(57)【要約】  本発明は、消化管障害：消化管の出血および穿孔、胃炎、全腸炎、好中球減少性全腸炎、大腸炎、腸閉塞、ならびにイレウスから成る群から選択される障害を発症するリスクのない患者において去勢抵抗性またはホルモン不応性の転移性前立腺癌を治療するために、プレドニゾンまたはプレドニゾロンを併用して使用する、塩基形態、または水和物もしくは溶媒和物の形態であってよい、以下の式（Ｉ）を有する化合物に関する。  【化１】2016516673.tif 000006
2016516673.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
消化管障害：消化管の出血および穿孔、胃炎、全腸炎、好中球減少性全腸炎、大腸炎、腸閉塞、ならびにイレウスから成る群から選択される障害を発症するリスクのない患者において去勢抵抗性またはホルモン不応性の転移性前立腺癌を治療するために、プレドニゾンまたはプレドニゾロンと併用して使用する、塩基形態、または水和物もしくは溶媒和物の形態であってよい、以下の式（Ｉ）：
【化１】
2016516673.tif 000004
を有する化合物。
【請求項２】
患者は、好中球減少症の前歴を示さない、請求項１に記載の使用のための化合物。
【請求項３】
患者は、非ステロイド系抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ）、抗血小板薬または抗凝血薬療法の併用をしていない、請求項１に記載の使用のための化合物。
【請求項４】
患者は、骨盤内放射線療法の前歴を示さない、請求項１に記載の使用のための化合物。
【請求項５】
患者は、潰瘍および消化管出血のような消化管疾患の前歴を示さない、請求項１に記載の使用のための化合物。
【請求項６】
患者は、少なくとも５０歳、好ましくは６０〜８５歳である、請求項１に記載の使用のための化合物。
【請求項７】
患者は、以前にドセタキセルをベースとしたレジメンによる治療を受けた、請求項１〜６のいずれか１項に記載の使用のための化合物。
【請求項８】
式（Ｉ）の化合物は、アセトン溶媒和物の形態である、請求項１〜７のいずれか１項に記載の使用のための化合物。
【請求項９】
アセトン溶媒和物は、５重量％〜８重量％、好ましくは５重量％〜７重量％のアセトンを含有する、請求項８に記載の使用のための化合物。
【請求項１０】
式（Ｉ）の化合物は、１５〜２５ｍｇ／ｍ２の用量で投与され、プレドニゾンまたはプレドニゾロンは１０ｍｇ／日の用量で投与される、請求項１〜９のいずれか１項に記載の使用のための化合物。
【請求項１１】
式（Ｉ）の化合物は、２５ｍｇ／ｍ２の用量で投与される、請求項１０に記載の使用のための化合物。
【請求項１２】
式（Ｉ）の化合物は、２０ｍｇ／ｍ２の用量で投与される、請求項１０に記載の使用のための化合物。
【請求項１３】
式（Ｉ）の化合物の投与は、３週間ごとの新しいサイクルとして繰り返される、請求項１〜１２のいずれか１項に記載の使用のための化合物。
【請求項１４】
サイクルの中央値は６である、請求項１３に記載の使用のための化合物。
【請求項１５】
去勢抵抗性またはホルモン不応性の転移性前立腺癌を治療するために、プレドニゾンまたはプレドニゾロンと併用して使用する、塩基形態、または水和物もしくは溶媒和物の形態であってよい、以下の式（Ｉ）：
【化２】
2016516673.tif 000005
を有する化合物であって、
式（Ｉ）の化合物は、１５〜２５ｍｇ／ｍ２の用量で投与され、プレドニゾンまたはプレドニゾロンは１０ｍｇ／日の用量で投与され、前記化合物の投与は３週間ごとに新しいサイクルとして繰り返され、
ここで、患者はこの投与サイクル中に消化管障害を経験した場合、化合物の投与は、遅らせて、消化管障害が解消された時点で継続されるか、または完全に停止され、前記消化管障害は：消化管の出血および穿孔、胃炎、全腸炎、好中球減少性全腸炎、大腸炎、腸閉塞、ならびにイレウスから成る群から選択される、前記化合物。
【請求項１６】
ａ）包装材料；
ｂ）プレドニゾンまたはプレドニゾロン；
ｃ）アセトン溶媒和物の形態である式（Ｉ）の化合物；ならびに
ｄ）消化管障害が起こる可能性があり、前記消化管障害は：消化管の出血および穿孔、胃炎、全腸炎、好中球減少性全腸炎、大腸炎、腸閉塞、ならびにイレウスから成る群から選択されることを示す、包装材料内に含まれるラベルまたは添付文書
を含む製造品。
【請求項１７】
包装材料内に含まれる、
ｉ）アセトン溶媒和物の形態である式（Ｉ）の化合物は、消化管障害の前歴を有する患者において禁忌であり、前記消化管障害は：消化管の出血および穿孔、胃炎、全腸炎、好中球減少性全腸炎、大腸炎、腸閉塞、ならびにイレウスから成る群から選択され、
ｉｉ）アセトン溶媒和物の形態である式（Ｉ）の化合物を用いた治療中に、好中球減少症を伴うまたは伴わない、任意の腹痛および圧痛、発熱、持続性便秘、ならびに／または下痢が検知された場合、治療は中止されるべきである
ことを示す、ラベルまたは添付文書を含む、請求項１６に記載の製造品。
【請求項１８】
請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物、およびラベルを含む包装であって、前記ラベルは、
（ａ）式（Ｉ）の化合物は、消化管障害と診断された患者に対して処方されるべきではないこと；
（ｂ）式（Ｉ）の化合物は、消化管障害の前歴を有する患者に対して処方されるべきではないこと；
（ｃ）式（Ｉ）の化合物は、消化管障害の前歴を有する患者において禁忌であること；
（ｄ）アセトン溶媒和物の形態である式（Ｉ）の化合物を用いた治療中に、好中球減少症を伴うまたは伴わない、任意の腹痛および圧痛、発熱、持続性便秘、ならびに／または下痢が検知された場合、治療は中止されるべきであること、
前記消化管障害は：消化管の出血および穿孔、胃炎、全腸炎、好中球減少性全腸炎、大腸炎、腸閉塞、ならびにイレウスから成る群から選択されること
という１つまたはそれ以上のメッセージを含む、前記包装。
【請求項１９】
式（Ｉ）の化合物は、アセトン溶媒和物の形態である、請求項１８に記載の包装。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、転移性前立腺癌の治療のためのカバジタキセルの使用に関する。本発明はまた、去勢抵抗性またはホルモン不応性の転移性前立腺癌の治療を受けている患者の治療における、カバジタキセルの効果的で安全な使用を可能にする、消化管障害のリスクの管理方法にも関する。
【背景技術】
【０００２】
前立腺癌は、世界中の男性人口の多く割合で発症している。前立腺癌は、男性において肺癌に次いで最も頻繁に発生している癌である。
【０００３】
前立腺癌は、一般に、最初は、アンドロゲンを取り除くことによる、すなわち精巣の外科的切除による（非特許文献１）か、または放射線療法治療（非特許文献２）により治療を行う。抗アンドロゲン薬またはホルモン操作を用いた治療は、応答の持続時間が短いこと、および生存期間になんの改善も見られないことが随伴する。
【０００４】
カバジタキセルは、有望な抗腫瘍作用を有する、天然タキソイド１０−デアセチルバッカチンＩＩＩの半合成誘導体である。カバジタキセルは、チューブリンと結合して安定化し、結果として、微小管脱重合および腫瘍細胞増殖を阻害する。他のタキサン化合物と異なり、この薬剤はタキサンを含む化学療法に対する感受性が低いまたは感受性がない腫瘍モデルで活性である。加えて、カバジタキセルは血液脳関門を透過する。
【０００５】
カバジタキセルは、プレドニゾンまたはプレドニゾロンを併用して、以前にドセタキセル含有のレジメンによる治療を受けたホルモン不応性の転移性前立腺癌（ＨＲＰＣ）を有する患者を治療するために開発され、登録されている。カバジタキセル治療中を通じて、推奨用量は、プレドニゾンまたはプレドニゾロン１０ｍｇの連日経口投与を併用して、３週間ごとの１時間点滴静注として投与する２５ｍｇ／ｍ２である。濃縮物（無菌濃縮物）および点滴用溶液の溶媒（６０ｍｇ）のバイアルが入手可能である。
【０００６】
転移性前立腺癌の治療のためのカバジタキセルの使用は、患者にとって致死的でありうるいくつかの副作用を誘発しうることが観察されている。
【先行技術文献】
【非特許文献】
【０００７】
