(57)【要約】  本発明は、新規フェニコール誘導体、哺乳動物の感染症治療のためのこれらの使用、これらの新規化合物を含有する医薬組成物、およびこれらの化合物の調製方法を提供する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉ
【化１】
2016516822.tif 000064
Ｉ
（式中、Ｒ１は、
ａ）−Ｈ、
ｂ）−Ｃ（Ｏ）−Ｒ３、
ｃ）−Ｃ１−Ｃ６アルキル、または
ｄ）−ＣＮであり、
Ｒ２は、
ａ）１〜３個のハロで置換されていてもよい、−Ｃ１−Ｃ６アルキル、または
ｂ）−Ｃ３−Ｃ６シクロプロピルであり、
Ｒ３は、−Ｃ１−Ｃ６アルキルであり、
Ｗは、
ａ）
【化２】
2016516822.tif 000065
または
ｂ）不存在であり、
ＸおよびＹは、それぞれ独立にハロであり、
Ｚは、
ａ）−Ｃ１−Ｃ２アルキル−、
ｂ）−Ｃ３−Ｃ４シクロアルキル−、または
ｃ）不存在である）
の化合物またはその薬学的に許容可能な塩。
【請求項２】
ＸおよびＹがそれぞれクロロであるか、またはＸおよびＹがそれぞれフルオロである、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ｗが
【化３】
2016516822.tif 000066
である、請求項１に記載の化合物。
【請求項４】
式ＩＩである、請求項３に記載の化合物。
【化４】
2016516822.tif 000067
ＩＩ
【請求項５】
Ｒ１が−Ｈまたは−ＣＮ、Ｒ２が−ＣＨ３、Ｚが−ＣＨ２−または不存在である、請求項４に記載の化合物。
【請求項６】
２，２−ジフルオロ−Ｎ−（（１Ｒ，２Ｓ）−３−フルオロ−１−ヒドロキシ−１−（４−（６−（Ｓ−メチルスルホンイミドイル）−ピリジン−３−イル）フェニル）プロパン−２−イル）アセトアミド、２，２−ジフルオロ−Ｎ−｛（１Ｓ，２Ｒ）−１−フルオロメチル−２−ヒドロキシ−２−［４−（６−Ｎ−（シアノ）メチルピリジンスルホキシイミン−３−イル）−フェニル］−エチル｝−アセトアミド、２，２−ジフルオロ−Ｎ−（（１Ｒ，２Ｓ）−３−フルオロ−１−ヒドロキシ−１−（４−（６−（Ｓ−メチルスルホンイミドイル）−ピリジン−３−イル）フェニル）プロパン−２−イル）アセトアミド、２，２−ジフルオロ−Ｎ−｛（１Ｓ，２Ｒ）−１−フルオロメチル−２−ヒドロキシ−２−［４−（６（Ｓ−メチルスルホンイミドイルメチル）ピリジン−３−イル）−フェニル］−エチル｝−アセトアミド、および２，２−ジフルオロ−Ｎ−｛（１Ｓ，２Ｒ）−１−フルオロメチル−２−ヒドロキシ−２−［４−（６−Ｎ−［（シアノ）メチル］−メチルピリジンスルホキシイミン−３−イル）−フェニル］−エチル｝−アセトアミドからなる群から選択される、請求項５に記載の化合物。
【請求項７】
Ｗが不存在であり、Ｚが不存在である、請求項１に記載の化合物。
【請求項８】
式ＩＩＩである、請求項７に記載の化合物。
【化５】
2016516822.tif 000068
ＩＩＩ
【請求項９】
Ｒ１が−Ｈまたは−ＣＮ、Ｒ２が−ＣＨ３または−ＣＨ２−Ｆである、請求項８に記載の化合物。
【請求項１０】
２，２−ジクロロ−Ｎ−（（１Ｒ，２Ｓ）−３−フルオロ−１−ヒドロキシ−１−（４−（Ｓ−メチルスルホンイミドイル）フェニル）プロパン−２−イル）アセトアミド、２，２−ジクロロ−Ｎ−［（１Ｓ，２Ｒ）−１−フルオロメチル−２−ヒドロキシ−２−（４−（シアノ）−メチル−フェニルスルホキシイミン）−エチル］−アセトアミド、２，２−ジフルオロ−Ｎ−［（１Ｓ，２Ｒ）−１−フルオロメチル−２−ヒドロキシ−２−（４−（シアノ）−メチル−フェニルスルホキシイミン）−エチル］−アセトアミド、２，２−ジクロロ−Ｎ−（（１Ｒ，２Ｓ）−３−フルオロ−１−（４−（Ｓ−（フルオロメチル）スルホンイミドイル）フェニル）−１−ヒドロキシプロパン−２−イル）アセトアミド、および２，２−ジクロロ−Ｎ−（（１Ｒ，２Ｓ）−３−フルオロ−１−（４−（Ｓ−（フルオロメチル）スルホンイミドイル）フェニル）−１−ヒドロキシプロパン−２−イル）アセトアミドからなる群から選択される、請求項９に記載の化合物。
【請求項１１】
Ｗが
【化６】
2016516822.tif 000069
であり、Ｚが不存在であり、Ｒ１が−Ｈであり、Ｒ２が−ＣＨ３である、請求項１に記載の化合物。
【請求項１２】
式ＩＶである、請求項１１に記載の化合物。
【化７】
2016516822.tif 000070
ＩＶ
【請求項１３】
ＸおよびＹがそれぞれクロロであるか、またはＸおよびＹがそれぞれフルオロである、請求項１２に記載の化合物。
【請求項１４】
２，２−ジフルオロ−Ｎ−（（１Ｒ，２Ｓ）−３−フルオロ−１−ヒドロキシ−１−（４−（６−（Ｓ−メチルスルホンイミドイル）−ピリジン−３−イル）フェニル）プロパン−２−イル）アセトアミド、２，２−ジフルオロ−Ｎ−（（１Ｒ，２Ｓ）−３−フルオロ−１−ヒドロキシ−１−（４−（６−（Ｓ−メチルスルホンイミドイル）−ピリジン−３−イル）フェニル）プロパン−２−イル）アセトアミド、および２，２−ジフルオロ−Ｎ−｛（１Ｓ，２Ｒ）−１−フルオロメチル−２−ヒドロキシ−２−［４−（６（Ｓ−メチルスルホンイミドイルメチル）ピリジン−３−イル）−フェニル］−エチル｝−アセトアミドからなる群から選択される、請求項１３に記載の化合物。
【請求項１５】
請求項１に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、および薬学的に許容可能な担体を含む、医薬組成物。
【請求項１６】
治療上有効な量の請求項１に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩を、それを必要とする動物に投与することによって、家畜の感染症を制御または治療するための方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、新規フェニコール誘導体、哺乳動物の感染症治療のためのこれらの使用、これらの新規化合物を含有する医薬組成物、およびこれらの化合物の調製方法を提供する。
【背景技術】
【０００２】
動物の細菌感染症を治療するための新規抗生剤に対する必要性が高まっている。特に、既存の抗生物質に対する菌耐性化の拡大を克服する新しい薬剤が求められている。
【０００３】
フロルフェニコールは、もっぱら獣医学で使用されている、広域スペクトルのフェニコール系抗生物質である。フェニコール系抗生物質は、分類として、細菌性タンパク質の生合成に対する強力な阻害剤である。フロルフェニコールは、多数のグラム陰性菌およびグラム陽性菌に対して、広域スペクトル活性を有し、鳥類、爬虫類、魚類、甲殻類および哺乳類の感受性病原体に起因する細菌感染症の予防および治療に有用である。フロルフェニコールの重要な用途は、ウシの呼吸器感染症、たとえば、マンヘミア・ヘモリチカ（Mannheimia haemolytica）、パスツレラ・ムルトシダ（Pasteurella multocida）およびヘモフィルス・ソムナス（Haemophilus somnus）などによって引き起こされる感染症の治療における使用である。ウシ呼吸器病（ＢＲＤ）の効果的な治療は、さもなければ世界の酪農業と食肉業界の両業界にとって経済的損失となり得る主要な理由の１つを解消する重要な役割を担う。
【０００４】
近年の報告によれば、フロルフェニコールに対する菌耐性が発現し、複数の菌属および菌種にわたって観察されていることが示されている。たとえば、サルモネラ菌（Salmonella）（Bolton, L. F., et al., Clin. Microbiol., 1999, 37, 1348）、大腸菌（E. coli）（Keyes, K., et al., Antimicrob. Agents Chemother., 2000, 44, 421）、クレブシエラ・ニューモニエ（Klebsiella pneumoniae）（Cloeckaert, A., et al., Antimicrob. Agents Chemother., 2001, 45, 2381）、水産養殖における病原体では、フォトバクテリウム・ダムセラエ亜種ピシシーダ（Photobacterium damselae subsp. piscicida）（旧名パスツレラ・ピシシーダ（Pasteurella piscicida））（Kim, E., et al., Microbiol. Immunol., 1996, 40, 665）などの菌である。フロルフェニコール耐性の脅威増加、ならびに菌種および動物宿主における耐性遺伝子の明らかな移動性（Cloeckaert, A., et al., Antimicrob. Agents Chemother., 2000, 44, 2858）を考慮すれば、フロルフェニコールの活性を維持または凌駕し、同時にフロルフェニコール耐性の課題も克服する新規抗生物質に対して、重要な必要性がある。本発明の化合物は、こうした改善をもたらすものである。
【発明の概要】
【０００５】
本発明は、式Ｉ
【化１】
2016516822.tif 000002
I
（式中、Ｒ１は、
ａ）−Ｈ、
ｂ）−Ｃ（Ｏ）−Ｒ３、
ｃ）−Ｃ１−Ｃ６アルキル、または
ｄ）−ＣＮであり、
Ｒ２は、
ａ）１〜３個のハロで置換されていてもよい、−Ｃ１−Ｃ６アルキル、または
ｂ）−Ｃ３−Ｃ６シクロプロピルであり、
Ｒ３は、−Ｃ１−Ｃ６アルキルであり、
Ｗは、
ａ）
【化２】
2016516822.tif 000003
または
ｂ）不存在であり、
ＸおよびＹは、それぞれ独立にハロであり、
Ｚは、
ａ）−Ｃ１−Ｃ２アルキル−、
ｂ）−Ｃ３−Ｃ４シクロアルキル−、または
ｃ）不存在である）
の化合物またはこれらの薬学的に許容可能な塩を提供する。
【０００６】
より具体的には、本発明は、ＸおよびＹがそれぞれクロロであるか、またはＸおよびＹがそれぞれフルオロである、式Ｉの化合物を提供する。
【０００７】
本発明はまた、Ｗが
【化３】
2016516822.tif 000004
である、式Ｉの化合物を提供する。
【０００８】
したがって、本発明は、式ＩＩの化合物を提供する。
【化４】
2016516822.tif 000005
ＩＩ
【０００９】
より具体的には、本発明は、Ｒ１が−Ｈまたは−ＣＮ、Ｒ２が−ＣＨ３、Ｚが−ＣＨ２−または不存在である、式ＩＩの化合物を提供する。
【００１０】
また、本発明は、Ｗが不存在であり、Ｚが不存在である、式Ｉの化合物を提供する。
【００１１】
したがって、本発明は、式ＩＩＩの化合物を提供する。
【化５】
2016516822.tif 000006
ＩＩＩ
【００１２】
より具体的には、本発明は、Ｒ１が−Ｈまたは−ＣＮ、Ｒ２が−ＣＨ３または−ＣＨ２−Ｆである、式ＩＩの化合物を提供する。
【００１３】
また、本発明は、Ｗが
【化６】
2016516822.tif 000007
であり、Ｚが不存在であり、Ｒ１が−Ｈであり、Ｒ２が−ＣＨ３である、式Ｉの化合物を提供する。
【００１４】
したがって、本発明は、式ＩＶの化合物を提供する。
【化７】
2016516822.tif 000008
ＩＶ
【００１５】
より具体的には、本発明は、ＸおよびＹがそれぞれクロロであるか、またはＸおよびＹがそれぞれフルオロである、式ＩＶの化合物を提供する。
【００１６】
別の態様では、本発明はまた、
薬学的に許容可能な担体および式Ｉの化合物（式ＩＩ、ＩＩＩおよびＩＶの化合物を含む）を含有する医薬組成物、
治療上有効な量の式Ｉの化合物（式ＩＩ、ＩＩＩおよびＩＶの化合物を含む）またはこれらの薬学的に許容可能な塩を、それを必要とする哺乳動物に投与することによって、哺乳動物の感染症を制御または治療するための方法、
治療上有効な量の式Ｉの化合物（式ＩＩ、ＩＩＩおよびＩＶの化合物を含む）またはこれらの薬学的に許容可能な塩を、それを必要とする動物に投与することによって、家畜および伴侶動物の感染症を制御または治療するための方法、ならびに
本発明の化合物の調製方法を提供する。
【発明を実施するための形態】
【００１７】
上記化合物に関し、また本出願および特許請求の範囲の全体を通して、下記の用語は、以下に定義する意味を有する。
【００１８】
用語「ハロ」とは、クロロ、ブロモ、フルオロおよびヨードを指す。
【００１９】
様々な炭化水素含有部分の炭素原子含有量は、当該部分における炭素原子の最小数および最大数を示す接頭語で表される。すなわち、Ｃｉ−ｊの接頭語は、整数である「ｉ」から整数である「ｊ」の炭素原子を含む部分を表す。したがって、たとえば、Ｃ１−４アルキルは、１〜４個の炭素原子を含むアルキルを指し、Ｃ１−６アルキルは、１〜６個の炭素原子を含むアルキルを指し、Ｃ１−８アルキルは、１〜８個の炭素原子を含むアルキルを指す。
【００２０】
