッ素、トリフルオロメチル、（C1〜C4）−アルキル、（C3〜C7）−シクロアルキル、ヒドロキシおよび（C1〜C4）−アルコキシからなる群から選択される1〜3個の置換基によって置換されていてもよく、
L1Bは結合または（C1〜C4）−アルカンジイルを表し、
L1Cは結合または（C1〜C4）−アルカンジイルを表し、（C1〜C4）−アルカンジイルは互いに独立にフッ素、トリフルオロメチル、（C1〜C4）−アルキル、（C3〜C7）−シクロアルキル、ヒドロキシおよび（C1〜C4）−アルコキシからなる群から選択される1〜3個の置換基によって置換されていてもよく、
R7は水素、（C1〜C6）−アルキル、（C2〜C6）−アルケニル、（C2〜C6）−アルキニル、（C3〜C7）−シクロアルキル、シアノ、5〜10員ヘテロアリール、ナフチルまたはフェニルを表し、（C1〜C6）−アルキルは互いに独立にフッ素、トリフルオロメチル、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、ヒドロキシ、（C1〜C4）−アルコキシ、（C1〜C4）−アルコキシカルボニル、（C1〜C4）−アルキルスルホニル、フェニル、フェノキシおよびベンジルオキシからなる群から選択される1〜3個の置換基によって置換されていてもよく、フェニル、フェノキシおよびベンジルオキシはその一部が1〜3個のハロゲンまたは（C1〜C4）−アルコキシ置換基によって置換されていてもよく、（C3〜C7）−シクロアルキルは互いに独立にフッ素、トリフルオロメチル、（C1〜C4）−アルキルおよび（C1〜C4）−アルコキシからなる群から選択される1個または2個の置換基によって置換されていてもよく、かつフェニルおよび5〜10員ヘテロアリールは互いに独立にハロゲン、シアノ、ニトロ、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、−NH（CO）CH3、（C1〜C4）−アルキル、（C1〜C4）−シクロアルキル、（C1〜C4）−アルケニル、（C1〜C4）−アルキルスルホニル、（C1〜C4）−アルコキシカルボニルおよび（C1〜C4）−アルコキシからなる群から選択される1〜3個の置換基によって置換されていてもよく、（C1〜C4）−アルコキシはヒドロキシによって置換されていてもよく、かつフェニルはジフルオロメチレンジオキシ架橋によって2個の隣接炭素原子が置換されていてもよく、
R8は水素または（C1〜C4）−アルキルを表す、あるいは
R7およびR8はこれらが結合している炭素原子と一緒になって3〜7員炭素環または4〜7員複素環を形成し、3〜7員炭素環および4〜7員複素環はその一部が互いに独立にフッ素および（C1〜C4）−アルキルからなる群から選択される1個または2個の置換基によって置換されていてもよく、
R9は水素、シアノ、（C1〜C6）−アルキル、（C2〜C6）−アルケニル、（C2〜C6）−アルキニル、（C3〜C7）−シクロアルキル、5〜10員ヘテロアリールまたはフェニルを表し、（C1〜C6）−アルキルは互いに独立にフッ素、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、ヒドロキシ、シアノ、（C1〜C4）−アルコキシ、（C1〜C4）−アルコキシカルボニル、（C1〜C4）−アルキルスルホニル、5もしくは6員ヘテロアリール、フェニル、フェノキシおよびベンジルオキシからなる群から選択される1〜3個の置換基によって置換されていてもよく、フェニル、フェノキシおよびベンジルオキシはその一部が1〜3個のハロゲンまたは（C1〜C4）−アルコキシ置換基によって置換されていてもよく、5もしくは6員ヘテロアリールはベンゾ縮合されていてもよく、または5もしくは6員ヘテロアリールによって置換されていてもよく、5もしくは6員ヘテロアリールは（C1〜C4）−アルキルまたはトリフルオロメチルによって置換されていてもよく、（C3〜C7）−シクロアルキルは互いに独立にフッ素、トリフルオロメチル、（C1〜C4）−アルキルおよび（C1〜C4）−アルコキシからなる群から選択される1個または2個の置換基によって置換されていてもよく、かつフェニルおよび5〜10員ヘテロアリールは互いに独立にハロゲン、シアノ、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、（C1〜C4）−アルキル、（C1〜C4）−シクロアルキル、（C1〜C4）−アルコキシ、（C1〜C4）−アルコキシカルボニルおよび（C1〜C4）−アルキルスルホニルからなる群から選択される1〜3個の置換基によって置換されていてもよく、（C1〜C4）−アルコキシはヒドロキシによって置換されていてもよく、かつフェニルはジフルオロメチレンジオキシ架橋によって2個の隣接炭素原子が置換されていてもよく、
R10は水素または（C1〜C4）−アルキルを表す、あるいは
R9およびR10はこれらが結合している炭素原子と一緒になって3〜7員炭素環または4〜7員複素環を形成し、3〜7員炭素環および4〜7員複素環はその一部が互いに独立にフッ素、ベンジルおよび（C1〜C4）−アルキルからなる群から選択される1個または2個の置換基によって置換されていてもよく、
但し、R7およびR9基は両方同時にはフェニルを表さず、またはR7およびR9はこれらが結合している炭素原子およびL1B基と一緒になって3〜7員炭素環または4〜7員複素環を形成し、3〜7員炭素環は互いに独立に（C1〜C4）−アルキル、フッ素、ヒドロキシおよび（C1〜C4）−アルコキシからなる群から選択される1個または2個の置換基によって置換されていてもよく、但しR7とR8、R9とR10、およびR7とR9の基の対の1個以下がそれぞれ同時に炭素環または複素環を形成し、
R11は水素または（C1〜C4）−アルキルを表し、（C1〜C4）−アルキルは互いに独立にフッ素、トリフルオロメチル、ヒドロキシおよび（C1〜C4）−アルコキシからなる群から選択される1〜3個の置換基によって置換されていてもよく、
R12は水素、（C1〜C6）−アルキル、（C3〜C7）−シクロアルキル、フェニルまたはベンジルを表し、（C1〜C6）−アルキルは互いに独立にフッ素、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、（C1〜C4）−アルコキシおよびフェノキシからなる群から選択される1〜3個の置換基によって置換されていてもよく、かつフェニルおよびベンジルは互いに独立にハロゲンおよびトリフルオロメチルからなる群から選択される1〜3個の置換基によって置換されていてもよい、あるいは
R11およびR12はこれらが結合している窒素原子と一緒になって4〜7員アザ複素環を形成し、4〜7員アザ複素環は互いに独立にフッ素、トリフルオロメチル、（C1〜C4）−アルキル、（C3〜C7）−シクロアルキル、ヒドロキシ、（C1〜C4）−アルコキシおよび4〜7員ヘテロシクリルからなる群から選択される1個または2個の置換基によって置換されていてもよく、
L2は結合または（C1〜C4）−アルカンジイルを表し、
R13は環炭素原子を介して結合している5〜9員アザヘテロシクリルを表し、5〜9員アザヘテロシクリルは互いに独立に（C3〜C7）−シクロアルキルおよびベンジルからなる群から選択される1〜5個の置換基によって置換されている）
の基を表し、
R4は水素を表し、
R5は水素、ハロゲン、シアノ、モノフルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、（C1〜C4）−アルキル、（C2〜C4）−アルケニル、（C2〜C4）−アルキニル、（C3〜C6）−シクロアルキル、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、（C1〜C4）−アルコキシ、アミノ、4〜7員ヘテロシクリルまたは5もしくは6員ヘテロアリールを表し、
R6は水素、シアノまたはハロゲンを表す）
の化合物、ならびにそのN−オキシド、塩、溶媒和物、N−オキシドの塩、ならびにN−オキシドおよび塩の溶媒和物。
【請求項８】
請求項1に記載の式（I）
（式中、
AはCH2を表し、
R1はフェニルを表し、フェニルは2〜3個のフッ素によって置換されており、
R2はメチルを表し、
R3は式
【化９】
2016500705.tif 000814
（＊はカルボニル基との結合点を表し、
L1Aは結合を表し、
L1Bは結合を表し、
L1Cは結合を表し、
R7は水素を表し、
R8は水素を表し、
R9は水素または（C1〜C4）−アルキルを表し、
R10はメチルまたはエチルを表し、
R11は水素を表し、
R12は水素を表す）
の基を表し、
R4は水素を表し、
R5は水素またはメチルを表し、
R6は水素を表す）
の化合物、ならびにそのN−オキシド、塩、溶媒和物、N−オキシドの塩、ならびにN−オキシドおよび塩の溶媒和物。
【請求項９】
請求項1に記載の式（I）
（式中、
AはCH2を表し、
R1はフェニルを表し、フェニルは2〜3個のフッ素によって置換されており、
R2はメチルを表し、
R3は式
【化１０】
2016500705.tif 000815
（＊はカルボニル基との結合点を表し、
L1Aは結合を表し、
L1Bは結合を表し、
L1Cは結合を表し、
R7は水素を表し、
R8は水素を表し、
R9は（C1〜C4）−アルキルを表し、（C1〜C4）−アルキルはフッ素によって最大で5回置換されており、
R10はメチルまたはエチルを表し、
R11は水素を表し、
R12は水素を表す）
の基を表し、
R4は水素を表し、
R5は水素またはメチルを表し、
R6は水素を表す）
の化合物、ならびにそのN−オキシド、塩、溶媒和物、N−オキシドの塩、ならびにN−オキシドおよび塩の溶媒和物。
【請求項１０】
［A］式（II）
【化１１】
2016500705.tif 000816
（式中、A、R1、R2、R4、R5およびR6はそれぞれ上に示される意味を有し、かつ
T1は（C1〜C4）−アルキルまたはベンジルを表す）
の化合物を、適当な塩基または酸の存在下、不活性溶媒中で反応させて、式（III）
【化１２】
2016500705.tif 000817
（式中、A、R1、R2、R4、R5およびR6はそれぞれ上に示される意味を有する）
のカルボン酸を得て、その後これをアミドカップリング条件下、不活性溶媒中で式（IV−A）または（IV−B）
【化１３】
2016500705.tif 000818
（式中、L1A、L1B、L1C、L2、R7、R8、R9およびR10はそれぞれ上に示される意味を有し、かつ
R11A、R12AおよびR13AはそれぞれR11、R12およびR13について上に示される意味を有する、またはアミノ保護基、例えば、tert−ブトキシカルボニル、ベンジルオキシカルボニルまたはベンジルを表す）
のアミンと反応させる、または
［B］式（III−B）
【化１４】
2016500705.tif 000819
（式中、R2、R4、R5およびR6はそれぞれ上に示される意味を有する）
の化合物を、アミドカップリング条件下、不活性溶媒中で式（IV）のアミンと反応させて、式（I−A）および（I−B）
【化１５】
2016500705.tif 000820
（式中、R2、R4、R5、R6、L1A、L1B、L1C、L2、R7、R8、R9、R10、R11A、R12AおよびR13Aはそれぞれ上に示される意味を有する）
の化合物を得て、この化合物から、その後、当業者に既知の方法を用いてベンジル基を除去し、得られた式（V−A）または（V−B）
【化１６】
2016500705.tif 000821
（式中、R2、R4、R5、R6、L1A、L1B、L1C、L2、R7、R8、R9、R10、R11A、R12AおよびR13Aはそれぞれ上に示される意味を有する）
の化合物を適当な塩基の存在下、不活性溶媒中で式（VI）
【化１７】
2016500705.tif 000822
（式中、AおよびR1は上に示される意味を有し、かつ
X1は適当な脱離基、特に塩素、臭素、ヨウ素、メシレート、トリフレートまたはトシレートを表す）
の化合物と反応させ、その後、存在する保護基を除去し、得られた式（I）の化合物を場合により適当な（i）溶媒および／または（ii）酸もしくは塩基を用いてその溶媒和物、塩および／または塩の溶媒和物に変換する
ことを特徴とする、請求項1から9のいずれか一項に記載の式（I）の化合物を調製する方法。
【請求項１１】
疾患を治療および／または予防するための請求項1から9のいずれか一項に記載の式（I）の化合物。
【請求項１２】
心不全、狭心症、高血圧、肺高血圧、虚血、血管疾患、腎不全、血栓塞栓性疾患および動脈硬化を治療および／または予防するための医薬を製造するための請求項1から9のいずれか一項に記載の式（I）の化合物の使用。
【請求項１３】
不活性で、非毒性の薬学的に適した補助剤と組み合わせて請求項1から9のいずれか一項に記載の式（I）の化合物を含む医薬。
【請求項１４】
有機硝酸塩、NOドナー、cGMP−PDE阻害剤、抗血栓活性を有する薬剤、血圧を降下させる薬剤、および脂肪代謝を変化させる薬剤からなる群から選択されるさらなる活性化合物と組み合わせて請求項1から9のいずれか一項に記載の式（I）の化合物を含む医薬。
【請求項１５】
心不全、狭心症、高血圧、肺高血圧、虚血、血管疾患、腎不全、血栓塞栓性疾患および動脈硬化を治療および／または予防するための請求項13または14に記載の医薬。
【請求項１６】
有効量の少なくとも1種の請求項1から9のいずれか一項に記載の式（I）の化合物または請求項13から15のいずれか一項に記載の医薬を用いて、ヒトおよび動物の心不全、狭心症、高血圧、肺高血圧、虚血、血管疾患、腎不全、血栓塞栓性疾患および動脈硬化を治療および／または予防する方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本出願は、新規な置換イミダゾ［1，2−a］ピリジン−3−カルボキサミド、その調製法、疾患を治療および／または予防するためのその単独または組み合わせでのその使用、ならびに疾患を治療および／または予防するため、特に心血管障害を治療および／または予防するための医薬を調製するためのその使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
哺乳動物細胞で最も重要な細胞伝達系の1つが環状グアノシン一リン酸（cGMP）である。内皮から放出され、ホルモンおよび機械的シグナルを伝達する一酸化窒素（NO）と合わせて、これはNO／cGMP系を形成する。グアニル酸シクラーゼは、グアノシン三リン酸（GTP）からのcGMPの生合成を触媒する。現在までに開示されているこのファミリーの代表的なものは、構造的特徴とリガンドの型の両方によって、ナトリウム利尿ペプチドによって刺激され得る粒子状グアニル酸シクラーゼ、およびnoによって刺激され得る可溶性グアニル酸シクラーゼの2つのグループに分けることができる。可溶性グアニル酸シクラーゼは、2個のサブユニットからなり、調節部位の一部である、ヘテロ二量体1個当たり1個のヘムをおそらく含む。後者は活性化の機構にとって非常に重要である。NOはヘムの鉄原子に結合し、したがって酵素の活性を著しく増加させることができる。対照的に、無ヘム製剤はnoによって刺激され得ない。一酸化炭素（CO）もヘムの中心鉄原子に結合することができるが、COによる刺激はNOによる刺激よりも明確に小さい。
【０００３】
cGMPの産生ならびにそこから生じるホスホジエステラーゼ、イオンチャネルおよびプロテインキナーゼの調節を通して、グアニル酸シクラーゼは種々の生理学的過程、特に平滑筋細胞の弛緩および増殖、血小板凝集および粘着、ならびに神経シグナル伝達、ならびに上記過程の機能障害によって引き起こされる障害において重要な役割を果たす。病態生理学的状態では、NO／cGMP系が抑制され、これが例えば、高血圧、血小板活性化、細胞増殖増加、内皮機能不全、粥状動脈硬化、狭心症、心不全、心筋梗塞、血栓症、脳卒中および性機能障害をもたらし得る。
【０００４】
NOから独立し、生物のcGMPシグナル伝達経路に影響を及ぼすことを目的とした、このような障害を治療する可能な方法は、予想される有効性が高くかつ副作用が少ないために、有望な手法である。
【０００５】
その効果がNOに基づく有機硝酸塩などの化合物は、現在まで、可溶性グアニル酸シクラーゼの治療的刺激にもっぱら使用されてきた。NOは生物変換によって産生され、ヘムの中心鉄原子に結合することによって可溶性グアニル酸シクラーゼを活性化する。副作用に加えて、耐性の発達がこの治療様式の決定的な欠点の1つである。
【０００６】
ここ数年にわたって、直接、すなわち、NOの事前放出なしに可溶性グアニル酸シクラーゼを刺激するいくつかの物質、例えば、3−（5’−ヒドロキシメチル−2’−フリル）−1−ベンジルインダゾール［YC-1；Wuら、Blood 84（1994）、4226；Mulschら、Brit.J.Pharmacol.120（1997）、681］、脂肪酸［Gold-bergら、J.Biol.Chem.252（1977）、1279］、ジフェニルヨードニウムヘキサフルオロホスフェート［Pettiboneら、Eur.J.Pharmacol.116（1985）、307］、イソリキリチゲニン［Yuら、Brit.J.Pharmacol.114（1995）、1587］および種々の置換ピラゾール誘導体（国際公開第98／16223号パンフレット）が記載されている。
【０００７】
欧州特許第0266890A1号明細書、国際公開第89／03833A1号パンフレット、日本国特許第01258674A号明細書［Chem.Abstr.112:178986参照］、国際公開第96／34866A1号パンフレット、欧州特許第1277754A1号明細書、国際公開第2006／015737A1号パンフレット、国際公開第2008／008539A2号パンフレット、国際公開第2008／082490A2号パンフレット、国際公開第2008／134553A1号パンフレット、国際公開第2010／030538A2号パンフレット、国際公開第2011／113606A1号パンフレットおよび国際公開第2012／165399A1号パンフレットが特に障害を治療するために使用することができる種々のイミダゾ［1，2−a］ピリジン誘導体を記載している。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００８】
【特許文献１】国際公開第98／16223号パンフレット
【特許文献２】欧州特許第0266890A1号明細書
【特許文献３】国際公開第89／03833A1号パンフレット
【特許文献４】日本国特許第01258674A号明細書
【特許文献５】国際公開第96／34866A1号パンフレット
【特許文献６】欧州特許第1277754A1号明細書
【特許文献７】国際公開第2006／015737A1号パンフレット
【特許文献８】国際公開第2008／008539A2号パンフレット
【特許文献９】国際公開第2008／082490A2号パンフレット
【特許文献１０】国際公開第2008／134553A1号パンフレット
【特許文献１１】国際公開第2010／030538A2号パンフレット
【特許文献１２】国際公開第2011／113606A1号パンフレット
【特許文献１３】国際公開第2012／165399A1号パンフレット
【非特許文献】
【０００９】
【非特許文献１】YC-1；Wuら、Blood 84（1994）、4226；Mulschら、Brit.J.Pharmacol.120（1997）、681
【非特許文献２】Gold-bergら、J.Biol.Chem.252（1977）、1279
【非特許文献３】Pettiboneら、Eur.J.Pharmacol.116（1985）、307
【非特許文献４】Yuら、Brit.J.Pharmacol.114（1995）、1587
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１０】
可溶性グアニル酸シクラーゼの刺激物質として作用し、よって、疾患の治療および／または予防に適している新規な物質を提供することが本発明の目的であった。
【課題を解決するための手段】
【００１１】
本発明は、一般式（I）
【化１】
2016500705.tif 000002
（式中、
AはCH2、CD2またはCH（CH3）を表し、
R1は（C4〜C6）−アルキル、（C3〜C7）−シクロアルキルまたはフェニルを表し、（C4〜C6）−アルキルはフッ素によって最大で6回置換されていてもよく、（C3〜C7）−シクロアルキルは互いに独立にフッ素、トリフルオロメチルおよび（C1〜C4）−アルキルからなる群から選択される1〜4個の置換基によって置換されていてもよく、かつフェニルは互いに独立にハロゲン、シアノ、モノフルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、（C1〜C4）−アルキル、（C1〜C4）−アルコキシ、ジフルオロメトキシおよびトリフルオロメトキシからなる群から選択される1〜4個の置換基によって置換されていてもよく、
R2は水素、（C1〜C4）−アルキル、シクロプロピル、モノフルオロメチル、ジフルオロメチルまたはトリフルオロメチルを表し、
R3は式
【化２】
2016500705.tif 000003
（＊はカルボニル基との結合点を表し、
L1Aは結合または（C1〜C4）−アルカンジイルを表し、（C1〜C4）−アルカンジイルは互いに独立にフッ素、トリフルオロメチル、（C1〜C4）−アルキル、（C3〜C7）−シクロアルキル、ヒドロキシおよび（C1〜C4）−アルコキシからなる群から選択される1〜3個の置換基によって置換されていてもよく、
L1Bは結合または（C1〜C4）−アルカンジイルを表し、
L1Cは結合または（C1〜C4）−アルカンジイルを表し、（C1〜C4）−アルカンジイルは互いに独立にフッ素、トリフルオロメチル、（C1〜C4）−アルキル、（C3〜C7）−シクロアルキル、ヒドロキシおよび（C1〜C4）−アルコキシからなる群から選択される1〜3個の置換基によって置換されていてもよく、
R7は水素、（C1〜C6）−アルキル、（C2〜C6）−アルケニル、（C2〜C6）−アルキニル、（C3〜C7）−シクロアルキル、5もしくは6員ヘテロアリールまたはフェニルを表し、（C1〜C6）−アルキルは互いに独立にフッ素、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、ヒドロキシ、（C1〜C4）−アルコキシ、（C1〜C4）−アルコキシカルボニル、（C1〜C4）−アルキルスルホニル、フェニル、フェノキシおよびベンジルオキシからなる群から選択される1〜3個の置換基によって置換されていてもよく、フェニル、フェノキシおよびベンジルオキシはその一部が1〜3個のハロゲン置換基によって置換されていてもよく、（C3〜C7）−シクロアルキルは互いに独立にフッ素、トリフルオロメチル、（C1〜C4）−アルキルおよび（C1〜C4）−アルコキシからなる群から選択される1個または2個の置換基によって置換されていてもよく、かつフェニルおよび5もしくは6員ヘテロアリールは互いに独立にハロゲン、シアノ、トリフルオロメチル、（C1〜C4）−アルキル、（C1〜C4）−アルキルスルホニルおよび（C1〜C4）−アルコキシからなる群から選択される1〜3個の置換基によって置換されていてもよく、
R8は水素または（C1〜C4）−アルキルを表す、あるいは
R7およびR8はこれらが結合している炭素原子と一緒になって3〜7員炭素環または4〜7員複素環を形成し、3〜7員炭素環および4〜7員複素環はその一部が互いに独立にフッ素および（C1〜C4）−アルキルからなる群から選択される1個または2個の置換基によって置換されていてもよく、
R9は水素、（C1〜C6）−アルキル、（C2〜C6）−アルケニル、（C2〜C6）−アルキニル、（C3〜C7）−シクロアルキル、5もしくは6員ヘテロアリールまたはフェニルを表し、（C1〜C6）−アルキルは互いに独立にフッ素、トリフルオロメチル、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、ヒドロキシ、（C1〜C4）−アルコキシ、（C1〜C4）−アルコキシカルボニル、（C1〜C4）−アルキルスルホニル、フェニル、フェノキシおよびベンジルオキシからなる群から選択される1〜3個の置換基によって置換されていてもよく、フェニル、フェノキシおよびベンジルオキシはその一部が1〜3個のハロゲン置換基によって置換されていてもよく、（C3〜C7）−シクロアルキルは互いに独立にフッ素、トリフルオロメチル、（C1〜C4）−アルキルおよび（C1〜C4）−アルコキシからなる群から選択される1個または2個の置換基によって置換されていてもよく、かつフェニルおよび5もしくは6員ヘテロアリールは互いに独立にハロゲン、シアノ、トリフルオロメチル、（C1〜C4）−アルキル、（C1〜C4）−アルコキシおよび（C1〜C4）−アルキルスルホニルからなる群から選択される1〜3個の置換基によって置換されていてもよく、
R10は水素または（C1〜C4）−アルキルを表す、あるいは
R9およびR10はこれらが結合している炭素原子と一緒になって3〜7員炭素環または4〜7員複素環を形成し、3〜7員炭素環および4〜7員複素環はその一部が互いに独立にフッ素および（C1〜C4）−アルキルからなる群から選択される1個または2個の置換基によって置換されていてもよく、
但し、R7およびR9基は両方同時にはフェニルを表さず、またはR7およびR9はこれらが結合している炭素原子およびL1B基と一緒になって5〜7員炭素環または4〜7員複素環を形成し、但しR7とR8、R9とR10、およびR7とR9の基の対の1個以下がそれぞれ同時に炭素環または複素環を形成し、
R11は水素または（C1〜C4）−アルキルを表し、（C1〜C4）−アルキルは互いに独立にフッ素、トリフルオロメチル、ヒドロキシおよび（C1〜C4）−アルコキシからなる群から選択される1〜3個の置換基によって置換されていてもよく、
R12は水素、（C1〜C6）−アルキル、（C3〜C7）−シクロアルキル、フェニルまたはベンジルを表し、（C1〜C6）−アルキルは互いに独立にフッ素、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、（C1〜C4）−アルコキシおよびフェノキシからなる群から選択される1〜3個の置換基によって置換されていてもよく、かつフェニルおよびベンジルは互いに独立にハロゲンおよびトリフルオロメチルからなる群から選択される1〜3個の置換基によって置換されていてもよい、あるいは
R11およびR12はこれらが結合している窒素原子と一緒になって4〜7員アザ複素環（azaheterocycle）を形成し、4〜7員アザ複素環は互いに独立にフッ素、トリフルオロメチル、（C1〜C4）−アルキル、（C3〜C7）−シクロアルキル、ヒドロキシ、（C1〜C4）−アルコキシおよび4〜7員ヘテロシクリルからなる群から選択される1個または2個の置換基によって置換されていてもよく、
L2は結合または（C1〜C4）−アルカンジイルを表し、
R13は環炭素原子を介して結合している5〜9員アザヘテロシクリルを表し、5〜9員アザヘテロシクリルは互いに独立にフッ素、トリフルオロメチル、（C1〜C4）−アルキル、（C3〜C7）−シクロアルキルおよびベンジルからなる群から選択される1〜5個の置換基によって置換されていてもよく、かつ5〜9員アザヘテロシクリルはその一部がハロゲン、（C1〜C4）−アルキルおよびトリフルオロメチルからなる群から選択される1個または2個の置換基によって置換されていてもよいフェニル環に縮合していてもよい）
の基を表し、
R4は水素を表し、
R5は水素、ハロゲン、シアノ、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、（C1〜C4）−アルキル、（C3〜C7）−シクロアルキル、（C2〜C4）−アルキニル、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、（C1〜C4）−アルコキシ、アミノ、4〜7員ヘテロシクリルまたは5もしくは6員ヘテロアリールを表し、
R6は水素、シアノまたはハロゲンを表す）
の化合物、ならびにそのN−オキシド、塩、溶媒和物、N−オキシドの塩、ならびにN−オキシドおよび塩の溶媒和物を提供する。
【００１２】
本発明は、一般式（I）
【化３】
2016500705.tif 000004
（式中、
AはCH2、CD2またはCH（CH3）を表し、
R1は（C4〜C6）−アルキル、（C3〜C7）−シクロアルキルまたはフェニルを表し、（C4〜C6）−アルキルはフッ素によって最大で6回置換されていてもよく、（C3〜C7）−シクロアルキルは互いに独立にフッ素、トリフルオロメチルおよび（C1〜C4）−アルキルからなる群から選択される1〜4個の置換基によって置換されていてもよく、かつフェニルは互いに独立にハロゲン、シアノ、モノフルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、（C1〜C4）−アルキル、（C1〜C4）−アルコキシ、ジフルオロメトキシおよびトリフルオロメトキシからなる群から選択される1〜4個の置換基によって置換されていてもよく、
R2は水素、（C1〜C4）−アルキル、シクロプロピル、モノフルオロメチル、ジフルオロメチルまたはトリフルオロメチルを表し、
R3は式
【化４】
2016500705.tif 000005
（＊はカルボニル基との結合点を表し、
L1Aは結合または（C1〜C4）−アルカンジイルを表し、（C1〜C4）−アルカンジイルは互いに独立にフッ素、トリフルオロメチル、（C1〜C4）−アルキル、（C3〜C7）−シクロアルキル、ヒドロキシおよび（C1〜C4）−アルコキシからなる群から選択される1〜3個の置換基によって置換されていてもよく、
L1Bは結合または（C1〜C4）−アルカンジイルを表し、
L1Cは結合または（C1〜C4）−アルカンジイルを表し、（C1〜C4）−アルカンジイルは互いに独立にフッ素、トリフルオロメチル、（C1〜C4）−アルキル、（C3〜C7）−シクロアルキル、ヒドロキシおよび（C1〜C4）−アルコキシからなる群から選択される1〜3個の置換基によって置換されていてもよく、
R7は水素、（C1〜C6）−アルキル、（C2〜C6）−アルケニル、（C2〜C6）−アルキニル、（C3〜C7）−シクロアルキル、シアノ、5〜10員ヘテロアリール、ナフチルまたはフェニルを表し、（C1〜C6）−アルキルは互いに独立にフッ素、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、ヒドロキシ、（C1〜C4）−アルコキシ、（C1〜C4）−アルコキシカルボニル、（C1〜C4）−アルキルスルホニル、フェニル、フェノキシおよびベンジルオキシからなる群から選択される1〜3個の置換基によって置換されていてもよく、フェニル、フェノキシおよびベンジルオキシはその一部が1〜3個のハロゲンまたは（C1〜C4）−アルコキシ置換基によって置換されていてもよく、（C3〜C7）−シクロアルキルは互いに独立にフッ素、トリフルオロメチル、（C1〜C4）−アルキルおよび（C1〜C4）−アルコキシからなる群から選択される1個または2個の置換基によって置換されていてもよく、かつフェニルおよび5〜10員ヘテロアリールは互いに独立にハロゲン、シアノ、ニトロ、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、−NH（CO）CH3、（C1〜C4）−アルキル、（C1〜C4）−シクロアルキル、（C1〜C4）−アルケニル、（C1〜C4）−アルキルスルホニル、（C1〜C4）−アルコキシカルボニルおよび（C1〜C4）−アルコキシからなる群から選択される1〜3個の置換基によって置換されていてもよく、（C1〜C4）−アルコキシはヒドロキシによって置換されていてもよく、かつフェニルの2個の隣接炭素原子はジフルオロメチレンジオキシ架橋によって置換されていてもよく、
R8は水素または（C1〜C4）−アルキルを表す、あるいは
R7およびR8はこれらが結合している炭素原子と一緒になって3〜7員炭素環または4〜7員複素環を形成し、3〜7員炭素環および4〜7員複素環はその一部が互いに独立にフッ素および（C1〜C4）−アルキルからなる群から選択される1個または2個の置換基によって置換されていてもよく、
R9は水素、（C1〜C6）−アルキル、（C2〜C6）−アルケニル、（C2〜C6）−アルキニル、（C3〜C7）−シクロアルキル、5〜10員ヘテロアリールまたはフェニルを表し、（C1〜C6）−アルキルは互いに独立にフッ素、トリフルオロメチル、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、ヒドロキシ、（C1〜C4）−アルコキシ、（C1〜C4）−アルコキシカルボニル、（C1〜C4）−アルキルスルホニル、5もしくは6員ヘテロアリール、フェニル、フェノキシおよびベンジルオキシからなる群から選択される1〜3個の置換基によって置換されていてもよく、フェニル、フェノキシおよびベンジルオキシはその一部が1〜3個のハロゲンまたは（C1〜C4）−アルコキシ置換基によって置換されていてもよく、5もしくは6員ヘテロアリールはベンゾ縮合されていてもよく、または5もしくは6員ヘテロアリールによって置換されていてもよく、5もしくは6員ヘテロアリールは（C1〜C4）−アルキルまたはトリフルオロメチルによって置換されていてもよく、（C3〜C7）−シクロアルキルは互いに独立にフッ素、トリフルオロメチル、（C1〜C4）−アルキルおよび（C1〜C4）−アルコキシからなる群から選択される1個または2個の置換基によって置換されていてもよく、かつフェニルおよび5〜10員ヘテロアリールは互いに独立にハロゲン、シアノ、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、（C1〜C4）−アルキル、（C1〜C4）−シクロアルキル、（C1〜C4）−アルコキシ、（C1〜C4）−アルコキシカルボニルおよび（C1〜C4）−アルキルスルホニルからなる群から選択される1〜3個の置換基によって置換されていてもよく、（C1〜C4）−アルコキシはヒドロキシによって置換されていてもよく、かつフェニルはジフルオロメチレンジオキシ架橋によって2個の隣接炭素原子が置換されていてもよく、
R10は水素または（C1〜C4）−アルキルを表す、あるいは
R9およびR10はこれらが結合している炭素原子と一緒になって3〜7員炭素環または4〜7員複素環を形成し、3〜7員炭素環および4〜7員複素環はその一部が互いに独立にフッ素、ベンジルおよび（C1〜C4）−アルキルからなる群から選択される1個または2個の置換基によって置換されていてもよく、
但し、R7およびR9基は両方同時にはフェニルを表さず、またはR7およびR9はこれらが結合している炭素原子およびL1B基と一緒になって3〜7員炭素環または4〜7員複素環を形成し、3〜7員炭素環は互いに独立に（C1〜C4）−アルキル、フッ素、ヒドロキシおよび（C1〜C4）−アルコキシからなる群から選択される1個または2個の置換基によって置換されていてもよく、但しR7とR8、R9とR10、およびR7とR9の基の対の1個以下がそれぞれ同時に炭素環または複素環を形成し、
R11は水素または（C1〜C4）−アルキルを表し、（C1〜C4）−アルキルは互いに独立にフッ素、トリフルオロメチル、ヒドロキシおよび（C1〜C4）−アルコキシからなる群から選択される1〜3個の置換基によって置換されていてもよく、
R12は水素、（C1〜C6）−アルキル、（C3〜C7）−シクロアルキル、フェニルまたはベンジルを表し、（C1〜C6）−アルキルは互いに独立にフッ素、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、（C1〜C4）−アルコキシおよびフェノキシからなる群から選択される1〜3個の置換基によって置換されていてもよく、かつフェニルおよびベンジルは互いに独立にハロゲンおよびトリフルオロメチルからなる群から選択される1〜3個の置換基によって置換されていてもよい、あるいは
R11およびR12はこれらが結合している窒素原子と一緒になって4〜7員アザ複素環を形成し、4〜7員アザ複素環は互いに独立にフッ素、トリフルオロメチル、（C1〜C4）−アルキル、（C3〜C7）−シクロアルキル、ヒドロキシ、（C1〜C4）−アルコキシおよび4〜7員ヘテロシクリルからなる群から選択される1個または2個の置換基によって置換されていてもよく、
L2は結合または（C1〜C4）−アルカンジイルを表し、
R13は環炭素原子を介して結合している5〜9員アザヘテロシクリルを表し、5〜9員アザヘテロシクリルは互いに独立にフッ素、トリフルオロメチル、（C1〜C4）−アルキル、（C3〜C7）−シクロアルキルおよびベンジルからなる群から選択される1〜5個の置換基によって置換されていてもよく、かつ5〜9員アザヘテロシクリルはその一部がハロゲン、（C1〜C4）−アルキル、（C1〜C4）−アルコキシおよびトリフルオロメチルからなる群から選択される1個または2個の置換基によって置換されていてもよいフェニル環に縮合していてもよい、またはアダマンチルを表す）
の基を表し、
R4は水素を表し、
R5は水素、ハロゲン、シアノ、モノフルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、（C1〜C4）−アルキル、（C3〜C7）−シクロアルキル、（C2〜C4）−アルキニル、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、（C1〜C4）−アルコキシ、アミノ、4〜7員ヘテロシクリルまたは5もしくは6員ヘテロアリールを表し、
R6は水素、シアノまたはハロゲンを表す）
の化合物、ならびにそのN−オキシド、塩、溶媒和物、N−オキシドの塩、ならびにN−オキシドおよび塩の溶媒和物を提供する。
【００１３】
本発明による化合物は、式（I）に含まれかつ以下に言及される化合物が既に塩、溶媒和物および塩の溶媒和物でない場合、式（I）の化合物およびその塩、溶媒和物と塩の溶媒和物、以下に言及される式の式（I）に含まれる化合物およびその塩、溶媒和物と塩の溶媒和物、ならびに式（I）に含まれかつ実施形態の例として以下に言及される化合物およびその塩、溶媒和物と塩の溶媒和物である。
【００１４】
本発明の文脈において好ましい塩は、本発明による化合物の生理学的に許容される塩である。それ自体が製薬用途に適していないが、例えば、本発明による化合物を単離または精製するために使用することができる塩も含まれる。
【００１５】
本発明による化合物の生理学的に許容される塩には、鉱酸、カルボン酸およびスルホン酸の酸付加塩、例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、トルエンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ナフタレンジスルホン酸、ギ酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、プロピオン酸、乳酸、酒石酸、リンゴ酸、クエン酸、フマル酸、マレイン酸および安息香酸の塩が含まれる。
【００１６】
本発明による化合物の生理学的に許容される塩には、従来の塩基の塩、例えば、例としておよび好ましくは、アルカリ金属塩（例えば、ナトリウムおよびカリウム塩）、アルカリ土類金属塩（例えば、カルシウムおよびマグネシウム塩）、およびアンモニアまたは1〜16個の炭素原子を有する有機アミンに由来するアンモニウム塩、例えば、例としておよび好ましくは、エチルアミン、ジエチルアミン、トリエチルアミン、エチルジイソプロピルアミン、モノエタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、ジシクロヘキシルアミン、ジメチルアミノエタノール、プロカイン、ジベンジルアミン、N−メチルモルホリン、アルギニン、リジン、エチレンジアミンおよびN−メチルピペリジンも含まれる。
【００１７】
本発明の文脈における溶媒和物は、溶媒分子による配位によって固体または液体状態で錯体を形成する本発明による化合物の形態として指定される。水和物は、配位が水によって起こる溶媒和物の特別な形態である。水和物が本発明の文脈において好ましい溶媒和物である。
【００１８】
本発明による化合物は、その構造に応じて異なる立体異性型で、すなわち、配置異性体の形態でまたは場合により配座異性体（アトロプ異性体の場合を含む、エナンチオマーおよび／またはジアステレオマー）としても存在することができる。そのため、本発明は、エナンチオマーおよびジアステレオマーならびにこれらの特定の混合物を含む。立体異性的に均一な成分を、既知の様式でエナンチオマーおよび／またはジアステレオマーのこのような混合物から単離することができ、好ましくはクロマトグラフィー法、特にアキラルまたはキラル相でのHPLCクロマトグラフィーがこのために使用される。
【００１９】
本発明による化合物が互変異性型で生じ得る場合、本発明は全ての互変異性型を含む。
【００２０】
本発明はまた、本発明による化合物の全ての適当な同位体変種も包含する。本発明による化合物の同位体変種は、ここでは、本発明による化合物中の少なくとも1個の原子が同じ原子番号であるが通常または主に自然に生じる原子質量とは異なる原子質量を有する別の原子と交換された化合物を意味すると理解される。本発明による化合物に組み込まれ得る同位体の例としては、水素、炭素、窒素、酸素、リン、硫黄、フッ素、塩素、臭素およびヨウ素の同位体、例えば、2H（重水素）、3H（トリチウム）、13C、14C、15N、17O、18O、32P、33P、33S、34S、35S、36S、18F、36Cl、82Br、123I、124I、129Iおよび131Iがある。本発明による化合物の特定の同位体変種、特に1種または複数の放射性同位元素が組み込まれたものは、例えば、体内での作用機構または活性化合物分布の調査に有益となり得、比較的容易な調製性（preparability）および検出性のために、特に3Hまたは14Cで標識された化合物がこの目的に適している。さらに、同位体、例えば、重水素の組込みにより、化合物のより大きな代謝安定性の結果としての特定の治療上の利益、例えば、体内での半減期の延長または要求される活性剤用量の減少がもたらされ得るので、本発明による化合物のこのような修飾も、いくつかの場合、本発明の好ましい実施形態を構成し得る。本発明による化合物の同位体変種は、当業者に既知の方法、例えば、下記の方法および実施例に記載の方法によって、その中の特定の試薬および／または出発化合物の対応する同位体修飾を用いることにより調製することができる。
【００２１】
さらに、本発明は、本発明による化合物のプロドラッグも含む。「プロドラッグ」という用語は、ここでは、それ自体は生物学的に活性であっても不活性であってもよいが、体内での滞留時間中に本発明による化合物に（例えば、代謝的にまたは加水分解的に）変換される化合物を示す。
【００２２】
本発明の文脈において、置換基は特に明示しない限り、以下の意味を有する。
【００２３】
本発明の文脈におけるアルキルは、各場合で述べられる炭素原子の数を有する直鎖または分岐アルキル基を表す。例としておよび好ましくは以下を挙げることができる：メチル、エチル、n−プロピル、イソプロピル、n−ブチル、イソブチル、1−メチルプロピル、tert−ブチル、n−ペンチル、イソペンチル、1−エチルプロピル、1−メチルブチル、2−メチルブチル、3−メチルブチル、n−ヘキシル、1−メチルペンチル、2−メチルペンチル、3−メチルペンチル、4−メチルペンチル、3，3−ジメチルブチル、1−エチルブチル、2−エチルブチル。
【００２４】
本発明の文脈におけるシクロアルキルまたは炭素環は、各場合で述べられる環炭素原子の数を有する単環式飽和アルキル基を表す。例としておよび好ましくは以下を挙げることができる：シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルおよびシクロヘプチル。
【００２５】
本発明の文脈におけるアルケニルは、2〜6個の炭素原子および1個または2個の二重結合を有する直鎖または分岐アルケニル基を表す。2〜4個の炭素原子および1個の二重結合を有する直鎖または分岐アルケニル基が好まれる。例としておよび好ましくは以下を挙げることができる：ビニル、アリル、イソプロペニルおよびn−ブタ−2−エン−1−イル。
【００２６】
本発明の文脈におけるアルキニルは、2〜6個の炭素原子および1個の三重結合を有する直鎖または分岐アルキニル基を表す。例としておよび好ましくは以下を挙げることができる：エチニル、n−プロパ−1−イン−1−イル、n−プロパ−2−イン−1−イル、n−ブタ−2−イン−1−イルおよびn−ブタ−3−イン−1−イル。
【００２７】
本発明の文脈におけるアルカンジイルは、1〜4個の炭素原子を有する直鎖または分岐二価アルキル基を表す。例としておよび好ましくは以下を挙げることができる：メチレン、1，2−エチレン、エタン−1，1−ジイル、1，3−プロピレン、プロパン−1，1−ジイル、プロパン−1，2−ジイル、プロパン−2，2−ジイル、1，4−ブチレン、ブタン−1，2−ジイル、ブタン−1，3−ジイルおよびブタン−2，3−ジイル。
【００２８】
本発明の文脈におけるアルコキシは、1〜4個の炭素原子を有する直鎖または分岐アルコキシ基を表す。例としておよび好ましくは以下を挙げることができる：メトキシ、エトキシ、n−プロポキシ、イソプロポキシ、1−メチルプロポキシ、n−ブトキシ、イソブトキシおよびtert−ブトキシ。
【００２９】
本発明の文脈におけるアルコキシカルボニルは、1〜4個の炭素原子および酸素原子で結合したカルボニル基を有する直鎖または分岐アルコキシ基を表す。例としておよび好ましくは以下を挙げることができる：メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、n−プロポキシカルボニル、イソプロポキシカルボニルおよびtert−ブトキシカルボニル。
【００３０】
本発明の文脈におけるアルキルスルホニルは、1〜4個の炭素原子を有しスルホニル基を介して結合している直鎖または分岐アルキル基を表す。例としておよび好ましくは以下を挙げることができる：メチルスルホニル、エチルスルホニル、n−プロピルスルホニル、イソプロピルスルホニル、n−ブチルスルホニルおよびtert−ブチルスルホニル。
【００３１】
本発明の文脈における4〜7員複素環は、N、O、S、SOおよびSO2からなる群の1個または2個の環ヘテロ原子を含み、環炭素原子、または適当な場合には、環窒素原子を介して結合している合計4〜7個の環原子を有する単環式飽和複素環を表す。例として以下を挙げることができる：アゼチジニル、オキセタニル、ピロリジニル、ピラゾリジニル、テトラヒドロフラニル、チオラニル、ピペリジニル、ピペラジニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ヘキサヒドロアゼピニルおよびヘキサヒドロ−1，4−ジアゼピニル。アゼチジニル、オキセタニル、ピロリジニル、テトラヒドロフラニル、ピペリジニル、ピペラジニル、テトラヒドロピラニルおよびモルホリニルが好まれる。
【００３２】
本発明の文脈における4〜7員アザ複素環は、1個の窒素原子を含み、さらにN、O、S、SOおよびSO2からなる群のさらなる環ヘテロ原子を含んでもよく、環窒素原子を介して結合している合計4〜7個の環原子を有する単環式飽和複素環を表す。例として以下を挙げることができる：アゼチジニル、ピロリジニル、ピラゾリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、1，1−ジオキソチオモルホリニル、ヘキサヒドロアゼピニルおよびヘキサヒドロ−1，4−ジアゼピニル。
【００３３】
本発明の文脈における5〜9員アザヘテロシクリルは、窒素原子を含み、さらにN、O、S、SOおよびSO2からなる群の1個または2個のさらなる環ヘテロ原子を含んでもよく、環炭素原子を介して結合している合計5〜9個の環原子を有する単環式または二環式の飽和または部分不飽和複素環を表す。例として以下を挙げることができる：ピロリジニル、ピラゾリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、1，1−ジオキソチオモルホリニル、ヘキサヒドロアゼピニル、ヘキサヒドロ−1，4−ジアゼピニル、1，2，3，4−テトラヒドロイソキノリニル、1，2，3，4−テトラヒドロキノリニル、インドリニル、8−アザビシクロ［3．2．1］オクタニル、9−アザビシクロ［3．3．1］ノナニル、3−アザビシクロ［4．1．0］ヘプタニルおよびキヌクリジニル。
【００３４】
本発明の文脈におけるヘテロアリールは、N、Oおよび／またはSからなる群の最大で3個の同一のまたは異なる環ヘテロ原子を含み、環炭素原子または場合により環窒素原子を介して結合している合計5〜10個の環原子を有する単環式または場合により二環式の芳香族複素環（複素芳香族）を表す。例として以下を挙げることができる：フリル、ピロリル、チエニル、ピラゾリル、イミダゾリル、チアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、トリアゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、ピリジル、ピリミジニル、ピリダジニル、ピラジニル、トリアジニル、ベンゾフラニル、ベンゾチエニル、ベンズイミダゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾトリアゾリル、インドリル、インダゾリル、キノリニル、イソキノリニル、ナフチリジニル、キナゾリニル、キノキサリニル、フタラジニル、ピラゾロ［3，4−b］ピリジニル。本発明の文脈におけるヘテロアリールは、好ましくはN、OおよびSからなる群の最大で3個の同一のまたは異なる環ヘテロ原子を含み、環炭素原子または適当な場合には環窒素原子を介して結合している合計5個または6個の環原子を有する単環式芳香族複素環（複素芳香族）を表す。例としておよび好ましくは以下を挙げることができる：フリル、ピロリル、チエニル、ピラゾリル、イミダゾリル、チアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、トリアゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、ピリジル、ピリミジニル、ピリダジニル、ピラジニルおよびトリアジニル。
【００３５】
本発明の文脈におけるハロゲンには、フッ素、塩素、臭素およびヨウ素が含まれる。塩素またはフッ素が好まれる。
【００３６】
R3またはR1を表し得る基の式において、＊または＃標識の印が付けられた線の端点は炭素原子もCH2基も表さず、各場合で指定されかつR3およびR1がそれぞれ結合している原子との結合の一部を形成する。
【００３７】
本発明による化合物中の基が置換されている場合、この基は、特に明示しない限り、一置換されていても多置換されていてもよい。本発明の文脈において、2回以上生じる全ての基は互いに独立に定義される。1個、2個または3個の同一のまたは異なる置換基による置換が好ましい。
【００３８】
本発明の文脈において、「治療」または「治療する」という用語は、疾患、状態、障害、傷害および健康傷害の、このような状態および／またはこのような状態の症状の発達、経過または進行の阻害、遅延、停止、改善、減弱、限定、減少、抑制、逆転または治癒を含む。ここでは、「療法」は「治療」という用語と同義であると理解される。
【００３９】
本発明の文脈において、「防止」、「予防」または「予防措置」という用語は同義的に使用され、疾患、状態、障害、傷害または健康傷害の、このような状態および／またはこのような状態の症状の発達または進行を得る、にかかる、を患うまたはこれらを有するリスクの回避または減少を指す。
【００４０】
疾患、状態、障害、傷害または健康傷害の治療または予防は、部分的または完全に行われ得る。
【００４１】
本発明の文脈においては、式（I）
（式中、
AはCH2、CD2またはCH（CH3）を表し、
R1は（C4〜C6）−アルキル、（C4〜C6）−シクロアルキルまたはフェニルを表し、（C4〜C6）−アルキルはフッ素によって最大で6回置換されていてもよく、（C4〜C6）−シクロアルキルは互いに独立にフッ素、トリフルオロメチルおよびメチルからなる群から選択される1個または2個の置換基によって置換されていてもよく、かつフェニルは互いに独立にフッ素、塩素、シアノ、メトキシ、ジフルオロメチル、トリフルオロメチルおよびメチルからなる群から選択される1〜4個の置換基によって置換されていてもよく、
R2は水素、トリフルオロメチル、（C1〜C4）−アルキルまたはシクロプロピルを表し、
R3は式
【化５】
2016500705.tif 000006
（＊はカルボニル基との結合点を表し、
L1Aは結合を表し、
L1Bは結合、メチレンまたは1，2−エタンジイルを表し、
L1Cは結合またはメチレンを表し、メチレンは互いに独立にトリフルオロメチル、（C1〜C4）−アルキル、シクロプロピルおよびシクロブチルからなる群から選択される1個または2個の置換基によって置換されていてもよく、
R7は水素、トリフルオロメチル、（C1〜C6）−アルキル、（C3〜C6）−シクロアルキル、5もしくは6員ヘテロアリールまたはフェニルを表し、（C1〜C6）−アルキルは互いに独立にフッ素、トリフルオロメチル、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、ヒドロキシ、（C1〜C4）−アルコキシ、フェニル、フェノキシおよびベンジルオキシからなる群から選択される1個または2個の置換基によって置換されていてもよく、フェニル、フェノキシおよびベンジルオキシはその一部がフッ素および塩素からなる群から選択される1個または2個の置換基によって置換されていてもよく、（C3〜C6）−シクロアルキルは互いに独立にフッ素、トリフルオロメチル、メチルおよびエチルからなる群から選択される1個または2個の置換基によって置換されていてもよく、かつフェニルおよび5もしくは6員ヘテロアリールは互いに独立にフッ素、塩素、シアノ、メチルおよびトリフルオロメチルからなる群から選択される1個または2個の置換基によって置換されていてもよく、
R8は水素、メチルまたはエチルを表す、あるいは
R7およびR8はこれらが結合している炭素原子と一緒になって3〜6員炭素環またはオキセタニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、アゼチジニル、ピロリジニルまたはピペリジニル環を形成し、3〜6員炭素環およびオキセタニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、アゼチジニル、ピロリジニルまたはピペリジニル環は互いに独立にフッ素およびメチルからなる群から選択される1個または2個の置換基によって置換されていてもよく、
R9は水素、1，1，2，2−テトラフルオロエチル、トリフルオロメチル、（C1〜C6）−アルキル、（C3〜C6）−シクロアルキル、5もしくは6員ヘテロアリールまたはフェニルを表し、（C1〜C6）−アルキルは互いに独立にフッ素、トリフルオロメチル、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、ヒドロキシ、（C1〜C4）−アルコキシ、フェニル、フェノキシおよびベンジルオキシからなる群から選択される1個または2個の置換基によって置換されていてもよく、フェニル、フェノキシおよびベンジルオキシはその一部がフッ素および塩素からなる群から選択される1個または2個の置換基によって置換されていてもよく、（C3〜C6）−シクロアルキルは互いに独立にフッ素、トリフルオロメチル、メチルおよびエチルからなる群から選択される1個または2個の置換基によって置換されていてもよく、かつフェニルおよび5もしくは6員ヘテロアリールは互いに独立にフッ素、塩素、シアノ、メチルおよびトリフルオロメチルからなる群から選択される1個または2個の置換基によって置換されていてもよく、
R10は水素、メチルまたはエチルを表す、あるいは
R9およびR10はこれらが結合している炭素原子と一緒になって3〜6員炭素環またはオキセタニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、アゼチジニル、ピロリジニルまたはピペリジニル環を形成し、3〜6員炭素環およびオキセタニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、アゼチジニル、ピロリジニルまたはピペリジニル環は互いに独立にフッ素およびメチルからなる群から選択される1個または2個の置換基によって置換されていてもよく、
但し、R7およびR9基は両方同時にはフェニルを表さず、またはR7およびR9はこれらが結合している炭素原子およびL1B基と一緒になってシクロペンチル、シクロヘキシル、アゼチジニル、オキセタニル、ピロリジニル、テトラヒドロフラニル、ピペリジニルまたはテトラヒドロピラニル環を形成し、但しR7とR8、R9とR10、およびR7とR9の基の対の1個以下がそれぞれ同時に上記の炭素環または複素環の1つを形成し、
R11は水素または（C1〜C3）−アルキルを表し、（C1〜C3）−アルキルは互いに独立にフッ素、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、メトキシおよびエトキシからなる群から選択される1個または2個の置換基によって置換されていてもよく、
R12は水素、（C1〜C4）−アルキル、シクロプロピル、シクロブチル、フェニルまたはベンジルを表し、（C1〜C4）−アルキルは互いに独立にフッ素、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、（C1〜C4）−アルコキシおよびフェノキシからなる群から選択される1個または2個の置換基によって置換されていてもよく、かつフェニルおよびベンジルは互いに独立にフッ素、塩素およびトリフルオロメチルからなる群から選択される1〜3個の置換基によって置換されていてもよい、あるいは
R11およびR12はこれらが結合している窒素原子と一緒になってアゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、モルホリニル、ピペラジニル、チオモルホリニルまたは1，1−ジオキソチオモルホリニル環を形成し、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、モルホリニル、ピペラジニル、チオモルホリニルおよび1，1−ジオキソチオモルホリニル環は互いに独立にフッ素、トリフルオロメチル、メチル、エチル、シクロプロピル、シクロブチル、アゼチジニル、ピロリジニルおよびピペリジニルからなる群から選択される1個または2個の置換基によって置換されていてもよく、
L2は結合、メチレンまたは1，1−エタンジイルを表し、
R13は環炭素原子を介して結合したピロリジニル、ピペリジニル、1，2，3，4−テトラヒドロイソキノリニル、1，2，3，4−テトラヒドロキノリニル、インドリニル、8−アザビシクロ［3．2．1］オクタニル、9−アザビシクロ［3．3．1］ノナニル、3−アザビシクロ［4．1．0］ヘプタニルおよびキヌクリジニルを表し、ピロリジニル、ピペリジニル、1，2，3，4−テトラヒドロイソキノリニル、1，2，3，4−テトラヒドロキノリニル、インドリニル、8−アザビシクロ［3．2．1］オクタニル、9−アザビシクロ［3．3．1］ノナニル、3−アザビシクロ［4．1．0］ヘプタニルおよびキヌクリジニルは互いに独立にフッ素、トリフルオロメチル、メチル、エチル、シクロプロピル、シクロブチルおよびベンジルからなる群から選択される1〜5個の置換基によって置換されていてもよい）
の基を表し、
R4は水素を表し、
R5は水素、フッ素、塩素、臭素、シアノ、メチル、エチルまたはシクロプロピルを表し、
R6は水素またはフッ素を表す）
の化合物、ならびにそのN−オキシド、塩、溶媒和物、N−オキシドの塩、ならびにN−オキシドおよび塩の溶媒和物が好まれる。
【００４２】
本発明の文脈においては、式（I）
（式中、
AはCH2を表し、
R1は（C4〜C6）−アルキル、（C4〜C6）−シクロアルキルまたはフェニルを表し、（C4〜C6）−アルキルはフッ素によって最大で6回置換されていてもよく、（C4〜C6）−シクロアルキルは互いに独立にフッ素、トリフルオロメチルおよびメチルからなる群から選択される1個または2個の置換基によって置換されていてもよく、かつフェニルは互いに独立にフッ素、塩素、ジフルオロメチル、トリフルオロメチルおよびメチルからなる群から選択される1〜4個の置換基によって置換されていてもよく、
R2は（C1〜C3）−アルキル、トリフルオロメチルまたはシクロプロピルを表し、
R3は式
【化６】
2016500705.tif 000007
（＊はカルボニル基との結合点を表し、
L1Aは結合を表し、
L1Bは結合またはメチレンを表し、
L1Cは結合またはメチレンを表し、メチレンは互いに独立にトリフルオロメチル、（C1〜C4）−アルキル、シクロプロピルおよびシクロブチルからなる群から選択される1個または2個の置換基によって置換されていてもよく、
R7は水素、トリフルオロメチル、（C1〜C6）−アルキル、（C3〜C6）−シクロアルキルまたはフェニルを表し、（C1〜C6）−アルキルは互いに独立にフッ素、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、（C1〜C4）−アルコキシ、フェニル、フェノキシおよびベンジルオキシからなる群から選択される1個または2個の置換基によって置換されていてもよく、フェニル、フェノキシおよびベンジルオキシはその一部がフッ素および塩素からなる群から選択される1個または2個の置換基によって置換されていてもよく、（C3〜C6）−シクロアルキルは互いに独立にフッ素、トリフルオロメチル、メチルおよびエチルからなる群から選択される1個または2個の置換基によって置換されていてもよく、かつフェニルは互いに独立にフッ素、塩素、シアノおよびトリフルオロメチルからなる群から選択される1個または2個の置換基によって置換されていてもよく、
R8は水素、メチルまたはエチルを表す、あるいは
R7およびR8はこれらが結合している炭素原子と一緒になって3〜6員炭素環またはオキセタニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、アゼチジニル、ピロリジニルまたはピペリジニル環を形成し、3〜6員炭素環およびオキセタニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、アゼチジニル、ピロリジニルまたはピペリジニル環は互いに独立にフッ素およびメチルからなる群から選択される1個または2個の置換基によって置換されていてもよく、
R9は水素、トリフルオロメチル、（C1〜C6）−アルキル、（C3〜C6）−シクロアルキルまたはフェニルを表し、（C1〜C6）−アルキルは互いに独立にフッ素、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、（C1〜C4）−アルコキシ、フェニル、フェノキシおよびベンジルオキシからなる群から選択される1個または2個の置換基によって置換されていてもよく、フェニル、フェノキシおよびベンジルオキシはその一部がフッ素および塩素からなる群から選択される1個または2個の置換基によって置換されていてもよく、（C3〜C6）−シクロアルキルは互いに独立にフッ素、トリフルオロメチル、メチルおよびエチルからなる群から選択される1個または2個の置換基によって置換されていてもよく、かつフェニルは互いに独立にフッ素、塩素、シアノおよびトリフルオロメチルからなる群から選択される1個または2個の置換基によって置換されていてもよく、
R10は水素、メチルまたはエチルを表す、あるいは
R9およびR10はこれらが結合している炭素原子と一緒になって3〜6員炭素環またはオキセタニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、アゼチジニル、ピロリジニルまたはピペリジニル環を形成し、3〜6員炭素環およびオキセタニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、アゼチジニル、ピロリジニルまたはピペリジニル環は互いに独立にフッ素およびメチルからなる群から選択される1個または2個の置換基によって置換されていてもよく、
但し、R7およびR9基は両方同時にはフェニルを表さず、またはR7およびR9はこれらが結合している炭素原子およびL1B基と一緒になってシクロペンチル、シクロヘキシル、アゼチジニル、オキセタニル、ピロリジニル、テトラヒドロフラニル、ピペリジニルまたはテトラヒドロピラニル環を形成し、但しR7とR8、R9とR10、およびR7とR9の基の対の1個以下がそれぞれ同時に上記の炭素環または複素環の1つを形成し、
R11は水素または（C1〜C3）−アルキルを表し、（C1〜C3）−アルキルは互いに独立にフッ素およびトリフルオロメチルからなる群から選択される1個または2個の置換基によって置換されていてもよく、
R12は水素、（C1〜C4）−アルキル、シクロプロピルまたはシクロブチルを表し、（C1〜C4）−アルキルは互いに独立にフッ素およびトリフルオロメチルからなる群から選択される1個または2個の置換基によって置換されていてもよい、あるいは
R11およびR12はこれらが結合している窒素原子と一緒になってアゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニルまたはモルホリニル環を形成し、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニルおよびモルホリニル環は互いに独立にフッ素、トリフルオロメチル、メチル、エチル、シクロプロピルおよびシクロブチルからなる群から選択される1個または2個の置換基によって置換されていてもよく、
L2は結合またはメチレンを表し、
R13は環炭素原子を介して結合したピロリジニル、ピペリジニル、1，2，3，4−テトラヒドロイソキノリニル、1，2，3，4−テトラヒドロキノリニル、インドリニル、8−アザビシクロ［3．2．1］オクタニル、9−アザビシクロ［3．3．1］ノナニル、3−アザビシクロ［4．1．0］ヘプタニルおよびキヌクリジニルを表し、ピロリジニル、ピペリジニル、1，2，3，4−テトラヒドロイソキノリニル、1，2，3，4−テトラヒドロキノリニル、8−アザビシクロ［3．2．1］オクタニル、9−アザビシクロ［3．3．1］ノナニル、3−アザビシクロ［4．1．0］ヘプタニルおよびキヌクリジニルは互いに独立にフッ素、トリフルオロメチル、メチル、エチル、シクロプロピル、シクロブチルおよびベンジルからなる群から選択される1〜5個の置換基によって置換されていてもよい）
の基を表し、
R4は水素を表し、
R5は水素、フッ素、塩素、メチル、エチルまたはシクロプロピルを表し、
R6は水素を表す）
の化合物、ならびにそのN−オキシド、塩、溶媒和物、N−オキシドの塩、ならびにN−オキシドおよび塩の溶媒和物が好まれる。
【００４３】
本発明の文脈においては、式（I）
（式中、
AはCH2を表し、
R1は式
【化７】
2016500705.tif 000008
（＃はAとの結合点を表し、かつ
R14、R15およびR16は互いに独立に水素、フッ素または塩素を表し、但し、R14、R15、R16基の少なくとも2つは水素とは異なる）
のフェニル基を表し、
R2はメチルを表し、
R3は式
【化８】
2016500705.tif 000009
（＊はカルボニル基との結合点を表し、
L1Aは結合を表し、
L1Bは結合を表し、
L1Cは結合を表し、
R7は水素、トリフルオロメチル、（C1〜C6）−アルキル、（C3〜C6）−シクロアルキルまたはフェニルを表し、（C1〜C6）−アルキルは互いに独立にフッ素、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、（C1〜C4）−アルコキシおよびフェニルからなる群から選択される1個または2個の置換基によって置換されていてもよく、かつフェニルは互いに独立にフッ素および塩素からなる群から選択される1個または2個の置換基によって置換されていてもよく、
R8は水素、メチルまたはエチルを表し、
R9は水素、トリフルオロメチル、（C1〜C6）−アルキル、シクロプロピルまたはフェニルを表し、（C1〜C6）−アルキルは互いに独立にフッ素、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、（C1〜C4）−アルコキシおよびフェニルからなる群から選択される1個または2個の置換基によって置換されていてもよく、かつフェニルは互いに独立にフッ素および塩素からなる群から選択される1個または2個の置換基によって置換されていてもよく、
R10は水素、メチルまたはエチルを表す、あるいは
R9およびR10はこれらが結合している炭素原子と一緒になって3〜6員炭素環またはオキセタニル環を形成し、
