(57)【要約】  本発明は、式（Ｉ）2016501212.tif 000099      （Ｉ）の化合物、及びその薬学的に許容される塩に関する。加えて、本発明は、式（Ｉ）の化合物の製造方法及び使用方法、並びにこのような化合物を含有する薬学的組成物に関する。式（Ｉ）の化合物は、ＳＣＤ１阻害剤であり、がんの治療に有用でありうる。【選択図】なし
2016501212.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）
2016501212.tif 000098
（Ｉ）
［上式中：
Ａは、−ＣＨ−又は窒素であり；
Ｒ１は、−Ｏ−ＣＨ２−Ｒ３、−ＣＨ２−Ｏ−Ｒ３又は−ＣＨ２−Ｒ４であり；
Ｒ２は、水素又はハロゲンであり；
Ｒ３は、
−低級アルキル、アルコキシ、ハロゲン、−ＣＮ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＳＣＦ３、−Ｓ（＝Ｏ）ＣＦ３若しくは−ＳＯ２ＣＨ３で独立に一置換又は二置換されてもよいフェニル、又は
−低級アルキル若しくはハロゲンで置換されてもよいピリジニル
であり；
Ｒ４は、インドリル、ジヒドロインドリル、イソインドリル、ジヒドロイソインドリル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾイミダゾリル、インダゾリル、テトラヒドロキノリニル、メチルジヒドロインドリル又はメチルインドリルである］
の化合物又はその薬学的に許容される塩。
【請求項２】
Ａが−ＣＨ−である、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ｒ１が−Ｏ−ＣＨ２−Ｒ３である、請求項１又は２に記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ１が−ＣＨ２−Ｏ−Ｒ３である、請求項１又は２に記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ１が−ＣＨ２−Ｒ４である、請求項１又は２に記載の化合物。
【請求項６】
Ｒ２が水素又は塩素である、請求項１から５のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項７】
Ｒ３が、低級アルキル、アルコキシ、ハロゲン、−ＣＮ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＳＣＦ３、−Ｓ（＝Ｏ）ＣＦ３、若しくは−ＳＯ２ＣＨ３で独立に一置換又は二置換されたフェニルである、請求項１から６のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項８】
Ｒ３が低級アルキル又はハロゲンで置換されたピリジニルである、請求項１から６のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項９】
Ｒ４が、インドリル、ジヒドロインドリル、イソインドリル又はジヒドロイソインドリルである、請求項１から８のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１０】
Ｒ４が、ベンゾトリアゾリル、ベンゾイミダゾリル、インダゾリル、テトラヒドロキノリニル、メチルジヒドロインドリル又はメチルインドリルである、請求項１から８のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１１】
前記化合物が：
３−［４−（２−トリフルオロメチルスルファニル−ベンジルオキシ）−フェニル］−イソオキサゾール−５−カルボン酸アミド；
３−［４−（２−トリフルオロメタンスルフィニル−ベンジルオキシ）−フェニル］−イソオキサゾール−５−カルボン酸アミド；
３−［４−（２−メトキシ−ベンジルオキシ）−フェニル］−イソオキサゾール−５−カルボン酸アミド；
３−［４−（３，４−ジメチル−ベンジルオキシ）−フェニル］−イソオキサゾール−５−カルボン酸アミド；
３−［４−（２−シアノ−ベンジルオキシ）−フェニル］−イソオキサゾール−５−カルボン酸アミド；
３−［４−（２，６−ジクロロ−ベンジルオキシ）−フェニル］−イソオキサゾール−５−カルボン酸アミド；
３−［４−（３，４−ジフルオロ−ベンジルオキシ）−フェニル］−イソオキサゾール−５−カルボン酸アミド；
３−［４−（２−フルオロ−ベンジルオキシ）−フェニル］−イソオキサゾール−５−カルボン酸アミド；
３−［４−（２−メチル−ベンジルオキシ）−フェニル］−イソオキサゾール−５−カルボン酸アミド；
３−［４−（２−トリフルオロメトキシ−ベンジルオキシ）−フェニル］−イソオキサゾール−５−カルボン酸アミド；
３−［４−（２−ヨード−ベンジルオキシ）−フェニル］−イソオキサゾール−５−カルボン酸アミド；
３−［４−（２−クロロ−６−フルオロ−ベンジルオキシ）−フェニル］−イソオキサゾール−５−カルボン酸アミド；
３−［４−（２−クロロ−５−フルオロ−ベンジルオキシ）−フェニル］−イソオキサゾール−５−カルボン酸アミド；
３−［５−（２−クロロ−ベンジルオキシ）−ピリジン−２−イル］−イソオキサゾール−５−カルボン酸アミド；
３−［４−（２−クロロ−ピリジン−３−イルメトキシ）−フェニル］−イソオキサゾール−５−カルボン酸アミド；
３−［４−（３−フルオロ−ベンジルオキシ）−フェニル］−イソオキサゾール−５−カルボン酸アミド；
３−［４−（３−トリフルオロメチル−ベンジルオキシ）−フェニル］−イソオキサゾール−５−カルボン酸アミド；
３−［４−（３−クロロ−ベンジルオキシ）−フェニル］−イソオキサゾール−５−カルボン酸アミド；
３−［４−（２−クロロ−ベンジルオキシ）−フェニル］−イソオキサゾール−５−カルボン酸アミド；
３−［４−（２−ブロモ−ベンジルオキシ）−フェニル］−イソオキサゾール−５−カルボン酸アミド；
３−［４−（２−トリフルオロメチル−ベンジルオキシ）−フェニル］−イソオキサゾール−５−カルボン酸アミド；
３−［４−（２−メタンスルホニル−ベンジルオキシ）−フェニル］−イソオキサゾール−５−カルボン酸アミド；
３−［４−（２−クロロ−フェノキシメチル）−フェニル］−イソオキサゾール−５−カルボン酸アミド；
３−［４−（３−クロロ−フェノキシメチル）−フェニル］−イソオキサゾール−５−カルボン酸アミド；
３−［４−（４−クロロ−フェノキシメチル）−フェニル］−イソオキサゾール−５−カルボン酸アミド；
３−（４−ｏ−トリルオキシメチル−フェニル）−イソオキサゾール−５−カルボン酸アミド；
３−（４−ｍ−トリルオキシメチル−フェニル）−イソオキサゾール−５−カルボン酸アミド；
３−［４−（２−メトキシ−フェノキシメチル）−フェニル］−イソオキサゾール−５−カルボン酸アミド；
３−［４−（３−メトキシ−フェノキシメチル）−フェニル］−イソオキサゾール−５−カルボン酸アミド；
３−［４−（４−メトキシ−フェノキシメチル）−フェニル］−イソオキサゾール−５−カルボン酸アミド；
３−［４−（２，６−ジメチル−フェノキシメチル）−フェニル］−イソオキサゾール−５−カルボン酸アミド；
３−［４−（２−イソプロピル−フェノキシメチル）−フェニル］−イソオキサゾール−５−カルボン酸アミド；
３−［４−（２−トリフルオロメトキシ−フェノキシメチル）−フェニル］−イソオキサゾール−５−カルボン酸アミド；
３−［４−（２−エチル−フェノキシメチル）−フェニル］−イソオキサゾール−５−カルボン酸アミド；
３−［４−（２−ｔｅｒｔ−ブチル−フェノキシメチル）−フェニル］−イソオキサゾール−５−カルボン酸アミド；
３−［４−（２−トリフルオロメチル−フェノキシメチル）−フェニル］−イソオキサゾール−５−カルボン酸アミド；
３−［４−（２−シアノ−フェノキシメチル）−フェニル］−イソオキサゾール−５−カルボン酸アミド；
３−［４−（３−メチル−ピリジン−２−イルオキシメチル）−フェニル］−イソオキサゾール−５−カルボン酸アミド；
３−［４−（２−フルオロ−フェノキシメチル）−フェニル］−イソオキサゾール−５−カルボン酸アミド；
３−［４−（５−クロロ−２−メチル−フェノキシメチル）−フェニル］−イソオキサゾール−５−カルボン酸アミド；
３−［４−（３−クロロ−２−メチル−フェノキシメチル）−フェニル］−イソオキサゾール−５−カルボン酸アミド；
３−［４−（４−フルオロ−２−メチル−フェノキシメチル）−フェニル］−イソオキサゾール−５−カルボン酸アミド；
３−［４−（５−フルオロ−２−メチル−フェノキシメチル）−フェニル］−イソオキサゾール−５−カルボン酸アミド；
３−［４−（２−メチル−ピリジン−３−イルオキシメチル）−フェニル］−イソオキサゾール−５−カルボン酸アミド；
３−［４−（２，３−ジヒドロ−インドール−１−イルメチル）−フェニル］−イソオキサゾール−５−カルボン酸アミド；
３−［４−（１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イルメチル）−フェニル］−イソオキサゾール−５−カルボン酸アミド；
３−（４−インドール−１−イルメチル−フェニル）−イソオキサゾール−５−カルボン酸アミド；
３−（４−ベンゾトリアゾール−１−イルメチル−フェニル）−イソオキサゾール−５−カルボン酸アミド；
３−（４−ベンゾイミダゾール−１−イルメチル−フェニル）−イソオキサゾール−５−カルボン酸アミド；
３−（４−インダゾール−１−イルメチル−フェニル）−イソオキサゾール−５−カルボン酸アミド；
３−（４−インダゾール−２−イルメチル−フェニル）−イソオキサゾール−５−カルボン酸アミド；
３−［４−（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−イルメチル）−フェニル］−イソオキサゾール−５−カルボン酸アミド；
３−［４−（２−メチル−２，３−ジヒドロ−インドール−１−イルメチル）−フェニル］−イソオキサゾール−５−カルボン酸アミド；
３−［４−（４−メチル−インドール−１−イルメチル）−フェニル］−イソオキサゾール−５−カルボン酸アミド；又は
３−［３−クロロ−４−（２−トリフルオロメチル−ベンジルオキシ）−フェニル］−イソオキサゾール−５−カルボン酸アミド
である、請求項１から１０のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１２】
請求項１から１１のいずれか一項に記載の化合物の治療的有効量と、薬学的に許容される担体とを含む薬学的組成物。
【請求項１３】
治療的活性物質としての使用のための、請求項１から１１のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１４】
がんの治療のための、請求項１から１１のいずれか一項に記載の化合物の使用。
【請求項１５】
がんの治療のための医薬の調製のための、請求項１から１１のいずれか一項に記載の化合物の使用。
【請求項１６】
がんの治療における使用のための、請求項１から１１のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１７】
請求項１から１１のいずれか一項に記載の化合物の治療的有効量を、それを必要とする対象に投与する工程を含む、がんの治療法。
【請求項１８】
上に記載した発明。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、例えばがんなどの疾病の治療のための、ステアロイル−ＣｏＡデサチュラーゼ１（ＳＣＤ１）の阻害剤として有用な有機化合物に関する。特に、本発明は、置換イソオキサゾールアミド化合物、それらの製造、それらを含有する薬学的組成物及び使用方法に関する。
【０００２】
本発明は、特に、式（Ｉ）
2016501212.tif 000003
（Ｉ），
［上式中：
Ａは、−ＣＨ−又は窒素であり；
Ｒ１は、−Ｏ−ＣＨ２−Ｒ３、−ＣＨ２−Ｏ−Ｒ３又は−ＣＨ２−Ｒ４であり；
Ｒ２は、水素又はハロゲンであり；
Ｒ３は、
−低級アルキル、アルコキシ、ハロゲン、−ＣＮ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＳＣＦ３、−Ｓ（＝Ｏ）ＣＦ３若しくは−ＳＯ２ＣＨ３で独立に一置換又は二置換されてもよいフェニル、又は
−低級アルキル若しくはハロゲンで置換されてもよいピリジニル
であり；
Ｒ４は、インドリル、ジヒドロインドリル、イソインドリル、ジヒドロイソインドリル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾイミダゾリル、インダゾリル、テトラヒドロキノリニル、メチルジヒドロインドリル又はメチルインドリルである］
の化合物、又はその薬学的に許容される塩に関する。
【背景技術】
【０００３】
がんは、広範囲にわたる疾病であり、それらはすべて、異常細胞の制御されない増殖及び伝播により定義される。がんにおいて、細胞は無制限に分割及び増殖して悪性腫瘍を形成し、近くの身体部位に浸潤する。２０１２年には、米国だけで、約６０００００件の死亡ががんによるものであると思われる。［米国がん協会、Cancer Facts & Figures 2012. Atlanta: 米国がん協会; 2012.］
【０００４】
細胞の運命は、生合成及びエネルギー生成代謝の両経路の、高度に制御された活性化及び不活性化の機能である。哺乳動物では、細胞の成長、増殖、及び生存には新規細胞膜の形成が必要であり、これには次いで、完全に機能的な細胞膜のために適切な脂質の生成が必要となる。飽和脂肪酸（ＳＦＡｓ）及び一飽和脂肪酸（ＭＵＦＡｓ）は、哺乳動物の細胞脂質において主要な脂肪酸の種である。リン脂質、ジアシルグリセロール、トリアシルグリセロール、及びコレステリルエステルのビルディングブロックとして、ＳＦＡ及びＭＵＦＡは、膜構造の基礎的なビルディングブロックであり、且つ多種多様な細胞活性の重要なメディエーター／制御因子である。ＳＦＡ及びＭＵＦＡ脂質の均衡の変化は、この多様な細胞機能に影響しうるので、細胞内部におけるＳＦＡ及びＭＵＦＡの組成及び分配は厳重に制御されなければならない。一不飽和脂肪酸及び飽和脂肪酸を含む細胞脂質は、それらの１）代謝エネルギー源及び２）細胞シグナル伝達経路のメディエーターとしての二重の役割により、腫瘍細胞の増殖及び腫瘍細胞の生存にリンクしている。細胞脂質の脂肪酸組成の一の重要な制御因子がステアロイル−ＣｏＡデサチュラーゼ１（ＳＣＤ１）であり、これは、複数の飽和脂肪アシル−ＣｏＡ、主にパルミトイル−ＣｏＡ及びステアロイル−ＣｏＡのシス−デルタ−９の位置における最初の二重結合の導入を触媒し、パルミトレオイル−及びオレオイル−ＣｏＡをそれぞれ産出する。[R. A. Igal Carcinogenesis 2010, 31, 1509-1515]。
【０００５】
ヒトＳＣＤ１遺伝子は、脳、肝臓、心臓、及び肺に高いレベルで、遍在的に発現する。ＳＣＤ１は、がん遺伝子形質転換肺繊維芽細胞及びがん細胞に高いレベルで発現する。ＳＣＤ１は、がん細胞の生存能に必須である脂肪酸合成経路内の酵素として同定されている[Mason P, Liang B, Li L, Fremgen T, Murphy E, et al. PLoS ONE 2012, 7(3): e33823]。細胞脂質の組成の重要な制御因子として、ＳＣＤ１は、がん治療の標的として提案された。
【０００６】
ＳＣＤ１  ｍＲＮＡのレベルが腫瘍において上昇すること、及びｓｉＲＮＡ又は小分子阻害剤によるＳＣＤ１の阻害は、アポトーシスを強く誘発し、増殖を阻害することが実証されている。[U. V. Roongta et al. Molecular Cancer Research 2011, 9, 1551-1561]。したがって、がんの治療のためにＳＣＤ１の小分子阻害剤を提供することが有用であろう。
【０００７】
本発明は、本発明の化合物を含有する薬学的組成物、本発明の化合物を使用する方法、及び本発明の化合物を調整する方法も提供する。
【発明の概要】
【０００８】
別途指示がない限り、本明細書及び特許請求の範囲において使用される以下の特定の用語及び表現は、次のように定義される。
【０００９】
用語「部分」は、一又は複数の化学結合により別の原子又は分子に結合し、それにより一の分子の一部を形成する原子又は化学的に結合した原子の群を指す。例えば、式（Ｉ）のＲ可変符号は、共有結合により式（Ｉ）のコア構造に結合する分子を指す。
【００１０】
一又は複数の水素原子を有する特定の部分に言及する場合、用語「置換される」とは、その部分の水素原子の少なくとも一つが別の置換基又は部分によって置き換えられることを意味する。例えば、用語「ハロゲンにより置換された低級アルキル」とは、低級アルキル（以下に定義）の一又は複数の水素原子が、一又は複数のハロゲン原子（例えば、トリフルオロメチル、ジフルオロメチル、フルオロメチル、クロロメチルなど）によって置き換えられていることを意味する。
【００１１】
用語「アルキル」は、１〜２０の炭素原子を有する脂肪族直鎖又は分枝鎖飽和炭化水素部分を指す。特定の実施態様では、アルキルは１〜１０の炭素原子を有する。
【００１２】
用語「低級アルキル」は、１〜７の炭素原子を有するアルキル部分を指す。特定の実施態様では、低級アルキルは１〜４の炭素原子を有し、他の特定の実施態様では、低級アルキルは１〜３の炭素原子を有する。低級アルキルの例には、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、及びｔｅｒｔ−ブチルが含まれる。特定の「低級アルキル」は、メチル、エチル、イソプロピル及びｔｅｒｔ−ブチルである。
【００１３】
用語「アルコキシ」は、Ｒ’がアルキル基である式−Ｏ−Ｒ’の基を指す。アルコキシ部分の例には、メトキシ、エトキシ、イソプロポキシ、及びｔｅｒｔ−ブトキシが含まれる。特定の「低級アルコキシ」はメトキシである。
【００１４】
「アリール」は、一、二、又は三環式芳香環を有する一価の環式芳香族炭化水素部分を意味する。アリール基は、本明細書で定義されるように置換してもよい。アリール部分の例には、限定されないが、フェニル、ナフチル、フェナントリル、フルオレニル、インデニル、ペンタレニル、アズレニル、オキシジフェニル、ビフェニル、メチレンジフェニル、アミノジフェニル、ジフェニルスルファニル、ジフェニルスルホニル、ジフェニルイソプロピリデニル、ベンゾジオキサニル、ベンゾフラニル、ベンゾジオキシリル、ベンゾピラニル、ベンゾオキサジニル、ベンゾオキサジノニル、ベンゾピペリジニル、ベンゾピペラジニル、ベンゾピロリジニル、ベンゾモルホニリル、メチレンジオキシフェニル、エチレンジオキシフェニルなどが含まれ、さらには、各々が置換されていてもよいその部分的に水素化された誘導体が含まれる。
【００１５】
用語「ハロ」、「ハロゲン」及び「ハロゲン化物」は、区別せずに使用され、置換基のフルオロ、クロロ、ブロモ、又はヨードを指す。
【００１６】
別途指示がない限り、用語「水素」又は「ヒドロ」は、水素原子（−Ｈ）の部分を指すのであって、Ｈ２を指すのではない。
【００１７】
別途指示がない限り、用語「前記式の化合物」又は「式の化合物」又は「前記式の化合物群」又は「式の化合物群」は、式によって定義される化合物の属から選択されるいずれかの化合物を指す（別途示されなくとも、いずれかのこのような化合物の任意の薬学的に許容される塩又はエステルを含む）。
【００１８】
用語「薬学的に許容される塩」は、生物学的効果と、遊離塩基又は遊離酸の特性とを保持する塩であって、生物学的に又はそれ以外の理由で望ましくないものではないものを指す。塩は、塩化水素酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸などの無機酸、好ましくは塩化水素酸、及び酢酸、プロピオン酸、グリコール酸、ピルビン酸、シュウ酸、マレイン酸、マロン酸、サリチル酸、コハク酸、フマル酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸、桂皮酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、Ｎ−アセチルシステインなどの有機酸により形成される。加えて、塩は、遊離酸に対する無機塩基又は有機塩基の付加により調製される。無機塩基から誘導される塩には、限定されないが、ナトリウム、カリウム、リチウム、アンモニウム、カルシウム、及びマグネシウムの塩などが含まれる。有機塩基から誘導される塩には、限定されないが、一級、二級、及び三級アミン、天然に存在する置換アミンを含む置換アミン、環状アミン、及び塩基性イオン交換樹脂、例えばイソプロピルアミン、トリメチルアミン、ジエチルアミン、トリエチルアミン、トリプロピルアミン、エタノールアミン、リジン、アルギニンＮ−エチルピペリジン、ピペリジン、ポリアミン樹脂などの塩が含まれる。
【００１９】
本発明の化合物は、薬学的に許容される塩の形態で存在しうる。本発明の化合物は、薬学的に許容されるエステル（すなわち、プロドラッグとして使用される式（Ｉ）の酸のメチル及びエチルエステル）の形態でも存在しうる。本発明の化合物はまた、溶媒和、すなわち水和されうる。溶媒和は、製造プロセスの過程で行うことができるか、又は、式（Ｉ）の初期無水化合物の吸湿性の結果として起こりうる（水和）。
【００２０】
同じ分子式を有しながら、それらの原子の結合の性質又はシーケンスが異なるか、又はそれらの原子の空間内における配置が異なる化合物は、「異性体」と呼ばれ、本発明の範囲内に含まれる。それらの原子の空間内における配置が異なる異性体は、「立体異性体」と呼ばれる。ジアステレオマーは、光学異性体ではない、一又は複数のキラル中心に反対の構造を有する立体異性体である。互いの重ね合わせることのできない鏡像である一又は複数の不斉中心を持つ立体異性体を「光学異性体」と呼ぶ。例えば、化合物が不斉中心を有するとき、炭素原子が四つの異なる基に結合している場合、一対の光学異性体がありうる。光学異性体は、その一又は複数の不斉中心の絶対配置により特徴づけることができ、カーン、インゴルド、及びプレローグのＲ及びＳ順位側により記述されるか、又は分子が偏光面を回転させる、右旋性又は左旋性（すなわち、それぞれ（＋）又は（−）−異性体）と呼ばれる方式で記述される。キラル化合物は、個々の光学異性体又はその混合物として存在しうる。光学異性体の均等な部分を含有する混合物を「ラセミ混合物」と呼ぶ。
【００２１】
化合物の「治療的有効量」という用語は、疾患の症状を予防、軽減、又は改善するために、又は治療対象の延命に効果的である化合物の量を意味する。治療的有効量の決定は、従来技術の範囲内である。本発明による化合物の治療的有効量又は投与量は、広い範囲内で変動し、当技術分野において既知の方式で決定することができる。このような投与量は、投与される特定の化合物、投与経路、治療される状態、並びに治療対象患者を含む各特定の症例の個々の要件に合わせて調整される。一般に、体重約７０Ｋｇの成人に対する経口又は非経口投与の場合、一日当たり約０．１ｍｇ〜約５，０００ｍｇ、１ｍｇ〜約１０００ｍｇ、又は１ｍｇ〜１００ｍｇの投与量が適当であるが、指示があれば下限及び上限を超えてもよい。一日当たりの投与量は、単一用量として、又は分割投与で投与することができるか、又は非経口投与の場合、持続注入として投与してもよい。
【００２２】
「薬学的に許容される担体」という用語は、薬物投与に適合するすべての物質を含むことを意図し、そのような物質には、溶媒、分散媒体、コーティング、抗菌性及び抗真菌性薬剤、等張及び吸収遅延剤、並びに薬物投与に適合する他の物質及び化合物が含まれる。但し、活性化合物と適合性である限り従来の媒体又は薬剤のいずれについても、本発明の組成物におけるその使用が考慮される。補足的活性化合物も、組成物中に取り込むことができる。
【００２３】
