(57)【要約】  フラビウイルス科ウイルス、特にＣ型肝炎ウイルスの感染を治療するための新規なヌクレオシドホスホロアミデート化合物、その立体異性体、塩、水和物、溶媒和物または結晶を提供する。また、化合物、その立体異性体、塩、水和物、溶媒和物または結晶を含有する医薬組成物、ならびにフラビウイルス科ウイルス、特にＣ型肝炎ウイルスの感染を治療するための化合物および組成物の使用も提供する。この化合物は、良好な抗ＨＣＶ効果を有する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
以下の一般式Ｉ
【化１】
2016510043.tif 000065
のヌクレオシドホスホロアミデート化合物またはその立体異性体、塩、水和物、溶媒和物もしくは結晶。
［式中、
（１）Ｒ1は、Ｃ1〜6アルキルから選択され、
（２）Ｒ2は、ハロゲンから選択され、
（３）Ｒ3は、ＯＨ、ＨおよびＣ1〜4アルコキシから選択され、
（４）Ｒ4は、Ｈ、Ｃ1〜6アルキルおよびハロゲン化Ｃ1〜6アルキルから選択され、
（５）Ｒ5は、Ｃ1〜6アルキルおよびハロゲン化Ｃ1〜6アルキルから選択され、
（６）Ｒ6は、以下の部分：
ａ）フェニル−Ｙ−｛式中、Ｙは、存在しない、またはＣ1〜6アルキル、Ｃ2〜6アルケニル、Ｃ2〜6アルキニル、Ｃ2〜6アルケニル−（ＣＯ）−、Ｃ2〜6アルキニル−（ＣＯ）−、Ｏ、Ｓ、アミノおよび−Ｎ（Ｃ1〜6アルキル）から選択され、フェニルは、Ｃ1〜6アルキル、ハロゲン、ニトロ、Ｃ1〜6アルコキシ、シアノ、Ｃ2〜6アルケニル、Ｃ2〜6アルキニル、Ｃ1〜6アシルアミノ、ハロゲン化Ｃ1〜6アルキル、ハロゲン化Ｃ1〜6アルコキシ、アミノ、Ｎ（Ｃ1〜6アルキル）2、およびＣ1〜6アルキルＮＨＣＯから選択される１つ以上の基により任意に置換されていてもよい、またはフェニルと５もしくは６員環は一緒になって、ベンゾ５員環もしくはベンゾ６員環を形成する｝、
ｂ）ヘテロシクリル−Ｙ−｛式中、Ｙは、存在しない、もしくはＣ1〜6アルキル、Ｃ2〜6アルケニル、Ｃ2〜6アルキニル、Ｃ2〜6アルケニル−（ＣＯ）−、Ｃ2〜6アルキニル−（ＣＯ）−、Ｏ、Ｓ、アミノおよび−Ｎ（Ｃ1〜6アルキル）から選択される、またはヘテロシクリルとそれに結合するＹは一緒になって、ビヘテロ環を形成し、ヘテロシクリルは、Ｃ1〜6アルキル、ハロゲン、ニトロ、Ｃ1〜6アルコキシ、シアノ、Ｃ2〜6アルケニル、Ｃ2〜6アルキニル、Ｃ1〜6アシルアミノ、ハロゲン化Ｃ1〜6アルキル、ハロゲン化Ｃ1〜6アルコキシ、アミノ、Ｎ（Ｃ1〜6アルキル）2およびＣ1〜6アルキルＮＨＣＯから選択される１つ以上の基により任意に置換されていてもよい｝、
ｃ）Ｃ1〜6アルキル−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｃ2〜6アルケニル−およびＣ1〜6アルキル−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｃ2〜6アルケニル−Ｃ（Ｏ）−｛式中、Ｃ1〜6アルキルは、Ｃ1〜6アルキル、ハロゲン、ニトロ、Ｃ1〜6アルコキシ、シアノ、Ｃ2〜6アルケニル、Ｃ2〜6アルキニル、Ｃ1〜6アシルアミノ、ハロゲン化Ｃ1〜6アルキル、ハロゲン化Ｃ1〜6アルコキシ、アミノ、Ｎ（Ｃ1〜6アルキル）2およびＣ1〜6アルキルＮＨＣＯから選択される１つ以上の基により任意に置換されていてもよい｝
から選択され、かつ
（７）Ｒ7は、Ｈ、ハロゲン、Ｃ1〜6アルキル、ハロゲン化Ｃ1〜6アルキル、Ｃ1〜6アルコキシ、ハロゲン化Ｃ1〜6アルコキシ、ＮＯ2、ＣＮ、Ｃ1〜6アルキル−ＮＨ−ＣＯ−、ヒドロキシ、モノ−Ｃ1〜6アルキルアミノ、ジ−Ｃ1〜6アルキルアミノ、Ｃ1〜6アルキル−Ｓ−、Ｃ2〜6アルケニル−Ｓ−、Ｃ2〜6アルキニル−Ｓ−、Ｃ1〜6アルキル−ＳＯ−、Ｃ2〜6アルケニル−ＳＯ−、Ｃ2〜6アルキニル−ＳＯ−、Ｃ1〜6アルキル−ＳＯ2−、Ｃ2〜6アルケニル−ＳＯ2−、Ｃ2〜6アルキニル−ＳＯ2−、Ｃ1〜6アルキル−ＯＳＯ2−、Ｃ2〜6アルケニル−ＯＳＯ2−、Ｃ2〜6アルキニル−ＯＳＯ2−から選択される、あるいは
（８）Ｒ6およびＲ7は、これらが結合しているベンゼン環と一緒になって、ベンゾ５員環またはベンゾ６員環を形成し、このベンゾ５員環またはベンゾ６員環は、ハロゲン、Ｃ1〜6アルキル、Ｃ1〜6アルコキシ、ハロゲン化Ｃ1〜6アルキル、ハロゲン化Ｃ1〜6アルコキシ、フェニル、シアノ、Ｃ1〜6アルキル−ＯＣ（Ｏ）−およびＣ1〜6アルキル−ＯＣ（Ｏ）−ＣＨ2−から選択される１つ以上の基により任意に置換されていてもよい］
【請求項２】
Ｒ1がＣ1〜3アルキルから選択され、Ｒ2がＦであり、Ｒ3がＯＨ、Ｈおよびメトキシから選択され、Ｒ4がＨおよびＣ1〜6アルキルから選択され、Ｒ5がＣ1〜6アルキルから選択される、請求項１に記載の化合物、またはその立体異性体、塩、水和物、溶媒和物もしくは結晶。
【請求項３】
Ｒ6が、
ａ）フェニル−Ｙ−｛式中、Ｙは、存在しない、またはＣ1〜4アルキル、Ｃ2〜4アルケニル、Ｃ2〜4アルキニル、Ｃ2〜4アルケニル−（ＣＯ）−、Ｃ2〜4アルキニル−（ＣＯ）−、Ｏ、Ｓ、アミノおよび−Ｎ（Ｃ1〜4アルキル）から選択され、フェニルは、Ｃ1〜4アルキル、ハロゲン、ニトロ、Ｃ1〜4アルコキシ、シアノ、Ｃ2〜4アルケニル、Ｃ2〜4アルキニル、Ｃ1〜4アシルアミノ、ハロゲン化Ｃ1〜4アルキル、ハロゲン化Ｃ1〜4アルコキシ、アミノ、Ｎ（Ｃ1〜4アルキル）2およびＣ1〜4アルキルＮＨＣＯから選択される１つ以上の基により任意に置換されていてもよい、またはフェニルと５もしくは６員環とが一緒になって、ベンゾ５員環もしくはベンゾ６員環を形成する｝、
ｂ）ヘテロシクリル−Ｙ−｛式中、Ｙは、存在しない、もしくはＣ1〜4アルキル、Ｃ2〜4アルケニル、Ｃ2〜4アルキニル、Ｃ2〜4アルケニル−（ＣＯ）−、Ｃ2〜4アルキニル−（ＣＯ）−、Ｏ、Ｓ、アミノおよび−Ｎ（Ｃ1〜4アルキル）から選択される、またはヘテロシクリルとそれに結合するＹとが一緒になって、ビヘテロ環を形成し、ヘテロシクリルは、Ｃ1〜4アルキル、ハロゲン、ニトロ、Ｃ1〜4アルコキシ、シアノ、Ｃ2〜4アルケニル、Ｃ2〜4アルキニル、Ｃ1〜4アシルアミノ、ハロゲン化Ｃ1〜4アルキル、ハロゲン化Ｃ1〜4アルコキシ、アミノ、Ｎ（Ｃ1〜4アルキル）2およびＣ1〜4アルキルＮＨＣＯから選択される１つ以上の基により任意に置換されていてもよい｝、ならびに
ｃ）Ｃ1〜4アルキル−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｃ2〜4アルケニル−およびＣ1〜4アルキル−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｃ2〜4アルケニル−Ｃ（Ｏ）−｛式中、Ｃ1〜4アルキルは、Ｃ1〜4アルキル、ハロゲン、ニトロ、Ｃ1〜4アルコキシ、シアノ、Ｃ2〜4アルケニル、Ｃ2〜4アルキニル、Ｃ1〜4アシルアミノ、ハロゲン化Ｃ1〜4アルキル、ハロゲン化Ｃ1〜4アルコキシ、アミノ、Ｎ（Ｃ1〜4アルキル）2およびＣ1〜4アルキルＮＨＣＯから選択される１つ以上の基により任意に置換されていてもよい｝
から選択される、請求項１または２に記載の化合物、またはその立体異性体、塩、水和物、溶媒和物もしくは結晶。
【請求項４】
Ｒ6が、
ａ）フェニル、フェニル−Ｃ1〜3アルキル−、フェニル−Ｃ2〜3アルケニル−、フェニル−Ｃ2〜3アルキニル−、フェニル−Ｏ−、フェニル−Ｓ−、フェニル−ＮＨ−、フェニル−Ｎ（Ｃ1〜3アルキル）−、フェニル−エテニル−（ＣＯ）−およびナフチル−エテニル−（ＣＯ）−｛式中、フェニルは、Ｃ1〜4アルキル、ハロゲン、ニトロ、Ｃ1〜4アルコキシ、シアノ、Ｃ2〜4アルケニル、Ｃ2〜4アルキニル、Ｃ1〜4アシルアミノ、ハロゲン化Ｃ1〜4アルキル、ハロゲン化Ｃ1〜4アルコキシ、アミノ、Ｎ（Ｃ1〜4アルキル）2およびＣ1〜4アルキルＮＨＣＯから選択される１つ以上の基により任意に置換されていてもよい、またはフェニルとフェニル、オキサゾリル、ピラジニルおよびピロリルから選択される基とが一緒になってナフチル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾ［ｂ］ピラジニルもしくはベンゾ［ｂ］ピロリルを形成する｝、
ｂ）１Ｈ−イミダゾリル−Ｙ−、１，２，４−トリアゾリル−Ｙ−、１，２，３−トリアゾリル−Ｙ−、チアゾリル−Ｙ−、１，２，３−チアジアゾリル−Ｙ−、１，２，４−チアジアゾリル−Ｙ−、１，３，４−チアジアゾリル−Ｙ−、オキサゾリル−Ｙ−、１，２，４−オキサジアゾリル−Ｙ−、１，２，３−オキサジアゾリル−Ｙ−、１，３，４−オキサジアゾリル−Ｙ−、ピリミジニル−Ｙ−、ピラジニル−Ｙ−、ピリダジニル−Ｙ−、キノキサリニル−Ｙ−、４Ｈ−クロメン−４−オン−Ｙ−、ピリジル−Ｙ−、チエニル−Ｙ−、チエノ［３，２−ｂ］チエニル−Ｙ−｛式中、Ｙは、存在しない、またはメチル、エチル、エテニル、エチニル、エテニル−（ＣＯ）−、エチニル−（ＣＯ）−、Ｏ、Ｓ、アミノおよび−ＮＣＨ2−から選択され、ヘテロシクリル基はそれぞれ、Ｃ1〜4アルキル、ハロゲン、ニトロ、Ｃ1〜4アルコキシ、シアノ、Ｃ2〜4アルケニル、Ｃ2〜4アルキニル、Ｃ1〜4アシルアミノ、ハロゲン化Ｃ1〜4アルキル、ハロゲン化Ｃ1〜4アルコキシ、アミノ、Ｎ（Ｃ1〜4アルキル）2およびＣ1〜4アルキルＮＨＣＯから選択される１つ以上の基により任意に置換されていてもよい｝、ならびに
ｃ）メチル−ＯＣ（Ｏ）−＝−、エチル−ＯＣ（Ｏ）−＝−、プロピル−ＯＣ（Ｏ）−＝−、イソプロピル−ＯＣ（Ｏ）−＝−、ブチル−ＯＣ（Ｏ）−＝−、イソブチル−ＯＣ（Ｏ）−＝−、およびｔ−ブチル−ＯＣ（Ｏ）−＝−
から選択される、請求項３に記載の化合物、またはその立体異性体、塩、水和物、溶媒和物もしくは結晶。
【請求項５】
Ｒ6が、
ａ）フェニル、フェニル−（ＣＨ2）−、フェニル−＝−、フェニル−＝−Ｃ（Ｏ）−およびフェニル−≡−｛式中、フェニルは、Ｃ1〜4アルキル、ハロゲン、ニトロ、Ｃ1〜4アルコキシ、シアノ、Ｃ2〜4アルケニル、Ｃ2〜4アルキニル、Ｃ1〜4アシルアミノ、ハロゲン化Ｃ1〜4アルキル、ハロゲン化Ｃ1〜4アルコキシ、アミノ、Ｎ（Ｃ1〜4アルキル）2およびＣ1〜4アルキルＮＨＣＯから選択される１つ以上の基により任意に置換されていてもよい、またはフェニルとオキサゾリル、ピラジニルおよびピロリルから選択される基とが一緒になってベンゾオキサゾリル、ベンゾ［ｂ］ピラジニルもしくはベンゾ［ｂ］ピロリルを形成する｝、
ｂ）１Ｈ−イミダゾリル、１，２，４−トリアゾリル、１，２，３−トリアゾリル、チアゾリル、１，２，３−チアジアゾリル、１，２，４−チアジアゾリル、１，３，４−チアジアゾリル、オキサゾリル、１，２，４−オキサジアゾリル、１，２，３−オキサジアゾリル、１，３，４−オキサジアゾリル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、キノキサリニル、４Ｈ−クロメン−４−オン、ピリジル、チエノ［３，２−ｂ］チエニル、１Ｈ−イミダゾリル−（ＣＨ2）−、１，２，４−トリアゾリル−（ＣＨ2）−、１，２，３−トリアゾリル−（ＣＨ2）−、チアゾリル−（ＣＨ2）−、１，２，３−チアジアゾリル−（ＣＨ2）−、１，２，４−チアジアゾリル−（ＣＨ2）−、１，３，４−チアジアゾリル−（ＣＨ2）−、オキサゾリル−（ＣＨ2）−、１，２，４−オキサジアゾリル−（ＣＨ2）−、１，２，３−オキサジアゾリル−（ＣＨ2）−、１，３，４−オキサジアゾリル−（ＣＨ2）−、ピリミジニル−（ＣＨ2）−、ピラジニル−（ＣＨ2）−、ピリダジニル−（ＣＨ2）−、キノキサリニル−（ＣＨ2）−、４Ｈ−クロメン−４−オン−（ＣＨ2）−、ピリジル−（ＣＨ2）−、チエノ［３，２−ｂ］チエニル−（ＣＨ2）−、１Ｈ−イミダゾリル−＝−、１，２，４−トリアゾリル−＝−、１，２，３−トリアゾリル−＝−、チアゾリル−＝−、１，２，３−チアジアゾリル−＝−、１，２，４−チアジアゾリル−＝−、１，３，４−チアジアゾリル−＝−、オキサゾリル−＝−、１，２，４−オキサジアゾリル−＝−、１，２，３−オキサジアゾリル−＝−、１，３，４−オキサジアゾリル−＝−、ピリミジニル−＝−、ピラジニル−＝−、ピリダジニル−＝−、キノキサリニル−＝−、４Ｈ−クロメン−４−オン−＝−、ピリジル−＝−、チエノ［３，２−ｂ］チエニル−＝−、１Ｈ−イミダゾリル−≡−、１，２，４−トリアゾリル−≡−、１，２，３−トリアゾリル−≡−、チアゾリル−≡−、１，２，３−チアジアゾリル−≡−、１，２，４−チアジアゾリル−≡−、１，３，４−チアジアゾリル−≡−、オキサゾリル−≡−、１，２，４−オキサジアゾリル−≡−、１，２，３−オキサジアゾリル−≡−、１，３，４−オキサジアゾリル−≡−、ピリミジニル−≡−、ピラジニル−≡−、ピリダジニル−≡−、キノキサリニル−≡−、４Ｈ−クロメン−４−オン−≡−、ピリジル−≡−、チエノ［３，２−ｂ］チエニル−≡−、｛式中、ヘテロシクリル基はそれぞれ、Ｃ1〜4アルキル、ハロゲン、ニトロ、Ｃ1〜4アルコキシ、シアノ、Ｃ2〜4アルケニル、Ｃ2〜4アルキニル、Ｃ1〜4アシルアミノ、ハロゲン化Ｃ1〜4アルキル、ハロゲン化Ｃ1〜4アルコキシ、アミノ、Ｎ（Ｃ1〜4アルキル）2およびＣ1〜4アルキルＮＨＣＯから選択される１つ以上の基により任意に置換されていてもよい｝、ならびに
ｃ）メチル−ＯＣ（Ｏ）−＝−
から選択される、請求項４に記載の化合物、またはその立体異性体、塩、水和物、溶媒和物もしくは結晶。
【請求項６】
Ｒ6基の「フェニル−Ｙ−」または「ヘテロシクリル−Ｙ−」および酸素基が、両方ともベンゼン環に結合しており、互いにパラ位またはメタ位にある、請求項１から５のいずれか一項に記載の化合物、またはその立体異性体、塩、水和物、溶媒和物もしくは結晶。
【請求項７】
Ｒ6およびＲ7が、これらが結合するベンゼン環と一緒になって１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン、２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン、インドール、ベンゾフラン、キノキサリン、４Ｈ−クロメン−４−オン、ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール、ベンゾ［ｄ］オキサゾール、ベンゾ［ｃ］［１，２，５］チアジアゾール、ベンゾ［ｂ］チオフェン、ベンゾジヒドロピラン−４−オンを形成し、これらの縮合環はそれぞれ、ハロゲン、Ｃ1〜6アルキル、Ｃ1〜6アルコキシ、ハロゲン化Ｃ1〜6アルキル、ハロゲン化Ｃ1〜6アルコキシ、フェニル、シアノ、Ｃ1〜6アルキル−ＯＣ（Ｏ）−およびＣ1〜6アルキル−ＯＣ（Ｏ）−ＣＨ2−から選択される１つ以上の基により任意に置換されていてもよい、請求項１または２に記載の化合物、またはその立体異性体、塩、水和物、溶媒和物もしくは結晶。
【請求項８】
Ｒ1がＣＨ3であり、Ｒ2がＦであり、Ｒ3がＯＨであり、Ｒ4がＣＨ3であり、Ｒ5がイソプロピルである、請求項１から７のいずれか一項に記載の化合物、またはその立体異性体、塩、水和物、溶媒和物もしくは結晶。
【請求項９】
Ｒ6がフェニルまたはベンジルである、請求項８に記載の化合物、またはその立体異性体、塩、水和物、溶媒和物もしくは結晶。
【請求項１０】
化合物が、
【化２−１】
2016510043.tif 000066
【化２−２】
2016510043.tif 000067
【化２−３】
2016510043.tif 000068
【化２−４】
2016510043.tif 000069
【化２−５】
2016510043.tif 000070
から選択される、請求項１に記載の化合物、またはその立体異性体、塩、水和物、溶媒和物もしくは結晶。
【請求項１０】
請求項１から９のいずれか一項に記載の化合物、またはその立体異性体、塩、水和物、溶媒和物もしくは結晶、および医薬として許容される担体を含む、医薬組成物。
【請求項１１】
フラビウイルス科ウイルス感染、とりわけＣ型肝炎ウイルス感染の治療に使用される、請求項１から９のいずれか一項に記載の化合物、またはその立体異性体、塩、水和物、溶媒和物もしくは結晶、あるいは請求項１０に記載の組成物。
【請求項１２】
フラビウイルス科ウイルス感染、とりわけＣ型肝炎ウイルス感染の治療用の医薬品の製造における、請求項１から９のいずれか一項に記載の化合物、またはその立体異性体、塩、水和物、溶媒和物もしくは結晶、あるいは請求項１０に記載の組成物の使用。
【請求項１３】
フラビウイルス科ウイルス感染、とりわけＣ型肝炎ウイルス感染の治療および／または予防の方法であって、請求項１から９のいずれか一項に記載の化合物、またはその立体異性体、塩、水和物、溶媒和物もしくは結晶、あるいは請求項１０に記載の組成物の治療有効量を、それを必要とする対象に投与することを含む、方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、製薬化学の分野に属し、特に、新規なヌクレオシドホスホロアミデート化合物、ヌクレオシドホスホロアミデート化合物を含有する組成物、およびウイルス感染症治療の医薬品、とりわけウイルス性肝炎治療の医薬品としての前記化合物または組成物の使用に関する。
【背景】
【０００２】
Ｃ型肝炎ウイルス（ＨＣＶ）感染は、世界的な流行病であり、２億を超える慢性感染者が世界中で存在している。ＨＣＶの慢性感染率は、エジプトで１５％、パキスタンで４．８％、および中国で３．２％であり、これらの国は世界の上位三位にランク付けされている。Ｃ型肝炎ウイルス感染の臨床症状は様々であり、軽度の症状、たとえば炎症から重病、たとえば肝硬変または肝臓癌まで及ぶ。慢性Ｃ型肝炎には、身体の異常免疫応答によって生じ得る、リウマチ様関節炎、乾性角結膜炎、扁平苔癬、糸球体腎炎、混合性クリオグロブリン血症、Ｂ細胞リンパ腫および晩発性皮膚ポルフィリン症などを含めたいくつかの肝外発症も併発し得る。さらに、ＨＣＶ誘発性肝硬変代償不全（cirrhosis decompensation）の段階中に様々な合併症、たとえば腹水、腹部感染、上部消化管出血、肝性脳症、肝腎症候群、肝不全およびその他の症状を発症し得る。
【０００３】
ＨＣＶは、フラビウイルス（Flaviviridae）科ヘパトウイルス（hepatovirus）属に属し、その遺伝子構造は、フラビウイルス科の他２つの属、すなわちペスチウイルス（pestivirus）属およびフラビウイルス（flavivirus）属に類似している。現在、ＨＣＶ感染の標準治療法は、インターフェロン単独、およびインターフェロンとリバビリンとの併用療法を含む。しかし、５０％の患者のみがこれらの方法に応答し、インターフェロンは有意の副作用、たとえばインフルエンザ様症状、体重減少、疲労および衰弱を有し、インターフェロンとリバビリンとの併用療法は、溶血、貧血および疲労などを含めた、相当の副作用を有する。
【０００４】
さらに、ＨＣＶ感染の治療向けに開発された薬物は、プロテアーゼ阻害剤、チアゾリジン誘導体、チアゾリジンおよびＮ−ベンズアニリド、フェナントレンキノン、ヘリカーゼ阻害剤、ヌクレオシドポリメラーゼ阻害剤およびグリオトキシン、アンチセンスホスホロチオエートオリゴデオキシヌクレオチド、ＩＲＥＳ依存的翻訳阻害剤、リボザイムおよびヌクレオシド類似体などを含む。
【０００５】
現在、フラビウイルス科由来のウイルスによる感染の治療のための、特にＨＣＶ感染の治療のためのヌクレオシドホスフェート化合物の使用は、この分野において重要な研究方向である。ＷＯ２００６／０６５３３５は、ＨＣＶウイルスを阻害するフッ素化ピロロ［２，３，ｄ］ピリミジンヌクレオシド化合物を開示している。ＵＳ２００６／０２４１０６４は、フラビウイルス科由来のウイルス、たとえばＨＣＶによって生じたウイルス感染を治療するヌクレオシド化合物を開示している。ＷＯ２００８／１２１６３４は、哺乳類のウイルス感染を治療するヌクレオシドホスホロアミデート化合物を開示している。
【０００６】
上記の開示にもかかわらず、ＨＣＶ感染の治療および／または予防に効果的な化合物が依然として大いに必要とされている。
【発明の概要】
【０００７】
本発明の目的は、ＨＣＶ感染の治療および／または予防のための、一般式Ｉ
【化１】
2016510043.tif 000002
【０００８】
の新規なヌクレオシドホスホロアミデート化合物またはその立体異性体、塩、水和物、溶媒和物もしくは結晶を提供することである。
【０００９】
［式中、
（１）Ｒ1は、Ｃ1〜6アルキルから選択され、
（２）Ｒ2は、ハロゲンから選択され、
（３）Ｒ3は、ＯＨ、ＨおよびＣ1〜4アルコキシから選択され、
（４）Ｒ4は、Ｈ、Ｃ1〜6アルキルおよびハロゲン化Ｃ1〜6アルキルから選択され、
（５）Ｒ5は、Ｃ1〜6アルキルおよびハロゲン化Ｃ1〜6アルキルから選択され、
（６）Ｒ6は、以下の部分：
ａ）フェニル−Ｙ｛式中、Ｙは、存在しない、またはＣ1〜6アルキル、Ｃ2〜6アルケニル、Ｃ2〜6アルキニル、Ｃ2〜6アルケニル−（ＣＯ）−、Ｃ2〜6アルキニル−（ＣＯ）−、Ｏ、Ｓ、アミノおよび−Ｎ（Ｃ1〜6アルキル）から選択され、フェニルは、Ｃ1〜6アルキル、ハロゲン、ニトロ、Ｃ1〜6アルコキシ、シアノ、Ｃ2〜6アルケニル、Ｃ2〜6アルキニル、Ｃ1〜6アシルアミノ、ハロゲン化Ｃ1〜6アルキル、ハロゲン化Ｃ1〜6アルコキシ、アミノ、Ｎ（Ｃ1〜6アルキル）2、およびＣ1〜6アルキルＮＨＣＯから選択される１つ以上の基により任意に置換されていてもよい、またはフェニルと５もしくは６員環は一緒になって、ベンゾ５員環もしくはベンゾ６員環を形成する｝、
ｂ）ヘテロシクリル−Ｙ−｛式中、Ｙは、存在しない、もしくはＣ1〜6アルキル、Ｃ2〜6アルケニル、Ｃ2〜6アルキニル、Ｃ2〜6アルケニル−（ＣＯ）−、Ｃ2〜6アルキニル−（ＣＯ）−、Ｏ、Ｓ、アミノおよび−Ｎ（Ｃ1〜6アルキル）から選択される、またはヘテロシクリルとそれに結合するＹは一緒になって、ビヘテロ環を形成し、ヘテロシクリルは、Ｃ1〜6アルキル、ハロゲン、ニトロ、Ｃ1〜6アルコキシ、シアノ、Ｃ2〜6アルケニル、Ｃ2〜6アルキニル、Ｃ1〜6アシルアミノ、ハロゲン化Ｃ1〜6アルキル、ハロゲン化Ｃ1〜6アルコキシ、アミノ、Ｎ（Ｃ1〜6アルキル）2およびＣ1〜6アルキルＮＨＣＯから選択される１つ以上の基により任意に置換されていてもよい｝、
