(57)【要約】本発明は、ＨｂＡ１ｃ（％）値が７〜１１％を示す抗糖尿病薬物治療の未経験患者又は初期２型糖尿病患者において、メトホルミン単独投与と比べて実質的に同様、或いは増加したレベルで、ＨｂＡ１ｃ値、空腹と食後血糖値及び食後の血糖変化、又は血糖変動性を低下させ、また、低血糖症、心血管合併症、及び胃腸障害の発生頻度の低下を提供し、最終的に、初期２型糖尿病患者の糖尿病を効果的に治療できると同時に、有害事象、副作用、及び合併症のリスクを最小化できる、ボグリボース又はその薬学的に許容可能な塩、及びメトホルミン又はその薬学的に許容可能な塩の組成物に関するものである。
2016509065.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
２型糖尿病患者における糖尿病の予防又は治療のために、治療有効量のボグリボース又はその薬学的に許容可能な塩、及びメトホルミン又はその薬学的に許容可能な塩を含み、メトホルミン単独投与に比べて実質的に同様、或いは増加した効能、並びに実質的に軽減した副作用を提供する、併用療法のための薬学的組成物であって、
前記組成物の投与は、抗糖尿病治療薬の未経験患者又は初期２型糖尿病患者において、糖尿病治療の第一選択治療のためのメトホルミン単独投与と比べて実質的に同様又は増加したレベルで、糖化ヘモグロビン（ＨｂＡ１ｃ）値、空腹と食後の血糖値、及び血糖変動性を、低下させ、
前記組成物の投与は、メトホルミン単独投与に比べて抗糖尿病治療薬の未経験患者又は初期２型糖尿病患者において低血糖症、心血管合併症及び胃腸障害の発生頻度を低下させ、
ボグリボース又はその薬学的に許容可能な塩は、０．２ｍｇ〜０．３ｍｇの量で存在し、メトホルミン又はその薬学的に許容可能な塩は、２５０ｍｇ〜１０００ｍｇの量で存在し、
併用療法のための前記薬学的組成物は、少なくとも一つの薬学的に許容可能な担体と共に単回投与形態として製剤化され、
前記薬学的組成物が、少なくとも血糖値を調節する最低量で１日１〜５回患者に投与されるものである、併用療法のための薬学的組成物。
【請求項２】
ｉ）ボグリボース又はその薬学的に許容可能な塩、及びｉｉ）メトホルミン又はその薬学的に許容可能な塩を含み、メトホルミン単独投与に比べて低血糖症、胃腸障害及び心血管合併症を軽減させる、糖尿病の予防又は治療のための薬学的組成物。
【請求項３】
前記薬学的組成物中にボグリボース又はその薬学的に許容可能な塩の含量が、０．２ｍｇ〜０．３ｍｇであり、前記薬学的組成物中にメトホルミン又はその薬学的に許容可能な塩の含量が、２５０ｍｇ〜１０００ｍｇである、請求項２に記載の薬学的組成物。
【請求項４】
前記心血管合併症は２型糖尿病により発症するものである、請求項２に記載の薬学的組成物。
【請求項５】
前記胃腸障害は、下痢、消化不良、吐き気、便秘、歯周炎、鼓腸（ｆｌａｔｕｌｅｎｃｅ）、上腹部痛及び腹部膨満のいずれか一つ以上である、請求項１又は２に記載の組成物。
【請求項６】
前記心血管合併症は、狭心症、心不全、心筋梗塞及び網膜症のいずれか一つ以上である、請求項１、２及び４のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項７】
ｉ）ボグリボース又はその薬学的に許容可能な塩、及びｉｉ）メトホルミン又はその薬学的に許容可能な塩を含み、メトホルミン単独投与に比べて低血糖症、胃腸障害及び心血管合併症を軽減させる、２型糖尿病患者の糖尿病の予防又は治療における併用療法のための製剤であって、前記２型糖尿病患者の糖化ヘモグロビン（ＨｂＡ１ｃ）が７〜１１％を示し、前記患者の前記製剤投与２４週間後の糖化ヘモグロビンが６〜７％を示す、２型糖尿病患者の糖尿病の予防又は治療における併用療法のための製剤。
【請求項８】
（ｉ）０．２ｍｇのボグリボース、及び（ｉｉ）２５０ｍｇのメトホルミン塩酸塩を含む、糖尿病患者の下痢、吐き気、上腹部痛、歯周炎、鼓腸、及び腹部膨満からなる群より選択される一つ以上の胃腸障害の改善のための併用療法の製剤。
【請求項９】
前記製剤は心血管合併症をさらに改善するものある、請求項８に記載の製剤。
【請求項１０】
前記製剤は低血糖症の副作用をさらに改善するものである、請求項８に記載の製剤。
【請求項１１】
前記胃腸障害は、下痢、消化不良、吐き気、便秘、歯周炎、鼓腸、上腹部痛及び腹部膨満のいずれか一つ以上である、請求項７に記載の製剤。
【請求項１２】
前記心血管合併症は、狭心症、心不全、心筋梗塞及び網膜症のいずれか一つ以上である、請求項７又は９に記載の製剤。
【請求項１３】
請求項１〜６のいずれか一項に記載の組成物及び請求項７〜１２のいずれか一項に記載の製剤を、それを必要とする個体に投与する段階を含み、メトホルミン単独投与に比べて低血糖症、胃腸障害及び心血管合併症を軽減させる、糖尿病の予防又は治療のための方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、２型糖尿病患者における糖尿病の予防又は治療のために、治療有効量のボグリボース又はその薬学的に許容可能な塩、及びメトホルミン又はその薬学的に許容可能な塩を含み、メトホルミン単独投与に比べて実質的に同様、或いは増加した効能、並びに実質的に軽減した副作用を提供する、併用療法のための薬学的組成物であって、
前記組成物の投与は、抗糖尿病治療薬の未経験患者又は初期２型糖尿病患者において、糖尿病治療の第一選択治療のためのメトホルミン単独投与と比べて実質的に同様又は増加したレベルで、糖化ヘモグロビン（ＨｂＡ１ｃ）値、空腹と食後の血糖値、及び血糖変動性を、低下させ、
前記組成物の投与は、メトホルミン単独投与に比べて抗糖尿病治療薬の未経験患者又は初期２型糖尿病患者の低血糖症、心血管合併症及び胃腸障害の発生頻度を低下させ、
ボグリボース又はその薬学的に許容可能な塩は、０．２ｍｇ〜０．３ｍｇの量で存在し、メトホルミン又はその薬学的に許容可能な塩は、２５０ｍｇ〜１０００ｍｇの量で存在し、
併用療法のための前記薬学的組成物は、少なくとも一つの薬学的に許容可能な担体と共に単回投与形態として製剤化され、
前記薬学的組成物は、血糖値を調節するために必要な最小量で毎日１〜５回患者に投与されるものである、併用療法のための薬学的組成物に関するものである。