【非特許文献１】Ｔｈｅ  Ｃｕｒｒｅｎｔ  Ｓｔａｔｅ  ｏｆ  Ｈｏｒｍｏｎａｌ  Ｔｈｅｒａｐｙ  ｆｏｒ  Ｐｒｏｓｔａｔｅ  Ｃａｎｃｅｒ  ＣＡ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｊ．Ｃｌｉｎ．、２００２年５月；５２：１５４〜１７９頁
【非特許文献２】Ｅｘｔｅｒｎａｌ  ｂｅａｍ  ｒａｄｉａｔｉｏｎ  ｔｈｅｒａｐｙ  ｆｏｒ  ｐｒｏｓｔａｔｅ  ｃａｎｃｅｒ  ＣＡ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｊ．Ｃｌｉｎ．、２０００年１１月；５０：３４９〜３７５頁
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００８】
本発明の目的は、消化管障害歴を有する患者のための、転移性前立腺癌の治療のための効率的な投薬レジメンを提供することである。
【課題を解決するための手段】
【０００９】
本発明は、消化管障害：消化管の出血および穿孔、胃炎、全腸炎、好中球減少性全腸炎、大腸炎、腸閉塞、ならびにイレウスから成る群から選択される障害を発症するリスクのない患者において去勢抵抗性またはホルモン不応性の転移性前立腺癌を治療するために、プレドニゾンまたはプレドニゾロンと併用して使用する、塩基形態、または水和物もしくは溶媒和物の形態であってよい、以下の式（Ｉ）：
【化１】
2016516673.tif 000003
を有する化合物に関する。
【００１０】
本発明はまた、消化管障害：消化管の出血および穿孔、胃炎、全腸炎、好中球減少性全腸炎、大腸炎、腸閉塞、ならびにイレウスから成る群から選択される障害を発症するリスクのない患者において、去勢抵抗性またはホルモン不応性の転移性前立腺癌を治療する方法にも関し、前記方法は、プレドニゾンまたはプレドニゾロンと併用して、塩基形態、または水和物もしくは溶媒和物の形態であってよい、上に明示した式（Ｉ）の化合物の薬学的に許容される量を投与することを含む。
【発明を実施するための形態】
【００１１】
本発明において、「去勢抵抗性前立腺癌」という表現は、「ホルモン不応性前立腺癌」という表現と同義である。
【００１２】
本明細書で用いられる用語「患者」は、ヒトおよび動物の両方を含む。一実施形態において、患者はヒトである。
【００１３】
カバジタキセルで治療を受けた患者において、致死的転帰を含む、消化管（ＧＩ）の出血および穿孔、イレウス、大腸炎が報告されている。
【００１４】
好中球減少症を伴うまたは伴わない、腹痛および圧痛、発熱、持続性便秘、下痢等の症状は、重篤な消化管毒性の初期の発現である可能性があり、直ちに、評価し治療されるべきである。カバジタキセル治療の遅延または中止が必要でありうる。
【００１５】
消化管合併症を発症するリスクが最も高い患者：好中球減少症を有し、高齢で、ＮＳＡＩＤ、抗血小板療法、または抗凝血剤を併用する患者、および骨盤内放射線療法、潰瘍およびＧＩ出血等の消化管疾患の前歴を有する患者の治療について、注意事項が勧告されている。
【００１６】
特定の実施形態によると、本発明に従って治療される患者は、好中球減少症の前歴を示さない。
【００１７】
特定の実施形態によると、本発明に従って治療される患者は、非ステロイド系抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ）、抗血小板薬または抗凝血薬療法の併用をしていない。
【００１８】
特定の実施形態によると、本発明に従って治療される患者は、骨盤内放射線療法の前歴を示さない。
【００１９】
特定の実施形態によると、本発明に従って治療される患者は、潰瘍および消化管出血等の消化管疾患の前歴を示さない。
【００２０】
特定の実施形態によると、本発明に従って治療される患者は、少なくとも５０歳、好ましくは６０〜８５歳である。
【００２１】
本発明の特定の患者群は、以前にドセタキセルをベースとしたレジメンによる治療を受けた患者である。
【００２２】
上述のように本発明の文脈内で、消化管障害は消化管の出血および穿孔でありうる。
【００２３】
上部消化管（ＵＧＩ）出血は、ＧＩ管近位からトライツ靭帯までの出血、それに対して、下部ＧＩ出血は、ＧＩ管遠位からトライツ靭帯までの出血と定義される。下部ＧＩ出血は、上部ＧＩ出血より発生頻度が低く、年間発生はそれぞれ、およそ１００，０００当たり２０、および１００，０００当たり４７である。このため、血液は上部ＧＩ管を通り、下部ＧＩ系へと下方に移動しなければならないため、下部ＧＩ系で検知される血液の全原因の最も一般的な原因は、上部ＧＩ出血である。
【００２４】
低血圧および頻脈、または脈圧減少もしくは頻呼吸等のより軽微な発現を含む著しく異常なバイタルサインは、重大な出血を意味しうる。
【００２５】
上述のように、本発明の文脈内で、消化管障害は：胃炎、全腸炎、好中球減少性全腸炎、および大腸炎から成る群から選択することができ、これら全てはＧＩ管内の異なる部分の炎症を指す。
【００２６】
胃炎は胃の炎症であり、全腸炎は小腸および大腸の炎症であり、大腸炎は大腸の炎症である。
【００２７】
心窩部痛、嘔気、および嘔吐は、急性胃炎に付随しうるが、胃炎の最も一般的な症候は、糞便中の潜在的な失血から、上部ＧＩの大量出血の範囲に及ぶＧＩ出血である。身体所見は正常でありえて、ＧＩ出血のみを反映しえて、または内在する重度の関連疾病を反映しうる。
【００２８】
大腸炎に関する主要な所見は、腹部疝痛、血液を含む下痢便および粘液膿性物質、発熱、体重減少ならびに貧血である。Ｓ状結腸内視鏡検査によると、直腸粘膜が侵食され、脆弱である。
【００２９】
好中球減少性全腸炎は、軽度の自己制御性の盲腸炎から穿孔を伴う劇症腸壁壊死までの範囲の重症度を示す。臨床症候群は通常、細胞毒性の療法誘発性の好中球減少症の状態で、下痢、腹痛、および発熱の三徴候を特徴とする。腹部膨満、嘔気、嘔吐、および広汎性の水性下痢または血性下痢もまた一般的に観察される。
【００３０】
上述のように本発明の文脈内で、消化管障害は腸閉塞またはイレウスでありうる。
【００３１】
腸閉塞は、機械的閉塞または無力性イレウスに続発し、食物および腸内容物の規則的な流動を可能にする腸管の不能である。無力性イレウス（麻痺性イレウス）はより一般的であるが、通例、自己制御性で外科的介入を必要としない。機械的閉塞は内因性または外因性の要因のいずれかにより起こりえて、比較的短期間に原因を決定し、その後の罹患率および死亡率を最小限に抑える、決定的介入を一般に必要とする。
【００３２】
イレウスおよび腸偽閉塞は、障害性腸運動により引き起こされる臨床症候群を指し、病変が原因の機械的閉塞がない場合の、腸閉塞の症状および徴候を特徴とする。イレウスは入院患者の罹患の主因である。
【００３３】
カバジタキセルはタキソイドファミリーに属し、上述の式（Ｉ）を有する。
【００３４】
カバジタキセルの化学名は、（２Ｒ，３Ｓ）−３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−２−ヒドロキシ−３−フェニルプロピオン酸４α−アセトキシ−２α−ベンゾイルオキシ−５β，２０−エポキシ−１β−ヒドロキシ−７β，１０β−ジメトキシ−９−オキソ−１１−タキセン−１３α−イルである。カバジタキセルは、安息香酸（２α，５β，７β，１０β，１３α）−４−アセトキシ−１３−（｛（２Ｒ，３Ｓ）−３−［（ｔｅｒｔブトキシカルボニル）アミノ］−２−ヒドロキシ−３−フェニルプロパノイル｝オキシ）−１−ヒドロキシ−７，１０−ジメトキシ−９−オキソ−５，２０−エポキシタキサ−１１−エン−２−イルの同義として公知である。
【００３５】
この化合物およびその製造方法は、ＷＯ９６／３０３５５、ＥＰ０８１７７７９Ｂ１およびＵＳ５８４７１７０に記載されており、これらは参照によって本明細書に組み入れる。カバジタキセルは、塩基形態（上述の式を参照のこと）または水和物形態で投与されうる。カバジタキセルはまた、溶媒和物、すなわち、有効成分の分子の結晶内に結晶化溶媒を組み込むことを特徴とする分子錯体でもありうる（この点において、Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｓｃｉ．１９７５、６４（８）、１２６９〜１２８８の１２７６頁を参照のこと）。詳細には、カバジタキセルはアセトン溶媒和物でありえて、より詳細には、ＷＯ２００５／０２８４６に記載された溶媒和物でありうる。カバジタキセルは、５重量％〜８重量％、好ましくは５重量％〜７重量％のアセトンを含有するカバジタキセルのアセトン溶媒和物でありうる（％は、アセトン含有量／アセトン＋カバジタキセルの含有量×１００を意味する）。アセトン含有量の平均値は、７％であり、これはアセトン１分子を含有する溶媒和物に関して６．５％である、アセトン化学量論をほぼ表す。以下に記載の手順により、カバジタキセルのアセトン溶媒和物の製造が可能である：