ｃ）Ｃ1〜6アルキル−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｃ2〜6アルケニル−およびＣ1〜6アルキル−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｃ2〜6アルケニル−Ｃ（Ｏ）−｛式中、Ｃ1〜6アルキルは、Ｃ1〜6アルキル、ハロゲン、ニトロ、Ｃ1〜6アルコキシ、シアノ、Ｃ2〜6アルケニル、Ｃ2〜6アルキニル、Ｃ1〜6アシルアミノ、ハロゲン化Ｃ1〜6アルキル、ハロゲン化Ｃ1〜6アルコキシ、アミノ、Ｎ（Ｃ1〜6アルキル）2およびＣ1〜6アルキルＮＨＣＯから選択される１つ以上の基により任意に置換されていてもよい｝
から選択され、かつ
（７）Ｒ7は、Ｈ、ハロゲン、Ｃ1〜6アルキル、ハロゲン化Ｃ1〜6アルキル、Ｃ1〜6アルコキシ、ハロゲン化Ｃ1〜6アルコキシ、ＮＯ2、ＣＮ、Ｃ1〜6アルキル−ＮＨ−ＣＯ−、ヒドロキシ、モノ−Ｃ1〜6アルキルアミノ、ジ−Ｃ1〜6アルキルアミノ、Ｃ1〜6アルキル−Ｓ−、Ｃ2〜6アルケニル−Ｓ−、Ｃ2〜6アルキニル−Ｓ−、Ｃ1〜6アルキル−ＳＯ−、Ｃ2〜6アルケニル−ＳＯ−、Ｃ2〜6アルキニル−ＳＯ−、Ｃ1〜6アルキル−ＳＯ2−、Ｃ2〜6アルケニル−ＳＯ2−、Ｃ2〜6アルキニル−ＳＯ2−、Ｃ1〜6アルキル−ＯＳＯ2−、Ｃ2〜6アルケニル−ＯＳＯ2−、Ｃ2〜6アルキニル−ＯＳＯ2−から選択される、あるいは
（８）Ｒ6およびＲ7は、これらが結合しているベンゼン環と一緒になって、ベンゾ５員環またはベンゾ６員環を形成し、このベンゾ５員環またはベンゾ６員環は、ハロゲン、Ｃ1〜6アルキル、Ｃ1〜6アルコキシ、ハロゲン化Ｃ1〜6アルキル、ハロゲン化Ｃ1〜6アルコキシ、フェニル、シアノ、Ｃ1〜6アルキル−ＯＣ（Ｏ）−およびＣ1〜6アルキル−ＯＣ（Ｏ）−ＣＨ2−から選択される１つ以上の基により任意に置換されていてもよい］
本発明の別の目的は、一般式Ｉのヌクレオシドホスホロアミデート化合物またはその立体異性体、塩、水和物、溶媒和物もしくは結晶の調製方法を提供することである。
【００１０】
本発明のさらに別の目的は、本発明の一般式Ｉのヌクレオシドホスホロアミデート化合物またはその立体異性体、塩、水和物、溶媒和物もしくは結晶および医薬として許容される担体を含む組成物、ならびに本発明の一般式Ｉのヌクレオシドホスホロアミデート化合物またはその立体異性体、塩、水和物、溶媒和物もしくは結晶および別の抗ウイルス剤を含む組成物を提供することである。
【００１１】
本発明のさらに別の目的は、本発明の一般式Ｉのヌクレオシドホスホロアミデート化合物またはその立体異性体、塩、水和物、溶媒和物もしくは結晶を使用する、Ｃ型肝炎ウイルス感染の治療および／または予防の方法、ならびにＣ型肝炎ウイルス感染の治療および／または予防のための医薬品の製造における本発明の一般式Ｉのヌクレオシドホスホロアミデート化合物またはその立体異性体、塩、水和物、溶媒和物もしくは結晶の使用を提供することである。
【００１２】
上記の目的のために、本発明は、以下の技術的解決法を提供する：
第１の側面において、本発明は、一般式Ｉ
【化２】
2016510043.tif 000003
【００１３】
の新規なヌクレオシドホスホロアミデート化合物またはその立体異性体、塩、水和物、溶媒和物もしくは結晶を提供する。
【００１４】
［式中、
（１）Ｒ1は、Ｃ1〜6から選択され、好ましくは、Ｒ1は、Ｃ1〜3アルキルから選択され、より好ましくは、Ｒ1は、ＣＨ3であり、
（２）Ｒ2は、ハロゲンから選択され、好ましくは、Ｒ2はＦであり、
（３）Ｒ3は、ＯＨ、Ｈ、Ｃ1〜4アルコキシから選択され、好ましくは、Ｒ3は、ＯＨ、Ｈ、メトキシから選択され、より好ましくは、Ｒ3はＯＨであり、
（４）Ｒ4は、Ｈ、Ｃ1〜6アルキル、ハロゲン化Ｃ1〜6アルキルから選択され、好ましくは、Ｒ4は、Ｈ、Ｃ1〜6アルキルから選択され、より好ましくは、Ｒ4は、ＨおよびＣ1〜4アルキルから選択され、
（５）Ｒ5は、Ｃ1〜6アルキル、ハロゲン化Ｃ1〜6アルキルから選択され、好ましくは、Ｒ5は、Ｃ1〜6アルキルから選択され、より好ましくは、Ｒ5はＣ1〜4アルキルから選択され、
（６）Ｒ6は、以下：
ａ）フェニル−Ｙ−｛式中、Ｙは、存在しない、またはＣ1〜6アルキル、Ｃ2〜6アルケニル、Ｃ2〜6アルキニル、Ｃ2〜6アルケニル−（ＣＯ）−、Ｃ2〜6アルキニル−（ＣＯ）−、Ｏ、Ｓ、アミノおよび−Ｎ（Ｃ1〜6アルキル）から選択され、フェニルは、Ｃ1〜6アルキル、ハロゲン、ニトロ、Ｃ1〜6アルコキシ、シアノ、Ｃ2〜6アルケニル、Ｃ2〜6アルキニル、Ｃ1〜6アシルアミノ、ハロゲン化Ｃ1〜6アルキル、ハロゲン化Ｃ1〜6アルコキシ、アミノ、Ｎ（Ｃ1〜6アルキル）2およびＣ1〜6アルキルＮＨＣＯから選択される１つ以上の基により任意に置換されていてもよい、またはフェニルと５もしくは６員環とが一緒になって、ベンゾ５員環もしくはベンゾ６員環を形成する｝、
ｂ）ヘテロシクリル−Ｙ−｛式中、Ｙは、存在しない、またはＣ1〜6アルキル、Ｃ2〜6アルケニル、Ｃ2〜6アルキニル、Ｃ2〜6アルケニル−（ＣＯ）−、Ｃ2〜6アルキニル−（ＣＯ）−、Ｏ、Ｓ、アミノおよび−Ｎ（Ｃ1〜6アルキル）から選択される、またはヘテロシクリルとそれに結合するＹとが、二環式ヘテロ環を形成し、ヘテロシクリルは、Ｃ1〜6アルキル、ハロゲン、ニトロ、Ｃ1〜6アルコキシ、シアノ、Ｃ2〜6アルケニル、Ｃ2〜6アルキニル、Ｃ1〜6アシルアミノ、ハロゲン化Ｃ1〜6アルキル、ハロゲン化Ｃ1〜6アルコキシ、アミノ、Ｎ（Ｃ1〜6アルキル）2およびＣ1〜6アルキルＮＨＣＯから選択される１つ以上の基により任意に置換されていてもよい｝、
ｃ）Ｃ1〜6アルキル−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｃ2〜6アルケニル−およびＣ1〜6アルキル−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｃ2〜6アルケニル−Ｃ（Ｏ）−｛式中、Ｃ1〜6アルキルは、Ｃ1〜6アルキル、ハロゲン、ニトロ、Ｃ1〜6アルコキシ、シアノ、Ｃ2〜6アルケニル、Ｃ2〜6アルキニル、Ｃ1〜6アシルアミノ、ハロゲン化Ｃ1〜6アルキル、ハロゲン化Ｃ1〜6アルコキシ、アミノ、Ｎ（Ｃ1〜6アルキル）2およびＣ1〜6アルキルＮＨＣＯから選択される１つ以上の基により任意に置換されていてもよい｝
から選択され、
好ましくは、Ｒ6は、
ａ）フェニル−Ｙ−｛式中、Ｙは、存在しない、またはＣ1〜4アルキル、Ｃ2〜4アルケニル、Ｃ2〜4アルキニル、Ｃ2〜4アルケニル−（ＣＯ）−、Ｃ2〜4アルキニル−（ＣＯ）−、Ｏ、Ｓ、アミノおよび−Ｎ（Ｃ1〜4アルキル）から選択され、フェニルは、Ｃ1〜4アルキル、ハロゲン、ニトロ、Ｃ1〜4アルコキシ、シアノ、Ｃ2〜4アルケニル、Ｃ2〜4アルキニル、Ｃ1〜4アシルアミノ、ハロゲン化Ｃ1〜4アルキル、ハロゲン化Ｃ1〜4アルコキシ、アミノ、Ｎ（Ｃ1〜4アルキル）2およびＣ1〜4アルキルＮＨＣＯから選択される１つ以上の基により任意に置換されていてもよい、またはフェニルと５もしくは６員環とが一緒になって、ベンゾ５員環もしくはベンゾ６員環を形成する｝、
ｂ）ヘテロシクリル−Ｙ−｛式中、Ｙは、存在しない、またはＣ1〜4アルキル、Ｃ2〜4アルケニル、Ｃ2〜4アルキニル、Ｃ2〜4アルケニル−（ＣＯ）−、Ｃ2〜4アルキニル−（ＣＯ）−、Ｏ、Ｓ、アミノおよび−Ｎ（Ｃ1〜4アルキル）から選択される、またはヘテロシクリルとそれに結合するＹとが、ビヘテロ環を形成し、ヘテロシクリルは、Ｃ1〜4アルキル、ハロゲン、ニトロ、Ｃ1〜4アルコキシ、シアノ、Ｃ2〜4アルケニル、Ｃ2〜4アルキニル、Ｃ1〜4アシルアミノ、ハロゲン化Ｃ1〜4アルキル、ハロゲン化Ｃ1〜4アルコキシ、アミノ、Ｎ（Ｃ1〜4アルキル）2およびＣ1〜4アルキルＮＨＣＯから選択される１つ以上の基により任意に置換されていてもよい｝
ｃ）Ｃ1〜4アルキル−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｃ2〜4アルケニル−およびＣ1〜4アルキル−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｃ2〜4アルケニル−Ｃ（Ｏ）−｛式中、Ｃ1〜4アルキルは、Ｃ1〜4アルキル、ハロゲン、ニトロ、Ｃ1〜4アルコキシ、シアノ、Ｃ2〜4アルケニル、Ｃ2〜4アルキニル、Ｃ1〜4アシルアミノ、ハロゲン化Ｃ1〜4アルキル、ハロゲン化Ｃ1〜4アルコキシ、アミノ、Ｎ（Ｃ1〜4アルキル）2およびＣ1〜4アルキルＮＨＣＯから選択される１つ以上の基により任意に置換されていてもよい｝
から選択され、
より好ましくは、Ｒ6は、
ａ）フェニル、フェニル−Ｃ1〜3アルキル−、フェニル−Ｃ2〜3アルケニル−、フェニル−Ｃ2〜3アルキニル−、フェニル−Ｏ−、フェニル−Ｓ−、フェニル−ＮＨ−、フェニル−Ｎ（Ｃ1〜3アルキル）−、フェニル−エテニル−（ＣＯ）−およびナフチル−エテニル−（ＣＯ）−｛式中、フェニルは、Ｃ1〜4アルキル、ハロゲン、ニトロ、Ｃ1〜4アルコキシ、シアノ、Ｃ2〜4アルケニル、Ｃ2〜4アルキニル、Ｃ1〜4アシルアミノ、ハロゲン化Ｃ1〜4アルキル、ハロゲン化Ｃ1〜4アルコキシ、アミノ、Ｎ（Ｃ1〜4アルキル）2およびＣ1〜4アルキルＮＨＣＯから選択される１つ以上の基により任意に置換されていてもよい、またはフェニルとフェニル、オキサゾリル、ピラジニルおよびピロリルから選択される基とが一緒になってナフチル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾ［ｂ］ピラジニルもしくはベンゾ［ｂ］ピロリルを形成する｝、
ｂ）１Ｈ−イミダゾリル−Ｙ−、１，２，４−トリアゾリル−Ｙ−、１，２，３−トリアゾリル−Ｙ−、チアゾリル−Ｙ−、１，２，３−チアジアゾリル−Ｙ−、１，２，４−チアジアゾリル−Ｙ−、１，３，４−チアジアゾリル−Ｙ−、オキサゾリル−Ｙ−、１，２，４−オキサジアゾリル−Ｙ−、１，２，３−オキサジアゾリル−Ｙ−、１，３，４−オキサジアゾリル−Ｙ−、ピリミジニル−Ｙ−、ピラジニル−Ｙ−、ピリダジニル−Ｙ−、キノキサリニル−Ｙ−、４Ｈ−クロメン−４−オン−Ｙ−、ピリジル−Ｙ−、チエニル−Ｙ−、チエノ［３，２−ｂ］チエニル−Ｙ−｛式中、Ｙは、存在しない、またはメチル、エチル、エテニル、エチニル、エテニル−（ＣＯ）−、エチニル−（ＣＯ）−、Ｏ、Ｓ、アミノおよび−ＮＣＨ2−から選択され、ヘテロシクリル基はそれぞれ、Ｃ1〜4アルキル、ハロゲン、ニトロ、Ｃ1〜4アルコキシ、シアノ、Ｃ2〜4アルケニル、Ｃ2〜4アルキニル、Ｃ1〜4アシルアミノ、ハロゲン化Ｃ1〜4アルキル、ハロゲン化Ｃ1〜4アルコキシ、アミノ、Ｎ（Ｃ1〜4アルキル）2およびＣ1〜4アルキルＮＨＣＯから選択される１つ以上の基により任意に置換されていてもよい｝、
ｃ）メチル−ＯＣ（Ｏ）−＝−、エチル−ＯＣ（Ｏ）−＝−、プロピル−ＯＣ（Ｏ）−＝−、イソプロピル−ＯＣ（Ｏ）−＝−、ブチル−ＯＣ（Ｏ）−＝−、イソブチル−ＯＣ（Ｏ）−＝−、およびｔ−ブチル−ＯＣ（Ｏ）−＝−
から選択され、
さらにより好ましくは、Ｒ6は、
ａ）フェニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾ［ｂ］ピラジニル、ベンゾ［ｂ］ピロリル、フェニル−（ＣＨ2）−、フェニル−＝−、フェニル−＝−Ｃ（Ｏ）−およびフェニル−≡−｛式中、フェニルは、Ｃ1〜4アルキル、ハロゲン、ニトロ、Ｃ1〜4アルコキシ、シアノ、Ｃ2〜4アルケニル、Ｃ2〜4アルキニル、Ｃ1〜4アシルアミノ、ハロゲン化Ｃ1〜4アルキル、ハロゲン化Ｃ1〜4アルコキシ、アミノ、Ｎ（Ｃ1〜4アルキル）2およびＣ1〜4アルキルＮＨＣＯから選択される１つ以上の基により任意に置換されていてもよい｝、
ｂ）１Ｈ−イミダゾリル、１，２，４−トリアゾリル、１，２，３−トリアゾリル、チアゾリル、１，２，３−チアジアゾリル、１，２，４−チアジアゾリル、１，３，４−チアジアゾリル、オキサゾリル、１，２，４−オキサジアゾリル、１，２，３−オキサジアゾリル、１，３，４−オキサジアゾリル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、キノキサリニル、４Ｈ−クロメン−４−オン、ピリジル、チエノ［３，２−ｂ］チエニル、１Ｈ−イミダゾリル−（ＣＨ2）−、１，２，４−トリアゾリル−（ＣＨ2）−、１，２，３−トリアゾリル−（ＣＨ2）−、チアゾリル−（ＣＨ2）−、１，２，３−チアジアゾリル−（ＣＨ2）−、１，２，４−チアジアゾリル−（ＣＨ2）−、１，３，４−チアジアゾリル−（ＣＨ2）−、オキサゾリル−（ＣＨ2）−、１，２，４−オキサジアゾリル−（ＣＨ2）−、１，２，３−オキサジアゾリル−（ＣＨ2）−、１，３，４−オキサジアゾリル−（ＣＨ2）−、ピリミジニル−（ＣＨ2）−、ピラジニル−（ＣＨ2）−、ピリダジニル−（ＣＨ2）−、キノキサリニル−（ＣＨ2）−、４Ｈ−クロメン−４−オン−（ＣＨ2）−、ピリジル−（ＣＨ2）−、チエノ［３，２−ｂ］チエニル−（ＣＨ2）−、１Ｈ−イミダゾリル−＝−、１，２，４−トリアゾリル−＝−、１，２，３−トリアゾリル−＝−、チアゾリル−＝−、１，２，３−チアジアゾリル−＝−、１，２，４−チアジアゾリル−＝−、１，３，４−チアジアゾリル−＝−、オキサゾリル−＝−、１，２，４−オキサジアゾリル−＝−、１，２，３−オキサジアゾリル−＝−、１，３，４−オキサジアゾリル−＝−、ピリミジニル−＝−、ピラジニル−＝−、ピリダジニル−＝−、キノキサリニル−＝−、４Ｈ−クロメン−４−オン−＝−、ピリジル−＝−、チエノ［３，２−ｂ］チエニル−＝−、１Ｈ−イミダゾリル−≡−、１，２，４−トリアゾリル−≡−、１，２，３−トリアゾリル−≡−、チアゾリル−≡−、１，２，３−チアジアゾリル−≡−、１，２，４−チアジアゾリル−≡−、１，３，４−チアジアゾリル−≡−、オキサゾリル−≡−、１，２，４−オキサジアゾリル−≡−、１，２，３−オキサジアゾリル−≡−、１，３，４−オキサジアゾリル−≡−、ピリミジニル−≡−、ピラジニル−≡−、ピリダジニル−≡−、キノキサリニル−≡−、４Ｈ−クロメン−４−オン−≡−、ピリジル−≡−、およびチエノ［３，２−ｂ］チエニル−≡−、｛式中、ヘテロシクリル基はそれぞれ、Ｃ1〜4アルキル、ハロゲン、ニトロ、Ｃ1〜4アルコキシ、シアノ、Ｃ2〜4アルケニル、Ｃ2〜4アルキニル、Ｃ1〜4アシルアミノ、ハロゲン化Ｃ1〜4アルキル、ハロゲン化Ｃ1〜4アルコキシ、アミノ、Ｎ（Ｃ1〜4アルキル）2およびＣ1〜4アルキルＮＨＣＯから選択される１つ以上の基により任意に置換されていてもよい｝、
ｃ）メチル−ＯＣ（Ｏ）−＝−
から選択され、
かつ
（７）Ｒ7は、Ｈ、ハロゲン、Ｃ1〜6アルキル、ハロゲン化Ｃ1〜6アルキル、Ｃ1〜6アルコキシ、ハロゲン化Ｃ1〜6アルコキシ、ＮＯ2、ＣＮ、Ｃ1〜6アルキル−ＮＨ−ＣＯ−、ヒドロキシ、モノ−Ｃ1〜6アルキルアミノ、ジ−Ｃ1〜6アルキルアミノ、Ｃ1〜6アルキル−Ｓ−、Ｃ2〜6アルケニル−Ｓ−、Ｃ2〜6アルキニル−Ｓ−、Ｃ1〜6アルキル−ＳＯ−、Ｃ2〜6アルケニル−ＳＯ−、Ｃ2〜6アルキニル−ＳＯ−、Ｃ1〜6アルキル−ＳＯ2−、Ｃ2〜6アルケニル−ＳＯ2−、Ｃ2〜6アルキニル−ＳＯ2−、Ｃ1〜6アルキル−ＯＳＯ2−、Ｃ2〜6アルケニル−ＯＳＯ2−、Ｃ2〜6アルキニル−ＯＳＯ2−から選択され、好ましくは、Ｒ7は、Ｈ、ハロゲン、Ｃ1〜6アルキル、ハロゲン化Ｃ1〜6アルキル、Ｃ1〜6アルコキシ、ハロゲン化Ｃ1〜6アルコキシ、ＮＯ2、ＣＮ、Ｃ1〜6アルキル−ＮＨ−ＣＯ−から選択され、より好ましくは、Ｒ7は、Ｈ、ハロゲン、Ｃ1〜4アルキル、ハロゲン化Ｃ1〜4アルキル、Ｃ1〜4アルコキシ、ハロゲン化Ｃ1〜4アルコキシ、ＮＯ2、ＣＮ、アルキルＣ1〜4−ＮＨ−ＣＯ−から選択される、または
（８）Ｒ6およびＲ7は、これらが結合するベンゼン環と一緒になって、ベンゾ５員環もしくはベンゾ６員環を形成し、ベンゾ５員環もしくはベンゾ６員環は、ハロゲン、Ｃ1〜6アルキル、Ｃ1〜6アルコキシ、ハロゲン化Ｃ1〜6アルキル、ハロゲン化Ｃ1〜6アルコキシ、フェニル、シアノ、Ｃ1〜6アルキル−ＯＣ（Ｏ）−、Ｃ1〜6アルキル−ＯＣ（Ｏ）−ＣＨ2−から選択される１つ以上の基により任意に置換されていてもよく、好ましくは、Ｒ6およびＲ7は、これらが結合するベンゼン環と一緒になって、１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン、２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン、インドール、ベンゾフラン、キノキサリン、４Ｈ−クロメン−４−オン、ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール、ベンゾ［ｄ］オキサゾール、ベンゾ［ｃ］［１，２，５］チアジアゾール、ベンゾ［ｂ］チオフェン、ベンゾジヒドロピラン−４−オンを形成し、これらの縮合環はそれぞれ、ハロゲン、Ｃ1〜6アルキル、Ｃ1〜6アルコキシ、ハロゲン化Ｃ1〜6アルキル、ハロゲン化Ｃ1〜6アルコキシ、フェニル、シアノ、Ｃ1〜6アルキル−ＯＣ（Ｏ）−およびＣ1〜6アルキル−ＯＣ（Ｏ）−ＣＨ2−から選択される１つ以上の基により任意に置換されていてもよい］
好ましい態様において、本発明は、一般式Ｉ［式中、Ｒ1は、メチル、エチル、プロピルまたはイソプロピルであり、Ｒ2はＦであり、Ｒ3は、ＯＨ、Ｈまたはメトキシであり、Ｒ4は、Ｈ、メチル、エチル、ｎ−プロピルまたはイソプロピルであり、Ｒ5は、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチルまたはｔ−ブチルであり、Ｒ6は、フェニル−Ｙ−またはヘテロシクリル−Ｙ−であり、ここでＹは、存在しない、またはＣ1〜3アルキル、Ｃ2〜3アルケニル、Ｃ2〜3アルキニル、Ｃ2〜3アルケニル−（ＣＯ）−、Ｃ2〜3アルキニル−（ＣＯ）−、Ｏ、Ｓ、アミノおよび−Ｎ（Ｃ1〜3アルキル）から選択され、フェニルもしくはヘテロシクリルは、Ｃ1〜3アルキル、ハロゲン、ニトロ、Ｃ1〜3アルコキシ、シアノ、Ｃ2〜3アルケニル、Ｃ2〜3アルキニル、Ｃ1〜3アシルアミノ、ハロゲン化Ｃ1〜3アルキル、ハロゲン化Ｃ1〜3アルコキシ、アミノ、Ｎ（Ｃ1〜3アルキル）2およびＣ1〜3アルキルＮＨＣＯから選択される１つ以上の基により任意に置換されていてもよい、またはフェニルと５もしくは６員環とは一緒になって、ベンゾ５員環もしくはベンゾ６員環を形成する］の化合物またはその立体異性体、塩、水和物、溶媒和物もしくは結晶を提供する。
【００１５】
意外にも、本発明の発明者らは、Ｒ6基および酸素基が、両方ともベンゼン環に結合し、互いにパラ位またはメタ位にあるとき、とりわけＲ6がフェニル−Ｙ−およびヘテロシクリル−Ｙ−から選択されるとき、一般式Ｉの化合物が非常に優れた抗ＨＣＶ活性を有することを発見した。既存の理論に束縛されることを望まないが、本発明の発明者らは、一般式Ｉの化合物（式中、Ｒ6基は、フェニル−Ｙ−から特に選択され、フェニル−Ｙ−またはヘテロシクリル−Ｙ−は、フェニル−Ｙ−フェニル−Ｏ−またはヘテロシクリル−Ｙ−フェニル−Ｏ−の構造中のベンゼン環に結合する−Ｏ−基に対してパラまたはメタのいずれかに位置する）が優れた抗ＨＣＶ活性を示すと考えている。
【００１６】
さらに好ましい態様において、本発明は、一般式Ｉ［式中、Ｒ1は、メチルまたはエチルであり、Ｒ2はＦであり、Ｒ3は、ＯＨまたはＨであり、Ｒ4は、Ｈ、メチルまたはエチルであり、Ｒ5は、メチル、エチル、ｎ−プロピルまたはイソプロピルであり、Ｒ6は、フェニル−Ｙ−であり、ここでＹは、存在しない、またはＣ1〜3アルキル、Ｃ2〜3アルケニル、Ｃ2〜3アルキニル、Ｃ2〜3アルケニル−（ＣＯ）−およびＣ2〜3アルキニル−（ＣＯ）−から選択され、フェニルは、Ｃ1〜3アルキル、ハロゲン、ニトロ、Ｃ1〜3アルコキシ、シアノ、Ｃ2〜3アルケニル、Ｃ2〜3アルキニル、Ｃ1〜3アシルアミノ、ハロゲン化Ｃ1〜3アルキル、ハロゲン化Ｃ1〜3アルコキシ、アミノ、Ｎ（Ｃ1〜3アルキル）2およびＣ1〜3アルキルＮＨＣＯから選択される１つ以上の基により任意に置換されていてもよい、またはフェニルとオキサゾリル、ピラジニルおよびピロリルから選択される基とは一緒になって、ベンゾオキサゾリル、ベンゾ［ｂ］ピラジニルもしくはベンゾ［ｂ］ピロリルを形成し、Ｒ6基の「フェニル−Ｙ−」および酸素基は、両方ともベンゼン環に結合しており、互いにパラ位またはメタ位にある］の化合物またはその立体異性体、塩、水和物、溶媒和物もしくは結晶を提供する。
【００１７】
さらに好ましい態様において、本発明は、一般式Ｉ［式中、Ｒ1はメチルであり、Ｒ2はＦであり、Ｒ3はＯＨであり、Ｒ4は、Ｈ、メチルまたはエチルであり、Ｒ5は、メチル、エチル、ｎ−プロピルまたはイソプロピルであり、Ｒ6はフェニル−Ｙ−であり、ここでＹは、存在しない、またはＣ1〜3アルキル、Ｃ2〜3アルケニル、Ｃ2〜3アルキニル、Ｃ2〜3アルケニル−（ＣＯ）−およびＣ2〜3アルキニル−（ＣＯ）−から選択され、フェニルは、Ｃ1〜3アルキル、ハロゲン、ニトロ、Ｃ1〜3アルコキシ、ハロゲン化Ｃ1〜3アルキル、ハロゲン化Ｃ1〜3アルコキシ、シアノ、Ｃ2〜3アルケニル、Ｃ2〜3アルキニル、Ｃ1〜3アシルアミノ、アミノおよびＣ1〜3アルキルＮＨＣＯから選択される１つ以上の基により任意に置換されていてもよい、またはフェニルとオキサゾリル、ピラジニルおよびピロリルから選択される基とは一緒になって、ベンゾオキサゾリル、ベンゾ［ｂ］ピラジニルもしくはベンゾ［ｂ］ピロリルを形成し、Ｒ6基の「フェニル−Ｙ−」および酸素基は、両方ともベンゼン環に結合しており、互いにパラ位またはメタ位にある］の化合物またはその立体異性体、塩、水和物、溶媒和物もしくは結晶を提供する。
【００１８】
さらに好ましい態様において、本発明は、一般式Ｉ［式中、Ｒ1はメチルであり、Ｒ2はＦであり、Ｒ3はＯＨであり、Ｒ4は、Ｈまたはメチルであり、Ｒ5はイソプロピルであり、Ｒ6はフェニル−Ｙ−であり、ここでＹは、存在しない、またはＣ1〜3アルキル、Ｃ2〜3アルケニル、Ｃ2〜3アルキニル、Ｃ2〜3アルケニル−（ＣＯ）−およびＣ2〜3アルキニル−（ＣＯ）−から選択され、フェニルは、Ｃ1〜3アルキル、ハロゲン、ニトロ、Ｃ1〜3アルコキシ、ハロゲン化Ｃ1〜3アルキル、ハロゲン化Ｃ1〜3アルコキシ、シアノおよびＣ1〜3アルキルＮＨＣＯから選択される１つ以上の基により任意に置換されていてもよい、またはフェニルとオキサゾリル、ピラジニルおよびピロリルから選択される基とは一緒になって、ベンゾオキサゾリル、ベンゾ［ｂ］ピラジニルもしくはベンゾ［ｂ］ピロリルを形成し、Ｒ6基の「フェニル−Ｙ−」および酸素基は、両方ともベンゼン環に結合しており、互いにパラ位またはメタ位にある］の化合物またはその立体異性体、塩、水和物、溶媒和物もしくは結晶を提供する。