【背景技術】
【０００２】
２型糖尿病と言われるインスリン非依存性糖尿病は、最も一般的な代謝疾患の一つであって、全世界的な有病率は５％と推定されている。糖尿病患者の全体数は、１０年以内で２倍に達すると予測されている。２型糖尿病の病態生理は、インスリン分泌不全及びインスリン抵抗性によって特徴付けられる。インスリン抵抗性は、膵臓のβ細胞からのインスリン過剰分泌を引き起こし、高インスリン血症を招く。高インスリン血症は、糖尿病と診断される前から存在し、他の様々な疾患に対する独立危険因子として機能する。これは結果的に、インスリン欠乏を引き起こすβ細胞の機能障害をきたす。その結果、食後の耐糖能異常及び空腹時血糖異常によって特徴付けられる糖尿病になる。糖尿病の長期的な影響としては、網膜症、神経症、又は腎臓病などの微小血管合併症、又は心血管、脳血管又は末梢血管合併症などの大血管合併症を含む様々な慢性合併症を発症させる。これらの慢性合併症は、糖尿病患者の生活の質を低下させると共に、死亡リスクを大きく増加させる。従って、２型糖尿病の管理は、慢性合併症を予防、すなわち、慢性合併症の発病と進行を遅延させるために必要である。
【０００３】
糖尿病による慢性合併症のリスクを有する糖尿病患者は、厳重な糖尿病管理プログラムに参加し、満足できる代謝調節を達成できるまで正常値又はできるだけ正常値に近い糖化ヘモグロビン（ＨｂＡ１ｃ）値を維持しなければならない。糖尿病コントロールと合併症に関する臨床試験（Ｄｉａｂｅｔｅｓ  Ｃｏｎｔｒｏｌ  Ａｎｄ  Ｃｏｍｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ  Ｔｒｉａｌ、ＤＣＣＴ）と、英国前向き糖尿病研究（Ｕｎｉｔｅｄ  Ｋｉｎｇｄｏｍ  Ｐｒｏｓｐｅｃｔｉｖｅ  Ｄｉａｂｅｔｅｓ  Ｓｔｕｄｙ、ＵＫＰＤＳ）の結果では、徹底的な血糖調節が糖尿病による慢性合併症のリスクを低下させることを示している。しかし、臨床診療では、多くの２型糖尿病患者において米国糖尿病学会（Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｄｉａｂｅｔｅｓ  Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ、ＡＤＡ）が提示した目標範囲以下に血糖値を維持することに失敗している。さらに、ＵＫＰＤＳの分析結果では、経口血糖降下薬の単独療法の失敗が、時が経つにつれて増加することを示している。従って、より効果的な血糖調節のために他の薬との併用療法を行うことが求められている。
【０００４】
複合製剤の適切な選択は、被験者の状態によって異なってもよいが、異なる作用機序を有し、相乗効果が期待できる薬と併用することが好ましい。これに関連して、αグルコシダーゼ阻害薬とビグアニド系薬の併用は、２型糖尿病の２つの病理学的機序である食後の血糖増加とインスリン抵抗性を同時に調節するという見地から理想的である。しかし、２つ以上の活性成分を有する製剤の投与は、効果的な薬理学的作用を示すが、前記活性成分は、副作用を悪化させて有害事象を起こし、また、単独投与に比べて合併症のリスクを増加させるという問題がある。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００５】
本発明者らは、治療学的に改善された製剤を開発するために鋭意努力し、その結果、ボグリボース又はその薬学的に許容可能な塩、及びメトホルミン又はその薬学的に許容可能な塩の併用療法のための組成物が、抗糖尿病薬物治療の未経験患者又はＨｂＡ１ｃ値が７〜１１％を示す初期２型糖尿病患者において、メトホルミン単独投与と比べて実質的に同様、或いは増加したレベルで、ＨｂＡ１ｃ値、空腹と食後の血糖値及び血糖変動性を低下させ、また、低血糖症、心血管合併症、及び胃腸障害の発生頻度の低下を提供することができる。最終的に、前記製剤が、初期２型糖尿病患者に対する糖尿病の治療及び有害事象、副作用、及び合併症のリスクを低下又は最小化することを確認し、本発明を完成するに至った。
【課題を解決するための手段】
【０００６】
本発明の目的は、ボグリボース又はその薬学的に許容可能な塩、及びメトホルミン又はその薬学的に許容可能な塩を含む併用療法のための組成物が、抗糖尿病薬物治療の未経験患者又はＨｂＡ１ｃ値が７〜１１％を示す初期２型糖尿病患者において、メトホルミン単独投与と比べて実質的に同様、或いは増加したレベルで、ＨｂＡ１ｃ値、空腹と食後の血糖値、及び血糖変動性を低下させ、また、低血糖症、心血管合併症、及び胃腸障害の発生頻度の低下を提供することができる。最終的に、前記製剤が、初期２型糖尿病患者に対する糖尿病を効果的に治療することができ、有害事象、副作用、及び合併症のリスクを最小化することができる。
【０００７】
本発明の他の目的は、ｉ）ボグリボース又はその薬学的に許容可能な塩、及びｉｉ）メトホルミン又はその薬学的に許容可能な塩を含む、低血糖症、胃腸障害及び心血管合併症を最小化する糖尿病の予防又は治療のための薬学的組成物を提供することである。
【０００８】
本発明のさらに他の目的は、ｉ）ボグリボース又はその薬学的に許容可能な塩、及びｉｉ）メトホルミン又はその薬学的に許容可能な塩を含む、心血管合併症の予防又は改善のための薬学的組成物を提供することである。
【０００９】
本発明のさらに他の目的は、ｉ）ボグリボース又はその薬学的に許容可能な塩、及びｉｉ）メトホルミン又はその薬学的に許容可能な塩を含む、前記初期２型糖尿病患者の糖化ヘモグロビン（ＨｂＡ１ｃ）値が７〜１１％を示し、製剤投与２４週間後の患者の糖化ヘモグロビン（ＨｂＡ１ｃ）値が６〜７％を示す、低血糖症、胃腸障害及び心血管合併症を最小化する２型糖尿病患者における糖尿病の予防又は治療のための併用療法の製剤を提供することである。
【００１０】
本発明のさらに他の目的は、糖尿病患者の下痢、吐き気、上腹部痛、歯周炎、鼓腸（ｆｌａｔｕｌｅｎｃｅ）及び腹部膨満からなる群より選択される一つ以上の胃腸障害の改善のための（ｉ）０．２ｍｇのボグリボース、及び（ｉｉ）２５０ｍｇのメトホルミン塩酸塩を含む、併用療法のための製剤を提供することである。
【発明の効果】
【００１１】