（２Ｒ，３Ｓ）−３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−２−ヒドロキシ−３−フェニルプロピオン酸４α−アセトキシ−２α−ベンゾイルオキシ−５β，２０−エポキシ−１β−ヒドロキシ−７β，１０β−ジメトキシ−９−オキソ−１１−タキセン−１３α−イルの、アセトン約２リットル中の約９２重量％の溶液２０７ｇに、精製水９４０ｍｌを、２０±５℃（室温）で添加し、次に、水２０ｍｌとアセトン２０ｍｌの混合物、アセトン／水から単離した（２Ｒ，３Ｓ）−３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−２−ヒドロキシ−３−フェニルプロピオン酸４α−アセトキシ−２α−ベンゾイルオキシ−５β，２０−エポキシ−１β−ヒドロキシ−７β，１０β−ジメトキシ−９−オキソ−１１−タキセン−１３α−イルの２ｇの懸濁液を分散させる。結果として生じる混合物を約１０〜２２時間撹拌し、精製水１．５リットルを４〜５時間にわたり添加する。この混合物を６０〜９０分間撹拌し、次に懸濁液を減圧下で濾過する。固形物を、アセトン４５０ｍｌと精製水５５０ｍｌとで調製した溶液を用いてフィルター上で洗浄し、次に５５℃、減圧下（０．７ｋＰａ）で４時間、オーブン乾燥する。水０．１％およびアセトン７．２％を含有する、（２Ｒ，３Ｓ）−３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−２−ヒドロキシ−３−フェニルプロピオン酸４α−アセトキシ−２α−ベンゾイルオキシ−５β，２０−エポキシ−１β−ヒドロキシ−７β，１０β−ジメトキシ−９−オキソ−１１−タキセン−１３α−イルアセトン１９７ｇ（理論量：化学量論的溶媒和物として６．５％）が得られる。
【００３６】
好ましい実施形態によると、式（Ｉ）の化合物は、アセトン溶媒和物の形態である。
【００３７】
このアセトン溶媒和物は、５重量％〜８重量％、好ましくは５重量％〜７重量％のアセトンを含有することが好ましい。
【００３８】
カバジタキセルは、静脈内投与経由による等、非経口で投与されうる。点滴静注による投与に適するカバジタキセルのガレヌス製剤形態では、カバジタキセルが、界面活性剤、助溶媒、グルコース、または塩化ナトリウム等から選択される賦形剤の存在下で水に溶解している。例えば、カバジタキセルのガレヌス製剤形態は、灌流バッグ中ですぐに再希釈できる溶液８ｍｌを得る目的で、無菌バイアル中に含まれる予備混合したカバジタキセル溶液（カバジタキセル８０ｍｇ＋溶媒２ｍｌ＋ポリソルベート８０）を、無菌バイアル中に含まれる水とエタノール（９５％エタノール１３重量％）溶液６ｍｌで希釈することにより製造しうる。この再希釈できる溶液中のカバジタキセルの濃度は、約１０ｍｇ／ｍｌである。次に、灌流物は、この再希釈できる溶液の適切量を、水およびグルコース（約５％）または塩化ナトリウム（約０．９％）を含む灌流バッグ内に注入することにより製造される。
【００３９】
本発明によると、カバジタキセルは、２つの異なる製剤として、プレドニゾンまたはプレドニゾロンと併用投与される。
【００４０】
前立腺癌の治療用のこれらの組み合わせおよびその使用は、特に、国際出願ＷＯ２０１１／０５１８９４に記載されている。
【００４１】
有利な実施形態によると、式（Ｉ）の化合物は１５〜２５ｍｇ／ｍ２の用量で投与され、プレドニゾンまたはプレドニゾロンは１０ｍｇ／日の用量で投与される。
【００４２】
一実施形態によると、式（Ｉ）の化合物は２５ｍｇ／ｍ２の用量で投与される。
【００４３】
一実施形態によると、式（Ｉ）の化合物は２０ｍｇ／ｍ２の用量で投与される。
【００４４】
本発明のいくつかの態様において、カバジタキセルは、１５〜２５ｍｇ／ｍ２の用量で点滴静注により投与することができ、この抗癌剤の投与サイクルは、各カバジタキセル投与の間の間隔３週間で繰り返され、この間隔は先行するカバジタキセル投与に対する忍容性に応じて、１〜２週間延長されうる。
【００４５】
有利な実施形態によると、プレドニゾンまたはプレドニゾロンは毎日投与され、式（Ｉ）の化合物は３週間ごとに投与される。
【００４６】
式（Ｉ）の化合物の投与は、３週間ごとの新しいサイクルとして繰り返されるのが好ましい。
【００４７】
一実施形態によると、式（Ｉ）の化合物の投与に関して、サイクルの中央値は６である。
【００４８】
本発明はまた、プレドニゾンまたはプレドニゾロンを併用して、去勢抵抗性またはホルモン不応性の転移性前立腺癌を治療するための、塩基形態、または水和物もしくは溶媒和物の形態であってよい、明示した式（Ｉ）の化合物にも関し、
式（Ｉ）の化合物は、１５〜２５ｍｇ／ｍ２の用量で投与され、プレドニゾンまたはプレドニゾロンは１０ｍｇ／日の用量で投与され、前記化合物の投与は３週間ごとの新しいサイクルとして繰り返され、
ここで、患者がこの投与サイクル中に消化管障害を経験した場合、化合物の投与は、遅らせて、消化管障害が解消された時点で継続されるか、または完全に停止された時点で継続され、前記消化管障害は：消化管の出血および穿孔、胃炎、全腸炎、好中球減少性全腸炎、大腸炎、腸閉塞、ならびにイレウスから成る群から選択される。
【００４９】
本発明はまた、プレドニゾンまたはプレドニゾロンを併用して、去勢抵抗性またはホルモン不応性の転移性前立腺癌を治療する方法にも関し、塩基形態、または水和物もしくは溶媒和物の形態であってよい、上に明示した式（Ｉ）の化合物の薬学的に許容される量を投与することを含み、
式（Ｉ）の化合物は、１５〜２５ｍｇ／ｍ２の用量で投与され、プレドニゾンまたはプレドニゾロンは１０ｍｇ／日の用量で投与され、前記化合物の投与は３週間ごとの新しいサイクルとして繰り返され、
ここで、患者がこの投与サイクル中に消化管障害を経験した場合、化合物の投与は、遅らせて、消化管障害が解消された時点で継続されるか、または完全に停止され、前記消化管障害は：消化管の出血および穿孔、胃炎、全腸炎、好中球減少性全腸炎、大腸炎、腸閉塞、ならびにイレウスから成る群から選択される。
【００５０】
本発明は、上述の消化管障害に関して、患者のモニタリングに基づく。実際は、治療を受けた患者が、投与サイクル中にこれらの消化管障害のいずれかを経験した場合、癌治療は中止されなければならない。消化管障害が解消された時点で、癌治療は継続されうる。患者の状態に応じて、癌治療は停止もされうる。
【００５１】
カバジタキセル／プレドニゾンまたはプレドニゾロンの併用は、治療を受けた患者（年齢、体重、治療歴、等）によって決まるプロトコルに基づいて繰り返し投与され、熟練した医師により決定されうる。本発明の一態様において、カバジタキセルは、各投与の間の間隔が３週間であり、この間隔は先行する投与に対する忍容性に応じて１〜２週間延長されうる、断続的なプログラムに基づいて、灌流により患者に投与される。サイクルの中央値は６である。プレドニゾンまたはプレドニゾロンは、治療継続中を通じて、例えば１日１回の投薬摂取の形態で毎日投与されうる。現時点での推奨用量は、１時間の点滴として投与されるカバジタキセルは２５ｍｇ／ｍ２、経口で投与されるプレドニゾンまたはプレドニゾロンは１日当たり１０ｍｇである。
【００５２】
本発明のいくつかの態様において、治療を受ける患者は、ホルモン療法抵抗性（すなわち、ホルモン不応性）の前立腺癌を有し、以前にドセタキセルを用いた治療を受けていた。いくつかの態様において、患者はドセタキセルを用いた治療中または治療後に進行した前立腺癌を有する。いくつかの態様において、患者は以前に少なくとも２２５ｍｇ／ｍ２の累積投与量のドセタキセルを用いた治療を受けていた。特定の態様において、患者は、ホルモン療法後の６か月内に、またはドセタキセル治療中もしくはドセタキセル治療後に、疾患の進行を示した。別の特定の態様において、患者はホルモン療法後の３か月内に、またはドセタキセル治療後に、疾患の進行を示した。
【００５３】