【００１９】
さらに好ましい態様において、本発明は、一般式Ｉ［式中、Ｒ6は、フェニルまたはベンジルであり、好ましくは、フェニルまたはベンジルおよび酸素基は、両方ともベンゼン環に結合しており、互いにパラ位またはメタ位にある］の化合物またはその立体異性体、塩、水和物、溶媒和物もしくは結晶を提供する。
【００２０】
他の態様において、本発明は、一般式Ｉ［式中、Ｒ6はヘテロシクリル−Ｙ−であり、ヘテロシクリルは、フリル、ピロリル、テトラゾリル、フラザニル、ジオキサジアゾリル、ピラニル、チオピラニル、ピペリジニル、トリアジニル、オキサジニルなどであってもよい］の化合物またはその立体異性体、塩、水和物、溶媒和物もしくは結晶を提供する。
【００２１】
いくつかの態様において、より好ましくは、本発明は、一般式Ｉａ
【化３】
2016510043.tif 000004
【００２２】
の化合物またはその立体異性体、塩、水和物、溶媒和物もしくは結晶を提供する。
【００２３】
［式中、
（１）Ｒ6は、以下：
ａ）フェニル−Ｙ−｛式中、Ｙは、存在しない、またはＣ1〜6アルキル、Ｃ2〜6アルケニル、Ｃ2〜6アルキニル、Ｃ2〜6アルケニル−（ＣＯ）−、Ｃ2〜6アルキニル−（ＣＯ）−、Ｏ、Ｓ、アミノおよびＮ（Ｃ1〜6アルキル）から選択され、フェニルは、Ｃ1〜6アルキル、ハロゲン、ニトロ、Ｃ1〜6アルコキシ、シアノ、Ｃ2〜6アルケニル、Ｃ2〜6アルキニル、Ｃ1〜6アシルアミノ、ハロゲン化Ｃ1〜6アルキル、ハロゲン化Ｃ1〜6アルコキシ、アミノ、Ｎ（Ｃ1〜6アルキル）2およびＣ1〜6アルキルＮＨＣＯから選択される１つ以上の基により任意に置換されていてもよい、またはフェニルと５もしくは６員環とは一緒になって、ベンゾ５員環もしくはベンゾ６員環を形成する｝、
ｂ）ヘテロシクリル−Ｙ−｛式中、Ｙは、存在しない、もしくはＣ1〜6アルキル、Ｃ2〜6アルケニル、Ｃ2〜6アルキニル、Ｃ2〜6アルケニル−（ＣＯ）−、Ｃ2〜6アルキニル−（ＣＯ）−、Ｏ、Ｓ、アミノおよび−Ｎ（Ｃ1〜6アルキル）から選択される、またはヘテロシクリルは、これに結合するＹと一緒になって、ビヘテロ環を形成し、ヘテロシクリルは、Ｃ1〜6アルキル、ハロゲン、ニトロ、Ｃ1〜6アルコキシ、シアノ、Ｃ2〜6アルケニル、Ｃ2〜6アルキニル、Ｃ1〜6アシルアミノ、ハロゲン化Ｃ1〜6アルキル、ハロゲン化Ｃ1〜6アルコキシ、アミノ、Ｎ（Ｃ1〜6アルキル）2およびＣ1〜6アルキルＮＨＣＯから選択される１つ以上の基により任意に置換されていてもよい｝、ならびに
ｃ）Ｃ1〜6アルキル−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｃ2〜6アルケニル−およびＣ1〜6アルキル−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｃ2〜6アルケニル−Ｃ（Ｏ）−｛式中、Ｃ1〜6アルキルは、Ｃ1〜6アルキル、ハロゲン、ニトロ、Ｃ1〜6アルコキシ、シアノ、Ｃ2〜6アルケニル、Ｃ2〜6アルキニル、Ｃ1〜6アシルアミノ、ハロゲン化Ｃ1〜6アルキル、ハロゲン化Ｃ1〜6アルコキシ、アミノ、Ｎ（Ｃ1〜6アルキル）2およびＣ1〜6アルキルＮＨＣＯから選択される１つ以上の基により任意に置換されていてもよい｝
から選択され、
好ましくは、Ｒ6は、以下：
ａ）フェニル−Ｙ−｛式中、Ｙは、存在しない、またはＣ1〜4アルキル、Ｃ2〜4アルケニル、Ｃ2〜4アルキニル、Ｃ2〜4アルケニル−（ＣＯ）−、Ｃ2〜4アルキニル−（ＣＯ）−、Ｏ、Ｓ、アミノおよび−Ｎ（Ｃ1〜4アルキル）から選択され、フェニルは、Ｃ1〜4アルキル、ハロゲン、ニトロ、Ｃ1〜4アルコキシ、シアノ、Ｃ2〜4アルケニル、Ｃ2〜4アルキニル、Ｃ1〜4アシルアミノ、ハロゲン化Ｃ1〜4アルキル、ハロゲン化Ｃ1〜4アルコキシ、アミノ、Ｎ（Ｃ1〜4アルキル）2およびＣ1〜4アルキルＮＨＣＯから選択される１つ以上の基により任意に置換されていてもよい、またはフェニルと５もしくは６員環とは一緒になって、ベンゾ５員環もしくはベンゾ６員環を形成する｝、
ｂ）ヘテロシクリル−Ｙ−｛式中、Ｙは、存在しない、もしくはＣ1〜4アルキル、Ｃ2〜4アルケニル、Ｃ2〜4アルキニル、Ｃ2〜4アルケニル−（ＣＯ）−、Ｃ2〜4アルキニル−（ＣＯ）−、Ｏ、Ｓ、アミノおよび−Ｎ（Ｃ1〜4アルキル）から選択される、またはヘテロシクリルは、これに結合するＹと一緒になって、ビヘテロ環を形成し、ヘテロシクリルは、Ｃ1〜4アルキル、ハロゲン、ニトロ、Ｃ1〜4アルコキシ、シアノ、Ｃ2〜4アルケニル、Ｃ2〜4アルキニル、Ｃ1〜4アシルアミノ、ハロゲン化Ｃ1〜4アルキル、ハロゲン化Ｃ1〜4アルコキシ、アミノ、Ｎ（Ｃ1〜4アルキル）2およびＣ1〜4アルキルＮＨＣＯから選択される１つ以上の基により任意に置換されていてもよい｝、ならびに
ｃ）Ｃ1〜4アルキル−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｃ2〜4アルケニル−およびＣ1〜4アルキル−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｃ2〜4アルケニル−Ｃ（Ｏ）−｛式中、Ｃ1〜4アルキルは、Ｃ1〜4アルキル、ハロゲン、ニトロ、Ｃ1〜4アルコキシ、シアノ、Ｃ2〜4アルケニル、Ｃ2〜4アルキニル、Ｃ1〜4アシルアミノ、ハロゲン化Ｃ1〜4アルキル、ハロゲン化Ｃ1〜4アルコキシ、アミノ、Ｎ（Ｃ1〜4アルキル）2およびＣ1〜4アルキルＮＨＣＯから選択される１つ以上の基により任意に置換されていてもよい｝
から選択され、
より好ましくは、Ｒ6は、以下：
ａ）フェニル、フェニル−Ｃ1〜3、アルキル−、フェニル−Ｃ2〜3アルケニル−、フェニル−Ｃ2〜3アルキニル−、フェニル−Ｏ−、フェニル−Ｓ−、フェニル−ＮＨ−、フェニル−Ｎ（Ｃ1〜3アルキル）−、フェニル−エテニル−（ＣＯ）−およびナフチル−エテニル−（ＣＯ）−｛式中、フェニルは、Ｃ1〜4アルキル、ハロゲン、ニトロ、Ｃ1〜4アルコキシ、シアノ、Ｃ2〜4アルケニル、Ｃ2〜4アルキニル、Ｃ1〜4アシルアミノ、ハロゲン化Ｃ1〜4アルキル、ハロゲン化Ｃ1〜4アルコキシ、アミノ、Ｎ（Ｃ1〜4アルキル）2およびＣ1〜4アルキルＮＨＣＯから選択される１つ以上の基により任意に置換されていてもよい、またはフェニルとフェニル、オキサゾリル、ピラジニルおよびピロリルから選択される基とが一緒になって、ナフチル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾ［ｂ］ピラジニルまたはベンゾ［ｂ］ピロリル｝を形成する｝、
ｂ）１Ｈ−イミダゾリル−Ｙ−、１，２，４−トリアゾリル−Ｙ−、１，２，３−トリアゾリル−Ｙ−、チアゾリル−Ｙ−、１，２，３−チアジアゾリル−Ｙ−、１，２，４−チアジアゾリル−Ｙ−、１，３，４−チアジアゾリル−Ｙ−、オキサゾリル−Ｙ−、１，２，４−オキサジアゾリル−Ｙ−、１，２，３−オキサジアゾリル−Ｙ−、１，３，４−オキサジアゾリル−Ｙ−、ピリミジニル−Ｙ−、ピラジニル−Ｙ−、ピリダジニル−Ｙ−、キノキサリニル−Ｙ−、４Ｈ−クロメン−４−オン−Ｙ−、ピリジル−Ｙ−、チエニル−Ｙ−、チエノ［３，２−ｂ］チエニル−Ｙ−｛式中、Ｙは、存在しない、または−ＣＨ2−、−ＣＨ2−ＣＨ2−、エテニル、エチニル、エテニル−（ＣＯ）−、エチニル−（ＣＯ）−、Ｏ、Ｓ、アミノおよび−ＮＣＨ2−から選択され、ヘテロシクリル基はそれぞれ、Ｃ1〜4アルキル、ハロゲン、ニトロ、Ｃ1〜4アルコキシ、シアノ、Ｃ2〜4アルケニル、Ｃ2〜4アルキニル、Ｃ1〜4アシルアミノ、ハロゲン化Ｃ1〜4アルキル、ハロゲン化Ｃ1〜4アルコキシ、アミノ、Ｎ（Ｃ1〜4アルキル）2およびＣ1〜4アルキルＮＨＣＯから選択される１つ以上の基により任意に置換されていてもよい｝、ならびに
ｃ）メチル−ＯＣ（Ｏ）−＝−、エチル−ＯＣ（Ｏ）−＝−、プロピル−ＯＣ（Ｏ）−＝−、イソプロピル−ＯＣ（Ｏ）−＝−、ブチル−ＯＣ（Ｏ）−＝−、イソブチル−ＯＣ（Ｏ）−＝−およびｔ−ブチル−ＯＣ（Ｏ）−＝−
から選択され、
さらにより好ましくは、Ｒ6は、以下：
ａ）フェニル、フェニル−（ＣＨ2）−、フェニル−＝−、フェニル−＝−Ｃ（Ｏ）−およびフェニル−≡−｛式中、フェニルは、Ｃ1〜4アルキル、ハロゲン、ニトロ、Ｃ1〜4アルコキシ、シアノ、Ｃ2〜4アルケニル、Ｃ2〜4アルキニル、Ｃ1〜4アシルアミノ、ハロゲン化Ｃ1〜4アルキル、アミノ、Ｎ（Ｃ1〜4アルキル）2およびＣ1〜4アルキルＮＨＣＯから選択される１つ以上の基により任意に置換されていてもよい、またはフェニルとオキサゾリル、ピラジニルおよびピロリルから選択される基とが一緒になって、ベンゾオキサゾリル、ベンゾ［ｂ］ピラジニルもしくはベンゾ［ｂ］ピロリルを形成する｝
ｂ）１Ｈ−イミダゾリル、１，２，４−トリアゾリル、１，２，３−トリアゾリル、チアゾリル、１，２，３−チアジアゾリル、１，２，４−チアジアゾリル、１，３，４−チアジアゾリル、オキサゾリル、１，２，４−オキサジアゾリル、１，２，３−オキサジアゾリル、１，３，４−オキサジアゾリル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、キノキサリニル、４Ｈ−クロメン−４−オン、チエノ［３，２−ｂ］チエニル、１Ｈ−イミダゾリル−（ＣＨ2）−、１，２，４−トリアゾリル−（ＣＨ2）−、１，２，３−トリアゾリル−（ＣＨ2）−、チアゾリル−（ＣＨ2）−、１，２，３−チアジアゾリル−（ＣＨ2）−、１，２，４−チアジアゾリル−（ＣＨ2）−、１，３，４−チアジアゾリル−（ＣＨ2）−、オキサゾリル−（ＣＨ2）−、１，２，４−オキサジアゾリル−（ＣＨ2）−、１，２，３−オキサジアゾリル−（ＣＨ2）−、１，３，４−オキサジアゾリル−（ＣＨ2）−、ピリミジニル−（ＣＨ2）−、ピラジニル−（ＣＨ2）−、ピリダジニル−（ＣＨ2）−、キノキサリニル−（ＣＨ2）−、４Ｈ−クロメン−４−オン−（ＣＨ2）−、ピリジル−（ＣＨ2）−、チエノ［３，２−ｂ］チエニル−（ＣＨ2）−、１Ｈ−イミダゾリル−＝−、１，２，４−トリアゾリル−＝−、１，２，３−トリアゾリル−＝−、チアゾリル−＝−、１，２，３−チアジアゾリル−＝−、１，２，４−チアジアゾリル−＝−、１，３，４−チアジアゾリル−＝−、オキサゾリル−＝−、１，２，４−オキサジアゾリル−＝−、１，２，３−オキサジアゾリル−＝−、１，３，４−オキサジアゾリル−＝−、ピリミジニル−＝−、ピラジニル−＝−、ピリダジニル−＝−、キノキサリニル−＝−、４Ｈ−クロメン−４−オン−＝−、ピリジル−＝−、チエノ［３，２−ｂ］チエニル−＝−、１Ｈ−イミダゾリル−≡−、１，２，４−トリアゾリル−≡−、１，２，３−トリアゾリル−≡−、チアゾリル−≡−、１，２，３−チアジアゾリル−≡−、１，２，４−チアジアゾリル−≡−、１，３，４−チアジアゾリル−≡−、オキサゾリル−≡−、１，２，４−オキサジアゾリル−≡−、１，２，３−オキサジアゾリル−≡−、１，３，４−オキサジアゾリル−≡−、ピリミジニル−≡−、ピラジニル−≡−、ピリダジニル−≡−、キノキサリニル−≡−、４Ｈ−クロメン−４−オン−≡−、ピリジル−≡−、およびチエノ［３，２−ｂ］チエニル−≡−、｛式中、ヘテロシクリル基はそれぞれ、Ｃ1〜4アルキル、ハロゲン、ニトロ、Ｃ1〜4アルコキシ、シアノ、Ｃ2〜4アルケニル、Ｃ2〜4アルキニル、Ｃ1〜4アシルアミノ、ハロゲン化Ｃ1〜4アルキル、ハロゲン化Ｃ1〜4アルコキシ、アミノ、Ｎ（Ｃ1〜4アルキル）2およびＣ1〜4アルキルＮＨＣＯから選択される１つ以上の基により任意に置換されていてもよい｝、ならびに
ｃ）メチル−ＯＣ（Ｏ）−＝−
から選択され、かつ
（２）Ｒ7は、Ｈ、ハロゲン、Ｃ1〜6アルキル、ハロゲン化Ｃ1〜6アルキル、Ｃ1〜6アルコキシ、ハロゲン化Ｃ1〜6アルコキシ、ＮＯ2、ＣＮおよびＣ1〜6アルキル−ＮＨ−ＣＯ−から選択され、好ましくは、Ｒ7は、Ｈ、ハロゲン、Ｃ1〜4アルキル、ハロゲン化Ｃ1〜4アルキル、Ｃ1〜4アルコキシ、ハロゲン化Ｃ1〜4アルコキシ、ＮＯ2、ＣＮおよびＣ1〜4アルキル−ＮＨ−ＣＯ−から選択され、より好ましくは、Ｒ7は、Ｈ、フルオロ、クロロ、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、フルオロエチル、ジフルオロエチル、トリフルオロエチル、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシ、フルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、フルオロエトキシ、ジフルオロエトキシ、トリフルオロエトキシ、ＮＯ2、ＣＮおよびＣ1〜4アルキル−ＮＨ−ＣＯ−から選択される、あるいは
（３）Ｒ6およびＲ7は、これらが結合しているベンゼン環と一緒になって、ベンゾ５員環またはベンゾ６員環を形成し、ベンゾ５員環またはベンゾ６員環は、ハロゲン、Ｃ1〜6アルキル、Ｃ1〜6アルコキシ、ハロゲン化Ｃ1〜6アルキル、ハロゲン化Ｃ1〜6アルコキシ、フェニル、シアノ、Ｃ1〜6アルキル−ＯＣ（Ｏ）−、Ｃ1〜6アルキル−ＯＣ（Ｏ）−ＣＨ2−から選択される１つ以上の基により任意に置換されていてもよく、好ましくは、Ｒ6およびＲ7は、これらが結合しているベンゼン環と一緒になって、１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン、２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン、インドール、ベンゾフラン、キノキサリン、４Ｈ−クロメン−４−オン、ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール、ベンゾ［ｄ］オキサゾール、ベンゾ［ｃ］［１，２，５］チアジアゾール、ベンゾ［ｂ］チオフェン、ベンゾジヒドロピラン−４−オンを形成し、これらの縮合環はそれぞれ、ハロゲン、Ｃ1〜6アルキル、Ｃ1〜6アルコキシ、ハロゲン化Ｃ1〜6アルキル、ハロゲン化Ｃ1〜6アルコキシ、フェニル、シアノ、Ｃ1〜6アルキル−ＯＣ（Ｏ）−およびＣ1〜6アルキル−ＯＣ（Ｏ）−ＣＨ2−から選択される１つ以上の基により任意に置換されていてもよい］
好ましい態様において、本発明は、一般式Ｉａ［式中、Ｒ6は、フェニル−Ｙ−またはヘテロシクリル−Ｙ−であり、式中、Ｙは、存在しない、またはＣ1〜3アルキル、Ｃ2〜3アルケニル、Ｃ2〜3アルキニル、Ｃ2〜3アルケニル−（ＣＯ）−、Ｃ2〜3アルキニル−（ＣＯ）−、Ｏ、Ｓ、アミノおよび−Ｎ（Ｃ1〜3アルキル）から選択され、フェニルもしくはヘテロシクリルは、Ｃ1〜3アルキル、ハロゲン、ニトロ、Ｃ1〜3アルコキシ、シアノ、Ｃ2〜3アルケニル、Ｃ2〜3アルキニル、Ｃ1〜3アシルアミノ、ハロゲン化Ｃ1〜3アルキル、ハロゲン化Ｃ1〜3アルコキシ、アミノ、ＮＨ（Ｃ1〜3アルキル）、Ｎ（Ｃ1〜3アルキル）2およびＣ1〜3アルキルＮＨＣＯから選択される１つ以上の基により任意に置換されていてもよい、またはフェニルと５もしくは６員環とは一緒になって、ベンゾ５員環もしくはベンゾ６員環を形成する］の化合物またはその立体異性体、塩、水和物、溶媒和物もしくは結晶を提供する。好ましくは、本発明は、一般式Ｉａ（式中、Ｒ6の「フェニル−Ｙ−」または「ヘテロシクリル−Ｙ−」および酸素基は、両方ともベンゼン環に結合しており、互いにパラ位またはメタ位にある）の化合物またはその立体異性体、塩、水和物、溶媒和物もしくは結晶を提供する。
【００２４】
本発明は、一般式Ｉａ［式中、Ｒ6は、１Ｈ−イミダゾリル、１，２，４−トリアゾリル、１，２，３−トリアゾリル、チアゾリル、１，２，３−チアジアゾリル、１，２，４−チアジアゾリル、１，３，４−チアジアゾリル、オキサゾリル、１，２，４−オキサジアゾリル、１，２，３−オキサジアゾリル、１，３，４−オキサジアゾリル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、キノキサリニル、４Ｈ−クロメン−４−オン、チエノ［３，２−ｂ］チエニル、１Ｈ−イミダゾリル−（ＣＨ2）−、１，２，４−トリアゾリル−（ＣＨ2）−、１，２，３−トリアゾリル−（ＣＨ2）−、チアゾリル−（ＣＨ2）−、１，２，３−チアジアゾリル−（ＣＨ2）−、１，２，４−チアジアゾリル−（ＣＨ2）−、１，３，４−チアジアゾリル−（ＣＨ2）−、オキサゾリル−（ＣＨ2）−、１，２，４−オキサジアゾリル−（ＣＨ2）−、１，２，３−オキサジアゾリル−（ＣＨ2）−、１，３，４−オキサジアゾリル−（ＣＨ2）−、ピリミジニル−（ＣＨ2）−、ピラジニル−（ＣＨ2）−、ピリダジニル−（ＣＨ2）−、キノキサリニル−（ＣＨ2）−、４Ｈ−クロメン−４−オン−（ＣＨ2）−、ピリジル−（ＣＨ2）−、チエノ［３，２−ｂ］チエニル−（ＣＨ2）−、１Ｈ−イミダゾリル−＝−、１，２，４−トリアゾリル−＝−、１，２，３−トリアゾリル−＝−、チアゾリル−＝−、１，２，３−チアジアゾリル−＝−、１，２，４−チアジアゾリル−＝−、１，３，４−チアジアゾリル−＝−、オキサゾリル−＝−、１，２，４−オキサジアゾリル−＝−、１，２，３−オキサジアゾリル−＝−、１，３，４−オキサジアゾリル−＝−、ピリミジニル−＝−、ピラジニル−＝−、ピリダジニル−＝−、キノキサリニル−＝−、４Ｈ−クロメン−４−オン−＝−、ピリジル−＝−、チエノ［３，２−ｂ］チエニル−＝−、１Ｈ−イミダゾリル−≡−、１，２，４−トリアゾリル−≡−、１，２，３−トリアゾリル−≡−、チアゾリル−≡−、１，２，３−チアジアゾリル−≡−、１，２，４−チアジアゾリル−≡−、１，３，４−チアジアゾリル−≡−、オキサゾリル−≡−、１，２，４−オキサジアゾリル−≡−、１，２，３−オキサジアゾリル−≡−、１，３，４−オキサジアゾリル−≡−、ピリミジニル−≡−、ピラジニル−≡−、ピリダジニル−≡−、キノキサリニル−≡−、４Ｈ−クロメン−４−オン−≡−、ピリジル−≡−、またはチエノ［３，２−ｂ］チエニル−≡−であり、これらのヘテロシクリル基はそれぞれ、Ｃ1〜3アルキル、ハロゲン、ニトロ、Ｃ1〜3アルコキシ、シアノ、ハロゲン化Ｃ1〜3アルキル、ハロゲン化Ｃ1〜3アルコキシ、Ｃ2〜3アルケニル、Ｃ2〜3アルキニル、Ｃ1〜3アシルアミノ、アミノ、ＮＨ（Ｃ1〜3アルキル）、Ｎ（Ｃ1〜3アルキル）2およびＣ1〜4アルキルＮＨＣＯから選択される１つ以上の基により任意に置換されていてもよく、ヘテロシクリルおよび酸素基は、両方ともベンゼン環に結合しており、互いにパラ位またはメタ位にある］の化合物またはその立体異性体、塩、水和物、溶媒和物もしくは結晶を提供する。
【００２５】
さらに好ましい態様において、本発明は、一般式Ｉａ［式中、Ｒ6はフェニル−Ｙ−であり、式中、Ｙは、存在しない、またはＣ1〜3アルキル、Ｃ2〜3アルケニル、Ｃ2〜3アルキニル、Ｃ2〜3アルケニル−（ＣＯ）−およびＣ2〜3アルキニル−（ＣＯ）−から選択され、フェニルは、Ｃ1〜3アルキル、ハロゲン、ニトロ、Ｃ1〜3アルコキシ、シアノ、Ｃ2〜3アルケニル、Ｃ2〜3アルキニル、Ｃ1〜3アシルアミノ、ハロゲン化Ｃ1〜3アルキル、ハロゲン化Ｃ1〜3アルコキシ、アミノ、ＮＨ（Ｃ1〜3アルキル）、Ｎ（Ｃ1〜3アルキル）2およびＣ1〜3アルキルＮＨＣＯから選択される１つ以上の基により任意に置換されていてもよい、またはフェニルとオキサゾリル、ピラジニルおよびピロリルから選択される基とは一緒になって、ベンゾオキサゾリル、ベンゾ［ｂ］ピラジニルもしくはベンゾ［ｂ］ピロリルを形成し、Ｒ6基および酸素基は、両方ともベンゼン環に結合し、互いにパラ位またはメタ位にある］の化合物またはその立体異性体、塩、水和物、溶媒和物もしくは結晶を提供する。
【００２６】
さらに好ましい態様において、本発明は、一般式Ｉａ［式中、Ｒ6はフェニル−Ｙ−であり、式中、Ｙは、存在しない、またはＣ1〜3アルキル、Ｃ2〜3アルケニル、Ｃ2〜3アルキニル、Ｃ2〜3アルケニル−（ＣＯ）−およびＣ2〜3アルキニル−（ＣＯ）−から選択され、フェニルは、Ｃ1〜3アルキル、ハロゲン、ニトロ、Ｃ1〜3アルコキシ、シアノ、Ｃ2〜3アルケニル、Ｃ2〜3アルキニル、ハロゲン化Ｃ1〜3アルキル、ハロゲン化Ｃ1〜3アルコキシ、Ｃ1〜3アシルアミノ、アミノおよびＣ1〜3アルキルＮＨＣＯから選択される１つ以上の基により任意に置換されていてもよい、またはフェニルとオキサゾリル、ピラジニルおよびピロリルから選択される基とは一緒になって、ベンゾオキサゾリル、ベンゾ［ｂ］ピラジニルもしくはベンゾ［ｂ］ピロリルを形成し、Ｒ6基および酸素基は、両方ともベンゼン環に結合しており、互いにパラ位またはメタ位にある］の化合物またはその立体異性体、塩、水和物、溶媒和物もしくは結晶を提供する。
【００２７】
さらに好ましい態様において、本発明は、一般式Ｉａ［式中、Ｒ6はフェニル−Ｙ−であり、式中、Ｙは、存在しない、またはＣ1〜3アルキル、Ｃ2〜3アルケニル、Ｃ2〜3アルキニル、Ｃ2〜3アルケニル−（ＣＯ）−およびＣ2〜3アルキニル−（ＣＯ）−から選択され、フェニルは、Ｃ1〜3アルキル、ハロゲン、ニトロ、Ｃ1〜3アルコキシ、シアノ、ハロゲン化Ｃ1〜3アルキル、ハロゲン化Ｃ1〜3アルコキシおよびＣ1〜3アルキルＮＨＣＯから選択される１つ以上の基により任意に置換されていてもよい、またはフェニルとオキサゾリル、ピラジニルおよびピロリルから選択される基とは一緒になって、ベンゾオキサゾリル、ベンゾ［ｂ］ピラジニルもしくはベンゾ［ｂ］ピロリルを形成し、Ｒ6基および酸素基は、両方ともベンゼン環に結合し、互いにパラ位またはメタ位にある］の化合物またはその立体異性体、塩、水和物、溶媒和物もしくは結晶を提供する。
【００２８】
さらに好ましい態様において、本発明は、一般式Ｉａ［式中、Ｒ6はフェニル−またはベンジル−（すなわち、フェニル−ＣＨ2−）であり、好ましくは、フェニルまたはベンジルおよび酸素基は、両方ともベンゼン環に結合し、互いにパラ位またはメタ位にある］の化合物またはその立体異性体、塩、水和物、溶媒和物もしくは結晶を提供する。
【００２９】