本発明によるボグリボース又はその薬学的に許容可能な塩、及びメトホルミン又はその薬学的に許容可能な塩を含む併用療法のための組成物は、抗糖尿病薬物治療の未経験患者又はＨｂＡ１ｃ値が７〜１１％を示す初期２型糖尿病患者において、メトホルミン単独投与と比べて実質的に同様、或いは増加したレベルで、ＨｂＡ１ｃ値、空腹と食後の血糖値及び血糖変動性を低下させ、また、低血糖症、心血管合併症、及び胃腸障害の発生頻度の低下を提供する。最終的に、初期２型糖尿病患者における効果的な糖尿病治療が可能であり、有害事象、副作用、及び合併症のリスクを最小化することができる。
【図面の簡単な説明】
【００１２】
【図１】本発明の一実験例による基準値に対する２４週間後のＨｂＡ１ｃ値の変化を示すグラフである。
【図２】本発明の一実験例による基準値に対する４週間、８週間、１２週間、１８週間、及び２４週間後のＦＰＧ（ｍｇ／ｍＬ）値の変化を示すグラフである。
【図３】本発明の一実験例による基準値に対する８週間、１８週間、及び２４週間後の血糖自己測定を用いた血糖変動性を示すグラフである。
【図４】本発明の一実験例による血糖値が目標範囲内まで調節された被験者の数を示すグラフである。
【発明を実施するための形態】
【００１３】
本発明は、２型糖尿病患者における糖尿病の予防又は治療のために、治療有効量のボグリボース又はその薬学的に許容可能な塩、及びメトホルミン又はその薬学的に許容可能な塩を含み、メトホルミン単独投与に比べて実質的に同様、或いは増加した効能、並びに実質的に軽減した副作用を提供する、併用療法のための薬学的組成物であって、
前記組成物の投与は、抗糖尿病治療薬の未経験患者又は初期２型糖尿病患者において、糖尿病治療の第一選択治療のためのメトホルミン単独投与と比べて実質的に同様又は増加したレベルで、糖化ヘモグロビン（ＨｂＡ１ｃ）値、空腹と食後の血糖値、及び血糖変動性を低下させ、
前記組成物の投与は、メトホルミン単独投与に比べて抗糖尿病治療薬の未経験患者又は初期２型糖尿病患者の低血糖症、心血管合併症及び胃腸障害の発生頻度を低下させ、
ボグリボース又はその薬学的に許容可能な塩は０．２ｍｇ〜０．３ｍｇの量で存在し、メトホルミン又はその薬学的に許容可能な塩は２５０ｍｇ〜１０００ｍｇの量で存在し、
併用療法のための前記薬学的組成物は、少なくとも一つの薬学的に許容可能な担体と共に単回投与形態として製剤化され、
前記薬学的組成物は、血糖値を調節するために必要な最小量で毎日１〜５回患者に投与されるものである、併用療法のための薬学的組成物に関するものである。
【００１４】
好ましくは、前記初期２型糖尿病患者における糖化ヘモグロビン（ＨｂＡ１ｃ）値が７〜１１％であり、また、前記製剤の投与２４週間後の前記患者における空腹と食後の糖化ヘモグロビン値が６〜７％であり、また、血糖変動性の指標であるＭ値が８．２０±１．０１である。
【００１５】
本発明による前記組成物は併用療法のために用いられてもよく、前記組成物は、治療有効量のボグリボース又はその薬学的に許容可能な塩、及びメトホルミン又はその薬学的に許容可能な塩を併用して含んでもよい。
【００１６】
本発明における用語「ボグリボース」とは、糖尿病における食後高血糖を改善するために用いられる治療剤であって、下記化学式（１）の構造を有する化合物を意味する。
【００１７】
【化１】
2016509065.tif 000003
【００１８】
前記ボグリボースを天然の供給源から単離するか、或いは天然の供給源から取得して製造した後、化学的に修正するか、或いは当業者に公知の合成方法によって化学的に合成してもよい。または、商業的に利用可能な商品を購入して用いてもよい。
【００１９】
好ましくは、前記ボグリボース又はその薬学的に許容可能な塩が、本発明の組成物中に０．２ｍｇ〜０．３ｍｇの量で含まれてもよい。
本発明における用語「メトホルミン」とは、インスリン非依存型糖尿病の予防又は治療のために用いられる化合物であって、下記化学式（２）の構造を有する化合物を意味する。
【００２０】
【化２】
2016509065.tif 000004
【００２１】
前記メトホルミンを天然の供給源から単離するか、或いは天然の供給源から取得して製造した後、化学的に修正するか、或いは当該技術分野で公知の合成方法によって化学的に合成してもよい。または、商業的に利用可能な商品を購入して利用してもよい。
【００２２】
好ましくは、前記メトホルミン又はその薬学的に許容可能な塩が、本発明の組成物中に２５０ｍｇ〜１０００ｍｇの量で、より好ましくは２５０ｍｇ又は５００ｍｇの量で含まれてもよい。
【００２３】
本発明における用語「薬学的に許容可能な塩」とは、投与される活性物質の生物学的活性及び物性を損傷させない物質であって、薬学的に許容可能な陰イオンを含む無毒性酸付加塩を形成する酸、例えば、塩酸、硫酸、硝酸、リン酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸などの無機酸、酒石酸、ギ酸、クエン酸、酢酸、トリクロル酢酸、トリフルオロ酢酸、グルコン酸、安息香酸、乳酸、フマル酸、マイレン酸、サリチル酸などの有機カルボン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸などのスルホン酸を含む。例えば、前記薬学的に許容可能なカルボン酸塩は、リチウム、ナトリウム、カリウム、カルシウム、マグネシウムなどによって形成された金属塩又はアルカリ土類金属塩、リジン、アルギニン、グアニジンなどのアミノ酸塩、ジシクロヘキシルアミン、Ｎ−メチル−Ｄ−  グルカミン、トリス（ヒドロキシメチル）アミノメタン、ジエタノールアミン、コリン、トリエチルアミンなどの有機塩を含む。
【００２４】
好ましくは、前記メトホルミンはメトホルミン塩酸塩であってもよい。
本発明における用語「実質的に同様、或いは増加した効能」とは、本発明の組成物に含まれる有効成分の単独治療に比べて、ＨｂＡ１ｃ値、空腹と食後の血糖値、及び血糖変動性が、例えば、メトホルミン単独投与で抗糖尿病薬物治療の未経験患者又は初期２型糖尿病患者を治療する場合において低下することを意味する。
【００２５】