本明細書の組成物の調製のために有用な薬学的担体は、固体、液体、又は気体とすることができる；したがって、組成物は、錠剤、丸薬、カプセル、坐薬、粉末、腸に到るようコーティングされた又は他の方法で保護された製剤（例えば、イオン交換樹脂に結合させている、又は脂質−タンパク質ベジクルに包んでいる）、持続放出製剤、溶液、懸濁液、エリキシル剤、エアロゾルなどの形態をとることができる。担体は、石油、動物、植物、又は合成起源のオイルを含む様々なオイル、例えばピーナツ油、大豆油、鉱油、ごま油などから選択することができる。水、生理食塩水、水性デキストロース、及びグリコールは、好ましい液体担体であり、（食物と等張であるとき）注射可能な溶液に特に好ましい。例えば、静脈内投与用の製剤は、水溶液を作り、その溶液を無菌にするために、固体の活性成分を水に溶解させることにより調製されれる活性成分の無菌水溶液を含む。適切な薬学的賦形剤には、デンプン、セルロース、タルク、グルコース、ラクトース、ゼラチン、麦芽、米、小麦粉、チョーク、シリカ、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸ナトリウム、グリセロールモノステアレート、塩化ナトリウム、乾燥スキムミルク、グリセロール、プロピレングリコール、水、エタノールなどが含まれる。組成物には、保存料、安定剤、湿潤又は乳化剤、浸透圧を調節するための塩、バッファーなどの一般的な薬学的添加剤を加えてもよい。適切な薬学的担体とそれらの処方は、Ｅ．Ｗ．ＭａｒｔｉｎによるＲｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓに記載されている。このような組成物は、いずれにせよ、活性化合物の有効量と共に、レシピエントへの適切な投与のための適切な投与形態を調製するために適切な担体を含有している。
【００２４】
本発明の方法の実行において、本発明の化合物のいずれか一つ、又は本発明の化合物のいずれかの組合せ、又はその薬学的に許容される塩若しくはエステルの有効量は、当技術分野において既知の通常の許容可能な方法のいずれかにより、単独で又は組合せで投与される。したがって、化合物又は組成物は、錠剤及び懸濁液を含めた固体、液体、又は気体の剤形で、経口（例えば、口腔）、舌下、非経口（例えば、筋肉内、血管内、又は皮下）投与することができる、又は直腸内に（例えば、坐薬又は洗浄）、経皮的に（例えば、皮膚の電気穿孔により）、又は吸入（例えば、エアロゾルにより）により投与することができる。投与は、自由裁量で、持続的療法により一単位の投与形態で、又は単回投与治療で行うことができる。治療的組成物は、パモン酸などの脂溶性塩と併せた油乳剤又は懸濁液の形態、又は皮下若しくは筋肉内投与用の生分解性持続放出組成物の形態にしてもよい。
【００２５】
別の実施態様では、本発明は、Ａが−ＣＨ−である式（Ｉ）の化合物を提供する。
【００２６】
別の実施態様では、Ｒ１が−Ｏ−ＣＨ２−Ｒ３である式（Ｉ）の化合物を提供する。
【００２７】
別の実施態様では、本発明は、Ｒ１が−ＣＨ２−Ｏ−Ｒ３である式（Ｉ）の化合物を提供する。
【００２８】
別の実施態様では、本発明は、Ｒ１が−ＣＨ２−Ｒ４である式（Ｉ）の化合物を提供する。
【００２９】
別の実施態様では、本発明は、Ｒ２が水素又は塩素である式（Ｉ）の化合物を提供する。
【００３０】
別の実施態様では、本発明は、Ｒ２が水素である式（Ｉ）の化合物を提供する。
【００３１】
別の実施態様では、本発明は、Ｒ２が塩素である式（Ｉ）の化合物を提供する。
【００３２】
別の実施態様では、本発明は、Ｒ３が、低級アルキル、アルコキシ、ハロゲン、−ＣＮ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＳＣＦ３、−Ｓ（＝Ｏ）ＣＦ３、又は−ＳＯ２ＣＨ３で、独立に一置換又は二置換されていてもよいフェニルである、式（Ｉ）の化合物を提供する。
【００３３】
別の実施態様では、本発明は、Ｒ３が、低級アルキル又はハロゲンで置換されたピリジニルである、式（Ｉ）の化合物を提供する。
【００３４】
別の実施態様では、本発明は、Ｒ４が、インドリル、ジヒドロインドリル、イソインドリル又はジヒドロイソインドリルである、式（Ｉ）の化合物を提供する。
【００３５】
別の実施態様では、本発明は、Ｒ４が、ベンゾトリアゾリル、ベンゾイミダゾリル、インダゾリル、テトラヒドロキノリニル、メチルジヒドロインドリル又はメチルインドリルである、式（Ｉ）の化合物を提供する。
【００３６】
別の実施態様では、本発明は、化合物が：
３−［４−（２−トリフルオロメチルスルファニル−ベンジルオキシ）−フェニル］−イソオキサゾール−５−カルボン酸アミド；
３−［４−（２−トリフルオロメタンスルフィニル−ベンジルオキシ）−フェニル］−イソオキサゾール−５−カルボン酸アミド；
３−［４−（２−メトキシ−ベンジルオキシ）−フェニル］−イソオキサゾール−５−カルボン酸アミド；
３−［４−（３，４−ジメチル−ベンジルオキシ）−フェニル］−イソオキサゾール−５−カルボン酸アミド；
３−［４−（２−シアノ−ベンジルオキシ）−フェニル］−イソオキサゾール−５−カルボン酸アミド；
３−［４−（２，６−ジクロロ−ベンジルオキシ）−フェニル］−イソオキサゾール−５−カルボン酸アミド；
３−［４−（３，４−ジフルオロ−ベンジルオキシ）−フェニル］−イソオキサゾール−５−カルボン酸アミド；
３−［４−（２−フルオロ−ベンジルオキシ）−フェニル］−イソオキサゾール−５−カルボン酸アミド；
３−［４−（２−メチル−ベンジルオキシ）−フェニル］−イソオキサゾール−５−カルボン酸アミド；
３−［４−（２−トリフルオロメトキシ−ベンジルオキシ）−フェニル］−イソオキサゾール−５−カルボン酸アミド；
３−［４−（２−ヨード−ベンジルオキシ）−フェニル］−イソオキサゾール−５−カルボン酸アミド；
３−［４−（２−クロロ−６−フルオロ−ベンジルオキシ）−フェニル］−イソオキサゾール−５−カルボン酸アミド；
３−［４−（２−クロロ−５−フルオロ−ベンジルオキシ）−フェニル］−イソオキサゾール−５−カルボン酸アミド；
３−［５−（２−クロロ−ベンジルオキシ）−ピリジン−２−イル］−イソオキサゾール−５−カルボン酸アミド；
３−［４−（２−クロロ−ピリジン−３−イルメトキシ）−フェニル］−イソオキサゾール−５−カルボン酸アミド；
３−［４−（３−フルオロ−ベンジルオキシ）−フェニル］−イソオキサゾール−５−カルボン酸アミド；
３−［４−（３−トリフルオロメチル−ベンジルオキシ）−フェニル］−イソオキサゾール−５−カルボン酸アミド；
３−［４−（３−クロロ−ベンジルオキシ）−フェニル］−イソオキサゾール−５−カルボン酸アミド；
３−［４−（２−クロロ−ベンジルオキシ）−フェニル］−イソオキサゾール−５−カルボン酸アミド；
３−［４−（２−ブロモ−ベンジルオキシ）−フェニル］−イソオキサゾール−５−カルボン酸アミド；
３−［４−（２−トリフルオロメチル−ベンジルオキシ）−フェニル］−イソオキサゾール−５−カルボン酸アミド；
３−［４−（２−メタンスルホニル−ベンジルオキシ）−フェニル］−イソオキサゾール−５−カルボン酸アミド；
３−［４−（２−クロロ−フェノキシメチル）−フェニル］−イソオキサゾール−５−カルボン酸アミド；
３−［４−（３−クロロ−フェノキシメチル）−フェニル］−イソオキサゾール−５−カルボン酸アミド；
３−［４−（４−クロロ−フェノキシメチル）−フェニル］−イソオキサゾール−５−カルボン酸アミド；
３−（４−ｏ−トリルオキシメチル−フェニル）−イソオキサゾール−５−カルボン酸アミド；
３−（４−ｍ−トリルオキシメチル−フェニル）−イソオキサゾール−５−カルボン酸アミド；
３−［４−（２−メトキシ−フェノキシメチル）−フェニル］−イソオキサゾール−５−カルボン酸アミド；
３−［４−（３−メトキシ−フェノキシメチル）−フェニル］−イソオキサゾール−５−カルボン酸アミド；
３−［４−（４−メトキシ−フェノキシメチル）−フェニル］−イソオキサゾール−５−カルボン酸アミド；
３−［４−（２，６−ジメチル−フェノキシメチル）−フェニル］−イソオキサゾール−５−カルボン酸アミド；
３−［４−（２−イソプロピル−フェノキシメチル）−フェニル］−イソオキサゾール−５−カルボン酸アミド；
３−［４−（２−トリフルオロメトキシ−フェノキシメチル）−フェニル］−イソオキサゾール−５−カルボン酸アミド；
３−［４−（２−エチル−フェノキシメチル）−フェニル］−イソオキサゾール−５−カルボン酸アミド；
３−［４−（２−ｔｅｒｔ−ブチル−フェノキシメチル）−フェニル］−イソオキサゾール−５−カルボン酸アミド；
３−［４−（２−トリフルオロメチル−フェノキシメチル）−フェニル］−イソオキサゾール−５−カルボン酸アミド；
３−［４−（２−シアノ−フェノキシメチル）−フェニル］−イソオキサゾール−５−カルボン酸アミド；
３−［４−（３−メチル−ピリジン−２−イルオキシメチル）−フェニル］−イソオキサゾール−５−カルボン酸アミド；
３−［４−（２−フルオロ−フェノキシメチル）−フェニル］−イソオキサゾール−５−カルボン酸アミド；
３−［４−（５−クロロ−２−メチル−フェノキシメチル）−フェニル］−イソオキサゾール−５−カルボン酸アミド；
３−［４−（３−クロロ−２−メチル−フェノキシメチル）−フェニル］−イソオキサゾール−５−カルボン酸アミド；
３−［４−（４−フルオロ−２−メチル−フェノキシメチル）−フェニル］−イソオキサゾール−５−カルボン酸アミド；
３−［４−（５−フルオロ−２−メチル−フェノキシメチル）−フェニル］−イソオキサゾール−５−カルボン酸アミド；
３−［４−（２−メチル−ピリジン−３−イルオキシメチル）−フェニル］−イソオキサゾール−５−カルボン酸アミド；
３−［４−（２，３−ジヒドロ−インドール−１−イルメチル）−フェニル］−イソオキサゾール−５−カルボン酸アミド；
３−［４−（１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イルメチル）−フェニル］−イソオキサゾール−５−カルボン酸アミド；
３−（４−インドール−１−イルメチル−フェニル）−イソオキサゾール−５−カルボン酸アミド；
３−（４−ベンゾトリアゾール−１−イルメチル−フェニル）−イソオキサゾール−５−カルボン酸アミド；
３−（４−ベンゾイミダゾール−１−イルメチル−フェニル）−イソオキサゾール−５−カルボン酸アミド；
３−（４−インダゾール−１−イルメチル−フェニル）−イソオキサゾール−５−カルボン酸アミド；
３−（４−インダゾール−２−イルメチル−フェニル）−イソオキサゾール−５−カルボン酸アミド；
３−［４−（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−イルメチル）−フェニル］−イソオキサゾール−５−カルボン酸アミド；
３−［４−（２−メチル−２，３−ジヒドロ−インドール−１−イルメチル）−フェニル］−イソオキサゾール−５−カルボン酸アミド；
３−［４−（４−メチル−インドール−１−イルメチル）−フェニル］−イソオキサゾール−５−カルボン酸アミド；又は
３−［３−クロロ−４−（２−トリフルオロメチル−ベンジルオキシ）−フェニル］−イソオキサゾール−５−カルボン酸アミド
である、式（Ｉ）の化合物を提供する。
【００３７】
別の実施態様では、本発明は、式（Ｉ）による化合物の治療的有効量と、薬学的に許容される担体とを含む、薬学的組成物を提供する。
【００３８】
別の実施態様では、本発明は、治療的活性物質としての使用のための、式（Ｉ）による化合物を提供する。
【００３９】
別の実施態様では、本発明は、がんの治療のための、式（Ｉ）による化合物の使用を提供する。
【００４０】
別の実施態様では、本発明は、がんの治療のための医薬の調製のための、式（Ｉ）による化合物の使用を提供する。
【００４１】
別の実施態様では、本発明は、がんの治療に使用するための、式（Ｉ）による化合物を提供する。
【００４２】
別の実施態様では、本発明は、式（Ｉ）による化合物の治療的有効量を、それを必要とする対象に投与する工程を含むがんの治療方法を提供する。
【００４３】
別の実施態様では、上記に記載された本発明が提供される。
【発明を実施するための形態】
【００４４】
本発明の化合物は、市販の出発物質から、当業者に既知の一般的な合成技術及び手順を利用して調製することができる。このような化合物の調製に適する反応スキームの概要を以下に記載する。以下に列挙する特定の実施例に、さらなる例証を見ることができる。
【００４５】
スキーム１
2016501212.tif 000004
【００４６】
本発明の化合物は、常套的な手段により作製される。例えば、本発明の化合物は、スキーム１に要約する方法により作製され、この場合Ａ、Ｒ１、及びＲ２は上記の通りである。この方法によれば、式２のアルデヒドをヒドロキシルアミンで処理することによりオキシムが形成され、Ｎ−クロロコハク酸イミドでこれを酸化させた後、プロピオルアミドで［２，３］−双極性付加環化することで、式１の本発明の化合物が得られる。式３のオキシムの形成は、簡便には、式２のアルデヒドを、アルコール（例えば、メタノール又はエタノール又はｔｅｒｔ−ブタノール）又はこのようなアルコールと水との混合物といった不活性溶媒中、酢酸ナトリウム又は水酸化ナトリウムといった無機塩基の存在下において、溶媒の還流温度周辺の温度で、又はジクロロメタンなどの溶媒若しくはピリジン中、トリエチルアミン又はジイソプロピルエチルアミンといった有機塩基の存在下で、概ね室温〜溶媒の還流温度で、ヒドロキシルアミン塩酸塩を用いて処理することにより、行うことができる。このような反応の条件の例は、例えば、Kao, Y. T. R. et al. US 20110212975; Charrier, J.-D.らによる国際公開第2011/143426号; Nakano, Y. et al. J. Med. Chem. 2006, 49, 2398-2406 Supporting information; and in Liu, K. C. et al. J. Org. Chem. 1980, 45, 3916-3918などの文献に見出すことができる。
【００４７】
式１のイソオキサゾールを得るための式３のオキシムの反応は、［２，３］−双極性付加環化反応を用いて実行される。まず、式３のオキシムを、室温のＤＭＦなどの不活性溶媒中、次亜塩素酸ナトリウム又はＮ−クロロコハク酸イミドといった酸化剤で処理することにより、塩化オキシミノイルを形成する。次いでこれを、アスコルビン酸ナトリウム、硫酸銅（ＩＩ）などの銅塩といった還元剤、及び炭酸水素カリウム又は炭酸水素ナトリウムといった無機塩基の存在下において、プロピオルアミドで処理する。反応は、簡便には、概ね室温の水とｔｅｒｔ−ブタノールとの５０：５０の混合物といった溶媒中において実行される。
【００４８】
スキーム２
2016501212.tif 000005
【００４９】
当業者には、スキーム２に示すように、式３のオキシムにも、メチル又はエステルといったプロピオル酸の低級アルキルエステルによる［２，３］−双極性付加環化を行うことで、式４の化合物が得られることが明らかである。次いで、有機合成の分野においてよく知られている様々な手法の一つを使用して、式４のエステルを式１の第１アミドに変換することができる。式４のイソオキサゾール誘導体の調製のために、まず式３のオキシムが、概ね室温のＤＭＦなどの不活性溶媒中において、次亜塩素酸ナトリウム又はＮ−クロロコハク酸イミドといった酸化剤で処理され、塩化オキシミノイル（ｏｘｉｍｉｎｏｙｌ  ｃｈｌｏｒｉｄｅ）が形成される。次いでこれは、アスコルビン酸ナトリウムなどの還元剤、硫酸銅（ＩＩ）などの銅塩、及び炭酸水素カリウム又は炭酸水素ナトリウムなどの有機塩基の存在下においてプロピオル酸メチル又はエチルで処理される。反応は、簡便には、概ね室温の水とｔｅｒｔ−ブタノールとの５０：５０の混合物といった溶媒中において実行される。別法として、［２，３］−双極性付加環化は、室温〜８０℃の温度のトリエチルアミンのようなアミン塩基及びＤＭＦ又はＴＨＦといった簡便な溶媒中において、プロピオル酸メチル又はエチルを用いて進めてもよい。このような条件の例は、文献、Lee, C. K. Y. et al. J. Chem. Soc. Perkin Trans. 2, 2002, 12, 2031-2038に見出すことができる。その結果得られる式４の化合物は、次いでアンモニアのエタノール溶液で処理される。この溶液は、Aldrich Chemical Company, Inc., 1001 West Saint Paul Avenue, Milwaukee, WI 53233, USAから市販されているものを購入することができるか、又は溶液が飽和するまでエタノール中でのアンモニアガスのバブリングを行うことにより調製することができる。エタノール性アンモニア（ｅｔｈａｎｏｌｉｃ  ａｍｍｏｎｉａ）による式４のエステルの処理は、簡便には、概ね室温で実行される。別法として、式４のエステルを加水分解し、次いでカップリング剤の存在下でアンモニア又はその酸付加塩により処理してもよい。例えば、対応するカルボン酸を得るために、式４のエステルは、室温のメタノール又はエタノールの任意選択による付加的存在下において、水とテトラヒドロフランとの混合物のような溶媒中、水酸化リチウム又は水酸化ナトリウムといったアルカリ金属水酸化物により処理されてもよい。次いで酸は、多くが有機合成の分野で既知であるカップリング剤の存在下において、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール又は１−ヒドロキシ−７−アザベンゾトリアゾールといった触媒の任意選択による付加的存在下において、さらにはピリジン又はトリエチルアミン又はジイソプロピルエチルアミンといった塩基の存在下において、ジクロロメタン又はテトラヒドロフラン又はジメチルホルムアミドといった溶媒中で、塩化アンモニウムにより処理され、式１の本発明の化合物が得られる。アミド生成に有用なカップリング剤の例は以下の通りである：Ｏ−（ベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウム  ヘキサフルオロホスファート（ＨＢＴＵ）又はＯ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウム  ヘキサフルオロホスファート（ＨＡＴＵ）又は（���−（Ｎ−スクシンイミジル）−１，１，３，３−  テトラメチルウロニウム  テトラフルオロボラート）（ＴＳＴＵ）又はベンゾトリアゾール−１−イル−オキシ−トリス−（ジメチルアミノ）−ホスホニウム  ヘキサフルオロホスファート又はビス（２−オキソ−３−オキサゾリジニル）ホスフィン酸クロリド又はＮ’−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ−エチルカルボジイミド  塩酸塩。
【００５０】
スキーム３
2016501212.tif 000006
【００５１】
スキーム３に示すように、本発明の特定の化合物は、式５の化合物である３−（４−メトキシ−フェニル）−イソオキサゾール−５−カルボン酸エチルエステルから出発して作成することができる。式５の化合物は、ChemDiv, Inc., 6605 Nancy Ridge Dr, San Diego, CA, 92121, USAといった販売会社から市販されている。式５の化合物は、室温のジクロロメタン中三臭化ホウ素で処理することにより脱アルキル化され、式６のフェノールが得られる。フェノールは、式ＡｒＣＨ２Ｂｒの臭化アリールメチル又は式ＡｒＣＨ２Ｃｌの塩化アリールメチルを用いてアルキル化することができる。反応は、式６のフェノールを、室温のジメチルホルムアミド又はテトラヒドロフランといった溶媒中、テトラブチルアンモニウムヨージドなどの相間移動触媒の存在下において、及び炭酸カリウムなどの塩基の存在下において、塩化アリールメチル又はアリールブロミドで処理することにより簡便に実行される。次いで式７のこの反応の生成物は、スキーム２において式４の化合物の式１の化合物への変換について記載されたものと同様の条件を使用して、エステルの加水分解と、それに続く塩化アンモニウムによるアミド化とにより、式９の本発明の一次カルボキサミドに変換される。
【００５２】
スキーム４
2016501212.tif 000007
【００５３】
スキーム４に示すように、式９の本発明の化合物も、特許文献、Kao, Y. T. R.らによる米国特許出願公開第20110212975号17頁に記載されているように調製できる、４−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−ベンズアルデヒドオキシム（式１０を有する）から出発して調製される。式１０のオキシムは、スキーム２における式３のオキシムの式４のエステルへの変換について記載されたものに類似の反応を使用して、式１１のイソオキサゾール−カルボン酸エチルエステルに変換される。次いで式１１の中間体は、室温のエタノール中で飽和アンモニア溶液で処理され、式１２の一次カルボキサミドが得られる。次いで式１２の中間体は、室温のジメチルホルムアミド中、炭酸カリウムなどの塩基；フッ化カリウム；及び１８−クラウン−６の存在下において、式ＡｒＣＨ２Ｂｒの臭化アリール又は式ＡｒＣＨ２Ｃｌの塩化アリールにより処理され、式９の本発明の化合物が得られる。
【００５４】
スキーム５
2016501212.tif 000008
【００５５】
スキーム５に示すように、式１５の本発明の化合物も、特許文献、Charrier, J.-D.らによる国際公開第2011143426号77頁に記載されているように調製できる、４−ブロモメチル−ベンズアルデヒドオキシム（式１３を有する）から出発して調製される。まず、式１３のオキシムは、概ね室温のＤＭＦなどの不活性溶媒中、次亜塩素酸ナトリウム又はＮ−クロロコハク酸イミドといった酸化剤で処理され、塩化オキシミノイルが形成される。次いでこれは、アスコルビン酸ナトリウム、硫酸銅（ＩＩ）などの銅塩といった還元剤、及び炭酸水素カリウム又は炭酸水素ナトリウムといった無機塩基の存在下において、プロピオルアミドで処理される。反応は、簡便には、概ね室温の水とｔｅｒｔ−ブタノールとの５０：５０の混合物といった溶媒中において実行され、生成物は式１４のブロモメチル誘導体である。次いで式１４の化合物は、約５０℃〜約１００℃の温度のジメチルホルムアミド又はテトラヒドロフランといった溶媒中において、炭酸カリウムなどの塩基の存在下で、式ＡｒＯＨのヒドロキシ芳香族化合物で処理され、式１５の本発明の化合物が得られる。
【００５６】
スキーム６
2016501212.tif 000009
【００５７】
スキーム６に示すように、Ｑが環式窒素原子により結合する二環式複素環を表す式１６の本発明の化合物は、複素環を、室温のジメチルホルムアミド中において水酸化ナトリウムで処理し、その後やはり概ね室温の式１４のブロモメチル誘導体で処理することにより、作製される。別法では、式１４のブロモメチル誘導体を、約５０℃〜１００℃のアセトニトリル又はジメチルホルムアミドといった溶媒中において、炭酸カリウムのような塩基の存在下において二環式複素環で処理することにより反応が実行されてもよい。
【００５８】
スキーム７
2016501212.tif 000010
【００５９】
スキーム７に示すように、Ｑが、不飽和環内の窒素により結合する部分不飽和二環式複素環を表す、式１６の本発明の化合物は、文献、Barluenga, J. et al. Synthesis 1995, 1529 -1533に記載されるように調製される、式１７のアルデヒドから出発して調製される。この方法によれば、アルデヒドは、概ね室温〜約５０℃の、ジクロロメタンなどの溶媒又はピリジン中、トリエチルアミン又はジイソプロピルエチルアミンといった有機塩基の存在下において、ヒドロキシルアミン塩酸塩を用いた処理によりオキシムに変換される。この反応の生成物である式１８のオキシムは、文献に報告されているが、その調製物の詳細な記載はない（Yang, S. H. and Chang, S. Org. Lett. 2001, 3, 4209-4211）。次いで、式１８のオキシムは、室温のＤＭＦなどの不活性溶媒中、次亜塩素酸ナトリウム又はＮ−クロロコハク酸イミドといった酸化剤で処理され、塩化オキシミノイルが形成される。次いでこれは、アスコルビン酸ナトリウムなどの還元剤、硫酸銅（ＩＩ）などの銅塩、及び炭酸水素カリウム又は炭酸水素ナトリウムといった無機塩基の存在下において、プロピオルアミドで処理される。反応は、簡便には、概ね室温の水とｔｅｒｔ−ブタノールとの５０：５０の混合物といった溶媒中において実行され、生成物は式１９のシリルエーテル誘導体である。式１９の中間体は、概ね室温のテトラヒドロフラン中、ＨＦ／ピリジン又はテトラブチルアンモニウムフルオリドで処理され、式２０のアルコールが得られる。アルコールは、有機合成の分野の当業者にはよく知られている複数の試薬の一つを用いて酸化される。例えば、式２０のアルコールが、室温のジメチルスルホキシド中においてＤｅｓｓ−Ｍａｒｔｉｎペルヨージナンで処理され、式２１のアルデヒドが得られる。次いでアルデヒドは、還元的アミン化と呼ばれる方法を用いて式１６の本発明の化合物に変換される。この方法によれば、アルデヒドは、概ね室温の１，２−ジクロロエタン中、水素化ホウ素ナトリウムなどの還元剤、又は好ましくはシアノ水素化ホウ素ナトリウム又はトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウムの存在下において、部分不飽和二環式複素環で処理される。