但し、R7およびR9基は両方同時にはフェニルを表さず、またはR7およびR9はこれらが結合している炭素原子およびL1B基と一緒になってシクロペンチルまたはシクロヘキシル環を形成し、但し、R9とR10、およびR7とR9の基の対の1個以下がそれぞれ同時に上記の炭素環または複素環の1つを形成し、
R11は水素を表し、
R12は水素を表し、かつ
L2は結合を表し、
R13はピペリジン−2−イル、ピペリジン−3−イル、ピペリジン−4−イルまたは1，2，3，4−テトラヒドロキノリン−4−イルを表し、ピペリジン−2−イル、ピペリジン−3−イルおよびピペリジン−4−イルは互いに独立にトリフルオロメチルおよびメチルから選択される1〜5個の置換基によって置換されていてもよく、かつ1，2，3，4−テトラヒドロキノリン−4−イルはフッ素またはトリフルオロメチルによって置換されていてもよい）
の基を表し、
R4は水素を表し、
R5は水素、フッ素、塩素またはメチルを表し、
R6は水素を表す）
の化合物、ならびにそのN−オキシド、塩、溶媒和物、N−オキシドの塩、ならびにN−オキシドおよび塩の溶媒和物が特に好まれる。
【００４４】
本発明の文脈においては、式（I）
（式中、
AはCH2、CD2またはCH（CH3）を表し、
R1はフェニルを表し、フェニルは互いに独立にハロゲン、シアノ、モノフルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、（C1〜C4）−アルキルからなる群から選択される1〜3個の置換基によって置換されていてもよく、かつフェニルは（C3〜C6）−シクロアルキル、（C1〜C4）−アルコキシ、ジフルオロメトキシおよびトリフルオロメトキシからなる群から選択される1〜2個の置換基によって置換されており、
R2は水素、（C1〜C4）−アルキル、シクロプロピル、モノフルオロメチル、ジフルオロメチルまたはトリフルオロメチルを表し、
R3は式
【化９】
2016500705.tif 000010
（＊はカルボニル基との結合点を表し、
L1Aは結合または（C1〜C4）−アルカンジイルを表し、（C1〜C4）−アルカンジイルは互いに独立にフッ素、トリフルオロメチル、（C1〜C4）−アルキル、（C3〜C7）−シクロアルキル、ヒドロキシおよび（C1〜C4）−アルコキシからなる群から選択される1〜3個の置換基によって置換されていてもよく、
L1Bは結合または（C1〜C4）−アルカンジイルを表し、
L1Cは結合または（C1〜C4）−アルカンジイルを表し、（C1〜C4）−アルカンジイルは互いに独立にフッ素、トリフルオロメチル、（C1〜C4）−アルキル、（C3〜C7）−シクロアルキル、ヒドロキシおよび（C1〜C4）−アルコキシからなる群から選択される1〜3個の置換基によって置換されていてもよく、
R7は水素、（C1〜C6）−アルキル、（C2〜C6）−アルケニル、（C2〜C6）−アルキニル、（C3〜C7）−シクロアルキル、シアノ、5〜10員ヘテロアリール、ナフチルまたはフェニルを表し、（C1〜C6）−アルキルは互いに独立にフッ素、トリフルオロメチル、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、ヒドロキシ、（C1〜C4）−アルコキシ、（C1〜C4）−スルファニル、（C1〜C4）−アルコキシカルボニル、（C1〜C4）−アルキルスルホニル、フェニル、フェノキシおよびベンジルオキシからなる群から選択される1〜3個の置換基によって置換されていてもよく、フェニル、フェノキシおよびベンジルオキシはその一部が1〜3個のハロゲンまたは（C1〜C4）−アルコキシ置換基によって置換されていてもよく、（C3〜C7）−シクロアルキルは互いに独立にフッ素、トリフルオロメチル、（C1〜C4）−アルキルおよび（C1〜C4）−アルコキシからなる群から選択される1個または2個の置換基によって置換されていてもよく、かつフェニルおよび5〜10員ヘテロアリールは互いに独立にハロゲン、シアノ、ニトロ、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、−NH（CO）CH3、（C1〜C4）−アルキル、（C1〜C4）−シクロアルキル、（C1〜C4）−アルケニル、（C1〜C4）−アルキルスルホニル、（C1〜C4）−アルコキシカルボニルおよび（C1〜C4）−アルコキシからなる群から選択される1〜3個の置換基によって置換されていてもよく、（C1〜C4）−アルコキシはヒドロキシによって置換されていてもよく、かつフェニルはジフルオロメチレンジオキシ架橋によって2個の隣接炭素原子が置換されていてもよく、
R8は水素または（C1〜C4）−アルキルを表す、あるいは
R7およびR8はこれらが結合している炭素原子と一緒になって3〜7員炭素環または4〜7員複素環を形成し、3〜7員炭素環および4〜7員複素環はその一部が互いに独立にフッ素および（C1〜C4）−アルキルからなる群から選択される1個または2個の置換基によって置換されていてもよく、
R9は水素、（C1〜C6）−アルキル、（C2〜C6）−アルケニル、（C2〜C6）−アルキニル、（C3〜C7）−シクロアルキル、5〜10員ヘテロアリールまたはフェニルを表し、（C1〜C6）−アルキルは互いに独立にフッ素、トリフルオロメチル、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、ヒドロキシ、（C1〜C4）−アルコキシ、（C1〜C4）−アルコキシカルボニル、（C1〜C4）−アルキルスルホニル、5もしくは6員ヘテロアリール、フェニル、フェノキシおよびベンジルオキシからなる群から選択される1〜3個の置換基によって置換されていてもよく、フェニル、フェノキシおよびベンジルオキシはその一部が1〜3個のハロゲンまたは（C1〜C4）−アルコキシ置換基によって置換されていてもよく、5もしくは6員ヘテロアリールはベンゾ縮合されていてもよく、または5もしくは6員ヘテロアリールによって置換されていてもよく、5もしくは6員ヘテロアリールは（C1〜C4）−アルキルまたはトリフルオロメチルによって置換されていてもよく、（C3〜C7）−シクロアルキルは互いに独立にフッ素、トリフルオロメチル、（C1〜C4）−アルキルおよび（C1〜C4）−アルコキシからなる群から選択される1個または2個の置換基によって置換されていてもよく、かつフェニルおよび5もしくは6員ヘテロアリールは互いに独立にハロゲン、シアノ、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、（C1〜C4）−アルキル、（C1〜C4）−シクロアルキル、（C1〜C4）−アルコキシ、（C1〜C4）−アルコキシカルボニルおよび（C1〜C4）−アルキルスルホニルからなる群から選択される1〜3個の置換基によって置換されていてもよく、（C1〜C4）−アルコキシはヒドロキシによって置換されていてもよく、かつフェニルはジフルオロメチレンジオキシ架橋によって2個の隣接炭素原子が置換されていてもよく、
R10は水素または（C1〜C4）−アルキルを表す、あるいは
R9およびR10はこれらが結合している炭素原子と一緒になって3〜7員炭素環または4〜7員複素環を形成し、3〜7員炭素環および4〜7員複素環はその一部が互いに独立にフッ素、ベンジルおよび（C1〜C4）−アルキルからなる群から選択される1個または2個の置換基によって置換されていてもよく、
但し、R7およびR9基は両方同時にはフェニルを表さず、またはR7およびR9はこれらが結合している炭素原子およびL1B基と一緒になって3〜7員炭素環または4〜7員複素環を形成し、3〜7員炭素環は互いに独立に（C1〜C4）−アルキル、フッ素、ヒドロキシおよび（C1〜C4）−アルコキシからなる群から選択される1個または2個の置換基によって置換されていてもよく、但しR7とR8、R9とR10、およびR7とR9の基の対の1個以下がそれぞれ同時に炭素環または複素環を形成し、
R11は水素または（C1〜C4）−アルキルを表し、（C1〜C4）−アルキルは互いに独立にフッ素、トリフルオロメチル、ヒドロキシおよび（C1〜C4）−アルコキシからなる群から選択される1〜3個の置換基によって置換されていてもよく、
R12は水素、（C1〜C6）−アルキル、（C3〜C7）−シクロアルキル、フェニルまたはベンジルを表し、（C1〜C6）−アルキルは互いに独立にフッ素、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、（C1〜C4）−アルコキシおよびフェノキシからなる群から選択される1〜3個の置換基によって置換されていてもよく、かつフェニルおよびベンジルは互いに独立にハロゲンおよびトリフルオロメチルからなる群から選択される1〜3個の置換基によって置換されていてもよい、あるいは
R11およびR12はこれらが結合している窒素原子と一緒になって4〜7員アザ複素環を形成し、4〜7員アザ複素環は互いに独立にフッ素、トリフルオロメチル、（C1〜C4）−アルキル、（C3〜C7）−シクロアルキル、ヒドロキシ、（C1〜C4）−アルコキシおよび4〜7員ヘテロシクリルからなる群から選択される1個または2個の置換基によって置換されていてもよく、
L2は結合または（C1〜C4）−アルカンジイルを表し、
R13は環炭素原子を介して結合している5〜9員アザヘテロシクリルを表し、5〜9員アザヘテロシクリルは互いに独立にフッ素、トリフルオロメチル、（C1〜C4）−アルキル、（C3〜C7）−シクロアルキルおよびベンジルからなる群から選択される1〜5個の置換基によって置換されていてもよく、かつ5〜9員アザヘテロシクリルはその一部がハロゲン、（C1〜C4）−アルキル、（C1〜C4）−アルコキシおよびトリフルオロメチルからなる群から選択される1個または2個の置換基によって置換されていてもよいフェニル環に縮合していてもよい、またはアダマンチルを表す）
の基を表し、
R4は水素を表し、
R5は水素、ハロゲン、シアノ、モノフルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、（C1〜C4）−アルキル、（C3〜C7）−シクロアルキル、（C2〜C4）−アルキニル、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、（C1〜C4）−アルコキシ、アミノ、4〜7員ヘテロシクリルまたは5もしくは6員ヘテロアリールを表し、
R6は水素、シアノまたはハロゲンを表す）
の化合物、ならびにそのN−オキシド、塩、溶媒和物、N−オキシドの塩、ならびにN−オキシドおよび塩の溶媒和物が好まれる。
【００４５】
本発明の文脈においては、式（I）
（式中、
AはCH2またはCH（CH3）を表し、
R1はフェニルを表し、フェニルは互いに独立にフッ素、塩素、シアノ、モノフルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、（C1〜C4）−アルキルからなる群から選択される1〜2個の置換基によって置換されていてもよく、かつフェニルは（C3〜C6）−シクロアルキル、（C1〜C2）−アルコキシおよびトリフルオロメトキシからなる群から選択される置換基によって置換されており、
R2は水素、トリフルオロメチル、（C1〜C3）−アルキルまたはシクロプロピルを表し、
R3は式
【化１０】
2016500705.tif 000011
（＊はカルボニル基との結合点を表し、
L1Aは結合を表し、
L1Bは結合、メチレンまたは1，2−エタンジイルを表し、
L1Cは結合またはメチレンを表し、メチレンは互いに独立にフッ素、トリフルオロメチル、（C1〜C4）−アルキル、シクロプロピルおよびシクロブチルからなる群から選択される1個または2個の置換基によって置換されていてもよく、
R7は水素、トリフルオロメチル、（C1〜C6）−アルキル、（C3〜C6）−シクロアルキル、5もしくは6員ヘテロアリールまたはフェニルを表し、（C1〜C6）−アルキルは互いに独立にフッ素、トリフルオロメチル、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、ヒドロキシ、（C1〜C4）−アルコキシ、フェニル、フェノキシおよびベンジルオキシからなる群から選択される1個または2個の置換基によって置換されていてもよく、フェニル、フェノキシおよびベンジルオキシはその一部がフッ素および塩素からなる群から選択される1個または2個の置換基によって置換されていてもよく、（C3〜C6）−シクロアルキルは互いに独立にフッ素、トリフルオロメチル、メチルおよびエチルからなる群から選択される1個または2個の置換基によって置換されていてもよく、かつフェニルおよび5もしくは6員ヘテロアリールは互いに独立にフッ素、塩素、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、−NH（CO）CH3、メチル、エテニル、（C1〜C4）−アルコキシおよびトリフルオロメチルからなる群から選択される1個または2個の置換基によって置換されていてもよく、（C1〜C4）−アルコキシはヒドロキシによって置換されていてもよく、
R8は水素、メチルまたはエチルを表す、あるいは
R7およびR8はこれらが結合している炭素原子と一緒になって3〜6員炭素環またはオキセタニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、アゼチジニル、ピロリジニルまたはピペリジニル環を形成し、3〜6員炭素環およびオキセタニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、アゼチジニル、ピロリジニルおよびピペリジニル環は互いに独立にフッ素およびメチルからなる群から選択される1個または2個の置換基によって置換されていてもよく、
R9は水素、シアノ、1，1，2，2−テトラフルオロエチル、トリフルオロメチル、（C1〜C6）−アルキル、（C3〜C6）−シクロアルキル、5もしくは6員ヘテロアリールまたはフェニルを表し、（C1〜C6）−アルキルは互いに独立にシアノ、フッ素、トリフルオロメチル、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、ヒドロキシ、（C1〜C4）−アルコキシ、5員ヘテロアリール、フェニル、フェノキシおよびベンジルオキシからなる群から選択される1個または2個の置換基によって置換されていてもよく、フェニル、フェノキシおよびベンジルオキシはその一部がフッ素および塩素からなる群から選択される1個または2個の置換基によって置換されていてもよく、5員ヘテロアリールはベンゾ縮合されていてもよく、または5員ヘテロアリールによって置換されていてもよく、5または6員ヘテロアリールは（C1〜C4）−アルキルまたはトリフルオロメチルによって置換されていてもよく、（C3〜C6）−シクロアルキルは互いに独立にフッ素、トリフルオロメチル、メチルおよびエチルからなる群から選択される1個または2個の置換基によって置換されていてもよく、かつフェニルおよび5もしくは6員ヘテロアリールは互いに独立にフッ素、塩素、シアノ、メチル、トリフルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、（C1〜C4）−アルコキシおよびトリフルオロメチルからなる群から選択される1個または2個の置換基によって置換されていてもよく、（C1〜C4）−アルコキシはヒドロキシによって置換されており、
R10は水素、メチルまたはエチルを表す、あるいは
R9およびR10はこれらが結合している炭素原子と一緒になって3〜6員炭素環またはオキセタニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、アゼチジニル、ピロリジニルまたはピペリジニル環を形成し、3〜6員炭素環およびオキセタニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、アゼチジニル、ピロリジニルおよびピペリジニル環は互いに独立にフッ素、ベンジルおよびメチルからなる群から選択される1個または2個の置換基によって置換されていてもよく、
但し、R7およびR9基は両方同時にはフェニルを表さず、またはR7およびR9はこれらが結合している炭素原子およびL1B基と一緒になってシクロペンチル、シクロヘキシル、アゼチジニル、オキセタニル、ピロリジニル、テトラヒドロフラニル、ピペリジニルまたはテトラヒドロピラニル環を形成し、但しR7とR8、R9とR10、およびR7とR9の基の対の1個以下がそれぞれ同時に上記の炭素環または複素環の1つを形成し、
R11は水素または（C1〜C3）−アルキルを表し、（C1〜C3）−アルキルは互いに独立にフッ素、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、メトキシおよびエトキシからなる群から選択される1個または2個の置換基によって置換されていてもよく、
R12は水素、（C1〜C4）−アルキル、シクロプロピル、シクロブチル、フェニルまたはベンジルを表し、（C1〜C4）−アルキルは互いに独立にフッ素、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、（C1〜C4）−アルコキシおよびフェノキシからなる群から選択される1個または2個の置換基によって置換されていてもよく、かつフェニルおよびベンジルは互いに独立にフッ素、塩素およびトリフルオロメチルからなる群から選択される1〜3個の置換基によって置換されていてもよい、あるいは
R11およびR12はこれらが結合している窒素原子と一緒になってアゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、モルホリニル、ピペラジニル、チオモルホリニルまたは1，1−ジオキソチオモルホリニル環を形成し、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、モルホリニル、ピペラジニル、チオモルホリニルおよび1，1−ジオキソチオモルホリニル環は互いに独立にフッ素、トリフルオロメチル、メチル、エチル、シクロプロピル、シクロブチル、アゼチジニル、ピロリジニルおよびピペリジニルからなる群から選択される1個または2個の置換基によって置換されていてもよく、
L2は結合、メチレンまたは1，1−エタンジイルを表し、
R13は環炭素原子を介して結合したピロリジニル、ピペリジニル、1，2，3，4−テトラヒドロイソキノリニル、1，2，3，4−テトラヒドロキノリニル、インドリニル、8−アザビシクロ［3．2．1］オクタニル、9−アザビシクロ［3．3．1］ノナニル、3−アザビシクロ［4．1．0］ヘプタニルおよびキヌクリジニルを表し、ピロリジニル、ピペリジニル、1，2，3，4−テトラヒドロイソキノリニル、1，2，3，4−テトラヒドロキノリニル、インドリニル、8−アザビシクロ［3．2．1］オクタニル、9−アザビシクロ［3．3．1］ノナニル、3−アザビシクロ［4．1．0］ヘプタニルおよびキヌクリジニルは互いに独立にフッ素、トリフルオロメチル、メチル、エチル、シクロプロピル、シクロブチルおよびベンジルからなる群から選択される1〜5個の置換基によって置換されていてもよい）
の基を表し、
R4は水素を表し、
R5は水素、フッ素、塩素、臭素、シアノ、メチル、エチル、モノフルオロメチル、エチニルまたはシクロプロピルを表し、
R6は水素またはフッ素を表す）
の化合物、ならびにそのN−オキシド、塩、溶媒和物、N−オキシドの塩、ならびにN−オキシドおよび塩の溶媒和物が好まれる。
【００４６】
本発明の文脈においては、式（I）
（式中、
AはCH2を表し、
R1はフェニルを表し、フェニルは1〜2個のフッ素によって置換されており、かつフェニルはシクロプロピルおよびメトキシからなる群から選択される置換基によって置換されており、
R2はトリフルオロメチル、メチル、エチルまたはシクロプロピルを表し、
R3は式
【化１１】
2016500705.tif 000012
（＊はカルボニル基との結合点を表し、
L1Aは結合を表し、
L1Bは結合またはメチレンを表し、
L1Cは結合またはメチレンを表し、メチレンは互いに独立にトリフルオロメチル、（C1〜C4）−アルキル、シクロプロピルおよびシクロブチルからなる群から選択される1個または2個の置換基によって置換されていてもよく、
R7は水素、トリフルオロメチル、（C1〜C6）−アルキル、（C3〜C6）−シクロアルキルまたはフェニルを表し、（C1〜C6）−アルキルは互いに独立にフッ素、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、（C1〜C4）−アルコキシ、フェニル、フェノキシおよびベンジルオキシからなる群から選択される1個または2個の置換基によって置換されていてもよく、フェニル、フェノキシおよびベンジルオキシはその一部がフッ素および塩素からなる群から選択される1個または2個の置換基によって置換されていてもよく、（C3〜C6）−シクロアルキルは互いに独立にフッ素、トリフルオロメチル、メチルおよびエチルからなる群から選択される1個または2個の置換基によって置換されていてもよく、かつフェニルは互いに独立にフッ素、塩素、シアノ、ニトロ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、−NH（CO）CH3、エテニル、エトキシおよびトリフルオロメチルからなる群から選択される1個または2個の置換基によって置換されていてもよく、エトキシはヒドロキシによって置換されていてもよく、
R8は水素、メチルまたはエチルを表す、あるいは
R7およびR8はこれらが結合している炭素原子と一緒になって3〜6員炭素環またはオキセタニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、アゼチジニル、ピロリジニルまたはピペリジニル環を形成し、3〜6員炭素環およびオキセタニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、アゼチジニル、ピロリジニルおよびピペリジニル環は互いに独立にフッ素およびメチルからなる群から選択される1個または2個の置換基によって置換されていてもよく、
R9は水素、シアノ、トリフルオロメチル、（C1〜C6）−アルキル、（C3〜C6）−シクロアルキルまたはフェニルを表し、（C1〜C6）−アルキルは互いに独立にシアノ、フッ素、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、（C1〜C4）−アルコキシ、フェニル、フェノキシおよびベンジルオキシからなる群から選択される1個または2個の置換基によって置換されていてもよく、フェニル、フェノキシおよびベンジルオキシはその一部がフッ素および塩素からなる群から選択される1個または2個の置換基によって置換されていてもよく、（C3〜C6）−シクロアルキルは互いに独立にフッ素、トリフルオロメチル、メチルおよびエチルからなる群から選択される1個または2個の置換基によって置換されていてもよく、かつフェニルは互いに独立にフッ素、塩素、シアノ、トリフルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、エトキシおよびトリフルオロメチルからなる群から選択される1個または2個の置換基によって置換されていてもよく、エトキシはヒドロキシによって置換されていてもよく、
R10は水素、メチルまたはエチルを表す、あるいは
R9およびR10はこれらが結合している炭素原子と一緒になって3〜6員炭素環またはオキセタニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、アゼチジニル、ピロリジニルまたはピペリジニル環を形成し、3〜6員炭素環およびオキセタニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、アゼチジニル、ピロリジニルおよびピペリジニル環は互いに独立にフッ素、ベンジルおよびメチルからなる群から選択される1個または2個の置換基によって置換されていてもよく、
但し、R7およびR9基は両方同時にはフェニルを表さず、またはR7およびR9はこれらが結合している炭素原子およびL1B基と一緒になってシクロペンチル、シクロヘキシル、アゼチジニル、オキセタニル、ピロリジニル、テトラヒドロフラニル、ピペリジニルまたはテトラヒドロピラニル環を形成し、但しR7とR8、R9とR10、およびR7とR9の基の対の1個以下がそれぞれ同時に上記の炭素環または複素環の1つを形成し、
R11は水素または（C1〜C3）−アルキルを表し、（C1〜C3）−アルキルは互いに独立にフッ素およびトリフルオロメチルからなる群から選択される1個または2個の置換基によって置換されていてもよく、
R12は水素、（C1〜C4）−アルキル、シクロプロピルまたはシクロブチルを表し、（C1〜C4）−アルキルは互いに独立にフッ素およびトリフルオロメチルからなる群から選択される1個または2個の置換基によって置換されていてもよい、あるいは
R11およびR12はこれらが結合している窒素原子と一緒になってアゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニルまたはモルホリニル環を形成し、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニルおよびモルホリニル環は互いに独立にフッ素、トリフルオロメチル、メチル、エチル、シクロプロピルおよびシクロブチルからなる群から選択される1個または2個の置換基によって置換されていてもよく、
L2は結合またはメチレンを表し、
R13は環炭素原子を介して結合したピロリジニル、ピペリジニル、1，2，3，4−テトラヒドロイソキノリニル、1，2，3，4−テトラヒドロキノリニル、インドリニル、8−アザビシクロ［3．2．1］オクタニル、9−アザビシクロ［3．3．1］ノナニル、3−アザビシクロ［4．1．0］ヘプタニルまたはキヌクリジニルを表し、ピロリジニル、ピペリジニル、1，2，3，4−テトラヒドロイソキノリニル、1，2，3，4−テトラヒドロキノリニル、8−アザビシクロ［3．2．1］オクタニル、9−アザビシクロ［3．3．1］ノナニル、3−アザビシクロ［4．1．0］ヘプタニルおよびキヌクリジニルは互いに独立にフッ素、トリフルオロメチル、メチル、エチル、シクロプロピル、シクロブチルおよびベンジルからなる群から選択される1〜5個の置換基によって置換されていてもよい）
の基を表し、
R4は水素を表し、
R5は水素、フッ素、塩素、メチル、エチル、モノフルオロメチル、エチニルまたはシクロプロピルを表し、
R6は水素を表す）
の化合物、ならびにそのN−オキシド、塩、溶媒和物、N−オキシドの塩、ならびにN−オキシドおよび塩の溶媒和物が好まれる。
【００４７】
本発明の文脈においては、式（I）
（式中、
AはCH2を表し、
R1はフェニルを表し、フェニルは1〜2個のフッ素によって置換されており、かつフェニルはシクロプロピルおよびメトキシからなる群から選択される置換基によって置換されており、
R2はメチルを表し、
R3は式
【化１２】
2016500705.tif 000013
（＊はカルボニル基との結合点を表し、
L1Aは結合を表し、
L1Bは結合を表し、
L1Cは結合を表し、
R7は水素、トリフルオロメチル、（C1〜C6）−アルキル、（C3〜C6）−シクロアルキルまたはフェニルを表し、（C1〜C6）−アルキルは互いに独立にフッ素、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、（C1〜C4）−アルコキシおよびフェニルからなる群から選択される1個または2個の置換基によって置換されていてもよく、かつフェニルは互いに独立にフッ素、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、エテニル、エトキシおよび塩素からなる群から選択される1個または2個の置換基によって置換されていてもよく、エトキシはヒドロキシによって置換されていてもよく、
R8は水素、メチルまたはエチルを表し、
R9は水素、シアノ、トリフルオロメチル、（C1〜C6）−アルキル、シクロプロピルまたはフェニルを表し、（C1〜C6）−アルキルは互いに独立にシアノ、フッ素、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、（C1〜C4）−アルコキシおよびフェニルからなる群から選択される1個または2個の置換基によって置換されていてもよく、かつフェニルは互いに独立にフッ素、トリフルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、エトキシおよび塩素からなる群から選択される1個または2個の置換基によって置換されていてもよく、エトキシはヒドロキシによって置換されていてもよく、
R10は水素、メチルまたはエチルを表す、あるいは
R9およびR10はこれらが結合している炭素原子と一緒になって3〜6員炭素環またはオキセタニル環を形成し、
但し、R7およびR9基は両方同時にはフェニルを表さず、またはR7およびR9はこれらが結合している炭素原子およびL1B基と一緒になってシクロペンチルまたはシクロヘキシル環を形成し、但し、R9とR10、およびR7とR9の基の対の1個以下がそれぞれ同時に上記の炭素環または複素環の1つを形成し、
R11は水素を表し、
R12は水素を表し、かつ
L2は結合を表し、
R13はピペリジン−2−イル、ピペリジン−3−イル、ピペリジン−4−イルまたは1，2，3，4−テトラヒドロキノリン−4−イルを表し、ピペリジン−2−イル、ピペリジン−3−イルおよびピペリジン−4−イルは互いに独立にトリフルオロメチルおよびメチルからなる群から選択される1〜5個の置換基によって置換されていてもよく、かつ1，2，3，4−テトラヒドロキノリン−4−イルはフッ素またはトリフルオロメチルによって置換されていてもよい）
の基を表し、
R4は水素を表し、
R5は水素、フッ素、塩素、モノフルオロメチル、エチニルまたはメチルを表し、
R6は水素を表す）
の化合物、ならびにそのN−オキシド、塩、溶媒和物、N−オキシドの塩、ならびにN−オキシドおよび塩の溶媒和物が好まれる。
【００４８】
本発明の文脈においては、式（I）
（式中、
AはCH2、CD2またはCH（CH3）を表し、
R1は（C4〜C6）−アルキル、（C3〜C7）−シクロアルキルまたはフェニルを表し、（C4〜C6）−アルキルはフッ素によって最大で6回置換されていてもよく、（C3〜C7）−シクロアルキルは互いに独立にフッ素、トリフルオロメチルおよび（C1〜C4）−アルキルからなる群から選択される1〜4個の置換基によって置換されていてもよく、かつフェニルは互いに独立にハロゲン、シアノ、モノフルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、（C1〜C4）−アルキル、（C1〜C4）−アルコキシ、（C3〜C6）−シクロアルキル、ジフルオロメトキシおよびトリフルオロメトキシからなる群から選択される1〜4個の置換基によって置換されていてもよく、
R2は水素、（C1〜C4）−アルキル、シクロプロピル、モノフルオロメチル、ジフルオロメチルまたはトリフルオロメチルを表し、
R3は式
【化１３】
2016500705.tif 000014
（＊はカルボニル基との結合点を表し、
L1Aは結合または（C1〜C4）−アルカンジイルを表し、（C1〜C4）−アルカンジイルは互いに独立にフッ素、トリフルオロメチル、（C1〜C4）−アルキル、（C3〜C7）−シクロアルキル、ヒドロキシおよび（C1〜C4）−アルコキシからなる群から選択される1〜3個の置換基によって置換されていてもよく、
L1Bは結合または（C1〜C4）−アルカンジイルを表し、
L1Cは結合または（C1〜C4）−アルカンジイルを表し、（C1〜C4）−アルカンジイルは互いに独立にフッ素、トリフルオロメチル、（C1〜C4）−アルキル、（C3〜C7）−シクロアルキル、ヒドロキシおよび（C1〜C4）−アルコキシからなる群から選択される1〜3個の置換基によって置換されていてもよく、
R7は水素、（C1〜C6）−アルキル、（C2〜C6）−アルケニル、（C2〜C6）−アルキニル、（C3〜C7）−シクロアルキル、シアノ、5〜10員ヘテロアリール、ナフチルまたはフェニルを表し、（C1〜C6）−アルキルは互いに独立にフッ素、トリフルオロメチル、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、ヒドロキシ、（C1〜C4）−アルコキシ、（C1〜C4）−アルコキシカルボニル、（C1〜C4）−アルキルスルホニル、フェニル、フェノキシおよびベンジルオキシからなる群から選択される1〜3個の置換基によって置換されていてもよく、フェニル、フェノキシおよびベンジルオキシはその一部が1〜3個のハロゲンまたは（C1〜C4）−アルコキシ置換基によって置換されていてもよく、（C3〜C7）−シクロアルキルは互いに独立にフッ素、トリフルオロメチル、（C1〜C4）−アルキルおよび（C1〜C4）−アルコキシからなる群から選択される1個または2個の置換基によって置換されていてもよく、かつフェニルおよび5〜10員ヘテロアリールは互いに独立にハロゲン、シアノ、ニトロ、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、−NH（CO）CH3、（C1〜C4）−アルキル、（C1〜C4）−シクロアルキル、（C1〜C4）−アルケニル、（C1〜C4）−アルキルスルホニル、（C1〜C4）−アルコキシカルボニルおよび（C1〜C4）−アルコキシからなる群から選択される1〜3個の置換基によって置換されていてもよく、（C1〜C4）−アルコキシはヒドロキシによって置換されていてもよく、かつフェニルの2個の隣接炭素原子はジフルオロメチレンジオキシ架橋によって置換されていてもよく、
R8は水素または（C1〜C4）−アルキルを表す、あるいは
R7およびR8はこれらが結合している炭素原子と一緒になって3〜7員炭素環または4〜7員複素環を形成し、3〜7員炭素環および4〜7員複素環はその一部が互いに独立にフッ素および（C1〜C4）−アルキルからなる群から選択される1個または2個の置換基によって置換されていてもよく、
R9は水素、シアノ、（C1〜C6）−アルキル、（C2〜C6）−アルケニル、（C2〜C6）−アルキニル、（C3〜C7）−シクロアルキル、5〜10員ヘテロアリールまたはフェニルを表し、（C1〜C6）−アルキルは互いに独立にフッ素、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、ヒドロキシ、シアノ、（C1〜C4）−アルコキシ、（C1〜C4）−アルコキシカルボニル、（C1〜C4）−アルキルスルホニル、5もしくは6員ヘテロアリール、フェニル、フェノキシおよびベンジルオキシからなる群から選択される1〜3個の置換基によって置換されていてもよく、フェニル、フェノキシおよびベンジルオキシはその一部が1〜3個のハロゲンまたは（C1〜C4）−アルコキシ置換基によって置換されていてもよく、5もしくは6員ヘテロアリールはベンゾ縮合されていてもよく、または5もしくは6員ヘテロアリールによって置換されていてもよく、5もしくは6員ヘテロアリールは（C1〜C4）−アルキルまたはトリフルオロメチルによって置換されていてもよく、（C3〜C7）−シクロアルキルは互いに独立にフッ素、トリフルオロメチル、（C1〜C4）−アルキルおよび（C1〜C4）−アルコキシからなる群から選択される1個または2個の置換基によって置換されていてもよく、かつフェニルおよび5〜10員ヘテロアリールは互いに独立にハロゲン、シアノ、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、（C1〜C4）−アルキル、（C1〜C4）−シクロアルキル、（C1〜C4）−アルコキシ、（C1〜C4）−アルコキシカルボニルおよび（C1〜C4）−アルキルスルホニルからなる群から選択される1〜3個の置換基によって置換されていてもよく、（C1〜C4）−アルコキシはヒドロキシによって置換されていてもよく、かつフェニルはジフルオロメチレンジオキシ架橋によって2個の隣接炭素原子が置換されていてもよく、
R10は水素または（C1〜C4）−アルキルを表す、あるいは
R9およびR10はこれらが結合している炭素原子と一緒になって3〜7員炭素環または4〜7員複素環を形成し、3〜7員炭素環および4〜7員複素環はその一部が互いに独立にフッ素、ベンジルおよび（C1〜C4）−アルキルからなる群から選択される1個または2個の置換基によって置換されていてもよく、
但し、R7およびR9基は両方同時にはフェニルを表さず、またはR7およびR9はこれらが結合している炭素原子およびL1B基と一緒になって3〜7員炭素環または4〜7員複素環を形成し、3〜7員炭素環は互いに独立に（C1〜C4）−アルキル、フッ素、ヒドロキシおよび（C1〜C4）−アルコキシからなる群から選択される1個または2個の置換基によって置換されていてもよく、但しR7とR8、R9とR10、およびR7とR9の基の対の1個以下がそれぞれ同時に炭素環または複素環を形成し、
R11は水素または（C1〜C4）−アルキルを表し、（C1〜C4）−アルキルは互いに独立にフッ素、トリフルオロメチル、ヒドロキシおよび（C1〜C4）−アルコキシからなる群から選択される1〜3個の置換基によって置換されていてもよく、
R12は水素、（C1〜C6）−アルキル、（C3〜C7）−シクロアルキル、フェニルまたはベンジルを表し、（C1〜C6）−アルキルは互いに独立にフッ素、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、（C1〜C4）−アルコキシおよびフェノキシからなる群から選択される1〜3個の置換基によって置換されていてもよく、かつフェニルおよびベンジルは互いに独立にハロゲンおよびトリフルオロメチルからなる群から選択される1〜3個の置換基によって置換されていてもよい、あるいは
R11およびR12はこれらが結合している窒素原子と一緒になって4〜7員アザ複素環を形成し、4〜7員アザ複素環は互いに独立にフッ素、トリフルオロメチル、（C1〜C4）−アルキル、（C3〜C7）−シクロアルキル、ヒドロキシ、（C1〜C4）−アルコキシおよび4〜7員ヘテロシクリルからなる群から選択される1個または2個の置換基によって置換されていてもよく、
L2は結合または（C1〜C4）−アルカンジイルを表し、
R13は環炭素原子を介して結合している5〜9員アザヘテロシクリルを表し、5〜9員アザヘテロシクリルは互いに独立にフッ素、トリフルオロメチル、（C1〜C4）−アルキル、（C3〜C7）−シクロアルキルおよびベンジルからなる群から選択される1〜5個の置換基によって置換されていてもよく、かつ5〜9員アザヘテロシクリルはその一部がハロゲン、（C1〜C4）−アルキル、（C1〜C4）−アルコキシおよびトリフルオロメチルからなる群から選択される1個または2個の置換基によって置換されていてもよいフェニル環に縮合していてもよい、またはアダマンチルを表す）
の基を表し、
R4は水素を表し、
R5はモノフルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、（C2〜C4）−アルケニル、（C2〜C4）−アルキニル、（C3〜C6）−シクロアルキル、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、（C1〜C4）−アルコキシ、アミノ、4〜7員ヘテロシクリルまたは5もしくは6員ヘテロアリールを表し、
R6は水素、シアノまたはハロゲンを表す）
の化合物、ならびにそのN−オキシド、塩、溶媒和物、N−オキシドの塩、ならびにN−オキシドおよび塩の溶媒和物が好まれる。
【００４９】
本発明の文脈においては、式（I）
（式中、
AはCH2、CD2またはCH（CH3）を表し、
R1は（C4〜C6）−アルキル、（C4〜C6）−シクロアルキルまたはフェニルを表し、（C4〜C6）−アルキルはフッ素によって最大で6回置換されていてもよく、（C4〜C6）−シクロアルキルは互いに独立にフッ素、トリフルオロメチルおよびメチルからなる群から選択される1個または2個の置換基によって置換されていてもよく、かつフェニルは互いに独立にフッ素、塩素、シアノ、メトキシ、エトキシ、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、（C3〜C6）−シクロアルキルおよびメチルからなる群から選択される1〜4個の置換基によって置換されていてもよく、
R2は水素、トリフルオロメチル、（C1〜C3）−アルキルまたはシクロプロピルを表し、
R3は式
【化１４】
2016500705.tif 000015
（＊はカルボニル基との結合点を表し、
L1Aは結合を表し、
L1Bは結合、メチレンまたは1，2−エタンジイルを表し、
L1Cは結合またはメチレンを表し、メチレンは互いに独立にフッ素、トリフルオロメチル、（C1〜C4）−アルキル、シクロプロピルおよびシクロブチルからなる群から選択される1個または2個の置換基によって置換されていてもよく、
R7は水素、トリフルオロメチル、（C1〜C6）−アルキル、（C3〜C6）−シクロアルキル、5もしくは6員ヘテロアリールまたはフェニルを表し、（C1〜C6）−アルキルは互いに独立にフッ素、トリフルオロメチル、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、ヒドロキシ、（C1〜C4）−アルコキシ、フェニル、フェノキシおよびベンジルオキシからなる群から選択される1個または2個の置換基によって置換されていてもよく、フェニル、フェノキシおよびベンジルオキシはその一部がフッ素および塩素からなる群から選択される1個または2個の置換基によって置換されていてもよく、（C3〜C6）−シクロアルキルは互いに独立にフッ素、トリフルオロメチル、メチルおよびエチルからなる群から選択される1個または2個の置換基によって置換されていてもよく、かつフェニルおよび5もしくは6員ヘテロアリールは互いに独立にフッ素、塩素、シアノ、ニトロ、メチル、エテニル、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、−NH（CO）CH3、（C1〜C4）−アルコキシおよびトリフルオロメチルからなる群から選択される1個または2個の置換基によって置換されていてもよく、（C1〜C4）−アルコキシはヒドロキシによって置換されていてもよく、
R8は水素、メチルまたはエチルを表す、あるいは
R7およびR8はこれらが結合している炭素原子と一緒になって3〜6員炭素環またはオキセタニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、アゼチジニル、ピロリジニルまたはピペリジニル環を形成し、3〜6員炭素環およびオキセタニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、アゼチジニル、ピロリジニルおよびピペリジニル環は互いに独立にフッ素およびメチルからなる群から選択される1個または2個の置換基によって置換されていてもよく、
R9は水素、シアノ、1，1，2，2−テトラフルオロエチル、トリフルオロメチル、（C1〜C6）−アルキル、（C3〜C6）−シクロアルキル、5もしくは6員ヘテロアリールまたはフェニルを表し、（C1〜C6）−アルキルは互いに独立にシアノ、フッ素、トリフルオロメチル、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、ヒドロキシ、（C1〜C4）−アルコキシ、5員ヘテロアリール、フェニル、フェノキシおよびベンジルオキシからなる群から選択される1個または2個の置換基によって置換されていてもよく、フェニル、フェノキシおよびベンジルオキシはその一部がフッ素および塩素からなる群から選択される1個または2個の置換基によって置換されていてもよく、5員ヘテロアリールはベンゾ縮合されていてもよく、または5員ヘテロアリールによって置換されていてもよく、（C3〜C6）−シクロアルキルは互いに独立にフッ素、トリフルオロメチル、メチルおよびエチルからなる群から選択される1個または2個の置換基によって置換されていてもよく、かつフェニルおよび5もしくは6員ヘテロアリールは互いに独立にフッ素、塩素、シアノ、メチル、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、（C1〜C4）−アルコキシおよびトリフルオロメチルからなる群から選択される1個または2個の置換基によって置換されていてもよく、（C1〜C4）−アルコキシはヒドロキシによって置換されていてもよく、
R10は水素、メチルまたはエチルを表す、あるいは
R9およびR10はこれらが結合している炭素原子と一緒になって3〜6員炭素環またはオキセタニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、アゼチジニル、ピロリジニルまたはピペリジニル環を形成し、3〜6員炭素環およびオキセタニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、アゼチジニル、ピロリジニルおよびピペリジニル環は互いに独立にフッ素、ベンジルおよびメチルからなる群から選択される1個または2個の置換基によって置換されていてもよく、
但し、R7およびR9基は両方同時にはフェニルを表さず、またはR7およびR9はこれらが結合している炭素原子およびL1B基と一緒になってシクロペンチル、シクロヘキシル、アゼチジニル、オキセタニル、ピロリジニル、テトラヒドロフラニル、ピペリジニルまたはテトラヒドロピラニル環を形成し、但しR7とR8、R9とR10、およびR7とR9の基の対の1個以下がそれぞれ同時に上記の炭素環または複素環の1つを形成し、
R11は水素または（C1〜C3）−アルキルを表し、（C1〜C3）−アルキルは互いに独立にフッ素、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、メトキシおよびエトキシからなる群から選択される1個または2個の置換基によって置換されていてもよく、
R12は水素、（C1〜C4）−アルキル、シクロプロピル、シクロブチル、フェニルまたはベンジルを表し、（C1〜C4）−アルキルは互いに独立にフッ素、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、（C1〜C4）−アルコキシおよびフェノキシからなる群から選択される1個または2個の置換基によって置換されていてもよく、かつフェニルおよびベンジルは互いに独立にフッ素、塩素およびトリフルオロメチルからなる群から選択される1〜3個の置換基によって置換されていてもよい、あるいは
R11およびR12はこれらが結合している窒素原子と一緒になってアゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、モルホリニル、ピペラジニル、チオモルホリニルまたは1，1−ジオキソチオモルホリニル環を形成し、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、モルホリニル、ピペラジニル、チオモルホリニルおよび1，1−ジオキソチオモルホリニル環は互いに独立にフッ素、トリフルオロメチル、メチル、エチル、シクロプロピル、シクロブチル、アゼチジニル、ピロリジニルおよびピペリジニルからなる群から選択される1個または2個の置換基によって置換されていてもよく、
L2は結合、メチレンまたは1，1−エタンジイルを表し、
R13は環炭素原子を介して結合したピロリジニル、ピペリジニル、1，2，3，4−テトラヒドロイソキノリニル、1，2，3，4−テトラヒドロキノリニル、インドリニル、8−アザビシクロ［3．2．1］オクタニル、9−アザビシクロ［3．3．1］ノナニル、3−アザビシクロ［4．1．0］ヘプタニルおよびキヌクリジニルを表し、ピロリジニル、ピペリジニル、1，2，3，4−テトラヒドロイソキノリニル、1，2，3，4−テトラヒドロキノリニル、インドリニル、8−アザビシクロ［3．2．1］オクタニル、9−アザビシクロ［3．3．1］ノナニル、3−アザビシクロ［4．1．0］ヘプタニルおよびキヌクリジニルは互いに独立にフッ素、トリフルオロメチル、メチル、エチル、シクロプロピル、シクロブチルおよびベンジルからなる群から選択される1〜5個の置換基によって置換されていてもよい）
の基を表し、
R4は水素を表し、
R5はモノフルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、（C2〜C4）−アルケニル、（C2〜C4）−アルキニル、（C3〜C6）−シクロアルキル、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、（C1〜C4）−アルコキシ、アミノ、5〜6員ヘテロシクリルまたは5もしくは6員ヘテロアリールを表し、
R6は水素またはフッ素を表す）
の化合物、ならびにそのN−オキシド、塩、溶媒和物、N−オキシドの塩、ならびにN−オキシドおよび塩の溶媒和物が好まれる。
【００５０】
本発明の文脈においては、式（I）
（式中、
AはCH2を表し、
R1は（C4〜C6）−アルキル、（C4〜C6）−シクロアルキルまたはフェニルを表し、（C4〜C6）−アルキルはフッ素によって最大で6回置換されていてもよく、（C4〜C6）−シクロアルキルは互いに独立にフッ素、トリフルオロメチルおよびメチルからなる群から選択される1個または2個の置換基によって置換されていてもよく、かつフェニルは互いに独立にフッ素、塩素、シクロプロピル、メトキシおよびメチルからなる群から選択される1〜3個の置換基によって置換されていてもよく、
R2はトリフルオロメチル、メチル、エチルまたはシクロプロピルを表し、
R3は式
【化１５】
2016500705.tif 000016
（＊はカルボニル基との結合点を表し、
L1Aは結合を表し、
L1Bは結合またはメチレンを表し、
L1Cは結合またはメチレンを表し、メチレンは互いに独立にトリフルオロメチル、（C1〜C4）−アルキル、シクロプロピルおよびシクロブチルからなる群から選択される1個または2個の置換基によって置換されていてもよく、
R7は水素、トリフルオロメチル、（C1〜C6）−アルキル、（C3〜C6）−シクロアルキルまたはフェニルを表し、（C1〜C6）−アルキルは互いに独立にフッ素、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、（C1〜C4）−アルコキシ、フェニル、フェノキシおよびベンジルオキシからなる群から選択される1個または2個の置換基によって置換されていてもよく、フェニル、フェノキシおよびベンジルオキシはその一部がフッ素および塩素からなる群から選択される1個または2個の置換基によって置換されていてもよく、（C3〜C6）−シクロアルキルは互いに独立にフッ素、トリフルオロメチル、メチルおよびエチルからなる群から選択される1個または2個の置換基によって置換されていてもよく、かつフェニルは互いに独立にフッ素、塩素、シアノ、ニトロ、エテニル、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、−NH（CO）CH3、エトキシおよびトリフルオロメチルからなる群から選択される1個または2個の置換基によって置換されていてもよく、エトキシはヒドロキシによって置換されていてもよく、
R8は水素、メチルまたはエチルを表す、あるいは
R7およびR8はこれらが結合している炭素原子と一緒になって3〜6員炭素環またはオキセタニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、アゼチジニル、ピロリジニルまたはピペリジニル環を形成し、3〜6員炭素環およびオキセタニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、アゼチジニル、ピロリジニルおよびピペリジニル環は互いに独立にフッ素およびメチルからなる群から選択される1個または2個の置換基によって置換されていてもよく、
R9は水素、シアノ、トリフルオロメチル、（C1〜C6）−アルキル、（C3〜C6）−シクロアルキルまたはフェニルを表し、（C1〜C6）−アルキルは互いに独立にシアノ、フッ素、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、（C1〜C4）−アルコキシ、フェニル、フェノキシおよびベンジルオキシからなる群から選択される1個または2個の置換基によって置換されていてもよく、フェニル、フェノキシおよびベンジルオキシはその一部がフッ素および塩素からなる群から選択される1個または2個の置換基によって置換されていてもよく、（C3〜C6）−シクロアルキルは互いに独立にフッ素、トリフルオロメチル、メチルおよびエチルからなる群から選択される1個または2個の置換基によって置換されていてもよく、かつフェニルは互いに独立にフッ素、塩素、シアノ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、エトキシおよびトリフルオロメチルからなる群から選択される1個または2個の置換基によって置換されていてもよく、エトキシはヒドロキシによって置換されていてもよく、
R10は水素、メチルまたはエチルを表す、あるいは
R9およびR10はこれらが結合している炭素原子と一緒になって3〜6員炭素環またはオキセタニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、アゼチジニル、ピロリジニルまたはピペリジニル環を形成し、3〜6員炭素環およびオキセタニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、アゼチジニル、ピロリジニルおよびピペリジニル環は互いに独立にフッ素、ベンジルおよびメチルからなる群から選択される1個または2個の置換基によって置換されていてもよく、
但し、R7およびR9基は両方同時にはフェニルを表さず、またはR7およびR9はこれらが結合している炭素原子およびL1B基と一緒になってシクロペンチル、シクロヘキシル、アゼチジニル、オキセタニル、ピロリジニル、テトラヒドロフラニル、ピペリジニルまたはテトラヒドロピラニル環を形成し、但しR7とR8、R9とR10、およびR7とR9の基の対の1個以下がそれぞれ同時に上記の炭素環または複素環の1つを形成し、
R11は水素または（C1〜C3）−アルキルを表し、（C1〜C3）−アルキルは互いに独立にフッ素およびトリフルオロメチルからなる群から選択される1個または2個の置換基によって置換されていてもよく、
R12は水素、（C1〜C4）−アルキル、シクロプロピルまたはシクロブチルを表し、（C1〜C4）−アルキルは互いに独立にフッ素およびトリフルオロメチルからなる群から選択される1個または2個の置換基によって置換されていてもよい、あるいは
R11およびR12はこれらが結合している窒素原子と一緒になってアゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニルまたはモルホリニル環を形成し、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニルおよびモルホリニル環は互いに独立にフッ素、トリフルオロメチル、メチル、エチル、シクロプロピルおよびシクロブチルからなる群から選択される1個または2個の置換基によって置換されていてもよく、
L2は結合またはメチレンを表し、
R13は環炭素原子を介して結合したピロリジニル、ピペリジニル、1，2，3，4−テトラヒドロイソキノリニル、1，2，3，4−テトラヒドロキノリニル、インドリニル、8−アザビシクロ［3．2．1］オクタニル、9−アザビシクロ［3．3．1］ノナニル、3−アザビシクロ［4．1．0］ヘプタニルまたはキヌクリジニルを表し、ピロリジニル、ピペリジニル、1，2，3，4−テトラヒドロイソキノリニル、1，2，3，4−テトラヒドロキノリニル、8−アザビシクロ［3．2．1］オクタニル、9−アザビシクロ［3．3．1］ノナニル、3−アザビシクロ［4．1．0］ヘプタニルおよびキヌクリジニルは互いに独立にフッ素、トリフルオロメチル、メチル、エチル、シクロプロピル、シクロブチルおよびベンジルからなる群から選択される1〜5個の置換基によって置換されていてもよい）
の基を表し、
R4は水素を表し、
R5はモノフルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、シクロプロピル、エチニル、メトキシ、モルホリノを表し、
R6は水素を表す）
の化合物、ならびにそのN−オキシド、塩、溶媒和物、N−オキシドの塩、ならびにN−オキシドおよび塩の溶媒和物が好まれる。
【００５１】
本発明の文脈においては、式（I）
（式中、
AはCH2を表し、
R1は式
【化１６】
2016500705.tif 000017
（＃はAとの結合点を表し、かつ
R14、R15およびR16は互いに独立に水素、フッ素、メトキシ、シクロプロピルまたは塩素を表し、但し、R14、R15、R16基の少なくとも2つは水素とは異なる）
のフェニル基を表し、
R2はメチルを表し、
R3は式
【化１７】
2016500705.tif 000018
（＊はカルボニル基との結合点を表し、
L1Aは結合を表し、
L1Bは結合を表し、
L1Cは結合を表し、
R7は水素、トリフルオロメチル、（C1〜C6）−アルキル、（C3〜C6）−シクロアルキルまたはフェニルを表し、（C1〜C6）−アルキルは互いに独立にフッ素、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、（C1〜C4）−アルコキシおよびフェニルからなる群から選択される1個または2個の置換基によって置換されていてもよく、かつフェニルは互いに独立にフッ素、エテニル、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、エトキシおよび塩素からなる群から選択される1個または2個の置換基によって置換されていてもよく、エトキシはヒドロキシによって置換されていてもよく、
R8は水素、メチルまたはエチルを表し、
R9は水素、シアノ、トリフルオロメチル、（C1〜C6）−アルキル、シクロプロピルまたはフェニルを表し、（C1〜C6）−アルキルは互いに独立にシアノ、フッ素、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、（C1〜C4）−アルコキシおよびフェニルからなる群から選択される1個または2個の置換基によって置換されていてもよく、かつフェニルは互いに独立にフッ素、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、エトキシおよび塩素からなる群から選択される1個または2個の置換基によって置換されていてもよく、エトキシはヒドロキシによって置換されていてもよく、
R10は水素、メチルまたはエチルを表す、あるいは
R9およびR10はこれらが結合している炭素原子と一緒になって3〜6員炭素環またはオキセタニル環を形成し、
但し、R7およびR9基は両方同時にはフェニルを表さず、またはR7およびR9はこれらが結合している炭素原子およびL1B基と一緒になってシクロペンチルまたはシクロヘキシル環を形成し、但し、R9とR10、およびR7とR9の基の対の1個以下がそれぞれ同時に上記の炭素環または複素環の1つを形成し、
R11は水素を表し、
R12は水素を表し、かつ
L2は結合を表し、
R13はピペリジン−2−イル、ピペリジン−3−イル、ピペリジン−4−イルまたは1，2，3，4−テトラヒドロキノリン−4−イルを表し、ピペリジン−2−イル、ピペリジン−3−イルおよびピペリジン−4−イルは互いに独立にトリフルオロメチルおよびメチルからなる群から選択される1〜5個の置換基によって置換されていてもよく、かつ1，2，3，4−テトラヒドロキノリン−4−イルはフッ素またはトリフルオロメチルによって置換されていてもよい）
の基を表し、
R4は水素を表し、
R5はモノフルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、シクロプロピル、エチニル、メトキシ、モルホリノを表し、
R6は水素を表す）
の化合物、ならびにそのN−オキシド、塩、溶媒和物、N−オキシドの塩、ならびにN−オキシドおよび塩の溶媒和物が好まれる。
【００５２】
本発明の文脈においては、式（I）
（式中、
AはCH2、CD2またはCH（CH3）を表し、
R1は（C4〜C6）−アルキル、（C3〜C7）−シクロアルキルまたはフェニルを表し、（C4〜C6）−アルキルはフッ素によって最大で6回置換されていてもよく、（C3〜C7）−シクロアルキルは互いに独立にフッ素、トリフルオロメチルおよび（C1〜C4）−アルキルからなる群から選択される1〜4個の置換基によって置換されていてもよく、かつフェニルは互いに独立にハロゲン、シアノ、モノフルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、（C1〜C4）−アルキル、（C1〜C4）−アルコキシ、（C3〜C6）−シクロアルキル、ジフルオロメトキシおよびトリフルオロメトキシからなる群から選択される1〜4個の置換基によって置換されていてもよく、
R2は水素、（C1〜C4）−アルキル、シクロプロピル、モノフルオロメチル、ジフルオロメチルまたはトリフルオロメチルを表し、
R3は式
【化１８】
2016500705.tif 000019
（＊はカルボニル基との結合点を表し、
L1Aは結合または（C1〜C4）−アルカンジイルを表し、（C1〜C4）−アルカンジイルは互いに独立にフッ素、トリフルオロメチル、（C1〜C4）−アルキル、（C3〜C7）−シクロアルキル、ヒドロキシおよび（C1〜C4）−アルコキシからなる群から選択される1〜3個の置換基によって置換されていてもよく、
L1Bは結合または（C1〜C4）−アルカンジイルを表し、
L1Cは結合または（C1〜C4）−アルカンジイルを表し、（C1〜C4）−アルカンジイルは互いに独立にフッ素、トリフルオロメチル、（C1〜C4）−アルキル、（C3〜C7）−シクロアルキル、ヒドロキシおよび（C1〜C4）−アルコキシからなる群から選択される1〜3個の置換基によって置換されていてもよく、
R7は（C1〜C6）−アルキル、（C2〜C6）−アルキニル、シアノまたはフェニルを表し、（C1〜C6）−アルキルは互いに独立にフッ素、トリフルオロメチル、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシおよびフェノキシからなる群から選択される1〜3個の置換基によって置換されており、フェノキシは1〜3個のハロゲン置換基によって置換されていてもよく、フェニルは互いに独立にシアノ、ニトロ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、（C1〜C4）−アルコキシ、−NH（CO）CH3および（C1〜C4）−アルケニルからなる群から選択される1〜2個の置換基によって置換されており、（C1〜C4）−アルコキシはヒドロキシによって置換されており、
R8は水素または（C1〜C4）−アルキルを表し、
R9は水素、シアノ、（C1〜C6）−アルキル、（C2〜C6）−アルケニル、（C2〜C6）−アルキニル、（C3〜C7）−シクロアルキル、5〜10員ヘテロアリールまたはフェニルを表し、（C1〜C6）−アルキルは互いに独立にフッ素、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、ヒドロキシ、シアノ、（C1〜C4）−アルコキシ、（C1〜C4）−アルコキシカルボニル、（C1〜C4）−アルキルスルホニル、5もしくは6員ヘテロアリール、フェニル、フェノキシおよびベンジルオキシからなる群から選択される1〜3個の置換基によって置換されていてもよく、フェニル、フェノキシおよびベンジルオキシはその一部が1〜3個のハロゲンまたは（C1〜C4）−アルコキシ置換基によって置換されていてもよく、5もしくは6員ヘテロアリールはベンゾ縮合されていてもよく、または5もしくは6員ヘテロアリールによって置換されていてもよく、5もしくは6員ヘテロアリールは（C1〜C4）−アルキルまたはトリフルオロメチルによって置換されていてもよく、（C3〜C7）−シクロアルキルは互いに独立にフッ素、トリフルオロメチル、（C1〜C4）−アルキルおよび（C1〜C4）−アルコキシからなる群から選択される1個または2個の置換基によって置換されていてもよく、かつフェニルおよび5〜10員ヘテロアリールは互いに独立にハロゲン、シアノ、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、（C1〜C4）−アルキル、（C1〜C4）−シクロアルキル、（C1〜C4）−アルコキシ、（C1〜C4）−アルコキシカルボニルおよび（C1〜C4）−アルキルスルホニルからなる群から選択される1〜3個の置換基によって置換されていてもよく、（C1〜C4）−アルコキシはヒドロキシによって置換されていてもよく、かつフェニルはジフルオロメチレンジオキシ架橋によって2個の隣接炭素原子が置換されていてもよく、
R10は水素または（C1〜C4）−アルキルを表す、あるいは
R9およびR10はこれらが結合している炭素原子と一緒になって3〜7員炭素環または4〜7員複素環を形成し、3〜7員炭素環および4〜7員複素環はその一部が互いに独立にフッ素、ベンジルおよび（C1〜C4）−アルキルからなる群から選択される1個または2個の置換基によって置換されていてもよく、
但し、R7およびR9基は両方同時にはフェニルを表さず、
R11は水素または（C1〜C4）−アルキルを表し、（C1〜C4）−アルキルは互いに独立にフッ素、トリフルオロメチル、ヒドロキシおよび（C1〜C4）−アルコキシからなる群から選択される1〜3個の置換基によって置換されていてもよく、
R12は水素、（C1〜C6）−アルキル、（C3〜C7）−シクロアルキル、フェニルまたはベンジルを表し、（C1〜C6）−アルキルは互いに独立にフッ素、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、（C1〜C4）−アルコキシおよびフェノキシからなる群から選択される1〜3個の置換基によって置換されていてもよく、かつフェニルおよびベンジルは互いに独立にハロゲンおよびトリフルオロメチルからなる群から選択される1〜3個の置換基によって置換されていてもよい、あるいは
R11およびR12はこれらが結合している窒素原子と一緒になって4〜7員アザ複素環を形成し、4〜7員アザ複素環は互いに独立にフッ素、トリフルオロメチル、（C1〜C4）−アルキル、（C3〜C7）−シクロアルキル、ヒドロキシ、（C1〜C4）−アルコキシおよび4〜7員ヘテロシクリルからなる群から選択される1個または2個の置換基によって置換されていてもよく、
L2は結合または（C1〜C4）−アルカンジイルを表し、
R13は環炭素原子を介して結合している5〜9員アザヘテロシクリルを表し、5〜9員アザヘテロシクリルは互いに独立にフッ素、トリフルオロメチル、（C1〜C4）−アルキル、（C3〜C7）−シクロアルキルおよびベンジルからなる群から選択される1〜5個の置換基によって置換されていてもよく、かつ5〜9員アザヘテロシクリルはその一部がハロゲン、（C1〜C4）−アルキル、（C1〜C4）−アルコキシおよびトリフルオロメチルからなる群から選択される1個または2個の置換基によって置換されていてもよいフェニル環に縮合していてもよい、またはアダマンチルを表す）
の基を表し、
R4は水素を表し、
R5は水素、ハロゲン、シアノ、モノフルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、（C1〜C4）−アルキル、（C2〜C4）−アルケニル、（C2〜C4）−アルキニル、（C3〜C6）−シクロアルキル、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、（C1〜C4）−アルコキシ、アミノ、4〜7員ヘテロシクリルまたは5もしくは6員ヘテロアリールを表し、
R6は水素、シアノまたはハロゲンを表す）
の化合物、ならびにそのN−オキシド、塩、溶媒和物、N−オキシドの塩、ならびにN−オキシドおよび塩の溶媒和物が好まれる。
【００５３】
本発明の文脈においては、式（I）
（式中、
AはCH2、CD2またはCH（CH3）を表し、
R1は（C4〜C6）−アルキル、（C4〜C6）−シクロアルキルまたはフェニルを表し、（C4〜C6）−アルキルはフッ素によって最大で6回置換されていてもよく、（C4〜C6）−シクロアルキルは互いに独立にフッ素、トリフルオロメチルおよびメチルからなる群から選択される1個または2個の置換基によって置換されていてもよく、かつフェニルは互いに独立にフッ素、塩素、シアノ、メトキシ、エトキシ、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、（C3〜C6）−シクロアルキルおよびメチルからなる群から選択される1〜4個の置換基によって置換されていてもよく、
R2は水素、トリフルオロメチル、（C1〜C3）−アルキルおよびシクロプロピルを表し、
