(57)【要約】  イソヘキシドジカルバメート、およびイソヘキシドジカルバメートの調製方法について記載される。方法は、非水性溶媒中のイソヘキシドとシネート塩の混合物を約３．７以下のｐＫａを有する混和性の酸と反応させることを含む。イソヘキシドジカルバメートは、種々の誘導体化合物を合成することができる前駆体物質として機能することができる。【特許請求の範囲】
【請求項１】
１，４：３，６−ジアンヒドロヘキシトールのジカルバメートを調製するためのプロセスであって、不活性有機溶媒中のイソヘキシドとシアン酸塩の混合物を準備し、この混合物をｐＫａ≦３．７を有する酸と反応させることを含むプロセス。
【請求項２】
前記酸が、毎分約０．０３〜０．１化学量論的当量の速度で、イソヘキシドの前記反応混合物に加えられる、請求項１に記載のプロセス。
【請求項３】
前記イソヘキシドが、少なくとも：ａ）イソソルビド、ｂ）イソマンニド、およびｃ）イソイジドである、請求項１に記載のプロセス。
【請求項４】
前記有機溶媒が、少なくとも：塩化メチレン、クロロホルム、四塩化炭素、ベンゼン、トルエン、キシレン、直鎖状および／または分枝状アルカン、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、ジメチルスルホキシド、アセトニトリル、ジメチルホルムアミド、酢酸、ＨＭＰＴ、ニトロメタン、ピリジン、Ｎ−メチルピロリジノン、ジメチルアセトアミド、酢酸エチル、アセトン、メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル、ジエチルエーテルである、請求項１に記載のプロセス。
【請求項５】
前記シアン酸塩が、Ｎａ、Ｋ、Ｌｉ、Ａｇ、Ｈｇ、Ａｌ、Ｃａ、Ｍｇ、Ｐｂ、Ｓｎ、Ｔｉ、Ｎｉ、Ｃｓ、Ｒｂ、Ｃｕ、Ｚｎ、Ｃｄ、Ｉｎ、Ｃｏ、Ｇａ、Ｂａ、Ｐｄ、Ｐｔ、Ｔｌ、Ｆｒ、Ｓｂ、Ｇｅ、Ｓｒ、Ｂｅ、Ｖ、Ｂｉ、Ｍｏ、Ｍｎ、Ｆｅ、Ｎｂ、Ｃｒ、Ｅｕ、アンモニウム、ピリジニウムの有機カチオン、および前述の組合せからなる群から選択されたカチオン性カウンターイオンを有する、請求項１に記載のプロセス。
【請求項６】
前記酸が、有機酸または鉱酸のいずれかである、請求項１に記載のプロセス。
【請求項７】
前記酸が有機酸である場合、前記酸が少なくとも：トリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）、トリクロロ酢酸、シュウ酸、ピルビン酸、マロン酸、フラミック酸、マレイン酸、リンゴ酸、酒石酸、ピクリン酸、電子不足安息香酸（モノ、ジ、およびトリニトロ、シアノ、トリフルオロ）、テレフタル酸、メタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、およびトリフルオロメチルスルホン酸である、請求項６に記載のプロセス。
【請求項８】
前記酸が鉱酸である場合、前記酸が少なくとも：硫酸、ハロゲン化水素（ＨＣｌ、ＨＢｒ、ＨＩ）、過塩素酸、リン酸、およびホウ酸である、請求項６に記載のプロセス。
【請求項９】
前記反応が、約０℃〜約５５℃の範囲の温度で実施される、請求項１に記載のプロセス。
【請求項１０】
単純な濾過、洗浄、および高真空下での乾燥を含むプロトコールにより、前記イソヘキシドジカルバメートを精製することをさらに含む、請求項１に記載のプロセス。
【請求項１１】
対応するイソヘキシドジカルバメートの、少なくとも５５％の収率になる、請求項１に記載のプロセス。
【請求項１２】
対応するイソヘキシドジカルバメートの、約７０％以上の収率になる、請求項１１に記載のプロセス。
【請求項１３】
以下：
【化１】
2016523240.tif 000016
の少なくとも１つを含む前駆体化学化合物。
【請求項１４】
前記前駆体化学化合物を置換基として含有するポリマーである、請求項１３に記載の前駆体化学化合物の少なくとも１つから誘導された化学化合物。
【請求項１５】
前記ポリマーが、構造：
【化２】
2016523240.tif 000017
を有するホモポリマーである、請求項１４に記載の誘導された化学化合物。
【請求項１６】
請求項１３に記載の前駆体化学化合物の少なくとも１つから誘導体化学化合物を調製する方法であって、
【化３】
2016523240.tif 000018
に従い、ルイス酸−（ＬＡ）−トリフレートが介在するイソヘキシドジカルバメートのＮ−アシル化を実行することを含む方法。
【請求項１７】
前記ルイス酸トリフレートが水耐性である、請求項１６に記載の方法。
【請求項１８】
前記誘導体化学化合物が、以下：
【化４】
2016523240.tif 000019
【化５】
2016523240.tif 000020
【化６】
2016523240.tif 000021
の少なくとも１つである、請求項１６に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
優先権の利益
本出願は、２０１３年６月１２日出願の米国仮出願第６１／８３３，９５１号の優先権の利益を主張し、その内容は本明細書に組み込まれる。
【０００２】
本発明は、プラスチックおよびその他のポリマーのための前駆体化合物の合成に関する。特に、本発明は、１，４：３，６−ジアンヒドロヘキシトールのジカルバメートおよびこのようなジカルバメートの誘導体化合物を調製するための方法に関する。
【背景技術】
【０００３】
元来、ポリマーおよび汎用化学物質は、石油由来の原材料から調製されている。石油の供給がますます高価になり入手するのが困難になるにつれて、通常の石油系もしくは石油由来の対応物の商業的に許容可能な代替物として、または化石の再生不可能な原料から製造されるのと同じ物質を製造するために機能するであろう化学物質に対し、生物学的に誘導された原料から再生可能なまたは「植物」代替物質を開発するための関心および研究心が高まっている。
【０００４】
このような物質のための生物学的に誘導されたまたは再生可能な代替原材料のうち最も豊富な種類の１つは炭水化物である。しかし、炭水化物は一般に、今日の高温の工業的プロセスに適さない。官能化度が低い石油系疎水性脂肪族または芳香族原材料と比較して、多糖などの炭水化物は、複雑で、過度に官能化された親水性物質である。その結果、炭水化物から誘導することができるが、高度には官能化されていない、２，５−フランジカルボン酸（ＦＤＣＡ）、レブリン酸、および１，４：３，６−ジアンヒドロヘキシトールなどの、より安定な二官能性化合物を含む、生物学に基づく化学物質を製造しようとしてきた。
