(57)【要約】  本発明は、式Ｉの化合物、これらのＮ−オキシド、互変異性体、プロドラッグおよび医薬として許容される塩に関する。式Ｉにおいて、変数Ｈｅｔ、Ａ、Ｘ、Ｙ、Ｚ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＱは特許請求の範囲で定義されるとおりである。式Ｉの化合物、これらのＮ−オキシド、互変異性体、プロドラッグおよび医薬として許容される塩は、ホスホジエステラーゼ１０Ａ型の阻害剤である。従って、本発明はまた、薬剤の製造のための、式Ｉの化合物、これらのＮ−オキシド、互変異性体、プロドラッグおよび医薬として許容される塩の使用に関する。従って、本発明は神経障害および精神障害から選択される医学的障害を治療または抑制する、このような障害に関連する症状を改善する、ならびにこのような障害の危険度を低減するのに適している。2016510788.tif 000020
2016510788.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉ
【化１】
2016510788.tif 000018
［式中、
Ｘは、ＣＲｘ１Ｒｘ２またはＣ（Ｏ）であり、ここで
Ｒｘ１およびＲｘ２は、互いに独立して水素、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ４−アルキル、トリメチルシリル、Ｃ１−Ｃ４−フルオロアルキル、Ｃ１−Ｃ４−フルオロアルコキシ、１、２もしくは３個のメチル基によって置換されてもよいＣ３−Ｃ６−シクロアルキルおよびフッ素化Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキルであるか、または前記Ｒｘ１およびＲｘ２基は、これらが結合している炭素原子と一緒になって飽和３から６員炭素環もしくはＯ、ＳおよびＮから成る群より選択される１もしくは２個の非隣接ヘテロ原子を環員として有する飽和３から６員複素環を形成し、ここで前記炭素環および複素環は、置換されていないかまたはフッ素およびメチルから成る群より選択される１、２、３もしくは４個の置換基を担持していてもよく；
Ｙは、ＣＲｙ１Ｒｙ２またはＣ（Ｏ）であり、ここで
Ｒｙ１およびＲｙ２は、互いに独立して水素、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ４−アルキル、トリメチルシリル、Ｃ１−Ｃ４−フルオロアルキル、Ｃ１−Ｃ４−フルオロアルコキシ、１、２もしくは３個のメチル基によって置換されてもよいＣ３−Ｃ６−シクロアルキルおよびフッ素化Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキルであるか、または前記Ｒｙ１およびＲｙ２基は、これらが結合している炭素原子と一緒になって飽和３から６員炭素環もしくはＯ、ＳおよびＮから成る群より選択される１もしくは２個の非隣接ヘテロ原子を環員として有する飽和３から６員複素環を形成し、ここで前記炭素環および複素環は、置換されていないかまたはフッ素およびメチルから成る群より選択される１、２、３もしくは４個の置換基を担持していてもよく；
ただし、ＸおよびＹの一方または両方はＣ（Ｏ）であり；
Ａは、Ｏ、［Ｃ（Ｒ６，Ｒ７）］ｋ  ［ｋ＝１もしくは２］、ＯＣ（Ｒ６，Ｒ７）、Ｃ（Ｒ８）＝Ｃ（Ｒ９）またはＣ≡Ｃであり；
Ｈｅｔは、
ｉ．置換されていないかまたは１、２、３もしくは４個の同じもしくは異なる置換基Ｒａを担持していてもよい、１または２個の窒素原子を環員として有し、ならびにＯ、ＳおよびＮから成る群より選択される１個のさらなるヘテロ原子を環員として有してもよい、単環式５または６員ヘタリール、
ｉｉ．Ｏ、ＳおよびＮから成る群より選択される１個のヘテロ原子を環員として有し、ならびに１、２または３個の窒素原子を環員として有してもよく、置換されていないかまたは１、２、３もしくは４個の同じもしくは異なる置換基Ｒａを担持していてもよい、縮合８、９または１０員二環式ヘタリール、
ｉｉｉ．１または２個の窒素原子を環員として有し、ならびにＯ、ＳおよびＮから成る群より選択される１個のさらなるヘテロ原子を環員として有してもよい単環式ヘタリール基を担持し、単環式ヘタリールに加えて、１、２または３個の同じまたは異なる置換基Ｒａａを担持していてもよい［ここでヘタリールは、置換されていないかまたは１、２もしくは３個のＲａ基を担持する。］、フェニル
から成る群より選択され；
Ｒａは、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４−フルオロアルキル、Ｃ１−Ｃ４−フルオロアルコキシ、Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキル、１、２もしくは３個のメチル基によって置換されたシクロプロピル、フッ素化Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキル、Ｏ−Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキル、ベンジルオキシ、Ｃ（Ｏ）Ｏ−（Ｃ１−Ｃ４−アルキル）、Ｏ−（Ｃ１−Ｃ４−アルキル）−ＣＯ２Ｈ、Ｃ１−Ｃ４−アルキル−ＯＲ１１、Ｃ１−Ｃ４−アルキル−ＳＲ１２、Ｃ１−Ｃ４−アルキル−ＮＲ１３Ｒ１４、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ、ＯＣ１−Ｃ４−アルキル−ＯＲ１１、ＯＣ１−Ｃ４−アルキル−ＳＲ１２、ＯＣ１−Ｃ４−アルキル−ＮＲ１３Ｒ１４、ＮＲ１３Ｒ１４、Ｃ（Ｏ）ＮＲ１３Ｒ１４、Ｃ１−Ｃ４−アルキル−ＮＲ１３Ｒ１４、−ＮＲ１５−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ１３Ｒ１４、ＮＲ１５−Ｃ（Ｏ）Ｏ−（Ｃ１−Ｃ４−アルキル）、−ＮＲ１５−ＳＯ２−Ｒ１２、ＣＮ、−ＳＦ５、−ＯＳＦ５、−ＳＯ２Ｒ１２、−ＳＲ１２およびトリメチルシリルから成る群より選択されるか、または
隣接する環原子に結合した２個のＲａ基は、直鎖Ｃ３−Ｃ５−アルカンジイル［ここで１もしくは２個のＣＨ２部分は、Ｃ＝Ｏ、Ｏ、Ｓ、Ｓ（＝Ｏ）、Ｓ（＝Ｏ）２もしくはＮＲ’によって置き換えることができる。］を形成してもよく、ここでアルカンジイルは、置換されていないかまたはハロゲン、Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ１−Ｃ４−フルオロアルキル、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシおよびＣ１−Ｃ４−フルオロアルコキシから成る群より選択される１もしくは２個の基を担持していてもよく；
Ｒａａは、Ｒａに関して与えられた意味の１つを有するかまたは１個のＲａａ基は、フェニルまたは１もしくは２個の窒素原子を環員として有し、Ｏ、ＳおよびＮから成る群より選択される１個のさらなるヘテロ原子を環員として有してもよい５もしくは６員ヘタリールであってもよく、ここでフェニルおよびヘタリールは、置換されていないかまたはハロゲン、ＯＨ、Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ１−Ｃ４−ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシおよびＣ１−Ｃ４−ハロアルコキシから成る群より選択される１、２もしくは３個の基を担持していてもよく；
Ｑは、ＯまたはＳであり；
Ｚは、化学結合、ＣＨ２、Ｏ、Ｏ−ＣＨ２、Ｃ（Ｏ）Ｏ、Ｃ（Ｏ）、ＮＲｚ、ＮＲｚ−ＣＨ２、Ｓ（Ｏ）２−ＮＲｚ、Ｃ（Ｏ）−ＮＲｚ、Ｓ、Ｓ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ）２、Ｃ（Ｏ）−Ｏ−ＣＨ２、Ｃ（Ｏ）−ＮＲｚ−ＣＨ２、１，２−エタンジイル、１，２−エテンジイルおよび１，２−エチンジイルから成る群より選択され、ここでＲｚは、水素、Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ１−Ｃ４−アルキルカルボニル、Ｃ１−Ｃ４−アルキルスルホニルおよびＣ１−Ｃ４−フルオロアルキルスルホニルから成る群より選択され；
Ｒ１は、フェニル、ナフチル、Ｃ３−Ｃ８−シクロアルキル、３から８員飽和または部分不飽和複素単環式基、飽和または部分不飽和７から１０員複素二環式基、５または６員単環式ヘタリールおよび８から１０員二環式ヘタリールから成る群より選択され、ここで前記飽和または部分不飽和複素単環式基および複素二環式基は、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２およびＮから成る群より選択される１、２、３または４個のヘテロ原子またはヘテロ原子含有基を環員として有し、ならびにここで５または６員単環式ヘタリールおよび８から１０員二環式ヘタリールは、Ｏ、ＳおよびＮから成る群より選択される１、２、３または４個のヘテロ原子を環員として有し、ここでＣ３−Ｃ８−シクロアルキル、飽和または部分不飽和複素単環式基および複素二環式基は、置換されていないかまたは１、２、３、４もしくは５個のＲＣ１基または１個のＹ’−ＲＣ２基および０、１、２、３もしくは４個のＲＣ１基を担持し；
ここでフェニル、ナフチル、前記単環式および二環式複素芳香族基は、置換されていないかまたは１、２、３、４もしくは５個のＲＣ３基または１個のＹ’−ＲＣ２および０、１、２、３もしくは４個のＲＣ３基を担持し；ここで
ＲＣ１は、ハロゲン、ＯＨ、ＣＮ、ＮＯ２、Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４−アルキルスルファニル、ヒドロキシ−Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ、シアノ−Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ１−Ｃ４−フルオロアルキル、Ｃ１−Ｃ４−フルオロアルコキシ、Ｃ１−Ｃ４−アルキルスルホニル、Ｃ（Ｏ）Ｒｈ、Ｚ’−Ｃ（Ｏ）ＯＲｂ、Ｚ’−Ｃ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ、ＮＲｇＳＯ２Ｒｈ、Ｓ（Ｏ）２ＮＲｃＲｄおよびＺ’−ＮＲｅＲｆから成る群より選択され、ここで
Ｒｂ、Ｒｇは、互いに独立して水素、Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ２−Ｃ４−アルケニルおよびＣ１−Ｃ４−フルオロアルキルから成る群より選択され、
Ｒｃ、Ｒｄは、互いに独立して水素、Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ１−Ｃ４−フルオロアルキル、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシおよびＣ１−Ｃ４−フルオロアルコキシから成る群より選択され、
Ｒｅ、Ｒｆは、互いに独立して水素、Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ１−Ｃ４−フルオロアルキル、Ｃ１−Ｃ４−ヒドロキシアルキル、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシおよびＣ１−Ｃ４−フルオロアルコキシから成る群より選択され、
Ｒｈは、Ｃ１−Ｃ４−アルキルおよびＣ１−Ｃ４−フルオロアルキルから成る群より選択され、
Ｚ’は、共有結合またはＣ１−Ｃ４−アルカンジイルであるか、
または隣接する炭素原子で結合した２個のＲＣ１基は、縮合５もしくは６員炭素環式基またはＯ、ＳおよびＮから成る群より選択される１、２もしくは３個のヘテロ原子を環員として有する縮合５もしくは６員複素環式基を形成していてもよく；
または同じ炭素原子で結合した２個のＲＣ１基は、スピロ５もしくは６員炭素環式基またはＯ、ＳおよびＮから成る群より選択される１もしくは２個のヘテロ原子を環員として有するスピロ５もしくは６員複素環式基を形成していてもよく、
または同じ炭素原子で結合した２個のＲＣ１基は、酸素原子を形成していてもよく、
ここで前記縮合およびスピロ基は、置換されていないかまたは１，２，３もしくは４個のＲＣ４基を担持し；
Ｙ’は、化学結合、ＣＨ２、Ｏ、Ｏ−ＣＨ２、Ｃ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ）２、ＮＲｙ’、ＮＲｙ’−ＣＨ２またはＮＲｙ’−Ｓ（Ｏ）２であり、ここでＲｙ’は、水素、Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ１−Ｃ４−アルキルカルボニル、Ｃ１−Ｃ４−アルキルスルホニルおよびＣ１−Ｃ４−フルオロアルキルスルホニルから成る群より選択され；
ＲＣ２は、フェニル、３から７員飽和または部分不飽和炭素単環式基、Ｏ、ＳおよびＮから成る群より選択される１、２または３個のヘテロ原子を環員として有する３から７員飽和または部分不飽和複素単環式基、ならびにＯ、ＳおよびＮから成る群より選択される１、２または３個のヘテロ原子を環員として有する５または６員複素芳香族基から成る群より選択される炭素環式基または複素環式基であり、ここで前記炭素環式基および複素環式基は、置換されていないかまたは１、２、３、４もしくは５個のＲＣ４基を担持し；
ＲＣ３は、ハロゲン、ＯＨ、ＣＮ、ＮＯ２、Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４−アルキルスルファニル、ヒドロキシ−Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ、シアノ−Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ１−Ｃ４−フルオロアルキル、Ｃ１−Ｃ４−フルオロアルコキシ、Ｃ１−Ｃ４−アルキルスルホニル、Ｃ（Ｏ）Ｒｈ、Ｚ’−Ｃ（Ｏ）ＯＲｂ、Ｚ’−Ｃ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ、ＮＲｇＳＯ２Ｒｈ、Ｓ（Ｏ）２ＮＲｃＲｄおよびＺ’−ＮＲｅＲｆ［式中、Ｚ’、Ｒｂ、Ｒｃ、Ｒｄ、ＲｅおよびＲｆおよびＲｈは上記で定義されたとおりである。］から成る群より選択されるか、
または隣接する炭素原子で結合した２個のＲＣ３基は、飽和もしくは部分不飽和縮合５もしくは６員炭素環式基またはＯ、ＳおよびＮから成る群より選択される１、２もしくは３個のヘテロ原子を環員として有する飽和もしくは部分不飽和縮合５もしくは６員複素環式基を形成していてもよく、ここで前記炭素環式基および複素環式基は、置換されていないかまたは１、２、３、４もしくは５個のＲＣ４基を担持し；
ＲＣ４は、ハロゲン、ＯＨ、ＣＮ、Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ、ヒドロキシ−Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ４−アルキル、シアノ−Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ１−Ｃ４−フルオロアルキル、Ｃ１−Ｃ４−フルオロアルコキシ、Ｃ２−Ｃ６−アルケニル、Ｃ（Ｏ）Ｒｈ、ベンジル、Ｚ’−Ｃ（Ｏ）ＯＲｂ、Ｚ’−Ｃ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ、Ｓ（Ｏ）２ＮＲｃＲｄおよびＺ’−ＮＲｅＲｆ［式中、Ｚ’、Ｒｂ、Ｒｃ、Ｒｄ、ＲｅおよびＲｆおよびＲｈは上記で定義されたとおりである。］から成る群より選択されるか、または同じ原子で結合した２個のＲＣ４基は、酸素原子を形成していてもよく；
Ｒ２は、水素、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ２−Ｃ６−アルケニル、Ｃ２−Ｃ６−アルキニル、Ｃ１−Ｃ４−アルキル−ＣＮ、Ｃ１−Ｃ４−アルキル−ＯＲ２１、Ｃ１−Ｃ４−アルキル−ＳＲ２２、Ｃ１−Ｃ４−アルキル−ＮＲ２３Ｒ２４、Ｃ１−Ｃ６−フルオロアルキル、Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキル−Ｃ１−Ｃ４−アルキル［ここで最後の２つの基中のシクロアルキル部分は、置換されていないか、部分的もしくは完全にフッ素化されているか、または１、２もしくは３個のメチル基によって置換されている。］、フェニル、フェニル−Ｃ１−Ｃ４−アルキル、５または６員ヘタリールおよび５または６員ヘタリール−Ｃ１−Ｃ４−アルキル［ここでヘタリールは、環員としてＯ、ＳおよびＮから成る群より選択される１個のヘテロ原子ならびに環員として０、１または２個のさらなるＮ原子を有する。］から成る群より選択され、ならびにここで前記最後の４つの基中のフェニルおよびヘタリールは、置換されていないかまたはハロゲン、ＯＨ、ＣＮ、Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ、ヒドロキシ−Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ４−アルキル、シアノ−Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ１−Ｃ４−フルオロアルキル、Ｃ１−Ｃ４−フルオロアルコキシ、Ｃ２−Ｃ６−アルケニル、Ｃ（Ｏ）Ｒｈ、ベンジル、Ｚ’−Ｃ（Ｏ）ＯＲｂ、Ｚ’−Ｃ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ、Ｓ（Ｏ）２ＮＲｃＲｄおよびＺ’−ＮＲｅＲｆ［ここでＺ’、Ｒｂ、Ｒｃ、Ｒｄ、Ｒｅ、ＲｆおよびＲｈは上記で定義されたとおりである。］から成る群より選択される１もしくは２個の基を担持し；
Ｒ３は、水素、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４−フルオロアルキル、Ｃ１−Ｃ４−フルオロアルコキシ、Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキル、１、２または３個のメチル基によって置換されたシクロプロピル、フッ素化シクロプロピル、ＯＨ、ヒドロキシ−Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｏ−Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキル、ベンジルオキシ、Ｃ（Ｏ）Ｏ−（Ｃ１−Ｃ４−アルキル）、Ｏ−（Ｃ１−Ｃ４−アルキル）−ＣＯ２Ｈ、Ｃ１−Ｃ４−アルキル−ＯＲ３１、Ｃ１−Ｃ４−アルキル−ＳＲ３２、Ｃ１−Ｃ４−アルキル−ＮＲ３３Ｒ３４、ＯＣ１−Ｃ４−アルキル−ＯＲ１１、ＯＣ１−Ｃ４−アルキル−ＳＲ３２、ＯＣ１−Ｃ４−アルキル−ＮＲ３３Ｒ３４、ＮＲ３３Ｒ３４、Ｃ（Ｏ）ＮＲ３３Ｒ３４、Ｃ１−Ｃ４−アルキル−ＮＲ３３Ｒ３４、−ＮＲ３５−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ３３Ｒ３４、ＮＲ３５−Ｃ（Ｏ）Ｏ−（Ｃ１−Ｃ４−アルキル）、−ＮＲ３５−ＳＯ２−Ｒ３２、フェニル、ＣＮ、−ＳＦ５、−ＯＳＦ５、−ＳＯ２Ｒ３２、−ＳＲ３２およびトリメチルシリルから成る群より選択され；
Ｒ４、Ｒ５は、互いに独立して水素、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ４−アルキル、トリメチルシリル、Ｃ１−Ｃ４−フルオロアルキル、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４−フルオロアルコキシ、Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキルから成る群より選択されるか、またはＲ４、Ｒ５基は、これらが結合している炭素原子と一緒になって、飽和３から６員炭素環またはＯ、ＳおよびＮから成る群より選択される１もしくは２個の非隣接ヘテロ原子を環員として有する飽和３から６員複素環を形成し、ここで前記炭素環および複素環は、置換されていないかまたはフッ素およびメチルから成る群より選択される１、２、３もしくは４個の置換基を担持していてもよく；
Ｒ６、Ｒ７は、互いに独立して水素、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ４−アルキル、トリメチルシリル、Ｃ１−Ｃ４−フルオロアルキル、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４−フルオロアルコキシ、Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキルから成る群より選択されるか、またはＲ６、Ｒ７基は、これらが結合している炭素原子と一緒になって、飽和３から６員炭素環またはＯ、ＳおよびＮから成る群より選択される１もしくは２個の非隣接ヘテロ原子を環員として有する飽和３から６員複素環を形成し、ここで前記炭素環および複素環は、置換されていないかまたはフッ素およびメチルから成る群より選択される１、２、３もしくは４個の置換基を担持していてもよく；
Ｒ８、Ｒ９は、互いに独立して水素、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ４−アルキルおよびＣ１−Ｃ４−フルオロアルキルから成る群より選択され、
Ｃ（Ｒ４，Ｒ５）−Ａ部分は、Ｃ（Ｒ８）＝Ｃ（Ｒ９）部分、Ｃ≡Ｃ、Ｃ（Ｒ８）＝Ｃ（Ｒ９）−Ｃ（Ｒ６，Ｒ７）またはＣ≡Ｃ−Ｃ（Ｒ６，Ｒ７）部分を形成していてもよく、
Ｃ（Ｒ４，Ｒ５）−Ａ部分は、シクロプロパン−１，２−ジイルまたはシクロプロパン−１，２−ジイル−Ｃ（Ｒ６，Ｒ７）を形成していてもよく、ここで前記シクロプロパン−１，２−ジイル部分は、置換されていないかまたはハロゲン、Ｃ１−Ｃ４−アルキル、トリメチルシリル、Ｃ１−Ｃ４−フルオロアルキル、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシおよびＣ１−Ｃ４−フルオロアルコキシから成る群より選択される１もしくは２個の基を担持し；
ならびにここで
Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ２１、Ｒ２２、Ｒ３１およびＲ３２は、互いに独立して水素、Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ１−Ｃ４−フルオロアルキル、Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキル−Ｃ１−Ｃ４−アルキルから成る群より選択され、ここでＲ１１は、Ｃ１−Ｃ４−アルキルスルホニルおよびＣ１−Ｃ４−フルオロアルキルスルホニルであってもよく；
Ｒ１３、Ｒ１４は、互いに独立して水素、Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ１−Ｃ４−フルオロアルキル、Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキルおよびＣ３−Ｃ６−シクロアルキル−Ｃ１−Ｃ４−アルキルから成る群より選択されるか、または
Ｒ１３およびＲ１４は、これらが結合しているＮ原子と一緒になって、Ｏ、Ｎ、Ｓ、ＳＯおよびＳＯ２から成る群より選択される１、２もしくは３個のさらなる異なるもしくは同じヘテロ原子もしくはヘテロ原子含有基を環員として有していてもよく、ならびに１、２、３、４、５もしくは６個のＣ１−Ｃ４−アルキル置換基を担持していてもよい、３から７員窒素複素環を形成し；
Ｒ２３、Ｒ２４、Ｒ３３およびＲ３４は、Ｒ１３、Ｒ１４に関して与えられた意味の１つを有し；
Ｒ１５、Ｒ３５は、互いに独立して水素、Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ１−Ｃ４−フルオロアルキル、Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキルおよびＣ３−Ｃ６−シクロアルキル−Ｃ１−Ｃ４−アルキルから成る群より選択され；ならびに
Ｒ’は、水素、水素、Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ１−Ｃ４−フルオロアルキル、Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキルまたはＣ３−Ｃ６−シクロアルキル−Ｃ１−Ｃ４−アルキルである。］
の化合物ならびにこれのＮ−オキシド、プロドラッグ、互変異性体および水和物、ならびにこれらの医薬として許容される塩。
【請求項２】
ＡがＣ（Ｒ６，Ｒ７）である、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
ＡがＣＨ２である、請求項２に記載の化合物。
【請求項４】
ＸがＣ（Ｏ）である、請求項１から３のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項５】
ＹがＣ（Ｒｙ１，Ｒｙ２）である、請求項４に記載の化合物。
【請求項６】
Ｒｙ１およびＲｙ２が、互いに独立して、水素、フッ素およびメチルから成る群より選択され、ならびにここでＲｙ１およびＲｙ２が特に水素である、請求項４に記載の化合物。
【請求項７】
ＹがＣ（Ｏ）である、請求項１から４のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項８】
Ｚが結合である、請求項１から７のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項９】
式Ｉ．Ａ．ａ
【化２】
2016510788.tif 000019
［式中、Ｈｅｔ、Ｑ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒｙ１およびＲｙ２は請求項１で定義されたとおりである。］
の化合物ならびにこれのＮ−オキシド、プロドラッグ、互変異性体および水和物、ならびにこれらの医薬として許容される塩である、請求項１から８のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１０】
Ｒ１が、飽和４、５、６、７または８員複素単環式基および飽和７、８、９または１０員複素二環式基から成る群より選択され、ここで前記複素単環式基および複素二環式基が、１個の窒素または酸素原子を環員として有し、ならびにＯ、Ｓ、Ｓ（＝Ｏ）、Ｓ（＝Ｏ）２およびＮから成る群より選択される１個のさらなるヘテロ原子またはヘテロ原子含有基を環員として有していてもよく、ここで前記飽和複素単環式基および飽和複素二環式基が、置換されていないかまたは１、２、３、４もしくは５個のＲＣ１基または１個のＹ’−ＲＣ２基および０、１、２、３もしくは４個のＲＣ１基を担持し、ここでＲＣ１、ＲＣ２およびＹ’が請求項１で定義されたとおりである、請求項１から９のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１１】
Ｚ−Ｒ１が、１−ピペリジニル、４，４−ジフルオロ−１−ピペリジニル、４−ヒドロキシルピペリジン−１−イル、４−ピペリジニル、１−メチル−４−ピペリジニル、１−ピペラジニル、４−メチル−１−ピペラジニル、４−（ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル）ピペラジン−１−イル、１−ピペラジニルメチル、４−メチル−１−ピペラジニルメチル、１−ピペラジニルカルボニル、４−メチル−１−ピペラジニルカルボニル、モルホリン−４−イル、モルホリン−４−イルメチル、モルホリン−４−イルカルボニル、アゼパン−１−イル、１，４−オキサゼパン−４−イル、チオモルホリン−４−イル、１−オキソチオモルホリン−４−イル、Ｎ−（オキセタン−３−イル）アミノ、１，１−ジオキソチオモルホリン−４−イルおよびオキセタン−３−イルアミノから成る群より選択される、請求項１０に記載の化合物。
【請求項１２】
Ｒ１が、フェニル、５または６員単環式ヘタリールおよび９または１０員二環式ヘタリールから成る群より選択され、ここでヘタリールが、Ｏ、ＳおよびＮから選択される１個のヘテロ原子を環員として有し、ならびに１または２個のさらなる窒素原子を環員として有してもよく、ここでフェニルおよび前記ヘタリール基が、置換されていないかまたは、互いに独立して、１、２、３、４もしくは５個のＲＣ３基または１個のＹ’−ＲＣ２基および０、１、２、３もしくは４個のＲＣ３基のいずれかを担持する、請求項１から９のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１３】
Ｒ１が、フェニル、ピリジル、ピリミジニル、フリル、チエニル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、オキサゾリルおよびチアゾリルから成る群より選択される５または６員単環式ヘタリール、インドリル、キノリニル、イソキノリニル、キナゾリニル、ベンゾイミダゾリル、１，３−ベンゾオキサゾリル、１，３−ベンゾチアゾリル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾピラゾリル、ベンゾチエニルおよびベンゾフリルから成る群より選択される９または１０員二環式ヘタリールから成る群より選択され、ここでフェニルおよびヘタリールが、置換されていないかまたはフッ素、塩素、ＯＨ、ＣＮ、Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ１−Ｃ２−フルオロアルキル、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ２−フルオロアルコキシ、Ｃ１−Ｃ４−アルキルスルホニルアミノ、Ｃ１−Ｃ４−アルキルアミノ、ジ−Ｃ１−Ｃ４−アルキルアミノ、Ｃ１−Ｃ２−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ２−アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ（Ｏ）ＮＨ２およびＮＨ２から成る群より選択される１、２もしくは３個のＲＣ３基を担持するか、または１個のＹ’−ＲＣ２基［式中、Ｙ’は結合、ＣＨ２もしくはＣ（Ｏ）であり、およびＲＣ２はフェニル、ピリジル、ピリミジニル、１−イミダゾリル、１−ピラゾリル、１−ピペリジニル、１−ピペラジニル、４−メチル−１−ピペラジニルもしくは４−モルホリニルである。］を担持するか、または、Ｒ１がフェニルである場合には、隣接する炭素原子に結合した２個のＲＣ３基が、これらが結合しているフェニル環と一緒になって、２，３−ジヒドロベンゾフラン−５−イル、２，３−ジヒドロベンゾフラン−６−イル、１，３−ジヒドロインドール−２−オン−５−イル、１，３−ジヒドロインドール−２−オン−６−イル、ベンゾ−１，３−ジオキソラン−５−イル、ベンゾ−１，３−ジオキソラン−６−イル、ベンゾ−１，４−ジオキサン−５−イル、ベンゾ−１，４−ジオキサン−６−イル、ベンゾ−１，５−ジオキセパン−６−イルおよびベンゾ−１，４−ジオキセパン−７−イルから成る群より選択される二環式複素環式基を形成する、請求項１２に記載の化合物。
【請求項１４】
Ｚ−Ｒ１が、４−ピリジル、４−モルホリニルまたは４−フルオロフェニルである、請求項１から１３のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１５】
Ｒ２が、水素、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ１−Ｃ４−アルキル−ＯＲ２１、Ｃ１−Ｃ４−アルキル−ＮＲ２３Ｒ２４、Ｃ１−Ｃ６−フルオロアルキル、Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキル−Ｃ１−Ｃ４−アルキル［ここで前記シクロアルキル部分は、置換されていないか、部分的もしくは完全にフッ素化されているか、または１、２もしくは３個のメチル基によって置換されている。］およびフェニル−Ｃ１−Ｃ４−アルキルから成る群より選択され、ここで前記の最後に挙げた基中のフェニルが、置換されていないかまたはハロゲン、ＯＨ、ＣＮ、Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ、ヒドロキシ−Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ４−アルキル、シアノ−Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ１−Ｃ４−フルオロアルキル、Ｃ１−Ｃ４−フルオロアルコキシ、Ｃ２−Ｃ６−アルケニル、Ｃ（Ｏ）Ｒｈ、ベンジル、Ｚ’−Ｃ（Ｏ）ＯＲｂ、Ｚ’−Ｃ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ、Ｓ（Ｏ）２ＮＲｃＲｄおよびＺ’−ＮＲｅＲｆ［ここでＺ’、Ｒ２１、Ｒ２３、Ｒ２４、Ｒｈ、Ｒｂ、Ｒｃ、Ｒｄ、ＲｅおよびＲｆは上記で定義されたとおりである。］から成る群より選択される１もしくは２個の基を担持する、請求項１から１４のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１６】
Ｒ２が、水素、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ１−Ｃ６−フルオロアルキル、Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキル−Ｃ１−Ｃ４−アルキルおよびフェニル−Ｃ１−Ｃ４−アルキルから成る群より選択され、ここで前記の最後に挙げた基中のフェニルが、置換されていないかまたはハロゲン、ＯＨ、ＣＮ、Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ、ヒドロキシ−Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ４−アルキル、シアノ−Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ１−Ｃ４−フルオロアルキルおよびＣ１−Ｃ４−フルオロアルコキシから成る群より選択される１もしくは２個の基を担持する、請求項１５に記載の化合物。
【請求項１７】
Ｒ３が、水素、フッ素、Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ１−Ｃ２−フルオロアルキル、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ２−フルオロアルコキシ、１、２または３個のメチル基によって置換されてもよいシクロプロピルおよびフッ素化シクロプロピルから成る群より選択される、請求項１から１６のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１８】
Ｒ３が水素である、請求項１７に記載の化合物。
【請求項１９】
Ｒ４およびＲ５が、互いに独立して、水素、フッ素およびメチルから成る群より選択される、請求項１から１８のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項２０】
Ｈｅｔが、１または２個の窒素原子を環員として有するＣ結合５または６員単環式ヘタリール、ベンゾフリルならびに１または２個の窒素原子を環員として有し、およびＯ、ＳおよびＮから成る群より選択される１個のさらなるヘテロ原子を環員として有してもよいＣ結合９または１０員縮合二環式ヘタリールから成る群より選択され、ここで単環式ヘタリール、ベンゾフリルおよび二環式ヘタリールが、置換されていなくてもよくまたは１、２、３もしくは４個の置換基Ｒａを担持していてもよい、請求項１から１９のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項２１】
Ｈｅｔが、Ｃ（Ｒ４Ｒ５）部分に結合した炭素原子に隣接する位置に存在する、少なくとも１個のイミノ窒素を環員として有する、請求項２０に記載の化合物。
【請求項２２】
Ｈｅｔが、２−ピリジル、２−ピリミジニル、４−ピリミジニル、２−ピラジニル、３−ピリダジニル、２−イミダゾリル、４−イミダゾリル、３−ピラゾリル、２−チアゾリル、４−チアゾリル、２−キノリニル、３−イソキノリニル、２−キナゾリニル、２−キノキサリニル、１，５−ナフチリジン−２−イル、１，８−ナフチリジン−２−イル、ベンゾチアゾール−１−イル、ベンゾオキサゾール−１−イル、ベンゾイミダゾール−２−イル、１−メチルベンゾイミダゾール−２−イル、イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル、ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−６−イル、チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−５−イル、イミダゾ−［２，１−ｂ］−チアゾール−６−イルおよび１，２，４−トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イルから成る群より選択され、ここで前記の基が、フッ素、塩素、メチル、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、メトキシ、フルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、１、２または３個のメチル基によって置換されてもよいシクロプロピルおよびフッ素化シクロプロピルから成る群より選択される１、２または３個の基を担持していてもよい、請求項２１に記載の化合物。
【請求項２３】
ＱがＯである、請求項１から２２のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項２４】
Ｒｘ１、Ｒｘ２、Ｒｙ１およびＲｙ２が、互いに独立して水素およびフッ素から成る群より選択される、請求項１から２３のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項２５】
５−メチル−７−モルホリン−４−イル−２−（２−キノリン−２−イル−エチル）−５Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピリジン−１，３，６−トリオン、
５−メチル−７−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−（２−キノリン−２−イル−エチル）−５Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピリジン−１，３，６−トリオン、
５−メチル−７−（１，１−ジオキソ−チオモルホリン−４−イル）−２−（２−キノリン−２−イル−エチル）−５Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピリジン−１，３，６−トリオン、
５−メチル−７−（４−ピリジル）−２−（２−キノリン−２−イル−エチル）−５Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピリジン−１，３，６−トリオン、
５−メチル−７−モルホリン−４−イル−２−（２−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル−エチル）−５Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピリジン−１，３，６−トリオン、
５−メチル−７−モルホリン−４−イル−２−（２−キノリン−２−イル−エチル）−１，２−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピリジン−３，６−ジオン、
５−メチル−７−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−（２−キノリン−２−イル−エチル）−１，２−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピリジン−３，６−ジオン、
５−メチル−７−ピリジン−４−イル−２−（２−キノリン−２−イル−エチル）−１，２−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピリジン−３，６−ジオン、
５−メチル−７−モルホリン−４−イル−２−（２−キノリン−２−イル−エチル）−３，５−ジヒドロ−２Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピリジン−１，６−ジオン、
５−メチル−７−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−（２−キノリン−２−イル−エチル）−３，５−ジヒドロ−２Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピリジン−１，６−ジオン、
５−メチル−７−ピリジン−４−イル−２−（２−キノリン−２−イル−エチル）−３，５−ジヒドロ−２Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピリジン−１，６−ジオン、
５−メチル−７−（１，１−ジオキソ−チオモルホリン−４−イル）−２−（２−キノリン−２−イル−エチル）−３，５−ジヒドロ−２Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピリジン−１，６−ジオン、
５−メチル−７−ピリジン−３−イル−２−（２−キノリン−２−イル−エチル）−３，５−ジヒドロ−２Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピリジン−１，６−ジオン、
５−（４−メトキシ−ベンジル）−７−モルホリン−４−イル−２−（２−キノリン−２−イル−エチル）−３，５−ジヒドロ−２Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピリジン−１，６−ジオン、
７−モルホリン−４−イル−２−（２−キノリン−２−イル−エチル）−３，５−ジヒドロ−２Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピリジン−１，６−ジオン、
５−エチル−７−モルホリン−４−イル−２−（２−キノリン−２−イル−エチル）−３，５−ジヒドロ−２Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピリジン−１，６−ジオン、
５−イソプロピル−７−モルホリン−４−イル−２−（２−キノリン−２−イル−エチル）−３，５−ジヒドロ−２Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピリジン−１，６−ジオン、
５−（２−メトキシ−エチル）−７−モルホリン−４−イル−２−（２−キノリン−２−イル−エチル）−３，５−ジヒドロ−２Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピリジン−１，６−ジオン、
５−（２−ヒドロキシ−エチル）−７−モルホリン−４−イル−２−（２−キノリン−２−イル−エチル）−３，５−ジヒドロ−２Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピリジン−１，６−ジオン、
５−メチル−２−［２−（１−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−エチル］−７−モルホリン−４−イル−３，５−ジヒドロ−２Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピリジン−１，６−ジオン、
５−メチル−２−［２−（１−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−エチル］−７−ピリジン−３−イル−３，５−ジヒドロ−２Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピリジン−１，６−ジオン、
２−（２−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル−エチル）−５−メチル−７−モルホリン−４−イル−３，５−ジヒドロ−２Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピリジン−１，６−ジオン、
２−（２−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル−エチル）−５−メチル−７−モルホリン−４−イル−３，５−ジヒドロ−２Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピリジン−１，６−ジオン、
５−メチル−７−モルホリン−４−イル−２−（２−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル−エチル）−３，５−ジヒドロ−２Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピリジン−１，６−ジオン、
５−メチル−７−モルホリン−４−イル−２−［２−（５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル）−エチル］−３，５−ジヒドロ−２Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピリジン−１，６−ジオン、
５−メチル−７−ピリジン−３−イル−２−（２−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル−エチル）−３，５−ジヒドロ−２Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピリジン−１，６−ジオン、
７−（４−フルオロ−フェニル）−５−メチル−２−（２−キノリン−２−イル−エチル）−３，５−ジヒドロ−２Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピリジン−１，６−ジオン、
５−メチル−７−ピリミジン−５−イル−２−（２−キノリン−２−イル−エチル）−３，５−ジヒドロ−２Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピリジン−１，６−ジオン、
５−メチル−７−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−（２−キノリン−２−イル−エチル）−３，５−ジヒドロ−２Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピリジン−１，６−ジオン、
５−メチル−７−（２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−２−（２−キノリン−２−イル−エチル）−３，５−ジヒドロ−２Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピリジン−１，６−ジオン、
７−（４−メトキシ−フェニル）−５−メチル−２−（２−キノリン−２−イル−エチル）−３，５−ジヒドロ−２Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピリジン−１，６−ジオン、
２−［２−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）エチル］−５−メチル−７−（４−ピリジル）−３，５−ジヒドロ−２Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピリジン−１，６−ジオン、
２−［２−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）エチル］−５−メチル−７−モルホリン−４−イル−３，５−ジヒドロ−２Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピリジン−１，６−ジオン、
２−（２，２−ジフルオロ−２−キノリン−２−イル−エチル）−５−メチル−７−モルホリン−４−イル−３，５−ジヒドロ−２Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピリジン−１，６−ジオン、
３，３−ジフルオロ−５−メチル−７−モルホリン−４−イル−２−（２−キノリン−２−イル−エチル）−３，５−ジヒドロ−２Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピリジン−１，６−ジオン、
から成る群より選択される、請求項１に記載の化合物、ならびにこれらのＮ−オキシド、プロドラッグ、互変異性体および水和物、ならびにこれらの医薬として許容される塩。
【請求項２６】
治療法における使用のための、請求項１から２５のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項２７】
請求項１から２５のいずれか一項に記載の少なくとも１つの化合物および少なくとも１つの賦形剤を含有する医薬組成物。
【請求項２８】
ホスホジエステラーゼ１０Ａ型の阻害によって治療することができる神経障害および精神障害から成る群より選択される医学的障害を治療するための、請求項１から２５のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項２９】
哺乳動物においてＣＮＳ障害を治療するための、請求項１から２５のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項３０】
哺乳動物において統合失調症を治療するための、請求項１から２５のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項３１】
