(57)【要約】本明細書において式（Ｉ）：2016516685.tif 000018の構造を有する新規ベンゼンスルホンアミド化合物、ならびにそれを合成する方法、ヒト医学または獣医学において使用される医薬組成物におけるその使用、さらにその使用が提供される。また本明細書において、ざ瘡などの神経炎症性皮膚疾患の処置のために開示される医薬組成物を使用する方法が提供される。特に、本明細書において提供される医薬組成物は、ざ瘡、乾癬、アトピー性皮膚炎および乾癬性関節炎などの炎症性皮膚疾患を処置するのに効果的である。本方法は、本明細書において開示される有効量の医薬組成物を、それを必要とする対象に投与することを含む。
2016516685.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
ざ瘡を処置する方法であって、式（Ｉ）
【化９】
2016516685.tif 000014
［式中、
Ｒ１は、水素、アルキルラジカル、置換アルキルラジカル、アルケニルラジカル、置換アルケニルラジカル、アルキニルラジカル、置換アルキニルラジカル、アラルキルラジカル、置換アラルキルラジカル、ヘテロアラルキルラジカル、置換ヘテロアラルキルラジカル、−Ｃ（Ｏ）−Ｒ４ラジカル、−ＳＯ２−Ｒ４ラジカルまたは−Ｃ（Ｏ）ＯＲ４ラジカルであり、ここで、Ｒ４は以下に定義される通りであり；
Ｒ２は水素原子または低級アルキルラジカルであり；
Ｒ３は、アルキルラジカル、置換アルキルラジカル、アルケニルラジカル、置換アルケニルラジカル、アルキニルラジカル、置換アルキニルラジカル、アリールラジカル、置換アリールラジカル、アラルキルラジカル、置換アラルキルラジカル、複素環式ラジカル、置換複素環式ラジカル、シクロアルキルラジカル、置換シクロアルキルラジカル、ヘテロアリールラジカル、置換ヘテロアリールラジカル、ヘテロアラルキルラジカルまたは置換ヘテロアラルキルラジカルであり；
Ｒ４は、アルキルラジカル、置換アルキルラジカル、アルケニルラジカル、置換アルケニルラジカル、アルキニルラジカル、置換アルキニルラジカル、アリールラジカル、置換アリールラジカル、アラルキルラジカルまたは置換アラルキルラジカルであり；
ｎは、０、１、２または３の値をとることができる。］の構造を有する有効量の化合物、その塩またはその鏡像異性体を含む医薬組成物を、それを必要とする対象に投与することを含む、方法。
【請求項２】
前記化合物が式（Ｉ）
［式中、
Ｒ１は、水素、アルキルラジカル、置換アルキルラジカル、アルケニルラジカル、置換アルケニルラジカル、アルキニルラジカル、置換アルキニルラジカル、アラルキルラジカル、置換アラルキルラジカル、ヘテロアラルキルラジカル、置換ヘテロアラルキルラジカル、−Ｃ（Ｏ）−Ｒ４ラジカル、−ＳＯ２−Ｒ４ラジカルまたは−Ｃ（Ｏ）ＯＲ４ラジカルであり、ここで、Ｒ４は以下に定義される通りであり；
Ｒ２は水素原子または低級アルキルラジカルであり；
Ｒ３は、アリールラジカル、置換アリールラジカル、アラルキルラジカル、置換アラルキルラジカル、複素環式ラジカル、置換複素環式ラジカル、ヘテロアリールラジカル、置換ヘテロアリールラジカル、ヘテロアラルキルラジカルまたは置換ヘテロアラルキルラジカルであり；
Ｒ４は、アルキルラジカル、置換アルキルラジカル、アルケニルラジカル、置換アルケニルラジカル、アルキニルラジカル、置換アルキニルラジカル、アリールラジカル、置換アリールラジカル、アラルキルラジカルまたは置換アラルキルラジカルであり；
ｎは、０、１または２の値をとることができる。］の構造を有する、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
前記化合物が式（Ｉ）
［式中、
Ｒ１は、水素、アルキルラジカル、置換アルキルラジカル、アルケニルラジカル、置換アルケニルラジカル、アルキニルラジカル、置換アルキニルラジカル、アラルキルラジカル、置換アラルキルラジカル、−Ｃ（Ｏ）−Ｒ４ラジカルまたは−ＳＯ２−Ｒ４ラジカルであり、ここで、Ｒ４は以下に定義される通りであり；
Ｒ２は水素原子または低級アルキルラジカルであり；
Ｒ３は、アリールラジカル、置換アリールラジカル、アラルキルラジカル、置換アラルキルラジカル、複素環式ラジカル、置換複素環式ラジカル、ヘテロアリールラジカル、置換ヘテロアリールラジカル、ヘテロアラルキルラジカルまたは置換ヘテロアラルキルラジカルであり；
Ｒ４は、アルキルラジカル、置換アルキルラジカル、アリールラジカル、置換アリールラジカル、アラルキルラジカルまたは置換アラルキルラジカルであり；
ｎは１または２の値をとることができる。］の構造を有する、請求項１に記載の方法。
【請求項４】
前記化合物が式（Ｉ）
［式中、
Ｒ１は、アルキルラジカル、置換アルキルラジカル、アラルキルラジカル、置換アラルキルラジカル、−Ｃ（Ｏ）−Ｒ４ラジカルまたは−ＳＯ２−Ｒ４ラジカルであり、ここで、Ｒ４は以下に定義される通りであり；
Ｒ２は水素原子であり；
Ｒ３は、アリールラジカル、置換アリールラジカル、アラルキルラジカル、置換アラルキルラジカル、複素環式ラジカル、置換複素環式ラジカル、ヘテロアリールラジカル、置換ヘテロアリールラジカル、ヘテロアラルキルラジカルまたは置換ヘテロアラルキルラジカルであり；
Ｒ４は、アルキルラジカル、置換アルキルラジカル、アリールラジカル、置換アリールラジカル、アラルキルラジカルまたは置換アラルキルラジカルであり；
ｎは１の値をとる。］の構造を有する、請求項１に記載の方法。
【請求項５】
前記化合物が式（Ｉ）
［式中、
Ｒ１は、アルキルラジカル、置換アルキルラジカル、アラルキルラジカル、置換アラルキルラジカル、−Ｃ（Ｏ）−Ｒ４ラジカルまたは−ＳＯ２−Ｒ４ラジカルであり、ここで、Ｒ４は以下に定義される通りであり；
Ｒ２は水素原子であり；
Ｒ３は、複素環式ラジカル、置換複素環式ラジカル、ヘテロアリールラジカル、置換ヘテロアリールラジカル、ヘテロアラルキルラジカルまたは置換ヘテロアラルキルラジカルであり；
Ｒ４は、アルキルラジカル、置換アルキルラジカル、アリールラジカル、置換アリールラジカル、アラルキルラジカルまたは置換アラルキルラジカルであり；
ｎは１の値をとる。］の構造を有する、請求項１に記載の方法。
【請求項６】
前記化合物が式（Ｉ）
［式中、
Ｒ１は、アルキルラジカル、置換アルキルラジカル、アラルキルラジカル、置換アラルキルラジカル、−Ｃ（Ｏ）−Ｒ４ラジカルまたは−ＳＯ２−Ｒ４ラジカルであり、ここで、Ｒ４は以下に定義される通りであり；
Ｒ２は水素原子であり；
Ｒ３は、ヘテロアリールラジカルまたは置換ヘテロアリールラジカルであり；
Ｒ４は、アルキルラジカル、置換アルキルラジカル、アリールラジカル、置換アリールラジカル、アラルキルラジカルまたは置換アラルキルラジカルであり；
ｎは１の値をとる。］の構造を有する、請求項１に記載の方法。
【請求項７】
前記化合物が以下：
１）３−［（４−ブタ−２−イニルオキシベンゼンスルホニル）メチルアミノ］−Ｎ−ヒドロキシ−２−（４−メタンスルホニルピペラジン−１−イル）プロピオンアミド；
２）（Ｓ）−３−（４−ブタ−２−イニルオキシベンゼンスルホニルアミノ）−Ｎ−ヒドロキシ−２−（４−メタンスルホニルピペラジン−１−イル）プロピオンアミド；
３）（Ｓ）−３−（４−ベンジルオキシベンゼンスルホニルアミノ）−Ｎ−ヒドロキシ−２−（４−メタンスルホニルピペラジン−１−イル）プロピオンアミド；
４）（Ｓ）−３−［（４−ベンジルオキシベンゼンスルホニル）メチルアミノ］−Ｎ−ヒドロキシ−２−（４−メタンスルホニルピペラジン−１−イル）プロピオンアミド；
５）（Ｓ）−Ｎ−ヒドロキシ−２−（４−メタンスルホニルピペラジン−１−イル）−３−［４−（２−メチルキノリン−４−イルメトキシ）ベンゼンスルホニルアミノ］プロピオンアミド；
６）（Ｓ）−Ｎ−ヒドロキシ−２−（４−メタンスルホニルピペラジン−１−イル）−３−［４−（ナフタレン−１−イルメトキシ）ベンゼンスルホニルアミノ］プロピオンアミド；
７）（Ｓ）−Ｎ−ヒドロキシ−２−（４−メタンスルホニルピペラジン−１−イル）−３−（４−プロポキシベンゼンスルホニルアミノ）プロピオンアミド；
８）（Ｓ）−３−［４−（３−シアノベンジルオキシ）ベンゼンスルホニルアミノ］−Ｎ−ヒドロキシ−２−（４−メタンスルホニルピペラジン−１−イル）プロピオンアミド；
９）（Ｓ）−３−［４−（４−シアノベンジルオキシ）ベンゼンスルホニルアミノ］−Ｎ−ヒドロキシ−２−（４−メタンスルホニルピペラジン−１−イル）プロピオンアミド；
１０）ベンジル４−｛（Ｓ）−１−ヒドロキシカルバモイル−２−［４−（２−メチルキノリン−４−イルメトキシ）ベンゼンスルホニルアミノ］エチル｝ピペラジン−１−カルボキシラート
１１）（Ｓ）−Ｎ−ヒドロキシ−２−（４−メタンスルホニルピペラジン−１−イル）−３−［４−（２−フェニルピリジン−４−イルメトキシ）ベンゼンスルホニルアミノ］プロピオンアミド；
１２）（Ｒ）−Ｎ−ヒドロキシ−２−（４−メタンスルホニルピペラジン−１−イル）−３−［４−（２−メチルキノリン−４−イルメトキシ）ベンゼンスルホニルアミノ］プロピオンアミド；
１３）（Ｓ）−Ｎ−ヒドロキシ−３−［４−（２−メチルキノリン−４−イルメトキシ）ベンゼンスルホニルアミノ］−２−ピペラジン−１−イル−プロピオンアミド；
１４）（Ｓ）−Ｎ−ヒドロキシ−２−（４−メタンスルホニルピペラジン−１−イル）−３−［４−（２−メチルキノリン−４−イルメトキシ）ベンゼンスルホニルアミノ］プロピオンアミド塩酸塩；
１５）ｔｅｒｔ−ブチル３−｛４−［（Ｓ）−２−ヒドロキシカルバモイル−２−（４−メタンスルホニルピペラジン−１−イル）エチルスルファモイル］フェノキシメチル｝−２−メチルインドール−１−カルボキシラートジ（トリフルオロアセテート）；
１６）（Ｓ）−Ｎ−ヒドロキシ−２−（４−メタンスルホニルピペラジン−１−イル）−３−［４−（キノリン−４−イルメトキシ）ベンゼンスルホニルアミノ］プロピオンアミド；
１７）（Ｓ）−２−（４−ベンジルピペラジン−１−イル）−Ｎ−ヒドロキシ−３−［４−（２−メチルキノリン−４−イルメトキシ）ベンゼンスルホニルアミノ］プロピオンアミド；
１８）（Ｓ）−２−［４−（４−フルオロベンジル）ピペラジン−１−イル］−Ｎ−ヒドロキシ−３−［４−（２−メチルキノリン−４−イルメトキシ）ベンゼンスルホニルアミノ］プロピオンアミド；
１９）（Ｓ）−２−（４−エチルピペラジン−１−イル）−Ｎ−ヒドロキシ−３−［４−（２−メチルキノリン−４−イルメトキシ）ベンゼンスルホニルアミノ］プロピオンアミド；
２０）（Ｓ）−Ｎ−ヒドロキシ−３−［４−（２−メチルキノリン−４−イルメトキシ）ベンゼンスルホニルアミノ］−２−［４−（４−トリフルオロメチル−ベンジル）ピペラジン−１−イル］プロピオンアミド；
２１）（Ｓ）−Ｎ−ヒドロキシ−２−［４−（４−メチルベンジル）ピペラジン−１−イル］−３−［４−（２−メチルキノリン−４−イルメトキシ）ベンゼンスルホニルアミノ］プロピオンアミド；
２２）（Ｓ）−３−［４−（ベンゾイソオキサゾール−３−イルメトキシ）ベンゼンスルホニルアミノ］−Ｎ−ヒドロキシ−２−（４−メタンスルホニルピペラジン−１−イル）プロピオンアミド；
２３）（Ｓ）−Ｎ−ヒドロキシ−２−（４−イソブチリルピペラジン−１−イル）−３−［４−（２−メチルキノリン−４−イルメトキシ）ベンゼンスルホニルアミノ］プロピオンアミド；
２４）（Ｓ）−Ｎ−ヒドロキシ−２−［４−（２−メチルプロパン−１−スルホニル）ピペラジン−１−イル］−３−［４−（２−メチルキノリン−４−イルメトキシ）ベンゼンスルホニルアミノ］プロピオンアミド；
２５）（Ｓ）−Ｎ−ヒドロキシ−２−（４−メタンスルホニルピペラジン−１−イル）−３−［４−（２−トリフルオロメチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−イルメトキシ）ベンゼンスルホニルアミノ］プロピオンアミド；
２６）（Ｓ）−Ｎ−ヒドロキシ−３−［４−（２−メチルキノリン−４−イルメトキシ）ベンゼンスルホニルアミノ］−２−［４−（プロパン−２−スルホニル）ピペラジン−１−イル］プロピオンアミド；
２７）（Ｓ）−２−（４−ベンジルピペラジン−１−イル）−Ｎ−ヒドロキシ−３−［４−（２−トリフルオロメチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−イルメトキシ）ベンゼンスルホニルアミノ］プロピオンアミド；
２８）（Ｓ）−２−（４−アセチルピペラジン−１−イル）−Ｎ−ヒドロキシ−３−［４−（２−メチルキノリン−４−イルメトキシ）ベンゼンスルホニルアミノ］プロピオンアミド；
２９）（Ｓ）−Ｎ−ヒドロキシ−２−（４−メタンスルホニルピペラジン−１−イル）−３−｛プロピル−［４−（キノリン−４−イルメトキシ）ベンゼンスルホニル］アミノ｝プロピオンアミド；
３０）（Ｓ）−２−（４−ベンゼンスルホニルピペラジン−１−イル）−Ｎ−ヒドロキシ−３−［４−（ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−イルメトキシ）ベンゼンスルホニルアミノ］プロピオンアミド；
３１）（Ｓ）−２−（４−ベンジルピペラジン−１−イル）−Ｎ−ヒドロキシ−３−［４−（１−メチルピペリジン−４−イルメトキシ）ベンゼンスルホニルアミノ］プロピオンアミド；
３２）（Ｓ）−２−［４−（４−フルオロベンゾイル）ピペラジン−１−イル］−Ｎ−ヒドロキシ−３−［４−（３−ｍ−トリル−プロポキシ）ベンゼンスルホニルアミノ］プロピオンアミド；
３３）（Ｓ）−Ｎ−ヒドロキシ−３−［４−（２−メチルナフタレン−１−イルメトキシ）ベンゼンスルホニルアミノ］−２−（４−プロピオニルピペラジン−１−イル）プロピオンアミド；
３４）（Ｓ）−Ｎ−ヒドロキシ−３−［４−（４−メチルペンチルオキシ）ベンゼンスルホニルアミノ］−２−（４−フェニルアセチルピペラジン−１−イル）プロピオンアミド；
３５）（Ｓ）−Ｎ−ヒドロキシ−２−（４−メタンスルホニルピペラジン−１−イル）−３−［４−（２−メチルピリジン−４−イルメトキシ）ベンゼンスルホニルアミノ］プロピオンアミド；
３６）（Ｓ）−２−（３−アセチルイミダゾリジン−１−イル）−Ｎ−ヒドロキシ−３−［４−（２−メチルキノリン−４−イルメトキシ）ベンゼンスルホニルアミノ］プロピオンアミド；
３７）（Ｓ）−３−［４−（３，５−ジメチルベンジルオキシ）ベンゼンスルホニルアミノ］−Ｎ−ヒドロキシ−２−イミダゾリジン−１−イル−プロピオンアミド；
３８）（Ｓ）−Ｎ−ヒドロキシ−２−（４−メタンスルホニル−［１，４］ジアゼパン−１−イル）−３−［４−（２−メチルキノリン−４−イルメトキシ）ベンゼンスルホニルアミノ］プロピオンアミド；
３９）（Ｓ）−２−（４−ベンジル−［１，４］ジアゼパン−１−イル）−Ｎ−ヒドロキシ−３−［４−（２−メチルキノリン−４−イルメトキシ）ベンゼンスルホニルアミノ］プロピオンアミド；
４０）（Ｓ）−２−［１，４］ジアゾカン−１−イル−Ｎ−ヒドロキシ−３−［４−（２−メチルキノリン−４−イルメトキシ）ベンゼンスルホニルアミノ］プロピオンアミド；
４１）（Ｓ）−Ｎ−ヒドロキシ−３−［４−（２−メチルベンゾフラン−３−イルメトキシ）ベンゼンスルホニルアミノ］−２−［４−（プロパン−２−スルホニル）ピペラジン−１−イル］プロピオンアミド；および
４２）（Ｓ）−２−（４−ベンジルピペラジン−１−イル）−Ｎ−ヒドロキシ−３−［４−（２−イソプロピル−１Ｈ−インドール−３−イルメトキシ）ベンゼンスルホニルアミノ］プロピオンアミド
からなる群から選択される、請求項１に記載の方法。
【請求項８】
前記化合物が（Ｓ）−Ｎ−ヒドロキシ−３−［４−（２−メチルキノリン−４−イルメトキシ）ベンゼンスルホニルアミノ］−２−［４−（プロパン−２−スルホニル）ピペラジン−１−イル］プロピオンアミドである、請求項１に記載の方法。
【請求項９】
Ｐ．ａｃｎｅｓによって誘発される炎症を阻害する方法であって、式（Ｉ）
【化１０】
2016516685.tif 000015
［式中、
Ｒ１は、水素、アルキルラジカル、置換アルキルラジカル、アルケニルラジカル、置換アルケニルラジカル、アルキニルラジカル、置換アルキニルラジカル、アラルキルラジカル、置換アラルキルラジカル、ヘテロアラルキルラジカル、置換ヘテロアラルキルラジカル、−Ｃ（Ｏ）−Ｒ４ラジカル、−ＳＯ２−Ｒ４ラジカルまたは−Ｃ（Ｏ）ＯＲ４ラジカルであり、ここで、Ｒ４は以下に定義される通りであり；
Ｒ２は水素原子または低級アルキルラジカルであり；
Ｒ３は、アルキルラジカル、置換アルキルラジカル、アルケニルラジカル、置換アルケニルラジカル、アルキニルラジカル、置換アルキニルラジカル、アリールラジカル、置換アリールラジカル、アラルキルラジカル、置換アラルキルラジカル、複素環式ラジカル、置換複素環式ラジカル、シクロアルキルラジカル、置換シクロアルキルラジカル、ヘテロアリールラジカル、置換ヘテロアリールラジカル、ヘテロアラルキルラジカルまたは置換ヘテロアラルキルラジカルであり；
Ｒ４は、アルキルラジカル、置換アルキルラジカル、アルケニルラジカル、置換アルケニルラジカル、アルキニルラジカル、置換アルキニルラジカル、アリールラジカル、置換アリールラジカル、アラルキルラジカルまたは置換アラルキルラジカルであり；
ｎは、０、１、２または３の値をとることができる。］の構造を有する有効量の化合物、その塩またはその鏡像異性体を含む医薬組成物を、Ｐ．ａｃｎｅｓに感染した対象に投与することを含む、方法。
【請求項１０】
前記化合物が式（Ｉ）
［式中、
Ｒ１は、水素、アルキルラジカル、置換アルキルラジカル、アルケニルラジカル、置換アルケニルラジカル、アルキニルラジカル、置換アルキニルラジカル、アラルキルラジカル、置換アラルキルラジカル、ヘテロアラルキルラジカル、置換ヘテロアラルキルラジカル、−Ｃ（Ｏ）−Ｒ４ラジカル、−ＳＯ２−Ｒ４ラジカルまたは−Ｃ（Ｏ）ＯＲ４ラジカルであり、ここで、Ｒ４は以下に定義される通りであり；
Ｒ２は水素原子または低級アルキルラジカルであり；
Ｒ３は、アリールラジカル、置換アリールラジカル、アラルキルラジカル、置換アラルキルラジカル、複素環式ラジカル、置換複素環式ラジカル、ヘテロアリールラジカル、置換ヘテロアリールラジカル、ヘテロアラルキルラジカルまたは置換ヘテロアラルキルラジカルであり；
Ｒ４は、アルキルラジカル、置換アルキルラジカル、アルケニルラジカル、置換アルケニルラジカル、アルキニルラジカル、置換アルキニルラジカル、アリールラジカル、置換アリールラジカル、アラルキルラジカルまたは置換アラルキルラジカルであり；
ｎは、０、１または２の値をとることができる。］の構造を有する、請求項９に記載の方法。
【請求項１１】
前記化合物が式（Ｉ）
［式中、
Ｒ１は、水素、アルキルラジカル、置換アルキルラジカル、アルケニルラジカル、置換アルケニルラジカル、アルキニルラジカル、置換アルキニルラジカル、アラルキルラジカル、置換アラルキルラジカル、−Ｃ（Ｏ）−Ｒ４ラジカル、または−ＳＯ２−Ｒ４ラジカルであり、ここで、Ｒ４は以下に定義される通りであり；
Ｒ２は水素原子または低級アルキルラジカルであり；
Ｒ３は、アリールラジカル、置換アリールラジカル、アラルキルラジカル、置換アラルキルラジカル、複素環式ラジカル、置換複素環式ラジカル、ヘテロアリールラジカル、置換ヘテロアリールラジカル、ヘテロアラルキルラジカルまたは置換ヘテロアラルキルラジカルであり；
Ｒ４は、アルキルラジカル、置換アルキルラジカル、アリールラジカル、置換アリールラジカル、アラルキルラジカルまたは置換アラルキルラジカルであり；
ｎは、１または２の値をとることができる。］の構造を有する、請求項９に記載の方法。
【請求項１２】
前記化合物が式（Ｉ）
［式中、
Ｒ１は、アルキルラジカル、置換アルキルラジカル、アラルキルラジカル、置換アラルキルラジカル、−Ｃ（Ｏ）−Ｒ４ラジカルまたは−ＳＯ２−Ｒ４ラジカルであり、ここで、Ｒ４は以下に定義される通りであり；
Ｒ２は水素原子であり；
Ｒ３は、アリールラジカル、置換アリールラジカル、アラルキルラジカル、置換アラルキルラジカル、複素環式ラジカル、置換複素環式ラジカル、ヘテロアリールラジカル、置換ヘテロアリールラジカル、ヘテロアラルキルラジカルまたは置換ヘテロアラルキルラジカルであり；
Ｒ４は、アルキルラジカル、置換アルキルラジカル、アリールラジカル、置換アリールラジカル、アラルキルラジカルまたは置換アラルキルラジカルであり；ｎは１の値をとる。］の構造を有する、請求項９に記載の方法。
【請求項１３】
前記化合物が式（Ｉ）
［式中、
Ｒ１は、アルキルラジカル、置換アルキルラジカル、アラルキルラジカル、置換アラルキルラジカル、−Ｃ（Ｏ）−Ｒ４ラジカルまたは−ＳＯ２−Ｒ４ラジカルであり、ここで、Ｒ４は以下に定義される通りであり；
Ｒ２は水素原子であり；
Ｒ３は、複素環式ラジカル、置換複素環式ラジカル、ヘテロアリールラジカル、置換ヘテロアリールラジカル、ヘテロアラルキルラジカルまたは置換ヘテロアラルキルラジカルであり；
Ｒ４は、アルキルラジカル、置換アルキルラジカル、アリールラジカル、置換アリールラジカル、アラルキルラジカルまたは置換アラルキルラジカルであり；
ｎは１の値をとる。］の構造を有する、請求項９に記載の方法。
【請求項１４】
前記化合物が式（Ｉ）
［式中、
Ｒ１は、アルキルラジカル、置換アルキルラジカル、アラルキルラジカル、置換アラルキルラジカル、−Ｃ（Ｏ）−Ｒ４ラジカルまたは−ＳＯ２−Ｒ４ラジカルであり、ここで、Ｒ４は以下に定義される通りであり；
Ｒ２は水素原子であり；
Ｒ３は、ヘテロアリールラジカルまたは置換ヘテロアリールラジカルであり；
Ｒ４は、アルキルラジカル、置換アルキルラジカル、アリールラジカル、置換アリールラジカル、アラルキルラジカルまたは置換アラルキルラジカルであり；
ｎは１の値をとる。］の構造を有する、請求項９に記載の方法。
【請求項１５】
前記化合物が以下：
１）３−［（４−ブタ−２−イニルオキシベンゼンスルホニル）メチルアミノ］−Ｎ−ヒドロキシ−２−（４−メタンスルホニルピペラジン−１−イル）プロピオンアミド；
２）（Ｓ）−３−（４−ブタ−２−イニルオキシベンゼンスルホニルアミノ）−Ｎ−ヒドロキシ−２−（４−メタンスルホニルピペラジン−１−イル）プロピオンアミド；
３）（Ｓ）−３−（４−ベンジルオキシベンゼンスルホニルアミノ）−Ｎ−ヒドロキシ−２−（４−メタンスルホニルピペラジン−１−イル）プロピオンアミド；
４）（Ｓ）−３−［（４−ベンジルオキシベンゼンスルホニル）メチルアミノ］−Ｎ−ヒドロキシ−２−（４−メタンスルホニルピペラジン−１−イル）プロピオンアミド；
５）（Ｓ）−Ｎ−ヒドロキシ−２−（４−メタンスルホニルピペラジン−１−イル）−３−［４−（２−メチルキノリン−４−イルメトキシ）ベンゼンスルホニルアミノ］プロピオンアミド；
６）（Ｓ）−Ｎ−ヒドロキシ−２−（４−メタンスルホニルピペラジン−１−イル）−３−［４−（ナフタレン−１−イルメトキシ）ベンゼンスルホニルアミノ］プロピオンアミド；
７）（Ｓ）−Ｎ−ヒドロキシ−２−（４−メタンスルホニルピペラジン−１−イル）−３−（４−プロポキシベンゼンスルホニルアミノ）プロピオンアミド；
８）（Ｓ）−３−［４−（３−シアノベンジルオキシ）ベンゼンスルホニルアミノ］−Ｎ−ヒドロキシ−２−（４−メタンスルホニルピペラジン−１−イル）プロピオンアミド；
９）（Ｓ）−３−［４−（４−シアノベンジルオキシ）ベンゼンスルホニルアミノ］−Ｎ−ヒドロキシ−２−（４−メタンスルホニルピペラジン−１−イル）プロピオンアミド；
１０）ベンジル４−｛（Ｓ）−１−ヒドロキシカルバモイル−２−［４−（２−メチルキノリン−４−イルメトキシ）ベンゼンスルホニルアミノ］エチル｝ピペラジン−１−カルボキシラート、
１１）（Ｓ）−Ｎ−ヒドロキシ−２−（４−メタンスルホニルピペラジン−１−イル）−３−［４−（２−フェニルピリジン−４−イルメトキシ）ベンゼンスルホニルアミノ］プロピオンアミド；
１２）（Ｒ）−Ｎ−ヒドロキシ−２−（４−メタンスルホニルピペラジン−１−イル）−３−［４−（２−メチルキノリン−４−イルメトキシ）ベンゼンスルホニルアミノ］プロピオンアミド；
１３）（Ｓ）−Ｎ−ヒドロキシ−３−［４−（２−メチルキノリン−４−イルメトキシ）ベンゼンスルホニルアミノ］−２−ピペラジン−１−イル−プロピオンアミド；
１４）（Ｓ）−Ｎ−ヒドロキシ−２−（４−メタンスルホニルピペラジン−１−イル）−３−［４−（２−メチルキノリン−４−イルメトキシ）ベンゼンスルホニルアミノ］プロピオンアミド塩酸塩；
１５）ｔｅｒｔ−ブチル３−｛４−［（Ｓ）−２−ヒドロキシカルバモイル−２−（４−メタンスルホニルピペラジン−１−イル）エチルスルファモイル］フェノキシメチル｝−２−メチルインドール−１−カルボキシラートジ（トリフルオロアセテート）；
１６）（Ｓ）−Ｎ−ヒドロキシ−２−（４−メタンスルホニルピペラジン−１−イル）−３−［４−（キノリン−４−イルメトキシ）ベンゼンスルホニルアミノ］プロピオンアミド；
１７）（Ｓ）−２−（４−ベンジルピペラジン−１−イル）−Ｎ−ヒドロキシ−３−［４−（２−メチルキノリン−４−イルメトキシ）ベンゼンスルホニルアミノ］プロピオンアミド；
１８）（Ｓ）−２−［４−（４−フルオロベンジル）ピペラジン−１−イル］−Ｎ−ヒドロキシ−３−［４−（２−メチルキノリン−４−イルメトキシ）ベンゼンスルホニルアミノ］プロピオンアミド；
１９）（Ｓ）−２−（４−エチルピペラジン−１−イル）−Ｎ−ヒドロキシ−３−［４−（２−メチルキノリン−４−イルメトキシ）ベンゼンスルホニルアミノ］プロピオンアミド；
２０）（Ｓ）−Ｎ−ヒドロキシ−３−［４−（２−メチルキノリン−４−イルメトキシ）ベンゼンスルホニルアミノ］−２−［４−（４−トリフルオロメチル−ベンジル）ピペラジン−１−イル］プロピオンアミド；
２１）（Ｓ）−Ｎ−ヒドロキシ−２−［４−（４−メチルベンジル）ピペラジン−１−イル］−３−［４−（２−メチルキノリン−４−イルメトキシ）ベンゼンスルホニルアミノ］プロピオンアミド；
２２）（Ｓ）−３−［４−（ベンゾイソオキサゾール−３−イルメトキシ）ベンゼンスルホニルアミノ］−Ｎ−ヒドロキシ−２−（４−メタンスルホニルピペラジン−１−イル）プロピオンアミド；
２３）（Ｓ）−Ｎ−ヒドロキシ−２−（４−イソブチリルピペラジン−１−イル）−３−［４−（２−メチルキノリン−４−イルメトキシ）ベンゼンスルホニルアミノ］プロピオンアミド；
２４）（Ｓ）−Ｎ−ヒドロキシ−２−［４−（２−メチルプロパン−１−スルホニル）ピペラジン−１−イル］−３−［４−（２−メチルキノリン−４−イルメトキシ）ベンゼンスルホニルアミノ］プロピオンアミド；
２５）（Ｓ）−Ｎ−ヒドロキシ−２−（４−メタンスルホニルピペラジン−１−イル）−３−［４−（２−トリフルオロメチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−イルメトキシ）ベンゼンスルホニルアミノ］プロピオンアミド；
２６）（Ｓ）−Ｎ−ヒドロキシ−３−［４−（２−メチルキノリン−４−イルメトキシ）ベンゼンスルホニルアミノ］−２−［４−（プロパン−２−スルホニル）ピペラジン−１−イル］プロピオンアミド；
２７）（Ｓ）−２−（４−ベンジルピペラジン−１−イル）−Ｎ−ヒドロキシ−３−［４−（２−トリフルオロメチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−イルメトキシ）ベンゼンスルホニルアミノ］プロピオンアミド；
２８）（Ｓ）−２−（４−アセチルピペラジン−１−イル）−Ｎ−ヒドロキシ−３−［４−（２−メチルキノリン−４−イルメトキシ）ベンゼンスルホニルアミノ］プロピオンアミド；