R3は式
【化１９】
2016500705.tif 000020
（＊はカルボニル基との結合点を表し、
L1Aは結合を表し、
L1Bは結合、メチレンまたは1，2−エタンジイルを表し、
L1Cは結合またはメチレンを表し、メチレンは互いに独立にフッ素、トリフルオロメチル、（C1〜C4）−アルキル、シクロプロピルおよびシクロブチルからなる群から選択される1個または2個の置換基によって置換されていてもよく、
R7は（C1〜C6）−アルキル、（C2〜C6）−アルキニル、シアノまたはフェニルを表し、（C1〜C6）−アルキルは互いに独立にフッ素、トリフルオロメチル、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシおよびフェノキシからなる群から選択される1〜3個の置換基によって置換されており、フェノキシは1〜3個のフッ素によって置換されていてもよく、フェニルは互いに独立にシアノ、ニトロ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、（C1〜C4）−アルコキシ、−NH（CO）CH3および（C1〜C4）−アルケニルからなる群から選択される1〜2個の置換基によって置換されており、（C1〜C4）−アルコキシはヒドロキシによって置換されており、
R8は水素または（C1〜C4）−アルキルを表し、
R9は水素、シアノ、1，1，2，2−テトラフルオロエチル、トリフルオロメチル、（C1〜C6）−アルキル、（C3〜C6）−シクロアルキル、5もしくは6員ヘテロアリールまたはフェニルを表し、（C1〜C6）−アルキルは互いに独立にシアノ、フッ素、トリフルオロメチル、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、ヒドロキシ、（C1〜C4）−アルコキシ、5員ヘテロアリール、フェニル、フェノキシおよびベンジルオキシからなる群から選択される1個または2個の置換基によって置換されていてもよく、フェニル、フェノキシおよびベンジルオキシはその一部がフッ素および塩素からなる群から選択される1個または2個の置換基によって置換されていてもよく、5員ヘテロアリールはベンゾ縮合されていてもよく、または5員ヘテロアリールによって置換されていてもよく、（C3〜C6）−シクロアルキルは互いに独立にフッ素、トリフルオロメチル、メチルおよびエチルからなる群から選択される1個または2個の置換基によって置換されていてもよく、かつフェニルおよび5もしくは6員ヘテロアリールは互いに独立にフッ素、塩素、シアノ、メチル、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、（C1〜C4）−アルコキシおよびトリフルオロメチルからなる群から選択される1個または2個の置換基によって置換されていてもよく、（C1〜C4）−アルコキシはヒドロキシによって置換されていてもよく、
R10は水素、メチルまたはエチルを表す、あるいは
R9およびR10はこれらが結合している炭素原子と一緒になって3〜6員炭素環またはオキセタニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、アゼチジニル、ピロリジニルまたはピペリジニル環を形成し、3〜6員炭素環およびオキセタニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、アゼチジニル、ピロリジニルおよびピペリジニル環は互いに独立にフッ素、ベンジルおよびメチルからなる群から選択される1個または2個の置換基によって置換されていてもよく、
但し、R7およびR9基は両方同時にはフェニルを表さず、または
R11は水素または（C1〜C3）−アルキルを表し、（C1〜C3）−アルキルは互いに独立にフッ素、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、メトキシおよびエトキシからなる群から選択される1個または2個の置換基によって置換されていてもよく、
R12は水素、（C1〜C4）−アルキル、シクロプロピル、シクロブチル、フェニルまたはベンジルを表し、（C1〜C4）−アルキルは互いに独立にフッ素、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、（C1〜C4）−アルコキシおよびフェノキシからなる群から選択される1個または2個の置換基によって置換されていてもよく、かつフェニルおよびベンジルは互いに独立にフッ素、塩素およびトリフルオロメチルからなる群から選択される1〜3個の置換基によって置換されていてもよい、あるいは
R11およびR12はこれらが結合している窒素原子と一緒になってアゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、モルホリニル、ピペラジニル、チオモルホリニルまたは1，1−ジオキソチオモルホリニル環を形成し、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、モルホリニル、ピペラジニル、チオモルホリニルおよび1，1−ジオキソチオモルホリニル環は互いに独立にフッ素、トリフルオロメチル、メチル、エチル、シクロプロピル、シクロブチル、アゼチジニル、ピロリジニルおよびピペリジニルからなる群から選択される1個または2個の置換基によって置換されていてもよく、
L2は結合、メチレンまたは1，1−エタンジイルを表し、
R13は環炭素原子を介して結合したピロリジニル、ピペリジニル、1，2，3，4−テトラヒドロイソキノリニル、1，2，3，4−テトラヒドロキノリニル、インドリニル、8−アザビシクロ［3．2．1］オクタニル、9−アザビシクロ［3．3．1］ノナニル、3−アザビシクロ［4．1．0］ヘプタニルおよびキヌクリジニルを表し、ピロリジニル、ピペリジニル、1，2，3，4−テトラヒドロイソキノリニル、1，2，3，4−テトラヒドロキノリニル、インドリニル、8−アザビシクロ［3．2．1］オクタニル、9−アザビシクロ［3．3．1］ノナニル、3−アザビシクロ［4．1．0］ヘプタニルおよびキヌクリジニルは互いに独立にフッ素、トリフルオロメチル、メチル、エチル、シクロプロピル、シクロブチルおよびベンジルからなる群から選択される1〜5個の置換基によって置換されていてもよい）
の基を表し、
R4は水素を表し、
R5は水素、フッ素、塩素、臭素、シアノ、メチル、エチル、モノフルオロメチル、メトキシ、エチニルまたはシクロプロピルを表し、
R6は水素またはフッ素を表す）
の化合物、ならびにそのN−オキシド、塩、溶媒和物、N−オキシドの塩、ならびにN−オキシドおよび塩の溶媒和物が好まれる。
【００５４】
本発明の文脈においては、式（I）
（式中、
AはCH2を表し、
R1は（C4〜C6）−アルキル、（C4〜C6）−シクロアルキルまたはフェニルを表し、（C4〜C6）−アルキルはフッ素によって最大で6回置換されていてもよく、（C4〜C6）−シクロアルキルは互いに独立にフッ素、トリフルオロメチルおよびメチルからなる群から選択される1個または2個の置換基によって置換されていてもよく、かつフェニルは互いに独立にフッ素、塩素、シクロプロピル、メトキシおよびメチルからなる群から選択される1〜3個の置換基によって置換されていてもよく、
R2はトリフルオロメチル、メチル、エチルまたはシクロプロピルを表し、
R3は式
【化２０】
2016500705.tif 000021
（＊はカルボニル基との結合点を表し、
L1Aは結合を表し、
L1Bは結合またはメチレンを表し、
L1Cは結合またはメチレンを表し、メチレンは互いに独立にトリフルオロメチル、（C1〜C4）−アルキル、シクロプロピルおよびシクロブチルからなる群から選択される1個または2個の置換基によって置換されていてもよく、
R7は（C1〜C4）−アルキル、シアノまたはフェニルを表し、（C1〜C4）−アルキルは互いに独立にフッ素、トリフルオロメチルおよびフェノキシからなる群から選択される1〜3個の置換基によって置換されており、フェノキシは1〜3個のフッ素置換基によって置換されていてもよく、フェニルは互いに独立にシアノ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、エトキシ、−NH（CO）CH3およびエテニルからなる群から選択される1〜2個の置換基によって置換されており、エトキシはヒドロキシによって置換されており、
R8は水素を表し、
R9は水素、シアノ、トリフルオロメチル、（C1〜C6）−アルキル、（C3〜C6）−シクロアルキルまたはフェニルを表し、（C1〜C6）−アルキルは互いに独立にシアノ、フッ素、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、（C1〜C4）−アルコキシ、フェニル、フェノキシおよびベンジルオキシからなる群から選択される1個または2個の置換基によって置換されていてもよく、フェニル、フェノキシおよびベンジルオキシはその一部がフッ素および塩素からなる群から選択される1個または2個の置換基によって置換されていてもよく、（C3〜C6）−シクロアルキルは互いに独立にフッ素、トリフルオロメチル、メチルおよびエチルからなる群から選択される1個または2個の置換基によって置換されていてもよく、かつフェニルは互いに独立にフッ素、塩素、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、エトキシ、シアノおよびトリフルオロメチルからなる群から選択される1個または2個の置換基によって置換されていてもよく、エトキシはヒドロキシによって置換されていてもよく、
R10は水素、メチルまたはエチルを表す、あるいは
R9およびR10はこれらが結合している炭素原子と一緒になって3〜6員炭素環またはオキセタニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、アゼチジニル、ピロリジニルまたはピペリジニル環を形成し、3〜6員炭素環およびオキセタニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、アゼチジニル、ピロリジニルおよびピペリジニル環は互いに独立にフッ素、ベンジルおよびメチルからなる群から選択される1個または2個の置換基によって置換されていてもよく、
但し、R7およびR9基は両方同時にはフェニルを表さず、または
R11は水素または（C1〜C3）−アルキルを表し、（C1〜C3）−アルキルは互いに独立にフッ素およびトリフルオロメチルからなる群から選択される1個または2個の置換基によって置換されていてもよく、
R12は水素、（C1〜C4）−アルキル、シクロプロピルまたはシクロブチルを表し、（C1〜C4）−アルキルは互いに独立にフッ素およびトリフルオロメチルからなる群から選択される1個または2個の置換基によって置換されていてもよい、あるいは
R11およびR12はこれらが結合している窒素原子と一緒になってアゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニルまたはモルホリニル環を形成し、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニルおよびモルホリニル環は互いに独立にフッ素、トリフルオロメチル、メチル、エチル、シクロプロピルおよびシクロブチルからなる群から選択される1個または2個の置換基によって置換されていてもよく、
L2は結合またはメチレンを表し、
R13は環炭素原子を介して結合したピロリジニル、ピペリジニル、1，2，3，4−テトラヒドロイソキノリニル、1，2，3，4−テトラヒドロキノリニル、インドリニル、8−アザビシクロ［3．2．1］オクタニル、9−アザビシクロ［3．3．1］ノナニル、3−アザビシクロ［4．1．0］ヘプタニルまたはキヌクリジニルを表し、ピロリジニル、ピペリジニル、1，2，3，4−テトラヒドロイソキノリニル、1，2，3，4−テトラヒドロキノリニル、8−アザビシクロ［3．2．1］オクタニル、9−アザビシクロ［3．3．1］ノナニル、3−アザビシクロ［4．1．0］ヘプタニルおよびキヌクリジニルは互いに独立にフッ素、トリフルオロメチル、メチル、エチル、シクロプロピル、シクロブチルおよびベンジルからなる群から選択される1〜5個の置換基によって置換されていてもよい）
の基を表し、
R4は水素を表し、
R5は水素、フッ素、塩素、メチル、エチル、モノフルオロメチル、メトキシ、エチニルまたはシクロプロピルを表し、
R6は水素を表す）
の化合物、ならびにそのN−オキシド、塩、溶媒和物、N−オキシドの塩、ならびにN−オキシドおよび塩の溶媒和物が好まれる。
【００５５】
本発明の文脈においては、式（I）
（式中、
AはCH2を表し、
R1は式
【化２１】
2016500705.tif 000022
（＃はAとの結合点を表し、かつ
R14、R15およびR16は互いに独立に水素、フッ素、メトキシ、シクロプロピルまたは塩素を表し、但し、R14、R15、R16基の少なくとも2つは水素とは異なる）
のフェニル基を表し、
R2はメチルを表し、
R3は式
【化２２】
2016500705.tif 000023
（＊はカルボニル基との結合点を表し、
L1Aは結合を表し、
L1Bは結合を表し、
L1Cは結合を表し、
R7は（C1〜C4）−アルキル、シアノまたはフェニルを表し、（C1〜C4）−アルキルはフッ素によって最大で5回置換されており、かつフェニルはシアノ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、エトキシ、−NH（CO）CH3またはエテニルによって置換されており、エトキシはヒドロキシによって置換されており、
R8は水素を表し、
R9は水素、シアノ、トリフルオロメチル、（C1〜C6）−アルキル、シクロプロピルまたはフェニルを表し、（C1〜C6）−アルキルは互いに独立にシアノ、フッ素、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、（C1〜C4）−アルコキシおよびフェニルからなる群から選択される1個または2個の置換基によって置換されていてもよく、かつフェニルは互いに独立にフッ素、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、エトキシおよび塩素からなる群から選択される1個または2個の置換基によって置換されていてもよく、エトキシはヒドロキシによって置換されていてもよく、
R10は水素、メチルまたはエチルを表す、あるいは
R9およびR10はこれらが結合している炭素原子と一緒になって3〜6員炭素環またはオキセタニル環を形成し、
但し、R7およびR9基は両方同時にはフェニルを表さず、
R11は水素を表し、
R12は水素を表し、かつ
L2は結合を表し、
R13はピペリジン−2−イル、ピペリジン−3−イル、ピペリジン−4−イルまたは1，2，3，4−テトラヒドロキノリン−4−イルを表し、ピペリジン−2−イル、ピペリジン−3−イルおよびピペリジン−4−イルは互いに独立にトリフルオロメチルおよびメチルからなる群から選択される1〜5個の置換基によって置換されていてもよく、かつ1，2，3，4−テトラヒドロキノリン−4−イルはフッ素またはトリフルオロメチルによって置換されていてもよい）
の基を表し、
R4は水素を表し、
R5は水素、フッ素、塩素、モノフルオロメチル、エチニルまたはメチルを表し、
R6は水素を表す）
の化合物、ならびにそのN−オキシド、塩、溶媒和物、N−オキシドの塩、ならびにN−オキシドおよび塩の溶媒和物が好まれる。
【００５６】
本発明の文脈においては、式（I）
（式中、
AはCH2、CD2またはCH（CH3）を表し、
R1は（C4〜C6）−アルキル、（C3〜C7）−シクロアルキルまたはフェニルを表し、（C4〜C6）−アルキルはフッ素によって最大で6回置換されていてもよく、（C3〜C7）−シクロアルキルは互いに独立にフッ素、トリフルオロメチルおよび（C1〜C4）−アルキルからなる群から選択される1〜4個の置換基によって置換されていてもよく、かつフェニルは互いに独立にハロゲン、シアノ、モノフルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、（C1〜C4）−アルキル、（C1〜C4）−アルコキシ、（C3〜C6）−シクロアルキル、ジフルオロメトキシおよびトリフルオロメトキシからなる群から選択される1〜4個の置換基によって置換されていてもよく、
R2は水素、（C1〜C4）−アルキル、シクロプロピル、モノフルオロメチル、ジフルオロメチルまたはトリフルオロメチルを表し、
R3は式
【化２３】
2016500705.tif 000024
（＊はカルボニル基との結合点を表し、
L1Aは結合または（C1〜C4）−アルカンジイルを表し、（C1〜C4）−アルカンジイルは互いに独立にフッ素、トリフルオロメチル、（C1〜C4）−アルキル、（C3〜C7）−シクロアルキル、ヒドロキシおよび（C1〜C4）−アルコキシからなる群から選択される1〜3個の置換基によって置換されていてもよく、
L1Bは結合または（C1〜C4）−アルカンジイルを表し、
L1Cは結合または（C1〜C4）−アルカンジイルを表し、（C1〜C4）−アルカンジイルは互いに独立にフッ素、トリフルオロメチル、（C1〜C4）−アルキル、（C3〜C7）−シクロアルキル、ヒドロキシおよび（C1〜C4）−アルコキシからなる群から選択される1〜3個の置換基によって置換されていてもよく、
R7は水素、（C1〜C6）−アルキル、（C2〜C6）−アルケニル、（C2〜C6）−アルキニル、（C3〜C7）−シクロアルキル、シアノ、5〜10員ヘテロアリール、ナフチルまたはフェニルを表し、（C1〜C6）−アルキルは互いに独立にフッ素、トリフルオロメチル、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、ヒドロキシ、（C1〜C4）−アルコキシ、（C1〜C4）−アルコキシカルボニル、（C1〜C4）−アルキルスルホニル、フェニル、フェノキシおよびベンジルオキシからなる群から選択される1〜3個の置換基によって置換されていてもよく、フェニル、フェノキシおよびベンジルオキシはその一部が1〜3個のハロゲンまたは（C1〜C4）−アルコキシ置換基によって置換されていてもよく、（C3〜C7）−シクロアルキルは互いに独立にフッ素、トリフルオロメチル、（C1〜C4）−アルキルおよび（C1〜C4）−アルコキシからなる群から選択される1個または2個の置換基によって置換されていてもよく、かつフェニルおよび5〜10員ヘテロアリールは互いに独立にハロゲン、シアノ、ニトロ、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、−NH（CO）CH3、（C1〜C4）−アルキル、（C1〜C4）−シクロアルキル、（C1〜C4）−アルケニル、（C1〜C4）−アルキルスルホニル、（C1〜C4）−アルコキシカルボニルおよび（C1〜C4）−アルコキシからなる群から選択される1〜3個の置換基によって置換されていてもよく、（C1〜C4）−アルコキシはヒドロキシによって置換されていてもよく、かつフェニルの2個の隣接炭素原子はジフルオロメチレンジオキシ架橋によって置換されていてもよく、
R8は水素または（C1〜C4）−アルキルを表す、あるいは
R7およびR8はこれらが結合している炭素原子と一緒になって3〜7員炭素環または4〜7員複素環を形成し、3〜7員炭素環および4〜7員複素環はその一部が互いに独立にフッ素および（C1〜C4）−アルキルからなる群から選択される1個または2個の置換基によって置換されていてもよく、
R9は（C1〜C6）−アルキル、シアノまたはフェニルを表し、（C1〜C6）−アルキルは互いに独立にフッ素、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、5もしくは6員ヘテロアリール、フェノキシおよびベンジルオキシからなる群から選択される1〜3個の置換基によって置換されており、フェノキシは1〜3個のハロゲン置換基によって置換されており、ベンジルオキシは1〜3個のハロゲン置換基によって置換されていてもよく、5もしくは6員ヘテロアリールは5もしくは6員ヘテロアリールによって置換されており、5もしくは6員ヘテロアリールはその一部が（C1〜C4）−アルキルによって置換されていてもよく、フェニルは互いに独立にシアノ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシおよび（C1〜C4）−アルコキシからなる群から選択される1〜2個の置換基によって置換されており、（C1〜C4）−アルコキシはヒドロキシによって置換されており、
R10は水素または（C1〜C4）−アルキルを表し、
R11は水素または（C1〜C4）−アルキルを表し、（C1〜C4）−アルキルは互いに独立にフッ素、トリフルオロメチル、ヒドロキシおよび（C1〜C4）−アルコキシからなる群から選択される1〜3個の置換基によって置換されていてもよく、
R12は水素、（C1〜C6）−アルキル、（C3〜C7）−シクロアルキル、フェニルまたはベンジルを表し、（C1〜C6）−アルキルは互いに独立にフッ素、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、（C1〜C4）−アルコキシおよびフェノキシからなる群から選択される1〜3個の置換基によって置換されていてもよく、かつフェニルおよびベンジルは互いに独立にハロゲンおよびトリフルオロメチルからなる群から選択される1〜3個の置換基によって置換されていてもよい、あるいは
R11およびR12はこれらが結合している窒素原子と一緒になって4〜7員アザ複素環を形成し、4〜7員アザ複素環は互いに独立にフッ素、トリフルオロメチル、（C1〜C4）−アルキル、（C3〜C7）−シクロアルキル、ヒドロキシ、（C1〜C4）−アルコキシおよび4〜7員ヘテロシクリルからなる群から選択される1個または2個の置換基によって置換されていてもよく、
L2は結合または（C1〜C4）−アルカンジイルを表し、
R13は環炭素原子を介して結合している5〜9員アザヘテロシクリルを表し、5〜9員アザヘテロシクリルは互いに独立にフッ素、トリフルオロメチル、（C1〜C4）−アルキル、（C3〜C7）−シクロアルキルおよびベンジルからなる群から選択される1〜5個の置換基によって置換されていてもよく、かつ5〜9員アザヘテロシクリルはその一部がハロゲン、（C1〜C4）−アルキル、（C1〜C4）−アルコキシおよびトリフルオロメチルからなる群から選択される1個または2個の置換基によって置換されていてもよいフェニル環に縮合していてもよい、またはアダマンチルを表す）
の基を表し、
R4は水素を表し、
R5は水素、ハロゲン、シアノ、モノフルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、（C1〜C4）−アルキル、（C2〜C4）−アルケニル、（C2〜C4）−アルキニル、（C3〜C6）−シクロアルキル、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、（C1〜C4）−アルコキシ、アミノ、4〜7員ヘテロシクリルまたは5もしくは6員ヘテロアリールを表し、
R6は水素、シアノまたはハロゲンを表す）
の化合物、ならびにそのN−オキシド、塩、溶媒和物、N−オキシドの塩、ならびにN−オキシドおよび塩の溶媒和物が好まれる。
【００５７】
本発明の文脈においては、式（I）
（式中、
AはCH2、CD2またはCH（CH3）を表し、
R1は（C4〜C6）−アルキル、（C4〜C6）−シクロアルキルまたはフェニルを表し、（C4〜C6）−アルキルはフッ素によって最大で6回置換されていてもよく、（C4〜C6）−シクロアルキルは互いに独立にフッ素、トリフルオロメチルおよびメチルからなる群から選択される1個または2個の置換基によって置換されていてもよく、かつフェニルは互いに独立にフッ素、塩素、シアノ、メトキシ、エトキシ、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、（C3〜C6）−シクロアルキルおよびメチルからなる群から選択される1〜4個の置換基によって置換されていてもよく、
R2は水素、トリフルオロメチル、（C1〜C3）−アルキルまたはシクロプロピルを表し、
R3は式
【化２４】
2016500705.tif 000025
（＊はカルボニル基との結合点を表し、
L1Aは結合を表し、
L1Bは結合、メチレンまたは1，2−エタンジイルを表し、
L1Cは結合またはメチレンを表し、メチレンは互いに独立にフッ素、トリフルオロメチル、（C1〜C4）−アルキル、シクロプロピルおよびシクロブチルからなる群から選択される1個または2個の置換基によって置換されていてもよく、
R7は水素、トリフルオロメチル、（C1〜C6）−アルキル、（C3〜C6）−シクロアルキル、5もしくは6員ヘテロアリールまたはフェニルを表し、（C1〜C6）−アルキルは互いに独立にフッ素、トリフルオロメチル、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、ヒドロキシ、（C1〜C4）−アルコキシ、フェニル、フェノキシおよびベンジルオキシからなる群から選択される1個または2個の置換基によって置換されていてもよく、フェニル、フェノキシおよびベンジルオキシはその一部がフッ素および塩素からなる群から選択される1個または2個の置換基によって置換されていてもよく、（C3〜C6）−シクロアルキルは互いに独立にフッ素、トリフルオロメチル、メチルおよびエチルからなる群から選択される1個または2個の置換基によって置換されていてもよく、かつフェニルおよび5もしくは6員ヘテロアリールは互いに独立にフッ素、塩素、シアノ、ニトロ、メチル、エテニル、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、−NH（CO）CH3、（C1〜C4）−アルコキシおよびトリフルオロメチルからなる群から選択される1個または2個の置換基によって置換されていてもよく、（C1〜C4）−アルコキシはヒドロキシによって置換されていてもよく、
R8は水素、メチルまたはエチルを表す、あるいは
R7およびR8はこれらが結合している炭素原子と一緒になって3〜6員炭素環またはオキセタニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、アゼチジニル、ピロリジニルまたはピペリジニル環を形成し、3〜6員炭素環およびオキセタニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、アゼチジニル、ピロリジニルおよびピペリジニル環は互いに独立にフッ素およびメチルからなる群から選択される1個または2個の置換基によって置換されていてもよく、
R9は（C1〜C4）−アルキル、シアノまたはフェニルを表し、（C1〜C4）−アルキルは互いに独立にフッ素、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、5員ヘテロアリールおよびベンジルオキシからなる群から選択される1〜3個の置換基によって置換されており、ベンジルオキシは1〜3個のハロゲン置換基によって置換されていてもよく、5員ヘテロアリールは5員ヘテロアリールによって置換されており、5員ヘテロアリールはその一部が（C1〜C4）−アルキルによって置換されていてもよく、フェニルは互いに独立にシアノ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシおよび（C1〜C4）−アルコキシからなる群から選択される1〜2個の置換基によって置換されており、（C1〜C4）−アルコキシはヒドロキシによって置換されており、
R10は水素またはメチルを表し、
R11は水素または（C1〜C3）−アルキルを表し、（C1〜C3）−アルキルは互いに独立にフッ素、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、メトキシおよびエトキシからなる群から選択される1個または2個の置換基によって置換されていてもよく、
R12は水素、（C1〜C4）−アルキル、シクロプロピル、シクロブチル、フェニルまたはベンジルを表し、（C1〜C4）−アルキルは互いに独立にフッ素、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、（C1〜C4）−アルコキシおよびフェノキシからなる群から選択される1個または2個の置換基によって置換されていてもよく、かつフェニルおよびベンジルは互いに独立にフッ素、塩素およびトリフルオロメチルからなる群から選択される1〜3個の置換基によって置換されていてもよい、あるいは
R11およびR12はこれらが結合している窒素原子と一緒になってアゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、モルホリニル、ピペラジニル、チオモルホリニルまたは1，1−ジオキソチオモルホリニル環を形成し、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、モルホリニル、ピペラジニル、チオモルホリニルおよび1，1−ジオキソチオモルホリニル環は互いに独立にフッ素、トリフルオロメチル、メチル、エチル、シクロプロピル、シクロブチル、アゼチジニル、ピロリジニルおよびピペリジニルからなる群から選択される1個または2個の置換基によって置換されていてもよく、
L2は結合、メチレンまたは1，1−エタンジイルを表し、
R13は環炭素原子を介して結合したピロリジニル、ピペリジニル、1，2，3，4−テトラヒドロイソキノリニル、1，2，3，4−テトラヒドロキノリニル、インドリニル、8−アザビシクロ［3．2．1］オクタニル、9−アザビシクロ［3．3．1］ノナニル、3−アザビシクロ［4．1．0］ヘプタニルおよびキヌクリジニルを表し、ピロリジニル、ピペリジニル、1，2，3，4−テトラヒドロイソキノリニル、1，2，3，4−テトラヒドロキノリニル、インドリニル、8−アザビシクロ［3．2．1］オクタニル、9−アザビシクロ［3．3．1］ノナニル、3−アザビシクロ［4．1．0］ヘプタニルおよびキヌクリジニルは互いに独立にフッ素、トリフルオロメチル、メチル、エチル、シクロプロピル、シクロブチルおよびベンジルからなる群から選択される1〜5個の置換基によって置換されていてもよい）
の基を表し、
R4は水素を表し、
R5は水素、フッ素、塩素、臭素、シアノ、メチル、エチル、モノフルオロメチル、メトキシ、エチニルまたはシクロプロピルを表し、
R6は水素またはフッ素を表す）
の化合物、ならびにそのN−オキシド、塩、溶媒和物、N−オキシドの塩、ならびにN−オキシドおよび塩の溶媒和物が好まれる。
【００５８】
本発明の文脈においては、式（I）
（式中、
AはCH2を表し、
R1は（C4〜C6）−アルキル、（C4〜C6）−シクロアルキルまたはフェニルを表し、（C4〜C6）−アルキルはフッ素によって最大で6回置換されていてもよく、（C4〜C6）−シクロアルキルは互いに独立にフッ素、トリフルオロメチルおよびメチルからなる群から選択される1個または2個の置換基によって置換されていてもよく、かつフェニルは互いに独立にフッ素、塩素、シクロプロピル、メトキシおよびメチルからなる群から選択される1〜3個の置換基によって置換されていてもよく、
R2はトリフルオロメチル、メチル、エチルまたはシクロプロピルを表し、
R3は式
【化２５】
2016500705.tif 000026
（＊はカルボニル基との結合点を表し、
L1Aは結合を表し、
L1Bは結合またはメチレンを表し、
L1Cは結合またはメチレンを表し、メチレンは互いに独立にトリフルオロメチル、（C1〜C4）−アルキル、シクロプロピルおよびシクロブチルからなる群から選択される1個または2個の置換基によって置換されていてもよく、
R7は水素、トリフルオロメチル、（C1〜C6）−アルキル、（C3〜C6）−シクロアルキルまたはフェニルを表し、（C1〜C6）−アルキルは互いに独立にフッ素、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、（C1〜C4）−アルコキシ、フェニル、フェノキシおよびベンジルオキシからなる群から選択される1個または2個の置換基によって置換されていてもよく、フェニル、フェノキシおよびベンジルオキシはその一部がフッ素および塩素からなる群から選択される1個または2個の置換基によって置換されていてもよく、（C3〜C6）−シクロアルキルは互いに独立にフッ素、トリフルオロメチル、メチルおよびエチルからなる群から選択される1個または2個の置換基によって置換されていてもよく、かつフェニルは互いに独立にフッ素、塩素、シアノ、ニトロ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、−NH（CO）CH3、エテニル、エトキシおよびトリフルオロメチルからなる群から選択される1個または2個の置換基によって置換されていてもよく、エトキシはヒドロキシによって置換されていてもよく、
R8は水素、メチルまたはエチルを表す、あるいは
R7およびR8はこれらが結合している炭素原子と一緒になって3〜6員炭素環またはオキセタニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、アゼチジニル、ピロリジニルまたはピペリジニル環を形成し、3〜6員炭素環およびオキセタニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、アゼチジニル、ピロリジニルおよびピペリジニル環は互いに独立にフッ素およびメチルからなる群から選択される1個または2個の置換基によって置換されていてもよく、
R9はエチル、プロピル、シアノまたはフェニルを表し、エチルおよびプロピルは互いに独立にフッ素、トリフルオロメチルおよびベンジルオキシからなる群から選択される1〜3個の置換基によって置換されており、ベンジルオキシは1〜3個のハロゲン置換基によって置換されていてもよく、フェニルはシアノ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシまたはエトキシによって置換されており、エトキシはヒドロキシによって置換されており、
R10は水素またはメチルを表し、
R11は水素または（C1〜C3）−アルキルを表し、（C1〜C3）−アルキルは互いに独立にフッ素およびトリフルオロメチルからなる群から選択される1個または2個の置換基によって置換されていてもよく、
R12は水素、（C1〜C4）−アルキル、シクロプロピルまたはシクロブチルを表し、（C1〜C4）−アルキルは互いに独立にフッ素およびトリフルオロメチルからなる群から選択される1個または2個の置換基によって置換されていてもよい、あるいは
R11およびR12はこれらが結合している窒素原子と一緒になってアゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニルまたはモルホリニル環を形成し、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニルおよびモルホリニル環は互いに独立にフッ素、トリフルオロメチル、メチル、エチル、シクロプロピルおよびシクロブチルからなる群から選択される1個または2個の置換基によって置換されていてもよく、
L2は結合またはメチレンを表し、
R13は環炭素原子を介して結合したピロリジニル、ピペリジニル、1，2，3，4−テトラヒドロイソキノリニル、1，2，3，4−テトラヒドロキノリニル、インドリニル、8−アザビシクロ［3．2．1］オクタニル、9−アザビシクロ［3．3．1］ノナニル、3−アザビシクロ［4．1．0］ヘプタニルおよびキヌクリジニルを表し、ピロリジニル、ピペリジニル、1，2，3，4−テトラヒドロイソキノリニル、1，2，3，4−テトラヒドロキノリニル、8−アザビシクロ［3．2．1］オクタニル、9−アザビシクロ［3．3．1］ノナニル、3−アザビシクロ［4．1．0］ヘプタニルおよびキヌクリジニルは互いに独立にフッ素、トリフルオロメチル、メチル、エチル、シクロプロピル、シクロブチルおよびベンジルからなる群から選択される1〜5個の置換基によって置換されていてもよい）
の基を表し、
R4は水素を表し、
R5は水素、フッ素、塩素、メチル、エチル、モノフルオロメチル、メトキシ、エチニルまたはシクロプロピルを表し、
R6は水素を表す）
の化合物、ならびにそのN−オキシド、塩、溶媒和物、N−オキシドの塩、ならびにN−オキシドおよび塩の溶媒和物が好まれる。
【００５９】
本発明の文脈においては、式（I）
（式中、
AはCH2を表し、
R1は式
【化２６】
2016500705.tif 000027
（＃はAとの結合点を表し、かつ
R14、R15およびR16は互いに独立に水素、フッ素、メトキシ、シクロプロピルまたは塩素を表し、但し、R14、R15、R16基の少なくとも2つは水素とは異なる）
のフェニル基を表し、
R2はメチルを表し、
R3は式
【化２７】
2016500705.tif 000028
（＊はカルボニル基との結合点を表し、
L1Aは結合を表し、
L1Bは結合を表し、
L1Cは結合を表し、
R7は水素、トリフルオロメチル、（C1〜C6）−アルキル、（C3〜C6）−シクロアルキルまたはフェニルを表し、（C1〜C6）−アルキルは互いに独立にフッ素、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、（C1〜C4）−アルコキシおよびフェニルからなる群から選択される1個または2個の置換基によって置換されていてもよく、かつフェニルは互いに独立にフッ素、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、エテニル、エトキシおよび塩素からなる群から選択される1個または2個の置換基によって置換されていてもよく、エトキシはヒドロキシによって置換されていてもよく、
R8は水素、メチルまたはエチルを表し、
R9はエチル、シアノまたはフェニルを表し、エチルはフッ素によって最大で5回置換されており、フェニルはシアノ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシまたはエトキシによって置換されており、エトキシはヒドロキシによって置換されており、
R10は水素またはメチルを表し、
R11は水素を表し、
R12は水素を表し、かつ
L2は結合を表し、
R13はピペリジン−2−イル、ピペリジン−3−イル、ピペリジン−4−イルまたは1，2，3，4−テトラヒドロキノリン−4−イルを表し、ピペリジン−2−イル、ピペリジン−3−イルおよびピペリジン−4−イルは互いに独立にトリフルオロメチルおよびメチルからなる群から選択される1〜5個の置換基によって置換されていてもよく、かつ1，2，3，4−テトラヒドロキノリン−4−イルはフッ素またはトリフルオロメチルによって置換されていてもよい）
の基を表し、
R4は水素を表し、
R5は水素、フッ素、塩素、モノフルオロメチル、メトキシ、エチニルまたはメチルを表し、
R6は水素を表す）
の化合物、ならびにそのN−オキシド、塩、溶媒和物、N−オキシドの塩、ならびにN−オキシドおよび塩の溶媒和物が好まれる。
【００６０】
本発明の文脈においては、式（I）
（式中、
AはCH2、CD2またはCH（CH3）を表し、
R1は（C4〜C6）−アルキル、（C3〜C7）−シクロアルキルまたはフェニルを表し、（C4〜C6）−アルキルはフッ素によって最大で6回置換されていてもよく、（C3〜C7）−シクロアルキルは互いに独立にフッ素、トリフルオロメチルおよび（C1〜C4）−アルキルからなる群から選択される1〜4個の置換基によって置換されていてもよく、かつフェニルは互いに独立にハロゲン、シアノ、モノフルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、（C1〜C4）−アルキル、（C1〜C4）−アルコキシ、（C3〜C6）−シクロアルキル、ジフルオロメトキシおよびトリフルオロメトキシからなる群から選択される1〜4個の置換基によって置換されていてもよく、
R2は水素、（C1〜C4）−アルキル、シクロプロピル、モノフルオロメチル、ジフルオロメチルまたはトリフルオロメチルを表し、
R3は式
【化２８】
2016500705.tif 000029
（＊はカルボニル基との結合点を表し、
L1Aは結合または（C1〜C4）−アルカンジイルを表し、（C1〜C4）−アルカンジイルは互いに独立にフッ素、トリフルオロメチル、（C1〜C4）−アルキル、（C3〜C7）−シクロアルキル、ヒドロキシおよび（C1〜C4）−アルコキシからなる群から選択される1〜3個の置換基によって置換されていてもよく、
L1Bは結合または（C1〜C4）−アルカンジイルを表し、
L1Cは結合または（C1〜C4）−アルカンジイルを表し、（C1〜C4）−アルカンジイルは互いに独立にフッ素、トリフルオロメチル、（C1〜C4）−アルキル、（C3〜C7）−シクロアルキル、ヒドロキシおよび（C1〜C4）−アルコキシからなる群から選択される1〜3個の置換基によって置換されていてもよく、
R7は水素、（C1〜C6）−アルキル、（C2〜C6）−アルケニル、（C2〜C6）−アルキニル、（C3〜C7）−シクロアルキル、シアノ、5〜10員ヘテロアリール、ナフチルまたはフェニルを表し、（C1〜C6）−アルキルは互いに独立にフッ素、トリフルオロメチル、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、ヒドロキシ、（C1〜C4）−アルコキシ、（C1〜C4）−アルコキシカルボニル、（C1〜C4）−アルキルスルホニル、フェニル、フェノキシおよびベンジルオキシからなる群から選択される1〜3個の置換基によって置換されていてもよく、フェニル、フェノキシおよびベンジルオキシはその一部が1〜3個のハロゲンまたは（C1〜C4）−アルコキシ置換基によって置換されていてもよく、（C3〜C7）−シクロアルキルは互いに独立にフッ素、トリフルオロメチル、（C1〜C4）−アルキルおよび（C1〜C4）−アルコキシからなる群から選択される1個または2個の置換基によって置換されていてもよく、かつフェニルおよび5〜10員ヘテロアリールは互いに独立にハロゲン、シアノ、ニトロ、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、−NH（CO）CH3、（C1〜C4）−アルキル、（C1〜C4）−シクロアルキル、（C1〜C4）−アルケニル、（C1〜C4）−アルキルスルホニル、（C1〜C4）−アルコキシカルボニルおよび（C1〜C4）−アルコキシからなる群から選択される1〜3個の置換基によって置換されていてもよく、（C1〜C4）−アルコキシはヒドロキシによって置換されていてもよく、かつフェニルはジフルオロメチレンジオキシ架橋によって2個の隣接炭素原子が置換されていてもよく、
R8は水素または（C1〜C4）−アルキルを表す、あるいは
R7およびR8はこれらが結合している炭素原子と一緒になって3〜7員炭素環または4〜7員複素環を形成し、3〜7員炭素環および4〜7員複素環はその一部が互いに独立にフッ素および（C1〜C4）−アルキルからなる群から選択される1個または2個の置換基によって置換されていてもよく、
R9は水素、シアノ、（C1〜C6）−アルキル、（C2〜C6）−アルケニル、（C2〜C6）−アルキニル、（C3〜C7）−シクロアルキル、5〜10員ヘテロアリールまたはフェニルを表し、（C1〜C6）−アルキルは互いに独立にフッ素、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、ヒドロキシ、シアノ、（C1〜C4）−アルコキシ、（C1〜C4）−アルコキシカルボニル、（C1〜C4）−アルキルスルホニル、5もしくは6員ヘテロアリール、フェニル、フェノキシおよびベンジルオキシからなる群から選択される1〜3個の置換基によって置換されていてもよく、フェニル、フェノキシおよびベンジルオキシはその一部が1〜3個のハロゲンまたは（C1〜C4）−アルコキシ置換基によって置換されていてもよく、5もしくは6員ヘテロアリールはベンゾ縮合されていてもよく、または5もしくは6員ヘテロアリールによって置換されていてもよく、5もしくは6員ヘテロアリールは（C1〜C4）−アルキルまたはトリフルオロメチルによって置換されていてもよく、（C3〜C7）−シクロアルキルは互いに独立にフッ素、トリフルオロメチル、（C1〜C4）−アルキルおよび（C1〜C4）−アルコキシからなる群から選択される1個または2個の置換基によって置換されていてもよく、かつフェニルおよび5〜10員ヘテロアリールは互いに独立にハロゲン、シアノ、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、（C1〜C4）−アルキル、（C1〜C4）−シクロアルキル、（C1〜C4）−アルコキシ、（C1〜C4）−アルコキシカルボニルおよび（C1〜C4）−アルキルスルホニルからなる群から選択される1〜3個の置換基によって置換されていてもよく、（C1〜C4）−アルコキシはヒドロキシによって置換されていてもよく、かつフェニルはジフルオロメチレンジオキシ架橋によって2個の隣接炭素原子が置換されていてもよく、
R10は水素または（C1〜C4）−アルキルを表す、あるいは
R9およびR10はこれらが結合している炭素原子と一緒になって3〜7員炭素環または4〜7員複素環を形成し、3〜7員炭素環および4〜7員複素環はその一部が互いに独立にフッ素、ベンジルおよび（C1〜C4）−アルキルからなる群から選択される1個または2個の置換基によって置換されていてもよく、
但し、R7およびR9基は両方同時にはフェニルを表さず、またはR7およびR9はこれらが結合している炭素原子およびL1B基と一緒になって3〜7員炭素環または4〜7員複素環を形成し、3〜7員炭素環は互いに独立に（C1〜C4）−アルキル、フッ素、ヒドロキシおよび（C1〜C4）−アルコキシからなる群から選択される1個または2個の置換基によって置換されていてもよく、但しR7とR8、R9とR10、およびR7とR9の基の対の1個以下がそれぞれ同時に炭素環または複素環を形成し、
R11は（C1〜C4）−アルキルを表し、（C1〜C4）−アルキルは互いに独立にフッ素、トリフルオロメチル、ヒドロキシおよび（C1〜C4）−アルコキシからなる群から選択される1〜3個の置換基によって置換されており、
R12は水素、（C1〜C6）−アルキル、（C3〜C7）−シクロアルキル、フェニルまたはベンジルを表し、（C1〜C6）−アルキルは互いに独立にフッ素、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、（C1〜C4）−アルコキシおよびフェノキシからなる群から選択される1〜3個の置換基によって置換されていてもよく、かつフェニルおよびベンジルは互いに独立にハロゲンおよびトリフルオロメチルからなる群から選択される1〜3個の置換基によって置換されていてもよい、あるいは
R11およびR12はこれらが結合している窒素原子と一緒になって4〜7員アザ複素環を形成し、4〜7員アザ複素環は互いに独立に（C3〜C7）−シクロアルキルおよび4〜7員ヘテロシクリルからなる群から選択される1個または2個の置換基によって置換されており、
L2は結合または（C1〜C4）−アルカンジイルを表し、
R13は環炭素原子を介して結合している5〜9員アザヘテロシクリルを表し、5〜9員アザヘテロシクリルは互いに独立にフッ素、トリフルオロメチル、（C1〜C4）−アルキル、（C3〜C7）−シクロアルキルおよびベンジルからなる群から選択される1〜5個の置換基によって置換されていてもよく、かつ5〜9員アザヘテロシクリルはその一部がハロゲン、（C1〜C4）−アルキル、（C1〜C4）−アルコキシおよびトリフルオロメチルからなる群から選択される1個または2個の置換基によって置換されていてもよいフェニル環に縮合していてもよい、またはアダマンチルを表す）
の基を表し、
R4は水素を表し、
R5は水素、ハロゲン、シアノ、モノフルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、（C1〜C4）−アルキル、（C2〜C4）−アルケニル、（C2〜C4）−アルキニル、（C3〜C6）−シクロアルキル、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、（C1〜C4）−アルコキシ、アミノ、4〜7員ヘテロシクリルまたは5もしくは6員ヘテロアリールを表し、
R6は水素、シアノまたはハロゲンを表す）
の化合物、ならびにそのN−オキシド、塩、溶媒和物、N−オキシドの塩、ならびにN−オキシドおよび塩の溶媒和物が好まれる。
【００６１】
本発明の文脈においては、式（I）
（式中、
AはCH2、CD2またはCH（CH3）を表し、
R1は（C4〜C6）−アルキル、（C4〜C6）−シクロアルキルまたはフェニルを表し、（C4〜C6）−アルキルはフッ素によって最大で6回置換されていてもよく、（C4〜C6）−シクロアルキルは互いに独立にフッ素、トリフルオロメチルおよびメチルからなる群から選択される1個または2個の置換基によって置換されていてもよく、かつフェニルは互いに独立にフッ素、塩素、シアノ、メトキシ、エトキシ、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、（C3〜C6）−シクロアルキルおよびメチルからなる群から選択される1〜4個の置換基によって置換されていてもよく、
R2は水素、トリフルオロメチル、（C1〜C3）−アルキルおよびシクロプロピルを表し、
R3は式
【化２９】
2016500705.tif 000030
（＊はカルボニル基との結合点を表し、
L1Aは結合を表し、
L1Bは結合、メチレンまたは1，2−エタンジイルを表し、
L1Cは結合またはメチレンを表し、メチレンは互いに独立にフッ素、トリフルオロメチル、（C1〜C4）−アルキル、シクロプロピルおよびシクロブチルからなる群から選択される1個または2個の置換基によって置換されていてもよく、
R7は水素、トリフルオロメチル、（C1〜C6）−アルキル、（C3〜C6）−シクロアルキル、5もしくは6員ヘテロアリールまたはフェニルを表し、（C1〜C6）−アルキルは互いに独立にフッ素、トリフルオロメチル、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、ヒドロキシ、（C1〜C4）−アルコキシ、フェニル、フェノキシおよびベンジルオキシからなる群から選択される1個または2個の置換基によって置換されていてもよく、フェニル、フェノキシおよびベンジルオキシはその一部がフッ素および塩素からなる群から選択される1個または2個の置換基によって置換されていてもよく、（C3〜C6）−シクロアルキルは互いに独立にフッ素、トリフルオロメチル、メチルおよびエチルからなる群から選択される1個または2個の置換基によって置換されていてもよく、かつフェニルおよび5もしくは6員ヘテロアリールは互いに独立にフッ素、塩素、シアノ、ニトロ、メチル、エテニル、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、−NH（CO）CH3、（C1〜C4）−アルコキシおよびトリフルオロメチルからなる群から選択される1個または2個の置換基によって置換されていてもよく、（C1〜C4）−アルコキシはヒドロキシによって置換されていてもよく、
R8は水素、メチルまたはエチルを表す、あるいは
R7およびR8はこれらが結合している炭素原子と一緒になって3〜6員炭素環またはオキセタニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、アゼチジニル、ピロリジニルまたはピペリジニル環を形成し、3〜6員炭素環およびオキセタニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、アゼチジニル、ピロリジニルおよびピペリジニル環は互いに独立にフッ素およびメチルからなる群から選択される1個または2個の置換基によって置換されていてもよく、
R9は水素、シアノ、1，1，2，2−テトラフルオロエチル、トリフルオロメチル、（C1〜C6）−アルキル、（C3〜C6）−シクロアルキル、5もしくは6員ヘテロアリールまたはフェニルを表し、（C1〜C6）−アルキルは互いに独立にシアノ、フッ素、トリフルオロメチル、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、ヒドロキシ、（C1〜C4）−アルコキシ、5員ヘテロアリール、フェニル、フェノキシおよびベンジルオキシからなる群から選択される1個または2個の置換基によって置換されていてもよく、フェニル、フェノキシおよびベンジルオキシはその一部がフッ素および塩素からなる群から選択される1個または2個の置換基によって置換されていてもよく、5員ヘテロアリールはベンゾ縮合されていてもよく、または5員ヘテロアリールによって置換されていてもよく、（C3〜C6）−シクロアルキルは互いに独立にフッ素、トリフルオロメチル、メチルおよびエチルからなる群から選択される1個または2個の置換基によって置換されていてもよく、かつフェニルおよび5もしくは6員ヘテロアリールは互いに独立にフッ素、塩素、シアノ、メチル、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、（C1〜C4）−アルコキシおよびトリフルオロメチルからなる群から選択される1個または2個の置換基によって置換されていてもよく、（C1〜C4）−アルコキシはヒドロキシによって置換されていてもよく、
R10は水素、メチルまたはエチルを表す、あるいは
R9およびR10はこれらが結合している炭素原子と一緒になって3〜6員炭素環またはオキセタニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、アゼチジニル、ピロリジニルまたはピペリジニル環を形成し、3〜6員炭素環およびオキセタニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、アゼチジニル、ピロリジニルおよびピペリジニル環は互いに独立にフッ素、ベンジルおよびメチルからなる群から選択される1個または2個の置換基によって置換されていてもよく、
但し、R7およびR9基は両方同時にはメチルを表さず、またはR7およびR9はこれらが結合している炭素原子およびL1B基と一緒になってシクロペンチル、シクロヘキシル、アゼチジニル、オキセタニル、ピロリジニル、テトラヒドロフラニル、ピペリジニルまたはテトラヒドロピラニル環を形成し、但しR7とR8、R9とR10、およびR7とR9の基の対の1個以下がそれぞれ同時に上記の炭素環または複素環の1つを表し、
L2は結合、メチレンまたは1，1−エタンジイルを表し、
R11はメチルおよびエチルを表し、メチルおよびエチルは互いに独立にフッ素、トリフルオロメチル、ヒドロキシおよびメトキシからなる群から選択される1〜3個の置換基によって置換されており、
R12は水素、（C1〜C4）−アルキル、（C3〜C6）−シクロアルキル、フェニルまたはベンジルを表し、（C1〜C4）−アルキルは互いに独立にフッ素、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、（C1〜C4）−アルコキシおよびフェノキシからなる群から選択される1〜3個の置換基によって置換されていてもよく、かつフェニルおよびベンジルは互いに独立にハロゲンおよびトリフルオロメチルからなる群から選択される1〜3個の置換基によって置換されていてもよい、あるいは
R11およびR12はこれらが結合している窒素原子と一緒になって4〜6員アザ複素環を形成し、4〜6員アザ複素環は互いに独立に（C3〜C6）−シクロアルキルおよび4〜6員ヘテロシクリルからなる群から選択される1個または2個の置換基によって置換されていてもよく、
R13は環炭素原子を介して結合したピロリジニル、ピペリジニル、1，2，3，4−テトラヒドロイソキノリニル、1，2，3，4−テトラヒドロキノリニル、インドリニル、8−アザビシクロ［3．2．1］オクタニル、9−アザビシクロ［3．3．1］ノナニル、3−アザビシクロ［4．1．0］ヘプタニルおよびキヌクリジニルを表し、ピロリジニル、ピペリジニル、1，2，3，4−テトラヒドロイソキノリニル、1，2，3，4−テトラヒドロキノリニル、インドリニル、8−アザビシクロ［3．2．1］オクタニル、9−アザビシクロ［3．3．1］ノナニル、3−アザビシクロ［4．1．0］ヘプタニルおよびキヌクリジニルは互いに独立にフッ素、トリフルオロメチル、メチル、エチル、シクロプロピル、シクロブチルおよびベンジルからなる群から選択される1〜5個の置換基によって置換されていてもよい）
の基を表し、
R4は水素を表し、
R5は水素、フッ素、塩素、臭素、シアノ、メチル、エチル、モノフルオロメチル、メトキシ、エチニルまたはシクロプロピルを表し、
R6は水素またはフッ素を表す）
の化合物、ならびにそのN−オキシド、塩、溶媒和物、N−オキシドの塩、ならびにN−オキシドおよび塩の溶媒和物が好まれる。
【００６２】
本発明の文脈においては、式（I）
（式中、
AはCH2を表し、
R1は（C4〜C6）−アルキル、（C4〜C6）−シクロアルキルまたはフェニルを表し、（C4〜C6）−アルキルはフッ素によって最大で6回置換されていてもよく、（C4〜C6）−シクロアルキルは互いに独立にフッ素、トリフルオロメチルおよびメチルからなる群から選択される1個または2個の置換基によって置換されていてもよく、かつフェニルは互いに独立にフッ素、塩素、シクロプロピル、メトキシおよびメチルからなる群から選択される1〜3個の置換基によって置換されていてもよく、
R2はトリフルオロメチル、メチル、エチルおよびシクロプロピルを表し、
R3は式
【化３０】
2016500705.tif 000031
（＊はカルボニル基との結合点を表し、
L1Aは結合を表し、
L1Bは結合またはメチレンを表し、
L1Cは結合またはメチレンを表し、メチレンは互いに独立にトリフルオロメチル、（C1〜C4）−アルキル、シクロプロピルおよびシクロブチルからなる群から選択される1個または2個の置換基によって置換されていてもよく、
R7は水素、トリフルオロメチル、（C1〜C6）−アルキル、（C3〜C6）−シクロアルキルまたはフェニルを表し、（C1〜C6）−アルキルは互いに独立にフッ素、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、（C1〜C4）−アルコキシ、フェニル、フェノキシおよびベンジルオキシからなる群から選択される1個または2個の置換基によって置換されていてもよく、フェニル、フェノキシおよびベンジルオキシはその一部がフッ素および塩素からなる群から選択される1個または2個の置換基によって置換されていてもよく、（C3〜C6）−シクロアルキルは互いに独立にフッ素、トリフルオロメチル、メチルおよびエチルからなる群から選択される1個または2個の置換基によって置換されていてもよく、かつフェニルは互いに独立にフッ素、塩素、シアノ、ニトロ、エテニル、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、−NH（CO）CH3、エトキシおよびトリフルオロメチルからなる群から選択される1個または2個の置換基によって置換されていてもよく、エトキシはヒドロキシによって置換されていてもよく、
R8は水素、メチルまたはエチルを表す、あるいは
R7およびR8はこれらが結合している炭素原子と一緒になって3〜6員炭素環またはオキセタニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、アゼチジニル、ピロリジニルまたはピペリジニル環を形成し、3〜6員炭素環およびオキセタニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、アゼチジニル、ピロリジニルおよびピペリジニル環は互いに独立にフッ素およびメチルからなる群から選択される1個または2個の置換基によって置換されていてもよく、
R9は水素、シアノ、トリフルオロメチル、（C1〜C6）−アルキル、（C3〜C6）−シクロアルキルまたはフェニルを表し、（C1〜C6）−アルキルは互いに独立にシアノ、フッ素、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、（C1〜C4）−アルコキシ、フェニル、フェノキシおよびベンジルオキシからなる群から選択される1個または2個の置換基によって置換されていてもよく、フェニル、フェノキシおよびベンジルオキシはその一部がフッ素および塩素からなる群から選択される1個または2個の置換基によって置換されていてもよく、（C3〜C6）−シクロアルキルは互いに独立にフッ素、トリフルオロメチル、メチルおよびエチルからなる群から選択される1個または2個の置換基によって置換されていてもよく、かつフェニルは互いに独立にフッ素、塩素、シアノ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、エトキシおよびトリフルオロメチルからなる群から選択される1個または2個の置換基によって置換されていてもよく、エトキシはヒドロキシによって置換されていてもよく、
R10は水素、メチルまたはエチルを表す、あるいは
R9およびR10はこれらが結合している炭素原子と一緒になって3〜6員炭素環またはオキセタニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、アゼチジニル、ピロリジニルまたはピペリジニル環を形成し、3〜6員炭素環およびオキセタニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、アゼチジニル、ピロリジニルおよびピペリジニル環は互いに独立にフッ素、ベンジルおよびメチルからなる群から選択される1個または2個の置換基によって置換されていてもよく、
但し、R7およびR9基は両方同時にはフェニルを表さず、またはR7およびR9はこれらが結合している炭素原子およびL1B基と一緒になってシクロペンチル、シクロヘキシル、アゼチジニル、オキセタニル、ピロリジニル、テトラヒドロフラニル、ピペリジニルまたはテトラヒドロピラニル環を形成し、但しR7とR8、R9とR10、およびR7とR9の基の対の1個以下がそれぞれ同時に上記の炭素環または複素環の1つを形成し、
R11はメチルまたはエチルを表し、メチルおよびエチルは互いに独立にフッ素、トリフルオロメチル、ヒドロキシおよびメトキシからなる群から選択される1〜3個の置換基によって置換されており、
R12は水素、（C1〜C4）−アルキル、（C3〜C6）−シクロアルキル、フェニルまたはベンジルを表し、（C1〜C4）−アルキルは互いに独立にフッ素、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、（C1〜C4）−アルコキシおよびフェノキシからなる群から選択される1〜3個の置換基によって置換されていてもよく、かつフェニルおよびベンジルは互いに独立にハロゲンおよびトリフルオロメチルからなる群から選択される1〜3個の置換基によって置換されていてもよい、あるいは
R11およびR12はこれらが結合している窒素原子と一緒になって4〜6員アザ複素環を形成し、4〜6員アザ複素環は互いに独立に（C3〜C6）−シクロアルキルおよび4〜6員ヘテロシクリルからなる群から選択される1個または2個の置換基によって置換されていてもよく、かつ
L2は結合またはメチレンを表し、
R13は環炭素原子を介して結合したピロリジニル、ピペリジニル、1，2，3，4−テトラヒドロイソキノリニル、1，2，3，4−テトラヒドロキノリニル、インドリニル、8−アザビシクロ［3．2．1］オクタニル、9−アザビシクロ［3．3．1］ノナニル、3−アザビシクロ［4．1．0］ヘプタニルおよびキヌクリジニルを表し、ピロリジニル、ピペリジニル、1，2，3，4−テトラヒドロイソキノリニル、1，2，3，4−テトラヒドロキノリニル、8−アザビシクロ［3．2．1］オクタニル、9−アザビシクロ［3．3．1］ノナニル、3−アザビシクロ［4．1．0］ヘプタニルおよびキヌクリジニルは互いに独立にフッ素、トリフルオロメチル、メチル、エチル、シクロプロピル、シクロブチルおよびベンジルからなる群から選択される1〜5個の置換基によって置換されていてもよい）
の基を表し、
R4は水素を表し、
R5は水素、フッ素、塩素、メチル、エチル、モノフルオロメチル、メトキシ、エチニルまたはシクロプロピルを表し、
R6は水素を表す）
の化合物、ならびにそのN−オキシド、塩、溶媒和物、N−オキシドの塩、ならびにN−オキシドおよび塩の溶媒和物が好まれる。
【００６３】
本発明の文脈においては、式（I）
（式中、
AはCH2を表し、
R1は式
【化３１】
2016500705.tif 000032
（＃はAとの結合点を表し、かつ
R14、R15およびR16は互いに独立に水素、フッ素、メトキシ、シクロプロピルまたは塩素を表し、但し、R14、R15、R16基の少なくとも2つは水素とは異なる）
のフェニル基を表し、
R2はメチルを表し、
R3は式
【化３２】
2016500705.tif 000033
（＊はカルボニル基との結合点を表し、
L1Aは結合を表し、
L1Bは結合を表し、
L1Cは結合を表し、
R7は水素、トリフルオロメチル、（C1〜C6）−アルキル、（C3〜C6）−シクロアルキルまたはフェニルを表し、（C1〜C6）−アルキルは互いに独立にフッ素、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、（C1〜C4）−アルコキシおよびフェニルからなる群から選択される1個または2個の置換基によって置換されていてもよく、かつフェニルは互いに独立にフッ素、エテニル、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、エトキシおよび塩素からなる群から選択される1個または2個の置換基によって置換されていてもよく、エトキシはヒドロキシによって置換されていてもよく、
R8は水素、メチルまたはエチルを表し、
R9は水素、シアノ、トリフルオロメチル、（C1〜C6）−アルキル、シクロプロピルまたはフェニルを表し、（C1〜C6）−アルキルは互いに独立にシアノ、フッ素、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、（C1〜C4）−アルコキシおよびフェニルからなる群から選択される1個または2個の置換基によって置換されていてもよく、かつフェニルは互いに独立にフッ素、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、エトキシおよび塩素からなる群から選択される1個または2個の置換基によって置換されていてもよく、エトキシはヒドロキシによって置換されていてもよく、
R10は水素、メチルまたはエチルを表す、あるいは
R9およびR10はこれらが結合している炭素原子と一緒になって3〜6員炭素環またはオキセタニル環を形成し、
但し、R7およびR9基は両方同時にはフェニルを表さず、
R11はメチルまたはエチルを表し、メチルおよびエチルは互いに独立にフッ素、トリフルオロメチル、ヒドロキシおよびメトキシからなる群から選択される1〜3個の置換基によって置換されており、
R12は水素、（C1〜C4）−アルキル、（C3〜C6）−シクロアルキル、フェニルまたはベンジルを表し、（C1〜C4）−アルキルは互いに独立にフッ素、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、（C1〜C4）−アルコキシおよびフェノキシからなる群から選択される1〜3個の置換基によって置換されていてもよく、かつフェニルおよびベンジルは互いに独立にハロゲンおよびトリフルオロメチルからなる群から選択される1〜3個の置換基によって置換されていてもよく、あるいは
R11およびR12はこれらが結合している窒素原子と一緒になって4〜6員アザ複素環を形成し、4〜6員アザ複素環は互いに独立に（C3〜C6）−シクロアルキルおよび4〜6員ヘテロシクリルからなる群から選択される1個または2個の置換基によって置換されていてもよく、かつ
L2は結合を表し、
R13はピペリジン−2−イル、ピペリジン−3−イル、ピペリジン−4−イルまたは1，2，3，4−テトラヒドロキノリン−4−イルを表し、ピペリジン−2−イル、ピペリジン−3−イルおよびピペリジン−4−イルは互いに独立にトリフルオロメチルおよびメチルからなる群から選択される1〜5個の置換基によって置換されていてもよく、かつ1，2，3，4−テトラヒドロキノリン−4−イルはフッ素またはトリフルオロメチルによって置換されていてもよい）
の基を表し、
R4は水素を表し、
R5は水素、フッ素、塩素、モノフルオロメチル、メトキシ、エチニルまたはメチルを表し、
R6は水素を表す）
の化合物、ならびにそのN−オキシド、塩、溶媒和物、N−オキシドの塩、ならびにN−オキシドおよび塩の溶媒和物が好まれる。
【００６４】
本発明の文脈においては、式（I）
（式中、
AはCH2、CD2またはCH（CH3）を表し、