【００６０】
スキーム８
2016501212.tif 000011
【００６１】
スキーム８に示すように、Ｒ２が水素を表す式３のオキシムの一例である式２２のオキシムは、概ね室温のＤＭＦなどの不活性溶媒中、過剰なＮ−クロロコハク酸イミド又は次亜塩素酸塩（ｈｙｐｏｃｈｌｏｒｉｄｅ）ｔｅｒｔ−ブチルで処理される。次いでこれは、アスコルビン酸ナトリウムなどの還元剤、硫酸銅（ＩＩ）などの銅塩、及び炭酸水素カリウム又は炭酸水素ナトリウムなどの有機塩基の存在下においてプロピオル酸メチル又はエチルで処理される。反応は、簡便には、概ね室温の水とｔｅｒｔ−ブタノールとの５０：５０の混合物といった溶媒中において実行され、生成物として式２３のエステルが得られる。次いで式２３の中間体は、室温のエタノール中において飽和アンモニア溶液で処理され、式２４の一次カルボキサミドが得られる。
【００６２】
式２の多数の化合物は市販されており、例は以下の通りである。
【００６３】
Aldrich Chemical Company, Inc., 1001 West Saint Paul Avenue, Milwaukee, WI 53233, USAから：４−ベンジルオキシベンズアルデヒド；４−［（３，４−ジクロロベンジル）オキシ］ベンズアルデヒド；４−［（２−クロロベンジル）オキシ］ベンズアルデヒド；４−（４−ブロモベンジルオキシ）ベンズアルデヒド；４−［（２−クロロ−４−フルオロベンジル）オキシ］ベンズアルデヒド；及び４−（［３−（トリフルオロメチル）ベンジル］オキシ）ベンズアルデヒド。
【００６４】
Alfa Aesar, 26 Parkridge Road, Ward Hill, MA 01835, USAから：４−（４−ニトロベンジルオキシ）ベンズアルデヒド。
【００６５】
Chem-Impex International, Inc., 935 Dillon Drive, Wood Dale, IL 60191, USAから：４−（２，６−ジフルオロ−ベンジルオキシ）−ベンズアルデヒド。
【００６６】
Combi-Blocks Inc., 7949 Silverton Avenue, Suite 915, San Diego, CA 92126, USAから：４−（３−フルオロ−ベンジルオキシ）−ベンズアルデヒド  及び４−（ベンジルオキシ）−３−クロロベンズアルデヒド。
【００６７】
Matrix Scientific, P.O. Box 25067, Columbia, SC 29224-5067, USAから：４−（２−クロロ−６−フルオロベンジルオキシ）ベンズアルデヒド；４−（４−フルオロベンジルオキシ）ベンズアルデヒド；４−［（２，４−ジクロロベンジル）オキシ］ベンズアルデヒド；４−［（４−メチルベンジル）オキシ］ベンズアルデヒド；４−［（４−クロロベンジル）オキシ］ベンズアルデヒド；４−［（３−クロロベンジル）オキシ］ベンゼンカルボアルデヒド；４−［（２−メチルベンジル）オキシ］ベンズアルデヒド；４−［（３−メチルベンジル）オキシ］ベンズアルデヒド；４−［（２，６−ジクロロベンジル）オキシ］ベンズアルデヒド；４−［（３−メトキシベンジル）オキシ］ベンズアルデヒド；４−［（２−ブロモベンジル）オキシ］ベンズアルデヒド；及び４−［（３，４−ジフルオロベンジル）オキシ］ベンゼンカルボアルデヒド。
【００６８】
Oakwood Products, Inc., 1741 Old Dunbar Road, West Columbia, SC 29172, USAから：４−（２−フルオロベンジルオキシ）ベンズアルデヒド；４−［（３−ブロモベンジル）オキシ］ベンズアルデヒド；４−（３，４−ジエトキシ−ベンジルオキシ）−ベンズアルデヒド；４−（ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イルメトキシ）−ベンズアルデヒド；３−クロロ−４−［（４−フルオロフェニル）メトキシ］ベンズアルデヒド；２−（２−クロロ−４−ホルミルフェノキシメチル）ベンゾニトリル；３−クロロ−４−［（２−フルオロフェニル）メトキシ］ベンズアルデヒド；及び３−クロロ−４−［（３−フルオロフェニル）メトキシ］ベンズアルデヒド。
【００６９】
市販されていない式２の多数の化合物は、有機合成の分野で周知の反応を使用して容易に合成することができる。
【００７０】
スキーム９
2016501212.tif 000012
【００７１】
スキーム９に示されるように、式３１のアルデヒドをアルキル化して、式３２のアルデヒドを得ることができる（すなわち、Ｒ１がＡｒＣＨ２Ｏを表し、ＡがＣＨを表す式２の化合物）。反応は、式３１のフェノールを、概ね室温のジメチルホルムアミド又はテトラヒドロフランといった溶媒中、炭酸カリウム又は炭酸セシウムといった塩基の存在下において、及び任意選択によるテトラブチルアンモニウムヨージドなどの移相触媒の存在下において、式ＡｒＣＨ２Ｂｒの臭化アリールメチル又は式ＡｒＣＨ２Ｃｌの塩化アリールメチルで処理することにより簡便に実行される。この反応をもたらす詳細な条件の例は、文献、例えば、Epple, R.らによる米国特許出願公開第20090192203号18頁; Akerman, M.らによる同第20060004012号31頁;Hasuoka, A.らによる同第20120196864号38頁; Woo, L. W. L. et al. J. Med. Chem. 2007, 50, 3540-3560; 及びDawson, M. I. et al. J. Med. Chem. 2007, 50, 2622-2639に見出すことができる。
【００７２】
スキーム１０
2016501212.tif 000013
【００７３】
スキーム１０に示されるように、式３３のアルデヒドをヒドロキシ−置換芳香族と反応させると式３４のアルデヒドが得られる（すなわち、Ｒ１が−ＣＨ２−Ｏ−Ａｒを表し、ＡがＣＨを表す式２の化合物）。反応は、式３３のブロモメチル誘導体を、概ね室温のジメチルホルムアミド又はテトラヒドロフランといった溶媒中、炭酸カリウム又は炭酸セシウムなどの塩基の存在下において、及び任意選択的にテトラブチルアンモニウムヨージドなどの移相触媒の存在下において、式ＡｒＯＨの水酸化芳香族で処理することにより簡便に実行される。この反応をもたらす詳細な条件の例は、文献、例えば、Gutsmiedl, K. et al. Chem. Eur. J. 2010, 16, 6877-6883 Supporting Information 8頁; 及びPanetta, J. A.による米国特許第5747517号カラム10に見出すことができる。
【００７４】
スキーム１１
2016501212.tif 000014
【００７５】
スキーム１１に示されるように、式３７のアルデヒド（すなわち、Ｒ１が−Ｏ−ＣＨ２−Ａｒを表し；Ｒ２が水素を表し；ＡがＮを表す式２の化合物）は、Aldrich Chemical Company, Inc., 1001 West Saint Paul Avenue, Milwaukee, WI 53233, USAといった販売者から市販されている５−ヒドロキシ−２−メチルピリジン（式３５を有する）から、五工程で作製される。第１の工程は、式３５の化合物を、概ね室温のジメチルホルムアミド又はテトラヒドロフランといった溶媒中、炭酸カリウムなどの塩基の存在下において、及び任意選択によるテトラブチルアンモニウムヨージドなどの移相触媒の存在下において、式ＡｒＣＨ２Ｃｌの塩化アリール又は式ＡｒＣＨ２Ｂｒの臭化アリールで処理することにより、簡便に実行される。次いで式３６のメチルピリジンが、約０℃のクロロホルム中において、メタ−クロロ過安息香酸（ＭＣＰＢＡ）で処理することにより酸化され、ピリジン  Ｎ−オキシドが得られる。約１３０℃の無水酢酸による処理で、２−アセトキシピリジン誘導体が得られる。次いでアセタート基が、還流温度のエタノール水溶液中における水酸化ナトリウムでの処理により除去され、最終的に、ベンジル型アルコールが、クロロホルム中に二酸化マンガンを使用して式３７のアルデヒドに酸化される。とのような形質転換をもたらす特定の条件の一例は、文献Takeda et al. Bioorg. Med. Chem. 2003, 11, 4431-4447中に見出すことができる。
【００７６】
式ＡｒＣＨ２Ｂｒの多くの臭化アリールメチル及び式ＡｒＣＨ２Ｃｌの塩化メチルは市販されており、それらの例は以下の通りである。
【００７７】
Acros Organics, Janssen Pharmaceuticalaan 3A, 2440 Geel, Belgiumから：２−メチルベンジルブロミド；４−ブロモベンジルブロミド；３−（トリフルオロメチル）ベンジルブロミド；２，４−ジクロロベンジルクロリド；３−（トリフルオロメチル）ベンジルクロリド；２，５−ジフルオロベンジルブロミド；４−（クロロメチル）ピリジン  塩酸塩；４−（トリフルオロメチル）ベンジルクロリド；４−（ブロモメチル）−２，６−ジクロロピリジン；及び３−メトキシベンジルブロミド。
【００７８】
Aldrich Chemical Company, Inc., 1001 West Saint Paul Avenue, Milwaukee, WI 53233, USAから：臭化ベンジル；３−ブロモベンジルブロミド；３−フルオロベンジルブロミド；２−フルオロベンジルクロリド；２，６−ジクロロベンジルクロリド；２−ヨードベンジルクロリド；２−シアノベンジルブロミド；２−（クロロメチル）ピリジン  塩酸塩；４−イソプロピルベンジルクロリド；４−（クロロメチル）ベンゾニトリル；及び４−ヨードベンジルブロミド。
【００７９】
Alfa Aesar, 26 Parkridge Road, Ward Hill, MA 01835, USAから：２−ブロモベンジルブロミド；３−メチルベンジルブロミド；４−フルオロベンジルブロミド；２−クロロベンジルクロリド；３−クロロベンジルクロリド；４−シアノベンジルブロミド；３，５−ジメチルベンジルブロミド；４−エチルベンジルクロリド；４−（トリフルオロメトキシ）ベンジルクロリド；及び２−（トリフルオロメトキシ）ベンジルブロミド。
【００８０】
Chem-Impex International, Inc., 935 Dillon Drive, Wood Dale, IL 60191, USAから：４−メチルベンジルブロミド；２−クロロベンジルブロミド；４−メトキシベンジルクロリド；４−メチルベンジルクロリド；及び３，５−ジフルオロベンジルブロミド。
【００８１】
Combi-Blocks Inc., 7949 Silverton Avenue, Suite 915, San Diego, CA 92126, USAから：４−ｔｅｒｔ−ブチルベンジルブロミド；２，６−ジクロロベンジルブロミド；３−メトキシベンジルクロリド；３−シアノベンジルブロミド；２−（クロロメチル）ベンゾニトリル；４−クロロベンジルブロミド；４−ブロモベンジルクロリド；２−クロロ−５−クロロメチルピリジン；２−ヨードベンジルブロミド；２−（クロロメチル）−４，６−ジメトキシピリミジン。
【００８２】
Matrix Scientific, P.O. Box 25067, Columbia, SC 29224-5067, USAから：２，６−ジフルオロベンジルブロミド；２，４，６−トリメチルベンジルクロリド；２，５−ジメチルベンジルクロリド；３，４−ジメチルベンジルクロリド；２−（トリフルオロメチル）ベンジルクロリド；２，４−ジメチルベンジルクロリド；２，３−ジクロロベンジルクロリド；２−ブロモベンジルクロリド；３，４−ジフルオロベンジルクロリド。
【００８３】
Oakwood Products, Inc., 1741 Old Dunbar Road, West Columbia, SC 29172, USAから：２−フルオロベンジルブロミド；３−クロロベンジルブロミド；３−フルオロベンジルクロリド；４−フルオロベンジルクロリド；２−（トリフルオロメチル）ベンジルブロミド；２−クロロ−６−フルオロベンジルブロミド；３，４−ジクロロベンジルブロミド；４−メトキシ−３−メチルベンジルクロリド；及び４−（メチルチオ）ベンジルクロリド。
【００８４】
TCI America, 9211 N. Harborgate Street, Portland, OR 97203, USAから：４−（トリフルオロメチル）ベンジルブロミド；ベンジルクロリド；２−クロロ−６−フルオロベンジルクロリド；２−メチルベンジルクロリド；３−メチルベンジルクロリド；３，４−ジフルオロベンジルブロミド；２，４−ジフルオロベンジルブロミド；３−（クロロメチル）ピリジン  塩酸塩；３−ヨードベンジルブロミド；３−ブロモベンジルクロリド；２−クロロ−４−フルオロベンジルクロリド；及び２，６−ジメチルベンジルクロリド．
【００８５】
加えて、式ＡｒＣＨ２Ｂｒの臭化アリールメチル及び式ＡｒＣＨ２Ｃｌの塩化アリールメチルを調製するために使用できる、有機合成の分野の当業者にはよく知られた複数の手順が存在する。例えば、式ＡｒＣＨ２Ｃｌの塩化アリールメチルは、式ＡｒＨの化合物から、式ＡｒＨの化合物を、概ね室温〜溶媒の沸点までの温度、好ましくは摂氏約３５度の適切な不活性溶媒、例えば、ハロゲン化アルカン（塩化メチレン、クロロホルム、又は１，２−ジクロロエタンなど）中、ルイス酸触媒、好ましくは塩化亜鉛の存在下において、ホルムアルデヒド及び塩化水素で処理することによる芳香族求電子置換反応により調製することができる。明らかに、この反応は、式ＡｒＨの化合物が、結合の所望の地点における芳香族電子置換の影響を受ける事例に限定され、さらには、式ＡｒＨの化合物が、鉱酸及びルイス酸に対して安定である事例に限定される。このような基準を満たす式ＡｒＨの化合物の例は、当業者には既知であろう。このような反応の例はO. Moldenhauer et al. Justus Liebigs Ann. Chem. 1953, 580, 176に見出すことができる。
【００８６】
式ＡｒＣＨ２Ｂｒのアリールメチルブロミドは、式ＡｒＣＨ３の化合物を、ハロゲン化アルカン（例えば、四塩化炭素）又はアセトニトリルといった不活性溶媒中、適切な温度、簡便には溶媒の、任意選択による沸点のアゾビス（イソブチロニトリル）又は過酸化ベンゾイルといった触媒の追加的存在下において、及び任意選択による光源の追加的存在下においてＮ−ブロモコハク酸イミド又は３，３−ジメチル−Ｎ，Ｎ’−ジブロモヒダントインで処理することにより；又は式ＡｒＣＨ３の化合物を、水と、芳香族炭化水素（例えば、ベンゼン）又はハロゲン化アルカン（例えば、クロロホルム）との混合物といった不活性溶媒中、白色光の照射下において、臭素で処理することにより、調製することができる。式ＡｒＣＨ２Ｃｌのアリールメチルクロリドは、式ＡｒＣＨ３の化合物を、ハロゲン化アルカン（例えば、四塩化炭素）又はアセトニトリルといった不活性溶媒中、適切な温度、簡便には溶媒の沸点の任意選択によるアゾビス（イソブチロニトリル）又は過酸化ベンゾイルといった触媒の追加的存在下において、及び任意選択による光源の追加的存在下において、Ｎ−コハク酸イミド又は塩化スルフリルで処理することにより；又は  式ＡｒＣＨ３の化合物を、水と、芳香族炭化水素（例えば、ベンゼン）又はハロゲン化アルカン（例えば、クロロホルム又は四塩化炭素）との混合物といった不活性溶媒中、白色光の照射下において塩素で処理することにより、調製することができる。
【００８７】
式ＡｒＣＨ２Ｂｒのアリールメチルブロミドは、式ＡｒＣＨ２ＯＨの化合物を、約０度〜溶媒の沸点の温度、簡便には約０度のハロゲン化アルカン（例えば、塩化メチレン又は四塩化炭素）といった不活性溶媒中、三臭化リン又はＮ−ブロモコハク酸イミドとトリフェニルスルフィンとの混合物で処理することにより、調製することができる。式ＡｒＣＨ２Ｃｌのアリールメチルクロリドは、式ＡｒＣＨ２ＯＨの化合物を、約０度〜溶媒の沸点の温度、簡便には約０度のハロゲン化アルカン（例えば、塩化メチレン又は四塩化炭素）といった不活性溶媒中、塩化チオニル又はＮ−コハク酸イミドとトリフェニルスルフィンとの混合物で処理することにより、調製することができる。
【００８８】
式ＡｒＯＨの多くのヒドロキシ芳香族化合物は、市販されており、例は以下の通りである。
【００８９】
Acros Organics, Janssen Pharmaceuticalaan 3A, 2440 Geel, Belgiumから：４−ヒドロキシチオフェニル；３−（トリフルオロメトキシ）フェノール；２，４−ジクロロフェノール；２，５−ジクロロフェノール；２−エチルフェノール；ｍ−クレゾール；２，４−ジフルオロフェノール；２−クロロ−５−フルオロフェノール；４−クロロ−２−フルオロフェノール；４−フルオロ−２−メチルフェノール．
【００９０】
Aldrich Chemical Company, Inc., 1001 West Saint Paul Avenue, Milwaukee, WI 53233, USAから：３，５−ジクロロフェノール；４−シアノフェノール；４−イソプロピルフェノール；３，４−ジメトキシフェノール；４−ブロモ−２−フルオロフェノール；５−クロロ−２−メチルフェノール；４−フルオロ−２−メトキシフェノール；４−ヒドロキシフタロニトリル；２−ブロモフェノール；２−フルオロフェノール；２，３，５−トリメチルフェノール；３−クロロフェノール；３−ジエチルアミノフェノール；３−（トリフルオロメチル）フェノール；３−ｔｅｒｔ−ブチルフェノール；３，４，５−トリメチルフェノール；４−クロロ−２−メチルフェノール；４−プロポキシシフェノール；４−ヒドロキシフェニルアセトニトリル；４−エチル−２−メトキシフェノール；２−クロロ−４−メチルフェノール；ｏ−オイゲノール；３，５−ジメチル−４−ヒドロキシベンゾニトリル；２，４−ジイソプロピルフェノール；及び３−ヒドロキシ−２−メチルピリジン。
【００９１】
Alfa Aesar, 26 Parkridge Road, Ward Hill, MA 01835, USAから：４−ヒドロキシ−３−メトキシベンゾニトリル；２−アリルフェノール；２−ｎ−プロピルフェノール；プロポフォール；２，３，４−トリフルオロフェノール；フェノール；３−ジメチルアミノフェノール；３−メトキシフェノール；４−メトキシフェノール；ｐ−クレゾール；２−メトキシ−４−メチルフェノール；４−エチルフェノール；２，３−ジメトキシフェノール；３−エトキシフェノール；２−クロロ−６−メチルフェノール；３−ヒドロキシフェニルアセチレン；２，３−ジフルオロ−４−ヒドロキシベンゾニトリル；２，６−ジフルオロ−３−メチルフェノール；２，３−ジフルオロ−４−メトキシフェノール；５−フルオロ−２−ヒドロキシ−ｎ，ｎ−ジメチルベンジルアミン；２，３−ジフルオロ−６−メトキシフェノール；１−ヒドロキシ−４−エトキシ−２，３−ジフルオロベンゼン；５−ブロモ−２−メチルフェノール；２−メチル−３−（トリフルオロメチル）フェノール；及び３−ヒドロキシ−５−メチルピリジン；６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−オール；及び２，４，５−トリメチル−３−ピリジノール。
【００９２】
Chem-Impex International, Inc., 935 Dillon Drive, Wood Dale, IL 60191, USAから：３，５−ジメトキシフェノール；４−（２−メトキシ−エトキシ）−フェノール；及び３−ヒドロキシピリジン。
【００９３】
Combi-Blocks Inc., 7949 Silverton Avenue, Suite 915, San Diego, CA 92126, USAから：３−フルオロ−４−ヒドロキシベンゾニトリル；４−（トリフルオロメチル）フェノール；２−（メチルスルフィニル）フェノール；３−フルオロ−５−ヒドロキシベンゾニトリル；及び２−クロロ−５−ヒドロキシピリジン；３−ブロモ−５−ヒドロキシピリジン；２−フルオロ−５−ヒドロキシピリジン；３−フルオロ−５−ヒドロキシピリジン；及び５−クロロ−２−メトキシピリジン−３−オール。
【００９４】
Matrix Scientific, P.O. Box 25067, Columbia, SC 29224-5067, USAから：４−ブロモ−３−メチルフェノール；３−ヒドロキシチオフェニル；３−ブロモ−５−フルオロフェノール；２−ブロモ−４−メチルフェノール；２−ヒドロキシチオアニソール；３，４−ジフルオロフェノール；３，４，５−トリフルオロフェノール；４−クロロ−３−フルオロフェノール；４−ブロモ−２−メチルフェノール；２−フルオロ−６−メトキシフェノール；２−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェノール；２，６−ジエチルフェノール；２−［（ジメチルアミノ）メチル］−４−エチルベンゾノール；３，５−ジイソプロピルフェノール；及び４−クロロ−３−ヒドロキシピリジン；５−メトキシピリジン−３−オール；５−ヒドロキシ−２−メトキシピリジン；５−ヨードピリジン−３−オール；４−メトキシピリジン−３−オール；４−メチル−６−トリフルオロメチル−ピリジン−３−オール；５，６−ジメトキシピリジン−３−オール；及び２−メトキシ−５−メチルピリジン−３−オール。
【００９５】
Oakwood Products, Inc., 1741 Old Dunbar Road, West Columbia, SC 29172, USAから：２−クロロ−４−フルオロフェノール；３，５−ジフルオロフェノール；３−クロロ−４−フルオロフェノール；４−（メチルスルホニル）フェノール；２−フルオロ−５−メチルフェノール；２，６−ジフルオロフェノール；４−（メチルチオ）フェノール；４−（トリフルオロメトキシ）フェノール；３−クロロ−５−フルオロフェノール；４−ブロモ−３−フルオロフェノール；２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）フェノール；２−クロロ−４−メトキシフェノール；５−フルオロ−２−メトキシフェノール；２−（トリフルオロメトキシ）フェノール；２−クロロ−６−フルオロ−３−メチルフェノール；及び３−クロロ−４−ヒドロキシ−５−メトキシベンゾニトリル。
【００９６】
TCI America, 9211 N. Harborgate Street, Portland, OR 97203, USAから：２−ヒドロキシベンゾニトリル；２，６−ジクロロフェノール；３−シアノフェノール；３，４−ジメチルフェノール；４−エトキシフェノール；４−クロロ−３−エチルフェノール；３−メチル−４−（メチルチオ）フェノール；２−クロロ−６−フルオロフェノール；２，３，５，６−テトラフルオロフェノール；２，３−ジメチルフェノール；２，３，６−トリメチルフェノール；３，４−ジクロロフェノール；６−ｔｅｒｔ−ブチル−ｍ−クレゾール；チモール；４−ｔｅｒｔ−アミルフェノール；２，３−ジフルオロフェノール；２−ブロモ−４−フルオロフェノール；４−イソプロピル−３−メチルフェノール；３−ブトキシフェノール；２−ｔｅｒｔ−ブチル−４−エチルフェノール；２−フルオロ−４−メトキシフェノール；２，６−ジクロロ−４−メチルフェノール；及び５−ヒドロキシ−２−メチルピリジン；５−クロロ−３−ピリジノール；２−エチル−３−ヒドロキシ−６−メチルピリジン；及び２−シアノ−３−ヒドロキシピリジン。
【００９７】