「アルキル」という用語は、直鎖、分枝鎖および環状の飽和一価炭化水素基を指すが、「プロピル」などの個別の基への言及は、その直鎖基のみを包含するものであり、「イソプロピル」などの分岐鎖異性体またはシクロプロピルメチルもしくはシクロペンチルなどの環状異性体は、具体的に指定される。
【００２１】
「シクロアルキル」という用語は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルまたはシクロヘキシルなどの単環を指す。
【００２２】
「Ｈｅｔ」という用語は、Ｎ、ＯおよびＳから選択される少なくとも１つのヘテロ原子を含有する、飽和または不飽和の単環式または二環式の複素環を指す。二環式複素環は、縮合環系、スピロ環系または架橋環系であってよい。単環式複素環は、４〜１０個の環原子、好ましくは５〜６員の原子を環内に含有する。二環式複素環は、７〜１４員の原子、好ましくは９〜１２員の原子を環内に含有する。複素環基の例としては、置換または非置換のテトラヒドロフラン、ジオキサン、ピロリジン、ピペリジン、ピペラジン、テトラヒドロトリアジン、テトラヒドロピラゾール、テトラヒドロチオフェン、ジヒドロ−１，３−ジチオール−２−イル、ヘキサヒドロチエピン−４−イル、チエニル、フラニル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、ピリジニル、ピラジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピペリジニル、ピロリジニル、ピペラジニル、アゼチジニル、アジリジニル、モルホリニル、チエタニル、オキセタリル（oxetaryl）、チオフェニル、チアジアゾリル、オキサジゾリル（oxadizolyl）が挙げられるが、これらに限定されない。好適な二環式複素環基の例としては、１−、２−、３−、５−、６−、７−、または８−インドリジニル、１−、３−、４−、５−、６−、または７−イソインドリル、２−、３−、４−、５−、６−、または７−インドリル、２−、３−、４−、５−、６−、または７−インダゾリル、２−、４−、５−、６−、７−、または８−プリニル、１−、２−、３−、４−、６−、７−、８−、または９−キノリジニル、２−、３−、４−、５−、６−、７−、または８−キノリイル（quinoliyl）、１−、３−、４−、５−、６−、７−、または８−イソキノリイル（isoquinoliyl）、１−、４−、５−、６−、７−、または８−フタラジニル、２−、３−、４−、５−、または６−ナフチリジニル、２−、３−、５−、６−、７−、または８−キナゾリニル、３−、４−、５−、６−、７−、または８−シンノリニル、２−、４−、６−、または７−プテリジニル、１−、２−、３−、４−、５−、６−、７−、または８−４ａＨカルバゾリル、１−、２−、３−、４−、５−、６−、７−、または８−カルバゾリル（carbzaolyl）、１−、３−、４−、５−、６−、７−、８−、または９−カルボリニル、１−、２−、３−、４−、６−、７−、８−、９−、または１０−フェナントリジニル、１−、２−、３−、４−、５−、６−、７−、８−、または９−アクリジニル、１−、２−、４−、５−、６−、７−、８−、または９−ペリミジニル（perimidinyl）、２−、３−、４−、５−、６−、８−、９−、または１０−フェナトロリニル（phenathrolinyl）、１−、２−、３−、４−、６−、７−、８−、または９−フェナジニル、１−、２−、３−、４−、６−、７−、８−、９−、または１０−フェノチアジニル、１−、２−、３−、４−、６−、７−、８−、９−、または１０−フェノキサジニル、２−、３−、４−、５−、６−、または１−、３−、４−、５−、６−、７−、８−、９−、または１０−ベンズイソキノリニル、２−、３−、４−、またはチエノ［２，３−ｂ］フラニル、２−、３−、５���、６−、７−、８−、９−、１０−、または１１−７Ｈ−ピラジノ［２，３−ｃ］カルバゾリル、２−、３−、５−、６−、または７−２Ｈ−フロ［３，２−ｂ］−ピラニル、２−、３−、４−、５−、７−、または８−５Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］−ｏ−オキサジニル、１−、３−、または５−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］−オキサゾリル、２−、４−、または５−４Ｈ−イミダゾ［４，５−ｄ］チアゾリル、３−、５−、または８−ピラジノ［２，３−ｄ］ピリダジニル、２−、３−、５−、または６−イミダゾ［２，１−ｂ］チアゾリル、イミダゾ［１，２−ａ］ピリジニル、チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジニル、１−、３−、６−、７−、８−、または９−フロ［３，４−ｃ］シンノリニル、１−、２−、３−、４−、５−、６−、８−、９−、１０、または１１−４Ｈ−ピリド［２，３−ｃ］カルバゾリル、２−、３−、６−、または７−イミダゾ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアジニル、７−ベンゾ［ｂ］チエニル、２−、４−、５−、６−、または７−ベンゾオキサゾリル、２−、４−、５−、６−、または７−ベンゾイミダゾリル、２−、４−、５−、６−、または７−ベンゾチアゾリル、１−、２−、４−、５−、６−、７−、８−、または９−ベンゾオキサピニル、２−、４−、５−、６−、７−、または８−ベンゾオキサジニル、１−、２−、３−、５−、６−、７−、８−、９−、１０−、または１１−１Ｈ−ピロロ［１，２−ｂ］［２］−ベンゾアザピニルが挙げられるが、これらに限定されない。代表的な縮合ヘテロアリール基としては、２−、３−、４−、５−、６−、７−、または８−キノリニル、１−、３−、４−、５−、６−、７−、または８−イソキノリニル、２−、３−、４−、５−、６−、または７−インドリル、２−、３−、４−、５−、６−、または７−ベンゾ［ｂ］チエニル、２−、４−、５−、６−、または７−ベンゾオキサゾリル、２−、４−、５−、６−、または７−ベンゾイミダゾリル、２−、４−、５−、６−、または７−ベンゾチアゾリルが挙げられるが、これらに限定されない。
【００２３】
硫黄を含有する複素環基の場合、ＳＯまたはＳＯ２基などの酸化硫黄も挙げられる。
【００２４】
窒素を含有する複素環基の場合、Ｎ→ＯまたはＮＨなどの窒素基も挙げられる。
【００２５】
いずれの場合においても、Ｈｅｔは、１〜３個のＯＨ、ハロ、−ＣＮ、−ＮＯ２、Ｃ１−６アルキル、−Ｃ３−６シクロアルキル、オキソ（＝Ｏ）、−ＮＨ２、−ＮＨＣ１−４アルキル、−Ｎ（Ｃ１−４アルキル）２、−ＯＣ１−４アルキル、−ＳＨ、−ＳＣ１−４アルキル、−Ｓ（Ｃ＝Ｏ）Ｃ１−４アルキル、−ＳＯＮＣ１−４アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）Ｃ１−４アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＣ１−４アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｃ１−４アルキル）２、−ＮＣ（＝Ｏ）ＮＨ２、−ＮＣ（＝Ｏ）ＮＨＣ１−４アルキル、またはＮＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｃ１−４アルキル）２で置換されていてもよい。
【００２６】
「哺乳動物」という用語は、ヒトまたは動物を指し、家畜および伴侶動物を含む。「伴侶動物」という語句は、ペットとして飼われている動物を指す。伴侶動物の例には、ネコ、イヌおよびウマが挙げられる。「家畜」という用語は、食物もしくは繊維などの製品製造、または労働力として、農業環境で飼育されている動物を指す。いくつかの実施形態において、家畜は、哺乳動物、たとえばヒトによる消費に適している。家畜動物の例には、ウシ、ヤギ、ウマ、ブタ、ヒツジ（子羊を含む）、ウサギなどの哺乳類、ならびにニワトリ、アヒルおよびシチメンチョウなどの鳥類が挙げられる。特に、本発明の家畜動物は、ウシおよびブタを指す。本発明の化合物は、魚類などの水産養殖にも有用であり得る。
【００２７】
「制御する」、「治療する」、または疾患の「治療」という用語は、（１）疾患を予防すること、すなわち、当該疾患に曝露したか、もしくはその素因のある可能性があるものの、まだその疾患の症状／徴候を経験もしくは呈示していない哺乳動物において、その疾患の臨床症状もしくは徴候が発現しないようにすること、（２）疾患を抑制すること、すなわち、当該疾患もしくはその臨床症状／徴候の発現を阻止もしくは軽減すること、または（３）疾患を緩和すること、すなわち、当該疾患もしくはその臨床症状／徴候を後退させることを含む。
【００２８】
「治療上有効な量」という用語は、疾患を治療するために哺乳動物に投与した場合に、当該疾患の治療を達成するのに十分な化合物の量を意味する。「治療上有効な量」は、化合物、疾患およびその重症度、ならびに治療対象の哺乳動物の年齢、体重などに応じて変化し得る。
【００２９】
「薬学的に許容可能な」という用語は、哺乳動物、伴侶動物または家畜動物における使用に適することを意味する。
【００３０】
「プロドラッグ」という用語は、分子、すなわち本発明の式Ｉの化合物の生体内可逆的誘導体を指す。プロドラッグは、薬剤の溶解度、脂溶性およびインビボ分布を変更することができる。これらの重要な特性を意図的に変更することにより、吸収性を改善し、薬効発現時間を向上させ、初回通過代謝を低減し、水性ＩＶ（静脈内）製剤の開発を可能にし、標的送達を達成することが可能になり得る。さらに、プロドラッグは、経皮送達を改善し、味を隠蔽し、注入時の痛みを最小限にし、安定性を改良することにも有用である。ファーマコフォア単独では、もたらされる送達特性が乏しい場合、プロドラッグは、高活性化合物を維持するために使用できる数少ない方法の１つである。当業者に知られている標準的方法によって調製することができる、式Ｉの化合物のすべてのプロドラッグが本発明の範囲内に包含される。式Ｉの化合物のプロドラッグは、"Prodrugs of phosphates, phosphonates, and phosphinates," Krise JP, Stella VJ, Advanced Drug Delivery Reviews, 19: (2) 287-310 MAY 22 1996; "Targeted Prodrug Design to Optimize Drug Delivery". Hyo-Kyung Han and Gordon Amidon, AAPS PharmSci 2000; 2 (1) article 6; "Prodrugs", L. Prokai and K. Prokai-Tatrai, Chapter 12 in "Injectable Drug Development: Techniques to Reduce Pain and Irritation, Interpharm Press, Buffalo Grove, IN, 1999; "Improved oral drug delivery: Solubility limitations overcome by the use of prodrugs", Fleisher D, Bong R, Stewart BH, Advanced Drug Delivery Reviews, 19: (2) 115-130 MAY 22 1996;または"Preparation and hydrolysis of water soluble, non-irritating prodrugs of pharmaceuticals with oxaalkanoic acids," Crooks, Peter Anthony; Cynkowski, Tadeusz; Cynkowska, Grazyna; Guo, Hong; Ashton, Paul, PCT Int. Appl. (2000), 65 ppに記載の方法に従って調製することができる。代表的なプロドラッグの例には、ホスフェート、ホスホネート、ホスフィネート、カルボン酸エステルおよびカルバメートが挙げられる。
【００３１】
同じ分子式を持つが、原子の結合の性質もしくは順序、または空間における原子の配列が異なる化合物は、「異性体」と称される。
【００３２】
本明細書に記載される化合物のすべての異性体（たとえば、シス型、トランス型、エナンチオマーまたはジアステレオマー）が、単独でも何らかの混合物でも、記載の化合物の範囲内に包含される。エナンチオマー、ジアステレオマー、シス型、トランス型、シン配座、アンチ配座、溶媒和物（水和物を含む）、互変異性体、およびこれらの混合物を含む、これらすべての形態が記載の化合物に含まれる。
【００３３】
Ｘの特定値は、ハロである。
【００３４】
Ｙの特定値は、ハロである。
【００３５】
ＸおよびＹの特定値は、クロリドである。
