(57)【要約】  構造式（Ｉ）の新規な化合物およびその薬学的に許容される塩は、Ｇタンパク質共役型受容体４０（ＧＰＲ４０）のアゴニストであり、Ｇタンパク質共役型受容体４０によって媒介される疾患の治療、予防および抑制に有用となり得る。本発明の化合物は、２型糖尿病、ならびに肥満および脂質障害、例えば、混合型または糖尿病性脂質異常症、高脂血症、高コレステロール血症および高トリグリセリド血症を含む２型糖尿病に通常伴う症状の治療に有用となり得る。    【化１】2016516004.tif 000299
2016516004.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
構造式Ｉ：
【化１】
2016516004.tif 000287
の化合物またはその薬学的に許容される塩
（式中、
「ａ」は、単結合または二重結合であり、但し、「ａ」が二重結合である場合、Ｒ６は存在せず、そして、ＹはＣ−Ｒｇ、−Ｃ−ＯＣ１〜６アルキル、ＣＦおよびＮからなる群から選択され；
Ｔは、（１）ＣＨ、（２）Ｎおよび（３）Ｎ−オキシドからなる群から選択され；
Ｕは、（１）ＣＲ１、（２）Ｎおよび（３）Ｎ−オキシドからなる群から選択され；
Ｖは、（１）ＣＲ２、（２）Ｎおよび（３）Ｎ−オキシドからなる群から選択され；
Ｗは、（１）ＣＨ、（２）Ｎおよび（３）Ｎ−オキシドからなる群から選択され、
但し、Ｔ、Ｕ、ＶおよびＷの２個以下はＮおよびＮ−オキシドから選択され、さらに、ＴとＷの両方がＮまたはＮ−オキシドである場合Ｒ３は存在せず、そしてさらに、ＵとＶの両方ともがＮまたはＮ−オキシドであることはなく；
Ｙは、（１）酸素、（２）硫黄、（３）−ＣＲｇＲｇ、（４）Ｃ＝Ｏ、（５）−Ｃ（Ｒｇ）ＯＣ１〜６アルキル、（６）−ＣＦ２および（７）−ＮＲｃからなる群から選択され；
Ａは、（１）アリール、（２）ヘテロアリール、（３）Ｃ３〜６シクロアルキルおよび（４）Ｃ２〜５シクロヘテロアルキルからなる群から選択され、
ここで、Ａは、未置換であるかまたはＲａから選択される１〜５個の置換基で置換されており；
Ｂは、（１）水素、（２）アリール、（３）アリール−Ｏ−、（４）アリール−Ｃ１〜１０アルキル−、（５）アリール−Ｃ１〜１０アルキル−Ｏ−、（６）Ｃ３〜６シクロアルキル、（７）Ｃ３〜６シクロアルキル−Ｃ１〜１０アルキル−、（８）Ｃ３〜６シクロアルキル−Ｃ１〜１０アルキル−Ｏ−、（９）Ｃ３〜６シクロアルケニル、（１０）Ｃ３〜６シクロアルケニル−Ｃ１〜１０アルキル−、（１１）Ｃ３〜６シクロアルケニル−Ｃ１〜１０アルキル−Ｏ−、（１２）Ｃ２〜５シクロヘテロアルキル、（１３）Ｃ３〜６シクロヘテロアルキル−Ｃ１〜１０アルキル−、（１４）Ｃ３〜６シクロヘテロアルキル−Ｃ１〜１０アルキル−Ｏ−、（１５）ヘテロアリール、（１６）ヘテロアリール−Ｏ−、（１７）ヘテロアリール−Ｃ１〜１０アルキル−および（１８）ヘテロアリール−Ｃ１〜１０アルキル−Ｏ−からなる群から選択され、
ここで、Ｂは、未置換であるかまたはＲｂから選択される１〜５個の置換基で置換されており；
Ｒ１およびＲ２は、それぞれ独立に、（１）結合、（２）水素、（３）ハロゲン、（４）−ＯＲｋ、（５）−ＣＮ、（６）−Ｃ１〜６アルキル、（７）−Ｃ３〜６シクロアルキル、（８）−Ｃ３〜６シクロアルキル−Ｃ１〜３アルキル−、（９）−Ｃ２〜６シクロヘテロアルキルおよび（１０）−Ｃ２〜６シクロヘテロアルキル−Ｃ１〜３アルキル−から選択され、
ここで、各アルキル、シクロアルキルおよびシクロヘテロアルキルは、未置換であるかまたはＲＬから選択される１〜３個の置換基で置換されており、そしてここで、Ｒ１およびＲ２の一方はＲ７から選択される置換基で置換されており、
あるいはＲ１およびＲ２は、これらが結合している原子（類）と一緒になって、Ｃ３〜６シクロアルキル環、または、酸素、硫黄およびＮ−Ｒｇから独立に選択される０〜２個の追加のヘテロ原子を含有するＣ２〜５シクロヘテロアルキル環を形成し、ここで、各Ｒ１およびＲ２は、未置換であるかまたはＲＬから選択される１〜３個の置換基で置換されており、そしてここで、Ｒ１およびＲ２の一方は、Ｒ７から選択される置換基で置換されており；
Ｒ３は、（１）水素、（２）ハロゲン、（３）−ＯＲｅ、（４）−ＣＮ、（５）−Ｃ１〜６アルキル、（６）−Ｃ３〜６シクロアルキルおよび（７）−Ｃ３〜６シクロアルキル−Ｃ１〜３アルキル−からなる群から選択され、
ここで、各アルキルおよびシクロアルキルは、未置換であるかまたはＲｉから選択される１〜３個の置換基で置換されており；
Ｒ４は、（１）水素、（２）ハロゲン、（３）ＯＲｅ、（４）Ｃ１〜６アルキル、（５）Ｃ１〜６アルキル−Ｏ−、（６）Ｃ３〜６シクロアルキル、（７）Ｃ３〜６シクロアルキル−Ｏ−、（８）Ｃ３〜６シクロアルキル−Ｃ１〜１０アルキル−、（９）Ｃ３〜６シクロアルキル−Ｃ１〜１０アルキル−Ｏ−、（１０）Ｃ２〜５シクロヘテロアルキル、（１１）Ｃ２〜５シクロヘテロアルキル−Ｏ−、（１２）Ｃ２〜５シクロヘテロアルキル−Ｃ１〜１０アルキル−、（１３）Ｃ２〜５シクロヘテロアルキル−Ｃ１〜１０アルキル−Ｏ−、（１４）アリール、（１５）アリール−Ｏ−、（１６）アリール−Ｃ１〜１０アルキル−、（１７）ヘテロアリール、（１８）ヘテロアリール−Ｏ−および（１９）ヘテロアリール−Ｃ１〜１０アルキル−からなる群から選択され、
ここで、各アルキル、シクロアルキル、シクロヘテロアルキル、アリールおよびヘテロアリールは、未置換であるかまたはＲｊから選択される１〜３個の置換基で置換されており、
但し、Ｒ４が、（１）ＯＲｅ、（２）Ｃ１〜６アルキル−Ｏ−、（３）Ｃ３〜６シクロアルキル−Ｏ−、（４）Ｃ３〜６シクロアルキル−Ｃ１〜１０アルキル−Ｏ−、（５）Ｃ２〜５シクロヘテロアルキル−Ｏ−、（６）Ｃ２〜５シクロヘテロアルキル−Ｃ１〜１０アルキル−Ｏ−、（７）アリール−Ｏ−および（８）ヘテロアリール−Ｏ−からなる群から選択される場合、Ｙは、（１）−ＣＲｇＲｇ、（２）Ｃ＝Ｏ、（３）−Ｃ（Ｒｇ）ＯＣ１〜６アルキルおよび（４）−ＣＦ２からなる群から選択され；
Ｒ５は、（１）水素、（２）−Ｃ１〜６アルキルおよび（３）−Ｃ３〜６シクロアルキルからなる群から選択され、
ここで、各アルキルおよびシクロアルキルは、未置換であるかまたはＲｊから選択される１〜３個の置換基で置換されており；
Ｒ６は、（１）水素、（２）−Ｃ１〜６アルキルおよび（３）−Ｃ３〜６シクロアルキルからなる群から選択され、
ここで、各アルキルおよびシクロアルキルは、未置換であるかまたはＲｊから選択される１〜３個の置換基で置換されており；
Ｒ７は、（１）−ＣＯ２Ｒ８、（２）−Ｃ１〜６アルキル−ＣＯ２Ｒ８、（３）−Ｃ１〜６アルキル−ＣＯＮＨＳＯ２Ｒｍ、（４）−Ｃ１〜６アルキル−ＳＯ２ＮＨＣＯＲｍ、（５）−Ｃ１〜６アルキル−テトラゾリル、および（６）
【化２】
2016516004.tif 000288
からなる群から選択されるシクロヘテロアルキルからなる群から選択され；
Ｒ８は、（１）水素、（２）−Ｃ１〜６アルキル、（３）−Ｃ３〜６シクロアルキルおよび（４）アリール−Ｃ１〜６アルキルからなる群から選択され、
ここで、各アルキル、シクロアルキルおよびアリールは、未置換であるかまたはＲｊから選択される１〜３個の置換基で置換されており；
Ｒａは、（１）−Ｃ１〜６アルキル、（２）ハロゲン、（３）−ＯＲｅ、（４）−ＮＲｃＳ（Ｏ）ｎＲｅ、（５）−Ｓ（Ｏ）ｎＲｅ、（６）−Ｓ（Ｏ）ｎＮＲｃＲｄ、（７）−ＮＲｃＲｄ、（８）−Ｃ（Ｏ）Ｒｅ、（９）−ＯＣ（Ｏ）Ｒｅ、（１０）−ＣＯ２Ｒｅ、（１１）−ＣＮ、（１２）−Ｃ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ、（１３）−ＮＲｃＣ（Ｏ）Ｒｅ、（１４）−ＮＲｃＣ（Ｏ）ＯＲｅ、（１５）−ＮＲｃＣ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ、（１６）−ＣＦ３、（１７）−ＯＣＦ３、（１８）−ＯＣＨＦ２、（１９）アリール、（２０）ヘテロアリール、（２１）−Ｃ３〜６シクロアルキル、（２２）−Ｃ３〜６シクロアルケニルおよび（２３）−Ｃ２〜５シクロヘテロアルキルからなる群から選択され、
ここで、各アルキル、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロヘテロアルキル、アリールおよびヘテロアリールは、未置換であるかまたは−Ｃ１〜６アルキル、ハロゲン、−Ｏ−Ｃ１〜６アルキルおよび−ＣＦ３で置換されており；
Ｒｂは、（１）−Ｃ１〜１０アルキル、（２）−Ｃ２〜１０アルケニル、（３）−ＣＦ３、（４）ハロゲン、（５）−ＣＮ、（６）−ＯＨ、（７）−ＯＣ１〜１０アルキル、（８）−ＯＣ２〜１０アルケニル、（９）−Ｏ（ＣＨ２）ｐＯＣ１〜１０アルキル、（１０）−Ｏ（ＣＨ２）ｐＣ３〜６シクロアルキル、（１１）−Ｏ（ＣＨ２）ｐＣ３〜６シクロアルキル−Ｃ１〜１０アルキル−、（１２）−Ｏ（ＣＨ２）ｐＣ２〜５シクロヘテロアルキル、（１３）−Ｏ（ＣＨ２）ｐＣ２〜５シクロヘテロアルキル−Ｃ１〜１０アルキル−、（１４）−Ｏ−アリール、（１５）−Ｏ−ヘテロアリール、（１６）−Ｏ−アリール−Ｃ１〜１０アルキル−、（１７）−Ｏ−ヘテロアリール−Ｃ１〜１０アルキル−、（１８）−Ｏ（ＣＨ２）ｐＮＲｃＳ（Ｏ）ｍＲｅ、（１９）−Ｏ（ＣＨ２）ｐＳ（Ｏ）ｍＲｅ、（２０）−Ｏ（ＣＨ２）ｐＳ（Ｏ）ｍＮＲｃＲｄ、（２１）−Ｏ（ＣＨ２）ｐＮＲｃＲｄ、（２２）−Ｃ（Ｏ）Ｒｅ、（２３）−ＯＣ（Ｏ）Ｒｅ、（２４）−ＣＯ２Ｒｅ、（２５）−Ｃ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ、（２６）−ＮＲｃＣ（Ｏ）Ｒｅ、（２７）−ＮＲｃＣ（Ｏ）ＯＲｅ、（２８）−ＮＲｃＣ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ、（２９）−Ｏ（ＣＨ２）ｐＯ−Ｃ３〜６シクロアルキル、（３０）−Ｏ（ＣＨ２）ｐＯ−Ｃ２〜５シクロヘテロアルキル、（３１）−ＯＣＦ３、（３２）−ＯＣＨＦ２、（３３）−（ＣＨ２）ｐＣ３〜６シクロアルキル、（３４）−（ＣＨ２）ｐＣ２〜５シクロヘテロアルキル、（３５）アリール、（３６）ヘテロアリール、（３７）アリール−Ｃ１〜１０アルキル−および（３８）ヘテロアリール−Ｃ１〜１０アルキル−からなる群から独立に選択され、
ここで、各ＣＨ、ＣＨ２、アルキル、アルケニル、シクロアルキル、シクロヘテロアルキル、アリールおよびヘテロアリールは、未置換であるかまたは−Ｃ１〜６アルキル、ハロゲン、−Ｏ−Ｃ１〜６アルキルおよび−ＣＦ３で置換されており；
ＲｃおよびＲｄは、それぞれ独立に、（１）水素、（２）Ｃ１〜１０アルキル、（３）Ｃ２〜１０アルケニル、（４）Ｃ３〜６シクロアルキル、（５）Ｃ３〜６シクロアルキル−Ｃ１〜１０アルキル−、（６）Ｃ２〜５シクロヘテロアルキル、（７）Ｃ２〜５シクロヘテロアルキル−Ｃ１〜１０アルキル−、（８）アリール、（９）ヘテロアリール、（１０）アリール−Ｃ１〜１０アルキル−および（１１）ヘテロアリール−Ｃ１〜１０アルキル−からなる群から選択され、
ここで、各アルキル、アルケニル、シクロアルキル、シクロヘテロアルキル、アリールおよびヘテロアリールは、未置換であるかまたはＲｆから独立に選択される１〜３個の置換基で置換されており、
あるいはＲｃおよびＲｄは、これらが結合している原子（類）と一緒になって、酸素、硫黄およびＮ−Ｒｇから独立に選択される０〜２個の追加のヘテロ原子を含有するＣ２〜５シクロヘテロアルキル環を形成し、ここで、各ＲｃおよびＲｄは、未置換であるかまたはＲｆから独立に選択される１〜３個の置換基で置換されており；
各Ｒｅは、（１）水素、（２）−Ｃ１〜１０アルキル、（３）−Ｃ２〜１０アルケニル、（４）−Ｃ３〜６シクロアルキル、（５）−Ｃ３〜６シクロアルキル−Ｃ１〜１０アルキル−、（６）−Ｃ２〜５シクロヘテロアルキル、（７）−Ｃ２〜５シクロヘテロアルキル−Ｃ１〜１０アルキル−、（８）アリール、（９）アリール−Ｃ１〜１０アルキル−、（１０）ヘテロアリールおよび（１１）ヘテロアリール−Ｃ１〜１０アルキル−からなる群から独立に選択され、
ここで、各アルキル、アルケニル、シクロアルキル、シクロヘテロアルキル、アリールおよびヘテロアリールは、未置換であるかまたはＲｈから選択される１〜３個の置換基で置換されており；
各Ｒｆは、（１）ハロゲン、（２）Ｃ１〜１０アルキル、（３）−ＯＨ、（４）−Ｏ−Ｃ１〜４アルキル、（５）−Ｓ（Ｏ）ｍ−Ｃ１〜４アルキル、（６）−ＣＮ、（７）−ＣＦ３、（８）−ＯＣＨＦ２および（９）−ＯＣＦ３からなる群から選択され、
ここで、各アルキルは、未置換であるかまたは−ＯＨ、ハロゲン、Ｃ１〜６アルキル、シアノおよびＳ（Ｏ）２Ｃ１〜６アルキルから独立に選択される１〜３個の置換基で置換されており；
各Ｒｇは、（１）水素、（２）−Ｃ（Ｏ）Ｒｅおよび（３）−Ｃ１〜１０アルキルからなる群から選択され、
ここで、各アルキルは、未置換であるかまたは１〜５個のハロゲンで置換されており；
各Ｒｈは、（１）ハロゲン、（２）Ｃ１〜１０アルキル、（３）−ＯＨ、（４）−Ｏ−Ｃ１〜４アルキル、（５）−Ｓ（Ｏ）ｍ−Ｃ１〜４アルキル、（６）−ＣＮ、（７）−ＣＦ３、（８）−ＯＣＨＦ２および（９）−ＯＣＦ３からなる群から選択され、
ここで、各アルキルは、未置換であるかまたは−ＯＨ、ハロゲン、Ｃ１〜６アルキル、シアノおよびＳ（Ｏ）２Ｃ１〜６アルキルから独立に選択される１〜３個の置換基で置換されており；
Ｒｉは、（１）−Ｃ１〜６アルキル、（２）−ＯＲｅ、（３）−ＮＲｃＳ（Ｏ）ｍＲｅ、（４）ハロゲン、（５）−Ｓ（Ｏ）ｍＲｅ、（６）−Ｓ（Ｏ）ｍＮＲｃＲｄ、（７）−ＮＲｃＲｄ、（８）−Ｃ（Ｏ）Ｒｅ、（９）−ＯＣ（Ｏ）Ｒｅ、（１０）−ＣＯ２Ｒｅ、（１１）−ＣＮ、（１２）−Ｃ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ、（１３）−ＮＲｃＣ（Ｏ）Ｒｅ、（１４）−ＮＲｃＣ（Ｏ）ＯＲｅ、（１５）−ＮＲｃＣ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ、（１６）−ＣＦ３、（１７）−ＯＣＦ３、（１８）−ＯＣＨＦ２、（１９）−Ｃ３〜６シクロアルキルおよび（２０）−Ｃ２〜５シクロヘテロアルキルからなる群から独立に選択され；
Ｒｊは、（１）−Ｃ１〜６アルキル、（２）−ＯＲｅ、（３）−ＮＲｃＳ（Ｏ）ｍＲｅ、（４）ハロゲン、（５）−Ｓ（Ｏ）ｍＲｅ、（６）−Ｓ（Ｏ）ｍＮＲｃＲｄ、（７）−ＮＲｃＲｄ、（８）−Ｃ（Ｏ）Ｒｅ、（９）−ＯＣ（Ｏ）Ｒｅ、（１０）−ＣＯ２Ｒｅ、（１１）−ＣＮ、（１２）−Ｃ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ、（１３）−ＮＲｃＣ（Ｏ）Ｒｅ、（１４）−ＮＲｃＣ（Ｏ）ＯＲｅ、（１５）−ＮＲｃＣ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ、（１６）−ＣＦ３、（１７）−ＯＣＦ３、（１８）−ＯＣＨＦ２、（１９）−Ｃ３〜６シクロアルキルおよび（２０）−Ｃ２〜５シクロヘテロアルキルからなる群から独立に選択され；
各Ｒｋは（１）水素、（２）−Ｃ１〜６アルキル、（３）−Ｃ１〜６アルキル−ＳＯ２Ｃ１〜６アルキル、（４）−ＣＦ３および（５）−ＣＨＦ２からなる群から独立に選択され、
ここで、各アルキルは、未置換であるかまたは−ＯＨ、−ＯＣ１〜６アルキル、ハロゲン、シアノおよび−Ｓ（Ｏ）２Ｃ１〜６アルキルから独立に選択される１〜３個の置換基で置換されており；
各ＲＬは、（１）−ＣＯ２Ｃ１〜６アルキル、（２）−Ｃ１〜１０アルキル、（３）−Ｃ２〜１０アルケニル、（４）−Ｃ２〜１０アルキニル、（５）−Ｃ３〜６シクロアルキル、（６）−Ｃ２〜６シクロヘテロアルキル、（７）アリールおよび（８）ヘテロアリールからなる群から独立に選択され、
ここで、各アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロヘテロアルキル、アリールおよびヘテロアリールは、未置換であるかまたはＣ１〜６アルキル、ハロゲンおよび−ＯＣ１〜６アルキルから選択される１〜４個の置換基で置換されており；
各Ｒｍは、（１）−Ｃ１〜１０アルキル、（２）−Ｃ２〜１０アルケニル、（３）−Ｃ３〜６シクロアルキル、（４）−Ｃ３〜６シクロアルキル−Ｃ１〜１０アルキル−、（５）−Ｃ２〜５シクロヘテロアルキル、（６）−Ｃ２〜５シクロヘテロアルキル−Ｃ１〜１０アルキル−、（７）アリール、（８）ヘテロアリール、（９）アリール−Ｃ１〜１０アルキル−および（１０）ヘテロアリール−Ｃ１〜１０アルキル−からなる群から独立に選択され；
各ｎは、０、１または２から独立に選択され；
各ｍは、０、１または２から独立に選択され；そして
各ｐは、０、１、２、３、４、５または６から独立に選択される）。
【請求項２】
「ａ」が単結合である、請求項１に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項３】
ＴがＣＨであり；ＵがＣＲ１であり；ＶがＣＲ２であり；そしてＷが、ＣＨ、ＮまたはＮ−オキシドである、請求項１に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項４】
ＴがＣＨであり；ＵがＣＲ１であり；ＶがＣＲ２であり；そしてＷがＣＨである、請求項３に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項５】
ＴがＣＨであり；ＵがＣＲ１であり；ＶがＣＲ２であり；そしてＷがＮである、請求項３に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項６】
Ｙが、（１）−ＣＲｇＲｇ、（２）Ｃ＝Ｏ、（３）−Ｃ（Ｒｇ）ＯＣ１〜６アルキル、（４）−ＣＦ２および（５）−ＮＲｃからなる群から選択される、請求項１に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項７】
Ｙが−ＣＲｇＲｇからなる群から選択される、請求項１に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項８】
Ａが、（１）アリールおよび（２）ヘテロアリールからなる群から選択され、ここで、各アリールおよびヘテロアリールは、未置換であるかまたはＲａから選択される１〜５個の置換基で置換されている、請求項１に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項９】
Ｂが、（１）水素、（２）アリール、（３）アリール−Ｏ−、（４）アリール−Ｃ１〜１０アルキル−Ｏ−、（５）Ｃ３〜６シクロアルケニルおよび（６）ヘテロアリールからなる群から選択され、ここで、Ｂは、未置換であるかまたはＲｂから選択される１〜５個の置換基で置換されている、請求項１に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項１０】
Ｂが、（１）アリールおよび（２）ヘテロアリールからなる群から選択され、ここで、各アリールおよびヘテロアリールは、未置換であるかまたはＲｂから選択される１〜５個の置換基で置換されている、請求項１に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項１１】
Ｒ１およびＲ２が、それぞれ独立に、（１）結合、（２）水素、（３）−ＯＲｋおよび（４）−Ｃ１〜６アルキルから選択され、ここで、各アルキルは、未置換であるかまたはＲＬから選択される１〜３個の置換基で置換されており、そしてここで、Ｒ１およびＲ２の一方はＲ７から選択される置換基で置換されており、
あるいはＲ１およびＲ２は、これらが結合している原子（類）と一緒になって、Ｃ３〜６シクロアルキル環、または、酸素、硫黄およびＮ−Ｒｇから独立に選択される０〜２個の追加のヘテロ原子を含有するＣ２〜５シクロヘテロアルキル環を形成し、ここで、各Ｒ１およびＲ２は、未置換であるかまたはＲＬから選択される１〜３個の置換基で置換されており、そしてここで、Ｒ１およびＲ２の一方はＲ７から選択される置換基で置換されている、請求項１に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項１２】
Ｒ１およびＲ２が、それぞれ独立に、（１）水素および（２）−Ｃ１〜６アルキルから選択され、ここで、各アルキルは、未置換であるかまたはＲＬから選択される１〜３個の置換基で置換されており、そしてここで、Ｒ１およびＲ２の一方は、Ｒ７から選択される置換基で置換されており、
あるいはＲ１およびＲ２は、これらが結合している原子（類）と一緒になって、Ｃ３〜６シクロアルキル環、または、酸素、硫黄およびＮ−Ｒｇから独立に選択される０〜２個の追加のヘテロ原子を含有するＣ２〜５シクロヘテロアルキル環を形成し、ここで、各Ｒ１およびＲ２は、未置換であるかまたはＲＬから選択される１〜３個の置換基で置換されており、そしてここで、Ｒ１およびＲ２の一方は、Ｒ７から選択される置換基で置換されている、請求項１に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項１３】
Ｒ１が水素であり；そして、Ｒ２が、（１）結合、（２）−ＯＲｋおよび（３）−Ｃ１〜６アルキルから選択され、ここで、各アルキルは、未置換であるかまたはＲＬから選択される１〜３個の置換基で置換されており、そしてここで、Ｒ２はＲ７から選択される置換基で置換されている、請求項１に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項１４】
Ｒ１が水素であり；そしてＲ２が、（１）結合および（２）−Ｃ１〜６アルキルから選択され、ここで、各アルキルは、未置換であるかまたはＲＬから選択される１〜３個の置換基で置換されており、そしてここで、Ｒ２は、Ｒ７から選択される置換基で置換されている、請求項１に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項１５】
Ｒ１が、（１）結合、（２）−ＯＲｋおよび（３）−Ｃ１〜６アルキルから選択され、ここで、各アルキルは、未置換であるかまたはＲＬから選択される１〜３個の置換基で置換されており、そしてここで、Ｒ１は、Ｒ７から選択される置換基で置換されており；そしてＲ２が水素である、請求項１に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項１６】
Ｒ１が、（１）結合および（２）−Ｃ１〜６アルキルから選択され、ここで、各アルキルは、未置換であるかまたはＲＬから選択される１〜３個の置換基で置換されており、そしてここで、Ｒ１は、Ｒ７から選択される置換基で置換されており；そしてＲ２が水素である、請求項１に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項１７】
Ｒ３が水素であり；Ｒ４が水素であり；Ｒ５が水素であり；そしてＲ６が水素である、請求項１に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項１８】
Ｒ７が、（１）−ＣＯ２Ｒ８、（２）−Ｃ１〜６アルキル−ＣＯ２Ｒ８、および（３）
【化３】
2016516004.tif 000289
から選択されるシクロヘテロアルキルからなる群から選択される、請求項１に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項１９】
Ｒ７が−ＣＯ２Ｒ８である、請求項１に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項２０】
Ｒ８が水素である、請求項１に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項２１】
構造式Ｉｋ：
【化４】
2016516004.tif 000290
（式中、
Ｔは、（１）ＣＨおよび（２）Ｎからなる群から選択され；
Ｕは、（１）ＣＲ１および（２）Ｎからなる群から選択され；
Ｖは、（１）ＣＲ２および（２）Ｎからなる群から選択され；
Ｗは、（１）ＣＨおよび（２）Ｎからなる群から選択され、
但し、Ｔ、Ｕ、ＶおよびＷの２個以下はＮから選択され、さらに、ＴとＷの両方がＮである場合Ｒ３は存在せず、そしてさらに、ＵとＶの両方ともがＮであることはなく；
Ｙは、（１）−ＣＲｇＲｇ、（２）Ｃ＝Ｏ、（３）−Ｃ（Ｒｇ）ＯＣ１〜６アルキルおよび（４）−ＣＦ２からなる群から選択され；
Ａは、（１）アリール、（２）ヘテロアリール、（３）Ｃ３〜６シクロアルキルおよび（４）Ｃ２〜５シクロヘテロアルキルからなる群から選択され、
ここで、Ａは、未置換であるかまたはＲａから選択される１〜５個の置換基で置換されており；
Ｂは、（１）水素、（２）アリール、（３）アリール−Ｃ１〜１０アルキル−、（４）アリール−Ｏ−、（５）アリール−Ｃ１〜１０アルキル−Ｏ−、（６）Ｃ３〜６シクロアルキル、（７）Ｃ３〜６シクロアルキル−Ｃ１〜１０アルキル−、（８）Ｃ３〜６シクロアルキル−Ｃ１〜１０アルキル−Ｏ−、（９）Ｃ３〜６シクロアルケニル、（１０）Ｃ２〜５シクロヘテロアルキル、（１１）Ｃ３〜６シクロヘテロアルキル−Ｃ１〜１０アルキル−、（１２）Ｃ３〜６シクロヘテロアルキル−Ｃ１〜１０アルキル−Ｏ−、（１３）ヘテロアリールおよび（１４）ヘテロアリール−Ｃ１〜１０アルキル−からなる群から選択され、
ここで、Ｂは、未置換であるかまたはＲｂから選択される１〜５個の置換基で置換されており；
Ｒ１およびＲ２は、それぞれ独立に、（１）結合、（２）水素、（３）ハロゲン、（４）−ＯＲｋおよび（５）−Ｃ１〜６アルキルから選択され、ここで、各アルキルは、未置換であるかまたはＲＬから選択される１〜３個の置換基で置換されており、そしてここで、Ｒ１およびＲ２の一方はＲ７から選択される置換基で置換されており、
あるいはＲ１およびＲ２は、これらが結合している原子（類）と一緒になって、Ｃ３〜６シクロアルキル環、または、酸素、硫黄およびＮ−Ｒｇから独立に選択される０〜２個の追加のヘテロ原子を含有するＣ２〜５シクロヘテロアルキル環を形成し、ここで各Ｒ１およびＲ２は、未置換であるかまたはＲＬから選択される１〜３個の置換基で置換されており、そしてここで、Ｒ１およびＲ２の一方はＲ７から選択される置換基で置換されており；
Ｒ３は、（１）水素、（２）ハロゲンおよび（３）−Ｃ１〜６アルキルからなる群から選択され、
ここで、各アルキルは、未置換であるかまたはＲｉから選択される１〜３個の置換基で置換されており；
Ｒ４は、（１）水素および（２）Ｃ１〜６アルキルからなる群から選択され、
ここで、各アルキルは、未置換であるかまたはＲｊから選択される１〜３個の置換基で置換されており；
Ｒ５は、（１）水素および（２）−Ｃ１〜６アルキルからなる群から選択され、
ここで、各アルキルは、未置換であるかまたはＲｊから選択される１〜３個の置換基で置換されており；
Ｒ６は、（１）水素および（２）−Ｃ１〜６アルキルからなる群から選択され、
ここで、各アルキルは、未置換であるかまたはＲｊから選択される１〜３個の置換基で置換されており；
Ｒ７は、（１）−ＣＯ２Ｒ８、（２）−Ｃ１〜６アルキル−ＣＯ２Ｒ８および（３）
【化５】
2016516004.tif 000291
から選択されるシクロヘテロアルキルからなる群から選択され、そして
Ｒ８は、（１）水素および（２）−Ｃ１〜６アルキルからなる群から選択され、
ここで、各アルキルは、未置換であるかまたはＲｊから選択される１〜３個の置換基で置換されている）
の請求項１に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項２２】
構造式Ｉｋ：
【化６】
2016516004.tif 000292
（式中、
ＴはＣＨまたはＮであり；
ＵはＣＲ１であり；
ＶはＣＲ２であり；
ＷはＣＨまたはＮであり、
但し、ＴとＷが共にＣＨであるかまたはＴとＷの一方がＮであり；
Ｙは、（１）−ＣＲｇＲｇ、（２）Ｃ＝Ｏおよび（３）−ＣＦ２からなる群から選択され；
Ａは、（１）アリール、（２）ヘテロアリール、（３）Ｃ３〜６シクロアルキルおよび（４）Ｃ２〜５シクロヘテロアルキルからなる群から選択され、
ここで、各アリール、ヘテロアリール、シクロアルキルおよびシクロヘテロアルキルは、未置換であるかまたはＲａから選択される１〜５個の置換基で置換されており；
Ｂは、（１）水素、（２）アリール、（３）アリール−Ｃ１〜１０アルキル−、（４）アリール−Ｏ−、（５）アリール−Ｃ１〜１０アルキル−Ｏ−、（６）Ｃ３〜６シクロアルケニルおよび（７）ヘテロアリールからなる群から選択され、
ここで、各アルキル、シクロアルケニル、アリールおよびヘテロアリールは、未置換であるかまたはＲｂから選択される１〜５個の置換基で置換されており；
Ｒ１およびＲ２は、それぞれ独立に、（１）結合、（２）水素、（３）−ＯＲｋおよび（４）−Ｃ１〜６アルキルから選択され、ここで、各アルキルは、未置換であるかまたはＲＬから選択される１〜３個の置換基で置換されており、そしてここで、Ｒ１およびＲ２の一方は、Ｒ７から選択される置換基で置換されており、
あるいはＲ１およびＲ２は、これらが結合している原子（類）と一緒になって、Ｃ３〜６シクロアルキル環、または、酸素、硫黄およびＮ−Ｒｇから独立に選択される０〜２個の追加のヘテロ原子を含有するＣ２〜５シクロヘテロアルキル環を形成し、ここで、各Ｒ１およびＲ２は、未置換であるかまたはＲＬから選択される１〜３個の置換基で置換されており、そしてここで、Ｒ１およびＲ２の一方はＲ７から選択される置換基で置換されており；
Ｒ３は、（１）水素、（２）ハロゲンおよび（３）−Ｃ１〜６アルキルからなる群から選択され、
ここで、各アルキルは、未置換であるかまたはＲｉから選択される１〜３個の置換基で置換されており；
Ｒ４は、（１）水素および（２）Ｃ１〜６アルキルからなる群から選択され、
ここで、各アルキルは、未置換であるかまたはＲｊから選択される１〜３個の置換基で置換されており；
Ｒ５は、（１）水素および（２）−Ｃ１〜６アルキルからなる群から選択され、
ここで、各アルキルは、未置換であるかまたはＲｊから選択される１〜３個の置換基で置換されており；
Ｒ６は、（１）水素および（２）−Ｃ１〜６アルキルからなる群から選択され、
ここで、各アルキルは、未置換であるかまたはＲｊから選択される１〜３個の置換基で置換されており；
Ｒ７は、（１）−ＣＯ２Ｒ８、（２）−Ｃ１〜６アルキル−ＣＯ２Ｒ８および（３）
【化７】
2016516004.tif 000293
から選択されるシクロヘテロアルキルからなる群から選択され、そして
Ｒ８は水素である）
の請求項１に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項２３】
「ａ」が単結合であり；
ＴがＣＨであり；
ＵがＣＲ１であり；
ＶがＣＲ２であり；
ＷがＣＨ、ＮまたはＮ−オキシドであり；
Ｙが、（１）−ＣＲｇＲｇ、（２）Ｃ＝Ｏ、（３）−Ｃ（Ｒｇ）ＯＣ１〜６アルキル、（４）−ＣＦ２および（５）−ＮＲｃからなる群から選択され；
Ａが、（１）アリールおよび（２）ヘテロアリールからなる群から選択され、
ここで、各アリールおよびヘテロアリールは、未置換であるかまたはＲａから選択される１〜５個の置換基で置換されており；
Ｂが、（１）水素、（２）アリール、（３）アリール−Ｏ−、（４）アリール−Ｃ１〜１０アルキル−Ｏ−、（５）Ｃ３〜６シクロアルケニルおよび（６）ヘテロアリールからなる群から選択され、
ここで、各アルキル、シクロアルケニル、アリールおよびヘテロアリールは、未置換であるかまたはＲｂから選択される１〜５個の置換基で置換されており；
Ｒ１およびＲ２が、それぞれ独立に、（１）結合、（２）水素、（３）−ＯＲｋおよび（４）−Ｃ１〜６アルキルから選択され、ここで、各アルキルは、未置換であるかまたはＲＬから選択される１〜３個の置換基で置換されており、そしてここで、Ｒ１およびＲ２の一方は、Ｒ７から選択される置換基で置換されており、
あるいはＲ１およびＲ２は、これらが結合している原子（類）と一緒になって、Ｃ３〜６シクロアルキル環、または、酸素、硫黄およびＮ−Ｒｇから独立に選択される０〜２個の追加のヘテロ原子を含有するＣ２〜５シクロヘテロアルキル環を形成し、ここで、各Ｒ１およびＲ２は、未置換であるかまたはＲＬから選択される１〜３個の置換基で置換されており、そしてここで、Ｒ１およびＲ２の一方がＲ７から選択される置換基で置換されており；
Ｒ３が水素であり；
Ｒ４が水素であり；
Ｒ５が水素であり；
Ｒ６が水素であり；
Ｒ７が、（１）−ＣＯ２Ｒ８、（２）−Ｃ１〜６アルキル−ＣＯ２Ｒ８および（３）
【化８】
2016516004.tif 000294
から選択されるシクロヘテロアルキルからなる群から選択され、そして
Ｒ８が水素である、
請求項１に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項２４】
「ａ」が単結合であり；
ＴがＣＨであり；
ＵがＣＲ１であり；
ＶがＣＲ２であり；
ＷがＣＨであり；
Ｙが−ＣＲｇＲｇからなる群から選択され；
Ａが、（１）アリールおよび（２）ヘテロアリールからなる群から選択され、
ここで、各アリールおよびヘテロアリールは、未置換であるかまたはＲａから選択される１〜５個の置換基で置換されており；
Ｂが、（１）アリールおよび（２）ヘテロアリールからなる群から選択され、
ここで、各アリールおよびヘテロアリールは、未置換であるかまたはＲｂから選択される１〜５個の置換基で置換されており；
Ｒ１およびＲ２は、それぞれ独立に、（１）水素および（２）−Ｃ１〜６アルキルから選択され、ここで、各アルキルは、未置換であるかまたはＲＬから選択される１〜３個の置換基で置換されており、そしてここで、Ｒ１およびＲ２の一方は、Ｒ７から選択される置換基で置換されており；
Ｒ３が水素であり；
Ｒ４が水素であり；
Ｒ５が水素であり；
Ｒ６が水素であり；
Ｒ７が−ＣＯ２Ｒ８であり；そして
Ｒ８が水素である、
請求項１に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項２５】
【化９】
2016516004.tif 000295
2016516004.tif 000296
から選択される請求項２４に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項２６】
【化１０】
2016516004.tif 000297
（式中、
Ｔは、（１）ＣＨおよび（２）Ｎからなる群から選択され；
Ｕは、（１）ＣＲ１および（２）Ｎからなる群から選択され；
Ｖは、（１）ＣＲ２および（２）Ｎからなる群から選択され；
Ｗは、（１）ＣＨおよび（２）Ｎからなる群から選択され、
但し、Ｔ、Ｕ、ＶおよびＷの２個以下はＮから選択され、さらに、ＴとＷの両方がＮである場合Ｒ３は存在せず、そしてさらに、ＵとＶの両方ともがＮであることはなく；
Ｙは酸素であり；
Ａは、（１）アリール、（２）ヘテロアリール、（３）Ｃ３〜６シクロアルキルおよび（４）Ｃ２〜５シクロヘテロアルキルからなる群から選択され、
ここで、Ａは、未置換であるかまたはＲａから選択される１〜５個の置換基で置換されており；
Ｂは、（１）アリール、（２）アリール−Ｃ１〜１０アルキル−、（３）Ｃ３〜６シクロアルキル、（４）Ｃ３〜６シクロアルキル−Ｃ１〜１０アルキル−、（５）Ｃ３〜６シクロアルキル−Ｃ１〜１０アルキル−Ｏ−、（６）Ｃ２〜５シクロヘテロアルキル、（７）Ｃ３〜６シクロヘテロアルキル−Ｃ１〜１０アルキル−、（８）Ｃ３〜６シクロヘテロアルキル−Ｃ１〜１０アルキル−Ｏ−、（９）ヘテロアリールおよび（１０）ヘテロアリール−Ｃ１〜１０アルキル−からなる群から選択され、
ここで、Ｂは、未置換であるかまたはＲｂから選択される１〜５個の置換基で置換されており；
Ｒ１およびＲ２は、それぞれ独立に、（１）結合、（２）水素、（３）ハロゲンおよび（４）−Ｃ１〜６アルキルから選択され、ここで、各アルキルは、未置換であるかまたはＲＬから選択される１〜３個の置換基で置換されており、そしてここで、Ｒ１およびＲ２の一方はＲ７から選択される置換基で置換されており；
Ｒ３は存在しないかまたは、（１）水素、（２）ハロゲンおよび（３）−Ｃ１〜６アルキルからなる群から選択され、
ここで、各アルキルは、未置換であるかまたはＲｉから選択される１〜３個の置換基で置換されており；
Ｒ４は、（１）水素および（２）−Ｃ１〜６アルキルからなる群から選択され、
ここで、各アルキルは、未置換であるかまたはＲｊから選択される１〜３個の置換基で置換されており；
Ｒ５は、（１）水素および（２）−Ｃ１〜６アルキルからなる群から選択され、
ここで、各アルキルは、未置換であるかまたはＲｊから選択される１〜３個の置換基で置換されており；
Ｒ６は、（１）水素および（２）−Ｃ１〜６アルキルからなる群から選択され、
ここで、各アルキルは、未置換であるかまたはＲｊから選択される１〜３個の置換基で置換されており；
Ｒ７は−ＣＯ２Ｒ８であり；
Ｒ８は、（１）水素および（２）−Ｃ１〜６アルキルからなる群から選択され、
ここで、各アルキルは、未置換であるかまたはＲｊから選択される１〜３個の置換基で置換されている）
である化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項２７】
構造式Ｉｋ：
【化１１】
2016516004.tif 000298
（式中、
ＴはＣＨであり；
ＵはＣＲ１であり；
ＶはＣＲ２であり；
ＷはＣＨであり；
Ｙは酸素であり；
Ａは、（１）アリール、（２）ヘテロアリールおよび（３）Ｃ２〜５シクロヘテロアルキルからなる群から選択され、
ここで、各アリール、ヘテロアリールおよびシクロヘテロアルキルは、未置換であるかまたはＲａから選択される１〜５個の置換基で置換されており；
Ｂは、（１）アリールおよび（２）アリール−Ｃ１〜１０アルキル−からなる群から選択され、
ここで、各アルキルおよびアリールは、未置換であるかまたはＲｂから選択される１〜５個の置換基で置換されており；
Ｒ１およびＲ２は、（１）−Ｃ１〜６アルキルおよび（２）水素から選択され、ここで、各アルキルは、未置換であるかまたはＲＬから選択される１〜３個の置換基で置換されており、そしてここで、各アルキルは、Ｒ７から選択される置換基で置換されており、但し、Ｒ１およびＲ２の一方は−Ｃ１〜６アルキルであり、そしてＲ１およびＲ２の他方は水素であり；
Ｒ３は、（１）水素および（２）ハロゲンからなる群から選択され；
Ｒ７は−ＣＯ２Ｒ８であり；
Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６およびＲ８は、水素であり；
各Ｒａは、（１）−Ｃ１〜６アルキル、（２）ハロゲン、（３）−ＣＦ３、（４）−ＯＣＦ３および（５）ヘテロアリールからなる群から独立に選択され、ここで、各アルキルおよびヘテロアリールは、未置換であるかまたは−Ｃ１〜６アルキル、ハロゲン、−Ｏ−Ｃ１〜６アルキルおよび−ＣＦ３で置換されており；
各Ｒｂは、（１）−Ｃ１〜１０アルキル、（２）−ＣＦ３、（３）ハロゲンおよび（４）−ＯＣ１〜１０アルキルからなる群から独立に選択され、ここで、各アルキルは、未置換であるかまたは−Ｃ１〜６アルキル、ハロゲン、−Ｏ−Ｃ１〜６アルキルおよび−ＣＦ３で置換されており；そして
各ＲＬは、（１）−Ｃ１〜１０アルキル、（２）−Ｃ２〜１０アルキニルおよび（３）−Ｃ３〜６シクロアルキルからなる群から独立に選択され、ここで、各アルキル、アルキニルおよびシクロアルキルは、未置換であるかまたはＣ１〜６アルキル、ハロゲンおよび−ＯＣ１〜６アルキルから選択される１〜４個の置換基で置換されている）
の請求項１に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項２８】
請求項１に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩、及び薬学的に許容される担体を含む医薬組成物。
【請求項２９】
治療を必要とする哺乳動物のＧタンパク質共役型受容体４０のアゴニズムに応答性であり得る障害、症状または疾患の治療に有用な医薬を調製するための、請求項１に記載の化合物の使用。
【請求項３０】
２型糖尿病の治療用の医薬を製造するための、請求項１に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩の使用。
【請求項３１】
治療上有効量の請求項１に記載の化合物を投与することを含む、治療または予防を必要とする患者のＧタンパク質共役型受容体４０のアゴニズムに応答性であり得る障害、症状または疾患を治療または予防する方法。
【請求項３２】
治療を必要とする患者の２型糖尿病を治療する方法であって、治療上有効量の請求項１に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩を前記患者に投与することを含む方法。
【請求項３３】
（１）請求項１に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩；
（２）（ａ）ＰＰＡＲγアゴニストおよびパーシャルアゴニスト；（ｂ）ビグアナイド；（ｃ）タンパク質チロシンホスファターゼ−１Ｂ（ＰＴＰ−１Ｂ）阻害剤；（ｄ）ジペプチジルペプチダーゼＩＶ（ＤＰＰ−ＩＶ）阻害剤；（ｅ）インスリンまたはインスリン模倣物；（ｆ）スルホニル尿素；（ｇ）α−グルコシダーゼ阻害剤；（ｈ）（ｉ）ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤、（ｉｉ）胆汁酸捕捉剤、（ｉｉｉ）ニコチニルアルコール、ニコチン酸またはその塩、（ｉｖ）ＰＰＡＲαアゴニスト、（ｖ）コレステロール吸収阻害剤、（ｖｉ）アシルＣｏＡ：コレステロールアシルトランスフェラーゼ（ＡＣＡＴ）阻害剤、（ｖｉｉ）ＣＥＴＰ阻害剤および（ｖｉｉｉ）フェノール系抗酸化剤からなる群から選択される患者の脂質プロファイルを改善する剤；（ｉ）ＰＰＡＲα／γデュアルアゴニスト、（ｊ）ＰＰＡＲδアゴニスト、（ｋ）抗肥満化合物、（ｌ）回腸胆汁酸トランスポーター阻害剤；（ｍ）抗炎症剤；（ｎ）グルカゴン受容体アンタゴニスト；（ｏ）ＧＬＰ−１；（ｐ）ＧＩＰ−１；（ｑ）ＧＬＰ−１類似体；（ｒ）ＨＳＤ−１阻害剤；（ｓ）ＳＧＬＴ−２阻害剤；および（ｔ）ＳＧＬＴ−１／ＳＧＬＴ−２阻害剤からなる群から選択される１以上の化合物；及び
（３）薬学的に許容される担体、
を含む医薬組成物。
【請求項３４】
請求項１に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩、
シンバスタチン、エゼチミベおよびシタグリプチンから選択される化合物、及び、
薬学的に許容される担体、
を含む医薬組成物。
【発明の詳細な説明】
【背景技術】
【０００１】
糖尿病は、複数の原因因子に由来し、空腹状態または経口ブドウ糖負荷試験中のブドウ糖投与後の上昇した血漿グルコースレベル（高血糖）によって特徴付けられる疾患である。２種類の一般的に認識される型の糖尿病が存在する。１型糖尿病、すなわちインスリン依存性糖尿病（ＩＤＤＭ）では、患者はグルコース利用を調節するホルモンであるインスリンをほとんどまたは全く産生しない。２型糖尿病、すなわちインスリン非依存性糖尿病（ＮＩＤＤＭ）では、インスリンがまだ体内で産生される。２型糖尿病の患者は、筋肉、肝臓および脂肪組織である主なインスリン感受性組織においてグルコースおよび脂質代謝を刺激するインスリンの効果に対する抵抗性を有する。これらの患者は通常インスリンレベルが正常であり、増加した量のインスリンを分泌することによって低下したインスリンの有効性を埋め合わせるので高インスリン血症（上昇した血漿インスリンレベル）を有し得る。インスリン抵抗性は、インスリン受容体の数の減少によって主に引き起こされるのではなく、むしろまだ完全には理解されていないインスリン受容体結合後欠陥（ｐｏｓｔ−ｉｎｓｕｌｉｎ  ｒｅｃｅｐｔｏｒ  ｂｉｎｄｉｎｇ  ｄｅｆｅｃｔ）によって引き起こされる。このインスリンに対する応答性の欠如が、筋肉中のグルコースの取り込み、酸化および貯蔵の不十分なインスリン媒介性活性化、ならびに脂肪組織中の脂肪分解と肝臓でのグルコース産生および分泌の不十分なインスリン媒介抑制をもたらす。
【０００２】
糖尿病と共に生じる持続的または制御されない高血糖は、増加したおよび早発性の罹患率および死亡率と関連している。通常、グルコース恒常性の異常は、直接的かつ間接的に、肥満、高血圧および脂質、リポタンパク質およびアポリポタンパク質代謝の変化、ならびに他の代謝および血行動態疾患に関連する。２型糖尿病の患者は、粥状動脈硬化、冠動脈性心疾患、卒中、末梢血管疾患、高血圧、腎症、神経障害および網膜症を含む大血管および微小血管合併症のリスクが有意に増加している。そのため、グルコース恒常性、脂質代謝、肥満および高血圧の治療的制御が糖尿病の臨床的管理および治療で極めて重要である。
【０００３】
インスリン抵抗性を有する患者は通常、合わせてシンドロームＸまたはメタボリックシンドロームと呼ばれるいくつかの症状を有する。１つの広く使用されている定義によると、メタボリックシンドロームの患者は、以下の５つの症状の群から選択される３つ以上の症状を有すると特徴付けられる：（１）腹部肥満；（２）高トリグリセリド血症；（３）低い高密度リポタンパク質コレステロール（ＨＤＬ）；（４）高い血圧；および（５）患者が糖尿病でもある場合に２型糖尿病に特徴的な範囲にあり得る上昇した空腹時血糖。これらの症状の各々が、Ｔｈｉｒｄ  Ｒｅｐｏｒｔ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ｎａｔｉｏｎａｌ  Ｃｈｏｌｅｓｔｅｒｏｌ  Ｅｄｕｃａｔｉｏｎ  Ｐｒｏｇｒａｍ  Ｅｘｐｅｒｔ  Ｐａｎｅｌ  ｏｎ  Ｄｅｔｅｃｔｉｏｎ，Ｅｖａｌｕａｔｉｏｎ  ａｎｄ  Ｔｒｅａｔｍｅｎｔ  ｏｆ  Ｈｉｇｈ  Ｂｌｏｏｄ  Ｃｈｏｌｅｓｔｅｒｏｌ  ｉｎ  Ａｄｕｌｔｓ（Ａｄｕｌｔ  Ｔｒｅａｔｍｅｎｔ  Ｐａｎｅｌ  ＩＩＩまたはＡＴＰ  ＩＩＩ）、Ｎａｔｉｏｎａｌ  Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅｓ  ｏｆ  Ｈｅａｌｔｈ、２００１、ＮＩＨ  Ｐｕｂｌｉｃａｔｉｏｎ第０１−３６７０号で臨床的に定義されている。メタボリックシンドロームの患者は、顕性糖尿病であるまたはこれを発症しているかどうかにかかわらず、粥状動脈硬化および冠動脈性心疾患などの２型糖尿病で生じる大血管および微小血管合併症を発症するリスクが増加している。
【０００４】
２型糖尿病のために利用可能ないくつかの治療法が存在し、その各々が特有の制限および潜在的なリスクを有する。身体運動および食事のカロリー摂取量の減少が、通常は糖尿病の症状を劇的に改善するので、２型糖尿病およびインスリン抵抗性に伴う前糖尿病症状の通常推奨される第一選択治療である。十分に定着した体を動かさない生活様式、ならびに特に多量の脂肪および炭水化物を含有する食品の過剰な摂食量のために、この治療へのコンプライアンスは一般的には極めて低い。糖尿病の薬理的治療は、病態生理学の３つの分野に主に注目してきた：（１）肝臓グルコース産生（フェンホルミンおよびメトホルミンなどのビグアナイド）、（２）インスリン抵抗性（ロシグリタゾン、トログリタゾン、エングリアゾン（ｅｎｇｌｉａｚｏｎｅ）、バラグリタゾン、ＭＣＣ−５５５、ネトグリタゾン、Ｔ−１３１、ＬＹ−３００５１２、ＬＹ−８１８およびピオグリタゾンなどのＰＰＡＲアゴニスト）、（３）インスリン分泌（トルブタミド、グリピジドおよびグリミピリドなどのスルホニル尿素）；（４）インクレチンホルモン模倣物（エキセナチド、リラグルチド、デュラグルチド、セマグルチド、リキシセナチド、アルビグルチドおよびタスポグルチドなどのＧＬＰ−１誘導体および類似体）；および（５）インクレチンホルモン分解の阻害剤（シタグリプチン、アログリプチン、ビルダグリプチン、リナグリプチン、デナグリプチンおよびサクサグリプチンなどのＤＰＰ−４阻害剤）。
【０００５】
ビグアナイドは、２型糖尿病を治療するために広く使用されているクラスの薬物である。２種の最も良く知られているビグアナイドであるフェンホルミンおよびメトホルミンは、高血糖のいくらかの補正を引き起こす。ビグアナイドは、主に肝臓グルコース産生を阻害することによって作用するので、インスリン感受性を適度に改善するとも考えられている。ビグアナイドは、低血糖のリスクを増加させることなく、単独療法としてまたはインスリンもしくはインスリン分泌促進物質などの他の抗糖尿病薬物と組み合わせて使用することができる。しかしながら、フェンホルミンおよびメトホルミンは、乳酸アシドーシスおよび悪心／下痢を誘発し得る。メトホルミンはフェンホルミンよりも副作用のリスクが低く、２型糖尿病の治療に広く処方されている。
【０００６】
グリタゾン（すなわち、５−ベンジルチアゾリジン−２，４−ジオン）は、高血糖および２型糖尿病の他の症状を改善することができる新しいクラスの化合物である。現在市販されているグリタゾン（ロシグリタゾンおよびピオグリタゾン）は、ペルオキシソーム増殖因子活性化受容体（ＰＰＡＲ）γサブタイプのアゴニストである。ＰＰＡＲγアゴニストは、２型糖尿病のいくつかの動物モデルで筋肉、肝臓および脂肪組織のインスリン感受性を実質的に高め、低血糖を発生することなく、上昇した血漿グルコースレベルの部分的または完全な補正をもたらす。ＰＰＡＲγアゴニズムは、グリタゾンで治療しているヒト患者で観察されるインスリン感作改善を担っていると考えられる。新たなＰＰＡＲアゴニストが現在開発されている。新たなＰＰＡＲ化合物の多くは、ＰＰＡＲα、γおよびδサブタイプの1以上のアゴニストである。ＰＰＡＲαとＰＰＡＲγサブタイプの両方のアゴニスト（ＰＰＡＲα／γデュアルアゴニスト）である化合物が製造および試験されているが、これまでに規制当局によって承認されているものはない。現在市販されているＰＰＡＲγアゴニストは、血漿グルコースおよびヘモグロビンＡ１Ｃを減少させるのに適度に有効である。現在市販されている化合物は脂質代謝を大いには改善せず、実際には脂質プロファイルに負の効果を及ぼし得る。選択的ＰＰＡＲγパーシャルアゴニスト（ＳＰＰＡＲＭ）が現在開発されており、体重増加および浮腫などの副作用がより少なく等しく有効となり得る。したがって、ＰＰＡＲ化合物は、糖尿病療法の重要な進歩を表す。
【０００７】
別の広く使用されている薬物治療は、スルホニル尿素（例えば、トルブタミド、グリピジドおよびグリメピリド）などのインスリン分泌促進物質の投与を伴う。これらの薬物は、膵β細胞を刺激してより多くのインスリンを分泌することによってインスリンの血漿レベルを上昇させる。膵β細胞でのインスリン分泌は、グルコース、ならびに一連の代謝、神経およびホルモンシグナルによる厳しい制御下にある。グルコースはその代謝を通してインスリン産生および分泌を刺激してＡＴＰおよび他のシグナル伝達分子を産生する一方、他の細胞外シグナルは形質膜上に存在するＧＰＣＲを通したインスリン分泌の増強剤または阻害剤として作用する。スルホニル尿素および関連するインスリン分泌促進物質は、β細胞でＡＴＰ依存性Ｋ＋チャネルを遮断することによって作用し、これによってインスリン放出の刺激と共に細胞の脱分極および電位依存性Ｃａ２＋チャネルの開口が引き起こされる。この機構はグルコース非依存性であるので、インスリン分泌が周囲のグルコースレベルにかかわらず生じ得る。これにより、グルコースレベルが低い場合でさえインスリン分泌が引き起こされ、重症例では致死的となり得る低血糖がもたらされ得る。そのため、インスリン分泌促進物質の投与は慎重に制御しなければならない。インスリン分泌促進物質は、通常、２型糖尿病の第一選択薬物治療として使用される。
【０００８】
ジペプチジルペプチダーゼＩＶ（ＤＰＰ−４）阻害剤（例えば、シタグリプチン、アログリプチン、ビルダグリプチン、リナグリプチン、デナグリプチンおよびサクサグリプチン）は、摂食量に応じてインスリン分泌を増加させる新たな経路を提供する。ＤＰＰ−４は、広範囲の生物学的機能に関連している広い組織分布を有する細胞表面タンパク質である。ＤＰＰ−４は、Ｔ細胞活性化マーカーＣＤ２６と同一であり、インビトロでいくつかの免疫調節性、内分泌性および神経性ペプチドを切断することができる。インクレチンＧＬＰ−１（グルカゴン様ペプチド１）およびＧＩＰ（グルコース依存性インスリン分泌刺激ペプチド；胃抑制ペプチドとしても知られている）がインスリン分泌を刺激し、ＤＰＰ−４によってインビボで急速に不活性化されることが十分に確立している。これらのペプチジルホルモンは、小腸の上皮に位置する内分泌細胞によって分泌される。これらの内分泌細胞が消化管のルーメン中のグルコース濃度の増加を感知すると、これらの細胞がインクレチン放出の誘因として作用する。インクレチンは、循環を通して膵臓のβ細胞に運ばれ、消化している食事から生じる血糖の増加を見込んでβ細胞にさらなるインスリンを分泌させる。ＤＰＰ−４（−／−）欠損マウスを用いた研究およびＤＰＰ−４阻害剤を用いた臨床試験は、ＤＰＰ−４阻害がＧＬＰ−１およびＧＩＰの定常状態の濃度を増加させ、耐糖性の改善をもたらすことを示している。ＤＰＰ−４によるこれらのペプチドの不活性化もグルコース恒常性において役割を果たし得る。そのため、ＤＰＰ−４阻害剤は、２型糖尿病の治療、ならびにメタボリックシンドローム、反応性低血糖および糖尿病性脂質異常症を含む２型糖尿病に通常伴う多数の症状の治療および予防において有用性を有する。ＧＬＰ−１は、通常、血糖を低下させ、グルコース恒常性に寄与するのに役立つ他の効果を有する。ＧＬＰ−１は、肝臓からのグルカゴン分泌を阻害する。グルカゴンは、肝臓のグリコーゲン貯蔵からのグルコース産生を刺激することによって血糖値を上昇させるホルモンである。ＧＬＰ−１はまた胃内容排出を遅延させ、これが経時的にグルコース吸収を広げて、高血糖を制限するのに役立つ。また、動物での研究により、ＧＬＰ−１が増殖を促進するまたはアポトーシスを阻害することを通してβ細胞の数を増加させることができることが示されている。したがって、その分解を防ぐことによってＧＬＰ−１の作用を増強することにより、２型糖尿病に伴う高血糖を減弱するいくつかの機構が提供される。
【０００９】
グルコース依存性インスリン分泌によって制御される膵島系インスリン分泌に新たな注目がよせられている。このアプローチは、β細胞機能の安定化および回復の可能性を有する。この点について、いくつかのオーファンＧタンパク質共役型受容体（ＧＰＣＲ）が、β細胞で優先的に発現しており、グルコース促進インスリン分泌（ＧＳＩＳ）に関連していると近年確認されている。ＧＰＲ４０は、ヒト（およびげっ歯類）小島ならびにインスリン分泌細胞株で高度に発現している細胞表面ＧＰＣＲである。ＰＰＡＲγアゴニストのチアゾリジンジオンクラスのいくつかのメンバーを含む、いくつかの天然中鎖〜長鎖脂肪酸（ＦＡ）ならびに合成化合物が、ＧＰＲ４０に対するリガンドとして近年同定されている［Ｉｔｏｈ，Ｙ．ら、Ｎａｔｕｒｅ、４２２：１７３（２００３）；Ｂｒｉｓｃｏｅ、Ｃ．Ｐ．ら、Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．、２７８：１１３０３（２００３）；Ｋｏｔａｒｓｋｙ，Ｋ．ら、Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｂｉｏｐｈｙｓ．Ｒｅｓ．Ｃｏｍｍ．、３０１：４０６（２００３）］。高血糖状態下で、ＧＲＰ４０アゴニストは島細胞からのインスリン放出を増大することができる。この応答の特異性が、ｓｉＲＮＡによるＧＰＲ４０活性の阻害がＧＳＩＳのＦＡ誘導増幅を減弱することを示す結果によって示唆されている。これらの知見は、インスリン放出を促進すると考えられているＦＡの脂質誘導体の細胞内産生に加えて、ＦＡ（および他の合成ＧＰＲ４０アゴニスト）がＦＡ誘導インスリン分泌を媒介する際にＧＰＲ４０に結合する細胞外リガンドとしても作用し得ることを示している。２型糖尿病を治療するための潜在的標的としてＧＰＲ４０のいくつかの潜在的な利点が存在する。第１に、ＧＰＲ４０媒介インスリン分泌はグルコース依存性であるので、低血糖のリスクがほとんどまたは全くない。第２に、ＧＰＲ４０の組織分布が限られている（主に小島）ことは、他の組織においてＧＰＲ４０活性に関連する副作用の機会が少ないことを示唆している。第３に、小島で活性のＧＰＲ４０アゴニストは、小島機能を回復または保護する能力を有し得る。長期の糖尿病治療がしばしば小島活動の逓減をもたらし、その結果として、長期間の治療後には毎日のインスリン注射によって２型糖尿病患者を治療することがしばしば必要となるので、これは大いに有利となるだろう。小島機能を回復または保護することによって、ＧＰＲ４０アゴニストは、２型糖尿病患者の小島機能の減少および喪失を遅延または予防することができる。
【００１０】
Ｇタンパク質共役型受容体４０（ＧＰＲ４０）のアゴニストである化合物は、グルコースおよび脂質代謝を改善することによってならびに体重を減少させることによって、２型糖尿病、肥満、高血圧、脂質異常症、がんおよびメタボリックシンドローム、ならびに心筋梗塞および卒中などの心血管疾患を治療するのに有用となり得る。ヒト医薬として使用するのに適した薬物動態および薬力学特性を有する強力なＧＰＲ４０アゴニストが必要とされている。
【００１１】
Ｇタンパク質共役型受容体４０（ＧＰＲ４０）アゴニストは、国際公開第２００７／１３６５７２号パンフレット、国際公開第２００７／１３６５７３号パンフレット、国際公開第２００９／０５８２３７号パンフレット、国際公開第２００６／０８３６１２号パンフレット、国際公開第２００６／０８３７８１号パンフレット、国際公開第２０１０／０８５５２２号パンフレット、国際公開第２０１０／０８５５２５号パンフレット、国際公開第２０１０／０８５５２８号パンフレット、国際公開第２０１０／０９１１７６号パンフレット、国際公開第２００４／０４１２６６号パンフレット、欧州特許第２００４／１６３０１５２号明細書、国際公開第２００４／０２２５５１号パンフレット、国際公開第２００５／０５１８９０号パンフレット、国際公開第２００５／０５１３７３号パンフレット、欧州特許第２００４／１６９８６２４号明細書、国際公開第２００５／０８６６６１号パンフレット、国際公開第２００７／２１３３６４号パンフレット、国際公開第２００５／０６３７２９号パンフレット、国際公開第２００５／０８７７１０号パンフレット、国際公開第２００６／１２７５０３号パンフレット、国際公開第２００７／１０１３６８９号パンフレット、国際公開第２００６／０３８７３８号パンフレット、国際公開第２００７／０３３００２号パンフレット、国際公開第２００７／１０６４６９号パンフレット、国際公開第２００７／１２３２２５号パンフレット、国際公開第２００８／００１９３１号パンフレット、国際公開第２００８／０３０５２０号パンフレット、国際公開第２００８／０３０６１８号パンフレット、国際公開第２００８／０５４６７４号パンフレット、国際公開第２００８／０５４６７５号パンフレット、国際公開第２００８／０６６０９７号パンフレット、国際公開第２００８／１３０５１４号パンフレット、国際公開第２００９／０４８５２７号パンフレット、国際公開第２００９／０５８２３７号パンフレット、国際公開第２００９／１１１０５６号パンフレット、国際公開第２０１０／００４３４７号パンフレット、国際公開第２０１０／０４５２５８号パンフレット、国際公開第２０１０／０８５５２２号パンフレット、国際公開第２０１０／０８５５２５号パンフレット、国際公開第２０１０／０８５５２８号パンフレット、国際公開第２０１０／０９１１７６号パンフレット、国際公開第２０１０／１４３７３３号パンフレット、国際公開第２０１２／０００４１８７号パンフレット、国際公開第２０１２／０７２６９１号パンフレット、国際公開第２０１３／１２２０２８号パンフレット、国際公開第２０１３／１２２０２９号パンフレットおよびイギリス特許第２４９８９７６号明細書に開示されている。
【００１２】
ＧＰＲ４０アゴニストは、Ｗａｌｓｈら、Ｂｉｏｏｒｇａｎｉｃ＆Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  Ｌｅｔｔｅｒｓ（２０１１）、２１（１１）、３３９０〜３３９４；Ｚｈｏｕら、Ｂｉｏｏｒｇａｎｉｃ＆Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  Ｌｅｔｔｅｒｓ（２０１０）、２０（３）、１２９８〜１３０１；Ｔａｎら、Ｄｉａｂｅｔｅｓ（２００８）、５７（８）、２２１１〜２２１９；Ｈｏｕｚｅら、Ｂｉｏｏｒｇａｎｉｃ＆Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  Ｌｅｔｔｅｒｓ（２０１２）、２２（２）、１２６７〜１２７０；Ｂｒｏｗｎら、ＡＣＳ  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  Ｌｅｔｔｅｒｓ（２０１２）、３（９）、７２６〜７３０；Ｌｉｎら、ＰｌｏＳ  Ｏｎｅ（２０１１）、６（１１）、ｅ２７２７０；Ｌｏｕら、ＰｌｏＳ  Ｏｎｅ（２０１２）、７（１０）、ｅ４６３００；Ｌｉｎら、Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ（２０１２）、８２（５）、８４３〜８５９；Ｙａｎｇ，Ｌｉｈｕ、Ａｂｓｔｒａｃｔｓ  ｏｆ  Ｐａｐｅｒｓ、第２３９回ＡＣＳ会議、サンフランシスコ、ＣＡ、米国  ２０１０年３月２１〜２５日  ＭＥＤＩ−３１３；およびＨｏｕｚｅら、Ａｂｓｔｒａｃｔｓ  ｏｆ  Ｐａｐｅｒｓ、第２４３回ＡＣＳ全国会議＆博覧会、サンディエゴ、ＣＡ、米国  ２０１２年３月２５〜２９日、ＭＥＤＩ−２６５にも開示されている。
【発明の概要】
【００１３】
本発明は、構造式Ｉ：
【化１】
2016516004.tif 000003
【００１４】
の新規な置換化合物およびその薬学的に許容される塩に関する。構造式Ｉの化合物およびその実施形態は、Ｇタンパク質共役型受容体４０（ＧＰＲ４０）のアゴニストであり、２型糖尿病、インスリン抵抗性、高血糖、脂質異常症、脂質障害、肥満、高血圧、メタボリックシンドロームおよび粥状動脈硬化などのＧタンパク質共役型受容体４０のアゴニズムによって媒介される疾患、障害および症状の治療、予防および抑制に有用となり得る。
【００１５】
本発明はまた、本発明の化合物、および薬学的に許容される担体を含む医薬組成物に関する。本発明はまた、本発明の化合物および医薬組成物を投与することによって、治療、制御または予防を必要とする対象のＧタンパク質共役型受容体４０のアゴニズムに応答性であり得る障害、疾患および症状を治療、制御または予防する方法に関する。本発明はまた、Ｇタンパク質共役型受容体４０のアゴニズムに応答性であり得る疾患、障害および症状の治療に有用な医薬を製造するための、本発明の化合物の使用に関する。本発明はまた、本発明の化合物を、治療上有効量の疾患、障害および症状を治療するのに有用となり得る別の薬剤と組み合わせて投与することによる、これらの疾患、障害および症状の治療に関する。本発明はさらに、本発明の化合物を調製する方法に関する。
【発明を実施するための形態】
【００１６】
本発明は、構造式Ｉ：
【化２】
2016516004.tif 000004
【００１７】
の新規な化合物またはその薬学的に許容される塩
（式中、
「ａ」は、単結合または二重結合であり、但し、「ａ」が二重結合である場合、Ｒ６は存在せず、そして、Ｙは、Ｃ−Ｒｇ、−Ｃ−ＯＣ１〜６アルキル、ＣＦおよびＮからなる群から選択され；
Ｔは、（１）ＣＨ、（２）Ｎおよび（３）Ｎ−オキシドからなる群から選択され；
Ｕは、（１）ＣＲ１、（２）Ｎおよび（３）Ｎ−オキシドからなる群から選択され；
Ｖは、（１）ＣＲ２、（２）Ｎおよび（３）Ｎ−オキシドからなる群から選択され；
Ｗは、（１）ＣＨ、（２）Ｎおよび（３）Ｎ−オキシドからなる群から選択され、
但し、Ｔ、Ｕ、ＶおよびＷの２個以下は、ＮおよびＮ−オキシドから選択され、さらに、ＴとＷの両方がＮまたはＮ−オキシドである場合、Ｒ３は存在せず、そしてさらに、ＵとＶの両方ともがＮまたはＮ−オキシドであることはなく；
Ｙは、（１）酸素、（２）硫黄、（３）−ＣＲｇＲｇ、（４）Ｃ＝Ｏ、（５）−Ｃ（Ｒｇ）ＯＣ１〜６アルキル、（６）−ＣＦ２および（７）−ＮＲｃからなる群から選択され；
Ａは、（１）アリール、（２）ヘテロアリール、（３）Ｃ３〜６シクロアルキルおよび（４）Ｃ２〜５シクロヘテロアルキルからなる群から選択され、
ここで、Ａは、未置換であるかまたはＲａから選択される１〜５個の置換基で置換されており；
Ｂは、（１）水素、（２）アリール、（３）アリール−Ｏ−、（４）アリール−Ｃ１〜１０アルキル−、（５）アリール−Ｃ１〜１０アルキル−Ｏ−、（６）Ｃ３〜６シクロアルキル、（７）Ｃ３〜６シクロアルキル−Ｃ１〜１０アルキル−、（８）Ｃ３〜６シクロアルキル−Ｃ１〜１０アルキル−Ｏ−、（９）Ｃ３〜６シクロアルケニル、（１０）Ｃ３〜６シクロアルケニル−Ｃ１〜１０アルキル−、（１１）Ｃ３〜６シクロアルケニル−Ｃ１〜１０アルキル−Ｏ−、（１２）Ｃ２〜５シクロヘテロアルキル、（１３）Ｃ３〜６シクロヘテロアルキル−Ｃ１〜１０アルキル−、（１４）Ｃ３〜６シクロヘテロアルキル−Ｃ１〜１０アルキル−Ｏ−、（１５）ヘテロアリール、（１６）ヘテロアリール−Ｏ−、（１７）ヘテロアリール−Ｃ１〜１０アルキル−および（１８）ヘテロアリール−Ｃ１〜１０アルキル−Ｏ−からなる群から選択され、
ここで、Ｂは、未置換であるかまたはＲｂから選択される１〜５個の置換基で置換されており；
Ｒ１およびＲ２は、それぞれ独立に、（１）結合、（２）水素、（３）ハロゲン、（４）−ＯＲｋ、（５）−ＣＮ、（６）−Ｃ１〜６アルキル、（７）−Ｃ３〜６シクロアルキル、（８）−Ｃ３〜６シクロアルキル−Ｃ１〜３アルキル−、（９）−Ｃ２〜６シクロヘテロアルキルおよび（１０）−Ｃ２〜６シクロヘテロアルキル−Ｃ１〜３アルキル−から選択され、
ここで、各アルキル、シクロアルキルおよびシクロヘテロアルキルは、未置換であるかまたはＲＬから選択される１〜３個の置換基で置換されており、そしてここで、Ｒ１およびＲ２の一方は、Ｒ７から選択される置換基で置換されており、
あるいはＲ１およびＲ２は、これらが結合している原子（類）と一緒になって、Ｃ３〜６シクロアルキル環、または、酸素、硫黄およびＮ−Ｒｇから独立に選択される０〜２個の追加のヘテロ原子を含有するＣ２〜５シクロヘテロアルキル環を形成し、ここで、各Ｒ１およびＲ２は、未置換であるかまたはＲＬから選択される１〜３個の置換基で置換されており、そしてここで、Ｒ１およびＲ２の一方は、Ｒ７から選択される置換基で置換されており；
Ｒ３は、（１）水素、（２）ハロゲン、（３）−ＯＲｅ、（４）−ＣＮ、（５）−Ｃ１〜６アルキル、（６）−Ｃ３〜６シクロアルキルおよび（７）−Ｃ３〜６シクロアルキル−Ｃ１〜３アルキル−からなる群から選択され、
ここで、各アルキルおよびシクロアルキルは、未置換であるかまたはＲｉから選択される１〜３個の置換基で置換されており；
Ｒ４は、（１）水素、（２）ハロゲン、（３）ＯＲｅ、（４）Ｃ１〜６アルキル、（５）Ｃ１〜６アルキル−Ｏ−、（６）Ｃ３〜６シクロアルキル、（７）Ｃ３〜６シクロアルキル−Ｏ−、（８）Ｃ３〜６シクロアルキル−Ｃ１〜１０アルキル−、（９）Ｃ３〜６シクロアルキル−Ｃ１〜１０アルキル−Ｏ−、（１０）Ｃ２〜５シクロヘテロアルキル、（１１）Ｃ２〜５シクロヘテロアルキル−Ｏ−、（１２）Ｃ２〜５シクロヘテロアルキル−Ｃ１〜１０アルキル−、（１３）Ｃ２〜５シクロヘテロアルキル−Ｃ１〜１０アルキル−Ｏ−、（１４）アリール、（１５）アリール−Ｏ−、（１６）アリール−Ｃ１〜１０アルキル−、（１７）ヘテロアリール、（１８）ヘテロアリール−Ｏ−および（１９）ヘテロアリール−Ｃ１〜１０アルキル−からなる群から選択され、
ここで、各アルキル、シクロアルキル、シクロヘテロアルキル、アリールおよびヘテロアリールは、未置換であるかまたはＲｊから選択される１〜３個の置換基で置換されており、
但し、Ｒ４が、（１）ＯＲｅ、（２）Ｃ１〜６アルキル−Ｏ−、（３）Ｃ３〜６シクロアルキル−Ｏ−、（４）Ｃ３〜６シクロアルキル−Ｃ１〜１０アルキル−Ｏ−、（５）Ｃ２〜５シクロヘテロアルキル−Ｏ−、（６）Ｃ２〜５シクロヘテロアルキル−Ｃ１〜１０アルキル−Ｏ−、（７）アリール−Ｏ−および（８）ヘテロアリール−Ｏ−からなる群から選択される場合、Ｙは、（１）−ＣＲｇＲｇ、（２）Ｃ＝Ｏ、（３）−Ｃ（Ｒｇ）ＯＣ１〜６アルキルおよび（４）−ＣＦ２からなる群から選択され；
Ｒ５は、（１）水素、（２）−Ｃ１〜６アルキルおよび（３）−Ｃ３〜６シクロアルキルからなる群から選択され、
ここで、各アルキルおよびシクロアルキルは、未置換であるかまたはＲｊから選択される１〜３個の置換基で置換されており；
Ｒ６は、（１）水素、（２）−Ｃ１〜６アルキルおよび（３）−Ｃ３〜６シクロアルキルからなる群から選択され、
ここで、各アルキルおよびシクロアルキルは、未置換であるかまたはＲｊから選択される１〜３個の置換基で置換されており；
Ｒ７は、（１）−ＣＯ２Ｒ８、（２）−Ｃ１〜６アルキル−ＣＯ２Ｒ８、（３）−Ｃ１〜６アルキル−ＣＯＮＨＳＯ２Ｒｍ、（４）−Ｃ１〜６アルキル−ＳＯ２ＮＨＣＯＲｍ、（５）−Ｃ１〜６アルキル−テトラゾリルおよび（６）
【化３】
2016516004.tif 000005
【００１８】
からなる群から選択されるシクロヘテロアルキルからなる群から選択され；
Ｒ８は、（１）水素、（２）−Ｃ１〜６アルキル、（３）−Ｃ３〜６シクロアルキルおよび（４）アリール−Ｃ１〜６アルキルからなる群から選択され、
ここで、各アルキル、シクロアルキルおよびアリールは、未置換であるかまたはＲｊから選択される１〜３個の置換基で置換されており；
Ｒａは、（１）−Ｃ１〜６アルキル、（２）ハロゲン、（３）−ＯＲｅ、（４）−ＮＲｃＳ（Ｏ）ｎＲｅ、（５）−Ｓ（Ｏ）ｎＲｅ、（６）−Ｓ（Ｏ）ｎＮＲｃＲｄ、（７）−ＮＲｃＲｄ、（８）−Ｃ（Ｏ）Ｒｅ、（９）−ＯＣ（Ｏ）Ｒｅ、（１０）−ＣＯ２Ｒｅ、（１１）−ＣＮ、（１２）−Ｃ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ、（１３）−ＮＲｃＣ（Ｏ）Ｒｅ、（１４）−ＮＲｃＣ（Ｏ）ＯＲｅ、（１５）−ＮＲｃＣ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ、（１６）−ＣＦ３、（１７）−ＯＣＦ３、（１８）−ＯＣＨＦ２、（１９）アリール、（２０）ヘテロアリール、（２１）−Ｃ３〜６シクロアルキル、（２２）−Ｃ３〜６シクロアルケニルおよび（２３）−Ｃ２〜５シクロヘテロアルキルからなる群から選択され、
ここで、各アルキル、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロヘテロアルキル、アリールおよびヘテロアリールは、未置換であるかまたは−Ｃ１〜６アルキル、ハロゲン、−Ｏ−Ｃ１〜６アルキルおよび−ＣＦ３で置換されており；
Ｒｂは、（１）−Ｃ１〜１０アルキル、（２）−Ｃ２〜１０アルケニル、（３）−ＣＦ３、（４）ハロゲン、（５）−ＣＮ、（６）−ＯＨ、（７）−ＯＣ１〜１０アルキル、（８）−ＯＣ２〜１０アルケニル、（９）−Ｏ（ＣＨ２）ｐＯＣ１〜１０アルキル、（１０）−Ｏ（ＣＨ２）ｐＣ３〜６シクロアルキル、（１１）−Ｏ（ＣＨ２）ｐＣ３〜６シクロアルキル−Ｃ１〜１０アルキル−、（１２）−Ｏ（ＣＨ２）ｐＣ２〜５シクロヘテロアルキル、（１３）−Ｏ（ＣＨ２）ｐＣ２〜５シクロヘテロアルキル−Ｃ１〜１０アルキル−、（１４）−Ｏ−アリール、（１５）−Ｏ−ヘテロアリール、（１６）−Ｏ−アリール−Ｃ１〜１０アルキル−、（１７）−Ｏ−ヘテロアリール−Ｃ１〜１０アルキル−、（１８）−Ｏ（ＣＨ２）ｐＮＲｃＳ（Ｏ）ｍＲｅ、（１９）−Ｏ（ＣＨ２）ｐＳ（Ｏ）ｍＲｅ、（２０）−Ｏ（ＣＨ２）ｐＳ（Ｏ）ｍＮＲｃＲｄ、（２１）−Ｏ（ＣＨ２）ｐＮＲｃＲｄ、（２２）−Ｃ（Ｏ）Ｒｅ、（２３）−ＯＣ（Ｏ）Ｒｅ、（２４）−ＣＯ２Ｒｅ、（２５）−Ｃ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ、（２６）−ＮＲｃＣ（Ｏ）Ｒｅ、（２７）−ＮＲｃＣ（Ｏ）ＯＲｅ、（２８）−ＮＲｃＣ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ、（２９）−Ｏ（ＣＨ２）ｐＯ−Ｃ３〜６シクロアルキル、（３０）−Ｏ（ＣＨ２）ｐＯ−Ｃ２〜５シクロヘテロアルキル、（３１）−ＯＣＦ３、（３２）−ＯＣＨＦ２、（３３）−（ＣＨ２）ｐＣ３〜６シクロアルキル、（３４）−（ＣＨ２）ｐＣ２〜５シクロヘテロアルキル、（３５）アリール、（３６）ヘテロアリール、（３７）アリール−Ｃ１〜１０アルキル−および（３８）ヘテロアリール−Ｃ１〜１０アルキル−からなる群から独立に選択され、
ここで、各ＣＨ、ＣＨ２、アルキル、アルケニル、シクロアルキル、シクロヘテロアルキル、アリールおよびヘテロアリールは、未置換であるかまたは−Ｃ１〜６アルキル、ハロゲン、−Ｏ−Ｃ１〜６アルキルおよび−ＣＦ３で置換されており；
ＲｃおよびＲｄは、それぞれ独立に、（１）水素、（２）Ｃ１〜１０アルキル、（３）Ｃ２〜１０アルケニル、（４）Ｃ３〜６シクロアルキル、（５）Ｃ３〜６シクロアルキル−Ｃ１〜１０アルキル−、（６）Ｃ２〜５シクロヘテロアルキル、（７）Ｃ２〜５シクロヘテロアルキル−Ｃ１〜１０アルキル−、（８）アリール、（９）ヘテロアリール、（１０）アリール−Ｃ１〜１０アルキル−および（１１）ヘテロアリール−Ｃ１〜１０アルキル−からなる群から選択され、
ここで、各アルキル、アルケニル、シクロアルキル、シクロヘテロアルキル、アリールおよびヘテロアリールは、未置換であるかまたはＲｆから独立に選択される１〜３個の置換基で置換されており、
あるいはＲｃおよびＲｄは、これらが結合している原子（類）と一緒になって、酸素、硫黄およびＮ−Ｒｇから独立に選択される０〜２個の追加のヘテロ原子を含有するＣ２〜５シクロヘテロアルキル環を形成し、ここで、各ＲｃおよびＲｄは、未置換であるかまたはＲｆから独立に選択される１〜３個の置換基で置換されており；
各Ｒｅは、（１）水素、（２）−Ｃ１〜１０アルキル、（３）−Ｃ２〜１０アルケニル、（４）−Ｃ３〜６シクロアルキル、（５）−Ｃ３〜６シクロアルキル−Ｃ１〜１０アルキル−、（６）−Ｃ２〜５シクロヘテロアルキル、（７）−Ｃ２〜５シクロヘテロアルキル−Ｃ１〜１０アルキル−、（８）アリール、（９）アリール−Ｃ１〜１０アルキル−、（１０）ヘテロアリールおよび（１１）ヘテロアリール−Ｃ１〜１０アルキル−からなる群から独立に選択され、
ここで、各アルキル、アルケニル、シクロアルキル、シクロヘテロアルキル、アリールおよびヘテロアリールは、未置換であるかまたはＲｈから選択される１〜３個の置換基で置換されており；
各Ｒｆは、（１）ハロゲン、（２）Ｃ１〜１０アルキル、（３）−ＯＨ、（４）−Ｏ−Ｃ１〜４アルキル、（５）−Ｓ（Ｏ）ｍ−Ｃ１〜４アルキル、（６）−ＣＮ、（７）−ＣＦ３、（８）−ＯＣＨＦ２および（９）−ＯＣＦ３からなる群から選択され、
ここで、各アルキルは、未置換であるかまたは−ＯＨ、ハロゲン、Ｃ１〜６アルキル、シアノおよびＳ（Ｏ）２Ｃ１〜６アルキルから独立に選択される１〜３個の置換基で置換されており；
各Ｒｇは、（１）水素、（２）−Ｃ（Ｏ）Ｒｅおよび（３）−Ｃ１〜１０アルキルからなる群から選択され、
各アルキルは、未置換であるかまたは１〜５個のハロゲンで置換されており；
ここで、各Ｒｈは（１）ハロゲン、（２）Ｃ１〜１０アルキル、（３）−ＯＨ、（４）−Ｏ−Ｃ１〜４アルキル、（５）−Ｓ（Ｏ）ｍ−Ｃ１〜４アルキル、（６）−ＣＮ、（７）−ＣＦ３、（８）−ＯＣＨＦ２および（９）−ＯＣＦ３からなる群から選択され、
各アルキルは、未置換であるかまたは−ＯＨ、ハロゲン、Ｃ１〜６アルキル、シアノおよびＳ（Ｏ）２Ｃ１〜６アルキルから独立に選択される１〜３個の置換基で置換されており；
Ｒｉは、（１）−Ｃ１〜６アルキル、（２）−ＯＲｅ、（３）−ＮＲｃＳ（Ｏ）ｍＲｅ、（４）ハロゲン、（５）−Ｓ（Ｏ）ｍＲｅ、（６）−Ｓ（Ｏ）ｍＮＲｃＲｄ、（７）−ＮＲｃＲｄ、（８）−Ｃ（Ｏ）Ｒｅ、（９）−ＯＣ（Ｏ）Ｒｅ、（１０）−ＣＯ２Ｒｅ、（１１）−ＣＮ、（１２）−Ｃ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ、（１３）−ＮＲｃＣ（Ｏ）Ｒｅ、（１４）−ＮＲｃＣ（Ｏ）ＯＲｅ、（１５）−ＮＲｃＣ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ、（１６）−ＣＦ３、（１７）−ＯＣＦ３、（１８）−ＯＣＨＦ２、（１９）−Ｃ３〜６シクロアルキルおよび（２０）−Ｃ２〜５シクロヘテロアルキルからなる群から独立に選択され；
Ｒｊは、（１）−Ｃ１〜６アルキル、（２）−ＯＲｅ、（３）−ＮＲｃＳ（Ｏ）ｍＲｅ、（４）ハロゲン、（５）−Ｓ（Ｏ）ｍＲｅ、（６）−Ｓ（Ｏ）ｍＮＲｃＲｄ、（７）−ＮＲｃＲｄ、（８）−Ｃ（Ｏ）Ｒｅ、（９）−ＯＣ（Ｏ）Ｒｅ、（１０）−ＣＯ２Ｒｅ、（１１）−ＣＮ、（１２）−Ｃ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ、（１３）−ＮＲｃＣ（Ｏ）Ｒｅ、（１４）−ＮＲｃＣ（Ｏ）ＯＲｅ、（１５）−ＮＲｃＣ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ、（１６）−ＣＦ３、（１７）−ＯＣＦ３、（１８）−ＯＣＨＦ２、（１９）−Ｃ３〜６シクロアルキルおよび（２０）−Ｃ２〜５シクロヘテロアルキルからなる群から独立に選択され；
各Ｒｋは、（１）水素、（２）−Ｃ１〜６アルキル、（３）−Ｃ１〜６アルキル−ＳＯ２Ｃ１〜６アルキル、（４）−ＣＦ３および（５）−ＣＨＦ２からなる群から独立に選択され、
ここで、各アルキルは、未置換であるかまたは−ＯＨ、−ＯＣ１〜６アルキル、ハロゲン、シアノおよび−Ｓ（Ｏ）２Ｃ１〜６アルキルから独立に選択される１〜３個の置換基で置換されており；
各ＲＬは、（１）−ＣＯ２Ｃ１〜６アルキル、（２）−Ｃ１〜１０アルキル、（３）−Ｃ２〜１０アルケニル、（４）−Ｃ２〜１０アルキニル、（５）−Ｃ３〜６シクロアルキル、（６）−Ｃ２〜６シクロヘテロアルキル、（７）アリールおよび（８）ヘテロアリールからなる群から独立に選択され、
ここで、各アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロヘテロアルキル、アリールおよびヘテロアリールは、未置換であるかまたはＣ１〜６アルキル、ハロゲンおよび−ＯＣ１〜６アルキルから選択される１〜４個の置換基で置換されており；
各Ｒｍは、（１）−Ｃ１〜１０アルキル、（２）−Ｃ２〜１０アルケニル、（３）−Ｃ３〜６シクロアルキル、（４）−Ｃ３〜６シクロアルキル−Ｃ１〜１０アルキル−、（５）−Ｃ２〜５シクロヘテロアルキル、（６）−Ｃ２〜５シクロヘテロアルキル−Ｃ１〜１０アルキル−、（７）アリール、（８）ヘテロアリール、（９）アリール−Ｃ１〜１０アルキル−および（１０）ヘテロアリール−Ｃ１〜１０アルキル−からなる群から独立に選択され；
各ｎは、０、１または２から独立に選択され；
各ｍは、０、１または２から独立に選択され；そして
各ｐは、０、１、２、３、４、５または６から独立に選択される）
に関する。
【００１９】
本発明は以下に要約される多数の実施形態を有する。本発明は示される化合物を含み、そして、該化合物の個々のジアステレオ異性体、エナンチオマーおよびエピマー、ラセミ混合物を含むこれらのジアステレオ異性体および／またはエナンチオマーの混合物も含む。
【００２０】
本発明の一実施形態では、「ａ」は単結合である。
【００２１】
本発明の別の実施形態では、「ａ」は単結合であり、そして、Ｙが、酸素、硫黄、−ＣＲｇＲｇ、Ｃ＝Ｏ、−Ｃ（Ｒｇ）ＯＣ１〜６アルキル、−ＣＦ２および−ＮＲｃからなる群から選択される。
【００２２】
本発明の別の実施形態では、「ａ」は単結合であり、かつＲ６が存在する。
【００２３】
本発明の別の実施形態では、「ａ」は二重結合であり、かつＲ６が存在しない。
【００２４】
本発明の別の実施形態では、「ａ」は二重結合であり、Ｒ６が存在せず、かつＹがＣ−Ｒｇ、ＣＦおよびＮからなる群から選択される。この実施形態の一クラスでは、Ｙは、−ＣＨ、−ＣＦおよび−Ｎからなる群から選択される。この実施形態の別のクラスでは、Ｙは、−Ｃ−Ｒｇからなる群から選択される。このクラスの一サブクラスでは、Ｙは−ＣＨである。
【００２５】
本発明の別の実施形態では、Ｔは、ＣＨ、ＮおよびＮ−オキシドからなる群から選択される。この実施形態の一クラスでは、Ｔは、ＣＨおよびＮからなる群から選択される。この実施形態の別のクラスでは、ＴはＣＨである。この実施形態の別のクラスでは、Ｔは、ＮまたはＮ−オキシドである。この実施形態の別のクラスでは、ＴはＮである。この実施形態の別のクラスでは、ＴはＮ−オキシドである。
【００２６】
本発明の別の実施形態では、Ｕは、ＣＲ１、ＮおよびＮ−オキシドからなる群から選択される。この実施形態の一クラスでは、Ｕは、ＣＲ１およびＮからなる群から選択される。この実施形態の別のクラスでは、ＵはＣＲ１である。この実施形態の別のクラスでは、Ｕは、ＮまたはＮ−オキシドである。この実施形態の別のクラスでは、ＵはＮである。この実施形態の別のクラスでは、ＵはＮ−オキシドである。
【００２７】
本発明の別の実施形態では、Ｖは、ＣＲ２、ＮおよびＮ−オキシドからなる群から選択される。この実施形態の一クラスでは、Ｖは、ＣＲ２およびＮからなる群から選択される。
【００２８】
この実施形態の別のクラスでは、ＶはＣＲ２である。この実施形態の別のクラスでは、Ｖは、ＮまたはＮ−オキシドである。この実施形態の別のクラスでは、ＶはＮである。この実施形態の別のクラスでは、ＶはＮ−オキシドである。
【００２９】
