(57)【要約】本発明は、癌をプロテアソーム阻害剤で治療する方法を提供する。本発明は、生物医学的撮像技術を使用する腫瘍特徴の測定に基づいて、患者をプロテアソーム阻害剤で治療するための方法を提供する。本発明はまた、生物医学的撮像技術によって測定されるＧＬＵＴ４のレベルに基づいて、癌を有する患者を治療する方法を提供する。本発明はまた、生物医学的撮像技術によって測定される腫瘍特徴に対する治療の効果に基づいて、プロテアソーム阻害剤で癌患者を治療する方法を提供する。【選択図】図１
2016527202.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
癌を有する患者を治療する方法であって、
ａ）生物医学的撮像技術によって前記癌の量を測定するステップと、
ｂ）治療有効量の量の式（Ｉ）：
【化１６】
2016527202.tif 000022
の化合物、またはその薬学的に許容される塩、もしくは薬学的組成物、もしくは無水ボロン酸を投与するステップであって、
式中、Ｚ１及びＺ２がそれぞれ独立して、ヒドロキシ、アルコキシ、アリールオキシ、またはアラルコキシであるか、もしくはＺ１及びＺ２がともにボロン酸錯化剤に由来する部分を形成する、ステップと、
前記患者に対して、
ｃ）前記量の前記生物医学的撮像測定を反復するステップと、
ｄ）
ｉ）ｃ）における前記量がａ）における前記量よりも少ない場合、同一の用量の前記化合物で前記癌の治療を継続することと、
ｉｉ）ｃ）における前記量がａ）における前記量よりも少なくない場合、より多い用量の前記化合物で前記癌を治療することと、
ｉｉｉ）ｃ）における前記量がａ）における前記量よりも少なくない場合、同一の用量の前記化合物及び治療有効量の第２の化合物で前記癌の治療を継続することと、からなる群から選択される治療選択肢を進めるステップと、を含む、前記方法。
【請求項２】
前記生物医学的撮像技術が、断層撮影、磁気共鳴、及び超音波からなる群から選択される、請求項１に記載の前記方法。
【請求項３】
前記断層撮影が、ポジトロン放出断層撮影（ＰＥＴ）である、請求項２に記載の前記方法。
【請求項４】
前記ＰＥＴが、標準取り込み値（ＳＵＶ）の量を測定する、請求項３に記載の前記方法。
【請求項５】
前記ＳＵＶが、１８Ｆ−フルオロデオキシグルコース（ＦＤＧ）、１８Ｆ−フルオロ−Ｌ−チミジン（ＦＬＴ）、１１Ｃ−酢酸塩、及び１１Ｃ−コリンからなる群から選択される撮像剤の量である、請求項４に記載の前記方法。
【請求項６】
前記癌が固形腫瘍を含む、請求項１に記載の前記方法。
【請求項７】
前記癌が、卵巣癌、胃癌、鼻咽頭癌、肺扁平上皮癌、黒色腫、及び結腸直腸癌からなる群から選択される、請求項１に記載の前記方法。
【請求項８】
前記癌が血液腫瘍を含む、請求項１に記載の前記方法。
【請求項９】
前記血液腫瘍がリンパ腫である、請求項８に記載の前記方法。
【請求項１０】
前記反復測定が、前記化合物での治療の１〜６の周期の間にある、請求項１に記載の前記方法。
【請求項１１】
前記反復測定が、前記化合物での治療の第１の周期中にある、請求項１に記載の前記方法。
【請求項１２】
前記反復測定が、前記化合物の初回投与の２〜１０日後にある、請求項１１に記載の前記方法。
【請求項１３】
前記反復測定が、前記化合物の２回の投与の後にある、請求項１１に記載の前記方法。
【請求項１４】
前記反復測定が、前記化合物の初回投与の後、２日未満にある、請求項１１に記載の前記方法。
【請求項１５】
前記磁気共鳴が磁気共鳴分光法（ＭＲＳ）である、請求項２に記載の前記方法。
【請求項１６】
前記ＭＲＳが、グルコース、乳酸塩、酢酸塩、及びコリンからなる群から選択される分子の量を測定する、請求項１５に記載の前記方法。
【請求項１７】
前記ＭＲＳがコリンの量を測定する、請求項１６に記載の前記方法。
【請求項１８】
前記固形腫瘍が野生型ＫＲＡＳを有する、請求項６に記載の前記方法。
【請求項１９】
前記固形腫瘍が野生型ＥＧＦＲを有する、請求項６に記載の前記方法。
【請求項２０】
前記固形腫瘍が野生型ＫＲＡＳ及び野生型ＥＧＦＲを有する、請求項６に記載の前記方法。
【請求項２１】
前記固形腫瘍が肺腫瘍及び結腸腫瘍からなる群から選択される、請求項６に記載の前記方法。
【請求項２２】
前記量が、グルコース輸送体４（ＧＬＵＴ４）の発現の量である、請求項１に記載の前記方法。
【請求項２３】
ＧＬＵＴ４の前記発現が、ＧＬＵＴ４に結合する抗体を使用して測定される、請求項２１に記載の前記方法。
【請求項２４】
前記式（Ｉ）の化合物が経口投与される、請求項１〜２３のいずれか一項に記載の前記方法。
【請求項２５】
前記式（Ｉ）の化合物が静脈内投与される、請求項１〜２３のいずれか一項に記載の前記方法。
【請求項２６】
前記式（Ｉ）の化合物が、２８日周期の１日目、８日目、及び１５日目に投与される、請求項１〜２３のいずれか一項に記載の前記方法。
【請求項２７】
前記式（Ｉ）の化合物が、２１日周期の１日目、４日目、８日目、及び１１日目に投与される、請求項１〜２３のいずれか一項に記載の前記方法。
【請求項２８】
前記式（Ｉ）の化合物が、式（ＩＩＩ−Ａ）：
【化１７】
2016527202.tif 000023
を特徴とするか、またはその薬学的組成物である、請求項１に記載の前記方法。
【請求項２９】
前記生物医学的撮像技術が、断層撮影、磁気共鳴、及び超音波からなる群から選択される、請求項２８に記載の前記方法。
【請求項３０】
前記固形腫瘍が野生型ＫＲＡＳを有する、請求項２８に記載の前記方法。
【請求項３１】
前記固形腫瘍が野生型ＥＧＦＲを有する、請求項２８に記載の前記方法。
【請求項３２】
前記固形腫瘍が野生型ＫＲＡＳ及び野生型ＥＧＦＲを有する、請求項２８に記載の前記方法。
【請求項３３】
前記固形腫瘍が肺腫瘍及び結腸腫瘍からなる群から選択される、請求項２８に記載の前記方法。
【請求項３４】
前記量が、所定の癌標準、隣接する非癌組織、及び所定の技術標準からなる群から選択される量と比較して少ない、請求項２８に記載の前記方法。
【請求項３５】
前記量が、グルコース輸送体４（ＧＬＵＴ４）の発現の量である、請求項２８に記載の前記方法。
【請求項３６】
前記ＧＬＵＴ４が、ＧＬＵＴ４に結合する抗体を使用して測定される、請求項３５に記載の前記方法。
【請求項３７】
前記抗体が８９Ｚｒ標識に結合し、前記生物医学的撮像技術がポジトロン放出断層撮影（ＰＥＴ）である、請求項３６に記載の前記方法。
【請求項３８】
前記生物医学的撮像技術が、前記癌の前記代謝活性を測定する、請求項２８に記載の前記方法。
【請求項３９】
前記生物医学的撮像技術がＰＥＴである、請求項３８に記載の前記方法。
【請求項４０】
前記ＰＥＴ量が、３未満の標準取り込み値（ＳＵＶ）である、請求項３９に記載の前記方法。
【請求項４１】
前記生物医学的撮像技術が磁気共鳴分光法（ＭＲＳ）である、請求項３８に記載の前記方法。
【請求項４２】
前記ＭＲＳが、前記癌における、グルコース及び乳酸塩からなる群から選択される分子の前記量を測定する、請求項４１に記載の前記方法。
【請求項４３】
前記式（Ｉ）の化合物が、式（ＩＩＩ−Ａ）：
【化１８】
2016527202.tif 000024
を特徴とするか、またはその薬学的組成物である、請求項１に記載の前記方法。
【請求項４４】
前記生物医学的撮像技術が、断層撮影、磁気共鳴、及び超音波からなる群から選択される、請求項４３に記載の前記方法。
【請求項４５】
前記断層撮影が、ポジトロン放出断層撮影（ＰＥＴ）である、請求項４４に記載の前記方法。
【請求項４６】
前記ＰＥＴが、標準取り込み値（ＳＵＶ）の量を測定する、請求項４５に記載の前記方法。
【請求項４７】
前記ＳＵＶが、１８Ｆ−フルオロデオキシグルコース（ＦＤＧ）、１８Ｆ−フルオロ−Ｌ−チミジン（ＦＬＴ）、１１Ｃ−酢酸塩、及び１１Ｃ−コリンからなる群から選択される撮像剤の量である、請求項４６に記載の前記方法。
【請求項４８】
前記癌が固形腫瘍を含む、請求項４３に記載の前記方法。
【請求項４９】
前記前記癌が、卵巣癌、胃癌、鼻咽頭癌、肺扁平上皮癌、黒色腫、及び結腸直腸癌からなる群から選択される、請求項４３に記載の前記方法。
【請求項５０】
前記癌が血液腫瘍を含む、請求項４３に記載の前記方法。
【請求項５１】
前記血液腫瘍がリンパ腫である、請求項５０に記載の前記方法。
【請求項５２】
前記反復測定が、前記化合物での治療の１〜６の周期の間にある、請求項４３に記載の前記方法。
【請求項５３】
前記反復測定が、前記化合物での治療の第１の周期中にある、請求項４３に記載の前記方法。
【請求項５４】
前記反復測定が、前記化合物の初回投与の２〜１０日後にある、請求項５３に記載の前記方法。
【請求項５５】
前記反復測定が、前記化合物の２回の投与の後にある、請求項５３に記載の前記方法。
【請求項５６】
前記反復測定が、前記化合物の初回投与の後、２日未満にある、請求項５３に記載の前記方法。
【請求項５７】
前記磁気共鳴が磁気共鳴撮像（ＭＲＩ）である、請求項４４に記載の前記方法。
【請求項５８】
前記磁気共鳴が磁気共鳴分光法（ＭＲＳ）である、請求項４４に記載の前記方法。
【請求項５９】
前記ＭＲＳが、グルコース、乳酸塩、酢酸塩、及びコリンからなる群から選択される分子の量を測定する、請求項５８に記載の前記方法。
【請求項６０】
前記固形腫瘍が野生型ＫＲＡＳを有する、請求項４８に記載の前記方法。
【請求項６１】
前記固形腫瘍が野生型ＥＧＦＲを有する、請求項４８に記載の前記方法。
【請求項６２】
前記固形腫瘍が野生型ＫＲＡＳ及び野生型ＥＧＦＲを有する、請求項４８に記載の前記方法。
【請求項６３】
前記固形腫瘍が肺腫瘍及び結腸腫瘍からなる群から選択される、請求項４８に記載の前記方法。
【請求項６４】
前記量が、グルコース輸送体４（ＧＬＵＴ４）の発現の量である、請求項４３に記載の前記方法。
【請求項６５】
ＧＬＵＴ４の前記量が、ＧＬＵＴ４に結合する抗体を使用して測定される、請求項６４に記載の前記方法。
【請求項６６】
式（ＩＩＩ−Ａ）の前記化合物が経口投与される、請求項４３〜６５のいずれか一項に記載の前記方法。
【請求項６７】
式（ＩＩＩ−Ａ）の前記化合物が１つ以上のカプセルで投与される、請求項６６に記載の前記方法。
【請求項６８】
式（ＩＩＩ−Ａ）の前記化合物が静脈内投与される、請求項４３〜６５のいずれか一項に記載の前記方法。
【請求項６９】
式（ＩＩＩ−Ａ）の前記化合物が、２８日周期の１日目、８日目、及び１５日目に投与される、請求項４３〜６５のいずれか一項に記載の前記方法。
【請求項７０】
式（ＩＩＩ−Ａ）の前記化合物が、２１日周期の１日目、４日目、８日目、及び１１日目に投与される、請求項４３〜６５のいずれか一項に記載の前記方法。
【請求項７１】
式（ＩＩＩ−Ａ）の前記化合物の前記量が、式ＩＩの前記化合物の前記量に基づいて約２．３ｍｇ〜約５．５ｍｇである、請求項４３〜６５のいずれか一項に記載の前記方法。
【請求項７２】
野生型ＫＲＡＳ状態を含む固形腫瘍を有する患者を治療するための方法であって、
ａ）前記患者に治療有効量の治療有効量のプロテアソーム阻害剤またはその薬学的組成物を投与するステップであって、前記固形腫瘍が肺腫瘍及び結腸腫瘍からなる群から選択される、ステップと、
ｂ）生物医学的撮像技術によって前記腫瘍活性を監視するステップと、
ｃ）前記固形腫瘍の前記活性が前記治療中に減少する場合、前記プロテアソーム阻害剤での治療を継続するステップと、を含む、前記方法。
【請求項７３】
前記プロテアソーム阻害剤を投与する前に、前記生物医学的撮像技術を実行するステップを更に含む、請求項７２に記載の前記方法。
【請求項７４】
前記生物医学的撮像技術が、ポジトロン放出断層撮影、磁気共鳴撮像、及び磁気共鳴分光法からなる群から選択される、請求項７２に記載の前記方法。
【請求項７５】
前記生物医学的撮像技術がポジトロン放出断層撮影である、請求項７４に記載の前記方法。
【請求項７６】
前記活性が、前記プロテアソーム阻害剤での治療の周期における初回投与の後、１０日以内に測定される、請求項７２に記載の前記方法。
【請求項７７】
前記プロテアソーム阻害剤が、ペプチジルボロン酸及びペプチジルエポキシケトンからなる群から選択される、請求項７２に記載の前記方法。
【請求項７８】
前記プロテアソーム阻害剤が、ボルテゾミブ、カルフィリゾミブ、ＯＮＸ−０９１２、及びＣＥＰ−１８８７０、またはその薬学的に許容される塩もしくは薬学的組成物からなる群から選択される、請求項７２に記載の前記方法。
【請求項７９】
前記ペプチジルボロン酸が、ボルテゾミブ、クエン酸イキサゾミブ、及び［（１Ｒ）−１−［［（２Ｓ，３Ｒ）−３−ヒドロキシ−２−［（６−フェニル−ピリジン−２−カルボニル）アミノ］−１−オキソ−ブチル］アミノ］−３−メチルブチル］ボロン酸からなる群から選択される、請求項７８に記載の前記方法。
【請求項８０】
前記固形腫瘍が野生型ＥＧＦＲ状態を更に含む、請求項７２に記載の前記方法。
【請求項８１】
野生型ＥＧＦＲ状態を含む固形腫瘍を有する患者を治療するための方法であって、
ａ）前記患者に治療有効量の治療有効量のプロテアソーム阻害剤またはその薬学的組成物を投与するステップであって、前記固形腫瘍が肺腫瘍及び結腸腫瘍からなる群から選択される、ステップと、
ｂ）生物医学的撮像技術によって前記腫瘍活性を監視するステップと、
ｃ）前記固形腫瘍の前記活性が前記治療中に減少する場合、前記プロテアソーム阻害剤での治療を継続するステップと、を含む、前記方法。
【請求項８２】
前記プロテアソーム阻害剤を投与する前に、前記生物医学的撮像技術を実行するステップを更に含む、請求項８１に記載の前記方法。
【請求項８３】
前記生物医学的撮像技術が、ポジトロン放出断層撮影、磁気共鳴撮像、及び磁気共鳴分光法からなる群から選択される、請求項８１に記載の前記方法。
【請求項８４】
前記生物医学的撮像技術がポジトロン放出断層撮影である、請求項８３に記載の前記方法。
【請求項８５】
前記活性が、前記プロテアソーム阻害剤での治療の周期における初回投与の後、１０日以内に測定される、請求項８１に記載の前記方法。
【請求項８６】
前記プロテアソーム阻害剤が、ペプチジルボロン酸及びペプチジルエポキシケトンからなる群から選択される、請求項８１に記載の前記方法。
【請求項８７】
前記プロテアソーム阻害剤が、ボルテゾミブ、カルフィリゾミブ、ＯＮＸ−０９１２、及びＣＥＰ−１８８７０、またはその薬学的に許容される塩もしくは薬学的組成物からなる群から選択される、請求項８１に記載の前記方法。
【請求項８８】
前記ペプチジルボロン酸が、ボルテゾミブ、クエン酸イキサゾミブ、及び［（１Ｒ）−１−［［（２Ｓ，３Ｒ）−３−ヒドロキシ−２−［（６−フェニル−ピリジン−２−カルボニル）アミノ］−１−オキソ−ブチル］アミノ］−３−メチルブチル］ボロン酸からなる群から選択される、請求項８７に記載の前記方法。
【請求項８９】
プロテアソーム阻害剤での治療に対して非応答性である非血液癌患者を特定する方法であって、生物医学的撮像技術によって前記癌の活性を測定することと、前記プロテアソーム阻害剤の投与を提供することと、少なくとも２４時間後に前記癌の活性を測定することと、を含み、少なくとも２４時間後の前記癌の活性が、変化しないか、または非応答性患者における基線から約＋２０％〜約−２０％以内でのみ変化する、前記方法。
【請求項９０】
前記患者が、肺癌及び結腸癌からなる群から選択される非血液癌を有する、請求項８９に記載の前記方法。
【請求項９１】
前記活性の第２の測定が、前記プロテアソーム阻害剤の前記投与後１０日間以内にある、請求項８９に記載の前記方法。
【請求項９２】
前記生物医学的撮像技術が、ポジトロン放出断層撮影、磁気共鳴撮像、及び磁気共鳴分光法からなる群から選択される、請求項８９に記載の前記方法。
【請求項９３】
前記癌の活性が、代謝活性、増殖量、及び拡散率からなる群から選択される、請求項８９に記載の前記方法。
【請求項９４】
前記非応答性患者が、前記患者からの腫瘍細胞を含む試料中に少なくとも１つのＫＲＡＳ変異を有する、請求項８９に記載の前記方法。
【請求項９５】
前記少なくとも１つのＫＲＡＳ変異が活性化変異である、請求項９４に記載の前記方法。
【請求項９６】
少なくとも１つのＫＲＡＳ変異の前記存在または不在が、前記変異を含むことが疑われる前記腫瘍の一部分を配列決定することによって決定される、請求項９４に記載の前記方法。
【請求項９７】
前記部分が、コドン１２、コドン１３、またはコドン６１を含む、配列番号２またはその一部分を含む、請求項９６に記載の前記方法。
【請求項９８】
前記プロテアソーム阻害剤が、ペプチジルボロン酸及びペプチジルエポキシケトンからなる群から選択される、請求項８９〜９７のいずれか一項に記載の前記方法。
【請求項９９】
前記ペプチジルボロン酸が、ボルテゾミブ、クエン酸イキサゾミブ、及び［（１Ｒ）−１−［［（２Ｓ，３Ｒ）−３−ヒドロキシ−２−［（６−フェニル−ピリジン−２−カルボニル）アミノ］−１−オキソ−ブチル］アミノ］−３−メチルブチル］ボロン酸からなる群から選択される、請求項９８に記載の前記方法。
【請求項１００】
癌を有する患者を治療する方法であって、
ａ）生物医学的撮像技術によって前記癌の量を測定するステップであって、前記癌が固形腫瘍を含む、ステップと、
ｂ）治療有効量の式（Ｉ）：
【化１９】
2016527202.tif 000025
の化合物、またはその薬学的に許容される塩、もしくは薬学的組成物、もしくは無水ボロン酸を投与するステップであって、
式中、Ｚ１及びＺ２がそれぞれ独立して、ヒドロキシ、アルコキシ、アリールオキシ、またはアラルコキシであるか、もしくはＺ１及びＺ２がともにボロン酸錯化剤に由来する部分を形成する、ステップと、
前記患者に対して、
ｃ）前記量の前記生物医学的撮像測定を反復するステップと、
ｄ）
ｉ）ｃ）における前記量がａ）における前記量よりも多い場合、同一の用量の前記化合物で前記癌の治療を継続することと、
ｉｉ）ｃ）における前記量がａ）における前記量よりも多くない場合、より多い用量の前記化合物で前記癌を治療することと、
ｉｉｉ）ｃ）における前記量がａ）における前記量よりも多くない場合、同一の用量の前記化合物及び治療有効量の第２の化合物で前記癌の治療を継続することと、からなる群から選択される治療選択肢を進めるステップと、を含む、前記方法。
【請求項１０１】
前記生物医学的撮像技術が磁気共鳴撮像（ＭＲＩ）である、請求項１００に記載の前記方法。
【請求項１０２】
前記ＭＲＩが、前記癌の拡散率の量を測定する、請求項１０１に記載の前記方法。
【請求項１０３】
前記式（Ｉ）の化合物が、式（ＩＩＩ−Ａ）：
【化２０】
2016527202.tif 000026
を特徴とするか、またはその薬学的組成物である、請求項１００に記載の前記方法。
【請求項１０４】
前記反復測定が、前記化合物の前記投与の後、１０日以内にある、請求項１００に記載の前記方法。
【請求項１０５】
プロテアソーム阻害剤での治療に対して応答性である非血液癌患者を特定する方法であって、生物医学的撮像技術によって前記癌の活性を測定することと、前記プロテアソーム阻害剤の投与を提供することと、少なくとも２４時間後に前記癌の活性を測定することと、を含み、少なくとも２４時間後の前記癌の活性が減少する、前記方法。
【請求項１０６】
前記活性が、応答性患者における基線から約２０％を超えて減少する、請求項１０５に記載の前記方法。
【請求項１０７】
前記患者が、肺癌及び結腸癌からなる群から選択される非血液癌を有する、請求項１０５に記載の前記方法。
【請求項１０８】
前記活性の第２の測定が、前記プロテアソーム阻害剤の前記投与後１０日間以内にある、請求項１０５に記載の前記方法。
【請求項１０９】
前記生物医学的撮像技術が、ポジトロン放出断層撮影、磁気共鳴撮像、及び磁気共鳴分光法からなる群から選択される、請求項１０５に記載の前記方法。
【請求項１１０】
前記癌の活性が、代謝活性、増殖量、及び拡散率からなる群から選択される、請求項１０５に記載の前記方法。
【請求項１１１】
前記患者が野生型ＫＲＡＳを有する、請求項１０５に記載の前記方法。
【請求項１１２】
前記患者が野生型ＥＧＦＲを有する、請求項１０５に記載の前記方法。
【請求項１１３】
癌を有する患者を治療する方法であって、
ａ）生物医学的撮像技術によって前記癌の特徴の量を測定するステップであって、前記癌が固形腫瘍を含み、前記特徴が腫瘍表面の外見、代謝活性、及び代謝能力からなる群から選択される、ステップと、
ｂ）前記量が少ない場合、前記患者に対して、治療有効量の式（Ｉ）：
【化２１】
2016527202.tif 000027
の化合物、またはその薬学的に許容される塩、もしくは薬学的組成物、もしくは無水ボロン酸を投与することであって、
式中、Ｚ１及びＺ２がそれぞれ独立して、ヒドロキシ、アルコキシ、アリールオキシ、またはアラルコキシであるか、もしくはＺ１及びＺ２がともにボロン酸錯化剤に由来する部分を形成する、ステップと、
を含む、前記方法。
【請求項１１４】
前記生物医学的撮像技術が、断層撮影、磁気共鳴、及び超音波からなる群から選択される、請求項１１３に記載の前記方法。
【請求項１１５】
前記固形腫瘍が野生型ＫＲＡＳを有する、請求項１１３に記載の前記方法。
【請求項１１６】
前記固形腫瘍が野生型ＥＧＦＲを有する、請求項１１３に記載の前記方法。
【請求項１１７】
前記固形腫瘍が野生型ＫＲＡＳ及び野生型ＥＧＦＲを有する、請求項１１３に記載の前記方法。
【請求項１１８】
前記固形腫瘍が肺腫瘍及び結腸腫瘍からなる群から選択される、請求項１１３に記載の前記方法。
【請求項１１９】
前記特徴が代謝活性または代謝能力である、請求項１１３に記載の前記方法。
【請求項１２０】
前記量が、所定の癌標準、隣接する非癌組織、及び所定の技術標準からなる群から選択される量と比較して少ない、請求項１１３に記載の前記方法。
【請求項１２１】
前記特徴が代謝能力であり、前記量がグルコース輸送体４（ＧＬＵＴ４）発現である、請求項１２０に記載の前記方法。
【請求項１２２】
前記ＧＬＵＴ４発現が、ＧＬＵＴ４に結合する抗体を使用して測定される、請求項１２１に記載の前記方法。
【請求項１２３】
前記生物医学的撮像技術がポジトロン放出断層撮影（ＰＥＴ）である、請求項１２２に記載の前記方法。
【請求項１２４】
前記ＰＥＴが、抗ＧＬＵＴ４抗体に直接的または間接的に結合する８９Ｚｒ標識を測定する、請求項１２３に記載の前記方法。
【請求項１２５】
前記特徴が前記癌の代謝活性である、請求項１１９に記載の前記方法。
【請求項１２６】
前記生物医学的撮像技術がＰＥＴである、請求項１２５に記載の前記方法。
【請求項１２７】
前記量がグルコースの取り込みである、請求項１２６に記載の前記方法。
【請求項１２８】
前記グルコースの取り込みが、３未満の標準取り込み値（ＳＵＶ）を有する、請求項１２７に記載の前記方法。
【請求項１２９】
前記生物医学的撮像技術が磁気共鳴分光法（ＭＲＳ）である、請求項１２２に記載の前記方法。
【請求項１３０】
前記量が、グルコース及び乳酸塩からなる群から選択される分子の量である、請求項１２９に記載の前記方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願
本出願は、２０１３年６月１０日に出願された、米国仮出願番号第６１／８３３，１８６号に対する優先権を主張する。前述の出願の内容の全体が、本明細書に参照によって組み込まれる。
【０００２】
配列表
配列表の内容は、本明細書に添えて複製が電子的に提出される。各複製は、２０１４年６月４日に作製され、「ｓｅｑｕｅｎｃｅｌｉｓｔｉｎｇ．ｔｘｔ」及び「ｓｅｑｕｅｎｃｅｌｉｓｔｉｎｇ．ｐｄｆ」と称する、配列表ファイルのコピーを有し、３５．１ｋｂ（３５，９７５バイト）のサイズを有する。電子的ｓｅｑｕｅｎｃｅｌｉｓｔｉｎｇ．ｔｘｔファイル中の配列表の内容の全体が、本明細書に参照によって組み込まれる。
【０００３】
本発明は、癌をプロテアソーム阻害剤で治療する方法を提供する。
【背景技術】
【０００４】
癌は、制御されない細胞増殖または調節不全の細胞増殖、減少した細胞分化、周囲の組織を侵す不適切な能力、及び／または異所的な部位で新規成長を確立する能力を特徴とする細胞障害である。関与する特定の癌に応じて、癌の治療は、手術、放射線療法、及び化学療法を伴い得る。癌を有する患者のための、新規かつ改善した治療に対する継続する必要性が存在する。
【０００５】
プロテアソーム阻害は、癌治療における重要な新規の戦略を提示する。Ｋｉｎｇ  ｅｔ  ａｌ．，Ｓｃｉｅｎｃｅ２７４：１６５２−１６５９（１９９６）は、細胞周期の調節、腫瘍性成長、及び転移における、ユビキチン−プロテアソーム経路の重要な役割を記載する。その筆者は、サイクリンを含むいくつかの重要な調節タンパク質、ならびにサイクリン依存性キナーゼｐ２１及びｐ２７ＫＩＰ１が、ユビキチン−プロテアソーム経路によって細胞周期中に時間的に分解されることを教示する。これらのタンパク質の規則的な分解は、細胞が細胞周期を進行し、有糸分裂を受けるために必要とされる。