本発明のいくつかの態様において、治療を受ける患者は、測定可能な腫瘍を有し、またはＭＲＩによりもしくは横断断層撮影スキャン（ＣＴスキャン）により決定された、少なくとも１ｃｍの内臓の軟部組織の転移病巣を介しての疾患の進行を示しうる。
【００５４】
本発明のいくつかの態様において、治療を受ける患者は、測定不可能な腫瘍を有し、１週間間隔での３回の測定において前立腺特異抗原値の増加、または新しい病変の出現を示しうる。
【００５５】
本発明のいくつかの態様において、治療を受ける患者は、精巣摘除術により、もしくは黄体形成ホルモン放出ホルモン作動薬、アンドロゲン除去を用いて、またはエストラムスチンを用いた単一療法により、去勢を受けていた。
【００５６】
好ましい一態様において、治療を受ける患者の平均余命は少なくとも２か月であるべきである。
【００５７】
いくつかの態様において、以前にミトキサントロンを受けた患者、またはドセタキセル２２５ｍｇ／ｍ２未満を受けた患者、または骨髄の４０％超を除去する放射線療法を受けた患者、試験に先行する４週間以内に治療を受けた患者、脳もしくは髄膜に関係する神経障害もしくは口内炎を有する患者、ポリソルベートもしくはプレドニゾンに対して重度の過敏症を示した患者、血液分析が、好中球分画、ヘモグロビン、もしくは血小板において認識できるほどの減少を示し、ビリルビンおよび／もしくは肝臓酵素ならびにクレアチニンにおいて増加を示す患者、または心臓障害もしくは抗生物質を必要とする感染を有する患者は、治療には含まれない。
【００５８】
本発明はまた、上に明示した式（Ｉ）の化合物を提供する方法にも関し、該化合物は、塩基形態、または水和物もしくは溶媒和物の形態であってよく、プレドニゾンまたはプレドニゾロンと併用し、ここで前記化合物は、去勢抵抗性またはホルモン不応性の転移性前立腺癌を有する患者の治療用に有用であることを示す情報と共に提供され、前記患者は消化管障害：消化管の出血および穿孔、胃炎、全腸炎、好中球減少性全腸炎、大腸炎、腸閉塞、ならびにイレウスを含む群から選択される障害を発症するリスクを持たない。
【００５９】
式（Ｉ）の化合物は、アセトン溶媒和物の形態であることが好ましい。
【００６０】
好ましい実施形態によると、情報には、式（Ｉ）の化合物は去勢抵抗性またはホルモン不応性の転移性前立腺癌を患う患者の治療用に有用であり、前記患者は、消化管障害を発症するリスクを持たないと勧告する、印刷物、好ましくはラベルが含まれる。
【００６１】
本発明はまた、去勢抵抗性またはホルモン不応性の転移性前立腺癌の治療を受ける患者の治療において、上に明示した式（Ｉ）の化合物の効果的で安全な使用を可能にする、消化管障害のリスクを管理する方法にも関し、前記方法は以下の工程：
ａ）去勢抵抗性またはホルモン不応性の転移性前立腺を患う患者を最初にチェックし；
ｂ）式（Ｉ）の化合物を用いた治療中に、任意の消化管障害が検知された場合、治療は中止されるべきであり；
ｃ）消化管障害の診断が除外された後に、式（Ｉ）の化合物を用いた治療は再開されるべきであり、患者は厳重に監視されるべきであること
を含む。
【００６２】
好ましい実施形態によると、式（Ｉ）の化合物は、アセトン溶媒和物の形態である。
【００６３】
本発明は、消化管障害：消化管の出血および穿孔、胃炎、全腸炎、好中球減少性全腸炎、大腸炎、腸閉塞、ならびにイレウスから成る群から選択される障害のリスクを管理する、上に明示した方法に関することが好ましい。
【００６４】
本発明はまた、去勢抵抗性またはホルモン不応性の転移性前立腺癌の治療を受ける患者の治療において、上に明示した式（Ｉ）の化合物の効果的で安全な使用を可能にする消化管障害のリスクを管理する方法にも関し、前記方法は以下の工程：
ａ）去勢抵抗性またはホルモン不応性の転移性前立腺を患う患者を最初にチェックし；
ｂ）式（Ｉ）の化合物を用いた治療中に、好中球減少症を伴うまたは伴わない、任意の腹痛および圧痛、発熱、持続性便秘、ならびに／または下痢が検知された場合、治療は中止されるべきであり；
ｃ）消化管障害の診断が除外された後、式（Ｉ）の化合物を用いた治療は再開されるべきであり、患者は厳重に監視されるべきであること
を含む。
【００６５】
消化管障害は：消化管の出血および穿孔、胃炎、全腸炎、好中球減少性全腸炎、大腸炎、腸閉塞、ならびにイレウスから成る群から選択されることが好ましい。
【００６６】
本発明はまた、上に明示した式（Ｉ）の化合物の使用を促進する方法にも関し、該方法はレシピエントに対し：
（ａ）式（Ｉ）の化合物は、消化管障害と診断されていない患者に対して処方されるべきであること；
（ｂ）式（Ｉ）の化合物は、消化管障害の前歴を持たない患者に対して処方されるべきであること；
（ｃ）式（Ｉ）の化合物は、消化管障害の前歴を有する患者において禁忌となり；
（ｄ）式（Ｉ）の化合物を用いた治療中に、好中球減少症を伴うまたは伴わない、任意の腹痛および圧痛、発熱、持続性便秘、ならびに／または下痢が検知された場合、治療は中止されるべきであること
から成る群から選択される少なくとも１つのメッセージを伝える工程を含む。
【００６７】
消化管障害は：消化管の出血および穿孔、胃炎、全腸炎、好中球減少性全腸炎、大腸炎、腸閉塞、ならびにイレウスから成る群から選択されることが好ましい。
【００６８】
本発明はまた：
ａ）包装材料；
ｂ）プレドニゾンまたはプレドニゾロン；
ｃ）アセトン溶媒和物の形態である式（Ｉ）の化合物；ならびに
ｄ）消化管障害が起こりえて、前記消化管障害は：消化管の出血および穿孔、胃炎、全腸炎、好中球減少性全腸炎、大腸炎、腸閉塞、ならびにイレウスから成る群から選択されることを示す、包装材料内に含まれるラベルまたは添付文書
を含む製造品にも関する。
【００６９】
上に明示した製造品は：
ｉ）アセトン溶媒和物の形態である式（Ｉ）の化合物は、消化管障害の前歴を有する患者において禁忌となり、前記消化管障害は：消化管の出血および穿孔、胃炎、全腸炎、好中球減少性全腸炎、大腸炎、腸閉塞、ならびにイレウスから成る群から選択され、
ｉｉ）アセトン溶媒和物の形態である式（Ｉ）の化合物を用いた治療中に、好中球減少症を伴うまたは伴わない、任意の腹痛および圧痛、発熱、持続性便秘、ならびに／または下痢が検知された場合、治療は中止されるべきであることを示した、包装材料内に含まれるラベルまたは添付文書を含むことが好ましい。
【００７０】
本発明はまた、上に明示した式（Ｉ）の化合物、およびラベルを含む包装にも関し、前記ラベルは：
（ａ）式（Ｉ）の化合物は、消化管障害と診断された患者に対して処方されるべきではなく；
（ｂ）式（Ｉ）の化合物は、消化管障害の前歴を有する患者に対して処方されるべきではなく；
（ｃ）式（Ｉ）の化合物は、消化管障害の前歴を有する患者において禁忌であること；
（ｄ）アセトン溶媒和物の形態である式（Ｉ）の化合物を用いた治療中に、好中球減少症を伴うまたは伴わない、任意の腹痛および圧痛、発熱、持続性便秘、ならびに／または下痢が検知された場合、治療は中止されるべきであること、
前記消化管障害は：消化管の出血および穿孔、胃炎、全腸炎、好中球減少性全腸炎、大腸炎、腸閉塞、ならびにイレウスから成る群から選択されること
という１つまたはそれ以上のメッセージを含む。
【００７１】
本発明の包装において、式（Ｉ）の化合物はアセトン溶媒和物の形態であることが好ましい。
【実施例１】
【００７２】
本実施例は、転移性前立腺癌を有する５９歳患者の治療に関する。
【００７３】
この患者は、１４日間のカバジタキセルの静脈内投与による試験療法を開始した：カバジタキセル（２０ｍｇ／ｍ２）を静脈内投与により（１日目）３週間ごと、プレドニゾン（１０ｍｇ）を経口で毎日、１日目から連続的。
【００７４】
カバジタキセル（サイクル１）の１５日目に、患者は心窩部痛を訴えた。２日後に、フィブロ胃十二指腸内視鏡検査により、小弯曲に８ｍｍの線維素触感を有する急性潰瘍が示され、細胞診が実施された。患者は、抗分泌性および抗潰瘍療法のため入院した；ビスホスホネート投与。エスオメラプラゾール４０ｍｇ静脈内投与、ドロタベリン４０ｍｇ１日３回、アルマゲルＡ（almagel A）小匙１（投与）１日４回、メトクロプラミド１０ｍｇ１日３回、メトロニダゾール５００ｍｇ静脈内投与１日３回、およびアンピシリン／スルバクタム（アンピシド（Ampisid））筋肉内投与１．５ｍｇ１日３回を用いる矯正治療が施された。
【００７５】