他の態様において、本発明は、一般式Ｉａ［式中、Ｒ6はヘテロシクリル−Ｙ−であり、ヘテロシクリルは、フリル、ピロリル、テトラゾリル、フラザニル、ジオキサジアゾリル、ピラニル、チオピラニル、ピペリジニル、トリアジニル、オキサジニルなどであってもよい］の化合物またはその立体異性体、塩、水和物、溶媒和物もしくは結晶を提供する。
【００３０】
本発明は、以下の具体的な化合物を提供する：
【化４−１】
2016510043.tif 000005
【化４−２】
2016510043.tif 000006
【化４−３】
2016510043.tif 000007
【化４−４】
2016510043.tif 000008
【化４−５】
2016510043.tif 000009
【００３１】
別の側面において、本発明は、本発明による一般式ＩまたはＩａの化合物の調製方法であって、
【化５】
2016510043.tif 000010
【００３２】
ａ）化合物（１）を、アルキン条件下でオキシ塩化リンと反応させた後、化合物（２）を添加し、次いでペンタフルオロフェノールを添加して、化合物（３）を得る工程と、
ｂ）化合物（３）を低温で化合物（４）と反応させて、対象化合物（５）を得る工程と
を含み、式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6およびＲ7が上記の一般式Ｉで定義した通りである、方法を提供する。
【００３３】
第３の側面において、本発明は、本発明による一般式ＩもしくはＩａの化合物、またはその立体異性体、塩、水和物、溶媒和物もしくは結晶を含む医薬組成物を提供する。
【００３４】
いくつかの態様において、本発明は、一般式ＩもしくはＩａの化合物、またはその立体異性体、塩、水和物、溶媒和物もしくは結晶、ならびに以下：ＨＣＶ  ＮＳ３プロテアーゼ阻害剤、ＨＣＶ  ＮＳ５Ｂ  ＲＮＡ依存性ＲＮＡポリメラーゼ阻害剤、ヌクレオシド類似体、インターフェロンα、ペグインターフェロン、リバビリン、レボビリン、ビラミジン、ＴＬＲ７作動薬、ＴＬＲ９作動薬、サイクロフィリン阻害剤、α−グルコシダーゼ阻害剤、ＮＳ５Ａ阻害剤およびＮＳ３ヘリカーゼ阻害剤の１つ以上から選択される追加の抗ＨＣＶ治療薬を含む医薬組成物を提供する。
【００３５】
経口または非経口投与に好適な医薬製剤は、本発明の式ＩもしくはＩａの化合物、またはその立体異性体、塩、水和物、溶媒和物もしくは結晶を、医薬として許容される担体、希釈剤または賦形剤と混合することによって製剤化してもよい。投与方法は、これらに限定されないが、皮内、筋内、腹腔内、静脈内、皮下、経鼻および経口経路を含む。製剤は、いずれの経路によって、たとえば注入もしくはボーラス注入によって、または上皮もしくは皮膚粘膜（たとえば口腔または直腸粘膜など）の吸収を介して投与してもよい。投与は、全身であっても局所であってもよい。経口投与用の製剤の例として、固体または液体剤形が挙げられ、具体的には、錠剤、丸剤、顆粒剤、粉末剤、カプセル剤、シロップ剤、乳剤、懸濁剤などを含む。製剤は、当技術分野において周知の方法によって調製されてもよく、医薬製剤の分野における従来の担体、希釈剤または賦形剤を含んでいてもよい。
【００３６】
第４の側面において、本発明は、本発明の一般式ＩもしくはＩａの化合物、またはその立体異性体、塩、水和物、溶媒和物もしくは結晶または本発明の医薬組成物を使用して、フラビウイルス科由来のウイルスに感染した対象を治療する方法であって、一般式ＩもしくはＩａの化合物、またはその立体異性体、塩、水和物、溶媒和物もしくは結晶、あるいは一般式ＩもしくはＩａの化合物、またはその立体異性体、塩、水和物、溶媒和物もしくは結晶を含む医薬組成物を、前記対象中の前記ウイルスのウイルス量を効果的に減少させる量で、前記対象に投与することを含む方法を提供する。一態様において、本発明は、ＲＮＡウイルス感染、たとえばフラビウイルス科のウイルス感染を治療および／または予防する方法であって、本発明の化合物、またはその立体異性体、塩、水和物、溶媒和物、結晶もしくは医薬組成物を、それを必要とする対象に投与することを含む方法を提供する。別の態様において、本発明は、ＲＮＡウイルス感染、たとえばフラビウイルス科のウイルス感染を阻害する方法であって、前記ウイルスを、治療効果のある量の本発明の化合物またはその立体異性体、塩、水和物、溶媒和物、結晶もしくは医薬組成物に接触させることを含む方法を提供する。
【００３７】
「フラビウイルス科のウイルス」とは、ヒトまたは非ヒトの動物に感染するウイルスを含めたフラビウイルス科のいずれのウイルスをも意味し、たとえばフラビウイルス、ペスチウイルスおよびＣ型肝炎ウイルスがある。本発明の化合物および組成物は、特にＨＣＶ感染の治療または予防的治療のために使用されてよい。
【００３８】
別の側面において、本発明は、ウイルス感染症、とりわけフラビウイルス科のウイルス感染症の予防または治療のための、本発明の一般式ＩもしくはＩａの化合式またはその立体異性体、塩、水和物、溶媒和物もしくは結晶の使用、ならびにウイルス感染症の予防および／または治療向けの、とりわけＨＣＶ感染症、たとえばＨＣＶウイルス性肝炎の予防および／または治療向けの医薬品の製造における本発明の一般式ＩもしくはＩａの化合式またはその立体異性体、塩、水和物、溶媒和物もしくは結晶の使用を提供する。このような疾患の例として、急性Ｃ型肝炎、慢性Ｃ型肝炎、ならびにＣ型肝炎およびＣ型肝炎またはＢ型肝炎の混合感染が挙げられる。
【００３９】
定義
別段定義されない限り、ここで用いられるすべての技術用語および科学用語は、当業者が一般的に理解するものと同じ意味を有する。
【００４０】
用語「立体異性体」は、分子中の原子の異なる空間的配置によって作られる異性体を指し、シスおよびトランス異性体、ならびに鏡像異性体および配座異性体を含む。すべての立体異性体は、本発明の範囲内にある。本発明の化合物の単一立体異性体は、他の異性体を実質的に含まなくてもよく、またはたとえば混合してラセミ体になったものでもよく、またはその他すべての立体異性体と混合されていてもよい。
【００４１】
用語「塩」は、本発明の化合物と酸とによって形成された、医薬として許容される塩を指す。前記酸は、リン酸、硫酸、塩酸、臭化水素酸、クエン酸、マレイン酸、マロン酸、マンデル酸、コハク酸、フマル酸、酢酸、乳酸、硝酸、スルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、リンゴ酸、メタンスルホン酸などから選択してもよい。
【００４２】
用語「溶媒和物」は、本発明の化合物と溶媒分子との配位によって形成された固体または液体錯体を指す。水和物は、化合物が水と配位結合する、特殊な形態の溶媒和物である。本発明との関係においては、水和物は好ましい溶媒和物である。
【００４３】
用語「結晶」は、結晶および非結晶形態を含む、本発明の化合物によって形成されるすべての固体形態を指す。
【００４４】
用語「アルキル」は、好ましくは６個以下の炭素原子を有する、直鎖、分枝鎖または環状の飽和炭化水素基を指す。アルキル基の例として、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、シクロプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｔ−ブチル、シクロブチル、ｎ−ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、シクロヘキシル、ｎ−ヘキシル、イソヘキシル、２，２−ジメチルブチルおよび２，３−ジメチルブチルが挙げられる。用語「Ｃ1〜6アルキル」は、１〜６個の炭素原子を有する、直鎖、分枝鎖または環状の飽和炭化水素基を意味する。用語「Ｃ1〜4アルキル」は、１〜４個の炭素原子を有する、直鎖、分枝鎖または環状の飽和炭化水素基を意味する。
【００４５】
用語「アルケニル」は、１つ以上の炭素−炭素二重結合（Ｃ＝Ｃ）を含有し、好ましくは２〜６個の炭素原子、より好ましくは２〜４個の炭素原子、最も好ましくは２個の炭素原子を有する、直鎖または分枝鎖の不飽和炭化水素基を意味する。用語「Ｃ2〜6アルケニル」は、１つまたは２つの炭素−炭素二重結合を含有する２〜６個の炭素原子の不飽和炭化水素基を指す。用語「Ｃ2〜4アルケニル」は、１つまたは２つの炭素−炭素二重結合を含有する２〜４個の炭素原子の不飽和炭化水素基を指す。
【００４６】
用語「アルキニル」は、１つ以上の炭素−炭素三重結合（Ｃ≡Ｃ）を含有し、好ましくは２〜６個の炭素原子、より好ましくは２〜４個の炭素原子、最も好ましくは２個の炭素原子を有する、直鎖または分枝鎖の不飽和炭化水素基を意味する。用語「Ｃ2〜6アルキニル」は、１つまたは２つの炭素−炭素三重結合を含有する２〜６個の炭素原子の不飽和炭化水素基を指す。用語「Ｃ2〜4アルキニル」は、１つまたは２つの炭素−炭素三重結合を含有する２〜４個の炭素原子の不飽和炭化水素基を指す。
【００４７】
用語「アルコキシ」は、−Ｏ−アルキルを指す。
【００４８】
用語「ハロゲン」は、フッ素、塩素、臭素およびヨウ素を指す。
【００４９】
用語「ハロゲン化アルキル」は、少なくとも１個のハロゲン原子によって置換されたアルキルを意味する。
【００５０】
用語「ヘテロシクリル」は、少なくとも１個のヘテロ原子を含有し、このヘテロ原子が、Ｎ、ＯまたはＳでよい環状基を指し、単一ヘテロシクリルおよび縮合ヘテロシクリルを含む。単一ヘテロシクリル基は、これらに限定されないが、フラン、チオフェン、ピロール、チアゾール、イミダゾール、１，２，３−トリアゾール、１，２，４−トリアゾール、１，２，３−チアジアゾール、オキサゾール、１，２，４−オキサジアゾール、１，３，４−オキサジアゾール、ピリジン、ピリミジン、ピリダジン、ピラジン、テトラヒドロフラン、ピロリジン、ピペリジン、ピペラジン、モルホリン、イソオキサゾリンなどが挙げられる。縮合ヘテロシクリル基は、これらに限定されないが、キノリン、イソキノリン、インドール、ベンゾフラン、ベンゾチオフェン、プリン、アクリジン、カルバゾール、フルオレン、クロメン、ケトン、フルオレノン、キノキサリン、３，４−ジヒドロナフタレノン、ジベンゾフラン、水素化ジベンゾフラン、ベンゾオキサゾリルなどが挙げられる。
【００５１】
用語「ベンゾ５員環」および「ベンゾ６員環」は、縮合環基を意味する。
【発明の詳細な説明】
【００５２】
以下の例は、本発明をこれらの例に特定して限定することなく、本発明を説明するために提供するものである。本発明で使用される試薬および出発材料は、市販のものを購入する。
【００５３】
例１
（２Ｓ）−２−（（（［１，１’−ビフェニル］−４−イルオキシ）（（（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−５−（２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロピリミジン−１（２Ｈ）−イル）−４−フルオロ−３−ヒドロキシ−４−メチルテトラヒドロフラン−２−イル）メトキシ）ホスホリル）アミノ）プロパン酸イソプロピルエステル
【化６】
2016510043.tif 000011
【００５４】
工程１：  （２Ｓ）−２−（（（（Ｓ）−ペンタフルオロフェノキシ）（［１，１’−ビフェニル］−４−イルオキシ）ホスホリル）アミノ）プロパン酸イソプロピルエステルの調製
反応フラスコに０．９ｇのオキシ塩化リン（５．８７ｍｍｏｌ）および３０ｍＬのジクロロメタンを添加した。混合物を−６０℃に冷却し、１ｇのｐ−フェニルフェノール（５．８７ｍｍｏｌ）および０．６ｇのトリエチルアミン（５．８７ｍｏｌ）をジクロロメタンに溶かした溶液をゆっくり滴下した。添加の完了後、混合物を室温で終夜反応させ、０℃に冷却し、０．９ｇのＬ−アラニンイソプロピルエステル塩酸塩（５．３ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を−６０℃に冷却し、１．３４ｇのトリエチルアミン（１３ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（２０ｍＬ）溶液を滴下した。添加の完了後、温度を−５℃に上げ、次いで１ｇのペンタフルオロフェノール（５．３ｍｍｏｌ）および０．８ｇのトリエチルアミン（８ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１５ｍＬ）溶液を上記の混合溶液に滴下した。結果として得られた混合物を−５℃で１時間撹拌した。反応の完了後、水を添加して抽出し、次いで混合物を乾燥し、濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーによって分離して、表題化合物を得た。
【００５５】
工程２：  （２Ｓ）−２−（（（［１，１’−ビフェニル］−４−イルオキシ）（（（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−５−（２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロピリミジン−１（２Ｈ）−イル）−４−フルオロ−３−ヒドロキシ−４−メチルテトラヒドロフラン−２−イル）メトキシ）ホスホリル）アミノ）プロパン酸イソプロピルエステルの調製
反応フラスコに（２’Ｒ）−２’−デオキシ−２’−フルオロ−２’−メチルウリジン（２６ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）および１ｍＬのテトラヒドロフランを添加した。１Ｍのｔｅｒｔ−ブチルマグネシウムクロリド（０．２５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（０．２５ｍＬ）溶液を、氷浴中で窒素保護下にて滴下した。添加の完了後、混合物を室温で４時間反応させ、上で得たｐ−フェニルフェノール（７０ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）のリン酸塩中間体のテトラヒドロフラン（１．５ｍＬ）溶液を氷浴中で滴下した。添加後、混合物を室温で終夜反応させた。反応が完了した後、氷浴中で６ｍＬの２Ｎ  ＨＣｌを添加することによって反応を失活させた。結果として得られた混合物を酢酸エチルで抽出し、飽和重炭酸ナトリウム溶液で洗浄し、乾燥し、濃縮し、分離し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物を得た。
【００５６】
1HNMR(300MHz,DMSO)δ:11.51(s,1H,ピリミジンN-H),7.68-7.62(m,4H,Ar-H,ピリミジン-H),7.60-7.56(d,1H,Ar-H),7.48-7.43(t,2H,Ar-H),7.38-7.30(m,3H,Ar-H),6.12-6.00(m,2H,テトラヒドロフラン-H),5.84(d,1H,ピリミジン-H),5.56(d,1H,P-NH),4.90-4.82(m,1H,-(CH3)2C-H),4.62-4.34(m,1H,テトラヒドロフラン-OH),4.30-4.22(m,1H,(CH3)C(NH)-H),4.06-4.00(m,1H,テトラヒドロフラン-H),3.88-3.77(m,2H,P-O-CH2-H),1.30-1.20(m,9H,3×CH3),1.58(d,3H,CH3).
ESI-MS m/z: [M+H]+ =606.2.
例２
（２Ｓ）−２−（（（［１，１’−ビフェニル］−３−イルオキシ）（（（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−５−（２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロピリミジン−１（２Ｈ）−イル）−４−フルオロ−３−ヒドロキシ−４−メチルテトラヒドロフラン−２−イル）メトキシ）ホスホリル）アミノ）プロパン酸イソプロピルエステル
【化７】
2016510043.tif 000012
【００５７】
例１に記載の方法に従って、ｍ−フェニルフェノール、オキシ塩化リン、Ｌ−アラニンイソプロピルエステル塩酸塩、ペンタフルオロフェノールおよび（２’Ｒ）−２’−デオキシ−２’−フルオロ−２’−メチルウリジンを出発材料として使用して、表題化合物を調製した。
【００５８】
1HNMR(300MHz,DMSO)δ:11.50(s,1H,ピリミジンN-H),7.68-7.55(m,3H,Ar-H,ピリミジン-H),7.50-7.36(m,6H,Ar-H),7.21(d,1H,Ar-H),6.13-6.00(m,2H,テトラヒドロフラン-H),5.88-5.84(d,1H,ピリミジン-H),5.57-5.52(d,1H,P-NH),4.86-4.82(m,1H,-(CH3)2C-H),4.40-4.38(m,1H,テトラヒドロフラン-OH),4.28-4.26(m,1H,(CH3)C(NH)-H),4.04-4.02(m,1H,テトラヒドロフラン-H),3.88-3.80(m,2H,P-O-CH2-H),1.28-1.20(m,6H,2×CH3),1.14-1.11(d,6H, 2×CH3).
ESI-MS m/z: [M+H]+ =606.2.
例３
（２Ｓ）−２−（（（［１，１’−ビフェニル］−２−イルオキシ）（（（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−５−（２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロピリミジン−１（２Ｈ）−イル）−４−フルオロ−３−ヒドロキシ−４−メチルテトラヒドロフラン−２−イル）メトキシ）ホスホリル）アミノ）プロパン酸イソプロピルエステル
【化８】
2016510043.tif 000013
【００５９】
例１に記載の方法に従って、ｏ−フェニルフェノール、オキシ塩化リン、Ｌ−アラニンイソプロピルエステル塩酸塩、ペンタフルオロフェノールおよび（２’Ｒ）−２’−デオキシ−２’−フルオロ−２’−メチルウリジンを出発材料として使用して、表題化合物を調製した。
【００６０】
1HNMR(300MHz,DMSO)δ:11.49(s,1H,ピリミジン-N-H),7.56-7.05(m,10H,Ar-H,ピリミジン-H),6.38-5.89(m,2H,テトラヒドロフラン-H),5.80(d,1H,ピリミジン-H),5.42(d,1H,P-NH),4.86-4.75(m,1H,-(CH3)2C-H),4.24-4.18(m,1H,テトラヒドロフラン-OH),4.14-4.08(m,1H,(CH3)C(NH)-H),3.99-3.89(m,1H,テトラヒドロフラン-H),3.85-3.72(m,2H,P-O-CH2-H), 1.27-1.23(m,3 H,CH3),1.19-1.07(d,9H, 3×CH3).
ESI-MS m/z: [M+H]+ =606.2.
例４
（２Ｓ）−２−（（（２−ベンジルフェン−１−イルオキシ）（（（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−５−（２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロピリミジン−１（２Ｈ）−イル）−４−フルオロ−３−ヒドロキシ−４−メチルテトラヒドロフラン−２−イル）メトキシ）ホスホリル）アミノ）プロパン酸イソプロピルエステル
【化９】
2016510043.tif 000014
【００６１】
例１に記載の方法に従って、ｏ−ベンジルフェノール、オキシ塩化リン、Ｌ−アラニンイソプロピルエステル塩酸塩、ペンタフルオロフェノールおよび（２’Ｒ）−２’−デオキシ−２’−フルオロ−２’−メチルウリジンを出発材料として使用して、表題化合物を調製した。
【００６２】
1HNMR(300MHz,DMSO)δ:11.48(s,1H,ピリミジン-N-H),7.53-7.05(m,10H,Ar-H,ピリミジン-H),6.36-5.88(m,2H,テトラヒドロフラン-H),5.81(d,1H,ピリミジン-H),5.43(d,1H,P-NH),4.85-4.71(m,1H,-(CH3)2C-H),4.21-4.15(m,1H,テトラヒドロフラン-OH),4.12-4.01(m,1H,(CH3)C(NH)-H),3.92-3.89(m,1H,テトラヒドロフラン-H),3.81-3.73(m,2H,P-O-CH2-H),1.32-1.31(m,2H, CH2)1.23-1.21(m,3 H,CH3),1.11-1.01(d,9H, 3×CH3).
ESI-MS m/z: [M+H]+ =620.2.
例５
（２Ｓ）−２−（（（［４’−フルオロ−１，１’−ビフェニル］−４−イル）オキシ）（（（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−５−（２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロピリミジン−１（２Ｈ）−イル）−４−フルオロ−３−ヒドロキシ−４−メチルテトラヒドロフラン−２−イル）メトキシ）ホスホリル）アミノ）プロパン酸イソプロピルエステル
【化１０】
2016510043.tif 000015
【００６３】
例１に記載の方法に従って、４−フルオロ−４’−ヒドロキシビフェニル、オキシ塩化リン、Ｌ−アラニンイソプロピルエステル塩酸塩、ペンタフルオロフェノールおよび（２’Ｒ）−２’−デオキシ−２’−フルオロ−２’−メチルウリジンを出発材料として使用して、表題化合物を調製した。
【００６４】
1HNMR(300MHz,CDCl3)δ:8.09(s,1H,ピリミジンN-H),7.55-7.49(m,6H,Ar-H,),7.32(d,1H,Ar-H),7.17-7.11(d,1H,ピリミジン-H),6.23-6.18(m,1H,テトラヒドロフラン-H),5.76(d,1H,ピリミジン-H),5.09-5.00(m,1H,P-NH),4.62-4.49(m,2H,-(CH3)2C-H),4.16-4.12(m,1H,テトラヒドロフラン-OH),4.04-3.97(m,2H,(CH3)C(NH)-H),3.78-3.71(m,1H,テトラヒドロフラン-H),1.49(m,2H,P-O-CH2-H),1.42-1.39(m,6H,2×CH3),1.30-1.24(d,6H, 2×CH3).
ESI-MS m/z: [M+H]+ =624.3.