具体的には、メトホルミン単独投与に比べて実質的に同様、或いは増加した効能とは、本発明の組成物投与２４週間後に、ＨｂＡ１ｃ値が６〜７％に低下し、空腹時血糖値が１１５〜１２０ｍｇ／ｄＬに低下し、食後の血糖値（２時間後の血糖値）が１６５〜１７０ｍｇ／ｄＬに低下し、血糖自己測定による平均血糖値が１３０〜１３５ｍｇ／ｄＬに低下し、血糖変動性（Ｍ値）が８．２０±１．０１に低下することを意味する。
【００２６】
本発明による前記組成物は、低血糖症及び胃腸障害が実質的に軽減することを特徴とする。
前記用語「低血糖症及び胃腸障害が実質的に軽減する」とは、抗糖尿病治療薬の使用により誘発される下痢、吐き気、嘔吐、消化不良、便秘、歯周炎、鼓腸（ｆｌａｔｕｌｅｎｃｅ）、上腹部痛又は腹部膨満などの低血糖症及び胃腸障害の発生頻度が、本発明の組成物中に含まれる各活性成分を単独投与した患者、例えば、メトホルミン単独投与に比べて低下することを意味する。前記用語「合併症」及び「副作用」は、本発明で相互に混用してもよい。
【００２７】
前記低血糖症は、正常より低い血糖値によって誘発される病的状態を意味し、糖尿病の治療における経口血糖降下薬又はインスリンによって最も頻繁に誘発される。経口血糖降下薬或いはインスリンの過剰量、又は不適切な投与時期は、血糖の不均衡を誘発させ、その結果、低血糖を招くことになる。
【００２８】
抗糖尿病治療薬の併用療法は、単独療法に比べて相乗効果により血糖の劇的低下を促進するため、一般的に低血糖症の発症頻度が増加する。
これに関連して、本発明の有効成分であるボグリボース及びメトホルミンは、異なる作用機序を有するので、前記製剤を投与する際に血糖低下効果により低血糖症の副作用のリスクがさらに増加すると予想される。
【００２９】
予想に反して、本発明の前記組成物は、メトホルミン単独投与に比べて低血糖症の副作用の発生頻度を低下させる効果を有する。
具体的な一実験例では、効果及び安定性試験としてボグリボース（０．２ｍｇ）とメトホルミン（２５０ｍｇ又は５００ｍｇ）を含む製剤及びメトホルミン対照群（５００ｍｇ）を投与し、血糖変動性及び副作用の発生頻度を２４週間にわたって測定した。前記結果より、本発明の製剤がメトホルミン単独投与より、より低い４．２０のＭ値（血糖変動性指数）を示したことから、血糖値が小さい偏差値を持って維持され得ることが確認された。また、副作用の発生頻度がさらに低下した。従って、本発明の前記組成物は、糖尿病患者の血糖値を効果的に調節することができ、よって、血糖調節の失敗による低血糖症のような副作用を最小化することができる。
【００３０】
一方、ボグリボースはαグルコシダーゼ阻害薬である。αグルコシダーゼは、小腸の刷子縁（ｂｒｕｓｈ  ｂｏｒｄｅｒ）に存在する酵素であって、消化された炭水化物を腸で吸収されやすいように単糖類にまで分解する機能をする。従って、前記αグルコシダーゼ阻害薬のボグリボースは小腸における多糖類の分解を阻害し、複合炭水化物の消化と吸収を遅延することで、食後高血糖を抑制し、高インスリン血症を軽減させる。通常、複合炭水化物は小腸上部でほとんど消化され、小腸の下部には到達しない。一般的に、回腸にはαグルコシダーゼ活性がほとんどない。小腸上部における炭水化物の消化がαグルコシダーゼ阻害剤の初期使用で阻害又はブロックされると、消化されていない複合炭水化物が大腸に流入し、それによって、腸内ガス、下痢などによる腹部膨満などの胃腸障害が誘発される。
【００３１】
一方、メトホルミンは高血糖を正常血糖値に低下させるが、非糖尿病の人の血糖値は低下させない血糖降下薬である。血糖低下機序は未だ完全に明らかになっていないが、いくつかの研究では、メトホルミンがインスリン受容体活性を増加させ、インスリン受容体−チロシンキナーゼ活性を改善すると共に、脂肪細胞と骨格筋へのグルコース輸送を促進することが報告されている。メトホルミン投与の最も一般的な副作用は消化障害であり、メトホルミンを投与した患者のおよそ３０％で観察されている。メトホルミンの一般的な副作用は、食欲低下、吐き気、腹部膨満、下痢などがある。
【００３２】
αグルコシダーゼ阻害剤のボグリボースと、メトホルミンの両方において、主な副作用として胃腸障害が発症する。従って、これら２つの薬の併用投与は、一層重度の胃腸障害を発症し得ることが予想される。先行研究でも、αグルコシダーゼ阻害剤とメトホルミンの併用投与が、胃腸障害を著しく増加させることが報告されている（α−ｇｌｙｃｏｓｉｄａｓｅ  ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ  ａｎｄ  ｔｈｅｉｒ  ｕｓｅ  ｉｎ  ｃｌｉｎｉｃａｌ  ｐｒａｃｔｉｃｅ，Ａｒｃｈ  Ｍｅｄ  Ｓｃｉ  ２０１２；８，５：８９９−９０６）。
【００３３】
驚くべきことに、本発明者らは、本発明のボグリボースとメトホルミンの製剤が、先行研究とは対照的に、メトホルミン単独投与に比べて胃腸障害の発生頻度を低下させることを見出した。
【００３４】
具体的な一実験例では、安定性試験としてボグリボース（０．２ｍｇ）とメトホルミン（２５０ｍｇ又は５００ｍｇ）の製剤及びメトホルミン対照群（５００ｍｇ）をそれぞれ投与した後、２４週間、胃腸障害の発生頻度を測定した。これらの結果から、本発明の前記製剤とメトホルミンの主な胃腸障害として、消化不良、下痢及び嘔吐が観察され、本発明の前記製剤が、メトホルミンに比べて胃腸障害の発生頻度が有意に低い結果を示すことを確認した。
【００３５】
さらに、本発明によるボグリボース又はその薬学的に許容可能な塩、及びメトホルミン又はその薬学的に許容可能な塩を含む併用療法の前記製剤は、心血管合併症を最小化することを特徴とする。
【００３６】
１９７６〜１９９７年の２０年間にわたり２型糖尿病患者に対して行われたイギリスの英国前向き糖尿病研究（Ｕｎｉｔｅｄ  Ｋｉｎｇｄｏｍ  Ｐｒｏｓｐｅｃｔｉｖｅ  Ｄｉａｂｅｔｅｓ  Ｓｔｕｄｙ、ＵＫＰＤＳ）の長期研究において、前記患者を従来療法で治療した群と厳重な血糖調節で治療した治療強化群に分けた。その結果、前記治療強化群では、細小血管合併症が２５％の低下を示し、合併症発症の相対的なリスク値が、心筋梗塞、網膜症の悪化及び白内障手術においてそれぞれ１６％、２１％及び２４％の著しい低下を示した。
【００３７】