加えて、式ＡｒＯＨのヒドロキシ芳香族化合物を調製するために使用できる、有機合成の分野で当業者によく知られている複数の手順が存在する。例えば、式ＡｒＯＭｅのアリールエーテルを、約−７８℃のジクロロメタン中において三臭化ホウ素で処理することができる。この反応に使用できる条件の例は、文献、例えばMarkworth, C. J.らによる国際公開第2012004706号67頁; Cao, J.らによる米国特許出願公開第20120071516号62頁; Kelgtermans, H. et al. Org. Lett. 2012, 14, 1500-1503 Supporting Information Page S5;及びNeumeyer, J. L. et al. J. Med. Chem. 2012, 55m 3878-3890に見ることができる。別法として、式ＡｒＯＭｅのアリールエーテルを、約２００℃〜約２５０℃のピリジン  塩酸塩を用いて加熱することにより、式ＡｒＯＨが得られる。この反応に使用できる条件の例は、文献、例えば、Silver, G. C. and Trogler, W. C. J. Am. Chem. Soc. 1995, 117, 3983-3993; Bisagni, E. et al. Tetrahedron 1980, 36, 1327-1330; Hartmann, R.らによる国際公開第2012025638号43頁; Spadaro, A. et al. J. Med. Chem. 2012, 55, 2469-2473 Supporting Information Page S4に見ることができる。別法として、式ＡｒＯＭｅのアリールエーテルを、還流する酢酸中において臭化水素酸で加熱することにより、式ＡｒＯＨの化合物が得られる。この反応に使用できる条件の例は、文献、例えば、Bao, X. et al. J. Med. Chem. 2012, 55, 2406-2415; Wang, H. et al. US 20110288133 Page 10; 及びGlossop, P. A. et al. US 20100303758 41頁に見ることができる。別法として、式ＡｒＯＭｅのアリールエーテルを、温度約７０℃〜１４０℃のナトリウムチオメトキシドを用いて加熱することにより、式ＡｒＯＨの化合物が得られる。この反応に使用できる条件の例は、文献、例えば、Markworth, C.らによる国際公開第2012004706号73頁; Wempe, M. F. et al. Nucleos. Nucleot. Nucl. 2011, 30, 1312-1323; 及び米国特許出願公開第20110251173号59頁に見ることができる。
【００９８】
ここで、限定的な性質を持たない以下の実施例を用いて本発明を説明する。
【実施例】
【００９９】
本明細書では特定の例示的実施態様を示し、記載するが、本発明の化合物は、本明細書において概要を記載する方法に従って適切な出発物質を使用して、及び／又は当業者に利用可能な方法により、調製することができる。
【０１００】
以下の略語が実験セクションにおいて使用される：
2016501212.tif 000015
2016501212.tif 000016
【０１０１】
中間体１の調製
３−（４−ヒドロキシ−フェニル）−イソオキサゾール−５−カルボン酸エチルエステル
2016501212.tif 000017
３−（４−メトキシ−フェニル）−イソオキサゾール−５−カルボン酸エチルエステル（ChemDiv Inc., 6605 Nancy Ridge Dr, San Diego, CA, 92121, USAから入手可能；１５ｇ、６０．１ｍｍｏｌ）をＣＨ２Ｃｌ２（３０ｍＬ）に取り、１ＭのＢＢｒ３（４００ｍＬ、４００ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を一晩室温で攪拌した。混合物を氷水のビーカーに加え、濾過により固体を収集した。固体をＥｔＯＡｃに取り、溶液を水で洗浄し、望ましくないカルボン酸副産物の大部分を除去した。収率：１．９ｇ（１４％）。
【０１０２】
中間体２の調製
３−（４−ヒドロキシ−フェニル）−イソオキサゾール−５−カルボン酸アミド
2016501212.tif 000018
クルードな３−（４−ヒドロキシ−フェニル）−イソオキサゾール−５−カルボン酸エチルエステル（中間体１の調製において記載したように調製；１．９ｇ、８．１５ｍｍｏｌ）を、ＮＨ３で飽和したＥｔＯＨの溶液に取った。混合物を窒素下において室温で一晩撹拌した。溶媒を蒸発させて、フレーク状の白色粉末として３−（４−ヒドロキシ−フェニル）−イソオキサゾール−５−カルボン酸アミド（１．１７ｇ、７０％）を得た。
【０１０３】
中間体３の調製
４−（３−フルオロ−ベンジルオキシ）−ベンズアルデヒドオキシム
2016501212.tif 000019
４−（３−フルオロ−ベンジルオキシ）−ベンズアルデヒド（Brabanti, E.らによる国際公開第2007147491号に記載のように調製又はMatrix Scientific, Columbia, SC 29224-5067から購入；２４ｇ、７８．２ｍｍｏｌ）を９：１のＥｔＯＨ／Ｈ２Ｏ（２００ｍＬ）に取り、ヒドロキシルアミン  塩酸塩（８．１５ｇ、１１７．３ｍｍｏｌ）を加えた。９：１のＥｔＯＨ／Ｈ２Ｏ中、ＮａＯＨ（７．５１ｇ、１８７．６ｍｍｏｌ）の溶液を、添加漏斗により３０分かけて滴下した。混合物を還流で４時間加熱し、次いで冷まし、氷のように冷たいＡｃＯＨ（１７ｍＬ）を加えることによりｐＨ５に酸化させた。固体を濾別し、ＥｔＯＡｃに溶解させた。有機溶液をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、蒸発させて４−（３−フルオロ−ベンジルオキシ）−ベンズアルデヒドオキシム（６．６ｇ、２５％）を得た。
【０１０４】
中間体４の調製
３−［４−（３−フルオロ−ベンジルオキシ）−フェニル］−イソオキサゾール−５−カルボン酸エチルエステル；
2016501212.tif 000020
４−（３−フルオロ−ベンジルオキシ）−ベンズアルデヒドオキシム（中間体３の調製に記載のように調製；２ｇ、８．２ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（４．８ｍＬ）に溶解させ、溶液を氷水浴で０℃に冷却した。Ｎ−コハク酸イミド（１．０９ｇ、８．２ｍｍｏｌ）をゆっくりと加えた。反応混合物を０℃で３０分間撹拌し、室温に温め、室温で１時間撹拌した。反応混合物を氷水（１２５ｍＬ）に注ぎ、結果として得られた懸濁液をＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）を用いて抽出した。有機抽出物をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、蒸発させた。残留物をＥｔ２Ｏ（２０ｍＬ）に溶解させた。Ｅｔ２Ｏ（２０ｍＬ）中、プロピオル酸エチル（１．１ｍＬ、１０．９ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（１．５ｍＬ）の混合物を滴下し、混合物を室温で９日間撹拌した。シリカゲルを加え、溶媒を蒸発させた。その結果得られた混合物を、クロマトグラフィー（５〜５％のＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製し、白色の結晶性固形物として３−［４−（３−フルオロ−ベンジルオキシ）−フェニル］−イソオキサゾール−５−カルボン酸エチルエステル（１６０ｍｇ、６％）を得た。これは望ましくない４−カルボン酸エチルエステルの位置異性体をいくらか含有していた。
【０１０５】
中間体５の調製
３−［４−（３−フルオロ−ベンジルオキシ）−フェニル］−イソオキサゾール−５−カルボン酸；
2016501212.tif 000021
３−［４−（３−フルオロ−ベンジルオキシ）−フェニル］−イソオキサゾール−５−カルボン酸エチルエステル（中間体４の調製において記載したように調製；５００ｍｇ、１．４７ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（５ｍＬ）に溶解させ、０．５Ｍの水性ＫＯＨ（１２ｍＬ、１ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を還流で加熱し、室温に、次いで０℃に冷却した。混合物を、４Ｍの水性ＨＣｌ（１０ｍＬ）を付加することにより酸化させた。その結果得られた固体を濾別し、冷たいＨ２Ｏで洗浄し、３−［４−（３−フルオロ−ベンジルオキシ）−フェニル］−イソオキサゾール−５−カルボン酸（４３１ｍｇ、９４％）を得た。Ｃ１７Ｈ１３ＦＮＯ４（Ｍ＋Ｈ）＋のＨＲＭＳ計算値、３１４．０８２３。実測値：３１４．０８２３。
【０１０６】
中間体６の調製
５−（２−クロロ−ベンジルオキシ）−２−メチル−ピリジン
2016501212.tif 000022
５−ヒドロキシ−２−メチルピリジン（Aldrich Chemical Company, Inc., 1001 West Saint Paul Avenue, Milwaukee, WI 53233, USAから入手可能；５．００ｇ、４５．８ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（９０ｍＬ）に溶解させ、Ｋ２ＣＯ３（６．９ｇ、５０ｍｍｏｌ）及びテトラブチルアンモニウムヨージド（２ｇ、５．４ｍｍｏｌ）を加えた。２−クロロベンジルクロリド（６．４ｍＬ、５０．６ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で２０時間撹拌した。反応混合物を、ＥｔＯＡｃ（３００ｍＬ）とＨ２Ｏ（３００ｍＬ）とに分割した。有機層を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、蒸発させ、クロマトグラフィー（３０％のＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製し、黄色のオイルとして５−（２−クロロ−ベンジルオキシ）−２−メチル−ピリジン（７．００ｇ、６６％）を得た。
【０１０７】
中間体７の調製
５−（２−クロロ−ベンジルオキシ）−ピリジン−２−カルバルデヒド
2016501212.tif 000023
５−（２−クロロ−ベンジルオキシ）−２−メチル−ピリジン（中間体６の調製において記載したように調製；７．００ｇ、３０ｍｍｏｌ）を、ＣＨＣｌ３（２００ｍＬ）に溶解させ、溶液を氷水浴中で０℃に冷却した。ＭＣＰＢＡ（６．２１ｇ、３６ｍｍｏｌ）を、２分かけ、３回に分けて加えた。反応混合物を氷水浴中で１時間撹拌し、次いで５％のＮａ２ＣＯ３水溶液と混合した。有機層を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、蒸発させて、黄色の固形物を得た。無水酢酸（９０ｍＬ）を加え、混合物を１３０℃で３０分間加熱した。反応混合物を約１００℃に冷まし、次いで氷水に注ぎ、一晩置いた。混合物を、ＥｔＯＡｃを用いて抽出した。有機層を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、蒸発させ、クロマトグラフィー（２５％のＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製して黄色のオイルを得た。オイルをＥｔＯＨ（７０ｍＬ）に溶解させ、ＮａＯＨ（２ｇ、５０ｍｍｏｌ）及びＨ２Ｏ（１８ｍＬ）を加えた。混合物を、還流で１．５時間加熱し、次いで室温に冷却し、減圧下で濃縮した。残留物をＥｔＯＡｃとＨ２Ｏとに分配した。有機層を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、蒸発させ、クロマトグラフィー（２５％のＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製して黄色のオイル（２．０６ｇ）を得た。オイルの半分をＣＨＣｌ３（１００ｍＬ）に溶解させ、ＭｎＯ２（１１．２５ｇ、１２９ｍｍｏｌ）を加え、混合物を還流で５分間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、セライトを通して濾過した。セライトをＣＨＣｌ３（５０ｍＬ）で洗浄した。混合した濾液を蒸発させ、クロマトグラフィー（２５％のＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製し、オフホワイトの固形物として５−（２−クロロ−ベンジルオキシ）−ピリジン−２−カルバルデヒド（２．０６ｇ、５６％）を得た。
【０１０８】
中間体８の調製
５−（２−クロロ−ベンジルオキシ）−ピリジン−２−カルバルデヒド  オキシム
2016501212.tif 000024
５−（２−クロロ−ベンジルオキシ）−ピリジン−２−カルバルデヒド（中間体７の調製において記載したように調製；２．０６ｇ、８．３ｍｍｏｌ）を、９：１のＥｔＯＨ／Ｈ２Ｏ（２０ｍＬ）に懸濁し、ヒドロキシルアミン  塩酸塩（１．４５ｇ、２０．９ｍｍｏｌ）を加えた。９：１のＥｔＯＨ／Ｈ２Ｏ（６．５ｍＬ、２１．１ｍｍｏｌ）中、３．２５ＭのＮａＯＨの溶液を、ゆっくりと滴下した。混合物を、還流下において２．５時間加熱し、次いで０℃に冷却した。氷のように冷たいＡｃＯＨを付加することにより、ｐＨを４に調整した。沈殿物を濾別し、オフホワイトの固形物として５−（２−クロロ−ベンジルオキシ）−ピリジン−２−カルバルデヒド  オキシム（１．５ｇ、６９％）を得た。
【０１０９】
中間体９の調製
３−［５−（２−クロロ−ベンジルオキシ）−ピリジン−２−イル］−イソオキサゾール−５−カルボン酸エチルエステル
2016501212.tif 000025
５−（２−クロロ−ベンジルオキシ）−ピリジン−２−カルバルデヒド  オキシム（中間体８の調製において記載したように調製；１．５ｇ、５．７ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（２０ｍＬ）に取った。混合物を０℃に冷却し、Ｎ−コハク酸イミド（９１５ｍｇ、６．８５ｍｍｏｌ）を複数回に分けて加えた。反応混合物を３時間撹拌した。その結果得られた溶液を、氷水及びＥｔ２Ｏを含有する分液漏斗に加えた。有機層を濃縮して白色粉末を得、これを冷凍庫の中窒素下において一晩保管した。白色固形物を、空気に対して開いたフラスコ内の５０％のｔｅｒｔ−ブタノール水溶液（２０ｍＬ）に取った。プロピオル酸エチル（０．７ｍＬ、６．８５ｍｍｏｌ）を、その後１Ｍのアスコルビン酸ナトリウム（０．５７ｍＬ、０．５７ｍｍｏｌ）及び０．１Ｍの硫酸銅（ＩＩ）（５．７ｍＬ、０．５７ｍｍｏｌ）を加えた。ＮａＨＣＯ３（１．９２ｇ、２２．８ｍｍｏｌ）を複数回に分けて加え、反応混合物を室温で３時間撹拌した。固形物を濾別し、所望の位置異性体である３−［５−（２−クロロ−ベンジルオキシ）−ピリジン−２−イル］−イソオキサゾール−５−カルボン酸エチルエステル（３２８ｍｇ、１６％）に適した生成物の混合物を得た。
【０１１０】
中間体１０の調製
３−［５−（２−クロロ−ベンジルオキシ）−ピリジン−２−イル］−イソオキサゾール−５−カルボン酸アミド；
2016501212.tif 000026
Ｃｒｕｄｅ  ３−［５−（２−クロロ−ベンジルオキシ）−ピリジン−２−イル］−イソオキサゾール−５−カルボン酸エチルエステル（中間体９の調製において記載したように調製；推定２３６ｍｇ、０．６６ｍｍｏｌ）を２ＭのＫＯＨ（１２ｍＬ）及びＴＨＦ（３ｍＬ）の混合物に取った。混合物を５５℃で４時間加熱し、次いで室温で一晩撹拌した。混合物を０℃に冷却し、４ＭのＨＣｌ水溶液（３ｍＬ）を加えた。混合物を、ＥｔＯＡｃを用いて抽出し、有機層を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、蒸発させて、オフホワイトの粉末として３−［５−（２−クロロ−ベンジルオキシ）−ピリジン−２−イル］−イソオキサゾール−５−カルボン酸（２２０ｍｇ、１００％）を得た。
【０１１１】
中間体１１の調製
３−［４−（２−クロロ−ピリジン−３−イルメトキシ）−フェニル］−イソオキサゾール−５−カルボン酸エチルエステル
2016501212.tif 000027
３−（４−ヒドロキシ−フェニル）−イソオキサゾール−５−カルボン酸エチルエステル（中間体１の調製において記載したように調製）及び３−ブロモメチル−２−クロロ−ピリジン（Selby, T. P.及びWinters, M. P.による米国特許第5739326号カラム19に記載されているように調製）を、中間体２４の調製について記載するものと同様の条件を用いて反応させ、３−［４−（２−クロロ−ピリジン−３−イルメトキシ）−フェニル］−イソオキサゾール−５−カルボン酸エチルエステルを得た。
【０１１２】
中間体１２の調製
３−［４−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−フェニル］−イソオキサゾール−５−カルボン酸エチルエステル
2016501212.tif 000028
４−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−ベンズアルデヒドオキシム（Kao, Y. T. R.らによる米国特許出願公開第20110212975号17頁に記載の手順に従って調製；〜２０ｇ、〜８０ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（５０ｍＬ）に溶解させ、溶液を０℃に冷却した。Ｎ−コハク酸イミド（１２．８ｇ、９６ｍｍｏｌ）を複数回に分けて加えた。反応混合物を０℃で３０分間撹拌し、室温に温め、室温で１．５時間撹拌した。反応混合物を氷水（１００ｍＬ）に注ぎ、結果として得られた懸濁液をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）を用いて抽出した。有機抽出物をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、蒸発させた。Ｅｔ２Ｏ（１２０ｍＬ）を残留物に加え、次いでＥｔ２Ｏ（１２０ｍＬ）中、プロピオル酸エチル（１６ｍＬ、１５８ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（１２ｍＬ）の溶液を滴下した。混合物を室温で４８時間撹拌した。反応混合物を濾過し、濾液を蒸発させて茶色のオイルを得、これをシリカゲルプラグ（１２％のＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出）を通して、続いてシリカゲルクロマトグラフィーにより濾過することにより精製した。予備的超臨界流体クロマトグラフィー（１０％のＭｅＯＨで修飾した１００バールのＣＯ２、３０℃において流速２ｍＬ／ｍｉｎ）を用いて最終的な精製を行い、３−［４−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−フェニル］−イソオキサゾール−５−カルボン酸エチルエステル（６００ｍｇ、２％）を得た。
【０１１３】
中間体１３の調製
３−［４−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−フェニル］−イソオキサゾール−５−カルボン酸アミド
2016501212.tif 000029
３−［４−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−フェニル］−イソオキサゾール−５−カルボン酸エチルエステル（中間体１２の調製において記載したように調製；５００ｍｇ、１．４ｍｍｏｌ）を、ＥｔＯＨ（２００ｍＬ）中ＮＨ３の飽和溶液に溶解させた。混合物を室温で６０時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、残留物をクロマトグラフィー（５０〜６０％のＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製し、白色固形物として３−［４−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−フェニル］−イソオキサゾール−５−カルボン酸アミド（１６０ｍｇ、３５％）を得た。
【０１１４】
中間体１４の調製
３−（４−ブロモメチル−フェニル）−イソオキサゾール−５−カルボン酸アミド
2016501212.tif 000030
Ｎ−コハク酸イミド（６２４ｍｇ、４．７ｍｍｏｌ）を、室温のＤＭＦ（９ｍＬ）中、４−ブロモメチル−ベンズアルデヒドオキシム（Charrier, J.-D.らによる国際公開第2011/143426号77頁に記載のように調製；１ｇ、４．７ｍｍｏｌ）の溶液に、複数回に分けて加えた。反応混合物をアルゴン下において２時間撹拌した。混合物を氷水に注ぎ、これを、Ｅｔ２Ｏ（３×５０ｍＬ）を用いて抽出した。混合した有機層を、ブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、蒸発させて固形物を得た（１．４ｇ）。固体を、空気に対して開いたフラスコ内の、５０％のｔｅｒｔ−ブタノール水溶液（２０ｍＬ）に溶解させた。プロピオルアミド（Ｍａｔｓｕｍｏｔｏ、Ｔ．  ｅｔ  ａｌ．  米国特許第７８５１４７３号カラム１２８に記載のように調製；３２３ｍｇ、４．７ｍｍｏｌ）を加え、続いて１Ｍのアスコルビン酸ナトリウム（０．４７ｍＬ、０．４７ｍｍｏｌ）及び０．１Ｍの硫酸銅（ＩＩ）（２．３４ｍＬ、０．２３ｍｍｏｌ）を加えた。ＫＨＣＯ３（１．８７ｇ、１８．７ｍｍｏｌ）を複数回に分けて加え、反応混合物を室温で３時間撹拌した。Ｈ２Ｏ（２５ｍＬ）を加え、混合物を８５：１５のＣＨＣｌ３／ＣＨ３ＯＨ（３×１００ｍＬ）を用いて抽出した。混合有機層を、ブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、蒸発させ、クロマトグラフィー（１６〜２０％のアセトン／ＣＨ２Ｃｌ２）により精製して３−（４−ブロモメチル−フェニル）−イソオキサゾール−５−カルボン酸アミド（１５６ｍｇ、１２％）を得た。クロマトグラフィー（１６〜２０％のアセトン／ＣＨ２Ｃｌ２）による混合留分の精製により、さらに４０ｍｇ（３％）の３−（４−ブロモメチル−フェニル）−イソオキサゾール−５−カルボン酸アミドが得られた。
【０１１５】
中間体１６の調製
４−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシメチル）−ベンゾニトリル
2016501212.tif 000031
ＤＭＦ中、４−シアノベンジルアルコール（５．０ｇ、３７．９ｍｍｏｌ）の溶液に対し、イミダゾール（２．７９ｇ、４１  ｍｍｍｏｌ）及びｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルクロリド（６．２ｇ、４１ｍｍｏｌ）を加えた。１４時間撹拌した後、反応混合物を０．１ＭのＫＨＳＯ４水溶液に注ぎ、ジエチルエーテルを用いて３回抽出した。混合有機相を、水で２回、ブラインで１回洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させた。濾過の後減圧下で揮発性物質を除去し、粗生成物を得た。フラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン中１０％のＥｔＯＡｃ）により、白色固形物として４−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシメチル）−ベンゾニトリル（３．４１ｇ、３６％）を得た。1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm 7.57 (d, 2 H), 7.36 (d, 2H), 4.68 (d, 2H), 0.82 (s, 9H), 0.02 (2, 6H)。
【０１１６】
中間体１７の調製
４−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシメチル）−ベンズアルデヒドオキシム
2016501212.tif 000032
