(57)【要約】  本発明は、キナーゼ阻害剤として、特にＬＲＲＫ２キナーゼの阻害剤として作用し、ＬＲＲＫ２キナーゼ関連疾病の診断、予防及び／又は処置に有用な大環状化合物及び該化合物を含有する組成物に関する。本発明はさらに、例えば医薬又は診断薬として前記化合物を使用する方法を提供する。最後に、本発明は、新規の大環状化合物をも提供する。2016510793.tif 000152
2016510793.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
ＬＲＲＫ２キナーゼ関連疾病の予防及び／又は処置に用いるための、式Ｉの化合物、或はその立体異性体、互変異性体、ラセミ体、代謝体、プロドラッグ若しくはプレドラッグ、塩、水和物、Ｎ−オキシド形態、又は溶媒和物。
【化１】
2016510793.tif 000136
（ここで、
Ａ1及びＡ2はＣ及びＮから選択され；ここで、Ａ1がＣの時はＡ2がＮであり；Ａ2がＣの時はＡ1がＮであり；
Ｒ1及びＲ7はそれぞれ独立して−Ｈ、−ハロ、−ＯＨ、−Ｃ1-6アルキル、−Ｏ−Ｃ1-6アルキル、−Ｓ−Ｃ1-6アルキル、−ＮＲ9Ｒ10、−(Ｃ＝Ｏ)−Ｒ4、−ＳＯ2−Ｒ4、−ＣＮ、−ＮＲ9−ＳＯ2−Ｒ4、−Ｃ3-6シクロアルキル及び−Ｈｅｔ6から選択され；ここで、前記−Ｃ1-6アルキルはそれぞれ独立して−ハロ、−ＯＨ、−ＮＲ11Ｒ12、−Ｏ−Ｃ1-6アルキル及び−Ｓ−Ｃ1-6アルキルから選択される１〜３個の置換基で随意に置換されていてよく；
Ｒ2は−Ｈ、−ハロ、−ＯＨ、−Ｃ1-6アルキル、−Ｏ−Ｃ1-6アルキル、−Ｓ−Ｃ1-6アルキル、−(Ｃ＝Ｏ)−Ｃ1-6アルキル、−(Ｃ＝Ｏ)−Ｏ−Ｃ1-6アルキル、−(Ｃ＝Ｏ)−ＮＲ27Ｒ28、−Ｈｅｔ3、−(Ｃ＝Ｏ)−Ｈｅｔ3、−ＳＯ2−Ｃ1-6アルキル及び−Ｃ3-6シクロアルキルから選択され；ここで、前記−Ｃ1-6アルキルはそれぞれ独立して−ハロ、−ＯＨ、−Ｏ−Ｃ1-6アルキル、−Ｓ−Ｃ1-6アルキル、−Ｈｅｔ3, −Ａｒ2及び−ＮＲ13Ｒ14から選択される１〜３個の置換基で随意に置換されていてよく；
Ｒ3は−Ｈ、−ハロ、−ＯＨ、−Ｃ1-6アルキル、−Ｏ−Ｃ1-6アルキル、−Ｓ−Ｃ1-6アルキル、−(Ｃ＝Ｏ)−Ｃ1-6アルキル、−(Ｃ＝Ｏ)−Ｏ−Ｃ1-6アルキル、−Ｈｅｔ2、−Ｃ3-6シクロアルキル−(Ｃ＝Ｏ)−Ｈｅｔ2、−(Ｃ＝Ｏ)−ＮＲ29Ｒ30及び−ＳＯ2−Ｃ1-6アルキルから選択され；ここで、前記−Ｃ1-6アルキルはそれぞれ独立して−ハロ、−ＯＨ、−Ｏ−Ｃ1-6アルキル、−Ｓ−Ｃ1-6アルキル、−ＮＲ15Ｒ16、−Ｈｅｔ2及び−Ａｒ3から選択される１〜３個の置換基で随意に置換されていてよく；
Ｒ4は独立して−ハロ、−ＯＨ、−Ｃ1-6アルキル、−Ｏ−Ｃ1-6アルキル、−Ｓ−Ｃ1-6アルキル、−ＮＲ17Ｒ18及び−Ｈｅｔ4から選択され；
Ｒ5は−Ｈ、−Ｃ1-6アルキル、−Ｃ3-6シクロアルキルから選択され；ここで、前記Ｃ1-6アルキル又は−Ｃ3-6シクロアルキルはそれぞれ独立して−ハロ、−ＯＨ、−ＯＣ1-6アルキル、−ＳＣ1-6アルキル、−Ｈｅｔ5, −ＣＮ及び−ＮＲ31Ｒ32から選択される１〜３個の置換基で随意に置換されていてよく；
Ｒ6は−Ｈ、−ＯＨ、−ハロ、−Ｃ1-6アルキル、−Ｏ−Ｃ1-6アルキル、−Ｓ−Ｃ1-6アルキル、−ＮＲ33Ｒ34及び−Ｈｅｔ8から選択され；
Ｒ9、Ｒ10、Ｒ11、Ｒ12、Ｒ13、Ｒ14、Ｒ15、Ｒ16、Ｒ17、Ｒ18、Ｒ19、Ｒ20、Ｒ21、Ｒ22、Ｒ23、Ｒ24、Ｒ25、Ｒ26、Ｒ27、Ｒ28、Ｒ29、Ｒ30、Ｒ31、Ｒ32、Ｒ33、Ｒ34、Ｒ37及びＲ38はそれぞれ独立して−Ｈ、＝Ｏ、−Ｃ1-6アルキル及び−Ｈｅｔ1から選択され；ここで、前記−Ｃ1-6アルキルはそれぞれ独立して−ハロ、−ＯＨ、−Ｏ−Ｃ1-6アルキル、−Ｓ−Ｃ1-6アルキル、−ＮＲ35Ｒ36、−Ｈｅｔ7及び−Ａｒ4から選択される１〜３個の置換基で随意に置換されていてよく；
Ｒ35及びＲ36はそれぞれ独立して−Ｈ、＝Ｏ及び−Ｃ1-6アルキルから選択され；ここで、前記−Ｃ1-6アルキルはそれぞれ独立して−ハロ、−ＯＨ、−Ｏ−Ｃ1-6アルキル及び−Ｓ−Ｃ1-6アルキルから選択される１〜３個の置換基で随意に置換されていてよく；
Ｘ1は−Ｃ1-6アルキル−、−Ｏ−Ｃ1-6アルキル−、−Ｓ−Ｃ1-6アルキル−、−(Ｃ＝Ｏ)−、−ＮＲ3−(Ｃ＝Ｏ)−、−Ｃ1-6アルキル−ＮＲ3−、−ＮＲ3−、−(Ｃ＝Ｏ)−、−ＮＲ3−(Ｃ＝Ｏ)−ＮＲ37−、−ＮＲ3−Ｃ1-6アルキル−、−ＮＲ3−ＳＯ2−、−ＮＲ3−(Ｃ＝Ｏ)−Ｃ1-6アルキル−、−(Ｃ＝Ｏ)−ＮＲ3−Ｃ1-6アルキル−、−Ｏ−Ｃ1-6アルキル−Ｏ−Ｃ1-6アルキル−及び−Ｃ1-6アルキル−ＮＲ3−Ｃ1-6アルキル−から選択され；ここで、前記−Ｃ1-6アルキルはそれぞれ独立して−ハロ、−ＯＨ、−Ｃ1-6アルキル、−Ｏ−Ｃ1-6アルキル、−Ｓ−Ｃ1-6アルキル、−フェニル及び−ＮＲ23Ｒ24から選択される１〜３個の置換基で随意に置換されていてよく；
Ｘ2は−Ｃ1-6アルキル−、−Ｏ−Ｃ1-6アルキル−、−Ｓ−Ｃ1-6アルキル−、−(Ｃ＝Ｏ)−、−ＮＲ2−(Ｃ＝Ｏ)−、−Ｃ1-6アルキル−ＮＲ2−、−ＮＲ2−、−(Ｃ＝Ｏ)−、−ＮＲ2−(Ｃ＝Ｏ)−ＮＲ38−、−ＮＲ2−Ｃ1-6アルキル−、−ＮＲ2−ＳＯ2−、−ＮＲ2−(Ｃ＝Ｏ)−Ｃ1-6アルキル−、−(Ｃ＝Ｏ)−ＮＲ2−Ｃ1-6アルキル−、−Ｏ−Ｃ1-6アルキル−Ｏ−Ｃ1-6アルキル−及び−Ｃ1-6アルキル−ＮＲ2−Ｃ1-6アルキル−から選択され；ここで、前記−Ｃ1-6アルキルはそれぞれ独立して−ハロ、−ＯＨ、−Ｃ1-6アルキル、−Ｏ−Ｃ1-6アルキル、−Ｓ−Ｃ1-6アルキル、−フェニル及び−ＮＲ25Ｒ26から選択される１〜３個の置換基で随意に置換されていてよく；
Ｙは直接結合、−ＣＨＲ6−、−Ｏ−、−Ｓ−及び−ＮＲ5−から選択され；
Ａｒ2、Ａｒ3及びＡｒ4はそれぞれ独立してＯ、Ｎ及びＳから選択される１個又は２個のヘテロ原子を随意に含む五員又は六員芳香族ヘテロ環であり；ここで、前記Ａｒ2、Ａｒ3及びＡｒ4は独立して−ＮＲ19Ｒ20、−Ｃ1-6アルキル、−Ｏ−Ｃ1-6アルキル及び−Ｓ−Ｃ1-6アルキルから選択される１〜３個の置換基で随意に置換されていてよく；
Ｈｅｔ1、Ｈｅｔ2、Ｈｅｔ3、Ｈｅｔ4、Ｈｅｔ5、Ｈｅｔ6、Ｈｅｔ7及びＨｅｔ8はそれぞれ独立してＯ、Ｎ及びＳから選択される１〜３個のヘテロ原子を有する五員又は六員単環式ヘテロ環であり、ここで、前記Ｈｅｔ1、Ｈｅｔ2、Ｈｅｔ3、Ｈｅｔ4、Ｈｅｔ5、Ｈｅｔ6、Ｈｅｔ7及びＨｅｔ8はそれぞれ−Ｃ1-6アルキル、−Ｏ−Ｃ1-6アルキル、−Ｓ−Ｃ1-6アルキル及び−ＮＲ21Ｒ22から選択される１〜３個の置換基で随意に置換されていてよく；ここで、前記−Ｃ1-6アルキルはそれぞれ独立して１〜３個の−ハロで随意に置換されていてよく；
Ｚ1、Ｚ2、Ｚ3、Ｚ4及びＺ5はそれぞれ独立してＣ及びＮから選択され；
ｍ及びｎはそれぞれ独立して０、１、２、３又は４である。）
【請求項２】
Ａ1がＣであり且つＡ2がＮであり、
Ｒ1及びＲ7がそれぞれ独立して−Ｈ、−ハロ、−ＯＨ、−Ｃ1-6アルキル、−Ｏ−Ｃ1-6アルキル、−Ｓ−Ｃ1-6アルキル、−ＮＲ9Ｒ10、−(Ｃ＝Ｏ)−Ｒ4、−ＳＯ2−Ｒ4、−ＣＮ、−ＮＲ9−ＳＯ2−Ｒ4、−Ｃ3-6シクロアルキル及び−Ｈｅｔ6から選択され；ここで、前記−Ｃ1-6アルキルはそれぞれ独立して−ハロ、−ＯＨ、−ＮＲ11Ｒ12、−Ｏ−Ｃ1-6アルキル及び−Ｓ−Ｃ1-6アルキルから選択される１〜３個の置換基で随意に置換されていてよく；
Ｒ2が−Ｈ、−ハロ、−ＯＨ、−Ｃ1-6アルキル、−Ｏ−Ｃ1-6アルキル、−Ｓ−Ｃ1-6アルキル、−(Ｃ＝Ｏ)−Ｃ1-6アルキル、−(Ｃ＝Ｏ)−Ｏ−Ｃ1-6アルキル、−(Ｃ＝Ｏ)−ＮＲ27Ｒ28、−Ｈｅｔ3、−(Ｃ＝Ｏ)−Ｈｅｔ3、−ＳＯ2−Ｃ1-6アルキル及び−Ｃ3-6シクロアルキルから選択され；ここで、前記−Ｃ1-6アルキルはそれぞれ独立して−ハロ、−ＯＨ、−Ｏ−Ｃ1-6アルキル、−Ｓ−Ｃ1-6アルキル、−Ｈｅｔ3, −Ａｒ2及び−ＮＲ13Ｒ14から選択される１〜３個の置換基で随意に置換されていてよく；
Ｒ3が−Ｈ、−ハロ、−ＯＨ、−Ｃ1-6アルキル、−Ｏ−Ｃ1-6アルキル、−Ｓ−Ｃ1-6アルキル、−(Ｃ＝Ｏ)−Ｃ1-6アルキル、−(Ｃ＝Ｏ)−Ｏ−Ｃ1-6アルキル、−Ｈｅｔ2、−Ｃ3-6シクロアルキル−(Ｃ＝Ｏ)−Ｈｅｔ2、−(Ｃ＝Ｏ)−ＮＲ29Ｒ30及び−ＳＯ2−Ｃ1-6アルキルから選択され；ここで、前記−Ｃ1-6アルキルはそれぞれ独立して−ハロ、−ＯＨ、−Ｏ−Ｃ1-6アルキル、−Ｓ−Ｃ1-6アルキル、−ＮＲ15Ｒ16、−Ｈｅｔ2及び−Ａｒ3から選択される１〜３個の置換基で随意に置換されていてよく；
Ｒ4が独立して−ハロ、−ＯＨ、−Ｃ1-6アルキル、−Ｏ−Ｃ1-6アルキル、−Ｓ−Ｃ1-6アルキル、−ＮＲ17Ｒ18及び−Ｈｅｔ4から選択され；
Ｒ5が−Ｈ、−Ｃ1-6アルキル、−Ｃ3-6シクロアルキルから選択され；ここで、前記Ｃ1-6アルキル又は−Ｃ3-6シクロアルキルはそれぞれ独立して−ハロ、−ＯＨ、−ＯＣ1-6アルキル、−ＳＣ1-6アルキル、−Ｈｅｔ5, −ＣＮ及び−ＮＲ31Ｒ32から選択される１〜３個の置換基で随意に置換されていてよく；
Ｒ6が−Ｈ、−ＯＨ、−ハロ、−Ｃ1-6アルキル、−Ｏ−Ｃ1-6アルキル、−Ｓ−Ｃ1-6アルキル、−ＮＲ33Ｒ34及び−Ｈｅｔ8から選択され；
Ｒ9、Ｒ10、Ｒ11、Ｒ12、Ｒ13、Ｒ14、Ｒ15、Ｒ16、Ｒ17、Ｒ18、Ｒ19、Ｒ20、Ｒ21、Ｒ22、Ｒ23、Ｒ24、Ｒ25、Ｒ26、Ｒ27、Ｒ28、Ｒ29、Ｒ30、Ｒ31、Ｒ32、Ｒ33、Ｒ34、Ｒ37及びＲ38がそれぞれ独立して−Ｈ、＝Ｏ、−Ｃ1-6アルキル及び−Ｈｅｔ1から選択され；ここで、前記−Ｃ1-6アルキルはそれぞれ独立して−ハロ、−ＯＨ、−Ｏ−Ｃ1-6アルキル、−Ｓ−Ｃ1-6アルキル、−ＮＲ35Ｒ36、−Ｈｅｔ7及び−Ａｒ4から選択される１〜３個の置換基で随意に置換されていてよく；
Ｒ35及びＲ36がそれぞれ独立して−Ｈ、＝Ｏ及び−Ｃ1-6アルキルから選択され；ここで、前記−Ｃ1-6アルキルはそれぞれ独立して−ハロ、−ＯＨ、−Ｏ−Ｃ1-6アルキル及び−Ｓ−Ｃ1-6アルキルから選択される１〜３個の置換基で随意に置換されていてよく；
Ｘ1が−Ｃ1-6アルキル−、−Ｏ−Ｃ1-6アルキル−、−Ｓ−Ｃ1-6アルキル−、−(Ｃ＝Ｏ)−、−ＮＲ3−(Ｃ＝Ｏ)−、−Ｃ1-6アルキル−ＮＲ3−、−ＮＲ3−、−(Ｃ＝Ｏ)−、−ＮＲ3−(Ｃ＝Ｏ)−ＮＲ37−、−ＮＲ3−Ｃ1-6アルキル−、−ＮＲ3−ＳＯ2−、−ＮＲ3−(Ｃ＝Ｏ)−Ｃ1-6アルキル−、−(Ｃ＝Ｏ)−ＮＲ3−Ｃ1-6アルキル−、−Ｏ−Ｃ1-6アルキル−Ｏ−Ｃ1-6アルキル−及び−Ｃ1-6アルキル−ＮＲ3−Ｃ1-6アルキル−から選択され；ここで、前記−Ｃ1-6アルキルはそれぞれ独立して−ハロ、−ＯＨ、−Ｃ1-6アルキル、−Ｏ−Ｃ1-6アルキル、−Ｓ−Ｃ1-6アルキル、−フェニル及び−ＮＲ23Ｒ24から選択される１〜３個の置換基で随意に置換されていてよく；
Ｘ2が−Ｃ1-6アルキル−、−Ｏ−Ｃ1-6アルキル−、−Ｓ−Ｃ1-6アルキル−、−(Ｃ＝Ｏ)−、−ＮＲ2−(Ｃ＝Ｏ)−、−Ｃ1-6アルキル−ＮＲ2−、−ＮＲ2−、−(Ｃ＝Ｏ)−、−ＮＲ2−(Ｃ＝Ｏ)−ＮＲ38−、−ＮＲ2−Ｃ1-6アルキル−、−ＮＲ2−ＳＯ2−、−ＮＲ2−(Ｃ＝Ｏ)−Ｃ1-6アルキル−、−(Ｃ＝Ｏ)−ＮＲ2−Ｃ1-6アルキル−、−Ｏ−Ｃ1-6アルキル−Ｏ−Ｃ1-6アルキル−及び−Ｃ1-6アルキル−ＮＲ2−Ｃ1-6アルキル−から選択され；ここで、前記−Ｃ1-6アルキルはそれぞれ独立して−ハロ、−ＯＨ、−Ｃ1-6アルキル、−Ｏ−Ｃ1-6アルキル、−Ｓ−Ｃ1-6アルキル、−フェニル及び−ＮＲ25Ｒ26から選択される１〜３個の置換基で随意に置換されていてよく；
Ｙが直接結合、−ＣＨＲ6−、−Ｏ−、−Ｓ−及び−ＮＲ5−から選択され；
Ａｒ2、Ａｒ3及びＡｒ4がそれぞれ独立してＯ、Ｎ及びＳから選択される１個又は２個のヘテロ原子を随意に含む五員又は六員芳香族ヘテロ環であり；ここで、前記Ａｒ2、Ａｒ3及びＡｒ4は独立して−ＮＲ19Ｒ20、−Ｃ1-6アルキル、−Ｏ−Ｃ1-6アルキル及び−Ｓ−Ｃ1-6アルキルから選択される１〜３個の置換基で随意に置換されていてよく；
Ｈｅｔ1、Ｈｅｔ2、Ｈｅｔ3、Ｈｅｔ4、Ｈｅｔ5、Ｈｅｔ6、Ｈｅｔ7及びＨｅｔ8がそれぞれ独立してＯ、Ｎ及びＳから選択される１〜３個のヘテロ原子を有する五員又は六員単環式ヘテロ環であり、ここで、前記Ｈｅｔ1、Ｈｅｔ2、Ｈｅｔ3、Ｈｅｔ4、Ｈｅｔ5、Ｈｅｔ6、Ｈｅｔ7及びＨｅｔ8はそれぞれ−Ｃ1-6アルキル、−Ｏ−Ｃ1-6アルキル、−Ｓ−Ｃ1-6アルキル及び−ＮＲ21Ｒ22から選択される１〜３個の置換基で随意に置換されていてよく；ここで、前記−Ｃ1-6アルキルはそれぞれ独立して１〜３個の−ハロで随意に置換されていてよく；
Ｚ1、Ｚ2、Ｚ3、Ｚ4及びＺ5がそれぞれ独立してＣ及びＮから選択され；
ｍ及びｎがそれぞれ独立して０、１、２、３又は４である、
ＬＲＲＫ２キナーゼ関連疾病の予防及び／又は処置に用いるための式Ｉの化合物或はその立体異性体、互変異性体、ラセミ体、代謝体、プロドラッグ若しくはプレドラッグ、塩、水和物、Ｎ−オキシド形態、又は溶媒和物。
【請求項３】
Ａ1がＮであり且つＡ2がＣであり、
Ａ1及びＡ2がＣ及びＮから選択され；ここで、Ａ1がＣの時はＡ2がＮであり；Ａ2がＣの時はＡ1がＮであり；
Ｒ1及びＲ7がそれぞれ独立して−Ｈ、−ハロ、−ＯＨ、−Ｃ1-6アルキル、−Ｏ−Ｃ1-6アルキル、−Ｓ−Ｃ1-6アルキル、−ＮＲ9Ｒ10、−(Ｃ＝Ｏ)−Ｒ4、−ＳＯ2−Ｒ4、−ＣＮ、−ＮＲ9−ＳＯ2−Ｒ4、−Ｃ3-6シクロアルキル及び−Ｈｅｔ6から選択され；ここで、前記−Ｃ1-6アルキルはそれぞれ独立して−ハロ、−ＯＨ、−ＮＲ11Ｒ12、−Ｏ−Ｃ1-6アルキル及び−Ｓ−Ｃ1-6アルキルから選択される１〜３個の置換基で随意に置換されていてよく；
Ｒ2が−Ｈ、−ハロ、−ＯＨ、−Ｃ1-6アルキル、−Ｏ−Ｃ1-6アルキル、−Ｓ−Ｃ1-6アルキル、−(Ｃ＝Ｏ)−Ｃ1-6アルキル、−(Ｃ＝Ｏ)−Ｏ−Ｃ1-6アルキル、−(Ｃ＝Ｏ)−ＮＲ27Ｒ28、−Ｈｅｔ3、−(Ｃ＝Ｏ)−Ｈｅｔ3、−ＳＯ2−Ｃ1-6アルキル及び−Ｃ3-6シクロアルキルから選択され；ここで、前記−Ｃ1-6アルキルはそれぞれ独立して−ハロ、−ＯＨ、−Ｏ−Ｃ1-6アルキル、−Ｓ−Ｃ1-6アルキル、−Ｈｅｔ3, −Ａｒ2及び−ＮＲ13Ｒ14から選択される１〜３個の置換基で随意に置換されていてよく；
Ｒ3が−Ｈ、−ハロ、−ＯＨ、−Ｃ1-6アルキル、−Ｏ−Ｃ1-6アルキル、−Ｓ−Ｃ1-6アルキル、−(Ｃ＝Ｏ)−Ｃ1-6アルキル、−(Ｃ＝Ｏ)−Ｏ−Ｃ1-6アルキル、−Ｈｅｔ2、−Ｃ3-6シクロアルキル−(Ｃ＝Ｏ)−Ｈｅｔ2、−(Ｃ＝Ｏ)−ＮＲ29Ｒ30及び−ＳＯ2−Ｃ1-6アルキルから選択され；ここで、前記−Ｃ1-6アルキルはそれぞれ独立して−ハロ、−ＯＨ、−Ｏ−Ｃ1-6アルキル、−Ｓ−Ｃ1-6アルキル、−ＮＲ15Ｒ16、−Ｈｅｔ2及び−Ａｒ3から選択される１〜３個の置換基で随意に置換されていてよく；
Ｒ4が独立して−ハロ、−ＯＨ、−Ｃ1-6アルキル、−Ｏ−Ｃ1-6アルキル、−Ｓ−Ｃ1-6アルキル、−ＮＲ17Ｒ18及び−Ｈｅｔ4から選択され；
Ｒ5が−Ｈ、−Ｃ1-6アルキル、−Ｃ3-6シクロアルキルから選択され；ここで、前記Ｃ1-6アルキル又は−Ｃ3-6シクロアルキルはそれぞれ独立して−ハロ、−ＯＨ、−ＯＣ1-6アルキル、−ＳＣ1-6アルキル、−Ｈｅｔ5, −ＣＮ及び−ＮＲ31Ｒ32から選択される１〜３個の置換基で随意に置換されていてよく；
Ｒ6が−Ｈ、−ＯＨ、−ハロ、−Ｃ1-6アルキル、−Ｏ−Ｃ1-6アルキル、−Ｓ−Ｃ1-6アルキル、−ＮＲ33Ｒ34及び−Ｈｅｔ8から選択され；
Ｒ9、Ｒ10、Ｒ11、Ｒ12、Ｒ13、Ｒ14、Ｒ15、Ｒ16、Ｒ17、Ｒ18、Ｒ19、Ｒ20、Ｒ21、Ｒ22、Ｒ23、Ｒ24、Ｒ25、Ｒ26、Ｒ27、Ｒ28、Ｒ29、Ｒ30、Ｒ31、Ｒ32、Ｒ33、Ｒ34、Ｒ37及びＲ38はそれぞれ独立して−Ｈ、＝Ｏ、−Ｃ1-6アルキル及び−Ｈｅｔ1から選択され；ここで、前記−Ｃ1-6アルキルはそれぞれ独立して−ハロ、−ＯＨ、−Ｏ−Ｃ1-6アルキル、−Ｓ−Ｃ1-6アルキル、−ＮＲ35Ｒ36、−Ｈｅｔ7及び−Ａｒ4から選択される１〜３個の置換基で随意に置換されていてよく；
Ｒ35及びＲ36はそれぞれ独立して−Ｈ、＝Ｏ及び−Ｃ1-6アルキルから選択され；ここで、前記−Ｃ1-6アルキルがそれぞれ独立して−ハロ、−ＯＨ、−Ｏ−Ｃ1-6アルキル及び−Ｓ−Ｃ1-6アルキルから選択される１〜３個の置換基で随意に置換されていてよく；
Ｘ1が−Ｃ1-6アルキル−、−Ｏ−Ｃ1-6アルキル−、−Ｓ−Ｃ1-6アルキル−、−(Ｃ＝Ｏ)−、−ＮＲ3−(Ｃ＝Ｏ)−、−Ｃ1-6アルキル−ＮＲ3−、−ＮＲ3−、−(Ｃ＝Ｏ)−、−ＮＲ3−(Ｃ＝Ｏ)−ＮＲ37−、−ＮＲ3−Ｃ1-6アルキル−、−ＮＲ3−ＳＯ2−、−ＮＲ3−(Ｃ＝Ｏ)−Ｃ1-6アルキル−、−(Ｃ＝Ｏ)−ＮＲ3−Ｃ1-6アルキル−、−Ｏ−Ｃ1-6アルキル−Ｏ−Ｃ1-6アルキル−及び−Ｃ1-6アルキル−ＮＲ3−Ｃ1-6アルキル−から選択され；ここで、前記−Ｃ1-6アルキルはそれぞれ独立して−ハロ、−ＯＨ、−Ｃ1-6アルキル、−Ｏ−Ｃ1-6アルキル、−Ｓ−Ｃ1-6アルキル、−フェニル及び−ＮＲ23Ｒ24から選択される１〜３個の置換基で随意に置換されていてよく；
Ｘ2が−Ｃ1-6アルキル−、−Ｏ−Ｃ1-6アルキル−、−Ｓ−Ｃ1-6アルキル−、−(Ｃ＝Ｏ)−、−ＮＲ2−(Ｃ＝Ｏ)−、−Ｃ1-6アルキル−ＮＲ2−、−ＮＲ2−、−(Ｃ＝Ｏ)−、−ＮＲ2−(Ｃ＝Ｏ)−ＮＲ38−、−ＮＲ2−Ｃ1-6アルキル−、−ＮＲ2−ＳＯ2−、−ＮＲ2−(Ｃ＝Ｏ)−Ｃ1-6アルキル−、−(Ｃ＝Ｏ)−ＮＲ2−Ｃ1-6アルキル−、−Ｏ−Ｃ1-6アルキル−Ｏ−Ｃ1-6アルキル−及び−Ｃ1-6アルキル−ＮＲ2−Ｃ1-6アルキル−から選択され；ここで、前記−Ｃ1-6アルキルはそれぞれ独立して−ハロ、−ＯＨ、−Ｃ1-6アルキル、−Ｏ−Ｃ1-6アルキル、−Ｓ−Ｃ1-6アルキル、−フェニル及び−ＮＲ25Ｒ26から選択される１〜３個の置換基で随意に置換されていてよく；
Ｙが直接結合、−ＣＨＲ6−、−Ｏ−、−Ｓ−及び−ＮＲ5−から選択され；
Ａｒ2、Ａｒ3及びＡｒ4がそれぞれ独立してＯ、Ｎ及びＳから選択される１個又は２個のヘテロ原子を随意に含む五員又は六員芳香族ヘテロ環であり；ここで、前記Ａｒ2、Ａｒ3及びＡｒ4は独立して−ＮＲ19Ｒ20、−Ｃ1-6アルキル、−Ｏ−Ｃ1-6アルキル及び−Ｓ−Ｃ1-6アルキルから選択される１〜３個の置換基で随意に置換されていてよく；
Ｈｅｔ1、Ｈｅｔ2、Ｈｅｔ3、Ｈｅｔ4、Ｈｅｔ5、Ｈｅｔ6、Ｈｅｔ7及びＨｅｔ8がそれぞれ独立してＯ、Ｎ及びＳから選択される１〜３個のヘテロ原子を有する五員又は六員単環式ヘテロ環であり、ここで、前記Ｈｅｔ1、Ｈｅｔ2、Ｈｅｔ3、Ｈｅｔ4、Ｈｅｔ5、Ｈｅｔ6、Ｈｅｔ7及びＨｅｔ8はそれぞれ−Ｃ1-6アルキル、−Ｏ−Ｃ1-6アルキル、−Ｓ−Ｃ1-6アルキル及び−ＮＲ21Ｒ22から選択される１〜３個の置換基で随意に置換されていてよく；ここで、前記−Ｃ1-6アルキルはそれぞれ独立して１〜３個の−ハロで随意に置換されていてよく；
Ｚ1、Ｚ2、Ｚ3、Ｚ4及びＺ5がそれぞれ独立してＣ及びＮから選択され；
ｍ及びｎがそれぞれ独立して０、１、２、３又は４である、
ＬＲＲＫ２キナーゼ関連疾病の予防及び／又は処置に用いるための式Ｉの化合物或はその立体異性体、互変異性体、ラセミ体、代謝体、プロドラッグ若しくはプレドラッグ、塩、水和物、Ｎ−オキシド形態、又は溶媒和物。
【請求項４】
Ａ1及びＡ2がＣ及びＮから選択され；ここで、Ａ1がＣの時はＡ2がＮであり；Ａ2がＣの時はＡ1がＮであり；
Ｒ1及びＲ7がそれぞれ独立して−Ｈ、−ハロ及び−Ｃ1-6アルキルから選択され；
Ｒ2が−Ｈ及び−Ｃ1-6アルキルから選択され；
Ｒ3が−Ｈであり；
Ｒ5が−Ｈ及び−Ｃ1-6アルキルから選択され；ここで、前記−Ｃ1-6アルキルは−ＣＮで随意に置換されていてよく；
Ｘ1が−Ｏ−Ｃ1-6アルキル−及び−Ｃ1-6アルキル−ＮＲ3−から選択され；ここで、前記−Ｃ1-6アルキルはそれぞれ独立して−Ｃ1-6アルキルから選択される１〜３個の置換基で随意に置換されていてよく；
Ｘ2が−Ｏ−Ｃ1-6アルキル−及び−Ｃ1-6アルキル−ＮＲ2から選択され；
Ｙが−Ｏ−及び−ＮＲ5−から選択され；
Ｚ1、Ｚ2、Ｚ3、Ｚ4及びＺ5がそれぞれ独立してＣ及びＮから選択され；
ｍ及びｎがそれぞれ独立して０、１、２、３又は４である、
ＬＲＲＫ２キナーゼ関連疾病の予防及び／又は処置に用いるための式Ｉの化合物或はその立体異性体、互変異性体、ラセミ体、代謝体、プロドラッグ若しくはプレドラッグ、塩、水和物、Ｎ−オキシド形態、又は溶媒和物。
【請求項５】
Ａ1がＮであり且つＡ2がＣであり、
Ｒ1及びＲ7がそれぞれ独立して−Ｈ、−ハロ及び−Ｃ1-6アルキルから選択され；
Ｒ2が−Ｈ及び−Ｃ1-6アルキルから選択され；
Ｒ3が−Ｈであり；
Ｒ5が−Ｈ及び−Ｃ1-6アルキルから選択され；ここで、前記−Ｃ1-6アルキルは−ＣＮで随意に置換されていてよく；
Ｘ1が−Ｏ−Ｃ1-6アルキル−及び−Ｃ1-6アルキル−ＮＲ3−から選択され；ここで、前記−Ｃ1-6アルキルはそれぞれ独立して−Ｃ1-6アルキルから選択される１〜３個の置換基で随意に置換されていてよく；
Ｘ2が−Ｏ−Ｃ1-6アルキル−及び−Ｃ1-6アルキル−ＮＲ2から選択され；
Ｙが−Ｏ−及び−ＮＲ5−から選択され；
Ｚ1、Ｚ2、Ｚ3、Ｚ4及びＺ5がそれぞれ独立してＣ及びＮから選択され；
ｍ及びｎがそれぞれ独立して０、１、２、３又は４である、
ＬＲＲＫ２キナーゼ関連疾病の予防及び／又は処置に用いるための式Ｉの化合物或はその立体異性体、互変異性体、ラセミ体、代謝体、プロドラッグ若しくはプレドラッグ、塩、水和物、Ｎ−オキシド形態、又は溶媒和物。
【請求項６】
Ａ1がＣであり且つＡ2がＮであり、
Ｒ1及びＲ7がそれぞれ独立して−Ｈ、−ハロ及び−Ｃ1-6アルキルから選択され；
Ｒ2が−Ｈ及び−Ｃ1-6アルキルから選択され；
Ｒ3が−Ｈであり；
Ｒ5が−Ｈ及び−Ｃ1-6アルキルから選択され；ここで、前記−Ｃ1-6アルキルは−ＣＮで随意に置換されていてよく；
Ｘ1が−Ｏ−Ｃ1-6アルキル−及び−Ｃ1-6アルキル−ＮＲ3−から選択され；ここで、前記−Ｃ1-6アルキルはそれぞれ独立して−Ｃ1-6アルキルから選択される１〜３個の置換基で随意に置換されていてよく；
Ｘ2が−Ｏ−Ｃ1-6アルキル−及び−Ｃ1-6アルキル−ＮＲ2から選択され；
Ｙが−Ｏ−及び−ＮＲ5−から選択され；
Ｚ1、Ｚ2、Ｚ3、Ｚ4及びＺ5がそれぞれ独立してＣ及びＮから選択され；
ｍ及びｎがそれぞれ独立して０、１、２、３又は４である、
ＬＲＲＫ２キナーゼ関連疾病の予防及び／又は処置に用いるための式Ｉの化合物或はその立体異性体、互変異性体、ラセミ体、代謝体、プロドラッグ若しくはプレドラッグ、塩、水和物、Ｎ−オキシド形態、又は溶媒和物。
【請求項７】
以下のものを含むリストから選択される、ＬＲＲＫ２キナーゼ関連疾病の診断、予防及び／又は処置において用いるための請求項１〜６のいずれかに記載の化合物。
【化２】
2016510793.tif 000137
【化３】
2016510793.tif 000138
【化４】
2016510793.tif 000139
【化５】
2016510793.tif 000140
【化６】
2016510793.tif 000141
【請求項８】
ピラゾロピリミジン又はイミダゾピリダジン部分が式Ｉに示した番号付けに従ってＺ4又はＺ5位においてアリール又はヘテロアリール部分に結合した、ＬＲＲＫ２キナーゼ関連疾病の診断、予防及び／又は処置において用いるための請求項１〜７のいずれかに記載の化合物。
【請求項９】
Ｒ1が式Ｉに示した番号付けに従ってＺ1、Ｚ2又はＺ3位においてアリール又はヘテロアリール部分に結合した、ＬＲＲＫ２キナーゼ関連疾病の診断、予防及び／又は処置において用いるための請求項１〜７のいずれかに記載の化合物。
【請求項１０】
ＬＲＲＫ２キナーゼ関連疾病が神経系疾患、特にパーキンソン病又はアルツハイマー病を含むリストから選択される、ＬＲＲＫ２キナーゼ関連疾病の診断、予防及び／又は処置において用いるための請求項１〜７のいずれかに記載の化合物。
【請求項１１】
ＬＲＲＫ２キナーゼ関連疾病の予防及び／又は処置に用いるための式（IIｃ）の化合物或はその立体異性体、互変異性体、ラセミ体、代謝体、プロドラッグ若しくはプレドラッグ、塩、水和物、Ｎ−オキシド形態、又は溶媒和物。
【化７】
2016510793.tif 000142
（ここで、
Ａ1及びＡ2はＣ及びＮから選択され；ここで、Ａ1がＣの時はＡ2がＮであり；Ａ2がＣの時はＡ1がＮであり；
Ｒ1は−Ｈ、−Ｆ、−ＣＨ3及び−ＣＮを含むリストから選択され、
Ｘ1は−ＮＨ−及び−Ｏ−を含むリストから選択され、
ｍ及びｎはそれぞれ独立して１、２、３又は４である。）
【請求項１２】
以下のものを含むリストから選択される、ＬＲＲＫ２キナーゼ関連疾病の診断、予防及び／又は処置において用いるための請求項１〜１１のいずれかに記載の化合物。
【化８】
2016510793.tif 000143
【請求項１３】
請求項１〜１２のいずれかに記載の化合物を含む、ＬＲＲＫ２キナーゼ関連疾病の診断、予防及び／又は処置において用いるための製薬組成物。
【請求項１４】
キナーゼ、特にＬＲＲＫ２キナーゼの活性を阻害するのに好適な、請求項１〜１２のいずれかに記載の化合物又は請求項１３に記載の組成物の使用。
【請求項１５】
ＬＲＲＫ２キナーゼ関連疾病の診断、予防及び／又は処置のための、請求項１〜１２のいずれかに記載の化合物又は請求項１３に記載の組成物の使用。
【請求項１６】
ＬＲＲＫ２キナーゼ関連疾病の予防及び／又は処置を必要としている患者に請求項１〜１２のいずれかに記載の化合物又は請求項１３に記載の組成物を投与することを含む、ＬＲＲＫ２キナーゼ関連疾病の予防及び／又は処置方法。
【請求項１７】