【０００５】
１，４：３，６−ジアンヒドロヘキシトール（本明細書においては、イソヘキシドとも呼ばれる）は、再生可能な穀物系多糖から誘導される。イソヘキシドは、対応する還元された糖アルコール（それぞれ、Ｄ−ソルビトール、Ｄ−マンニトール、およびＤ−イジトール）から誘導される二環式フラノジオールの部類を表す。キラリティーにより、３つの異性体のイソヘキシド、すなわち：それぞれ、Ａ）イソソルビド、Ｂ）イソマンニド、およびＣ）イソイジドが存在し、これらの構造はスキーム１に示されている。
【０００６】
【化１】
2016523240.tif 000002
【０００７】
イソヘキシドは、２つのｃｉｓ−融合されたテトラヒドロフラン環で構成され、ほぼ平面で、環の間の角度が１２０°のＶ字形である。ヒドロキシル基は、炭素２および５に位置しており、かつ、Ｖ字形分子の内側または外側のいずれかに配置される。それらは、それぞれ、エンドまたはエキソと称される。イソイジドは、２つのエキソヒドロキシル基を有するが、ヒドロキシル基は、イソマンニドにおいて両方がエンドであり、イソソルビドにおいて１つのエキソおよび１つのエンドヒドロキシル基である。エキソ置換基の存在により、それが属するサイクルの安定性が増加する。さらに、エキソおよびエンド基は、誘導化反応の立体的要件によって、いくぶんか近づきやすいので、異なる反応性を示す。
【０００８】
糖由来の二官能性ヘキサヒドロフロフランの部類として、イソヘキシドは、多くの関心を持たれ、可塑剤、界面活性剤、分散剤、潤滑剤、結合剤、塗料、薬剤、およびキラル補助剤を含む種々の使用のための石油化学化合物の再生可能な代用物として機能することができる有益な有機化学的スカフォードとして認識されている。一部の有益な属性としては、それらの調製および精製が比較的容易であること、使用される元の原材料の特有の経済性が挙げられ、この経済性は、再生不可能な石油化学製品に対する代用物として大きな可能性をもたらす再生可能なバイオマスに由来することだけでなく、おそらく、最も重要なことには、設計および合成される誘導体を実質的に無制限に拡張できる、固有のキラル二官能性に負うものである。
【０００９】
天然資源に由来する化学物質への関心が増加するにつれて、潜在的な工業用途により、イソヘキシドの製造および使用への関心が引き起こされている。例えば、ポリマー物質の分野において、工業用途としては、重縮合物を合成または改質するためのこれらのジオールの使用が含まれている。モノマーとしてのそれらの魅力的なフィーチャは、それらの剛性、キラリティー、非毒性、および石油由来ではないこと事実と関連がある。これらの理由によって、優れた熱的機械的耐性および／または特別な光学特性を有する高いガラス転移温度のポリマーの合成が可能である。さらに、分子の無害な特性により、梱包または医療デバイスにおける用途の可能性が開かれる。例えば、ポリマー合成に対する要件を満たす純度を有する工業規模のイソソルビドの製造は、イソソルビドが工業用ポリマー用途にまもなく出現することができることを示唆する。（例えば、F. Fenouillotら, "Polymers From Renewable 1,4:3,6-Dianhydrohexitols （Isosorbide, Isommanide and Isoidide）: A Review," Progress in Polymer Science, vol. 35, pp.578-622 （2010）、または X. Fengら, "Sugar-based Chemicals for Environmentally sustainable Applications", Contemporary Science of Polymeric Materials, Am. Chem. Society, Dec. 2010を参照のこと。これらの内容は参照により本明細書に組み込まれる。）
【００１０】
イソヘキシド（例えば、特にイソソルビド）のための１つの用途は、ホモおよびコポリマー中のモノマーとしてである。例えば、イソソルビドは、低濃度で、ポリエチレンテレフタレート（ＰＥＴ）などのポリエステルに直接挿入することができ、この効果は、ＰＥＴ鎖をより剛直にし、したがって、ＰＥＴのガラス転移温度を上昇させ、より高温処理を可能とする。さらに、例えば、数ある中でＲｏｑｕｅｔｔｅおよび三菱化学株式会社により大規模で製造されているイソソルビドポリカーボネートは、通常の石油由来の類似体と比較して、増強された光学特性ならびに化学、ＵＶ、および温度劣化への向上した耐久性を提供する。
【００１１】
上述の化合物と同様に、イソソルビド系ポリウレタンも、再生可能な、非毒性の物質として多くの注目を受けており、通常の石油系バリアントの組合せに対し改良されたガラス転移温度および熱安定性を示す。
【００１２】
イソヘキシドを植物原材料として都合よく利用するには、イソヘキシドを、他の化合物を合成するために、後で改質することができるプラットフォーム化学物質または前駆体として調製する、完全かつ単純な方法は、植物または再生可能な化学物質産業の人々により歓迎されるであろう。
【発明の概要】
【００１３】
本発明は部分的には、イソヘキシドジカルバメートを合成および単離する方法に関する。この方法は、不活性な有機溶媒中のイソヘキシドのシアン酸塩との混合物を準備して、この混合物を約３．７以下のｐＫａを有する酸と反応させることを含む。イソヘキシドは、次の：ａ）イソソルビド、ｂ）イソマンニド、およびｃ）イソイジドのうちの少なくとも１つである。酸は、毎分約０．０３〜０．１化学量論的当量の速度に制御されて、反応混合物に加えられる。
【００１４】
別の態様において、本発明は、この方法により製造されるイソヘキシドジカルバメートに関する。
【００１５】
さらに別の態様において、本発明は、イソヘキシドジカルバメートを、非ポリマー化合物の構造置換基として、またはホモポリマーもしくはコポリマーのいずれかにおけるモノマーとして含有する特定の誘導化された物質を作製するプロセスおよびそれらの誘導体物質自体に関する。
【発明を実施するための形態】
【００１６】