R1は（C4〜C6）−アルキル、（C3〜C7）−シクロアルキルまたはフェニルを表し、（C4〜C6）−アルキルはフッ素によって最大で6回置換されていてもよく、（C3〜C7）−シクロアルキルは互いに独立にフッ素、トリフルオロメチルおよび（C1〜C4）−アルキルからなる群から選択される1〜4個の置換基によって置換されていてもよく、かつフェニルは互いに独立にハロゲン、シアノ、モノフルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、（C1〜C4）−アルキル、（C1〜C4）−アルコキシ、（C3〜C6）−シクロアルキル、ジフルオロメトキシおよびトリフルオロメトキシからなる群から選択される1〜4個の置換基によって置換されていてもよく、
R2は水素、（C1〜C4）−アルキル、シクロプロピル、モノフルオロメチル、ジフルオロメチルまたはトリフルオロメチルを表し、
R3は式
【化３３】
2016500705.tif 000034
（＊はカルボニル基との結合点を表し、
L1Aは結合または（C1〜C4）−アルカンジイルを表し、（C1〜C4）−アルカンジイルは互いに独立にフッ素、トリフルオロメチル、（C1〜C4）−アルキル、（C3〜C7）−シクロアルキル、ヒドロキシおよび（C1〜C4）−アルコキシからなる群から選択される1〜3個の置換基によって置換されていてもよく、
L1Bは結合または（C1〜C4）−アルカンジイルを表し、
L1Cは結合または（C1〜C4）−アルカンジイルを表し、（C1〜C4）−アルカンジイルは互いに独立にフッ素、トリフルオロメチル、（C1〜C4）−アルキル、（C3〜C7）−シクロアルキル、ヒドロキシおよび（C1〜C4）−アルコキシからなる群から選択される1〜3個の置換基によって置換されていてもよく、
R7は水素、（C1〜C6）−アルキル、（C2〜C6）−アルケニル、（C2〜C6）−アルキニル、（C3〜C7）−シクロアルキル、シアノ、5〜10員ヘテロアリール、ナフチルまたはフェニルを表し、（C1〜C6）−アルキルは互いに独立にフッ素、トリフルオロメチル、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、ヒドロキシ、（C1〜C4）−アルコキシ、（C1〜C4）−アルコキシカルボニル、（C1〜C4）−アルキルスルホニル、フェニル、フェノキシおよびベンジルオキシからなる群から選択される1〜3個の置換基によって置換されていてもよく、フェニル、フェノキシおよびベンジルオキシはその一部が1〜3個のハロゲンまたは（C1〜C4）−アルコキシ置換基によって置換されていてもよく、（C3〜C7）−シクロアルキルは互いに独立にフッ素、トリフルオロメチル、（C1〜C4）−アルキルおよび（C1〜C4）−アルコキシからなる群から選択される1個または2個の置換基によって置換されていてもよく、かつフェニルおよび5〜10員ヘテロアリールは互いに独立にハロゲン、シアノ、ニトロ、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、−NH（CO）CH3、（C1〜C4）−アルキル、（C1〜C4）−シクロアルキル、（C1〜C4）−アルケニル、（C1〜C4）−アルキルスルホニル、（C1〜C4）−アルコキシカルボニルおよび（C1〜C4）−アルコキシからなる群から選択される1〜3個の置換基によって置換されていてもよく、（C1〜C4）−アルコキシはヒドロキシによって置換されていてもよく、かつフェニルの2個の隣接炭素原子はジフルオロメチレンジオキシ架橋によって置換されていてもよく、
R8は水素または（C1〜C4）−アルキルを表す、あるいは
R7およびR8はこれらが結合している炭素原子と一緒になって3〜7員炭素環または4〜7員複素環を形成し、3〜7員炭素環および4〜7員複素環はその一部が互いに独立にフッ素および（C1〜C4）−アルキルからなる群から選択される1個または2個の置換基によって置換されていてもよく、
R9は水素、シアノ、（C1〜C6）−アルキル、（C2〜C6）−アルケニル、（C2〜C6）−アルキニル、（C3〜C7）−シクロアルキル、5〜10員ヘテロアリールまたはフェニルを表し、（C1〜C6）−アルキルは互いに独立にフッ素、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、ヒドロキシ、シアノ、（C1〜C4）−アルコキシ、（C1〜C4）−アルコキシカルボニル、（C1〜C4）−アルキルスルホニル、5もしくは6員ヘテロアリール、フェニル、フェノキシおよびベンジルオキシからなる群から選択される1〜3個の置換基によって置換されていてもよく、フェニル、フェノキシおよびベンジルオキシはその一部が1〜3個のハロゲンまたは（C1〜C4）−アルコキシ置換基によって置換されていてもよく、5もしくは6員ヘテロアリールはベンゾ縮合されていてもよく、または5もしくは6員ヘテロアリールによって置換されていてもよく、5もしくは6員ヘテロアリールは（C1〜C4）−アルキルまたはトリフルオロメチルによって置換されていてもよく、（C3〜C7）−シクロアルキルは互いに独立にフッ素、トリフルオロメチル、（C1〜C4）−アルキルおよび（C1〜C4）−アルコキシからなる群から選択される1個または2個の置換基によって置換されていてもよく、かつフェニルおよび5〜10員ヘテロアリールは互いに独立にハロゲン、シアノ、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、（C1〜C4）−アルキル、（C1〜C4）−シクロアルキル、（C1〜C4）−アルコキシ、（C1〜C4）−アルコキシカルボニルおよび（C1〜C4）−アルキルスルホニルからなる群から選択される1〜3個の置換基によって置換されていてもよく、（C1〜C4）−アルコキシはヒドロキシによって置換されていてもよく、かつフェニルはジフルオロメチレンジオキシ架橋によって2個の隣接炭素原子が置換されていてもよく、
R10は水素または（C1〜C4）−アルキルを表す、あるいは
R9およびR10はこれらが結合している炭素原子と一緒になって3〜7員炭素環または4〜7員複素環を形成し、3〜7員炭素環および4〜7員複素環はその一部が互いに独立にフッ素、ベンジルおよび（C1〜C4）−アルキルからなる群から選択される1個または2個の置換基によって置換されていてもよく、
但し、R7およびR9基は両方同時にはフェニルを表さず、またはR7およびR9はこれらが結合している炭素原子およびL1B基と一緒になって3〜7員炭素環または4〜7員複素環を形成し、3〜7員炭素環は互いに独立に（C1〜C4）−アルキル、フッ素、ヒドロキシおよび（C1〜C4）−アルコキシからなる群から選択される1個または2個の置換基によって置換されていてもよく、但しR7とR8、R9とR10、およびR7とR9の基の対の1個以下がそれぞれ同時に炭素環または複素環を形成し、
R11は水素または（C1〜C4）−アルキルを表し、（C1〜C4）−アルキルは互いに独立にフッ素、トリフルオロメチル、ヒドロキシおよび（C1〜C4）−アルコキシからなる群から選択される1〜3個の置換基によって置換されていてもよく、
R12は水素、（C1〜C6）−アルキル、（C3〜C7）−シクロアルキル、フェニルまたはベンジルを表し、（C1〜C6）−アルキルは互いに独立にフッ素、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、（C1〜C4）−アルコキシおよびフェノキシからなる群から選択される1〜3個の置換基によって置換されていてもよく、かつフェニルおよびベンジルは互いに独立にハロゲンおよびトリフルオロメチルからなる群から選択される1〜3個の置換基によって置換されていてもよい、あるいは
R11およびR12はこれらが結合している窒素原子と一緒になって4〜7員アザ複素環を形成し、4〜7員アザ複素環は互いに独立にフッ素、トリフルオロメチル、（C1〜C4）−アルキル、（C3〜C7）−シクロアルキル、ヒドロキシ、（C1〜C4）−アルコキシおよび4〜7員ヘテロシクリルからなる群から選択される1個または2個の置換基によって置換されていてもよく、
L2は結合または（C1〜C4）−アルカンジイルを表し、
R13は環炭素原子を介して結合している5〜9員アザヘテロシクリルを表し、5〜9員アザヘテロシクリルは互いに独立に（C3〜C7）−シクロアルキルおよびベンジルからなる群から選択される1〜5個の置換基によって置換されている）
の基を表し、
R4は水素を表し、
R5は水素、ハロゲン、シアノ、モノフルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、（C1〜C4）−アルキル、（C2〜C4）−アルケニル、（C2〜C4）−アルキニル、（C3〜C6）−シクロアルキル、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、（C1〜C4）−アルコキシ、アミノ、4〜7員ヘテロシクリルまたは5もしくは6員ヘテロアリールを表し、
R6は水素、シアノまたはハロゲンを表す）
の化合物、ならびにそのN−オキシド、塩、溶媒和物、N−オキシドの塩、ならびにN−オキシドおよび塩の溶媒和物が好まれる。
【００６５】
本発明の文脈においては、式（I）
（式中、
AはCH2、CD2またはCH（CH3）を表し、
R1は（C4〜C6）−アルキル、（C4〜C6）−シクロアルキルまたはフェニルを表し、（C4〜C6）−アルキルはフッ素によって最大で6回置換されていてもよく、（C4〜C6）−シクロアルキルは互いに独立にフッ素、トリフルオロメチルおよびメチルからなる群から選択される1個または2個の置換基によって置換されていてもよく、かつフェニルは互いに独立にフッ素、塩素、シアノ、メトキシ、エトキシ、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、（C3〜C6）−シクロアルキルおよびメチルからなる群から選択される1〜4個の置換基によって置換されていてもよく、
R2は水素、トリフルオロメチル、（C1〜C3）−アルキルまたはシクロプロピルを表し、
R3は式
【化３４】
2016500705.tif 000035
（＊はカルボニル基との結合点を表し、
L1Aは結合を表し、
L1Bは結合、メチレンまたは1，2−エタンジイルを表し、
L1Cは結合またはメチレンを表し、メチレンは互いに独立にフッ素、トリフルオロメチル、（C1〜C4）−アルキル、シクロプロピルおよびシクロブチルからなる群から選択される1個または2個の置換基によって置換されていてもよく、
R7は水素、トリフルオロメチル、（C1〜C6）−アルキル、（C3〜C6）−シクロアルキル、5もしくは6員ヘテロアリールまたはフェニルを表し、（C1〜C6）−アルキルは互いに独立にフッ素、トリフルオロメチル、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、ヒドロキシ、（C1〜C4）−アルコキシ、フェニル、フェノキシおよびベンジルオキシからなる群から選択される1個または2個の置換基によって置換されていてもよく、フェニル、フェノキシおよびベンジルオキシはその一部がフッ素および塩素からなる群から選択される1個または2個の置換基によって置換されていてもよく、（C3〜C6）−シクロアルキルは互いに独立にフッ素、トリフルオロメチル、メチルおよびエチルからなる群から選択される1個または2個の置換基によって置換されていてもよく、かつフェニルおよび5もしくは6員ヘテロアリールは互いに独立にフッ素、塩素、シアノ、ニトロ、メチル、エテニル、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、−NH（CO）CH3、（C1〜C4）−アルコキシおよびトリフルオロメチルからなる群から選択される1個または2個の置換基によって置換されていてもよく、（C1〜C4）−アルコキシはヒドロキシによって置換されていてもよく、
R8は水素、メチルまたはエチルを表す、あるいは
R7およびR8はこれらが結合している炭素原子と一緒になって3〜6員炭素環またはオキセタニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、アゼチジニル、ピロリジニルまたはピペリジニル環を形成し、3〜6員炭素環およびオキセタニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、アゼチジニル、ピロリジニルおよびピペリジニル環は互いに独立にフッ素およびメチルからなる群から選択される1個または2個の置換基によって置換されていてもよく、
R9は水素、シアノ、1，1，2，2−テトラフルオロエチル、トリフルオロメチル、（C1〜C6）−アルキル、（C3〜C6）−シクロアルキル、5もしくは6員ヘテロアリールまたはフェニルを表し、（C1〜C6）−アルキルは互いに独立にシアノ、フッ素、トリフルオロメチル、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、ヒドロキシ、（C1〜C4）−アルコキシ、5員ヘテロアリール、フェニル、フェノキシおよびベンジルオキシからなる群から選択される1個または2個の置換基によって置換されていてもよく、フェニル、フェノキシおよびベンジルオキシはその一部がフッ素および塩素からなる群から選択される1個または2個の置換基によって置換されていてもよく、5員ヘテロアリールはベンゾ縮合されていてもよく、または5員ヘテロアリールによって置換されていてもよく、（C3〜C6）−シクロアルキルは互いに独立にフッ素、トリフルオロメチル、メチルおよびエチルからなる群から選択される1個または2個の置換基によって置換されていてもよく、かつフェニルおよび5もしくは6員ヘテロアリールは互いに独立にフッ素、塩素、シアノ、メチル、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、（C1〜C4）−アルコキシおよびトリフルオロメチルからなる群から選択される1個または2個の置換基によって置換されていてもよく、（C1〜C4）−アルコキシはヒドロキシによって置換されていてもよく、
R10は水素、メチルまたはエチルを表す、あるいは
R9およびR10はこれらが結合している炭素原子と一緒になって3〜6員炭素環またはオキセタニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、アゼチジニル、ピロリジニルまたはピペリジニル環を形成し、3〜6員炭素環およびオキセタニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、アゼチジニル、ピロリジニルおよびピペリジニル環は互いに独立にフッ素、ベンジルおよびメチルからなる群から選択される1個または2個の置換基によって置換されていてもよく、
但し、R7およびR9基は両方同時にはフェニルを表さず、またはR7およびR9はこれらが結合している炭素原子およびL1B基と一緒になってシクロペンチル、シクロヘキシル、アゼチジニル、オキセタニル、ピロリジニル、テトラヒドロフラニル、ピペリジニルまたはテトラヒドロピラニル環を形成し、但しR7とR8、R9とR10、およびR7とR9の基の対の1個以下がそれぞれ同時に上記の炭素環または複素環の1つを形成し、
R11は水素または（C1〜C3）−アルキルを表し、（C1〜C3）−アルキルは互いに独立にフッ素、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、メトキシおよびエトキシからなる群から選択される1個または2個の置換基によって置換されていてもよく、
R12は水素、（C1〜C4）−アルキル、シクロプロピル、シクロブチル、フェニルまたはベンジルを表し、（C1〜C4）−アルキルは互いに独立にフッ素、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、（C1〜C4）−アルコキシおよびフェノキシからなる群から選択される1個または2個の置換基によって置換されていてもよく、かつフェニルおよびベンジルは互いに独立にフッ素、塩素およびトリフルオロメチルからなる群から選択される1〜3個の置換基によって置換されていてもよい、あるいは
R11およびR12はこれらが結合している窒素原子と一緒になってアゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、モルホリニル、ピペラジニル、チオモルホリニルまたは1，1−ジオキソチオモルホリニル環を形成し、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、モルホリニル、ピペラジニル、チオモルホリニルおよび1，1−ジオキソチオモルホリニル環は互いに独立にフッ素、トリフルオロメチル、メチル、エチル、シクロプロピル、シクロブチル、アゼチジニル、ピロリジニルおよびピペリジニルからなる群から選択される1個または2個の置換基によって置換されていてもよく、
L2は結合、メチレンまたは1，1−エタンジイルを表し、
R13は環炭素原子を介して結合している5〜6員アザヘテロシクリルを表し、5〜6員アザヘテロシクリルは互いに独立に（C3〜C7）−シクロアルキルおよびベンジルからなる群から選択される1〜3個の置換基によって置換されている）
の基を表し、
R4は水素を表し、
R5は水素、フッ素、塩素、臭素、シアノ、メチル、エチル、モノフルオロメチル、メトキシ、エチニルまたはシクロプロピルを表し、
R6は水素またはフッ素を表す）
の化合物、ならびにそのN−オキシド、塩、溶媒和物、N−オキシドの塩、ならびにN−オキシドおよび塩の溶媒和物が好まれる。
【００６６】
本発明の文脈においては、式（I）
（式中、
AはCH2を表し、
R1は（C4〜C6）−アルキル、（C4〜C6）−シクロアルキルまたはフェニルを表し、（C4〜C6）−アルキルはフッ素によって最大で6回置換されていてもよく、（C4〜C6）−シクロアルキルは互いに独立にフッ素、トリフルオロメチルおよびメチルからなる群から選択される1個または2個の置換基によって置換されていてもよく、かつフェニルは互いに独立にフッ素、塩素、シクロプロピル、メトキシおよびメチルからなる群から選択される1〜3個の置換基によって置換されていてもよく、
R2はトリフルオロメチル、メチル、エチルまたはシクロプロピルを表し、
R3は式
【化３５】
2016500705.tif 000036
（＊はカルボニル基との結合点を表し、
L1Aは結合を表し、
L1Bは結合またはメチレンを表し、
L1Cは結合またはメチレンを表し、メチレンは互いに独立にトリフルオロメチル、（C1〜C4）−アルキル、シクロプロピルおよびシクロブチルからなる群から選択される1個または2個の置換基によって置換されていてもよく、
R7は水素、トリフルオロメチル、（C1〜C6）−アルキル、（C3〜C6）−シクロアルキルまたはフェニルを表し、（C1〜C6）−アルキルは互いに独立にフッ素、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、（C1〜C4）−アルコキシ、フェニル、フェノキシおよびベンジルオキシからなる群から選択される1個または2個の置換基によって置換されていてもよく、フェニル、フェノキシおよびベンジルオキシはその一部がフッ素および塩素からなる群から選択される1個または2個の置換基によって置換されていてもよく、（C3〜C6）−シクロアルキルは互いに独立にフッ素、トリフルオロメチル、メチルおよびエチルからなる群から選択される1個または2個の置換基によって置換されていてもよく、かつフェニルは互いに独立にフッ素、塩素、シアノ、ニトロ、エテニル、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、−NH（CO）CH3、エトキシおよびトリフルオロメチルからなる群から選択される1個または2個の置換基によって置換されていてもよく、エトキシはヒドロキシによって置換されていてもよく、
R8は水素、メチルまたはエチルを表す、あるいは
R7およびR8はこれらが結合している炭素原子と一緒になって3〜6員炭素環またはオキセタニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、アゼチジニル、ピロリジニルまたはピペリジニル環を形成し、3〜6員炭素環およびオキセタニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、アゼチジニル、ピロリジニルおよびピペリジニル環は互いに独立にフッ素およびメチルからなる群から選択される1個または2個の置換基によって置換されていてもよく、
R9は水素、シアノ、トリフルオロメチル、（C1〜C6）−アルキル、（C3〜C6）−シクロアルキルまたはフェニルを表し、（C1〜C6）−アルキルは互いに独立にシアノ、フッ素、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、（C1〜C4）−アルコキシ、フェニル、フェノキシおよびベンジルオキシからなる群から選択される1個または2個の置換基によって置換されていてもよく、フェニル、フェノキシおよびベンジルオキシはその一部がフッ素および塩素からなる群から選択される1個または2個の置換基によって置換されていてもよく、（C3〜C6）−シクロアルキルは互いに独立にフッ素、トリフルオロメチル、メチルおよびエチルからなる群から選択される1個または2個の置換基によって置換されていてもよく、かつフェニルは互いに独立にフッ素、塩素、シアノ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、エトキシおよびトリフルオロメチルからなる群から選択される1個または2個の置換基によって置換されていてもよく、エトキシはヒドロキシによって置換されていてもよく、
R10は水素、メチルまたはエチルを表す、あるいは
R9およびR10はこれらが結合している炭素原子と一緒になって3〜6員炭素環またはオキセタニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、アゼチジニル、ピロリジニルまたはピペリジニル環を形成し、3〜6員炭素環およびオキセタニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、アゼチジニル、ピロリジニルおよびピペリジニル環は互いに独立にフッ素、ベンジルおよびメチルからなる群から選択される1個または2個の置換基によって置換されていてもよく、
但し、R7およびR9基は両方同時にはフェニルを表さず、またはR7およびR9はこれらが結合している炭素原子およびL1B基と一緒になってシクロペンチル、シクロヘキシル、アゼチジニル、オキセタニル、ピロリジニル、テトラヒドロフラニル、ピペリジニルまたはテトラヒドロピラニル環を形成し、但しR7とR8、R9とR10、およびR7とR9の基の対の1個以下がそれぞれ同時に上記の炭素環または複素環の1つを形成し、
R11は水素または（C1〜C3）−アルキルを表し、（C1〜C3）−アルキルは互いに独立にフッ素およびトリフルオロメチルからなる群から選択される1個または2個の置換基によって置換されていてもよく、
R12は水素、（C1〜C4）−アルキル、シクロプロピルまたはシクロブチルを表し、（C1〜C4）−アルキルは互いに独立にフッ素およびトリフルオロメチルからなる群から選択される1個または2個の置換基によって置換されていてもよい、あるいは
R11およびR12はこれらが結合している窒素原子と一緒になってアゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニルまたはモルホリニル環を形成し、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニルおよびモルホリニル環は互いに独立にフッ素、トリフルオロメチル、メチル、エチル、シクロプロピルおよびシクロブチルからなる群から選択される1個または2個の置換基によって置換されていてもよく、
L2は結合またはメチレンを表し、
R13は環炭素原子を介して結合している5〜6員アザヘテロシクリルを表し、5〜6員アザヘテロシクリルは互いに独立に（C3〜C7）−シクロアルキルおよびベンジルからなる群から選択される1〜3個の置換基によって置換されている）
の基を表し、
R4は水素を表し、
R5は水素、フッ素、塩素、メチル、エチル、モノフルオロメチル、メトキシ、エチニルまたはシクロプロピルを表し、
R6は水素を表す）
の化合物、ならびにそのN−オキシド、塩、溶媒和物、N−オキシドの塩、ならびにN−オキシドおよび塩の溶媒和物が好まれる。
【００６７】
本発明の文脈においては、式（I）
（式中、
AはCH2を表し、
R1は式
【化３６】
2016500705.tif 000037
（＃はAとの結合点を表し、かつ
R14、R15およびR16は互いに独立に水素、フッ素、メトキシ、シクロプロピルまたは塩素を表し、但し、R14、R15、R16基の少なくとも2つは水素とは異なる）
のフェニル基を表し、
R2はメチルを表し、
R3は式
【化３７】
2016500705.tif 000038
（＊はカルボニル基との結合点を表し、
L1Aは結合を表し、
L1Bは結合を表し、
L1Cは結合を表し、
R7は水素、トリフルオロメチル、（C1〜C6）−アルキル、（C3〜C6）−シクロアルキルまたはフェニルを表し、（C1〜C6）−アルキルは互いに独立にフッ素、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、（C1〜C4）−アルコキシおよびフェニルからなる群から選択される1個または2個の置換基によって置換されていてもよく、かつフェニルは互いに独立にフッ素、エテニル、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、エトキシおよび塩素からなる群から選択される1個または2個の置換基によって置換されていてもよく、エトキシはヒドロキシによって置換されていてもよく、
R8は水素、メチルまたはエチルを表し、
R9は水素、シアノ、トリフルオロメチル、（C1〜C6）−アルキル、シクロプロピルまたはフェニルを表し、（C1〜C6）−アルキルは互いに独立にシアノ、フッ素、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、（C1〜C4）−アルコキシおよびフェニルからなる群から選択される1個または2個の置換基によって置換されていてもよく、かつフェニルは互いに独立にフッ素、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、エトキシおよび塩素からなる群から選択される1個または2個の置換基によって置換されていてもよく、エトキシはヒドロキシによって置換されていてもよく、
R10は水素、メチルまたはエチルを表す、あるいは
R9およびR10はこれらが結合している炭素原子と一緒になって3〜6員炭素環またはオキセタニル環を形成し、
但し、R7およびR9基は両方同時にはフェニルを表さず、
R11は水素を表し、
R12は水素を表し、かつ
L2は結合を表し、
R13は環炭素原子を介して結合している5〜6員アザヘテロシクリルを表し、5〜6員アザヘテロシクリルは互いに独立に（C3〜C7）−シクロアルキルおよびベンジルからなる群から選択される1〜3個の置換基によって置換されている）
の基を表し、
R4は水素を表し、
R5は水素、フッ素、塩素、モノフルオロメチル、メトキシ、エチニルまたはメチルを表し、
R6は水素を表す）
の化合物、ならびにそのN−オキシド、塩、溶媒和物、N−オキシドの塩、ならびにN−オキシドおよび塩の溶媒和物が好まれる。
【００６８】
本発明の文脈においては、式（I）
（式中、
AはCH2を表し、
R1はフェニルを表し、フェニルは2〜3個のフッ素によって置換されており、
R2はメチルを表し、
R3は式
【化３８】
2016500705.tif 000039
（＊はカルボニル基との結合点を表し、
L1Aは結合を表し、
L1Bは結合を表し、
L1Cは結合を表し、
R7は水素を表し、
R8は水素を表し、
R9は水素または（C1〜C4）−アルキルを表し、
R10はメチルまたはエチルを表し、
R11は水素を表し、
R12は水素を表す）
の基を表し、
R4は水素を表し、
R5は水素またはメチルを表し、
R6は水素を表す）
の化合物、ならびにそのN−オキシド、塩、溶媒和物、N−オキシドの塩、ならびにN−オキシドおよび塩の溶媒和物が特に好まれる。
【００６９】
本発明の文脈においては、式（I）
（式中、
AはCH2を表し、
R1は式
【化３９】
2016500705.tif 000040
（＃はAとの結合点を表し、かつ
R14、R15およびR16は互いに独立に水素またはフッ素を表し、但し、R14、R15、R16基の少なくとも2つは水素とは異なる）
のフェニル基を表し、
R2はメチルを表し、
R3は式
【化４０】
2016500705.tif 000041
（＊はカルボニル基との結合点を表し、
L1Aは結合を表し、
L1Bは結合を表し、
L1Cは結合を表し、
R7は水素を表し、
R8は水素を表し、
R9は水素または（C1〜C4）−アルキルを表し、
R10はメチルまたはエチルを表し、
R11は水素を表し、
R12は水素を表す）
の基を表し、
R4は水素を表し、
R5は水素またはメチルを表し、
R6は水素を表す）
の化合物、ならびにそのN−オキシド、塩、溶媒和物、N−オキシドの塩、ならびにN−オキシドおよび塩の溶媒和物が特に好まれる。
【００７０】
本発明の文脈においては、式（I）
（式中、
AはCH2を表し、
R1はフェニルを表し、フェニルは2〜3個のフッ素によって置換されており、
R2はメチルを表し、
R3は式
【化４１】
2016500705.tif 000042
（＊はカルボニル基との結合点を表し、
L1Aは結合を表し、
L1Bは結合を表し、
L1Cは結合を表し、
R7は水素を表し、
R8は水素を表し、
R9は（C1〜C4）−アルキルを表し、（C1〜C4）−アルキルはフッ素によって最大で5回置換されており、
R10はメチルまたはエチルを表し、
R11は水素を表し、
R12は水素を表す）
の基を表し、
R4は水素を表し、
R5は水素またはメチルを表し、
R6は水素を表す）
の化合物、ならびにそのN−オキシド、塩、溶媒和物、N−オキシドの塩、ならびにN−オキシドおよび塩の溶媒和物が特に好まれる。
【００７１】
本発明の文脈においては、式（I）
（式中、
AはCH2を表し、
R1は式
【化４２】
2016500705.tif 000043
（＃はAとの結合点を表し、かつ
R14、R15およびR16は互いに独立に水素またはフッ素を表し、但し、R14、R15、R16基の少なくとも2つは水素とは異なる）
のフェニル基を表し、
R2はメチルを表し、
R3は式
【化４３】
2016500705.tif 000044
（＊はカルボニル基との結合点を表し、
L1Aは結合を表し、
L1Bは結合を表し、
L1Cは結合を表し、
R7は水素を表し、
R8は水素を表し、
R9は（C1〜C4）−アルキルを表し、（C1〜C4）−アルキルはフッ素によって最大で5回置換されており、
R10はメチルまたはエチルを表し、
R11は水素を表し、
R12は水素を表す）
の基を表し、
R4は水素を表し、
R5は水素またはメチルを表し、
R6は水素を表す）
の化合物、ならびにそのN−オキシド、塩、溶媒和物、N−オキシドの塩、ならびにN−オキシドおよび塩の溶媒和物が特に好まれる。
【００７２】
以下の化合物
【化４４】
2016500705.tif 000045
2016500705.tif 000046
2016500705.tif 000047
2016500705.tif 000048
2016500705.tif 000049
ならびにそのN−オキシド、塩、溶媒和物、N−オキシドの塩、ならびにN−オキシドおよび塩の溶媒和物も特に好まれる。
【００７３】
以下の化合物
【化４５】
2016500705.tif 000050
ならびにそのN−オキシド、塩、溶媒和物、N−オキシドの塩、ならびにN−オキシドおよび塩の溶媒和物も特に好まれる。
【００７４】
これらの3個の化合物は文献から既知であり、当業者によく知られている方法によって調製することができる（スキーム6〜17参照）。
【００７５】
以下の化合物
【化４６】
2016500705.tif 000051
2016500705.tif 000052
ならびにそのN−オキシド、塩、溶媒和物、N−オキシドの塩、ならびにN−オキシドおよび塩の溶媒和物も特に好まれる。
【００７６】
本発明の文脈においては、式（I）
（式中、
R1は式
【化４７】
2016500705.tif 000053
（＃はAとの結合点を表し、かつ
R14、R15およびR16は互いに独立に水素、フッ素または塩素を表し、但し、R14、R15、R16基の少なくとも2つは水素とは異なる）
のフェニル基を表す）
の化合物、ならびにそのN−オキシド、塩、溶媒和物、N−オキシドの塩、ならびにN−オキシドおよび塩の溶媒和物も好まれる。
【００７７】
本発明の文脈においては、式（I）
（式中、
R2はメチルを表す）
の化合物、ならびにそのN−オキシド、塩、溶媒和物、N−オキシドの塩、ならびにN−オキシドおよび塩の溶媒和物も好まれる。本発明の文脈においては、式（I）
（式中、
R3は式
【化４８】
2016500705.tif 000054
（＊はカルボニル基との結合点を表し、
L1Aは結合を表し、
L1Bは結合またはメチレンを表し、
L1Cは結合またはメチレンを表し、メチレンは互いに独立にトリフルオロメチル、（C1〜C4）−アルキル、シクロプロピルおよびシクロブチルからなる群から選択される1個または2個の置換基によって置換されていてもよい）
の基を表す）
の化合物、ならびにそのN−オキシド、塩、溶媒和物、N−オキシドの塩、ならびにN−オキシドおよび塩の溶媒和物も好まれる。
【００７８】
本発明の文脈においては、式（I）
（式中、
R3は式
【化４９】
2016500705.tif 000055
（＊はカルボニル基との結合点を表し、
R8は水素を表す）
の基を表す）
の化合物、ならびにそのN−オキシド、塩、溶媒和物、N−オキシドの塩、ならびにN−オキシドおよび塩の溶媒和物も好まれる。
【００７９】
本発明の文脈においては、式（I）
（式中、
R3は式
【化５０】
2016500705.tif 000056
（＊はカルボニル基との結合点を表し、かつ
R10は水素またはメチルを表す）
の基を表す）
の化合物、ならびにそのN−オキシド、塩、溶媒和物、N−オキシドの塩、ならびにN−オキシドおよび塩の溶媒和物も好まれる。
【００８０】
本発明の文脈においては、式（I）
（式中、
R5は水素、フッ素、塩素またはメチルを表す）
の化合物、ならびにそのN−オキシド、塩、溶媒和物、N−オキシドの塩、ならびにN−オキシドおよび塩の溶媒和物も好まれる。
【００８１】
本発明の文脈においては、式（I）
（式中、
R6は水素を表す）
の化合物、ならびにそのN−オキシド、塩、溶媒和物、N−オキシドの塩、ならびにN−オキシドおよび塩の溶媒和物も好まれる。
【００８２】
本発明の文脈においては、式（I）
（式中、
R1はフェニルを表し、フェニルは互いに独立にハロゲン、シアノ、モノフルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、（C1〜C4）−アルキルからなる群から選択される1〜3個の置換基によって置換されていてもよく、かつフェニルは（C3〜C7）−シクロアルキル、（C1〜C4）−アルコキシ、モノフルオロメトキシ、ジフルオロメトキシまたはトリフルオロメトキシからなる群から選択される1〜2個の置換基によって置換されている）
の化合物、ならびにそのN−オキシド、塩、溶媒和物、N−オキシドの塩、ならびにN−オキシドおよび塩の溶媒和物も好まれる。
【００８３】
本発明の文脈においては、式（I）
（式中、
R1はフェニルを表し、フェニルは互いに独立にフッ素、塩素、シアノ、モノフルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、（C1〜C4）−アルキルからなる群から選択される1〜2個の置換基によって置換されており、かつフェニルは（C3〜C6）−シクロアルキル、（C1〜C2）−アルコキシおよびトリフルオロメトキシからなる群から選択される置換基によって置換されている）
の化合物、ならびにそのN−オキシド、塩、溶媒和物、N−オキシドの塩、ならびにN−オキシドおよび塩の溶媒和物も好まれる。
【００８４】
本発明の文脈においては、式（I）
（式中、
R1はフェニルを表し、フェニルは1〜2個のフッ素によって置換されており、かつフェニルはシクロプロピルおよびメトキシからなる群から選択される置換基によって置換されている）
の化合物、ならびにそのN−オキシド、塩、溶媒和物、N−オキシドの塩、ならびにN−オキシドおよび塩の溶媒和物も好まれる。
【００８５】
本発明の文脈においては、式（I）
（式中、
R5はモノフルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、（C3〜C6）−シクロアルキル、（C2〜C4）−アルケニル、（C2〜C4）−アルキニル、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、（C1〜C4）−アルコキシ、アミノ、4〜7員ヘテロシクリルまたは5もしくは6員ヘテロアリールを表す）
の化合物、ならびにそのN−オキシド、塩、溶媒和物、N−オキシドの塩、ならびにN−オキシドおよび塩の溶媒和物も好まれる。
【００８６】
本発明の文脈においては、式（I）
（式中、
R5はモノフルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、（C3〜C6）−シクロアルキル、（C2〜C4）−アルキニル、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、（C1〜C4）−アルコキシ、5〜6員ヘテロシクリルまたは5もしくは6員ヘテロアリールを表す）
の化合物、ならびにそのN−オキシド、塩、溶媒和物、N−オキシドの塩、ならびにN−オキシドおよび塩の溶媒和物も好まれる。
【００８７】
本発明の文脈においては、式（I）
（式中、
R5はモノフルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、シクロプロピル、（C2〜C4）−アルキニル、メトキシ、モルホリノを表す）
の化合物、ならびにそのN−オキシド、塩、溶媒和物、N−オキシドの塩、ならびにN−オキシドおよび塩の溶媒和物も好まれる。
【００８８】
本発明の文脈においては、式（I）
（式中、
R7は（C1〜C6）−アルキル、（C2〜C6）−アルキニル、シアノまたはフェニルを表し、（C1〜C6）−アルキルは互いに独立にフッ素、トリフルオロメチル、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシおよびフェノキシからなる群から選択される1〜3個の置換基によって置換されており、フェノキシは1〜3個のフッ素によって置換されていてもよく、フェニルは互いに独立にシアノ、ニトロ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、（C1〜C4）−アルコキシ、−NH（CO）CH3および（C1〜C4）−アルケニルからなる群から選択される1〜2個の置換基によって置換されており、（C1〜C4）−アルコキシはヒドロキシによって置換されており、
R8は水素または（C1〜C4）−アルキルを表す）
の化合物、ならびにそのN−オキシド、塩、溶媒和物、N−オキシドの塩、ならびにN−オキシドおよび塩の溶媒和物も好まれる。
【００８９】
本発明の文脈においては、式（I）
（式中、
R7は（C1〜C4）−アルキル、シアノまたはフェニルを表し、（C1〜C4）−アルキルはフッ素によって最大で5回置換されており、かつフェニルはシアノ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、エトキシ、−NH（CO）CH3またはエテニルによって置換されており、エトキシはヒドロキシによって置換されており、
R8は水素を表す）
の化合物、ならびにそのN−オキシド、塩、溶媒和物、N−オキシドの塩、ならびにN−オキシドおよび塩の溶媒和物も好まれる。
【００９０】
本発明の文脈においては、式（I）
（式中、
R7は（C1〜C4）−アルキル、シアノまたはフェニルを表し、（C1〜C4）−アルキルはフッ素によって最大で5回置換されており、かつフェニルはシアノ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、エトキシ、−NH（CO）CH3またはエテニルによって置換されており、エトキシはヒドロキシによって置換されており、
R8は水素を表す）
の化合物、ならびにそのN−オキシド、塩、溶媒和物、N−オキシドの塩、ならびにN−オキシドおよび塩の溶媒和物も好まれる。
【００９１】
本発明の文脈においては、式（I）
（式中、
R9は（C1〜C4）−アルキル、シアノまたはフェニルを表し、（C1〜C4）−アルキルは互いに独立にフッ素、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、5員ヘテロアリールおよびベンジルオキシからなる群から選択される1〜3個の置換基によって置換されており、ベンジルオキシは1〜3個のハロゲン置換基によって置換されていてもよく、5員ヘテロアリールは5員ヘテロアリールによって置換されており、5員ヘテロアリールはその一部が（C1〜C4）−アルキルによって置換されていてもよく、フェニルは互いに独立にシアノ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシおよび（C1〜C4）−アルコキシからなる群から選択される1〜2個の置換基によって置換されており、（C1〜C4）−アルコキシはヒドロキシによって置換されており、
R10は水素またはメチルを表す）
の化合物、ならびにそのN−オキシド、塩、溶媒和物、N−オキシドの塩、ならびにN−オキシドおよび塩の溶媒和物も好まれる。
【００９２】
本発明の文脈においては、式（I）
（式中、
R9はエチル、プロピル、シアノまたはフェニルを表し、エチルおよびプロピルは互いに独立にフッ素、トリフルオロメチルおよびベンジルオキシからなる群から選択される1〜3個の置換基によって置換されており、ベンジルオキシは1〜3個のハロゲン置換基によって置換されていてもよく、フェニルはシアノ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシまたはエトキシによって置換されており、エトキシはヒドロキシによって置換されており、
R10は水素またはメチルを表す）
の化合物、ならびにそのN−オキシド、塩、溶媒和物、N−オキシドの塩、ならびにN−オキシドおよび塩の溶媒和物も好まれる。
【００９３】
本発明の文脈においては、式（I）
（式中、
R9はエチル、シアノまたはフェニルを表し、エチルはフッ素によって最大で5回置換されており、フェニルはシアノ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシまたはエトキシによって置換されており、エトキシはヒドロキシによって置換されており、
R10は水素またはメチルを表す）
の化合物、ならびにそのN−オキシド、塩、溶媒和物、N−オキシドの塩、ならびにN−オキシドおよび塩の溶媒和物も好まれる。
【００９４】
本発明の文脈においては、式（I）
（式中、
R11は（C1〜C4）−アルキルを表し、（C1〜C4）−アルキルは互いに独立にフッ素、トリフルオロメチル、ヒドロキシおよび（C1〜C4）−アルコキシからなる群から選択される1〜3個の置換基によって置換されており、
R12は水素、（C1〜C6）−アルキル、（C3〜C7）−シクロアルキル、フェニルまたはベンジルを表し、（C1〜C6）−アルキルは互いに独立にフッ素、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、（C1〜C4）−アルコキシおよびフェノキシからなる群から選択される1〜3個の置換基によって置換されていてもよく、かつフェニルおよびベンジルは互いに独立にハロゲンおよびトリフルオロメチルからなる群から選択される1〜3個の置換基によって置換されていてもよい、あるいは
R11およびR12はこれらが結合している窒素原子と一緒になって4〜7員アザ複素環を形成し、4〜7員アザ複素環は互いに独立に（C3〜C7）−シクロアルキルおよび4〜7員ヘテロシクリルからなる群から選択される1個または2個の置換基によって置換されている）
の化合物、ならびにそのN−オキシド、塩、溶媒和物、N−オキシドの塩、ならびにN−オキシドおよび塩の溶媒和物も好まれる。
【００９５】
本発明の文脈においては、式（I）
（式中、
R11はメチルまたはエチルを表し、メチルおよびエチルは互いに独立にフッ素、トリフルオロメチル、ヒドロキシおよびメトキシからなる群から選択される1〜3個の置換基によって置換されており、
R12は水素、（C1〜C4）−アルキル、（C3〜C6）−シクロアルキル、フェニルまたはベンジルを表し、（C1〜C4）−アルキルは互いに独立にフッ素、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、（C1〜C4）−アルコキシおよびフェノキシからなる群から選択される1〜3個の置換基によって置換されていてもよく、かつフェニルおよびベンジルは互いに独立にハロゲンおよびトリフルオロメチルからなる群から選択される1〜3個の置換基によって置換されていてもよい、あるいは
R11およびR12はこれらが結合している窒素原子と一緒になって4〜6員アザ複素環を形成し、4〜6員アザ複素環は互いに独立に（C3〜C6）−シクロアルキルおよび4〜6員ヘテロシクリルからなる群から選択される1個または2個の置換基によって置換されていてもよい）
の化合物、ならびにそのN−オキシド、塩、溶媒和物、N−オキシドの塩、ならびにN−オキシドおよび塩の溶媒和物も好まれる。
【００９６】
本発明の文脈においては、式（I）
（式中、
R13は環炭素原子を介して結合している5〜9員アザヘテロシクリルを表し、5〜9員アザヘテロシクリルは互いに独立に（C3〜C7）−シクロアルキルおよびベンジルからなる群から選択される1〜5個の置換基によって置換されている）
の化合物、ならびにそのN−オキシド、塩、溶媒和物、N−オキシドの塩、ならびにN−オキシドおよび塩の溶媒和物も好まれる。
【００９７】
本発明の文脈においては、式（I）
（式中、
R13は環炭素原子を介して結合している5〜6員アザヘテロシクリルを表し、5〜6員アザヘテロシクリルは互いに独立に（C3〜C7）−シクロアルキルおよびベンジルからなる群から選択される1〜3個の置換基によって置換されている）
の化合物、ならびにそのN−オキシド、塩、溶媒和物、N−オキシドの塩、ならびにN−オキシドおよび塩の溶媒和物も好まれる。
【００９８】
基のそれぞれの組み合わせまたは好ましい組み合わせにおいて具体的に示されている基の定義は、他の組み合わせの基の定義によって基について指示されている特定の組み合わせにかかわらず、所望のように置き換えられる。
【００９９】
上記の好ましい範囲の2つ以上の組み合わせが特に好ましい。
【０１００】
本発明はさらに、
［A］式（II）
【化５１】
2016500705.tif 000057
（式中、A、R1、R2、R4、R5およびR6はそれぞれ上に示される意味を有し、かつ
T1は（C1〜C4）−アルキルまたはベンジルを表す）
の化合物を、適当な塩基または酸の存在下、不活性溶媒中で反応させて、式（III）
【化５２】
2016500705.tif 000058
（式中、A、R1、R2、R4、R5およびR6はそれぞれ上に示される意味を有する）
のカルボン酸を得て、その後これをアミドカップリング条件下、不活性溶媒中で式（IV−A）または（IV−B）
【化５３】
2016500705.tif 000059
（式中、L1A、L1B、L1C、L2、R7、R8、R9およびR10はそれぞれ上に示される意味を有し、かつ
R11A、R12AおよびR13AはそれぞれR11、R12およびR13について上に示される意味を有する、またはアミノ保護基、例えば、tert−ブトキシカルボニル、ベンジルオキシカルボニルまたはベンジルを表す）
のアミンと反応させる、または
［B］式（III−B）
【化５４】
2016500705.tif 000060
（式中、R2、R4、R5およびR6はそれぞれ上に示される意味を有する）
の化合物を、アミドカップリング条件下、不活性溶媒中で式（IV）のアミンと反応させて、式（I−A）および（I−B）
【化５５】
2016500705.tif 000061
（式中、R2、R4、R5、R6、L1A、L1B、L1C、L2、R7、R8、R9、R10、R11A、R12AおよびR13Aはそれぞれ上に示される意味を有する）
の化合物を得て、この化合物から、その後、当業者に既知の方法を用いてベンジル基を除去し、得られた式（V−A）または（V−B）
【化５６】
2016500705.tif 000062
（式中、R2、R4、R5、R6、L1A、L1B、L1C、L2、R7、R8、R9、R10、R11A、R12AおよびR13Aはそれぞれ上に示される意味を有する）
の化合物を適当な塩基の存在下、不活性溶媒中で式（VI）
【化５７】
2016500705.tif 000063
（式中、AおよびR1は上に示される意味を有し、かつ
X1は適当な脱離基、特に塩素、臭素、ヨウ素、メシレート、トリフレートまたはトシレートを表す）
の化合物と反応させ、その後、存在する任意の保護基を除去し、得られた式（I）の化合物を場合により適当な（i）溶媒および／または（ii）酸もしくは塩基を用いてその溶媒和物、塩および／または塩の溶媒和物に変換する
ことを特徴とする、本発明による式（I）の化合物を調製する方法を提供する。
【０１０１】
式（I−A）および（I−B）の化合物は、本発明による式（I）の化合物の部分集合を形成する。
【０１０２】
記載される調製法を、以下の合成スキーム（スキーム1および2）によって代表的様式で示すことができる：
スキーム1：
【化５８】
2016500705.tif 000064
［a）：水酸化リチウム、THF／メタノール／H2O、室温；b）：HATU、N，N−ジイソプロピルエチルアミン、DMF、室温］。
スキーム2：
【化５９】
2016500705.tif 000065
［a）：TBTU、N−メチルモルホリン、DMF；b）：H2、Pd／C、酢酸エチル；c）：Cs2CO3、DMF］。
【０１０３】
式（IV−A）、（IV−B）および（VI）の化合物は商業的に入手可能である、文献から既知である、または文献から既知の方法と同様に調製することができる。
【０１０４】
（IV−A）の遊離塩基は、例えば、ジエチルエーテル、ジクロロメタン、1，4−ジオキサン、水、メタノール、エタノールおよびこれらの混合物などの適当な溶媒中、塩化水素およびトリフルオロ酢酸などの酸を用いることによって、場合によりアミノ保護基を備える化合物（IV−A）から遊離され得る。
【０１０５】
プロセスステップ（III）＋（IV）→（I）および（III−B）＋（IV）→（I−B）のための不活性溶媒は、例えば、エーテル（ジエチルエーテル、ジオキサン、テトラヒドロフラン、グリコール−ジメチルエーテルまたはジエチレングリコール−ジメチルエーテルなど）、炭化水素（ベンゼン、トルエン、キシレン、ヘキサン、シクロヘキサンまたは鉱油留分など）、ハロゲン化炭化水素（ジクロロメタン、トリクロロメタン、四塩化炭素、1，2−ジクロロエタン、トリクロロエチレンまたはクロロベンゼンなど）、または他の溶媒（アセトン、酢酸エチル、アセトニトリル、ピリジン、ジメチルスルホキシド、N，N−ジメチルホルムアミド、N，N−ジメチルアセトアミド、N，N’−ジメチルプロピレン尿素（DMPU）またはN−メチルピロリドン（NMP）など）である。言及する溶媒の混合物を使用することも可能である。ジクロロメタン、テトラヒドロフラン、ジメチルホルムアミドまたはこれらの溶媒の混合物が好まれる。
【０１０６】
プロセスステップ（III）＋（IV）→（I）および（III−B）＋（IV）→（I−B）におけるアミド形成に適した縮合剤は、例えば、適当な場合には1−ヒドロキシベンゾトリアゾール（HOBt）またはN−ヒドロキシスクシンイミド（HOSu）などのさらなる補助剤、および塩基としてのアルカリ金属炭酸塩、例えば、炭酸ナトリウムもしくは炭酸カリウムもしくは重炭酸ナトリウムもしくは重炭酸カリウム、またはトリアルキルアミン、例えば、トリエチルアミン、N−メチルモルホリン、N−メチルピペリジンもしくはN，N−ジイソプロピルエチルアミンなどの有機塩基とも組み合わせた、カルボジイミド（N，N’−ジエチル−、N，N’−ジプロピル−、N，N’−ジイソプロピル−、N，N’−ジシクロヘキシルカルボジイミド（DCC）またはN−（3−ジメチルアミノプロピル）−N’−エチルカルボジイミド塩酸塩（EDC）など）、ホスゲン誘導体（N，N’−カルボニルジイミダゾール（CDI）など）、1，2−オキサゾリウム化合物（2−エチル−5−フェニル−1，2−オキサゾリウム3−硫酸塩または2−tert−ブチル−5−メチルイソオキサゾリウム過塩素酸塩など）、アシルアミノ化合物（2−エトキシ−1−エトキシカルボニル−1，2−ジヒドロキノリンまたはイソブチルクロロホルメートなど）、プロパンホスホン酸無水物（T3P）、1−クロロ−N，N，2−トリメチルプロパ−1−エン−1−アミン、ジエチルシアノホスホネート、ビス−（2−オキソ−3−オキサゾリジニル）ホスホリルクロリド、ベンゾトリアゾール−1−イルオキシトリス（ジメチルアミノ）ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート、ベンゾトリアゾール−1−イルオキシトリス（ピロリジノ）ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート（PyBOP）、O−（ベンゾトリアゾール−1−イル）−N，N，N’，N’−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレート（TBTU）、O−（ベンゾトリアゾール−1−イル）−N，N，N’，N’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（HBTU）、2−（2−オキソ−1−（2H）−ピリジル）−1，1，3，3−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレート（TPTU）、O−（7−アザベンゾトリアゾール−1−イル）−N，N，N’，N’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェー
ト（HATU）またはO−（1H−6−クロロベンゾトリアゾール−1−イル）−1，1，3，3−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレート（TCTU）である。N−メチルモルホリンと組み合わせたTBTU、N，N−ジイソプロピルエチルアミンまたは1−クロロ−N，N，2−トリメチルプロパ−1−エン−1−アミンと組み合わせたHATUを用いることが好まれる。
【０１０７】
縮合（III）＋（IV）→（I）および（III−B）＋（IV）→（I−B）は、一般的に−20℃〜＋100℃の温度範囲で、好ましくは0℃〜＋60℃で行う。反応は、大気圧、高圧または減圧（例えば、0.5〜5bar）で行うことができる。一般に、反応は大気圧で行う。
【０１０８】
あるいは、式（III）のカルボン酸を最初に対応する塩化カルボニルに変換することもでき、次いで、これを直接または式（IV）のアミンとの別の反応で反応させて本発明による化合物を得ることができる。カルボン酸からの塩化カルボニルの形成は、当業者に既知の方法、例えば、適当な塩基の存在下、例えば、ピリジンの存在下、塩化チオニル、塩化スルフリルまたは塩化オキサリルによる処理によって、また場合により適当な不活性溶媒中、ジメチルホルムアミドの添加によって行う。
【０１０９】
式（II）の化合物のエステル基T1の加水分解は、不活性溶媒中、エステルを酸または塩基で処理することによって慣用的方法により行い、後者の場合、最初に形成する塩が酸による処理によって遊離カルボン酸に変換される。tert−ブチルエステルの場合、エステル開裂を、好ましくは酸を用いて行う。ベンジルエステルの場合、エステル開裂を、好ましくはパラジウム活性炭素またはラネーニッケルを用いて水素化分解的に（hydrogenolytically）行う。この反応に適した不活性溶媒は、水またはエステル開裂のための慣用的な有機溶媒である。これらには、好ましくはアルコール（メタノール、エタノール、n−プロパノール、イソプロパノール、n−ブタノールまたはtert−ブタノールなど）、またはエーテル（ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、2−メチルテトラヒドロフラン、ジオキサンまたはグリコールジメチルエーテルなど）、または他の溶媒（アセトン、ジクロロメタン、ジメチルホルムアミドまたはジメチルスルホキシドなど）が含まれる。言及する溶媒の混合物を使用することも可能である。塩基性エステル加水分解の場合、水とジオキサン、テトラヒドロフラン、メタノールおよび／またはエタノールの混合物を用いることが好まれる。
【０１１０】
エステル加水分解に適した塩基は慣用的無機塩基である。これらには、好ましくはアルカリ金属もしくはアルカリ土類金属水酸化物、例えば、水酸化ナトリウム、水酸化リチウム、水酸化カリウムもしくは水酸化バリウム、またはアルカリ金属もしくはアルカリ土類金属炭酸塩、例えば、炭酸ナトリウム、炭酸カリウムもしくは炭酸カルシウムが含まれる。水酸化ナトリウムまたは水酸化リチウムが特に好まれる。
【０１１１】
エステル開裂に適している酸は、一般に、適当な場合には水を添加した、硫酸、塩化水素／塩酸、臭化水素／臭化水素酸、リン酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸もしくはトリフルオロメタンスルホン酸またはこれらの混合物である。
【０１１２】
tert−ブチルエステルの場合には塩化水素またはトリフルオロ酢酸、またメチルエステルの場合には塩酸が好まれる。
【０１１３】
エステル開裂は、一般的に0℃〜＋100℃の温度範囲で、好ましくは＋0℃〜＋50℃で行う。
【０１１４】
言及する反応は、大気圧、高圧または減圧（例えば、0.5〜5bar）で行うことができる。一般に、反応は各場合において大気圧で行う。
【０１１５】
プロセスステップ（V）＋（VI）→（I）のための不活性溶媒は、例えば、ハロゲン化炭化水素（ジクロロメタン、トリクロロメタン、四塩化炭素、トリクロロエチレンまたはクロロベンゼンなど）、エーテル（ジエチルエーテル、ジオキサン、テトラヒドロフラン、グリコール−ジメチルエーテルまたはジエチレングリコール−ジメチルエーテルなど）、炭化水素（ベンゼン、トルエン、キシレン、ヘキサン、シクロヘキサンまたは鉱油留分など）、または他の溶媒（アセトン、メチルエチルケトン、酢酸エチル、アセトニトリル、N，N−ジメチルホルムアミド、N，N−ジメチルアセトアミド、ジメチルスルホキシド、N，N’−ジメチルプロピレン尿素（DMPU）、N−メチルピロリドン（NMP）またはピリジンなど）である。言及する溶媒の混合物を使用することも可能である。ジメチルホルムアミドまたはジメチルスルホキシドを用いることが好まれる。
【０１１６】
プロセスステップ（V）＋（VI）→（I）に適した塩基は、慣用的無機または有機塩基である。これらには、好ましくは適当な場合にはアルカリ金属ヨウ化物（例えば、ヨウ化ナトリウムまたはヨウ化カリウム）、アルカリアルコキシド（ナトリウムメトキシドもしくはカリウムメトキシド、ナトリウムエトキシドもしくはカリウムエトキシド、またはナトリウムtert−ブトキシドもしくはカリウムtert−ブトキシドなど）、アルカリ金属水素化物（水素化ナトリウムまたは水素化カリウムなど）、アミド（ナトリウムアミド、リチウムビス（トリメチルシリル）アミドまたはカリウムビス（トリメチルシリル）アミドまたはリチウムジイソプロピルアミドなど）、または有機アミン（トリエチルアミン、N−メチルモルホリン、N−メチルピペリジン、N，N−ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン、4−（N，N−ジメチルアミノ）ピリジン（DMAP）、1，5−ジアザビシクロ［4．3．0］ノナ−5−エン（DBN）、1，8−ジアザビシクロ［5．4．0］ウンデカ−7−エン（DBU）または1，4−ジアザビシクロ［2．2．2］オクタン（DABCO（登録商標））など）を添加した、アルカリ金属水酸化物（例えば、水酸化リチウム、水酸化ナトリウムまたは水酸化カリウム）、アルカリ金属またはアルカリ土類金属炭酸塩（炭酸リチウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸カルシウムまたは炭酸セシウムなど）が含まれる。炭酸カリウム、炭酸セシウムまたはナトリウムメトキシドを用いることが好まれる。
【０１１７】
反応は、適当な場合にはマイクロ波中、一般的に0℃〜＋120℃の温度範囲で、好ましくは＋20℃〜＋80℃で行う。反応は、大気圧、高圧または減圧（例えば、0.5〜5bar）で行うことができる。
【０１１８】
アミノ保護基として使用するために好まれるのは、tert−ブトキシカルボニル（Boc）またはベンジルオキシカルボニル（Z）である。ヒドロキシルまたはカルボキシル官能基のための保護基として、tert−ブチルまたはベンジルを用いることが好まれる。これらの保護基の除去は、慣用的方法によって、好ましくは、ジオキサン、ジエチルエーテル、ジクロロメタンまたは酢酸などの不活性溶媒中、塩化水素、臭化水素またはトリフルオロ酢酸などの強酸との反応によって行い、適当な場合には、追加の不活性溶媒を用いることなく除去を行うこともできる。保護基としてのベンジルおよびベンジルオキシカルボニルの場合、これらをパラジウム触媒の存在下、水素化分解によって除去することもできる。適当な場合には、言及する保護基の除去を、ワンポット反応で同時にまたは別々の反応ステップで行うことができる。
【０１１９】
ここでは、反応ステップ（I−B）→（V）のベンジル基の除去を、保護基の化学から既知の慣用的方法によって、好ましくは、不活性溶媒、例えば、エタノールまたは酢酸エチル中、パラジウム活性炭素などのパラジウム触媒の存在下での水素化分解によって行う［例えば、T.W.GreeneおよびP.G.M.Wuts、Protective Groups in Organic Synthesis、Wiley、ニューヨーク、1999も参照］。
【０１２０】
式（II）の化合物は文献から既知である、または式（VII）
【化６０】
2016500705.tif 000066
（式中、R4、R5およびR6は上に示される意味を有する）
の化合物を、適当な塩基の存在下、不活性溶媒中で式（VI）の化合物と反応させて、式（VIII）
【化６１】
2016500705.tif 000067
（式中、R1、R4、R5およびR6はそれぞれ上に示される意味を有する）
の化合物を得て、次いで、これを不活性溶媒中で式（IＸ）
【化６２】
2016500705.tif 000068
（式中、R2およびT1はそれぞれ上に示される意味を有する）
の化合物と反応させることによって調製することができる。
【０１２１】
記載される方法は、以下のスキーム（スキーム3）によって代表的な様式で示される：
スキーム3：
【化６３】
2016500705.tif 000069
［a）：i）NaOMe、MeOH、室温；ii）DMSO、室温；b）：EtOH、モレキュラーシーブ、還流］。
【０１２２】
示される合成順序は、それぞれの反応ステップが異なる順で行われるように修正することができる。このような修正合成順序の例がスキーム4に示される。
スキーム4：
【化６４】
2016500705.tif 000070
［a）：EtOH、モレキュラーシーブ、還流；b）：b）Cs2CO3、DMF、50℃］。
【０１２３】
イミダゾ［1，2−a］ピリジン骨格を与える閉環（VIII）＋（IＸ）→（II）または（VII）＋（IＸ）→（Ｘ）のための不活性溶媒は慣用的な有機溶媒である。これらには、好ましくはアルコール（メタノール、エタノール、n−プロパノール、イソプロパノール、n−ブタノール、n−ペンタノールまたはtert−ブタノールなど）、またはエーテル（ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、2−メチルテトラヒドロフラン、ジオキサンまたはグリコールジメチルエーテルなど）、または他の溶媒（アセトン、ジクロロメタン、1，2−ジクロロエタン、アセトニトリル、ジメチルホルムアミドまたはジメチルスルホキシドなど）が含まれる。言及する溶媒の混合物を使用することも可能である。エタノールを用いることが好まれる。
【０１２４】
閉環は通常、適当な場合には電子レンジ中、＋50℃〜＋150℃の温度範囲で、好ましくは＋50℃〜＋100℃で行う。
【０１２５】
閉環（VIII）＋（IＸ）→（II）または（VII）＋（IＸ）→（Ｘ）は、場合により脱水剤の存在下、例えば、モレキュラーシーブ（孔径4Å）の存在下で、または水分離器を用いて行う。反応（VIII）＋（IＸ）→（II）または（VII）＋（IＸ）→（Ｘ）は、過剰の式（IＸ）の試薬を用いて、例えば、適当な場合には塩基（重炭酸ナトリウムなど）を添加した1〜20当量の試薬（IＸ）を用いて行い、この試薬の添加は一度にまたは数回で行うことができる。
【０１２６】
化合物（V）、（VII）または（Ｘ）と式（VI）の化合物の反応によるスキーム1〜4に示されるR1の導入の代わりに、スキーム5に示されるように、これらの中間体を光延反応の条件下で式（ＸI）のアルコールと反応させることも可能である。
スキーム5：
【化６５】
2016500705.tif 000071
【０１２７】
フェノールとアルコールのこのような光延縮合のための典型的な反応条件は、関連文献、例えば、Hughes、D.L.Org.React.1992、42、335；Dembinski、R.Eur.J.Org.Chem.2004、2763に見出され得る。典型的には、化合物を、0℃〜使用する溶媒の沸点の間の温度で、不活性溶媒、例えば、THF、ジクロロメタン、トルエンまたはDMF中、活性化剤、例えば、ジエチルアゾジカルボキシレート（DEAD）またはジイソプロピルアゾジカルボキシレート（DIAD）、およびホスフィン試薬、例えば、トリフェニルホスフィンまたはトリブチルホスフィンと反応させる。
【０１２８】
さらなる実施例は、スキーム6〜17に示されるように、文献から既知であり、当業者によく知られている方法によって調製することができる。
【０１２９】
アミンの合成：
スキーム6：
【化６６】
2016500705.tif 000072
スキーム7：
【化６７】
2016500705.tif 000073
スキーム8：
【化６８】
2016500705.tif 000074
スキーム9：
【化６９】
2016500705.tif 000075
スキーム10：
【化７０】
2016500705.tif 000076
スキーム11：
【化７１】
2016500705.tif 000077
スキーム12：
【化７２】
2016500705.tif 000078
スキーム13：
【化７３】
2016500705.tif 000079
スキーム14：
【化７４】
2016500705.tif 000080
【０１３０】
実施例の合成：
スキーム15：
【化７５】
2016500705.tif 000081
スキーム16：
【化７６】
2016500705.tif 000082
スキーム17：
【化７７】
2016500705.tif 000083
【０１３１】
本発明によるさらなる化合物は、場合により上記方法により得られた式（I）の化合物で始めて、個々の置換基の官能基、特にR3の下に列挙されるものを変換することによって調製することもできる。これらの変換は、当業者に既知の慣用的な方法によって行い、これらには、例えば、求核および求電子置換、酸化、還元、水素付加、遷移金属触媒カップリング反応、脱離、アルキル化、アミノ化、エステル化、エステル開裂、エーテル化、エーテル開裂、カルボキサミドの形成、ならびに一時的保護基の導入および除去などの反応も含まれる。
【０１３２】
本発明による化合物は、有用な薬理学的特性を有し、ヒトおよび動物の障害を予防および治療するために使用することができる。本発明による化合物は、さらなる治療代替を切り開くので、薬学の強化となる。
【０１３３】
本発明による化合物は、血管弛緩および血小板凝集の阻害を引き起こし、血圧降下および冠血流量の増加をもたらす。これらの効果は、可溶性グアニル酸シクラーゼの直接刺激および細胞内cGMPの増加によるものである。さらに、本発明による化合物は、cGMPレベルを上昇させる物質、例えば、EDRF（内皮由来弛緩因子）、NOドナー、プロトポルフィリンIＸ、アラキドン酸またはフェニルヒドラジン誘導体の作用を強化する。