一般式（IIIｃ）に従う化合物或はその立体異性体、互変異性体、ラセミ体、代謝体、プロドラッグ若しくはプレドラッグ、塩、水和物、Ｎ−オキシド形態、又は溶媒和物。
【化９】
2016510793.tif 000144
（ここで、
Ｒ1が−Ｈであり且つＲ7が−Ｆであるか；又は 
Ｒ7が−Ｈであり且つＲ1が−Ｆである。）
【請求項１８】
以下のものである、請求項１７に記載の化合物。
【化１０】
2016510793.tif 000145
【請求項１９】
式（Ｖｃ）の化合物。
【化１１】
2016510793.tif 000146
（ここで、
Ｒ1は−Ｈ及び−Ｆを含むリストから選択され、
Ｘ1及びＸ2はそれぞれ独立して−ＮＲｘ−及び−Ｏ−を含むリストから選択され、
ＲｘはＨ又はメチル基であり、
ｍ及びｎはそれぞれ独立して１、２、３又は４であり、
ＲｎはＨ又はメチル基であり、
但し、該化合物は次式：
【化１２】
2016510793.tif 000147
のものではないものとする。）
【請求項２０】
次のものを含むリストから選択される化合物。
【化１３】
2016510793.tif 000148
【化１４】
2016510793.tif 000149
【化１５】
2016510793.tif 000150
【化１６】
2016510793.tif 000151
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、キナーゼ阻害剤、特にＬＲＲＫ２キナーゼ（ロイシンリッチ反復キナーゼ２）の阻害剤としての働きをし、ＬＲＲＫ２キナーゼ関連疾病の診断、予防及び／又は処置に用いるための新規の大環状（マクロサイクル）化合物及び該化合物を含有する組成物に関する。さらに、本発明は、それらを例えば医薬又は診断薬、特にパーキンソン病及びアルツハイマー病を含む神経系疾患等のＬＲＲＫ２キナーゼ活性によって特徴付けられる疾病の予防、処置及び／又は診断のための医薬又は診断薬として用いる方法を提供する。最後に、本発明はまた、新規の大環状化合物にも関する。
【背景技術】
【０００２】
パーキンソン病は、中枢神経系の変性疾患（障害）である。それは、中脳のドーパミン作動性ニューロンの死によって生じる。この疾患の初期段階において、最も明白な症状は、震え、動作緩慢、及び歩行困難などの、動作に関するものである。後に、認知的及び行動的問題も生じ、この疾患の進行した段階においては、認知症がよく見られる。パーキンソン病は、散発性であると一般に考えられているが、過去１０年間、ＬＲＲＫ２（ロイシンリッチ反復キナーゼ２）遺伝子の少数の突然変異が、パーキンソン病と関連付けられている（ＷＯ２００６０６８４９２号及びＷＯ２００６０４５３９２号）。ダーダリンとしても知られているＬＲＲＫ２は、特に、脳において、しかし、全身の他の組織においても、混合系統のキナーゼ活性を有するロイシンリッチ反復キナーゼファミリーのメンバーである。研究者により、遅発性パーキンソン病を有する家系において２０を超えるＬＲＲＫ２突然変異が同定されている。例えば、Ｇ２０１９Ｓ突然変異は、常染色体優性パーキンソニズムと共分離し（ｃｏ−ｓｅｇｒｅｇａｔｅ）、ヨーロッパの家族性パーキンソン病症例の約６％及び散発性パーキンソン病症例の３％を占める。Ｇ２０１９Ｓ突然変異は、高度に保存されたキナーゼドメイン中に生じ、したがって、Ｇ２０１９Ｓ突然変異は、キナーゼ活性に影響を及ぼし得ると仮定されている（ＷＯ２００６０６８４９２号）。さらに、第二の残基Ｒ１４４１におけるアミノ酸置換もパーキンソン病と関連付けられており、ＬＲＲＫ２キナーゼ活性を上昇させることも示されている。トランスジェニックマウスモデルにおける突然変異体ＬＲＲＫ２タンパク質Ｒ１４４１Ｇの過剰発現（Ｌｉ，Ｙ  ｅｔ  ａｌ．２００９，Ｎａｔｕｒｅ  Ｎｅｕｒｏｓｃｉｅｎｃｅ  １２：８２６−８２８）は、パーキンソン病の症状、及びドーパミン放出の低下と関連付けられており、ＬＲＲＫ２の阻害剤が、ドーパミン放出を正に調節し、ドーパミンレベルの低下を特徴とする状態、例えば、薬物中毒と関連する禁断症状／再発；タウオパチー病、例えば、アルツハイマー病、嗜銀性顆粒病、ピック病、大脳皮質基底核変性症；遺伝性前頭側頭認知症；及びパーキンソン病の治療における潜在的有用性を有する可能性もあることを示唆している。ＬＲＲＫ２の２つのさらなる突然変異は、臨床的に、軽度認知障害からアルツハイマー病への移行と関連付けられている（ＷＯ２００７１４９７９号）。これらのデータは、ＬＲＲＫ２キナーゼ活性の阻害剤が認知症及び関連神経変性疾患（障害）の治療に有用であり得るという証拠をさらに提供している。
【０００３】
したがって、ＬＲＲＫ２キナーゼの薬理学的阻害は、パーキンソン病及びアルツハイマー病などの神経変性障害のメカニズムに基づく治療に対する魅力的な戦略である。したがって、ＬＲＲＫ２キナーゼの阻害剤として作用する化合物及び該化合物を含む組成物を提供することが本発明の目的であった。
【０００４】
これまで、いくつかの（非大環状）ピラゾロピリミジンが、ニューロン障害、特に、アルツハイマー病及び／又はパーキンソン病の治療のために提案されてきた（例えば、ＥＰ１９０８７６４号、ＵＳ６１９４４１０号、ＥＰ１３５４８８４号、ＥＰ０７２９７５８号、及びＵＳ６１９４４１０号を参照されたい）。しかしながら、該参考文献に開示された化合物はどれも、ＬＲＲＫ２阻害活性を有することが示されなかった。
【０００５】
さらに、最近開発されたＬＲＲＫ２キナーゼ阻害剤、特に、ニューロン障害の治療用のものは、大環状ピラゾロピリミジン部分を含んでいない（例えば、ＷＯ２００９１２７６５２号、ＷＯ２０１１０３８５７２号を参照されたい）。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００６】
それにもかかわらず、ニューロン障害の治療用のＬＲＲＫ２キナーゼ阻害剤を設計及び開発することが引き続き必要である。本発明者らは、本発明による大環状ピラゾロピリミジン、イミダゾピリダジン及び医薬として許容される組成物が、ＬＲＲＫ２キナーゼ活性と関連するいくつかのニューロン疾患（障害）の治療に有用であることを見出した。
【課題を解決するための手段】
【０００７】
本発明者らは、驚くべきことに、本明細書に記載の大環状化合物が、ＬＲＲＫ２キナーゼ阻害剤として作用し、従ってＬＲＲＫ２キナーゼ関連疾病診断、予防及び／又は処置に非常に有用であるということを見出した。
【０００８】
第一の目的において、本発明は、ＬＲＲＫ２キナーゼ関連疾病の診断、予防及び／又は処置において用いるための、式Ｉの化合物或はその立体異性体、互変異性体、ラセミ体、代謝体、プロドラッグ若しくはプレドラッグ、塩、水和物、Ｎ−オキシド形態、又は溶媒和物を提供する：
【化１】
2016510793.tif 000003
【０００９】
ここで、
Ａ1及びＡ2はＣ及びＮから選択され；ここで、Ａ1がＣの時はＡ2がＮであり；Ａ2がＣの時はＡ1がＮであり；
Ｒ1及びＲ7はそれぞれ独立して−Ｈ、−ハロ、−ＯＨ、−Ｃ1-6アルキル、−Ｏ−Ｃ1-6アルキル、−Ｓ−Ｃ1-6アルキル、−ＮＲ9Ｒ10、−(Ｃ＝Ｏ)−Ｒ4、−ＳＯ2−Ｒ4、−ＣＮ、−ＮＲ9−ＳＯ2−Ｒ4、−Ｃ3-6シクロアルキル及び−Ｈｅｔ6から選択され；ここで、前記−Ｃ1-6アルキルはそれぞれ独立して−ハロ、−ＯＨ、−ＮＲ11Ｒ12、−Ｏ−Ｃ1-6アルキル及び−Ｓ−Ｃ1-6アルキルから選択される１〜３個の置換基で随意に置換されていてよく；
Ｒ2は−Ｈ、−ハロ、−ＯＨ、−Ｃ1-6アルキル、−Ｏ−Ｃ1-6アルキル、−Ｓ−Ｃ1-6アルキル、−(Ｃ＝Ｏ)−Ｃ1-6アルキル、−(Ｃ＝Ｏ)−Ｏ−Ｃ1-6アルキル、−(Ｃ＝Ｏ)−ＮＲ27Ｒ28、−Ｈｅｔ3、−(Ｃ＝Ｏ)−Ｈｅｔ3、−ＳＯ2−Ｃ1-6アルキル及び−Ｃ3-6シクロアルキルから選択され；ここで、前記−Ｃ1-6アルキルはそれぞれ独立して−ハロ、−ＯＨ、−Ｏ−Ｃ1-6アルキル、−Ｓ−Ｃ1-6アルキル、−Ｈｅｔ3、−Ａｒ2及び−ＮＲ13Ｒ14から選択される１〜３個の置換基で随意に置換されていてよく；
Ｒ3は−Ｈ、−ハロ、−ＯＨ、−Ｃ1-6アルキル、−Ｏ−Ｃ1-6アルキル、−Ｓ−Ｃ1-6アルキル、−(Ｃ＝Ｏ)−Ｃ1-6アルキル、−(Ｃ＝Ｏ)−Ｏ−Ｃ1-6アルキル、−Ｈｅｔ2、−Ｃ3-6シクロアルキル−(Ｃ＝Ｏ)−Ｈｅｔ2、−(Ｃ＝Ｏ)−ＮＲ29Ｒ30及び−ＳＯ2−Ｃ1-6アルキルから選択され；ここで、前記−Ｃ1-6アルキルはそれぞれ独立して−ハロ、−ＯＨ、−Ｏ−Ｃ1-6アルキル、−Ｓ−Ｃ1-6アルキル、−ＮＲ15Ｒ16、−Ｈｅｔ2及び−Ａｒ3から選択される１〜３個の置換基で随意に置換されていてよく；
Ｒ4は独立して−ハロ、−ＯＨ、−Ｃ1-6アルキル、−Ｏ−Ｃ1-6アルキル、−Ｓ−Ｃ1-6アルキル、−ＮＲ17Ｒ18及び−Ｈｅｔ4から選択され；
Ｒ5は−Ｈ、−Ｃ1-6アルキル、−Ｃ3-6シクロアルキルから選択され；ここで、前記Ｃ1-6アルキル又は−Ｃ3-6シクロアルキルはそれぞれ独立して−ハロ、−ＯＨ、−ＯＣ1-6アルキル、−ＳＣ1-6アルキル、−Ｈｅｔ5及び−ＮＲ31Ｒ32から選択される１〜３個の置換基で随意に置換されていてよく；
Ｒ6は−Ｈ、−ＯＨ、−ハロ、−Ｃ1-6アルキル、−Ｏ−Ｃ1-6アルキル、−Ｓ−Ｃ1-6アルキル、−ＮＲ33Ｒ34及び−Ｈｅｔ8から選択され；
Ｒ9、Ｒ10、Ｒ11、Ｒ12、Ｒ13、Ｒ14、Ｒ15、Ｒ16、Ｒ17、Ｒ18、Ｒ19、Ｒ20、Ｒ21、Ｒ22、Ｒ23、Ｒ24、Ｒ25、Ｒ26、Ｒ27、Ｒ28、Ｒ29、Ｒ30、Ｒ31、Ｒ32、Ｒ33、Ｒ34、Ｒ37及びＲ38はそれぞれ独立して−Ｈ、＝Ｏ、−Ｃ1-6アルキル及び−Ｈｅｔ1から選択され；ここで、前記−Ｃ1-6アルキルはそれぞれ独立して−ハロ、−ＯＨ、−Ｏ−Ｃ1-6アルキル、−Ｓ−Ｃ1-6アルキル、−ＮＲ35Ｒ36、−Ｈｅｔ7及び−Ａｒ4から選択される１〜３個の置換基で随意に置換されていてよく；
Ｒ35及びＲ36はそれぞれ独立して−Ｈ、＝Ｏ及び−Ｃ1-6アルキルから選択され；ここで、前記−Ｃ1-6アルキルはそれぞれ独立して−ハロ、−ＯＨ、−Ｏ−Ｃ1-6アルキル及び−Ｓ−Ｃ1-6アルキルから選択される１〜３個の置換基で随意に置換されていてよく；
Ｘ1は−Ｃ1-6アルキル−、−Ｏ−Ｃ1-6アルキル−、−Ｓ−Ｃ1-6アルキル−、−(Ｃ＝Ｏ)−、−ＮＲ3−(Ｃ＝Ｏ)−、−Ｃ1-6アルキル−ＮＲ3−、−ＮＲ3−、−(Ｃ＝Ｏ)−、−ＮＲ3−(Ｃ＝Ｏ)−ＮＲ37−、−ＮＲ3−Ｃ1-6アルキル−、−ＮＲ3−ＳＯ2−、−ＮＲ3−(Ｃ＝Ｏ)−Ｃ1-6アルキル−、−(Ｃ＝Ｏ)−ＮＲ3−Ｃ1-6アルキル−、−Ｏ−Ｃ1-6アルキル−Ｏ−Ｃ1-6アルキル−及び−Ｃ1-6アルキル−ＮＲ3−Ｃ1-6アルキル−から選択され；ここで、前記−Ｃ1-6アルキルはそれぞれ独立して−ハロ、−ＯＨ、−Ｃ1-6アルキル、−Ｏ−Ｃ1-6アルキル、−Ｓ−Ｃ1-6アルキル、−フェニル及び−ＮＲ23Ｒ24から選択される１〜３個の置換基で随意に置換されていてよく；
Ｘ2は−Ｃ1-6アルキル−、−Ｏ−Ｃ1-6アルキル−、−Ｓ−Ｃ1-6アルキル−、−(Ｃ＝Ｏ)−、−ＮＲ2−(Ｃ＝Ｏ)−、−Ｃ1-6アルキル−ＮＲ2−、−ＮＲ2−、−(Ｃ＝Ｏ)−、−ＮＲ2−(Ｃ＝Ｏ)−ＮＲ38−、−ＮＲ2−Ｃ1-6アルキル−、−ＮＲ2−ＳＯ2−、−ＮＲ2−(Ｃ＝Ｏ)−Ｃ1-6アルキル−、−(Ｃ＝Ｏ)−ＮＲ2−Ｃ1-6アルキル−、−Ｏ−Ｃ1-6アルキル−Ｏ−Ｃ1-6アルキル−及び−Ｃ1-6アルキル−ＮＲ2−Ｃ1-6アルキル−から選択され；ここで、前記−Ｃ1-6アルキルはそれぞれ独立して−ハロ、−ＯＨ、−Ｃ1-6アルキル、−Ｏ−Ｃ1-6アルキル、−Ｓ−Ｃ1-6アルキル、−フェニル及び−ＮＲ25Ｒ26から選択される１〜３個の置換基で随意に置換されていてよく；
Ｙは直接結合、−ＣＨＲ6−、−Ｏ−、−Ｓ−及び−ＮＲ5−から選択され；
Ａｒ2、Ａｒ3及びＡｒ4はそれぞれ独立してＯ、Ｎ及びＳから選択される１個又は２個のヘテロ原子を随意に含む五員又は六員芳香族ヘテロ環であり；ここで、前記Ａｒ2、Ａｒ3及びＡｒ4は独立して−ＮＲ19Ｒ20、−Ｃ1-6アルキル、−Ｏ−Ｃ1-6アルキル及び−Ｓ−Ｃ1-6アルキルから選択される１〜３個の置換基で随意に置換されていてよく；
Ｈｅｔ1、Ｈｅｔ2、Ｈｅｔ3、Ｈｅｔ4、Ｈｅｔ5、Ｈｅｔ6、Ｈｅｔ7及びＨｅｔ8はそれぞれ独立してＯ、Ｎ及びＳから選択される１〜３個のヘテロ原子を有する五員又は六員単環式ヘテロ環であり、ここで、前記Ｈｅｔ1、Ｈｅｔ2、Ｈｅｔ3、Ｈｅｔ4、Ｈｅｔ5、Ｈｅｔ6、Ｈｅｔ7及びＨｅｔ8はそれぞれ−Ｃ1-6アルキル、−Ｏ−Ｃ1-6アルキル、−Ｓ−Ｃ1-6アルキル及び−ＮＲ21Ｒ22から選択される１〜３個の置換基で随意に置換されていてよく；ここで、前記−Ｃ1-6アルキルはそれぞれ独立して１〜３個の−ハロで随意に置換されていてよく；
Ｚ1、Ｚ2、Ｚ3、Ｚ4及びＺ5はそれぞれ独立してＣ及びＮから選択され；
ｍ及びｎはそれぞれ独立して１、２、３又は４である。
【００１０】
第１の実施形態において、本発明は、ＬＲＲＫ２キナーゼ関連疾病の診断、予防及び／又は処置において用いるための、式Ｉの化合物或はその立体異性体、互変異性体、ラセミ体、代謝体、プロドラッグ若しくはプレドラッグ、塩、水和物、Ｎ−オキシド形態、又は溶媒和物であって、
Ａ1がＣであり且つＡ2がＮであり、
Ｒ1及びＲ7がそれぞれ独立して−Ｈ、−ハロ、−ＯＨ、−Ｃ1-6アルキル、−Ｏ−Ｃ1-6アルキル、−Ｓ−Ｃ1-6アルキル、−ＮＲ9Ｒ10、−(Ｃ＝Ｏ)−Ｒ4、−ＳＯ2−Ｒ4、−ＣＮ、−ＮＲ9−ＳＯ2−Ｒ4、−Ｃ3-6シクロアルキル及び−Ｈｅｔ6から選択され；ここで、前記−Ｃ1-6アルキルはそれぞれ独立して−ハロ、−ＯＨ、−ＮＲ11Ｒ12、−Ｏ−Ｃ1-6アルキル及び−Ｓ−Ｃ1-6アルキルから選択される１〜３個の置換基で随意に置換されていてよく；
Ｒ2が−Ｈ、−ハロ、−ＯＨ、−Ｃ1-6アルキル、−Ｏ−Ｃ1-6アルキル、−Ｓ−Ｃ1-6アルキル、−(Ｃ＝Ｏ)−Ｃ1-6アルキル、−(Ｃ＝Ｏ)−Ｏ−Ｃ1-6アルキル、−(Ｃ＝Ｏ)−ＮＲ27Ｒ28、−Ｈｅｔ3、−(Ｃ＝Ｏ)−Ｈｅｔ3、−ＳＯ2−Ｃ1-6アルキル及び−Ｃ3-6シクロアルキルから選択され；ここで、前記−Ｃ1-6アルキルはそれぞれ独立して−ハロ、−ＯＨ、−Ｏ−Ｃ1-6アルキル、−Ｓ−Ｃ1-6アルキル、−Ｈｅｔ3、−Ａｒ2及び−ＮＲ13Ｒ14から選択される１〜３個の置換基で随意に置換されていてよく；
Ｒ3が−Ｈ、−ハロ、−ＯＨ、−Ｃ1-6アルキル、−Ｏ−Ｃ1-6アルキル、−Ｓ−Ｃ1-6アルキル、−(Ｃ＝Ｏ)−Ｃ1-6アルキル、−(Ｃ＝Ｏ)−Ｏ−Ｃ1-6アルキル、−Ｈｅｔ2、−Ｃ3-6シクロアルキル−(Ｃ＝Ｏ)−Ｈｅｔ2、−(Ｃ＝Ｏ)−ＮＲ29Ｒ30及び−ＳＯ2−Ｃ1-6アルキルから選択され；ここで、前記−Ｃ1-6アルキルはそれぞれ独立して−ハロ、−ＯＨ、−Ｏ−Ｃ1-6アルキル、−Ｓ−Ｃ1-6アルキル、−ＮＲ15Ｒ16、−Ｈｅｔ2及び−Ａｒ3から選択される１〜３個の置換基で随意に置換されていてよく；
Ｒ4が独立して−ハロ、−ＯＨ、−Ｃ1-6アルキル、−Ｏ−Ｃ1-6アルキル、−Ｓ−Ｃ1-6アルキル、−ＮＲ17Ｒ18及び−Ｈｅｔ4から選択され；
Ｒ5が−Ｈ、−Ｃ1-6アルキル、−Ｃ3-6シクロアルキルから選択され；ここで、前記Ｃ1-6アルキル又は−Ｃ3-6シクロアルキルはそれぞれ独立して−ハロ、−ＯＨ、−ＯＣ1-6アルキル、−ＳＣ1-6アルキル、−Ｈｅｔ5及び−ＮＲ31Ｒ32から選択される１〜３個の置換基で随意に置換されていてよく；
Ｒ6が−Ｈ、−ＯＨ、−ハロ、−Ｃ1-6アルキル、−Ｏ−Ｃ1-6アルキル、−Ｓ−Ｃ1-6アルキル、−ＮＲ33Ｒ34及び−Ｈｅｔ8から選択され；
Ｒ9、Ｒ10、Ｒ11、Ｒ12、Ｒ13、Ｒ14、Ｒ15、Ｒ16、Ｒ17、Ｒ18、Ｒ19、Ｒ20、Ｒ21、Ｒ22、Ｒ23、Ｒ24、Ｒ25、Ｒ26、Ｒ27、Ｒ28、Ｒ29、Ｒ30、Ｒ31、Ｒ32、Ｒ33、Ｒ34、Ｒ37及びＲ38がそれぞれ独立して−Ｈ、＝Ｏ、−Ｃ1-6アルキル及び−Ｈｅｔ1から選択され；ここで、前記−Ｃ1-6アルキルはそれぞれ独立して−ハロ、−ＯＨ、−Ｏ−Ｃ1-6アルキル、−Ｓ−Ｃ1-6アルキル、−ＮＲ35Ｒ36、−Ｈｅｔ7及び−Ａｒ4から選択される１〜３個の置換基で随意に置換されていてよく；
Ｒ35及びＲ36がそれぞれ独立して−Ｈ、＝Ｏ及び−Ｃ1-6アルキルから選択され；ここで、前記−Ｃ1-6アルキルはそれぞれ独立して−ハロ、−ＯＨ、−Ｏ−Ｃ1-6アルキル及び−Ｓ−Ｃ1-6アルキルから選択される１〜３個の置換基で随意に置換されていてよく；
Ｘ1が−Ｃ1-6アルキル−、−Ｏ−Ｃ1-6アルキル−、−Ｓ−Ｃ1-6アルキル−、−(Ｃ＝Ｏ)−、−ＮＲ3−(Ｃ＝Ｏ)−、−Ｃ1-6アルキル−ＮＲ3−、−ＮＲ3−、−(Ｃ＝Ｏ)−、−ＮＲ3−(Ｃ＝Ｏ)−ＮＲ37−、−ＮＲ3−Ｃ1-6アルキル−、−ＮＲ3−ＳＯ2−、−ＮＲ3−(Ｃ＝Ｏ)−Ｃ1-6アルキル−、−(Ｃ＝Ｏ)−ＮＲ3−Ｃ1-6アルキル−、−Ｏ−Ｃ1-6アルキル−Ｏ−Ｃ1-6アルキル−及び−Ｃ1-6アルキル−ＮＲ3−Ｃ1-6アルキル−から選択され；ここで、前記−Ｃ1-6アルキルはそれぞれ独立して−ハロ、−ＯＨ、−Ｃ1-6アルキル、−Ｏ−Ｃ1-6アルキル、−Ｓ−Ｃ1-6アルキル、−フェニル及び−ＮＲ23Ｒ24から選択される１〜３個の置換基で随意に置換されていてよく；
Ｘ2が−Ｃ1-6アルキル−、−Ｏ−Ｃ1-6アルキル−、−Ｓ−Ｃ1-6アルキル−、−(Ｃ＝Ｏ)−、−ＮＲ2−(Ｃ＝Ｏ)−、−Ｃ1-6アルキル−ＮＲ2−、−ＮＲ2−、−(Ｃ＝Ｏ)−、−ＮＲ2−(Ｃ＝Ｏ)−ＮＲ38−、−ＮＲ2−Ｃ1-6アルキル−、−ＮＲ2−ＳＯ2−、−ＮＲ2−(Ｃ＝Ｏ)−Ｃ1-6アルキル−、−(Ｃ＝Ｏ)−ＮＲ2−Ｃ1-6アルキル−、−Ｏ−Ｃ1-6アルキル−Ｏ−Ｃ1-6アルキル−及び−Ｃ1-6アルキル−ＮＲ2−Ｃ1-6アルキル−から選択され；ここで、前記−Ｃ1-6アルキルはそれぞれ独立して−ハロ、−ＯＨ、−Ｃ1-6アルキル、−Ｏ−Ｃ1-6アルキル、−Ｓ−Ｃ1-6アルキル、−フェニル及び−ＮＲ25Ｒ26から選択される１〜３個の置換基で随意に置換されていてよく；
Ｙが直接結合、−ＣＨＲ6−、−Ｏ−、−Ｓ−及び−ＮＲ5−から選択され；
Ａｒ2、Ａｒ3及びＡｒ4がそれぞれ独立してＯ、Ｎ及びＳから選択される１個又は２個のヘテロ原子を随意に含む五員又は六員芳香族ヘテロ環であり；ここで、前記Ａｒ2、Ａｒ3及びＡｒ4は独立して−ＮＲ19Ｒ20、−Ｃ1-6アルキル、−Ｏ−Ｃ1-6アルキル及び−Ｓ−Ｃ1-6アルキルから選択される１〜３個の置換基で随意に置換されていてよく；
Ｈｅｔ1、Ｈｅｔ2、Ｈｅｔ3、Ｈｅｔ4、Ｈｅｔ5、Ｈｅｔ6、Ｈｅｔ7及びＨｅｔ8がそれぞれ独立してＯ、Ｎ及びＳから選択される１〜３個のヘテロ原子を有する五員又は六員単環式ヘテロ環であり、ここで、前記Ｈｅｔ1、Ｈｅｔ2、Ｈｅｔ3、Ｈｅｔ4、Ｈｅｔ5、Ｈｅｔ6、Ｈｅｔ7及びＨｅｔ8はそれぞれ−Ｃ1-6アルキル、−Ｏ−Ｃ1-6アルキル、−Ｓ−Ｃ1-6アルキル及び−ＮＲ21Ｒ22から選択される１〜３個の置換基で随意に置換されていてよく；ここで、前記−Ｃ1-6アルキルはそれぞれ独立して１〜３個の−ハロで随意に置換されていてよく；
Ｚ1、Ｚ2、Ｚ3、Ｚ4及びＺ5がそれぞれ独立してＣ及びＮから選択され；
ｍ及びｎはそれぞれ独立して１、２、３又は４である
ものを提供する。
【００１１】
さらなる実施形態において、本発明は、ＬＲＲＫ２キナーゼ関連疾病の診断、予防及び／又は処置において用いるための、式Ｉの化合物或はその立体異性体、互変異性体、ラセミ体、代謝体、プロドラッグ若しくはプレドラッグ、塩、水和物、Ｎ−オキシド形態、又は溶媒和物であって、
Ａ1がＮであり且つＡ2がＣであり、
Ｒ1及びＲ7がそれぞれ独立して−Ｈ、−ハロ、−ＯＨ、−Ｃ1-6アルキル、−Ｏ−Ｃ1-6アルキル、−Ｓ−Ｃ1-6アルキル、−ＮＲ9Ｒ10、−(Ｃ＝Ｏ)−Ｒ4、−ＳＯ2−Ｒ4、−ＣＮ、−ＮＲ9−ＳＯ2−Ｒ4、−Ｃ3-6シクロアルキル及び−Ｈｅｔ6から選択され；ここで、前記−Ｃ1-6アルキルはそれぞれ独立して−ハロ、−ＯＨ、−ＮＲ11Ｒ12、−Ｏ−Ｃ1-6アルキル及び−Ｓ−Ｃ1-6アルキルから選択される１〜３個の置換基で随意に置換されていてよく；
Ｒ2が−Ｈ、−ハロ、−ＯＨ、−Ｃ1-6アルキル、−Ｏ−Ｃ1-6アルキル、−Ｓ−Ｃ1-6アルキル、−(Ｃ＝Ｏ)−Ｃ1-6アルキル、−(Ｃ＝Ｏ)−Ｏ−Ｃ1-6アルキル、−(Ｃ＝Ｏ)−ＮＲ27Ｒ28、−Ｈｅｔ3、−(Ｃ＝Ｏ)−Ｈｅｔ3、−ＳＯ2−Ｃ1-6アルキル及び−Ｃ3-6シクロアルキルから選択され；ここで、前記−Ｃ1-6アルキルはそれぞれ独立して−ハロ、−ＯＨ、−Ｏ−Ｃ1-6アルキル、−Ｓ−Ｃ1-6アルキル、−Ｈｅｔ3、−Ａｒ2及び−ＮＲ13Ｒ14から選択される１〜３個の置換基で随意に置換されていてよく；
Ｒ3が−Ｈ、−ハロ、−ＯＨ、−Ｃ1-6アルキル、−Ｏ−Ｃ1-6アルキル、−Ｓ−Ｃ1-6アルキル、−(Ｃ＝Ｏ)−Ｃ1-6アルキル、−(Ｃ＝Ｏ)−Ｏ−Ｃ1-6アルキル、−Ｈｅｔ2、−Ｃ3-6シクロアルキル−(Ｃ＝Ｏ)−Ｈｅｔ2、−(Ｃ＝Ｏ)−ＮＲ29Ｒ30及び−ＳＯ2−Ｃ1-6アルキルから選択され；ここで、前記−Ｃ1-6アルキルはそれぞれ独立して−ハロ、−ＯＨ、−Ｏ−Ｃ1-6アルキル、−Ｓ−Ｃ1-6アルキル、−ＮＲ15Ｒ16、−Ｈｅｔ2及び−Ａｒ3から選択される１〜３個の置換基で随意に置換されていてよく；
Ｒ4が独立して−ハロ、−ＯＨ、−Ｃ1-6アルキル、−Ｏ−Ｃ1-6アルキル、−Ｓ−Ｃ1-6アルキル、−ＮＲ17Ｒ18及び−Ｈｅｔ4から選択され；
Ｒ5が−Ｈ、−Ｃ1-6アルキル、−Ｃ3-6シクロアルキルから選択され；ここで、前記Ｃ1-6アルキル又は−Ｃ3-6シクロアルキルはそれぞれ独立して−ハロ、−ＯＨ、−ＯＣ1-6アルキル、−ＳＣ1-6アルキル、−Ｈｅｔ5及び−ＮＲ31Ｒ32から選択される１〜３個の置換基で随意に置換されていてよく；
Ｒ6が−Ｈ、−ＯＨ、−ハロ、−Ｃ1-6アルキル、−Ｏ−Ｃ1-6アルキル、−Ｓ−Ｃ1-6アルキル、−ＮＲ33Ｒ34及び−Ｈｅｔ8から選択され；
Ｒ9、Ｒ10、Ｒ11、Ｒ12、Ｒ13、Ｒ14、Ｒ15、Ｒ16、Ｒ17、Ｒ18、Ｒ19、Ｒ20、Ｒ21、Ｒ22、Ｒ23、Ｒ24、Ｒ25、Ｒ26、Ｒ27、Ｒ28、Ｒ29、Ｒ30、Ｒ31、Ｒ32、Ｒ33、Ｒ34、Ｒ37及びＲ38はそれぞれ独立して−Ｈ、＝Ｏ、−Ｃ1-6アルキル及び−Ｈｅｔ1から選択され；ここで、前記−Ｃ1-6アルキルはそれぞれ独立して−ハロ、−ＯＨ、−Ｏ−Ｃ1-6アルキル、−Ｓ−Ｃ1-6アルキル、−ＮＲ35Ｒ36、−Ｈｅｔ7及び−Ａｒ4から選択される１〜３個の置換基で随意に置換されていてよく；
Ｒ35及びＲ36がそれぞれ独立して−Ｈ、＝Ｏ及び−Ｃ1-6アルキルから選択され；ここで、前記−Ｃ1-6アルキルはそれぞれ独立して−ハロ、−ＯＨ、−Ｏ−Ｃ1-6アルキル及び−Ｓ−Ｃ1-6アルキルから選択される１〜３個の置換基で随意に置換されていてよく；
Ｘ1が−Ｃ1-6アルキル−、−Ｏ−Ｃ1-6アルキル−、−Ｓ−Ｃ1-6アルキル−、−(Ｃ＝Ｏ)−、−ＮＲ3−(Ｃ＝Ｏ)−、−Ｃ1-6アルキル−ＮＲ3−、−ＮＲ3−、−(Ｃ＝Ｏ)−、−ＮＲ3−(Ｃ＝Ｏ)−ＮＲ37−、−ＮＲ3−Ｃ1-6アルキル−、−ＮＲ3−ＳＯ2−、−ＮＲ3−(Ｃ＝Ｏ)−Ｃ1-6アルキル−、−(Ｃ＝Ｏ)−ＮＲ3−Ｃ1-6アルキル−、−Ｏ−Ｃ1-6アルキル−Ｏ−Ｃ1-6アルキル−及び−Ｃ1-6アルキル−ＮＲ3−Ｃ1-6アルキル−から選択され；ここで、前記−Ｃ1-6アルキルはそれぞれ独立して−ハロ、−ＯＨ、−Ｃ1-6アルキル、−Ｏ−Ｃ1-6アルキル、−Ｓ−Ｃ1-6アルキル、−フェニル及び−ＮＲ23Ｒ24から選択される１〜３個の置換基で随意に置換されていてよく；
Ｘ2が−Ｃ1-6アルキル−、−Ｏ−Ｃ1-6アルキル−、−Ｓ−Ｃ1-6アルキル−、−(Ｃ＝Ｏ)−、−ＮＲ2−(Ｃ＝Ｏ)−、−Ｃ1-6アルキル−ＮＲ2−、−ＮＲ2−、−(Ｃ＝Ｏ)−、−ＮＲ2−(Ｃ＝Ｏ)−ＮＲ38−、−ＮＲ2−Ｃ1-6アルキル−、−ＮＲ2−ＳＯ2−、−ＮＲ2−(Ｃ＝Ｏ)−Ｃ1-6アルキル−、−(Ｃ＝Ｏ)−ＮＲ2−Ｃ1-6アルキル−、−Ｏ−Ｃ1-6アルキル−Ｏ−Ｃ1-6アルキル−及び−Ｃ1-6アルキル−ＮＲ2−Ｃ1-6アルキル−から選択され；ここで、前記−Ｃ1-6アルキルはそれぞれ独立して−ハロ、−ＯＨ、−Ｃ1-6アルキル、−Ｏ−Ｃ1-6アルキル、−Ｓ−Ｃ1-6アルキル、−フェニル及び−ＮＲ25Ｒ26から選択される１〜３個の置換基で随意に置換されていてよく；
Ｙが直接結合、−ＣＨＲ6−、−Ｏ−、−Ｓ−及び−ＮＲ5−から選択され；
Ａｒ2、Ａｒ3及びＡｒ4がそれぞれ独立してＯ、Ｎ及びＳから選択される１個又は２個のヘテロ原子を随意に含む五員又は六員芳香族ヘテロ環であり；ここで、前記Ａｒ2、Ａｒ3及びＡｒ4は独立して−ＮＲ19Ｒ20、−Ｃ1-6アルキル、−Ｏ−Ｃ1-6アルキル及び−Ｓ−Ｃ1-6アルキルから選択される１〜３個の置換基で随意に置換されていてよく；
Ｈｅｔ1、Ｈｅｔ2、Ｈｅｔ3、Ｈｅｔ4、Ｈｅｔ5、Ｈｅｔ6、Ｈｅｔ7及びＨｅｔ8がそれぞれ独立してＯ、Ｎ及びＳから選択される１〜３個のヘテロ原子を有する五員又は六員単環式ヘテロ環であり、ここで、前記Ｈｅｔ1、Ｈｅｔ2、Ｈｅｔ3、Ｈｅｔ4、Ｈｅｔ5、Ｈｅｔ6、Ｈｅｔ7及びＨｅｔ8はそれぞれ−Ｃ1-6アルキル、−Ｏ−Ｃ1-6アルキル、−Ｓ−Ｃ1-6アルキル及び−ＮＲ21Ｒ22から選択される１〜３個の置換基で随意に置換されていてよく；ここで、前記−Ｃ1-6アルキルはそれぞれ独立して１〜３個の−ハロで随意に置換されていてよく；
Ｚ1、Ｚ2、Ｚ3、Ｚ4及びＺ5がそれぞれ独立してＣ及びＮから選択され；
ｍ及びｎがそれぞれ独立して１、２、３又は４である
ものを提供する。
【００１２】
特別な実施形態において、本発明は、ＬＲＲＫ２キナーゼ関連疾病の診断、予防及び／又は処置において用いるための、以下のものから選択される化合物を提供する。
【化２】
2016510793.tif 000004
【化３】
2016510793.tif 000005
【化４】
2016510793.tif 000006
【化５】
2016510793.tif 000007
【化６】
2016510793.tif 000008