哺乳動物において統合失調症に関連する認知機能障害を治療するための、請求項１から２５のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項３２】
哺乳動物において双極性障害を治療するための、請求項１から２５のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項３３】
哺乳動物においてうつ病を治療するための、請求項１から２５のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項３４】
哺乳動物においてアルツハイマー病に関連する認知機能障害を治療するための、請求項１から２５のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項３５】
哺乳動物において食事性肥満を治療するための、請求項１から２５のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項３６】
哺乳動物においてハンチントン病を治療するための、請求項１から２５のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項３７】
哺乳動物において不安を治療するための、請求項１から２５のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項３８】
ホスホジエステラーゼ１０Ａ型の阻害によって治療することができる神経障害および精神障害から成る群より選択される医学的障害を治療するための方法であって、請求項１から２５のいずれか一項に記載の少なくとも１つの化合物の有効量を、これを必要とする被験体に投与することを含む方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、神経障害および精神障害から選択される医学的障害を治療または抑制する、このような障害に関連する症状を改善する、ならびにこのような障害の危険度を低減するのに適した、ホスホジエステラーゼ１０Ａ型の阻害剤である化合物および薬剤の製造のためのこれらの使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
ホスホジエステラーゼ１０Ａ型（以下ＰＤＥ１０Ａ）は、ｃＡＭＰをＡＭＰへ、およびｃＧＭＰをＧＭＰへと変換することができる二重基質ホスホジエステラーゼである。ＰＤＥ１０Ａは哺乳動物の脳内に極めて顕著に存在する。ラットならびに他の哺乳動物種では、ＰＤＥ１０ＡおよびＰＤＥ１０ＡのｍＲＮＡは線条複合体（尾状核、側坐核および嗅結節）のＧＡＢＡ作動性線条体中型有棘投射ニューロン（ＭＳＮ）において極めて豊富であり、ここではｃＡＭＰおよびｃＧＭＰシグナル伝達カスケードへのＰＤＥ１０Ａの作用によって出力が調節されている（例えばＣ．Ｊ．Ｓｃｈｍｉｄｔ  ｅｔ  ａｌ，Ｔｈｅ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ  ａｎｄ  Ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ  ３２５（２００８）６８１−６９０，Ａ．Ｎｉｓｈｉ，Ｔｈｅ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｎｅｕｒｏｓｃｉｅｎｃｅ  ２００８，２８，１０４５０−１０４７１参照）。
【０００３】
ＭＳＮは２つの機能クラスのニューロン：Ｄ１ドーパミン受容体を発現するＤ１クラスおよびＤ２ドーパミン受容体を発現するＤ２クラスを発現する。Ｄ１クラスのニューロンは、線条体「直接」出力経路の一部であり、行動反応を促進するように広く機能する。Ｄ２クラスのニューロンは、線条体「間接」出力経路の一部であり、「直接」経路によって促進される行動反応と競合する行動反応を抑制するように機能する。これらのニューロンの樹状突起区画におけるｃＡＭＰおよび／またはｃＧＭＰシグナル伝達のＰＤＥ１０Ａによる調節は、ＭＳＮへの皮質／視床入力のフィルタリングに関与し得る。さらに、ＰＤＥ１０Ａは黒質および淡蒼球におけるＧＡＢＡ放出の調節にも関与し得る（Ｓｅｅｇｅｒ，Ｔ．Ｆ．ｅｔ  ａｌ．Ｂｒａｉｎ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ，２００３，９８５，１１３−１２６）。ＰＤＥ１０Ａの阻害は、歩行運動低下、ラット聴覚ゲーティングモデルにおける条件回避反応（ＣＡＲ）および活動の阻害などの線条体活性化および行動抑制をもたらし、ホスホジエステラーゼ１０Ａ型の阻害剤が新規クラスの抗精神病薬であることを示唆する。
【０００４】
ＰＤＥ１０Ａの生理的役割およびＰＤＥ１０Ａ阻害剤の治療上の有用性に関わる仮説は、一部には、この標的のための最初の広く特徴づけられた薬理学的ツール化合物であるパパベリンに関する試験に由来する（Ｊ．Ａ．Ｓｉｕｃｉａｋ  ｅｔ  ａｌ．ｌｏｃ．ｃｉｔ．）。ＰＤＥ１０Ａ阻害剤パパベリンは、幾つかの抗精神病モデルにおいて活性であることが示された。パパベリンはラットにおいてＤ２受容体アンタゴニスト、ハロペリドールのカタレプシー効果を増強したが、パパベリン単独ではカタレプシーを引き起こさなかった（ＷＯ０３／０９３４９９）。パパベリンは、ＰＣＰによって誘発されるラットでの多動を軽減させたが、アンフェタミンで誘発した多動の軽減はわずかであった（ＷＯ０３／０９３４９９）。これらのモデルは、ＰＤＥ１０Ａの阻害が、理論的な考察から予想される古典的な抗精神病薬の潜在的可能性を有することを示唆する。パパベリンは、しかしながら、比較的低い効力と選択性および全身投与後の非常に短い接触半減期により、これに関しては重大な制約がある。ＰＤＥ１０Ａの阻害は、ラットにおいて注意セットシフティングにおける亜慢性のＰＣＰ誘発性障害を逆転させることが認められ、ＰＤＥ１０Ａ阻害剤が統合失調症に関連する認知障害を緩和し得ることを示唆した（Ｒｏｄｅｆｅｒ  ｅｔ  ａｌ．，Ｅｕｒ．Ｊ．Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．，４（２００５）１０７０−１０７６）。
【０００５】
改善された効力、選択性および薬物動態特性を備えた新しいクラスのＰＤＥ１０Ａ阻害剤の発見は、ＰＤＥ１０Ａの生理学およびこの酵素を阻害することの潜在的な治療上の有用性をさらに研究する機会を提供した。新しいクラスの阻害剤は、ＭＰ−１０（ＰＦ−２５４５９２０：２−｛４−［１−メチルピリジン−４−イル−１−Ｈ−ピラゾール−３−３イル］フェノキシメチル｝−キノリン）およびＴＰ−１０、即ち２−｛４−［ピリジン−４−イル−１−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１−Ｈ−ピラゾール−３−３イル］フェノキシメチル｝−キノリンに例示される。これらの化合物は、統合失調症の処置のための治療的アプローチを提供する（Ｃ．Ｊ．Ｓｃｈｍｉｄｔ  ｅｔ  ａｌ．前出；Ｓ．Ｍ．Ｇｒａｕｅｒ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ  ａｎｄ  Ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ，ｆａｓｔ  ｆｏｒｗａｒｄ  ＤＯＩ  １０．１１２４  ＪＰＥＴ  １０９．１５５９９４参照）。統合失調症のげっ歯動物モデルにおける陽性シグナルには以下が含まれる：条件回避反応の減弱（ＣＡＲ）、アンフェタミン誘発性ドーパミン放出またはフェンシクリジン（ＰＣＰ）媒介性のＮＭＤＡ受容体遮断によって引き起こされる多動の抑制、社会または物体認識の薬理学的障害の減弱、およびアポモルフィン誘発性よじ登り行動の抑制。合わせて考慮すると、これらのデータは、統合失調症に関連する３つの症状クラスターすべて（陽性症状、陰性症状および認知機能障害）の広範な抑制を示唆する（Ｃ．Ｊ．Ｓｃｈｍｉｄｔ  ｅｔ  ａｌ．前出；Ｓ．Ｍ．Ｇｒａｕｅｒ  ｅｔ  ａｌ．前出参照）。
【０００６】
統合失調症の他に、選択的ＰＤＥ１０Ａ阻害剤はハンチントン病の治療にも潜在的可能性を有すると考えられ（Ｓ．Ｈ．Ｆｒａｎｃｉｓ  ｅｔ  ａｌ．，Ｐｈｙｓｉｏｌ．Ｒｅｖ．，９１（２０１１）６５１−６９０）、これらは薬物乱用障害のための治療選択肢であり得る（Ｆ．Ｓｏｔｔｙ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｎｅｕｒｏｃｈｅｍ．，１０９（２００９）７６６−７７５）。さらに、ＰＤＥ１０Ａ阻害剤は、肥満およびインスリン非依存性糖尿病の治療のために有用であり得ることが示唆されている（例えばＷＯ２００５／１２０５１４、ＷＯ２００５／０１２４８５、Ｃａｎｔｉｎ  ｅｔ  ａｌ，Ｂｉｏｏｒｇａｎｉｃ  ＆  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  Ｌｅｔｔｅｒｓ  １７（２００７）２８６９−２８７３参照）。
【０００７】
要約すると、ＰＤＥ１０Ａの阻害剤は、神経および精神障害、特に認知機能障害などの統合失調症に関連する症状を含む統合失調症および関連障害の治療または予防のための有望な治療アプローチを提供する。
【０００８】
ＰＤＥ１０Ａの阻害剤である幾つかのクラスの化合物が当分野で記述されており、最近の化合物群は以下のとおりである：
イミダゾ［１，５−ａ］ピリド［３，２−ｅ］ピリダジンおよび構造的に関連する三環式イミダゾ［１，５−ａ］ピリダジン−ＷＯ２００７／１３７８１９、ＷＯ２００７／１３７８２０、ＷＯ２００９／０６８２４６、ＷＯ２００９／０６８３２０、ＷＯ２００９／０７０５８３、ＷＯ２００９／０７０５８４、ＷＯ０１０／０５４２６０およびＷＯ２０１１／００８５９７参照；
４−置換フタラジンおよびキナゾリン−ＷＯ２００７／０８５９５４、ＷＯ２００７／０２２２８０、ＷＯ２００７／０９６７４３、ＷＯ２００７／１０３３７０、ＷＯ２００８／０２０３０２、ＷＯ２００８／００６３７２およびＷＯ２００９／０３６７６６；
４−置換シナゾリン−ＷＯ２００６／０２８９５７、ＷＯ２００７／０９８１６９、ＷＯ２００７／０９８２１４、ＷＯ２００７／１０３５５４、ＷＯ２００９／０２５８２３およびＷＯ２００９／０２５８３９参照；
イソキノリンおよびイソキノリノン−ＷＯ２００７／１００８８０およびＷＯ２００９／０２９２１４参照；
ＭＰ１０およびＭＰ１０様化合物：ＷＯ２００６／０７２８２８、ＷＯ２００８／００１１８２およびＷＯ２００８／００４１１７；ならびに
イソインドリノン−ＷＯ  ２０１２／０５８１３３およびＷＯ  ２０１３／０００９９４参照；
ピロロピリジン−５−オン−ＷＯ  ２０１３／０００９９４参照；
ベンゾジアゼピン−ＷＯ２００７／０８２５４６参照。
【０００９】
さらなる総説については、Ｔ．Ｃｈａｐｐｉｅ  ｅｔ  ａｌ．Ｃｕｒｒｅｎｔ  Ｏｐｉｎｉｏｎ  ｉｎ  Ｄｒｕｇ  Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ  ＆  Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ  １２（４），（２００９）４５８−４６７）およびこの中で引用されている文献ならびにＪａｎ  Ｋｅｈｌｅｒ，Ｐｈｏｓｐｈｏｄｉｅｓｔｅｒａｓｅ  １０Ａ  ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ：ａ  ２００９−２０１２  ｐａｔｅｎｔ  ｕｐｄａｔｅ，Ｅｘｐｅｒｔ  Ｏｐｉｎ．Ｔｈｅｒ．Ｐａｔｅｎｔｓ（２０１３）２３（１）も参照のこと。
【先行技術文献】
【特許文献】
【００１０】
【特許文献１】国際公開第２００３／０９３４９９号
【特許文献２】国際公開第２００５／１２０５１４号
【特許文献３】国際公開第２００５／０１２４８５号
【特許文献４】国際公開第２００７／１３７８１９号
【特許文献５】国際公開第２００７／１３７８２０号
【特許文献６】国際公開第２００９／０６８２４６号
【特許文献７】国際公開第２００９／０６８３２０号
【特許文献８】国際公開第２００９／０７０５８３号
【特許文献９】国際公開第２００９／０７０５８４号
【特許文献１０】国際公開第２０１０／０５４２６０号
【特許文献１１】国際公開第２０１１／００８５９７号
【特許文献１２】国際公開第２００７／０８５９５４号
【特許文献１３】国際公開第２００７／０２２２８０号
【特許文献１４】国際公開第２００７／０９６７４３号
【特許文献１５】国際公開第２００７／１０３３７０号
【特許文献１６】国際公開第２００８／０２０３０２号
【特許文献１７】国際公開第２００８／００６３７２号
【特許文献１８】国際公開第２００９／０３６７６６号
【特許文献１９】国際公開第２００６／０２８９５７号
【特許文献２０】国際公開第２００７／０９８１６９号
【特許文献２１】国際公開第２００７／０９８２１４号
【特許文献２２】国際公開第２００７／１０３５５４号
【特許文献２３】国際公開第２００９／０２５８２３号
【特許文献２４】国際公開第２００９／０２５８３９号
【特許文献２５】国際公開第２００７／１００８８０号
【特許文献２６】国際公開第２００９／０２９２１４号
【特許文献２７】国際公開第２００６／０７２８２８号
【特許文献２８】国際公開第２００８／００１１８２号
【特許文献２９】国際公開第２００８／００４１１７号
【特許文献３０】国際公開第２０１２／０５８１３３号
【特許文献３１】国際公開第２０１３／０００９９４号
【特許文献３２】国際公開第２００７／０８２５４６号
【非特許文献】
【００１１】
【非特許文献１】Ｃ．Ｊ．Ｓｃｈｍｉｄｔ  ｅｔ  ａｌ，Ｔｈｅ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ  ａｎｄ  Ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ  ３２５（２００８）６８１−６９０
【非特許文献２】Ａ．Ｎｉｓｈｉ，Ｔｈｅ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｎｅｕｒｏｓｃｉｅｎｃｅ  ２００８，２８，１０４５０−１０４７１
【非特許文献３】Ｓｅｅｇｅｒ，Ｔ．Ｆ．ｅｔ  ａｌ．Ｂｒａｉｎ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ，２００３，９８５，１１３−１２６
【非特許文献４】Ｒｏｄｅｆｅｒ  ｅｔ  ａｌ．，Ｅｕｒ．Ｊ．Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．，４（２００５）１０７０−１０７６
【非特許文献５】Ｓ．Ｍ．Ｇｒａｕｅｒ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ  ａｎｄ  Ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ，ｆａｓｔ  ｆｏｒｗａｒｄ  ＤＯＩ  １０．１１２４  ＪＰＥＴ  １０９．１５５９９４
【非特許文献６】Ｓ．Ｈ．Ｆｒａｎｃｉｓ  ｅｔ  ａｌ．，Ｐｈｙｓｉｏｌ．Ｒｅｖ．，９１（２０１１）６５１−６９０
【非特許文献７】Ｆ．Ｓｏｔｔｙ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｎｅｕｒｏｃｈｅｍ．，１０９（２００９）７６６−７７５
【非特許文献８】Ｃａｎｔｉｎ  ｅｔ  ａｌ，Ｂｉｏｏｒｇａｎｉｃ  ＆  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  Ｌｅｔｔｅｒｓ  １７（２００７）２８６９−２８７３
【非特許文献９】Ｔ．Ｃｈａｐｐｉｅ  ｅｔ  ａｌ．Ｃｕｒｒｅｎｔ  Ｏｐｉｎｉｏｎ  ｉｎ  Ｄｒｕｇ  Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ  ＆  Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ  １２（４），（２００９）４５８−４６７）
【非特許文献１０】Ｊａｎ  Ｋｅｈｌｅｒ，Ｐｈｏｓｐｈｏｄｉｅｓｔｅｒａｓｅ  １０Ａ  ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ：ａ  ２００９−−２０１２  ｐａｔｅｎｔ  ｕｐｄａｔｅ，Ｅｘｐｅｒｔ  Ｏｐｉｎ．Ｔｈｅｒ．Ｐａｔｅｎｔｓ（２０１３）２３（１）
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１２】
先行技術の化合物の一部は、ＰＤＥ１０Ａを有効に阻害し、５０ｎＭ未満のＩＣ５０値を有することが公知であるが、ＰＤＥ１０Ａを阻害する化合物は現在もなお必要とされている。特に、以下の特性の１つを有する化合物に対する継続的な必要性が存在する：
ｉ．特にＰＤＥ２、ＰＤＥ３またはＰＤＥ４などの他のホスホジエステラーゼの阻害と比べて、ＰＤＥ１０Ａの選択的阻害；
ｉｉ．代謝安定性、特に、例えば肝細胞などのヒト細胞中の様々な種（例えばラットまたはヒト）からの肝ミクロソームにおいて、インビトロで測定されるミクロソーム安定性；
ｉｉｉ．シトクロムＰ４５０（ＣＹＰ）酵素の阻害なしまたはごくわずかな阻害：シトクロムＰ４５０（ＣＹＰ）は、酵素活性（オキシダーゼ）を有するヘムタンパク質のスーパーファミリーの名称である。これらはまた、哺乳動物における薬物または生体異物などの外来物質の分解（代謝）のために特に重要である。人体におけるＣＹＰのタイプおよびサブタイプの主要な代表は、ＣＹＰ  １Ａ２、ＣＹＰ  ２Ｃ９、ＣＹＰ  ２Ｄ６およびＣＹＰ  ３Ａ４である。ＣＹＰ  ３Ａ４阻害剤（例えばグレープフルーツ果汁、シメチジン、エリスロマイシン）を、この酵素系によって分解され、従って酵素上の同じ結合部位に関して競合する薬物と同時に使用した場合には、この分解は鈍化し、従って投与された薬物の作用および副作用の好ましくない増強が起こり得る；
ｉｖ．水への適切な溶解度（ｍｇ／ｍｌ単位）；
ｖ．適切な薬物動態（血漿中または組織中、例えば脳中の本発明の化合物の濃度の時間経過）。薬物動態は以下のパラメータによって表すことができる：半減期、分布容積（ｌ／ｋｇ単位）、血漿クリアランス（ｌ／時／ｋｇ単位）、ＡＵＣ（曲線下面積、濃度−時間曲線下面積（ｎｇ／時／ｌ単位）、経口バイオアベイラビリティ（経口投与後のＡＵＣと静脈内投与後のＡＵＣの用量標準化比率）、いわゆる脳／血漿比率（脳組織中のＡＵＣと血漿中のＡＵＣの比率）；
ｖｉ．ｈＥＲＧチャネルの遮断なしまたはごくわずかな遮断：ｈＥＲＧチャネルを遮断する化合物はＱＴ間隔の延長を引き起こすことがあり、従って心調律の重篤な障害（例えばいわゆる「トルサード・ド・ポワント」）を招き得る。化合物がｈＥＲＧチャネルを遮断する潜在的可能性は、文献に記載されている放射性標識ドフェチリドを用いた置換アッセイによって測定することができる（Ｇ．Ｊ．Ｄｉａｚ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ  ａｎｄ  Ｔｏｘｉｃｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｍｅｔｈｏｄｓ，５０（２００４），１８７−１９９）。このドフェチリドアッセイにおけるＩＣ５０が小さいほど、強力なｈＥＲＧ遮断の確率が高いことを意味する。加えて、ｈＥＲＧチャネルの遮断は、いわゆるホールセルパッチクランプ法により、ｈＥＲＧチャネルをトランスフェクトした細胞での電気生理学的実験によって測定することができる（Ｇ．Ｊ．Ｄｉａｚ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ  ａｎｄ  Ｔｏｘｉｃｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｍｅｔｈｏｄｓ，５０（２００４），１８７−１９９）。
【００１３】
ｖｉｉ．脳における高い遊離画分、即ちタンパク質に結合した化合物の割合が低くなくてはならない。
【００１４】
ｖｉｉｉ．低い親油性。
【課題を解決するための手段】
【００１５】
本発明は、従って、低濃度でＰＤＥ１０Ａを阻害する化合物を提供するという目的に基づく。
【００１６】
化合物はさらに、上記ｉ．からｖｉｉｉ．の特性の少なくとも１つ、特にＰＤＥ１０Ａの阻害に関する高い選択性、増強された代謝安定性、特にミクロソーム安定性、サイトゾル安定性または肝細胞安定性などの他のホスホジエステラーゼと比べて高い選択性、ＨＥＲＧ受容体に対する低い親和性、シトクロムＰ４５０（ＣＹＰ）酵素の低い阻害、水への適切な溶解度および適切な薬物動態を示すことを意図される。
【００１７】
この目的およびさらなる目的は、以下に記載する一般式Ｉの化合物、これらのＮ−オキシド、プロドラッグ、水和物および互変異性体ならびにこれらの医薬として適切な塩によって達成される：
【００１８】
【化１】
2016510788.tif 000003
［式中、
Ｘは、ＣＲｘ１Ｒｘ２またはＣ（Ｏ）であり、ここで
Ｒｘ１およびＲｘ２は、互いに独立して水素、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ４−アルキル、トリメチルシリル、Ｃ１−Ｃ４−フルオロアルキル、Ｃ１−Ｃ４−フルオロアルコキシ、１、２もしくは３個のメチル基によって置換されてもよいＣ３−Ｃ６−シクロアルキルおよびフッ素化Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキルであるか、またはＲｘ１およびＲｘ２基は、これらが結合している炭素原子と一緒になって飽和３から６員炭素環もしくはＯ、ＳおよびＮから成る群より選択される１もしくは２個の非隣接ヘテロ原子を環員として有する飽和３から６員複素環を形成し、ここで炭素環および複素環は、置換されていないかまたはフッ素およびメチルから成る群より選択される１、２、３もしくは４個の置換基を担持していてもよく；
Ｙは、ＣＲｙ１Ｒｙ２またはＣ（Ｏ）であり、ここで
Ｒｙ１およびＲｙ２は、互いに独立して水素、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ４−アルキル、トリメチルシリル、Ｃ１−Ｃ４−フルオロアルキル、Ｃ１−Ｃ４−フルオロアルコキシ、１、２もしくは３個のメチル基によって置換されてもよいＣ３−Ｃ６−シクロアルキルおよびフッ素化Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキルであるか、またはＲｙ１およびＲｙ２基は、これらが結合している炭素原子と一緒になって飽和３から６員炭素環もしくはＯ、ＳおよびＮから成る群より選択される１もしくは２個の非隣接ヘテロ原子を環員として有する飽和３から６員複素環を形成し、ここで炭素環および複素環は、置換されていないかまたはフッ素およびメチルから成る群より選択される１、２、３もしくは４個の置換基を担持していてもよく；
ただし、ＸおよびＹの一方または両方はＣ（Ｏ）であり；
Ａは、Ｏ、［Ｃ（Ｒ６，Ｒ７）］ｋ  ［ｋ＝１もしくは２］、ＯＣ（Ｒ６，Ｒ７）、Ｃ（Ｒ８）＝Ｃ（Ｒ９）またはＣ≡Ｃであり；
Ｈｅｔは、
ｉ．置換されていないかまたは１、２、３もしくは４個の同じもしくは異なる置換基Ｒａを担持していてもよい、１または２個の窒素原子を環員として有し、ならびにＯ、ＳおよびＮから成る群より選択される１個のさらなるヘテロ原子を環員として有してもよい、単環式５または６員ヘタリール、
ｉｉ．Ｏ、ＳおよびＮから成る群より選択される１個のヘテロ原子を環員として有し、ならびに１、２または３個の窒素原子を環員として有してもよい縮合８、９または１０員二環式ヘタリール、ここで縮合二環式ヘタリールは、置換されていないかまたは１、２、３もしくは４個の同じもしくは異なる置換基Ｒａを担持していてもよく、
ｉｉｉ．１または２個の窒素原子を環員として有し、ならびにＯ、ＳおよびＮから成る群より選択される１個のさらなるヘテロ原子を環員として有してもよい単環式ヘタリール基を担持し、単環式ヘタリールに加えて、１、２または３個の同じまたは異なる置換基Ｒａａを担持していてもよい［ここでヘタリールは、置換されていないかまたは１、２もしくは３個のＲａ基を担持する。］、フェニル
から成る群より選択され；
Ｒａは、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４−フルオロアルキル、Ｃ１−Ｃ４−フルオロアルコキシ、Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキル、１、２もしくは３個のメチル基によって置換されたシクロプロピル、フッ素化Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキル、Ｏ−Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキル、ベンジルオキシ、Ｃ（Ｏ）Ｏ−（Ｃ１−Ｃ４−アルキル）、Ｏ−（Ｃ１−Ｃ４−アルキル）−ＣＯ２Ｈ、Ｃ１−Ｃ４−アルキル−ＯＲ１１、Ｃ１−Ｃ４−アルキル−ＳＲ１２、Ｃ１−Ｃ４−アルキル−ＮＲ１３Ｒ１４、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ、ＯＣ１−Ｃ４−アルキル−ＯＲ１１、ＯＣ１−Ｃ４−アルキル−ＳＲ１２、ＯＣ１−Ｃ４−アルキル−ＮＲ１３Ｒ１４、ＮＲ１３Ｒ１４、Ｃ（Ｏ）ＮＲ１３Ｒ１４、Ｃ１−Ｃ４−アルキル−ＮＲ１３Ｒ１４、−ＮＲ１５−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ１３Ｒ１４、ＮＲ１５−Ｃ（Ｏ）Ｏ−（Ｃ１−Ｃ４−アルキル）、−ＮＲ１５−ＳＯ２−Ｒ１２、ＣＮ、−ＳＦ５、−ＯＳＦ５、−ＳＯ２Ｒ１２、−ＳＲ１２およびトリメチルシリルから成る群より選択されるか、または
隣接する環原子に結合した２個のＲａ基は、直鎖Ｃ３−Ｃ５−アルカンジイル［ここで１もしくは２個のＣＨ２部分は、Ｃ＝Ｏ、Ｏ、Ｓ、Ｓ（＝Ｏ）、Ｓ（＝Ｏ）２もしくはＮＲ’によって置き換えることができる。］を形成してもよく、ここでアルカンジイルは、置換されていないかまたはハロゲン、Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ１−Ｃ４−フルオロアルキル、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシおよびＣ１−Ｃ４−フルオロアルコキシから成る群より選択される１もしくは２個の基を担持していてもよく；
Ｒａａは、Ｒａに関して与えられた意味の１つを有するかまたは１個のＲａａ基は、フェニルまたは１もしくは２個の窒素原子を環員として有し、Ｏ、ＳおよびＮから成る群より選択される１個のさらなるヘテロ原子を環員として有してもよい５もしくは６員ヘタリールであってもよく、ここでフェニルおよびヘタリールは、置換されていないかまたはハロゲン、ＯＨ、Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ１−Ｃ４−ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシおよびＣ１−Ｃ４−ハロアルコキシから成る群より選択される１、２もしくは３個の基を担持していてもよく；
Ｑは、ＯまたはＳであり；
Ｚは、化学結合、ＣＨ２、Ｏ、Ｏ−ＣＨ２、Ｃ（Ｏ）Ｏ、Ｃ（Ｏ）、ＮＲｚ、ＮＲｚ−ＣＨ２、Ｓ（Ｏ）２−ＮＲｚ、Ｃ（Ｏ）−ＮＲｚ、Ｓ、Ｓ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ）２、Ｃ（Ｏ）−Ｏ−ＣＨ２、Ｃ（Ｏ）−ＮＲｚ−ＣＨ２、１，２−エタンジイル、１，２−エテンジイルおよび１，２−エチンジイルから成る群より選択され、ここでＲｚは、水素、Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ１−Ｃ４−アルキルカルボニル、Ｃ１−Ｃ４−アルキルスルホニルおよびＣ１−Ｃ４−フルオロアルキルスルホニルから成る群より選択され；
Ｒ１は、フェニル、ナフチル、Ｃ３−Ｃ８−シクロアルキル、３から８員飽和または部分不飽和複素単環式基、飽和または部分不飽和７から１０員複素二環式基、５または６員単環式ヘタリールおよび８から１０員二環式ヘタリールから成る群より選択され、ここで飽和または部分不飽和複素単環式基および複素二環式基は、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２およびＮから成る群より選択される１、２、３または４個のヘテロ原子またはヘテロ原子含有基を環員として有し、ならびにここで５または６員単環式ヘタリールおよび８から１０員二環式ヘタリールは、Ｏ、ＳおよびＮから成る群より選択される１、２、３または４個のヘテロ原子を環員として有し、ここでＣ３−Ｃ８−シクロアルキル、飽和または部分不飽和複素単環式基および複素二環式基は、置換されていないかまたは１、２、３、４もしくは５個のＲＣ１基または１個のＹ’−ＲＣ２基および０、１、２、３もしくは４個のＲＣ１基を担持し；
ここでフェニル、ナフチル、単環式および二環式複素芳香族基は、置換されていないかまたは１、２、３、４もしくは５個のＲＣ３基または１個のＹ’−ＲＣ２および０、１、２、３もしくは４個のＲＣ３基を担持し；ここで
ＲＣ１は、ハロゲン、ＯＨ、ＣＮ、ＮＯ２、Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４−アルキルスルファニル、ヒドロキシ−Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ、シアノ−Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ１−Ｃ４−フルオロアルキル、Ｃ１−Ｃ４−フルオロアルコキシ、Ｃ１−Ｃ４−アルキルスルホニル、Ｃ（Ｏ）Ｒｈ、Ｚ’−Ｃ（Ｏ）ＯＲｂ、Ｚ’−Ｃ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ、ＮＲｇＳＯ２Ｒｈ、Ｓ（Ｏ）２ＮＲｃＲｄおよびＺ’−ＮＲｅＲｆから成る群より選択され、ここで
Ｒｂ、Ｒｇは、互いに独立して水素、Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ２−Ｃ４−アルケニルおよびＣ１−Ｃ４−フルオロアルキルから成る群より選択され、
Ｒｃ、Ｒｄは、互いに独立して水素、Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ１−Ｃ４−フルオロアルキル、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシおよびＣ１−Ｃ４−フルオロアルコキシから成る群より選択され、
Ｒｅ、Ｒｆは、互いに独立して水素、Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ１−Ｃ４−フルオロアルキル、Ｃ１−Ｃ４−ヒドロキシアルキル、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシおよびＣ１−Ｃ４−フルオロアルコキシから成る群より選択され、
Ｒｈは、Ｃ１−Ｃ４−アルキルおよびＣ１−Ｃ４−フルオロアルキルから成る群より選択され、
Ｚ’は、共有結合またはＣ１−Ｃ４−アルカンジイルであるか、
または隣接する炭素原子で結合した２個のＲＣ１基は、縮合５もしくは６員炭素環式基またはＯ、ＳおよびＮから成る群より選択される１、２もしくは３個のヘテロ原子を環員として有する縮合５もしくは６員複素環式基を形成していてもよく；
または同じ炭素原子で結合した２個のＲＣ１基は、スピロ５もしくは６員炭素環式基またはＯ、ＳおよびＮから成る群より選択される１もしくは２個のヘテロ原子を環員として有するスピロ５もしくは６員複素環式基を形成していてもよく、
または同じ炭素原子で結合した２個のＲＣ１基は、酸素原子を形成していてもよく、
ここで縮合およびスピロ基は、置換されていないかまたは１，２，３もしくは４個のＲＣ４基を担持し；
Ｙ’は、化学結合、ＣＨ２、Ｏ、Ｏ−ＣＨ２、Ｃ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ）２、ＮＲｙ’、ＮＲｙ’−ＣＨ２またはＮＲｙ’−Ｓ（Ｏ）２であり、ここでＲｙ’は、水素、Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ１−Ｃ４−アルキルカルボニル、Ｃ１−Ｃ４−アルキルスルホニルおよびＣ１−Ｃ４−フルオロアルキルスルホニルから成る群より選択され；
ＲＣ２は、フェニル、３から７員飽和または部分不飽和炭素単環式基、Ｏ、ＳおよびＮから成る群より選択される１、２または３個のヘテロ原子を環員として有する３から７員飽和または部分不飽和複素単環式基、ならびにＯ、ＳおよびＮから成る群より選択される１、２または３個のヘテロ原子を環員として有する５または６員複素芳香族基から成る群より選択される炭素環式基または複素環式基であり、ここで炭素環式基および複素環式基は、置換されていないかまたは１、２、３、４もしくは５個のＲＣ４基を担持し；
ＲＣ３は、ハロゲン、ＯＨ、ＣＮ、ＮＯ２、Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４−アルキルスルファニル、ヒドロキシ−Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ、シアノ−Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ１−Ｃ４−フルオロアルキル、Ｃ１−Ｃ４−フルオロアルコキシ、Ｃ１−Ｃ４−アルキルスルホニル、Ｃ（Ｏ）Ｒｈ、Ｚ’−Ｃ（Ｏ）ＯＲｂ、Ｚ’−Ｃ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ、ＮＲｇＳＯ２Ｒｈ、Ｓ（Ｏ）２ＮＲｃＲｄおよびＺ’−ＮＲｅＲｆ［式中、Ｚ’、Ｒｂ、Ｒｃ、Ｒｄ、ＲｅおよびＲｆおよびＲｈは上記で定義されたとおりである。］から成る群より選択されるか、
または隣接する炭素原子で結合した２個のＲＣ３基は、飽和もしくは部分不飽和縮合５もしくは６員炭素環式基またはＯ、ＳおよびＮから成る群より選択される１、２もしくは３個のヘテロ原子を環員として有する飽和もしくは部分不飽和縮合５もしくは６員複素環式基を形成していてもよく、ここで炭素環式基および複素環式基は、置換されていないかまたは１、２、３、４もしくは５個のＲＣ４基を担持し；
ＲＣ４は、ハロゲン、ＯＨ、ＣＮ、Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ、ヒドロキシ−Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ４−アルキル、シアノ−Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ１−Ｃ４−フルオロアルキル、Ｃ１−Ｃ４−フルオロアルコキシ、Ｃ２−Ｃ６−アルケニル、Ｃ（Ｏ）Ｒｈ、ベンジル、Ｚ’−Ｃ（Ｏ）ＯＲｂ、Ｚ’−Ｃ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ、Ｓ（Ｏ）２ＮＲｃＲｄおよびＺ’−ＮＲｅＲｆ［式中、Ｚ’、Ｒｂ、Ｒｃ、Ｒｄ、ＲｅおよびＲｆおよびＲｈは上記で定義されたとおりである。］から成る群より選択されるか、または同じ原子で結合した２個のＲＣ４基は、酸素原子を形成していてもよく；
Ｒ２は、水素、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ２−Ｃ６−アルケニル、Ｃ２−Ｃ６−アルキニル、Ｃ１−Ｃ４−アルキル−ＣＮ、Ｃ１−Ｃ４−アルキル−ＯＲ２１、Ｃ１−Ｃ４−アルキル−ＳＲ２２、Ｃ１−Ｃ４−アルキル−ＮＲ２３Ｒ２４、Ｃ１−Ｃ６−フルオロアルキル、Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキル−Ｃ１−Ｃ４−アルキル［ここで最後の２つの基中のシクロアルキル部分は、置換されていないか、部分的もしくは完全にフッ素化されているか、または１、２もしくは３個のメチル基によって置換されている。］、フェニル、フェニル−Ｃ１−Ｃ４−アルキル、５または６員ヘタリールおよび５または６員ヘタリール−Ｃ１−Ｃ４−アルキル［ここでヘタリールは、環員としてＯ、ＳおよびＮから成る群より選択される１個のヘテロ原子ならびに環員として０、１または２個のさらなるＮ原子を有する。］から成る群より選択され、ならびにここで前記最後の４つの基中のフェニルおよびヘタリールは、置換されていないかまたはハロゲン、ＯＨ、ＣＮ、Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ、ヒドロキシ−Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ４−アルキル、シアノ−Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ１−Ｃ４−フルオロアルキル、Ｃ１−Ｃ４−フルオロアルコキシ、Ｃ２−Ｃ６−アルケニル、Ｃ（Ｏ）Ｒｈ、ベンジル、Ｚ’−Ｃ（Ｏ）ＯＲｂ、Ｚ’−Ｃ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ、Ｓ（Ｏ）２ＮＲｃＲｄおよびＺ’−ＮＲｅＲｆ［ここでＺ’、Ｒｂ、Ｒｃ、Ｒｄ、Ｒｅ、ＲｆおよびＲｈは上記で定義されたとおりである。］から成る群より選択される１もしくは２個の基を担持し；
Ｒ３は、水素、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４−フルオロアルキル、Ｃ１−Ｃ４−フルオロアルコキシ、Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキル、１、２または３個のメチル基によって置換されたシクロプロピル、フッ素化シクロプロピル、ＯＨ、ヒドロキシ−Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｏ−Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキル、ベンジルオキシ、Ｃ（Ｏ）Ｏ−（Ｃ１−Ｃ４−アルキル）、Ｏ−（Ｃ１−Ｃ４−アルキル）−ＣＯ２Ｈ、Ｃ１−Ｃ４−アルキル−ＯＲ３１、Ｃ１−Ｃ４−アルキル−ＳＲ３２、Ｃ１−Ｃ４−アルキル−ＮＲ３３Ｒ３４、ＯＣ１−Ｃ４−アルキル−ＯＲ１１、ＯＣ１−Ｃ４−アルキル−ＳＲ３２、ＯＣ１−Ｃ４−アルキル−ＮＲ３３Ｒ３４、ＮＲ３３Ｒ３４、Ｃ（Ｏ）ＮＲ３３Ｒ３４、Ｃ１−Ｃ４−アルキル−ＮＲ３３Ｒ３４、−ＮＲ３５−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ３３Ｒ３４、ＮＲ３５−Ｃ（Ｏ）Ｏ−（Ｃ１−Ｃ４−アルキル）、−ＮＲ３５−ＳＯ２−Ｒ３２、フェニル、ＣＮ、−ＳＦ５、−ＯＳＦ５、−ＳＯ２Ｒ３２、−ＳＲ３２およびトリメチルシリルから成る群より選択され；
Ｒ４、Ｒ５は、互いに独立して水素、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ４−アルキル、トリメチルシリル、Ｃ１−Ｃ４−フルオロアルキル、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４−フルオロアルコキシ、Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキルから成る群より選択されるか、またはＲ４、Ｒ５基は、これらが結合している炭素原子と一緒になって、飽和３から６員炭素環またはＯ、ＳおよびＮから成る群より選択される１もしくは２個の非隣接ヘテロ原子を環員として有する飽和３から６員複素環を形成し、ここで炭素環および複素環は、置換されていないかまたはフッ素およびメチルから成る群より選択される１、２、３もしくは４個の置換基を担持していてもよく；
Ｒ６、Ｒ７は、互いに独立して水素、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ４−アルキル、トリメチルシリル、Ｃ１−Ｃ４−フルオロアルキル、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４−フルオロアルコキシ、Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキルから成る群より選択されるか、またはＲ６、Ｒ７基は、これらが結合している炭素原子と一緒になって、飽和３から６員炭素環またはＯ、ＳおよびＮから成る群より選択される１もしくは２個の非隣接ヘテロ原子を環員として有する飽和３から６員複素環を形成し、ここで炭素環および複素環は、置換されていないかまたはフッ素およびメチルから成る群より選択される１、２、３もしくは４個の置換基を担持していてもよく；
Ｒ８、Ｒ９は、互いに独立して水素、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ４−アルキルおよびＣ１−Ｃ４−フルオロアルキルから成る群より選択され、
Ｃ（Ｒ４，Ｒ５）−Ａ部分は、Ｃ（Ｒ８）＝Ｃ（Ｒ９）部分、Ｃ≡Ｃ、Ｃ（Ｒ８）＝Ｃ（Ｒ９）−Ｃ（Ｒ６，Ｒ７）またはＣ≡Ｃ−Ｃ（Ｒ６，Ｒ７）部分を形成していてもよく、
Ｃ（Ｒ４，Ｒ５）−Ａ部分は、シクロプロパン−１，２−ジイルまたはシクロプロパン−１，２−ジイル−Ｃ（Ｒ６，Ｒ７）を形成していてもよく、ここでシクロプロパン−１，２−ジイル部分は、置換されていないかまたはハロゲン、Ｃ１−Ｃ４−アルキル、トリメチルシリル、Ｃ１−Ｃ４−フルオロアルキル、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシおよびＣ１−Ｃ４−フルオロアルコキシから成る群より選択される１もしくは２個の基を担持し；
ならびにここで
Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ２１、Ｒ２２、Ｒ３１およびＲ３２は、互いに独立して水素、Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ１−Ｃ４−フルオロアルキル、Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキル−Ｃ１−Ｃ４−アルキルから成る群より選択され、ここでＲ１１は、Ｃ１−Ｃ４−アルキルスルホニルおよびＣ１−Ｃ４−フルオロアルキルスルホニルであってもよく；
Ｒ１３、Ｒ１４は、互いに独立して水素、Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ１−Ｃ４−フルオロアルキル、Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキルおよびＣ３−Ｃ６−シクロアルキル−Ｃ１−Ｃ４−アルキルから成る群より選択されるか、または
Ｒ１３およびＲ１４は、これらが結合しているＮ原子と一緒になって、Ｏ、Ｎ、Ｓ、ＳＯおよびＳＯ２から成る群より選択される１、２もしくは３個のさらなる異なるもしくは同じヘテロ原子もしくはヘテロ原子含有基を環員として有していてもよく、ならびに１、２、３、４、５もしくは６個のＣ１−Ｃ４−アルキル置換基を担持していてもよい、３から７員窒素複素環を形成し；
Ｒ２３、Ｒ２４、Ｒ３３およびＲ３４は、Ｒ１３、Ｒ１４に関して与えられた意味の１つを有し；
Ｒ１５、Ｒ３５は、互いに独立して水素、Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ１−Ｃ４−フルオロアルキル、Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキルおよびＣ３−Ｃ６−シクロアルキル−Ｃ１−Ｃ４−アルキルから成る群より選択され；ならびに
Ｒ’は、水素、水素、Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ１−Ｃ４−フルオロアルキル、Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキルまたはＣ３−Ｃ６−シクロアルキル−Ｃ１−Ｃ４−アルキルである。］
【００１９】
本発明は、これゆえ、一般式Ｉの化合物、これらのＮ−オキシド、互変異性体および水和物、式Ｉの化合物の医薬として許容される塩、式Ｉの化合物のプロドラッグならびに式Ｉの化合物の前記Ｎ−オキシド、プロドラッグ、互変異性体または水和物の医薬として許容される塩に関する。本発明は特に、一般式Ｉの化合物およびこれらの医薬として許容される塩に関する。
【００２０】
本発明はまた、ホスホジエステラーゼ１０型の調節によって治療することができる、神経障害および精神障害から選択される医学的障害の治療における使用のための一般式Ｉの化合物、これらのＮ−オキシド、互変異性体および水和物、式Ｉの化合物の医薬として許容される塩、式Ｉの化合物のプロドラッグならびに式Ｉの化合物の前記Ｎ−オキシド、プロドラッグ、互変異性体または水和物の医薬として許容される塩に関する。
【００２１】
式Ｉの化合物、これらの医薬として許容される塩、これらのＮ−オキシド、これらのプロドラッグ、これらの水和物およびこれらの互変異性体ならびに前記Ｎ−オキシド、プロドラッグ、互変異性体または水和物の医薬として許容される塩は、低濃度でもＰＤＥ１０Ａを有効に阻害する。これらは、ＰＤＥ２、ＰＤＥ３またはＰＤＥ４などの他のホスホジエステラーゼの阻害と比べてＰＤＥ１０Ａの阻害に関する高い選択性によって付加的に区別される。本発明の化合物は、上記ｉｉ．からｖｉｉｉ．の特性の１以上を付加的に有し得る。
【００２２】
式Ｉの化合物、これらの医薬として許容される塩、これらのＮ−オキシド、これらのプロドラッグ、これらの水和物およびこれらの互変異性体ならびに前記Ｎ−オキシド、プロドラッグ、互変異性体または水和物の医薬として許容される塩は、これゆえ、ホスホジエステラーゼ１０Ａ型の阻害によって治療または抑制することができる、生物、特にヒトにおける障害および状態を治療するのに特に適する。
【００２３】
本発明はまた、これゆえ、薬剤、特にホスホジエステラーゼ１０Ａ型の阻害によって治療することができる障害または状態の治療に適した薬剤の製造のための、式Ｉの化合物、これらのＮ−オキシド、これらの互変異性体、これらの水和物およびこれらの医薬として許容される塩ならびに前記Ｎ−オキシド、プロドラッグ、互変異性体または水和物の医薬として許容される塩の使用に関する。
【００２４】
本発明はさらに、薬剤、特にホスホジエステラーゼ１０Ａ型の阻害によって治療することができる障害または状態の治療に適した薬剤に関する。薬剤は、本明細書で述べる式Ｉの少なくとも１つの化合物、または前記化合物ＩのＮ−オキシド、互変異性体もしくは水和物もしくはプロドラッグ、または式Ｉの化合物の医薬として許容される塩、または式Ｉの化合物のＮ−オキシド、互変異性体、水和物もしくはプロドラッグの医薬として許容される塩を含有する。
【発明を実施するための形態】
【００２５】
「式Ｉの化合物」および「化合物Ｉ」という用語は同義語として用いられる。
【００２６】
「プロドラッグ」という用語は、インビボで本発明の化合物Ｉに代謝される化合物を意味する。プロドラッグの典型的な例は、Ｃ．Ｇ．Ｗｅｒｍｕｔｈ（ｅｄｉｔｏｒ）：Ｔｈｅ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ  ｏｆ  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，Ａｃａｄｅｍｉｃ  Ｐｒｅｓｓ，Ｓａｎ  Ｄｉｅｇｏ，１９９６，ｐａｇｅｓ  ６７１−７１５に記載されている。これらには、例えばホスフェート、カルバメート、アミノ酸、エステル、アミド、ペプチド、尿素等が含まれる。本発明の場合の適切なプロドラッグは、例えばＯＨまたはＮＨ２基を担持する化合物Ｉの誘導体であってよく、ここでＯＨまたはＮＨ２基はエステル／アミド／ペプチド結合を形成する、即ちここでＯＨまたはＮＨ２基の水素原子の１つは、Ｃ１−Ｃ４−アルキルカルボニル基によって、例えばアセチル、プロピオニル、ｎ−プロピルカルボニル、イソプロピルカルボニル、ｎ−ブチルカルボニルもしくはｔｅｒｔ−ブチルカルボニル（ピバロイル）によって、ベンゾイルによって、またはアミノ酸、例えばグリシン、アラニン、セリン、フェニルアラニン等から誘導される、アミノ酸のカルボニル基を介してＯＨまたはＮＨ２基の酸素または窒素に連結されているアシル基によって置換されている。さらなる適切なプロドラッグは、ＯＨまたはＮＨ２基の水素原子の１つが、式−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−ＣＨＲｐ−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒｑ［式中、ＲｐおよびＲｑは、互いに独立してＣ１−Ｃ４−アルキルである。］の基によって置換されたＯＨまたはＮＨ２基を担持する化合物Ｉのアルキルカルボニルオキシアルキルカーボネートまたはカルバメートである。このようなカーボネートおよびカルバメートは、例えばＪ．Ａｌｅｘａｎｄｅｒ，Ｒ．Ｃａｒｇｉｌｌ，Ｓ．Ｒ．Ｍｉｃｈｅｌｓｏｎ，Ｈ．Ｓｃｈｗａｍ，Ｊ．Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍ．１９８８，３１（２），３１８−３２２に記載されている。これらの基は、その後代謝条件下で除去され、式Ｉの化合物を生じ得る。これゆえ、前記プロドラッグおよびこれらの医薬として許容される塩も本発明の一部である。
【００２７】
「医薬として許容される塩」という用語は、対イオンが無機または有機塩基および無機または有機酸を含む医薬として許容される非毒性の塩基または酸から誘導される、カチオン塩またはアニオン塩化合物を指す。
【００２８】