【００３６】
ＸおよびＹの特定値は、フルオリドである。
【００３７】
本発明の化合物の例には、２，２−ジフルオロ−Ｎ−（（１Ｒ，２Ｓ）−３−フルオロ−１−ヒドロキシ−１−（４−（６−（Ｓ−メチルスルホンイミドイル）−ピリジン−３−イル）フェニル）プロパン−２−イル）アセトアミド、および２，２−ジフルオロ−Ｎ−（（１Ｒ，２Ｓ）−３−フルオロ−１−ヒドロキシ−１−（４−（６−（Ｓ−メチルスルホンイミドイル）−ピリジン−３−イル）フェニル）プロパン−２−イル）アセトアミドが挙げられる。
【００３８】
以下の反応スキームは、本発明の化合物の一般的な合成手順を示す。すべての出発物質は、これらのスキームに記載されている手順、または当業者に知られている手順によって調製される。
【００３９】
医薬用塩
式Ｉの化合物は、天然型でも、塩としても使用できる。安定的に非毒性の酸塩または塩基性塩の形成が望まれる場合、薬学的に許容可能な塩として化合物を投与するのが適切であり得る。式Ｉの化合物の薬学的に許容可能な塩には、酢酸塩、アスコルビン酸塩、アスパラギン酸塩、安息香酸塩、ベシル酸塩、炭酸水素塩／炭酸塩、硫酸水素塩／硫酸塩、ホウ酸塩、カンシル酸塩、クエン酸塩、エジシル酸塩、エトグルタル酸塩（etoglutarate）、エシル酸塩、ギ酸塩、フマル酸塩、グルセプト酸塩、グルコン酸塩、グルクロン酸塩、グリセロリン酸塩、ヘキサフルオロリン酸塩、ヒベンズ酸塩、塩酸塩／塩化物、臭化水素酸塩／臭化物、ヨウ化水素酸塩／ヨウ化物、イセチオン酸塩、乳酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マロン酸塩、メシル酸塩、メチル硫酸塩、ナフチル酸塩（naphthylate）、２−ナプシル酸塩、ニコチン酸塩、硝酸塩、オロチン酸塩、シュウ酸塩、パルミチン酸塩、パモ酸塩、リン酸塩／リン酸水素塩／リン酸二水素塩、糖塩酸、ステアリン酸塩、コハク酸塩、酒石酸塩、トシル酸塩、およびトリフルオロ酢酸塩が挙げられる。
【００４０】
組成物／製剤
本発明の医薬組成物は、当該技術分野でよく知られた方法、たとえば、従来の混合、溶解、顆粒化、糖衣化、研和、乳化、カプセル化、封入、凍結乾燥法または噴霧乾燥の手段によってによって製造することができる。
【００４１】
本発明に従った使用のための医薬組成物は、薬剤として利用できる、活性化合物の製剤加工を容易にする賦形剤および助剤を含む、１つ以上の薬学的に許容可能な担体を使用し、従来の方式で製剤化できる。適切な製剤は、選択される投与経路による。薬学的に許容可能な賦形剤および担体は、当業者に一般的に知られている。したがって、これらも本発明に包含される。こうした賦形剤および担体は、たとえば、"Remington's Pharmaceutical Sciences", Mack Pub. Co., New Jersey (1991)に記載されている。
【００４２】
本発明の製剤は、短時間作用型、速放型、長時間作用型、延長放出型、または放出制御型に設計することができる。特に、本発明の製剤は、延長放出型にすることができる。したがって、医薬製剤は、放出制御型または徐放型に製剤化することもできる。
【００４３】
用量
本発明での使用に好適な医薬組成物には、使用目的、すなわち感染症の制御または治療を達成するのに十分な量の有効成分が含有されている組成物が挙げられる。より具体的には、治療上有効な量とは、感染症の症状／徴候の予防、緩和もしくは改善、または治療対象の生存率の延長に効果的な化合物の量を意味する。
【００４４】
医薬組成物およびその単位剤形中における有効成分の量、すなわち本発明の化合物の量は、投与方法、特定の化合物の効力、および所望の濃度によって大きく変わる場合があり、調整することもできる。治療上有効な量の決定は、当業者であれば適切に行うことができる。通常、有効成分の量は、組成物の０．０１〜９９重量％の範囲内である。
【００４５】
通常、有効成分の治療上有効な用量は、約０．１ｍｇ〜約１００ｍｇ／ｋｇ体重／日、たとえば、約０．１〜約５０ｍｇ／ｋｇ体重／日、たとえば、約５〜約５０ｍｇ／ｋｇ体重／日、およびたとえば、約２０〜約５０ｍｇ／ｋｇ体重／日であろう。この用量は、各対象の要件および感染症の重症度に応じて変わり得ることを理解すべきである。
【００４６】
所望の用量は、単一用量または分割用量で簡便に提供される。分割用量では、適切な間隔、たとえば、１日当たり２回、３回、４回またはそれ以上の回に細分した分量で投与される。また、所望の血漿中濃度を迅速に達成するために、初回投与量を上限を超えて増やすことができることも理解すべきである。反対に、特定の状況に合わせて、初回用量を最適量よりも少なくし、治療の過程で１日用量を徐々に増やしてもよい。所望であれば、１日用量を複数回（たとえば１日当たり２〜４回）の投与量に分割することもできる。
【００４７】
医学および獣医学的使用
本発明の化合物は、Ｍ．ヘモリチカ、Ｐ．ムルトシダ、Ｈ．ソムナス、およびＭ．ボビスなどのグラム陰性呼吸器病原体によって引き起こされるウシのウシ呼吸器疾患の感染症を治療するための新規フェニコール系抗菌剤を提供する。
【００４８】
抗菌アッセイ
本発明の化合物を、M31-A3. Performance Standards for Antimicrobial Disk and Dilution Susceptibility Tests for Bacteria Isolated from Animals; Clinical and Laboratory Standards Institute, Approved Standard-Third Editionに記載の産業標準技術を使用して、各種のグラム陰性菌およびグラム陽性菌に対して試験する。本発明の化合物は、ＢＲＤ病原体、たとえばＭ．ヘモリチカ、Ｐ．ムルト、Ｈ．ソムナス、およびＭ．ボビスに対して、極めて良好な抗菌活性を示す。
【実施例】
【００４９】
本発明の化合物の合成について、以下の実施例によってさらに説明する。実施例にて利用する出発物質および各種中間体は、民間の供給元から入手してもよいし、当業者によく知られた方法を用いて、市販の有機化合物から容易に調製される。本発明のさらなる化合物は、参照文献であるN-acylation: Synthesis, (7), 879-887, 2002; Synlett, (3), 361-364, 2011; Advanced Synthesis & Catalysis, 355(8), 1490-1494, 2013; and N-alkylation: Journal of Organic Chemistry, 58(7), 1922-1923, 1993; Synthesis, (7), 879-887; 2002に記載の手順を用いることによって調製することができる。
【００５０】
実施例１  ２，２−ジフルオロ−Ｎ−（（１Ｒ，２Ｓ）−３−フルオロ−１−ヒドロキシ−１−（４−（６−（Ｓ−メチルスルホンイミドイル）ピリジン−３−イル）フェニル）プロパン−２−イル）アセトアミドの調製
スキーム１
【化８】
2016516822.tif 000009
【００５１】
工程１  ５−ブロモ−２−メチルスルファニル−ピリジンの調製
【化９】
2016516822.tif 000010
２，５−ジブロモ−ピリジン（６ｇ、２５．３２７ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（６０ｍＬ）溶液に、ナトリウムチオメトキシド（１．９５ｇ、２７．８６ｍｍｏｌ）を０℃で加える。反応混合物を室温に戻し、得られた反応混合物を室温で１２時間撹拌する。反応混合物を水でクエンチし、酢酸エチルで抽出する。有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮し、シリカ（１００〜２００メッシュサイズ）を用いるカラムクロマトグラフィーにより、ヘキサン中４％酢酸エチルを溶離液として用いて精製し、黄色固体の表題化合物を得る（４．５ｇ）。1H-NMR (400 MHz, DMSO) d: 2.49 (s, 3H), 7.29 (d, 1H, J=8.76 Hz), 7.85-7.88 (dd, 1H, J1=2.44Hz, J2=8.48Hz), 8.55 (d, 1H, J=2.4 Hz). LC-MS (m/z): M+H = 206.1.
【００５２】
工程２  ５−ブロモ−２−Ｎ−（シアノ）メチルピリジンスルフィルイミンの調製
【化１０】
2016516822.tif 000011
５−ブロモ−２−メチルスルファニル−ピリジン（４．５ｇ、２２．０５９ｍｍｏｌ）のメタノール（５０ｍＬ）溶液に、ｔ−ＢｕＯＫ（２．９６５ｇ、２６．４７１ｍｍｏｌ）、ＮＨ２ＣＮ（５０％水溶液）（２．６３８ｇ、２８．６７６ｍｍｏｌ）およびＮＢＳ（５．８９ｇ、３３．０８８ｍｍｏｌ）を０℃で加える。得られた反応混合物を０℃で１時間撹拌した。溶媒を真空下で蒸発させ、反応混合物をメタ重硫酸ナトリウム（sodium metabisulphate）水溶液でクエンチし、ＤＣＭで抽出する。有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（１００〜２００メッシュサイズ）により、ＤＣＭ中３％メタノールを溶離液として用いて精製し、表題化合物を黄色固体として得る（４．７ｇ）。LC-MS (m/z): M+H = 243.8.
【００５３】
工程３  ５−ブロモ−２−Ｎ−（シアノ）メチルピリジンスルホキシイミンの調製
【化１１】
2016516822.tif 000012
５−ブロモ−２−Ｎ−（シアノ）メチルピリジンスルフィルイミン（４．７ｇ、１９．２６２ｍｍｏｌ）のエタノール（５０ｍＬ）溶液に、Ｋ２ＣＯ３（７．９７５ｇｍ、５７．７８７ｍｍｏｌ）、次いでｍＣＰＢＡ（６．６４５ｇｍ、３８．５２５ｍｍｏｌ）を０℃で加える。得られた反応混合物を０℃で１０時間撹拌した。溶媒を真空下で蒸発させ、反応混合物を水でクエンチして、ＤＣＭで抽出する。有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（１００〜２００メッシュサイズ）により、ｎ−ヘキサン中５０％酢酸エチルを溶離液として用いて精製し、表題化合物を黄色固体として得る（２．１ｇ）。1H-NMR (400 MHz, DMSO) d: 3.75 (s, 3H), 8.18 (d, 1H, J=8.44Hz), 8.55-8.58 (dd, 1H, J1=2.2 Hz, J2=8.48Hz), 9.09 (d, 1H, J=2.24Hz), LC-MS (m/z): M+H = 259.7.
【００５４】
工程４  ５−ブロモ−２−Ｎ−（トリフルオロアセチル）メチルピリジンスルホキシイミンの調製
【化１２】
2016516822.tif 000013
５−ブロモ−２−Ｎ−（シアノ）メチルピリジンスルホキシイミン（１ｇ、３．８４６ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１０ｍＬ）溶液に、トリフルオロ無水酢酸（１．６１５ｍＬ、１１．５３８ｍｍｏｌ）を０℃で加える。反応混合物を室温で８時間撹拌する。過剰のトリフルオロ酢酸およびＤＣＭを真空下で蒸発させる。反応粗製物を水中に取り、酢酸エチルで抽出する。有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（１００〜２００メッシュサイズ）により、ｎ−ヘキサン中２０％酢酸エチルを溶離液として用いて精製し、表題化合物を黄色固体として得る（５６０ｍｇ）。1H-NMR (400 MHz, DMSO) d: 3.75 (s, 3H), 8.19 (d, 1H, J= 8.44 Hz), 8.53-8.56 (dd, 1H, J1= 2.32Hz, J2= 8.4Hz), 9.03 (d, 1H, J= 2.16 Hz). LC-MS (m/z): M+H = 333.0.
【００５５】
工程５  ５−ブロモ−２−ＮＨ−メチルピリジンスルホキシイミンの調製
【化１３】
2016516822.tif 000014
５−ブロモ−２−Ｎ−（トリフルオロアセチル）メチルピリジンスルホキシイミン（５６０ｍｇ、１．６９２ｍｍｏｌ）のメタノール（８ｍＬ）溶液に、Ｋ２ＣＯ３（１１６７ｍｇ、８．４５９ｍｍｏｌ）を０℃で加える。反応混合物を室温で２時間撹拌する。溶媒を真空下で蒸発させ、表題化合物を黄色固体として得る（３４０ｍｇ）。1H-NMR (400 MHz, DMSO) d: 3.15 (s, 3H), 4.55 (bs, 1H), 8.0 (d, 1H, J=8.32Hz ), 8.35-8.38 (dd, 1H, J1= 2.36Hz, J2= 8.44 Hz), 8.87 (d, 1H, J= 2.08Hz). LC-MS (m/z): M+H = 237.0.