アルゴン下において０℃のトルエン（１００ｍＬ）中、４−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシメチル）−ベンゾニトリル（中間体１６の調製において記載したように調製；１５．２１ｇ、６１．５ｍｍｏｌ）の溶液に対し、ジ−イソブチルアルミニウムヒドリド（トルエン中１．０Ｍ、１５ｍＬ、１５ｍｍｏｌ）を滴下した。反応混合物を室温に温め、２時間撹拌した後、０℃に冷却し、１００ｍＬの飽和ロッシェル塩水溶液を充填した。混合物を１４時間撹拌させた後、混合物を、ＥｔＯＡｃを用いて３回抽出した。混合有機相を、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させた。濾過後、減圧下で揮発性物質を除去し、４−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシメチル）−ベンズアルデヒドを得、これをそれ以上精製することなく使用した。エタノール中、アルデヒドの溶液に対し、ヒドロキシルアミン  塩酸塩（４．６６ｇ、６７ｍｍｏｌ）及びピリジン（５．４ｍＬ、６７ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を、ＴＬＣにより出発物質が観察されなくなるまで撹拌し、次いですべての揮発性物質を減圧下で除去した。その結果得られた生成物を水に懸濁し、ジエチルエーテルを用いて３回にわたり水相を抽出した。混合有機相を、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させた。濾過後、減圧下で揮発性物質を除去し、白色固形物として４−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシメチル）−ベンズアルデヒドオキシム（１４．６０ｇ、９０％）を得た。LRMS (ESI+): m/z [M + H]+ 266.1; 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm 11.12 (s, 1 H), 8.05 (s, 1 H), 7.50 (d, 2 H), 7.24 (d, 1 H), 4.64 (s, 2H), 0.82 (s, 9H), 0.03 (s, 6H)。
【０１１７】
中間体１８の調製
３−［４−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシメチル）−フェニル］−イソオキサゾール−５−カルボン酸アミド
2016501212.tif 000033
ＤＭＦ（２５ｍＬ）中、４−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシメチル）−ベンズアルデヒドオキシム（中間体１７の調製において記載さしたように作製；３ｇ、１１．３ｍｍｏｌ）の溶液を、０℃に冷却し、Ｎ−コハク酸イミド（１．５１ｇ、１１．３ｍｍｏｌ）を複数回に分けて加えた。冷却槽を取り除き、反応混合物を２．５時間撹拌した。混合物を、氷水（７５ｍＬ）に注ぎ、これを、Ｅｔ２Ｏ（３×１００ｍＬ）を用いて抽出した。混合有機層を、ブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、蒸発させて固形物を得た（３．５ｇ）。固形物を、空気に対して開いたフラスコ内の５０％ｔｅｒｔ−ブタノール水溶液（６０ｍＬ）に溶解させた。プロピオルアミド（Matsumoto, T.らによる米国特許第7851473号カラム128に記載のように調製；０．７ｍｇ、６．８５ｍｍｏｌ）を加え、続いて１Ｍのアスコルビン酸ナトリウム（１．１３ｍＬ、１．１３ｍｍｏｌ）及び０．１Ｍの硫酸銅（ＩＩ）（５．６５ｍＬ、０．５６５ｍｍｏｌ）を加えた。ＫＨＣＯ３（４．５２ｇ、４５．１ｍｍｏｌ）を複数回に分けて加え、反応混合物を室温で２．５時間撹拌した。Ｈ２Ｏ（１００ｍＬ）を加え、黄色の固形物を濾別し、高真空下において一晩乾燥させた（３ｇ）。この物質をＣＨ２Ｃｌ２／アセトンに取り、濾過した。濾液を乾燥させ、残留物を、クロマトグラフィー（９〜２０％のアセトン／ＣＨ２Ｃｌ２）により精製し、３−［４−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシメチル）−フェニル］−イソオキサゾール−５−カルボン酸アミド（８００ｍｇ、２１％）を得た。混合留分を、クロマトグラフィー（５０〜６０％のＥｔＯＡｃ／トルエン）により精製し、さらに４５０ｍｇ（１２％）の３−［４−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシメチル）−フェニル］−イソオキサゾール−５−カルボン酸アミドを得た。
【０１１８】
中間体１９の調製
３−（４−ヒドロキシメチル−フェニル）−イソオキサゾール−５−カルボン酸アミド
2016501212.tif 000034
ＨＦ／ピリジン（７０％；０．２５ｍＬ）及びＴＨＦ（８ｍＬ）中３−［４−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシメチル）−フェニル］−イソオキサゾール−５−カルボン酸アミド（中間体１８の調製において記載したように調製；８００ｍｇ、２．４ｍｍｏｌ）の混合物を室温で撹拌した。３０分後、追加のＴＨＦ（８ｍＬ）を加え、混合物を５時間撹拌した。Ｈ２Ｏを加え、混合物を、ＣＨＣｌ３／ＣＨ３ＯＨ（７：３）を用いて４回抽出した。有機層を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、蒸発させて、３−（４−ヒドロキシメチル−フェニル）−イソオキサゾール−５−カルボン酸アミド（３００ｍｇ、５７％）を得た。
【０１１９】
中間体２０の調製
３−（４−ホルミル−フェニル）−イソオキサゾール−５−カルボン酸アミド
2016501212.tif 000035
ＤＭＳＯ（１．５ｍＬ）中、３−（４−ヒドロキシメチル−フェニル）−イソオキサゾール−５−カルボン酸アミド（中間体１９の調製において記載したように調製；１００ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ）の溶液に対し、Ｄｅｓｓ−Ｍａｒｔｉｎペルヨージナン（２１４ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で２．５時間撹拌した。水（５ｍＬ）を加え、混合物を濾過して白色固形物を得た。ＥｔＯＡｃを用いて濾液を３回抽出し、混合抽出物を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、蒸発させて残留物を得た。最初の濾過により得られた白色固形物を、ＭｅＯＨで粉砕し、混合物を濾過した。濾液を蒸発させて第２の残留物を得た。二つの残留物を混合し、クロマトグラフィー（２５％のアセトン／ＣＨ２Ｃｌ２）により精製して３−（４−ホルミル−フェニル）−イソオキサゾール−５−カルボン酸アミド（５０ｍｇ、５０％）を得た。
【０１２０】
中間体２１の調製
４−（２−トリフルオロメチル−ベンジルオキシ）−ベンズアルデヒドオキシム
2016501212.tif 000036
４−（２−トリフルオロメチル−ベンジルオキシ）−ベンズアルデヒド（Panetta、J. A.らによる米国特許第6251928号カラム25に記載のように調製；２８．８ｇ、１０２．７ｍｍｏｌ）を、９：１のＥｔＯＨ／Ｈ２Ｏ（２１０ｍＬ）と混合し、ヒドロキシルアミン  塩酸塩（１１ｇ、１５８ｍｍｏｌ）を加えた。９：１  ＥｔＯＨ／Ｈ２Ｏ（７０ｍＬ、２２１ｍｍｏｌ）中、３．１５ＭのＮａＯＨの溶液を滴下した。混合物を室温で２時間撹拌し、次いで５０℃で１時間加熱した。混合物を、ＥｔＯＡｃとＨ２Ｏとに分配し、有機層を乾燥させ、濾過し、蒸発させて、４−（２−トリフルオロメチル−ベンジルオキシ）−ベンズアルデヒドオキシム（１４ｇ、４６％）を得た。
【０１２１】
実施例１
３−［４−（２−トリフルオロメチルスルファニル−ベンジルオキシ）−フェニル］−イソオキサゾール−５−カルボン酸アミド
2016501212.tif 000037
３−（４−ヒドロキシ−フェニル）−イソオキサゾール−５−カルボン酸アミド（中間体２の調製において記載したように調製；６０ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（１．５ｍＬ）に溶解させた。Ｋ２ＣＯ３（４１ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）及びテトラブチルアンモニウムヨージド（１５ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）を加えた。２−（トリフルオロメチルチオ）ベンジルブロミド（Oakwood Products, Inc., 1741 Old Dunbar Road, West Columbia, SC 29172, USAから入手；８８μＬ、０．３０ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温で１．５時間撹拌した。ＤＭＦ（１００μＬ）を加え、混合物を４５℃で４時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、ＥｔＯＡｃ（５ｍＬ）とＨ２Ｏ（５ｍＬ）とに分配した。有機層を蒸発させ、残留物を、クロマトグラフィー（３５〜５０％のＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製し、白色固形物として３−［４−（２−トリフルオロメチルスルファニル−ベンジルオキシ）−フェニル］−イソオキサゾール−５−カルボン酸アミド（６０ｍｇ、５２％）を得た。C18H14F3N2O3S (M+H)+のHRMS計算値、395.0672。実測値:395.0688。
【０１２２】
実施例２
３−［４−（２−トリフルオロメタンスルフィニル−ベンジルオキシ）−フェニル］−イソオキサゾール−５−カルボン酸アミド
2016501212.tif 000038
ＣＨ２Ｃｌ２（８ｍＬ）中、３−［４−（２−トリフルオロメチルスルファニル−ベンジルオキシ）−フェニル］−イソオキサゾール−５−カルボン酸アミド（実施例１に記載のように調製；６０ｍｇ、０．１５３ｍｍｏｌ）の懸濁液を、氷水浴中において０℃に冷却した。ＭＣＰＢＡ（１３０ｍｇ、５当量）を加え、混合物を０℃で１時間、次いで室温で一晩撹拌した。反応混合物を、１０％のＮａ２ＳＯ３水溶液及びＮａＨＣＯ３の飽和水溶液で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、蒸発させ、クロマトグラフィー（３５〜４５％のＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製し、白色固形物として３−［４−（２−トリフルオロメタンスルフィニル−ベンジルオキシ）−フェニル］−イソオキサゾール−５−カルボン酸アミド（１６．２ｍｇ、２６％）を得た。C18H14F3N2O4S (M+H)+のHRMS計算値、411.0621。実測値:411.0617。
【０１２３】
実施例３
３−［４−（２−メトキシ−ベンジルオキシ）−フェニル］−イソオキサゾール−５−カルボン酸アミド
2016501212.tif 000039
３−（４−ヒドロキシ−フェニル）−イソオキサゾール−５−カルボン酸アミド（中間体２の調製において記載したように調製；５０ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（３７ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）及びテトラブチルアンモニウムヨージド（９ｍｇ、０．０２４ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（２．４ｍＬ）に取った。２−メトキシベンジルクロリド（４２ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温で一晩撹拌した。溶媒を蒸発させ、残留物をハイスループット精製により精製し、３−［４−（２−メトキシ−ベンジルオキシ）−フェニル］−イソオキサゾール−５−カルボン酸アミド（１０．５ｍｇ、１３％）を得た。LRMS (ESI+): m/z [M + H]+ 325.0。
【０１２４】
実施例４
３−［４−（３，４−ジメチル−ベンジルオキシ）−フェニル］−イソオキサゾール−５−カルボン酸アミド
2016501212.tif 000040
３−（４−ヒドロキシ−フェニル）−イソオキサゾール−５−カルボン酸アミド（中間体２の調製において記載したように調製；５０ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（３７ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）及びテトラブチルアンモニウムヨージド（９ｍｇ、０．０２４ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（２．４ｍＬ）に取った。３，４−ジメチルベンジルブロミド（７７ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温で一晩撹拌した。溶媒を蒸発させ、残留物をハイスループット精製により精製し、３−［４−（３，４−ジメチル−ベンジルオキシ）−フェニル］−イソオキサゾール−５−カルボン酸アミド（８．７ｍｇ、１１％）を得た。LRMS (ESI+): m/z [M + H + CH3CN]+ 364.2。
【０１２５】
実施例５
３−［４−（２−シアノ−ベンジルオキシ）−フェニル］−イソオキサゾール−５−カルボン酸アミド
2016501212.tif 000041
３−（４−ヒドロキシ−フェニル）−イソオキサゾール−５−カルボン酸アミド（中間体２の調製において記載したように調製；５０ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（３７ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）及びテトラブチルアンモニウムヨージド（９ｍｇ、０．０２４ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（２．４ｍＬ）に取った。２−シアノベンジルブロミド（５３ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温で一晩撹拌した。溶媒を蒸発させ、残留物をハイスループット精製により精製し、３−［４−（２−シアノ−ベンジルオキシ）−フェニル］−イソオキサゾール−５−カルボン酸アミド（２０．７ｍｇ、２７％）を得た。LRMS (ESI+): m/z [M+CH3CN+H]+ 361.1。
【０１２６】
実施例６
３−［４−（２，６−ジクロロ−ベンジルオキシ）−フェニル］−イソオキサゾール−５−カルボン酸アミド
2016501212.tif 000042
３−（４−ヒドロキシ−フェニル）−イソオキサゾール−５−カルボン酸アミド（中間体２の調製において記載したように調製；５０ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（３７ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）及びテトラブチルアンモニウムヨージド（９ｍｇ、０．０２４ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（２．４ｍＬ）に取った。２，６−ジクロロベンジルブロミド（６５ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温で一晩撹拌した。溶媒を蒸発させ、残留物をハイスループット精製により精製し、３−［４−（２，６−ジクロロ−ベンジルオキシ）−フェニル］−イソオキサゾール−５−カルボン酸アミド（８．２ｍｇ、９％）を得た。LRMS (ESI+): m/z [M+CH3CN+H]+ 404.0。
【０１２７】
実施例７
３−［４−（３，４−ジフルオロ−ベンジルオキシ）−フェニル］−イソオキサゾール−５−カルボン酸アミド
2016501212.tif 000043
３−（４−ヒドロキシ−フェニル）−イソオキサゾール−５−カルボン酸アミド（中間体２の調製において記載したように調製；５０ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（３７ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）及びテトラブチルアンモニウムヨージド（９ｍｇ、０．０２４ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（２．４ｍＬ）に取った。３，４−ジフルオロベンジルブロミド（５６ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温で一晩撹拌した。溶媒を蒸発させ、残留物をハイスループット精製により精製し、３−［４−（３，４−ジフルオロ−ベンジルオキシ）−フェニル］−イソオキサゾール−５−カルボン酸アミド（１４ｍｇ、１８％）を得た。C17H13F2N2O (M+H)+のHRMS計算値, 331.0889。実測値:331.0886。
【０１２８】
実施例８
３−［４−（２−フルオロ−ベンジルオキシ）−フェニル］−イソオキサゾール−５−カルボン酸アミド
2016501212.tif 000044
３−（４−ヒドロキシ−フェニル）−イソオキサゾール−５−カルボン酸アミド（中間体２の調製において記載したように調製；５０ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（３７ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）及びテトラブチルアンモニウムヨージド（９ｍｇ、０．０２４ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（２．４ｍＬ）に取った。２−フルオロベンジルブロミド（５１ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温で一晩撹拌した。溶媒を蒸発させ、残留物をハイスループット精製により精製し、３−［４−（２−フルオロ−ベンジルオキシ）−フェニル］−イソオキサゾール−５−カルボン酸アミド（７．６ｍｇ、１０％）を得た。LRMS (ESI+): m/z [2M + H]+ 625.1。
【０１２９】
実施例９
３−［４−（２−メチル−ベンジルオキシ）−フェニル］−イソオキサゾール−５−カルボン酸アミド
2016501212.tif 000045
３−（４−ヒドロキシ−フェニル）−イソオキサゾール−５−カルボン酸アミド（中間体２の調製において記載したように調製；５０ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（３７ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）及びテトラブチルアンモニウムヨージド（９ｍｇ、０．０２４ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（２．４ｍＬ）に取った。２−メチルベンジルブロミド（３８ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温で一晩撹拌した。溶媒を蒸発させ、残留物をハイスループット精製により精製し、３−［４−（２−メチル−ベンジルオキシ）−フェニル］−イソオキサゾール−５−カルボン酸アミド（２０．９ｍｇ、２８％）を得た。C18H17N2O3 (M+H)+のHRMS計算値、309.1234。実測値:309.1233。
【０１３０】
実施例１０
３−［４−（２−トリフルオロメトキシ−ベンジルオキシ）−フェニル］−イソオキサゾール−５−カルボン酸アミド
2016501212.tif 000046
３−（４−ヒドロキシ−フェニル）−イソオキサゾール−５−カルボン酸アミド（中間体２の調製において記載したように調製；５０ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（３７ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）及びテトラブチルアンモニウムヨージド（９ｍｇ、０．０２４ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（２．４ｍＬ）に取った。２−（トリフルオロメトキシ）ベンジルブロミド（３８ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温で一晩撹拌した。溶媒を蒸発させ、残留物をハイスループット精製により精製し、３−［４−（２−トリフルオロメトキシ−ベンジルオキシ）−フェニル］−イソオキサゾール−５−カルボン酸アミド（１．２ｍｇ、１．３％）を得た。C18H14F3N2O4 (M+H)+のHRMS計算値、379.0900。実測値:379.0987。
【０１３１】
実施例１１
３−［４−（２−ヨード−ベンジルオキシ）−フェニル］−イソオキサゾール−５−カルボン酸アミド
2016501212.tif 000047
３−（４−ヒドロキシ−フェニル）−イソオキサゾール−５−カルボン酸アミド（中間体２の調製において記載したように調製；５０ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（３７ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）及びテトラブチルアンモニウムヨージド（９ｍｇ、０．０２４ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（２．４ｍＬ）に取った。２−ヨードベンジルクロリド（６１ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温で一晩撹拌した。溶媒を蒸発させ、残留物をハイスループット精製により精製し、３−［４−（２−ヨード−ベンジルオキシ）−フェニル］−イソオキサゾール−５−カルボン酸アミド（１．４ｍｇ、１．３％）を得た。Ｃ１７Ｈ１４ＩN2O3 (M+H)+のHRMS計算値、421.0044。実測値:421.0040。
【０１３２】
実施例１２
３−［４−（２−クロロ−６−フルオロ−ベンジルオキシ）−フェニル］−イソオキサゾール−５−カルボン酸アミド
2016501212.tif 000048
３−（４−ヒドロキシ−フェニル）−イソオキサゾール−５−カルボン酸アミド（中間体２の調製において記載したように調製；５０ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（３７ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）及びテトラブチルアンモニウムヨージド（９ｍｇ、０．０２４ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（２．４ｍＬ）に取った。２−クロロ−６−フルオロベンジルクロリド（４５ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温で一晩撹拌した。溶媒を蒸発させ、残留物をハイスループット精製により精製し、３−［４−（２−クロロ−６−フルオロ−ベンジルオキシ）−フェニル］−イソオキサゾール−５−カルボン酸アミド（１２．３ｍｇ、１５％）を得た。C17H13ClFN2O3 (M+H)+のHRMS計算値、347.0593。実測値:347.0591。
【０１３３】
実施例１３
３−［４−（２−クロロ−５−フルオロ−ベンジルオキシ）−フェニル］−イソオキサゾール−５−カルボン酸アミド
2016501212.tif 000049
３−（４−ヒドロキシ−フェニル）−イソオキサゾール−５−カルボン酸アミド（中間体２の調製において記載したように調製；５０ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（３７ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）及びテトラブチルアンモニウムヨージド（９ｍｇ、０．０２４ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（２．４ｍＬ）に取った。２−クロロ−５−フルオロベンジルクロリド（５５ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温で一晩撹拌した。溶媒を蒸発させ、残留物をハイスループット精製により精製し、３−［４−（２−クロロ−５−フルオロ−ベンジルオキシ）−フェニル］−イソオキサゾール−５−カルボン酸アミド（３．８ｍｇ、４％）を得た。LRMS (ESI+): m/z [M+CH3CN+H]+ 387.9。