２９）（Ｓ）−Ｎ−ヒドロキシ−２−（４−メタンスルホニルピペラジン−１−イル）−３−｛プロピル−［４−（キノリン−４−イルメトキシ）ベンゼンスルホニル］アミノ｝プロピオンアミド；
３０）（Ｓ）−２−（４−ベンゼンスルホニルピペラジン−１−イル）−Ｎ−ヒドロキシ−３−［４−（ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−イルメトキシ）ベンゼンスルホニルアミノ］プロピオンアミド；
３１）（Ｓ）−２−（４−ベンジルピペラジン−１−イル）−Ｎ−ヒドロキシ−３−［４−（１−メチルピペリジン−４−イルメトキシ）ベンゼンスルホニルアミノ］プロピオンアミド；
３２）（Ｓ）−２−［４−（４−フルオロベンゾイル）ピペラジン−１−イル］−Ｎ−ヒドロキシ−３−［４−（３−ｍ−トリル−プロポキシ）ベンゼンスルホニルアミノ］プロピオンアミド；
３３）（Ｓ）−Ｎ−ヒドロキシ−３−［４−（２−メチルナフタレン−１−イルメトキシ）ベンゼンスルホニルアミノ］−２−（４−プロピオニルピペラジン−１−イル）プロピオンアミド；
３４）（Ｓ）−Ｎ−ヒドロキシ−３−［４−（４−メチルペンチルオキシ）ベンゼンスルホニルアミノ］−２−（４−フェニルアセチルピペラジン−１−イル）プロピオンアミド；
３５）（Ｓ）−Ｎ−ヒドロキシ−２−（４−メタンスルホニルピペラジン−１−イル）−３−［４−（２−メチルピリジン−４−イルメトキシ）ベンゼンスルホニルアミノ］プロピオンアミド；
３６）（Ｓ）−２−（３−アセチルイミダゾリジン−１−イル）−Ｎ−ヒドロキシ−３−［４−（２−メチルキノリン−４−イルメトキシ）ベンゼンスルホニルアミノ］プロピオンアミド；
３７）（Ｓ）−３−［４−（３，５−ジメチルベンジルオキシ）ベンゼンスルホニルアミノ］−Ｎ−ヒドロキシ−２−イミダゾリジン−１−イル−プロピオンアミド；
３８）（Ｓ）−Ｎ−ヒドロキシ−２−（４−メタンスルホニル−［１，４］ジアゼパン−１−イル）−３−［４−（２−メチルキノリン−４−イルメトキシ）ベンゼンスルホニルアミノ］プロピオンアミド；
３９）（Ｓ）−２−（４−ベンジル−［１，４］ジアゼパン−１−イル）−Ｎ−ヒドロキシ−３−［４−（２−メチルキノリン−４−イルメトキシ）ベンゼンスルホニルアミノ］プロピオンアミド；
４０）（Ｓ）−２−［１，４］ジアゾカン−１−イル−Ｎ−ヒドロキシ−３−［４−（２−メチルキノリン−４−イルメトキシ）ベンゼンスルホニルアミノ］プロピオンアミド；
４１）（Ｓ）−Ｎ−ヒドロキシ−３−［４−（２−メチルベンゾフラン−３−イルメトキシ）ベンゼンスルホニルアミノ］−２−［４−（プロパン−２−スルホニル）ピペラジン−１−イル］プロピオンアミド；および
４２）（Ｓ）−２−（４−ベンジルピペラジン−１−イル）−Ｎ−ヒドロキシ−３−［４−（２−イソプロピル−１Ｈ−インドール−３−イルメトキシ）ベンゼンスルホニルアミノ］プロピオンアミド
からなる群から選択される、請求項９に記載の方法。
【請求項１６】
前記化合物が（Ｓ）−Ｎ−ヒドロキシ−３−［４−（２−メチルキノリン−４−イルメトキシ）ベンゼンスルホニルアミノ］−２−［４−（プロパン−２−スルホニル）ピペラジン−１−イル］プロピオンアミドである、請求項９に記載の方法。
【請求項１７】
ざ瘡を処置する方法であって、（Ｓ）−Ｎ−ヒドロキシ−３−［４−（２−メチルキノリン−４−イルメトキシ）ベンゼンスルホニルアミノ］−２−［４−（プロパン−２−スルホニル）ピペラジン−１−イル］プロピオンアミドである有効量の化合物、その塩またはその鏡像異性体を含む医薬組成物を、それを必要とする対象に投与することを含む、方法。
【請求項１８】
Ｐ．ａｃｎｅｓによって誘発される炎症を阻害する方法であって、（Ｓ）−Ｎ−ヒドロキシ−３−［４−（２−メチルキノリン−４−イルメトキシ）ベンゼンスルホニルアミノ］−２−［４−（プロパン−２−スルホニル）ピペラジン−１−イル］プロピオンアミドである有効量の化合物、その塩またはその鏡像異性体を含む医薬組成物を、Ｐ．ａｃｎｅｓに感染した対象に投与することを含む、方法。
【請求項１９】
式（Ｉ）
【化１１】
2016516685.tif 000016
［式中、
Ｒ１は、水素、アルキルラジカル、置換アルキルラジカル、アルケニルラジカル、置換アルケニルラジカル、アルキニルラジカル、置換アルキニルラジカル、アラルキルラジカル、置換アラルキルラジカル、ヘテロアラルキルラジカル、置換ヘテロアラルキルラジカル、−Ｃ（Ｏ）−Ｒ４ラジカル、−ＳＯ２−Ｒ４ラジカルまたは−Ｃ（Ｏ）ＯＲ４ラジカルであり、ここで、Ｒ４は以下に定義される通りであり；
Ｒ２は水素原子または低級アルキルラジカルであり；
Ｒ３は、アルキルラジカル、置換アルキルラジカル、アルケニルラジカル、置換アルケニルラジカル、アルキニルラジカル、置換アルキニルラジカル、アリールラジカル、置換アリールラジカル、アラルキルラジカル、置換アラルキルラジカル、複素環式ラジカル、置換複素環式ラジカル、シクロアルキルラジカル、置換シクロアルキルラジカル、ヘテロアリールラジカル、置換ヘテロアリールラジカル、ヘテロアラルキルラジカルまたは置換ヘテロアラルキルラジカルであり；
Ｒ４は、アルキルラジカル、置換アルキルラジカル、アルケニルラジカル、置換アルケニルラジカル、アルキニルラジカル、置換アルキニルラジカル、アリールラジカル、置換アリールラジカル、アラルキルラジカルまたは置換アラルキルラジカルであり；
ｎは、０、１、２または３の値をとることができる。］の構造を有する有効量の化合物、その塩またはその鏡像異性体を含む医薬組成物を、ざ瘡病変を有する皮膚に適用することを含む、ざ瘡病変における転写因子の活性化を阻害する方法。
【請求項２０】
前記転写因子が核因子−κΒまたは活性化タンパク質−１（ＡＰ−１）である、請求項１９に記載の方法。
【請求項２１】
前記皮膚がヒト患者からの皮膚試料である、請求項１９に記載の方法。
【請求項２２】
前記皮膚が哺乳類の身体にある、請求項１９に記載の方法。
【請求項２３】
ＴＮＦαおよびＩＬ−６からなる群から選択される１種またはそれを超えるサイトカインの産生を阻害することをさらに含む、請求項２０に記載の方法。
【請求項２４】
ＭＭＰ−１およびＭＭＰ−３からなる群から選択される１種またはそれを超えるＭＭＰの産生を阻害することをさらに含む、請求項２０に記載の方法。
【請求項２５】
式（Ｉ）
【化１２】
2016516685.tif 000017
［式中、
Ｒ１は、水素、アルキルラジカル、置換アルキルラジカル、アルケニルラジカル、置換アルケニルラジカル、アルキニルラジカル、置換アルキニルラジカル、アラルキルラジカル、置換アラルキルラジカル、ヘテロアラルキルラジカル、置換ヘテロアラルキルラジカル、−Ｃ（Ｏ）−Ｒ４ラジカル、−ＳＯ２−Ｒ４ラジカルまたは−Ｃ（Ｏ）ＯＲ４ラジカルであり、ここで、Ｒ４は以下に定義される通りであり；
Ｒ２は水素原子または低級アルキルラジカルであり；
Ｒ３は、アルキルラジカル、置換アルキルラジカル、アルケニルラジカル、置換アルケニルラジカル、アルキニルラジカル、置換アルキニルラジカル、アリールラジカル、置換アリールラジカル、アラルキルラジカル、置換アラルキルラジカル、複素環式ラジカル、置換複素環式ラジカル、シクロアルキルラジカル、置換シクロアルキルラジカル、ヘテロアリールラジカル、置換ヘテロアリールラジカル、ヘテロアラルキルラジカルまたは置換ヘテロアラルキルラジカルであり；
Ｒ４は、アルキルラジカル、置換アルキルラジカル、アルケニルラジカル、置換アルケニルラジカル、アルキニルラジカル、置換アルキニルラジカル、アリールラジカル、置換アリールラジカル、アラルキルラジカルまたは置換アラルキルラジカルであり；
ｎは、０、１、２または３の値をとることができる。］の構造を有する有効量の化合物、その塩またはその鏡像異性体を含む医薬組成物を、それを必要とする対象に適用することを含む、ＭＭＰ−１２の産生を阻害する方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
先行出願の相互参照
本出願は、２０１３年３月１５日に出願された米国出願第１３／８４１，５２４号の優先権の利益を請求し、その全体が参照によって本明細書によって明示的に組み込まれる。
【０００２】
本開示は、下記の一般式（Ｉ）：
【化１】
2016516685.tif 000003
に対応する新規ベンゼンスルホンアミド化合物、ならびにまたそれを合成するプロセス、およびヒトの医学または獣医学における使用を意図した医薬組成物中での使用に関する。
【０００３】
本明細書において開示される化合物は、ＴＡＣＥとしても知られるＴＮＦα−変換酵素の阻害薬として作用する。したがって、これらは、ＴＮＦα産生を低減することが重要である疾患の処置に有用である。
【０００４】
本開示は、また、化粧品組成物において一般式（Ｉ）に対応する化合物の使用に関する。
【背景技術】
【０００５】
アダマライシン（「ＡＤＡＭ」またはＡディスインテグリンおよびメタロプロテイナーゼ）は、亜鉛メタロエンドペプチダーゼ酵素のサブファミリーである。これらの外部ドメインは、その活性化が亜鉛依存性であるプロテアーゼドメイン、ディスインテグリンドメインおよびシステインリッチドメインを含む。現在まで、少なくとも３０種の異なるＡＤＡＭが同定されており、そのうち、最初に特性評価されたのは、ＴＡＣＥ（ＴＮＦα−変換酵素）としても知られるＡＤＡＭ１７であった［Ｇｕｅｙｄａｎ  Ｃら、Ｍｅｄ．Ｓｃｉ  １９９７，１３，８３−８８；Ｂｌａｃｋ  Ｒ．Ａら  Ｎａｔｕｒｅ  １９９７，３８５：７２９−７３３；Ｍｏｓｓら、Ｎａｔｕｒｅ  １９９７，３８５：７３３−７３６］。ＴＡＣＥ  ｍＲＮＡは、多くの組織、より具体的には、単球、マクロファージおよびＴリンパ球中に存在するが、例えばケラチノサイト中にも存在する。
【０００６】
ＴＡＣＥは、２６ｋＤａ膜タンパク質であるプロ−ＴＮＦαの切断を担っており、１７ｋＤａタンパク質である生物学的に活性な可溶性ＴＮＦαの放出をもたらす［Ｓｃｈｌｏｎｄｏｒｆｆら、Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｊ．２０００，３４７，１３１−１３８］。細胞によって放出された可溶性ＴＮＦαは、合成の部位から非常に離れた部位で作用することができる。
【０００７】
ＴＮＦαは、多数の炎症誘発性の生物学的プロセスに関与する［Ａｇｇａｒｗａｌら、Ｅｕｒ．Ｃｙｔｏｋｉｎｅ  Ｎｅｔｗ．，１９９６，７：９３−１２４］。幾つかの薬理試験および臨床試験により、特異的な抗ＴＮＦα抗体または抗ＴＮＦα生物製剤（エタネルセプト、アダリムマブ、インフリキシマブ）によってＴＮＦαの影響を遮断することが、関節リウマチ［Ｆｅｌｄｍａｎら、Ｌａｎｃｅｔ，１９９４，３４４，１１０５］、インスリン非依存性糖尿病［Ｌｏｈｍａｎｄｅｒ  Ｌ．Ｓら、Ａｒｔｈｒｉｔｉｓ  Ｒｈｅｕｍ，１９９３，３６，１２１４−１２２２］、またはクローン病［ＭａｃＤｏｎａｌｄら、Ｃｌｉｎ．Ｅｘｐ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．１９９０，８１，３０１］などの自己免疫疾患の処置に有益であることが明白に示されている。
【０００８】
ＴＮＦαはまた、乾癬病変において誘発される炎症現象の間、基本的な役割を果たしている。血清ＴＮＦαレベルは、乾癬患者において上昇し［Ｍｕｓｓｉ  Ａら、Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｒｅｇｕｌ．Ｈｏｍｅｏｓｔ  Ａｇｅｎｔｓ，１９９７，１１，１１５−１１８］；ＴＮＦαレベルは、実際の乾癬プラークにおいても上昇する［Ｂｏｎｉｆａｔｉ  Ｃ．ら、Ｃｌｉｎ．Ｅｘｐ．Ｄｅｒｍａｔｏｌ．，１９９４，１９，３８３−３８７］。乾癬の生理病理において最重要な細胞は、ケラチノサイト、樹状細胞およびある種のＴリンパ球である。細胞のこれらのファミリー間の相互作用によって、ＴＮＦαを放出して特徴的な乾癬病変をもたらす炎症性カスケードがもたらされる［Ｋｕｐｐｅｒ  ＴＳ、Ｎ．Ｅｎｇｌ．Ｊ．Ｍｅｄ，２００３，３４９，１９８７−１９９０］。抗ＴＮＦα生物製剤（エタネルセプト、アダリムマブ、インフリキシマブ）による中等度から重度のプラーク乾癬の処置に関する臨床試験は、乾癬病変および患者の生活の質の両方に対するそれらの有効性を実証している（Ｏｒｔｏｎｎｅ  ＪＰ，Ａｎｎａｌｅｓ  ｄｅ  ｄｅｒｍａｔｏｌｏｇｉｅ  ｅｔ  ｄｅ  ｖｅｎｅｒｅｏｌｏｇｉｅ｛Ａｎｎａｌｓ  ｏｆ  ｄｅｒｍａｔｏｌｏｇｙ  ａｎｄ  ｖｅｎｅｒｅｏｌｏｇｙ｝，２００５，１３２（８−９  ｐｔ２），４Ｓ６−９  ａｎｄ  ２００５，１３２，９Ｓ０１−９Ｓ７０）。
【０００９】
したがって、ＴＮＦα産生を阻害する化合物は、炎症性疾患、特にざ瘡などの炎症性皮膚疾患およびＴＮＦα放出が関与する他の疾患の処置に重要である。
【００１０】
ざ瘡は、脂漏（鱗片状、赤色の皮膚）面皰（黒色面皰および白色面皰）、丘疹（ピンの頭）、膿疱（小膿疱）、結節（大きな丘疹）を有する皮膚の領域を特徴とし、恐らく傷跡が残る一般的な皮膚疾患である（Ａｄｉｔｙａｎら、Ｉｎｄｉａｎ  Ｊ  Ｄｅｒｍａｔｏｌ  Ｖｅｎｅｒｅｏｌ  Ｌｅｐｒｏｌ  ７５（３）：３２３−６，２００９）。幾つかの因子、例えば異常に凝集性のはがれた細胞を含む毛嚢の閉塞、バクテリア（例えばＰｒｏｐｉｏｎｉｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ａｃｎｅｓ）の増殖およびコロニー形成、局所的炎症、ならびに濾胞のケラチン化および皮脂産生の異常がざ瘡発症の原因となる。抗生物質はざ瘡を処置するために使用されているが、使用は限定されている。したがって、ざ瘡を処置するための新しい薬剤を開発する必要性がある。
転写因子である核因子−κΒおよび活性化タンパク質−１は、その標的遺伝子産生物、炎症性サイトカインおよびマトリックス分解メタロプロテイナーゼの結果として生じた高度に発現するざ瘡病変において活性化されることがＫａｎｇらによって報告されている（Ｋａｎｇら、Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｐａｔｈｏｌｏｇｙ，Ｖｏｌ．１６６（６）：１６９１−１６９９，２００５）。これらの高発現遺伝子は、インビボざ瘡病変における炎症およびコラーゲン分解の分子媒介物質である（同文献）。
【先行技術文献】
【非特許文献】
【００１１】
【非特許文献１】Ｇｕｅｙｄａｎ  Ｃら、Ｍｅｄ．Ｓｃｉ  １９９７，１３，８３−８８
【非特許文献２】Ｂｌａｃｋ  Ｒ．Ａら  Ｎａｔｕｒｅ  １９９７，３８５：７２９−７３３
【非特許文献３】Ｍｏｓｓら、Ｎａｔｕｒｅ  １９９７，３８５：７３３−７３６
【非特許文献４】Ｓｃｈｌｏｎｄｏｒｆｆら、Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｊ．２０００，３４７，１３１−１３８
【非特許文献５】Ａｇｇａｒｗａｌら、Ｅｕｒ．Ｃｙｔｏｋｉｎｅ  Ｎｅｔｗ．，１９９６，７：９３−１２４
【非特許文献６】Ｆｅｌｄｍａｎら、Ｌａｎｃｅｔ，１９９４，３４４，１１０５
【非特許文献７】Ｌｏｈｍａｎｄｅｒ  Ｌ．Ｓら、Ａｒｔｈｒｉｔｉｓ  Ｒｈｅｕｍ，１９９３，３６，１２１４−１２２２
【非特許文献８】ＭａｃＤｏｎａｌｄら、Ｃｌｉｎ．Ｅｘｐ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．１９９０，８１，３０１
【非特許文献９】Ｍｕｓｓｉ  Ａら、Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｒｅｇｕｌ．Ｈｏｍｅｏｓｔ  Ａｇｅｎｔｓ，１９９７，１１，１１５−１１８
【非特許文献１０】Ｂｏｎｉｆａｔｉ  Ｃ．ら、Ｃｌｉｎ．Ｅｘｐ．Ｄｅｒｍａｔｏｌ．，１９９４，１９，３８３−３８７
【非特許文献１１】Ｋｕｐｐｅｒ  ＴＳ、Ｎ．Ｅｎｇｌ．Ｊ．Ｍｅｄ，２００３，３４９，１９８７−１９９０
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【００１２】
本明細書において、下式（Ｉ）：
【化２】
2016516685.tif 000004
［式中、
Ｒ１は、水素、アルキルラジカル、置換アルキルラジカル、アルケニルラジカル、置換アルケニルラジカル、アルキニルラジカル、置換アルキニルラジカル、アラルキルラジカル、置換アラルキルラジカル、ヘテロアラルキルラジカル、置換ヘテロアラルキルラジカル、−Ｃ（Ｏ）−Ｒ４ラジカル、−ＳＯ２−Ｒ４ラジカルまたは−Ｃ（Ｏ）ＯＲ４ラジカルであり、ここで、Ｒ４は以下に定義される通りであり；
Ｒ２は、水素原子または低級アルキルラジカルであり；
Ｒ３は、アルキルラジカル、置換アルキルラジカル、アルケニルラジカル、置換アルケニルラジカル、アルキニルラジカル、置換アルキニルラジカル、アリールラジカル、置換アリールラジカル、アラルキルラジカル、置換アラルキルラジカル、複素環式ラジカル、置換複素環式ラジカル、シクロアルキルラジカル、置換シクロアルキルラジカル、ヘテロアリールラジカル、置換ヘテロアリールラジカル、ヘテロアラルキルラジカルまたは置換ヘテロアラルキルラジカルであり；
Ｒ４は、アルキルラジカル、置換アルキルラジカル、アルケニルラジカル、置換アルケニルラジカル、アルキニルラジカル、置換アルキニルラジカル、アリールラジカル、置換アリールラジカル、アラルキルラジカルまたは置換アラルキルラジカルであり；
ｎは、０、１、２または３の値をとることができる。］を有する化合物、薬学的に許容され得る酸とのその付加塩、および薬学的に許容され得る塩基とのその付加塩を含む式（Ｉ）の構造を有する化合物の塩；ならびに式（Ｉ）の構造を有する化合物の鏡像異性体が提供される。
【００１３】
また本明細書において、式（Ｉ）を有する化合物、その塩またはその鏡像異性体、および担体を含む組成物が提供される。一実施形態において、本組成物は医薬組成物であり、担体は薬学的に許容され得る担体である。別の実施形態において、本医薬組成物は、疾患または症状の処置のための、治療有効量の式（Ｉ）を有する化合物、その塩またはその鏡像異性体および薬学的に許容され得る担体を含む。
【００１４】
本明細書において炎症性疾患および症状を処置するために本化合物を使用する方法が提供される。特に、本明細書において提供される医薬組成物は、ざ瘡、乾癬、アトピー性皮膚炎および乾癬性関節炎などの炎症性皮膚疾患を処置するのに効果的である。本方法は、本明細書において開示される有効量の医薬組成物を、それを必要とする対象に投与することを含む。
【図面の簡単な説明】
【００１５】
【図１】図１は、マウス耳の浮腫モデルを使用する、Ｐ．ａｃｎｅｓによって誘発される皮膚の炎症を示す。
【００１６】
【図２Ａ】図２Ａおよび図２Ｂは、マウス耳の浮腫モデルからの皮膚細胞を使用する、化合物ＤによるＴＮＦα分泌（図２Ａ）およびＩＬ−６分泌（図２Ｂ）の阻害を示す。
【図２Ｂ】図２Ａおよび図２Ｂは、マウス耳の浮腫モデルからの皮膚細胞を使用する、化合物ＤによるＴＮＦα分泌（図２Ａ）およびＩＬ−６分泌（図２Ｂ）の阻害を示す。
【発明を実施するための形態】
【００１７】
本明細書においてＴＡＣＥ酵素（ＴＮＦα−変換酵素）を阻害し、その結果、細胞による可溶性ＴＮＦαの分泌（ＴＮＦαの活性型）を阻害する新規分子が提供される。したがって、これらの新規分子は、ＴＮＦα産生の低減または阻害が関与する病態の処置のための潜在的な活性成分である。これらの化合物は炎症性疾患の処置に有用である。
【００１８】
例証として、かつ限定しないで、これらの病態は、例えば、敗血性ショック、血行動態ショック、マラリア、クローン病および潰瘍性大腸炎などの炎症性腸疾患（ＩＢＤ）、炎症性骨疾患、マイコバクテリア感染症、髄膜炎、線維性疾患、心疾患、虚血性発作、臓器移植拒絶反応、癌、アテローム性動脈硬化症、肥満症、血管新生現象が関与する疾患、自己免疫疾患、変形性関節症、関節リウマチ、強直性脊椎炎、若年性慢性関節炎、多発性硬化症、ＨＩＶ、インスリン非依存性糖尿病、アレルギー性疾患、喘息、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、眼の（ｏｃｃｕｌａｒ）炎症である。
【００１９】
本明細書において提供される化合物は、ざ瘡、乾癬、アトピー性皮膚炎および乾癬性関節炎などの炎症性皮膚疾患の処置に有用である。
【００２０】
これらの分子はまた、ＴＮＦα産生を低減することが重要である、本来は炎症性である神経学的病態の処置のための潜在的な活性成分でもある。非限定的に以下に挙げるこれらの病態は、例えば、アルツハイマー病、パーキンソン病、パーキンソン障害、筋萎縮性側索硬化症、神経系の自己免疫疾患、神経系の自律神経性疾患、背部痛、脳浮腫、脳血管障害、認知症、神経系神経線維脱髄性自己免疫疾患、糖尿病性神経障害、脳炎、脳脊髄炎、癲癇、慢性疲労症候群、巨細胞性動脈炎、ギラン−バレー症候群、頭痛、多発性硬化症、神経痛、末梢神経系疾患、多発性神経障害、多発神経根神経障害、神経根障害、呼吸麻痺、脊髄疾患、トゥレット症候群、中枢神経系血管炎、ハンチントン病および脳卒中である。
【００２１】
種々様々のＴＡＣＥ阻害薬が以下に示すように既に知られている。しかし、これらの多数の阻害薬は、ＡＤＡＭおよび／またはマトリックスメタロプロテイナーゼ（ＭＭＰ）のファミリーの他の酵素と比べてＴＡＣＥ酵素に選択的に作用しない。
【００２２】
偶然にも、これらの酵素ファミリーの非選択的な阻害は、インビボで観察された副作用を誘発する。例えば、ＭＭＰ−１（コラゲナーゼ−１）の阻害は、筋骨格毒性の問題に関連している。
【００２３】
非選択的阻害薬として、関節リウマチの処置に関するフェーズ２において臨床試験された既知の阻害薬であるアプラタスタットを挙げることもできる（Ｃｕｒｒ  Ｏｐｉｎ  Ｉｎｖｅｓｔｉｇ  Ｄｒｕｇｓ．２００６  Ｎｏｖ．７（１１），１０１４−１０１９）。この阻害薬は、ある種のＭＭＰ（国際公開第００／４４７０９号パンフレット；２５１頁、表１０、実施例６１）と比べてＴＡＣＥ酵素に対して選択的ではない。
【００２４】
公知でもあり、アプラタスタットと同じファミリー、すなわち環式ベンゼンスルホンアミド誘導体のファミリーの一部である他のＴＡＣＥ阻害薬は、国際公開第００／４４７０９号パンフレットおよび国際公開第９７／１８１９４号パンフレットに記載されている。別の特許（国際公開第９６／００２１４号パンフレット、国際公開第９７／２２５８７号パンフレット）は、ベンゼンスルホンアミド部分が単一の炭素原子によりヒドロキサム酸官能基から隔てられているＭＭＰおよび／またはＴＡＣＥ阻害薬を特許請求している。このタイプのＭＭＰ阻害薬をより広範に記載している刊行物はまた、ＭａｃＰｈｅｒｓｏｎら、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．１９９７，４０，２５２５による刊行物およびＴａｍｕｒａら、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．１９９８，４１，６４０による刊行物である。スルホンアミド官能基が、環を形成する一連の２個の炭素原子によりヒドロキサム酸から隔てられているＭＭＰ／ＴＡＣＥ阻害薬の他の例は、国際公開第９８／１６５０３号パンフレット、国際公開第９８／１６５０６号パンフレット、国際公開第９８／１６５１４号パンフレットおよび国際公開第９８／１６５２０号パンフレットの特許に記載されている。スルホンアミド官能基が一連の２個の炭素原子によりヒドロキサム酸から隔てられているＭＭＰ阻害薬の他の例はまた、国際公開第２００８／０４５６７１号パンフレットに記載されている。
【００２５】
偶然にも、本出願人は、ここで、予想外かつ驚くべきことに、一般式（Ｉ）の構造を有する新規化合物が、非常に優れたＴＡＣＥ阻害活性を示し、特に、他のＡＤＡＭおよびＭＭＰと比べて選択的にＴＡＣＥ酵素を阻害することを発見した。
【００２６】
本明細書において、下式（Ｉ）：
【化３】
2016516685.tif 000005
［式中、
Ｒ１は、水素、アルキルラジカル、置換アルキルラジカル、アルケニルラジカル、置換アルケニルラジカル、アルキニルラジカル、置換アルキニルラジカル、アラルキルラジカル、置換アラルキルラジカル、ヘテロアラルキルラジカル、置換ヘテロアラルキルラジカル、−Ｃ（Ｏ）−Ｒ４ラジカル、−ＳＯ２−Ｒ４ラジカルまたは−Ｃ（Ｏ）ＯＲ４ラジカルであり、ここで、Ｒ４は以下に定義される通りであり；
Ｒ２は、水素原子または低級アルキルラジカルであり；
Ｒ３は、アルキルラジカル、置換アルキルラジカル、アルケニルラジカル、置換アルケニルラジカル、アルキニルラジカル、置換アルキニルラジカル、アリールラジカル、置換アリールラジカル、アラルキルラジカル、置換アラルキルラジカル、複素環式ラジカル、置換複素環式ラジカル、シクロアルキルラジカル、置換シクロアルキルラジカル、ヘテロアリールラジカル、置換ヘテロアリールラジカル、ヘテロアラルキルラジカルまたは置換ヘテロアラルキルラジカルであり；
Ｒ４は、アルキルラジカル、置換アルキルラジカル、アルケニルラジカル、置換アルケニルラジカル、アルキニルラジカル、置換アルキニルラジカル、アリールラジカル、置換アリールラジカル、アラルキルラジカルまたは置換アラルキルラジカルであり；
ｎは、０、１、２または３の値をとることができる。］を有する化合物、薬学的に許容され得る酸とのその付加塩、および薬学的に許容され得る塩基とのその付加塩を含む式（Ｉ）の構造を有する化合物の塩；ならびに式（Ｉ）の構造を有する化合物の鏡像異性体が提供される。
【００２７】
式（Ｉ）の構造を有する化合物の薬学的に許容され得る酸との付加塩のうち、有機酸または無機酸との塩が挙げられる。
【００２８】
適切な無機酸は、例えば、塩酸または臭化水素酸などのハロゲン化水素酸、硫酸、硝酸およびリン酸である。
【００２９】
適切な有機酸は、例えば、酢酸、トリフルオロ酢酸、トリクロロ酢酸、プロピオン酸、グリコール酸、ピルビン酸、コハク酸、安息香酸、桂皮酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、パラ−トルエンスルホン酸、サリチル酸、ピクリン酸、クエン酸、シュウ酸、酒石酸、マロン酸、マレイン酸、カンファースルホン酸およびフマル酸である。
【００３０】
構造式（Ｉ）を有する化合物の薬学的に許容され得る塩基との付加塩のうち、有機塩基または無機塩基との塩が挙げられる。
【００３１】
無機塩基は、例えば、水酸化カリウム、水酸化ナトリウム、水酸化リチウムまたは水酸化カルシウムである。
【００３２】
適切な有機塩基はアミンおよびアミノ酸を含む。アミンのうち、例えば、脂肪族または芳香族、第一級、第二級または第三級アミン、例えば、メチルアミン、エチルアミン、エタノールアミン、プロピルアミン、イソプロピルアミン、ブチルアミンの４種の異性体、ジメチルアミン、ジエチルアミン、ジエタノールアミン、ジプロピルアミン、ジイソプロピルアミン、ジ−ｎ−ブチルアミン、ピロリジン、ピペリジン、モルホリン、ジエタノールフェニルアミン、トリメチルアミン、トリエチルアミン、トリプロピルアミン、キヌクリジン、ピリジン、キノリンまたはイソキノリンを挙げることができる。
【００３３】
アミノ酸のうち、例えば、リシン、アルギニンおよびオルニチンを挙げることができる。
【００３４】
本明細書において使用される場合、用語「低級アルキルラジカル」は、１から４個の炭素原子を含有する直鎖状または分岐飽和炭化水素系鎖を示す。
【００３５】
本明細書において使用される場合、用語「アルキルラジカル」は、１から１０個の炭素原子を含有する直鎖状または分岐飽和炭化水素系鎖を示す。