セクションＩ．−定義
本明細書で使用する場合、次の定義が適用される：
用語「モノマー」は、ポリマーの繰り返しの構造単位を指す。モノマーは典型的には、他のモノマーと共有化学結合を形成し、結果としてポリマーになることができる、より低い分子量の化合物である。
【００１７】
用語「ポリマー」は、共有化学結合により結合されている繰り返しの構造単位（モノマー）を含む化合物を指し、オリゴマーを含むことがある。ポリマーは、（例えば、加水分解により）誘導化され、架橋され、グラフト化され、またはエンドキャップすることができる。ポリマーの非限定例は、ホモポリマー、非ホモポリマー、ブロックコポリマー、ターポリマー、テトラポリマー、およびホモログを含み得る。ポリマーは、ランダム、ブロック、もしくは交互ポリマー、または混合された、ランサム、ブロック、および／または交互構造を有するポリマーとすることができる。
【００１８】
用語「ホモポリマー」は、１種の繰り返しの構造単位（モノマー）で構成されるポリマーを指す。
【００１９】
用語「非ホモポリマー」は、２種以上の繰り返しの構造単位（モノマー）を有するポリマーを指す。
【００２０】
用語「コポリマー」は、それぞれ、３または４種の繰り返しの構造単位（モノマー）を有する「ターポリマー」または「テトラポリマー」などの、２種以上の繰り返しの構造単位（モノマー）で構成される非ホモポリマーを指す。
【００２１】
用語「誘導体」は、一次構造置換基、モノマーまたはポリマーが、官能基、構造部分または化学結合のいずれかに関して改質されている、（非ポリマー化合物に対する）一次構造置換基、またはモノマーもしくはポリマー化合物から、二次または三次反応生成物として調製される物質または化学化合物を指す。
【００２２】
用語「水耐性ルイス酸」は、水との反応により即座に不活性化される通常のルイス酸とは逆に、水の存在により不活性化されない特定のルイス酸触媒の現象学的（ｐｈｅｎｏｍｅｎｏｌｏｇｉｃ）特性を指す。したがって、特定のルイス酸は、別の反応に関してではなく１つの反応のために、水耐性を示す可能性がある。（例えば、内容が参考として本明細書に組み込まれている、S. Kobayashi, S. Nagayama, & T. Busujima, "Lewis Acid Catalysts Stable in Water: Correlation Between Catalytic Activity in Water and Hydrolysis Constants and Exchange Rate Constants for Substitution of Inner-Sphere Water Ligands," J. Am. Chem. Soc., 120（32）: 8287-8288 （1998）、 S. Kobayashi & I. Hachiya, "Lanthanide Triflates as Water-Tolerant Lewis Acids: Activation of Commercial Formaldehyde Solution and Use in the Aldol Reaction of Silyl Enol Ethers with Aldehydes in Aqueous Media," The Journal of Organic Chemistry, 59（13）: 3590-3596, July 1994、 N.A. Rebacz, "Hydration and Hydrolysis with Water Tolerant Lewis Acid Catalysis in High Temperature Water," Ph.D. Dissertation, University of Michigan （2011）を参照のこと。）
【００２３】
セクションＩＩ．−説明
再生不可能な石油化学製品に対する代用物として大きな潜在力をもたらすバイオマス由来の化合物として、１，４：３，６−ジアンヒドロヘキシトールは、再生可能な分子実体として評価される二環式フラノジオールの部類である。（便宜上、１，４：３，６−ジアンヒドロヘキシトールは、以下の説明において、「イソヘキシド」と呼ばれる。）上に言及されるように、イソヘキシドは、その固有のキラル二官能性のために近年関心を持たれている優れた化学プラットフォームであり、合成することができる既存および新規の誘導体化合物の両方の大きな拡張を可能にできる。
【００２４】
イソヘキシド出発物質は、それぞれイソソルビド、イソマンニド、またはイソイジドを作製する既知の方法により得ることができる。イソソルビドおよびイソマンニドは、対応する糖アルコール、Ｄ−ソルビトールおよびＤ  マンニトールの脱水から誘導することができる。さらに、商用製品として、イソソルビドは、製造業者から容易に入手可能である。第３の異性体、イソイジドは、Ｌ−イドースから製造することができ、Ｌ−イドースは、自然界にはほとんど存在せず、植物のバイオマスから抽出することができない。この理由のために、研究者は積極的に、イソイジドに関する異なる合成方法を探求している。例えば、イソイジド出発物質は、イソソルビドのエピマー化により調製することができる。Ｌ．Ｗ．Ｗｒｉｇｈｔ、Ｊ．Ｄ．Ｂｒａｎｄｎｅｒ、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．、１９６４、２９（１０）、２９７９−２９８２ページにおいて、エピマー化は、珪藻土上に担持されるニッケルを使用するＮｉ触媒反応を用いて引き起こされる。反応は、１５０気圧の圧力で、２２０℃〜２４０℃の温度のような比較的厳しい条件下で実施される。反応は、均衡混合物がイソイジド（５７〜６０％）、イソソルビド（３０〜３６％）およびイソマンニド（５〜７〜８％）を含有する状態で、約２時間後に定常状態に達する。イソイジドまたはイソマンニドから出発する場合、同等の結果が得られた。温度およびニッケル触媒濃度を増加させることに加えて、ｐＨを１０〜１１に増加させることによって、促進効果を有することが見出された。同様の開示は、米国特許第３，０２３，２２３号に見出すことができ、この特許は、イソソルビドまたはイソマンニドを異性化することを提案している。最近になって、Ｐ．Ｆｕｅｒｔｅｓは、Ｌ−イジトールとＬ−ソルボースの混合物のクロマトグラフィー分別により、Ｌ−イジトール（イソイジドのための前駆体）を得るための方法を提案した（米国特許出願公開第２００６／００９６５８８号、米国特許第７，６７４，３８１  Ｂ２号）。Ｌ−イジトールは、ソルビトールから出発して調製される。最初の工程において、ソルビトールは、発酵により、Ｌ−ソルボースに転化され、このＬ−ソルボースは続いて、水素添加されて、Ｄ−ソルビトールとＬ−イジトールの混合物になる。次に、この混合物は、Ｌ−イジトールとＬ−ソルボースの混合物に転化される。Ｌ−ソルボースから分離した後、Ｌ−イジトールは、イソイジドに転化することができる。したがって、ソルビトールは、４つの工程反応でイソイジドに約５０％の収率で転化される。（引用された参考文献の内容は、参考として本明細書に組み込まれる。）