本発明の別の実施形態では、Ｗは、ＣＨ、ＮおよびＮ−オキシドからなる群から選択され、但し、Ｔ、Ｕ、ＶおよびＷの２つ以下がＮおよびＮ−オキシドから選択され、さらに、ＴとＷの両方がＮまたはＮ−オキシドである場合、Ｒ３が存在せず、そしてさらに、ＵとＶの両方ともがＮまたはＮ−オキシドであることはない。この実施形態の一クラスでは、Ｗは、ＣＨおよびＮからなる群から選択され、但し、Ｔ、Ｕ、ＶおよびＷの２つ以下は、ＮおよびＮ−オキシドから選択され、さらに、ＴとＷの両方がＮまたはＮ−オキシドである場合、Ｒ３が存在せず、そしてさらに、ＵとＶの両方ともがＮまたはＮ−オキシドであることはない。この実施形態の別のクラスでは、ＷはＣＨであり、但し、Ｔ、Ｕ、ＶおよびＷの２つ以下はＮおよびＮ−オキシドから選択され、さらに、ＴとＷの両方がＮまたはＮ−オキシドである場合、Ｒ３が存在せず、そしてさらに、ＵとＶの両方ともがＮまたはＮ−オキシドであることはない。この実施形態の別のクラスでは、Ｗは、ＮまたはＮ−オキシドであり、但し、Ｔ、Ｕ、ＶおよびＷの２つ以下がＮおよびＮ−オキシドから選択され、さらに、ＴとＷの両方がＮまたはＮ−オキシドである場合、Ｒ３が存在せず、そしてさらに、ＵとＶの両方ともがＮまたはＮ−オキシドであることはない。この実施形態の別のクラスでは、ＷはＮであり、但し、Ｔ、Ｕ、ＶおよびＷの２つ以下はＮおよびＮ−オキシドから選択され、さらに、ＴとＷの両方がＮまたはＮ−オキシドである場合、Ｒ３が存在せず、そしてさらに、ＵとＶの両方ともがＮまたはＮ−オキシドであることはない。
【００３０】
本発明の別の実施形態では、Ｗは、ＣＨ、ＮおよびＮ−オキシドからなる群から選択される。この実施形態の一クラスでは、Ｗは、ＣＨおよびＮからなる群から選択される。この実施形態の別のクラスでは、ＷはＣＨである。この実施形態の別のクラスでは、Ｗは、ＮまたはＮ−オキシドである。この実施形態の別のクラスでは、ＷはＮである。この実施形態の別のクラスでは、ＷはＮ−オキシドである。
【００３１】
本発明の別の実施形態では、ＴがＣＨであり、ＵがＣＲ１であり、ＶがＣＲ２であり、そして、ＷがＣＨである。この実施形態の一クラスでは、ＴがＣＨであり、ＵがＣＲ１であり、ＶがＣＨであり、そして、ＷがＣＨである。この実施形態の別のクラスでは、ＴがＣＨであり、ＵがＣＨであり、ＶがＣＲ２であり、そして、ＷがＣＨである。
【００３２】
本発明の別の実施形態では、ＴがＮまたはＮ−オキシドであり、ＵがＣＲ１であり、ＶがＣＲ２であり、そして、ＷがＣＨである。この実施形態の一クラスでは、ＴがＮであり、ＵがＣＲ１であり、ＶがＣＲ２であり、そして、ＷがＣＨである。
【００３３】
本発明の別の実施形態では、ＴがＣＨであり、ＵがＮまたはＮ−オキシドであり、そして、ＶがＣＲ２であり、かつＷがＣＨである。この実施形態の一クラスでは、ＴがＣＨであり、ＵがＮであり、ＶがＣＲ２であり、そして、ＷがＣＨである。
【００３４】
本発明の別の実施形態では、ＴがＣＨであり、ＵがＣＲ１であり、ＶがＮまたはＮ−オキシドであり、そして、ＷがＣＨである。この実施形態の一クラスでは、ＴがＣＨであり、ＵがＣＲ１であり、そして、ＶがＮまたはＮ−オキシドであり、そして、ＷがＣＨである。
【００３５】
本発明の別の実施形態では、ＴがＣＨであり、ＵがＣＲ１であり、ＶがＣＲ２であり、そして、Ｗが、ＣＨ、ＮまたはＮ−オキシドである。
【００３６】
本発明の別の実施形態では、ＴがＣＨであり、ＵがＣＲ１であり、ＶがＣＲ２であり、そして、Ｗが、ＮまたはＮ−オキシドである。この実施形態の一クラスでは、ＴがＣＨであり、ＵがＣＲ１であり、ＶがＣＲ２であり、そして、ＷがＮである。
【００３７】
本発明の別の実施形態では、ＴがＮまたはＮ−オキシドであり、ＵがＮまたはＮ−オキシドであり、ＶがＣＲ２であり、そして、ＷがＣＨである。この実施形態の一クラスでは、ＴがＮであり、ＵがＮであり、ＶがＣＲ２であり、そして、ＷがＣＨである。
【００３８】
本発明の別の実施形態では、ＴがＮまたはＮ−オキシドであり、ＵがＣＲ１であり、ＶがＮまたはＮ−オキシドであり、そして、ＷがＣＨである。この実施形態の一クラスでは、ＴがＮであり、ＵがＣＲ１であり、ＶがＮであり、そして、ＷがＣＨである。
【００３９】
本発明の別の実施形態では、ＴがＮまたはＮ−オキシドであり、ＵがＣＲ１であり、ＶがＣＲ２であり、そして、ＷがＮまたはＮ−オキシドである。この実施形態の一クラスでは、ＴがＮであり、ＵがＣＲ１であり、ＶがＣＲ２であり、そして、ＷがＮである。
【００４０】
本発明の別の実施形態では、ＴがＮまたはＮ−オキシドであり、ＵがＣＲ１であり、ＶがＣＲ２であり、そして、ＷがＮまたはＮ−オキシドであり；そして、Ｒ３が存在しない。この実施形態の一クラスでは、ＴがＮであり、ＵがＣＲ１であり、ＶがＣＲ２であり、そして、ＷがＮであり；そして、Ｒ３が存在しない。
【００４１】
本発明の別の実施形態では、ＴがＣＨであり、ＵがＮまたはＮ−オキシドであり、ＶがＣＲ２であり、そして、ＷがＮまたはＮ−オキシドである。この実施形態の一クラスでは、ＴがＣＨであり、ＵがＮであり、ＶがＣＲ２であり、そして、ＷがＮである。
【００４２】
本発明の別の実施形態では、ＴがＣＨであり、ＵがＣＲ１であり、ＶがＮまたはＮ−オキシドであり、そして、ＷがＮまたはＮ−オキシドである。この実施形態の一クラスでは、ＴがＣＨであり、ＵがＣＲ１であり、ＶがＮであり、そして、ＷがＮである。
【００４３】
本発明の別の実施形態では、ＴがＣＨであり；ＵがＣＲ１であり；ＶがＣＲ２であり；かつＷがＣＨ、ＮまたはＮ−オキシドである。
【００４４】
本発明の別の実施形態では、Ｙは、酸素および硫黄からなる群から選択される。
【００４５】
本発明の別の実施形態では、Ｙは、−ＣＲｇＲｇ、Ｃ＝Ｏ、−ＣＦ２および−ＮＲｃからなる群から選択される。この実施形態の一クラスでは、Ｙは、−ＣＨ２、Ｃ＝Ｏ、−ＣＦ２および−ＮＨからなる群から選択される。本発明の別の実施形態では、Ｙは、−ＣＲｇＲｇ、Ｃ＝Ｏおよび−ＣＦ２からなる群から選択される。この実施形態の一クラスでは、Ｙは、−ＣＨ２、Ｃ＝Ｏおよび−ＣＦ２からなる群から選択される。本発明の別の実施形態では、Ｙは、−ＣＲｇＲｇからなる群から選択される。この実施形態の一クラスでは、Ｙが−ＣＨ２である。
【００４６】
本発明の別の実施形態では、Ａは、アリールおよびヘテロアリールからなる群から選択され、ここで、各アリールおよびヘテロアリールは、未置換であるかまたはＲａから選択される１〜５個の置換基で置換されている。この実施形態の一クラスでは、Ａは、フェニル、ピリジンおよびチアゾールからなる群から選択され、ここで、各フェニルおよびピリジンおよびチアゾールは、未置換であるかまたはＲａから選択される１〜５個の置換基で置換されている。
【００４７】
本発明の別の実施形態では、Ｂは、水素、アリール、アリール−Ｏ−、アリール−Ｃ１〜１０アルキル−Ｏ−、Ｃ３〜６シクロアルケニルおよびヘテロアリールからなる群から選択され、ここで、Ｂは、未置換であるかまたはＲｂから選択される１〜５個の置換基で置換されている。この実施形態の一クラスでは、Ｂは、水素、フェニル、フェニル−Ｏ−、フェニル−ＣＨ２−Ｏ−、シクロペンテニル、ピリジン、イソキサゾールおよびインダゾールからなる群から選択され、ここで、Ｂは、未置換であるかまたはＲｂから選択される１〜５個の置換基で置換されている。
【００４８】
本発明の別の実施形態では、Ｂは、アリール、アリール−Ｏ−、アリール−Ｃ１〜１０アルキル−Ｏ−、Ｃ３〜６シクロアルケニルおよびヘテロアリールからなる群から選択され、ここで、Ｂは、未置換であるかまたはＲｂから選択される１〜５個の置換基で置換されている。この実施形態の一クラスでは、Ｂは、フェニル、フェニル−Ｏ−、フェニル−ＣＨ２−Ｏ−、シクロペンテニル、ピリジン、イソキサゾールおよびインダゾールからなる群から選択され、ここで、Ｂは、未置換であるかまたはＲｂから選択される１〜５個の置換基で置換されている。
【００４９】
本発明の別の実施形態では、Ｂは、アリールおよびヘテロアリールからなる群から選択され、ここで、各アリールおよびヘテロアリールは、未置換であるかまたはＲｂから選択される１〜５個の置換基で置換されている。この実施形態の一クラスでは、Ｂは、フェニル、ピリジン、イソキサゾールおよびインダゾールからなる群から選択され、ここで、フェニル、ピリジン、イソキサゾールおよびインダゾールは、未置換であるかまたはＲｂから選択される１〜５個の置換基で置換されている。この実施形態の別のクラスでは、Ｂは、フェニルおよびピリジンからなる群から選択され、ここで、各フェニルおよびピリジンは、未置換であるかまたはＲａから選択される１〜５個の置換基で置換されている。
【００５０】
本発明の別の実施形態では、Ｒ１およびＲ２は、それぞれ独立に、結合、水素、−ＯＲｋおよび−Ｃ１〜６アルキルから選択され、ここで、各アルキルは、未置換であるかまたはＲＬから選択される１〜３個の置換基で置換されており、そしてＲ１およびＲ２の一方は、Ｒ７から選択される置換基で置換されており、あるいはＲ１およびＲ２は、これらが結合している原子（類）と一緒になって、Ｃ３〜６シクロアルキル環、または、酸素、硫黄およびＮ−Ｒｇから独立に選択される０〜２個の追加のヘテロ原子を含有するＣ２〜５シクロヘテロアルキル環を形成し、ここで、各Ｒ１およびＲ２は、未置換であるかまたはＲＬから選択される１〜３個の置換基で置換されており、そしてＲ１およびＲ２の一方は、Ｒ７から選択される置換基で置換されている。この実施形態の一クラスでは、Ｒ１およびＲ２は、それぞれ独立に、結合、水素、−ＯＲｋおよび−Ｃ１〜６アルキルから選択され、ここで、各アルキルは、未置換であるかまたはＲＬから選択される１〜３個の置換基で置換されており、そしてＲ１およびＲ２の一方は、Ｒ７から選択される置換基で置換されており、あるいはＲ１およびＲ２は、これらが結合している原子（類）と一緒になって、Ｃ３〜６シクロアルキル環またはＣ２〜５シクロヘテロアルキル環を形成し、ここで、各Ｒ１およびＲ２は、未置換であるかまたはＲＬから選択される１〜３個の置換基で置換されており、そしてＲ１およびＲ２の一方は、Ｒ７から選択される置換基で置換されている。この実施形態の別のクラスでは、Ｒ１およびＲ２は、それぞれ独立に、結合、水素、−ＯＲｋおよび−Ｃ１〜６アルキルから選択され、ここで、各アルキルは、未置換であるかまたはＲＬから選択される１〜３個の置換基で置換されており、そしてＲ１およびＲ２の一方は、Ｒ７から選択される置換基で置換されている。
【００５１】
本発明の別の実施形態では、Ｒ１およびＲ２は、それぞれ独立に、結合、水素、−ＯＲｋおよび−Ｃ１〜６アルキルから選択され、ここで、各アルキルは、未置換であるかまたはＲＬから選択される１〜３個の置換基で置換されており、そしてＲ１およびＲ２の一方は、Ｒ７から選択される置換基で置換されており、あるいはＲ１およびＲ２は、これらが結合している原子（類）と一緒になって、Ｃ３〜６シクロアルキル環、または、酸素、硫黄およびＮ−Ｒｇから独立に選択される０〜２個のヘテロ原子を含有するＣ２〜５シクロヘテロアルキル環を形成し、ここで、各Ｒ１およびＲ２は、未置換であるかまたはＲＬから選択される１〜３個の置換基で置換されており、そしてＲ１およびＲ２の一方は、Ｒ７から選択される置換基で置換されている。
【００５２】
本発明の別の実施形態では、Ｒ１およびＲ２は、それぞれ独立に、結合、水素、−ＯＨ、−ＯＣ１〜６アルキルおよびＣ１〜６アルキルから選択され、ここで、各アルキルは、未置換であるかまたはＲＬから選択される１〜３個の置換基で置換されており、そしてＲ１およびＲ２の一方は、Ｒ７から選択される置換基で置換されており、あるいはＲ１およびＲ２は、これらが結合している原子（類）と一緒になって、Ｃ３〜６シクロアルキル環、または、酸素、硫黄およびＮ−Ｒｇから独立に選択される０〜２個の追加のヘテロ原子を含有するＣ２〜５シクロヘテロアルキル環を形成し、ここで、各Ｒ１およびＲ２は、未置換であるかまたはＲＬから選択される１〜３個の置換基で置換されており、そしてＲ１およびＲ２の一方は、Ｒ７から選択される置換基で置換されている。この実施形態の一クラスでは、Ｒ１およびＲ２は、それぞれ独立に、結合、水素、−ＯＨ、−ＯＣ１〜６アルキルおよびＣ１〜６アルキルから選択され、ここで、各アルキルは、未置換であるかまたはＲＬから選択される１〜３個の置換基で置換されており、そしてＲ１およびＲ２の一方は、Ｒ７から選択される置換基で置換されており、あるいはＲ１およびＲ２は、これらが結合している原子（類）と一緒になって、Ｃ３〜６シクロアルキル環またはＣ２〜５シクロヘテロアルキル環を形成し、ここで、各Ｒ１およびＲ２は、未置換であるかまたはＲＬから選択される１〜３個の置換基で置換されており、そしてＲ１およびＲ２の一方は、Ｒ７から選択される置換基で置換されている。この実施形態の別のクラスでは、Ｒ１およびＲ２は、それぞれ独立に、結合、水素、−ＯＨ、−ＯＣ１〜６アルキルおよびＣ１〜６アルキルから選択され、ここで、各アルキルは、未置換であるかまたはＲＬから選択される１〜３個の置換基で置換されており、そしてＲ１およびＲ２の一方は、Ｒ７から選択される置換基で置換されている。
【００５３】
本発明の別の実施形態では、Ｒ１およびＲ２は、それぞれ独立に、結合、水素および−Ｃ１〜６アルキルから選択され、ここで、各アルキルは、未置換であるかまたはＲＬから選択される１〜３個の置換基で置換されており、そしてＲ１およびＲ２の一方は、Ｒ７から選択される置換基で置換されており、あるいはＲ１およびＲ２は、これらが結合している原子（類）と一緒になって、Ｃ３〜６シクロアルキル環、または、酸素、硫黄およびＮ−Ｒｇから独立に選択される０〜２個の追加のヘテロ原子を含有するＣ２〜５シクロヘテロアルキル環を形成し、ここで、各Ｒ１およびＲ２は、未置換であるかまたはＲＬから選択される１〜３個の置換基で置換されており、そしてＲ１およびＲ２の一方は、Ｒ７から選択される置換基で置換されている。この実施形態の一クラスでは、Ｒ１およびＲ２は、それぞれ独立に、結合、水素および−Ｃ１〜６アルキルから選択され、ここで、各アルキルは、未置換であるかまたはＲＬから選択される１〜３個の置換基で置換されており、そしてＲ１およびＲ２の一方は、Ｒ７から選択される置換基で置換されており、あるいはＲ１およびＲ２は、これらが結合している原子（類）と一緒になって、Ｃ３〜６シクロアルキル環またはＣ２〜５シクロヘテロアルキル環を形成し、各Ｒ１およびＲ２は、未置換であるかまたはＲＬから選択される１〜３個の置換基で置換されており、そしてＲ１およびＲ２の一方は、Ｒ７から選択される置換基で置換されている。この実施形態の別のクラスでは、Ｒ１およびＲ２は、それぞれ独立に、結合、水素および−Ｃ１〜６アルキルから選択され、ここで、各アルキルは、未置換であるかまたはＲＬから選択される１〜３個の置換基で置換されており、そしてＲ１およびＲ２の一方は、Ｒ７から選択される置換基で置換されている。この実施形態の別のクラスでは、Ｒ１およびＲ２は、それぞれ独立に、結合、水素および−Ｃ２アルキルから選択され、ここで、各アルキルは、未置換であるかまたはＲＬから選択される１〜３個の置換基で置換されており、そしてＲ１およびＲ２の一方は、Ｒ７から選択される置換基で置換されており、あるいはＲ１およびＲ２は、これらが結合している原子（類）と一緒になって、Ｃ３〜６シクロアルキル環またはＣ２〜５シクロヘテロアルキル環を形成し、ここで、各Ｒ１およびＲ２は、未置換であるかまたはＲＬから選択される１〜３個の置換基で置換されており、そしてＲ１およびＲ２の一方は、Ｒ７から選択される置換基で置換されている。この実施形態の別のクラスでは、Ｒ１およびＲ２は、それぞれ独立に、結合、水素および−Ｃ２アルキルから選択され、ここで、各アルキルは、未置換であるかまたはＲＬから選択される１〜３個の置換基で置換されており、そしてＲ１およびＲ２の一方は、Ｒ７から選択される置換基で置換されている。
【００５４】
本発明の別の実施形態では、Ｒ１およびＲ２は、それぞれ独立に、水素および−Ｃ１〜６アルキルから選択され、ここで、各アルキルは、未置換であるかまたはＲＬから選択される１〜３個の置換基で置換されており、そしてＲ１およびＲ２の一方は、Ｒ７から選択される置換基で置換されており、あるいはＲ１およびＲ２は、これらが結合している原子（類）と一緒になって、Ｃ３〜６シクロアルキル環、または、酸素、硫黄およびＮ−Ｒｇから独立に選択される０〜２個の追加のヘテロ原子を含有するＣ２〜５シクロヘテロアルキル環を形成し、ここで、各Ｒ１およびＲ２は、未置換であるかまたはＲＬから選択される１〜３個の置換基で置換されており、そしてＲ１およびＲ２の一方は、Ｒ７から選択される置換基で置換されている。この実施形態の一クラスでは、Ｒ１およびＲ２は、それぞれ独立に、水素および−Ｃ１〜６アルキルから選択され、ここで、各アルキルは、未置換であるかまたはＲＬから選択される１〜３個の置換基で置換されており、そしてＲ１およびＲ２の一方は、Ｒ７から選択される置換基で置換されており、あるいはＲ１およびＲ２は、これらが結合している原子（類）と一緒になって、Ｃ３〜６シクロアルキル環またはＣ２〜５シクロヘテロアルキル環を形成し、ここで、各Ｒ１およびＲ２は、未置換であるかまたはＲＬから選択される１〜３個の置換基で置換されており、そしてＲ１およびＲ２の一方は、Ｒ７から選択される置換基で置換されている。この実施形態の別のクラスでは、Ｒ１およびＲ２は、それぞれ独立に、水素および−Ｃ１〜６アルキルから選択され、ここで、各アルキルは、未置換であるかまたはＲＬから選択される１〜３個の置換基で置換されており、そしてＲ１およびＲ２の一方は、Ｒ７から選択される置換基で置換されている。この実施形態の別のクラスでは、Ｒ１およびＲ２は、それぞれ独立に、水素および−Ｃ２アルキル−から選択され、ここで、各アルキルは、未置換であるかまたはＲＬから選択される１〜３個の置換基で置換されており、そしてＲ１およびＲ２の一方は、Ｒ７から選択される置換基で置換されており、あるいはＲ１およびＲ２は、これらが結合している原子（類）と一緒になって、Ｃ３〜６シクロアルキル環、または、酸素、硫黄およびＮ−Ｒｇから独立に選択される０〜２個の追加のヘテロ原子を含有するＣ２〜５シクロヘテロアルキル環を形成し、ここで、各Ｒ１およびＲ２は、未置換であるかまたはＲＬから選択される１〜３個の置換基で置換されており、そしてＲ１およびＲ２の一方は、Ｒ７から選択される置換基で置換されている。この実施形態の別のクラスでは、Ｒ１およびＲ２は、それぞれ独立に、水素および−Ｃ２アルキル−から選択され、ここで、各アルキルは、未置換であるかまたはＲＬから選択される１〜３個の置換基で置換されており、そしてＲ１およびＲ２の一方は、Ｒ７から選択される置換基で置換されており、あるいはＲ１およびＲ２は、これらが結合している原子（類）と一緒になって、Ｃ３〜６シクロアルキル環またはＣ２〜５シクロヘテロアルキル環を形成し、ここで、各Ｒ１およびＲ２は、未置換であるかまたはＲＬから選択される１〜３個の置換基で置換されており、そしてＲ１およびＲ２の一方は、Ｒ７から選択される置換基で置換されている。この実施形態の別のクラスでは、Ｒ１およびＲ２は、それぞれ独立に、水素および−Ｃ２アルキル−から選択され、ここで、各アルキルは、未置換であるかまたはＲＬから選択される１〜３個の置換基で置換されており、そしてＲ１およびＲ２の一方は、Ｒ７から選択される置換基で置換されている。
【００５５】
別の実施形態では、Ｒ１は、結合、水素、ハロゲン、−ＯＲｋ、−ＣＮ、−Ｃ１〜６アルキル、−Ｃ３〜６シクロアルキル、−Ｃ３〜６シクロアルキル−Ｃ１〜３アルキル−、−Ｃ２〜６シクロヘテロアルキルおよび−Ｃ２〜６シクロヘテロアルキル−Ｃ１〜３アルキル−から独立に選択され、ここで、各アルキル、シクロアルキルおよびシクロヘテロアルキルは、未置換であるかまたはＲＬから選択される１〜３個の置換基で置換されており、そしてＲ１は、Ｒ７から選択される置換基で置換されており、あるいはＲ１およびＲ２は、これらが結合している原子（類）と一緒になって、Ｃ３〜６シクロアルキル環、または、酸素、硫黄およびＮ−Ｒｇから独立に選択される０〜２個の追加のヘテロ原子を含有するＣ２〜５シクロヘテロアルキル環を形成し、ここで、各Ｒ１およびＲ２は、未置換であるかまたはＲＬから選択される１〜３個の置換基で置換されており、そしてＲ１およびＲ２の一方は、Ｒ７から選択される置換基で置換されている。
【００５６】
この実施形態の一クラスでは、Ｒ１は、結合、水素、ハロゲン、−ＯＲｋ、−ＣＮ、−Ｃ１〜６アルキル、−Ｃ３〜６シクロアルキル、−Ｃ３〜６シクロアルキル−Ｃ１〜３アルキル−、−Ｃ２〜６シクロヘテロアルキルおよび−Ｃ２〜６シクロヘテロアルキル−Ｃ１〜３アルキル−から独立に選択され、ここで、各アルキル、シクロアルキルおよびシクロヘテロアルキルは、未置換であるかまたはＲＬから選択される１〜３個の置換基で置換されており、そしてＲ１は、Ｒ７から選択される置換基で置換されており、あるいはＲ１およびＲ２は、これらが結合している原子（類）と一緒になって、Ｃ３〜６シクロアルキル環を形成し、ここで、各Ｒ１およびＲ２は、未置換であるかまたはＲＬから選択される１〜３個の置換基で置換されており、そしてＲ１およびＲ２の一方は、Ｒ７から選択される置換基で置換されている。
【００５７】
この実施形態の別のクラスでは、Ｒ１は、結合、水素、ハロゲン、−ＯＲｋ、−ＣＮ、−Ｃ１〜６アルキル、−Ｃ３〜６シクロアルキル、−Ｃ３〜６シクロアルキル−Ｃ１〜３アルキル−、−Ｃ２〜６シクロヘテロアルキルおよび−Ｃ２〜６シクロヘテロアルキル−Ｃ１〜３アルキル−から独立に選択され、ここで、各アルキル、シクロアルキルおよびシクロヘテロアルキルは、未置換であるかまたはＲＬから選択される１〜３個の置換基で置換されており、そしてＲ１は、Ｒ７から選択される置換基で置換されている。
【００５８】
本発明の別の実施形態では、Ｒ１は、結合、水素、−ＯＲｋおよび−Ｃ１〜６アルキルから独立に選択され、ここで、各アルキルは、未置換であるかまたはＲＬから選択される１〜３個の置換基で置換されており、そしてＲ１は、Ｒ７から選択される置換基で置換されている、あるいはＲ１およびＲ２は、これらが結合している原子（類）と一緒になって、Ｃ３〜６シクロアルキル環、または、酸素、硫黄およびＮ−Ｒｇから独立に選択される０〜２個の追加のヘテロ原子を含有するＣ２〜５シクロヘテロアルキル環を形成し、ここで、各Ｒ１およびＲ２は、未置換であるかまたはＲＬから選択される１〜３個の置換基で置換されており、そしてＲ１およびＲ２の一方は、Ｒ７から選択される置換基で置換されている。この実施形態の一クラスでは、Ｒ１は、結合、水素、−ＯＲｋおよび−Ｃ１〜６アルキルから独立に選択され、ここで、各アルキルは、未置換であるかまたはＲＬから選択される１〜３個の置換基で置換されており、そしてＲ１は、Ｒ７から選択される置換基で置換されており、あるいはＲ１およびＲ２は、これらが結合している原子（類）と一緒になって、Ｃ３〜６シクロアルキル環またはＣ２〜５シクロヘテロアルキル環を形成し、ここで、各Ｒ１およびＲ２は、未置換であるかまたはＲＬから選択される１〜３個の置換基で置換されており、そしてＲ１およびＲ２の一方は、Ｒ７から選択される置換基で置換されている。
【００５９】
この実施形態の別のクラスでは、Ｒ１は、結合、水素、−ＯＲｋおよび−Ｃ１〜６アルキルから選択され、ここで、各アルキルは、未置換であるかまたはＲＬから選択される１〜３個の置換基で置換されており、そしてＲ１は、Ｒ７から選択される置換基で置換されている。
【００６０】
本発明の別の実施形態では、Ｒ１は、結合、水素、−ＯＨ、−ＯＣ１〜６アルキルおよび−Ｃ１〜６アルキルから選択され、ここで、各アルキルは、未置換であるかまたはＲＬから選択される１〜３個の置換基で置換されており、そしてＲ１は、Ｒ７から選択される置換基で置換されており、あるいはＲ１およびＲ２は、これらが結合している原子（類）と一緒になって、Ｃ３〜６シクロアルキル環、または、酸素、硫黄およびＮ−Ｒｇから独立に選択される０〜２個の追加のヘテロ原子を含有するＣ２〜５シクロヘテロアルキル環を形成し、ここで、各Ｒ１およびＲ２は、未置換であるかまたはＲＬから選択される１〜３個の置換基で置換されており、そして、Ｒ１およびＲ２の一方は、Ｒ７から選択される置換基で置換されている。
【００６１】
この実施形態の一クラスでは、Ｒ１は、結合、水素、−ＯＨ、−ＯＣ１〜６アルキルおよび−Ｃ１〜６アルキル−から選択され、ここで、各アルキルは、未置換であるかまたはＲＬから選択される１〜３個の置換基で置換されており、そしてＲ１は、Ｒ７から選択される置換基で置換されており、あるいはＲ１およびＲ２は、これらが結合している原子（類）と一緒になって、Ｃ３〜６シクロアルキル環またはＣ２〜５シクロヘテロアルキル環を形成し、ここで、各Ｒ１およびＲ２は、未置換であるかまたはＲＬから選択される１〜３個の置換基で置換されており、そしてＲ１およびＲ２の一方は、Ｒ７から選択される置換基で置換されている。この実施形態の別のクラスでは、Ｒ１は、結合、水素、−ＯＨ、−ＯＣ１〜６アルキルおよび−Ｃ１〜６アルキル−から選択され、ここで、各アルキルは、未置換であるかまたはＲＬから選択される１〜３個の置換基で置換されており、そして、Ｒ１は、Ｒ７から選択される置換基で置換されている。
【００６２】
本発明の別の実施形態では、Ｒ１は、結合、水素および−Ｃ１〜６アルキルから選択され、ここで、各アルキルは、未置換であるかまたはＲＬから選択される１〜３個の置換基で置換されており、そしてＲ１は、Ｒ７から選択される置換基で置換されており、あるいはＲ１およびＲ２は、これらが結合している原子（類）と一緒になって、Ｃ３〜６シクロアルキル環、または、酸素、硫黄およびＮ−Ｒｇから独立に選択される０〜２個の追加のヘテロ原子を含有するＣ２〜５シクロヘテロアルキル環を形成し、ここで、各Ｒ１およびＲ２は、未置換であるかまたはＲＬから選択される１〜３個の置換基で置換されており、そしてＲ１およびＲ２の一方は、Ｒ７から選択される置換基で置換されている。この実施形態の一クラスでは、Ｒ１は、結合、水素および−Ｃ１〜６アルキルから選択され、ここで、各アルキルは、未置換であるかまたはＲＬから選択される１〜３個の置換基で置換されており、そして、Ｒ１は、Ｒ７から選択される置換基で置換されており、あるいはＲ１およびＲ２は、これらが結合している原子（類）と一緒になって、Ｃ３〜６シクロアルキル環またはＣ２〜５シクロヘテロアルキル環を形成し、ここで、各Ｒ１およびＲ２は、未置換であるかまたはＲＬから選択される１〜３個の置換基で置換されており、そしてＲ１およびＲ２の一方は、Ｒ７から選択される置換基で置換されている。この実施形態の一クラスでは、Ｒ１は、結合、水素および−Ｃ１〜６アルキルから選択され、ここで、各アルキルは、未置換であるかまたはＲＬから選択される１〜３個の置換基で置換されており、そしてＲ１は、Ｒ７から選択される置換基で置換されている。この実施形態の別のクラスでは、Ｒ１は、結合、水素および−Ｃ２アルキル−から選択され、ここで、各アルキルは、未置換であるかまたはＲＬから選択される１〜３個の置換基で置換されており、そしてＲ１は、Ｒ７から選択される置換基で置換されており、あるいはＲ１およびＲ２は、これらが結合している原子（類）と一緒になって、Ｃ３〜６シクロアルキル環またはＣ２〜５シクロヘテロアルキル環を形成し、ここで、各Ｒ１およびＲ２は、未置換であるかまたはＲＬから選択される１〜３個の置換基で置換されており、そしてＲ１およびＲ２の一方は、Ｒ７から選択される置換基で置換されている。この実施形態の別のクラスでは、Ｒ１は、結合、水素および−Ｃ２アルキル−から選択され、ここで、各アルキルは、未置換であるかまたはＲＬから選択される１〜３個の置換基で置換されており、そしてＲ１は、Ｒ７から選択される置換基で置換されている。
【００６３】
本発明の別の実施形態では、Ｒ１は、水素および−Ｃ１〜６アルキルから選択され、ここで、各アルキルは、未置換であるかまたはＲＬから選択される１〜３個の置換基で置換されており、そしてＲ１は、Ｒ７から選択される置換基で置換されており、あるいはＲ１およびＲ２は、これらが結合している原子（類）と一緒になって、Ｃ３〜６シクロアルキル環、または、酸素、硫黄およびＮ−Ｒｇから独立に選択される０〜２個の追加のヘテロ原子を含有するＣ２〜５シクロヘテロアルキル環を形成し、ここで、各Ｒ１およびＲ２は、未置換であるかまたはＲＬから選択される１〜３個の置換基で置換されており、そしてＲ１およびＲ２の一方は、Ｒ７から選択される置換基で置換されている。この実施形態の一クラスでは、Ｒ１は、水素および−Ｃ１〜６アルキル−から選択され、ここで、各アルキルは、未置換であるかまたはＲＬから選択される１〜３個の置換基で置換されており、そしてＲ１は、Ｒ７から選択される置換基で置換されており、あるいはＲ１およびＲ２は、これらが結合している原子（類）と一緒になって、Ｃ３〜６シクロアルキル環またはＣ２〜５シクロヘテロアルキル環を形成し、ここで、各Ｒ１およびＲ２は、未置換であるかまたはＲＬから選択される１〜３個の置換基で置換されており、そして、Ｒ１およびＲ２の一方は、Ｒ７から選択される置換基で置換されている。この実施形態の別のクラスでは、Ｒ１は、水素および−Ｃ１〜６アルキル−から選択され、ここで、各アルキルは、未置換であるかまたはＲＬから選択される１〜３個の置換基で置換されており、そして、Ｒ１は、Ｒ７から選択される置換基で置換されている。この実施形態の別のクラスでは、Ｒ１は、水素および−Ｃ２アルキル−から選択され、ここで、各アルキルは、未置換であるかまたはＲＬから選択される１〜３個の置換基で置換されており、そしてＲ１は、Ｒ７から選択される置換基で置換されており、あるいはＲ１およびＲ２は、これらが結合している原子（類）と一緒になって、Ｃ３〜６シクロアルキル環またはＣ２〜５シクロヘテロアルキル環を形成し、ここで、各Ｒ１およびＲ２は、未置換であるかまたはＲＬから選択される１〜３個の置換基で置換されており、そしてＲ１およびＲ２の一方は、Ｒ７から選択される置換基で置換されている。この実施形態の別のクラスでは、Ｒ１は、水素および−Ｃ２アルキル−から選択され、ここで、各アルキルは、未置換であるかまたはＲＬから選択される１〜３個の置換基で置換されており、そして、Ｒ１は、Ｒ７から選択される置換基で置換されている。
【００６４】
本発明の別の実施形態では、Ｒ１は、−Ｃ１〜６アルキルから選択され、ここで、各アルキルは、未置換であるかまたはＲＬから選択される１〜３個の置換基で置換されており、かつＲ１は、Ｒ７から選択される置換基で置換されており、あるいはＲ１およびＲ２は、これらが結合している原子（類）と一緒になって、Ｃ３〜６シクロアルキル環、または、酸素、硫黄およびＮ−Ｒｇから独立に選択される０〜２個の追加のヘテロ原子を含有するＣ２〜５シクロヘテロアルキル環を形成し、ここで、各Ｒ１およびＲ２は、未置換であるかまたはＲＬから選択される１〜３個の置換基で置換されており、そして、Ｒ１およびＲ２の一方は、Ｒ７から選択される置換基で置換されている。この実施形態の一クラスでは、Ｒ１は、−Ｃ１〜６アルキル−から選択され、ここで、各アルキルは、未置換であるかまたはＲＬから選択される１〜３個の置換基で置換されており、そして、Ｒ１は、Ｒ７から選択される置換基で置換されており、あるいはＲ１およびＲ２は、これらが結合している原子（類）と一緒になって、Ｃ３〜６シクロアルキル環またはＣ２〜５シクロヘテロアルキル環を形成し、ここで、各Ｒ１およびＲ２は、未置換であるかまたはＲＬから選択される１〜３個の置換基で置換されており、そしてＲ１およびＲ２の一方は、Ｒ７から選択される置換基で置換されている。この実施形態の別のクラスでは、Ｒ１は、−Ｃ１〜６アルキル−から選択され、ここで、各アルキルは、未置換であるかまたはＲＬから選択される１〜３個の置換基で置換されており、そしてＲ１は、Ｒ７から選択される置換基で置換されている。この実施形態の別のクラスでは、Ｒ１は、−Ｃ２アルキルであり、ここで、各アルキルは、未置換であるかまたはＲＬから選択される１〜３個の置換基で置換されており、そしてＲ１は、Ｒ７から選択される置換基で置換されており、あるいはＲ１およびＲ２は、これらが結合している原子（類）と一緒になって、Ｃ３〜６シクロアルキル環またはＣ２〜５シクロヘテロアルキル環を形成し、ここで、各Ｒ１およびＲ２は、未置換であるかまたはＲＬから選択される１〜３個の置換基で置換されており、そして、Ｒ１およびＲ２の一方は、Ｒ７から選択される置換基で置換されている。この実施形態の別のクラスでは、Ｒ１が−Ｃ２アルキル−であり、ここで、各アルキルは、未置換であるかまたはＲＬから選択される１〜３個の置換基で置換されており、そして、Ｒ１がＲ７から選択される置換基で置換されている。
【００６５】
本発明の別の実施形態では、Ｒ１が水素である。別の実施形態では、Ｒ１は、結合、ハロゲン、−ＯＲｋ、−ＣＮ、−Ｃ１〜６アルキル、−Ｃ３〜６シクロアルキル、−Ｃ３〜６シクロアルキル−Ｃ１〜３アルキル−、−Ｃ２〜６シクロヘテロアルキルおよび−Ｃ２〜６シクロヘテロアルキル−Ｃ１〜３アルキル−から独立に選択され、ここで、各アルキル、シクロアルキルおよびシクロヘテロアルキルは、未置換であるかまたはＲＬから選択される１〜３個の置換基で置換されており、そして、Ｒ１がＲ７から選択される置換基で置換されており；そして、Ｒ２は水素である。
【００６６】
本発明の別の実施形態では、Ｒ１は、結合、−ＯＲｋおよび−Ｃ１〜６アルキルから選択され、ここで、各アルキルは、未置換であるかまたはＲＬから選択される１〜３個の置換基で置換されており、そして、Ｒ１は、Ｒ７から選択される置換基で置換されており；そして、Ｒ２は水素である。この実施形態の一クラスでは、Ｒ１は、結合、−ＯＨ、−ＯＣ１〜６アルキルおよび−Ｃ１〜６アルキル−から選択され、ここで、各アルキルは、未置換であるかまたはＲＬから選択される１〜３個の置換基で置換されており、そして、Ｒ１は、Ｒ７から選択される置換基で置換されており；そして、Ｒ２は水素である。
【００６７】
本発明の別の実施形態では、Ｒ１は、結合および−Ｃ１〜６アルキルから選択され、ここで、各アルキルは、未置換であるかまたはＲＬから選択される１〜３個の置換基で置換されており、そして、Ｒ１はＲ７から選択される置換基で置換されており；そして、Ｒ２は水素である。この実施形態の一クラスでは、Ｒ１は結合および−Ｃ２アルキル−から選択され、ここで、各アルキルは、未置換であるかまたはＲＬから選択される１〜３個の置換基で置換されており、そして、Ｒ１はＲ７から選択される置換基で置換されており；そして、Ｒ２は水素である。
【００６８】
本発明の別の実施形態では、Ｒ１は−Ｃ１〜６アルキルから選択され、ここで、各アルキルは、未置換であるかまたはＲＬから選択される１〜３個の置換基で置換されており、そして、Ｒ１はＲ７から選択される置換基で置換されており；そして、Ｒ２は水素である。この実施形態の一クラスでは、Ｒ１は−Ｃ２アルキル−から選択され、ここで、各アルキルは、未置換であるかまたはＲＬから選択される１〜３個の置換基で置換されており、そして、Ｒ１はＲ７から選択される置換基で置換されており；そして、Ｒ２は水素である。
【００６９】
別の実施形態では、Ｒ２は、結合、水素、ハロゲン、−ＯＲｋ、−ＣＮ、−Ｃ１〜６アルキル、−Ｃ３〜６シクロアルキル、−Ｃ３〜６シクロアルキル−Ｃ１〜３アルキル−、−Ｃ２〜６シクロヘテロアルキルおよび−Ｃ２〜６シクロヘテロアルキル−Ｃ１〜３アルキル−から独立に選択され、ここで、各アルキル、シクロアルキルおよびシクロヘテロアルキルは、未置換であるかまたはＲＬから選択される１〜３個の置換基で置換されており、そして、Ｒ２は、Ｒ７から選択される置換基で置換されており、あるいはＲ１およびＲ２は、これらが結合している原子（類）と一緒になって、Ｃ３〜６シクロアルキル環、または、酸素、硫黄およびＮ−Ｒｇから独立に選択される０〜２個の追加のヘテロ原子を含有するＣ２〜５シクロヘテロアルキル環を形成し、ここで、各Ｒ１およびＲ２は、未置換であるかまたはＲＬから選択される１〜３個の置換基で置換されており、そして、Ｒ１およびＲ２の一方は、Ｒ７から選択される置換基で置換されている。この実施形態の一クラスでは、Ｒ２は、結合、水素、ハロゲン、−ＯＲｋ、−ＣＮ、−Ｃ１〜６アルキル、−Ｃ３〜６シクロアルキル、−Ｃ３〜６シクロアルキル−Ｃ１〜３アルキル−、−Ｃ２〜６シクロヘテロアルキルおよび−Ｃ２〜６シクロヘテロアルキル−Ｃ１〜３アルキル−から独立に選択され、ここで、各アルキル、シクロアルキルおよびシクロヘテロアルキルは、未置換であるかまたはＲＬから選択される１〜３個の置換基で置換されており、そして、Ｒ２は、Ｒ７から選択される置換基で置換されており、あるいはＲ１およびＲ２は、これらが結合している原子（類）と一緒になって、Ｃ３〜６シクロアルキル環を形成し、ここで、各Ｒ１およびＲ２は、未置換であるかまたはＲＬから選択される１〜３個の置換基で置換されており、そして、Ｒ１およびＲ２の一方は、Ｒ７から選択される置換基で置換されている。
【００７０】
この実施形態の別のクラスでは、Ｒ２は、結合、水素、ハロゲン、−ＯＲｋ、−ＣＮ、−Ｃ１〜６アルキル、−Ｃ３〜６シクロアルキル、−Ｃ３〜６シクロアルキル−Ｃ１〜３アルキル−、−Ｃ２〜６シクロヘテロアルキルおよび−Ｃ２〜６シクロヘテロアルキル−Ｃ１〜３アルキル−から独立に選択され、ここで、各アルキル、シクロアルキルおよびシクロヘテロアルキルは、未置換であるかまたはＲＬから選択される１〜３個の置換基で置換されており、そして、Ｒ２は、Ｒ７から選択される置換基で置換されている。
【００７１】
本発明の別の実施形態では、Ｒ２は、結合、水素、−ＯＲｋおよび−Ｃ１〜６アルキルから独立に選択され、ここで、各アルキルは、未置換であるかまたはＲＬから選択される１〜３個の置換基で置換されており、そして、Ｒ２は、Ｒ７から選択される置換基で置換されており、あるいはＲ１およびＲ２は、これらが結合している原子（類）と一緒になって、Ｃ３〜６シクロアルキル環、または、酸素、硫黄およびＮ−Ｒｇから独立に選択される０〜２個の追加のヘテロ原子を含有するＣ２〜５シクロヘテロアルキル環を形成し、ここで、各Ｒ１およびＲ２は、未置換であるかまたはＲＬから選択される１〜３個の置換基で置換されており、そしてここで、Ｒ１およびＲ２の一方は、Ｒ７から選択される置換基で置換されている。この実施形態の一クラスでは、Ｒ２は、結合、水素、−ＯＲｋおよび−Ｃ１〜６アルキルから独立に選択され、ここで、各アルキルは、未置換であるかまたはＲＬから選択される１〜３個の置換基で置換されており、そしてここで、Ｒ２はＲ７から選択される置換基で置換されており、あるいはＲ１およびＲ２は、これらが結合している原子（類）と一緒になって、Ｃ３〜６シクロアルキル環またはＣ２〜５シクロヘテロアルキル環を形成し、ここで、各Ｒ１およびＲ２は、未置換であるかまたはＲＬから選択される１〜３個の置換基で置換されており、そしてここで、Ｒ１およびＲ２の一方は、Ｒ７から選択される置換基で置換されている。この実施形態の別のクラスでは、Ｒ２は、結合、水素、−ＯＲｋおよび−Ｃ１〜６アルキルから選択され、ここで、各アルキルは、未置換であるかまたはＲＬから選択される１〜３個の置換基で置換されており、そしてここで、Ｒ２は、Ｒ７から選択される置換基で置換されている。
【００７２】
本発明の別の実施形態では、Ｒ２は、結合、水素、−ＯＨ、−ＯＣ１〜６アルキルおよび−Ｃ１〜６アルキルから選択され、ここで、各アルキルは、未置換であるかまたはＲＬから選択される１〜３個の置換基で置換されており、そして、Ｒ２は、Ｒ７から選択される置換基で置換されており、あるいはＲ１およびＲ２は、これらが結合している原子（類）と一緒になって、Ｃ３〜６シクロアルキル環、または、酸素、硫黄およびＮ−Ｒｇから独立に選択される０〜２個の追加のヘテロ原子を含有するＣ２〜５シクロヘテロアルキル環を形成し、ここで、各Ｒ１およびＲ２は、未置換であるかまたはＲＬから選択される１〜３個の置換基で置換されており、そして、Ｒ１およびＲ２の一方は、Ｒ７から選択される置換基で置換されている。この実施形態の一クラスでは、Ｒ２は、結合、水素、−ＯＨ、−ＯＣ１〜６アルキルおよび−Ｃ１〜６アルキル−から選択され、ここで、各アルキルは、未置換であるかまたはＲＬから選択される１〜３個の置換基で置換されており、そして、Ｒ２は、Ｒ７から選択される置換基で置換されており、あるいはＲ１およびＲ２は、これらが結合している原子（類）と一緒になって、Ｃ３〜６シクロアルキル環またはＣ２〜５シクロヘテロアルキル環を形成し、ここで、各Ｒ１およびＲ２は、未置換であるかまたはＲＬから選択される１〜３個の置換基で置換されており、そして、Ｒ１およびＲ２の一方は、Ｒ７から選択される置換基で置換されている。この実施形態の別のクラスでは、Ｒ２は、結合、水素、−ＯＨ、−ＯＣ１〜６アルキルおよび−Ｃ１〜６アルキル−から選択され、ここで、各アルキルは、未置換であるかまたはＲＬから選択される１〜３個の置換基で置換されており、そして、Ｒ２は、Ｒ７から選択される置換基で置換されている。
【００７３】
本発明の別の実施形態では、Ｒ２は、結合、水素および−Ｃ１〜６アルキルから選択され、ここで、各アルキルは、未置換であるかまたはＲＬから選択される１〜３個の置換基で置換されており、そして、Ｒ２は、Ｒ７から選択される置換基で置換されており、あるいはＲ１およびＲ２は、これらが結合している原子（類）と一緒になって、Ｃ３〜６シクロアルキル環、または酸素、硫黄およびＮ−Ｒｇから独立に選択される０〜２個の追加のヘテロ原子を含有するＣ２〜５シクロヘテロアルキル環を形成し、ここで、各Ｒ１およびＲ２は、未置換であるかまたはＲＬから選択される１〜３個の置換基で置換されており、そして、Ｒ１およびＲ２の一方は、Ｒ７から選択される置換基で置換されている。この実施形態の一クラスでは、Ｒ２は、結合、水素および−Ｃ１〜６アルキルから選択され、ここで、各アルキルは、未置換であるかまたはＲＬから選択される１〜３個の置換基で置換されており、そして、Ｒ２は、Ｒ７から選択される置換基で置換されており、あるいはＲ１およびＲ２は、これらが結合している原子（類）と一緒になって、Ｃ３〜６シクロアルキル環またはＣ２〜５シクロヘテロアルキル環を形成し、ここで、各Ｒ１およびＲ２は、未置換であるかまたはＲＬから選択される１〜３個の置換基で置換されており、そして、Ｒ１およびＲ２の一方は、Ｒ７から選択される置換基で置換されている。この実施形態の一クラスでは、Ｒ２は、結合、水素および−Ｃ１〜６アルキルから選択され、ここで、各アルキルは、未置換であるかまたはＲＬから選択される１〜３個の置換基で置換されており、そして、Ｒ２は、Ｒ７から選択される置換基で置換されている。この実施形態の別のクラスでは、Ｒ２は、結合、水素および−Ｃ２アルキル−から選択され、ここで、各アルキルは、未置換であるかまたはＲＬから選択される１〜３個の置換基で置換されており、そして、Ｒ２がＲ７から選択される置換基で置換されており、あるいはＲ１およびＲ２は、これらが結合している原子（類）と一緒になって、Ｃ３〜６シクロアルキル環またはＣ２〜５シクロヘテロアルキル環を形成し、ここで、各Ｒ１およびＲ２は、未置換であるかまたはＲＬから選択される１〜３個の置換基で置換されており、そして、Ｒ１およびＲ２の一方は、Ｒ７から選択される置換基で置換されている。この実施形態の別のクラスでは、Ｒ２は、結合、水素および−Ｃ２アルキル−から選択され、ここで、各アルキルは、未置換であるかまたはＲＬから選択される１〜３個の置換基で置換されており、そして、Ｒ２は、Ｒ７から選択される置換基で置換されている。
【００７４】
本発明の別の実施形態では、Ｒ２は、水素および−Ｃ１〜６アルキルから選択され、ここで、各アルキルは、未置換であるかまたはＲＬから選択される１〜３個の置換基で置換されており、そして、Ｒ２は、Ｒ７から選択される置換基で置換されており、あるいはＲ１およびＲ２は、これらが結合している原子（類）と一緒になって、Ｃ３〜６シクロアルキル環、または、酸素、硫黄およびＮ−Ｒｇから独立に選択される０〜２個の追加のヘテロ原子を含有するＣ２〜５シクロヘテロアルキル環を形成し、ここで、各Ｒ１およびＲ２は、未置換であるかまたはＲＬから選択される１〜３個の置換基で置換されており、そして、Ｒ１およびＲ２の一方は、Ｒ７から選択される置換基で置換されている。この実施形態の一クラスでは、Ｒ２は、水素および−Ｃ１〜６アルキル−から選択され、ここで、各アルキルは、未置換であるかまたはＲＬから選択される１〜３個の置換基で置換されており、そして、Ｒ２は、Ｒ７から選択される置換基で置換されており、あるいはＲ１およびＲ２は、これらが結合している原子（類）と一緒になって、Ｃ３〜６シクロアルキル環またはＣ２〜５シクロヘテロアルキル環を形成し、ここで、各Ｒ１およびＲ２は、未置換であるかまたはＲＬから選択される１〜３個の置換基で置換されており、そして、Ｒ１およびＲ２の一方は、Ｒ７から選択される置換基で置換されている。この実施形態の別のクラスでは、Ｒ２は、水素および−Ｃ１〜６アルキル−から選択され、ここで、各アルキルは、未置換であるかまたはＲＬから選択される１〜３個の置換基で置換されており、そして、Ｒ２は、Ｒ７から選択される置換基で置換されている。この実施形態の別のクラスでは、Ｒ２は、水素および−Ｃ２アルキル−から選択され、ここで、各アルキルは、未置換であるかまたはＲＬから選択される１〜３個の置換基で置換されており、そして、Ｒ２は、Ｒ７から選択される置換基で置換されており、あるいはＲ１およびＲ２は、これらが結合している原子（類）と一緒になって、Ｃ３〜６シクロアルキル環またはＣ２〜５シクロヘテロアルキル環を形成し、ここで、各Ｒ１およびＲ２は、未置換であるかまたはＲＬから選択される１〜３個の置換基で置換されており、そして、Ｒ１およびＲ２の一方は、Ｒ７から選択される置換基で置換されている。この実施形態の別のクラスでは、Ｒ２は、水素および−Ｃ２アルキル−から選択され、ここで、各アルキルは、未置換であるかまたはＲＬから選択される１〜３個の置換基で置換されており、そして、Ｒ２は、Ｒ７から選択される置換基で置換されている。
【００７５】
本発明の別の実施形態では、Ｒ２は−Ｃ１〜６アルキルから選択され、ここで、各アルキルは、未置換であるかまたはＲＬから選択される１〜３個の置換基で置換されており、そして、Ｒ２がＲ７から選択される置換基で置換されており、あるいはＲ１およびＲ２は、これらが結合している原子（類）と一緒になって、Ｃ３〜６シクロアルキル環、または、酸素、硫黄およびＮ−Ｒｇから独立に選択される０〜２個の追加のヘテロ原子を含有するＣ２〜５シクロヘテロアルキル環を形成し、ここで、各Ｒ１およびＲ２は、未置換であるかまたはＲＬから選択される１〜３個の置換基で置換されており、そして、Ｒ１およびＲ２の一方は、Ｒ７から選択される置換基で置換されている。この実施形態の一クラスでは、Ｒ２が−Ｃ１〜６アルキル−から選択され、ここで、各アルキルは、未置換であるかまたはＲＬから選択される１〜３個の置換基で置換されており、そして、Ｒ２がＲ７から選択される置換基で置換されており、あるいはＲ１およびＲ２は、これらが結合している原子（類）と一緒になって、Ｃ３〜６シクロアルキル環またはＣ２〜５シクロヘテロアルキル環を形成し、ここで、各Ｒ１およびＲ２は、未置換であるかまたはＲＬから選択される１〜３個の置換基で置換されており、そしてここで、Ｒ１およびＲ２の一方は、Ｒ７から選択される置換基で置換されている。この実施形態の別のクラスでは、Ｒ２が−Ｃ１〜６アルキル−から選択され、ここで、各アルキルは、未置換であるかまたはＲＬから選択される１〜３個の置換基で置換されており、そして、Ｒ２は、Ｒ７から選択される置換基で置換されている。この実施形態の別のクラスでは、Ｒ２が−Ｃ２アルキルであり、ここで、各アルキルは、未置換であるかまたはＲＬから選択される１〜３個の置換基で置換されており、そして、Ｒ２がＲ７から選択される置換基で置換されており、あるいはＲ１およびＲ２は、これらが結合している原子（類）と一緒になって、Ｃ３〜６シクロアルキル環またはＣ２〜５シクロヘテロアルキル環を形成し、ここで、各Ｒ１およびＲ２は、未置換であるかまたはＲＬから選択される１〜３個の置換基で置換されており、そして、Ｒ１およびＲ２の一方は、Ｒ７から選択される置換基で置換されている。この実施形態の別のクラスでは、Ｒ２が−Ｃ２アルキル−であり、ここで、各アルキルは、未置換であるかまたはＲＬから選択される１〜３個の置換基で置換されており、そして、Ｒ２がＲ７から選択される置換基で置換されている。
【００７６】
本発明の別の実施形態では、Ｒ２が水素である。
【００７７】
別の実施形態では、Ｒ２は、結合、ハロゲン、−ＯＲｋ、−ＣＮ、−Ｃ１〜６アルキル、−Ｃ３〜６シクロアルキル、−Ｃ３〜６シクロアルキル−Ｃ１〜３アルキル−、−Ｃ２〜６シクロヘテロアルキルおよび−Ｃ２〜６シクロヘテロアルキル−Ｃ１〜３アルキル−から独立に選択され、ここで、各アルキル、シクロアルキルおよびシクロヘテロアルキルは、未置換であるかまたはＲＬから選択される１〜３個の置換基で置換されており、そして、Ｒ２はＲ７から選択される置換基で置換されており；そして、Ｒ１は水素である。
【００７８】
本発明の別の実施形態では、Ｒ２は、結合、−ＯＲｋおよび−Ｃ１〜６アルキルから選択され、ここで、各アルキルは、未置換であるかまたはＲＬから選択される１〜３個の置換基で置換されており、そして、Ｒ２はＲ７から選択される置換基で置換されており；そしてＲ１は水素である。この実施形態の一クラスでは、Ｒ２は、結合、−ＯＨ、−ＯＣ１〜６アルキルおよび−Ｃ１〜６アルキル−から選択され、ここで、各アルキルは、未置換であるかまたはＲＬから選択される１〜３個の置換基で置換されており、そして、Ｒ２はＲ７から選択される置換基で置換されており；そして、Ｒ１は水素である。
【００７９】
本発明の別の実施形態では、Ｒ２が結合および−Ｃ１〜６アルキルから選択され、ここで、各アルキルは、未置換であるかまたはＲＬから選択される１〜３個の置換基で置換されており、そして、Ｒ２はＲ７から選択される置換基で置換されており；そして、Ｒ１は水素である。この実施形態の一クラスでは、Ｒ２が結合および−Ｃ２アルキル−から選択され、ここで、各アルキルは、未置換であるかまたはＲＬから選択される１〜３個の置換基で置換されており、そして、Ｒ２はＲ７から選択される置換基で置換されており；そして、Ｒ１は水素である。
【００８０】
本発明の別の実施形態では、Ｒ２が−Ｃ１〜６アルキルから選択され、ここで、各アルキルは、未置換であるかまたはＲＬから選択される１〜３個の置換基で置換されており、そして、Ｒ２はＲ７から選択される置換基で置換されており；そして、Ｒ１は水素である。この実施形態の一クラスでは、Ｒ２が−Ｃ２アルキル−から選択され、ここで、各アルキルは、未置換であるかまたはＲＬから選択される１〜３個の置換基で置換されており、そして、Ｒ２がＲ７から選択される置換基で置換されており；そして、Ｒ１は水素である。
【００８１】
別の実施形態では、Ｒ３は、存在しないか、または存在する場合、水素、ハロゲン、−ＯＲｅ、−ＣＮ、−Ｃ１〜６アルキル、−Ｃ３〜６シクロアルキルおよび−Ｃ３〜６シクロアルキル−Ｃ１〜３アルキル−からなる群から選択され、ここで、各アルキルおよびシクロアルキルは、未置換であるかまたはＲｉから選択される１〜３個の置換基で置換されている。
【００８２】
本発明の別の実施形態では、Ｒ３が存在する場合、水素、ハロゲン、−ＯＲｅ、−ＣＮおよび−Ｃ１〜６アルキルからなる群から選択され、ここで、各アルキルは、未置換であるかまたはＲｉから選択される１〜３個の置換基で置換されている。
【００８３】
本発明の別の実施形態では、Ｒ３が存在する場合、水素、ハロゲンおよび−Ｃ１〜６アルキルからなる群から選択され、ここで、各アルキルは、未置換であるかまたはＲｉから選択される１〜３個の置換基で置換されている。この実施形態の一クラスでは、Ｒ３が存在する場合、水素および−Ｃ１〜６アルキルからなる群から選択され、ここで、各アルキルは、未置換であるかまたはＲｉから選択される１〜３個の置換基で置換されている。この実施形態の別のクラスでは、Ｒ３が存在する場合、−Ｃ１〜６アルキルからなる群から選択され、ここで、各アルキルは、未置換であるかまたはＲｉから選択される１〜３個の置換基で置換されている。この実施形態の別のクラスでは、Ｒ３が存在する場合、水素である。
【００８４】
本発明の別の実施形態では、Ｒ３が水素、ハロゲン、−ＯＲｅ、−ＣＮ、−Ｃ１〜６アルキル、−Ｃ３〜６シクロアルキルおよび−Ｃ３〜６シクロアルキル−Ｃ１〜３アルキル−からなる群から選択され、ここで、各アルキルおよびシクロアルキルは、未置換であるかまたはＲｉから選択される１〜３個の置換基で置換されている。
【００８５】
本発明の別の実施形態では、Ｒ３が水素、ハロゲン、−ＯＲｅ、−ＣＮおよび−Ｃ１〜６アルキルからなる群から選択され、ここで、各アルキルは、未置換であるかまたはＲｉから選択される１〜３個の置換基で置換されている。
【００８６】
本発明の別の実施形態では、Ｒ３が水素、ハロゲンおよび−Ｃ１〜６アルキルからなる群から選択され、ここで、各アルキルは、未置換であるかまたはＲｉから選択される１〜３個の置換基で置換されている。この実施形態の一クラスでは、Ｒ３が水素および−Ｃ１〜６アルキルからなる群から選択され、ここで、各アルキルは、未置換であるかまたはＲｉから選択される１〜３個の置換基で置換されている。この実施形態の別のクラスでは、Ｒ３が−Ｃ１〜６アルキルからなる群から選択され、ここで、各アルキルは、未置換であるかまたはＲｉから選択される１〜３個の置換基で置換されている。この実施形態の別のクラスでは、Ｒ３が水素である。
【００８７】
本発明の別の実施形態では、Ｒ４は、水素、ハロゲン、ＯＲｅ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルキル−Ｏ−、Ｃ３〜６シクロアルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル−Ｏ−、Ｃ３〜６シクロアルキル−Ｃ１〜１０アルキル−、Ｃ３〜６シクロアルキル−Ｃ１〜１０アルキル−Ｏ−、Ｃ２〜５シクロヘテロアルキル、Ｃ２〜５シクロヘテロアルキル−Ｏ−、Ｃ２〜５シクロヘテロアルキル−Ｃ１〜１０アルキル−、Ｃ２〜５シクロヘテロアルキル−Ｃ１〜１０アルキル−Ｏ−、アリール、アリール−Ｏ−、アリール−Ｃ１〜１０アルキル−、ヘテロアリール、ヘテロアリール−Ｏ−およびヘテロアリール−Ｃ１〜１０アルキル−からなる群から選択され、ここで、各アルキル、シクロアルキル、シクロヘテロアルキル、アリールおよびヘテロアリールは、未置換であるかまたはＲｊから選択される１〜３個の置換基で置換されており、但し、Ｒ４が−ＯＲｅ、Ｃ１〜６アルキル−Ｏ−、Ｃ３〜６シクロアルキル−Ｏ−、Ｃ３〜６シクロアルキル−Ｃ１〜１０アルキル−Ｏ−、Ｃ２〜５シクロヘテロアルキル−Ｏ−、Ｃ２〜５シクロヘテロアルキル−Ｃ１〜１０アルキル−Ｏ−、アリール−Ｏ−およびヘテロアリール−Ｏ−からなる群から選択される場合、Ｙは、−ＣＲｇＲｇ、Ｃ＝Ｏおよび−ＣＦ２からなる群から選択される。この実施形態の一クラスでは、Ｒ４は、水素、ハロゲン、ＯＲｅ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルキル−Ｏ−、Ｃ３〜６シクロアルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル−Ｏ−、Ｃ３〜６シクロアルキル−Ｃ１〜１０アルキル−、Ｃ３〜６シクロアルキル−Ｃ１〜１０アルキル−Ｏ−、Ｃ２〜５シクロヘテロアルキル、Ｃ２〜５シクロヘテロアルキル−Ｏ−、Ｃ２〜５シクロヘテロアルキル−Ｃ１〜１０アルキル−、Ｃ２〜５シクロヘテロアルキル−Ｃ１〜１０アルキル−Ｏ−、アリール、アリール−Ｏ−、アリール−Ｃ１〜１０アルキル−、ヘテロアリール、ヘテロアリール−Ｏ−およびヘテロアリール−Ｃ１〜１０アルキル−からなる群から選択され、ここで、各アルキル、シクロアルキル、シクロヘテロアルキル、アリールおよびヘテロアリールは、未置換であるかまたはＲｊから選択される１〜３個の置換基で置換されており、但し、Ｒ４が−ＯＲｅ、Ｃ１〜６アルキル−Ｏ−、Ｃ３〜６シクロアルキル−Ｏ−、Ｃ３〜６シクロアルキル−Ｃ１〜１０アルキル−Ｏ−、Ｃ２〜５シクロヘテロアルキル−Ｏ−、Ｃ２〜５シクロヘテロアルキル−Ｃ１〜１０アルキル−Ｏ−、アリール−Ｏ−およびヘテロアリール−Ｏ−からなる群から選択される場合、Ｙは、−ＣＨ２、Ｃ＝Ｏおよび−ＣＦ２からなる群から選択される。本発明のこの実施形態の別のクラスでは、Ｒ４は、水素、ハロゲン、ＯＲｅ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルキル−Ｏ−、Ｃ３〜６シクロアルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル−Ｏ−、Ｃ３〜６シクロアルキル−Ｃ１〜１０アルキル−、Ｃ３〜６シクロアルキル−Ｃ１〜１０アルキル−Ｏ−、Ｃ２〜５シクロヘテロアルキル、Ｃ２〜５シクロヘテロアルキル−Ｏ−、Ｃ２〜５シクロヘテロアルキル−Ｃ１〜１０アルキル−、Ｃ２〜５シクロヘテロアルキル−Ｃ１〜１０アルキル−Ｏ−、アリール、アリール−Ｏ−、アリール−Ｃ１〜１０アルキル−、ヘテロアリール、ヘテロアリール−Ｏ−およびヘテロアリール−Ｃ１〜１０アルキル−からなる群から選択され、ここで、各アルキル、シクロアルキル、シクロヘテロアルキル、アリールおよびヘテロアリールは、未置換であるかまたはＲｊから選択される１〜３個の置換基で置換されており、但し、Ｒ４が−ＯＲｅ、−Ｃ１〜６アルキル−Ｏ−、Ｃ３〜６シクロアルキル−Ｏ−、Ｃ３〜６シクロアルキル−Ｃ１〜１０アルキル−Ｏ−、Ｃ２〜５シクロヘテロアルキル−Ｏ−、Ｃ２〜５シクロヘテロアルキル−Ｃ１〜１０アルキル−Ｏ−、アリール−Ｏ−およびヘテロアリール−Ｏ−からなる群から選択される場合、Ｙは、−ＣＲｇＲｇからなる群から選択される。このクラスの一サブクラスでは、Ｙが−ＣＨ２である。
【００８８】
本発明の別の実施形態では、Ｒ４は、水素、ハロゲン、ＯＲｅ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルキル−Ｏ−、Ｃ３〜６シクロアルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル−Ｃ１〜１０アルキル−、Ｃ２〜５シクロヘテロアルキル、Ｃ２〜５シクロヘテロアルキル−Ｃ１〜１０アルキル−、アリール−、アリール−Ｃ１〜１０アルキル−、ヘテロアリールおよびヘテロアリール−Ｃ１〜１０アルキル−からなる群から選択され、ここで、各アルキル、シクロアルキル、シクロヘテロアルキル、アリールおよびヘテロアリールは、未置換であるかまたはＲｊから選択される１〜３個の置換基で置換されており、但し、Ｒ４がＯＲｅおよび−Ｃ１〜６アルキル−Ｏ−からなる群から選択される場合、Ｙは、−ＣＲｇＲｇ、Ｃ＝Ｏ、−Ｃ（Ｒｇ）ＯＣ１〜６アルキルおよび−ＣＦ２からなる群から選択される。この実施形態の一クラスでは、Ｒ４は、水素、ハロゲン、ＯＲｅ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルキル−Ｏ−、Ｃ３〜６シクロアルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル−Ｃ１〜１０アルキル−、Ｃ２〜５シクロヘテロアルキル、Ｃ２〜５シクロヘテロアルキル−Ｃ１〜１０アルキル−、アリール−、アリール−Ｃ１〜１０アルキル−、ヘテロアリールおよびヘテロアリール−Ｃ１〜１０アルキル−からなる群から選択され、ここで、各アルキル、シクロアルキル、シクロヘテロアルキル、アリールおよびヘテロアリールは、未置換であるかまたはＲｊから選択される１〜３個の置換基で置換されており、但し、Ｒ４がＯＲｅおよび−Ｃ１〜６アルキル−Ｏ−からなる群から選択される場合、Ｙは、−ＣＲｇＲｇ、Ｃ＝Ｏおよび−ＣＦ２からなる群から選択される。この実施形態の別のクラスでは、Ｒ４が水素、ハロゲン、ＯＲｅ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルキル−Ｏ−、Ｃ３〜６シクロアルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル−Ｃ１〜１０アルキル−、Ｃ２〜５シクロヘテロアルキル、Ｃ２〜５シクロヘテロアルキル−Ｃ１〜１０アルキル−、アリール−、アリール−Ｃ１〜１０アルキル−、ヘテロアリールおよびヘテロアリール−Ｃ１〜１０アルキル−からなる群から選択され、ここで、各アルキル、シクロアルキル、シクロヘテロアルキル、アリールおよびヘテロアリールは、未置換であるかまたはＲｊから選択される１〜３個の置換基で置換されており、但し、Ｒ４がＯＲｅおよび−Ｃ１〜６アルキル−Ｏ−からなる群から選択される場合、Ｙは、−ＣＨ２、Ｃ＝Ｏおよび−ＣＦ２からなる群から選択される。この実施形態の別のクラスでは、Ｒ４は、水素、ハロゲン、ＯＲｅ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルキル−Ｏ−、Ｃ３〜６シクロアルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル−Ｃ１〜１０アルキル−、Ｃ２〜５シクロヘテロアルキル、Ｃ２〜５シクロヘテロアルキル−Ｃ１〜１０アルキル−、アリール−、アリール−Ｃ１〜１０アルキル−、ヘテロアリールおよびヘテロアリール−Ｃ１〜１０アルキル−からなる群から選択され、ここで、各アルキル、シクロアルキル、シクロヘテロアルキル、アリールおよびヘテロアリールは、未置換であるかまたはＲｊから選択される１〜３個の置換基で置換されており、但し、Ｒ４がＯＲｅおよび−Ｃ１〜６アルキル−Ｏ−からなる群から選択される場合、Ｙは、−ＣＲｇＲｇからなる群から選択される。この実施形態の別のクラスでは、Ｒ４は、水素、ハロゲン、ＯＲｅ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルキル−Ｏ−、Ｃ３〜６シクロアルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル−Ｃ１〜１０アルキル−、Ｃ２〜５シクロヘテロアルキル、Ｃ２〜５シクロヘテロアルキル−Ｃ１〜１０アルキル−、アリール−、アリール−Ｃ１〜１０アルキル−、ヘテロアリールおよびヘテロアリール−Ｃ１〜１０アルキル−からなる群から選択され、ここで、各アルキル、シクロアルキル、シクロヘテロアルキル、アリールおよびヘテロアリールは、未置換であるかまたはＲｊから選択される１〜３個の置換基で置換されており、但し、Ｒ４がＯＲｅおよび−Ｃ１〜６アルキル−Ｏ−からなる群から選択される場合、Ｙは、−ＣＨ２である。
【００８９】
本発明の別の実施形態では、Ｒ４は、水素、ハロゲン、ＯＲｅ、Ｃ１〜６アルキルおよびＣ１〜６アルキル−Ｏ−からなる群から選択され、ここで、各アルキルは、未置換であるかまたはＲｊから選択される１〜３個の置換基で置換されており、但し、Ｒ４がＯＲｅおよび−Ｃ１〜６アルキル−Ｏ−からなる群から選択される場合、Ｙは、−ＣＲｇＲｇ、Ｃ＝Ｏ、−Ｃ（Ｒｇ）ＯＣ１〜６アルキルおよび−ＣＦ２からなる群から選択される。この実施形態の一クラスでは、Ｒ４は、水素、ハロゲン、ＯＲｅ、Ｃ１〜６アルキルおよびＣ１〜６アルキル−Ｏ−からなる群から選択され、ここで、各アルキルは、未置換であるかまたはＲｊから選択される１〜３個の置換基で置換されており、但し、Ｒ４がＯＲｅおよび−Ｃ１〜６アルキル−Ｏ−からなる群から選択される場合、Ｙは、−ＣＲｇＲｇ、Ｃ＝Ｏおよび−ＣＦ２からなる群から選択される。この実施形態の別のクラスでは、Ｒ４は、水素、ハロゲン、ＯＲｅ、Ｃ１〜６アルキルおよびＣ１〜６アルキル−Ｏ−からなる群から選択され、ここで、各アルキルは、未置換であるかまたはＲｊから選択される１〜３個の置換基で置換されており、但し、Ｒ４がＯＲｅおよび−Ｃ１〜６アルキル−Ｏ−からなる群から選択される場合、Ｙは、−ＣＨ２、Ｃ＝Ｏおよび−ＣＦ２からなる群から選択される。
【００９０】
本発明の別の実施形態では、Ｒ４は、水素、ハロゲン、ＯＲｅ、Ｃ１〜６アルキルおよびＣ１〜６アルキル−Ｏ−からなる群から選択され、ここで、各アルキルは、未置換であるかまたはＲｊから選択される１〜３個の置換基で置換されており、但し、Ｒ４がＯＲｅおよび−Ｃ１〜６アルキル−Ｏ−からなる群から選択される場合、Ｙは、−ＣＲｇＲｇからなる群から選択される。この実施形態の別のクラスでは、Ｒ４が水素、ハロゲン、ＯＲｅ、Ｃ１〜６アルキルおよびＣ１〜６アルキル−Ｏ−からなる群から選択され、ここで、各アルキルは、未置換であるかまたはＲｊから選択される１〜３個の置換基で置換されており、但し、Ｒ４がＯＲｅおよび−Ｃ１〜６アルキル−Ｏ−からなる群から選択される場合、Ｙは−ＣＨ２である。
【００９１】
本発明の別の実施形態では、Ｒ４は、水素、ハロゲンおよびＣ１〜６アルキルからなる群から選択され、ここで、各アルキルは、未置換であるかまたはＲｊから選択される１〜３個の置換基で置換されている。
【００９２】
本発明の別の実施形態では、Ｒ４は、水素およびＣ１〜６アルキルからなる群から選択され、ここで、各アルキルは、未置換であるかまたはＲｊから選択される１〜３個の置換基で置換されている。
【００９３】
本発明の別の実施形態では、Ｒ４は、−Ｃ１〜６アルキルからなる群から選択され、ここで、各アルキルは、未置換であるかまたはＲｊから選択される１〜３個の置換基で置換されている。
【００９４】
本発明の別の実施形態では、Ｒ４が水素である。
【００９５】
本発明の別の実施形態では、Ｒ５は、水素、−Ｃ１〜６アルキルおよび−Ｃ３〜６シクロアルキルからなる群から選択され、ここで、各アルキルおよびシクロアルキルは、未置換であるかまたはＲｊから選択される１〜３個の置換基で置換されている。
【００９６】
本発明の別の実施形態では、Ｒ５は、水素および−Ｃ１〜６アルキルからなる群から選択され、ここで、各アルキルは、未置換であるかまたはＲｊから選択される１〜３個の置換基で置換されている。本発明の別の実施形態では、Ｒ５は−Ｃ１〜６アルキルからなる群から選択され、各アルキルは、未置換であるかまたはＲｊから選択される１〜３個の置換基で置換されている。本発明の別の実施形態では、Ｒ５が水素である。
【００９７】
本発明の別の実施形態では、Ｒ６は、存在しないか、またはＲ６が存在する場合、水素、−Ｃ１〜６アルキルおよび−Ｃ３〜６シクロアルキルからなる群から選択され、ここで、各アルキルおよびシクロアルキルは、未置換であるかまたはＲｊから選択される１〜３個の置換基で置換されている。
【００９８】
本発明の別の実施形態では、Ｒ６は、存在しないか、またはＲ６が存在する場合、水素および−Ｃ１〜６アルキルからなる群から選択され、ここで、各アルキルは、未置換であるかまたはＲｊから選択される１〜３個の置換基で置換されている。この実施形態の一クラスでは、Ｒ６は、存在しないか、またはＲ６が存在する場合、−Ｃ１〜６アルキルからなる群から選択され、ここで、各アルキルは、未置換であるかまたはＲｊから選択される１〜３個の置換基で置換されている。この実施形態の別のクラスでは、Ｒ６は、存在しないか、またはＲ６が存在する場合、水素である。
【００９９】
本発明の別の実施形態では、Ｒ６は、水素、−Ｃ１〜６アルキルおよび−Ｃ３〜６シクロアルキルからなる群から選択され、ここで、各アルキルおよびシクロアルキルは、未置換であるかまたはＲｊから選択される１〜３個の置換基で置換されている。
【０１００】
本発明の別の実施形態では、Ｒ６は、水素および−Ｃ１〜６アルキルからなる群から選択され、ここで、各アルキルは、未置換であるかまたはＲｊから選択される１〜３個の置換基で置換されている。この実施形態の一クラスでは、Ｒ６が−Ｃ１〜６アルキルからなる群から選択され、ここで、各アルキルは、未置換であるかまたはＲｊから選択される１〜３個の置換基で置換されている。この実施形態の別のクラスでは、Ｒ６が水素である。
【０１０１】
本発明の別の実施形態では、Ｒ７は、−ＣＯ２Ｒ８、−Ｃ１〜６アルキル−ＣＯ２Ｒ８、
および
【化４】
2016516004.tif 000006
2016516004.tif 000007
【０１０２】
からなる群から選択されるシクロヘテロアルキルからなる群から選択される。
【０１０３】
この実施形態の一クラスでは、Ｒ７は、−ＣＯ２Ｒ８、−Ｃ１〜６アルキル−ＣＯ２Ｒ８および
【化５】
2016516004.tif 000008
【０１０４】
から選択されるシクロヘテロアルキルからなる群から選択される。
【０１０５】
この実施形態の別のクラスでは、Ｒ７は、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＨ２ＣＯ２Ｈ、−（ＣＨ２）２ＣＯ２Ｈ、および
【化６】
2016516004.tif 000009
【０１０６】
から選択されるシクロヘテロアルキルからなる群から選択される。
【０１０７】
この実施形態の別のクラスでは、Ｒ７は、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＨ２ＣＯ２Ｈ、および
【化７】
2016516004.tif 000010
【０１０８】
から選択されるシクロヘテロアルキルからなる群から選択される。
【０１０９】
本発明の別の実施形態では、Ｒ７が−ＣＯ２Ｒ８である。この実施形態の一クラスでは、Ｒ７が−ＣＯ２Ｈである。
【０１１０】
本発明の別の実施形態では、Ｒ８は、水素、−Ｃ１〜６アルキルおよび−Ｃ３〜６シクロアルキルからなる群から選択され、ここで、各アルキルおよびシクロアルキルは、未置換であるかまたはＲｊから選択される１〜３個の置換基で置換されている。この実施形態の一クラスでは、Ｒ８は、水素および−Ｃ１〜６アルキルからなる群から選択され、ここで、各アルキルは、未置換であるかまたはＲｊから選択される１〜３個の置換基で置換されている。この実施形態の別のクラスでは、Ｒ８が−Ｃ１〜６アルキルであり、ここで、各アルキルは、未置換であるかまたはＲｊから選択される１〜３個の置換基で置換されている。この実施形態の別のクラスでは、Ｒ８が水素である。
【０１１１】
本発明の別の実施形態では、Ｒａは、−Ｃ１〜６アルキル、ハロゲン、−ＯＲｅ、−ＣＦ３、アリールおよび−Ｃ３〜６シクロアルケニルからなる群から選択され、ここで、各アルキル、シクロアルケニルおよびアリールは、未置換であるかまたは−Ｃ１〜６アルキル、ハロゲン、−Ｏ−Ｃ１〜６アルキルおよび−ＣＦ３で置換されている。この実施形態の一クラスでは、各アルキル、シクロアルケニルおよびアリールは、未置換であるかまたは−Ｃ１〜６アルキルで置換されている。このクラスの一サブクラスでは、各アルキル、シクロアルケニルおよびアリールは、未置換であるかまたは−ＣＨ３で置換されている。この実施形態の別のクラスでは、Ｒａは、−ＣＨ３、Ｂｒ、Ｆ、Ｃｌ、−Ｏ−ＣＨ２−フェニル、−ＣＦ３、フェニルおよびシクロペンテニルからなる群から選択され、ここで、各アルキル、シクロアルケニルおよびアリールは、未置換であるかまたは−Ｃ１〜６アルキル、ハロゲン、−Ｏ−Ｃ１〜６アルキルおよび−ＣＦ３で置換されている。このクラスの一サブクラスでは、各アルキル、シクロアルケニルおよびアリールは、未置換であるかまたは−Ｃ１〜６アルキルで置換されている。このクラスの別のサブクラスでは、各アルキル、シクロアルケニルおよびアリールは、未置換であるかまたは−ＣＨ３で置換されている。
【０１１２】
本発明の別の実施形態では、Ｒａは、−Ｃ１〜６アルキル、ハロゲンおよび−Ｃ３〜６シクロアルケニルからなる群から選択され、ここで、各アルキルおよびシクロアルケニルは、未置換であるかまたは−Ｃ１〜６アルキル、ハロゲン、−Ｏ−Ｃ１〜６アルキルおよび−ＣＦ３で置換されている。この実施形態の一クラスでは、各アルキルおよびシクロアルケニルは、未置換であるかまたは−Ｃ１〜６アルキルで置換されている。このクラスの一サブクラスでは、各アルキルおよびシクロアルケニルは、未置換であるかまたは−ＣＨ３で置換されている。この実施形態の別のクラスでは、Ｒａは、−Ｃ１〜６アルキル、ハロゲンおよび−Ｃ３〜６シクロアルケニルからなる群から選択される。この実施形態の別のクラスでは、Ｒａは、−ＣＨ３、Ｂｒ、Ｆ、Ｃｌおよびシクロペンテニルからなる群から選択され、ここで、各アルキルおよびシクロアルケニルは、未置換であるかまたは−Ｃ１〜６アルキル、ハロゲン、−Ｏ−Ｃ１〜６アルキルおよび−ＣＦ３で置換されている。このクラスの一サブクラスでは、各アルキルおよびシクロアルケニルは、未置換であるかまたは−Ｃ１〜６アルキルで置換されている。このクラスの別のサブクラスでは、各アルキルおよびシクロアルケニルは、未置換であるかまたは−ＣＨ３で置換されている。このクラスの別のサブクラスでは、Ｒａは、−ＣＨ３、Ｂｒ、Ｆ、Ｃｌおよびシクロペンテニルからなる群から選択される。この実施形態の別のクラスでは、Ｒａは、−ＣＨ３、Ｆおよびシクロペンテニルからなる群から選択され、ここで、各アルキルおよびシクロアルケニルは、未置換であるかまたは−Ｃ１〜６アルキル、ハロゲン、−Ｏ−Ｃ１〜６アルキルおよび−ＣＦ３で置換されている。このクラスの一サブクラスでは、各アルキルおよびシクロアルケニルは、未置換であるかまたは−Ｃ１〜６アルキルで置換されている。このクラスの別のサブクラスでは、各アルキルおよびシクロアルケニルは、未置換であるかまたは−ＣＨ３で置換されている。このクラスの別のサブクラスでは、Ｒａは、−ＣＨ３、Ｆおよびシクロペンテニルからなる群から選択される。
【０１１３】
本発明の別の実施形態では、Ｒｂは、−Ｃ１〜１０アルキル、−ＣＦ３、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＣ１〜１０アルキルおよび−Ｏ（ＣＨ２）ｐＳ（Ｏ）ｍＲｅからなる群から独立に選択され、ここで、各ＣＨ２およびアルキルは、未置換であるかまたは−Ｃ１〜６アルキル、ハロゲン、−Ｏ−Ｃ１〜６アルキルおよび−ＣＦ３で置換されている。この実施形態の一クラスでは、各ＣＨ２およびアルキルは、未置換であるかまたは−Ｃ１〜６アルキルで置換されている。このクラスの一サブクラスでは、各ＣＨ２およびアルキルは、未置換であるかまたは−ＣＨ３で置換されている。この実施形態の別のクラスでは、Ｒｂは、−Ｃ１〜１０アルキル、−ＣＦ３、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＣ１〜１０アルキルおよび−Ｏ（ＣＨ２）２Ｓ（Ｏ）２Ｃ１〜１０アルキルからなる群から独立に選択され、ここで、各ＣＨ２およびアルキルは、未置換であるかまたは−Ｃ１〜６アルキル、ハロゲン、−Ｏ−Ｃ１〜６アルキルおよび−ＣＦ３で置換されている。このクラスの一サブクラスでは、各ＣＨ２およびアルキルは、未置換であるかまたは−Ｃ１〜６アルキルで置換されている。このクラスの別のサブクラスでは、各ＣＨ２およびアルキルは、未置換であるかまたは−ＣＨ３で置換されている。この実施形態の別のクラスでは、Ｒｂは、−ＣＨ３、−ＣＦ３、Ｆ、−ＣＮ、−ＯＣＨ３および−Ｏ（ＣＨ２）２Ｓ（Ｏ）２ＣＨ３からなる群から独立に選択され、ここで、各ＣＨ２およびアルキルは、未置換であるかまたは−Ｃ１〜６アルキル、ハロゲン、−Ｏ−Ｃ１〜６アルキルおよび−ＣＦ３で置換されている。このクラスの一サブクラスでは、各ＣＨ２およびアルキルは、未置換であるかまたは−Ｃ１〜６アルキルで置換されている。このクラスの別のサブクラスでは、各ＣＨ２およびアルキルは、未置換であるかまたは−ＣＨ３で置換されている。
【０１１４】
本発明の別の実施形態では、Ｒｂは、−Ｃ１〜１０アルキル、−ＣＦ３、ハロゲンおよび−ＯＣ１〜１０アルキルからなる群から独立に選択され、ここで、各アルキルは、未置換であるかまたは−Ｃ１〜６アルキル、ハロゲン、−Ｏ−Ｃ１〜６アルキルおよび−ＣＦ３で置換されている。この実施形態の一クラスでは、各アルキルは、未置換であるかまたは−Ｃ１〜６アルキルで置換されている。このクラスの一サブクラスでは、各アルキルは、未置換であるかまたは−ＣＨ３で置換されている。
【０１１５】
本発明の別の実施形態では、Ｒｂは、−ＣＨ３、−ＣＦ３、Ｆおよび−ＯＣＨ３からなる群から選択される。
【０１１６】
本発明の別の実施形態では、ＲｃおよびＲｄは、それぞれ独立に、水素、Ｃ１〜１０アルキル、Ｃ２〜１０アルケニル、Ｃ３〜６シクロアルキル、Ｃ２〜５シクロヘテロアルキル、アリールおよびヘテロアリールからなる群から選択され、ここで、各アルキル、アルケニル、シクロアルキル、シクロヘテロアルキル、アリールおよびヘテロアリールは、未置換であるかまたはＲｆから独立に選択される１〜３個の置換基で置換されており、あるいはＲｃおよびＲｄは、これらが結合している原子（類）と一緒になって、酸素、硫黄およびＮ−Ｒｇから独立に選択される０〜２個の追加のヘテロ原子を含有するＣ２〜５シクロヘテロアルキル環を形成し、ここで、各ＲｃおよびＲｄは、未置換であるかまたはＲｆから独立に選択される１〜３個の置換基で置換されている。この実施形態の一クラスでは、ＲｃおよびＲｄは、それぞれ独立に、水素、Ｃ１〜１０アルキル、Ｃ２〜１０アルケニル、Ｃ３〜６シクロアルキル、Ｃ２〜５シクロヘテロアルキル、アリールおよびヘテロアリールからなる群から選択され、ここで、各アルキル、アルケニル、シクロアルキル、シクロヘテロアルキル、アリールおよびヘテロアリールは、未置換であるかまたはＲｆから独立に選択される１〜３個の置換基で置換されている。
【０１１７】
本発明の別の実施形態では、ＲｃおよびＲｄは、それぞれ独立に、水素、Ｃ１〜１０アルキルおよびＣ２〜１０アルケニルからなる群から選択され、ここで、各アルキルおよびアルケニルは、未置換であるかまたはＲｆから独立に選択される１〜３個の置換基で置換されており、あるいはＲｃおよびＲｄは、これらが結合している原子（類）と一緒になって、酸素、硫黄およびＮ−Ｒｇから独立に選択される０〜２個の追加のヘテロ原子を含有するＣ２〜５シクロヘテロアルキル環を形成し、ここで、各ＲｃおよびＲｄは、未置換であるかまたはＲｆから独立に選択される１〜３個の置換基で置換されている。この実施形態の一クラスでは、ＲｃおよびＲｄは、それぞれ独立に、水素、Ｃ１〜１０アルキルおよびＣ２〜１０アルケニルからなる群から選択され、ここで、各アルキルおよびアルケニルは、未置換であるかまたはＲｆから独立に選択される１〜３個の置換基で置換されている。
【０１１８】
本発明の別の実施形態では、ＲｃおよびＲｄは、それぞれ独立に、水素およびＣ１〜１０アルキルからなる群から選択され、ここで、各アルキルは、未置換であるかまたはＲｆから独立に選択される１〜３個の置換基で置換されており、あるいはＲｃおよびＲｄは、これらが結合している原子（類）と一緒になって、酸素、硫黄およびＮ−Ｒｇから独立に選択される０〜２個の追加のヘテロ原子を含有するＣ２〜５シクロヘテロアルキル環を形成し、ここで、各ＲｃおよびＲｄは、未置換であるかまたはＲｆから独立に選択される１〜３個の置換基で置換されている。
【０１１９】
この実施形態の一クラスでは、ＲｃおよびＲｄは、それぞれ独立に、水素およびＣ１〜１０アルキルからなる群から選択され、ここで、各アルキルは、未置換であるかまたはＲｆから独立に選択される１〜３個の置換基で置換されている。
【０１２０】
本発明の別の実施形態では、ＲｃおよびＲｄは、それぞれ独立に、Ｃ１〜１０アルキルからなる群から選択され、ここで、各アルキルは、未置換であるかまたはＲｆから独立に選択される１〜３個の置換基で置換されており、あるいはＲｃおよびＲｄは、これらが結合している原子（類）と一緒になって、酸素、硫黄およびＮ−Ｒｇから独立に選択される０〜２個の追加のヘテロ原子を含有するＣ２〜５シクロヘテロアルキル環を形成し、ここで、各ＲｃおよびＲｄは、未置換であるかまたはＲｆから独立に選択される１〜３個の置換基で置換されている。この実施形態の一クラスでは、ＲｃおよびＲｄは、それぞれ独立に、Ｃ１〜１０アルキルからなる群から選択され、ここで、各アルキルは、未置換であるかまたはＲｆから独立に選択される１〜３個の置換基で置換されている。
【０１２１】
本発明の別の実施形態では、ＲｃおよびＲｄがそれぞれ水素である。
【０１２２】
本発明の別の実施形態では、Ｒｃは、水素、Ｃ１〜１０アルキル、Ｃ２〜１０アルケニル、Ｃ３〜６シクロアルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル−Ｃ１〜１０アルキル−、Ｃ２〜５シクロヘテロアルキル、Ｃ２〜５シクロヘテロアルキル−Ｃ１〜１０アルキル−、アリール、ヘテロアリール、アリール−Ｃ１〜１０アルキル−およびヘテロアリール−Ｃ１〜１０アルキル−からなる群から独立に選択され、そしてここで、各アルキル、アルケニル、シクロアルキル、シクロヘテロアルキル、アリールおよびヘテロアリールは、未置換であるかまたはＲｆから独立に選択される１〜３個の置換基で置換されており、あるいはＲｃおよびＲｄは、これらが結合している原子（類）と一緒になって、酸素、硫黄およびＮ−Ｒｇから独立に選択される０〜２個の追加のヘテロ原子を含有するＣ２〜５シクロヘテロアルキル環を形成し、ここで、各ＲｃおよびＲｄは、未置換であるかまたはＲｆから独立に選択される１〜３個の置換基で置換されている。この実施形態の一クラスでは、Ｒｃは、水素、Ｃ１〜１０アルキル、Ｃ２〜１０アルケニル、Ｃ３〜６シクロアルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル−Ｃ１〜１０アルキル−、Ｃ２〜５シクロヘテロアルキル、Ｃ２〜５シクロヘテロアルキル−Ｃ１〜１０アルキル−、アリール、ヘテロアリール、アリール−Ｃ１〜１０アルキル−およびヘテロアリール−Ｃ１〜１０アルキル−からなる群から独立に選択され、ここで、各アルキル、アルケニル、シクロアルキル、シクロヘテロアルキル、アリールおよびヘテロアリールは、未置換であるかまたはＲｆから独立に選択される１〜３個の置換基で置換されている。
【０１２３】
本発明の別の実施形態では、Ｒｃは、水素、Ｃ１〜１０アルキル、Ｃ２〜１０アルケニル、Ｃ３〜６シクロアルキル、Ｃ２〜５シクロヘテロアルキル、アリールおよびヘテロアリールからなる群から選択され、ここで、各アルキル、アルケニル、シクロアルキル、シクロヘテロアルキル、アリールおよびヘテロアリールは、未置換であるかまたはＲｆから独立に選択される１〜３個の置換基で置換されており、あるいはＲｃおよびＲｄは、これらが結合している原子（類）と一緒になって、酸素、硫黄およびＮ−Ｒｇから独立に選択される０〜２個の追加のヘテロ原子を含有するＣ２〜５シクロヘテロアルキル環を形成し、ここで、各ＲｃおよびＲｄは、未置換であるかまたはＲｆから独立に選択される１〜３個の置換基で置換されている。この実施形態の一クラスでは、Ｒｃは、水素、Ｃ１〜１０アルキル、Ｃ２〜１０アルケニル、Ｃ３〜６シクロアルキル、Ｃ２〜５シクロヘテロアルキル、アリールおよびヘテロアリールからなる群から選択され、ここで、各アルキル、アルケニル、シクロアルキル、シクロヘテロアルキル、アリールおよびヘテロアリールは、未置換であるかまたはＲｆから独立に選択される１〜３個の置換基で置換されている。