式Ｉの化合物またはこのプロドラッグ、互変異性体、水和物もしくはＮ−オキシドが酸性である場合には、塩は、無機および有機塩基を含む医薬として許容される非毒性の塩基から調製され得る。無機塩基から誘導される塩には、対イオンがアルミニウム、アンモニウム、カルシウム、銅、第二鉄、第一鉄、リチウム、マグネシウム、第二マンガン、第一マンガン、カリウム、ナトリウム、亜鉛イオン等である塩が含まれる。アンモニウム、カルシウム、マグネシウム、カリウムおよびナトリウムイオンが特に好ましい。医薬として許容される非毒性の有機塩基から誘導される塩には、第一級、第二級および第三級アミン、天然に存在する置換アミンを含む置換アミン、環状アミン、ならびに塩基性イオン交換樹脂、例えばアルギニン、ベタイン、カフェイン、コリン、ジベンジルエチレン−ジアミン、ジエチルアミン、２−ジエチルアミノエタノール、２−ジメチルアミノエタノール、エタノールアミン、エチレンジアミン、Ｎ−エチル−モルホリン、Ｎ−エチルピペリジン、グルカミン、グルコサミン、ヒスチジン、ヒドラバミン、イソプロピルアミン、リシン、メチルグルカミン、モルホリン、ピペラジン、ピペリジン、ポリアミン樹脂、プロカイン、プリン、テオブロミン、トリエチルアミン、トリメチルアミン、トリプロピルアミン、トロメタミン等の塩が含まれる。
【００２９】
式Ｉの化合物またはこのプロドラッグ、互変異性体、水和物もしくはＮ−オキシドが塩基性である場合には、塩は、無機および有機酸を含む医薬として許容される非毒性の酸から調製され得る。このような酸には、酢酸、トリフルオロ酢酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、ショウノウスルホン酸、クエン酸、エタンスルホン酸、フマル酸、グルコン酸、グルタミン酸、臭化水素酸、塩酸、イセチオン酸、乳酸、マレイン酸、リンゴ酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、ムコ酸、硝酸、パモ酸、パントテン酸、リン酸、コハク酸、硫酸、酒石酸、ｐ−トルエンスルホン酸等が含まれる。クエン酸、臭化水素酸、塩酸、マレイン酸、リン酸、硫酸、フマル酸および酒石酸が特に好ましい。本明細書で使用される場合には、式Ｉの化合物への言及は、医薬として許容される塩も包含することが意図されていることは理解される。
【００３０】
本発明の化合物は、ジアステレオマーの混合物、または２つのジアステレオマーの一方が富化されているジアステレオマーの混合物、または基本的にジアステレオマーとして純粋な化合物（ジアステレオマー過剰率＞９０％）の形態であり得る。本発明の化合物は、好ましくは基本的にジアステレオマーとして純粋な化合物（ジアステレオマー過剰率＞９０％）の形態である。本発明の化合物Ｉはさらに、エナンチオマーの混合物（例えばラセミ体）、２つのエナンチオマーの一方が富化されているエナンチオマーの混合物、または基本的にエナンチオマーとして純粋な化合物（エナンチオマー過剰率＞９０％）の形態であり得る。エナンチオマーとして純粋なまたはジアステレオマーとして純粋な化合物を用いることが好ましい。
【００３１】
本発明はさらに、式Ｉ中に記載される原子の１つ以上が安定な同位体によって（例えば水素が重水素によって、１２Ｃが１３Ｃによって、１４Ｎが１５Ｎによって、１６Ｏが１８Ｏによって）置換されているかもしくは不安定な、例えば放射性同位体によって（例えば１２Ｃが１１Ｃによって、１６Ｏが１５Ｏによって、１９Ｆが１８Ｆによって）置換されている、好ましくは安定な同位体によって置換されている、または前記同位体に関して天然のレベルを超えて富化されている、本明細書で定義される化合物に関する。言うまでもなく、本発明による化合物は、それぞれの同位体をこれが天然に存在するよりも多く含み、従っていずれにせよ式Ｉ中に存在する。
【００３２】
固体形態の式Ｉの化合物およびこれらの塩は、２以上の結晶構造で存在してもよく（多型性）、水和物または他の溶媒和物の形態であってもよい。本発明は、化合物Ｉまたはこの塩ならびに任意の水和物または他の溶媒和物の任意の多型を包含する。
【００３３】
本明細書の記述に関連して、特に明記されない限り、「アルキル」、「アルケニル」、「アルキニル」、「アルコキシ」、「フルオロアルキル」、「フルオロアルコキシ」、「シクロアルキル」、「フッ素化シクロアルキル」、「アルカンジイル」、「ヘテロシクリル」、「ヘタリール」、「アリール」およびこれらから誘導される基、例えば「ヒドロキシルアルキル」、「アルコキシアルキル」、「アルコキシアルコキシ」、「アルキルスルファニル」、「アルキルスルホニル」、「フッ素化アルキルスルファニル」、「フッ素化アルキルスルホニル」、「シクロアルキルアルキル」という用語は、個々の基の群を表す。非環式基の群「アルキル」、「アルケニル」、「アルキニル」、「アルコキシ」、「フルオロアルキル」、「フルオロアルコキシ」、「アルキレン」、「アルカンジイル」およびこれらから誘導される基の群は、それぞれ非分枝および分枝の両方の「アルキル」、「アルケニル」、「アルキニル」、「アルコキシ」、「フルオロアルキル」、「フルオロアルコキシ」、「アルキレン」および「アルカンジイル」を常に包含する。
【００３４】
接頭辞Ｃｎ−Ｃｍ−は、炭化水素単位におけるそれぞれの炭素数を示す。特に指示されない限り、フッ素化置換基は、好ましくは１から５個の同じまたは異なるフッ素原子を有する。
【００３５】
「ハロゲン」という語は、各々の場合には、フッ素、臭素、塩素またはヨウ素、特にフッ素、塩素または臭素を表す。
【００３６】
「部分的または完全にフッ素化された」という用語は、それぞれの部分の水素原子の少なくとも１個、例えば１、２、３、４、５もしくは６個または水素原子全部がハロゲン原子によって、特にフッ素原子によって置換されていることを示す。
【００３７】
他の意味の例は以下のとおりである：
アルキルならびに、例えばアルコキシ、アルコキシアルキル、アルコキシアルコキシ、アルキルスルファニル、アルキルスルホニル中のアルキル部分：１個以上のＣ原子、例えば１から６個または１から４個の炭素原子を有する飽和直鎖または分枝炭化水素基。Ｃ１−Ｃ４−アルキルの例は、メチル、エチル、プロピル、１−メチルエチル、ｎ−ブチル、１−メチルプロピル、２−メチルプロピルおよび１，１−ジメチルエチルである。Ｃ１−Ｃ６−アルキルは、Ｃ１−Ｃ４−アルキルについて挙げたものを別にして、ｎ−ペンチル、１−メチルブチル、２−メチルブチル、３−メチルブチル、２，２−ジメチルプロピル、１−エチルプロピル、ｎ−ヘキシル、１，１−ジメチルプロピル、１，２−ジメチルプロピル、１−メチルペンチル、２−メチルペンチル、３−メチルペンチル、４−メチルペンチル、１，１−ジメチルブチル、１，２−ジメチルブチル、１，３−ジメチルブチル、２，２−ジメチルブチル、２，３−ジメチルブチル、３，３−ジメチルブチル、１−エチルブチル、２−エチルブチル、１，１，２−トリメチルプロピル、１，２，２−トリメチルプロピル、１−エチル−１−メチルプロピルおよび１−エチル−２−メチルプロピルである。
【００３８】
フルオロアルキルおよび、例えばフルオロアルキル、フッ素化アルキルスルファニルおよびフッ素化アルキルスルホニル中のフルオロアルキル部分：水素原子がフッ素原子によって部分的または完全に置き換えられている、上記で挙げた通常１から６個のＣ原子、しばしば１から４個のＣ原子、特に１または２個のＣ原子（Ｃ１−Ｃ２−フルオロアルキル）を有するアルキル基、例えばフルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、２−フルオロエチル、２，２−ジフルオロエチル、２，２，２−トリフルオロエチル、ペンタフルオロエチル、２−フルオロ−１−メチルエチル、２，２−ジフルオロ−１−メチルエチル、２，２−トリフルオロ−１−メチルエチル、２−フルオロプロピル、３−フルオロプロピル、２，２−ジフルオロプロピル、２，３−ジフルオロプロピル、３，３，３−トリフルオロプロピル、２，３，３，３−ペンタフルオロプロピル、ヘプタフルオロプロピル、１−（フルオロメチル）−２−フルオロエチル、４−フルオロブチルおよびノナフルオロブチル。
【００３９】
シクロアルキルおよび、例えばシクロアルコキシ、シクロアルキル−Ｃ１−Ｃ４−アルキルまたはシクロアルキル−Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ中のシクロアルキル部分：３個以上のＣ原子、例えば３、４、５、６、７または８個の炭素環員を有する単環式飽和炭化水素基、例えばシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルおよびシクロヘプチル。
【００４０】
フッ素化シクロアルキルおよび、例えばフッ素化シクロアルコキシまたはフッ素化シクロアルキル−Ｃ１−Ｃ４−アルキル中のフッ素化シクロアルキル部分：３個以上のＣ原子、例えば３、４、５、６、７または８個の炭素環員を有する単環式飽和炭化水素基、例えばシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルおよびシクロヘプチルであって、水素原子の少なくとも１個、例えば１、２、３、４、５または６個または全部がフッ素原子によって置換されている単環式飽和炭化水素基、この例には１−フルオロシクロプロピル、２−フルオロシクロプロピル、２，２−ジフルオロシクロプロピル、１，２−ジフルオロシクロプロピル、２，３−ジフルオロシクロプロピル等が含まれる。
【００４１】
シクロアルキルアルキル：アルキレン基を介して、特にメチレン、１，１−エチレンまたは１，２−エチレン基を介して連結されている、上記で定義されたシクロアルキル基、例えばシクロプロピルメチル、シクロブチルメチル、シクロペンチルメチル、シクロヘキシルメチル、１−シクロプロピルエチル、１−シクロブチルエチル、１−シクロペンチルエチル、１−シクロヘキシルエチル、２−シクロプロピルエチル、２−シクロブチルエチル、２−シクロペンチルエチルまたは２−シクロヘキシルエチル。
【００４２】
フッ素化シクロアルキルアルキル：アルキレン基を介して、特にメチレン、１，１−エチレンまたは１，２−エチレン基を介して連結されている、上記で定義されたハロゲン化、特にフッ素化シクロアルキル基、例えば１−フルオロシクロプロピルメチル、２−フルオロシクロプロピルメチル、２，２−ジフルオロシクロプロピルメチル、１，２−ジフルオロシクロプロピルメチル、２，３−ジフルオロシクロプロピルメチル、１−（１−フルオロシクロプロピル）エチル、１−（２−フルオロシクロプロピル）エチル、１−（２，２−ジフルオロシクロプロピル）エチル、１−（１，２−ジフルオロシクロプロピル）エチル、１−（２，３−ジフルオロシクロプロピル）エチル、２−（１−フルオロシクロプロピル）エチル、２−（２−フルオロシクロプロピル）エチル、２−（２，２−ジフルオロシクロプロピル）エチル、２−（１，２−ジフルオロシクロプロピル）エチルまたは２−（２，３−ジフルオロシクロプロピル）エチル。
【００４３】
アルケニル：２個以上のＣ原子、例えば２から８個、特に２から４個の炭素原子および任意の位置に１つのＣ＝Ｃ二重結合を有するモノ不飽和直鎖または分枝炭化水素基、例えばＣ２−Ｃ４−アルケニル、例えばエテニル、１−プロペニル、２−プロペニル、１−メチルエテニル、１−ブテニル、２−ブテニル、３−ブテニル、１−メチル−１−プロペニル、２−メチル−１−プロペニル、１−メチル−２−プロペニルおよび２−メチル−２−プロペニル。
【００４４】
アルキニル：２個以上のＣ原子、例えば２から８個、特に２から６個の炭素原子および任意の位置に１つのＣ≡Ｃ三重結合を有するモノ不飽和直鎖または分枝炭化水素基、例えばＣ２−Ｃ４−アルケニル、例えばエチニル、１−プロピニル、２−プロピニル、１−ブチニル、２−ブチニル、３−ブチニル、１−メチル−２−プロピニル、１−メチル−２−ブチニルおよび２−メチル−３−ブチニル。
【００４５】
アルコキシまたは、例えばアルコキシアルキルおよびアルコキシアルコキシ中のアルコキシ部分：Ｏ原子を介して分子の残りの部分に連結されている、通常１から６個、特に１から４個のＣ原子を有する上記で定義されたアルキル基、例えばメトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、１−メチルエトキシ、ブトキシ、１−メチルプロポキシ、２−メチルプロポキシまたは１，１−ジメチルエトキシ。
【００４６】
フルオロアルコキシ：上記で定義されたアルコキシであって、これらの基の水素原子がフッ素原子によって部分的または完全に置換されているアルコキシ、即ち例えばＣ１−Ｃ４−フルオロアルコキシ、特にＣ１−Ｃ２−フルオロアルコキシ、例えばフルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、２−フルオロエトキシ、２，２−ジフルオロエトキシ、２，２，２−トリフルオロエトキシ、ペンタフルオロエトキシ、２−フルオロプロポキシ、３−フルオロプロポキシ、２，２−ジフルオロプロポキシ、２，３−ジフルオロプロポキシ、３，３，３−トリフルオロプロポキシ、２，２，３，３，３−ペンタフルオロプロポキシ、ヘプタフルオロプロポキシ、１−（フルオロメチル）−２−フルオロエトキシ、特にフルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、２−フルオロエトキシまたは２，２，２−トリフルオロエトキシ。
【００４７】
アルキルスルファニル：硫黄原子を介して分子の残りの部分に結合されている、通常１から６個のＣ原子、特に１から４個のＣ原子を有する上記で定義されたアルキル基、例えばメチルスルファニル、エチルスルファニル、ｎ−プロピルスルファニル、１−メチルエチルスルファニル、ブチルスルファニル、１−メチルプロピルスルファニル、２−メチルプロピルスルファニルまたは１，１−ジメチルエチルスルファニル。
【００４８】
フッ素化アルキルスルファニル：上述したアルキルスルファニルであって、これらの基の水素原子がフッ素原子によって部分的または完全に置き換えられているアルキルスルファニル、即ち例えばＣ１−Ｃ４−フルオロアルキルスルファニル、特にＣ１−Ｃ２−フルオロアルキルスルファニル、例えばフルオロメチルスルファニル、ジフルオロメチルスルファニル、トリフルオロメチルスルファニル、２−フルオロエチルスルファニル、２，２−ジフルオロエチルスルファニル、２，２，２−トリフルオロエチルスルファニル、ペンタフルオロエチルスルファニル、２−フルオロプロピルスルファニル、３−フルオロプロピルスルファニル、２，２−ジフルオロプロピルスルファニル、２，３−ジフルオロプロピルスルファニル、３，３，３−トリフルオロプロピルスルファニル、２，２，３，３，３−ペンタフルオロプロピルスルファニル、ヘプタフルオロプロピルスルファニル、１−（フルオロメチル）−２−フルオロエチルスルファニル、特にフルオロメチルスルファニル、ジフルオロメチルスルファニル、トリフルオロメチルスルファニル、２−フルオロエチルスルファニルまたは２，２，２−トリフルオロエチルスルファニル。
【００４９】
アルキルスルホニル：Ｓ（Ｏ）２部分を介して分子の残りの部分に結合されている、通常１から６個のＣ原子、特に１から４個のＣ原子を有する上記で定義されたアルキル基、例えばメチルスルホニル、エチルスルホニル、ｎ−プロピルスルホニル、１−メチルエチルスルホニル、ブチルスルホニル、１−メチルプロピルスルホニル、２−メチルプロピルスルホニルまたは１，１−ジメチルエチルスルホニル。
【００５０】
フッ素化アルキルスルホニル：上述したアルキルスルホニルであって、これらの基の水素原子がフッ素原子によって部分的または完全に置き換えられているアルキルスルホニル、即ち例えばＣ１−Ｃ４−フルオロアルキルスルホニル、特にＣ１−Ｃ２−フルオロアルキルスルホニル、例えばフルオロメチルスルホニル、ジフルオロメチルスルホニル、トリフルオロメチルスルホニル、２−フルオロエチルスルホニル、２，２−ジフルオロエチルスルホニル、２，２，２−トリフルオロエチルスルホニル、ペンタフルオロエチルスルホニル、２−フルオロプロピルスルホニル、３−フルオロプロピルスルホニル、２，２−ジフルオロプロピルスルホニル、２，３−ジフルオロプロピルスルホニル、３，３，３−トリフルオロプロピルスルホニル、２，２，３，３，３−ペンタフルオロプロピルスルホニル、ヘプタフルオロプロピルスルホニル、１−（フルオロメチル）−２−フルオロエチルスルホニル、特にフルオロメチルスルホニル、ジフルオロメチルスルホニル、トリフルオロメチルスルホニル、２−フルオロエチルスルホニルまたは２，２，２−トリフルオロエチルスルホニル。
【００５１】
ヒドロキシアルキル：１個の水素原子がＯＨ基によって置換されている、通常１から４個のＣ原子を有するアルキル基。この例は、ＣＨ２−ＯＨ、１−ヒドロキシエチル、２−ヒドロキシエチル、１−ヒドロキシプロピル、２−ヒドロキシプロピル、１−メチル−１−ヒドロキシエチル、１−メチル−２−ヒドロキシエチル、３−ヒドロキシプロピル、２−ヒドロキシブチル、３−ヒドロキシブチル、４−ヒドロキシブチル、１−メチル−２−ヒドロキシプロピル、１，１−ジメチル−２−ヒドロキシエチル、１−メチル−１−ヒドロキシプロピル等である。
【００５２】
アルコキシアルキル：１個の水素原子が、通常１から４個のＣ原子を有するアルコキシ基によって置換されている、通常１から４個のＣ原子を有するアルキル基。この例は、ＣＨ２−ＯＣＨ３、ＣＨ２−ＯＣ２Ｈ５、ｎ−プロポキシメチル、ＣＨ２−ＯＣＨ（ＣＨ３）２、ｎ−ブトキシメチル、（１−メチルプロポキシ）メチル、（２−メチルプロポキシ）メチル、ＣＨ２−ＯＣ（ＣＨ３）３、２−（メトキシ）エチル、２−（エトキシ）エチル、２−（ｎ−プロポキシ）エチル、２−（１−メチルエトキシ）エチル、２−（ｎ−ブトキシ）エチル、２−（１−メチルプロポキシ）エチル、２−（２−メチルプロポキシ）エチル、２−（１，１−ジメチルエトキシ）エチル、２−（メトキシ）プロピル、２−（エトキシ）プロピル、２−（ｎ−プロポキシ）プロピル、２−（１−メチルエトキシ）プロピル、２−（ｎ−ブトキシ）プロピル、２−（１−メチルプロポキシ）プロピル、２−（２−メチルプロポキシ）プロピル、２−（１，１−ジメチルエトキシ）プロピル、３−（メトキシ）プロピル、３−（エトキシ）プロピル、３−（ｎ−プロポキシ）プロピル、３−（１−メチルエトキシ）プロピル、３−（ｎ−ブトキシ）プロピル、３−（１−メチルプロポキシ）プロピル、３−（２−メチルプロポキシ）プロピル、３−（１，１−ジメチルエトキシ）プロピル、２−（メトキシ）ブチル、２−（エトキシ）ブチル、２−（ｎ−プロポキシ）ブチル、２−（１−メチルエトキシ）ブチル、２−（ｎ−ブトキシ）ブチル、２−（１−メチルプロポキシ）ブチル、２−（２−メチルプロポキシ）ブチル、２−（１，１−ジメチルエトキシ）ブチル、３−（メトキシ）ブチル、３−（エトキシ）ブチル、３−（ｎ−プロポキシ）ブチル、３−（１−メチルエトキシ）ブチル、３−（ｎ−ブトキシ）ブチル、３−（１−メチルプロポキシ）ブチル、３−（２−メチルプロポキシ）ブチル、３−（１，１−ジメチルエトキシ）ブチル、４−（メトキシ）ブチル、４−（エトキシ）ブチル、４−（ｎ−プロポキシ）ブチル、４−（１−メチルエトキシ）ブチル、４−（ｎ−ブトキシ）ブチル、４−（１−メチルプロポキシ）ブチル、４−（２−メチルプロポキシ）ブチル、４−（１，１−ジメチルエトキシ）ブチル等である。
【００５３】
アルコキシアルコキシ：Ｏ原子を介して分子の残りの部分に連結されている、アルコキシ部分およびアルキル部分の両方に通常１から４個のＣ原子を有する上記で定義されたアルコキシアルキル基。この例は、ＯＣＨ２−ＯＣＨ３、ＯＣＨ２−ＯＣ２Ｈ５、ｎ−プロポキシメトキシ、ＯＣＨ２−ＯＣＨ（ＣＨ３）２、ｎ−ブトキシメトキシ、（１−メチルプロポキシ）メトキシ、（２−メチルプロポキシ）メトキシ、ＯＣＨ２−ＯＣ（ＣＨ３）３、２−（メトキシ）エトキシ、２−（エトキシ）エトキシ、２−（ｎ−プロポキシ）エトキシ、２−（１−メチルエトキシ）エトキシ、２−（ｎ−ブトキシ）エトキシ、２−（１−メチルプロポキシ）エトキシ、２−（２−メチルプロポキシ）エトキシ、２−（１，１−ジメチルエトキシ）エトキシ等である。
【００５４】
アルキレンまたはアルカンジイル、それぞれ：通常１から４個の炭素原子を有する飽和炭化水素鎖、例えばメチレン（−ＣＨ２−）、１，２−エチレン（−ＣＨ２ＣＨ２−）、１，１−エタンジイル（−ＣＨ（ＣＨ３）−）、１，２−プロパンジイル、１，３−プロパンジイル、１，４−ブタンジイル、１，２−ブタンジイル、１，３−ブタンジイル、１−メチル−１，２−プロパンジイル、２−メチル−１，３−プロパンジイル、１−メチル−１，１−エタンジイル、１−メチル−１，２−プロパンジイル等。
【００５５】
飽和または部分不飽和複素環式基は、通常３、４、５、６、７または８個の環原子を有する飽和または部分不飽和単環式複素環式基および通常７、８、９または１０個の環原子を有する複素二環式基を包含する。炭素原子に加えて、環原子の１、２または３個は、Ｎ、ＳもしくはＯなどのヘテロ原子、またはＮＲ、Ｓ（＝Ｏ）もしくはＳ（＝Ｏ）２などのヘテロ原子部分である。
【００５６】
飽和複素単環式基の例は、特に以下のものである：
−通常３、４、５、６または７個の環原子を有し、環員としての炭素原子に加えて、環原子のうち通常１、２または３個がＮ、ＳまたはＯなどのヘテロ原子である、飽和複素単環式基。これらには、例えば以下が含まれる：
Ｃ結合３または４員飽和環、例えば：
２−オキシラニル、２−オキセタニル、３−オキセタニル、２−アジリジニル、３−チエタニル、１−アゼチジニル、２−アゼチジニル。
【００５７】
Ｃ結合５員飽和環、例えば：
テトラヒドロフラン−２−イル、テトラヒドロフラン−３−イル、テトラヒドロチエン−２−イル、テトラヒドロチエン−３−イル、テトラヒドロピロール−２−イル、テトラヒドロピロール−３−イル、テトラヒドロピラゾール−３−イル、テトラヒドロピラゾール−４−イル、テトラヒドロイソオキサゾール−３−イル、テトラヒドロイソオキサゾール−４−イル、テトラヒドロイソオキサゾール−５−イル、１，２−オキサチオラン−３−イル、１，２−オキサチオラン−４−イル、１，２−オキサチオラン−５−イル、テトラヒドロイソチアゾール−３−イル、テトラヒドロイソチアゾール−４−イル、テトラヒドロイソチアゾール−５−イル、１，２−ジチオラン−３−イル、１，２−ジチオラン−４−イル、テトラヒドロイミダゾール−２−イル、テトラヒドロイミダゾール−４−イル、テトラヒドロオキサゾール−２−イル、テトラヒドロオキサゾール−４−イル、テトラヒドロオキサゾール−５−イル、テトラヒドロチアゾール−２−イル、テトラヒドロチアゾール−４−イル、テトラヒドロチアゾール−５−イル、１，３−ジオキソラン−２−イル、１，３−ジオキソラン−４−イル、１，３−オキサチオラン−２−イル、１，３−オキサチオラン−４−イル、１，３−オキサチオラン−５−イル、１，３−ジチオラン−２−イル、１，３−ジチオラン−４−イル、１，３，２−ジオキサチオラン−４−イル。
【００５８】
Ｃ結合６員飽和環、例えば：
テトラヒドロピラン−２−イル、テトラヒドロピラン−３−イル、テトラヒドロピラン−４−イル、ピペリジン−２−イル、ピペリジン−３−イル、ピペリジン−４−イル、テトラヒドロチオピラン−２−イル、テトラヒドロチオピラン−３−イル、テトラヒドロチオピラン−４−イル、１，３−ジオキサン−２−イル、１，３−ジオキサン−４−イル、１，３−ジオキサン−５−イル、１，４−ジオキサン−２−イル、１，３−ジチアン−２−イル、１，３−ジチアン−４−イル、１，３−ジチアン−５−イル、１，４−ジチアン−２−イル、１，３−オキサチアン−２−イル、１，３−オキサチアン−４−イル、１，３−オキサチアン−５−イル、１，３−オキサチアン−６−イル、１，４−オキサチアン−２−イル、１，４−オキサチアン−３−イル、１，２−ジチアン−３−イル、１，２−ジチアン−４−イル、ヘキサヒドロピリミジン−２−イル、ヘキサヒドロピリミジン−４−イル、ヘキサヒドロピリミジン−５−イル、ヘキサヒドロピラジン−２−イル、ヘキサヒドロピリダジン−３−イル、ヘキサヒドロピリダジン−４−イル、テトラヒドロ−１，３−オキサジン−２−イル、テトラヒドロ−１，３−オキサジン−４−イル、テトラヒドロ−１，３−オキサジン−５−イル、テトラヒドロ−１，３−オキサジン−６−イル、テトラヒドロ−１，３−チアジン−２−イル、テトラヒドロ−１，３−チアジン−４−イル、テトラヒドロ−１，３−チアジン−５−イル、テトラヒドロ−１，３−チアジン−６−イル、テトラヒドロ−１，４−チアジン−２−イル、テトラヒドロ−１，４−チアジン−３−イル、テトラヒドロ−１，４−オキサジン−２−イル、テトラヒドロ−１，４−オキサジン−３−イル、テトラヒドロ−１，２−オキサジン−３−イル、テトラヒドロ−１，２−オキサジン−４−イル、テトラヒドロ−１，２−オキサジン−５−イル、テトラヒドロ−１，２−オキサジン−６−イル。
【００５９】
Ｎ結合５員飽和環、例えば：
テトラヒドロピロール−１−イル、テトラヒドロピラゾール−１−イル、テトラヒドロイソオキサゾール−２−イル、テトラヒドロイソチアゾール−２−イル、テトラヒドロイミダゾール−１−イル、テトラヒドロオキサゾール−３−イル、テトラヒドロチアゾール−３−イル。
【００６０】
Ｎ結合６員飽和環、例えば：
ピペリジン−１−イル、ヘキサヒドロピリミジン−１−イル、ヘキサヒドロピラジン−１−イル、ヘキサヒドロ−ピリダジン−１−イル、テトラヒドロ−１，３−オキサジン−３−イル、テトラヒドロ−１，３−チアジン−３−イル、テトラヒドロ−１，４−チアジン−４−イル、テトラヒドロ−１，４−オキサジン−４−イル、テトラヒドロ−１，２−オキサジン−２−イル。
【００６１】
−通常８、９または１０個の環原子を有し、ここで、環員として炭素原子に加えて、環原子の通常１、２または３個は、ＳもしくはＯなどのヘテロ原子またはＮＨ、Ｎ−アルキルなどのヘテロ原子部分である、飽和複素二環式基。これらの例には、例えば２−オキサ−６−アザスピロ−［３，４］オクチル、２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプチル、５−アザビシクロ［２．２．１］ヘプチル、２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプチル、３−アザビシクロ［３．２．１］オクチル、８−アザビシクロ［３．２．１］オクチル、３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクチル、２，３，４，４ａ，５，６，７，７ａ−オクタヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジニル、２，３，３ａ，４，５，６，７，７ａ−オクタヒドロ−１Ｈ−インドリル、１，２，３，４，４ａ，５，６，７，８，８ａ−デカヒドロキノリニルおよび１，２，３，４，４ａ，５，６，７，８，８ａ−デカヒドロイソキノリニルおよびＮ−Ｃ１−Ｃ４−アルキル類似体が含まれる。
【００６２】
−通常４、５、６または７個の環原子を有し、環員としての炭素原子に加えて、環原子のうち通常１、２または３個がＮ、ＳまたはＯなどのヘテロ原子である、不飽和複素単環式基。これらには、例えば以下が含まれる。
【００６３】
Ｃ結合５員部分不飽和環、例えば：
２，３−ジヒドロフラン−２−イル、２，３−ジヒドロフラン−３−イル、２，５−ジヒドロフラン−２−イル、２，５−ジヒドロフラン−３−イル、４，５−ジヒドロフラン−２−イル、４，５−ジヒドロフラン−３−イル、２，３−ジヒドロチエン−２−イル、２，３−ジヒドロチエン−３−イル、２，５−ジヒドロチエン−２−イル、２，５−ジヒドロチエン−３−イル、４，５−ジヒドロチエン−２−イル、４，５−ジヒドロチエン−３−イル、２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−２−イル、２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−３−イル、２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−２−イル、２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−３−イル、４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−２−イル、４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−３−イル、３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピロール−２−イル、３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピロール−３−イル、３，４−ジヒドロ−５Ｈ−ピロール−２−イル、３，４−ジヒドロ−５Ｈ−ピロール−３−イル、４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−３−イル、４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−４−イル、４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−５−イル、２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−３−イル、２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−４−イル、２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−５−イル、４，５−ジヒドロイソオキサゾール−３−イル、４，５−ジヒドロイソオキサゾール−４−イル、４，５−ジヒドロイソオキサゾール−５−イル、２，５−ジヒドロイソオキサゾール−３−イル、２，５−ジヒドロイソオキサゾール−４−イル、２，５−ジヒドロイソオキサゾール−５−イル、２，３−ジヒドロイソオキサゾール−３−イル、２，３−ジヒドロイソオキサゾール−４−イル、２，３−ジヒドロイソオキサゾール−５−イル、４，５−ジヒドロイソチアゾール−３−イル、４，５−ジヒドロイソチアゾール−４−イル、４，５−ジヒドロイソチアゾール−５−イル、２，５−ジヒドロイソチアゾール−３−イル、２，５−ジヒドロイソチアゾール−４−イル、２，５−ジヒドロイソチアゾール−５−イル、２，３−ジヒドロイソチアゾール−３−イル、２，３−ジヒドロイソチアゾール−４−イル、２，３−ジヒドロイソチアゾール−５−イル、４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２−イル、４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−４−イル、４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−５−イル、２，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２−イル、２，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−４−イル、２，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−５−イル、２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２−イル、２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−４−イル、４，５−ジヒドロオキサゾール−２−イル、４，５−ジヒドロオキサゾール−４−イル、４，５−ジヒドロオキサゾール−５−イル、２，５−ジヒドロオキサゾール−２−イル、２，５−ジヒドロオキサゾール−４−イル、２，５−ジヒドロオキサゾール−５−イル、２，３−ジヒドロオキサゾール−２−イル、２，３−ジヒドロオキサゾール−４−イル、２，３−ジヒドロオキサゾール−５−イル、４，５−ジヒドロチアゾール−２−イル、４，５−ジヒドロチアゾール−４−イル、４，５−ジヒドロチアゾール−５−イル、２，５−ジヒドロチアゾール−２−イル、２，５−ジヒドロチアゾール−４−イル、２，５−ジヒドロチアゾール−５−イル、２，３−ジヒドロチアゾール−２−イル、２，３−ジヒドロチアゾール−４−イル、２，３−ジヒドロチアゾール−５−イル、１，３−ジオキソール−２−イル、１，３−ジオキソール−４−イル、１，３−ジチオール−２−イル、１，３−ジチオール−４−イル、１，３−オキサチオール−２−イル、１，３−オキサチオール−４−イル、１，３−オキサチオール−５−イル。
【００６４】
Ｃ結合６員部分不飽和環、例えば：
２Ｈ−３，４−ジヒドロピラン−６−イル、２Ｈ−３，４−ジヒドロピラン−５−イル、２Ｈ−３，４−ジヒドロピラン−４−イル、２Ｈ−３，４−ジヒドロピラン−３−イル、２Ｈ−３，４−ジヒドロピラン−２−イル、２Ｈ−３，４−ジヒドロチオピラン−６−イル、２Ｈ−３，４−ジヒドロチオピラン−５−イル、２Ｈ−３，４−ジヒドロチオピラン−４−イル、２Ｈ−３，４−ジヒドロチオピラン−３−イル、２Ｈ−３，４−ジヒドロチオピラン−２−イル、１，２，３，４−テトラヒドロピリジン−６−イル、１，２，３，４−テトラヒドロピリジン−５−イル、１，２，３，４−テトラヒドロピリジン−４−イル、１，２，３，４−テトラヒドロピリジン−３−イル、１，２，３，４−テトラヒドロピリジン−２−イル、２Ｈ−５，６−ジヒドロピラン−２−イル、２Ｈ−５，６−ジヒドロピラン−３−イル、２Ｈ−５，６−ジヒドロピラン−４−イル、２Ｈ−５，６−ジヒドロピラン−５−イル、２Ｈ−５，６−ジヒドロピラン−６−イル、２Ｈ−５，６−ジヒドロチオピラン−２−イル、２Ｈ−５，６−ジヒドロチオピラン−３−イル、２Ｈ−５，６−ジヒドロチオピラン−４−イル、２Ｈ−５，６−ジヒドロチオピラン−５−イル、２Ｈ−５，６−ジヒドロチオピラン−６−イル、１，２，５，６−テトラヒドロピリジン−２−イル、１，２，５，６−テトラヒドロピリジン−３−イル、１，２，５，６−テトラヒドロピリジン−４−イル、１，２，５，６−テトラヒドロピリジン−５−イル、１，２，５，６−テトラヒドロピリジン−６−イル、２，３，４，５−テトラヒドロピリジン−２−イル、２，３，４，５−テトラヒドロピリジン−３−イル、２，３，４，５−テトラヒドロピリジン−４−イル、２，３，４，５−テトラヒドロピリジン−５−イル、２，３，４，５−テトラヒドロピリジン−６−イル、４Ｈ−ピラン−２−イル、４Ｈ−ピラン−３−イル、４Ｈ−ピラン−４−イル、４Ｈ−チオピラン−２−イル、４Ｈ−チオピラン−３−イル、４Ｈ−チオピラン−４−イル、１，４−ジヒドロピリジン−２−イル、１，４−ジヒドロピリジン−３−イル、１，４−ジヒドロピリジン−４−イル、２Ｈ−ピラン−２−イル、２Ｈ−ピラン−３−イル、２Ｈ−ピラン−４−イル、２Ｈ−ピラン−５−イル、２Ｈ−ピラン−６−イル、２Ｈ−チオピラン−２−イル、２Ｈ−チオピラン−３−イル、２Ｈ−チオピラン−４−イル、２Ｈ−チオピラン−５−イル、２Ｈ−チオピラン−６−イル、１，２−ジヒドロピリジン−２−イル、１，２−ジヒドロピリジン−３−イル、１，２−ジヒドロピリジン−４−イル、１，２−ジヒドロピリジン−５−イル、１，２−ジヒドロピリジン−６−イル、３，４−ジヒドロピリジン−２−イル、３，４−ジヒドロピリジン−３−イル、３，４−ジヒドロピリジン−４−イル、３，４−ジヒドロピリジン−５−イル、３，４−ジヒドロピリジン−６−イル、２，５−ジヒドロピリジン−２−イル、２，５−ジヒドロピリジン−３−イル、２，５−ジヒドロピリジン−４−イル、２，５−ジヒドロピリジン−５−イル、２，５−ジヒドロピリジン−６−イル、２，３−ジヒドロピリジン−２−イル、２，３−ジヒドロピリジン−３−イル、２，３−ジヒドロピリジン−４−イル、２，３−ジヒドロピリジン−５−イル、２，３−ジヒドロピリジン−６−イル、２Ｈ−５，６−ジヒドロ−１，２−オキサジン−３−イル、２Ｈ−５，６−ジヒドロ−１，２−オキサジン−４−イル、２Ｈ−５，６−ジヒドロ−１，２−オキサジン−５−イル、２Ｈ−５，６−ジヒドロ−１，２−オキサジン−６−イル、２Ｈ−５，６−ジヒドロ−１，２−チアジン−３−イル、２Ｈ−５，６−ジヒドロ−１，２−チアジン−４−イル、２Ｈ−５，６−ジヒドロ−１，２−チアジン−５−イル、２Ｈ−５，６−ジヒドロ−１，２−チアジン−６−イル、４Ｈ−５，６−ジヒドロ−１，２−オキサジン−３−イル、４Ｈ−５，６−ジヒドロ−１，２−オキサジン−４−イル、４Ｈ−５，６−ジヒドロ−１，２−オキサジン−５−イル、４Ｈ−５，６−ジヒドロ−１，２−オキサジン−６−イル、４Ｈ−５，６−ジヒドロ−１，２−チアジン−３−イル、４Ｈ−５，６−ジヒドロ−１，２−チアジン−４−イル、４Ｈ−５，６−ジヒドロ−１，２−チアジン−５−イル、４Ｈ−５，６−ジヒドロ−１，２−チアジン−６−イル、２Ｈ−３，６−ジヒドロ−１，２−オキサジン−３−イル、２Ｈ−３，６−ジヒドロ−１，２−オキサジン−４−イル、２Ｈ−３，６−ジヒドロ−１，２−オキサジン−５−イル、２Ｈ−３，６−ジヒドロ−１，２−オキサジン−６−イル、２Ｈ−３，６−ジヒドロ−１，２−チアジン−３−イル、２Ｈ−３，６−ジヒドロ−１，２−チアジン−４−イル、２Ｈ−３，６−ジヒドロ−１，２−チアジン−５−イル、２Ｈ−３，６−ジヒドロ−１，２−チアジン−６−イル、２Ｈ−３，４−ジヒドロ−１，２−オキサジン−３−イル、２Ｈ−３，４−ジヒドロ−１，２−オキサジン−４−イル、２Ｈ−３，４−ジヒドロ−１，２−オキサジン−５−イル、２Ｈ−３，４−ジヒドロ−１，２−オキサジン−６−イル、２Ｈ−３，４−ジヒドロ−１，２−チアジン−３−イル、２Ｈ−３，４−ジヒドロ−１，２−チアジン−４−イル、２Ｈ−３，４−ジヒドロ−１，２−チアジン−５−イル、２Ｈ−３，４−ジヒドロ−１，２−チアジン−６−イル、２，３，４，５−テトラヒドロピリダジン−３−イル、２，３，４，５−テトラヒドロピリダジン−４−イル、２，３，４，５−テトラヒドロピリダジン−５−イル、２，３，４，５−テトラヒドロピリダジン−６−イル、３，４，５，６−テトラヒドロピリダジン−３−イル、３，４，５，６−テトラヒドロピリダジン−４−イル、１，２，５，６−テトラヒドロピリダジン−３−イル、１，２，５，６−テトラヒドロピリダジン−４−イル、１，２，５，６−テトラヒドロピリダジン−５−イル、１，２，５，６−テトラヒドロピリダジン−６−イル、１，２，３，６−テトラヒドロピリダジン−３−イル、１，２，３，６−テトラヒドロピリダジン−４−イル、４Ｈ−５，６−ジヒドロ−１，３−オキサジン−２−イル、４Ｈ−５，６−ジヒドロ−１，３−オキサジン−４−イル、４Ｈ−５，６−ジヒドロ−１，３−オキサジン−５−イル、４Ｈ−５，６−ジヒドロ−１，３−オキサジン−６−イル、４Ｈ−５，６−ジヒドロ−１，３−チアジン−２−イル、４Ｈ−５，６−ジヒドロ−１，３−チアジン−４−イル、４Ｈ−５，６−ジヒドロ−１，３−チアジン−５−イル、４Ｈ−５，６−ジヒドロ−１，３−チアジン−６−イル、３，４，５−６−テトラヒドロピリミジン−２−イル、３，４，５，６−テトラヒドロピリミジン−４−イル、３，４，５，６−テトラヒドロピリミジン−５−イル、３，４，５，６−テトラヒドロピリミジン−６−イル、１，２，３，４−テトラヒドロピラジン−２−イル、１，２，３，４−テトラヒドロピラジン−５−イル、１，２，３，４−テトラヒドロピリミジン−２−イル、１，２，３，４−テトラヒドロピリミジン−４−イル、１，２，３，４−テトラヒドロピリミジン−５−イル、１，２，３，４−テトラヒドロピリミジン−６−イル、２，３−ジヒドロ−１，４−チアジン−２−イル、２，３−ジヒドロ−１，４−チアジン−３−イル、２，３−ジヒドロ−１，４−チアジン−５−イル、２，３−ジヒドロ−１，４−チアジン−６−イル、２Ｈ−１，３−オキサジン−２−イル、２Ｈ−１，３−オキサジン−４−イル、２Ｈ−１，３−オキサジン−５−イル、２Ｈ−１，３−オキサジン−６−イル、２Ｈ−１，３−チアジン−２−イル、２Ｈ−１，３−チアジン−４−イル、２Ｈ−１，３−チアジン−５−イル、２Ｈ−１，３−チアジン−６−イル、４Ｈ−１，３−オキサジン−２−イル、４Ｈ−１，３−オキサジン−４−イル、４Ｈ−１，３−オキサジン−５−イル、４Ｈ−１，３−オキサジン−６−イル、４Ｈ−１，３−チアジン−２−イル、４Ｈ−１，３−チアジン−４−イル、４Ｈ−１，３−チアジン−５−イル、４Ｈ−１，３−チアジン−６−イル、６Ｈ−１，３−オキサジン−２−イル、６Ｈ−１，３−オキサジン−４−イル、６Ｈ−１，３−オキサジン−５−イル、６Ｈ−１，３−オキサジン−６−イル、６Ｈ−１，３−チアジン−２−イル、６Ｈ−１，３−オキサジン−４−イル、６Ｈ−１，３−オキサジン−５−イル、６Ｈ−１，３−チアジン−６−イル、２Ｈ−１，４−オキサジン−２−イル、２Ｈ−１，４−オキサジン−３−イル、２Ｈ−１，４−オキサジン−５−イル、２Ｈ−１，４−オキサジン−６−イル、２Ｈ−１，４−チアジン−２−イル、２Ｈ−１，４−チアジン−３−イル、２Ｈ−１，４−チアジン−５−イル、２Ｈ−１，４−チアジン−６−イル、４Ｈ−１，４−オキサジン−２−イル、４Ｈ−１，４−オキサジン−３−イル、４Ｈ−１，４−チアジン−２−イル、４Ｈ−１，４−チアジン−３−イル、１，４−ジヒドロピリダジン−３−イル、１，４−ジヒドロピリダジン−４−イル、１，４−ジヒドロピリダジン−５−イル、１，４−ジヒドロピリダジン−６−イル、１，４−ジヒドロピラジン−２−イル、１，２−ジヒドロピラジン−２−イル、１，２−ジヒドロピラジン−３−イル、１，２−ジヒドロピラジン−５−イル、１，２−ジヒドロピラジン−６−イル、１，４−ジヒドロピリミジン−２−イル、１，４−ジヒドロピリミジン−４−イル、１，４−ジヒドロピリミジン−５−イル、１，４−ジヒドロピリミジン−６−イル、３，４−ジヒドロピリミジン−２−イル、３，４−ジヒドロピリミジン−４−イル、３，４−ジヒドロピリミジン−５−イルまたは３，４−ジヒドロピリミジン−６−イル。
【００６５】
Ｎ結合５員部分不飽和環、例えば：
２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル、２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル、４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル、２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル、２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル、２，５−ジヒドロイソオキサゾール−２−イル、２，３−ジヒドロイソオキサゾール−２−イル、２，５−ジヒドロイソチアゾール−２−イル、２，３−ジヒドロイソオキサゾール−２−イル、４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−１−イル、２，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−１−イル、２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−１−イル、２，３−ジヒドロオキサゾール−３−イル、２，３−ジヒドロチアゾール−３−イル。
【００６６】
Ｎ結合６員部分不飽和環、例えば：
１，２，３，４−テトラヒドロピリジン−１−イル、１，２，５，６−テトラヒドロピリジン−１−イル、１，４−ジヒドロピリジン−１−イル、１，２−ジヒドロピリジン−１−イル、２Ｈ−５，６−ジヒドロ−１，２−オキサジン−２−イル、２Ｈ−５，６−ジヒドロ−１，２−チアジン−２−イル、２Ｈ−３，６−ジヒドロ−１，２−オキサジン−２−イル、２Ｈ−３，６−ジヒドロ−１，２−チアジン−２−イル、２Ｈ−３，４−ジヒドロ−１，２−オキサジン−２−イル、２Ｈ−３，４−ジヒドロ−１，２−チアジン−２−イル、２，３，４，５−テトラヒドロピリダジン−２−イル、１，２，５，６−テトラヒドロピリダジン−１−イル、１，２，５，６−テトラヒドロピリダジン−２−イル、１，２，３，６−テトラヒドロピリダジン−１−イル、３，４，５，６−テトラヒドロピリミジン−３−イル、１，２，３，４−テトラヒドロピラジン−１−イル、１，２，３，４−テトラヒドロピリミジン−１−イル、１，２，３，４−テトラヒドロピリミジン−３−イル、２，３−ジヒドロ−１，４−チアジン−４−イル、２Ｈ−１，２−オキサジン−２−イル、２Ｈ−１，２−チアジン−２−イル、４Ｈ−１，４−オキサジン−４−イル、４Ｈ−１，４−チアジン−４−イル、１，４−ジヒドロピリダジン−１−イル、１，４−ジヒドロピラジン−１−イル、１，２−ジヒドロピラジン−１−イル、１，４−ジヒドロピリミジン−１−イルまたは３，４−ジヒドロピリミジン−３−イル。
【００６７】
−通常８、９または１０個の環原子を有するとも称され、ここで、環員として炭素原子に加えて、環原子の通常１、２または３個は、ＳもしくはＯなどのヘテロ原子またはＮＨ、Ｎ−アルキルなどのヘテロ原子部分である、部分不飽和複素二環式基。これらの例には、例えば２−オキサ−６−アザスピロ−［３，４］オクチル、２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプチル、５−アザビシクロ［２．２．１］ヘプチル、２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプチル、３−アザビシクロ［３．２．１］オクチル、８−アザビシクロ［３．２．１］オクチル、３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクチル、２，３，４，４ａ，５，６，７，７ａ−オクタヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジニル、２，３，３ａ，４，５，６，７，７ａ−オクタヒドロ−１Ｈ−インドリル、１，２，３，４，４ａ，５，６，７，８，８ａ−デカヒドロキノリニルおよび１，２，３，４，４ａ，５，６，７，８，８ａ−デカヒドロイソキノリニルおよびＮ−Ｃ１−Ｃ４−アルキル類似体が含まれる。
【００６８】
部分不飽和複素二環式基の例は、特に、１、２または３個のＣＨまたはＣＨ２部分がＮ、ＮＨ、Ｏ、Ｓ、Ｓ（＝Ｏ）またはＳ（＝Ｏ）２によって置き換えられている、飽和または部分不飽和炭素二環式基に対応する基、例えば２−オキサ−６−アザスピロ−［３，４］オクチル、２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプチル、５−アザビシクロ［２．２．１］ヘプチル、２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプチル、３−アザビシクロ［３．２．１］オクチル、８−アザビシクロ［３．２．１］オクチル、３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクチル、ジヒドロインドリル、ジヒドロインドリジニル、ジヒドロイソインドリル、ジヒドロキノリニル、ジヒドロイソキノリニル、クロメニルおよびクロマニルである。
【００６９】
ヘタリール：Ｏ、ＳおよびＮから選択される通常１、２、３または４個のヘテロ原子を環員として有し、ならびに環員としての炭素原子に加えて、特に１、２、３もしくは４個の窒素原子または酸素および硫黄から選択される１個のヘテロ原子および、適切な場合には、１もしくは２個の窒素原子を環員として有する、５または６員芳香族複素単環式基（５または６員単環式ヘタリールとも称される。）、ならびにＯ、ＳおよびＮから選択される通常１、２、３または４個のヘテロ原子を環員として有し、ならびに環員としての炭素原子に加えて、特に１、２、３もしくは４個の窒素原子または酸素および硫黄から選択される１個のヘテロ原子および、適切な場合には、１もしくは２個の窒素原子を環員として有する、８、９または１０員芳香族複素二環式基（８、９または１０員二環式ヘタリールとも称される。）：例えば
１、２、３もしくは４個の窒素原子または酸素および硫黄から選択される１個のヘテロ原子および、適切な場合には、１、２もしくは３個の窒素原子を環員として有する、Ｃ結合５員単環式ヘタリール、例えば：
２−フリル、３−フリル、２−チエニル、３−チエニル、ピロール−２−イル、ピロール−３−イル、ピラゾール−３−イル、ピラゾール−４−イル、イソオキサゾール−３−イル、イソオキサゾール−４−イル、イソオキサゾール−５−イル、イソチアゾール−３−イル、イソチアゾール−４−イル、イソチアゾール−５−イル、イミダゾール−２−イル、イミダゾール−４−イル、オキサゾール−２−イル、オキサゾール−４−イル、オキサゾール−５−イル、チアゾール−２−イル、チアゾール−４−イル、チアゾール−５−イル、１，２，３−オキサジアゾール−４−イル、１，２，３−オキサジアゾール−５−イル、１，２，４−オキサジアゾール−３−イル、１，２，４−オキサジアゾール−５−イル、１，３，４−オキサジアゾール−２−イル、１，２，３−チアジアゾール−４−イル、１，２，３−チアジアゾール−５−イル、１，２，４−チアジアゾール−３−イル、１，２，４−チアジアゾール−５−イル、１，３，４−チアジアゾールイル−２−イル、１，２，３−トリアゾール−４−イル、１，２，４−トリアゾール−３−イル、テトラゾール−５−イル。
【００７０】
１、２または３個の窒素原子を環員として有するＣ結合６員単環式ヘタリール、例えば：
ピリジン−２−イル、ピリジン−３−イル、ピリジン−４−イル、ピリダジン−３−イル、ピリダジン−４−イル、ピリミジン−２−イル、ピリミジン−４−イル、ピリミジン−５−イル、ピラジン−２−イル、１，３，５−トリアジン−２−イル、１，２，４−トリアジン−３−イル、１，２，４−トリアジン−５−イル、１，２，４−トリアジン−６−イル、１，２，４，５−テトラジン−３−イル。
【００７１】
１、２、３または４個の窒素原子を環員として有するＮ結合５員複素芳香族基、例えば：
ピロール−１−イル、ピラゾール−１−イル、イミダゾール−１−イル、１，２，３−トリアゾール−１−イル、１，２，４−トリアゾール−１−イル、テトラゾール−１−イル。
【００７２】