プロテアソーム阻害剤であるＶＥＬＣＡＤＥ（登録商標）（ボルテゾミブ；Ｎ−２−ピラジンカルボニル−Ｌ−フェニルアラニン−Ｌ−ロイシンボロン酸）は、規制の承認を達成する第１のプロテアソーム阻害剤である。Ｍｉｔｓｉａｄｅｓ  ｅｔ  ａｌ．，Ｃｕｒｒｅｎｔ  Ｄｒｕｇ  Ｔａｒｇｅｔｓ，７：１３４１（２００６）は、少なくとも１つの前述の治療を受けた複数の骨髄腫患者の治療のためのボルテゾミブの承認につながる臨床研究を概説する。Ｆｉｓｈｅｒ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｏｎｃｏｌ．，３０：４８６７は、再発または難治性マントル細胞リンパ腫を有する患者における、ボルテゾミブの活性を確認する国際的多施設第ＩＩ相試験を記載する。Ｉｓｈｉｉ  ｅｔ  ａｌ．，Ａｎｔｉ−Ｃａｎｃｅｒ  Ａｇｅｎｔｓ  ｉｎ  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，７：３５９（２００７）、及びＲｏｃｃａｒｏ  ｅｔ  ａｌ．，Ｃｕｒｒ．Ｐｈａｒｍ．Ｂｉｏｔｅｃｈ．，７：１３４１（２００６）は、ボルテゾミブの抗腫瘍活性に寄与し得るいくつかの細胞機序を考察する。プロテアソーム阻害剤であるＭＬＮ９７０８［２，２′−｛２−［（１Ｒ）−１−（｛［（２，５−ジクロロベンゾイル）アミノ］アセチル｝アミノ）−３−メチルブチル］−５−オキソ−１，３，２−ジオキサボロラン−４，４−ジイル｝二酢酸］は、現在血液癌及び固形癌について臨床評価を受けている。ＭＬＮ９７０８は、水溶液または血漿に対する暴露時に、活性形態である［（１Ｒ）−１−（｛［（２，５−ジクロロベンゾイル）アミノ］アセチル｝アミノ）−３−メチルブチル］ボロン酸（ＭＬＮ２２３８）に急速に加水分解する、クエン酸エステルである。ＭＬＮ９７０８は、様々な血液腫瘍及び固形腫瘍異種移植モデルにおいて抗腫瘍活性を示している（Ｋｕｐｐｅｒｍａｎ  ｅｔ  ａｌ．（２０１０）Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．７０：１９７０−１９８０）。プロテアソーム阻害剤での治療によって最も利益を得るであろう癌患者を特定するための更なる必要性が存在する。
【先行技術文献】
【非特許文献】
【０００６】
【非特許文献１】Ｋｉｎｇ  ｅｔ  ａｌ．，Ｓｃｉｅｎｃｅ２７４：１６５２−１６５９（１９９６）
【非特許文献２】Ｍｉｔｓｉａｄｅｓ  ｅｔ  ａｌ．，Ｃｕｒｒｅｎｔ  Ｄｒｕｇ  Ｔａｒｇｅｔｓ，７：１３４１（２００６）
【非特許文献３】Ｆｉｓｈｅｒ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｏｎｃｏｌ．，３０：４８６７
【非特許文献４】Ｉｓｈｉｉ  ｅｔ  ａｌ．，Ａｎｔｉ−Ｃａｎｃｅｒ  Ａｇｅｎｔｓ  ｉｎ  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，７：３５９（２００７）
【非特許文献５】Ｒｏｃｃａｒｏ  ｅｔ  ａｌ．，Ｃｕｒｒ．Ｐｈａｒｍ．Ｂｉｏｔｅｃｈ．，７：１３４１（２００６）
【非特許文献６】Ｋｕｐｐｅｒｍａｎ  ｅｔ  ａｌ．（２０１０）Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．７０：１９７０−１９８０
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【０００７】
癌の程度または治療の結果を決定するための典型的な方法は、遺伝子型または表現型、例えば組織学的分析のために、腫瘍組織を採取するための生検などの観血的方法を用い得る。本発明は、患者における腫瘍を治療する、または疾病を管理するための適切な治療レジメンを決定、評価、勧告、または提供するための、非観血的方法を提供する。本明細書に開示されるキット及び方法を使用して治療を監視することは、好ましくない結果の可能性を特定し、それらの防止、したがって治療レジメンの調整を通して罹患率、死亡率、治療コストを省くこと、治療の休止、または併用療法の使用を可能にし得る。
【０００８】
本発明は、非観血的生物医学的撮像結果に基づく、ＭＬＮ９７０８での癌の治療に関する。一態様において、本発明は、ＭＬＮ９７０８に対して応答性である癌について測定される、物理的量及び生理的量の理解に関する。一実施形態において、本発明は、ＭＬＮ９７０８に対して応答性である腫瘍の代謝活性の量に関する。別の態様において、本発明、ＭＬＮ９７０８に対して応答性である腫瘍の代謝活性の減少に関する。別の態様において、本発明は、ＭＬＮ９７０８に対して応答性である腫瘍の拡散率の増加に関する。したがって、本発明は、患者腫瘍の非観血的測定がＭＬＮ９７０８に対する応答性を示す場合、ＭＬＮ９７０８を有する癌患者を治療することを特色とする。
【０００９】
本明細書で言及される全ての刊行物、特許出願、特許、及び他の参考文献の内容の全体は、参照によって組み込まれる。
【００１０】
本発明の他の特徴及び利点は、以下の発明を実施するための形態及び図面から、ならびに特許請求の範囲から明らかになるであろう。
【図面の簡単な説明】
【００１１】
【図１】ＭＬＮ２２３８の投与前及び４８時間後の、代表的な原発性ヒト肺腺癌異種移植腫瘍のＦＤＧ−ＰＥＴ画像を示す。ＰＨＴＸ１３２腫瘍は応答性であり、ＰＨＴＸ１９２は非応答性であった。
【図２】図２Ａ〜２Ｄ。原発性ヒト肺腺癌異種移植腫瘍、応答性ＰＨＴＸ１３２、及び非応答性ＰＨＴＸ１９２を有する動物の群の、ＦＤＧ−ＰＥＴによって測定された、平均値（＋／−）Ｓ標準誤差、ならびに基線に正規化されたＳＵＶ平均（図２Ａ及び２Ｃ）及びＳＵＶ最大（図２Ｂ及び２Ｄ）の定量化を示す。
【図３】ＦＤＧ−ＰＥＴによって測定される、原発性ヒト肺腺癌異種移植腫瘍ＰＨＴＸ１３２に対するＭＬＮ９７０８処置（１１ｍｇ／ｋｇ）の効果の時間経過を示す。平均のＳＵＶａｖｅは、治療の４８時間後までに有意に減少した。
【図４】ＦＤＧ−ＰＥＴによって測定される平均ＳＵＶａｖｅとして示される、原発性ヒト肺腺癌異種移植腫瘍ＰＨＴＸ１３２及びＰＨＴＸ２４Ｃに対するＭＬＮ９７０８処置の効果の時間経過を示す。
【図５】ＦＤＧ−ＰＥＴによって測定される平均ＳＵＶａｖｅとして示される、原発性ヒト肺腺癌異種移植腫瘍ＰＨＴＸ１９２に対するＭＬＮ９７０８処置の効果の時間経過を示す。
【図６Ａ】図６は、ＦＤＧ−ＰＥＴによって測定される平均ＳＵＶａｖｅとして示される、同質遺伝子細胞株ＳＷ４８（図６Ａ）またはＫＲＡＳ中にＧ１３Ｄ変異を有するＳＷ４８（図６Ｂ）からの腫瘍成長に対するＭＬＮ９７０８処置の効果の時間経過を示す。
【図６Ｂ】図６は、ＦＤＧ−ＰＥＴによって測定される平均ＳＵＶａｖｅとして示される、同質遺伝子細胞株ＳＷ４８（図６Ａ）またはＫＲＡＳ中にＧ１３Ｄ変異を有するＳＷ４８（図６Ｂ）からの腫瘍成長に対するＭＬＮ９７０８処置の効果の時間経過を示す。
【図７】結腸癌ＨＴ２９、結腸癌ＨＣＴ−１１６、及び肺癌Ｈ４６０細胞株からの３次元インビトロ培養（ＯＴＯＣ）成長に対するＭＬＮ９７０８処理の効果の時間経過を示す。基線ＦＤＧ取り込みからの変化パーセントを、チェレンコフ発光撮像によって測定した。
【図８】同質遺伝子細胞株ＳＷ４８（図６Ａ）またはＫＲＡＳ中にＧ１３Ｄ変異を有するＳＷ４８からの３次元インビトロ培養（ＯＴＯＣ）成長に対するＭＬＮ９７０８処理の効果の時間経過を示す。基線ＦＤＧ取り込みからの変化パーセントを、チェレンコフ発光撮像によって測定した。
【図９】ＦＤＧ−ＰＥＴによって測定される平均ＳＵＶａｖｅとして示される、原発性ヒト肺腺癌異種移植腫瘍ＰＨＴＸ１９２に対するＭＬＮ２２３８処置の効果の時間経過を示す。
【図１０】ＦＤＧ−ＰＥＴによって測定される平均ＳＵＶａｖｅとして示される、原発性ヒト肺腺癌異種移植腫瘍ＰＨＴＸ１３２に対するＭＬＮ２２３８処置の効果の時間経過を示す。
【図１１】ＦＤＧ−ＰＥＴによって測定される平均ＳＵＶａｖｅとして示される、ＷＳＵ−ＤＬＣＬ２異種移植腫瘍に対するＭＬＮ２２３８処置の効果の時間経過を示す。
【図１２】ＦＤＧ−ＰＥＴによって測定される平均ＳＵＶａｖｅとして示される、ＰＨＴＸ−９Ｃ異種移植原発性ヒト結腸腫瘍に対するＭＬＮ２２３８処置の効果の時間経過を示す。
【発明を実施するための形態】
【００１２】
癌患者における治療についての継続した問題のうちの１つは、治療に対する応答における個々の差である。成功した癌治療の開発における進歩が進行する一方で、患者の一部集団のみが、任意の特定の治療に対して応答する。多くの利用可能な癌治療の狭い治療指標及び毒性の潜在性とともに、そのような差次的な応答は、患者が不要、無効、かつ潜在的に有害ですらある治療レジメンを受けることに寄与する可能性がある。設計された治療を個々の患者を治療するために最適化することができれば、そのような状況は低減または排除すらされ得る。更に、治療の早期の過程で患者が治療に対して応答性であるかどうかを決定することは、全体として成功する患者治療のために、治療計画を調整する早期の機会を提供し得る。したがって、特定の癌治療を与えられるときに好ましい結果を有することが期待される特定の癌患者、ならびにより積極的な癌治療及び／または代替の癌治療、例えば、患者に与えられる従来または現在の癌治療に対する代替手段を使用することで好ましい結果を有し得る特定の癌患者を特定する必要性が存在する。したがって、特定の癌阻害治療によって利益を得るであろう、例えば液体腫瘍（リンパ腫、白血病、及び骨髄腫など）を有する患者などの血液癌患者、及び例えば固形腫瘍（例えば、非小細胞肺癌、結腸癌、膵臓癌、乳癌、卵巣癌、黒色腫、頭部及び頸部癌、前立腺癌、または腎臓細胞癌）を有する患者などの非血液癌患者を含む癌患者、ならびにより積極的な癌治療及び／または代替の癌阻害治療、例えば患者が受ける、または受けている癌治療または治療に対する代替手段によって利益を得る患者の診断、予後、及び監視を提供し、したがって適切な予防的措置をもたらすことが有益である。
【００１３】
本発明は、ＭＬＮ９７０８などのプロテアソーム阻害剤で癌を治療するための方法を提供し、癌は、１つ以上の生物医学的撮像技術による物理的量及び／または生理的量の測定により特徴づけられる。いくつかの実施形態において、本発明は、その原発性または転移性腫瘍画像が少ない量の測定される特徴を有するとして特徴づけられる患者に対して、治療有効量のプロテアソーム阻害剤、またはその薬学的に許容される塩もしくは薬学的組成物を投与することを含む、癌を治療するための方法を提供する。いくつかの実施形態において、本発明は、生物医学的撮像技術によって患者の腫瘍の特徴の量を測定することと、治療有効量のプロテアソーム阻害剤、またはその薬学的に許容される塩もしくは薬学的組成物を癌患者に投与することと、少なくとももう１回腫瘍の特徴の量を測定することと、その後量間の差に基づいて、治療を継続するか、または治療を修正することと、を含む、癌を治療するための方法を提供する。いくつかの実施形態において、特徴は、表面特性または拡散率などのように物理的である。他の実施形態において、特徴は、代謝活性または代謝能力などのように生理的である。
【００１４】
一態様において、本発明は、生物医学的撮像技術によって癌の特徴の量を測定することであって、癌は、固形腫瘍もしくは生物医学的撮像技術で検出可能または定量化可能な領域を含む、測定することと、測定が化合物に対する応答性を示す場合、患者に対して、治療有効量の式（Ｉ）：
【化１】
2016527202.tif 000003
の化合物、またはその薬学的に許容される塩、もしくは薬学的組成物、もしくは無水ボロン酸を投与することであって、
式中、Ｚ１及びＺ２はそれぞれ独立して、ヒドロキシ、アルコキシ、アリールオキシ、またはアラルコキシであるか、もしくはＺ１及びＺ２がともにボロン酸錯化剤に由来する部分を形成する、投与することと、
を含む、癌を治療するための方法を提供する。
【００１５】
一実施形態において、固形腫瘍は肺癌である。別の実施形態において、固形腫瘍は結腸癌である。
【００１６】
一実施形態において、癌は、その遺伝子型が野生型ＫＲＡＳ（ｖ−Ｋｉ−ｒａｓ２カーステンラット肉腫ウイルス性癌相同体）を含む、腫瘍を含む。一実施形態において、腫瘍は、野生型ＫＲＡＳまたは変異コドン１４６を有するＫＲＡＳを有する。
【００１７】
一実施形態において、特徴は代謝能力である。そのような一実施形態において、量は、グルコース輸送体４（ＧＬＵＴ４）発現の量であり得る。別の実施形態において、特徴は代謝活性であり、量はグルコース取り込みの量または代謝物の量であり得る。別の実施形態において、特徴は腫瘍表面であり、量は腫瘍表面の粗さの量であり得る。いくつかの実施形態において、量は、その癌が化合物（Ｉ）またはその薬学的組成物に対して応答性である患者において少ない。例えば、応答性癌は、少ないＧＬＵＴ４量を有する腫瘍を有し得る。別の例において、応答性癌は、低い代謝活性を有する腫瘍を有し得る。別の例において、応答性癌は、少ない量の表面粗さを有し得る。一実施形態において、量は、患者において見られる、類似した型の癌の撮像に関する事前の経験に基づいて、低く決定され得る。別の実施形態において、量は、患者における非癌性組織の測定に基づいて、低く決定され得る。別の実施形態において、量は、アッセイ標準または機器較正範囲に基づいて、低く決定され得る。
【００１８】
一態様において、本発明は、生物医学的撮像技術によって癌の代謝活性の量を測定することと、代謝活性の量が少ない場合、患者に対して、治療有効量の式（Ｉ）：
【化２】
2016527202.tif 000004
の化合物、またはその薬学的に許容される塩、もしくは薬学的組成物、もしくは無水ボロン酸を投与することであって、
Ｚ１及びＺ２はそれぞれ独立して、ヒドロキシ、アルコキシ、アリールオキシ、またはアラルコキシであるか、もしくはＺ１及びＺ２がともにボロン酸錯化剤に由来する部分を形成する、投与することと、
を含む、癌を治療するための方法を提供する。
【００１９】
いくつかの実施形態において、癌を治療するための方法は、生物医学的撮像技術によって癌の特徴の量を測定することと、量が少ない場合、治療有効量の式（ＩＩＩ−Ａ）：
【化３】
2016527202.tif 000005
の化合物、またはその薬学的組成物を投与することと、
を含む。
【００２０】
一実施形態において、特徴は代謝能力である。そのような一実施形態において、量はグルコース輸送体４（ＧＬＵＴ４）発現の量であり得る。別の実施形態において、特徴は代謝活性である。そのような一実施形態において、量は、グルコースまたはグリコーゲンなどの糖の取り込みまたは量、もしくは乳酸塩などの代謝物の量であり得る。別の実施形態において、特徴は腫瘍表面であり、量は粗さであり得る。いくつかの実施形態において、量は、その癌が化合物（ＩＩＩ−Ａ）またはその薬学的組成物に対して応答性である患者において少ない。例えば、応答性癌は、少ないＧＬＵＴ４量を有する腫瘍を有し得る。別の例において、応答性癌は、低い代謝活性量を有する腫瘍を有し得る。別の例において、応答性癌は、少ない量の表面粗さを有し得る。一実施形態において、量は、患者において見られる、類似した型の癌の撮像に関する事前の経験に基づいて、低く決定され得る。別の実施形態において、量は、患者における非癌性組織の測定に基づいて、低く決定され得る。別の実施形態において、量は、アッセイ標準または機器較正範囲に基づいて、低く決定され得る。
【００２１】
いくつかの実施形態において、癌を治療するための方法は、生物医学的撮像技術によって癌の代謝活性の量を測定することと、代謝活性の量が少ない場合、患者に対して、治療有効量の式（ＩＩＩ−Ａ）：
【化４】
2016527202.tif 000006
の化合物、またはその薬学的組成物を投与することと、
を含む。
【００２２】
一実施形態において、癌は肺癌である。別の実施形態において、癌は結腸癌である。
【００２３】
一態様において、本発明は、生物医学的撮像技術によって癌の特徴の量を測定することと、患者に対して、治療有効量の式（Ｉ）：
【化５】
2016527202.tif 000007
の化合物、またはその薬学的に許容される塩、もしくは薬学的組成物、もしくは無水ボロン酸を投与することであって、
Ｚ１及びＺ２がそれぞれ独立して、ヒドロキシ、アルコキシ、アリールオキシ、またはアラルコキシであるか、もしくはＺ１及びＺ２がともにボロン酸錯化剤に由来する部分を形成する、投与することと、
測定を反復することと、第２の測定における量対第１の測定における量の関係、すなわち量が減少したかどうか、例えば第２の測定における量が第１の測定における量よりも少ないかどうかに基づいて、３つの型の治療のうちの１つを与えることと、を含む、癌を治療するための方法を提供する。
【００２４】
一実施形態において、癌は固形腫瘍を含む。一実施形態において、固形腫瘍は肺癌である。別の実施形態において、固形腫瘍は結腸癌である。別の実施形態において、癌は血液腫瘍を含む。一実施形態において、血液腫瘍は、びまん性大細胞型リンパ腫（ＤＬＣＬ）などのリンパ腫である。別の実施形態において、癌は、その遺伝子型が野生型ＫＲＡＳ（ｖ−Ｋｉ−ｒａｓ２カーステンラット肉腫ウイルス性癌相同体）を含む、腫瘍を含む。一実施形態において、腫瘍は、野生型ＫＲＡＳまたは変異コドン１４６を有するＫＲＡＳを有する。
【００２５】
一実施形態において、量の第２の測定は、式（Ｉ）の化合物、その塩、その組成物、またはその無水ボロン酸の投与の後早くにある。この実施形態において、式（Ｉ）の化合物の投与と第２の測定との間の時間は短い。いくつかの実施形態において、測定は、再度反復される。いくつかの実施形態において、式（Ｉ）の化合物の別の投与の前に、更なる反復測定（複数可）が実行される。更なる反復測定は、第２の測定を確認し得る。
【００２６】
一実施形態において、特徴は代謝能力である。そのような一実施形態において、量はグルコース輸送体４（ＧＬＵＴ４）発現の量であり得る。別の実施形態において、特徴は代謝活性である。そのような一実施形態において、量は、グルコースまたはグリコーゲンなどの糖の取り込みまたは量、もしくは乳酸塩などの代謝物の量であり得る。別の実施形態において、特徴は腫瘍表面であり、量は粗さであり得る。
【００２７】
一実施形態において、第２の測定の量は、第１の測定と比較して減少する。そのような一実施形態において、患者は、化合物（Ｉ）、その塩、またはその薬学的組成物に対して応答性である癌を有する。例えば、応答性癌において、第２の測定におけるＧＬＵＴ４の量は、第１の測定と比較して、第２の測定において減少する。応答性癌の別の例において、腫瘍代謝活性の量は、第１の測定と比較して、第２の測定において減少する。応答性癌の別の例において、表面粗さの量は、第１の測定と比較して、第２の測定において減少する。応答性癌の一実施形態において、方法は、第１の投与と同一の用量、レジメン、または計時での化合物（Ｉ）、その塩、またはその薬学的組成物の投与を継続することを含む。
【００２８】
別の実施形態において、第２の測定の量は、第１の測定と比較して減少しない。そのような一実施形態において、患者は、第２の測定前に投与される化合物（Ｉ）、その塩、またはその薬学的組成物の用量に対して応答性でない癌を有する。非応答性癌の一実施形態において、方法は、第１の投与と比較して、より多い用量、より頻繁な計時、もしくは化合物（Ｉ）、その塩、またはその薬学的組成物の生物学的利用率を増加させる経路によるものなどのより積極的なレジメンでの化合物（Ｉ）、その塩、またはその薬学的組成物の投与を含む。非応答性癌の別の実施形態において、方法は、第１の投与と同一の用量、レジメン、または計時での化合物（Ｉ）、その塩、またはその薬学的組成物の投与を継続することと、第２の治療剤で治療することと、もまた含む。
【００２９】
一態様において、本発明は、生物医学的撮像技術によって癌の代謝活性の量を測定することと、患者に対して、治療有効量の式（Ｉ）：
【化６】
2016527202.tif 000008
の化合物、またはその薬学的に許容される塩、もしくは薬学的組成物、もしくは無水ボロン酸を投与することであって、
Ｚ１及びＺ２がそれぞれ独立して、ヒドロキシ、アルコキシ、アリールオキシ、またはアラルコキシであるか、もしくはＺ１及びＺ２がともにボロン酸錯化剤に由来する部分を形成する、投与することと、
測定を反復することと、第２の測定における量対第１の測定における量の関係に基づいて、３つの型の治療のうちの１つを与えることと、を含む、癌を治療するための方法を提供する。
【００３０】
治療選択肢は、ｉ）第２の測定における量が第１の測定における量よりも少ない場合、同一の用量の化合物で癌の治療を継続することと、ｉｉ）第２の測定における量が第１の測定における量よりも少なくない場合、より多い用量の化合物で癌を治療することと、ｉｉｉ）第２の測定における量が第１の測定における量よりも少なくない場合、同一の用量の化合物及び治療有効量の第２の化合物で癌の治療を継続することと、を含み得る。
【００３１】
いくつかの実施形態において、癌を治療するための方法は、生物医学的撮像技術によって癌の特徴の量を測定することと、患者に対して、治療有効量の式（ＩＩＩ−Ａ）：
【化７】
2016527202.tif 000009
の化合物、またはその薬学的組成物を投与することと、
測定を反復することと、第２の測定における量対第１の測定における量の関係に基づいて、３つの型の治療のうちの１つを与えることと、を含む。
【００３２】
一実施形態において、癌は固形腫瘍を含む。一実施形態において、固形腫瘍は肺癌である。別の実施形態において、固形腫瘍は結腸癌である。別の実施形態において、癌は血液腫瘍を含む。一実施形態において、血液腫瘍は、びまん性大細胞型リンパ腫（ＤＬＣＬ）などのリンパ腫である。別の実施形態において、癌は、その遺伝子型が野生型ＫＲＡＳ（ｖ−Ｋｉ−ｒａｓ２カーステンラット肉腫ウイルス性癌相同体）を含む、腫瘍を含む。一実施形態において、腫瘍は、野生型ＫＲＡＳまたは変異コドン１４６を有するＫＲＡＳを有する。一実施形態において、腫瘍は、野生型ＥＧＦＲ（上皮成長因子受容体）を有する。
【００３３】
一実施形態において、量の第２の測定は、式（ＩＩＩ−Ａ）の化合物、またはその薬学的組成物の投与の後早くにある。この実施形態において、式（ＩＩＩ−Ａ）の化合物またはその薬学的組成物の投与と第２の測定との間の時間は短い。いくつかの実施形態において、測定は、再度反復される。いくつかの実施形態において、式（ＩＩＩ−Ａ）の化合物またはその薬学的組成物の別の投与の前に、更なる反復測定（複数可）が実行される。更なる反復測定は、第２の測定を確認し得る。
【００３４】
一実施形態において、特徴は代謝能力である。そのような一実施形態において、量はグルコース輸送体４（ＧＬＵＴ４）発現の量であり得る。別の実施形態において、特徴は代謝活性である。そのような一実施形態において、量は、グルコースまたはグリコーゲンなどの糖の取り込みまたは量、もしくは乳酸塩などの代謝物の量であり得る。別の実施形態において、特徴は腫瘍表面であり、量は粗さであり得る。
【００３５】
一実施形態において、第２の測定の量は、第１の測定と比較して減少する。そのような一実施形態において、患者は、化合物（ＩＩＩ−Ａ）またはその薬学的組成物に対して応答性である癌を有する。例えば、応答性癌において、第２の測定におけるＧＬＵＴ４の量は、第１の測定と比較して、第２の測定において減少する。応答性癌の別の例において、腫瘍代謝活性の量は、第１の測定と比較して、第２の測定において減少する。応答性癌の別の例において、表面粗さの量は、第１の測定と比較して、第２の測定において減少する。応答性癌の一実施形態において、方法は、第１の投与と同一の用量、レジメン、または計時での化合物（ＩＩＩ−Ａ）またはその薬学的組成物の投与を継続することを含む。
【００３６】
別の実施形態において、第２の測定の量は、第１の測定と比較して減少しない。そのような一実施形態において、患者は、第２の測定前に投与される化合物（ＩＩＩ−Ａ）またはその薬学的組成物の用量に対して応答性でない癌を有する。非応答性癌の一実施形態において、方法は、第１の投与と比較して、静脈内投与などによる、より多い用量、より頻繁な計時、もしくは化合物（ＩＩＩ−Ａ）またはその薬学的組成物の生物学的利用率を増加させる経路によるものなどのより積極的なレジメンでの化合物（ＩＩＩ−Ａ）またはその薬学的組成物の投与を含む。非応答性癌の別の実施形態において、方法は、第１の投与と同一の用量、レジメン、または計時での化合物（ＩＩＩ−Ａ）またはその薬学的組成物の投与を継続することと、第２の治療剤で治療することと、もまた含む。
【００３７】
いくつかの実施形態において、癌を治療するための方法は、生物医学的撮像技術によって癌の代謝活性の量を測定することと、患者に対して、治療有効量の式（ＩＩＩ−Ａ）：
【化８】
2016527202.tif 000010
の化合物、またはその薬学的組成物を投与することと、
測定を反復することと、第２の測定における量対第１の測定における量の関係に基づいて、３つの型の治療のうちの１つを与えることと、を含む。
【００３８】
治療選択肢は、ｉ）第２の測定における量が第１の測定における量よりも少ない場合、同一の用量の化合物で癌の治療を継続することと、ｉｉ）第２の測定における量が第１の測定における量よりも少なくない場合、より多い用量の化合物で癌を治療することと、ｉｉｉ）第２の測定における量が第１の測定における量よりも少なくない場合、同一の用量の化合物及び治療有効量の第２の化合物で癌の治療を継続することと、を含み得る。