【０１３４】
本発明による化合物は、心血管、肺、血栓塞栓および線維疾患の治療および／または予防に適している。
【０１３５】
そのため、本発明による化合物を、心血管疾患、例えば、高血圧（高血圧）、抵抗性高血圧、急性および慢性心不全、冠動脈心疾患、安定および不安定狭心症、末梢および心臓血管疾患、不整脈、心房および心室リズムの障害ならびに伝導障害、例えば、I〜III度の房室ブロック（AVB  I〜III）、上室性頻脈性不整脈、心房細動、心房粗動、心室細動、心室粗動、心室性頻脈性不整脈、多形性心室頻拍、心房性および心室性期外収縮、房室接合部期外収縮、洞不全症候群、失神、房室結節リエントリー性頻拍、ウォルフ・パーキンソン・ホワイト症候群、急性冠動脈症候群（ACS）、自己免疫心疾患（心膜炎、心内膜炎、弁膜炎、大動脈炎、心筋症）、ショック、例えば、心原性ショック、敗血症性ショックおよびアナフィラキシーショック、動脈瘤、ボクサー心筋症（心室性期外収縮（PVC））を治療および／または予防するための、血栓塞栓疾患および虚血、例えば、心筋虚血、心筋梗塞、卒中、心肥大、一過性脳虚血発作、子癇前症、炎症性心血管疾患、冠動脈および末梢動脈の攣縮、浮腫、例えば、肺浮腫、脳浮腫、腎性浮腫または心不全による浮腫の発達、末梢灌流障害、再灌流障害、動脈および静脈血栓症、微量アルブミン尿、心筋不全、内皮機能不全を治療および／または予防するための、例えば、血栓溶解療法、経皮的血管形成術（PTA）、経管的冠動脈形成術（PTCA）、心臓移植およびバイパス手術後の再狭窄、ならびに微小および大血管損傷（血管炎）、フィブリノーゲンおよび低密度LDLのレベル上昇ならびにプラスミノーゲン活性化因子阻害因子1（PAI−1）の濃度上昇を予防するための、ならびに勃起不全および女性性機能不全を治療および／または予防するための医薬に使用することができる。
【０１３６】
本発明の意味において、心不全という用語は、心不全の急性症状と慢性症状の両方、ならびにより具体的なまたは関連する形態の疾患、例えば、急性非代償性心不全、右室不全、左室不全、全心不全、虚血性心筋症、拡張型心筋症、肥大型心筋症、特発性心筋症、先天性心疾患、心臓弁奇形を伴う心不全、僧帽弁狭窄、僧帽弁閉鎖不全、大動脈弁狭窄、大動脈弁閉鎖不全、三尖弁狭窄、三尖弁閉鎖不全、肺動脈弁狭窄、肺動脈弁閉鎖不全、混合型心臓弁奇形、心筋炎症（心筋炎）、慢性心筋炎、急性心筋炎、ウイルス性心筋炎、糖尿病性心不全、アルコール性心筋症、貯蔵心筋症、拡張期心不全および収縮期心不全、ならびに既存の慢性心不全の急性期（心不全憎悪）を含む。
【０１３７】
さらに、本発明による化合物を、動脈硬化、脂質代謝の障害、低リポ蛋白血症、脂質異常症、高トリグリセリド血症、高脂血症、高コレステロール血症、無βリポ蛋白血症、シトステロール血症、黄色腫症、タンジール病、脂肪症、肥満ならびに混合型高脂血症およびメタボリックシンドロームを治療および／または予防するために使用することもできる。
【０１３８】
さらに、本発明による化合物を、一次および二次レイノー現象、微小循環障害、跛行、末梢および自律神経ニューロパチー、糖尿病性細小血管症、糖尿病性網膜症、糖尿病性四肢潰瘍、壊疽、CREST症候群、紅斑性障害、爪真菌症、リウマチ性疾患を治療および／または予防するためならびに創傷治癒を促進するために使用することができる。
【０１３９】
さらに、本発明による化合物は、泌尿器科疾患、例えば、良性前立腺症候群（BPS）、良性前立腺肥大（BPH）、良性前立腺腫脹（BPE）、膀胱下尿道閉塞（BOO）、下部尿路症候群（LUTS、ネコ泌尿器科症候群（FUS）を含む）、神経性過活動膀胱（OAB）および（IC）、尿失禁（UI）、例えば、混合型、切迫性、ストレス性または溢流性尿失禁（MUI、UUI、SUI、OUI）、骨盤痛を含む泌尿生殖器系の疾患、男性および女性泌尿生殖器系の器官の良性および悪性疾患を治療するのに適している。
【０１４０】
さらに、本発明による化合物は、腎疾患、特に、急性および慢性腎機能不全、ならびに急性および慢性腎不全を治療および／または予防するのに適している。本発明の意味において、腎機能不全という用語は、腎機能不全の急性症状と慢性症状の両方、ならびに根底にあるまたは関連する腎疾患、例えば、腎低灌流、透析時低血圧、閉塞性尿路疾患、糸球体症、糸球体腎炎、急性糸球体腎炎、糸球体硬化、尿細管間質障害、腎症疾患、例えば、原発性および先天性腎疾患、腎炎、免疫学的腎疾患、例えば、腎移植拒絶反応、免疫複合体誘発性腎疾患、毒性物質によって誘発される腎症、造影剤誘発性腎症、糖尿病性および非糖尿病性腎症、腎盂腎炎、腎嚢胞、腎硬化症、高血圧性腎硬化症およびネフローゼ症候群（例えば、異常に低下したクレアチニンおよび／または水分排泄、異常に上昇した尿素、窒素、カリウムおよび／またはクレアチニンの血中濃度、例えば、グルタミルシンテターゼなどの腎臓酵素の変化した活性、変化した尿浸透圧または尿量、増加した微量アルブミン尿、マクロアルブミン尿（macroalbuminuria）、糸球体および細動脈の病変、尿細管拡張、高リン酸塩血症ならびに／あるいは透析の必要性によって診断上特徴付けされ得る）を含む。本発明はまた、腎機能不全、例えば、肺水腫、心不全、尿毒症、貧血、電解質異常（例えば、高カリウム血症、高ナトリウム血症）ならびに骨および炭水化物代謝の障害を治療および／または予防するための本発明による化合物の使用も含む。
【０１４１】
さらに、本発明による化合物は、喘息性疾患、肺動脈高血圧（PAH）および他の型の肺高血圧（PH）（左室疾患、HIV、鎌状赤血球貧血、血栓塞栓症（CTEPH）、サルコイドーシス、COPDまたは肺線維症に関連する肺高血圧を含む）、慢性閉塞性肺疾患（COPD）、急性呼吸窮迫症候群（ARDS）、急性肺傷害（ALI）、α1−抗トリプシン欠乏症（AATD）、肺線維症、肺気腫（例えば、喫煙誘発性肺気腫）および嚢胞性線維症（CF）を治療および／または予防するのにも適している。
【０１４２】
本発明に記載される化合物はまた、NO／cGMP系の障害によって特徴付けられる中枢神経系の疾患を制御するための活性物質でもある。特に、これらは、例えば、特に、軽度認知障害、加齢性学習および記憶障害、加齢性記憶喪失、血管性認知症、頭部損傷、脳卒中、脳卒中後認知症、外傷後頭部損傷、一般的な集中力障害、学習および記憶の問題を有する小児の集中力障害、アルツハイマー病、レビー小体型認知症、ピック症候群を含む前頭葉変性を伴う認知症、パーキンソン病、進行性核性麻痺、大脳皮質基底核変性症を伴う認知症、筋萎縮性側索硬化症（ALS）、ハンチントン舞踏病、脱髄、多発性硬化症、視床変性、クロイツフェルト−ヤコブ認知症、HIV認知症、認知症を伴う統合失調症、またはコルサコフ精神病などの状態／疾患／症候群で認知障害が起こった後の知覚、集中力、学習能力または記憶特性を改善するのに適している。これらはまた、中枢神経系の疾患、例えば、不安、緊張およびうつ病、CNS関連性機能障害および睡眠障害を治療および／または予防する、ならびに病理学的摂食障害と嗜好品および習慣性薬物の使用を制御するのにも適している。
【０１４３】
さらに、本発明による化合物はまた、脳灌流を制御するのにも適しており、偏頭痛対策用の有効な薬剤である。これらはまた、大脳梗塞（脳卒中）、例えば、卒中、脳虚血および頭部損傷の結果を予防および制御するのにも適している。本発明による化合物を疼痛状態および耳鳴を制御するために使用することもできる。
【０１４４】
さらに、本発明による化合物は、抗炎症作用を有するので、敗血症（SIRS）、多臓器不全（MODS、MOF）、腎臓の炎症性疾患、慢性腸炎症（IBD、クローン病、UC）、膵炎、腹膜炎、リウマチ様疾患、炎症性皮膚疾患および炎症性眼疾患を治療および／または予防するための抗炎症剤として使用することができる。
【０１４５】
さらに、本発明による化合物を自己免疫疾患を治療および／または予防するために使用することもできる。
【０１４６】
さらに、本発明による化合物は、内臓、例えば、肺、心臓、腎臓、骨髄および特に、肝臓の線維性疾患、ならびに皮膚科学的線維症および眼の線維性疾患を治療および／または予防するのに適している。本発明の意味において、線維性疾患という用語は、特に、以下の意味を含む：肝線維症、肝硬変、肺線維症、心内膜心筋線維症、腎症、糸球体腎炎、間質性腎線維症、糖尿病の結果としての線維化病変、骨髄線維症および同様の線維性疾患、強皮症、限局性強皮症、ケロイド、肥厚性瘢痕（術後を含む）、母斑、糖尿病網膜症、増殖性硝子体網膜症および結合組織疾患（例えば、サルコイドーシス）。
【０１４７】
さらに、本発明による化合物は、例えば、緑内障手術の結果としての術後瘢痕を制御するのに適している。
【０１４８】
本発明による化合物を老化および角質化皮膚のために美容的に使用することもできる。
【０１４９】
さらに、本発明による化合物は、肝炎、新生物、骨粗鬆症、緑内障および胃不全麻痺を治療および／または予防するのに適している。
【０１５０】
本発明はさらに、疾患、特に上記疾患を治療および／または予防するための本発明による化合物の使用に関する。
【０１５１】
本発明はさらに、心不全、狭心症、高血圧、肺高血圧、虚血、血管疾患、腎機能不全、血栓塞栓性疾患、線維性疾患および動脈硬化を治療および／または予防するための本発明による化合物の使用に関する。
【０１５２】
本発明はさらに、心不全、狭心症、高血圧、肺高血圧、虚血、血管疾患、腎機能不全、血栓塞栓性疾患、線維性疾患および動脈硬化を治療および／または予防する方法に使用するための本発明による化合物に関する。
【０１５３】
本発明はさらに、疾患、特に上記疾患を治療および／または予防するための医薬を製造するための本発明による化合物の使用に関する。
【０１５４】
本発明はさらに、心不全、狭心症、高血圧、肺高血圧、虚血、血管疾患、腎機能不全、血栓塞栓性疾患、線維性疾患および動脈硬化を治療および／または予防するための医薬を製造するための本発明による化合物の使用に関する。
【０１５５】
本発明はさらに、有効量の本発明による化合物の少なくとも1種を使用して、疾患、特に上記疾患を治療および／または予防する方法に関する。
【０１５６】
本発明はさらに、有効量の本発明による化合物の少なくとも1種を使用して、心不全、狭心症、高血圧、肺高血圧、虚血、血管疾患、腎機能不全、血栓塞栓性疾患、線維性疾患および動脈硬化を治療および／または予防する方法に関する。
【０１５７】
本発明による化合物は、単独で、または必要に応じて他の活性物質と組み合わせて使用することができる。本発明はさらに、特に上記疾患を治療および／または予防するための、本発明による化合物の少なくとも1種と、1種または複数のさらなる活性物質とを含む医薬に関する。適当な組み合わせ活性物質として、例えばおよび好ましくは、有機硝酸塩およびNOドナー、例えば、ニトロプルシドナトリウム、ニトログリセリン、一硝酸イソソルビド、二硝酸イソソルビド、モルシドミンまたはSIN−1および吸入NO；環状グアノシン一リン酸（cGMP）の分解を阻害する化合物、例えば、ホスホジエステラーゼ（PDE）1、2および／または5の阻害剤、特に、PDE−5阻害剤、例えば、シルデナフィル、バルデナフィルおよびタダラフィル；抗血栓剤、例えばおよび好ましくは、血小板凝集阻害剤、抗凝固剤または線維素溶解促進性物質の群のもの；血圧を降下させる活性物質、例えばおよび好ましくは、カルシウム拮抗剤、アンジオテンシンAII拮抗剤、ACE阻害剤、エンドセリン拮抗剤、レニン阻害剤、α遮断薬、β遮断薬、ミネラルコルチコイド受容体拮抗剤および利尿剤の群のもの；および／または脂肪代謝を変化させる活性物質、例えばおよび好ましくは、甲状腺受容体作動薬、コレステロール合成阻害剤、例えばおよび好ましくは、HMG−CoA還元酵素またはスクアレン合成阻害剤、ACAT阻害剤、CETP阻害剤、MTP阻害剤、PPARα、PPARγおよび／またはPPARδ作動薬、コレステロール吸収阻害剤、リパーゼ阻害剤、重合胆汁酸吸着剤、胆汁酸再吸収阻害剤およびリポタンパク質拮抗剤の群のものを挙げることができる。
【０１５８】
抗血栓剤は、好ましくは、血小板凝集阻害剤、抗凝固剤または線維素溶解促進性物質の群の化合物として理解されるべきである。
【０１５９】
本発明の好ましい実施形態では、本発明による化合物を、血小板凝集阻害剤、例えばおよび好ましくは、アスピリン、クロピドグレル、チクロピジンまたはジピリダモールと組み合わせて投与する。
【０１６０】
本発明の好ましい実施形態では、本発明による化合物を、トロンビン阻害剤、例えばおよび好ましくは、キシメラガトラン、ダビガトラン、メラガトラン、ビバリルジンまたはクレキサンと組み合わせて投与する。
【０１６１】
本発明の好ましい実施形態では、本発明による化合物を、GPIIb／IIIa拮抗剤、例えばおよび好ましくは、チロフィバンまたはアブシキシマブと組み合わせて投与する。
【０１６２】
本発明の好ましい実施形態では、本発明による化合物を、第Ｘa因子阻害剤、例えばおよび好ましくは、リバロキサバン（BAY59−7939）、DU−176b、アピキサバン、オタミキサバン、フィデキサバン、ラザキサバン、フォンダパリヌクス、イドラパリヌクス、PMD−3112、YM−150、KFA−1982、EMD−503982、MCM−17、MLN−1021、DX 9065a、DPC 906、JTV 803、SSR−126512またはSSR−128428と組み合わせて投与する。
【０１６３】
本発明の好ましい実施形態では、本発明による化合物を、ヘパリンまたは低分子量（LMW）ヘパリン誘導体と組み合わせて投与する。
【０１６４】
本発明の好ましい実施形態では、本発明による化合物を、ビタミンK拮抗剤、例えばおよび好ましくは、クマリンと組み合わせて投与する。
【０１６５】
血圧を降下させる薬剤は、好ましくは、カルシウム拮抗剤、アンジオテンシンAII拮抗剤、ACE阻害剤、エンドセリン拮抗剤、レニン阻害剤、α遮断薬、β遮断薬、ミネラルコルチコイド受容体拮抗剤および利尿剤の群の化合物として理解されるべきである。
【０１６６】
本発明の好ましい実施形態では、本発明による化合物を、カルシウム拮抗剤、例えばおよび好ましくは、ニフェジピン、アムロジピン、ベラパミルまたはジルチアゼムと組み合わせて投与する。
【０１６７】
本発明の好ましい実施形態では、本発明による化合物を、α1受容体遮断薬、例えばおよび好ましくは、プラゾシンと組み合わせて投与する。
【０１６８】
本発明の好ましい実施形態では、本発明による化合物を、β遮断薬、例えばおよび好ましくは、プロプラノロール、アテノロール、チモロール、ピンドロール、アルプレノロール、オクスプレノロール、ペンブトロール、ブプラノロール、メチプラノロール、ナドロール、メピンドロール、カラゾロール、ソタロール、メトプロロール、ベタキソロール、セリプロロール、ビソプロロール、カルテオロール、エスモロール、ラベタロール、カルベジロール、アダプロロール、ランジオロール、ネビボロール、エパノロールまたはブシンドロールと組み合わせて投与する。
【０１６９】
本発明の好ましい実施形態では、本発明による化合物を、アンジオテンシンAII拮抗剤、例えばおよび好ましくは、ロサルタン、カンデサルタン、バルサルタン、テルミサルタンまたはエンブルサタン（embursatan）と組み合わせて投与する。
【０１７０】
本発明の好ましい実施形態では、本発明による化合物を、ACE阻害剤、例えばおよび好ましくは、エナラプリル、カプトプリル、リシノプリル、ラミプリル、デラプリル、フォシノプリル、キノプリル（quinopril）、ペリンドプリルまたはトランドプリル（trandopril）と組み合わせて投与する。
【０１７１】
本発明の好ましい実施形態では、本発明による化合物を、エンドセリン拮抗剤、例えばおよび好ましくは、ボセンタン、ダルセンタン、アンブリセンタンまたはシタクスセンタンと組み合わせて投与する。
【０１７２】
本発明の好ましい実施形態では、本発明による化合物を、レニン阻害剤、例えばおよび好ましくは、SPP−600またはSPP−800と組み合わせて投与する。
【０１７３】
本発明の好ましい実施形態では、本発明による化合物を、ミネラルコルチコイド受容体拮抗剤、例えばおよび好ましくは、スピロノラクトンまたはエプレレノンと組み合わせて投与する。
【０１７４】
本発明の好ましい実施形態では、本発明による化合物を、ループ利尿剤、例えば、フロセミド、トラセミド、ブメタニドおよびピレタニド、カリウム保持性利尿剤、例えば、アミロライドおよびトリアムテレン、アルドステロン拮抗剤、例えば、スピロノラクトン、カンレノ酸カリウムおよびエプレレノン、ならびにチアジド系利尿剤、例えば、ヒドロクロロチアジド、クロルタリドン、キシパミドおよびインダパミドと組み合わせて投与する。
【０１７５】
脂肪代謝を変化させる薬剤は、好ましくは、CETP阻害剤、甲状腺受容体作動薬、コレステロール合成阻害剤、例えば、HMG−CoA還元酵素またはスクアレン合成阻害剤、ACAT阻害剤、MTP阻害剤、PPARα、PPARγおよび／またはPPARδ作動薬、コレステロール吸収阻害剤、重合胆汁酸吸着剤、胆汁酸再吸収阻害剤、リパーゼ阻害剤およびリポタンパク質拮抗剤の群の化合物として理解されるべきである。
【０１７６】
本発明の好ましい実施形態では、本発明による化合物を、CETP阻害剤、例えばおよび好ましくは、ダルセトラピブ、BAY60−5521、アナセトラピブまたはCETPワクチン（CETi−1）と組み合わせて投与する。
【０１７７】
本発明の好ましい実施形態では、本発明による化合物を、甲状腺受容体作動薬、例えばおよび好ましくは、D−チロキシン、3，5，3’−トリヨードチロニン（T3）、CGS23425またはアキシチロム（axitirome）（CGS26214）と組み合わせて投与する。
【０１７８】
本発明の好ましい実施形態では、本発明による化合物を、スタチンのクラスのHMG−CoA還元酵素阻害剤、例えばおよび好ましくは、ロバスタチン、シンバスタチン、プラバスタチン、フラバスタチン、アトルバスタチン、ロスバスタチンまたはピタバスタチンと組み合わせて投与する。
【０１７９】
本発明の好ましい実施形態では、本発明による化合物を、スクアレン合成阻害剤、例えばおよび好ましくは、BMS−188494またはTAK−475と組み合わせて投与する。
【０１８０】
本発明の好ましい実施形態では、本発明による化合物を、ACAT阻害剤、例えばおよび好ましくは、アバシミブ、メリナミド、パクチミブ、エフルチミブまたはSMP−797と組み合わせて投与する。
【０１８１】
本発明の好ましい実施形態では、本発明による化合物を、MTP阻害剤、例えばおよび好ましくは、インプリタピド、BMS−201038、R−103757またはJTT−130と組み合わせて投与する。
【０１８２】
本発明の好ましい実施形態では、本発明による化合物を、PPARγ作動薬、例えばおよび好ましくは、ピオグリタゾンまたはロシグリタゾンと組み合わせて投与する。
【０１８３】
本発明の好ましい実施形態では、本発明による化合物を、PPARδ作動薬、例えばおよび好ましくは、GW501516またはBAY68−5042と組み合わせて投与する。
【０１８４】
本発明の好ましい実施形態では、本発明による化合物を、コレステロール吸収阻害剤、例えばおよび好ましくは、エゼチミブ、チクエシドまたはパマクエシドと組み合わせて投与する。
【０１８５】
本発明の好ましい実施形態では、本発明による化合物を、リパーゼ阻害剤、例えばおよび好ましくは、オルリスタットと組み合わせて投与する。
【０１８６】
本発明の好ましい実施形態では、本発明による化合物を、重合胆汁酸吸着剤、例えばおよび好ましくは、コレスチラミン、コレスチポール、コレソルバム（colesolvam）、コレスタゲルまたはコレスチミドと組み合わせて投与する。
【０１８７】
本発明の好ましい実施形態では、本発明による化合物を、胆汁酸再吸収阻害剤、例えばおよび好ましくは、ASBT（＝IBAT）阻害剤、例えば、AZD−7806、S−8921、AK−105、BARI−1741、SC−435またはSC−635と組み合わせて投与する。
【０１８８】
本発明の好ましい実施形態では、本発明による化合物を、リポタンパク質拮抗剤、例えばおよび好ましくは、ゲムカベンカルシウム（CI−1027）またはニコチン酸と組み合わせて投与する。
【０１８９】
本発明はさらに、通常は1種または複数の不活性で、非毒性の、薬学的に適当な賦形剤と共に少なくとも1種の本発明による化合物を含む医薬、および上記目的のためのその使用に関する。
【０１９０】
本発明による化合物は全身および／または局所作用を有することができる。この目的のために、これらを適当な方法で、例えば、経口、非経口、肺、経鼻、舌下、舌、頬側、直腸、真皮、経皮、結膜または耳投与により、あるいはインプラントまたはステントとして施用することができる。
【０１９１】
これらの施用経路のために、本発明による化合物を適当な剤形で投与することができる。
【０１９２】
本発明による化合物を結晶および／または非晶質および／または溶解形態で含む、本発明による化合物の速効性および／または修正放出のための、先行技術により機能する剤形、例えば、錠剤（非コーティングあるいは例えば、本発明による化合物の放出を制御する、腸溶コーティングまたは遅延溶解もしくは不溶性コーティングを含むコーティングによるコーティング錠）、口腔で急速に崩壊する錠剤またはフィルム／ウエハー、フィルム／凍結乾燥物、カプセル剤（例えば、硬質または軟質ゼラチンカプセル）、糖衣丸剤、顆粒剤、ペレット剤、散剤、乳剤、懸濁剤、エアゾール剤または液剤が経口投与に適している。
【０１９３】
非経口投与は、吸収ステップを回避して（例えば、静脈内、動脈内、心臓内、脊髄内または腰椎内）または吸収を含んで（例えば、筋肉内、皮下、皮内、経皮または腹腔内）行うことができる。液剤、懸濁剤、乳剤、凍結乾燥物または滅菌散剤の形態の注射および注入製剤は、特に、非経口施用のための剤形として適している。
【０１９４】
例えば、吸入医薬形態（粉末吸入器、ネブライザーを含む）、点鼻薬、液またはスプレー、舌、舌下または頬側施用のための錠剤、フィルム／ウエハーまたはカプセル剤、坐剤、耳または眼製剤、膣カプセル剤、水性懸濁剤（ローション、振盪混合物）、親油性懸濁剤、軟膏、クリーム、経皮治療システム（例えば、パッチ）、ミルク、ペースト、フォーム、粉剤、インプラントまたはステントが他の投与経路に適している。
【０１９５】
経口または非経口投与、特に、経口投与が好ましい。
【０１９６】
本発明による化合物を上記剤形に変換することができる。これは、不活性で、非毒性の、薬学的に適当な賦形剤と混合することによって、それ自体は既知の様式で行うことができる。これらの賦形剤には、特に、担体（例えば、微結晶セルロース、乳糖、マンニトール）、溶媒（例えば、液体ポリプロピレングリコール）、乳化剤および分散剤または湿潤剤（例えば、ドデシル硫酸ナトリウム、ポリオキシソルビタンオレエート）、結合剤（例えば、ポリビニルピロリドン）、合成および天然ポリマー（例えば、アルブミン）、安定剤（例えば、アスコルビン酸などの抗酸化剤）、着色剤（例えば、無機顔料、例えば、酸化鉄）ならびに味覚および／または臭気修正剤が含まれる。
【０１９７】
一般に、非経口投与の場合、有効な結果を達成するために、約0.001〜1mg／kg、好ましくは約0.01〜0.5mg／kg体重の量を投与することが有利であると分かった。経口施用については、投与量は約0.001〜2mg／kg、好ましくは約0.001〜1mg／kg体重である。
【０１９８】
それにもかかわらず、場合により、すなわち、体重、投与経路、活性物質に対する個別反応、製剤型、および施用が行われる時点または間隔に応じて、言及する量から逸脱することが必要となり得る。したがって、いくつかの場合、上記最小量未満を使用することで十分となり得る一方、他の場合では、言及する上限を超過しなければならない。多量を施用する場合、これを一日を通していくつかの個々の用量に分配することが賢明となり得る。
【０１９９】
以下の実施例が本発明を説明する。本発明はこれらの実施例に限定されない。
【０２００】
以下の試験および実施例中の百分率は、特に明示しない限り、重量百分率であり、部は重量部である。溶媒の割合、希釈比および液体／液体溶液の濃度は各場合で体積を指す。
【０２０１】
A．実施例
【０２０２】
【表１】
2016500705.tif 000084
【０２０３】
LC／MSおよびHPLC法：
方法1（LC−MS）：
機器：Micromass Quattro Premier with Waters UPLC Acquity；カラム：Thermo Hypersil GOLD 1.9μ 50×1mm；移動相A：水1l＋50％濃度ギ酸0.5ml、移動相B：アセトニトリル1l＋50％濃度ギ酸0.5ml；勾配：0.0分90％A→0.1分90％A→1.5分10％A→2.2分10％A  オーブン：50℃；流量：0.33ml／分；UV検出：210nm。
【０２０４】
方法2（LC−MS）：
機器：Waters ACQUITY SQD UPLC System；カラム：Waters Acquity UPLC HSS T3 1.8μ 50×1mm；移動相A：水1l＋99％濃度ギ酸0.25ml、移動相B：アセトニトリル1l＋99％濃度ギ酸0.25ml；勾配：0.0分90％A→1.2分5％A→2.0分5％A  オーブン：50℃；流量：0.40ml／分；UV検出：210〜400nm。
【０２０５】
方法3（LC−MS）：
MS機器型：Waters Micromass Quattro Micro；HPLC機器型：Agilent 1100 Series；カラム：Thermo Hypersil GOLD 3μ 20mm×4 mm；移動相A：水1l＋50％濃度ギ酸0.5ml、移動相B：アセトニトリル1l＋50％濃度ギ酸0.5ml；勾配：0.0分100％A→3.0分10％A→4.0分10％A→4.01分100％A（流量2.5ml／分）→5.00分100％A；オーブン：50℃；流量：2ml／分；UV検出：210nm。
【０２０６】
方法4（DCI−MS）：
機器：Thermo Fisher-Scientific DSQ；化学イオン化；反応ガスNH3；発生源温度：200℃；イオン化エネルギー70eV。
【０２０７】
方法5（LC−MS）：
MS機器型：Waters（Micromass）Quattro Micro；HPLC機器型：Agilent 1100 Series；カラム：Thermo Hypersil GOLD 3μ 20×4mm；移動相A：水1l＋50％濃度ギ酸0.5ml、移動相B：アセトニトリル1l＋50％濃度ギ酸0.5ml；勾配：0.0分100％A→3.0分10％A→4.0分10％A；オーブン：50℃；流量：2ml／分；UV検出：210nm
【０２０８】
方法6（GC−MS）：
機器：Micromass GCT、GC6890；カラム：Restek RTX-35、15m×200μm×0.33μm；一定ヘリウム流量：0.88ml／分；オーブン：70℃；入口：250℃；勾配：70℃、30℃／分→310℃（3分間維持）。
【０２０９】
方法7（LC−MS）：
機器：Waters ACQUITY SQD UPLC System；カラム：Waters Acquity UPLC HSS T3 1.8μ 30×2mm；移動相A：水1l＋99％濃度ギ酸0.25ml、移動相B：アセトニトリル1l＋99％濃度ギ酸0.25ml；勾配：0.0分90％A→1.2分5％A→2.0分5％A  オーブン：50℃；流量：0.60ml／分；UV検出：208〜400nm。
【０２１０】
方法8（LC−MS）：
MS機器：Waters SQD；HPLC機器：Waters UPLC；カラム：Zorbax SB-Aq（Agilent）、50mm×2.1mm、1.8μm；移動相A：水＋0.025％ギ酸、移動相B：アセトニトリル（ULC）＋0.025％ギ酸；勾配：0.0分98％A−0.9分25％A−1.0分5％A−1.4分5％A−1.41分98％A−1.5分98％A；オーブン：40℃；流量：0.600ml／分；UV検出：DAD；210nm。
【０２１１】
方法9（分取HPLC）：
カラム：Macherey-Nagel VP 50／21 Nucleosil 100-5 C18 Nautilus。流量：25ml／分。勾配：A＝水＋0.1％濃度アンモニア水、B＝メタノール、0分＝30％B、2分＝30％B、6分＝100％B、7分＝100％B、7.1分＝30％B、8分＝30％B、流量25ml／分、UV検出220nm。
【０２１２】
方法10（FIA／MS、ES）：
機器：Waters ZQ 2000；エレクトロスプレーイオン化；移動相A：水1l＋99％濃度ギ酸0.25ml、移動相B：アセトニトリル1l＋99％濃度ギ酸0.25ml；25％A、75％B；流量：0.25ml／分
【０２１３】
方法11：
MS機器：Waters（Micromass）Quattro Micro；HPLC機器：Agilent 1100 Series；カラム：YMC−Triart C18 3μ 50×3mm；移動相A：水1l＋0.01molの炭酸アンモニウム、移動相B：アセトニトリル1l；勾配：0.0分100％A→2.75分5％A→4.5分5％A；オーブン：40℃；流量：1.25ml／分；UV検出：210nm
【０２１４】
方法12（分取LC−MS）：
MS機器：Waters、HPLC instrument：Waters（カラムWaters X-Bridge C18、18mm×50mm、5μm、移動相A：水＋0.05％トリエチルアミン、移動相B：アセトニトリル（ULC）＋0.05％トリエチルアミン、勾配：0.0分95％A−0.15分95％A−8.0分5％A−9.0分5％A；流量：40ml／分；UV検出：DAD；210〜400nm）。
または
MS機器：Waters、HPLC機器：Waters（カラムPhenomenex Luna 5μ C18（2）100A、AXIA Tech. 50×21.2mm、移動相A：水＋0.05％ギ酸、移動相B：アセトニトリル（ULC）＋0.05％ギ酸、勾配：0.0分95％A−0.15分95％A−8.0分5％A−9.0分5％A；流量：40ml／分；UV検出：DAD；210〜400nm）。
【０２１５】
方法13
機器：Micromass Quattro Premier with Waters UPLC Acquity；カラム：Thermo Hypersil GOLD 1.9μ 50×1mm；移動相A：水1l＋50％濃度ギ酸0.5ml、移動相B：アセトニトリル1l＋50％濃度ギ酸0.5ml；勾配：0.0分97％A→0.5分97％A→3.2分5％A→4.0分5％A  オーブン：50℃；流量：0.3ml／分；UV検出：210nm。
【０２１６】
方法14：
機器：Thermo Scientific DSQII、Thermo Scientific Trace GC Ultra；カラム：Restek RTX-35MS、15m×200μm×0.33μm；一定ヘリウム流量：1.20ml／分；オーブン：60℃；入口：220℃；勾配：60℃、30℃／分→300℃（3.33分間維持）。
【０２１７】
方法15：
MS機器：Waters（Micromass）QM；HPLC機器：Agilent 1100 Series；カラム：Agilent ZORBAX Extend-C18 3.0×50mm 3.5ミクロン；移動相A：水1l＋0.01molの炭酸アンモニウム、移動相B：アセトニトリル1l；勾配：0.0分98％A→0.2分98％A→3.0分5％A→4.5分5％A；オーブン：40℃；流量：1.75ml／分；UV検出：210nm。
【０２１８】
方法16（LC−MS）：
機器：Agilent MS Quad 6150；HPLC：Agilent 1290；カラム：Waters Acquity UPLC HSS T3 1.8μ 50×2.1mm；移動相A：水1l＋99％濃度ギ酸0.25ml、移動相B：アセトニトリル1l＋99％濃度ギ酸0.25ml；勾配：0.0分90％A→0.3分90％A→1.7分5％A→3.0分5％A  オーブン：50℃；流量：1.20ml／分；UV検出：205〜305nm。
【０２１９】
本発明による化合物を上記方法による分取HPLC（移動相はトリフルオロ酢酸、ギ酸またはアンモニアなどの添加剤を含む）によって精製する場合、本発明による化合物が十分に塩基性または酸性の官能基を含む場合には、本発明による化合物を、塩型で、例えば、トリフルオロ酢酸塩、ギ酸塩またはアンモニウム塩として得ることができる。このような塩を、当業者に既知の種々の方法によって、それぞれ対応する遊離塩基または酸に変換することができる。
【０２２０】
塩は、特に、アミンまたはカルボン酸が存在する場合には、準化学量論的または超化学量論的（superstoichiometric）量で存在し得る。さらに、本イミダゾピリジンの場合、酸性条件下では、このことが1H NMRから自明でなくても、またそれぞれのIUPAC名称および構造式における特定の指示およびこれらの標識がなくても、準化学量論的量でさえ、塩が常に存在し得る。
【０２２１】
全ての1H NMRスペクトルデータが化学シフトδ（ppm）を示す。
【０２２２】
以下の段落に示される1H NMRスペクトルのプロトンシグナルの多重度は、各場合で観察されるシグナル型を示しており、いかなる高次シグナル現象も考慮していない。
【０２２３】
化学系「2−メチルイミダゾ［1，2−a］ピリジン」のメチル基は、1H NMRスペクトルにおいて、一重項（通常、DMSO−d6でおよび2.40〜2.60ppmの範囲で）として現れ、それ自体明確に認識可能であるか、溶媒シグナルによって重ね合わせられるか、または完全に溶媒のシグナルの下にあるかのいずれかである。1H NMRスペクトルにおいて、このシグナルは予測によって示すことができる。
【０２２４】
X線構造解析：
透過回折計：Apex−II−CCD検出器を備えるBruker回折計
放射：銅、Kα
主要なモノクロメーター  焦点を合わせるX線鏡
測定範囲：4.73〜67.08°
室温条件：20℃
【０２２５】
一般的な作業手順
代表的な作業手順1
水素化ホウ素リチウムおよびクロロトリメチルシランを用いたアミノ酸の還元
1.7〜2.5当量の水素化ホウ素リチウムを最初にTHF（アミノ酸基準で約0.1〜0.5M）に装入し、3.4〜5.0当量のクロロメチルシランを（0℃または室温で）添加し、混合物を室温で5〜30分間攪拌した。次いで、1当量のアミノ酸を、0℃または室温で一度に少しずつ慎重に添加し、反応混合物を室温で一晩攪拌した。
【０２２６】
反応混合物の代表的な後処理：メタノールを添加し、混合物を濃縮した。20％水酸化カリウム溶液を残渣に添加し、混合物をジクロロメタンで3回抽出した。合わせた有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過および濃縮した。
【０２２７】
代表的な作業手順2
カップリング剤としてTBTUを用いたアミド形成
1当量のカップリングさせるカルボン酸（例えば、実施例3A）、1.1〜1.5当量の（ベンゾトリアゾール−1−イルオキシ）ビスジメチルアミノメチリウムフルオロボレート（TBTU）および3〜6当量の4−メチルモルホリンを最初にDMFまたはジクロロメタン（カップリングさせるカルボン酸基準で約0.1〜0.2M）に装入した。次いで、1.1〜1.5当量のカップリングさせるアミンを添加し、混合物を室温で一晩攪拌した。
【０２２８】
反応混合物の代表的な後処理：水を反応溶液に添加し、形成した沈殿を0.5〜1.0時間攪拌し、濾別し、水で完全に洗浄し、高真空下で一晩乾燥させた。あるいは、反応混合物を直接濃縮し、分取HPLCによってさらに精製し、高真空下で一晩乾燥させた。
【０２２９】
適当な場合には、反応混合物を濾別し、沈殿をジエチルエーテルで洗浄し、高真空下で乾燥させた。
【０２３０】
適当な場合には、反応混合物をジエチルエーテルで希釈し、沈殿を濾別し、濾液を酢酸エチルまたはジクロロメタンと飽和重炭酸ナトリウム水溶液との間で分配した。有機相を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、濾液を高真空下で濃縮し乾燥させた。
【０２３１】
代表的な作業手順3
カップリング剤としてHATUを用いたアミド形成
1当量のカップリングさせるカルボン酸（例えば、実施例3A、6A、11A、16A、19A、21A、25A、28Aまたは30A）、1.1〜2.5当量のO−（7−アザベンゾトリアゾール−1−イル）−N，N，N’，N’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（HATU）および3〜4当量のN，N−ジイソプロピルエチルアミンを最初にDMF（カップリングさせるカルボン酸基準で約0.2M）に装入し、1.2〜2.0当量のカップリングさせるアミンを添加し、混合物を室温で一晩攪拌した。
【０２３２】
反応混合物の代表的な後処理：水を反応溶液に添加し、形成した沈殿を30分間攪拌し、濾別し、水で完全に洗浄し、高真空下で一晩乾燥させた。あるいは、減圧下での濃縮直後または抽出後処理後に、反応混合物を分取HPLCによってさらに精製した。
【０２３３】
出発材料および中間体：
実施例1A
3−［（2，6−ジフルオロベンジル）オキシ］ピリジン−2−アミン
【化７８】
2016500705.tif 000085
室温で、ナトリウムメトキシド51g（953mmol、1.05当量）を最初にメタノール1000mlに装入し、2−アミノ−3−ヒドロキシピリジン100g（908mmol、1当量）を添加し、混合物を室温でさらに15分間攪拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、残渣をDMSO2500mlに溶解し、2，6−ジフルオロベンジルブロミド197g（953mmol、1.05当量）を添加した。室温で4時間後、反応混合物を水20lに注ぎ入れ、15分間攪拌し、固体を濾別した。固体を水1l、イソプロパノール100mlおよび石油エーテル500mlで洗浄し、高真空下で乾燥させた。これにより、標記化合物171g（理論値の78％）が得られた。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 5.10 (s, 2 H); 5.52 (br. s, 2 H)、6.52 (dd, 1 H); 7.16 - 7.21 (m, 3 H); 7.49 - 7.56 (m, 2 H).
【０２３４】
実施例2A
エチル8−［（2，6−ジフルオロベンジル）オキシ］−2−メチルイミダゾ［1，2−a］ピリジン−3−カルボキシレート
【化７９】
2016500705.tif 000086
3−［（2，6−ジフルオロベンジル）オキシ］ピリジン−2−アミン170g（実施例1A；719mmol、1当量）を最初にエタノール3800mlに装入し、粉末状モレキュラーシーブ3Å151gおよびエチル2−クロロアセトアセテート623g（3.6mol、5当量）を添加した。反応混合物を24時間加熱還流し、次いで、シリカゲルを通して濾別し、減圧下で濃縮した。混合物を室温で48時間維持し、形成した固体を濾別した。次いで、固体を少量のイソプロパノールを用いて3回攪拌し、次いで、濾別し、ジエチルエーテルで洗浄した。これにより、標記化合物60.8g（理論値の23％）が得られた。濾過ステップの合わせた濾液を濃縮し、残渣を移動相としてシクロヘキサン／ジエチルエーテルを用いてシリカゲルクロマトグラフにかけた。これにより、標記化合物さらに46.5g（理論値の18％；全収率：理論値の41％）が得られた。
LC−MS（方法2）：Rt＝1.01分
MS（ESpos）：m／z＝347（M＋H）＋
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 1.36 (t, 3 H); 2.54 (s, 3 H; obscured by DMSO signal); 4.36 (q, 2 H); 5.33 (s, 2 H); 7.11 (t, 1 H); 7.18 - 7.27 (m, 3 H); 7.59 (quint, 1 H); 8.88 (d, 1 H).
【０２３５】
実施例3A
8−［（2，6−ジフルオロベンジル）オキシ］−2−メチルイミダゾ［1，2−a］ピリジン−3−カルボン酸
【化８０】
2016500705.tif 000087
エチル8−［（2，6−ジフルオロベンジル）オキシ］−2−メチルイミダゾ［1，2−a］ピリジン−3−カルボキシレート107g（実施例2A；300mmol、1当量）をTHF／メタノール（1：1）2.8lに溶解し、1N水酸化リチウム水溶液1.5l（1.5mol、5当量）を添加し、混合物を室温で16時間撹拌した。有機溶媒を減圧下で除去し、得られた水溶液を氷浴中で1N塩酸水溶液を用いてpH3〜4に調整した。得られた固体を濾別し、水およびイソプロパノールで洗浄し、減圧下で乾燥させた。これにより、標記化合物92g（理論値の95％）が得られた。
LC−MS（方法2）：Rt＝0.62分
MS（ESpos）：m／z＝319.1（M＋H）＋
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 2.55 (s, 3 H; superimposed by DMSO signal); 5.32 (s, 2 H); 7.01 (t, 1 H); 7.09 (d, 1 H); 7.23 (t, 2 H); 7.59 (quint, 1 H); 9.01 (d, 1 H).
【０２３６】
実施例4A
3−（シクロヘキシルメトキシ）ピリジン−2−アミン
【化８１】
2016500705.tif 000088
室温で、水中45％濃度の水酸化ナトリウム96g（1081mmol、1当量）を最初にメタノール1170mlに装入し、2−アミノ−3−ヒドロキシピリジン119g（1080mmol、1当量）を添加し、混合物を室温で10分間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、残渣をDMSO2900mlに溶解し、シクロヘキシルメチルブロミド101g（1135mmol、1.05当量）を添加した。室温で16時間後、反応混合物を水6lにゆっくり添加し、水溶液をそれぞれ酢酸エチル2lで2回抽出した。合わせた有機相を飽和重炭酸ナトリウム水溶液および水それぞれ1lで洗浄し、乾燥させ、濾過および濃縮した。残渣をn−ペンタン500mlを用いて研和し、濾過し、減圧下で乾燥させた。これにより、標記化合物130g（理論値の58％）が得られた。
LC−MS（方法3）：Rt＝1.41分
MS（ESpos）：m／z＝207.1（M＋H）＋
【０２３７】
実施例5A
エチル8−（シクロヘキシルメトキシ）−2−メチルイミダゾ［1，2−a］ピリジン−3−カルボキシレート
【化８２】
2016500705.tif 000089
3−（シクロヘキシルメトキシ）ピリジン−2−アミン130g（実施例4A；630mmol、1当量）を最初にエタノール3950mlに装入し、エチル2−クロロアセトアセテート436ml（3.2mol、5当量）を添加した。混合物を24時間加熱還流し、次いで、減圧下で濃縮した。このように得られた粗製生成物を、移動相としてシクロヘキサン／ジエチルエーテルを用いてシリカゲルクロマトグラフにかけると、標記化合物66.2g（理論値の33％）が得られた。
LC−MS（方法2）：Rt＝1.17分
MS（ESpos）：m／z＝317.1（M＋H）＋
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 1.02-1.31 (m, 5 H); 1.36 (t, 3 H);  1.64 - 1.77 (m, 3 H); 1.79 - 1.90 (m, 3 H); 2.60 (s, 3 H); 3.97 (d, 2 H); 4.35 (q, 2 H); 6.95 (d, 1 H); 7.03 (t, 1 H); 8.81 (d, 1 H).
【０２３８】
実施例6A
8−（シクロヘキシルメトキシ）−2−メチルイミダゾ［1，2−a］ピリジン−3−カルボン酸
【化８３】
2016500705.tif 000090
エチル8−（シクロヘキシルメトキシ）−2−メチルイミダゾ［1，2−a］ピリジン−3−カルボキシレート50g（実施例5A；158mmol、1当量）を1，4−ジオキサン600mlに溶解し、2N水酸化ナトリウム水溶液790ml（1.58mol、10当量）を添加し、混合物を室温で16時間撹拌した。6N塩酸316mlを添加し、混合物を総体積の約1／5に減少させた。得られた固体を濾別し、水およびtert−ブチルメチルエーテルで洗浄し、減圧下で乾燥させた。これにより、標記化合物35g（理論値の74％）が得られた。
LC−MS（方法2）：Rt＝0.81分
MS（ESpos）：m／z＝289.0（M＋H）＋
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 1.03-1.44 (m, 5 H); 1.64 - 1.78 (m, 3 H); 1.81 - 1.92 (m, 3 H); 2.69 (s, 3 H); 4.07 (d, 2 H); 7.30 - 7.36 (m, 2 H); 9.01 (d, 1 H).
【０２３９】
実施例7A
5−フルオロ−2−ニトロピリジン−3−オール
【化８４】
2016500705.tif 000091
氷冷しながら、5−フルオロピリジン−3−オール5g（44mmol、1当量）を濃硫酸43mlに溶解し、0℃で、濃硝酸2.8mlを5分の期間にわたって添加した。反応物を室温に加温し、撹拌を一晩継続した。混合物を氷100gに添加し、30分間撹拌した。得られた固体を濾別し、減圧下で乾燥させた。これにより標記化合物5.6g（理論値の81％）が得られ、これをさらに精製することなく次の反応に使用した。
LC−MS（方法2）：Rt＝0.45分
MS（ESneg）：m／z＝156.9（M−H）−
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 7.5 (dd, 1 H); 8.08 (d, 1 H); 12.2 (br. s, 1 H).
【０２４０】
実施例8A
2−アミノ−5−フルオロピリジン−3−オール
【化８５】
2016500705.tif 000092
5−フルオロ−2−ニトロピリジン−3−オール5.6g（実施例7A；36mmol）をエタノール2lに溶解し、触媒量のパラジウム活性炭素（10％）を添加し、混合物を標準水素圧力下で16時間水素付加した。混合物をシリカゲルを通して濾別し、濾液を濃縮した（生成物バッチ1）。濾過ケークを、濾液の色がもはや黄色がからなくなるまで、メタノールですすいだ。濾液を濃縮すると、第2の生成物バッチが得られた。これにより、標記化合物4.26g（理論値の85％）が得られた。
LC−MS（方法2）：Rt＝0.17分
MS（ESpos）：m／z＝128.9（M＋H）＋
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 5.4 (br. s, 2 H); 6.8 (dd, 1 H); 7.4 (d, 1 H).
【０２４１】
実施例9A
エチル6−フルオロ−8−ヒドロキシ−2−メチルイミダゾ［1，2−a］ピリジン−3−カルボキシレート
【化８６】
2016500705.tif 000093
2−アミノ−5−フルオロピリジン−3−オール3.2g（実施例8A；25mmol、1当量）を最初にエタノール155mlに装入し、粉末状モレキュラーシーブ3Å1.5gおよびエチル2−クロロアセトアセテート20.6g（125mmol、5当量）を添加し、混合物を一晩還流で沸騰させた。反応溶液を濃縮し、クロマトグラフにかけた（Biotage Isolera Four；SNAP Cartridge KP-Sil 50g；シクロヘキサン／酢酸エチル勾配；次いで、ジクロロメタン／メタノール勾配）。粗製生成物を少量のメタノールに部分的に溶解し、tert−ブチルメチルエーテルを添加した。固体を濾別し、tert−ブチルメチルエーテルで洗浄した。これにより、標記化合物570mg（理論値の10％）が得られた。
LC−MS（方法2）：Rt＝0.77分
MS（ESpos）：m／z＝239.2（M＋H）＋
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 1.39 (t, 3 H); 2.64 (s, 3 H); 4.40 (q, 2 H); 7.20 (br. d, 1 H); 8.9 (dd, 1 H); 12.5 (br. s, 1 H).
【０２４２】
実施例10A
エチル8−［（2，6−ジフルオロベンジル）オキシ］−6−フルオロ−2−メチルイミダゾ［1，2−a］ピリジン−3−カルボキシレート
【化８７】
2016500705.tif 000094
エチル6−フルオロ−8−ヒドロキシ−2−メチルイミダゾ［1，2−a］ピリジン−3−カルボキシレート560mg（実施例9A；2.4mmol、1.0当量）、炭酸セシウム1.7g（5.17mmol、2.2当量）および2，6−ジフルオロベンジルブロミド535mg（2.6mmol、1.1当量）を最初に乾燥DMF34mlに装入し、混合物を50℃で15分間加熱した。水を添加し、混合物を30分間撹拌し、固体を濾別し、水で洗浄した。これにより、標記化合物560mg（理論値の65％）が得られた。
LC−MS（方法2）：Rt＝1.18分
MS（ESpos）：m／z＝365.1（M＋H）＋
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 1.37 (t, 3 H); 2.55 (s, 3 H; superimposed by DMSO signal); 4.38 (q, 2 H); 5.89 (s, 2 H); 7.23 (t, 2 H); 7.44 (dd, 1 H); 7.60 (q, 1 H); 8.90 (dd, 1 H).
【０２４３】
実施例11A
8−［（2，6−ジフルオロベンジル）オキシ］−6−フルオロ−2−メチルイミダゾ［1，2−a］ピリジン−3−カルボン酸
【化８８】
2016500705.tif 000095
エチル8−［（2，6−ジフルオロベンジル）オキシ］−6−フルオロ−2−メチルイミダゾ［1，2−a］ピリジン−3−カルボキシレート550mg（実施例10A；1.5mmol、1当量）をTHF64mlおよびメタノール12mlに溶解し、1N水酸化リチウム水溶液7.5mlを添加し、混合物を室温で一晩撹拌した。次いで、1N塩酸水溶液8mlを添加し、混合物を減圧下で濃縮した。形成した固体を濾別し、水で洗浄した。これにより、標記化合物429mg（理論値の80％）が得られた。
LC−MS（方法1）：Rt＝0.90分
MS（ESpos）：m／z＝337.1（M＋H）＋
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 2.54 (s, 3 H; superimposed by DMSO signal); 5.84 (s, 2 H); 7.23 (t, 2 H); 7.40 (dd, 1 H); 7.51 (q, 1 H); 8.92 (dd, 1 H); 13.28 (br. s, 1 H).
【０２４４】
実施例12A
5−クロロ−2−ニトロピリジン−3−オール
【化８９】
2016500705.tif 000096
氷冷しながら、5−クロロピリジン−3−オール30g（232mmol、1当量）を濃硫酸228mlに溶解し、0℃で、濃硝酸24mlをゆっくり添加した。反応物を室温に加温し、一晩撹拌し、次いで、氷／水混合物中に撹拌し、さらに30分間撹拌した。固体を濾別し、冷水で洗浄し、風乾した。これにより標記化合物33g（理論値の82％）が得られ、これをさらに精製することなく次の反応に使用した。
LC−MS（方法2）：Rt＝0.60分
MS（ESneg）：m／z＝172.9／174.9（M−H）−
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 7.71 (d, 1 H); 8.10 (d, 1 H); 12.14 (br. 1 H).
【０２４５】
実施例13A
5−クロロ−3−［（2，6−ジフルオロベンジル）オキシ］−2−ニトロピリジン
【化９０】
2016500705.tif 000097
5−クロロ−2−ニトロピリジン−3−オール33g（実施例12A；189mmol、1当量）および炭酸セシウム61.6g（189mmol、1当量）を最初にDMF528mlに装入し、2，6−ジフルオロベンジルブロミド40.4g（189mmol、1当量）を添加し、混合物を室温で一晩撹拌した。反応混合物を水／1N塩酸水溶液中に撹拌した。固体を濾別し、水で洗浄し、風乾した。これにより、標記化合物54.9g（理論値の97％）が得られた。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 5.46 (s, 2 H); 7.22 (t, 2 H); 7.58 (q, 1 H); 8.28 (d, 1 H); 8.47 (d, 1 H).
【０２４６】
実施例14A
5−クロロ−3−［（2，6−ジフルオロベンジル）オキシ］ピリジン−2−アミン
【化９１】
2016500705.tif 000098
5−クロロ−3−［（2，6−ジフルオロベンジル）オキシ］−2−ニトロピリジン59.7g（実施例13A；199mmol、1当量）を最初にエタノール600mlに装入し、鉄粉末34.4g（616mmol、3.1当量）を添加し、混合物を加熱還流した。濃塩酸152mlをゆっくり滴加し、混合物をさらに30分間還流で沸騰させた。反応混合物を冷却し、氷／水混合物中に撹拌した。得られた混合物を、酢酸ナトリウムを用いてpH5に調整した。固体を濾別し、水で洗浄し、風乾し、次いで、減圧下50℃で乾燥させた。これにより、標記化合物52.7g（理論値の98％）が得られた。
LC−MS（方法2）：Rt＝0.93分
MS（ESpos）：m／z＝271.1／273.1（M＋H）＋
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 5.14 (s, 2 H); 5.82 (br. s, 2 H); 7.20 (t, 2 H); 7.35 (d, 1 H); 7.55 (q, 1 H); 7.56 (d, 1 H).
【０２４７】
実施例15A
エチル6−クロロ−8−［（2，6−ジフルオロベンジル）オキシ］−2−メチルイミダゾ［1，2−a］ピリジン−3−カルボキシレート
【化９２】
2016500705.tif 000099
5−クロロ−3−［（2，6−ジフルオロベンジル）オキシ］ピリジン−2−アミン40g（実施例14A；147.8mmol、1当量）を最初にエタノール800mlに装入し、粉末状モレキュラーシーブ3Å30gおよびエチル2−クロロアセトアセテート128g（739mmol、5当量）を添加し、混合物を一晩加熱還流した。反応混合物を濃縮し、残渣を酢酸エチルに溶解し、濾過した。酢酸エチル相を水で洗浄し、乾燥させ、濾過および濃縮した。これにより、標記化合物44g（理論値の78％）が得られた。
LC−MS（方法2）：Rt＝1.27分
MS（ESpos）：m／z＝381.2／383.2（M＋H）＋
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 1.36 (t, 3 H); 2.54 (s, 3 H; obscured by DMSO signal); 4.37 (q, 2 H); 5.36 (s, 2 H); 7.26 (t, 2 H); 7.38 (d, 1 H); 7.62 (q, 1 H); 8.92 (d, 1 H).
【０２４８】
実施例16A
6−クロロ−8−［（2，6−ジフルオロベンジル）オキシ］−2−メチルイミダゾ［1，2−a］ピリジン−3−カルボン酸
【化９３】
2016500705.tif 000100
エチル6−クロロ−8−［（2，6−ジフルオロベンジル）オキシ］−2−メチルイミダゾ［1，2−a］ピリジン−3−カルボキシレート44g（実施例15A；115mmol、1当量）をTHF550mlおよびメタノール700mlに溶解し、水酸化リチウム13.8g（水150mlに溶解；577mmol、5当量）を添加し、混合物を室温で一晩撹拌した。1N塩酸水溶液を添加し、混合物を減圧下で濃縮した。得られた固体を濾別し、水で洗浄した。これにより、標記化合物34g（理論値の84％）が得られた。
LC−MS（方法1）：Rt＝1.03分
MS（ESpos）：m／z＝353.0／355.0（M＋H）＋
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 2.54 (s, 3 H; superimposed by DMSO signal); 5.36 (s, 2 H); 7.26 (t, 2 H); 7.34 (d, 1 H); 7.61 (q, 1 H); 8.99 (d, 1 H); 13.36 (br. s, 1 H).
【０２４９】
実施例17A
5−ブロモ−3−［（2，6−ジフルオロベンジル）オキシ］ピリジン−2−アミン
【化９４】
2016500705.tif 000101
3−［（2，6−ジフルオロベンジル）オキシ］ピリジン−2−アミン32.6g（実施例1A；138mmol、1当量）を10％濃度硫酸552mlに懸濁し、混合物を0℃に冷却した。臭素8.5ml（165mmol、1.2当量）を酢酸85mlに溶解し、次いで、90分の期間にわたって氷冷反応溶液に滴加した。滴加が完了した後、混合物を0℃で90分間撹拌し、次いで、酢酸エチル600mlで希釈し、水相を分離した。水相を酢酸エチルで抽出した。有機相を合わせ、飽和重炭酸ナトリウム水溶液で洗浄し、乾燥させ、濃縮した。残渣をジクロロメタンに溶解し、シリカゲルクロマトグラフにかけた（移動相として石油エーテル／酢酸エチル勾配）。これにより、標記化合物24g（理論値の55％）が得られた。
LC−MS（方法2）：Rt＝0.96分
MS（ESpos）：m／z＝315.1／317.1（M＋H）＋
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 5.14 (s, 2 H); 5.83 (br. s, 2 H); 7.20 (t, 2 H); 7.42 (d, 1 H); 7.54 (q, 1 H); 7.62 (d, 1 H).
【０２５０】
実施例18A
エチル6−ブロモ−8−［（2，6−ジフルオロベンジル）オキシ］−2−メチルイミダゾ［1，2−a］ピリジン−3−カルボキシレート
【化９５】
2016500705.tif 000102
粉末状モレキュラーシーブ3Å16gおよびエチル2−クロロアセトアセテート52.7ml（380.8mmol；5当量）を、エタノール400ml中5−ブロモ−3−［（2，6−ジフルオロベンジル）オキシ］ピリジン−2−アミン24g（実施例17A；76.2mmol；1当量）に添加し、混合物を一晩加熱還流した。モレキュラーシーブさらに8gを添加し、混合物をさらに24時間加熱還流した。反応混合物を減圧下で濃縮し、残渣をジクロロメタンに溶解し、シリカゲルクロマトグラフにかけた（移動相としてジクロロメタン／メタノール20：1）。生成物含有分画を濃縮し、残渣をジエチルエーテル100mlを用いて30分間撹拌した。次いで、生成物を濾別し、少量のジエチルエーテルで洗浄し、乾燥させた。これにより、標記化合物15g（理論値の45％）が得られた。
LC−MS（方法1）：Rt＝1.43分
MS（ESpos）：m／z＝414.9／416.8（M＋H）＋
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 1.36 (t, 3 H); 2.54 (s, 3 H; obscured by DMSO signal); 4.37 (q, 2 H); 5.36 (s, 2 H); 7.25 (t, 2 H); 7.42 (d, 1 H); 7.61 (q, 1 H); 9.00 (d, 1 H).
【０２５１】
実施例19A
6−ブロモ−8−［（2，6−ジフルオロベンジル）オキシ］−2−メチルイミダゾ［1，2−a］ピリジン−3−カルボン酸
【化９６】
2016500705.tif 000103
エチル6−ブロモ−8−［（2，6−ジフルオロベンジル）オキシ］−2−メチルイミダゾ［1，2−a］ピリジン−3−カルボキシレート1.5g（実施例18A；3.5mmol、1当量）をTHF／メタノール5：1  72mlに溶解し、1N水酸化リチウム水溶液17.6ml（17.6mmol、5当量）を添加し、混合物を40℃に加温し、この温度で6時間撹拌した。次いで、6N塩酸水溶液を用いて、混合物をpH4に調整し、減圧下で濃縮した。水を形成した固体に添加し、固体を研和し、濾別し、水で洗浄し、減圧下で乾燥させた。これにより、標記化合物1.24g（理論値の88％）が得られた。
LC−MS（方法2）：Rt＝0.93分
MS（ESpos）：m／z＝397.0／399.1（M＋H）＋
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 2.54 (s, 3 H; superimposed by DMSO signal); 5.36 (s, 2 H); 7.25 (t, 2 H); 7.40 (d, 1 H); 7.61 (q, 1 H); 9.06 (d, 1 H); 13.35 (br. s, 1 H).
【０２５２】
実施例20A
エチル8−［（2，6−ジフルオロベンジル）オキシ］−2，6−ジメチルイミダゾ［1，2−a］ピリジン−3−カルボキシレート
【化９７】
2016500705.tif 000104
DMF1.18l中実施例239Aからのエチル8−ヒドロキシ−2，6−ジメチルイミダゾ［1，2−a］ピリジン−3−カルボキシレート20.00g（85.38mmol）、2，6−ジフルオロベンジルブロミド19.44g（93.91mmol）および炭酸セシウム61.20g（187.83mmol）を60℃で5時間撹拌した。次いで、反応混合物を10％濃度塩化ナトリウム水溶液6.4lに注ぎ入れ、次いで、酢酸エチルで2回抽出した。合わせた有機相を10％濃度塩化ナトリウム水溶液854mlで洗浄し、乾燥させ、濃縮し、高真空下室温で一晩乾燥させた。これにより、標記化合物28.2g（理論値の92％；純度約90％）が得られた。
LC−MS（方法2）：Rt＝1.05分
MS（ESpos）：m／z＝361.1（M＋H）＋
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 1.38 (t, 3 H); 2.36 (s, 3 H); 4.35 (q, 2 H); 5.30 (s, 2 H); 7.10 (s, 1 H); 7.23 (t, 2 H); 7.59 (q, 1 H); 8.70 (s, 1 H).
【０２５３】
実施例21A
8−［（2，6−ジフルオロベンジル）オキシ］−2，6−ジメチルイミダゾ［1，2−a］ピリジン−3−カルボン酸
【化９８】
2016500705.tif 000105
エチル8−［（2，6−ジフルオロベンジル）オキシ］−2，6−ジメチルイミダゾ［1，2−a］ピリジン−3−カルボキシレート220mg（実施例20A；0.524mmol、1当量）をTHF／メタノール1：1  7mlに溶解し、1N水酸化リチウム水溶液2.6ml（2.6mmol、5当量）を添加し、混合物を室温で16時間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮し、残渣を1N塩酸水溶液を用いて酸性化し、15分間撹拌した。固体を濾別し、水で洗浄し、減圧下で乾燥させた。これにより、標記化合物120mg（理論値の60％）が得られた。
LC−MS（方法2）：Rt＝0.68分
MS（ESpos）：m／z＝333.1（M＋H）＋
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 2.34 (s, 3 H); 5.28 (s, 2 H); 7.09 (s, 1 H); 7.23 (t, 2 H); 7.58 (q, 1 H); 8.76 (s, 1 H); 13.1 (br. s, 1 H)、[further signal hidden under DMSO signal].
【０２５４】
実施例22A
8−［（2，6−ジフルオロベンジル）オキシ］−2−メチルイミダゾ［1，2−a］ピリジン−3−カルボニルクロリド塩酸塩
【化９９】
2016500705.tif 000106
DMF4滴を、乾燥THF25ml中8−［（2，6−ジフルオロベンジル）オキシ］−2−メチルイミダゾ［1，2−a］ピリジン−3−カルボン酸2.0g（6.28mmol、1当量）に添加し、引き続いて塩化オキサリル3.19g（25.14mmol、4当量）を滴加した。反応混合物を室温で3時間撹拌した。塩化オキサリルさらに0.80g（6.28mmol、1当量）を添加し、反応物を室温でさらに4時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、3回トルエンと同時蒸発させ、残渣を高真空下で乾燥させた。これにより、標記化合物2.43g（理論値の103％）が得られた。
DCI−MS（方法4）：MS（ESpos）：m／z＝437（M−HCl＋H）＋
【０２５５】
実施例23A
エチル2−クロロ−3−シクロプロピル−3−オキソプロパノエート
【化１００】
2016500705.tif 000107
塩化スルフリル3.1ml（38.2mmol、1.05当量）を最初にジクロロメタン21mlに装入し、エチル3−シクロプロピル−3−オキソプロパノエート5.68g（36.4mmol）を水浴で滴加した。反応混合物を室温で2時間撹拌した。次いで、混合物を水、5％濃度重炭酸ナトリウム水溶液および飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濃縮した。粗製生成物（6.8g）をさらに精製することなく次の反応に使用した。
【０２５６】
実施例24A
エチル2−シクロプロピル−8−［（2，6−ジフルオロベンジル）オキシ］イミダゾ［1，2−a］ピリジン−3−カルボキシレート
【化１０１】
2016500705.tif 000108
3−［（2，6−ジフルオロベンジル）オキシ］ピリジン−2−アミン1.69g（実施例1A；7.13mmol、1当量）を最初にエタノール44.4mlに装入し、粉末状モレキュラーシーブ3Å425mgおよびエチル2−クロロ−3−シクロプロピル−3−オキソプロパノエート6.8g（実施例23Aからの粗製生成物）を添加した。反応混合物を48時間加熱還流し、次いで、減圧下で濃縮し、残渣をクロマトグラフにかけた（移動相としてシクロヘキサン／酢酸エチル）。生成物含有分画を合わせ、減圧下で濃縮した。このように得られた残渣をメタノール、DMSOおよび水に溶解した。得られた固体を濾別し、高真空下で乾燥させた。これにより、標記化合物410mg（理論値の15.4％）が得られた。
LC−MS（方法2）：Rt＝1.22分
MS（ESpos）：m／z＝373.2（M＋H）＋
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 0.95 - 1.05 (m, 4 H); 1.39 (t, 3 H); 2.36 (s, 3 H); 2.70 - 2.80 (m, 1 H); 4.39 (q, 2 H); 5.30 (s, 2 H); 7.08 (t, 1 H); 7.15 (d, 1 H); 7.20 (t, 2 H);  7.59 (q, 1 H); 8.88 (d, 1 H).
【０２５７】
実施例25A
2−シクロプロピル−8−［（2，6−ジフルオロベンジル）オキシ］イミダゾ［1，2−a］ピリジン−3−カルボン酸
【化１０２】
2016500705.tif 000109
エチル2−シクロプロピル−8−［（2，6−ジフルオロベンジル）オキシ］イミダゾ［1，2−a］ピリジン−3−カルボキシレート410mg（実施例24A、1.1mmol、1当量）を最初にメタノール／THF（1：1）15mlに装入し、1N水酸化リチウム水溶液5.5ml（5.5mmol、5当量）を添加した。反応混合物を室温で一晩撹拌した。1N水酸化リチウム水溶液さらに5.5mlを添加し、混合物を室温でさらに一晩攪拌した。次いで、混合物を減圧下で濃縮し、残渣を水に溶解し、1N塩酸水溶液を用いて酸性化した。沈殿した生成物を濾別し、高真空下で乾燥させた。これにより、標記化合物293mg（理論値の77％）が得られた。
LC−MS（方法2）：Rt＝0.83分
MS（ESpos）：m／z＝345.2（M＋H）＋
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 0.95 - 1.02 (m, 4 H); 2.80 (q, 1 H); 5.30 (s, 2 H); 7.02 (t, 1 H); 7.15 (d, 1 H); 7.22 (t, 2 H); 7.59 (q, 1 H); 8.92 (s, 1 H); 13.3 (br. s, 1 H).