二環式８、９、１０員ヘタリール、前記５または６員複素芳香族環の１つおよびさらなる芳香族炭素環またはこれに縮合した５もしくは６員複素環を有するヘタリール、例えば縮合ベンゼン、チオフェン、フラン、ピロール、ピラゾール、イミダゾール、ピリジンまたはピリミジン環。これらの二環式ヘタリールには、例えばキノリニル、イソキノリニル、シンノリニル、インドリル、インドリジニル、イソインドリル、インダゾリル、ベンゾフリル、ベンゾチエニル、ベンゾ［ｂ］チアゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾイミダゾリル、イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル、チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−５−イル、イミダゾ［２，１−ｂ］−チアゾール−６−イルおよび１，２，４−トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル。
【００７３】
ＰＤＥ１０Ａの阻害剤としてのこれらの使用に関連して、変数Ｑ、Ｘ、Ｙ、Ｚ、Ｈｅｔ、Ａ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８およびＲ９は、好ましくは以下の意味を有し、ここでこれらは、単独でおよび少なくとも１つの他のものまたはすべてのものと組み合わせて考慮されて、式Ｉの化合物の特別な立体配置を表す：
本発明の１つの実施形態は、式Ｉ
［式中
Ｘは、ＣＲｘ１Ｒｘ２またはＣ（Ｏ）であり、ここで
Ｒｘ１およびＲｘ２は、互いに独立して水素、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ４−アルキル、トリメチルシリル、Ｃ１−Ｃ４−フルオロアルキル、Ｃ１−Ｃ４−フルオロアルコキシ、１、２もしくは３個のメチル基によって置換されてもよいＣ３−Ｃ６−シクロアルキルおよびフッ素化Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキルであるか、またはＲｘ１およびＲｘ２基は、これらが結合している炭素原子と一緒になって飽和３から６員炭素環もしくはＯ、ＳおよびＮから成る群より選択される１もしくは２個の非隣接ヘテロ原子を環員として有する飽和３から６員複素環を形成し、ここで炭素環および複素環は、置換されていないかまたはフッ素およびメチルから成る群より選択される１、２、３もしくは４個の置換基を担持していてもよく；
Ｙは、ＣＲｙ１Ｒｙ２またはＣ（Ｏ）であり、ここで
Ｒｙ１およびＲｙ２は、互いに独立して水素、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ４−アルキル、トリメチルシリル、Ｃ１−Ｃ４−フルオロアルキル、Ｃ１−Ｃ４−フルオロアルコキシ、１、２もしくは３個のメチル基によって置換されてもよいＣ３−Ｃ６−シクロアルキルおよびフッ素化Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキルであるか、またはＲｙ１およびＲｙ２基は、これらが結合している炭素原子と一緒になって飽和３から６員炭素環もしくはＯ、ＳおよびＮから成る群より選択される１もしくは２個の非隣接ヘテロ原子を環員として有する飽和３から６員複素環を形成し、ここで炭素環および複素環は、置換されていないかまたはフッ素およびメチルから成る群より選択される１、２、３もしくは４個の置換基を担持していてもよく；
ただし、ＸおよびＹの一方または両方はＣ（Ｏ）であり；
Ａは、Ｏ、［Ｃ（Ｒ６，Ｒ７）］ｋ［ｋ＝１もしくは２］、ＯＣ（Ｒ６，Ｒ７）、Ｃ（Ｒ８）＝Ｃ（Ｒ９）またはＣ≡Ｃであり；
Ｈｅｔは、
ｉ．置換されていないかまたは１、２、３もしくは４個の同じもしくは異なる置換基Ｒａを担持していてもよい、１または２個の窒素原子を環員として有し、ならびにＯ、ＳおよびＮから成る群より選択される１個のさらなるヘテロ原子を環員として有してもよい、単環式５または６員ヘタリール、
ｉｉ．Ｏ、ＳおよびＮから成る群より選択される１個のヘテロ原子環員として有し、ならびに１、２または３個の窒素原子を環員として有してもよい縮合８、９または１０員二環式ヘタリール、ここで縮合二環式ヘタリールは、置換されていないかまたは１、２、３もしくは４個の同じもしくは異なる置換基Ｒａを担持していてもよく、
ｉｉｉ．１または２個の窒素原子を環員として有し、Ｏ、ＳおよびＮから成る群より選択される１個のさらなるヘテロ原子を環員として有してもよい単環式ヘタリール基を担持し、単環式ヘタリールに加えて、１、２または３個の同じまたは異なる置換基Ｒａａを担持していてもよい［ここでヘタリールは、置換されていないかまたは１、２もしくは３個のＲａ気を担持する。］、フェニル
から成る群より選択され；
Ｒａは、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４−フルオロアルキル、Ｃ１−Ｃ４−フルオロアルコキシ、Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキル、Ｏ−Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキル、ベンジルオキシ、Ｃ（Ｏ）Ｏ−（Ｃ１−Ｃ４−アルキル）、Ｏ−（Ｃ１−Ｃ４−アルキル）−ＣＯ２Ｈ、Ｃ１−Ｃ４−アルキル−ＯＲ１１、Ｃ１−Ｃ４−アルキル−ＳＲ１２、Ｃ１−Ｃ４−アルキル−ＮＲ１３Ｒ１４、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ、ＯＣ１−Ｃ４−アルキル−ＯＲ１１、ＯＣ１−Ｃ４−アルキル−ＳＲ１２、ＯＣ１−Ｃ４−アルキル−ＮＲ１３Ｒ１４、ＮＲ１３Ｒ１４、Ｃ（Ｏ）ＮＲ１３Ｒ１４、Ｃ１−Ｃ４−アルキル−ＮＲ１３Ｒ１４、−ＮＲ１５−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ１３Ｒ１４、ＮＲ１５−Ｃ（Ｏ）Ｏ−（Ｃ１−Ｃ４−アルキル）、−ＮＲ１５−ＳＯ２−Ｒ１２、ＣＮ、−ＳＦ５、−ＯＳＦ５、−ＳＯ２Ｒ１２、−ＳＲ１２およびトリメチルシリルから成る群より選択されるか、または
隣接する環原子に結合した２個のＲａ基は、直鎖Ｃ３−Ｃ５−アルカンジイル［ここで１もしくは２個のＣＨ２部分は、Ｃ＝Ｏ、Ｏ、Ｓ、Ｓ（＝Ｏ）、Ｓ（＝Ｏ）２もしくはＮＲ’によって置き換えることができる。］を形成してもよく、ここでアルカンジイルは、置換されていないかまたはハロゲン、Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ１−Ｃ４−フルオロアルキル、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシおよびＣ１−Ｃ４−フルオロアルコキシから成る群より選択される１もしくは２個の基を担持していてもよく；
Ｒａａは、Ｒａに関して与えられた意味の１つを有するかまたは１個のＲａａ基は、フェニルまたは１もしくは２個の窒素原子を環員として有し、Ｏ、ＳおよびＮから成る群より選択される１個のさらなるヘテロ原子を環員として有してもよい５もしくは６員ヘタリールであってもよく、ここでフェニルおよびヘタリールは、置換されていないかまたはハロゲン、ＯＨ、Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ１−Ｃ４−ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシおよびＣ１−Ｃ４−ハロアルコキシから成る群より選択される１、２もしくは３個の基を担持していてもよく；
Ｑは、ＯまたはＳであり；
Ｚは、化学結合、ＣＨ２、Ｏ、Ｏ−ＣＨ２、Ｃ（Ｏ）Ｏ、Ｃ（Ｏ）、ＮＲｚ、ＮＲｚ−ＣＨ２、Ｓ（Ｏ）２−ＮＲｚ、Ｃ（Ｏ）−ＮＲｚ、Ｓ、Ｓ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ）２、Ｃ（Ｏ）−Ｏ−ＣＨ２、Ｃ（Ｏ）−ＮＲｚ−ＣＨ２、１，２−エタンジイル、１，２−エテンジイルおよび１，２−エチンジイルから成る群より選択され、ここでＲｚは、水素、Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ１−Ｃ４−アルキルカルボニル、Ｃ１−Ｃ４−アルキルスルホニルおよびＣ１−Ｃ４−フルオロアルキルスルホニルから成る群より選択され；
Ｒ１は、フェニル、ナフチル、Ｃ３−Ｃ８−シクロアルキル、３から８員飽和または部分不飽和複素単環式基、飽和または部分不飽和７から１０員複素二環式基、５または６員単環式ヘタリールおよび８から１０員二環式ヘタリールから成る群より選択され、ここで飽和または部分不飽和複素単環式基および複素二環式基は、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２およびＮから成る群より選択される１、２、３または４個のヘテロ原子またはヘテロ原子含有基を環員として有し、ならびにここで５または６員単環式ヘタリールおよび８から１０員二環式ヘタリールは、Ｏ、ＳおよびＮから成る群より選択される１、２、３または４個のヘテロ原子を環員として有し、ここでＣ３−Ｃ８−シクロアルキル、飽和または部分不飽和複素単環式基および複素二環式基は、置換されていないかまたは１、２、３、４もしくは５個のＲＣ１基または１個のＹ’−ＲＣ２基および０、１、２、３もしくは４個のＲＣ１基を担持し；
ここでフェニル、ナフチル、単環式および二環式複素芳香族基は、置換されていないかまたは１、２、３、４もしくは５個のＲＣ３基または１個のＹ’−ＲＣ２および０、１、２、３もしくは４個のＲＣ３基を担持し；ここで
ＲＣ１は、ハロゲン、ＯＨ、ＣＮ、ＮＯ２、Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４−アルキルスルファニル、ヒドロキシ−Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ、シアノ−Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ１−Ｃ４−フルオロアルキル、Ｃ１−Ｃ４−フルオロアルコキシ、Ｃ１−Ｃ４−アルキルスルホニル、Ｃ（Ｏ）Ｒｈ、Ｚ’−Ｃ（Ｏ）ＯＲｂ、Ｚ’−Ｃ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ、ＮＲｇＳＯ２Ｒｈ、Ｓ（Ｏ）２ＮＲｃＲｄおよびＺ’−ＮＲｅＲｆから成る群より選択され、ここで
Ｒｂ、Ｒｇは、互いに独立して水素、Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ２−Ｃ４−アルケニルおよびＣ１−Ｃ４−フルオロアルキルから成る群より選択され、
Ｒｃ、Ｒｄは、互いに独立して水素、Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ１−Ｃ４−フルオロアルキル、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシおよびＣ１−Ｃ４−フルオロアルコキシから成る群より選択され、
Ｒｅ、Ｒｆは、互いに独立して水素、Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ１−Ｃ４−フルオロアルキル、Ｃ１−Ｃ４−ヒドロキシアルキル、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシおよびＣ１−Ｃ４−フルオロアルコキシから成る群より選択され、
Ｒｈは、Ｃ１−Ｃ４−アルキルおよびＣ１−Ｃ４−フルオロアルキルから成る群より選択され、
Ｚ’は、共有結合またはＣ１−Ｃ４−アルカンジイルであるか、
または隣接する炭素原子で結合した２個のＲＣ１基は、縮合５もしくは６員炭素環式基またはＯ、ＳおよびＮから成る群より選択される１、２もしくは３個のヘテロ原子を環員として有する縮合５もしくは６員複素環式基を形成していてもよく；
または同じ炭素原子で結合した２個のＲＣ１基は、スピロ５もしくは６員炭素環式基またはＯ、ＳおよびＮから成る群より選択される１もしくは２個のヘテロ原子を環員として有するスピロ５もしくは６員複素環式基を形成していてもよく、
または同じ炭素原子で結合した２個のＲＣ１基は、酸素原子を形成していてもよく、
ここで縮合およびスピロ基は、置換されていないかまたは１，２，３もしくは４個のＲＣ４基を担持し；
Ｙ’は、化学結合、ＣＨ２、Ｏ、Ｏ−ＣＨ２、Ｃ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ）２、ＮＲｙ’、ＮＲｙ’−ＣＨ２またはＮＲｙ’−Ｓ（Ｏ）２であり、ここでＲｙ’は、水素、Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ１−Ｃ４−アルキルカルボニル、Ｃ１−Ｃ４−アルキルスルホニルおよびＣ１−Ｃ４−フルオロアルキルスルホニルから成る群より選択され；
ＲＣ２は、フェニル、３から７員飽和または部分不飽和炭素単環式基、Ｏ、ＳおよびＮから成る群より選択される１、２または３個のヘテロ原子を環員として有する３から７員飽和または部分不飽和複素単環式基、ならびにＯ、ＳおよびＮから成る群より選択される１、２または３個のヘテロ原子を環員として有する５または６員複素芳香族基から成る群より選択される炭素環式基または複素環式基であり、ここで炭素環式基および複素環式基は、置換されていないかまたは１、２、３、４もしくは５個のＲＣ４基を担持し；
ＲＣ３は、ハロゲン、ＯＨ、ＣＮ、ＮＯ２、Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４−アルキルスルファニル、ヒドロキシ−Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ、シアノ−Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ１−Ｃ４−フルオロアルキル、Ｃ１−Ｃ４−フルオロアルコキシ、Ｃ１−Ｃ４−アルキルスルホニル、Ｃ（Ｏ）Ｒｈ、Ｚ’−Ｃ（Ｏ）ＯＲｂ、Ｚ’−Ｃ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ、ＮＲｇＳＯ２Ｒｈ、Ｓ（Ｏ）２ＮＲｃＲｄおよびＺ’−ＮＲｅＲｆ［式中、Ｚ’、Ｒｂ、Ｒｃ、Ｒｄ、ＲｅおよびＲｆおよびＲｈは上記で定義されたとおりである。］から成る群より選択されるか、
または隣接する炭素原子で結合した２個のＲＣ３基は、飽和もしくは部分不飽和縮合５もしくは６員炭素環式基またはＯ、ＳおよびＮから成る群より選択される１、２もしくは３個のヘテロ原子を環員として有する飽和もしくは部分不飽和縮合５もしくは６員複素環式基を形成していてもよく、ここで炭素環式基および複素環式基は、置換されていないかまたは１、２、３、４もしくは５個のＲＣ４基を担持し；
ＲＣ４は、ハロゲン、ＯＨ、ＣＮ、Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ、ヒドロキシ−Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ４−アルキル、シアノ−Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ１−Ｃ４−フルオロアルキル、Ｃ１−Ｃ４−フルオロアルコキシ、Ｃ２−Ｃ６−アルケニル、Ｃ（Ｏ）Ｒｈ、ベンジル、Ｚ’−Ｃ（Ｏ）ＯＲｂ、Ｚ’−Ｃ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ、Ｓ（Ｏ）２ＮＲｃＲｄおよびＺ’−ＮＲｅＲｆ［式中、Ｚ’、Ｒｂ、Ｒｃ、Ｒｄ、ＲｅおよびＲｆおよびＲｈは上記で定義されたとおりである。］から成る群より選択されるか、または同じ原子で結合した２個のＲＣ３基は、酸素原子を形成していてもよく；
Ｒ２は、水素、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ２−Ｃ６−アルケニル、Ｃ２−Ｃ６−アルキニル、Ｃ１−Ｃ４−アルキル−ＣＮ、Ｃ１−Ｃ４−アルキル−ＯＲ２１、Ｃ１−Ｃ４−アルキル−ＳＲ２２、Ｃ１−Ｃ４−アルキル−ＮＲ２３Ｒ２４、Ｃ１−Ｃ６−フルオロアルキル、Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキル−Ｃ１−Ｃ４−アルキル［ここで最後の２つの基中のシクロアルキル部分は、置換されていないか、部分的もしくは完全にフッ素化されているか、または１、２もしくは３個のメチル基によって置換されている。］、フェニル、フェニル−Ｃ１−Ｃ４−アルキル、５または６員ヘタリールおよび５または６員ヘタリール−Ｃ１−Ｃ４−アルキル［ここでヘタリールは、環員としてＯ、ＳおよびＮから成る群より選択される１個のヘテロ原子ならびに環員として０、１または２個のさらなるＮ原子を有する。］から成る群より選択され、ならびにここで前記最後の４つの基中のフェニルおよびヘタリールは、置換されていないかまたはハロゲン、ＯＨ、ＣＮ、Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ、ヒドロキシ−Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ４−アルキル、シアノ−Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ１−Ｃ４−フルオロアルキル、Ｃ１−Ｃ４−フルオロアルコキシ、Ｃ２−Ｃ６−アルケニル、Ｃ（Ｏ）Ｒｈ、ベンジル、Ｚ’−Ｃ（Ｏ）ＯＲｂ、Ｚ’−Ｃ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ、Ｓ（Ｏ）２ＮＲｃＲｄおよびＺ’−ＮＲｅＲｆ［ここでＺ’、Ｒｂ、Ｒｃ、Ｒｄ、Ｒｅ、ＲｆおよびＲｈは上記で定義されたとおりである。］から成る群より選択される１もしくは２個の基を担持し；
Ｒ３は、水素、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４−フルオロアルキル、Ｃ１−Ｃ４−フルオロアルコキシ、Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキル、ＯＨ、ヒドロキシ−Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｏ−Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキル、ベンジルオキシ、Ｃ（Ｏ）Ｏ−（Ｃ１−Ｃ４−アルキル）、Ｏ−（Ｃ１−Ｃ４−アルキル）−ＣＯ２Ｈ、Ｃ１−Ｃ４−アルキル−ＯＲ３１、Ｃ１−Ｃ４−アルキル−ＳＲ３２、Ｃ１−Ｃ４−アルキル−ＮＲ３３Ｒ３４、ＯＣ１−Ｃ４−アルキル−ＯＲ１１、ＯＣ１−Ｃ４−アルキル−ＳＲ３２、ＯＣ１−Ｃ４−アルキル−ＮＲ３３Ｒ３４、ＮＲ３３Ｒ３４、Ｃ（Ｏ）ＮＲ３３Ｒ３４、Ｃ１−Ｃ４−アルキル−ＮＲ３３Ｒ３４、−ＮＲ３５−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ３３Ｒ３４、ＮＲ３５−Ｃ（Ｏ）Ｏ−（Ｃ１−Ｃ４−アルキル）、−ＮＲ３５−ＳＯ２−Ｒ３２、フェニル、ＣＮ、−ＳＦ５、−ＯＳＦ５、−ＳＯ２Ｒ３２、−ＳＲ３２およびトリメチルシリルから成る群より選択され；
Ｒ４、Ｒ５は、互いに独立して水素、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ４−アルキル、トリメチルシリル、Ｃ１−Ｃ４−フルオロアルキル、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４−フルオロアルコキシ、Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキルから成る群より選択されるか、またはＲ４、Ｒ５基は、これらが結合している炭素原子と一緒になって、飽和３から６員炭素環またはＯ、ＳおよびＮから成る群より選択される１もしくは２個の非隣接ヘテロ原子を環員として有する飽和３から６員複素環を形成し、ここで炭素環および複素環は、置換されていないかまたはフッ素およびメチルから成る群より選択される１、２、３もしくは４個の置換基を担持していてもよく；
Ｒ６、Ｒ７は、互いに独立して水素、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ４−アルキル、トリメチルシリル、Ｃ１−Ｃ４−フルオロアルキル、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４−フルオロアルコキシ、Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキルから成る群より選択されるか、またはＲ４、Ｒ５基は、これらが結合している炭素原子と一緒になって、飽和３から６員炭素環またはＯ、ＳおよびＮから成る群より選択される１もしくは２個の非隣接ヘテロ原子を環員として有する飽和３から６員複素環を形成し、ここで炭素環および複素環は、置換されていないかまたはフッ素およびメチルから成る群より選択される１、２、３もしくは４個の置換基を担持していてもよく；
Ｒ８、Ｒ９は、互いに独立して水素、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ４−アルキルおよびＣ１−Ｃ４−フルオロアルキルから成る群より選択され、
Ｃ（Ｒ４，Ｒ５）−Ａ部分は、Ｃ（Ｒ８）＝Ｃ（Ｒ９）部分、Ｃ≡Ｃ、Ｃ（Ｒ８）＝Ｃ（Ｒ９）−Ｃ（Ｒ６，Ｒ７）またはＣ≡Ｃ−Ｃ（Ｒ６，Ｒ７）部分を形成していてもよく、
Ｃ（Ｒ４，Ｒ５）−Ａ部分は、シクロプロパン−１，２−ジイルまたはシクロプロパン−１，２−ジイル−Ｃ（Ｒ６，Ｒ７）を形成していてもよく、ここでシクロプロパン−１，２−ジイル部分は、置換されていないかまたはハロゲン、Ｃ１−Ｃ４−アルキル、トリメチルシリル、Ｃ１−Ｃ４−フルオロアルキル、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシおよびＣ１−Ｃ４−フルオロアルコキシから成る群より選択される１もしくは２個の基を担持し；
ならびにここで
Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ２１、Ｒ２２、Ｒ３１およびＲ３２は、互いに独立して水素、Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ１−Ｃ４−フルオロアルキル、Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキル−Ｃ１−Ｃ４−アルキルから成る群より選択され、ここでＲ１１は、Ｃ１−Ｃ４−アルキルスルホニルおよびＣ１−Ｃ４−フルオロアルキルスルホニルであってもよく；
Ｒ１３、Ｒ１４は、互いに独立して水素、Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ１−Ｃ４−フルオロアルキル、Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキルおよびＣ３−Ｃ６−シクロアルキル−Ｃ１−Ｃ４−アルキルから成る群より選択されるか、または
Ｒ１３およびＲ１４は、これらが結合しているＮ原子と一緒になって、Ｏ、Ｎ、Ｓ、ＳＯおよびＳＯ２から成る群より選択される１、２もしくは３個のさらなる異なるもしくは同じヘテロ原子もしくはヘテロ原子含有基を環員として有していてもよく、ならびに１、２、３、４、５もしくは６個のＣ１−Ｃ４−アルキル置換基を担持していてもよい、３から７員窒素複素環を形成し；
Ｒ２３、Ｒ２４、Ｒ３３およびＲ３４は、Ｒ１３、Ｒ１４に関して与えられた意味の１つを有し；
Ｒ１５、Ｒ３５は、互いに独立して水素、Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ１−Ｃ４−フルオロアルキル、Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキルおよびＣ３−Ｃ６−シクロアルキル−Ｃ１−Ｃ４−アルキルから成る群より選択され；ならびに
Ｒ’は、水素、水素、Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ１−Ｃ４−フルオロアルキル、Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキルまたはＣ３−Ｃ６−シクロアルキル−Ｃ１−Ｃ４−アルキルである。］
の化合物ならびにこれらのＮ−オキシド、プロドラッグ、互変異性体および水和物、ならびにこれらの医薬として許容される塩に関する。
【００７４】
本発明の１番目の群の特定の実施形態では、変数ＸはＣ（Ｏ）であり、一方変数ＹはＣ（Ｒｙ１，Ｒｙ２）である。これらの群の実施形態では、Ｒｙ１およびＲｙ２は、互いに独立して、特に水素、フッ素およびメチルから成る群より選択される。Ｒｙ１およびＲｙ２は、特に水素である。これらの化合物を、本明細書中以下では化合物Ｉ．Ａとも称する。
【００７５】
本発明の２番目の群の特定の実施形態では、変数ＸはＣ（Ｒｘ１，Ｒｘ２）であり、一方変数ＹはＣ（Ｏ）である。これらの群の実施形態では、Ｒｘ１およびＲｘ２は、互いに独立して、特に水素、フッ素およびメチルから成る群より選択される。Ｒｘ１およびＲｘ２は、特に水素である。これらの化合物を、本明細書中以下では化合物Ｉ．Ｂとも称する。
【００７６】
本発明の３番目の群の特定の実施形態では、変数ＸおよびＹは、どちらもＣ（Ｏ）である。これらの化合物を、本明細書中以下では化合物Ｉ．Ｃとも称する。
【００７７】
【化２】
2016510788.tif 000004
【００７８】
式Ｉならびに同様に式Ｉ．Ａ、Ｉ．ＢおよびＩ．Ｃにおいて、変数Ａは、特にＣ（Ｒ６，Ｒ７）、［Ｃ（Ｒ６，Ｒ７）］ｋ［ｋ＝２］、例えば１，２−プロパンジイル、１，２−エタンジイルまたはエチンジイルである。式Ｉならびに同様に式Ｉ．Ａ、Ｉ．ＢおよびＩ．Ｃにおいて、変数Ａは、より特定するとＣ（Ｒ６，Ｒ７）である。これに関連して、Ｒ６、Ｒ７は、好ましくは水素、フッ素もしくはメチルであるか、またはＣ（Ｒ６，Ｒ７）部分は１，１−シクロプロパンジイルである。特に、ＡはＣＨ２である。
【００７９】
式Ｉならびに同様に式Ｉ．Ａ、Ｉ．ＢおよびＩ．Ｃにおいて、変数Ｚは、特に結合、ＯまたはＮＨである。特に、Ｚは結合である。
【００８０】
本発明の特に好ましい実施形態では、ＸはＣ（Ｏ）であり、ＹはＣ（Ｒｙ１，Ｒｙ２）であり、およびＡはＣＨ２である、即ち式Ｉは、以下の式Ｉ．Ａ．ａ：
【００８１】
【化３】
2016510788.tif 000005
【００８２】
［式中、Ｈｅｔ、Ｑ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒｙ１およびＲｙ２は本明細書で述べるとおりである。］
によって表すことができる。
【００８３】
本発明の別の特定の群の実施形態では、ＸはＣ（Ｒｘ１，Ｒｘ２）であり、ＹはＣ（Ｏ）であり、およびＡはＣＨ２である、即ち式Ｉは、以下の式Ｉ．Ｂ．ａ：
【００８４】
【化４】
2016510788.tif 000006
［式中、Ｈｅｔ、Ｑ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒｘ１およびＲｘ２は本明細書で述べるとおりである。］
によって表すことができる。
【００８５】
本発明のさらに別の特定の群の実施形態では、ＸはＣ（Ｏ）であり、ＹはＣ（Ｏ）であり、およびＡはＣＨ２である、即ち式Ｉは、以下の式Ｉ．Ｃ．ａ：
【００８６】
【化５】
2016510788.tif 000007
［式中、Ｈｅｔ、Ｑ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５は本明細書で述べるとおりである。］
によって表すことができる。
【００８７】
式Ｉならびに同様に式Ｉ．Ａ、Ｉ．Ｂ、Ｉ．Ｃ、Ｉ．Ａ．ａ、Ｉ．Ｂ．ａおよびＩ．Ｃ．ａにおいて、変数Ｑは、特にＯである。
【００８８】
式Ｉならびに同様に式Ｉ．Ａ、Ｉ．Ｂ、Ｉ．Ｃ、Ｉ．Ａ．ａ、Ｉ．Ｂ．ａおよびＩ．Ｃ．ａにおいて、Ｒ１基は、特に以下の群（ｉ）および（ｉｉ）の基から選択される：
（ｉ）群（ｉ）の基は、飽和４、５、６、７または８員複素単環式基および飽和７、８、９または１０員複素二環式基から成る群より選択され、ここで複素単環式基および複素二環式基は、１個の窒素または酸素原子を環員として有し、ならびにＯ、Ｓ、Ｓ（＝Ｏ）、Ｓ（＝Ｏ）２およびＮから成る群より選択される１個のさらなるヘテロ原子またはヘテロ原子含有基を環員として有していてもよく、ここで飽和複素単環式基および飽和複素二環式基は、置換されていないかまたは１、２、３、４もしくは５個のＲＣ１基、特に１、２もしくは３個のＲＣ１基、または１個のＹ’−ＲＣ２基および０、１、２、３もしくは４個のＲＣ１基、特に０、１もしくは２個のＲＣ１基を担持し、ここでＲＣ１、ＲＣ２およびＹ’は本明細書で定義されるとおりであり、およびここでＹ’は、特に化学結合である；
（ｉｉ）群（ｉｉ）の基は、フェニル、５または６員単環式ヘタリールおよび９または１０員二環式ヘタリールから成る群より選択され、ここでヘタリールは、環員としてＯ、ＳおよびＮから成る群から選択される１個のヘテロ原子を有し、ならびに環員として１または２個のさらなる窒素原子を有してもよく、ここでフェニルおよびヘタリール基は、置換されていないかまたは、互いに独立して、１、２、３、４もしくは５個のＲＣ３基、特に１、２もしくは３個のＲＣ３基、または１個のＹ’−ＲＣ２基および０、１、２、３もしくは４個のＲＣ３基、特に０、１もしくは２個のＲＣ３基のいずれかを担持する。
【００８９】
１番目の特定の群の実施形態では、Ｒ１は群（ｉ）の基である。
【００９０】
Ｒ１が群（ｉ）の基である場合には、Ｚは、特に単結合、ＯおよびＮＨから選択される。これに関して、ＲＣ１は、好ましくはフッ素、塩素、ＣＮ、メチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、メトキシおよびＮＨ２から成る群より選択される。これに関して、ＲＣ２は、好ましくはフェニル、１、２または３個のメチル基によって置換されてもよいＣ３−Ｃ６−シクロアルキル、フッ素化Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキル、ならびにＯ、ＳおよびＮから選択される１、２または３個のヘテロ原子を環員として有する、５または６員飽和複素単環式基から成る群より選択され、ここでフェニルおよび飽和複素単環式基は、置換されていないかまたは、好ましくはフッ素、塩素、ＣＮ、メチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、メトキシおよびＮＨ２から選択される、１、２もしくは３個のＲＣ４基を担持する。
【００９１】
Ｒ１が群（ｉ）の基である場合には、Ｒ１は、特に非置換環式基または１、２もしくは３個のＲＣ１基を担持する環式基である。
【００９２】
Ｒ１が群（ｉ）の基である場合には、Ｒ１は、特に飽和４、５、６または７員複素単環式基であり、ここで複素単環式基は、１個の窒素または酸素原子を環員として有し、ならびにＯ、Ｓ、Ｓ（＝Ｏ）、Ｓ（＝Ｏ）２およびＮから成る群より選択される１個のさらなるヘテロ原子またはヘテロ原子含有基を環員として有していてもよく、ここで飽和複素単環式基は、置換されていないかまたは１、２もしくは３個のＲＣ１基を担持し、ここでＲＣ１は本明細書で定義されるとおりである。
【００９３】
Ｒ１が群（ｉ）の基である場合には、Ｚ−Ｒ１部分は、より特定すると１−ピペリジニル、４，４−ジフルオロ−１−ピペリジニル、４−ヒドロキシルピペリジン−１−イル、４−ピペリジニル、１−メチル−４−ピペリジニル、１−ピペラジニル、４−メチル−１−ピペラジニル、４−（ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル）ピペラジン−１−イル、１−ピペラジニルメチル、４−メチル−１−ピペラジニルメチル、１−ピペラジニルカルボニル、４−メチル−１−ピペラジニルカルボニル、モルホリン−４−イル、モルホリン−４−イルメチル、モルホリン−４−イルカルボニル、アゼパン−１−イル、１，４−オキサゼパン−４−イル、チオモルホリン−４−イル、１−オキソチオモルホリン−４−イル、Ｎ−（オキセタン−３−イル）アミノ、１，１−ジオキソチオモルホリン−４−イルおよびオキセタン−３−イルアミノから成る群より選択される。
【００９４】
Ｒ１が群（ｉ）の基である場合には、Ｚ−Ｒ１部分は、より特定すると４−モルホリニル、オキセタン−３−イルアミノまたは４−モルホリニルメチルであり、特に４−モルホリニルである。
【００９５】
さらなる特定の群の実施形態では、Ｒ１は群（ｉｉ）の基である。
【００９６】
Ｒ１が群（ｉｉ）の基である場合には、Ｚは、特に単結合である。
【００９７】
これに関して、ＲＣ３は、好ましくはフッ素、塩素、ＯＨ、ＣＮ、Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ１−Ｃ２−フルオロアルキル、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ２−フルオロアルコキシ、Ｃ１−Ｃ４−アルキルスルホニルアミノ、Ｃ１−Ｃ４−アルキルアミノ、ジ−Ｃ１−Ｃ４−アルキルアミノ、Ｃ１−Ｃ２−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ２−アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ（Ｏ）ＮＨ２およびＮＨ２から成る群より、特にフッ素、塩素、ＯＨ、ＣＮ、メチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、メトキシ、２−メトキシエチル、Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ３およびＮＨ２から成る群より選択されるか、または、Ｒ１がフェニルである場合には、隣接する炭素原子に結合した２個のＲＣ３基は、これらが結合しているフェニル環と一緒になって、２，３−ジヒドロベンゾフラン−５−イル、２，３−ジヒドロベンゾフラン−６−イル、１，３−ジヒドロインドール−２−オン−５−イル、１，３−ジヒドロインドール−２−オン−６−イル、ベンゾ−１，３−ジオキソラン−５−イル、ベンゾ−１，３−ジオキソラン−６−イル、ベンゾ−１，４−ジオキサン−５−イル、ベンゾ−１，４−ジオキサン−６−イル、ベンゾ−１，５−ジオキセパン−６−イルおよびベンゾ−１，４−ジオキセパン−７−イルから成る群より選択される、二環式複素環式基を形成する。これに関して、ＲＣ２は、好ましくはフェニル、１、２または３個のメチル基によって置換されてもよいＣ３−Ｃ６−シクロアルキル、フッ素化Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキル、ならびにＯ、ＳおよびＮから選択される１、２または３個のヘテロ原子を環員として有する、５または６員飽和または芳香族複素単環式基、例えば１−ピペリジニル、１−ピペラジニル、４−メチル−１−ピペラジニル、４−モルホリニル、ピリジル、ピリミジニル、１−ピラゾリルまたは１−イミダゾリルから成る群より選択され、ここでフェニルおよび飽和または芳香族複素単環式基は、置換されていないかまたは、上記で定義されたとおりであり、および好ましくはフッ素、塩素、ＣＮ、メチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、メトキシおよびＮＨ２から成る群より選択される、１、２もしくは３個のＲＣ４基を担持する。
【００９８】
Ｒ１が群（ｉｉ）の基である場合には、Ｚ−Ｒ１部分は、特に、フェニル、ピリジル、ピリミジニル、フリル、チエニル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、オキサゾリルおよびチアゾリルから成る群より選択される５または６員単環式ヘタリール、インドリル、キノリニル、イソキノリニル、キナゾリニル、ベンゾイミダゾリル、１，３−ベンゾオキサゾリル、１，３−ベンゾチアゾリル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾピラゾリル、ベンゾチエニルおよびベンゾフリルから成る群より選択される９または１０員二環式ヘタリールから成る群より選択され、ここでフェニル、単環式および二環式ヘタリールは、置換されていないかまたは、特にフッ素、塩素、ＯＨ、ＣＮ、Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ１−Ｃ２−フルオロアルキル、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ２−フルオロアルコキシ、Ｃ１−Ｃ４−アルキルスルホニルアミノ、Ｃ１−Ｃ４−アルキルアミノ、ジ−Ｃ１−Ｃ４−アルキルアミノ、Ｃ１−Ｃ２−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ２−アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ（Ｏ）ＮＨ２およびＮＨ２から成る群より、特にフッ素、塩素、ＯＨ、ＣＮ、メチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、メトキシ、２−メトキシエチル、Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ３およびＮＨ２から成る群より選択される１、２もしくは３個のＲＣ３基を担持するか、または１個のＹ’−ＲＣ２基［式中、Ｙ’は、結合、ＣＨ２もしくはＣ（Ｏ）であり、およびＲＣ２は、特に１−ピペリジニル、１−ピペラジニル、４−メチル−１−ピペラジニル、４−モルホリニル、ピリジル、ピリミジニル、１−ピラゾリルもしくは１−イミダゾリルである。］を担持するか、または、Ｒ１がフェニルである場合には、隣接する炭素原子に結合した２個のＲＣ３基は、これらが結合しているフェニル環と一緒になって、特に２，３−ジヒドロベンゾフラン−５−イル、２，３−ジヒドロベンゾフラン−６−イル、１，３−ジヒドロインドール−２−オン−５−イル、１，３−ジヒドロインドール−２−オン−６−イル、ベンゾ−１，３−ジオキソラン−５−イル、ベンゾ−１，３−ジオキソラン−６−イル、ベンゾ−１，４−ジオキサン−５−イル、ベンゾ−１，４−ジオキサン−６−イル、ベンゾ−１，５−ジオキセパン−６−イルおよびベンゾ−１，４−ジオキセパン−７−イルから成る群より選択される、二環式複素環式基を形成する。
【００９９】
Ｒ１が群（ｉｉ）の基である場合には、Ｒ１は、より特定すると、フェニルならびにピリジル、ピリミジニル、フリル、チエニル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、オキサゾリルおよびチアゾリルから選択される５または６員ヘタリールから成る群より選択され、ここでフェニルおよび５または６員ヘタリールは、置換されていないかまたは１、２、３、４もしくは５個、特に１、２もしくは３個のＲＣ１基、または１個のＹ’−ＲＣ２基および０、１、２、３もしくは４個、特に０、１もしくは２個のＲＣ３基を担持し、ここでＲＣ３、ＲＣ２およびＹ’は本明細書で定義されるとおりであり、およびここでＹ’は、存在する場合には、好ましくは化学結合である。
【０１００】
Ｒ１が群（ｉｉ）の基である場合には、Ｒ１は、さらに一層特定すると、３−ピリジル、４−ピリジル、４−フルオロフェニル、５−ピリミジニル、ピラゾール−４−イル、１−メチルピラゾール−５−イルおよび４−メトキシフェニルから成る群より、特に４−ピリジルおよび４−フルオロフェニルから成る群より選択される。
【０１０１】
Ｒ１が群（ｉｉ）の基である場合には、Ｚ−Ｒ１は、さらに一層特定すると、３−ピリジル、４−ピリジル、４−フルオロフェニル、５−ピリミジニル、ピラゾール−４−イル、１−メチルピラゾール−５−イルおよび４−メトキシフェニルから成る群より、特に４−ピリジルおよび４−フルオロフェニルから成る群より選択される。
【０１０２】
式Ｉならびに同様に式Ｉ．Ａ、Ｉ．Ｂ、Ｉ．Ｃ、Ｉ．Ａ．ａ、Ｉ．Ｂ．ａおよびＩ．Ｃ．ａにおいて、Ｒ２基は、特に水素、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ１−Ｃ４−アルキル−ＯＲ２１、Ｃ１−Ｃ４−アルキル−ＮＲ２３Ｒ２４、Ｃ１−Ｃ６−フルオロアルキル、Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキル−Ｃ１−Ｃ４−アルキル［ここでシクロアルキル部分は、置換されていないか、部分的もしくは完全にフッ素化されているか、または１、２もしくは３個のメチル基によって置換されている。］およびフェニル−Ｃ１−Ｃ４−アルキルから成る群より選択され、ここで最後に挙げた基中のフェニルは、置換されていないかまたはハロゲン、ＯＨ、ＣＮ、Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ、ヒドロキシ−Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ４−アルキル、シアノ−Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ１−Ｃ４−フルオロアルキル、Ｃ１−Ｃ４−フルオロアルコキシ、Ｃ２−Ｃ６−アルケニル、Ｃ（Ｏ）Ｒｈ、ベンジル、Ｚ’−Ｃ（Ｏ）ＯＲｂ、Ｚ’−Ｃ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ、Ｓ（Ｏ）２ＮＲｃＲｄおよびＺ’−ＮＲｅＲｆ［ここでＺ’、Ｒ２１、Ｒ２３、Ｒ２４、Ｒｈ、Ｒｂ、Ｒｃ、Ｒｄ、ＲｅおよびＲｆは本明細書で定義されるとおりである。］から選択される１もしくは２個の基を担持する。
【０１０３】
式Ｉならびに同様に式Ｉ．Ａ、Ｉ．Ｂ、Ｉ．Ｃ、Ｉ．Ａ．ａ、Ｉ．Ｂ．ａおよびＩ．Ｃ．ａにおいて、Ｒ２は、より特定すると水素、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ１−Ｃ６−フルオロアルキル、Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキル−Ｃ１−Ｃ４−アルキルおよびフェニル−Ｃ１−Ｃ４−アルキルから成る群より選択され、ここで最後に挙げた基中のフェニルは、置換されていないかまたはハロゲン、ＯＨ、ＣＮ、Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ、ヒドロキシ−Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ４−アルキル、シアノ−Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ１−Ｃ４−フルオロアルキルおよびＣ１−Ｃ４−フルオロアルコキシから成る群より選択される１もしくは２個の基を担持する。
【０１０４】
式Ｉならびに同様に式Ｉ．Ａ、Ｉ．Ｂ、Ｉ．Ｃ、Ｉ．Ａ．ａ、Ｉ．Ｂ．ａおよびＩ．Ｃ．ａにおいて、Ｒ２基は、さらに一層特定するとＣ１−Ｃ３−アルキル、Ｃ１−Ｃ３−フルオロアルキル、Ｃ１−Ｃ２−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ２−アルキルおよびベンジルから成る群より選択され、ここでベンジル中のフェニルは、置換されていないかまたはハロゲン、ＯＨ、ＣＮ、Ｃ１−Ｃ２−アルキル、Ｃ１−Ｃ２−アルコキシ、ヒドロキシ−Ｃ１−Ｃ２−アルキル、Ｃ１−Ｃ２−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ２−アルキル、シアノ−Ｃ１−Ｃ２−アルキル、Ｃ１−Ｃ２−フルオロアルキルおよびＣ１−Ｃ２−フルオロアルコキシから成る群より選択される１もしくは２個の基を担持する。
【０１０５】
式Ｉならびに同様に式Ｉ．Ａ、Ｉ．Ｂ、Ｉ．Ｃ、Ｉ．Ａ．ａ、Ｉ．Ｂ．ａおよびＩ．Ｃ．ａにおいて、Ｒ３基は、特に水素、フッ素、Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ１−Ｃ２−フルオロアルキル、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ２−フルオロアルコキシ、１、２または３個のメチル基によって置換されてもよいシクロプロピルおよびフッ素化シクロプロピルから成る群より選択される。
【０１０６】
式Ｉならびに同様に式Ｉ．Ａ、Ｉ．Ｂ、Ｉ．Ｃ、Ｉ．Ａ．ａ、Ｉ．Ｂ．ａおよびＩ．Ｃ．ａにおいて、Ｒ３基は、特に水素である。
【０１０７】
式Ｉならびに同様に式Ｉ．Ａ、Ｉ．Ｂ、Ｉ．Ｃ、Ｉ．Ａ．ａ、Ｉ．Ｂ．ａおよびＩ．Ｃ．ａにおいて、Ｒ４およびＲ５基は、互いに独立して、特に水素、フッ素およびＣ１−Ｃ２−アルキルから成る群より選択されるか、またはＣ（Ｒ４，Ｒ５）−Ａ部分はシクロプロパン−１，２−ジイルである。式Ｉならびに同様に式Ｉ．Ａ、Ｉ．Ｂ、Ｉ．Ｃ、Ｉ．Ａ．ａ、Ｉ．Ｂ．ａおよびＩ．Ｃ．ａにおいて、Ｒ４およびＲ５基は、互いに独立して、より特定すると水素、フッ素およびメチルから成る群より選択される。式Ｉならびに同様に式Ｉ．Ａ、Ｉ．Ｂ、Ｉ．Ｃ、Ｉ．Ａ．ａ、Ｉ．Ｂ．ａおよびＩ．Ｃ．ａにおいて、Ｃ（Ｒ４，Ｒ５）部分は、特にＣＨ２またはＣＦ２である。
【０１０８】
式Ｉならびに同様に式Ｉ．ＡおよびＩ．Ａ．ａにおいて、Ｒｙ１およびＲｙ２基は、互いに独立して、特に水素およびフッ素から成る群より選択される。式Ｉならびに同様に式Ｉ．ＡおよびＩ．Ａ．ａにおいて、Ｃ（Ｒｙ１，Ｒｙ２）部分は、特にＣＨ２またはＣＦ２である。
【０１０９】
式Ｉならびに同様に式Ｉ．ＢおよびＩ．Ｂ．ａにおいて、Ｒｘ１およびＲｘ２基は、互いに独立して、特に水素およびフッ素から成る群より選択される。式Ｉならびに同様に式Ｉ．ＢおよびＩ．Ｂ．ａにおいて、Ｃ（Ｒｘ１，Ｒｘ２）部分は、特にＣＨ２またはＣＦ２である。
【０１１０】
式Ｉならびに同様に式Ｉ．Ａ、Ｉ．Ｂ、Ｉ．Ｃ、Ｉ．Ａ．ａ、Ｉ．Ｂ．ａおよびＩ．Ｃ．ａにおいて、Ｈｅｔ基は、特に１または２個の窒素原子を環員として有するＣ結合５または６員単環式ヘタリール、ベンゾフリル、ならびに環員として１または２個の窒素原子および環員としてＯ、ＳおよびＮから成る群より選択される１個のさらなるヘテロ原子を有してもよいＣ結合９または１０員縮合二環式ヘタリールから成る群より選択され、ここで単環式ヘタリール、ベンゾフリルおよび二環式ヘタリールは、置換されていなくてもよくまたは１、２、３もしくは４個の置換基Ｒａを担持していてもよい。より特定すると、Ｈｅｔは、１または２個の窒素原子を環員として有するＣ結合５または６員単環式ヘタリールおよび１、２または３個の窒素原子を環員として有するＣ結合縮合９または１０員二環式ヘタリールから成る群より選択され、単環式ヘタリールおよび二環式ヘタリールは、置換されていなくてもよくまたは１、２、３もしくは４個の置換基Ｒａを担持していてもよい。特に、Ｈｅｔは、置換されていないかまたは１もしくは２個の置換基Ｒａを担持する。
【０１１１】
式Ｉ、Ｉ．Ａ、Ｉ．Ｂ、Ｉ．Ｃ、Ｉ．Ａ．ａ、Ｉ．Ｂ．ａおよびＩ．Ｃ．ａ中のＨｅｔ基は、特に、Ｃ（Ｒ４Ｒ５）部分に結合した炭素原子に隣接する位置に存在する、少なくとも１個のイミノ窒素を環員として有する。より特定すると、Ｈｅｔは、Ｃ（Ｒ４Ｒ５）部分に結合した炭素原子に隣接する位置に存在する、少なくとも１個のイミノ窒素を環員として有し、ならびに１または２個の窒素原子を環員として有するＣ結合５または６員単環式ヘタリールおよび１、２または３個の窒素原子を環員として有するＣ結合縮合９または１０員二環式ヘタリールから成る群より選択され、単環式ヘタリールおよび二環式ヘタリールは、置換されていなくてもよくまたは１、２、３もしくは４個の置換基Ｒａを担持していてもよい。特に、Ｈｅｔは、置換されていないかまたは１もしくは２個の置換基Ｒａを担持する。
【０１１２】
これに関連して、Ｒａは、存在する場合には、特にハロゲン、Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ１−Ｃ２−フルオロアルキル、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ２−フルオロアルコキシ、Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキルおよびフッ素化Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキルから成る群より選択される。これに関して、Ｒａは、特にフッ素、塩素、メチル、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、メトキシ、フルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、シクロプロピルおよびフッ素化シクロプロピルから成る群より選択される。
【０１１３】