【００５６】
工程６  （４Ｓ，５Ｒ）−４−（フルオロメチル）−５−（４−ヨードフェニル）−２，２−ジメチルオキサゾリジンの調製
【化１４】
2016516822.tif 000015
アセトン（１５０ｍＬ）に、市販の（１Ｒ，２Ｓ）−２−アミノ−３−フルオロ−１−（４−ヨードフェニル）プロパン−１−オール（１５．０ｇ、５０．８ｍｍｏｌ）を加える。一晩室温で撹拌後、溶媒を減圧下で除去して、表題化合物を得る（１７．６ｇ）。m/z (CI) M+H 335.
【００５７】
工程７  ２，２−ジフルオロ−１−（（４Ｓ，５Ｒ）−４−（フルオロメチル）−５−（４−ヨードフェニル）−２，２−ジメチルオキサゾリジン−３−イル）エタノンの調製
【化１５】
2016516822.tif 000016
工程６の生成物（３．０ｇ、８．９ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（５０ｍＬ）０℃撹拌溶液にトリエチルアミン（６．２ｍＬ、４４．８ｍｍｏｌ）を加え、次にジフルオロアセチルクロリド（２．２ｍＬ、２７．０ｍｍｏｌ）を滴加する。反応混合物を室温までゆっくり温める。１時間後、反応混合物を水（７５ｍＬ）で希釈し、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出する（２×７５ｍＬ）。合わせた有機相をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、真空下で濃縮する。粗製物をクロマトグラフ処理して（８０ｇ  Ｒｅｄｉ−Ｓｅｐカラム）、１００％ヘキサンから２７：７５のＥｔＯＡｃ：ヘキサンで溶出し、表題化合物を得る（３．５４ｇ）。m/z (CI) M+H 413.0.
【００５８】
工程８  ２，２−ジフルオロ−１−（（４Ｓ，５Ｒ）−４−（フルオロメチル）−２，２−ジメチル−５−（４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）オキサゾリジン−３−イル）エタノンの調製
【化１６】
2016516822.tif 000017
工程７の生成物（３．５ｇ、８．４ｍｍｏｌ）のジオキサン（１００ｍＬ）溶液に、ビス（ピナコラト）ジボロン（２．４ｇ、９．３ｍｍｏｌ）、酢酸カリウム（２．５ｇ、２５．４ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２（３００ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）を加える。反応を窒素下にて９０℃まで２２時間加熱する。反応混合物を室温まで冷却し、真空下で濃縮してジオキサンを除去し、体積を約５０ｍＬにする。残渣を水（１５０ｍＬ）で希釈し、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出する（２×１２５ｍＬ）。合わせた有機相をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、真空下で濃縮する。粗製物をクロマトグラフィーにより（１２０ｇ  Ｒｅｄｉ−Ｓｅｐカラム）、１００％ヘキサンから２５：７５のＥｔＯＡｃ：ヘキサンで溶出して精製し、表題化合物を得る（２．０６ｇ）。m/z (CI) M+H 413.2．
【００５９】
工程９  ２，２−ジフルオロ−１−（（４Ｒ，５Ｒ）−４−（フルオロメチル）−２，２−ジメチル−５−（４−（６−（メチルスルホンイミドイル）ピリジン−３−イル）フェニル）オキサゾリジン−３−イル）エタノンの調製
【化１７】
2016516822.tif 000018
２，２−ジフルオロ−１−｛（４Ｒ，５Ｒ）−４−フルオロメチル−２，２−ジメチル−５−［４−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−フェニル］−オキサゾリジン−３−イル｝−エタノン（２５０ｍｇ、０．６０５ｍｍｏｌ）および５−ブロモ−２−ＮＨ−メチルピリジンスルホキシイミン（１７０．７０ｍｇ、０．７２６ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン：水（５ｍＬ：５ｍＬ）の撹拌溶液に、Ｋ２ＣＯ３（２５０．６０ｍｇ、１．８１６ｍｍｏｌ）を室温で加える。得られた反応混合物を窒素で１５分間脱気した後、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）２・Ｃｌ２（４４．２４ｍｇ、０．０６１ｍｍｏｌ）を加え、８０℃まで８時間加熱する。溶媒を真空下で蒸発させ、粗製物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出する。有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（１００〜２００メッシュサイズ）により、ＤＣＭ中２％メタノールを溶離液として用いて精製し、表題化合物を黄色固体として得る（２５０ｍｇ）。LC-MS (m/z): M+H = 442.1.
【００６０】
工程１０  ２，２−ジフルオロ−Ｎ−（（１Ｒ，２Ｓ）−３−フルオロ−１−ヒドロキシ−１−（４−（６−（Ｓ−メチルスルホンイミドイル）ピリジン−３−イル）フェニル）プロパン−２−イル）アセトアミドの調製
【化１８】
2016516822.tif 000019
２，２−ジフルオロ−１−（（４Ｒ，５Ｒ）−４−（フルオロメチル）−２，２−ジメチル−５−（４−（６−（メチルスルホンイミドイル）ピリジン−３−イル）フェニル）オキサゾリジン−３−イル）エタノン（２５０ｍｇ、０．５６７ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（８ｍＬ）撹拌溶液に、ＴＦＡ（１ｍＬ）を０℃で加える。反応混合物を室温で４時間撹拌する。揮発物を減圧下で除去し、粗製物を重炭酸ナトリウム水溶液を用いて希釈し、酢酸エチルで抽出する。有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（１００〜２００メッシュサイズ）により、ＤＣＭ中８％メタノールを溶離液として用いて精製し、表題化合物を茶色固体として得る（１７０ｍｇ）。1NMR (400 MHz, DMSO) d: 3.19 (d, 3H, J= 0.76Hz), 4.32-4.37 (m, 1.5H), 4.42-4.46 (m, 0.5H), 4.48 (bs, 1H), 4.53-4.56 (m, 0.5H), 4.66-4.69 (m, 0.5H), 4.91 (t, 1H), 5.97 (d, 1H, J=4.48Hz), 6.20 (t, 1H, J=53.72Hz), 7.51 (d, 2H, J=8.24Hz), 7.79 (d, 2H, J=8.28Hz), 8.12 (d, 1H, J=8.24Hz), 8.36-8.39 (dd, 1H, J1=2.32Hz, J2=8.24Hz), 8.87 (d, 1H, J=8.64Hz), 9.03 (d, 1H, J=1.76Hz). LC-MS (m/z): M+H = 402.1.
【００６１】
実施例２  ２，２−ジフルオロ−Ｎ−｛（１Ｓ，２Ｒ）−１−フルオロメチル−２−ヒドロキシ−２−［４−（６−Ｎ−（シアノ）メチルピリジンスルホキシイミン−３−イル）−フェニル］−エチル｝−アセトアミドの調製
スキーム２
【化１９】
2016516822.tif 000020
【００６２】
工程１  ２，２−ジフルオロ−Ｎ−（（１Ｒ，２Ｓ）−３−フルオロ−１−ヒドロキシ−１−（４−ヨードフェニル）プロパン−２−イル）アセトアミドの調製
【化２０】
2016516822.tif 000021
（１Ｒ，２Ｓ）−２−アミノ−３−フルオロ−１−（４−ヨードフェニル）プロパン−１−オール（２０．０ｇ、６７．８ｍｍｏｌ）のメタノール（２５０ｍＬ）溶液に、トリエチルアミン（１５ｇ、１４８．５ｍｍｏｌ）およびジフルオロ酢酸エチル（１８ｇ、１４８．４ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温で１６時間撹拌する。溶媒を真空下で蒸発させ、粗製物をシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーにより、ＭｅＯＨ／ＤＣＭを用いて精製し、表題化合物を得る（１８．３ｇ）。1H NMR (400 MHz, CDCl3) 7.72 (2H, d), 7.13 (2H, d), 6.78 (1H, d), 5.85 (1H, t), 5.06 (1H, s), 4.67-4.28 (3H, m), 2.58 (1H, s).
【００６３】
工程２  ２，２−ジフルオロ−Ｎ−（（１Ｒ，２Ｓ）−３−フルオロ−１−ヒドロキシ−１−（４−（トリメチルスタニル）フェニル）プロパン−２−イル）アセトアミドの調製
【化２１】
2016516822.tif 000022
実施例１７工程２の生成物（１０．６ｇ、２８．５ｍｍｏｌ）、ジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（４９０ｍｇ、０．６８ｍｍｏｌ）のジオキサン（１４３ｍＬ）脱酸素溶液にヘキサメチル二スズ（９．９ｇ、２９．９ｍｍｏｌ）を加え、混合物を８０℃まで１時間加熱する。混合物を室温まで冷却した後、カラムクロマトグラフィーを用いて純ヘプタンから純ＥｔＯＡｃで溶出して精製し、表題化合物を得る（９．３ｇ）。1H NMR (400 MHz, CDCl3) 7.27 (2H, d), 7.09 (2H, d), 6.59 (1H, d), 5.62 (1H, t), 4.81-4.79 (1H, t), 4.44-4.08 (3H, m), 2.20 (1H, d), 0.14-0.00 (9H, m).
【００６４】
工程３  ２，２−ジフルオロ−Ｎ−｛（１Ｓ，２Ｒ）−１−フルオロメチル−２−ヒドロキシ−２−［４−（６−Ｎ−（シアノ）メチルピリジンスルホキシイミン−３−イル）−フェニル］−エチル｝−アセトアミドの調製
【化２２】
2016516822.tif 000023
２，２−ジフルオロ−Ｎ−［（１Ｓ，２Ｒ）−１−フルオロメチル−２−ヒドロキシ−２−（４−トリメチルスタンナニル−フェニル）−エチル］−アセトアミド（５００ｍｇ，１．２２ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（１０ｍＬ）溶液に、５−ブロモ−２−Ｎ−（シアノ）メチルピリジンスルホキシイミン（３８０ｍｇ、１．４６３ｍｍｏｌ）を室温で加える。反応混合物を窒素で１０分間脱気した後、Ｐｄ（ｐｐｈ３）２．Ｃｌ２（８５ｍｇ、０．１２２ｍｍｏｌ）を加えて、得られた反応混合物を５０℃で８時間加熱する。反応が完了したら、水で希釈し、酢酸エチルで抽出する。有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空下で蒸発させ、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（１００〜２００メッシュサイズ）により、ＤＣＭ中３％メタノールを溶離液として用いて精製し、黄色の液体化合物として得る（３００ｍｇ）。これを分取ＨＰＬＣによって再精製し、表題化合物をオフホワイトの固体として得る（１３５ｍｇ）。1H-NMR (400 MHz, DMSO) d: 3.77 (s, 3H), 4.32-4.35 (m, 1.5H), 4.42-4.47 (m, 0.5H), 4.56-4.57 (m, 0.5H), 4.67-4.70 (m, 0.5H), 4.93 (bs, 1H), 6.00 (bs, 1H), 6.20 (t, 1H, J = 53.72 Hz), 7.54 (d, 2H, J = 8.32 Hz), 7.88 (d, 2H, J = 8.32 Hz), 8.28 (d, 1H, J = 8.28 Hz), 8.56-8.58 (dd, 1H, J1= 2.24Hz, J2= 8.32Hz), 8.89 (d, 1H, J = 8.56 Hz), 9.24(d, 1H, J = 1.84 Hz). LC-MS (m/z): M+H = 427.1. HPLC = 97.19%.
【００６５】
実施例３  ２，２−ジフルオロ−Ｎ−（（１Ｒ，２Ｓ）−３−フルオロ−１−ヒドロキシ−１−（４−（６−（Ｓ−メチルスルホンイミドイル）ピリジン−３−イル）フェニル）プロパン−２−イル）アセトアミドの調製
【化２３】
2016516822.tif 000024
【００６６】
工程１  ５−｛４−［（４Ｓ，５Ｒ）−３−（ジクロロアセチル）−４−（フルオロメチル）−２，２−ジメチル−１，３−オキサゾリジン−５−イル］フェニル｝−２−（Ｓ−メチルスルホンイミドイル）ピリジンの精製
【化２４】
2016516822.tif 000025
５−ブロモ−２−（Ｓ−メチルスルホンイミドイル）ピリジン（１４５ｍｇ）を用いたことを除き、些細な変更を加えて、実施例１（工程１〜６）の基本手順に従って、表題化合物を黄褐色固体として得る（１１８ｍｇ、５０％）。MS (ESI+) m/z 474 [M+H].