【０１３４】
実施例１４
３−［５−（２−クロロ−ベンジルオキシ）−ピリジン−２−イル］−イソオキサゾール−５−カルボン酸アミド
2016501212.tif 000050
３−［５−（２−クロロ−ベンジルオキシ）−ピリジン−２−イル］−イソオキサゾール−５−カルボン酸（中間体１０の調製において記載したように調製；２２０ｍｇ、０．６７ｍｍｏｌ）、ＮＨ４Ｃｌ（７１ｍｇ、１．３３ｍｍｏｌ）、Ｎ’−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ−エチルカルボジイミド  塩酸塩（２５８ｍｇ、１．３３ｍｍｏｌ）、及び１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（１８３ｍｇ、１．３３ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（８ｍＬ）に取った。ジイソプロピルエチルアミン（２３５μＬ、１．３３ｍｍｏｌ）を加え、混合物を窒素下において一晩撹拌した。溶媒を蒸発させ、残留物を、シリカフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、５０％のＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出し、オフホワイトの薄片として３−［５−（２−クロロ−ベンジルオキシ）−ピリジン−２−イル］−イソオキサゾール−５−カルボン酸アミド（１１７．５ｍｇ、５３％）を得た。C16H13ClN3O3 (M+H)+のHRMS計算値, 330.0640。実測値:330.0638。
【０１３５】
実施例１５
３−［４−（２−クロロ−ピリジン−３−イルメトキシ）−フェニル］−イソオキサゾール−５−カルボン酸アミド
2016501212.tif 000051
３−［４−（２−クロロ−ピリジン−３−イルメトキシ）−フェニル］−イソオキサゾール−５−カルボン酸エチルエステル（中間体１１の調製において記載したように調製；５７ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）を、ＥｔＯＨ中２ＭのＮＨ３に取った。混合物を一晩撹拌し、２０ｍＬのシンチレーション用バイアルに移し、室温で数時間後に蒸発させた。残留物を、クロマトグラフィーにより２回精製し、まず３５〜８０％のＥｔＯＡｃ／ヘキサンで、次いで５０〜９０％のＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出し、３−［４−（２−クロロ−ピリジン−３−イルメトキシ）−フェニル］−イソオキサゾール−５−カルボン酸アミド（７．２ｍｇ、１４％）を得た。C16H13ClN3O3 (M+H)+のHRMS計算値、330.0640。実測値:330.0637。
【０１３６】
実施例１６
３−［４−（３−フルオロ−ベンジルオキシ）−フェニル］−イソオキサゾール−５−カルボン酸アミド
2016501212.tif 000052
３−［４−（３−フルオロ−ベンジルオキシ）−フェニル］−イソオキサゾール−５−カルボン酸（中間体５の調製において記載したように調製；３１３ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）及びジイソプロピルエチルアミン（２７５μＬ、１．６ｍｍｏｌ）を、ＣＨ２Ｃｌ２（６ｍＬ）に溶解させた。Ｎ’−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ−エチルカルボジイミド  塩酸塩（１６０ｍｇ、３ｍｍｏｌ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（１８０ｍｇ、１．１６ｍｍｏｌ）、及びＮＨ４Ｃｌ（５３．５ｍｇ、３ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で攪拌した。ＤＭＦ（６ｍＬ）を不均一な反応混合物に加え、結果として得られた溶液を室温で４８時間撹拌した。ＮＨ４Ｃｌ、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール、Ｎ’−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ−エチルカルボジイミド  塩酸塩及びジイソプロピルエチルアミンのさらなる等価物を加えた。反応混合物をさらに４８時間撹拌し、次いでクロマトグラフィーにより精製し、４５％のＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出し、３−［４−（３−フルオロ−ベンジルオキシ）−フェニル］−イソオキサゾール−５−カルボン酸アミド（６５ｍｇ、２１％）、ｍｐ  ２２１〜２２２℃を得た。LRMS (ESI+): m/z [M+H]+ 313.0。観察された不純度(m/z) = 423。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.34 (s, 1 H), 7.98 (s, 1 H), 7.84 (d, J=9.2 Hz, 2 H), 7.52 (s, 1 H), 7.42 (dd, J=8.1, 5.9 Hz, 1 H), 7.29 (d, J=7.3 Hz, 2 H), 7.15 (d, J=8.8 Hz, 3 H), 5.20 (s, 2 H)。
【０１３７】
実施例１７
３−［４−（３−トリフルオロメチル−ベンジルオキシ）−フェニル］−イソオキサゾール−５−カルボン酸アミド
2016501212.tif 000053
３−［４−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−フェニル］−イソオキサゾール−５−カルボン酸アミド（中間体１３の調製において記載したように調製；４０ｍｇ、０．１２６ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（１．５ｍＬ）に溶解させた。Ｋ２ＣＯ３（１９ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）、１８−クラウン−６（６ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）、ＫＦ（８ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）、及び３−（トリフルオロメチル）ベンジルクロリド（２０μＬ、０．１２９ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を、室温で１０分間、次いで４０℃で１２時間撹拌した。Ｈ２Ｏ（２．５ｍＬ）を加え、ＥｔＯＡｃを用いて混合物を抽出した。有機層を蒸発させて、オフホワイトの粉末として３−［４−（３−トリフルオロメチル−ベンジルオキシ）−フェニル］−イソオキサゾール−５−カルボン酸アミド（３２．７ｍｇ、７２％）を得た。C18H13F3N2O3 (M+)のHRMS計算値、362.0878。実測値:362.0872。
【０１３８】
実施例１８
３−［４−（３−クロロ−ベンジルオキシ）−フェニル］−イソオキサゾール−５−カルボン酸アミド
2016501212.tif 000054
３−［４−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−フェニル］−イソオキサゾール−５−カルボン酸アミド（中間体１３の調製において記載したように調製；４０ｍｇ、０．１２６ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（１．５ｍＬ）に溶解させた。Ｋ２ＣＯ３（１９ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）、１８−クラウン−６（６ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）、ＫＦ（８ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）、及び３−クロロベンジルクロリド（２０μＬ、０．１２９ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を、室温で１０分間、次いで４０℃で１２時間撹拌した。Ｈ２Ｏ（２．５ｍＬ）を加え、ＥｔＯＡｃを用いて混合物を抽出した。有機層を蒸発させ、オフホワイトの粉末として３−［４−（３−クロロ−ベンジルオキシ）−フェニル］−イソオキサゾール−５−カルボン酸アミド（３１．８ｍｇ、７７％）を得た。C17H13ClN2O3 (M+)のHRMS計算値、328.0615。実測値:328.0612。
【０１３９】
実施例１９
３−［４−（２−クロロ−ベンジルオキシ）−フェニル］−イソオキサゾール−５−カルボン酸アミド
2016501212.tif 000055
３−［４−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−フェニル］−イソオキサゾール−５−カルボン酸アミド（中間体１３の調製において記載したように調製；４０ｍｇ、０．１２６ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（１．５ｍＬ）に溶解させた。Ｋ２ＣＯ３（１９ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）、１８−クラウン−６（６ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）、ＫＦ（８ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）、及び２−クロロベンジルクロリド（２０μＬ、０．１５８ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を、室温で１０分間、次いで４０℃で１２時間撹拌した。Ｈ２Ｏ（２．５ｍＬ）を加え、ＥｔＯＡｃを用いて混合物を抽出した。有機層を蒸発させ、白色の粉末として３−［４−（２−クロロ−ベンジルオキシ）−フェニル］−イソオキサゾール−５−カルボン酸アミド（２９．２ｍｇ、７１％）を得た。C17H13ClN2O3 (M+)のHRMS計算値、328.0615。実測値:328.0610。
【０１４０】
実施例２０
３−［４−（２−ブロモ−ベンジルオキシ）−フェニル］−イソオキサゾール−５−カルボン酸アミド
2016501212.tif 000056
３−［４−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−フェニル］−イソオキサゾール−５−カルボン酸アミド（中間体１３の調製において記載したように調製；４０ｍｇ、０．１２６ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（１．５ｍＬ）に溶解させた。Ｋ２ＣＯ３（１９ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）、１８−クラウン−６（５ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）、ＫＦ（８ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）、及び２−ブロモベンジルブロミド（２０ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を、室温で１０分間、次いで４０℃で１２時間撹拌した。Ｈ２Ｏ（２．５ｍＬ）を加え、ＥｔＯＡｃを用いて混合物を抽出した。有機層を蒸発させ、クロマトグラフィー（３５％のＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製し、白色の粉末として３−［４−（２−ブロモ−ベンジルオキシ）−フェニル］−イソオキサゾール−５−カルボン酸アミド（７．５ｍｇ、１６％）を得た。LRMS (ESI+): m/z [M+H]+ 376.1。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.35 (s, 1 H), 7.98 (s, 1 H), 7.85 (d, J=8.8 Hz, 2 H), 7.64 - 7.72 (m, 1 H), 7.59 (d, J=7.7 Hz, 1 H), 7.53 (s, 1 H), 7.39 - 7.48 (m, 1 H), 7.26 - 7.36 (m, 1 H), 7.16 (d, J=8.8 Hz, 2 H), 5.19 (s, 2 H)。
【０１４１】
実施例２１
３−［４−（２−トリフルオロメチル−ベンジルオキシ）−フェニル］−イソオキサゾール−５−カルボン酸アミド
2016501212.tif 000057
３−（４−ヒドロキシ−フェニル）−イソオキサゾール−５−カルボン酸アミド（中間体２の調製において記載したように調製；４０ｍｇ、０．１９６ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（１ｍＬ）に溶解させた。Ｋ２ＣＯ３（１９ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）、テトラブチルアンモニウムヨージド（７ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）、及び１−クロロメチル−２−トリフルオロメチル−ベンゼン（３６μＬ、０．２５ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を４０℃で１４時間加熱した。反応混合物をＨ２Ｏ（５ｍＬ）とＥｔＯＡｃ（５ｍＬ）とに分配した。有機層を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、蒸発させ、クロマトグラフィー（３０％のＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製し、白色固形物として３−［４−（２−トリフルオロメチル−ベンジルオキシ）−フェニル］−イソオキサゾール−５−カルボン酸アミド（１．３ｍｇ、２％）を得た。C18H14F3N2O3 (M+H)+のHRMS計算値, 363.0951。実測値:363.0950。
【０１４２】
実施例２２
３−［４−（２−メタンスルホニル−ベンジルオキシ）−フェニル］−イソオキサゾール−５−カルボン酸アミド
2016501212.tif 000058
３−（４−ヒドロキシ−フェニル）−イソオキサゾール−５−カルボン酸アミド（中間体２の調製において記載したように調製；５０ｍｇ、０．２４５ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（１．５ｍＬ）に溶解させた。Ｋ２ＣＯ３（４２ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）、テトラブチルアンモニウムヨージド（１４ｍｇ、０．０３８ｍｍｏｌ）、及び１−ブロモメチル−２−メチルスルホニル−ベンゼン（Ｃｏｍｂｉ−Ｂｌｏｃｋｓから入手；６２ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を４０℃で１３時間加熱した。反応混合物を、室温に冷却し、Ｈ２Ｏ（５ｍＬ）とＥｔＯＡｃ（５ｍＬ）とに分配した。有機層を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、蒸発させ、クロマトグラフィー（４０〜６０％のＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により２回精製し、白色の粉末として３−［４−（２−メタンスルホニル−ベンジルオキシ）−フェニル］−イソオキサゾール−５−カルボン酸アミド（３ｍｇ、３％）を得た。C18H17N2O5S (M+H)+のHRMS計算値, 373.0853。実測値:373.0854。
【０１４３】
実施例２３
３−［４−（２−クロロ−フェノキシメチル）−フェニル］−イソオキサゾール−５−カルボン酸アミド
2016501212.tif 000059
ＣＨ３ＣＮ（２ｍＬ）中、３−（４−ブロモメチル−フェニル）−イソオキサゾール−５−カルボン酸アミド（中間体１４の調製において記載したように調製；４０ｍｇ、０．１４２ｍｍｏｌ）の混合物に対し、２−クロロフェノール（２２μＬ、０．２２ｍｍｏｌ）及びＫ２ＣＯ３（４０ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を９０℃で４時間加熱し、次いで蒸発させて乾燥させた。残留物を、クロマトグラフィー（６６〜７５％のＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製し、白色固形物として３−［４−（２−クロロ−フェノキシメチル）−フェニル］−イソオキサゾール−５−カルボン酸アミド（３７ｍｇ、７９％）を得た。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.39 (br. s., 1 H), 8.01 (br. s., 1 H), 7.94 (d, J=8.1 Hz, 2 H), 7.61 (d, J=9.5 Hz, 3 H), 7.44 (dd, J=8.1, 1.5 Hz, 1 H), 7.19-7.35 (m, 2 H), 6.92-7.01 (m, 1 H), 5.29 (s, 2 H)。
【０１４４】
実施例２４
３−［４−（３−クロロ−フェノキシメチル）−フェニル］−イソオキサゾール−５−カルボン酸アミド
2016501212.tif 000060
ＣＨ３ＣＮ（２ｍＬ）中、３−（４−ブロモメチル−フェニル）−イソオキサゾール−５−カルボン酸アミド（中間体１４の調製において記載したように調製；４０ｍｇ、０．１４２ｍｍｏｌ）の混合物に対し、３−クロロフェノール（２８ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）及びＫ２ＣＯ３（４０ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を９０℃で４時間加熱し、次いで蒸発させて乾燥させた。残留物を、クロマトグラフィー（６６〜７５％のＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製し、白色固形物として３−［４−（３−クロロ−フェノキシメチル）−フェニル］−イソオキサゾール−５−カルボン酸アミド（３３ｍｇ、７１％）を得た。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.38 (br. s., 1 H), 8.01 (br. s., 1 H), 7.92 (d, J=8.1 Hz, 2 H), 7.55-7.66 (m, 3 H), 7.23-7.36 (m, 1 H), 7.09-7.15 (m, 1 H), 6.95-7.05 (m, 2 H), 5.21 (s, 2 H)。
【０１４５】
実施例２５
３−［４−（４−クロロ−フェノキシメチル）−フェニル］−イソオキサゾール−５−カルボン酸アミド
2016501212.tif 000061
ＣＨ３ＣＮ（２ｍＬ）中、３−（４−ブロモメチル−フェニル）−イソオキサゾール−５−カルボン酸アミド（中間体１４の調製において記載したように調製；３０ｍｇ、０．１０７ｍｍｏｌ）の混合物に対し、４−クロロフェノール（２１ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）及びＫ２ＣＯ３（３０ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を９０℃で４時間加熱し、次いで蒸発させて乾燥させた。残留物を、クロマトグラフィー（６６〜７５％のＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製し、白色固形物として３−［４−（４−クロロ−フェノキシメチル）−フェニル］−イソオキサゾール−５−カルボン酸アミド（２９ｍｇ、８２％）を得た。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.39 (s, 1 H), 8.01 (s, 1 H), 7.91 (d, J=8.2 Hz, 2 H), 7.50-7.65 (m, 3 H), 7.26-7.38 (m, 2 H), 6.97-7.11 (m, 2 H), 5.17 (s, 2 H)。
【０１４６】
実施例２６
３−（４−ｏ−トリルオキシメチル−フェニル）−イソオキサゾール−５−カルボン酸アミド
2016501212.tif 000062
ＣＨ３ＣＮ（２ｍＬ）中、３−（４−ブロモメチル−フェニル）−イソオキサゾール−５−カルボン酸アミド（中間体１４の調製において記載したように調製；３０ｍｇ、０．１０７ｍｍｏｌ）の混合物に対し、ｏ−クレゾール（２０ｍｇ、０．１８５ｍｍｏｌ）及びＫ２ＣＯ３（３０ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を９０℃で１６時間加熱し、次いで蒸発させて乾燥させた。残留物を、クロマトグラフィー（６６〜７５％のＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製し、白色の粉末として３−（４−ｏ−トリルオキシメチル−フェニル）−イソオキサゾール−５−カルボン酸アミド（２１ｍｇ、６４％）を得た。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.38 (br. s., 1 H), 8.00 (br. s., 1 H), 7.92 (d, J=8.1 Hz, 2 H), 7.53-7.67 (m, 3 H), 7.05-7.20 (m, 2 H), 6.99 (d, J=7.7 Hz, 1 H), 6.74-6.90 (m, 1 H), 5.19 (s, 2 H), 2.21 (s, 3 H)。
【０１４７】
実施例２７
３−（４−ｍ−トリルオキシメチル−フェニル）−イソオキサゾール−５−カルボン酸アミド
2016501212.tif 000063
ＣＨ３ＣＮ（２ｍＬ）中、３−（４−ブロモメチル−フェニル）−イソオキサゾール−５−カルボン酸アミド（中間体１４の調製において記載したように調製；３０ｍｇ、０．１０７ｍｍｏｌ）の混合物に対し、ｍ−クレゾール（２０ｍｇ、０．１８５ｍｍｏｌ）及びＫ２ＣＯ３（３０ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を９０℃で１６時間加熱し、次いで蒸発させて乾燥させた。残留物を、クロマトグラフィー（６６〜７５％のＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製し、白色の粉末として３−（４−ｍ−トリルオキシメチル−フェニル）−イソオキサゾール−５−カルボン酸アミド（２０ｍｇ、６１％）を得た。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.38 (br. s., 1 H), 8.00 (br. s., 1 H), 7.86-7.95 (m, 3 H), 7.53-7.63 (m, 4 H), 7.11-7.22 (m, 1 H), 6.69-6.89 (m, 3 H), 5.15 (s, 2 H), 2.26 (s, 3 H)。
【０１４８】
実施例２８
３−［４−（２−メトキシ−フェノキシメチル）−フェニル］−イソオキサゾール−５−カルボン酸アミド
2016501212.tif 000064