糖尿病は、インスリン作用と血糖値が正常に調節されない状態を意味し、非糖尿病患者に比べて血糖変動性が高いことを特徴とする。従って、糖尿病管理の典型的な方法において、血糖調節は、急性及び慢性糖尿病合併症に大きく影響する。特に、前記糖尿病合併症は、血糖調節の失敗により発症し、体の細小血管及び大血管にダメージを与え、その結果、網膜、腎臓、腕及び足の血液循環の損傷と、様々な他の疾患につながる。大血管に異常が発生すると、心臓麻痺、狭心症、心筋梗塞、心不全、糖尿病性認知症などが発症し得、微小血管に異常が発生すると、網膜、腎臓、神経などの損傷を引き起こし、慢性腎不全、網膜症、視力喪失などの疾患を誘発させる。
【００３８】
前記血糖変動性は、血糖変動幅を数値化したものであって、平均血糖変動幅（Ｍｅａｎ  Ａｍｐｌｉｔｕｄｅ  ｏｆ  Ｇｌｙｃｅｍｉｃ  Ｅｘｃｕｒｓｉｏｎ、ＭＡＧＥ）は、１日における最高血糖値と最低血糖値の差を意味する。
【００３９】
本発明の前記組成物は、血糖変動幅を効果的に低下させ、糖尿病合併症又は副作用として発症し得る心血管合併症を最小化することができる。
好ましくは、本発明の前記組成物を、ＨｂＡ１ｃ（％）値が７〜１１％を有する初期２型糖尿病患者に投与した場合、２４週間後に前記患者のＨｂＡ１ｃ（％）値が６〜７％を有し、Ｍ値（血糖変動性指標）が８．２０±１．０１であってもよい。
【００４０】
具体的な一実験例では、有効性試験としてボグリボース（０．２ｍｇ）とメトホルミン（２５０ｍｇ又は５００ｍｇ）、及びメトホルミン対照群（５００ｍｇ）を投与し、２４週間、ＨｂＡ１ｃ（％）値及び血糖変動性指標としてＭ値を測定した。
【００４１】
その結果、２４週間後、本発明の製剤を投与した群では基準値に比べてＨｂＡ１ｃ値が−１．６２±０．０７％を示し、メトホルミン単独製剤を投与した群では基準値に比べてＨｂＡ１ｃ値が１．３１±０．０７％を示した。
【００４２】
一方、前記Ｍ値は下記式により計算された。
Ｍ値＝Σ｛［１０＊ｌｏｇ（血糖）／１００］３｝／ｎ＋｛Ｍａｘ（血糖）−Ｍｉｎ（血糖）｝／２０
本発明の前記組成物投与２４週間後、平均血糖値が、メトホルミン単独投与の１４２．５６±２．３５ｍｇ／ｄＬに比べておよそ−９．４８ｍｇ／ｄＬ低下した１３３．０８±２．３２ｍｇ／ｄＬであった。本発明の製剤投与後のＭ値は、メトホルミン単独投与の１２．４０±１．０３に比べておよそ−４．２０低下した８．２０±１．０１であった。従って、本発明による製剤が、血糖を大幅な変化なく効果的に調節し、心血管疾患の副作用を最小化できることを確認した。
【００４３】
さらに、心血管合併症において最高血糖値、すなわち、食後２時間以内の血糖値が、血糖変動幅よりも重要な危険要素である。
初期２型糖尿病患者、及び血糖が適宜調節される患者と妊娠性糖尿病患者では、空腹時血糖より、食後血糖がより著しく上昇していた。一般的に、食後血糖の急激な上昇は、活性酸素種、酸化された低密度リポタンパク質（ＬＤＬ）、ニトロチロシンなどを増加させるが、これに対する防御機構が弱くなる。よって、酸化ストレスが著しく増加する。これは、血管内皮細胞の機能低下につながり、その結果として、血管内皮細胞の機能低下が誘発されると共に、心血管合併症のリスクが増加する。最近様々な研究において、食後高血糖が心血管疾患とそれによる死亡率及び微小血管合併症と強く関係することが報告されている。
【００４４】
本発明の前記組成物は、食後血糖（ＰＰＧ、ｐｏｓｔ  ｐｌａｓｍａ  ｇｌｕｃｏｓｅ）上昇を効果的に阻害することができる。
具体的な一実験例では、前記有効性試験としてボグリボース（０．２ｍｇ）とメトホルミン（２５０ｍｇ又は５００ｍｇ）、及びメトホルミン対照群（５００ｍｇ）をそれぞれ投与し、２４週間、食後２時間後の血糖値を測定した。その結果から、本発明の製剤が、メトホルミン単独投与に比べて血糖上昇を有意に阻害することが確認された。
【００４５】
さらに、本発明によるボグリボース又はその薬学的に許容可能な塩、及びメトホルミン又はその薬学的に許容可能な塩の併用療法のための組成物は、メトホルミン単独投与に比べて実質的に同様、或いは増加した体重を減少させる効果、実質的に減少した体重を増加させる効果を提供する。
【００４６】
肥満は糖尿病の主原因であり、その理由として肥満者の脂肪組織はインスリン抵抗性を示し、その結果、血糖が調節されないためである。これらの理由により、糖尿病患者中の肥満患者は最も高い割合を示す。米国では糖尿病患者の６０％以上が、すなわち、１０人中６人が肥満であることが報告されている。韓国においても糖尿病患者の４０％〜５０％が肥満である。
【００４７】
糖尿病患者は、初期段階に急激に体重が減少するが、血糖調節により徐々に体重が増加する。特に、インスリンを含むほとんどの抗糖尿病治療薬は体重を増加させる。正確な原因は依然として明らかになっていないが、インスリン調節が一つの原因として提示されている。具体的には、抗糖尿病治療薬が、インスリンが欠乏する正確な時間にインスリンを供給しないと、インスリンが乱用され、それによって、過剰なインスリンが脂質生成を促進すると共に脂肪分解を阻害し、その結果、肥満になる。
【００４８】
一方、体重調節は、既に糖尿病である患者においても重要なことであり、これは糖尿病患者の体重調節は糖尿病合併症を予防するからである。特に、血管合併症を予防することができる。従って、初期糖尿病患者において体重を調節することは重要である。
【００４９】
前述のように、肥満と糖尿病の悪循環は密接に関連している。臨床的に、体重の５〜１０％の減量だけで、肥満を伴う糖尿病患者の血糖値を改善することができ、関連疾患も低下させることができる。一般的に、５〜１０％の体重減少は糖尿病患者の現実的な体重減少の目標である。しかし、薬剤又はインスリンで前記糖尿病患者を治療する場合、前述のインスリン調節効果により体重が増加するので、５〜１０％の体重減少を達成することは難しい。
【００５０】
従って、血糖を調節することだけでなく、体重増加を予防すること、さらに体重を減らす抗糖尿病治療薬は、糖尿病と肥満の悪循環を破壊することのできる重要な治療剤である。
【００５１】
本発明の前記組成物は、効果的に体重増加を抑制し、さらに体重を減少させる効果を有する。