【００３９】
上述の方法の一実施形態において、生物医学的撮像技術は断層撮影である。上述の方法の別の実施形態において、生物医学的撮像技術は磁気共鳴である。上述の方法の別の実施形態において、生物医学的撮像技術は超音波である。
【００４０】
別の態様実施形態において、本発明は、式（Ｉ）：
【化９】
2016527202.tif 000011
の化合物、またはその薬学的に許容される塩、もしくは薬学的組成物、もしくは無水ボロン酸での治療に対して非応答性である癌患者を特定するための方法であって、
式中、Ｚ１及びＺ２はそれぞれ独立して、ヒドロキシ、アルコキシ、アリールオキシ、またはアラルコキシであるか、もしくはＺ１及びＺ２がともにボロン酸錯化剤に由来する部分を形成し、
ａ）生物医学的撮像技術によって癌の活性を測定することと、
ｂ）治療有効用量の式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩、もしくは薬学的組成物、もしくは無水ボロン酸を提供することと、
ｃ）ステップａ）の測定を反復することと、
ｄ）癌活性が低減しない場合、患者を化合物に対して非応答性であると特定することと、を含む、方法、を提供する。
【００４１】
一態様において、本発明は、生物医学的撮像技術によって癌の特徴の量を測定することと、患者に対して、治療有効量の式（Ｉ）：
【化１０】
2016527202.tif 000012
の化合物、またはその薬学的に許容される塩、もしくは薬学的組成物、もしくは無水ボロン酸を投与することであって、
式中、Ｚ１及びＺ２はそれぞれ独立して、ヒドロキシ、アルコキシ、アリールオキシ、またはアラルコキシであるか、もしくはＺ１及びＺ２がともにボロン酸錯化剤に由来する部分を形成する、投与することと、
測定を反復することと、第２の測定における量対第１の測定における量の関係、すなわち量が増加したかどうか、例えば第２の測定における量が第１の測定における量よりも多いかどうかに基づいて、３つの型の治療のうちの１つを与えることと、を含む、癌を治療するための方法を提供する。
【００４２】
一実施形態において、特徴は、拡散率、すなわち物質が腫瘍を通って流れる能力の尺度である。この実施形態において、応答性癌は、腫瘍細胞の死の結果として、より低密度となり、より拡散する。一実施形態において、癌の拡散率の測定のための生物医学的撮像技術は、拡散強調撮像である。一実施形態において、腫瘍の拡散率の早期の増加は応答性を示し得、したがって治療が継続されるべきである。
【００４３】
いくつかの実施形態において、本発明は、その腫瘍が、生物医学的撮像技術によって測定される低い代謝活性を有する患者内の癌の治療における使用のための、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ−Ａ）、もしくは（ＩＩＩ−Ｂ）のうちのいずれかの化合物、またはその薬学的に許容される塩、もしくは薬学的組成物、もしくは無水ボロン酸を提供する。いくつかの実施形態において、本発明は、その腫瘍が、治療の早期の過程で、生物医学的撮像技術によって測定されるその代謝活性を減少させる患者内の癌の治療における使用のための、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ−Ａ）、もしくは（ＩＩＩ−Ｂ）のうちのいずれかの化合物、またはその薬学的に許容される塩、もしくは薬学的組成物、もしくは無水ボロン酸を提供する。いくつかの実施形態において、本発明は、その腫瘍が、生物医学的撮像技術によって測定される少ない量のＧＬＵＴ４発現を有する患者内の癌の治療における使用のための、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ−Ａ）、もしくは（ＩＩＩ−Ｂ）のうちのいずれかの化合物、またはその薬学的に許容される塩、もしくは薬学的組成物、もしくは無水ボロン酸を提供する。いくつかの実施形態において、本発明は、その腫瘍が、治療中の早期の過程で、生物医学的撮像技術によって測定されるそのＧＬＵＴ４発現を減少させる患者内の癌の治療における使用のための、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ−Ａ）、もしくは（ＩＩＩ−Ｂ）のうちのいずれかの化合物、またはその薬学的に許容される塩、もしくは薬学的組成物、もしくは無水ボロン酸を提供する。
【００４４】
いくつかの実施形態において、本発明は、生物医学的撮像技術を使用して、患者の腫瘍における代謝活性を測定することと、患者の腫瘍が低い代謝活性を有するかどうかを決定することと、患者の腫瘍が低い代謝活性を有する場合、治療有効量の式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ−Ａ）、もしくは（ＩＩＩ−Ｂ）のうちのいずれかの化合物、またはその薬学的に許容される塩、もしくは薬学的組成物、もしくは無水ボロン酸を投与することと、を含む、患者内の癌の治療における使用のための、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ−Ａ）、もしくは（ＩＩＩ−Ｂ）のうちのいずれかの化合物、またはその薬学的に許容される塩、もしくは薬学的組成物、もしくは無水ボロン酸を提供する。いくつかの実施形態において、本発明は、生物医学的撮像技術を使用して、患者内の腫瘍における代謝活性を測定することと、治療有効量の式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ−Ａ）、もしくは（ＩＩＩ−Ｂ）のうちのいずれかの化合物、またはその薬学的に許容される塩、もしくは薬学的組成物、もしくは無水ボロン酸を投与することと、患者の腫瘍の第２の測定における代謝活性が第１の測定における代謝活性から減少する場合、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ−Ａ）、もしくは（ＩＩＩ−Ｂ）のうちのいずれかの化合物、またはその薬学的に許容される塩、もしくは薬学的組成物、もしくは無水ボロン酸の継続した投与を進めることと、を含む、患者内の癌の治療における使用のための、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ−Ａ）、もしくは（ＩＩＩ−Ｂ）のうちのいずれかの化合物、またはその薬学的に許容される塩、もしくは薬学的組成物、もしくは無水ボロン酸を提供する。
【００４５】
別段定義しない限り、本明細書で使用される全ての技術的及び科学的用語は、本発明が属する技術分野の当業者によって一般的に理解される意味を有する。一般的に、本明細書に記載される、細胞及び組織培養、分子生物学、タンパク質、ならびにオリゴヌクレオチドまたはポリヌクレオチド化学及びハイブリダイゼーションとの関連で利用される命名法及びその技術は、当該技術分野において既知であるものである。ＧｅｎＢａｎｋまたはＧｅｎＰｅｐｔ受入番号、ならびに有用な核酸及びペプチド配列は、Ｎａｔｉｏｎａｌ  Ｃｅｎｔｅｒ  ｆｏｒ  Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ  Ｉｎｆｏｒｍａｔｉｏｎ，Ｂｅｔｈｅｓｄａ，ＭＤによって管理されるウェブサイトで閲覧することができる。本出願の全体（表を含む）に引用される、全てのデータベース受入記録の内容（例えば、Ａｆｆｙｍｅｔｒｉｘ  ＨＧ１３３アノテーションファイル、Ｅｎｔｒｅｚ、ＧｅｎＢａｎｋ、ＲｅｆＳｅｑ、ＣＯＳＭＩＣ）は、これにより参照によって組み込まれる。組み換えＤＮＡ、オリゴヌクレオチド合成、タンパク質精製、組織培養、ならびに形質転換及び遺伝子導入（例えば、電気穿孔、リポフェクション、など）のために、標準技術が使用される。ＲＡＳ活性のためのＧＴＰアーゼアッセイなどの酵素応答、またはＲＡＳ活性化信号伝達活性のための、例えばレポーターアッセイなどのアッセイは、製造業者の仕様書に従って、または当該技術分野において一般的に達成されるように、または本明細書に記載されるように実行される。ＲＡＳ局在性及び信号伝達を決定するためのいくつかの方法は、Ｐｒｉｏｒ  ａｎｄ  Ｈａｎｃｏｃｋ（２０１１）Ｓｅｍｉｎ．Ｃｌｉｎ．Ｄｅｖ．Ｂｉｏｌ．Ｓｅｐ８ｅｐｕｂに概説されるか、またはＣｕｉｆｆｏ  ａｎｄ  Ｒｅｎ（２０１０）Ｂｌｏｏｄ１１４：３５９８−３６０５に見出されるか、またはＬｉｍ  ｅｔ  ａｌ．（１９９６）Ｅｕｒ．Ｊ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．２４２：１７１−１８５に概説される。前述の技術及び手順は、一般的に当該技術分野において既知である方法、例えば、本明細書の全体に引用及び考察される、様々な一般的かつより具体的な参考文献に記載されるような方法に従って実行される。例えば、Ｓａｍｂｒｏｏｋ  ｅｔ  ａｌ．（２０００）Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｃｌｏｎｉｎｇ：Ａ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ  Ｍａｎｕａｌ（３ｒｄ  ｅｄ．，Ｃｏｌｄ  Ｓｐｒｉｎｇ  Ｈａｒｂｏｒ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ  Ｐｒｅｓｓ，Ｃｏｌｄ  Ｓｐｒｉｎｇ  Ｈａｒｂｏｒ，ＮＹ）またはＨａｒｌｏｗ，Ｅ．ａｎｄＬａｎｅ，Ｄ．（１９８８）Ａｎｔｉｂｏｄｉｅｓ：Ａ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ  Ｍａｎｕａｌ（Ｃｏｌｄ  Ｓｐｒｉｎｇ  Ｈａｒｂｏｒ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ  Ｐｒｅｓｓ，Ｃｏｌｄ  Ｓｐｒｉｎｇ  Ｈａｒｂｏｒ，ＮＹ）を参照されたい。本明細書に記載される分析化学、合成有機化学、ならびに医薬品化学及び薬化学との関連で利用される命名法、ならびにその研究室手順及び技術は、当該技術分野において既知である。標準技術が、化学合成、化学分析、薬学的調製、製剤化、及び送達、ならびに患者の治療のために使用される。更に、別段文脈が要求しない限り、単数形の用語は複数形を含むものとし、複数形の用語は単数形を含むものとする。矛盾する場合、定���を含めて、本明細書が優先される。
【００４６】
冠詞「１つの（ａ）」、「１つの（ａｎ）」、及び「少なくとも１つ」は、その冠詞の文法的目的語のうちの１つ、または１つを超えるものを指すために、本明細書において使用される。例として、「１つの要素」は、１つ以上の要素、すなわち少なくとも１つの要素を意味する。矛盾する場合、定義を含めて、本明細書が優先される。
【００４７】
「約」という用語は、本明細書において、約、その領域内、大まかに、またはおよそを意味するために使用される。「約」という用語が数値範囲と併用して使用されるとき、それは、説明される数値を超える、及びそれ未満の境界を伸展させることによって、その範囲を修飾する。一般的に、「約」という用語は、本明細書において、１０％の変動で、明記される値を超える、及びそれ未満の数値を修飾するために使用される。
【００４８】
本明細書で使用される場合、「を含む（ｃｏｍｐｒｉｓｅｓ）」という用語は、「を含む（ｉｎｃｌｕｄｅｓ）が、これに限定されない」を意味する。
【００４９】
本明細書で使用される場合、「患者」という用語は、哺乳動物などの動物、例えば、家畜哺乳動物または霊長類を意味する。例えば、患者はヒトである。
【００５０】
本方法及び組成物は、癌を患う患者のための診断及び治療における使用のために設計される。癌または腫瘍が、本方法に従って治療または診断される。本明細書で使用される場合、「癌」という用語は、制御されない細胞増殖または調節不全の細胞増殖、減少した細胞分化、周囲の組織を侵す不適切な能力、及び／または異所的な部位で新規成長を確立する能力を特徴とする細胞障害を指す。「癌」という用語は、原発性癌及び転移性癌を更に網羅する。血液腫瘍は、例えば骨髄腫（例えば多発性骨髄腫）、白血病（例えばヴァルデンストレーム症候群、慢性リンパ球性白血病、急性骨髄性白血病、慢性骨髄性白血病、他の白血病）、リンパ腫（例えばＢ細胞リンパ腫、非ホジキンリンパ腫）、及び骨髄異形成症候群を含む、血液由来の腫瘍を含む。固形腫瘍は器官に起こり、皮膚、肺、脳、乳房、前立腺、卵巣、結腸、腎臓、膵臓、肝臓、食道、胃、腸、膀胱、子宮、頸部、精巣、副腎内などの癌を含み得る。癌は、ＫＲＡＳが変異を有する細胞を含み得る。本明細書で使用される場合、腫瘍細胞を含む癌細胞は、異常な（増加した）速度で分裂する細胞、またはその増殖または生存の制御が、癌細胞が生じる、または生存する同一組織中の細胞のそれと異なる細胞を指す。癌細胞は、扁平上皮細胞癌、基底細胞癌、汗腺癌、脂腺癌、腺癌、乳頭癌、乳頭腺癌、嚢胞腺癌、髄様癌、未分化癌、気管支癌、黒色腫、腎細胞癌、肝細胞腫すなわち肝臓細胞癌、胆管腺癌、胆管癌、乳頭癌、移行上皮癌、絨毛腫、精上皮腫、胎生期癌、乳癌、消化管癌、結腸癌、膀胱癌、前立腺癌、及び頸部及び頭部領域の扁平上皮細胞癌などの癌における細胞と、線維肉腫、粘液肉腫、脂肪肉腫、軟骨肉腫、骨原性肉腫、脊索肉腫、血管肉腫、内皮筋肉腫、リンパ管肉腫、滑膜肉腫、及び中皮腫肉腫などの肉腫と、骨髄腫、白血病（例えば、急性骨髄性白血病、慢性リンパ球性白血病、顆粒球性白血病、単球性白血病、リンパ球性白血病）、及びリンパ腫（例えば、濾胞性リンパ腫、マントル細胞リンパ腫、びまん性大細胞型リンパ腫、悪性リンパ腫、形質細胞腫、細網肉腫、またはホジキン病）などの血液癌と、神経膠腫、髄膜腫、髄芽細胞腫、神経鞘腫、または上衣腫を含む、神経系の腫瘍と、を含むが、これに限定されない。
【００５１】
別段はっきりと明記しない限り、「プロテアソーム」という用語は、構成的プロテアソーム、免疫プロテアソーム、または両方を指すことが意図される。
【００５２】
本明細書で使用される場合、「治療有効量」という用語は、患者に対する適切な投与時に、（ａ）治療される障害または疾病状態の重症度における、検出可能な減少を引き起こす、（ｂ）疾病または障害の患者の症状のうちの少なくとも１つを寛解または緩和する、もしくは（ｃ）治療される障害または疾病の進歩を遅延または防止する、もしくは他の方法でそれを安定化する、または安定化を延長する（例えば、癌の更なる腫瘍成長を防止する）のに十分である量を意味する。任意の特定の患者に対する特定の投薬量及び治療レジメンは、用いられる特定の化合物の活性、患者の年齢、体重、一般的健康状態、性別、および食事、投薬時間、排泄速度、薬物の組み合わせ、治療する医師の判断、及び治療される特定の疾病の重症度を含む様々な要因に依存することもまた、理解されるべきである。
【００５３】
本明細書で別段特定しない限り、「抗体（複数可）」という用語は、天然に存在する形態の抗体、例えば、ポリクローナル抗体（例えば、ＩｇＧ、ＩｇＡ、ＩｇＭ、ＩｇＥ）、ならびに一本鎖抗体、二本鎖タンパク質、多重鎖タンパク質、キメラ抗体、ＣＤＲ移植抗体、ヒト及びヒト化抗体、多特異性抗体、ならびに前述の全ての断片及び誘導体などのモノクローナル抗体及び組み換え抗体を広く網羅し、この断片（例えば、ｄＡｂｓ、ｓｃＦｖ、Ｆａｂ、Ｆ（ａｂ）′２、Ｆａｂ′）及び誘導体は、少なくとも１つの抗原結合部位を有する。抗体誘導体は、抗体に共役されるタンパク質または化学部分を含み得る。「抗体」という用語はまた、モノボディ及びディアボディなどの、合成及び遺伝子組み換えされた変異形を含む。
【００５４】
本明細書で使用される場合、「ＫＲＡＳ」は、染色体１２上のＫＲＡＳ遺伝子の優勢な転写物変異形である、ＧｅｎＰｅｐｔ受け入れ番号ＮＰ＿００４９７６、配列番号３をコードする、ＧｅｎＢａｎｋ受け入れ番号ＮＭ＿００４９８５、配列番号１（読み枠は配列番号２、配列番号１のヌクレオチド１８２〜７４８）に関連する遺伝子である、ｖ−Ｋｉ−ｒａｓ２カーステンラット肉腫ウイルス性癌相同体を指す。ＫＲＡＳの他の名称は、ＫＲＡＳ２及びＮｏｏｎａｎ  Ｓｙｎｄｒｏｍｅ３（ＮＳ３）を含む。ＫＲＡＳは、ＧＴＰアーゼ活性を有する癌遺伝子として機能し、染色体１２上に見出され得る。ＫＲＡＳは、細胞骨格を通したその信号伝達機能、及び細胞運動性に対する作用を実行する、細胞膜、ならびにＡｋｔ及びＣｄｃ４２などの様々なエフェクタータンパク質と相互作用する（Ｆｏｔｉａｄｏｕ  ｅｔ  ａｌ．（２００７）Ｍｏｌ．Ｃｅｌ．Ｂｉｏｌ．２７：６７４２−６７５５）。例えば、配列番号３の残基１２または１３などでの活性化変異などの、変異ＫＲＡＳタンパク質はＧＴＰ結合状態におけるその時間を延長し得、得られる信号伝達経路活性化は変異細胞を内部に持つ細胞の増殖につながり得る。ＫＲＡＳにおける変異、及びＭＬＮ９７０８での治療などのプロテアソーム阻害治療に対するそれらの関係は、ＰＣＴ出願第ＷＯ２０１３０７１１４２号に記載され、その内容は本明細書に参照によって組み込まれる。
【００５５】
本明細書で使用される場合、「ＥＧＦＲ」は、スプライス変種を通したアイソフォームを有する、ＧｅｎＰｅｐｔ受け入れ番号ＮＰ＿００５２１９、配列番号８をコードする、ＧｅｎＢａｎｋ受け入れ番号ＮＭ＿００５２２８、配列番号７（読み枠は配列番号７のヌクレオチド２４７〜３８７９）に関連する遺伝子である、上皮成長因子受容体を指す。ＥＧＦＲの他の名称は、ＥＲＢＢ及びＨＥＲ１を含む。上皮成長因子の受容体に対する結合は、チロシンキナーゼ信号伝達及び細胞増殖を引き起こし得る。
【００５６】
ＫＲＡＳ及びＥＧＦＲなどの遺伝子は、多くの癌型において変異する。癌に関連する変異の公開の目録作成における関心が存在している。癌に関連する変異についての情報を含む、公開のデータベースの例は、Ｎａｔｉｏｎａｌ  Ｃｅｎｔｅｒ  ｆｏｒ  Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ  Ｉｎｆｏｒｍａｔｉｏｎ（Ｂｅｔｈｅｓｄａ，ＭＤ）によって維持されるＤａｔａｂａｓｅ  ｏｆ  Ｇｅｎｏｔｙｐｅｓ  ａｎｄ  Ｐｈｅｎｏｔｙｐｅｓ（ｄｂＧａＰ）、及びＷｅｌｌｃｏｍｅ  Ｔｒｕｓｔ  Ｓａｎｇｅｒ  Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ（Ｃａｍｂｒｉｄｇｅ，ＵＫ）によって維持されるＣａｔａｌｏｇｕｅ  ｏｆ  Ｓｏｍａｔｉｃ  Ｍｕｔａｔｉｏｎｓ  ｉｎ  Ｃａｎｃｅｒ（ＣＯＳＭＩＣ）データベースである。
【００５７】
本明細書で使用される場合、「ＧＬＵＴ４」は、ＧｅｎＰｅｐｔ受け入れ番号ＮＰ＿００１０３３、配列番号６をコードする、ＧｅｎＢａｎｋ受け入れ番号ＮＭ＿００１０４２、配列番号４（読み枠は配列番号５、配列番号４のヌクレオチド２０１〜１７３０）に関連する遺伝子であるグルコース輸送体４を指す。ＧＬＵＴ４の別名は、溶質担体ファミリー２（促進グルコース輸送体）員４（ＳＬＣ２Ａ４）である。ＧＬＵＴ４は、グルコース輸送体として機能し、染色体１７ｐ上に見出され得る。ＧＬＵＴ４細胞位置は、筋組織及び脂肪組織などの細胞が、ＧＬＵＴ４を細胞内貯蔵から細胞表面へと移動させて、グルコース輸送体としてのその機能を開始するように刺激する、インスリンの存在に依存し得る。ＧＬＵＴ１、ＧＬＵＴ４、及びＧＬＵＴ９を含むグルコース輸送体は、正常の細胞においてよりも高いレベルのグルコース代謝を可能にする、腫瘍細胞において正常よりも高い活性を有し得る（Ａｄｅｋｏｌａ  ｅｔ  ａｌ．（２０１２）Ｃｕｒｒ．Ｏｐｉｎ．Ｏｎｃｏｌ．２４：６５０−６５４において概説される）。ＧＬＵＴ１、ＧＬＵＴ３、及びＧＬＵＴ４は、肺癌において発現し得る（Ｉｔｏ  ｅｔ  ａｌ．（１９９９）Ｈｉｓｔｏｌ．Ｈｉｓｔｏｐａｔｈｏｌ．１４：８９５−９０４）。ＫＲＡＳ変異体結腸直腸癌細胞は、より高いグルコース取り込み及び解糖、ならびに栄養素負荷下で野生型細胞よりも良好な成長及び生存を示した（Ｙｕｎ  ｅｔ  ａｌ．２００９Ｓｃｉｅｎｃｅ３２５：１５５５）。これらの研究は、早期の研究とは対照的に、ＧＬＵＴ１、すなわちグルコース輸送体１の上方制御の、結腸直腸癌細胞中の変異体ＫＲＡＳとの間の相関性を特定した（Ｎｏｇｕｃｈｉ  ｅｔ  ａｌ．（２０００）Ｃａｎｃｅｒ  Ｌｅｔｔ．１５４：１３７−１４２）。
【００５８】
本明細書で使用される場合、「非観血的」という用語は、対象に最小の害を与える手順を指す。臨床用途の場合、非観血的試料採取手順は、例えば、予約なしの設定、典型的には麻酔なし、及び／または外科的実装または縫合なしで素早く実行され得る。非観血的試料の例は、血液、血清、唾液、尿、頬側スワブ、喉培養物、便試料、及び子宮頸部スメアを含む。非観血的診断分析は、Ｘ線、磁気共鳴撮像、ポジトロン放出断層撮影などを含む。
【００５９】
癌は、その成長の速度が、治療剤との接触の不在下でのその成長と比較して、治療剤との接触の結果として阻害される場合、治療剤に対して「応答性」であるか、または治療に対して「良好な応答」が存在する。癌の成長は、例えば特性（例えば腫瘍のサイズ）などの様々な方法で測定され得るか、またはその腫瘍型にとって適切な腫瘍マーカーの発現が測定され得る。Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ  Ｗｏｒｋｉｎｇ  Ｇｒｏｕｐｓは、定期的に会合して、様々な型の癌に対する応答基準を設定、更新、及び刊行する。そのような刊行された報告書は、対象腫瘍のマーカー及びプロテアソーム阻害剤に対するそれらの応答の特定を支持するために追従され得る。例えば、固形腫瘍において、Ｒｅｓｐｏｎｓｅ  Ｅｖａｌｕａｔｉｏｎ  Ｃｒｉｔｅｒｉａ  ｉｎ  Ｓｏｌｉｄ  Ｔｕｍｏｒｓ（ＲＥＣＩＳＴ）ガイドライン（Ｅｉｓｅｎｈａｕｅｒ  ｅｔ  ａｌ．（２００９）Ｅ．Ｊ．Ｃａｎｃ．４５：２２８−２４７）が、固形腫瘍に関連するマーカー及びプロテアソーム阻害剤に対する固形腫瘍の応答の特定を支持するために使用され得る。骨髄腫に関連するマーカー、及びプロテアソーム阻害剤、例えばペプチジルボロン酸治療に対するその応答の特定を支持するために使用される応答定義、Ｂｌａｄｅ  ｅｔ  ａｌ．（１９９８）Ｂｒ  Ｊ  Ｈａｅｍａｔｏｌ．１０２：１１１５−２３に記載されるＳｏｕｔｈｗｅｓｔｅｒｎ  Ｏｎｃｏｌｏｇｙ  Ｇｒｏｕｐ（ＳＷＯＧ）が使用され得る。これらの基準は、骨髄腫において測定される応答の型、及び治療剤に対する腫瘍の感受性の別の重要な尺度である、時間と疾病進行の特徴もまた定義する。他の例は、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ，Ｃｈｅｓｏｎ  ｅｔ  ａｌ．（２００３）Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｏｎｃｏｌ．２１：４６４２−４６４９）、リンパ腫、例えば、非ホジキンリンパ腫及びホジキンリンパ（Ｃｈｅｓｏｎ  ｅｔ  ａｌ．（２００７）Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｏｎｃｏｌ．２５：５７９−５９６）の基準である。基準は、細胞組成物を特定するための組織学（例えば、血液スメア中の芽細胞計数または骨髄生検、有糸分裂像の存在及び数）または組織構造（例えば、障害組織構築または基底膜の細胞浸潤）などの従来の方法に加えて、例えば、測定可能な代謝活性変化を有する部位（例えば腫瘍部位）を特定するための、またはインビボでの腫瘍内への特定のマーカーを追跡するためのポジトロン放出断層撮影（ＰＥＴ）と、例えば、特定の腫瘍マーカーに対する抗体の結合を検出することによって腫瘍細胞を特定するための免疫組織化学と、例えば、差動的マーカー及び蛍光染色によって細胞型を特徴付けるフローサイトメトリーと、などの分析方法を考慮する。プロテアソーム阻害剤、例えばペプチジルボロン酸治療に対して応答性であることの質は、異なる癌が異なる条件下で所与の治療剤に対して異なるレベルの「応答性」を呈するため、可変的なものであり得る。更に、応答性の尺度は、腫瘍の成長サイズを超える、患者の生活の質、転移の程度などを含む更なる基準を使用して評価され得る。更に、臨床予後マーカー及び変数（例えば、骨髄腫におけるＭタンパク質、前立腺癌におけるＰＳＡレベル）は、適用可能な状況において評価され得る。
【００６０】
いくつかの実施形態において、応答性腫瘍は、野生型ＫＲＡＳを有することを特徴とする。いくつかの実施形態において、非応答性腫瘍は、変異ＫＲＡＳまたは活性化ＫＲＡＳを有することを特徴とする。いくつかの実施形態において、活性化変異は、コドン１２、コドン１３、またはコドン６１における変異である。配列番号３の残基１４６での変異は、活性化ではない。応答性腫瘍は、肺癌、結腸癌、またはびまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫からであり得る。ＫＲＡＳにおける変異の特定は、核酸配列決定などの、当業者に既知であるいくつかの技術のうちのいずれかの使用を通してなされ得る。