ＣＨ３ＣＮ（２ｍＬ）中、３−（４−ブロモメチル−フェニル）−イソオキサゾール−５−カルボン酸アミド（中間体１４の調製において記載したように調製；３０ｍｇ、０．１０７ｍｍｏｌ）の混合物に対し、２−メトキシフェノール（２１μＬ、０．１９ｍｍｏｌ）及びＫ２ＣＯ３（３０ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を８５℃で１６時間加熱し、次いで蒸発させて乾燥させた。残留物をクロマトグラフィー（６６〜７５％のＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製し、白色の粉末として３−［４−（２−メトキシ−フェノキシメチル）−フェニル］−イソオキサゾール−５−カルボン酸アミド（１２ｍｇ、３５％）を得た。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.39 (br. s., 1 H), 8.01 (br. s., 1 H), 7.91 (d, J=8.4 Hz, 2 H), 7.53-7.63 (m, 3 H), 6.78-7.07 (m, 3 H), 5.14 (s, 2 H), 3.25-3.37 (m, 3 H)。
【０１４９】
実施例２９
３−［４−（３−メトキシ−フェノキシメチル）−フェニル］−イソオキサゾール−５−カルボン酸アミド
2016501212.tif 000065
ＣＨ３ＣＮ（２ｍＬ）中、３−（４−ブロモメチル−フェニル）−イソオキサゾール−５−カルボン酸アミド（中間体１４の調製において記載したように調製；３０ｍｇ、０．１０７ｍｍｏｌ）の混合物に対し、３−メトキシフェノール（２１μＬ、０．１９ｍｍｏｌ）及びＫ２ＣＯ３（３０ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を８５℃で１６時間加熱し、次いで蒸発させて乾燥させた。残留物をクロマトグラフィー（６６〜７５％のＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製し、白色の粉末として３−［４−（３−メトキシ−フェノキシメチル）−フェニル］−イソオキサゾール−５−カルボン酸アミド（２０ｍｇ、５８％）を得た。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.38 (br. s., 1 H), 8.00 (br. s., 1 H), 7.91 (d, J=8.1 Hz, 2 H), 7.54-7.62 (m, 3 H), 7.18 (t, J=7.9 Hz, 1 H), 6.47-6.64 (m, 3 H), 5.16 (s, 2 H), 3.26-3.33 (m, 3 H)。
【０１５０】
実施例３０
３−［４−（４−メトキシ−フェノキシメチル）−フェニル］−イソオキサゾール−５−カルボン酸アミド
2016501212.tif 000066
ＣＨ３ＣＮ（２ｍＬ）中、３−（４−ブロモメチル−フェニル）−イソオキサゾール−５−カルボン酸アミド（中間体１４の調製において記載したように調製；３０ｍｇ、０．１０７ｍｍｏｌ）の混合物に対し、４−メトキシフェノール（２４ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）及びＫ２ＣＯ３（３０ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を８５℃で１６時間加熱し、次いで蒸発させて乾燥させた。残留物をクロマトグラフィー（６６〜７５％のＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製し、白色の粉末として３−［４−（４−メトキシ−フェノキシメチル）−フェニル］−イソオキサゾール−５−カルボン酸アミド（１２ｍｇ、３５％）を得た。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.38 (br. s., 1 H), 8.00 (br. s., 1 H), 7.90 (d, J=8.4 Hz, 2 H), 7.52-7.64 (m, 3 H), 6.90-7.00 (m, 1 H), 6.81-6.89 (m, 1 H), 5.11 (s, 1 H), 3.26-3.34 (m, 3 H)。
【０１５１】
実施例３１
３−［４−（２，６−ジメチル−フェノキシメチル）−フェニル］−イソオキサゾール−５−カルボン酸アミド
2016501212.tif 000067
ＣＨ３ＣＮ（２ｍＬ）中、３−（４−ブロモメチル−フェニル）−イソオキサゾール−５−カルボン酸アミド（中間体１４の調製において記載したように調製；３０ｍｇ、０．１０７ｍｍｏｌ）の混合物に対し、２，６−ジメチルフェノール（２２ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）及びＫ２ＣＯ３（３０ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を９０℃で１６時間加熱し、次いで蒸発させて乾燥させた。残留物を、クロマトグラフィー（６６〜７５％のＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製し、白色の粉末として３−［４−（２，６−ジメチル−フェノキシメチル）−フェニル］−イソオキサゾール−５−カルボン酸アミド（２８ｍｇ、８１％）を得た。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.39 (br. s., 1 H), 8.01 (br. s., 1 H), 7.94 (d, J=8.4 Hz, 2 H), 7.55-7.69 (m, 3 H), 7.00-7.09 (m, 2 H), 6.88-6.98 (m, 1 H), 4.86 (s, 2 H), 2.25 (s, 6 H)。
【０１５２】
実施例３２
３−［４−（２−イソプロピル−フェノキシメチル）−フェニル］−イソオキサゾール−５−カルボン酸アミド
2016501212.tif 000068
ＣＨ３ＣＮ（２ｍＬ）中、３−（４−ブロモメチル−フェニル）−イソオキサゾール−５−カルボン酸アミド（中間体１４の調製において記載したように調製；３０ｍｇ、０．１０７ｍｍｏｌ）の混合物に対し、２−イソプロピルフェノール（２５μＬ、０．１８５ｍｍｏｌ）及びＫ２ＣＯ３（３０ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を９０℃で１６時間加熱し、次いで蒸発させて乾燥させた。残留物をクロマトグラフィー（６６〜７５％のＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製し、白色の粉末として３−［４−（２−イソプロピル−フェノキシメチル）−フェニル］−イソオキサゾール−５−カルボン酸アミド（２８ｍｇ、７８％）を得た。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.39 (br. s., 1 H), 8.01 (br. s., 1 H), 7.93 (d, J=8.1 Hz, 2 H), 7.55-7.65 (m, 3 H), 7.21 (dd, J=7.5, 1.6 Hz, 1 H), 7.06-7.17 (m, 1 H), 7.01 (d, J=7.3 Hz, 1 H), 6.84-6.96 (m, 1 H), 5.18 (s, 2 H), 3.22-3.39 (m, 3 H, 水ヒ゜ークを含む), 1.18 (d, J=7.0 Hz, 6 H)。 
【０１５３】
実施例３３
３−［４−（２−トリフルオロメトキシ−フェノキシメチル）−フェニル］−イソオキサゾール−５−カルボン酸アミド
2016501212.tif 000069
ＣＨ３ＣＮ（２ｍＬ）中、３−（４−ブロモメチル−フェニル）−イソオキサゾール−５−カルボン酸アミド（中間体１４の調製において記載したように調製；３０ｍｇ、０．１０７ｍｍｏｌ）の混合物に対し、２−トリフルオロメトキシフェノール（２５μＬ、０．１８７ｍｍｏｌ）及びＫ２ＣＯ３（３０ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を９０℃で１６時間加熱し、次いで蒸発させて乾燥させた。残留物をクロマトグラフィー（６６〜７５％のＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製し、白色の粉末として３−［４−（２−トリフルオロメトキシ−フェノキシメチル）−フェニル］−イソオキサゾール−５−カルボン酸アミド（３０ｍｇ、７４％）を得た。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.39 (br. s., 1 H), 8.01 (br. s., 1 H), 7.94 (d, J=8.4 Hz, 2 H), 7.54-7.63 (m, 3 H), 7.26-7.41 (m, 3 H), 6.97-7.07 (m, 1 H), 5.29 (s, 2 H)。
【０１５４】
実施例３４
３−［４−（２−エチル−フェノキシメチル）−フェニル］−イソオキサゾール−５−カルボン酸アミド
2016501212.tif 000070
ＣＨ３ＣＮ（２ｍＬ）中、３−（４−ブロモメチル−フェニル）−イソオキサゾール−５−カルボン酸アミド（中間体１４の調製において記載したように調製；３０ｍｇ、０．１０７ｍｍｏｌ）の混合物に対し、２−エチルフェノール（２１μＬ、０．１７８ｍｍｏｌ）及びＫ２ＣＯ３（３０ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を９０℃で１６時間加熱し、次いで蒸発させて乾燥させた。残留物をクロマトグラフィー（６６〜７５％のＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製し、白色の粉末として３−［４−（２−エチル−フェノキシメチル）−フェニル］−イソオキサゾール−５−カルボン酸アミド（２０ｍｇ、５８％）を得た。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.39 (br. s., 1 H), 8.01 (br. s., 1 H), 7.93 (d, J=8.1 Hz, 2 H), 7.55-7.64 (m, 3 H), 7.08-7.19 (m, 2 H), 7.01 (d, J=8.1 Hz, 1 H), 6.87 (t, J=7.3 Hz, 1 H), 5.19 (s, 2 H), 2.63 (q, J=7.4 Hz, 2 H), 1.10-1.19 (m, 3 H)。
【０１５５】
実施例３５
３−［４−（２−ｔｅｒｔ−ブチル−フェノキシメチル）−フェニル］−イソオキサゾール−５−カルボン酸アミド
2016501212.tif 000071
ＣＨ３ＣＮ（２ｍＬ）中、３−（４−ブロモメチル−フェニル）−イソオキサゾール−５−カルボン酸アミド（中間体１４の調製において記載したように調製；３０ｍｇ、０．１０７ｍｍｏｌ）の混合物に対し、２−ｔｅｒｔ−ブチルフェノール（２８μＬ、０．１８２ｍｍｏｌ）及びＫ２ＣＯ３（３０ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を９０℃で１６時間加熱し、次いで蒸発させて乾燥させた。残留物をクロマトグラフィー（６６〜７５％のＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製し、白色の粉末として３−［４−（２−ｔｅｒｔ−ブチル−フェノキシメチル）−フェニル］−イソオキサゾール−５−カルボン酸アミド（２８ｍｇ、７５％）を得た。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.39 (s, 1 H), 8.02 (s, 1 H), 7.95 (d, J=8.5 Hz, 2 H), 7.57-7.67 (m, 2 H), 7.12-7.28 (m, 2 H), 7.00-7.09 (m, 1 H), 6.82-6.94 (m, 1 H), 5.20 (s, 2 H), 1.34 (s, 9 H)。
【０１５６】
実施例３６
３−［４−（２−トリフルオロメチル−フェノキシメチル）−フェニル］−イソオキサゾール−５−カルボン酸アミド
2016501212.tif 000072
ＣＨ３ＣＮ（２ｍＬ）中、３−（４−ブロモメチル−フェニル）−イソオキサゾール−５−カルボン酸アミド（中間体１４の調製において記載したように調製；３０ｍｇ、０．１０７ｍｍｏｌ）の混合物に対し、２−ヒドロキシベンゾトリフルオリド（２９ｍｇ、０．１７９ｍｍｏｌ）及びＫ２ＣＯ３（３０ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を９０℃で１６時間加熱し、次いで蒸発させて乾燥させた。残留物をクロマトグラフィー（６６〜７５％のＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製し、白色の粉末として３−［４−（２−トリフルオロメチル−フェノキシメチル）−フェニル］−イソオキサゾール−５−カルボン酸アミド（３０ｍｇ、７７％）を得た。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.39 (s, 1 H), 8.02 (s, 1 H), 7.94 (d, J=8.5 Hz, 2 H), 7.54-7.68 (m, 5 H), 7.34 (d, J=8.5 Hz, 1 H), 7.10 (t, J=7.7 Hz, 1 H), 5.35 (s, 2 H)。
【０１５７】
実施例３７
３−［４−（２−シアノ−フェノキシメチル）−フェニル］−イソオキサゾール−５−カルボン酸アミド
2016501212.tif 000073
ＣＨ３ＣＮ（２ｍＬ）中、３−（４−ブロモメチル−フェニル）−イソオキサゾール−５−カルボン酸アミド（中間体１４の調製において記載したように調製；３０ｍｇ、０．１０７ｍｍｏｌ）の混合物に対し、２−ヒドロキシベンゾニトリル（２２ｍｇ、０．１８４ｍｍｏｌ）及びＫ２ＣＯ３（３０ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を９０℃で１６時間加熱し、次いで蒸発させて乾燥させた。残留物をクロマトグラフィー（６６〜７５％のＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製し、白色の粉末として３−［４−（２−シアノ−フェノキシメチル）−フェニル］−イソオキサゾール−５−カルボン酸アミド（２６ｍｇ、７６％）を得た。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.39 (br. s., 1 H), 8.00 (br. s., 1 H), 7.95 (d, J=8.2 Hz, 2 H), 7.75 (dd, J=7.5, 1.5 Hz, 1 H), 7.54 - 7.65 (m, 3 H), 7.33 (d, J=8.5 Hz, 1 H), 7.11 (t, J=7.5 Hz, 1 H), 5.37 (s, 2 H)。
【０１５８】
実施例３８
３−［４−（３−メチル−ピリジン−２−イルオキシメチル）−フェニル］−イソオキサゾール−５−カルボン酸アミド
2016501212.tif 000074
ＣＨ３ＣＮ（２ｍＬ）中、３−（４−ブロモメチル−フェニル）−イソオキサゾール−５−カルボン酸アミド（中間体１４の調製において記載したように調製；３０ｍｇ、０．１０７ｍｍｏｌ）の混合物に対し、３−メチル−２−ピリドン（２０ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）及びＫ２ＣＯ３（３０ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を９０℃で１６時間加熱し、次いで蒸発させて乾燥させた。残留物をクロマトグラフィー（６６〜７５％のＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製し、白色の粉末として３−［４−（３−メチル−ピリジン−２−イルオキシメチル）−フェニル］−イソオキサゾール−５−カルボン酸アミド（２０ｍｇ、６０％）を得た。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.38 (br. s., 1 H), 7.99 (br. s., 1 H), 7.86 (d, J=8.5 Hz, 2 H), 7.68 (d, J=6.9 Hz, 1 H), 7.56 (d, J=1.2 Hz, 1 H), 7.41 (d, J=8.2 Hz, 2 H), 7.29 (dd, J=14.0, 6.2 Hz, 2 H), 7.18 (d, J=6.6 Hz, 1 H), 5.98 - 6.24 (m, 2 H), 5.15 (s, 2 H), 1.99 (s, 3 H)。
【０１５９】
実施例３９
３−［４−（２−フルオロ−フェノキシメチル）−フェニル］−イソオキサゾール−５−カルボン酸アミド
2016501212.tif 000075
ＣＨ３ＣＮ（２ｍＬ）中、３−（４−ブロモメチル−フェニル）−イソオキサゾール−５−カルボン酸アミド（中間体１４の調製において記載したように調製；３０ｍｇ、０．１０７ｍｍｏｌ）の混合物に対し、２−フルオロフェノール（１６μＬ、０．１８ｍｍｏｌ）及びＫ２ＣＯ３（３０ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を９０℃で１６時間加熱し、次いで蒸発させて乾燥させた。残留物をクロマトグラフィー（６６〜７５％のＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製し、白色の粉末として３−［４−（２−フルオロ−フェノキシメチル）−フェニル］−イソオキサゾール−５−カルボン酸アミド（２８ｍｇ、８４％）を得た。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.38 (br. s., 1 H), 8.00 (br. s., 1 H), 7.93 (d, J=8.2 Hz, 2 H), 7.60 (d, J=7.2 Hz, 3 H), 7.17 - 7.29 (m, 2 H), 7.11 (t, J=7.7 Hz, 1 H), 6.87 - 7.01 (m, 1 H), 5.25 (s, 2 H)。
【０１６０】
実施例４０
３−［４−（５−クロロ−２−メチル−フェノキシメチル）−フェニル］−イソオキサゾール−５−カルボン酸アミド
2016501212.tif 000076
ＣＨ３ＣＮ（２ｍＬ）中、３−（４−ブロモメチル−フェニル）−イソオキサゾール−５−カルボン酸アミド（中間体１４の調製において記載したように調製；３０ｍｇ、０．１０７ｍｍｏｌ）の混合物に対し、５−クロロ−２−メチル−フェノール（２６ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）及びＫ２ＣＯ３（３０ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を９０℃で１６時間加熱し、次いで蒸発させて乾燥させた。残留物をクロマトグラフィー（６６〜７５％のＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製し、白色の粉末として３−［４−（５−クロロ−２−メチル−フェノキシメチル）−フェニル］−イソオキサゾール−５−カルボン酸アミド（２０ｍｇ、５５％）を得た。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.38 (br. s., 1 H), 8.01 (br. s., 1 H), 7.93 (d, J=8.2 Hz, 2 H), 7.54 - 7.64 (m, 3 H), 7.18 (d, J=7.8 Hz, 1 H), 7.09 (d, J=1.8 Hz, 1 H), 6.91 (dd, J=8.0, 2.0 Hz, 1 H), 5.22 (s, 2 H), 2.18 (s, 3 H)。
【０１６１】
実施例４１
３−［４−（３−クロロ−２−メチル−フェノキシメチル）−フェニル］−イソオキサゾール−５−カルボン酸アミド
2016501212.tif 000077
ＣＨ３ＣＮ（２ｍＬ）中、３−（４−ブロモメチル−フェニル）−イソオキサゾール−５−カルボン酸アミド（中間体１４の調製において記載したように調製；３０ｍｇ、０．１０７ｍｍｏｌ）の混合物に対し、３−クロロ−２−メチルフェノール（２６ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）及びＫ２ＣＯ３（３０ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を９０℃で１６時間加熱し、次いで蒸発させて乾燥させた。残留物をクロマトグラフィー（６６〜７５％のＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製し、白色の粉末として３−［４−（３−クロロ−２−メチル−フェノキシメチル）−フェニル］−イソオキサゾール−５−カルボン酸アミド（１５ｍｇ、４１％）を得た。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.38 (br. s., 1 H), 8.00 (br. s., 1 H), 7.93 (d, J=8.2 Hz, 2 H), 7.55 - 7.65 (m, 3 H), 7.16 (d, J=8.5 Hz, 1 H), 7.02 (d, J=7.5 Hz, 2 H), 5.22 (s, 2 H), 2.26 (s, 3 H)。
【０１６２】
実施例４２
３−［４−（４−フルオロ−２−メチル−フェノキシメチル）−フェニル］−イソオキサゾール−５−カルボン酸アミド
2016501212.tif 000078
ＣＨ３ＣＮ（２ｍＬ）中、３−（４−ブロモメチル−フェニル）−イソオキサゾール−５−カルボン酸アミド（中間体１４の調製において記載したように調製；３０ｍｇ、０．１０７ｍｍｏｌ）の混合物に対し、４−フルオロ−２−メチルフェノール（２０μＬ、０．１８ｍｍｏｌ）及びＫ２ＣＯ３（３０ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を９０℃で１６時間加熱し、次いで蒸発させて乾燥させた。残留物をクロマトグラフィー（６６〜７５％のＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製し、白色の粉末として３−［４−（４−フルオロ−２−メチル−フェノキシメチル）−フェニル］−イソオキサゾール−５−カルボン酸アミド（２８ｍｇ、８０％）を得た。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.38 (br. s., 1 H), 8.01 (br. s., 1 H), 7.92 (d, J=8.2 Hz, 2 H), 7.54 - 7.63 (m, 3 H), 6.91 - 7.08 (m, 3 H), 5.16 (s, 2 H), 2.21 (s, 3 H)。
【０１６３】
実施例４３
３−［４−（５−フルオロ−２−メチル−フェノキシメチル）−フェニル］−イソオキサゾール−５−カルボン酸アミド
2016501212.tif 000079
ＣＨ３ＣＮ（２ｍＬ）中、３−（４−ブロモメチル−フェニル）−イソオキサゾール−５−カルボン酸アミド（中間体１４の調製において記載したように調製；３０ｍｇ、０．１０７ｍｍｏｌ）の混合物に対し、５−フルオロ−２−メチルフェノール（２０μＬ、０．１８ｍｍｏＬ）及びＫ２ＣＯ３（３０ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を９０℃で１６時間加熱し、次いで蒸発させて乾燥させた。残留物を、クロマトグラフィー（６６〜７５％のＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製し白色の粉末として３−［４−（５−フルオロ−２−メチル−フェノキシメチル）−フェニル］−イソオキサゾール−５−カルボン酸アミド（２４ｍｇ、６９％）を得た。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.38 (br. s., 1 H), 8.01 (br. s., 1 H), 7.93 (d, J=8.2 Hz, 2 H), 7.52 - 7.65 (m, 3 H), 7.16 (t, J=7.5 Hz, 1 H), 6.92 (dd, J=11.3, 2.6 Hz, 1 H), 6.67 (td, J=8.5, 2.7 Hz, 1 H), 5.20 (s, 2 H), 2.16 (s, 3 H)。