【００１３】
特に、本発明に従う化合物において、ピラゾロピリミジン又はイミダゾピリダジン部分は、式Ｉに示した番号付けに従ってＺ4又はＺ5位においてアリール又はヘテロアリール部分に結合する。さらに、本発明に従う化合物のＲ1は、式Ｉに示した番号付けに従ってＺ1又はＺ2又はＺ3位においてアリール又はヘテロアリール部分に結合するのが好ましい。
【００１４】
さらなる実施形態において、本発明は、ＬＲＲＫ２キナーゼ関連疾病の予防及び／又は処置に用いるための、式（IIｃ）の化合物或はその立体異性体、互変異性体、ラセミ体、代謝体、プロドラッグ若しくはプレドラッグ、塩、水和物、Ｎ−オキシド形態、又は溶媒和物を提供する。
【化７】
2016510793.tif 000009
ここで、
Ａ1及びＡ2はＣ及びＮから選択され；ここで、Ａ1がＣの時はＡ2がＮであり；Ａ2がＣの時はＡ1がＮであり；
Ｒ1は−Ｈ、−Ｆ、−ＣＨ3及び−ＣＮを含むリストから選択され、
Ｘ1は−ＮＨ−及び−Ｏ−を含むリストから選択され、
ｍ及びｎはそれぞれ独立して１、２、３又は４である。
【００１５】
特別な実施形態において、本発明は、ＬＲＲＫ２キナーゼ関連疾病の診断、予防及び／又は処置において用いるための、以下のものから選択される化合物を提供する。
【化８】
2016510793.tif 000010
【００１６】
特別な実施形態において、ＬＲＲＫ２キナーゼ関連疾病は、クローン病、ハンセン病及び神経系疾患の中から選択される。好ましくは、神経系疾患はパーキンソン病又はアルツハイマー病である。
【００１７】
本発明はさらに、ＬＲＲＫ２キナーゼ関連疾病の診断、予防及び／又は処置において用いるための、本発明に従う化合物を含む製薬組成物を提供する。
【００１８】
本発明はまた、キナーゼ；特にＬＲＲＫ２キナーゼの活性を阻害するのに好適な、本発明に従う化合物又は組成物の使用をも提供する。
【００１９】
本発明はさらに、ＬＲＲＫ２キナーゼ関連疾病の診断、予防及び／又は処置のための本発明に従う化合物又は組成物の使用を提供する。
【００２０】
さらに、本発明は、ＬＲＲＫ２キナーゼ関連疾病の予防及び／又は処置を必要としている患者に本発明に従う化合物又は組成物を投与することを含む、ＬＲＲＫ２キナーゼ関連疾病の予防及び／又は処置方法を提供する。
【００２１】
さらに、本発明は、式（IIIｃ）の新規の化合物或はその立体異性体、互変異性体、ラセミ体、代謝体、プロドラッグ若しくはプレドラッグ、塩、水和物、Ｎ−オキシド形態、又は溶媒和物を提供する。
【化９】
2016510793.tif 000011
ここで、
Ｒ1が−Ｈであり且つＲ7が−Ｆであるか；又は 
Ｒ7が−Ｈであり且つＲ1が−Ｆである。
【００２２】
別の実施形態において、本発明は、式（IVｃ）の新規の化合物或はその立体異性体、互変異性体、ラセミ体、代謝体、プロドラッグ若しくはプレドラッグ、塩、水和物、Ｎ−オキシド形態、又は溶媒和物を提供する。
【化１０】
2016510793.tif 000012
ここで、
Ｒ1は−Ｈ、−Ｆ、−ＣＨ3及び−ＣＮを含むリストから選択され、
Ｘ1及びＸ2はそれぞれ独立して−ＮＨ−及び−Ｏ−を含むリストから選択され、
ｍ及びｎはそれぞれ独立して１、２、３又は４であり、
但し、該化合物は次式：
【化１１】
2016510793.tif 000013
のものではないものとする。
【００２３】
さらなる局面において、本発明は、医薬又は診断薬として用いるための本発明に従う化合物を提供する。
【００２４】
本発明はまた、ここで定義される化合物を含む製薬組成物をも提供する。
【００２５】
別の実施形態において、本発明は、式（Ｖｃ）の化合物を提供する。
【化１２】
2016510793.tif 000014
ここで、
Ｒ1は−Ｈ及び−Ｆを含むリストから選択され、
Ｘ1及びＸ2はそれぞれ独立して−ＮＲｘ−及び−Ｏ−を含むリストから選択され、
ＲｘはＨ又はメチル基であり、
ｍ及びｎはそれぞれ独立して１、２、３又は４であり、
ＲｎはＨ又はメチル基であり、
但し、該化合物は次式：
【化１３】
2016510793.tif 000015
のものではないものとする。
【００２６】
別の実施形態において、本発明は、次のものを含むリストから選択される化合物を提供する。
【化１４】
2016510793.tif 000016
【化１５】
2016510793.tif 000017
【化１６】
2016510793.tif 000018
【化１７】
2016510793.tif 000019
【発明を実施するための形態】
【００２７】
以下、本発明をさらに説明する。以下において、本発明の様々な局面をより詳細に規定する。こうして規定される各局面は、反対のことが明確に示されない限り、他の任意の局面と組み合わせることができる。特に、好ましいもの又は有利なものと示した任意の特徴を、好ましいもの又は有利なものと示した他の任意の特徴と組み合わせることができる。
別段の記載がない限り、アステリスク記号は、示した一価又は二価基が関与して構成の一部を成すこととなる構造中の、該一価又は二価基が結合する位置を示すために用いられる。
【００２８】
すでに上で述べたように、第１の局面において、本発明は、ＬＲＲＫ２キナーゼ関連疾病の診断、予防及び／又は処置において用いるための、式Ｉの化合物或はその立体異性体、互変異性体、ラセミ体、代謝体、プロドラッグ若しくはプレドラッグ、塩、水和物、Ｎ−オキシド形態、又は溶媒和物を提供する。
【化１８】
2016510793.tif 000020
ここで、
Ａ1及びＡ2はＣ及びＮから選択され；ここで、Ａ1がＣの時はＡ2がＮであり；Ａ2がＣの時はＡ1がＮであり；
Ｒ1及びＲ7はそれぞれ独立して−Ｈ、−ハロ、−ＯＨ、−Ｃ1-6アルキル、−Ｏ−Ｃ1-6アルキル、−Ｓ−Ｃ1-6アルキル、−ＮＲ9Ｒ10、−(Ｃ＝Ｏ)−Ｒ4、−ＳＯ2−Ｒ4、−ＣＮ、−ＮＲ9−ＳＯ2−Ｒ4、−Ｃ3-6シクロアルキル及び−Ｈｅｔ6から選択され；ここで、前記−Ｃ1-6アルキルはそれぞれ独立して−ハロ、−ＯＨ、−ＮＲ11Ｒ12、−Ｏ−Ｃ1-6アルキル及び−Ｓ−Ｃ1-6アルキルから選択される１〜３個の置換基で随意に置換されていてよく；
Ｒ2は−Ｈ、−ハロ、−ＯＨ、−Ｃ1-6アルキル、−Ｏ−Ｃ1-6アルキル、−Ｓ−Ｃ1-6アルキル、−(Ｃ＝Ｏ)−Ｃ1-6アルキル、−(Ｃ＝Ｏ)−Ｏ−Ｃ1-6アルキル、−(Ｃ＝Ｏ)−ＮＲ27Ｒ28、−Ｈｅｔ3、−(Ｃ＝Ｏ)−Ｈｅｔ3、−ＳＯ2−Ｃ1-6アルキル及び−Ｃ3-6シクロアルキルから選択され；ここで、前記−Ｃ1-6アルキルはそれぞれ独立して−ハロ、−ＯＨ、−Ｏ−Ｃ1-6アルキル、−Ｓ−Ｃ1-6アルキル、−Ｈｅｔ3, −Ａｒ2及び−ＮＲ13Ｒ14から選択される１〜３個の置換基で随意に置換されていてよく；
Ｒ3は−Ｈ、−ハロ、−ＯＨ、−Ｃ1-6アルキル、−Ｏ−Ｃ1-6アルキル、−Ｓ−Ｃ1-6アルキル、−(Ｃ＝Ｏ)−Ｃ1-6アルキル、−(Ｃ＝Ｏ)−Ｏ−Ｃ1-6アルキル、−Ｈｅｔ2、−Ｃ3-6シクロアルキル−(Ｃ＝Ｏ)−Ｈｅｔ2、−(Ｃ＝Ｏ)−ＮＲ29Ｒ30及び−ＳＯ2−Ｃ1-6アルキルから選択され；ここで、前記−Ｃ1-6アルキルはそれぞれ独立して−ハロ、−ＯＨ、−Ｏ−Ｃ1-6アルキル、−Ｓ−Ｃ1-6アルキル、−ＮＲ15Ｒ16、−Ｈｅｔ2及び−Ａｒ3から選択される１〜３個の置換基で随意に置換されていてよく；
Ｒ4は独立して−ハロ、−ＯＨ、−Ｃ1-6アルキル、−Ｏ−Ｃ1-6アルキル、−Ｓ−Ｃ1-6アルキル、−ＮＲ17Ｒ18及び−Ｈｅｔ4から選択され；
Ｒ5は−Ｈ、−Ｃ1-6アルキル、−Ｃ3-6シクロアルキルから選択され；ここで、前記Ｃ1-6アルキル又は−Ｃ3-6シクロアルキルはそれぞれ独立して−ハロ、−ＯＨ、−ＯＣ1-6アルキル、−ＳＣ1-6アルキル、−Ｈｅｔ5及び−ＮＲ31Ｒ32から選択される１〜３個の置換基で随意に置換されていてよく；
Ｒ6は−Ｈ、−ＯＨ、−ハロ、−Ｃ1-6アルキル、−Ｏ−Ｃ1-6アルキル、−Ｓ−Ｃ1-6アルキル、−ＮＲ33Ｒ34及び−Ｈｅｔ8から選択され；
Ｒ9、Ｒ10、Ｒ11、Ｒ12、Ｒ13、Ｒ14、Ｒ15、Ｒ16、Ｒ17、Ｒ18、Ｒ19、Ｒ20、Ｒ21、Ｒ22、Ｒ23、Ｒ24、Ｒ25、Ｒ26、Ｒ27、Ｒ28、Ｒ29、Ｒ30、Ｒ31、Ｒ32、Ｒ33、Ｒ34、Ｒ37及びＲ38はそれぞれ独立して−Ｈ、＝Ｏ、−Ｃ1-6アルキル及び−Ｈｅｔ1から選択され；ここで、前記−Ｃ1-6アルキルはそれぞれ独立して−ハロ、−ＯＨ、−Ｏ−Ｃ1-6アルキル、−Ｓ−Ｃ1-6アルキル、−ＮＲ35Ｒ36、−Ｈｅｔ7及び−Ａｒ4から選択される１〜３個の置換基で随意に置換されていてよく；
Ｒ35及びＲ36はそれぞれ独立して−Ｈ、＝Ｏ及び−Ｃ1-6アルキルから選択され；ここで、前記−Ｃ1-6アルキルはそれぞれ独立して−ハロ、−ＯＨ、−Ｏ−Ｃ1-6アルキル及び−Ｓ−Ｃ1-6アルキルから選択される１〜３個の置換基で随意に置換されていてよく；
Ｘ1は−Ｃ1-6アルキル−、−Ｏ−Ｃ1-6アルキル−、−Ｓ−Ｃ1-6アルキル−、−(Ｃ＝Ｏ)−、−ＮＲ3−(Ｃ＝Ｏ)−、−Ｃ1-6アルキル−ＮＲ3−、−ＮＲ3−、−(Ｃ＝Ｏ)−、−ＮＲ3−(Ｃ＝Ｏ)−ＮＲ37−、−ＮＲ3−Ｃ1-6アルキル−、−ＮＲ3−ＳＯ2−、−ＮＲ3−(Ｃ＝Ｏ)−Ｃ1-6アルキル−、−(Ｃ＝Ｏ)−ＮＲ3−Ｃ1-6アルキル−、−Ｏ−Ｃ1-6アルキル−Ｏ−Ｃ1-6アルキル−及び−Ｃ1-6アルキル−ＮＲ3−Ｃ1-6アルキル−から選択され；ここで、前記−Ｃ1-6アルキルはそれぞれ独立して−ハロ、−ＯＨ、−Ｃ1-6アルキル、−Ｏ−Ｃ1-6アルキル、−Ｓ−Ｃ1-6アルキル、−フェニル及び−ＮＲ23Ｒ24から選択される１〜３個の置換基で随意に置換されていてよく；
Ｘ2は−Ｃ1-6アルキル−、−Ｏ−Ｃ1-6アルキル−、−Ｓ−Ｃ1-6アルキル−、−(Ｃ＝Ｏ)−、−ＮＲ2−(Ｃ＝Ｏ)−、−Ｃ1-6アルキル−ＮＲ2−、−ＮＲ2−、−(Ｃ＝Ｏ)−、−ＮＲ2−(Ｃ＝Ｏ)−ＮＲ38−、−ＮＲ2−Ｃ1-6アルキル−、−ＮＲ2−ＳＯ2−、−ＮＲ2−(Ｃ＝Ｏ)−Ｃ1-6アルキル−、−(Ｃ＝Ｏ)−ＮＲ2−Ｃ1-6アルキル−、−Ｏ−Ｃ1-6アルキル−Ｏ−Ｃ1-6アルキル−及び−Ｃ1-6アルキル−ＮＲ2−Ｃ1-6アルキル−から選択され；ここで、前記−Ｃ1-6アルキルはそれぞれ独立して−ハロ、−ＯＨ、−Ｃ1-6アルキル、−Ｏ−Ｃ1-6アルキル、−Ｓ−Ｃ1-6アルキル、−フェニル及び−ＮＲ25Ｒ26から選択される１〜３個の置換基で随意に置換されていてよく；
Ｙは直接結合、−ＣＨＲ6−、−Ｏ−、−Ｓ−及び−ＮＲ5−から選択され；
Ａｒ2、Ａｒ3及びＡｒ4はそれぞれ独立してＯ、Ｎ及びＳから選択される１個又は２個のヘテロ原子を随意に含む五員又は六員芳香族ヘテロ環であり；ここで、前記Ａｒ2、Ａｒ3及びＡｒ4は独立して−ＮＲ19Ｒ20、−Ｃ1-6アルキル、−Ｏ−Ｃ1-6アルキル及び−Ｓ−Ｃ1-6アルキルから選択される１〜３個の置換基で随意に置換されていてよく；
Ｈｅｔ1、Ｈｅｔ2、Ｈｅｔ3、Ｈｅｔ4、Ｈｅｔ5、Ｈｅｔ6、Ｈｅｔ7及びＨｅｔ8はそれぞれ独立してＯ、Ｎ及びＳから選択される１〜３個のヘテロ原子を有する五員又は六員単環式ヘテロ環であり、ここで、前記Ｈｅｔ1、Ｈｅｔ2、Ｈｅｔ3、Ｈｅｔ4、Ｈｅｔ5、Ｈｅｔ6、Ｈｅｔ7及びＨｅｔ8はそれぞれ−Ｃ1-6アルキル、−Ｏ−Ｃ1-6アルキル、−Ｓ−Ｃ1-6アルキル及び−ＮＲ21Ｒ22から選択される１〜３個の置換基で随意に置換されていてよく；ここで、前記−Ｃ1-6アルキルはそれぞれ独立して１〜３個の−ハロで随意に置換されていてよく；
Ｚ1、Ｚ2、Ｚ3、Ｚ4及びＺ5はそれぞれ独立してＣ及びＮから選択され；
ｍ及びｎはそれぞれ独立して１、２、３又は４である。
【００２９】
別途示さない限り、上記の基はすべて双方向に読むことができる。例えば、Ａが−(Ｃ＝Ｏ)−ＮＲ5−である時、−(Ｃ＝Ｏ)−がＸ2に結合し且つ−ＮＲ5−がＸ1に結合することができる。また、−(Ｃ＝Ｏ)−がＸ1に結合し且つ−ＮＲ5−がＸ1に結合することもできる。例えばＡが−(Ｃ＝Ｏ)−ＮＲ5−である時は、−(Ｃ＝Ｏ)−が基の「左側部分」と称され、−ＮＲ5−が「右側部分」と称される。
【００３０】
好ましくは、Ｙは、Ｙの可能な値の左側部分（即ち、特に−ＣＨＲ6−からの−ＣＨ）がＸ1に結合するようなものである。別態様として、Ｙは、Ｙの可能な値の右側部分（即ち、−ＣＨＲ6−からの−Ｒ6−）がＸ1に結合するようなものである。
【００３１】
好ましくは、Ｘ1は、Ｘ1の可能な値の左側部分（即ち、特に−Ｏ−Ｃ1-6アルキルからの−Ｏ、−Ｓ−Ｃ1-6アルキルからの−Ｓ、−ＮＲ3−(Ｃ＝Ｏ)及び−ＮＲ3−Ｃ1-6アルキルからの−ＮＲ3、−ＳＯ2−ＮＲ3からの−ＳＯ2等）がＺ1−Ｚ5アリール又はヘテロアリール部分に結合するようなものである。別態様として、Ｘ1は、Ｘ1の可能な値の右側部分（即ち、特に−Ｏ−Ｃ1-6アルキル、−Ｓ−Ｃ1-6アルキル及び−ＮＲ3−Ｃ1-6アルキルからの(Ｃ1-6アルキル)−、−ＮＲ3−(Ｃ＝Ｏ)からの−(Ｃ＝Ｏ)、−ＳＯ2−ＮＲ3からの(ＮＲ3)−等）がＺ1−Ｚ5アリール又はヘテロアリール部分に結合するようなものである。
【００３２】
好ましくは、Ｘ2は、Ｘ2の可能な値の左側部分（即ち、特に−Ｏ−Ｃ1-6アルキルからの−Ｏ、−Ｓ−Ｃ1-6アルキルからの−Ｓ、−(Ｃ＝Ｏ)−ＮＲ2からの−(Ｃ＝Ｏ)、−ＮＲ2−Ｃ1-6アルキルからの−ＮＲ2、−ＳＯ2−ＮＲ2からの−ＳＯ2等）がピラゾロピリミジン部分に結合するようなものである。別態様として、Ｘ2は、Ｘ2の可能な値の右側部分（即ち、特に−Ｏ−Ｃ1-6アルキル、−Ｓ−Ｃ1-6アルキル及び−ＮＲ2−Ｃ1-6アルキルからの(Ｃ1-6アルキル)−、−(Ｃ＝Ｏ)−ＮＲ2及び−ＳＯ2−ＮＲ2からの(ＮＲ2)−等）がピラゾロピリミジン部分に結合するようなものである。
【００３３】
別段の記載がない限り、同じ原理が本発明のすべての基に適用される。
【００３４】
本発明の化合物を説明する時、用いられる用語は、別段の記載がない限り、次の定義に従って解釈されるべきである。
【００３５】
「アルキル」という用語は、それ自体又は別の置換基の一部として、完全飽和炭化水素基を指す。一般的に、本発明のアルキル基は、１〜６個の炭素原子を含む。アルキル基は、直鎖状又は分岐鎖状であることができ、かつ本明細書に示されている通りに置換されていることができる。本明細書において炭素原子の後に下付き文字が使用される場合、その下付き文字は、その基が含有し得る炭素原子の数を指す。従って、例えば、Ｃ1-6アルキルとは、１〜６個の炭素原子を有するアルキルを意味する。アルキル基の例には、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ブチル並びにその異性体（例えば、ｎ−ブチル、イソブチル及びｔ−ブチル）；ペンチル及びその異性体、ヘキシル及びその異性体がある。Ｃ1−Ｃ6アルキルには、１〜６個の炭素原子を有する全ての直鎖状、分岐鎖状又は環状アルキル基が含まれ、従って、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ブチル並びにその異性体（例えば、ｎ−ブチル、イソブチル及びｔ−ブチル）；ペンチル及びその異性体、ヘキシル及びその異性体、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル並びにシクロヘキシルが含まれる。
【００３６】
「随意に置換されたアルキル」という用語は、任意の利用可能な結合点において１以上の置換基（例えば、１〜３個の置換基、例えば、１、２、もしくは３個の置換基、又は１〜２個の置換基）で随意に置換されたアルキル基を指す。そのような置換基の非限定的な例は、−ハロ、−ＯＨ、一級及び二級アミド、−Ｏ−Ｃ1-6アルキル、−Ｓ−Ｃ1-6アルキル、ヘテロアリール、アリールなどを含む。
【００３７】
「シクロアルキル」という用語は、それ自体又は別の置換基の一部として、環状アルキル基、すなわち、環状構造を有する一価、飽和、又は不飽和ヒドロカルビル基である。シクロアルキルは、環状構造を有する全ての飽和又は部分飽和（１つ又は２つの二重結合を含有する）炭化水素基を含む。シクロアルキル基は、環中に３個以上の炭素原子を含むことができ、通常、本発明によれば、３〜６個の原子を含む。シクロアルキル基の例は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルを含むが、これらに限定されない。
【００３８】
定義されているアルキル基が、二価である、すなわち、２つの他の基への結合のための２つの単結合を有する場合、それらは、「アルキレン」基と呼ばれる。アルキレン基の非限定的な例は、メチレン、エチレン、メチルメチレン、トリメチレン、プロピレン、テトラメチレン、エチルエチレン、１，２−ジメチルエチレン、ペンタメチレン、及びヘキサメチレンを含む。
【００３９】
通常、本発明のアルキレン基は、好ましくは、そのアルキル対応物と同数の炭素原子を含む。アルキレン又はシクロアルキレンビラジカルが存在する場合、それがその一部を形成する分子構造に対する接続性は、共通の炭素原子又は異なる炭素原子を介するものであってもよい。本発明のアステリスク体系を適用してこれを説明すると、Ｃ3アルキレン基は、例えば、*−ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2−*、*−ＣＨ（−ＣＨ2ＣＨ3）−*、又は*−ＣＨ2ＣＨ（−ＣＨ3）−*であることができる。同様に、Ｃ3シクロアルキレン基は、
【化１９】
2016510793.tif 000021
であることができる。
【００４０】
本明細書で使用される「ヘテロ環」という用語は、それ自体又は別の基の一部として、少なくとも１つの炭素原子含有環中に少なくとも１つのヘテロ原子を有する非芳香族、完全飽和、又は部分不飽和環状基（例えば、３〜６員単環式環系又は８〜１０員二環式環）を指す。ヘテロ原子を含有するヘテロ環基の各環は、窒素原子、酸素原子、及び／又は硫黄原子から選択される１、２、３、又は４個のヘテロ原子を有することができる。随意に置換されたヘテロ環式は、置換アルキルについて上で定義されているものから選択される、任意に１以上の置換基（例えば、１〜４個の置換基、又は例えば、１、２、３、もしくは４個）を有するヘテロ環式を指す。
【００４１】
例示的なヘテロ環基は、ピペリジニル、アゼチジニル、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、イソオキサゾリニル、オキサゾリジニル、イソオキサゾリジニル、チアゾリジニル、イソチアゾリジニル、ピペリジル、スクシンイミジル、３Ｈ−インドリル、イソインドリニル、クロメニル、イソクロマニル、キサンテニル、２Ｈ−ピロリル、１−ピロリニル、２−ピロリニル、３−ピロリニル、ピロリジニル、４Ｈ−キノリジニル、４ａＨ−カルバゾリル、２−オキソピペラジニル、ピペラジニル、ホモピペラジニル、２−ピラゾリニル、３−ピラゾリニル、ピラニル、ジヒドロ−２Ｈ−ピラニル、４Ｈ−ピラニル、３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラニル、フタラジニル、オキセタニル、チエタニル、３−ジオキソラニル、１，３−ジオキサニル、２，５−ジオキシイミダゾリジニル、２，２，４−ピペリドニル、２−オキソピペリジニル、２−オキソピロロジニル、２−オキソアゼピニル、インドリニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチエニル、テトラヒドロキノリニル、テトラヒドロイソキノリニル、チオモルホリニル、チオモルホリニルスルホキシド、チオモルホリニルスルホン、１，３−ジオキソラニル、１，４−オキサチアニル、１，４−ジチアニル、１，３，５−トリオキサニル、６Ｈ−１，２，５−チアジアジニル、２Ｈ−１，５，２−ジチアジニル、２Ｈ−オキソシニル、１Ｈ−ピロリジニル、テトラヒドロ−１，１−ジオキソチエニル、Ｎ−ホルミルピペラジニル、及びモルホリニル；特に、ピロリジニル、イミダゾリジニル、ピラゾリジニル、ピペリジニル、ジオキソラニル、ジオキサニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ピペラジニル、チアゾリジニル、テトラヒドロピラニル、及びテトラヒドロフラニルを含む。
【００４２】
８〜１０員ヘテロ環基は、スピロ基をも包含することが意図され、これは、二環式の化合物であって両方の環が単一の原子を介して連結されたもの、例えばシクロヘキサン環とシクロペンタン環とから成るスピロ化合物であるスピロ［４．５］デカンである。
【００４３】
本明細書で使用される「アリール」という用語は、５〜１０個の原子を有する多価不飽和芳香族ヒドロカルビル基を指す。アリールは、本明細書に列挙された炭素環式系の部分的に水素化された誘導体を含むことも意図される。アリールの非限定的な例は、フェニル、ビフェニリル、ビフェニレニル、５−又は６−テトラリニル、１−、２−、３−、４−、５−、６−、７−、又は８−アズレニル、１−又は２−ナフチル、１−、２−、又は３−インデニル、１−、２−、又は９−アントリル、１−、２−、３−、４−、又は５−アセナフチレニル、３−、４−、又は５−アセナフテニル、１−、２−、３−、４−、又は１０−フェナントリル、１−又は２−ペンタレニル、１−、２−、３−、又は４−フルオレニル、４−又は５−インダニル、５−、６−、７−、又は８−テトラヒドロナフチル、１，２，３，４−テトラヒドロナフチル、１，４−ジヒドロナフチル、ジベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘプテニル（ｃｙｌｃｏｈｅｐｔｅｎｙｌ）、及び１−、２−、３−、４−、又は５−ピレニル；特に、フェニルを含む。
【００４４】
アリール環は、１以上の置換基で随意に置換されることができる。「随意に置換されたアリール」は、置換アルキルについて上で定義されているものから選択される、任意の利用可能な結合点において任意に１以上の置換基（例えば、１〜５個の置換基、例えば、１、２、３、又は４個）を有するアリールを指す。
【００４５】
アリール基中の炭素原子がヘテロ原子で置換される場合、得られる環は、本明細書においてヘテロアリール環と呼ばれる。
【００４６】
本明細書で使用される「ヘテロアリール」という用語は、それ自体又は別の基の一部として、１以上の炭素原子が、酸素、窒素、又は硫黄原子で置換されることができる５〜１０個の炭素原子芳香族環を指すが、これらに限定されない。そのようなヘテロアリールの非限定的な例は：ピロリル、フラニル、チオフェニル、ピラゾリル、イミダゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、トリアゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、テトラゾリル、オキサトリアゾリル、チアトリアゾリル、ピリジニル、ピリミジル、ピラジニル、ピリダジニル、オキサジニル、ジオキシニル、チアジニル、トリアジニル、イミダゾ［２，１−ｂ］［１，３］チアゾリル、チエノ［３，２−ｂ］フラニル、チエノ［３，２−ｂ］チオフェニル、チエノ［２，３−ｄ］［１，３］チアゾリル、チエノ［２，３−ｄ］イミダゾリル、テトラゾロ［１，５−ａ］ピリジニル、インドリル、インドリジニル、イソインドリル、ベンゾフラニル、イソベンゾフラニル、ベンゾチオフェニル、イソベンゾチオフェニル、インダゾリル、ベンズイミダゾリル、１，３−ベンズオキサゾリル、１，２−ベンズイソキサゾリル、２，１−ベンズイソキサゾリル、１，３−ベンゾチアゾリル、１，２−ベンゾイソチアゾリル、２，１−ベンゾイソチアゾリル、ベンゾトリアゾリル、１，２，３−ベンゾオキサジアゾリル、２，１，３−ベンゾオキサジアゾリル、１，２，３−ベンゾチアジアゾリル、２，１，３−ベンゾチアジアゾリル、チエノピリジニル、プリニル、イミダゾ［１，２−ａ］ピリジニル、６−オキソ−ピリダジン−１（６Ｈ）−イル、２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル、６−オキソ−ピリダジン−１（６Ｈ）−イル、２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル、１，３−ベンゾジオキソリル、キノリニル、イソキノリニル、シンノリニル、キナゾリニル、キノキサリニル、７−アザインドリル、６−アザインドリル、５−アザインドリル、４−アザインドリルを含む。
【００４７】
「随意に置換されたヘテロアリール」は、置換アルキルについて上で定義されているものから選択される、任意に１以上の置換基（例えば、１〜４個の置換基、例えば、１、２、３、又は４個）を有するヘテロアリールを指す。
【００４８】
基又は基の一部としての「ハロ」又は「ハロゲン」という用語は、フルオロ、クロロ、ブロモ、又はヨード、及びこれらの任意の好適な同位体の総称である。
【００４９】
「置換された」という用語が本発明で使用されるときはいつでも、「置換された」を使用する表現において示される原子上の１以上の水素が、示された原子の通常の原子価を超えないという条件で、示された基からの選択で置き換えられていること、並びに置換が、化学的に安定な化合物、すなわち、反応混合物からの有用な程度の純度までの単離、並びに治療剤及び／又は診断剤への製剤化に耐えるのに十分に頑健である化合物をもたらすことを示すことが意図される。
【００５０】
基が随意に置換され得る場合、そのような基は、１回以上、好ましくは、１回、２回、又は３回置換されることができる。置換基は、置換アルキルについて上で定義されているものから選択されることができる。
【００５１】
本明細書で使用されるように、「で各々随意に置換されたアルキル、アリール、もしくはシクロアルキル」、又は「で随意に置換されたアルキル、アリール、もしくはシクロアルキル」などの用語は、随意に置換されたアルキル、随意に置換されたアリール、及び随意に置換されたシクロアルキルを指す。
【００５２】