具体的な一実験例では、前記有効性試験としてボグリボース（０．２ｍｇ）とメトホルミン（２５０ｍｇ又は５００ｍｇ）、及びメトホルミン対照群（５００ｍｇ）を含む製剤をそれぞれ投与し、２４週間、体重変化を測定した。その結果、本発明の前記製剤では、２４週間後に−１．６３±２．２５ｋｇの体重減少を示し、メトホルミン単独投与では基準値に比べて−０．８６±２．５２ｋｇの体重減少を示した。このことから、本発明の前記製剤は、体重減少に効果的であることを示す。
【００５２】
本発明の前記組成物を、血糖が食事と運動によって十分に調節されない初期２型糖尿病患者に使用することができ、特に、抗糖尿病治療薬の未経験患者又は初期２型糖尿病患者に使用することができる。
【００５３】
好ましくは、初期２型糖尿病患者はＨｂＡ１ｃ値（％）が７〜１１％であってもよい。
さらに、本発明の前記組成物は、胃腸障害及び心血管合併症のリスクを最小化することができ、薬剤治療に関する全般的な有害事象が従来の抗糖尿病治療薬に比べて少ないことを特徴とする。
【００５４】
具体的な一実験例では、安定性試験としてボグリボース（０．２ｍｇ）とメトホルミン（２５０ｍｇ又は５００ｍｇ）、及びメトホルミン対照群（５００ｍｇ）を含む製剤を投与し、２４週間、有害事象の発生頻度、薬物有害反応、及び重篤な有害事象を観察した。その結果から、本発明の前記製剤が、メトホルミン単独投与に比べて発生頻度を有意に低下させることを確認した。
【００５５】
好ましくは、発明の前記組成物は０．２〜０．３ｍｇの量のボグリボース又はその薬学的に許容可能な塩、及び２５０〜１０００ｍｇの量のメトホルミン又はその薬学的に許容可能な塩、より好ましくは、０．２ｍｇの量のボグリボース又はその薬学的に許容可能な塩、及び２５０ｍｇ又は５００ｍｇの量のメトホルミン又はその薬学的に許容可能な塩を含んでもよい。
【００５６】
さらに、本発明の前記製剤は、本発明の効果を悪化させない範囲内の薬学的に許容可能な希釈剤、結合剤、崩壊剤、潤滑剤、ｐＨ調節剤、消泡剤、溶解促進剤などの通常の付加剤をさらに用いて製剤化してもよい。
【００５７】
さらに、本発明の前記組成物は、裸錠、フィルムコーティング錠、単層錠、二層錠、多層錠又は核錠などの錠剤、粉末剤、顆粒剤、カプセル剤などの様々な製剤に製造してもよい。
【００５８】
好ましくは、前記組成物は、少なくとも一つの薬学的に許容可能な担体と共に単一服用形態に製剤化してもよい。
好ましくは、前記組成物は、適切な血糖調節のために必要な１日の最小有効服用量として１日に１〜５回まで投与してもよく、より好ましくは、１日に３回空腹状態である食事と食事の間に投与してもよい。
【００５９】
前記のように製造された本発明の前記組成物は、初期２型糖尿病患者における低血糖症、胃腸障害及び心血管合併症を最小化する血糖降下薬として、糖尿病又は糖尿病合併症の予防及び治療に効果的に使用することができる。
【００６０】
さらに、本発明は、ｉ）ボグリボース又はその薬学的に許容可能な塩、及びｉｉ）メトホルミン又はその薬学的に許容可能な塩を含む、低血糖症、胃腸障害及び心血管合併症を最小化する糖尿病の予防又は治療のための薬学的組成物を提供する。
【００６１】
前記ボグリボース、メトホルミン、その薬学的に許容可能な塩、低血糖症、胃腸障害、及び心血管合併症は前述のとおりである。
好ましくは、前記薬学的組成物は、体重減少又は体重増加を抑制する効果を有する。前記体重減少又は体重増加を抑制する効果は、前述のとおりである。
【００６２】
さらに、本発明は、ｉ）ボグリボース又はその薬学的に許容可能な塩、及びｉｉ）メトホルミン又はその薬学的に許容可能な塩を含む、心血管合併症の予防又は改善のための薬学的組成物を提供する。
【００６３】
前記ボグリボース、メトホルミン、及びその薬学的に許容可能な塩は、前述のとおりである。
好ましくは、前記心血管合併症は２型糖尿病により発症することを意味し、具体的には、体内の血管損傷及び血糖調節の失敗による血液の循環障害に起因する合併症を意味する。例えば、前記心血管合併症は、心臓麻痺、狭心症、心筋梗塞、心不全、糖尿病性認知症、慢性腎不全、網膜症、視力喪失などの疾患である。
【００６４】
さらに、本発明は、ｉ）ボグリボース又はその薬学的に許容可能な塩、及びｉｉ）メトホルミン又はその薬学的に許容可能な塩を含み、前記２型糖尿病患者の糖化ヘモグロビン（ＨｂＡ１ｃ）値が７〜１１％を示し、前記製剤投与２４週間後に前記患者の糖化ヘモグロビン値が６〜７％を示す、低血糖症、胃腸障害及び心血管合併症を最小化することを特徴とする２型糖尿病患者の糖尿病の予防又は治療のための製剤を提供する。
【００６５】
前記ボグリボース、メトホルミン、薬学的に許容可能な塩、低血糖症、胃腸障害、心血管合併症は、前述のとおりである。
前記製剤投与２４週間後における患者の前記血糖変動性指標のＭ値は、８．２０±１．０１であることが好ましい。前記血糖変動性指標のＭ値は、前述のとおりである。
【００６６】
前記薬学的組成物は、体重減少又は体重増加を抑制する効果を有することが好ましい。体重減少又は体重増加を抑制する効果は、前述のとおりである。
さらに、本発明は、糖尿病患者の下痢、吐き気、上腹部痛、歯周炎、鼓腸及び腹部膨満からなる群より選択される一つ以上の胃腸障害を改善するためのｉ）０．２ｍｇのボグリボース、及びｉｉ）２５０ｍｇのメトホルミン塩酸塩を含む製剤を提供する。
【００６７】
前記ボグリボース、メトホルミン、及び胃腸障害は、前述のとおりである。
好ましくは、前記製剤は心血管合併症をさらに改善することができる。前記心血管合併症は、前述のとおりである。
【００６８】
好ましくは、前記製剤は低血糖症の副作用をさらに改善することができる。前記抗血糖の副作用は、前述のとおりである。
さらに、本発明は、前記組成物又は前記組成物をそれを必要とする被験者に投与する段階を含む、低血糖症、胃腸障害及び心血管合併症を緩和する方法を提供する。
【００６９】
前記組成物又は前記製剤、低血糖症、胃腸障害及び心血管合併症は、前述のとおりである。
さらに、本発明は、前記組成物又は前記製剤をそれを必要とする被験者に投与する段階を含む、低血糖症、胃腸障害及び心血管合併症を最小化する糖尿病の予防又は治療する方法を提供する。
【００７０】
前記組成物又は前記製剤、低血糖症、胃腸障害、心血管合併症、及び糖尿病は、前述のとおりである。