例６
（２Ｓ）−２−（（（［４’−ニトロ−１，１’−ビフェニル］−４−イル）オキシ）（（（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−５−（２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロピリミジン−１（２Ｈ）−イル）−４−フルオロ−３−ヒドロキシ−４−メチルテトラヒドロフラン−２−イル）メトキシ）ホスホリル）アミノ）プロパン酸イソプロピルエステル
【化１１】
2016510043.tif 000016
【００６５】
例１に記載の方法に従って、４−ヒドロキシ−４’−ニトロビフェニル、オキシ塩化リン、Ｌ−アラニンイソプロピルエステル塩酸塩、ペンタフルオロフェノールおよび（２’Ｒ）−２’−デオキシ−２’−フルオロ−２’−メチルウリジンを出発材料として使用して、表題化合物を調製した。
【００６６】
1HNMR(300MHz,DMSO)δ:11.48(s,1H,ピリミジンN-H),8.29(d,2H,Ar-H,),7.94(d,2H,Ar-H),7.82(d,2H,Ar-H),7.56(d,1H,ピリミジン-H),7.38-7.34(m,2H,Ar-H),6.13-6.04(m,2H,テトラヒドロフラン-H),5.83(d,1H,ピリミジン-H),5.56(d,1H,P-NH),4.88-4.85(m,1H,-(CH3)2C-H),4.40(m,1H,テトラヒドロフラン-OH),4.28(m,1H,(CH3)C(NH)-H),4.04-4.02(m,1H,テトラヒドロフラン-H)3.86-3.84(m,2H,P-O-CH2-H),1.28-1.25(m,6H,2×CH3),1.18-1.15(m,6H,2×CH3).
ESI-MS m/z: [M+H]+ =651.4.
例７
（２Ｓ）−２−（（（２−メトキシ−４−メトキシカルボニル−（Ｅ）−エテニルフェン−１−イルオキシ）（（（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−５−（２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロピリミジン−１（２Ｈ）−イル）−４−フルオロ−３−ヒドロキシ−４−メチルテトラヒドロフラン−２−イル）メトキシ）ホスホリル）アミノ）プロパン酸イソプロピルエステル
【化１２】
2016510043.tif 000017
【００６７】
例１に記載の方法に従って、（Ｅ）−３−（４−ヒドロキシ−３−メトキシフェニル）アクリル酸メチルエステル、オキシ塩化リン、Ｌ−アラニンイソプロピルエステル塩酸塩、ペンタフルオロフェノールおよび（２’Ｒ）−２’−デオキシ−２’−フルオロ−２’−メチルウリジンを出発材料として使用して、表題化合物を調製した。
【００６８】
1HNMR(300MHz,DMSO)δ:11.48 (s,1H, ピリミジン-N-H),7.62-7.57 (m,2 H,Ar-H, ピリミジン-H),7.46(s,1H,CH=CH),7.31-7.22(m,2H,Ar-H),6.63(d,1H,CH=CH),6.03-5.93(m,2H,テトラヒドロフラン-H),5.88-5.79(m,1H,ピリミジン-H),5.57-5.50(m,1H,P-NH),4.87-4.78(m,1H,-(CH3)2C-H),4.40-4.34(m,1H,テトラヒドロフラン-OH),4.25-4.20(m,1H,(CH3)C(NH)-H),4.05-3.96(m,1H,テトラヒドロフラン-H),3.75-3.82(m,2H,P-O-CH2-H),3.80(s,3H,OCH3),3.70(s,3H,-COOCH3)1.26-1.1(m,9H,3×CH3),1.13-1.10(m,3H,CH3).
ESI-MS m/z: [M+H]+ =644.2.
例８
（２Ｓ）−２−（（（（Ｅ）−４−（３，５−ジメトキシフェニルエテニル）フェン−１−イルオキシ）（（（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−５−（２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロピリミジン−１（２Ｈ）−イル）−４−フルオロ−３−ヒドロキシ−４−メチルテトラヒドロフラン−２−イル）メトキシ）ホスホリル）アミノ）プロパン酸イソプロピルエステル
【化１３】
2016510043.tif 000018
【００６９】
例１に記載の方法に従って、（Ｅ）−４−（３，５−ジメトキシフェニルエテニル）フェノール、オキシ塩化リン、Ｌ−アラニンイソプロピルエステル塩酸塩、ペンタフルオロフェノールおよび（２’Ｒ）−２’−デオキシ−２’−フルオロ−２’−メチルウリジンを出発材料として使用して、表題化合物を調製した。
【００７０】
1HNMR(300MHz,DMSO)δ:11.51(s,1H,N-H),8.19(d,1H,Ar-H),7.59(t,2H,Ar-H),7.20(m,4H,Ar-H),6.76(s,2H,Ar-H),6.41(s,1H,Ar-H),6.10(s,1H,Ar-H),6.06(m,1H,-CH-),5.85(d,1H,N-H),5.57(d,1H,-CH-),4.85(q,1H,-CH-),4.37(m,2H,-CH-),4.27(m,1H,-OH),4.01(m,1H,-CH2-),3.78(s,6H,-CH3),1.29(s,3H,-CH3),1.25(s,3H,-CH3),1.15(d,6H, -CH3).
ESI-MS m/z: [M+H]+ =692.2.
例９
（２Ｓ）−２−（（（４−メトキシカルボニル−（Ｅ）−エテニルフェン−１−イルオキシ）（（（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−５−（２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロピリミジン−１（２Ｈ）−イル）−４−フルオロ−３−ヒドロキシ−４−メチルテトラヒドロフラン−２−イル）メトキシ）ホスホリル）アミノ）プロパン酸イソプロピルエステル
【化１４】
2016510043.tif 000019
【００７１】
例１に記載の方法に従って、（（Ｅ）−３−（４−ヒドロキシフェニル）アクリル酸メチルエステル、オキシ塩化リン、Ｌ−アラニンイソプロピルエステル塩酸塩、ペンタフルオロフェノールおよび（２’Ｒ）−２’−デオキシ−２’−フルオロ−２’−メチルウリジンを出発材料として使用して、表題化合物を調製した。
【００７２】
1HNMR(300MHz,DMSO)δ:11.50 (s,1H, ピリミジン-N-H),7.63 -7.59 (m,2 H,Ar-H, ピリミジン-H),7.48(s,1H,CH=CH),7.32-7.21(m,2H,Ar-H),6.65(d,1H,CH=CH),6.01-5.94(m,2H,テトラヒドロフラン-H),5.84-5.78(m,1H,ピリミジン-H),5.51-5.50(m,1H,P-NH),4.88-4.79(m,1H,-(CH3)2C-H),4.42-4.33(m,1H,テトラヒドロフラン-OH),4.25-4.18(m,1H,(CH3)C(NH)-H),4.05-3.95(m,1H,テトラヒドロフラン-H),3.75-3.82(m,2H,P-O-CH2-H),3.72(s,3H,-COOCH3)1.28-1.12(m,9H,3×CH3),1.12-1.10(m, 3H, CH3).
ESI-MS m/z: [M+H]+ =644.2.
例１０
（２Ｓ）−２−（（（３−シンナモイルフェン−１−イルオキシ）（（（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−５−（２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロピリミジン−１（２Ｈ）−イル）−４−フルオロ−３−ヒドロキシ−４−メチルテトラヒドロフラン−２−イル）メトキシ）ホスホリル）アミノ）プロパン酸イソプロピルエステル
【化１５】
2016510043.tif 000020
【００７３】
例１に記載の方法に従って、３−シンナモイルフェノール、オキシ塩化リン、Ｌ−アラニンイソプロピルエステル塩酸塩、ペンタフルオロフェノールおよび（２’Ｒ）−２’−デオキシ−２’−フルオロ−２’−メチルウリジンを出発材料として使用して、表題化合物を調製した。
【００７４】
1HNMR(300MHz,DMSO)δ:11.52(s,1H,ピリミジンN-H),7.88-7.82(m,1H,ピリミジン-H),7.78-7.72(m,3H,Ar-H),7.60-7.56(d,1H,Ar-H),7.46(s,1H,CH=CH),7.31-7.22(m,4H,Ar-H),6.63(d,1H,CH=CH),6.12-6.00(m,2H,テトラヒドロフラン-H),5.82(d,1H,ピリミジン-H),5.53(d,1H,P-NH),4.91-4.82(m,1H,-(CH3)2C-H),4.63-4.34(m,1H,テトラヒドロフラン-OH),4.30-4.22(m,1H,(CH3)C(NH)-H),4.06-4.00(m,1H,テトラヒドロフラン-H),3.88-3.77(m,2H,P-O-CH2-H),1.30-1.20(m,9H,3×CH3),1.58(d,3H,CH3).
ESI-MS m/z: [M+Na]+ =682.1.
例１１
（２Ｓ）−２−（（（４−（フェニルエチニル）フェン−１−イル）オキシ）（（（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−５−（２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロピリミジン−１（２Ｈ）−イル）−４−フルオロ−３−ヒドロキシ−４−メチルテトラヒドロフラン−２−イル）メトキシ）ホスホリル）アミノ）プロパン酸イソプロピルエステル
【化１６】
2016510043.tif 000021
【００７５】
例１に記載の方法に従って、１−（４−ヒドロキシフェニル）−２−フェニルアセチレン、オキシ塩化リン、Ｌ−アラニンイソプロピルエステル塩酸塩、ペンタフルオロフェノールおよび（２’Ｒ）−２’−デオキシ−２’−フルオロ−２’−メチルウリジンを出発材料として使用して、表題化合物を調製した。
【００７６】
1HNMR(300MHz,DMSO)δ:11.49(s,1H,ピリミジンN-H),7.71(d,2H,Ar-H,),7.56(m,4H,Ar-H,ピリミジン-H),7.42(s,2H,Ar-H,),7.27(m,1H),7.04(m,1H),6.16-6.03(m,2H,テトラヒドロフラン-H),5.84(d,1H,ピリミジン-H),5.66-5.52(m,1H,P-NH),4.87-4.83(m,1H,-(CH3)2C-H),4.38(m,1H,テトラヒドロフラン-OH),4.25(m,1H,(CH3)C(NH)-H),4.02(m,1H,テトラヒドロフラン-H),3.79(m,2H,P-O-CH2-H),1.27-1.23(m,6H,2×CH3),1.16-1.14(m,6H,2×CH3).
ESI-MS m/z: [M+H]+ =630.3.
例１２
（２Ｓ）−２−（（（４−（１，２，３−チアジアゾル−４−イル）フェン−１−イル）オキシ）（（（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−５−（２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロピリミジン−１（２Ｈ）−イル）−４−フルオロ−３−ヒドロキシ−４−メチルテトラヒドロフラン−２−イル）メトキシ）ホスホリル）アミノ）プロパン酸イソプロピルエステル
【化１７】
2016510043.tif 000022
【００７７】
例１に記載の方法に従って、４−（１，２，３−チアジアゾル−４−イル）フェノール、オキシ塩化リン、Ｌ−アラニンイソプロピルエステル塩酸塩、ペンタフルオロフェノールおよび（２’Ｒ）−２’−デオキシ−２’−フルオロ−２’−メチルウリジンを出発材料として使用して、表題化合物を調製した。
【００７８】
1HNMR(300MHz,DMSO)δ:11.50(s,1H,ピリミジンN-H),9.59(s,1H,チアジアゾール), 8.14-8.17(m,2H,Ar-H),7.57(m,1H,ピリミジン-H),7.36-7.42(m,2H,Ar-H),6.10-6.17(m,2H,テトラヒドロフラン-H),5.90(d,1H,ピリミジン-H),5.59(d,1H,P-NH),4.90-4.82(m,1H,-(CH3)2C-H),4.68-4.36(m,1H,テトラヒドロフラン-OH),4.31-4.23(m,1H,(CH3)C(NH)-H),4.06-4.02(m,1H,テトラヒドロフラン-H),3.89-3.77(m,2H,P-O-CH2-H),1.30-1.20(m,9H,3×CH3),1.58(d,3H,CH3).
ESI-MS m/z: [M+H]+ =614.5.
例１３
（２Ｓ）−２−（（（２−（キノキサリン−５−イル）フェン−１−イルオキシ）（（（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−５−（２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロピリミジン−１（２Ｈ）−イル）−４−フルオロ−３−ヒドロキシ−４−メチルテトラヒドロフラン−２−イル）メトキシ）ホスホリル）アミノ）プロパン酸イソプロピルエステル
【化１８】
2016510043.tif 000023
【００７９】
例１に記載の方法に従って、２−（キノキサリン−５−イル）フェノール、オキシ塩化リン、Ｌ−アラニンイソプロピルエステル塩酸塩、ペンタフルオロフェノールおよび（２’Ｒ）−２’−デオキシ−２’−フルオロ−２’−メチルウリジンを出発材料として使用して、表題化合物を調製した。
【００８０】
1HNMR(300MHz,DMSO)δ:11.48(s,1H,ピリミジンN-H),7.69-7.61(m,1H,ピリミジン-H),7.69-7.61(m,3H,Ar-H),7.61-7.58(d,1H,Ar-H),7.49-7.45(t,2H,キノキサリン-H),7.37-7.32(m,3H,Ar-H),6.11-6.03(m,2H,テトラヒドロフラン-H),5.82(d,1H,ピリミジン-H),5.53(d,1H,P-NH),4.90-4.83(m,1H,-(CH3)2C-H),4.62-4.32(m,1H,テトラヒドロフラン-OH),4.30-4.21(m,1H,(CH3)C(NH)-H),4.04-4.01(m,1H,テトラヒドロフラン-H),3.83-3.74(m,2H,P-O-CH2-H),1.34-1.21(m,9H,3×CH3),1.53(d,3H,CH3).
ESI-MS m/z: [M+H]+ =658.2.
例１４
（２Ｓ）−２−（（（５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−１−イルオキシ）（（（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−５−（２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロピリミジン−１（２Ｈ）−イル）−４−フルオロ−３−ヒドロキシ−４−メチルテトラヒドロフラン−２−イル）メトキシ）ホスホリル）アミノ）酢酸メチルエステル
【化１９】
2016510043.tif 000024
【００８１】
例１に記載の方法に従って、５，６，７，８−テトラヒドロ−２−ナフトール、オキシ塩化リン、Ｌ−アミノ酢酸メチルエステル塩酸塩、ペンタフルオロフェノールおよび（２’Ｒ）−２’−デオキシ−２’−フルオロ−２’−メチルウリジンを出発材料として使用して、表題化合物を調製した。
【００８２】
1HNMR(300MHz,DMSO)δ:11.49(s,1H,ピリミジンN-H),7.58-7.52(m,1H,ピリミジン-H),7.46-7.42(m,2H,Ar-H)7.40-7.36(d,1H,Ar-H),6.11-6.00(m,2H,テトラヒドロフラン-H),5.82(d,1H,ピリミジン-H),5.55(d,1H,P-NH),4.91-4.83(m,1H,-(CH3)2C-H),4.64-4.31(m,1H,テトラヒドロフラン-OH),4.31-4.23(m,2H,(CH3)CH2(NH)),4.06-4.00(m,1H,テトラヒドロフラン-H),3.88-3.77(m,2H,P-O-CH2-H), 1.30-1.20(m,3H, CH3),1.5(d,3H,CH3).
ESI-MS m/z: [M+H]+ =542.2.
例１５
（２Ｓ）−２−（（（５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−１−イルオキシ）（（（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−５−（２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロピリミジン−１（２Ｈ）−イル）−４−フルオロ−３−ヒドロキシ−４−メチルテトラヒドロフラン−２−イル）メトキシ）ホスホリル）アミノ）プロパン酸ｔ−ブチルエステル
【化２０】
2016510043.tif 000025
【００８３】
例１に記載の方法に従って、５，６，７，８−テトラヒドロ−２−ナフトール、オキシ塩化リン、Ｌ−アラニンｔ−ブチルエステル塩酸塩、ペンタフルオロフェノールおよび（２’Ｒ）−２’−デオキシ−２’−フルオロ−２’−メチルウリジンを出発材料として使用して、表題化合物を調製した。
【００８４】
1HNMR(300MHz,DMSO)δ:11.49(s,1H,ピリミジンN-H),7.58-7.52(m,1H,ピリミジン-H),7.46-7.42(m,2H,Ar-H)7.40-7.36(d,1H,Ar-H),6.11-6.00(m,2H,テトラヒドロフラン-H),5.82(d,1H,ピリミジン-H),5.55(d,1H,P-NH),4.64-4.31(m,1H,テトラヒドロフラン-OH),4.31-4.23(m,1H,(CH3)C(NH)-H),4.06-4.00(m,1H,テトラヒドロフラン-H),3.88-3.77(m,2H,P-O-CH2-H),1.33-1.31(m,8H,4×CH2)1.30-1.20(m,12H,4×CH3),1.5(d,3H,CH3).
ESI-MS m/z: [M-H]+ =596.3.
例１６
（２Ｓ）−２−（（（４−（チアゾール−２−イル）フェン−１−イル）オキシ）（（（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−５−（２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロピリミジン−１（２Ｈ）−イル）−４−フルオロ−３−ヒドロキシ−４−メチルテトラヒドロフラン−２−イル）メトキシ）ホスホリル）アミノ）プロパン酸イソプロピルエステル
【化２１】
2016510043.tif 000026
【００８５】
工程１：  ２−（４−メトキシフェニル）チアゾールの調製
１００ｍＬの一口フラスコ（single-neck flask）に、２．２ｇのｐ−メトキシフェニルボロン酸（０．０１４ｍｏｌ）、２ｇの４−ブロモチアゾール（０．０１２ｍｏｌ）、７．８ｇの炭酸セシウム（０．０２４ｍｏｌ）および０．４ｇのビス（トリフェニルホスフィン）二塩化パラジウム（０．６ｍｍｏｌ）を添加し、次いで３０ｍＬの１，４−ジオキサンおよび８ｍＬの水を添加した。混合物を窒素保護下で９０℃まで加熱し、終夜反応させた。出発材料がほとんど完全に反応した後で反応を止めた。混合物を室温に冷却し、濃縮し、水および酢酸エチルで抽出した。有機相を合わせ、乾燥し、濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーによって分離して、表題化合物を得た。
【００８６】
1HNMR(300MHz,CDCl3)δ:7.90-7.95(m,2H,Ar-H),7.83(d,1H,Ar-H),7.26(d,1H,Ar-H), 6.95-7.00(m,2H, Ar-H),3.88(s,3H,OCH3).
ESI-MS m/z: [M+H]+ =192.2.
工程２：  ４−（チアゾール−２−イル）フェノールの調製
１００ｍＬの一口フラスコに、工程１で得られた生成物（０．９ｇ、４．７ｍｍｏｌ）および４０％ＨＢｒを添加した。工程１の生成物を完全に溶解し、結果として得られた溶液は透明な黄色になった。６ｍＬの酢酸を添加し、溶液を１１５℃まで加熱し、２０時間反応させた。出発材料がほとんどなくなった後で反応を止めた。混合物を濃縮して乾燥し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーによって分離して、０．４２ｇの淡黄色の固体を得た。
【００８７】
1HNMR(300MHz,CDCl3)δ:7.83-7.88(m,3H,Ar-H),7.30(d,1H,Ar-H),6.92(d,2H,Ar-H).
ESI-MS m/z: [M+H]+ =178.2.
工程３：  （２Ｓ）−２−（（（４−（チアゾール−２−イル）フェン−１−イル）オキシ）（（（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−５−（２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロピリミジン−１（２Ｈ）−イル）−４−フルオロ−３−ヒドロキシ−４−メチルテトラヒドロフラン−２−イル）メトキシ）ホスホリル）アミノ）プロパン酸イソプロピルエステルの調製
例１に記載の方法に従って、４−（チアゾール−２−イル）フェノール、オキシ塩化リン、Ｌ−アラニンイソプロピルエステル塩酸塩、ペンタフルオロフェノールおよび（２’Ｒ）−２’−デオキシ−２’−フルオロ−２’−メチルウリジンを出発材料として使用して、表題化合物を調製した。
【００８８】
1HNMR(500MHz,DMSO)δ:11.47(s,1H,ピリミジンN-H),7.97-7.90(m,3H,Ar-2H,チアゾール-1H),7.76(d,1H,チアゾール-H),7.56(d,1H,ピリミジン-H),7.35(d,2H,Ar-H),6.12-6.04(m,2H,テトラヒドロフラン-H),5.82(d,1H,ピリミジン-H),5.58-5.56(m,1H,P-NH),4.88-4.83(m,1H,-(CH3)2C-H),4.39(m,1H,テトラヒドロフラン-OH),4.28-4.27(m,1H,(CH3)C(NH)-H),4.05-4.01(m,1H,テトラヒドロフラン-H),3.84-3.83(m,2H,P-O-CH2-H),1.28-1.24(m,6H,2×CH3),1.16-1.14(m,6H,2×CH3).
ESI-MS m/z: [M+H]+ =613.3.
例１７
（２Ｓ）−２−（（（４−（チアゾール−５−イル）フェン−１−イル）オキシ）（（（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−５−（２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロピリミジン−１（２Ｈ）−イル）−４−フルオロ−３−ヒドロキシ−４−メチルテトラヒドロフラン−２−イル）メトキシ）ホスホリル）アミノ）プロパン酸イソプロピルエステル
【化２２】
2016510043.tif 000027
【００８９】
工程１：  ５−（４−メトキシフェニル）チアゾールの調製
１００ｍＬの一口フラスコに、２．２ｇのｐ−メトキシフェニルボロン酸（０．０１４ｍｏｌ）、２ｇの５−ブロモチアゾール（０．０１２ｍｏｌ）、７．８ｇの炭酸セシウム（０．０２４ｍｏｌ）および０．４ｇのビス（トリフェニルホスフィン）二塩化パラジウム（０．６ｍｍｏｌ）を添加し、次いで３０ｍＬの１，４−ジオキサンおよび８ｍＬの水を添加した。混合物を窒素保護下で９０℃まで加熱し、終夜反応させた。出発材料がほとんど完全に反応した後で反応を止めた。混合物を室温に冷却し、濃縮し、水および酢酸エチルで抽出した。有機相を合わせ、乾燥し、濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーによって分離して、淡黄色の固体生成物を得た。
【００９０】
1HNMR(300MHz,CDCl3)δ:8.74(s,1H,Ar-H), 8.00(s,1H,Ar-H),7.51-7.54(m,2H, Ar-H), 6.95-6.99 (m,2H, Ar-H),3.87(s,3H,OCH3).
ESI-MS m/z: [M+H]+ =192.2.
工程２：  ４−（チアゾール−５−イル）フェノールの調製
１００ｍＬの一口フラスコに、工程１で得られた生成物（０．９ｇ、４．７ｍｍｏｌ）および４０％ＨＢｒを添加した。工程１の生成物を完全に溶解し、結果として得られた溶液は透明な黄色になった。６ｍＬの酢酸を添加し、混合物を１１５℃まで加熱し、２０時間反応させた。出発材料がほとんどなくなった後で反応を止めた。混合物を濃縮して乾燥し、水および酢酸エチルで抽出し、乾燥し、濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーによって分離して、０．６６ｇの淡黄色の固体を得た。
【００９１】
1HNMR(300MHz,CDCl3)δ:8.72(s,1H,Ar-H),7.99(s,1H,Ar-H),7.43-7.49(m,2H,Ar-H), 6.87-6.90 (m,2H, Ar-H).
ESI-MS m/z: [M+H]+ =178.2.
工程３：  （２Ｓ）−２−（（（４−（チアゾール−５−イル）フェン−１−イル）オキシ）（（（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−５−（２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロピリミジン−１（２Ｈ）−イル）−４−フルオロ−３−ヒドロキシ−４−メチルテトラヒドロフラン−２−イル）メトキシ）ホスホリル）アミノ）プロパン酸イソプロピルエステルの調製
例１に記載の方法に従って、４−（チアゾール−５−イル）フェノール、オキシ塩化リン、Ｌ−アラニンイソプロピルエステル塩酸塩、ペンタフルオロフェノールおよび（２’Ｒ）−２’−デオキシ−２’−フルオロ−２’−メチルウリジンを出発材料として使用して、表題化合物を調製した。
【００９２】
1HNMR(500MHz,DMSO) δ:11.48(s,1H,ピリミジンN-H), 9.06(s,1H, チアゾール-H), 7.97 (d,1H,チアゾール-1H),7.70(d,2H,Ar-H),7.56(d,1H,ピリミジン-H),7.31(d,2H,Ar-H),6.09-6.01(m,2H,テトラヒドロフラン-H),5.81(d,1H,ピリミジン-H),5.57-5.56(m,1H,P-NH),4.88-4.83(m,1H,-(CH3)2C-H),4.38(m,1H,テトラヒドロフラン-OH),4.28-4.27(m,1H,(CH3)C(NH)-H),4.05-4.02(m,1H,テトラヒドロフラン-H),3.85-3.83(m,2H,P-O-CH2-H),1.28-1.23(m,6H,2×CH3),1.18-1.14(m,6H,2×CH3).
ESI-MS m/z: [M+H]+ =613.4.
例１８
（２Ｓ）−２−（（（［４’−シアノ−１，１’−ビフェニル］−４−イル）オキシ）（（（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−５−（２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロピリミジン−１（２Ｈ）−イル）−４−フルオロ−３−ヒドロキシ−４−メチルテトラヒドロフラン−２−イル）メトキシ）ホスホリル）アミノ）プロパン酸イソプロピルエステル
【化２３】
2016510043.tif 000028
【００９３】
例１に記載の方法に従って、４’−シアノ−４−ヒドロキシビフェニル、オキシ塩化リン、Ｌ−アラニンイソプロピルエステル塩酸塩、ペンタフルオロフェノールおよび（２’Ｒ）−２’−デオキシ−２’−フルオロ−２’−メチルウリジンを出発材料として使用して、表題化合物を調製した。
【００９４】
1HNMR(300MHz,DMSO)δ:11.50(s,1H,ピリミジンN-H),7.98-7.82(m,8H,Ar-H),7.57(m,1H,ピリミジン-H),6.18-6.15(m,2H,テトラヒドロフラン-H),5.91(d,1H,ピリミジン-H),5.59(d,1H,P-NH),4.92-4.87(m,1H,-(CH3)2C-H),4.68-4.36(m,2H,テトラヒドロフラン-OH,(CH3)C(NH)-H),4.03-4.01(m,1H,テトラヒドロフラン-H),3.85-3.82(m,2H,P-O-CH2-H),1.40-1.29(m,9H,3×CH3),1.15-1.13(d,3H,CH3).
ESI-MS m/z: [M+H]+=631.2.