【０２５８】
実施例26A
エチル2−クロロ−3−オキソプロパノエート
【化１０３】
2016500705.tif 000110
ナトリウムエトキシドのエタノール中21％濃度溶液139ml（371mmol、0.91当量）を最初にジエチルエーテル200mlに装入し、クロロ酢酸エチル43.7ml（408mmol、1当量）およびギ酸エチル32.9ml（408mmol、1当量）のジエチルエーテル150ml中溶液を室温で滴加した。反応混合物を一晩撹拌し、固体を濾別し、ジエチルエーテルで洗浄した。固体を水に溶解し、水相を、氷浴冷却しながら、濃塩酸を用いてpH4に調整した。混合物をジエチルエーテルで繰り返し抽出し、合わせた有機相を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムを用いて乾燥させ、濾過および濃縮した。得られた粗製生成物（8.2g）から高真空下で残留溶媒を取り除き、さらに精製することなく次の反応に使用した。
【０２５９】
実施例27A
エチル8−［（2，6−ジフルオロベンジル）オキシ］イミダゾ［1，2−a］ピリジン−3−カルボキシレート
【化１０４】
2016500705.tif 000111
3−［（2，6−ジフルオロベンジル）オキシ］ピリジン−2−アミン1.93g（実施例1A；8.2mmol、1当量）を最初にエタノール50mlに装入し、エチル2−クロロ−3−オキソプロパノエート8.2g（75％純度、実施例26Aからの粗製生成物、40.8mmol、5当量）を添加した。反応混合物を一晩加熱還流した。次いで、混合物を減圧下で濃縮し、得られた粗製生成物をシリカゲル340g（Biotage Isolera）でクロマトグラフにかけた（移動相：シクロヘキサン：酢酸エチル勾配；シクロヘキサン：酢酸エチル2：1中の生成物のRf値＝0.36）。生成物分画を合わせ、濃縮し、得られた残渣をジイソプロピルエーテルを用いて研和した。固体を濾別し、高真空下で乾燥させた。これにより、標記化合物2.02g（理論値の71％）が得られた。
LC−MS（方法2）：Rt＝1.08分
MS（ESpos）：m／z＝333.1（M＋H）＋
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 1.35 (t, 3 H); 4.39 (q, 2 H); 5.35 (s, 2 H); 7.15 - 7.28 (m, 4 H); 7.58 (q, 1 H); 8.18 (s, 1 H); 8.90 (d, 1 H).
【０２６０】
実施例28A
8−［（2，6−ジフルオロベンジル）オキシ］イミダゾ［1，2−a］ピリジン−3−カルボン酸
【化１０５】
2016500705.tif 000112
エチル8−［（2，6−ジフルオロベンジル）オキシ］イミダゾ［1，2−a］ピリジン−3−カルボキシレート1g（実施例27A、3mmol、1当量）を最初にメタノール／THF（5：1）60mlに装入し、1N水酸化リチウム水溶液15ml（15mmol、5当量）を添加し、混合物を40℃に加温し、この温度で4時間撹拌した。次いで、混合物を冷却し、氷冷しながら、6N塩酸水溶液を用いてpH4に調整した。有機溶媒をロータリーエバポレーターで除去し、水を沈殿した生成物に添加し、生成物を濾過し、水で洗浄し、高真空下で乾燥させた。これにより、標記化合物797mg（理論値の87％）が得られた。
LC−MS（方法2）：Rt＝0.66分
MS（ESpos）：m／z＝305.1（M＋H）＋
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 5.38 (s, 2 H); 7.10 - 7.28 (m, 4 H); 7.59 (q, 1 H); 8.12 (s, 1 H); 8.92 (s, 1 H); 13.1 (br. s, 1 H).
【０２６１】
実施例29A
エチル8−（ベンジルオキシ）−2−メチルイミダゾ［1，2−a］ピリジン−3−カルボキシレート
【化１０６】
2016500705.tif 000113
2−アミノ−3−ベンジルオキシピリジン25g（124.8mmol、1当量）をエタノール781mlに溶解し、エチル2−クロロアセトアセテート102.7g（624.2mmol、5当量）および4Åモレキュラーシーブ15gを添加した。混合物を2日間加熱還流した（浴温度100℃）。次いで、混合物を濃縮し、過剰なエチル2−クロロアセトアセテートをドライアイス冷却しながらロータリーエバポレーターで留去した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（移動相シクロヘキサン：酢酸エチル、9：1、4：1）によって精製した。これにより、標記化合物20.81g（理論値の54％）が得られた。
LC−MS（方法1）：Rt＝1.12分
MS（ESpos）：m／z＝311（M＋H）＋
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 1.35 (t, 3H)、2.59 (s, 3H)、4.34 (q, 2H)、5.32 (s, 2H)、7.01-7.09 (m, 2H)、7.33-7.48 (m, 3H)、7.52 (d, 2H)、8.81-8.86 (m, 1H).
【０２６２】
実施例30A
8−（ベンジルオキシ）−2−メチルイミダゾ［1，2−a］ピリジン−3−カルボン酸
【化１０７】
2016500705.tif 000114
2N水酸化ナトリウム水溶液253mlを、エチル8−（ベンジルオキシ）−2−メチルイミダゾ［1，2−a］ピリジン−3−カルボキシレート15.7g（50.59mmol）の1，4−ジオキサン253ml中溶液に添加し、混合物を室温で14時間攪拌した。次いで、6N塩酸水溶液101mlを添加した。形成した固体を濾別し、水およびメチルtert−ブチルエーテルで洗浄し、次いで、減圧下40℃で一晩乾燥させた。これにより、8−（ベンジルオキシ）−2−メチルイミダゾ［1，2−a］ピリジン−3−カルボン酸15.49g（理論値の108％）が得られた。
LC−MS（方法1）：Rt＝0.66分
MS（ESpos）：m／z＝283.0（M＋H）＋
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 2.67 (s, 3H)、3.2 - 3.8 (very broad water peak)、5.41 (s, 2H)、7.30 (m, 1H)、7.35 - 7.48 (m, 4H)、7.57 (d, 2H)、9.02 (d, 1H).
【０２６３】
実施例31A
rac−2−アミノ−4，4，4−トリフルオロブタン−1−オール
【化１０８】
2016500705.tif 000115
水素化ホウ素リチウム0.32ml（THF中2M、0.65mmol、2.5当量）を最初に無水THF0.5mlに装入し、クロロトリメチルシラン0.16ml（1.28mmol、5当量）を室温で添加し、混合物を室温で5分間攪拌した。次いで、2−アミノ−4，4，4−トリフルオロブタン酸塩酸塩50mg（0.26mmol、1当量）を一度に少しずつ添加し、反応混合物を室温で一晩攪拌した。メタノール0.5mlを添加し、次いで、混合物を濃縮した。次いで、20％濃度水酸化カリウム溶液0.6mlを添加し、混合物をジクロロメタンで3回抽出した。合わせた有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過および濃縮した。これにより、標記化合物33mg（理論値の88％）が得られた。
DCI−MS（方法4）：MS（ESpos）：m／z＝144（M＋H）＋
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 2.08-2.20 (m, 1H)、2.22-2.38 (m, 1H)、3.25-3.32 (m, 1H)、3.39-3.44 (m, 1H)、3.59-3.65 (m, 1H).
【０２６４】
表1Aに示される実施例は、一般的作業手順1にしたがって、水素化ホウ素リチウム（1.7〜2.5当量）およびクロロトリメチルシラン（3.4〜5当量）を適当な商業的に入手可能なアミノ酸と反応させることによって、実施例31Aと同様に調製した。
【０２６５】
【表２】
2016500705.tif 000116
【０２６６】
実施例34A
rac−8−［（2，6−ジフルオロベンジル）オキシ］−2−メチル−N−（4，4，4−トリフルオロ−1−ヒドロキシブタン−2−イル）イミダゾ［1，2−a］−ピリジン−3−カルボキサミド
【化１０９】
2016500705.tif 000117
8−［（2，6−ジフルオロベンジル）オキシ］−2−メチルイミダゾ［1，2−a］ピリジン−3−カルボン酸330mg（1.04mmol）、（ベンゾトリアゾール−1−イルオキシ）ビスジメチルアミノメチリウムフルオロボレート399mg（TBTU、1.24mmol）および4−メチルモルホリン524mg（5.18mmol）を最初にDMF6.6mlに装入した。室温で10分後、2−アミノ−4，4，4−トリフルオロブタン−1−オール（実施例31A）371mg（1.56mmol、純度約60％）を添加し、混合物を室温で一晩攪拌した。水約200mlを添加し、反応溶液をさらに30分間攪拌し、形成した沈殿を濾別し、水で洗浄し、高真空下で一晩乾燥させた。これにより、標記化合物439mg（理論値の96％）が得られた。
LC−MS（方法5）：Rt＝1.62分
MS（ESpos）：m／z＝444（M＋H）＋
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 2.50 (s, 3H)、2.55-2.72 (m, 2H)、3.38-3.47 (m, 1H)、3.51-3.62 (m, 1H)、4.29-4.40 (m, 1H)、5.12 (t, 1H)、5.30 (s, 2H)、6.92 (t, 1H)、7.02 (d, 1H)、7.23 (t, 2H)、7.59 (quint, 1H)、7.80 (d, 1H)、8.56 (d, 1H).
【０２６７】
表2Aに示される実施例は、一般的作業手順2に記載される反応条件下で、8−［（2，6−ジフルオロベンジル）オキシ］−2−メチルイミダゾ［1，2−a］ピリジン−3−カルボン酸を適当な商業的に入手可能なアミンと反応させることによって、実施例34Aと同様に調製した。
【０２６８】
【表３】
2016500705.tif 000118
【０２６９】
実施例37A
rac−N−（1−クロロ−4，4，4−トリフルオロブタン−2−イル）−8−［（2，6−ジフルオロベンジル）オキシ］−2−メチルイミダゾ［1，2−a］−ピリジン−3−カルボキサミド塩酸塩
【化１１０】
2016500705.tif 000119
rac−8−［（2，6−ジフルオロベンジル）オキシ］−2−メチル−N−（4，4，4−トリフルオロ−1−ヒドロキシブタン−2−イル）イミダゾ［1，2−a］−ピリジン−3−カルボキサミド2.48g（実施例34A、5.59mmol）を最初にジクロロメタンに装入した。0℃で、塩化チオニル1.22ml（16.77mmol）を滴加し、混合物を室温で一晩攪拌した。反応溶液を濃縮し、高真空下で乾燥させた。これにより、標記化合物2.78g（理論値の99.8％）が得られた。
LC−MS（方法2）：Rt＝0.94分
MS（ESpos）：m／z＝462（M−HCl＋H）＋
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 2.60 (s, 3H)、2.70-2.84 (m, 2H)、3.82-3.92 (m, 2H)、4.55-4.67 (m, 1H)、5.43 (s, 2H)、7.23 (t, 2H)、7.31-7.43 (m, 1H)、7.51-7.66 (m, 2H)、8.63 (d, 1H)、8.82 (br s, 1H).
【０２７０】
表3Aに示される実施例は、実施例37Aと同様に調製した。
【０２７１】
【表４Ａ】
2016500705.tif 000120
【表４Ｂ】
2016500705.tif 000121
【０２７２】
実施例41A
rac−N−（1−アジド−4，4，4−トリフルオロブタン−2−イル）−8−［（2，6−ジフルオロベンジル）オキシ］−2−メチルイミダゾ［1，2−a］−ピリジン−3−カルボキサミド
【化１１１】
2016500705.tif 000122
rac−N−（1−クロロ−4，4，4−トリフルオロブタン−2−イル）−8−［（2，6−ジフルオロベンジル）オキシ］−2−メチルイミダゾ［1，2−a］−ピリジン−3−カルボキサミド塩酸塩195mg（実施例37A、0.39mmol）を最初にDMF3.4mlに装入し、アジ化ナトリウム254mg（3.91mmol）を添加し、混合物を40℃で4時間攪拌した。次いで、混合物を60℃で5時間攪拌した。水を添加し、反応混合物を酢酸エチルで3回抽出した。合わせた有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、濾液を濃縮し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（移動相：シクロヘキサン：酢酸エチル7：3、均一濃度）によって精製した。これにより、標記化合物50mg（理論値の27％）が得られた。
LC−MS（方法2）：Rt＝0.97分
MS（ESpos）：m／z＝469（M＋H）＋
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 2.50 (s, 3H)、2.58-2.78 (m, 2H)、3.52-3.63 (m, 2H)、4.47-4.58 (m, 1H)、5.30 (s, 2H)、6.93 (t, 1H)、7.02 (d, 1H)、7.22 (t, 2H)、7.59 (quint, 1H)、8.09 (d, 1H)、8.55 (d, 1H).
【０２７３】
表4Aに示される実施例を、アジ化ナトリウム（5〜20当量）を適当な塩化物と反応させることによって、実施例41Aと同様に調製した。粗製生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（移動相シクロヘキサン：酢酸エチル勾配または均一濃度）によって精製した。
【０２７４】
【表５Ａ】
2016500705.tif 000123
【表５Ｂ】
2016500705.tif 000124
【０２７５】
実施例45A
rac−tert−ブチル［2−（4−クロロフェニル）−2−ヒドロキシエチル］カルバメート
【化１１２】
2016500705.tif 000125
最初に、トリエチルアミン2.43g（24.03mmol）、次いで、ジ−tert−ブチルジカルボネート2.35g（10.76mmol）を、ジクロロメタン14ml中rac−2−アミノ−1−（4−クロロフェニル）エタノール塩酸塩2.0g（9.61mmol）に添加した。反応混合物を室温で2時間撹拌した。混合物をジクロロメタンで希釈し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液および飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮し、高真空下で乾燥させた。これにより、標記化合物2.72g（理論値の104％）が得られた。
LC−MS（方法2）：Rt＝0.97分
MS（ESneg）：m／z＝272（M＋H）＋
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 1.33 (s, 9H)、2.97-3.13 (m, 2H)、4.54-4.62 (m, 1H)、5.44 (d, 1H)、6.73 (t, 1H)、7.31 (d, 2H)、7.38 (d, 2H).
【０２７６】
表5Aに示される実施例は、ジクロロメタン中ジ−tert−ブチルジカルボネートを適当な商業的に入手可能なアミンと反応させることによって、実施例45Aと同様に調製した。
【０２７７】
【表６】
2016500705.tif 000126
【０２７８】
実施例47A
rac−3−（1，3−ジオキソ−1，3−ジヒドロ−2H−イソインドール−2−イル）−3−（4−フルオロフェニル）プロパン酸
【化１１３】
2016500705.tif 000127
rac−3−アミノ−3−（4−フルオロフェニル）プロパン酸2.0g（10.92mmol）および無水フタル酸1.62g（10.92mmol）をDMF9mlに溶解し、135℃で一晩加熱還流した。反応溶液を水約200mlに添加した。形成した固体を室温で約30分間攪拌し、次いで、濾別し、水で洗浄し、高真空下で乾燥させた。これにより、標記化合物3.43g（理論値の86％、純度約86％）が得られた。
LC−MS（方法1）：Rt＝1.09分
MS（ESpos）：m／z＝314（M＋H）＋
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 3.24-3.3.34 (m, 1H)、3.44-3.53 (m, 1H)、5.63-5.70 (m, 1H)、7.18 (t, 2H)、7.48 (dd, 1H)、7.82-7.90 (m, 4H)、12.48 (br s, 1H).
【０２７９】
実施例48A
rac−3−（3，4−ジフルオロフェニル）−3−（1，3−ジオキソ−1，3−ジヒドロ−2H−イソインドール−2−イル）プロパン酸
【化１１４】
2016500705.tif 000128
ステップ1：
アルゴン下で、3，4−ジフルオロベンズアルデヒド697g（4.76mol、1当量）、マロン酸495g（4.76mol、1当量）および酢酸アンモニウム733g（9.52mol、2当量）をエタノール2788ml中還流で20時間攪拌した。次いで、混合物を室温に冷却し、室温で一晩攪拌した。沈殿した結晶を吸引によって濾別し、エタノールおよびジエチルエーテルで洗浄し、減圧下で乾燥させた。これにより、rac−3−アミノ−3−（3，4−ジフルオロフェニル）プロパン酸590g（理論値の62％）が得られた。
rac−3−アミノ−3−（3，4−ジフルオロフェニル）プロパン酸：
LC−MS（方法1）：Rt＝0.27分
MS（ESpos）：m／z＝202.0（M＋H）＋
ステップ2：
rac−3−アミノ−3−（3，4−ジフルオロフェニル）プロパン酸0.20g（0.99mmol）および無水フタル酸0.15g（0.99mmol）をDMF0.8mlに溶解し、135℃で一晩加熱還流した。反応溶液を水約9mlに添加した。得られた懸濁液を酢酸エチルで2回抽出した。合わせた有機相を水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過および濃縮した。粗製生成物を分取HPLC（RP18カラム、移動相：0.1％TFAを添加したアセトニトリル／水勾配）によって精製した。これにより、標記化合物0.2g（理論値の61％）が得られた。
LC−MS（方法2）：Rt＝0.97分
MS（ESpos）：m／z＝332（M＋H）＋
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 3.24-3.3.33 (m, 1H)、3.44-3.52 (m, 1H)、5.63-5.70 (m, 1H)、7.23-7.28 (m, 1H)、7.36-7.47 (m, 1H)、7.49-7.57 (m, 1H)、7.82-7.90 (m, 4H)、12.51 (br s, 1H).
【０２８０】
実施例49A
rac−3−（2，4−ジフルオロフェニル）−3−（1，3−ジオキソ−1，3−ジヒドロ−2H−イソインドール−2−イル）プロパン酸
【化１１５】
2016500705.tif 000129
rac−3−アミノ−3−（2，4−ジフルオロフェニル）プロパン酸5.0g（24.85mmol）および無水フタル酸3.68g（24.85mmol）をDMF20mlに溶解し、混合物を135℃で一晩加熱還流した。反応溶液を水約160mlに添加し、酢酸エチルで2回抽出した。合わせた有機相を水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過および濃縮した。粗製生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（移動相：ジクロロメタン／メタノール80：1、均一濃度）、次いで、分取HPLC（RP18カラム、移動相：0.1％TFAを添加したアセトニトリル／水勾配）によって精製した。これにより、標記化合物3.43g（理論値の27％）が得られた。
LC−MS（方法1）：Rt＝1.11分
MS（ESpos）：m／z＝332（M＋H）＋
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 3.24-3.3.34 (m, 1H)、3.40-3.49 (m, 1H)、5.89 (t, 1H)、7.09-7.15 (m, 1H)、7.19-7.28 (m, 1H)、7.70 (q, 1H)、7.82-7.89 (m, 4H)、12.55 (br s, 1H).
【０２８１】
実施例50A
rac−tert−ブチル［2−（4−クロロフェニル）−2−（1，3−ジオキソ−1，3−ジヒドロ−2H−イソインドール−2−イル）エチル］カルバメート
【化１１６】
2016500705.tif 000130
室温で、rac−tert−ブチル［2−（4−クロロフェニル）−2−ヒドロキシエチル］カルバメート2.61g（実施例45A、9.62mmol）、フタルイミド1.42g（9.62mmol）およびトリフェニルホスフィン3.78g（14.43mmol）を最初に無水THFに装入した。次いで、ジイソプロピルアゾジカルボキシレート4.03g（14.43mmol）を滴加し、混合物を室温で30分間攪拌した。反応混合物を濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー（移動相：シクロヘキサン：酢酸エチル10：1）によって精製した。これにより、標記化合物2.92g（理論値の55％、純度約73％）が得られた。
LC−MS（方法2）：Rt＝1.22分
MS（ESpos）：m／z＝401（M＋H）＋
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 1.26 (s, 9H)、3.70-3.79 (m, 1H)、3.82-3.93 (m, 1H)、5.32-5.38 (m, 1H)、7.22 (t, 1H)、7.38-7.44 (m, 4H)、7.80-7.85 (m, 4H).
【０２８２】
表6Aに示される実施例は、THF中フタルイミド、トリフェニルホスフィンおよびジイソプロピルアゾジカルボキシレートを適当なアルコールと反応させることによって、実施例50Aと同様に調製した。
【０２８３】
【表７】
2016500705.tif 000131
【０２８４】
実施例52A
rac−tert−ブチル［2−（1，3−ジオキソ−1，3−ジヒドロ−2H−イソインドール−2−イル）−2−（4−フルオロフェニル）エチル］カルバメート
【化１１７】
2016500705.tif 000132
アルゴン下で、rac−3−（1，3−ジオキソ−1，3−ジヒドロ−2H−イソインドール−2−イル）−3−（4−フルオロフェニル）プロパン酸3.2g（実施例47A、8.78mmol）のトルエン32ml中溶液を最初に装入し、トリエチルアミン1.33g（13.18mmol）、1，4−ジアザビシクロ［2．2．2］オクタン98mg（0.88mmol）、ジフェニルホスホリルアジド3.14g（11.42mmol）およびtert−ブタノール6.51g（87.84mmol）を添加した。反応混合物を一晩加熱還流し、次いで、酢酸エチルで希釈し、水で洗浄した。有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過および濃縮した。粗製生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（移動相：シクロヘキサン／酢酸エチル8：1；6：1）によって精製した。これにより、標記化合物959mg（理論値の28％）が得られた。
LC−MS（方法2）：Rt＝1.11分
MS（ESpos）：m／z＝385（M＋H）＋
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 1.26 (s, 9H)、3.69-3.78 (m, 1H)、3.84-3.95 (m, 1H)、5.32-5.39 (m, 1H)、7.15-7.26 (m, 3H)、7.41-7.48 (m, 2H)、7.80-7.89 (m, 4H).
【０２８５】
実施例53A
rac−tert−ブチル［2−（3，4−ジフルオロフェニル）−2−（1，3−ジオキソ−1，3−ジヒドロ−2H−イソインドール−2−イル）エチル］カルバメート
【化１１８】
2016500705.tif 000133
アルゴン下で、rac−3−（3，4−ジフルオロフェニル）−3−（1，3−ジオキソ−1，3−ジヒドロ−2H−イソインドール−2−イル）プロパン酸5.0g（実施例48A、15.09mmol）およびトリエチルアミン3.06g（30.19mmol）のトルエン65ml中溶液を最初に装入し、ジフェニルホスホリルアジド4.36g（15.85mmol）を添加し、混合物を室温で3.5時間攪拌した。次いで、tert−ブタノール65mlを添加し、混合物を還流下で一晩攪拌した。冷却後、反応溶液を濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー（移動相：石油エーテル／酢酸エチル2：1、均一濃度）によって精製した。これにより、標記化合物3.1g（理論値の45％）が得られた。
LC−MS（方法2）：Rt＝1.19分
MS（ESpos）：m／z＝403（M＋H）＋
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 1.26 (s, 9H)、3.73-3.90 (m, 2H)、5.32-5.39 (m, 1H)、7.20-7.27 (m, 2H)、7.36-7.46 (m, 1H)、7.48-7.56 (m, 1H)、7.81-7.91 (m, 4H).
【０２８６】
実施例54A
rac−tert−ブチル［2−（2，4−ジフルオロフェニル）−2−（1，3−ジオキソ−1，3−ジヒドロ−2H−イソインドール−2−イル）エチル］カルバメート
【化１１９】
2016500705.tif 000134
アルゴン下で、rac−3−（2，4−ジフルオロフェニル）−3−（1，3−ジオキソ−1，3−ジヒドロ−2H−イソインドール−2−イル）プロパン酸2.17g（実施例49A、6.54mmol）およびトリエチルアミン1.32g（13.07mmol）を最初に無水トルエン23.8mlに装入した。ジフェニルホスホリルアジド1.89g（6.86mmol）を室温で添加し、混合物を水冷しながら室温で3.5時間攪拌し、次いで、tert−ブタノール23.8mlを添加し、混合物を還流下で一晩攪拌した。冷却後、反応溶液を濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー（移動相：シクロヘキサン／酢酸エチル2：1）によって精製した。これにより、標記化合物650mg（理論値の24％）が得られた。
LC−MS（方法2）：Rt＝1.11分
MS（ESpos）：m／z＝403（M＋H）＋
【０２８７】
実施例55A
rac−tert−ブチル［2−アミノ−2−（3，4−ジフルオロフェニル）エチル］カルバメート
【化１２０】
2016500705.tif 000135
rac−tert−ブチル［2−（3，4−ジフルオロフェニル）−2−（1，3−ジオキソ−1，3−ジヒドロ−2H−イソインドール−2−イル）エチル］カルバメート6.13g（実施例53A、純度約60％、約9.14mmol）を最初に40％濃度メチルアミン水溶液13.1mlに装入し、密閉容器中60℃で一晩攪拌した。反応混合物を濃縮し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（移動相：ジクロロメタン：メタノール：ジエチルアミン30：1：0.1；20：1：0.1）によって精製した。これにより、標記化合物1.83g（理論値の74％）が得られた。
LC−MS（方法1）：Rt＝0.65分
MS（ESpos）：m／z＝273（M＋H）＋
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 1.33 (s, 9H)、1.96 (br s, 2H)、2.92-3.10 (m, 2H)、3.81-3.88 (m, 1H)、6.76-6.82 (m, 1H)、7.11-7.17 (m, 1H)、7.27-7.40 (m, 2H).
【０２８８】
表7Aに示される実施例を、メチルアミンの溶液を適当なフタルイミドと反応させることによって、実施例55Aと同様に調製した。
【０２８９】
【表８】
2016500705.tif 000136
【０２９０】
実施例60A
ent−tert−ブチル［2−アミノ−2−（3，4−ジフルオロフェニル）エチル］カルバメート（エナンチオマーA）
【化１２１】
2016500705.tif 000137
rac−tert−ブチル［2−アミノ−2−（3，4−ジフルオロフェニル）エチル］カルバメート100mg（実施例55A）をキラル相［カラム：Daicel Chiralpak AY−H、5μm、250×20mm、移動相：80％イソヘキサン、20％エタノール＋0.2％ジエチルアミン、流量15ml／分；30℃、検出：220nm］でエナンチオマーに分離した。
収量：エナンチオマーA43mg（99％純度、＞99％ee）
Rt＝4.58分［Daicel Chiralpak AY−H、5μm、250×4.6 mm；移動相：80％イソヘキサン、20％エタノール＋0.2％ジエチルアミン；流量1.0ml／分；30℃；検出：220nm］。
【０２９１】
実施例61A
ent−tert−ブチル［2−アミノ−2−（3，4−ジフルオロフェニル）エチル］カルバメート（エナンチオマーB）：
【化１２２】
2016500705.tif 000138
rac−tert−ブチル［2−アミノ−2−（3，4−ジフルオロフェニル）エチル］カルバメート100mg（実施例55A）をキラル相［カラム：Daicel Chiralpak AY−H、5μm、250×20 mm、移動相：80％イソヘキサン、20％エタノール＋0.2％ジエチルアミン、流量15ml／分；30℃、検出：220nm］でエナンチオマーに分離した。
収量：エナンチオマーB44mg（99％純度、＞99％ee）Rt＝5.61分［Daicel Chiralpak AY−H、5μm、250×4.6 mm；移動相：80％イソヘキサン、20％エタノール＋0.2％ジエチルアミン；流量1.0ml／分；30℃；検出：220nm］。
【０２９２】
実施例62A
ent−tert−ブチル［2−アミノ−2−（2，4−ジフルオロフェニル）エチル］カルバメート（エナンチオマーA）
【化１２３】
2016500705.tif 000139
実施例59A  435mgをキラル相［カラム：Daicel Chiralpak AY−H、5μm、250×20 mm、移動相：80％イソヘキサン、20％エタノール＋0.2％ジエチルアミン、流量15ml／分；30℃、検出：220nm］でエナンチオマーに分離した。残留溶媒を除去するために、生成物をアセトニトリル／水に溶解し、凍結乾燥した。
収量：182mg（97％純度、＞99％ee）
エナンチオマーB：Rt＝5.25分［Daicel Chiralpak AY−H、5μm、250×4.6 mm；移動相：80％イソヘキサン、20％エタノール＋0.2％ジエチルアミン；流量1.0ml／分；30℃；検出：220nm］。
【０２９３】
実施例63A
ent−ベンジルtert−ブチル［1−（3，4−ジフルオロフェニル）エタン−1，2−ジイル］ビスカルバメート
【化１２４】
2016500705.tif 000140
ent−tert−ブチル［2−アミノ−2−（3，4−ジフルオロフェニル）エチル］カルバメート（エナンチオマーA）300mg（実施例60A；1.10mmol）を最初に乾燥THF5mlに装入し、ジイソプロピルエチルアミン1.15ml（6.6mmol、6当量）、N，N−ジメチルアミノピリジン26mg（0.22mmol、0.2当量）、次いで、液滴でクロロギ酸ベンジル0.31ml（2.2mmol、2当量）を添加した。反応混合物を室温で48時間攪拌し、次いで、濃縮し、酢酸エチルに溶解し、水で洗浄した。合わせた有機相を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過および濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフにかけた（移動相：シクロヘキサン／酢酸エチル1：1）。これにより、標記化合物336mg（理論値の75％）が得られた。
LC−MS（方法2）：Rt＝1.14分
MS（ESpos）：m／z＝407.3（M＋H）＋
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 1.3 (s, 9 H); 3.13 (t, 2 H); 4.65 (q, 1 H); 5.00 (q, 2 H); 6.88 (t, 1 H); 7.1 (br. s., 1 H); 7.21 - 7.40 (m, 7 H); 7.80 (d, 1 H).
【０２９４】
実施例64A
ent−ベンジル［2−アミノ−1−（3，4−ジフルオロフェニル）エチル］カルバメート
【化１２５】
2016500705.tif 000141
塩酸のジエチルエーテル中2N溶液16.5mlをent−ベンジルtert−ブチル［1−（3，4−ジフルオロフェニル）エタン−1，2−ジイル］ビスカルバメート335mg（実施例63A；0.824mmol）に添加し、混合物を室温で一晩攪拌した。塩酸の1，4−ジオキサン中4N溶液さらに16.5mlを添加し、混合物を室温でさらに3時間攪拌した。反応混合物を濃縮し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液を添加し、混合物を酢酸エチルで3回抽出した。合わせた有機相を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過および濃縮した。これにより、標記化合物252.4mg（理論値の84％）が得られた。
LC−MS（方法2）：Rt＝0.74分
MS（ESpos）：m／z＝307.2（M＋H）＋
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 1.82 - 1.95 (br. s, 2 H); 2.70 (d, 2 H); 4.49 (q, 1 H); 5.00 (m, 2 H); 7.1 (br. s., 1 H); 7.21 - 7.40 (m, 7 H); 7.80 (d, 1 H).
【０２９５】
実施例65A
rac−tert−ブチル（3−エトキシ−2−ヒドロキシプロピル）カルバメート
【化１２６】
2016500705.tif 000142
rac−1−アミノ−3−エトキシ−2−プロパノール塩酸塩3g（19.28mmol、1当量）を最初にジクロロメタン40mlに装入し、トリエチルアミン5.7ml（40.9mmol、2.1当量）および次いでジ−tert−ブチルジカルボネート4.96ml（21.6mmol、1.12当量）を添加した。反応混合物を室温で2時間攪拌し、ジクロロメタンで希釈し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液および飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄した。有機相を硫酸ナトリウムを用いて乾燥させ、濾過および濃縮した。残渣を高真空下で乾燥させた。これにより粗製生成物3.73g（理論値の88％）が得られ、これをいかなる後処理もすることなくさらに反応させた。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 1.10 (t, 3H); 1.39 (s, 9 H); 2.85 (dt, 1 H); 3.02 (dt, 1 H); 3.20 - 3.30 (m, 2 H); 3.40 (q, 2 H); 3.55 - 3.60 (m, 1 H); 4.75 (d, 1 H); 6.61 (t, 1 H).
【０２９６】
実施例66A
rac−tert−ブチル［2−（1，3−ジオキソ−1，3−ジヒドロ−2H−イソインドール−2−イル）−3−エトキシプロピル］カルバメート
【化１２７】
2016500705.tif 000143
室温で、rac−tert−ブチル（3−エトキシ−2−ヒドロキシプロピル）カルバメート3.73g（17mmol、1当量）、フタルイミド2.50g（17mmol、1当量）およびトリフェニルホスフィン6.69g（25.52mmol、1.5当量）を最初に乾燥THF70mlに装入した。ジイソプロピルアゾジカルボキシレート5.06ml（25.5mmol、1.5当量）を滴加し、混合物を室温で2時間攪拌した。反応混合物を減圧下で濃縮した。粗製生成物をメタノール、アセトニトリルおよび水で90mlに希釈し、分取HPLC（カラム材料：Sunfire C18 5μm 75×30mm；流量56ml／分；移動相：45％Milli-Q-水／50％アセトニトリル／5％  1％ギ酸水溶液；注入量：0.5ml；検出波長：210nm）によって精製した。これにより、標記化合物4.88g（理論値の82％）が得られた。
LC−MS（方法2）：Rt＝1.04分
MS（ESpos）：m／z＝349.3（M＋H）＋
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 1.02 (t, 3H); 1.25 (s, 9 H); 3.34 - 3.48 (m, 4 H); 3.65 (dd, 1 H); 3.81 (dd, 1 H); 4.32 - 4.38 (m, 1 H);  7.10 (t, 1 H); 7.80 - 7.90 (m, 4 H).
【０２９７】
実施例67A
rac−tert−ブチル（2−アミノ−3−エトキシプロピル）カルバメート
【化１２８】
2016500705.tif 000144
rac−tert−ブチル［2−（1，3−ジオキソ−1，3−ジヒドロ−2H−イソインドール−2−イル）−3−エトキシプロピル］カルバメート4.88g（14.0mmol、1当量）を最初に40％濃度メチルアミン水溶液12mlに装入し、マイクロ波中100℃で1.5時間反応させた。反応混合物を濃縮し、残渣をトルエン10mlに溶解し、再度濃縮した。このステップを数回繰り返した。次いで、残渣をシリカゲルクロマトグラフにかけた（移動相：ジクロロメタン／メタノール10：1）。これにより、標記化合物470mg（理論値の15％）が得られた。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 1.10 (t, 3H); 1.38 (s, 9 H); 3.03 - 3.20 (m, 3 H); 3.34 - 3.48 (m, 4 H); 6.95 (t, 1 H).
【０２９８】
実施例68A
rac−tert−ブチル（2−ヒドロキシ−3−フェノキシプロピル）カルバメート
【化１２９】
2016500705.tif 000145
rac−1−アミノ−3−フェノキシプロパン−2−オール塩酸塩1.13g（5.5mmol、1当量）を最初にジクロロメタン11.5mlに装入し、トリエチルアミン1.64ml（11.7mmol、2.1当量）および次いでジ−tert−ブチルジカルボネート1.43ml（6.21mmol、1.12当量）を添加した。反応混合物を室温で2時間攪拌し、ジクロロメタンで希釈し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液および飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄した。有機相を硫酸マグネシウムを用いて乾燥させ、濾過および濃縮した。残渣を高真空下で乾燥させた。これにより粗製生成物1.5g（定量的収率）が得られ、これをさらに精製することなくさらに反応させた。
LC−MS（方法2）：Rt＝0.88分
MS（ESpos）：m／z＝268.2（M＋H）＋
【０２９９】
実施例69A
rac−tert−ブチル［2−（1，3−ジオキソ−1，3−ジヒドロ−2H−イソインドール−2−イル）−3−フェノキシプロピル］カルバメート
【化１３０】
2016500705.tif 000146
室温で、rac−tert−ブチル（2−ヒドロキシ−3−フェノキシプロピル）カルバメート1.5g（5.6mmol、1当量）、フタルイミド0.99g（6.73mmol、1.2当量）およびトリフェニルホスフィン2.21g（8.4mmol、1.5当量）を最初に乾燥テトラヒドロフラン23mlに装入した。ジイソプロピルアゾジカルボキシレート1.70ml（8.4mmol、1.5当量）を滴加し、混合物を室温で2時間攪拌した。LC／MSは反応物の完全な変換を示した。反応混合物を濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー（Biotage Isolera；移動相としてシクロヘキサン／酢酸エチル勾配）によって精製した。これにより、標記化合物1.08g（理論値の48％）が得られた。
LC−MS（方法2）：Rt＝1.13分
MS（ESpos）：m／z＝397.3（M＋H）＋
【０３００】
実施例70A
rac−tert−ブチル（2−アミノ−3−フェノキシプロピル）カルバメート
【化１３１】
2016500705.tif 000147
rac−tert−ブチル［2−（1，3−ジオキソ−1，3−ジヒドロ−2H−イソインドール−2−イル）−3−フェノキシプロピル］カルバメート1.08g（2.72mmol、1当量）を最初に40％濃度メチルアミン水溶液5mlに装入し、マイクロ波中100℃で2時間反応させた。反応混合物を濃縮し、次いで、残渣をシリカゲルクロマトグラフにかけた（Biotage Isolera；移動相：ジクロロメタン／メタノール勾配）。これにより、標記化合物200mg（理論値の27％）が得られた。
LC−MS（方法2）：Rt＝0.57分
MS（ESpos）：m／z＝267.1（M＋H）＋
【０３０１】
実施例71A
rac−tert−ブチル［3−（4−フルオロフェノキシ）−2−ヒドロキシプロピル］カルバメート
【化１３２】
2016500705.tif 000148
rac−1−アミノ−3−（4−フルオロフェノキシ）プロパン−2−オール0.93g（5.07mmol、1当量）を最初にジクロロメタン10.5mlに装入し、最初にトリエチルアミン1.5ml（10.7mmol、2.1当量）、次いでジ−tert−ブチルジカルボネート1.31ml（5.68mmol、1.12当量）を添加した。反応混合物を室温で2時間撹拌した。次いで、混合物をジクロロメタンで希釈し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液および飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄した。有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過および濃縮した。残渣をさらに精製することなく次の反応に使用した。
LC−MS（方法2）：Rt＝0.89分
MS（ESpos）：m／z＝286.2（M＋H）＋
【０３０２】
実施例72A
rac−tert−ブチル［2−（1，3−ジオキソ−1，3−ジヒドロ−2H−イソインドール−2−イル）−3−（4−フルオロフェノキシ）プロピル］カルバメート
【化１３３】
2016500705.tif 000149
室温で、rac−tert−ブチル［3−（4−フルオロフェノキシ）−2−ヒドロキシプロピル］カルバメート1.5g（5.26mmol、1当量）、フタルイミド0.93g（6.31mmol、1.2当量）およびトリフェニルホスフィン2.07g（7.9mmol、1.5当量）を最初に乾燥THF22mlに装入した。ジイソプロピルアゾジカルボキシレート1.56ml（7.9mmol、1.5当量）を滴加し、混合物を室温で2時間攪拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー（Biotage Isolera；移動相としてシクロヘキサン／酢酸エチル勾配）によって精製した。これにより、標記化合物1.97g（理論値の90％）が得られた。
LC−MS（方法2）：Rt＝1.14分
MS（ESpos）：m／z＝415.3（M＋H）＋
【０３０３】
実施例73A
rac−tert−ブチル［2−アミノ−3−（4−フルオロフェノキシ）プロピル］カルバメート
【化１３４】
2016500705.tif 000150
rac−tert−ブチル［2−（1，3−ジオキソ−1，3−ジヒドロ−2H−イソインドール−2−イル）−3−（4ーフルオロフェノキシ）プロピル］カルバメート1.97g（4.75mmol、1当量）を最初に40％濃度メチルアミン水溶液5mlに装入し、混合物をマイクロ波中100℃で2時間反応させた。反応混合物を濃縮し、次いで、残渣をシリカゲルクロマトグラフにかけた（Biotage Isolera；移動相：ジクロロメタン／メタノール勾配）。これにより、標記化合物900mg（理論値の67％）が得られた。
LC−MS（方法2）：Rt＝0.58分
MS（ESpos）：m／z＝285.1（M＋H）＋
【０３０４】
実施例74A
rac−ベンジル（2−ヒドロキシ−3−イソプロポキシプロピル）カルバメート
【化１３５】
2016500705.tif 000151
rac−1−アミノ−3−イソプロポキシプロパン−2−オール1g（7.5mmol、1当量）を最初にTHF25mlに装入し、クロロギ酸ベンジル1.16ml（8.3mmol、1.1当量）、ジイソプロピルエチルアミン3.9ml（22.5mmol、3当量）およびN，N−ジメチルアミノピリジン183mg（1.5mmol、0.2当量）を添加した。反応混合物を室温で攪拌し、約30分後にDMF5mlを添加した。室温でさらに2.5時間後、混合物を濃縮乾固した。残渣を酢酸エチルに溶解し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液、次いで飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄した。有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過および濃縮した。残渣をさらに精製することなく次の反応に使用した。
LC−MS（方法2）：Rt＝0.80分
MS（ESpos）：m／z＝268.2（M＋H）＋
【０３０５】
実施例75A
rac−ベンジル［2−（1，3−ジオキソ−1，3−ジヒドロ−2H−イソインドール−2−イル）−3−イソプロポキシプロピル］カルバメート
【化１３６】
2016500705.tif 000152
室温で、ラセミのベンジル（2−ヒドロキシ−3−イソプロポキシプロピル）カルバメート1.28g（4.79mmol、1当量）、フタルイミド0.85g（5.75mmol、1.2当量）およびトリフェニルホスフィン1.88g（7.2mmol、1.5当量）を最初に乾燥テトラヒドロフラン20mlに装入した。ジイソプロピルアゾジカルボキシレート1.42ml（7.2mmol、1.5当量）を滴加し、混合物を室温で2時間攪拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー（Biotage Isolera；移動相としてシクロヘキサン／酢酸エチル勾配）によって精製した。これにより、標記化合物2.3g（66％純度；理論値の78％）（ジイソプロピルヒドラジン−1，2−ジカルボキシレートが混入）が得られた。
LC−MS（方法2）：Rt＝1.12分
MS（ESpos）：m／z＝397.2（M＋H）＋
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 0.91 (d, 3 H)、1.00 (d, 3 H)、3.42 - 3.48 (m, 2 H)、3.50 (hept, 1 H)、3.69 (dd, 1 H)、3.79 (t, 1 H)、4.31 (q, 1 H)、4.91 (s, 2 H)、7.20 - 7.30 (m, 5 H)、7.52 (t, 1 H)、7.80 - 7.86 (m, 4 H).
【０３０６】
実施例76A
rac−ベンジル（2−アミノ−3−イソプロポキシプロピル）カルバメート
【化１３７】
2016500705.tif 000153
rac−ベンジル［2−（1，3−ジオキソ−1，3−ジヒドロ−2H−イソインドール−2−イル）−3−イソプロポキシプロピル］カルバメート2.3g（5.6mmol、1当量）をエタノール30mlに溶解し、40％濃度メチルアミン水溶液7.3ml（84.4mmol、15当量）を添加し、混合物を60℃で一晩攪拌した。反応混合物を濃縮し、次いで、残渣をシリカゲルクロマトグラフにかけた（Biotage Isolera；移動相：ジクロロメタン／メタノール勾配）。これにより、標記化合物730mg（理論値の49％）が得られた。
LC−MS（方法2）：Rt＝0.59分
MS（ESpos）：m／z＝267.2（M＋H）＋
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 1.05 (d, 6 H)、1.74 (br. s, 2 H)、2.79 - 2.90 (m, 2 H)、3.02 - 3.12 (m, 1 H)、3.18 (dd, 1 H)、3.21 (dd, 1 H)、3.50 (q, 1 H)、5.00 (s, 2 H)、7.18 (t, 1 H)、7.28 - 7.39 (m, 5 H).
【０３０７】
実施例77A
rac−tert−ブチル｛2−［（｛8−［（2，6−ジフルオロベンジル）オキシ］−2−メチルイミダゾ［1，2−a］ピリジン−3−イル｝カルボニル）アミノ］−2−（3，4−ジフルオロフェニル）エチル｝カルバメート
【化１３８】
2016500705.tif 000154
8−［（2，6−ジフルオロベンジル）オキシ］−2−メチルイミダゾ［1，2−a］ピリジン−3−カルボン酸200mg（0.63mmol）、rac−（ベンゾトリアゾール−1−イルオキシ）ビスジメチルアミノメチリウムフルオロボレート242mg（TBTU、0.75mmol）および4−メチルモルホリン318mg（3.14mmol）を最初にDMF4.3mlに装入した。室温で、rac−tert−ブチル［2−アミノ−2−（3，4−ジフルオロフェニル）エチル］カルバメート242mg（実施例55A、0.75mmol）を添加し、混合物を室温で一晩攪拌した。水約16mlを反応溶液に添加し、混合物をさらに30分間攪拌し、形成した沈殿を濾別し、水で洗浄した。固体を超音波浴中アセトニトリル約4mlで10分間処理し、濾別し、高真空下で一晩乾燥させた。これにより、標記化合物355mg（理論値の96％）が得られた。
LC−MS（方法2）：Rt＝1.10分
MS（ESpos）：m／z＝573（M＋H）＋
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 1.32 (s, 9H)、2.59 (s, 3H)、3.29-3.46 (m, 2H)、5.15 (q, 1H)、5.31 (s, 2H)、6.91 (t, 1H)、7.01 (d, 1H)、7.08 (t, 1H)、7.19-7.27 (m, 3H)、7.36-7.51 (m, 2H)、7.59 (q, 1H)、8.21 (d, 1H)、8.56 (d, 1H).
【０３０８】
表8Aに示される実施例は、一般的作業手順3に記載される反応条件下で、8−［（2，6−ジフルオロベンジル）オキシ］−2−メチルイミダゾ［1，2−a］ピリジン−3−カルボン酸を、上記のように調製したまたは商業的に入手可能なアミン（1.1〜1.5当量）および4−メチルモルホリン（4〜6当量）と反応させることによって調製した。
【０３０９】
【表９Ａ】
2016500705.tif 000155
【表９Ｂ】
2016500705.tif 000156
【表９Ｃ】
2016500705.tif 000157
【表９Ｄ】
2016500705.tif 000158
【表９Ｅ】
2016500705.tif 000159
【表９Ｆ】
2016500705.tif 000160
【表９Ｇ】
2016500705.tif 000161
【表９Ｈ】
2016500705.tif 000162
【表９Ｉ】
2016500705.tif 000163
【表９Ｊ】
2016500705.tif 000164
【表９Ｋ】
2016500705.tif 000165
【表９Ｌ】
2016500705.tif 000166
【表９Ｍ】
2016500705.tif 000167
【表９Ｎ】
2016500705.tif 000168
【０３１０】
実施例106A
ent−tert−ブチル｛2−［（｛8−［（2，6−ジフルオロベンジル）オキシ］−6−フルオロ−2−メチルイミダゾ［1，2−a］ピリジン−3−イル｝カルボニル）アミノ］−2−（3，4−ジフルオロフェニル）エチル｝カルバメート
【化１３９】
2016500705.tif 000169
8−［（2，6−ジフルオロベンジル）オキシ］−6−フルオロ−2−メチルイミダゾ［1，2−a］ピリジン−3−カルボン酸90mg（実施例11A；0.268mmol、1当量）、O−（7−アザベンゾトリアゾール−1−イル）−N，N，N’，N’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート132mg（0.348mmol、1.4当量）およびN，N−ジイソプロピルエチルアミン0.132ml（0.803mmol、3当量）を最初にDMF0.85mlに装入し、ent−tert−ブチル［2−アミノ−2−（3，4−ジフルオロフェニル）エチル］カルバメート102mg（実施例60A）を室温で添加し、混合物を室温で一晩攪拌した。水を反応溶液に添加し、混合物をさらに30分間攪拌し、形成した沈殿を濾別し、水、少量のアセトニトリルおよびメタノールで洗浄した。これにより、標記化合物148mg（理論値の85％）が得られた。
LC−MS（方法2）：Rt＝1.24分
MS（ESpos）：m／z＝591.4（M＋H）＋
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 1.34 (s, 9H)、2.58 (s, 3H; partially obscured by DMSO signal)、3.35-3.45 (m, 2H; partially superimposed by H2O signal)、5.15 (q, 1H)、5.31 (s, 2H)、7.10 (t, 1H)、7.19-7.27 (m, 4H)、7.36-7.50 (m, 2H)、7.59 (quint, 1H)、8.21 (d, 1H)、8.62 (d, 1H).
【０３１１】
表9Aに示される実施例は、代表的な作業手順3に記載される反応条件下で、実施例3A、16A、21A、25Aおよび28Aをそれぞれ商業的に入手可能なまたは記載される方法により調製した適当なアミン、およびN，N−ジイソプロピルエチルアミンと反応させることによって調製した。
【０３１２】
【表１０Ａ】
2016500705.tif 000170
【表１０Ｂ】
2016500705.tif 000171
【表１０Ｃ】
2016500705.tif 000172
【表１０Ｄ】
2016500705.tif 000173
【表１０Ｅ】
2016500705.tif 000174
【表１０Ｆ】
2016500705.tif 000175
【０３１３】
実施例118A
ent−tert−ブチル｛2−［（｛8−［（2，6−ジフルオロベンジル）オキシ］−2−メチルイミダゾ［1，2−a］ピリジン−3−イル｝カルボニル）アミノ］−2−（3，4−ジフルオロフェニル）エチル｝カルバメート
【化１４０】
2016500705.tif 000176
8−［（2，6−ジフルオロベンジル）オキシ］−2−メチルイミダゾ［1，2−a］ピリジン−3−カルボン酸1.50g（4.71mmol）、（ベンゾトリアゾール−1−イルオキシ）ビスジメチルアミノメチリウムフルオロボレート1.67g（TBTU、5.18mmol）および4−メチルモルホリン2.38g（23.5mmol）を最初にDMF30mlに装入した。室温で、ent−tert−ブチル［2−アミノ−2−（3，4−ジフルオロフェニル）エチル］カルバメート1.48g（実施例60A、5.42mmol）を添加し、混合物を室温で2時間攪拌した。反応混合物を水約250mlに注ぎ入れ、沈殿した固体を室温で約30分間攪拌した。次いで、固体を濾別し、水で洗浄し、その後高真空下で乾燥させた。粗製生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（移動相：ジクロロメタン／メタノール＝100／1）によって精製した。これにより、標記化合物2.18g（理論値の81％）が得られた。
LC−MS（方法2）：Rt＝1.12分
MS（ESpos）：m／z＝573（M＋H）＋
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 1.32 (s, 9H)、2.59 (s, 3H)、3.29-3.46 (m, 2H)、5.15 (q, 1H)、5.31 (s, 2H)、6.91 (t, 1H)、7.01 (d, 1H)、7.08 (t, 1H)、7.19-7.27 (m, 3H)、7.36-7.51 (m, 2H)、7.59 (quint, 1H)、8.21 (d, 1H)、8.56 (d, 1H).
【０３１４】
実施例119A
ent−tert−ブチル｛2−［（｛6−クロロ−8−［（2，6−ジフルオロベンジル）オキシ］−2−メチルイミダゾ［1，2−a］ピリジン−3−イル｝カルボニル）アミノ］プロピル｝カルバメート（エナンチオマーA）
【化１４１】
2016500705.tif 000177
実施例87A  227mgをキラル相［カラム：Daicel Chiralpak AD−H、5μm、250×20 mm、移動相：70％イソヘキサン、30％エタノール、流量20ml／分；25℃、検出：230nm］でエナンチオマーに分離した。
収量エナンチオマーA：74mg（＞99％ee）
エナンチオマーA：Rt＝4.66分［Daicel Chiralpak AD−H、5μm、250×4.6 mm；移動相：50％イソヘキサン、50％エタノール；流量1.0ml／分；25℃；検出：230nm］。
【０３１５】
実施例120A
ent−tert−ブチル｛2−［（｛6−クロロ−8−［（2，6−ジフルオロベンジル）オキシ］−2−メチルイミダゾ［1，2−a］ピリジン−3−イル｝カルボニル）アミノ］プロピル｝カルバメート（エナンチオマーB）
【化１４２】
2016500705.tif 000178
実施例87A  227mgをキラル相［カラム：Daicel Chiralpak AD−H、5μm、250×20 mm、移動相：70％イソヘキサン、30％エタノール、流量20ml／分；25℃、検出：230nm］でエナンチオマーに分離した。
収量エナンチオマーB：58mg（＞99％ee）
エナンチオマーB：Rt＝5.90分［Daicel Chiralpak AD−H、5μm、250×4.6 mm；移動相：50％イソヘキサン、50％エタノール；流量1.0ml／分；25℃；検出：230nm］。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 1.13 (d, 3H)、1.37 (s, 9H)、2.50 (s, 3H)、3.05-3.19 (m, 2H)、4.05-4.17 (m, 1H)、5.33 (s, 2H)、6.95 (t, 1H)、7.19 (s, 1H)、7.22 (t, 2H)、7.60 (quintet, 1H)、7.68 (d, 1H)、8.71 (s, 1H).
【０３１６】
実施例121A
ent−tert−ブチル｛2−［（｛8−［（2，6−ジフルオロベンジル）オキシ］−2，6−ジメチルイミダゾ［1，2−a］ピリジン−3−イル｝カルボニル）アミノ］プロピル｝カルバメート（エナンチオマーA）
【化１４３】
2016500705.tif 000179
実施例88A  215mgをキラル相［カラム：Daicel Chiralpak AD−H、5μm、250×20 mm、移動相：70％イソヘキサン、30％エタノール＋0.2％ジエチルアミン、流量15ml／分；30℃、検出：220nm］でエナンチオマーに分離した。
エナンチオマーA（まだ混入している）をエタノール0.5mlおよびtert−ブチルメチルエーテル2.5mlに溶解し、再精製した［カラム：Daicel Chiralpak IA、5μm、250×20 mm、移動相：70％イソヘキサン、30％エタノール＋0.2％ジエチルアミン、流量25ml／分；25℃、検出：220nm］。
収量エナンチオマーA：48mg（＞99％ee）
エナンチオマーA：Rt＝7.48分［Daicel Chiralpak AD−H、5μm、250×4.6 mm；移動相：70％イソヘキサン、30％エタノール＋0.2％ジエチルアミン；流量1.0ml／分；30℃；検出：220nm］。
【０３１７】
実施例122A
ent−tert−ブチル｛2−［（｛8−［（2，6−ジフルオロベンジル）オキシ］−2，6−ジメチルイミダゾ［1，2−a］ピリジン−3−イル｝カルボニル）アミノ］プロピル｝カルバメート（エナンチオマーB）
【化１４４】
2016500705.tif 000180
実施例88A  215mgをキラル相［カラム：Daicel Chiralpak AD−H、5μm、250×20 mm、移動相：70％イソヘキサン、30％エタノール＋0.2％ジエチルアミン、流量15ml／分；30℃、検出：220nm］でエナンチオマーに分離した。
収量エナンチオマーB：67mg（＞99％ee）
エナンチオマーB：Rt＝11.28分［Daicel Chiralpak AD−H、5μm、250×4.6 mm；移動相：70％イソヘキサン、30％エタノール＋0.2％ジエチルアミン；流量1.0ml／分；30℃；検出：220nm］。
【０３１８】
実施例123A
ent−tert−ブチル｛2−［（｛8−［（2，6−ジフルオロベンジル）オキシ］−2−メチルイミダゾ［1，2−a］ピリジン−3−イル｝カルボニル）アミノ］−3−エトキシプロピル｝カルバメート（エナンチオマーA）
【化１４５】
2016500705.tif 000181
実施例110A  211mgをキラル相［カラム：Daicel Chiralpak AD−H、5μm、250×20 mm、移動相：50％イソヘキサン、50％エタノール、流量15ml／分；30℃、検出：220nm］でエナンチオマーに分離した。
収量エナンチオマーA：84mg（99％ee）
エナンチオマーA：Rt＝7.56分［Daicel Chiralpak AD−H、5μm、250×4.6 mm；移動相：50％イソヘキサン、50％エタノール；流量1.0ml／分；30℃；検出：220nm］。
【０３１９】
実施例124A
ent−tert−ブチル｛2−［（｛8−［（2，6−ジフルオロベンジル）オキシ］−2−メチルイミダゾ［1，2−a］ピリジン−3−イル｝カルボニル）アミノ］−3−エトキシプロピル｝カルバメート（エナンチオマーB）
【化１４６】
2016500705.tif 000182
実施例110A  211mgをキラル相［カラム：Daicel Chiralpak AD−H、5μm、250×20 mm、移動相：50％イソヘキサン、50％エタノール、流量15ml／分；30℃、検出：220nm］でエナンチオマーに分離した。
収量エナンチオマーB：82mg（99％ee）
エナンチオマーB：Rt＝9.71分［Daicel Chiralpak AD−H、5μm、250×4.6 mm；移動相：50％イソヘキサン、50％エタノール；流量1.0ml／分；30℃；検出：220nm］。
【０３２０】
実施例125A
ent−tert−ブチル｛2−［（｛6−クロロ−8−［（2，6−ジフルオロベンジル）オキシ］−2−メチルイミダゾ［1，2−a］ピリジン−3−イル｝カルボニル）アミノ］−3−エトキシプロピル｝カルバメート（エナンチオマーA）
【化１４７】
2016500705.tif 000183
実施例111A  270mgをキラル相［カラム：Daicel Chiralpak AD−H、5μm、250×20 mm、移動相：50％イソヘキサン、50％イソプロパノール、流量15ml／分；30℃、検出：220nm］でエナンチオマーに分離した。
収量エナンチオマーA：114mg（99％ee）
エナンチオマーA：Rt＝4.66分［Daicel Chiralpak AD−H、5μm、250×4.6 mm；移動相：50％イソヘキサン、50％イソプロパノール；流量1.0ml／分；30℃；検出：220nm］。
【０３２１】
実施例126A
ent−tert−ブチル｛2−［（｛6−クロロ−8−［（2，6−ジフルオロベンジル）オキシ］−2−メチルイミダゾ［1，2−a］ピリジン−3−イル｝カルボニル）アミノ］−3−エトキシプロピル｝カルバメート（エナンチオマーB）
【化１４８】
2016500705.tif 000184
実施例111A  270mgをキラル相［カラム：Daicel Chiralpak AD−H、5μm、250×20 mm、移動相：50％イソヘキサン、50％イソプロパノール、流量15ml／分；30℃、検出：220nm］でエナンチオマーに分離した。
収量エナンチオマーB：118mg（99％ee）
エナンチオマーB：Rt＝6.75分［Daicel Chiralpak AD−H、5μm、250×4.6 mm；移動相：50％イソヘキサン、50％エタノール；流量1.0ml／分；30℃；検出：220nm］。
【０３２２】
実施例127A
tert−ブチル3−［（｛8−［（2，6−ジフルオロベンジル）オキシ］−2−メチルイミダゾ［1，2−a］ピリジン−3−イル｝カルボニル）アミノ］−9−アザビシクロ［3．3．1］ノナン−9−カルボキシレートトリフルオロアセテート
【化１４９】
2016500705.tif 000185
（8−［（2，6−ジフルオロベンジル）オキシ］−2−メチルイミダゾ［1，2−a］ピリジン−3−カルボニルクロリド塩酸塩400mg（1.07mmol）（実施例22A）を最初に乾燥THF40mlに装入した。次いで、tert−ブチル3−アミノ−9−アザビシクロ［3．3．1］ノナン−9−カルボキシレート309mg（1.29mmol）およびN，N−ジイソプロピルエチルアミン554mg（4.29mmol）を添加し、混合物を室温で1時間攪拌した。反応溶液を濃縮し、分取HPLC（RP18カラム、移動相：0.1％TFAを添加したアセトニトリル／水勾配）によって精製した。これにより、標記化合物620mg（理論値の88％）が得られた。
LC−MS（方法2）：Rt＝1.07分
MS（ESpos）：m／z＝541（M−TFA＋H）＋
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 1.40 (s, 9H)、1.62-1.79 (m, 7H)、1.81-2.06 (m, 3H)、2.50 (s, 3H)、4.22 (d, 2H)、4.78-4.90 (m, 1H)、5.40 (s, 2H)、7.25 (t, 3H)、7.41 (br s, 1H)、7.60 (quint, 1H)、8.09 (br s, 1H)、8.63 (d, 1H).
【０３２３】
実施例128A
8−［（2，6−ジフルオロベンジル）オキシ］−N−［（2R）−1−ヒドロキシヘキサン−2−イル］−2−メチルイミダゾ［1，2−a］ピリジン−3−カルボキサミド
【化１５０】
2016500705.tif 000186
8−［（2，6−ジフルオロベンジル）オキシ］−2−メチルイミダゾ［1，2−a］ピリジン−3−カルボン酸2g（実施例3A、6.28mmol、1当量）、（ベンゾトリアゾール−1−イルオキシ）ビスジメチルアミノメチリウムフルオロボレート2.2g（TBTU；6.9mmol、1.1当量）および4−メチルモルホリン3.45ml（31.4mmol、5当量）を最初にジクロロメタン15mlおよびDMF10mlに装入した。（R）−（−）−2−アミノ−1−ヘキサノール810mg（6.9mmol、1.1当量）を室温で添加し、混合物を3時間攪拌した。次いで、混合物をジクロロメタンで希釈し、水および1N塩酸水溶液を用いてpH4に調整した。有機相を分離し、水相をジクロロメタンで2回抽出した。合わせた有機相を水で2回洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過および濃縮した。粗製混合物を分取HPLC（方法9）によって精製した。これにより、標記化合物1066mg（理論値の41％）が得られた。
LC−MS（方法2）：Rt＝0.87分
MS（ESpos）：m／z＝418.2（M＋H）＋
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 0.87 (t, 3H)、1.23 - 1.70 (m, 6H)、2.54 (s, 3H)、3.39 - 3.54 (m, 2H)、3.92 - 4.02 (m, 1H)、4.74 (t, 1H)、5.31 (s, 2H)、6.92 (t, 1H)、6.99 (d, 1H)、7.23 (t, 2H)、7.52 (d, 1H)、7.59 (m, 1H)、8.53 (d, 1H).
【０３２４】
実施例129A
8−［（2，6−ジフルオロベンジル）オキシ］−2−メチル−N−［（2R）−1−オキソヘキサン−2−イル］イミダゾ［1，2−a］ピリジン−3−カルボキサミド
【化１５１】
2016500705.tif 000187
デス・マーチン・ペルヨージナン1.14g（2.7mmol、1.5当量）を最初にジクロロメタン25mlに装入し、ピリジン0.145ml（1.8mmol、1当量）および8−［（2，6−ジフルオロベンジル）オキシ］−N−［（2R）−1−ヒドロキシヘキサン−2−イル］−2−メチルイミダゾ［1，2−a］ピリジン−3−カルボキサミド750mg（実施例3A、1.8mmol）を−20℃で添加した。反応混合物をこの温度で2時間撹拌した。1N水酸化ナトリウム水溶液を氷冷しながら添加し、混合物を酢酸エチルで3回抽出した。合わせた有機相を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過および濃縮した。これにより標的化合物899mg（約70％純度；理論値の90％）が得られ、これをさらには精製しなかった。
LC−MS（方法2）：Rt＝1.00分［水和物：0.83分］
MS（ESpos）：m／z＝416.3（M＋H）＋［水和物：434.3（M＋H＋）］
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 0.87 (t, 3H)、1.20 - 1.95 (m, 6H)、2.54 (s, 3H)、4.30 - 4.38 (m, 1H)、5.31 (s, 2H)、6.92 (t, 1H)、7.01 (d, 1H)、7.23 (t, 2H)、7.59 (m, 1H)、8.20 (d, 1 H)、8.57 (d, 1H)、9.10 (s, 1 H).
【０３２５】
実施例130A
ent−tert−ブチル［2−（｛［8−（ベンジ）オキシ）−2−メチルイミダゾ［1，2−a］ピリジン−3−イル］カルボニル｝アミノ）−2−（3，4−ジフルオロフェニル）エチル］カルバメート
【化１５２】
2016500705.tif 000188
ent−tert−ブチル［2−アミノ−2−（3，4−ジフルオロフェニル）エチル］カルバメート（出発材料60A、19.96mmol、1.15当量）をDMF110ml中8−（ベンジルオキシ）−2−メチルイミダゾ［1，2−a］ピリジン−3−カルボン酸4.90g（実施例30A、17.36mmol、1当量）、（ベンゾトリアゾール−1−イルオキシ）ビスジメチルアミノメチリウムフルオロボレート6.13g（TBTU、19mmol、1.1当量）およびN−メチルモルホリン9.5ml（8.78g、86.8mmol、5当量）に添加した。反応混合物を室温で2時間攪拌し、次いで、水800mlに注ぎ入れ、酢酸エチル800mlおよび300mlで抽出した。有機相を飽和塩化ナトリウム水溶液300mlで洗浄し、乾燥させ、約15mlに濃縮した。残渣をtert−ブチルメチルエーテル90mlを用いて研和し、濾別し、tert−ブチルメチルエーテル30mlおよび次いでn−ペンタンで洗浄し、減圧下で乾燥させた。これにより、標記化合物7.30g（理論値の75％）が得られた。
LC−MS（方法7）：Rt＝1.06分
MS（ESpos）：m／z＝537.2（M＋H）＋
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = ppm 1.33 (s, 9 H)、2.61 (s, 3 H)、5.11 - 5.21 (m, 1 H)、5.28 (s, 2 H)、6.84 - 6.95 (m, 2 H)、7.08 (t, 1 H)、7.21 - 7.28 (m, 1 H)、7.43 (m, 7 H)、8.20 (d, 2 H)、8.52 (d, 2 H).