【００２５】
Ａ．−イソヘキシドジカルバメートの調製
イソヘキシドのジカルバメート（１，４：３，６−ジアンヒドロヘキシトール）を調製する方法は、本明細書に記載されるように、穏やかな高収率の単一工程合成プロセスである。プロセスは、不活性な有機溶媒中のイソヘキシドとシアン酸塩の混合物を、約３．７以下のｐＫａを有する酸と反応させることを含む。
【００２６】
本合成プロセスは、添付の実施例に示されるように、結果として対応するイソヘキシドのジカルバメートを生じることができる。プロセスは、イソヘキシドジカルブメートを、イソヘキシドおよびシアン酸塩の出発物質から少なくとも５５％、典型的には約６０％または７０％〜約７５％または８０％の適度に高いモル収率で製造することができる。反応条件および時間を適切に制御する場合、ジカルバメートの約８２％〜９５％またはさらに多くの収率を達成することができる。イソヘキシドは、商業的に、または広く利用できる比較的安価な、生物学的に誘導された原材料から合成されるかのいずれかで、得ることができる。
【００２７】
使用されるシアン酸塩の量は、イソヘキシドの量に対して過剰とすべきである。シアン酸塩対イソヘキシドのモルパーセント基準の比率の範囲は、実用性の必要上、最小限の２：１（すなわち、イソヘキシドの−ＯＨ基毎に１つのシアン酸塩）、かつ最高の約４：１または５：１である。（理論上の最大比率はなく、イソヘキシドが一度ジカルバメートを形成すると、さらなる反応は起きないであろう。しかし、反応物中に存在する未反応の塩が多いほど、続いて水洗中に塩を除去することにおける懸念が増える。）
【００２８】
イソヘキシドは、次の：イソソルビド、イソマンニド、イソイジド、またはこれら組合せのうちの少なくとも１つである。それぞれのイソヘキシド異性体は、商業的に、または広く利用できる比較的安価な生物学的に誘導された原材料から合成されるかのいずれかで得ることができる。
【００２９】
シアン酸塩のカチオン性カウンターイオンは、次の：Ｎａ、Ｋ、Ｌｉ、Ａｇ、Ｈｇ、Ａｌ、Ｃａ、Ｍｇ、Ｐｂ、Ｓｎ、Ｔｉ、Ｎｉ、Ｃｓ、Ｒｂ、Ｃｕ、Ｚｎ、Ｃｄ、Ｉｎ、Ｃｏ、Ｇａ、Ｂａ、Ｐｄ、Ｐｔ、Ｔｌ、Ｆｒ、Ｓｂ、Ｇｅ、Ｓｒ、Ｂｅ、Ｖ、Ｂｉ、Ｍｏ、Ｍｎ、Ｆｅ、Ｎｂ、Ｃｒ、Ｅｕ、アンモニウム、ピリジニウムの有機カチオン、および／またはこれらの組合せのうちの少なくとも１つである。
【００３０】
方法は、イソヘキシドが溶解し、酸と反応することを可能にする有機溶媒を用いる非水性反応系を使用する。有機溶媒は、次の：塩化メチレン、クロロホルム、四塩化炭素、ベンゼン、トルエン、キシレン、直鎖状および／または分枝状アルカン、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、ジメチルスルホキシド、アセトニトリル、ジメチルホルムアミド、酢酸、ＨＭＰＴ、ニトロメタン、ピリジン、Ｎ−メチルピロリジノン、ジメチルアセトアミド、酢酸エチル、アセトン、メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル、ジエチルエーテルのうちの少なくとも１つであることができる。
【００３１】
有機溶媒に混和性または可溶性であり、約３．７以下のｐＫａを有する酸を、本合成に用いることができる。ｐＫａ≦３．７を有する酸は、シアン酸塩をプロトン化するより大きい性質を有し、その場で、活性な求電子種であるイソシアニック酸を生成する。酸は好ましくは、いくつかの実施例でのように、約３．５以下（例えば、約２．５もしくは２．７〜約３．０もしくは３．６、または約２．６もしくは２．８〜約３．２もしくは３．３）のｐＫａを有する。酸は、ａ）有機酸またはｂ）鉱酸のいずれかであることができる。有機酸は、反応において有機酸をより効果的にする可能性がある有機溶媒（例えば、塩化メチレン）中での溶解度を高める傾向があり、やはり鉱酸も同様に効果的であることができる。有機酸は、例えば、トリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）、トリクロロ酢酸、シュウ酸、ピルビン酸、マロン酸、フラミック酸、マレイン酸、リンゴ酸、酒石酸、ピクリン酸、電子不足安息香酸（モノ、ジ、およびトリニトロ、シアノ、トリフルオロ）、テレフタル酸、メタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、およびトリフルオロメチルスルホン酸であることができる。鉱酸は、例えば、硫酸、ハロゲン化水素（ＨＣｌ、ＨＢｒ、ＨＩ）、過塩素酸、リン酸、およびホウ酸であることができる。
【００３２】
酸の反応系への投入は、望ましくない副生成物の形成を回避または最小に抑えながら、目的のジカルバメートの製造を最大化させるように、代わりのおよび制御される仕方で実行されるべきである。酸は、毎分約０．０３〜０．１化学量論的当量の速度でイソヘキシドの反応混合物に加えられる。３．５以上のｐＫａを有する酸は、反応の発熱性のために、ゆっくり加えるべきである。
【００３３】
約５０℃または５５℃までの温度の比較的穏やかな条件下で、単一の容器内で合成反応を行うことができる。一般に、反応は、約０℃〜約３０℃または４０℃の範囲の開始温度で実施される。より典型的には、初期の反応温度は、約１０℃〜約３５℃の範囲である。特定の実施形態において、反応は、ほぼ周囲室温（すなわち、約１８℃〜約２５℃）から、室温より約２０℃または２２℃高い温度までで実行される。反応は、その発熱性のために、初期反応温度に加えて、さらに１０℃〜１５℃の熱を生成する。この現象により、反応がより低い初期温度で進行することが可能になる。