【００６７】
工程２  ２，２−ジクロロ−Ｎ−［（１Ｓ，２Ｒ）−１−（フルオロメチル）−２−ヒドロキシ−２−｛４−［６−（Ｓ−メチルスルホンイミドイル）ピリジン−３−イル］フェニル｝エチル］アセトアミドの調製
【化２５】
2016516822.tif 000026
５−｛４−［（４Ｓ，５Ｒ）−３−（ジクロロアセチル）−４−（フルオロメチル）−２，２−ジメチル−１，３−オキサゾリジン−５−イル］フェニル｝−２−（Ｓ−メチルスルホンイミドイル）ピリジン（工程１、１１５ｍｇ）を用い、シリカゲルクロマトグラフィー（４０ｇ、１〜４％メタノール／塩化メチレン溶離液）によって精製したことを除き、些細な変更を加えて、実施例１（工程７）の基本手順に従って、表題化合物をガラス状物質として得る（８３ｍｇ、７９％）。1H NMR (400 MHz, DMSO) d 3.20 (s, 3H), 4.25 (m, 1.5H), 4.45 (m, 0.5H), 4.48 (m, 1H), 4.59 (m, 0.5H), 4.71 (m, 0.5H), 4.94 (m, 1H), 6.05 (d, 1H), 6.53 (s, 1H), 7.52 (d, 2H), 7.79 (d, 2H), 8.12 (d, 1H), 8.37 (dd, 1H), 8.66 (bd, 1H), 9.03 (s, 1H).  MS (ESI+) m/z 434 [M+H].
【００６８】
実施例４  ２，２−ジフルオロ−Ｎ−｛（１Ｓ，２Ｒ）−１−フルオロメチル−２−ヒドロキシ−２−［４−（６（Ｓ−メチルスルホンイミドイルメチル）ピリジン−３−イル）−フェニル］−エチル｝−アセトアミドの調製
スキーム３
【化２６】
2016516822.tif 000027
【００６９】
工程１  ５−ブロモ−２−クロロメチル−ピリジンの調製
【化２７】
2016516822.tif 000028
（５−ブロモ−ピリジン−２−イル）−メタノール（５ｇｍ、２６．５９ｍｍｏｌ、１当量）のＤＣＭ（５０ｍＬ）０℃撹拌溶液に塩化チオニル（３ｍＬ）を室温で滴加して、室温で４時間撹拌する。完了後、反応混合物を飽和重炭酸ナトリウム溶液でクエンチし、ＤＣＭで抽出する（３×１００ｍＬ）。合わせた有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で蒸発させる。粗製物を、シリカ（１００〜２００メッシュ）を用いるカラムクロマトグラフィーにより、１０％ＥｔＯＡｃ：ヘキサンを溶離液として用いて精製し、表題化合物を茶色の液体として得る（４ｇ）。1NMR (400 MHz, DMSO) d: 4.77 (s, 2H), 7.54 (d, J = 8.64Hz, 1H), 8.09-8.12 (dd, J1 = 2.4Hz, J2 = 8.32Hz, 1H), 8.70 (d, J = 5.96Hz, 1H).
【００７０】
工程２  ５−ブロモ−２−メチルスルファニルメチル−ピリジンの調製
【化２８】
2016516822.tif 000029
５−ブロモ−２−クロロメチル−ピリジン（３．５ｇｍ、１６．９９ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２５ｍＬ）０℃撹拌溶液にナトリウムチオメトキシド（１．３１ｇｍ、１８．６８ｍｍｏｌ）を加え、得られた反応混合物を０℃で２時間撹拌する。完了後、水でクエンチし、酢酸エチルで抽出する（３×１００ｍＬ）。合わせた有機層をブラインで洗浄し、有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下にて蒸発させる。粗製物を、シリカ（１００〜２００メッシュ）を用いるカラムクロマトグラフィーにより、１０％ＥｔＯＡｃ：ヘキサンを溶離液として用いて精製し、表題化合物を茶色の液体として得る（３ｇ）。1NMR (400 MHz, DMSO) d: 2.00 (s, 3H), 3.75 (s, 2H), 7.39 (d, J= 8.32 Hz, 1H), 7.99-8.02 (dd, J1 = 2.44Hz, J2 = 8.32Hz, 1H), 8.60 (d, J = 2.28Hz, 1H). LC-MS (m/z): M+H = 220.1.
【００７１】
工程３  ５−ブロモ−２−メタンスルフィニルメチル−ピリジンの調製
【化２９】
2016516822.tif 000030
５−ブロモ−２−メチルスルファニルメチル−ピリジン（１．１ｇｍ、５．０４ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ：水（１０：２ｍＬ）の０℃撹拌溶液に過ヨウ素酸ナトリウム（１．０８ｇｍ、５．０４６ｍｍｏｌ）を加え、得られた反応混合物を室温で５時間撹拌する。完了したら、溶媒を減圧下で蒸発させた後、残渣を水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出する（３×５０ｍＬ）。合わせた有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で蒸発させて、粗製物を得る。これをコンビフラッシュにより、８％ＭｅＯＨ：ＤＣＭを溶離液として用いて精製し、表題化合物をオフホワイト固体として得る（９００ｍｇ）。1NMR (400 MHz, DMSO) d: 2.56 (s, 3H), 4.11 (d, J =12.6 Hz, 1H), 4.26 (d, J = 12.64Hz, 1H), 7.36 (d, J = 8.28Hz, 1H), 8.05-8.08 (dd, J1 = 2.44Hz, J2 = 8.28Hz, 1H), 8.71 (d, J = 2.32Hz, 1H). LC-MS (m/z): M+H = 235.9.
【００７２】
工程４  ５−ブロモ−２−Ｎ−［（トリフルオロアセチル）メチル］−メチルピリジンスルホキシイミンの調製
【化３０】
2016516822.tif 000031
５−ブロモ−２−メタンスルフィニルメチル−ピリジン（５００ｍｇ、２．１３ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１０ｍＬ）０℃撹拌溶液に、トリフルオロアセトアミド（４８２ｍｇ、４．２ｍｍｏｌ）、ＭｇＯ（３４４ｍｇ、８．５５ｍｍｏｌ）およびＲｈ２（ＯＡＣ）４（２８ｍｇ、０．６４ｍｍｏｌ）を室温で加え、得られた反応混合物を室温で１６時間撹拌する。完了後、反応を水でクエンチして、ＥｔＯＡｃで抽出する（３×２５ｍＬ）。合わせた有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で蒸発させる。粗製物をコンビフラッシュにより、３０％ＥｔＯＡｃ：ヘキサンを溶離液として用いて精製し、表題化合物を黄色固体として得る（３００ｍｇ）。1NMR (400 MHz, DMSO) d: 3.56 (s, 3H), 5.22-5.31 (m, 2H), 7.50 (d, J = 8.32Hz, 1H), 8.17-8.20 (dd, J1 = 2.4 Hz, J2 = 8.28Hz, 1H), 8.77 (d, J = 2.28, 1H). LC-MS (m/z): M+H = 245.0.
【００７３】
工程５  ５−ブロモ−２−（Ｓ−メチルスルホンイミドイルメチル）ピリジンの調製
【化３１】
2016516822.tif 000032
５−ブロモ−２−Ｎ−［（トリフルオロアセチル）メチル］−メチルピリジンスルホキシイミン（３００ｍｇ、０．８７ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（２ｍＬ）０℃撹拌溶液にＫ２ＣＯ３（６００ｍｇ、４．３８ｍｍｏｌ）を加え、得られた反応混合物を室温で３０分間撹拌する。完了したら、溶媒を減圧下で蒸発させた後、残渣に水を加え、酢酸エチルで抽出する（３×２５ｍＬ）。合わせた有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で蒸発させ、表題化合物を黄色固体として得る（１１０ｍｇ）。1NMR (400 MHz, DMSO) d: 2.87 (s, 3H), 3.80 (bs, 1H), 4.46-4.56 (m, 2H), 7.47 (d, J = 8.36Hz, 1H), 8.08-8.811 (dd, J1 = 2.4Hz, J2 = 8.28Hz, 1H), 8.70 (d, J = 2.28Hz, 1H). LC-MS (m/z): M+H = 250.9.
【００７４】
工程６  ２，２−ジフルオロ−１−｛（４Ｒ，５Ｒ）−４−フルオロメチル−５−［４−（６−（Ｓ−メチルスルホンイミドイルメチル）−ピリジン−３−イル）−フェニル］−２，２−ジメチル−オキサゾリジン−３−イル｝−エタノンの調製
【化３２】
2016516822.tif 000033
２，２−ジフルオロ−１−｛（４Ｒ，５Ｒ）−４−フルオロメチル−２，２−ジメチル−５−［４−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−フェニル］−オキサゾリジン−３−イル｝−エタノン（１００ｍｇ、０．２４２ｍｍｏｌ、１当量）、５−ブロモ−２−（Ｓ−メチルスルホンイミドイルメチル）ピリジン（６０ｍｇ、０．２４２ｍｍｏｌ、１当量）およびＫ２ＣＯ３（１００ｍｇ、０．７２６ｍｍｏｌ、３当量）のジオキサン：水（１ｍＬ：０．２ｍＬ）脱気溶液（窒素で３０分）に、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）２（１７ｍｇ、０．０２４ｍｍｏｌ、０．１当量）を室温で加える。得られた反応物を８０℃で１６時間撹拌する。完了後、反応物を水でクエンチし、酢酸エチルで抽出する（３×２５ｍＬ）。合わせた有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で蒸発させて、粗製物を得る。これをコンビフラッシュにより、５％ＭｅＯＨ：ＤＣＭを溶離液として用いて精製し、表題化合物を粘着性のある茶色液体として得る（１００ｍｇ）。1NMR (400 MHz, DMSO) d: 1.53 (s, 3H), 1.60 (s, 3H), 2.91 (s, 3H), 3.81 (s, 1H), 3.94 (s, 1H), 4.52-4.61 (m, 2H), 4.69-4.70 (m, 1H), 4.82-4.84 (m , 0.5H), 4.91-4.95 (m, 0.5H), 5.27 (d, J = 3.4 Hz, 1H), 6.64 (t, J = 52.76Hz, 1H), 7.57-7.62 (m, 3H), 7.82 (d, J = 8.16Hz, 2H), 8.14-8.16 (m, 1H), 8.91 (s, 1H). LC-MS (m/z): M+H = 456.0
【００７５】
工程７  ２，２−ジフルオロ−Ｎ−｛（１Ｓ，２Ｒ）−１−フルオロメチル−２−ヒドロキシ−２−［４−（６（Ｓ−メチルスルホンイミドイルメチル）ピリジン−３−イル）−フェニル］−エチル｝−アセトアミドの調製
【化３３】
2016516822.tif 000034
２，２−ジフルオロ−１−｛（４Ｒ，５Ｒ）−４−フルオロメチル−５−［４−（６−（Ｓ−メチルスルホンイミドイルメチル）−ピリジン−３−イル）−フェニル］−２，２−ジメチル−オキサゾリジン−３−イル｝−エタノン（１００ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ、１当量）のＤＣＭ（２ｍＬ）０℃撹拌溶液にＴＦＡ（１ｍＬ）を滴加し、得られた反応混合物を室温で８時間撹拌する。完了後、反応溶媒を減圧下で蒸発させ、残渣を飽和重炭酸塩溶液でクエンチし、ＤＣＭ中１０％ＭｅＯＨで抽出する（３×２５ｍＬ）。合わせた有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で蒸発させる。粗製物をコンビフラッシュにより、ＤＣＭ中１１％ＭｅＯＨを溶離液として用いて精製し、表題化合物を薄茶色固体として得る（２３ｍｇ）。1NMR (400 MHz, DMSO) d: 2.90 (s ,3H), 3.80 (bs, 1H), 4.30-4.33 (m, 1.5H), 4.40-4.44 (m, 1H), 4.51-4.60 (m, 2H), 4.66-4.68 (m, 0.5), 4.89 (bs, 1H), 5.92 (d, J = 3.96Hz, 1H), 6.20 (t, J = 53.76 Hz, 1H), 7.47 (d, J = 8.24Hz, 2H), 7.56 (d, J = 8.2Hz, 1H), 7.73 (d, J = 8.32Hz, 2H), 8.11-8.14 (dd, J1 = 2.4Hz, J2 = 8.04Hz, 1H), 8.85-8.89 (m, 2H). LC-MS (m/z): M+H = 416.0.