【０３２６】
実施例131A
ent−tert−ブチル［2−（3，4−ジフルオロフェニル）−2−｛［（8−ヒドロキシ−2−メチルイミダゾ［1，2−a］ピリジン−3−イル）カルボニル］アミノ｝エチル］カルバメート
【化１５３】
2016500705.tif 000189
ent−tert−ブチル［2−（｛［8−（ベンジ）オキシ）−2−メチルイミダゾ［1，2−a］ピリジン−3−イル］カルボニル｝アミノ）−2−（3，4−ジフルオロフェニル）エチル］カルバメート6.90g（実施例130A、12.8mmol、1当量）を最初にエタノール／THF／ジクロロメタンの1：1：1混合物207mlに装入し、10％パラジウム活性炭素0.69gを添加した。混合物を室温および標準圧力で一晩水素付加した。次いで、ジクロロメタン500mlを添加し、反応混合物をシリカゲル上40℃で濾別し、ジクロロメタンで洗浄し、減圧下で乾燥させた。これにより、標記化合物5.20g（理論値の83％；純度92％）が得られた。
LC−MS（方法2）：Rt＝0.84分
MS（ESpos）：m／z＝447.3（M＋H）＋
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 1.33 (s, 9 H)、2.63 (s, 3 H)、5.10 - 5.22 (m, 1 H)、6.65 (d, 1 H)、6.80 (t, 1 H)、7.08 (t, 1 H)、7.20 - 7.27 (m, 1 H)、7.36 - 7.54 (m, 2 H)、8.18 (d, 1 H)、8.43 (d, 1 H)、[further signals hidden under the solvent peaks].
【０３２７】
実施例132A
rac−ベンジル（2−ヒドロキシ−3−メトキシプロピル）カルバメート
【化１５４】
2016500705.tif 000190
rac−1−アミノ−3−メトキシプロパン−2−オール5.0g（47.6mmol）を最初にTHF（158ml）に装入し、クロロ炭酸ベンジル7.36ml（52.3mmol）、N，N−ジイソプロピルエチルアミン24.85ml（142.7mmol）および4−ジメチルアミノピリジン1.16g（9.5mmol）を添加した。反応混合物を室温で16時間撹拌した。クロロ炭酸ベンジル3.7ml（26.2mmol）および次いでDMF15mlを添加し、反応溶液を室温で一晩攪拌した。混合物を濃縮し、酢酸エチルで希釈した。次いで、混合物を水、飽和重炭酸ナトリウム水溶液および飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄した。有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾別および濃縮した。水相を濃縮し、残渣を酢酸エチルに溶解し、混合物を飽和重炭酸ナトリウム水溶液および飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾別および濃縮した。両分画を合わせ、シリカゲルクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール勾配：100：0〜10：1）によって精製した。これにより、標的化合物12.16g（理論値の81％、純度76％）が得られた。
LC−MS（方法7）：Rt＝0.68分
MS（ESIpos）：m／z＝240（M＋H）＋。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 2.90 - 2.98 (m, 1H)、3.03 - 3.11 (m, 1H)、3.18 - 3.28 (m, 5H)、3.58 - 3.66 (m, 1H)、4.85 (d, 1H)、5.01 (s, 2H)、7.17 (t, 1H)、7.28 - 7.40 (m, 5H).
【０３２８】
実施例133A
ベンジル［（2S）−3−ヒドロキシブタン−2−イル］カルバメート
【化１５５】
2016500705.tif 000191
アルゴン下で、ベンジル［（2S）−3−オキソブタン−2−イル］カルバメート810mg（実施例150A、3.7mmol、1当量）を最初に乾燥THF12mlおよびメタノール12mlに装入し、水素化ホウ素ナトリウム208mg（5.5mmol、1.5当量）を0℃で添加した。0℃で2時間後、混合物を濃縮し、水および飽和重炭酸ナトリウム水溶液を残渣に添加し、混合物を酢酸エチルで4回抽出した。合わせた有機相を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濃縮した。これにより、標記化合物777mg（理論値の90％）が得られた。
2：1の比のジアステレオマー混合物
主なジアステレオマー：
LC−MS（方法2）：Rt＝0.78分
MS（ESpos）：m／z＝224.1（M＋H）＋
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ =  1.01 (m, 6 H)、3.43 - 3.51 (m, 1 H)、4.48 (d, 1 H)、5.00 (s, 2 H)、7.34 - 7.38 (m, 5 H)、[further signals hidden under solvent peaks].
【０３２９】
実施例134A
ベンジル［（2R）−3−ヒドロキシブタン−2−イル］カルバメート
【化１５６】
2016500705.tif 000192
アルゴン下で、ベンジル［（2R）−3−オキソブタン−2−イル］カルバメート885mg（実施例151A、4mmol、1当量）を最初に乾燥THF13mlおよびメタノール13mlに装入し、実施例133Aと同様に、水素化ホウ素ナトリウム227mg（6mmol、1.5当量）と反応させ、後処理した。これにより、標記化合物830mg（理論値の92％）が得られた。
2：1の比のジアステレオマー混合物
主なジアステレオマー：
LC−MS（方法2）：Rt＝0.78分
MS（ESpos）：m／z＝224.1（M＋H）＋
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ =  1.01 (m, 6 H)、3.43 - 3.51 (m, 1 H)、4.48 (d, 1 H)、5.00 (s, 2 H)、7.34 - 7.38 (m, 5 H)、[further signals hidden under solvent peaks].
【０３３０】
実施例135A
rac−ベンジル［3−（3，4−ジフルオロフェノキシ）−2−ヒドロキシプロピル］カルバメート
【化１５７】
2016500705.tif 000193
rac−1−アミノ−3−（3，4−ジフルオロフェノキシ）プロパン−2−オール1g（4.9mmol、1当量）をTHF16mlに溶解し、クロロギ酸ベンジル0.76ml（0.9g、5.4mmol、1.1当量）、次いで、N，N−ジイソプロピルエチルアミン2.6ml（1.9g、14.8mmol、3当量）および4−ジメチルアミノピリジン0.12gを添加した。混合物を室温で30分間攪拌した。次いで、DMF2mlを添加し、混合物を室温で一晩攪拌した。混合物を濃縮し、次いで、残渣を酢酸エチルに溶解した。有機相を水、飽和重炭酸ナトリウム水溶液および飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過および濃縮した。これにより粗製生成物として2.2g（理論値の96％、純度73％）が得られ、これをさらに精製することなく反応させた。
LC−MS（方法2）：Rt＝1.00分
MS（ESpos）：m／z＝338.2（M＋H）＋
【０３３１】
実施例136A
rac−ベンジル［2−（1，3−ジオキソ−1，3−ジヒドロ−2H−イソインドール−2−イル）−3−メトキシプロピル］カルバメート
【化１５８】
2016500705.tif 000194
rac−ベンジル（2−ヒドロキシ−3−メトキシプロピル）カルバメート（実施例132A）12.10g（38.4mmol、76％）、1H−イソインドール−1，3（2H）−ジオン6.79g（46.1mmol）およびトリフェニルホスフィン15.12g（57.7mmol）を最初にTHF（158ml）に装入した。ジイソプロピルアゾジカルボキシレート11.4ml（57.7mmol）を滴加し、次いで、混合物を室温で10分間攪拌した。次いで、混合物を濃縮し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（シクロヘキサン／酢酸エチル勾配：3：0〜2：1）によって精製した。生成物分画を濃縮した。これにより、標的化合物14.84g（理論値の97％、純度93％）が得られた。
LC−MS（方法2）：Rt＝0.95分。
MS（ESIpos）：m／z＝369（M＋H）＋。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 3.22 (s, 3H)、3.46 (t, 2H)、3.63 (dd, 1H)、3.80 (t, 1H)、4.37 - 4.47 (m, 1H)、4.94 - 4.98 (m, 2H)、7.20 - 7.35 (m, 5H)、7.56 (t, 1H)、7.81 - 7.90 (m, 4H).
【０３３２】
実施例137A
ベンジル［（2S）−3−（1，3−ジオキソ−1，3−ジヒドロ−2H−イソインドール−2−イル）ブタン−2−イル］カルバメート
【化１５９】
2016500705.tif 000195
アルゴン下で、ベンジル［（2S）−3−ヒドロキシブタン−2−イル］カルバメート0.72g（実施例133A、3.3mmol、1当量）、1H−イソインドール−1，3（2H）−ジオン0.57g（3.9mmol、1.2当量）およびトリフェニルホスフィン1.3g（4.9mmol、1.5当量）をTHF15mlに溶解し、ジ−tert−ブチル（E）−ジアゼン−1，2−ジカルボキシレート1.1g（DIAD、4.9mmol、1.5当量）を室温で添加した。混合物を室温で一晩攪拌し、水2滴およびExtrelut（登録商標）を添加し、混合物を濃縮した。残渣をシリカゲルカートリッジ（Biotage SNAP Cartridge KP-Sil 25g）（勾配シクロヘキサン／酢酸エチル5％〜100％）で精製した。得られた粗製生成物をメタノール5mlおよび水1mlの混合物中で一晩放置した。得られた固体を濾別し、少量のメタノール／水混合物で洗浄し、減圧下で乾燥させた。濾液を分取HPLC（方法9）によって精製した。これにより、標記化合物合計692mg（理論値の53％、純度87％）（約4：1の比のジアステレオマー混合物）が得られた。
LC−MS（方法2）：Rt＝1.02分
MS（ESpos）：m／z＝353.2（M＋H）＋
【０３３３】
実施例138A
ベンジル［（2R）−3−（1，3−ジオキソ−1，3−ジヒドロ−2H−イソインドール−2−イル）ブタン−2−イル］カルバメート
【化１６０】
2016500705.tif 000196
アルゴン下で、ベンジル［（2R）−3−ヒドロキシブタン−2−イル］カルバメート0.82g（実施例134A、3.3mmol、1当量）を1H−イソインドール−1，3（2H）−ジオン0.57g（フタルイミド、3.9mmol、1.1当量）と反応させ、実施例137Aと同様に後処理した。これにより、標記化合物1.25g（理論値の72％；純度75％）（ジアステレオマー比約3：1）が得られた。
LC−MS（方法2）：Rt＝1.02分
MS（ESpos）：m／z＝353.2（M＋H）＋
【０３３４】
実施例139A
rac−ベンジル［3−（3，4−ジフルオロフェノキシ）−2−（1，3−ジオキソ−1，3−ジヒドロ−2H−イソインドール−2−イル）プロピル］カルバメート
【化１６１】
2016500705.tif 000197
rac−ベンジル［3−（3，4−ジフルオロフェノキシ）−2−ヒドロキシプロピル］カルバメート2.2g（実施例135A、6.5mmol、1当量）を1H−イソインドール−1，3（2H）−ジオン1.2g（フタルイミド、7.8mmol、1.2当量）と反応させ、実施例137Aと同様に後処理した。これにより、標記化合物1.78g（理論値の54％；純度93％）が得られた。
LC−MS（方法2）：Rt＝1.17分
MS（ESpos）：m／z＝467.2（M＋H）＋
【０３３５】
実施例140A
rac−ベンジル（2−アミノ−3−メトキシプロピル）カルバメートトリフルオロアセテート
【化１６２】
2016500705.tif 000198
メチルアミン（水中40％）123ml（1.43mol）をrac−ベンジル［2−（1，3−ジオキソ−1，3−ジヒドロ−2H−イソインドール−2−イル）−3−メトキシプロピル］カルバメート（実施例136A）14.13g（35.7mmol、93％純度）に添加した。反応混合物を密閉容器中60℃で35分間攪拌した。次いで、混合物を濃縮し、3回メタノールに溶解および再濃縮し、残渣を分取RP−HPLC（0.1％TFAを添加したアセトニトリル／水勾配）によって精製した。まだ混入している生成物分画をRP−HPLC（0.1％TFAを添加したアセトニトリル／水勾配）によって精製した。これにより、標的化合物9.7g（理論値の69.5％、純度90％）が得られた。
LC−MS（方法7）：Rt＝0.46分。
MS（ESIpos）：m／z＝239（M＋H）＋。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 3.18 - 3.58 (m, 8H, superimposed by water signal)、5.05 (s, 2H)、7.29 - 7.40 (m, 5H)、7.48 (t, 1H)、7.82 - 8.01 (br. s, 2H).
【０３３６】
実施例141A
ベンジル［（2S）−3−アミノブタン−2−イル］カルバメート
【化１６３】
2016500705.tif 000199
ベンジル［（2S）−3−（1，3−ジオキソ−1，3−ジヒドロ−2H−イソインドール−2−イル）ブタン−2−イル］カルバメート600mg（実施例137A、1.7mmol、1当量）をメタノール10mlに懸濁し、40％濃度メチルアミン水溶液2.9ml（2.6g、34mmol、20当量）を室温で添加した。混合物を室温で一晩静置し、次いで、Extrelut（登録商標）を添加し、混合物を濃縮した。残渣をシリカゲルカートリッジ（Biotage Isolera SNAP Cartridge KP-Sil 25g、移動相：ジクロロメタン／メタノール95：5〜0：100）で精製した。これにより、標記化合物293mg（理論値の43％）が得られた。
LC−MS（方法2）：Rt＝0.49分
MS（ESpos）：m／z＝223.2（M＋H）＋
【０３３７】
実施例142A
ベンジル［（2R）−3−アミノブタン−2−イル］カルバメート
【化１６４】
2016500705.tif 000200
ベンジル［（2R）−3−（1，3−ジオキソ−1，3−ジヒドロ−2H−イソインドール−2−イル）ブタン−2−イル］カルバメート1.2g（実施例138A、3.4mmol、1当量）を実施例141Aと同様に反応させ、後処理した。得られた粗製生成物を、シリカゲルクロマトグラフィー後に、分取HPLC（方法9）によって再精製した。これにより、標記化合物147mg（理論値の19％）（ジアステレオマー比約3：1）が得られた。
LC−MS（方法2）：Rt＝0.48分
MS（ESpos）：m／z＝223.1（M＋H）＋
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 0.90 (d, 3 H)、0.99 (d, 3 H)、1.4 (br. s, 2 H); 2.63 - 2.80 (m, 1 H)、3.30 - 3.40 (m, 1 H; partially superimposed by water signal); 5.01 (s, 2 H)、6.95 (d, 1 H)、7.25 - 7.44 (m, 5 H).
【０３３８】
実施例143A
rac−ベンジル［2−アミノ−3−（3，4−ジフルオロフェノキシ）プロピル］カルバメート
【化１６５】
2016500705.tif 000201
rac−ベンジル［3−（3，4−ジフルオロフェノキシ）−2−（1，3−ジオキソ−1，3−ジヒドロ−2H−イソインドール−2−イル）プロピル］カルバメート（実施例139A）1.8gをエタノール25mlに溶解し、40％濃度メチルアミン水溶液4.8ml（56mmol、15当量）を添加し、混合物を60℃で4.5時間攪拌した。反応混合物を濃縮し、次いで、残渣をシリカゲルクロマトグラフにかけた（Biotage Isolera；移動相：ジクロロメタン／メタノール勾配）。これにより、標記化合物600mg（理論値の45％；純度93％）が得られた。
LC−MS（方法2）：Rt＝0.66分
MS（ESpos）：m／z＝337.2（M＋H）＋
【０３３９】
出発材料144A
rac−2−アミノ−4，4，4−トリフルオロブタン−1−オール
【化１６６】
2016500705.tif 000202
THF中2M水素化ホウ素リチウム溶液12.9ml（25.8mmol、2.5当量）を最初にTHF20mlに装入し、クロロトリメチルシラン6.5ml（51.1mmol、5当量）を添加し、混合物を室温で5分間攪拌した。次いで、rac−2−アミノ−4，4，4−トリフルオロブタン酸塩酸塩2.0g（10.3mmol、1当量）を一度に少しずつ添加し、混合物を室温で一晩攪拌した。次いで、メタノール20.4mlを滴加し、添加が完了した後、混合物を濃縮した。20％濃度水酸化カリウム水溶液12mlを残渣に添加し、混合物をジクロロメタンで3回抽出した。合わせた有機溶液を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過および濃縮した。これにより、標記化合物1.58g（理論値の96％；純度90％）が得られた。
MS（方法10）：m／z＝144.0（M＋H）＋
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 1.54 (br. s, 2 H)、1.97 - 2.15 (m, 1 H)、2.28 - 2.45 (m, 1 H)、2.84 - 2.98 (m, 1 H)、3.24 (d, 2 H)、4.78 (br. s, 1 H).
【０３４０】
出発材料145A
rac−ベンジル（4，4，4−トリフルオロ−1−ヒドロキシブタン−2−イル）カルバメート
【化１６７】
2016500705.tif 000203
室温で、50％濃度炭酸カリウム水溶液0.38ml（1.7mmol、0.68当量）およびクロロギ酸ベンジル0.54ml（3.8mmol、1.5当量）を、1，4−ジオキサン36ml中rac−2−アミノ−4，4，4−トリフルオロブタン−1−オール400mg（実施例144A、2.5mmol、純度約90％、1当量）に添加し、混合物を室温で2時間攪拌した。次いで、さらなるクロロギ酸ベンジル0.11ml（0.76mmol、0.3当量）および50％濃度炭酸カリウム水溶液0.08ml（0.35mmol、0.14当量）を添加し、混合物を室温でさらに30分間攪拌した。減圧下での濃縮後、生成物を分取HPLC（RP18カラム、移動相：0.1％TFAを添加したアセトニトリル／水勾配）によって精製した。得られた粗製生成物を酢酸エチルに溶解し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液で2回洗浄した。水相を酢酸エチルで抽出し、合わせた有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過および濃縮した。これにより、標記化合物490mg（理論値の70％）が得られた。
LC−MS（方法2）：Rt＝0.81分
MS（ESpos）：m／z＝278.1（M＋H）＋
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 2.20 - 2.38 (m, 1 H)、3.19 - 3.27 (m, 1 H)、3.28 - 3.42 (m, 2 H)、3.72 - 3.83 (m, 1 H)、4.96 - 5.08 (m, 3 H)、7.26 - 7.39 (m, 5 H).
【０３４１】
出発材料146A
rac−ベンジル［1−（1，3−ジオキソ−1，3−ジヒドロ−2H−イソインドール−2−イル）−4，4，4−トリフルオロブタン−2−イル］カルバメート
【化１６８】
2016500705.tif 000204
アルゴン下で、rac−ベンジル（4，4，4−トリフルオロ−1−ヒドロキシブタン−2−イル）カルバメート1.58g（実施例145A、5.70mmol、1当量）、1H−イソインドール−1，3（2H）−ジオン0.84g（フタルイミド、5.70mmol、1当量）およびトリフェニルホスフィン2.24g（8.54mmol、1.5当量）をTHF28mlに溶解し、ジ−tert−ブチル（E）−ジアゼン−1，2−ジカルボキシレート1.84g（DIAD、8.54mmol、1.5当量）を室温で添加した。混合物を室温で30分間攪拌し、次いで、水／アセトニトリル混合物を添加した。分取HPLC（RP18カラム、移動相：0.1％TFAを添加したアセトニトリル／水勾配）による精製によって、標記化合物1.92g（理論値の79％）が得られた。
LC−MS（方法2）：Rt＝1.08分
MS（ESpos）：m／z＝407.2（M＋H）＋
【０３４２】
出発材料147A
rac−ベンジル（1−アミノ−4，4，4−トリフルオロブタン−2−イル）カルバメートトリフルオロアセテート
【化１６９】
2016500705.tif 000205
rac−ベンジル［1−（1，3−ジオキソ−1，3−ジヒドロ−2H−イソインドール−2−イル）−4，4，4−トリフルオロブタン−2−イル］カルバメート1.86g（実施例146A、4.35mmol、1当量）を40％濃度メチルアミン水溶液15.0ml（174mmol、40当量）に溶解し、密閉フラスコ中60℃で30分間攪拌した。反応混合物を濃縮し、次いで、残渣を分取HPLC（RP18カラム、移動相：0.1％TFAを添加したアセトニトリル／水勾配）によって精製した。これにより、標記化合物1.25g（理論値の74％）が得られた。
LC−MS（方法2）：Rt＝0.64分
MS（ESpos）：m／z＝277.2（M＋H）＋
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ =  2.57 - 2.71 (m, 1 H)、2.76 - 2.89 (m, 1 H)、2.93 - 3.04 (m, 1 H)、4.00 - 4.14 (m, 1 H)、5.02 (d, 1 H)、5.09 (d, 1 H)、7.27 - 7.42 (m, 5 H)、7.47 - 7.53 (m, 1 H)、7.88 - 8.08 (br. s, 3 H)、[further signal hidden under DMSO peak].
【０３４３】
実施例148A
ent−ベンジル｛（2S）−1−［メトキシ（メチル）アミノ］−1−オキソプロパン−2−イル｝カルバメート
【化１７０】
2016500705.tif 000206
アルゴン下で、N−［（ベンジルオキシ）カルボニル］−L−アラニン2g（9mmol、1当量）をTHF30mlに溶解し、2−クロロ−4，6−ジメトキシ−1，3，5−トリアジン1.9g（11mmol、1.2当量）および4−メチルモルホリン3ml（2.7g、27mmol、3当量）の添加後、混合物を室温で1時間攪拌した。N，O−ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩0.96g（9.8mmol、1.1当量）を添加し、混合物を室温で一晩攪拌した。次いで、混合物を濃縮し、酢酸エチルを残渣に添加し、混合物を1N塩酸水溶液、飽和重炭酸ナトリウム水溶液および飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濃縮し、残渣を減圧下で乾燥させた。これにより、標記化合物2.25g（理論値の61％；純度65％）が得られた。
LC−MS（方法7）：Rt＝0.82分
MS（ESpos）：m／z＝267.1（M＋H）＋
【０３４４】
実施例149A
ent−ベンジル｛（2R）−1−［メトキシ（メチル）アミノ］−1−オキソプロパン−2−イル｝カルバメート
【化１７１】
2016500705.tif 000207
アルゴン下で、N−［（ベンジルオキシ）カルボニル］−D−アラニン2g（9mmol、1当量）をTHF30mlに溶解し、2−クロロ−4，6−ジメトキシ−1，3，5−トリアジン1.9g（11mmol、1.2当量）および4−メチルモルホリン3ml（2.7g、27mmol、3当量）およびN，O−ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩0.96g（9.8mmol、1.1当量）の添加後、混合物を室温で一晩攪拌した。次いで、混合物を濃縮し、酢酸エチルを残渣に添加し、混合物を1N塩酸水溶液、飽和重炭酸ナトリウム水溶液および飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濃縮し、残渣を減圧下で乾燥させた。これにより、標記化合物2.11g（理論値の64％；純度61％）が無色油として得られた。
LC−MS（方法7）：Rt＝0.82分
MS（ESpos）：m／z＝267.1（M＋H）＋
【０３４５】
実施例150A
ベンジル［（2S）−3−オキソブタン−2−イル］カルバメート
【化１７２】
2016500705.tif 000208
アルゴン下で、ベンジル｛（2S）−1−［メトキシ（メチル）アミノ］−1−オキソプロパン−2−イル｝カルバメート1000mg（実施例148A、3.8mmol、1当量）をTHF19.5mlに溶解し、−78℃に冷却した。この温度で、1：3THF／トルエン中1.4M臭化メチルマグネシウム溶液4ml（6mmol、1.5当量）をゆっくり添加した。混合物を−78℃で5分間および室温で1時間攪拌し、室温で一晩静置した。次いで、水0.27mlを氷冷しながら添加し、混合物を濃縮した。残渣を水および1N塩酸水溶液で希釈し、酢酸エチルで4回抽出した。有機相を飽和重炭酸ナトリウム水溶液および飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過および濃縮した。これにより、標記化合物813mg（理論値の88％；純度90％）が得られた。
LC−MS（方法2）：Rt＝0.77分
MS（ESpos）：m／z＝222.1（M＋H）＋
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 1.17 (d, 3 H)、2.08 (s, 3 H)、4.04 (m, 1 H)、5.04 (s, 2 H)、7.29 - 7.39 (m, 5 H)、7.67 (d, 1 H).
【０３４６】
実施例151A
ベンジル［（2R）−3−オキソブタン−2−イル］カルバメート
【化１７３】
2016500705.tif 000209
アルゴン下で、ベンジル｛（2R）−1−［メトキシ（メチル）アミノ］−1−オキソプロパン−2−イル｝カルバメート1000mg（実施例149A、3.8mmol、1当量）をTHF19.5mlに溶解し、−78℃に冷却した。この温度で、1：3THF／トルエン中1.4M臭化メチルマグネシウム溶液4ml（6mmol、1.5当量）をゆっくり添加した。次いで、混合物を−78℃で5分間および室温で1時間攪拌し、次いで、室温で一晩静置した。次いで、水0.27mlを氷冷しながら添加し、次いで、混合物を濃縮した。残渣を水および1N塩酸水溶液で希釈し、酢酸エチルで4回抽出した。有機相を飽和重炭酸ナトリウム水溶液および飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過および濃縮した。これにより、標記化合物888mg（理論値の97％）が無色油として得られた。
LC−MS（方法2）：Rt＝0.77分
MS（ESpos）：m／z＝222.1（M＋H）＋
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 1.17 (d, 3 H)、2.08 (s, 3 H)、3.99 - 4.10 (m, 1 H)、5.03 (s, 2 H)、7.27 - 7.41 (m, 5 H)、7.68 (d, 1 H).
【０３４７】
実施例152A
3−ブロモ−N−（4−フルオロフェニル）プロパンアミド
【化１７４】
2016500705.tif 000210
4−フルオロアニリン5.75ml（6.65g、59.88mmol、1当量）を最初にTHF65mlに装入し、ヘキサン中2Mトリメチルアルミニウム溶液33ml（65.87mmol、1.1当量）を−78℃で添加し、混合物を20分間攪拌し、室温にゆっくり加温した。−20℃で、この溶液を、メチル3−ブロモプロパノエート6.54ml（10g、59.8mmol、1当量）のTHF65ml中溶液に滴加し、次いで、室温で3時間攪拌した。0℃で、反応溶液を1N塩酸水溶液を用いて慎重に酸性化し、酢酸エチルで2回抽出した。合わせた有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過および濃縮した。これにより標記化合物12.6g（理論値の67％；純度78％）が得られ、これをさらに精製することなく反応させた。
LC−MS（方法7）：Rt＝0.83分
MS（ESpos）：m／z＝248.0（M＋H）＋
【０３４８】
実施例153A
3−ブロモ−N−［4−（トリフルオロメチル）フェニル］プロパンアミド
【化１７５】
2016500705.tif 000211
4−（トリフルオロメチル）アニリン22.3ml（29g、179.6mmol、1当量）をメチル3−ブロモプロパノエート19.6ml（30g、179.6mmol、1当量）と反応させ、実施例152Aと同様に後処理した。次いで、得られた粗製生成物をシリカゲルカラム（移動相：ジクロロメタン）で精製した。これにより、標記化合物20.3g（理論値の37％）が得られた。
LC−MS（方法7）：Rt＝1.03分
MS（ESpos）：m／z＝296.0（M＋H）＋
【０３４９】
実施例154A
1−（4−フルオロフェニル）アゼチジン−2−オン
【化１７６】
2016500705.tif 000212
3−ブロモ−N−（4−フルオロフェニル）プロパンアミド12.60g（実施例152A、39.94mmol、1当量）を最初にジクロロメタン97.1mlに装入し、1，4，7，10，13，16−ヘキサオキサシクロオクタデカン11.19g（18−クラウン−6、42.33mmol、1.06当量）および水酸化カリウム2.33g（41.54mmol、1.04当量）を添加し、混合物を室温で一晩攪拌した。次いで、1，4，7，10，13，16−ヘキサオキサシクロオクタデカン0.35当量および水酸化カリウム0.35当量を添加し、混合物を室温で一晩攪拌した。次いで、飽和塩化アンモニウム水溶液を添加し、混合物を酢酸エチルで3回抽出した。合わせた有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、濾液を濃縮および精製［カラム：Reprosil C18、10μm、Spring Column 470×50 mm；アセトニトリル／水勾配；流量：200ml／分；22℃；波長：210nM］した。これにより、標記化合物3.46g（理論値の38％）が得られた。
LC−MS（方法7）：Rt＝0.77分
MS（ESpos）：m／z＝166.1（M＋H）＋
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 3.08 (t, 2 H)、3.62 (t, 2 H)、7.18 - 7.28 (m, 2 H)、7.33 - 7.40 (m, 2 H).
【０３５０】
実施例155A
1−［4−（トリフルオロメチル）フェニル］アゼチジン−2−オン
【化１７７】
2016500705.tif 000213
3−ブロモ−N−［4−（トリフルオロメチル）フェニル］プロパンアミド20.30g（実施例153A、66.16mmol、1当量）を最初にジクロロメタン161mlに装入し、1，4，7，10，13，16−ヘキサオキサシクロオクタデカン18.54g（18−クラウン−6、70.13mmol、1.06当量）および水酸化カリウム3.86g（68.81mmol、1.04当量）を添加し、混合物を室温で一晩攪拌した。飽和塩化アンモニウム水溶液を添加し、混合物を酢酸エチルで3回抽出した。合わせた有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、濾液を濃縮した。これにより標記化合物25.0g（理論値の86％；純度約49％）が得られ、これをさらに精製することなく反応させた。
LC−MS（方法7）：Rt＝0.94分
MS（ESpos）：m／z＝216.1（M＋H）＋
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ =  3.14 (t, 2 H)、3.70 (t, 2 H)、7.51 (d, 2 H)、7.73 (d, 2 H).
【０３５１】
実施例156A
6−フルオロ−2，3−ジヒドロキノリン−4（1H）−オン
【化１７８】
2016500705.tif 000214
1−（4−フルオロフェニル）アゼチジン−2−オン500mg（実施例154A、3.03mmol、1当量）を最初にジクロロメタン24mlに装入し、トリフルオロメタンスルホン酸0.5ml（909mg、6.05mmol、2当量）を0℃で添加し、混合物を室温で45分間攪拌した。さらに2回、トリフルオロメタンスルホン酸0.3当量を添加し、各添加後に混合物を30分間攪拌した。氷冷後、飽和重炭酸ナトリウム水溶液を慎重に添加し、反応混合物をジクロロメタンで3回抽出した。合わせた有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過および濃縮した。これにより、標記化合物284mg（理論値の57％）が得られた。
LC−MS（方法7）：Rt＝0.69分
MS（ESpos）：m／z＝166.1（M＋H）＋
【０３５２】
実施例157A
6−（トロフルオロメチル）−2，3−ジヒドロキノリン−4（1H）−オン
【化１７９】
2016500705.tif 000215
1−［4−（トリフルオロメチル）フェニル］アゼチジン−2−オン18.77g（実施例155A、42.74mmol、1当量）を実施例156Aと同様に反応させ、後処理した。得られた粗製生成物をシリカゲルカラム（移動相：シクロヘキサン／酢酸エチル勾配：7：3〜5：1）で精製した。これにより、標記化合物1.75g（理論値の16％；純度86％）が得られた。
LC−MS（方法2）：Rt＝0.89分
MS（ESpos）：m／z＝216.1（M＋H）＋
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 2.59 (t, 2 H)、3.46 - 3.55 (m, 2 H)、6.90 (d, 1 H)、7.53 (dd, 2 H)、7.80 (s, 1 H).
【０３５３】
実施例158A
tert−ブチル6−フルオロ−4−オキソ−3，4−ジヒドロキノリン−1（2H）−カルボキシレート
【化１８０】
2016500705.tif 000216
6−フルオロ−2，3−ジヒドロキノリン−4（1H）−オン294mg（実施例156A、1.78mmol、1当量）を最初にTHF12.8mlに装入し、ジ−tert−ブチルジカルボネート466mg（2.14mmol、1.2当量）および4−ジメチルアミノピリジン44mg（0.36mmol、0.2当量）を添加し、混合物を室温で1時間15分間攪拌した。次いで、ジ−tert−ブチルジカルボネートさらに0.2当量を添加し、混合物を室温で一晩攪拌した。反応溶液を水で希釈し、酢酸エチルで3回抽出した。合わせた有機相を水および飽和重炭酸ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過および濃縮した。得られた粗製生成物をシリカゲルカラム（移動相：シクロヘキサン／酢酸エチル7：3）で精製した。これにより、標記化合物394mg（理論値の81％）が得られた。
LC−MS（方法5）：Rt＝2.30分
MS（ESpos）：m／z＝266.2（M＋H）＋
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 1.50 (s, 9 H)、2.77 (t, 2 H)、4.08 (t, 2 H)、7.44 - 7.54 (m, 2 H)、7.79 (dd, 1 H).
【０３５４】
実施例159A
tert−ブチル4−オキソ−6−（トリフルオロメチル）−3，4−ジヒドロキノリン−1（2H）−カルボキシレート
【化１８１】
2016500705.tif 000217
6−（トロフルオロメチル）−2，3−ジヒドロキノリン−4（1H）−オン1.75g（実施例157A、7.0mmol、1当量）を実施例158Aと同様に反応させ、後処理した。粗製生成物をシリカゲルカラム（移動相：シクロヘキサン／酢酸エチル4：1）で精製した。これにより、標記化合物1.72g（理論値の74％）が得られた。
LC−MS（方法7）：Rt＝1.27分
MS（ESpos）：m／z＝360.0（M−H＋HCOOH）−
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 1.52 (s, 9 H)、2.83 (t, 2 H)、4.15 (t, 2 H)、7.89 - 7.95 (m, 1 H)、8.01 - 8.09 (m, 2 H).
【０３５５】
実施例160A
rac−tert−ブチル4−アミノ−6−フルオロ−3，4−ジヒドロキノリン−1（2H）−カルボキシレートトリフルオロアセテート
【化１８２】
2016500705.tif 000218
tert−ブチル6−フルオロ−4−オキソ−3，4−ジヒドロキノリン−1（2H）−カルボキシレート295mg（実施例158A、1.11mmol、1当量）を最初にエタノール3.5mlに装入し、酢酸アンモニウム1285mg（16.68mmol、15当量）およびシアノ水素化ホウ素ナトリウム84mg（1.33mmol、1.2当量）を添加し、混合物を電子レンジ中130℃で2分間反応させた。反応溶液を濃縮し、残渣を酢酸エチルに溶解し、水で洗浄した。有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過および濃縮した。粗製生成物を分取HPLC（RP18カラム、移動相：0.1％TFAを添加したメタノール／水勾配）によって精製した。これにより、標記化合物185mg（理論値の43％）が得られた。
LC−MS（方法7）：Rt＝0.56分
MS（ESpos）：m／z＝267.2（M＋H）＋
【０３５６】
実施例161A
rac−tert−ブチル4−アミノ−6−（トリフルオロメチル）−3，4−ジヒドロキノリン−1（2H）−カルボキシレート
【化１８３】
2016500705.tif 000219
tert−ブチル4−オキソ−6−（トリフルオロメチル）−3，4−ジヒドロキノリン−1（2H）−カルボキシレート1.3g（実施例159A、4mmol、1当量）を最初にエタノール12.6mlに装入し、酢酸アンモニウム4.6g（59.5mmol、15当量）およびシアノ水素化ホウ素ナトリウム0.3g（4.8mmol、1.2当量）を添加した。反応混合物を分割し、各部分を電子レンジ中130℃で1分間照射した。次いで、混合物を濃縮し、残渣を酢酸エチルに溶解し、水で洗浄した。有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過および濃縮した。得られた粗製生成物をシリカゲル（移動相：ジクロロメタン／酢酸エチル：5／1、次いで、ジクロロメタン／メタノール：10／1）で精製した。これにより、標記化合物0.84g（理論値の78％）が得られた。
LC−MS（方法7）：Rt＝0.69分
MS（ESpos）：m／z＝317.1（M＋H）＋
【０３５７】
実施例162A
（2，6−ジフルオロフェニル）（2H2）メタノール
【化１８４】
2016500705.tif 000220
メチル2，6−ジフルオロベンゾエート2.0g（11.6mmol、1当量）を最初に0℃でTHF40mlに装入し、この温度で、THF中1M重水素化アルミニウムリチウム溶液23.2ml（23.2mmol、2当量）をゆっくり添加した。混合物を45分間攪拌し、次いで、水1.2ml、2N水酸化ナトリウム水溶液1.2mlおよび水2.3mlを連続して添加した。得られた沈殿を濾別し、THFで十分に洗浄した。濾液を濃縮し、残渣をさらに精製することなく反応させた。これにより、標記化合物1.77g（理論値の104％）が得られた。
GC−MS（方法6）：Rt＝2.38分
MS（EIpos）：m／z＝146.1（M）＋
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 5.20 (s, 1 H)、7.02 - 7.12 (m, 2 H)、7.24 - 7.44 (m, 1 H).
【０３５８】
実施例163A
rac−ベンジル1−アミノ−3−アザビシクロ［4．1．0］ヘプタン−3−カルボキシレートトリフルオロアセテート
【化１８５】
2016500705.tif 000221
rac−3−アザビシクロ［4．1．0］ヘプタン−1−アミン二塩酸塩530mg（2.86mmol、1当量；Gensini, M.；Kozhushkov, S.I.；Yufit, D.S.；Howard, J.A.K.；Es-Sayed, M.；De Meijere, A.；Eur.J.Org.Chem.、2002、2499〜2507頁により調製）を1，4−ジオキサン11.8mlおよび1N水酸化ナトリウム水溶液14.3mlに溶解した。0℃で、クロロギ酸ベンジル0.3ml（366mg、2.15mmol、0.75当量）の1，4−ジオキサン8.8ml中溶液を30分間にわたって滴加した。次いで、溶液を室温にゆっくり加温し、室温で30分間攪拌した。混合物から減圧下1，4−ジオキサンを取り除き、水相を酢酸エチルで3回抽出した。合わせた有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過および濃縮した。粗製生成物を分取HPLC（RP18カラム、移動相：0.1％TFA／ギ酸を添加したメタノール／水勾配）によって精製した。これにより、標記化合物428mg（理論値の41％）が得られた。
LC−MS（方法2）：Rt＝0.55分
MS（ESpos）：m／z＝247.2（M＋H）＋
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 0.58 (t, 1 H)、1.01 - 1.13 (m, 1 H)、1.38 - 1.47 (m, 1 H)、1.49 - 1.63 (m, 1 H)、1.93 - 2.07 (m, 1 H)、2.89 - 3.10 (m, 1 H)、3.91 - 4.11 (m, 1 H)、5.08 (s, 2 H)、7.24 - 7.43 (m, 5 H)、8.28 (br. s, 3 H)、[further signals hidden under solvent peaks].
【０３５９】
実施例164A
tert−ブチル［2−（3，3−ジフルオロピロリジン−1−イル）エチル］カルバメート
【化１８６】
2016500705.tif 000222
3，3−ジフルオロピロリジン塩酸塩900mg（6.27mmol、1当量）を最初にアセトニトリル62mlに装入し、tert−ブチル（2−ブロモエチル）カルバメート1475mg（6.58mmol、1.05当量）および次いでN，N−ジイソプロピルエチルアミン3.28ml（2.43g、18.81mmol、3当量）を添加し、混合物を80℃で一晩攪拌した。次いで、3，3−ジフルオロピロリジン塩酸塩0.5当量（450mg、3.14mmol）を添加し、反応溶液の攪拌を80℃で一晩継続した。反応溶液を濃縮し、シリカゲルカラム（移動相：シクロヘキサン／酢酸エチル勾配：5／1〜純粋な酢酸エチル）で精製した。これにより、標記化合物431mg（理論値の28％）が得られた。
GC−MS（方法6）：Rt＝4.81分
MS（ESpos）：m／z＝251.0（M＋H）＋
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 1.37 (s, 9 H)、2.13 - 2.27 (m, 2 H)、2.44 (t, 2 H)、2.68 (t, 2 H)、2.87 (t, 2 H)、2.97 - 3.05 (m, 2 H)、6.76 (t, 1 H).
【０３６０】
実施例165A
tert−ブチル｛2−［（2−メトキシエチル）アミノ］エチル｝カルバメート
【化１８７】
2016500705.tif 000223
tert−ブチル（2−ブロモエチル）カルバメート1.57g（7.0mmol、0.7当量）を最初にアセトニトリル98.5mlに装入し、2−メトキシエチルアミン0.87ml（750mg、10.0mmol、1当量）およびN，N−ジイソプロピルエチルアミン3.5ml（2.58g、20mmol、2当量）を添加し、混合物を80℃で一晩攪拌した。混合物を濃縮し、残渣をシリカゲルカラム（移動相：ジクロロメタン／メタノール勾配：50：1〜30：1〜10：1、次いで、ジクロロメタン／メタノール中2Nアンモニア：10：1）で精製した。これにより、標記化合物1.69g（理論値の99％；純度約90％）が得られた。
MS（方法10、ESpos）：m／z＝219.1（M＋H）＋
【０３６１】
実施例166A
tert−ブチル［2−（4，4−ジフルオロピペリジン−1−イル）エチル］カルバメート
【化１８８】
2016500705.tif 000224
4，4−ジフルオロピペリジン塩酸塩0.90g（5.71mmol、1当量）を最初にアセトニトリル56mlに装入し、tert−ブチル（2−ブロモエチル）カルバメート1.41g（6.28mmol、1.1当量）およびN，N−ジイソプロピルエチルアミン3ml（2.21g、17.13mmol、3当量）を添加し、混合物を80℃で一晩攪拌した。2回、tert−ブチル（2−ブロモエチル）カルバメート0.4当量を反応溶液に添加し、各場合で攪拌を80℃で一晩継続した。混合物を濃縮し、シリカゲルカラム（勾配：シクロヘキサン／酢酸エチル：3／1〜酢酸エチル）で精製した。これにより、標記化合物1.28g（理論値の62％；純度73％）が得られた。
GC−MS（方法6）：Rt＝4.87分
MS（EIpos）：m／z＝191.1（M−73）＋
MS（方法10、ESpos）：m／z＝265.2（M＋H）＋
【０３６２】
実施例167A
2−（3，3−ジフルオロピロリジン−1−イル）エタンアミン二塩酸塩
【化１８９】
2016500705.tif 000225
塩化水素のジエチルエーテル中2N溶液8.6ml（17.22mmol、10当量）をtert−ブチル［2−（3，3−ジフルオロピロリジン−1−イル）エチル］カルバメート431mg（実施例164A、1.72mmol、1当量）に添加し、反応混合物を室温で一晩攪拌した。次いで、溶媒をデカントし、残渣をジエチルエーテルを用いて3回研和し、このように得られた残渣を減圧下で乾燥させた。これにより、標記化合物410mg（理論値の99％；純度93％）が得られた。
MS（方法10、ESpos）：m／z＝151.1（M−2HCl＋H）＋
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 3.07 - 3.23 (m, 2 H)、3.28 - 4.13 (m, 8 H)、8.34 (br. s, 4 H).
【０３６３】
実施例168A
N−（2−メトキシエチル）エタン−1，2−ジアミン二塩酸塩
【化１９０】
2016500705.tif 000226
塩化水素のジエチルエーテル中2N溶液15.5ml（31mmol、10当量）をtert−ブチル｛2−［（2−メトキシエチル）アミノ］エチル｝カルバメート750mg（実施例165A、純度約90％、3.1mmol、1当量）に添加し、混合物を室温で一晩攪拌した。溶媒をデカントし、残渣をジエチルエーテルを用いて3回研和し、このように得られた生成物を減圧下で乾燥させた。これにより、標記化合物482mg（理論値の82％）が得られた。
MS（方法10、ESpos）：m／z＝119（M−2HCl＋H）＋
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 3.11 - 3.24 (m, 6 H)、3.30 (s, 3 H)、3.61 (t, 2 H)、8.19 (br. s, 3 H)、9.16 (br. s, 2 H).
【０３６４】
実施例169A
2−（4，4−ジフルオロピペリジン−1−イル）エタンアミン二塩酸塩
【化１９１】
2016500705.tif 000227
塩化水素のジエチルエーテル中2N溶液6.9ml（13.8mmol、10当量）をtert−ブチル［2−（4，4−ジフルオロピペリジン−1−イル）エチル］カルバメート500mg（実施例166A、1.38mmol、1当量）に添加し、反応混合物を室温で一晩攪拌した。溶媒をデカントし、残渣をジエチルエーテルを用いて3回研和し、ジエチルエーテルをデカントし、このように得られた生成物を減圧下で乾燥させた。これにより、標記化合物448mg（理論値の100％；純度73％）が得られた。
MS（方法10、ESpos）：m／z＝165.1（M−2HCl＋H）＋
【０３６５】
実施例170A
ent−tert−ブチル［2−（3，4−ジフルオロフェニル）−2−｛［（8−｛［（2，6−ジフルオロフェニル）（2H2）メチル］オキシ｝−2−メチルイミダゾ［1，2−a］ピリジン−3−イル）カルボニル］アミノ｝エチル］カルバメート
【化１９２】
2016500705.tif 000228
ent−tert−ブチル［2−（3，4−ジフルオロフェニル）−2−｛［（8−ヒドロキシ−2−メチルイミダゾ［1，2−a］ピリジン−3−イル）カルボニル］アミノ｝エチル］カルバメート1222mg（実施例131A、2.7mmol、1当量）をトルエン16.5mlに懸濁し、（2，6−ジフルオロフェニル）（2H2）メタノール600mg（実施例162A、4.1mmol、1.5当量）およびトリフェニルホスフィン1148mg（4.4mmol、1.6当量）を室温で添加した。次いで、氷浴冷却しながら、THF12mlおよびジイソプロピルアゾジカルボキシレート0.9ml（942mg、4.4mmol、1.6当量）を添加し、混合物を室温で2日間攪拌し、室温で2日間静置した。溶液を酢酸エチルで3回抽出し、合わせた有機相を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過および濃縮した。得られた粗製生成物をシリカゲルカラム（Biotage Isolera SNAP-Cartrige KP-Sil 100g；移動相：シクロヘキサン／酢酸エチル：12％〜100％）で予備分離し、次いで、分取HPLC（方法9）によって再精製した。これにより、標記化合物255mg（理論値の16％）が得られた。
LC−MS（方法2）：Rt＝1.11分
MS（ESpos）：m／z＝575.3（M＋H）＋
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 1.32 (s, 9 H)、2.58 (s, 3 H)、3.37 - 3.46 (m, 1 H)、5.12 - 5.19 (m, 1 H)、6.91 (t, 1 H)、7.02 (d, 1 H)、7.09 (t, 1 H)、7.19 - 7.27 (m, 3 H)、7.36 - 7.51 (m, 2 H)、7.54 - 7.65 (m, 1 H)、8.22 (d, 1 H)、8.55 (d, 1 H)、[further signal hidden under solvent peak].
【０３６６】
表10Aに示される実施例は、一般的作業手順2に記載される反応条件下で、実施例3Aからの8−［（2，6−ジフルオロベンジル）オキシ］−2−メチルイミダゾ［1，2−a］ピリジン−3−カルボン酸を適当な商業的に入手可能なアミンと反応させることによって、実施例34Aと同様に調製した。
【０３６７】
反応混合物の代表的な後処理：水を反応溶液に添加し、形成した沈殿をさらに0.5〜1.0時間攪拌し、濾別し、水で洗浄し、高真空下で一晩乾燥させた。あるいは、沈殿または反応混合物を分取HPLC（RP18カラム、移動相：0.1％TFAを添加したアセトニトリル／水勾配）によって直接さらに精製し、高真空下で一晩乾燥させた。必要に応じて、生成物分画を酢酸エチルまたはジクロロメタンに溶解し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液で2回洗浄した。水相を酢酸エチルまたはジクロロメタンで2回抽出した。合わせた有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過および濃縮した。
【０３６８】
【表１１Ａ】
2016500705.tif 000229
【表１１Ｂ】
2016500705.tif 000230
【表１１Ｃ】
2016500705.tif 000231
【表１１Ｄ】
2016500705.tif 000232
【０３６９】
実施例179A
tert−ブチル｛4−［（｛6−クロロ−8−［（2，6−ジフルオロベンジル）オキシ］−2−メチルイミダゾ［1，2−a］ピリジン−3−イル｝カルボニル）アミノ］−2−メチルブタン−2−イル｝カルバメートトリフルオロアセテート
【化１９３】
2016500705.tif 000233
6−クロロ−8−［（2，6−ジフルオロベンジル）オキシ］−2−メチルイミダゾ［1，2−a］ピリジン−3−カルボン酸75mg（実施例16A、0.21mmol、1当量）、（ベンゾトリアゾール−1−イルオキシ）ビスジメチルアミノメチリウムフルオロボレート82mg（TBTU、0.26mmol、1.2当量）および4−メチルモルホリン108mg（1.06mmol、5当量）を最初にDMF1.45mlに装入した。室温で10分後、tert−ブチル−（4−アミノ−2−メチルブタン−2−イル）カルバメート塩酸塩56mg（0.23mmol、1.1当量）を添加し、混合物を室温で一晩攪拌した。水およびトリフルオロ酢酸を添加し、反応溶液を分取HPLC（方法：RP18カラム、移動相：0.1％TFAを添加したアセトニトリル／水勾配）によって精製した。これにより、標記化合物118mg（理論値の84％）が得られた。
LC−MS（方法1）：Rt＝1.43分
MS（ESpos）：m／z＝537.0（M−TFA＋H）＋
【０３７０】
表11Aに示される実施例は、一般的作業手順2に記載される反応条件下で、6−クロロ−8−［（2，6−ジフルオロベンジル）オキシ］−2−メチルイミダゾ［1，2−a］ピリジン−3−カルボン酸（実施例16A）を適当な商業的に入手可能なまたは自己調製アミンと反応させることによって、実施例179Aと同様に調製した。
【０３７１】
【表１２】
2016500705.tif 000234
【０３７２】
実施例181A：
tert−ブチル｛2−［（｛8−［（2，6−ジフルオロベンジル）オキシ］−2，6−ジメチルイミダゾ［1，2−a］ピリジン−3−イル｝カルボニル）アミノ］エチル｝カルバメートトリフルオロアセテート
【化１９４】
2016500705.tif 000235
8−［（2，6−ジフルオロベンジル）オキシ］−2，6−ジメチルイミダゾ［1，2−a］ピリジン−3−カルボン酸60mg（実施例21A、0.18mmol、1当量）、（ベンゾトリアゾール−1−イルオキシ）ビスジメチルアミノメチリウムフルオロボレート70mg（TBTU、0.22mmol、1.2当量）および4−メチルモルホリン73mg（0.72mmol、4当量）を最初にDMF1.3mlに装入した。室温で10分後、tert−ブチル−（2−アミノエチル）カルバメート32mg（0.2mmol、1.1当量）を添加し、混合物を室温で一晩攪拌した。水およびトリフルオロ酢酸を添加し、反応溶液を分取HPLC（方法：RP18カラム、移動相：0.1％TFAを添加したアセトニトリル／水勾配）によって精製した。これにより、標記化合物93mg（理論値の87％）が得られた。
LC−MS（方法7）：Rt＝0.88分
MS（ESpos）：m／z＝475.2（M＋H）＋
【０３７３】
表12Aに示される実施例は、一般的作業手順2に記載される反応条件下で、8−［（2，6−ジフルオロベンジル）オキシ］−2，6−ジメチルイミダゾ［1，2−a］ピリジン−3−カルボン酸（実施例21A）を適当な商業的に入手可能なまたは自己調製アミンと反応させることによって、実施例181Aと同様に調製した。
【０３７４】
【表１３】
2016500705.tif 000236
【０３７５】
表13Aに示される実施例は、一般的作業手順2に記載される反応条件下で、適当なカルボン酸を適当な商業的に入手可能なアミンと反応させることによって、実施例34Aと同様に調製した。
【０３７６】
反応混合物の代表的な後処理：水を反応溶液に添加し、形成した沈殿をさらに0.5〜1.0時間攪拌し、濾別し、水で洗浄し、高真空下で一晩乾燥させた。あるいは、沈殿または反応混合物を分取HPLC（RP18カラム、移動相：0.1％TFAを添加したアセトニトリル／水勾配）によって直接さらに精製し、高真空下で一晩乾燥させた。必要に応じて、生成物分画を酢酸エチルまたはジクロロメタンに溶解し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液で2回洗浄した。水相を酢酸エチルまたはジクロロメタンで2回抽出した。合わせた有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過および濃縮した。
【０３７７】
【表１４Ａ】
2016500705.tif 000237
【表１４Ｂ】
2016500705.tif 000238
【表１４Ｃ】
2016500705.tif 000239
【表１４Ｄ】
2016500705.tif 000240
【０３７８】
実施例191A
ベンジル｛（2S）−3−［（｛6−クロロ−8−［（2，6−ジフルオロベンジル）オキシ］−2−メチルイミダゾ［1，2−a］ピリジン−3−イル｝カルボニル）アミノ］ブタン−2−イル｝カルバメート
【化１９５】
2016500705.tif 000241
6−クロロ−8−［（2，6−ジフルオロベンジル）オキシ］−2−メチルイミダゾ［1，2−a］ピリジン−3−カルボン酸164mg（実施例16A、0.47mmol、1当量）をDMF1.4mlに溶解し、ベンジル［（2S）−3−アミノブタン−2−イル］カルバメート145mg（実施例141A、0.65mmol、1.4当量）、O−（7−アザベンゾトリアゾール−1−イル）−N，N，N’，N’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート230mg（HATU、0.6mmol、1.3当量）およびN，N−ジイソプロピルエチルアミン180.7mg（0.23ml、1.4mmol、3当量）を添加し、混合物を室温で一晩攪拌した。次いで、水一滴を添加し、沈殿した固体を濾別し、減圧下で乾燥させた。これにより、標記化合物160mg（理論値の53％；純度86％）が無色結晶として得られた。
LC−MS（方法1）：Rt＝2.50分
MS（ESpos）：m／z＝557.1（M＋H）＋
【０３７９】
実施例192A
tert−ブチル（2S）−2−｛［（｛8−［（2，6−ジフルオロベンジル）オキシ］−2，6−ジメチルイミダゾ［1，2−a］ピリジン−3−イル｝カルボニル）アミノ］メチル｝ピロリジン−1−カルボキシレートトリフルオロアセテート
【化１９６】
2016500705.tif 000242
8−［（2，6−ジフルオロベンジル）オキシ］−2，6−ジメチルイミダゾ［1，2−a］ピリジン−3−カルボン酸75mg（実施例21A、0.23mmol、1当量）、O−（7−アザベンゾトリアゾール−1−イル）−N，N，N’，N’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート90mg（HATU、0.24mmol、1.05当量）およびN，N−ジイソプロピルエチルアミン88mg（0.12ml、0.68mmol、3当量）を最初にDMF1.4mlに装入し、室温で20分間攪拌した。次いで、tert−ブチル（2S）−2−（アミノメチル）ピロリジン−1−カルボキシレート50mg（0.25mmol、1.1当量）を添加し、混合物を室温で一晩攪拌した。次いで、反応溶液を水／TFAで希釈し、分取HPLC（方法：RP18カラム、移動相：0.1％TFAを添加したアセトニトリル／水勾配）によって精製した。これにより、標記化合物143mg（理論値の99％；純度98％）が得られた。
LC−MS（方法2）：Rt＝1.02分
MS（ESpos）：m／z＝515.3（M−TFA＋H）＋
【０３８０】
実施例193A
tert−ブチル（2R）−2−｛［（｛8−［（2，6−ジフルオロベンジル）オキシ］−2，6−ジメチルイミダゾ［1，2−a］ピリジン−3−イル｝カルボニル）アミノ］メチル｝ピロリジン−1−カルボキシレートトリフルオロアセテート
【化１９７】
2016500705.tif 000243
8−［（2，6−ジフルオロベンジル）オキシ］−2，6−ジメチルイミダゾ［1，2−a］ピリジン−3−カルボン酸75mg（実施例21A、0.23mmol、1当量）、O−（7−アザベンゾトリアゾール−1−イル）−N，N，N’，N’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート90mg（HATU、0.24mmol、1.05当量）およびN，N−ジイソプロピルエチルアミン88mg（0.12ml、0.68mmol、3当量）を最初にDMF1.4mlに装入し、室温で20分間攪拌した。次いで、tert−ブチル（2R）−2−（アミノメチル）ピロリジン−1−カルボキシレート50mg（0.25mmol、1.1当量）を添加し、混合物を室温で一晩攪拌した。反応溶液を水／TFAで希釈し、分取HPLC（方法：RP18カラム、移動相：0.1％TFAを添加したアセトニトリル／水勾配）によって精製した。これにより、標記化合物108mg（理論値の76％；純度100％）が得られた。
LC−MS（方法2）：Rt＝1.02分
MS（ESpos）：m／z＝515.3（M−TFA＋H）＋
【０３８１】
実施例194A
8−［（2，6−ジフルオロベンジル）オキシ］−2−メチル−N−（2−オキソエチル）イミダゾ［1，2−a］ピリジン−3−カルボキサミド
【化１９８】
2016500705.tif 000244
アルゴン下で、1，1，1−トリアセトキシ−1λ5，2−ベンゾヨードキソール−3（1H）−オン1.65g（デス・マーチン・ペルヨージナン、3.9mmol、1.5当量）を最初にジクロロメタン20mlに装入した。−25℃で、8−［（2，6−ジフルオロベンジル）オキシ］−N−（2−ヒドロキシエチル）−2−メチルイミダゾ［1，2−a］ピリジン−3−カルボキサミド1g（実施例175A、2.6mmol、1当量）のジクロロメタン32ml中溶液をゆっくり滴加した。反応混合物を一晩撹拌し、室温に加温した。次いで、反応溶液を酢酸エチル約160mlで希釈し、1N水酸化ナトリウム水溶液で3回洗浄した。中性になるまで、有機相を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過および濃縮した。これにより標記化合物879mg（理論値の47％；純度約50％）が得られ、これをさらに精製することなく反応させた。
LC−MS（方法2）：Rt＝0.56分
MS（ESneg）：m／z＝358（M−H）−
【０３８２】
実施例195A
8−［（2，6−ジフルオロベンジル）オキシ］−2−メチル−N−［（2R）−1−オキソプロパン−2−イル］イミダゾ［1，2−a］ピリジン−3−カルボキサミド
【化１９９】
2016500705.tif 000245
実施例194Aと同様に、8−［（2，6−ジフルオロベンジル）オキシ］−N−［（2R）−1−ヒドロキシプロパン−2−イル］−2−メチルイミダゾ［1，2−a］ピリジン−3−カルボキサミド500mg（実施例177A、1.33mmol）を、ピリジン0.11ml（105mg、1.33mmol）を添加したデス・マーチン・ペルヨージナン847mg（2.0mmol）を用いて酸化し、後処理した。これにより標記化合物440mg（理論値の53％；純度60％）が得られ、これをさらに精製することなく反応させた。
LC−MS（方法2）：Rt＝0.64分
MS（ESneg）：m／z＝372.1（M−H）＋
【０３８３】
実施例196A
8−［（2，6−ジフルオロベンジル）オキシ］−2−メチル−N−［（2S）−1−オキソプロパン−2−イル］イミダゾ［1，2−a］ピリジン−3−カルボキサミド
【化２００】
2016500705.tif 000246
実施例194Aと同様に、8−［（2，6−ジフルオロベンジル）オキシ］−N−［（2S）−1−ヒドロキシプロパン−2−イル］−2−メチルイミダゾ［1，2−a］ピリジン−3−カルボキサミド500mg（実施例178A、1.33mmol、1当量）を、ピリジン0.11ml（105mg、1.33mmol、1当量）を添加したデス・マーチン・ペルヨージナンを用いて酸化し、後処理した。これにより標記化合物439mg（理論値の53％；純度60％）が得られ、これをさらに精製することなく反応させた。
LC−MS（方法5）：Rt＝1.49分
MS（ESneg）：m／z＝372.1（M−H）＋
【０３８４】
実施例197A
ent−tert−ブチル｛2−（3，4−ジフルオロフェニル）−2−［（｛8−［（2−フルオロベンジル）オキシ］−2−メチルイミダゾ［1，2−a］ピリジン−3−イル｝カルボニル）アミノ］エチル｝カルバメート
【化２０１】
2016500705.tif 000247
DMF10ml中ent−tert−ブチル［2−（3，4−ジフルオロフェニル）−2−｛［（8−ヒドロキシ−2−メチルイミダゾ［1，2−a］ピリジン−3−イル）カルボニル］アミノ｝エチル］カルバメート200mg（実施例131A、0.45mmol、1当量）、2−フルオロベンジルブロミド93mg（0.49mmol、1.1当量）および炭酸セシウム321mg（0.99mmol、2.2当量）を室温で一晩攪拌した。次いで、水150mlを添加し、混合物を室温で15分間攪拌した。沈殿した生成物を濾別し、減圧下で乾燥させた。これにより、標記化合物190mg（理論値の79％；純度91％）が得られた。
LC−MS（方法1）：Rt＝1.06分
MS（ESpos）：m／z＝555.3（M＋H）＋
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 1.33 (s, 9 H)、2.58 (s, 3 H)、3.37 - 3.47 (m, 2 H)、5.10 - 5.22 (m, 1 H)、5.32 (s, 2 H)、6.89 (t, 1 H)、6.97 (d, 1 H)、7.08 (t, 1 H)、7.20 - 7.34 (m, 3 H)、7.37 - 7.52 (m, 3 H)、7.61 (t, 1 H)、8.22 (d, 1 H)、8.53 (d, 1 H).