【００６１】
生物医学的撮像技術は、内部解剖学的、生理的、または生化学的特徴、すなわち、体表面に暴露されない腫瘤、器官、組織、または腔の特徴を見る非観血的方法である。そのような技術は、断層撮影、磁気共鳴、及び超音波を含むが、これらに限定されない。いくつかの実施形態において、生物医学的撮像技術は、コンピュータ断層撮影、磁気共鳴分光法（ＭＲＳ）、磁気共鳴撮像（ＭＲＩ）、単一光子放出コンピュータ断層撮影（ＳＰＥＣＴ）、及びポジトロン放出断層撮影（ＰＥＴ）からなる群から選択される。
【００６２】
ＦＤＧ−ＰＥＴなどの撮像技術は、特定の癌の治療を監視するための標準治療に統合されているが、典型的に監視は、治療の少なくとも１ヶ月または満１周期後、または更には治療開始の６ヶ月後またはそれ以降の有効性を評価する。本明細書に記載されるように、治療の監視は、治療の前に応答性を予測するか、または治療の第１の周期内、以下に記載されるいくつかの実施形態においては治療開始のわずか数時間後に有効性を評価する。
【００６３】
ＭＲＳ及びＭＲＩにおいて、患者は超伝導磁石内に横たわり、一連の勾配及び高周波のパルスが適用されて、画像取得のコントラストを様々な生理的プロセス（例えば、組織壊死、アポトーシス、増殖、エネルギー状態、アシドーシス、血管血行力学、ならびに器官及び／または損傷解剖）に関連するパラメータに適切にコードする（Ｈａｓｈｅｍｉ  Ｒ．Ｈ．，Ｂｒａｄｌｅｙ  Ｗ．Ｇ．，＆Ｌｉｓａｎｔｉ  Ｃ．Ｊ．ＭＲＩ：Ｔｈｅ  Ｂａｓｉｃｓ．２ｎｄ  Ｅｄ．２００４；Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ  Ｗｉｌｌｉａｍｓ  ａｎｄ  Ｗｉｌｋｉｎｓを参照されたい）。ＭＲＩ及びＭＲＳは、１Ｈ、１３Ｃ、または３１Ｐ撮像を使用し得、コントラストのために任意でガドリニウムまたはマンガンのキレートを更に用い得る。いくつかの実施形態において、ＭＲＳ及びＭＲＩは、代謝プロファイルを生成するための細胞内分子の量を測定する。例えば、グルコース、乳酸塩、コリン、酢酸塩、アミノ酸、またはＡＴＰが測定され得る。いくつかの実施形態において、ＭＲＩは、組織の統合性として測定される内在性信号を測定する、拡散強調撮像を使用する。ＭＲＳは、信号対ノイズ比を増加させるために、１３Ｃピルビン酸塩などの過分極様式において使用され得る（Ａｒｄｅｎｋｊａｅｒ−Ｌａｒｓｅｎ  ｅｔ  ａｌ．（２００３）Ｐｒｏｓ．Ｎａｔ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．Ｕ．Ｓ．Ａ．１００：１０１５８−１０１６３、Ｂｏｈｎｄｉｅｋ  ｅｔ  ａｌ．Ｍｏｌ．Ｃａｎｃｅｒ  Ｔｈｅｒ．（２０１０）９：３２７８−３２８８）。
【００６４】
ＭＲＩ、例えば、拡散強調撮像で測定する一般的なパラメータは、見かけの拡散係数（ＡＤＣ）である。ＡＤＣは、腫瘍細胞死に関連する細胞充実性の減少の結果としての拡散の増加に起因して、応答する検体において増加する。応答性腫瘍のＡＤＣは、第１の測定と比較して、第２の測定において１０％、２０％、３０％、１０〜３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、８０％、または９０％増加し得る。
【００６５】
ＭＲＳで測定する一般的なパラメータは、全コリン濃度（ｔＣｈｏ）及び内在性アミノ酸の比率である。ｔＣｈｏ及びアミノ酸は、応答性腫瘍における第１の測定と比較して、第２の測定において１０％、２０％、３０％、１０〜３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、８０％、または９０％変化し得る。
【００６６】
ＰＥＴにおいて、患者は、ポジトロンを放出する放射性物質を注射され、これは物質が体内を移動、標的細胞型において蓄積、または既知の受容体に結合するにつれて監視され得る。ＰＥＴにおいて使用される放射性物質の例は、それぞれ細胞代謝、増殖、及び低酸素に関連する尺度を提供する、１８Ｆ−３′−デオキシ−３′−フルオロ−デオキシグルコース、１８Ｆ−３′−デオキシ−３′−フルオロチミジン、及び１８Ｆ−フルオロミソニダゾール（１８Ｆ−ＭＩＳＯ）を含むが、これに限定されない（Ｈｅｎｄｅｅ  Ｗ．，Ｒｕｓｓｅｌｌ  Ｒｉｔｅｎｏｕｒ  Ｅ．，  Ｍｅｄｉｃａｌ  Ｉｍａｇｉｎｇ  Ｐｈｙｓｉｃｓ  ４ｔｈ  Ｅｄ．２００４；Ｗｉｌｅｙ  Ｌｉｓｓを参照されたい）。いくつかの実施形態において、ＰＥＴにおいて使用される放射性物質は、１８Ｆ−ＭＩＳＯである。更に、ＰＥＴの撮像剤は、酸素、窒素、鉄、炭素、またはガリウムのポジトロン放射体を使用し得る。
【００６７】
ＰＥＴは、１８Ｆ−３′−デオキシ−３′−フルオロ−デオキシグルコース（ＦＤＧ）の使用を通してグルコースの取り込みを測定し得る。ＰＥＴは、１８Ｆ−３′−デオキシ−３′−フルオロチミジン（ＦＬＴ）または１１Ｃ−コリンの使用を通して腫瘍細胞の増殖を測定し得る。ＰＥＴは、１１Ｃ−酢酸塩の使用を通して脂肪酸合成を測定し得る。
【００６８】
ＰＥＴで測定する一般的なパラメータは、標準取り込み値（ＳＵＶ）である。ＳＵＶは、ＳＵＶｍａｘ、ＳＵＶ平均、またはＳＵＶ平均（ＳＵＶａｖｅ）、もしくはＳＵＶピークとして測定され得る。代謝的に活性な腫瘍は、約３０、約３０〜約２０、または約２５〜約１０のＳＵＶｍａｘを有し得る。腫瘍のＳＵＶは、肝臓または筋肉などの非関与の器官または組織のＳＵＶと比較され得る。比率（腫瘍対肝臓比（ＴＬＲ）または腫瘍対筋肉比（ＴＭＲ））は、正常組織を超える活性の上昇が存在するかどうかを決定するために計算され得る。患者の腫瘍の代謝活性が低い場合、治療は有益であり得る。例えば、低い代謝活性は、ＦＤＧまたはＦＬＴについて８未満、７未満、６未満、５未満、４未満、３未満、２未満、または１未満の低いＳＵＶとして測定され得る。いくつかの実施形態において、低いＳＵＶは、約０．５〜約１．５である。別の例において、低い代謝活性は、４未満、３未満、２未満、または１未満の低いＴＭＲまたはＴＬＲとして測定され得る。
【００６９】
活性のレベルはまた、患者において見られる同型の腫瘍の歴史的測定などの、基準腫瘍測定に由来するスケールと比較され得る。一実施形態において、活性のレベルは、例えば、治療前の腫瘍などの腫瘍の基線または基礎測定と比較され得る。別の実施形態において、比較のための所定の技術標準は、膀胱リザーバにおける量である。
【００７０】
腫瘍の代謝活性は、代謝活性に対する治療効果を決定するために、治療前及び後に測定され得る。例えば、治療前に８超、７超、６超、５超、４超、３超、２超、または１超であるＳＵＶを有する腫瘍、及び治療後にそれぞれ８未満、７未満、６未満、５未満、４未満、３未満、２未満、または１未満である（例えば、治療前８超、治療後８未満、治療前７超、治療後７未満などの）ＳＵＶを有する腫瘍は応答性腫瘍であり得る。応答性腫瘍のＳＵＶは、第１の測定と比較して、第２の測定において１０％、２０％、３０％、１０〜３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、８０％、または９０％減少し得る。応答性腫瘍のＳＵＶ、例えばＳＵＶａｖｅは、第１の測定と比較して、第２の測定において約２０％超、約２５％超、約３０％超、約４０％超、または約５０％超減少し得る。非応答性腫瘍ＳＵＶ、例えばＳＵＶａｖｅは、第１の測定と比較して、第２の測定において変化しないか、または基線から約２０％未満変化する（例えば約−２０％〜約＋２０％変化する）、基線から約１５％未満変化する（例えば約−１５％〜約＋１５％変化する）、もしくは基線から約１０％未満変化する（例えば約−１０％〜約＋１０％変化する）。治療前に４超、３超、２超、または１超であるＴＭＲまたはＴＬＲを有する腫瘍、及び治療後にそれぞれ４未満、３未満、２未満、または１未満であるＴＭＲまたはＴＬＲを有する腫瘍は、応答性腫瘍であり得る。応答性腫瘍ＴＭＲまたはＴＬＲは、第１の測定と比較して、第２の測定において１０％、２０％、１０〜３０％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、８０％、または９０％減少し得る。
【００７１】
腫瘍の第１の測定、例えば、基線測定は、プロテアソーム阻害剤治療などの治療の２週間より前になることはないか、約２週間前であるか、１週間より前になることはないか、約１週間前であるか、２日より前になることはないか、約２日前であるか、１日より前であることはないか、または約１日前である。腫瘍の第２の測定は、プロテアソーム阻害剤治療などの治療法での治療後、例えば、ある用量の投与の３時間、６時間、８時間、１０時間、１２時間、１５時間、１８時間、２４時間、３６時間、４８時間、または７２時間後であり得る。第２の測定は、治療開始の１〜８日後、または治療開始の５〜１０日後であり得る。第２の測定は、４日前まで、治療後、例えばある用量の投与の１周間より後になることはなく、１０日より後になることはなく、２周間より後になることはなく、３週間より後になることはなく、または１ヶ月より後になることはないとすることができる。第２の測定は、治療の第１の周期内にあり得る。第２の測定は、治療の第２の周期の前であり得る。第２の測定は、治療の第２の周期の開始の約５日、約４日、約３日、約２日、または約１日前であり得る。第２の測定は、１回の治療用量の後であるが、第２の用量の前であり得る。第２の測定は、２回の治療用量の後であるが、第３の用量の前であり得る。第２の測定は、３回の治療用量の後であるが、第４の用量の前であり得る。一実施形態において、第２の測定は、第１の治療用量の４８時間後である。別の実施形態において、第２の測定は、第１の治療用量の１週間後である。例えば、ＦＤＧ−ＰＥＴにおいて、早期の細胞毒性効果、例えばＦＤＧ集積マクロファージは、腫瘍による代謝転換を遮蔽し得る。いくつかの実施形態において、第２の、治療後の、または終点のＦＤＧ−ＰＥＴ測定は、細胞毒性活性の後であるが、薬物が負荷応答を通して作用し、腫瘍の代謝活性に影響を及ぼす時間前またはその最中に実行される。
【００７２】
本明細書で使用される場合、本明細書に記載される化合物、例えばプロテアソーム阻害剤での治療の「周期」は、反復するパターンでの、いくつかの日数の期間における１回以上の用量を指す。一実施形態において、「周期」は、継続時間において約２１日（「２１日周期」）である。別の実施形態において、「周期」は、継続時間において約２８日（「２８日周期」）である。一実施形態において、投薬レジメンは、周期の１、８、及び１５日目の用量を含む。別の実施形態において、投薬レジメンは、周期の１、４、８、及び１１日目の用量を含む。一実施形態において、投薬レジメンは、２８日周期の１、８、及び１５日目の用量を含む。別の実施形態において、投薬レジメンは、２１日周期の１、４、８、及び１１日目の用量を含む。
【００７３】
ＳＰＥＣＴにおいて、患者は、ガンマ線を放出する放射性物質を経口摂取するか、またはそれを注射され、それは体内を移動、標的細胞型において蓄積、または既知の受容体に結合する際に、ガンマカメラによって検出され得る。ＳＰＥＣＴにおいて使用される放射性物質の例は、９９ｍＴｃ  ＭＤＰ／ＨＤＰ、Ｓｅｓｔａｍｉｂｉ（Ｃａｒｄｉｏｌｉｔｅ（登録商標））、１１１Ｉｎ−ＣＹＴ−３５６（ＰｒｏｓｔａＳｃｉｎｔ）、及び１１１Ｉｎ−Ｚｅｖａｌｉｎを含むが、これに限定されない（Ｈｅｎｄｅｅ  Ｗ．，Ｒｕｓｓｅｌｌ  Ｒｉｔｅｎｏｕｒ  Ｅ．，Ｍｅｄｉｃａｌ  Ｉｍａｇｉｎｇ  Ｐｈｙｓｉｃｓ４ｔｈ  Ｅｄ．２００４；Ｗｉｌｅｙ  Ｌｉｓｓを参照されたい）。
【００７４】
いくつかの実施形態において、非観血的技術は、上述する様々な非観血的技術のうちの１つ以上を含む。いくつかの実施形態において、非観血的技術はＰＥＴ及びＭＲＳを含む。いくつかの他の実施形態において、非観血的技術はＰＥＴ及びＳＰＥＣＴを含む。更にいくつかの他の実施形態において、非観血的技術はＰＥＴ及びＭＲＩを含む。更なるいくつかの実施形態において、非観血的技術はＳＰＥＣＴ及びＭＲＳを含む。更なるいくつかの更なる実施形態において、非観血的技術はＳＰＥＣＴ及びＭＲＩを含む。
【００７５】
非観血的技術が上述の非観血的技術のうちの１つ以上を含む、いくつかの実施形態において、各非観血的技術は、異なる機械または機器を使用して実行される。
【００７６】
インビボ撮像は、既知の技術、及び分析のために用いられる機器の製造業者からの指示を使用して達成される。上述の各非観血的技術のために利用される機械または機器の正確な設定は、特定の機器及び機械に依存する。当業者は、そのような設定を選択することができるであろう。
【００７７】
癌の代謝活性を測定し得る生物医学的撮像技術は、ＰＥＴ、ＳＰＥＣＴ、及びＭＲＳを含む。いくつかの実施形態において、ＰＥＴ、ＳＰＥＣＴ、またはＭＲＳによって測定される、プロテアソーム阻害治療に対して非応答性である癌の代謝活性は、プロテアソーム阻害剤での治療前よりも高い。
【００７８】
コンピュータ断層撮影（ＣＴ）は、腫瘍表面の視野を提供し得、表面の粗さを測定するための画像を提供し得る。プロテアソーム阻害治療に対して応答性である腫瘍の表面は、非応答性腫瘍よりも小さい粗さを有する。ＣＴ走査による撮像は、鉄キレート剤などの重金属を用い得る。
【００７９】
本発明に従う診断的撮像のために有用な標識の例は、１３１Ｉ、１１１Ｉｎ、１１３Ｉｎ、６７Ｇａ、６８Ｇａ、１２３Ｉ、９９ｍＴｃ、３２Ｐ、１２５Ｉ、１Ｈ、３Ｈ、１４Ｃ、及び１８８Ｒｈ、４３Ｋ、５２Ｆｅ、５７Ｃｏ、６７Ｃｕ、７７Ｂｒ、８１Ｒｂ／８１ＭＫｒ、８７Ｓｒ、１２７Ｃｓ、１２９Ｃｓ、１３２Ｉ、１９７Ｈｇ、２０３Ｐｂ、８９Ｚｒ、及び２０６Ｂｉなどの放射標識と、フルオレセイン及びローダミンなどの蛍光標識と、核磁気共鳴活性標識と、単一光子放出コンピュータ断層撮影（「ＳＰＥＣＴ」）検出器またはポジトロン放出断層撮影（「ＰＥＴ」）走査器によって検出可能なポジトロン放出同位体と、ルシフェリンなどの化学ルミネセサーと、過酸化酵素または脱リン酸酵素などの酵素マーカーと、である。経直腸的プローブなどの短範囲検出器プローブによって検出可能な同位体などの短範囲の放射線放射体もまた、用いられ得る。８９Ｚｒ、１１１Ｉｎ、４４Ｓｃ、６４Ｃｕ、８６Ｙ、１２４Ｉ、または１５２Ｔｂなどの長寿命標識は、以前の読みを確認するための、１時間以上の時間、例えば１〜１０時間（例えば２時間、３時間、４時間、５時間、６時間、７時間、または８時間）後の反復測定を可能にし得る。測定の確認は、非応答性腫瘍が、細胞内小胞における代謝活性のための代謝能力または機構を保持し得る状況において有益であり得、初期測定は、減少した代謝能力または代謝活性の偽の所見を提供し得る。
【００８０】
輸送体、例えばＧＬＵＴ４の発現を定量化することによって代謝能力を測定し得る生物医学的撮像技術は、ＰＥＴ、ＳＰＥＣＴ、及び超音波を含む。ＧＬＵＴ４発現の量は、ＧＬＵＴ４の細胞外部分などのＧＬＵＴ４に結合する抗体を使用して測定され得る。Ａｂｃａｍ（Ｃａｍｂｒｉｄｇｅ，ＭＡ）、Ｒ＆Ｄ  Ｓｙｓｔｅｍｓ（Ｍｉｎｎｅａｐｏｌｉｓ，ＭＮ）、及びＣｅｌｌ  Ｓｉｇｎａｌｉｎｇ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ，Ｉｎｃ．（Ｄａｎｖｅｒｓ，ＭＡ）からのものなどの、いくつかのＧＬＵＴ４抗体が利用可能である。あるいは、細胞外ループなどのＧＬＵＴ４またはその一部分に結合する抗体が、当業者に既知である任意の手段によって生成され得る。例えば、免疫化のために、配列番号６は、溶液中に単離、または哺乳類細胞の膜中に組み込まれた全長ポリペプチドとして組み換え発現され得るか、もしくは当該技術分野において既知である方法によって一部分または複数の部分が化学的に合成される、またはファージ表面上に表示され得る。コンピュータプログラム及び他の研究は、ＧＬＵＴ４の形態を特定し、ＧＬＵＴ４の免疫原性断片を調製するために有用な細胞外ループの位置を予測し得る。例えば、配列番号６の残基３８３のバリンは、細胞外ループ内にある。あるいは、真核細胞内でのＧＬＵＴ４の発現は、免疫原性アクセスのために細胞外ループを細胞表面上に配向する。ウサギ、ヤギ、マウス、もしくは他の哺乳動物または脊椎動物などの好適な（すなわち免疫適格性の）対象における免疫化のために、ＧＬＵＴ４ポリペプチドまたはその部分を含む組成物は、フロイント完全または不完全アジュバントなどのアジュバント、もしくはキーホールリンペットヘモシアニン（ＫＬＨ）などの類似した免疫賦活性剤を更に含み得る。（Ｈａｒｌｏｗ，Ｅ．ａｎｄ  Ｌａｎｅ，Ｄ．（１９８８）Ａｎｔｉｂｏｄｉｅｓ：Ａ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ  Ｍａｎｕａｌ，Ｃｏｌｄ  Ｓｐｒｉｎｇ  Ｈａｒｂｏｒ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ  Ｐｒｅｓｓ，Ｃｏｌｄ  Ｓｐｒｉｎｇ  Ｈａｒｂｏｒ，ＮＹ、及びＣｕｒｒｅｎｔ  Ｐｒｏｔｏｃｏｌｓ  ｉｎ  Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ，Ｃｏｌｉｇａｎ  ｅｔ  ａｌ．ｅｄ．，Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，１９９４を一般的に参照されたい）。免疫化に対する宿生応答から作製されるモノクローナル抗体（例えば、Ｋｏｈｌｅｒ  ａｎｄ  Ｍｉｌｓｔｅｉｎ，Ｎａｔｕｒｅ２５６：４９５（１９７５）を参照されたい）は、遺伝子導入技術によるヒト抗体（例えば、ＸＥＮＯＭＯＵＳＥ（商標）技術、本明細書に参照によって組み込まれる、米国特許番号第６，１６２，９６３号、同第６，１５０，５８４号、同第６，１１４，５９８号、及び同第６，０７５，１８１号を参照されたい）、もしくは組み換え技術によるキメラ抗体またはヒト化抗体（例えば、Ｒｅｉｃｈｍａｎｎ，Ｌ．ｅｔ  ａｌ．，Ｎａｔｕｒｅ，３２２：３２３−３２７（１９８８）を参照されたい）であり得る。ヒト、ヒト化、またはキメラ抗体は、患者において、天然宿生抗体においてよりも少なく免疫原性であり得るため、ＧＬＵＴ４発現の反復測定時の撮像抗体に対する免疫応答のより少ないリスクが存在し得る。抗ＧＬＵＴ４撮像剤が結合する細胞に害を与えないために、変異は、Ｇ���ＵＴ４に対する抗体の定常部（変異形）内に組み込まれて、Ｆｃ受容体への結合及び／または補体を修復する能力を最小化し得る。（例えば、Ｗｉｎｔｅｒ  ｅｔ  ａｌ．，ＧＢ２，２０９，７５７Ｂ、Ｍｏｒｒｉｓｏｎ  ｅｔ  ａｌ．，ＷＯ  ８９／０７１４２、Ｍｏｒｇａｎ  ｅｔ  ａｌ．，ＷＯ  ９４／２９３５１，Ｄｅｃｅｍｂｅｒ２２，１９９４を参照されたい）。
【００８１】
抗ＧＬＵＴ４抗体による結合の定量化は、抗ＧＬＵＴ４抗体の直接的または間接的標識化を通して達成され得る。例えば、標識は、抗体に複合体化され得るか、または二次抗体または酵素複合体などの抗体に結合する物質に複合体化され得る。抗体は、当該技術分野において既知である技術を使用して、そのような試薬で標識化され得る。例えば、抗体の放射標識化に関する技術について、Ｗｅｎｓｅｌ  ａｎｄ  Ｍｅａｒｅｓ（１９８３）Ｒａｄｉｏｉｍｍｕｎｏｉｍａｇｉｎｇ  ａｎｄ  Ｒａｄｉｏｉｍｍｕｎｏｔｈｅｒａｐｙ，Ｅｌｓｅｖｉｅｒ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋを参照されたい。Ｄ．Ｃｏｌｃｈｅｒ  ｅｔ  ａｌ．Ｍｅｔｈ．Ｅｎｚｙｍｏｌ．１２１：８０２−８１６（１９８６）もまた参照されたい。抗体撮像は、既知の技術を使用し得る（例えば、Ａ．Ｒ．Ｂｒａｄｗｅｌｌ  ｅｔ  ａｌ．，Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔｓ  ｉｎ  Ａｎｔｉｂｏｄｙ  Ｉｍａｇｉｎｇ"，Ｍｏｎｏｃｌｏｎａｌ  Ａｎｔｉｂｏｄｉｅｓ  ｆｏｒ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｄｅｔｅｃｔｉｏｎ  ａｎｄ  Ｔｈｅｒａｐｙ、Ｒ．Ｗ．Ｂａｌｄｗｉｎ  ｅｔ  ａｌ．，（ｅｄｓ．），ｐｐ６５−８５（Ａｃａｄｅｍｉｃ  Ｐｒｅｓｓ  １９８５）を参照されたい）。
【００８２】
好適な検出可能な物質は、様々な生物学的に活性な酵素、リガンド、補欠分子族、蛍光材料、発光材料、化学発光材料、生物発光材料、発色団材料、高電子密度材料、常磁性（例えば核磁気共鳴活性）材料、及び放射性材料を含む。いくつかの実施形態において、抗ＧＬＵＴ４抗体分子は、放射性イオン、例えば、インジウム（１１１Ｉｎ）、ヨウ素（１３１Ｉまたは１２５Ｉ）、イットリウム（９０Ｙ）、ルテチウム（１７７Ｌｕ）、アクチニウム（２２５Ａｃ）ビスマス（２１２Ｂｉまたは２１３Ｂｉ）、イオウ（３５Ｓ）、炭素（１４Ｃ）、トリチウム（３Ｈ）、ロジウム（１８８Ｒｈ）、テクネチウム（９９ｍＴｃ）、プラセオジム、または亜リン酸（３２Ｐ）、もしくはポジトロン放出放射性核種、例えば、炭素１１（１１Ｃ）、カリウム４０（４０Ｋ）、窒素１３（１３Ｎ）、酸素１５（１５Ｏ）、フッ素１８（１８Ｆ）、ジルコニウム８９（８９Ｚｒ）、及びヨウ素１２１（１２１Ｉ）に結合する。
【００８３】
例示的な標識は、希土類キレートまたはフルオレセイン及びその誘導体、ローダミン及びその誘導体、ダンシル、ウンベリフェロン、ルシフェラーゼ（例えば、ホタルルシフェラーゼ及び細菌ルシフェラーゼ）（米国特許番号第４，７３７，４５６号）、ルシフェリン、及び２，３−ジヒドロフタラジンジオンなどのフルオロフォアを含む。他の例示的な標識は、セイヨウワサビペルオキシダーゼ（ＨＲＰ）、アルカリホスファターゼ、ガラクトシダーゼ、グルコアミラーゼ、リゾチーム、糖質酸化酵素（例えば、グルコース酸化酵素、ガラクトース酸化酵素、及びグルコース６−リン酸脱水素酵素）、ＨＲＰ、ラクトペルオキシダーゼ、またはマイクロペルオキシダーゼなどの色素前駆体を酸化するために過酸化水素を用いる酵素に結合した、ウリカーゼ及びキサンチン酸化酵素などの複素環酸化酵素、ビオチン／アビジン、スピン標識、バクテリオファージ標識、安定フリーラジカル、及び同様物を含む。
【００８４】
フルオロフォア及び発色団標識化抗体分子は、当該技術分野において既知である標準部分から調製され得る。抗体及び他のタンパク質は最大約３１０ｎｍの波長を有する光を吸収するので、蛍光部分は、３１０ｎｍを超える波長、及び好ましくは４００ｎｍを超える波長で実質的な吸収を有するよう選択されるべきである。Ｓｔｒｙｅｒ  Ｓｃｉｅｎｃｅ，１６２：５２６（１９６８）、及びＢｒａｎｄ，Ｌ．ｅｔ  ａｌ．Ａｎｎｕａｌ  Ｒｅｖｉｅｗ  ｏｆ  Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，４１：８４３−８６８（１９７２）によって、様々な好適な蛍光化合物及び発色団が記載される。抗体は、米国特許番号第３，９４０，４７５号、同第４，２８９，７４７号、及び同第４，３７６，１１０号に記載されるようなものなどの従来の手順によって、蛍光発色団基で標識化され得る。
【００８５】
一実施形態において、本発明は、インビボでＧＬＵＴ４発現腫瘍組織の存在を検出するための方法を提供する。本方法は、（ｉ）標識またはマーカーで検出される抗体などの抗ＧＬＵＴ４抗体を対象（例えば癌を有する患者）に投与することと、（ｉｉ）ＧＬＵＴ４発現組織または細胞に対する該標識またはマーカーを検出するための手段に対象を暴露することと、を含む。ＰＥＴによってＧＬＵＴ４発現を定量化するための一実施形態において、抗ＧＬＵＴ４抗体は、ジルコニウム標識（例えば８９Ｚｒ）を使用し得る。ＳＰＥＣＴによってＧＬＵＴ４発現を定量化するための一実施形態において、抗ＧＬＵＴ４抗体は、インジウム標識（例えば１１１Ｉｎ）を使用し得る。超音波（例えば、標的化造影超音波）によってＧＬＵＴ４発現を定量化するための一実施形態において、抗ＧＬＵＴ４抗体は、マイクロ気泡標識を使用し得る（例えば、Ｋｎｏｗｌｅｓ  ｅｔ  ａｌ（２０１２）Ａｒｃｈ．Ｏｔｏｌａｒｙｎｇｏｌ．Ｈｅａｄ  Ｎｅｃｋ  Ｓｕｒｇ．１３７：６６２−６６８を参照されたい）。マイクロ気泡超音波を使用して分析され得る腫瘍の例は、乳房、腎臓、及び卵巣内の腫瘍を含む。
【００８６】
本発明はまた、患者におけるＧＬＵＴ４の存在を検出するためのキットを含む。キットは、抗ＧＬＵＴ４抗体などのＧＬＵＴ４に結合する化合物を含み得る。化合物または薬剤は、好適な容器内にパッケージ化され得る。抗体に基づくキットにおいて、キットは、（１）本発明のマーカーに対応するポリペプチドに結合する第１の抗体（例えば、固形支持部に結合する）、及び任意で（２）ポリペプチドまたは第１の抗体のうちのいずれかに結合し、検出可能な薬剤、または撮像手順のために第１の抗体を放射性タグに結合させる手段と複合体化している第２の異なる抗体を含む。
【００８７】
別段明記しない限り、本明細書に示される構造はまた、１つ以上の同位体濃縮原子の存在下だけが異なる化合物を含むことを意味する。例えば、重水素またはトリチウムによる水素原子の置換、もしくは１３Ｃまたは１４Ｃ濃縮炭素による炭素原子の置換を除く、本発明の構造を有する化合物は、本発明の範囲内にある。