【０１２４】
本発明の別の実施形態では、Ｒｃは、水素、Ｃ１〜１０アルキルおよびＣ２〜１０アルケニルからなる群から選択され、ここで、各アルキルおよびアルケニルは、未置換であるかまたはＲｆから独立に選択される１〜３個の置換基で置換されており、あるいはＲｃおよびＲｄは、これらが結合している原子（類）と一緒になって、酸素、硫黄およびＮ−Ｒｇから独立に選択される０〜２個の追加のヘテロ原子を含有するＣ２〜５シクロヘテロアルキル環を形成し、ここで、各ＲｃおよびＲｄは、未置換であるかまたはＲｆから独立に選択される１〜３個の置換基で置換されている。この実施形態の一クラスでは、Ｒｃは、水素、Ｃ１〜１０アルキルおよびＣ２〜１０アルケニルからなる群から選択され、ここで、各アルキルおよびアルケニルは、未置換であるかまたはＲｆから独立に選択される１〜３個の置換基で置換されている。
【０１２５】
本発明の別の実施形態では、Ｒｃは、水素およびＣ１〜１０アルキルからなる群から選択され、ここで、各アルキルは、未置換であるかまたはＲｆから独立に選択される１〜３個の置換基で置換されており、あるいはＲｃおよびＲｄは、これらが結合している原子（類）と一緒になって、酸素、硫黄およびＮ−Ｒｇから独立に選択される０〜２個の追加のヘテロ原子を含有するＣ２〜５シクロヘテロアルキル環を形成し、ここで、各ＲｃおよびＲｄは、未置換であるかまたはＲｆから独立に選択される１〜３個の置換基で置換されている。この実施形態の一クラスでは、Ｒｃは水素およびＣ１〜１０アルキルからなる群から選択され、ここで、各アルキルは、未置換であるかまたはＲｆから独立に選択される１〜３個の置換基で置換されている。
【０１２６】
本発明の別の実施形態では、ＲｃはＣ１〜１０アルキルからなる群から選択され、ここで、各アルキルは、未置換であるかまたはＲｆから独立に選択される１〜３個の置換基で置換されており、あるいはＲｃおよびＲｄは、これらが結合している原子（類）と一緒になって、酸素、硫黄およびＮ−Ｒｇから独立に選択される０〜２個の追加のヘテロ原子を含有するＣ２〜５シクロヘテロアルキル環を形成し、ここで、各ＲｃおよびＲｄは、未置換であるかまたはＲｆから独立に選択される１〜３個の置換基で置換されている。この実施形態の一クラスでは、ＲｃがＣ１〜１０アルキルからなる群から選択され、ここで、各アルキルは、未置換であるかまたはＲｆから独立に選択される１〜３個の置換基で置換されている。
【０１２７】
本発明の別の実施形態では、Ｒｃが水素である。
【０１２８】
本発明の別の実施形態では、Ｒｄは、水素、Ｃ１〜１０アルキル、Ｃ２〜１０アルケニル、Ｃ３〜６シクロアルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル−Ｃ１〜１０アルキル−、Ｃ２〜５シクロヘテロアルキル、Ｃ２〜５シクロヘテロアルキル−Ｃ１〜１０アルキル−、アリール、ヘテロアリール、アリール−Ｃ１〜１０アルキル−およびヘテロアリール−Ｃ１〜１０アルキル−からなる群から独立に選択され、ここで、各アルキル、アルケニル、シクロアルキル、シクロヘテロアルキル、アリールおよびヘテロアリールは、未置換であるかまたはＲｆから独立に選択される１〜３個の置換基で置換されており、あるいはＲｃおよびＲｄは、これらが結合している原子（類）と一緒になって、酸素、硫黄およびＮ−Ｒｇから独立に選択される０〜２個の追加のヘテロ原子を含有するＣ２〜５シクロヘテロアルキル環を形成し、ここで、各ＲｃおよびＲｄは、未置換であるかまたはＲｆから独立に選択される１〜３個の置換基で置換されている。
【０１２９】
本発明の別の実施形態では、Ｒｄは、水素、Ｃ１〜１０アルキル、Ｃ２〜１０アルケニル、Ｃ３〜６シクロアルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル−Ｃ１〜１０アルキル−、Ｃ２〜５シクロヘテロアルキル、Ｃ２〜５シクロヘテロアルキル−Ｃ１〜１０アルキル−、アリール、ヘテロアリール、アリール−Ｃ１〜１０アルキル−およびヘテロアリール−Ｃ１〜１０アルキル−からなる群から独立に選択され、ここで、各アルキル、アルケニル、シクロアルキル、シクロヘテロアルキル、アリールおよびヘテロアリールは、未置換であるかまたはＲｆから独立に選択される１〜３個の置換基で置換されている。
【０１３０】
本発明の別の実施形態では、Ｒｄは、水素、Ｃ１〜１０アルキル、Ｃ２〜１０アルケニル、Ｃ３〜６シクロアルキル、Ｃ２〜５シクロヘテロアルキル、アリールおよびヘテロアリールからなる群から選択され、ここで、各アルキル、アルケニル、シクロアルキル、シクロヘテロアルキル、アリールおよびヘテロアリールは、未置換であるかまたはＲｆから独立に選択される１〜３個の置換基で置換されており、あるいはＲｃおよびＲｄは、これらが結合している原子（類）と一緒になって、酸素、硫黄およびＮ−Ｒｇから独立に選択される０〜２個の追加のヘテロ原子を含有するＣ２〜５シクロヘテロアルキル環を形成し、ここで、各ＲｃおよびＲｄは、未置換であるかまたはＲｆから独立に選択される１〜３個の置換基で置換されている。この実施形態の一クラスでは、Ｒｄは、水素、Ｃ１〜１０アルキル、Ｃ２〜１０アルケニル、Ｃ３〜６シクロアルキル、Ｃ２〜５シクロヘテロアルキル、アリールおよびヘテロアリールからなる群から選択され、ここで、各アルキル、アルケニル、シクロアルキル、シクロヘテロアルキル、アリールおよびヘテロアリールは、未置換であるかまたはＲｆから独立に選択される１〜３個の置換基で置換されている。
【０１３１】
本発明の別の実施形態では、Ｒｄは、水素、Ｃ１〜１０アルキルおよびＣ２〜１０アルケニルからなる群から選択され、ここで、各アルキルおよびアルケニルは、未置換であるかまたはＲｆから独立に選択される１〜３個の置換基で置換されており、あるいはＲｃおよびＲｄは、これらが結合している原子（類）と一緒になって、酸素、硫黄およびＮ−Ｒｇから独立に選択される０〜２個の追加のヘテロ原子を含有するＣ２〜５シクロヘテロアルキル環を形成し、ここで、各ＲｃおよびＲｄは、未置換であるかまたはＲｆから独立に選択される１〜３個の置換基で置換されている。この実施形態の一クラスでは、Ｒｄは、水素、Ｃ１〜１０アルキルおよびＣ２〜１０アルケニルからなる群から選択され、ここで、各アルキルおよびアルケニルは、未置換であるかまたはＲｆから独立に選択される１〜３個の置換基で置換されている。
【０１３２】
本発明の別の実施形態では、Ｒｄは、水素およびＣ１〜１０アルキルからなる群から選択され、ここで、各アルキルは、未置換であるかまたはＲｆから独立に選択される１〜３個の置換基で置換されており、あるいはＲｃおよびＲｄは、これらが結合している原子（類）と一緒になって、酸素、硫黄およびＮ−Ｒｇから独立に選択される０〜２個の追加のヘテロ原子を含有するＣ２〜５シクロヘテロアルキル環を形成し、ここで、各ＲｃおよびＲｄは、未置換であるかまたはＲｆから独立に選択される１〜３個の置換基で置換されている。
【０１３３】
この実施形態の一クラスでは、Ｒｄは、水素およびＣ１〜１０アルキルからなる群から選択され、ここで、各アルキルは、未置換であるかまたはＲｆから独立に選択される１〜３個の置換基で置換されている。
【０１３４】
この実施形態の別のクラスでは、Ｒｄは、Ｃ１〜１０アルキルからなる群から選択され、ここで、各アルキルは、未置換であるかまたはＲｆから独立に選択される１〜３個の置換基で置換されており、あるいはＲｃおよびＲｄは、これらが結合している原子（類）と一緒になって、酸素、硫黄およびＮ−Ｒｇから独立に選択される０〜２個の追加のヘテロ原子を含有するＣ２〜５シクロヘテロアルキル環を形成し、ここで、各ＲｃおよびＲｄは、未置換であるかまたはＲｆから独立に選択される１〜３個の置換基で置換されている。この実施形態の一クラスでは、ＲｄがＣ１〜１０アルキルからなる群から選択され、ここで、各アルキルは、未置換であるかまたはＲｆから独立に選択される１〜３個の置換基で置換されている。
【０１３５】
本発明の別の実施形態では、Ｒｄが水素である。
【０１３６】
本発明の別の実施形態では、各Ｒｅは、水素、−Ｃ１〜１０アルキル、−Ｃ２〜１０アルケニル、アリール、アリール−Ｃ１〜１０アルキル−、ヘテロアリールおよびヘテロアリール−Ｃ１〜１０アルキル−からなる群から独立に選択され、ここで、各アルキル、アルケニル、アリールおよびヘテロアリールは、未置換であるかまたはＲｈから選択される１〜３個の置換基で置換されている。
【０１３７】
本発明の別の実施形態では、各Ｒｅは、水素、−Ｃ１〜１０アルキルおよびアリール−Ｃ１〜１０アルキル−からなる群から独立に選択され、ここで、各アルキルおよびアリールは、未置換であるかまたはＲｈから選択される１〜３個の置換基で置換されている。この実施形態の一クラスでは、各Ｒｅは、水素、−Ｃ１〜１０アルキルおよびフェニル−Ｃ１〜１０アルキル−からなる群から独立に選択され、ここで、各アルキルおよびフェニルは、未置換であるかまたはＲｈから選択される１〜３個の置換基で置換されている。この実施形態の別のクラスでは、各Ｒｅは、水素、−ＣＨ３および−ＣＨ２−フェニルからなる群から独立に選択され、ここで、各アルキルおよびフェニルは、未置換であるかまたはＲｈから選択される１〜３個の置換基で置換されている。
【０１３８】
別の実施形態では、各Ｒｅが−Ｃ１〜１０アルキル−であり、ここで、各アルキルは、未置換であるかまたはＲｈから選択される１〜３個の置換基で置換されている。この実施形態の一クラスでは、各Ｒｅが−ＣＨ３である。
【０１３９】
本発明の別の実施形態では、各Ｒｅは、アリール−Ｃ１〜１０アルキル−からなる群から独立に選択され、ここで、各アルキルおよびアリールは、未置換であるかまたはＲｈから選択される１〜３個の置換基で置換されている。この実施形態の一クラスでは、各Ｒｅが−ＣＨ２−フェニルであり、ここで、各ＣＨ２およびフェニルは、未置換であるかまたはＲｈから選択される１〜３個の置換基で置換されている。
【０１４０】
本発明の別の実施形態では、各Ｒｅが水素である。
【０１４１】
本発明の別の実施形態では、各Ｒｆは、ハロゲン、Ｃ１〜１０アルキル、−ＯＨ、−Ｏ−Ｃ１〜４アルキル、−ＣＮ、−ＣＦ３、−ＯＣＨＦ２および−ＯＣＦ３からなる群から選択され、ここで、各アルキルは、未置換であるかまたは−ＯＨ、ハロゲン、Ｃ１〜６アルキル、シアノおよびＳ（Ｏ）２Ｃ１〜６アルキルから独立に選択される１〜３個の置換基で置換されている。
【０１４２】
本発明の別の実施形態では、各Ｒｆはハロゲン、Ｃ１〜１０アルキルおよび−ＯＨからなる群から選択され、ここで、各アルキルは、未置換であるかまたは−ＯＨ、ハロゲン、Ｃ１〜６アルキル、シアノおよびＳ（Ｏ）２Ｃ１〜６アルキルから独立に選択される１〜３個の置換基で置換されている。
【０１４３】
本発明の別の実施形態では、各Ｒｆは、ハロゲンおよびＣ１〜１０アルキルからなる群から選択され、ここで、各アルキルは、未置換であるかまたは−ＯＨ、ハロゲン、Ｃ１〜６アルキル、シアノおよびＳ（Ｏ）２Ｃ１〜６アルキルから独立に選択される１〜３個の置換基で置換されている。この実施形態の一クラスでは、各ＲｆはＣ１〜１０アルキルからなる群から選択され、ここで、各アルキルは、未置換であるかまたは−ＯＨ、ハロゲン、Ｃ１〜６アルキル、シアノおよびＳ（Ｏ）２Ｃ１〜６アルキルから独立に選択される１〜３個の置換基で置換されている。このクラスの一サブクラスでは、各ＲｆがＣ１〜１０アルキルからなる群から選択される。この実施形態の別のクラスでは、各Ｒｆがハロゲンである。
【０１４４】
本発明の別の実施形態では、各Ｒｇは、水素および−Ｃ１〜１０アルキルからなる群から選択され、ここで、各アルキルは、未置換であるかまたは１〜５個のハロゲンで置換されている。本発明の別の実施形態では、各Ｒｇが−Ｃ１〜１０アルキルからなる群から選択され、ここで、各アルキルは、未置換であるかまたは１〜５個のハロゲンで置換されている。本発明の別の実施形態では、各Ｒｇが水素である。
【０１４５】
本発明の別の実施形態では、各Ｒｈは、ハロゲン、Ｃ１〜１０アルキル、−ＯＨ、−Ｏ−Ｃ１〜４アルキル、−ＣＮ、−ＣＦ３、−ＯＣＨＦ２および−ＯＣＦ３からなる群から選択され、ここで、各アルキルは、未置換であるかまたは−ＯＨ、ハロゲン、Ｃ１〜６アルキル、シアノおよびＳ（Ｏ）２Ｃ１〜６アルキルから独立に選択される１〜３個の置換基で置換されている。本発明の別の実施形態では、各Ｒｈは、ハロゲン、Ｃ１〜１０アルキルおよび−ＯＨからなる群から選択され、ここで、各アルキルは、未置換であるかまたは−ＯＨ、ハロゲン、Ｃ１〜６アルキル、シアノおよびＳ（Ｏ）２Ｃ１〜６アルキルから独立に選択される１〜３個の置換基で置換されている。
【０１４６】
本発明の別の実施形態では、各Ｒｈは、ハロゲンおよびＣ１〜１０アルキルからなる群から選択され、ここで、各アルキルは、未置換であるかまたは−ＯＨ、ハロゲン、Ｃ１〜６アルキル、シアノおよびＳ（Ｏ）２Ｃ１〜６アルキルから独立に選択される１〜３個の置換基で置換されている。この実施形態の一クラスでは、各Ｒｈは、Ｃ１〜１０アルキルからなる群から選択され、ここで、各アルキルは、未置換であるかまたは−ＯＨ、ハロゲン、Ｃ１〜６アルキル、シアノおよびＳ（Ｏ）２Ｃ１〜６アルキルから独立に選択される１〜３個の置換基で置換されている。この実施形態の別のクラスでは、各Ｒｈがハロゲンである。
【０１４７】
本発明の別の実施形態では、Ｒｉは、−Ｃ１〜６アルキル、−ＯＲｅ、−ＮＲｃＳ（Ｏ）ｍＲｅ、ハロゲン、−Ｓ（Ｏ）ｍＲｅ、−Ｓ（Ｏ）ｍＮＲｃＲｄ、−ＮＲｃＲｄ、−Ｃ（Ｏ）Ｒｅ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒｅ、−ＣＯ２Ｒｅ、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ、−ＮＲｃＣ（Ｏ）Ｒｅ、−ＮＲｃＣ（Ｏ）ＯＲｅ、−ＮＲｃＣ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３および−ＯＣＨＦ２からなる群から独立に選択される。本発明の別の実施形態では、Ｒｉは、−Ｃ１〜６アルキル、−ＯＲｅ、−ＮＲｃＳ（Ｏ）ｍＲｅ、ハロゲン、−ＮＲｃＲｄ、−Ｃ（Ｏ）Ｒｅ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒｅ、−ＣＯ２Ｒｅ、−ＣＮ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３および−ＯＣＨＦ２からなる群から独立に選択される。本発明の別の実施形態では、Ｒｉは、−Ｃ１〜６アルキル、−ＯＲｅおよびハロゲンからなる群から独立に選択される。本発明の別の実施形態では、Ｒｉは、−Ｃ１〜６アルキルおよびハロゲンからなる群から独立に選択される。本発明の別の実施形態では、Ｒｉは−Ｃ１〜６アルキルからなる群から独立に選択される。
【０１４８】
本発明の別の実施形態では、Ｒｊは、−Ｃ１〜６アルキル、−ＯＲｅ、−ＮＲｃＳ（Ｏ）ｍＲｅ、ハロゲン、−Ｓ（Ｏ）ｍＲｅ、−Ｓ（Ｏ）ｍＮＲｃＲｄ、−ＮＲｃＲｄ、−Ｃ（Ｏ）Ｒｅ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒｅ、−ＣＯ２Ｒｅ、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ、−ＮＲｃＣ（Ｏ）Ｒｅ、−ＮＲｃＣ（Ｏ）ＯＲｅ、−ＮＲｃＣ（Ｏ）ＮＲｃＲｄ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３および−ＯＣＨＦ２からなる群から独立に選択される。本発明の別の実施形態では、Ｒｊは、−Ｃ１〜６アルキル、−ＯＲｅ、ハロゲン、−ＮＲｃＲｄ、−Ｃ（Ｏ）Ｒｅ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒｅ、−ＣＯ２Ｒｅ、−ＣＮ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３および−ＯＣＨＦ２からなる群から独立に選択される。本発明の別の実施形態では、Ｒｊは、−Ｃ１〜６アルキル、−ＯＲｅおよびハロゲンからなる群から独立に選択される。本発明の別の実施形態では、Ｒｊは、−Ｃ１〜６アルキルおよびハロゲンからなる群から独立に選択される。本発明の別の実施形態では、Ｒｊは、−Ｃ１〜６アルキルからなる群から独立に選択される。
【０１４９】
本発明の別の実施形態では、各Ｒｋは、水素、−Ｃ１〜６アルキル、−ＣＦ３および−ＣＨＦ２からなる群から独立に選択され、ここで、各アルキルは、未置換であるかまたは−ＯＨ、−ＯＣ１〜６アルキル、ハロゲン、シアノおよびＳ（Ｏ）２Ｃ１〜６アルキルから独立に選択される１〜３個の置換基で置換されている。
【０１５０】
本発明の別の実施形態では、各Ｒｋは、水素および−Ｃ１〜６アルキルからなる群から独立に選択され、ここで、各アルキルは、未置換であるかまたは−ＯＨ、−ＯＣ１〜６アルキル、ハロゲン、シアノおよびＳ（Ｏ）２Ｃ１〜６アルキルから独立に選択される１〜３個の置換基で置換されている。
【０１５１】
本発明の別の実施形態では、各Ｒｋは−Ｃ１〜６アルキルからなる群から独立に選択され、ここで、各アルキルは、未置換であるかまたは−ＯＨ、−ＯＣ１〜６アルキル、ハロゲン、シアノおよびＳ（Ｏ）２Ｃ１〜６アルキルから独立に選択される１〜３個の置換基で置換されている。
【０１５２】
本発明の別の実施形態では、各Ｒｋが水素である。
【０１５３】
本発明の別の実施形態では、各ＲＬは、−Ｃ１〜１０アルキル、−Ｃ２〜１０アルケニル、−Ｃ２〜１０アルキニル、−Ｃ３〜６シクロアルキル、アリールおよびヘテロアリールからなる群から独立に選択され、ここで、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリールおよびヘテロアリールは、未置換であるかまたはＣ１〜６アルキル、ハロゲンおよび−ＯＣ１〜６アルキルから選択される１〜４個の置換基で置換されている。この実施形態の一クラスでは、各ＲＬは、−Ｃ１〜１０アルキル、−Ｃ２〜１０アルケニル、−Ｃ２〜１０アルキニル、−Ｃ３〜６シクロアルキル、フェニルおよびヘテロアリールからなる群から独立に選択され、ここで、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロヘテロアルキル、フェニルおよびヘテロアリールは、未置換であるかまたはＣ１〜６アルキル、ハロゲンおよび−ＯＣ１〜６アルキルから選択される１〜４個の置換基で置換されている。この実施形態の別のクラスでは、各ＲＬは、−Ｃ１〜１０アルキル、−Ｃ２〜１０アルケニル、−Ｃ２〜１０アルキニル、−Ｃ３〜６シクロアルキル、フェニルおよびピリジンからなる群から独立に選択され、ここで、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、フェニルおよびピリジンは、未置換であるかまたはＣ１〜６アルキル、ハロゲンおよび−ＯＣ１〜６アルキルから選択される１〜４個の置換基で置換されている。この実施形態の別のクラスでは、各ＲＬは、−ＣＨ３、−ＣＨ＝Ｃ（ＣＨ３）２、−Ｃ２アルキニル−ＣＨ３、シクロプロピル、フェニル−ＯＣＨ３およびピリジンからなる群から独立に選択され、ここで、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロプロピル、フェニルおよびピリジンは、未置換であるかまたはＣ１〜６アルキル、ハロゲンおよび−ＯＣ１〜６アルキルから選択される１〜４個の置換基で置換されている。この実施形態の別のクラスでは、各ＲＬは、−ＣＨ３、−ＣＨ＝Ｃ（ＣＨ３）２、−Ｃ２アルキニル−ＣＨ３、シクロプロピル、フェニル−ＯＣＨ３およびピリジンからなる群から独立に選択される。
【０１５４】
本発明の別の実施形態では、各ＲＬは、−Ｃ２〜１０アルキニルからなる群から独立に選択され、ここで、各アルキニルは、未置換であるかまたはＣ１〜６アルキル、ハロゲンおよび−Ｏ−Ｃ１〜６アルキルから選択される１〜４個の置換基で置換されている。この実施形態の一クラスでは、各ＲＬは−Ｃ２〜６アルキニルからなる群から独立に選択され、ここで、各アルキニルは、未置換であるかまたはＣ１〜６アルキル、ハロゲンおよび−Ｏ−Ｃ１〜６アルキルから選択される１〜４個の置換基で置換されている。この実施形態の別のクラスでは、各ＲＬは−Ｃ２〜１０アルキニルからなる群から独立に選択され、ここで、各アルキニルは、未置換であるかまたは−ＣＨ３から選択される１〜４個の置換基で置換されている。この実施形態の別のクラスでは、各ＲＬが−Ｃ２アルキニル−ＣＨ３である。
【０１５５】
本発明の別の実施形態では、各Ｒｍは、−Ｃ１〜１０アルキル、−Ｃ２〜１０アルケニル、−Ｃ３〜６シクロアルキル、−Ｃ２〜５シクロヘテロアルキル、アリールおよびヘテロアリールからなる群から独立に選択される。
【０１５６】
本発明の別の実施形態では、各Ｒｍは、−Ｃ１〜１０アルキルおよび−Ｃ２〜１０アルケニルからなる群から独立に選択される。
【０１５７】
本発明の別の実施形態では、各Ｒｍは−Ｃ１〜１０アルキルからなる群から独立に選択される。
【０１５８】
本発明の別の実施形態では、ｎは０、１または２である。この実施形態の一クラスでは、ｎは０または１である。この実施形態の別のクラスでは、ｎは１または２である。この実施形態の別のクラスでは、ｎが０である。この実施形態の別のクラスでは、ｎが１である。この実施形態の別のクラスでは、ｎが２である。
【０１５９】
本発明の別の実施形態では、ｍは０、１または２である。この実施形態の一クラスでは、ｍは０または１である。この実施形態の別のクラスでは、ｍは１または２である。この実施形態の別のクラスでは、ｍが０である。この実施形態の別のクラスでは、ｍが１である。この実施形態の別のクラスでは、ｍが２である。
【０１６０】
本発明の別の実施形態では、各ｐは０、１、２、３、４、５または６から独立に選択される。本発明の別の実施形態では、ｐは０、１、２、３または４である。この実施形態の一クラスでは、ｐは０、１、２または３である。この実施形態の一クラスでは、ｐは０、１または２である。本発明の別の実施形態では、ｐは１、２、３または４である。この実施形態の一クラスでは、ｐは１、２または３である。この実施形態の一クラスでは、ｐは１または２である。この実施形態の別のクラスでは、ｐは０または１である。この実施形態の別のクラスでは、ｐは０または２である。この実施形態の別のクラスでは、ｐが０である。この実施形態の別のクラスでは、ｐが１である。この実施形態の別のクラスでは、ｐが２である。この実施形態の別のクラスでは、ｐが３である。この実施形態の別のクラスでは、ｐが４である。この実施形態の別のクラスでは、ｐが５である。この実施形態の別のクラスでは、ｐが６である。
【０１６１】
本発明の別の実施形態では、本発明は、構造式Ｉａ：
【化８】
2016516004.tif 000011
【０１６２】
の化合物またはその薬学的に許容される塩に関する。
【０１６３】
本発明の別の実施形態では、本発明は、構造式Ｉｂ：
【化９】
2016516004.tif 000012
【０１６４】
の化合物またはその薬学的に許容される塩に関する。
【０１６５】
本発明の別の実施形態では、本発明は、構造式Ｉｃ：
【化１０】
2016516004.tif 000013
【０１６６】
の化合物またはその薬学的に許容される塩に関する。
【０１６７】
本発明の別の実施形態では、本発明は、構造式Ｉｄ：
【化１１】
2016516004.tif 000014
【０１６８】
の化合物またはその薬学的に許容される塩に関する。
【０１６９】
本発明の別の実施形態では、本発明は、構造式Ｉｅ：
【化１２】
2016516004.tif 000015
【０１７０】
の化合物またはその薬学的に許容される塩に関する。
【０１７１】
本発明の別の実施形態では、本発明は、構造式Ｉｆ：
【化１３】
2016516004.tif 000016
【０１７２】
の化合物またはその薬学的に許容される塩に関する。
【０１７３】
本発明の別の実施形態では、本発明は、構造式Ｉｇ：
【化１４】
2016516004.tif 000017
【０１７４】
の化合物またはその薬学的に許容される塩に関する。
【０１７５】
本発明の別の実施形態では、本発明は、構造式Ｉｈ：
【化１５】
2016516004.tif 000018
【０１７６】
の化合物またはその薬学的に許容される塩に関する。
【０１７７】
本発明の別の実施形態では、本発明は、構造式Ｉｉ：
【化１６】
2016516004.tif 000019
【０１７８】
の化合物またはその薬学的に許容される塩に関する。
【０１７９】
本発明の別の実施形態では、本発明は、構造式Ｉｊ：
【化１７】
2016516004.tif 000020
【０１８０】
の化合物またはその薬学的に許容される塩に関する。
【０１８１】
本発明の別の実施形態では、本発明は、構造式Ｉｋ：
【化１８】
2016516004.tif 000021
【０１８２】
の化合物またはその薬学的に許容される塩に関する。
【０１８３】
本発明の別の実施形態では、本発明は、構造式Ｉｌ：
【化１９】
2016516004.tif 000022
【０１８４】
の化合物またはその薬学的に許容される塩に関する。
【０１８５】
構造式Ｉの化合物は、構造式Ｉａ、Ｉｂ、Ｉｃ、Ｉｄ、Ｉｅ、Ｉｆ、１ｇ、Ｉｈ、Ｉｉ、Ｉｊ、ＩｋおよびＩｌの化合物ならびにその薬学的に許容される塩、水和物および溶媒和物を含む。
【０１８６】
本発明の別の実施形態は、構造式Ｉｋ：
【化２０】
2016516004.tif 000023
【０１８７】
（式中、
Ｔは、（１）ＣＨおよび（２）Ｎからなる群から選択され；
Ｕは、（１）ＣＲ１および（２）Ｎからなる群から選択され；
Ｖは、（１）ＣＲ２および（２）Ｎからなる群から選択され；
Ｗは、（１）ＣＨおよび（２）Ｎからなる群から選択され、
但し、Ｔ、Ｕ、ＶおよびＷの２個以下はＮから選択され、さらに、ＴとＷの両方がＮである場合、Ｒ３は存在せず、そしてさらに、ＵとＶの両方ともがＮであることはなく；
Ｙは、（１）−ＣＲｇＲｇ、（２）Ｃ＝Ｏ、（３）−Ｃ（Ｒｇ）ＯＣ１〜６アルキルおよび（４）−ＣＦ２からなる群から選択され；
Ａは、（１）アリール、（２）ヘテロアリール、（３）Ｃ３〜６シクロアルキルおよび（４）Ｃ２〜５シクロヘテロアルキルからなる群から選択され、
ここで、Ａは、未置換であるかまたはＲａから選択される１〜５個の置換基で置換されており；
Ｂは、（１）水素、（２）アリール、（３）アリール−Ｃ１〜１０アルキル−、（４）アリール−Ｏ−、（５）アリール−Ｃ１〜１０アルキル−Ｏ−、（６）Ｃ３〜６シクロアルキル、（７）Ｃ３〜６シクロアルキル−Ｃ１〜１０アルキル−、（８）Ｃ３〜６シクロアルキル−Ｃ１〜１０アルキル−Ｏ−、（９）Ｃ３〜６シクロアルケニル、（１０）Ｃ２〜５シクロヘテロアルキル、（１１）Ｃ３〜６シクロヘテロアルキル−Ｃ１〜１０アルキル−、（１２）Ｃ３〜６シクロヘテロアルキル−Ｃ１〜１０アルキル−Ｏ−、（１３）ヘテロアリールおよび（１４）ヘテロアリール−Ｃ１〜１０アルキル−からなる群から選択され、
ここで、Ｂは、未置換であるかまたはＲｂから選択される１〜５個の置換基で置換されており；
Ｒ１およびＲ２は、それぞれ独立に、（１）結合、（２）水素、（３）ハロゲン、（４）−ＯＲｋおよび（５）−Ｃ１〜６アルキルから選択され、ここで、各アルキルは、未置換であるかまたはＲＬから選択される１〜３個の置換基で置換されており、そしてＲ１およびＲ２の一方は、Ｒ７から選択される置換基で置換されており、あるいはＲ１およびＲ２は、これらが結合している原子（類）と一緒になって、Ｃ３〜６シクロアルキル環、または、酸素、硫黄およびＮ−Ｒｇから独立に選択される０〜２個の追加のヘテロ原子を含有するＣ２〜５シクロヘテロアルキル環を形成し、ここで、各Ｒ１およびＲ２は、未置換であるかまたはＲＬから選択される１〜３個の置換基で置換されており、そしてＲ１およびＲ２の一方は、Ｒ７から選択される置換基で置換されており；
Ｒ３は、（１）水素、（２）ハロゲンおよび（３）−Ｃ１〜６アルキルからなる群から選択され、
ここで、各アルキルは、未置換であるかまたはＲｉから選択される１〜３個の置換基で置換されており；
Ｒ４は、（１）水素および（２）Ｃ１〜６アルキルからなる群から選択され、
ここで、各アルキルは、未置換であるかまたはＲｊから選択される１〜３個の置換基で置換されており；
Ｒ５は、（１）水素および（２）−Ｃ１〜６アルキルからなる群から選択され、
ここで、各アルキルは、未置換であるかまたはＲｊから選択される１〜３個の置換基で置換されており；
Ｒ６は、（１）水素および（２）−Ｃ１〜６アルキルからなる群から選択され、
ここで、各アルキルは、未置換であるかまたはＲｊから選択される１〜３個の置換基で置換されており；
Ｒ７は、（１）−ＣＯ２Ｒ８、（２）−Ｃ１〜６アルキル−ＣＯ２Ｒ８、および（３）
【化２１】
2016516004.tif 000024
【０１８８】
から選択されるシクロヘテロアルキルからなる群から選択され、そして
Ｒ８は、（１）水素および（２）−Ｃ１〜６アルキルからなる群から選択され、
ここで、各アルキルは、未置換であるかまたはＲｊから選択される１〜３個の置換基で置換されており；そして
Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ、Ｒｄ、Ｒｅ、Ｒｆ、Ｒｇ、Ｒｈ、Ｒｉ、Ｒｊ、Ｒｋ、ＲＬ、Ｒｍ、ｎ、ｍおよびｐは上に定義される通りである）
の化合物またはその薬学的に許容される塩に関する。
【０１８９】
この実施形態の一クラスでは、Ｒ８が水素である。
【０１９０】
この実施形態の別のクラスでは、各Ｒｇは、水素、−Ｃ（Ｏ）Ｒｅおよび−Ｃ１〜１０アルキルからなる群から選択され、ここで、各アルキルは、未置換であるかまたは１〜５個のハロゲンで置換されている。
【０１９１】
この実施形態の別のクラスでは、Ｒｊは、−Ｃ１〜６アルキル、ハロゲン、−Ｃ３〜６シクロアルキルおよび−Ｃ２〜５シクロヘテロアルキルからなる群から独立に選択される。
【０１９２】
この実施形態の別のクラスでは、各ＲＬは、−Ｃ１〜１０アルキル、−Ｃ２〜１０アルキニル、−Ｃ３〜６シクロアルキルおよび−Ｃ２〜６シクロヘテロアルキルからなる群から独立に選択され、ここで、各アルキル、アルキニル、シクロアルキル、シクロヘテロアルキルは、未置換であるかまたはＣ１〜６アルキル、ハロゲンおよび−ＯＣ１〜６アルキルから選択される１〜４個の置換基で置換されている。
【０１９３】
本発明の別の実施形態は、構造式Ｉｋ：
【化２２】
2016516004.tif 000025
【０１９４】
（式中、
Ｔは、ＣＨまたはＮであり；
Ｕは、ＣＲ１であり；
Ｖは、ＣＲ２であり；
Ｗは、ＣＨまたはＮであり、
但し、ＴとＷは共にＣＨであるか、またはＴとＷの一方がＮであり；
Ｙは、（１）−ＣＲｇＲｇ、（２）Ｃ＝Ｏおよび（３）−ＣＦ２からなる群から選択され；
Ａは、（１）アリール、（２）ヘテロアリール、（３）Ｃ３〜６シクロアルキル、および（４）Ｃ２〜５シクロヘテロアルキルからなる群から選択され、
ここで、各アリール、ヘテロアリール、シクロアルキルおよびシクロヘテロアルキルは、未置換であるかまたはＲａから選択される１〜５個の置換基で置換されており；
Ｂは、（１）水素、（２）アリール、（３）アリール−Ｃ１〜１０アルキル−、（４）アリール−Ｏ−、（５）アリール−Ｃ１〜１０アルキル−Ｏ−、（６）Ｃ３〜６シクロアルケニルおよび（７）ヘテロアリールからなる群から選択され、
ここで、各アルキル、シクロアルケニル、アリールおよびヘテロアリールは、未置換であるかまたはＲｂから選択される１〜５個の置換基で置換されており；
Ｒ１およびＲ２は、それぞれ独立に、（１）結合、（２）水素、（３）−ＯＲｋおよび（４）−Ｃ１〜６アルキルから選択され、ここで、各アルキルは、未置換であるかまたはＲＬから選択される１〜３個の置換基で置換されており、そしてＲ１およびＲ２の一方は、Ｒ７から選択される置換基で置換されており、あるいはＲ１およびＲ２は、これらが結合している原子（類）と一緒になって、Ｃ３〜６シクロアルキル環、または、酸素、硫黄およびＮ−Ｒｇから独立に選択される０〜２個の追加のヘテロ原子を含有するＣ２〜５シクロヘテロアルキル環を形成し、ここで、各Ｒ１およびＲ２は、未置換であるかまたはＲＬから選択される１〜３個の置換基で置換されており、そしてＲ１およびＲ２の一方は、Ｒ７から選択される置換基で置換されており；
Ｒ３は、（１）水素、（２）ハロゲンおよび（３）−Ｃ１〜６アルキルからなる群から選択され、
ここで、各アルキルは、未置換であるかまたはＲｉから選択される１〜３個の置換基で置換されており；
Ｒ４は、（１）水素および（２）Ｃ１〜６アルキルからなる群から選択され、
ここで、各アルキルは、未置換であるかまたはＲｊから選択される１〜３個の置換基で置換されており；
Ｒ５は、（１）水素および（２）−Ｃ１〜６アルキルからなる群から選択され、
ここで、各アルキルは、未置換であるかまたはＲｊから選択される１〜３個の置換基で置換されており；
Ｒ６は、（１）水素および（２）−Ｃ１〜６アルキルからなる群から選択され、
ここで、各アルキルは、未置換であるかまたはＲｊから選択される１〜３個の置換基で置換されており；
Ｒ７は、（１）−ＣＯ２Ｒ８、（２）−Ｃ１〜６アルキル−ＣＯ２Ｒ８および（３）
【化２３】
2016516004.tif 000026
【０１９５】
から選択されるシクロヘテロアルキルからなる群から選択され、
Ｒ８は水素であり；そして
Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ、Ｒｄ、Ｒｅ、Ｒｆ、Ｒｇ、Ｒｈ、Ｒｉ、Ｒｊ、Ｒｋ、ＲＬ、Ｒｍ、ｎ、ｍおよびｐは上に定義される通りである）
の化合物またはその薬学的に許容される塩に関する。
【０１９６】
この実施形態の一クラスでは、ＴがＣＨまたはＮである。この実施形態の別のクラスでは、ＴがＣＨである。この実施形態の別のクラスでは、ＴがＮである。
【０１９７】
この実施形態の別のクラスでは、ＷがＣＨまたはＮである。この実施形態の別のクラスでは、ＷがＣＨである。この実施形態の別のクラスでは、ＷがＮである。
【０１９８】
この実施形態の別のクラスでは、ＴがＣＨであり、ＵがＣＲ１であり、ＶがＣＲ２であり、ＷがＣＨまたはＮである。この実施形態の別のクラスでは、ＷがＣＨである。この実施形態の別のクラスでは、ＷがＮである。
【０１９９】
この実施形態の別のクラスでは、ＴがＣＨまたはＮであり、ＵがＣＲ１であり、ＶがＣＲ２であり、ＷがＣＨである。この実施形態の別のクラスでは、ＴがＣＨである。この実施形態の別のクラスでは、ＴがＮである。
【０２００】
この実施形態の別のクラスでは、Ｙが−ＣＲｇＲｇである。このクラスの一サブクラスでは、ＹがＣＨ２である。
【０２０１】
この実施形態の別のクラスでは、Ａがアリールおよびヘテロアリールからなる群から選択され、各アリールおよびヘテロアリールは、未置換であるかまたはＲａから選択される１〜５個の置換基で置換されている。このクラスの一サブクラスでは、Ａは、フェニル、ピリジン、ピラジン、ピリミジン、チアゾールおよびチオフェンからなる群から選択され、ここで、Ａは、未置換であるかまたはＲａから選択される１〜５個の置換基で置換されている。このクラスの別のサブクラスでは、Ａはフェニルおよびピリジンからなる群から選択され、ここで、Ａは、未置換であるかまたはＲａから選択される１〜５個の置換基で置換されている。
【０２０２】
この実施形態の別のクラスでは、Ｂは、水素、フェニル、ベンゾモルホリン、テトラヒドロキノリン、−ＣＨ２−フェニル、フェニル−Ｏ−、フェニル−ＣＨ２−Ｏ−、シクロペンテニル、ピリジン、オキサゾール、ピラジン、フロピリジンおよびインダゾールからなる群から選択され、ここで、各Ｂは、未置換であるかまたはＲｂから選択される１〜５個の置換基で置換されている。
【０２０３】
この実施形態の別のクラスでは、Ｂは、アリールおよびヘテロアリールからなる群から選択され、ここで、各アリールおよびヘテロアリールは、未置換であるかまたはＲｂから選択される１〜５個の置換基で置換されている。このクラスの一サブクラスでは、Ｂは、フェニル、およびピリジンからなる群から選択され、ここで、各フェニルおよびピリジンは、未置換であるかまたはＲｂから選択される１〜５個の置換基で置換されている。
【０２０４】
この実施形態の別のクラスでは、Ｒ１およびＲ２は、それぞれ独立に、水素および−Ｃ１〜６アルキルから選択され、ここで、各アルキルは、未置換であるかまたはＲＬから選択される１〜３個の置換基で置換されており、そしてＲ１およびＲ２の一方はＲ７から選択される置換基で置換されており、あるいはＲ１およびＲ２は、これらが結合している原子（類）と一緒になって、Ｃ３〜６シクロアルキル環、または、酸素、硫黄およびＮ−Ｒｇから独立に選択される０〜２個の追加のヘテロ原子を含有するＣ２〜５シクロヘテロアルキル環を形成し、ここで、各Ｒ１およびＲ２は、未置換であるかまたはＲＬから選択される１〜３個の置換基で置換されており、そしてＲ１およびＲ２の一方は、Ｒ７から選択される置換基で置換されている；またはその薬学的に許容される塩。
【０２０５】
本発明の別のクラスでは、Ｒ１が水素であり；かつＲ２が結合、−ＯＲｋおよび−Ｃ１〜６アルキルから選択され、ここで、各アルキルは、未置換であるかまたはＲＬから選択される１〜３個の置換基で置換されており、かつＲ２がＲ７から選択される置換基で置換されている；またはその薬学的に許容される塩。
【０２０６】
この実施形態の別のクラスでは、Ｒ１が水素であり；かつＲ２が結合および−Ｃ１〜６アルキルから選択され、ここで、各アルキルは、未置換であるかまたはＲＬから選択される１〜３個の置換基で置換されており、かつＲ２がＲ７から選択される置換基で置換されている；またはその薬学的に許容される塩。
【０２０７】
この実施形態の別のクラスでは、Ｒ１が、結合、−ＯＲｋおよび−Ｃ１〜６アルキルから選択され、ここで、各アルキルは、未置換であるかまたはＲＬから選択される１〜３個の置換基で置換されており、かつＲ１がＲ７から選択される置換基で置換されており；かつＲ２が水素である；またはその薬学的に許容される塩。
【０２０８】
この実施形態の別のクラスでは、Ｒ１が結合および−Ｃ１〜６アルキルから選択され、ここで、各アルキルは、未置換であるかまたはＲＬから選択される１〜３個の置換基で置換されており、かつＲ１がＲ７から選択される置換基で置換されており；かつＲ２が水素である。
【０２０９】
この実施形態の別のクラスでは、Ｒ１およびＲ２が−Ｃ１〜６アルキルおよび水素から選択され、ここで、各アルキルは、未置換であるかまたはＲＬから選択される１〜３個の置換基で置換されており、かつ各アルキルは、Ｒ７から選択される置換基で置換されており、但し、Ｒ１およびＲ２の一方が−Ｃ１〜６アルキルであり、かつＲ１およびＲ２の他方が水素である。
【０２１０】
この実施形態の別のクラスでは、Ｒ１が−Ｃ１〜６アルキルであり、ここで、各アルキルは、未置換であるかまたはＲＬから選択される１〜３個の置換基で置換されており、かつＲ１がＲ７から選択される置換基で置換されている。
【０２１１】
この実施形態の別のクラスでは、Ｒ２が水素である。
【０２１２】
この実施形態の別のクラスでは、Ｒ２が−Ｃ１〜６アルキルであり、ここで、各アルキルは、未置換であるかまたはＲＬから選択される１〜３個の置換基で置換されており、かつＲ１がＲ７から選択される置換基で置換されている。
【０２１３】
この実施形態の別のクラスでは、Ｒ１が水素である。
【０２１４】
この実施形態の別のクラスでは、Ｒ３が水素およびハロゲンからなる群から選択される。この実施形態の別のクラスでは、Ｒ３がハロゲンである。この実施形態の別のクラスでは、Ｒ３が水素である。
【０２１５】
この実施形態の別のクラスでは、Ｒ４が水素である。
【０２１６】
この実施形態の別のクラスでは、Ｒ５が水素である。
【０２１７】
この実施形態の別のクラスでは、Ｒ６が水素である。
【０２１８】
この実施形態の別のクラスでは、Ｒ７が−ＣＯ２Ｒ８である。
【０２１９】
この実施形態の別のクラスでは、Ｒａは、−Ｃ１〜６アルキル、ハロゲン、−ＯＲｅ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−Ｃ３〜６シクロアルキル、−Ｃ３〜６シクロアルケニルおよび−Ｃ２〜５シクロヘテロアルキルからなる群から選択され、ここで、各アルキル、シクロアルキル、シクロアルケニルおよびシクロヘテロアルキルは、未置換であるかまたは−Ｃ１〜６アルキル、ハロゲン、−ＯＣ１〜６アルキルおよび−ＣＦ３から選択される１〜３個の置換基で置換されている。このクラスの一サブクラスでは、Ｒａは、−ＣＨ３、−ＣＨ（ＣＨ３）２、−ＣＨ（ＯＨ）Ｃ（ＣＨ３）３、−ＣＨ（ＯＣＨ３）Ｃ（ＣＨ３）３、−ＣＨ（ＯＣＨ３）シクロプロピル、−ＣＨ（ＯＣＨ３）ＣＦ３、Ｆ、−ＯＣＨ３、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、シクロペンタン、シクロペンテンおよびアゼチジンからなる群から選択され、ここで、各アルキル、シクロアルキル、シクロアルケニルおよびシクロヘテロアルキルは、未置換であるかまたは−Ｃ１〜６アルキル、ハロゲン、−ＯＣ１〜６アルキルおよび−ＣＦ３から選択される１〜３個の置換基で置換されている。
【０２２０】
この実施形態の別のクラスでは、Ｒａがハロゲンである。このクラスの一サブクラスでは、ＲａがＦである。
【０２２１】
この実施形態の別のクラスでは、Ｒｂは、−Ｃ１〜１０アルキル、−ＣＦ３、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＯＣ１〜１０アルキル、−Ｏ（ＣＨ２）ｐＳ（Ｏ）ｍＲｅおよび−ＯＣＦ３からなる群から独立に選択され、ここで、各ＣＨ２およびアルキルは、未置換であるかまたは−Ｃ１〜６アルキル、ハロゲン、−Ｏ−Ｃ１〜６アルキルおよび−ＣＦ３で置換されている。このクラスの一サブクラスでは、Ｒｂは、−ＣＨ３、−ＣＦ３、Ｆ、Ｃｌ、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＯＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＦ３、−Ｏ（ＣＨ２）２Ｓ（Ｏ）２ＣＨ３および−ＯＣＦ３からなる群から独立に選択される。
【０２２２】
この実施形態の別のクラスでは、Ｒｂはハロゲンおよび−ＯＣ１〜１０アルキルからなる群から独立に選択され、ここで、各ＣＨ２およびアルキルは、未置換であるかまたは−Ｃ１〜６アルキル、ハロゲン、−Ｏ−Ｃ１〜６アルキルおよび−ＣＦ３で置換されている。このクラスの一サブクラスでは、ＲｂがＦおよび−ＯＣＨ３からなる群から独立に選択される。
【０２２３】
この実施形態の別のクラスでは、各Ｒｅが−Ｃ１〜１０アルキルである。このクラスの一サブクラスでは、ＲｅがＣＨ３である。
【０２２４】
この実施形態の別のクラスでは、各Ｒｇが水素である。
【０２２５】
この実施形態の別のクラスでは、各ＲＬは、−Ｃ１〜１０アルキル、−Ｃ２〜１０アルキニル、−Ｃ３〜６シクロアルキルおよび−Ｃ２〜６シクロヘテロアルキルからなる群から独立に選択され、ここで、各アルキル、アルキニル、シクロアルキルおよびシクロヘテロアルキルは、未置換であるかまたはＣ１〜６アルキル、ハロゲンおよび−ＯＣ１〜６アルキルから選択される１〜４個の置換基で置換されている。
【０２２６】
この実施形態の別のクラスでは、各ＲＬは、−Ｃ１〜１０アルキル、−Ｃ２〜１０アルキニルおよび−Ｃ３〜６シクロアルキルからなる群から独立に選択され、ここで、各アルキル、アルキニルおよびシクロアルキルは、未置換であるかまたはＣ１〜６アルキル、ハロゲンおよび−ＯＣ１〜６アルキルから選択される１〜４個の置換基で置換されている。このクラスの一サブクラスでは、各ＲＬは、−ＣＨ３、−Ｃ≡Ｃ−ＣＨ３、シクロプロピルおよびシクロブチルからなる群から独立に選択され、ここで、各アルキル、アルキニルおよびシクロアルキルは、未置換であるかまたはＣ１〜６アルキル、ハロゲンおよび−ＯＣ１〜６アルキルから選択される１〜４個の置換基で置換されている。
【０２２７】
この実施形態の別のクラスでは、各ＲＬは、−Ｃ１〜１０アルキルおよび−Ｃ３〜６シクロアルキルからなる群から独立に選択され、ここで、各アルキルおよびシクロアルキルは、未置換であるかまたはＣ１〜６アルキル、ハロゲンおよび−ＯＣ１〜６アルキルから選択される１〜４個の置換基で置換されている。このクラスの一サブクラスでは、各ＲＬは、−ＣＨ３、シクロプロピルおよびシクロブチルからなる群から独立に選択され、ここで、各−ＣＨ３、シクロプロピルおよびシクロブチルは、未置換であるかまたはＣ１〜６アルキル、ハロゲンおよび−ＯＣ１〜６アルキルから選択される１〜４個の置換基で置換されている。
【０２２８】
この実施形態の別のクラスでは、ＲＬが−Ｃ２〜１０アルキニルであり、ここで、各アルキニルは、未置換であるかまたはＣ１〜６アルキルから選択される１〜４個の置換基で置換されている。このクラスの一サブクラスでは、ＲＬが−Ｃ≡Ｃ−ＣＨ３である。
【０２２９】
本発明の別の実施形態は、構造式Ｉｋ：
（式中、
ＴはＣＨであり；
ＵはＣＲ１であり；
ＶはＣＲ２であり；
Ｗは、ＣＨ、ＮまたはＮ−オキシドであり；
Ｙは、（１）−ＣＲｇＲｇ、（２）Ｃ＝Ｏ、（３）−Ｃ（Ｒｇ）ＯＣ１〜６アルキル、（４）−ＣＦ２および（５）−ＮＲｃからなる群から選択され；
Ａは、（１）アリールおよび（２）ヘテロアリールからなる群から選択され、
ここで、各アリールおよびヘテロアリールは、未置換であるかまたはＲａから選択される１〜５個の置換基で置換されており；
Ｂは、（１）水素、（２）アリール、（３）アリール−Ｏ−、（４）アリール−Ｃ１〜１０アルキル−Ｏ−、（５）Ｃ３〜６シクロアルケニルおよび（６）ヘテロアリールからなる群から選択され、
ここで、各アルキル、シクロアルケニル、アリールおよびヘテロアリールは、未置換であるかまたはＲｂから選択される１〜５個の置換基で置換されており；
Ｒ１およびＲ２は、それぞれ独立に、（１）結合、（２）水素、（３）−ＯＲｋおよび（４）−Ｃ１〜６アルキルから選択され、ここで、各アルキルは、未置換であるかまたはＲＬから選択される１〜３個の置換基で置換されており、そして、Ｒ１およびＲ２の一方はＲ７から選択される置換基で置換されており、あるいはＲ１およびＲ２は、これらが結合している原子（類）と一緒になって、Ｃ３〜６シクロアルキル環、または酸素、硫黄およびＮ−Ｒｇから独立に選択される０〜２個の追加のヘテロ原子を含有するＣ２〜５シクロヘテロアルキル環を形成し、ここで、各Ｒ１およびＲ２は、未置換であるかまたはＲＬから選択される１〜３個の置換基で置換されており、そして、Ｒ１およびＲ２の一方は、Ｒ７から選択される置換基で置換されており；
Ｒ３は水素であり；
Ｒ４は水素であり；
Ｒ５は水素であり；
Ｒ６は水素であり；
Ｒ７は、（１）−ＣＯ２Ｒ８、（２）−Ｃ１〜６アルキル−ＣＯ２Ｒ８、および（３）
【化２４】
2016516004.tif 000027
【０２３０】
から選択されるシクロヘテロアルキルからなる群から選択され、そして
Ｒ８は水素である）
の化合物またはその薬学的に許容される塩に関する。
【０２３１】
この実施形態の一クラスでは、ＷがＣＨまたはＮである。この実施形態の別のクラスでは、ＷがＣＨである。この実施形態の別のクラスでは、ＷがＮである。
【０２３２】
本発明の別の実施形態は、構造式Ｉｋ：
（式中、
ＴはＣＨであり；
ＵはＣＲ１であり；
ＶはＣＲ２であり；
ＷはＣＨであり；
Ｙは−ＣＲｇＲｇからなる群から選択され；
Ａは、（１）アリールおよび（２）ヘテロアリールからなる群から選択され、
ここで、各アリールおよびヘテロアリールは、未置換であるかまたはＲａから選択される１〜５個の置換基で置換されており；
Ｂは、（１）アリールおよび（２）ヘテロアリールからなる群から選択され、
ここで、各アリールおよびヘテロアリールは、未置換であるかまたはＲｂから選択される１〜５個の置換基で置換されており；
Ｒ１およびＲ２は、それぞれ独立に、（１）水素および（２）−Ｃ１〜６アルキルから選択され、ここで、各アルキルは、未置換であるかまたはＲＬから選択される１〜３個の置換基で置換されており、そしてここで、Ｒ１およびＲ２の一方は、Ｒ７から選択される置換基で置換されており；
Ｒ３は水素であり；
Ｒ４は水素であり；
Ｒ５は水素であり；
Ｒ６は水素であり；
Ｒ７は−ＣＯ２Ｒ８であり；そして
Ｒ８は水素である）
の化合物またはその薬学的に許容される塩に関する。
【０２３３】
本発明の別の実施形態は、構造式Ｉｋ：
【化２５】
2016516004.tif 000028
【０２３４】
（式中、
Ｔは、（１）ＣＨおよび（２）Ｎからなる群から選択され；
Ｕは、（１）ＣＲ１および（２）Ｎからなる群から選択され；
Ｖは、（１）ＣＲ２および（２）Ｎからなる群から選択され；
Ｗは、（１）ＣＨおよび（２）Ｎからなる群から選択され、
但し、Ｔ、Ｕ、ＶおよびＷの２個以下はＮから選択され、さらに、ＴとＷの両方がＮである場合、Ｒ３は存在せず、そしてさらに、ＵとＶの両方ともがＮであることはなく；
Ｙは、酸素であり；
Ａは、（１）アリール、（２）ヘテロアリール、（３）Ｃ３〜６シクロアルキルおよび（４）Ｃ２〜５シクロヘテロアルキルからなる群から選択され、
ここで、Ａは、未置換であるかまたはＲａから選択される１〜５個の置換基で置換されており；
Ｂは、（１）アリール、（２）アリール−Ｃ１〜１０アルキル−、（３）Ｃ３〜６シクロアルキル、（４）Ｃ３〜６シクロアルキル−Ｃ１〜１０アルキル−、（５）Ｃ３〜６シクロアルキル−Ｃ１〜１０アルキル−Ｏ−、（６）Ｃ２〜５シクロヘテロアルキル、（７）Ｃ３〜６シクロヘテロアルキル−Ｃ１〜１０アルキル−、（８）Ｃ３〜６シクロヘテロアルキル−Ｃ１〜１０アルキル−Ｏ−、（９）ヘテロアリールおよび（１０）ヘテロアリール−Ｃ１〜１０アルキル−からなる群から選択され、
ここで、Ｂは、未置換であるかまたはＲｂから選択される１〜５個の置換基で置換されており；
Ｒ１およびＲ２は、それぞれ独立に、（１）結合、（２）水素、（３）ハロゲンおよび（４）−Ｃ１〜６アルキルから選択され、ここで、各アルキルは、未置換であるかまたはＲＬから選択される１〜３個の置換基で置換されており、そしてここで、Ｒ１およびＲ２の一方は、Ｒ７から選択される置換基で置換されており；
Ｒ３は存在しないか、または（１）水素、（２）ハロゲンおよび（３）−Ｃ１〜６アルキルからなる群から選択され、
ここで、各アルキルは、未置換であるかまたはＲｉから選択される１〜３個の置換基で置換されており；
Ｒ４は、（１）水素および（２）−Ｃ１〜６アルキルからなる群から選択され、
ここで、各アルキルは、未置換であるかまたはＲｊから選択される１〜３個の置換基で置換されており；
Ｒ５は、（１）水素および（２）−Ｃ１〜６アルキルからなる群から選択され、
ここで、各アルキルは、未置換であるかまたはＲｊから選択される１〜３個の置換基で置換されており；
Ｒ６は、（１）水素および（２）−Ｃ１〜６アルキルからなる群から選択され、
ここで、各アルキルは、未置換であるかまたはＲｊから選択される１〜３個の置換基で置換されており；
Ｒ７は−ＣＯ２Ｒ８であり；
Ｒ８は、（１）水素および（２）−Ｃ１〜６アルキルからなる群から選択され、
ここで、各アルキルは、未置換であるかまたはＲｊから選択される１〜３個の置換基で置換されており；
Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ、Ｒｄ、Ｒｅ、Ｒｆ、Ｒｇ、Ｒｈ、Ｒｉ、Ｒｊ、Ｒｋ、ＲＬ、Ｒｍ、ｎ、ｍおよびｐは上に定義される通りである）
の化合物またはその薬学的に許容される塩に関する。
【０２３５】
この実施形態の一クラスでは、Ｒ１が−Ｃ１〜６アルキルであり、ここで、各アルキルは、未置換であるかまたはＲＬから選択される１〜３個の置換基で置換されており、かつＲ１がＲ７で置換されている。
【０２３６】
この実施形態の別のクラスでは、Ｒ２は、水素、ハロゲンおよび−Ｃ１〜６アルキルから独立に選択される。
【０２３７】
この実施形態の別のクラスでは、Ｒ２。この実施形態の別のクラスでは、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６は水素である。この実施形態の別のクラスでは、Ｒ８が水素である。
【０２３８】
この実施形態の別のクラスでは、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６およびＲ８は水素である。
【０２３９】
この実施形態の別のクラスでは、Ｒ３が存在しないか、または水素およびハロゲンからなる群から選択される。この実施形態の別のクラスでは、Ｒ３が水素およびハロゲンからなる群から選択される。
【０２４０】
この実施形態の別のクラスでは、各Ｒａは、−Ｃ１〜６アルキル、ハロゲン、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３およびヘテロアリールからなる群から独立に選択され、ここで、各アルキルおよびヘテロアリールは、未置換であるかまたは−Ｃ１〜６アルキル、ハロゲン、−Ｏ−Ｃ１〜６アルキルおよび−ＣＦ３で置換されている。このクラスの一サブクラスでは、各Ｒａは−ＣＨ（ＯＣＨ３）Ｃ（ＣＨ３）３、Ｃｌ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３およびインドールからなる群から独立に選択され、ここで、インドールは、未置換であるかまたは−Ｃ１〜６アルキルで置換されている。
【０２４１】
この実施形態の別のクラスでは、各Ｒｂは、−Ｃ１〜１０アルキル、−ＣＦ３、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＨおよび−ＯＣ１〜１０アルキルからなる群から独立に選択され、ここで、各アルキルは、未置換であるかまたは−Ｃ１〜６アルキル、ハロゲン、−Ｏ−Ｃ１〜６アルキルおよび−ＣＦ３で置換されている。この実施形態の別のクラスでは、各Ｒｂは、−Ｃ１〜１０アルキル、−ＣＦ３、ハロゲンおよび−ＯＣ１〜１０アルキルからなる群から独立に選択され、ここで、各アルキルは、未置換であるかまたは−Ｃ１〜６アルキル、ハロゲン、−Ｏ−Ｃ１〜６アルキルおよび−ＣＦ３で置換されている。このクラスの一サブクラスでは、各Ｒｂは、−ＣＨ３、−ＣＦ３、Ｆおよび−ＯＣＨ３からなる群から独立に選択される。
【０２４２】
この実施形態の別のクラスでは、各Ｒｊは、−Ｃ１〜６アルキル、ハロゲン、−Ｃ３〜６シクロアルキルおよび−Ｃ２〜５シクロヘテロアルキルからなる群から独立に選択される。
【０２４３】
この実施形態の別のクラスでは、各ＲＬは、−Ｃ１〜１０アルキル、−Ｃ２〜１０アルキニル、−Ｃ３〜６シクロアルキルおよび−Ｃ２〜６シクロヘテロアルキルからなる群から独立に選択され、ここで、各アルキル、アルキニル、シクロアルキルおよびシクロヘテロアルキルは、未置換であるかまたはＣ１〜６アルキル、ハロゲンおよび−ＯＣ１〜６アルキルから選択される１〜４個の置換基で置換されている。
【０２４４】
この実施形態の別のクラスでは、各ＲＬは、−Ｃ１〜１０アルキル、−Ｃ２〜１０アルキニル、−Ｃ３〜６シクロアルキルおよび−Ｃ２〜６シクロヘテロアルキルからなる群から独立に選択され、ここで、各アルキル、アルキニル、シクロアルキルおよびシクロヘテロアルキルは、未置換であるかまたはＣ１〜６アルキル、ハロゲンおよび−ＯＣ１〜６アルキルから選択される１〜４個の置換基で置換されている。
【０２４５】
この実施形態の別のクラスでは、各ＲＬは、−Ｃ１〜１０アルキル、−Ｃ２〜１０アルキニルおよび−Ｃ３〜６シクロアルキルからなる群から独立に選択され、ここで、各アルキル、アルキニルおよびシクロアルキルは、未置換であるかまたはＣ１〜６アルキル、ハロゲンおよび−ＯＣ１〜６アルキルから選択される１〜４個の置換基で置換されている。このクラスの一サブクラスでは、各ＲＬは、−ＣＨ３、−Ｃ≡Ｃ−ＣＨ３およびシクロプロピルからなる群から独立に選択される。
【０２４６】
本発明の別の実施形態は、構造式Ｉｋ：
【化２６】
2016516004.tif 000029
【０２４７】
（式中、
ＴはＣＨであり；
ＵはＣＲ１であり；
ＶはＣＲ２であり；
ＷはＣＨであり；
Ｙは酸素であり；
Ａは、（１）アリール、（２）ヘテロアリールおよび（３）Ｃ２〜５シクロヘテロアルキルからなる群から選択され、
ここで、Ａは、未置換であるかまたはＲａから選択される１〜５個の置換基で置換されており；
Ｂは、（１）アリールおよび（２）アリール−Ｃ１〜１０アルキル−からなる群から選択され、
ここで、Ｂは、未置換であるかまたはＲｂから選択される１〜５個の置換基で置換されており；
Ｒ１およびＲ２は（１）−Ｃ１〜６アルキルおよび（２）水素から選択され、ここで、各アルキルは、未置換であるかまたはＲＬから選択される１〜３個の置換基で置換されており、そしてここで、各アルキルは、Ｒ７から選択される置換基で置換されており、但し、Ｒ１およびＲ２の一方は−Ｃ１〜６アルキルであり、そしてＲ１およびＲ２の他方は水素であり；
Ｒ３は、（１）水素および（２）ハロゲンからなる群から選択され；
Ｒ７は−ＣＯ２Ｒ８であり；
Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６およびＲ８は水素であり；
各Ｒａは、−Ｃ１〜６アルキル、ハロゲン、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３およびヘテロアリールからなる群から独立に選択され、ここで、各アルキルおよびヘテロアリールは、未置換であるかまたは−Ｃ１〜６アルキル、ハロゲン、−Ｏ−Ｃ１〜６アルキルおよび−ＣＦ３で置換されており；
各Ｒｂは、（１）−Ｃ１〜１０アルキル、（２）−ＣＦ３、（３）ハロゲンおよび（４）−ＯＣ１〜１０アルキルからなる群から独立に選択され、ここで、各アルキルは、未置換であるかまたは−Ｃ１〜６アルキル、ハロゲン、−Ｏ−Ｃ１〜６アルキルおよび−ＣＦ３で置換されており；かつ
各ＲＬは、（１）−Ｃ１〜１０アルキル、（２）−Ｃ２〜１０アルキニルおよび（３）−Ｃ３〜６シクロアルキルからなる群から独立に選択され、ここで、各アルキル、アルキニルおよびシクロアルキルは、未置換であるかまたはＣ１〜６アルキル、ハロゲンおよび−ＯＣ１〜６アルキルから選択される１〜４個の置換基で置換されている）
の化合物またはその薬学的に許容される塩に関する。
【０２４８】
この実施形態の一クラスでは、Ｒ１が−Ｃ１〜６アルキルであり、ここで、各アルキルは、未置換であるかまたはＲＬから選択される１〜３個の置換基で置換されており、かつＲ１がＲ７で置換されている。
【０２４９】
この実施形態の別のクラスでは、Ｒ２が水素である。
【０２５０】
本発明の別の実施形態は、構造式Ｉｋ：
【化２７】
2016516004.tif 000030
【０２５１】
（式中、
ＴはＣＨであり；
ＵはＣＲ１であり；
ＶはＣＲ２であり；
ＷはＣＨであり；
Ｙは酸素であり；
Ａは、（１）アリール、（２）ヘテロアリール、および（３）Ｃ２〜５シクロヘテロアルキルからなる群から選択され、
ここで、Ａは、未置換であるかまたはＲａから選択される１〜５個の置換基で置換されており；
Ｂは、（１）アリールおよび（２）アリール−Ｃ１〜１０アルキル−からなる群から選択され、
ここで、Ｂは、未置換であるかまたはＲｂから選択される１〜５個の置換基で置換されており；
Ｒ１は、−Ｃ１〜６アルキルであり、ここで、各アルキルは、未置換であるかまたはＲＬから選択される１〜３個の置換基で置換されており、そしてここで、Ｒ１はＲ７で置換されており；
Ｒ３は、（１）水素および（２）ハロゲンからなる群から選択され；
Ｒ７は−ＣＯ２Ｒ８であり；
Ｒ２、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６およびＲ８は、水素であり；
各Ｒａは、−Ｃ１〜６アルキル、ハロゲン、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３およびヘテロアリールからなる群から独立に選択され、ここで、各アルキルおよびヘテロアリールは、未置換であるかまたは−Ｃ１〜６アルキル、ハロゲン、−Ｏ−Ｃ１〜６アルキルおよび−ＣＦ３で置換されており；
各Ｒｂは、（１）−Ｃ１〜１０アルキル、（２）−ＣＦ３、（３）ハロゲンおよび（４）−ＯＣ１〜１０アルキルからなる群から独立に選択され、ここで、各アルキルは、未置換であるかまたは−Ｃ１〜６アルキル、ハロゲン、−Ｏ−Ｃ１〜６アルキルおよび−ＣＦ３で置換されており；そして
各ＲＬは、（１）−Ｃ１〜１０アルキル、（２）−Ｃ２〜１０アルキニルおよび（３）−Ｃ３〜６シクロアルキルからなる群から独立に選択され、ここで、各アルキル、アルキニルおよびシクロアルキルは、未置換であるかまたはＣ１〜６アルキル、ハロゲンおよび−ＯＣ１〜６アルキルから選択される１〜４個の置換基で置換されている）
の化合物またはその薬学的に許容される塩に関する。
【０２５２】
この実施形態の一クラスでは、Ａは、フェニル、ピリジンおよびアゼチジンからなる群から選択され、ここで、各フェニル、ピリジンおよびアゼチジンは、未置換であるかまたはＲａから選択される１〜５個の置換基で置換されている。
【０２５３】
この実施形態の別のクラスでは、Ｂは、フェニルおよび−ＣＨ２−フェニルからなる群から選択され、ここで、ＣＨ２およびフェニルは、未置換であるかまたはＲｂから選択される１〜５個の置換基で置換されている。
【０２５４】
この実施形態の別のクラスでは、Ｒ１は−Ｃ２アルキルであり、ここで、各アルキルは、未置換であるかまたはＲＬから選択される１〜３個の置換基で置換されており、かつＲ１がＲ７で置換されている。
【０２５５】
この実施形態の別のクラスでは、Ｒ３は、水素およびＦからなる群から選択される。このクラスの一サブクラスでは、Ｒ３がＦである。このクラスの別のサブクラスでは、Ｒ３が水素である。
【０２５６】
この実施形態の別のクラスでは、各Ｒａは、−ＣＨ（ＯＣＨ３）Ｃ（ＣＨ３）３、Ｃｌ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３およびインドールからなる群から独立に選択され、ここで、インドールは、未置換であるかまたは−Ｃ１〜６アルキルで置換されている。
【０２５７】
この実施形態の別のクラスでは、各Ｒｂが−ＣＨ３、−ＣＦ３、Ｆおよび−ＯＣＨ３からなる群から独立に選択される。
【０２５８】
この実施形態の別のクラスでは、各ＲＬが−ＣＨ３、−Ｃ≡Ｃ−ＣＨ３およびシクロプロピルからなる群から独立に選択される。
【０２５９】
Ｇタンパク質共役型受容体４０（ＧＰＲ４０）のアゴニストとして有用な本発明の化合物の例示的であるが非限定的な例には、以下の化合物：
【化２８】
2016516004.tif 000031
2016516004.tif 000032
【０２６０】
ならびにこれらの薬学的に許容される塩がある。
【０２６１】
本明細書に記載される特定の立体化学が好まれるが、ジアステレオ異性体、エナンチオマー、エピマーおよびこれらの混合物を含む他の立体異性体もＧＰＲ４０媒介疾患の治療に有用性を有し得る。
【０２６２】
化合物を製造する合成法を以下に示す実施例で開示する。合成の詳細を実施例で提供しない場合、化合物は本明細書で提供する合成の情報を適用することによって、医薬品化学または合成有機化学の分野の当業者により容易に製造される。立体化学中心が定義されない場合、構造はその中心での立体異性体の混合物を表す。このような化合物について、エナンチオマー、ジアステレオ異性体およびこれらの混合物を含む個々の立体異性体も本発明の化合物である。
【０２６３】
定義：
「Ａｃ」はＣＨ３Ｃ（＝Ｏ）−であるアセチルである。
【０２６４】
「アルキル」は、炭素鎖を特に定義しない限り、直鎖もしくは分岐鎖またはこれらの組み合わせであり得る飽和炭素鎖を意味する。アルコキシおよびアルカノイルなどの接頭辞「ａｌｋ」を有する他の基も、炭素鎖を特に定義しない限り、直鎖もしくは分岐鎖またはこれらの組み合わせであり得る。アルキル基の例としては、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ｓｅｃ−およびｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチル、ノニルなどが挙げられる。本発明の一実施形態では、アルキルはメチルである。
【０２６５】
「アルケニル」は、特に定義しない限り、少なくとも１個の炭素−炭素二重結合を含有し、直鎖もしくは分岐鎖またはこれらの組み合わせであり得る炭素鎖を意味する。アルケニルの例としては、ビニル、アリル、イソプロペニル、ペンテニル、ヘキセニル、ヘプテニル、１−プロペニル、２−ブテニル、２−メチル−２−ブテニルなどが挙げられる。本発明の一実施形態では、アルケニルは２−メチル−１−プロペニルである。
【０２６６】
「アルキニル」は、特に定義しない限り、少なくとも１個の炭素−炭素三重結合を含有し、直鎖もしくは分岐鎖またはこれらの組み合わせであり得る炭素鎖を意味する。アルキニルの例としては、エチニル、プロパルギル、３−メチル−１−ペンチニル、２−ヘプチニルなどが挙げられる。一実施形態では、アルキニルは−Ｃ２アルキン−ＣＨ３である。
【０２６７】
「シクロアルキル」は、指定される数の炭素原子を有する飽和単環式、二環式または架橋炭素環式環を意味する。この用語はまた、アリール基と縮合した炭素環式環を記載するためにも使用され得る。シクロアルキルの例としては、シクロプロピル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチルなどが挙げられる。本発明の一実施形態では、シクロアルキルは、シクロプロパン、シクロブタンおよびシクロヘキサンから選択される。本発明の別の実施形態では、シクロアルキルはシクロプロパンから選択される。
【０２６８】
「シクロアルケニル」は少なくとも１個の二重結合を含有する非芳香族単環式または二環式炭素環式環を意味する。シクロアルケニルの例としては、シクロプロペニル、シクロブテニル、シクロペンテニル、シクロヘキセニル、シクロヘプテニル、シクロオキセテニル（ｃｙｃｌｏｏｘｔｅｎｙｌ）などが挙げられる。本発明の一実施形態では、シクロアルケニルはシクロペンテニルである。
【０２６９】
「シクロヘテロアルキル」は、Ｎ、ＮＨ、Ｓ（ＳＯおよびＳＯ２を含む）およびＯから選択される少なくとも１個の環ヘテロ原子を含有する、飽和または部分不飽和の非芳香族単環式、二環式または架橋炭素環式環または環系を意味する。シクロヘテロアルキル環は環炭素および／または環窒素（複数可）上で置換されていてもよい。シクロヘテロアルキルの例としては、テトラヒドロフラン、ピロリジン、テトラヒドロチオフェン、アゼチジン、ピペラジン、ピペリジン、モルホリン、オキセタンおよびテトラヒドロピラン、ヘキソース、ペントース、イソソルビドおよびイソマンニド、ジアンヒドロマンニトール、１，４：３，６−ジアンヒドロマンニトール、１，４：３，６−ジアンヒドロ［Ｄ］マンニトール、ヘキサヒドロフロ［３，２−ｂ］フランおよび２，３，３ａ，５，６，６ａ−ヘキサヒドロフロ［３，２−ｂ］フランが挙げられる。本発明の一実施形態では、シクロヘテロアルキルはヘキソース、ペントース、イソソルビドおよびイソマンニドから選択される。本発明の別の実施形態では、シクロヘテロアルキルはイソソルビドおよびイソマンニドから選択される。本発明の別の実施形態では、シクロヘテロアルキルはオキセタン、テトラヒドロピラン、アゼチジン、テトラヒドロチオピランおよびピロリジンから選択される。本発明の別の実施形態では、シクロヘテロアルキルはオキセタン、ピペラジン、アゼチジン、ピロリジン、モルホリンおよびスピロ（インデン−１，４−ピペリジン）から選択される。
【０２７０】
「シクロヘテロアルケニル」は、少なくとも１個の二重結合を含有し、かつＮ、ＮＨ、ＳおよびＯから選択される少なくとも１個のヘテロ原子を含有する、非芳香族単環式、二環式または橋かけ炭素環式環または環系を意味する。
【０２７１】
「アリール」は、環の少なくとも１個が芳香族である、５〜１４個の炭素原子を含有する単環式、二環式または三環式炭素環式芳香環または環系を意味する。アリールの例としては、フェニルおよびナフチルが挙げられる。本発明の一実施形態では、アリールはフェニルである。本発明の別の実施形態では、アリール−Ｏ−はフェニル−Ｏ−である。本発明の別の実施形態では、アリール−Ｃ１〜１０アルキル−Ｏ−はフェニル−ＣＨ２−Ｏ−である。
【０２７２】
「ヘテロアリール」は、ヘテロ原子含有環の少なくとも１個が芳香族である、５〜１４個の炭素原子を含有し、かつＮ、ＮＨ、Ｓ（ＳＯおよびＳＯ２を含む）およびＯから選択される少なくとも１個の環ヘテロ原子を含有する、単環式、二環式または三環式環または環系を意味する。ヘテロアリールの例としては、ピロリル、イソキサゾリル、イソチアゾリル、ピラゾリル、ピリジル、オキサゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、フラニル、トリアジニル、チエニル、ピリミジル、ピリダジニル、ピラジニル、ベンゾイソキサゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾピラゾール（またはインダゾール）、ベンゾチオフェニル（Ｓ−オキシドおよびジオキシドを含む）、フロ（２，３−ｂ）ピリジル、キノリル、インドリル、イソキノリル、キナゾリニル、ジベンゾフラニルなどが挙げられる。本発明の一実施形態では、ヘテロアリールはピリジン、イソキサゾール、ピリミジン、チアゾール、ベンゾイミダゾール、ベンゾチアゾール、ベンゾオキサゾールおよびベンゾイソキサゾールから選択される。本発明の別の実施形態では、ヘテロアリールはピリジン、イソオキサゾールおよびベンゾピラゾールから選択される。本発明の別の実施形態では、ヘテロアリールはピリジンまたはチアゾールである。本発明の別の実施形態では、ヘテロアリールがピリジンである。
【０２７３】
「ハロゲン」はフッ素、塩素、臭素およびヨウ素を含む。本発明の一実施形態では、ハロゲンは臭素、塩素またはフッ素である。本発明の別の実施形態では、ハロゲンは塩素またはフッ素である。本発明の別の実施形態では、ハロゲンが臭素である。本発明の別の実施形態では、ハロゲンは塩素である。本発明の別の実施形態では、ハロゲンはフッ素である。
【０２７４】
「Ｍｅ」はメチルを表す。
【０２７５】
「オキソ」は＝Ｏである。
【０２７６】
いずれかの変項（例えば、Ｒ１、Ｒａ等）がいずれかの成分または式Ｉ中で２回以上生じる場合、各出現におけるその定義は、全ての他の出現におけるその定義から独立している。また、置換基および／または変項の組み合わせが安定な化合物をもたらす場合にのみ、このような組み合わせが許容される。置換基変項中の結合を横切る波線は結合点を表す。
【０２７７】
本開示の全体にわたって使用される標準的な命名法の下では、指定される側鎖の末端部分が最初に記載され、引き続いて結合点に向かって隣接官能基が記載される。例えば、Ｃ１〜５アルキルカルボニルアミノＣ１〜６アルキル置換基は、
【化２９】
2016516004.tif 000033
【０２７８】
に等しい。
【０２７９】
例えば、−ＮＲｃＣ（Ｏ）Ｒｅは−Ｎ（Ｒｃ）Ｃ（Ｏ）Ｒｅに等しい。
【０２８０】
本発明の化合物の選択において、当業者であれば、種々の置換基、すなわち、Ｒ１、Ｒ２等が化学構造結合性および安定性の周知の原理に従って選択されるべきであることを認識するだろう。
【０２８１】
「置換された」という用語は、命名置換基による複数の置換度を含むとみなされるべきである。複数の置換基部分が開示されているまたは特許請求されている場合、置換された化合物は、開示されているまたは特許請求されている置換基部分の1以上によって単独でまたは複数で独立に置換されていてもよい。独立に置換されているによって、（２個以上の）置換基が同じであっても異なっていてもよいとされる。
【０２８２】
「薬学的に許容される」という句は、本明細書において、妥当な医学的判断を用いて、かつ全ての適用可能な政府規制に従って、安全かつヒトまたは動物への投与に適している、化合物、材料、組成物、塩および／または剤形を指すために使用される。
【０２８３】
「鏡像体過剰率％」（「ｅｅ」と略される）という用語は、主なエナンチオマー％−微量エナンチオマー％を意味するものとする。したがって、７０％鏡像体過剰率は、８５％の一方のエナンチオマーと１５％の他方のエナンチオマーの形成に相当する。「鏡像体過剰率」という用語は、「光学純度」という用語と同義である。
【０２８４】
式Ｉの化合物は１個または複数の不斉中心を含有し得るので、ラセミ体およびラセミ混合物、単一エナンチオマー、ジアステレオマー混合物および個々のジアステレオマーとして生じることができる。本発明は、式Ｉの化合物の全てのこのような異性体形態を包含するものとする。
【０２８５】
本明細書に記載される化合物のいくつかはオレフィン性二重結合を含有し、特に指定しない限り、ＥとＺの両方の幾何異性体を含むものとする。
【０２８６】
互変異性体は、化合物のある原子から化合物の別の原子への急速なプロトン移動を受ける化合物として定義される。本明細書に記載される化合物のいくつかは、水素の異なる結合点を有する互変異性体として存在し得る。このような例には、ケト−エノール互変異性体として知られているケトンおよびそのエノール型があり得る。個々の互変異性体ならびにこれらの混合物が式Ｉの化合物に包含される。
【０２８７】
一般式Ｉの化合物では、原子はその天然の同位体豊富物を示してもよいし、あるいは原子の１個または複数が、同じ原子番号を有するが、天然に優勢に見られる原子質量または質量数とは異なる原子質量または質量数を有する特定の同位元素に人工的に富んでいてもよい。本発明は、構造式Ｉの化合物の全ての適切な同位体変種を含むものとする。例えば、水素（Ｈ）の異なる同位体型には、プロチウム（１Ｈ）、重水素（２Ｈ）およびトリチウム（３Ｈ）が含まれる。プロチウムが天然に見られる優勢な水素である。重水素の富化によって、インビボ半減期の増加もしくは投与量必要量の減少などの特定の治療上の利点が得られ得、または生物学的試料の特性評価のための標準として有用な化合物が提供され得る。トリチウムは放射性であるので、代謝または速度論的研究においてトレーサーとして有用な放射標識化合物を提供し得る。構造式Ｉ中の同位体的富化化合物は、当業者に周知の従来技術によって、あるいは適切な同位体富化試薬および／または中間体を用いて本明細書においてスキームおよび実施例に記載されるものと類似の方法によって、過度の実験をすることなく調製することができる。
【０２８８】
光学異性体およびジアステレオ異性体の独立した合成またはこれらのクロマトグラフィー分離は、本明細書に開示される方法論の適切な修正によって当技術分野で知られているように達成することができる。その絶対立体化学は、必要に応じて、既知の絶対配置の不斉中心を含有する試薬を用いて誘導体化した結晶性生成物または結晶性中間体のＸ線結晶解析によって決定することができる。
【０２８９】
所望であれば、化合物のラセミ混合物を、個々のエナンチオマーが単離されるように分離することができる。分離は、化合物のラセミ混合物をエナンチオマー的に純粋な化合物とカップリングしてジアステレオ異性体混合物を形成し、引き続いて分別結晶またはクロマトグラフィーなどの標準的な方法により個々のジアステレオ異性体を分離するなどの当技術分野で周知の方法によって行うことができる。カップリング反応は通常、エナンチオマー的に純粋な酸または塩基を用いた塩の形成である。次いで、ジアステレオマー誘導体を付加したキラル残基の切断によって純粋なエナンチオマーに変換することができる。化合物のラセミ混合物を、キラル固定相を利用するクロマトグラフィー法（この方法は当技術分野で周知である）によって直接分離することもできる。
【０２９０】
あるいは、化合物の任意のエナンチオマーは、当技術分野で周知の方法により既知の配置の光学的に純粋な出発材料または試薬を用いた立体選択的合成によって得ることができる。
【０２９１】
さらに、本発明の化合物についての結晶型のいくつかは多形として存在し得るので、本発明に含まれることが意図されている。さらに、本発明の化合物のいくつかは、水または一般的な有機溶媒と溶媒和物を形成し得る。このような溶媒和物は本発明の範囲に包含される。
【０２９２】
本発明の化合物をエナンチオマー的に純粋な製剤として投与することが一般的に好ましい。いくつかの従来法のいずれかによって、ラセミ混合物をその個々のエナンチオマーに分離することができる。これらには、キラルクロマトグラフィー、キラル補助剤を用いた誘導体化、引き続いてクロマトグラフィーまたは結晶化による分離、およびジアステレオマー塩の分別結晶が含まれる。
【０２９３】
塩：
本明細書で使用される場合、本発明の化合物への言及は、薬学的に許容される塩、およびそれらが前駆体として遊離化合物もしくはその薬学的に許容される塩、または他の合成操作に使用される場合には薬学的に許容されない塩も含むものとすることが理解されるだろう。
【０２９４】
本発明の化合物は、薬学的に許容される塩の形態で投与され得る。「薬学的に許容される塩」という用語は、無機もしくは有機塩基および無機もしくは有機酸を含む薬学的に許容される非毒性の塩基または酸から調製される塩を指す。「薬学的に許容される塩」という用語に包含される塩基性化合物の塩は、遊離塩基を適切な有機または無機酸と反応させることによって一般的に調製される本発明の化合物の非毒性の塩を指す。本発明の塩基性化合物の代表的な塩には、それに限らないが、以下が含まれる：酢酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、安息香酸塩、重炭酸塩、重硫酸塩、重酒石酸塩、ホウ酸塩、臭化物、カンシラート、炭酸塩、塩化物、クラブラン酸塩、クエン酸塩、二塩酸塩、エデト酸塩、エジシル酸塩、エストレート、エシレート、フマル酸塩、グルセプト酸塩、グルコン酸塩、グルタミン酸塩、グリコリルアルサニレート、ヘキシルレゾルシネート、ヒドラバミン、臭化水素酸塩、塩酸塩、ヒドロキシナフトエ酸塩、ヨウ化物、イソチオネート、乳酸塩、ラクトビオン酸塩、ラウリン酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マンデル酸塩、メシル酸塩、臭化メチル、硝酸メチル、硫酸メチル、ムコ酸塩、ナプシレート、硝酸塩、Ｎ−メチルグルカミンアンモニウム塩、オレイン酸塩、シュウ酸塩、パモ酸塩（エンボン酸塩）、パルミチン酸塩、パントテン酸塩、リン酸塩／二リン酸塩、ポリガラクツロ酸塩、サリチル酸塩、ステアリン酸塩、硫酸塩、塩基性酢酸塩、コハク酸塩、タンニン酸塩、酒石酸塩、テオクル酸塩、トシル酸塩、トリエチオジドおよび吉草酸塩。さらに、本発明の化合物が酸性部分を有する場合、その適切な薬学的に許容される塩には、それに限らないが、アルミニウム、アンモニウム、カルシウム、銅、第二鉄、第一鉄、リチウム、マグネシウム、第二マンガン、亜マンガン、カリウム、ナトリウム、亜鉛などを含む無機塩基に由来する塩が含まれる。特に好ましいのは、アンモニウム、カルシウム、第二マンガン、カリウムおよびナトリウム塩である。薬学的に許容される有機非毒性塩基に由来する塩には、一級、二級および三級アミン、環状アミンならびに塩基性イオン交換樹脂、例えば、アルギニン、ベタイン、カフェイン、コリン、Ｎ，Ｎ−ジベンジルエチレンジアミン、ジエチルアミン、２−ジエチルアミノエタノール、２−ジメチルアミノエタノール、エタノールアミン、エチレンジアミン、Ｎ−エチルモルホリン、Ｎ−エチルピペリジン、グルカミン、グルコサミン、ヒスチジン、ヒドラバミン、イソプロピルアミン、リジン、メチルグルカミン、モルホリン、ピペラジン、ピペリジン、ポリアミン樹脂、プロカイン、プリン、テオブロミン、トリエチルアミン、トリメチルアミン、トリプロピルアミン、トロメタミンなどの塩が含まれる。
【０２９５】
また、カルボン酸（−ＣＯＯＨ）またはアルコール基が本発明の化合物中に存在する場合、メチル、エチルもしくはピバロイルオキシメチルなどのカルボン酸誘導体の薬学的に許容されるエステル、または、Ｏ−アセチル、Ｏ−ピバロイル、Ｏ−ベンゾイルおよびＯ−アミノアシルなどのアルコールのアシル誘導体を使用することができる。徐放またはプロドラッグ製剤として使用するために溶解度または加水分解特性を修飾するための当技術分野で既知のエステルおよびアシル基が含まれる。
【０２９６】
本発明の化合物の溶媒和物、および特に、水和物も同様に本発明に含まれる。
【０２９７】
有用性
本発明の化合物は、ＧＰＲ４０受容体の強力なアゴニストである。化合物およびその薬学的に許容される塩は、一般的にアゴニストであるＧＰＲ４０リガンドによって調節される疾患の治療に有効となり得る。これらの疾患の多くを以下で要約する。
【０２９８】
これらの疾患の1以上は、治療上有効量の本発明の化合物またはその薬学的に許容される塩を、治療を必要とする患者に投与することによって治療され得る。また、本発明の化合物は、これらの疾患：（１）インスリン非依存性糖尿病（２型糖尿病）；（２）高血糖；（３）インスリン抵抗性；（４）メタボリックシンドローム；（５）肥満；（６）高コレステロール血症；（７）高トリグリセリド血症（高レベルの高トリグリセリドリポタンパク質）；（８）混合型または糖尿病性脂質異常症；（９）低ＨＤＬコレステロール；（１０）高ＬＤＬコレステロール；（１１）高アポＢリポタンパク質血症；および（１２）粥状動脈硬化の1以上を治療するために有用となり得る医薬品の製造に使用され得る。
【０２９９】
化合物の好ましい使用は、治療上有効量を、治療を必要とする患者に投与することによって以下の疾患の1以上を治療するためのものとなり得る。化合物は、これらの疾患：（１）２型糖尿病および特に２型糖尿病に伴う高血糖；（２）メタボリックシンドローム；（３）肥満；ならびに（４）高コレステロール血症の1以上を治療するための医薬品を製造するために使用され得る。