【００７６】
実施例５  ２，２−ジフルオロ−Ｎ−｛（１Ｓ，２Ｒ）−１−フルオロメチル−２−ヒドロキシ−２−［４−（６−Ｎ−［（シアノ）メチル］−メチルピリジンスルホキシイミン−３−イル）−フェニル］−エチル｝−アセトアミドの調製
スキーム４
【化３４】
2016516822.tif 000035
【００７７】
工程１  ５−ブロモ−２−Ｎ−［（シアノ）メチル］−メチルピリジンスルホキシイミンの調製
【化３５】
2016516822.tif 000036
５−ブロモ−２−（Ｓ−メチルスルホンイミドイルメチル）ピリジン（１５０ｍｇ、０．６０２ｍｍｏｌ、１当量）のＤＣＭ（２ｍＬ）０℃撹拌溶液に、ＤＭＡＰ（０．０８１ｍｇ、０．６６３ｍｍｏｌ、１．１当量）および臭化シアン（１２７ｍｇ、１．２０ｍｍｏｌ、２当量）を室温で加えて、同じ温度で１６時間撹拌した。完了後、反応物を水でクエンチしてから、水溶液をＤＣＭで抽出する（３×２５ｍＬ）。合わせた有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で蒸発させる。粗製物をカラムクロマトグラフィーにより、３５％ＥｔＯＡｃ：ヘキサンを溶離液として用いて精製し、表題化合物を黄色固体として得る（９０ｍｇ）。1NMR (400 MHz, CDCl3) d: 3.23 (s, 3H), 4.68-4.77 (m, 2H), 7.46 (d, J = 8.24Hz, 1H), 7.94-7.97 (dd, J1 = 2.24Hz, J2 = 8.24 Hz, 1H), 8.69 (d, J = 2.08Hz, 1H). LC-MS (m/z): M+H = 274.9.
【００７８】
工程２  ２，２−ジフルオロ−Ｎ−｛（１Ｓ，２Ｒ）−１−フルオロメチル−２−ヒドロキシ−２−［４−（６−Ｎ−［（シアノ）メチル］−メチルピリジンスルホキシイミン−３−イル）−フェニル］−エチル｝−アセトアミドの調製
【化３６】
2016516822.tif 000037
２，２−ジフルオロ−Ｎ−［（１Ｓ，２Ｒ）−１−フルオロメチル−２−ヒドロキシ−２−（４−トリメチルスタンナニル−フェニル）−エチル］−アセトアミド（１３０ｍｇ、０．３１７ｍｍｏｌ、１当量）、５−ブロモ−２−Ｎ−［（シアノ）メチル］−メチルピリジンスルホキシイミン（８６ｍｇ、０．３１７ｍｍｏｌ、１当量）のＮＭＰ（３ｍＬ）脱気溶液（窒素で３０分）に、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（２９ｍｇ、０．０３２ｍｍｏｌ、０．１当量）、トリ−２−フリルホスフィン（１４ｍｇ、０．０６３ｍｍｏｌ、０．２当量）を室温で加える。得られた反応物を６０℃で１６時間撹拌する。完了後、反応物を水でクエンチし、酢酸エチルで抽出する（３×２５ｍＬ）。合わせた有機層をブライン溶液で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で蒸発させる。粗製物をコンビフラッシュにより、７％ＭｅＯＨ：ＤＣＭを溶離液として用いて精製し、無色のゴム状化合物として得る（３２ｍｇ）。これを分取ＴＬＣにより５％ＭｅＯＨ：ＤＣＭを用いて再精製し、表題化合物をオフホワイトの固体として得る（１５ｍｇ）。1NMR (400 MHz, DMSO) d: 3.52 (s, 3H), 4.30 (m, 1.5H), 4.41-4.43 (m, 0.5H), 4.55 (m, 0.5H), 4.67 (m, 0.5H), 4.90 (s, 1H), 5.24 (s, 2H), 5.94 (s, 1H), 6.20 (t, J = 53.92Hz, 1H), 7.48 (d, J = 7.84Hz, 2H), 7.67 (d, J = 7.8Hz, 1H), 7.76 (d, J = 7.8Hz, 2H), 8.22 (d, J = 8.16Hz, 1H), 8.85 (d, J = 8.04Hz, 1H), 8.97 (s, 1H). LC-MS (m/z): M-H = 439.2.
【００７９】
実施例６  ２，２−ジクロロ−Ｎ−（（１Ｒ，２Ｓ）−３−フルオロ−１−ヒドロキシ−１−（４−（Ｓ−メチルスルホンイミドイル）フェニル）プロパン−２−イル）アセトアミドの調製
スキーム５
【化３７】
2016516822.tif 000038
【００８０】
工程１  （４Ｓ，５Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル  （フルオロメチル）−２，２−ジメチル−５−（４−（メチルチオ）フェニル）オキサゾリジン−３−カルボキシレートの調製
【化３８】
2016516822.tif 000039
（４Ｓ，５Ｒ）−４−フルオロメチル−５−（４−ヨード−フェニル）−２，２−ジメチル−オキサゾリジン−３−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（４．６ｇ、１０．５７５ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ（５０ｍＬ）溶液に、ナトリウムチオメトキシド（０．８８ｇ、１２．６９ｍｍｏｌ）、ＣｕＩ（０．２０１ｇ、１．０５７ｍｍｏｌ）およびＬ−プロリンナトリウム（０．２９ｇ、２．１１５ｍｍｏｌ）を加え、混合物を９０℃で４８時間加熱する。反応混合物を水でクエンチし、酢酸エチルで抽出する。有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮し、シリカ（１００〜２００メッシュサイズ）を用いるカラムクロマトグラフィーにより、ヘキサン中３％酢酸エチルを溶離液として用いて精製し、表題化合物を薄黄色の油として得る（１．７ｇ）。1H-NMR (400 MHz, DMSO): d1.42 (s, 9H), 1.47 (s, 3H), 1.59 (s, 3H), 2.47 (s, 3H) , 3.73-3.79 (m, 1H), 4.37-4.92 (m, 1H), 4.71-4.94 (m, 1H), 5.01 (d, J = 7.44 Hz, 1H), 7.27 (d, J=8.28 Hz, 2H), 7.39 (d, J= 8.36 Hz, 2H). LC-MS (m/z): M+H = 356.2.
【００８１】
工程２  （４Ｓ，５Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル  ４−（フルオロメチル）−２，２−ジメチル−５−（４−（Ｓ−（シアノ）メチルスルフィンイミドイル）フェニル）オキサゾリジン−３−カルボキシレートの調製
【化３９】
2016516822.tif 000040
（４Ｓ，５Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル  ４−（フルオロメチル）−２，２−ジメチル−５−（４−（メチルチオ）フェニル）オキサゾリジン−３−カルボキシレート（１．６ｇ、４．５０７ｍｍｏｌ）のメタノール（７５ｍＬ）溶液にＮＨ２ＣＮ（５０％水溶液）（０．２７ｇ、５．８５９ｍｍｏｌ）およびｔ−ＢｕＯＫ（０．６０６ｇ、５．４０８ｍｍｏｌ）を０℃で加え、次にＮＢＳ（１．２０３ｇ、６．７６１ｍｍｏｌ）を添加し、得られた反応混合物を室温で１時間撹拌する。溶媒を真空下で蒸発させ、反応混合物をメタ重硫酸ナトリウム（sodium metabisulphate）水溶液でクエンチし、酢酸エチルで抽出する。有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮し、コンビフラッシュクロマトグラフィーにより、ＤＣＭ中１０％メタノールを溶離液として用いて精製し、表題化合物を無色の油として得る（１．７ｇ）。1H-NMR (400 MHz, DMSO): d1.42 (s, 9H), 1.50 (s, 3H), 1.62 (s, 3H), 3.16 (s, 3H) , 3.88-3.94 (m, 1H), 4.51-4.61 (m, 1H), 4.80 (m, 1H), 5.19 (d, J = 7.08 Hz, 1H), 7.77 (d, J=8.36 Hz, 2H), 7.92 (d, J= 8.24 Hz, 2H). LC-MS (m/z): M+H = 394.2.
【００８２】
工程３  （４Ｓ，５Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル  ４−（フルオロメチル）−２，２−ジメチル−５−（４−（Ｓ−（シアノ）メチルスルホキシイミン）フェニル）オキサゾリジン−３−カルボキシレートの調製
【化４０】
2016516822.tif 000041
（４Ｓ，５Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル  ４−（フルオロメチル）−２，２−ジメチル−５−（４−（Ｓ−（シアノ）メチルスルフィンイミドイル）フェニル）オキサゾリジン−３−カルボキシレート（１．６ｇ、４．０５１ｍｍｏｌ）のエタノール（５８０ｍＬ）溶液にＫ２ＣＯ３（１．６７７ｇ、１２．１５２ｍｍｏｌ）を０℃で加え、次にｍ−ＣＰＢＡ（１．０１４ｇ、６．０７６ｍｍｏｌ）を０℃で添加する。得られた反応混合物を０℃で１０時間撹拌した。溶媒を真空下で蒸発させ、反応混合物を水でクエンチして、ＤＣＭで抽出する。有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮し、コンビフラッシュクロマトグラフィーにより、ｎ−ヘキサン中３０％酢酸エチルを溶離液として用いて精製し、表題化合物を黄色の油として得る（１ｇ）。LC-MS (m/z): M+H = 412.0.
【００８３】
工程４  （４Ｓ，５Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル  ４−（フルオロメチル）−２，２−ジメチル−５−（４−（Ｓ−メチル−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロアセチル）スルホンイミドイル）フェニル）オキサゾリジン−３−カルボキシレートの調製
【化４１】
2016516822.tif 000042
（４Ｓ，５Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル  ４−（フルオロメチル）−２，２−ジメチル−５−（４−（Ｓ−（シアノ）メチルスルホキシイミン）フェニル）オキサゾリジン−３−カルボキシレート（９３０ｍｇ、２．２６３ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２０ｍＬ）溶液に、トリフルオロ無水酢酸（１．４２ｍＬ）を加える。反応混合物を室温で１６時間撹拌する。過剰のトリフルオロ酢酸およびＤＣＭを真空下で蒸発させ、トルエンでストリッピングし、続いてｎ−ペンタンおよびジエチルエーテルで洗浄し、表題化合物を薄黄色の粘着性のある塊として得る（５００ｍｇ、未精製）。これを次の工程でそのまま使用する。
【００８４】
工程５  （１Ｒ，２Ｓ）−２−アミノ−３−フルオロ−１−（４−（メチル−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロアセチル）スルホンイミドイル）フェニル）−プロパン−１−オールの調製
【化４２】
2016516822.tif 000043
（４Ｓ，５Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル  ４−（フルオロメチル）−２，２−ジメチル−５−（４−（メチル−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロアセチル）スルホンイミドイル）フェニル）オキサゾリジン−３−カルボキシレート（５００ｍｇ、１．１６８ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２０ｍＬ）溶液に、トリフルオロ酢酸（２．０ｍＬ）を加える。反応混合物を室温で２時間撹拌する。過剰のトリフルオロ酢酸およびＤＣＭを真空下で蒸発させ、トルエンでストリッピングし、続いてｎ−ペンタンおよびジエチルエーテルで洗浄し、未精製の表題化合物を薄黄色の粘着性のある塊として得る（４２６ｍｇ、ＴＦＡ塩）。これを次の工程でそのまま使用する。
【００８５】
工程６  ２，２−ジクロロ−Ｎ−［（１Ｓ，２Ｒ）−１−フルオロメチル−２−ヒドロキシ−２−（４−（メチル−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロアセチル）スルホンイミドイル）フェニル）−エチル］−アセトアミドの調製
【化４３】
2016516822.tif 000044
（１Ｒ，２Ｓ）−２−アミノ−３−フルオロ−１−（４−（メチル−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロアセチル）スルホンイミドイル）フェニル）−プロパン−１−オールＴＦＡ塩（４２６ｍｇ、１．４７９ｍｍｏｌ）のメタノール（５ｍＬ）溶液に、ＴＥＡ（０．２９９ｍＬ、２．９５ｍｍｏｌ）を加え、続いて、ジクロロ酢酸エチル（０．２７９ｍＬ、１．７７５ｍｍｏｌ）を添加する。得られた反応混合物を室温で１６時間撹拌する。溶媒を真空下で蒸発させ、粗製物を得る。これをコンビフラッシュクロマトグラフィーにより、ＤＣＭ中１０．３％ＭｅＯＨを溶離液として用いて精製し、表題化合物を黄色の油として得る（２１２ｍｇ）。1H-NMR (400 MHz, DMSO) d: 3.02 (s, 3H), 4.19-4.13 (m, 1H), 4.15 (bs, 1H), 4.36-4.41 (m, 1.5H), 4.44-4.56 (m, 1H), 4.66-4.69 (m, 0.5H), 4.93 (t, J = 4.56 Hz, 1H), 6.0 (d, J = 4.64 Hz, 1H), 7.54 (d, J = 8.28 Hz, 2H ), 7.87 (d, J= 8.36 Hz, 2H), 9.49 (d, J = 8.36 Hz, 1H). LC-MS (m/z): M+H = 343.1 (fragment).