【００８８】
本明細書で使用される場合、「ボロン酸」という用語は、−Ｂ（ＯＨ）２部分を含有する化学化合物を指す。いくつかの実施形態において、ボロン酸化合物は、ボロン酸部分の脱水によってオリゴマー無水物を形成し得る。例えば、Ｓｎｙｄｅｒ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．８０：３６１１（１９５８）は、オリゴマーアリールボロン酸を報告する。
【００８９】
本明細書で使用される場合、「無水ボロン酸」という用語は、１つ以上の水分子を損失して、ボロン酸化合物の２つ以上の分子による組み合わせによって形成される化学化合物を指す。水と混合されるとき、無水ボロン酸化合物は水和して、遊離ボロン酸化合物を遊離させる。様々な実施形態において、無水ボロン酸は、２つ、３つ、４つ、またはそれ以上のボロン酸単位を含み得、環状または線状の構成を有し得る。本発明のペプチドボロン酸化合物のオリゴマー無水ボロン酸の非限定な例が、以下に図示される。
【化１１】
2016527202.tif 000013
【００９０】
直上の式（１）及び（２）において、変数ｎは、０〜約１０、好ましくは０、１、２、３、または４の整数である。いくつかの実施形態において、無水ボロン酸化合物は、式（２）の環状三量体（「ボロキシン」）を含み、ｎは１である。変数Ｗは、式（３）：
【化１２】
2016527202.tif 000014
を有する。
【００９１】
いくつかの実施形態において、無水ボロン酸化合物中に存在するボロン酸のうちの少なくとも８０％は、単一オリゴマー無水物形態で存在する。いくつかの実施形態において、無水ボロン酸化合物中に存在するボロン酸のうちの少なくとも８５％、９０％、９５％、または９９％は、単一オリゴマー無水物形態で存在する。特定の好ましい実施形態において、無水ボロン酸化合物は、式（３）を有するボロキシンからなるか、またはそれから本質的になる。
【００９２】
無水ボロン酸化合物は、好ましくは、再結晶、凍結乾燥、熱への暴露、及び／または乾燥剤への暴露を含むが、これに限定されない脱水条件への暴露によって、対応するボロン酸から調製され得る。好適な再結晶溶媒の非限定な例は、酢酸エチル、ジクロロメタン、ヘキサン、エーテル、アセトニトリル、エタノール、及びこれらの混合物を含む。
【００９３】
単独で、または大部分の一部として使用される用語「アルキル」という用語は、１〜１２個の炭素原子を有する直鎖状もしくは分岐鎖状、または環状脂肪族基を指す。「アルコキシ」という用語は、−Ｏ−アルキルラジカルを指す。
【００９４】
単独で、またはより大きな部分、例えば「アラルキル」、「アラルコキシ」、または「アリールオキシアルキル」の一部として使用される「アリール」及び「アラ−」という用語、は、それぞれが任意で置換される１〜３個の環を含む、Ｃ６−Ｃ１４芳香族炭化水素を指す。好ましくは、アリール基はＣ６−１０アリール基である。アリール基は、フェニル、ナフチル、及びアントラセニルを非限定的に含む。「アラルキル」または「アリールアルキル」基は、アルキル基に共有的に結合するアリール基を含み、そのいずれも独立して任意で置換される。好ましくは、アラルキル基は、ベンジル、フェネチル、及びナフチルメチルを非限定に含む、Ｃ６−１０アリール（Ｃ１−６）アルキル、Ｃ６−１０アリール（Ｃ１−４）アルキル、またはＣ６−１０アリール（Ｃ１−３）アルキルである。
【００９５】
「置換される」という用語は、本明細書で使用される場合、指定の部分の水素ラジカルが、特定の置換基のラジカルで置換されることを意味するが、ただし置換が安定なまたは化学的に実現可能な化合物をもたらすことを条件とする。好適な置換基の非限定な例は、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ１−６アルキル（Ｃ３−８）シクロアルキル、Ｃ２−８アルケニル、Ｃ２−８アルキニル、シアノ、アミノ、Ｃ１−６アルキルアミノ、ジ（Ｃ１−６）アルキルアミノ、ベンジルアミノ、ジベンジルアミノ、ニトロ、カルボキシ、カルボ（Ｃ１−６）アルコキシ、トリフルオロメチル、ハロゲン、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ６−１０アリール、Ｃ６−１０アリール（Ｃ１−６）アルキル、Ｃ６−１０アリール（Ｃ１−６）アルコキシ、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルキルチオ、Ｃ１−６アルキルスルフィニル、Ｃ１−６アルキルスルホニル、Ｃ６−１０アリールチオ、Ｃ６−１０アリールスルフィニル、Ｃ６−１０アリールスルホニル、Ｃ６−１０アリール、Ｃ１−６アルキル（Ｃ６−１０）アリール、及びハロ（Ｃ６−１０）アリールを含む。
【００９６】
「１つ以上の置換基」という表現は、本明細書で使用される場合、１つから、利用可能な結合部位の数に基づいて可能な最大数の置換基に等しいいくつかの置換基を指すが、ただし上記の安定性及び化学的実現可能性の条件を満たすことを条件とする。別段示さない限り、任意で置換される基は、基の置換可能な部位のそれぞれに、適切な置換基を有してもよく、置換基は同一であってもよいし、異なっていてもよい。本明細書で使用される場合、「独立して選択される」という用語は、単一の化合物における所与の変数の複数の例について、同一または異なる値が選択され得ることを意味する。
【００９７】
いくつかの実施形態において、Ｚ１及びＺ２は、全ての全体が本明細書に参照によって組み込まれる、Ｏｌｈａｖａ  ａｎｄ  Ｄａｎｃａ、米国特許番号第７，４４２，８３０号、同第７，８６７，６６２号、及び同第８，００３，８１９号に開示されるようなボロン酸錯化剤に由来する部分をともに形成する。本発明の目的のために、「ボロン酸錯化剤」という用語は、そのそれぞれがボロンとの共有結合を形成し得る、少なくとも２つの官能基を有する任意の化合物を指す。好適な官能基の非限定な例は、アミノ、ヒドロキシル、及びカルボキシルを含む。いくつかの実施形態において、官能基のうちの少なくとも１つはヒドロキシル基である。「ボロン酸錯化剤に由来する部分」ボロン酸錯化剤は、ボロン酸錯化剤の２つの官能基から水素原子を除去することによって形成される部分を指す。
【００９８】
本明細書で使用される場合、用語「ボロン酸（ｂｏｒｏｎａｔｅ）エステル」及び「ボロン酸（ｂｏｒｏｎｉｃ）エステル」は、互換的に使用され、−Ｂ（Ｚ１）（Ｚ２）部分を含有する化学化合物を指し、Ｚ１またはＺ２のうちの少なくとも１つはアルコキシ、アラルコキシ、またはアリールオキシであるか、もしくはＺ１及びＺ２はともに少なくとも１つのヒドロキシル基を有するボロン酸錯化剤に由来する部分を形成する。
【００９９】
いくつかの実施形態において、Ｚ１及びＺ２はそれぞれヒドロキシであり、式（Ｉ）の化合物は、式（ＩＩ）
【化１３】
2016527202.tif 000015
を特徴とするか、またはその薬学的に許容される塩、もしくは薬学的組成物、もしくは無水ボロン酸である。
【０１００】
式（ＩＩ）の化合物［（１Ｒ）−１−（｛［（２，５−ジクロロベンゾイル）アミノ］アセチル｝アミノ）−３−メチルブチル］ボロン酸（ＭＬＮ２２３８）は、Ｏｌｈａｖａ  ａｎｄ  Ｄａｎｃａ、米国特許番号第７，４４２，８３０号に開示され、その全体が本明細書に参照によって組み込まれる。
【０１０１】
いくつかの他の実施形態において、Ｚ１及びＺ２は、鎖状または環状の少なくとも２つの連結原子によって分離される、少なくとも２個のヒドロキシル基を有する化合物に由来する部分をともに形成し、該鎖または環は、炭素原子、及び任意でＮ、Ｓ、またはＯであり得るヘテロ原子（複数可）を含み、いずれの場合もボロンに結合する原子は、酸素原子である。
【０１０２】
本明細書で用いられる場合、「少なくとも２つのヒドロキシル基を有する化合物」という用語は、２つ以上のヒドロキシル基を有する化合物を指す。本発明の目的のために、２つのヒドロキシル基は、好ましくは少なくとも２つの連結原子によって、好ましくは約２つ〜約５つの連結原子から、より好ましくは２つまたは３つの連結原子から、分離される。便宜上、「ジヒドロキシ化合物」という用語は、上記に定義される、少なくとも２つのヒドロキシル基を有する化合物を指すために使用され得る。したがって、本明細書で用いられる場合、「ジヒドロキシ化合物」という用語は、２つのヒドロキシル基のみを有する化合物に限定されることが意図されない。少なくとも２つのヒドロキシル基を有する化合物に由来する部分は、そのヒドロキシル基のうちの任意の２つの酸素原子によってボロンに結合し得る。好ましくは、ボロン原子、ボロンに結合する酸素原子、及び２つの酸素原子に連結する原子は、５または６員環をともに形成する。
【０１０３】
本発明の目的のために、ボロン酸錯化剤は、好ましくは薬学的に許容される、すなわちヒトに対する投与のために好適である。いくつかの実施形態において、ボロン酸錯化剤は、例えば、Ｐｌａｍｏｎｄｏｎ  ｅｔ  ａｌ．、ＷＯ  ０２／０５９１３１、及びＧｕｐｔａ  ｅｔ  ａｌ．、ＷＯ０２／０５９１３０に記載されるように、糖である。「糖」という用語は、単糖類、二糖類、多糖類、糖アルコール、及びアミノ糖を含む、ポリヒドロキシ炭水化物部分を含む。いくつかの実施形態において、糖は、単糖類、二糖類、糖アルコール、またはアミノ糖である。好適な糖の非限定な例は、グルコース、スクロース、フルクトース、トレハロース、マンニトール、ソルビトール、グルコサミン、及びＮ−メチルグルコサミンを含む。ある特定の実施形態において、糖はマンニトールまたはソルビトールである。したがって、糖がマンニトールまたはソルビトールである実施形態において、Ｚ１及びＺ２は、式Ｃ６Ｈ１２Ｏ６の部分をともに形成し、２つの脱プロトン化ヒドロキシル基の酸素原子はボロンと共有結合を形成して、ボロン酸エステル化合物を形成する。特定の実施形態において、Ｚ１及びＺ２は、その全体が本明細書に参照によって組み込まれる、米国特許番号第７，４４２，８３０号に開示される、Ｄ−マンニトールに由来する部分をともに形成する。
【０１０４】
いくつかの実施形態において、ボロン酸錯化剤は、例えば、その全体が本明細書に参照によって組み込まれる、Ｅｌｌｉｏｔｔ  ｅｔ  ａｌ．、ＷＯ０９／１５４７３７に記載されるように、アルファ−ヒドロキシカルボン酸またはベータ−ヒドロキシカルボン酸である。いくつかの実施形態において、ボロン酸錯化剤は、グリコール酸、リンゴ酸、ヘキサヒドロマンデル酸、クエン酸、２−ヒドロキシイソ酪酸、３−ヒドロキシ酪酸、マンデル酸、乳酸、２−ヒドロキシ−３，３−ジメチル酪酸、２−ヒドロキシ−３−メチル酪酸、２−ヒドロキシイソカプロン酸、ベータ−ヒドロキシイソ吉草酸、サリチル酸、酒石酸、ベンジル酸、グルコヘプトン酸、マルトン酸、ラクトビオン酸、ガラクタル酸、エンボン酸、１−ヒドロキシ−２−ナフトエ、及び３−ヒドロキシ−２−ナフトエ酸からなる群から選択される。ある特定の実施形態において、ボロン酸錯化剤はクエン酸である。
【０１０５】
アルファ−ヒドロキシカルボン酸またはベータ−ヒドロキシカルボン酸がクエン酸である、ある特定の実施形態において、式（Ｉ）の化合物は、式（ＩＩＩ−Ａ）または（ＩＩＩ−Ｂ）：
【化１４】
2016527202.tif 000016
を特徴とするか、またはその混合物もしくはその薬学的組成物である。
【０１０６】
アルファ−ヒドロキシカルボン酸またはベータ−ヒドロキシカルボン酸がクエン酸である、ある特定の実施形態において、式（Ｉ）の化合物は、式（ＩＩＩ−Ａ）：
【化１５】
2016527202.tif 000017
を特徴とするか、またはその薬学的組成物である。
【０１０７】
（ＩＩＩ−Ａ）の化合物２，２′−｛２−［（１Ｒ）−１−（｛［（２，５−ジクロロベンゾイル）アミノ］アセチル｝アミノ）−３−メチルブチル］−５−オキソ−１，３，２−ジオキサボロラン−４，４−ジイル｝二酢酸（ＭＬＮ９７０８）は、その全体が本明細書に参照によって組み込まれる、Ｅｌｌｉｏｔｔ  ｅｔ  ａｌ．、ＷＯ０９／１５４７３７に開示される。
【０１０８】
いくつかの実施形態において、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ−Ａ）、（ＩＩＩ−Ｂ）のいずれか１つの化合物、またはその薬学的に許容される塩、もしくは薬学的組成物、もしくは無水ボロン酸は、別の治療様式との併用で投与される。いくつかの実施形態において、（ＩＩＩ−Ａ）の化合物またはその薬学的組成物は、別の治療様式との併用で投与される。いくつかの実施形態において、治療様式は、癌を有する患者に通常与えられる様式である。いくつかの実施形態において、他の治療様式は放射線療法である。いくつかの実施形態において、他の治療様式は別の治療剤である。いくつかの実施形態において、他の治療様式は、放射線療法及び１つ以上の治療剤である。他の治療剤は、同一の投薬形態で、または別個の投薬形態として投与され得る。別個の投薬形態として投与されるとき、他の治療剤は、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ−Ａ）、もしくは（ＩＩＩ−Ｂ）のうちのいずれかの化合物、またはその薬学的に許容される塩、もしくは薬学的組成物、もしくは無水ボロン酸の投与の前に、同時に、または後に投与され得る。
【０１０９】
治療剤の非限定な例は、トポイソメラーゼＩ阻害剤（例えば、イリノテカン、トポテカン、カンプトテシン、及びこれらの類似体または代謝物、ならびにドキソルビシン）と、トポイソメラーゼＩＩ阻害剤（例えば、エトポシド、テニポシド、エピルビシン、及びダウノルビシン）と、アルキル化剤（例えば、メルファラン、クロラムブシル、ブスルファン、チオテパ、イホスファミド、カルムスチン、ロムスチン、セムスチン、ストレプトゾシン、デカルバジン、メトトレキサート、マイトマイシンＣ、及びシクロホスファミド）と、ＤＮＡ干渉物質（例えば、シスプラチン、オキサリプラチン、及びカルボプラチン）と、ブレオマイシンなどのＤＮＡ干渉物質及びフリーラジカル生成物質と、ヌクレオシド模倣物（例えば、５−フルオロウラシル、カペシチビン、ゲムシタビン、フルダラビン、シタラビン、メルカプトプリン、チオグアニン、ペントスタチン、及びヒドロキシ尿素)と、を含むＤＮＡ破損化学療法剤を含む。
【０１１０】
治療剤の他の非限定な例は、パクリタキセル、ドセタキセル、及び関連する類似体と、ビンクリスチン、ビンブラスチン、及び関連する類似体と、サリドマイド、レナリドマイド、及び関連する類似体（例えば、ＣＣ−５０１３及びＣＣ−４０４７）と、タンパク質チロシンキナーゼ阻害剤（例えば、イマチニブメシル酸塩、エルロトニブ、ソラフェニブ、クリジトニブ、ベムラフェニブ、及びゲフィチニブ）と、プロテアソーム阻害剤（例えば、ボルテゾミブ）と、ＩκＢキナーゼの阻害剤を含むＮＦ−κＢ阻害剤と、癌において過剰発現するために、細胞複製を下方制御するタンパク質に結合する抗体（例えば、トラスツズマブ、リツキシマブ、セツキシマブ、パニツムマブ、イピリムマブ、及びベバシズマブ）と、癌において上方制御、過剰発現、または活性化されることが知られ、その阻害が細胞複製を下方制御する、タンパク質または酵素の他の阻害剤と、を含む、細胞複製を撹乱する化学療剤を含む。
【０１１１】
いくつかの実施形態において、治療剤は、シスプラチン、５−フルロウラシル、エピルビシン、ドセタキセル、及びパクリタキセルからなる群から選択される。
【０１１２】
放射線療法は、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ−Ａ）、もしくは（ＩＩＩ−Ｂ）のうちのいずれかの化合物、またはその薬学的に許容される塩、もしくは薬学的組成物、もしくは無水ボロン酸の投与の前に、同時に、または後に別の治療様式として使用され得る。いくつかの実施形態において、放射線療法は外部照射放射線療法である。外部照射放射線療法は、分画として知られる一連の治療として与えられる。いくつかのそのような実施形態において、外部照射放射線療法は原体照射放射線療法である。いくつかの実施形態において、放射線療法は内部放射線療法である。内部放射線療法は、癌の中に直接、またはその近くに定置される、針、シーズ、ワイヤ、またはカテーテル内に密封された放射性物質を使用する。
【０１１３】
製剤化及び投与
式（Ｉ）の化合物の薬学的に許容される塩がこれらの組成物において利用される場合、塩は、好ましくは無機または有機の酸または塩基に由来する。好適な塩の概説については、例えば、Ｂｅｒｇｅ  ｅｔ  ａｌ，Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｓｃｉ．６６：１−１９（１９７７）、及びＲｅｍｉｎｇｔｏｎ：Ｔｈｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ａｎｄ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｙ，２０ｔｈ  Ｅｄ．，ｅｄ．Ａ．Ｇｅｎｎａｒｏ，Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ  Ｗｉｌｌｉａｍｓ＆Ｗｉｌｋｉｎｓ，２０００を参照されたい。
【０１１４】
好適な酸添加塩の非限定な例は、以下、酢酸塩、アジピン酸塩、アルギン酸塩、アスパラギン酸塩、安息香酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、重硫酸塩、酪酸塩、クエン酸塩、ショウノウ酸塩、ショウノウスルホン酸塩、シクロペンタンプロピオン酸塩、ジグルコン酸塩、ドデシル硫酸塩、エタンスルホン酸塩、フマル酸塩、ルコヘプトン酸塩、グリセロリン酸塩、ヘミ硫酸塩、ヘプタン酸塩、ヘキサン酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、２−ヒドロキシエタンスルホン酸塩、乳酸塩、マレイン酸塩、メタンスルホン酸塩、２−ナフタレンスルホン酸塩、ニコチン酸塩、シュウ酸塩、パモ酸塩、ペクチン酸塩、過硫酸塩、３−フェニル−プロピオン酸塩、ピクリン酸塩、ピバル酸塩、プロピオン酸塩、コハク酸塩、酒石酸塩、チオシアン酸塩、トシル酸塩、及びウンデカン酸塩を含む。
【０１１５】
好適な塩基添加塩は、非限定的に、アンモニウム塩と、リチウム塩、ナトリウム塩、及びカリウム塩などのアルカリ金属塩と、カルシウム塩及びマグネシウム塩などのアルカリ土類金属塩と、亜鉛塩などの他の多価金属塩と、ジシクロヘキシルアミン、Ｎ−メチル−Ｄ−グルカミン、ｔ−ブチルアミン、エチレンジアミン、エタノールアミン、及びコリンなどの有機塩基を有する塩と、アルギニン、リシンなどのアミノ酸を有する塩と、などを含む。いくつかの実施形態において、薬学的に許容される塩は、式（Ｉ）のボロン酸化合物の塩基添加塩であり、式中、Ｚ１及びＺ２はともにヒドロキシである。
【０１１６】
「薬学的に許容される担体」という用語は、本明細書において、レシピエント対象、好ましくは哺乳動物、より好ましくはヒトに適合し、薬剤の活性を終結させずに、活性剤を標的部位に送達するために好適である物質を指すために使用される。もしある場合、担体に関連する毒性または有害作用は、好ましくは、活性剤の意図される使用のリスク／利益比と釣り合う。
【０１１７】
「担体」、「アジュバント」、または「ビヒクル」という用語は、本明細書で互換的に使用され、望ましい特定の投薬形態に好適である、任意かつ全ての溶媒、希釈剤、及び他の液体ビヒクル、分散または懸濁補助剤、表面活性剤、ｐＨ修正剤、等張剤、増粘剤または乳化剤、保存剤、固形結合剤、滑沢剤、ならびに同様物を含む。Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ：Ｔｈｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ａｎｄ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｙ，２０ｔｈ  Ｅｄ．，ｅｄ．Ａ．Ｇｅｎｎａｒｏ，Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ  Ｗｉｌｌｉａｍｓ＆Ｗｉｌｋｉｎｓ，２０００は、薬学的に許容される組成物の製剤化において使用される様々な担体、及びその調製の既知の技術を開示する。任意の望ましくない生物学的効果を産生すること、または他の方法で薬学的に許容される組成物の任意の他の成分（複数可）と有害な様式で相互作用することなどによって、任意の従来の担体培地が本発明の化合物と適合しない場合を除いて、その使用は、本発明の範囲内にあると企図される。薬学的に許容される担体としての役割を果たし得る材料のいくつかの例は、イオン交換体と、アルミナと、ステアリン酸アルミニウムと、レシチンと、ヒト血清アルブミンなどの血清タンパク質と、リン酸塩、炭酸塩、水酸化マグネシウム及び水酸化アルミニウム、グリシン、ソルビン酸塩、またはソルビン酸カリウムなどの緩衝剤物質と、飽和植物脂肪酸、水、発熱物質を含有しない水、塩、または硫酸プロタミン、リン酸水素二ナトリウム、リン酸水素カリウム、塩化ナトリウム、及び亜鉛塩などの電解質、コロイドシリカ、３ケイ酸マグネシウム、ポリビニルピロリドン、ポリアクリル酸塩、ワックス、ポリエチレン−ポリオキシプロピレン−ブロックポリマー、羊毛脂、ラクトース、グルコース、スクロース、及びマンニトールなどの糖、コーンスターチ及びジャガイモデンプンなどのデンプン、ナトリウムカルボキシメチルセルロース、エチルセルロース、及び酢酸セルロースなどのセルロース及びその誘導体、トラガント末の部分グリセリド混合物と、麦芽と、ゼラチンと、タルクと、カカオバター及び坐剤ワックスなどの賦形剤と、ピーナッツ油、綿実油、ベニバナ油、ゴマ油、オリーブ油、コーン油、及びダイズ油などの油と、プロピレングリコール及びポリエチレングリコールなどのグリコールと、オレイン酸エチル及びラウリン酸エチルなどのエステルと、寒天と、アルギン酸と、等張生理食塩水と、リンゲル液と、エタノール、イソプロピルアルコール、ヘキサデシルアルコール、及びグリセロールなどのアルコールと、ヒドロキシプロピルβ−シクロデキストリン及びスルホブチルエーテルβ−シクロデキストリンなどのシクロデキストリンと、ラウリル硫酸ナトリウム及びステアリン酸マグネシウムなどの滑沢剤と、鉱物油及びワセリンなどの石油炭化水素と、を含むが、これに限定されない。着色剤、放出剤、コーティング剤、甘味剤、香味剤、及び芳香剤、保存剤、及び酸化防止剤もまた、製剤者の判断に従って、組成物中に存在し得る。
【０１１８】
本発明において利用される薬学的組成物は、数ある中でも、従来の造粒、混合、溶解、カプセル化、凍結乾燥、または乳化プロセスなどの、当該技術分野において既知である方法によって製造され得る。組成物は、顆粒剤、沈殿物、または微粒子、凍結乾燥された、回転乾燥された、もしくは噴霧された粉末を含む粉末、無定形粉末、錠剤、カプセル、シロップ剤、坐剤、注射、乳剤、エリキシル剤、懸濁剤、または溶液を含む、様々な形態で産生され得る。
【０１１９】
本発明において利用される薬学的組成物は、哺乳動物、好ましくはヒトに対する薬学的投与のために製剤化される。本発明のそのような薬学的組成物は、経口的に、非経口的に、吸入噴霧によって、局所的に、直腸的に、経鼻的に、頬側に、腟に、または移植されたリザーバを介して投与され得る。本明細書で使用される場合、「非経口」という用語は、皮下、静脈内、筋肉内、関節内、滑液内、胸骨内、髄腔内、肝内、病巣内及び頭蓋内注射または注入技術を含む。好ましくは、組成物は、経口的に、静脈内に、または皮下に投与される。本発明の製剤は、短時間作用、高速放出、または長時間作用であるように設計され得る。更に、化合物は、全身的な方法よりもむしろ、腫瘍部位での投与（例えば、注射による）などの局所的な方法で投与され得る。
【０１２０】
経口投与のための液体投薬形態は、薬学的に許容される乳剤、マイクロ乳剤、溶液、懸濁剤、シロップ剤、及びエリキシル剤を含むが、これに限定されない。活性化合物に加えて、液体投薬形態は、例えば、水または他の溶媒などの当技術分野において一般的に使用される不活性希釈剤、可溶化剤ならびにエチルアルコール、イソプロピルアルコール、炭酸エチル、酢酸エチル、ベンジルアルコール、安息香酸ベンジル、プロピレングリコール、１，３−ブチレングリコール、シクロデキストリン、ジメチルホルムアミド、油（特に、綿実油、ラッカセイ油、コーン油、胚芽油、オリーブ油、ヒマシ油、及びゴマ油）、グリセロール、テトラヒドロフルフリルアルコール、ポリエチレングリコール及び脂肪酸エステルソルビタンなどの乳化剤、ならびにこれらの混合物を含有し得る。不活性希釈剤以外に、経口組成物はまた、湿潤剤、乳化剤及び懸濁剤、甘味剤、香味剤、及び芳香剤などのアジュバントを含み得る。
【０１２１】