【０３００】
化合物は、糖尿病患者ならびに耐糖能異常を有するおよび／または前糖尿病症状の非糖尿病患者において、グルコースおよび脂質を低下させるのに有効となり得る。化合物は、糖尿病または前糖尿病患者でしばしば起こる血清グルコースレベルの変動を調節することによって、これらの患者でしばしば起こる高インスリン血症を改善し得る。化合物はまた、インスリン抵抗性を治療または低減するのにも有効となり得る。化合物は、妊娠糖尿病を治療または予防するのに有効となり得る。
【０３０１】
化合物はまた、脂質異常を治療または予防するのにも有効となり得る。化合物は、糖尿病関連障害を治療または予防するのに有効となり得る。化合物はまた、肥満関連障害を治療または予防するのにも有効となり得る。
【０３０２】
本発明の化合物はまた、β細胞機能を改善または回復するのにも有用であり得るので、結果としてこれらは１型糖尿病の治療または２型糖尿病患者がインスリン療法を必要とするのを遅らせるもしくは防ぐのに有用となり得る。
【０３０３】
本発明はまた、化合物の薬学的に許容される塩、ならびに化合物と薬学的に許容される担体とを含む医薬組成物も含む。化合物は、インスリン抵抗性、２型糖尿病、高血糖、ならびに２型糖尿病およびインスリン抵抗性に伴う脂質異常症を治療するのに有用となり得る。化合物はまた、肥満の治療にも有用となり得る。
【０３０４】
本発明の化合物またはその薬学的に許容される塩は、ヒトまたは他の哺乳動物患者の２型糖尿病を治療するための医薬品の製造に使用され得る。
【０３０５】
２型糖尿病を治療する方法は、治療上有効量の本発明の化合物もしくはその薬学的に許容される塩、または該化合物を含む医薬組成物を、治療を必要とする患者に投与するステップを含む。本発明の化合物の他の医学的利用は本明細書で記載される。
【０３０６】
本発明のクロマン化合物は、クロマンコアが２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｂ］オキセピンコアまたは２，３−ジヒドロベンゾフランコアで置き換えられている対応する化合物と比べて、ＦＬＩＰＲアッセイ（Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ  Ａｓｓａｙｓ参照）での効力が増加しているという予想外の利点を有する。
【０３０７】
本明細書で使用される「糖尿病」という用語は、インスリン依存性糖尿病（すなわち、１型糖尿病としても知られている、ＩＤＤＭ）とインスリン非依存性糖尿病（すなわち、２型糖尿病としても知られている、ＮＩＤＤＭ）の両方を含む。１型糖尿病、すなわちインスリン依存性糖尿病は、グルコース利用を調節するホルモンであるインスリンの絶対的欠乏の結果である。２型糖尿病、すなわちインスリン非依存性糖尿病（すなわち、非インスリン依存性糖尿病）は、しばしば正常なまたは高レベルのインスリンにもかかわらず生じ、組織がインスリンに適切に応答することができない結果であるように見える。２型糖尿病患者のほとんどは肥満でもある。本発明の組成物は、１型糖尿病と２型糖尿病の両方を治療するのに有用となり得る。「肥満に伴う糖尿病」という用語は、肥満によって引き起こされるまたは肥満から生じる糖尿病を指す。
【０３０８】
糖尿病は、１２６ｍｇ／ｄｌ以上の空腹時血糖値によって特徴付けられる。糖尿病対象は、１２６ｍｇ／ｄｌ以上の空腹時血糖値を有する。前糖尿病対象は、前糖尿病を患っている者である。前糖尿病は、１１０ｍｇ／ｄｌ以上かつ１２６ｍｇ／ｄｌ未満の障害性の空腹時血糖値（ＦＰＧ）；または障害性耐糖能；またはインスリン抵抗性によって特徴付けられる。前糖尿病対象は、障害性空腹時グルコース（１１０ｍｇ／ｄｌ以上かつ１２６ｍｇ／ｄｌ未満の障害性の空腹時血糖値（ＦＰＧ））；または障害性耐糖能（２時間血糖値≧１４０ｍｇ／ｄｌかつ＜２００ｍｇ／ｄｌ）；または糖尿病を発症するリスクの増加をもたらすインスリン抵抗性を有する対象である。
【０３０９】
糖尿病の治療は、本発明の化合物または組み合わせを投与して糖尿病対象を治療することを指す。ある治療の成果は、グルコースレベルが上昇した対象のグルコースレベルを低下させることであり得る。別の治療の成果は、インスリンレベルが上昇した対象のインスリンレベルを低下させることであり得る。別の治療の成果は、血漿トリグリセリドが上昇した対象の血漿トリグリセリドを減少させることであり得る。別の治療の成果は、高ＬＤＬコレステロールレベルの対象のＬＤＬコレステロールを減少させることである。別の治療の成果は、低ＨＤＬコレステロールレベルの対象のＨＤＬコレステロールを増加させることであり得る。別の治療の成果は、インスリン感度を増加させることである。別の治療の成果は、グルコース不耐性の対象のインスリン抵抗性を増強させることであり得る。さらに別の治療の成果は、インスリン抵抗性が増加したまたはインスリンレベルが上昇した対象のインスリン抵抗性を低下させることであり得る。糖尿病、特に肥満に伴う糖尿病の予防は、本発明の化合物または組み合わせを投与して、予防を必要とする対象の糖尿病の発症を予防することを指す。糖尿病の予防を必要とする対象は、過体重または肥満の前糖尿病対象である。
【０３１０】
「糖尿病関連障害」という用語は、糖尿病に伴う、引き起こされる、または生じる障害を意味すると理解されるべきである。糖尿病関連障害の例としては、網膜損傷、腎疾患および神経損傷が挙げられる。
【０３１１】
本明細書で使用される「粥状動脈硬化」という用語は、関連した医学の分野の開業医によって認識および理解される血管疾患および症状を包含する。動脈硬化性心血管疾患、冠動脈心疾患（冠動脈疾患または虚血性心疾患としても知られている）、脳血管疾患および末梢血管疾患は、粥状動脈硬化の全ての臨床症状であるので、「粥状動脈硬化」および「動脈効果性疾患」という用語に包含される。治療上有効量の抗高血圧薬と組み合わせた治療上有効量の抗肥満薬を含む組み合わせを投与して、冠動脈心疾患イベント、脳血管イベントまたは間欠跛行の発生または再発（可能性がある場合）のリスクを防ぐまたは低下させることができる。冠動脈心疾患イベントは、ＣＨＤ死、心筋梗塞（すなわち、心臓発作）および冠血流再建手順を含むことを意図している。脳血管イベントは、虚血性または出血性卒中（脳血管発作としても知られている）および一過性脳虚血発作を含むことを意図している。間欠跛行は、末梢血管疾患の臨床症状である。本明細書で使用される「動脈硬化性疾患イベント」という用語は、冠動脈心疾患イベント、脳血管イベントおよび間欠跛行を包含することを意図している。1以上の非致死性の動脈硬化性疾患イベントを以前経験した者は、このようなイベントが再発する可能性が存在する者であることが意図されている。「粥状動脈硬化関連障害」という用語は、粥状動脈硬化に伴う、引き起こされる、または生じる障害を意味すると理解されるべきである。
【０３１２】
本明細書で使用される「高血圧」という用語は、原因が未知であるか、または高血圧が心臓と血管の両方の変化などの２つ以上の原因によるものである本態性または原発性高血圧；および原因が分かっている二次性高血圧を含む。二次性高血圧の原因には、それだけに限らないが、肥満；腎疾患；ホルモン障害；経口避妊薬、副腎皮質ステロイド、シクロスポリンなどの特定の薬物の使用などが含まれる。「高血圧」という用語は、収縮期圧レベルと拡張期圧レベルの両方が上昇している（≧１４０ｍｍＨｇ／≧９０ｍｍＨｇ）高い血圧、および収縮期圧のみが１４０ｍｍＨｇ以上まで上昇しているが、拡張期圧は９０ｍｍＨｇ未満である孤立性収縮期高血圧を包含する。正常な血圧は、１２０ｍｍＨｇ未満収縮期および８０ｍｍＨｇ未満拡張期として定義され得る。高血圧対象は、高血圧を有する対象である。前高血圧対象は、１２０ｍｍＨｇ〜１３９ｍｍＨｇ／８０ｍｍＨｇ〜８９ｍｍＨｇの血圧を有する対象である。ある治療の成果は、高血圧の対象の血圧を低下させることである。高血圧の治療は、本発明の化合物および組み合わせを投与して高血圧対象の高血圧を治療することを指す。高血圧関連障害の治療は、本発明の化合物および組み合わせを投与して高血圧関連障害を治療することを指す。高血圧または高血圧関連障害の予防は、本発明の組み合わせを前高血圧対象に投与して高血圧または高血圧関連障害の発症を予防することを指す。本明細書における高血圧関連障害は、高血圧に伴う、高血圧によって引き起こされる、または高血圧から生じる。高血圧関連障害の例としては、それだけに限らないが、心疾患、心不全、心臓発作、腎不全および卒中が挙げられる。
【０３１３】
脂質異常症および脂質異常は、１以上の脂質（すなわち、コレステロールおよびトリグリセリド）、および／またはアポリポタンパク質（すなわち、アポリポタンパク質Ａ、Ｂ、ＣおよびＥ）、および／またはリポタンパク質（すなわち、脂質と、脂質が血液中を循環するのを可能にするアポリポタンパク質によって形成される巨大分子複合体、例えば、ＬＤＬ、ＶＬＤＬおよびＩＤＬ）の異常な濃度によって特徴付けられる種々の症状を含む脂質代謝の障害である。高脂血症は、異常に高レベルの脂質、ＬＤＬおよびＶＬＤＬコレステロール、ならびに／あるいはトリグリセリドに伴う。脂質異常症の治療は、本発明の組み合わせを脂質異常症対象に投与することを指す。脂質異常症の予防は、本発明の組み合わせを前脂質異常症対象に投与することを指す。前脂質異常症対象は、まだ脂質異常症ではない、正常より高い脂質レベルを有する対象である。
【０３１４】
「脂質異常症関連障害」および「脂質異常関連障害」という用語は、脂質異常症または脂質異常に伴う、引き起こされるまたは生じる障害を意味すると理解されるべきである。脂質異常症関連障害および脂質異常関連障害の例としては、それだけに限らないが、高脂血症、高トリグリセリド血症、高コレステロール血症、低い高密度リポタンパク質（ＨＤＬ）レベル、高い血漿低密度リポタンパク質（ＬＤＬ）レベル、粥状動脈硬化およびその続発症、冠動脈または頚動脈疾患、心臓発作ならびに卒中が挙げられる。
【０３１５】
本明細書で使用される「肥満」という用語は、過剰の体脂肪が存在する状態である。肥満の操作的定義は、１平方メートル当たりの体重（ｋｇ／ｍ２）として計算される、肥満度指数（ＢＭＩ）に基づく。「肥満」は、３０ｋｇ／ｍ２以上の肥満度指数（ＢＭＩ）を有する対象が、それ以外は健常である症状、または少なくとも１つの共存症を有する対象が２７ｋｇ／ｍ２以上のＢＭＩを有する症状を指す。「肥満対象」は、３０ｋｇ／ｍ２以上の肥満度指数（ＢＭＩ）を有しそれ以外は健常である者、または２７ｋｇ／ｍ２以上のＢＭＩを有する少なくとも１つの共存症を有する対象である。過体重対象は肥満のリスクがある対象である。「肥満のリスクがある対象」は、２５ｋｇ／ｍ２〜３０ｋｇ／ｍ２未満のＢＭＩを有しそれ以外は健常である者、または２５ｋｇ／ｍ２〜２７ｋｇ／ｍ２未満のＢＭＩを有する少なくとも１つの共存症を有する対象である。
【０３１６】
肥満に伴うリスク増加が、アジア人において低い肥満度指数（ＢＭＩ）で生じている。日本を含むアジア諸国では、「肥満」は、減量を要するまたは減量によって改善されるであろう少なくとも１つの肥満誘発型または肥満関連共存症を有する対象が２５ｋｇ／ｍ２以上のＢＭＩを有する症状を指す。日本を含むアジア諸国では、「肥満対象」は、２５ｋｇ／ｍ２以上のＢＭＩを有し、減量を要するまたは減量によって改善されるであろう少なくとも１つの肥満誘発型または肥満関連共存症を有する対象を指す。アジア太平洋では、「肥満のリスクがある対象」は、２３ｋｇ／ｍ２超〜２５ｋｇ／ｍ２未満のＢＭＩを有する対象である。
【０３１７】
本明細書で使用される場合、「肥満」という用語は、肥満の上記定義の全てを包含するものとする。
【０３１８】
肥満誘発型または肥満関連共存症には、それだけに限らないが、糖尿病、インスリン非依存性糖尿病−２型、肥満に伴う糖尿病、障害性耐糖能、障害性空腹時グルコース、インスリン抵抗性症候群、脂質異常症、高血圧、肥満に伴う高血圧、高尿酸血症、痛風、冠動脈疾患、心筋梗塞、狭心症、睡眠時無呼吸症候群、ピックウィック症候群、脂肪肝、脳梗塞、脳血栓症、一過性脳虚血発作、整形障害、変形関節炎、ルンボジニア（ｌｕｍｂｏｄｙｎｉａ）、月経異常および不妊症が含まれる。特に、共存症には、高血圧、高脂血症、脂質異常症、グルコース不耐性、心血管疾患、睡眠時無呼吸および他の肥満関連症状が含まれる。
【０３１９】
肥満および肥満関連障害の治療は、本発明の化合物を投与して肥満対象の体重を減少させるまたは維持することを指す。ある治療の成果は、本発明の化合物を投与する直前の肥満対象の体重に対してその対象の体重を減少させることであり得る。別の治療の成果は、食事療法、運動または薬物療法の結果として以前減少した体重の体重再増加を予防することであり得る。別の治療の成果は、肥満関連障害の発生および／または重症度を減少させることであり得る。治療は、全食物摂取量の減少または炭水化物もしくは脂肪などの特定の成分の摂取の減少を含む、対象による食物またはカロリー摂取量の減少；ならびに／あるいは栄養吸収の阻害；ならびに／あるいは代謝率の低下の阻害；ならびに体重減少を必要とする患者の体重減少を適切にもたらし得る。治療はまた、代謝率の減少の阻害よりもむしろまたはそれに加えて代謝率の増加などの代謝率の変化、および／または体重減少から通常生じる代謝抵抗性の最小化ももたらし得る。
【０３２０】
肥満および肥満関連障害の予防は、本発明の化合物を投与して肥満のリスクがある対象の体重を減少または維持することを指す。ある予防の成果は、本発明の化合物を投与する直前の肥満のリスクがある対象の体重に対してその対象の体重を減少させることであり得る。別の予防の成果は、食事療法、運動または薬物療法の結果として以前減少した体重の体重再増加を予防することであり得る。別の予防の成果は、治療を肥満のリスクがある対象の肥満の発症前に投与すると、肥満が起こるのを防ぐことであり得る。別の予防の成果は、治療を肥満のリスクがある対象の肥満の発症前に投与すると、肥満関連障害の発生および／または重症度を減少させることであり得る。さらに、治療を既に肥満である対象で開始すると、このような治療は、それだけに限らないが、動脈硬化、２型糖尿病、多嚢胞性卵巣、心血管疾患、変形性関節症、皮膚科学疾患、高血圧、インスリン抵抗性、高コレステロール血症、高トリグリセリド血症および胆石症などの肥満関連障害の発生、進行または重症度を防ぎ得る。
【０３２１】
本明細書における肥満関連障害は、肥満に伴う、肥満によって引き起こされる、または肥満から生じる。肥満関連障害の例としては、過食および多食、高血圧、糖尿病、上昇した血漿インスリン濃度およびインスリン抵抗性、脂質異常症、高脂血症、子宮内膜、乳、前立腺および結腸がん、変形性関節症、閉塞型睡眠時無呼吸、胆石症、胆石、心疾患、心拍リズム異常および不整脈、心筋梗塞、うっ血性心不全、冠動脈心疾患、突然死、卒中、多嚢胞性卵巣、頭蓋咽頭腫、プラダー・ウィリー症候群、フレーリッヒ症候群、ＧＨ欠乏対象、正常変異低身長、ターナー症候群、ならびに代謝活性低下または総除脂肪量の割合としての安静時エネルギー消費減少を示す他の病理学的症状、例えば、急性リンパ芽球性白血病の小児が含まれる。肥満関連障害のさらなる例には、シンドロームＸとしても知られているメタボリックシンドローム、インスリン抵抗性症候群、性および生殖機能障害（不妊症、男性の性腺機能低下および女性の多毛など）、消化管運動障害（肥満関連胃食道逆流など）、呼吸障害（肥満低換気症候群（ピックウィック症候群）など）、心血管障害、炎症（脈管系の全身性炎症など）、動脈硬化、高コレステロール血症、高尿酸血症、腰痛、胆嚢疾患、痛風および腎がんがある。本発明の化合物はまた、左室肥大のリスクを低下させるなど、肥満の二次結果のリスクを低下させるのにも有用である。
【０３２２】
シンドロームＸとしても知られている「メタボリックシンドローム」という用語は、Ｔｈｉｒｄ  Ｒｅｐｏｒｔ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ｎａｔｉｏｎａｌ  Ｃｈｏｌｅｓｔｅｒｏｌ  Ｅｄｕｃａｔｉｏｎ  Ｐｒｏｇｒａｍ  Ｅｘｐｅｒｔ  Ｐａｎｅｌ  ｏｎ  Ｄｅｔｅｃｔｉｏｎ，Ｅｖａｌｕａｔｉｏｎ  ａｎｄ  Ｔｒｅａｔｍｅｎｔ  ｏｆ  Ｈｉｇｈ  Ｂｌｏｏｄ  Ｃｈｏｌｅｓｔｅｒｏｌ  ｉｎ  Ａｄｕｌｔｓ（Ａｄｕｌｔ  Ｔｒｅａｔｍｅｎｔ  Ｐａｎｅｌ  ＩＩＩまたはＡＴＰ  ＩＩＩ）、Ｎａｔｉｏｎａｌ  Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅｓ  ｏｆ  Ｈｅａｌｔｈ、２００１、ＮＩＨ  Ｐｕｂｌｉｃａｔｉｏｎ第０１−３６７０号  Ｅ．Ｓ．Ｆｏｒｄら、ＪＡＭＡ、第２８７（３）巻、２００２年１月１６日、３５６〜３５９頁で定義されている。手短に言えば、人が以下の障害：腹部肥満、高トリグリセリド血症、低いＨＤＬコレステロール、高い血圧、および高い空腹時血漿グルコースの３つ以上を有する場合に、メタボリックシンドロームを有すると定義される。これらについての基準はＡＴＰ−ＩＩＩで定義される。メタボリックシンドロームの治療は、本発明の組み合わせをメタボリックシンドロームの対象に投与することを指す。メタボリックシンドロームの予防は、本発明の組み合わせをメタボリックシンドロームを定義する障害の２つを有する対象に投与することを指す。メタボリックシンドロームを定義する障害の２つを有する対象は、メタボリックシンドロームを定義する障害の２つを発症しているが、メタボリックシンドロームを定義する障害の３つ以上をまだ発症していない対象である。
【０３２３】
化合物「の投与」およびまたは「を投与する」という用語は、本発明の化合物または本発明の化合物のプロドラッグを、治療を必要とする個体または哺乳動物に提供することを意味すると理解されるべきである。
【０３２４】
本治療法を実施するための構造式Ｉの化合物の投与は、有効量の構造式Ｉの化合物を、このような治療または予防を必要とする哺乳動物に投与することによって行う。本発明の方法による予防的投与の必要性は、周知の危険因子の使用を介して決定する。個々の化合物の有効量は、担当医または獣医によって最終的な分析で決定されるが、治療する疾患自体、患者が患っている疾患および他の疾患または症状の重症度、選択する投与経路、患者が同時に要し得る他の薬物および治療などの因子、ならびに医師の判断における他の因子に依存する。
【０３２５】
これらの疾患または障害における本化合物の有用性は、文献で報告されている動物疾患モデルで証明され得る。
【０３２６】
投与および用量範囲
哺乳動物、特にヒトに有効用量の本発明の化合物を提供するために、任意の適切な投与経路を使用することができる。例えば、経口、直腸、局所、非経口、眼、肺、経鼻などを使用することができる。剤形には、錠剤、トローチ剤、分散剤、懸濁剤、液剤、カプセル剤、クリーム剤、軟膏剤、エアゾール剤などが含まれる。好ましくは、本発明の化合物を経口投与する。
【０３２７】
ＧＰＲ４０受容体活性のアゴニズムを要する症状の治療または予防では、適切な投与量レベルは、約０．０１〜５００ｍｇ／患者体重ｋｇ／日となり、一般的に単一または複数用量で投与することができる。好ましくは、投与量レベルは約０．１〜約２５０ｍｇ／ｋｇ／日；より好ましくは約０．５〜約１００ｍｇ／ｋｇ／日となるだろう。適切な投与量レベルは、約０．０１〜２５０ｍｇ／ｋｇ／日、約０．０５〜１００ｍｇ／ｋｇ／日または約０．１〜５０ｍｇ／ｋｇ／日となり得る。この範囲内で、投与量は０．０５〜０．５、０．５〜５または５〜５０ｍｇ／ｋｇ／日となり得る。経口投与については、組成物を、治療する患者に対する投与量の対症的調整のために、好ましくは１．０〜１０００ｍｇの有効成分、特に１．０、５．０、１０．０、１５．０、２０．０、２５．０、５０．０、７５．０、１００．０、１５０．０、２００．０、２５０．０、３００．０、４００．０、５００．０、６００．０、７５０．０、８００．０、９００．０および１０００．０ｍｇの有効成分を含有する錠剤の形態で提供する。化合物を、１〜４回／日、好ましくは１回または２回／日のレジメで投与することができる。
【０３２８】
糖尿病および／または高血糖または高トリグリセリド血症あるいは本発明の化合物の必要が示される他の疾患を治療または予防する場合、本発明の化合物を、約０．１ｍｇ〜約１００ｍｇ／動物体重ｋｇの一日投与量で、好ましくは単回一日量もしくは分割用量で２〜６回／日としてまたは徐放形態で投与されると一般的に満足な結果が得られる。ほとんどの大型哺乳動物について、総一日投与量は約１．０ｍｇ〜約１０００ｍｇ、好ましくは約１ｍｇ〜約５０ｍｇである。７０ｋｇの成人のヒトの場合、総一日量は一般的に約７ｍｇ〜約３５０ｍｇとなるだろう。この投与レジメを調整して最適な治療反応を提供することができる。
【０３２９】
しかしながら、特定の患者のための具体的な用量レベルおよび投与の頻度は変化し得、使用する具体的な化合物の活性、その化合物の代謝安定性および作用の長さ、年齢、体重、全身の健康、性別、食事、投与様式および時間、排泄率、薬物組み合わせ、特定の症状の重症度、ならびに治療を受ける宿主を含む種々の因子に依存するだろう。
【０３３０】
本発明の化合物を、（ａ）化合物（類）またはその薬学的に許容される塩、及び（ｂ）薬学的に許容される担体、を含む医薬組成物に使用することができる。本発明の化合物を、１以上の他の医薬品有効成分を含む医薬組成物に使用することができる。本発明の化合物を、本発明の化合物またはその薬学的に許容される塩が唯一の有効成分である医薬組成物に使用することもできる。
【０３３１】
医薬組成物のような「組成物」という用語は、有効成分（類）と担体を構成する不活性成分（類）とを含む製品、ならびに成分のいずれか２種以上の組み合わせ、複合体形成もしくは凝集から、または成分の１以上の解離から、または成分の１以上の他の種類の反応または相互作用から直接または間接的に生じる任意の生成物を包含することを意図している。したがって、本発明の医薬組成物は、本発明の化合物と薬学的に許容される担体とを混和することによって製造される任意の組成物を包含する。
【０３３２】
併用療法：
本発明の化合物は、本発明の化合物が有用な疾患または症状の治療または改善に同様に有用となり得る他の薬物と組み合わせて使用することができる。このような他の薬物は、本発明の化合物と同時にまたは連続的に、一般的に使用されている経路および量によって投与することができる。２型糖尿病、インスリン抵抗性、肥満、メタボリックシンドロームおよびこれらの疾患に伴う共存症の患者の治療では、２種以上の薬物を一般的に投与する。本発明の化合物を、一般的にこれらの症状のための１以上の他の薬物を既に服用している患者に投与することができる。通常、メトホルミン、スルホニル尿素および／またはＰＰＡＲγアゴニストなどの１以上の抗糖尿病化合物を用いて既に治療している患者に、その患者の血糖レベルが治療に十分に反応しない場合に化合物を投与する。
【０３３３】
本発明の化合物を１以上の他の薬物と同時に使用する場合、このような他の薬物および本発明の化合物を含有する単位剤形の医薬組成物が好ましい。しかしながら、併用療法はまた、本発明の化合物と１以上の他の薬物を異なる重複スケジュールで投与する療法も含む。１以上の他の有効成分と組み合わせて使用する場合、本発明の化合物及び他の有効成分は、それぞれを単独で使用する場合より少ない用量で使用することができるとも考えられる。したがって、本発明の医薬組成物は、本発明の化合物に加えて、１以上の他の有効成分を含有するものを含む。
【０３３４】
本発明の化合物と組み合わせて投与することができ、別々にまたは同じ医薬組成物中のいずれかで投与することができる他の有効成分／医薬品の例としては、それだけに限らないが、以下が挙げられる：
（ａ）抗糖尿病薬、例えば、（１）ＰＰＡＲγアゴニスト、例えば、グリタゾン（例えば、シグリタゾン；ダルグリタゾン；エングリタゾン；イサグリタゾン（ＭＣＣ−５５５）；ピオグリタゾン（ＡＣＴＯＳ）；ロシグリタゾン（ＡＶＡＮＤＩＡ）；トログリタゾン；リボグリタゾン、ＢＲＬ４９６５３；ＣＬＸ−０９２１；５−ＢＴＺＤ、ＧＷ−０２０７、ＬＧ−１００６４１、Ｒ４８３およびＬＹ−３００５１２などならびに国際公開第９７／１０８１３号パンフレット、第９７／２７８５７号パンフレット、第９７／２８１１５号パンフレット、第９７／２８１３７号パンフレット、第９７／２７８４７号パンフレット、第０３／０００６８５号パンフレットおよび第０３／０２７１１２号パンフレットに開示されている化合物、ならびにＳＰＰＡＲＭＳ（選択的ＰＰＡＲγモジュレータ）、例えば、Ｔ１３１（Ａｍｇｅｎ）、ＦＫ６１４（Ｆｕｊｉｓａｗａ）、ネトグリタゾンおよびメタグリダセン；（２）ビグアナイド、例えば、ブホルミン；メトホルミン；およびフェンホルミンなど；（３）タンパク質チロシンホスファターゼ−１Ｂ（ＰＴＰ−１Ｂ）阻害剤、例えば、ＩＳＩＳ１１３７１５、Ａ−４０１６７４、Ａ−３６４５０４、ＩＤＤ−３、ＩＤＤ２８４６、ＫＰ−４００４６、ＫＲ６１６３９、ＭＣ５２４４５、ＭＣ５２４５３、Ｃ７、ＯＣ−０６００６２、ＯＣ−８６８３９、ＯＣ２９７９６、ＴＴＰ−２７７ＢＣ１ならびに国際公開第０４／０４１７９９号パンフレット、第０４／０５０６４６号パンフレット、第０２／２６７０７号パンフレット、第０２／２６７４３号パンフレット、第０４／０９２１４６号パンフレット、第０３／０４８１４０号パンフレット、第０４／０８９９１８号パンフレット、第０３／００２５６９号パンフレット、第０４／０６５３８７号パンフレット、第０４／１２７５７０号パンフレットおよび米国特許出願公開第２００４／１６７１８３号明細書に開示されている剤；
（４）スルホニル尿素、例えば、アセトヘキサミド；クロルプロパミド；ジアビネーゼ（ｄｉａｂｉｎｅｓｅ）；グリベンクラミド；グリピジド；グリブリド；グリメピリド；グリクラジド；グリペンチド；グリキドン；グリソラミド；トラザミドおよびトルブタミドなど；（５）メグリチニド、例えば、レパグリニド、メチグリニド（ＧＬＵＦＡＳＴ）およびナテグリニドなど；（６）αグルコシドヒドロラーゼ阻害剤、例えば、アカルボース；アジポシン；カミグリボース；エミグリテート；ミグリトール；ボグリボース；プラディマイシン−Ｑ；サルボスタチン；ＣＫＤ−７１１；ＭＤＬ−２５６３７；ＭＤＬ−７３９４５；およびＭＯＲ１４など；（７）α−アミラーゼ阻害剤、例えば、テンダミスタット、トレスタチンおよびＡＩ−３６８８など；（８）インスリン分泌促進物質、例えば、リノグリリド（ｌｉｎｏｇｌｉｒｉｄｅ）、ナテグリニド、ミチグリニド（ＧＬＵＦＡＳＴ）、ＩＤ１１０１Ａ−４１６６など；（９）脂肪酸酸化阻害剤、例えば、クロモキシルおよびエトモキシルなど；（１０）Ａ２アンタゴニスト、例えば、ミダグリゾール；イサグリドール；デリグリドール；イダゾキサン；エアロキサン（ｅａｒｏｘａｎ）；およびフルパロキサンなど；（１１）インスリンまたはインスリン模倣物、例えば、ビオタ（ｂｉｏｔａ）、ＬＰ−１００、ノバラピッド（ｎｏｖａｒａｐｉｄ）、インスリンデテミル、インスリンリスプロ、インスリングラルギン、イヌリンデグルデク（ｉｎｕｌｉｎ  ｄｅｇｌｕｄｅｃ）、インスリン亜鉛懸濁液（レンテおよびウルトラレンテ）；Ｌｙｓ−Ｐｒｏインスリン、ＧＬＰ−１（１７−３６）、ＧＬＰ−１（７３−７）（インスリントロピン）；ＧＬＰ−１（７−３６）−ＮＨ２）エキセナチド／エキセンジン−４、エキセナチドＬＡＲ、リナグルチド、ＡＶＥ００１０、ＣＪＣ１１３１、ＢＩＭ５１０７７、ＣＳ８７２、ＴＨＯ３１８、ＢＡＹ−６９４３２６、ＧＰ０１０、ＡＬＢＵＧＯＮ（アルブミンと融合したＧＬＰ−１）、ＨＧＸ−００７（Ｅｐａｃアゴニスト）、Ｓ−２３５２１および国際公開第０４／０２２００４号パンフレット、国際公開第０４／３７８５９号パンフレットに開示されている化合物など；（１２）非チアゾリジンジオン、例えば、ＪＴ−５０１およびファルグリタザル（ＧＷ−２５７０／ＧＩ−２６２５７９）など；
（１３）ＰＰＡＲα／γデュアルアゴニスト、例えば、ＡＶＥ０８４７、ＣＬＸ−０９４０、ＧＷ−１５３６、ＧＷ１９２９、ＧＷ−２４３３、ＫＲＰ−２９７、Ｌ−７９６４４９、ＬＢＭ６４２、ＬＲ−９０、ＬＹ５１０９１９、ＭＫ−０７６７、ＯＮＯ５１２９、ＳＢ２１９９９４、ＴＡＫ−５５９、ＴＡＫ−６５４、６７７９５４（ＧｌａｘｏＳｍｉｔｈｋｌｉｎｅ）、Ｅ−３０３０（Ｅｉｓａｉ）、ＬＹ５１０９２９（Ｌｉｌｌｙ）、ＡＫ１０９（Ａｓａｈｉ）、ＤＲＦ２６５５（Ｄｒ．Ｒｅｄｄｙ）、ＤＲＦ８３５１（Ｄｒ．Ｒｅｄｄｙ）、ＭＣ３００２（Ｍａｘｏｃｏｒｅ）、ＴＹ５１５０１（ＴｏａＥｉｙｏ）、アレグリタザル、ファルグリタザル、ナベグリタザル、ムラグリタザル、ペリグリタザル、テサグリタザル（ＧＡＬＩＤＡ）、レグリタザル（ＪＴ−５０１）、チグリタザルおよび国際公開第９９／１６７５８号パンフレット、国際公開第９９／１９３１３号パンフレット、国際公開第９９／２０６１４号パンフレット、国際公開第９９／３８８５０号パンフレット、国際公開第００／２３４１５号パンフレット、国際公開第００／２３４１７号パンフレット、国際公開第００／２３４４５号パンフレット、国際公開第００／５０４１４号パンフレット、国際公開第０１／００５７９号パンフレット、国際公開第０１／７９１５０号パンフレット、国際公開第０２／０６２７９９号パンフレット、国際公開第０３／０３３４８１号パンフレット、国際公開第０３／０３３４５０号パンフレット、国際公開第０３／０３３４５３号パンフレットに開示されているもの；および（１４）インスリン、インスリン模倣物および他のインスリン抵抗性改善薬；（１５）ＶＰＡＣ２受容体アゴニスト；（１６）ＧＬＫモジュレータ、例えば、ＰＳＮ１０５、ＲＯ２８１６７５、ＲＯ２７４３７５および国際公開第０３／０１５７７４号パンフレット、国際公開第０３／０００２６２号パンフレット、国際公開第０３／０５５４８２号パンフレット、国際公開第０４／０４６１３９号パンフレット、国際公開第０４／０４５６１４号パンフレット、国際公開第０４／０６３１７９号パンフレット、国際公開第０４／０６３１９４号パンフレット、国際公開第０４／０５０６４５号パンフレットなど；（１７）レチノイドモジュレータ、例えば、国際公開第０３／０００２４９号パンフレットに開示されているもの；（１８）ＧＳＫ３β／ＧＳＫ３阻害剤、例えば、４−［２−（２−ブロモフェニル）−４−（４−フルオロフェニル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル］ピリジン、ＣＴ２１０２２、ＣＴ２００２６、ＣＴ９８０２３、ＳＢ−２１６７６３、ＳＢ４１０１１１、ＳＢ−６７５２３６、ＣＰ−７０９４９、ＸＤ４２４１および国際公開第０３／０３７８６９号パンフレット、第０３／０３８７７号パンフレット、第０３／０３７８９１号パンフレット、第０３／０２４４４７号パンフレット、第０５／０００１９２号パンフレット、第０５／０１９２１８号パンフレットに開示されている化合物など；
（１９）グリコーゲンホスホリラーゼ（ＨＧＬＰａ）阻害剤、例えば、ＡＶＥ５６８８、ＰＳＮ３５７、ＧＰｉ−８７９、国際公開第０３／０３７８６４号パンフレット、国際公開第０３／０９１２１３号パンフレット、国際公開第０４／０９２１５８号パンフレット、国際公開第０５／０１３９７５号パンフレット、国際公開第０５／０１３９８１号パンフレット、米国特許出願公開第２００４／０２２０２２９号明細書および特開２００４−１９６７０２号公報に開示されているものなど；（２０）ＡＴＰ消費促進剤、例えば、国際公開第０３／００７９９０号パンフレットに開示されているもの；（２１）ＰＰＡＲγアゴニストとメトホルミンの固定組み合わせ、例えば、ＡＶＡＮＤＡＭＥＴ；（２２）ＰＰＡＲパンアゴニスト、例えば、ＧＳＫ６７７９５４；（２３）ＧＰＲ４０（Ｇタンパク質共役型受容体４０）、ＢＧ７００のようなＳＮＯＲＦ５５とも呼ばれるもの、および国際公開第０４／０４１２６６号パンフレット、第０４／０２２５５１号パンフレット、第０３／０９９７９３号パンフレットに開示されているもの；（２４）ＧＰＲ１１９（ＲＵＰ３；ＳＮＯＲＦ２５とも呼ばれるＧタンパク質共役型受容体１１９）、例えば、ＲＵＰ３、ＨＧＰＲＢＭＹ２６、ＰＦＩ００７、ＳＮＯＲＦ２５；（２５）アデノシン受容体２Ｂアンタゴニスト、例えば、ＡＴＬ−６１８、ＡＴＩ−８０２、Ｅ３０８０など；（２６）カルニチンパルミトイルトランスフェラーゼ阻害剤、例えば、ＳＴ１３２７およびＳＴ１３２６など；（２７）フルクトース１，６−ビスホスファターゼ阻害剤、例えば、ＣＳ−９１７、ＭＢ７８０３など；（２８）グルカゴンアンタゴニスト、例えば、ＡＴ７７０７７、ＢＡＹ６９４３２６、ＧＷ４１２３Ｘ、ＮＮ２５０１および国際公開第０３／０６４４０４号パンフレット、国際公開第０５／００７８１号パンフレット、米国特許出願公開第２００４／０２０９９２８号明細書、米国特許出願公開第２００４／０２９９４３号明細書に開示されているものなど；（３０）グルコース−６−ホスファーゼ（ｇｌｕｃｏｓｅ−６−ｐｈｏｓｐｈａｓｅ）阻害剤；
（３１）ホスホエノールピルビン酸カルボキシキナーゼ（ＰＥＰＣＫ）阻害剤；（３２）ピルビン酸デヒドロゲナーゼキナーゼ（ＰＤＫ）活性化剤；（３３）ＲＸＲアゴニスト、例えば、ＭＣ１０３６、ＣＳ０００１８、ＪＮＪ１０１６６８０６および国際公開第０４／０８９９１６号パンフレット、米国特許第６７５９５４６号明細書に開示されているものなど；（３４）ＳＧＬＴ阻害剤、例えば、ＡＶＥ２２６８、ＫＧＴ１２５１、Ｔ１０９５／ＲＷＪ３９４７１８；（３５）ＢＬＸ−１００２；（３６）αグルコシダーゼ阻害剤；（３７）グルカゴン受容体アゴニスト；（３８）グルコキナーゼ活性化剤；３９）ＧＩＰ−１；４０）インスリン分泌促進物質；４１）ＧＰＲ−４０アゴニスト、例えば、ＴＡＫ−８７５、５−［４−［［（１Ｒ）−４−［６−（３−ヒドロキシ−３−メチルブトキシ）−２−メチルピリジン−３−イル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］オキシ］フェニル］イソチアゾール−３−オール１−オキシド、５−（４−（（３−（２，６−ジメチル−４−（３−（メチルスルホニル）プロポキシ）フェニル）フェニル）−メトキシ）フェニル）イソ、５−（４−（（３−（２−メチル−６−（３−ヒドロキシプロポキシ）ピリジン−３−イル）−２−メチルフェニル）メトキシ）フェニル）−イソチアゾール−３−オール１−オキシドおよび５−［４−［［３−［４−（３−アミノプロポキシ）−２，６−ジメチルフェニル］フェニル］−メトキシ］フェニル］イソチアゾール−３−オール１−オキシド）、および国際公開第１１／０７８３７１号パンフレットに開示されているもの；４２）ＳＧＬＴ−２阻害剤、例えば、カナグリフロジン、ダパグリフロジン、トホグリフロジン、エンパグリフロジン、イプラグリフロジン、ルセオグリフロジン（ＴＳ−０７１）、エルツグリフロジン（ＰＦ−０４９７１７２９）およびレモグリフロジン；および４３）ＳＧＬＴ−１／ＳＧＬＴ−２阻害剤、例えば、ＬＸ４２１１。
【０３３５】
（ｂ）抗脂質異常症薬、例えば、（１）胆汁酸金属捕捉剤、例えば、コレスチラミン、コレセベレム（ｃｏｌｅｓｅｖｅｌｅｍ）、コレスチポール、架橋デキストランのジアルキルアミノアルキル誘導体；Ｃｏｌｅｓｔｉｄ（登録商標）；ＬｏＣｈｏｌｅｓｔ（登録商標）；およびＱｕｅｓｔｒａｎ（登録商標）など；（２）ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤、例えば、アトルバスタチン、イタバスタチン、ピタバスタチン、フルバスタチン、ロバスタチン、プラバスタチン、リバスタチン、シンバスタチン、ロスバスタチン（ＺＤ−４５２２）および他のスタチン、特にシンバスタチン；（３）ＨＭＧ−ＣｏＡシンターゼ阻害剤；（４）コレステロール吸収阻害剤、例えば、ＦＭＶＰ４（Ｆｏｒｂｅｓ  Ｍｅｄｉ−Ｔｅｃｈ）、ＫＴ６−９７１（Ｋｏｔｏｂｕｋｉ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ）、ＦＭ−ＶＡ１２（Ｆｏｒｂｅｓ  Ｍｅｄｉ−Ｔｅｃｈ）、ＦＭ−ＶＰ−２４（Ｆｏｒｂｅｓ  Ｍｅｄｉ−Ｔｅｃｈ）、スタノールエステル、β−シトステロール、ステロールグリコシド、例えば、チクェシド；およびアゼチジノン、例えば、エゼチミベおよび国際公開第０４／００５２４７号パンフレットに開示されているものなど；（５）アシル補酵素Ａ−コレステロールアシルトランスフェラーゼ（ＡＣＡＴ）阻害剤、例えば、アバシミベ、エフルシミベ、パクチミベ（ＫＹ５０５）、ＳＭＰ７９７（Ｓｕｍｉｔｏｍｏ）、ＳＭ３２５０４（Ｓｕｍｉｔｏｍｏ）および国際公開第０３／０９１２１６号パンフレットに開示されているものなど；（６）ＣＥＴＰ阻害剤、例えば、アナセトラピブ、ＪＴＴ７０５（Ｊａｐａｎ  Ｔｏｂａｃｃｏ）、トルセトラピブ、ＣＰ５３２６３２、ＢＡＹ６３−２１４９（Ｂａｙｅｒ）、ＳＣ５９１、ＳＣ７９５など；（７）スクアレンシンテターゼ阻害剤；（８）抗酸化剤、例えば、プロブコールなど；（９）ＰＰＡＲαアゴニスト、例えば、ベクロフィブラート（ｂｅｃｌｏｆｉｂｒａｔｅ）、ベザフィブラート、シプロフィブラート、クロフィブラート、エトフィブラート、フェノフィブラート、ゲムカベン（ｇｅｍｃａｂｅｎｅ）およびゲムフィブロジル、ＧＷ７６４７、ＢＭ１７０７４４（Ｋｏｗａ）、ＬＹ５１８６７４（Ｌｉｌｌｙ）、ＧＷ５９０７３５（ＧｌａｘｏＳｍｉｔｈｋｌｉｎｅ）、ＫＲＰ−１０１（Ｋｙｏｒｉｎ）、ＤＲＦ１０９４５（Ｄｒ．Ｒｅｄｄｙ）、ＮＳ−２２０／Ｒ１５９３（Ｎｉｐｐｏｎ  Ｓｈｉｎｙａｋｕ／Ｒｏｃｈｅ）、ＳＴ１９２９（Ｓｉｇｍａ  Ｔａｕ）、ＭＣ３００１／ＭＣ３００４（ＭａｘｏＣｏｒｅ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ）、ゲムカベンカルシウム、他のフィブリン酸誘導体、例えば、Ａｔｒｏｍｉｄ（登録商標）、Ｌｏｐｉｄ（登録商標）およびＴｒｉｃｏｒ（登録商標）ならびに米国特許第６５４８５３８号明細書に開示されているものなど；
（１０）ＦＸＲ受容体モジュレータ、例えば、ＧＷ４０６４（ＧｌａｘｏＳｍｉｔｈｋｌｉｎｅ）、ＳＲ１０３９１２、ＱＲＸ４０１、ＬＮ−６６９１（Ｌｉｏｎ  Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅ）および国際公開第０２／０６４１２５号パンフレット、国際公開第０４／０４５５１１パンフレットに開示されているものなど；（１１）ＬＸＲ受容体モジュレータ、例えば、ＧＷ３９６５（ＧｌａｘｏＳｍｉｔｈｋｌｉｎｅ）、Ｔ９０１３１３７およびＸＴＣＯ１７９６２８（Ｘ−Ｃｅｐｔｏｒ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ／Ｓａｎｙｏ）および国際公開第０３／０３１４０８号パンフレット、国際公開第０３／０６３７９６号パンフレット、国際公開第０４／０７２０４１号パンフレットに開示されているものなど；（１２）リポタンパク質合成阻害剤、例えば、ナイアシン；（１３）レニンアンジオテンシン系阻害剤；（１４）ＰＰＡＲδ部分アゴニスト、例えば、国際公開第０３／０２４３９５号パンフレットに開示されているもの；（１５）胆汁酸再吸収阻害剤、例えば、ＢＡＲＩ１４５３、ＳＣ４３５、ＰＨＡ３８４６４０、Ｓ８９２１、ＡＺＤ７７０６など；および胆汁酸捕捉剤、例えば、コレセベラム（ＷＥＬＣＨＯＬ／ＣＨＯＬＥＳＴＡＧＥＬ）、コレスチポール、コレスチラミンおよび架橋デキストランのジアルキルアミノアルキル誘導体、
（１６）ＰＰＡＲδアゴニスト、例えば、ＧＷ５０１５１６（Ｌｉｇａｎｄ、ＧＳＫ）、ＧＷ５９０７３５、ＧＷ−０７４２（ＧｌａｘｏＳｍｉｔｈｋｌｉｎｅ）、Ｔ６５９（Ａｍｇｅｎ／Ｔｕｌａｒｉｋ）、ＬＹ９３４（Ｌｉｌｌｙ）、ＮＮＣ６１００５０（Ｎｏｖｏ  Ｎｏｒｄｉｓｋ）ならびに国際公開第９７／２８１４９号パンフレット、国際公開第０１／７９１９７号パンフレット、国際公開第０２／１４２９１号パンフレット、国際公開第０２／４６１５４号パンフレット、国際公開第０２／４６１７６号パンフレット、国際公開第０２／０７６９５７号パンフレット、国際公開第０３／０１６２９１号パンフレット、国際公開第０３／０３３４９３号パンフレット、国際公開第０３／０３５６０３号パンフレット、国際公開第０３／０７２１００号パンフレット、国際公開第０３／０９７６０７号パンフレット、国際公開第０４／００５２５３号パンフレット、国際公開第０４／００７４３９号パンフレットおよび日本特許第１０２３７０４９号公報に開示されているものなど；（１７）トリグリセリド合成阻害剤；（１８）ミクロソームトリグリセリド輸送（ＭＴＴＰ）阻害剤、例えば、インプリタピド、ＬＡＢ６８７、ＪＴＴ１３０（Ｊａｐａｎ  Ｔｏｂａｃｃｏ）、ＣＰ３４６０８６および国際公開第０３／０７２５３２号パンフレットに開示されているものなど；（１９）転写モジュレータ；（２０）スクアレンエポキシダーゼ阻害剤；（２１）低密度リポタンパク質（ＬＤＬ）受容体誘導剤；（２２）血小板凝集阻害剤；（２３）５−ＬＯまたはＦＬＡＰ阻害剤；および（２４）ＨＭ７４Ａ受容体アゴニストを含むナイアシン受容体アゴニスト；（２５）ＰＰＡＲモジュレータ、例えば、国際公開第０１／２５１８１号パンフレット、国際公開第０１／７９１５０号パンフレット、国際公開第０２／７９１６２号パンフレット、国際公開第０２／０８１４２８号パンフレット、国際公開第０３／０１６２６５号パンフレット、国際公開第０３／０３３４５３号パンフレットに開示されているもの；（２６）国際公開第０３／０３９５３５号パンフレットに開示されているような、ナイアシン結合クロム；（２７）国際公開第０３／０４０１１４号パンフレットに開示されている置換酸誘導体；
（２８）注入ＨＤＬ、例えば、ＬＵＶ／ＥＴＣ−５８８（Ｐｆｉｚｅｒ）、ＡＰＯ−Ａ１  Ｍｉｌａｎｏ／ＥＴＣ２１６（Ｐｆｉｚｅｒ）、ＥＴＣ−６４２（Ｐｆｉｚｅｒ）、ＩＳＩＳ３０１０１２、Ｄ４Ｆ（Ｂｒｕｉｎ  Ｐｈａｒｍａ）、合成三量体ＡｐｏＡ１など；（２９）ＩＢＡＴ阻害剤、例えば、ＢＡＲＩ１４３／ＨＭＲ１４５Ａ／ＨＭＲ１４５３（Ｓａｎｏｆｉ−Ａｖｅｎｔｉｓ）、ＰＨＡ３８４６４０Ｅ（Ｐｆｉｚｅｒ）、Ｓ８９２１（Ｓｈｉｏｎｏｇｉ）、ＡＺＤ７８０６（ＡｓｔｒＺｅｎｅｃａ）、ＡＫ１０５（Ａｓａｈ  Ｋａｓｅｉ）など；（３０）Ｌｐ−ＰＬＡ２阻害剤、例えば、ＳＢ４８０８４８（ＧｌａｘｏＳｍｉｔｈｋｌｉｎｅ）、６５９０３２（ＧｌａｘｏＳｍｉｔｈｋｌｉｎｅ）、６７７１１６（ＧｌａｘｏＳｍｉｔｈｋｌｉｎｅ）など；（３１）ＥＴＣ１００１／ＥＳＰ３１０１５（Ｐｆｉｚｅｒ）、ＥＳＰ−５５０１６（Ｐｆｉｚｅｒ）、ＡＧＩ１０６７（ＡｔｈｅｒｏＧｅｎｉｃｓ）、ＡＣ３０５６（Ａｍｙｌｉｎ）、ＡＺＤ４６１９（ＡｓｔｒＺｅｎｅｃａ）を含む脂質組成に影響を及ぼす他の剤；および
（ｃ）抗高血圧薬、例えば、（１）利尿薬、例えば、クロルタリドン、クロルチアジド、ジクロロフェナミド、ヒドロフルメチアジド、インダパミドおよびヒドロクロロチアジドを含むチアジド；ループ利尿薬、例えば、ブメタニド、エタクリン酸、フロセミドおよびトルセミド；カリウム保持性利尿薬、例えば、アミロリドおよびトリアムテレン；ならびにアルドステロンアンタゴニスト、例えば、スピロノラクトン、エピレノンなど；（２）β−アドレナリン受容体遮断薬、例えば、アセブトロール、アテノロール、ベタキソロール、ベバントロール、ビソプロロール、ボピンドロール、カルテオロール、カルベジロール、セリプロロール、エスモロール、インデノロール、メタプロロール、ナドロール、ネビボロール、ペンブトロール、ピンドロール、プロパノロール、ソタロール、テルタトロール、チリソロールおよびチモロールなど；（３）カルシウムチャネル遮断薬、例えば、アムロジピン、アラニジピン、アゼルニジピン、バルニジピン、ベニジピン、ベプリジル、シナルジピン（ｃｉｎａｌｄｉｐｉｎｅ）、クレビジピン、ジルチアゼム、エホニジピン、フェロジピン、ガロパミル、イスラジピン、ラシジピン、レミルジピン、レルカニジピン、ニカルジピン、ニフェジピン、ニルバジピン、ニモデピン、ニソルジピン、ニトレンジピン、マニジピン、プラニジピンおよびベラパミルなど；（４）アンジオテンシン変換酵素（ＡＣＥ）阻害剤、例えば、ベナゼプリル；カプトプリル；シラザプリル；デラプリル；エナラプリル；ホシノプリル；イミダプリル；ロシノプリル；モエキシプリル；キナプリル；キナプリラト；ラミプリル；ペリンドプリル；ペリンドロプリル；クアニプリル（ｑｕａｎｉｐｒｉｌ）；スピラプリル；テノカプリル；トランドラプリルおよびゾフェノプリルなど；
（５）中性エンドペプチダーゼ阻害剤、例えば、オマパトリラト、カドキサトリルおよびエカドトリル、フォシドトリル（ｆｏｓｉｄｏｔｒｉｌ）、サムパトリラト、ＡＶＥ７６８８、ＥＲ４０３０など；（６）エンドセリンアンタゴニスト、例えば、テゾセンタン、Ａ３０８１６５およびＹＭ６２８９９など；（７）血管拡張薬、例えば、ヒドララジン、クロニジン、ミノキシジルおよびニコチニルアルコール、ニコチン酸またはその塩など；（８）アンジオテンシンＩＩ受容体アンタゴニスト、例えば、カンデサルタン、エプロサルタン、イルベサルタン、ロサルタン、プラトサルタン、タソサルタン、テルミサルタン、バルサルタン、ならびにＥＸＰ−３１３７、ＦＩ６８２８ＫおよびＲＮＨ６２７０など；（９）α／βアドレナリン受容体遮断薬、例えば、ニプラジロール、アロチノロールおよびアモスラロールなど；（１０）α１遮断薬、例えば、テラゾシン、ウラピジル、プラゾシン、ブナゾシン、トリマゾシン、ドキサゾシン、ナフトピジル、インドラミン、ＷＨＩＰ１６４およびＸＥＮ０１０など；（１１）α２アゴニスト、例えば、ロフェキシジン、チアメニジン、モキソニジン、リルメニジンおよびグアノベンズなど；（１２）アルドステロン阻害剤など；（１３）アンジオポエチン−２−結合剤、例えば、国際公開第０３／０３０８３３号パンフレットに開示されているもの；および
（ｄ）抗肥満薬、例えば、（１）５ＨＴ（セロトニン）トランスポーター阻害剤、例えば、パロキセチン、フルオキセチン、フェンフルラミン、フルボキサミン、セルトラリンおよびイミプラミン、および国際公開第０３／００６６３号パンフレットに開示されているもの、ならびにセロトニン／ノルアドレナリン再取り込み阻害剤、例えば、シブトラミン（ＭＥＲＩＤＩＡ／ＲＥＤＵＣＴＩＬ）およびトーパミン取り込み阻害剤／ノルエピネフリン取り込み阻害剤、例えば、ラダファキシン塩酸塩、３５３１６２（ＧｌａｘｏＳｍｉｔｈｋｌｉｎｅ）など；（２）ＮＥ（ノルエピネフリン）トランスポーター阻害剤、例えば、ＧＷ３２０６５９、デスピラミン、タルスプラムおよびノミフェンシン；（３）ＣＢ１（カンナビノイド−１受容体）アンタゴニスト／逆アゴニスト、例えば、リモナバント（ＡＣＣＯＭＰＬＩＡ  Ｓａｎｏｆｉ  Ｓｙｎｔｈｅｌａｂｏ）、ＳＲ−１４７７７８（Ｓａｎｏｆｉ  Ｓｙｎｔｈｅｌａｂｏ）、ＡＶＥ１６２５（Ｓａｎｏｆｉ−Ａｖｅｎｔｉｓ）、ＢＡＹ６５−２５２０（Ｂａｙｅｒ）、ＳＬＶ３１９（Ｓｏｌｖａｙ）、ＳＬＶ３２６（Ｓｏｌｖａｙ）、ＣＰ９４５５９８（Ｐｆｉｚｅｒ）、Ｅ−６７７６（Ｅｓｔｅｖｅ）、Ｏ１６９１（Ｏｒｇａｎｉｘ）、ＯＲＧ１４４８１（Ｏｒｇａｎｏｎ）、ＶＥＲ２４３４３（Ｖｅｒｎａｌｉｓ）、ＮＥＳＳ０３２７（Ｕｎｉｖ  ｏｆ  Ｓａｓｓａｒｉ／Ｕｎｉｖ  ｏｆ  Ｃａｇｌｉａｒｉ）、ならびに米国特許第４９７３５８７号明細書、第５０１３８３７号明細書、第５０８１１２２号明細書、第５１１２８２０号明細書、第５２９２７３６号明細書、第５５３２２３７号明細書、第５６２４９４１号明細書、第６０２８０８４号明細書および第６５０９３６７号明細書；ならびに国際公開第９６／３３１５９号パンフレット、国際公開第９７／２９０７９号パンフレット、国際公開第９８／３１２２７号パンフレット、国際公開第９８／３３７６５号パンフレット、国際公開第９８／３７０６１号パンフレット、国際公開第９８／４１５１９号パンフレット、国際公開第９８／４３６３５号パンフレット、国際公開第９８／４３６３６号パンフレット、国際公開第９９／０２４９９号パンフレット、国際公開第００／１０９６７号パンフレット、国際公開第００／１０９６８号パンフレット、国際公開第０１／０９１２０号パンフレット、国際公開第０１／５８８６９号パンフレット、国際公開第０１／６４６３２号パンフレット、国際公開第０１／６４６３３号パンフレット、国際公開第０１／６４６３４号パンフレット、国際公開第０１／７０７００号パンフレット、国際公開第０１／９６３３０号パンフレット、国際公開第０２／０７６９４９号パンフレット、国際公開第０３／００６００７号パンフレット、国際公開第０３／００７８８７号パンフレット、国際公開第０３／０２０２１７号パンフレット、国際公開第０３／０２６６４７号パンフレット、国際公開第０３／０２６６４８号パンフレット、国際公開第０３／０２７０６９号パンフレット、国際公開第０３／０２７０７６号パンフレット、国際公開第０３／０２７１１４号パンフレット、国際公開第０３／０３７３３２号パンフレット、国際公開第０３／０４０１０７号パンフレッ���、国際公開第０４／０９６７６３号パンフレット、国際公開第０４／１１１０３９号パンフレット、国際公開第０４／１１１０３３号パンフレット、国際公開第０４／１１１０３４号パンフレット、国際公開第０４／１１１０３８号パンフレット、国際公開第０４／０１３１２０号パンフレット、国際公開第０５／０００３０１号パンフレット、国際公開第０５／０１６２８６号パンフレット、国際公開第０５／０６６１２６号パンフレットおよび欧州特許第６５８５４６号明細書など；（４）グレリンアゴニスト／アンタゴニスト、例えば、ＢＶＴ８１−９７（ＢｉｏＶｉｔｒｕｍ）、ＲＣ１２９１（Ｒｅｊｕｖｅｎｏｎ）、ＳＲＤ−０４６７７（Ｓｕｍｉｔｏｍｏ）、非アシル化グレリン（ＴｈｅｒａＴｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ）および国際公開第０１／８７３３５号パンフレット、国際公開第０２／０８２５０号パンフレット、国際公開第０５／０１２３３１号パンフレットに開示されているものなど；
（５）Ｈ３（ヒスタミンＨ３）アンタゴニスト／逆アゴニスト、例えば、チオペラミド、３−（１Ｈ−イミダゾール−４−イル）プロピルＮ−（４−ペンテニル）カルバメート）、クロベンプロピット、ヨードフェンプロピット、イモプロキシファン、ＧＴ２３９４（Ｇｌｉａｔｅｃｈ）およびＡ３３１４４０、および国際公開第０２／１５９０５号パンフレットに開示されているもの；およびＯ−［３−（１Ｈ−イミダゾール−４−イル）プロパノール］カルバメート（Ｋｉｅｃ−Ｋｏｎｏｎｏｗｉｃｚ，Ｋ．ら、Ｐｈａｒｍａｚｉｅ、５５：３４９〜５５（２０００））、ピペリジン含有ヒスタミンＨ３受容体アンタゴニスト（Ｌａｚｅｗｓｋａ，Ｄ．ら、Ｐｈａｒｍａｚｉｅ、５６；９２７〜３２（２００１））、ベンゾフェノン誘導体および関連化合物（Ｓａｓｓｅ，Ａ．ら、Ａｒｃｈ．Ｐｈａｒｍ．（Ｗｅｉｎｈｅｉｍ）３３４：４５〜５２（２００１））、置換Ｎ−フェニルカルバメート（Ｒｅｉｄｅｍｅｉｓｔｅｒ，Ｓ．ら、Ｐｈａｒｍａｚｉｅ、５５：８３〜６（２０００））およびプロキシファン誘導体（Ｓａｓｓｅ，Ａ．ら、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．４３：３３３５〜４３（２０００））およびヒスタミンＨ３受容体モジュレータ、例えば、国際公開第０３／０２４９２８号パンフレットおよび国際公開第０３／０２４９２９号パンフレットに開示されているもの；
（６）メラニン凝集ホルモン１受容体（ＭＣＨ１Ｒ）アンタゴニスト、例えば、Ｔ−２２６２９６（Ｔａｋｅｄａ）、Ｔ７１（Ｔａｋｅｄａ／Ａｍｇｅｎ）、ＡＭＧＮ−６０８４５０、ＡＭＧＮ−５０３７９６（Ａｍｇｅｎ）、８５６４６４（ＧｌａｘｏＳｍｉｔｈｋｌｉｎｅ）、Ａ２２４９４０（Ａｂｂｏｔｔ）、Ａ７９８（Ａｂｂｏｔｔ）、ＡＴＣ０１７５／ＡＲ２２４３４９（Ａｒｅｎａ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ）、ＧＷ８０３４３０（ＧｌａｘｏＳｍｉｔｈｋｌｉｎｅ）、ＮＢＩ−１Ａ（Ｎｅｕｒｏｃｒｉｎｅ  Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ）、ＮＧＸ−１（Ｎｅｕｒｏｇｅｎ）、ＳＮＰ−７９４１（Ｓｙｎａｐｔｉｃ）、ＳＮＡＰ９８４７（Ｓｙｎａｐｔｉｃ）、Ｔ−２２６２９３（Ｓｃｈｅｒｉｎｇ  Ｐｌｏｕｇｈ）、ＴＰＩ−１３６１−１７（Ｓａｉｔａｍａ  Ｍｅｄｉｃａｌ  Ｓｃｈｏｏｌ／Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ  ｏｆ  Ｃａｌｉｆｏｒｎｉａ  Ｉｒｖｉｎｅ）ならびに国際公開第０１／２１１６９号パンフレット、国際公開第０１／８２９２５号パンフレット、国際公開第０１／８７８３４号パンフレット、国際公開第０２／０５１８０９号パンフレット、国際公開第０２／０６２４５号パンフレット、国際公開第０２／０７６９２９号パンフレット、国際公開第０２／０７６９４７号パンフレット、国際公開第０２／０４４３３号パンフレット、国際公開第０２／５１８０９号パンフレット、国際公開０２／０８３１３４号パンフレット、国際公開第０２／０９４７９９号パンフレット、国際公開第０３／００４０２７号パンフレット、国際公開第０３／１３５７４号パンフレット、国際公開第０３／１５７６９号パンフレット、国際公開第０３／０２８６４１号パンフレット、国際公開第０３／０３５６２４号パンフレット、国際公開第０３／０３３４７６号パンフレット、国際公開第０３／０３３４８０号パンフレット、国際公開第０４／００４６１１号パンフレット、国際公開第０４／００４７２６号パンフレット、国際公開第０４／０１１４３８号パンフレット、国際公開第０４／０２８４５９号パンフレット、国際公開第０４／０３４７０２号パンフレット、国際公開第０４／０３９７６４号パンフレット、国際公開第０４／０５２８４８号パンフレット、国際公開第０４／０８７６８０号パンフレットおよび日本国特許出願第１３２２６２６９号公報、第１４３７０５９号公報、第２００４３１５５１１号公報など；（７）ＭＣＨ２Ｒ（メラニン凝集ホルモン２Ｒ）アゴニスト／アンタゴニスト；（８）ＮＰＹ１（神経ペプチドＹ  Ｙ１）アンタゴニスト、例えば、ＢＭＳ２０５７４９、ＢＩＢＰ３２２６、Ｊ−１１５８１４、ＢＩＢＯ３３０４、ＬＹ−３５７８９７、ＣＰ−６７１９０６およびＧＩ−２６４８７９Ａ；ならびに米国特許第６００１８３６号明細書；および国際公開第９６／１４３０７号パンフレット、国際公開第０１／２３３８７号パンフレット、国際公開第９９／５１６００号パンフレット、国際公開第０１／８５６９０号パンフレット、国際公開第０１／８５０９８号パンフレット、国際公開第０１／８５１７３号パンフレットおよび国際公開第０１／８９５２８号パンフレットに開示されているもの；
（９）ＮＰＹ５（神経ペプチドＹ  Ｙ５）アンタゴニスト、例えば、１５２８０４、Ｓ２３６７（Ｓｈｉｏｎｏｇｉ）、Ｅ−６９９９（Ｅｓｔｅｖｅ）、ＧＷ−５６９１８０Ａ、ＧＷ−５９４８８４Ａ（ＧｌａｘｏＳｍｉｔｈｋｌｉｎｅ）、ＧＷ−５８７０８１Ｘ、ＧＷ−５４８１１８Ｘ；ＦＲ２３５２０８；ＦＲ２２６９２８、ＦＲ２４０６６２、ＦＲ２５２３８４；１２２９Ｕ９１、ＧＩ−２６４８７９Ａ、ＣＧＰ７１６８３Ａ、Ｃ−７５（Ｆａｓｇｅｎ）ＬＹ−３７７８９７、ＬＹ３６６３７７、ＰＤ−１６０１７０、ＳＲ−１２０５６２Ａ、ＳＲ−１２０８１９Ａ、Ｓ２３６７（Ｓｈｉｏｎｏｇｉ）、ＪＣＦ−１０４およびＨ４０９／２２；ならびに米国特許第６１４０３５４号明細書、第６１９１１６０号明細書、第６２５８８３７号明細書、第６３１３２９８号明細書、第６３２６３７５号明細書、第６３２６３７５号明細書、第６３２９３９５号明細書、第６３３５３４５号明細書、第６３３７３３２号明細書、第６３２９３９５号明細書および第６３４０６８３号明細書；ならびに欧州特許第０１０１０６９１号明細書、欧州特許第０１０４４９７０号明細書およびフランス特許第２５２３８４号明細書；ならびにＰＣＴ公開国際公開第９７／１９６８２号パンフレット、国際公開第９７／２０８２０号パンフレット、国際公開第９７／２０８２１号パンフレット、国際公開第９７／２０８２２号パンフレット、国際公開第９７／２０８２３号パンフレット、国際公開第９８／２７０６３号パンフレット、国際公開第００／１０７４０９号パンフレット、国際公開第００／１８５７１４号パンフレット、国際公開第００／１８５７３０号パンフレット、国際公開第００／６４８８０号パンフレット、国際公開第００／６８１９７号パンフレット、国際公開第００／６９８４９号パンフレット、国際公開第０１／０９１２０号パンフレット、国際公開第０１／１４３７６号パンフレット、国際公開第０１／８５７１４号パンフレット、国際公開第０１／８５７３０号パンフレット、国際公開第０１／０７４０９号パンフレット、国際公開第０１／０２３７９号パンフレット、国際公開第０１／０２３７９号パンフレット、国際公開第０１／２３３８８号パンフレット、国際公開第０１／２３３８９号パンフレット、国際公開第０１／４４２０１号パンフレット、国際公開第０１／６２７３７号パンフレット、国際公開第０１／６２７３８号パンフレット、国際公開第０１／０９１２０号パンフレット、国際公開第０２／２０４８８号パンフレット、国際公開第０２／２２５９２号パンフレット、国際公開第０２／４８１５２号パンフレット、国際公開第０２／４９６４８号パンフレット、国際公開第０２／０５１８０６号パンフレット、国際公開第０２／０９４７８９号パンフレット、国際公開第０３／００９８４５号パンフレット、国際公開第０３／０１４０８３号パンフレット、国際公開第０３／０２２８４９号パンフレット、国際公開第０３／０２８７２６号パンフレット、国際公開第０５／０１４５９２号パンフレット、国際公開第０５／０１４９３号パンフレット；およびＮｏｒｍａｎら、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．４３：４２８８〜４３１２（２０００）に開示されている化合物；（１０）レプチン、例えば���組換えヒトレプチン（ＰＥＧ−ＯＢ、Ｈｏｆｆｍａｎ  Ｌａ  Ｒｏｃｈｅ）および組換えメチオニルヒトレプチン（Ａｍｇｅｎ）；
（１１）レプチン誘導体、例えば、特許第５５５２５２４号明細書；第５５５２５２３号明細書；第５５５２５２２号明細書；第５５２１２８３号明細書；ならびに国際公開第９６／２３５１３号パンフレット；国際公開第９６／２３５１４号パンフレット；国際公開第９６／２３５１５号パンフレット；国際公開第９６／２３５１６号パンフレット；国際公開第９６／２３５１７号パンフレット；国際公開第９６／２３５１８号パンフレット；国際公開第９６／２３５１９号パンフレット；および国際公開第９６／２３５２０号パンフレット；（１２）オピオイドアンタゴニスト、例えば、ナルメフェン（Ｒｅｖｅｘ（登録商標））、３−メトキシナルトレキソン、ナロキソンおよびナルトレキソン；ならびに国際公開第００／２１５０９号パンフレットに開示されているもの；（１３）オレキシンアンタゴニスト、例えば、ＳＢ−３３４８６７−Ａ（ＧｌａｘｏＳｍｉｔｈｋｌｉｎｅ）および国際公開第０１／９６３０２号パンフレット、第０１／６８６０９号パンフレット、第０２／４４１７２号パンフレット、第０２／５１２３２号パンフレット、第０２／５１８３８号パンフレット、第０２／０８９８００号パンフレット、第０２／０９０３５５号パンフレット、第０３／０２３５６１号パンフレット、第０３／０３２９９１号パンフレット、第０３／０３７８４７号パンフレット、第０４／００４７３３号パンフレット、第０４／０２６８６６号パンフレット、第０４／０４１７９１号パンフレット、第０４／０８５４０３号パンフレットに開示されているものなど；（１４）ＢＲＳ３（ボンベシン受容体サブタイプ３）アゴニスト；（１５）ＣＣＫ−Ａ（コレシストキニン−Ａ）アゴニスト、例えば、ＡＲ−Ｒ１５８４９、ＧＩ１８１７７１、ＪＭＶ−１８０、Ａ−７１３７８、Ａ−７１６２３、ＰＤ１７０２９２、ＰＤ１４９１６４、ＳＲ１４６１３１、ＳＲ１２５１８０、ブタビンジドおよび米国特許第５７３９１０６号明細書に開示されているもの；（１６）ＣＮＴＦ（毛様体神経栄養因子）、例えば、ＧＩ−１８１７７１（Ｇｌａｘｏ−Ｓｍｉｔｈｋｌｉｎｅ）；ＳＲ１４６１３１（Ｓａｎｏｆｉ  Ｓｙｎｔｈｅｌａｂｏ）；ブタビンジド；およびＰＤ１７０２９２、ＰＤ１４９１６４（Ｐｆｉｚｅｒ）；
（１７）ＣＮＴＦ誘導体、例えば、アキソキン（Ｒｅｇｅｎｅｒｏｎ）；ならびに国際公開第９４／０９１３４号パンフレット、国際公開第９８／２２１２８号パンフレットおよび国際公開第９９／４３８１３号パンフレットに開示されているもの；（１８）ＧＨＳ（成長ホルモン分泌促進因子受容体）アゴニスト、例えば、ＮＮ７０３、ヘキサレリン、ＭＫ−０６７７、ＳＭ−１３０６８６、ＣＰ−４２４３９１、Ｌ−６９２４２９およびＬ−１６３２５５ならびに米国特許第６３５８９５１号明細書、米国特許出願公開第２００２／０４９１９６号明細書および第２００２／０２２６３７号明細書；ならびに国際公開第０１／５６５９２号パンフレットおよび国際公開第０２／３２８８８号パンフレットに開示されているもの；（１９）５ＨＴ２ｃ（セロトニン受容体２ｃ）アゴニスト、例えば、ＡＰＤ３５４６／ＡＲ１０Ａ（Ａｒｅｎａ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ）、ＡＴＨ８８６５１（Ａｔｈｅｒｓｙｓ）、ＡＴＨ８８７４０（Ａｔｈｅｒｓｙｓ）、ＢＶＴ９３３（Ｂｉｏｖｉｔｒｕｍ／ＧＳＫ）、ＤＰＣＡ３７２１５（ＢＭＳ）、ＩＫ２６４；ＬＹ４４８１００（Ｌｉｌｌｙ）、ＰＮＵ２２３９４；ＷＡＹ４７０（Ｗｙｅｔｈ）、ＷＡＹ６２９（Ｗｙｅｔｈ）、ＷＡＹ１６１５０３（Ｂｉｏｖｉｔｒｕｍ）、Ｒ−１０６５、ＶＲ１０６５（Ｖｅｒｎａｌｉｓ／Ｒｏｃｈｅ）ＹＭ３４８；ならびに米国特許第３９１４２５０号明細書；およびＰＣＴ公開第０１／６６５４８号パンフレット、第０２／３６５９６号パンフレット、第０２／４８１２４号パンフレット、第０２／１０１６９号パンフレット、第０２／４４１５２号パンフレット；第０２／５１８４４号パンフレット、第０２／４０４５６号パンフレット、第０２／４０４５７号パンフレット、第０３／０５７６９８号パンフレット、第０５／０００８４９号パンフレットに開示されているものなど；（２０）Ｍｃ３ｒ（メラノコルチン３受容体）アゴニスト；
（２１）Ｍｃ４ｒ（メラノコルチン４受容体）アゴニスト、例えば、ＣＨＩＲ８６０３６（Ｃｈｉｒｏｎ）、ＣＨＩＲ９１５（Ｃｈｉｒｏｎ）；ＭＥ−１０１４２（Ｍｅｌａｃｕｒｅ）、ＭＥ−１０１４５（Ｍｅｌａｃｕｒｅ）、ＨＳ−１３１（Ｍｅｌａｃｕｒｅ）、ＮＢＩ７２４３２（Ｎｅｕｒｏｃｒｉｎｅ  Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ）、ＮＮＣ７０−６１９（Ｎｏｖｏ  Ｎｏｒｄｉｓｋ）、ＴＴＰ２４３５（Ｔｒａｎｓｔｅｃｈ）ならびにＰＣＴ公開国際公開第９９／６４００２号パンフレット、第００／７４６７９号パンフレット、第０１／９９１７５２号パンフレット、第０１／０１２５１９２号パンフレット、第０１／５２８８０号パンフレット、第０１／７４８４４号パンフレット、第０１／７０７０８号パンフレット、第０１／７０３３７号パンフレット、第０１／９１７５２号パンフレット、第０１／０１０８４２号パンフレット、第０２／０５９０９５号パンフレット、第０２／０５９１０７号パンフレット、第０２／０５９１０８号パンフレット、第０２／０５９１１７号パンフレット、第０２／０６２７６６号パンフレット、第０２／０６９０９５号パンフレット、第０２／１２１６６号パンフレット、第０２／１１７１５号パンフレット、第０２／１２１７８号パンフレット、第０２／１５９０９号パンフレット、第０２／３８５４４号パンフレット、第０２／０６８３８７号パンフレット、第０２／０６８３８８号パンフレット、第０２／０６７８６９号パンフレット、第０２／０８１４３０号パンフレット、第０３／０６６０４号パンフレット、第０３／００７９４９号パンフレット、第０３／００９８４７号パンフレット、第０３／００９８５０号パンフレット、第０３／０１３５０９号パンフレット、第０３／０３１４１０号パンフレット、第０３／０９４９１８号パンフレット、第０４／０２８４５３号パンフレット、第０４／０４８３４５号パンフレット、第０４／０５０６１０号パンフレット、第０４／０７５８２３号パンフレット、第０４／０８３２０８号パンフレット、第０４／０８９９５１号パンフレット、第０５／０００３３９号パンフレットおよび欧州特許第１４６００６９号明細書および米国特許出願公開第２００５０４９２６９号明細書および特開２００５０４２８３９号公報に開示されているものなど；
（２２）モノアミン再取り込み阻害剤、例えば、シブトラトミン（Ｍｅｒｉｄｉａ（登録商標）／Ｒｅｄｕｃｔｉｌ（登録商標））およびその塩、ならびに米国特許第４７４６６８０号明細書、第４８０６５７０号明細書および第５４３６２７２号明細書と米国特許出願公開第２００２／０００６９６４号明細書と国際公開第０１／２７０６８号パンフレットおよび国際公開第０１／６２３４１号パンフレットに開示されている化合物；（２３）セロトニン再取り込み阻害剤、例えば、デクスフェンフルラミン、フルオキセチンならびに米国特許第６３６５６３３号明細書と国際公開第０１／２７０６０号パンフレットおよび国際公開第０１／１６２３４１号パンフレットのもの；（２４）ＧＬＰ−１（グルカゴン様ペプチド１）アゴニスト；（２５）トピラマート（Ｔｏｐｉｍａｘ（登録商標））；（２６）ファイトファーム（ｐｈｙｔｏｐｈａｒｍ）化合物５７（ＣＰ６４４６７３）；（２７）ＡＣＣ２（アセチル−ＣｏＡカルボキシラーゼ−２）阻害剤；（２８）β３（βアドレナリン受容体３）アゴニスト、例えば、ラフェベルグロン（ｒａｆｅｂｅｒｇｒｏｎ）／ＡＤ９６７７／ＴＡＫ６７７（Ｄａｉｎｉｐｐｏｎ／Ｔａｋｅｄａ）、ＣＬ−３１６２４３、ＳＢ４１８７９０、ＢＲＬ−３７３４４、Ｌ−７９６５６８、ＢＭＳ−１９６０８５、ＢＲＬ−３５１３５Ａ、ＣＧＰ１２１７７Ａ、ＢＴＡ−２４３、ＧＲＣ１０８７（Ｇｌｅｎｍａｒｋ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ）、ＧＷ４２７３５３（ソラベグロン塩酸塩）、トレカドリン、Ｚｅｎｅｃａ  Ｄ７１１４、Ｎ−５９８４（Ｎｉｓｓｈｉｎ  Ｋｙｏｒｉｎ）、ＬＹ−３７７６０４（Ｌｉｌｌｙ）、ＫＴ０７９２４（Ｋｉｓｓｅｉ）、ＳＲ５９１１９Ａならびに米国特許第５７０５５１５号明細書、米国特許第５４５１６７７号明細書；および国際公開第９４／１８１６１号パンフレット、国際公開第９５／２９１５９号パンフレット、国際公開第９７／４６５５６号パンフレット、国際公開第９８／０４５２６号パンフレット、国際公開第９８／３２７５３号パンフレット、国際公開第０１／７４７８２号パンフレット、国際公開第０２／３２８９７号パンフレット、国際公開第０３／０１４１１３号パンフレット、国際公開第０３／０１６２７６号パンフレット、国際公開第０３／０１６３０７号パンフレット、国際公開第０３／０２４９４８号パンフレット、国際公開第０３／０２４９５３号パンフレット、国際公開第０３／０３７８８１号パンフレット、国際公開第０４／１０８６７４号パンフレットに開示されているものなど；
（２９）ＤＧＡＴ１（ジアシルグリセロールアシルトランスフェラーゼ１）阻害剤；（３０）ＤＧＡＴ２（ジアシルグリセロールアシルトランスフェラーゼ２）阻害剤；（３１）ＦＡＳ（脂肪酸シンターゼ）阻害剤、例えば、セルレニンおよびＣ７５；（３２）ＰＤＥ（ホスホジエステラーゼ）阻害剤、例えば、テオフィリン、ペントキシフィリン、ザプリナスト、シルデナフィル、アムリノン、ミルリノン、シロスタミド、ロリプラムおよびシロミラストならびに国際公開第０３／０３７４３２号パンフレット、国際公開第０３／０３７８９９号パンフレットに記載されているもの；（３３）甲状腺ホルモンβアゴニスト、例えば、ＫＢ−２６１１（ＫａｒｏＢｉｏＢＭＳ）ならびに国際公開第０２／１５８４５号パンフレット；および日本国特許出願第２０００２５６１９０号公報に開示されているもの；（３４）ＵＣＰ−１（脱共役タンパク質１）、２または３活性剤、例えば、フィタン酸、４−［（Ｅ）−２−（５，６，７，８−テトラヒドロ−５，５，８，８−テトラメチル−２−ナフタレニル）−１−プロペニル］安息香酸（ＴＴＮＰＢ）およびレチノイン酸；および国際公開第９９／００１２３号パンフレットに開示されているもの；（３５）アシル−エストロゲン、例えば、ｄｅｌ  Ｍａｒ−Ｇｒａｓａ，Ｍ．ら、Ｏｂｅｓｉｔｙ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ、９：２０２〜９（２００１）に開示されているオレイル−エストロン；（３６）グルココルチコイド受容体アンタゴニスト、例えば、ＣＰ４７２５５５（Ｐｆｉｚｅｒ）、ＫＢ３３０５および国際公開第０４／０００８６９号パンフレット、国際公開第０４／０７５８６４号パンフレットに開示されているものなど；
（３７）１１βＨＳＤ−１（１１−βヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ１型）阻害剤、例えば、ＬＹ−２５２３１９９、ＢＶＴ３４９８（ＡＭＧ３３１）、ＢＶＴ２７３３、３−（１−アダマンチル）−４−エチル−５−（エチルチオ）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール、３−（１−アダマンチル）−５−（３，４，５−トリメトキシフェニル）−４−メチル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール、３−アダマンチル−４，５，６，７，８，９，１０，１１，１２，３ａ−デカヒドロ−１，２，４−トリアゾロ［４，３−ａ］［１１］アヌレンおよび国際公開第０１／９００９１号パンフレット、第０１／９００９０号パンフレット、第０１／９００９２号パンフレット、第０２／０７２０８４号パンフレット、第０４／０１１４１０号パンフレット、第０４／０３３４２７号パンフレット、第０４／０４１２６４号パンフレット、第０４／０２７０４７号パンフレット、第０４／０５６７４４号パンフレット、第０４／０６５３５１号パンフレット、第０４／０８９４１５号パンフレット、第０４／０３７２５１号パンフレットに開示されている化合物など；（３８）ＳＣＤ−１（ステアロイル−ＣｏＡデサチュラーゼ−１）阻害剤；（３９）ジペプチジルペプチダーゼＩＶ（ＤＰＰ−４）阻害剤、例えば、イソロイシンチアゾリジド、バリンピロリジド、シタグリプチン（Ｊａｎｕｖｉａ）、オマリグリプチン、サクサグリプチン、アログリプチン、リナグリプチン、ＮＶＰ−ＤＰＰ７２８、ＬＡＦ２３７（ビルダグリプチン）、Ｐ９３／０１、ＴＳＬ２２５、ＴＭＣ−２Ａ／２Ｂ／２Ｃ、ＦＥ９９９０１１、Ｐ９３１０／Ｋ３６４、ＶＩＰ０１７７、ＳＤＺ２７４−４４４、ＧＳＫ８２３０９３、Ｅ３０２４、ＳＹＲ３２２、ＴＳ０２１、ＳＳＲ１６２３６９、ＧＲＣ８２００、Ｋ５７９、ＮＮ７２０１、ＣＲ１４０２３、ＰＨＸ１００４、ＰＨＸ１１４９、ＰＴ−６３０、ＳＫ−０４０３；ならびに国際公開第０２／０８３１２８号パンフレット、国際公開第０２／０６２７６４号パンフレット、国際公開第０２／１４２７１号パンフレット、国際公開第０３／０００１８０号パンフレット、国際公開第０３／０００１８１号パンフレット、国際公開第０３／０００２５０号パンフレット、国際公開第０３／００２５３０号パンフレット、国際公開第０３／００２５３１号パンフレット、国際公開第０３／００２５５３号パンフレット、国際公開第０３／００２５９３号パンフレット、国際公開第０３／００４４９８号パンフレット、国際公開第０３／００４４９６号パンフレット、国際公開第０３／００５７６６号パンフレット、国際公開第０３／０１７９３６号パンフレット、国際公開第０３／０２４９４２号パンフレット、国際公開第０３／０２４９６５号パンフレット、国際公開第０３／０３３５２４号パンフレット、国際公開第０３／０５５８８１号パンフレット、国際公開第０３／０５７１４４号パンフレット、国際公開第０３／０３７３２７号パンフレット、国際公開第０４／０４１７９５号パンフレット、国際公開第０４／０７１４５４号パンフレット、国際公開第０４／０２１４８７０号パンフレット、国際公開第０４／０４１２７３号パンフレット、国際公開第０４／０４１８２０号パンフレット��国際公開第０４／０５０６５８号パンフレット、国際公開第０４／０４６１０６号パンフレット、国際公開第０４／０６７５０９号パンフレット、国際公開第０４／０４８５３２号パンフレット、国際公開第０４／０９９１８５号パンフレット、国際公開第０４／１０８７３０号パンフレット、国際公開第０５／００９９５６号パンフレット、国際公開第０４／０９８０６号パンフレット、国際公開第０５／０２３７６２号パンフレット、米国特許出願公開第２００５／０４３２９２号明細書および欧州特許第１２５８４７６号明細書に開示されている化合物；
（４０）リパーゼ阻害剤、例えば、テトラヒドロリプスタチン（オルリスタット／ＸＥＮＩＣＡＬ）、ＡＴＬ９６２（Ａｌｉｚｙｍｅ／Ｔａｋｅｄａ）、ＧＴ３８９２５５（Ｇｅｎｚｙｍｅ／Ｐｅｐｔｉｍｍｕｎｅ）Ｔｒｉｔｏｎ  ＷＲ１３３９、ＲＨＣ８０２６７、リプスタチン、テアサポニンおよびジエチルウンベリフェリルホスフェート、ＦＬ−３８６、ＷＡＹ−１２１８９８、Ｂａｙ−Ｎ−３１７６、バリラクトン、エステラシン、エベラクトンＡ、エベラクトンＢおよびＲＨＣ８０２６７、ならびに国際公開第０１／７７０９４号パンフレット、国際公開第０４／１１１００４号パンフレットと米国特許第４５９８０８９号明細書、第４４５２８１３号明細書、第５５１２５６５号明細書、第５３９１５７１号明細書、第５６０２１５１号明細書、第４４０５６４４号明細書、第４１８９４３８号明細書および第４２４２４５３号明細書に開示されているものなど；（４１）脂肪酸トランスポーター阻害剤；（４２）ジカルボキン酸トランスポーター阻害剤；（４３）グルコーストランスポーター阻害剤；および（４４）リン酸トランスポーター阻害剤；（４５）食欲抑制二環式化合物、例えば、１４２６（Ａｖｅｎｔｉｓ）および１９５４（Ａｖｅｎｔｉｓ）、ならびに国際公開第００／１８７４９号パンフレット、国際公開第０１／３２６３８号パンフレット、国際公開第０１／６２７４６号パンレット、国際公開第０１／６２７４７号パンフレットおよび国際公開第０３／０１５７６９号パンフレットに開示されている化合物；（４６）ペプチドＹＹおよびＰＹＹアゴニスト、例えば、ＰＹＹ３３６（Ｎａｓｔｅｃｈ／Ｍｅｒｃｋ）、ＡＣ１６２３５２（ＩＣ  Ｉｎｎｏｖａｔｉｏｎｓ／Ｃｕｒｉｓ／Ａｍｙｌｉｎ）、ＴＭ３０３３５／ＴＭ３０３３８（７ＴＭ  Ｐｈａｒｍａ）、ＰＹＹ３３６（Ｅｍｉｓｐｈｅｒｅ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ）、ペグ化ペプチドＹＹ３−３６、国際公開第０３／０２６５９１号パンフレット、第０４／０８９２７９号パンフレットに開示されているものなど；
（４７）脂質代謝モジュレータ、例えば、マスリン酸、エリトロジオール、ウルソール酸ウバオール、ベツリン酸、ベツリンなどおよび国際公開第０３／０１１２６７号パンフレットに開示されている化合物；（４８）転写因子モジュレータ、例えば、国際公開第０３／０２６５７６号パンフレットに開示されているもの；（４９）Ｍｃ５ｒ（メラノコルチン５受容体）モジュレータ、例えば、国際公開第９７／１９９５２号パンフレット、国際公開第００／１５８２６号パンフレット、国際公開第００／１５７９０号パンフレット、米国特許出願公開第２００３００９２０４１号明細書に開示されているものなど；（５０）脳由来神経栄養因子（ＢＤＮＦ）、（５１）Ｍｃ１ｒ（メラノコルチン１受容体モジュレータ）、例えば、ＬＫ−１８４（Ｐｒｏｃｔｏｒ＆Ｇａｍｂｌｅ）など；（５２）５ＨＴ６アンタゴニスト、例えば、ＢＶＴ７４３１６（ＢｉｏＶｉｔｒｕｍ）、ＢＶＴ５１８２ｃ（ＢｉｏＶｉｔｒｕｍ）、Ｅ−６７９５（Ｅｓｔｅｖｅ）、Ｅ−６８１４（Ｅｓｔｅｖｅ）、ＳＢ３９９８８５（ＧｌａｘｏＳｍｉｔｈｋｌｉｎｅ）、ＳＢ２７１０４６（ＧｌａｘｏＳｍｉｔｈｋｌｉｎｅ）、ＲＯ−０４６７９０（Ｒｏｃｈｅ）など；（５３）脂肪酸輸送タンパク質４（ＦＡＴＰ４）；（５４）アセチル−ＣｏＡカルボキシラーゼ（ＡＣＣ）阻害剤、例えば、ＣＰ６４０１８６、ＣＰ６１０４３１、ＣＰ６４０１８８（Ｐｆｉｚｅｒ）；（５５）Ｃ末端成長ホルモン断片、例えば、ＡＯＤ９６０４（Ｍｏｎａｓｈ  Ｕｎｉｖ／Ｍｅｔａｂｏｌｉｃ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ）など；（５６）オキシントモジュリン；
（５７）神経ペプチドＦＦ受容体アンタゴニスト、例えば、国際公開第０４／０８３２１８号パンフレットに開示されているものなど；（５８）アミリンアゴニスト、例えば、シムリン／プラムリンチド／ＡＣ１３７（Ａｍｙｌｉｎ）；（５９）フーディアおよびトリコカウロン抽出物；（６０）ＢＶＴ７４７１３および他の腸脂質食欲抑制薬；（６１）ドーパミンアゴニスト、例えば、ブプロピオン（ＷＥＬＬＢＵＴＲＩＮ／ＧｌａｘｏＳｍｉｔｈｋｌｉｎｅ）；（６２）ゾニサミド（ＺＯＮＥＧＲＡＮ／Ｄａｉｎｉｐｐｏｎ／Ｅｌａｎ）など；および
（ｅ）本発明の化合物と組み合わせて使用するのに適した食欲低下薬には、それだけに限らないが、アミノレックス、アンフェクロラール、アンフェタミン、ベンズフェタミン、クロルフェンテルミン、クロベンゾレックス、クロフォレックス、クロミノレックス、クロルテルミン、シクルエキセドリン、デクスフェンフルラミン、デキストロアンフェタミン、ジエチルプロピオン、ジフェメトキシジン、Ｎ−エチルアンフェタミン、フェンブトラゼート、フェンフルラミン、フェニソレックス、フェンプロポレックス、フルドレックス、フルミノレックス、フルフリルメチルアンフェタミン、レバンフェタミン、レボファセトペラン、マジンドール、メフェノレックス、メタンフェプラモン、メタンフェタミン、ノルプソイドエフェドリン、ペントレックス、フェンジメトラジン、フェンメトラジン、フェンテルミン、フェニルプロパノールアミン、ピシロレックスおよびシブトラミン；ならびにこれらの薬学的に許容される塩が含まれる。食欲低下薬の特に適したクラスには、クロルフェンテルミン、クロフォレックス、クロルテルミン、デクスフェンフルラミン、フェンフルラミン、ピシロレックスおよびシブトラミンを含むハロゲン化アンフェタミン誘導体；ならびにこれらの薬学的に許容される塩がある。本発明の化合物と組み合わせて有用な特定のハロゲン化アンフェタミンには、フェンフルラミンおよびデクスフェンフルラミン、ならびにこれらの薬学的に許容される塩が含まれる。
【０３３６】
本発明の化合物と組み合わせて有用な具体的な化合物には、シンバスタチン、メバスタチン、エゼチミベ、アトルバスタチン、ロスバスタチン、シタグリプチン、オマリグリプチン、メトホルミン、シブトラミン、オルリスタット、トピラマート、ナルトレキソン、ブプリオピオン、フェンテルミン、ロサルタン、ヒドロクロロチアジド含有ロサルタン、カナグリフロジン、デパグリフロジン、イプラグリフロジンおよびエルツグリフロジンが含まれる。
【０３３７】
上記組み合わせには、本発明の化合物と、１種の他の活性化合物だけではなく、２種以上の他の活性化合物の組み合わせも含まれる。非限定的な例としては、化合物と、ビグアナイド、スルホニル尿素、ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤、ＰＰＡＲγアゴニスト、ＤＰＰ−４阻害剤、抗糖尿病化合物、抗肥満化合物および抗高血圧薬から選択される２種以上の活性化合物との組み合わせが挙げられる。
【０３３８】
本発明はまた、Ｇタンパク質共役型受容体４０（ＧＰＲ４０）媒介疾患を治療または予防する方法であって、一緒になって有効な軽減をもたらすような量のＧＰＲ４０アゴニストと１以上の有効成分とを、このような治療を必要とするまたはＧＰＲ４０媒介疾患を発症するリスクがある患者に投与することを含む方法も提供する。
【０３３９】
本発明のさらなる態様では、ＧＰＲ４０アゴニストと１以上の有効成分とを少なくとも１種の薬学的に許容される担体または賦形剤と一緒に含む医薬組成物を提供する。
【０３４０】
したがって、本発明のさらなる態様によると、ＧＰＲ４０媒介疾患を治療または予防するための医薬品を製造するための、ＧＰＲ４０アゴニストと１以上の有効成分との使用を提供する。そのため、本発明のさらなるまたは代わりの態様では、ＧＰＲ４０媒介疾患の治療または予防に、同時に、別々にまたは連続的に使用するための組み合わせ製剤としてのＧＰＲ４０アゴニストと１以上の有効成分とを含む製品を提供する。このような組み合わせ製剤は、例えば、対のパックの形態であり得る。
【０３４１】
糖尿病、肥満、高血圧、メタボリックシンドローム、脂質異常症、がん、粥状動脈硬化およびこれらの関連する障害を治療または予防するために、本発明の化合物をその障害を治療するのに有効な別の医薬品と合わせて使用することができることが認識されるだろう。
【０３４２】
本発明はまた、糖尿病、肥満、高血圧、メタボリックシンドローム、脂質異常症、がん、粥状動脈硬化およびこれらの関連する障害を治療または予防する方法であって、一緒になって有効な軽減をもたらすような量の本発明の化合物とその障害を治療するのに有効な別の医薬品とを、このような治療を必要とする患者に投与することを含む方法も提供する。
【０３４３】
本発明はまた、糖尿病、肥満、高血圧、メタボリックシンドローム、脂質異常症、がん、粥状動脈硬化およびこれらの関連する障害を治療または予防する方法であって、一緒になって有効な軽減をもたらすような量の本発明の化合物とその特定の症状の治療に有用な別の医薬品とを、このような治療を必要とする患者に投与することを含む方法も提供する。
【０３４４】
「治療上有効量」という用語は、治療している障害の症状の軽減を含む、研究者、獣医、医師または他の臨床家によって求められている組織、系、動物またはヒトの生物学的または医学的反応を誘発する構造式Ｉの化合物の量を意味する。本発明の新規な治療法は、当業者に知られている障害のためのものである。「哺乳動物」という用語は、ヒト、ならびにイヌおよびネコなどのコンパニオンアニマルを含む。
【０３４５】