より一般的に、上記のことから、本発明の化合物が、限定されないが、幾何異性体、立体配座異性体、Ｅ／Ｚ−異性体、立体化学異性体（すなわち、エナンチオマー及びジアステレオ異性体）、並びに本発明の化合物中に存在する環の異なる位置上の同じ置換基の存在に対応する異性体を含む、様々な異性体及び／又は互変異性体の形態で存在し得ることが当業者には明らかであろう。そのようなあり得る異性体、互変異性体、及びこれらの混合物は全て、本発明の範囲内に含まれる。
【００５３】
さらに、本発明は、１以上の原子が、天然で最も一般に見出される原子質量又は質量数と異なる原子質量又は質量数を有する原子によって置き換えられているという事実を別にすれば、式（Ｉ）の化合物と同一である同位体標識された化合物及び塩を含む。式（Ｉ）の化合物に取り込ませることができる同位体の例は、3Ｈ、11Ｃ、13Ｎ、14Ｃ、15Ｏ、及び18Ｆなどの、水素、炭素、窒素、フッ素の同位体である。そのような同位体標識された式（Ｉ）の化合物は、薬物及び／又は基質組織分布アッセイにおいて有用である。例えば、11Ｃ及び18Ｆ同位体は、ＰＥＴ（陽電子放出断層撮影）において特に有用である。ＰＥＴは、脳の画像化において有用である。同位体標識された式（Ｉ）の化合物は、通常、すぐに入手可能な非同位体標識試薬を同位体標識試薬と置換することによって、以下に開示された手順を実行することにより調製することができる。
【００５４】
本発明で使用されるときはいつでも、「本発明の化合物」という用語又は同様の用語は、一般式Ｉの化合物及びその任意のサブグループを含むことが意図される。この用語は、表１に示す化合物、それらの誘導体、Ｎ−酸化物、塩、溶媒和物、水和物、立体異性形態、ラセミ混合物、互変異性形態、光学異性体、類似体、プロドラッグ、エステル、及び代謝体、並びにそれらの四級化窒素類似体も指す。該化合物のＮ−酸化物形態は、１個又は数個の窒素原子が酸化されて、いわゆるＮ−酸化物となる化合物を含むことが意図される。
【００５５】
本明細書及び添付の特許請求の範囲で使用されるように、単数形の「１つの（ａ）」、「１つの（ａｎ）」、及び「その（ｔｈｅ）」は、文脈上、そうでないとする明確な指示がない限り、複数の指示物を含む。例として、「１つの化合物（ａ  ｃｏｍｐｏｕｎｄ）」は、１つの化合物又は２以上の化合物を意味する。
【００５６】
上記の用語及び本明細書で使用される他の用語は、当業者に十分に理解されている。
【００５７】
特別な実施形態において、本発明は、ＬＲＲＫ２キナーゼ関連疾病の診断、予防及び／又は処置に用いるための式Ｉの化合物であって以下のことの１つ以上が当てはまるもの、或はその立体異性体、互変異性体、ラセミ体、代謝体、プロドラッグ若しくはプレドラッグ、塩、水和物、Ｎ−オキシド形態、又は溶媒和物を提供する：
・Ａ1及びＡ2がＣ及びＮから選択され；ここで、Ａ1がＣの時はＡ2がＮであり；Ａ2がＣの時はＡ1がＮである；
・Ｒ1及びＲ7がそれぞれ独立して−Ｈ、−ハロ、−ＯＨ、−Ｃ1-6アルキル、−Ｏ−Ｃ1-6アルキル、−Ｓ−Ｃ1-6アルキル、−ＮＲ9Ｒ10、−(Ｃ＝Ｏ)−Ｒ4、−ＳＯ2−Ｒ4、−ＣＮ、−ＮＲ9−ＳＯ2−Ｒ4、−Ｃ3-6シクロアルキル及び−Ｈｅｔ6から選択され；ここで、前記−Ｃ1-6アルキルはそれぞれ独立して−ハロ、−ＯＨ、−ＮＲ11Ｒ12、−Ｏ−Ｃ1-6アルキル及び−Ｓ−Ｃ1-6アルキルから選択される１〜３個の置換基で随意に置換されていてよい；
・Ｒ2が−Ｈ、−ハロ、−ＯＨ、−Ｃ1-6アルキル、−Ｏ−Ｃ1-6アルキル、−Ｓ−Ｃ1-6アルキル、−(Ｃ＝Ｏ)−Ｃ1-6アルキル、−(Ｃ＝Ｏ)−Ｏ−Ｃ1-6アルキル、−(Ｃ＝Ｏ)−ＮＲ27Ｒ28、−Ｈｅｔ3、−(Ｃ＝Ｏ)−Ｈｅｔ3、−ＳＯ2−Ｃ1-6アルキル及び−Ｃ3-6シクロアルキルから選択され；ここで、前記−Ｃ1-6アルキルはそれぞれ独立して−ハロ、−ＯＨ、−Ｏ−Ｃ1-6アルキル、−Ｓ−Ｃ1-6アルキル、−Ｈｅｔ3, −Ａｒ2及び−ＮＲ13Ｒ14から選択される１〜３個の置換基で随意に置換されていてよい；
・Ｒ3が−Ｈ、−ハロ、−ＯＨ、−Ｃ1-6アルキル、−Ｏ−Ｃ1-6アルキル、−Ｓ−Ｃ1-6アルキル、−(Ｃ＝Ｏ)−Ｃ1-6アルキル、−(Ｃ＝Ｏ)−Ｏ−Ｃ1-6アルキル、−Ｈｅｔ2、−Ｃ3-6シクロアルキル−(Ｃ＝Ｏ)−Ｈｅｔ2、−(Ｃ＝Ｏ)−ＮＲ29Ｒ30及び−ＳＯ2−Ｃ1-6アルキルから選択され；ここで、前記−Ｃ1-6アルキルはそれぞれ独立して−ハロ、−ＯＨ、−Ｏ−Ｃ1-6アルキル、−Ｓ−Ｃ1-6アルキル、−ＮＲ15Ｒ16、−Ｈｅｔ2及び−Ａｒ3から選択される１〜３個の置換基で随意に置換されていてよい；
・Ｒ4が独立して−ハロ、−ＯＨ、−Ｃ1-6アルキル、−Ｏ−Ｃ1-6アルキル、−Ｓ−Ｃ1-6アルキル、−ＮＲ17Ｒ18及び−Ｈｅｔ4から選択される；
・Ｒ5が−Ｈ、−Ｃ1-6アルキル、−Ｃ3-6シクロアルキルから選択され；ここで、前記Ｃ1-6アルキル又は−Ｃ3-6シクロアルキルはそれぞれ独立して−ハロ、−ＯＨ、−ＯＣ1-6アルキル、−ＳＣ1-6アルキル、−Ｈｅｔ5及び−ＮＲ31Ｒ32から選択される１〜３個の置換基で随意に置換されていてよい；
・Ｒ6が−Ｈ、−ＯＨ、−ハロ、−Ｃ1-6アルキル、−Ｏ−Ｃ1-6アルキル、−Ｓ−Ｃ1-6アルキル、−ＮＲ33Ｒ34及び−Ｈｅｔ8から選択される；
・Ｒ9、Ｒ10、Ｒ11、Ｒ12、Ｒ13、Ｒ14、Ｒ15、Ｒ16、Ｒ17、Ｒ18、Ｒ19、Ｒ20、Ｒ21、Ｒ22、Ｒ23、Ｒ24、Ｒ25、Ｒ26、Ｒ27、Ｒ28、Ｒ29、Ｒ30、Ｒ31、Ｒ32、Ｒ33、Ｒ34、Ｒ37及びＲ38がそれぞれ独立して−Ｈ、＝Ｏ、−Ｃ1-6アルキル及び−Ｈｅｔ1から選択され；ここで、前記−Ｃ1-6アルキルはそれぞれ独立して−ハロ、−ＯＨ、−Ｏ−Ｃ1-6アルキル、−Ｓ−Ｃ1-6アルキル、−ＮＲ35Ｒ36、−Ｈｅｔ7及び−Ａｒ4から選択される１〜３個の置換基で随意に置換されていてよい；
・Ｒ35及びＲ36がそれぞれ独立して−Ｈ、＝Ｏ及び−Ｃ1-6アルキルから選択され；ここで、前記−Ｃ1-6アルキルはそれぞれ独立して−ハロ、−ＯＨ、−Ｏ−Ｃ1-6アルキル及び−Ｓ−Ｃ1-6アルキルから選択される１〜３個の置換基で随意に置換されていてよい；
・Ｘ1が−Ｃ1-6アルキル−、−Ｏ−Ｃ1-6アルキル−、−Ｓ−Ｃ1-6アルキル−、−(Ｃ＝Ｏ)−、−ＮＲ3−(Ｃ＝Ｏ)−、−Ｃ1-6アルキル−ＮＲ3−、−ＮＲ3−、−(Ｃ＝Ｏ)−、−ＮＲ3−(Ｃ＝Ｏ)−ＮＲ37−、−ＮＲ3−Ｃ1-6アルキル−、−ＮＲ3−ＳＯ2−、−ＮＲ3−(Ｃ＝Ｏ)−Ｃ1-6アルキル−、−(Ｃ＝Ｏ)−ＮＲ3−Ｃ1-6アルキル−、−Ｏ−Ｃ1-6アルキル−Ｏ−Ｃ1-6アルキル−及び−Ｃ1-6アルキル−ＮＲ3−Ｃ1-6アルキル−から選択され；ここで、前記−Ｃ1-6アルキルはそれぞれ独立して−ハロ、−ＯＨ、−Ｃ1-6アルキル、−Ｏ−Ｃ1-6アルキル、−Ｓ−Ｃ1-6アルキル、−フェニル及び−ＮＲ23Ｒ24から選択される１〜３個の置換基で随意に置換されていてよい；
・Ｘ2が−Ｃ1-6アルキル−、−Ｏ−Ｃ1-6アルキル−、−Ｓ−Ｃ1-6アルキル−、−(Ｃ＝Ｏ)−、−ＮＲ2−(Ｃ＝Ｏ)−、−Ｃ1-6アルキル−ＮＲ2−、−ＮＲ2−、−(Ｃ＝Ｏ)−、−ＮＲ2−(Ｃ＝Ｏ)−ＮＲ38−、−ＮＲ2−Ｃ1-6アルキル−、−ＮＲ2−ＳＯ2−、−ＮＲ2−(Ｃ＝Ｏ)−Ｃ1-6アルキル−、−(Ｃ＝Ｏ)−ＮＲ2−Ｃ1-6アルキル−、−Ｏ−Ｃ1-6アルキル−Ｏ−Ｃ1-6アルキル−及び−Ｃ1-6アルキル−ＮＲ2−Ｃ1-6アルキル−から選択され；ここで、前記−Ｃ1-6アルキルはそれぞれ独立して−ハロ、−ＯＨ、−Ｃ1-6アルキル、−Ｏ−Ｃ1-6アルキル、−Ｓ−Ｃ1-6アルキル、−フェニル及び−ＮＲ25Ｒ26から選択される１〜３個の置換基で随意に置換されていてよい；
・Ｙが直接結合、−ＣＨＲ6−、−Ｏ−、−Ｓ−及び−ＮＲ5−から選択される；
・Ａｒ2、Ａｒ3及びＡｒ4がそれぞれ独立してＯ、Ｎ及びＳから選択される１個又は２個のヘテロ原子を随意に含む五員又は六員芳香族ヘテロ環であり；ここで、前記Ａｒ2、Ａｒ3及びＡｒ4は独立して−ＮＲ19Ｒ20、−Ｃ1-6アルキル、−Ｏ−Ｃ1-6アルキル及び−Ｓ−Ｃ1-6アルキルから選択される１〜３個の置換基で随意に置換されていてよい；
・Ｈｅｔ1、Ｈｅｔ2、Ｈｅｔ3、Ｈｅｔ4、Ｈｅｔ5、Ｈｅｔ6、Ｈｅｔ7及びＨｅｔ8がそれぞれ独立してＯ、Ｎ及びＳから選択される１〜３個のヘテロ原子を有する五員又は六員単環式ヘテロ環であり、ここで、前記Ｈｅｔ1、Ｈｅｔ2、Ｈｅｔ3、Ｈｅｔ4、Ｈｅｔ5、Ｈｅｔ6、Ｈｅｔ7及びＨｅｔ8はそれぞれ−Ｃ1-6アルキル、−Ｏ−Ｃ1-6アルキル、−Ｓ−Ｃ1-6アルキル及び−ＮＲ21Ｒ22から選択される１〜３個の置換基で随意に置換されていてよく；ここで、前記−Ｃ1-6アルキルはそれぞれ独立して１〜３個の−ハロで随意に置換されていてよい；
・Ｚ1、Ｚ2、Ｚ3、Ｚ4及びＺ5はそれぞれ独立してＣ及びＮから選択される；
・ｍ及びｎがそれぞれ独立して１、２、３又は４である。
【００５８】
特に、Ｘ1及びＸ2は、本明細書において用いた場合、それらが結合している基と一緒になって大環状ピラゾロピリミジン化合物を形成する二価基を表す。この二価基は、大環状ピラゾロピリミジン中で双方向のいずれで存在していてもよいが、以下に記載する方向で存在するのが好ましい：
式（Ｉ）を参照して：
・Ｘ1が＊−Ｃ1-6アルキル−、＊−Ｏ−Ｃ1-6アルキル−、＊−Ｓ−Ｃ1-6アルキル−、＊−(Ｃ＝Ｏ)−、＊−ＮＲ3−(Ｃ＝Ｏ)−、＊−Ｃ1-6アルキル−ＮＲ3−、＊−ＮＲ3−、＊−(Ｃ＝Ｏ)−、＊−ＮＲ3−(Ｃ＝Ｏ)−ＮＲ37−、＊−ＮＲ3−Ｃ1-6アルキル−、＊−ＮＲ3−ＳＯ2−、＊−ＮＲ3−(Ｃ＝Ｏ)−Ｃ1-6アルキル−、＊−(Ｃ＝Ｏ)−ＮＲ3−Ｃ1-6アルキル−、＊−Ｏ−Ｃ1-6アルキル−Ｏ−Ｃ1-6アルキル−及び＊−Ｃ1-6アルキル−ＮＲ3−Ｃ1-6アルキル−を含むリストから選択される；ここで、この二価基は、＊を介してアリール又はヘテロアリール部分に結合するのが好ましい；
・Ｘ2が＊−Ｃ1-6アルキル−、＊−Ｏ−Ｃ1-6アルキル−、＊−Ｓ−Ｃ1-6アルキル−、＊−(Ｃ＝Ｏ)−、＊−ＮＲ2−(Ｃ＝Ｏ)−、＊−Ｃ1-6アルキル−ＮＲ2−、＊−ＮＲ2−、＊−(Ｃ＝Ｏ)−、＊−ＮＲ2−(Ｃ＝Ｏ)−ＮＲ38−、＊−ＮＲ2−Ｃ1-6アルキル−、＊−ＮＲ2−ＳＯ2−、＊−ＮＲ2−(Ｃ＝Ｏ)−Ｃ1-6アルキル−、＊−(Ｃ＝Ｏ)−ＮＲ2−Ｃ1-6アルキル−、＊−Ｏ−Ｃ1-6アルキル−Ｏ−Ｃ1-6アルキル−及び＊−Ｃ1-6アルキル−ＮＲ2−Ｃ1-6アルキル−を含むリストから選択され；ここで、この二価基は、＊を介してピラゾロピリミジン部分に結合するのが好ましい。
【００５９】
好ましい実施形態において、本発明は、ＬＲＲＫ２キナーゼ関連疾病の診断、予防及び／又は処置において用いるための、式Ｉの化合物或はその立体異性体、互変異性体、ラセミ体、代謝体、プロドラッグ若しくはプレドラッグ、塩、水和物、Ｎ−オキシド形態、又は溶媒和物であって、
Ａ1がＣであり且つＡ2がＮであり、
Ｒ1及びＲ7がそれぞれ独立して−Ｈ、−ハロ、−ＯＨ、−Ｃ1-6アルキル、−Ｏ−Ｃ1-6アルキル、−Ｓ−Ｃ1-6アルキル、−ＮＲ9Ｒ10、−(Ｃ＝Ｏ)−Ｒ4、−ＳＯ2−Ｒ4、−ＣＮ、−ＮＲ9−ＳＯ2−Ｒ4、−Ｃ3-6シクロアルキル及び−Ｈｅｔ6から選択され；ここで、前記−Ｃ1-6アルキルはそれぞれ独立して−ハロ、−ＯＨ、−ＮＲ11Ｒ12、−Ｏ−Ｃ1-6アルキル及び−Ｓ−Ｃ1-6アルキルから選択される１〜３個の置換基で随意に置換されていてよく；
Ｒ2が−Ｈ、−ハロ、−ＯＨ、−Ｃ1-6アルキル、−Ｏ−Ｃ1-6アルキル、−Ｓ−Ｃ1-6アルキル、−(Ｃ＝Ｏ)−Ｃ1-6アルキル、−(Ｃ＝Ｏ)−Ｏ−Ｃ1-6アルキル、−(Ｃ＝Ｏ)−ＮＲ27Ｒ28、−Ｈｅｔ3、−(Ｃ＝Ｏ)−Ｈｅｔ3、−ＳＯ2−Ｃ1-6アルキル及び−Ｃ3-6シクロアルキルから選択され；ここで、前記−Ｃ1-6アルキルはそれぞれ独立して−ハロ、−ＯＨ、−Ｏ−Ｃ1-6アルキル、−Ｓ−Ｃ1-6アルキル、−Ｈｅｔ3, −Ａｒ2及び−ＮＲ13Ｒ14から選択される１〜３個の置換基で随意に置換されていてよく；
Ｒ3が−Ｈ、−ハロ、−ＯＨ、−Ｃ1-6アルキル、−Ｏ−Ｃ1-6アルキル、−Ｓ−Ｃ1-6アルキル、−(Ｃ＝Ｏ)−Ｃ1-6アルキル、−(Ｃ＝Ｏ)−Ｏ−Ｃ1-6アルキル、−Ｈｅｔ2、−Ｃ3-6シクロアルキル−(Ｃ＝Ｏ)−Ｈｅｔ2、−(Ｃ＝Ｏ)−ＮＲ29Ｒ30及び−ＳＯ2−Ｃ1-6アルキルから選択され；ここで、前記−Ｃ1-6アルキルはそれぞれ独立して−ハロ、−ＯＨ、−Ｏ−Ｃ1-6アルキル、−Ｓ−Ｃ1-6アルキル、−ＮＲ15Ｒ16、−Ｈｅｔ2及び−Ａｒ3から選択される１〜３個の置換基で随意に置換されていてよく；
Ｒ4が独立して−ハロ、−ＯＨ、−Ｃ1-6アルキル、−Ｏ−Ｃ1-6アルキル、−Ｓ−Ｃ1-6アルキル、−ＮＲ17Ｒ18及び−Ｈｅｔ4から選択され；
Ｒ5が−Ｈ、−Ｃ1-6アルキル、−Ｃ3-6シクロアルキルから選択され；ここで、前記Ｃ1-6アルキル又は−Ｃ3-6シクロアルキルはそれぞれ独立して−ハロ、−ＯＨ、−ＯＣ1-6アルキル、−ＳＣ1-6アルキル、−Ｈｅｔ5及び−ＮＲ31Ｒ32から選択される１〜３個の置換基で随意に置換されていてよく；
Ｒ6が−Ｈ、−ＯＨ、−ハロ、−Ｃ1-6アルキル、−Ｏ−Ｃ1-6アルキル、−Ｓ−Ｃ1-6アルキル、−ＮＲ33Ｒ34及び−Ｈｅｔ8から選択され；
Ｒ9、Ｒ10、Ｒ11、Ｒ12、Ｒ13、Ｒ14、Ｒ15、Ｒ16、Ｒ17、Ｒ18、Ｒ19、Ｒ20、Ｒ21、Ｒ22、Ｒ23、Ｒ24、Ｒ25、Ｒ26、Ｒ27、Ｒ28、Ｒ29、Ｒ30、Ｒ31、Ｒ32、Ｒ33、Ｒ34、Ｒ37及びＲ38はそれぞれ独立して−Ｈ、＝Ｏ、−Ｃ1-6アルキル及び−Ｈｅｔ1から選択され；ここで、前記−Ｃ1-6アルキルはそれぞれ独立して−ハロ、−ＯＨ、−Ｏ−Ｃ1-6アルキル、−Ｓ−Ｃ1-6アルキル、−ＮＲ35Ｒ36、−Ｈｅｔ7及び−Ａｒ4から選択される１〜３個の置換基で随意に置換されていてよく；
Ｒ35及びＲ36がそれぞれ独立して−Ｈ、＝Ｏ及び−Ｃ1-6アルキルから選択され；ここで、前記−Ｃ1-6アルキルはそれぞれ独立して−ハロ、−ＯＨ、−Ｏ−Ｃ1-6アルキル及び−Ｓ−Ｃ1-6アルキルから選択される１〜３個の置換基で随意に置換されていてよく；
Ｘ1が−Ｃ1-6アルキル−、−Ｏ−Ｃ1-6アルキル−、−Ｓ−Ｃ1-6アルキル−、−(Ｃ＝Ｏ)−、−ＮＲ3−(Ｃ＝Ｏ)−、−Ｃ1-6アルキル−ＮＲ3−、−ＮＲ3−、−(Ｃ＝Ｏ)−、−ＮＲ3−(Ｃ＝Ｏ)−ＮＲ37−、−ＮＲ3−Ｃ1-6アルキル−、−ＮＲ3−ＳＯ2−、−ＮＲ3−(Ｃ＝Ｏ)−Ｃ1-6アルキル−、−(Ｃ＝Ｏ)−ＮＲ3−Ｃ1-6アルキル−、−Ｏ−Ｃ1-6アルキル−Ｏ−Ｃ1-6アルキル−及び−Ｃ1-6アルキル−ＮＲ3−Ｃ1-6アルキル−から選択され；ここで、前記−Ｃ1-6アルキルはそれぞれ独立して−ハロ、−ＯＨ、−Ｃ1-6アルキル、−Ｏ−Ｃ1-6アルキル、−Ｓ−Ｃ1-6アルキル、−フェニル及び−ＮＲ23Ｒ24から選択される１〜３個の置換基で随意に置換されていてよく；
Ｘ2が−Ｃ1-6アルキル−、−Ｏ−Ｃ1-6アルキル−、−Ｓ−Ｃ1-6アルキル−、−(Ｃ＝Ｏ)−、−ＮＲ2−(Ｃ＝Ｏ)−、−Ｃ1-6アルキル−ＮＲ2−、−ＮＲ2−、−(Ｃ＝Ｏ)−、−ＮＲ2−(Ｃ＝Ｏ)−ＮＲ38−、−ＮＲ2−Ｃ1-6アルキル−、−ＮＲ2−ＳＯ2−、−ＮＲ2−(Ｃ＝Ｏ)−Ｃ1-6アルキル−、−(Ｃ＝Ｏ)−ＮＲ2−Ｃ1-6アルキル−、−Ｏ−Ｃ1-6アルキル−Ｏ−Ｃ1-6アルキル−及び−Ｃ1-6アルキル−ＮＲ2−Ｃ1-6アルキル−から選択され；ここで、前記−Ｃ1-6アルキルはそれぞれ独立して−ハロ、−ＯＨ、−Ｃ1-6アルキル、−Ｏ−Ｃ1-6アルキル、−Ｓ−Ｃ1-6アルキル、−フェニル及び−ＮＲ25Ｒ26から選択される１〜３個の置換基で随意に置換されていてよく；
Ｙが直接結合、−ＣＨＲ6−、−Ｏ−、−Ｓ−及び−ＮＲ5−から選択され；
Ａｒ2、Ａｒ3及びＡｒ4がそれぞれ独立してＯ、Ｎ及びＳから選択される１個又は２個のヘテロ原子を随意に含む五員又は六員芳香族ヘテロ環であり；ここで、前記Ａｒ2、Ａｒ3及びＡｒ4は独立して−ＮＲ19Ｒ20、−Ｃ1-6アルキル、−Ｏ−Ｃ1-6アルキル及び−Ｓ−Ｃ1-6アルキルから選択される１〜３個の置換基で随意に置換されていてよく；
Ｈｅｔ1、Ｈｅｔ2、Ｈｅｔ3、Ｈｅｔ4、Ｈｅｔ5、Ｈｅｔ6、Ｈｅｔ7及びＨｅｔ8がそれぞれ独立してＯ、Ｎ及びＳから選択される１〜３個のヘテロ原子を有する五員又は六員単環式ヘテロ環であり、ここで、前記Ｈｅｔ1、Ｈｅｔ2、Ｈｅｔ3、Ｈｅｔ4、Ｈｅｔ5、Ｈｅｔ6、Ｈｅｔ7及びＨｅｔ8はそれぞれ−Ｃ1-6アルキル、−Ｏ−Ｃ1-6アルキル、−Ｓ−Ｃ1-6アルキル及び−ＮＲ21Ｒ22から選択される１〜３個の置換基で随意に置換されていてよく；ここで、前記−Ｃ1-6アルキルはそれぞれ独立して１〜３個の−ハロで随意に置換されていてよく；
Ｚ1、Ｚ2、Ｚ3、Ｚ4及びＺ5がそれぞれ独立してＣ及びＮから選択され；
ｍ及びｎがそれぞれ独立して１、２、３又は４である
ものを提供する。
【００６０】
さらに別の特別な実施形態において、本発明は、ＬＲＲＫ２キナーゼ関連疾病の診断、予防及び／又は処置において用いるための化合物或はその立体異性体、互変異性体、ラセミ体、代謝体、プロドラッグ若しくはプレドラッグ、塩、水和物、Ｎ−オキシド形態、又は溶媒和物であって、
Ａ1がＮであり且つＡ2がＣであり、
Ｒ1及びＲ7がそれぞれ独立して−Ｈ、−ハロ、−ＯＨ、−Ｃ1-6アルキル、−Ｏ−Ｃ1-6アルキル、−Ｓ−Ｃ1-6アルキル、−ＮＲ9Ｒ10、−(Ｃ＝Ｏ)−Ｒ4、−ＳＯ2−Ｒ4、−ＣＮ、−ＮＲ9−ＳＯ2−Ｒ4、−Ｃ3-6シクロアルキル及び−Ｈｅｔ6から選択され；ここで、前記−Ｃ1-6アルキルはそれぞれ独立して−ハロ、−ＯＨ、−ＮＲ11Ｒ12、−Ｏ−Ｃ1-6アルキル及び−Ｓ−Ｃ1-6アルキルから選択される１〜３個の置換基で随意に置換されていてよく；
Ｒ2が−Ｈ、−ハロ、−ＯＨ、−Ｃ1-6アルキル、−Ｏ−Ｃ1-6アルキル、−Ｓ−Ｃ1-6アルキル、−(Ｃ＝Ｏ)−Ｃ1-6アルキル、−(Ｃ＝Ｏ)−Ｏ−Ｃ1-6アルキル、−(Ｃ＝Ｏ)−ＮＲ27Ｒ28、−Ｈｅｔ3、−(Ｃ＝Ｏ)−Ｈｅｔ3、−ＳＯ2−Ｃ1-6アルキル及び−Ｃ3-6シクロアルキルから選択され；ここで、前記−Ｃ1-6アルキルはそれぞれ独立して−ハロ、−ＯＨ、−Ｏ−Ｃ1-6アルキル、−Ｓ−Ｃ1-6アルキル、−Ｈｅｔ3, −Ａｒ2及び−ＮＲ13Ｒ14から選択される１〜３個の置換基で随意に置換されていてよく；
Ｒ3が−Ｈ、−ハロ、−ＯＨ、−Ｃ1-6アルキル、−Ｏ−Ｃ1-6アルキル、−Ｓ−Ｃ1-6アルキル、−(Ｃ＝Ｏ)−Ｃ1-6アルキル、−(Ｃ＝Ｏ)−Ｏ−Ｃ1-6アルキル、−Ｈｅｔ2、−Ｃ3-6シクロアルキル−(Ｃ＝Ｏ)−Ｈｅｔ2、−(Ｃ＝Ｏ)−ＮＲ29Ｒ30及び−ＳＯ2−Ｃ1-6アルキルから選択され；ここで、前記−Ｃ1-6アルキルはそれぞれ独立して−ハロ、−ＯＨ、−Ｏ−Ｃ1-6アルキル、−Ｓ−Ｃ1-6アルキル、−ＮＲ15Ｒ16、−Ｈｅｔ2及び−Ａｒ3から選択される１〜３個の置換基で随意に置換されていてよく；
Ｒ4が独立して−ハロ、−ＯＨ、−Ｃ1-6アルキル、−Ｏ−Ｃ1-6アルキル、−Ｓ−Ｃ1-6アルキル、−ＮＲ17Ｒ18及び−Ｈｅｔ4から選択され；
Ｒ5が−Ｈ、−Ｃ1-6アルキル、−Ｃ3-6シクロアルキルから選択され；ここで、前記Ｃ1-6アルキル又は−Ｃ3-6シクロアルキルはそれぞれ独立して−ハロ、−ＯＨ、−ＯＣ1-6アルキル、−ＳＣ1-6アルキル、−Ｈｅｔ5及び−ＮＲ31Ｒ32から選択される１〜３個の置換基で随意に置換されていてよく；
Ｒ6が−Ｈ、−ＯＨ、−ハロ、−Ｃ1-6アルキル、−Ｏ−Ｃ1-6アルキル、−Ｓ−Ｃ1-6アルキル、−ＮＲ33Ｒ34及び−Ｈｅｔ8から選択され；
Ｒ9、Ｒ10、Ｒ11、Ｒ12、Ｒ13、Ｒ14、Ｒ15、Ｒ16、Ｒ17、Ｒ18、Ｒ19、Ｒ20、Ｒ21、Ｒ22、Ｒ23、Ｒ24、Ｒ25、Ｒ26、Ｒ27、Ｒ28、Ｒ29、Ｒ30、Ｒ31、Ｒ32、Ｒ33、Ｒ34、Ｒ37及びＲ38がそれぞれ独立して−Ｈ、＝Ｏ、−Ｃ1-6アルキル及び−Ｈｅｔ1から選択され；ここで、前記−Ｃ1-6アルキルはそれぞれ独立して−ハロ、−ＯＨ、−Ｏ−Ｃ1-6アルキル、−Ｓ−Ｃ1-6アルキル、−ＮＲ35Ｒ36、−Ｈｅｔ7及び−Ａｒ4から選択される１〜３個の置換基で随意に置換されていてよく；
Ｒ35及びＲ36がそれぞれ独立して−Ｈ、＝Ｏ及び−Ｃ1-6アルキルから選択され；ここで、前記−Ｃ1-6アルキルはそれぞれ独立して−ハロ、−ＯＨ、−Ｏ−Ｃ1-6アルキル及び−Ｓ−Ｃ1-6アルキルから選択される１〜３個の置換基で随意に置換されていてよく；
Ｘ1が−Ｃ1-6アルキル−、−Ｏ−Ｃ1-6アルキル−、−Ｓ−Ｃ1-6アルキル−、−(Ｃ＝Ｏ)−、−ＮＲ3−(Ｃ＝Ｏ)−、−Ｃ1-6アルキル−ＮＲ3−、−ＮＲ3−、−(Ｃ＝Ｏ)−、−ＮＲ3−(Ｃ＝Ｏ)−ＮＲ37−、−ＮＲ3−Ｃ1-6アルキル−、−ＮＲ3−ＳＯ2−、−ＮＲ3−(Ｃ＝Ｏ)−Ｃ1-6アルキル−、−(Ｃ＝Ｏ)−ＮＲ3−Ｃ1-6アルキル−、−Ｏ−Ｃ1-6アルキル−Ｏ−Ｃ1-6アルキル−及び−Ｃ1-6アルキル−ＮＲ3−Ｃ1-6アルキル−から選択され；ここで、前記−Ｃ1-6アルキルはそれぞれ独立して−ハロ、−ＯＨ、−Ｃ1-6アルキル、−Ｏ−Ｃ1-6アルキル、−Ｓ−Ｃ1-6アルキル、−フェニル及び−ＮＲ23Ｒ24から選択される１〜３個の置換基で随意に置換されていてよく；
Ｘ2が−Ｃ1-6アルキル−、−Ｏ−Ｃ1-6アルキル−、−Ｓ−Ｃ1-6アルキル−、−(Ｃ＝Ｏ)−、−ＮＲ2−(Ｃ＝Ｏ)−、−Ｃ1-6アルキル−ＮＲ2−、−ＮＲ2−、−(Ｃ＝Ｏ)−、−ＮＲ2−(Ｃ＝Ｏ)−ＮＲ38−、−ＮＲ2−Ｃ1-6アルキル−、−ＮＲ2−ＳＯ2−、−ＮＲ2−(Ｃ＝Ｏ)−Ｃ1-6アルキル−、−(Ｃ＝Ｏ)−ＮＲ2−Ｃ1-6アルキル−、−Ｏ−Ｃ1-6アルキル−Ｏ−Ｃ1-6アルキル−及び−Ｃ1-6アルキル−ＮＲ2−Ｃ1-6アルキル−から選択され；ここで、前記−Ｃ1-6アルキルはそれぞれ独立して−ハロ、−ＯＨ、−Ｃ1-6アルキル、−Ｏ−Ｃ1-6アルキル、−Ｓ−Ｃ1-6アルキル、−フェニル及び−ＮＲ25Ｒ26から選択される１〜３個の置換基で随意に置換されていてよく；
Ｙが直接結合、−ＣＨＲ6−、−Ｏ−、−Ｓ−及び−ＮＲ5−から選択され；
Ａｒ2、Ａｒ3及びＡｒ4がそれぞれ独立してＯ、Ｎ及びＳから選択される１個又は２個のヘテロ原子を随意に含む五員又は六員芳香族ヘテロ環であり；ここで、前記Ａｒ2、Ａｒ3及びＡｒ4は独立して−ＮＲ19Ｒ20、−Ｃ1-6アルキル、−Ｏ−Ｃ1-6アルキル及び−Ｓ−Ｃ1-6アルキルから選択される１〜３個の置換基で随意に置換されていてよく；
Ｈｅｔ1、Ｈｅｔ2、Ｈｅｔ3、Ｈｅｔ4、Ｈｅｔ5、Ｈｅｔ6、Ｈｅｔ7及びＨｅｔ8はそれぞれ独立してＯ、Ｎ及びＳから選択される１〜３個のヘテロ原子を有する五員又は六員単環式ヘテロ環であり、ここで、前記Ｈｅｔ1、Ｈｅｔ2、Ｈｅｔ3、Ｈｅｔ4、Ｈｅｔ5、Ｈｅｔ6、Ｈｅｔ7及びＨｅｔ8はそれぞれ−Ｃ1-6アルキル、−Ｏ−Ｃ1-6アルキル、−Ｓ−Ｃ1-6アルキル及び−ＮＲ21Ｒ22から選択される１〜３個の置換基で随意に置換されていてよく；ここで、前記−Ｃ1-6アルキルはそれぞれ独立して１〜３個の−ハロで随意に置換されていてよく；
Ｚ1、Ｚ2、Ｚ3、Ｚ4及びＺ5がそれぞれ独立してＣ及びＮから選択され；
ｍ及びｎがそれぞれ独立して１、２、３又は４である
ものを提供する。
【００６１】
好ましくは、本発明は、ＬＲＲＫ２キナーゼ関連疾病の診断、予防及び／又は処置において用いるための式（Ｉ）の化合物であって、Ａ1がＮであり且つＡ2がＣであるものを提供する。
【００６２】
好ましくは、本発明の式（Ｉ）の化合物は、Ｒ1及びＲ7が共に−Ｈであるようなものである。
【００６３】
別態様として、本発明の式（Ｉ）の化合物は、Ｒ1が−ハロであり且つＲ7が−Ｈであるようなものである。
【００６４】
好ましくは、Ｒ1が−ハロである場合、Ｒ7は−Ｆである。
【００６５】
例えば、本発明は、ＬＲＲＫ２キナーゼ関連疾病の診断、予防及び／又は処置において用いるための式（Ｉ）の化合物であって、
Ａ1がＮであり、Ａ2がＣであり；
Ｒ1及びＲ7が共に−Ｈであり；
Ｚ1、Ｚ2、Ｚ3、Ｚ4及びＺ5の内の１つがＮであり、それ以外がそれぞれＣである
ものを提供する。
【００６６】
例えば、本発明は、ＬＲＲＫ２キナーゼ関連疾病の診断、予防及び／又は処置において用いるための式（Ｉ）の化合物であって、
Ａ1がＮであり、Ａ2がＣであり；
Ｒ1及びＲ7が共に−Ｈであり；
Ｚ1、Ｚ2、Ｚ3、Ｚ4及びＺ5がそれぞれＣである
ものを提供する。
【００６７】
例えば、本発明は、ＬＲＲＫ２キナーゼ関連疾病の診断、予防及び／又は処置において用いるための式（Ｉ）の化合物であって、
Ａ1がＮであり、Ａ2がＣであり；
Ｒ1が−Ｆであり且つＲ7が−Ｈであり；
Ｚ1、Ｚ2、Ｚ3、Ｚ4及びＺ5がそれぞれＣである
ものを提供する。
【００６８】
例えば、本発明は、ＬＲＲＫ２キナーゼ関連疾病の診断、予防及び／又は処置において用いるための式（Ｉ）の化合物であって、
Ａ1がＮであり、Ａ2がＣであり；
Ｒ1が−Ｆであり且つＲ7が−Ｈであり；
Ｚ1、Ｚ2、Ｚ3、Ｚ4及びＺ5の内の１つがＮであり、それ以外がそれぞれＣである
ものを提供する。
【００６９】
例えば、本発明は、ＬＲＲＫ２キナーゼ関連疾病の診断、予防及び／又は処置において用いるための式（Ｉ）の化合物であって、
Ａ1がＣであり、Ａ2がＮであり；
Ｒ1が−Ｆであり且つＲ7が−Ｈである
ものを提供する。
好ましくは、本発明のＬＲＲＫ２キナーゼ関連疾病の診断、予防及び／又は処置において用いるための式（Ｉ）の化合物は、Ｘ1が−Ｏ−Ｃ1-6アルキル又はＮＲ3−であるようなものである。
【００７０】
好ましくは、Ｘ1は−Ｏ−Ｃ1-6アルキルである。別態様として、Ｘ1はＮＲ3−である。
【００７１】
好ましくは、本発明のＬＲＲＫ２キナーゼ関連疾病の診断、予防及び／又は処置において用いるための式（Ｉ）の化合物は、Ｘ2がＮＲ2−又は−Ｏ−Ｃ1-6アルキルであるようなものである。
【００７２】
好ましくは、Ｘ2はＮＲ2−である。別態様として、Ｘ2は−Ｏ−Ｃ1-6アルキル、例えば−Ｏ−ＣＨ2−、−Ｏ−ＣＨ2−ＣＨ2−又は−Ｏ−ＣＨ2−ＣＨ2−である。
【００７３】