この抗分泌性および抗潰瘍療法の１０日後に、対照フィブロ胃内視鏡検査により、萎縮性胃炎、潰瘍性欠損の上皮化、洞部における完全侵食の残留効果が示された。細胞診の結果により、中等度のリンパ形質細胞浸潤が存在する胃粘膜の断片が示された。
【００７６】
患者は心窩部痛発症の１０日後に、完全に回復した。それから、カバジタキセル／プレドニゾン治療は計画どおり継続された。
【実施例２】
【００７７】
本実施例は、転移性前立腺癌を有する６８歳患者の治療に関する。
【００７８】
この患者は、１４日間のカバジタキセルの静脈内投与による試験療法を開始した：カバジタキセル（２０ｍｇ／ｍ２）を静脈内投与により（１日目）３週間ごと、プレドニゾン（１０ｍｇ）を経口で毎日、１日目から連続的。
【００７９】
初回投与の７５日後で直近の投与の６日後（サイクル４、カバジタキセル６日目）に、患者は腹痛のため入院した。ＣＴスキャンが実施され、右尿管閉塞が示された。腎機能は正常であった。大腸炎（グレード３）の診断が確定した。
【００８０】
イベントは、化学療法誘発性大腸炎に続発する大腸痙攣と記述された。治療はアモキシシリン、オキシコドン、およびパラセタモールで構成された。試験薬に対して措置は何もされず、３日後に患者は大腸炎から回復した。
【００８１】
初回投与の７９日後で直近の投与の１０日後（サイクル４、カバジタキセル１０日目）に、患者は腹痛／痙攣を経験し、入院に至った。以前のＣＴ／骨スキャンおよび超音波検査の結果から、痙攣の原因に関して不確定であった。患者はクエン酸フェンタニル（アクティック）およびヒヨスチンブチルブロマイド（ブスコパン）を用いた治療を受けた。患者は大腸内視鏡検査を受け、それにより痙攣の原因は示されなかった；細胞診が行われた（遠位前立腺炎）。それから患者は退院し、大腸痙攣のイベントが変化なく進行中で、第５、第６、および第７サイクルの試験薬物療法も受けた。第７サイクル中に、大腸痙攣のイベントがグレード２からグレード１に変化し、完全に解消したと考えられた。
【実施例３】
【００８２】
本実施例は、転移性前立腺癌を有する７８歳男性患者の治療に関し、以下の投薬量に基づく：カバジタキセル（２５ｍｇ／ｍ２）＋プレドニゾン１０ｍｇ毎日＋ブデソニド（９ｍｇ毎日）。
【００８３】
患者は、前立腺癌の治療のために、カバジタキセルを静脈内投与で（Ｉ．Ｖ．）３週間ごと、およびブデソニドを経口的に毎日１回の試験薬物療法を開始した。
【００８４】
患者はまた、プレドニゾン５ｍｇも毎日２回受けた。
【００８５】
試験薬物療法の初回投与の４３日後で直近の投与の１日後に、患者は軽微な下痢を経験し、措置はされなかった。
【００８６】
カバジタキセル治療の初回投与の４５日後で直近の投与の３日後に、患者は、胸骨痛、アンギナ、眩暈、および息切れという新エピソードのため、救急搬送された。救急車内でのバイタルサインは、血圧７５／６０および脈拍１７０を示した。病院で、患者のバイタルサインは、血圧１００／７５および脈拍１１０を示した。患者は上室性頻拍（ＳＶＴ）８心室性期外収縮（ＶＥＳ）を有することが発見された。同じ日に、血液検査により、白血球（ＷＢＣ）６．９（正常値４〜１０）、ヘモグロビン７．３（正常値８．５〜１１）およびクレアチニン９４（正常値６０〜１１０）が示された。患者はメトプロロールおよび高投与量ベラパミルを用いて治療された。下痢は継続し、直腸出血の増加が記述された。６日後に、Ｓ状結腸内視鏡検査により重度の大腸炎が示された。ロペラミドを用いた治療が成された。報告されたイベントは、アンギナを伴う上室性頻脈（グレード３）および大腸炎（グレード２）であった。
【００８７】
それから、患者はそれ以上のＳＶＴまたは下痢のエピソードを持たなかった。
【００８８】
それから、この患者は消化管障害のいくつかのエピソードを経験し、その間カバジタキセル治療は中止された。これらの消化管障害が解消した時点で、カバジタキセル治療が継続された。
【実施例４】
【００８９】
本実施例は、６２歳男性患者（前立腺癌を有する）に関し、試験薬カバジタキセル（２０ｍｇ／ｍ２）およびプレドニゾン（１０ｍｇ）（サイクル１）を用いた治療を開始した。イベント発症前の直近のカバジタキセル投与（３９．４ｍｇ）がサイクル７中に投与された。
【００９０】
カバジタキセルの初回投与の１４５日後で直近のカバジタキセル投与の７日後に、患者は全腸炎（グレード３）を発症した。患者は、緩い水様便（下痢）、嘔吐、直腸（ＰＲ）出血および腹痛を訴えて、救急部を訪れた。検査試験により、血圧９２／５４（単位および参照は特定されていない）、および体温３８．０℃が明らかになった。患者は便秘を報告していなかったが、以前の各化学療法で便秘をしていた。患者は排便に伴う胃痙攣の軽減がなく；嘔吐または腸開口により軽減されない定常性の下腹部痙攣であった。患者は発熱／悪寒を否定した。患者は入院時に発熱があり、収縮期血圧は１００（単位および正常値範囲は提供されていない）であった。Ｓ状結腸内視鏡検査は痛みにより８ｃｍまで、紅斑性粘膜、出血直腸炎。患者は大腸内視鏡検査を行う計画で入院した。患者は入院し、積極的に治療された。２単位の赤血球輸血が患者に投与された。静注輸液およびパントプラゾール、メトクロプラミド塩酸塩、ゲンタマイシン硫酸塩、フルクロキサシリン、ピペラシリンナトリウム／タゾバクタムナトリウム（タゾシン）、ロペラミド塩酸塩およびクラブリン（clavulin）が矯正治療として与えられた。
【００９１】
患者は好中球減少症を有さず、尿は異常は発見されず、抗生物質の静脈内投与は止められた。３日後に、患者は報告されたイベントから回復した。患者は同じ日に退院した。退院時の患者の血圧は改善されており、ＰＲ出血は停止していた。
【００９２】
それからカバジタキセル／プレドニゾン治療は継続された。
【実施例５】
【００９３】
本実施例は、転移性前立腺癌を有する５１歳男性患者の治療に関し、以下の投薬量に基づく：カバジタキセル２０ｍｇ／ｍ２を静脈内投与により（１日目）３週間ごと、プレドニゾン１０ｍｇを経口で毎日、１日目から連続的。
【００９４】
サイクル４（サイクル４、カバジタキセルの５日目）中に、カバジタキセルの初回投与の７５日後で直近の投与の５日後に、患者は血圧９０／６０ｍｍ／Ｈｇを有するグレード２の低血圧、およびグレード２の胃炎のため入院した。患者はまた、同じ日に嘔気（グレード２）も経験した。胃十二指腸内視鏡検査により重大な幽門洞胃炎が確認された。入院中に、患者のＷＢＣはグレード３まで減少し、分離が必要とされた。ＷＢＣ値は２７２０（単位は提供されていない）、およびその日以後は１０００であった。新しい重篤有害事象である白血球減少症が報告された。
【００９５】
矯正治療には、０．９％ＮａＣｌ（塩化ナトリウム）静脈内点滴１０００ｍｌ／日、パントプラゾール（４０ｍｇ／日）、オンダンセトロン塩酸塩（８ｍｇ毎日）、および静脈内投与モキシフロキサシンＨＣｌ（４００ｍｇ／日）、フィルグラスチムが含まれた。胃炎のため、胃内視鏡検査もまた実施された。患者は矯正治療の３日後に白血球減少症から回復し、さらに１日後に低血圧、嘔気および胃炎のイベントから回復した。
【００９６】
それから、カバジタキセル／プレドニゾン治療は継続された。
【実施例６】
【００９７】
この症例は、以前にドセタキセル含有のレジメンによる治療を受けた去勢抵抗性の転移性前立腺癌を有する、６４歳男性患者に関する。
【００９８】
治療は以下のとおりであった：カバジタキセル２０ｍｇ／ｍ２を１日目に３週間ごと、プレドニゾン／プレドニゾロンを併用。
【００９９】
この患者は、プレドニゾン併用のカバジタキセルのサイクル１による療法を開始した。
【０１００】
４日目（サイクル１）に、患者はまだ入院中に腹部膨満を発症した。患者は腹部炎症と診断された。腹部−骨盤−胸部のＣＴスキャンが実施され、麻痺性イレウス（グレード４）が明らかになった。経鼻胃管設置を含む矯正療法が施された。
【０１０１】
サイクル１の７日目に、患者は血圧５０／３０ｍｍＨｇ、脈拍１２０ｂｐｍを伴う低血圧であり、肺聴診により、ラ音、湿性ラ音および喘鳴が明らかになった；酸素飽和度は８８％であった。肺炎（グレード４）の追加診断が確定した。静注輸液、抗生物質、コロイド、および鎮静作用を含む矯正療法が施された。
【０１０２】
１日後に、この患者は麻痺性イレウスおよび肺炎により死亡した。
【実施例７】
【０１０３】
本実施例は、以前にドセタキセル含有のレジメンによる治療を受けた去勢抵抗性の転移性前立腺癌を有する、７０歳男性患者に関する。
【０１０４】