式Ｉの化合物と第２の有効成分の重量比は変化させることができ、各成分の有効用量に依存する。一般的に、各々の有効用量を使用する。したがって、例えば、式Ｉの化合物をＤＰＩＶ阻害剤と組み合わせる場合、式Ｉの化合物とＤＰＩＶ阻害剤の重量比は、一般的に約１０００：１〜約１：１０００、好ましくは約２００：１〜約１：２００に及ぶ。式Ｉの化合物と他の有効成分の組み合わせも、一般的に上記範囲内にあるが、各場合で、各有効成分の有効用量を使用すべきである。
【０３４６】
本発明の化合物の合成法：
以下の反応スキームおよび実施例は、本発明に記載される構造式Ｉの化合物の合成に使用され得る方法を例示している。これらの反応スキームおよび実施例は、本発明を例示するために提供されるものであり、本発明を何ら限定するものとして解釈されるべきでない。特に指示されない限り、全ての置換基は上に定義される通りである。有機合成の文献で既知の合成変換に基づくいくつかの戦略を構造式Ｉの化合物を調製するために使用することができる。発明の範囲は添付の特許請求の範囲により定義される。
【０３４７】
本発明の化合物は、適切な材料を用いて、以下の実施例の手順により調製することができる。しかしながら、実施例に例示される化合物は、本発明とみなされる唯一の属を形成すると解釈されるべきでない。実施例はさらに、本発明の化合物の調製についての詳細を例示する。当業者であれば、保護基の既知の変動ならびに以下の調製手順の条件および方法を使用してこれらの化合物を調製することができることを容易に理解するであろう。ボロン酸またはボロネートなどの化学試薬が商業的に入手可能でない場合はいつでも、このような化学試薬を文献に記載されている多数の方法の中の１つに従って容易に調製することができることも理解される。特に注記しない限り、全ての温度は摂氏度である。質量スペクトル（ＭＳ）は、エレクトロスプレーイオン質量分析法（ＥＳＭＳ）または大気圧化学イオン化質量分析法（ＡＰＣＩ）のいずれかによって測定した。
【０３４８】
略語一覧
Ａｃはアセチルであり；ＡｃＣＮはアセトニトリルであり；ＡｃＯはアセトキシであり；Ａｌｋはアルキルであり；ａｎｈ．は無水であり；ＡＰＣＩ大気圧化学イオン化であり；ａｑまたはａｑ．は水性であり；Ａｒはアリールであり；ａｔｍは大気であり；Ｂｏｃはｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルであり；Ｂｎ−Ｏはフェニル−ＣＨ２−Ｏまたはベンジルオキシであり；Ｂｒはブロードであり；ＢｒｅｔｔＰｈｏｓパラダサイクル触媒前駆体はＢｒｅｔｔＰｈｏｓ  Ｐｄ  Ｇ１触媒前駆体（Ａｌｄｒｉｃｈ）であり；ｎ−ＢｕＬｉはｎ−ブチルリチウムであり；Ｂｕ３Ｐはトリブチルホスフィンであり；ｔ−ＢｕＯＫはカリウムｔｅｒｔ−ブトキシドであり；Ｃ−Ｃは炭素−炭素結合クロスカップリング反応を指し；Ｃ−Ｎは炭素−窒素結合クロスカップリング反応を指し；℃は摂氏度であり；Ｃａｔａｘｉｕｍ触媒前駆体またはＣａｔａｘｉｕｍ  Ｐｄ  ｐｒｅｃａｔもしくは触媒前駆体はｃａｔａＣＸｉｕｍ  Ａ  Ｐｄ  Ｇ３（Ａｌｄｒｉｃｈ）であり；Ｃｂｚはベンジルオキシカルボニルであり；ＣＨ２Ｃｌ２はジクロロメタンであり；ｃｏｎｃまたはｃｏｎｃ．は濃縮であり；ＣＶはカラム体積であり；ｄは二重項であり；ＤＡＳＴは三フッ化（ジエチルアミノ）硫黄であり；ＤＩＢＡＬ−Ｈはジイソブチルアルミニウムヒドリドであり；ＤＩＡＤはアゾジカルボン酸ジイソプロピルであり；ＤＣＭはジクロロメタンであり；ＤＥＡはジエチルアミンであり；ＤＩＰＥＡはＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンであり；ＤＩＰＡはジイソプロピルアミンであり；ＤＭＡＰは４−ジメチルアミノピリジンであり；ＤＭＦはＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドであり；ＤＭＳは硫化ジメチルであり；ＤＭＳＯはジメチルスルホキシドであり；ｄｐｐｆは１，１’−ビス（ジフェニル−ホスフィノ）フェロセンであり；ＥＳＩはエレクトロスプレーイオン化であり；ＥＡまたはＥｔＯＡｃは酢酸エチルであり；Ｅｔはエチルであり；Ｅｔ２Ｏはジエチルエーテルであり；ＥｔＭｇＢｒはエチルマグネシウムブロミドであり；ＥｔＯＨはエタノールであり；ｇはグラムであり；ｈまたはｈｒまたはｈｒｓは時間であり；ｈｅｘはヘキサンであり；ＨＰＬＣは高圧液体クロマトグラフィーであり；ＨＯＡｃまたはＡｃＯＨは酢酸であり；ｋｇはキログラムであり；ＩＰＡはイソプロパノールであり；ＫＯＨは水酸化カリウムであり；ＫＯＡｃは酢酸カリウムであり；ＫＯｔＢｕはカリウムｔｅｒｔ−ブトキシドであり；Ｌはリットルであり；ＬＡＨは水素化アルミニウムリチウムであり；ＬＣ−Ｍはモル濃度であり；ＭＳは液体クロマトグラフィー−質量分析であり；ＬＤＡはリチウムジイソプロピルアミドであり；ＬｉＯＨは水酸化リチウムであり；ｍは多重項であり；Ｍｅはメチルであり；ＭｅＯはメトキシであり；ｍ−ＣＰＢＡ、ＭＣＰＢＡまたはｍＣＰＢＡはメタクロロ過安息香酸であり；ｍｌまたはｍＬはミリリットルであり；ｍｉｎまたはｍｉｎｓは分であり；ｍｏｌはモルであり；ｍｍｏｌはミリモルであり；ｍｇはミリグラムであり；ＭｅＭｇＢｒはメチルマグネシウムブロミドであり；ＭｅＯＨはメチルアルコールまたはメタノールであり；ＭｇＳＯ４は硫酸マグネシウムであり；ＭＰＬＣは中圧液体クロマトグラフィーで���り；ＭＳは質量分析であり；ＭｓＣｌまたはＭｓ−Ｃｌはメタンスルホニルクロリドであり；ＭｅＣＮはアセトニトリルであり；ＭｅＩはヨウ化メチルであり；ＭｓＣｌはメタンスルホニルクロリドであり；ＭＴＢＥはメチルｔｅｒｔ−ブチルエーテルであり；Ｎは規定であり；Ｎａ（ＡｃＯ）３ＢＨはナトリウムトリアセトキシボロヒドリドであり；ＮａＨＭＤＳはナトリウムヘキサメチルジシラジドであり；ＮａＯＨは水酸化ナトリウムであり；Ｎａ２ＳＯ４は硫酸ナトリウムであり；ＮＨ４ＯＡｃは酢酸アンモニウムであり；ＮＢＳはＮ−ブロモスクシンアミドであり；ＮＥｔ３はトリエチルアミンであり；ＮＩＳはＮ−ヨードスクシンアミドであり；ＮＭＯは４−メチルモルホリンＮ−オキシドであり；ＮＭＰは１−メチル−２−ピロリジノンであり；ＮＭＲは核磁気共鳴分光法であり；ｏ．ｎ．またはＯＮは一晩であり；ｐａｒａｆｏｒｍはパラホルムアルデヒドであり；ＰＥは石油エーテルであり；ＰＧは保護基であり；ｉ−ＰｒＯＨはイソプロパノールであり；Ｐ（Ｃｙ）３はトリシクロヘキシルホスフィンであり；Ｐｄ２（ｄｂａ）３はトリス（ジベンジリデン−アセトン）ジパラジウム（０）であり；Ｐｄ（ＯＡｃ）２は酢酸パラジウムであり；Ｐｄ［Ｐ（ｔ−Ｂｕ）３］２はビス（トリ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィン）パラジウム（０）であり；Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２は［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロ−パラジウム（ＩＩ）であり；ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）２ＣＨ２Ｃｌ２は［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）のジクロロメタン錯体（Ａｌｄｒｉｃｈ）であり；Ｐｄ（ＰＰｈ３）４はテトラキスまたはテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）であり；ＰＰｈ３はトリフェニルホスフィンであり；Ｐｄ（ｔ−Ｂｕ２Ｐ）２ＦｅｒｒＣｌ２はビス−トリ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィノフェロセンジクロロパラジウム（ＩＩ）であり；ＰＭＢはパラ−メトキシベンジルであり；ＰＭＢＣｌはパラ−メトキシメンジルクロリドであり；ｐｒｅｃａｔは触媒前駆体であり；ｐｒｅｐは分取であり；ｐｒｅｐ．ＴＬＣまたはｐｒｅｐ−ＴＬＣまたはｐｒｅｐ  ＴＬＣは分取薄層クロマトグラフィーであり；ｒｂｆまたはＲＢＦは丸底フラスコであり；ＲＣＭは閉環メタセシス反応であり；ｒｔまたはｒ．ｔ．またはＲＴは室温であり；ＲｕＣｌ［（Ｒ，Ｒ）−ＴＳＤＰＥＮ］（メシチレン）は［Ｎ−［（１Ｒ，２Ｒ）−２−（アミノ−κＮ）−１，２−ジフェニルエチル］−４−メチルベンゼンスルホンアミダト−κＮ］クロロ［（１，２，３，４，５，６−η）−１，３，５−トリメチルベンゼン］ルテニウムであり；Ｒｕ−Ｊｏｓｉｐｈｏｓは（Ｍｅ−アリル）２Ｒｕ（ＣＯＤ）（Ａｌｄｒｉｃｈ）およびＪｏｓｉｐｈｏｓ  ＳＬ−Ｊ５０２−２（Ａｌｄｒｉｃｈ）を用いて作成され；Ｒｔは保持因子であり；ｓは一重項であり；ｓａｔまたはｓａｔ．は飽和であり；ＳＥＭはトリメチルシリルエトキシメチルであり；ＳＥＭＣｌはトリメチルシリルエトキシメチルクロリドであり；ＳＦＣは超臨界流体クロマトグラフィーであり；Ｓ−Ｐｈｏｓは２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，６’−ジメトキシ−ジフェニルであり；Ｓ−Ｐｈｏｓ（Ｐｄ）はクロロ（２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，６’−ジメトキシ−１，１’−ビフェニル）［２−（２−アミノエチルフェニル）］パラジウム（ＩＩ）［ＣＡＳ番号１０２８２０６−５８−７］であり；Ｓ−Ｐｈｏｓ触媒前駆体はＳ−Ｐｈｏｓ  Ｐｄ  Ｇ２触媒前駆体−Ａｌｄｒｉｃｈであり；Ｓ−Ｐｈｏｓ第２世代触媒前駆体はクロロ（２−ジシクロヘキシル−ホスフィノ−２’，６’−ジメトキシ−１，１’−ビフェニル）［２−（２’−アミノ−１，１’−ビフェニル）］パラジウム−（ＩＩ）、ＳＰｈｏｓ−Ｐｄ−Ｇ２）［ＣＡＳ番号１３７５３２５−６４−６］であり；ｔは三重項であり；ＴＢＡＦはフッ化テトラブチルアンモニウムであり；ＴＢＳＣｌはｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルクロリドであり；ＴＢＴＵはＮ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチル−Ｏ−（ベンゾトリアゾール−１−イル）ウロニウムテトラフルオロボレートであり；ＴＥＡはトリエチルアミンであり；Ｔｆはトリフルオロメタンスルホニルであり；ＴＨＦはテトラヒドロフランであり；Ｔｉ（ＯｉＰｒ）４はチタンイソプロポキシドであり；ＴＦＡはトリフルオロ酢酸であり；ＴＬＣは薄層クロマトグラフィーであり；Ｔｒｉｘｉｅｐｈｏｓはラセミ−２−ジ−ｌ−ブチルホスフィノ−１，１’−ビナフチルであり；ＴｏｓＣｌおよびＴｓＣｌはｐ−トルエンスルホニルクロリドであり；ｐＴＳＡ、ｐＴｓＯＨおよびＴｓＯＨはｐ−トルエンスルホン酸であり；Ｔｓ２Ｏはトシルアンヒドリドまたはｐ−トルエンスルホン酸無水物であり；ｘｐｈｏｓは２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，４’，６’−トリイソプロピル−ビフェニルである。
【０３４９】
本発明の化合物を調製するいくつかの方法を以下のスキーム、中間体および実施例で示す。出発材料は商業的に入手可能であるか、または文献で既知の手順もしくは示されるように作成される。本発明はさらに、上に定義される構造式Ｉの化合物を調製する方法を提供する。いくつかの場合、前記反応スキームを行う順序を変えて反応を促進するかまたは不要な反応生成物を回避することができる。以下のスキームおよび実施例は、例示の目的のためにのみ提供するものであって、開示されている発明の限定として解釈されるべきでない。特に注記しない限り、全ての温度は摂氏度である。
【０３５０】
スキーム１
【化３０】
2016516004.tif 000034
【０３５１】
スキーム１に概説されるように、ブロモ−スチリル誘導体１を、クロスカップリング条件下、ホウ素酸誘導体と反応させると置換スチリル２が得られる。アルデヒドまたはエステル３をヒドロキシメチルフェノール４に還元し、これをヘテロ−ディールスアルダー反応を通してスチレン２と反応させ、クロマン誘導体５が得られる。Ｈｅｃｋカップリング条件下での５とアクリレートの反応、引き続く二重結合の還元またはＮｅｇｉｓｈｉ反応条件下での５とブロモ−亜鉛試薬６の反応によりエステル７が得られる。７のエステルの加水分解により、化合物８が得られる。
【０３５２】
スキーム２
【化３１】
2016516004.tif 000035
【０３５３】
式Ｉの化合物を調製する代替法をスキーム２に示す。ホウ砂の存在下、３−クロロ−ベンズアルデヒドと５−ブロモ−２−ヒドロキシ−アセトフェノンの反応によりクロマン９が得られる。次いで、９のケトンを酸の存在下でエチレングリコールを用いてケタールとして保護し、１０が得られる。１０と亜鉛試薬６の反応によりエステル１１が得られる。パラジウム触媒の存在下、ボロネート１２と塩化物１１のＣ−Ｃカップリングによりビアリール誘導体１３が得られる。水性条件下、１３のエステルとケタールの加水分解により化合物１４が得られる。
【０３５４】
スキーム３
【化３２】
2016516004.tif 000036
【０３５５】
式Ｉの化合物を調製する別の方法をスキーム３に概説する。ヒドロキシ−アセトフェノン１５をメルドラム酸１６と反応させ、１７が得られる。次いで、グリニャール試薬を１７の二重結合に付加し、１８が得られ、これをピリジンの存在下で加水分解し、ヒドロキシ−フェニルプロピオン酸１９が得られる。酸メタノールのエステル化によりエステル２０が得られる。２０とパラホルムアルデヒドの反応によりヒドロキシ−アルデヒド誘導体２１が得られ、これをヒドロキシメチルフェノール２２に還元する。オキシ−ディールスアルダー熱的条件下で、２２とスチリル誘導体２３の反応によりクロマン２４が得られる。２４のエステルの加水分解により化合物２５が得られる。
【０３５６】
スキーム４
【化３３】
2016516004.tif 000037
【０３５７】
最後に、式Ｉの化合物を調製する第４の方法をスキーム４に概説する。ヒドロキシ−ベンゾフラン酢酸２６をボロン酸２７およびホルムアルデヒドと反応させ、ボロン酸エステル２８が得られる。２８とブロモ−スチリル２９の加熱によりクロマン３０が得られる。パラジウム触媒の存在下、３０とアリールボロン酸誘導体のＣ−Ｃカップリングによりエステル３１が得られ、これを加水分解し、化合物３２が得られる。
【０３５８】
中間体１
６−ブロモ−２−（２’，６’−ジメチル−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）クロマン
【化３４】
2016516004.tif 000038
【０３５９】
ステップＡ：２，６−ジメチル−３’−ビニル−１，１’−ビフェニル
【化３５】
2016516004.tif 000039
【０３６０】
（２，６−ジメチルフェニル）ボロン酸（１．９７ｇ、１３．１ｍｍｏｌ）、３−ブロモスチレン（２ｇ、１０．９ｍｍｏｌ）およびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（３７９ｍｇ、０．３２８ｍｍｏｌ）の窒素パージトルエン（２５ｍＬ）溶液に、Ｋ２ＣＯ３溶液（水中２Ｎ、１０．９ｍＬ、２１．９ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を加熱ブロックで１００℃に加熱した。１２時間後、反応物を室温に冷却し、次いで、ＮＨ４Ｃｌ（飽和水溶液、５０ｍＬ）に注ぎ入れ、ＥＡ（２×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濃縮した。得られた残渣をＨＰＬＣ（ＩＳＣＯ０〜５０％ＥＡ／Ｈｅｘ）によって精製し、生成物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．４２（ｓ，２Ｈ），７．２９−７．１０（ｍ，５Ｈ），６．８０（ｄｄ，１Ｈ），５．８１（ｄ，１Ｈ），５．３０（ｄ，１Ｈ）。
【０３６１】
ステップＢ：４−ブロモ−２−（ヒドロキシメチル）フェノール
【化３６】
2016516004.tif 000040
【０３６２】
４−ブロモサリチルアルデヒド（５．００ｇ、２４．９ｍｍｏｌ）の冷却（０℃）エタノール（５０ｍＬ）溶液に、ＮａＢＨ４（９４１ｍｇ、２４．９ｍｍｏｌ）を一度に添加した。２時間後、混合物を１Ｎ  ＨＣｌ（５０ｍＬ）でクエンチし、分液漏斗に注ぎ入れた。混合物を食塩水（１００ｍＬ）とＥｔＯＡｃ（２×１００ｍＬ）との間に分配した。合わせた有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濃縮し、ＨＰＬＣ（ＩＳＣＯ、０〜５０％ＥＡ／Ｈｅｘ）によって精製し、生成物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δ７．４１（ｓ，１Ｈ），７．１９（ｄ，１Ｈ），６．６８（ｄ，１Ｈ），４．６０（ｓ，２Ｈ）。
【０３６３】
ステップＣ：６−ブロモ−２−（２’，６’−ジメチル−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）クロマン
【化３７】
2016516004.tif 000041
【０３６４】
２，６−ジメチル−３’−ビニル−１，１’−ビフェニル（１．００ｇ、４．８０ｍｍｏｌ）および４−ブロモ−２−（ヒドロキシメチル）フェノール（２００ｍｇ、０．９８５ｍｍｏｌ）を合わせ、次いで、密閉管中加熱ブロックで、ニートで２００℃に加熱した。２時間後、混合物を室温に冷却し、プラスチック様半固体（スチレンが大部分重合した）を得た。次いで、生成物含有ポリマーをＤＣＭ（２ｍＬ）に溶解し、ヘキサン（５０ｍＬ）で希釈した。不溶性ポリスチレンを濾過し、揮発性物質を真空中で除去した。得られた残渣をＨＰＬＣ（ＩＳＣＯ、０〜２０％ＥＡ／Ｈｅｘ）によって精製し、生成物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．５１−７．４１（ｍ，３Ｈ），７．２９−７．１５（ｍ，５Ｈ），６．８２（ｄ，１Ｈ），５．１８（ｄ，１Ｈ）３．０１（ｍ，１Ｈ），２．８０（ｍ，１Ｈ），２．２７（ｍ，１Ｈ），２．１０（ｍ，１Ｈ），２．０８（ｄ，６Ｈ）。
【０３６５】
中間体２
【化３８】
2016516004.tif 000042
【０３６６】
（３Ｓ）−メチル３−（４−ヒドロキシフェニル）ヘキサ−４−イノエート
【化３９】
2016516004.tif 000043
【０３６７】
ラセミメチル３−（４−ヒドロキシフェニル）ヘキサ−４−イノエートの調製を、Ｂｉｏｏｒｇａｎｉｃ  ＆  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  Ｌｅｔｔｅｒｓ  ２１（１１）３３９０、２０１１の手順に記載されているように行った。エナンチオマーの分離を、ＳＦＣ（ＯＪ−Ｈカラム、６％ＩＰＡ／ＣＯ２）によって行い、（Ｒ）（速いピーク）および（Ｓ）（遅いピーク）エナンチオマーを得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，アセトン−ｄ６）δ８．２（ｂｒ，１Ｈ），７．２０（ｄ，２Ｈ），６．７７（ｄ，２Ｈ），３．９８（ｍ，１Ｈ），３．６０（ｓ，３Ｈ），２．６５（ｍ，２Ｈ），１．７８（ｓ，３Ｈ）。
【０３６８】
（Ｓ）−３−（４−ヒドロキシフェニル）ヘキサ−４−イン酸（配置の証明）
【化４０】
2016516004.tif 000044
【０３６９】
バイアル中、（Ｓ）−メチル３−（４−ヒドロキシフェニル）ヘキサ−４−イノエート（遅いピーク  ＯＪカラム、２５０ｍｇ、１．１４５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ／Ｈ２Ｏ／ＭｅＯＨ中溶液に、ＬｉＯＨ（２７４ｍｇ、１１．４５ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を加熱ブロックで５０℃に加熱した。１２時間後、反応物を１Ｎ  ＨＣｌ（２５ｍＬ）に注ぎ入れ、ＥｔＯＡｃ（２×２５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濃縮した。得られた残渣をＨＰＬＣ（ＩＳＣＯ４０ｇ、０〜５０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）によって精製し、生成物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１２．２（ｓ，１Ｈ），９．２７（ｓ，１Ｈ），７．１２（ｄ，２Ｈ），６．６７（ｄ，２Ｈ），３．８７（ｍ，１Ｈ），２．５４（ｍ，２Ｈ），１．８２（ｓ，３Ｈ）。［α］２３Ｄ＝＋１６．３６°（ｃ  ２．２，ＣＤＣｌ３）（ｌｉｔｅｒａｔｕｒｅ［α］２３Ｄ＝＋１０．０９，Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｐｒｏｃｅｓｓ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  ＆  Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ  ２０１１，ｖ１５（３），５７０−５８０）。
【０３７０】
中間体３
【化４１】
2016516004.tif 000045
【０３７１】
ステップＡ：３−（３−ホルミル−４−ヒドロキシフェニル）ヘキサ−４−イン酸
【化４２】
2016516004.tif 000046
【０３７２】
アセトニトリル（３０５ｍｌ）およびメチル３−（４−ヒドロキシフェニル）ヘキサ−４−イノエート（２．００ｇ、９．１６ｍｍｏｌ）、塩化マグネシウム（１．３１ｇ、１３．８ｍｍｏｌ）およびパラホルムアルデヒド（１．３８ｇ、４５．８ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＥＡ（４．７９ｍＬ、３４．４ｍｍｏｌ）を添加した。得られたスラリーを加熱還流した。３時間後、均質な黄色溶液を室温に冷却し、５％ＨＣｌ（２００ｍＬ）に注ぎ入れた。次いで、混合物を酢酸エチル（２×２５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濃縮した。得られた残渣をＨＰＬＣ（ＩＳＣＯ１２０ｇ、０〜５０％ＥＡ／Ｈｅｘ）によって精製し、標記化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１０．９８（ｓ，１Ｈ），９．９０（ｓ，１Ｈ），７．６０（ｓ，１Ｈ），７．５９（ｄ，１Ｈ），６．９９（ｄ，１Ｈ），４．１５（ｍ，１Ｈ），３．６８（ｓ，３Ｈ），２．６８（ｄｄｄ，２Ｈ），１．８５（ｓ，３Ｈ）。
【０３７３】
ステップＢ：メチル３−（４−ヒドロキシ−３−（ヒドロキシメチル）フェニル）ヘキサ−４−イノエート
【化４３】
2016516004.tif 000047
【０３７４】
メチル３−（３−ホルミル−４−ヒドロキシフェニルヘキサ−４−イノエート（１．１７５ｇ、４．７７ｍｍｏｌ）の冷却（０℃）エタノール（２４ｍＬ）溶液に、水素化ホウ素ナトリウム（０．１８１ｇ、４．７７ｍｍｏｌ）を一度に添加した。３０分後、０℃で１Ｎ  ＨＣｌ（２０ｍＬ）を滴加することによって、反応物をクエンチした。次いで、混合物を飽和塩化アンモニウム（５０ｍＬ）に注ぎ入れ、ＥｔＯＡｃ（２×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濃縮した。得られた残渣をＨＰＬＣ（ＩＳＣＯ８０ｇ、０〜８０％ＥＡ／Ｈｅｘ）によって精製し、標記化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．３８（ｓ，１Ｈ），７．２０（ｄ，１Ｈ），７．０５（ｓ，１Ｈ），６．８２（ｄ，１Ｈ），４．８３（ｂｒ，２Ｈ），４．０２（ｍ，１Ｈ），３．６６（ｓ，３Ｈ），２．７１（ｄｄｄ，２Ｈ），２．４２（ｂｒ，１Ｈ），１．８１（ｓ，３Ｈ）。
【０３７５】
中間体４
【化４４】
2016516004.tif 000048
【０３７６】
（Ｓ）−メチル３−シクロプロピル−３−（３−ヒドロキシフェニル）プロパノエート
【化４５】
2016516004.tif 000049
【０３７７】
標記化合物をＡＣＳ  Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ，２０１２、３、７２６〜７３０に開示されている手順にしたがって調製した。エナンチオマーの分離をＳＦＣ（ＯＤカラム、８％（２：１ＩＰＡ／ＭｅＣＮ）／ＣＯ２）によって行い、（Ｓ）（速いピーク）および（Ｒ）（遅いピーク）エナンチオマーを得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．１８（ｔ，１Ｈ），６．７９（ｄ，１Ｈ），６．６９（ｍ，１Ｈ），３．６０（ｓ，３Ｈ），２．７５（ｍ，２Ｈ），２．２８（ｑ，１Ｈ），０．９９（ｍ，１Ｈ），０．５８（ｍ，１Ｈ），０．４０（ｍ，１Ｈ），０．２１（ｍ，１Ｈ），０．１１（ｍ，１Ｈ）。
【０３７８】
中間体５および６
【化４６】
2016516004.tif 000050
【０３７９】
（２Ｒ，３Ｒ）−メチル３−シクロプロピル−３−（３−ヒドロキシフェニル）−２−メチルプロパノエートおよび（２Ｓ，３Ｒ）−メチル３−シクロプロピル−３−（３−ヒドロキシフェニル）−２−メチルプロパノエート
ステップＡ：（Ｓ）−メチル３−シクロプロピル−３−（３−ヒドロキシフェニル）プロパノエート（２３．６ｇ、１０１ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２００ｍＬ）中溶液に、ＴＢＳＣｌ（１５．９ｇ、１０６ｍｍｏｌ）、引き続いてイミダゾール（１３．７ｇ、２０１ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で１時間攪拌し、次いで、飽和食塩水溶液で希釈し、ヘキサン（２×２００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮し、標記化合物を得、これを次のステップに直ちに使用した。
【０３８０】
ステップＢ：（Ｓ）−メチル３−（３−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）フェニル）−３−シクロプロピルプロパノエート（２ｇ、６．０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３０ｍＬ）中溶液を、−７８℃に冷却した。次いで、ＬＤＡ（４．５ｍＬ、９ｍｍｏｌ、２．０Ｍ）を添加した。３０分後、ＭｅＩ（０．９ｍＬ、１５ｍｍｏｌ）を反応混合物に滴加した。次いで、反応物を室温に加温し、飽和Ｎａ２Ｓ２Ｏ３（５０ｍＬ）水溶液に注ぎ入れた。水層をＥｔＯＡｃ（２×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮し油を得た。油を、ＩＳＣＯ１２０ｇカートリッジ（０〜３０％ＥｔＯＡｃ：ヘキサン）を用いて精製し、（２Ｒ，３Ｒ）−メチル３−（３−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）フェニル）−３−シクロプロピル−２−メチルプロパノエートおよび（２Ｓ，３Ｒ）−メチル３−（３−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）フェニル）−３−シクロプロピル−２−メチルプロパノエートの（１：２）混合物を得た。
【０３８１】
ステップＣ：（２Ｒ，３Ｒ）−メチル３−（３−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）フェニル）−３−シクロプロピル−２−メチルプロパノエートと（２Ｓ，３Ｒ）−メチル３−（３−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）フェニル）−３−シクロプロピル−２−メチルプロパノエートの（１：２）混合物（７．８ｇ、２２．２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（８０ｍＬ）中溶液を、０℃に冷却した。次いで、ＫＯｔＢｕ溶液（４４ｍＬ、４４．６ｍｍｏｌ、ＴＨＦ中１．０Ｍ）を添加してエピマー化を行った。２０分後、反応物を１Ｎ  ＨＣｌ（２００ｍＬ）でクエンチし、得られた水層をＥｔＯＡｃ（２５０ｍＬ）で抽出した。有機層を除去し、乾燥させ、濾過し、濃縮し、油を得た。得られた粗油をＴＨＦ（４０ｍＬ）で希釈し、ＴＢＡＦ（３３ｍＬ、３３ｍｍｏｌ、１．０Ｍ  ＴＨＦ）で処理し、反応が終了するまで室温で攪拌した。次いで、反応物を食塩水で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）で抽出した。有機層を除去し、乾燥させ、濾過し、濃縮し粗油を得た。粗油を、ＩＳＣＯ３３０ｇカートリッジ（０〜４０％ＥｔＯＡｃ：ヘキサン）を用いて精製し、（２Ｒ，３Ｒ）−メチル３−（３−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）フェニル）−３−シクロプロピル−２−メチルプロパノエートおよび（２Ｓ，３Ｒ）−メチル３−（３−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）フェニル）−３−シクロプロピル−２−メチルプロパノエートの３：１混合物を得た。
【０３８２】
ステップＤ：（２Ｒ，３Ｒ）−メチル３−（３−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）フェニル）−３−シクロプロピル−２−メチルプロパノエートおよび（２Ｓ，３Ｒ）−メチル３−（３−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）フェニル）−３−シクロプロピル−２−メチルプロパノエートの３：１混合物のジアステレオマーの分離を、ＳＦＣ（ＩＣ、５０×２５０ｍｍ、１０％ＩＰＡ／ＣＯ２、２００ｍＬ／分、３５℃、１００ｂａｒ、２２０ｎｍ、１５：１ＩＰＡ：ＤＣＭ中１００ｍｇ／ｍＬ）によって行い、中間体５および中間体６を得た。
【０３８３】
中間体５：１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．２（ｍ，１Ｈ），６．７０（ｍ，３Ｈ），３．７６（ｓ，３Ｈ），２．８２（ｍ，１Ｈ），１．９０（ｍ，１Ｈ），１．０５（ｍ，１Ｈ），０．９６（ｄ，３Ｈ），０．５６（ｍ，１Ｈ），０．３０（ｍ，２Ｈ），０．０１（ｍ，１Ｈ）。
【０３８４】
中間体６：１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ７．２４（ｍ，１Ｈ），６．７０（ｍ，３Ｈ），３．４０（ｓ，３Ｈ），２．９８（ｍ，１Ｈ），２．１５（ｍ，１Ｈ），１．３５（ｄ，３Ｈ），１．２５（ｍ，１Ｈ），０．７５（ｍ，１Ｈ），０．４５（ｍ，２Ｈ），０．１（ｍ，１Ｈ）。
【０３８５】
スキーム５
【化４７】
2016516004.tif 000051
【０３８６】
スキーム５は、中間体５への代替経路を提供する。シクロプロピルβ−ケトエステルをメチル化し、次いで、ビニルトシレートでトラップする。ｍ−ベンジルオキシフェニルボロン酸とのＳｕｚｕｋｉクロスカップリングにより、「Ｚ」エノエートが得られる。二重結合の不斉還元に、水素付加を介した脱ベンジル化が続く。
【０３８７】
中間体５への代替経路
ステップ１：メチル３−シクロプロピル−２−メチル−３−オキソプロパノエート
【化４８】
2016516004.tif 000052
【０３８８】
ＮａＨ（０．５６３ｇ、鉱物油中６０％）のＴＨＦ（２０ｍＬ）中のスラリーを１０℃に冷却し、次いで、メチル３−シクロプロピル−３−オキソプロパノエート（２ｇ）を室温で３０分にわたって小分けで添加した。次いで、ＭｅＩ（０．８８ｍＬ）を室温で５分にわたって添加し、室温で一晩攪拌した。反応物を半飽和重炭酸ナトリウム溶液（１００ｍＬ）およびＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）に逆クエンチ（ｒｅｖｅｒｓｅ  ｑｕｅｎｃｈｅｄ）した。水層を分離し、５０ｍＬ  ＥｔＯＡｃで１回抽出した。合わせた有機層を水および食塩水で洗浄し、濃縮すると標記化合物が得られ、これをさらに精製することなく次のステップに使用した。
【０３８９】
ステップ２：（Ｚ）−メチル３−シクロプロピル−２−メチル−３−（トシルオキシ）アクリレート
【化４９】
2016516004.tif 000053
【０３９０】
メチル３−シクロプロピル−２−メチル−３−オキソプロパノエート（５ｇ）のＭＴＢＥ（５０ｍＬ）中溶液に、内部温度を１８〜２３℃の間に維持しながら、ＮａＨＭＤＳのヘキサン（４１ｍＬ）中１Ｍ溶液を添加した。反応物を室温で３０分間攪拌した。次いで、トシルアンヒドリド（１０ｇ）をＭＴＢＥ（２００ｍＬ）にスラリー化し、引き続いて内部温度を１９℃〜２４℃の間に維持しながら、反応混合物をトシルアンヒドリドスラリーに添加した。３０分後、追加のトシルアンヒドリド（３．３ｇ、０．３当量）を添加し、反応物をｘ時間攪拌した。終了したら、水（５００ｍＬ）およびＥｔＯＡｃ（４００ｍＬ）を反応混合物に添加した。水層を分離し、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で１回抽出した。合わせた有機層を水（２００ｍＬ）および食塩水（１００ｍＬ）で洗浄し、次いで、濃縮し、粗生成物を得て、これをＭＴＢＥ／ヘプタン（１：１、５０ｍＬ）から再結晶して標記化合物を得た。
【０３９１】
ステップ３：（Ｚ）−メチル３−（３−（ベンジルオキシ）フェニル）−３−シクロプロピル−２−メチルアクリレート
【化５０】
2016516004.tif 000054
【０３９２】
ＭｅＣＮ（１０ｍＬ）に溶解した（Ｚ）−メチル３−シクロプロピル−２−メチル−３−（トシルオキシ）アクリレート（１．０３ｇ）、次いで、リン酸カリウム水溶液（１Ｍ、１０ｍＬ）を添加し、引き続いて（３−（ベンジルオキシ）フェニル）ボロン酸（１ｇ）を添加した。得られたスラリーを窒素流で３０分間脱気し、次いで、Ｃａｔａｘｉｕｍ触媒前駆体（１００ｍｇ）を添加し、反応物を３５℃に１４時間加熱した。次いで、スラリーをＣｅｌｉｔｅ（商標）を通して濾過し、Ｃｅｌｉｔｅ（商標）をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）で洗浄し、次いでＥｔＯＡｃ（４０ｍＬ）および水（５０ｍＬ）を濾液に添加した。水層を分離し、ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）で１回抽出した。合わせた有機層を水（５０ｍＬ）および食塩水（２０ｍＬ）で洗浄し、次いで、濃縮すると粗生成物が得られ、これをＩＳＣＯシリカカラム（４０ｇ、０〜３０％ヘキサン／ＥｔＯＡで希釈）を介して精製し標記生成物を得た。
【０３９３】
ステップ４：（２Ｓ，３Ｒ）−メチル３−（３−（ベンジルオキシ）フェニル）−３−シクロプロピル−２−メチルプロパノエート
【化５１】
2016516004.tif 000055
【０３９４】
ビス（２−メチルアリル）（１，５−シクロオクタジエン）ルテニウム（ＩＩ）（１．０ｇ）およびＪｏｓｉｐｈｏｓ（１．８６ｇ）をＤＣＭ（１２ｍＬ）に添加し、室温で２０分間攪拌した。次いで、テトラフルオロホウ酸−ジエチルエーテル錯体（１．０ｇ）をゆっくり添加し、室温で２０分間攪拌した。反応混合物をＤＣＭ（１００ｍＬ）で希釈し、ＭｅＯＨですすぎながら触媒ボムに添加した。次いで、（Ｚ）−メチル３−（３−（ベンジルオキシ）フェニル）−３−シクロプロピル−２−メチルアクリレート（２．５７ｇ、７．９７ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（２００ｍＬ）と共に触媒ボムに添加し、攪拌して溶解させた。触媒ボムを水素によって５００ｐｓｉに加圧し、次いで、８０℃に加熱し、２０時間振盪した。次いで、反応物を冷却し、Ｃｅｌｉｔｅ（商標）を通して濾過し、ＭｅＯＨで洗浄した。濾液を濃縮し、粗生成物を得た。
【０３９５】
ステップ５：（２Ｓ，３Ｒ）−メチル３−シクロプロピル−３−（３−ヒドロキシフェニル）−２−メチルプロパノエート
【化５２】
2016516004.tif 000056
【０３９６】
（２Ｓ，３Ｓ）−メチル３−（３−（ベンジルオキシ）フェニル）−３−シクロプロピル−２−メチルプロパノエート（４．８１ｇ、１３ｍｍｏｌ）およびメタノール（６７ｍｌ）を２５ｍｌガラス振盪容器に装入し、引き続いて８％Ｐｄ−２％Ｐｔ／Ｃ−（１．５ｇ、３５重量％充填、５０ｗ／ｗ、Ｊｏｈｎｓｏｎ  Ｍａｔｔｈｅｙロット番号Ｆ２７Ｎ２３）を添加した。次いで、容器を窒素パージおよび真空を３回行い、水素ガス５０ｐｓｉｇを装入した。反応物を２５℃に６時間加熱し、次いで、Ｃｅｌｉｔｅ（商標）を通して濾過し、これをＭｅＯＨ（５０ｍＬ）で洗浄した。濾液を濃縮すると標記化合物が得られた。
【０３９７】
中間体７
【化５３】
2016516004.tif 000057
【０３９８】
（Ｓ）−メチル３−シクロプロピル−３−（３−ヒドロキシ−４−（ヒドロキシメチル）フェニル）プロパノエート
【化５４】
2016516004.tif 000058
【０３９９】
（Ｓ）−メチル３−シクロプロピル−３−（３−ヒドロキシ−４−（ヒドロキシメチル）フェニル）プロパノエートを、適切な出発材料から開始し、中間体６と同様に調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ６．９４（ｄ，１Ｈ），６．７２（ｓ，１Ｈ），６．６９（ｄ，１Ｈ），４．８０（ｓ，２Ｈ），３．６０（ｓ，３Ｈ），２．７４（ｍ，２Ｈ），２．２４（ｑ，１Ｈ），０．９７（ｍ，１Ｈ），０．５８（ｍ，１Ｈ），０．４０（ｍ，１Ｈ），０．２１（ｍ，１Ｈ），０．１１（ｍ，１Ｈ）。
【０４００】
中間体８
【化５５】
2016516004.tif 000059
【０４０１】
（２Ｓ，３Ｒ）−メチル３−シクロプロピル−３−（３−ヒドロキシ−４−（ヒドロキシメチル）フェニル）−２−メチルプロパノエート
標記化合物を、適切な出発材料から開始し、中間体６と同様に調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．００（ｄ，１Ｈ），６．７４（ｓ，１Ｈ），６．６５（ｄ，１Ｈ），４．８８（ｓ，２Ｈ），３．７５（ｓ，３Ｈ），２．８０（ｍ，１Ｈ），１．８０（ｔ，１Ｈ），１．０５（ｍ，１Ｈ），０．９５（ｄ，３Ｈ），０．５７（ｍ，１Ｈ），０．３５（ｍ，１Ｈ），０．２５（ｍ，１Ｈ），０．０１（ｍ，１Ｈ）。
【０４０２】
中間体９
【化５６】
2016516004.tif 000060
【０４０３】
（２Ｓ，３Ｒ）−メチル３−（４−（アセトキシメチル）−３−ヒドロキシフェニル）−３−シクロプロピル−２−メチルプロパノエート
【化５７】
2016516004.tif 000061
【０４０４】
ピリジン（４．０ｍｌ、４９．５ｍｍｏｌ）を、０℃で（２Ｓ，３Ｒ）−メチル３−シクロプロピル−３−（３−ヒドロキシ−４−（ヒドロキシメチル）フェニル）−２−メチルプロパノエート（１０．９４ｇ、４１．４ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（２００ｍｌ）中の攪拌冷却（０℃）混合物に滴加した。次いで、塩化アセチル（２．９４ｍｌ、４１．４ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（７ｍＬ）中溶液を反応混合物に滴加し、反応物を０℃で１０分間攪拌した。次いで、反応物をＤＣＭと飽和ＮＨ４Ｃｌとの間に分配した。層を分離し、有機層を食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。得られた残渣を、０〜１００％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン勾配溶出を用いるＭＰＬＣ（ＩＳＣＯ２２０ｇ；生成物を２８％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出）を介して精製し、標記化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＨＣｌ３−ｄ）：０．０１（ｍ，１Ｈ），０．２３（ｄｑ，１Ｈ），０．３５−０．２９（ｍ，１Ｈ），０．５７−０．５２（ｍ，１Ｈ），０．９３（ｄ，３Ｈ），１．０２（ｍ，１Ｈ），１．８７（ｔ，１Ｈ），２．１２（ｓ，３Ｈ），２．８２−２．７６（ｍ，１Ｈ），３．７２（ｓ，３Ｈ），５．０９（ｓ，２Ｈ），６．７０（ｄ，１Ｈ），６．７６（ｓ，１Ｈ），７．１８（ｄ，１Ｈ），７．９１（ｓ，１Ｈ）。
【０４０５】
スキーム６
【化５８】
2016516004.tif 000062
【０４０６】
スチレン中間体をスキーム６に示されるように調製することができる。ステップ１で、Ｓｕｚｕｋｉクロスカップリング条件方法Ａ、ＢまたはＣを用いて、臭化物をアリール基に変換する。次いで、ステップ２でＷｉｔｔｉｇ反応を通して、アルデヒドをビニル基に変換する。
【０４０７】
中間体１０
５’−フルオロ−２’−メトキシ−６−ビニル−３，４’−ビピリジン
【化５９】
2016516004.tif 000063
【０４０８】
ステップ１：方法Ａ：５−（２−フルオロ−５−メトキシフェニル）ピコリンアルデヒド
【化６０】
2016516004.tif 000064
【０４０９】
５−ブロモピコリンアルデヒド（１．２ｇ、６．４５ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（０．３７３ｇ、０．３２３ｍｍｏｌ）および（２−フルオロ−５−メトキシフェニル）ボロン酸（１．６４５ｇ、９．６８ｍｍｏｌ）を装入したマイクロ波バイアルに、１，４−ジオキサン（１２ｍｌ）を添加した。得られた混合物を排気し、Ｎ２（３×）で充填した。Ｋ２ＣＯ３（４．３０ｍｌ、１２．９０ｍｍｏｌ）の３Ｍ水溶液を反応混合物に添加し、反応物を排気し、Ｎ２（３×）で充填し、次いで、密閉し、１００℃に２時間加熱した。次いで、反応物を周囲温度に冷却し、ＥｔＯＡｃと飽和ＮＨ４Ｃｌとの間に分配した。水層を分離し、ＥｔＯＡｃで逆抽出した。合わせた有機層を食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、真空中で濃縮した。得られた残渣を、０〜３０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン勾配溶出を用いるＭＰＬＣ（ＩＳＣＯ４０ｇ；生成物を１５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出）を介して精製し、標記化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，アセトン−ｄ６）：７．０９−７．０５（ｍ，１Ｈ），７．２８−７．１８（２Ｈ，ｍ），８．０４（ｄｄ，１Ｈ），８．２４−８．２２（ｍ，１Ｈ），９．０１−９．００（ｍ，１Ｈ），１０．０６（ｓ，１Ｈ）。
【０４１０】
ステップ１：方法Ｂ：２−フルオロ−４−（５−フルオロ−２−メトキシピリジン−４−イル）ベンズアルデヒド
【化６１】
2016516004.tif 000065
【０４１１】
スターラーバーを備えたマイクロ波バイアルに、４−ブロモ−２−フルオロ−ベンズアルデヒド（０．４２６ｇ、２．１ｍｍｏｌ）、５−フルオロ−２−メトキシピリジン−４−ボロン酸（０．４３０７ｇ、２．５２ｍｍｏｌ）およびビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）ジクロリド（０．１４７ｇ、０．２１０ｍｍｏｌ）を装入した。反応物を排気し、Ｎ２（３×）で充填した。次いで、アセトニトリル（１０．５０ｍｌ）を添加し、引き続いてＮ２を５分間スパージした炭酸ナトリウムの１Ｍ水溶液（５．２５ｍｌ、５．２５ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を排気し、Ｎ２（３ｓ）で充填し、次いで、密閉し、６５℃に１７時間加熱した。次いで、反応物をＥｔＯＡｃと水との間に分配した。有機層を分離し、食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ２上で乾燥させ、真空中で濃縮した。得られた残渣を、０〜３０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン勾配溶出を用いるＭＰＬＣ（ＩＳＣＯ２４ｇ；生成物を１４％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出）を介して精製し、標記化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＨＣｌ３−ｄ）：３．９５（ｓ，３Ｈ），６．８１（ｄ，１Ｈ），７．４７−７．３８（ｍ，２Ｈ），７．９７（ｔ，１Ｈ），８．１１（ｄ，１Ｈ），１０．４１（ｓ，１Ｈ）。
【０４１２】
ステップ１：方法Ｃ：５’−フルオロ−２’−メトキシ−［３，４’−ビピリジン］−６−カルバルデヒド
【化６２】
2016516004.tif 000066
【０４１３】
排気し、Ｎ２（３×）で充填した５−ブロモピコリンアルデヒド（１．５ｇ、８．０６ｍｍｏｌ）、（５−フルオロ−２−メトキシピリジン−４−イル）ボロン酸（１．６８ｇ、９．８３ｍｍｏｌ）およびＳ−Ｐｈｏｓ第２世代触媒前駆体（０．２９１ｇ、０．４０３ｍｍｏｌ）の混合物を含有するマイクロ波バイアルに、ＴＨＦ（４０．３ｍＬ）／リン酸三カリウムの３Ｍ水溶液（８．０６ｍＬ、２４．１９ｍｍｏｌ）のＮ２スパージ混合物を添加した。反応容器を排気し、Ｎ２（３×）で充填し、次いで、加熱ブロック中で８０℃に２時間加熱した。次いで、反応物を周囲温度に冷却し、ＥｔＯＡｃと飽和ＮＨ４Ｃｌとの間に分配した。有機層を分離し、食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、真空中で濃縮した。得られた粗残渣を、０〜５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン勾配溶出を用いるＭＰＬＣ（ＩＳＣＯ８０ｇ；生成物を２４％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出）を介して精製し、標記化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＨＣｌ３−ｄ）：３．９６（ｓ，３Ｈ），６．８５（ｄ，１Ｈ），８．１０−８．０６（ｍ，２Ｈ），８．１５（ｄ，１Ｈ），８．９８（ｓ，１Ｈ），１０．１３（ｓ，１Ｈ）。
【０４１４】
ステップ２：５’−フルオロ−２’−メトキシ−６−ビニル−３，４’−ビピリジン
【化６３】
2016516004.tif 000067
【０４１５】
Ｎ２中、０℃のメチルトリフェニルホスホニウムブロミド（２．２１４ｇ、６．２０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２０ｍＬ）中の冷却混合物に、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシドのＴＨＦ（６．２０ｍｌ、６．２０ｍｍｏｌ）中の１Ｍ溶液を滴加した。得られた混合物を０℃で３０分間攪拌した後、５’−フルオロ−２’−メトキシ−［３，４’−ビピリジン］−６−カルバルデヒド（１．１０７２ｇ、４．７７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）中溶液を滴加した。氷浴を除去し、反応混合物を室温に加温し、１０分間攪拌した。次いで、反応混合物をＥｔＯＡｃと飽和ＮＨ４Ｃｌとの間に分配した。水層を分離し、ＥｔＯＡｃで逆抽出した。合わせた有機層を食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、真空中で濃縮した。得られた残渣を、０〜４０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン勾配溶出を用いるＭＰＬＣ（ＩＳＣＯ４０ｇ；生成物を２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出）を介して精製し、標記化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＨＣｌ３−ｄ）：３．９５（ｓ，３Ｈ），５．５７（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１０．７９，１．１２Ｈｚ），６．３０（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１７．４６，１．１３Ｈｚ），６．８９−６．８１（ｍ，２Ｈ），７．４４（ｄ，１Ｈ），７．８８（ｄｔ，１Ｈ，Ｊ＝８．１７，１．９７Ｈｚ），８．０９（ｄ，１Ｈ），８．７８（ｓ，１Ｈ）。
【０４１６】
スキーム７
【化６４】
2016516004.tif 000068
【０４１７】
ビニルピリジン中間体は、スキーム７に示されるように調製することができる。経路１で、２−クロロ−３−ブロモピリジンとアリールボロン酸の部位特異的Ｓｕｚｕｋｉクロスカップリングによりビアリール中間体が得られる。次いで、このクロロピリジンのＳｕｚｕｋｉビニル化によりビニルピリジンが得られる。経路２で、２，５−ジクロロピリジンのビニル化がアリールボロン酸とのＳｕｚｕｋｉクロスカップリングに先行し、ビニルピリジン中間体が得られる。最後に、経路３で、ピリジル環の「２」位でのアリール化、引き続いて「５」位でのビニル化により位置異性体ビニルピリジンが得られた。
【０４１８】
中間体１１
３−フルオロ−５−（２−フルオロ−５−メトキシフェニル）−６−メチル−２−ビニルピリジン
【化６５】
2016516004.tif 000069
【０４１９】
方法Ｄ：２−クロロ−３−フルオロ−５−（２−フルオロ−５−メトキシフェニル）−６−メチルピリジン
【化６６】
2016516004.tif 000070
【０４２０】
Ｐｄ（ｔ−Ｂｕ２Ｐ）２ＦｅｒｒＣｌ２（０．０５０ｇ、０．０７３ｍｍｏｌ）を、３−ブロモ−６−クロロ−５−フルオロ−２−メチルピリジン（０．３２９ｇ、１．４６６ｍｍｏｌ）、（２−フルオロ−５−メトキシフェニル）ボロン酸（０．２４９ｇ、１．４６６ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（０．８１０ｇ、５．８６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（７．５ｍｌ）中の攪拌脱気混合物に添加した。反応物を密閉し、室温で１４時間攪拌した。次いで、水を反応物に添加し、混合物をＥｔＯＡｃ（２×）で抽出した。合わせた有機層を食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、減圧下で蒸発させた。得られた残渣を、０〜４０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン勾配溶出を用いるＭＰＬＣ（ＩＳＣＯ４０ｇ、生成物を１６％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出）を介して精製し、標記化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＨＣｌ３−ｄ：２．４０（ｓ，３Ｈ），３．８１（ｓ，３Ｈ），６．７２（ｄｄ，１Ｈ），６．９４−６．８７（ｍ，１Ｈ），７．１０（ｔ，１Ｈ），７．３５（ｄ，１Ｈ）；ＬＣ／ＭＳ（ｍ／ｚ）：２７０．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０４２１】
方法Ｅ：３−フルオロ−５−（２−フルオロ−５−メトキシフェニル）−６−メチル−２−ビニルピリジン
【化６７】
2016516004.tif 000071
【０４２２】
スターラーバーを備えるマイクロ波バイアルに、２−クロロ−３−フルオロ−５−（２−フルオロ−５−メトキシフェニル）−６−メチルピリジン（０．２２８９ｇ、０．８４９ｍｍｏｌ）、カリウムビニルフルオロボレート（０．１１９ｇ、０．８９１ｍｍｏｌ）、１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセンパラジウム（ＩＩ）ジクロリドジクロロメタン錯体（０．０３５ｇ、０．０４２ｍｍｏｌ）、１−プロパノール（４．２４ｍｌ）およびＴＥＡ（０．１１８ｍｌ、０．８４９ｍｍｏｌ）を装入した。反応混合物をＮ２で５分間パージし、次いで、バイアルを密閉し、反応物を加熱ブロック中で１００℃に５時間加熱した。次いで、反応混合物をＥｔＯＡｃと食塩水との間に分配した。有機層を分離し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、真空中で濃縮した。得られた生成物を、０〜４０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン勾配溶出を用いるＭＰＬＣ（ＩＳＣＯ２４ｇ、生成物を１４％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出）を介して精製し、標記化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＨＣｌ３−ｄ）：２．４３（ｓ，３Ｈ），３．８２（ｓ，３Ｈ），５．６２（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１１．０２，１．８４Ｈｚ），６．４７（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１７．４４，１．８３Ｈｚ），６．７４（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．８８，３．１５Ｈｚ），６．９３−６．８９（ｍ，１Ｈ），７．０９−６．９８（ｍ，２Ｈ），７．２５（ｄ，１Ｈ）；ＬＣ／ＭＳ（ｍ／ｚ）：２６２．４（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０４２３】
スキーム８
【化６８】
2016516004.tif 000072
【０４２４】
スキーム８は、ビニルピリジン中間体を調製するための２つのさらなる合成経路（経路１および経路２）を提供する。カルボン酸のメチルアルコールへの還元、引き続くブロモ位でのクロスカップリングによりビアリール中間体が得られる。次いで、メチルアルコールの酸化によりアルデヒドが得られる。アルデヒドのＷｉｔｔｉｇオレフィン化により、ビニルピリジンが得られる。
【０４２５】
中間体１２
３−フルオロ−５−（２−フルオロ−５−メトキシフェニル）−２−ビニルピリジン
【化６９】
2016516004.tif 000073
【０４２６】
ステップ１：（５−ブロモ−３−フルオロピリジン−２−イル）メタノール
【化７０】
2016516004.tif 000074
【０４２７】
５−ブロモ−３−フルオロピリジン−２−カルボン酸（２．０２ｇ、９．１８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２０ｍｌ）中溶液に、Ｎ２下、０℃でボランテトラヒドロフラン錯体（２３ｍｌ、２３．００ｍｍｏｌ）を滴加した。反応物を周囲温度に加温させ、２０時間攪拌した。次いで、反応物をＭｅＯＨでクエンチし、混合物を８０℃に１時間加熱した。反応混合物を真空中で濃縮した。得られた残渣を固相充填のためにＭｅＯＨを用いてＣｅｌｉｔｅ（商標）に前吸収させ、０〜１００％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン勾配溶出を用いるＭＰＬＣ（ＩＳＣＯ４０ｇ、生成物を４７％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出）を介して精製し、標記化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＨＣｌ３−ｄ）：４．７８（ｓ，２Ｈ），７．５９（ｄｔ，１Ｈ，Ｊ＝８．５１，１．９４Ｈｚ），８．４７（ｓ，１Ｈ）；ＬＣ／ＭＳ（ｍ／ｚ）：２０６．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０４２８】
ステップ２：（３−フルオロ−５−（２−フルオロ−５−メトキシフェニル）ピリジン−２−イル）メタノール
【化７１】
2016516004.tif 000075
【０４２９】
中間体１０ステップ１方法Ａの手順を利用して、（５−ブロモ−３−フルオロピリジン−２−イル）メタノール（０．８２８８ｇ、４．０２ｍｍｏｌ）を（２−フルオロ−５−メトキシフェニル）ボロン酸（１．０１３ｇ、５．９６ｍｍｏｌ）とカップリングし、標記化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，アセトン−ｄ６）：３．８６（ｓ，３Ｈ），４．３６（ｔ，１Ｈ），４．７９（ｄｄ，２Ｈ，Ｊ＝５．８５，１．９３Ｈｚ），７．０２（ｄｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝９．０３，３．８８，３．１８Ｈｚ），７．２４−７．１４（ｍ，２Ｈ），７．８０（ｄｔ，１Ｈ，Ｊ＝１０．７４，１．５４Ｈｚ），８．６０（ｑ，１Ｈ，Ｊ＝１．６４）。
【０４３０】
ステップ３：３−フルオロ−５−（２−フルオロ−５−メトキシフェニル）ピコリンアルデヒド
【化７２】
2016516004.tif 000076
【０４３１】
（３−フルオロ−５−（２−フルオロ−５−メトキシフェニル）ピリジン−２−イル）メタノール（０．６４１３ｇ、２．５５ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１７ｍｌ）中溶液に、デス−マーチンペルヨージナン（２．１６５ｇ、５．１１ｍｍｏｌ）を一度に添加した。２時間後、反応物をＥｔ２Ｏで希釈し、５％Ｎａ２ＳＯ３／飽和ＮａＨＣＯ３（１：１）でクエンチした。層を分離し、水層をＥｔ２Ｏ（２×）で逆抽出した。合わせた有機層を食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、真空中で濃縮した。得られた残渣を、０〜１００％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン勾配溶出を用いるＭＰＬＣ（ＩＳＣＯ４０ｇ、生成物を３３％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出）を介して精製し、標記化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，アセトン−ｄ６）：３．９０（ｓ，３Ｈ），７．１２（ｄｔ，１Ｈ，Ｊ＝９．０３，３．５５Ｈｚ），７．３１−７．２６（２Ｈ，ｍ），８．０７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１１．６２Ｈｚ），８．８９（ｓ，１Ｈ），１０．１５（ｓ，１Ｈ）。
【０４３２】
ステップ４：３−フルオロ−５−（２−フルオロ−５−メトキシフェニル）−２−ビニルピリジン
【化７３】
2016516004.tif 000077
【０４３３】
中間体１０ステップ２の手順を利用して、３−フルオロ−５−（２−フルオロ−５−メトキシフェニル）−２−ビニルピリジンを、３−フルオロ−５−（２−フルオロ−５−メトキシフェニル）ピコリンアルデヒドから開始し調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，アセトン−ｄ６）：３．２３（ｓ，３Ｈ），５．６２（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１０．８７，２．０３Ｈｚ），６．４８（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１７．３２，２．００Ｈｚ），７．０６−６．９９（ｍ，２Ｈ），７．２２−７．１４（ｍ，２Ｈ），７．８０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１１．５４），８．６３（ｓ，１Ｈ）。
【０４３４】
中間体１３
【化７４】
2016516004.tif 000078
【０４３５】
ステップ１：メチル５−クロロ−６−（５，５−ジメチルシクロペンタ−１−エン−１−イル）ピコリナート
マイクロ波バイアルに、メチル６−ブロモ−５−クロロピコリナート（０．６７４ｇ、２．６９ｍｍｏｌ）、２−（５，５−ジメチルシクロペンタ−１−エン−１−イル）−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン（０．５ｇ、２．２５ｍｍｏｌ、ＡＣＳ  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  Ｌｅｔｔｅｒｓ、３（９）、７２６〜７３０、２０１２の手順にしたがって調製）および１，１’−ビス（ジ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィノ）フェロセンパラジウムジクロリド（０．１４７ｇ、０．２２５ｍｍｏｌ）を装入した。反応物を排気し、Ｎ２（３×）で充填した。次いで、ＮＭＰ（１６ｍｌ）を添加し、反応物をＮ２で５分間スパージした。その後、リン酸三カリウムの１Ｍ水溶液（４．５０ｍｌ、４．５０ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を密閉し、８５℃で２時間加熱した。次いで、反応物をＥｔ２Ｏと水との間に分配した。水層を分離し、Ｅｔ２Ｏ（２×）で逆抽出した。合わせた有機層を食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、真空中で濃縮した。得られた粗生成物を、０〜４０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン勾配溶出を用いるＭＰＬＣ（ＩＳＣＯ２４ｇ、生成物を１０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出）を介して精製し、標記化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＨＣｌ３−ｄ）：１．２５（ｓ，６Ｈ），１．８９（ｍ，２Ｈ），２．５１（ｍ，２Ｈ），３．９６（ｓ，３Ｈ），６．０７（ｓ，１Ｈ），７．８２（ｄ，１Ｈ），７．９０（ｄ，１Ｈ）。ＬＣ／ＭＳ（ｍ／ｚ）：２６６．３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０４３６】
ステップ２：５−クロロ−６−（５，５−ジメチルシクロペンタ−１−エン−１−イル）ピコリンアルデヒド
−７８℃で、メチル５−クロロ−６−（５，５−ジメチルシクロペンタ−１−エン−１−イル）ピコリナート（０．５０８ｇ、１．９１２ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍｌ）中溶液にＤＩＢＡＬ−ＨのＣＨ２Ｃｌ２中の１Ｍ溶液（１．９１２ｍｌ、１．９１２ｍｍｏｌ）を滴加した。５分後、ＤＩＢＡＬ−Ｈ溶液（１．０ｍＬ）を追加した。次いで、反応物をＭｅＯＨ（２．５ｍＬ）でクエンチし、引き続いて２５％酒石酸カリウムナトリウム水溶液（７．５ｍＬ）を添加した。次いで、冷却浴を除去し、氷／水浴に置き換えた。反応物を０℃で１時間攪拌し、次いで、Ｃｅｌｉｔｅ（商標）を通して濾過し、Ｃｅｌｉｔｅ（商標）パッドをＥｔＯＡｃで洗浄した。濾液をＥｔＯＡｃと食塩水との間に分配した。有機層を分離し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、真空中で濃縮した。得られた粗生成物を、０〜６０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン勾配溶出を用いるＭＰＬＣ（ＩＳＣＯ２４ｇ、生成物を１６％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出）を介して精製し、標記化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＨＣｌ３−ｄ）：１．２６（ｓ，６Ｈ），１．９１（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝２．４９，７．０５Ｈｚ），２．５４（ｔｄ，２Ｈ，Ｊ＝７．０６，２．５７Ｈｚ），６．１５（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝２．５６），７．７５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．２０），７．８７（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．２０，０．８８Ｈｚ），１０．０１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝０．８８）。
【０４３７】
ステップ３：６−（５，５−ジメチルシクロペンタ−１−エン−１−イル）−５−（２−フルオロ−５−メトキシフェニル）−ピコリンアルデヒド
スキーム６、ステップ１、方法Ｃに記載されている手順を利用して、５−クロロ−６−（５，５−ジメチルシクロペンタ−１−エン−１−イル）ピコリンアルデヒド（０．１３７１ｇ、０．５８２ｍｍｏｌ）を（２−フルオロ−５−メトキシフェニル）ボロン酸（０．１４８ｇ、０．８７２ｍｍｏｌ）とカップリングし、標記化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＨＣｌ３−ｄ）：１．３３（ｓ，６Ｈ），１．７６（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝６．９７），２．２１（ｔｄ，２Ｈ，Ｊ＝６．９７，２．６２Ｈｚ），３．７９（ｓ，３Ｈ），５．４６（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝２．６０），６．７５（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．８３，３．１４Ｈｚ），６．８７−６．８２（ｍ，１Ｈ），７．００（ｔ，１Ｈ），７．７２（ｄ，１Ｈ），７．８４（ｄ，１Ｈ），１０．０９（ｓ，１Ｈ）。
【０４３８】
ステップ４：２−（５，５−ジメチルシクロペンタ−１−エン−１−イル）−３−（２−フルオロ−５−メトキシフェニル）−６−ビニルピリジン
スキーム６、ステップ２に記載されている手順を利用して、２−（５，５−ジメチルシクロペンタ−１−エン−１−イル）−３−（２−フルオロ−５−メトキシフェニル）−６−ビニルピリジンを、６−（５，５−ジメチルシクロペンタ−１−エン−１−イル）−５−（２−フルオロ−５−メトキシフェニル）ピコリンアルデヒドから開始し調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＨＣｌ３−ｄ）：１．３３（ｓ，６Ｈ），１．７２（ｔ，３Ｈ），２．１７（ｔｄ，２Ｈ），３．７８（ｓ，３Ｈ），５．３７（ｔ，１Ｈ），５．４６（ｄｄ，１Ｈ），６．３１（ｄｄ，１Ｈ），６．７４（ｄｄ，１Ｈ），６．８５−６．７８（ｍ，２Ｈ），６．９７（ｔ，１Ｈ），７．１７（ｄ，１Ｈ），７．５０（ｄ，１Ｈ）。
【０４３９】
スキーム９
【化７５】
2016516004.tif 000079
【０４４０】
スキーム９は、中間体１４などの３−ヒドロキシル−２−ビニルピリジンを作成する一般的合成手順を提供する。出発ジオールのビス保護、引き続いて金属ハロゲン化物交換およびその後のアルデヒドとの反応により二級アルコールが得られる。アルコールのメチル化に脱保護が続く。得られたジオールを選択的に酸化するとヒドロキシアルデヒドが得られる。この中間体のＷｉｔｔｉｇオレフィン化により３−ヒドロキシル−２−ビニルピリジンが得られる。
【０４４１】
中間体１４
２−（１−メトキシ−２，２−ジメチルプロピル）−６−ビニルピリジン−３−オール
【化７６】
2016516004.tif 000080
【０４４２】
ステップ１：２−ブロモ−３−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メトキシ）−６−（（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メトキシ）メチル）ピリジン
【化７７】
2016516004.tif 000081
【０４４３】
０℃で、２−ブロモ−６−（ヒドロキシメチル）ピリジン−３−オール（０．９７ｇ、４．７５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２４ｍｌ）中溶液に、ＮａＨ（０．６６６ｇ、１６．６４ｍｍｏｌ）を数回に分けて添加した。ガス発生が止んだ後、ＳＥＭ−Ｃｌ（１．８５５ｍｌ、１０．４６ｍｍｏｌ）をＮ２下で滴加した。次いで、氷浴を外し、反応物を周囲温度で１９時間攪拌した。次いで、反応物を、氷冷水をゆっくり添加してクエンチした。反応混合物をＥｔＯＡｃ（２×）で抽出した。合わせた有機層を食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、真空中で濃縮した。得られた残渣を、０〜３０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン勾配溶出を用いるＭＰＬＣ（ＩＳＣＯ８０ｇ、生成物を１０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出）を介して精製し、標記化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＨＣｌ３−ｄ）：０．０１（２ｓ，１８Ｈ），０．９７−０．９３（ｍ，４Ｈ），３．６６（ｔ，２Ｈ），３．８０（ｔ，２Ｈ），４．６５（ｓ，２Ｈ），４．８０（ｓ，２Ｈ），５．３１（ｓ，２Ｈ），７．３３（ｄ，１Ｈ），７．４５（ｄ，１Ｈ）。
【０４４４】
ステップ２：２，２−ジメチル−１−（３−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メトキシ）−６−（（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メトキシ）メチル）ピリジン−２−イル）プロパン−１−オール
【化７８】
2016516004.tif 000082
【０４４５】
−７８℃で、２−ブロモ−３−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メトキシ）−６−（（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メトキシ）メチル）ピリジン（１．０４８９ｇ、２．２５８ｍｍｏｌ、使用前にトルエンと共沸）のＴＨＦ（１５ｍｌ）中溶液に、Ｎ２下、ヘキサン中のｎ−ＢｕＬｉ（１．３５５ｍｌ、３．３９ｍｍｏｌ）を滴加した。１時間後、トリメチルアセトアルデヒド（０．５５６ｍｌ、４．９７ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を０℃に加温した。２５分後、反応物を周囲温度に加温し、３０分間攪拌し、次いで、０℃に冷却し、飽和ＮＨ４Ｃｌをゆっくり添加してクエンチした。反応混合物をＥｔＯＡｃ（２×）で抽出した。合わせた有機層を食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、真空中で濃縮した。得られた残渣を、０〜４０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン勾配溶出を用いるＭＰＬＣ（ＩＳＣＯ２４ｇ、生成物を２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出）を介して精製し、標記化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＨＣｌ３−ｄ）：０．０１（２ｓ，１８Ｈ），０．９２−０．９０（ｍ，１３Ｈ），３．７６−３．６７（ｍ，４Ｈ），４．０４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝９．３４），４．６７（ｓ，２Ｈ），４．８２−４．７４（ｍ，３Ｈ），５．２４−５．１９（ｍ，２Ｈ），７．２５（ｄ，１Ｈ），７．４８（ｄ，１Ｈ）；ＬＣ／ＭＳ（ｍ／ｚ）：４７２．８（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０４４６】
ステップ３：２−（１−メトキシ−２，２−ジメチルプロピル）−３−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メトキシ）−６−（（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メトキシ）メチル）ピリジン
【化７９】
2016516004.tif 000083
【０４４７】
２，２−ジメチル−１−（３−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メトキシ）−６−（（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メトキシ）メチル）ピリジン−２−イル）プロパン−１−オール（０．８９ｇ、１．９０ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（９ｍＬ）中溶液に、Ｎ２下、周囲温度で、ＮａＨ（０．１１４ｇ、２．８５ｍｍｏｌ）、引き続いてヨードメタン（０．１６６ｍＬ、２．６６ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を周囲温度で１４時間攪拌し、次いで、水をゆっくり添加してクエンチした。反応混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、真空中で濃縮し、標記化合物を得た。ＬＣ／ＭＳ（ｍ／ｚ）：４８６．８（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０４４８】
ステップ４および５：５−ヒドロキシ−６−（１−メトキシ−２，２−ジメチルプロピル）ピコリンアルデヒド
【化８０】
2016516004.tif 000084
【０４４９】
２−（１−メトキシ−２，２−ジメチルプロピル）−３−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メトキシ）−６−（（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メトキシ）メチル）ピリジン（０．９２３ｇ、１．９ｍｍｏｌ）のジオキサン中の４Ｍ  ＨＣｌ（１５ｍＬ、２２ｍｍｏｌ）中溶液を、６５℃に２０分間加熱した。次いで、反応物を真空中で濃縮すると油が得られた。粗油をイソプロピルアルコール（７．６ｍＬ）に溶解し、ＭｎＯ２（１．５ｇ、１７．２５ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を９０℃に１時間加熱し、次いで、周囲温度に冷却した。次いで、混合物を、ＭｅＯＨを用いて遠心管に移し、３分間遠心分離した。上清をデカントし、固体をＭｅＯＨに再懸濁した。遠心分離を２回繰り返した。上清を合わせ、真空中で濃縮すると粗油が得られ、これを０〜４０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン勾配溶出を用いるＭＰＬＣ（ＩＳＣＯ４０ｇ；生成物を１５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出）を介して精製し、標記化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＨＣｌ３−ｄ）：０．９９（ｓ，９Ｈ），３．５２（ｓ，３Ｈ），４．２７（ｓ，１Ｈ），７．２５（ｄ，１Ｈ），７．８７（ｄ，１Ｈ），９．１５（ｓ，１Ｈ），９．９２（ｄ，１Ｈ）。
【０４５０】
ステップ６：２−（１−メトキシ−２，２−ジメチルプロピル）−６−ビニルピリジン−３−オール
【化８１】
2016516004.tif 000085
【０４５１】
２．５当量のメチルトリフェニルホスホニウムブロミドおよびカリウムｔｅｒｔ−ブトキシドを用いることを除いて、スキーム６ステップ２に記載されている手順を利用して、２−（１−メトキシ−２，２−ジメチルプロピル）−６−ビニルピリジン−３−オールを、５−ヒドロキシ−６−（１−メトキシ−２，２−ジメチルプロピル）ピコリンアルデヒドから開始し調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＨＣｌ３−ｄ）：０．９８（ｓ，９Ｈ），３．４８（ｓ，３Ｈ），４．１７（ｓ，１Ｈ），５．３１（ｄ，１Ｈ），５．９７（ｄ，１Ｈ），６．７３（ｄｄ，１Ｈ），７．１０（ｄ，１Ｈ），７．２０（ｄ，１Ｈ），８．５３（ｓ，１Ｈ）。
【０４５２】
スキーム１０
【化８２】
2016516004.tif 000086
【０４５３】
スキーム１０は、中間体１５などのスチレン中間体を作成する合成手順を提供する。２−ブロモ−５−クロロベンズアルデヒドの部位選択的クロスカップリングによりビアリール中間体が得られる。アルデヒドへのグリニャール付加により二級アルコールが得られ、次いで、これをメチル化する。クロロ位でのＳｔｉｌｌｅビニル化によりスチレン中間体が得られる。
【０４５４】
中間体１５
２’−フルオロ−５’−メトキシ−２−（１−メトキシ−２，２−ジメチルプロピル）−４−ビニル−１，１’−ビフェニル
【化８３】
2016516004.tif 000087
【０４５５】
ステップ１：４−クロロ−２’−フルオロ−５’−メトキシ−［１，１’−ビフェニル］−２−カルバルデヒド
【化８４】
2016516004.tif 000088
【０４５６】
２−ブロモ−５−クロロベンズアルデヒド（７８５ｍｇ、３．５８ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（２０７ｍｇ、０．１７９ｍｍｏｌ）および（２−フルオロ−５−メトキシフェニル）ボロン酸（６６９ｍｇ、３．９３ｍｍｏｌ）の窒素パージトルエン溶液に、Ｋ２ＣＯ３（２．３８５ｍｌ、７．１５ｍｍｏｌ、水中２Ｍ溶液）を添加した。反応混合物を加熱ブロックで１００℃に１６時間加熱し、次いで、反応物を室温に冷却し、ＮＨ４Ｃｌ（飽和水溶液、２５ｍＬ）に注ぎ入れた。混合物をＥｔＯＡｃ（２×２５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濃縮した。得られた残渣をＨＰＬＣ（ＩＳＣＯ１２０ｇ、０〜４０％ＥｔＯＡｃ／Ｈｅｘ）によって精製し、標記化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ９．９０（ｓ，１Ｈ），８．０１（ｓ，１Ｈ），７．６２（ｄ，１Ｈ），７．４０（ｄ，１Ｈ），７．１５（ｔ，１Ｈ），７．００（ｔ，１Ｈ），６．８２（ｄ，１Ｈ），３．８１（ｓ，３Ｈ）。
【０４５７】
ステップ２：１−（４−クロロ−２’−フルオロ−５’−メトキシ−［１，１’−ビフェニル］−２−イル）−２，２−ジメチルプロパン−１−オール
【化８５】
2016516004.tif 000089
【０４５８】
４−クロロ−２’−フルオロ−５’−メトキシ−［１，１’−ビフェニル］−２−カルバルデヒド（３２０ｍｇ、１．２０９ｍｍｏｌ）の冷却（０℃）ＴＨＦ（１０ｍＬ）溶液に、ｔｅｒｔ−ブチルマグネシウムブロミド（１．２０９ｍｌ、１．２０９ｍｍｏｌ）溶液（１Ｎ、ＴＨＦ）を添加した。２時間後、ＮＨ４Ｃｌ（１０ｍｌ）をゆっくり添加して、反応物をクエンチした。次いで、反応混合物を水（２５ｍＬ）に注ぎ入れ、ＥｔＯＡｃ（２×２５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濃縮した。得られた残渣をＨＰＬＣ（ＩＳＣＯ４０ｇ、０〜４０％ＥｔＯＡｃ／Ｈｅｘ）によって精製し、標記化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．６８（ｓ，１Ｈ），７．３０（ｍ，１Ｈ），７．０７（ｍ，２Ｈ），６．８９（ｍ，１Ｈ），６．７８（ｓ，１Ｈ），４．５０（ｓ，１Ｈ），３．８０（ｓ，３Ｈ），０．８０（ｓ，９Ｈ）
ステップ３：４−クロロ−２’−フルオロ−５’−メトキシ−２−（１−メトキシ−２，２−ジメチルプロピル）−１，１’−ビフェニル
【化８６】
2016516004.tif 000090
【０４５９】
アルコール１−（４−クロロ−２’−フルオロ−５’−メトキシ−［１，１’−ビフェニル］−２−イル）−２，２−ジメチルプロパン−１−オール（１３０ｍｇ、０．４０３ｍｍｏｌ）およびＭｅＩ（０．０３０ｍｌ、０．４８３ｍｍｏｌ）のＤＭＦ溶液に、ＮａＨ（１９．３３ｍｇ、０．４８３ｍｍｏｌ）を一度に添加した。反応物を室温で１６時間攪拌し、次いで、水（２５ｍＬ）に注ぎ入れ、次いで、ＥｔＯＡｃ（２×２５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濃縮した。得られた残渣をＨＰＬＣ（ＩＳＣＯ４０ｇ、０〜４０％ＥｔＯＡｃ／Ｈｅｘ）によって精製し、標記化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．５８（ｓ，１Ｈ），７．３０（ｍ，１Ｈ），７．１０（ｍ，１Ｈ），６．９０（ｍ，１Ｈ），６．７５（ｍ，１Ｈ），３．９０（ｓ，１Ｈ），３．８０（ｓ，３Ｈ），３．２６（ｓ，３Ｈ），０．７２（ｓ，９Ｈ）。