特に、式Ｉ、Ｉ．Ａ、Ｉ．Ｂ、Ｉ．Ｃ、Ｉ．Ａ．ａ、Ｉ．Ｂ．ａおよびＩ．Ｃ．ａ中のＨｅｔ基は、２−ピリジル、２−ピリミジニル、４−ピリミジニル、２−ピラジニル、３−ピリダジニル、２−イミダゾリル、４−イミダゾリル、３−ピラゾリル、２−チアゾリル、４−チアゾリル、２−キノリニル、３−イソキノリニル、２−キナゾリニル、２−キノキサリニル、１，５−ナフチリジン−２−イル、１，８−ナフチリジン−２−イル、ベンゾチアゾール−１−イル、ベンゾオキサゾール−１−イル、ベンゾイミダゾール−２−イル、１−メチルベンゾイミダゾール−２−イル、イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル、ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−６−イル、チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−５−イル、イミダゾ−［２，１−ｂ］−チアゾール−６−イルおよび１，２，４−トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イルから成る群より選択され、ここで前記の基は、上記で定義されたとおりであり、ならびに特にハロゲン、Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ１−Ｃ２−フルオロアルキル、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ２−フルオロアルコキシ、Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキルおよびフッ素化Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキルから成る群より選択される、特にフッ素、塩素、メチル、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、メトキシ、フルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、１、２または３個のメチル基によって置換されてもよいシクロプロピルおよびフッ素化シクロプロピルから成る群より選択される、１、２または３個のＲａ基を担持していてもよい。
【０１１４】
これとは別に、変数Ｒ’、ＲＣ１、ＲＣ２、ＲＣ３、ＲＣ４、Ｒａ、Ｒａａ、Ｒｘ１、Ｒｘ２、Ｒｙ１、Ｒｙ２、Ｒｂ、Ｒｃ、Ｒｄ、Ｒｅ、Ｒｆ、Ｒｇ、Ｒｈ、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５、Ｒ２１、Ｒ２２、Ｒ２３、Ｒ２４、Ｒ３１、Ｒ３２、Ｒ３３、Ｒ３４、Ｒ３５、Ｚ’、ＲｚおよびＲｙ’は、特に、これらの存在に関わりなく、式Ｉ、Ｉ．Ａ、Ｉ．Ｂ、Ｉ．Ｃ、Ｉ．Ａ．ａ、Ｉ．Ｂ．ａおよびＩ．Ｃ．ａに関してならびに上述した実施形態、実施形態の群および特に好ましい実施形態の各々に関して、特に明記されない限り、以下の意味の１つを有する：
Ｒ’は、特に水素またはＣ１−Ｃ４−アルキル、特に水素、メチル、エチル、ｎ−プロピルまたはイソプロピルである。
【０１１５】
ＲＣ１は、特にフッ素、塩素、ＣＮ、Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ１−Ｃ２−フルオロアルキル、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ２−フルオロアルコキシ、Ｃ１−Ｃ４−アルキルスルホニルアミノ、Ｃ１−Ｃ４−アルキルアミノ、ジ−Ｃ１−Ｃ４−アルキルアミノ、Ｃ１−Ｃ２−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ２−アルキル、Ｃ（Ｏ）ＮＨ２およびＮＨ２から成る群より選択されるか、またはＲＣ１がフェニルに結合している場合には、隣接する炭素原子もしくはフェニルに結合した２個のＲＣ１基は、これらが結合しているフェニル環と一緒になって、２，３−ジヒドロベンゾフラン−５−イル、２，３−ジヒドロベンゾフラン−６−イル、１，３−ジヒドロインドール−２−オン−５−イル、１，３−ジヒドロインドール−２−オン−６−イル、ベンゾ−１，３−ジオキソラン−５−イル、ベンゾ−１，３−ジオキソラン−６−イル、ベンゾ−１，４−ジオキサン−５−イル、ベンゾ−１，４−ジオキサン−６−イル、ベンゾ−１，５−ジオキセパン−６−イルおよびベンゾ−１，４−ジオキセパン−７−イルから選択される二環式複素環式基を形成する。ＲＣ１は、特にフッ素、塩素、ＣＮ、メチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、メトキシおよびＮＨ２から成る群より選択される。
【０１１６】
ＲＣ２は、特にフェニル、１、２または３個のメチル基によって置換されてもよいＣ３−Ｃ６−シクロアルキル、フッ素化Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキル、ならびにＯ、ＳおよびＮから選択される１、２または３個のヘテロ原子を環員として有する５または６員飽和または芳香族複素単環式基から成る群より選択され、ここでフェニル、飽和または芳香族複素単環式基は、置換されていないかまたは１、２もしくは３個のＲＣ４基を担持する。ＲＣ２は、特にフェニル、ピリジル、ピリミジニル、１−ピラゾリル、１−イミダゾリル、１−ピペリジニル、１−ピペラジニル、４−メチル−１−ピペラジニルまたは４−モルホリニルである。
【０１１７】
ＲＣ３は、特にＣ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ１−Ｃ２−フルオロアルキル、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ２−フルオロアルコキシ、Ｃ１−Ｃ４−アルキルスルホニルアミノ、Ｃ１−Ｃ４−アルキルアミノ、ジ−Ｃ１−Ｃ４−アルキルアミノ、Ｃ１−Ｃ２−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ２−アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ（Ｏ）ＮＨ２およびＮＨ２から成る群より、特にフッ素、塩素、ＯＨ、ＣＮ、メチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、メトキシ、２−メトキシエチル、Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ３およびＮＨ２から成る群より選択されるか、またはＲ１がフェニルである場合には、隣接する炭素原子に結合した２個のＲＣ３基は、これらが結合しているフェニル環と一緒になって、５−もしくは６−インドリル、５−もしくは６−ベンゾイミダゾリル、５−もしくは６−ベンゾピラゾリル、５−もしくは６−ベンゾトリアゾリル、５−もしくは６−ベンゾフラニル、２，３−ジヒドロベンゾフラン−５−イル、２，３−ジヒドロベンゾフラン−６−イル、１，３−ジヒドロインドール−２−オン−５−イル、１，３−ジヒドロインドール−２−オン−６−イル、５−もしくは６−キノリニル、５−もしくは６−イソキノリニル、５−もしくは６−キナゾリニル、２−アミノ−５−キナゾリニルおよび２−アミノ−６−キナゾリニルから選択される二環式複素環式基を形成する。
【０１１８】
ＲＣ４は、特にフッ素、塩素、ＣＮ、メチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、メトキシ、ＯＨおよびＮＨ２から選択される。
【０１１９】
Ｒａは、特にハロゲン、Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ１−Ｃ２−フルオロアルキル、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ２−フルオロアルコキシ、Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキルおよびフッ素化Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキルから成る群より選択され、特にフッ素、塩素、メチル、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、メトキシ、フルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、１、２または３個のメチル基によって置換されてもよいシクロプロピル、およびフッ素化シクロプロピルから成る群より選択される。
【０１２０】
Ｒａａは、特にハロゲン、Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ１−Ｃ２−フルオロアルキル、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ２−フルオロアルコキシ、Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキル、フッ素化Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキル、フェニル、ピリジル、ピリミジニル、イミダゾリル、ピラゾリルおよびオキサゾリルから成る群より選択され、特にフッ素、塩素、メチル、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、メトキシ、フルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、１、２または３個のメチル基によって置換されてもよいシクロプロピル、およびフッ素化シクロプロピルから成る群より選択される。
【０１２１】
Ｒｘ１およびＲｘ２は、互いに独立して、特に水素、フッ素およびＣ１−Ｃ２−アルキルから選択される。特に、Ｒｘ１およびＲｘ２はどちらも水素である。
【０１２２】
Ｒｙ１およびＲｙ２は、互いに独立して、特に水素、フッ素およびＣ１−Ｃ２−アルキルから選択される。特に、Ｒｙ１およびＲｙ２はどちらも水素である。
【０１２３】
Ｙは、特に結合、ＣＨ２またはＣ（Ｏ）である。
【０１２４】
ＲＣ１は、特にフッ素、塩素、ＣＮ、Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ１−Ｃ２−フルオロアルキル、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ２−フルオロアルコキシ、Ｃ１−Ｃ４−アルキルスルホニルアミノ、Ｃ１−Ｃ４−アルキルアミノ、ジ−Ｃ１−Ｃ４−アルキルアミノ、Ｃ１−Ｃ２−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ２−アルキル、Ｃ（Ｏ）ＮＨ２およびＮＨ２から成る群より選択されるか、またはＲＣ１がフェニルに結合している場合には、隣接する炭素原子もしくはフェニルに結合した２個のＲＣ１基は、これらが結合しているフェニル環と一緒になって、２，３−ジヒドロベンゾフラン−５−イル、２，３−ジヒドロベンゾフラン−６−イル、１，３−ジヒドロインドール−２−オン−５−イル、１，３−ジヒドロインドール−２−オン−６−イル、ベンゾ−１，３−ジオキソラン−５−イル、ベンゾ−１，３−ジオキソラン−６−イル、ベンゾ−１，４−ジオキサン−５−イル、ベンゾ−１，４−ジオキサン−６−イル、ベンゾ−１，５−ジオキセパン−６−イルおよびベンゾ−１，４−ジオキセパン−７−イルから選択される二環式複素環式基を形成する。
【０１２５】
ＲＣ２は、特にフェニル、１、２または３個のメチル基によって置換されてもよいＣ３−Ｃ６−シクロアルキル、フッ素化Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキル、ならびにＯ、ＳおよびＮから選択される１、２または３個のヘテロ原子を環員として有する５または６員飽和または芳香族複素単環式基、例えば１−ピペリジニル、１−ピペラジニル、４−メチル−１−ピペラジニル、４−モルホリニル、ピリジル、ピリミジニル、１−ピラゾリルまたは１−イミダゾリルから成る群より選択され、ここでフェニル、飽和または芳香族複素単環式基は、置換されていないかまたは、上記で定義されたとおりであり、ならびに好ましくはフッ素、塩素、ＣＮ、メチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、メトキシおよびＮＨ２から成る群より選択される１、２もしくは３個のＲＣ４基を担持する。
【０１２６】
ＲＣ３は、特にフッ素、塩素、ＯＨ、ＣＮ、Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ１−Ｃ２−フルオロアルキル、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ２−フルオロアルコキシ、Ｃ１−Ｃ４−アルキルスルホニルアミノ、Ｃ１−Ｃ４−アルキルアミノ、ジ−Ｃ１−Ｃ４−アルキルアミノ、Ｃ１−Ｃ２−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ２−アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ（Ｏ）ＮＨ２およびＮＨ２から成る群より、特にフッ素、塩素、ＯＨ、ＣＮ、メチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、メトキシ、２−メトキシエチル、Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ３およびＮＨ２から成る群より選択されるか、またはＲ１がフェニルである場合には、隣接する炭素原子に結合した２個のＲＣ３基は、これらが結合しているフェニル環と一緒になって、２，３−ジヒドロベンゾフラン−５−イル、２，３−ジヒドロベンゾフラン−６−イル、１，３−ジヒドロインドール−２−オン−５−イル、１，３−ジヒドロインドール−２−オン−６−イル、ベンゾ−１，３−ジオキソラン−５−イル、ベンゾ−１，３−ジオキソラン−６−イル、ベンゾ−１，４−ジオキサン−５−イル、ベンゾ−１，４−ジオキサン−６−イル、ベンゾ−１，５−ジオキセパン−６−イルおよびベンゾ−１，４−ジオキセパン−７−イルから成る群より選択される二環式複素環式基を形成する。
【０１２７】
ＲＣ４は、特にフッ素、塩素、ＣＮ、メチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、メトキシ、ＯＨおよびＮＨ２から選択される。
【０１２８】
Ｒｂは、特に水素、Ｃ１−Ｃ４−アルキルまたはフッ素化Ｃ１−Ｃ２−アルキルである。
【０１２９】
ＲｃおよびＲｄは、互いに独立して、特に水素、Ｃ１−Ｃ２−アルキル、Ｃ１−Ｃ２−アルコキシから選択される。
【０１３０】
ＲｅおよびＲｆは、互いに独立して、特に水素、Ｃ１−Ｃ２−アルキル、ヒドロキシル−Ｃ１−Ｃ２−アルキル、Ｃ１−Ｃ２−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ２−アルキルから選択される。
【０１３１】
Ｒｇは、特に水素またはＣ１−Ｃ４−アルキル、特に水素またはメチルである。
【０１３２】
Ｒｈは、特にＣ１−Ｃ４−アルキルまたはフッ素化Ｃ１−Ｃ２−アルキル、特にメチルまたはトリフルオロメチルである。
【０１３３】
Ｒ１１、Ｒ２１、Ｒ３１は、互いに独立して、特に水素、Ｃ１−Ｃ２−アルキル、Ｃ１−Ｃ２−フルオロアルキル、特にメチル、エチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、シクロプロピル、シクロブチルまたはシクロプロピルメチルである。
【０１３４】
Ｒ１２、Ｒ２２、Ｒ３２は、互いに独立して、特にＣ１−Ｃ４−アルキルまたはＣ１−Ｃ４−フルオロアルキル、特にメチル、エチル、ジフルオロメチルまたはトリフルオロメチルである。
【０１３５】
Ｒ１３、Ｒ２３、Ｒ３３は、互いに独立して、特に水素またはＣ１−Ｃ４−アルキル、特に水素、メチル、エチル、プロピルまたはイソプロピルである。
【０１３６】
Ｒ１４、Ｒ２４、Ｒ３４は、互いに独立して、特に水素またはＣ１−Ｃ４−アルキル、特に水素、メチル、エチル、プロピルまたはイソプロピルである。
【０１３７】
Ｒ１３とＲ１４、Ｒ２３とＲ２４、Ｒ３４とＲ３４は、それぞれ、これらが結合している窒素原子と一緒になって、ピロリジン−１−イル、ピペリジン−１−イル、モルホリン−４−イル、チオモルホリン−４−イル、ピペラジン−１−イルおよび４−メチルピペラジン−１−イルから成る群より選択される飽和Ｎ結合複素環式基を形成してもよく、ここで前記６個の複素環式基は、メチルから選択される１、２、３または４個の置換基を担持していてもよい。
【０１３８】
Ｒ１５、Ｒ３５は、互いに独立して、特に水素またはＣ１−Ｃ４−アルキル、特に水素、メチル、エチルまたはプロピルまたはイソプロピルである。
【０１３９】
Ｒｙ’は、特に水素およびメチルから成る群より選択される。
【０１４０】
Ｒｚは、特に水素またはメチルである。
【０１４１】
Ｚ’は、特に結合、ＣＨ２またはＣＨ２ＣＨ２である。
【０１４２】
本発明の特定の実施形態は、式Ｉの化合物、これらのＮ−オキシド、プロドラッグ、水和物および互変異性体ならびにこれらの医薬として適切な塩に関し、ここで式Ｉの化合物は、
５−メチル−７−モルホリン−４−イル−２−（２−キノリン−２−イル−エチル）−５Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピリジン−１，３，６−トリオン、
５−メチル−７−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−（２−キノリン−２−イル−エチル）−５Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピリジン−１，３，６−トリオン、
５−メチル−７−（１，１−ジオキソ−チオモルホリン−４−イル）−２−（２−キノリン−２−イル−エチル）−５Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピリジン−１，３，６−トリオン、
５−メチル−７−（４−ピリジル）−２−（２−キノリン−２−イル−エチル）−５Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピリジン−１，３，６−トリオン、
５−メチル−７−モルホリン−４−イル−２−（２−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル−エチル）−５Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピリジン−１，３，６−トリオン、
５−メチル−７−モルホリン−４−イル−２−（２−キノリン−２−イル−エチル）−１，２−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピリジン−３，６−ジオン、
５−メチル−７−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−（２−キノリン−２−イル−エチル）−１，２−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピリジン−３，６−ジオン、
５−メチル−７−ピリジン−４−イル−２−（２−キノリン−２−イル−エチル）−１，２−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピリジン−３，６−ジオン、
５−メチル−７−モルホリン−４−イル−２−（２−キノリン−２−イル−エチル）−３，５−ジヒドロ−２Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピリジン−１，６−ジオン、
５−メチル−７−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−（２−キノリン−２−イル−エチル）−３，５−ジヒドロ−２Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピリジン−１，６−ジオン、
５−メチル−７−ピリジン−４−イル−２−（２−キノリン−２−イル−エチル）−３，５−ジヒドロ−２Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピリジン−１，６−ジオン、
５−メチル−７−（１，１−ジオキソ−チオモルホリン−４−イル）−２−（２−キノリン−２−イル−エチル）−３，５−ジヒドロ−２Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピリジン−１，６−ジオン、
５−メチル−７−ピリジン−３−イル−２−（２−キノリン−２−イル−エチル）−３，５−ジヒドロ−２Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピリジン−１，６−ジオン、
５−（４−メトキシ−ベンジル）−７−モルホリン−４−イル−２−（２−キノリン−２−イル−エチル）−３，５−ジヒドロ−２Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピリジン−１，６−ジオン、
７−モルホリン−４−イル−２−（２−キノリン−２−イル−エチル）−３，５−ジヒドロ−２Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピリジン−１，６−ジオン、
５−エチル−７−モルホリン−４−イル−２−（２−キノリン−２−イル−エチル）−３，５−ジヒドロ−２Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピリジン−１，６−ジオン、
５−イソプロピル−７−モルホリン−４−イル−２−（２−キノリン−２−イル−エチル）−３，５−ジヒドロ−２Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピリジン−１，６−ジオン、
５−（２−メトキシ−エチル）−７−モルホリン−４−イル−２−（２−キノリン−２−イル−エチル）−３，５−ジヒドロ−２Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピリジン−１，６−ジオン、
５−（２−ヒドロキシ−エチル）−７−モルホリン−４−イル−２−（２−キノリン−２−イル−エチル）−３，５−ジヒドロ−２Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピリジン−１，６−ジオン、
５−メチル−２−［２−（１−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−エチル］−７−モルホリン−４−イル−３，５−ジヒドロ−２Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピリジン−１，６−ジオン、
５−メチル−２−［２−（１−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−エチル］−７−ピリジン−３−イル−３，５−ジヒドロ−２Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピリジン−１，６−ジオン、
２−（２−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル−エチル）−５−メチル−７−モルホリン−４−イル−３，５−ジヒドロ−２Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピリジン−１，６−ジオン、
２−（２−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル−エチル）−５−メチル−７−モルホリン−４−イル−３，５−ジヒドロ−２Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピリジン−１，６−ジオン、
５−メチル−７−モルホリン−４−イル−２−（２−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル−エチル）−３，５−ジヒドロ−２Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピリジン−１，６−ジオン、
５−メチル−７−モルホリン−４−イル−２−［２−（５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル）−エチル］−３，５−ジヒドロ−２Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピリジン−１，６−ジオン、
５−メチル−７−ピリジン−３−イル−２−（２−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル−エチル）−３，５−ジヒドロ−２Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピリジン−１，６−ジオン、
７−（４−フルオロ−フェニル）−５−メチル−２−（２−キノリン−２−イル−エチル）−３，５−ジヒドロ−２Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピリジン−１，６−ジオン、
５−メチル−７−ピリミジン−５−イル−２−（２−キノリン−２−イル−エチル）−３，５−ジヒドロ−２Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピリジン−１，６−ジオン、
５−メチル−７−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−（２−キノリン−２−イル−エチル）−３，５−ジヒドロ−２Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピリジン−１，６−ジオン、
５−メチル−７−（２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−２−（２−キノリン−２−イル−エチル）−３，５−ジヒドロ−２Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピリジン−１，６−ジオン、
７−（４−メトキシ−フェニル）−５−メチル−２−（２−キノリン−２−イル−エチル）−３，５−ジヒドロ−２Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピリジン−１，６−ジオン、
２−［２−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）エチル］−５−メチル−７−（４−ピリジル）−３，５−ジヒドロ−２Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピリジン−１，６−ジオン、
２−［２−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）エチル］−５−メチル−７−モルホリン−４−イル−３，５−ジヒドロ−２Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピリジン−１，６−ジオン、
２−（２，２−ジフルオロ−２−キノリン−２−イル−エチル）−５−メチル−７−モルホリン−４−イル−３，５−ジヒドロ−２Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピリジン−１，６−ジオンおよび
３，３−ジフルオロ−５−メチル−７−モルホリン−４−イル−２−（２−キノリン−２−イル−エチル）−３，５−ジヒドロ−２Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピリジン−１，６−ジオン
から成る群より選択される。
【０１４３】
一般式Ｉの本発明の化合物ならびにこれらを調製するために使用される出発物質は、有機化学の標準的な著作物、例えばＨｏｕｂｅｎ−Ｗｅｙｌ，「Ｍｅｔｈｏｄｅｎ  ｄｅｒ  Ｏｒｇａｎｉｓｃｈｅｎ  Ｃｈｅｍｉｅ」，Ｔｈｉｅｍｅ−Ｖｅｒｌａｇ，Ｓｔｕｔｔｇａｒｔ，Ｊｅｒｒｙ  Ｍａｒｃｈ  「Ａｄｖａｎｃｅｄ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ」，５ｔｈ  ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓおよびこの中で引用されている文献、ならびにＲ．Ｌａｒｏｃｋ，「Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ」，２ｎｄ  ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｗｅｉｎｈｅｉｍ，１９９９およびこの中で引用されている文献に記載されている、有機化学の公知の工程と同様にして調製することができる。一般式Ｉの本発明の化合物は、以下でおよび／または実験の章で述べる方法によって好都合に調製される。
【０１４４】
Ｑが酸素である式Ｉの化合物は、例えば式ＩＩ
【０１４５】
【化６】
2016510788.tif 000008
［式中、Ｈｅｔ、Ａ、Ｘ、Ｙ、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５は式Ｉに関して定義されたとおりであり、ＬＧは脱離基、例えば塩素、臭素またはヨウ素である。］の化合物を、式ＩＩＩ
Ｍ−Ｚ−Ｒ１  （ＩＩＩ）
［式中、Ｚは、特にＣＨ２、１，２−エタンジイル、１，２−エテンジイルまたは１，２−エチンジイルであるか、または特に結合であり、およびＲ１は本明細書で与えられる意味の１つを有し；
Ｍは、Ｌｉ、Ｂ（ＯＲＢ１）（ＯＲＢ２）基またはＳｎ（ＲＳｎ）３基であり、ここでＲＢ１およびＲＢ２は、互いに独立して、水素またはＣ１−Ｃ４−アルキルであるか、またはＲＢ１とＲＢ２は一緒になってＣ２−Ｃ６−アルカンジイル部分、例えばエタン−１，２−ジイル、プロパン−１，３−ジイルもしくは１，１，２，２−テトラメチルエタン−１，２−ジイルを形成し、およびここでＲＳｎは、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキルまたはフェニルである。］
の化合物と反応させることによって調製することができる。
【０１４６】
式ＩＩＩの化合物の中で、式ＩＩＩａの化合物ならびに、ＲＢ１およびＲＢ２が水素である場合には、これらの化合物の三量体が特に好ましい。
【０１４７】
【化７】
2016510788.tif 000009
【０１４８】
化合物ＩＩと化合物ＩＩＩまたはＩＩＩａとの反応は、それぞれ、適切な遷移金属触媒、特にパラジウム触媒の存在下で公知のカップリング反応から類推して実施することができる。典型的な反応条件は、スティルカップリング（例えばＳｔｉｌｌｅ  ｅｔ  ａｌ．Ａｎｇｅｗ．Ｃｈｅｍ．Ｉｎｔ．Ｅｄ．Ｅｎｇｌ．１９８６，２５，５０８；Ｊ．Ｅｌｕｇｕｅｒｏ  ｅｔ  ａｌ．；Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ  １９９７，５，５６３−５６６参照）または鈴木カップリング（例えばＡ．Ｓｕｚｕｋｉ  ｅｔ  ａｌ，Ｃｈｅｍ．Ｒｅｖ．１９９５，９５，２４５７−２４８３，Ｎ．Ｚｈｅ  ｅｔ  ａｌ．；Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．２００５，４８（５），１５６９−１６０９；Ｙｏｕｎｇ  ｅｔ  ａｌ．；Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．２００４，４７（６），１５４７−１５５２；Ｃ．Ｓｌｅｅ  ｅｔ  ａｌ．；Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．２００１，９，３２４３−３２５３参照）の条件である。
【０１４９】
同様に、ＺがＮＨまたはＯである式Ｉの化合物、ならびにＲ１がＮ結合複素環であり、およびＺが単結合である式Ｉの化合物は、上記で定義された式ＩＩの化合物を式ＩＩＩ’
Ｈ−Ｚ−Ｒ１  （ＩＩＩ’）
の化合物と反応させることによって調製することができる。
【０１５０】
化合物ＩＩＩ’と化合物ＩＩとの反応は、好ましくは非プロトン性溶媒、例えばジメチルスルホキシド、アセトニトリル、Ｎ−メチルピロリドン、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、テトラメチル尿素、またはこれらの混合物またはハロゲン化炭化水素、例えばジクロロメタンとこれらとの混合物中で実施する。前記反応は、好ましくは適切な塩基、例えばアルカリ金属カーボネート、例えば炭酸リチウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウムもしくは炭酸セシウムまたはアルカリ金属アルコキシドの存在下で実施する。
【０１５１】
ＱがＯである式Ｉの化合物はまた、例えば式ＩＩａ
【０１５２】
【化８】
2016510788.tif 000010
【０１５３】
［式中、Ｈｅｔ、Ａ、Ｘ、Ｙ、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５は式Ｉに関して定義されたとおりであり、ならびにＭは、式ＩＩＩに関して定義された金属または半金属含有部分であり、Ｍは、特にＬｉ、ＭｇＨａｌ’またはＺｎＨａｌ’またはＢ（ＯＲＢ１）（ＯＲＢ２）基である。］の化合物を、式ＩＩＩｂまたはＩＩＩｃ
Ｈａｌ−Ｚ−Ｒ１  （ＩＩＩｂ）
Ｈ−Ｚ−Ｒ１  （ＩＩＩｃ）
［式中、ＺおよびＲ１は本明細書で定義されるとおりであり、式ＩＩＩｂ中のＺは、特に単結合、ＣＨ２、１，２−エタンジイル、エテンジイルであり、式ＩＩＩｃ中のＺは、特に単結合またはエチンジイルであり、およびここでＨａｌは臭素またはヨウ素である。］
の化合物と反応させることによって調製することができる。
【０１５４】
化合物ＩＩＩａまたはＩＩＩｂと化合物ＩＩａとの反応は、化合物ＩＩＩと化合物ＩＩとの反応から類推して実施することができる。
【０１５５】
化合物ＩＩおよびＩＩａは、公知であるかまたは有機化学の標準的な方法によって調製することができる。式ＩＩａの化合物は、式ＩＩの化合物からハロゲン金属交換、これに続く金属交換反応によっても調製することができる。
【０１５６】
Ｚ−Ｒ１がＮ結合基である式Ｉの化合物は、ブッフバルト・ハートウィッグ反応によりパラジウム触媒の存在下で化合物ＩＩと対応するアミンとの間のカップリング反応によって得ることができる。適切なパラジウム触媒は、例えばトリス−（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（Ｐｄ２（ｄｂａ）３）、［１，１−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）（ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ））または酢酸パラジウム（Ｐｄ（ＯＡｃ）２）である。反応は通常、トリ（置換）ホスフィン、例えばトリアリールホスフィン、例えばトリフェニルホスフィン、トリトリルホスフィンもしくは２，２’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１’−ビナフタレン（ＢＩＮＡＰ）、トリ（シクロ）アルキルホスフィン、例えばトリス−ｎ−ブチルホスフィン、トリス（ｔｅｒｔ−ブチル）ホスフィンもしくはトリス（シクロヘキシルホスフィン）、またはジシクロヘキシル−（２’，４’，６’−トリ−イソ−プロピル−ビフェニル−２−イル）−ホスファン（Ｘ−Ｐｈｏｓ）の存在下で実施される。通常、反応は塩基、例えばアルカリアルコキシド、アルカリ土類アルコキシド、アルカリカーボネートまたはアルカリ土類カーボネート、例えばナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシドまたは炭酸セシウムの存在下で実施される。
【０１５７】
式Ｉの化合物および同様に式ＩＩの化合物は、式ＩＶまたはＩＶ’の化合物を式Ｖのアミン化合物：
【０１５８】
【化９】
2016510788.tif 000011
と反応させることによって調製することができる。
【０１５９】
上記スキームにおいてＨｅｔ、ＬＧ、Ａ、Ｘ、Ｙ、Ｚ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５は上記で定義されたとおりであり、ＸがＣ（Ｏ）である場合、Ｌ１はハロゲンまたはＣ１−Ｃ４−アルコキシ、例えばメトキシもしくはエトキシであり、またはＸがＣ（Ｒｘ１，Ｒｘ２）である場合には、Ｌ１は適切な脱離基、例えば塩素、臭素、アルキルスルホニルオキシ、例えばメタンスルホニルオキシまたはアリールスルホニルオキシ、例えばフェニルスルホニルオキシもしくはｐ−トリルスルホニルオキシであり、ＸがＣ（Ｏ）である場合には、Ｌ２はハロゲンまたはＣ１−Ｃ４−アルコキシ、例えばメトキシもしくはエトキシであり、またはＹがＣ（Ｒｙ１，Ｒｙ２）である場合には、Ｌ２は適切な脱離基、例えば塩素、臭素、アルキルスルホニルオキシ、例えばメタンスルホニルオキシまたはアリールスルホニルオキシ、例えばフェニルスルホニルオキシもしくはｐ−トリルスルホニルオキシであるる。適切な反応条件は実施例において与えられる。Ｒｘ１、Ｒｘ２、Ｒｙ１およびＲｙ２は上記で定義されたとおりである。
【０１６０】
ＸがＣ（Ｏ）であり、およびＹがＣＨ２である式ＩおよびＩＩの化合物は、それぞれ、ＸおよびＹがどちらもＣ（Ｏ）である式ＩおよびＩＩの化合物から、選択的還元によって、例えば最初にＸおよびＹがどちらもＣ（Ｏ）である式Ｉの化合物をローソン試薬と反応させ、ＸがＣ（Ｏ）であり、およびＹがＣ（Ｓ）である式ＩまたはＩＩの化合物を得て、次いで適切な還元剤、例えばラネーニッケルで処理することによって調製することができる。同様に、ＹがＣ（Ｏ）であり、およびＸがＣＨ２である式ＩおよびＩＩの化合物は、それぞれ、ＸおよびＹがどちらもＣ（Ｏ）である式ＩおよびＩＩの化合物から、選択的還元によって、例えば最初にＸおよびＹがどちらもＣ（Ｏ）である式Ｉの化合物を酢酸中の亜鉛と反応させて、ＸがＣＨＯＨであり、およびＹがＣ（Ｏ）である式ＩまたはＩＩの化合物を得て、次いでルイス酸、例えばＢＦ３−エーテレートの存在下にトリアルキルシランで処理することによってまたは酢酸中のＺｎで直接還元することによって調製することができる。
【０１６１】
これとは別に、ＸまたはＹがＣＦ２である式Ｉの化合物および同様に式ＩＩの化合物は、ＸまたはＹがどちらもＣ＝Ｏである式ＩおよびＩＩの化合物を適切な硫化剤、例えばローソン試薬またはＰ２Ｓ５と連続的に反応させ、ＸおよびＹの一方がＣ（＝Ｓ）である式ＩまたはＩＩの化合物を得て、次に得られたチオ化合物をＮ−ブロモスクシンイミドの存在下で適切なフッ素化剤、例えばＨＦまたはフッ化テトラアルキルアンモニウムのＨＦ付加物と反応させることによって調製することができる［Ｔｅｔ．Ｌｅｔｔ．３５（２３），３９８３−４（１９９４）］。
【０１６２】
これとは別に、ＱがＳである式Ｉの化合物および同様に式ＩＩの化合物は、ＱがＳである式ＩおよびＩＩの化合物を適切な硫化剤、例えばローソン試薬またはＰ２Ｓ５と連続的に反応させることによって調製することができる。
【０１６３】
化合物ＩのＮ−オキシドは、式Ｉの化合物から従来の酸化方法に従って、例えば前記化合物を有機過酸、例えばメタクロロ過安息香酸もしくは３−クロロ過安息香酸［Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ３８（１１），１８９２−１９０３（１９９５）、ＷＯ０３／６４５７２］；または無機酸化剤、例えば過酸化水素［Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  １８（７），１３０５−１３０８（１９８１）参照］もしくはオキソン［Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｓｏｃｉｅｔｙ  １２３（２５），５９６２−５９７３（２００１）参照］で処理することによって調製してもよい。酸化は、純粋なモノ−Ｎ−オキシドまたは種々のＮ−オキシドの混合物をもたらし得るが、これはクロマトグラフィなどの従来の方法によって分離することができる。
【０１６４】
式ＩＩＩ、ＩＩＩ’、ＩＩＩａ、ＩＩＩｂ、ＩＩＩｃ、ＩＶ、ＩＶ’およびＶの化合物は、当分野において周知であるかまたは有機合成化学の広く確立された反応から類推してもしくは有機化学の標準的な著作物、例えばＨｏｕｂｅｎ−Ｗｅｙｌ，「Ｍｅｔｈｏｄｅｎ  ｄｅｒ  Ｏｒｇａｎｉｓｃｈｅｎ  Ｃｈｅｍｉｅ」，Ｔｈｉｅｍｅ−Ｖｅｒｌａｇ，Ｓｔｕｔｔｇａｒｔ，Ｊｅｒｒｙ  Ｍａｒｃｈ  「Ａｄｖａｎｃｅｄ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ」，５ｔｈ  ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓおよびこの中で引用されている文献、ならびにＲ．Ｌａｒｏｃｋ，「Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ」，２ｎｄ  ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｗｅｉｎｈｅｉｍ，１９９９およびこの中で引用されている文献に記載されている方法から類推して調製することができる。反応は、非プロトン性有機溶媒を含む有機溶媒、例えば置換アミド、ラクタムおよび尿素；例えばジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチルピロリドン、テトラメチル尿素、環状エーテル；例えばジオキサン、テトラヒドロフラン、ハロゲン化炭化水素；例えばジクロロメタン、およびこれらの混合物ならびにこれらとＣ１−Ｃ６−アルカノールおよび／または水の混合物中で通常実施される。
【０１６５】
上述した反応は、使用される化合物の反応性に依存して、通常−１０℃から１００℃の範囲の温度で実施される。
【０１６６】
反応混合物は従来の方法で、例えば水と混合し、相を分離して、および適切な場合には、粗生成物をクロマトグラフィによって精製することによって後処理される。一部の場合には中間体および最終生成物は無色または淡褐色の粘性油の形態になり、これを、減圧下および控え目な高温で揮発性物質を除去するかまたは精製する。中間体および最終生成物が固体として得られる場合には、精製は再結晶化または消化によっても実施できる。
【０１６７】
低濃度でＰＤＥ１０Ａを阻害する能力により、式Ｉの化合物、これらのＮ−オキシド、これらの水和物、これらの互変異性体およびこれらのプロドラッグならびにこれらの医薬として許容される塩は、ホスホジエステラーゼ１０Ａ型の阻害によって治療することができる障害または状態を治療するのに特に適する。本発明に関して「治療する」および「治療」という用語は、疾患または障害の原因の治癒的治療、疾患または障害に関連する症状の治療、即ち疾患もしくは障害を抑制するまたは疾患もしくは障害に関連する状態もしくは症状を改善すること、および予防的治療、即ち疾患または障害の危険度を低減するための治療の両方を包含することが理解されねばならない。
【０１６８】
治癒的治療、抑制または改善および予防を含む、ＰＤＥ１０Ａの阻害によって治療することができる神経および精神障害または状態には、ＣＮＳ障害、特に統合失調症、うつ病、双極性障害、統合失調症に関連する認知機能障害、アルツハイマー病に関連する認知機能障害、ハンチントン病（ハンチントン舞踏病）、不安および物質関連障害、特に物質使用障害、物質離脱に関連する物質耐性状態が含まれる。治癒的治療、抑制または改善および予防を含む、ＰＤＥ１０Ａの阻害によって治療することができる障害または状態には、食事性肥満の治療も含まれる。
【０１６９】
従って、本発明は、ホスホジエステラーゼ１０Ａ型の阻害によって治療することができる障害または状態の治療のための、式Ｉの化合物、これらのＮ−オキシド、これらの水和物、これらの互変異性体およびこれらのプロドラッグならびにこれらの医薬として許容される塩の使用に関し、即ち本発明は、このような疾患または障害の治癒的治療のため、このような疾患または障害を抑制する、このような疾患または障害に関連する症状を改善する、およびこのような疾患または障害に関する危険度を低減するためのこのような化合物の使用に関する。
【０１７０】
本発明はまた、ホスホジエステラーゼ１０Ａ型の阻害によって治療することができる神経障害および精神障害から選択される医学的障害の治療のための方法であって、式Ｉの化合物、これらのＮ−オキシド、これらの水和物、これらの互変異性体、これらのプロドラッグおよびこれらの医薬として許容される塩の群から選択される少なくとも１つの化合物の有効量を、この方法を必要とする哺乳動物に投与することを含む方法に関する。
【０１７１】
本発明は特に：
・哺乳動物において統合失調症を治療する、抑制する、改善するまたは統合失調症の危険度を低減するための方法；
・哺乳動物において統合失調症に関連する認知障害を治療する、抑制する、改善するまたは認知障害の危険度を低減するための方法；
・哺乳動物においてうつ病を治療する、抑制する、改善するまたはうつ病の危険度を低減するための方法；
・哺乳動物において双極性障害を治療する、抑制する、改善するまたは双極性障害の危険度を低減するための方法；
・哺乳動物において物質使用障害に関連する症状を治療するまたは改善するための方法；
・哺乳動物において食事性肥満に関連する症状を治療するまたは改善するための方法；
・哺乳動物においてアルツハイマー病に関連する認知障害を治療する、抑制する、改善するまたは認知障害の危険度を低減するための方法；
・アルツハイマー病における行動症状を治療する、抑制する、改善するまたは行動症状の危険度を低減するための方法；
・哺乳動物において不安を治療する、抑制する、改善するまたは不安の危険度を低減するための方法；
・哺乳動物においてハンチントン病を治療する、抑制する、改善するまたはハンチントン病の危険度を低減するための方法
であって、式Ｉの化合物、これらのＮ−オキシド、これらの水和物、これらの互変異性体、これらのプロドラッグおよびこれらの医薬として許容される塩の群から選択される少なくとも１つの化合物の有効量を、この方法を必要とする哺乳動物に投与することを含む方法に関する。
【０１７２】
本発明の方法において治療される被験体は、ＰＤＥ１０Ａの阻害が望ましい、一般に雄性または雌性の哺乳動物、好ましくはヒトである。「有効量」および「治療有効量」という用語は、研究者、獣医、医師または他の臨床家が得ようとする組織、系、動物またはヒトの生物学的または医学的応答を誘発する対象化合物の量を意味する。当業者は、本発明の化合物の有効量を用いて神経および精神障害に現在罹患している患者を治療することによってまたは神経および精神障害に罹患した患者を予防的に治療することによって、神経および精神障害に影響を及ぼし得ることが認識される。本明細書で使用される場合には、「治療」および「治療する」という用語は、本明細書で述べる障害の進行を鈍化させる、中断する、阻止する、抑制するまたは停止させることが存在し得る、すべての過程を指すが、特にこのような疾患または状態に対する素因がある患者において、すべての障害症状の完全な排除ならびに前述した状態の予防的治療を必ずしも指示しない。本明細書で使用される「組成物」という用語は、指定量の指定成分を含有する生成物ならびに指定量の指定成分の組合せから直接または間接的に生じる任意の生成物を包含することが意図されている。医薬組成物に関するこのような用語は、有効成分、および担体を構成する不活性成分、ならびに任意の２以上の成分の組合せ、錯化もしくは凝集から、または１以上の成分の解離から、または１以上の成分の他の種類の反応もしくは相互作用から直接または間接的に生じる任意の生成物を包含することが意図されている。従って、本発明の医薬組成物は、本発明の化合物と医薬として許容される担体を混合することによって作られる任意の組成物を包含する。「医薬として許容される」により、担体、希釈剤または賦形剤が製剤のその他の成分と適合性でなければならず、および製剤の受容者に対して有害であってはならないことが意味される。
【０１７３】
化合物の「投与」および化合物を「投与する」という用語は、本発明の化合物または本発明の化合物のプロドラッグを、治療を必要とする個体に提供することを意味すると理解されるべきである。
【０１７４】
本発明の好ましい実施形態は、統合失調症を治療するための方法であって、式Ｉの化合物、これらのＮ−オキシド、これらの水和物、これらの互変異性体、これらのプロドラッグおよびこれらの医薬として許容される塩の群から選択される少なくとも１つの化合物の有効量を、前記治療を必要とする患者に投与することを含む方法を提供する。
【０１７５】
別の好ましい実施形態では、本発明は、統合失調症に関連する認知障害を治療するための方法であって、式Ｉの化合物、これらのＮ−オキシド、これらの水和物、これらの互変異性体、これらのプロドラッグおよびこれらの医薬として許容される塩の群から選択される少なくとも１つの化合物の有効量を、前記治療を必要とする患者に投与することを含む方法を提供する。
【０１７６】
現在のところ、ｔｈｅ  Ｄｉａｇｎｏｓｔｉｃ  ａｎｄ  Ｓｔａｔｉｓｔｉｃａｌ  Ｍａｎｕａｌ  ｏｆ  Ｍｅｎｔａｌ  Ｄｉｓｏｒｄｅｒｓの第４版（ＤＳＭ−ＩＶ）（１９９４，Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｉｃ  Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ，Ｗａｓｈｉｎｇｔｏｎ，Ｄ．Ｃ．）が、統合失調症および他の精神病性障害を含む診断ツールを提供する。これらには、精神病症状を決定的な特徴として有する障害が含まれる。精神病性という用語は、妄想、顕著な幻覚、解体した会話、解体したまたは緊張病性の行動を指す。この障害には、妄想型、解体型、緊張型、未分化型および残遺統合失調症、統合失調症様障害、統合失調感情障害、妄想性障害、短期精神病性障害、共有精神病性障害、身体疾患による精神病性障害、物質誘発性精神病性障害ならびに特定不能の精神病性障害が含まれる。当業者は、神経および精神障害、特に統合失調症に関する代替的な用語体系、疾病分類学および分類システムが存在すること、ならびにこれらのシステムは医療科学の進歩と共に進化することを認識する。従って、「統合失調症」という用語は、他の診断ソースに記載されている同様の障害を包含することが意図されている。
【０１７７】