次の治療は以下のようである：カバジタキセル２５ｍｇ／ｍ２を１日目に３週間ごと、プレドニゾン／プレドニゾロンを併用。
【０１０５】
患者は、カバジタキセル２５ｍｇ／ｍ２、プレドニゾン１０ｍｇ併用のサイクル１による療法を開始した。
【０１０６】
第１サイクルの９日目に、この患者は下痢、糞便中の血液を伴う１０を超えるエピソードを訴えて訪れた。検査値により、好中球絶対数０．０１が明らかになった。好中球減少症は試験治療の直近のサイクルの８日後に始まった。患者は好中球減少性大腸炎の診断を受けて入院した；大腸炎はグレード３、および好中球減少症はグレード４であった。抗生物質、および静注輸液を含む矯正療法が施された。セフタジジムおよび静注液の矯正療法が行われ、患者は５日後に好中球減少症から回復し、９日後に大腸炎から回復した。
【０１０７】
治療は、報告されたイベントにより中止された（一時的に停止された）。
【実施例８】
【０１０８】
本実施例は、以前にドセタキセル含有のレジメンによる治療を受けたホルモン不応性の転移性前立腺癌を有する、７７歳男性患者に関する。
【０１０９】
投薬レジメンは以下のとおりであった：カバジタキセル２５ｍｇ／ｍ２を点滴静注により１時間超、各３週間サイクルの１日目、同様にプレドニゾン／プレドニゾロン１０ｍｇを経口で毎日。
【０１１０】
患者はカバジタキセルのサイクル１による化学療法を受けた。
【０１１１】
サイクル１の５日目に、この患者は下痢を訴えて救急室を訪れた。検査値により、好中球減少症が明らかになった。患者は下痢（グレード２）、および好中球減少症（グレード３）と診断されて入院した。２日後に、好中球減少症の毒性グレードがグレード４に上昇した。６日後に、好中球減少症は解消し、患者は回復した。糞便培養により、クロストリジウム・ディフィシルによる感染が示された。クロストリジウム・ディフィシル感染（グレード３）の追加診断、患者の入院の延長が報告された。
【０１１２】
メロペネム、およびメトロニダゾールを含む矯正療法が施され、それから６日後に患者は回復した。
【０１１３】
治療は一時的に停止された。
【実施例９】
【０１１４】
本実施例は、以前にドセタキセル含有のレジメンによる治療を受けたホルモン不応性の転移性前立腺癌を有する、８１歳男性患者に関する。
【０１１５】
以下の治療が適用された：カバジタキセル２０ｍｇ／ｍ２を静脈内投与により３週間ごと、プレドニゾンまたはプレドニゾロン１０ｍｇを併用、経口で毎日。
【０１１６】
患者は、上述のカバジタキセル２０ｍｇ／ｍ２およびプレドニゾロン１０ｍｇの療法を受けた。
【０１１７】
第２投与の４日後に、この患者は急性腸閉塞と診断されて入院した。入院時に、好中球減少症は確認されなかった。次の日に、検査値により好中球数０．４が明らかになった。
【０１１８】
手術が提案されたが、しかしながら、患者の家族が同意しなかった。抗生物質および水分補給を含む矯正療法が施され、最初の入院の４日後に中止され、緩和ケアのみが施された。
【０１１９】
好中球減少性大腸炎（グレード４）の最終診断が確定し、最初の入院の５日後に、患者の死亡に至った。最後のＣＴスキャンにより、壁在ガスの消散を伴う大きい腹部膨満は改善されていたという結論が下された。
【０１２０】
死亡原因は、好中球減少性大腸炎、腸閉塞および転移性前立腺癌と収載された。
【実施例１０】
【０１２１】
本実施例は、転移性前立腺癌を有する７６歳男性患者に関する。次の治療は以下のとおりであった：カバジタキセル２５ｍｇ／ｍ２を静脈内投与により（１日目）３週間ごと、プレドニゾン１０ｍｇを経口で毎日、１日目から連続的。
【０１２２】
この患者は、毎日のプレドニゾン併用のカバジタキセルのサイクル１を受けた。
【０１２３】
試験薬の第１サイクルの７日後に、患者はグレード２の下痢を訴えて救急室を訪れた。１日後に、好中球数は０．１×１０９／Ｌ（正常値１．４〜７．７）と記述され、好中球減少症が明らかになった。腹部ｘ線により、大腸炎が明らかになった。好中球減少性大腸炎（グレード４）が診断され、患者は入院した。血液培養により、５日後に成長は示されなかった。患者は退院したが、２日後にグレード１の発熱により再入院した。便検査により、クロストリジウム・ディフィシル抗原増殖は示されなかった。喀痰検査により、インフルエンザＡ型およびＢ型ウイルスは陰性であった。患者はフィルグラスチムおよびトブラマイシンを用いて治療を受け、試験薬に対して変化はなかった。
【０１２４】
再入院の３日後に、イベントは解消し、患者は同じ日に退院した。
【０１２５】
それから、カバジタキセル／プレドニゾン治療は継続された。
【実施例１１】
【０１２６】
本実施例は、以前にドセタキセル含有のレジメンによる治療を受けた去勢抵抗性の転移性前立腺癌を有する、７４歳男性患者に関する。
【０１２７】
この患者は、カバジタキセル２０ｍｇ／ｍ２を１日目に３週間ごと、プレドニゾン／プレドニゾロン併用で治療された。
【０１２８】
試験治療の最後の投与の９日後に、患者は、カバジタキセルに起因する好中球減少症の影響による大腸炎のため、入院した。患者は発熱し、脱水していた。血液検査により、ＷＢＣ２．４１×１０３細胞／ｍｍ３（３．５×１０３〜１０．５×１０３）、好中球１．１２×１０３細胞／ｍｍ３（１．７×１０３〜８．０×１０３）、血小板数９３×１０３細胞／ｍｍ３（正常値範囲：１５０×１０３〜４５０×１０３）およびＣ反応性タンパク質０．３９ｍｇ／ｄＬ（正常値範囲：０．５未満）が示された。好中球減少性感染（大腸炎）が診断された。患者は抗生物質を受けた：バンコマイシン５００ｍｇを６時間ごと、メロネム１ｇを８時間ごとに、患者は水分補給を受けた。
【０１２９】
入院の２日後に、患者はシプロフロキサシン５００ｍｇを１２時間ごと、およびメトロニダゾール４００ｍｇを８時間ごとに受けた。
【０１３０】
患者は入院の２日後に回復した。
【０１３１】
それから、カバジタキセル／プレドニゾン治療は継続された。
【実施例１２】
【０１３２】
本実施例は、以前にタキソテール含有のレジメンによる治療を受けたホルモン不応性の転移性前立腺癌を有する、７３歳男性患者に関する。
【０１３３】
以下の療法投薬量が用いられた：カバジタキセル２５ｍｇ／ｍ２を静脈内投与により（１日目）３週間ごと、加えてプレドニゾン１０ｍｇを経口で毎日。
【０１３４】
この患者は、ホルモン不応性の転移性前立腺癌の治療のため、カバジタキセル２５ｍｇ／ｍ２を静脈内投与により３週間ごとに１回、およびプレドニゾン１０ｍｇを経口で毎日用いるサイクル１療法を受けた。
【０１３５】
初回投与を受けた１３日後に、この患者は３８．５℃の発熱、およびグレード３の下腹部痛があり訪れ、その結果、入院の必要があった。
【０１３６】
患者は以前に下痢の１つのエピソード、および２つの胆汁性嘔吐のエピソードの治療を受けていた。患者はグレード４の全腸炎、グレード４の発熱性好中球減少症、グレード４の腎不全、およびグレード４の敗血症性ショックと診断された。
【０１３７】
Ｇ−ＣＳＦ、メロペネム、バンコマイシン、アミカシン、ドーパミン、およびノルアドレナリンを用いた矯正治療が行われた。
【０１３８】
患者は入院の２日後に死亡した。死亡原因は、好中球減少性全腸炎に続発する敗血症性ショックであった。
【実施例１３】
【０１３９】
本実施例は、以前にドセタキセル含有のレジメンによる治療を受けたホルモン不応性の転移性前立腺癌を有する、７１歳男性患者に関する。
【０１４０】
療法は以下のとおりであった：患者は、カバジタキセル２５ｍｇ／ｍ２を点滴静注により１時間超、各３週間サイクルの１日目、同様に、プレドニゾン／プレドニゾロン１０ｍｇを経口で毎日受けた。
【０１４１】
患者は、カバジタキセルの第１サイクルによる化学療法を受けた。
【０１４２】
腸間膜、腹膜、腸骨大静脈および鼠径部のリンパ節腫脹が見られた。１０日後に、患者は好中球減少性全腸炎および敗血症のため入院した。メロペネムおよびメトロニダゾールを用いた療法が成された。２週間後に、患者は再び発熱エピソードおよび粥状便を有した。ノロウイルスが便中に検知され、血液培養（辺縁および入口部）は陽性であった。
【０１４３】
患者の状態が衰退し、さらなる治療を拒否した。患者は、疾患の進行として報告された死亡原因で死亡した。
【実施例１４】
【０１４４】
本実施例は、以前にドセタキセル含有のレジメンによる治療を受けた去勢抵抗性の前立腺癌を有する、７５歳男性患者に関する。
【０１４５】