注射可能調製物、例えば、無菌の注射可能水性または油性懸濁剤は、好適な分散剤または湿潤剤及び懸濁剤を使用して既知の技術に従って製剤化され得る。無菌の注射可能調製物はまた、非毒性の非経口的に許容される希釈剤または溶媒中、例えば１，３−ブタンジオール中の溶液として、無菌の注射可能溶液、懸濁剤、または乳剤であり得る。用いられ得る許容されるビヒクル及び溶媒の中には、水、リンゲル液、及びＵ．Ｓ．Ｐ．、等張塩化ナトリウム溶液がある。更に、無菌の固定油が、溶媒または懸濁培地として従来用いられる。この目的のために、合成モノ−またはジグリセリドを含む、任意のブランドの固定油が用いられ得る。更に、オレイン酸などの脂肪酸が、注射剤の調製において使用され得る。注射可能製剤は、例えば、細菌を保持するフィルターに通して濾過することにより、または使用前に無菌水または他の無菌注射可能培地に溶解または分散され得る無菌の固形組成物の形態で滅菌剤を組み込むことによって、滅菌され得る。非経口投与のために製剤化される組成物は、ボーラス注射または定時プッシュによって注射され得るか、または継続的注入によって投与され得る。
【０１２２】
経口投与のための固形投薬形態は、カプセル、錠剤、丸剤、粉末、及び顆粒剤を含む。そのような固形投薬形態において、活性化合物は、クエン酸ナトリウムまたはリン酸二カルシウムなどの少なくとも１つの不活性な薬学的に許容される賦形剤または担体、及び／またはａ）デンプン、ラクトース、スクロース、グルコース、マンニトール、及びケイ酸などの充填剤または増量剤、ｂ）例えば、カルボキシメチルセルロース、アルギン酸塩、ゼラチン、ポリビニルピロリドン、スクロース、及びアカシアなどの結合剤、ｃ）グリセロールなどの湿潤剤、ｄ）寒天、炭酸カルシウム、ジャガイモデンプンまたはタピオカデンプンなどの崩壊剤、ｅ）パラフィンなどの溶液遅延剤、ｆ）第四級アンモニウム化合物などの吸収促進剤、ｇ）例えば、セチルアルコール及びモノステアリン酸グリセロールなどの湿潤剤、ｈ）カオリン及びベントナイト粘土などの吸収剤、ならびにｉ）タルク、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、固形ポリエチレングリコール、ラウリル硫酸ナトリウム、及びこれらの混合物などの滑沢剤と混合される。カプセル、錠剤、及び丸剤の場合、投薬形態はまた、リン酸塩または炭酸塩などの緩衝剤を含み得る。
【０１２３】
類似した型の固形組成物はまた、ラクトースまたは乳糖、ならびに高分子量のポリエチレングリコール、及び同様物の賦形剤を使用して、軟質及び硬質充填ゼラチンカプセル中の充填剤として用いられ得る。錠剤、糖衣錠、カプセル、丸剤、及び顆粒剤の固形投薬形態は、薬学的製剤分野において既知の腸溶コーティング及び他のコーティングなどのコーティング及び殻を用いて調製され得る。それらは、任意に不透明化剤を含有し得、または好ましくは、腸管の特定の部分においてのみ、任意に、遅延された様式で、活性成分（複数可）放出する組成物であり得る。使用され得る埋封組成物の例は、ポリマー物質及びワックスを含む。類似した型の固形組成物はまた、ラクトースまたは乳糖、ならびに高分子量のポレチレングリコール、及び同様物の賦形剤を使用して、軟質及び硬質充填ゼラチンカプセル中の充填剤として用いられ得る。
【０１２４】
いくつかの実施形態において、式（Ｉ）の化合物が、経口投与される。いくつかの実施形態において、式（ＩＩＩ−Ａ）の化合物、またはその薬学的組成物が、経口投与される。いくつかのそのような実施形態において、式（ＩＩＩ−Ａ）の化合物の薬学的組成物は、その全体が本明細書に参照によって組み込まれる、Ｅｌｌｉｏｔｔ  ｅｔ  ａｌ．、ＷＯ０９／１５４７３７に記載されるように、ゼラチンカプセル内に調製される。いくつかの実施形態において、薬学的組成物は、式（ＩＩＩ−Ａ）の化合物、またはその結晶性形態、充填剤、任意で滑沢剤、任意で流動補助剤、任意で緩衝剤を含む。いくつかの実施形態において、薬学的組成物は、式（ＩＩＩ−Ａ）の化合物、またはその結晶性形態、充填剤、滑沢剤、及び流動補助剤を含む。いくつかの実施形態において、薬学的組成物は、約０．２％〜約１２％の式（ＩＩＩ−Ａ）の化合物、またはその結晶性形態、約７６．５％〜約９９．８％の充填剤、任意で最大約１．５％の滑沢剤、及び任意で最大約５％の流動補助剤を含む。経口薬学的組成物は、その全体が本明細書に参照によって組み込まれる、Ｅｌｌｉｏｔｔ  ｅｔ  ａｌ．、ＷＯ０９／１５４７３７に記載される方法によって調製され得る。
【０１２５】
活性化合物はまた、上述の１つ以上の賦形剤を有するマイクロ−カプセル化形態であり得る。錠剤、糖衣錠、カプセル、丸剤、及び顆粒剤の固形投薬形態は、薬学的製剤分野で周知の腸溶コーティング、放出制御コーティング、及び他のコーティングなどのコーティング及び殻を用いて調製され得る。そのような固形投薬形態において、活性化合物は、スクロース、ラクトース、またはデンプンなどの少なくとも１つの不活性希釈剤と混合され得る。常法に従って、そのような投薬形態はまた、不活性希釈剤以外の追加の物質、例えば、ステアリン酸マグネシウム及びマイクロ結晶性セルロースなどの錠剤化滑沢剤及び他の錠剤化補助剤を含み得る。カプセル、錠剤、及び丸剤の場合、投薬形態はまた、緩衝剤も含み得る。それらは、任意に不透明化剤を含有し得、腸管の特定の部分においてのみ、または腸管の特定の部分において優先的に、任意に、遅延された様式で、活性成分（複数可）のみを放出する組成物であり得る。使用され得る埋封組成物の例は、ポリマー物質及びワックスを含む。
【０１２６】
本発明の化合物の局所または経皮投与のための投薬形態は、軟膏、ペースト、クリーム、ローション、ゲル、粉末、溶液、噴霧、吸入剤、またはパッチを含む。活性成分は、薬学的に許容される担体及び必要に応じて任意の必要な保存剤または緩衝剤と無菌条件下で混合される。眼科用製剤、点耳薬、及び点眼薬もまた、本発明の範囲内にあることが企図される。更に、本発明は、身体への化合物の制御された送達を提供する更なる利点を有する経皮パッチの使用を企図する。そのような投薬形態は、適切な培地内に化合物を溶解または分配することによって作製され得る。吸収増強剤もまた、皮膚を横切る化合物の流動を増加させるために使用され得る。速度は、速度制御膜を提供することによって、またはポリマーマトリックスもしくはゲル中に化合物を分散させることによってのいずれかで、制御され得る。
【０１２７】
いくつかの実施形態において、式（Ｉ）の化合物は、静脈内投与される。いくつかのそのような実施形態において、式（Ｉ）（式中、Ｚ１及びＺ２は、ボロン酸錯化剤に由来する部分をともに形成する）の化合物は、その全体が本明細書に参照によって組み込まれる、Ｐｌａｍｏｎｄｏｎ  ｅｔ  ａｌ．、ＷＯ  ０２／０５９１３１、またはその全体が本明細書に参照によって組み込まれる、Ｅｌｌｉｏｔｔ  ｅｔ  ａｌ．、ＷＯ０９／１５４７３７に記載されるように、凍結乾燥粉末の形態で調製され得る。いくつかの実施形態において、凍結乾燥粉末はまた、遊離ボロン酸錯化剤を含む。好ましくは、遊離ボロン酸錯化剤及び式（Ｉ）の化合物は、約０．５：１〜約１００：１、より好ましくは約５：１〜約１００：１の範囲のモル比で混合物中に存在する。様々な実施形態において、凍結乾燥粉末は、約１０：１〜約１００：１、約２０：１〜約１００：１、または約４０：１〜約１００：１の範囲のモル比で、遊離ボロン酸錯化剤及び対応するボロン酸エステルを含む。
【０１２８】
いくつかの実施形態において、凍結乾燥粉末は、ボロン酸錯化剤及び式（Ｉ）の化合物を含み、他の成分を実質的に含まない。しかしながら、組成物は、当該技術分野において既知である１つ以上の他の薬学的に許容される賦形剤、担体、希釈剤、充填剤、塩、緩衝剤、増量剤、安定化剤、可溶化剤、及び他の物質を更に含み得る。これらの物質を含有する薬学的に許容される製剤の調製物は、例えば、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ：Ｔｈｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ａｎｄ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｙ，２０ｔｈ  Ｅｄ．，ｅｄ．Ａ．Ｇｅｎｎａｒｏ，Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ  Ｗｉｌｌｉａｍｓ＆Ｗｉｌｋｉｎｓ，２０００、または最新版に記載される。いくつかの実施形態において、薬学的組成物は、式（Ｉ）の化合物、増量剤、及び緩衝剤を含む。いくつかの実施形態において、薬学的組成物は式（ＩＩＩ−Ａ）の化合物、増量剤、及び緩衝剤、を含む。
【０１２９】
式（Ｉ）または式（ＩＩＩ−Ａ）の化合物を含む凍結乾燥粉末は、その全体が本明細書に参照によって組み込まれる、Ｐｌａｍｏｎｄｏｎ  ｅｔ  ａｌ．、ＷＯ  ０２／０５９１３１、またはその全体が本明細書に参照によって組み込まれる、Ｅｌｌｉｏｔｔ  ｅｔ  ａｌ．、ＷＯ０９／１５４７３７に記載される方法に従って調製され得る。いくつかの実施形態において、凍結乾燥粉末調製するための方法は、（ａ）式（Ｉ）（式中、Ｚ１及びＺ２はそれぞれヒドロキシ及びボロン酸錯化剤である）のボロン酸化合物を含む水性混合物を調製することと、（ｂ）混合物を凍結乾燥することと、を含む。いくつかの実施形態において、凍結乾燥粉末を調製するための方法は、（ａ）式（ＩＩＩ−Ａ）化合物、増量剤、及び緩衝剤を含む水性混合物を調製することと、（ｂ）混合物を凍結乾燥することと、を含む。
【０１３０】
凍結乾燥粉末は、好ましくは薬学的投与のために好適な水性溶媒を添加することによって再構成される。好適な再構成溶媒の例は、水、生理食塩水、リン酸緩衝生理食塩水（ＰＢＳ）を非限定的に含む。好ましくは、凍結乾燥粉末は、生理（０．９％）食塩水で再構成される。再構成時、ボロン酸エステル化合物と対応する遊離ボロン酸化合物との間に平衡が確立される。いくつかの実施形態において、平衡は、水性培地の添加後、素早く、例えば１０〜１５分以内に達成される。平衡で存在するボロン酸エステル及びボロン酸の相対濃度は、例えば、溶液のｐＨ、温度、ボロン酸錯化剤の性質、凍結乾燥粉末中に存在するボロン酸錯化剤対ボロン酸エステル化合物の比率などのパラメータに依存する。
【０１３１】
本発明において利用される薬学的組成物は、好ましくは、癌の再発を有する、またはそれを発症するリスクにある、またはそれを経験する患者に対する投与のために製剤化される。本発明において利用される好ましい薬学的組成物は、経口、静脈内、または皮下投与のために製剤化される薬学的組成物である。治療有効量の式（Ｉ）の化合物を含有する上記の投薬形態のうちのいずれも、ゆうに通例の実験方法の範囲内にあり、本発明の範囲内にある。いくつかの実施形態において、本発明において利用される薬学的組成物は、別の治療剤を更に含み得る。
【０１３２】
本開示の組成物中に存在する追加の治療剤の量は、典型的に、通常唯一の活性剤としてその治療剤を含む組成物中に投与されるであろう量より多くなることはない。好ましくは、本開示の組成物中の追加の治療剤の量は、唯一の治療活性剤としてその治療剤を含む組成物中に通常存在する量の約５０％〜約１００％の範囲にある。
【０１３３】
本発明がより完全に理解されるように、以下の調製実施例及び試験実施例が説明される。これらの実施例は、特定の化合物をどのように作製または試験するかを例示説明するものであり、いかなる方法でも本発明の範囲を限定するものとして見なされるべきではない。
【実施例】
【０１３４】
実施例１：化合物及び薬学的組成物の調製
式（ＩＩ）の化合物［（１Ｒ）−１−（｛［（２，５−ジクロロベンゾイル）アミノ］アセチル｝アミノ）−３−メチルブチル］ボロン酸は、Ｏｌｈａｖａ  ａｎｄ  Ｄａｎｃａ、その全体が本明細書に参照によって組み込まれる、米国特許番号第７，４４２，８３０号に開示される方法によって調製される。式（ＩＩＩ−Ａ）の化合物２，２′−｛２−［（１Ｒ）−１−（｛［（２，５−ジクロロベンゾイル）アミノ］アセチル｝アミノ）−３−メチルブチル］−５−オキソ−１，３，２−ジオキサボロラン−４，４−ジイル｝二酢酸は、その全体が本明細書に参照によって組み込まれる、Ｅｌｌｉｏｔｔ  ｅｔ  ａｌ．、ＷＯ０９／１５４７３７に開示される方法によって調製される。式（ＩＩＩ−Ａ）の化合物の経口カプセル製剤は、その全体が本明細書に参照によって組み込まれる、Ｅｌｌｉｏｔｔ  ｅｔ  ａｌ．、ＷＯ０９／１５４７３７に開示される方法によって調製される。式（ＩＩＩ−Ａ）の化合物の静脈内投与製剤は、その全体が本明細書に参照によって組み込まれる、Ｅｌｌｉｏｔｔ  ｅｔ  ａｌ．、ＷＯ０９／１５４７３７に開示される方法によって調製される。静脈内投与製剤への再構成のために好適な、式（ＩＩＩ−Ａ）の化合物の凍結乾燥製剤は、その全体が本明細書に参照によって組み込まれる、Ｅｌｌｉｏｔｔ  ｅｔ  ａｌ．、ＷＯ０９／１５４７３７に開示される方法によって調製される。
【０１３５】
実施例２：原発性ヒト腫瘍異種移植のＦＤＧ−ＰＥＴ分析
治験薬ＭＬＮ９７０８は、水溶液中で即時にＭＬＮ２２３８へと加水分解するクエン酸エステルである（Ｋｕｐｐｅｒｍａｎ  ｅｔ  ａｌ（２０１０）Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．７０：１９７０−１９８０）。ＭＬＮ２２３８を、本明細書に記載されるインビボ及びインビトロ研究において、ＭＬＮ９７０８の代替として使用した。
【０１３６】
ＰＨＴＸ１９２Ｌｕ及びＰＨＴＸ１３２Ｌｕ原発性ヒト肺腺癌外植片を、ＳＣＩＤマウスにおいて皮下に移植し、２００〜３００ｍｍ３まで成長させ、無作為化し、撮像のために選択した。ＰＨＴＸ１３２Ｌｕ移植動物上に２つの別個の試験を実行して、ＦＤＧ信号変化の再現性及び頑健性を確認した（ｎ＝４〜８／群）。各腫瘍株について、ＭＬＮ２２３８での治療後の異なる時点で３つの別個の群の動物を試験した。したがって、全ての動物を基線で走査し、その後ＭＬＮ２２３８（１１ｍｇ／ｋｇ、静脈内）を受けさせ、その後投与の６、２４、及び４８時間後に３つの群の動物を走査した。動物は撮像前に約６時間絶食し、撮像セッションの１時間前にＦＤＧ投与を受けた。Ｓｉｅｍｅｎｓ  Ｉｎｖｅｏｎ  ＰＥＴ／ＣＴ（Ｓｉｅｍｅｎｓ  Ｍｅｄｉｃａｌ，Ｋｎｏｘｖｉｌｌｅ，ＴＮ，ＵＳＡ）を使用して、５分間の静的画像（８分間の減衰補正走査を続ける）を取得した。２次元サブセット式期待値最大化（ＯＳＥＭ）法を使用してＰＥＴデータを再構築し、Ａｃｑｕｉｓｉｔｉｏｎ  Ｗｏｒｋｓｈｏｐ  （Ｓｉｅｍｅｎｓ）を使用して全身画像１２８×１２８×６３ボクセルを得た。対象の領域を手動で腫瘍全体の上に引き出し、標準化取り込み値（ＳＵＶ）最大及び平均を抽出した。
【数１】
2016527202.tif 000018
別段明記しない限り、全てのデータを対でのスチューデントｔ検定（ｐ０．０５未満が有意）として分析した。
【０１３７】
免疫無防備状態マウスにおける早期の研究は、ＰＨＴＸ１９２Ｌｕ及びＰＨＴＸ１３２Ｌｕ原発性ヒト腫瘍外植片において、それぞれ中程度／低度及び高い有効性で（２１日目での治療されるｔ／ｃ平均腫瘍体積÷平均腫瘍体積対照は、０．８対０．２９である）、ＭＬＮ２２３８の慢性的な２１日抗腫瘍活性（１１ｍｇ／ｋｇ、隔週、静脈内）を示している。
【０１３８】
試験１（Ｓ１）。ＰＨＴＸ１３２ＬｕからのＦＤＧ  ＳＵＶｍｘは、４８時間での約３２％の有意な減少を示した。同一の試験からのＦＤＧ  ＳＵＶａｖｅは、約４０％の有意な減少を示した。定性的に、治療の４８時間後の腫瘍におけるＦＤＧ信号のほぼ全体的な低減が存在するが、周囲は核心ほどは大きく影響されないようであることが留意される。対照的に、腫瘍におけるＰＨＴＸ１９２Ｌｕ  ＦＤＧ信号は、大きくは影響されていなかったようである（図１）。
【０１３９】
試験２（Ｓ２）。ＰＨＴＸ１３２Ｌｕにおいて反復試験を実行した。ＦＤＧ  ＳＵＶｍａｘ（約２２％）及びＳＵＶａｖｅ（約３４％）（図２Ａ及び２Ｂ）の両方において、減少が観察されたが、後者のみが統計的有意性を達成した。
【０１４０】
Ｓ１及びＳ２の基礎ＦＤＧ  ＳＵＶａｖｅ及びＦＤＧ  ＳＵＶｍａｘは、有意に異なることに留意されたい（ＳＵＶａｖｅ１．０１対０．６４、及びＳＵＶｍａｘ１．９２対１．１８）。
【０１４１】
試験３（Ｓ３）。ＰＨＴＸ１９２Ｌｕ非応答性モデルにおいて、ＦＤＧ  ＳＵＶｍａｘ（約２３％）またはＳＵＶａｖｅ（約１２％）（図２Ｃ及び２Ｄ）のいずれも、治療の４８時間後に有意な変化を示さなかった。
【０１４２】
図２Ａ〜Ｄ（０時間及び４８時間でのＳＵＶａｖｅ及びＳＵＶｍａｘ平均値）及び表１は、これらの観察をまとめる。興味深いことに、０時間でのＦＤＧ  ＳＵＶｍａｘは、ＰＨＴＸ１９２対ＰＨＴＸ１３２（Ｓ２）において有意により高かった（スチューデントｔ検定対応なし、ｐが０．０５未満）が、ＰＨＴＸ１３２（Ｓ１）よりもわずかに高かった。この基礎解糖表現型は、感受性モデルにおけるＭＬＮ２２３８での治療に対する代謝応答性の程度において、役割を果たし得る。
【０１４３】
【表１】
2016527202.tif 000019
【０１４４】
別の試験において、１）ＭＬＮ２２３８は、ＰＨＴＸ１３２Ｌｕ異種移植において、従来のノギス腫瘍体積測定によって決定される、慢性的な抗腫瘍活性を産生した、２）単回用量のＭＬＮ２２３８は、ＭＬＮ２２３８に対して慢性的に感受性である腫瘍モデルにおけるＦＤＧ信号の著明な減少を産生した、３）慢性的非感受性モデルにおける単回用量のＭＬＮ２２３８は、４８時間でＦＤＧにおける有意な変化を示さなかった。これらのデータは、早期ＦＤＧ−ＰＥＴ応答が、より慢性的な抗腫瘍活性を予測し得るという考えを支持する。皮下異種移植（Ｓ１及びＳ２）における反復試験は、再現性が評価されることを可能にした。有意な変化が観察されたものの、２つの試験における応答性群中に多様性が存在した。
【０１４５】
実施例３：ＭＬＮ２２３８治療を有する腫瘍異種移植の更なるＦＤＧ−ＰＥＴ試験
マウスに腫瘍を移植し、ＭＬＮ９７０８（１１ｍｇ／ｋｇ、静脈内）で処置し、絶食させ、実施例２におけるように撮像した。
【０１４６】
Ａ．更なる実験を行って、急性時点（６、２４、及び４８時間）でのＭＬＮ９７０８処置後の腫瘍（ＫＲａｓ対ＷＴ）間のＦＤＧ取り込みを決定した。第１の試験について、原発性腫瘍ＰＨＴＸ−１３２ＬＵ（ＫＲａｓ野生型）で急性ＰＤ撮像研究を行った。ＭＬＮ２２３８（１１ｍｇ／ｋｇ、静脈内、Ｎ＝７／群）を、１回、単一ボーラスとして投与し、それらのそれぞれの時点（０、６、２４、及び４８時間）で動物を撮像した。各群は、ＭＬＮ９７０８投与の２４時間前に１８Ｆ−ＦＤＧ取り込みの基線走査を受けた。データの定量的分析は、ＳＵＶｍａｘ及びＳＵＶａｖｅが、６時間で増加した信号強度に向かい、４８時間で有意に減少する傾向を示すことを示した（図３、ｐ＝０．０１５）。これは、約０．３０の治療／対照での応答性腫瘍である。６時間の時点は、ＳＵＶａｖｅ及びＳＵＶｍａｘの両方のパラメータにおいて、「フレア様」事象に向かう傾向を示した。この減少は、ＭＬＮ４９２４などの他のユビキチン／プロテアソーム経路阻害剤プロジェクトにおいても観察されていたため、これは異常な事象としては留意されなかった。より後の時点でのＦＤＧ取り込み画像の比較は、ＭＬＮ９７０８投与の２４及び４８時間後の、腫瘍の信号強度における著しい減少を見出した。
【０１４７】
Ｂ．別の実験（図４）において、ヒト原発性腫瘍株ＰＨＴＸ−２４Ｃ及びＰＨＴＸ−１３２ＬＵを利用した。ＰＨＴＳ−２４Ｃ（原発性ヒト結腸）腫瘍は、希なＡ１４６Ｔ  ＫＲＡＳ変異を有する。この変異は活性ではなく、腫瘍は野生型腫瘍のように挙動する。限られたＰＨＴＸ−２４Ｃ動物数（Ｎ＝２／群／腫瘍株）により、３つの時点（基線、ＭＬＮ２２３８の６及び２４時間後）のみが提供された。ＦＤＧ−ＰＥＴで、処置（ＭＬＮ２２３８、１１ｍｇ／ｋｇ、静脈内）の２４時間後のその活性の減少は、ＰＨＴＸ−１３２Ｌｕ（肺腫瘍）の活性の減少に定性的に類似した。ＭＬＮ９７０８治療の２４時間時限後での腫瘍は、両方の腫瘍型についてＦＤＧ取り込みにおける減少を示した（図４）。
【０１４８】
Ｃ．原発性腫瘍株ＰＨＴＸ−１９２ＬＵ（ＫＲＡＳ変異体）での撮像試験もまた、行った。この実験は、ＭＬＮ２２３８処置（１１ｍｇ／ｋｇ、静脈内、治療／対照約０．８）後の基線を超える２つの時点（６及び２４時間）のみを考慮した。試験中に使用した動物の数は、６時間群についてｎ＝７、２４時間群についてｎ＝６であった。データ（図５）は、ＳＵＶａｖｅにおけるわずかな減少を示すが、信号強度は６〜２４時間時点にわたって安定した。この実験のために試験された群間に有意性は存在しなかった。
【０１４９】
Ｄ．Ｈｏｒｉｚｏｎ同質遺伝子細胞株（ＳＷ４８野生型ＫＲａｓ及びＳＷ４８ＫＲａｓ  Ｇ１３Ｄ）を、２つの異なる試験において試験した。異種移植として移植した（ＳＷ４８、図６Ａ）及び（ＳＷ４８  Ｇ１３Ｄ、図６Ｂ）を、ＭＬＮ９７０８投与の６、２４、及び４８時間後に基線走査及びＦＤＧ  ＰＥＴ撮像をして、以前の試験（ＭＬＮ２２３８、１１ｍｇ／ｋｇ、静脈内、Ｎ＝８）に従って実行した。残念ながら、実験は、以前試験された臨床腫瘍株について見られた傾向に従わなかった。Ｇ１３Ｄ腫瘍について６時間での基線を超えたＦＤＧ上昇があるのに対して、親についてはほぼ変化がない、２つの細胞株間にわずかな差が存在した。この試験において留意されたのは、４８時間期間で信号における有意な減少を有した親細胞株と比較して、Ｇ１３Ｄ株が、２４及び４８時間期間で安定化したＦＤＧ信号を有するようであることであった。
【０１５０】
これらの実験から収集されたデータに基づいて、最初の仮説が再度導かれた。ＫＲＡＳ変異は、癌が細胞負荷に対処することを補助することによって、癌に対する生存利点を提供すると理論付けられた。更なる撮像分析を考案して、これがＦＤＧ及びＰＥＴによって撮像され得る現実の事象であるかどうかを決定した。
【０１５１】
実施例４：器官型細胞培養撮像
３次元（３Ｄ）器官型細胞培養（ＯＴＯＣ）技術が、インビトロでの放射線標識化合物の取り込みを監視する目的のために考案された。ＯＴＯＣは、細胞間質マトリックスと混合され、約２〜３ｍｍの厚さかつ約３〜７ｍｍの直径の球または半固形卵円に形成された腫瘍細胞の３Ｄ培養物である。細胞の集団における腫瘍様３Ｄ特性を確立するために培養した後、撮像前に１時間、それらを７５μＣｉ１８Ｆ−ＦＤＧを有する培地内でインキュベートする。このプロセスは、プラスチック表面上で成長される培養よりも、インビボ環境で何が遭遇されているのかをより良く示す、栄養素拡散勾配などの３Ｄ環境を提供する。ＯＴＯＣでのインビトロ実験は、ＫＲＡＳ変異体と野生型細胞株との間のグルコース取り込み／利用における差を示した。第１の試験は、６ＯＴＯＣ／ウェルを有する６ウェル平板からなった。ＭＬＮ９７０８のインビトロ投薬は、歴史的な化合物のためのインビボＰＫ研究から推定された。決定された７００ｎｇ／ｍｌ濃度は、ＭＬＮ９７０８の標準インビボ用量（１１ｍｇ／ｋｇ、ＰＫ用量、静脈内）で達成可能な平均腫瘍濃度に由来した。
【０１５２】
３つの細胞株（ＨＴ−２９、ＨＣＴ−１１６、及びＨ４６０）を、薬物処理の後のＦＤＧ取り込みの効果を試験するための第１のＯＴＯＣ実験において使用した。撮像様式チェレンコフ発光撮像（ＣＬＩ，Ｒｏｂｅｒｔｓｏｎ  ｅｔ  ａｌ．（２００９）Ｐｈｙｓ．Ｍｅｄ．Ｂｉｏｌ．５４：Ｎ３５５−Ｎ３６５）を使用して、インビトロでのＦＤＧ応答を監視した。細胞株ＨＴ−２９（ＫＲＡＳ野生型）はインビボでＭＬＮ９７０８に対して応答性である（ｔ／ｃが０．３未満）一方で、ＨＣＴ−１１６及びＨ４６０（ともにＫＲＡＳ変異体）は、プロテアソーム阻害に対する耐性を有する。化合物投与の２４、４８、７２、９６時間後に、ＯＴＯＣを撮像した。図７のデータは、応答性株と非応答性株との間のＦＤＧ取り込み値における差を示す。ＨＴ−２９は２４時間時点で増加した取り込み（４８％）を有した一方で、他の２つの細胞株は、早期の時点でわずかな応答（１０％未満）またはＦＤＧ信号における減少（Ｈ４６０は対照から−１０％減少）を示した。
【０１５３】
その後、ＯＴＯＣの実験を、７００ｎｇ／ｍｌ濃度、経時的な１８Ｆ−ＦＤＧ取り込みを監視して、同質遺伝子的株ＳＷ４８及びＳＷ４８Ｇ１３Ｄ（図８）で実行した。ＫＲＡＳ変異体は、野生型のものと著しく異なって挙動した。ＫＲＡＳ変異体は、８時間期間以内により低いＦＤＧ取り込みを有した一方で、野生型は、同じ８時間期間以内にＦＤＧ取り込みにおける増加を示した。図８は、６０時間にわたる監視の平均輝度について、対照に正規化されたものとしてプロットしたデータを示す。
【０１５４】
実施例５：更なる異種移植試験
生成されたＯＴＯＣデータに基づいて、いくつかの追加のインビボ試験を行って、最初の研究において見逃された可能性のある早期事象が存在するかどうかを決定した。ＫＲＡＳ変異体ＰＨＴＸ−１９２ＬＵでのより広範なＰＤ試験（図９）を、ＭＬＮ２２３８処置（１１ｍｇ／ｋｇ、静脈内）後のより多くの時点、すなわち、基線、薬物投与の２、６、２４、及び４８時間後に実施して（１群につきＮ＝７、治療／対照は約０．８）、仮説が正しいかどうかを決定した。データから理解できるように、ＫＲＡＳ変異体細胞株は、ＦＤＧ取り込みが早期時点において減少している早期事象、及びより後の時点でのＦＤＧ取り込みにおける安定化／増加を有するようである。