さらに、本発明は、ｉ）ボグリボース又はその薬学的に許容可能な塩、及びｉｉ）メトホルミン又はその薬学的に許容可能な塩を含む、併用療法の前記組成物又は前記製剤の製造において、低血糖症、胃腸障害及び心血管合併症を緩和又は改善するための用途を提供する。
【００７１】
さらに、本発明は、ｉ）ボグリボース又はその薬学的に許容可能な塩、及びｉｉ）メトホルミン又はその薬学的に許容可能な塩を含む、組成物又は複合製剤の製造において、低血糖症、胃腸障害及び心血管合併症を最小化する糖尿病の予防又は治療のための用途を提供する。
【００７２】
以下、本発明を、実施例を参考にしてより詳細に説明する。しかし、これらの実施例は、単に目的を例示するためのものであり、本発明がこれらの実施例によって限定されるものではない。
【実施例】
【００７３】
実施例１：薬学的複合製剤の製造（１）
３００ｇのメトホルミン塩酸塩と３６ｇのヒドロキシプロピルセルロースを均等に混合した後、２０メッシュの篩に通した。その結果物を流動層造粒装置に入れ、６０℃で１０分間予熱した。６ｇのヒドロキシプロピルセルロースを１２０ｍＬの水に溶解し、結合溶液を製造した。前記製造した結合溶液を、１分当たり７ｍＬの流速で噴霧して１次顆粒を製造し、２０メッシュの篩に通した。０．１８ｇのボグリボースと６ｇのヒドロキシプロピルセルロースを１２０ｍＬの水で攪拌しながら溶解した後、この溶液を前記製造した顆粒上に噴霧し、２次顆粒を製造した。前記２次顆粒は、２０メッシュの篩に通し、乾燥することによって完成した。
【００７４】
実施例２：メトホルミンとボグリボースの製剤の製造（２）
３００ｇのメトホルミン塩酸塩と３６ｇのヒドロキシプロピルセルロースを均等に混合した後、２０メッシュの篩に通した。その結果物を流動層造粒装置に入れ、６０℃で１０分間予熱した。６ｇのヒドロキシプロピルセルロースを１２０ｍＬの水に溶解し、結合溶液を製造した。前記製造した結合溶液を、１分当たり７ｍＬの流速で噴霧して１次顆粒を製造し、２０メッシュの篩に通した。０．１２ｇのボグリボースと６ｇのヒドロキシプロピルセルロースを１２０ｍＬの水で攪拌しながら溶解した後、この溶液を前記製造した顆粒上に噴霧し、２次顆粒を製造した。前記２次顆粒は、２０メッシュの篩に通し、乾燥することによって完成した。
【００７５】
実施例３：メトホルミンとボグリボースの製剤の製造（３）
３００ｇのメトホルミン塩酸塩と３６ｇのヒドロキシプロピルセルロースを均等に混合した後、２０メッシュの篩に通した。その結果物を流動層造粒装置に入れ、６０℃で１０分間予熱した。６ｇのヒドロキシプロピルセルロースを１２０ｍＬの水に溶解し、結合溶液を製造した。前記製造した結合溶液を、１分当たり７ｍＬの流速で噴霧して１次顆粒を製造し、２０メッシュの篩に通した。０．３６ｇのボグリボースと６ｇのヒドロキシプロピルセルロースを１２０ｍＬの水で攪拌しながら溶解した後、この溶液を前記製造した顆粒上に噴霧し、２次顆粒を製造した。前記２次顆粒は、２０メッシュの篩に通し、乾燥することによって完成した。
【００７６】
実施例４：メトホルミンとボグリボースの製剤の製造（４）
３００ｇのメトホルミン塩酸塩と３６ｇのヒドロキシプロピルセルロースを均等に混合した後、２０メッシュの篩に通した。その結果物を流動層造粒装置に入れ、６０℃で１０分間予熱した。６ｇのヒドロキシプロピルセルロースを１２０ｍＬの水に溶解し、結合溶液を製造した。前記製造した結合溶液を、１分当たり７ｍＬの流速で噴霧して１次顆粒を製造し、２０メッシュの篩に通した。０．２４ｇのボグリボースと６ｇのヒドロキシプロピルセルロースを１２０ｍＬの水で攪拌しながら溶解した後、この溶液を前記製造した顆粒上に噴霧し、２次顆粒を製造した。前記２次顆粒は、２０メッシュの篩に通し、乾燥することによって完成した。
【００７７】
実施例５：メトホルミンとボグリボースの製剤の製造（５）
実施例１で製造した前記顆粒を滑沢剤である３ｇのステアリン酸マグネシウムと適宜な時間混合した後、その５８５．３±３０ｍｇを圧縮成形し、楕円形の錠剤を製造した。各錠剤には、平均して５００ｍｇのメトホルミン塩酸塩と０．３ｍｇのボグリボースが含まれる。
【００７８】
実施例６：メトホルミンとボグリボースの製剤の製造（６）
実施例２で製造した前記顆粒を滑沢剤である３ｇのステアリン酸マグネシウムと適宜な時間混合した後、その５８５．３±３０ｍｇを圧縮成形し、楕円形の錠剤を製造した。各錠剤には、平均して５００ｍｇのメトホルミン塩酸塩と０．２ｍｇのボグリボースが含まれる。
【００７９】
実施例７：メトホルミンとボグリボースの製剤の製造（７）
実施例３で製造した前記顆粒を滑沢剤である３ｇのステアリン酸マグネシウムと適宜な時間混合した後、その２９２．８±１５ｍｇを圧縮成形し、楕円形の錠剤を製造した。各錠剤には、平均して２５０ｍｇのメトホルミン塩酸塩と０．３ｍｇのボグリボースが含まれる。
【００８０】
実施例８：メトホルミンとボグリボースの製剤の製造（８）
実施例１で製造した前記顆粒を滑沢剤である３ｇのステアリン酸マグネシウムと適宜な時間混合した後、その２９２．８±１５ｍｇを圧縮成形し、楕円形の錠剤を製造した。各錠剤には、平均して２５０ｍｇのメトホルミン塩酸塩と０．２ｍｇのボグリボースが含まれる。
【００８１】
実験例：３段階（Ｐｈａｓｅ  ３）の臨床試験
〈試験方法〉
メトホルミン単独投与群に比べて優れた血糖低下効果を有するか否かを調べるために、実施例６又は８と同様の方法で製造した０．２ｍｇのボグリボース／５００ｍｇのメトホルミン塩酸塩を含むＣＪ−３０００１及び０．２ｍｇのボグリボース／２５０ｍｇのメトホルミン塩酸塩を含むＣＪ−３０００２を、血糖値が正常に調節されない２型糖尿病患者に２４週間経口投与した。
【００８２】
１．被験者の選別
この臨床試験は、試験に参加する前に自発的に同意書にサインした２型糖尿病患者であって、選抜基準に適しており、除外基準に該当しない患者を対象にした。前記選抜基準と除外基準は下記のとおりである。
【００８３】
［選抜基準］
１）血糖値が正常に調節されない２型糖尿病患者
２）この臨床試験に自発的に同意し参加した２０〜７０歳未満の成人男女
［除外基準］
１）１型糖尿病患者
２）ＨｂＡ１ｃ値が７％未満で１１％以上、及びＦＰＧが２７０ｍｇ／ｍＬ以上の患者
３）インスリン投与中の患者
２．用法、用量及び期間