【００３６】
本明細書において使用される場合、用語「アルケニルラジカル」は、２から１０個の炭素原子を含有し、１個またはそれを超える二重結合を含む、直鎖状または分岐不飽和炭化水素系鎖を示す。
【００３７】
本明細書において使用される場合、用語「アルキニルラジカル」は、２から１０個の炭素原子を含有し、１個またはそれを超える三重結合を含む、直鎖状または分岐不飽和炭化水素系鎖を示す。
【００３８】
本明細書において使用される場合、用語「置換アルキルラジカル」は、１から１０個の炭素原子を含有し、ハロゲン原子、アルコキシラジカルおよびヒドロキシルラジカルから選ばれる１個またはそれを超えるラジカルで置換された、直鎖状または分岐飽和炭化水素系鎖を示す。
【００３９】
本明細書において使用される場合、用語「置換アルケニルラジカル」は、２から１０個の炭素原子を含有し、１個またはそれを超える二重結合を含み、ハロゲン原子、アルコキシラジカルおよびヒドロキシルラジカルから選ばれる１個またはそれを超えるラジカルで置換された、直鎖状または分岐不飽和炭化水素系鎖を示す。
【００４０】
本明細書において使用される場合、用語「置換アルキニルラジカル」は、２から１０個の炭素原子を含有し、１個またはそれを超える三重結合を含み、ハロゲン原子、アルコキシラジカルおよびヒドロキシルラジカルから選ばれる１個またはそれを超えるラジカルで置換された、直鎖状または分岐不飽和炭化水素系鎖を示す。
【００４１】
本明細書において使用される場合、用語「シクロアルキル」は、３から７個の炭素原子を含有する環式飽和炭化水素系鎖を示す。
【００４２】
本明細書において使用される場合、用語「置換シクロアルキル」は、３から７個の炭素原子を含有し、ハロゲン原子、アルコキシラジカルおよびヒドロキシルラジカルから選ばれる１個またはそれを超えるラジカルで置換された環式飽和炭化水素系鎖を示す。
【００４３】
本明細書において使用される場合、用語「アリールラジカル」は、芳香族炭化水素系環または２環が縮合した芳香族炭化水素系環を示す。
【００４４】
好ましいアリールラジカルは、フェニルおよびナフチルラジカルから選ばれる。
【００４５】
本明細書において使用される場合、用語「置換アリールラジカル」は、アルキル、アルコキシ、アリール、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、トリフルオロメチルおよびニトロから選ばれる１個またはそれを超える原子の基で置換された芳香族炭化水素系環または２環が縮合した芳香族炭化水素系環を示す。
【００４６】
本明細書において使用される場合、用語「アラルキルラジカル」は、アリールで置換されたアルキルを示す。
【００４７】
本明細書において使用される場合、用語「置換アラルキルラジカル」は、置換されたアリールで置換されたアルキルを示す。
【００４８】
本明細書において使用される場合、用語「複素環式ラジカル」は、Ｏ、ＳおよびＮから選ばれる１個またはそれを超えるヘテロ原子を含む、飽和または不飽和、環式または多環式炭化水素系鎖を示す。
【００４９】
本明細書において使用される場合、用語「置換複素環式ラジカル」は、アルキル、アルコキシ、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、トリフルオロメチルおよびニトロから選ばれる原子の１個またはそれを超える基で置換された複素環式ラジカルを示す。
【００５０】
本明細書において使用される場合、用語「ヘテロアリールラジカル」は、芳香族複素環式ラジカル、すなわちＯ、ＳおよびＮから選ばれる１個またはそれを超えるヘテロ原子を含む環式または多環式芳香族炭化水素系鎖を示す。
【００５１】
本明細書において使用される場合、用語「置換ヘテロアリールラジカル」は、例えばアルキル、アルコキシ、アリール、置換アリール、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、トリフルオロメチルおよびニトロから選ばれる原子の１個またはそれを超える基で置換されたヘテロアリールラジカルを示す。
【００５２】
本明細書において使用される場合、用語「ヘテロアラルキルラジカル」は、ヘテロアリールラジカルで置換されたアルキルラジカルを示す。
【００５３】
本明細書において使用される場合、用語「置換ヘテロアラルキルラジカル」は、アルキル、アルコキシ、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、トリフルオロメチルおよびニトロから選ばれる原子の１個またはそれを超える基で置換されたヘテロアラルキルラジカルを示す。
【００５４】
本明細書において使用される場合、用語「アルコキシラジカル」は、アルキルラジカルで置換された酸素原子を示す。
【００５５】
本明細書において使用される場合、用語「ハロゲン原子」は、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素原子を示す。
【００５６】
式（Ｉ）の構造を有する化合物のうち、特に以下の化合物を挙げることができる：
１）３−［（４−ブタ−２−イニルオキシベンゼンスルホニル）メチルアミノ］−Ｎ−ヒドロキシ−２−（４−メタンスルホニルピペラジン−１−イル）プロピオンアミド、
２）（Ｓ）−３−（４−ブタ−２−イニルオキシベンゼンスルホニルアミノ）−Ｎ−ヒドロキシ−２−（４−メタンスルホニルピペラジン−１−イル）プロピオンアミド、
３）（Ｓ）−３−（４−ベンジルオキシベンゼンスルホニルアミノ）−Ｎ−ヒドロキシ−２−（４−メタンスルホニルピペラジン−１−イル）プロピオンアミド、
４）（Ｓ）−３−［（４−ベンジルオキシベンゼンスルホニル）メチルアミノ］−Ｎ−ヒドロキシ−２−（４−メタンスルホニルピペラジン−１−イル）プロピオンアミド、
５）（Ｓ）−Ｎ−ヒドロキシ−２−（４−メタンスルホニルピペラジン−１−イル）−３−［４−（２−メチルキノリン−４−イルメトキシ）ベンゼンスルホニルアミノ］プロピオンアミド、
６）（Ｓ）−Ｎ−ヒドロキシ−２−（４−メタンスルホニルピペラジン−１−イル）−３−［４−（ナフタレン−１−イルメトキシ）ベンゼンスルホニルアミノ］プロピオンアミド、
７）（Ｓ）−Ｎ−ヒドロキシ−２−（４−メタンスルホニルピペラジン−１−イル）−３−（４−プロポキシベンゼンスルホニルアミノ）プロピオンアミド、
８）（Ｓ）−３−［４−（３−シアノベンジルオキシ）ベンゼンスルホニルアミノ］−Ｎ−ヒドロキシ−２−（４−メタンスルホニルピペラジン−１−イル）プロピオンアミド、
９）（Ｓ）−３−［４−（４−シアノベンジルオキシ）ベンゼンスルホニルアミノ］−Ｎ−ヒドロキシ−２−（４−メタンスルホニルピペラジン−１−イル）プロピオンアミド、
１０）ベンジル４−｛（Ｓ）−１−ヒドロキシカルバモイル−２−［４−（２−メチルキノリン−４−イルメトキシ）ベンゼンスルホニルアミノ］エチル｝ピペラジン−１−カルボキシラート、
１１）（Ｓ）−Ｎ−ヒドロキシ−２−（４−メタンスルホニルピペラジン−１−イル）−３−［４−（２−フェニルピリジン−４−イルメトキシ）ベンゼンスルホニルアミノ］プロピオンアミド、
１２）（Ｒ）−Ｎ−ヒドロキシ−２−（４−メタンスルホニルピペラジン−１−イル）−３−［４−（２−メチルキノリン−４−イルメトキシ）ベンゼンスルホニルアミノ］プロピオンアミド、
１３）（Ｓ）−Ｎ−ヒドロキシ−３−［４−（２−メチルキノリン−４−イルメトキシ）ベンゼンスルホニルアミノ］−２−ピペラジン−１−イル−プロピオンアミド、
１４）（Ｓ）−Ｎ−ヒドロキシ−２−（４−メタンスルホニルピペラジン−１−イル）−３−［４−（２−メチルキノリン−４−イルメトキシ）ベンゼンスルホニルアミノ］プロピオンアミド塩酸塩、
１５）ｔｅｒｔ−ブチル３−｛４−［（Ｓ）−２−ヒドロキシカルバモイル−２−（４−メタンスルホニルピペラジン−１−イル）エチルスルファモイル］フェノキシメチル｝−２−メチルインドール−１−カルボキシラートジ（トリフルオロアセテート）、
１６）（Ｓ）−Ｎ−ヒドロキシ−２−（４−メタンスルホニルピペラジン−１−イル）−３−［４−（キノリン−４−イルメトキシ）ベンゼンスルホニルアミノ］プロピオンアミド、
１７）（Ｓ）−２−（４−ベンジルピペラジン−１−イル）−Ｎ−ヒドロキシ−３−［４−（２−メチルキノリン−４−イルメトキシ）ベンゼンスルホニルアミノ］プロピオンアミド、
１８）（Ｓ）−２−［４−（４−フルオロベンジル）ピペラジン−１−イル］−Ｎ−ヒドロキシ−３−［４−（２−メチルキノリン−４−イルメトキシ）ベンゼンスルホニルアミノ］プロピオンアミド、
１９）（Ｓ）−２−（４−エチルピペラジン−１−イル）−Ｎ−ヒドロキシ−３−［４−（２−メチルキノリン−４−イルメトキシ）ベンゼンスルホニルアミノ］プロピオンアミド、
２０）（Ｓ）−Ｎ−ヒドロキシ−３−［４−（２−メチルキノリン−４−イルメトキシ）ベンゼンスルホニルアミノ］−２−［４−（４−トリフルオロメチル−ベンジル）ピペラジン−１−イル］プロピオンアミド、
２１）（Ｓ）−Ｎ−ヒドロキシ−２−［４−（４−メチルベンジル）ピペラジン−１−イル］−３−［４−（２−メチルキノリン−４−イルメトキシ）ベンゼンスルホニルアミノ］プロピオンアミド、
２２）（Ｓ）−３−［４−（ベンゾイソオキサゾール−３−イルメトキシ）ベンゼンスルホニルアミノ］−Ｎ−ヒドロキシ−２−（４−メタンスルホニルピペラジン−１−イル）プロピオンアミド、
２３）（Ｓ）−Ｎ−ヒドロキシ−２−（４−イソブチリルピペラジン−１−イル）−３−［４−（２−メチルキノリン−４−イルメトキシ）ベンゼンスルホニルアミノ］プロピオンアミド、
２４）（Ｓ）−Ｎ−ヒドロキシ−２−［４−（２−メチルプロパン−１−スルホニル）ピペラジン−１−イル］−３−［４−（２−メチルキノリン−４−イルメトキシ）ベンゼンスルホニルアミノ］プロピオンアミド、
２５）（Ｓ）−Ｎ−ヒドロキシ−２−（４−メタンスルホニルピペラジン−１−イル）−３−［４−（２−トリフルオロメチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−イルメトキシ）ベンゼンスルホニルアミノ］プロピオンアミド、
２６）（Ｓ）−Ｎ−ヒドロキシ−３−［４−（２−メチルキノリン−４−イルメトキシ）ベンゼンスルホニルアミノ］−２−［４−（プロパン−２−スルホニル）ピペラジン−１−イル］プロピオンアミド、
２７）（Ｓ）−２−（４−ベンジルピペラジン−１−イル）−Ｎ−ヒドロキシ−３−［４−（２−トリフルオロメチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−イルメトキシ）ベンゼンスルホニルアミノ］プロピオンアミド、
２８）（Ｓ）−２−（４−アセチルピペラジン−１−イル）−Ｎ−ヒドロキシ−３−［４−（２−メチルキノリン−４−イルメトキシ）ベンゼンスルホニルアミノ］プロピオンアミド、
２９）（Ｓ）−Ｎ−ヒドロキシ−２−（４−メタンスルホニルピペラジン−１−イル）−３−｛プロピル−［４−（キノリン−４−イルメトキシ）ベンゼンスルホニル］アミノ｝プロピオンアミド、
３０）（Ｓ）−２−（４−ベンゼンスルホニルピペラジン−１−イル）−Ｎ−ヒドロキシ−３−［４−（ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−イルメトキシ）ベンゼンスルホニルアミノ］プロピオンアミド、
３１）（Ｓ）−２−（４−ベンジルピペラジン−１−イル）−Ｎ−ヒドロキシ−３−［４−（１−メチルピペリジン−４−イルメトキシ）ベンゼンスルホニルアミノ］プロピオンアミド、
３２）（Ｓ）−２−［４−（４−フルオロベンゾイル）ピペラジン−１−イル］−Ｎ−ヒドロキシ−３−［４−（３−ｍ−トリル−プロポキシ）ベンゼンスルホニルアミノ］プロピオンアミド、
３３）（Ｓ）−Ｎ−ヒドロキシ−３−［４−（２−メチルナフタレン−１−イルメトキシ）ベンゼンスルホニルアミノ］−２−（４−プロピオニルピペラジン−１−イル）プロピオンアミド、
３４）（Ｓ）−Ｎ−ヒドロキシ−３−［４−（４−メチルペンチルオキシ）ベンゼンスルホニルアミノ］−２−（４−フェニルアセチルピペラジン−１−イル）プロピオンアミド、
３５）（Ｓ）−Ｎ−ヒドロキシ−２−（４−メタンスルホニルピペラジン−１−イル）−３−［４−（２−メチルピリジン−４−イルメトキシ）ベンゼンスルホニルアミノ］プロピオンアミド、
３６）（Ｓ）−２−（３−アセチルイミダゾリジン−１−イル）−Ｎ−ヒドロキシ−３−［４−（２−メチルキノリン−４−イルメトキシ）ベンゼンスルホニルアミノ］プロピオンアミド、
３７）（Ｓ）−３−［４−（３，５−ジメチルベンジルオキシ）ベンゼンスルホニルアミノ］−Ｎ−ヒドロキシ−２−イミダゾリジン−１−イル−プロピオンアミド、
３８）（Ｓ）−Ｎ−ヒドロキシ−２−（４−メタンスルホニル−［１，４］ジアゼパン−１−イル）−３−［４−（２−メチルキノリン−４−イルメトキシ）ベンゼンスルホニルアミノ］プロピオンアミド、
３９）（Ｓ）−２−（４−ベンジル−［１，４］ジアゼパン−１−イル）−Ｎ−ヒドロキシ−３−［４−（２−メチルキノリン−４−イルメトキシ）ベンゼンスルホニルアミノ］プロピオンアミド、
４０）（Ｓ）−２−［１，４］ジアゾカン−１−イル−Ｎ−ヒドロキシ−３−［４−（２−メチルキノリン−４−イルメトキシ）ベンゼンスルホニルアミノ］プロピオンアミド、
４１）（Ｓ）−Ｎ−ヒドロキシ−３−［４−（２−メチルベンゾフラン−３−イルメトキシ）ベンゼンスルホニルアミノ］−２−［４−（プロパン−２−スルホニル）ピペラジン−１−イル］プロピオンアミド、および
４２）（Ｓ）−２−（４−ベンジルピペラジン−１−イル）−Ｎ−ヒドロキシ−３−［４−（２−イソプロピル−１Ｈ−インドール−３−イルメトキシ）ベンゼンスルホニルアミノ］プロピオンアミド。
【００５７】
一般式（Ｉ）の化合物は以下に提示されたスキーム１の反応スキームに従って調製される。
【化４】
2016516685.tif 000006
【００５８】
スキーム１によれば、化合物（３）は、ジイソプロピルエチルアミンまたはトリエチルアミンなどの有機第三級塩基の存在下で６０℃から１２０℃の間の温度でアミノ酸（１）Ｈ−ＤＡＰ（Ｂｏｃ）−ＯＭｅ・ＨＣｌまたはＨ−（Ｄ）−ＤＡＰ（Ｂｏｃ）−ＯＭｅ・ＨＣｌと（市販のまたは事前に調製された）化合物（２）との間の反応によって得られる。化合物（４）は、例えば、塩酸のイソプロパノール溶液の使用などの従来の方法に従って、化合物（３）のアミン官能基の脱保護によって得られる。
【００５９】
例えば、ジクロロメタン中のトリエチルアミンなどの第三級アミンの存在下での化合物（４）とベンジル基、例えば（Ｐ＝ＣＨ２−Ｐｈ）（５）でＯ−保護された４−ヒドロキシベンゼンスルホニルクロリドとの反応は、化合物（６）を生成する。次いで、誘導体（７）を得るために、スルホンアミド官能基のＮ−アルキル化は、例えば、ＤＭＦなどの溶媒中の炭酸カリウムなどの塩基の存在下でハロゲン化アルキルとの反応によって行うことができる。化合物（８）は、フェノール官能基を脱保護するための当業者によって公知の方法に従って脱保護することにより得られる。化合物（９）は、例えば、アセトン中の炭酸セシウムなどの塩基の存在下でハロゲン化アルキルとの反応による、または例えばトリフェニルホスフィンおよびアゾジカルボン酸ジイソプロピルの存在下で第一級アルコール誘導体との光延反応による、化合物（８）のフェノール官能基のアルキル化により得られる。化合物（１０）は、例えば水およびテトラヒドロフランの存在下、水酸化リチウムなどの塩基の存在下でけん化反応によって得られる。最終ステップにおいて、化合物（１１）は、例えば、カップリング剤として１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩、ヒドロキシベンゾトリアゾールまたはＴＢＴＵ、および塩基としてトリエチルアミンまたはジイソプロピルエチルアミンを用いて、ジクロロメタンまたはジメチルホルムアミドなどの溶媒中で、従来のペプチドカップリング条件下で、例えばＯ−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）ヒドロキシルアミンと誘導体（１０）との間のカップリングによって得られる。化合物（１１）を得るために、中間に形成されたシリル化ヒドロキサム酸の脱保護が、インサイチューでまたは弱酸性水溶液で洗浄することによって行われる。
【００６０】
化合物（１１）を得るための別の代替は、以下のスキーム２に提示される。
【化５】
2016516685.tif 000007
【００６１】
スキーム２の合成スキームによれば、誘導体（３）は、例えば、水素化ナトリウムなどの塩基およびジメチルホルムアミド中のハロゲン化アルキルの存在下で場合によってアルキル化して、その結果、化合物（１２）を得ることができ、それから、化合物（１３）は、アミンを脱保護するための従来の方法に従って、例えば、塩酸のイソプロパノール溶液の使用によって得られる。
【００６２】
化合物（１４）は、例えば水酸化ナトリウムなどの塩基の存在下で、例えばイソプロパノールおよび水などの溶媒の混合物中、ハロゲン化アルキルを用いるアルキル化により市販の４−ヒドロキシベンゼンスルホン酸ナトリウム塩から事前に調製される。次いで、化合物（１５）は、例えばジクロロメタン中のジメチルホルムアミドの存在下で誘導体（１４）を塩化オキサリルと反応することによって得られる。
【００６３】
誘導体（９）は、例えばジクロロメタン中のトリエチルアミンなどの塩基の存在下で化合物（１３）と（１５）との間の反応により得られる。
【００６４】
化合物（１１）を得るための代替の合成経路はまた、以下のスキーム３にも示される。
【化６】
2016516685.tif 000008
【００６５】
スキーム３によれば、化合物（１７）は、アミノ酸（１）Ｈ−ＤＡＰ（Ｂｏｃ）−ＯＭｅ・ＨＣｌまたはＨ−（Ｄ）−ＤＡＰ（Ｂｏｃ）−ＯＭｅ・ＨＣｌと化合物（１６）（例えばビス（２−クロロエチル）アミンと臭化ベンジルとを、アセトニトリル中で炭酸カリウムの存在下において反応させることによって事前に調製された）との、ジイソプロピルエチルアミンなどの有機第三級塩基の存在下におけるおよそ１２０℃の温度での反応によって得られる。アミン官能基の脱保護の後、誘導体（１９）を得るために化合物（１８）は塩化スルホニル（１５）で縮合される。次いで、スルホンアミド官能基のＮ−アルキル化は、誘導体（２０）を得るために、例えば、ＤＭＦなどの溶媒中の炭酸カリウムなどの塩基の存在下でハロゲン化アルキルとの反応によって行うことができる。化合物（２１）は、例えばエタノールなどの溶媒中で、パラジウム炭素の存在下において、化合物（２０）の水素化の通常の条件に従って得られる。化合物（９）は、従来の合成方法に従って、例えばトリエチルアミンの存在下での、化合物（２１）の塩化アシルまたは塩化スルホニルとの反応によって、または、例えば水素化ナトリウムなどの塩基の存在下でのハロゲン化アルキルとの反応によって得られる。化合物（１０）は、例えば、水およびテトラヒドロフランの存在下で水酸化リチウムなどの塩基の存在下でけん化反応によって得られる。最終ステップにおいて、化合物（１１）は、ジクロロメタンまたはジメチルホルムアミドなどの溶媒中で例えば、カップリング剤として１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩、ヒドロキシベンゾトリアゾールまたはＴＢＴＵ、および塩基としてトリエチルアミンまたはジイソプロピルエチルアミンを用いて、従来のペプチドカップリング条件下で、例えばＯ−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）ヒドロキシルアミンと化合物（１０）との間のカップリングによって得られる。中間に形成されたシリル化ヒドロキサム酸の脱保護は、化合物（１１）を得るためにインサイチューでまたは酸性水溶液で洗浄することによって行われる。
【００６６】
−（ＣＯ）−Ｒ４ラジカルを表すＲ１を有する化合物の代替合成経路は、スキーム４に記載される。
【化７】
2016516685.tif 000009
【００６７】
水素化の通常の条件に従って例えばエタノールなどの溶媒中でのパラジウム炭素の存在下で化合物（１７）のアミン官能基を脱保護した後、化合物（２２）が得られる。化合物（２３）は、トリエチルアミンなどの塩基の存在下で塩化アシル、Ｒ４ＣＯＣｌとの反応により得られる。Ｒ２が低級アルキルラジカルである場合、次に、誘導体（２４）を得るために、カルバマートのＮ−アルキル化は、ＤＭＦなどの溶媒中で炭酸カリウムなどの塩基の存在下でハロゲン化アルキルとの反応により行われる。化合物（２５）は、水酸化リチウムなどの塩基の存在下、例えば、水およびテトラヒドロフランの存在下でけん化反応によって調製される。例えばＯ−アリルヒドロキシルアミン塩酸塩と誘導体（２５）との間のカップリングは、従来のペプチドカップリング条件下で化合物（２６）を得ることを可能にする。このために、例えば、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩、ヒドロキシベンゾトリアゾールまたはＴＢＴＵがカップリング剤として、およびトリエチルアミンまたはジイソプロピルエチルアミンが塩基として、使用される。反応は、ジクロロメタンまたはジメチルホルムアミドなどの溶媒中で行われる。従来の方法による化合物（２６）のアミン官能基の脱保護後、化合物（２７）が得られる。これは塩化スルホニル（１５）で縮合されて、化合物（２８）を与える。最終段階において、化合物（２９）は、例えば、メタノール中でのテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）および炭酸カリウムによる処理などの従来の方法に従って、化合物（２８）のヒドロキシルアミン官能基の脱保護によって得られる。
【００６８】
一実施形態において、式（Ｉ）の構造を有する化合物は、
Ｒ１が、水素、アルキルラジカル、置換アルキルラジカル、アルケニルラジカル、置換アルケニルラジカル、アルキニルラジカル、置換アルキニルラジカル、アラルキルラジカル、置換アラルキルラジカル、ヘテロアラルキルラジカル、置換ヘテロアラルキルラジカル、−Ｃ（Ｏ）−Ｒ４ラジカル、−ＳＯ２−Ｒ４ラジカルまたは−Ｃ（Ｏ）ＯＲ４ラジカルであり、ここで、Ｒ４は以下に定義される通りであり；
Ｒ２が、水素原子または低級アルキルラジカルであり；
Ｒ３が、アリールラジカル、置換アリールラジカル、アラルキルラジカル、置換アラルキルラジカル、複素環式ラジカル、置換複素環式ラジカル、ヘテロアリールラジカル、置換ヘテロアリールラジカル、ヘテロアラルキルラジカルまたは置換ヘテロアラルキルラジカルであり；
Ｒ４が、アルキルラジカル、置換アルキルラジカル、アルケニルラジカル、置換アルケニルラジカル、アルキニルラジカル、置換アルキニルラジカル、アリールラジカル、置換アリールラジカル、アラルキルラジカルまたは置換アラルキルラジカルであり；
ｎが、０、１または２の値をとることができる化合物、薬学的に許容され得る酸とのその付加塩、および薬学的に許容され得る塩基とのその付加塩を含む前記化合物の塩、ならびに前記化合物の鏡像異性体である。
【００６９】
別の実施形態において、式（Ｉ）の構造を有する化合物は、
Ｒ１が、水素、アルキルラジカル、置換アルキルラジカル、アルケニルラジカル、置換アルケニルラジカル、アルキニルラジカル、置換アルキニルラジカル、アラルキルラジカル、置換アラルキルラジカル、−Ｃ（Ｏ）−Ｒ４ラジカルまたは−ＳＯ２−Ｒ４ラジカルであり、ここで、Ｒ４は以下に定義される通りであり；
Ｒ２が、水素原子または低級アルキルラジカルであり；
Ｒ３が、アリールラジカル、置換アリールラジカル、アラルキルラジカル、置換アラルキルラジカル、複素環式ラジカル、置換複素環式ラジカル、ヘテロアリールラジカル、置換ヘテロアリールラジカル、ヘテロアラルキルラジカルまたは置換ヘテロアラルキルラジカルであり；
Ｒ４が、アルキルラジカル、置換アルキルラジカル、アリールラジカル、置換アリールラジカル、アラルキルラジカルまたは置換アラルキルラジカルであり；
ｎが、１または２の値をとることができる化合物、薬学的に許容され得る酸とのその付加塩、および薬学的に許容され得る塩基とのその付加塩を含む前記化合物の塩；ならびに前記化合物の鏡像異性体である。
【００７０】
他の実施形態において、式（Ｉ）の構造を有する化合物は、
Ｒ１が、アルキルラジカル、置換アルキルラジカル、アラルキルラジカル、置換アラルキルラジカル、−Ｃ（Ｏ）−Ｒ４ラジカルまたは−ＳＯ２−Ｒ４ラジカルであり、ここで、Ｒ４は以下に定義される通りであり；
Ｒ２が水素原子であり；
Ｒ３が、アリールラジカル、置換アリールラジカル、アラルキルラジカル、置換アラルキルラジカル、複素環式ラジカル、置換複素環式ラジカル、ヘテロアリールラジカル、置換ヘテロアリールラジカル、ヘテロアラルキルラジカルまたは置換ヘテロアラルキルラジカルであり；
Ｒ４が、アルキルラジカル、置換アルキルラジカル、アリールラジカル、置換アリールラジカル、アラルキルラジカルまたは置換アラルキルラジカルであり；
ｎが１の値をとる化合物、薬学的に許容され得る酸とのその付加塩、および薬学的に許容され得る塩基とのその付加塩を含む前記化合物の塩、ならびに前記化合物の鏡像異性体である。
【００７１】
一態様において、式（Ｉ）の構造を有する化合物は、
Ｒ１が、アルキルラジカル、置換アルキルラジカル、アラルキルラジカル、置換アラルキルラジカル、−Ｃ（Ｏ）−Ｒ４ラジカルまたは−ＳＯ２−Ｒ４ラジカルであり、ここで、Ｒ４は以下に定義される通りであり；
Ｒ２が水素原子であり；
Ｒ３が、複素環式ラジカル、置換複素環式ラジカル、ヘテロアリールラジカル、置換ヘテロアリールラジカル、ヘテロアラルキルラジカルまたは置換ヘテロアラルキルラジカルであり；
Ｒ４が、アルキルラジカル、置換アルキルラジカル、アリールラジカル、置換アリールラジカル、アラルキルラジカルまたは置換アラルキルラジカルであり；
ｎが１の値をとる化合物、薬学的に許容され得る酸とのその付加塩、および薬学的に許容され得る塩基とのその付加塩を含む前記化合物の塩、ならびに前記化合物の鏡像異性体である。
【００７２】
別の態様において、式（Ｉ）の構造を有する化合物は、
Ｒ１が、アルキルラジカル、置換アルキルラジカル、アラルキルラジカル、置換アラルキルラジカル、−Ｃ（Ｏ）−Ｒ４ラジカルまたは−ＳＯ２−Ｒ４ラジカルであり、ここで、Ｒ４は以下に定義される通りであり；
Ｒ２が水素原子であり；
Ｒ３が、ヘテロアリールラジカルまたは置換ヘテロアリールラジカルであり；
Ｒ４が、アルキルラジカル、置換アルキルラジカル、アリールラジカル、置換アリールラジカル、アラルキルラジカルまたは置換アラルキルラジカルであり；
ｎが１の値をとる化合物、薬学的に許容され得る酸とのその付加塩、および薬学的に許容され得る塩基とのその付加塩を含む前記化合物の塩、ならびに前記化合物の鏡像異性体である。
【００７３】
本明細書において非常に優れたＴＡＣＥ阻害活性を示す化合物が提供される。具体的には、これらは他のＡＤＡＭおよびＭＭＰと比べて選択的にＴＡＣＥ酵素を阻害する。このＴＡＣＥ酵素阻害活性は、実施例２８に記載されている通り、酵素アッセイで測定され、ＩＣ５０（ＴＡＣＥ酵素の約５０％阻害を得るために必要な阻害濃度）の測定によって定量される。本開示の化合物は、ＴＡＣＥについて約１０μＭまたはそれ未満、とりわけ約１μＭまたはそれ未満のＩＣ５０を有する。有利には、本明細書において提供される化合物は、ＴＡＣＥについて約０．５μＭまたはそれ未満のＩＣ５０を有する。
【００７４】