【０１５５】
ＰＨＴＸ−１３２ＬＵ細胞株についての最初の発見（図１０）を再確認するために、ＭＬＮ２２３８（１１ｍｇ／ｋｇ、静脈内）処置のより大きい試験（ｎ＝８）を、インビトロ実験から取得されたデータによる、より広範な時間枠で実施した。これらは、このＫＲＡＳ変異体での早期時点における増加、及びより後の時点への進行中における信号の減少であるようであり（０〜４８時間時点からのＳＵＶａｖｅの差は０．０３８のｐ値を有し、治療／対照は約０．３０であった）、最初のデータを再確認する。
【０１５６】
１１ｍｇ／ｋｇ静脈内でのＭＬＮ２２３８での別の実験を、ＫＲＡＳ野生型細胞株である細胞株ＷＳＵ−ＤＬＣＬ２で、インビボにて実行した。この細胞株は、他の野生型細胞株について見られた同一の傾向を示した（図１１）（０と２４または４８時間時点との間のＳＵＶａｖｅ差、ｐ値が０．００５未満）（１群につき８匹の動物、治療／対照約０．４４）。ＦＤＧ取り込みにおける増加が早期の時点において見られ、２４及び４８時間群において取り込みにおける減少が見られた。治療の４８時間後までに、ＳＵＶａｖｅにおいて３５％の減少が存在した。
【０１５７】
１１ｍｇ／ｋｇ静脈内でのＭＬＮ２２３８による試験を、インビボで原発性ヒト腫瘍ＰＨＴＸ−９Ｃ（結腸腫瘍）、Ｇ１２Ｄ変異体ＫＲＡＳによって実行した。ＦＤＧ−ＰＥＴ（１群につき８匹の動物、治療／対照約０．６４）は、６時間時点において減少を、４８時間までに増加を示した（図１２）。
【０１５８】
上記の試験、及び更なる細胞株異種移植で類似した様式で実行した研究のうちのいくつかからの結果を、以下の表に収集する。
【０１５９】
【表２−１】
2016527202.tif 000020
【表２−２】
2016527202.tif 000021
【０１６０】
２４時間で測定されたアステリスク（＊）の付いた値を除いて、終点測定は４８時間であった。試験は、それぞれ対照及び終点（通常４８時間）治療群に８匹のマウスを有した。腫瘍は、研究の開始時に約３００〜４００ｍｍ３であった。対照がそれぞれの試験にあったため、スチューデントｔ検定が測定上に実行された。Ｐ０．０５未満が有意であると判断された。Ｔ／Ｃ列は、細胞株異種移植を有する別個の試験からであり、２１日での細胞株の典型的な値を意味する。０．４未満の値は感受性腫瘍を示し、０．４〜０．６は部分的に耐性の腫瘍を示し、０．６超は耐性の腫瘍を示すと見なされる。
【０１６１】
ＰＨＴＸ−１３２ＬＵ、ＰＨＴＸ−１９２ＬＵ、Ｈ１６５０、Ｈ４６０は、肺腫瘍（固形腫瘍）である。ＷＳＵ−ＤＬＣＬ２細胞は、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（血液腫瘍）からである。ＳＷ４８、ＰＨＴＸ−９Ｃ、及びＰＨＴＸ−２４Ｃは、結腸腫瘍（固形腫瘍）である。ＰＨＴＸ−２４Ｃは、活性化変異でない可能性のある、希なＡ１４６Ｔ変異を有するＫＲＡＳを内部に持つ。この腫瘍は、ＭＬＮ２２３８に不十分に応答する典型的なＫＲＡＳ変異体腫瘍よりも、野生型ＫＲＡＳ腫瘍のようにＭＬＮ２２３８に応答する。表２において、野生型ＫＲＡＳを有する腫瘍は、ＦＤＧ  ＳＵＶａｖｅにおける有意な減少を有した、この関連性は野生型ＫＲＡＳ及び野生型ＥＧＦＲを有する腫瘍においてより強かった。変異体ＫＲＡＳまたは変異体ＥＧＦＲを有する腫瘍は、平均すると典型的にＦＤＧ−ＰＥＴアッセイにおいて無変化（−１５％〜＋１５％）の約１５〜２０％以内になった。
【０１６２】
等価物
本発明の実施形態が特定の用語を使用して記載されるが、そのような記載は例示説明の目的のみのためであり、本発明の精神または範囲を逸脱することなく、変更及び変形がなされ得ることが理解されるべきである。当業者は、通例の実験方法に過ぎないものを使用して、本明細書に記載される本発明の特定の実施形態の多くの等価物を認識する、または確認することができるであろう。そのような等価物は、以下の特許請求の範囲によって網羅されることが意図される。
【図１】
2016527202.tif 000028
【図２】
2016527202.tif 000029
【図３】
2016527202.tif 000030
【図４】
2016527202.tif 000031
【図５】
2016527202.tif 000032
【図６Ａ】
2016527202.tif 000033
【図６Ｂ】
2016527202.tif 000034
【図７】
2016527202.tif 000035
【図８】
2016527202.tif 000036
【図９】
2016527202.tif 000037
【図１０】
2016527202.tif 000038
【図１１】
2016527202.tif 000039
【図１２】
2016527202.tif 000040
【配列表】
2016527202000001.app
【手続補正書】
【提出日】平成28年2月10日(2016.2.10)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
生物医学的撮像技術によって測定された癌の量を、
治療有効量の式（Ｉ）：
【化１６】
2016527202.tif 000041
の化合物、またはその薬学的に許容される塩、もしくは薬学的組成物、もしくは無水ボロン酸を投与された、前記癌を有する患者の治療選択肢の指標とする方法であって、
式中、Ｚ１及びＺ２がそれぞれ独立して、ヒドロキシ、アルコキシ、アリールオキシ、またはアラルコキシであるか、もしくはＺ１及びＺ２がともにボロン酸錯化剤に由来する部分を形成し、
ここで、該治療選択肢は以下の通り示される、前記方法：
ｉ）前記化合物の投与後の前記量が前記化合物の投与前の前記量よりも少ないことは、同一の用量の前記化合物で前記癌の治療を継続することを示し、
ｉｉ）前記化合物の投与後の前記量が前記化合物の投与前の前記量よりも少なくないことは、より多い用量の前記化合物で前記癌を治療すること、または
同一の用量の前記化合物及び治療有効量の第２の化合物で前記癌の治療を継続することを示す。
【請求項２】
前記生物医学的撮像技術が、断層撮影、磁気共鳴、及び超音波からなる群から選択される、請求項１に記載の前記方法。
【請求項３】
前記断層撮影が、ポジトロン放出断層撮影（ＰＥＴ）である、請求項２に記載の前記方法。
【請求項４】
前記ＰＥＴが、標準取り込み値（ＳＵＶ）の量を測定する、請求項３に記載の前記方法。
【請求項５】
前記ＳＵＶが、１８Ｆ−フルオロデオキシグルコース（ＦＤＧ）、１８Ｆ−フルオロ−Ｌ−チミジン（ＦＬＴ）、１１Ｃ−酢酸塩、及び１１Ｃ−コリンからなる群から選択される撮像剤の量である、請求項４に記載の前記方法。
【請求項６】
前記癌が固形腫瘍を含む、請求項１に記載の前記方法。
【請求項７】
前記癌が、卵巣癌、胃癌、鼻咽頭癌、肺扁平上皮癌、黒色腫、及び結腸直腸癌からなる群から選択される、請求項１に記載の前記方法。
【請求項８】
前記癌が血液腫瘍を含む、請求項１に記載の前記方法。
【請求項９】
前記血液腫瘍がリンパ腫である、請求項８に記載の前記方法。
【請求項１０】
前記化合物の前記投与後の前記量が、前記化合物での治療の１〜６の周期の間に測定される、請求項１に記載の前記方法。
【請求項１１】
前記化合物の前記投与後の前記量が、前記化合物での治療の第１の周期中に測定される、請求項１に記載の前記方法。
【請求項１２】
前記化合物の前記投与後の前記量が、前記化合物の初回投与の２〜１０日後に測定される、請求項１１に記載の前記方法。
【請求項１３】
前記化合物の前記投与後の前記量が、前記化合物の２回の投与の後に測定される、請求項１１に記載の前記方法。
【請求項１４】
前記化合物の前記投与後の前記量が、前記化合物の初回投与の後、２日未満に測定される、請求項１１に記載の前記方法。
【請求項１５】
前記磁気共鳴が磁気共鳴分光法（ＭＲＳ）である、請求項２に記載の前記方法。
【請求項１６】
前記ＭＲＳが、グルコース、乳酸塩、酢酸塩、及びコリンからなる群から選択される分子の量を測定する、請求項１５に記載の前記方法。
【請求項１７】
前記ＭＲＳがコリンの量を測定する、請求項１６に記載の前記方法。
【請求項１８】
前記固形腫瘍が野生型ＫＲＡＳを有する、請求項６に記載の前記方法。
【請求項１９】
前記固形腫瘍が野生型ＥＧＦＲを有する、請求項６に記載の前記方法。
【請求項２０】
前記固形腫瘍が野生型ＫＲＡＳ及び野生型ＥＧＦＲを有する、請求項６に記載の前記方法。
【請求項２１】
前記固形腫瘍が肺腫瘍及び結腸腫瘍からなる群から選択される、請求項６に記載の前記方法。
【請求項２２】
前記量が、グルコース輸送体４（ＧＬＵＴ４）の発現の量である、請求項１に記載の前記方法。
【請求項２３】
ＧＬＵＴ４の前記発現が、ＧＬＵＴ４に結合する抗体を使用して測定される、請求項２１に記載の前記方法。
【請求項２４】
前記式（Ｉ）の化合物が経口投与されるものであることを特徴とする、請求項１〜２３のいずれか一項に記載の前記方法。
【請求項２５】
前記式（Ｉ）の化合物が静脈内投与されるものであることを特徴とする、請求項１〜２３のいずれか一項に記載の前記方法。
【請求項２６】
前記式（Ｉ）の化合物が、２８日周期の１日目、８日目、及び１５日目に投与されるものであることを特徴とする、請求項１〜２３のいずれか一項に記載の前記方法。
【請求項２７】
前記式（Ｉ）の化合物が、２１日周期の１日目、４日目、８日目、及び１１日目に投与されるものであることを特徴とする、請求項１〜２３のいずれか一項に記載の前記方法。
【請求項２８】
前記式（Ｉ）の化合物が、式（ＩＩＩ−Ａ）：
【化１７】
2016527202.tif 000042
を特徴とするか、またはその薬学的組成物である、請求項１に記載の前記方法。
【請求項２９】
前記生物医学的撮像技術が、断層撮影、磁気共鳴、及び超音波からなる群から選択される、請求項２８に記載の前記方法。
【請求項３０】
前記癌が固形腫瘍を含み、前記固形腫瘍が野生型ＫＲＡＳを有する、請求項２８に記載の前記方法。
【請求項３１】
前記癌が固形腫瘍を含み、前記固形腫瘍が野生型ＥＧＦＲを有する、請求項２８に記載の前記方法。
【請求項３２】
前記癌が固形腫瘍を含み、前記固形腫瘍が野生型ＫＲＡＳ及び野生型ＥＧＦＲを有する、請求項２８に記載の前記方法。
【請求項３３】
前記癌が固形腫瘍を含み、前記固形腫瘍が肺腫瘍及び結腸腫瘍からなる群から選択される、請求項２８に記載の前記方法。
【請求項３４】
前記量が、所定の癌標準、隣接する非癌組織、及び所定の技術標準からなる群から選択される量と比較して少ない、請求項２８に記載の前記方法。
【請求項３５】
前記量が、グルコース輸送体４（ＧＬＵＴ４）の発現の量である、請求項２８に記載の前記方法。
【請求項３６】
前記ＧＬＵＴ４が、ＧＬＵＴ４に結合する抗体を使用して測定される、請求項３５に記載の前記方法。
【請求項３７】
前記抗体が８９Ｚｒ標識に結合し、前記生物医学的撮像技術がポジトロン放出断層撮影（ＰＥＴ）である、請求項３６に記載の前記方法。
【請求項３８】
前記生物医学的撮像技術が、前記癌の前記代謝活性を測定する、請求項２８に記載の前記方法。
【請求項３９】
前記生物医学的撮像技術がＰＥＴである、請求項３８に記載の前記方法。
【請求項４０】
前記ＰＥＴ量が、３未満の標準取り込み値（ＳＵＶ）である、請求項３９に記載の前記方法。
【請求項４１】
前記生物医学的撮像技術が磁気共鳴分光法（ＭＲＳ）である、請求項３８に記載の前記方法。
【請求項４２】
前記ＭＲＳが、前記癌における、グルコース及び乳酸塩からなる群から選択される分子の前記量を測定する、請求項４１に記載の前記方法。
【請求項４３】
前記式（Ｉ）の化合物が、式（ＩＩＩ−Ａ）：
【化１８】
2016527202.tif 000043
を特徴とするか、またはその薬学的組成物である、請求項１に記載の前記方法。
【請求項４４】
前記生物医学的撮像技術が、断層撮影、磁気共鳴、及び超音波からなる群から選択される、請求項４３に記載の前記方法。
【請求項４５】
前記断層撮影が、ポジトロン放出断層撮影（ＰＥＴ）である、請求項４４に記載の前記方法。
【請求項４６】
前記ＰＥＴが、標準取り込み値（ＳＵＶ）の量を測定する、請求項４５に記載の前記方法。
【請求項４７】
前記ＳＵＶが、１８Ｆ−フルオロデオキシグルコース（ＦＤＧ）、１８Ｆ−フルオロ−Ｌ−チミジン（ＦＬＴ）、１１Ｃ−酢酸塩、及び１１Ｃ−コリンからなる群から選択される撮像剤の量である、請求項４６に記載の前記方法。
【請求項４８】
前記癌が固形腫瘍を含む、請求項４３に記載の前記方法。
【請求項４９】
前記癌が、卵巣癌、胃癌、鼻咽頭癌、肺扁平上皮癌、黒色腫、及び結腸直腸癌からなる群から選択される、請求項４３に記載の前記方法。
【請求項５０】
前記癌が血液腫瘍を含む、請求項４３に記載の前記方法。
【請求項５１】
前記血液腫瘍がリンパ腫である、請求項５０に記載の前記方法。
【請求項５２】
前記化合物の前記投与後の前記量が、前記化合物での治療の１〜６の周期の間に測定される、請求項４３に記載の前記方法。
【請求項５３】
前記化合物の前記投与後の前記量が、前記化合物での治療の第１の周期中に測定される、請求項４３に記載の前記方法。
【請求項５４】
前記化合物の前記投与後の前記量が、前記化合物の初回投与の２〜１０日後に測定される、請求項５３に記載の前記方法。
【請求項５５】
前記化合物の前記投与後の前記量が、前記化合物の２回の投与の後に測定される、請求項５３に記載の前記方法。
【請求項５６】
前記化合物の前記投与後の前記量が、前記化合物の初回投与の後、２日未満に測定される、請求項５３に記載の前記方法。
【請求項５７】
前記磁気共鳴が磁気共鳴撮像（ＭＲＩ）である、請求項４４に記載の前記方法。
【請求項５８】
前記磁気共鳴が磁気共鳴分光法（ＭＲＳ）である、請求項４４に記載の前記方法。
【請求項５９】
前記ＭＲＳが、グルコース、乳酸塩、酢酸塩、及びコリンからなる群から選択される分子の量を測定する、請求項５８に記載の前記方法。
【請求項６０】
前記固形腫瘍が野生型ＫＲＡＳを有する、請求項４８に記載の前記方法。
【請求項６１】
前記固形腫瘍が野生型ＥＧＦＲを有する、請求項４８に記載の前記方法。
【請求項６２】
前記固形腫瘍が野生型ＫＲＡＳ及び野生型ＥＧＦＲを有する、請求項４８に記載の前記方法。
【請求項６３】
前記固形腫瘍が肺腫瘍及び結腸腫瘍からなる群から選択される、請求項４８に記載の前記方法。
【請求項６４】
前記量が、グルコース輸送体４（ＧＬＵＴ４）の発現の量である、請求項４３に記載の前記方法。
【請求項６５】
ＧＬＵＴ４の前記量が、ＧＬＵＴ４に結合する抗体を使用して測定される、請求項６４に記載の前記方法。
【請求項６６】
式（ＩＩＩ−Ａ）の前記化合物が経口投与されるものであることを特徴とする、請求項４３〜６５のいずれか一項に記載の前記方法。
【請求項６７】
式（ＩＩＩ−Ａ）の前記化合物が１つ以上のカプセルで投与されるものであることを特徴とする、請求項６６に記載の前記方法。
【請求項６８】
式（ＩＩＩ−Ａ）の前記化合物が静脈内投与されるものであることを特徴とする、請求項４３〜６５のいずれか一項に記載の前記方法。
【請求項６９】
式（ＩＩＩ−Ａ）の前記化合物が、２８日周期の１日目、８日目、及び１５日目に投与されるものであることを特徴とする、請求項４３〜６５のいずれか一項に記載の前記方法。
【請求項７０】
式（ＩＩＩ−Ａ）の前記化合物が、２１日周期の１日目、４日目、８日目、及び１１日目に投与されるものであることを特徴とする、請求項４３〜６５のいずれか一項に記載の前記方法。
【請求項７１】
式（ＩＩＩ−Ａ）の前記化合物の前記量が、式ＩＩの前記化合物の前記量に基づいて約２．３ｍｇ〜約５．５ｍｇである、請求項４３〜６５のいずれか一項に記載の前記方法。
【請求項７２】
生物医学的撮像技術によって監視された、野生型ＫＲＡＳ状態を含む固形腫瘍の活性を、治療有効量のプロテアソーム阻害剤またはその薬学的組成物が投与された、前記腫瘍を有する患者についてプロテアソーム阻害剤での治療を継続するか否かの指標とする方法であって、ここで、前記固形腫瘍が肺腫瘍及び結腸腫瘍からなる群から選択され、
ここで、プロテアソーム阻害剤の前記投与後の前記活性の減少は、前記プロテアソーム阻害剤での治療を継続することを示す、前記方法。
【請求項７３】
前記プロテアソーム阻害剤を投与する前に、前記生物医学的撮像技術がさらに実行される、請求項７２に記載の前記方法。
【請求項７４】
前記生物医学的撮像技術が、ポジトロン放出断層撮影、磁気共鳴撮像、及び磁気共鳴分光法からなる群から選択される、請求項７２に記載の前記方法。
【請求項７５】
前記生物医学的撮像技術がポジトロン放出断層撮影である、請求項７４に記載の前記方法。
【請求項７６】
前記活性が、前記プロテアソーム阻害剤での治療の周期における初回投与の後、１０日以内に測定される、請求項７２に記載の前記方法。
【請求項７７】
前記プロテアソーム阻害剤が、ペプチジルボロン酸及びペプチジルエポキシケトンからなる群から選択される、請求項７２に記載の前記方法。
【請求項７８】
前記プロテアソーム阻害剤が、ボルテゾミブ、カルフィリゾミブ、ＯＮＸ−０９１２、及びＣＥＰ−１８８７０、またはその薬学的に許容される塩もしくは薬学的組成物からなる群から選択される、請求項７２に記載の前記方法。
【請求項７９】
前記ペプチジルボロン酸が、ボルテゾミブ、クエン酸イキサゾミブ、及び［（１Ｒ）−１−［［（２Ｓ，３Ｒ）−３−ヒドロキシ−２−［（６−フェニル−ピリジン−２−カルボニル）アミノ］−１−オキソ−ブチル］アミノ］−３−メチルブチル］ボロン酸からなる群から選択される、請求項７７に記載の前記方法。
【請求項８０】
前記固形腫瘍が野生型ＥＧＦＲ状態を更に含む、請求項７２に記載の前記方法。
【請求項８１】
生物医学的撮像技術によって監視された、野生型ＥＧＦＲ状態を含む固形腫瘍の活性を、治療有効量のプロテアソーム阻害剤またはその薬学的組成物が投与された、前記腫瘍を有する患者についてプロテアソーム阻害剤での治療を継続するか否かの指標とする方法であって、ここで、前記固形腫瘍が肺腫瘍及び結腸腫瘍からなる群から選択され、
ここで、プロテアソーム阻害剤の前記投与後の前記活性の減少は、前記プロテアソーム阻害剤での治療を継続することを示す、前記方法。
【請求項８２】
前記プロテアソーム阻害剤を投与する前に、前記生物医学的撮像技術がさらに実行される、請求項８１に記載の前記方法。
【請求項８３】
前記生物医学的撮像技術が、ポジトロン放出断層撮影、磁気共鳴撮像、及び磁気共鳴分光法からなる群から選択される、請求項８１に記載の前記方法。
【請求項８４】
前記生物医学的撮像技術がポジトロン放出断層撮影である、請求項８３に記載の前記方法。
【請求項８５】
前記活性が、前記プロテアソーム阻害剤での治療の周期における初回投与の後、１０日以内に測定される、請求項８１に記載の前記方法。
【請求項８６】
前記プロテアソーム阻害剤が、ペプチジルボロン酸及びペプチジルエポキシケトンからなる群から選択される、請求項８１に記載の前記方法。
【請求項８７】
前記プロテアソーム阻害剤が、ボルテゾミブ、カルフィリゾミブ、ＯＮＸ−０９１２、及びＣＥＰ−１８８７０、またはその薬学的に許容される塩もしくは薬学的組成物からなる群から選択される、請求項８１に記載の前記方法。
【請求項８８】
前記ペプチジルボロン酸が、ボルテゾミブ、クエン酸イキサゾミブ、及び［（１Ｒ）−１−［［（２Ｓ，３Ｒ）−３−ヒドロキシ−２−［（６−フェニル−ピリジン−２−カルボニル）アミノ］−１−オキソ−ブチル］アミノ］−３−メチルブチル］ボロン酸からなる群から選択される、請求項８６に記載の前記方法。
【請求項８９】
非血液癌の活性を、ある用量のプロテアソーム阻害剤が投与された前記癌を有する患者の、プロテアソーム阻害剤での治療に対する応答性の指標とする方法であって、ここで、前記癌の活性は、プロテアソーム阻害剤の前記投与の前および少なくとも２４時間後に生物医学的撮像技術によって測定されるものであり、少なくとも２４時間後の前記癌の活性が変化していないかまたは基線から約＋２０％〜約−２０％以内でのみ変化することは、前記治療に対する前記患者の非応答性を示す、前記方法。
【請求項９０】
前記患者が、肺癌及び結腸癌からなる群から選択される非血液癌を有する、請求項８９に記載の前記方法。
【請求項９１】
前記活性の第２の測定が、前記プロテアソーム阻害剤の前記投与後１０日間以内にある、請求項８９に記載の前記方法。
【請求項９２】
前記生物医学的撮像技術が、ポジトロン放出断層撮影、磁気共鳴撮像、及び磁気共鳴分光法からなる群から選択される、請求項８９に記載の前記方法。
【請求項９３】
前記癌の活性が、代謝活性、増殖量、及び拡散率からなる群から選択される、請求項８９に記載の前記方法。
【請求項９４】
前記非応答性患者が、前記患者からの腫瘍細胞を含む試料中に少なくとも１つのＫＲＡＳ変異を有する、請求項８９に記載の前記方法。
【請求項９５】
前記少なくとも１つのＫＲＡＳ変異が活性化変異である、請求項９４に記載の前記方法。
【請求項９６】
少なくとも１つのＫＲＡＳ変異の前記存在または不在が、前記変異を含むことが疑われる前記腫瘍の一部分を配列決定することによって決定される、請求項９４に記載の前記方法。
【請求項９７】
前記部分が、コドン１２、コドン１３、またはコドン６１を含む、配列番号２またはその一部分を含む、請求項９６に記載の前記方法。
【請求項９８】
前記プロテアソーム阻害剤が、ペプチジルボロン酸及びペプチジルエポキシケトンからなる群から選択される、請求項８９〜９７のいずれか一項に記載の前記方法。
【請求項９９】
前記ペプチジルボロン酸が、ボルテゾミブ、クエン酸イキサゾミブ、及び［（１Ｒ）−１−［［（２Ｓ，３Ｒ）−３−ヒドロキシ−２−［（６−フェニル−ピリジン−２−カルボニル）アミノ］−１−オキソ−ブチル］アミノ］−３−メチルブチル］ボロン酸からなる群から選択される、請求項９８に記載の前記方法。
【請求項１００】
生物医学的撮像技術によって測定された癌の量を、
治療有効量の式（Ｉ）：
【化１９】
2016527202.tif 000044
の化合物、またはその薬学的に許容される塩、もしくは薬学的組成物、もしくは無水ボロン酸が投与された、前記癌を有する患者についての治療選択肢の指標とする方法であって、
式中、Ｚ１及びＺ２がそれぞれ独立して、ヒドロキシ、アルコキシ、アリールオキシ、またはアラルコキシであるか、もしくはＺ１及びＺ２がともにボロン酸錯化剤に由来する部分を形成し、
ここで、前記癌が固形腫瘍を含み、
ここで、前記治療選択肢は、以下の通りに示される、前記方法：
ｉ）前記化合物の投与後の前記量が前記化合物の投与前の前記量よりも多いことは、同一の用量の前記化合物で前記癌の治療を継続することを示し、
ｉｉ）前記化合物の投与後の前記量が前記化合物の投与前の前記量よりも多くないことは、より多い用量の前記化合物で前記癌を治療すること、または、
同一の用量の前記化合物及び治療有効量の第２の化合物で前記癌の治療を継続することを示す。
【請求項１０１】
前記生物医学的撮像技術が磁気共鳴撮像（ＭＲＩ）である、請求項１００に記載の前記方法。
【請求項１０２】
前記ＭＲＩが、前記癌の拡散率の量を測定する、請求項１０１に記載の前記方法。
【請求項１０３】
前記式（Ｉ）の化合物が、式（ＩＩＩ−Ａ）：
【化２０】
2016527202.tif 000045
を特徴とするか、またはその薬学的組成物である、請求項１００に記載の前記方法。
【請求項１０４】
前記化合物の前記投与後の前記量が、前記化合物の前記投与の後、１０日以内に測定される、請求項１００に記載の前記方法。
【請求項１０５】
非血液癌の活性を、ある用量のプロテアソーム阻害剤が投与された、前記癌を有する患者の、前記プロテアソーム阻害剤での治療に対する応答性の指標とする方法であって、ここで、前記癌の活性は、プロテアソーム阻害剤の前記投与前および少なくとも２４時間後に生物医学的撮像技術によって測定されるものであり、ここで、少なくとも２４時間後の前記癌の活性が減少することは、前記患者の前記治療に対する応答性を示す、前記方法。
【請求項１０６】
前記活性が、応答性患者における基線から約２０％を超えて減少する、請求項１０５に記載の前記方法。
【請求項１０７】
前記患者が、肺癌及び結腸癌からなる群から選択される非血液癌を有する、請求項１０５に記載の前記方法。
【請求項１０８】
前記活性の第２の測定が、前記プロテアソーム阻害剤の前記投与後１０日間以内にある、請求項１０５に記載の前記方法。
【請求項１０９】
前記生物医学的撮像技術が、ポジトロン放出断層撮影、磁気共鳴撮像、及び磁気共鳴分光法からなる群から選択される、請求項１０５に記載の前記方法。
【請求項１１０】
前記癌の活性が、代謝活性、増殖量、及び拡散率からなる群から選択される、請求項１０５に記載の前記方法。
【請求項１１１】
前記患者が野生型ＫＲＡＳを有する、請求項１０５に記載の前記方法。
【請求項１１２】
前記患者が野生型ＥＧＦＲを有する、請求項１０５に記載の前記方法。
【請求項１１３】
生物医学的撮像技術によって測定された癌の特徴の量を、前記癌を有する患者を式（Ｉ）の化合物で治療するかどうかの指標とする方法であって、ここで、前記癌が固形腫瘍を含み、前記特徴が腫瘍表面の外見、代謝活性、及び代謝能力からなる群から選択され、