【００８６】
工程７  （１Ｒ，２Ｓ）−２−アミノ−３−フルオロ−１−（４−（Ｓ−メチルスルホンイミドイル）フェニル）プロパン−１−オールの調製
【化４４】
2016516822.tif 000045
２，２−ジクロロ−Ｎ−［（１Ｓ，２Ｒ）−１−フルオロメチル−２−ヒドロキシ−２−（４−（メチル−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロアセチル）スルホンイミドイル）フェニル）−エチル］−アセトアミド（２１２ｍｇ、０．４６８ｍｍｏｌ）のメタノール（２０ｍＬ）溶液に、Ｋ２ＣＯ３（３２２．９ｍｇ、２．３４ｍｍｏｌ）を加え、得られた反応混合物を室温で１６時間撹拌する。溶媒を真空下で蒸発させ、粗製物を得る。これをコンビフラッシュクロマトグラフィーにより、ＤＣＭ中１５％ＭｅＯＨを溶離液として用いて精製し、ｎ−ペンタンおよびジエチルエーテルで洗浄し、表題化合物を得る（８０ｍｇ）。1H-NMR (400 MHz, DMSO) d: 1.60 (bs, 2H), 3.04 (s, 3H), 4.13-4.15 (m, 1.5H), 4.21-4.42 (m, 0.5H), 4.42-4.31 (m, 0.5H), 4.39-4.43 (m, 0.5H), 4.66 (bs,1H), 7.55 (d, J= 8.28 Hz, 2H ), 7.87 (d, J= 8.32 Hz, 2H). LC-MS (m/z): M+H = 247.2.
【００８７】
工程８  ２，２−ジクロロ−Ｎ−（（１Ｒ，２Ｓ）−３−フルオロ−１−ヒドロキシ−１−（４−（Ｓ−メチルスルホンイミドイル）フェニル）プロパン−２−イル）アセトアミドの調製
【化４５】
2016516822.tif 000046
（１Ｒ，２Ｓ）−２−アミノ−３−フルオロ−１−（４−（Ｓ−メチルスルホンイミドイル）フェニル）プロパン−１−オール（７６ｍｇ、０．３０８ｍｍｏｌ）のメタノール（５ｍＬ）溶液に、ＴＥＡ（０．０４７ｍＬ、０．４６２ｍｍｏｌ）を加え、続いてジクロロ酢酸エチル（０．０４８ｍＬ、０．３０８ｍｍｏｌ）を添加する。得られた反応混合物を室温で１６時間撹拌する。溶媒を真空下で蒸発させ、粗製物を得る。これをコンビフラッシュクロマトグラフィーにより、ＤＣＭ中０．６％ＭｅＯＨを溶離液として用いて精製し、４０ｍｇの化合物を得て、これを分取ＨＰＬＣによって再精製し、白色固体の表題化合物を得る（２５ｍｇ）。1H-NMR (400 MHz, DMSO) d: 3.0 (s, 3H), 4.19-4.25 (m, 2H), 4.28-4.32 (m, 0.5H), 4.40-4.44 (m, 0.5H), 4.56-4.59 (m, 0.5H), 4.67-4.71 (m, 0.5H), 4.96 (bs,1H), 6.12 (d, 1H, J = 3.6 Hz), 6.47 (d, 1H, J = 1.88 Hz), 7.56 (d, 2H, J = 8.28 Hz), 7.54 (d, 2H, J= 8.28 Hz), 8.82 (d, 1H, J = 8.28 Hz). LC-MS (m/z): M+H = 357.0.
【００８８】
実施例７  ２，２−ジクロロ−Ｎ−［（１Ｓ，２Ｒ）−１−フルオロメチル−２−ヒドロキシ−２−（４−（シアノ）−メチル−フェニルスルホキシイミン）−エチル］−アセトアミドの調製
スキーム６
【化４６】
2016516822.tif 000047
【００８９】
工程１（１Ｒ，２Ｓ）−２−アミノ−３−フルオロ−１−（４−（Ｎ−カルバモイル−Ｓ−メチルスルホンイミドイル）フェニル）−プロパン−１−オールの調製
【化４７】
2016516822.tif 000048
（４Ｓ，５Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル  ４−（フルオロメチル）−２，２−ジメチル−５−（４−（Ｓ−（シアノ）メチルスルホキシイミン）フェニル）オキサゾリジン−３−カルボキシレート（２９０ｍｇ、０．７０６ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（５ｍＬ）溶液に、トリフルオロ無水酢酸（１．１６ｍＬ）を０℃で加え、０℃で６時間撹拌する。反応が完了したら、過剰のトリフルオロ酢酸およびＤＣＭを真空下で蒸発させ、トルエンでトリッピングし、続いてｎ−ペンタンおよびジエチルエーテルで洗浄し、表題化合物をオフホワイトの固体として得る（２５０ｍｇ、ＴＦＡ塩）。LC-MS (m/z): M+H = 290.2.
【００９０】
工程２  Ｎ−（（１Ｒ，２Ｓ）−１−（４−（Ｎ−カルバモイル−Ｓ−メチルスルホンイミドイル）フェニル）−３−フルオロ−１−ヒドロキシプロパン−２−イル）−２，２−ジクロロアセトアミドの調製
【化４８】
2016516822.tif 000049
（１Ｒ，２Ｓ）−２−アミノ−３−フルオロ−１−（４−（Ｎ−カルバモイル−Ｓ−メチルスルホンイミドイル）フェニル）−プロパン−１−オールＴＦＡ塩（２５０ｍｇ、０．８６５ｍｍｏｌ）のメタノール（５ｍＬ）溶液に、ＴＥＡ（０．１７５ｍＬ、１．７３ｍｍｏｌ）を加え、続いて、ジクロロ酢酸エチル（１２８．７２ｍＬ、１．０３８ｍｍｏｌ）を室温で添加する。得られた反応混合物を室温で１６時間撹拌する。溶媒を真空下で蒸発させ、得られた粗製物をコンビフラッシュクロマトグラフィーにより、ＤＣＭ中６％ＭｅＯＨを溶離液として用いて精製し、２００ｍｇの表題化合物をオフホワイトの固体として得る。1H-NMR (400 MHz, DMSO): d 2.99 (s, 3H), 4.25-4.32 (m, 1.5H), 4.40-4.44 (m, 0.5H), 4.56-4.59 (m, 0.5H), 4.67-4.71 (m, 0.5H), 4.97 (bs, 1H), 6.05 (bs, 1H), 6.18 (m, 1H), 6.46-6.48 (m, 1H), 7.61 (d, J = 7.52 Hz, 2H), 7.86 (d, J = 8 Hz, 2H), 8.63-8.67 (m, 2H). LC-MS (m/z): M+H = 399.8.
【００９１】
工程３  ２，２−ジクロロ−Ｎ−［（１Ｓ，２Ｒ）−１−フルオロメチル−２−ヒドロキシ−２−（４−（シアノ）−メチル−フェニルスルホキシイミン）−エチル］−アセトアミドの調製
【化４９】
2016516822.tif 000050
Ｎ−（（１Ｒ，２Ｓ）−１−（４−（Ｎ−カルバモイル−Ｓ−メチルスルホンイミドイル）フェニル）−３−フルオロ−１−ヒドロキシプロパン−２−イル）−２，２−ジクロロアセトアミド（２００ｍｇ、０．５０１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２ｍＬ）溶液に、トリフルオロ無水酢酸（０．０８４ｍＬ、０．６０２ｍｍｏｌ）を０℃で加える。５分撹拌した後、ＴＥＡ（１０１ｍｇ、１．００３ｍｍｏｌ）を加える。得られた反応混合物を室温で２４時間、次に５０℃で１６時間撹拌する。溶媒を真空下で蒸発させ、得られた粗製物を分取ＨＰＬＣによって精製し、５ｍｇの表題化合物と２５ｍｇの化合物を得る。４３７３２−３１５０８２の分析データ：1H-NMR (400 MHz, DMSO): d 3.31 (s, 3H), 4.34-4.37 (m, 1H), 4.48-4.51 (m, 0.5H), 4.56-4.62 (m, 1H), 4.63-4.69 (m, 0.5H), 5.23 (bs, 1H), 5.81 (d, 1H, J = 3.04Hz), 7.01 (d, J = 6.24 Hz, 1H), 7.69 (d, J = 8.32 Hz, 2H), 7.94 (d, J = 7.84Hz, 2H). LC-MS (m/z): M+H = 382.0.
【００９２】
実施例８  ２，２−ジフルオロ−Ｎ−［（１Ｓ，２Ｒ）−１−フルオロメチル−２−ヒドロキシ−２−（４−（シアノ）−メチル−フェニルスルホキシイミン）−エチル］−アセトアミドの調製
スキーム７
【化５０】
2016516822.tif 000051
【００９３】
工程１（１Ｒ，２Ｓ）−２−アミノ−３−フルオロ−１−（４−（シアノ）−メチルスルホキシイミン−フェニル）−プロパン−１−オールの調製
【化５１】
2016516822.tif 000052
（４Ｓ，５Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル  ４−（フルオロメチル）−２，２−ジメチル−５−（４−（Ｓ−（シアノ）メチルスルホキシイミン）フェニル）オキサゾリジン−３−カルボキシレート（２００ｍｇ、０．４８７ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１０ｍＬ）溶液に、トリフルオロ酢酸（０．８ｍＬ）を加える。反応混合物を室温で２時間撹拌する。過剰のトリフルオロ酢酸およびＤＣＭを真空下で蒸発させ、トルエンでトリッピングし、続いてｎ−ペンタンおよびジエチルエーテルで洗浄し、表題化合物を薄黄色の粘着性のある塊として得る（１２１ｍｇ、ＴＦＡ塩）。LC-MS (m/z): M+H = 272.0.
【００９４】
工程２  ２，２−ジフルオロ−Ｎ−［（１Ｓ，２Ｒ）−１−フルオロメチル−２−ヒドロキシ−２−（４−（シアノ）−メチル−フェニルスルホキシイミン）−エチル］−アセトアミドの調製
【化５２】
2016516822.tif 000053
（１Ｒ，２Ｓ）−２−アミノ−３−フルオロ−１−（４−（シアノ）−メチルスルホキシイミン−フェニル）−プロパン−１−オールＴＦＡ塩（１２１ｍｇ、０．２９４ｍｍｏｌ）のメタノール（５ｍＬ）溶液に、ＴＥＡ（１１６７ｍｇ、０．０５ｍＬ、０．５８９ｍｍｏｌ）を加え、続いて、ジクロロ酢酸エチル（０．０４４ｍＬ、０．３５３ｍｍｏｌ）を添加する。得られた反応混合物を室温で１６時間撹拌する。溶媒を真空下で蒸発させ、粗製物を得る。これをコンビフラッシュクロマトグラフィーにより、ＤＣＭ中６％ＭｅＯＨを溶離液として用いて精製し、４０ｍｇの化合物を得て、これを分取ＨＰＬＣにより再精製し、表題化合物を白色の粘着性のある塊として得る（１３ｍｇ）。1H-NMR (400 MHz, DMSO) d: 3.70 
(s, 3H), 4.31-4.38 (m, 1.5H), 4.43-4.47 (m, 0.5H), 4.57-4.58 (m, 0.5H), 4.67-4.69 (m, 0.5H), 5.00 (d, J = 2.92 Hz, 1H), 6.16 (t, J = 53.72 Hz, 1H), 6.21 (bs, 1H), 7.74 (d, J = 7.72 Hz, 2H), 8.0 (d, J= 8.4 Hz. 2H,), 8.91 (d, J = 7.12 Hz, 1H). LC-MS (m/z): M+H = 348.2.
【００９５】
実施例９  ２，２−ジクロロ−Ｎ−（（１Ｒ，２Ｓ）−３−フルオロ−１−（４−（Ｓ−（フルオロメチル）スルホンイミドイル）フェニル）−１−ヒドロキシプロパン−２−イル）の調製
スキーム８
【化５３】
2016516822.tif 000054
【００９６】
工程１  （４Ｒ，５Ｒ）−４−フルオロメチル−２，２−ジメチル−５−（４−メチルスルファニル−フェニル）−オキサゾリジン−３−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの調製
【化５４】
2016516822.tif 000055
（４Ｒ，５Ｒ）−４−フルオロメチル−５−（４−ヨード−フェニル）−２，２−ジメチル−オキサゾリジン−３−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（２．４ｇ、５．５１ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ（４０ｍＬ）溶液に、ナトリウムチオメトキシド（０．４６３ｇ、６．６２１ｍｍｏｌ）、ＣｕＩ（０．１０５ｇ、０．５５２ｍｍｏｌ）およびＬ−プロリンナトリウム（０．１５１ｇ、１．１０３ｍｍｏｌ）を加え、混合物を９０℃で２４時間加熱する。反応混合物を水でクエンチし、酢酸エチルで抽出する。有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮し、１２０ｇのカラムを用いるコンビフラッシュにより、ヘキサン中９．２６％酢酸エチルを溶離液として用いて精製し、表題化合物を薄黄色固体として得る（１．７ｇ）。1H-NMR (400 MHz, DMSO): d 1.42 (s, 9H), 1.47 (s, 3H), 1.59 (s, 3H), 2.47 (s, 3H) , 3.73-3.79 (m, 1H), 4.37-4.92 (m, 1H), 4.71-4.94 (m, 1H), 5.01 (d, J = 7.44 Hz, 1H), 7.27 (d, J=8.28 Hz, 2H), 7.39 (d, J= 8.36 Hz, 2H). LC-MS (m/z): M+H = 356.2.