【００３４】
本プロセスの利点は、過剰量のシアン酸塩で、イソヘキシドは実質的にまたは完全にそのジカルバメート種に転化して、無駄および分離を必要とする可能性のある最終生成混合物中のあらゆる未反応の出発物質の残留量を最小限に抑えることである。本方法の別の利点は、合成プロセスが最小限の精製を要することである。ジカルバメートが形成されるにつれて、それらは、均質な反応混合物から沈殿し、ジカルバメートは容易に濾過され、溶液から分離することができる。種々の異なる手法を使用して、例えば、単純な濾過、洗浄、および高真空下での乾燥を含むプロトコールで、イソヘキシドジカルバメートをさらに精製することができる。
【００３５】
プロセスは、ほぼ定量的収率までの少なくとも５５％の適度に高いモル収率で、イソヘキシド出発物質からイソヘキシドジカルバメートを製造することができる。典型的には、収率は、約６０％〜約７０％、より典型的には約６８％または７５％〜約８０％または８３％の範囲にある。反応条件および時間を適切に制御する場合、添付の実施例に示されるように、ジカルバメートの約８５％〜約９４％もしくは９５％またはさらに高い収率を達成できる。スキーム２は、３つのイソヘキシドジカルバメート種の構造を示す。
【００３６】
【化２】
2016523240.tif 000003
【００３７】
Ｂ．−イソヘキシドジカルバメートの誘導体化合物
イソヘキシドジカルバメートは、例えば、広範囲のポリマー（例えば、ポリウレタン）、キラル補助剤（例えば、医薬品製造に使用される不斉合成のための）、界面活性剤、または溶媒を含む、種々の潜在的な製品のための有用および有益な前駆体化学化合物である。本カルバメート化合物は、新規の生物由来のモノマー、または医薬品、パーソナルケア、もしくは（化石炭化水素から誘導される）工業薬品産業において使用されるような既存の構造上類似する化合物に対する代用品のいずれかとして機能するように適合することができる。
【００３８】
カルバメートが適合することができる用途の一部は、全般的に次のリストに示され、このリストは、様々なポリマー化合物または組成物のモノマー単位として使用されるカルバメートの例：１）Ｕ．Ｓ．２００４／００８７７２８  Ａ１、またはＵ．Ｓ．２００５／００８０１９６（カルバメート官能性付加ポリマーを含有する硬化表面コーティング組成物）；２）Ｕ．Ｓ．２０１３／００９０４４３（化粧品、スキンもしくはヘアケア、または他のパーソナルケア組成物のためのカルバメートおよびチオカルバメート化合物の重合）；３）Ｕ．Ｓ．２００２／０１１９３２０またはＵ．Ｓ．２００４／０２３６０３１（カルバメート官能基または樹脂を含有するコーティング組成物）；４）Ｕ．Ｓ．３，１６５，４９８（複数のカルバメート基を有する、オレフィン性不飽和カルバメートとオレフィンの多官能性インターポリマー）；または、５）Ｕ．Ｓ．２０１２／０１２５８００（ポリエステルカルバメート主鎖および１つもしくは複数のブロックイソシアネート基を有するポリマーならびにコーティング組成物）を含む。
【００３９】
スキーム３は、例えば、イソヘキシドジカルバメートから作製することができる代表的な誘導体化合物、特に、イソソルビドジカルバメートから調製されることができるいくつかの誘導体化合物を示す。示されていないが、イソマンニドおよびイソイジドジカルバメートの類似誘導体化合物、ならびにこのような誘導体化合物を調製する同様の反応もまた、本明細書で検討される。
【００４０】
【化３】
2016523240.tif 000004
時計回りに進行すると、スキーム３に示される各例示的反応（ａ〜ｉ）は、例えば、次の試薬をそれぞれ使用して行うことができる：
ａ）（３Ｒ，３ａＲ，６Ｓ，６ａＲ）−ヘキサヒドロフロ［３，２−ｂ］フラン−３，６−ジイルビス（（１ｌ３−ジクロラニリデン）カルバメート）については：ＮａＯＣｌ、ＡｃＯＨ、Ｈ２Ｏ；
ｂ）（３Ｒ，３ａＲ，６Ｓ，６ａＲ）−ヘキサヒドロフロ［３，２−ｂ］フラン−３，６−ジイルビス（（４−ホルミルフェニル）カルバメート）については：ｐ−ブロモベンズアルデヒド、Ｃｓ２ＣＯ３、Ｐｄ（ＯＡｃ）２、４，５−ビス（ジフェニルホスフィノ）−９，９−ジメチルキサンテン、ＴＨＦ；
ｃ）（３Ｒ，３ａＲ，６Ｓ，６ａＲ）−ヘキサヒドロフロ［３，２−ｂ］フラン−３，６−ジイルビス（メタクリロイルカルバメート）については：メタクリロイルクロリド、ｔ−ＢｕＯＫ、ＴＨＦ；
ｄ）（３Ｒ，３ａＲ，６Ｓ，６ａＲ）−ヘキサヒドロフロ［３，２−ｂ］フラン−３，６−ジイルビス（（２，２，２−トリフルオロアセチル）カルバメート）については：トリフルオロ酢酸無水物、Ｅｔ２Ｏ；
ｅ）（３Ｒ，３ａＲ，６Ｓ，６ａＲ）−ヘキサヒドロフロ［３，２−ｂ］フラン−３，６−ジイルビス（ｔｅｒｔ−ブチルカルバメート）については：２−メチルプロペン、ＢＦ３−Ｅｔ２Ｏ、ＰｈＣＨ３；
ｆ）ジエチルＮ’，Ｎ’’−（（（（３Ｒ，３ａＲ，６Ｓ，６ａＲ）−ヘキサヒドロフロ［３，２−ｂ］フラン−３，６−ジイル）ビス（オキシ））ビス（カルボニル））−（１Ｅ，１’Ｅ）−ジホルムイミデートについては：トリエチルオルトホルメート、ＢＦ３−ＴＨＦ、ＴＨＦ；
ｇ）（３Ｒ，３ａＲ，６Ｓ，６ａＲ）−ヘキサヒドロフロ［３，２−ｂ］フラン−３，６−ジイルビス（（オキソ−λ４−スルファニリデン）カルバメート）については：ＳＯＣｌ２；
ｈ）（３Ｒ，３ａＲ，６Ｓ，６ａＲ）−ヘキサヒドロフロ［３，２−ｂ］フラン−３，６−ジイルジメチルビス（カルボネート）については：ルイス酸（例えば、Ｂｉ（ＯＴｆ）３、Ｇａ（ＯＴｆ）３、Ｓｃ（ＯＴｆ）３、Ｉｎ（ＯＴｆ）３、Ｃｕ（ＯＴｆ）３、Ａｌ（ＯＴｆ）３、ランタニドトリフレート）、ＣＨ３ＯＨ、〜１８０−２２０℃；
ｉ）（３Ｒ，３ａＲ，６Ｓ，６ａＲ）−ヘキサヒドロフロ［３，２−ｂ］フラン−３，６−ジイルビス（（ジアミノホスホリル）カルバメート）については、工程１）でＰＣｌ５、ＣＨＣｌ３；工程２）Ｈ２Ｏ、０℃；工程３）ＮＨ３、Ｅｔ３Ｎ、ＣＨＣｌ３、還流。特定の時間および温度は、各反応プロセスについて変化することになり、経験的に決定することができる。
【００４１】
本明細書に記載されるイソヘキシドジカルバメートを使用する誘導体合成反応の別の例は、スキーム４に示され、このスキームは、ホルムアルデヒドポリマーを調製することを含む。（反応は、さらに添付の実施例４で説明される。）