有利には、これらの化合物はまた、他のＡＤＡＭおよびＭＭＰ（アッセイは実施例２９に記載されている）と比較してＴＡＣＥに対して非常に選択的であり、阻害活性は、他のＡＤＡＭおよびＭＭＰよりもＴＡＣＥに対して少なくとも約１０倍高く（すなわち、ＴＡＣＥに対するＩＣ５０値は、他のＡＤＡＭおよびＭＭＰに対するものよりも少なくとも約１０倍小さい）、より有利には少なくとも約１００倍高い。
【００７５】
ＴＡＣＥ（ＴＮＦα−変換酵素）は、ある種の細胞の膜に結合した前駆体タンパク質（膜貫通型ＴＮＦα）からの可溶性ＴＮＦ−αの形成を触媒する。ＴＮＦαは、炎症性を有する多くの病態においてある役割を果たすことが知られている炎症誘発性サイトカインである。
【００７６】
本明細書において、ＴＮＦα放出に関連づけられる病態および障害の処置のために上に定義される式（Ｉ）の構造を有する少なくとも１種の化合物を使用する方法が提供される。式（Ｉ）の構造を有するＴＡＣＥ酵素阻害薬はＴＮＦαの産生を減少させる。その結果、これはＴＮＦα放出から関連づけられる病態の処置の役に立つ。そのような病態は、炎症性皮膚疾患、例えばざ瘡、乾癬およびアトピー性皮膚炎を含むがこれらに限定されない。
【００７７】
一実施形態において、上に定義される式（Ｉ）の構造を有する少なくとも１種の化合物を、前記化合物がＴＡＣＥ酵素阻害活性を有する医薬組成物または化粧品組成物を調製するために使用する方法が本明細書において提供される。
【００７８】
したがって、ＴＡＣＥ酵素の阻害により改善される病態または障害の処置のための、上に定義される式（Ｉ）の構造を有する少なくとも１種の化合物を対象とする。
【００７９】
別の実施形態において、治療（ヒトまたは動物）または化粧用の処置の方法が本明細書において提供され、これは、ＴＡＣＥ阻害薬としておよび結果的に可溶性ＴＮＦα産生の阻害薬として式（Ｉ）の構造を有する化合物を含む医薬組成物または化粧用の組成物の投与または適用から本質的になるかまたはそれを含む。
【００８０】
本明細書において、上に定義される式（Ｉ）の構造を有する少なくとも１種の化合物を、ＴＮＦα産生に連結した病態または障害の処置のために使用する方法が提供される。
【００８１】
一実施形態において、上に定義される式（Ｉ）の構造を有する化合物を、ＴＮＦα産生の低減が重要である、病態の処置を意図する医薬の調製のために使用する方法が本明細書において提供される。別の実施形態において、炎症性疾患を処置する方法が本明細書において提供される。
【００８２】
実際、本明細書において提供される化合物は、以下に挙げた炎症性疾患などの障害／疾患の処置および予防（実質的な阻害を含む）に特に適しており、敗血性ショック、血行動態ショック、マラリア、クローン病および潰瘍性大腸炎などの炎症性腸疾患（ＩＢＤ）、炎症性骨疾患、マイコバクテリア感染症、髄膜炎、線維性疾患、心疾患、アテローム性動脈硬化症、肥満症、虚血性発作、臓器移植拒絶反応、癌、血管新生現象が関与する疾患、自己免疫疾患、変形性関節症、関節リウマチ、強直性脊椎炎、若年性慢性関節炎、多発性硬化症、ＨＩＶ、インスリン非依存性糖尿病、アレルギー性疾患、喘息および慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）などが挙げられるがこれらに限定されない。
【００８３】
また、本明細書において提供される化合物は、ざ瘡、乾癬、アトピー性皮膚炎および乾癬性関節炎などの炎症性皮膚疾患を処置するのに特に適している。
【００８４】
これらの分子は、ＴＮＦα産生の低減が重要で、炎症性を有する神経学的病態の処置のための潜在的な活性成分でもある。非限定的に以下に挙げるこれらの病態は、例えば、アルツハイマー病、パーキンソン病、パーキンソン障害、筋萎縮性側索硬化症、神経系の自己免疫疾患、神経系の自律神経性疾患、背部痛、脳浮腫、脳血管障害、認知症、神経系神経線維脱髄性自己免疫疾患、糖尿病性神経障害、脳炎、脳脊髄炎、癲癇、慢性疲労症候群、巨細胞性動脈炎、ギラン−バレー症候群、頭痛、多発性硬化症、神経痛、末梢神経系疾患、多発性神経障害、多発神経根神経障害、神経根障害、呼吸麻痺、脊髄疾患、トゥレット症候群、中枢神経系血管炎、ハンチントン病および脳卒中である。
【００８５】
本明細書において、上に定義される式（Ｉ）の構造を有する化合物を、ＴＮＦαが関与する炎症性を有する病態の処置を意図する医薬の調製のために使用する方法が提供される。
【００８６】
また本明細書において、上に定義される式（Ｉ）の構造を有する化合物を、ざ瘡、乾癬、アトピー性皮膚炎および乾癬性関節炎などの炎症性皮膚疾患の処置を意図する医薬の調製のために使用する方法が提供される。
【００８７】
一態様において、式（ｌ）の構造を有する化合物、その塩、またはその鏡像異性体および担体を含む組成物が本明細書において提供される。本明細書において提供される組成物は医薬組成物を含む。別の態様において、特に上に挙げた症状の処置を意図する医薬組成物は、この組成物に選択される投与の方法と適合する薬学的に許容され得る担体中に、式（Ｉ）の構造を有する少なくとも１種の化合物を含む。この化合物はまた、鏡像異性形態の１つであっても、その薬学的に許容され得る塩の１つの形態であってもよい。
【００８８】
一実施形態において、本明細書において提供される有効量の化合物は、それを必要とする対象に投与される。別の実施形態において、本明細書において提供される治療有効量の化合物、その塩またはその鏡像異性体および薬学的に許容され得る担体を含む医薬組成物は、それを必要とする対象に投与される。対象は、哺乳類の対象である。哺乳類の対象はヒトである。一実施形態において、それを必要とする対象はざ瘡に罹患したヒト患者である。
【００８９】
治療有効量の化合物、その塩またはその鏡像異性体は、炎症性疾患を処置するのに効果的である。一実施形態において、疾患は、ざ瘡、乾癬、アトピー性皮膚炎および乾癬性関節炎などの炎症性皮膚疾患である。別の実施形態において、炎症性皮膚疾患はざ瘡である。
【００９０】
本明細書において開示される方法は、本明細書において開示される化合物または組成物を用いる、それを必要とする対象への投与を含む。それを必要とする対象は、上に挙げた炎症性疾患または症状を有していてもよい。
【００９１】
転写因子である核因子−κΒ（ＮＦ−κΒ）および活性化タンパク質−１（ＡＰ−１）は、その標的遺伝子産生物、炎症性サイトカインおよびマトリックス分解メタロプロテイナーゼ（ＭＭＰ）の結果として生じた高度に発現するざ瘡病変において活性化されることがＫａｎｇらによって報告されている（Ｋａｎｇら、Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｐａｔｈｏｌｏｇｙ，Ｖｏｌ．１６６（６）：１６９１−１６９９，２００５）。これらの高度遺伝子は、インビボざ瘡病変における炎症およびコラーゲン分解の分子媒介物質である（同文献）。本明細書において提供される組成物は、炎症性サイトカインおよびマトリックス分解メタロプロテイナーゼの阻害によりざ瘡を処置するために使用される。本化合物および組成物は、ざ瘡病変における炎症およびコラーゲン分解の分子媒介物質を阻害する。
【００９２】
一態様において、有効量の化合物および組成物を、それを必要とする対象の皮膚に適用することができる。対象の皮膚はざ瘡病変を有する。別の態様において、皮膚は、ヒト患者からの皮膚試料（皮膚生検など）であり、皮膚試料はざ瘡病変を含む。他の態様において、皮膚は哺乳類の身体にあってよく、哺乳類の身体はヒト対象のそれである。
【００９３】
本明細書において、炎症、ざ瘡と関係したサイトカインおよびマトリックス分解メタロプロテイナーゼの活性および／または産生を阻害するための、本化合物および組成物を使用する方法が提供される。一態様において、ざ瘡病変におけるＮＦ−κΒおよびＡＰ−１などの転写因子の活性化を阻害するために本化合物および組成物を使用する方法が本明細書において提供される。ＮＦ−κΒは、ざ瘡病変におけるＴＮＦα、ＩＬ−１β、ＩＬ−８およびＩＬ−１０などの炎症誘発性サイトカイン遺伝子を上方制御する（同文献）。ＡＰ−１は、ＭＭＰ−１（コラゲナーゼ−１）、ＭＭＰ−３（ストロメライシン１）、ＭＭＰ−８（コラゲナーゼ２）、ＭＭＰ−９（コラゲナーゼ４）およびＭＭＰ−１３（コラゲナーゼ３）を含むがこれらに限定されない幾つかのＭＭＰを調節する。皮膚中のＭＭＰ活性の増加は、プロコラーゲンＩおよびＩＩＩ  ｍＲＮＡレベルならびにプロコラーゲンＩタンパク質レベルを高める。別の態様において、ざ瘡病変におけるＴＮＦα、ＩＬ−１β、ＩＬ−８およびＩＬ−１０などのサイトカイン、ＭＭＰ−１、ＭＭＰ−３、ＭＭＰ−８、ＭＭＰ−９およびＭＭＰ−１３などのＭＭＰ、ならびにプロコラーゲンＩおよびプロコラーゲンＩＩＩなどのプロコラーゲンの産生を阻害するために本化合物および組成物を使用する方法が本明細書において提供される。一実施形態において、本化合物および組成物は、炎症誘発性サイトカイン、ＭＭＰおよびプロコラーゲンのｍＲＮＡレベルおよびタンパク質レベルを阻害する。
【００９４】
他の実施形態において、本明細書において提供される化合物および組成物は、Ｐ．ａｃｎｅｓによって誘発される炎症を阻害する。Ｐ．ａｃｎｅｓはサイトカインの分泌を誘発する。本明細書において提供される化合物および組成物を使用する方法は、Ｐ．ａｃｎｅｓによって誘発される、ＴＮＦαおよびＩＬ−６などのサイトカインの産生の阻害を含む。
【００９５】
ＭＭＰ−１２はエラスチンを分解するマトリックスメタロプロテイナーゼである。エラスチンは、皮膚および身体の組織中に見られるタンパク質である。エラスチンは、突かれたり挟まれたりしたとき、元の位置に復帰するように皮膚を可撓性に維持するのを助ける。人が年を取るにつれて、エラスチンは低下する。ＭＭＰ−１２は、エラスチンの分解に関与する唯一のＭＭＰではない。他には、ＭＭＰ−２およびＭＭＰ−９を含むがこれらに限定されない。本明細書において、エラスチンの分解を阻害するために、本明細書に開示される化合物および組成物を使用する方法が提供される。本明細書において提供される方法は、ＭＭＰ−２、ＭＭＰ−９およびＭＭＰ−１２を阻害するための、有効量の化合物および組成物の使用を伴う。
【００９６】
一実施形態において、本明細書に開示される化合物および組成物を用いて阻害されるサイトカインおよびＭＭＰは、細胞または組織を含む試料などの生物学的試料中に存在する。細胞は皮膚細胞であってもよく、組織は皮膚であってもよい。細胞はまた、炎症性疾患または症状と診断された組織または対象から得ることができる。別の実施形態において、細胞は、炎症性皮膚疾患などの炎症性疾患と診断された対象の身体の組織中にあってよい。本明細書において開示される方法は、生物学的試料、またはそれを必要とする対象中の１種またはそれを超えるサイトカインおよび／またはＭＭＰの阻害を含む。
【００９７】
本明細書において使用する場合、用語「約」は、およそを意味し、または、その数が包含する値がその数の有効数字と関係するような領域中にあることを意味する。
【００９８】
本明細書において使用する場合、値または範囲の記載における用語「から」および「の間で」は、上限および下限を含む。
【００９９】
式（Ｉ）を有する活性化合物の調製、またそのような化合物の生物学的活性の結果の幾つかの例を、ここで例証として、決して限定せずに示す。
【実施例】
【０１００】
式（Ｉ）の構造を有する化合物は、Ｂｒｕｋｅｒ  Ａｖａｎｃｅ  ４００ＭＨｚの機器でプロトンＮＭＲ分析によって特性評価する。
【０１０１】
実施例１：３−［（４−ブタ−２−イニルオキシベンゼンスルホニル）メチルアミノ］−Ｎ−ヒドロキシ−２−（４−メタンスルホニルピペラジン−１−イル）プロピオンアミド
１−１：ジメチル２−（４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルピペラジン−１−イル）マロナート
１９．５ｇ（１４１ｍｍｏｌ）の炭酸カリウム、次いで１９．５ｍｌ（１３４ｍｍｏｌ）のジメチルブロモマロナートを３００ｍｌのアセトニトリル中の２５ｇ（１３４ｍｍｏｌ）のｔｅｒｔ−ブチルピペラジン−１−カルボキシラートの溶液に加える。反応媒体を周囲温度で２４時間撹拌し、次いで、不溶性塩を除去するために濾過し、真空下に濃縮した。得られた粗の残留物をシリカゲルのクロマトグラフィーによって精製し、溶出を７０／３０ヘプタン／酢酸エチル混合物を用いて実行する。４１ｇ（９７％）のジメチル２−（４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルピペラジン−１−イル）マロナートが明るい色の油の形態で得られる。
【０１０２】
１−２：ジメチル２−（４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルピペラジン−１−イル）−２−（１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロイソインドル−２−イルメチル）マロナート：
３．５ｇ（８７ｍｍｏｌ）の水素化ナトリウムを、２℃に冷やした２５０ｍｌのテトラヒドロフラン中の２５ｇ（８７ｍｍｏｌ）のジメチル２−（４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルピペラジン−１−イル）マロナートの溶液に分割して加える。反応媒体を周囲温度で３０分間撹拌し、次いで、２℃に戻し、その後、２００ｍｌのテトラヒドロフラン中の２１ｇ（８７ｍｍｏｌ）の２−ブロモメチルイソインドール−１，３−ジオンを滴下する。反応媒体を周囲温度で２０時間撹拌し、５００ｍｌの水を加えることにより処理し、次いで、酢酸エチルで抽出する。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、真空下に濃縮する。
【０１０３】
得られた粗生成物をシリカゲルのクロマトグラフィーによって精製し、溶出を７０／３０ヘプタン／酢酸エチル混合物を用いて実行する。２７．５ｇ（７３％）のジメチル２−（４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルピペラジン−１−イル）−２−（１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロイソインドル−２−イルメチル）マロナートが白色固体の形態で得られる。
【０１０４】
１−３：ジメチル２−アミノメチル−２−（４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルピペラジン−１−イル）マロナート
８ｍｌのメタノール中の２．９ｍｌ（６４ｍｍｏｌ）のヒドラジン水和物の溶液を、−５℃に前もって冷やしておいた３００ｍｌのメタノール中の２７．５ｇ（５８ｍｍｏｌ）のジメチル２−（４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルピペラジン−１−イル）−２−（１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロイソインドル−２−イルメチル）マロナートの溶液に加える。反応媒体を−５℃から周囲温度に３時間の時間をかけて撹拌する。蒸発および３００ｍｌの水の添加の後、反応媒体を酢酸エチルで抽出する。有機相を炭酸水素ナトリウム飽和水溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、蒸発させる。得られた残留物をシリカゲルのクロマトグラフィーによって精製し、溶出を８／２ヘプタン／酢酸エチル混合物、次いで９０／１０酢酸エチル／メタノール混合物まで極性を増加させて実行する。このようにして１０ｇ（５０％）のジメチル２−アミノメチル−２−（４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルピペラジン−１−イル）マロナートが明るい色の油の形態で得られる。
【０１０５】
１−４：ジメチル２−（４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルピペラジン−１−イル）−２−［（４−ブタ−２−イニルオキシベンゼンスルホニルアミノ）−メチル］マロナート
１．１ｍｌのトリエチルアミン（８ｍｍｏｌ）および次いで１．８ｍｌの４−ブタ−２−イニルオキシベンゼンスルホニルクロリド（７ｍｍｏｌ）を３０ｍｌのジクロロメタン中の２．５ｇ（７ｍｍｏｌ）のジメチル２−アミノメチル−２−（４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルピペラジン−１−イル）マロナートの溶液に加える。反応媒体を周囲温度で２時間撹拌し、次いで、真空下に濃縮する。得られた粗生成物をシリカゲルのクロマトグラフィーによって精製し、溶出を７０／３０ヘプタン／酢酸エチル混合物を用いて実行する。２．１ｇ（５１％）のジメチル２−（４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルピペラジン−１−イル）−２−［（４−ブタ−２−イニルオキシベンゼンスルホニルアミノ）メチル］マロナートが白色固体の形態で得られる。
【０１０６】
１−５：ジメチル２−［（４−ブタ−２−イニルオキシベンゼンスルホニルアミノ）メチル］−２−ピペラジン−１−イルマロナート
２．８ｍｌのトリフルオロ酢酸を３０ｍｌのジクロロメタンに希釈した、２．１ｇ（４ｍｍｏｌ）のジメチル２−（４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルピペラジン−１−イル）−２−［（４−ブタ−２−イニルオキシベンゼンスルホニルアミノ）メチル］マロナートの溶液に加える。周囲温度で２４時間撹拌した後、炭酸水素ナトリウムの飽和水溶液を加えてｐＨ＝８にし、反応媒体をジクロロメタンで抽出する。有機相を合わせ、水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、次いで、濾過し、蒸発させる。１．７ｇ（９８％）のジメチル２−［（４−ブタ−２−イニルオキシベンゼンスルホニルアミノ）メチル］−２−ピペラジン−１−イルマロナートが白色固体の形態で得られる。
【０１０７】
１−６：ジメチル２−［（４−ブタ−２−イニルオキシベンゼンスルホニルアミノ）メチル］−２−（４−メタンスルホニルピペラジン−１−イル）マロナート
０．６ｍｌ（４ｍｍｏｌ）のトリエチルアミン、次いで０．３ｍｌ（４ｍｍｏｌ）のメタンスルホニルクロリドを、３０ｍｌのジクロロメタンに希釈した１．６ｇ（４ｍｍｏｌ）のジメチル２−［（４−ブタ−２−イニルオキシベンゼンスルホニルアミノ）メチル］−２−ピペラジン−１−イルマロナートの溶液に加える。次いで、反応媒体を周囲温度で３時間撹拌し、次いで、蒸発乾固させる。粗の残留物をシリカゲルのクロマトグラフィーによって精製し、溶出を９９／１ジクロロメタン／メタノール混合物を用いて実行する。１．１ｇ（５８％）のジメチル２−［（４−ブタ−２−イニルオキシベンゼンスルホニルアミノ）メチル］−２−（４−メタンスルホニルピペラジン−１−イル）マロナートが白色固体の形態で得られる。
【０１０８】
１−７：ジメチル２−｛（４−ブタ−２−イニルオキシベンゼンスルホニル）メチルアミノ］メチル｝−２−（４−メタンスルホニルピペラジン−１−イル）マロナート
１２０ｍｇ（０．９ｍｍｏｌ）の炭酸カリウム、次いで５６μｌ（０．９ｍｍｏｌ）のヨウ化メチルを、１０ｍｌのジメチルホルムアミド中の４００ｍｇ（０．８ｍｍｏｌ）のジメチル２−［（４−ブタ−２−イニルオキシベンゼンスルホニルアミノ）メチル］−２−（４−メタンスルホニルピペラジン−１−イル）マロナートの溶液に加える。次いで、反応媒体を周囲温度で１８時間撹拌し、次いで、水を加えることにより加水分解し、酢酸エチルで抽出する。有機相を水で洗浄し、次いで硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、真空下に濃縮する。得られた粗生成物をシリカゲルのクロマトグラフィーによって精製し、溶出を５０／５０ヘプタン／酢酸エチル混合物を用いて実行する。４１０ｍｇ（１００％）のジメチル２−｛［（４−ブタ−２−イニルオキシベンゼンスルホニル）メチルアミノ］メチル｝−２−（４−メタンスルホニルピペラジン−１−イル）マロナートが白色固体の形態で得られる。
【０１０９】
１−８：３−［（４−ブタ−２−イニルオキシベンゼンスルホニル）メチルアミノ］−２−（４−メタンスルホニルピペラジン−１−イル）プロパン酸
１Ｍの濃度を有する１．７ｍｌ（１．７ｍｍｏｌ）の水酸化ナトリウム水溶液を、７ｍｌのテトラヒドロフランおよび２ｍｌのメタノール中の２７０ｍｇ（０．５ｍｍｏｌ）のジメチル２−｛［（４−ブタ−２−イニルオキシベンゼンスルホニル）メチルアミノ］−メチル｝−２−（４−メタンスルホニルピペラジン−１−イル）マロナートの溶液に加える。反応媒体を４０℃で１５時間撹拌し、次いで、１Ｍの濃度を有する塩酸水溶液を加えることによりｐＨ＝６へ戻す。真空下での溶媒の蒸発後、生成物が沈殿する。得られた残留物を５ｍｌの水に取り、沈殿が生じるまで３０分間撹拌する。生成物を濾別し、水ですすぎ、次いで、真空下に乾燥する。２００ｍｇ（８７％）の３−［（４−ブタ−２−イニルオキシベンゼンスルホニル）メチルアミノ］−２−（４−メタンスルホニルピペラジン−１−イル）プロパン酸が白色固体の形態で得られる。
【０１１０】
１−９：３−［（４−ブタ−２−イニルオキシベンゼンスルホニル）メチルアミノ］−Ｎ−ヒドロキシ−２−（４−メタンスルホニルピペラジン−１−イル）プロピオンアミド
６３ｍｇ（０．５ｍｍｏｌ）の１−ヒドロキシベンゾトリアゾール、次いで８８ｍｇ（０．５ｍｍｏｌ）の１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩を６ｍｌのジメチルホルムアミド中の２００ｍｇ（０．４ｍｍｏｌ）の３−［（４−ブタ−２−イニルオキシベンゼンスルホニル）メチルアミノ］−２−（４−メタンスルホニルピペラジン−１−イル）プロパン酸の溶液に加える。反応媒体を周囲温度で１０分間撹拌し、次いで６８ｍｇ（０．５ｍｍｏｌ）のＯ−ｔｅｒｔ−ブチルジメチル（ｄｉｍｅｔｈｙ）シリルヒドロキシルアミンを加える。次いで、反応媒体を周囲温度で２４時間撹拌し、２ｍｌの５％クエン酸水溶液を加えることにより加水分解し、さらに３０分間撹拌する。酢酸エチルでの抽出後、有機相を水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、濃縮する。粗の残留物をシリカゲルのクロマトグラフィーによって精製し、溶出を９５／５ジクロロメタン／メタノール混合物を用いて実行する。１００ｍｇ（５０％）の３−［（４−ブタ−２−イニルオキシベンゼンスルホニル）メチルアミノ］−Ｎ−ヒドロキシ−２−（４−メタンスルホニルピペラジン−１−イル）プロピオンアミドが８６℃の融点を有する白色固体の形態で得られる。
【０１１１】
１Ｈ  ＮＭＲ  （δ，  ＤＭＳＯ）：  １．９１  （ｓ，  ３Ｈ）；  ２．６３−２．６８  （ｍ，  ２Ｈ）；  ２．７２  （ｓ，  ３Ｈ）；  ２．７２−２．７５  （ｍ，  ２Ｈ）；  ２．９２  （ｓ，  ３Ｈ）；  ３．０５−３．１５  （ｍ，  ５Ｈ）；  ３．３０−３．３８  （ｍ，  ２Ｈ）；  ４．９３  （ｓ，  ２Ｈ）；  ７．２４  （ｄ，  Ｊ＝６．８Ｈｚ，  ２Ｈ）；  ７．７９  （ｄ，  Ｊ＝６．８Ｈｚ，  ２Ｈ）；  ９．０６  （ｓ，  １Ｈ）；  １０．７７  （ｓ，  １Ｈ）．
【０１１２】
実施例２：（Ｓ）−３−（４−ブタ−２−イニルオキシベンゼンスルホニルアミノ）−Ｎ−ヒドロキシ−２−（４−メタンスルホニルピペラジン−１−イル）プロピオンアミド
２．１：４−ブタ−２−イニルオキシベンゼンスルホン酸のナトリウム塩
５０ｇ（３７０ｍｍｏｌ）の１−ブロモ−２−ブチンを、８００ｍｌのイソプロパノール中の４３ｇ（１８５ｍｍｏｌ）の市販の４−ヒドロキシベンゼンスルホン酸ナトリウム塩および１Ｍの濃度を有する１８５ｍｌ（１８５ｍｍｏｌ）の水酸化ナトリウム水溶液の溶液に加える。反応媒体を７０℃で１８時間加熱する。
【０１１３】
イソプロパノールの蒸発後、得られた生成物を濾過し、イソプロパノールおよびジエチルエーテルですすぎ、次いで、真空下に乾燥する。４６ｇ（１００％）の４−ブタ−２−イニルオキシベンゼンスルホン酸のナトリウム塩が白色固体の形態で得られる。
【０１１４】
２．２：４−ブタ−２−イニルオキシベンゼンスルホニルクロリド
１２０ｍｌのジメチルホルムアミド中の３０ｇ（１０７ｍｍｏｌ）の４−ブタ−２−イニルオキシベンゼンスルホン酸のナトリウム塩を、−１０℃に前もって冷やした１２０ｍｌのジクロロメタン中の２８ｍｌ（３２１ｍｍｏｌ）の塩化オキサリル溶液に滴下し、次いで、反応媒体を周囲温度で１８時間撹拌する。８００ｍｌの氷を加え、媒体は酢酸エチルで抽出する。有機相を合わせ、水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、真空下に濃縮する。２２ｇ（８４％）の４−ブタ−２−イニルオキシベンゼンスルホニルクロリドがベージュ色の固体の形態で得られる。
【０１１５】
２．３：Ｎ，Ｎ−ビス（２−クロロエチル）メタンスルホンアミド
８．６ｍｌ（６２ｍｍｏｌ）のトリエチルアミンを６０ｍｌのジクロロメタン中の５ｇ（２８ｍｍｏｌ）のビス（２−クロロエチル）アミン塩酸塩の溶液に加える。塩化トリエチルアンモニウム塩が沈殿し、濾別する。次いで、２．４ｍｌ（３１ｍｍｏｌ）のメチルスルホニルクロリドを得られた濾液に加え、反応媒体を周囲温度で３時間撹拌する。水の添加後、生成物をジクロロメタンで抽出する。有機相を水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、濃縮する。５．８ｇ（９４％）のＮ，Ｎ−ビス（２−クロロエチル）メタンスルホンアミドがベージュ色の固体の形態で得られる。
【０１１６】
２．４：メチル（Ｓ）−３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−２−（４−メタンスルホニルピペラジン−１−イル）プロパノアート
シュレンク管中で、６５ｍｌのＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン中の５ｇ（２０ｍｍｏｌ）のメチル（Ｓ）−２−アミノ−３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノプロパノアート塩酸塩および４．３ｇ（２０ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ビス（２−クロロエチル）メタンスルホンアミドの溶液を、激しく撹拌しながら１２７℃で１８時間加熱する。水の添加後、生成物を酢酸エチルで抽出する。有機相を合わせ、水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、真空下に濃縮する。得られた粗生成物をシリカゲルのクロマトグラフィーによって精製し、溶出を５０／５０ヘプタン／酢酸エチル混合物を用いて実行する。３．３ｇ（４６％）のメチル（Ｓ）−３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−２−（４−メタンスルホニルピペラジン−１−イル）プロパノアートが白色固体の形態で得られる。
【０１１７】
２．５：メチル（Ｓ）−３−アミノ−２−（４−メタンスルホニルピペラジン−１−イル）プロパノアート塩酸塩