【０１６４】
実施例４４
３−［４−（２−メチル−ピリジン−３−イルオキシメチル）−フェニル］−イソオキサゾール−５−カルボン酸アミド
2016501212.tif 000080
ＣＨ３ＣＮ（２ｍＬ）中、３−（４−ブロモメチル−フェニル）−イソオキサゾール−５−カルボン酸アミド（中間体１４の調製において記載したように調製；３０ｍｇ、０．１０７ｍｍｏｌ）の混合物に対し、３−ヒドロキシ−２−メチルピリジン（２０ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）及びＫ２ＣＯ３（３０ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を９０℃で一晩加熱し、次いで蒸発させて乾燥させた。残留物をクロマトグラフィー（６６〜７５％のＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製し、白色の粉末として３−［４−（２−メチル−ピリジン−３−イルオキシメチル）−フェニル］−イソオキサゾール−５−カルボン酸アミド（１２ｍｇ、３６％）を得た。1H NMR (DMSO-d6) δ ppm 8.37 (br. s., 1 H), 8.00 (dd, J=4.7, 1.1 Hz, 2 H), 7.93 (d, J=8.5 Hz, 2 H), 7.54 - 7.65 (m, 3 H), 7.34 - 7.43 (m, 1 H), 7.17 (dd, J=8.5, 4.8 Hz, 1 H), 5.23 (s, 2 H), 2.41 (s, 3 H)。
【０１６５】
実施例４５
３−［４−（２，３−ジヒドロ−インドール−１−イルメチル）−フェニル］−イソオキサゾール−５−カルボン酸アミド
2016501212.tif 000081
ジクロロエタン（１ｍＬ）中、インドリン（１３μＬ、０．１１６ｍｍｏｌ）の溶液に対し、Ｎａ（ＯＡｃ）３ＢＨ（７４ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を、アルゴン下において、室温で２０分間撹拌した。ジクロロエタン（１ｍＬ）中、３−（４−ホルミル−フェニル）−イソオキサゾール−５−カルボン酸アミド（中間体２０の調製において記載したように調製；２５ｍｇ、０．１１６ｍｍｏｌ）のスラリーを加え、続いてＡｃＯＨ（２０μＬ）を加えた。反応混合物を一晩室温で攪拌した。１ＭのＮａ２ＣＯ３溶液を加え、混合物を、ＥｔＯＡｃ（３×２５ｍＬ）を用いて抽出した。有機層を、ブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、蒸発させ、クロマトグラフィー（１２．５〜２０％のアセトン／ＣＨ２Ｃｌ２）により精製し、オフホワイトの粉末として３−［４−（２，３−ジヒドロ−インドール−１−イルメチル）−フェニル］−イソオキサゾール−５−カルボン酸アミド（２４ｍｇ、６５％）を得た。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.27 (br. s., 1 H), 7.90 (br. s., 1 H), 7.79 (d, J=8.2 Hz, 2 H), 7.48 (s, 1 H), 7.41 (d, J=8.2 Hz, 2 H), 6.95 (d, J=6.9 Hz, 1 H), 6.88 (t, J=7.7 Hz, 1 H), 6.42 - 6.55 (m, 2 H), 4.23 (s, 2 H), 3.14 - 3.21 (m, 2 H), 2.75 - 2.87 (m, 2 H)。
【０１６６】
実施例４６
３−［４−（１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イルメチル）−フェニル］−イソオキサゾール−５−カルボン酸アミド
2016501212.tif 000082
ジクロロエタン（１ｍＬ）中、イソインドリン（１１μＬ、０．０９７ｍｍｏｌ）の溶液に対し、Ｎａ（ＯＡｃ）３ＢＨ（５９ｍｇ、０．２７８ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を、アルゴン下において、室温で２０分間撹拌した。ジクロロエタン（１ｍＬ）中、３−（４−ホルミル−フェニル）−イソオキサゾール−５−カルボン酸アミド（中間体２０の調製において記載したように調製；２０ｍｇ、０．０９３ｍｍｏｌ）のスラリーを加え、続いてＡｃＯＨ（２０μＬ）を加えた。反応混合物を一晩室温で攪拌した。１ＭのＮａ２ＣＯ３溶液を加え、混合物を、ＣＨＣｌ３（３×２５ｍＬ）を用いて抽出した。有機層を、ブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、蒸発させ、クロマトグラフィー（２０〜２５％のアセトン／ＣＨ２Ｃｌ２）により精製し、オフホワイトの粉末として３−［４−（１，３−ジヒドロ−インドール−２−イルメチル）−フェニル］−イソオキサゾール−５−カルボン酸アミド（１０ｍｇ、３２％）を得た。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.36 (br. s., 1 H), 7.99 (br. s., 1 H), 7.88 (d, J=8.2 Hz, 2 H), 7.48 - 7.61 (m, 3 H), 7.09 - 7.26 (m, 4 H), 5.74 (s, 2 H), 4.07 (br. s., 1 H), 3.92 (s, 1 H), 3.30 (d, J=3.0 Hz, 2 H), 3.15 (d, J=4.8 Hz, 2 H)。
【０１６７】
実施例４７
３−（４−インドール−１−イルメチル−フェニル）−イソオキサゾール−５−カルボン酸アミド
2016501212.tif 000083
ＤＭＦ（１ｍＬ）中、インドール（１３ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）の混合物に対し、ＮａＨ（６０％の分散；５ｍｇ、０．１２５ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を２０分間撹拌し、次いでＤＭＦ（１ｍＬ）中、３−（４−ブロモメチル−フェニル）−イソオキサゾール−５−カルボン酸アミド（中間体１４の調製において記載したように調製；３０ｍｇ、０．１０７ｍｍｏｌ）の溶液を加えた。反応混合物を一晩室温で攪拌した。Ｈ２Ｏを加え、ＥｔＯＡｃ（３×２５ｍＬ）を用いて混合物を抽出した。混合有機層を、Ｈ２Ｏ／ブラインで３回洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、蒸発させ、クロマトグラフィー（１０〜２５％のアセトン／ＣＨ２Ｃｌ２）により精製し、オフホワイトの固形物として３−（４−インドール−１−イルメチル−フェニル）−イソオキサゾール−５−カルボン酸アミド（６ｍｇ、１８％）を得た。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.34 (br. s., 1 H), 7.97 (br. s., 1 H), 7.82 (d, J=8.2 Hz, 2 H), 7.48 - 7.61 (m, 3 H), 7.43 (d, J=7.8 Hz, 1 H), 7.30 (d, J=8.2 Hz, 2 H), 6.94 - 7.14 (m, 2 H), 6.49 (d, J=3.0 Hz, 1 H), 5.49 (s, 2 H)。
【０１６８】
実施例４８
３−（４−ベンゾトリアゾール−１−イルメチル−フェニル）−イソオキサゾール−５−カルボン酸アミド
2016501212.tif 000084
ＤＭＦ（１ｍＬ）中、ベンゾトリアゾリル（１３ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）の混合物に対し、ＮａＨ（６０％の分散；５ｍｇ、０．１２５ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を２０分間撹拌し、次いでＤＭＦ（１ｍＬ）中３−（４−ブロモメチル−フェニル）−イソオキサゾール−５−カルボン酸アミド（中間体１４の調製において記載したように調製；３０ｍｇ、０．１０７ｍｍｏｌ）の溶液を加えた。反応混合物を一晩室温で攪拌した。Ｈ２Ｏを加え、ＥｔＯＡｃ（３×２５ｍＬ）を用いて混合物を抽出した。混合有機層を、Ｈ２Ｏ／ブラインで３回洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、蒸発させ、クロマトグラフィー（１０〜２５％のアセトン／ＣＨ２Ｃｌ２）により精製し、白色の粉末として３−（４−ベンゾトリアゾール−１−イルメチル−フェニル）−イソオキサゾール−５−カルボン酸アミド（１２ｍｇ、３５％）を得た。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.36 (br. s., 1 H) 8.06 (d, J=8.2 Hz, 1 H) 7.98 (br. s., 1 H) 7.81 - 7.91 (m, 3 H) 7.49 - 7.59 (m, 2 H) 7.34 - 7.48 (m, 3 H) 6.06 (s, 2 H)。
【０１６９】
実施例４９
３−（４−ベンゾイミダゾール−１−イルメチル−フェニル）−イソオキサゾール−５−カルボン酸アミド
2016501212.tif 000085
ＣＨ３ＣＮ（１ｍＬ）中、ベンズイミダゾール（２４ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（０．２ｍｍｏｌ）、及び３−（４−ブロモメチル−フェニル）−イソオキサゾール−５−カルボン酸アミド（中間体１４の調製において記載したように調製；２５ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）の混合物を、６０℃で一晩加熱した。混合物を濾過し、濾液から溶媒を蒸発させた。残留物をクロマトグラフィーにより精製し、３−（４−ベンゾイミダゾール−１−イルメチル−フェニル）−イソオキサゾール−５−カルボン酸アミド（１３．６ｍｇ、４８％）を得た。ＮＭＲに基づき、純度は８０％と推定された。
【０１７０】
実施例５０及び５１
３−（４−インダゾール−１−イルメチル−フェニル）−イソオキサゾール−５−カルボン酸アミド及び３−（４−インダゾール−２−イルメチル−フェニル）−イソオキサゾール−５−カルボン酸アミド
2016501212.tif 000086
ＣＨ３ＣＮ（１ｍＬ）中、インダゾール（２４ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（０．２ｍｍｏｌ）、及び３−（４−ブロモメチル−フェニル）−イソオキサゾール−５−カルボン酸アミド（中間体１４の調製において記載したように調製；２５ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）の混合物を、６０℃で一晩加熱した。混合物を濾過し、濾液から溶媒を蒸発させた。残留物をクロマトグラフィーにより精製し、４．６ｍｇ（１６％、Ｒｆが高い方の異性体）及び３．５ｍｇ（１２％、Ｒｆが低い方の異性体）の収率で二つの異性体インダゾール生成物を得た。ＮＭＲに基づいて個々の構造を決定するのは不可能であった。
【０１７１】
実施例５２
３−［４−（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−イルメチル）−フェニル］−イソオキサゾール−５−カルボン酸アミド
2016501212.tif 000087
ジクロロエタン（１ｍＬ）中、テトラヒドロキノリン（２０μＬ、０．１６ｍｍｏｌ）の溶液に対し、Ｎａ（ＯＡｃ）３ＢＨ（８８ｍｇ、０．４１５ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を、アルゴン下において、室温で２０分間撹拌した。ジクロロエタン（１ｍＬ）中、３−（４−ホルミル−フェニル）−イソオキサゾール−５−カルボン酸アミド（中間体２０の調製において記載したように調製；２０ｍｇ、０．０９３ｍｍｏｌ）のスラリーを加え、続いてＡｃＯＨ（２０μＬ）を加えた。反応混合物を一晩室温で攪拌した。１ＭのＮａ２ＣＯ３溶液を加え、混合物を、ＣＨＣｌ３（３×２５ｍＬ）を用いて抽出した。混合有機層を、ブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、蒸発させ、クロマトグラフィー（１１〜２０％のアセトン／ＣＨ２Ｃｌ２）により精製し、白色の粉末として３−［４−（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−イルメチル）−フェニル］−イソオキサゾール−５−カルボン酸アミド（２１ｍｇ、４５％）を得た。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.35 (br. s., 1 H), 7.97 (br. s., 1 H), 7.84 (d, J=8.2 Hz, 2 H), 7.47 - 7.57 (m, 1 H), 7.38 (d, J=7.8 Hz, 2 H), 6.72 - 6.93 (m, 2 H), 6.36 - 6.50 (m, 2 H), 4.53 (s, 2 H), 3.34 - 3.43 (m, 2 H), 2.73 (t, J=6.2 Hz, 2 H), 1.93 (dt, J=11.2, 5.7 Hz, 2 H)。
【０１７２】
実施例５３
３−［４−（２−メチル−２，３−ジヒドロ−インドール−１−イルメチル）−フェニル］−イソオキサゾール−５−カルボン酸アミド
2016501212.tif 000088
ジクロロエタン（１ｍＬ）中、２−メチルインドリン（２１μＬ、０．１６ｍｍｏｌ）の溶液に対し、Ｎａ（ＯＡｃ）３ＢＨ（８８ｍｇ、０．４１５ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を、アルゴン下において、室温で２０分間撹拌した。ジクロロエタン（１ｍＬ）中、３−（４−ホルミル−フェニル）−イソオキサゾール−５−カルボン酸アミド（中間体２０の調製において記載したように調製；２０ｍｇ、０．０９３ｍｍｏｌ）のスラリーを加え、続いてＡｃＯＨ（２０μＬ）を加えた。反応混合物を一晩室温で攪拌した。１ＭのＮａ２ＣＯ３溶液を加え、混合物を、ＣＨＣｌ３（３×２５ｍＬ）を用いて抽出した。有機層を、ブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、蒸発させ、クロマトグラフィー（１１〜２０％のアセトン／ＣＨ２Ｃｌ２）により精製し、白色の粉末として３−［４−（２−メチル−２，３−ジヒドロ−インドール−１−イルメチル）−フェニル］−イソオキサゾール−５−カルボン酸アミド（２５ｍｇ、５４％）を得た。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.36 (br. s., 1 H), 7.98 (br. s., 1 H), 7.85 (d, J=8.2 Hz, 2 H), 7.56 (s, 1 H), 7.48 (d, J=7.8 Hz, 2 H), 6.99 (d, J=7.2 Hz, 1 H), 6.84 - 6.94 (m, 1 H), 6.53 (t, J=7.4 Hz, 1 H), 6.31 (d, J=7.8 Hz, 1 H), 4.45 (d, J=16.3 Hz, 1 H), 4.14 - 4.27 (m, 1 H), 3.57 - 3.76 (m, 1 H), 3.12 (dd, J=15.8, 8.6 Hz, 1 H), 2.56 (dd, J=16.0, 9.4 Hz, 1 H), 1.25 (d, J=6.3 Hz, 3 H)。
【０１７３】
実施例５４
３−［４−（４−メチル−インドール−１−イルメチル）−フェニル］−イソオキサゾール−５−カルボン酸アミド
2016501212.tif 000089
ＴＨＦ（１ｍＬ）中、４−メチルインドール（２０ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）の混合物に対し、ＮａＨ（６０％の分散；５ｍｇ、０．１２５ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を３０分間撹拌し、次いでＴＨＦ（１ｍＬ）中３−（４−ブロモメチル−フェニル）−イソオキサゾール−５−カルボン酸アミド（中間体１４の調製において記載したように調製；３５ｍｇ、０．１２５ｍｍｏｌ）の溶液を加えた。反応混合物を一晩室温で攪拌した。ＴＨＦを蒸発させ、残留物をＤＭＦ（２ｍＬ）に取った。反応混合物を、室温で８日間撹拌し、次いでＨ２Ｏを加え、ＥｔＯＡｃ（３×２５ｍＬ）を用いて混合物を抽出した。混合有機層を、Ｈ２Ｏ／ブラインで３回洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、蒸発させ、クロマトグラフィー（１６〜２０％のアセトン／ＣＨ２Ｃｌ２）により精製し、白色の粉末として３−［４−（４−メチル−インドール−１−イルメチル）−フェニル］−イソオキサゾール−５−カルボン酸アミド（６ｍｇ、１４％）を得た。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.35 (br. s., 1 H), 7.97 (br. s., 1 H), 7.81 (d, J=8.2 Hz, 2 H), 7.43 - 7.56 (m, 2 H), 7.17 - 7.34 (m, 3 H), 6.91 - 7.03 (m, 1 H), 6.80 (d, J=6.9 Hz, 1 H), 6.51 (d, J=3.0 Hz, 1 H), 5.47 (s, 2 H), 2.45 (s, 2 H)。
【０１７４】
実施例５５
３−［３−クロロ−４−（２−トリフルオロメチル−ベンジルオキシ）−フェニル］−イソオキサゾール−５−カルボン酸アミド
2016501212.tif 000090
Ｎ−コハク酸イミド（１．８２ｇ、１３．７ｍｍｏｌ）を、０℃のＤＭＦ（７ｍＬ）中、４−（２−トリフルオロメチル−ベンジルオキシ）−ベンズアルデヒドオキシム（中間体２１の調製において記載したように調製；３．５ｇ、１１．９ｍｍｏｌ）の溶液に、複数回に分けて加えた。添加中、反応混合物を室温に温め、次いで室温で２時間撹拌した。混合物を、氷水に注ぎ、ＥｔＯＡｃを用いて抽出した。有機層を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、蒸発させた。残留物を、５０％のｔｅｒｔ−ブタノール水溶液（９０ｍＬ）に溶解させた。プロピオル酸エチル（１．２ｍＬ、１１．８ｍｍｏｌ）を、その後１Ｍのアスコルビン酸ナトリウム（１．２３ｍＬ、１．２３ｍｍｏｌ）及び０．１Ｍの硫酸銅（ＩＩ）（１２０ｍＬ、１２ｍｍｏｌ）を加えた。ＫＨＣＯ３（３．７５ｇ、３７．５ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温で３時間撹拌した。固体を濾別し、ＥｔＯＨ（１５ｍＬ）中２ＭのＮＨ３に溶解させた。その結果得られた混合物を室温で一晩撹拌した。溶媒を蒸発させ、残留物をクロマトグラフィー（３５〜４０％のＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製し、白色固形物として３−［３−クロロ−４−（２−トリフルオロメチル−ベンジルオキシ）−フェニル］−イソオキサゾール−５−カルボン酸アミド（１５８ｍｇ、６％）を得た。C18H13ClF3N2O3 (M+H)+のHRMS計算値、397.0562.実測値:397.0558。
【０１７５】
実施例５６
本発明の化合物のインビトロ生物検定
ステアロイルＣｏＡデサチュラーゼ（ＳＣＤ）の活性を、B. R. Talamo及び K. Bloch in Anal. Biochem. 1968, 29, 300-304に記載のアシルキャリアータンパク質アッセイの修正版によりモニタリングした。ＳＣＤアッセイは、９，１０−３Ｈ−ステアロイルＣｏＡの不飽和化からのトリチウム標識した水の放出をモニタリングする。
【０１７６】
高炭水化物食を給餌したマウスから調製したマウス肝臓のミクロソームが、ＳＤＣと、カップリング反応のための必要アクセサリータンパク質であるｃｙｔ  ｂ５及びｃｙｔ  ｂ５還元酵素とのソースであった。化合物滴定用の反応混合物には、５０ｍＭのトリスＨＣｌ（ｐＨ７．５）、１００ｍＭのＮａＣｌ、０．１６５ｍｇ／ｍｌのＢＳＡ、２．４％のＤＭＳＯ、１ｍＭのＮＡＤＨ、０．０３％のＴ−２０、及び３００ｎＭの（９，１０）３Ｈ−ステアロイルＣｏＡ（Ｐｅｒｋｉｎ−Ｅｌｍｅｒ）が含まれていた。反応は、４  ｕｇ／ｍｌのＳＣＤミクロソームの付加により開始させた。室温で２５分後、冷たい６％  ＴＣＡによりインキュベーションを終了させた。４℃で１０分間静置させた後、試料を４０００  ｒｐｍで１５分間遠心分離し、沈殿したタンパク質をペレット化した。上清を、活性チャコールの懸濁液を含有するマイクロタイタープレート（Ｄａｒｃｏ  Ｇ−６０、Ｆｉｓｈｅｒ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ）に加え、反転させて混合した。次いでプレートを遠心分離し、３Ｈ−Ｈ２Ｏ生成物をチャコール結合反応物から分離した。上清を、ＳｃｉｎｔｉＳａｆｅ  Ｐｌｕｓ  ５０％（Ｆｉｓｈｅｒ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ）で安定化させた後、Ｐｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ  Ｔｏｐｃｏｕｎｔ  ３８４で定量化した。
【０１７７】
化合物によるＳＣＤ活性の阻害（％）を、以下の式に従って計算した：
阻害（％）＝１００＊［１−（ＣＰＭ試料−ＣＰＭブランク）／（ＣＰＭ合計−ＣＰＭブランク）］
【０１７８】
本発明の特定の化合物によるＳＣＤ１のインビトロでの阻害の結果を以下の表に示す。
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2016501212.tif 000093
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【０１７９】
実施例Ａ
以下の成分を含有するフィルムコーティングされた錠剤は、常套的な方式で製造することができる：
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【０１８０】
活性成分は篩過され、微結晶性セルロースと混合され、混合物は水中ポリビニルピロリドンの溶液を用いて顆粒化される。次いで顆粒はデンプングリコール酸ナトリウム及びステアリン酸マグネシウムと混合され、圧縮されて、それぞれ１２０又は３５０ｍｇの核心が得られる。核心は、上記フィルムコーティングの水溶液／懸濁液でラッカー塗装される。
【０１８１】
実施例Ｂ
以下の成分を含有するカプセルは、常套的な方式で製造することができる：
2016501212.tif 000096
【０１８２】
成分は、篩過され、混合され、サイズ２のカプセル中に充填される。
【０１８３】
実施例Ｃ
注射液は以下の組成物を有することができる：
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【０１８４】
活性成分を、ポリエチレングリコール４００と注射用の水（一部）との混合物に溶解させる。ｐＨを、酢酸の付加により５．０に調整する。残りの量の水を付加することにより、容積を１．０ｍｌに調整する。溶液を濾過し、適当な過多量を用いてバイアルに充填し、滅菌する。
【国際調査報告】
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