例１９
（２Ｓ）−２−（（（４−（（Ｅ）−４−フルオロフェニルエテニルフェニル）−１−イルオキシ）（（（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−５−（２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロピリミジン−１（２Ｈ）−イル）−４−フルオロ−３−ヒドロキシ−４−メチルテトラヒドロフラン−２−イル）メトキシ）ホスホリル）アミノ）プロパン酸イソプロピルエステル
【化２４】
2016510043.tif 000029
【００９５】
工程１：  （Ｅ）−４−（４−フルオロフェニルエテニル）フェノールの調製
５０ｍＬの三口フラスコに、ｐ−ヨードフェノール（１．３２ｇ、６ｍｍｏｌ）、ｐ−フルオロスチレン（６１０ｍｇ、５ｍｍｏｌ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（６２２ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）および炭酸セシウム（４．８９ｇ、１５ｍｍｏｌ）を添加し、次いで２０ｍＬの１，４−ジオキサンを添加した。アルゴンを溶液に通し、混合物を８０℃で終夜（約１０時間）反応させて、溶液が黒色に変化した。２４時間後、ＴＬＣで監視して反応を完了させた。希塩酸を０℃でゆっくり滴下し、混合物を酢酸エチルで抽出し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーによって分離して、白色の固体を得た。
【００９６】
ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］+＝２１５．２。
【００９７】
工程２：  （２Ｓ）−２−（（（（Ｅ）−４−（４−フルオロフェニルエテニルフェニル）−１−イルオキシ）（（（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−５−（２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロピリミジン−１（２Ｈ）−イル）−４−フルオロ−３−ヒドロキシ−４−メチルテトラヒドロフラン−２−イル）メトキシ）ホスホリル）アミノ）プロパン酸イソプロピルエステルの調製
例１に記載の方法に従って、（Ｅ）−４−（４−フルオロフェニルエテニル）フェノール、オキシ塩化リン、Ｌ−アラニンイソプロピルエステル塩酸塩、ペンタフルオロフェノールおよび（２’Ｒ）−２’−デオキシ−２’−フルオロ−２’−メチルウリジンを出発材料として使用して、表題化合物を調製した。
【００９８】
1HNMR(300MHz,DMSO)δ:11.46(s,1H,ピリミジンN-H),7.64-7.58(m,5H,Ar-H,ピリミジン-H),7.23-7.15(m,6H,Ar-H,-CH=CH-),6.10-6.15(m,2H,テトラヒドロフラン-H),5.91(d,1H,ピリミジン-H),5.79(d,1H,P-NH),4.91-4.88(m,1H,-(CH3)2C-H),4.66-4.32(m,2H,テトラヒドロフラン-OH,(CH3)C(NH)-H),4.03-4.01(m,1H,テトラヒドロフラン-H),3.85-3.82(m,2H,P-O-CH2-H),1.40-1.29(m,9H,3×CH3),1.15-1.13(d,3H,CH3).
ESI-MS m/z: [M+H]+ =650.4.
例２０
（２Ｓ）−２−（（（１Ｈ−インドール−５−イルオキシ）（（（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−５−（２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロピリミジン−１（２Ｈ）−イル）−４−フルオロ−３−ヒドロキシ−４−メチルテトラヒドロフラン−２−イル）メトキシ）ホスホリル）アミノ）プロパン酸イソプロピルエステル
【化２５】
2016510043.tif 000030
【００９９】
例１に記載の方法に従って、５−ヒドロキシ−１Ｈ−インドール、オキシ塩化リン、Ｌ−アラニンイソプロピルエステル塩酸塩、ペンタフルオロフェノールおよび（２’Ｒ）−２’−デオキシ−２’−フルオロ−２’−メチルウリジンを出発材料として使用して、表題化合物を調製した。
【０１００】
1HNMR(300MHz,DMSO)δ:11.54 (s,1H,ピリミジン-N-H), 11.14(s,1H,インドール-N-H), 7.55(d,1H,ピリミジン-H),7.37-7.32(m,3H, インドール-H),6.96(d,1H,インドール-H),6.38(s,1H, インドール-H),6.05-5.84(m,3H,テトラヒドロフラン-H,ピリミジン-H),5.55-5.48(m,1H, P-NH), 4.88-4.80(m,1H,-(CH3)2C-H),4.38-4.33(m,1H,テトラヒドロフラン-OH),4.25-4.20(m,1H,(CH3)C(NH)-H),4.03-4.00(m,1H,テトラヒドロフラン-H),3.82-3.74(m,2H,P-O-CH2-H),1.28-1.21(m,3H, CH3),1.17-1.15(m, 3H, CH3), 1.15-1.12(m, 6H,2×CH3).
ESI-MS m/z: [M+H]+ =569.2.
例２１
（２Ｓ）−２−（（（４−フルオロ−２−メチル−１Ｈ−インドール−５−イルオキシ）（（（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−５−（２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロピリミジン−１（２Ｈ）−イル）−４−フルオロ−３−ヒドロキシ−４−メチルテトラヒドロフラン−２−イル）メトキシ）ホスホリル）アミノ）プロパン酸イソプロピルエステル
【化２６】
2016510043.tif 000031
【０１０１】
例１に記載の方法に従って、４−フルオロ−５−ヒドロキシ−２−メチル−１Ｈ−インドール、オキシ塩化リン、Ｌ−アラニンイソプロピルエステル塩酸塩、ペンタフルオロフェノールおよび（２’Ｒ）−２’−デオキシ−２’−フルオロ−２’−メチルウリジンを出発材料として使用して、表題化合物を調製した。
【０１０２】
1HNMR(500MHz,DMSO)δ:11.48(s,1H,ピリミジン-N-H),11.19(s,1H,インドール-N-H),7.55(d,1H,ピリミジン-H),7.02(s,2H,Ar-H),6.17(d,1H,Ar-H),5.97-5.85(m,3H,テトラヒドロフラン-H,ピリミジン-H),5.56-5.49(m,1H,P-NH),4.86(m,1H,-(CH3)2C-H),4.41-4.35(m,1H,テトラヒドロフラン-OH),4.25-4.20(m,1H,(CH3)C(NH)-H),4.04-4.00(m,1H,テトラヒドロフラン-H),3.82-3.78(m,2H,P-O-CH2-H),2.37(s,3H,CH3),1.25-1.22(m,6H,2×CH3),1.16-1.14 (m, 6H,2×CH3).
ESI-MS m/z: [M+H]+ =601.3.
例２２
（２Ｓ）−２−（（（３−メトキシカルボニルメチル−ベンゾフラン−７−イルオキシ）（（（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−５−（２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロピリミジン−１（２Ｈ）−イル）−４−フルオロ−３−ヒドロキシ−４−メチルテトラヒドロフラン−２−イル）メトキシ）ホスホリル）アミノ）プロパン酸イソプロピルエステル
【化２７】
2016510043.tif 000032
【０１０３】
例１に記載の方法に従って、７−ヒドロキシ−３−メトキシカルボニルメチルベンゾフラン、オキシ塩化リン、Ｌ−アラニンイソプロピルエステル塩酸塩、ペンタフルオロフェノールおよび（２’Ｒ）−２’−デオキシ−２’−フルオロ−２’−メチルウリジンを出発材料として使用して、表題化合物を調製した。
【０１０４】
1HNMR(500MHz,DMSO)δ:11.48(s,1H,ピリミジン-N-H),7.95(s,1H,フラン-H),7.56(d,1H,ピリミジン-H),7.40(d,1H,Ar-H),7.28(s,1H,Ar-H),7.20(t,1H,Ar-H),6.13(m,1H,テトラヒドロフラン-H),6.01(m,1H,ピリミジン-H),5.82(m,1H,テトラヒドロフラン-H,),5.50(m,1H,P-NH),4.86(m,1H,-(CH3)2C-H),4.42(m,1H,テトラヒドロフラン-OH),4.31(m,1H,(CH3)C(NH)-H),4.02(m,1H,テトラヒドロフラン-H),3.84-3.82(m,4H,P-O-CH2-H,-CH2-),3.65(s,3H,CH3),1.27-1.22(m,6H, 2×CH3),1.16-1.14 (m, 6H,2×CH3).
ESI-MS m/z: [M+H]+=642.2.
例２３
（２Ｓ）−２−（（（４−オキソ−２−フェニル−４Ｈ−ベンゾピラン−６−イル）オキシ）（（（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−５−（２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロピリミジン−１（２Ｈ）−イル）−４−フルオロ−３−ヒドロキシ−４−メチルテトラヒドロフラン−２−イル）メトキシ）ホスホリル）アミノ）プロパン酸イソプロピルエステル
【化２８】
2016510043.tif 000033
【０１０５】
例１に記載の方法に従って、６−ヒドロキシフラボン、オキシ塩化リン、Ｌ−アラニンイソプロピルエステル塩酸塩、ペンタフルオロフェノールおよび（２’Ｒ）−２’−デオキシ−２’−フルオロ−２’−メチルウリジンを出発材料として使用して、表題化合物を調製した。
【０１０６】
1HNMR(300MHz,DMSO)δ:13.22(s,1H,N-H),8.59(s,1H,Ar-H),8.50(d,2H,Ar-H),8.30(s,1H,Ar-H),8.20(d,1H,Ar-H),8.03(d,1H,Ar-H),7.70(dd,2H,Ar-H),7.61(d,1H,Ar-H),7.48(m,1H,Ar-H),7.38(d,1H,Ar-H),7.36(d,1H,N-H),7.34(d,1H,-CH-),7.26(m,1H,-CH-),5.62(s,2H,-CH2-),5.54(s,1H,-OH),5.32(m,1H,-CH-),4.59(m,1H,-CH-),4.05(m,1H,-CH-),2.01(s,3H,-CH3),1.35(s,3H,-CH3),1.16(d,6H, -CH3).
ESI-MS m/z: [M+H]+ =674.2.
例２４
（２Ｓ）−２−（（（キノキサリン−５−イルオキシ）（（（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−５−（２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロピリミジン−１（２Ｈ）−イル）−４−フルオロ−３−ヒドロキシ−４−メチルテトラヒドロフラン−２−イル）メトキシ）ホスホリル）アミノ）プロパン酸イソプロピルエステル
【化２９】
2016510043.tif 000034
【０１０７】
例１に記載の方法に従って、５−ヒドロキシキノキサリン、オキシ塩化リン、Ｌ−アラニンイソプロピルエステル塩酸塩、ペンタフルオロフェノールおよび（２’Ｒ）−２’−デオキシ−２’−フルオロ−２’−メチルウリジンを出発材料として使用して、表題化合物を調製した。
【０１０８】
1HNMR(300MHz,DMSO)δ:11.52(s,1H,ピリミジン-N-H),7.54(d,1H,ピリミジン-H),7.36-7.31(m,3H,Ar-H),6.95(d,1H,Ar-H),6.36(d,1H,Ar-H),6.03-5.82(m,3H,テトラヒドロフラン-H,ピリミジン-H),5.55-5.48(m,1H,P-NH),4.88-4.80(m,1H,-(CH3)2C-H),4.38-4.33(m,1H,テトラヒドロフラン-OH),4.25-4.20(m,1H,(CH3)C(NH)-H),4.03-4.01(m,1H,テトラヒドロフラン-H),3.82-3.74(m,2H,P-O-CH2-H),1.27-1.25(m,3H,CH3),1.18-1.16(m,3H,CH3),1.15-1.12(m, 6H,2×CH3).
ESI-MS m/z: [M+Na]+ =604.1.
例２５
（２Ｓ）−２−（（（４−オキソ−２−フェニルベンゾジヒドロピラン−７−イル）オキシ）（（（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−５−（２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロピリミジン−１（２Ｈ）−イル）−４−フルオロ−３−ヒドロキシ−４−メチルテトラヒドロフラン−２−イル）メトキシ）ホスホリル）アミノ）プロパン酸イソプロピルエステル
【化３０】
2016510043.tif 000035
【０１０９】
例１に記載の方法に従って、７−ヒドロキシフラバノン、オキシ塩化リン、Ｌ−アラニンイソプロピルエステル塩酸塩、ペンタフルオロフェノールおよび（２’Ｒ）−２’−デオキシ−２’−フルオロ−２’−メチルウリジンを出発材料として使用して、表題化合物を調製した。
【０１１０】
1HNMR(300MHz,DMSO)δ:11.59(s,1H,ピリミジンN-H),8.06-8.02(m,1H,Ar-H),7.89-7.86(m,3H,Ar-H)7.69-7.61(m,1H,ピリミジン-H),7.42-7.41(m,2H,Ar-H),7.36-7.34(d,2H,Ar-H),6.12-6.03(m,2H,テトラヒドロフラン-H),5.84(d,1H,ピリミジン-H),5.43(d,1H,P-NH),4.90-4.83(m,1H,-(CH3)2C-H),4.63-4.32(m,1H,テトラヒドロフラン-OH),4.30-4.21(m,1H,(CH3)C(NH)-H),4.14-4.11(m,1H,テトラヒドロフラン-H),4.10-4.08(m,2H,P-O-CH2-H),3.98-3.96(m,4H,CH2)1.98-1.95(m,1H,CH)1.34-1.21(m,6H,2×CH3),1.53(d,6H,2×CH3).
ESI-MS m/z: [M+H]+ = 676.2.
例２６
（２Ｓ）−２−（（（（４−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）フェニルオキシ）（（（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−５−（２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロピリミジン−１（２Ｈ）−イル）−４−フルオロ−３−ヒドロキシ−４−メチルテトラヒドロフラン−２−イル）メトキシ）ホスホリル）アミノ）プロパン酸イソプロピルエステル
【化３１】
2016510043.tif 000036
【０１１１】
例１に記載の方法に従って、４−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）フェノール、オキシ塩化リン、Ｌ−アラニンイソプロピルエステル塩酸塩、ペンタフルオロフェノールおよび（２’Ｒ）−２’−デオキシ−２’−フルオロ−２’−メチルウリジンを出発材料として使用して、表題化合物を調製した。
【０１１２】
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 11.48(s,1H),9.18-9.21(m,2H),8.15-8.18(m, 1H),8.05-8.07(m,1H),7.98-8.02(m,1H),7.56-7.58(m,1H),7.15-7.21(m,1H),6.11-6.15(m,2H),5.92(m,1H),5.88(m,1H),4.88-4.92(m,1H),4.32-4.65(m,2H),4.01-4.04(m,1H),3.82-3.86(m,2H),1.13-1.40 (m,12H).
LC-MS m/z:[M+H]+=597.
例２７
（２Ｓ）−２−（（（（４’−クロロ−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）オキシ）（（（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−５−（２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロピリミジン−１（２Ｈ）−イル）−４−フルオロ−３−ヒドロキシ−４−メチルテトラヒドロフラン−２−イル）メトキシ）ホスホリル）アミノ）プロパン酸イソプロピルエステル
【化３２】
2016510043.tif 000037
【０１１３】
例１に記載の方法に従って、４’−クロロ−４−ヒドロキシ［１，１’−ビフェニル］、オキシ塩化リン、Ｌ−アラニンイソプロピルエステル塩酸塩、ペンタフルオロフェノールおよび（２’Ｒ）−２’−デオキシ−２’−フルオロ−２’−メチルウリジンを出発材料として使用して、表題化合物を調製した。
【０１１４】
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 11.54 (s,1H),7.66-7.69(d,3H),7.55-7.59(d, 1H),7.49-7.52(d,2H),7.29-7.33(m,3H),6.12-6.16(m,2H),5.96-5.99(m,1H),5.34(m,1H),4.81-4.89 (m,1H),4.38-4.42(m,2H),3.84(m,1H),3.82-3.84(m,2H),1.05-1.14(m,12H).
LC-MS m/z [M+H]+=640.
例２８
（２Ｓ）−２−（（（２−フルオロ−［１，１’−ビフェニル］−４−イルオキシ）（（（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−５−（２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロピリミジン−１（２Ｈ）−イル）−４−フルオロ−３−ヒドロキシ−４−メチルテトラヒドロフラン−２−イル）メトキシ）ホスホリル）アミノ）プロパン酸イソプロピルエステル
【化３３】
2016510043.tif 000038
【０１１５】
工程１：  ２−フルオロ−４−ヒドロキシ−［１，１’−ビフェニル］の調製
２５０ｍＬのナス型フラスコ中に、１．０６ｇのフェニルボロン酸、２．３８ｇの３−フルオロ−４−ヨードフェノール、０．４ｇのＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ2および９ｇの炭酸セシウムを添加し、次いで５０ｍＬの１，４−ジオキサンおよび５ｍＬの水を添加した。混合物を９０℃で１．５時間、窒素保護下にて撹拌し、次いで反応を止めた。反応溶液を１００ｍＬの酢酸エチルおよび５０ｍＬの飽和塩化ナトリウム溶液で抽出し、水（３×５０ｍＬ）で洗浄した。有機相を集め、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、濃縮し、カラムクロマトグラフィーによって精製して表題化合物を得た。
【０１１６】
ＬＣ−ＭＳ  ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］+＝１８９。
【０１１７】
工程２：  （２Ｓ）−２−（（（２−フルオロ−［１，１’−ビフェニル］−４−イルオキシ）（（（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−５−（２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロピリミジン−１（２Ｈ）−イル）−４−フルオロ−３−ヒドロキシ−４−メチルテトラヒドロフラン−２−イル）メトキシ）ホスホリル）アミノ）プロパン酸イソプロピルエステルの調製
例１に記載の方法に従って、工程１で調製した２−フルオロ−４−ヒドロキシ−［１，１’−ビフェニル］、オキシ塩化リン、Ｌ−アラニンイソプロピルエステル塩酸塩、ペンタフルオロフェノールおよび（２’Ｒ）−２’−デオキシ−２’−フルオロ−２’−メチルウリジンを出発材料として使用して、表題化合物を調製した。
【０１１８】
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 11.49(s,1H),7.51-7.82(m,6H),7.15-7.29(m,3H),6.12-6.15(m,1H),6.03(m,1H),5.97-5.99(m,1H),5.58(m,1H),4.80-4.89(m,1H),4.38-4.41(m,2H),4.01(m,1H),3.82-3.84(m,2H),1.05-1.14 (m, 12H).
LC-MS m/z: [M+H]+= 624.
例２９
（２Ｓ）−２−（（（４−（ピリミジン−２−イル）フェニルオキシ）（（（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−５−（２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロピリミジン−１（２Ｈ）−イル）−４−フルオロ−３−ヒドロキシ−４−メチルテトラヒドロフラン−２−イル）メトキシ）ホスホリル）アミノ）プロパン酸イソプロピルエステル
【化３４】
2016510043.tif 000039
【０１１９】
工程１：  ２−（４−メトキシフェニル）ピリミジンの調製
例２８の工程１に記載の方法に従って、４−メトキシフェニルボロン酸、２−ブロモピリミジン、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ2および炭酸セシウムを出発材料として使用して、表題化合物を調製した。
【０１２０】
ＬＣ−ＭＳ  ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］+＝１８７。
【０１２１】
工程２：  ４−（ピリミジン−２−イル）フェノールの調製
５０ｍＬの丸底フラスコに、ジクロロメタン（１０ｍＬ）中の、工程１で調製した２−（４−メトキシフェニル）ピリミジン８３０ｍｇを添加した。８ｍＬの１Ｎ  ＢＢｒ3を窒素保護下にて−２０℃でゆっくり滴下した。添加の完了後、混合物を０℃で撹拌した。反応の完了後、１０ｍＬの水を添加することによって混合物を失活させ、ジクロロメタン（２×２０ｍＬ）で抽出した。有機相を集め、水および飽和ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、濃縮し、カラムクロマトグラフィーによって精製して表題化合物を得た。
【０１２２】
ＬＣ−ＭＳ  ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］+＝１７３。
【０１２３】
工程３：  （２Ｓ）−２−（（（４−（ピリミジン−２−イル）フェニルオキシ）（（（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−５−（２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロピリミジン−１（２Ｈ）−イル）−４−フルオロ−３−ヒドロキシ−４−メチルテトラヒドロフラン−２−イル）メトキシ）ホスホリル）アミノ）プロパン酸イソプロピルエステルの調製
例１に記載の方法に従って、工程２で調製した４−（ピリミジン−２−イル）フェノール、オキシ塩化リン、Ｌ−アラニンイソプロピルエステル塩酸塩、ペンタフルオロフェノールおよび（２’Ｒ）−２’−デオキシ−２’−フルオロ−２’−メチルウリジンを出発材料として使用して、表題化合物を調製した。
【０１２４】
1HNMR(500MHz,DMSO-d6)δppm: 11.48(s,1H),8.88-8.89(m,2H),8.38-8.40(m,2H),7.57-7.59(m,1H),7.43-7.44(m,1H),7.35-7.28(m,2H),6.13-6.15(m,1H),6.04(m,1H),5.86-5.88(m,1H),5.59(m,1H),4.81-4.89(m,1H),4.38-4.41(m,2H),4.02(m,1H),3.81-3.84(m,2H),1.10-1.18(m,12H).
LC-MS m/z: [M+Na]+ = 630.
例３０
（２Ｓ）−２−（（（（３’−（Ｎ−メチルカルバモイル）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）オキシ）（（（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−５−（２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロピリミジン−１（２Ｈ）−イル）−４−フルオロ−３−ヒドロキシ−４−メチルテトラヒドロフラン−２−イル）メトキシ）ホスホリル）アミノ）プロパン酸イソプロピルエステル
【化３５】
2016510043.tif 000040
【０１２５】
工程１：  ４’−ヒドロキシ−Ｎ−メチル−［１，１’−ビフェニル］−３−ホルムアミド
例２８の工程１に記載の方法に従って、４−ヨードフェノール、３−（Ｎ−メチルカルバモイル）フェニルボロン酸、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ2および炭酸セシウムを出発材料として使用して、表題化合物を調製した。
【０１２６】
ＬＣ−ＭＳ  ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］+＝２２８。
【０１２７】
工程２：  （２Ｓ）−２−（（（（３’−（Ｎ−メチルカルバモイル）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）オキシ）（（（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−５−（２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロピリミジン−１（２Ｈ）−イル）−４−フルオロ−３−ヒドロキシ−４−メチルテトラヒドロフラン−２−イル）メトキシ）ホスホリル）アミノ）プロパン酸イソプロピルエステルの調製
例１に記載の方法に従って、工程１で調製した４’−ヒドロキシ−Ｎ−メチル−［１，１’−ビフェニル］−３−ホルムアミド、オキシ塩化リン、Ｌ−アラニンイソプロピルエステル塩酸塩、ペンタフルオロフェノールおよび（２’Ｒ）−２’−デオキシ−２’−フルオロ−２’−メチルウリジンを出発材料として使用して、表題化合物を調製した。
【０１２８】
1H NMR(400 MHz,DMSO-d6) δ ppm:11.46-11.50(s,1H),7.95-7.96(m,1H),7.70-7.73 (m,1H),7.57-7.59(m,1H),7.35-7.37(m,2H),7.30-7.32(m,1H),7.28-7.31(m,1H),7.22-7.26(m,1H),7.18-7.20(m,1H),7.15-7.17(m,1H),6.08-6.10(m,1H),6.01(m,1H),5.97-6.02(m,1H),5.58(m,1H),4.81-4.88(m,1H),4.38-4.42(m,2H),4.05(m,1H),3.89-3.92(m,5H),1.16-1.28(m,12H).
LC-MS m/z: [M-H]+ = 661.
例３１
（２Ｓ）−２−（（（（３’−フルオロ−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）オキシ）（（（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−５−（２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロピリミジン−１（２Ｈ）−イル）−４−フルオロ−３−ヒドロキシ−４−メチルテトラヒドロフラン−２−イル）メトキシ）ホスホリル）アミノ）プロパン酸イソプロピルエステル
【化３６】
2016510043.tif 000041
【０１２９】
工程１：  ４−（３−フルオロフェニル）フェノールの調製
例２８の工程１に記載の方法に従って、４−ヒドロキシフェニルボロン酸、３−フルオロヨードベンゼン、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ2および炭酸セシウムを出発材料として使用して、表題化合物を調製した。
【０１３０】
ＬＣ−ＭＳ  ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］+＝１８９。
【０１３１】
工程２：  （２Ｓ）−２−（（（（３’−フルオロ−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）オキシ）（（（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−５−（２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロピリミジン−１（２Ｈ）−イル）−４−フルオロ−３−ヒドロキシ−４−メチルテトラヒドロフラン−２−イル）メトキシ）ホスホリル）アミノ）プロパン酸イソプロピルエステルの調製
例１に記載の方法に従って、工程１で調製した４−（３−フルオロフェニル）フェノール、オキシ塩化リン、Ｌ−アラニンイソプロピルエステル塩酸塩、ペンタフルオロフェノールおよび（２’Ｒ）−２’−デオキシ−２’−フルオロ−２’−メチルウリジンを出発材料として使用して、表題化合物を調製した。
【０１３２】
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 11.49(s,1H),7.95-7.97(m,1H),7.70-7.72(m, 1H),7.56-7.58(m,1H),7.36-7.38(m,2H),7.31-7.32(m,1H),7.28-7.30(m,1H),7.19-7.20(m,1H),7.16-7.17(m,1H),6.07-6.10(m,1H),6.03(m,1H),5.97-6.01(m,1H),5.56(m,1H),4.80-4.88(m,1H),4.38-4.41(m,2H),4.06(m,1H),3.82-3.86(m,2H),1.16-1.27(m,12H).
LC-MS m/z: [M+H]+=624.
例３２
（２Ｓ）−２−（（（（３’−クロロ−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）オキシ）（（（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−５−（２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロピリミジン−１（２Ｈ）−イル）−４−フルオロ−３−ヒドロキシ−４−メチルテトラヒドロフラン−２−イル）メトキシ）ホスホリル）アミノ）プロパン酸イソプロピルエステル
【化３７】
2016510043.tif 000042
【０１３３】
工程１：  ４−（３−クロロフェニル）フェノールの調製
例２８の工程１に記載の方法に従って、４−ヒドロキシフェニルボロン酸、３−クロロヨードベンゼン、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ2および炭酸セシウムを出発材料として使用して、表題化合物を調製した。
【０１３４】
ＬＣ−ＭＳ  ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］+＝２０５。
【０１３５】
工程２：  （２Ｓ）−２−（（（（３’−クロロ−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）オキシ）（（（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−５−（２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロピリミジン−１（２Ｈ）−イル）−４−フルオロ−３−ヒドロキシ−４−メチルテトラヒドロフラン−２−イル）メトキシ）ホスホリル）アミノ）プロパン酸イソプロピルエステルの調製
例１に記載の方法に従って、工程１で調製した４−（３−クロロフェニル）フェノール、オキシ塩化リン、Ｌ−アラニンイソプロピルエステル塩酸塩、ペンタフルオロフェノールおよび（２’Ｒ）−２’−デオキシ−２’−フルオロ−２’−メチルウリジンを出発材料として使用して、表題化合物を調製した。
【０１３６】
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 11.49(s,1H),7.51-7.82(m,6H),7.26-7.35(m, 3H),6.12-6.14(m,1H),6.11(m,1H),5.96-5.98(m,1H),5.88(m,1H),4.80-4.88(m,1H),4.38-4.42 (m,2H),4.01(m,1H),3.82-3.87 (m,2H),1.11-1.29(m,12H). 