５−６Ｎの濃度を有するイソプロパノール中の１５ｍｌの塩酸溶液を、３０ｍｌのメタノール中の２．７ｇ（７．４ｍｍｏｌ）のメチル（Ｓ）−３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−２−（４−メタンスルホニルピペラジン−１−イル）プロパノアートの溶液に滴下する。反応媒体を４０℃で２時間撹拌し、真空下に濃縮し、次いで、２０ｍｌのメタノールおよび１５０ｍｌのジエチルエーテルに取る。生成物が沈殿し、これを真空下に濾過し、ジエチルエーテルですすぎ、次いで、真空下に乾燥する。２．３ｇ（１００％）のメチル（Ｓ）−３−アミノ−２−（４−メタンスルホニルピペラジン−１−イル）プロパノアート塩酸塩が白色固体の形態で得られる。
【０１１８】
２．６：メチル（Ｓ）−３−（４−ブタ−２−イニルオキシベンゼンスルホニルアミノ）−２−（４−メタンスルホニルピペラジン−１−イル）プロパノアート
０．３ｍｌ（２ｍｍｏｌ）のトリエチルアミンおよび２７０ｍｇ（１ｍｍｏｌ）の４−ブタ−２−イニルオキシベンゼンスルホニルクロリド（２．２に記載したように調製する）を、８ｍｌのジクロロメタン中の３００ｍｇ（１ｍｍｏｌ）のメチル（Ｓ）−３−アミノ−２−（４−メタンスルホニルピペラジン−１−イル）プロパノアート塩酸塩（２．５に記載したように調製する）の溶液に加える。周囲温度で１８時間撹拌した後、水を加え、反応媒体をジクロロメタンで抽出する。有機相を水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、濃縮する。
【０１１９】
得られた粗生成物をシリカゲルのクロマトグラフィーによって精製し、溶出を５０／５０ヘプタン／酢酸エチル混合物を用いて実行する。４００ｍｇ（８５％）のメチル（Ｓ）−３−（４−ブタ−２−イニルオキシベンゼンスルホニルアミノ）−２−（４−メタンスルホニルピペラジン−１−イル）プロパノアートが白色固体の形態で得られる。
【０１２０】
２．７：（Ｓ）−３−（４−ブタ−２−イニルオキシベンゼンスルホニルアミノ）−２−（４−メタンスルホニルピペラジン−１−イル）プロパン酸
１Ｍの濃度を有する１．３ｍｌ（１．３ｍｍｏｌ）の水酸化リチウム水溶液を、０℃に前もって冷やした１０ｍｌのテトラヒドロフランで希釈した、４００ｍｇ（０．８ｍｍｏｌ）のメチル（Ｓ）−３−（４−ブタ−２−イニルオキシベンゼンスルホニルアミノ）−２−（４−メタンスルホニルピペラジン−１−イル）プロパノアートの溶液に加える。反応媒体を周囲温度で２０時間撹拌する。蒸発乾固後、ｐＨ＝６を得るように１Ｍの濃度を有する１．５ｍｌの酢酸水溶液を加える。生成物が沈殿し、これを濾別し、水、次いでジエチルエーテルですすぎ、真空下に乾燥する。３４０ｍｇ（８９％）の（Ｓ）−３−（４−ブタ−２−イニルオキシベンゼンスルホニルアミノ）−２−（４−メタンスルホニルピペラジン−１−イル）プロパン酸が白色固体の形態で得られる。
【０１２１】
２．８：（Ｓ）−３−（４−ブタ−２−イニルオキシベンゼンスルホニルアミノ）−Ｎ−ヒドロキシ−２−（４−メタンスルホニルピペラジン−１−イル）プロピオンアミド
１２０ｍｇ（０．９ｍｍｏｌ）の１−ヒドロキシベンゾトリアゾールおよび１７０ｍｇ（０．９ｍｍｏｌ）の１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩を８ｍｌのジメチルホルムアミド中の３４０ｍｇ（０．７ｍｍｏｌ）の（Ｓ）−３−（４−ブタ−２−イニルオキシベンゼンスルホニルアミノ）−２−（４−メタンスルホニルピペラジン−１−イル）プロパン酸溶液に加える。反応媒体を３０分間撹拌し、次いで３ｍｌのジメチルホルムアミド中の１２０ｍｇ（０．８ｍｍｏｌ）のＯ−ｔｅｒｔ−ブチルジメチル（ｄｉｍｅｔｈｙ）シリルヒドロキシルアミンを加える。次いで、反応媒体を周囲温度で２０時間撹拌し、次いで、２ｍｌの水および２ｍｌのクエン酸５％水溶液で加水分解する。３０分間撹拌した後、炭酸水素ナトリウムの飽和水溶液を加えてｐＨ＝８にし、次いで反応媒体を酢酸エチルで抽出する。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、濃縮する。残留物をジクロロメタンに取り、濾過し、次いで、真空下に乾燥する。８０ｍｇ（２３％）の（Ｓ）−３−（４−ブタ−２−イニルオキシベンゼンスルホニルアミノ）−Ｎ−ヒドロキシ−２−（４−メタンスルホニルピペラジン−１−イル）プロピオンアミドが、１５０℃の融点を有する白色固体の形態で得られる。
【０１２２】
１Ｈ  ＮＭＲ  （δ，  ＤＭＳＯ）：  １．８６  （ｓ，  ３Ｈ）；  ２．５５  （ｍ，  ４Ｈ）；  ２．８３  （ｓ，  ３Ｈ）；  ２．８５−２．８８  （ｍ，  １Ｈ）；  ２．９７−３．００  （ｍ，  ３Ｈ）；  ３．００−３．０６  （ｍ，  ２Ｈ）；  ３．１０−３．１２  （ｔ，  Ｊ＝４．８Ｈｚ，  １Ｈ）；  ４．８６  （ｓ，  ２Ｈ）；  ７．１５  （ｄ，  Ｊ＝９．２Ｈｚ，  ２Ｈ）；  ７．５１  （ｓ，  １Ｈ）；  ７．７５  （ｄ，  Ｊ＝９．２Ｈｚ，  ２Ｈ）；  ８．９４  （ｓ，  １Ｈ）；  １０．６  （ｓ，  １Ｈ）．
【０１２３】
実施例３：（Ｓ）−３−（４−ベンジルオキシ−ベンゼンスルホニルアミノ）−Ｎ−ヒドロキシ−２−（４−メタンスルホニルピペラジン−１−イル）プロピオンアミド
３．１：Ｎ，Ｎ−ビス−（２−クロロエチル）メタンスルホンアミド
１４．３ｍｌ（１８５ｍｍｏｌ）のメタンスルホニルクロリドを、先に１５分間撹拌した２００ｍｌのジクロロメタンおよび７０ｍｌのテトラヒドロフラン中の１５ｇ（８４ｍｍｏｌ）の市販のビス（２−クロロエチルアミン）塩酸塩および２６ｍｌ（１８５ｍｍｏｌ）のトリエチルアミンの溶液にゆっくり加え、次いで塩化トリエチルアンモニウムを除去するために濾過する。次いで、反応媒体を周囲温度で１８時間撹拌し、ジクロロメタンで抽出し、水で洗浄する。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、蒸発させる。得られた残留物をジイソプロピルエーテルで洗浄し、濾過し、次いで、真空下に乾燥する。１５．３ｇ（８２％）のＮ，Ｎ−ビス−（２−クロロエチル）メタンスルホンアミドが固体の形態で得られる。
【０１２４】
３．２：メチル（Ｓ）−３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−２−（４−メタンスルホニルピペラジン−１−イル）プロパノアート
９０ｍｌのジイソプロピルエチルアミン中の９．６ｇ（４４ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ビス−（２−クロロエチル）メタンスルホンアミドおよび１１．１ｇ（４４ｍｍｏｌ）のメチル２−アミノ−３−ｔｅｒｔ−ブトキシプロパノアート塩酸塩の溶液を１２７℃で１８時間加熱する。反応媒体は蒸発乾固させる。３１ｇの粗の残留物が得られ、シリカゲルのクロマトグラフィーによって精製し、溶出を９／１ヘプタン／酢酸エチル混合物を用い、次いで４／６まで極性を上げて実行する。５．５ｇ（３５％）のメチル（Ｓ）−３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−２−（４−メタンスルホニルピペラジン−１−イル）プロパノアートが得られる。
【０１２５】
３．３：メチル（Ｓ）−３−アミノ−２−（４−メタンスルホニルピペラジン−１−イル）プロパノアート二塩酸塩
４０ｍｌのメタノール中の４ｇ（１１ｍｍｏｌ）のメチル（Ｓ）−３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−２−（４−メタンスルホニルピペラジン−１−イル）プロパノアート（実施例２．４に記載したように調製する）の溶液、および５または６Ｍの濃度を有するイソプロパノール中の２０ｍｌの塩酸溶液を４０℃で１８時間撹拌し、次いで、真空下に濃縮する。得られた残留物を２００ｍｌのジエチルエーテルに取り、濾過し、次いで真空下に乾燥する。３．５ｇ（９４％）のメチル（Ｓ）−３−アミノ−２−（４−メタンスルホニルピペラジン−１−イル）プロパノアート二塩酸塩がベージュ色の固体の形態で得られる。
【０１２６】
３．４：４−ベンジルオキシベンゼンスルホン酸のナトリウム塩
６４ｍｌ（５３９ｍｍｏｌ）の臭化ベンジルを、７００ｍｌのイソプロパノール中の５０ｇ（２１５ｍｍｏｌ）の４−ヒドロキシベンゼンスルホン酸二水和物のナトリウム塩の溶液および１Ｍの濃度を有する２５０ｍｌ（２５０ｍｍｏｌ）の水酸化ナトリウム水溶液に加える。反応媒体を７０℃で２０時間加熱する。真空下でのイソプロパノールの濃縮後、生成物は沈殿し、濾別する。６１ｇ（１００％）の４−ベンジルオキシベンゼンスルホン酸のナトリウム塩が白色固体の形態で得られる。
【０１２７】
３．５：４−ベンジルオキシベンゼンスルホニルクロリド
２５０ｍｌのジクロロメタン中の５５ｍｌ（６３９ｍｍｏｌ）の塩化オキサリルの溶液を２００ｍｌのジメチルホルムアミド中の６１ｇ（２１３ｍｍｏｌ）の４−ベンジルオキシベンゼンスルホン酸のナトリウム塩の溶液に、−２０℃から−１０℃の間に温度を維持しながら滴下する。添加後、反応媒体を周囲温度へゆっくり戻し、次いで１８時間撹拌し、氷上に注ぎ、酢酸エチルで抽出する。有機相を水および塩化ナトリウムの飽和水溶液で洗浄し、真空下に濃縮する。５４ｇ（８９％）の４−ベンジルオキシベンゼンスルホニルクロリドが白色固体の形態で得られる。
【０１２８】
３．６：メチル（Ｓ）−３−（４−ベンジルオキシベンゼンスルホニルアミノ）−２−（４−メタンスルホニルピペラジン−１−イル）プロパノアート
８ｍｌのジクロロメタン中の１．１ｍｌ（７．８ｍｍｏｌ）のトリエチルアミン、次いで７３０ｍｇ（２．６ｍｍｏｌ）の４−ベンジルオキシベンゼンスルホニルクロリドを２０ｍｌのジクロロメタン中の８００ｍｇ（２．４ｍｍｏｌ）のメチル（Ｓ）−３−アミノ−２−（４−メタンスルホニルピペラジン−１−イル）プロパノアート二塩酸塩の溶液に加え、反応媒体を周囲温度で３時間撹拌する。水の添加後、生成物をジクロロメタンで抽出する。有機相を水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、濃縮する。
【０１２９】
得られた残留物をシリカゲルのクロマトグラフィーによって精製し、溶出を８／２ヘプタン／酢酸エチル混合物を用いて実行する。０．９ｇ（７５％）のメチル（Ｓ）−３−（４−ベンジルオキシベンゼンスルホニルアミノ）−２−（４−メタンスルホニルピペラジン−１−イル）プロパノアートが白色固体の形態で得られる。
【０１３０】
３．７：（Ｓ）−３−（４−ベンジルオキシベンゼンスルホニルアミノ）−２−（４−メタンスルホニルピペラジン−１−イル）プロパン酸
１Ｍの濃度を有する２．６ｍｌ（２．６ｍｍｏｌ）の水酸化リチウムの水溶液を、２０ｍｌのテトラヒドロフランおよび０．５ｍｌの水中の９００ｍｇ（１．８ｍｍｏｌ）のメチル（Ｓ）−３−（４−ベンジルオキシベンゼンスルホニルアミノ）−２−（４−メタンスルホニルピペラジン−１−イル）プロパノアートの溶液に加える。反応媒体を周囲温度で１８時間撹拌し、次いで、ＴＨＦを真空下に留去する。１Ｍの濃度を有する２．８ｍｌの酢酸水溶液、次いで３０ｍｌの水を加え、生成物は沈殿する。懸濁液を１００℃で３０分間撹拌し、次いで周囲温度へ戻し、濾過し、真空下に乾燥する。７５０ｍｇ（８６％）の（Ｓ）−３−（４−ベンジルオキシベンゼンスルホニルアミノ）−２−（４−メタンスルホニルピペラジン−１−イル）プロパン酸が白色固体の形態で得られる。
【０１３１】
３．８：（Ｓ）−３−（４−ベンジルオキシベンゼンスルホニルアミノ）−Ｎ−ヒドロキシ−２−（４−メタンスルホニルピペラジン−１−イル）プロピオンアミド
２２４ｍｇ（１．７ｍｍｏｌ）の１−ヒドロキシベンゾトリアゾールおよび３１８ｍｇ（１．７ｍｍｏｌ）の１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩を２０ｍｌのジメチルホルムアミド中の７５０ｍｇ（１．５ｍｍｏｌ）の（Ｓ）−３−（４−ベンジルオキシベンゼンスルホニルアミノ）−２−（４−メタンスルホニルピペラジン−１−イル）プロパン酸に連続的に加える。周囲温度で２０分間撹拌した後、３ｍｌのジメチルホルムアミド中の２４４ｍｇ（１．７ｍｍｏｌ）のＯ−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルヒドロキシルアミンの溶液を加える。次いで、反応媒体は周囲温度で１８時間撹拌し、次いで、２ｍｌの炭酸水素ナトリウムの飽和水溶液を加え、最後に２ｍｌの水を加える。酢酸エチルで抽出した後、有機相を炭酸水素ナトリウムの飽和水溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、濃縮する。得られた粗の残留物を１５ｍｌの酢酸エチルに取り、７０℃に加熱し、次いで、周囲温度に戻し、濾過し、真空下に乾燥する。
【０１３２】
３００ｍｇ（３４％）の（Ｓ）−３−（４−ベンジルオキシベンゼンスルホニルアミノ）−Ｎ−ヒドロキシ−２−（４−メタンスルホニルピペラジン−１−イル）プロピオンアミドが、１６５℃の融点を有する白色固体の形態で得られる。
【０１３３】
１Ｈ  ＮＭＲ  （δ，  ＤＭＳＯ）：  ２．４０−２．５０  （ｍ，  ２Ｈ）；  ２．５０−２．６０  （ｍ，  ２Ｈ）；  ２．８４  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．００−３．０５  （ｍ，  ４Ｈ）；  ３．０６−３．０９  （ｍ，  ２Ｈ）；  ３．３４  （ｓ，  １Ｈ）；  ５．１９  （ｓ，  ２Ｈ）；  ７．１９  （ｄ，  Ｊ＝８，４Ｈｚ，  ２Ｈ）；  ７．３０−７．３４  （ｍ，  １Ｈ）；  ７．３５−７．４７  （ｍ，  ５Ｈ）；  ７．７３  （ｄ，  Ｊ＝８．４Ｈｚ，  ２Ｈ）；  ８．９３  （ｓ，  １Ｈ）；  １０．６５  （ｓ，  １Ｈ）．
【０１３４】
実施例４：（Ｓ）−３−［（４−ベンジルオキシベンゼンスルホニル）メチルアミノ］−Ｎ−ヒドロキシ−２−（４−メタンスルホニルピペラジン−１−イル）プロピオンアミド
４．１：メチル（Ｓ）−３−［（４−ベンジルオキシベンゼンスルホニル）メチルアミノ］−２−（４−メタンスルホニルピペラジン−１−イル）プロパノアート
３００ｍｇ（１．９ｍｍｏｌ）の炭酸カリウムおよび次いで０．２ｍｌ（３．１ｍｍｏｌ）のヨウ化メチルを、１５ｍｌのジメチルホルムアミド中の８００ｍｇ（１．６ｍｍｏｌ）のメチル（Ｓ）−３−（４−ベンジルオキシベンゼンスルホニルアミノ）−２−（４−メタンスルホニルピペラジン−１−イル）プロパノアート（３．６に記載したように調製する）の溶液に加える。次いで、反応媒体を周囲温度で２０時間撹拌し、加水分解し、次いで、酢酸エチルで希釈する。生成物を酢酸エチルで抽出する。有機相を水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過する。
【０１３５】
濾液を真空下に濃縮して、白色固体の形態の８２０ｍｇ（１００％）のメチル（Ｓ）−３−（４−ベンジルオキシベンゼンスルホニルアミノ）−２−（４−メタンスルホニルピペラジン−１−イル）プロパノアートを与える。
【０１３６】
４．２：（Ｓ）−３−［（４−ベンジルオキシベンゼンスルホニル）メチルアミノ］−２−（４−メタンスルホニルピペラジン−１−イル）プロパン酸
実施例３．７と同様にして、８２０ｍｇ（１、６ｍｍｏｌ）のメチル（Ｓ）−３−［（４−ベンジルオキシベンゼンスルホニル）メチルアミノ］−２−（４−メタンスルホニルピペラジン−１−イル）プロパノアートを使用して、７２０ｍｇ（９０％）の（Ｓ）−３−［（４−ベンジルオキシベンゼンスルホニル）メチルアミノ］−２−（４−メタンスルホニルピペラジン−１−イル）プロパン酸が白色固体の形態で得られる。
【０１３７】
４．３：（Ｓ）−３−［（４−ベンジルオキシベンゼンスルホニル）メチルアミノ］−Ｎ−ヒドロキシ−２−（４−メタンスルホニルピペラジン−１−イル）プロピオンアミド
実施例３．８と同様にして、７２０ｍｇ（１．４ｍｍｏｌ）の（Ｓ）−３−［（４−ベンジルオキシベンゼンスルホニル）メチルアミノ］−２−（４−メタンスルホニルピペラジン−１−イル）プロパン酸を使用して、３６０ｍｇ（４９％）の（Ｓ）−３−［（４−ベンジルオキシベンゼンスルホニル）メチルアミノ］−Ｎ−ヒドロキシ−２−（４−メタンスルホニルピペラジン−１−イル）プロピオンアミドが、１１０℃の融点を有する白色固体の形態で得られる。
【０１３８】
１Ｈ  ＮＭＲ  （δ，  ＤＭＳＯ）：  ２．５８−２．６３  （ｍ，  ２Ｈ）；  ２．６５  （ｓ，  ３Ｈ）；  ２．６７−２．７３  （ｍ，  ２Ｈ）；  ２．８６  （ｓ，  ３Ｈ）；  ２．９８−３．０５  （ｍ，  ４Ｈ）；  ３．０５−３．０９  （ｍ，  １Ｈ）；  ３．２４−３．２５  （ｍ，  １Ｈ）；  ３．２８−３．３１  （ｍ，  １Ｈ）；  ５．２１  （ｓ，  ２Ｈ）；  ７．２４  （ｄ，  Ｊ＝８．９Ｈｚ，  ２Ｈ）；  ７．３４−７．４４  （ｍ，  ３Ｈ）；  ７．４８  （ｄ，  Ｊ＝７．２Ｈｚ，  ２Ｈ）；  ７．７２  （ｄ，  Ｊ＝８．９Ｈｚ，  ２Ｈ）；  ８．９９  （ｓ，  １Ｈ）；  １０．６９  （ｓ，  １Ｈ）．
【０１３９】
実施例５：（Ｓ）−Ｎ−ヒドロキシ−２−（４−メタンスルホニルピペラジン−１−イル）−３−［４−（２−メチルキノリン−４−イルメトキシ）ベンゼンスルホニルアミノ］プロピオンアミド
５．１：メチル（Ｓ）−３−（４−ヒドロキシベンゼンスルホニルアミノ）−２−（４−メタンスルホニルピペラジン−１−イル）プロパノアート
６０ｍｌのエタノール、３０ｍｌのジオキサンおよび０．５ｍｌの氷酢酸中の２．０ｇ（３．９ｍｍｏｌ）のメチル（Ｓ）−３−（４−ベンジルオキシベンゼンスルホニルアミノ）−２−（４−メタンスルホニルピペラジン−１−イル）プロパノアート（実施例３．６に記載したように調製する）の溶液を窒素流下に脱気し、次いで３ｍｌのジオキサン中の２００ｍｇ（１０重量％）のパラジウム炭素１０％懸濁液を加える。反応媒体を水素雰囲気下に置き、周囲温度で１８時間撹拌する。セライトに通して濾過した後、濾液を加水分解し、次いで、生成物を酢酸エチルで抽出する。有機相を水、次いで塩化ナトリウム飽和水溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、真空下に濃縮する。１．６５ｇ（１００％）のメチル（Ｓ）−３−（４−ヒドロキシベンゼンスルホニルアミノ）−２−（４−メタンスルホニルピペラジン−１−イル）プロパノアートが白色固体の形態で得られる。
【０１４０】
５．２：メチル（Ｓ）−２−（４−メタンスルホニルピペラジン−１−イル）−３−［４−（２−メチルキノリン−４−イルメトキシ）ベンゼンスルホニルアミノ］プロパノアート
２８０ｍｇ（０．８５ｍｍｏｌ）の炭酸セシウム、続いて１６０ｍｇ（０．８５ｍｍｏｌ）の４−クロロメチル−２−メチルキノリン、および１５ｍｇのヨウ化カリウムを、１０ｍｌのアセトン中の３００ｍｇ（０．７１ｍｍｏｌ）のメチル（Ｓ）−３−（４−ヒドロキシベンゼンスルホニルアミノ）−２−（４−メタンスルホニルピペラジン−１−イル）プロパノアートの溶液に加える。反応媒体を周囲温度で１８時間撹拌し、濾過し、真空下に濃縮する。粗生成物をシリカゲルのクロマトグラフィーによって精製し、溶出を４０／６０ヘプタン／酢酸エチル混合物を用いて実行する。１３０ｍｇ（３２％）のメチル（Ｓ）−２−（４−メタンスルホニルピペラジン−１−イル）−３−［４−（２−メチルキノリン−４−イルメトキシ）ベンゼンスルホニルアミノ］プロパノアートが白色固体の形態で得られる。
【０１４１】
５．３：（Ｓ）−２−（４−メタンスルホニルピペラジン−１−イル）−３−［４−（２−メチルキノリン−４−イルメトキシ）ベンゼンスルホニルアミノ］プロパン酸
実施例３．７と同様にして、１３０ｍｇ（０．２ｍｍｏｌ）のメチル（Ｓ）−２−（４−メタンスルホニルピペリジン−１−イル）−３−［４−（２−メチルキノリン−４−イルメトキシ）ベンゼンスルホニルアミノ］プロパノアートを使用して、１２０ｍｇ（９９％）の（Ｓ）−２−（４−メタンスルホニルピペリジン−１−イル）−３−［４−（２−メチルキノリン−４−イルメトキシ）ベンゼンスルホニルアミノ］−プロパン酸が白色固体の形態で得られる。
【０１４２】
５．４：（Ｓ）−Ｎ−ヒドロキシ−２−（４−メタンスルホニルピペラジン−１−イル）−３−［４−（２−メチルキノリン−４−イルメトキシ）ベンゼンスルホニルアミノ］プロピオンアミド
実施例３．８と同様にして、１２３ｍｇ（０．２ｍｍｏｌ）の（Ｓ）−２−（４−メタンスルホニルピペラジン−１−イル）−３−［４−（２−メチルキノリン−４−イルメトキシ）ベンゼンスルホニルアミノ］プロパン酸を使用して、９０ｍｇ（６９％）の（Ｓ）−Ｎ−ヒドロキシ−２−（４−メタンスルホニルピペラジン−１−イル）−３−［４−（２−メチルキノリン−４−イルメトキシ）−ベンゼンスルホニルアミノ］プロピオンアミドが、１８５℃の融点を有する固体の形態で得られる。
【０１４３】
１Ｈ  ＮＭＲ  （δ，  ＤＭＳＯ）：  ２．５４−２．６０  （ｍ，  ４Ｈ）；  ２．７２  （ｓ，  ３Ｈ）；  ２．８８  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．８８−２．９３  （ｍ，  １Ｈ）；  ３．０１−３．０５  （ｍ，  １Ｈ）；  ３．０６−３．１２  （ｍ，  ４Ｈ）；  ３．１３−３．１６  （ｔ，  Ｊ＝７Ｈｚ，  １Ｈ）；  ５．７６  （ｓ，  ２Ｈ）；  ７．３８  （ｄ，  Ｊ＝８Ｈｚ，  ２Ｈ）；  ７．５７  （ｓ，  １Ｈ）；  ７．６１−７．６６  （ｍ，  ２Ｈ）；  ７．７８−７．８５  （ｍ，  ３Ｈ）；  ８．０２  （ｄ，  Ｊ＝８．２Ｈｚ，  １Ｈ）；  ８．１５  （ｄ，  Ｊ＝  ８．２Ｈｚ，  １Ｈ）；  ８．９８  （ｓ，  １Ｈ）；  １０．７１  （ｓ，  １Ｈ）．
【０１４４】
実施例６：（Ｓ）−Ｎ−ヒドロキシ−２−（４−メタンスルホニルピペラジン−１−イル）−３−［４−（ナフタレン−１−イルメトキシ）ベンゼンスルホニルアミノ］プロピオンアミド
６．１：メチル（Ｓ）−２−（４−メタンスルホニルピペラジン−１−イル）−３−［４−（２−メチルキノリン−４−イルメトキシ）ベンゼンスルホニルアミノ］プロパノアート
実施例５．２と同様にして、１６０ｍｇ（０．９ｍｍｏｌ）の４−クロロメチル−２−メチルキノリンおよび３００ｍｇ（０．７ｍｍｏｌ）のメチル（Ｓ）−３−（４−ヒドロキシ−ベンゼンスルホニルアミノ）−２−（４−メタンスルホニルピペラジン−１−イル）プロパノアート（５．１に記載したように調製する）を使用して、１３０ｍｇ（３２％）のメチル（Ｓ）−２−（４−メタンスルホニルピペラジン−１−イル）−３−［４−（２−メチルキノリン−４−イルメトキシ）ベンゼンスルホニルアミノ］プロパノアートが白色固体の形態で得られる。
【０１４５】
６．２：（Ｓ）−２−（４−メタンスルホニルピペラジン−１−イル）−３−［４−（ナフタレン−１−イルメトキシ）ベンゼンスルホニルアミノ］−プロパン酸
実施例３．７と同様にして、２４０ｍｇ（０．６ｍｍｏｌ）のメチル（Ｓ）−２−（４−メタンスルホニルピペラジン−１−イル）−３−［４−（ナフタレン−１−イルメトキシ）ベンゼンスルホニルアミノ］プロパノアートを使用して、２１０ｍｇ（９１％）の（Ｓ）−２−（４−メタンスルホニルピペラジン−１−イル）−３−［４−（ナフタレン−１−イルメトキシ）ベンゼン−スルホニルアミノ］−プロパン酸が白色固体の形態で得られる。
【０１４６】
６．３：（Ｓ）−Ｎ−ヒドロキシ−２−（４−メタンスルホニルピペラジン−１−イル）−３−［４−（ナフタレン−１−イルメトキシ）ベンゼンスルホニルアミノ］プロピオンアミド
実施例３．８と同様にして、２１０ｍｇ（０．４ｍｍｏｌ）の（Ｓ）−２−（４−メタンスルホニルピペラジン−１−イル）−３−［４−（ナフタレン−１−イルメトキシ）ベンゼンスルホニルアミノ］プロパン酸を使用して、７０ｍｇ（３３％）の（Ｓ）−Ｎ−ヒドロキシ−２−（４−メタンスルホニルピペラジン−１−イル）−３−［４−（ナフタレン−１−イルメトキシ）ベンゼン−スルホニルアミノ］プロピオンアミドが、１４８℃の融点を有するベージュ色の固体の形態で得られる。
【０１４７】
１Ｈ  ＮＭＲ  （δ，  ＤＭＳＯ）：  ２．４５  （ｍ，  ２Ｈ）；  ２．６０  （ｍ，  ２Ｈ）；  ２．８５  （ｓ，  ３Ｈ）；  ２．９０−３．０５  （ｍ，  ４Ｈ）；  ３．０６−３．１５  （ｍ，  ２Ｈ）；  ３．３５  （ｓ，  １Ｈ）；  ５．６６  （ｓ，  ２Ｈ）；  ７．３０  （ｄ，  Ｊ＝８．４Ｈｚ，  ２Ｈ）；  ７．５０−７．６０  （ｍ，  ４Ｈ）；  ７．７０  （ｄ，  Ｊ＝６．２Ｈｚ，  １Ｈ）；  ７．７７  （ｄ，  Ｊ＝８．２Ｈｚ，  ２Ｈ）；  ７．９５−８．０５  （ｍ，  ２Ｈ）；  ８．１０  （ｄ，  Ｊ＝６．４Ｈｚ，  １Ｈ）；  ８．９４  （ｓ，  １Ｈ）；  １０．７０  （ｓ，  １Ｈ）．
【０１４８】
実施例７：（Ｓ）−Ｎ−ヒドロキシ−２−（４−メタンスルホニルピペラジン−１−イル）−３−（４−プロポキシベンゼンスルホニルアミノ）プロピオンアミド
７．１：メチル（Ｓ）−２−（４−メタンスルホニルピペラジン−１−イル）−３−（４−プロポキシベンゼンスルホニルアミノ）プロパノアート
実施例５．２と同様にして、０．１ｍｌ（１．３ｍｍｏｌ）の１−ブロモプロパンおよび４００ｍｇ（０．９５ｍｍｏｌ）のメチル（Ｓ）−３−（４−ヒドロキシベンゼンスルホニルアミノ）−２−（４−メタンスルホニルピペラジン−１−イル）プロパノアート（５．１中に記載されるように調製した）を使用して、２２０ｍｇ（５０％）のメチル（Ｓ）−２−（４−メタンスルホニルピペラジン−１−イル）−３−（４−プロポキシベンゼンスルホニルアミノ）プロパノアートが無色の油の形態で得られる。
【０１４９】
７．２：（Ｓ）−２−（４−メタンスルホニルピペラジン−１−イル）−３−（４−プロポキシベンゼンスルホニルアミノ）プロパン酸
実施例３．７と同様にして、２２０ｍｇ（０．５ｍｍｏｌ）のメチル（Ｓ）−２−（４−メタンスルホニルピペラジン−１−イル）−３−（４−プロポキシベンゼンスルホニルアミノ）プロパノアートを使用して、１９０ｍｇ（９０％）の（Ｓ）−２−（４−メタンスルホニルピペラジン−１−イル）−３−（４−プロポキシベンゼンスルホニルアミノ）プロパン酸が白色固体の形態で得られる。
【０１５０】
７．３：（Ｓ）−Ｎ−ヒドロキシ−２−（４−メタンスルホニルピペラジン−１−イル）−３−（４−プロポキシベンゼンスルホニルアミノ）−プロピオンアミド
実施例３．８と同様にして、１９０ｍｇ（０．４ｍｍｏｌ）の（Ｓ）−２−（４−メタンスルホニルピペラジン−１−イル）−３−（４−プロポキシベンゼンスルホニルアミノ）プロパン酸を使用して、３０ｍｇ（１６％）の（Ｓ）−Ｎ−ヒドロキシ−２−（４−メタンスルホニルピペラジン−１−イル）−３−（４−プロポキシベンゼンスルホニルアミノ）プロピオンアミドが、１３７℃の融点を有する白色固体の形態で得られる。
【０１５１】