ここで、前記特徴の前記量が少ないことは、前記患者に対して、治療有効量の式（Ｉ）：
【化２１】
2016527202.tif 000046
の化合物、またはその薬学的に許容される塩、もしくは薬学的組成物、もしくは無水ボロン酸を投与することを示し、
式中、Ｚ１及びＺ２がそれぞれ独立して、ヒドロキシ、アルコキシ、アリールオキシ、またはアラルコキシであるか、もしくはＺ１及びＺ２がともにボロン酸錯化剤に由来する部分を形成する、前記方法。
【請求項１１４】
前記生物医学的撮像技術が、断層撮影、磁気共鳴、及び超音波からなる群から選択される、請求項１１３に記載の前記方法。
【請求項１１５】
前記固形腫瘍が野生型ＫＲＡＳを有する、請求項１１３に記載の前記方法。
【請求項１１６】
前記固形腫瘍が野生型ＥＧＦＲを有する、請求項１１３に記載の前記方法。
【請求項１１７】
前記固形腫瘍が野生型ＫＲＡＳ及び野生型ＥＧＦＲを有する、請求項１１３に記載の前記方法。
【請求項１１８】
前記固形腫瘍が肺腫瘍及び結腸腫瘍からなる群から選択される、請求項１１３に記載の前記方法。
【請求項１１９】
前記特徴が代謝活性または代謝能力である、請求項１１３に記載の前記方法。
【請求項１２０】
前記量が、所定の癌標準、隣接する非癌組織、及び所定の技術標準からなる群から選択される量と比較して少ない、請求項１１３に記載の前記方法。
【請求項１２１】
前記特徴が代謝能力であり、前記量がグルコース輸送体４（ＧＬＵＴ４）発現である、請求項１２０に記載の前記方法。
【請求項１２２】
前記ＧＬＵＴ４発現が、ＧＬＵＴ４に結合する抗体を使用して測定される、請求項１２１に記載の前記方法。
【請求項１２３】
前記生物医学的撮像技術がポジトロン放出断層撮影（ＰＥＴ）である、請求項１２２に記載の前記方法。
【請求項１２４】
前記ＰＥＴが、抗ＧＬＵＴ４抗体に直接的または間接的に結合する８９Ｚｒ標識を測定する、請求項１２３に記載の前記方法。
【請求項１２５】
前記特徴が前記癌の代謝活性である、請求項１１９に記載の前記方法。
【請求項１２６】
前記生物医学的撮像技術がＰＥＴである、請求項１２５に記載の前記方法。
【請求項１２７】
前記量がグルコースの取り込みである、請求項１２６に記載の前記方法。
【請求項１２８】
前記グルコースの取り込みが、３未満の標準取り込み値（ＳＵＶ）を有する、請求項１２７に記載の前記方法。
【請求項１２９】
前記生物医学的撮像技術が磁気共鳴分光法（ＭＲＳ）である、請求項１２２に記載の前記方法。
【請求項１３０】
前記量が、グルコース及び乳酸塩からなる群から選択される分子の量である、請求項１２９に記載の前記方法。
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００１０
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００１０】
本発明の他の特徴及び利点は、以下の発明を実施するための形態及び図面から、ならびに特許請求の範囲から明らかになるであろう。
特定の実施形態では、例えば以下が提供される：
（項目１）
癌を有する患者を治療する方法であって、
ａ）生物医学的撮像技術によって前記癌の量を測定するステップと、
ｂ）治療有効量の量の式（Ｉ）：
【化１６】
2016527202.tif 000047
の化合物、またはその薬学的に許容される塩、もしくは薬学的組成物、もしくは無水ボロン酸を投与するステップであって、
式中、Ｚ１及びＺ２がそれぞれ独立して、ヒドロキシ、アルコキシ、アリールオキシ、またはアラルコキシであるか、もしくはＺ１及びＺ２がともにボロン酸錯化剤に由来する部分を形成する、ステップと、
前記患者に対して、
ｃ）前記量の前記生物医学的撮像測定を反復するステップと、
ｄ）
ｉ）ｃ）における前記量がａ）における前記量よりも少ない場合、同一の用量の前記化合物で前記癌の治療を継続することと、
ｉｉ）ｃ）における前記量がａ）における前記量よりも少なくない場合、より多い用量の前記化合物で前記癌を治療することと、
ｉｉｉ）ｃ）における前記量がａ）における前記量よりも少なくない場合、同一の用量の前記化合物及び治療有効量の第２の化合物で前記癌の治療を継続することと、からなる群から選択される治療選択肢を進めるステップと、を含む、前記方法。
（項目２）
前記生物医学的撮像技術が、断層撮影、磁気共鳴、及び超音波からなる群から選択される、項目１に記載の前記方法。
（項目３）
前記断層撮影が、ポジトロン放出断層撮影（ＰＥＴ）である、項目２に記載の前記方法。
（項目４）
前記ＰＥＴが、標準取り込み値（ＳＵＶ）の量を測定する、項目３に記載の前記方法。
（項目５）
前記ＳＵＶが、１８Ｆ−フルオロデオキシグルコース（ＦＤＧ）、１８Ｆ−フルオロ−Ｌ−チミジン（ＦＬＴ）、１１Ｃ−酢酸塩、及び１１Ｃ−コリンからなる群から選択される撮像剤の量である、項目４に記載の前記方法。
（項目６）
前記癌が固形腫瘍を含む、項目１に記載の前記方法。
（項目７）
前記癌が、卵巣癌、胃癌、鼻咽頭癌、肺扁平上皮癌、黒色腫、及び結腸直腸癌からなる群から選択される、項目１に記載の前記方法。
（項目８）
前記癌が血液腫瘍を含む、項目１に記載の前記方法。
（項目９）
前記血液腫瘍がリンパ腫である、項目８に記載の前記方法。
（項目１０）
前記反復測定が、前記化合物での治療の１〜６の周期の間にある、項目１に記載の前記方法。
（項目１１）
前記反復測定が、前記化合物での治療の第１の周期中にある、項目１に記載の前記方法。
（項目１２）
前記反復測定が、前記化合物の初回投与の２〜１０日後にある、項目１１に記載の前記方法。
（項目１３）
前記反復測定が、前記化合物の２回の投与の後にある、項目１１に記載の前記方法。
（項目１４）
前記反復測定が、前記化合物の初回投与の後、２日未満にある、項目１１に記載の前記方法。
（項目１５）
前記磁気共鳴が磁気共鳴分光法（ＭＲＳ）である、項目２に記載の前記方法。
（項目１６）
前記ＭＲＳが、グルコース、乳酸塩、酢酸塩、及びコリンからなる群から選択される分子の量を測定する、項目１５に記載の前記方法。
（項目１７）
前記ＭＲＳがコリンの量を測定する、項目１６に記載の前記方法。
（項目１８）
前記固形腫瘍が野生型ＫＲＡＳを有する、項目６に記載の前記方法。
（項目１９）
前記固形腫瘍が野生型ＥＧＦＲを有する、項目６に記載の前記方法。
（項目２０）
前記固形腫瘍が野生型ＫＲＡＳ及び野生型ＥＧＦＲを有する、項目６に記載の前記方法。
（項目２１）
前記固形腫瘍が肺腫瘍及び結腸腫瘍からなる群から選択される、項目６に記載の前記方法。
（項目２２）
前記量が、グルコース輸送体４（ＧＬＵＴ４）の発現の量である、項目１に記載の前記方法。
（項目２３）
ＧＬＵＴ４の前記発現が、ＧＬＵＴ４に結合する抗体を使用して測定される、項目２１に記載の前記方法。
（項目２４）
前記式（Ｉ）の化合物が経口投与される、項目１〜２３のいずれか一項に記載の前記方法。
（項目２５）
前記式（Ｉ）の化合物が静脈内投与される、項目１〜２３のいずれか一項に記載の前記方法。
（項目２６）
前記式（Ｉ）の化合物が、２８日周期の１日目、８日目、及び１５日目に投与される、項目１〜２３のいずれか一項に記載の前記方法。
（項目２７）
前記式（Ｉ）の化合物が、２１日周期の１日目、４日目、８日目、及び１１日目に投与される、項目１〜２３のいずれか一項に記載の前記方法。
（項目２８）
前記式（Ｉ）の化合物が、式（ＩＩＩ−Ａ）：
【化１７】
2016527202.tif 000048
を特徴とするか、またはその薬学的組成物である、項目１に記載の前記方法。
（項目２９）
前記生物医学的撮像技術が、断層撮影、磁気共鳴、及び超音波からなる群から選択される、項目２８に記載の前記方法。
（項目３０）
前記固形腫瘍が野生型ＫＲＡＳを有する、項目２８に記載の前記方法。
（項目３１）
前記固形腫瘍が野生型ＥＧＦＲを有する、項目２８に記載の前記方法。
（項目３２）
前記固形腫瘍が野生型ＫＲＡＳ及び野生型ＥＧＦＲを有する、項目２８に記載の前記方法。
（項目３３）
前記固形腫瘍が肺腫瘍及び結腸腫瘍からなる群から選択される、項目２８に記載の前記方法。
（項目３４）
前記量が、所定の癌標準、隣接する非癌組織、及び所定の技術標準からなる群から選択される量と比較して少ない、項目２８に記載の前記方法。
（項目３５）
前記量が、グルコース輸送体４（ＧＬＵＴ４）の発現の量である、項目２８に記載の前記方法。
（項目３６）
前記ＧＬＵＴ４が、ＧＬＵＴ４に結合する抗体を使用して測定される、項目３５に記載の前記方法。
（項目３７）
前記抗体が８９Ｚｒ標識に結合し、前記生物医学的撮像技術がポジトロン放出断層撮影（ＰＥＴ）である、項目３６に記載の前記方法。
（項目３８）
前記生物医学的撮像技術が、前記癌の前記代謝活性を測定する、項目２８に記載の前記方法。
（項目３９）
前記生物医学的撮像技術がＰＥＴである、項目３８に記載の前記方法。
（項目４０）
前記ＰＥＴ量が、３未満の標準取り込み値（ＳＵＶ）である、項目３９に記載の前記方法。
（項目４１）
前記生物医学的撮像技術が磁気共鳴分光法（ＭＲＳ）である、項目３８に記載の前記方法。
（項目４２）
前記ＭＲＳが、前記癌における、グルコース及び乳酸塩からなる群から選択される分子の前記量を測定する、項目４１に記載の前記方法。
（項目４３）
前記式（Ｉ）の化合物が、式（ＩＩＩ−Ａ）：
【化１８】
2016527202.tif 000049
を特徴とするか、またはその薬学的組成物である、項目１に記載の前記方法。
（項目４４）
前記生物医学的撮像技術が、断層撮影、磁気共鳴、及び超音波からなる群から選択される、項目４３に記載の前記方法。
（項目４５）
前記断層撮影が、ポジトロン放出断層撮影（ＰＥＴ）である、項目４４に記載の前記方法。
（項目４６）
前記ＰＥＴが、標準取り込み値（ＳＵＶ）の量を測定する、項目４５に記載の前記方法。
（項目４７）
前記ＳＵＶが、１８Ｆ−フルオロデオキシグルコース（ＦＤＧ）、１８Ｆ−フルオロ−Ｌ−チミジン（ＦＬＴ）、１１Ｃ−酢酸塩、及び１１Ｃ−コリンからなる群から選択される撮像剤の量である、項目４６に記載の前記方法。
（項目４８）
前記癌が固形腫瘍を含む、項目４３に記載の前記方法。
（項目４９）
前記前記癌が、卵巣癌、胃癌、鼻咽頭癌、肺扁平上皮癌、黒色腫、及び結腸直腸癌からなる群から選択される、項目４３に記載の前記方法。
（項目５０）
前記癌が血液腫瘍を含む、項目４３に記載の前記方法。
（項目５１）
前記血液腫瘍がリンパ腫である、項目５０に記載の前記方法。
（項目５２）
前記反復測定が、前記化合物での治療の１〜６の周期の間にある、項目４３に記載の前記方法。
（項目５３）
前記反復測定が、前記化合物での治療の第１の周期中にある、項目４３に記載の前記方法。
（項目５４）
前記反復測定が、前記化合物の初回投与の２〜１０日後にある、項目５３に記載の前記方法。
（項目５５）
前記反復測定が、前記化合物の２回の投与の後にある、項目５３に記載の前記方法。
（項目５６）
前記反復測定が、前記化合物の初回投与の後、２日未満にある、項目５３に記載の前記方法。
（項目５７）
前記磁気共鳴が磁気共鳴撮像（ＭＲＩ）である、項目４４に記載の前記方法。
（項目５８）
前記磁気共鳴が磁気共鳴分光法（ＭＲＳ）である、項目４４に記載の前記方法。
（項目５９）
前記ＭＲＳが、グルコース、乳酸塩、酢酸塩、及びコリンからなる群から選択される分子の量を測定する、項目５８に記載の前記方法。
（項目６０）
前記固形腫瘍が野生型ＫＲＡＳを有する、項目４８に記載の前記方法。
（項目６１）
前記固形腫瘍が野生型ＥＧＦＲを有する、項目４８に記載の前記方法。
（項目６２）
前記固形腫瘍が野生型ＫＲＡＳ及び野生型ＥＧＦＲを有する、項目４８に記載の前記方法。
（項目６３）
前記固形腫瘍が肺腫瘍及び結腸腫瘍からなる群から選択される、項目４８に記載の前記方法。
（項目６４）
前記量が、グルコース輸送体４（ＧＬＵＴ４）の発現の量である、項目４３に記載の前記方法。
（項目６５）
ＧＬＵＴ４の前記量が、ＧＬＵＴ４に結合する抗体を使用して測定される、項目６４に記載の前記方法。
（項目６６）
式（ＩＩＩ−Ａ）の前記化合物が経口投与される、項目４３〜６５のいずれか一項に記載の前記方法。
（項目６７）
式（ＩＩＩ−Ａ）の前記化合物が１つ以上のカプセルで投与される、項目６６に記載の前記方法。
（項目６８）
式（ＩＩＩ−Ａ）の前記化合物が静脈内投与される、項目４３〜６５のいずれか一項に記載の前記方法。
（項目６９）
式（ＩＩＩ−Ａ）の前記化合物が、２８日周期の１日目、８日目、及び１５日目に投与される、項目４３〜６５のいずれか一項に記載の前記方法。
（項目７０）
式（ＩＩＩ−Ａ）の前記化合物が、２１日周期の１日目、４日目、８日目、及び１１日目に投与される、項目４３〜６５のいずれか一項に記載の前記方法。
（項目７１）
式（ＩＩＩ−Ａ）の前記化合物の前記量が、式ＩＩの前記化合物の前記量に基づいて約２．３ｍｇ〜約５．５ｍｇである、項目４３〜６５のいずれか一項に記載の前記方法。
（項目７２）
野生型ＫＲＡＳ状態を含む固形腫瘍を有する患者を治療するための方法であって、
ａ）前記患者に治療有効量の治療有効量のプロテアソーム阻害剤またはその薬学的組成物を投与するステップであって、前記固形腫瘍が肺腫瘍及び結腸腫瘍からなる群から選択される、ステップと、
ｂ）生物医学的撮像技術によって前記腫瘍活性を監視するステップと、
ｃ）前記固形腫瘍の前記活性が前記治療中に減少する場合、前記プロテアソーム阻害剤での治療を継続するステップと、を含む、前記方法。
（項目７３）
前記プロテアソーム阻害剤を投与する前に、前記生物医学的撮像技術を実行するステップを更に含む、項目７２に記載の前記方法。
（項目７４）
前記生物医学的撮像技術が、ポジトロン放出断層撮影、磁気共鳴撮像、及び磁気共鳴分光法からなる群から選択される、項目７２に記載の前記方法。
（項目７５）
前記生物医学的撮像技術がポジトロン放出断層撮影である、項目７４に記載の前記方法。
（項目７６）
前記活性が、前記プロテアソーム阻害剤での治療の周期における初回投与の後、１０日以内に測定される、項目７２に記載の前記方法。
（項目７７）
前記プロテアソーム阻害剤が、ペプチジルボロン酸及びペプチジルエポキシケトンからなる群から選択される、項目７２に記載の前記方法。
（項目７８）
前記プロテアソーム阻害剤が、ボルテゾミブ、カルフィリゾミブ、ＯＮＸ−０９１２、及びＣＥＰ−１８８７０、またはその薬学的に許容される塩もしくは薬学的組成物からなる群から選択される、項目７２に記載の前記方法。
（項目７９）
前記ペプチジルボロン酸が、ボルテゾミブ、クエン酸イキサゾミブ、及び［（１Ｒ）−１−［［（２Ｓ，３Ｒ）−３−ヒドロキシ−２−［（６−フェニル−ピリジン−２−カルボニル）アミノ］−１−オキソ−ブチル］アミノ］−３−メチルブチル］ボロン酸からなる群から選択される、項目７８に記載の前記方法。
（項目８０）
前記固形腫瘍が野生型ＥＧＦＲ状態を更に含む、項目７２に記載の前記方法。
（項目８１）
野生型ＥＧＦＲ状態を含む固形腫瘍を有する患者を治療するための方法であって、
ａ）前記患者に治療有効量の治療有効量のプロテアソーム阻害剤またはその薬学的組成物を投与するステップであって、前記固形腫瘍が肺腫瘍及び結腸腫瘍からなる群から選択される、ステップと、
ｂ）生物医学的撮像技術によって前記腫瘍活性を監視するステップと、
ｃ）前記固形腫瘍の前記活性が前記治療中に減少する場合、前記プロテアソーム阻害剤での治療を継続するステップと、を含む、前記方法。
（項目８２）
前記プロテアソーム阻害剤を投与する前に、前記生物医学的撮像技術を実行するステップを更に含む、項目８１に記載の前記方法。
（項目８３）
前記生物医学的撮像技術が、ポジトロン放出断層撮影、磁気共鳴撮像、及び磁気共鳴分光法からなる群から選択される、項目８１に記載の前記方法。
（項目８４）
前記生物医学的撮像技術がポジトロン放出断層撮影である、項目８３に記載の前記方法。
（項目８５）
前記活性が、前記プロテアソーム阻害剤での治療の周期における初回投与の後、１０日以内に測定される、項目８１に記載の前記方法。
（項目８６）
前記プロテアソーム阻害剤が、ペプチジルボロン酸及びペプチジルエポキシケトンからなる群から選択される、項目８１に記載の前記方法。
（項目８７）
前記プロテアソーム阻害剤が、ボルテゾミブ、カルフィリゾミブ、ＯＮＸ−０９１２、及びＣＥＰ−１８８７０、またはその薬学的に許容される塩もしくは薬学的組成物からなる群から選択される、項目８１に記載の前記方法。
（項目８８）
前記ペプチジルボロン酸が、ボルテゾミブ、クエン酸イキサゾミブ、及び［（１Ｒ）−１−［［（２Ｓ，３Ｒ）−３−ヒドロキシ−２−［（６−フェニル−ピリジン−２−カルボニル）アミノ］−１−オキソ−ブチル］アミノ］−３−メチルブチル］ボロン酸からなる群から選択される、項目８７に記載の前記方法。
（項目８９）
プロテアソーム阻害剤での治療に対して非応答性である非血液癌患者を特定する方法であって、生物医学的撮像技術によって前記癌の活性を測定することと、前記プロテアソーム阻害剤の投与を提供することと、少なくとも２４時間後に前記癌の活性を測定することと、を含み、少なくとも２４時間後の前記癌の活性が、変化しないか、または非応答性患者における基線から約＋２０％〜約−２０％以内でのみ変化する、前記方法。
（項目９０）
前記患者が、肺癌及び結腸癌からなる群から選択される非血液癌を有する、項目８９に記載の前記方法。
（項目９１）
前記活性の第２の測定が、前記プロテアソーム阻害剤の前記投与後１０日間以内にある、項目８９に記載の前記方法。
（項目９２）
前記生物医学的撮像技術が、ポジトロン放出断層撮影、磁気共鳴撮像、及び磁気共鳴分光法からなる群から選択される、項目８９に記載の前記方法。
（項目９３）
前記癌の活性が、代謝活性、増殖量、及び拡散率からなる群から選択される、項目８９に記載の前記方法。
（項目９４）
前記非応答性患者が、前記患者からの腫瘍細胞を含む試料中に少なくとも１つのＫＲＡＳ変異を有する、項目８９に記載の前記方法。
（項目９５）
前記少なくとも１つのＫＲＡＳ変異が活性化変異である、項目９４に記載の前記方法。
（項目９６）
少なくとも１つのＫＲＡＳ変異の前記存在または不在が、前記変異を含むことが疑われる前記腫瘍の一部分を配列決定することによって決定される、項目９４に記載の前記方法。
（項目９７）
前記部分が、コドン１２、コドン１３、またはコドン６１を含む、配列番号２またはその一部分を含む、項目９６に記載の前記方法。
（項目９８）
前記プロテアソーム阻害剤が、ペプチジルボロン酸及びペプチジルエポキシケトンからなる群から選択される、項目８９〜９７のいずれか一項に記載の前記方法。
（項目９９）
前記ペプチジルボロン酸が、ボルテゾミブ、クエン酸イキサゾミブ、及び［（１Ｒ）−１−［［（２Ｓ，３Ｒ）−３−ヒドロキシ−２−［（６−フェニル−ピリジン−２−カルボニル）アミノ］−１−オキソ−ブチル］アミノ］−３−メチルブチル］ボロン酸からなる群から選択される、項目９８に記載の前記方法。
（項目１００）
癌を有する患者を治療する方法であって、
ａ）生物医学的撮像技術によって前記癌の量を測定するステップであって、前記癌が固形腫瘍を含む、ステップと、
ｂ）治療有効量の式（Ｉ）：
【化１９】
2016527202.tif 000050
の化合物、またはその薬学的に許容される塩、もしくは薬学的組成物、もしくは無水ボロン酸を投与するステップであって、
式中、Ｚ１及びＺ２がそれぞれ独立して、ヒドロキシ、アルコキシ、アリールオキシ、またはアラルコキシであるか、もしくはＺ１及びＺ２がともにボロン酸錯化剤に由来する部分を形成する、ステップと、
前記患者に対して、
ｃ）前記量の前記生物医学的撮像測定を反復するステップと、
ｄ）
ｉ）ｃ）における前記量がａ）における前記量よりも多い場合、同一の用量の前記化合物で前記癌の治療を継続することと、
ｉｉ）ｃ）における前記量がａ）における前記量よりも多くない場合、より多い用量の前記化合物で前記癌を治療することと、
ｉｉｉ）ｃ）における前記量がａ）における前記量よりも多くない場合、同一の用量の前記化合物及び治療有効量の第２の化合物で前記癌の治療を継続することと、からなる群から選択される治療選択肢を進めるステップと、を含む、前記方法。
（項目１０１）
前記生物医学的撮像技術が磁気共鳴撮像（ＭＲＩ）である、項目１００に記載の前記方法。
（項目１０２）
前記ＭＲＩが、前記癌の拡散率の量を測定する、項目１０１に記載の前記方法。
（項目１０３）
前記式（Ｉ）の化合物が、式（ＩＩＩ−Ａ）：
【化２０】
2016527202.tif 000051
を特徴とするか、またはその薬学的組成物である、項目１００に記載の前記方法。
（項目１０４）
前記反復測定が、前記化合物の前記投与の後、１０日以内にある、項目１００に記載の前記方法。
（項目１０５）
プロテアソーム阻害剤での治療に対して応答性である非血液癌患者を特定する方法であって、生物医学的撮像技術によって前記癌の活性を測定することと、前記プロテアソーム阻害剤の投与を提供することと、少なくとも２４時間後に前記癌の活性を測定することと、を含み、少なくとも２４時間後の前記癌の活性が減少する、前記方法。
（項目１０６）
前記活性が、応答性患者における基線から約２０％を超えて減少する、項目１０５に記載の前記方法。
（項目１０７）
前記患者が、肺癌及び結腸癌からなる群から選択される非血液癌を有する、項目１０５に記載の前記方法。
（項目１０８）
前記活性の第２の測定が、前記プロテアソーム阻害剤の前記投与後１０日間以内にある、項目１０５に記載の前記方法。
（項目１０９）
前記生物医学的撮像技術が、ポジトロン放出断層撮影、磁気共鳴撮像、及び磁気共鳴分光法からなる群から選択される、項目１０５に記載の前記方法。
（項目１１０）
前記癌の活性が、代謝活性、増殖量、及び拡散率からなる群から選択される、項目１０５に記載の前記方法。
（項目１１１）
前記患者が野生型ＫＲＡＳを有する、項目１０５に記載の前記方法。
（項目１１２）
前記患者が野生型ＥＧＦＲを有する、項目１０５に記載の前記方法。
（項目１１３）
癌を有する患者を治療する方法であって、
ａ）生物医学的撮像技術によって前記癌の特徴の量を測定するステップであって、前記癌が固形腫瘍を含み、前記特徴が腫瘍表面の外見、代謝活性、及び代謝能力からなる群から選択される、ステップと、
ｂ）前記量が少ない場合、前記患者に対して、治療有効量の式（Ｉ）：
【化２１】
2016527202.tif 000052
の化合物、またはその薬学的に許容される塩、もしくは薬学的組成物、もしくは無水ボロン酸を投与することであって、
式中、Ｚ１及びＺ２がそれぞれ独立して、ヒドロキシ、アルコキシ、アリールオキシ、またはアラルコキシであるか、もしくはＺ１及びＺ２がともにボロン酸錯化剤に由来する部分を形成する、ステップと、
を含む、前記方法。
（項目１１４）
前記生物医学的撮像技術が、断層撮影、磁気共鳴、及び超音波からなる群から選択される、項目１１３に記載の前記方法。
（項目１１５）
前記固形腫瘍が野生型ＫＲＡＳを有する、項目１１３に記載の前記方法。
（項目１１６）
前記固形腫瘍が野生型ＥＧＦＲを有する、項目１１３に記載の前記方法。
（項目１１７）
前記固形腫瘍が野生型ＫＲＡＳ及び野生型ＥＧＦＲを有する、項目１１３に記載の前記方法。
（項目１１８）
前記固形腫瘍が肺腫瘍及び結腸腫瘍からなる群から選択される、項目１１３に記載の前記方法。
（項目１１９）
前記特徴が代謝活性または代謝能力である、項目１１３に記載の前記方法。
（項目１２０）
前記量が、所定の癌標準、隣接する非癌組織、及び所定の技術標準からなる群から選択される量と比較して少ない、項目１１３に記載の前記方法。
（項目１２１）
前記特徴が代謝能力であり、前記量がグルコース輸送体４（ＧＬＵＴ４）発現である、項目１２０に記載の前記方法。
（項目１２２）
前記ＧＬＵＴ４発現が、ＧＬＵＴ４に結合する抗体を使用して測定される、項目１２１に記載の前記方法。
（項目１２３）
前記生物医学的撮像技術がポジトロン放出断層撮影（ＰＥＴ）である、項目１２２に記載の前記方法。
（項目１２４）
前記ＰＥＴが、抗ＧＬＵＴ４抗体に直接的または間接的に結合する８９Ｚｒ標識を測定する、項目１２３に記載の前記方法。
（項目１２５）
前記特徴が前記癌の代謝活性である、項目１１９に記載の前記方法。
（項目１２６）
前記生物医学的撮像技術がＰＥＴである、項目１２５に記載の前記方法。
（項目１２７）
前記量がグルコースの取り込みである、項目１２６に記載の前記方法。
（項目１２８）
前記グルコースの取り込みが、３未満の標準取り込み値（ＳＵＶ）を有する、項目１２７に記載の前記方法。
（項目１２９）
前記生物医学的撮像技術が磁気共鳴分光法（ＭＲＳ）である、項目１２２に記載の前記方法。
（項目１３０）
前記量が、グルコース及び乳酸塩からなる群から選択される分子の量である、項目１２９に記載の前記方法。
【国際調査報告】
2016527202.tif 000053
2016527202.tif 000054
2016527202.tif 000055
2016527202.tif 000056
2016527202.tif 000057