ＣＪ−３０００１（０．２ｍｇのボグリボースと５００ｍｇのメトホルミン塩酸塩の製剤）及びＣＪ−３０００２（０．２ｍｇのボグリボースと２５０ｍｇのメトホルミン塩酸塩の製剤）を、試験薬剤として用いた。ＣＪ−３０００２を、食前に初期用量で１日３回経口投与した。血糖調節効果が十分に観察されなかった場合、ＣＪ−３０００１の投与用量を１日３回に増量した。
【００８４】
対照薬としては、商業的に利用可能なグルコファージ（登録商標）錠剤（５００ｍｇのメトホルミン塩酸塩）を、食前に１０００ｇの初期用量で１日３回経口投与した。血糖調節効果が十分に観察されなかった場合、その用量を１日３回１５００ｍｇに増量した。
【００８５】
総投与期間は、２４週間である（１６８日）。
３．有効性試験
［１次有効性変数］
基準値に対して２４週間後のＨｂＡ１ｃの変化：ＣＪ−３０００１／ＣＪ−３０００２投与とメトホルミン投与におけるＨｂＡ１ｃ低下効果の差に関連して、基準値を共変数として測定し、被験薬と対照薬の投与２４週間後のＨｂＡ１ｃの変化を共分散分析（Ａｎａｌｙｓｉｓ  ｏｆ  ｃｏｖａｒｉａｎｃｅ、ＡＮＣＯＶＡ）を用いて分析した。
【００８６】
［２次有効性変数］
１）基準値に対して４週間、８週間、１２週間、１８週間及び２４週間後のＦＰＧの変化：ＦＰＧを反応変数とし、投与群間の差をＧＬＭプロシジャを用いて分析した。
【００８７】
２）２４週間後のＨｂＡ１ｃがそれぞれ６．５％未満及び７％未満に調節される被験者数、２４週間後のＦＰＧが１２６ｍｇ／ｄＬ未満に調節される被験者数、及び２４週間後の２ｈ−ＰＰＧが２００ｍｇ／ｄＬ未満に調節される被験者数：前記数は、カイ二乗検定（Ｃｈｉ−ｓｑｕａｒｅ  ｔｅｓｔ）又はフィッシャーの正確確率検定（Ｆｉｓｈｅｒ’ｓ  ｅｘａｃｔ  ｔｅｓｔ）を用いて比較した。
【００８８】
３）８週間、１８週間、及び２４週間後の自己測定血糖を用いた基準値に対する血糖変動性：基準値を共変数とし、被験薬と対照薬の投与２４週間後の糖及びＭ値の変化をＡＮＣＯＶＡを用いて分析した。
【００８９】
４．安定性評価
有害事象と有害薬物反応を集約し、発現頻度と９５％信頼区間を提示した。さらに、２つの投与群間の投与前と投与後の差を独立ｔ検定（ｕｎｐａｉｒｅｄ  ｔ−ｔｅｓｔ）又はウィルコクソン符号順位検定（Ｗｉｌｃｏｘｏｎ’ｓ  ｒａｎｋ  ｓｕｍ  ｔｅｓｔ）により比較分析した。
【００９０】
〈試験結果〉
１．１次有効性評価の結果
基準値に対する２４週間後のＨｂＡ１ｃ変化の結果を図１に示す。
【００９１】
図１に示すように、１７２名の被験者において、基準値に対する２４週間後のＨｂＡ１ｃの変化（ＬＳ平均値±ＳＥ）が、ＣＪ−３０００１／ＣＪ−３０００２群では−１．６２±０．０７％、メトホルミン群では−１．３１±０．０７％であった。２つの群間における変化の差は０．３１±０．１０％であり、ＣＪ−３０００１／ＣＪ−３０００２群ではメトホルミン群と比べて有意に高い変化を示した。
【００９２】
従って、ＣＪ−３０００１／ＣＪ−３０００２は、メトホルミンに比べて経口投与２４週間後に優れたＨｂＡ１ｃ低下効果を示すことが証明された。
２．２次有効性評価の結果
ＦＰＧ（ｍｇ／ｄＬ）、血糖変動性及び目標血糖値が期待値まで調節された被験者数の結果を図２〜４に示す。
【００９３】
図２は、基準値に対する４週間、８週間、１２週間、１８週間及び２４週間後のＦＰＧ（ｍｇ／ｍＬ）の変化を示す。図２に示すように、ＣＪ−３０００１／ＣＪ−３０００２群では、メトホルミン群に比べてＦＰＧが著しく低下していた。
【００９４】
図３は、基準値に対する８週間、１８週間、及び２４週間後の自己測定血糖値を用いた血糖変動性の変化を示す。図３に示すように、ＣＪ−３０００１／ＣＪ−３０００２とメトホルミン群間の血糖変動性に有意な差が認められた。
【００９５】
さらに、図４は、血糖値が目標範囲内に調節された被験者数を示す。図４に示すように、２４週間後のＣＪ−３０００１／ＣＪ−３０００２群においてメトホルミン群に比べてＨｂＡ１ｃ、ＦＰＧ又は２ｈ−ＰＰＧ値が目標値（ＨｂＡ１ｃが６．５％又は７％未満、ＦＰＧが１２６ｍｇ／ｄＬ未満、及び２ｈ−ＰＰＧが２００ｍｇ／ｍＬ未満）に調節された被験者数において有意な差が認められた。さらに、ＣＪ−３０００１／ＣＪ−３０００２群では、血糖値が目標値に達した被験者数がより一層多かった。
【００９６】
３．安定性評価の結果
有害事象、有害薬物反応、重篤な有害事象、胃腸の有害事象、低用量投与群における有害事象、及び体重変化を表１〜４に示す。
【００９７】
【表１】
2016509065.tif 000005
【００９８】
【表２】
2016509065.tif 000006
【００９９】
【表３】
2016509065.tif 000007
【０１００】
【表４】
2016509065.tif 000008
【０１０１】
表１〜２に示すように、ＣＪ−３０００１／ＣＪ−３０００２群とメトホルミン群の有害事象の発生頻度は、それぞれ１５４と１８９件であり、２つの群間において統計的な有意差は認められなかった。両群において発生する軽度の有害事象のほとんどが胃腸の有害事象であった。最も高い発生頻度を示す薬剤関連の胃腸の有害事象は、ＣＪ−３０００１／ＣＪ−３０００２では消化不良（２５件）及びメトホルミン群では下痢（３７件）であった。
【０１０２】
表３に示すように、低用量投与群における有害事象の発生頻度を比べると、ＣＪ−３０００２（３９件）では、薬物投与後４週間で発生した有害事象の数がメトホルミン群（６９件）に比べて著しく低かった。
【０１０３】
さらに、図４に示すように、基準値に対して２４週間後の体重変化は、ＣＪ−３０００１／ＣＪ−３０００２群では１．６３±２．２５ｋｇで、メトホルミン群では−０．８６±２．５２ｋｇであり、２つの群間における統計的な有意差が認められた。
【図１】
2016509065.tif 000009
【図２】
2016509065.tif 000010
【図３】
2016509065.tif 000011
【図４】
2016509065.tif 000012
【国際調査報告】
2016509065.tif 000013
2016509065.tif 000014
2016509065.tif 000015