１Ｈ  ＮＭＲ  （δ，  ＤＭＳＯ）：  ０．９１  （ｔ，  Ｊ＝７．３Ｈｚ，  ３Ｈ）；  １．６３−１．７３  （ｍ，  ２Ｈ）；  ２．４５  （ｍ，  ２Ｈ）；  ２．５５  （ｍ，  ２Ｈ）；  ２．７７  （ｓ，  ３Ｈ）；  ２．８２  （ｍ，  １Ｈ）；  ２．８３−２．９５  （ｍ，  ４Ｈ）；  ２．９５−３．０５  （ｍ，  ２Ｈ）；  ３．９４  （ｔ，  Ｊ＝６．４Ｈｚ，  ２Ｈ）；  ７．０３  （ｄ，  Ｊ＝８．７Ｈｚ，  ２Ｈ）；  ７．３８  （ｍ，  １Ｈ）；  ７．６５  （ｄ，  Ｊ＝８．７Ｈｚ，  ２Ｈ）；  ８．８５  （ｓ，  １Ｈ）；  １０．５８  （ｓ，  １Ｈ）．
【０１５２】
実施例８：（Ｓ）−３−［４−（３−シアノベンジルオキシ）ベンゼンスルホニルアミノ］−Ｎ−ヒドロキシ−２−（４−メタンスルホニルピペラジン−１−イル）プロピオンアミド
８．１：メチル（Ｓ）−３−［４−（３−シアノベンジルオキシ）ベンゼンスルホニルアミノ］−２−（４−メタンスルホニルピペラジン−１−イル）プロパノアート
実施例５．２と同様にして、２０５ｍｇ（１ｍｍｏｌ）の３−（ブロモメチル）ベンゾニトリルおよび４００ｍｇ（０．９５ｍｍｏｌ）のメチル（Ｓ）−３−（４−ヒドロキシベンゼンスルホニルアミノ）−２−（４−メタンスルホニルピペラジン−１−イル）プロパノアート（実施例５．１に記載したように調製する）を使用して、２９５ｍｇ（５８％）のメチル（Ｓ）−３−［４−（３−シアノベンジルオキシ）ベンゼンスルホニルアミノ］−２−（４−メタンスルホニルピペラジン−１−イル）プロパノアートが白色固体の形態で得られる。
【０１５３】
８．２：（Ｓ）−３−［４−（３−シアノベンジルオキシ）ベンゼンスルホニルアミノ］−２−（４−メタンスルホニルピペラジン−１−イル）プロパン酸
実施例３．７と同様にして、２９５ｍｇ（０．５ｍｍｏｌ）のメチル（Ｓ）−３−［４−（３−シアノベンジルオキシ）ベンゼンスルホニルアミノ］−２−（４−メタンスルホニルピペラジン−１−イル）プロパノアートを使用して、２７０ｍｇ（９４％）の（Ｓ）−３−［４−（３−シアノベンジルオキシ）ベンゼンスルホニルアミノ］−２−（４−メタンスルホニルピペラジン−１−イル）プロパン酸が白色固体の形態で得られる。
【０１５４】
８．３：（Ｓ）−３−［４−（４−シアノベンジルオキシ）ベンゼンスルホニルアミノ］−Ｎ−ヒドロキシ−２−（４−メタンスルホニルピペラジン−１−イル）プロピオンアミド
実施例３．８と同様にして、２６４ｍｇ（０．５ｍｍｏｌ）の（Ｓ）−３−［４−（３−シアノベンジルオキシ）ベンゼンスルホニルアミノ］−２−（４−メタンスルホニルピペラジン−１−イル）プロパン酸を使用して、１０７ｍｇ（４０％）の（Ｓ）−３−［４−（３−シアノベンジルオキシ）ベンゼンスルホニルアミノ］−Ｎ−ヒドロキシ−２−（４−メタンスルホニルピペラジン−１−イル）プロピオンアミドが、１０８℃の融点を有するベージュ色の粉体の形態で得られる。
【０１５５】
１Ｈ  ＮＭＲ  （δ，  ＤＭＳＯ）：  ２．５５  （ｍ，  ４Ｈ）；  ２．８４  （ｓ，  ３Ｈ）；  ２．９５−３．０５  （ｍ，  ４Ｈ）；  ３．１０  （ｔ，  Ｊ＝６．４Ｈｚ，  １Ｈ）；  ３．３４  （ｍ；  ２Ｈ）；  ５．２６  （ｓ，  ２Ｈ）；  ７．２２  （ｄ，  Ｊ＝８．６Ｈｚ，  ２Ｈ）；  ７．５０  （ｓ，  １Ｈ）；  ７．６４  （ｔ，  Ｊ＝７．６Ｈｚ，  １Ｈ）；  ７．７６  （ｄ，  Ｊ＝８．６Ｈｚ，  ２Ｈ）；  ７．８３  （ｔ，  Ｊ＝８Ｈｚ，  ２Ｈ）；  ７．９６  （ｓ，  １Ｈ）；  ８．９３  （ｓ，  １Ｈ）；  １０．６６  （ｓ，  １Ｈ）．
【０１５６】
実施例９：（Ｓ）−３−［４−（４−シアノベンジルオキシ）ベンゼンスルホニルアミノ］−Ｎ−ヒドロキシ−２−（４−メタンスルホニルピペラジン−１−イル）プロピオンアミド
９．１：メチル（Ｓ）−３−［４−（４−シアノベンジルオキシ）ベンゼンスルホニルアミノ］−２−（４−メタンスルホニルピペラジン−１−イル）プロパノアート
実施例５．２と同様にして、４００ｍｇ（１ｍｍｏｌ）のメチル（Ｓ）−３−（４−ヒドロキシベンゼンスルホニルアミノ）−２−（４−メタンスルホニルピペラジン−１−イル）プロパノアート（５．１に記載したように調製する）および２０５ｍｇ（１．１ｍｍｏｌ）の４−（ブロモメチル）ベンゾニトリルを使用して、２２９ｍｇ（４５％）のメチル（Ｓ）−３−［４−（４−シアノベンジルオキシ）ベンゼンスルホニルアミノ］−２−（４−メタンスルホニルピペラジン−１−イル）プロパノアートが白色固体の形態で得られる。
【０１５７】
９．２：（Ｓ）−３−［４−（４−シアノベンジルオキシ）ベンゼンスルホニルアミノ］−２−（４−メタンスルホニルピペラジン−１−イル）プロパン酸
実施例３．７と同様にして、２２９ｍｇ（０．４ｍｍｏｌ）のメチル（Ｓ）−３−［４−（４−シアノベンジルオキシ）ベンゼンスルホニルアミノ］−２−（４−メタンスルホニルピペラジン−１−イル）プロパノアートを使用して、２０２ｍｇ（９１％）の（Ｓ）−３−［４−（４−シアノベンジルオキシ）ベンゼンスルホニルアミノ］−２−（４−メタンスルホニルピペラジン−１−イル）プロパン酸が白色固体の形態で得られる。
【０１５８】
９．３：（Ｓ）−３−［４−（４−シアノベンジルオキシ）ベンゼンスルホニルアミノ］−Ｎ−ヒドロキシ−２−（４−メタンスルホニルピペラジン−１−イル）プロピオンアミド
実施例３．８と同様にして、１９７ｍｇ（０．４ｍｍｏｌ）の（Ｓ）−３−［４−（４−シアノベンジルオキシ）ベンゼンスルホニルアミノ］−２−（４−メタンスルホニルピペラジン−１−イル）−プロパン酸を使用して、８１ｍｇ（４０％）の（Ｓ）−３−［４−（４−シアノベンジルオキシ）ベンゼンスルホニルアミノ］−Ｎ−ヒドロキシ−２−（４−メタンスルホニルピペラジン−１−イル）プロピオンアミドが、１０９℃の融点を有するベージュ色の粉体の形態で得られる。
【０１５９】
１Ｈ  ＮＭＲ  （δ，  ＤＭＳＯ）：  ２．５０−２．６０  （ｍ，  ４Ｈ）；  ２．８４  （ｓ，  ３Ｈ）；  ２．９６  −３．０１  （ｍ，  ４Ｈ）；  ３．０９  （ｔ，  Ｊ＝７Ｈｚ，  １Ｈ）；  ３．３４  （ｓ，  ２Ｈ）；  ５．３２  （ｓ，  ２Ｈ）；  ７．２２  （ｄ，  Ｊ＝８．８Ｈｚ，  ２Ｈ）；  ７．５０  （ｍ，  １Ｈ）；  ７．６６  （ｄ，  Ｊ＝８．１Ｈｚ，  ２Ｈ）；  ７．７５  （ｄ，  Ｊ＝８．８Ｈｚ，  ２Ｈ）；  ７．８９  （ｄ，  Ｊ＝８．１Ｈｚ，  ２Ｈ）；  ８．９３  （ｓ，  １Ｈ）；  １０．６６  （ｓ，  １Ｈ）．
【０１６０】
実施例１０：ベンジル４−｛（Ｓ）−１−ヒドロキシカルバモイル−２−［４−（２−メチルキノリン−４−イルメトキシ）ベンゼンスルホニルアミノ］エチル｝ピペラジン−１−カルボキシラート
１０．１：ベンジルビス（２−クロロエチル）カルバマート
１３．２ｍｌ（９２ｍｍｏｌ）のクロロギ酸ベンジルを、０℃に冷却し、前もって１５分間撹拌した、２００ｍｌのジクロロメタンおよび７０ｍｌのテトラヒドロフラン中の１５ｇ（８４ｍｍｏｌ）のビス（２−クロロエチルアミン）塩酸塩、２６ｍｌ（１８５ｍｍｏｌ）のトリエチルアミンの溶液にゆっくり加え、次いで、塩化トリエチルアンモニウムを除去するために濾過する。反応媒体を周囲温度で１８時間撹拌する。水の添加後、反応媒体を酢酸エチルで抽出する。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、蒸発させる。２０ｇの粗の残留物が得られ、シリカゲルのクロマトグラフィーによって精製し、溶出を８／２ヘプタン／酢酸エチル混合物を用いて実行する。６ｇ（２６％）のベンジルビス（２−クロロエチル）カルバマートがこのようにして得られる。
【０１６１】
１０．２：ベンジル４−（（Ｓ）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−１−メトキシカルボニルエチル）ピペラジン−１−カルボキシラート
４０ｍｌのジイソプロピルエチルアミン中の５．５ｇ（２０ｍｍｏｌ）のベンジルビス（２−クロロエチル）カルバマートおよび５．１ｇ（２０ｍｍｏｌ）のメチル２−アミノ−３−ｔｅｒｔ−ブトキシプロパノアート塩酸塩の溶液を１２７℃で１８時間加熱する。冷却後に、反応媒体は蒸発乾固させる。１７ｇの粗の残留物が得られシリカゲルのクロマトグラフィーによって精製し、溶出を９／１から４／６までのヘプタン／酢酸エチル混合物で実行する。１．６ｇ（１９％）のベンジル４−（（Ｓ）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−１−メトキシカルボニルエチル）ピペラジン−１−カルボキシラート
【０１６２】
１０．３：ベンジル４−（２−アミノ−１−メトキシカルボニルエチル）ピペラジン−１−カルボキシラート二塩酸塩
濃度５−６Ｎを有するイソプロパノール中の３．５ｍｌの塩酸溶液中の１．４５ｇ（３．４ｍｍｏｌ）のベンジル４−（（Ｓ）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−１−メトキシカルボニルエチル）ピペラジン−１−カルボキシラートの溶液および１０ｍｌのメタノールを４０℃で３時間加熱し、次いで蒸発させる。残留物をジエチルエーテルに取り、濾過する。１．２ｇ（９０％）のベンジル４−（２−アミノ−１−メトキシカルボニルエチル）ピペラジン−１−カルボキシラート二塩酸塩が固体の形態で得られる。
【０１６３】
１０．４：ベンジル４−［（Ｓ）−２−（４−ヒドロキシベンゼンスルホニルアミノ）−１−メトキシカルボニルエチル］ピペラジン−１−カルボキシラート
２０ｍｌのジクロロメタン中の２．１ｍｌ（１５ｍｍｏｌ）のトリエチルアミン、次いで９２０ｍｇ（５ｍｍｏｌ）の４−ヒドロキシベンゼンスルホニルクロリドを、０℃に前もって冷やした３０ｍｌのジクロロメタン中の１．１ｇ（３ｍｍｏｌ）のベンジル４−（２−アミノ−１−メトキシカルボニルエチル）ピペラジン−１−カルボキシラート二塩酸塩の溶液に滴下する。次いで、反応媒体を周囲温度で１８時間撹拌する。水の添加後、反応媒体をジクロロメタンで抽出する。有機相を水で洗浄し（ｉｓ  ｗｉｔｈ  ｗａｔｅｒ）、次いで硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、真空下に濃縮する。得られた粗の残留物をシリカゲルのクロマトグラフィーによって精製し、溶出を５０／５０ヘプタン／酢酸エチル混合物を用いて実行する。６０ｍｇ（４６％）のベンジル４−［２−（４−ヒドロキシベンゼンスルホニルアミノ）−１−メトキシカルボニルエチル］ピペラジン−１−カルボキシラートが白色固体の形態で得られる。
【０１６４】
１０．５：ベンジル４−｛（Ｓ）−１−メトキシカルボニル−２−［４−（２−メチルキノリン−４−イルメトキシ）ベンゼンスルホニルアミノ］−エチル｝ピペラジン−１−カルボキシラート
実施例５．２と同様にして、２６０ｍｇ（１．４ｍｍｏｌ）の４−クロロメチル−２−メチルキノリンおよび６００ｍｇ（１．３ｍｍｏｌ）のベンジル４−［（Ｓ）−２−（４−ヒドロキシベンゼンスルホニルアミノ）−１−メトキシカルボニルエチル］ピペラジン−１−カルボキシラートを使用して、３２０ｍｇ（４０％）のベンジル４−｛（Ｓ）−１−メトキシカルボニル−２−［４−（２−メチルキノリン−４−イルメトキシ）ベンゼンスルホニルアミノ］エチル｝ピペラジン−１−カルボキシラートが白色固体の形態で得られる。
【０１６５】
１０．６：ベンジル４−｛（Ｓ）−１−カルボキシ−２−［４−（２−メチルキノリン−４−イルメトキシベンゼンスルホニルアミノ］エチル｝ピペラジン−１−カルボキシラート
実施例３．７と同様にして、１６０ｍｇ（０．２５ｍｍｏｌ）のベンジル４−｛（Ｓ）−１−メトキシカルボニル−２−［４−（２−メチルキノリン−４−イルメトキシ）ベンゼンスルホニルアミノ］エチル｝ピペラジン−１−カルボキシラートを使用して、１３５ｍｇ（８７％）のベンジル４−｛（Ｓ）−１−カルボキシ−２−［４−（２−メチルキノリン−４−イルメトキシ−ベンゼンスルホニルアミノ］エチル｝ピペラジン−１−カルボキシラートがベージュ色の固体の形態で得られる。
【０１６６】
１０．７：ベンジル４−｛（Ｓ）−１−ヒドロキシカルバモイル−２−［４−（２−メチルキノリン−４−イルメトキシ）ベンゼンスルホニルアミノ］−エチル｝ピペラジン−１−カルボキシラート
実施例３．８と同様にして、１３５ｍｇ（０．２ｍｍｏｌ）のベンジル４−｛（Ｓ）−１−カルボキシ−２−［４−（２−メチルキノリン−４−イルメトキシベンゼンスルホニルアミノ］エチル｝ピペラジン−１−カルボキシラートを使用して、１１５ｍｇ（８２％）のベンジル４−｛（Ｓ）−１−ヒドロキシカルバモイル−２−［４−（２−メチルキノリン−４−イルメトキシ）ベンゼンスルホニルアミノ］エチル｝ピペラジン−１−カルボキシラートが、１６２℃の融点を有する白色固体の形態で得られる。
【０１６７】
１Ｈ  ＮＭＲ  （δ，  ＤＭＳＯ）：  ２．３５−２．４５  （ｍ，  ４Ｈ）；  ２．７０  （ｓ，  ３Ｈ）；  ２．８０−２．９０  （ｍ，  １Ｈ）；  ２．９５−３．０５  （ｍ，  １Ｈ）；  ３．０５−３．１０  （ｍ，  １Ｈ）；  ３．２５−３．４０  （ｍ，  ４Ｈ）；  ５．０５  （ｓ，  ２Ｈ）；  ５．７４  （ｓ，  ２Ｈ）；  ７．２９−７．４０  （ｍ，  ７Ｈ）；  ７．５５  （ｍ，  １Ｈ）；  ７．６０−７．７０  （ｍ，  ２Ｈ）；  ７．７９  （ｄ，  Ｊ＝８．８Ｈｚ，  ３Ｈ）；  ８．０１  （ｄ，  Ｊ＝８Ｈｚ，  １Ｈ）；  ８．１４  （ｄ，  Ｊ＝８Ｈｚ，  １Ｈ）；  ８．９１  （ｓ，  １Ｈ）；  １０．６７  （ｓ，  １Ｈ）．
【０１６８】
実施例１１：（Ｓ）−Ｎ−ヒドロキシ−２−（４−メタンスルホニルピペラジン−１−イル）−３−［４−（２−フェニルピリジン−４−イルメトキシ）ベンゼンスルホニルアミノ］プロピオンアミド
１１．１：メチル（Ｓ）−２−（４−メタンスルホニルピペラジン−１−イル）−３−［４−（２−フェニルピリジン−４−イルメトキシ）ベンゼンスルホニルアミノ］プロパノアート
０．２３ｍｌ（１．４ｍｍｏｌ）のジエチルアゾジカルボン酸を、４ｍｌのテトラヒドロフラン中の４００ｍｇ（０．９ｍｍｏｌ）のメチル（Ｓ）−３−（４−ヒドロキシベンゼンスルホニルアミノ）−２−（４−メタンスルホニルピペラジン−１−イル）プロパノアート（実施例５．１に記載したように調製する）、１９３ｍｇ（１．０ｍｍｏｌ）の（２−フェニルピリジン−４−イル）メタノールおよび３７３ｍｇ（１．４ｍｍｏｌ）のトリフェニルホスフィンの溶液にゆっくり加える。反応混合物を周囲温度で１時間撹拌し、次いで、蒸発乾固させる。得られた粗の残留物をシリカゲルのクロマトグラフィーによって精製し、溶出を６０／４０ヘプタン／酢酸エチル混合物を用いて実行する。３１８ｍｇ（５７％）のメチル（Ｓ）−２−（４−メタンスルホニルピペラジン−１−イル）−３−［４−（２−フェニルピリジン−４−イルメトキシベンゼン−スルホニルアミノ］プロパノアートが白色粉体の形態で得られる。
【０１６９】
１１．２：（Ｓ）−２−（４−メタンスルホニルピペラジン−１−イル）−３−［４−（２−フェニルピリジン−４−イルメトキシ）ベンゼンスルホニルアミノ］プロパン酸
実施例３．７と同様にして、３１７ｍｇ（０．５ｍｍｏｌ）のメチル（Ｓ）−２−（４−メタンスルホニルピペラジン−１−イル）−３−［４−（２−フェニルピリジン−４−イルメトキシ）ベンゼンスルホニルアミノ］プロパノアートを使用して、２９８ｍｇ（９６％）の（Ｓ）−２−（４−メタンスルホニルピペラジン−１−イル）−３−［４−（２−フェニルピリジン−４−イルメトキシ）ベンゼン−スルホニルアミノ］プロパン酸が白色固体の形態で得られる。
【０１７０】
１１．３：（Ｓ）−Ｎ−ヒドロキシ−２−（４−メタンスルホニルピペラジン−１−イル）−３−［４−（２−フェニルピリジン−４−イルメトキシ）−ベンゼンスルホニルアミノ］プロピオンアミド
実施例３．８と同様にして、２９３ｍｇ（０．５ｍｍｏｌ）の（Ｓ）−２−（４−メタン−スルホニルピペラジン−１−イル）−３−［４−（２−フェニルピリジン−４−イルメトキシ）ベンゼンスルホニルアミノ］プロパン酸を使用して、６４ｍｇ（２１％）の（Ｓ）−Ｎ−ヒドロキシ−２−（４−メタンスルホニルピペラジン−１−イル）−３−［４−（２−フェニルピリジン−４−イルメトキシ）ベンゼンスルホニルアミノ］プロピオンアミドが、１００℃の融点を有する白色粉体の形態で得られる。
【０１７１】
１Ｈ  ＮＭＲ  （δ，  ＤＭＳＯ）：  ２．５２−２．５９  （ｍ，  ４Ｈ）；  ２．８４  （ｓ，  ３Ｈ）；  ２．８５−２．９０  （ｍ，  １Ｈ）；  ２．９０−３．００  （ｍ，  １Ｈ）；  ３．００−３．０８  （ｍ，  ４Ｈ）；  ３．１０  （ｔ，  Ｊ＝７．０Ｈｚ，  １Ｈ）；  ５．３５  （ｓ，  ２Ｈ）；  ７．２６  （ｄ，  Ｊ＝８．９Ｈｚ，  ２Ｈ）；  ７．４２  （ｍ，  １Ｈ）；  ７．４５−７．５５  （ｍ，  ４Ｈ）；  ７．７８  （ｄ，  Ｊ＝８．８Ｈｚ，  ２Ｈ）；  ８．０３  （ｓ，  １Ｈ）；  ８．１０  （ｄ，  Ｊ＝７．０Ｈｚ，  ２Ｈ）；  ８．６９  （ｄ，  Ｊ＝５．０Ｈｚ，  １Ｈ）；  ８．９３  （ｓ，  １Ｈ）；  １０．６６  （ｓ，  １Ｈ）．
【０１７２】
実施例１２：（Ｒ）−Ｎ−ヒドロキシ−２−（４−メタンスルホニルピペラジン−１−イル）−３−［４−（２−メチルキノリン−４−イルメトキシ）ベンゼンスルホニルアミノ］プロピオンアミド
１２．１：メチル（Ｒ）−３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−２−（４−メタンスルホニルピペラジン−１−イル）プロパノアート
実施例３．２と同様にして、３．８ｇ（１７ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ビス（２−クロロエチル）メタンスルホンアミド（３．１に記載したように調製する）および４ｇ（１６ｍｍｏｌ）の市販のメチル（Ｒ）−２−アミノ−３−ｔｅｒｔ−ブトキシプロパノアート塩酸塩を使用して、２．６ｇ（４６％）のメチル（Ｒ）−３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−２−（４−メタンスルホニルピペラジン−１−イル）プロパノアートが明黄色固体の形態で得られる。
【０１７３】
１２．２：メチル（Ｒ）−３−アミノ−２−（４−メタンスルホニルピペラジン−１−イル）プロパノアート二塩酸塩
実施例３．３と同様にして、２．５ｇ（７ｍｍｏｌ）のメチル（Ｒ）−３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−２−（４−メタンスルホニルピペラジン−１−イル）プロパノアートを使用して、２．３ｇ（１００％）のメチル（Ｒ）−３−アミノ−２−（４−メタンスルホニルピペラジン−１−イル）プロパノアートが得られる。
【０１７４】
１２．３：メチル（Ｒ）−３−（４−ベンジルオキシベンゼンスルホニルアミノ）−２−（４−メタンスルホニルピペラジン−１−イル）プロパノアート
実施例３．６と同様にして、２．４ｇ（８．４ｍｍｏｌ）の４−ベンジルオキシベンゼンスルホニルクロリド（実施例３．５に記載したように調製する）、および２．３ｇ（７．６ｍｍｏｌ）のメチル（Ｒ）−３−アミノ−２−（４−メタンスルホニルピペラジン−１−イル）プロパノアート二塩酸塩を使用して、３ｇ（７７％）のメチル（Ｒ）−３−（４−ベンジルオキシベンゼンスルホニルアミノ）−２−（４−メタンスルホニルピペラジン−１−イル）プロパノアートが固体の形態で得られる。
【０１７５】
１２．４：メチル（Ｒ）−３−（４−ヒドロキシベンゼンスルホニルアミノ）−２−（４−メタンスルホニルピペラジン−１−イル）プロパノアート
実施例５．１と同様にして、３ｇ（５．９ｍｍｏｌ）のメチル（Ｒ）−３−（４−ベンジルオキシベンゼンスルホニルアミノ）−２−（４−メタンスルホニルピペラジン−１−イル）プロパノアートを使用して、２ｇ（８０％）のメチル（Ｒ）−３−（４−ヒドロキシベンゼンスルホニルアミノ）−２−（４−メタンスルホニルピペラジン−１−イル）プロパノアートが白色固体の形態で得られる。
【０１７６】
１２．５：メチル（Ｒ）−２−（４−メタンスルホニルピペラジン−１−イル）−３−［４−（２−メチルキノリン−４−イルメトキシ）ベンゼン−スルホニルアミノ］プロパノアート
実施例５．２と同様にして、１ｇ（２．４ｍｍｏｌ）のメチル（Ｒ）−３−（４−ヒドロキシ−ベンゼンスルホニルアミノ）−２−（４−メタンスルホニルピペラジン−１−イル）プロパノアートおよび５００ｍｇ（２．６ｍｍｏｌ）の４−クロロメチル−２−メチルキノリンを使用して、７４０ｍｇ（５３％）のメチル（Ｒ）−２−（４−メタンスルホニルピペラジン−１−イル）−３−［４−（２−メチルキノリン−４−イルメトキシ）ベンゼンスルホニルアミノ］プロパノアートが固体の形態で得られる。
【０１７７】
１２．６：（Ｒ）−２−（４−メタンスルホニルピペラジン−１−イル）−３−［４−（２−メチルキノリン−４−イルメトキシ）ベンゼン−スルホニルアミノ］プロパン酸
実施例３．７と同様にして、７４０ｍｇ（１．３ｍｍｏｌ）のメチル（Ｒ）−２−（４−メタンスルホニルピペラジン−１−イル）−３−［４−（２−メチルキノリン−４−イルメトキシ）ベンゼンスルホニルアミノ］プロパノアートを使用して、６２２ｍｇ（８６％）の（Ｒ）−２−（４−メタンスルホニルピペラジン−１−イル）−３−［４−（２−メチルキノリン−４−イルメトキシ）−ベンゼンスルホニルアミノ］プロパン酸が得られる。
【０１７８】
１２．７：（Ｒ）−Ｎ−ヒドロキシ−２−（４−メタンスルホニルピペラジン−１−イル）−３−［４−（２−メチルキノリン−４−イルメトキシ）−ベンゼンスルホニルアミノ］プロピオンアミド
実施例３．８と同様にして、６２０ｍｇ（１．１ｍｍｏｌ）の（Ｒ）−２−（４−メタンスルホニルピペラジン−１−イル）−３−［４−（２−メチルキノリン−４−イルメトキシ）ベンゼンスルホニルアミノ］プロパン酸を使用して、４６５ｍｇ（７３％）の（Ｒ）−Ｎ−ヒドロキシ−２−（４−メタンスルホニルピペラジン−１−イル）−３−［４−（２−メチルキノリン−４−イルメトキシ）ベンゼンスルホニルアミノ］プロピオンアミドが白色固体の形態で得られる。
【０１７９】
１Ｈ  ＮＭＲ  （δ，  ＤＭＳＯ）：  ２．５３  （ｍ，  ４Ｈ）；  ２．６８  （ｓ，  ３Ｈ）；  ２．８４  （ｓ，  ３Ｈ）；  ２．８５  （ｍ，  ２Ｈ）；  ２．９５−３．０５  （ｍ，  ４Ｈ）；  ３．１０  （ｍ，  １Ｈ）；  ５．７２  （ｓ，  ２Ｈ）；  ７．３５  （ｄ，  Ｊ＝８．８Ｈｚ，  ２Ｈ）；  ７．５２  （ｍ，  １Ｈ）；  ７．５７−７．６２  （ｍ，  ２Ｈ）；  ７．７５−７．８２  （ｍ，  ３Ｈ）；  ７．９８  （ｄ，  Ｊ＝８．４Ｈｚ，  １Ｈ）；  ８．１１  （ｄ，  Ｊ＝８．１６Ｈｚ，  １Ｈ）；  ８．９３  （ｓ，  １Ｈ）；  １０．７０  （ｓ，  １Ｈ）．
【０１８０】
実施例１３：（Ｓ）−Ｎ−ヒドロキシ−３−［４−（２−メチルキノリン−４−イルメトキシ）ベンゼンスルホニルアミノ］−２−ピペラジン−１−イルプロピオンアミド
１３．１：ベンジル４−｛（Ｓ）−１−ヒドロキシカルバモイル−２−［４−（２−メチルキノリン−４−イルメトキシ）ベンゼンスルホニルアミノ］−エチル｝ピペラジン−１−カルボキシラート：
実施例３．８と同様にして、１３５ｍｇ（０．２ｍｍｏｌ）のベンジル４−｛（Ｓ）−１−カルボキシ−２−［４−（２−メチルキノリン−４−イルメトキシベンゼンスルホニルアミノ］エチル｝ピペラジン−１−カルボキシラート（１０．６に記載したように調製する）を使用して、１１５ｍｇ（８２％）のベンジル４−｛（Ｓ）−１−ヒドロキシカルバモイル−２−［４−（２−メチルキノリン−４−イルメトキシ）ベンゼンスルホニルアミノ］エチル｝ピペラジン−１−カルボキシラートが、１６２℃の融点を有する白色固体の形態で得られる。
【０１８１】
１３．２：（Ｓ）−Ｎ−ヒドロキシ−３−［４−（２−メチルキノリン−４−イルメトキシ）ベンゼンスルホニルアミノ］−２−ピペラジン−１−イルプロピオンアミド
９０ｍｇ（０．１５ｍｍｏｌ）のベンジル４−｛（Ｓ）−１−ヒドロキシカルバモイル−２−［４−（２−メチルキノリン−４−イルメトキシ）ベンゼンスルホニルアミノ］エチル｝ピペラジン−１−カルボキシラートを、５ｍｌのジクロロメタンおよび５ｍｌのトリフルオロ酢酸の溶液に入れる。次いで、反応媒体を周囲温度で９６時間撹拌する。トリフルオロ酢酸の蒸発後、残留物を、５ｍｌの炭酸水素ナトリウムの飽和水溶液に取り、ｎ−ブタノールで抽出する。有機相を水、次いで塩化ナトリウムの飽和水溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、真空下に濃縮する。得られた粗生成物は５０／５０ヘプタン／酢酸エチル混合物に取り、１時間撹拌し、次いで、濾過し、真空下に乾燥する。５０ｍｇ（７０％）の（Ｓ）−Ｎ−ヒドロキシ−３−［４−（２−メチルキノリン−４−イルメトキシ）ベンゼンスルホニルアミノ］−２−ピペラジン−１−イルプロピオンアミドが、２２５℃の融点を有するベージュ色の固体の形態で得られる。
【０１８２】
１Ｈ  ＮＭＲ  （δ，  ＤＭＳＯ）：  ２．３５−２．４５  （ｍ，  ４Ｈ）；  ２．６７  （ｓ，  ３Ｈ）；  ２．７０  （ｍ，  ４Ｈ）；  ２．８０−３．００  （ｍ，  ２Ｈ）；  ３．１５  （ｓ，  １Ｈ）；  ５．７２  （ｓ，  ２Ｈ）；  ７．３５  （ｄ，  Ｊ＝８．６Ｈｚ，  ２Ｈ）；  ７．７０−７．８０  （ｍ，  ３Ｈ）；  ７．９８  （ｄ，  Ｊ＝８．４Ｈｚ，  １Ｈ）；  ８．１２  （ｄ，  Ｊ＝８．２Ｈｚ，  １Ｈ）．
【０１８３】
実施例１４：（Ｓ）−Ｎ−ヒドロキシ−２−（４−メタンスルホニルピペラジン−１−イル）−３−［４−（２−メチルキノリン−４−イルメトキシ）ベンゼンスルホニルアミノ］プロピオンアミド塩酸塩
５−６Ｎの濃度を有するイソプロパノール中の０．２ｍｌ（１．３ｍｍｏｌ）の塩酸溶液を、１０ｍｌのイソプロパノール中の３０１ｍｇ（０．５ｍｍｏｌ）の（Ｓ）−Ｎ−ヒドロキシ−２−（４−メタンスルホニルピペラジン−１−イル）−３−［４−（２−メチルキノリン−４−イルメトキシ）ベンゼンスルホニルアミノ］プロピオンアミド（実施例１４に記載したように調製する）の溶液に加える。周囲温度で１時間撹拌した後、生成物は沈殿する。濾過によって、９２７ｍｇの（Ｓ）−Ｎ−ヒドロキシ−２−（４−メタンスルホニルピペラジン−１−イル）−３−［４−（２−メチルキノリン−４−イルメトキシ）ベンゼンスルホニルアミノ］プロピオンアミド塩酸塩が白色粉体の形態で得られる。この固体を３０ｍｌ／５ｍｌイソプロパノール／水混合物から再結晶する。１７６ｍｇ（５２％）の（Ｓ）−Ｎ−ヒドロキシ−２−（４−メタンスルホニルピペラジン−１−イル）−３−［４−（２−メチルキノリン−４−イルメトキシ）ベンゼンスルホニルアミノ］プロピオンアミドが、２０９℃の融点を有する白色粉体の形態で得られる。
【０１８４】
１Ｈ  ＮＭＲ  （δ，  ＤＭＳＯ）：  ２．６７  （ｍ，  ４Ｈ）；  ２．８７  （ｓ，  ３Ｈ）；  ２．９３  （ｓ，  ３Ｈ）；  ３．００−３．１５  （ｍ，  ４Ｈ）；  ３．２２  （ｍ，  １Ｈ）；  ３．３５−３．９０  （ｍ，  ２Ｈ）；  ５．９４  （ｓ，  ２Ｈ）；  ７．４２  （ｄ，  Ｊ＝８．７Ｈｚ，  ２Ｈ）；  ７．６４  （ｍ，  １Ｈ）；  ７．８３−７．９０  （ｍ，  ３Ｈ）；  ７．９８  （ｍ，  １Ｈ）；  ８．０５  （ｍ，  １Ｈ）；  ８．３０  （ｄ，  Ｊ＝７．６Ｈｚ；  １Ｈ）；  ８．３８  （ｄ，  Ｊ＝８．５Ｈｚ，  １Ｈ）；  ９．００  （ｍ，  １Ｈ）；  １０．７５  （ｍ，  １Ｈ）．