LC-MS m/z: [M+H]+=640.
例３３
（２Ｓ）−２−（（（Ｓ）−（（４−フルオロ−１，２−ジメチル−１Ｈ−インドール−５−イル）オキシ）（（（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−５−（２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロピリミジン−１（２Ｈ）−イル）−４−フルオロ−３−ヒドロキシ−４−メチルテトラヒドロフラン−２−イル）メトキシ）ホスホリル）アミノ）プロパン酸イソプロピルエステル
【化３８】
2016510043.tif 000043
【０１３７】
工程１：  ２−（２，３−ジフルオロ−６−ニトロフェニル）−３−オキソブタン酸エチルエステルの調製
氷浴中で、１００ｍＬの丸底フラスコに、３５ｍＬのテトラヒドロフランを添加し、１１５０ｍｇの水素化ナトリウムをゆっくり撹拌しながら添加し、１．４３ｍＬのアセト酢酸エチルをゆっくり添加した。添加の完了後、２．３ｍＬの２，３，４−トリフルオロニトロベンゼンのテトラヒドロフラン（４ｍＬ）溶液をゆっくり添加した。添加の完了後、混合物を室温で２４時間反応させ、次いで水で失活させることによって反応を止めた。３５ｍＬの２Ｎ  ＨＣｌを添加してｐＨを中性に調節し、混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層を集め、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、濃縮して、表題化合物を得、これを次の工程に直接使用した。
【０１３８】
工程２：  １−（２，３−ジフルオロ−６−ニトロフェニル）プロパン−２−オンの調製
工程１で調製した２−（２，３−ジフルオロ−６−ニトロフェニル）−３−オキソブタン酸エチルエステルを反応フラスコに移し、１０ｍＬの濃塩酸および１０ｍＬの氷酢酸の混合物を添加した。溶液を１００℃で１２時間反応させた後、反応を止めた。溶液を水および酢酸エチルで希釈し、酢酸エチル層を得た。飽和ＮａＨＣＯ3水溶液を添加してｐＨを中性に調節し、酢酸エチル層を分離し、水相を酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせ、無水Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥し、濾過し、濃縮し、カラムクロマトグラフィーによって精製して表題化合物を得た。
【０１３９】
1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δppm:8.04-8.08(m,1H),7.66-7.7(m,1H),4.26-4.26(d,2H),2.30(s,3H).
工程３：  １−（２−フルオロ−３−メトキシ−６−ニトロフェニル）プロパン−２−オンの調製
１００ｍＬの丸底フラスコ中、２ｇの工程２で調製した１−（２，３−ジフルオロ−６−ニトロフェニル）プロパン−２−オンを、ナトリウムメトキシドのメタノール（４０ｍＬ）溶液に添加し、氷浴中で撹拌しながら２．２７ｇのＮａをメタノールにゆっくり添加し、添加後５０℃で１時間撹拌することによってナトリウムメトキシドのメタノール溶液を調製した。混合物を室温で１時間反応させた後、反応を完了させ、１ｍＬの水を添加することによって失活させ、ジクロロメタンで抽出した。有機層を飽和ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、濃縮して表題化合物を得た。
【０１４０】
1H NMR(400MHz,DMSO-d6) δ ppm:8.04-8.07(m,1H),7.31-7.35(m,1H),4.20-4.21(d, 2H),3.98(s,3H),2.28(s,3H).
工程４：  ２−メチル−４−フルオロ−５−メトキシ−１Ｈ−インドールの調製
１００ｍＬの丸底フラスコ中、工程３で調製した１−（２−フルオロ−３−メトキシ−６−ニトロフェニル）プロパン−２−オン１．９ｇを１５ｍＬのメタノールに添加し、溶解し、１９０ｍｇの炭素担持パラジウムを添加した。混合物を室温で３６時間反応させ、次いで反応を止めた。混合物を濾過し、濃縮して表題化合物を得た。
【０１４１】
1H NMR(400MHz,DMSO-d6) δ ppm: 11.01(br,1H),6.99-7.01(d,1H),6.853(m,1H), 6.10-6.11(t,1H),3.79(s,3H),2.35(s,3H).
工程５：  １，２−ジメチル−４−フルオロ−５−メトキシ−１Ｈ−インドールの調製
１００ｍＬの丸底フラスコ中、工程４で調製した２−メチル−４−フルオロ−５−メトキシ−１Ｈ−インドール９５０ｍｇを６ｍＬのテトラヒドロフランに溶解し、８７．２ｍｇの水素化ナトリウムを０℃でゆっくり添加した。添加の完了後、溶液を３０分間撹拌し続け、０．１４ｍＬのヨードメタンを０℃でゆっくり添加した。混合物を１時間反応させた後、反応を止め、０℃で水をゆっくり添加することによって失活させ、酢酸エチルで抽出し、飽和ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、濃縮し、カラムクロマトグラフィーによって精製して表題化合物を得た。
【０１４２】
工程６：  １，２−ジメチル−４−フルオロ−５−ヒドロキシ−１Ｈ−インドールの調製
１００ｍＬの丸底フラスコ中、工程５で調製した１，２−ジメチル−４−フルオロ−５−メトキシ−１Ｈ−インドール２１０ｍｇを４ｍＬの無水ジクロロメタンに溶解し、０．２ｍＬのＢＢｒ3を−７０℃でゆっくり添加した。反応を−７０℃で２時間続けた後、反応を止めた。反応溶液を氷水にゆっくり注ぎ、減圧下でジクロロメタンを除去した。残留物を濾過し、濾過ケーキをメタノールに溶解し、濃縮して表題化合物を得た。
【０１４３】
1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ: 8.82(s,1H),6.97-6.99(d,1H),6.68-6.72(t,1H),8.12(s, 1H),3.59(s,3H),2.35(s,3H).
工程７：  （２Ｓ）−２−（（（Ｓ）−（（４−フルオロ−１，２−ジメチル−１Ｈ−インドール−５−イル）オキシ）（（（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−５−（２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロピリミジン−１（２Ｈ）−イル）−４−フルオロ−３−ヒドロキシ−４−メチルテトラヒドロフラン−２−イル）メトキシ）ホスホリル）アミノ）プロパン酸イソプロピルエステル
例１に記載の方法に従って、工程６で調製した１，２−ジメチル−４−フルオロ−５−ヒドロキシ−１Ｈ−インドール、オキシ塩化リン、Ｌ−アラニンイソプロピルエステル塩酸塩、ペンタフルオロフェノールおよび（２’Ｒ）−２’−デオキシ−２’−フルオロ−２’−メチルウリジンを出発材料として使用して、表題化合物を調製した。
【０１４４】
1HNMR(400MHz,DMSO-d6) δ:11.48(s,1H),7.52-7.54(d,1H),7.08-7.19(m,2H),6.29(s,1H),5.86-6.08(m,3H),5.47-5.49(d,1H),4.84-4.87(t,1H),4.24-4.36(m,2H),3.77-3.86(m,3H),3.65(s,3H),2.40(s,3H),1.21-1.27(m,6H),1.14-1.16(m,6H).
LC-MS m/z: [M+H]+ =615.
例３４
（２Ｓ）−２−（（（（６−フルオロ−３−メチルベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−５−イル）オキシ）（（（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−５−（２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロピリミジン−１（２Ｈ）−イル）−４−フルオロ−３−ヒドロキシ−４−メチルテトラヒドロフラン−２−イル）メトキシ）ホスホリル）アミノ）プロパン酸イソプロピルエステル
【化３９】
2016510043.tif 000044
【０１４５】
工程１：  ３−フルオロ−４−メトキシベンズアルデヒドの調製
１００ｍＬの丸底フラスコ中、１．３ｍＬの３，４−ジフルオロベンズアルデヒドを３０ｍＬのメタノールに溶解し、２．２ｇのナトリウムメトキシドを室温でゆっくり添加した。混合物を１２時間反応させた後、反応を止め、３ｍＬの水を添加することによって失活させた。減圧下でメタノールを除去し、残留物をジクロロメタンで抽出した。有機相を集め、飽和ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、濃縮し、カラムクロマトグラフィーによって精製して表題化合物を得た。
【０１４６】
1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δppm: 9.87-9.88(d,1H),7.81-7.82(m,1H),7.79(m,1H),7.40-7.42 (t,1H),3.96(s,3H).
工程２：  （３−フルオロ−４−メトキシフェニル）ギ酸塩の調製
１００ｍＬの丸底フラスコ中、工程１で調製した３−フルオロ−４−メトキシベンズアルデヒド２．５ｇを２０ｍＬの無水ジクロロメタンに溶解し、４．７ｇのｍ−クロロ過安息香酸を添加した。混合物を５０℃で４時間反応させた後、反応を止めた。混合物を３０ｍＬのジクロロメタンで希釈し、水、ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、濃縮して表題化合物を得、これを次の工程に直接使用した。
【０１４７】
工程３：  ３−フルオロ−４−メトキシフェノールの調製
１００ｍＬの丸底フラスコに、２．４ｇの工程２で調製した（３−フルオロ−４−メトキシフェニル）ギ酸塩を添加し、１０ｍＬの５％水酸化ナトリウム溶液および２０ｍＬのメタノールを添加した。混合物を室温で１時間反応させた後、反応を止めた。２Ｎ  塩酸を添加してｐＨを約５に調節し、減圧下でメタノールを除去した。残留物を酢酸エチルで抽出し、水および飽和ブラインで洗浄した。有機相を集め、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、濃縮し、カラムクロマトグラフィーによって精製して表題化合物を得た。
【０１４８】
1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δppm: 9.36(s,1H),6.93-6.98(m,1H),6.59-6.62(m,1H),6.50-6.51 (m,1H), 3.73(s, 3H).
工程４：  （３−フルオロ−４−メトキシフェニル）アセテートの調製
工程３で調製した３−フルオロ−４−メトキシフェノール１．８ｇを１００ｍＬ丸底フラスコに添加し、２５ｍＬのジクロロメタンを添加することによって溶解した。氷浴中で１ｍＬの塩化アセチルおよび１．９ｍＬのトリエチルアミンを添加し、混合物を１０分間反応させた後、反応を止めた。４０ｍＬのジエチルエーテルを添加し、反応溶液を濾過した。濾液をロータリーエバポレーターで乾燥して黄色の固体を得、これに３０ｍＬのジエチルエーテルを添加した。溶液を濾過し、濾液をロータリーエバポレーターで乾燥して表題化合物を得、これを次の工程で直接使用した。
【０１４９】
工程５：  １−（４−フルオロ−２−ヒドロキシ−５−メトキシフェニル）エタノンの調製
工程４で調製した（３−フルオロ−４−メトキシフェニル）アセテート２ｇを１００ｍＬ丸底フラスコに添加し、６．５ｍＬのトリフルオロメタンスルホン酸を０℃でゆっくり添加した。混合物をさらに５分間撹拌し、７０℃で７５分間反応させた後、反応を止めた。混合物を０℃まで冷却し、２０ｍＬの氷水を添加した。反応溶液を濾過し、濾過ケーキを水で洗浄した。濾過ケーキを集め、真空下で乾燥して表題化合物を得た。
【０１５０】
1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δppm:11.95-11.95(d,1H),7.51-7.54(d,1H),6.89-6.92(d,1H),3.85(s,3H),2.65(s,3H).
LC-MSm/z: [M+H]+ = 185.
工程６：  （Ｅ）−１−（４−フルオロ−２−ヒドロキシ−５−メトキシフェニル）エチルケトオキシムの調製
工程５で調製した１−（４−フルオロ−２−ヒドロキシ−５−メトキシフェニル）エタノン２．４ｇおよび１．０８ｇのヒドロキシルアミン塩酸塩を５０ｍＬ丸底フラスコに添加し、１５ｍＬのエタノールを添加することによって溶解し、０．６ｇの水酸化ナトリウムを５０℃でゆっくり添加した。添加の完了後、混合物を約１時間還流させた後、反応を止めた。反応溶液を０〜４℃で激しく撹拌し、２０ｍＬの水を添加した。反応溶液を濾過し、濾過ケーキを冷水で洗浄し、真空下で乾燥して表題化合物を得た。
【０１５１】
1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δppm:11.53(s,1H),11.49(s,1H),7.14-7.17(d,1H),6.75-6.782(d,1H),3.81 (s,3H),2.23(s,3H).
LC-MSm/z: [M+H]+ = 200.
工程７：  ６−フルオロ−５−メトキシ−３−メチルベンゾ［ｄ］イソオキサゾールの調製
工程６で調製した（Ｅ）−１−（４−フルオロ−２−ヒドロキシ−５−メトキシフェニル）エチルケトオキシム８００ｍｇおよび３３２ｍｇの炭酸カリウムを２５ｍＬ丸底フラスコに添加した。５．８ｍＬのＮ−メチルピロリドン（ＮＭＰ）および０．４ｍＬの無水酢酸を添加した。混合物を１２０℃で３時間窒素保護下にて反応させた後、反応を止めた。反応溶液を室温に冷却し、１０ｍＬの水を添加した。反応溶液を濾過し、濾過ケーキをジクロロメタンで溶解し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、濃縮して表題化合物を得た。
【０１５２】
1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ ppm:7.73-7.76(d,1H),7.55-7.57(d,1H),3.39(s,3H),2.53(s,3H).
LC-MSm/z: [M+H]+ = 182.
工程８：  ３−メチル−５−ヒドロキシ−６−フルオロ−ベンゾ［ｄ］イソオキサゾールの調製
工程７で調製した６−フルオロ−５−メトキシ−３−メチルベンゾ［ｄ］イソオキサゾール４００ｍｇを２５ｍＬ丸底フラスコに添加し、６ｍＬの無水ジクロロメタンを添加することによって溶解した。０．５ｍＬの三臭化ホウ素を−７０℃で窒素保護下にてゆっくり滴下した。添加の完了後、混合物をさらに３０分間反応させ、次いで反応を止めた。反応溶液を砕氷に注ぎ、減圧下でジクロロメタンを除去した。残留物を濾過し、カラムクロマトグラフィーによって精製して表題化合物を得た。
【０１５３】
1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δppm: 10.11(s,1H),7.64-7.67(d,1H),7.21-7.23(d,1H),2.50(s,3H).
LC-MSm/z: [M+H]+=168.
工程９：  （２Ｓ）−２−（（（（６−フルオロ−３−メチルベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−５−イル）オキシ）（（（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−５−（２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロピリミジン−１（２Ｈ）−イル）−４−フルオロ−３−ヒドロキシ−４−メチルテトラヒドロフラン−２−イル）メトキシ）ホスホリル）アミノ）プロパン酸イソプロピルエステルの調製
例１に記載の方法に従って、工程８で調製した３−メチル−５−ヒドロキシ−６−フルオロ−ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール、オキシ塩化リン、Ｌ−アラニンイソプロピルエステル塩酸塩、ペンタフルオロフェノールおよび（２’Ｒ）−２’−デオキシ−２’−フルオロ−２’−メチルウリジンを出発材料として使用して、表題化合物を調製した。
【０１５４】
1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δppm: 11.53(s,1H),7.86(m,2H),7.57(s,1H),6.28-6.32(m,1H),5.91(m,2H),5.56-5.602(m,1H),4.82-4.86(m,1H),4.31-4.42(m,2H),4.01-4.04(m,1H),3.80-3.85(m,2H),2.52(s,3H),1.22-1.29(m,6H),1.12-1.15(m,6H).
LC-MSm/z: [M+H]+ = 603.
例３５
（２Ｓ）−２−（（（（６−フルオロベンゾ［ｃ］［１，２，５］チアジアゾール−５−イル）オキシ）（（（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−５−（２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロピリミジン−１（２Ｈ）−イル）−４−フルオロ−３−ヒドロキシ−４−メチルテトラヒドロフラン−２−イル）メトキシ）ホスホリル）アミノ）プロパン酸イソプロピルエステル
【化４０】
2016510043.tif 000045
【０１５５】
工程１：  ４−フルオロ−５−メトキシ−２−ニトロアニリンの調製
３．４ｇの２−アミノ−４，５−ジフルオロニトロベンゼンを１００ｍＬ丸底フラスコに添加し、３０ｍＬのＭｅＯＨを添加することによって溶解した。２．１６ｇのナトリウムメトキシドを室温でゆっくり添加した。混合物を室温でさらに１２時間反応させた後、反応を止めた。反応溶液を濾過し、濾過ケーキを１０ｍＬの冷えたＭｅＯＨで洗浄し、真空下で乾燥して表題化合物を得、これを次の工程で直接使用した。
【０１５６】
ＬＣ−ＭＳ  ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］+＝１８７。
【０１５７】
工程２：  ４−フルオロ−５−メトキシ−１，２−フェニレンジアミンの調製
工程１で調製した４−フルオロ−５−メトキシ−２−ニトロアニリン２．７ｇを１００ｍＬ丸底フラスコに添加し、３０ｍＬのＭｅＯＨを添加し、２７０ｍｇのＰｄ／Ｃを室温でゆっくり添加した。混合物を５０℃の水素雰囲気下で３時間反応させた後、反応を止めた。反応溶液を濾過し、濾過ケーキを冷えたＭｅＯＨ（１０ｍＬ×２）で洗浄した。濾液を濃縮して表題化合物を得、これを次の工程で直接使用した。
【０１５８】
ＬＣ−ＭＳ  ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］+＝１５７。
【０１５９】
工程３：  ５−フルオロ−６−メトキシベンゾ［ｃ］［１，２，５］チアジアゾールの調製
工程２で調製した４−フルオロ−５−メトキシ−１，２−フェニレンジアミン１．５ｇを１００ｍＬ丸底フラスコに添加し、２０ｍＬのピリジンを添加することによって溶解した。２．３６ｇのＳＯＣｌ2を０℃でゆっくり添加した。混合物を５０℃の窒素保護下で１２時間反応させた後、反応を止めた。反応溶液を１０ｇの氷に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を集め、水、冷えた０．５Ｎ希塩酸および飽和ブラインで連続的に洗浄し、乾燥し、濃縮し、カラムクロマトグラフィーによって精製して表題化合物を得た。
【０１６０】
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ ppm:7.99-8.02(d,1H),7.65-7.67(d,1H),4.02(s,3H).
LC-MS m/z: [M+H]+ =185.
工程４：  ５−ヒドロキシ−６−フルオロベンゾ［ｃ］［１，２，５］チアジアゾールの調製
工程３で調製した５−フルオロ−６−メトキシベンゾ［ｃ］［１，２，５］チアジアゾール５００ｍｇを反応フラスコに転化し、４ｍＬの４０％ＨＢｒ水溶液を添加した。混合物を９０℃の密封条件下で１２時間反応させた後、反応を止めた。反応溶液を室温に冷却し、濾過した。濾過ケーキを水で洗浄し、真空下で乾燥して表題化合物を得た。
【０１６１】
ＬＣ−ＭＳ  ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］+＝１７１。
【０１６２】
工程５：  （２Ｓ）−２−（（（（６−フルオロベンゾ［ｃ］［１，２，５］チアジアゾール−５−イル）オキシ）（（（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−５−（２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロピリミジン−１（２Ｈ）−イル）−４−フルオロ−３−ヒドロキシ−４−メチルテトラヒドロフラン−２−イル）メトキシ）ホスホリル）アミノ）プロパン酸イソプロピルエステルの調製
例１に記載の方法に従って、工程４で調製した５−ヒドロキシ−６−フルオロベンゾ［ｃ］［１，２，５］チアジアゾール、オキシ塩化リン、Ｌ−アラニンイソプロピルエステル塩酸塩、ペンタフルオロフェノールおよび（２’Ｒ）−２’−デオキシ−２’−フルオロ−２’−メチルウリジンを出発材料として使用して、表題化合物を調製した。
【０１６３】
1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δppm: 11.54-11.56(m,1H),8.08-8.20(m,2H),7.57(m,1H),6.48-6.54(m,1H),5.91-6.10(m,2H),5.52-5.18(m,1H),4.78-4.85(m,1H),4.35-4.38(m,2H),3.81-4.07(m,3H),1.16-1.30(m,6H),1.11-1.13(m,6H). 
LC-MS m/z: [M+H]+=606.
例３６
（２Ｓ）−２−（（（（（４’−メトキシ−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）オキシ）（（（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−５−（２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロピリミジン−１（２Ｈ）−イル）−４−フルオロ−３−ヒドロキシ−４−メチルテトラヒドロフラン−２−イル）メトキシ）ホスホリル）アミノ）プロパン酸イソプロピルエステル
【化４１】
2016510043.tif 000046
【０１６４】
例１に記載の方法に従って、４−ヒドロキシ−４’−メトキシ−１，１’−ビフェニル、オキシ塩化リン、Ｌ−アラニンイソプロピルエステル塩酸塩、ペンタフルオロフェノールおよび（２’Ｒ）−２’−デオキシ−２’−フルオロ−２’−メチルウリジンを出発材料として使用して、表題化合物を調製した。
【０１６５】
1HNMR(500MHz,DMSO)δ:11.49(s,1H),7.61-7.55(m,5H),7.28-7.23(m,2H),7.01(d,2H),6.05-6.01(m,2H),5.84-5.82(m,1H),5.57-5.55(m,1H),4.88-4.84(m,1H),4.41-4.37(m,1H),4.27-4.25(m,1H),4.05-4.01(m,1H)3.84-3.82(m,2H),2.333.79(s,3H)1.28-1.22(m,6H),1.18-1.15(m,6H).
ESI-MS m/z: [M+H]+ =636.1.
例３７
（２Ｓ）−２−（（（（（４’−トリフルオロメチル−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）オキシ）（（（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−５−（２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロピリミジン−１（２Ｈ）−イル）−４−フルオロ−３−ヒドロキシ−４−メチルテトラヒドロフラン−２−イル）メトキシ）ホスホリル）アミノ）プロパン酸イソプロピルエステルの調製
【化４２】
2016510043.tif 000047
【０１６６】
工程１：  ４−ヒドロキシ−４’−トリフルオロメチル−［１，１’−ビフェニル］の調製
２ｇの４−ヨードベンゾトリフルオリドおよび１．２ｇのｐ−ヒドロキシフェニルボロン酸を１００ｍＬの一口フラスコに添加し、２ｇの炭酸カリウム、０．２６ｇのＰｄＣｌ2（ＰＰｈ3）2、３０ｍＬの１，４−ジオキサンおよび１０ｍＬの水を添加した。混合物を７０℃の窒素保護下で４時間反応させた後、反応を止めた。結果として得られた混合物を濃縮し、１０ｍＬの水を添加した。混合物を酢酸エチル（２×１０ｍＬ）で抽出し、乾燥し、濾過し、濃縮し、カラムクロマトグラフィーによって精製して表題化合物を得た。
【０１６７】
工程２：  （２Ｓ）−２−（（（（（４’−トリフルオロメチル−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）オキシ）（（（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−５−（２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロピリミジン−１（２Ｈ）−イル）−４−フルオロ−３−ヒドロキシ−４−メチルテトラヒドロフラン−２−イル）メトキシ）ホスホリル）アミノ）プロパン酸イソプロピルエステルの調製
例１に記載の方法に従って、工程１で調製した４−ヒドロキシ−４’−トリフルオロメチル−［１，１’−ビフェニル］、オキシ塩化リン、Ｌ−アラニンイソプロピルエステル塩酸塩、ペンタフルオロフェノールおよび（２’Ｒ）−２’−デオキシ−２’−フルオロ−２’−メチルウリジンを出発材料として使用して、表題化合物を調製した。
【０１６８】
1HNMR(500MHz,DMSO)δ:11.49(s,1H),7.87(d,2H),7.80(d,2H),7.76(d,2H),7.57(d,1H),7.36(d,2H),6.11-6.01(m,2H),5.88-5.83(m,1H),5.60-5.55(m,1H),4.89-4.84(m,1H),4.42-4.39(m,1H),4.28-4.26(m,1H),4.04-4.02(m,1H),3.85-3.84(m,2H),1.28-1.24(m,6H),1.16-1.14(m,6H).
ESI-MS m/z: [M+H]+ =674.
例３８
（２Ｓ）−２−（（（４−（チアゾール−４−イル）フェニルオキシ）（（（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−５−（２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロピリミジン−１（２Ｈ）−イル）−４−フルオロ−３−ヒドロキシ−４−メチルテトラヒドロフラン−２−イル）メトキシ）ホスホリル）アミノ）プロパン酸イソプロピルエステル
【化４３】
2016510043.tif 000048
【０１６９】
工程１：  ４−（チアゾール−４−イル）フェノールの調製
例３７の工程１に記載の方法に従って、ｐ−ヒドロキシフェニルボロン酸、４−ブロモチアゾール、炭酸カリウムおよびビス（トリフェニルホスフィン）パラジウムジクロリドを出発材料として使用して、表題化合物を調製した。
【０１７０】
1HNMR(300MHz,CDCL3-d6)δppm: 8.65(s,1H),7.83(s,12H),7.39(s,1H),6.90(d,2H),5.00(S,1H).
工程２：  （２Ｓ）−２−（（（４−（チアゾール−４−イル）フェニルオキシ）（（（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−５−（２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロピリミジン−１（２Ｈ）−イル）−４−フルオロ−３−ヒドロキシ−４−メチルテトラヒドロフラン−２−イル）メトキシ）ホスホリル）アミノ）プロパン酸イソプロピルエステルの調製
例１に記載の方法に従って、工程１で調製した４−（チアゾール−４−イル）フェノール、オキシ塩化リン、Ｌ−アラニンイソプロピルエステル塩酸塩、ペンタフルオロフェノールおよび（２’Ｒ）−２’−デオキシ−２’−フルオロ−２’−メチルウリジンを出発材料として使用して、表題化合物を調製した。
【０１７１】
1HNMR(500MHz,DMSO)δ:11.48(s,1H),9.18(s,1H),8.12(s,1H),8.00(d,2H),7.58(s,1H),7.31(d,2H),6.08-6.04(m,2H),5.82(d,1H),5.57(m,1H),4.87-4.85(m,1H,),4.38-4.37(m,1H),4.27(m,1H),4.02(m,1H),3.84-3.82(m,2H),1.28-1.24(m,6H),1.16-1.14(m,6H).