好ましくは、本発明のＬＲＲＫ２キナーゼ関連疾病の診断、予防及び／又は処置において用いるための式（Ｉ）の化合物は、Ｒ2が−Ｈであるようなものである。
【００７４】
好ましくは、本発明のＬＲＲＫ２キナーゼ関連疾病の診断、予防及び／又は処置において用いるための式（Ｉ）の化合物は、Ｒ3が−Ｈであるようなものである。
【００７５】
好ましくは、本発明のＬＲＲＫ２キナーゼ関連疾病の診断、予防及び／又は処置において用いるための式（Ｉ）の化合物は、Ｙが−ＮＲ5又は−Ｏ−であるようなものである。
【００７６】
好ましくは、本発明のＬＲＲＫ２キナーゼ関連疾病の診断、予防及び／又は処置において用いるための式（Ｉ）の化合物は、Ｙ−ＮＲ5であるようなものである。
【００７７】
好ましくは、本発明のＬＲＲＫ２キナーゼ関連疾病の診断、予防及び／又は処置において用いるための式（Ｉ）の化合物は、Ｒ5が−Ｈ又は−Ｃ1-6アルキルであるようなもの、より一層好ましくはＲ5が−Ｈであるようなものである。
【００７８】
好ましくは、本発明のＬＲＲＫ２キナーゼ関連疾病の診断、予防及び／又は処置において用いるための式（Ｉ）の化合物は、Ｙが−Ｏ−であるようなものである。
【００７９】
好ましくは、本発明のＬＲＲＫ２キナーゼ関連疾病の診断、予防及び／又は処置において用いるための式（Ｉ）の化合物は、Ｚ1、Ｚ2、Ｚ3、Ｚ4及びＺ5がそれぞれＣであるようなものである。別態様としては、Ｚ1、Ｚ2、Ｚ3、Ｚ4及びＺ5の内の１つがＮであり、それ以外がそれぞれＣである。
【００８０】
好ましくは、本発明のＬＲＲＫ２キナーゼ関連疾病の診断、予防及び／又は処置において用いるための式（Ｉ）の化合物は、ｍが１であるようなものである。別態様として、ｍは２である。別態様として、ｍは３である。別態様として、ｍは４である。
【００８１】
好ましくは、本発明のＬＲＲＫ２キナーゼ関連疾病の診断、予防及び／又は処置において用いるための式（Ｉ）の化合物は、ｎが１であるようなものである。より一層好ましくは、ｎは２である。さらにより一層好ましくは、ｎは３である。別態様として、ｎは４である。
【００８２】
例えば、ｍは１又は２であり、ｎは２又は３である。
【００８３】
例えば、本発明は、ＬＲＲＫ２キナーゼ関連疾病の診断、予防及び／又は処置において用いるための式（Ｉ）の化合物であって、
Ａ1がＮであり、Ａ2がＣであり；
Ｘ1が−Ｏ−Ｃ1-6アルキル又はＮＲ3−であり；且つ
Ｘ2がＮＲ2−又は−Ｏ−Ｃ1-6アルキルである
ものを提供する。
例えば、本発明は、ＬＲＲＫ２キナーゼ関連疾病の診断、予防及び／又は処置において用いるための式（Ｉ）の化合物であって、
Ａ1がＮであり、Ａ2がＣであり；
Ｘ1が−Ｏ−メチルであり；且つ
Ｘ2がＮＲ2−である
ものを提供する。
【００８４】
例えば、本発明は、ＬＲＲＫ２キナーゼ関連疾病の診断、予防及び／又は処置において用いるための式（Ｉ）の化合物であって、
Ａ1がＮであり、Ａ2がＣであり；
Ｘ1がＮＲ5−であり；且つ
Ｘ2がＮＲ2−である
ものを提供する。
【００８５】
例えば、本発明は、ＬＲＲＫ２キナーゼ関連疾病の診断、予防及び／又は処置において用いるための式（Ｉ）の化合物であって、
Ａ1がＮであり、Ａ2がＣであり；
Ｘ1が−Ｏ−メチル又はＮＲ3−であり；
Ｘ2がＮＲ2−又は−Ｏ−メチルであり；且つ
ｎ及びｍがそれぞれ独立して１、２又は３である
ものを提供する。
【００８６】
特に、本発明は、ＬＲＲＫ２キナーゼ関連疾病の診断、予防及び／又は処置において用いるための、以下のものから選択される化合物を提供する。
【化２０】
2016510793.tif 000022
【化２１】
2016510793.tif 000023
【化２２】
2016510793.tif 000024
【化２３】
2016510793.tif 000025
【００８７】
特に、本発明に従う化合物中、ピラゾロピリミジン部分は、式Ｉに示した番号付けに従ってＺ4又はＺ5位においてアリール又はヘテロアリール部分に結合する。さらに、本発明に従う化合物のＲ1は好ましくは式Ｉに示した番号付けに従ってＺ1、Ｚ2又はＺ3位においてアリール又はヘテロアリール部分に結合する。
【００８８】
特別な実施形態において、本発明は、ＬＲＲＫ２キナーゼ関連疾病の予防及び／又は処置に用いるための式（IIｃ）の化合物或はその立体異性体、互変異性体、ラセミ体、代謝体、プロドラッグ若しくはプレドラッグ、塩、水和物、Ｎ−オキシド形態、又は溶媒和物を提供する。
【化２４】
2016510793.tif 000026
ここで、
Ａ1及びＡ2はＣ及びＮから選択され；ここで、Ａ1がＣの時はＡ2がＮであり；Ａ2がＣの時はＡ1がＮであり；
Ｒ1は−Ｈ、−Ｆ、−ＣＨ3及び−ＣＮを含むリストから選択され、
Ｘ1は−ＮＨ−及び−Ｏ−を含むリストから選択され、
ｍ及びｎはそれぞれ独立して１、２、３又は４である。
【００８９】
特に、本発明は、ＬＲＲＫ２キナーゼ関連疾病の診断、予防及び／又は処置において用いるための、以下のものから選択される化合物を提供する。
【化２５】
2016510793.tif 000027
【００９０】
特別な実施形態において、ＬＲＲＫ２キナーゼ関連疾病は、神経系疾患、特にパーキンソン病又はアルツハイマー病を含む群から選択される神経系疾患である。
【００９１】
本発明はさらに、ＬＲＲＫ２キナーゼ関連疾病の診断、予防及び／又は処置において用いるための、本発明に従う化合物を含む製薬組成物を提供する。
【００９２】
本発明はまた、キナーゼ；特にＬＲＲＫ２キナーゼの活性を阻害するのに好適な、本発明に従う化合物又は組成物の使用をも提供する。
【００９３】
本発明はさらに、ＬＲＲＫ２キナーゼ関連疾病の診断、予防及び／又は処置のための本発明に従う化合物又は組成物の使用を提供する。
【００９４】
本発明はさらに、ＬＲＲＫ２キナーゼ関連疾病の予防及び／又は処置を必要としている患者に本発明に従う化合物又は組成物を投与することを含む、ＬＲＲＫ２キナーゼ関連疾病の予防及び／又は処置方法を提供する。
【００９５】
最後に、本発明は、式（IIIｃ）の新規の化合物或はその立体異性体、互変異性体、ラセミ体、代謝体、プロドラッグ若しくはプレドラッグ、塩、水和物、Ｎ−オキシド形態、又は溶媒和物を提供する。
【化２６】
2016510793.tif 000028
ここで、
Ｒ1が−Ｈであり且つＲ7が−Ｆであるか；又は 
Ｒ7が−Ｈであり且つＲ1が−Ｆである。
【００９６】
別の実施形態において、本発明は、次式：
【化２７】
2016510793.tif 000029
のものを含む式（IIIｃ）の化合物を提供する。
【００９７】
すでに上で述べたように、別の局面において、本発明は、式（IVｃ）の化合物或はその立体異性体、互変異性体、ラセミ体、代謝体、プロドラッグ若しくはプレドラッグ、塩、水和物、Ｎ−オキシド形態、又は溶媒和物を提供する。
【化２８】
2016510793.tif 000030
ここで、
Ｒ1は−Ｈ、−Ｆ、−ＣＨ3及び−ＣＮを含むリストから選択され、
Ｘ1及びＸ2はそれぞれ独立して−ＮＨ−及び−Ｏ−を含むリストから選択され、
ｍ及びｎはそれぞれ独立して１、２、３又は４であり、
但し、該化合物は次式：
【化２９】
2016510793.tif 000031
のものではないものとする。
【００９８】
好ましくは、Ｒ1は−Ｈ又は−Ｆである。
好ましくは、Ｒ1は−Ｈである。
別態様として、Ｒ1は−Ｆ、−ＣＨ3又は−ＣＮである。好ましくは、Ｒ1はＦである。
好ましくは、ｍ及びｎはそれぞれ独立して２、３又は４である。
好ましくは、ｎは２であり且つｍは３である。別態様として、ｎは３であり且つｍは２である。別態様として、ｎは４であり且つｍは３である。別態様として、ｎは２であり且つｍは２である。
【００９９】
特別な実施形態において、本発明は、式（IVｃ1）の化合物或はその立体異性体、互変異性体、ラセミ体、代謝体、プロドラッグ若しくはプレドラッグ、塩、水和物、Ｎ−オキシド形態、又は溶媒和物を提供する。
【化３０】
2016510793.tif 000032
ここで、Ｒ1は−Ｆ、−ＣＨ3又は−ＣＮであり、Ｘ1、Ｘ2、ｎ及びｍは上で定義した通りである。
【０１００】
特別な実施形態において、本発明は、式（IVｃ2）の化合物或はその立体異性体、互変異性体、ラセミ体、代謝体、プロドラッグ若しくはプレドラッグ、塩、水和物、Ｎ−オキシド形態、又は溶媒和物を提供する。
【化３１】
2016510793.tif 000033
ここで、Ｒ1は−Ｆ、−ＣＨ3又は−ＣＮであり、Ｘ1、Ｘ2、ｎ及びｍは上で定義した通りである。
【０１０１】
別の実施形態において、本発明は式（IVｃ3）の化合物或はその立体異性体、互変異性体、ラセミ体、代謝体、プロドラッグ若しくはプレドラッグ、塩、水和物、Ｎ−オキシド形態、又は溶媒和物を提供する。
【化３２】
2016510793.tif 000034
ここで、Ｒ1は−Ｆ、−ＣＨ3又は−ＣＮであり、Ｘ1、Ｘ2、ｎ及びｍは上で定義した通りである。
【０１０２】
別の実施形態において、本発明は、式（IVc）の化合物或はその立体異性体、互変異性体、ラセミ体、代謝体、プロドラッグ若しくはプレドラッグ、塩、水和物、Ｎ−オキシド形態、又は溶媒和物であって、Ｘ2が−ＮＨ−であるものを提供する。
【０１０３】
別の実施形態において、本発明は、式（IVc）の化合物或はその立体異性体、互変異性体、ラセミ体、代謝体、プロドラッグ若しくはプレドラッグ、塩、水和物、Ｎ−オキシド形態、又は溶媒和物であって、Ｘ2が−Ｏ−であるものを提供する。
【０１０４】
別の実施形態において、本発明は、式（IVc）の化合物或はその立体異性体、互変異性体、ラセミ体、代謝体、プロドラッグ若しくはプレドラッグ、塩、水和物、Ｎ−オキシド形態、又は溶媒和物であって、Ｘ1が−ＮＨ−であるものを提供する。
【０１０５】
別の実施形態において、本発明は、式（IVc）の化合物或はその立体異性体、互変異性体、ラセミ体、代謝体、プロドラッグ若しくはプレドラッグ、塩、水和物、Ｎ−オキシド形態、又は溶媒和物であって、Ｘ1が−Ｏ−であるものを提供する。
【０１０６】
好ましくは、Ｘ1及びＸ2は−ＮＨ−である。
【０１０７】
特別な実施形態において、本発明は、式（IVc）の化合物或はその立体異性体、互変異性体、ラセミ体、代謝体、プロドラッグ若しくはプレドラッグ、塩、水和物、Ｎ−オキシド形態、又は溶媒和物であって、
【化３３】
2016510793.tif 000035
【化３４】
2016510793.tif 000036
を含むリストから選択されるものを提供する。
【０１０８】
すでに上で述べたように、別の局面において、本発明は、次式（Ｖｃ）の化合物を提供する。
【化３５】
2016510793.tif 000037
ここで、
Ｒ1は−Ｈ及び−Ｆを含むリストから選択され、
Ｘ1及びＸ2はそれぞれ独立して−ＮＲｘ−及び−Ｏ−を含むリストから選択され、
ＲｘはＨ又はメチル基であり、
ｍ及びｎはそれぞれ独立して１、２、３又は４であり、
ＲｎはＨ又はメチル基であり、
但し、該化合物は次式：
【化３６】
2016510793.tif 000038
のものではないものとする。
【０１０９】
好ましくは、Ｒ1はＦである。
好ましくは、ｍ及びｎはそれぞれ独立して２、３又は４である。
好ましくは、ｎは２であり且つｍは３である。別態様として、ｎは３であり且つｍは２である。別態様として、ｎは４であり且つｍは３である。別態様として、ｎは２であり且つｍは２である。
【０１１０】
特別な実施形態において、本発明は、式（Ｖｃ1）の化合物を提供する。
【化３７】
2016510793.tif 000039
ここで、Ｒ1は−Ｆであり、Ｘ1、Ｘ2、ｎ及びｍは上で定義した通りである。
【０１１１】
特別な実施形態において、本発明は、式（Ｖｃ2）の化合物を提供する。
【化３８】
2016510793.tif 000040
ここで、Ｒ1は−Ｆであり、Ｘ1、Ｘ2、ｎ及びｍは上で定義した通りである。
【０１１２】
別の実施形態において、本発明は、式（IV3）の化合物或はその立体異性体、互変異性体、ラセミ体、代謝体、プロドラッグ若しくはプレドラッグ、塩、水和物、Ｎ−オキシド形態、又は溶媒和物を提供する。
【化３９】
2016510793.tif 000041
ここで、Ｒ1は−Ｆ、−ＣＨ3又は−ＣＮであり、Ｘ1、Ｘ2、ｎ及びｍは上で定義した通りである。
【０１１３】
別の実施形態において、本発明は、Ｘ2が−ＮＲｘ−である式（Ｖｃ）の化合物を提供する。
別の実施形態において、本発明は、Ｘ2が−Ｏ−である式（Ｖｃ）の化合物を提供する。
別の実施形態において、本発明は、Ｘ1が−ＮＲｘ−である式（Ｖｃ）の化合物を提供する。
別の実施形態において、本発明は、Ｘ1が−Ｏ−である式（Ｖｃ）の化合物を提供する。
好ましくは、Ｘ1及びＸ2は−ＮＲｘ−である。
【０１１４】
本発明の化合物は、下記の実施例に与えた反応式に従って調製することができるが、当業者であれば、これらが本発明の例示に過ぎないこと、そして有機化学の当業者が通常用いるいくつかの標準的合成方法のいずれかによって本発明の化合物を調製できることを、理解するだろう。
【０１１５】
式（Ｉ）、（IIｃ）、（IIIｃ）、（IVｃ）及び（Ｖｃ）の化合物、その立体異性体、互変異性体、ラセミ体、代謝体、プロドラッグもしくはプレドラッグ、塩、水和物、Ｎ−酸化物形態、又は溶媒和物は、ＬＲＲＫ２キナーゼ活性の阻害剤であり、したがって、パーキンソン病、アルツハイマー病、認知症（レビー小体型認知症及び血管性認知症を含む）、加齢に関連する記憶機能障害、軽度認知障害、嗜銀性顆粒病、ピック病、大脳皮質基底核変性症、進行性核上まひ、遺伝性前頭側頭認知症及び染色体１７に連鎖するパーキンソニズム（ＦＴＤＰ−１７）、薬物中毒と関連する禁断症状／再発、Ｌ−ドーパ誘導性運動障害を含む神経学的障害、並びに腎癌、乳癌、肺癌、前立腺癌、及び急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）の予防及び／又は治療において潜在的に有用であると考えられる。
【０１１６】
本発明との関連において、パーキンソン病の治療は、特発性パーキンソン病及び家族性パーキンソン病の治療を指す。一実施形態において、家族性パーキンソン病は、Ｇ２０１９Ｓ突然変異又はＲ１４４１Ｇ突然変異を有するＬＲＲＫ２キナーゼを発現する患者を含む。パーキンソン病の治療は、対症的であってもよく、又は疾患修飾的であってもよい。一実施形態において、パーキンソン病の治療は、対症療法を指す。本発明の化合物は、家族歴、嗅覚障害、便秘、認知障害、歩行、又は分子技術、生化学的技術、免疫学的技術、もしくは画像化技術から得られる疾患進行の生物学的指標などの、疾患進行と関連する１以上のわずかな特徴によって重篤なパーキンソニズムに進行しやすいと認定された患者を治療するのに有用でもあり得る。これとの関連において、治療は、対症的又は疾患修飾的であってもよい。
【０１１７】
本発明との関連において、アルツハイマー病の治療は、特発性アルツハイマー病及び家族性アルツハイマー病の治療を指す。アルツハイマー病の治療は、対症的であってもよく、又は疾患修飾的であってもよい。一実施形態において、アルツハイマー病の治療は、対症療法を指す。
【０１１８】
同様に、認知症（レビー小体型認知症及び血管性認知症を含む）、加齢に関連する記憶機能障害、軽度認知障害、嗜銀性顆粒病、ピック病、大脳皮質基底核変性症、進行性核上まひ、遺伝性前頭側頭認知症及び染色体１７に連鎖するパーキンソニズム（ＦＴＤＰ−１７）、並びに腎癌、乳癌、肺癌、前立腺癌、並びに急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）の治療は、対症的又は疾患修飾的であってもよい。一実施形態において、認知症（レビー小体型認知症及び血管性認知症を含む）、加齢に関連する記憶機能障害、軽度認知障害、嗜銀性顆粒病、ピック病、大脳皮質基底核変性症、進行性核上まひ、遺伝性前頭側頭認知症及び染色体１７に連鎖するパーキンソニズム（ＦＴＤＰ−１７）、並びに腎癌、乳癌、肺癌、前立腺癌、並びに急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）の治療は、対症療法を指す。
【０１１９】
本発明との関連において、薬物中毒と関連する禁断症状／再発及びＬ−ドーパ誘導性運動障害の治療は、対症療法を指す。
【０１２０】
したがって、本発明は、限定されないが、パーキンソン病及びアルツハイマー病などの神経学的疾患（障害）の予防及び／又は治療方法であって、それを必要とする対象に、本明細書に定義されている治療的有効量の化合物又は組成物を投与することを含む、方法をさらに提供する。本発明の方法は、例えば、患者にとっての最適な治療方針の選択、個々の患者を特定の治療レジメンで治療するときの成功の可能性の予測、疾患進行の評価、治療効力のモニタリング、個々の患者の予後の決定、及び個体が特定の療法から利益を受ける傾向の評価を含む、種々の状況において利用することができる。
【０１２１】
本発明において、特定の好ましさは、下記のＬＲＲＫ２の阻害アッセイにおいて、１０μＭ未満、好ましくは１μＭ未満、最も好ましくは１００ｎＭ未満のＩＣ50値でキナーゼ活性を阻害する式Ｉの化合物又はその任意のサブグループに対して示される。
【０１２２】
該阻害は、インビトロ及び／又はインビボで達成されることができ、インビボで達成される場合、好ましくは、上で定義されているように、選択的な様式で達成される。
【０１２３】
本明細書で使用される「ＬＲＲＫ２キナーゼ媒介性状態」又は「疾患」という用語は、ＬＲＫＫ２キナーゼが役割を果たすことが知られている任意の疾患又は他の有害な状態を意味する。「ＬＲＲＫ２キナーゼ媒介性状態」又は「疾患」という用語は、ＬＲＲＫ２キナーゼ阻害剤による治療によって緩和される疾患又は状態も意味する。したがって、本発明の別の実施形態は、ＬＲＲＫ２キナーゼが役割を果たすことが知られている１以上の疾患を治療すること、又はその重症度を軽減することに関する。
【０１２４】
医薬としての使用のために、本発明の化合物は、遊離酸もしくは遊離塩基として、並びに／或いは医薬として許容される酸付加塩及び／又は塩基付加塩の形態（例えば、無毒な有機もしくは無機の酸もしくは塩基とともに得られる）、水和物、溶媒和物、及び／又は錯体の形態、並びに／或いはエステルなどのプロドラッグ又はプレドラッグの形態で使用することができる。本明細書で使用されるように、別途明記されない限り、「溶媒和物」という用語は、好適な無機溶媒（例えば、水和物）、又は有機溶媒、例えば、限定されないが、アルコール、ケトン、エステルなどとともに、本発明の化合物によって形成され得る任意の組合せを含む。そのような塩、水和物、溶媒和物など、及びこれらの調製は、当業者に明らかであり；例えば、ＵＳ−Ａ−６，３７２，７７８号、ＵＳ−Ａ−６，３６９，０８６号、ＵＳ−Ａ−６，３６９，０８７号、及びＵＳ−Ａ−６，３７２，７３３号に記載の塩、水和物、溶媒和物などを参照されたい。
【０１２５】
本発明による化合物の医薬として許容される塩、すなわち、水溶性、油溶性、又は分散性生成物の形態の塩は、例えば、無機又は有機の酸又は塩基から形成される従来の無毒な塩又は四級アンモニウム塩を含む。そのような酸付加塩の例は、酢酸塩、アジピン酸塩、アルギン酸塩、アスパラギン酸塩、安息香酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、重硫酸塩、酪酸塩、クエン酸塩、樟脳酸塩、樟脳スルホン酸塩、シクロペンタンプロピオン酸塩、ジグルコン酸塩、ドデシル硫酸塩、エタンスルホン酸、フマル酸塩、グルコヘプタン酸塩、グリセロリン酸塩、ヘミ硫酸塩、ヘプタン酸塩、ヘキサン酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、２−ヒドロキシエタンスルホン酸塩、乳酸塩、マレイン酸塩、メタンスルホン酸塩、２−ナフタレンスルホン酸塩、ニコチン酸塩、シュウ酸塩、パルモ酸塩（ｐａｌｍｏａｔｅ）、ペクチン酸塩、過硫酸塩、３−フェニルプロピオン酸塩、ピクリン酸塩、ピバル酸塩、プロピオン酸塩、コハク酸塩、酒石酸塩、チオシアン酸塩、トシル酸塩、及びウンデカン酸塩を含む。塩基塩は、アンモニウム塩、アルカリ金属塩、例えば、ナトリウム塩及びカリウム塩、アルカリ土類金属塩、例えば、カルシウム塩及びマグネシウム塩、有機塩基を有する塩、例えば、ジシクロヘキシルアミン塩、Ｎ−メチル−Ｄ−グルカミン、並びにアミノ酸、例えば、アルギニン、リジンなどを有する塩を含む。さらに、塩基性窒素含有基は、ハロゲン化低級アルキル、例えば、塩化メチル、塩化エチル、塩化プロピル、及び塩化ブチル、臭化メチル、臭化エチル、臭化プロピル、及び臭化ブチル、並びにヨウ化メチル、ヨウ化エチル、ヨウ化プロピル、及びヨウ化ブチル；硫酸ジメチル、硫酸ジエチル、硫酸ジブチルのような硫酸ジアルキル；並びに硫酸ジアミル、長鎖ハロゲン化物、例えば、塩化デシル、塩化ラウリル、塩化ミリスチル、及び塩化ステアリル、臭化デシル、臭化ラウリル、臭化ミリスチル、及び臭化ステアリル、並びにヨウ化デシル、ヨウ化ラウリル、ヨウ化ミリスチル、及びヨウ化ステアリル、臭化ベンジル及び臭化フェネチルのようなハロゲン化アラルキルなどのような作用物質とともに四級化されていてもよい。他の医薬として許容される塩は、硫酸塩エタノール付加物及び硫酸塩を含む。
【０１２６】
通常、医薬としての使用のために、本発明の化合物は、少なくとも１つの本発明の化合物並びに少なくとも１つの医薬として許容される担体、希釈剤、もしくは賦形剤、及び／又はアジュバント、並びに任意に１以上のさらなる医薬活性化合物を含む医薬調製物又は医薬組成物として製剤化することができる。
【０１２７】
非限定的な例によって、そのような製剤は、経口投与に、非経口投与（例えば、静脈内、筋肉内、もしくは皮下注射、又は静脈内注入によるもの）に、吸入による、皮膚パッチによる、インプラントによる、坐剤による投与などに好適な形態であることができる。そのような好適な投与形態−これは、投与様式に応じて、固体、半固体、又は液体であり得る−並びに方法、及びその調製において使用するための担体、希釈剤、及び賦形剤は、当業者には明らかであり；例えば、ＵＳ−Ａ−６，３７２，７７８号、ＵＳ−Ａ−６，３６９，０８６号、ＵＳ−Ａ−６，３６９，０８７号、及びＵＳ−Ａ−６，３７２，７３３号、並びにレミントンの医薬科学の最新版などの標準的なハンドブックを再度参照されたい。
【０１２８】
そのような調製物の好ましいが、非限定的ないくつかの例は、錠剤、丸剤、散剤、ロゼンジ剤、サシェ剤、カシェ剤、エリキシル剤、懸濁剤、乳剤、液剤、シロップ剤、エアロゾル剤、軟膏剤、クリーム剤、ローション剤、軟ゼラチンカプセル及び硬ゼラチンカプセル、坐剤、点眼剤、ボーラスとしての投与のための及び／又は連続投与のための滅菌注射溶液及び滅菌包装粉末（これは、通常、使用前に再構成される）を含み、これらは、そのような製剤にそれ自体好適である担体、賦形剤、及び希釈剤、例えば、ラクトース、デキストロース、スクロース、ソルビトール、マンニトール、デンプン、アカシアゴム、リン酸カルシウム、アルギネート、トラガカント、ゼラチン、ケイ酸カルシウム、微結晶性セルロース、ポリビニルピロリドン、ポリエチレングリコール、セルロース、（滅菌）水、メチルセルロース、メチル及びプロピルヒドロキシベンゾエート、タルク、ステアリン酸マグネシウム、食用油、植物油、及び鉱油、又はこれらの好適な混合物とともに製剤化することができる。製剤は、他の医薬活性物質（これは、本発明の化合物との相乗効果をもたらす場合もあるし、もたらさない場合もある）並びに医薬製剤中で一般に使用される他の物質、例えば、滑沢剤、湿潤剤、乳化剤及び懸濁化剤、分散剤、崩壊剤、増量剤、充填剤、防腐剤、甘味剤、香味剤、流量調整剤、離型剤などを任意に含有することができる。組成物は、例えば、リポソーム又は天然ゲルもしくは合成ポリマーに基づく親水性ポリマーマトリックスを用いて、その中に含まれる活性化合物（複数可）の急速放出、持続放出、又は遅延放出を提供するように製剤化することもできる。本発明による医薬組成物の化合物の溶解度及び／又は安定性を高めるために、α−、β−、もしくはγ−シクロデキストリン又はこれらの誘導体を利用することが有利であり得る。化合物をシクロデキストリン又はその誘導体と組み合わせて製剤化する興味深い方法は、ＥＰ−Ａ−７２１，３３１号に記載されている。特に、本発明は、有効量の本発明による化合物を医薬として許容されるシクロデキストリンとともに含む医薬組成物を包含する。
【０１２９】
さらに、アルコールなどの共溶媒は、化合物の溶解度及び／又は安定性を改善することができる。水性組成物の調製において、本発明の化合物の塩の添加は、その水溶性の増大のために、より好適であり得る。
【０１３０】
局所投与のために、化合物は、スプレー、軟膏、もしくは経皮パッチの形態、又は局所、経皮、及び／もしくは皮内投与用の別の好適な形態で有利に使用することができる。
【０１３１】
より具体的には、組成物は、本発明の化合物の固体分散及び１以上の医薬として許容される水溶性ポリマーからなる治療的有効量の粒子を含む医薬製剤中に製剤化することができる。
【０１３２】
「固体分散」という用語は、少なくとも２つの成分を含む（液体状態又は気体状態とは対照的なものとしての）固体状態の系を定義するものであり、ここで、１つの成分は、１つ又は複数の他の成分の全体にわたっておおよそ均一に分散している。該成分の分散が、系が、全体にわたって化学的及び物理的に均一もしくは均質であるか、又は熱力学で定義されるような１つの相からなるようなものであるとき、そのような固体分散は、「固溶体」と呼ばれる。固溶体は、好ましい物理系であるが、それは、その中の成分が、通常、それらが投与される生物体にとってすぐに生物学的に利用可能なものであるからである。
【０１３３】
さらに、表面改質剤が、１０００ｎｍ未満の有効平均粒径を維持するのに十分な量で、その表面に吸着しているナノ粒子の形態で化合物を製剤化することが好都合である場合がある。好適な表面改質剤は、好ましくは、既知の有機及び無機の医薬賦形剤から選択することができる。そのような賦形剤は、様々なポリマー、低分子量オリゴマー、天然産物、及び界面活性剤を含む。好ましい表面改質剤は、非イオン性及びアニオン性界面活性剤を含む。