【０１８５】
実施例１５：ｔｅｒｔ−ブチル３−｛４−［（Ｓ）−２−ヒドロキシカルバモイル−２−（４−メタンスルホニルピペラジン−１−イル）エチルスルファモイル］フェノキシメチル｝−２−メチルインドール−１−カルボキシラートジ（トリフルオロ酢酸塩）
１５．１：ｔｅｒｔ−ブチル３−｛４−［（Ｓ）−２−（４−メタンスルホニルピペラジン−１−イル）−２−メトキシカルボニルエチルスルファモイル］−フェノキシメチル｝−２−メチルインドール−１−カルボキシラート
実施例１１．１と同様にして、４００ｍｇ（０．９５ｍｍｏｌ）のメチル（Ｓ）−３−（４−ヒドロキシベンゼンスルホニルアミノ）−２−（４−メタンスルホニルピペラジン−１−イル）プロパノアート（実施例５．１に記載したように調製する）および２４８ｍｇ（０．９５ｍｍｏｌ）の市販のｔｅｒｔ−ブチル３−ヒドロキシメチル−２−メチルインドール−１−カルボキシラートを使用して、３２６ｍｇ（５２％）のｔｅｒｔ−ブチル３−｛４−［（Ｓ）−２−（４−メタンスルホニルピペラジン−１−イル）−２−メトキシカルボニルエチルスルファモイル］フェノキシメチル｝−２−メチルインドール−１−カルボキシラートがベージュ色の粉体の形態で得られる。
【０１８６】
１５．２：ｔｅｒｔ−ブチル３−｛４−［（Ｓ）−２−カルボキシ−２−（４−メタンスルホニルピペラジン−１−イル）−エチルスルファモイル］フェノキシメチル｝−２−メチルインドール−１−カルボキシラート
実施例３．７と同様にして、３２５ｍｇ（０．５ｍｍｏｌ）のｔｅｒｔ−ブチル３−｛４−［（Ｓ）−２−（４−メタンスルホニルピペラジン−１−イル）−２−メトキシカルボニルエチルスルファモイル］フェノキシメチル｝−２−メチルインドール−１−カルボキシラートを使用して、１７９ｍｇ（１００％）のｔｅｒｔ−ブチル３−｛４−［（Ｓ）−２−カルボキシ−２−（４−メタンスルホニルピペラジン−１−イル）エチルスルファモイル］フェノキシメチル｝−２−メチルインドール−１−カルボキシラートが黄色粉体の形態で得られる。
【０１８７】
１５．３：ｔｅｒｔ−ブチル３−｛４−［（Ｓ）−２−ヒドロキシカルバモイル−２−（４−メタンスルホニルピペラジン−１−イル）エチルスルファモイル］フェノキシメチル｝−２−メチルインドール−１−カルボキシラートジ（トリフルオロ酢酸塩）
１ｍｌのジメチルホルムアミド溶液中の４５ｍｇ（０．３ｍｍｏｌ）のＯ−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルヒドロキシルアミンを、３ｍｌのジメチルホルムアミド中の１７９ｍｇ（０．３ｍｍｏｌ）のｔｅｒｔ−ブチル３−｛４−［（Ｓ）−２−カルボキシ−２−（４−メタンスルホニルピペラジン−１−イル）エチルスルファモイル］フェノキシメチル｝−２−メチル−インドール−１−カルボキシラート、４１ｍｇ（０．３ｍｍｏｌ）の１−ヒドロキシベンゾトリアゾールおよび５８ｍｇ（０．３ｍｍｏｌ）の１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩の溶液に加える。反応混合物を周囲温度で１８時間撹拌する。水の添加、次いで酢酸エチルでの抽出後、有機相を合わせ、炭酸水素ナトリウムの飽和溶液で洗浄し、次いで硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、蒸発させる。残留物を分取ＨＰＬＣ（ジェミニＣ６フェニルカラム、１５０ｘ３ｍｍ、３μｍ；ＵＶ検出器：１９０−４２０ｎｍ；流速：０．３ｍｌ／分；溶媒Ａ：ＣＨ３ＣＮ＋０．０２％のトリフルオロ酢酸；溶媒Ｂ：水＋０．０２％のトリフルオロ酢酸）によって精製する。
【０１８８】
勾配：
時間              組成
０．０分          Ａ＝５％  Ｂ＝９５％
２０．０分        Ａ＝９８％  Ｂ＝２％
３０．０分        Ａ＝９８％  Ｂ＝２％
保持時間：１４．６分、Ｍ＋１＝６６６．１。
【０１８９】
様々な画分の濃縮後、２１ｍｇ（１０％）のｔｅｒｔ−ブチル３−｛４−［（Ｓ）−２−ヒドロキシカルバモイル−２−（４−メタンスルホニルピペラジン−１−イル）エチルスルファモイル］フェノキシメチル｝−２−メチルインドール−１−カルボキシラートジ（トリフルオロ酢酸塩）が得られる。
【０１９０】
実施例１６：（Ｓ）−Ｎ−ヒドロキシ−２−（４−メタンスルホニルピペラジン−１−イル）−３−［４−（キノリン−４−イルメトキシ）ベンゼンスルホニルアミノ］プロピオンアミド
１６．１：メチル（Ｓ）−２−（４−メタンスルホニルピペラジン−１−イル）−３−［４−（キノリン−４−イルメトキシ）ベンゼンスルホニルアミノ］プロパノアート
実施例５．２と同様にして、４４０ｍｇ（２．５ｍｍｏｌ）の４−クロロメチルキノリンおよび９５０ｍｇ（２．２ｍｍｏｌ）のメチル（Ｓ）−３−（４−ヒドロキシベンゼンスルホニルアミノ）−２−（４−メタンスルホニルピペラジン−１−イル）プロパノアート（５．１に記載したように調製する）を使用して、５５０ｍｇ（４３％）のメチル（Ｓ）−２−（４−メタンスルホニルピペラジン−１−イル）−３−［４−（キノリン−４−イルメトキシ）ベンゼンスルホニルアミノ］プロパノアートが無色の油の形態で得られる。
【０１９１】
１６．２：（Ｓ）−２−（４−メタンスルホニルピペラジン−１−イル）−３−［４−（キノリン−４−イルメトキシ）ベンゼンスルホニルアミノ］−プロパン酸
実施例３．７と同様にして、５５０ｍｇ（１．０ｍｍｏｌ）のメチル（Ｓ）−２−（４−メタンスルホニルピペラジン−１−イル）−３−［４−（キノリン−４−イルメトキシ）ベンゼンスルホニルアミノ］プロパノアートを使用して、４５０ｍｇ（８３％）の（Ｓ）−２−（４−メタンスルホニルピペラジン−１−イル）−３−［４−（キノリン−４−イルメトキシ）ベンゼンスルホニルアミノ］−プロパン酸が白色固体の形態で得られる。
【０１９２】
１６．３：（Ｓ）−Ｎ−ヒドロキシ−２−（４−メタンスルホニルピペラジン−１−イル）−３−［４−（キノリン−４−イルメトキシ）ベンゼンスルホニル−アミノ］プロピオンアミド
実施例３．８と同様にして、４５０ｍｇ（０．８ｍｍｏｌ）の（Ｓ）−２−（４−メタンスルホニルピペラジン−１−イル）−３−［４−（キノリン−４−イルメトキシ）ベンゼンスルホニルアミノ］プロパン酸を使用して、２６０ｍｇ（５６％）の（Ｓ）−Ｎ−ヒドロキシ−２−（４−メタンスルホニルピペラジン−１−イル）−３−［４−（キノリン−４−イルメトキシ）ベンゼンスルホニルアミノ］プロピオンアミドが、１８０℃の融点を有する白色固体の形態で得られる。
【０１９３】
１Ｈ  ＮＭＲ  （δ，  ＤＭＳＯ）：  ２．５２−２．５４  （ｍ，  ４Ｈ）；  ２．８４  （ｓ，  ３Ｈ）；  ２．８７  （ｍ，  １Ｈ）；  ２．９７  （ｍ，  １Ｈ）；  ２．９８−３．０５  （ｍ，  ４Ｈ），  ３．１１  （ｔ，  Ｊ＝７Ｈｚ，  １Ｈ）；  ５．７８  （ｓ，  ２Ｈ）；  ７．３４  （ｄ，  Ｊ＝８．８Ｈｚ，  ２Ｈ）；  ７．５２  （ｍ，  １Ｈ）；  ７．６６−７．７２  （ｍ，  ２Ｈ）；  ７．７８−７．８４  （ｍ，  ３Ｈ）；  ８．１０  （ｄ，  Ｊ＝８．３Ｈｚ，  １Ｈ）；  ８．１９  （ｄ，  Ｊ＝８．２Ｈｚ，  １Ｈ）；  ８．９３  （ｓ，  １Ｈ）；  ８．９４  （ｓ，  １Ｈ）；  １０．６７  （ｓ，  １Ｈ）．
【０１９４】
実施例１７：（Ｓ）−２−（４−ベンジルピペラジン−１−イル）−Ｎ−ヒドロキシ−３−［４−（２−メチルキノリン−４−イルメトキシ）−ベンゼンスルホニルアミノ］プロピオンアミド
１７．１：４−（２−メチルキノリン−４−イルメトキシ）ベンゼンスルホン酸のナトリウム塩
１００ｇ（４３８ｍｍｏｌ）の４−クロロメチル−２−メチルキノリン塩酸塩を、８００ｍｌのイソプロパノール中の、７７ｇ（３９５ｍｍｏｌ）の４−ヒドロキシベンゼンスルホン酸のナトリウム塩および１Ｍの濃度を有する８４ｍｌ（８４ｍｍｏｌ）の水酸化ナトリウム水溶液の溶液に加える。反応媒体を７０℃で５時間、次いで４０℃で１８時間加熱する。
【０１９５】
イソプロパノールの蒸発後、得られた生成物を濾過し、イソプロパノールおよびジエチルエーテルですすぎ、次いで、真空下に乾燥する。１１４ｇ（７５％）の４−（２−メチルキノリン−４−イルメトキシ）ベンゼンスルホン酸のナトリウム塩が白色固体の形態で得られる。
【０１９６】
１７．２：４−（２−メチルキノリン−４−イルメトキシ）ベンゼンスルホニルクロリド
５００ｍｌのジメチルホルムアミド中の７６ｇ（２１６ｍｍｏｌ）の４−（２−メチルキノリン−４−イルメトキシ）ベンゼンスルホン酸のナトリウム塩を、−１０℃に前もって冷やした１００ｍｌのジクロロメタン中の５５ｍｌ（６４９ｍｍｏｌ）の塩化オキサリルの溶液に滴下する。添加後、反応媒体を周囲温度で１８時間撹拌する。次いで、反応媒体を１Ｌの氷へ注ぎ、次いで、酢酸エチルで抽出する。有機相を合わせ、水、次いで塩化ナトリウムの飽和水溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、真空下に濃縮する。７７ｇ（９２％）の４−（２−メチルキノリン−４−イルメトキシ）ベンゼンスルホニルクロリド塩酸塩がベージュ色の固体の形態で得られる。
【０１９７】
１７．３：ベンジルビス（２−クロロエチル）アミン
２１ｇ（１５２ｍｍｏｌ）の炭酸カリウム、次いで８ｍｌ（６７ｍｍｏｌ）の臭化ベンジルを、１０ｇ（５６ｍｍｏｌ）の１３０ｍｌのアセトニトリル中のビス（２−クロロエチル）アミン塩酸塩の溶液に加え、次いで、反応媒体を６０℃で２４時間加熱する。濾過後、濾液を真空下に濃縮する。粗の残留物をシリカゲルのクロマトグラフィーによって精製し、溶出を９０／１０ヘプタン／酢酸エチル混合物を用いて実行し、８．５ｇ（６５％）のベンジルビス（２−クロロエチル）アミンが得られる。
【０１９８】
１７．４：メチル（Ｓ）−２−（４−ベンジルピペラジン−１−イル）−３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノプロパノアート
５０ｍｌのＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン中の５．９ｇ（２３ｍｍｏｌ）の市販のメチル（Ｓ）−２−アミノ−３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノプロパノアート塩酸塩および９．６ｇ（２３ｍｍｏｌ）のベンジルビス（２−クロロエチル）アミンの溶液を１２７℃で３時間３０分間加熱する。Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンの蒸発後、反応媒体を加水分解し、次いで、酢酸エチルで抽出する。有機相を１Ｎの濃度を有する水酸化ナトリウム水溶液、および水で洗浄し、次いで、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、真空下に濃縮する。得られた粗生成物をシリカゲルのクロマトグラフィーによって精製し、溶出を５０／５０ヘプタン／酢酸エチル混合物を用いて実行する。８．９ｇ（６４％）のメチル（Ｓ）−２−（４−ベンジルピペラジン−１−イル）−３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノプロパノアートが黄色の油の形態で得られる。
【０１９９】
１７．５：メチル（Ｓ）−３−アミノ−２−（４−ベンジルピペラジン−１−イル）プロパノアート三塩酸塩
８．９ｇ（２３．５ｍｍｏｌ）のメチル（Ｓ）−２−（４−ベンジルピペラジン−１−イル）−３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノプロパノアートを、６０ｍｌのメタノールおよび５−６Ｎの濃度を有する２０ｍｌのイソプロパノール性塩酸の溶液に入れる。反応媒体を４０℃で１８時間撹拌し、次いで、真空下に濃縮する。９．０ｇ（１００％）のメチル（Ｓ）−３−アミノ−２−（４−ベンジルピペラジン−１−イル）プロパノアート三塩酸塩がベージュ色の固体の形態で得られる。
【０２００】
１７．６：メチル（Ｓ）−２−（４−ベンジルピペラジン−１−イル）−３−［４−（２−メチルキノリン−４−イルメトキシ）ベンゼンスルホニルアミノ］プロパノアート
実施例３．６と同様にして、１．０ｇ（２．６ｍｍｏｌ）のメチル（Ｓ）−３−アミノ−２−（４−ベンジルピペラジン−１−イル）プロパノアート三塩酸塩および１．１ｇ（２．８ｍｍｏｌ）の塩酸塩の形態の４−（２−メチルキノリン−４−イルメトキシ）ベンゼンスルホニルクロリドを使用して、７５０ｍｇ（５０％）のメチル（Ｓ）−２−（４−ベンジルピペラジン−１−イル）−３−［４−（２−メチルキノリン−４−イルメトキシ）ベンゼンスルホニルアミノ］プロパノアートがベージュ色の固体の形態で得られる。
【０２０１】
１７．７：（Ｓ）−２−（４−ベンジルピペラジン−１−イル）−３−［４−（２−メチルキノリン−４−イルメトキシ）ベンゼンスルホニルアミノ］−プロパン酸
実施例３．７と同様にして、７５０ｍｇ（１．３ｍｍｏｌ）のメチル（Ｓ）−２−（４−ベンジルピペラジン−１−イル）−３−［４−（２−メチルキノリン−４−イルメトキシ）ベンゼンスルホニルアミノ］プロパノアートを使用して、６８０ｍｇ（９３％）の（Ｓ）−２−（４−ベンジルピペラジン−１−イル）−３−［４−（２−メチルキノリン−４−イルメトキシ）ベンゼンスルホニルアミノ］プロパン酸が白色固体の形態で得られる。
【０２０２】
１７．８：（Ｓ）−２−（４−ベンジルピペラジン−１−イル）−Ｎ−ヒドロキシ−３−［４−（２−メチルキノリン−４−イルメトキシ）ベンゼンスルホニルアミノ］プロピオンアミド
実施例３．８と同様にして、６８０ｍｇ（１．２ｍｍｏｌ）の（Ｓ）−２−（４−ベンジルピペラジン−１−イル）−３−［４−（２−メチルキノリン−４−イルメトキシ）ベンゼンスルホニルアミノ］プロパン酸を使用して、２５０ｍｇ（３６％）の（Ｓ）−２−（４−ベンジルピペラジン−１−イル）−Ｎ−ヒドロキシ−３−［４−（２−メチルキノリン−４−イルメトキシ）ベンゼンスルホニル−アミノ］プロピオンアミドが、１８８℃の融点を有する白色固体の形態で得られる。
【０２０３】
１Ｈ  ＮＭＲ  （δ，  ＤＭＳＯ）：  ２．３３  （ｍ，  ４Ｈ）；  ２．４９  （ｍ，  ４Ｈ）；  ２．７３  （ｓ，  ３Ｈ）；  ２．８０−２．９０  （ｍ，  １Ｈ）；  ３．００−３．１０  （ｍ，  ２Ｈ）；  ２．４６  （ｍ，  ２Ｈ）；  ５．７７  （ｓ，  ２Ｈ）；  ７．２５−７．４０  （ｍ，  ７Ｈ）；  ７．５０（ｍ，  １Ｈ）；  ７．６１−７．６７  （ｍ，  ２Ｈ）；  ７．７８−７．８５  （ｍ，  ３Ｈ）；  ８．０４  （ｄ，  Ｊ＝８Ｈｚ，  １Ｈ）；  ８．１７  （ｄ，  Ｊ＝８．２Ｈｚ，  １Ｈ）；  ８．９５  （ｓ，  １Ｈ）；  １０．６５  （ｓ，  １Ｈ）．
【０２０４】
実施例１８：（Ｓ）−２−［４−（４−フルオロベンジル）ピペラジン−１−イル］−Ｎ−ヒドロキシ−３−［４−（２−メチルキノリン−４−イルメトキシ）ベンゼンスルホニルアミノ］プロピオンアミド
１８．１：ビス（２−クロロエチル）（４−フルオロベンジル）アミン
実施例１７．３と同様にして、５ｇ（２８ｍｍｏｌ）のビス（２−クロロエチル）アミン塩酸塩および３．８ｍｌ（３１ｍｍｏｌ）の１−ブロモメチル−４−フルオロベンゼンを使用して、６．９ｇ（９８％）のビス（２−クロロエチル）（４−フルオロベンジル）アミンが得られる。
【０２０５】
１８．２：メチル（Ｓ）−３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−２−［４−（４−フルオロベンジル）ピペラジン−１−イル］プロパノアート
実施例１７．４と同様にして、７．１ｇ（２８ｍｍｏｌ）のメチル（Ｓ）−２−アミノ−３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノプロパノアート塩酸塩および６．９ｇ（２８ｍｍｏｌ）のビス（２−クロロエチル）（４−フルオロベンジル）アミンを使用して、５．３ｇ（４８％）のメチル（Ｓ）−３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−２−［４−（４−フルオロベンジル）ピペラジン−１−イル］プロパノアートが油の形態で得られる。
【０２０６】
１８．３：メチル（Ｓ）−３−アミノ−２−［４−（４−フルオロベンジル）ピペラジン−１−イル］プロパノアートメチル三塩酸塩
実施例１７．５と同様にして、５．３ｇ（１３．４ｍｍｏｌ）のメチル（Ｓ）−３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−２−［４−（４−フルオロベンジル）ピペラジン−１−イル］プロパノアートを使用して、５．４ｇ（１００％）のメチル（Ｓ）−３−アミノ−２−［４−（４−フルオロベンジル）ピペラジン−１−イル］プロパノアート三塩酸塩がベージュ色の固体の形態で得られる。
【０２０７】
１８．４：メチル（Ｓ）−２−［４−（４−フルオロベンジル）ピペラジン−１−イル］−３−［４−（２−メチルキノリン−４−イルメトキシ）ベンゼンスルホニルアミノ］プロパノアート
実施例３．６と同様にして、１．５ｇ（３．７ｍｍｏｌ）のメチル（Ｓ）−３−アミノ−２−［４−（４−フルオロベンジル）ピペラジン−１−イル］プロパノアート三塩酸塩および１．６ｇ（４．１ｍｍｏｌ）の４−（２−メチルキノリン−４−イルメトキシ）ベンゼンスルホニルクロリド塩酸塩（１７．２に記載したように調製する）を使用して、１．０ｇ（４６％）のメチル（Ｓ）−２−［４−（４−フルオロベンジル）ピペラジン−１−イル］−３−［４−（２−メチルキノリン−４−イルメトキシ）ベンゼンスルホニル−アミノ］プロパノアートが白色固体の形態で得られる。
【０２０８】
１８．５：（Ｓ）−２−［４−（４−フルオロベンジル）ピペラジン−１−イル］−３−［４−（２−メチルキノリン−４−イルメトキシ）ベンゼンスルホニルアミノ］プロパン酸
実施例３．７と同様にして、１．１ｇ（１．７ｍｍｏｌ）のメチル（Ｓ）−２−［４−（４−フルオロベンジル）ピペラジン−１−イル］−３−［４−（２−メチルキノリン−４−イルメトキシ）ベンゼンスルホニルアミノ］プロパノアートを使用して、１．０ｇ（１００％）の（Ｓ）−２−［４−（４−フルオロベンジル）ピペラジン−１−イル］−３−［４−（２−メチルキノリン−４−イルメトキシ）ベンゼンスルホニルアミノ］プロパン酸が白色固体の形態で得られる。
【０２０９】
１８．６：（Ｓ）−２−［４−（４−フルオロベンジル）ピペラジン−１−イル］−Ｎ−ヒドロキシ−３−［４−（２−メチルキノリン−４−イルメトキシ）ベンゼンスルホニルアミノ］プロピオンアミド
実施例３．８と同様にして、９９０ｍｇ（１．７ｍｍｏｌ）の（Ｓ）−２−［４−（４−フルオロベンジル）−ピペラジン−１−イル］−３−［４−（２−メチルキノリン−４−イルメトキシ）ベンゼンスルホニルアミノ］プロパン酸を使用して、３３０ｍｇ（３３％）の（Ｓ）−２−［４−（４−フルオロベンジル）ピペラジン−１−イル］−Ｎ−ヒドロキシ−３−［４−（２−メチルキノリン−４−イルメトキシ）ベンゼンスルホニルアミノ］プロピオンアミドが、１８０℃の融点を有する白色固体の形態で得られる。
【０２１０】
１Ｈ  ＮＭＲ  （δ，  ＤＭＳＯ）：  ２．２０−２．３０  （ｍ，  ４Ｈ）；  ２．３５−２．４５  （ｍ，  ４Ｈ）；  ２．６６  （ｓ，  ３Ｈ）；  ２．７２−２．８０  （ｍ，  １Ｈ）；  ２．８７−３．００  （ｍ，  ２Ｈ）；  ３．３８  （ｓ，  ２Ｈ）；  ５．７０  （ｓ，  ２Ｈ）；  ７．１０  （ｔ，  Ｊ＝８．８Ｈｚ，  ２Ｈ）；  ７．２６−７．３３  （ｍ，  ４Ｈ）；  ７．５６−７．６０（ｍ，  ２Ｈ）；  ７．７３−７．７８  （ｍ，  ３Ｈ）；  ７．９７  （ｄ，  Ｊ＝８．４Ｈｚ，  １Ｈ）；  ８．１０  （ｄ，  Ｊ＝８，２Ｈｚ，  １Ｈ）．
【０２１１】
実施例１９：（Ｓ）−２−（４−エチル−ピペラジン−１−イル）−Ｎ−ヒドロキシ−３−［４−（２−メチルキノリン−４−イル−メトキシ）ベンゼンスルホニルアミノ］プロピオンアミド
１９．１：ビス（２−クロロエチル）エチルアミン
２４ｍｌ（３３０ｍｍｏｌ）の塩化チオニルを０℃に前もって冷却した２００ｍｌのジクロロメタン中の、２０ｇ（１５０ｍｍｏｌ）の２−［エチル（２−ヒドロキシエチル）アミノ］エタノールの溶液に滴下し、次いで、反応媒体を周囲温度で２０時間撹拌する。炭酸水素ナトリウムの飽和水溶液の添加後、生成物をジクロロメタンで抽出する。得られた有機相を水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、真空下に濃縮する。１９．５ｇ（７６％）のビス（２−クロロエチル）エチルアミンが油の形態で得られる。
【０２１２】
１９．２：メチル（Ｓ）−３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−２−（４−エチルピペラジン−１−イル）プロパノアート
５０ｍｌのＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン中の、５．０ｇ（１９．６ｍｍｏｌ）の市販のメチル（Ｓ）−２−アミノ−３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノプロパノアート塩酸塩および３．３ｇ（１９．６ｍｍｏｌ）のビス（２−クロロエチル）エチルアミンの溶液を１２７℃で５時間加熱する。最大量のジイソプロピルエチルアミンの蒸発後、反応媒体を酢酸エチルで希釈し、１Ｎの濃度を有する水酸化ナトリウムの水溶液で洗浄する。得られた有機相を水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、真空下に濃縮する。得られた粗生成物をシリカゲルのクロマトグラフィーによって精製し、溶出を３０／７０ヘプタン／酢酸エチル混合物を用いて実行する。２．５ｇ（４０％）のメチル（Ｓ）−３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−２−（４−エチルピペラジン−１−イル）プロパノアートが油の形態で得られる。
【０２１３】
１９．３：メチル（Ｓ）−３−アミノ−２−（４−エチルピペラジン−１−イル）プロパノアート三塩酸塩
２．５ｇ（７．９ｍｍｏｌ）のメチル（Ｓ）−３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−２−（４−エチルピペラジン−１−イル）プロパノアートを、２０ｍｌのメタノールおよび５−６Ｎの濃度を有する１０ｍｌのイソプロパノール性塩酸に入れる。反応媒体を４０℃で３時間加熱し、次いで、蒸発乾固させる。残留物を５０ｍｌのエタノールに取り、周囲温度で１時間撹拌し、次いで濾過する。１．４ｇ（５４％）のメチル（Ｓ）−３−アミノ−２−（４−エチルピペラジン−１−イル）プロパノアート三塩酸塩がベージュ色の固体の形態で得られる。
【０２１４】
１９．４：メチル（Ｓ）−２−（４−エチルピペラジン−１−イル）−３−［４−（２−メチルキノリン−４−イルメトキシ）ベンゼンスルホニルアミノ］−プロパノアート
実施例３．６と同様にして、７００ｍｇ（２．１ｍｍｏｌ）のメチル（Ｓ）−３−アミノ−２−（４−エチルピペラジン−１−イル）プロパノアート三塩酸塩および９００ｍｇ（２．３ｍｍｏｌ）の４−（２−メチルキノリン−４−イルメトキシ）ベンゼンスルホニルクロリド塩酸塩（１７．２に記載したように調製する）を使用して、７４０ｍｇ（６７％）のメチル（Ｓ）−２−（４−エチルピペラジン−１−イル）−３−［４−（２−メチルキノリン−４−イルメトキシ）ベンゼンスルホニルアミノ］プロパノアートが白色固体の形態で得られる。
【０２１５】
１９．５：（Ｓ）−２−（４−エチルピペラジン−１−イル）−３−［４−（２−メチルキノリン−４−イルメトキシ）ベンゼンスルホニルアミノ］−プロパン酸
実施例３．７と同様にして、７４０ｍｇ（１．４ｍｍｏｌ）のメチル（Ｓ）−２−（４−エチルピペラジン−１−イル）−３−［４−（２−メチルキノリン−４−イルメトキシ）ベンゼンスルホニルアミノ］プロパノアートを使用して、６３０ｍｇ（８７％）の（Ｓ）−２−（４−エチルピペラジン−１−イル）−３−［４−（２−メチルキノリン−４−イルメトキシ）ベンゼンスルホニルアミノ］プロパン酸が白色固体の形態で得られる。
【０２１６】
１９．６：（Ｓ）−２−（４−エチルピペラジン−１−イル）−Ｎ−ヒドロキシ−３−［４−（２−メチルキノリン−４−イルメトキシ）ベンゼンスルホニルアミノ］プロピオンアミド
実施例３．８と同様にして、６３０ｍｇ（１．２ｍｍｏｌ）の（Ｓ）−２−（４−エチルピペラジン−１−イル）−３−［４−（２−メチルキノリン−４−イルメトキシ）ベンゼンスルホニルアミノ］プロパン酸を使用して、６０ｍｇ（８％）の（Ｓ）−２−（４−エチルピペラジン−１−イル）−Ｎ−ヒドロキシ−３−［４−（２−メチルキノリン−４−イルメトキシ）ベンゼンスルホニルアミノ］プロピオンアミドが、１５０℃の融点を有する白色固体の形態で得られる。
【０２１７】
１Ｈ  ＮＭＲ  （δ，  ＤＭＳＯ）：  ２．４９  （ｓ，  ３Ｈ）；  ２．５５−２．６５  （ｍ，  ２Ｈ）；  ２．６９  （ｓ，  ３Ｈ）；  ２．７０−２．９０  （ｍ，  ６Ｈ）；  ２．９０−３．００  （ｍ，  ２Ｈ）；  ３．１３  （ｔ，  Ｊ＝７．３Ｈｚ，  １Ｈ）；  ３．２０−３．３５  （ｍ，  ２Ｈ）；  ３．３６  （ｓ，  ２Ｈ）；  ５．７２  （ｓ，  ２Ｈ）；  ７．３５  （ｄ，  Ｊ＝８．９Ｈｚ，  ２Ｈ）；  ７．５８−７．６２  （ｍ，  ３Ｈ）；  ７．７４−７．８１  （ｍ，  ３Ｈ）；  ７．９８  （ｄ，  Ｊ＝７．９Ｈｚ，  １Ｈ）；  ８．１２  （ｄ，  Ｊ＝８．３Ｈｚ，  １Ｈ）；  ９．０３  （ｓ，  １Ｈ），  １０．８２  （ｓ，  １Ｈ）．
【０２１８】
実施例２０：（Ｓ）−Ｎ−ヒドロキシ−３−［４−（２−メチルキノリン−４−イルメトキシ）ベンゼンスルホニルアミノ］−２−［４−（４−トリフルオロメチルベンジル）ピペラジン−１−イル］プロピオンアミド
２０．１：ビス−（２−クロロエチル）（４−トリフルオロメチルベンジル）アミン
実施例３２．３と同様にして、５．０ｇ（２８ｍｍｏｌ）のビス（２−クロロエチル）アミン塩酸塩および７．４ｇ（３１ｍｍｏｌ）の１−ブロモメチル−４−トリフルオロメチルベンゼンを使用して、５ｇ（５９％）のビス（２−クロロエチル）（４−トリフルオロメチルベンジル）アミン混合物が無色の油の形態で得られる。
【０２１９】
２０．２：メチル（Ｓ）−３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−２−［４−（４−トリフルオロメチルベンジル）ピペラジン−１−イル］プロパノアート