以下の投薬レジメンが用いられた：カバジタキセル２５ｍｇ／ｍ２を１日目に３週間ごと、プレドニゾン／プレドニゾロンを併用。
【０１４６】
この患者は、カバジタキセルと、プレドニゾンを併用で経口で毎日用いたサイクル１を受けた。サイクル９が施された。
【０１４７】
初回投与の２３２日後で直近の投与の１４日後に、患者は腹痛および好中球減少性全腸炎を経験した。患者はＧ３腹膜炎のため入院した。矯正治療には、従来の虫垂切除術、エルタペネム、およびメトロニダゾールが含まれた。腹膜炎は、腸（虫垂）の穿孔によると思われた。
【０１４８】
入院の９日後に、患者はこのイベントから回復し、退院した。
【０１４９】
この患者に関して、治療は永久に中止された。
【実施例１５】
【０１５０】
本実施例は、化学療法を用いた前処置を受けていない去勢抵抗性の転移性前立腺癌を有する、６３歳男性患者に関する。以下の療法が適用された：カバジタキセル２５ｍｇ／ｍ２を静脈内投与により（１日目）３週間ごと。プレドニゾン１０ｍｇを経口で毎日、１日目から連続的。
【０１５１】
カバジタキセルの初回投与の１０８日後に、患者は腹痛およびグレード１の下痢があり、ロペラミド（イモジウム）を患者自身が服用した。
【０１５２】
サイクル６中、試験薬物療法の初回投与の１１１日後で試験薬物療法の最後の投与の６日後に、患者はグレード１の直腸出血を経験し、さらなる検査のために入院した。大腸内視鏡ビデオスコープ検査により、ほぼ確実に感染性大腸炎が明らかになった。同じ日に、患者は、メトロニダゾール（フラジール）５００ｍｇ；１日３回、およびシプロフロキサシン（シフロックス）５００ｍｇ；５日間毎日２回を用いた治療を受けた。患者はまた、入院中に矯正治療として、パラセタモール（ドリプラン）、水酸化アルミニウム／三ケイ酸マグネシウム（ガビスコン）、エスオメプラゾール（ネキシウム）およびスメクタイト（スメクタ（Smecta））も受けた。
【０１５３】
４日後に、患者は回復し、退院した。最終的に、細菌学試験は感染性大腸炎に関して陰性の結果が出た。
【０１５４】
この患者に関して、治療は永久に中止された。
【実施例１６】
【０１５５】
本実施例は、化学療法を用いた前処置を受けていない去勢抵抗性の転移性前立腺癌を有する、６７歳男性患者に関し、以下の療法が用いられた：カバジタキセル２５ｍｇ／ｍ２を静脈内投与により（１日目）３週間ごと、プレドニゾン１０ｍｇを経口で毎日、１日目から連続的。
【０１５６】
患者は、カバジタキセル２５ｍｇ／ｍ２、プレドニゾロン１０ｍｇ併用を用いた療法を開始した。
【０１５７】
サイクル１の１７日目に、この患者は血液の色を帯びた嘔吐を訴えて、救急室を訪れた。最初に、胃潰瘍（グレード３）の疑いが確定し、患者は入院に至った。追跡調査報告により、胃炎（グレード３）の最終診断が確認された。静注輸液およびパントプラゾールを含む矯正療法が施された。３日後に、患者はさらなる胃腸症状がなく、回復した。患者はさらなる胃炎の徴候を示さなかったため、胃内視鏡検査は実施されなかった。
【０１５８】
１日後に、尿培養陽性を経て、グレード３の尿路感染が診断された。患者は、クラブリン（clavulin）、ピブメシリナム、ピペラシリン／タゾバクタム、メトロニダゾール、ゲンタマイシン、セフロキシム、モルヒネおよびトラネキサム酸を用いた治療を受け、１０日後にイベントは解消した。
【０１５９】
入院の５日後に、患者は血小板の減少、および国際標準化比の増加１．６を伴う播種性血管内凝固症候群（グレード４）を発症した。矯正措置には新鮮凍結血漿（ＦＦＰ）および抗生物質の静脈内投与が含まれた。患者はまた、同じ日に、全血液および血小板の輸血も受けた。生命を危うくし、入院はこのイベントの重大な判断基準である。頭部ＣＴスキャンにより、右側および左側の脳室脊髄後角のくも膜下出血が明らかになった。グレード２のＳＡＨ（くも膜下出血）のイベントが報告された。矯正措置は新鮮凍結血漿で構成された。ＳＡＨの重篤度基準から、入院延長が必要とされた。入院後６日目に、患者はＳＡＨのイベントから、後遺症（傾眠）を伴い回復した。
【０１６０】
それから、カバジタキセル／プレドニゾン治療は継続された。
【実施例１７】
【０１６１】
本実施例は、化学療法を用いた前処置を受けていない去勢抵抗性の転移性前立腺癌を有する、７３歳男性患者に関する。以下の療法が適用された：カバジタキセル２０ｍｇ／ｍ２を静脈内投与により（１日目）３週間ごと、プレドニゾン１０ｍｇを経口で毎日、１日目から連続的。
【０１６２】
カバジタキセルの初回投与の４２日後で直近の投与の２１日後（サイクル２、２１日目）に、患者は重度の腹痛、嘔気および嘔吐により、入院した。胸部ｘ線撮影により、潰瘍穿孔が示唆された。患者には緊急手術が実施され、診断が確認された。該イベントは生命を危うくすると考えられた。穿孔は縫合され、患者は、抗生物質（メトロニダゾール、シプロフロキサシン、およびタゾバクタム）を静脈内投与（ＩＶ）で治療された。患者は入院後７日目に回復し、退院した。
【０１６３】
この患者に関して、治療は永久に中止された。
【実施例１８】
【０１６４】
本実施例は、以前にドセタキセル含有のレジメンで治療を受けたホルモン不応性の転移性前立腺癌を有する、７４歳男性患者に関する。
【０１６５】
以下の投薬レジメンが適用された：カバジタキセル２５ｍｇ／ｍ２を静脈内投与により３週間ごと、プレドニゾンまたはプレドニゾロン１０ｍｇを併用、経口で毎日。
【０１６６】
カバジタキセルのサイクル１の１６日目、この患者は心窩部痛を経験し始めた。４日後に、患者はグレード１の十二指腸潰瘍のイベントに関する下血および血便により入院した。緊急の胃内視鏡検査が実施され、多発性十二指腸潰瘍が示された。プロトンポンプ阻害薬（ＰＰＩ）の静脈内投与（ＩＶ）が開始された。患者は赤血球３単位の輸血を受けた。患者はまた、非経口で、次に経口でＰＰＩ（プロトンポンプ阻害薬）も受けた。下血は停止し、患者は回復した。
【０１６７】
カバジタキセルのサイクル１の２６日目に、患者は急性膀胱炎（グレード１）を発症した。患者は、急性膀胱炎に起因する発熱のため、次の日の再度入院した。患者はシプロフロキサシンを開始し、発熱は沈静した。患者はまた、貧血（重篤有害事象として報告されていない）も有し、これは以前の胃炎によるものであり、赤血球濃縮製剤１単位を用いて治療された。２回目の入院の８日後に、急性膀胱炎のイベントは回復し、患者は同じ日に退院した。
【０１６８】
それから、この患者に関して、癌治療は継続された。
【実施例１９】
【０１６９】
本実施例は、以前にドセタキセル含有のレジメンで治療を受けた去勢抵抗性の転移性前立腺癌を有する、７７歳男性患者に関する。
【０１７０】
療法は、カバジタキセルを１日目に３週間ごと、プレドニゾン併用の投与を含んだ。
【０１７１】
カバジタキセルの初回投与の約１２８日後で最後の投与を受けた２０日後に、患者は「コーヒーの出し殻」様の物を繰り返し嘔吐し、便は黒く見えた（下血）。検査試験により、患者は貧血性であることが明らかになった。患者のヘモグロビンは５．１２ｇ／ｄｌ（基準範囲：１３．０〜１６．０）、ヘマトクリットは１６．３３％（基準：４２〜５２）、血小板数は１９３×１０６／ｍｃｌ（基準範囲：１５０〜４５０）であった。患者は生命を危うくするイベントである消化性出血（グレード４）と診断され、入院した。
【０１７２】
入院中に、患者はパントプラゾールおよび赤血球濃縮製剤を用いた治療を受けた。プレドニゾン治療は一時的に停止した。
【０１７３】
入院の９日後に、患者は該イベントから回復し、退院した。
【０１７４】
この患者に関して、治療は一時的に停止した。
【実施例２０】
【０１７５】
本実施例は、以前にドセタキセル含有のレジメンで治療を受けた去勢抵抗性の転移性前立腺癌を有する、６６歳男性患者に関する。
【０１７６】
以下の療法が適用された：カバジタキセル２５ｍｇ／ｍ２を１日目に３週間ごと、プレドニゾロンを併用。
【０１７７】
試験薬物療法の初回投与で、直近の投与の１７日後に、患者の便に血液が検知され、患者は入院した。患者は、生命を危うくするイベントであるグレード４の腸出血と診断された。患者の状態は、前立腺癌の化学療法後に最悪となった。
【０１７８】