別の好ましい実施形態では、本発明は、物質関連障害を治療するための方法であって、式Ｉの化合物、これらのＮ−オキシド、これらの水和物、これらの互変異性体、これらのプロドラッグおよびこれらの医薬として許容される塩の群から選択される少なくとも１つの化合物の有効量を、前記治療を必要とする患者に投与することを含む方法を提供する。
【０１７８】
別の好ましい実施形態では、本発明は、不安を治療するための方法であって、式Ｉの化合物、これらのＮ−オキシド、これらの水和物、これらの互変異性体、これらのプロドラッグおよびこれらの医薬として許容される塩の群から選択される少なくとも１つの化合物の有効量を、前記治療を必要とする患者に投与することを含む方法を提供する。現在のところ、ｔｈｅ  Ｄｉａｇｎｏｓｔｉｃ  ａｎｄ  Ｓｔａｔｉｓｔｉｃａｌ  Ｍａｎｕａｌ  ｏｆ  Ｍｅｎｔａｌ  Ｄｉｓｏｒｄｅｒｓの第４版（ＤＳＭ−ＩＶ）（１９９４，Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｉｃ  Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ，Ｗａｓｈｉｎｇｔｏｎ，Ｄ．Ｃ．）が、不安および関連する障害を含む診断ツールを提供する。これらには、広場恐怖症を伴うまたは伴わない恐慌性障害、恐慌性障害の既往歴がない広場恐怖症、特定の恐怖、社会恐怖、強迫性障害、心的外傷後ストレス障害、急性ストレス障害、全般性不安障害、身体疾患による不安障害、物質誘発性不安障害および特定不能の不安障害が含まれる。本明細書で使用される場合には、「不安」という用語は、ＤＳＭ−ＩＶに記載されている不安障害および関連する障害の治療を包含する。当業者は、神経および精神障害、特に不安に関する代替的な用語体系、疾病分類学および分類システムが存在すること、ならびにこれらのシステムは医療科学の進歩と共に進化することを認識する。従って、「不安」という用語は、他の診断ソースに記載されている同様の障害を包含することが意図されている。
【０１７９】
別の好ましい実施形態では、本発明は、うつ病を治療するための方法であって、式Ｉの化合物、これらのＮ−オキシド、これらの水和物、これらの互変異性体、これらのプロドラッグおよびこれらの医薬として許容される塩の群から選択される少なくとも１つの化合物の有効量を、前記治療を必要とする患者に投与することを含む方法を提供する。現在のところ、ｔｈｅ  Ｄｉａｇｎｏｓｔｉｃ  ａｎｄ  Ｓｔａｔｉｓｔｉｃａｌ  Ｍａｎｕａｌ  ｏｆ  Ｍｅｎｔａｌ  Ｄｉｓｏｒｄｅｒｓの第４版（ＤＳＭ−ＩＶ）（１９９４，Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｉｃ  Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ，Ｗａｓｈｉｎｇｔｏｎ，Ｄ．Ｃ．）が、うつ病および関連する障害を含む診断ツールを提供する。うつ病性障害には、例えば突発性または反復性大うつ病性障害、および気分変調性障害、抑うつ神経症、および神経症性うつ病；食欲不振、体重減少、不眠および早朝覚醒を含むメランコリー型うつ病、ならびに精神運動遅滞；食欲亢進、睡眠過剰、精神運動性激越または興奮性、不安および恐怖を含む非定型うつ病（または反応性うつ病）；季節性感情障害；または双極性障害もしくは躁うつ病、例えば双極Ｉ型障害、双極ＩＩ型障害および気分循環障害が含まれる。本明細書で使用される場合には、「うつ病」という用語は、ＤＳＭ−ＩＶに記載されているうつ病性障害および関連する障害の治療を包含する。
【０１８０】
別の好ましい実施形態では、本発明は、物質関連障害、特に物質依存、物質乱用、物質耐性および物質離脱を治療するための方法であって、式Ｉの化合物、これらのＮ−オキシド、これらの水和物、これらの互変異性体、これらのプロドラッグおよびこれらの医薬として許容される塩の群から選択される少なくとも１つの化合物の有効量を、前記治療を必要とする患者に投与することを含む方法を提供する。現在のところ、ｔｈｅ  Ｄｉａｇｎｏｓｔｉｃ  ａｎｄ  Ｓｔａｔｉｓｔｉｃａｌ  Ｍａｎｕａｌ  ｏｆ  Ｍｅｎｔａｌ  Ｄｉｓｏｒｄｅｒｓの第４版（ＤＳＭ−ＩＶ）（１９９４，Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｉｃ  Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ，Ｗａｓｈｉｎｇｔｏｎ，Ｄ．Ｃ．）が、乱用薬物（アルコールを含む。）を摂取すること、薬剤の副作用および毒物暴露に関連する障害を含む診断ツールを提供する。物質には、アルコール、アンフェタミンおよび同様に作用する交感神経様作用薬、カフェイン、大麻、コカイン、幻覚誘発剤、吸入剤、ニコチン、オピオイド、フェンシクリジン（ＰＣＰ）もしくは同様に作用するアリールシクロヘキシルアミン、ならびに鎮静剤、催眠薬または抗不安薬が含まれる。また、多物質依存および他の未知の物質に関連する障害も含まれる。当業者は、神経および精神障害、特に物質関連障害に関する代替的な用語体系、疾病分類学および分類システムが存在すること、ならびにこれらのシステムは医療科学の進歩と共に進化することを認識する。従って、「物質関連障害」という用語は、他の診断ソースに記載されている同様の障害を包含することが意図されている。
【０１８１】
ＰＤＥ１０Ａの阻害を必要とする状態の治療、予防、抑制、改善または前記状態の危険度の低減において、適切な用量レベルは一般に、単回または反復投与で投与することができる、１日当たり患者の体重ｋｇにつき約０．０１から５００ｍｇである。好ましくは、用量レベルは約０．１から約２５０ｍｇ／ｋｇ／日、より好ましくは約０．５から約１００ｍｇ／ｋｇ／日である。適切な用量レベルは、約０．０１から２５０ｍｇ／ｋｇ／日、約０．０５から１００ｍｇ／ｋｇ／日、または約０．１から５０ｍｇ／ｋｇ／日であり得る。この範囲内で、用量は０．０５から０．５、０．５から５または５から５０ｍｇ／ｋｇ／日であり得る。経口投与に関しては、組成物は、好ましくは１．０から１０００ｍｇの有効成分、特に治療される患者への用量の対症的調整のために１．０、５．０、１０．０、１５．０、２０．０、２５．０、５０．０、７５．０、１００．０、１５０．０、２００．０、２５０．０、３００．０、４００．０、５００．０、６００．０、７５０．０、８００．０、９００．０および１０００．０ｍｇの有効成分を含有する錠剤の形態で提供される。化合物は、１日当たり１から４回、好ましくは１日１回または２回のレジメンで投与され得る。本発明の化合物が適応される神経および精神障害または他の疾患を治療する、予防する、抑制する、改善するまたは前記障害または疾患の危険度を低下させる場合には、本発明の化合物を動物の体重ｋｇ当たり約０．１ｍｇから約１００ｍｇの１日用量で投与する、好ましくは１日１回投与もしくは１日２から６回の分割投与で、または持続放出形態で与えると、一般に満足し得る結果が得られる。大部分の大型哺乳動物に関して、総１日用量は約１．０ｍｇから約１０００ｍｇ、好ましくは約１ｍｇから約５０ｍｇであり、７０ｋｇの成人の場合には、総１日用量は一般に約７ｍｇから約３５０ｍｇである。この用量レジメンは、最適な治療応答を提供するように調整し得る。しかし、任意の特定の患者についての特定の用量レベルおよび投与頻度は多様であり得、使用される特定の化合物の活性、この化合物の代謝安定性および作用期間、年齢、体重、全般的な健康状態、性別、食事、投与の方法および投与時間、排泄率、薬剤の組合せ、特定の状態の重症度、および治療を受ける宿主を含む様々な因子に依存する。
【０１８２】
本発明の化合物は、非経口的（例えば筋肉内、腹腔内、静脈内、ＩＣＶ、槽内注射もしくは注入、皮下注射またはインプラント）、経口的、吸入スプレー、鼻内、経膣、経直腸、舌下または局所投与経路を含む、従来の投与経路によって投与し得る。
【０１８３】
本発明による化合物はさらに、他の薬剤と組み合わせた、前記疾患、障害および状態の予防、治療、抑制、改善または危険度の低下のための方法において有用である。
【０１８４】
本発明の化合物は、１以上の他の薬剤と組み合わせて、式Ｉの化合物または前記他の薬剤が有用性を有し得る疾患または状態の治療、予防、抑制、改善または危険度の低下において使用してよく、ここで前記薬剤の組合せは、いずれかの薬剤単独よりも安全またはより有効である。このような他の薬剤は、これらに関して一般的に用いられる経路および量で、式Ｉの化合物と同時にまたは連続的に投与し得る。式Ｉの化合物を１以上の他の薬剤と同時に使用する場合には、このような他の薬剤と式Ｉの化合物を含有する単位剤形の医薬組成物が好ましい。しかし、併用療法は、式Ｉの化合物と１以上の他の薬剤が異なる重複スケジュールで投与される療法も包含し得る。１以上の他の有効成分と組み合わせて使用する場合には、本発明の化合物および他の有効成分を、各々を単独で使用する場合よりも低用量で使用し得ることも企図される。従って、本発明の医薬組成物は、式Ｉの化合物に加えて１以上の他の有効成分を含有するものを包含する。上記組合せは、他の１つの活性化合物だけでなく、２以上の他の活性化合物と本発明の化合物の組合せも包含する。
【０１８５】
同様に、本発明の化合物は、本発明の化合物が有用である疾患または状態の予防、治療、抑制、改善または危険度の低下において使用される他の薬剤と組み合わせて使用し得る。このような他の薬剤は、これらに関して一般的に用いられる経路および量で、本発明の化合物と同時にまたは連続的に投与し得る。本発明の化合物を１以上の他の薬剤と同時に使用する場合には、本発明の化合物に加えてこのような他の薬剤を含有する医薬組成物が好ましい。従って、本発明の医薬組成物は、本発明の化合物に加えて１以上の他の有効成分も含有するものを包含する。
【０１８６】
本発明の化合物と第二有効成分の重量比は多様であり得、各成分の有効用量に依存する。一般に、各々の有効用量が用いられる。従って、例えば、本発明の化合物を別の作用物質と組み合わせる場合には、本発明の化合物と他の作用物質の重量比は、一般に約１０００：１から約１：１０００、好ましくは約２００：１から約１：２００の範囲である。本発明の化合物と他の有効成分の組合せも、一般に上記の範囲内であるが、各々の場合には、各有効成分の有効用量が使用されるべきである。このような組合せでは、本発明の化合物と他の活性物質を別々にまたは同時に投与し得る。加えて、１つの要素の投与は、他の作用物質の投与の前、投与と同時または投与後であり得る。
【０１８７】
本発明はまた、本発明の少なくとも１つの化合物および、適切な場合には、１以上の適切な賦形剤を含有する医薬組成物（即ち薬剤）に関する。
【０１８８】
これらの賦形剤／薬剤担体は、剤形および所望の投与方法に従って選択される。
【０１８９】
本発明の化合物は、非経口的（例えば筋肉内、腹腔内、静脈内、ＩＣＶ、槽内注射もしくは注入、皮下注射またはインプラント）、経口的、舌下、気管内、鼻内、局所、皮内、経膣または経直腸投与のための医薬組成物を製造するのに使用することができ、上記障害または疾患の予防または治療のために、従来の医薬担体と混合して、単位剤形で動物またはヒトに投与することができる。
【０１９０】
医薬組成物において、本発明の少なくとも１つの化合物は、一般に非毒性でありおよび／または医薬として許容される従来の賦形剤を含有する適切な用量単位製剤中に、単独でまたはさらなる活性化合物と一緒に製剤化され得る。担体または賦形剤は、活性化合物のためのビヒクル、担体または媒質として役立つ固体、半固体または液体物質であり得る。適切な賦形剤は専門医薬モノグラフに列挙されている。加えて、製剤は、医薬として許容される担体または慣例的な補助物質、例えば流動促進剤；湿潤剤；乳化剤および懸濁化剤；防腐剤；抗酸化剤；抗刺激剤；キレート化剤；被覆補助剤；乳化安定剤；薄膜形成剤；ゲル形成剤；臭気マスキング剤；矯味剤；樹脂；親水コロイド；溶媒；可溶化剤；中和剤；分散促進剤；色素；第四級アンモニウム化合物；再脂肪化または過脂肪化剤；軟膏、クリームまたはオイルのための原材料；シリコーン誘導体；展着補助剤；安定剤；滅菌剤；坐剤基剤；錠剤補助剤、例えば結合剤、充填剤、流動促進剤、崩壊剤または剤皮；推進剤；乾燥剤；乳白剤；増粘剤；ろう；可塑剤ならびに白色鉱油を含有し得る。これに関する製剤は、例えばＦｉｅｄｌｅｒ，Ｈ．Ｐ．，Ｌｅｘｉｋｏｎ  ｄｅｒ  Ｈｉｌｆｓｓｔｏｆｆｅ  ｆｕｒ  Ｐｈａｒｍａｚｉｅ，Ｋｏｓｍｅｔｉｋ  ｕｎｄ  ａｎｇｒｅｎｚｅｎｄｅ  Ｇｅｂｉｅｔｅ［Ｅｎｃｙｃｌｏｐｅｄｉａ  ｏｆ  ａｕｘｉｌｉａｒｙ  ｓｕｂｓｔａｎｃｅｓ  ｆｏｒ  ｐｈａｒｍａｃｙ，ｃｏｓｍｅｔｉｃｓ  ａｎｄ  ｒｅｌａｔｅｄ  ｆｉｅｌｄｓ］，４ｔｈ  ｅｄｉｔｉｏｎ，Ａｕｌｅｎｄｏｒｆ：ＥＣＶ−Ｅｄｉｔｉｏ−Ｋａｎｔｏｒ−Ｖｅｒｌａｇ，１９９６に記載されているような専門的知識に基づく。
【０１９１】
適切な単位剤形には、経口投与用の剤形、例えば錠剤、ゼラチンカプセル、散剤、顆粒剤および経口摂取用の液剤または懸濁剤、舌下、口腔、気管内または鼻内投与用の剤形、エアロゾル、インプラント、皮下、筋肉内または静脈投与の剤形ならびに経直腸投与の剤形が含まれる。
【０１９２】
本発明の化合物は、局所投与用のクリーム、軟膏またはローションにおいて使用することができる。
【０１９３】
固体組成物を錠剤の形態で調製する場合には、主成分を医薬担体、例えばゼラチン、デンプン、ラクトース、ステアリン酸マグネシウム、滑石、二酸化ケイ素等と混合する。
【０１９４】
錠剤は、持続的活性または遅延活性を示すためおよびあらかじめ定められた量の活性基本成分を継続的に放出するために、スクロース、セルロース誘導体もしくは別の適切な物質で被覆し得るかまたは他の方法で処理し得る。
【０１９５】
ゼラチンカプセルの形態の調製物は、有効成分を増量剤と混合し、生じた混合物を軟または硬ゼラチンカプセルに充填することによって得られる。
【０１９６】
シロップもしくはエリキシルの形態の調製物または滴剤の形態での投与用の調製物は、好ましくはカロリーゼロである甘味料、防腐剤としてメチルパラベンまたはプロピルパラベン、香味料および適切な着色剤と共に有効成分を含有し得る。
【０１９７】
水分散性散剤または顆粒剤は、分散剤、湿潤剤または懸濁化剤、例えばポリビニルピロリドン、および甘味料または呈味改善剤と混合された有効成分を含有し得る。
【０１９８】
経直腸投与は、直腸温度で融解する結合剤、例えばカカオ脂またはポリエチレングリコールと共に調製された坐剤の使用によって達成される。非経口投与は、薬理学的に適切な分散剤および／または湿潤剤、例えばプロピレングリコールまたはポリエチレングリコールを含有する水性懸濁液、等張塩溶液または滅菌注射用溶液を使用することによって実施される。
【０１９９】
活性基本成分はまた、適切な場合には１以上の担体または添加剤と共に、マイクロカプセルまたはリポソーム／セントロソームとして製剤化され得る。
【０２００】
一般式Ｉの化合物、これらのプロドラッグ、これらのＮ−オキシド、これらの互変異性体、これらの水和物またはこれらの医薬として適切な塩に加えて、本発明の組成物は、上記で示した障害または疾患の治療のために有益であり得るさらなる活性基本成分を含有し得る。
【０２０１】
本発明は、従ってさらに、複数の活性基本成分が一緒に存在し、このうちの少なくとも１つが本発明の化合物である医薬組成物に関する。
【０２０２】
医薬組成物を製造する場合には、本発明による化合物を、１以上の担体と混合してもよいかまたは１以上の担体で希釈する。
【０２０３】
本発明の化合物はまた、１個以上の原子がこれらの安定な非放射性同位体によって、例えば水素が重水素によって置き換えられている化合物も包含する。
【０２０４】
安定な同位体（例えば重水素、１３Ｃ、１５Ｎ、１８Ｏ）は、それぞれの原子の通常豊富に存在する同位体よりも１個余分な中性子を含有する非放射性同位体である。重水素化化合物は、作用機序の評価による化合物のインビボ代謝運命および重水素化されていない親化合物の代謝経路を検討するために医薬研究において使用されてきた（Ｂｌａｋｅ  ｅｔ  ａｌ．Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｓｃｉ．６４，３，３６７−３９１（１９７５））。患者に投与されるインビボ活性化合物または親化合物から産生される代謝産物が毒性または発癌性であることが証明されているため、このような代謝研究は安全で有効な治療薬の設計において重要である（Ｆｏｓｔｅｒ  ｅｔ  ａｌ．，Ａｄｖａｎｃｅｓ  ｉｎ  Ｄｒｕｇ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  Ｖｏｌ．１４，ｐｐ．２−３６，Ａｃａｄｅｍｉｃ  ｐｒｅｓｓ，Ｌｏｎｄｏｎ，１９８５；Ｋａｔｏ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｌａｂｅｌｌｅｄ  Ｃｏｍｐ．Ｒａｄｉｏｐｈａｒｍａｃｅｕｔ．，３６（１０）：９２７−９３２（１９９５）；Ｋｕｓｈｎｅｒ  ｅｔ  ａｌ．，Ｃａｎ．Ｊ．Ｐｈｙｓｉｏｌ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．，７７，７９−８８（１９９９）。
【０２０５】
重原子の取込み、特に水素を重水素で置き換えることは、薬物の薬物動態を変化させ得る同位体効果を生じさせることができる。この効果は、通常、標識が分子の代謝的に不活性な位置に配置されている場合は重要でない。
【０２０６】
薬物の安定な同位体標識は、この薬物の物理化学的特性、例えばｐＫａおよび脂質溶解度を変化させることができる。これらの変化は、体内の通路に沿って種々の段階で薬物の運命に影響し得る。吸収、分布、代謝または排泄が変化し得る。吸収および分布は、主として物質の分子サイズおよび親油性に依存する過程である。これらの効果および変化は、同位体置換がリガンド−受容体相互作用に関与する領域に影響を与える場合には、薬物分子の薬力学的応答に影響を及ぼし得る。
【０２０７】
重水素原子への化学結合の破壊がこの過程における律速段階である場合には、薬物代謝は大きな同位体効果を生じさせ得る。安定な同位体標識分子の物理的特性の一部は非標識分子のものと異なるが、化学的および生物学的特性は、１つの重要な例外を除き、同じである：この例外とは、重同位体の質量増加のため、重同位体および別の原子を含む任意の結合が、軽同位体とこの原子との間の同じ結合よりも強力であることである。この結合の破壊が律速段階である任意の反応において、「速度論的同位体効果」に起因して重同位体を有する分子については反応がより緩やかに進行する。Ｃ−Ｄ結合を破壊することを含む反応は、Ｃ−Ｈ結合を破壊することを含む同様の反応よりも最大７００パーセント緩やかであり得る。Ｃ−Ｄ結合が代謝産物をもたらす段階のいずれにも関与しない場合には、薬物の挙動を変化させるいかなる効果も存在しない可能性がある。重水素が薬物の代謝に関与する部位に配置されている場合には、Ｃ−Ｄ結合の破壊が律速段階である場合にのみ同位体効果が観察される。通常は混合機能オキシダーゼによって触媒される酸化により、脂肪族Ｃ−Ｈ結合の切断が起こる場合は常に、重水素による水素の置き換えが観察可能な同位体効果をもたらすことを示唆する証拠が存在する。代謝の部位における重水素の取込みが、この速度を、「代謝スイッチング」と呼ばれる過程である、重水素によって置換されていない炭素原子における攻撃によって産生される別の代謝産物が主要な経路となる程度まで遅らせることを理解することも重要である。
【０２０８】
重水素トレーサ、例えば数千ミリグラムの重水素水の重水素標識薬物および用量は、一部の場合は繰り返して、新生児および妊婦を含むすべての年齢の健常なヒトにおいても使用され、事故は報告されていない（例えばＰｏｎｓ  Ｇ  ａｎｄ  Ｒｅｙ  Ｅ，Ｐｅｄｉａｔｒｉｃｓ  １９９９  １０４：６３３；Ｃｏｗａｒｄ  Ｗ  Ａ  ｅｔ  ａｌ．，Ｌａｎｃｅｔ  １９７９  ７：１３；Ｓｃｈｗａｒｃｚ  Ｈ  Ｐ，Ｃｏｎｔｒｏｌ．Ｃｌｉｎ．Ｔｒｉａｌｓ  １９８４  ５（４  Ｓｕｐｐｌ）：５７３；Ｒｏｄｅｗａｌｄ  Ｌ  Ｅ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｐｅｄｉａｔｒ．１９８９  １１４：８８５；Ｂｕｔｔｅ  Ｎ  Ｆ  ｅｔ  ａｌ．Ｂｒ．Ｊ．Ｎｕｔｒ．１９９１  ６５：３；ＭａｃＬｅｎｎａｎ  Ａ  Ｈ  ｅｔ  ａｌ．Ａｍ．Ｊ．Ｏｂｓｔｅｔ  Ｇｙｎｅｃｏｌ．１９８１  １３９：９４８）。従って、例えば本発明の化合物の代謝の間に、放出される任意の重水素が健康上の危険性を引き起こさないことは明らかである。
【０２０９】
哺乳動物における水素の重量割合（約９％）および重水素の天然存在率（約０．０１５％）は、７０ｋｇのヒトが通常ほぼ１グラムの重水素を含有することを示す。さらに、通常の水素の約１５％までを重水素で置き換えることは、げっ歯動物およびイヌを含む哺乳動物において数日から数週間にわたって実施され、維持されており、観察された有害作用は最小限である（Ｃｚａｊｋａ  Ｄ  Ｍ  ａｎｄ  Ｆｉｎｋｅｌ  Ａ  Ｊ，Ａｎｎ．Ｎ．Ｙ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．１９６０  ８４：７７０；Ｔｈｏｍｓｏｎ  Ｊ  Ｆ，Ａｎｎ．Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ  Ａｃａｄ．Ｓｃｉ  １９６０  ８４：７３６；Ｃｚａｋｊａ  Ｄ  Ｍ  ｅｔ  ａｌ．，Ａｍ．Ｊ．Ｐｈｙｓｉｏｌ．１９６１  ２０１：３５７）。通常は２０％を超える、より高い重水素濃度は、動物において毒性であり得る。しかし、ヒトの体液中の１５％から２３％という高い割合の水素の重水素による急性置換が毒性を引き起こさないことが認められた（Ｂｌａｇｏｊｅｖｉｃ  Ｎ  ｅｔ  ａｌ．ｉｎ  「Ｄｏｓｉｍｅｔｒｙ  ＆  Ｔｒｅａｔｍｅｎｔ  Ｐｌａｎｎｉｎｇ  ｆｏｒ  Ｎｅｕｔｒｏｎ  Ｃａｐｔｕｒｅ  Ｔｈｅｒａｐｙ」，Ｚａｍｅｎｈｏｆ  Ｒ，Ｓｏｌａｒｅｓ  Ｇ  ａｎｄ  Ｈａｒｌｉｎｇ  Ｏ  Ｅｄｓ．１９９４．Ａｄｖａｎｃｅｄ  Ｍｅｄｉｃａｌ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ，Ｍａｄｉｓｏｎ  Ｗｉｓ．ｐｐ．１２５−１３４；Ｄｉａｂｅｔｅｓ  Ｍｅｔａｂ．２３：２５１（１９９７））。
【０２１０】
化合物中に存在する重水素の量をこの天然存在率を超えて増加させることは、濃縮または重水素濃縮と呼ばれる。濃縮の量の例には、約０．５、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１２、１６、２１、２５、２９、３３、３７、４２、４６、５０、５４、５８、６３、６７、７１、７５、７９、８４、８８、９２、９６から約１００ｍｏｌ％までが含まれる。
【０２１１】
特定の有機化合物上に存在する水素は、重水素との交換に関して種々の能力を有する。一部の水素原子は生理的条件下で容易に交換可能であり、重水素原子によって置き換えられた場合には、これらは患者への投与後に容易にプロトンを交換すると予想される。一部の水素原子は、重水素酸、例えばＤ２ＳＯ４／Ｄ２Ｏの作用によって重水素原子に交換され得る。または、重水素原子は、本発明の化合物の合成の間に様々な組合せで取り込まれ得る。一部の水素原子は重水素原子に容易に交換されない。しかし、残りの位置の重水素原子は、本発明の化合物の構築の間に重水素化出発物質または中間体の使用によって取り込まれ得る。
【０２１２】
本発明の重水素化および重水素濃縮化合物は、文献に記載されている公知の方法を用いて調製することができる。このような方法は、対応する重水素化試薬および他の同位体含有試薬ならびに／もしくは本明細書で記述される化合物を合成するための中間体を利用してもよい、または同位体原子を化学構造に導入するための当分野で公知の標準的な合成プロトコルを用いて実施することができる。関連手順および中間体は、例えばＬｉｚｏｎｄｏ，Ｊ  ｅｔ  ａｌ．，Ｄｒｕｇｓ  Ｆｕｔ，２１（１１），１１１６（１９９６）；Ｂｒｉｃｋｎｅｒ，Ｓ  Ｊ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ  Ｍｅｄ  Ｃｈｅｍ，３９（３），６７３（１９９６）；Ｍａｌｌｅｓｈａｍ，Ｂ  ｅｔ  ａｌ．，Ｏｒｇ  Ｌｅｔｔ，５（７），９６３（２００３）；ＰＣＴ国際公開第１９９７０１０２２３号、ＷＯ２００５０９９３５３、ＷＯ１９９５００７２７１、ＷＯ２００６００８７５４；米国特許第７５３８１８９号；同第７５３４８１４号；同第７５３１６８５号；同第７５２８１３１号；同第７５２１４２１号；同第７５１４０６８号；同第７５１１０１３；および米国特許出願公開第２００９０１３７４５７号；同第２００９０１３１４８５号；同第２００９０１３１３６３号；同第２００９０１１８２３８号；同第２００９０１１１８４０号；同第２００９０１０５３３８号；同第２００９０１０５３０７号；同第２００９０１０５１４７号；同第２００９００９３４２２号；同第２００９００８８４１６号；同第２００９００８２４７１号に開示されており、これらの方法は参照により本明細書に組み込まれる。
【０２１３】
以下の実施例は本発明のさらなる説明を意図するものである。
【０２１４】
以下のスキームの説明および実施例において使用されている略語は次のとおりである：ＢＦ３・ＯＥｔ２は三フッ化ホウ素エーテル錯体；ＢＨ３−ＴＨＦはボランテトラヒドロフラン錯体；Ｃｓ２ＣＯ３は炭酸セシウム；ＣＨＣｌ３はクロロホルム；ＤＣＭはジクロロメタン；ＤＥＡＤはジエチルアゾジカルボキシレート；ＤＩＡＤはジイソプロピルアゾジカルボキシレート；ＤＩＰＥＡはＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン；ＤＭＥはジメトキシエタン；ＤＭＦはジメチルホルムアミド；ＤＭＳＯはジメチルスルホキシド；ＥＡは酢酸エチル；Ｅｔはエチル；ＥｔＯＨはエタノール；ＥＸ．は実施例；ＨＣｌは塩酸；ＨＭＰＡはヘキサメチルホスホルアミド；ｉ−Ｐｒはイソプロピル；Ｋ２ＣＯ３は炭酸カリウム；ローソン試薬は２，４−ビス（４−メトキシフェニル）−１，３，２，４−ジチアジホスフェタン−２，４−ジチオン；ＭｅＣＮはアセトニトリル；ＭｅＯＨはメタノール；ＮａＢＨ４は水素化ホウ素ナトリウム；ＰＥは石油エーテル；Ｐｄ２（ｄｂａ）３はトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）；ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）は１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン−パラジウム（ＩＩ）−ジクロリド；ＰＭＢは４−メトキシベンジル；ＰｙＢＯＰはベンゾトリアゾール−１−イル−オキシトリピロリジノホスホニウムヘキサフルオロホスフェート；Ｒｔは保持時間；ｒ．ｔ．は室温；ＳＯＣｌ２は塩化チオニル；ＴＥＡはトリエチルアミン；ＴＦＡはトリフルオロ酢酸；ＴＨＦはテトラヒドロフラン；ＴＭＳＣｌはトリメチルシリルクロリド；キサントホスは４，５−ビス（ジフェニルホスフィノ）−９，９−ジメチルキサンテン。
【０２１５】
ＬＣ−ＭＳ測定は、Ａｇｉｌｅｎｔ  １２００  ＨＰＬＣ／６１００  ＳＱ  Ｓｙｓｔｅｍで実施した。
【実施例】
【０２１６】
Ｉ．中間体の調製
実施例中で使用される出発物質は、市販されているかまたは、例えば以下の実施例で概説されるような日常的な研究室業務に従って有機化学の当業者によって合成され得る。
【０２１７】
ａ）一般式Ｈｅｔ−ＣＲ４Ｒ５−Ａ−ＮＨ２の化合物の調製
ａ１）２−キノリン−２−イル−エタンアミン
【０２１８】
ａ１．１）キノリン−２−イル−酢酸エチルエステル
無水ＴＨＦ（１００ｍｌ）中の真空乾燥した亜鉛末（６．０ｇ、９３．８ｍｍｏｌ）の懸濁液に、Ｎ２雰囲気下で撹拌しながら５分間かけてＴＭＳＣｌ（０．５ｍｌ）を滴下した。混合物を３０分間撹拌し、４５℃に温めた。ブロモ酢酸エチル（５．２ｍｌ、４６．９ｍｍｏｌ）をシリンジによって滴下した。添加後、混合物を同じ温度で１時間撹拌した。ｒ．ｔ．で２時間沈静させた後、透明な橙色溶液が形成された。橙色溶液（５０ｍｌ）を、長い針を介してシリンジに注意深く吸い込み、三つ口フラスコ中の２−ブロモキノリン（２．０ｇ、９．６ｍｍｏｌ）とＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）（２００ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）の混合物に添加した。混合物をＮ２下で３時間還流した。ＬＣ−ＭＳで反応を観測した。酢酸エチル（２００ｍｌ）を添加して混合物を希釈し、水（５０ｍｌ）を添加して反応をクエンチングした。混合物をセライトパッドでろ過した。ろ液をブラインと酢酸エチルに分配した。有機層を分離し、ブライン（１００ｍｌ）で洗浄して、硫酸ナトリウムで脱水し、濃縮した。残留物をシリカカラム（ＰＥ／ＥＡ＝３：１）で精製し、表題化合物を橙色油として得た（１．０ｇ、４８％）。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｅ  ２１６（Ｍ＋Ｈ）＋、Ｒｔ：０．６２分。
【０２１９】
ａ１．２）２−キノリン−２−イル−エタノール
ＴＨＦ（２００ｍｌ）中の実施例ａ１．１からの化合物（１０ｇ、４５ｍｍｏｌ）の低温（０℃）溶液にＬｉＡｌＨ４（２．６５ｍｇ、７０ｍｍｏｌ）を少しずつ５分間にわたって添加した。生じた混合物を１時間撹拌した。水を非常に緩やかに滴下した。次にさらなる水とＥＡを添加した。有機相を収集し、乾燥して、濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィ（ＰＥ／ＥＡ＝２：１）によって精製し、表題化合物を黄色固体として得た（２．５ｇ、３０％）。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｅ  １７４（Ｍ＋Ｈ）＋、Ｒｔ：０．７５分。
【０２２０】
ａ１．３）１−スクシンイミジル−２−キノリン−２−イル−エタン
実施例ａ１．２からの化合物（２．５ｇ、１５ｍｍｏｌ）、ピロリジン−２，５−ジオン（２ｇ、２０ｍｍｏｌ）およびＰＰｈ３  （５．２５ｇ、２０ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（５０ｍｌ）に溶解した。溶液にＤＥＡＤ（６．１ｇ、３５ｍｍｏｌ）を添加した。混合物をｒ．ｔ．で一晩撹拌した。溶媒を蒸発させ、残留物をシリカゲルクロマトグラフィ（ＰＥ／ＥＡ＝２／１）によって精製し、表題化合物を黄色油として得た（２．５ｇ、６６％）。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｅ  ２５５（Ｍ＋Ｈ）＋、Ｒｔ：１．１５分。
【０２２１】
ａ１．４）２−キノリン−２−イル−エタンアミン
フラスコに実施例ａ１．３からの化合物（２．５ｇ、２０ｍｍｏｌ）およびメタノール（５０ｍｌ）を充填した。混合物にヒドラジン水溶液（８５％、２５ｍｌ）を添加した。溶液を一晩還流撹拌した。溶媒を蒸発させ、残留物をシリカゲルクロマトグラフィ（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝１０／１）によって精製して、表題化合物を黄色固体として得た（１．５ｇ、４３％）。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｅ  １７３（Ｍ＋Ｈ）＋、Ｒｔ：１．４２分。
【０２２２】
ａ２）２−キノリン−２−イル−エタンアミン
ａ２．１）２−（クロロメチル）キノリン
ＥＡ／水（１５０ｍｌ：７５ｍｌ）中の２−（クロロメチル）キノリンヒドロクロリド（１０ｇ、４６．７ｍｍｏｌ）の懸濁液に、ガス発生が終わるまで炭酸水素ナトリウム粉末を少しずつ添加した。有機層を収集し、ブライン（３×５０ｍｌ）で洗浄して、硫酸ナトリウムで脱水し、濃縮した。得られた粗表題化合物をさらに精製することなく使用した（８ｇ、９６％収率）。
ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｅ  １７８（Ｍ＋Ｈ）＋、Ｒｔ：１．７９分。
【０２２３】
ａ２．２）２−（シアノメチル）キノリン
２−（クロロメチル）キノリン（４１．２ｇ、２３２ｍｍｏｌ、実施例ａ２．１）参照）をＥｔＯＨ／水の混合物（２００ｍｌ：１００ｍｌ）に溶解した。シアン化ナトリウム（１１．４８ｇ、２３４ｍｏｌ）を添加した。混合物を５０℃に加熱し、一晩撹拌した。エタノールを減圧下で除去した。残留物をＥＡ（３×２００ｍｌ）で抽出した。残存する水相を１Ｍ硫酸鉄（ＩＩ）溶液（２００ｍｌ）で処理した。合わせた有機層を水（３×５０ｍｌ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水して、濃縮した。残留物をシリカカラム（ＰＥ／ＥＡ＝５：１）で精製し、表題化合物５を得た（３４ｇ、８７％収率）。
ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｅ  １６９（Ｍ＋Ｈ）＋、Ｒｔ：１．７９分。
【０２２４】
ａ２．３）２−キノリン−２−イル−エタンアミン
エタノール（４００ｍｌ）中の２−（シアノメチル）キノリン（５０ｇ、２９７１ｍｍｏｌ、実施例ａ２．２）参照）の溶液にラネーニッケル（１．７ｇ）およびアンモニア水（濃縮、２５０ｍｌ）を添加した。混合物を水素ガス（圧：３５ｐｓｉ）で一晩水素化した。混合物をろ過し、濃縮した。残留物を水（５００ｍｌ）に溶解し、ｐＨ値を濃ＨＣｌ水溶液で１に調整した。次に混合物を酢酸エチル（３×４００ｍｌ）で抽出し、不純物を除去した。水酸化ナトリウム水溶液を添加することによって水層のｐＨ値を６−８に調整した。この後水層をＤＣＭ（３×３００ｍｌ）で抽出し、不純物を除去した。次に水層を濃縮した。ＤＣＭ（２００ｍｌ）およびＭｅＯＨ（５０ｍｌ）を固体に添加し、混合物をブフナー漏斗でろ過した。溶液を濃縮乾固し、表題化合物６を得た（１８ｇ、３５％収率）。
【０２２５】
ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｅ  １７３（Ｍ＋Ｈ）＋、Ｒｔ：０．９５分；１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝３．３２（ｓ，４Ｈ）；７．５０（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ）；７．５９（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，１Ｈ）；７．７６（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ）；７．９７（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ）；８．０２（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ）；８．２７（ｂｒ，２Ｈ）；８．３４（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ）。
【０２２６】
ａ３）２，２−ジフルオロ−２−（キノリン−２−イル）エタンアミン
ａ３．１）２，２−ジフルオロ−２−（キノリン−２−イル）−酢酸エチルエステル
ＤＭＳＯ（２０ｍｌ）中の２−ブロモキノリン（５．０ｇ、２４．０ｍｍｏｌ）、エチル２−ブロモ−２，２−ジフルオロアセテート（５．８ｇ、２８．８ｍｍｏｌ）および銅粉（３．５ｇ、５５．２ｍｍｏｌ）の混合物を５５℃で５時間撹拌した。固体をろ取し、水（１００ｍｌ）およびＥＡ（１５０ｍｌ）を添加した。有機層を分離し、蒸発させて、濃縮し、表題生成物（４．２ｇ、７０％）を得て、これをさらに精製することなく次の段階に使用した。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｅ  ２５２（Ｍ＋Ｈ）＋、Ｒｔ：０．９３４分／２．５分。
【０２２７】
ａ３．２）２，２−ジフルオロ−２−（キノリン−２−イル）エタノール
エタノール（２０ｍｌ）中の実施例ａ２．１からの化合物（２ｇ、７．９ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｎ２下に０℃でＮａＢＨ４（３１７ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を０℃で１時間、次にｒ．ｔ．で１時間半撹拌した。溶液を希ＨＣｌ溶液でクエンチングし、  ＥＡ（２×２００ｍｌ）で抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４で脱水し、濃縮した。残留物をシリカゲル上のカラムクロマトグラフィ（ＰＥ：ＥＡ＝１０：１）によって精製し、表題化合物を得た（０．７ｇ、４４％）。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｅ  ２１０（Ｍ＋Ｈ）＋、Ｒｔ：０．７４７分／２．５分。
【０２２８】
ａ２．３）２，２−ジフルオロ−２−（キノリン−２−イル）エチルトリフルオロメタンスルホネート
無水ＤＣＭ（５ｍｌ）中の実施例ａ２．２からの化合物（３００ｍｇ、１．４ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ（２１７ｍｇ、２．１ｍｍｏｌ）の溶液に−７０℃でトリフルオロメタンスルホン酸無水物（６０６ｍｇ、２．１ｍｍｏｌ）を滴下し、混合物を１時間撹拌した。生じた溶液を緩やかにｒ．ｔ．に温め、１時間撹拌した。固体をろ取し、水を添加した。有機層を分離し、蒸発させて、粗表題化合物を得（４５０ｍｇ、９２％）、これをさらに精製することなく次の段階に使用した。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｅ  ３４２（Ｍ＋Ｈ）＋、Ｒｔ：１．００６分。
【０２２９】
ａ２．４）２，２−ジフルオロ−２−（キノリン−２−イル）エタンアミン
５００ｍｌ丸底フラスコ中で、実施例ａ２．３からの化合物の粗生成物（１５ｇ、４４ｍｍｏｌ）を１００ｍｌ  ＥｔＯＨおよび１００ｍｌアンモニア水に添加し、窒素雰囲気下で黄色懸濁液を得て、この後９０℃に一晩加熱した。混合物を蒸発させてＥｔＯＨを除去し、次に５００ｍｌ  ＥＡで抽出して、濃縮し、シリカゲル（ＥＡ：ＰＥ＝１：１）によって精製して、３．５ｇの表題化合物（３５％収率）を白色油として得た。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｅ  ２０９（Ｍ＋Ｈ）＋、Ｒｔ：１．４８分／２．５分；１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ、４００ＭＨｚ）：δ＝８．５８−８．５６（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ）、８．１１−８．０７（ｍ，２Ｈ）、７．８８−７．８４（ｍ，１Ｈ）、７．８３−７．８１（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ）、７．７４−７．７１（ｍ，１Ｈ）、３．４２（ｔ，Ｊ＝１４．８Ｈｚ，２Ｈ）、１．７２（ｂｒｓ，２Ｈ）。
【０２３０】
ｂ）以下の一般式の化合物の調製：
【０２３１】
【化１０】
2016510788.tif 000012
［式中、ＬＧ１、ＬＧ２およびＬＧ３は適切な脱離基であり、およびＲＥ１は、本明細書で定義されるＲ２であるかまたは適切な保護基である。］
ｂ１）ジメチル５−クロロ−１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３，４−ジカルボキシレート（３）、１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−３−クロロ−４−メトキシカルボニル−ピリジン−５−カルボン酸（４）および１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−３−クロロ−４−メトキシカルボニル−５−クロロメチル−ピリジン（６）
【０２３２】
【化１１】
2016510788.tif 000013
【０２３３】
ｂ１．１）化合物（２）
クロロベンゼン（５０ｍｌ）中のシアノ−Ｎ−メチルメタンアミニウムクロリド（６．４ｇ、３９．９ｍｍｏｌ）の溶液に塩化オキサリル（１２ｍｌ、１３７ｍｍｏｌ）をｒ．ｔ．で滴下し、次に生じた溶液を９０℃に緩やかに加熱して、一晩撹拌した。溶媒を除去し、残留物をシリカゲル上のカラムクロマトグラフィ（ＰＥ：ＥＡ＝１０：１）によって精製し、表題化合物を黄色油として得た（５ｇ、７０％収率）。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｅ  １７８（Ｍ＋Ｈ）＋、Ｒｔ：１．５４分。
【０２３４】
ｂ１．２）化合物（３）
キシレン（４００ｍｌ）中の化合物（２）（４０ｇ、２２３ｍｍｏｌ）および２−ブチン二酸ジメチルエステル（９５０ｇ、６７０ｍｍｏｌ）の溶液を１４５℃で一晩加熱した。混合物をｒ．ｔ．に冷却させた。反応混合物をろ過し、化合物（３）を得た（２９．５ｇ、５０．８％収率）。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｅ  ２６０（Ｍ＋Ｈ）＋、Ｒｔ：１．５０分；１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６、４００ＭＨｚ）：δ＝３．６０（ｓ，３Ｈ）、３．７９（ｓ，３Ｈ）、３．８７（ｓ，３Ｈ）、８．６７（ｓ，１Ｈ）。
【０２３５】
ｂ１．３）１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−３−クロロ−４−メトキシカルボニル−ピリジン−５−カルボン酸（４）
水酸化リチウム（３．６９ｇ、１５４ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（２００ｍｌ）／水（４０ｍｌ）中の化合物（３）（２０ｇ、７７ｍｍｏｌ）の溶液に添加し、混合物を３時間撹拌した。反応溶液を希ＨＣｌでｐＨ６に調整した。固体生成物をろ取し、冷エーテルで洗浄して、化合物（４）を得た（１７ｇ、９０％収率）。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｅ  ２４６（Ｍ＋Ｈ）＋、Ｒｔ：１．２９分。
【０２３６】
ｂ１．４）化合物（５）
ＢＨ３−ＴＨＦ溶液（３００ｍｌ、３００ｍｍｏｌ）を２５０ｍｌ丸底フラスコ中の化合物（４）（２７．４ｇ、１１２ｍｍｏｌ）に注意深く添加した。生じた溶液をｒ．ｔ．で一晩撹拌した。滴下漏斗によってＭｅＯＨを溶液に滴下した。溶液を濃縮した。エタノール（１００ｍｌ）を添加し、溶液を濃縮乾固して、黄色油を得た。エーテル（５０ｍｌ）を添加し、油を固体に凝固させて、これを粉末に摩砕した。混合物をろ過し、化合物（５）を得た（２０．４ｇ、７９％収率）。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｅ  ２３２（Ｍ＋Ｈ）＋、Ｒｔ：１．２１分。
【０２３７】
ｂ１．５）１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−３−クロロ−４−メトキシカルボニル−５−クロロメチル−ピリジン（６）
ＳＯＣｌ２（２２．２ｍｌ、３０５ｍｍｏｌ）およびＤＭＦ（０．５ｍｌ、６．４６ｍｍｏｌ）をＣＨＣｌ３（１００ｍｌ）中の化合物（５）（１４．１ｇ、６０．９ｍｍｏｌ）の懸濁液に添加し、反応物を６８℃で１６時間撹拌した。溶媒を除去し、生じた混合物をシリカカラム（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝１００：１）で精製して、化合物（６）を得た（５．５５ｇ、３５％収率）。ＭＳ（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｅ  ２５０（Ｍ＋Ｈ）＋、Ｒｔ：１．５８分。
【０２３８】
ｂ２）１−（４−メトキシ−ベンジル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−３−クロロ−４−メトキシカルボニル−５−クロロメチル−ピリジン（１２）
【０２３９】
【化１２】
2016510788.tif 000014
【０２４０】
ｂ２．１）２−（４−メトキシベンジルアミノ）−アセトニトリル（７）
ＴＨＦ（５００ｍｌ）中のＴＥＡ（５５．９ｍｌ、４０１ｍｍｏｌ）、（４−メトキシフェニル）メタンアミン（５０ｇ、３６４ｍｍｏｌ）および２−ブロモアセトニトリル（４３．７ｇ、３６４ｍｍｏｌ）の混合物を５００ｍｌ丸底フラスコ中で約１０℃にて約１２時間撹拌した。反応物をシリカゲルのパッドでろ過した。粗物質をシリカゲル上に沈着させ、シリカゲルカラムに負荷して、Ｈｅｘ／ＥｔＯＡｃ（１：１）で溶出し、表題化合物を得た（４９ｇ、２７８ｍｍｏｌ、７６％収率）。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：δ＝３．５５（ｓ，２Ｈ）、３．８１（ｓ，３Ｈ）、３．８７（ｓ，２Ｈ）、６．８８（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．４Ｈｚ）、７．２６（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．０Ｈｚ）
ｂ２．２）３，５−ジクロロ−１−（４−メトキシベンジル）ピラジン−２（１Ｈ）−オン（８）
塩化オキサリル（１７．５ｍｌ、２００ｍｍｏｌ）を滴下漏斗によってクロロベンゼン（６０ｍｌ）中の化合物（７）（８．５ｇ、４８．２ｍｍｏｌ）の混合物に滴下した。反応物を約９０℃で約１６時間加熱した。溶媒を除去した。生じた混合物をシリカゲル上に沈着させ、シリカゲルカラムに負荷して、Ｈｅｘ／ＥｔＯＡｃ（１０：１）で溶出し、３，５−ジクロロ−１−（４−メトキシベンジル）ピラジン−２（１Ｈ）−オン（４．０ｇ、１３．３３ｍｍｏｌ、２７．６％収率）を得た。
【０２４１】
ｂ２．３）ジメチル５−クロロ−１−（４−メトキシベンジル）−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３，４−ジカルボキシレート（９）
化合物（８）（２．０ｇ、７．０１ｍｍｏｌ）および２−ブチン二酸ジメチルエステル（２．９９ｇ、２１．０４ｍｍｏｌ）をキシレン（４０ｍｌ）に添加した。反応物を約１５０℃で約１６時間加熱した。反応物を約２５℃に冷却した。反応混合物をブフナー漏斗でろ過し、表題化合物を得た（０．９ｇ、２．３３８ｍｍｏｌ、３３．３％収率）。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｅ  ３６６（Ｍ＋Ｈ）＋、Ｒｔ：１．９８分；１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）：δ＝３．７３（ｓ，３Ｈ）、３．７９（ｓ，３Ｈ）、３．８８（ｓ，３Ｈ）、５．２１（ｓ，２Ｈ）、６．９１（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝６．８Ｈｚ）、７．３４（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝６．８Ｈｚ）、８．８１（ｓ，１Ｈ）。
【０２４２】
ｂ２．４）１−（４−メトキシベンジル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−３−クロロ−４−メトキシカルボニル−ピリジン−５−カルボン酸（１０）
水酸化リチウム（１．８８４ｇ、４４．８ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（１５０ｍｌ）／水（１００ｍｌ）中の化合物（９）（８．２ｇ、２２．４２ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。反応物をｒ．ｔ．で約１２時間撹拌し、反応溶液を希ＨＣｌ水溶液でｐＨ＝２に調整した。固体をろ過し、冷エーテルで洗浄して、表題化合物を得た（８．４ｇ、２１．４９ｍｍｏｌ、９６％収率）。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｅ  ３５２（Ｍ＋Ｈ）＋、Ｒｔ：１．７３分；１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）：δ＝３．７５（ｓ，３Ｈ）、３．８３（ｓ，３Ｈ）、５．２０（ｓ，２Ｈ）、６．９３（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．８Ｈｚ）、７．３３（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．８Ｈｚ）、８．６８（ｓ，１Ｈ）、１３．３９（ｂｒ，１Ｈ）。
【０２４３】
ｂ２．５）１−（４−メトキシベンジル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−３−クロロ−４−メトキシカルボニル−５−ヒドロキシメチル−ピリジン（１１）
ＢＨ３−ＴＨＦ溶液（１００ｍｌ、１００ｍｍｏｌ）を１００ｍｌ丸底フラスコ中で化合物（１０）（８．４ｇ、２３．８８ｍｍｏｌ）に注意深く添加した。生じた溶液をおよそｒ．ｔ．で一晩撹拌した。ＭｅＯＨを添加した。溶液を濃縮乾固し、表題化合物（８．１５ｇ、２３．８９ｍｍｏｌ、１００％収率）を黄色固体として得た。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｅ  ３３８（Ｍ＋Ｈ）＋、Ｒｔ：１．６５分。
【０２４４】
ｂ２．６）１−（４−メトキシベンジル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−３−クロロ−４−メトキシカルボニル−５−クロロメチル−ピリジン（１２）