【０４６０】
ステップ４：２’−フルオロ−５’−メトキシ−２−（１−メトキシ−２，２−ジメチルプロピル）−４−ビニル−１，１’−ビフェニル
【化８７】
2016516004.tif 000091
【０４６１】
テフロンねじ口を備えるバイアル中、４−クロロ−２’−フルオロ−５’−メトキシ−２−（１−メトキシ−２，２−ジメチルプロピル）−１，１’−ビフェニル（１２５ｍｇ、０．３７１ｍｍｏｌ）、ＣｓＦ（１２４ｍｇ、０．８１６ｍｍｏｌ）およびビス（トリ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィン）パラジウム（０）（５．６９ｍｇ、０．０１１ｍｍｏｌ）の脱気ジオキサン溶液に、シリンジを介してビニルトリ−ｎ−ブチルスズ（０．１２０ｍｌ、０．４０８ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を加熱ブロックで１００℃に３時間加熱し、次いで、ＭｇＳＯ４を通して濾過し、濃縮した。得られた残渣をＨＰＬＣ（ＩＳＣＯ４０ｇ、０〜４０％ＥｔＯＡｃ／Ｈｅｘ）によって精製し、標記化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．６０（ｍ，１Ｈ），７．４１（ｔ，１Ｈ），７．２０（ｍ，２Ｈ），６．８０（ｍ，３Ｈ），５．８２（ｄ，１Ｈ），５．３１（ｄ，１Ｈ），３．９９（ｓ，１Ｈ），３．８０（ｓ，３Ｈ），３．３０（ｓ，３Ｈ），０．７５（ｓ，９Ｈ）。
【０４６２】
中間体１６
【化８８】
2016516004.tif 000092
【０４６３】
ステップ１：（５−ブロモ−６−クロロピリジン−２−イル）メタノール
【化８９】
2016516004.tif 000093
【０４６４】
メチル５−ブロモ−６−クロロピコリナート（１．６ｇ、６．３９ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１８．２５ｍｌ）中の−７８℃溶液に、５分にわたってジイソブチルアルミニウムヒドリド（１５．９７ｍｌ、１５．９７ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を室温にゆっくり加温し、５時間攪拌した。次いで、反応体積を８０％減少させ、反応物を飽和酒石酸カリウムナトリウム水溶液でクエンチした。１時間攪拌した後、反応混合物をＥｔＯＡｃで分配した。層を分離し、水層をＥｔＯＡｃで３回抽出した。有機層を合わせ、濃縮すると粗残渣が得られ、これをシリカゲルカラムクロマトグラフィー（４０ｇ  ＩＳＣＯ  ＲｅｄｉＳｅｐ  Ｒｆカラム、ヘキサン中０％ＥｔＯＡｃ〜ヘキサン中７０％ＥｔＯＡｃの勾配溶出）によって精製し、所望の生成物を得た。
【０４６５】
ステップ２：（６−（アゼチジン−１−イル）−５−ブロモピリジン−２−イル）メタノール
【化９０】
2016516004.tif 000094
【０４６６】
（５−ブロモ−６−クロロピリジン−２−イル）メタノール（１．２９ｇ、５．８０ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（１．６１６ｍｌ、１１．６０ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（１９．３３ｍｌ）中攪拌溶液に、アゼチジン（１．５６３ｍｌ、２３．１９ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を反応容器中で密閉し、９５℃で１６時間加熱した。次いで、反応物を室温に冷却し、封を開け、濃縮した。得られた残渣を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液とＥｔＯＡｃとの間に分配した。層を分離し、水層をＥｔＯＡｃで２回抽出した。合わせた有機層を濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（４０ｇ  ＩＳＣＯ  ＲｅｄｉＳｅｐ  Ｒｆカラム、ヘキサン中０％ＥｔＯＡｃ〜ヘキサン中５５％ＥｔＯＡｃの勾配溶出）によって精製し、標記化合物が得られ所望の生成物が得られた。
【０４６７】
ステップ３：２−（アゼチジン−１−イル）−３−（２−フルオロ−５−メトキシフェニル）−６−ビニルピリジン
【化９１】
2016516004.tif 000095
【０４６８】
２−（アゼチジン−１−イル）−３−（２−フルオロ−５−メトキシフェニル）−６−ビニルピリジンを、スキーム８に開示されている手順を利用して、（６−（アゼチジン−１−イル）−５−ブロモピリジン−２−イル）メタノールから開始し調製した。ＬＣ／ＭＳ（ｍ／ｚ）：２８５．３（Ｍ＋Ｈ）＋
中間体１７〜４３を、適切な出発材料を用いてスキーム６〜１０と同様に調製した。
【表１】
2016516004.tif 000096
2016516004.tif 000097
2016516004.tif 000098
2016516004.tif 000099
【０４６９】
中間体４４
７−ブロモ−２−（２’−フルオロ−５’−メトキシ−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）クロマン
【化９２】
2016516004.tif 000100
【０４７０】
ステップＡ：４−ブロモ−２−ヒドロキシ安息香酸（１０．０ｇ、４６．１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１００ｍｌ）中混合物に、０℃で、ボラン（９．２２ｍｌ、９２．０ｍｍｏｌ、ＤＭＳＯに溶解した１０Ｍ）を添加した。反応物を室温で１６時間攪拌し、次いで、ＭｅＯＨ（２０ｍＬ）をゆっくり添加してクエンチした。反応混合物を濃縮すると粗生成物が得られた。粗生成物を、ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝５：１で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーによって精製し、５−ブロモ−２−（ヒドロキシメチル）フェノールを得た。
【０４７１】
ステップＢ：２−フルオロ−５−メトキシ−４’−ビニル−１，１’−ビフェニル（１０．０ｇ、４３．９ｍｍｏｌ）と５−ブロモ−２−（ヒドロキシメチル）フェノール（９．９０ｇ、４３．９ｍｍｏｌ）の混合物を、窒素雰囲気下、１８０℃で２時間攪拌した。次いで、反応物を室温に冷却し、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で希釈した。有機層を分離し、食塩水（３０ｍＬ）で洗浄し、無水ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過した。濾液を濃縮すると残渣が得られ、これをシリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝１００：１〜５０：１）によって精製し、７−ブロモ−２−（２’−フルオロ−５’−メトキシ−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）クロマンを得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：７．６０（ｄ，Ｊ＝７．６，２Ｈ），７．４９（ｄ，Ｊ＝７．６，２Ｈ），７．１１−６．９５（ｍ，５Ｈ），６．８６−６．８３（ｍ，１Ｈ），５．１３（ｄ，Ｊ＝８．４，１Ｈ），３．８４（ｓ，３Ｈ），２．９６−２．７４（ｍ  ２Ｈ），２．２９−２．１０（ｍ  ２Ｈ）。
【０４７２】
中間体４５
２−（２−（２’−フルオロ−５’−メトキシ−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）クロマン−７−イル）−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン
【化９３】
2016516004.tif 000101
【０４７３】
７−ブロモ−２−（２’−フルオロ−５’−メトキシ−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）クロマン（中間体４４、５００ｍｇ、１．２１ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１０ｍｌ）中溶液に、窒素雰囲気下、４，４，４’，４’，５，５，５’，５’−オクタメチル−２，２’−ビ（１，３，２−ジオキサボロラン）（３６９ｍｇ、１．４５２ｍｍｏｌ）、酢酸カリウム（３５６ｍｇ、３．６３ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（８９．０ｍｇ、０．１２１ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を９０℃で１６時間攪拌し、次いで、室温に冷却し、引き続いて水（１０ｍＬ）を添加した。反応混合物をＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ×３）で抽出した。有機層を食塩水（１０ｍＬ）で洗浄し、無水ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過した。濾液を濃縮すると残渣が得られ、これを分取ＴＬＣ（ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝１０：１）によって精製し、２−（２−（２’−フルオロ−５’−メトキシ−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）クロマン−７−イル）−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロランを得た。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：７．５７（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），７．５０（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．４２（ｓ，１Ｈ），７．３２（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．１０（ｄｄ，Ｊ１２＝７．６Ｈｚ，Ｊ１３＝１７．２Ｈｚ，２Ｈ），６．９７−６．９５（ｍ，１Ｈ），６．８６−６．８３（ｍ，１Ｈ），５．１５（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），３．８４（ｓ，３Ｈ），３．０７−２．９８（ｍ，１Ｈ），２．８５−２．８１（ｍ，１Ｈ），２．３０−２．２７（ｍ，１Ｈ），２．１５−２．０６（ｍ，１Ｈ），１．３４（ｓ，１２Ｈ）。
【０４７４】
中間体４６
メチル３−シクロブチル−３−（３−ヒドロキシ−４−（ヒドロキシメチル）フェニル）プロパノエート
【化９４】
2016516004.tif 000102
【０４７５】
ステップＡ：シクロブタンカルボン酸（５０．０ｇ、４９９ｍｍｏｌ）を０℃に冷却し、次いで、塩化チオニル（１００ｍｌ）を攪拌しながら滴加した。次いで、反応混合物を１．５時間還流した。生成物を蒸留によって分離し、シクロブタンカルボニルクロリドを得た。
【０４７６】
ステップＢ：２，２−ジメチル−１，３−ジオキサン−４，６−ジオン（５４．２ｇ、３７６ｍｍｏｌ）をＣＨＣｌ３（４００ｍＬ）に溶解し、次いで、ピリジン（５０．６ｍＬ、６２５ｍｍｏｌ、１．８３当量）を混合物に添加した。シクロブタンカルボニルクロリド（４０．５ｇ、３４２ｍｍｏｌ）のＣＨＣｌ３（１６０ｍＬ）中溶液を、氷浴中で冷却しながら、５〜１０℃の間の温度で反応物に滴加した。次いで、反応混合物を０℃で１時間、および室温で１時間攪拌した。次いで、反応混合物を０℃に冷却し、１Ｎ  ＨＣｌ水溶液（４００ｍＬ）を添加した。次いで、反応混合物をＣＨＣｌ３（３００ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層を水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、引き続いて減圧下で濃縮した。次いで、ＭｅＯＨ（４００ｍｌ）を残渣に添加し、溶液を３時間加熱還流した。室温に冷却した後、混合物を減圧下で濃縮し、得られた残渣を蒸留し、メチル３−シクロブチル−３−オキソプロパノエートを得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ３．６８（ｓ，３Ｈ），３．３６（ｓ，２Ｈ），２．２７〜２．１０（ｍ，４Ｈ），１．９９〜１．７５（ｍ，２Ｈ），１．２５〜１．１９（ｍ，１Ｈ）。
【０４７７】
ステップＣ：メチル３−シクロブチル−３−オキソプロパノエート（１０．０ｇ、６４．０ｍｍｏｌ）のＥｔ２Ｏ（１５０ｍｌ）中溶液に、０℃でＮａＨ（３．８４ｇ、９６．０ｍｍｏｌ）を小分けで添加した。反応混合物を０℃で１時間攪拌し、次いで、トリフルオロメタンスルホン酸無水物（１９．９ｇ、７０．４ｍｍｏｌ）を０℃でシリンジを介して滴加した。反応物を１時間室温に加温させ、次いで、０℃に冷却し、水（２００ｍＬ）でクエンチした。混合物をＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層を食塩水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過した。濾液を減圧下で濃縮すると粗生成物が得られ、これをＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝（１：０〜６０：１、ｖ／ｖ）で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーによって精製し、メチル３−シクロブチル−３−（（（トリフルオロメチル）スルホニル）オキシ）アクリレートを得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ５．７６（ｓ，１Ｈ），３．７９（ｓ，３Ｈ），３．３０〜３．２４（ｍ，１Ｈ），２．３１〜２．２９（ｍ，２Ｈ），２．１１〜１．８８（ｍ，４Ｈ）。
【０４７８】
ステップＤ：（Ｚ）−メチル３−シクロブチル−３−（（（トリフルオロメチル）スルホニル）オキシ）アクリレート（１４．５ｇ、５０．３ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（２００ｍｌ）および水（４０．０ｍｌ）中溶液に、窒素下でリン酸カリウム（２６．３ｇ、１５１ｍｍｏｌ）、（３−ヒドロキシフェニル）ボロン酸（８．３３ｇ、６０．４ｍｍｏｌ）およびＰｄ（Ｐｈ３Ｐ）４（５．８１ｇ、５．０３ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を８０℃で１５時間攪拌した。次いで、混合物を真空下で濃縮し、次いで、水（５０ｍＬ）を添加した。水層を分離し、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層を水（１００ｍＬ）および食塩水（１００ｍＬ）で洗浄し、無水ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過した。濾液を減圧下で濃縮した。得られた残渣をＰＥ：ＥｔＯＡｃ（５０：１〜１０：１、ｖ／ｖ）で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーによって精製し、（Ｚ）−メチル３−シクロブチル−３−（３−ヒドロキシフェニル）アクリレートを得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．１７（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），６．６９（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，１Ｈ），６．６３（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），６．５４（ｓ，１Ｈ），５．８１（ｓ，１Ｈ），５．６９（ｓ，１Ｈ），３．５９（ｓ，３Ｈ），３．２８〜３．２１（ｍ，１Ｈ），２．０６〜１．７２（ｍ，６Ｈ）。
【０４７９】
ステップＥ：（Ｅ）−メチル３−シクロブチル−３−（３−ヒドロキシフェニル）アクリレート（９．２０ｇ、３９．６ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（１００ｍｌ）中混合物に、窒素下、１０％の乾燥Ｐｄ／Ｃ（２．１１ｇ、１９．８ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を水素バルーン圧力下室温で５時間攪拌した。次いで、混合物を濾過し、濾液を減圧下で濃縮するとメチル３−シクロブチル−３−（３−ヒドロキシフェニル）プロパノエートが得られ、これを次のステップに直接使用した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．０２（ｔ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），６．５６〜６．５４（ｍ，３Ｈ），３．４６（ｓ，３Ｈ），２．８６〜２．８１（ｍ，１Ｈ），２．５５〜２．３６（ｍ，２Ｈ），２．０５〜１．９５（ｍ，１Ｈ），１．７５〜１．５２（ｍ，５Ｈ）。
【０４８０】
ステップＦ：メチル３−シクロブチル−３−（３−ヒドロキシフェニル）プロパノエート（８．９５ｇ、３８．２ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（１００ｍｌ）中溶液に、室温で、パラホルムアルデヒド（５．７４ｇ、１９１ｍｍｏｌ）、塩化マグネシウム（５．４６ｇ、５７．３ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ（２０．０ｍｌ、１４３ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を５時間加熱還流し、次いで、室温に冷却し、Ｃｅｌｉｔｅ（商標）を通して濾過した。水を濾液に添加し、混合物をＣｅｌｉｔｅ（商標）パッドを通して再度濾過した。濾液をＥｔＯＡｃ（１５０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層を水（２００ｍＬ）および食塩水（２００ｍＬ）で洗浄し、無水ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過した。濾液を減圧下で濃縮した。得られた残渣をクロマトグラフィーカラム（ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝２５：１〜５：１、ｖ／ｖ）によって精製し、メチル３−シクロブチル−３−（２−ホルミル−３−ヒドロキシフェニル）プロパノエートを得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１０．６６（ｓ，１Ｈ），１０．１４（ｓ，１Ｈ），７．５７（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），６．８４〜６．８０（ｍ，２Ｈ），３．４７（ｓ，３Ｈ），２．９６〜２．９２（ｍ，１Ｈ），２．６７〜２．５６（ｍ，２Ｈ），２．０５〜１．９５（ｍ，１Ｈ），１．７０〜１．５４（ｍ，５Ｈ）。
【０４８１】
ステップＧ：メチル３−シクロブチル−３−（４−ホルミル−３−ヒドロキシフェニル）プロパノエート（Ｅ１−７）（８．５０ｇ、３２．４ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（１００ｍｌ）中の溶液を窒素雰囲気下０℃で攪拌した。次いで、ＮａＢＨ４（１．２３ｇ、３２．４ｍｍｏｌ）を０℃で小分けで添加した。反応混合物を０℃で３０分間攪拌し、次いで、水（５０ｍＬ）でクエンチした。次いで、混合物をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層を食塩水（１００ｍＬ）で洗浄し、無水ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過した。濾液を真空中で濃縮すると粗生成物が得られた。粗生成物をＰＥ：ＥｔＯＡｃ（１０：１〜２：１、ｖ／ｖ）で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーによって精製し、メチル３−シクロブチル−３−（３−ヒドロキシ−４−（ヒドロキシメチル）フェニル）プロパノエートを得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．３０（ｓ，１Ｈ），６．９３（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），６．７０〜６．６３（ｍ，２Ｈ），４．８１（ｓ，２Ｈ），３．５６（ｓ，３Ｈ），２．９９〜２．９７（ｍ，１Ｈ），２．５７〜２．４０（ｍ，４Ｈ），１．７４〜１．５６（ｍ，５Ｈ）。
【０４８２】
中間体４７
（２Ｓ，３Ｒ）−メチル３−シクロプロピル−３−（３−ヒドロキシ−４−ヨードフェニル）−２−メチルプロパノエート
【化９５】
2016516004.tif 000103
【０４８３】
（２Ｓ，３Ｒ）−メチル３−シクロプロピル−３−（３−ヒドロキシフェニル）−２−メチルプロパノエート（１．４７ｇ、６．２７ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（５０ｍｌ）中溶液に、ＮＩＳ（１．６９ｇ、７．５３ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を周囲温度で２時間攪拌し、次いで、ＤＣＭおよび飽和チオ硫酸ナトリウム水溶液で希釈した。層を分離し、合わせた有機層を食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。得られた残渣を溶離液として０〜５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン勾配を用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＩＳＣＯシステム、ＲｅｄｉＳｅｐ  ８０ｇカラム）によって精製し、標記化合物を得た。ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ＝３６１．１７［Ｍ＋１］．１Ｈ  ＮＭＲ  δ（ｐｐｍ）（ＣＤＣｌ３）：−０．０３（１Ｈ，ｓ），０．２６（１Ｈ，ｓ），０．３５（１Ｈ，ｓ），０．５８（１Ｈ，ｓ），０．９６（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．７６Ｈｚ），１．８９（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝１０．１４Ｈｚ），２．７９（１Ｈ，ｓ），３．７４（３Ｈ，ｓ），５．２９（１Ｈ，ｓ），６．５２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０８Ｈｚ），６．８４（１Ｈ，ｓ），７．５９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１６Ｈｚ）。
【０４８４】
中間体４８
（２Ｓ，３Ｒ）−メチル３−シクロプロピル−３−（２−フルオロ−３−ヒドロキシ−４−ヨードフェニル）−２−メチルプロパノエート
【化９６】
2016516004.tif 000104
【０４８５】
（２Ｓ，３Ｒ）−メチル３−シクロプロピル−３−（２−フルオロ−３−ヒドロキシフェニル）−２−メチルプロパノエート（１５２ｍｇ、０．６０３ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（４ｍＬ）中溶液に、ＮＩＳ（１３６ｍｇ、０．６０３ｍｍｏｌ）を数回に分けて少しずつゆっくり添加した。反応物を周囲温度で一晩攪拌し、次いで、ＤＣＭおよび飽和チオ硫酸ナトリウム水溶液で希釈した。有機層を分離し、食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。得られた残渣を溶離液として０〜２５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン勾配を用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＩＳＣＯシステム、ＲｅｄｉＳｅｐ  ４０ｇカラム）によって精製し、（２Ｓ，３Ｒ）−メチル３−シクロプロピル−３−（２−フルオロ−３−ヒドロキシ−４−ヨードフェニル）−２−メチルプロパノエートを得た。ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ＝３７９．１６［Ｍ＋１］。１Ｈ  ＮＭＲ  δ（ｐｐｍ）（ＣＨＣｌ３−ｄ）：−０．０１（１Ｈ，ｓ），０．３５−０．２６（２Ｈ，ｍ），０．６０−０．５５（１Ｈ，ｍ），０．９７（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．９２Ｈｚ），１．１０−１．０８（１Ｈ，ｍ），２．２８（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝１０．２４Ｈｚ），２．９１−２．８５（１Ｈ，ｍ），３．７３（３Ｈ，ｓ），５．５３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．９５Ｈｚ），６．５６（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．４８Ｈｚ），７．４１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．３３，１．６８Ｈｚ）。
【０４８６】
中間体４９および５０
（２Ｒ，３Ｒ）−メチル３−シクロプロピル−３−（２−フルオロ−３−ヒドロキシフェニル）−２−メチルプロパノエートおよび（２Ｓ，３Ｒ）−メチル３−シクロプロピル−３−（２−フルオロ−３−ヒドロキシフェニル）−２−メチルプロパノエート
【化９７】
2016516004.tif 000105
【０４８７】
中間体４９および５０を、２−フルオロ−３−ヒドロキシベンズアルデヒド（方法１）から開始し、中間体５および６を作成するために使用する手順にしたがって調製した。
【０４８８】
中間体４９：ＬＣ／ＭＳ（ｍ／ｚ）：２５３．１（Ｍ＋Ｈ）＋  中間体５０：ＬＣ／ＭＳ（ｍ／ｚ）：２５３．１（Ｍ＋Ｈ）＋
中間体５１および５２
（２Ｒ，３Ｒ）−メチル３−シクロプロピル−３−（４−ヒドロキシフェニル）−２−メチルプロパノエートおよび（２Ｓ，３Ｒ）−メチル３−シクロプロピル−３−（４−ヒドロキシフェニル）−２−メチルプロパノエート
【化９８】
2016516004.tif 000106
【０４８９】
中間体５１および５２を、４−ヒドロキシベンズアルデヒド（方法１）から開始し、中間体５および６を作成するために使用する手順にしたがって調製した。中間体４９：ＬＣ／ＭＳ（ｍ／ｚ）：２３５．１（Ｍ＋Ｈ）＋  中間体５０：ＬＣ／ＭＳ（ｍ／ｚ）：２３５．１（Ｍ＋Ｈ）＋
中間体５３
（２Ｓ，３Ｒ）−メチル３−シクロプロピル−３−（４−ヒドロキシ−３−ヨードフェニル）−２−メチルプロパノエート
【化９９】
2016516004.tif 000107
【０４９０】
中間体５３を、（２Ｒ，３Ｒ）−メチル３−シクロプロピル−３−（４−ヒドロキシフェニル）−２−メチルプロパノエートから開始し、中間体４７の手順にしたがって調製した。１Ｈ  ＮＭＲ  δ（ｐｐｍ）（ＣＤＣｌ３）：０．００（１Ｈ，ｍ），０．３５−０．２６（２Ｈ，ｍ），０．６０−０．５５（１Ｈ，ｍ），０．８９（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．９２Ｈｚ），１．０１（１Ｈ，ｍ），１．９（１Ｈ，ｍ），２．７５（１Ｈ，ｍ），３．７１（３Ｈ，ｓ），６．９（１Ｈ，ｄ），７．１０（１Ｈ，ｍ），７．４５（１Ｈ，ｓ）。
【０４９１】
中間体５４
（Ｒ）−メチル３−（４−ヒドロキシ−３−ヨードフェニル）ヘキサ−４−イノエート
【化１００】
2016516004.tif 000108
【０４９２】
中間体５４を、（３Ｓ）−メチル３−（４−ヒドロキシフェニル）ヘキサ−４−イノエートから開始し、中間体４７の手順にしたがって調製した。ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ＝３４５．１５［Ｍ＋１］
［実施例１］
３−（２−（２’，６’−ジメチル−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）クロマン−６−イル）プロパン酸
【化１０１】
2016516004.tif 000109
【０４９３】
ステップＡ：（Ｅ）−メチル３−（２−（２’，６’−ジメチル−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）クロマン−６−イル）アクリレート
【化１０２】
2016516004.tif 000110
【０４９４】
テフロンねじ口で密閉した、６−ブロモ−２−（２’，６’−ジメチル−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）クロマン（１６５ｍｇ、０．４２０ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（７．６８ｍｇ、８．３９μｍｏｌ）およびトリ−ｔ−ブチルホスフィン（３．３９ｍｇ、０．０１７ｍｍｏｌ）を含有する窒素パージバイアルに、ジオキサンを添加した。次いで、Ｎ−シクロヘキシル−Ｎ−メチルシクロヘキサンアミン（９０ｍｇ、０．４６１ｍｍｏｌ）およびメチルアクリレート（０．０７６ｍｌ、０．８３９ｍｍｏｌ）をシリンジを介して添加した。混合物を室温で１２時間攪拌した。次いで、反応混合物を水（１０ｍＬ）に注ぎ入れ、次いで、ジエチルエーテル（２×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濃縮した。得られた残渣をＨＰＬＣ（ＩＳＣＯ２４ｇカートリッジ、０〜５０％ＥＡ／Ｈｅｘ）によって精製し、標記化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．６５（ｄ，１Ｈ），７．５１−７．１０（ｍ，９Ｈ），６．９４（ｄ，１Ｈ），６．３４（ｄ，１Ｈ），５．１９（ｄ，１Ｈ），３．８１（ｓ，３Ｈ），３．０２（ｍ，１Ｈ），２．８２（ｍ，１Ｈ），２．３１（ｍ，１Ｈ），２．１３（ｍ，１Ｈ），２．０４（ｄ，６Ｈ）。
【０４９５】
ステップＢ：メチル３−（２−（２’，６’−ジメチル−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）クロマン−６−イル）プロパノエート
【化１０３】
2016516004.tif 000111
【０４９６】
（Ｅ）−メチル３−（２−（２’，６’−ジメチル−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）クロマン−６−イル）アクリレート（１３５ｍｇ、０．３３９ｍｍｏｌ）のＥｔＯＡｃ（２ｍＬ）溶液に、Ｐｄ（ＯＨ）２（２０重量％、１３ｍｇ、０．０１９ｍｍｏｌ）を添加した。混合物をパージし、次いで、水素ガスのバルーン（１ａｔｍ）で充填した。混合物を水素雰囲気下で１時間激しく攪拌した。次いで、反応混合物をＣｅｌｉｔｅ（商標）を通して濾過し、真空中で濃縮した。得られた残渣をＨＰＬＣ（０〜５０％ＥＡ／Ｈｅｘ）によって精製し、生成物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．５２−７．４１（ｍ，２Ｈ），７．２４−７．１２（ｍ，５Ｈ），７．００（ｄ，１Ｈ），６．９８（ｓ，１Ｈ），６．８７（ｄ，１Ｈ），５．１２（ｄ，１Ｈ），３．７２（ｓ，３Ｈ），３．００（ｍ，１Ｈ），２．９１（ｔ，２Ｈ），２．８０（ｄｔ，１Ｈ），２．６２（ｔ，２Ｈ）２．２５（ｍ，１Ｈ），２．１２（ｍ，１Ｈ）２．０８（ｄ，６Ｈ）。
【０４９７】
ステップＣ：３−（２−（２’，６’−ジメチル−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）クロマン−６−イル）プロパン酸
【化１０４】
2016516004.tif 000112
【０４９８】
メチル３−（２−（２’，６’−ジメチル−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）クロマン−６−イル）プロパノエート（１２０ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ／ＭｅＯＨ／水（１：１：１、１．５ｍＬ）溶液に、ＬｉＯＨ（７２ｍｇ、３．０ｍｍｏｌ）を添加した。次いで、反応物を加熱ブロックで６０℃に加熱した。１２時間後、反応物を１Ｎ  ＨＣｌ（１０ｍＬ）に注ぎ入れ、ＥｔＯＡｃ（２×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濃縮した。得られた残渣をＨＰＬＣ（ＩＳＣＯ、２４ｇ、０〜５０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）によって精製し、生成物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．４７（ｍ，２Ｈ），７．２４−７．１２（ｍ，５Ｈ），７．００（ｍ，２Ｈ），６．９０（ｄ，１Ｈ），５．１４（ｄ，１Ｈ），３．０１（ｍ，１Ｈ），２．９５（ｔ，２Ｈ），２．８０（ｄｔ，１Ｈ），２．７０（ｔ，２Ｈ），２．２４（ｍ，１Ｈ），２．１５（ｍ，１Ｈ），２．０４（ｄ，６Ｈ）。
【０４９９】
実施例２〜６を、適切な出発材料および中間体１からのボロネートを用いて実施例１と同様に調製した。
【表２】
2016516004.tif 000113
【０５００】
［実施例７］
３−（２−（２’，６’−ジメチル−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）−４−オキソクロマン−６−イル）プロパン酸
【化１０５】
2016516004.tif 000114
【０５０１】
ステップＡ：６−ブロモ−２−（３−クロロフェニル）クロマン−４−オン
【化１０６】
2016516004.tif 000115
【０５０２】
５’−ブロモ−２’−ヒドロキシアセトフェノン（５．００ｇ、２３．３ｍｍｏｌ）および３−クロロベンズアルデヒド（２．６５ｍＬ、２３．３ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（３１ｍＬ）／水（５２ｍＬ）中溶液を、四ホウ酸ナトリウム十水和物（８．８７ｇ、２３．３ｍｍｏｌ）で処理した。加熱ブロックを用いて反応混合物を９０℃に加熱し、一晩攪拌した。次いで、反応混合物を室温に冷却し、ＥｔＯＡｃ（５００ｍＬ）で希釈し、脱イオン水（２００ｍＬ）で分配した。有機層を分離し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、真空中で濃縮した。得られた粗残渣を、０〜１０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン勾配溶出を用いるＭＰＬＣ（ＩＳＣＯ３３０ｇ）を介して精製した。所望の分画を合わせ、濃縮し、真空中で乾燥させ、６−ブロモ−２−（３−クロロフェニル）クロマン−４−オンを得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．４０（ｄ，１Ｈ），７．６０（ｄｄ，１Ｈ），７．５０（ｓ，１Ｈ），７．３８（ｄ，２Ｈ），７．３３（ｍ，１Ｈ），６．９８（ｄ，１Ｈ），５．４５（ｄｄ，１Ｈ），３．０５（ｄｄ，１Ｈ），２．８０（ｄｄ，１Ｈ）。
【０５０３】
ステップＢ：６−ブロモ−２−（３−クロロフェニル）スピロ［クロマン−４，２’−［１，３］ジオキソラン］
【化１０７】
2016516004.tif 000116
【０５０４】
６−ブロモ−２−（３−クロロフェニル）クロマン−４−オン（１．００ｇ、２．９６ｍｍｏｌ）のベンゼン（１９．８ｍＬ）中溶液を、エチレングリコール（１．６５ｍＬ、２９．６ｍｍｏｌ）、オルトギ酸トリエチル（２．４７ｍＬ、１４．８ｍｍｏｌ）およびｐＴｓＯＨ（５．７１ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）で処理した。加熱ブロックを用いて反応混合物を６０℃で一晩加熱した。追加のｐＴｓＯＨ（５．７１ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）、エチレングリコール（１．６５ｍＬ、２９．６ｍｍｏｌ）およびオルトギ酸トリエチル（２．４７ｍＬ、１４．８ｍｍｏｌ）を添加し、反応温度を８０℃に上昇させた。さらに２４時間後、反応混合物を室温に冷却し、飽和ＮａＨＣＯ３（１００ｍＬ）水溶液で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３５０ｍＬ）で分配した。有機層を分離し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、真空中で濃縮した。粗残渣を、０〜１０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを用いる勾配溶出でＭＰＬＣ（ＩＳＣＯ４０ｇ）を介して精製した。所望の分画を合わせ、濃縮し、真空中で乾燥させ、６−ブロモ−２−（３−クロロフェニル）スピロ［クロマン−４，２’−［１，３］ジオキソラン］を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．５６（ｄ，１Ｈ），７．４６（ｓ，１Ｈ），７．３４（ｍ，４Ｈ），６．８１（ｄ，１Ｈ），５．３０（ｄｄ，１Ｈ），４．３０（ｍ，１Ｈ），４．２０（ｍ，１Ｈ），４．１０（ｍ，２Ｈ），２．２５（ｍ，２Ｈ）。
【０５０５】
ステップＣ：エチル３−（２−（３−クロロフェニル）スピロ［クロマン−４，２’−［１，３］ジオキソラン］−６−イル）プロパノエート
【化１０８】
2016516004.tif 000117
【０５０６】
６−ブロモ−２−（３−クロロフェニル）スピロ［クロマン−４，２’−［１，３］ジオキソラン］（８８７ｍｇ、２．３２ｍｍｏｌ）およびＳ−Ｐｈｏｓ（Ｐｄ）（１７７ｍｇ、０．２３２ｍｍｏｌ、Ｓｔｒｅｍ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｃｏ．）のＴＨＦ（１０．０ｍＬ）中溶液に、シリンジを介して（３−エトキシ−３−オキソプロピル）亜鉛（ＩＩ）ブロミド（１３．９ｍＬ、６．９５ｍｍｏｌ）の０．５Ｍ  ＴＨＦ溶液を添加した。反応混合物を窒素で５分間スパージして脱気し、次いで、加熱ブロックを用いて７０℃で一晩加熱した。反応混合物を室温に冷却し、次いで、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（３０ｍＬ）に注ぎ入れた。次いで、水性媒体をＥｔＯＡｃ（３５０ｍＬ）で抽出し、有機層を分離し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、真空中で濃縮した。得られた粗残渣を、０〜３５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを用いる勾配溶出でＭＰＬＣ（ＩＳＣＯ４０ｇ）を介して精製した。所望の分画を合わせ、濃縮し、真空中で乾燥させ、エチル３−（２−（３−クロロフェニル）スピロ［クロマン−４，２’−［１，３］ジオキソラン］−６−イル）プロパノエートを得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．４８（ｓ，１Ｈ），７．３３（ｍ，３Ｈ），７．２９（ｄ，１Ｈ），７．１２（ｄｄ，１Ｈ），６．８５（ｄ，１Ｈ），５．３０（ｄｄ，１Ｈ），４．３０（ｄｄ，１Ｈ），４．２０（ｄｄ，１Ｈ），４．１５（ｍ，４Ｈ），２．９０（ｔ，２Ｈ），２．６０（ｔ，２Ｈ），２．２５（ｍ，２Ｈ），１．２５（ｔ，３Ｈ）。
【０５０７】
ステップＤ：エチル３−（２−（２’，６’−ジメチル−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）スピロ［クロマン−４，２’−［１，３］ジオキソラン］−６−イル）プロパノエート
【化１０９】
2016516004.tif 000118
【０５０８】
エチル３−（２−（３−クロロフェニル）スピロ［クロマン−４，２’−［１，３］ジオキソラン］−６−イル）プロパノエート（３５３ｍｇ、０．８７７ｍｍｏｌ）、（２，６−ジメチルフェニル）ボロン酸（２６３ｍｇ、１．７５ｍｍｏｌ）およびＳＰｈｏｓパラダサイクル（６６．７ｍｇ、０．０８８ｍｍｏｌ）のジオキサン（４．３９ｍＬ）中溶液を、炭酸カリウムの３Ｍ水溶液（０．５８５ｍＬ、１．７５４ｍｍｏｌ）で処理した。反応混合物を窒素で５分間スパージし、次いで、マイクロ波反応器に入れ、１２０℃（１２０Ｗ）で１時間にわたって加熱した。反応混合物を室温に冷却し、ＥｔＯＡｃ（２５０ｍＬ）と脱イオンＨ２Ｏ／飽和ＮａＣｌ水溶液（５０ｍＬ）との間に分配した。有機層を分離し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、真空中で濃縮した。得られた粗物質を、０〜３０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを用いる勾配溶出でＭＰＬＣ（ＩＳＣＯ２４ｇ）を介して精製した。所望の分画を合わせ、濃縮し、真空中で乾燥させるとエチル３−（２−（２’，６’−ジメチル−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）スピロ［クロマン−４，２’−［１，３］ジオキソラン］−６−イル）プロパノエートが得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．４７（ｍ，２Ｈ），７．２８（ｄｄ，２Ｈ），７．１４（ｍ，５Ｈ），６．８６（ｄ，１Ｈ），５．３５（ｄｄ，１Ｈ），４．３２（ｄｄ，１Ｈ），４．２５（ｄｄ，１Ｈ），４．１５（ｍ，４Ｈ），２．９０（ｔ，２Ｈ），２．６０（ｔ，２Ｈ），２．３０（ｍ，２Ｈ），２．０８（ｄ，６Ｈ），１．２５（ｔ，３Ｈ）。
【０５０９】
ステップＥ：３−（２−（２’，６’−ジメチル−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）−４−オキソクロマン−６−イル）プロパン酸
【化１１０】
2016516004.tif 000119
【０５１０】
エチル３−（２−（２’，６’−ジメチル−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）スピロ［クロマン−４，２’−［１，３］ジオキソラン］−６−イル）プロパノエート（３４．１ｍｇ、０．０７２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１ｍＬ）／ＭｅＯＨ（０．５ｍＬ）中溶液を、水酸化ナトリウムの１Ｍ水溶液（０．５ｍＬ、０．５００ｍｍｏｌ）で処理した。反応混合物を室温で一晩攪拌し、次いで、ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ（１ｍＬ）で希釈し、次いで、真空中で濃縮した。得られた残渣を、３０〜１００％ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ＋ｖ０．１％ＴＦＡ勾配溶出でＹＭＣ−Ｐａｃｋ  Ｐｒｏ  ５ｍｍ  Ｃ１８  １００×２０ｍｍカラムを用いる逆相ＨＰＬＣを介して精製した。所望の分画を合わせ、濃縮し、真空中で乾燥させ、凍結乾燥すると３−（２−（２’，６’−ジメチル−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）−４−オキソクロマン−６−イル）プロパン酸が得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．７６（ｓ，１Ｈ），７．４８（ｍ，２Ｈ），７．３８（ｄ，１Ｈ），７．２７（ｄ，１Ｈ），７．１８（ｍ，２Ｈ），７．１２（ｍ，２Ｈ），７．０１（ｄ，１Ｈ），５．５０（ｄ，１Ｈ），３．１０（ｍ，１Ｈ），２．９５（ｍ，３Ｈ），２．７０（ｔ，２Ｈ），２．０５（ｄ，６Ｈ）。
【０５１１】
［実施例８］
３−（２−（２’，６’−ジメチル−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）−４，４−ジフルオロクロマン−６−イル）プロパン酸
【化１１１】
2016516004.tif 000120
【０５１２】
ステップＡ：エチル３−（２−（２’，６’−ジメチル−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）−４−オキソクロマン−６−イル）プロパノエート
【化１１２】
2016516004.tif 000121
【０５１３】
エチル３−（２−（２’，６’−ジメチル−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）スピロ［クロマン−４，２’−［１，３］ジオキソラン］−６−イル）プロパノエート（２４１ｍｇ、０．５０９ｍｍｏｌ）のアセトン（５ｍＬ）中溶液を、１０％ＨＣｌ水溶液（０．１ｍＬ、１０．００μｍｏｌ）で処理した。加熱ブロックを用いて反応混合物を６５℃に加熱し、１時間攪拌した。次いで、反応混合物を室温に冷却し、ＮＥｔ３（１ｍＬ）で中和し、真空中で濃縮した。得られた粗残渣を、０〜３０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを用いる勾配溶出でＭＰＬＣ（ＩＳＣＯ２４ｇ）を介して精製した。所望の分画を合わせ、濃縮し、真空中で乾燥させるとエチル３−（２−（２’，６’−ジメチル−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）−４−オキソクロマン−６−イル）プロパノエートが得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．７６（ｄ，１Ｈ），７．４７（ｍ，２Ｈ），７．３７（ｄｄ，１Ｈ），７．２７（ｓ，１Ｈ），７．１８（ｍ，２Ｈ），７．１２（ｍ，２Ｈ），７．００（ｄ，１Ｈ），５．５０（ｄｄ，１Ｈ），４．１３（ｑ，２Ｈ），３．０８（ｄｄ，１Ｈ），２．９４（ｍ，３Ｈ），２．６０（ｔ，２Ｈ），２．０４（ｄ，６Ｈ），１．２５（ｔ，３Ｈ）。
【０５１４】
ステップＢ：エチル３−（２−（２’，６’−ジメチル−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）−４，４−ジフルオロクロマン−６−イル）プロパノエート
【化１１３】
2016516004.tif 000122
【０５１５】
エチル３−（２−（２’，６’−ジメチル−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）−４−オキソクロマン−６−イル）プロパノエート（４５ｍｇ、０．１０５ｍｍｏｌ）を、室温でＤＡＳＴ（０．０９９ｍＬ、０．７４９ｍｍｏｌ）で処理し、予熱した８５℃加熱ブロックに入れ、次いで、６時間攪拌した。反応混合物を室温に冷却し、ＥｔＯＡｃ（４０ｍＬ）で希釈し、氷水（５ｍＬ）に注ぎ入れた。有機層を分離し、脱イオンＨ２Ｏ（１０ｍＬ）、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（１０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、真空中で濃縮した。得られた粗残渣を、０〜１０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを用いる勾配溶出で（ＩＳＣＯ１２ｇ）を介して精製した。所望の分画を合わせ、濃縮し、真空中で乾燥させ、エチル３−（２−（２’，６’−ジメチル−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）−４，４−ジフルオロクロマン−６−イル）プロパノエートを得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．４８（ｍ，３Ｈ），７．２８（ｓ，１Ｈ），７．２３（ｄ，１Ｈ），７．１８（ｔ，２Ｈ），７．１２（ｄ，２Ｈ），６．９２（ｄ，１Ｈ），５．３０（ｄ，１Ｈ），４．１５（ｑ，２Ｈ），２．９５（ｔ，２Ｈ），２．６５（ｍ，４Ｈ），２．０５（ｄ，６Ｈ），１．２５（ｔ，３Ｈ）。
【０５１６】
ステップＣ：３−（２−（２’，６’−ジメチル−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）−４，４−ジフルオロクロマン−６−イル）プロパン酸
【化１１４】
2016516004.tif 000123
【０５１７】
エチル３−（２−（２’，６’−ジメチル−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）−４，４−ジフルオロクロマン−６−イル）プロパノエート（９ｍｇ、０．０２０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１ｍＬ）／ＭｅＯＨ（０．５ｍＬ）中溶液を、水酸化ナトリウムの１Ｍ水溶液（０．５ｍＬ、０．５００ｍｍｏｌ）で処理した。反応混合物を室温で一晩攪拌した。反応混合物を真空中で濃縮し、１Ｍ  ＨＣｌ水溶液（１ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）で抽出した。有機層を分離し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濃縮し、真空中で乾燥させ、３−（２−（２’，６’−ジメチル−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）−４，４−ジフルオロクロマン−６−イル）プロパン酸を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．５０（ｍ，３Ｈ），７．２８（ｄｄ，２Ｈ），７．２２（ｔ，２Ｈ），７．１５（ｄ，２Ｈ），６．９６（ｄ，１Ｈ），５．３５（ｄ，１Ｈ），３．００（ｔ，２Ｈ），２．７０（ｍ，４Ｈ），２．０６（ｄ，６Ｈ）。
【０５１８】
実施例７および８を上記実施例７および８に示されるように調製した。
【表３】
2016516004.tif 000124
【０５１９】
［実施例９］
（１Ｒ）−５−（２−（２’，６’−ジメチル−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）クロマン−６−イル）イソチアゾール−３（２Ｈ）−オン１−オキシド
【化１１５】
2016516004.tif 000125
【０５２０】
ステップＡ：２−（２−（２’，６’−ジメチル−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）クロマン−６−イル）−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン
【化１１６】
2016516004.tif 000126
【０５２１】
密閉管に６−ブロモ−２−（２’，６’−ジメチル−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）クロマン（１０５ｍｇ、０．２６９ｍｍｏｌ）、ビスピナコラトジボロン（１３６ｍｇ、０．５３７ｍｍｏｌ）、酢酸カリウム（５２．７ｍｇ、０．５３７ｍｍｏｌ）およびＸ−Ｐｈｏｓビフェニル触媒前駆体（２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，４’，６’−トリイソプロピルビフェニル、１０．６ｍｇ、０．０１３ｍｍｏｌ、Ｓｔｒｅｍ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｃｏ．）を装入した。容器を密閉し、排気し、Ｎ２で充填し（３サイクル）、次いで、乾燥脱気シクロペンチル−メチルエーテル（１．３４ｍＬ）で処理した。次いで、反応混合物を１１０℃で１２時間熱的に加熱した。反応物を室温に冷却し、真空中で濃縮した。得られた粗残渣を、０〜３０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを用いる勾配溶出でＭＰＬＣを介して精製した。所望の分画を合わせ、濃縮し、真空中で乾燥させ、生成物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ７．５８−７．５７（ｍ，２Ｈ），７．４２−７．４１（ｍ，２Ｈ），７．２０（ｓ，１Ｈ），７．１２−７．０９（ｍ，４Ｈ），６．９１（ｄ，１Ｈ），５．１４（ｄ，１Ｈ），２．９７（ｍ，１Ｈ），２．８２（ｍ，１Ｈ），２．２４（ｍ，１Ｈ），２．１０（ｍ，１Ｈ），２．０４（ｄ，６Ｈ），１．３４（ｓ，１２Ｈ）。
【０５２２】
ステップＢ：（１Ｒ）−５−（２−（２’，６’−ジメチル−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）クロマン−６−イル）イソチアゾール−３（２Ｈ）−オン１−オキシド
【化１１７】
2016516004.tif 000127
【０５２３】
２−（２−（２’，６’−ジメチル−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）クロマン−６−イル）−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン（４１．３ｍｇ、０．０９４ｍｍｏｌ）のエタノール（１ｍＬ）中溶液を、（Ｒ）−５−クロロイソチアゾール−３（２Ｈ）−オン１−オキシド（１５．６ｍｇ、０．１０３ｍｍｏｌ）、酢酸パラジウム（ＩＩ）（２．１１ｍｇ、９．３８μｍｏｌ）および２−（ジシクロヘキシルホスフィノ）−２’，４’，６’−トリイソプロピルビフェニル（８．９４ｍｇ、０．０１９ｍｍｏｌ）を含有する密閉管に添加した。炭酸カリウムの３Ｍ水溶液（０．０９４ｍＬ、０．２８１ｍｍｏｌ）を添加し、容器を密閉し、５分にわたってＮ２でスパージし、７０℃で３時間にわたって熱的に加熱した。次いで、反応混合物を室温に冷却し、ＥｔＯＡｃと飽和ＮａＣｌ水溶液との間に分配した。有機層を分離し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、真空中で濃縮した。得られた残渣を、１００％ＥｔＯＡｃで溶出する分取ＴＬＣ（１×２０ｃｍ２；１０００ミクロン）によって精製した。所望のバンドを単離し、アセトンに懸濁し、１０分にわたって攪拌し、濾過した。濾液を濃縮し、真空中で乾燥させ、生成物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ８．２８（ｓ，１Ｈ），７．５２（ｓ，２Ｈ），７．４６（ｔ，１Ｈ），７．３８（ｄ，１Ｈ），７．１７−７．１３（ｍ，５Ｈ），７．０３（ｄ，１Ｈ），６．６０（ｓ，１Ｈ），５．２１（ｄ，１Ｈ），３．０４−２．９７（ｍ，１Ｈ），２．８９−２．８２（ｍ，１Ｈ），２．３１（ｍ，１Ｈ），２．１８（ｍ，１Ｈ），２．０４（ｄ，６Ｈ）。
【０５２４】
［実施例１０］
３−（２−（２’，６’−ジメチル−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラノ［３，２−ｂ］ピリジン−６−イル）プロパン酸
【化１１８】
2016516004.tif 000128
【０５２５】
ステップＡ：メチル６−ブロモ−３−ヒドロキシピコリナート
【化１１９】
2016516004.tif 000129
【０５２６】
メチル３−ヒドロキシピコリナート（５００ｍｇ、３．２７ｍｍｏｌ）の水（２０ｍＬ）溶液に臭素（２２５μｌ、４．３７ｍｍｏｌ）を滴加した。沈殿が形成した。３０分後、反応物をＤＣＭ（２×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濃縮すると標記化合物が得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ１０．７１（ｓ，１Ｈ），７．５９（ｄ，１Ｈ），７．２５（ｄ，１Ｈ），４．０４（ｓ，３Ｈ）。
【０５２７】
ステップＢ：６−ブロモ−２−（ヒドロキシメチル）ピリジン−３−オール
【化１２０】
2016516004.tif 000130
【０５２８】
メチル６−ブロモ−３−ヒドロキシピコリナート（５００ｍｇ、２．１５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（８ｍＬ）溶液に、ＬＡＨ溶液（ＴＨＦ中１Ｍ、４ｍｌ、８．０ｍｍｏｌ）を添加した。室温で３０分後、反応物を水（０．３０ｍＬ）、１５％ＮａＯＨ（０．３０ｍＬ）および水（０．９０ｍＬ）の連続添加によってクエンチした。次いで、白色沈殿が形成したので混合物を激しく攪拌した。得られた混合物を濾過し、濃縮すると標記化合物が得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ７．３１（ｄ，１Ｈ），７．１０（ｄ，１Ｈ），４．６５（ｓ，２Ｈ），３．３０（ｂｒ，１Ｈ）。
【０５２９】
ステップＣ：６−ブロモ−２−（２’，６’−ジメチル−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラノ［３，２−ｂ］ピリジン
【化１２１】
2016516004.tif 000131
【０５３０】
６−ブロモ−２−（ヒドロキシメチル）ピリジン−３−オール（３０ｍｇ、０．１４７ｍｍｏｌ）のキシレン（１ｍＬ）溶液に、２，６−ジメチル−３’−ビニル−１，１’−ビフェニル（９２ｍｇ、０．４４１ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を２００℃に加熱した。２時間後、反応物を室温に冷却した。次いで、得られた粘性混合物をＩＳＣＯカートリッジ（４０ｇ）に直接充填し、ＨＰＬＣ（０〜４０％ＥｔＯＡｃ／ｈｅｘ）によって精製し、標記化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ７．５０（ｔ，１Ｈ），７．４０（ｄ，１Ｈ），７．２６−７．０８（ｍ，６Ｈ），５．１８（ｄ，１Ｈ），３．１６（ｍ，１Ｈ），３．００（ｍ，１Ｈ），２．２０（ｍ，１Ｈ），２．１２（ｍ，１Ｈ），２．０４（ｄ，６Ｈ）。
【０５３１】
ステップＤ：エチル３−（２−（２’，６’−ジメチル−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラノ［３，２−ｂ］ピリジン−６−イル）プロパノエート
【化１２２】
2016516004.tif 000132
【０５３２】
６−ブロモ−２−（２’，６’−ジメチル−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラノ［３，２−ｂ］ピリジン（４０ｍｇ、０．１０１ｍｍｏｌ）およびＳ−Ｐｈｏｓインドリンオパラダサイクル（クロロ（２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，６’−ジメトキシ−１，１’−ビフェニル）［２−（２−アミノエチルフェニル）］−パラジウム（ＩＩ）−メチル−ｔ−ブチルエーテル付加物、７．７２ｍｇ、１０．１μｍｏｌ、Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ  Ｃｏ．、ＣＡＳ番号１０２８２０６−６０−１）の脱気ＴＨＦ（１ｍＬ）溶液に、シリンジを介して３−エトキシ−３−オキソプロピル亜鉛（ＩＩ）ブロミド（６０９μｌ、０．３０４ｍｍｏｌ、０．５Ｍ、Ｒｉｅｋｅ  Ｍｅｔａｌｓ，Ｉｎｃ．）を添加した。次いで、混合物を加熱ブロックで７０℃に加熱した。１６時間後、反応物を室温に冷却し、次いで、ＮＨ４Ｃｌ（飽和水溶液、１０ｍＬ）に注ぎ入れた。次いで、混合物をＥｔＯＡｃ（２×１０ｍＬ）で抽出し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濃縮した。得られた残渣をＨＰＬＣ（Ｈｅｘ中０〜５０％ＥｔＯＡｃ）によって精製し、標記化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ７．５０−７．４０（ｍ，２Ｈ），７．２４−７．１０（ｍ，６Ｈ），７．００（ｄ，１Ｈ），５．１８（ｄ，１Ｈ），４．１９（ｑ，１Ｈ），３．１２（ｍ，１Ｈ），３．０６（ｔ，２Ｈ），２．９９（ｍ，１Ｈ），２．７９（ｔ，２Ｈ），２．４０（ｍ，１Ｈ），２．２２（ｍ，１Ｈ），２．０４（ｄ，６Ｈ），１．１６（ｔ，３Ｈ）。
【０５３３】
ステップＥ：３−（２−（２’，６’−ジメチル−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラノ［３，２−ｂ］ピリジン−６−イル）プロパン酸
【化１２３】
2016516004.tif 000133
【０５３４】
エチル３−（２−（２’，６’−ジメチル−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラノ［３，２−ｂ］ピリジン−６−イル）プロパノエート（２７ｍｇ、０．０６５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ／ＭｅＯＨ／水（１：１：１、１．５ｍＬ）溶液に、ＬｉＯＨ（１５．５６ｍｇ、０．６５０ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を室温で攪拌した。１２時間後、反応物を１Ｎ  ＨＣｌ（１０ｍＬ）に注ぎ入れ、ＥｔＯＡｃ（２×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濃縮した。得られた残渣をＨＰＬＣ（ＩＳＣＯ、２４ｇ、０〜１００％ＥＡ／Ｈｅｘ）によって精製し、標記化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ７．５０（ｔ，１Ｈ），７．４０（ｄ，１Ｈ），７．３２−７．１２（ｍ，６Ｈ），７．０６（ｄ，１Ｈ），５．０６（ｄ，１Ｈ），３．１９（ｍ，１Ｈ），３．１０（ｍ，２Ｈ），３．０４（ｍ，１Ｈ），２．８４（ｍ，２Ｈ），２．４２（ｍ，１Ｈ），２．２５（ｍ，１Ｈ），２．０６（ｄ，６Ｈ）；Ｍ＋１  ｍ／ｅ＝３８８．４。
【０５３５】
［実施例１１］
３−（２−（２’，６’−ジメチル−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）クロマン−６−イル）ヘキサ−４−イン酸
【化１２４】
2016516004.tif 000134
【０５３６】
（３Ｓ）−メチル３−（４−ヒドロキシフェニル）ヘキサ−４−イノエート
【化１２５】
2016516004.tif 000135
【０５３７】
ラセミメチル３−（４−ヒドロキシフェニル）ヘキサ−４−イノエートの調製を、Ｂｉｏｏｒｇａｎｉｃ  ＆  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  Ｌｅｔｔｅｒｓ  ２１（１１）３３９０、２０１１の手順により記載されているように行った。エナンチオマーの分離をＳＦＣ（ＯＪ−Ｈカラム、６％ＩＰＡ／ＣＯ２）によって行い、（Ｒ）（速いピーク）および（Ｓ）（遅いピーク）エナンチオマーを得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，アセトン−ｄ６）δ８．２（ｂｒ，１Ｈ），７．２０（ｄ，２Ｈ），６．７７（ｄ，２Ｈ），３．９８（ｍ，１Ｈ），３．６０（ｓ，３Ｈ），２．６５（ｍ，２Ｈ），１．７８（ｓ，３Ｈ）。
【０５３８】
（Ｓ）−３−（４−ヒドロキシフェニル）ヘキサ−４−イン酸（配置の証明）
【化１２６】
2016516004.tif 000136
【０５３９】
バイアル中、（Ｓ）−メチル３−（４−ヒドロキシフェニル）ヘキサ−４−イノエート（遅いピーク  ＯＪカラム、２５０ｍｇ、１．１４５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ／Ｈ２Ｏ／ＭｅＯＨ中溶液に、ＬｉＯＨ（２７４ｍｇ、１１．４５ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を加熱ブロックで５００℃に加熱した。１２時間後、反応物を１Ｎ  ＨＣｌ（２５ｍＬ）に注ぎ入れ、ＥｔＯＡｃ（２×２５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濃縮した。得られた残渣をＨＰＬＣ（ＩＳＣＯ４０ｇ、０〜５０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）によって精製し、標記化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１２．２（ｓ，１Ｈ），９．２７（ｓ，１Ｈ），７．１２（ｄ，２Ｈ），６．６７（ｄ，２Ｈ），３．８７（ｍ，１Ｈ），２．５４（ｍ，２Ｈ），１．８２（ｓ，３Ｈ）。［α］２３Ｄ＝＋１６．３６°（ｃ  ２．２，ＣＤＣｌ３）（ｌｉｔｅｒａｔｕｒｅ［α］２３Ｄ＝＋１０．０９，Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｐｒｏｃｅｓｓ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  ＆  Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ  ２０１１，ｖ１５（３），５７０−５８０）。
【０５４０】
ステップＡ：３−（３−ホルミル−４−ヒドロキシフェニル）ヘキサ−４−イン酸
【化１２７】
2016516004.tif 000137
【０５４１】
メチル３−（４−ヒドロキシフェニル）ヘキサ−４−イノエート（２．００ｇ、９．１６ｍｍｏｌ）、塩化マグネシウム（１．３１ｇ、１３．８ｍｍｏｌ）およびパラホルムアルデヒド（１．３８ｇ、４５．８ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（３０５ｍｌ）溶液に、ＴＥＡ（４．７９ｍＬ、３４．４ｍｍｏｌ）を添加した。得られたスラリーを、取り付けてある冷却器を用いて加熱還流した。３時間後、均質な黄色溶液を室温に冷却し、次いで、５％ＨＣｌ（２００ｍＬ）に注ぎ入れた。次いで、混合物を酢酸エチル（２×２５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濃縮した。得られた残渣をＨＰＬＣ（ＩＳＣＯ１２０ｇ、０〜５０％ＥＡ／Ｈｅｘ）によって精製し、標記化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１０．９８（ｓ，１Ｈ），９．９０（ｓ，１Ｈ），７．６０（ｓ，１Ｈ），７．５９（ｄ，１Ｈ），６．９９（ｄ，１Ｈ），４．１５（ｍ，１Ｈ），３．６８（ｓ，３Ｈ），２．６８（ｄｄｄ，２Ｈ），１．８５（ｓ，３Ｈ）。
【０５４２】
ステップＢ：メチル３−（４−ヒドロキシ−３−（ヒドロキシメチル）フェニル）ヘキサ−４−イノエート
【化１２８】
2016516004.tif 000138
【０５４３】
メチル３−（３−ホルミル−４−ヒドロキシフェニル）ヘキサ−４−イノエート（１．１７５ｇ、４．７７ｍｍｏｌ）の冷却（０℃）エタノール（２４ｍＬ）溶液に、水素化ホウ素ナトリウム（０．１８１ｇ、４．７７ｍｍｏｌ）を一度に添加した。３０分後、０℃で１Ｎ  ＨＣｌ（２０ｍＬ）を滴加することによって、反応物をクエンチした。次いで、混合物を飽和塩化アンモニウム（５０ｍＬ）に注ぎ入れ、ＥｔＯＡｃ（２×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濃縮した。得られた残渣をＨＰＬＣ（ＩＳＣＯ８０ｇ、０〜８０％ＥＡ／Ｈｅｘ）によって精製し、標記化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．３８（ｓ，１Ｈ），７．２０（ｄ，１Ｈ），７．０５（ｓ，１Ｈ），６．８２（ｄ，１Ｈ），４．８３（ｂｒ，２Ｈ），４．０２（ｍ，１Ｈ），３．６６（ｓ，３Ｈ），２．７１（ｄｄｄ，２Ｈ），２．４２（ｂｒ，１Ｈ），１．８１（ｓ，３Ｈ）。
【０５４４】
ステップＣ：メチル３−（２−（３−ブロモフェニル）クロマン−６−イル）ヘキサ−４−イノエート
【化１２９】
2016516004.tif 000139
【０５４５】
３−ブロモスチレン（６．２４ｍＬ、４７．９ｍｍｏｌ）およびメチル３−（４−ヒドロキシ−３−（ヒドロキシメチル）フェニル）ヘキサ−４−イノエート（１．１９ｇ、４．７９ｍｍｏｌ）を合わせ、次いで、密閉管中加熱ブロックで、ニートで２００℃に加熱した。２時間後、混合物を室温に冷却するとプラスチック様半固体（スチレンが大部分重合した）が得られた。次いで、生成物含有ポリマーをＤＣＭ（５ｍＬ）に溶解し、ヘキサン（２００ｍＬ）で希釈した。不溶性ポリスチレンを濾過し、揮発性物質を真空中で除去した。得られた残渣をＨＰＬＣ（ＩＳＣＯ、０〜２０％ＥＡ／Ｈｅｘ）によって精製し、標記化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．６０（ｓ，１Ｈ），７．４７（ｄ，１Ｈ），７．３６（ｄ，１Ｈ），７．２８（ｄ，１Ｈ），７．１５（ｄ，１Ｈ），７．１１（ｓ，１Ｈ），６．８９（ｄ，１Ｈ），５．０１（ｄ，１Ｈ），４．０６（ｍ，１Ｈ），３．７０，（ｓ，３Ｈ），３．００（ｍ，１Ｈ），２．８０（ｍ，２Ｈ），２．６９（ｄｄ，１Ｈ），２．２１（ｍ，１Ｈ）２．０２（ｍ，１Ｈ），１．８２（ｓ，３Ｈ）。
【０５４６】
ステップＤ：メチル３−（２−（２’，６’−ジメチル−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）クロマン−６−イル）ヘキサ−４−イノエート
【化１３０】
2016516004.tif 000140
【０５４７】
メチル３−（２−（３−ブロモフェニル）クロマン−６−イル）ヘキサ−４−イノエート（４０ｍｇ、０．０９７ｍｍｏｌ）、（２，６−ジメチルフェニル）ボロン酸（２２ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）およびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（５．６ｍｇ、４．８μｍｏｌ、Ｓｔｒｅｍ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｃｏ．）の窒素パージジオキサン（１ｍＬ）溶液に、Ｋ２ＣＯ３溶液（水中２Ｎ、１００μＬ、０．２ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を加熱ブロックで１００℃に加熱した。１２時間後、反応物を室温に冷却し、次いで、ＮＨ４Ｃｌ（飽和水溶液、１０ｍＬ）に注ぎ入れ、ＥＡ（２×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濃縮した。得られた残渣をＨＰＬＣ（ＩＳＣＯ、０〜５０％ＥＡ／Ｈｅｘ）によって精製し、標記化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．５０−７．４１（ｍ，２Ｈ），７．２２−７．０９（ｍ，７Ｈ），６．８６（ｄ，１Ｈ），５．１２（ｄ，１Ｈ），４．０５（ｍ，１Ｈ），３．７０（ｓ，３Ｈ），２．９９（ｍ，１Ｈ），２．８０（ｍ，２Ｈ），２．６８（ｄｄ，１Ｈ），２．２５（ｍ，１Ｈ），２．０８（ｍ，１Ｈ），２．０４（ｄ，６Ｈ），１．８２（ｓ，３Ｈ）。
【０５４８】
ステップＥ：３−（２−（２’，６’−ジメチル−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）クロマン−６−イル）ヘキサ−４−イン酸
【化１３１】
2016516004.tif 000141
【０５４９】
メチル３−（２−（２’，６’−ジメチル−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）クロマン−６−イル）ヘキサ−４−イノエート（３６ｍｇ、０．０８２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ／ＭｅＯＨ／水（１：１：１、１．５ｍＬ）溶液に、ＬｉＯＨ（２０ｍｇ、０．８２ｍｍｏｌ）を添加した。次いで、反応物を加熱ブロックで６０℃に加熱した。１２時間後、反応物を１Ｎ  ＨＣｌ（１０ｍＬ）に注ぎ入れ、ＥｔＯＡｃ（２×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濃縮した。得られた残渣をＨＰＬＣ（ＩＳＣＯ、２４ｇ、０〜１００％ＥＡ／ｈｅｘ）によって精製し、標記化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．４７−７．４０（ｍ，２Ｈ），７．２２−７．１０（ｍ，７Ｈ），６．８８（ｄ，１Ｈ），５．１５（ｄ，１Ｈ），４．０５（ｍ，１Ｈ），３．００（ｍ，１Ｈ），２．８０（ｍ，３Ｈ），２．２８（ｍ，１Ｈ），２．１２（ｍ，１Ｈ），２．０６（ｄ，６Ｈ），１．８５（ｓ，３Ｈ）。
【０５５０】
実施例１１を上記実施例１１に示されるように調製した。実施例１２〜５５を、中間体１に記載されるように適切な出発材料および置換ボロネートを用いて実施例１１と同様に調製した。
【表４】
2016516004.tif 000142
2016516004.tif 000143
2016516004.tif 000144
2016516004.tif 000145
2016516004.tif 000146
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2016516004.tif 000148
2016516004.tif 000149
【０５５１】
［実施例５５］
２−（（３Ｓ）−７−（２’，６’−ジメチル−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）−３，５，６，７−テトラヒドロ−２Ｈ−フロ［３，２−ｇ］クロメン−３−イル）酢酸
【化１３２】
2016516004.tif 000150
【０５５２】
ステップＡ：（Ｓ）−メチル２−（２−フェニル−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−［１，３，２］ジオキサボリニノ［５，４−ｆ］ベンゾフラン−６−イル）アセテート
【化１３３】
2016516004.tif 000151
【０５５３】
（Ｓ）−メチル２−（６−ヒドロキシ−２，３−ジヒドロベンゾフラン−３−イル）アセテート（３．００ｇ、１４．４ｍｍｏｌ）、フェニルボロン酸（２．１１ｇ、１７．３ｍｍｏｌ）およびパラホルムアルデヒド（３．４６ｇ、１１５ｍｍｏｌ）のベンゼン（２５ｍＬ）スラリーに、プロピオン酸（０．５３９ｍｌ、７．２０ｍｍｏｌ）を添加した。ディーンスタークトラップをフラスコに取り付け、次いで、得られた混合物を加熱還流した。４時間後、反応物を室温に冷却した。均質な溶液をストリッピングすると粗生成物が得られ、これをＨＰＬＣ（ＩＳＣＯ０〜１００％ＥｔＯＡｃ／Ｈｅｘ）によって精製し、標記化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．５０−７．４０（ｍ，５Ｈ），６．８１（ｓ，１Ｈ），６．６０（ｓ，１Ｈ），５．１０（ｓ，２Ｈ），４．８０（ｔ，１Ｈ），４．３１（ｄｄ，１Ｈ），３．８４（ｍ，１Ｈ），３．７９（ｓ，３Ｈ），２．７９（ｄｄ，１Ｈ），２．６２（ｄｄ，１Ｈ）。
【０５５４】
ステップＢ：メチル２−（（３Ｓ）−７−（３−ブロモフェニル）−３，５，６，７−テトラヒドロ−２Ｈ−フロ［３，２−ｇ］クロメン−３−イル）アセテート
【化１３４】
2016516004.tif 000152
【０５５５】
１−ブロモ−３−ビニルベンゼン（１０００ｍｇ、５．４６ｍｍｏｌ）および（Ｓ）−メチル２−（２−フェニル−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−［１，３，２］ジオキサボリニノ［５，４−ｆ］ベンゾフラン−６−イル）アセテート（２００ｍｇ、０．６１７ｍｍｏｌ）を、密閉管中、ニートで合わせた。次いで、混合物を２００℃に加熱した。２時間後、反応物を室温に冷却し、残渣をＨＰＬＣ（ＩＳＣＯ０〜５０％ＥｔＯＡｃ／Ｈｅｘ）によって精製し、標記化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．６０（ｓ，１Ｈ），７．４６（ｄ，１Ｈ），７．３８（ｄ，１Ｈ），７．２８（ｄ，１Ｈ），６．８８（ｓ，１Ｈ），６．４０（ｓ，１Ｈ），５．００（ｄ，１Ｈ），４．７７（ｔ，１Ｈ），４．２３（ｍ，１Ｈ），３．８０（ｍ，１Ｈ），３．７５（ｓ，３Ｈ），２．９０（ｍ，１Ｈ），２．７８（ｍ，２Ｈ），２．６０（ｄｄ，１Ｈ），２．２０（ｍ，１Ｈ）。
【０５５６】
ステップＣ：メチル２−（（３Ｓ）−７−（２’，６’−ジメチル−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）−３，５，６，７−テトラヒドロ−２Ｈ−フロ［３，２−ｇ］クロメン−３−イル）アセテート
【化１３５】
2016516004.tif 000153
【０５５７】
（２，６−ジメチルフェニル）ボロン酸（２２ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）、メチル２−（（３Ｓ）−７−（３−ブロモフェニル）−３，５，６，７−テトラヒドロ−２Ｈ−フロ［３，２−ｇ］クロメン−３−イル）アセテート（４０ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）およびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（５．７ｍｇ、５．０μｍｏｌ）の窒素パージトルエン（０．５０ｍＬ）溶液に、Ｋ２ＣＯ３溶液（水中２Ｎ、０．１ｍＬ、０．２０ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を加熱ブロックで１００℃に加熱した。１２時間後、反応物を室温に冷却し、次いで、ＮＨ４Ｃｌ（飽和水溶液、１０ｍＬ）に注ぎ入れ、ＥＡ（２×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濃縮した。得られた残渣をＨＰＬＣ（ＩＳＣＯ０〜５０％ＥｔＯＡｃ／Ｈｅｘ）によって精製し、標記化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．５０−７．４０（ｍ，２Ｈ），７．２２−７．１０（ｍ，５Ｈ），６．８５（ｓ，１Ｈ），６．４０（ｓ，１Ｈ），５．１０（ｄ，１Ｈ），４．７５（ｔ，１Ｈ），４．２２（ｔ，１Ｈ），３．８１（ｍ，１Ｈ），３．７５（ｓ，３Ｈ），２．９２（ｍ，１Ｈ），２．７５（ｍ，２Ｈ），２．６０（ｍ，１Ｈ），２．２２（ｍ，１Ｈ），２．１０（ｍ，１Ｈ），２．０５（ｄ，６Ｈ）。
【化１３６】
2016516004.tif 000154
【０５５８】
ステップＤ．２−（（３Ｓ）−７−（２’，６’−ジメチル−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）−３，５，６，７−テトラヒドロ−２Ｈ−フロ［３，２−ｇ］クロメン−３−イル）酢酸
メチル２−（（３Ｓ）−７−（２’，６’−ジメチル−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）−３，５，６，７−テトラヒドロ−２Ｈ−フロ［３，２−ｇ］クロメン−３−イル）アセテート（４０ｍｇ、０．０９３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ／水／ＭｅＯＨ溶液にＬｉＯＨ（２２．３５ｍｇ、０．９３３ｍｍｏｌ）を添加した。次いで、混合物を加熱ブロックで６０℃に加熱した。１２時間後、反応混合物を１Ｎ  ＨＣｌ（１０ｍＬ）に注ぎ入れ、ＥｔＯＡｃ（２×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濃縮した。得られた残渣をＨＰＬＣ（ＩＳＣＯ、２４ｇ、０〜１００％ＥＡ／ｈｅｘ）によって精製し、標記化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．４９−７．４０（ｍ，２Ｈ），７．２１−７．１０（ｍ，５Ｈ），６．９０（ｓ，１Ｈ），６．４０（ｓ，１Ｈ），５．１０（ｄ，１Ｈ），４．７８（ｔ，１Ｈ），４．２９（ｔ，１Ｈ），３．８０（ｍ，１Ｈ），２．９５（ｍ，１Ｈ），２．８２（ｄｄ，１Ｈ），２．７５（ｄｔ，１Ｈ），２．６４（ｍ，１Ｈ），２．２２（ｍ，１Ｈ），２．０８（ｍ，１Ｈ），２．０２（ｄ，６Ｈ）。
【０５５９】