【００４２】
【化４】
2016523240.tif 000005
ホルムアルデヒド−イソヘキシドジカルバメートポリマーは、例えば、Ｕ．Ｓ．２００９／０１４９６０８（ホルムアルデヒドと反応した、ポリカルバメートおよびポリカルバミドを有する熱硬化性樹脂組成物）、またはＭｏｏｎ  Ｇ．Ｋｉｍ、「Ｒｅｎｅｗａｂｌｅ  Ｐｏｌｙｏｌ−ｂａｓｅｄ  Ｐｏｌｙｃａｒｂａｍａｔｅｓ  ａｎｄ  Ｐｏｌｙｃａｒｂａｍａｔｅ−Ｆｏｒｍａｌｄｅｈｙｄｅ  Ｔｈｅｒｍｏｓｅｔｔｉｎｇ  Ｒｅｓｉｎｓ」、Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ａｐｐｌｉｅｄ  Ｐｏｌｙｍｅｒ  Ｓｃｉｅｎｃｅ、１２２（４）、２２０９−２２２０ページ（２０１１年６月１５日）に記載されているものに類似した用途（例えば、熱硬化性樹脂）を有することになり、これらの内容は、参考として本明細書に組み込まれる。
【００４３】
本イソヘキシドジカルバメートのための別の可能な有用な用途は、Ｕ．Ｓ．２０１１／０３１３０９１（第１の成分としてのポリカルバメート、および第２の成分としてのポリアルデヒドまたはそのアセタールもしくはヘミ−アセタールを有する、架橋されたポリウレタン組成物）に記載されているようなポリウレタンを架橋するための類似の方法で、モノマーとして存在することができ、この内容は参照により本明細書に組み込まれる。
【００４４】
さらに、Ｎ−アシル化カルバメートは、生物学的に活性な化合物の合成における有用なプラットフォームであることができる。これらの誘導体化合物の調製および使用は、例えば、Ｌｉｕ、Ｘｕｅ−Ｋｕｉら、Ｏｒｇａｎｉｃ  ＆  Ｂｉｏｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ（２０１２）、１０（６）、１２７５−１２８４ページ；Ｋｕｈａｋａｒｎ、Ｃｈｕｔｉｍａら、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔｅｒｓ  （２００７）、４８（４６）、８１８２−８１８４ページ；  Ｂｒｏｕｉｌｌｅｔｔｅ、Ｗａｙｎｅ  Ｊ．ら、Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ（１９７９）、４４（５）、８３９−４３ページ、またはアリールＮ−メチル−Ｎ−アシルカルバメートに関する米国特許第３，８１９，６８３号により記載され、これらの内容は参考として本明細書に組み込まれる。
【００４５】
誘導体を作製するための方法の代替的実施形態の例としては、スキーム５はルイス酸−（ＬＡ）−トリフレートの介在したイソヘキシドジカルバメートのＮ−アシル化に関する一般の反応を示す。ルイス酸は、Ｎ−アシル化のような状況で用いられているが、（例えば、Reddy, Chada Rajiら、 Archive for Organic Chemistry （ARKIVOC） 2008 （ii） 250-257）、本方法および実施例のように、水耐性トリフレートおよび／または少量の（≦１または２ｍｏｌ％）触媒充填量（例えば、約０．０１ｍｏｌ％〜約１．５ｍｏｌ％）を含むものはない。本反応において、効果的な触媒充填量は、わずか約０．００５または０．０３５ｍｏｌ％から約４または５ｍｏｌ％までの範囲であることができる。反応時間は、より少量で長くなる傾向があるであろう。これにより、反応においてある程度の制御をもたらすことができる。
【００４６】
【化５】
2016523240.tif 000006
ルイス酸トリフレートは、水耐性であり、したがって、水性環境において均質触媒として有用である。すなわち、換言すれば、ルイス酸トリフレートは、非常にゆっくり加水分解するという点のみで、水中において珍しく安定した挙動を示し、したがって、水の存在下にある場合、長時間その酸性を保持する。例えば、アルミニウムトリフレートは、水性環境において強力なルイス酸であるが、対照的に、塩化アルミニウムは、直ちに加水分解して、ヒドロキシル基を形成し、その酸性能力を全て失う。ルイス酸トリフレートの役割は、カルボニル部分に配位することにより、酸塩化物または無水物の活性化障壁を低下させることにあると考えられる。この作用は、適度に求核性のあるイソヘキシドジカルバメートにより、続いて起こる置換を促進し、Ｎ−アシル化カルバメート誘導体化合物を生成する。
【００４７】
スキーム６は、生物系の脂肪酸でのイソヘキシドジカルバメートのＮ−アシル化を含む、この反応の特定の例を示す。
【００４８】
【化６】
2016523240.tif 000007
この反応方法による種々の誘導体化合物の調製は、以下の添付の実施例においてより詳細に記載されるであろう。過剰な試薬が、用いられた条件下で望ましくない副反応を生成する傾向があるであろうことに留意されたい。したがって、試薬の比率は、実施例４のように、ホルムアルデヒド対イソヘキシドジカルバメートの最大比率が約５：１、または実施例５〜７でのように、試薬（触媒でない）対イソヘキシドジカルバメートの比率が約２：１の範囲に維持されなければならない。誘導体化合物の特定の収率は、特定の反応に依存するであろう。典型的に、目的の誘導体化合物の収率は、少なくとも約５０％もしくは５５％から約９３％もしくは９７％まで、またはさらに多くの範囲にあることができる。
【実施例】
【００４９】
セクションＩＩＩ
本発明はさらに、次の実施例に関して示される。
【００５０】
Ａ．ジカルバメート
実施例１
（３Ｒ，３ａＲ，６Ｓ，６ａＲ）−ヘキサヒドロフロ［３，２−ｂ］フラン−３，６−ジイルジカルバメート、Ｂ（イソソルビドジカルバメート）の合成。
【００５１】
【化７】
2016523240.tif 000008