【０１３４】
本発明による化合物を製剤化するまた別の興味深い方法は、化合物を親水性ポリマーに取り込ませる医薬組成物、及びこの混合物をコートフィルムとして多くの小さいビーズに塗布し、それにより、好都合に製造することができ、かつ経口投与用の医薬剤形を調製するのに好適である良好なバイオアベイラビリティを有する組成物を生じさせることを含む。ビーズ中のコアとして使用するのに好適な材料は、マニホールドであり、ただし、該材料は、医薬として許容されるものであり、かつ適切な寸法及び硬度を有する。そのような材料の例は、ポリマー、無機物質、有機物質、並びにサッカリド及びその誘導体である。
【０１３５】
調製物は、それ自体公知の様式で調製することができ、この様式は、通常、少なくとも１つの本発明による化合物を、１以上の医薬として許容される担体と、望ましい場合、他の医薬活性化合物と組み合わせて、必要な場合、無菌条件下で混合することを含む。ＵＳ−Ａ−６，３７２，７７８号、ＵＳ−Ａ−６，３６９，０８６号、ＵＳ−Ａ−６，３６９，０８７号、及びＵＳ−Ａ−６，３７２，７３３号、並びに上記のさらなる従来技術、並びにレミントンの医薬科学の最新版などの標準的なハンドブックを再度参照されたい。
【０１３６】
本発明の医薬調製物は、好ましくは単位剤形であり、例えば、ボックス、ブリスター、バイアル、ボトル、サシェ、アンプル中に、又は任意の他の好適な単回用量もしくは複数回用量ホルダーもしくは容器（これらは、適切に表示されていてもよい）中に；任意に製品情報及び／又は使用方法を含む１以上の小冊子とともに、好適に包装することができる。通常、そのような単位投薬量は、１〜１０００ｍｇ、通常、５〜５００ｍｇの少なくとも１つの本発明の化合物、例えば、単位投薬量当たり、約１０、２５、５０、１００、２００、３００、又は４００ｍｇを含有する。
【０１３７】
化合物は、主に、使用される具体的な調製物及び治療又は予防されるべき状態に応じて、経口、直腸、眼球、経皮、皮下、静脈内、筋肉内、又は鼻腔内経路を含む種々の経路によって投与することができ、経口及び静脈内投与が、通常、好ましい。少なくとも１つの本発明の化合物は、通常、「有効量」で投与され、この「有効量」は、好適に投与されたときに、それが投与される個体において望ましい治療効果又は予防効果を達成するのに十分である式の化合物又はその任意のサブグループの任意の量を意味する。通常、予防又は治療されるべき状態、及び投与経路に応じて、そのような有効量は、通常、１日に患者のキログラム体重日当たり、０．０１〜１０００ｍｇ、より多くの場合、１日に患者のキログラム体重日当たり、０．１〜５００ｍｇ、例えば、１〜２５０ｍｇ、例えば、約５、１０、２０、５０、１００、１５０、２００、又は２５０ｍｇであり、これは、単回１日用量として、１回以上の１日用量に分けて、又は例えば、点滴を用いて、本質的に連続的に投与することができる。投与されるべき量、投与経路、及びさらなる治療レジメンは、患者の年齢、性別、及び全身状態、並びに治療されるべき疾患／症状の性質及び重症度などの因子に応じて、治療を行なう臨床医によって決定されることができる。ＵＳ−Ａ−６，３７２，７７８号、ＵＳ−Ａ−６，３６９，０８６号、ＵＳ−Ａ−６，３６９，０８７号、及びＵＳ−Ａ−６，３７２，７３３号、並びに上記のさらなる従来技術、並びにレミントンの医薬科学の最新版などの標準的なハンドブックを再度参照されたい。
【０１３８】
本発明の方法に従って、該医薬組成物は、治療期間中の異なる時間に別々に、又は分割されたもしくは単一の組合せ形態で同時に、投与することができる。したがって、本発明は、全てのそのような同時又は交互治療のレジメンを包含するものとして理解されるべきであり、「投与する」という用語は、それに応じて解釈されるべきである。
【０１３９】
経口投与形態については、本発明の組成物を、賦形剤、安定化剤、又は不活性希釈剤などの好適な添加物と混合し、慣習的方法によって、錠剤、コート錠、硬カプセル剤、水溶液、アルコール溶液、油性溶液などの好適な投与形態にすることができる。好適な不活性担体の例は、アラビアゴム、マグネシア、炭酸マグネシウム、リン酸カリウム、ラクトース、グルコース、又はデンプン、特に、トウモロコシデンプンである。この場合、調製は、乾燥顆粒と湿潤顆粒の両方として実施することができる。好適な油性賦形剤又は溶媒は、植物油又は動物油、例えば、ヒマワリ油又はタラの肝油である。水溶液又はアルコール溶液用の好適な溶媒は、水、エタノール、糖溶液、又はこれらの混合物である。ポリエチレングリコール及びポリプロピレングリコールもまた、他の投与形態用のさらなる補助剤として有用である。速放錠として、これらの組成物は、微結晶性セルロース、第二リン酸カルシウム、デンプン、ステアリン酸マグネシウム、及びラクトース、並びに／又は当技術分野で公知の他の賦形剤、結合剤、増量剤、崩壊剤、希釈剤、及び滑沢剤を含有することができる。
【０１４０】
鼻エアロゾル又は吸入によって投与される場合、これらの組成物は、医薬製剤の分野で周知の技術に従って調製することができ、また、ベンジルアルコールもしくは他の好適な防腐剤、バイオアベイラビリティを高めるための吸収促進剤、フッ化炭素、及び／又は当技術分野で公知の他の可溶化剤もしくは分散剤を用いて、食塩水中の溶液として調製することができる。エアロゾル又はスプレーの形態での投与のための好適な医薬製剤は、例えば、本発明の化合物の液剤、懸濁剤、もしくは乳剤、又はエタノールもしくは水などの医薬として許容される溶媒、又はそのような溶媒の混合物中のそれらの生理的に許容される塩である。必要な場合、製剤は、他の医薬補助剤、例えば、界面活性剤、乳化剤、及び安定化剤、並びに高圧ガスをさらに含有することもできる。
【０１４１】
皮下投与のために、本発明による化合物を、望ましい場合、慣習的物質、したがって、例えば、可溶化剤、乳化剤、又はさらなる補助剤とともに、液剤、懸濁剤、又は乳剤にする。本発明の化合物を凍結乾燥させ、得られた凍結乾燥物を、例えば、注射又は注入用調製物の製造に使用することもできる。好適な溶媒は、例えば、水、生理食塩水溶液、又はアルコール、例えば、エタノール、プロパノール、グリセロールであり、さらに、糖溶液、例えば、グルコース又はマンニトール溶液、又はその代わりに、記載された様々な溶媒の混合物でもある。注射用液剤又は懸濁剤は、好適な無毒の非経口的に許容される希釈剤もしくは溶媒、例えば、マンニトール、１，３−ブタンジオール、水、リンガー溶液、もしくは等張塩化ナトリウム溶液、又は好適な分散剤もしくは湿潤剤及び懸濁化剤、例えば、合成モノグリセリドもしくはジグリセリドを含む滅菌された無刺激性の固定油、及びオレイン酸を含む脂肪酸を用いて、既知の技術に従って製剤化することができる。
【０１４２】
坐剤の形態で直腸に投与される場合、これらの製剤は、本発明による化合物を、常温では固体であるが、直腸腔で液化及び／又は溶解して、薬物を放出する好適な非刺激性の賦形剤、例えば、ココアバター、合成グリセリドエステル、又はポリエチレングリコールと混合することによって調製することができる。
【０１４３】
好ましい実施形態において、本発明の化合物及び組成物は、経口的に又は非経口的に使用される。
【０１４４】
次に、本発明を以下の合成的及び生物学的実施例によって説明するが、これらは、本発明の範囲を決して限定するものではない。
【実施例】
【０１４５】
Ａ．化合物の合成及び物理化学特性
【０１４６】
本発明の化合物は、有機化学の分野の専門家によって一般に使用されるいくつかの標準的な合成プロセスのいずれかによって調製することができる。化合物は、通常、市販されているか、又は当業者には明白な標準的な手段によって調製されるかのいずれかの出発材料から調製される。
【０１４７】
逆相高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）で精製されたいくつかの化合物について、使用された方法は、以下に記載されている（ＨＰＬＣ法Ａによる化合物手順に示されている）。必要な場合、これらの方法は、分離のためのより最適な結果を得るために、当業者によって若干調整されることができる。
【０１４８】
ＨＰＬＣ法Ａ
【０１４９】
粗生成物は、Ｇｉｌｓｏｎ  ＵＮＩＰＯＩＮＴソフトウェアによって操作されるＧｉｌｓｏｎ半分取ＨＰＬＣシステムを用いて、逆相ＨＰＬＣで精製された。
【０１５０】
精製は、Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  Ｌｕｎａカラム（長さ１００ｍｍ×内径２１．２ｍｍ；５μｍ粒子）で、室温で、２０．０ｍＬ／分の一定流速で実施された。勾配溶出は、３２％（２５ｍＭ  ＮＨ４ＨＣＯ３水溶液）／６８％（アセトニトリル−メタノール１：１）〜４％（２５ｍＭ  ＮＨ４ＨＣＯ３水溶液）／９６％（アセトニトリル−メタノール１：１）で、２０分で実施された。ＵＶ検出器は、化合物について観察される最大吸光度の波長に対応する２２６ｎｍに設定された。
【０１５１】
一般的反応式：
【０１５２】
一般に、式（Ｉ）の化合物を、下記の反応式１に示すように調製することができ、この場合、ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン又は式（II）のイミダゾ［２，１−ｆ］ピリダジンを、式（III）の化合物との反応によって、式（IV）の化合物に変換し、これを、その後、式（Ｖ）の（ヘテロ−）アリールと反応させて、式（VI）の化合物を形成させる。その後、望ましい場合、環化の前に、式（VI）の化合物を任意に脱保護して、式（VII）の化合物を形成させることができる。式（VII）の化合物を一般式（Ｉ）の化合物に任意に変換することができる。
【０１５３】
反応式１
【化４０】
2016510793.tif 000042
【０１５４】
上記の反応式において：
ＬＧ1及びＬＧ2は、各々独立に、好適な脱離基又は官能基を表し；
Ｘ3及びＸ4は、それらが結合している官能性部分とともに、（脱保護後の）反応によって、式Ｉにおいて定義されているようなＸ1とともに生成される非保護又は保護官能基を表し；
Ｅは、（ヘテロ−）アリール基とスキャフォールドの間の直接結合を形成させるために使用することができる好適な官能基を表す。
Ｄは、Ｙなどの官能基、又はさらなる反応及び／もしくは脱保護によって、式Ｉにおいて定義されているようなＹなどの官能基を生成させる保護官能基を表す。
【０１５５】
式（II）の化合物と式（III）の化合物との上記の反応において、脱離基ＬＧ1及びＬＧ2は、有利には、塩素又は臭素基などのハロ基である。反応は、置換によって、例えば、式（II）の化合物を、式（III）の化合物とともに、アセトニトリルなどの有機溶媒中、高温、例えば、還流下で、例えば、ジイソプロピルエチルアミンなどの適当な塩基で処理することにより、影響を受けることがある。
【０１５６】
式（III）の化合物は、様々な選択的保護及び脱保護工程を通して得ることができる。保護反応は、例えば、イソインドリン−１，３−ジオンを、トルエンなどの溶媒中、高温で、例えば、還流しながら用いて達成することができるか、又は、例えば、ベンズアルデヒドを、還元剤、例えば、トリアセトキシホウ水素化ナトリウムの存在下、１，２−ジクロロエタンなどの溶媒中、室温で用いることによって達成することができるか、又はそれは、例えば、ｔ−ブチルジメチルシリルクロリド及びトリエチルアミンを、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドなどの溶媒中、室温で用いて達成することができる。脱保護反応は、例えば、ヒドラジンを、エタノールなどの溶媒中、高温、例えば、還流下で用いて、従来の様式で達成することができる。
【０１５７】
式（IV）の化合物は、従来の様式で、例えば、塩基性条件で、例えば、トリエチルアミン及び４−（ジメチルアミノ）ピリジンを、テトラヒドロフランなどの溶媒中、還流下などの高温で用いて、ｔ−ブトキシカルボニル無水物で処理することにより、ｔ−ブチルオキシカルボニルアミノ基などの好適な保護基で任意に保護することができる。
【０１５８】
得られる化合物（IV）と式（Ｖ）の（ヘテロ−）アリール化合物との反応は、鈴木条件下で、例えば、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）、２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，４’，６’−トリイソプロピルビフェニル（Ｘｐｈｏｓ）、及び三塩基性リン酸カリウムを、１，４−ジオキサン／水などの溶媒混合物中、高温で例えば還流下で用いて、（ヘテロ−）アリール化合物のボロン酸Ｅ又はボロン酸エステルＥ誘導体のカップリングによって有利に達成される。
【０１５９】
得られる式（VI）の化合物を任意に処理して、任意の所望の保護基を除去することができ、例えば、ｔ−ブチルジメチルシリル基などのシリルエーテル基を親遊離ヒドロキシ基に変換することができる。そのような脱保護は、従来の様式で、例えば、フッ化テトラブチルアンモニウムを、テトラヒドロフラン中、室温で用いて達成することができる。得られる式（VI）の化合物はまた、任意の所望の保護基を除去するために随意に処理することもでき、例えばベンジル基は従来の様式で例えば水素ガス及び活性炭上のパラジウム（１０％）を用いてメタノールなどの溶媒中で室温などの温度において除去することができる。式（VI）の化合物は、任意の所望の保護基を除去するために随意に処理することもでき、例えばｔ−ブチルオキシカルボニルアミノ基は親遊離アミノ基に変換することができる。このような脱保護は、従来の様式で、酸性条件下で例えば４Ｎ塩化アセチル溶液を用いてメタノールなどの溶媒中で例えば室温において処理することによって達成することができる。
【０１６０】
式（VI）の化合物の環化は、例えば、光延条件下で、例えば、アゾジカルボン酸ジイソプロピル及びトリフェニルホスフィンを、２−メチル−１，４−ジオキサン及びトルエンなどの溶媒混合物中、９０℃などの高温で用いて達成することができる。
【０１６１】
得られる式（VII）の化合物を任意に処理して、任意の所望の保護基を除去することができ、例えば、ｔ−ブチルオキシカルボニルアミノ基をもとの遊離アミノ基に変換することができる。そのような脱保護は、従来の様式で、例えば、酸性条件下での処理によって、例えば、４Ｎ塩酸溶液を、メタノール中、室温で用いて達成することができる。
【０１６２】
化合物Ｃ１、Ｃ２、Ｄ１、Ｄ３、Ｄ４、Ｄ５、Ｇ２、Ｇ４、Ｇ６、Ｇ７、Ｇ１０、Ｇ１２、Ｇ１４、Ｇ１５、Ｇ１６、Ｇ１７、Ｇ１８、Ｇ２０、Ｇ２１、Ｇ２２、Ｇ２４、Ｇ２５、Ｇ２６、Ｇ２７、Ｇ３０、Ｇ３２、Ｇ３３、Ｇ３４、Ｇ３５、Ｇ３７、Ｇ３８、Ｇ３９、Ｇ４０、Ｇ４１、Ｇ４２、Ｇ４３、Ｇ４５、Ｇ４６、Ｇ４７、Ｇ４８、Ｇ４９及びＧ５０は、反応式１に記載した合成に従って調製することができる。
【０１６３】
反応式２
【化４１】
2016510793.tif 000043
【０１６４】
式（II）の化合物と式（VIII）の化合物との上記の反応において、脱離基ＬＧ1及びＬＧ2は、有利には、塩素又は臭素基などのハロ基である。反応は、置換によって、例えば、式（II）の化合物を、式（VIII）の化合物とともに、アセトニトリルなどの有機溶媒中、高温、例えば、還流下で、例えば、ジイソプロピルエチルアミンなどの適当な塩基で処理することにより、影響を受けることがある。
【０１６５】
式（VIII）及び（XI）の化合物は、市販で得ることができるか、又は様々な選択的保護及び脱保護工程を通して得ることができる。
【０１６６】
得られる式（IX）の化合物は、従来の様式で、例えば、塩基性条件で、例えば、トリエチルアミン及び４−（ジメチルアミノ）ピリジンを、テトラヒドロフランなどの溶媒中、還流下などの高温で用いて、ｔ−ブトキシカルボニル無水物で処理することにより、ｔ−ブチルオキシカルボニルアミノ基などの好適な保護基で任意に保護することができる。
【０１６７】
得られる化合物（IX）と式（Ｖ）の（ヘテロ−）アリール化合物との反応は、鈴木条件下で、例えば、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）、２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，４’，６’−トリイソプロピルビフェニル（Ｘｐｈｏｓ）、及び三塩基性リン酸カリウムを、１，４−ジオキサン／水などの溶媒混合物中、高温、例えば、８０℃で用いて、（ヘテロ−）アリール化合物のボロン酸Ｅ又はボロン酸エステルＥ誘導体のカップリングによって有利に達成される。
【０１６８】
得られる式（Ｘ）の化合物と式（XI）の化合物との反応は、ウィリアムソン条件下で、炭酸カリウムなどの塩基を、アセトニトリルなどの溶媒中、還流下などの高温で用いて、有利に達成することができる。この反応は、光延条件下で、例えば、アゾジカルボン酸ジイソプロピル及びトリフェニルホスフィンを、テトラヒドロフランなどの溶媒中、９０℃などの高温で達成することもできる。
【０１６９】
得られる式（XII）の化合物を任意に処理して、任意の所望の保護基を除去することができ、例えば、ｔ−ブチルオキシカルボニルアミノ基をもとの遊離アミノ基に変換することができ、例えば、エステル基をもとの遊離のカルボン酸基に変換することができる。そのような脱保護は、従来の様式で、例えば、酸性条件下での処理によって、例えば、６Ｎ塩酸水溶液を、アセトニトリルなどの溶媒中、高温、例えば、６０℃で用いるか、又はトリフルオロ酢酸などの酸を、ジクロロメタンなどの溶媒中、例えば、室温で用いて、達成することができる。
【０１７０】
式（XII）の化合物の環化は、例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドなどの溶媒中、例えば、室温での、Ｏ−（ベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（ＨＢＴＵ）及びＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンによる処理により、達成することができる。式（XII）の化合物の環化はまた、Williamson条件下で炭酸カリウムなどの塩基を用いてアセトニトリルなどの溶媒中で高温、例えば還流下で又は室温において、有利に達成することもできる。この反応はまた、Mitsunobu条件下で例えばジイソプロピルアゾジカルボキシレート及びトリフェニルホスフィンを用いてテトラヒドロフランなどの溶媒中で９０℃などの高温において達成することもできる。
【０１７１】
得られる式（VII）の化合物を任意に処理して、式（Ｉ）の化合物を形成させることができる。
【０１７２】
化合物Ｇ１、Ｇ３、Ｇ８、Ｇ１１、Ｇ１３、Ｇ１９、Ｇ２３、Ｇ２８、Ｇ３１、Ｇ３６及びＧ４４は、反応式（Ｉ）に記載した合成に従って調製することができる。
【０１７３】
上記の一般的方法は、ＷＯ２０１３／０４５６５３Ａ１号及びＷＯ２０１３／０４６０２９Ａ１号に記載された特定的方法によって例示される。
【０１７４】
例Ａ１８を得るための方法は、ＷＯ２０１３／０４５６５３号に記載されている。
【０１７５】
例Ｃ１
【０１７６】
例Ｃ１は、一般反応式１に従って製造される。
【０１７７】
Ｎ−（３−ブロモピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−５−イル）−Ｎ−［２−［ｔ−ブトキシカルボニル−［２−（ｔ−ブチル（ジメチル）シリル）オキシエチル］アミノ］エチル］カルバミン酸ｔ−ブチルは、特許出願ＷＯ２０１３／０４５６５３に記載の方法に従って製造した。
【０１７８】
中間体１の製造
【化４２】
2016510793.tif 000044
【０１７９】
Ｎ−（３−ブロモピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−５−イル）−Ｎ−［２−［ｔ−ブトキシカルボニル−［２−（ｔ−ブチル（ジメチル）シリル）オキシエチル］アミノ］エチル］カルバミン酸ｔ−ブチルは、特許出願ＷＯ２０１３／０４５６５３に記載されているものと同様の手順に従って製造することができ、中間体２３が得られる。
【０１８０】
１，４−ジオキサンと水の混合物（３：１、１０．３ｍｌ）を、その混合物に窒素ガスをバブリングさせることにより脱気した。Ｎ−（３−ブロモピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−５−イル）−Ｎ−［２−［ｔ−ブトキシカルボニル−［２−（ｔ−ブチル（ジメチル）シリル）オキシエチル］アミノ］エチル］カルバミン酸ｔ−ブチル（２．１１ｇ、３．４３ｍｍｏｌ）、４−フルオロ−３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェノール（１．０６ｇ、４．４６ｍｍｏｌ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（８１ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）、２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，４’，６’−トリイソプロピルビフェニル（Ｘｐｈｏｓ）（６７ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）および第三リン酸カリウム（３当量）を加え、この混合物を窒素ガス下、８５℃で一晩撹拌した。この反応混合物を冷却し、１，４−ジオキサンを減圧下で除去した。水を加え、水層を酢酸エチルで抽出した。有機層を乾燥させ、濾過し、溶媒を減圧下で除去した。残渣を、溶出剤としてヘプタンおよび酢酸エチル（酢酸エチル０％から２０％への勾配溶出）を用いるシリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製した。生成物画分を回収し、溶媒を蒸発させた。
収量：９５０ｍｇの中間体１（４３％）
ＬＣＭＳ方法１：ＭＨ+＝５４６（ＭＷ−Ｂｏｃ）、ＲＴ＝１．５８５分
【０１８１】
中間体２の製造
【化４３】
2016510793.tif 000045
【０１８２】
テトラヒドロフラン（４．４１ｍｌ）中、中間体１（９５０ｍｇ、１．４７ｍｍｏｌ）の溶液に、フッ化テトラブチルアンモニウム（４６１ｍｇ、１．７６ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を室温で７２時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去した。残渣を、溶出剤としてヘプタンおよび酢酸エチル（酢酸エチル０％から７０％への勾配溶出）を用いるシリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製した。生成物画分を回収し、溶媒を蒸発させた。
収量：６４０ｍｇの中間体Ｃ２（８２％）
ＬＣＭＳ方法１：ＭＨ+＝５３２、ＲＴ＝１．０２５分
【０１８３】
中間体３の製造
【化４４】
2016510793.tif 000046
【０１８４】
２−メチルテトラヒドロフラン（２０ｍｌ／ｍｍｏｌ）中、中間体２（５９０ｍｇ、１．１１ｍｍｏｌ）の溶液およびトルエン（２０ｍｌ／ｍｍｏｌ）中、アゾジカルボン酸ジイソプロピル（６６０ｍｇ、３．３３ｍｍｏｌ）の溶液を、トルエン（７５ｍｌ／ｍｍｏｌ）中、トリフェニルホスフィン（８７３ｍｇ、３．３３ｍｍｏｌ）の溶液に同時に滴下した。この混合物を９０℃で３時間撹拌した。この反応混合物を冷却し、溶媒を減圧下で除去した。残渣を、溶出剤としてヘプタンおよび酢酸エチル（酢酸エチル０％から４０％への勾配溶出）を用いるシリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製した。生成物画分を回収し、溶媒を蒸発させた。
収量：５７３ｍｇの中間体３（１００％）
ＬＣＭＳ方法１：ＭＨ+＝５１４、ＲＴ＝５．１３２分
【０１８５】
例Ｃ１の製造
【化４５】
2016510793.tif 000047
【０１８６】
中間体３（５２３ｍｇ、１．０２ｍｍｏｌ）をメタノール中４Ｎの塩酸（３ｍｌ）に溶かした。この混合物を室温で２時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去した。トルエンを加え、減圧下で除去した（２回）。化合物は塩酸塩として得られた。
収量：１４５ｍｇの例Ｃ１（４１％）
ＬＣＭＳ方法２：ＭＨ+＝３１４、ＲＴ＝１．９７１分
【０１８７】
例Ｃ２
【０１８８】
例Ｃ２は、一般反応式１に、より詳しくは、例Ｃ１を得るために記載された方法に従って製造した。
【０１８９】
例Ｄ１
【０１９０】
例Ｄ１は、一般反応式１に従って製造される。
【０１９１】
中間体４の製造
【化４６】
2016510793.tif 000048
【０１９２】
１，４−ジオキサンと水の混合物（３：１、６８．４６ｍｌ）を、その混合物に窒素ガスをバブリングさせることにより脱気した。Ｎ−（３−ブロモピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−５−イル）−Ｎ−［２−［ｔ−ブトキシカルボニル−［２−（ｔ−ブチル（ジメチル）シリル）オキシエチル］アミノ］エチル］カルバミン酸ｔ−ブチル（１４．０２５ｇ、２２．８２ｍｍｏｌ）、（３−アミノフェニル）ボロン酸水和物（４．６０ｇ、２９．６７ｍｍｏｌ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（５３３ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ）、２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，４’，６’−トリイソプロピルビフェニル（Ｘｐｈｏｓ）（８７２ｍｇ、１．８３ｍｍｏｌ）および第三リン酸カリウム（３当量）を加え、この混合物を窒素ガス下、８５℃で４時間撹拌した。この反応混合物を冷却し、１，４−ジオキサンを減圧下で除去した。水を加え、水層を酢酸エチルで抽出した。有機層を乾燥させ、濾過し、溶媒を減圧下で除去した。残渣を、溶出剤としてヘプタンおよび酢酸エチル（酢酸エチル０％から６０％への勾配溶出）を用いるシリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製した。生成物画分を回収し、溶媒を蒸発させた。