実施例５５を、上記実施例５５に示されるように調製した。実施例５６〜５９を、中間体１のように適切な出発材料および置換ボロネートを用いて実施例５５と同様に調製した。
【表５】
2016516004.tif 000155
【０５６０】
スキーム１１
【化１３７】
2016516004.tif 000156
【０５６１】
置換クロマンは、実施例６０に示されるように、スキーム１１の手順にしたがって調製することができる。ルイス酸促進型ディールスアルダー環化付加を用いてクロマンコアを確立する。臭化アリールとアリールボロン酸のＳｕｚｕｋｉクロスカップリングにより、ビアリールクロマン化合物が得られる。エステルの加水分解により酸が得られる。
【０５６２】
［実施例６０］
（３Ｓ）−３−シクロプロピル−３−（２−（２’−フルオロ−５’−メトキシ−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）クロマン−７−イル）プロパン酸
【化１３８】
2016516004.tif 000157
【０５６３】
ステップ１：（３Ｓ）−メチル３−（２−（４−ブロモフェニル）クロマン−７−イル）−３−シクロプロピルプロパノエート
【化１３９】
2016516004.tif 000158
【０５６４】
（Ｓ）−メチル３−シクロプロピル−３−（３−ヒドロキシ−４−（ヒドロキシメチル）フェニル）プロパノエート（１．００ｇ、４．００ｍｍｏｌ）、１−ブロモ−４−ビニルベンゼン（１．０５ｍＬ、７．９９ｍｍｏｌ）および過塩素酸リチウム（５２７ｍｇ、４．９５ｍｍｏｌ）のニトロメタン（５０ｍＬ）溶液に、モンモリロナイトＫ１０（１．００ｇ）および水（０．８９３ｍＬ、４９．４ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を密閉し、加熱ブロックで７５℃に加熱した。３時間後、混合物を室温に冷却し、濾過し、濃縮した。得られた残渣をＨＰＬＣ（ＩＳＣＯ８０ｇ、０〜５０％ＥｔＯＡｃ／Ｈｅｘ）によって精製し、標記化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．５０（ｄ，２Ｈ），７．３０（ｄ，２ｈ），７．００（ｄ，１ｈ），６．８０（ｍ，２Ｈ），５．００（ｄ，１Ｈ），３．６０（ｓ，３Ｈ），２．９５（ｍ，１Ｈ），２．７０（ｍ，３Ｈ），２．３０（ｑ，１Ｈ），２．１９（ｍ，１Ｈ），２．００（ｍ，１Ｈ），１．００（ｍ，１ｈ），０．５９（ｍ，１Ｈ），０．４１（ｍ，１Ｈ），０．２２（ｍ，１Ｈ），０．１８（ｍ，１Ｈ）。
【０５６５】
ステップ２：（３Ｓ）−メチル３−シクロプロピル−３−（２−（２’−フルオロ−５’−メトキシ−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）クロマン−７−イル）プロパノエート
【化１４０】
2016516004.tif 000159
【０５６６】
（３Ｓ）−メチル３−（２−（４−ブロモフェニル）クロマン−７−イル）−３−シクロプロピルプロパノエート（１００ｍｇ、０．２４１ｍｍｏｌ）、（２−フルオロ−５−メトキシフェニル）ボロン酸（６１．４ｍｇ、０．３６１ｍｍｏｌ）およびテトラキス（１３．９１ｍｇ、０．０１２ｍｍｏｌ）の窒素スパージジオキサン（２ｍＬ）溶液に、Ｋ２ＣＯ３（３６１μｌ、０．７２２ｍｍｏｌ）（２Ｍ溶液）を添加した。反応混合物を１００℃に加熱し、加熱ブロック上で１６時間攪拌した。次いで、反応物を室温に冷却し、飽和ＮＨ４Ｃｌ（２５ｍＬ）に注ぎ入れた。混合物をＥｔＯＡｃ（２×２５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濃縮した。得られた残渣をＨＰＬＣ（ＩＳＣＯ４０ｇ、０〜５０％ＥｔＯＡｃ／Ｈｅｘ）によって精製し、標記化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．５９（ｄ，２Ｈ），７．５０（ｄ，２Ｈ），７．０５（ｔ，１Ｈ），７．０２（ｄ，１Ｈ），６．９５（ｍ，１Ｈ），６．９０（ｍ，２Ｈ），６．８８（ｄ，１Ｈ），５．０５（ｄ，１Ｈ），３．８０（ｓ，３Ｈ），３．６０（ｓ，３Ｈ），３．００（ｍ，１Ｈ），２．８０（ｍ，１Ｈ），２．７０（ｍ，２Ｈ），２．３０（ｍ，１ｈ），２．２２（ｍ，１Ｈ），２．１２（ｍ，１Ｈ），１．００（ｍ，１Ｈ），０．５５（ｍ，１Ｈ），０．４１（ｍ，１Ｈ），０．２２（ｍ，１Ｈ），０．１８（ｍ，１Ｈ）。
【０５６７】
ステップ３：（３Ｓ）−３−シクロプロピル−３−（２−（２’−フルオロ−５’−メトキシ−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）クロマン−７−イル）プロパン酸
【化１４１】
2016516004.tif 000160
【０５６８】
（３Ｓ）−メチル３−シクロプロピル−３−（２−（２’−フルオロ−５’−メトキシ−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）クロマン−７−イル）プロパノエート（５５ｍｇ、０．１１９ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ／ＴＨＦ／水（３ｍＬ、１：１：１）溶液に、ＬｉＯＨ（２８．６ｍｇ、１．１９４ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を６０℃に加熱し、加熱ブロック上で１６時間攪拌した。次いで、反応物を１Ｎ  ＨＣｌ（１０ｍＬ）に注ぎ入れ、ＥｔＯＡｃ（２×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濃縮した。得られた残渣をＨＰＬＣ（ＩＳＣＯ４０ｇ、０〜１００％ＥｔＯＡｃ／Ｈｅｘ）によって精製し、標記化合物を得た。ジアステレオマーの異性体Ａおよび異性体Ｂへの分離をＳＦＣ：ＯＪ−Ｈカラム、２５％ＭｅＯＨ／ＣＯ２によって行った。１Ｈ  ＮＭＲ（両アイソマー）（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．６０（ｄ，２Ｈ），７．５０（ｄ，２Ｈ），７．０２（ｍ，２Ｈ），６．９６（ｍ，１Ｈ），６．８０（ｍ，２Ｈ），６．７８（ｍ，１Ｈ），５．０２（ｄ，１Ｈ），３．８０（ｓ，１Ｈ），３．００（ｍ，１Ｈ），２．８０（ｍ，３Ｈ），２．３２（ｑ，１Ｈ），２．２２（ｍ，１Ｈ），２．１２（ｍ，１Ｈ），１．００（ｍ，１Ｈ），０．６０（ｍ，１Ｈ），０．４５（ｍ，１Ｈ），０．２９（ｍ，１Ｈ），０．１９（ｍ，１Ｈ）。
【０５６９】
実施例６１および６２を上記実施例６０に示されるように調製した。
【表６】
2016516004.tif 000161
【０５７０】
［実施例６３〜６６］
ステップ１：
【化１４２】
2016516004.tif 000162
【０５７１】
中間体５および６のステップＢと同様の方法を利用して、（３Ｓ）−メチル３−シクロプロピル−３−（２−（２’−フルオロ−５’−メトキシ−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）クロマン−７−イル）プロパノエートを、４つのジアステレオマーの混合物として（３Ｓ）−メチル３−シクロプロピル−３−（２−（２’−フルオロ−５’−メトキシ−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）クロマン−７−イル）プロパノエートに変換した。
【０５７２】
ステップ２：
【化１４３】
2016516004.tif 000163
【０５７３】
実施例６０のステップ３に使用されるのと同様の方法を利用して、（３Ｓ）−メチル３−シクロプロピル−３−（２−（２’−フルオロ−５’−メトキシ−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）クロマン−７−イル）プロパノエートを、４つのジアステレオマーの混合物として（３Ｒ）−３−シクロプロピル−３−（２−（２’−フルオロ−５’−メトキシ−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）クロマン−７−イル）−２−メチルプロパン酸に変換し、これをキラルＳＦＣクロマトグラフィー（ＣｈｉｒａｌＰａｋ  ＡＤ−Ｈ、（２１．２×２５０ｍｍ）４５％ＥｔＯＨ（ＤＥＡ）／ＣＯ２）を介して分離し、実施例６３〜６６の化合物（最も早いものから最も遅いものへ溶出の順に列挙）を得た。
【表７】
2016516004.tif 000164
【０５７４】
中間体６７〜６８を、適切な方法および適切な出発材料を用いてスキーム１２と同様に調製した。
【表８】
2016516004.tif 000165
【０５７５】
実施例６９〜９６を、適切な出発材料および置換ボロネートを用いて実施例６０と同様に調製した。
【表９】
2016516004.tif 000166
2016516004.tif 000167
2016516004.tif 000168
2016516004.tif 000169
【０５７６】
実施例６３への代替経路
ステップ１：（２Ｓ，３Ｒ）−メチル３−シクロプロピル−３−（３−ヒドロキシ−４−ヨードフェニル）−２−メチルプロパノエート
【化１４４】
2016516004.tif 000170
【０５７７】
０℃で、（２Ｓ，３Ｒ）−メチル３−シクロプロピル−３−（３−ヒドロキシフェニル）−２−メチルプロパノエート（５ｇ、２１．３４ｍｍｏｌ）の冷却ＤＣＭ溶液に、ＮＩＳ（４．６６ｇ、２０．７０ｍｍｏｌ）を１．５時間にわたって４回に分けて添加した。３時間攪拌した後、飽和チオ硫酸ナトリウム水溶液（１００ｍＬ）およびＭＴＢＥ（１００ｍＬ）を添加した。層を分離し、水層を３×ＭＴＢＥ／ＤＣＭで逆抽出した。有機層を合わせ、２０％食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濃縮した。得られた残渣をＩＳＣＯ３３０ｇ、ＳｉＯ２カラム、０〜５０％ＥｔＯＡｃ／Ｈｅｘによって精製し、標記化合物を得た。
【０５７８】
１−（２’−フルオロ−５’−メトキシ−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）プロパ−２−エン−１−オール
【化１４５】
2016516004.tif 000171
【０５７９】
２’−フルオロ−５’−メトキシ−［１，１’−ビフェニル］−４−カルバルデヒド（１９．５ｇ、８５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（４２３ｍｌ）中溶液をドライアイス／アセトン浴中で冷却し、次いで、ビニルマグネシウムブロミド（１０２ｍｌ、１０２ｍｍｏｌ）を滴加した。反応物を２時間にわたって室温に加温させ、室温で１時間攪拌した。次いで、反応物を２０％ＮＨ４Ｃｌでクエンチし、ＭＴＢＥで希釈した。有機層を分離し、２０％ＮＨ４Ｃｌおよび食塩水で洗浄し、濃縮した。粗生成物を１０〜７０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン勾配を用いる２２０ｇカラムでシリカゲルを介して精製し、標記化合物を得た。
【０５８０】
ステップ２：（２Ｓ，３Ｒ）−メチル３−シクロプロピル−３−（４−（３−（２’−フルオロ−５’−メトキシ−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）−３−オキソプロピル）−３−ヒドロキシフェニル）−２−メチルプロパノエート
【化１４６】
2016516004.tif 000172
【０５８１】
１−（２’−フルオロ−５’−メトキシ−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）プロパ−２−エン−１−オール（４．０９ｇ、１５．８３ｍｍｏｌ）、（２Ｓ，３Ｒ）−メチル３−シクロプロピル−３−（３−ヒドロキシ−４−ヨードフェニル）−２−メチルプロパノエート（４．７５ｇ、１３．１９ｍｍｏｌ）およびｔ−ＢｕＸＰｈｏｓ−パラダサイクル（０．４５３ｇ、０．６５９ｍｍｏｌ）のトルエン（１０５ｍｌ）中溶液を、５分間脱気した。次いで、Ｎ，Ｎ−ジシクロヘキシルメチルアミン（４．２４ｍｌ、１９．７８ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を９０℃で一晩加熱した。次いで、反応物を氷浴中で冷却すると、沈殿が形成した。得られた反応混合物を濾過し、次いで、トルエンで洗浄した。濾液をシリカ上に吸着させ、０〜１００％ヘキサン／ＥｔＯＡｃを用いる２２０ｇカラムを用いて精製し、標記化合物を得た。
【０５８２】
ステップ３：（２Ｓ，３Ｒ）−メチル３−シクロプロピル−３−（４−（（Ｒ）−３−（２’−フルオロ−５’−メトキシ−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）−３−ヒドロキシプロピル）−３−ヒドロキシフェニル）−２−メチルプロパノエート
【化１４７】
2016516004.tif 000173
【０５８３】
（２Ｓ，３Ｒ）−メチル３−シクロプロピル−３−（４−（３−（２’−フルオロ−５’−メトキシ−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）−３−オキソプロピル）−３−ヒドロキシフェニル）−２−メチルプロパノエート（３．６ｇ、７．３４ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（３６．７ｍｌ）中溶液を５分間脱気し、次いで、トリエチルアミン（３．０７ｍｌ、２２．０２ｍｍｏｌ）、ギ酸（１．１１９ｍｌ、２５．７ｍｍｏｌ）およびＲｕＣｌ［（Ｒ，Ｒ−ＴＳＤＰＥＮ］（メシチレン）（２２９ｍｇ、０．３６７ｍｍｏｌ；５ｍｏｌ％）を添加し、反応物を室温で一晩攪拌した。追加のトリエチルアミン（３．０７ｍｌ、２２．０２ｍｍｏｌ）、ギ酸（１．１１９ｍｌ、２５．７ｍｍｏｌ）およびＲｕＣｌ［（Ｒ，Ｒ−ＴＳＤＰＥＮ］（メシチレン）（２２９ｍｇ、０．３６７ｍｍｏｌ；５ｍｏｌ％）を添加し、反応物を２４時間攪拌した。次いで、反応物を酢酸エチルと水との間に分配した。有機層を分離し、１０％食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。得られた粗生成物を、１２ＣＶにわたって１００％ヘキサン〜１００％ＥｔＯＡｃで溶出するクロマトグラフィーに付し、標記化合物を得た。
【０５８４】
ステップ４：（２Ｓ，３Ｒ）−メチル３−シクロプロピル−３−（（Ｓ）−２−（２’−フルオロ−５’−メトキシ−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）クロマン−７−イル）−２−メチルプロパノエート
【化１４８】
2016516004.tif 000174
【０５８５】
（２Ｓ，３Ｒ）−メチル３−シクロプロピル−３−（４−（（Ｒ）−３−（２’−フルオロ−５’−メトキシ−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）−３−ヒドロキシプロピル）−３−ヒドロキシフェニル）−２−メチルプロパノエート（３．５ｇ、７．１１ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（３５．５ｍｌ）中溶液に、トリフェニルホスフィン（２．６１ｇ、９．９５ｍｍｏｌ）を添加した。次いで、反応物を０℃に冷却し、ＤＩＡＤ（１．９３４ｍｌ、９．９５ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（０．５ｍｌ）中溶液を０℃で１時間にわたってゆっくり添加した。反応物を０℃で４時間攪拌し、次いで、ＩＳＣＯカートリッジに充填し、１２ＣＶにわたって１００％ヘキサン〜１００％ＥｔＯＡｃで溶出するクロマトグラフィーに付し、標記化合物を得た。
【０５８６】
ステップ５：（２Ｓ，３Ｒ）−３−シクロプロピル−３−（（Ｓ）−２−（２’−フルオロ−５’−メトキシ−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）クロマン−７−イル）−２−メチルプロパノエートジイソプロピルアモニウム塩
【化１４９】
2016516004.tif 000175
【０５８７】
（２Ｓ，３Ｒ）−メチル３−シクロプロピル−３−（（Ｓ）−２−（２’−フルオロ−５’−メトキシ−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）クロマン−７−イル）−２−メチルプロパノエート（２．８ｇ、５．９０ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ／ＴＨＦ／水（比？、量？）溶液に、水酸化リチウム一水和物（２．４７６ｇ、５９．０ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を加熱し、加熱ブロック上６０℃で攪拌した。１６時間後、反応揮発性物質を真空中で除去した。次いで、ｐＨが２未満になるまで得られた水性混合物に６Ｎ  ＨＣｌをゆっくり添加した。酸性化後、沈殿が形成した。沈殿を濾過によって除去し、水で洗浄した。乾燥後、沈殿を、ＡＤ−Ｈカラム（４．６×２５０ｍｍ、４５％ＥｔＯＨ（０．１％ジイソプロピルアミン調節剤）／ＣＯ２）上、ＳＦＣによって精製した。ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ＝４６１．３［Ｍ＋１］。１Ｈ  ＮＭＲ  δ（ｐｐｍ）（ＣＨＣｌ３−ｄ）：７．５５（ｄ，２Ｈ），７．５０（ｄ，２Ｈ），７．０５（ｔ，１Ｈ），７．００（ｄ，１Ｈ），６．９２（ｍ，１Ｈ），６．８０（ｍ，１Ｈ），６．７３（ｓ，１Ｈ），６．７０（ｄ，１Ｈ），５．０５（ｄ，１Ｈ），３．８０（ｓ，３Ｈ），３．１７（ｍ，１Ｈ），２．９９（ｍ，１Ｈ），２．７５（ｍ，２Ｈ），２．２１（ｍ，１Ｈ），２．１０（ｍ，１Ｈ），１．９５（ｔ，１Ｈ），１．２２（ｄ，６Ｈ），１．０９（ｍ，１Ｈ），０．９５（ｄ，３Ｈ），０．５８（ｍ，１Ｈ），０．４０（ｍ，１Ｈ），０．３２（ｍ，１Ｈ），０．００（ｍ，１Ｈ）。
【０５８８】
ステップ６：（２Ｓ，３Ｒ）−３−シクロプロピル−３−（（Ｓ）−２−（２’−フルオロ−５’−メトキシ−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）クロマン−７−イル）−２−メチルプロパン酸ナトリウム
【化１５０】
2016516004.tif 000176
【０５８９】
（２Ｓ，３Ｒ）−３−シクロプロピル−３−（（Ｓ）−２−（２’−フルオロ−５’−メトキシ−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）クロマン−７−イル）−２−メチルプロパン酸のジイソプロピルアミン塩をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）に溶解し、１Ｎ  ＨＣｌ（１００ｍＬ）に注ぎ入れた。得られた層を分離し、水層をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で逆抽出した。合わせた有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濃縮すると遊離酸が得られた。（２Ｓ，３Ｒ）−３−シクロプロピル−３−（（Ｓ）−２−（２’−フルオロ−５’−メトキシ−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）クロマン−７−イル）−２−メチルプロパン酸（１．９７ｇ、４．２９ｍｍｏｌ）のアセトニトリル／水溶液（２：１、１０ｍＬ）に、ＮａＯＨ（４．２９ｍｌ、４．２９ｍｍｏｌ）を添加した。溶液をドライアイス浴中で凍結し、次いで、一晩凍結乾燥し、（２Ｓ，３Ｒ）−３−シクロプロピル−３−（（Ｓ）−２−（２’−フルオロ−５’−メトキシ−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）クロマン−７−イル）−２−メチルプロパン酸ナトリウムを得た。１Ｈ  ＮＭＲ  δ（ｐｐｍ）（ＣＤ３ＯＤ）：７．６０（ｑ，４Ｈ），７．１８（ｔ，１Ｈ），７．０５（ｍ，２Ｈ），６．９５（ｍ，１Ｈ），６．７８（ｍ，２Ｈ），５．１８（ｄ，１Ｈ），３．８９（ｓ，３Ｈ），３．０５（ｍ，１Ｈ），２．８５（ｍ，１Ｈ），２．７０（ｍ，１Ｈ），２．３１（ｍ，１Ｈ），２．１２（ｍ，１Ｈ），２．００（ｔ，１Ｈ），１．１５（ｍ，１Ｈ），０．９４（ｄ，３Ｈ），０．６１（ｍ，１Ｈ），０．５０（ｍ，１Ｈ），０．３０（ｍ，１Ｈ），０．００（ｍ，１Ｈ）。
【０５９０】
スキーム１２
【化１５１】
2016516004.tif 000177
【０５９１】
スキーム１２に示される順序を用いて、ステップ１の方法Ａ、ＢまたはＣのいずれかを用いて実施例９７などの置換クロマンを作成することができる。酢酸ヒドロキシベンジル（方法Ａ）またはジオール（方法Ｂ）の熱促進型ディールス−アルダー環化付加を用いてクロマンコアを確立する。あるいは、ルイス酸促進型ディールス−アルダー反応を用いて方法Ｃの環付加物を得る。次いで、メチルエステルを加水分解して（ステップ２）、ジアステレオマーをＳＦＣによって分離する（ステップ３）。最終的なエナンチオピュアな生成物をナトリウム塩に変換する（ステップ４）。
【０５９２】
［実施例９７］
ステップ２：（２Ｓ，３Ｒ）−３−シクロプロピル−３−（２−（５’−フルオロ−２’−メトキシ−［３，４’−ビピリジン］−６−イル）クロマン−７−イル）−２−メチルプロパン酸
【化１５２】
2016516004.tif 000178
【０５９３】
ステップ１：方法Ａ：（２Ｓ，３Ｒ）−メチル３−シクロプロピル−３−（２−（５−（２−フルオロ−５−メトキシフェニル）−６−メチルピリジン−２−イル）クロマン−７−イル）−２−メチルプロパノエート
【化１５３】
2016516004.tif 000179
【０５９４】
スターラーバーを備えたマイクロ波バイアルに、３−（２−フルオロ−５−メトキシフェニル）−２−メチル−６−ビニルピリジン（１．２６５０ｇ、５．２０ｍｍｏｌ）、（２Ｓ，３Ｒ）−メチル３−（４−（アセトキシメチル）−３−ヒドロキシフェニル）−３−シクロプロピル−２−メチルプロパノエート（０．６５５８ｇ、２．１４ｍｍｏｌ）およびキシレン（２．５ｍＬ）を装入した。混合物を排気し、Ｎ２（３×）で充填した。次いで、反応容器を密閉し、加熱ブロックで１７０℃に４５分間加熱した。反応物を真空中で濃縮し、得られた粗残渣を、０〜４０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン勾配溶出を用いるＭＰＬＣ（ＩＳＣＯ４０ｇ；生成物を４０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出）を介して精製し、標記化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＨＣｌ３−ｄ）：０．０４（ｍ，１Ｈ），０．２４（ｄｔ，１Ｈ），０．３５（ｍ，１Ｈ），０．５３−０．５７（ｍ，１Ｈ），０．９７（ｄ，３Ｈ），１．０５（ｍ，１Ｈ），１．８４−１．９１（ｔ，１Ｈ），２．１０（ｍ，１Ｈ），２．４６（ｓ，３Ｈ），２．４７（ｍ，１Ｈ），２．７５−２．８１（ｍ，２Ｈ），３．０１（ｄｄｄ，１Ｈ），３．７２（ｓ，３Ｈ），３．８１（ｓ，３Ｈ），５．１９（ｄ，１Ｈ），６．６８（ｄ，１Ｈ），６．７６−６．７３（ｍ，２Ｈ），６．９０−６．８７（ｍ，１Ｈ），７．０２−７．１０（ｍ，２Ｈ），７．４７（ｄ，１Ｈ），７．５７（ｄ，１Ｈ）。
【０５９５】
ステップ１：方法Ｂ：（２Ｓ，３Ｒ）−メチル３−シクロプロピル−３−（２−（５−（２−フルオロ−５−メトキシフェニル）−ピリジン−２−イル）クロマン−７−イル）−２−メチルプロパノエート
【化１５４】
2016516004.tif 000180
【０５９６】
スターラーバーを備えたマイクロ波バイアルに、（２Ｓ，３Ｒ）−メチル３−シクロプロピル−３−（３−ヒドロキシ−４−（ヒドロキシメチル）フェニル）−２−メチルプロパノエート（１．８８ｇ、７．１１ｍｍｏｌ）、５−（２−フルオロ−５−メトキシフェニル）−２−ビニルピリジン（３．２６ｇ、１４．２３ｍｍｏｌ）およびキシレン（１５ｍＬ）を添加した。得られた溶液を脱気し、Ｎ２（３×）で充填した。バイアルを密閉し、２００℃で１時間慣用的に加熱した。次いで、反応物を周囲温度に冷却し、真空中で濃縮した。得られた残渣を、０〜４０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン勾配溶出を用いるＭＰＬＣ（ＩＳＣＯ４０ｇ；生成物を２８％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出）を介して精製し、標記化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＨＣｌ３−ｄ）：０．０４（ｍ，１Ｈ），０．２５（ｍ，１Ｈ），０．３６（ｍ，１Ｈ），０．５６（ｍ，１Ｈ），０．９８（ｄ，３Ｈ），１．０６（ｍ，１Ｈ），１．８８（ｔ，１Ｈ），２．１５（ｍ，１Ｈ），２．４８（ｍ，１Ｈ），２．７７−２．８１（ｍ，２Ｈ），３．００（ｍ，１Ｈ），３．７４（ｓ，３Ｈ），３．８４（ｓ，３Ｈ），５．２４（ｄ，１Ｈ），６．７０（ｄ，１Ｈ），６．７９（ｓ，１Ｈ），６．８９（ｄ，１Ｈ），６．９６（ｓ，１Ｈ），７．０４（ｄ，１Ｈ），７．１２（ｔ，１Ｈ），７．６６（ｄ，１Ｈ），７．９３（ｄ，１Ｈ），８．７７（ｓ，１Ｈ）。
【０５９７】
ステップ１：方法Ｃ：（３Ｓ）−メチル３−（２−（４−ブロモフェニル）クロマン−７−イル）−３−シクロプロピルプロパノエート
【化１５５】
2016516004.tif 000181
【０５９８】
（Ｓ）−メチル３−シクロプロピル−３−（３−ヒドロキシ−４−（ヒドロキシメチル）フェニル）プロパノエート（１．００ｇ、４．００ｍｍｏｌ）、１−ブロモ−４−ビニルベンゼン（１．０５ｍＬ、７．９９ｍｍｏｌ）および過塩素酸リチウム（５２７ｍｇ、４．９５ｍｍｏｌ）のニトロメタン（５０ｍＬ）溶液に、モンモリロナイトＫ１０（１．００ｇ）および水（０．８９３ｍＬ、４９．４ｍｍｏｌ）を添加した。次いで、反応物を密閉し、加熱ブロックで７５℃に加熱した。３時間後、混合物を室温に冷却し、濾過し、次いで濃縮した。得られた残渣をＨＰＬＣ（ＩＳＣＯ８０ｇ、０〜５０％ＥｔＯＡｃ／Ｈｅｘ）によって精製し、標記化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．５０ （ｄ，２Ｈ），７．３０（ｄ，２ｈ），７．００（ｄ，１ｈ），６．８０（ｍ，２Ｈ），５．００（ｄ，１Ｈ），３．６０（ｓ，３Ｈ），２．９５（ｍ，１Ｈ），２．７０（ｍ，３Ｈ），２．３０（ｑ，１Ｈ），２．１９（ｍ，１Ｈ），２．００（ｍ，１Ｈ），１．００（ｍ，１ｈ），０．５９（ｍ，１Ｈ），０．４１（ｍ，１Ｈ），０．２２（ｍ，１Ｈ），０．１８（ｍ，１Ｈ）。
【０５９９】
その後、スキーム１０、ステップ１に記載される手順を用いて、ブロミド置換フェニルをＢ置換フェニルに変換することができる。
【０６００】
ステップ２：（２Ｓ，３Ｒ）−３−シクロプロピル−３−（２−（５’−フルオロ−２’−メトキシ−［３，４’−ビピリジン］−６−イル）クロマン−７−イル）−２−メチルプロパン酸
【化１５６】
2016516004.tif 000182
【０６０１】
（２Ｓ，３Ｒ）−メチル３−シクロプロピル−３−（２−（５−（２−フルオロ−５−メトキシフェニル）ピリジン−２−イル）クロマン−７−イル）−２−メチルプロパノエート（０．３８６２ｇ、０．７８９ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（８ｍｌ）／ＭｅＯＨ（８ｍｌ）中溶液に、周囲温度で１Ｍ  ＬｉＯＨ（８ｍＬ、８．００ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を６５℃に１９時間加熱し、次いで、真空中で濃縮した。得られた残渣をＥｔＯＡｃに懸濁し、１Ｎ  ＨＣｌ（８．５ｍＬ）を添加した。得られた混合物をＥｔＯＡｃと食塩水との間に分配した。水層を分離し、ＥｔＯＡｃ（２×）で逆抽出した。合わせた有機層をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、真空中で濃縮した。得られた残渣を、０〜１００％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン勾配溶出を用いるＭＰＬＣ（ＩＳＣＯ２４ｇ；生成物を４８％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出）を介して精製し、標記化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＨＣｌ３−ｄ）：０．０７（ｓ，１Ｈ），０．３７（ｍ，２Ｈ），０．６３−０．６１（ｍ，１Ｈ），１．００（ｄ，３Ｈ），１．１３（ｍ，１Ｈ），１．９５（ｔ，１Ｈ），２．１１（ｍ，１Ｈ），２．４７（ｓ，３Ｈ），２．４８（ｍ，１Ｈ），２．７７（ｍ，１Ｈ），２．８５（ｍ，１Ｈ），３．００（ｍ，１Ｈ），３．８１（ｓ，３Ｈ），５．２０（ｄ，１Ｈ），６．７１（ｄ，１Ｈ），６．７８−６．７４（ｍ，２Ｈ），６．９０−６．８８（ｍ，１Ｈ），７．０９−７．０２（ｍ，２Ｈ），７．４８（ｄ，１Ｈ），７．５８（ｄ，１Ｈ）；ＬＣ／ＭＳ（ｍ／ｚ）：４７６．６（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０６０２】
ステップ３：キラル分割
ジアステレオマーの混合物をＣｈｉｒａｌ−ｐａｋ  ＡＳ（２０×２５０ｍｍ；１８％（ＩＰＡ＋０．２％ＤＥＡ）／ＣＯ２）で分割し、２つの分画（ピーク／異性体Ａおよびピーク／異性体Ｂ）を得た。両分画を別々にＥｔＯＡｃに溶解し、飽和ＮＨ４Ｃｌで洗浄した。有機層を分離し、食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、真空中で濃縮し、標記生成物の分離したジアステレオマーを得た：
ピーク／異性体−実施例９７ａ：（０．１４５８ｇ）；保持時間＝７．４７分；１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＨＣｌ３−ｄ）：０．０５（ｍ，１Ｈ），０．４０−０．３５（ｍ，２Ｈ），０．６４−０．５８（ｍ，１Ｈ），１．０１（ｄ，３Ｈ），１．１１（ｍ，１Ｈ），１．９５（ｔ，１Ｈ），２．１０（ｍ，１Ｈ），２．４７（ｓ，３Ｈ），２．４７（ｍ，１Ｈ），２．８３−２．７２（ｍ，２Ｈ），３．００（ｄｄｄ，１Ｈ），５．２１（ｄ，１Ｈ），６．７７−６．６８（ｍ，３Ｈ），６．８９−６．８６（ｍ，１Ｈ），７．０８−７．０１（ｍ，２Ｈ），７．４８（ｄ，１Ｈ），７．５８（ｄ，１Ｈ）；ＬＣ／ＭＳ（ｍ／ｚ）：４７６．６（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０６０３】
ピーク／異性体−実施例９７ｃ：（０．１５４２ｇ）；保持時間＝９．５２分；１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＨＣｌ３−ｄ）：０．０５（ｍ，１Ｈ），０．４０−０．３６（ｍ，２Ｈ），０．６３−０．５８（ｍ，１Ｈ），１．０２（ｄ，３Ｈ），１．１３−１．１０（ｍ，１Ｈ），１．９５（ｔ，１Ｈ），２．１０（ｍ，１Ｈ），２．４７（ｓ，３Ｈ），２．８４−２．７２（ｍ，２Ｈ），２．９９（ｄｄｄ，１Ｈ），５．２１（ｂｄ，１Ｈ），６．７８−６．６９（ｍ，３Ｈ），６．８９（ｄｔ，１Ｈ），７．０９−７．０１（ｍ，２Ｈ），７．４８（ｄ，１Ｈ），７．５８（ｄ，１Ｈ）。
【０６０４】
ステップ４：（２Ｓ，３Ｒ）−３−シクロプロピル−３−（２−（５−（２−フルオロ−５−メトキシフェニル）−６−メチルピリジン−２−イル）クロマン−７−イル）−２−メチルプロパン酸ナトリウム
【化１５７】
2016516004.tif 000183
【０６０５】
（２Ｓ，３Ｒ）−３−シクロプロピル−３−（２−（５’−フルオロ−２’−メトキシ−［３，４’−ビピリジン］−６−イル）クロマン−７−イル）−２−メチルプロパン酸（分画Ａ、０．１４５８ｇ、０．３０７ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（２ｍｌ）／水（１ｍｌ）中溶液に、周囲温度で、水酸化ナトリウム（０．３０７ｍｌ、０．３０７ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を超音波処理して確実に水酸化ナトリウムの全てを溶解させた。得られた淡黄色溶液を一晩凍結乾燥し、標記化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＨＣｌ３−ｄ）：０．０５（ｍ，１Ｈ），０．３８−０．２５（ｍ，２Ｈ），０．５０（ｍ，１Ｈ），０．８９（ｄ，３Ｈ），１．９２（ｔ，１Ｈ），２．１３−２．０１（ｍ，１Ｈ），２．４１（ｍ，１Ｈ），２．４２（ｓ，３Ｈ），２．５２（ｓ，３Ｈ），２．６３（ｍ，１Ｈ），２．７０（ｍ，１Ｈ），３．７８（ｓ，３Ｈ），５．１４（ｄｄ，１Ｈ），６．７４−６．６８（ｍ，３Ｈ），６．８６（ｄｔ，１Ｈ），６．９８（ｄ，１Ｈ），７．０５（ｔ，１Ｈ），７．４５−７．４３（ｍ，１Ｈ），７．５５（ｄ，１Ｈ）；ＬＣ／ＭＳ（ｍ／ｚ）：４７６．６（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０６０６】
実施例９７ａ〜９７ｄを、適切な出発材料を用いて実施例６３〜６６と同様に調製した。
【表１０】
2016516004.tif 000184
2016516004.tif 000185
【０６０７】
実施例９８〜１３２を、適切な方法および適切な出発材料を用いてスキーム１２と同様に調製した。
【表１１】
2016516004.tif 000186
2016516004.tif 000187
2016516004.tif 000188
2016516004.tif 000189
2016516004.tif 000190
【０６０８】
スキーム１３
【化１５８】
2016516004.tif 000191
【０６０９】
スキーム１３の合成手順を用いて、実施例１３３などのクロマンを調製することができる。ビニルフェノール（またはビニルピリジノール）をヒドロキシベンジルアセテートと共に加熱し、クロマン環化付加生成物を得る。次いで、フェノールをアリールトリフレートに変換する。アリールトリフレートとアリールボロン酸のクロスカップリングにより、ビアリールクロマン化合物が得られる。スキーム１２に以前記載されているように、加水分解、ＳＦＣ分離およびナトリウム塩への変換を行う。
【０６１０】
［実施例１３３］
（２Ｓ，３Ｒ）−３−シクロプロピル−３−（２−（２−フルオロ−４−（２−メトキシピリジン−４−イル）フェニル）クロマン−７−イル）−２−メチルプロパン酸
【化１５９】
2016516004.tif 000192
【０６１１】
ステップ１：（２Ｓ，３Ｒ）−メチル３−シクロプロピル−３−（２−（２−フルオロ−４−ヒドロキシフェニル）クロマン−７−イル）−２−メチルプロパノエート
【化１６０】
2016516004.tif 000193
【０６１２】
スキーム１２、ステップ１、方法Ａに記載されている手順を利用して、（２Ｓ，３Ｒ）−メチル３−シクロプロピル−３−（２−（２−フルオロ−４−ヒドロキシフェニル）クロマン−７−イル）−２−メチルプロパノエートを３−フルオロ−４−ビニルフェノールから開始し調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＨＣｌ３−ｄ）：０．０７（ｍ，１Ｈ），０．２４−０．１９（ｍ，１Ｈ），０．３５−０．３１（ｍ，１Ｈ），０．５５−０．５１（ｍ，１Ｈ），０．９６（ｄ，３Ｈ），１．０３（ｍ，１Ｈ），１．８４（ｔ，１Ｈ），２．０８−２．０５（ｍ，１Ｈ），２．１７（ｍ，１Ｈ），２．７９−２．７６（ｍ，２Ｈ），３．０２−２．９５（ｍ，１Ｈ），３．７２（ｓ，３Ｈ），５．２４（ｂｓ，１Ｈ），５．２５（ｄ，２Ｈ），６．６０（ｄ，１Ｈ），６．６９−６．６５（ｍ，３Ｈ），７．０３（ｄ，１Ｈ），７．４０−７．３６（ｔ，１Ｈ）。
【０６１３】
ステップ２：（２Ｓ，３Ｒ）−メチル３−シクロプロピル−３−（２−（２−フルオロ−４−（（（トリフルオロメチル）スルホニル）オキシ）フェニル）クロマン−７−イル）−２−メチルプロパノエート
【化１６１】
2016516004.tif 000194
【０６１４】
０℃で、（２Ｓ，３Ｒ）−メチル３−シクロプロピル−３−（２−（２−フルオロ−４−ヒドロキシフェニル）クロマン−７−イル）−２−メチルプロパノエート（０．６７９２ｇ、１．７６７ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１０ｍｌ）中溶液に、ピリジン（０．２８６ｍｌ、３．５３ｍｍｏｌ）、引き続いてトリフルオロメタンスルホン酸無水物（０．４４８ｍｌ、２．６５ｍｍｏｌ）を添加した。３０分後、反応混合物をＤＣＭで希釈し、水／食塩水で洗浄した。水層を分離し、ＥｔＯＡｃで逆抽出した。有機層を合わせ、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、真空中で濃縮した。得られた残渣を、０〜４０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン勾配溶出を用いるＭＰＬＣ（ＩＳＣＯ４０ｇ、生成物を１５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出）を介して精製し、標記化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＨＣｌ３−ｄ）：０．０３（ｍ，１Ｈ），０．２３（ｍ，１Ｈ），０．３５（ｍ，１Ｈ），０．５５（ｍ，１Ｈ），０．９７（ｄ，３Ｈ），１．０４（ｍ，１Ｈ），１．８７（ｔ，１Ｈ），２．０１（ｍ，１Ｈ），２．２６（ｍ，１Ｈ），２．８０（ｍ，２Ｈ），３．０１−２．９８（ｍ，１Ｈ），３．７３（ｓ，３Ｈ），５．３６（ｄ，１Ｈ），６．７１（ｂｓ，２Ｈ），７．０６（ｍ，２Ｈ），７．１４（ｄ，１Ｈ），７．６８（ｔ，１Ｈ）。
【０６１５】
ステップ３：（２Ｓ，３Ｒ）−メチル３−シクロプロピル−３−（２−（２−フルオロ−４−（２−メトキシピリジン−４−イル）フェニル）クロマン−７−イル）−２−メチルプロパノエート
【化１６２】
2016516004.tif 000195
【０６１６】
スキーム６、ステップ１、方法Ｃに記載されている中間体１０を調製するための手順を利用して、（２Ｓ，３Ｒ）−メチル３−シクロプロピル−３−（２−（２−フルオロ−４−（（（トリフルオロメチル）スルホニル）オキシ）フェニル）クロマン−７−イル）−２−メチルプロパノエート（０．７０１３ｇ、１．３５８ｍｍｏｌ）および（２−メトキシピリジン−４−イル）ボロン酸（０．３１４３ｇ、２．０５５ｍｍｏｌ）をカップリングし、（２Ｓ，３Ｒ）−メチル３−シクロプロピル−３−（２−（２−フルオロ−４−（２−メトキシピリジン−４−イル）フェニル）クロマン−７−イル）−２−メチルプロパノエートを得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＨＣｌ３−ｄ）：０．０２（ｍ，１Ｈ），０．２６−０．２１（ｍ，１Ｈ），０．３５（ｍ，１Ｈ），０．５７−０．５３（ｍ，１Ｈ），０．９７（ｄ，３Ｈ），１．０８−１．０２（ｍ，１Ｈ），１．２６（ｔ，７Ｈ），１．８６（ｔ，１Ｈ），２．０５（ｍ，１Ｈ），２．２８（ｍ，１Ｈ），２．８２−２．７８（ｍ，２Ｈ），３．０６−２．９９（ｍ，１Ｈ），３．７２（ｓ，３Ｈ），３．９９（ｓ，３Ｈ），５．４０（ｄ，１Ｈ），６．７３−６．６９（ｍ，２Ｈ），６．９４−６．９３（ｍ，１Ｈ），７．０９−７．０３（ｍ，２Ｈ），７．３３（ｄ，１Ｈ），７．４５（ｄ，１Ｈ），７．６６（ｔ，１Ｈ），８．２４（ｄ，１Ｈ）。ＬＣ／ＭＳ（ｍ／ｚ）：４７６．７（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０６１７】
ステップ４：（２Ｓ，３Ｒ）−３−シクロプロピル−３−（２−（２−フルオロ−４−（２−メトキシピリジン−４−イル）フェニル）クロマン−７−イル）−２−メチルプロパン酸
【化１６３】
2016516004.tif 000196
【０６１８】
（２Ｓ，３Ｒ）−メチル３−シクロプロピル−３−（２−（２−フルオロ−４−（２−メトキシピリジン−４−イル）フェニル）クロマン−７−イル）−２−メチルプロパノエート（３７０ｍｇ、０．８０ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ／ＴＨＦ（１５ｍｌ、１：１）溶液に、周囲温度で、１Ｍ  ＬｉＯＨ（８ｍＬ、８．００ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を６５℃に１９時間加熱し、次いで、真空中で濃縮した。得られた残渣をＥｔＯＡｃに懸濁し、１Ｎ  ＨＣｌ（８．５ｍＬ）を添加した。得られた混合物をＥｔＯＡｃと食塩水との間に分配した。水層を分離し、ＥｔＯＡｃ（２×）で逆抽出した。合わせた有機層をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、真空中で濃縮した。得られた残渣を、０〜１００％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン勾配溶出を用いるＭＰＬＣ（ＩＳＣＯ２４ｇ；生成物を４８％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出）を介して精製し、標記化合物を得た。（ｍ／ｚ）：４６２．７（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０６１９】
実施例１３４および１３５をスキーム９にしたがって調製したスチレンを用いてスキーム１３と同様に調製した。
【表１２】
2016516004.tif 000197
【０６２０】
［実施例１３６］
３−シクロプロピル−３−（２−（２’−フルオロ−５’−メトキシ−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラノ［２，３−ｂ］ピリジン−７−イル）プロパン酸
【化１６４】
2016516004.tif 000198
【０６２１】
ステップ１：６−クロロ−３−（ヒドロキシメチル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン
【化１６５】
2016516004.tif 000199
【０６２２】
６−クロロ−２−ヒドロキシニコチン酸（１ｇ、５．７６ｍｍｏｌ）の冷却（−７８℃）ＴＨＦ（１０ｍＬ）溶液に、ＬＡＨ（０．５４７ｇ、１４．４０ｍｍｏｌ）を添加した。１時間後、反応物を６０℃に加熱した。１時間後、反応物を室温に冷却し、水０．５ｍＬ、引き続いて１５％ＮａＯＨ０．５ｍＬ、引き続いて水１ｍＬを添加することによってＦｅｅｚｅｒクエンチした。得られた混合物を１時間激しく攪拌し、次いで、水／ＤＣＭ間に分配した。有機層を合わせ、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮した。得られた残渣をＨＰＬＣ（ＩＳＣＯ８０ｇ、０〜１００％ＥｔＯＡｃ）によって精製し、標記化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：７．５９（ｄ，１Ｈ），６．６８（ｄ，１Ｈ），４．９０（ｂｒ，２Ｈ）。
【０６２３】
ステップ２：７−クロロ−２−（２’−フルオロ−５’−メトキシ−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラノ［２，３−ｂ］ピリジン
【化１６６】
2016516004.tif 000200
【０６２４】
６−クロロ−３−（ヒドロキシメチル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン（８５８ｍｇ、３．７６ｍｍｏｌ）、２−フルオロ−５−メトキシ−４’−ビニル−１，１’−ビフェニル（３００ｍｇ、１．８８０ｍｍｏｌ）、過塩素酸リチウム（２５０ｍｇ、２．３５０ｍｍｏｌ）およびモンモリロナイトＫ１０（３００ｍｇ）のニトロメタン（３ｍＬ）溶液に、水（４２３μｌ、２３．５０ｍｍｏｌ）を添加した。得られたスラリーを、加熱ブロック上、密閉バイアル中で８０℃に加熱した。１６時間後、反応混合物を室温に冷却した。次いで、反応物を濾過し（ＭｇＳＯ４）、濃縮した。得られた残渣をＨＰＬＣ（ＩＳＣＯ１２０ｇ、０〜５０％ＥｔＯＡｃ／Ｈｅｘ）によって精製し、標記化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＨＣｌ３−ｄ）：７．５９（ｄ，２Ｈ），７．５０（ｄ，２Ｈ），７．４０（ｄ，１Ｈ），７．０９（ｔ，１Ｈ），６．９５（ｍ，２Ｈ），６．８２（ｄ，１Ｈ），５．３５（ｄ，１Ｈ），３．８１（ｓ，３Ｈ），２．９８（ｍ，１Ｈ），２．８０（ｄ，１Ｈ），２．３２（ｄ，１Ｈ），２．１２（ｑ，１Ｈ）。
【０６２５】
ステップ３：（２−（２’−フルオロ−５’−メトキシ−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラノ［２，３−ｂ］ピリジン−７−イル）ボロン酸
【化１６７】
2016516004.tif 000201
【０６２６】
７−クロロ−２−（２’−フルオロ−５’−メトキシ−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラノ［２，３−ｂ］ピリジン（２４０ｍｇ、０．６４９ｍｍｏｌ）、１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン−パラジウム（ＩＩ）ジクロリドジクロロメタン錯体（２６．５ｍｇ、０．０３２ｍｍｏｌ）および４，４，４’，４’，５，５，５’，５’−オクタメチル−２，２’−ビ（１，３，２−ジオキサボロラン）（１８１ｍｇ、０．７１４ｍｍｏｌ）の窒素スパージジオキサン（４ｍＬ）溶液に、酢酸カリウム（１９１ｍｇ、１．９４７ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を、加熱ブロック上で１００℃に加熱した。１６時間後、混合物をＮａＨＣＯ３（飽和水溶液、１０ｍＬ）に注ぎ入れ、ＥｔＯＡｃ（２×２５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濃縮した。得られた粗残渣をさらに精製することなく使用した。（ｍ／ｚ）：３８０．４７（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０６２７】
ステップ４：（Ｚ）−メチル３−シクロプロピル−３−（２−（２’−フルオロ−５’−メトキシ−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラノ［２，３−ｂ］ピリジン−７−イル）アクリレート
【化１６８】
2016516004.tif 000202
【０６２８】
（２−（２’−フルオロ−５’−メトキシ−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラノ［２，３−ｂ］ピリジン−７−イル）ボロン酸（７６ｍｇ、．２ｍｍｏｌ）、テトラキス（１１．５６ｍｇ、１０．００μｍｏｌ）および（Ｚ）−メチル３−シクロプロピル−３−（（（トリフルオロメチル）スルホニル）オキシ）アクリレート（５４．８ｍｇ、０．２００ｍｍｏｌ）の窒素パージジオキサン（１．５ｍｌ）溶液に、Ｋ２ＣＯ３（０．２０ｍｌ、０．４０ｍｍｏｌ、水中２Ｎ溶液）を添加した。次いで、反応混合物を加熱ブロック上で１００℃に加熱した。１６時間後、反応物を室温に冷却し、ＮＨ４Ｃｌ（飽和水溶液、１０ｍＬ）に注ぎ入れた。次いで、混合物をＥｔＯＡｃ（２×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濃縮した。得られた残渣をＨＰＬＣ（ＩＳＣＯ１２０ｇ、０〜４０％ＥｔＯＡｃ／Ｈｅｘ）によって精製し、標記化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＨＣｌ３−ｄ）：７．５５（ｍ，４Ｈ），７．４５（ｄ，１Ｈ），７．０８（ｔ，１Ｈ），６．９５（ｑ，１Ｈ），６．８０（ｍ，２Ｈ），５．８８（ｓ，１Ｈ），５．３５（ｄ，１Ｈ），３．８１（ｓ，３Ｈ），３．５８（ｓ，３Ｈ），３．００（ｍ，１Ｈ），２．８２（ｄ，１Ｈ），２．３０（ｄ，１Ｈ），２．１５（ｍ，１Ｈ），１．８１（ｍ，１Ｈ），０．９０（ｓ，２Ｈ），０．７０（ｓ，２Ｈ）。
【０６２９】
ステップ５：メチル３−シクロプロピル−３−（２−（２’−フルオロ−５’−メトキシ−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラノ［２，３−ｂ］ピリジン−７−イル）プロパノエート
【化１６９】
2016516004.tif 000203
【０６３０】
（Ｚ）−メチル３−シクロプロピル−３−（２−（２’−フルオロ−５’−メトキシ−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラノ［２，３−ｂ］ピリジン−７−イル）アクリレート（６ｍｇ、０．０１３ｍｍｏｌ）の酢酸エチル（１ｍＬ）溶液に、ロジウム／アルミナ（粉末、５重量％）を添加した。反応物をパージし、次いで、水素ガスで充填した。混合物を水素バルーン下で激しく攪拌した。１６時間後、反応物をフードに通気した。次いで、反応物をＣｅｌｉｔｅ（商標）で濾過し、濾液を濃縮した。得られた残渣をＨＰＬＣ（ＩＳＣＯ２４ｇ、０〜５０％ＥｔＯＡｃ／Ｈｅｘ）によって精製し、標記化合物を得た。（ｍ／ｚ）：４６２．５１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０６３１】
ステップ６：３−シクロプロピル−３−（２−（２’−フルオロ−５’−メトキシ−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラノ［２，３−ｂ］ピリジン−７−イル）プロパン酸
【化１７０】
2016516004.tif 000204
【０６３２】
メチル３−シクロプロピル−３−（２−（２’−フルオロ−５’−メトキシ−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラノ［２，３−ｂ］ピリジン−７−イル）プロパノエート（４ｍｇ、８．６７μｍｏｌ）のＭｅＯＨ／ＴＨＦ／水（３ｍＬ、１：１：１）溶液に、ＬｉＯＨ（２．０７６ｍｇ、０．０８７ｍｍｏｌ）を添加した。１６時間後、反応物を飽和ＮＨ４Ｃｌ（１０ｍＬ）に注ぎ入れ、ＥｔＯＡｃ（２×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濃縮した。得られた残渣をＨＰＬＣ（ＩＳＣＯ４０ｇ、０〜１００％ＥｔＯＡｃ／Ｈｅｘ）によって精製し、標記化合物を得た。（ｍ／ｚ）：４４８．６０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０６３３】
実施例１３７を、適切な出発材料を用いてスキーム１３と同様に調製した。
【表１３】
2016516004.tif 000205
【０６３４】
［実施例１３８］
（ＳまたはＲ）−３−（（ＲまたはＳ）−２−（２’−フルオロ−５’−メトキシ−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）クロマン−７−イル）ブタン酸
【化１７１】
2016516004.tif 000206
【０６３５】
ステップＡ：（Ｅ）−メチル３−（２−（２’−フルオロ−５’−メトキシ−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）クロマン−７−イル）ブタ−２−エノエート
【化１７２】
2016516004.tif 000207
【０６３６】
７−ブロモ−２−（２’−フルオロ−５’−メトキシ−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）クロマン（１．００ｇ、２．４２ｍｍｏｌ、１．０当量）、ＰｄＯＡｃ２（５４．３ｍｇ、０．２４２ｍｍｏｌ）、ＴＥＡ（１．０１ｍｌ、７．２６ｍｍｏｌ、０．７２６ｇ／ｍＬ、３．０当量）、（Ｚ）−メチルブタ−２−エノエート（７２７ｍｇ、７．２６ｍｍｏｌ）およびトリ−ｏ−トリルホスフィン（７３．６ｍｇ、０．２４２ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１５ｍｌ）中混合物を、Ｎ２雰囲気下、１２０℃で１６時間攪拌した。反応混合物を室温に冷却し、次いで、溶媒を真空下で除去した。反応物を水（１５ｍＬ）でクエンチし、混合物をＤＣＭ（１５ｍＬ）で２回抽出した。合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、真空中で濃縮すると粗生成物が得られた。粗生成物を、ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝５０：１で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーによって精製し、標記化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：７．５９（ｄ，Ｊ＝７．６，２Ｈ），７．５１（ｄ，Ｊ＝７．６，２Ｈ），７．１１−６．９５（ｍ，５Ｈ），６．８４−６．８２（ｍ，１Ｈ），５．１４（ｄ，Ｊ＝８．４，１Ｈ），３．８２（ｓ，３Ｈ），３．７４（ｓ，３Ｈ），３．０２−２．８２（ｍ  ２Ｈ），２．５５（ｓ，３Ｈ），２．２９−２．０４（ｍ  ２Ｈ）。
【０６３７】
ステップＢ：メチル３−（２−（２’−フルオロ−５’−メトキシ−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）クロマン−７−イル）ブタノエート
【化１７３】
2016516004.tif 000208
【０６３８】
（Ｅ）−メチル３−（２−（２’−フルオロ−５’−メトキシ−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）クロマン−７−イル）ブタ−２−エノエート（２．４０ｇ、５．５５ｍｍｏｌ）およびＲｈ／Ａｌ２Ｏ３（５７．０ｍｇ、０．２７７ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（２０ｍｌ）中混合物を、Ｈ２雰囲気下、室温で１６時間攪拌した。次いで、混合物を濾過し、濾液を濃縮すると粗生成物が得られた。粗生成物をＤＣＭ（２５ｍＬ）に溶解し、水（２０ｍＬ）で洗浄した。有機層を分離し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、真空中で濃縮し、標記化合物を４つのジアステレオマーの混合物として得た。
【０６３９】
ステップＣ：（ＳまたはＲ）−メチル３−（（ＲまたはＳ）−２−（２’−フルオロ−５’−メトキシ−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）クロマン−７−イル）ブタノエート
【化１７４】
2016516004.tif 000209
【０６４０】
ステップＢのジアステレオマー混合物を、Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ  Ｃｏｌｕｍｎ  ＯＪＨ  ２５０×４．６ｍｍ内径、５μｍ移動相：ＣＯ２中イソプロパノール（０．０５％ＤＥＡ）５％〜４０％  流量：２．５ｍＬ／分  波長：２２０ｎｍ）を用いてＳＦＣを介して分離し、溶出順にメチル３−（２−（２’−フルオロ−５’−メトキシ−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）クロマン−７−イル）ブタノエート（異性体Ａ）；メチル３−（２−（２’−フルオロ−５’−メトキシ−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）クロマン−７−イル）ブタノエート（異性体Ｂ）；メチル３−（２−（２’−フルオロ−５’−メトキシ−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）クロマン−７−イル）ブタノエート（異性体Ｃ）；およびメチル３−（２−（２’−フルオロ−５’−メトキシ−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）クロマン−７−イル）ブタノエート（異性体Ｄ）を得た。
【０６４１】
ステップＤ：
【化１７５】
2016516004.tif 000210
【０６４２】
水酸化リチウム（２１．３ｍｇ、０．８９２ｍｍｏｌ）およびメチル３−（２−（２’−フルオロ−５’−メトキシ−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）クロマン−７−イル）ブタノエート（異性体Ａ）（４０．０ｍｇ、０．０８９０ｍｍｏｌ）の水（１．０ｍｌ）、ＴＨＦ（１．０ｍｌ）およびＭｅＯＨ（１．０ｍｌ）中混合物を、室温で２時間攪拌した。
【０６４３】
次いで、反応混合物をＤＣＭ（１０ｍＬ）で希釈し、水（２０ｍｌ）で洗浄した。合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、真空中で濃縮すると粗生成物が得られた。粗生成物を、分取ＨＰＬＣ（溶離液として水およびアセトニトリルを用いるＰｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  Ｓｙｎｅｒｇｉ  Ｃ１８  １００＊２１．２ｍｍ＊４μｍを取り付けられたＧＩＬＳＯＮ２８１機器  移動相Ａ：水（０．１％ＴＦＡ、ｖ／ｖを含有）、移動相Ｂ：アセトニトリル、勾配：６０〜８０％Ｂ、０〜１０分；１００％Ｂ、１０．５〜１２．５分；５％Ｂ、１３〜１５分）によって精製し、生成物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：７．５６（ｄ，Ｊ＝７．６，２Ｈ），７．４９（ｄ，Ｊ＝７．６，２Ｈ），７．０６−６．９２（ｍ，３Ｈ），６．７８−６．７４（ｍ，３Ｈ），５．０８（ｄ，Ｊ＝９．２，１Ｈ），３．８１（ｓ，３Ｈ），３．２３−３．２０（ｍ，１Ｈ），２．９７−２．９６（ｍ，１Ｈ），２．８０−２．７９（ｍ，１Ｈ），２．６９−２．５６（ｍ，２Ｈ），２．２１−２．１１（ｍ，２Ｈ），１．３０（ｄ，Ｊ＝７．２，３Ｈ）。
【０６４４】
実施例１３９〜１４１を、適切な中間体および商業的に入手可能な出発材料を用いて実施例１３８と同様に調製した。
【表１４】
2016516004.tif 000211
【０６４５】
［実施例１４２］
【化１７６】
2016516004.tif 000212
【０６４６】
ステップＡ：
【化１７７】
2016516004.tif 000213
【０６４７】
メチル３−（２−（２’−フルオロ−５’−メトキシ−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）クロマン−７−イル）ブタノエート（異性体Ａ）（２００ｍｇ、０．４６０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍｌ）中混合物を、Ｎ２雰囲気下、−７８℃で攪拌した。次いで、ＬＤＡ（２．３０ｍＬ、４．６０ｍｍｏｌ、ＴＨＦ中２Ｍ）を−７８℃で滴加し、反応混合物を−７８℃で３０分間攪拌した。次いで、ヨードメタン（６５３ｍｇ、４．６０ｍｍｏｌ）を−７８℃で滴加し、反応混合物を室温で１時間攪拌した。ＨＣｌ（２Ｍ、２０ｍＬ）を添加することによって反応物をクエンチし、次いで、反応溶媒を真空下で除去し、得られた混合物をＤＣＭ（２０ｍＬ）で２回抽出した。合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、真空中で濃縮すると粗生成物が得られ、これを分取ＴＬＣ（ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝５：１）によって精製し、所望の生成物を２つのジアステレオマーの混合物として得た。
【０６４８】
ステップＢ：
【化１７８】
2016516004.tif 000214
【０６４９】
ステップＡからの生成物を、ＳＦＣ（Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  Ｃｏｌｕｍｎ  ＡＤ−Ｈ  ２５０×４．６ｍｍ  内径、５μｍ  移動相：ＣＯ２中４０％エタノール（０．０５％ＤＥＡ）流量：２．３５ｍＬ／分  波長：２２０ｎｍ）を介して２つのジアステレオマーに分離し、メチル３−（２−（２’−フルオロ−５’−メトキシ−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）クロマン−７−イル）−２−メチルブタノエート（異性体ＡＡ、速い溶出異性体）およびメチル３−（２−（２’−フルオロ−５’−メトキシ−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）クロマン−７−イル）−２−メチルブタノエート（異性体ＡＢ、遅い溶出異性体）を得た。
【０６５０】
ステップＣ：
【化１７９】
2016516004.tif 000215
【０６５１】
水酸化リチウム（２１．３ｍｇ、０．８９２ｍｍｏｌ）およびメチル３−（２−（２’−フルオロ−５’−メトキシ−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）クロマン−７−イル）−２−メチルブタノエート（異性体ＡＡ）（４０．０ｍｇ、０．０８９０ｍｍｏｌ）の水（１．０ｍｌ）、ＴＨＦ（１．０ｍｌ）およびＭｅＯＨ（１．０ｍｌ）中混合物を、室温で２時間攪拌した。次いで、反応混合物をＤＣＭ（１０ｍＬ）で希釈した。有機層を分離し、水（２０ｍｌ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、真空中で濃縮すると粗生成物が得られた。粗生成物を、分取ＨＰＬＣ（溶離液として水およびアセトニトリルを用いるＰｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  Ｓｙｎｅｒｇｉ  Ｃ１８  １００＊２１．２ｍｍ＊４μｍを取り付けられたＧＩＬＳＯＮ２８１機器  移動相Ａ：水（０．１％ＴＦＡ、ｖ／ｖを含有）、移動相Ｂ：アセトニトリル、勾配：６０〜８０％Ｂ、０〜１０分；１００％Ｂ、１０．５〜１２．５分；５％Ｂ、１３〜１５分）によって精製し、実施例１４２を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：７．５６（ｄ，Ｊ＝７．６，２Ｈ），７．４９（ｄ，Ｊ＝７．６，２Ｈ），７．０５−６．９２（ｍ，３Ｈ），６．７８−６．７３（ｍ，３Ｈ），５．０７（ｄ，Ｊ＝９．２，１Ｈ），３．８０（ｓ，３Ｈ），３．１１−２．９６（ｍ，２Ｈ），２．７５−２．６８（ｍ，２Ｈ），２．２１−２．０９（ｍ，２Ｈ），１．２４（ｄ，Ｊ＝７．２，３Ｈ），１．１５（ｄ，Ｊ＝７．２，３Ｈ）。
【０６５２】
実施例１４３〜１４７ｃを、適切な中間体および商業的に入手可能な出発材料を用いて実施例１４２と同様に調製した。
【表１５】
2016516004.tif 000216
2016516004.tif 000217
【０６５３】
［実施例１４８］
（３Ｒ）−３−シクロブチル−３−（（ＲまたはＳ）−２−（２’−フルオロ−５’−メトキシ−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）クロマン−７−イル）プロパン酸
【化１８０】
2016516004.tif 000218
【０６５４】
ステップＡ：メチル３−シクロブチル−３−（２−（２’−フルオロ−５’−メトキシ−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）クロマン−７−イル）プロパノエート
【化１８１】
2016516004.tif 000219
【０６５５】
２−フルオロ−５−メトキシ−４’−ビニル−１，１’−ビフェニル（６．３７ｇ、２７．９ｍｍｏｌ）およびメチル３−シクロブチル−３−（３−ヒドロキシ−４−（ヒドロキシメチル）フェニル）プロパノエート（４．１０ｇ、１５．５ｍｍｏｌ）を、窒素下で一緒に混合した。反応混合物を１６０℃で０．５時間攪拌し、次いで、室温に冷却した。次いで、水（２５ｍＬ）を混合物に添加した。水層を分離し、ＥｔＯＡｃ（２５ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層を水（２５ｍＬ）および食塩水（２５ｍＬ）で洗浄し、無水ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過した。濾液を減圧下で濃縮した。得られた残渣をＰＥ／ＥｔＯＡｃ（１：０〜２０：１、ｖ／ｖ）で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーによって精製し、メチル３−シクロブチル−３−（２−（２’−フルオロ−５’−メトキシ−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）クロマン−７−イル）プロパノエート（Ｅ１−９）を４つのジアステレオマーの混合物として得た。
【０６５６】
ステップＢ：（３Ｒ）−メチル３−シクロブチル−３−（（ＲまたはＳ）−（２−（２’−フルオロ−５’−メトキシ−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）クロマン−７−イル）プロパノエート、（３Ｓ）−メチル３−シクロブチル−３−（（ＲまたはＳ）−（２−（２’−フルオロ−５’−メトキシ−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）クロマン−７−イル）プロパノエート、（３Ｓ）−メチル３−シクロブチル−３−（（ＲまたはＳ）−（２−（２’−フルオロ−５’−メトキシ−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）クロマン−７−イル）プロパノエートおよび（３Ｒ）−メチル３−シクロブチル−３−（（ＲまたはＳ）−（２−（２’−フルオロ−５’−メトキシ−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）クロマン−７−イル）プロパノエート
【化１８２】
2016516004.tif 000220
【０６５７】
メチル３−シクロブチル−３−（２−（２’−フルオロ−５’−メトキシ−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）クロマン−７−イル）プロパノエート（２．３０ｇ、４．８５ｍｍｏｌ）のジアステレオマー混合物を、ＳＦＣ（カラム：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＡＤ−３  ５０＊４．６ｍｍ  内径、３μｍ  移動相：ＣＯ２中イソプロパノール（０．０５％ＤＥＡ）５％〜４０％  流量：４ｍＬ／分  波長：２２０ｎｍを用いる）を介して分離し、それぞれ２つのジアステレオマーの混合物である２つのピークを得た。
【０６５８】
第１のピーク（９５０ｍｇ、２．００ｍｍｏｌ）を、第２のＳＦＣ分離（カラム：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＡＤ−Ｈ  ２５０×４．６ｍｍ  内径、５μｍ  移動相：ＣＯ２中４０％エタノール（０．０５％ＤＥＡ）流量：２．３５ｍＬ／分  波長：２２０ｎｍを用いる）を介して個々のジアステレオマーに分離し、（３Ｒ）−メチル３−シクロブチル−３−（（ＲまたはＳ）−（２−（２’−フルオロ−５’−メトキシ−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）クロマン−７−イル）プロパノエートおよび（３Ｓ）−メチル３−シクロブチル−３−（（ＲまたはＳ）−（２−（２’−フルオロ−５’−メトキシ−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）クロマン−７−イル）プロパノエートを得た。
【０６５９】
第２のピーク（１．０５ｇ、２．２１ｍｍｏｌ）を、第２のＳＦＣ分離（カラム：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＡＤ−Ｈ  ２５０×４．６ｍｍ  内径、５μｍ  移動相：ＣＯ２中４０％エタノール（０．０５％ＤＥＡ）流量：２．３５ｍＬ／分  波長：２２０ｎｍを用いる）を介して個々のジアステレオマーに分離し、（３Ｓ）−メチル３−シクロブチル−３−（（ＲまたはＳ）−（２−（２’−フルオロ−５’−メトキシ−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）クロマン−７−イル）プロパノエートおよび（３Ｒ）−メチル３−シクロブチル−３−（（ＲまたはＳ）−（２−（２’−フルオロ−５’−メトキシ−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）クロマン−７−イル）プロパノエートを得た。
【０６６０】
ステップＣ：（３Ｒ）−３−シクロブチル−３−（（ＲまたはＳ）−２−（２’−フルオロ−５’−メトキシ−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）クロマン−７−イル）プロパン酸
【化１８３】
2016516004.tif 000221
【０６６１】
（３Ｒ）−メチル３−シクロブチル−３−（（ＲまたはＳ）−（２−（２’−フルオロ−５’−メトキシ−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）クロマン−７−イル）プロパノエート（２５．０ｍｇ、０．０５３１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１．０ｍＬ）、ＭｅＯＨ（１．０ｍＬ）およびＨ２Ｏ（１．０ｍＬ）中溶液に、ＬｉＯＨ（２５．２ｍｇ、１．０５ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で１２時間攪拌した。次いで、ＨＣｌ水溶液（１．０Ｍ）を溶液に添加してｐＨを５に調整した。得られた溶液をＥｔＯＡｃ（５．０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層を減圧下で濃縮した。得られた残渣を分取ＨＰＬＣ（溶離液として水およびアセトニトリルを用いるＷａｔｅｒｓ  ＸＳＥＬＥＣＴ  Ｃ１８  １５０＊３０ｍｍ＊５μｍを取り付けられたＧＩＬＳＯＮ２８１機器  移動相Ａ：水（０．１％ＴＦＡ、ｖ／ｖを含有）、移動相Ｂ：アセトニトリル、勾配：６５〜８５％Ｂ、０〜１０分；１００％Ｂ、１０．５〜１２．５分；５％Ｂ、１３〜１５分）によって精製し、（３Ｒ）−３−シクロブチル−３−（（ＲまたはＳ）−２−（２’−フルオロ−５’−メトキシ−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）クロマン−７−イル）プロパン酸を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．５７（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），７．５１（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），７．０８（ｔ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，１Ｈ），７．０５〜６．９５（ｍ，２Ｈ），６．８６〜６．８３（ｍ，１Ｈ），６．７３〜６．７０（ｍ，２Ｈ），５．０８（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），３．８３（ｓ，３Ｈ），３．０３〜２．９４（ｍ，２Ｈ），２．８１〜２．７７（ｍ，１Ｈ），２．６３〜２．５７（ｍ，１Ｈ），２．５０〜２．４４（ｍ，２Ｈ），２．２５〜２．１０（ｍ，３Ｈ），１．８０〜１．７０（ｍ，４Ｈ），１．６８〜１．６０（ｍ，１Ｈ）。
【０６６２】
実施例１４９〜１５１を、適切な中間体および商業的に入手可能な材料を用いて実施例１４８と同様に調製した。
【表１６】
2016516004.tif 000222
2016516004.tif 000223
【０６６３】
［実施例１５２］
（２Ｓ，３Ｓ）−３−シクロブチル−３−（（ＲまたはＳ）−２−（２’−フルオロ−５’−メトキシ−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）クロマン−７−イル）−２−メチルプロパン酸
【化１８４】
2016516004.tif 000224
【０６６４】
ステップＡ：（２Ｒまたは２Ｓ，３Ｓ）−メチル３−シクロブチル−３−（（ＲまたはＳ）−（（Ｓ）−２−（２’−フルオロ−５’−メトキシ−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）クロマン−７−イル）−２−メチルプロパノエート
【化１８５】
2016516004.tif 000225
【０６６５】
メチル３−シクロブチル−３−（２−（２’−フルオロ−５’−メトキシ−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）クロマン−７−イル）プロパノエート（異性体Ａ）（２００ｍｇ、０．４２１ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ（４．０ｍＬ）中溶液に、窒素下、−７８℃でＬＤＡ（０．６３２ｍＬ、１．２６ｍｍｏｌ）を滴加した。混合物を−７８℃で３０分間攪拌し、次いで、ヨードメタン（１７９ｍｇ、１．２６ｍｍｏｌ）を混合物に滴加した。反応混合物を−７８℃で１時間攪拌し、次いで、水（５．０ｍＬ）でクエンチした。水層を分離し、ＥｔＯＡｃ（５ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層を水（５．０ｍＬ）および食塩水（５．０ｍＬ）で洗浄し、無水ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過した。濾液を減圧下で濃縮した。得られた残渣を分取ＴＬＣ（ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝５：１、ｖ／ｖ）によって精製し、メチル３−シクロブチル−３−（２−（２’−フルオロ−５’−メトキシ−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）クロマン−７−イル）−２−メチルプロパノエートを２つのジアステレオマーの混合物として得た。
【０６６６】
ステップＢ：（２Ｓ，３Ｓ）−メチル３−シクロブチル−３−（（ＲまたはＳ）−（２−（２’−フルオロ−５’−メトキシ−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）クロマン−７−イル）−２−メチルプロパノエートおよび（２Ｒ，３Ｓ）−メチル３−シクロブチル−３−（（ＲまたはＳ）−（２−（２’−フルオロ−５’−メトキシ−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）クロマン−７−イル）−２−メチルプロパノエート
【化１８６】
2016516004.tif 000226
【０６６７】
ステップＡからの生成物（１６５ｍｇ、０．３３８ｍｍｏｌ）をＳＦＣ（カラム：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＡＤ−３  １５０×４．６ｍｍ  内径、３μｍ  移動相：ＣＯ２中４０％メタノール（０．０５％ＤＥＡ）流量：２．５ｍＬ／分  波長：２５４ｎｍを用いる）を介して分離し、メチル３−シクロブチル−３−（２−（２’−フルオロ−５’−メトキシ−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）クロマン−７−イル）−２−メチルプロパノエート（異性体ＡＡ）およびメチル３−シクロブチル−３−（２−（２’−フルオロ−５’−メトキシ−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）クロマン−７−イル）−２−メチルプロパノエート（異性体ＡＢ）を得た。
【０６６８】
ステップＣ：（２Ｓ，３Ｓ）−３−シクロブチル−３−（（ＲまたはＳ）−２−（２’−フルオロ−５’−メトキシ−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）クロマン−７−イル）−２−メチルプロパン酸
【化１８７】
2016516004.tif 000227
【０６６９】
メチル３−シクロブチル−３−（２−（２’−フルオロ−５’−メトキシ−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）クロマン−７−イル）−２−メチルプロパノエート（異性体ＡＡ）（８３．０ｍｇ、０．１７０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１．０ｍＬ）、ＭｅＯＨ（１．０ｍＬ）およびＨ２Ｏ（１．０ｍＬ）中溶液に、ＬｉＯＨ（１４３ｍｇ、３．４０ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を５０℃で１２時間攪拌した。次いで、ＨＣｌ水溶液（１．０Ｍ）を溶液に添加してｐＨを５に調整した。溶液をＥｔＯＡｃ（５ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層を減圧下で濃縮した。得られた残渣を、分取ＨＰＬＣ（溶離液として水およびアセトニトリルを用いるＰｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  Ｓｙｎｅｒｇｉ  Ｃ１８  １００＊２１．２ｍｍ＊４μｍを取り付けられたＧＩＬＳＯＮ２８１機器  移動相Ａ：水（０．１％ＴＦＡ、ｖ／ｖを含有）、移動相Ｂ：アセトニトリル、勾配：７２〜９２％Ｂ、０〜１０分；１００％Ｂ、１０．５〜１２．５分；５％Ｂ、１３〜１５分）によって精製し、実施例１５２を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．５８（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），７．５０（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．０８（ｔ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，１Ｈ），６．９９〜６．９５（ｍ，２Ｈ），６．８６〜６．８３（ｍ，１Ｈ），６．７１〜６．６６（ｍ，２Ｈ），５．０８（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），３．８４（ｓ，３Ｈ），３．０２〜２．７０（ｍ，５Ｈ），２．２５〜２．０９（ｍ，３Ｈ），１．８５〜１．６８（ｍ，４Ｈ），１．５３〜１．５２（ｍ，１Ｈ），１．１３（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）。
【０６７０】
実施例１５３〜１５９を、適切な中間体および商業的に入手可能な出発材料を用いて実施例１５２と同様に調製した。
【表１７】
2016516004.tif 000228
2016516004.tif 000229
【０６７１】
スキーム１４方法Ａ
【化１８８】
2016516004.tif 000230
【０６７２】
方法Ａを用いてスキーム１４に示されるようにジオキサンを調製することができる。標準的なジヒドロキシル化手順を用いて、化合物１などのスチレンをジヒドロキシル化して化合物２を得ることができる。１つのアルコールのその後の一保護により化合物３が得られ、引き続くフェノールとのＭｉｔｓｏｎｏｂｕカップリングにより化合物４が得られる。保護基ＰＧを標準的な方法を通して除去すると化合物５が得られ、Ｐｄ媒介Ｃ−Ｏカップリングを行うと化合物６が得られる。ＬｉＯＨを用いて化合物６の加水分解を行うと化合物７が得られる。
【０６７３】
［実施例１６０および１６１］
【化１８９】
2016516004.tif 000231
【０６７４】
（２Ｓ，３Ｒ）−３−シクロプロピル−３−（３−（５−（２−フルオロ−５−メトキシフェニル）ピリジン−２−イル）−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−６−イル）−２−メチルプロパン酸および（２Ｓ，３Ｒ）−３−シクロプロピル−３−（３−（５−（２−フルオロ−５−メトキシフェニル）ピリジン−２−イル）−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−６−イル）−２−メチルプロパン酸
【化１９０】
2016516004.tif 000232
【０６７５】