実験：八角形電磁撹拌棒および内部温度プローブを備える三口２５ｍＬ丸底フラスコに、イソソルビド１ｇ（６．８４ｍｍｏｌ）Ａ、シアン酸ナトリウム１．７８ｇ（２７．４ｍｍｏｌ）、および塩化メチレン２０ｍＬを入れた。ゆっくり撹拌しながら、トリフルオロ酢酸２．３２ｍＬを１０分にわたって滴加した。混合物の温度は、およそ２０分にわたって、２８℃から３８℃まで上昇し、次に３０分後に室温まで冷えるのが認められた。反応は、ゆるやかに撹拌した状態で、さらに２時間室温で続いた。この時間の後、ペースト状白色沈殿物が観察され、これを濾過し、順次３回１０ｍＬ量の塩化メチレンで、次に水で洗浄し（塩の除去）、一晩真空下にて乾燥して、イソソルビドジカルバメートＢに相当する白色粉末１．４３ｇ（９０．５％）を与えた。固体は水およびクロロホルムに不溶であるが、ジメチルスルホキシドに容易に溶解することがわかった。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，１ｍＬ  ｄ６−ＤＭＳＯ中１０ｍｇ）δ  （ｐｐｍ）４．９３〜４．９１（ｍ，２Ｈ）、４．３７〜４．３５（ｍ，２Ｈ）、３．８６〜３．８２（ｍ，２Ｈ）、３．７７〜３．７３（ｍ，２Ｈ）（ｃｆイソソルビドのｄ６−ＤＭＳＯδ  （ｐｐｍ）、４．３５〜４．３３（ｍ，２Ｈ）、４．２３（ｄｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，２Ｈ）、４．１０〜４．０７（ｍ，２Ｈ）、３．６７（ｄｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，２Ｈ）；１３Ｃ  ＮＭＲ（１２５ＭＨｚ，１ｍＬ  １：１  Ｄ２Ｏ／ｄ６−ＤＭＳＯ中１０ｍｇ）δ  （ｐｐｍ）、１５８．８３、８６．９４、８２．４６、７９．１０、７４．１９、７２．５０、７１．９４（ｃｆイソソルビドの１：１  Ｄ２Ｏ／ｄ６−ＤＭＳＯ）δ  （ｐｐｍ）、８８．７４、８２．７１、７６．７９、７６．４７、７３．１５、７２．４０。トリフルオロ酢酸に対する典型的な１３Ｃ  ＮＭＲ共鳴周波数１６２．２２、１２０．４５ｐｐｍ、およびシアン酸ナトリウム、１２８．７７ｐｐｍ（Ｄ２Ｏ／ｄ６−ＤＭＳＯ１：１中）は、顕著には存在しなかった。
【００５２】
実施例２
（３Ｒ，３ａＲ，６Ｒ，６ａＲ）−ヘキサヒドロフロ［３，２−ｂ］フラン−３，６−ジイルジカルバメート、Ｂ（イソマンニドジカルバメート）の合成。
【００５３】
【化８】
2016523240.tif 000009
実験：八角形電磁撹拌棒および内部温度プローブを備える三口２５ｍＬ丸底フラスコに、イソマンニド１ｇ（６．８４ｍｍｏｌ）Ａ、シアン酸ナトリウム１．７８ｇ（２７．４ｍｍｏｌ）、および塩化メチレン２０ｍＬを入れた。ゆっくり撹拌しながら、トリフルオロ酢酸２．３２ｍＬを１０分にわたって滴加した。混合物の温度は、およそ１８分にわたって、２６℃から３５℃まで上昇し、次に３０分後に室温まで冷えるのが認められた。反応は、ゆるやかに撹拌した状態で、さらに２時間室温で続いた。この時間の後、ペースト状白色沈殿物が観察され、これを濾過し、順次３回１０ｍＬ量の塩化メチレンで、次に水で洗浄し（塩の除去）、真空下にて乾燥して、イソマンニドジカルバメートＢを表す淡黄色粉末１．４８ｇ（理論上９３．６％）をもたらした。固体は水およびクロロホルムに不溶であるが、ジメチルスルホキシドに可溶であることがわかった。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，１  ｍＬ  ｄ６−ＤＭＳＯ中１０ｍｇ）δ  （ｐｐｍ）４．８６〜４．８１（ｍ，２Ｈ）、４．５４（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２Ｈ）、３．９１〜３．８８（ｄｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，２Ｈ）、３．６１〜３．５９（ｄｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，２Ｈ）（ｃｆイソマンニドのｄ６−ＤＭＳＯ）δ  （ｐｐｍ）４．７６（ｄ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，２Ｈ）、４．２６〜４．２５（ｍ，２Ｈ）、４．０６〜４．０４（ｄｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，２Ｈ）、３．３６〜３．３４（ｍ，２Ｈ）；１３Ｃ  ＮＭＲ（１２５ＭＨｚ，１．０ｍＬ  １：１  Ｄ２Ｏ／ｄ６−ＤＭＳＯ中１０ｍｇ）δ  （ｐｐｍ）１５８．１８、８１．６３、７４．５８、７１．１２ｐｐｍ（ｃｆイソマンニドの１：１  Ｄ２Ｏ／ｄ６−ＤＭＳＯδ  （ｐｐｍ）、８２．９５、７３．３３、７１．２８。トリフルオロ酢酸に対する典型的な１３Ｃ  ＮＭＲ共鳴周波数１６２．２２、１２０．４５ｐｐｍ、およびシアン酸ナトリウム、１２８．７７ｐｐｍ（Ｄ２Ｏ／ｄ６−ＤＭＳＯ１：１中）は、顕著には存在しなかった。
【００５４】
実施例３
（３Ｓ，３ａＲ，６Ｓ，６ａＲ）−ヘキサヒドロフロ［３，２−ｂ］フラン−３，６−ジイルジカルバメート、Ｂ（イソイジドジカルバメート）の合成。
【００５５】
【化９】
2016523240.tif 000010
実験：八角形電磁撹拌棒および内部温度プローブを備える三口２５ｍＬ丸底フラスコに、イソイジド１ｇ（６．８４ｍｍｏｌ）Ａ、シアン酸ナトリウム１．７８ｇ（２７．４ｍｍｏｌ）、および塩化メチレン２０ｍＬを入れた。ゆっくり撹拌しながら、トリフルオロ酢酸２．３２ｍＬを１０分にわたって滴加した。混合物の温度は、およそ１５分にわたって、２７℃から３５℃まで上昇し、次に３０分後に室温まで冷えるのが認められた。反応は、ゆるやかに撹拌した状態で、一晩室温で続いた。この時間の後、灰白色懸濁液が観察され、これを濾過し、順次３回１０ｍＬ量の塩化メチレンで、次に水で洗浄し（塩の除去）、一晩減圧下にて乾燥して、イソイジドジカルバメートＢと特定されたベージュ色粉末１．３６ｇ（８６．１％）を生じた。固体は水およびクロロホルムに不溶であるが、ジメチルスルホキシドに可溶であることがわかった。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，１  ｍＬ  ｄ６−ＤＭＳＯ中１０ｍｇ）δ  （ｐｐｍ）４．８８（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，２Ｈ）、４．４６（ｓ，２Ｈ）、３．８５〜３．８３（ｍ，２Ｈ）、３．７８〜３．７６（ｄ，Ｊ＝４．４５Ｈｚ，２Ｈ）（ｃｆイソイジドのｄ６−ＤＭＳＯ）δ  （ｐｐｍ）４．３１（ｓ，２Ｈ）、４．０２〜４．００（ｄｄ，Ｊ＝４．２Ｈｚ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，２Ｈ）３．６４〜３．５９（ｍ，４Ｈ）；１３Ｃ  ＮＭＲ（１２５ＭＨｚ，１．５ｍＬ  １：１  Ｄ２Ｏ／ｄ６−ＤＭＳＯ中１０ｍｇ）δ  （ｐｐｍ）１５８．３３、８６．１５、７８．７８、７３．１７（ｃｆイソイジドの１：１  Ｄ２Ｏ／ｄ６−ＤＭＳＯ）δ  （ｐｐｍ）８７．９５、７６．０５、７５．２７。トリフルオロ酢酸に対する典型的な１３Ｃ  ＮＭＲ共鳴周波数１６２．２２、１２０．４５ｐｐｍ、およびシアン酸ナトリウム、１２８．７７ｐｐｍ（Ｄ２Ｏ／ｄ６−ＤＭＳＯ１：１中）は、顕著には存在しなかった。