入院時に、ヘモグロビンは５９ｇ／ｌ（正常単位は指定されていない）、およびヘマトクリットは１９％（正常単位は指定されていない）であった。患者はいずれの抗凝血療法も受けなかった。カバジタキセルを用いた療法は中止された。患者は、赤血球濃厚液、血漿および液体維持を用いた止血性療法、抗貧血性療法を用いて治療された。血流力学的安定化が成された後、食道胃十二指腸内視鏡検査が行われ、噴門括約筋無能、慢性の混合性胃炎、および胃腸管近位部の粘膜の貧血の所見を得た。腹腔の超音波調査により、肝腫脹、肝臓および膵臓のびまん性変化のエコー画像が示された。遊離液体は発見されなかった。集中治療後、患者の状態は、ヘモグロビン７２ｇ／ｌ（正常単位は指定されていない）、ヘマトクリットは１９．５％（正常単位は指定されていない）、および血小板は１４２×１０９（正常単位は指定されていない）で安定化した。
【０１７９】
患者の入院の３日後に、保存療法が継続された。治療後に、患者の状態は出血の再発がなく改善された。２日後に、胸部Ｘ線により、肺気腫および肺硬化症、ならびに左への心陰影の拡大が示された。入院の１３日後に、血小板は１２２（単位は指定されていない、１ｍｃｌ中１８０×１０３〜３２０×１０３）であった。２日後に、患者は該イベントから回復し、同じ日に退院した。
【０１８０】
この患者に関して、治療は永久に中止された。
【実施例２１】
【０１８１】
本実施例は、化学療法を用いた前処置を受けていない去勢抵抗性の転移性前立腺癌を有する、７０歳男性患者に関する。
【０１８２】
以下の投薬レジメンが適用された：カバジタキセル２０ｍｇ／ｍ２を静脈内投与により（１日目）３週間ごと、およびプレドニゾン１０ｍｇを経口で毎日、１日目から連続的。
【０１８３】
試験薬物療法の初回投与の２３日後で直近の投与の２日後（サイクル２、カバジタキセルの２日目）、患者は腹痛を経験し、便秘であった。
【０１８４】
１日後に、患者は入院し、浣腸を受けた。Ｘ線により、患者は宿便があることが示され、それから退院した。
【０１８５】
次の日に、患者は再度入院した。ＣＴスキャンにより、患者の小腸に１５ｃｍの拡張が示された。疼痛が持続し；従って、患者は緊急治療室に入院した。ＣＴにより、左下象限に一過性のポイントを伴う膨張した小腸ループが示され、癒着に最も続発しやすい、グレード４の小腸閉塞の診断が支持された。患者には、腸管安静、鼻腔胃吸引、静注輸液、および疼痛管理で構成される保存的管理が開始された。入院中に、患者は発熱性好中球減少症を発症し、そのため、抗生物質の静脈内投与、およびフィルグラスチム（ニューポジェン）を開始した。
【０１８６】
２回目の入院の１０日後に、患者は退院し、退院の１日後に回復した。
【０１８７】
この患者に関して、治療は一時的に停止された。
【実施例２２】
【０１８８】
本実施例は、以前にドセタキセル含有のレジメンで治療を受けた去勢抵抗性の転移性前立腺癌を有する、７１歳男性患者に関する。
【０１８９】
以下の投薬レジメンが適用された：カバジタキセル２０ｍｇ／ｍ２を１日目に３週間ごと、プレドニゾロンを併用。
【０１９０】
サイクル９中に、カバジタキセルの初回投与の１８１日後で直近の投与の１３日後に、患者は腹痛を経験し、小腸閉塞（グレード３）のイベントのため入院した。ＣＴスキャンにより、右脇腹の回腸中位に、高グレードの小腸閉塞が示された。小腸の閉ループおよび明白なねじれを含む、高グレードの機械的小腸閉塞と一致する、おそらく癒着によるものでありうる、シャープな転移点。空腸中央の近位内に、明白に壁の厚い空腸の１０ｃｍの長さのセグメント。患者には、腹痛のためモルヒネが与えられた。
【０１９１】
３日後に、腹腔鏡検査が実施され、同じ日にイベントは回復した。６日後に、患者は退院した。
【０１９２】
この患者に対して、治療は一時的に停止された。
【実施例２３】
【０１９３】
本実施例は、以前にドセタキセル含有のレジメンで治療を受けた去勢抵抗性の転移性前立腺癌を有する、７９歳男性患者に関する。
【０１９４】
以下の投薬レジメンが適用された：カバジタキセル２５ｍｇ／ｍ２を１日目に３週間ごと、プレドニゾンを併用。
【０１９５】
試験薬物療法の初回投与の８５日後で、試験治療の直近の投与の１日後に、患者はグレード３の血尿、およびグレード１の経肛門的な赤色失血を経験した。
【０１９６】
４日後に、患者は、４日間の血尿および経肛門的な赤色失血のため入院した。患者は血尿の矯正治療としてトラネキサム酸（エクサシル（Exacyl））で治療を受けた。経肛門的な赤色失血に関して、矯正治療は成されなかった。血尿および経肛門的な失血は、前立腺癌に対する以前の放射線療法の結果である、より脆弱な直腸と、化学療法に起因する血小板減少との組み合わせに起因した。
【０１９７】
腎臓および膀胱の超音波検査により、左腎に嚢胞が示された。入院の１日後に、左大腸内視鏡検査は異常であり、Ｓ字型の憩室症を示した。出血は入院中に自然に停止した。入院の２日後に、患者は経肛門的な赤色失血および血尿から回復し、同じ日に退院した。
【０１９８】
試験薬物療法の初回投与の９５日後で試験治療の直近の投与の１１日後に、患者は全身の脱力感を経験した。５日後に、患者はグレード３の腰椎１の病的骨折を経験した。次の日に、患者は全身の脱力感（グレード３）、腰痛の悪化、嘔気、嘔吐、食欲不振および呼吸困難のため、救急室を訪れ入院した。矯正治療として、患者はトラマドール塩酸塩（コントラマル（Contramal））、ジクロフェナクナトリウム（ジクロフェナク）、パラセタモール（パーフュサルガン（Perfusalgan））、治療的放射性医薬品（放射線療法）、および塩化ナトリウム（ＮａＣｌ  ０．９パーセント）を受けた。次の日に、患者には腰椎のＣＴスキャンが実施され、骨転移および腰椎１の病的骨折が示された。骨折は進行性疾患によるものではなかった。鎮痛剤が適応された。
【０１９９】
動脈血液ガス試料が採取され、患者の全身の脱力感を示す異常値は以下のとおりに要約された：ｐＨ：７．４９ｐＨ（正常値７．３８〜７．４２）、二酸化炭素分圧：２４ｍｍｈｇ（正常値３８〜４２）、塩基過剰：−３．５ｍｍｏｌ／ｌ（正常値−２〜＋３）、ヘマトクリット：３７％（正常値４０〜５４）、グルコース：１０３ｍｇ／ｄｌ（正常値６５〜９５）、ナトリウム：１３５ｍｍｏｌ／ｌ（正常値１３６〜１４５）、および乳酸塩：２．４ｍｍｏｌ／ｌ（正常値１．３未満）。
【０２００】
入院中、検査におけるＬＤＨ増加、および患者の状態の全身的悪化において極度の進行が見られた。患者の要望により、鎮静対症療法が開始された。試験薬物療法の初回投与の１１７日後に、疾患の進行により患者は死亡した。
【実施例２４】
【０２０１】
本実施例は、以前にドセタキセル含有のレジメンで治療を受けたホルモン不応性の転移性前立腺癌を有する、６８歳男性患者に関する。
【０２０２】
適用された投薬レジメンは以下のとおりであった：カバジタキセル２５ｍｇ／ｍ２を点滴静注により１時間超、各３週間サイクルの１日目、同様にプレドニゾン１０ｍｇを経口で毎日。
【０２０３】
直近の投与の１０日後（初回投与の１４３日後）に、患者はＧ３大腸炎を発症し、下痢により入院した。回腸結腸内視鏡検査により、大腸炎が示された。原因は不明であったが、おそらく放射線療法によるものであった。
【０２０４】
入院の約１か月後に、患者は原因不明で死亡した。患者の死亡時に、大腸炎は進行中であった。
【実施例２５】
【０２０５】
本実施例は、化学療法を用いた前処置を受けていない去勢抵抗性の転移性前立腺癌を有する、７１歳男性患者に関する。
【０２０６】
以下の投薬レジメンが適用された：カバジタキセル２０ｍｇ／ｍ２を静脈内投与により（１日目）３週間ごと、プレドニゾン１０ｍｇを経口で毎日、１日目から連続的。
【０２０７】
初回投与の２１４日後に、患者は嘔吐および腹痛を訴えた。患者は医師を訪れ、医師は患者がイレウスを有すると診断した。
【０２０８】
試験薬物療法の初回投与の２１５日後で、カバジタキセルの直近の投与から６日後に、患者は来院し、麻痺性ＤＤ機械的イレウスの最初の診断に関してさらに診断が成された。胸部／腹部／骨盤のＣＴスキャンが実施され、不明瞭な原因（癒着ＤＤ腫瘍）の新しい病変による回腸の機械的閉塞が示された。該イベントは、グレード２の不明瞭な原因による機械的イレウスと報告された。入院および手術が推奨されたが、患者は入院を拒否し、症状が強くなるまで待つことを決定した。１３日後に、イレウスのイベントは解消された（該イベントは疾患の進行によると思われた）。
【国際調査報告】
2016516673.tif 000007
2016516673.tif 000008
2016516673.tif 000009
2016516673.tif 000010