ステップＡ：５−ブロモピコリンアルデヒド（９．９ｇ、５３．２ｍｍｏｌ）、２−フルオロ−５−メトキシフェニルボロン酸（１１ｇ、６４．７ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ＰＰｈ３）４（３．０８ｇ、２．６６ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（１００ｍＬ）中溶液に、３Ｍ  Ｋ２ＣＯ３水溶液（３５．５ｍｌ、１０６ｍｍｏｌ）を添加した。溶液をＮ２流で１５分間スパージし、次いで、密閉し、Ｎ２下で１００℃に２時間加熱した。次いで、混合物を冷却し、周囲温度で一晩攪拌させた。次いで、反応物をＥｔＯＡｃで希釈し、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（２×）および食塩水（１×）で洗浄した。有機層を分離し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。得られた残渣を溶離液として０〜１００％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン勾配を用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＩＳＣＯシステム、ＲｅｄｉＳｅｐ  ２２０ｇカラム）によって精製し、５−（２−フルオロ−５−メトキシフェニル）ピコリンアルデヒドを得た。ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ＝２３２．１７［Ｍ＋１］。
【０６７６】
【化１９１】
2016516004.tif 000233
ステップＢ：０℃で、メチルトリフェニルホスホニウムブロミド（１８．７３ｇ、５２．４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１５０ｍＬ）中溶液に、ＴＨＦ中１Ｍカリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（５２．４ｍＬ、５２．４ｍｍｏｌ）を添加した。０℃で３５分間攪拌した後、ＴＨＦ（１６０ｍＬ）中の５−（２−フルオロ−５−メトキシフェニル）−ピコリンアルデヒド（９．７ｇ、４２．０ｍｍｏｌ）を３０分間にわたって添加漏斗から添加した。反応混合物を周囲温度で４５分間攪拌し、次いで、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液に注ぎ入れ、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機抽出物を食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。得られた残渣を溶離液として０〜７０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン勾配を用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＩＳＣＯシステム、ＲｅｄｉＳｅｐ  ２２０ｇカラム）によって精製し、５−（２−フルオロ−５−メトキシフェニル）−２−ビニルピリジンを得た。ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ＝２３０．２０［Ｍ＋１］。
【化１９２】
2016516004.tif 000234
【０６７７】
ステップＣ：５−（２−フルオロ−５−メトキシフェニル）−２−ビニルピリジン（４．６５ｇ、２０．２８ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（８０ｍＬ）および水（８．００ｍＬ）中の溶液に、ＮＭＯ（２．８５ｇ、２４．３４ｍｍｏｌ）を数回に分けて添加した。次いで、ＯｓＯ４（８２ｍｇ、０．３２３ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を周囲温度で一晩攪拌した。さらなる量のＮＭＯ（７１３ｍｇ、６．０９ｍｍｏｌ）およびＯｓＯ４（１１０ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を２４時間攪拌した。次いで、反応混合物を真空中で濃縮し、Ｈ２Ｏで希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機抽出物を食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、シリカゲル上真空中で濃縮した。粗生成物を０〜１００％ＥｔＯＡｃ勾配を用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＩＳＣＯシステム、ＲｅｄｉＳｅｐ  １２０ｇカラム）を介して精製し、１−（５−（２−フルオロ−５−メトキシフェニル）ピリジン−２−イル）エタン−１，２−ジオールを得た。ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ＝２６４．１６［Ｍ＋１］。
【化１９３】
2016516004.tif 000235
【０６７８】
ステップＤ：１−（５−（２−フルオロ−５−メトキシフェニル）ピリジン−２−イル）エタン−１，２−ジオール（１．３１ｇ、４．９８ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（２４．８８ｍＬ）中溶液に、イミダゾール（０．６１０ｇ、８．９６ｍｍｏｌ）およびｔｅｒｔ−ブチルクロロジフェニルシラン（１．４ｍＬ、５．５ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を周囲温度で３．５時間攪拌した。得られた沈殿を濾過によって除去し、濾液を真空中で濃縮すると残渣が得られた。得られた残渣を溶離液として０〜７０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン勾配を用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＩＳＣＯシステム、ＲｅｄｉＳｅｐ  ８０ｇカラム）によって精製し、２−（（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル）オキシ）−１−（５−（２−フルオロ−５−メトキシフェニル）ピリジン−２−イル）エタノールを得た。ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ＝５０２．４０［Ｍ＋１］。
【化１９４】
2016516004.tif 000236
【０６７９】
ステップＥ：２−（（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル）オキシ）−１−（５−（２−フルオロ−５−メトキシフェニル）ピリジン−２−イル）エタノール（２．４ｇ、４．７５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２４ｍＬ）中溶液に、（２Ｓ，３Ｒ）−メチル３−シクロプロピル−３−（３−ヒドロキシ−４−ヨードフェニル）−２−メチルプロパノエート（１．９６７ｇ、５．４６ｍｍｏｌ）およびトリ−ｎ−ブチルホスフィン（２．３ｍＬ、９．５０ｍｍｏｌ）を添加した。５分間攪拌した後、１，１’−（アゾジカルボニル）ジピペリジン（２．４ｇ、９．５０ｍｍｏｌ）を小分けで添加した。追加のＴＨＦ（１２ｍＬ）を添加し、反応混合物を周囲温度で４２時間攪拌した。次いで、ヘキサン（４０ｍＬ）を添加し、得られた沈殿を濾過によって除去した。濾液を真空中で濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＩＳＣＯシステム、ＲｅｄｉＳｅｐ  ８０ｇカラム、０〜４０％ＥｔＯＡｃ：ヘキサン）によって精製し、（２Ｓ，３Ｒ）−メチル３−（３−（２−（（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル）オキシ）−１−（５−（２−フルオロ−５−メトキシフェニル）ピリジン−２−イル）エトキシ）−４−ヨードフェニル）−３−シクロプロピル−２−メチルプロパノエートを得た。ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ＝８４４．４９［Ｍ＋１］。
【化１９５】
2016516004.tif 000237
【０６８０】
ステップＦ：ＴＨＦ（４９ｍＬ）中、（２Ｓ，３Ｒ）−メチル３−（３−（２−（（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル）オキシ）−１−（５−（２−フルオロ−５−メトキシフェニル）ピリジン−２−イル）エトキシ）−４−ヨードフェニル）−３−シクロプロピル−２−メチルプロパノエート（２．８９ｇ、３．４２ｍｍｏｌ）にＴＢＡＦ（５．１ｍＬ、５．１ｍｍｏｌ、ＴＨＦ中１Ｍ）を添加し、反応物を周囲温度で４５分間攪拌した。次いで、反応物を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液でクエンチし、水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機抽出物を食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＩＳＣＯシステム、ＲｅｄｉＳｅｐ  ８０ｇカラム、０〜５０％ＥｔＯＡｃ：ヘキサン）によって精製し、（２Ｓ，３Ｒ）−メチル３−シクロプロピル−３−（３−（１−（５−（２−フルオロ−５−メトキシフェニル）ピリジン−２−イル）−２−ヒドロキシエトキシ）−４−ヨードフェニル）−２−メチルプロパノエートを得た。ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ＝６０６．３６［Ｍ＋１］。
【化１９６】
2016516004.tif 000238
【０６８１】
ステップＧ：（２Ｓ，３Ｒ）−メチル３−シクロプロピル−３−（３−（１−（５−（２−フルオロ−５−メトキシフェニル）ピリジン−２−イル）−２−ヒドロキシエトキシ）−４−ヨードフェニル）−２−メチルプロパノエート（６００ｍｇ、０．９９１ｍｍｏｌ）、ＢｅｔｔＰｈｏｓパラダサイクル（７９ｍｇ、０．０９９ｍｍｏｌ）およびＣｓ２ＣＯ３（６４６ｍｇ、１．９８２ｍｍｏｌ）を、１，４−ジオキサン（４１ｍＬ）に懸濁した。Ｎ２ガス流を、セプタムを通して溶液中に１５分間泡立たせ、得られた混合物を１００℃で１４時間加熱した。次いで、反応物を冷却し、ＥｔＯＡｃで希釈し、Ｈ２Ｏおよび食塩水（２×）で洗浄した。合わせた有機抽出物をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＩＳＣＯシステム、ＲｅｄｉＳｅｐ  ４０ｇカラム、０〜５０％ＥｔＯＡｃ：ヘキサン）によって精製し、（２Ｓ，３Ｒ）−メチル３−シクロプロピル−３−（３−（５−（２−フルオロ−５−メトキシフェニル）ピリジン−２−イル）−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−６−イル）−２−メチルプロパノエートを得た。ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ＝４７８．３９［Ｍ＋１］。
【化１９７】
2016516004.tif 000239
【０６８２】
ステップＨ：（２Ｓ，３Ｒ）−メチル３−シクロプロピル−３−（３−（５−（２−フルオロ−５−メトキシフェニル）ピリジン−２−イル）−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−６−イル）−２−メチルプロパノエート（５１１ｍｇ、１．０７０ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（５ｍＬ）、ＭｅＯＨ（５ｍＬ）およびＨ２Ｏ（５ｍＬ）に懸濁した。次いで、固体が完全に溶解するまで、ＴＨＦを添加した。ＬｉＯＨ（４４９ｍｇ、１０．７０ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を６５℃で１０時間加熱した。周囲温度に冷却した後、２Ｎ  ＨＣｌを用いて反応混合物をｐＨ２に酸性化し、次いで、Ｈ２Ｏで希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機抽出物を食塩水（３×）で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮し、（２Ｓ，３Ｒ）−３−シクロプロピル−３−（３−（５−（２−フルオロ−５−メトキシフェニル）ピリジン−２−イル）−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−６−イル）−２−メチルプロパン酸を立体異性体の混合物として得た。ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ＝４６４．３９［Ｍ＋１］。
【０６８３】
ステップＩ：（２Ｓ，３Ｒ）−３−シクロプロピル−３−（３−（５−（２−フルオロ−５−メトキシフェニル）ピリジン−２−イル）−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−６−イル）−２−メチルプロパン酸および（２Ｓ，３Ｒ）−３−シクロプロピル−３−（３−（５−（２−フルオロ−５−メトキシフェニル）ピリジン−２−イル）−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−６−イル）−２−メチルプロパン酸
（２Ｓ，３Ｒ）−３−シクロプロピル−３−（３−（５−（２−フルオロ−５−メトキシフェニル）ピリジン−２−イル）−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−６−イル）−２−メチルプロパン酸の立体異性体混合物を、Ｃｈｉｒａｌ  ＳＦＣ（ＯＪカラム、２１×２５０ｍｍ、１５％ＥｔＯＨ／ＣＯ２、６０ｍＬ／分、３５℃、１００ｂａｒ、２５４ｎＭ、ＤＣＭ／ＥｔＯＨ中３９ｍｇ／ｍＬ）によって分離し、以下の２つの立体異性体を得た：
立体異性体１：（ピーク１、速い溶出異性体）１Ｈ  ＮＭＲ  δ（ｐｐｍ）（ＣＤＣｌ３）：０．０８−０．０５（１Ｈ，ｍ），０．４２−０．３７（２Ｈ，ｍ），０．６７−０．６３（１Ｈ，ｍ），１．０３（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．８６Ｈｚ），１．１３−１．１１（１Ｈ，ｍ），１．９６（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝９．８５Ｈｚ），２．８６−２．８０（１Ｈ，ｍ），３．８４（３Ｈ，ｓ），４．２４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１１．３３，７．９１Ｈｚ），４．６６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１１．３４，２．５４Ｈｚ），５．３７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．７５Ｈｚ），６．７１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．２８，２．０５Ｈｚ），６．９６−６．８８（４Ｈ，ｍ），７．１２（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝９．３８Ｈｚ），７．６６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１５Ｈｚ），７．９６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１９Ｈｚ），８．７９（１Ｈ，ｓ）。
【０６８４】
立体異性体２：（ピーク２、遅い溶出異性体）１Ｈ  ＮＭＲ  δ（ｐｐｍ）（ＣＤＣｌ３）：０．０８−０．０５（１Ｈ，ｍ），０．４１−０．３６（２Ｈ，ｍ），０．６６−０．６２（１Ｈ，ｍ），１．０３（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．８７Ｈｚ），１．１３−１．０９（１Ｈ，ｍ），１．９６（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝９．８５Ｈｚ），２．８５−２．７９（１Ｈ，ｍ），３．８３（３Ｈ，ｓ），４．２３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１１．３３，７．９１Ｈｚ），４．６５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１１．３４，２．５５Ｈｚ），５．３６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．７７Ｈｚ），６．７０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．３０，２．０５Ｈｚ），６．９５−６．８７（４Ｈ，ｍ），７．１２（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝９．３８Ｈｚ），７．６５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１５Ｈｚ），７．９５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２０Ｈｚ），８．７９（１Ｈ，ｓ）。
【０６８５】
スキーム１５方法Ｂ
【化１９８】
2016516004.tif 000240
【０６８６】
実施例１６２などのジオキサンを、スキーム１５、方法Ｂの手順にしたがって合成することができる。化合物１などのスチレンを、ＡＤ−Ｍｉｘによる処理などの標準的な非対称性ジヒドロキシル化手順を用いてジヒドロキシル化することができる。その後の一保護およびフェノールとのＭｉｔｓｏｎｏｂｕカップリングにより化合物４が得られる。保護基を標準的な方法を通して除去し、Ｐｄ触媒前駆体を用いたＰｄ媒介Ｃ−Ｏカップリングによりジオキサン６が得られる。ＬｉＯＨによる６のメチルエステルの加水分解により酸７が得られる。
【０６８７】
［実施例１６２］
【化１９９】
2016516004.tif 000241
【０６８８】
（２Ｓ，３Ｒ）−３−シクロプロピル−３−（（Ｒ）−３−（６−（２−フルオロ−５−メトキシフェニル）−２−（トリフルオロメチル）−ピリジン−３−イル）−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−６−イル）−２−メチルプロパン酸
【化２００】
2016516004.tif 000242
【０６８９】
ステップＡ：３，６−ジクロロ−２−（トリフルオロメチル）ピリジン（１．０１ｇ、４．６８ｍｍｏｌ）、（２−フルオロ−５−メトキシフェニル）ボロン酸（１．１９２ｇ、７．０１ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ＰＰｈ３）４（０．２７０ｇ、０．２３４ｍｍｏｌ）の混合物を、ジオキサン（９ｍＬ）および３Ｍ  Ｋ２ＣＯ３水溶液（３．１２ｍＬ、９．３５ｍｍｏｌ）に懸濁した。Ｎ２流を、セプタムを通して溶液中に１０分間泡立たせ、次いで、反応混合物を密閉し、１００℃で１．５時間加熱した。次いで、反応物を冷却し、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液に注ぎ入れ、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機抽出物をＨ２Ｏ（１×）および食塩水（１×）で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。得られた残渣を溶離液として０〜１５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン勾配を用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＩＳＣＯシステム、ＲｅｄｉＳｅｐ  ４０ｇカラム）によって精製し、３−クロロ−６−（２−フルオロ−５−メトキシフェニル）−２−（トリフルオロメチル）ピリジンを得た。ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ＝３０６．１５［Ｍ＋１］。
【化２０１】
2016516004.tif 000243
【０６９０】
ステップＢ：３−クロロ−６−（２−フルオロ−５−メトキシフェニル）−２−（トリフルオロメチル）ピリジン（１．２１ｇ、３．９６ｍｍｏｌ）、カリウムビニルトリフルオロボレート（０．７９５ｇ、５．９４ｍｍｏｌ）およびＳ−Ｐｈｏｓ第２世代触媒前駆体（０．１４３ｇ、０．１９８ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（３０ｍＬ）および水（７．５ｍＬ）中溶液に、リン酸三カリウム（２．５２ｇ、１１．８８ｍｍｏｌ）を添加した。混合物をＮ２流で１０分間スパージし、次いで、７５℃で５時間加熱した。追加のカリウムビニルトリフルオロボレート（４００ｍｇ、２．９９ｍｍｏｌ）およびＳ−Ｐｈｏｓ第２世代触媒前駆体（８０ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物をＮ２でさらに１５分間スパージし、次いで、７５℃で５時間加熱した。次いで、反応混合物を冷却し、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液に注ぎ入れ、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機抽出物を食塩水（１×）で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。得られた残渣を溶離液として０〜１５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン勾配を用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＩＳＣＯシステム、ＲｅｄｉＳｅｐ  ８０ｇカラム）によって精製し、６−（２−フルオロ−５−メトキシフェニル）−２−（トリフルオロメチル）−３−ビニルピリジンを得た。ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ＝２９８．１７［Ｍ＋１］。
【化２０２】
2016516004.tif 000244
【０６９１】
ステップＣ：６−（２−フルオロ−５−メトキシフェニル）−２−（トリフルオロメチル）−３−ビニルピリジン（１ｇ、３．３６ｍｍｏｌ）を、ｔ−ＢｕＯＨ（１７．００ｍＬ）およびＨ２Ｏ（１７．００ｍＬ）に懸濁した。次いで、固体が完全に溶解するまで、ＴＨＦ（４ｍＬ）を添加した。ＡＤ−ＭＩＸ−ＡＬＰＨＡ（４．７ｇ、３．３６ｍｍｏｌ、Ｓｉｇｍａ  Ａｌｄｒｉｃｈ）を反応物に数回に分けて添加し、反応混合物を周囲温度で２０時間攪拌した。次いで、反応物をＨ２Ｏで希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機抽出物を食塩水（１×）で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。得られた残渣を、０〜１００％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン勾配を用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＩＳＣＯシステム、ＲｅｄｉＳｅｐ  ４０ｇカラム）によって精製し、（Ｓ）−１−（６−（２−フルオロ−５−メトキシフェニル）−２−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）エタン−１，２−ジオールを得た。ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ＝３３２．１９［Ｍ＋１］。
【化２０３】
2016516004.tif 000245
【０６９２】
ステップＤ：ＣＨ２Ｃｌ２（１８ｍＬ）中（Ｓ）−１−（６−（２−フルオロ−５−メトキシフェニル）−２−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）エタン−１，２−ジオール（１．２１ｇ、３．６５ｍｍｏｌ）にイミダゾール（０．４４８ｇ、６．５７ｍｍｏｌ）およびｔｅｒｔ−ブチルクロロジフェニルシラン（１．０ｍＬ、４．０ｍｍｏｌ）を添加した。周囲温度で２０分間攪拌した後、得られた沈殿を濾過によって除去し、濾液を真空中で濃縮すると残渣が得られた。残渣を溶離液として０〜４０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン勾配を用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＩＳＣＯシステム、ＲｅｄｉＳｅｐ  ８０ｇカラム）によって精製し、（Ｓ）−２−（（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル）オキシ）−１−（６−（２−フルオロ−５−メトキシフェニル）−２−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）エタノールを得た。ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ＝５７０．４５［Ｍ＋１］。
【化２０４】
2016516004.tif 000246
【０６９３】
ステップＥ：（Ｓ）−２−（（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル）オキシ）−１−（６−（２−フルオロ−５−メトキシフェニル）−２−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）エタノール（４６４ｍｇ、０．８１５ｍｍｏｌ）および（２Ｓ，３Ｒ）−メチル３−シクロプロピル−３−（３−ヒドロキシ−４−ヨードフェニル）−２−メチルプロパノエート（３２３ｍｇ、０．８９６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５ｍＬ）中溶液を、Ｂｕ３Ｐ（０．４０２ｍＬ、１．６２９ｍｍｏｌ）で処理した。５分間攪拌した後、１，１’−（アゾジカルボニル）ジピペリジン（４１１ｍｇ、１．６２９ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を周囲温度で４８時間攪拌した。追加の（２Ｓ，３Ｒ）−メチル３−シクロプロピル−３−（３−ヒドロキシ−４−ヨードフェニル）−２−メチルプロパノエート（８８ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を２４時間攪拌した。次いで、反応混合物を真空中で濃縮すると残渣が得られた。残渣をヘキサンに懸濁し、得られた沈殿を濾過によって除去した。濾液を真空中で濃縮し、得られた残渣を、溶離液として０〜４５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン勾配を用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＩＳＣＯシステム、ＲｅｄｉＳｅｐ  ４０ｇカラム）によって精製し、（２Ｓ，３Ｒ）−メチル３−（３−（（Ｒ）−２−（（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル）オキシ）−１−（６−（２−フルオロ−５−メトキシフェニル）−２−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）エトキシ）−４−ヨードフェニル）−３−シクロプロピル−２−メチルプロパノエートを得た。１Ｈ  ＮＭＲ  δ（ｐｐｍ）（ＣＨＣｌ３−ｄ）：８．８５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３６Ｈｚ），８．２６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３７Ｈｚ），８．０８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３４Ｈｚ），７．７４−７．５５（７Ｈ，ｍ），７．４６−７．２４（５Ｈ，ｍ），７．０７−７．１２（１Ｈ，ｍ），６．９４（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝８．７４，３．１７Ｈｚ），６．４９−６．５２（１Ｈ，ｍ），５．６２（１Ｈ，ｓ），４．０４−４．１６（２Ｈ，ｍ），３．８８（３Ｈ，ｓ），３．６９（３Ｈ，ｓ，３：１  回転異性体混合物），２．７４−２．５８（１Ｈ，ｍ），１．８４−１．７４（１Ｈ，ｍ），１．１２−１．０２（９Ｈ，ｓ，３：１  回転異性体混合物），０．９６（１Ｈ，ｍ），０．８６（３Ｈ，ｍ）０．６０−０．４５（１Ｈ，ｍ），０．３４−０．０４（２Ｈ，ｍ），−０．０５−０．２８（１Ｈ，ｍ）。
【化２０５】
2016516004.tif 000247
【０６９４】
ステップＦ：（２Ｓ，３Ｒ）−メチル３−（３−（（Ｒ）−２−（（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル）オキシ）−１−（６−（２−フルオロ−５−メトキシフェニル）−２−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）エトキシ）−４−ヨードフェニル）−３−シクロプロピル−２−メチルプロパノエート（４１７ｍｇ、０．４５７ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（６ｍＬ）に溶解し、ＴＢＡＦ（０．７ｍＬ、０．７ｍｍｏｌ、ＴＨＦ中１Ｍ）を滴加した。反応物を３０分間攪拌し、次いで、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液を添加してクエンチし、ＥｔＯＡｃおよびＨ２Ｏに注ぎ入れた。層を分離し、有機層を食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、シリカゲル上真空中で濃縮した。粗生成物を溶離液として０〜３０〜８０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン勾配を用いるカラムクロマトグラフィー（ＩＳＣＯシステム、ＲｅｄｉＳｅｐ  ２４ｇカラム）によって精製し、（２Ｓ，３Ｒ）−メチル３−シクロプロピル−３−（３−（（Ｒ）−１−（６−（２−フルオロ−５−メトキシフェニル）−２−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）−２−ヒドロキシエトキシ）−４−ヨードフェニル）−２−メチルプロパノエートを得た。ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ＝６７４．２７［Ｍ＋１］。
【化２０６】
2016516004.tif 000248
【０６９５】
ステップＧ：（２Ｓ，３Ｒ）−メチル３−シクロプロピル−３−（３−（（Ｒ）−（１−（６−（２−フルオロ−５−メトキシフェニル）−２−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）−２−ヒドロキシエトキシ）−４−ヨードフェニル）−２−メチルプロパノエート（４０３ｍｇ、０．５９８ｍｍｏｌ）、ＢｅｔｔＰｈｏｓパラダサイクル触媒前駆体（４７．８ｍｇ、０．０６０ｍｍｏｌ）およびＣｓ２ＣＯ３（３９０ｍｇ、１．１９７ｍｍｏｌ）を、１，４−ジオキサン（２４ｍＬ）に懸濁した。反応混合物をＮ２で１０分間スパージし、次いで、Ｎ２下で１００℃に１４時間加熱した。次いで、反応物を冷却し、ＥｔＯＡｃで希釈した。有機層を分離し、Ｈ２Ｏおよび食塩水（２×）で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。溶離液として０〜３０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン勾配を用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＩＳＣＯシステム、ＲｅｄｉＳｅｐ  ２４ｇカラム）による得られた残渣の精製により、（２Ｓ，３Ｒ）−メチル３−シクロプロピル−３−（（Ｒ）−３−（６−（２−フルオロ−５−メトキシフェニル）−２−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−６−イル）−２−メチルプロパノエートを得た。ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ＝５４６．４２［Ｍ＋１］。
【化２０７】
2016516004.tif 000249
【０６９６】
ステップＨ：（２Ｓ，３Ｒ）−メチル３−シクロプロピル−３−（（Ｒ）−３−（６−（２−フルオロ−５−メトキシフェニル）−２−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−６−イル）−２−メチルプロパノエート（３３０ｍｇ、０．６０５ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（３ｍＬ）、ＭｅＯＨ（３ｍＬ）および水（３ｍＬ）に懸濁した。追加のＴＨＦを添加して固体を溶解した。次いで、水酸化リチウム一水和物（２５４ｍｇ、６．０５ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を、Ｎ２下、６５℃で５．５時間加熱した。次いで、反応物を周囲温度で一晩攪拌させ、引き続いて２Ｎ  ＨＣｌを用いてｐＨ２に酸性化した。反応混合物をＨ２Ｏで希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層を食塩水（３×）で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。得られた残渣を溶離液として０〜６０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン勾配を用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＩＳＣＯシステム、ＲｅｄｉＳｅｐ  ４０ｇカラム）によって精製し、（２Ｓ，３Ｒ）−３−シクロプロピル−３−（（Ｒ）−３−（６−（２−フルオロ−５−メトキシフェニル）−２−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−６−イル）−２−メチルプロパン酸を得た。ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ＝５３２．３５［Ｍ＋１］。１Ｈ  ＮＭＲ  δ（ｐｐｍ）（ＣＤＣｌ３）：０．０９−０．０５（１Ｈ，ｍ），０．４２−０．３７（２Ｈ，ｍ），０．６７−０．６３（１Ｈ，ｍ），１．０３（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．８７Ｈｚ），１．１３−１．０８（１Ｈ，ｍ），１．９６（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝９．８８Ｈｚ），２．８６−２．８０（１Ｈ，ｍ），３．８８（３Ｈ，ｓ），３．９７−３．９２（１Ｈ，ｍ），４．４８−４．４５（１Ｈ，ｍ），５．５７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２３Ｈｚ），６．７４（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝８．３０，５．６８，２．０６Ｈｚ），６．８２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝３．６９，２．０４Ｈｚ），６．９８−６．９２（２Ｈ，ｍ），７．１１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１０．７０，８．９８Ｈｚ），７．６８（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝６．２１，３．３０Ｈｚ），８．１６−８．１４（２Ｈ，ｍ）。
【０６９７】
実施例１６３〜１８６を方法Ａ（スキーム１４）または方法Ｂ（スキーム１５）の手順および適切な出発材料にしたがって調製した。
【表１８】
2016516004.tif 000250
2016516004.tif 000251
2016516004.tif 000252
【０６９８】
スキーム１６方法Ｃ
【化２０８】
2016516004.tif 000253
【０６９９】
化合物１などのαブロモケトンを、ヨードフェノールを用いてアルキル化すると化合物２が得られる。水素化ホウ素ナトリウムを用いて化合物２のケトンを還元すると対応するアルコール３が得られる。その後のＰｄ媒介条件下でのＣ−Ｏカップリングによりジオキサン４が得られる。化合物４の保護基除去、引き続く標準的なベンジル化条件を用いたベンジル化により化合物５のエステルが得られる。ＬｉＯＨによるエステルの加水分解により化合物５の酸が得られる。
【０７００】
［実施例１８７および１８８］
【化２０９】
2016516004.tif 000254
【０７０１】
（２Ｓ，３Ｒ）−３−（（Ｒ）−３−（１−（２，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル）アゼチジン−３−イル）−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−６−イル）−３−シクロプロピル−２−メチルプロパン酸および（２Ｓ，３Ｒ）−３−（（Ｓ）−３−（１−（２，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル）アゼチジン−３−イル）−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−６−イル）−３−シクロプロピル−２−メチルプロパン酸
【化２１０】
2016516004.tif 000255
【０７０２】
ステップＡ：（２Ｓ，３Ｒ）−メチル３−シクロプロピル−３−（４−ヒドロキシ−３−ヨードフェニル）−２−メチルプロパノエート（３６０ｍｇ、０．９９９ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（２７６ｍｇ、１．９９９ｍｍｏｌ）およびｔｅｒｔ−ブチル３−（２−ブロモアセチル）アゼチジン−１−カルボキシレート（２７８ｍｇ、０．９９９ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（５ｍＬ）中溶液を、４０℃に１２時間加熱した。次いで、反応物をＨ２Ｏで希釈し、ＥｔＯＡｃ（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。得られた残渣をＩＳＣＯ（２４ｇ、０〜３０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって精製し、ｔｅｒｔ−ブチル３−（２−（４−（（１Ｒ，２Ｓ）−１−シクロプロピル−３−メトキシ−２−メチル−３−オキソプロピル）−２−ヨードフェノキシ）アセチル）アゼチジン−１−カルボキシレートを得た。ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｅ  ５５８．３７（Ｍ＋Ｈ）＋。
【化２１１】
2016516004.tif 000256
【０７０３】
ステップＢ：室温で、ＭｅＯＨ（４ｍＬ）中、ｔｅｒｔ−ブチル３−（２−（４−（（１Ｒ，２Ｓ）−１−シクロプロピル−３−メトキシ−２−メチル−３−オキソプロピル）−２−ヨードフェノキシ）アセチル）アゼチジン−１−カルボキシレート（４４３ｍｇ、０．７９５ｍｍｏｌ）にＮａＢＨ４（１５ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）を添加した。溶液を室温で１時間攪拌し、次いで、濃縮乾固した。粗生成物をＩＳＣＯ（４０ｇ、０〜３０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって精製すると、ｔｅｒｔ−ブチル３−（２−（４−（（１Ｒ，２Ｓ）−１−シクロプロピル−３−メトキシ−２−メチル−３−オキソプロピル）−２−ヨードフェノキシ）−１−ヒドロキシエチル）アゼチジン−１−カルボキシレートが得られた。ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｅ  ５６０．４１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【化２１２】
2016516004.tif 000257
【０７０４】
ステップＣ：ｔｅｒｔ−ブチル３−（２−（４−（（１Ｒ，２Ｓ）−１−シクロプロピル−３−メトキシ−２−メチル−３−オキソプロピル）−２−ヨードフェノキシ）−１−ヒドロキシエチル）アゼチジン−１−カルボキシレート（２４８ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）、ＢｒｅｔｔＰｈｏｓパラダサイクル触媒前駆体（３５ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）およびＣｓ２ＣＯ３（２８９ｍｇ、０．８９ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（２ｍＬ）中溶液を、Ｎ２で５分間スパージした。次いで、反応物を１００℃に１２時間加熱した。次いで、反応物を冷却し、ＥｔＯＡｃで希釈し、Ｃｅｌｉｔｅ（商標）パッドを通して濾過した。濾液を濃縮すると粗生成物が得られ、これをＩＳＣＯ２４ｇ、０〜３０％ＥｔＯＡｃ：ヘキサン）によって精製し、ｔｅｒｔ−ブチル３−（７−（（１Ｒ，２Ｓ）−１−シクロプロピル−３−メトキシ−２−メチル−３−オキソプロピル）−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−２−イル）アゼチジン−１−カルボキシレートを得た。ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｅ  ４３２．４５（Ｍ＋Ｈ）＋。
【化２１３】
2016516004.tif 000258
【０７０５】
ステップＤ：室温で、ｔｅｒｔ−ブチル３−（７−（（１Ｒ，２Ｓ）−１−シクロプロピル−３−メトキシ−２−メチル−３−オキソプロピル）−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−２−イル）アゼチジン−１−カルボキシレート（２２７ｍｇ、０．５２６ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（５ｍＬ）中溶液に、ＴＦＡ（０．２ｍＬ、２．６３ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を室温で３時間攪拌し、次いで、トルエンと共沸させることによって濃縮乾固し、（２Ｓ，３Ｒ）−メチル３−（３−（アゼチジン−３−イル）−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−６−イル）−３−シクロプロピル−２−メチルプロパノエートを得た。ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｅ  ３３２．３９（Ｍ＋Ｈ）＋。
【化２１４】
2016516004.tif 000259
【０７０６】
ステップＥ：室温で、（２Ｓ，３Ｒ）−メチル３−（３−（アゼチジン−３−イル）−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−６−イル）−３−シクロプロピル−２−メチルプロパノエート（１６０ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（４ｍＬ）中溶液に、２，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジルブロミド（１６０ｍｇ、０．５２１ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（２８８ｍｇ、２．１ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で１２時間攪拌し、次いで、Ｈ２Ｏで希釈し、ＥｔＯＡｃ（３×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を食塩水（３×１０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮し、粗生成物を得、これをＭＰＬＣ（ＩＳＣＯ、２４ｇ、０〜３０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって精製し、（２Ｓ，３Ｒ）−メチル３−（３−（１−（２，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル）アゼチジン−３−イル）−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−６−イル）−３−シクロプロピル−２−メチルプロパノエートをジアステレオマーの混合物として得た。ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｅ  ５５８．５１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【化２１５】
2016516004.tif 000260
【０７０７】
ステップＦ：（２Ｓ，３Ｒ）−メチル３−（（Ｓ）−３−（１−（２，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル）アゼチジン−３−イル）−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−６−イル）−３−シクロプロピル−２−メチルプロパノエートおよび（２Ｓ，３Ｒ）−メチル３−（（Ｒ）−３−（１−（２，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル）アゼチジン−３−イル）−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−６−イル）−３−シクロプロピル−２−メチルプロパノエート
（２Ｓ，３Ｒ）−メチル３−（３−（１−（２，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル）アゼチジン−３−イル）−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−６−イル）−３−シクロプロピル−２−メチルプロパノエートのジアステレオマーの混合物を、Ｃｈｉｒａｌ  ＳＦＣ（ＡＤカラム、２１×２５０ｍｍ、５％ＭｅＯＨ＋０．２％ＤＥＡ／ＣＯ２、６０ｍＬ／分、３５℃、１００ｂａｒ、２５４ｎＭ、ＭｅＯＨ中２０ｍｇ／ｍＬ）によって分離し、以下の２つの異性体を得た：
異性体１：（ピーク１、速い溶出異性体）１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，アセトン）：δ（ｐｐｍ）０．０２（ｓ，１Ｈ）；０．２２（ｄｔ，Ｊ＝９．４，４．９Ｈｚ，１Ｈ）；０．３２−０．２８（ｍ，１Ｈ）；０．５５（ｔ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，１Ｈ）；０．９２（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，３Ｈ）；１．０６（ｍ，１Ｈ）；１．８４−１．９０（ｍ，１Ｈ），２．７５−２．９０（ｍ，２Ｈ）；３．３０−３．４５（ｍ，２Ｈ）；３．５５−３．６０（ｍ，２Ｈ）；３．７０（ｓ，３Ｈ）；３．８６−３．９１（ｍ，１Ｈ）；３．９５（ｓ，２Ｈ）；４．３５（ｄ，Ｊ＝１１．５Ｈｚ，１Ｈ）；４．４２（ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ）；６．７２（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ）；６．８２−６．７８（ｍ，２Ｈ）；７．８５（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ）；７．９８（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ）；８．１８（ｓ，１Ｈ）。
【０７０８】
異性体２：（ピーク２、遅い溶出異性体）１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，アセトン）：δ（ｐｐｍ）０．０１（ｓ，１Ｈ）；０．２３（ｄｔ，Ｊ＝９．４，４．９Ｈｚ，１Ｈ）；０．３３−０．２９（ｍ，１Ｈ）；０．５６（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ）；０．９３（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，３Ｈ）；１．０６（ｍ，１Ｈ）；１．８４−１．９０（ｍ，１Ｈ）；２．７５−２．９０（ｍ，２Ｈ）；３．３０−３．４５（ｍ，２Ｈ）；３．５５−３．６０（ｍ，２Ｈ）；３．７１（ｓ，３Ｈ）；３．８６−３．９１（ｍ，１Ｈ）；３．９６（ｓ，２Ｈ）；４．３６（ｄ，Ｊ＝１１．５Ｈｚ，１Ｈ）；４．４３（ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ）；６．７２（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ）；６．８３−６．７９（ｍ，２Ｈ）；７．８６（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ）；７．９９（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ）；８．１８（ｓ，１Ｈ）。
【０７０９】
ステップＧ：室温で、異性体１（ステップＦ、７４ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（０．７５ｍｌ）／ＭｅＯＨ（０．７５ｍｌ）／水（０．５ｍｌ）中溶液に、ＬｉＯＨを添加した。反応物を５５℃で１２時間攪拌した。次いで、反応物をＨ２Ｏで希釈し、１Ｎ  ＨＣｌを用いてｐＨ４〜５に酸性化し、ＥｔＯＡｃ（３×）で抽出した。合わせた有機抽出物を食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮すると粗生成物が得られ、これをＩＳＣＯ（４ｇ、０〜１００％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって精製し、（２Ｓ，３Ｒ）−３−（（Ｓ）−３−（１−（２，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル）アゼチジン−３−イル）−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−６−イル）−３−シクロプロピル−２−メチルプロパン酸を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，アセトン）：δ（ｐｐｍ）０．０１（ｍ，１Ｈ）；０．３５−０．３１（ｍ，２Ｈ）；０．５６（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ）；０．９４（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，３Ｈ）；１．１４（ｍ，１Ｈ）；１．９６（ｍ，１Ｈ）；２．８８−２．７２（ｍ，２Ｈ）；３．３７（ｄｔ，Ｊ＝２９．９，６．６Ｈｚ，２Ｈ）；３．５６（ｑ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，２Ｈ）；３．８９−３．８７（ｍ，１Ｈ）；３．９４（ｓ，２Ｈ）；４．３４（ｄ，Ｊ＝１１．５Ｈｚ，１Ｈ）；４．４１（ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ）；６．７２（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ）；６．８０−６．７７（ｍ，２Ｈ）；７．８４（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ）；７．９６（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ）；８．１６（ｓ，１Ｈ）。
【０７１０】
ステップＨ：室温の異性体２（ステップＦ、６４ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（０．７５ｍｌ）／ＭｅＯＨ（０．７５ｍｌ）／水（０．５ｍｌ）中溶液にＬｉＯＨを添加した。反応物を５５℃で１２時間攪拌した。次いで、反応物をＨ２Ｏで希釈し、１Ｎ  ＨＣｌを用いてｐＨ４〜５に酸性化し、ＥｔＯＡｃ（３×）で抽出した。合わせた有機抽出物を食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮すると粗生成物が得られ、これをＩＳＣＯ（４ｇ、０〜１００％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって精製し、（２Ｓ，３Ｒ）−３−（（Ｒ）−３−（１−（２，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル）アゼチジン−３−イル）−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−６−イル）−３−シクロプロピル−２−メチルプロパン酸を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，アセトン−ｄ６）：δ（ｐｐｍ）０．０１（ｍ，１Ｈ）；０．３６−０．３１（ｍ，２Ｈ）；０．５８−０．５６（ｍ，１Ｈ）；０．９５（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，３Ｈ）；１．１４（ｍ，１Ｈ）；１．９６（ｍ，１Ｈ）；２．８８−２．７２（ｍ，２Ｈ）；３．３７（ｄｔ，Ｊ＝２９．９，６．６Ｈｚ，２Ｈ）；３．５６（ｑ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，２Ｈ）；３．９０−３．８８（ｍ，１Ｈ）；３．９５（ｓ，２Ｈ）；４．３４（ｄ，Ｊ＝１１．５Ｈｚ，１Ｈ）；４．４１（ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ）；６．７３（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ）；６．８１−６．７８（ｍ，２Ｈ）；７．８４（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ）；７．９７（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ）；８．１７（ｓ，１Ｈ）。
【０７１１】
実施例１８９
【化２１６】
2016516004.tif 000261
【０７１２】
（２Ｓ，３Ｒ）−３−（（Ｒ）−３−（１−（（Ｒ）−１−（２，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）エチル）アゼチジン−３−イル）−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−６−イル）−３−シクロプロピル−２−メチルプロパン酸
【化２１７】
2016516004.tif 000262
【０７１３】
ステップＡ：ｔ−ＢｕＯＨ（３７．００ｍＬ）およびＨ２Ｏ（３７．００ｍＬ）に懸濁したｔｅｒｔ−ブチル３−ビニルアゼチジン−１−カルボキシレート（１．７５ｇ、９．６ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に、ＡＤ−ＭＩＸ−ＡＬＰＨＡ（１３．４ｇ、９．６ｍｍｏｌ、Ｓｉｇｍａ  Ａｌｄｒｉｃｈ）を数回に分けて添加した。反応物を周囲温度で２０時間攪拌し、次いで、Ｈ２Ｏで希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機抽出物を食塩水（１×）で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。得られた残渣を、０〜１００％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン勾配を用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＩＳＣＯシステム、ＲｅｄｉＳｅｐ  ４０ｇカラム）によって精製し、（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（１，２−ジヒドロキシエチル）アゼチジン−１−カルボキシレートを得た。
【化２１８】
2016516004.tif 000263
【０７１４】
ステップＢ：（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（１，２−ジヒドロキシエチル）アゼチジン−１−カルボキシレート（１．９ｇ、８．８ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（２５ｍＬ）中溶液に、イミダゾール（０．６ｇ、８．８ｍｍｏｌ）およびｔｅｒｔ−ブチルクロロジフェニルシラン（２．２ｍＬ、８．８ｍｍｏｌ）を添加した。周囲温度で２０分間攪拌した後、得られた沈殿を濾過によって除去し、濾液を真空中で濃縮した。得られた残渣を、溶離液として０〜６５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン勾配を用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＩＳＣＯシステム、ＲｅｄｉＳｅｐ  ８０ｇカラム）によって精製し、（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（２−（（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル）オキシ）−１−ヒドロキシエチル）アゼチジン−１−カルボキシレートを得た。
【化２１９】
2016516004.tif 000264
【０７１５】
ステップＣ：−５０℃で、（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（２−（（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル）オキシ）−１−ヒドロキシエチル）アゼチジン−１−カルボキシレート（０．３９ｇ、０．９ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ）中溶液に、ＴＥＡ（０．１８ｍＬ、１．３ｍｍｏｌ）およびＭｓＣｌ（０．１ｍＬ、１．２ｍｍｏｌ）を添加した。２０分後、反応物を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液でクエンチし、室温に加温させた。次いで、有機層を分離し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮すると（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（２−（（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル）オキシ）−１−メタンスルホニルエチル）アゼチジン−１−カルボキシレートが得られ、これを次のステップに直ちに使用した。
【化２２０】
2016516004.tif 000265
【０７１６】
ステップＤ：（２Ｓ，３Ｒ）−メチル３−シクロプロピル−３−（３−ヒドロキシ−４−ヨードフェニル）−２−メチルプロパノエート（６８ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）、Ｃｓ２ＣＯ３（１２２ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）および（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（２−（（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル）オキシ）−１−メタンスルホニルエチル）アゼチジン−１−カルボキシレート（１００ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２ｍＬ）中攪拌溶液を、６５℃に１２時間加熱した。次いで、反応混合物をＨ２Ｏで希釈し、ＥｔＯＡｃ（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮すると粗生成物が得られ、これをＩＳＣＯ（４ｇ、０〜２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって精製し、ｔｅｒｔ−ブチル３−（（Ｒ）−２−（（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル）オキシ）−１−（５−（（１Ｒ，２Ｓ）−１−シクロプロピル−３−メトキシ−２−メチル−３−オキソプロピル）−２−ヨードフェノキシ）エチル）アゼチジン−１−カルボキシレートを得た。ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｅ  ７９８．９２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【化２２１】
2016516004.tif 000266
【０７１７】
ステップＥ：ｔｅｒｔ−ブチル３−（（Ｒ）−２−（（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル）オキシ）−１−（５−（（１Ｒ，２Ｓ）−１−シクロプロピル−３−メトキシ−２−メチル−３−オキソプロピル）−２−ヨードフェノキシ）エチル）アゼチジン−１−カルボキシレート（４５ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（６ｍＬ）中溶液に、ＴＢＡＦ（０．１ｍＬ、０．１ｍｍｏｌ、ＴＨＦ中１Ｍ）を滴加した。反応物を３０分間攪拌し、次いで、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液でクエンチし、ＥｔＯＡｃおよびＨ２Ｏに注ぎ入れた。層を分離し、合わせた有機層を食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、シリカゲル上真空中で濃縮した。粗生成物を溶離液として０〜３０〜８０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン勾配を用いるカラムクロマトグラフィー（ＩＳＣＯシステム、ＲｅｄｉＳｅｐ  ２４ｇカラム）によって精製し、ｔｅｒｔ−ブチル３−（（Ｒ）−１−（５−（（１Ｒ，２Ｓ）−１−シクロプロピル−３−メトキシ−２−メチル−３−オキソプロピル）−２−ヨードフェノキシ）−２−ヒドロキシエチル）アゼチジン−１−カルボキシレートを得た。ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｅ  ５６０．７２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【化２２２】
2016516004.tif 000267
【０７１８】
ステップＦ：ｔｅｒｔ−ブチル３−（（Ｒ）−１−（５−（（１Ｒ，２Ｓ）−１−シクロプロピル−３−メトキシ−２−メチル−３−オキソプロピル）−２−ヨードフェノキシ）−２−ヒドロキシエチル）アゼチジン−１−カルボキシレート（１１３ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（４．５ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）、Ｔｒｉｘｉｅｐｈｏｓ（１６ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ、Ｓｔｒｅｍ）およびＣｓ２ＣＯ３（１３２ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）のトルエン（４ｍＬ）中溶液を、Ｎ２で１０分間スパージし、次いで、Ｎ２下で５０℃に１４時間加熱した。次いで、反応物を冷却し、ＥｔＯＡｃで希釈した。有機層を分離し、Ｈ２Ｏおよび食塩水（２×）で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。溶離液として０〜３０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン勾配を用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＩＳＣＯシステム、ＲｅｄｉＳｅｐ  ２４ｇカラム）による得られた残渣の精製によって、ｔｅｒｔ−ブチル３−（（Ｒ）−７−（（１Ｒ，２Ｓ）−１−シクロプロピル−３−メトキシ−２−メチル−３−オキソプロピル）−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−２−イル）アゼチジン−１−カルボキシレートが得られた。ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｅ  ４３２．６９（Ｍ＋Ｈ）＋。
【化２２３】
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【０７１９】
ステップＧ：室温で、ｔｅｒｔ−ブチル３−（（Ｒ）−７−（（１Ｒ，２Ｓ）−１−シクロプロピル−３−メトキシ−２−メチル−３−オキソプロピル）−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−２−イル）アゼチジン−１−カルボキシレート（１２０ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（５ｍＬ）中溶液に、ＴＦＡ（０．２ｍＬ、２．６３ｍｍｏｌ）を添加した。得られた溶液を室温で３時間攪拌し、次いで、トルエンと共沸させることによって濃縮乾固し、（２Ｓ，３Ｒ）−メチル３−（（Ｒ）−３−（アゼチジン−３−イル）−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−６−イル）−３−シクロプロピル−２−メチルプロパノエートを得た。ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｅ  ４４６．４３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【化２２４】
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【０７２０】
ステップＨ：室温で、（２Ｓ，３Ｒ）−メチル３−（（Ｒ）−３−（アゼチジン−３−イル）−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−６−イル）−３−シクロプロピル−２−メチルプロパノエート（１１４ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（３ｍＬ）中溶液に、（Ｒ）−１−（２，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）エチルメタンスルホネート（１１４ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）およびＣｓ２ＣＯ３（３００ｍｇ、０．９ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を６０℃で１２時間攪拌し、次いで、Ｈ２Ｏで希釈し、ＥｔＯＡｃ（３×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を食塩水（３×１０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗生成物をＭＰＬＣ（ＩＳＣＯ、４ｇ、０〜５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって精製し、（２Ｓ，３Ｒ）−メチル３−（（Ｒ）−３−（１−（（Ｒ）−１−（２，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）エチル）アゼチジン−３−イル）−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−６−イル）−３−シクロプロピル−２−メチルプロパノエートを得た。ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｅ  ５７２．６３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【化２２５】
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【０７２１】
ステップＩ：室温で、（２Ｓ，３Ｒ）−メチル３−（（Ｒ）−３−（１−（（Ｒ）−１−（２，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）エチル）アゼチジン−３−イル）−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−６−イル）−３−シクロプロピル−２−メチルプロパノエート（８４ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（０．７５ｍｌ）／ＭｅＯＨ（０．７５ｍｌ）／水（０．５ｍｌ）中溶液に、ＬｉＯＨを添加した。反応物を５５℃で１２時間攪拌し、次いで、Ｈ２Ｏで希釈し、１Ｎ  ＨＣｌを用いてｐＨ４〜５に酸性化した。反応混合物をＥｔＯＡｃ（３×）で抽出した。合わせた有機層を食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮すると粗生成物が得られ、これをＩＳＣＯ（４ｇ、０〜１００％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって精製し、（２Ｓ，３Ｒ）−３−（（Ｒ）−３−（１−（２，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル）アゼチジン−３−イル）−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−６−イル）−３−シクロプロピル−２−メチルプロパン酸を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，アセトン）：δ（ｐｐｍ）０．０１（ｍ，１Ｈ）；０．２６（ｍ，２Ｈ）；０．５７（ｍ，１Ｈ）；０．９３（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，１．１２（ｍ，１Ｈ）；１．２５−１．２１（ｍ，３Ｈ）；１．９７（ｍ，１Ｈ）；２．７４（ｍ，２Ｈ）；３．２７−３．１８（ｍ，２Ｈ）；３．５０−３．４４（ｍ，１Ｈ）；３．８９−３．７８（ｍ，２Ｈ）；４．０６（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，１Ｈ）；４．３５−４．２８（ｍ，２Ｈ）；６．７９−６．７０（ｍ，３Ｈ）；７．８２（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，１Ｈ）；７．９５（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ）；８．２７（ｓ，１Ｈ）。
【０７２２】
実施例１９０を、適切な出発材料から開始し、実施例１８９と同様に調製した。
【表１９】
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【０７２３】
医薬組成物の実施例
経口医薬組成物の具体的な実施形態として、１００ｍｇ効力錠剤を、実施例のいずれか１つ１００ｍｇ、微結晶セルロース２６８ｍｇ、クロスカルメロースナトリウム２０ｍｇおよびステアリン酸マグネシウム４ｍｇで構成する。有効成分、微結晶セルロースおよびクロスカルメロースを最初にブレンドする。次いで、混合物をステアリン酸マグネシウムによって潤滑化し、錠剤に押圧する。
【０７２４】
生物学的アッセイ
ＧＰＲ４０発現細胞の作成：
ヒトおよびマウスＧＰＲ４０安定細胞株を、ＮＦＡＴ  ＢＬＡ（β−ラクタマーゼ）を安定に発現しているＣＨＯ細胞で作成した。ヒトＧＰＲ４０安定細胞株を、エクオリン発現レポーターを安定に発現しているＨＥＫ細胞で作成した。製造業者の指示にしたがってリポフェクタミン（Ｌｉｆｅ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ）を用いて発現プラスミトをトランスフェクトした。安定細胞株を薬物選択にしたがって作成した。
【０７２５】
ＦＬＩＰＲアッセイ：
ＦＬＩＰＲ（蛍光イメージングプレートリーダー、Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｄｅｖｉｃｅｓ）アッセイを行って安定なクローンのアゴニスト誘導型カルシウム動員を測定した。ＦＬＩＰＲアッセイのために、アッセイの１日前に、ＧＰＲ４０／ＣＨＯ  ＮＦＡＴ  ＢＬＡ細胞を黒色壁透明底３８４ウェルプレート（Ｃｏｓｔａｒ）に１．４×１０ｅ４個細胞／２０μＬ培地／ウェルで播種した。８μＭ  ｆｌｕｏ−４、ＡＭ、０．０８％プルロニック酸を含有する２０μｌ／ウェルのアッセイバッファ（ＨＢＳＳ、０．１％ＢＳＡ、２０ｍＭ  ＨＥＰＥＳ、２．５ｍＭプロベネシド、ｐＨ７．４）を用いて室温で１００分間細胞をインキュベートした。ＦＬＩＰＲを用いて蛍光出力を測定した。化合物をＤＭＳＯに溶解し、アッセイバッファを用いて所望の濃度に希釈した。１３．３μＬ／ウェルの化合物溶液を添加した。実施例１〜１９０の化合物を含む本発明の化合物は、上記ＦＬＩＰＲアッセイで１０マイクロモル濃度（μＭ）未満のＥＣ５０値を有する。本発明の好ましい化合物は、上記ＦＬＩＰＲアッセイで３０００ナノモル濃度（ｎＭ）未満のＥＣ５０値を有する。具体的な化合物のＦＬＩＰＲアッセイＥＣ５０値を表１に列挙する。
【０７２６】
イノシトールリン酸ターンオーバー（ＩＰ１）アッセイ１：
アッセイを９６ウェルフォーマットで行う。ヒトＧＰＲ４０を安定に発現しているＨＥＫ細胞を蒔くと７２時間以内に６０〜８０％集密的になる。７２時間後、プレートを吸引し、細胞を無イノシトールＤＭＥＭ（ＩＣＮ）で洗浄する。洗浄培地を３Ｈ−イノシトール標識培地（１μＣｉ／１５０μＬの最終的比放射能を有するローディング培地に１：１５０希釈した３Ｈ−ミオイノシオトールＮＥＮ＃ＮＥＴ１１４Ａ  １ｍＣｉ／ｍＬ、２５Ｃｉ／ｍｍｏｌを添加した、０．４％ヒトアルブミンまたは０．４％マウスアルブミン、１Ｘ  ｐｅｎ／ｓｔｒｅｐ抗生物質、グルタミン、２５ｍＭ  ＨＥＰＥＳを含有する無イノシトール培地）１５０μＬに置き換える。あるいは、ＬｉＣｌを添加する前の一晩標識ステップ後にヒトおよびマウスアルブミンを添加することができる。
【０７２７】
アッセイを、典型的には１８時間標識後の翌日に行う。アッセイの日に、３００ｍＭ  ＬｉＣｌ５μＬを全てのウェルに添加し、３７℃で２０分間インキュベートする。２００×化合物０．７５μＬを添加し、細胞と共に３７℃で６０分間インキュベートする。次いで、培地を吸引して取り除き、１０ｍＭギ酸６０μＬを添加してアッセイを終了する。細胞を室温で６０分間溶解する。溶解物１５〜３０μＬを透明底Ｉｓｏｐｌａｔｅ中で７０μＬ／１ｍｇのＹＳｉ  ＳＰＡビーズ（Ａｍｅｒｓｈａｍ）と混合する。プレートを室温で２時間振盪する。ビーズを沈降させ、プレートをＷａｌｌａｃ  Ｍｉｃｒｏｂｅｔａでカウントする。実施例１〜１９０の化合物を含む本発明の化合物は、上記イノシトールリン酸ターンオーバー（ＩＰ１）アッセイ１で６５００ナノモル濃度（ｎＭ）未満のＥＣ５０値を有する。具体的な化合物についてのイノシトールリン酸ターンオーバー（ＩＰ１）アッセイ１  ＥＣ５０値は表１にある。
【表２０】
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【０７２８】
イノシトールリン酸ターンオーバー（ＩＰ１）アッセイ２：
アッセイを３８４ウェルフォーマットで行う。ヒトＧＰＲ４０を安定に発現しているＨＥＫ細胞を増殖培地（ＤＭＥＭ／１０％ウシ胎児血清）に１５０００個細胞／ウェルで蒔く。次いで、細胞プレートを、５％ＣＯ２インキュベーター中、３７℃で１６時間インキュベートする。
【０７２９】
ＣｉｓＢｉｏ  ＩＰ−Ｏｎｅキット（部品番号６２ＩＰＡＰＥＢ）を用いてイノシトールリン酸ターンオーバー（ＩＰ１）の測定を行う。１６時間のインキュベーション後、細胞をＨＥＰＥＳバッファで洗浄し、刺激バッファ（キットに記載されているように調製）１０μｌを各ウェルに添加する。別のプレートで、化合物をＤＭＳＯに希釈し（アッセイウェル中最終濃度に対して４００倍）、２５ｎｌをアッセイ細胞プレートの適切なウェルに音響的に移す。次いで、プレートを３７℃で６０分間インキュベートする。検出バッファ（同様にＩＰ−Ｏｎｅキットに記載されているように調製）１０μｌを各ウェルに添加し、プレートを暗所で６０分間インキュベートする。次いで、プレートをＰｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ  ＥｎＶｉｓｉｏｎまたはＦＲＥＴを測定することができる同等のリーダーで読み取る。次いで、６６５および６２０ｎｍでの発光の蛍光比を、アッセイ時に準備したＩＰ１標準曲線から逆算することによってＩＰ１濃度に変換する。
【０７３０】
実施例１〜１９０の化合物を含む本発明の化合物は、上記イノシトールリン酸ターンオーバー（ＩＰ１）アッセイ２で６５００ナノモル濃度（ｎＭ）未満のＥＣ５０値を有する。具体的な化合物についてのイノシトールリン酸ターンオーバー（ＩＰ１）アッセイ２  ＥＣ５０値を表２および３に列挙する。
【表２１】
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【表２２】
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2016516004.tif 000286
【０７３１】
インビボ試験：
雄Ｃ５７ＢＬ／６Ｎマウス（７〜１２週齢）を１ケージ当たり１０匹収容し、通常の食餌げっ歯類固形飼料および水を自由に入手できるようにする。マウスを処理群にランダムに割り当て、４〜６時間絶食させる。尾の切り傷の血液から血糖計によってベースライン血糖濃度を測定する。次いで、これらの動物をビヒクル（０．２５％メチルセルロース）または試験化合物で経口処理する。血糖濃度を処理（ｔ＝０分）後の設定時点で測定し、次いで、マウスをブドウ糖に腹腔内暴露する（２ｇ／ｋｇ）。ビヒクル処理マウスの１群を陰性対照として食塩水に暴露する。ブドウ糖暴露２０、４０、６０分後に採取した尾出血から血糖値を測定する。ｔ＝０〜ｔ＝６０分までの血糖可動域プロファイルを用いて各処理についての曲線下面積（ＡＵＣ）を積分する。各処理についての阻害％値を食塩水暴露対照に正規化したＡＵＣデータから作成する。
【０７３２】
本発明をその一定の特定の実施形態を参照して記載および説明してきたが、当業者であれば、本発明の精神および範囲から逸脱することなく、手順およびプロトコルの種々の適応、変更、修正、置換、欠失または付加を行うことができることを認識するだろう。例えば、上に示される本発明の化合物を用いて適応症のいずれかを治療している哺乳動物の応答性の変動の結果として、本明細書において上に示される特定の投与量以外の有効投与量を適用することができる。観察される具体的な薬理学的反応は、選択される特定の活性化合物または医薬担体が存在するかどうかならびに使用される製剤の種類および投与様式にしたがって、およびそれらに応じて変化し得るので、このような結果の予想される変動または差違は本発明の目的および実施にしたがって熟慮される。そのため、本発明は、以下の特許請求の範囲の範囲によって定義され、そして、このような特許請求の範囲は、合理的である限り広範に解釈されることを意図している。
【国際調査報告】
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