ＳＯＣｌ２（０．１ｍｌ、１．３７０ｍｍｏｌ）およびＤＭＦ（０．１ｍｌ、１．２９１ｍｍｏｌ）を、ＣＨＣｌ３（１０ｍｌ）中の化合物（１１）（３６０ｍｇ、１．０６６ｍｍｏｌ）の懸濁液にそれぞれ緩やかに順番に添加し、反応物を約７０℃で約３時間撹拌した。溶媒を除去し、生じた混合物をシリカゲル上に沈着させ、シリカゲルカラムに負荷して、ＭｅＯＨ／ＤＣＭ（１：１００）で溶出し、表題化合物を得た（１１０ｍｇ、０．３０９ｍｍｏｌ、２９．０％収率）。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：δ＝３．８０（ｓ，３Ｈ）、３．９８（ｓ，３Ｈ）、４．３７（ｓ，２Ｈ）、５．０９（ｓ，２Ｈ）、６．８９（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．０Ｈｚ）、７．２８（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．０Ｈｚ）。
【０２４５】
ｂ３）１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−３−（４−ピリジル）−４−メトキシカルボニル−ピリジン−５−カルボン酸
ｂ３．１）ジメチル５−（４−ピリジル）−１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３，４−ジカルボキシレート
ＤＭＥ／水（４／１、８０ｍｌ）中の化合物（４）（３．５ｇ、１３．５ｍｍｏｌ）、ピリジン−４−イル−ボロン酸（４．９ｇ、４０．４ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（１．１ｇ、１．３ｍｍｏｌ）およびＣｓ２ＣＯ３（１３．１ｇ、４０．４ｍｍｏｌ）の混合物を９０℃で一晩撹拌した。溶液を濃縮し、シリカゲル上のカラムクロマトグラフィ（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝１００：１）によって精製して、表題化合物をオフホワイト色固体として得た（１．６ｇ、４０％）。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｅ  ３０３（Ｍ＋Ｈ）＋、Ｒｔ：０．５６１分。
【０２４６】
ｂ３．２）１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−３−（４−ピリジル）−４−メトキシカルボニル−ピリジン−５−カルボン酸
ＭｅＯＨ（２０ｍｌ）および水（４ｍｌ）中の１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−３−（４−ピリジル）−４−メトキシカルボニル−ピリジン−５−カルボン酸（１．０ｇ、３．３ｍｍｏｌ、実施例ｂ３．１）参照）および水酸化リチウム（１５９ｍｇ、６．６ｍｍｏｌ）の溶液を３０℃で３時間撹拌し、反応溶液を希ＨＣｌでｐＨ＝６に調整して、固体をろ取し、冷ＴＨＦで洗浄して、表題化合物を白色固体として得た（６５０ｍｇ、６８％）。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｅ  ２８９（ｍ＋Ｈ）＋、Ｒｔ：０．４３１分。
【０２４７】
ｃ）以下の一般式の化合物の調製：
【０２４８】
【化１３】
2016510788.tif 000015
【０２４９】
［式中、ＬＧは適切な脱離基であり、ならびにＲ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｘ、Ｙ、Ｑ、ＡおよびＨｅｔは本明細書で定義されるとおりである。］
ｃ１）７−クロロ−５−メチル−２−（２−キノリン−２−イル−エチル）−５Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピリジン−１，３，６−トリオン
２−キノリン−２−イル−エタンアミン（２ｇ、１１．６４ｍｍｏｌ、実施例ａ１）参照）、ＤＩＰＥＡ（５．５５ｍｌ、３１．８ｍｍｏｌ）およびＰｙＢＯＰ（７．１６ｇ、１３．７６ｍｍｏｌ）をＤＣＭ中の化合物（４）（２．６ｇ、１０．５９ｍｍｏｌ）の懸濁液にそれぞれ添加し、反応物をｒ．ｔ．で１６時間撹拌した。反応物をろ過し、表題化合物を得た（３．１７ｇ、８１％収率）。
ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｅ  ３６８（Ｍ＋Ｈ）＋、Ｒｔ：１．６８分；１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝３．２３（ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ，２Ｈ）；３．５８（ｓ，３Ｈ）；４．０１（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ）；７．４７（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ）；７．５５（ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ，１Ｈ）；７．７１（ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ，１Ｈ）；７．８４（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ）；７．９３（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ）；８．２８（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ）；８．６３（ｓ，１Ｈ）。
【０２５０】
ｃ２）７−クロロ−５−メチル−２−（２−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル−エチル）−５Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピリジン−１，３，６−トリオン
表題化合物を、２−（［１、２、４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル）エタンアミンおよび化合物（４）から出発して、実施例ｃ１）で述べた工程と同様にして調製した。
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｅ  ３８０．００（Ｍ＋Ｎａ）＋および３５８．０５（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２５１】
ｃ３）７−クロロ−５−メチル−２−（２−キノリン−２−イル−エチル）−１，２−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピリジン−３，６−ジオン
ｃ３．１）７−クロロ−５−メチル−２−（２−キノリン−２−イル−エチル）−１−ヒドロキシル−１，２−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピリジン−３，６−ジオン
亜鉛（０．４４ｇ、６．８ｍｍｏｌ）を酢酸（１０ｍｌ）中の７−クロロ−５−メチル−２−（２−キノリン−２−イル−エチル）−５Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピリジン−１，３，６−トリオン（１ｇ、２．７２ｍｍｏｌ、実施例ｃ１）参照）の溶液に添加し、反応物を還流下で３時間撹拌した。反応物をｒ．ｔ．に冷却し、ブライン（２０ｍｌ）を添加した。水層をＴＨＦ（３×２５ｍｌ）で抽出し、合わせた有機相を濃縮乾固した。混合物をＴＨＦ（３０ｍｌ）／ＭｅＯＨ（５ｍｌ）で希釈し、シリカゲルのパッドでろ過して、濃縮し、粗生成物（１．４ｇ、１３９％収率）を得て、これをさらに精製することなく次の段階で使用した。
ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｅ  ３７０（Ｍ＋Ｈ）＋、Ｒｔ：１．６２分。
【０２５２】
ｃ３．２）７−クロロ−５−メチル−２−（２−キノリン−２−イル−エチル）−１，２−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピリジン−３，６−ジオン
ＢＦ３・ＯＥｔ２（１．２３４ｍｌ、９．７３ｍｍｏｌ）およびトリエチルシラン（５．１８ｍｌ、３２．４ｍｍｏｌ）を、０℃でＤＣＭ（５ｍｌ）中の７−クロロ−５−メチル−２−（２−キノリン−２−イル−エチル）−１−ヒドロキシル−１，２−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピリジン−３，６−ジオン（１．２ｇ、３．２４ｍｍｏｌ、実施例ｃ３．１）参照）の懸濁液に添加し、反応物を０℃で３時間撹拌して、次にこれをｒ．ｔ．に温め、一晩撹拌した。溶媒を除去し、生じた混合物を分取ＨＰＬＣ（Ｗａｔｅｒｓ  ２７６７  ＰＨＷ００３、溶離液：ＭｅＣＮ／炭酸水素アンモニウムの０．０５％水溶液（勾配：１４分間かけて２０：８０から４０：６０）、カラム：Ｈａｎｂｏｎ  Ｂｅｎｅｔｎａｃｈ  Ｃ１８、１０μｍ、２０×２５０ｍｍ）によって精製して、表題化合物を得た（６５ｍｇ、６．５％収率）。
ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）＋：ｍ／ｅ  ３５４（Ｍ＋Ｈ）＋、Ｒｔ：１．３２分；１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ＝３．３５（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ）；３．６５（ｓ，３Ｈ）；４．０８（ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ，２Ｈ）；４．４１（ｓ，２Ｈ）；７．３６（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ）；７．５１（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，１Ｈ）；７．７０（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ）；７．７９（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ）；７．８５（ｓ，１Ｈ）；７．９９（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ）；８．１０（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ）。
【０２５３】
ｃ４）７−クロロ−５−メチル−２−（２−キノリン−２−イル−エチル）−３，５−ジヒドロ−２Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピリジン−１，６−ジオン
ＴＥＡ（４．１８ｍｌ、３０．０ｍｍｏｌ）および２−キノリン−２−イル−エタンアミン（１．８９ｇ、１１ｍｍｏｌ、実施例ａ１）参照）を、ＥｔＯＨ（１０ｍｌ）中の１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−３−クロロ−４−メトキシカルボニル−５−クロロメチル−ピリジン（２．５ｇ、１０．００ｍｍｏｌ、実施例ｂ１．５）の化合物（６）参照）の懸濁液にそれぞれ速やかに順番に添加した。反応物をマイクロ波中で約８０℃にて約２０分間加熱した。反応物をｒ．ｔ．に冷却し、混合物をろ過して、少量のＥｔＯＨで洗浄し、表題化合物を得た（１．３５ｇ、３８．２％収率）。ＭＳ（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｅ  ４１８（Ｍ＋Ｈ）＋、Ｒｔ：１．６７分；１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ＝３．２８（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ）；３．５３（ｓ，３Ｈ）；３．９７（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ）；４．３１（ｓ，２Ｈ）；７．４９（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ）；７．５６（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ）；７．７３（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ）；７．９２−７．９５（ｍ，２Ｈ）；７．９８（ｓ，１Ｈ）；８．３０（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ）。
【０２５４】
ｃ５）７−クロロ−２−（２−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル−エチル）−５−メチル−３，５−ジヒドロ−２Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピリジン−１，６−ジオン
ＴＥＡ（５ｍｌ、３６ｍｍｏｌ）をＭｅＣＮ（５ｍｌ）中の２−（イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル）エタンアミン（１．９３４ｇ、１２ｍｍｏｌ）および１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−３−クロロ−４−メトキシカルボニル−５−クロロメチル−ピリジン（３ｇ、１２ｍｍｏｌ、実施例ｂ１）の化合物（６）参照）の懸濁液に添加した。反応物をＣＥＭマイクロ波中で約１００℃にて約４０分間加熱した。溶媒を除去し、生じた混合物をシリカゲル上に沈着させて、シリカゲルカラムに負荷し、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ（５０：１）で溶出して、２．９ｇの粗生成物を得た。粗生成物を水で洗浄し、乾燥して、表題化合物を得た（２ｇ、５．７６ｍｍｏｌ、４８．１％収率）。
ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）＋：ｍ／ｅ  ３４３（Ｍ＋Ｈ）＋，Ｒｔ：１．４３分；１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝３．０３（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ）；３．５４（ｓ，３Ｈ）；３．８４（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ）；４．２６（ｓ，２Ｈ）；６．８４（ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ，１Ｈ）；７．１９（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ）；７．４７（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ）；７．７７（ｓ，１Ｈ）；７．９７（ｓ，１Ｈ）；８．４７（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，１Ｈ）。
【０２５５】
ｃ６）７−クロロ−５−メチル−２−（２−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル−エチル）−３，５−ジヒドロ−２Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピリジン−１，６−ジオン
ＴＥＡ（３．０１ｍｌ、２１．５９ｍｍｏｌ）をＭｅＣＮ（１５ｍｌ）中の２−（［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル）エタンアミン（１．１６７ｇ、７．２０ｍｍｏｌ）および１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−３−クロロ−４−メトキシカルボニル−５−クロロメチル−ピリジン（１．８ｇ、７．２０ｍｍｏｌ、実施例ｂ１）の化合物（６）参照）の溶液に速やかに添加した。反応物をマイクロ波中で約１００℃にて約４０分間加熱した。反応物をｒ．ｔ．に冷却し、混合物をブフナー漏斗でろ過した。残留固体を水（２×２０ｍｌ）で粉砕した。生じた固体をブフナー漏斗でろ取し、表題化合物を得た（１．３ｇ、３．７８ｍｍｏｌ、５２．５％収率）。
ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）＋：ｍ／ｅ  ３４４（Ｍ＋Ｈ）＋，Ｒｔ：１．３６分；１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝３．１７（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ）、３．５４（ｓ，３Ｈ）、３．９２（ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ，２Ｈ）、４．３２（ｓ，２Ｈ）、７．１３−７．１６（ｍ，１Ｈ）；７．６３（ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ）；７．７５（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ）；７．９９（ｓ，１Ｈ）；７．８７（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ）。
【０２５６】
ｃ７）７−クロロ−５−（４−メトキシ−ベンジル）−２−（２−キノリン−２−イル−エチル）−３，５−ジヒドロ−２Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピリジン−１，６−ジオン
２−（キノリン−２−イル）エタンアミン（４８．４ｍｇ、０．２８１ｍｍｏｌ、実施例ａ１）参照）、メチル３−クロロ−５−（クロロメチル）−１−（４−メトキシベンジル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−カルボキシレート（１００ｍｇ、０．２８１ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ（０．１１７ｍｌ、０．８４２ｍｍｏｌ）の溶液を５ｍｌマイクロ波反応バイアル中でＥｔＯＨ（３．０ｍｌ）に溶解した。懸濁液をＢｉｏｔａｇｅマイクロ波中で約１００℃にて約２０分間加熱した。冷却後、反応がほとんど完了したことをＬＣ−ＭＳによって確認した。溶液を濃縮乾固し、ＥｔＯＨから再結晶化させて、表題化合物（６９ｍｇ、０．１５０ｍｍｏｌ、５３．４％収率）を黄色固体として得た。
ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｅ  ４６０（Ｍ＋Ｈ）＋、Ｒｔ：１．９１分；１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：δ＝３．３５（ｔ，２Ｈ，Ｊ１＝６．４Ｈｚ，Ｊ２＝７．２Ｈｚ）、３．７９（ｓ，３Ｈ）、４．１０（ｍ，２Ｈ）、４．１６（ｓ，２Ｈ）、５．１２（ｓ，２Ｈ）、６．８６（ｄ，２Ｈ，Ｊ１＝８．４Ｈｚ，Ｊ２＝２．８Ｈｚ）、７．２８（ｍ，３Ｈ）、７．３５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．８Ｈｚ）、７．５３（ｍ，１Ｈ）、７．６８（ｍ，１Ｈ）、７．７９（ｍ，１Ｈ）、７．９８（ｍ，１Ｈ）、８．０９（ｍ，１Ｈ）。
【０２５７】
ｃ８）７−クロロ−５−メチル−２−［２−（１−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−エチル］−３，５−ジヒドロ−２Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピリジン−１，６−ジオン
Ｋ２ＣＯ３（８．３５ｇ、６０．４ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（５０ｍｌ）中の２−（１−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）エタンアミンジヒドロクロリド（５ｇ、２０．１５ｍｍｏｌ）の懸濁液に速やかに添加し、反応物を約５時間撹拌した。混合物をろ過し、ろ液を濃縮した。残留物およびＴＥＡ（２８．１ｍｌ、２０１ｍｍｏｌ）をＭｅＣＮ（１００ｍｌ）中の１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−３−クロロ−４−メトキシカルボニル−５−クロロメチル−ピリジン（５．０４ｇ、２０．１５ｍｍｏｌ、実施例ｂ１）の化合物（６）参照）の溶液に添加した。混合物を約９０℃で一晩加熱した。反応物をｒ．ｔ．に冷却し、混合物を焼結ガラス漏斗でろ過した。固体を水で洗浄し、乾燥して、表題化合物を得た（３．９ｇ、１０．９３ｍｍｏｌ、５４．２％収率）。
ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｅ  ３５７（Ｍ＋Ｈ）＋、Ｒｔ：１．５５分；１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝３．２４（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，２Ｈ）；３．５４（ｓ，３Ｈ）；３．７７（ｓ，３Ｈ）；３．９７（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ）；４．３８（ｓ，２Ｈ）；７．１３−７．２３（ｍ，２Ｈ）；７．５０（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ）；７．５５（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ）；８．０１（ｓ，１Ｈ）。
【０２５８】
ＩＩ．式Ｉの化合物の調製
ＩＩ．１  ＸおよびＹがどちらもＣ（Ｏ）である式Ｉの化合物の調製
【０２５９】
［実施例１］
５−メチル−７−モルホリン−４−イル−２−（２−キノリン−２−イル−エチル）−５Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピリジン−１，３，６−トリオン
モルホリン（０．３５５ｍｌ、４．０８ｍｍｏｌ）をＥｔＯＨ（３０ｍｌ）中の７−クロロ−５−メチル−２−（２−キノリン−２−イル−エチル）−５Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピリジン−１，３，６−トリオン（０．５ｇ、１．３６ｍｍｏｌ、実施例ｃ１）参照）の溶液に添加し、反応物を９０℃で１６時間撹拌した。溶媒を除去し、表題化合物（０．７ｇ、１２３％収率）を得て、これをさらに精製することなく次の段階で使用した。
ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｅ  ４１９（Ｍ＋Ｈ）＋，Ｒｔ：２．１８分；１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ＝３．３０（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ）；３．４８（ｔ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，４Ｈ）；３．５４（ｓ，３Ｈ）；３．７２（ｔ，Ｊ＝４．６Ｈｚ，４Ｈ）；４．１２（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ）；７．３４（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ）；７．４６−７．５１（ｍ，２Ｈ）；７．６５（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ）；７．７７（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ；１Ｈ）；７．９２（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ）；８．０８（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ）。
【０２６０】
［実施例２］
５−メチル−７−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−（２−キノリン−２−イル−エチル）−５Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピリジン−１，３，６−トリオン
表題化合物を、７−クロロ−５−メチル−２−（２−キノリン−２−イル−エチル）−５Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピリジン−１，３，６−トリオン（実施例ｃ１）参照）および１−メチル−ピペラジンから出発して実施例１で述べた工程と同様にして調製した。
【０２６１】
ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｅ  ４３２（Ｍ＋Ｈ）＋、Ｒｔ：１．８０分。
【０２６２】
［実施例３］
５−メチル−７−（１，１−ジオキソ−チオモルホリン−４−イル）−２−（２−キノリン−２−イル−エチル）−５Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピリジン−１，３，６−トリオン
Ｋ２ＣＯ３（１．１２７ｇ、８．１６ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（０．２４９ｇ、０．２７２ｍｍｏｌ）およびジシクロヘキシル［２’，４’，６’−トリス（１−メチルエチル）［１，１’−ビフェニル］−２−イル］−ホスフィン（０．１３ｇ、０．２７２ｍｍｏｌ）を、続いてトルエン（１０ｍｌ）中の７−クロロ−５−メチル−２−（２−キノリン−２−イル−エチル）−５Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピリジン−１，３，６−トリオン（１ｇ、２．７２ｍｍｏｌ、実施例ｃ１）参照）およびチオモルホリン１，１−ジオキシド（０．５５１ｇ、４．０８ｍｍｏｌ）の懸濁液に添加し、混合物を還流下で４時間撹拌した。溶媒を除去し、生じた混合物をシリカカラム（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝５０：１）で精製して、表題化合物を得た（０．８ｇ、６３％収率）。
ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｅ  ４６７（Ｍ＋Ｈ）＋、Ｒｔ：１．４２分。
【０２６３】
［実施例４］
５−メチル−７−（４−ピリジル）−２−（２−キノリン−２−イル−エチル）−５Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピリジン−１，３，６−トリオン
ＤＣＭ（２０ｍｌ）中の１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−３−（４−ピリジル）−４−メトキシカルボニル−ピリジン−５−カルボン酸（５００ｍｇ、１．７ｍｍｏｌ、実施例ｂ３）参照）、２−アミノエチルキノリン（３５８ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）、ＰｙＢＯＰ（１．２ｇ、２．２ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（６７１ｍｇ、５．２ｍｍｏｌ）の混合物をｒ．ｔ．で一晩撹拌した。溶媒を除去し、残留物をシリカゲル上のカラムクロマトグラフィ（ＰＥ：ＥＡ＝１０：１）によって精製して、表題化合物を白色固体として得た（６００ｍｇ、８４％）。
【０２６４】
ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｅ  ４１１（Ｍ＋Ｈ）＋、Ｒｔ：１．７１５分。
【０２６５】
［実施例５］
５−メチル−７−モルホリン−４−イル−２−（２−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル−エチル）−５Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピリジン−１，３，６−トリオン
表題化合物を、７−クロロ−５−メチル−２−（２−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル−エチル）−５Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピリジン−１，３，６−トリオン（実施例ｃ２）参照）から出発して実施例１で述べた工程と同様にして調製した。
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｅ  ４４７．０５（Ｍ＋Ｎａ）＋、４２５．１０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２６６】
ＩＩ．２  ＸがＣＨ２であり、およびＹがＣ（Ｏ）である式Ｉの化合物の調製
【０２６７】
［実施例６］
５−メチル−７−モルホリン−４−イル−２−（２−キノリン−２−イル−エチル）−１，２−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピリジン−３，６−ジオン
亜鉛（０．３７５ｇ、５．７４ｍｍｏｌ）を酢酸（１５ｍｌ）中の５−メチル−７−モルホリン−４−イル−２−（２−キノリン−２−イル−エチル）−５Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピリジン−１，３，６−トリオン（０．８ｇ、１．９１ｍｍｏｌ、実施例１参照）の溶液に添加し、反応物を還流下で８時間撹拌した。溶媒を除去し、生じた混合物を分取ＨＰＬＣ（Ｗａｔｅｒｓ系、溶離液：ＭｅＣＮ／酢酸アンモニウム緩衝液（勾配：２０分で１０：９０から８０：２０）、カラム：Ｈａｎｂｏｎ  Ｂｅｎｅｔｎａｃｈ  Ｃ１８、１０μｍ、２１．２×２５０ｍｍ）によって精製して、表題化合物を得た（４７ｍｇ、６％収率）。
ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｅ  ４０５（Ｍ＋Ｈ）＋，Ｒｔ：１．６９分；１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ＝３．１２（ｔ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，４Ｈ）；３．３５（ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ，２Ｈ）；３．５６（ｓ，３Ｈ）；３．７５（ｔ，Ｊ＝４．６Ｈｚ，４Ｈ）；４．０５（ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ，２Ｈ）；４．４３（ｓ，２Ｈ）；７．２８（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ）；７．５２（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，１Ｈ）；７．７０（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，２Ｈ）；７．８０（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ）；７．９８（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ）；８．１０（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ）。
【０２６８】
［実施例７］
５−メチル−７−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−（２−キノリン−２−イル−エチル）−１，２−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピリジン−３，６−ジオン
７．１  ５−メチル−７−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−（２−キノリン−２−イル−エチル）−１−ヒドロキシル−１，２−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピリジン−３，６−ジオン
亜鉛（０．３８ｇ、５．８ｍｍｏｌ）を酢酸（３０ｍｌ）中の５−メチル−７−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−（２−キノリン−２−イル−エチル）−５Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピリジン−１，３，６−トリオン（１ｇ、２．３１８ｍｍｏｌ、実施例２参照）の溶液に速やかに添加した。反応物を約１１０℃で約４時間加熱した。溶媒を除去した。残留物をシリカカラム（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝１０：１）で精製し、表題化合物を得た（０．５ｇ、４９．８％収率）。
ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｅ  ４１６（Ｍ−１８）＋、Ｒｔ：１．６１分。
【０２６９】
７．２  ５−メチル−７−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−（２−キノリン−２−イル−エチル）−１，２−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピリジン−３，６−ジオン
表題化合物を、５−メチル−７−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−（２−キノリン−２−イル−エチル）−１−ヒドロキシル−１，２−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピリジン−３，６−ジオン（実施例７．１）参照）から出発して実施例ｃ３．２）で述べた工程と同様にして調製した。
ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｅ  ４１８（Ｍ＋Ｈ）＋、Ｒｔ：１．６７分；１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ＝２．２５（ｓ，３Ｈ）；２．４２（ｓ，４Ｈ）；３．１０（ｔ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，４Ｈ）；３．２７（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ）；３．４８（ｓ，３Ｈ）；３．９７（ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ，２Ｈ）；４．３６（ｓ，２Ｈ）；７．３０（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ）；７．４４（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，１Ｈ）；７．６０−７．６４（ｍ，２Ｈ）；７．２０（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ）；７．９２（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ）；８．０３（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ）。
【０２７０】
［実施例８］
５−メチル−７−ピリジン−４−イル−２−（２−キノリン−２−イル−エチル）−１，２−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピリジン−３，６−ジオン
酢酸（３ｍｌ）中の５−メチル−７−（４−ピリジル）−２−（２−キノリン−２−イル−エチル）−５Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピリジン−１，３，６−トリオン（６０ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ、実施例４参照）および亜鉛末（２８ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）の混合物を１１０℃で３時間撹拌した。溶液を濃縮し、シリカゲル上のカラムクロマトグラフィ（ＥＡ：ＭｅＯＨ＝５：１）によって精製して、表題化合物を白色固体として得た（２３ｍｇ、４０％）。
ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｅ  ３９７（Ｍ＋Ｈ）＋、Ｒｔ：１．６３０分；１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ＝８．６３（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，２Ｈ）、８．１０（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ）、７．９６（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．９４（ｓ，１Ｈ）、７．８０（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ）．７．７２−７．６８（ｍ，１Ｈ）、７．５３（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ）、７．３７−７．３０（ｍ，３Ｈ）、４．３７（ｓ，２Ｈ）、４．０５（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ）、３．６５（ｓ，３Ｈ）、３．３４（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ）。
【０２７１】
ＩＩ．３  式Ｉａの化合物の調製
【０２７２】
［実施例９］
５−メチル−７−モルホリン−４−イル−２−（２−キノリン−２−イル−エチル）−３，５−ジヒドロ−２Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピリジン−１，６−ジオン
９．１  ５−メチル−７−モルホリン−４−イル−２−（２−キノリン−２−イル−エチル）−１，６−ジオキソ−５Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピリジン−３−チオン
５−メチル−７−モルホリン−４−イル−２−（２−キノリン−２−イル−エチル）−５Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピリジン−１，３，６−トリオン（０．７ｇ、１．６７ｍｍｏｌ、実施例１参照）をトルエン（２０ｍｌ）に溶解し、撹拌して、１２０℃に加熱し、ローソン試薬（０．３３８ｇ、０．８３６ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を１２０℃で１６時間撹拌した。反応混合物をｒ．ｔ．に冷却し、シリカゲルのパッドでろ過して、濃縮し、粗表題化合物（０．６５ｇ、７７％収率）を得て、これをさらに精製することなく次の段階で使用した。
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｅ  ４３５（Ｍ＋Ｈ）＋，Ｒｔ：１．５３分。
【０２７３】
９．２  ５−メチル−７−モルホリン−４−イル−２−（２−キノリン−２−イル−エチル）−３，５−ジヒドロ−２Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピリジン−１，６−ジオン
ニッケル（７．５６ｍｇ、０．１２９ｍｍｏｌ）をＥｔＯＨ（２０ｍｌ）／ＴＨＦ（５ｍｌ）中の５−メチル−７−モルホリン−４−イル−（２−キノリン−２−イル−エチル）−１，６−ジオキソ−５Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピリジン−３−チオン（０．５６ｇ、１．２８９ｍｍｏｌ、実施例９．１参照）の混合物に速やかに添加した。混合物を水素雰囲気下に（約３５ｐｓｉの圧）ｒ．ｔ．で約１６時間撹拌した。溶媒を除去し、生じた混合物を分取ＨＰＬＣ（系：Ｉｓｃｏ  Ｃｏｍｂｉ  Ｆｌａｓｈ  Ｃｏｍｐａｎｉｏｎ  ＸＬ、溶離液：ＭｅＣＮ／酢酸アンモニウム緩衝液（勾配：２０分間かけて０：１００から６０：４０）、カラム：Ｃ−１８、２１．２×２５０ｍｍ）によって精製して、表題化合物を得た（１２７ｍｇ、２４．３６％収率）。
ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｅ  ４０５（Ｍ＋Ｈ）＋，Ｒｔ：１．７分；１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ＝３．３２（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ）；３．５２−３．５５（ｍ，７Ｈ）；３．８２（ｔ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，４Ｈ）；４．０２（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ）；４．１９（ｓ，２Ｈ）；６．８９（ｓ，１Ｈ）；７．３９（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ）；７．５３（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，１Ｈ）；７．７１（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ）；７．８１（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ）；８．００（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ）；８．１１（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ）。
【０２７４】
［実施例１０］
５−メチル−７−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−（２−キノリン−２−イル−エチル）−３，５−ジヒドロ−２Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピリジン−１，６−ジオン
１０．１  ５−メチル−７−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−（２−キノリン−２−イル−エチル）−１，６−ジオキソ−５Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピリジン−３−チオン
表題化合物を、５−メチル−７−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−（２−キノリン−２−イル−エチル）−５Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピリジン−１，３，６−トリオン（実施例２参照）から出発して実施例９．１で述べた工程と同様にして調製した。
ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｅ  ４４８（Ｍ＋Ｈ）＋、Ｒｔ：１．４１分。
【０２７５】
１０．２  ５−メチル−７−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−（２−キノリン−２−イル−エチル）−３，５−ジヒドロ−２Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピリジン−１，６−ジオン
表題化合物を、５−メチル−７−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−（２−キノリン−２−イル−エチル）−１，６−ジオキソ−５Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピリジン−３−チオン（実施例１０．１参照）から出発して実施例９．２で述べた工程と同様にして調製した。
ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｅ  ４１８（Ｍ＋Ｈ）＋、Ｒｔ：１．６５分；１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ＝２．４７（ｓ，３Ｈ）；２．７６（ｓ，４Ｈ）；３．３１（ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ，２Ｈ）；３．５１（ｓ，３Ｈ）；３．６３（ｔ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，４Ｈ）；４．０１（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ）；４．１７（ｓ，２Ｈ）；６．８８（ｓ，１Ｈ）；７．３７（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ）；７．５１（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ）；７．６９（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ）；７．７９（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ）；７．９９（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ）；８．１０（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ）。
【０２７６】
［実施例１１］
５−メチル−７−ピリジン−４−イル−２−（２−キノリン−２−イル−エチル）−３，５−ジヒドロ−２Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピリジン−１，６−ジオン
１１．１  ５−メチル−７−ピリジン−４−イル−２−（２−キノリン−２−イル−エチル）−１，６−ジオキソ−５Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピリジン−３−チオン
トルエン（５ｍｌ）中の５−メチル−７−（４−ピリジル）−２−（２−キノリン−２−イル−エチル）−５Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピリジン−１，３，６−トリオン（５０ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）およびローソン試薬（２５ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）の混合物を１１０℃で１２時間撹拌した。溶液を濃縮し、残留物を分取薄層クロマトグラフィ（ＥＡ：ＭｅＯＨ＝５：１）によって精製して、表題化合物を黄色固体として得た（１０ｍｇ、１９％）。
ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｅ  ４２７（Ｍ＋Ｈ）＋、Ｒｔ：０．６０２分。
【０２７７】
１１．２  ５−メチル−７−ピリジン−４−イル−２−（２−キノリン−２−イル−エチル）−３，５−ジヒドロ−２Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピリジン−１，６−ジオン
ＥｔＯＨ（１２ｍｌ）中の５−メチル−７−ピリジン−４−イル−２−（２−キノリン−２−イル−エチル）−１，６−ジオキソ−５Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピリジン−３−チオン（４０ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ、実施例１１．１参照）、ラネーニッケル（約４００ｍｇ）の混合物を窒素下にｒ．ｔ．で３時間撹拌した。ラネーニッケルをろ取し、ろ液を濃縮して、分取薄層クロマトグラフィ（ＥＡ：ＭｅＯＨ＝５：１）によって精製し、表題化合物を白色固体として得た（１０ｍｇ、２６％）。
ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｅ  ３９７（Ｍ＋Ｈ）＋、Ｒｔ：１．１３６分；１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ＝８．６３（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，２Ｈ）、８．０８（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．９８（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ）、７．８０（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．７２−７．６８（ｍ，１Ｈ）、７．５４−７．４４（ｍ，１Ｈ）、７．３３（ｓ，１Ｈ）、７．３２−７．３０（ｍ，３Ｈ）、４．３０（ｓ，２Ｈ）、４．０５（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ）、３．６２（ｓ，３Ｈ）、３．３２（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ）。
【０２７８】
［実施例１２］
５−メチル−７−（１，１−ジオキソ−チオモルホリン−４−イル）−２−（２−キノリン−２−イル−エチル）−３，５−ジヒドロ−２Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピリジン−１，６−ジオン
１２．１  ５−メチル−７−（１，１−ジオキソ−チオモルホリン−４−イル）−２−（２−キノリン−２−イル−エチル）−１，６−ジオキソ−５Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピリジン−３−チオン
トルエン（３０ｍｌ）中の５−メチル−７−（１，１−ジオキソ−チオモルホリン−４−イル）−２−（２−キノリン−２−イル−エチル）−５Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピリジン−１，３，６−トリオン（０．８ｇ、１．７１５ｍｍｏｌ、実施例３参照）の懸濁液を１２０℃に加熱し、ローソン試薬（０．３４７ｇ、０．８５７ｍｍｏｌ）を添加して、反応物を１２０℃で１６時間撹拌した。溶媒を除去し、生じた混合物をシリカカラム（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝５０：１）で精製して、表題化合物を得た（０．５ｇ、６０％収率）。
ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｅ  ４８３（Ｍ＋Ｈ）＋、Ｒｔ：１．５３分。
【０２７９】
１２．２  ５−メチル−７−（１，１−ジオキソ−チオモルホリン−４−イル）−２−（２−キノリン−２−イル−エチル）−３，５−ジヒドロ−２Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピリジン−１，６−ジオン
ラネーニッケル（０．０１２ｇ、０．２０７ｍｍｏｌ）をＥｔＯＨ（５ｍｌ）／ＴＨＦ（５ｍｌ）中の５−メチル−７−（１，１−ジオキソ−チオモルホリン−４−イル）−２−（２−キノリン−２−イル−エチル）−１，６−ジオキソ−５Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピリジン−３−チオン（０．１ｇ、０．２０７ｍｍｏｌ、実施例１２．１参照）の懸濁液に添加し、反応物を水素雰囲気下に（約３５ｐｓｉの圧）ｒ．ｔ．で１６時間撹拌した。反応物をセライトのパッドでろ過し、濃縮した。生じた混合物を分取ＨＰＬＣ（Ｗａｔｅｒｓ系、溶離液：ＭｅＣＮ／酢酸アンモニウム緩衝液（勾配：１５分間かけて１２：８８から４５：５５）、カラム：Ｂｏｓｔｏｎ  Ａｎａｌｙｔｉｃｓ、Ｃ−１８、１０μｍ、１０×２５０ｍｍ）によって精製し、表題化合物を得た（４５ｍｇ、４８．０％収率）。
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｅ  ４５３（Ｍ＋Ｈ）＋，Ｒｔ：１．６３分；１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ＝３．１５（ｔ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，４Ｈ）；３．３７（ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ，２Ｈ）；３．５５（ｓ，３Ｈ）；３．７５（ｔ，Ｊ＝５Ｈｚ，４Ｈ）；４．０３（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ）；４．２８（ｓ，２Ｈ）；７．０４（ｓ，１Ｈ）；７．４６（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ）；７．５７（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ）；７．７３（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ）；７．８５（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ）；８．０４（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ）；８．２０（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ）。
【０２８０】
［実施例１３］
５−メチル−７−ピリジン−３−イル−２−（２−キノリン−２−イル−エチル）−３，５−ジヒドロ−２Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピリジン−１，６−ジオン
ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）ジクロリド（１４．８８ｍｇ、０．０２１ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（１７６ｍｇ、１．２７ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（３ｍｌ）／水（０．６ｍｌ）中の７−クロロ−５−メチル−２−（２−キノリン−２−イル−エチル）−３，５−ジヒドロ−２Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピリジン−１，６−ジオン（１５０ｍｇ、０．４２４ｍｍｏｌ、実施例ｃ４）参照）およびピリジン−３−イルボロン酸（１０４ｍｇ、０．８４８ｍｍｏｌ）の懸濁液に添加し、混合物をマイクロ波中で１３０℃にて３０分間加熱した。溶媒を除去し、生じた固体を分取ＨＰＬＣ（系：Ｇｉｌｓｏｎ  ２８１（ＰＨＧ００８）、溶離液：ＭｅＣＮ／０．１％ＴＦＡ水溶液（勾配：１５分間かけて３０：７０から８０：２０）、カラム：Ｂｏｓｔｏｎ  ｓｙｍｍｅｔｒｉｘ  ＯＤＳ−Ｒ、Ｃ−１８、１０μｍ、２１．２×２５０ｍｍ）によって精製して、表題化合物を得た（１５０ｍｇ、８９％収率）。
ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｅ  ３９７（Ｍ＋Ｈ）＋、Ｒｔ：１．２１分；１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ＝３．６８（ｓ，３Ｈ）；３．７７（ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２Ｈ）；４．１２（ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，２Ｈ）；４．５９（ｓ，２Ｈ）；７．７３−７．７８（ｍ，２Ｈ）；７．８６（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ）；７．９４（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ）；８．０４（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，１Ｈ）；８．１２（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ）；８．４４（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ）；８．５１（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ）；８．６９（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ）；８．８１（ｓ，１Ｈ）；８．８７（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ）。
【０２８１】
［実施例１４］
５−（４−メトキシ−ベンジル）−７−モルホリン−４−イル−２−（２−キノリン−２−イル−エチル）−３，５−ジヒドロ−２Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピリジン−１，６−ジオン
ジオキサン（５ｍｌ）中の７−クロロ−５−（４−メトキシ−ベンジル）−２−（２−キノリン−２−イル−エチル）−３，５−ジヒドロ−２Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピリジン−１，６−ジオン（６５ｍｇ、０．１４１ｍｍｏｌ、実施例ｃ７）参照）、モルホリン（１２．３１ｍｇ、０．１４１ｍｍｏｌ）、キサントホス（８２ｍｇ、０．１４１ｍｍｏｌ）、二酢酸パラジウム（３１．７ｍｇ、０．１４１ｍｍｏｌ）およびＣｓ２ＣＯ３（１３８ｍｇ、０．４２４ｍｍｏｌ）の混合物をＣＥＭマイクロ波中で約１２０℃にて約３０分間加熱した。溶媒を除去し、粗物質を分取薄層クロマトグラフィ（ＭｅＯＨ／ＤＣＭ＝５：９５）によって精製して、表題化合物を得た（３０ｍｇ、０．０５６ｍｍｏｌ、３９．５％収率）。
ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｅ  ５１１（Ｍ＋Ｈ）＋、Ｒｔ：１．９５分；１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：δ＝１．２６（ｍ，４Ｈ）、３．２８（ｔ，２Ｈ，Ｊ１＝６．４Ｈｚ，Ｊ２＝７．２Ｈｚ）、３．５４（ｍ，２Ｈ）、３．８１（ｍ，５Ｈ）、３．９９（ｍ，２Ｈ）、４．１３（ｓ，２Ｈ）、５．０４（ｓ，２Ｈ）、６．８６（ｄ，２Ｈ，Ｊ１＝８．８Ｈｚ，Ｊ２＝８．８Ｈｚ）、７．２４（ｍ，２Ｈ）、７．３６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．８Ｈｚ）、７．５１（ｍ，１Ｈ）、７．６９（ｍ，１Ｈ）、７．７９（ｍ，１Ｈ）、７．９７（ｍ，１Ｈ）、８．０９（ｍ，１Ｈ）。
【０２８２】
［実施例１５］
７−モルホリン−４−イル−２−（２−キノリン−２−イル−エチル）−３，５−ジヒドロ−２Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピリジン−１，６−ジオン
５−（４−メトキシ−ベンジル）−７−モルホリン−４−イル−２−（２−キノリン−２−イル−エチル）−３，５−ジヒドロ−２Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピリジン−１，６−ジオン（３０ｍｇ、０．０５９ｍｍｏｌ、実施例１４参照）をＴＦＡ（３０ｍｌ）に溶解し、撹拌して、約１００℃に約１２時間加熱した。ＬＣ−ＭＳ分析は完全な変換を示した。粗物質を分取薄層クロマトグラフィ（ＭｅＯＨ／ＤＣＭ＝１０：９０）によって精製し、表題化合物を得た（１７ｍｇ、０．０４３ｍｍｏｌ、７３．４％収率）。
ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｅ  ３９１（Ｍ＋Ｈ）＋、Ｒｔ：１．６２分；１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：δ＝３．３２（ｔ，２Ｈ，Ｊ１＝６．８Ｈｚ，Ｊ２＝６．８Ｈｚ）、３．５１（ｍ，４Ｈ）、３．８０（ｍ，４Ｈ）、４．０３（ｍ，２Ｈ）、４．１９（ｓ，２Ｈ）、６．８８（ｓ，１Ｈ）、７．３７（ｍ，１Ｈ）、７．５１（ｍ，１Ｈ）、７．６９（ｍ，１Ｈ）、７．７９（ｍ，１Ｈ）、８．００（ｍ，１Ｈ）、８．０９（ｍ，１Ｈ）、１１．３８（ｂｒ，１Ｈ）。
【０２８３】
［実施例１６］
５−エチル−７−モルホリン−４−イル−２−（２−キノリン−２−イル−エチル）−３，５−ジヒドロ−２Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピリジン−１，６−ジオン
炭酸カリウム（２．５ｇ、１８．０９ｍｍｏｌ）、ヨードエタン（０．１０３ｍｌ、１．２８１ｍｍｏｌ）および７−モルホリン−４−イル−２−（２−キノリン−２−イル−エチル）−３，５−ジヒドロ−２Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピリジン−１，６−ジオン（０．５ｇ、１．２８１ｍｍｏｌ、実施例１５参照）をアセトニトリル（３０ｍｌ）に懸濁した。懸濁液を三つ口丸底フラスコ中で約６０℃にて約２時間加熱した。ｒ．ｔ．に冷却した後、ＬＣ−ＭＳ分析は完全な変換を示した。反応物を水で希釈した。水層をＤＣＭ（２×１００ｍｌ）で抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで脱水し、ろ過して、濃縮し、黄色固体を得て、これを分取ＨＰＬＣによって精製し、表題化合物（１９０ｍｇ、０．４５４ｍｍｏｌ、３５．５収率）を黄色固体として得た。
ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｅ  ４１９（Ｍ＋Ｈ）＋、Ｒｔ：１．７５分；１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：δ＝１．３４（ｔ，２Ｈ，Ｊ１＝７．２Ｈｚ，Ｊ２＝６．８Ｈｚ）、３．３１（ｔ，２Ｈ，Ｊ１＝７．２Ｈｚ，Ｊ２＝７．２Ｈｚ）、３．５３（ｍ，４Ｈ）、３．８２（ｍ，４Ｈ）、３．９４−４．０４（ｍ，４Ｈ）、４．１６（ｓ，２Ｈ）、６．８７（ｓ，１Ｈ）、７．３８（ｍ，１Ｈ）、７．５２（ｍ，１Ｈ）、７．７０（ｍ，１Ｈ）、７．８０（ｍ，１Ｈ）、７．９９（ｍ，１Ｈ）、８．１０（ｍ，１Ｈ）。
【０２８４】
表題化合物の塩酸塩を標準的な手順に従って調製した。
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｅ  ４４１．２０（Ｍ＋Ｎａ）＋、４１９．２０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２８５】
［実施例１７］
５−イソプロピル−７−モルホリン−４−イル−２−（２−キノリン−２−イル−エチル）−３，５−ジヒドロ−２Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピリジン−１，６−ジオン
炭酸カリウム（２．５ｇ、１８．０９ｍｍｏｌ）、２−ヨードプロパン（１．０ｍｌ、１０．００ｍｍｏｌ）および７−モルホリン−４−イル−２−（２−キノリン−２−イル−エチル）−３，５−ジヒドロ−２Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピリジン−１，６−ジオン（０．５ｇ、１．２８１ｍｍｏｌ、実施例１５参照）の溶液をアセトニトリル（３０ｍｌ）に溶解した。懸濁液を約１０５℃で約２４時間撹拌した。ｒ．ｔ．に冷却した後、ＬＣ−ＭＳ分析は完全な変換を示した。粗生成物を分取ＨＰＬＣによって精製し、表題化合物を得た（７０ｍｇ、０．１６２ｍｍｏｌ、１２．６４％収率）。
ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｅ  ４３３（Ｍ＋Ｈ）＋、Ｒｔ：１．８３分；１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：δ＝１．３２（ｄ，６Ｈ，Ｊ＝６．８Ｈｚ）、３．３３（ｓ，２Ｈ）、３．５３（ｍ，４Ｈ）、３．８２（ｍ，４Ｈ）、４．０３（ｔ，２Ｈ，Ｊ１＝７．２Ｈｚ，Ｊ２＝７．２Ｈｚ）、４．２２（ｓ，２Ｈ）、５．２８（ｍ，１Ｈ）、６．９２（ｓ，１Ｈ）、７．４０（ｍ，１Ｈ）、７．５４（ｍ，１Ｈ）、７．７２（ｍ，１Ｈ）、７．８１（ｍ，１Ｈ）、８．０２（ｍ，１Ｈ）、８．１２（ｍ，１Ｈ）。
【０２８６】
［実施例１８］
５−（２−メトキシ−エチル）−７−モルホリン−４−イル−２−（２−キノリン−２−イル−エチル）−３，５−ジヒドロ−２Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピリジン−１，６−ジオン
１−ブロモ−２−メトキシエタン（３２．０ｍｇ、０．２３１ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（１５９ｍｇ、１．１５３ｍｍｏｌ）および７−モルホリン−４−イル−２−（２−キノリン−２−イル−エチル）−３，５−ジヒドロ−２Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピリジン−１，６−ジオン（９０ｍｇ、０．２３１ｍｍｏｌ、実施例１５参照）の溶液を丸底フラスコ中でアセトニトリル（５０ｍｌ）に懸濁した。懸濁液を約１２０℃で約１２時間撹拌した。得られた粗物質を分取ＨＰＬＣによって精製し、表題化合物を得た（５ｍｇ、０．０１１ｍｍｏｌ、４．８４％収率）。
ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｅ  ４４９（Ｍ＋Ｈ）＋、Ｒｔ：１．９１分；１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：δ＝３．２９−３．３２（ｍ，５Ｈ）、３．５２（ｍ，３Ｈ）、３．６８（ｍ，２Ｈ）、３．８１（ｍ，３Ｈ）、４．００−４．０９（ｍ，４Ｈ）、４．２０（ｓ，２Ｈ）、６．９５（ｓ，１Ｈ）、７．３８（ｍ，１Ｈ）、７．５３（ｍ，１Ｈ）、７．７０（ｍ，１Ｈ）、７．８０（ｍ，１Ｈ）、７．９９（ｍ，１Ｈ）、８．１０（ｍ，１Ｈ）。
【０２８７】
［実施例１９］
５−（２−ヒドロキシ−エチル）−７−モルホリン−４−イル−２−（２−キノリン−２−イル−エチル）−３，５−ジヒドロ−２Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピリジン−１，６−ジオン
三臭化ホウ素（０．５ｍｌ、０．４４５ｍｍｏｌ）および５−（２−メトキシ−エチル）−７−モルホリン−４−イル−２−（２−キノリン−２−イル−エチル）−３，５−ジヒドロ−２Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピリジン−１，６−ジオン（５０ｍｇ、０．１１１ｍｍｏｌ、実施例１８参照）を丸底フラスコ中でＤＣＭ（３０ｍｌ）に溶解した。反応物を約０℃で約３時間撹拌し、ジエチルエーテルおよびこの後に水を添加した。得られた粗物質を分取ＨＰＬＣによって精製し、表題化合物を得た（２０ｍｇ、０．０４６ｍｍｏｌ、４１．３％収率）。
ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｅ  ４３５（Ｍ＋Ｈ）＋、Ｒｔ：１．６２分；１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：δ＝３．３０（ｍ，３Ｈ）、３．５１（ｍ，４Ｈ）、３．８０（ｍ，４Ｈ）、３．９５−４．０８（ｍ，４Ｈ）、４．０９（ｍ，２Ｈ）、４．１８（ｓ，２Ｈ）、６．９３（ｓ，１Ｈ）、７．３７（ｍ，１Ｈ）、７．５２（ｍ，１Ｈ）、７．６９（ｍ，１Ｈ）、７．７９（ｍ，１Ｈ）、７．９８（ｍ，１Ｈ）、８．１０（ｍ，１Ｈ）
【０２８８】
［実施例２０］
５−メチル−２−［２−（１−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−エチル］−７−モルホリン−４−イル−３，５−ジヒドロ−２Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピリジン−１，６−ジオン
二酢酸パラジウム（１８９ｍｇ、０．８４１ｍｍｏｌ）、キサントホス（４８６ｍｇ、０．８４１ｍｍｏｌ）およびＣｓ２ＣＯ３（８２２ｍｇ、２．５２ｍｍｏｌ）を、ジオキサン（１ｍｌ）中の７−クロロ−５−メチル−２−［２−（１−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−エチル］−３，５−ジヒドロ−２Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピリジン−１，６−ジオン（３００ｍｇ、０．８４１ｍｍｏｌ、実施例ｃ８）参照）およびモルホリン（２２０ｍｇ、２．５２ｍｍｏｌ）の懸濁液にそれぞれ速やかに順番に添加した。反応物をマイクロ波中で約１２０℃にて約４０分間加熱した。溶媒を除去し、生じた混合物を分取ＨＰＬＣ（系：Ｗａｔｅｒｓ  ２７６７  ＰＨＷ００３、溶離液：ＭｅＣＮ／酢酸アンモニウム緩衝液（勾配：１５分間かけて１０：９０から３５：６５）、カラム：Ｂｏｓｔｏｎ  Ａｎａｌｙｔｉｃｓ、Ｃ−１８、１０μｍ、２１×２５０ｍｍ）によって精製して、表題化合物を得た（３０ｍｇ、０．０７４ｍｍｏｌ、８．７６％収率）。
ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｅ  ４０８（Ｍ＋Ｈ）＋、Ｒｔ：１．５７分；１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ＝３．２６（ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ，２Ｈ）；３．４９（ｔ，Ｊ＝５Ｈｚ，７Ｈ）；３．７８（ｔ，Ｊ＝４．２Ｈｚ，７Ｈ）；４．０１（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ）；４．２７（ｓ，２Ｈ）；６．８８（ｓ，１Ｈ）；７．２３−７．３２（ｍ，３Ｈ）；７．６７（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ）。
【０２８９】
［実施例２１］
５−メチル−２−［２−（１−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−エチル］−７−ピリジン−３−イル−３，５−ジヒドロ−２Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピリジン−１，６−ジオン
Ｋ２ＣＯ３（２３２ｍｇ、１．６８２ｍｍｏｌ）およびビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）ジクロリド（３９．３ｍｇ、０．０５６ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（３ｍｌ）／水（０．６００ｍｌ）中の７−クロロ−５−メチル−２−［２−（１−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−エチル］−３，５−ジヒドロ−２Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピリジン−１，６−ジオン（２００ｍｇ、０．５６１ｍｍｏｌ、実施例ｃ８）参照）およびピリジン−３−イルボロン酸（１０３ｍｇ、０．８４１ｍｍｏｌ）の懸濁液にそれぞれ速やかに順番に添加した。反応物をマイクロ波中で約１２０℃にて約２０分間加熱した。反応物をｒ．ｔ．に冷却し、ＤＣＭ（１５ｍｌ）およびＤＭＦ（１ｍｌ）を添加して、生じた混合物をろ過し、ＤＣＭを蒸発させることによってろ液を濃縮した。濃縮物をｒ．ｔ．に冷却し、結晶化した固体をろ取して、水で洗浄し、乾燥して、表題化合物を得た（５０ｍｇ、０．１２５ｍｍｏｌ、２２．３３％収率）。
【０２９０】
ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｅ  ４００（Ｍ＋Ｈ）＋、Ｒｔ：１．５４分；１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ−ｄ４）：δ＝３．２５（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ）；３．５５（ｓ，３Ｈ）；３．７４（ｓ，３Ｈ）；３．８８（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ）；４．３２（ｓ，２Ｈ）；７．１１−７．２２（ｍ，３Ｈ）；７．３７−７．４４（ｍ，３Ｈ）；７．８３（ｓ，１Ｈ）；８．３１（ｓ，２Ｈ）。
【０２９１】
［実施例２２］
２−（２−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル−エチル）−５−メチル−７−モルホリン−４−イル−３，５−ジヒドロ−２Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピリジン−１，６−ジオン
二酢酸パラジウム（６５．５ｍｇ、０．２９２ｍｍｏｌ）、キサントホス（１６９ｍｇ、０．２９２ｍｍｏｌ）およびＣｓ２ＣＯ３（２８５ｍｇ、０．８７５ｍｍｏｌ）を、ジオキサン（１ｍｌ）中の７−クロロ−２−（２−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル−エチル）−５−メチル−３，５−ジヒドロ−２Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピリジン−１，６−ジオン（１００ｍｇ、０．２９２ｍｍｏｌ、実施例ｃ５）参照）およびモルホリン（７６ｍｇ、０．８７５ｍｍｏｌ）の懸濁液にそれぞれ速やかに順番に添加した。反応物をマイクロ波中で約１２０℃にて約４０分間加熱した。溶媒を除去し、生じた混合物を分取ＨＰＬＣ（系：Ｗａｔｅｒｓ  ２７６７  ＰＨＷ００３、溶離液：ＭｅＣＮ／酢酸アンモニウム緩衝液（勾配：１５分で１０：９０から３５：６５）、カラム：Ｂｏｓｔｏｎ  Ａｎａｌｙｔｉｃｓ、Ｃ−１８、１０μｍ、２１×２５０ｍｍ）によって精製して、表題化合物を得た（２４．１ｍｇ、０．０６１ｍｍｏｌ、２１．００％収率）。
ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｅ  ３９４（Ｍ＋Ｈ）＋、Ｒｔ：１．５０分；１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ＝３．１２（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ）；３．５１（ｓ，３Ｈ）；３．５８（ｔ，Ｊ＝４．６Ｈｚ，４Ｈ）；３．８４（ｔ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，４Ｈ）；３．９１（ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ，２Ｈ）；４．１５（ｓ，２Ｈ）；６．７５（ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，１Ｈ）；６．８９（ｓ，１Ｈ）；７．１３−７．１７（ｍ，１Ｈ）；７．４４（ｓ，１Ｈ）；７．５１（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ）；８．０５（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ）。
【０２９２】
［実施例２３］
２−（２−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル−エチル）−５−メチル−７−モルホリン−４−イル−３，５−ジヒドロ−２Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピリジン−１，６−ジオン
Ｋ２ＣＯ３（１２１ｍｇ、０．８７５ｍｍｏｌ）およびビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）ジクロリド（２０．４８ｍｇ、０．０２９ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（１ｍｌ）／水（０．２００ｍｌ）中の７−クロロ−２−（２−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル−エチル）−５−メチル−３，５−ジヒドロ−２Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピリジン−１，６−ジオン（１００ｍｇ、０．２９２ｍｍｏｌ、実施例ｃ５）参照）およびピリジン−３−イルボロン酸（５３．８ｍｇ、０．４３８ｍｍｏｌ）の懸濁液にそれぞれ速やかに順番に添加した。反応混合物をマイクロ波中で約１２０℃にて約２０分間加熱した。反応物をｒ．ｔ．に冷却し、ＤＣＭ（１５ｍｌ）およびＤＭＦ（１ｍｌ）を添加して、生じた混合物をろ過し、ＤＣＭを蒸発させることによってろ液を濃縮した。濃縮物をｒ．ｔ．に冷却し、結晶化した固体をろ過して、乾燥し、表題化合物を得た（４０ｍｇ、０．１０４ｍｍｏｌ、３５．６％収率）。
ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｅ  ３８６（Ｍ＋Ｈ）＋、Ｒｔ：１．４４分；１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ＝３．１４（ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ，２Ｈ）；３．６３（ｓ，３Ｈ）；３．９６（ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ，２Ｈ）；４．２５（ｓ，２Ｈ）；６．７５（ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，１Ｈ）；７．１６（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ）；７．３１−７．３５（ｍ，１Ｈ）；７．４３（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ）；７．５１（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ）；７．８２−７．８５（ｍ，１Ｈ）；８．０５（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ）；８．５８（ｄｄ，Ｊ＝４．６Ｈｚ，１Ｈ）；８．６８（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ）。
【０２９３】
［実施例２４］
５−メチル−７−モルホリン−４−イル−２−（２−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル−エチル）−３，５−ジヒドロ−２Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピリジン−１，６−ジオン
二酢酸パラジウム（６５．３ｍｇ、０．２９１ｍｍｏｌ）、キサントホス（１６８ｍｇ、０．２９１ｍｍｏｌ）およびＣｓ２ＣＯ３（２８４ｍｇ、０．８７３ｍｍｏｌ）を、ジオキサン（５ｍｌ）中の７−クロロ−５−メチル−２−（２−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル−エチル）−３，５−ジヒドロ−２Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピリジン−１，６−ジオン（１００ｍｇ、０．２９１ｍｍｏｌ、実施例ｃ６）参照）およびモルホリン（２５．３ｍｇ、０．２９１ｍｍｏｌ）の懸濁液にそれぞれ速やかに順番に添加した。反応混合物をマイクロ波中で約１２０℃にて約４０分間加熱した。溶媒を除去し、生じた混合物を分取ＨＰＬＣ（系：Ｗａｔｅｒｓ  ２７６７  ＰＨＷ００３、溶離液：ＭｅＣＮ／酢酸アンモニウム緩衝液（勾配：１５分間かけて７：９３から３０：７０）、カラム：Ｂｏｓｔｏｎ  Ａｎａｌｙｔｉｃｓ、Ｃ−１８、１０μｍ、１０×２５０ｍｍ）によって精製して、表題化合物を得た（１７ｍｇ、０．０４３ｍｍｏｌ、１４．８２％収率）。
ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｅ  ３９５（Ｍ＋Ｈ）＋、Ｒｔ：１．４３分；１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ＝３．１８（ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ，２Ｈ）；３．４５（ｓ，３Ｈ）；３．４９（ｔ，Ｊ＝４．６Ｈｚ，４Ｈ）；３．７５（ｔ，Ｊ＝４．２Ｈｚ，４Ｈ）；３．９５（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ）；４．１２（ｓ，２Ｈ）；６．８２（ｓ，１Ｈ）；６．９２（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ）；７．４３（ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ）；７．５９（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ）；８．４３（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ）。
【０２９４】
［実施例２５］
５−メチル−７−モルホリン−４−イル−２−［２−（５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル）−エチル］−３，５−ジヒドロ−２Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピリジン−１，６−ジオン
表題化合物を実施例ｃ６）および２４の工程と同様にして調製した。
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝７．４２（ｓ  ｂｒ、１Ｈ）、４．２２（ｓ、２Ｈ）、４．００（ｔ、２Ｈ）、３．６４−３．６８（ｍ、６Ｈ）、３．４２（ｓ、３Ｈ）、３．３７（ｍ、４Ｈ）、２．８２（ｔ、２Ｈ）、２．７４（ｔ、２Ｈ）、１．９４（ｍ  ｂｒ、２Ｈ）、１．８５（ｍ  ｂｒ、２Ｈ）。
【０２９５】
［実施例２６］
５−メチル−７−ピリジン−３−イル−２−（２−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル−エチル）−３，５−ジヒドロ−２Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピリジン−１，６−ジオン
Ｋ２ＣＯ３（６０．３ｍｇ、０．４３６ｍｍｏｌ）およびビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）ジクロリド（１０．２１ｍｇ、０．０１５ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（１ｍｌ）／水（０．２００ｍｌ）中の７−クロロ−５−メチル−２−（２−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル−エチル）−３，５−ジヒドロ−２Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピリジン−１，６−ジオン（５０ｍｇ、０．１４５ｍｍｏｌ、実施例ｃ６）参照）およびピリジン−３−イルボロン酸（１９．６７ｍｇ、０．１６０ｍｍｏｌ）の懸濁液にそれぞれ速やかに順番に添加した。反応混合物をマイクロ波中で約１２０℃にて約２０分間加熱した。混合物を分取ＨＰＬＣ（系：Ｗａｔｅｒｓ  ２７６７  ＰＨＷ００３、溶離液：ＭｅＣＮ／酢酸アンモニウム緩衝液（勾配：１５分間かけて５：９５から３０：７０）、カラム：Ｂｏｓｔｏｎ  Ａｎａｌｙｔｉｃｓ、Ｃ−１８、１０μｍ、２１×２５０ｍｍ）によって精製し、表題化合物を得た（２５ｍｇ、０．０６５ｍｍｏｌ、４４．５％収率）。
ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｅ  ３８７（Ｍ＋Ｈ）＋、Ｒｔ：１．３７分；１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ＝３．２６（ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，２Ｈ）；３．６４（ｓ，３Ｈ）；４．０５（ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ，２Ｈ）；４．３２（ｓ，２Ｈ）；６．９８−７．０２（ｍ，１Ｈ）；７．３０−７．３３（ｍ，１Ｈ）；７．４６（ｓ，１Ｈ）；７．４９−７．５３（ｍ，１Ｈ）；７．６７（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ）；７．８０−７．８３（ｍ，１Ｈ）；８．５０（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ）；８．５６（ｄｄ，Ｊ＝４．６Ｈｚ，１Ｈ）；８．６７（ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ，１Ｈ）。
【０２９６】
［実施例２７］
７−（４−フルオロ−フェニル）−５−メチル−２−（２−キノリン−２−イル−エチル）−３，５−ジヒドロ−２Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピリジン−１，６−ジオン
表題化合物を、７−クロロ−５−メチル−２−（２−キノリン−２−イル−エチル）−３，５−ジヒドロ−２Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピリジン−１，６−ジオン（実施例ｃ４）参照）および４−フルオロフェニルボロン酸から出発して実施例１３の工程と同様にして調製した。
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｅ  ４１４．１０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２９７】
［実施例２８］
５−メチル−７−ピリミジン−５−イル−２−（２−キノリン−２−イル−エチル）−３，５−ジヒドロ−２Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピリジン−１，６−ジオン
表題化合物を、７−クロロ−５−メチル−２−（２−キノリン−２−イル−エチル）−３，５−ジヒドロ−２Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピリジン−１，６−ジオン（実施例ｃ４）参照）およびピリミジン−５−イルボロン酸から出発して実施例１３の工程と同様にして調製した。
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｅ  ３９８．１０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２９８】
［実施例２９］
５−メチル−７−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−（２−キノリン−２−イル−エチル）−３，５−ジヒドロ−２Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピリジン−１，６−ジオン
表題化合物を７−クロロ−５−メチル−２−（２−キノリン−２−イル−エチル）−３，５−ジヒドロ−２Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピリジン−１，６−ジオン（実施例ｃ４）参照）および１Ｈ−ピラゾール−４−イルボロン酸から出発して実施例１３の工程と同様にして調製した。
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝１２．８０（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）、８．４０（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）、８．２９（ｄ，２Ｈ）、７．９３（ｄ，２Ｈ）、７．８１（ｓ，１Ｈ）、７．７１（ｔ，１Ｈ）、７．５６（ｔ，１Ｈ）、７．４９（ｄ，１Ｈ）、４．３０（ｓ，２Ｈ）、３．９７（ｔ，２Ｈ）、３．５２（ｓ，３Ｈ）、３．２７（ｔ，２Ｈ）。
【０２９９】
［実施例３０］
５−メチル−７−（２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−２−（２−キノリン−２−イル−エチル）−３，５−ジヒドロ−２Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピリジン−１，６−ジオン
表題化合物を、７−クロロ−５−メチル−２−（２−キノリン−２−イル−エチル）−３，５−ジヒドロ−２Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピリジン−１，６−ジオン（実施例ｃ４）参照）および２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イルボロン酸から出発して実施例１３の工程と同様にして調製した。
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝８．２８（ｄ，１Ｈ）、８．１２（ｓ，１Ｈ）、７．９３（ｄ，１Ｈ）、７．８９（ｄ，１Ｈ）、７．７１（ｔ，１Ｈ）、７．５５（ｔ，１Ｈ）、７．４６（ｄ，１Ｈ）、７．３４（ｓ，１Ｈ）、６．０８（ｓ，１Ｈ）、４．３９（ｂｒ．ｍ．，２Ｈ）、３．９２（ｂｒ．ｍ．，２Ｈ）、３．５３（ｓ，３Ｈ）、３．３４（ｓ，３Ｈ）、３．２５（ｔ，２Ｈ）。
【０３００】
［実施例３１］
７−（４−メトキシ−フェニル）−５−メチル−２−（２−キノリン−２−イル−エチル）−３，５−ジヒドロ−２Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピリジン−１，６−ジオン
表題化合物を、７−クロロ−５−メチル−２−（２−キノリン−２−イル−エチル）−３，５−ジヒドロ−２Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピリジン−１，６−ジオン（実施例ｃ４）参照）および４−メトキシフェニルボロン酸から出発して実施例１３の工程と同様にして調製した。
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｅ  ４２６．２０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３０１】
［実施例３２］
２−［２−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）エチル］−５−メチル−７−（４−ピリジル）−３，５−ジヒドロ−２Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピリジン−１，６−ジオン
表題化合物を実施例ｃ８）および２１の工程と同様にして調製した。
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｅ  ４０３．１０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３０２】
［実施例３３］
２−［２−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）エチル］−５−メチル−７−モルホリン−４−イル−３，５−ジヒドロ−２Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピリジン−１，６−ジオン
表題化合物を実施例ｃ８）および２０の工程と同様にして調製した。
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｅ  ４１１．１０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３０３】
［実施例３４］
２−（２，２−ジフルオロ−２−キノリン−２−イル−エチル）−５−メチル−７−モルホリン−４−イル−３，５−ジヒドロ−２Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピリジン−１，６−ジオン
表題化合物を実施例１および９の工程と同様にして調製した。
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｅ  ４６３．１０（Ｍ＋Ｎａ）＋、４４１．１０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３０４】
［実施例３５］
３，３−ジフルオロ−５−メチル−７−モルホリン−４−イル−２−（２−キノリン−２−イル−エチル）−３，５−ジヒドロ−２Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピリジン−１，６−ジオン
表題化合物を実施例ｃ１）および１の工程ならびに標準的な手順と同様にして調製した。
【０３０５】
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｅ  ４４１．１０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３０６】
[比較例]  ２−エチル−５−メチル−７−モルホリン−４−イル−５Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピリジン−１，３，６−トリオン
表題化合物を実施例ｃ１）および１の工程と同様にして調製した。
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｅ  ３１４．１０（Ｍ＋Ｎａ）＋、２９２．１０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３０７】
生物学的試験
ａ）ＰＤＥ活性の測定
組換えＰＤＥタンパク質を、ＰＤＥ活性の測定のためにインビトロ酵素反応において使用する。ＰＤＥ１０Ａ（ヒト、ラットおよびマウスＰＤＥ１０）およびＰＤＥ１、３、４および５のアイソフォームを含むこれらの組換えタンパク質を、商業的販売者であるＢＰＳ  Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅから購入した。ＰＤＥの酵素活性は、ＨＴＲＦ技術を用いてＣｉｓＢｉｏ（ＩＢＡ）からのｃＡＭＰ測定キットによって決定した。
【０３０８】
ＰＤＥ酵素反応を、酵素および基質を含有するアッセイ緩衝液（２０ｍＭトリス−ＨＣｌ  ｐＨ７．５、１０ｍＭ  ＭｇＣｌ２、０．１％ウシ血清アルブミン）中で実施した。ＰＤＥ酵素濃度は、各々の酵素の比活性に依存して、１０ｐＭから２５０ｐＭの範囲であった。アッセイで使用した、基質である環状ヌクレオチド（ｃＡＭＰまたはｃＧＭＰ）濃度は、ＰＤＥ１０については２０ｎＭおよび他のＰＤＥについては１００ｎＭであった。酵素アッセイにおいて様々な濃度の阻害剤をインキュベートすることによって化合物の阻害活性を決定した。典型的には、化合物をＤＭＳＯ中に段階希釈し、次にアッセイ緩衝液中にさらに希釈した。次に、様々な濃度の化合物をＰＤＥ酵素と混合した。環状ヌクレオチド基質の添加によって反応を開始させ、２９℃で６０分間インキュベートした。アッセイキットからの溶解緩衝液を添加して反応を停止させた。溶解緩衝液中のｃＡＭＰ−ｄ２および抗ｃＡＭＰクリプテートは、ＰＤＥ加水分解反応から残ったｃＡＭＰのレベルを検出した。ＰＤＥ活性は反応物中に残ったｃＡＭＰの量と逆相関し、阻害されない対照（１００％）の活性パーセントに変換することができる。従って、阻害剤のＩＣ５０値は、阻害剤濃度をこの濃度のＰＤＥ活性に対してプロットすることによって得られる。結果を表１に示す。
【０３０９】
【表１】
2016510788.tif 000016
【０３１０】
ｂ）ミクロソーム半減期の決定：
本発明の化合物の代謝安定性を以下のアッセイにおいて決定した。
【０３１１】
試験物質を０．５μＭの濃度で以下のようにインキュベートした：
試験物質０．５μＭを、マイクロタイタープレートにおいてｐＨ７．４の０．０５Ｍリン酸カリウム緩衝液中で種々の種からの（ラット、ヒトまたは他の種からの）肝ミクロソーム（ミクロソームタンパク質０．２５ｍｇ／ｍｌ）と共に３７℃で５分間プレインキュベートする。ＮＡＤＰＨ（１ｍｇ／ｍＬ）を添加して反応を開始させる。０、５、１０、１５、２０および３０分後に、５０μｌアリコートを取り出し、直ちに反応を停止させて、同じ容量のアセトニトリルで冷却する。分析時まで試料を凍結する。非分解試験物質の残存濃度をＭＳＭＳによって決定する。試験物質のシグナル／単位時間プロットの勾配から半減期（Ｔ１／２）を決定し、一次反応速度論を仮定して、時間に伴う化合物濃度の低下から試験物質の半減期を算出することが可能である。ミクロソームクリアランス（ｍＣｌ）は、ｍＣｌ＝ｌｎ２／Ｔ１／２／（ｍｇ／ｍｌでのミクロソームタンパク質の含量）×１０００［ｍＬ／分／ｍｇ］（参考文献：Ｄｉ，Ｔｈｅ  Ｓｏｃｉｅｔｙ  ｆｏｒ  Ｂｉｏｍｏｌｅｃｕｌｕｒ  Ｓｃｒｅｅｎｉｎｇ，２００３，４５３−４６２；Ｏｂａｃｈ，ＤＭＤ，１９９９  ｖｏｌ  ２７．Ｎ  １１，１３５０−１３５９から修正）から算出する。結果を表２に示す。
【０３１２】
【表２】
2016510788.tif 000017
【国際調査報告】
2016510788.tif 000021
2016510788.tif 000022