収量：１３．７４１ｇの中間体４（９６％）
ＬＣＭＳ方法１：ＭＨ+＝５２７（ＭＨ+−Ｂｏｃ）、ＲＴ＝１．４８８分
【０１９３】
中間体５の製造
【化４７】
2016510793.tif 000049
【０１９４】
ジクロロメタン（６２．２８ｍｌ）中、中間体４（１３．０１３ｇ、２０．７６ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（４．６１７ｍｌ、３３．２２ｍｍｏｌ）および４−（ジメチルアミノ）ピリジン（１２７ｍｇ、１．０４ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃、窒素雰囲気下で、塩化２−ニトロベンゼンスルホニル（６．９０ｇ、３１．１４ｍｍｏｌ）を少量ずつ加えた。この反応混合物を一晩撹拌してこれを室温とした。溶媒を減圧下で除去した。酢酸エチルを加え、有機層を水およびブラインで洗浄した。有機層を乾燥させ、濾過し、溶媒を減圧下で除去した。残渣を、溶出剤としてヘプタンおよび酢酸エチル（酢酸エチル０％から８０％への勾配溶出）を用いるシリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製した。生成物画分を回収し、溶媒を蒸発させた。
収量：１６．８５ｇの中間体５（１００％）
ＬＣＭＳ方法１：ＭＨ+＝７１３（ＭＨ+−Ｂｏｃ）、ＲＴ＝１．５４４分
【０１９５】
中間体６の製造
【化４８】
2016510793.tif 000050
【０１９６】
テトラヒドロフラン（３０．２４ｍｌ）中、中間体５（８．１８４ｇ、１０．０８ｍｍｏｌ）の溶液に、フッ化テトラブチルアンモニウム（４．３９ｇ、１５．１２ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を室温で一晩撹拌した。さらなるフッ化テトラブチルアンモニウム（２．９３ｇ、１０．０８ｍｍｏｌ）を追加し、この反応混合物を室温で一晩撹拌した。溶媒を減圧下で除去した。残渣を、溶出剤としてヘプタンおよび酢酸エチル（酢酸エチル０％から７０％への勾配溶出）を用いるシリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製した。生成物画分を回収し、溶媒を減圧下で除去した。
収量：３．７８ｇの中間体６（５４％）
ＬＣＭＳ方法１：ＭＨ+＝５９８（ＭＨ+−Ｂｏｃ）、ＲＴ＝１．０７３分
【０１９７】
中間体７の製造
【化４９】
2016510793.tif 000051
【０１９８】
２−メチルテトラヒドロフラン（２０ｍｌ／ｍｍｏｌ）中、中間体６（６．２５ｇ、８．９６ｍｍｏｌ）の溶液およびトルエン（２０ｍｌ／ｍｍｏｌ）中、アゾジカルボン酸ジイソプロピル（５．４０ｇ、２６．８８ｍｍｏｌ）の溶液を、トルエン（７５ｍｌ／ｍｍｏｌ）中、トリフェニルホスフィン（７．０５ｇ、２６．８８ｍｍｏｌ）の溶液に同時に滴下した。この混合物を９０℃で３時間撹拌した。この反応混合物を冷却し、溶媒を減圧下で除去した。残渣を、溶出剤としてヘプタンおよび酢酸エチル（酢酸エチル０％〜７０％への勾配溶出）を用いるシリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製した。生成物画分を回収し、溶媒を蒸発させた。
収量：３．０２ｇの中間体７（５０％）
ＬＣＭＳ方法１：ＭＨ+＝６８０、ＲＴ＝１．３４８分
【０１９９】
中間体８の製造
【化５０】
2016510793.tif 000052
【０２００】
中間体７（３．０２ｇ、４．４４ｍｍｏｌ）をメタノール中４Ｎの塩酸（１３．３２ｍｌ）に溶かした。この混合物を室温で５時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、残渣をそれ以上精製せずに次の工程で使用した。
【０２０１】
例Ｄ１の製造
【化５１】
2016510793.tif 000053
【０２０２】
中間体８（１５０ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）および炭酸セシウム（３７７ｍｇ、１．１６ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（０．８７ｍｌ）に懸濁させた。チオフェノール（４０μｌ、０．３５ｍｍｏｌ）を加え、この混合物を室温で１８時間撹拌した。水酸化ナトリウムを加え、溶媒を減圧下で除去した。残渣をジクロロメタンとメタノールの混合物に懸濁させ、濾過した。生成物を逆相カラムクロマトグラフィー（ＨＰＬＣ方法Ａ）により精製した。生成物画分を回収し、溶媒を減圧下で除去した。
収量：２５ｍｇの例Ｄ１（２９％）
ＬＣＭＳ方法２：ＭＨ+＝２９５、ＲＴ＝１．７５３分
【０２０３】
例Ｄ３、Ｄ４およびＤ５は、上記の合成に従って製造され得る。
【０２０４】
例Ｇ１
【０２０５】
例Ｇ１は、一般反応式２に従って製造される。
【０２０６】
中間体９の製造
【化５２】
2016510793.tif 000054
【０２０７】
アセトニトリル（７７ｍｌ）中、３−ブロモ−５−クロロ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン（６．０ｇ、２５．８１２ｍｍｏｌ）、Ｎ−（３−アミノプロピル）カルバミン酸ｔ−ブチル（４．９５ｇ、２８．３９ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（５．２７ｍｌ、３０．９７ｍｍｏｌ）の混合物を４時間還流させた。さらなるＮ−（３−アミノプロピル）カルバミン酸ｔ−ブチル（４５０ｍｇ、２．５８ｍｍｏｌ）を追加し、この反応混合物を一晩還流させた。この反応混合物を冷却し、溶媒を減圧下で除去した。残渣を酢酸エチルに溶かし、水およびブラインで洗浄した。有機層を乾燥させ、濾過し、溶媒を減圧下で除去した。残渣を、溶出剤としてヘプタンおよび酢酸エチル（酢酸エチル２０％から１００％への勾配溶出）を用いるシリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製した。生成物画分を回収し、溶媒を蒸発させた。
収量：６．９９ｇの中間体９（７３％）
ＬＣＭＳ方法１：ＭＨ+＝３７１、ＲＴ＝０．７９２分
【０２０８】
中間体１０の製造
【化５３】
2016510793.tif 000055
【０２０９】
テトラヒドロフラン（１１７ｍｌ）中、中間体９（１４．４３ｇ、３８．９７ｍｍｏｌ）の混合物に、無水ｔ−ブトキシカルボニル（８．９３ｇ、４０．９２ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（６ｍｌ、４２．８７ｍｍｏｌ）および４−（ジメチルアミノ）ピリジン（２３８ｍｇ、１．９５ｍｍｏｌ）を加え、還流下で一晩撹拌した。溶媒を減圧下で除去した。残渣を酢酸エチルに溶かし、水およびブラインで洗浄した。有機層を乾燥させ、濾過し、溶媒を減圧下で除去した。残渣を、溶出剤としてヘプタンおよび酢酸エチル（酢酸エチル０％から３３％への勾配溶出）を用いるシリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製した。生成物画分を回収し、溶媒を蒸発させた。
収量：１４．５３ｇの中間体１０（７９％）
ＬＣＭＳ方法１：ＭＨ+＝４９４、ＲＴ＝１．１８４分
【０２１０】
中間体１１の製造
【化５４】
2016510793.tif 000056
【０２１１】
１，４−ジオキサンと水の混合物（３：１、５３ｍｌ）を、その混合物に窒素ガスをバブリングさせることにより脱気した。中間体１０（４．００ｇ、８．５０ｍｍｏｌ）、（３−アミノフェニル）ボロン酸（１．７１ｇ、１１．０５ｍｍｏｌ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（１９７ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）、２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，４’，６’−トリイソプロピルビフェニル（Ｘｐｈｏｓ）（１６２ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）および第三リン酸カリウム（５．４１ｇ、３当量）を加え、この混合物を窒素ガス下、８０℃で５時間撹拌した。この反応混合物を冷却し、酢酸エチルで希釈し、有機層を水およびブラインで洗浄した。有機層を乾燥させ、濾過し、溶媒を減圧下で除去した。残渣を、溶出剤としてヘプタンおよび酢酸エチル（酢酸エチル２０％から１００％への勾配溶出）を用いるシリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製した。生成物画分を回収し、溶媒を減圧下で除去した。
ＬＣＭＳ方法１：ＭＨ+＝４８３、ＲＴ＝１．４９２分
【０２１２】
中間体１２の製造
【化５５】
2016510793.tif 000057
【０２１３】
ジクロロメタン（５０ｍｌ）中、中間体１１（４．７０ｇ、９．７４ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（４ｍｌ、２９．２２ｍｍｏｌ）の溶液に、塩化２−ニトロベンゼンスルホニル（３．２４ｇ、１４．６１ｍｍｏｌ）を加えた。４−ジメチルアミノピリジン（６０ｍｇ、０．４９ｍｍｏｌ）を加え、この反応混合物を室温で一晩撹拌した。さらなる塩化２−ニトロベンゼンスルホニル（７１６ｍｇ、３．２３ｍｍｏｌ）を加え、この混合物を室温で２日間撹拌した。粗反応混合物をジクロロメタンで希釈し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液および水で洗浄した。有機層を乾燥させ、濾過し、溶媒を減圧下で除去した。残渣を、溶出剤としてヘプタンおよび酢酸エチル（酢酸エチル０％から５０％への勾配溶出）を用いるシリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製した。生成物画分を回収し、溶媒を蒸発させた。
収量：４．４０ｇの中間体１２（６８％）
【０２１４】
中間体１３の製造
【化５６】
2016510793.tif 000058
【０２１５】
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２０ｍｌ）中、中間体１２（４．４０ｇ、６．５９ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（５．３７ｇ、１６．４８ｍｍｏｌ）および１−ブロモ−３−クロロ−プロパン（１．３１ｍｌ、１３．１８ｍｍｏｌ）の混合物を、室温で一晩撹拌した。さらなる１−ブロモ−３−クロロ−プロパン（６５０μｌ、６．５９ｍｍｏｌ）および炭酸セシウム（１．１５ｇ、６．５９ｍｍｏｌ）を追加し、この反応混合物を７５℃で一晩撹拌した。この反応混合物を冷却し、減圧下で濃縮した。残渣を酢酸エチルで希釈し、有機層を水で洗浄した。有機層を乾燥させ、濾過し、溶媒を減圧下で除去した。この生成物をそれ以上精製せずに次の工程で使用した。
収量：１．８２ｇの中間体１３（３７％）
ＬＣＭＳ方法１：ＭＨ+＝６４４（ＭＷ−Ｂｏｃ）、ＲＴ＝１．２７８分
【０２１６】
中間体１４の製造
【化５７】
2016510793.tif 000059
【０２１７】
中間体１３（１．８２ｇ、２．４５ｍｍｏｌ）をメタノール中４Ｎの塩酸（７．３５ｍｌ）に溶かした。この混合物を室温で２時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去した。化合物は塩酸塩として得られ、それ以上精製せずに次の工程で使用した。
【０２１８】
中間体１５の製造
【化５８】
2016510793.tif 000060
【０２１９】
塩化２−ニトロベンゼンスルホニル（０．６０ｇ、２．６９ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（２ｍｌ）に溶かし、０℃にて、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（５．３５ｍｌ）中、中間体１４（２．４５ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（１．７０ｍｌ、１２．２５ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に滴下した。この反応混合物を０℃で１時間撹拌した。粗反応混合物をジクロロメタンで希釈し、水で洗浄した。有機層を乾燥させ、濾過し、溶媒を減圧下で除去した。残渣を、溶出剤としてヘプタンおよび酢酸エチルを用いるシリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製した。生成物画分を回収し、溶媒を蒸発させた。
収量：１．６１８ｇの中間体１５（９１％）
ＬＣＭＳ方法１：ＭＨ+＝７３０、ＲＴ＝１．８４４分
【０２２０】
中間体１６の製造
【化５９】
2016510793.tif 000061
【０２２１】
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５６ｍｌ）中、炭酸セシウム（３．６１ｇ、１１．１０ｍｍｏｌ）の撹拌懸濁液に、９０℃で、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１６６ｍｌ）中、中間体１５（１．６１８ｇ、２．２２ｍｍｏｌ）の溶液を滴下した。この反応混合物を９０℃で１時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去した。この生成物をそれ以上精製せずに次の工程で使用した。
【０２２２】
例Ｇ１の製造
【化６０】
2016510793.tif 000062
【０２２３】
中間体１６（２．２２ｍｍｏｌ）および炭酸セシウム（２．８８６ｇ、８．８８ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（６．７ｍｌ）に懸濁させた。チオフェノール（５００μｌ、４．８８ｍｍｏｌ）を加え、この混合物を室温で２時間撹拌した。無水ｔ−ブトキシカルボニル（１．０６ｇ、２．２０ｍｍｏｌ）を加え、この混合物を室温で４時間撹拌した。この反応混合物を酢酸エチルで希釈し、ブラインで洗浄した。有機層を乾燥させ、濾過し、溶媒を減圧下で除去した。残渣を、メタノール中４Ｎの塩酸（１０ｍｌ）に溶かした。この混合物を室温で１時間撹拌した。固体を濾過し、ジエチルエーテルおよびメタノールで洗浄した。生成物はＨＣｌ塩として得られた。
収量：０．４７０ｇの例Ｇ１（８２％）
ＬＣＭＳ方法１：ＭＨ+＝３２３、ＲＴ＝０．４１６分
【０２２４】
例Ｇ２
【化６１】
2016510793.tif 000063
【０２２５】
例Ｇ２は、一般反応式１に従い、例Ｃ１の製造に関して上記で示した手順に従って製造され得る。
【０２２６】
例Ｇ３
【０２２７】
例Ｇ３は、一般反応式２に従って製造される。
【０２２８】
中間体１７の製造
【化６２】
2016510793.tif 000064
【０２２９】
水素化ナトリウム（鉱油中６０％、２．５８ｇ、６４．５３ｍｍｏｌ）およびＮ−（３−ヒドロキシプロピル）カルバミン酸ｔ−ブチル（３０．１５ｇ、１７２．０８ｍｍｏｌ）を無水テトラヒドロフランに溶かし、室温で３０分間撹拌した。３−ブロモ−５−クロロ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン（１０．００ｇ、４３．０２ｍｍｏｌ）を少量ずつ加え、この反応混合物を室温で１時間撹拌した。水を加え、テトラヒドロフランを減圧下で除去した。残渣(The residu)をジクロロメタンで希釈し、水で洗浄した。有機層を乾燥させ、濾過し、溶媒を減圧下で除去した。残渣を、溶出剤としてヘプタンおよび酢酸エチル（酢酸エチル１０％から８０％への勾配溶出）を用いるシリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製した。生成物画分を回収し、溶媒を減圧下で除去した。この生成物をジエチルエーテルでトリチュレートし、濾過し、減圧下で乾燥させた。
収量：１４．０６ｇの中間体１７（８８％）
ＬＣＭＳ方法２：ＭＨ+＝３１５、ＲＴ＝３．４０１分
【０２３０】
中間体１８の製造
【化６３】
2016510793.tif 000065
【０２３１】
１，４−ジオキサンと水（３：１、６５ｍｌ）の混合物を、その混合物に窒素ガスをバブリングさせることにより脱気した。中間体１７（４．００ｇ、１０．７７ｍｍｏｌ）、（３−アミノフェニル）ボロン酸（２．１７ｇ、１４．００ｍｍｏｌ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（２５５ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）、２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，４’，６’−トリイソプロピルビフェニル（Ｘｐｈｏｓ）（２０５ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ）および第三リン酸カリウム（８５ｇ、３当量）を加え、この混合物を窒素ガス下、８０℃で３時間撹拌した。この反応混合物を冷却し、酢酸エチルで希釈し、有機層を水およびブラインで洗浄した。有機層を乾燥させ、濾過し、溶媒を減圧下で除去した。残渣を、溶出剤としてヘプタンおよび酢酸エチル（酢酸エチル３０％から１００％への勾配溶出）を用いるシリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製した。生成物画分を回収し、溶媒を減圧下で除去した。
収量：３．１２ｇの中間体１８（７６％）
ＬＣＭＳ方法１：ＭＨ+＝３８４、ＲＴ＝１．０１２分
【０２３２】
中間体１９の製造
【化６４】
2016510793.tif 000066
【０２３３】
ジクロロメタン（４２ｍｌ）中、中間体１８（３．９０ｇ、１０．１７ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（４．２４ｍｌ、３０．５１ｍｍｏｌ）の溶液に、塩化２−ニトロベンゼンスルホニル（３．３８ｇ、１５．５２ｍｍｏｌ）を少量ずつ加えた。４−ジメチルアミノピリジン（６２ｍｇ、０．５１ｍｍｏｌ）を加え、この反応混合物を室温(at room)で１８時間撹拌した。この反応混合物をジクロロメタンで希釈し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液および水で洗浄した。有機層を乾燥させ、濾過し、溶媒を減圧下で除去した。残渣を、溶出剤としてヘプタンおよび酢酸エチル（０％から４０％への酢酸エチル勾配溶出）を用いるシリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製した。生成物画分を回収し、溶媒を減圧下で除去した。
収量：５．７１ｇの中間体１９（９９％）
【０２３４】
中間体２０の製造
【化６５】
2016510793.tif 000067
【０２３５】
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（４．６ｍｌ）中、中間体１９（７１６ｍｇ、１．５３ｍｍｏｌ）と炭酸セシウム（６００ｍｇ、１．８４ｍｍｏｌ）の混合物に、２−ブロモエトキシ−ｔ−ブチル−ジメチル−シラン（３６０ｍｇ、１．６８ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を７５℃で一晩撹拌した。この反応混合物を冷却し、減圧下で濃縮した。残渣を、溶出剤としてヘプタンおよび酢酸エチル（酢酸エチル１０％から６０％への勾配溶出）を用いるシリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製した。生成物画分を回収し、溶媒を減圧下で除去した。
収量：５６０ｍｇの中間体２０（５８％）
ＬＣＭＳ方法２：ＭＨ+＝６２７、ＲＴ＝４．９６０分
【０２３６】
中間体２１の製造
【化６６】
2016510793.tif 000068
【０２３７】
中間体２０（３．４２ｇ、４．７０ｍｍｏｌ）をメタノール中４Ｎの塩酸（１４．１ｍｌ）に溶かした。この混合物を室温で一晩撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、トルエンを２回加え、および減圧下で２回除去した。残渣をそれ以上精製せずに次の工程で使用した。
ＬＣＭＳ方法２：ＭＨ+＝５１３、ＲＴ＝２．２７６分
【０２３８】
中間体２２の製造
【化６７】
2016510793.tif 000069
【０２３９】
Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（６．９ｍｌ）中、中間体２１（２．２９ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（１．５９２ｍｌ、１１．４５ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（８．２ｍｌ）に溶かした塩化２−ニトロベンゼンスルホニル（５１０ｍｇ、２．２９ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。この反応混合物を０℃で１時間撹拌した。さらなるトリエチルアミン（１．０ｍｌ、７．１９ｍｍｏｌ）を加え、この混合物を室温で一晩撹拌した。粗混合物を酢酸エチルで希釈し、水で洗浄した。有機層を乾燥させ、濾過し、溶媒を減圧下で除去した。残渣を、溶出剤としてヘプタンおよび酢酸エチル（酢酸エチル３０％から８０％への勾配溶出）を用いるシリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製した。生成物画分を回収し、溶媒を減圧下で除去した。
収量：１．４０ｇの中間体２２（８８％）
ＬＣＭＳ方法１：ＭＨ+＝６９８、ＲＴ＝２．０１１分
【０２４０】
中間体２３の製造
【化６８】
2016510793.tif 000070
【０２４１】
２−メチルテトラヒドロフラン（２０ｍｌ／ｍｍｏｌ）中、中間体２２（１．４０ｇ、２．０１ｍｍｏｌ）の溶液を、その混合物に窒素ガスをバブリングさせることにより脱気した。トルエン（２０ｍｌ／ｍｍｏｌ）中、アゾジカルボン酸ジイソプロピル（１．２０ｇ、６．０３ｍｍｏｌ）の脱気溶液を、トルエン（７５ｍｌ／ｍｍｏｌ）中、トリフェニルホスフィン（１．５８２ｇ、６．０３ｍｍｏｌ）の脱気溶液に、９０℃で同時に滴下した。この混合物を９０℃で３０分間撹拌した。この反応混合物を冷却し、溶媒を減圧下で除去した。メタノールを加え、固体を濾過し、ジエチルエーテルで洗浄した。残渣を減圧下で乾燥させ、それ以上精製せずに次の工程で使用した。
収量：１．０５ｇの中間体２３（７７％）
ＬＣＭＳ方法２：ＭＨ+＝６８０、ＲＴ＝３．８１０分
【０２４２】
中間体２４の製造
【化６９】
2016510793.tif 000071
【０２４３】
中間体２３（１．０５ｇ、１．５４ｍｍｏｌ）および炭酸セシウム（２．００ｇ、６．１６ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（４．６ｍｌ）に懸濁させた。チオフェノール（３５０μｌ、３．３９ｍｍｏｌ）を加え、この混合物を室温で一晩撹拌した。無水ｔ−ブトキシカルボニル（７４０ｍｇ、３．３９ｍｍｏｌ）を加え、この混合物を室温で４時間撹拌した。１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液を加え、この混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層を水およびブラインで洗浄した。有機層を乾燥させ、濾過し、溶媒を減圧下で除去した。残渣を、溶出剤としてヘプタンおよび酢酸エチル（酢酸エチル３０％から８０％への勾配溶出）を用いるシリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製した。生成物画分を回収し、溶媒を減圧下で除去した。
収量：３９２ｍｇの中間体２４（６２％）
ＬＣＭＳ方法２：ＭＨ+＝４１０、ＲＴ＝３．５０２分
【０２４４】
例Ｇ３の製造
【化７０】
2016510793.tif 000072
【０２４５】
中間体２４（３９２ｍｇ、０．９６ｍｍｏｌ）をジオキサン中４Ｎの塩酸（２．８８ｍｌ）に溶かした。この混合物を室温で２時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、トルエンを２回加え、減圧下で２回除去した。生成物はＨＣｌ塩として得られた。
ＬＣＭＳ方法２：ＭＨ+＝３１０、ＲＴ＝１．９４０分
【０２４６】
例Ｇ４
【化７１】
2016510793.tif 000073
【０２４７】
例Ｇ４は、一般反応式１に従い、例Ｃ１の製造に関して上記で示した手順に従って製造され得る。
【０２４８】
例Ｇ５
【０２４９】
例Ｇ５は、一般反応式２に従って製造され得る。
【０２５０】
中間体２５の製造
【化７２】
2016510793.tif 000074