ESI-MS m/z: [M+H]+ =613.
例３９
（２Ｓ）−２−（（（（（４’−クロロ−２’−フルオロ−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）オキシ）（（（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−５−（２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロピリミジン−１（２Ｈ）−イル）−４−フルオロ−３−ヒドロキシ−４−メチルテトラヒドロフラン−２−イル）メトキシ）ホスホリル）アミノ）プロパン酸イソプロピルエステル
【化４４】
2016510043.tif 000049
【０１７２】
工程１：  ４−ヒドロキシ−４’−クロロ−２’−フルオロ−［１，１’−ビフェニル］の調製
例３７の工程１に記載の方法に従って、２−フルオロ−４−クロロヨードベンゼン、ｐ−ヒドロキシフェニルボロン酸、炭酸カリウムおよびＰｄＣｌ2（ＰＰｈ3）2を出発材料として使用して、表題化合物を調製した。
【０１７３】
1HNMR(300MHz,CDCL3-d6)δppm: 7.43-6.83 (m,7H),4.94(s,1H).
工程２：  （２Ｓ）−２−（（（（（４’−クロロ−２’−フルオロ−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）オキシ）（（（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−５−（２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロピリミジン−１（２Ｈ）−イル）−４−フルオロ−３−ヒドロキシ−４−メチルテトラヒドロフラン−２−イル）メトキシ）ホスホリル）アミノ）プロパン酸イソプロピルエステルの調製
例１に記載の方法に従って、工程１で調製した４−ヒドロキシ−４’−クロロ−２’−フルオロ−［１，１’−ビフェニル］、オキシ塩化リン、Ｌ−アラニンイソプロピルエステル塩酸塩、ペンタフルオロフェノールおよび（２’Ｒ）−２’−デオキシ−２’−フルオロ−２’−メチルウリジンを出発材料として使用して、表題化合物を調製した。
【０１７４】
1HNMR(500MHz,DMSO)δ:11.48(s,1H),7.56-7.52(m,5H),7.39-7.30(m,3H),6.11-6.01(m,2H),5.86-5.82(m,1H),5.56-5.54(m,1H),4.87-4.85(m,1H),4.42-4.39(m,1H),4.28-4.26(m,1H,),4.04-4.02(m,1H)3.85-3.84(m,2H),1.28-1.24(m,6H),1.16-1.14(m,6H).
ESI-MS m/z: [M+Na]+=680.
例４０
（２Ｓ）−２−（（（（（３’−フルオロ−４’−メチル−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）オキシ）（（（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−５−（２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロピリミジン−１（２Ｈ）−イル）−４−フルオロ−３−ヒドロキシ−４−メチルテトラヒドロフラン−２−イル）メトキシ）ホスホリル）アミノ）プロパン酸イソプロピルエステル
【化４５】
2016510043.tif 000050
【０１７５】
工程１：  ４−ヒドロキシ−３’−フルオロ−４’−メチル−［１，１’−ビフェニル］の調製
例３７の工程１に記載の方法に従って、３−フルオロ−４−メチル−ヨードベンゼン、ｐ−ヒドロキシフェニルボロン酸、炭酸カリウムおよびＰｄＣｌ2（ＰＰｈ3）2を出発材料として使用して、表題化合物を調製した。
【０１７６】
1HNMR(300MHz,CDCL3-d6)δppm: 7.45-6.87(m,7H),4.77(s,1H),2.31(s,3H).
工程２：  （２Ｓ）−２−（（（（（３’−フルオロ−４’−メチル−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）オキシ）（（（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−５−（２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロピリミジン−１（２Ｈ）−イル）−４−フルオロ−３−ヒドロキシ−４−メチルテトラヒドロフラン−２−イル）メトキシ）ホスホリル）アミノ）プロパン酸イソプロピルエステルの調製
例１に記載の方法に従って、工程１で調製した４−ヒドロキシ−３’−フルオロ−４’−メチル−［１，１’−ビフェニル］、オキシ塩化リン、Ｌ−アラニンイソプロピルエステル塩酸塩、ペンタフルオロフェノールおよび（２’Ｒ）−２’−デオキシ−２’−フルオロ−２’−メチルウリジンを出発材料として使用して、表題化合物を調製した。
【０１７７】
1HNMR(500MHz,DMSO)δ:11.48(s,1H),7.68(d,2H),7.57(d,1H),7.44-7.29(m,5H)6.08-6.03(m,2H),5.85-5.82(m,1H),5.56-5.54(m,1H),4.88-4.83(m,1H),4.42-4.38(m,1H,),4.28-4.26(m,1H),4.04-4.02(m,1H),3.84-3.82(m,2H),2.26(d,3H),1.28-1.23(m,6H),1.19-1.14(m,6H).
ESI-MS m/z: [M+Na]+=660.
例４１
（２Ｓ）−２−（（（（４’−フルオロ−３’−メチル−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）オキシ）（（（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−５−（２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロピリミジン−１（２Ｈ）−イル）−４−フルオロ−３−ヒドロキシ−４−メチルテトラヒドロフラン−２−イル）メトキシ）ホスホリル）アミノ）プロパン酸イソプロピルエステル
【化４６】
2016510043.tif 000051
【０１７８】
工程１：  ４−ヒドロキシ−４’−フルオロ−３’−メチル−［１，１’−ビフェニル］の調製
例３７の工程１に記載の方法に従って、４−フルオロ−３−メチル−ヨードベンゼン、ｐ−ヒドロキシフェニルボロン酸、炭酸カリウムおよびＰｄＣｌ2（ＰＰｈ3）2を出発材料として使用して、表題化合物を調製した。
【０１７９】
1H NMR (300 MHz, CDCL3-d6) δ ppm:7.52-7.42(m,2H),7.34-7.26(m,2H),7.06-6.87(m,3H),4.67(s,1H),2.32(s,3H).
工程２：  （２Ｓ）−２−（（（（４’−フルオロ−３’−メチル−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）オキシ）（（（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−５−（２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロピリミジン−１（２Ｈ）−イル）−４−フルオロ−３−ヒドロキシ−４−メチルテトラヒドロフラン−２−イル）メトキシ）ホスホリル）アミノ）プロパン酸イソプロピルエステルの調製
例１に記載の方法に従って、工程１で調製した４−ヒドロキシ−４’−フルオロ−３’−メチル−［１，１’−ビフェニル］、オキシ塩化リン、Ｌ−アラニンイソプロピルエステル塩酸塩、ペンタフルオロフェノールおよび（２’Ｒ）−２’−デオキシ−２’−フルオロ−２’−メチルウリジンを出発材料として使用して、表題化合物を調製した。
【０１８０】
1HNMR(500MHz,DMSO)δ:11.50(s,1H),7.65-7.55(m,4H),7.47-7.45(m,1H),7.30-7.17(m,3H),6.11-5.99(m,2H,),5.85-5.83(m,1H),5.57-5.54(m,1H),4.90-4.84(m,1H,),4.38-4.36(m,1H),4.27-4.25(m,1H,),4.02-3.99(m,1H,),3.87-3.80(m,2H),2.30(s,3H),1.29-1.21(m,6H),1.16-1.14(m,6H).
ESI-MS m/z: [M+Na]+ =660.
例４２
（２Ｓ）−２−（（（（４’−メチル−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）オキシ）（（（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−５−（２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロピリミジン−１（２Ｈ）−イル）−４−フルオロ−３−ヒドロキシ−４−メチルテトラヒドロフラン−２−イル）メトキシ）ホスホリル）アミノ）プロパン酸イソプロピルエステル
【化４７】
2016510043.tif 000052
【０１８１】
例１に記載の方法に従って、４−ヒドロキシ−４’−メチル−［１，１’−ビフェニル］、オキシ塩化リン、Ｌ−アラニンイソプロピルエステル塩酸塩、ペンタフルオロフェノールおよび（２’Ｒ）−２’−デオキシ−２’−フルオロ−２’−メチルウリジンを出発材料として使用して、表題化合物を調製した。
【０１８２】
1HNMR(500MHz,DMSO)δ:11.49(s,1H),7.58(d,1H,),7.53-7.51(m,4H),7.29-7.25(m,4H),6.10-6.02(m,2H,),5.88-5.82(m,1H,),5.60-5.55(m,1H),4.88-4.84(m,1H,),4.41-4.38(m,1H),4.27(m,1H,),4.04-4.02(m,1H)3.84-3.82(m,2H),2.33(s,3H),1.28-1.23(m,6H),1.18-1.14(m,6H).
ESI-MS m/z: [M+H]+ =620.
例４３
（２Ｓ）−２−（（（Ｒ）−（（４−フルオロ−１，２−ジメチル−１Ｈ−インドール−５−イル）オキシ）（（（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−５−（２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロピリミジン−１（２Ｈ）−イル）−４−フルオロ−３−ヒドロキシ−４−メチルテトラヒドロフラン−２−イル）メトキシ）ホスホリル）アミノ）プロパン酸イソプロピルエステル
【化４８】
2016510043.tif 000053
【０１８３】
例３３に記載の類似の方法に従って表題化合物を調製した。
【０１８４】
1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ: 11.49(s,1H),7.55-7.57(d,1H).7.07-7.19(m,2H),6.27(s,1H),5.91-6.11(m,3H),5.14-5.56(d,1H),4.82-4.88(t,1H),4.41-4.45(m,1H),4.24-4.28(m,1H),4.04-4.06(m,1H),3.74-3.82(m,2H),3.647(s,3H),2.39(s,3H),1.20-1.25(m,6H),1.14-1.16(m,6H).
LC-MS m/z: [M+H]+=615.
薬理および薬物動態活性：
実験例１：  ＨＣＶレプリコンシステムにおける本発明の化合物の抗ウイルス活性検査
１．実験材料
１．１  試薬：
【表１】
2016510043.tif 000054
【０１８５】
１．２  Ｈｕｈ７  １ｂ細胞株：
上海のＷｕＸｉ  ＡｐｐＴｅｃ  Ｃｏ．，Ｌｔｄ．によって供給される細胞株Ｈｕｈ７  １ｂは、安定性のルシフェラーゼ（Ｌｕｃ）レポーターを有するＨＣＶ  １ｂレプリコンを含有していた。これは、ＨＣＶ非構造タンパク質遺伝子、ｎｅｏ（Ｇ４１８耐性）およびルシフェラーゼレポーター遺伝子を、遺伝子組み換え技術によってｐＢＲベクター中にクローニングすることによって構築された。次いで、ＨＣＶレプリコンを運ぶベクターをＨｕｈ７細胞に導入し、導入Ｈｕｈ７細胞をＧ４１８耐性によって選別した。ＨＣＶレプリコンは、安定に複製されており、関連のタンパク質およびルシフェラーゼはＨｕｈ７細胞中で安定に発現していた。細胞モデルを、抗ＨＣＶ化合物のインビトロ選別のために使用した。化合物の抗ＨＣＶ活動を、ルシフェラーゼの発現レベルを検出することによって測定した。Ｌｏｈｍａｎｎ  Ｖら、１９９９、Ｒｅｐｌｉｃａｔｉｏｎ  ｏｆ  ｓｕｂｇｅｎｏｍｉｃ  ｈｅｐａｔｉｔｉｓ  Ｃ  ｖｉｒｕｓ  ＲＮＡｓ  ｉｎ  ａ  ｈｅｐａｔｏｍａ  ｃｅｌｌ  ｌｉｎｅ．Ｓｃｉｅｎｃｅ、２８５（５４２４）：１１０〜１１３を参照されたい。
【０１８６】
１．３  陽性対照
本実験例で使用した対照薬物は、ＷＯ２００８／１２１６３４（ＰＣＴ／ＵＳ２００８／０５８１８３）の実施例２５の化合物、すなわち（Ｓ）−２−｛［（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−５−（２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリミジン−１−イル）−４−フルオロ−３−ヒドロキシ−４−メチル−テトラヒドロ−フラン−２−イルメトキシ］−フェノキシ−ホスホリルアミノ｝−プロパン酸イソプロピルエステルだった。この化合物は、Ｊ．Ｏｒｇ．ｃｈｅｍ、２０１１、７６、８３１１〜８３１９に記載の方法に従って調製し、Ｈ−ＮＭＲおよび質量分析法によって同定した。
【０１８７】
２．実験手順
２．１  化合物の調製：  表２に列挙された各化合物を、ＰＯＤ（商標）８１０  Ａｕｔｏｍａｔｉｏｎ  Ｐｌａｔｆｏｒｍ（ＬａｂＣｙｔｅ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ、米国）を使用して９６ウェルプレートに添加し、各化合物の出発濃度を１０μＭとし、二通りにし、各化合物を連続的に３倍に希釈し、１０個の濃度を処方し、ＤＭＳＯの最終濃度を０．５％にする。
【０１８８】
２．２  細胞の調製：  Ｈｕｈ７１ｂ細胞を、体積１２５μｌおよび８×１０3個の細胞／ウェルで９６ウェルプレート中にそれぞれ播種し、３７℃の５％ＣＯ2インキュベーター中で７２ｈインキュベートする。
【０１８９】
２．３  細胞活性の検出：  ＣｅｌｌＴｉｔｅｒ−Ｆｌｕｏｒ（商標）試薬３０μｌ／細胞を添加し、３７℃の５％ＣＯ2インキュベーター中で１ｈインキュベートし、蛍光光度計で蛍光シグナル値を測定し、得られたデータを使用して化合物の細胞毒性を計算する。
【０１９０】
２．４  Ｂｒｉｇｈｔ−Ｇｌｏ検出：  Ｂｒｉｇｈｔ−Ｇｌｏ（商標）ルシフェラーゼ基質１００μｌ／ウェルを添加し、化学発光検出系ＥｎＶｉｓｉｏｎ（商標）（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ、米国）を使用して５分以内の蛍光シグナル値を検出し、得られたデータを使用して化合物の効力を計算する。
【０１９１】
２．５  データ処理：  次式
【数１】
2016510043.tif 000055
【０１９２】
（式中、
ＣＰＤ：  化合物を添加したウェルの蛍光シグナル値
ＺＰＥ（ゼロパーセント効果）：  効果が０パーセントの対照ウェルの蛍光シグナル値）
を使用して、得られたデータを細胞生存率（生存％）に変換する。
【０１９３】
生データを処理して、次式
【数２】
2016510043.tif 000056
【０１９４】
（式中、
ＣＰＤ：  化合物を添加したウェルの蛍光シグナル値
ＨＰＥ（百パーセント効果）：  効果が１００パーセントの対照ウェルの蛍光シグナル値
ＺＰＥ（ゼロパーセント効果）：  効果が０パーセントの対照ウェルの蛍光シグナル値）
を使用して阻害率（阻害％）を計算する。
【０１９５】
阻害率を、ＧｒａｐｈＰａｄ  Ｐｒｉｓｍソフトウェアによって処理し、対応する曲線およびＥＣ50値を得た。データを表２に列挙した。
【表２−１】
2016510043.tif 000057
【表２−２】
2016510043.tif 000058
【表２−３】
2016510043.tif 000059
【表２−４】
2016510043.tif 000060
【表２−５】
2016510043.tif 000061
【表２−６】
2016510043.tif 000062
【０１９６】
上記の結果は、本発明の化合物が非常に効率的にＨＣＶウイルスを阻害する能力を有し、ＥＣ50値に基づき、陽性対照と比較して同等以上の活動を有することを示した。
【０１９７】
実験例２
細胞培養誘導型伝染性ＨＣＶ（ＨＣＶｃｃ）系における本発明の化合物の抗ウイルス活性検査
１．実験材料
１．１  化合物
上記の例１による化合物を本実験で使用した。この化合物を、ＤＭＳＯを有する１０ｍＭ母液に製剤化し、０．５％ＤＭＳＯを含有するＤＭＥＭ完全培地によって５００ｎＭに希釈し、後続して連続的に４倍に希釈し、６つの濃度を得た。陽性対照を、０．５％ＤＭＳＯを含有するＤＭＥＭ完全培地によって１０μＭに希釈し、後続して連続的に４倍に希釈し、６つの濃度を得た。
【０１９８】
１．２  細胞
中国科学院・上海薬物研究所（Shanghai Institute of Materia Medica, Chinese Academy of Science）によって供給されるＨｕｈ７．５．１細胞。
【０１９９】
１．３  ウイルス
野生型ＪＦＨ−１と同じ感染能力を有する、Ｊ３９９ＥＭ（ＨＣＶ遺伝子型２ａ）ウイルス、すなわちＥＧＦＰ（増強緑色蛍光タンパク質）を導入した完全長ＨＣＶ変異株を使用した。ＮＳ５Ａ領域中にＥＧＦＰコード配列を挿入することによって、ＮＳ５Ａ−ＥＧＦＰ融合タンパク質の蛍光が感染細胞中で直接観察された。Ｊ３９９ＥＭは、中国科学院・上海薬物研究所によって供給されていた。
【０２００】
１．４  試薬
ＤＭＥＭ培地（米国のＩｎｖｉｔｒｏｇｅｎ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎから購入）
ウシ胎仔血清（ＦＢＳ）（米国のＳｉｇｍａ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎから購入）
Ｌ（＋）−グルタミン（米国のＩｎｖｉｔｒｏｇｅｎ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎから購入）
ペニシリン−ストレプトマイシン（Ｐｅｎ−Ｓｔｒｅｐ）（米国のＩｎｖｉｔｒｏｇｅｎ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎから購入）
リン酸緩衝生理食塩水（ＰＢＳ）（米国のＨｙｃｌｏｎｅ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎから購入）
トリプシン（米国のＩｎｖｉｔｒｏｇｅｎ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎから購入）
ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）（米国のＳｉｇｍａ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎから購入）
溶菌緩衝液（米国のＰｒｏｍｅｇａ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎから購入）
ＭＴＴ（米国のＳｉｇｍａ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎから購入）
１．４  機器
ＥｎＶｉｓｉｏｎ（登録商標）ＭｕｌｔｉｌａｂｅｌＰｌａｔｅリーダー（米国のＰｅｒｋｉｎ−Ｅｌｍｅｒ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎから購入）。
【０２０１】
２．  実験手順
１）Ｈｕｈ７．５．１細胞の調製：  対数期中のＨｕｈ７．５．１細胞を集め、ＤＭＥＭ完全培地中で再懸濁させ、９６ウェルプレート（７×１０3細胞／ウェル）に播種し、３７℃、５％ＣＯ2インキュベーター中で２４時間インキュベートする。
【０２０２】
２）ウイルス感染：  Ｊ３９９ＥＭウイルスをＤＭＥＭ完全培地中で再懸濁させ、ウイルスの上澄み（ＭＯＩ≒０．１）を上記の９６ウェルプレートに添加し、感染から８時間後にＰＢＳで洗浄する。
【０２０３】
３）薬物治療：  各濃度２つずつ用意した様々な濃度の化合物を、Ｊ３９９ＥＭウイルスに感染したＨｕｈ７．５．１細胞に添加し、対照群をゼロパーセント効果（ＺＰＥ）で、また対照群を百パーセント効果（ＨＰＥ）で設定し、ＺＰＥ群において化合物を０．５％ＤＭＳＯ含有ＤＭＥＭ完全培地と交換し、ＨＰＥ群においてはウイルス感染していない細胞を使用する。
【０２０４】
４）細胞インキュベーション：  ９６ウェルプレートを３７℃、５％ＣＯ2インキュベーター中で７２時間インキュベートする。
【０２０５】
５）抗ＨＣＶ活性の検出：  インキュベーション後、ＥｎＶｉｓｉｏｎ（登録商標）Ｍｕｌｔｉ  ｌａｂｅｌ  Ｐｌａｔｅリーダーによって各ウェルの相対蛍光単位（ＲＦＵ）を読み取り、次式
阻害％＝（ＲＦＵZPE−ＲＦＵCPD）／（ＲＦＵZPE−ＲＦＵHPE）×１００
（式中、ＲＦＵZPEは、ゼロパーセント効果の対照群の相対蛍光単位を表し、ＲＦＵCPDは、対応する化合物群の相対蛍光単位を表し、ＲＦＵHPEは、百パーセント効果の対照群の相対蛍光単位を表す）
に従って得られたデータを使用して化合物の抗ＨＣＶ活性を計算する。
【０２０６】
６）細胞生存率の検出：  各ウェルにＭＴＴ溶液を添加し、３７℃、５％ＣＯ2インキュベーター中で４時間インキュベートし、後続してＭＴＴ溶解液を添加し、６時間後にＭｕｌｔｉ  ｌａｂｅｌ  Ｐｌａｔｅリーダーによって５７０ｎｍでの各ウェルの光学濃度（ＯＤ）を読み取り、次式
生存％＝ＯＤCPD／ＯＤZPE×１００
（式中、ＯＤZPEは、ゼロパーセントの対照群の光学濃度を表し、ＯＤCPDは、対応する化合物の光学濃度を表す）
に従って得られたデータを使用して化合物の細胞毒性を計算する。
【０２０７】
７）データ処理：  ＧｒａｐｈＰａｄ  Ｐｒｉｓｍソフトウェアによって、阻害％、生存％をそれぞれ処理し、ＨＣＶｃｃＧＴ２ａウイルスに対する化合物の最大半減有効濃度（ＥＣ50）値および最大半減細胞毒性濃度（ＣＣ50）値を得る。結果を表３に列挙した。
【表３】
2016510043.tif 000063
【０２０８】
表３から、本発明の例１の化合物が優れた抗ウイルス活性を有し、ＨＣＶｃｃ系中の陽性対照と比較して細胞毒性が少なかったことが判明した。
【０２０９】
さらに、本発明の実験も、インビトロＨＣＶｃｃ系を用いて、本発明によって調製された化合物、たとえば例２、５、１２、１６、１８、２８および３８で調製した化合物は、ＨＣＶｃｃ  ＧＴ２ａウイルスに対して最大半減有効濃度（ＥＣ50）および最大半減細胞毒性濃度（ＣＣ50）が低いことを示し、良好な阻害活性および低い細胞毒性を実証した。
【０２１０】
実験例３
ＳＤラットにおける本発明の化合物の薬物動態学的研究
１.  実験材料
１．１  化合物
この実験では、例１の化合物を使用し、陽性対照は上記と同じものであった。各化合物を０．５％カルボキシセルロースナトリウム（ＣＭＣ）に添加し、混合物をボルテックスして１０ｍｇ／ｍＬの胃内投与用懸濁液を調製した。
【０２１１】
標準物質ＧＳ−４６１２０３は、検査化合物の代謝産物であり、その化学名は（２’Ｒ）−２’−デオキシ−２’−フルオロ−２’−メチルウリジントリホスフェートであり、米国のＴｒｉＬｉｎｋ  ＢｉｏＴｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎから購入した。
【０２１２】
１．２  動物
雄のＳＤラット、６〜８週齢、体重２３７．０〜２６８．４ｇ、Ｓｈａｎｇｈａｉ  Ｓｕｐｅｒ−Ｂ＆Ｋ  ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ  ａｎｉｍａｌ  Ｃｏ．Ｌｉｍｉｔｅｄ．により供給。
【０２１３】
１．３  試薬
メタノール（クロマトグラフ的に純粋）、米国のＳｐｅｃｔｒｕｍ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎから購入、
アセトニトリル（クロマトグラフ的に純粋）、米国のＳｐｅｃｔｒｕｍ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎから購入。
【０２１４】
１．４  機器
ＡＰＩ５５００ＬＣ−ＭＳ、米国のＡＢ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎから購入。
【０２１５】
２．  実験方法
１）投与：  ＳＤラット４つの群に分け、１つの群に１８匹とし、５０ｍｇ／ｋｇの量の化合物を胃内投与する。胃内投与前の１０〜１５時間はラットを断食させ、投与から４時間後に再給餌する。
【０２１６】
２）サンプリング：  投与から０．５時間、１時間、２時間、４時間、６時間および１２時間後、ラット（各時点で各群からｎ＝３）を屠殺し、各ラットの肝臓をそれぞれ約１ｇずつ集め、予め冷やしておいたメタノール３容を添加し、３０秒間ホモジナイズし、調製した肝臓のホモジネートを、分析の前に、−８０℃で保管する。
【０２１７】
３）標準曲線の作成：  適当量のＧＳ−４６１２０３原液を取り、メタノールで段階希釈して濃度３０、２７、１０、５、２、１、０．５、０．２および０．１μｇ／ｍＬの原液を調製し、９０μＬのブランクのラット肝臓ホモジネートに平行して各原液１０μＬずつ添加して濃度３０００、２７００、１０００、５００、２００、１００、５０、２０および１０ｎｇ／ｍＬの試料標準曲線を作成する。
【０２１８】
４）試料処理：  ３０μｌの肝臓ホモジネート試料または標準曲線試料を、内部標準（１００ｎｇ／ｍＬ）を含有するアセトニトリル溶液１５０μｌに添加し、２分間ボルテックスし、１０分間遠心分離（６０００回転／分）にかけ、上澄みを注射瓶に移す。
【０２１９】
５）試料のデータ解析：  ５μＬの上澄みを取り、注射し、次いでＵＰＬＣ−ＭＳ／ＭＳを使用して試料中のＧＳ−４６１２０３の濃度を検出する。得られた肝臓ホモジネートの薬物濃度−時間のデータに応じ、非コンパートメントモデルの薬物動態学的計算ソフトウェアＷｉｎＮｏｎｌｉｎ６．２．１を使用して、各検査化合物の代謝産物ＧＳ−４６１２０３の薬物動態学的パラメータを計算する。結果を表４に列挙した。
【表４】
2016510043.tif 000064
【０２２０】
表４のデータから、本発明による例１の化合物が、陽性対照よりも、肝臓組織中のピーク濃度および代謝産物の血漿薬物濃度−時間の曲線下の面積において優れており、インビボ曝露レベルが大きかったことが判明した。
【０２２１】
上記の結果は、本発明の化合物が、効率的にＨＣＶウイルスを阻害する能力を有し、陽性対照と比較して、ＥＣ50において同等またはそれ以上の効果を有し、宿主細胞に対して毒性が低く、ＣＣ50が高く、安全性が優れていることを示す。本発明の化合物は、ＨＣＶ感染の治療において良好な見通しがある。
【０２２２】
本発明を上記で詳述してきたが、当業者であれば、本発明の趣旨および範囲から逸脱することなく、様々な修正や変更が行え得ることを理解するはずである。本発明の範囲は、先に詳述した説明に限定されず、特許請求の範囲によって定義されるものである。
【国際調査報告】
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