【００９７】
工程２  （４Ｒ，５Ｒ）−４−フルオロメチル−５−（４−メタンスルフィニル−フェニル）−２，２−ジメチル−オキサゾリジン−３−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの調製
【化５５】
2016516822.tif 000056
（４Ｒ，５Ｒ）−４−フルオロメチル−２，２−ジメチル−５−（４−メチルスルファニル−フェニル）−オキサゾリジン−３−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（６ｇ、１６．９１ｍｍｏｌ）のエタノール（３００ｍＬ）溶液を０℃まで冷却し、続いて、Ｋ２ＣＯ３（４．６６５ｇ、３３．８０ｍｍｏｌ）およびｍ−ＣＰＢＡ（２．９０、１６．９０ｍｍｏｌ）を０℃で添加し、得られた反応混合物を０℃で１０時間撹拌した。完了後、反応混合物を水でクエンチし、酢酸エチルで抽出する。有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮し、１２０ｇのカラムを用いるコンビフラッシュにより、ヘキサン中１００％酢酸エチルを溶離液として用いて精製し、表題化合物を無色の油として得る（４ｇ）。1H-NMR (400 MHz, DMSO): d 1.43 (s, 9H), 1.50 (s, 3H), 1.62 (s, 3H), 2.74 (s, 3H), 3.82-3.89 (m, 1H), 4.46-4.57 (m, 1H), 4.81 (m, 1H), 5.15 (d, J = 7.28 Hz, 1H), 7.65-7.72 (m, 4H). LC-MS (m/z): M+H = 372.3.
【００９８】
工程３（４Ｒ，５Ｒ）−４−フルオロメチル−５−（４−フルオロメチルスルファニル−フェニル）−２，２−ジメチル−オキサゾリジン−３−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの調製
【化５６】
2016516822.tif 000057
（４Ｒ，５Ｒ）−４−フルオロメチル−５−（４−メタンスルフィニル−フェニル）−２，２−ジメチル−オキサゾリジン−３−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１．０ｇ、２．６９ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（５０ｍＬ）溶液を０℃まで冷却し、続いて、ＳｂＣｌ３（０．０１８ｇ、０．０８１ｍｍｏｌ）およびＤＡＳＴ（０．６ｍＬ、４．５８２ｍｍｏｌ）を添加する。得られた反応混合物を室温で１６時間撹拌する。完了後、反応混合物を重炭酸塩水溶液でクエンチし、酢酸エチルで抽出する。有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮し、コンビフラッシュクロマトグラフィー（１２ｇカラム）により、ｎ−ヘキサン中８％酢酸エチルを溶離液として用いて精製し、表題化合物を無色の油として得る（５６４ｍｇ）。1H-NMR (400 MHz, DMSO): d 1.41 (s, 9H), 1.48 (s, 3H), 1.61 (s, 3H), 377-.382 (m, 1H), 4.42-4.53 (m, 1H), 4.76-4.92 (m, 1H), 5.06 (d, J = 7.36 Hz, 1H), 5.99 (d, J = 52.32 Hz, 2H), 7.46-7.51 (m, 4H). LC-MS (m/z): M+H = 374.1.
【００９９】
工程４  （４Ｒ，５Ｒ）−５−（４−フルオロメタンスルフィニル−フェニル）−４−フルオロメチル−２，２−ジメチル−オキサゾリジン−３−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの調製
【化５７】
2016516822.tif 000058
（４Ｒ，５Ｒ）−４−フルオロメチル−５−（４−フルオロメチルスルファニル−フェニル）−２，２−ジメチル−オキサゾリジン−３−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（２．６７ｇ、７．１５８ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２５０ｍＬ）溶液を−７８℃まで冷却し、続いて、ｍ−ＣＰＢＡ（１．５９ｇ、７．１５８ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２５ｍＬ）溶液を添加する。反応混合物を−７８℃で２０分間撹拌する。完了後、反応混合物を重炭酸塩水溶液でクエンチし、ＤＣＭで抽出する。有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮し、コンビフラッシュクロマトグラフィー（４０ｇカラム）により、ヘキサン中７８％酢酸エチルを溶離液として用いて精製し、表題化合物を無色の油として得る（１．８８ｇ）。1H-NMR (400 MHz, DMSO): d 1.42 (s, 9H), 1.50 (s, 3H), 1.62 (s, 3H), 383-.388 (m, 1H), 4.46-4.58 (m, 1.5H), 4.75-4.84 (m, 1.5H), 5.17 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 5.25-5.27 (dd, J = 1.12 Hz, J = 8.8 Hz, 0.5H), 5.37-5.39 (m, 0.5H), 5.51-5.54 (dd, J = 2.44 Hz, J = 8.84 Hz, 0.5H), 5.63-5.64 (m, 0.5H), 7.70-7.77 (m, 4H). LC-MS (m/z): M+H = 390.4.
【０１００】
工程５  （４Ｒ，５Ｒ）−５−（Ｎ−［（トリフルオロアセチル）メチルフェニルスルホキシイミン）−４−フルオロメチル−２，２−ジメチル−オキサゾリジン−３−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの調製
【化５８】
2016516822.tif 000059
（４Ｒ，５Ｒ）−５−（４−フルオロメタンスルフィニル−フェニル）−４−フルオロメチル−２，２−ジメチル−オキサゾリジン−３−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１．８８ｇ、４．８３３ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１４０ｍＬ）撹拌溶液に、トリフルオロアセトアミド（１．０９２ｇ、９．６６ｍｍｏｌ）、ＰｈＩ（ＯＡｃ）２（２．３３ｇ、７．２４９ｍｍｏｌ）およびＭｇＯ（０．７７９ｇ、１９．３３２ｍｍｏｌ）を加え、得られた反応混合物を窒素で１５分間脱気し、続いて、Ｒｈ２（ＯＡＣ）４（０．５３４ｇ、１．２０８ｍｍｏｌ）を添加し、得られた反応混合物を室温で１６時間撹拌する。完了後、反応混合物を水でクエンチし、ＤＣＭで抽出する。合わせた有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で蒸発させて、粗製物を得る。これをコンビフラッシュ（４０ｇカラム）によって精製し、化合物を５５％ＥｔＯＡｃ：ヘキサンで溶出し、表題化合物を無色の油として得る（１．４６ｇ）。1NMR (400 MHz, DMSO)d: 1.42 (s, 9H), 1.51 (s, 3H), 1.63(s, 3H), 3.91-3.97 (m, 1H), 4.55-4.67 (m, 1.5H), 4.77-4.90 (m, 1.5H), 5.28 (d, J = 6.92 Hz, 1H), 6.22-6.40 (m, 2H), 7.91 (d, J = 8.52 Hz, 2H), 8.05 (d, J = 8.52 Hz, 2H). LC-MS (m/z): M+H = 499.1.
【０１０１】
工程６  （１Ｒ，２Ｓ）−２−アミノ−３−フルオロ−１−（Ｎ−［（トリフルオロアセチル）メチルフェニルスルホキシイミン）−プロパン−１−オールの調製
【化５９】
2016516822.tif 000060
（４Ｒ，５Ｒ）−５−（Ｎ−［（トリフルオロアセチル）メチルフェニルスルホキシイミン）−４−フルオロメチル−２，２−ジメチル−オキサゾリジン−３−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１．４６ｇ、５．４８９ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（３０ｍＬ）溶液に、トリフルオロ酢酸（３ｍＬ）を加える。反応混合物を室温で４時間撹拌する。過剰のトリフルオロ酢酸およびＤＣＭを真空下で蒸発させ、ＤＣＭでトリッピングし、続いてｎ−ペンタンおよびジエチルエーテルで洗浄し、表題化合物を粘着性のある白色固体として得る（７００ｍｇ、未精製ＴＦＡ塩）。これをそのまま次の工程に使用する。1H-NMR (400 MHz, DMSO): d 4.19-4.24 (m, 0.5H), 4.27-4.36 (m, 0.5H), 4.48-4.54 (m, 0.5H), 4.60-4.66 (m, 0.5H), 4.90 (t, J = 3.64 Hz, 1H), 6.24-6.43 (m, 2H), 6.73 (bs, 1H), 7.84 (d, J = 8.44 Hz, 2H), 8.08 (d, J = 8.48 Hz, 2H), 8.31 (bs, 3H). LC-MS (m/z): M+H = 361.0.
【０１０２】
工程７  ２，２−ジクロロ−Ｎ−（（１Ｒ，  ２Ｓ）−３−フルオロ−１−（４−（Ｓ−（フルオロメチル）スルホンイミドイル）フェニル）−１−ヒドロキシプロパン−２−イル）アセトアミドの調製
【化６０】
2016516822.tif 000061
（１Ｒ，２Ｓ）−２−アミノ−３−フルオロ−１−（（Ｎ−［（トリフルオロアセチル）メチルフェニルスルホキシイミン）−プロパン−１−オールＴＦＡ塩（７０ｍｇ、０．１９４ｍｍｏｌ）のメタノール（１０ｍＬ）溶液にＴＥＡ（０．０５６ｍＬ、０．３８９ｍｍｏｌ）を加え、続いて、ジクロロ酢酸エチル（０．０６１ｍＬ、０．３８９ｍｍｏｌ）を添加する。得られた反応混合物を室温で１６時間撹拌する。反応の完了後、溶媒を真空下で蒸発させ、粗製物を得る。これをコンビフラッシュクロマトグラフィー（４ｇカラム）により、ＤＣＭ中５．７％ＭｅＯＨを溶離液として用いて精製し、表題化合物を粘着性のある無色の塊として得る（２４ｍｇ）。1H-NMR (400 MHz, DMSO) d: 4.12-4.14 (m, 0.5H), 4.27-4.31 (m, 1H), 4.43 (m, 0.5H), 4.57-4.58 (m, 0.5H), 4.69-4.70 (m, 0.5H), 4.81-4.84 (m, 1H), 4.97-4.99 (m, 1H), 5.20-5.37 (m, 2H), 6.6 (d, J = 4.36 Hz, 1H), 6.46 (d, J = 1.96 Hz, 1H), 7.61 (d, J = 8.28 Hz, 2H), 7.85 (d, J= 8.36 Hz, 2H ), 8.63 (d, J= 8.16 Hz, 1H). LC-MS (m/z): M-H = 373.1.
【０１０３】
実施例１０  ２，２−ジクロロ−Ｎ−（（１Ｒ，２Ｓ）−３−フルオロ−１−（４−（Ｓ−（フルオロメチル）スルホンイミドイル）フェニル）−１−ヒドロキシプロパン−２−イル）アセトアミドの調製
スキーム９
【化６１】
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【０１０４】
２，−ジフルオロ−Ｎ−（（１Ｒ，Ｓ）−３−フルオロ−１−（４−（Ｓ−（フルオロメチル）スルホンイミドイル）フェニル）−１−ヒドロキシプロパン−２−イル）アセトアミドの調製
【化６２】
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（１Ｒ，２Ｓ）−２−アミノ−３−フルオロ−１−（（Ｎ−［（トリフルオロアセチル）メチルフェニルスルホキシイミン）−プロパン−１−オールＴＦＡ塩（３５０  ０．９７２ｍｍｏｌｌ）のメタノール（１５ｍＬ）溶液にＴＥＡ（０．２８１ｍＬ、１．９４４ｍｍｏｌ）を加え、続いて、ジクロロ酢酸エチル（０．２４１ｍＬ、１．９４４ｍｍｏｌ）を添加する。得られた反応混合物を室温で１６時間撹拌する。反応の完了後、溶媒を真空下で蒸発させ、粗製物を得る。これをコンビフラッシュクロマトグラフィーにより、ヘキサン中５８％酢酸エチルを溶離液として用いて精製し、表題化合物を白色固体として得る（５３ｍｇ）。1H-NMR (400 MHz, DMSO) d: 4.35-4.37(m, 1.5H), 4.41-4.45 (m, 0.5H), 4.53-4.58 (m, 0.5H), 4.65-4.69 (m, 0.5H), 4.84-4.85 (m, 1H), 4.95 (t, J = 3.56 Hz, 1H), 5.21-5.42 (m, 2H), 6.08 (d, J = 4.44 Hz, 1H), 6.17 (t, J = 53.64 Hz, 1H), 7.60 (d, J = 8.36 Hz, 2H), 7.87 (d, J= 8.32 Hz, 2H ), 8.85 (d, J= 8.52Hz, 1H), LC-MS (m/z): M+H = 343.1.
【国際調査報告】
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