【０２５１】
Ｎ−［２−（ｔ−ブトキシカルボニルアミノ）エチル］−Ｎ−［３−（３−ヒドロキシフェニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−５−イル］カルバミン酸ｔ−ブチルは、特許出願ＷＯ２０１３／０４６００２９に記載の方法に従って製造される。Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０．５ｍｌ）中、Ｎ−［２−（ｔ−ブトキシカルボニルアミノ）エチル］−Ｎ−［３−（３−ヒドロキシフェニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−５−イル］カルバミン酸ｔ−ブチル（１．６５ｇ、３．５１ｍｍｏｌ）、２−ブロモプロパン酸エチル（６９０μｌ、５．２６ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（９７０ｍｇ、７．０２ｍｍｏｌ）の混合物を８０℃で２時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、残渣を酢酸エチルに溶かした。有機層を水およびブラインで洗浄した。有機層を乾燥させ、濾過し、溶媒を減圧下で除去した。残渣を、溶出剤としてヘプタンおよび酢酸エチル（酢酸エチル０％から５０％への勾配溶出）を用いるシリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製した。生成物画分を回収し、溶媒を減圧下で除去した。
収量：１，６０ｇの中間体２５（８０％）
ＬＣＭＳ方法１：ＭＨ+＝４７０（＝ＭＨ+−Ｂｏｃ）、ＲＴ＝１．３２０分
【０２５２】
中間体２６の製造
【化７３】
2016510793.tif 000075
【０２５３】
中間体２５（１．６０ｇ、２．８１ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン、メタノールおよび水の混合物（２；２；１，８．４３ｍｌ）に溶かし、水酸化リチウム一水和物（３４０ｍｇ、８．４３ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を５０℃で４時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、残渣をそれ以上精製せずに次の工程で使用した。
ＬＣＭＳ方法１：ＭＨ+＝５４２、ＲＴ＝１．１２９分
【０２５４】
中間体２７の製造
【化７４】
2016510793.tif 000076
【０２５５】
中間体２６（２．８１ｍｍｏｌ）をジオキサン中４Ｎの塩酸（８．４３ｍｌ）に溶かした。この混合物を室温で７２時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、トルエンを２回加え、減圧下で２回除去した。生成物はＨＣｌ塩として得られた。
ＬＣＭＳ方法１：ＭＨ+＝３４２、ＲＴ＝０．３９１分
【０２５６】
中間体２８の製造
【化７５】
2016510793.tif 000077
【０２５７】
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１８８ｍｌ）中、Ｏ−（ベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（ＨＢＴＵ）（３．２１ｇ、８．４３ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ’−ジイソプロピルメタンジイミン（４．９ｍｌ、１０当量）の溶液に、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（９３ｍｌ）中、中間体２７（２．８１ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（２．４ｍｌ、５当量）の溶液を滴下した。添加が完了した後、この反応混合物を室温で１時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去した。残渣を酢酸エチルに溶かし、水およびブラインで洗浄した。有機層を乾燥させ、濾過し、溶媒を減圧下で除去した。残渣を、溶出剤としてジクロロメタンおよびメタノール（メタノール２％から１０％への勾配溶出）を用いるシリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製した。生成物画分を回収し、溶媒を蒸発させた。残渣を逆相カラムクロマトグラフィー（ＨＰＬＣ方法Ａ）により精製した。
収量：１５０ｍｇの中間体２８（１７％）
ＬＣＭＳ方法２：ＭＨ+＝３２４、ＲＴ＝２．１２６分
【０２５８】
例Ｇ５の製造
【化７６】
2016510793.tif 000078
【０２５９】
中間体２８（１３０ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）を、テトラヒドロフラン中２Ｎのジメチルスルフィドボラン（１ｍｌ）に溶かした。この反応混合物を室温で１８時間撹拌した。さらなるテトラヒドロフラン中２Ｎのジメチルスルフィドボラン（０．５ｍｌ）を追加した。この反応混合物を室温で２４時間撹拌した。２Ｎ塩酸水溶液を加え、この反応混合物を１００℃で１時間撹拌した。この反応混合物を飽和重炭酸ナトリウム水溶液でｐＨ７に中和した。生成物をジクロロメタンとメタノール（９：１）の混合物で抽出した。有機層の溶媒を減圧下で除去した。残渣を逆相カラムクロマトグラフィー（ＨＰＬＣ方法Ａ）により精製した。
収量：１４ｍｇの例Ｇ５（１％）
ＬＣＭＳ方法２：ＭＨ+＝３１０、ＲＴ＝１．９９０分
【０２６０】
例Ｇ６
【化７７】
2016510793.tif 000079
【０２６１】
例Ｇ６は、一般反応式１に従い、例Ｃ１の調製について上で例示した手順に従って、調製することができる。
【０２６２】
例Ｇ７
【化７８】
2016510793.tif 000080
【０２６３】
例Ｇ７は、一般反応式１に従い、例Ｄ１の調製について上で例示した手順に従って、調製することができる。
【０２６４】
例Ｇ８
【化７９】
2016510793.tif 000081
【０２６５】
例Ｇ８は、一般反応式２に従い、例Ｇ３の調製について上で例示した手順に従って、調製することができる。
【０２６６】
例Ｇ１０
【化８０】
2016510793.tif 000082
【０２６７】
例Ｇ１０は、一般反応式１に従い、例Ｃ１の調製について上で例示した手順に従って、調製することができる。
【０２６８】
例Ｇ１１
【化８１】
2016510793.tif 000083
【０２６９】
例Ｇ１１は、一般反応式２に従い、例Ｇ５の調製について上で例示した手順に従って、調製することができる。
【０２７０】
例Ｇ１２
【化８２】
2016510793.tif 000084
【０２７１】
例Ｇ１２は、一般反応式１に従い、例Ｄ１の調製について上で例示した手順に従って、調製することができる。
【０２７２】
例Ｇ１３
【化８３】
2016510793.tif 000085
【０２７３】
例Ｇ１３は、一般反応式２に従い、例Ｇ５の調製について上で例示した手順に従って、調製することができる。
【０２７４】
例Ｇ１４
【化８４】
2016510793.tif 000086
【０２７５】
例Ｇ１４は、一般反応式１に従い、例Ｃ１の調製について上で例示した手順に従って、調製することができる。
【０２７６】
例Ｇ１５
【化８５】
2016510793.tif 000087
【０２７７】
例Ｇ１５は、一般反応式１に従い、例Ｃ１の調製について上で例示した手順に従って、調製することができる。
【０２７８】
例Ｇ１６
【０２７９】
例Ｇ１６は、一般反応式１に従って製造され得る。
【０２８０】
中間体２９の製造
【化８６】
2016510793.tif 000088
【０２８１】
例Ｇ６（ＨＣｌ塩、４００ｍｇ、１．１０ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（３０６μｌ、２．２０ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（３．３ｍｌ）に懸濁させた。無水ｔ−ブトキシカルボニル（０．３８ｇ、１．６５ｍｍｏｌ）を加え、この混合物を室温で４時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去した。残渣をジクロロメタンに溶かし、水で洗浄した。有機層を乾燥させ、濾過し、溶媒を減圧下で除去した。残渣を、溶出剤としてジクロロメタンおよびメタノール（メタノール０％から３％への勾配溶出）を用いるシリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製した。生成物画分を回収し、溶媒を蒸発させた。
収量：３８９ｍｇの中間体２９（８３％）
ＬＣＭＳ方法１：ＭＨ+＝４２８、ＲＴ＝１．０８４分
【０２８２】
中間体３０の製造
【化８７】
2016510793.tif 000089
【０２８３】
無水Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５ｍｌ）中、中間体２９（４６０ｍｇ、０．１９５ｍｍｏｌ）の溶液に、水素化ナトリウム（鉱油中６０％、１８０ｍｇ、４．６０ｍｍｏｌ）を一度に加えた。この混合物を室温で５０分間撹拌した。ヨウ化メチル（３３μｌ、０．５３ｍｍｏｌ）を加え、この混合物を室温で２時間撹拌した。さらなるヨウ化メチル（０．２当量）を追加し、これらの混合物を室温で９０分間撹拌した。さらなる水素化ナトリウム（鉱油中６０％、１８０ｍｇ、４．６０ｍｍｏｌ）およびヨウ化メチル（３３μｌ、０．５３ｍｍｏｌ）を追加し、この混合物を室温で一晩撹拌した。この反応混合物を冷飽和塩化アンモニウム水溶液に注ぎ、生成物を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を乾燥させ、濾過し、溶媒を減圧下で除去した。残渣を、溶出剤としてジクロロメタンおよびメタノール（メタノール０％から２％への勾配溶出）を用いるシリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製した。生成物画分を回収し、溶媒を蒸発させた。
収量：１３３ｍｇの中間体３０（６５％）
ＬＣＭＳ方法２：ＭＨ+＝４４２、ＲＴ＝４．４７１分
【０２８４】
例Ｇ１６の製造
【化８８】
2016510793.tif 000090
【０２８５】
中間体３０（１３３ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）をジオキサン中４Ｎの塩酸（０．９０ｍｌ）に溶かした。この混合物を５０℃で２時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、ジエチルエーテルを２回加え、減圧下で２回除去した。生成物を５５℃、減圧下で乾燥させた。生成物はＨＣｌ塩として得られた。
収量：１１２ｍｇの例Ｇ１６（９９％）
ＬＣＭＳ方法２：ＭＨ+＝３４２、ＲＴ＝１．９０７分
【０２８６】
例Ｇ１７
【化８９】
2016510793.tif 000091
【０２８７】
例Ｇ１７は、一般反応式１に従い、例Ｇ１６の製造に関して上記で示した手順に従って製造され得る。
【０２８８】
例Ｇ１８
【０２８９】
例Ｇ１８は、一般反応式１に従って製造され得る。
【０２９０】
例Ｇ１８の製造
【化９０】
2016510793.tif 000092
【０２９１】
例Ｇ６（１５７ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ）およびホルムアルデヒド（３７％水溶液）を、ジクロロメタン／メタノールの混合物（１：１、１．４４ｍｌ）に懸濁させ、この混合物を室温で１時間撹拌した。トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（２０３ｍｇ、０．９６ｍｍｏｌ）を少量ずつ加えた。この反応混合物を室温で１６時間撹拌した。酢酸エチルを加え、有機層を飽和重炭酸ナトリウム溶液およびブラインで洗浄した。有機層を乾燥させ、溶媒を減圧下で除去した。残渣を、溶出剤としてジクロロメタンおよびメタノール（メタノール０％から５％への勾配溶出）を用いるシリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製した。生成物画分を回収し、溶媒を蒸発させた。
収量：１１９ｍｇの例Ｇ１８（７３％）
ＬＣＭＳ方法２：ＭＨ+＝３４２、ＲＴ＝１．８６５分
【０２９２】
例Ｇ１８（１１９ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）をジクロロメタン／メタノールの混合物（４：１、１．０５ｍｌ）に溶かし、ジオキサン中４Ｎの塩酸（０．１３ｍｌ、０．５２ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を室温で２時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、ジエチルエーテルを２回加え、減圧下で２回除去した。生成物を６０℃、減圧下で８時間乾燥させた。生成物はＨＣｌ塩として得られた。
収量：１１７ｍｇのＨＣｌ塩としての例Ｇ１８（８８３％）
ＬＣＭＳ方法２：ＭＨ+＝３４２、ＲＴ＝１．８５３分
【０２９３】
例Ｇ１９
【化９１】
2016510793.tif 000093
【０２９４】
例Ｇ１９は、一般反応式２に従い、例Ｇ３の調製について上で例示した手順に従って、調製することができる。
【０２９５】
例Ｇ２０
【化９２】
2016510793.tif 000094
【０２９６】
例Ｇ２０は、一般反応式１に従い、例Ｇ１８の調製について上で例示した手順に従って、調製することができる。
【０２９７】
例Ｇ２１
【化９３】
2016510793.tif 000095
【０２９８】
例Ｇ２１は、一般反応式１に従い、例Ｄ１の調製について上で例示した手順に従って、調製することができる。
【０２９９】
例Ｇ２２
【化９４】
2016510793.tif 000096
【０３００】
例Ｇ２２は、一般反応式１に従い、例Ｇ１６の調製について上で例示した手順に従って、調製することができる。
【０３０１】
例Ｇ２３
【化９５】
2016510793.tif 000097
【０３０２】
例Ｇ２３は、一般反応式２に従い、例Ｇ５の調製について上で例示した手順に従って、調製することができる。
【０３０３】
例Ｇ２４
【化９６】
2016510793.tif 000098
【０３０４】
例Ｇ２４は、一般反応式１に従い、例Ｇ１６の調製について上で例示した手順に従って、調製することができる。
【０３０５】
例Ｇ２５
【化９７】
2016510793.tif 000099
【０３０６】
例Ｇ２５は、一般反応式１に従い、例Ｇ１８の調製について上で例示した手順に従って、調製することができる。
【０３０７】
例Ｇ２６
【化９８】
2016510793.tif 000100
【０３０８】
例Ｇ２６は、一般反応式１に従い、例Ｇ１６の調製について上で例示した手順に従って、調製することができる。
【０３０９】
例Ｇ２７
【化９９】
2016510793.tif 000101
【０３１０】
例Ｇ２７は、一般反応式１に従い、例Ｃ１の調製について上で例示した手順に従って、調製することができる。
【０３１１】
例Ｇ２８
【化１００】
2016510793.tif 000102
【０３１２】
例Ｇ２８は、一般反応式２に従い、例Ｇ５の調製について上で例示した手順に従って、調製することができる。
【０３１３】
例Ｇ３０
【化１０１】
2016510793.tif 000103
【０３１４】
例Ｇ３０は、一般反応式１に従い、例Ｃ１の調製について上で例示した手順に従って、調製することができる。
【０３１５】
例Ｇ３１
【化１０２】
2016510793.tif 000104
【０３１６】
例Ｇ３１は、一般反応式２に従い、例Ｇ５の調製について上で例示した手順に従って、調製することができる。
【０３１７】
例Ｇ３２
【化１０３】
2016510793.tif 000105
【０３１８】
例Ｇ３２は、一般反応式１に従い、例Ｃ１の調製について上で例示した手順に従って、調製することができる。
【０３１９】
例Ｇ３３
【化１０４】
2016510793.tif 000106
【０３２０】
例Ｇ３３は、一般反応式１に従い、例Ｃ１の調製について上で例示した手順に従って、調製することができる。
【０３２１】
例Ｇ３４
【化１０５】
2016510793.tif 000107
【０３２２】
例Ｇ３４は、一般反応式１に従い、例Ｇ１６の調製について上で例示した手順に従って、調製することができる。
【０３２３】
例Ｇ３５
【化１０６】
2016510793.tif 000108
【０３２４】
例Ｇ３５は、一般反応式１に従って調製することができる。
【０３２５】
例Ｇ３６
【化１０７】
2016510793.tif 000109
【０３２６】
例Ｇ３６は、一般反応式２に従い、例Ｇ３の調製について上で例示した手順に従って、調製することができる。
【０３２７】
例Ｇ３７
【化１０８】
2016510793.tif 000110
【０３２８】
例Ｇ３７は、一般反応式１に従い、例Ｄ１の調製について上で例示した手順に従って、調製することができる。
【０３２９】
例Ｇ３８
【化１０９】
2016510793.tif 000111
【０３３０】
例Ｇ３８は、一般反応式１に従って調製することができる。
【０３３１】
例Ｇ３９
【化１１０】
2016510793.tif 000112
【０３３２】
例Ｇ３９は、一般反応式１に従って調製することができる。
【０３３３】
例Ｇ４０
【化１１１】
2016510793.tif 000113
【０３３４】
例Ｇ４０は、一般反応式１に従い、例Ｃ１の調製について上で例示した手順に従って、調製することができる。
【０３３５】
例Ｇ４１
【化１１２】
2016510793.tif 000114
【０３３６】
例Ｇ４１は、一般反応式１に従って調製することができる。
【０３３７】
例Ｇ４２
【化１１３】
2016510793.tif 000115
【０３３８】
例Ｇ４２は、一般反応式１に従い、例Ｃ１の調製について上で例示した手順に従って、調製することができる。
【０３３９】
例Ｇ４３
【化１１４】
2016510793.tif 000116
【０３４０】
例Ｇ４３は、一般反応式１に従い、例Ｄ１の調製について上で例示した手順に従って、調製することができる。
【０３４１】
例Ｇ４４
【化１１５】
2016510793.tif 000117
【０３４２】
例Ｇ４４は、一般反応式２に従って調製することができる。
【０３４３】
例Ｇ４５
【化１１６】
2016510793.tif 000118
【０３４４】
例Ｇ４５は、一般反応式１に従って調製することができる。
【０３４５】
例Ｇ４６
【化１１７】
2016510793.tif 000119
【０３４６】
例Ｇ４６は、一般反応式１に従い、例Ｄ１の調製について上で例示した手順に従って、調製することができる。
【０３４７】
例Ｇ４７
【化８４】
2016510793.tif 000120
【０３４８】
例Ｇ４７は、一般反応式１に従って調製することができる。
【０３４９】
例Ｇ４８
【化１１９】
2016510793.tif 000121
【０３５０】
例Ｇ４８は、一般反応式１に従って調製することができる。
【０３５１】
例Ｇ４９
【化１２０】
2016510793.tif 000122
【０３５２】
例Ｇ４９は、一般反応式１に従って調製することができる。
【０３５３】
例Ｇ５０
【化１２１】
2016510793.tif 000123
【０３５４】
例Ｇ５０は、一般反応式１に従って調製することができる。
【０３５５】
表１の化合物は、上記の手順の１つに従って調製した。
【０３５６】
【表１】
2016510793.tif 000124
【表２】
2016510793.tif 000125
【表３】
2016510793.tif 000126
【表４】
2016510793.tif 000127
【表５】
2016510793.tif 000128
【表６】
2016510793.tif 000129
【表７】
2016510793.tif 000130
【０３５７】
化合物の同定
【０３５８】
融点
【０３５９】
本発明の化合物の融点の決定のために、以下の方法を使用した。
【０３６０】
融点法
【０３６１】
いくつかの化合物について、融点（ｍ．ｐ．）を、オープンキャピラリー管中、Ｍｅｔｔｌｅｒ  ＦＰ６２装置で決定した。融点を、１０℃／分の勾配を用いて、５０℃〜３００℃の範囲の温度で測定した。融点値をデジタル表示装置から読取り、修正しなかった。
【０３６２】
【表８】
2016510793.tif 000131
【表９】
2016510793.tif 000132
＊測定せず
【０３６３】
ＬＣＭＳ
【０３６４】
ＬＣＭＳによる本発明の化合物の特徴付けのために、以下の方法を使用した。
【０３６５】
一般的手順ＬＣＭＳ
【０３６６】
分析は全て、デガッサー、オートサンプラー、サーモスタットカラムコンパートメント、及びダイオードアレイ検出器を備えた二相ポンプからなるＡｇｉｌｅｎｔ  １２９０シリーズ液体クロマトグラフィー（ＬＣ）システムと接続されたＡｇｉｌｅｎｔ  ６１１０シリーズＬＣ／ＭＳＤ四重極を用いて実施した。質量分析計（ＭＳ）は、大気圧エレクトロスプレーイオン化（ＡＰＩ−ＥＳ）源を用いてポジティブイオンモードで操作した。キャピラリー電圧を３０００Ｖに設定し、フラグメンター電圧を７０Ｖに設定し、四重極温度を１００℃に維持した。乾燥ガス流量及び温度値は、それぞれ、１２．０Ｌ／分及び３５０℃とした。窒素を、ネブライザーガスとして、３５ｐｓｉｇの圧力で用いた。データの獲得は、Ａｇｉｌｅｎｔ  Ｃｈｅｍｓｔａｔｉｏｎソフトウェアで実施した。
【０３６７】
ＬＣＭＳ法１
【０３６８】
一般的手順ＬＣＭＳ１に加えて：分析を、Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  Ｋｉｎｅｔｅｘ  Ｃ１８カラム（長さ５０ｍｍ×内径２．１ｍｍ；１．７μｍ粒子）で、６０℃で、１．５ｍＬ／分の流速にして実施した。勾配溶出を、９０％（水＋０．１％ギ酸）／１０％アセトニトリルから１０％（水＋０．１％ギ酸）／９０％アセトニトリルまで、１．５０分で実施し、その後、最終的な移動相組成をさらに０．４０分間保持した。標準注入容量は、２μＬとした。獲得範囲を、ＵＶ−ＰＤＡ検出器については２５４ｎｍに、及びＭＳ検出器については８０〜８００ｍ／ｚに設定した。
【０３６９】
ＬＣＭＳ法２
【０３７０】
一般的手順ＬＣＭＳ１に加えて：分析を、ＹＭＣパックＯＤＳ−ＡＱ  Ｃ１８カラム（長さ５０ｍｍ×内径４．６ｍｍ；３μｍ粒子）で、３５℃で、２．６ｍＬ／分の流速にして実施した。勾配溶出を、９５％（水＋０．１％ギ酸）／５％アセトニトリルから５％（水＋０．１％ギ酸）／９５％アセトニトリルまで、４．８０分で実施し、その後、最終的な移動相組成をさらに１．００分間保持した。標準注入容量は、２μＬとした。獲得範囲を、ＵＶ−ＰＤＡ検出器については１９０〜４００ｎｍに、及びＭＳ検出器については１００〜１４００ｍ／ｚに設定した。
【０３７１】
【表１０】
2016510793.tif 000133
【表１１】
2016510793.tif 000134
【０３７２】
キナーゼ活性アッセイ
【０３７３】
ＬＲＲＫ２キナーゼの阻害を、インビトロでのペプチドに基づくキナーゼアッセイにおいて、ＬＲＲＫ２組換えタンパク質を用いて評価した。
【０３７４】
プロトコル
【０３７５】
ラジオメトリックタンパク質キナーゼアッセイ（33ＰａｎＱｉｎａｓｅ（登録商標）活性アッセイ）をキナーゼ活性の測定に使用する。アッセイは全て、Ｐｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ製の９６ウェルＦｌａｓｈＰｌａｔｅｓ（商標）中、５０μｌの反応容量で実施する。反応カクテルを、以下の順序で、４工程でピペッティングする：
１０μｌの非放射性ＡＴＰ溶液（Ｈ２Ｏ中）
２５μｌのアッセイバッファー／［γ−33Ｐ］−ＡＴＰ混合物
１０％ＤＭＳＯ中の５μｌの試験試料
１０μｌの酵素／基質混合物
【０３７６】
ＬＲＲＫ２についてのアッセイは、７０ｍＭ  ＨＥＰＥＳ−ＮａＯＨ  ｐＨ７．５、３ｍＭ  ＭｇＣｌ2、３ｍＭ  ＭｎＣｌ2、３μＭ  Ｎａ−オルトバナデート、１．２ｍＭ  ＤＴＴ、ＡＴＰ（０．３μＭ）、［γ−33Ｐ］−ＡＴＰ（１ウェル当たり約４×１００５ｃｐｍ）、タンパク質キナーゼＬＲＲＫ２（７．３ｎＭ）、及び基質（ＧＳＫ３（１４−２７）、１．０μｇ／５０μｌ）を含む。
【０３７７】
キナーゼは、Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎから入手する。
【０３７８】
反応カクテルを３０℃で６０分間インキュベートした。反応を５０μｌの２％（ｖ／ｖ）Ｈ3ＰＯ4で停止させ、プレートを吸引し、２００μｌの０．９％（ｗ／ｖ）ＮａＣｌで２回洗浄した。33Ｐｉの取込み（「ｃｐｍ」のカウント）をマイクロプレートシンチレーションカウンターで決定した。
【０３７９】
化合物
【０３８０】
化合物を１０ｍＭになるまでＤＭＳＯに溶解させる。必要な場合、溶液を超音波浴で超音波処理する。
【０３８１】
第２表は、上記のキナーゼアッセイを用いて得られる、本発明による化合物のｐＩＣ50値を示す。
【０３８２】
【表１２】
2016510793.tif 000135
＋は、＞１□ＭのＩＣ５０を示し、＋＋は、１００ｎＭ〜１□ＭのＩＣ５０を示し、＋＋＋は、＜１００ｎＭのＩＣ５０を示す。
【国際調査報告】
2016510793.tif 000153
2016510793.tif 000154
2016510793.tif 000155