【０３８５】
表14Aに示される実施例は、ent−tert−ブチル［2−（3，4−ジフルオロフェニル）−2−｛［（8−ヒドロキシ−2−メチルイミダゾ［1，2−a］ピリジン−3−イル）カルボニル］アミノ｝エチル］カルバメート（実施例131A）を適当な商業的に入手可能な臭化ベンジルと反応させることによって、実施例197Aと同様に調製した。
【０３８６】
【表１５Ａ】
2016500705.tif 000248
【表１５Ｂ】
2016500705.tif 000249
【０３８７】
実施例202A：
ent−tert−ブチル4−［（｛8−［（2，6−ジフルオロベンジル）オキシ］−2−メチルイミダゾ［1，2−a］ピリジン−3−イル｝カルボニル）アミノ］−6−フルオロ−3，4−ジヒドロキノリン−1（2H）−カルボキシレート（エナンチオマーA）
【化２０２】
2016500705.tif 000250
実施例172A  198mgをキラル相［カラム：Daicel Chiralpak AD−H、5μm、250×20 mm、移動相：25％イソヘキサン、75％エタノール、流量：15ml／分；40℃、検出：220nm］でエナンチオマーに分離した。
収量：エナンチオマーA：76mg（99％ee）
エナンチオマーA：Rt＝4.20分［Daicel Chiralpak AD−H、5μm、250×4.6 mm、移動相：25％イソヘキサン、75％エタノール、流量：1ml／分；40℃、検出：220nm］。
【０３８８】
実施例203A：
ent−tert−ブチル4−［（｛8−［（2，6−ジフルオロベンジル）オキシ］−2−メチルイミダゾ［1，2−a］ピリジン−3−イル｝カルボニル）アミノ］−6−フルオロ−3，4−ジヒドロキノリン−1（2H）−カルボキシレート（エナンチオマーB）
【化２０３】
2016500705.tif 000251
実施例172A  198mgをキラル相［カラム：Daicel Chiralpak AD−H、5μm、250×20 mm、移動相：25％イソヘキサン、75％エタノール、流量：15ml／分；40℃、検出：220nm］でエナンチオマーに分離した。
収量エナンチオマーB：76mg（99％ee）
エナンチオマーB：Rt＝9.13分［Daicel Chiralpak AD−H、5μm、250×4.6 mm、移動相：25％イソヘキサン、75％エタノール、流量：1ml／分；40℃、検出：220nm］。
【０３８９】
実施例204A：
ent−tert−ブチル4−［（｛6−クロロ−8−［（2，6−ジフルオロベンジル）オキシ］−2−メチルイミダゾ［1，2−a］ピリジン−3−イル｝カルボニル）アミノ］−3，4−ジヒドロキノリン−1（2H）カルボキシレート（エナンチオマーA）
【化２０４】
2016500705.tif 000252
実施例180A  190mgをキラル相［カラム：Daicel Chiralpak OZ−H、5μm、250×20 mm、移動相：30％イソヘキサン、70％エタノール＋0.2％ジエチルアミン、流量：15ml／分；40℃、検出：220nm］でエナンチオマーに分離した。
収量：エナンチオマーA：64mg（99％ee）
エナンチオマーA：Rt＝4.84分［Daicel Chiralpak OZ−H、5μm、250×4.6 mm、移動相：30％イソヘキサン、70％エタノール＋0.2％ジエチルアミン、流量：1ml／分；40℃、検出：220nm］。
【０３９０】
実施例205A：
ent−tert−ブチル4−［（｛6−クロロ−8−［（2，6−ジフルオロベンジル）オキシ］−2−メチルイミダゾ［1，2−a］ピリジン−3−イル｝カルボニル）アミノ］−3，4−ジヒドロキノリン−1（2H）カルボキシレート（エナンチオマーB）
【化２０５】
2016500705.tif 000253
実施例180A  190mgをキラル相［カラム：Daicel Chiralpak OZ−H、5μm、250×20 mm、移動相：30％イソヘキサン、70％エタノール＋0.2％ジエチルアミン、流量：15ml／分；40℃、検出：220nm］でエナンチオマーに分離した。
収量：エナンチオマーB：65mg（99％ee）
エナンチオマーB：Rt＝5.62分［Daicel Chiralpak OZ−H、5μm、250×4.6 mm、移動相：30％イソヘキサン、70％エタノール＋0.2％ジエチルアミン、流量：1ml／分；40℃、検出：220nm］。
【０３９１】
実施例206A：
ent−tert−ブチル4−［（｛8−［（2，6−ジフルオロベンジル）オキシ］−2−メチルイミダゾ［1，2−a］ピリジン−3−イル｝カルボニル）アミノ］−3，4−ジヒドロキノリン−1（2H）−カルボキシレート（エナンチオマーA）
【化２０６】
2016500705.tif 000254
実施例173A  188mgをキラル相［カラム：Daicel Chiralpak OZ−H、5μm、250×20 mm、移動相：25％イソヘキサン、75％エタノール＋0.2％ジエチルアミン、流量：15ml／分；40℃、検出：220nm］でエナンチオマーに分離した。
収量エナンチオマーA：80mg（99％ee）
エナンチオマーA：Rt＝7.44分［Daicel Chiralpak OZ−H、5μm、250×4.6 mm、移動相：25％イソヘキサン、75％エタノール＋0.2％ジエチルアミン、流量：1.0ml／分；40℃、検出：220nm］。
【０３９２】
実施例207A：
ent−tert−ブチル4−［（｛8−［（2，6−ジフルオロベンジル）オキシ］−2−メチルイミダゾ［1，2−a］ピリジン−3−イル｝カルボニル）アミノ］−3，4−ジヒドロキノリン−1（2H）−カルボキシレート（エナンチオマーB）
【化２０７】
2016500705.tif 000255
実施例173A  188mgをキラル相［カラム：Daicel Chiralpak OZ−H、5μm、250×20 mm、移動相：25％イソヘキサン、75％エタノール＋0.2％ジエチルアミン、流量：15ml／分；40℃、検出：220nm］でエナンチオマーに分離した。
収量エナンチオマーB：81mg（99％ee）
エナンチオマーB：10.05分［Daicel Chiralpak OZ−H、5μm、250×4.6 mm、移動相：25％イソヘキサン、75％エタノール＋0.2％ジエチルアミン、流量：1.0ml／分；40℃、検出：220nm］。
【０３９３】
実施例208A：
ent−tert−ブチル4−［（｛8−［（2，6−ジフルオロベンジル）オキシ］−2−メチルイミダゾ［1，2−a］ピリジン−3−イル｝カルボニル）アミノ］−6−（トリフルオロメチル）−3，4−ジヒドロキノリン−1（2H）−カルボキシレート（エナンチオマーA）
【化２０８】
2016500705.tif 000256
実施例174A  149mgをキラル相［カラム：Daicel Chiralpak AD−H、5μm、250×20 mm、移動相：50％イソヘキサン、50％イソプロパノール、流量20ml／分；25℃、検出：230nm］でエナンチオマーに分離した。
収量エナンチオマーA：56mg（100％ee）
エナンチオマーA：Rt＝3.90分［Daicel Chiralpak AD−H、5μm、250×4.6 mm；移動相：50％イソヘキサン、50％イソプロパノール；流量1.0ml／分；25℃；検出：220nm］。
【０３９４】
実施例209A：
ent−tert−ブチル4−［（｛8−［（2，6−ジフルオロベンジル）オキシ］−2−メチルイミダゾ［1，2−a］ピリジン−3−イル｝カルボニル）アミノ］−6−（トリフルオロメチル）−3，4−ジヒドロキノリン−1（2H）−カルボキシレート（エナンチオマーB）
【化２０９】
2016500705.tif 000257
実施例174A  149mgをキラル相［カラム：Daicel Chiralpak AD−H、5μm、250×20 mm、移動相：50％イソヘキサン、50％イソプロパノール、流量20ml／分；25℃、検出：230nm］でエナンチオマーに分離した。
収量エナンチオマーB：55mg（100％ee）
エナンチオマーB：Rt＝7.60分［Daicel Chiralpak AD−H、5μm、250×4.6 mm；移動相：50％イソヘキサン、50％イソプロパノール；流量1.0ml／分；25℃；検出：220nm］。
【０３９５】
実施例210A:
ent−ベンジル｛2−［（｛8−［（2，6−ジフルオロベンジル）オキシ］−2−メチルイミダゾ［1，2−a］ピリジン−3−イル｝カルボニル）アミノ］−3−メトキシプロピル｝カルバメート（エナンチオマーA）
【化２１０】
2016500705.tif 000258
実施例186A  290mgをエタノール3.5mlに溶解し、キラル相［カラム：Daicel Chiralpak OD−H、5μm、250×20mm、移動相：50％イソヘキサン、50％エタノール、流量：20ml／分；25℃、検出：220nm］でエナンチオマーに分離した。
収量エナンチオマーA：58mg（100％ee）
エナンチオマーA：Rt＝5.47分［Daicel Chiralpak OD−H、5μm、250×4.6 mm；移動相：50％イソヘキサン、50％エタノール；流量1.0ml／分；30℃；検出：220nm］。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 2.55 (s, 3H; obscured by DMSO signal)、3.20 - 3.35 (m, 2H)、3.25 (s, 3H)、 3.39 - 3.49 (m, 2H)、4.20 - 4.31 (m, 1H)、5.00 (s, 2H)、5.31 (s, 2H)、6.90 (t, 1H)、7.00 (d, 1 H)、7.20 - 7.30 (m, 7H)、7.40 (t, 1H)、7.52 (d, 1H)、7.54 - 7.64 (m, 1H)、8.60 (d, 1H).
【０３９６】
実施例211A：
ent−ベンジル｛2−［（｛8−［（2，6−ジフルオロベンジル）オキシ］−2−メチルイミダゾ［1，2−a］ピリジン−3−イル｝カルボニル）アミノ］−3−メトキシプロピル｝カルバメート（エナンチオマーB）
【化２１１】
2016500705.tif 000259
実施例186A  290mgをエタノール3.5mlに溶解し、キラル相［カラム：Daicel Chiralpak OD−H、5μm、250×20mm、移動相：50％イソヘキサン、50％エタノール、流量：20ml／分；25℃、検出：220nm］でエナンチオマーに分離した。
収量エナンチオマーB：53mg（95％ee）
エナンチオマーB：Rt＝6.998分［Daicel Chiralpak OD−H、5μm、250×4.6 mm；移動相：50％イソヘキサン、50％エタノール；流量1.0ml／分；30℃；検出：220nm］。
【０３９７】
実施例212A：
ent−ベンジル｛2−［（｛8−［（2，6−ジフルオロベンジル）オキシ］−2−メチルイミダゾ［1，2−a］ピリジン−3−イル｝カルボニル）アミノ］−3−（3，4−ジフルオロフェノキシ）プロピル｝カルバメート（エナンチオマーB）
【化２１２】
2016500705.tif 000260
実施例187A  350mgをキラル相［カラム：Daicel Chiralpak AH−H、5μm、250×20 mm、移動相：25％イソヘキサン、75％エタノール、流量15ml／分；45℃、検出：220nm］でエナンチオマーに分離した。
収量エナンチオマーB：110mg（99％ee）
エナンチオマーB：Rt＝7.66分［Daicel Chiralcel OD−H、5μm、250×4.6 mm；移動相：50％イソヘキサン、50％エタノール；流量1.0ml／分；40℃；検出：220nm］。
【０３９８】
実施例213A：
ent−tert−ブチル｛3−［（｛8−［（2，6−ジフルオロベンジル）オキシ］−2−メチルイミダゾ［1，2−a］ピリジン−3−イル｝カルボニル）アミノ］−2−メチルプロピル｝カルバメート（エナンチオマーA）
【化２１３】
2016500705.tif 000261
実施例185A  192mgをキラル相［カラム：Daicel Chiralpak AD−H、5μm、250×20 mm、移動相：70％イソヘキサン、15％エタノール、15％イソプロパノール、流量25ml／分；40℃、検出：210nm］でエナンチオマーに分離した。
収量エナンチオマーA：68mg（100％ee）
エナンチオマーA：Rt＝8.65分［Daicel Chiralpak AD−H、5μm、250×4.6 mm、移動相：70％イソヘキサン、15％エタノール、15％イソプロパノール、流量：1.5ml／分；30℃、検出：220nm］。
【０３９９】
実施例214A：
ent−tert−ブチル｛3−［（｛8−［（2，6−ジフルオロベンジル）オキシ］−2−メチルイミダゾ［1，2−a］ピリジン−3−イル｝カルボニル）アミノ］−2−メチルプロピル｝カルバメート（エナンチオマーB）
【化２１４】
2016500705.tif 000262
実施例185A  195mgをキラル相［カラム：Daicel Chiralpak AD−H、5μm、250×20 mm、移動相：70％イソヘキサン、15％エタノール、15％イソプロパノール、流量25ml／分；40℃、検出：210nm］でエナンチオマーに分離した。
収量エナンチオマーB：79mg（87％ee）
エナンチオマーB：Rt＝9.24分［Daicel Chiralpak AD−H、5μm、250×4.6 mm、移動相：70％イソヘキサン、15％エタノール、15％イソプロパノール、流量：1.5ml／分；30℃、検出：220nm］。
【０４００】
実施例215A
ent−ベンジル｛1−［（｛8−［（2，6−ジフルオロベンジル）オキシ］−2−メチルイミダゾ［1，2−a］ピリジン−3−イル｝カルボニル）アミノ］−4，4，4−トリフルオロブタン−2−イル｝カルバメート（エナンチオマーA）
【化２１５】
2016500705.tif 000263
実施例189A  280mgをキラル相［カラム：Daicel Chiralpak AZ−H、5μm、250×20 mm、移動相：50％イソヘキサン、50％エタノール、流量18ml／分；40℃、検出：210nm］でエナンチオマーに分離した。
収量エナンチオマーA：80mg（100％ee）
エナンチオマーA：Rt＝8.79分［Daicel Chiralpak AZ−H、5μm、250×4.6 mm、移動相：50％イソヘキサン、50％エタノール、流量：1.0ml／分；30℃、検出：220nm］。
【０４０１】
実施例216A
ent−ベンジル｛1−［（｛8−［（2，6−ジフルオロベンジル）オキシ］−2−メチルイミダゾ［1，2−a］ピリジン−3−イル｝カルボニル）アミノ］−4，4，4−トリフルオロブタン−2−イル｝カルバメート（エナンチオマーB）
【化２１６】
2016500705.tif 000264
実施例189A  280mgをキラル相［カラム：Daicel Chiralpak AZ−H、5μm、250×20 mm、移動相：50％イソヘキサン、50％エタノール、流量18ml／分；40℃、検出：210nm］でエナンチオマーに分離した。
収量エナンチオマーB：94mg（99％ee）
エナンチオマーB：Rt＝11.63分［Daicel Chiralpak AZ−H、5μm、250×4.6 mm、移動相：50％イソヘキサン、50％エタノール、流量：1.0ml／分；30℃、検出：220nm］。
【０４０２】
実施例217A
ent−ベンジル｛1−［（｛8−［（2，6−ジフルオロベンジル）オキシ］−2，6−ジメチルイミダゾ［1，2−a］ピリジン−3−イル｝カルボニル）アミノ］−4，4，4−トリフルオロブタン−2−イル｝カルバメート（エナンチオマーA）
【化２１７】
2016500705.tif 000265
実施例190A  260mgをキラル相［カラム：Daicel Chiralpak AD−H、5μm、250×20 mm、移動相：50％イソヘキサン、50％イソプロパノール、流量15ml／分；40℃、検出：220nm］でエナンチオマーに分離した。
収量エナンチオマーA：85mg（99％ee）
エナンチオマーA：Rt＝4.81分［Daicel Chiralpak AD−H、5μm、250×4.6 mm、移動相：50％イソヘキサン、50％イソプロパノール＋0.2％TFA＋1％水、流量：1.0ml／分；45℃、検出：220nm］。
【０４０３】
実施例218A
ent−ベンジル｛1−［（｛8−［（2，6−ジフルオロベンジル）オキシ］−2，6−ジメチルイミダゾ［1，2−a］ピリジン−3−イル｝カルボニル）アミノ］−4，4，4−トリフルオロブタン−2−イル｝カルバメート（エナンチオマーB）
【化２１８】
2016500705.tif 000266
実施例190A  260mgをキラル相［カラム：Daicel Chiralpak AD−H、5μm、250×20 mm、移動相：50％イソヘキサン、50％イソプロパノール、流量15ml／分；40℃、検出：220nm］でエナンチオマーに分離した。
収量エナンチオマーB：92mg（99％ee）
エナンチオマーB：Rt＝6.59分［Daicel Chiralpak AD−H、5μm、250×4.6 mm；移動相：50％イソヘキサン、50％イソプロパノール＋0.2％TFA＋1％水、流量1.0ml／分；45℃；検出：220nm］。
【０４０４】
実施例219A
1−（アゼチジン−3−イル）ピロリジン二塩酸塩
【化２１９】
2016500705.tif 000267
tert−ブチル3−（ピロリジン−1−イル）アゼチジン−1−カルボキシレート1.00g（4.42mmol）を最初に1，4−ジオキサン5.3mlに装入し、1，4−ジオキサン中4N塩酸5.3mlを添加し、混合物を室温で一晩攪拌した。次いで、反応混合物を濃縮し、ジクロロメタンを用いて発泡させ、高真空下で乾燥させた。これにより、標記化合物950mg（理論値の99％；純度92％）が得られた。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 1.82 - 1.94 (m, 2 H)、1.94 - 2.05 (m, 2 H)、2.89 - 3.00 (m, 2 H)、4.07 - 4.19 (m, 2 H)、4.28 - 4.42 (m, 3 H)、9.11 (br. s, 1 H)、9.49 (br. s, 1 H)、12.33 (br. s, 1 H).
【０４０５】
実施例220A
tert−ブチル｛2−［3−ピロリジン−1−イル）アゼチジン−1−イル］エチル｝カルバメート
【化２２０】
2016500705.tif 000268
1−（アゼチジン−3−イル）ピロリジン二塩酸塩595mg（実施例219A、2.75mmol、純度約92％、1当量）を3バッチで反応させた。遊離塩基を得るために、1−（アゼチジン−3−イル）ピロリジン二塩酸塩をStratoSpheres TM SPEカラムに通過させた。このために、カラムを最初にメタノール1mlで湿らせた。次いで、メタノール3mlに溶解した1−（アゼチジン−3−イル）ピロリジン二塩酸塩をカラムに通過させ、カラムをメタノール3mlですすいだ。得られた溶液を濃縮した（カラムは塩約0.9mmolを保持している）。次いで、遊離塩基を最初にアセトニトリル26.8mlに装入し、2−（Boc−アミノ）エチルブロミド656mg（2.9mmol、1.05当量）およびN，N−ジイソプロピルエチルアミン1.45ml（8.25mmol、3当量）を添加し、混合物を80℃で一晩攪拌した。反応混合物を濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー（移動相：シクロヘキサン／酢酸エチル5：1；ジクロロメタン／メタノール10：1；ジクロロメタン／メタノール4：1およびジクロロメタン／メタノール中1Nアンモニア4：1）によって精製した。これにより、標記化合物463mg（理論値の67％）が得られた。
DCI−MS（方法4）：m／z＝270.2（M＋H）＋
【０４０６】
実施例221A
2−［3−（ピロリジン−1−イル）アゼチジン−1−イル］エタンアミン二塩酸塩
【化２２１】
2016500705.tif 000269
tert−ブチル｛2−［3−ピロリジン−1−イル）アゼチジン−1−イル］エチル｝カルバメート460mg（実施例220A、1.7mmol、1当量）を最初にジエチルエーテル中2N塩酸8.54mlおよびジオキサン1mlに装入し、混合物を室温で一晩攪拌した。沈殿した固体を濾別し、ジエチルエーテルで洗浄し、減圧下で乾燥させた。これにより、標記化合物390mg（理論値の94％）が得られた。
DCI−MS（方法4）：m／z＝170.2（M＋H）＋
【０４０７】
実施例222A
1−（アミノメチル）シクロブタンアミン
【化２２２】
2016500705.tif 000270
1−アミノシクロブタンカルボニトリル750mg（7.8mmol、1当量）を最初にTHF16.5mlに装入し、アルゴン下でTHF中1N水素化アルミニウムリチウム溶液23.4ml（23.4mmol、3当量）を0℃で滴加し、混合物を室温で3.5時間攪拌した。その後、水0.8ml、2N水酸化ナトリウム水溶液0.8mlおよび水1.6mlを連続して反応混合物に添加した。形成した固体を濾別し、メタノールで洗浄した。濾液を濃縮した。これにより標記化合物1980mg（理論値の76％；推定純度30％）が得られ、これをさらに精製することなく反応させた。
FIA−MS（方法10、ESpos）：m／z＝101（M＋H）＋
【０４０８】
実施例223A
rac−4，4，4−トリフルオロブタン−1，2−ジアミン二塩酸塩
【化２２３】
2016500705.tif 000271
rac−ベンジル（1−アミノ−4，4，4−トリフルオロブタン−2−イル）カルバメートトリフルオロアセテート130mg（実施例147A、0.33mmol、1当量）を最初にメタノール8.4mlに装入し、アルゴン下で10％パラジウム活性炭素35mg（0.03mmol）を添加し、混合物を室温および大気圧で一晩水素付加した。次いで、混合物をMillipore（登録商標）フィルタを通して濾過し、ジエチルエーテル中2N塩酸0.33ml（0.66mmol、2当量）を添加し、混合物を濃縮した。これにより、標記化合物72mg（理論値の100％）が得られた。
FIA−MS（方法10、ESpos）：m／z＝143.0（M−2HCl＋H）＋
【０４０９】
実施例224A
rac−3−イソプロポキシプロパン−1，2−ジアミン二塩酸塩
【化２２４】
2016500705.tif 000272
アルゴン下で、実施例76Aからのrac−ベンジル（2−アミノ−3−イソプロポキシプロピル）カルバメート218mg（0.71mmol、87％純度）を最初にエタノール（5.0ml）に装入し、10％パラジウム活性炭素76mg（0.07mmol）およびシクロヘキセン2.2ml（21.36mmol）を添加した。反応混合物を還流下で一晩撹拌した。次いで、混合物をMillipore（登録商標）フィルタを通して濾過し、濾過ケークをエタノールで洗浄し、ジエチルエーテル中2M塩化水素0.7ml（1.42mmol）を濾液に添加し、混合物を濃縮し、高真空下で乾燥させた。これにより、標的化合物190mg（理論値の99％、純度76％）が得られた。
DCI−MS（方法4）：m／z＝133（M−2HCl＋H）＋
【０４１０】
実施例225A
3−（ジベンジルアミノ）オキセタン−3−カルボニトリル
【化２２５】
2016500705.tif 000273
オキセタン−3−オン0.63ml（10.8mmol）およびトリメチルシリルシアニド3.6ml（27.1mmol）を酢酸72ml中ジベンジルアミン10.4ml（54.1mmol）に添加した。次いで、反応混合物を室温で一晩撹拌した。次いで、混合物を濃縮し、残渣を水／ジエチルエーテルに溶解し、水相をジエチルエーテルで2回抽出した。合わせた有機相を飽和重炭酸ナトリウム水溶液で2回洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過および濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（シクロヘキサン／酢酸エチル40：1〜30：1）によって精製した。これにより、標的化合物2.39g（理論値の77％、純度97％）が得られた。
LC−MS（方法13）：Rt＝2.53分。
MS（ESIpos）：m／z＝279（M＋H）＋。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 3.49 (s, 4H)、4.29 (d, 2H)、4.37 (d, 2H)、7.26 - 7.39 (m, 10H).
【０４１１】
実施例226A
3−（アミノメチル）オキセタン−3−アミン二塩酸塩
【化２２６】
2016500705.tif 000274
3−（アミノメチル）−N，N−ジベンジルオキセタン−3−アミン585mg（2.07mmol）［米国特許出願公開第2008／103183A1号明細書、2008年；48頁に記載されている合成］を最初にエタノール（29.2ml）に装入し、10％パラジウム活性炭素441mg（0.41mmol）およびシクロヘキセン6.3ml（62.2mmol）を添加した。反応混合物を還流下で8時間撹拌した。次いで、混合物をMillipore（登録商標）フィルタを通して濾過し、濾過ケークをメタノールで洗浄し、ジエチルエーテル中2M塩化水素2.6ml（5.2mmol）を濾液に添加し、混合物を高真空下で濃縮し、乾燥させた。これにより、標的化合物423mg（理論値の87％、純度75％）が得られた。
DCI−MS（方法4）：m／z＝103（M−2HCl＋H）＋
【０４１２】
実施例227A
rac−tert−ブチル｛1−［（｛6−クロロ−8−［（2，6−ジフルオロベンジル）オキシ］−2−メチルイミダゾ［1，2−a］ピリジン−3−イル｝カルボニル）アミノ］−3−メチルブタン−2−イル｝カルバメート
【化２２７】
2016500705.tif 000275
DMF（3.6ml）中実施例16Aの6−クロロ−8−［（2，6−ジフルオロベンジル）オキシ］−2−メチルイミダゾ［1，2−a］ピリジン−3−カルボン酸200mg（0.57mmol）、HATU191mg（0.60mmol）および4−メチルモルホリン0.19ml（1.70mmol）を室温で20分間攪拌した。次いで、rac−tert−ブチル（1−アミノ−3−メチルブタン−2−イル）カルバメート126mg（0.62mmol）を添加し、反応混合物を室温で一晩攪拌した。次いで、水／TFAを添加し、混合物を分取RP−HPLC（0.1％TFAを添加したアセトニトリル／水勾配）によって精製した。生成物分画を濃縮し、残渣をジクロロメタンに溶解し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液で2回洗浄した。水相をジクロロメタンで2回抽出し、合わせた有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾別および濃縮した。これにより、標的化合物264mg（理論値の87％、純度100％）が得られた。
LC−MS（方法2）：Rt＝1.23分。
MS（ESIpos）：m／z＝537（M＋H）＋。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 0.86 (d, 3H)、0.91 (d, 3H)、1.32 (s, 9H)、1.66 - 1.78 (m, 1H)、2.47 (s, 3H, signal partially obscured by DMSO peak)、3.20 - 3.29 (m, 1H)、3.38 - 3.46 (m, 1H)、3.49 - 3.60 (m, 1H)、5.34 (s, 2H)、6.62 (d, 1H)、7.19 (d, 1H)、7.22 - 7.29 (m, 2H)、7.56 - 7.66 (m, 1H)、7.81 (t, 1H)、8.74 (d, 1H).
【０４１３】
実施例228A
ent−tert−ブチル｛1−［（｛6−クロロ−8−［（2，6−ジフルオロベンジル）オキシ］−2−メチルイミダゾ［1，2−a］ピリジン−3−イル｝カルボニル）アミノ］−3−メチルブタン−2−イル｝カルバメート（エナンチオマーA）
【化２２８】
2016500705.tif 000276
実施例227A  260mgをキラル相［カラム：Daicel Chiralpak AD−H、5μm、250×20 mm、移動相：50％イソヘキサン、50％エタノール、流量20ml／分；40℃、検出：220nm］で分取法によりエナンチオマーに分離した。
エナンチオマーA：
収量：124mg（99％ee）
Rt＝3.84分［Daicel Chiralpak AD−H、5μm、250×4.6 mm；移動相：50％イソヘキサン、50％イソプロパノール；流量1.0ml／分；40℃；検出：220nm］。
【０４１４】
実施例229A
ent−tert−ブチル｛1−［（｛6−クロロ−8−［（2，6−ジフルオロベンジル）オキシ］−2−メチルイミダゾ［1，2−a］ピリジン−3−イル｝カルボニル）アミノ］−3−メチルブタン−2−イル｝カルバメート（エナンチオマーB）
【化２２９】
2016500705.tif 000277
実施例227A  260mgをキラル相［カラム：Daicel Chiralpak AD−H、5μm、250×20 mm、移動相：50％イソヘキサン、50％エタノール、流量20ml／分；40℃、検出：220nm］で分取法によりエナンチオマーに分離した。
エナンチオマーB：
収量：122mg（99％ee）
Rt＝5.97分［Daicel Chiralpak AD−H、5μm、250×4.6 mm；移動相：50％イソヘキサン、50％イソプロパノール；流量1.0ml／分；40℃；検出：220nm］。
【０４１５】
実施例230A
rac−tert−ブチル｛1−［（｛8−［（2，6−ジフルオロベンジル）オキシ］−2，6−ジメチルイミダゾ［1，2−a］ピリジン−3−イル｝カルボニル）アミノ］−3−メチルブタン−2−イル｝カルバメート
【化２３０】
2016500705.tif 000278
実施例21Aからの8−［（2，6−ジフルオロベンジル）オキシ］−2，6−ジメチルイミダゾ［1，2−a］ピリジン−3−カルボン酸200mg（0.60mmol）、HATU203mg（0.63mmol）および4−メチルモルホリン0.20ml（1.81mmol）を最初にDMF（3.8ml）に装入し、混合物を室温で20分間攪拌し、rac−tert−ブチル（1−アミノ−3−メチルブタン−2−イル）カルバメート134mg（0.66mmol）を添加し、反応混合物を室温で一晩攪拌した。水／TFAを添加し、混合物を分取RP−HPLC（0.1％TFAを添加したアセトニトリル／水勾配）によって精製した。生成物分画を濃縮し、残渣をジクロロメタンに溶解し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液で2回洗浄した。水相をジクロロメタンで2回抽出し、合わせた有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾別および濃縮した。これにより、標的化合物262mg（理論値の84％、純度100％）が得られた。
LC−MS（方法2）：Rt＝1.03分。
MS（ESIpos）：m／z＝517（M＋H）＋。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 0.86 (d, 3H)、0.90 (d, 3H)、1.33 (s, 9H)、1.68 - 1.78 (m, 1H)、2.31 (s, 3H)、2.46 (s, 3H)、3.18 - 3.28 (m, 1H)、3.38 - 3.46 (m, 1H)、3.50 - 3.59 (m, 1H)、5.28 (s, 2H)、6.63 (d, 1H)、6.91 (s, 1H)、7.20 - 7.28 (m, 2H)、7.55 - 7.64 (m, 1H)、7.67 (t, 1H)、8.47 (s, 1H).
【０４１６】
実施例231A
ent−tert−ブチル｛1−［（｛8−［（2，6−ジフルオロベンジル）オキシ］−2，6−ジメチルイミダゾ［1，2−a］ピリジン−3−イル｝カルボニル）アミノ］−3−メチルブタン−2−イル｝カルバメート（エナンチオマーA）
【化２３１】
2016500705.tif 000279
実施例230A  260mgをキラル相［カラム：Daicel Chiralpak IA、5μm、250×20 mm、移動相：50％アセトニトリル、50％tert−ブチルメチルエーテル、流量：20ml／分；25℃、検出：220nm］で分取法によりエナンチオマーに分離した。
エナンチオマーA：
収量：89mg（100％ee）
Rt＝4.04分［Daicel Chiralpak IA、5μm、250×4.6 mm；移動相：50％アセトニトリル、50％tert−ブチルメチルエーテル；流量1.0ml／分；30℃；検出：220nm］。
【０４１７】
実施例232A
ent−tert−ブチル｛1−［（｛8−［（2，6−ジフルオロベンジル）オキシ］−2，6−ジメチルイミダゾ［1，2−a］ピリジン−3−イル｝カルボニル）アミノ］−3−メチルブタン−2−イル｝カルバメート（エナンチオマーB）
【化２３２】
2016500705.tif 000280
実施例230A  260mgをキラル相［カラム：Daicel Chiralpak IA、5μm、250×20 mm、移動相：50％アセトニトリル、50％tert−ブチルメチルエーテル、流量：20ml／分；25℃、検出：220nm］で分取法によりエナンチオマーに分離した。
エナンチオマーB：
収量：93mg（100％ee）
Rt＝6.02分［Daicel Chiralpak IA、5μm、250×4.6 mm；移動相：50％アセトニトリル、50％tert−ブチルメチルエーテル；流量1.0ml／分；30℃；検出：220nm］。
【０４１８】
実施例233A
rac−tert−ブチル｛1−［（｛8−［（2，6−ジフルオロベンジル）オキシ］−2−メチルイミダゾ［1，2−a］ピリジン−3−イル｝カルボニル）アミノ］−3−メチルブタン−2−イル｝カルバメート
【化２３３】
2016500705.tif 000281
標記化合物の調製および精製を実施例230Aと同様に行った。実施例3Aからの8−［（2，6−ジフルオロベンジル）オキシ］−2−メチルイミダゾ［1，2−a］ピリジン−3−カルボン酸200mg（0.63mmol）およびrac−tert−ブチル（1−アミノ−3−メチルブタン−2−イル）カルバメート140mg（0.69mmol）で始めて、標的化合物215mg（理論値の68％、純度100％）を得た。
LC−MS（方法2）：Rt＝1.02分。
MS（ESIpos）：m／z＝503（M＋H）＋。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 0.86 (d, 3H)、0.90 (d, 3H)、1.33 (s, 9H)、1.68 - 1.78 (m, 1H)、2.54 (s, 3H, obscured by DMSO signal)、3.19 - 3.28 (m, 1H)、3.39 - 3.46 (m, 1H)、3.50 - 3.59 (m, 1H)、5.30 (s, 2H)、6.64 (d, 1H)、6.93 (t, 1H)、7.01 (d, 1H)、7.20 - 7.28 (m, 2H)、7.54 - 7.63 (m, 1H)、7.70 (t, 1H)、8.63 (d, 1H).
【０４１９】
実施例234A
ent−tert−ブチル｛1−［（｛8−［（2，6−ジフルオロベンジル）オキシ］−2−メチルイミダゾ［1，2−a］ピリジン−3−イル｝カルボニル）アミノ］−3−メチルブタン−2−イル｝カルバメート（エナンチオマーA）
【化２３４】
2016500705.tif 000282
実施例233A  210mgをキラル相［カラム：Daicel Chiralpak IA、5μm、250×20 mm、移動相：20％アセトニトリル、80％tert−ブチルメチルエーテル、流量：20ml／分；25℃、検出：230nm］で分取法によりエナンチオマーに分離した。
エナンチオマーA：
収量：89mg（100％ee）
Rt＝4.69分［Daicel Chiralpak IA、5μm、250×4.6 mm；移動相：20％アセトニトリル、80％tert−ブチルメチルエーテル；流量1.0ml／分；30℃；検出：220nm］。
【０４２０】
実施例235A
ent−tert−ブチル｛1−［（｛8−［（2，6−ジフルオロベンジル）オキシ］−2−メチルイミダゾ［1，2−a］ピリジン−3−イル｝カルボニル）アミノ］−3−メチルブタン−2−イル｝カルバメート（エナンチオマーB）
【化２３５】
2016500705.tif 000283
実施例233A  210mgをキラル相［カラム：Daicel Chiralpak IA、5μm、250×20 mm、移動相：20％アセトニトリル、80％tert−ブチルメチルエーテル、流量：20ml／分；25℃、検出：230nm］で分取法によりエナンチオマーに分離した。
エナンチオマーB：
収量：73mg（100％ee）
Rt＝7.29分［Daicel Chiralpak IA、5μm、250×4.6 mm；移動相：20％アセトニトリル、80％tert−ブチルメチルエーテル；流量1.0ml／分；30℃；検出：220nm］。
【０４２１】
実施例236A
3−（ベンジルオキシ）−5−ブロモピリジン−2−アミン
【化２３６】
2016500705.tif 000284
2−アミノ−3−ベンジルオキシピリジン200g（1mol）を最初にジクロロメタン4lに装入し、臭素62ml（1.2mol）のジクロロメタン620ml中溶液を30分の期間にわたって0℃で添加した。添加が完了した後、反応溶液を0℃で60分間攪拌した。次いで、飽和重炭酸ナトリウム水溶液約4lを混合物に添加した。有機相を分離および濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル6：4）によって精製し、生成物分画を濃縮した。これにより、標記化合物214g（理論値の77％）が得られた。
LC−MS（方法2）：Rt＝0.92分
MS（ESpos）：m／z＝279（M＋H）＋
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 5.16 (s, 2H)、5.94 - 6.00 (m, 2H)、7.26 - 7.29 (m, 1H)、7.31 - 7.36 (m, 1H)、7.37 - 7.43 (m, 2H)、7.47-7.52 (m, 2H)、7.57 - 7.59 (m, 1H).
【０４２２】
実施例237A
エチル8−（ベンジルオキシ）−6−ブロモ−2−メチルイミダゾ［1，2−a］ピリジン−3−カルボキシレート
【化２３７】
2016500705.tif 000285
アルゴン下で、3−（ベンジルオキシ）−5−ブロモピリジン−2−アミン200g（0.72mol）、エチル2−クロロアセトアセテート590g（3.58mol）および3Aモレキュラーシーブ436gをエタノール6lに懸濁し、還流で72時間攪拌した。反応混合物をシリカゲルを通して濾別し、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル9：1、次いで6：4）によって精製し、生成物分画を濃縮した。これにより、標的化合物221g（理論値の79％）が得られた。
LC−MS（方法7）：Rt＝1.31分
MS（ESpos）：m／z＝389（M＋H）＋
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 1.36 (t, 3 H)、2.58 (s, 3 H)、4.32 - 4.41 (m, 2 H)、5.33 (s, 2 H)、7.28 - 7.32 (m, 1 H)、7.36 - 7.47 (m, 3 H)、7.49 - 7.54 (m, 2 H)、8.98 (d, 1 H).
【０４２３】
実施例238A
エチル8−（ベンジルオキシ）−2，6−ジメチルイミダゾ［1，2−a］ピリジン−3−カルボキシレート
【化２３８】
2016500705.tif 000286
アルゴン下で、実施例237Aからのエチル8−（ベンジルオキシ）−6−ブロモ−2−メチルイミダゾ［1，2−a］ピリジン−3−カルボキシレート105g（270mmol）を1，4−ジオキサン4.2lに懸濁し、トリメチルボロキシン135.4g（539mmol、純度50％）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（0）31.2g（27mmol）および炭酸カリウム78.3g（566mmol）を連続して添加し、混合物を還流下で8時間攪拌した。室温に冷却した反応混合物をシリカゲル上で沈殿から濾別し、濾液を濃縮した。残渣をジクロロメタンに溶解し、シリカゲルクロマトグラフィー（ジクロロメタン：酢酸エチル＝9：1）によって精製した。これにより、標的化合物74g（理論値の84.6％；純度100％）が得られた。
LC−MS（方法7）：Rt＝1.06分
MS（ESpos）：m／z＝325（M＋H）＋
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 1.35 (t, 3 H)、2.34 (br. s, 3 H)、2.56 (s, 3 H)、4.31 - 4.38 (m, 2 H)、5.28 (br. s, 2 H)、6.99 - 7.01 (m, 1 H)、7.35 - 7.47 (m, 3 H)、7.49 - 7.54 (m, 2 H)、8.68 - 8.70 (m, 1 H).
【０４２４】
実施例239A
エチル8−ヒドロキシ−2，6−ジメチルイミダゾ［1，2−a］ピリジン−3−カルボキシレート
【化２３９】
2016500705.tif 000287
実施例238Aからのエチル8−（ベンジルオキシ）−2，6−ジメチルイミダゾ［1，2−a］ピリジン−3−カルボキシレート74g（228mmol）を最初にジクロロメタン1254mlおよびエタノール251mlに装入し、10％パラジウム活性炭素20.1g（水50％で湿らせた）をアルゴン下で添加した。反応混合物を室温および大気圧で一晩水素付加した。反応混合物をシリカゲルを通して濾別し、濃縮した。粗製生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（ジクロロメタン：メタノール＝95：5）によって精製した。これにより、標的化合物50.4g（理論値の94％）が得られた。
DCI−MS（方法4）（ESpos）：m／z＝235.2（M＋H）＋
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 1.35 (t, 3 H)、2.27 (s, 3 H)、2.58 (s, 3 H)、4.30 - 4.38 (m, 2 H)、6.65 (d, 1 H)、8.59 (s, 1 H)、10.57 (br. s, 1H).
【０４２５】
実施例240A
rac−tert−ブチル2−｛［（｛8−［（2，6−ジフルオロベンジル）オキシ］−2，6−ジメチルイミダゾ［1，2−a］ピリジン−3−イル｝カルボニル）アミノ］メチル｝−3，4−ジヒドロキノリン−1（2H）−カルボキシレート
【化２４０】
2016500705.tif 000288
DMF（2.3ml）中実施例21Aの8−［（2，6−ジフルオロベンジル）オキシ］−2，6−ジメチルイミダゾ［1，2−a］ピリジン−3−カルボン酸120mg（0.36mmol）、TBTU139mg（0.43mmol）および4−メチルモルホリン0.20ml（1.81mmol）を室温で10分間攪拌し、rac−tert−ブチル2−（アミノメチル）−3，4−ジヒドロキノリン−1（2H）−カルボキシレート塩酸塩119mg（0.40mmol）を添加し、反応混合物を室温で一晩攪拌した。水を添加し、混合物を室温で30分間攪拌した。形成した固体を濾別し、水で洗浄し、高真空下で乾燥させた。これにより、標的化合物182mg（理論値の85％、純度98％）が得られた。
LC−MS（方法7）：Rt＝1.13分。
MS（ESIpos）：m／z＝577（M＋H）＋。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 1.38 (s, 9H)、1.64 - 1.75 (m, 1H)、2.10 - 2.20 (m, 1H)、2.22 (s, 3H)、2.30 (s, 3H)、2.56 - 2.62 (m, 1H)、2.66 - 2.76 (m, 1H)、3.09 - 3.19 (m, 1H)、3.55 - 3.64 (m, 1H)、4.63 - 4.72 (m, 1H)、5.27 (s, 2H)、6.90 (s, 1H)、6.99 (t, 1H)、7.05 - 7.15 (m, 2H)、7.19 - 7.28 (m, 2H)、7.37 (d, 1H)、7.54 - 7.64 (m, 1H)、7.80 (t, 1H)、8.40 (s, 1H).
【０４２６】
実施例241A
2−メチル−4−フェニル−2−（トリフルオロメチル）−1，3−オキサゾリジン（ジアステレオマー）
【化２４１】
2016500705.tif 000289
rac−2−アミノ−2−フェニルエタノール45g（328.0mmol）およびピリジニウムp−トルエンスルホネート8.24g（32.8mmol）をトルエン（1.35l）中1，1，1−トリフルオロアセトン55.13g（492.0mmol）に添加した。反応混合物を16時間水分離器において還流下で沸騰させた。混合物を0℃に冷却し、形成した固体を濾別し、高真空下で乾燥させた。これにより、標的化合物68.6g（理論値の77％、純度85％）が得られた。
LC−MS（方法2）：Rt＝0.99分
MS（ESIpos）：m／z＝232（M＋H）＋。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 1.54 (s, 3H)、3.56 (t, 1H)、3.81 (d, 1H)、4.28 (t, 1H)、4.35 - 4.43 (m, 1H)、7.29 - 7.47 (m, 5H).
【０４２７】
実施例242A
3，3，3−トリフルオロ−2−［（2−ヒドロキシ−1−フェニルエチル）アミノ］−2−メチルプロピオニトリル（ジアステレオマー）
【化２４２】
2016500705.tif 000290
アルゴン下で、実施例241Aの2−メチル−4−フェニル−2−（トリフルオロメチル）−1，3−オキサゾリジン（ジアステレオマー）52.8g（228.3mmol）を最初にジクロロメタン（2l）に装入し、0℃に冷却した。トリメチルシリルシアニド42.85ml（342.5mmol）および三フッ化ホウ素／ジエチルエーテル錯体42.1ml（342.5mmol）をゆっくり添加し、混合物を室温で16時間攪拌した。次いで、反応溶液を飽和重炭酸ナトリウム溶液1.5lに注ぎ入れた。次いで、重炭酸ナトリウムさらに400gを添加し、濃水酸化ナトリウム水溶液を用いて溶液をpH10に調整した。水相をジクロロメタン500mlで3回抽出し、合わせた有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾別および濃縮した。これにより、標的化合物56.8g（理論値の96％、2種のジアステレオマー）が得られた。
LC−MS（方法2）：Rt＝0.89分および0.93分。
MS（ESIneg）：m／z＝303（M−H＋HCOOH）−。
【０４２８】
実施例243A
2−［（3−アミノ−1，1，1−トリフルオロ−2−メチルプロパン−2−イル）アミノ］−2−フェニルエタノール（ジアステレオマー）
【化２４３】
2016500705.tif 000291
実施例242Aの3，3，3−トリフルオロ−2−［（2−ヒドロキシ−1−フェニルエチル）アミノ］−2−メチルプロピオニトリル31g（120.0mmol）を最初にtert−ブチルメチルエーテル（3.1l）に装入し、混合物を0℃に冷却し、水素化アルミニウムリチウム18.25g（480.2mmol）を添加し、反応混合物を室温で16時間攪拌した。次いで、混合物を0℃に冷却し、最初に水24mlでクエンチし、次いで、15％濃度水酸化カリウム水溶液24mlおよび水48mlを添加した。形成した混合物をシリカゲルを通して濾過し、tert−ブチルメチルエーテルで洗浄した。有機相を分離し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過および濃縮した。これにより、標的化合物29.2g（理論値の83％、純度89％）が得られた。
LC−MS（方法2）：Rt＝0.52分
MS（ESIpos）：m／z＝263（M＋H）＋。
【０４２９】
実施例244A
tert−ブチル｛3，3，3−トリフルオロ−2−［（2−ヒドロキシ−1−フェニルエチル）アミノ］−2−メチルプロピル｝カルバメート（ジアステレオマー）
【化２４４】
2016500705.tif 000292
トリエチルアミン29.1ml（209.8mmol）およびジ−tert−ブチルジカルボネート23.98g（109.9mmol）（THF286mlに溶解）をTHF（500ml）中実施例243Aの2−［（3−アミノ−1，1，1−トリフルオロ−2−メチルプロパン−2−イル）アミノ］−2−フェニルエタノール（ジアステレオマー）26.2g（99.9mmol）に添加した。反応混合物を室温で16時間撹拌した。次いで、混合物を濃縮し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液および酢酸エチルそれぞれ500mlに溶解した。相を分離し、有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾別および濃縮した。これにより標的化合物39.80g（理論値の110％）が得られ、これをさらに精製することなく次のステップに使用した。
FIA−MS（方法10、ESpos）：m／z＝363（M＋H）＋
【０４３０】
実施例245A
rac−tert−ブチル（2−アミノ−3，3，3−トリフルオロ−2−メチルプロピル）カルバメート
【化２４５】
2016500705.tif 000293
アルゴン下で、実施例244Aのtert−ブチル｛3，3，3−トリフルオロ−2−［（2−ヒドロキシ−1−フェニルエチル）アミノ］−2−メチルプロピル｝カルバメート39g（107.6mmol）を最初にエタノール（700ml）に装入し、水酸化パラジウム（II）5.44g（53.8mmol）（活性炭素上20％、水約60％で湿らせた）を添加した。反応混合物を大気圧で16時間水素付加した。次いで、混合物をシリカゲルを通して濾過し、濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（シクロヘキサン／酢酸エチル勾配9／1〜6／4）によって精製した。これにより、標的化合物15.8g（理論値の61％）が得られた。
FIA−MS（方法10、ESpos）：m／z＝243（M＋H）＋
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ = 1.22 (s, 3H)、1.45 (s, 9H)、3.13 - 3.23 (m, 1H)、3.37 - 3.48 (m, 1H)、4.89 (br. s, 1H).
【０４３１】
実施例246A
rac−3，3，3−トリフルオロ−2−メチルプロパン−1，2−ジアミン二塩酸塩
【化２４６】
2016500705.tif 000294
ジオキサン中4M塩化水素188mlをジオキサン（188ml）中実施例245Aからのrac−tert−ブチル（2−アミノ−3，3，3−トリフルオロ−2−メチルプロピル）カルバメート15g（61.9mmol）に添加した。反応混合物を室温で16時間攪拌し、次いで、濃縮し、アルゴン下に維持した。これにより標的化合物14.4g（理論値の108％）が得られ、これをさらには精製しなかった。
FIA−MS（方法10、ESpos）：m／z＝143（M−2HCl＋H）＋
1H NMR (400 MHz, D2O): δ = 1.40 (s, 3H)、3.21 - 3.31 (m, 2H).
【０４３２】
実施例247A
ent−ベンジル（2−アミノ−3−メトキシプロピル）カルバメート（エナンチオマーA）
【化２４７】
2016500705.tif 000295
試料のTFAをシリカゲル系吸着剤「Bond Elut PSA」（製造業者：Agilent）を用いて除去した後、実施例140A  10gをキラル相で分取法によってエナンチオマーに分離した［カラム：Daicel Chiralpak AY−H、5μm、250×20mm、移動相：50％イソヘキサン、50％イソプロパノール＋0.2％ジエチルアミン、流量：15ml／分；40℃、検出：220nm］。
エナンチオマーA：
収量：2.17g（96％ee）
Rt＝5.79分［Daicel Chiralpak AY−H、5μm、250×4.6 mm；移動相：50％イソヘキサン、50％イソプロパノール＋0.2％ジエチルアミン；流量1.0ml／分；40℃；検出：220nm］。
【０４３３】
実施例248A
ent−ベンジル（2−アミノ−3−メトキシプロピル）カルバメート（エナンチオマーB）
【化２４８】
2016500705.tif 000296
試料のTFAをシリカゲル系吸着剤「Bond Elut PSA」（製造業者：Agilent）を用いて除去した後、実施例140A  10gをキラル相で分取法によってエナンチオマーに分離した［カラム：Daicel Chiralpak AY−H、5μm、250×20mm、移動相：50％イソヘキサン、50％イソプロパノール＋0.2％ジエチルアミン、流量：15ml／分；40℃、検出：220nm］。
エナンチオマーB：
収量：2.07g（94％ee）
Rt＝7.26分［Daicel Chiralpak AY−H、5μm、250×4.6 mm；移動相：50％イソヘキサン、50％イソプロパノール＋0.2％ジエチルアミン；流量1.0ml／分；40℃；検出：220nm］。
【０４３４】
実施例249A
ent−3−メトキシプロパン−1，2−ジアミン二塩酸塩（エナンチオマーA）
【化２４９】
2016500705.tif 000297
アルゴン下で、実施例247Aのent−ベンジル（2−アミノ−3−メトキシプロピル）カルバメート750mg（3.15mmol）を最初にエタノール（22ml）に装入し、10％パラジウム活性炭素335mg（0.32mmol）およびシクロヘキセン9.6ml（94.42mmol）を添加した。反応混合物を還流下で7時間撹拌した。次いで、10％パラジウム活性炭素335mg（0.32mmol）を添加し、混合物を還流下でさらに2日間攪拌した。室温に冷却した反応混合物を、Miliporeフィルタを通して濾過し、濾過ケークをエタノールで洗浄した。ジエチルエーテル中2N塩化水素3.2ml（6.3mmol）を濾液に添加し、混合物を高真空下で濃縮し、乾燥させた。これにより、標的化合物440mg（理論値の79％）が得られた。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 3.03 - 3.11 (m, 2H)、3.32 (s, 3H)、3.55 - 3.64 (m, 3H)、8.31 - 8.69 (m, 4H).
【０４３５】
実施例250A
ent−3−メトキシプロパン−1，2−ジアミン二塩酸塩（エナンチオマーB）
【化２５０】
2016500705.tif 000298
標記化合物の調製および精製を実施例249Aと同様に行った。実施例248Aからのent−ベンジル（2−アミノ−3−メトキシプロピル）カルバメート（エナンチオマーB）750mg（3.15mmol）で始めて、標的化合物454mg（理論値の81％）を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 3.03 - 3.11 (m, 2H)、3.32 (s, 3H)、3.55 - 3.64 (m, 3H)、8.31 - 8.69 (m, 4H).
【０４３６】
実施例251A
エチル2，6−ジメチル−8−（3−メチルブトキシ）イミダゾ［1，2−a］ピリジン−3−カルボキシレート
【化２５１】
2016500705.tif 000299
1−ヨード−3−メチルブタン1.23ml（9.4mmol）および炭酸セシウム6.12g（18.8mmol）をDMF122.3ml中実施例239Aのエチル8−ヒドロキシ−2，6−ジメチルイミダゾ［1，2−a］ピリジン−3−カルボキシレート2.0g（8.5mmol）に添加し、混合物を60℃で40分間攪拌した。水900mlを、室温に冷却した反応混合物に添加し、混合物を室温で1時間攪拌し、沈殿した固体を濾別し、水で洗浄し、高真空下で乾燥させた。これにより、標記化合物2.25g（理論値の84％；純度97％）が得られた。
LC−MS（方法7）：Rt＝1.12分
MS（ESpos）：m／z＝305（M＋H）＋
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 0.96 (d, 6H)、1.35 (t, 3H)、1.70 (q, 2H)、1.77 - 1.89 (m, 1H)、2.33 (s, 3H)、2.56 (s, 3H)、4.17 (t, 2H)、4.34 (q, 2H)、6.88 (s, 1H)、8.64 (s, 1H).
【０４３７】
実施例252A
2，6−ジメチル−8−（3−メチルブトキシ）イミダゾ［1，2−a］ピリジン−3−カルボン酸
【化２５２】
2016500705.tif 000300
実施例251Aのエチル2，6−ジメチル−8−（3−メチルブトキシ）イミダゾ［1，2−a］ピリジン−3−カルボキシレート2.25g（7.4mmol）を最初にTHF／メタノール5：1  157mlに装入し、1N水酸化リチウム溶液37ml（37mmol）を添加し、反応混合物を室温で週末を通じて攪拌した。次いで、混合物を0℃に冷却し、6N塩酸を用いてpH4に酸性化し、減圧下で有機溶媒を取り除いた。沈殿した固体を濾別し、水で洗浄し、高真空下で乾燥させた。これにより、標記化合物1.64g（理論値の80％；純度100％）が得られた。
LC−MS（方法2）：Rt＝0.71分
MS（ESpos）：m／z＝277（M＋H）＋
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 0.96 (d, 6H)、1.70 (q, 2H)、1.78 - 1.89 (m, 1H)、2.32 (s, 3H)、2.56 (s, 3H)、4.17 (t, 2H)、6.85 (s, 1H)、8.69 (s, 1H)、12.86 - 13.08 (m, 1H).
【０４３８】
実施例253A
rac−tert−ブチル2−｛［（｛8−［（2，6−ジフルオロベンジル）オキシ］−2−メチルイミダゾ［1，2−a］ピリジン−3−イル｝カルボニル）アミノ］メチル｝−3，4−ジヒドロキノリン−1（2H）−カルボキシレート
【化２５３】
2016500705.tif 000301
TBTU145mg（0.45mmol）および4−メチルモルホリン0.2ml（1.89mmol）を、DMF2.4ml中実施例3Aの8−［（2，6−ジフルオロベンジル）オキシ］−2−メチルイミダゾ［1，2−a］ピリジン−3−カルボン酸120mg（0.38mmol）に添加し、混合物を室温で10分間攪拌した。rac−tert−ブチル2−（アミノメチル）−3，4−ジヒドロキノリン−1（2H）−カルボキシレート塩酸塩124mg（0.42mmol）を添加し、反応混合物を室温で一晩攪拌した。水を添加し、反応混合物を室温で30分間攪拌した。沈殿した固体を濾別し、水で洗浄し、高真空下で乾燥させた。これにより、標記化合物190mg（理論値の90％；純度100％）が得られた。
LC−MS（方法7）：Rt＝1.13分
MS（ESpos）：m／z＝563（M＋H）＋
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 1.38 (s, 9H)、1.64 - 1.75 (m, 1H)、2.11 - 2.21 (m, 1H)、2.25 (s, 3H)、2.65 - 2.76 (m, 2H)、3.10 - 3.20 (m, 1H)、3.57 - 3.66 (m, 1H)、4.68 (quintet, 1H)、5.29 (s, 2H)、6.91 (t, 1H)、6.96 - 7.03 (m, 2H)、7.08 (t, 1H)、7.13 (d, 1H)、7.19 - 7.27 (m, 2H)、7.37 (d, 1H)、7.54 - 7.63 (m, 1H)、7.83 (t, 1H)、8.58 (d, 1H).
【０４３９】
実施例254A
ent−tert−ブチル｛（1R，2R）−2−［（｛8−［（2，6−ジフルオロベンジル）オキシ］−2，6−ジメチルイミダゾ［1，2−a］ピリジン−3−イル｝カルボニル）アミノ］シクロヘキシル｝カルバメート
【化２５４】
2016500705.tif 000302
標記化合物の調製および精製を実施例253Aと同様に行った。実施例21Aの8−［（2，6−ジフルオロベンジル）オキシ］−2，6−ジメチルイミダゾ［1，2−a］ピリジン−3−カルボン酸80mg（0.24mmol）およびent−（1R，2R）−トランス−N−Boc−1，2−シクロヘキサンジアミン57mg（0.27mmol）で始めて、標的化合物107mg（理論値の83％；純度98％）を得た。
LC−MS（方法7）：Rt＝1.02分
MS（ESpos）：m／z＝529（M＋H）＋
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 1.16 - 1.45 (m, 13H)、1.61 - 1.74 (m, 2H)、1.76 - 1.86 (m, 1H)、1.89 - 1.99 (m, 1H)、2.30 (s, 3H)、2.46 (s, 3H)、3.37 - 3.46 (m, 1H)、3.67 - 3.78 (m, 1H)、5.28 (s, 2H)、6.81 (d, 1H)、6.91 (s, 1H)、7.20 - 7.28 (m, 2H)、7.54 - 7.64 (m, 2H)、8.46 (s, 1H).
【０４４０】
実施例255A
rac−エチル8−［1−（2，6−ジフルオロフェニル）エトキシ］−2，6−ジメチルイミダゾ［1，2−a］ピリジン−3−カルボキシレート
【化２５５】
2016500705.tif 000303
実施例239Aのエチル8−ヒドロキシ−2，6−ジメチルイミダゾ［1，2−a］ピリジン−3−カルボキシレート5.50g（23.5mmol）、1−（2，6−ジフルオロフェニル）エタノール4.46g（28.2mmol）、ジイソプロピルアゾジカルボキシレート5.35ml（27.0mmol）およびトリフェニルホスフィン7.08g（27.0mmol）をTHF141mlに溶解し、室温で2時間攪拌した。ジイソプロピルアゾジカルボキシレート0.70ml（3.5mmol）およびトリフェニルホスフィン0.62g（2.3mmol）を反応混合物に添加し、反応溶液を室温で1時間攪拌した。沈殿した固体を濾別し、高真空下で乾燥させた。これにより、標記化合物4.6g（理論値の52.8％；純度100％）が得られた。濾液を濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー（シクロヘキサン：酢酸エチル勾配＝8：1〜4：1）によって2回精製した。全生成物含有分画を分取HPLC（RP18カラム、移動相：0.1％TFAを添加したアセトニトリル／水勾配）によって再精製した。これにより、標的化合物2.16g（理論値の25％）が得られた。
LC−MS（方法2）：Rt＝1.08分
MS（ESpos）：m／z＝375（M＋H）＋
1H NMR (400MHz, DMSO-d6): δ = 1.34 (t, 3H)、1.79 (d, 3H)、2.25 (s, 3H)、2.58 (s, 3H)、4.33 (q, 2H)、6.17 (q, 1H)、6.73 (s, 1H)、7.06 - 7.16 (m, 2H)、7.37 - 7.48 (m, 1H)、8.67 (s, 1H).
【０４４１】
実施例256A
ent−エチル8−［1−（2，6−ジフルオロフェニル）エトキシ］−2，6−ジメチルイミダゾ［1，2−a］ピリジン−3−カルボキシレート（エナンチオマーB）
【化２５６】
2016500705.tif 000304
実施例255A  6.8gをキラル相［カラム：Daicel Chiralpak AD−H、5μm、250×30 mm、移動相：70％イソヘキサン、30％エタノール、流量：50ml／分；40℃、検出：210nm］で分取法によりエナンチオマーに分離した。
エナンチオマーB：
収量：2.7g（98.4％ee）
Rt＝5.18分［Daicel Chiralpak AD−H、5μm、250×4.6 mm；移動相：70％イソヘキサン、30％エタノール；流量1.0ml／分；30℃；検出：220nm］。
【０４４２】
実施例257A
ent−8−［1−（2，6−ジフルオロフェニル）エトキシ］−2，6−ジメチルイミダゾ［1，2−a］ピリジン−3−カルボン酸（エナンチオマーB）
【化２５７】
2016500705.tif 000305
実施例256Aのent−エチル8−［1−（2，6−ジフルオロフェニル）エトキシ］−2，6−ジメチルイミダゾ［1，2−a］ピリジン−3−カルボキシレート（エナンチオマーB）2.58g（6.9mmol）をTHF／メタノール5：1  154mlに溶解し、1N水酸化リチウム水溶液34.5ml（34.5mmol）を添加し、混合物を40℃で5時間撹拌した。室温に冷却した反応混合物を、6N塩酸溶液を用いて酸性化し、濃縮した。固体を濾別し、水で洗浄し、高真空下で乾燥させた。これにより、標記化合物2.26g（理論値の95％；純度100％）が得られた。
LC−MS（方法2）：Rt＝0.74分
MS（ESpos）：m／z＝347（M＋H）＋
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 1.79 (d, 3H)、2.24 (s, 3H)、2.57 (s, 3H)、6.16 (q, 1H)、6.67 (s, 1H)、7.06 - 7.16 (m, 2H)、7.38 - 7.48 (m, 1H)、8.74 (s, 1H)、12.24 - 13.90 (br. s, 1H).
【０４４３】
実施例258A
エチル2，6−ジメチル−8−［4，4，4−トリフルオロ−3−（トリフルオロメチル）ブトキシ］イミダゾ［1，2−a］ピリジン−3−カルボキシレート
【化２５８】
2016500705.tif 000306
炭酸セシウム7.89g（24.2mmol）および4，4，4−トリフルオロ−3−（トリフルオロメチル）ブチルブロミド2.30g（8.88mmol）をDMF60ml中実施例239Aのエチル8−ヒドロキシ−2，6−ジメチルイミダゾ［1，2−a］ピリジン−3−カルボキシレート1.89g（8.07mmol）に添加し、反応混合物を室温で90分間攪拌した。次いで、水60mlを添加し、沈殿した固体を濾別し、濾過残渣を水100mlで、およびtert−ブチルメチルエーテル20mlで2回洗浄した。濾液から沈殿した沈殿を濾別し、濾液で洗浄した。両濾過残渣を酢酸エチル50mlに溶解した。溶液を減圧下で濃縮し、残渣を減圧下で一晩乾燥させた。これにより、標的化合物2.25g（95％純度、理論値の64％）が得られた。
LC−MS（方法2）：Rt＝1.16分
MS（ESpos）：m／z＝413（M＋H）＋
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 1.36 (t, 3H)、2.34 (s, 3H)、2.32-2.38 (m, 2H)、2.58 (s, 3H)、4.18-4.30 (m, 1H)、4.31-4.38 (m, 4H)、6.93 (s, 1H)、8.71 (s, 1H).
【０４４４】
実施例259A
2，6−ジメチル−8−［4，4，4−トリフルオロ−3−（トリフルオロメチル）ブトキシ］イミダゾ［1，2−a］ピリジン−3−カルボン酸
【化２５９】
2016500705.tif 000307
水酸化バリウム八水和物3.28g（10.4mmol）をメタノール30ml中実施例258Aのエチル2，6−ジメチル−8−［4，4，4−トリフルオロ−3−（トリフルオロメチル）ブトキシ］イミダゾ［1，2−a］ピリジン−3−カルボキシレート1.95g（4.73mmol）に添加し、混合物を室温で3日間攪拌した。懸濁液を水30mlで希釈し、1M塩酸を用いてpH6に調整した。固体を濾別し、水50mlで洗浄し、減圧下70℃で2時間乾燥させた。これにより、標的化合物1.64g（90％純度、理論値の81％）が得られた。
LC−MS（方法2）：Rt＝0.78分
MS（ESpos）：m／z＝385（M＋H）＋
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 2.29 (s, 3H)、2.28-2.37 (m, 2H)、2.56 (s, 3H)、4.22-4.35 (m, 3H)、6.74 (s, 1H)、8.99 (s, 1H).
【０４４５】
実施例260A
rac−2−アミノ−4−（ベンジルオキシ）−2−メチルブタノニトリル
【化２６０】
2016500705.tif 000308
塩化アンモニウム（温水15mlに溶解）6.37g（119.1mmol）および濃アンモニア水9ml（216.6mmol）を水10ml中シアン化ナトリウム5.31g（108.3mmol）に添加した。次いで、エタノール3mlに溶解した4−（ベンジルオキシ）ブタン−2−オン19.3g（108.3mmol）を添加した。混合物を室温で15分間および60℃で2時間攪拌した。さらなるシアン化ナトリウム4g（81.6mmol）、塩化アンモニウム4.8g（89.7mmol）および濃アンモニア水6.5ml（156.4mmol）を添加し、混合物を60℃でさらに2時間攪拌した。次いで、反応溶液を冷却し、塩化メチレンおよび水それぞれ300mlを添加した。相分離後、水相を塩化メチレン300mlで抽出した。合わせた有機相を乾燥させ、濃縮した。粗製生成物をシリカゲル（シクロヘキサン／酢酸エチル勾配6／4〜1／1）で精製した。これにより、標的化合物19.9g（77％純度、理論値の69％）が得られた。
LC−MS（方法11）：Rt＝2.31分
MS（ESpos）：m／z＝205（M＋H）＋
1H NMR (400 MHz, 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