【００５６】
Ｂ．誘導体化合物
実施例４
イソソルビドジカルバメートホルムアルデヒドポリマーの合成
【００５７】
【化１０】
2016523240.tif 000011
実験：１／２インチＰＴＦＥコーティングされた電磁撹拌棒を備える一口５０ｍＬ丸底フラスコに、５０％のホルムアルデヒド溶液３００ｍｇ（５ｍｍｏｌ）、イソソルビドジカルバメート２３２ｍｇ（１ｍｍｏｌ）、水５００ｍＬ、およびｐＨが８．５になるまで１ＮのＫＯＨ水溶液を入れた。撹拌しながら、得られた懸濁液を９０℃まで加熱し、３０分後、溶液の混濁が消え、反応をさらに３０分間続けた。この時間の後、１ＮのＨＣｌでｐＨを１．５に調整し、粘度変化がはっきりわかるまで反応を進行させ、この時点で冷却し、１ＮのＫＯＨでｐＨを８に調整することにより、反応を完了させた。ここで、樹脂固形分を測定する。
【００５８】
特定の実施形態において、誘導体化合物を、本イソヘキシドジカルバメートをルイス酸と反応させることにより作製することができる。スキーム７は、水耐性ルイス酸（ＬＡ）トリフレートによるジカルバメートのＮ−アシル化に関する一般的な反応を示す。
【００５９】
【化１１】
2016523240.tif 000012
【００６０】
実施例５
（３Ｒ，３ａＲ，６Ｓ，６ａＲ）−ヘキサヒドロフロ［３，２−ｂ］フラン−３，６−ジイルビス（アセチルカルバメート）の合成
【００６１】
【化１２】
2016523240.tif 000013
実験：１／４インチＰＴＦＥコーティングされた電磁撹拌棒を備える１０ｍＬ丸底フラスコに、イソソルビドジカルバメートＡ３００ｍｇ（１．２９ｍｍｏｌ）、Ｓｃ（ＯＴｆ）３６４μｇ（０．１ｍｏｌ％）、および無水ＴＨＦ２ｍＬを入れた。撹拌しながら、無水酢酸２４３μＬ（２．５８ｍｍｏｌ）を１５分にわたり滴加した。溶液は、各滴でかなり暖まることが観察された。全量を加えた後、混合物を室温でさらに４時間撹拌し続けた。アリコートを取り出し、順相ＴＬＣプレート上でスポットし、１００％ＥｔＯＡｃで展開した後、単一バンド（セリウムモリブデート照明、Ｒｆ＝０．４１）が認められた。Ａに相当する典型的なバンド、Ｒｆ＝０．２６、は顕著には存在せず、Ａが完全に転化したことを示した。次に固形分を濾過し、次に過剰溶媒を減圧下で蒸発させ、１３Ｃ  ＮＭＲ（１００ＭＨｚ、ｄ６−ＤＭＳＯ）δ（ｐｐｍ）１６８．２、１５３．６、９４．６、７４．５、６２．１、２３．２ｐｐｍにより分析されたベージュ色の半固体物質３６６ｍｇ（理論上９０％）をもたらした。
【００６２】
実施例６
（３Ｒ，３ａＲ，６Ｓ，６ａＲ）−ヘキサヒドロフロ［３，２−ｂ］フラン−３，６−ジイルビス（ベンゾイルカルバメート）、Ｂの合成
【００６３】
【化１３】
2016523240.tif 000014
実験：１／４インチＰＴＦＥコーティングされた電磁撹拌棒を備える１０ｍＬ丸底フラスコに、イソイジドジカルバメートＡ３００ｍｇ（１．２９ｍｍｏｌ）、Ｓｃ（ＯＴｆ）３８５μｇ（０．１ｍｏｌ％）、および無水ＴＨＦ２ｍＬを入れた。撹拌しながら、塩化ベンゾイル２９９μＬ（２．５８ｍｍｏｌ）を１５分にわたり滴加した。溶液は、各滴でかなり暖まることが観察された。全量を加えた後、混合物を室温でさらに４時間撹拌し続けた。アリコートを取り出し、順相ＴＬＣプレート上でスポットし、１００％ＥｔＯＡｃで展開した後、単一バンド（ＵＶ−可視照明、Ｒｆ＝０．４７）が認められた。Ａに相当する典型的なバンド、Ｒｆ＝０．２１、は顕著には存在せず、Ａが完全に転化したことを示した。次に固形分を濾過し、次に過剰溶媒を減圧下で蒸発させ、１３Ｃ  ＮＭＲ（１００ＭＨｚ、ｄ６−ＤＭＳＯ）δ（ｐｐｍ）１６８．９、１５２．９、１３４．２、１３１．３、１２８．９、１２８．１、９３．７、７２．９、６３．７、２２．５ｐｐｍにより分析されたベージュ色の半固体物質５０５ｍｇ（理論上８９％）をもたらした。
【００６４】
実施例７
（３Ｒ，３ａＲ，６Ｒ，６ａＲ）−ヘキサヒドロフロ［３，２−ｂ］フラン−３，６−ジイルビス（アクリロイルカルバメート）、Ｂの合成
【００６５】
【化１４】
2016523240.tif 000015
実験：１／４インチＰＴＦＥコーティングされた電磁撹拌棒を備える１０ｍＬ丸底フラスコに、イソマンニドジカルバメートＡ３００ｍｇ（１．２９ｍｍｏｌ）、Ｉｎ（ＯＴｆ）３７３μｇ（０．１ｍｏｌ％）、および無水ＴＨＦ２ｍＬを入れた。撹拌しながら、プロペノイルクロリド２０９μＬ（２．５８ｍｍｏｌ）を１５分にわたり慎重に滴加した。溶液は、各滴でかなり暖まることが観察された。全量を加えた後、混合物を室温でさらに６時間撹拌し続けた。アリコートを取り出し、順相ＴＬＣプレート上でスポットし、これにより１００％ＥｔＯＡｃで展開した後、単一バンド（セリウムモリブデート照明、Ｒｆ＝０．４４）が認められた。Ａに相当する典型的なバンド、Ｒｆ＝０．２９、は顕著には存在せず、Ａが完全に転化したことを示した。次に固形分を濾過し、次に過剰溶媒を減圧下で蒸発させ、１３Ｃ  ＮＭＲ（１００ＭＨｚ、ｄ６−ＤＭＳＯ）δ（ｐｐｍ）１６９．７、１５４．１、１３２．５、９５．１、７４．６、６５．０、２３．６ｐｐｍにより分析されたベージュ色の半固体物質３５０ｍｇ（理論上８０％）をもたらした。
【００６６】
本発明は、全般的におよび実施例により記載されているが、当業者なら、発明が必ずしも特に開示された実施形態に制限されず、本発明の精神および範囲から逸脱することなしに、修正および変形を行うことができることは理解される。したがって、変更は、次の特許請求の範囲により定義される本発明の範囲から逸脱しない限り、本明細書に含まれると解釈されるべきである。
【国際調査報告】
2016523240.tif 000022