２５ｍｌのＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン中の４．２ｇ（１６．５ｍｍｏｌ）のメチル（Ｓ）−２−アミノ−３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノプロパノアート塩酸塩および４．９５ｇ（１６．５ｍｍｏｌ）のビス（２−クロロエチル）（４−トリフルオロメチルベンジル）アミンの溶液を１２７℃で６時間加熱する。最大量のジイソプロピルエチルアミンの蒸発後、反応媒体を酢酸エチルで希釈し、１Ｎの濃度を有する水酸化ナトリウムの水溶液で洗浄する。得られた有機相を水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、真空下に濃縮する。粗の残留物をシリカゲルのクロマトグラフィーによって精製し、溶出を６０／４０ヘプタン／酢酸エチル混合物を用いて実行する。４．０ｇ（５５％）のメチル（Ｓ）−３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−２−［４−（４−トリフルオロメチルベンジル）ピペラジン−１−イル］プロパノアートが油の形態で得られる。
【０２２０】
２０．３：メチル（Ｓ）−３−アミノ−２−［４−（４−トリフルオロメチルベンジル）ピペラジン−１−イル］プロパノアート三塩酸塩
実施例１７．５と同様にして、４ｇ（９．１ｍｍｏｌ）のメチル（Ｓ）−３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−２−［４−（４−トリフルオロメチルベンジル）ピペラジン−１−イル］プロパノアートを使用して、３．８ｇ（９３％）のメチル（Ｓ）−３−アミノ−２−［４−（４−トリフルオロメチルベンジル）ピペラジン−１−イル］プロパノアートがベージュ色の固体の形態で得られる。
【０２２１】
２０．４：メチル（Ｓ）−３−［４−（２−メチルキノリン−４−イルメトキシ）ベンゼンスルホニルアミノ］−２−［４−（４−トリフルオロメチルベンジル）ピペラジン−１−イル］プロパノアート
実施例３．６と同様にして、１．０ｇ（２．２ｍｍｏｌ）のメチル（Ｓ）−３−アミノ−２−［４−（４−トリフルオロメチルベンジル）ピペラジン−１−イル］プロパノアート三塩酸塩および１．２ｇ（３．１ｍｍｏｌ）の４−（２−メチルキノリン−４−イルメトキシ）ベンゼンスルホニルクロリド塩酸塩（実施例１７．２に記載したように調製する）を使用して、９１０ｍｇ（６５％）のメチル（Ｓ）−３−［４−（２−メチルキノリン−４−イルメトキシ）ベンゼン−スルホニルアミノ］−２−［４−（４−トリフルオロメチルベンジル）ピペラジン−１−イル］プロパノアートが白色固体の形態で得られる。
【０２２２】
２０．５：（Ｓ）−３−［４−（２−メチルキノリン−４−イルメトキシ）ベンゼンスルホニルアミノ］−２−［４−（４−トリフルオロメチルベンジル）−ピペラジン−１−イル］プロパン酸
実施例３．７と同様にして、９１０ｍｇ（１．４ｍｍｏｌ）のメチル（Ｓ）−３−［４−（２−メチルキノリン−４−イルメトキシ）ベンゼンスルホニルアミノ］−２−［４−（４−トリフルオロメチルベンジル）ピペラジン−１−イル］−プロパノアートを使用して、７９０ｍｇ（８８％）の（Ｓ）−３−［４−（２−メチルキノリン−４−イルメトキシ）ベンゼンスルホニルアミノ］−２−［４−（４−トリフルオロメチルベンジル）−ピペラジン−１−イル］プロパン酸が白色固体の形態で得られる。
【０２２３】
２０．６：（Ｓ）−Ｎ−ヒドロキシ−３−［４−（２−メチルキノリン−４−イルメトキシ）ベンゼンスルホニルアミノ］−２−［４−（４−トリフルオロメチルベンジル）ピペラジン−１−イル］プロピオンアミド
実施例３．８と同様にして、７９０ｍｇ（１．２ｍｍｏｌ）の（Ｓ）−３−［４−（２−メチルキノリン−４−イルメトキシ）ベンゼンスルホニルアミノ］−２−［４−（４−トリフルオロメチルベンジル）ピペラジン−１−イル］プロパン酸を使用して、５５０ｍｇ（６８％）の（Ｓ）−Ｎ−ヒドロキシ−３−［４−（２−メチルキノリン−４−イルメトキシ）ベンゼンスルホニルアミノ］−２−［４−（４−トリフルオロ−メチルベンジル）ピペラジン−１−イル］プロピオンアミドが、１４８℃の融点を有する白色固体の形態で得られる。
【０２２４】
１Ｈ  ＮＭＲ  （δ，  ＤＭＳＯ）：  ２．２１  （ｍ，  ４Ｈ）；  ２．３８  （ｍ，  ４Ｈ）；  ２．５８  （ｓ，  ３Ｈ）；  ２．６９−２．７５  （ｍ，  １Ｈ）；  ２．８５−２．９３  （ｍ，  １Ｈ）；  ２．９３−２．９８  （ｍ，  １Ｈ）；  ３．４２  （ｓ，  ２Ｈ）；  ５．６３  （ｓ，  ２Ｈ）；  ７．２５  （ｄ，  Ｊ＝９Ｈｚ，  ２Ｈ）；  ７．４０  （ｄ，  Ｊ＝８Ｈｚ，  ３Ｈ）；  ７．４７−７．５３  （ｍ，  ２Ｈ）；  ７．５７  （ｄ，  Ｊ＝８．１Ｈｚ，  ２Ｈ）；  ７．６５−７．７２  （ｍ，  ３Ｈ）；  ７．９０  （ｄ，  Ｊ＝７．９Ｈｚ，  １Ｈ）；  ８．０３  （ｄ，  Ｊ＝７．８Ｈｚ，  １Ｈ）；  ８．８３  （ｓ，  １Ｈ），  １０．５６  （ｓ，  １Ｈ）．
【０２２５】
実施例２１：（Ｓ）−Ｎ−ヒドロキシ−２−［４−（４−メチルベンジル）ピペラジン−１−イル］−３−［４−（２−メチルキノリン−４−イルメトキシ）ベンゼンスルホニルアミノ］プロピオンアミド
２１．１：ビス（２−クロロエチル）（４−メチルベンジル）アミン
実施例１７．３と同様にして、５．０ｇ（２８ｍｍｏｌ）のビス（２−クロロエチル）アミン塩酸塩および５．７ｇ（３１ｍｍｏｌ）の１−ブロモメチル−４−メチルベンゼンを使用して、４．９ｇ（７１％）のビス（２−クロロエチル）（４−メチルベンジル）アミンが得られる。
【０２２６】
２１．２：メチル（Ｓ）−３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−２−［４−（４−メチルベンジル）ピペラジン−１−イル］プロパノアート
実施例１７．４と同様にして、５．１ｇ（２０ｍｍｏｌ）の市販のメチル（Ｓ）−２−アミノ−３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノプロパノアート塩酸塩および４．９ｇ（２０ｍｍｏｌ）のビス（２−クロロエチル）（４−メチルベンジル）アミンを使用して、４．１ｇ（５３％）のメチル（Ｓ）−３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−２−［４−（４−メチルベンジル）ピペラジン−１−イル］プロパノアートが油の形態で得られる。
【０２２７】
２１．３：メチル（Ｓ）−３−アミノ−２−［４−（４−メチルベンジル）ピペラジン−１−イル］プロパノアート三塩酸塩
実施例１９．３と同様にして、４．１ｇ（１０．５ｍｍｏｌ）のメチル（Ｓ）−３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−２−［４−（４−メチルベンジル）ピペラジン−１−イル］プロパノアートを使用して、３．９５ｇ（９４％）のメチル（Ｓ）−３−アミノ−２−［４−（４−メチルベンジル）ピペラジン−１−イル］プロパノアート三塩酸塩がクリーム状固体の形態で得られる。
【０２２８】
２１．４：メチル（Ｓ）−３−［４−（２−メチルキノリン−４−イルメトキシ）ベンゼンスルホニルアミノ］−２−［４−（４−メチルベンジル）−ピペラジン−１−イル］プロパノアート
実施例３．６と同様にして、１．０ｇ（２．５ｍｍｏｌ）のメチル（Ｓ）−３−アミノ−２−［４−（４−メチルベンジル）ピペラジン−１−イル］プロパノアート三塩酸塩および１．３ｇ（３．５ｍｍｏｌ）の４−（２−メチルキノリン−４−イルメトキシ）ベンゼンスルホニルクロリド塩酸塩（実施例１７．２に記載したように調製する）を使用して、９５０ｍｇ（６３％）のメチル（Ｓ）−３−［４−（２−メチルキノリン−４−イルメトキシ）ベンゼンスルホニルアミノ］−２−［４−（４−メチルベンジル）ピペラジン−１−イル］プロパノアートが白色固体の形態で得られる。
【０２２９】
２１．５：（Ｓ）−２−［４−（４−メチルベンジル）ピペラジン−１−イル］−３−［４−（２−メチルキノリン−４−イルメトキシ）ベンゼンスルホニルアミノ］プロパン酸
実施例３．７と同様にして、９５０ｍｇ（１．６ｍｍｏｌ）のメチル（Ｓ）−２−［４−（４−メチルベンジル）ピペラジン−１−イル］−３−［４−（２−メチルキノリン−４−イルメトキシ）ベンゼンスルホニルアミノ］プロパノアートを使用して、８８０ｍｇ（９５％）の（Ｓ）−２−［４−（４−メチルベンジル）ピペラジン−１−イル］−３−［４−（２−メチルキノリン−４−イルメトキシ）ベンゼンスルホニルアミノ］プロパン酸がクリーム状固体の形態で得られる。
【０２３０】
２１．６：（Ｓ）−Ｎ−ヒドロキシ−３−［４−（２−メチルキノリン−４−イルメトキシ）ベンゼンスルホニルアミノ］−２−［４−（４−メチルベンジル）ピペラジン−１−イル］プロピオンアミド
実施例３．８と同様にして、８８０ｍｇ（１．５ｍｍｏｌ）の（Ｓ）−３−［４−（２−メチルキノリン−４−イルメトキシ）ベンゼンスルホニルアミノ］−２−［４−（４−メチルベンジル）ピペラジン−１−イル］プロパン酸を使用して、１５０ｍｇ（１７％）の（Ｓ）−Ｎ−ヒドロキシ−３−［４−（２−メチルキノリン−４−イルメトキシ）ベンゼンスルホニルアミノ］−２−［４−（４−メチルベンジル）−ピペラジン−１−イル］プロピオンアミドが、１７０℃の融点を有する白色固体の形態で得られる。
【０２３１】
１Ｈ  ＮＭＲ  （δ，  ＤＭＳＯ）：  ２．２５  （ｍ，  ４Ｈ）；  ２．２５  （ｓ，  ３Ｈ）；  ２．４３  （ｍ，  ４Ｈ）；  ２．６７  （ｓ，  ３Ｈ）；  ２．８０  （ｍ，  １Ｈ）；  ２．９５−３．０５  （ｍ，  ２Ｈ）；  ３．３７  （ｍ，  ２Ｈ）；   ５．７１  （ｓ，  ２Ｈ）；  ７．１０  （ｑ，  Ｊ＝８Ｈｚ，  ４Ｈ）；  ７．３３  （ｄ，  Ｊ＝８．９Ｈｚ，  ２Ｈ）；  ７．４３  （ｍ，  １Ｈ）；  ７．５６−７．６１  （ｍ，  ２Ｈ）；  ７．７３−７．７９  （ｍ，  ３Ｈ）；  ７．９８  （ｄ，  Ｊ＝８．３Ｈｚ，  １Ｈ）；  ８．１１  （ｄ，  Ｊ＝８．２Ｈｚ，  １Ｈ）；  ８．８９  （ｓ，  １Ｈ）；  １０．５９  （ｓ，  １Ｈ）．
【０２３２】
実施例２２：（Ｓ）−３−［４−（ベンゾイソオキサゾール−３イルメトキシ）ベンゼンスルホニルアミノ］−Ｎ−ヒドロキシ−２−（４−メタンスルホニルピペラジン−１−イル）プロピオンアミド
２２．１：ベンゾイソオキサゾール−３−イルメタノール
１０ｍｌのテトラヒドロフラン溶液中の５８９ｍｇ（３．０ｍｍｏｌ）のエチル１．２−ベンゾイソオキサゾール−３−カルボキシラートを５ｍｌのテトラヒドロフラン中の１２９ｍｇ（３．５ｍｍｏｌ）の水素化アルミニウムリチウム懸濁液に加える。反応混合物を６０℃で１時間撹拌し、次いで、２ｍｌのメタノールを滴下することにより処理し、セライトに通して濾過し、酢酸エチルですすぐ。有機相を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥し蒸発させる。得られた残留物をシリカゲルのクロマトグラフィーによって精製し、溶出を６０／４０ヘプタン／酢酸エチル混合物を用いて実行する。１８０ｍｇ（３９％）のベンゾイソオキサゾール−３−イルメタノールが白色固体の形態で得られる。
【０２３３】
２２．２：メチル（Ｓ）−３−［４−（ベンゾイソオキサゾール−３−イルメトキシ）ベンゼンスルホニルアミノ］−２−（４−メタンスルホニルピペラジン−１−イル）プロパノアート
実施例１１．１と同様にして、４９４ｍｇ（１．２ｍｍｏｌ）のメチル（Ｓ）−３−（４−ヒドロキシ−ベンゼンスルホニルアミノ）−２−（４−メタンスルホニルピペラジン−１−イル）プロパノアート（５．１に記載したように調製する）および１７５ｍｇ（１．２ｍｍｏｌ）のベンゾイソオキサゾール−３−イルメタノールを使用して、４５９ｍｇ（７１％）のメチル（Ｓ）−３−［４−（ベンゾイソオキサゾール−３−イルメトキシ）ベンゼンスルホニルアミノ］−２−（４−メタンスルホニルピペラジン−１−イル）プロパノアートが油の形態で得られる。
【０２３４】
２２．３：（Ｓ）−３−［４−（ベンゾイソオキサゾール−３−イルメトキシ）ベンゼンスルホニルアミノ］−２−（４−メタンスルホニルピペラジン−１−イル）プロパン酸
実施例３．７と同様にして、４５８ｍｇ（０．８ｍｍｏｌ）のメチル（Ｓ）−３−［４−（ベンゾイソオキサゾール−３−イルメトキシ）ベンゼンスルホニルアミノ］−２−（４−メタンスルホニルピペラジン−１−イル）プロパノアートを使用して、２８３ｍｇ（６３％）の（Ｓ）−３−［４−（ベンゾイソオキサゾール−３−イルメトキシ）ベンゼンスルホニルアミノ］−２−（４−メタンスルホニルピペラジン−１−イル）プロパン酸が白色固体の形態で得られる。
【０２３５】
２２．４：（Ｓ）−３−［４−（ベンゾイソオキサゾール−３−イルメトキシ）ベンゼンスルホニルアミノ］−Ｎ−ヒドロキシ−２−（４−メタンスルホニルピペラジン−１−イル）プロピオンアミド
実施例３．８と同様にして、２８３ｍｇ（０．５ｍｍｏｌ）の（Ｓ）−３−［４−（ベンゾイソオキサゾール−３−イルメトキシ）ベンゼンスルホニルアミノ］−２−（４−エタンスルホニルピペラジン−１−イル）プロパン酸を使用して、２３１ｍｇ（８０％）の（Ｓ）−３−［４−（ベンゾイソオキサゾール−３−イルメトキシ）ベンゼンスルホニルアミノ］−Ｎ−ヒドロキシ−２−（４−メタンスルホニルピペラジン−１−イル）プロピオンアミドが、１０７℃の融点を有するベージュ色の固体の形態で得られる。
【０２３６】
１Ｈ ＮＭＲ  （δ，  ＤＭＳＯ）：  ２．５３−２．５５  （ｍ，  ４Ｈ）；  ２．８８  （ｓ，  ３Ｈ）；  ２．９０−２．９３  （ｍ，  ２Ｈ）；  ３．００−３．１０  （ｍ，  ４Ｈ）；  ３．１３  （ｔ，  Ｊ＝６．９Ｈｚ，１Ｈ）；  ５．７７  （ｓ，  ２Ｈ）；  ７．３５  （ｄ，  Ｊ＝８．８Ｈｚ，  ２Ｈ）；  ７．４９  （ｔ，  Ｊ＝７．５Ｈｚ，  １Ｈ）；  ７．５７  （ｍ，  １Ｈ）；  ７．７５  （ｔ，  Ｊ＝７．４Ｈｚ，  １Ｈ）；  ７．７８−７．８７  （ｍ，  ３Ｈ）；  ８．０１  （ｄ，  Ｊ＝８Ｈｚ，  １Ｈ）；  ８．９６  （ｍ，  １Ｈ）；  １０．６７  （ｍ，  １Ｈ）．
【０２３７】
実施例２３：（Ｓ）−Ｎ−ヒドロキシ−２−（４−イソブチリルピペラジン−１−イル）−３−［４−（２−メチルキノリン−４−イルメトキシ）−ベンゼンスルホニルアミノ］プロピオンアミド
２３．１：メチル（Ｓ）−３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−２−ピペラジン−１−イルプロパノアート
２ｇ（２５重量％）の１０％パラジウム炭素を、前もって窒素流下に脱気した１２０ｍｌのエタノール中の８ｇ（２１ｍｍｏｌ）のメチル（Ｓ）−２−（４−ベンジルピペラジン−１−イル）−３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノプロパノアート（実施例１７．４に記載したように調製する）の溶液に加える。次いで、反応媒体を水素の大気圧下に２４時間置き、次いで、セライトに通して濾過し、ジクロロメタンで完全にすすぐ。真空下での濃縮後、６．１ｇ（１００％）のメチル（Ｓ）−３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−２−ピペラジン−１−イルプロパノアートが得られる。
【０２３８】
２３．２：メチル（Ｓ）−３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−２−（４−イソブチリルピペラジン−１−イル）プロパノアート
１．２ｍｌ（８．３ｍｍｏｌ）のトリエチルアミン、次いで０．８ｍｌ（７．６ｍｍｏｌ）のイソブチリルクロリドを０℃に前もって冷やした２０ｍｌのジクロロメタン中の２．０ｇ（６．９ｍｍｏｌ）のメチル（Ｓ）−３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−２−ピペラジン−１−イルプロパノアートの溶液に加える。周囲温度で１時間３０分間撹拌した後、水を加える。反応媒体はジクロロメタンで抽出する。有機相を水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、真空下に濃縮する。得られた粗の残留物をシリカゲルのクロマトグラフィーによって精製し、溶出を５０／５０ヘプタン／酢酸エチル混合物を用いて実行する。２．０ｇ（８１％）のメチル（Ｓ）−３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−２−（４−イソブチリル−ピペラジン−１−イル）プロパノアートが無色の油の形態で得られる。
【０２３９】
２３．３：（Ｓ）−３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−２−（４−イソブチリルピペラジン−１−イル）プロパン酸
１Ｎの濃度を有する１０ｍｌ（１０ｍｍｏｌ）の水酸化リチウム水溶液を４０ｍｌのテトラヒドロフランおよび８ｍｌの水中の２．０ｇ（５．６ｍｍｏｌ）のメチル（Ｓ）−３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−２−（４−イソブチリルピペラジン−１−イル）プロパノアートの溶液に加え、次いで、反応媒体を周囲温度で２０時間撹拌する。１Ｎの濃度を有する酢酸水溶液の添加後、生成物をｎ−ブタノールで抽出する。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、真空下に濃縮して、１．５ｇ（７８％）の（Ｓ）−３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−２−（４−イソブチリルピペラジン−１−イル）プロパン酸が白色固体の形態で得られる。
【０２４０】
２３．４：ｔｅｒｔ−ブチル［（Ｓ）−２−アリルオキシカルバモイル−２−（４−イソブチリルピペラジン−１−イル）エチル］カルバマート
１．４ｇ（４．４ｍｍｏｌ）のＯ−（ベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボラート、次いで２．３ｍｌ（１３．１ｍｍｏｌ）のジイソプロピルエチルアミンを、２０ｍｌのジメチルホルムアミド中の１．５ｇ（４．４ｍｍｏｌ）の（Ｓ）−３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−２−（４−イソブチリルピペラジン−１−イル）プロパン酸の溶液に加える。周囲温度で１５分間撹拌した後、１０ｍｌのジメチルホルムアミド中の５００ｍｇ（４．６ｍｍｏｌ）のＯ−アリルヒドロキシルアミン塩酸塩および０．８ｍｌ（４．６ｍｍｏｌ）のジイソプロピルエチルアミンの溶液を加える。反応媒体を周囲温度で２０時間撹拌し、炭酸水素ナトリウムの飽和水溶液で加水分解し、次いで、酢酸エチルで希釈する。有機相を塩化ナトリウムの飽和水溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、真空下に濃縮し、１．４５ｇ（８３％）のｔｅｒｔ−ブチル［（Ｓ）−２−アリルオキシカルバモイル−２−（４−イソブチリルピペラジン−１−イル）エチル］カルバマートが無色の油の形態で得られる。
【０２４１】
２３．５：（Ｓ）−Ｎ−アリルオキシ基−３−アミノ−２−（４−イソブチリルピペラジン−１−イル）プロピオンアミド二塩酸塩
実施例１９．３と同様にして、１．４５ｇ（３．６ｍｍｏｌ）のｔｅｒｔ−ブチル［（Ｓ）−２−アリルオキシカルバモイル−２−（４−イソブチリルピペラジン−１−イル）エチル］カルバマートを使用して、１．４ｇ（１００％）の（Ｓ）−Ｎ−アリルオキシ−３−アミノ−２−（４−イソブチリルピペラジン−１−イル）プロピオンアミド二塩酸塩が白色固体の形態で得られる。
【０２４２】
２３．６：（Ｓ）−Ｎ−アリルオキシ−２−（４−イソブチリルピペラジン−１−イル）−３−［４−（２−メチルキノリン−４−イルメトキシ）ベンゼン−スルホニルアミノ］プロピオンアミド
１．９ｇ（５．１ｍｍｏｌ）の４−（２−メチルキノリン−４−イルメトキシ）ベンゼンスルホニルクロリド塩酸塩（３２．２に記載したように調製する）を、０℃に前もって冷やした１５ｍｌのジクロロメタンおよび１５ｍｌのジメチルホルムアミド中の１．３ｇ（３．６ｍｍｏｌ）の（Ｓ）−Ｎ−アリルオキシ−３−アミノ−２−（４−イソブチリルピペラジン−１−イル）プロピオンアミド二塩酸塩、２．０ｍｌ（１４．５ｍｍｏｌ）のトリエチルアミンの溶液に加える。次いで、反応媒体を０℃から周囲温度に３時間の時間をかけて撹拌する。水の添加後、反応媒体をジクロロメタンで抽出する。有機相を炭酸水素ナトリウム飽和水溶液および水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、濃縮する。
【０２４３】
得られた粗の残留物をシリカカラムクロマトグラフィーによって精製し、溶出を９７／３ジクロロメタン／メタノール混合物を用いて実行する。９００ｍｇ（４１％）の（Ｓ）−Ｎ−アリルオキシ−２−（４−イソブチリルピペラジン−１−イル）−３−［４−（２−メチルキノリン−４−イルメトキシ）ベンゼンスルホニルアミノ］プロピオンアミドが白色固体の形態で得られる。
【０２４４】
２３．７：（Ｓ）−Ｎ−ヒドロキシ−２−（４−イソブチリルピペラジン−１−イル）−３−［４−（２−メチルキノリン−４−イルメトキシ）−ベンゼンスルホニルアミノ］プロピオンアミド
３３ｍｇ（０．０６ｍｍｏｌ）のテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム、次いで９２０ｍｇ（６．６ｍｍｏｌ）のカルバミン酸カリウムを、１５ｍｌのメタノール中の６７０ｍｇ（１．１ｍｍｏｌ）の（Ｓ）−Ｎ−アリルオキシ−２−（４−イソブチリルピペラジン−１−イル）−３−［４−（２−メチルキノリン−４−イルメトキシ）ベンゼンスルホニルアミノ］プロピオンアミドの溶液に加え、次いで反応媒体を８時間還流する。酢酸エチルの添加後、反応媒体を炭酸水素ナトリウムの飽和水溶液で洗浄する。次いで有機相を水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、濃縮する。粗生成物を６ｍｌのエタノールおよび１２ｍｌの水に取り、次いで可溶化が生じるまで８０℃で加熱する。冷却後に、結晶化は最小量のエタノールの蒸発によって開始する。１２０ｍｇの生成物が濾過によって得られ、これをシリカの分取薄層クロマトグラフィーによって精製し、溶出を９７／３ジクロロメタン／メタノール混合物を用いて実行する。
【０２４５】
２０ｍｇ（３％）の（Ｓ）−Ｎ−ヒドロキシ−２−（４−イソブチリルピペラジン−１−イル）−３−［４−（２−メチルキノリン−４−イルメトキシ）ベンゼンスルホニルアミノ］プロピオンアミドが最終的にベージュ色の固体の形態で得られる。
【０２４６】
１Ｈ ＮＭＲ  （δ，  ＤＭＳＯ）：  ０．８４  （ｓ，  ３Ｈ）；  ０．８５  （ｓ，  ３Ｈ）；  ２．３０−２．４４  （ｍ，  ２Ｈ）；  ２．５２  （ｍ，  ２Ｈ）；  ２．６７  （ｓ，  ３Ｈ）；  ２．７７  （ｍ，  １Ｈ）；  ２．８５  （ｍ，  ２Ｈ）；  ２．９５  （ｍ，  １Ｈ）；  ３．３５  （ｍ，  ４Ｈ）；  ５．７１  （ｓ，  ２Ｈ）；  ７．３３  （ｄ，  Ｊ＝８．９Ｈｚ，  ２Ｈ）；  ７．４３  （ｍ，  １Ｈ）；  ７．５５−７．６２  （ｍ，  ２Ｈ）；  ７．７２−７．８２  （ｍ，  ３Ｈ）；  ７．９８  （ｄ，  Ｊ＝８．４Ｈｚ，  １Ｈ）；  ８．１１  （ｄ，  Ｊ＝８．２Ｈｚ，  １Ｈ）；  ８．９６  （ｍ，  １Ｈ）；  １０．６７  （ｍ，  １Ｈ）．
【０２４７】
実施例２４：（Ｓ）−Ｎ−ヒドロキシ−２−［４−（２−メチルプロパン−１−スルホニル）ピペラジン−１−イル］−３−［４−（２−メチルキノリン−４−イルメトキシ）ベンゼンスルホニルアミノ］プロピオンアミド
２４．１：メチル（Ｓ）−３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−２−［４−（２−メチルプロパン−１−スルホニル）ピペラジン−１−イル］プロパノアート
４７９ｍｇ（３．０ｍｍｏｌ）の２−メチルプロパン−１−スルホニルクロリドを、０℃に前もって冷やした８ｍｌのジクロロメタン中の８００ｍｇ（２．８ｍｍｏｌ）のメチル（Ｓ）−３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−２−ピペラジン−１−イルプロパノアート（実施例２３．１に記載したように調製する）および７７５μｌ（５．５ｍｍｏｌ）のトリエチルアミンの溶液に加える。反応媒体を周囲温度で１８時間撹拌し、次いで、水を加え、媒体をジクロロメタンで抽出する。有機相を水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、濃縮する。得られた残留物をシリカゲルのクロマトグラフィーによって精製し、溶出を５／５ヘプタン／酢酸エチル混合物を用いて実行する。７８５ｍｇ（７１％）のメチル（Ｓ）−３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−２−［４−（２−メチルプロパン−１−スルホニル）ピペラジン−１−イル］プロパノアートが無色の油の形態で得られる。
【０２４８】
２４．２：メチル（Ｓ）−３−アミノ−２−［４−（２−メチルプロパン−１−スルホニル）ピペラジン−１−イル］プロパノアート二塩酸塩
実施例３．３と同様にして、７８５ｍｇ（１．９ｍｍｏｌ）のメチル（Ｓ）−３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−２−［４−（２−メチルプロパン−１−スルホニル）ピペラジン−１−イル］プロパノアートを使用して、６２１ｍｇ（８５％）のメチル（Ｓ）−３−アミノ−２−［４−（２−メチルプロパン−１−スルホニル）ピペラジン−１−イル］プロパノアート二塩酸塩が固体の形態で得られる。
【０２４９】
２４．３：メチル（Ｓ）−２−［４−（２−メチルプロパン−１−スルホニル）ピペラジン−１−イル］−３−［４−（２−メチルキノリン−４−イルメトキシ）−ベンゼンスルホニルアミノ］プロパノアート
実施例３．６と同様にして、６２１ｍｇ（１．６ｍｍｏｌ）のメチル（Ｓ）−３−アミノ−２−［４−（２−メチルプロパン−１−スルホニル）ピペラジン−１−イル］プロパノアート二塩酸塩および８７６ｍｇ（２．３ｍｍｏｌ）の４−（２−メチルキノリン−４−イルメトキシ）ベンゼンスルホニルクロリド塩酸塩（実施例１７．２に記載したように調製する）を使用して、６４３ｍｇ（６４％）のメチル（Ｓ）−２−［４−（２−メチルプロパン−１−スルホニル）ピペラジン−１−イル］−３−［４−（２−メチルキノリン−４−イルメトキシ）ベンゼンスルホニルアミノ］プロパノアートが油の形態で得られる。
【０２５０】
２４．４：（Ｓ）−２−［４−（２−メチルプロパン−１−スルホニル）ピペラジン−１−イル］−３−［４−（２−メチルキノリン−４−イルメトキシ）ベンゼンスルホニルアミノ］プロパン酸
実施例３．７と同様にして、６４３ｍｇ（１．０ｍｍｏｌ）のメチル（Ｓ）−２−［４−（２−メチル−プロパン−１−スルホニル）ピペラジン−１−イル］−３−［４−（２−メチルキノリン−４−イルメトキシ）ベンゼンスルホニルアミノ］プロパノアートを使用して、３９５ｍｇ（６３％）の（Ｓ）−２−［４−（２−メチルプロパン−１−スルホニル）ピペラジン−１−イル］−３−［４−（２−メチルキノリン−４−イルメトキシ）ベンゼンスルホニルアミノ］プロパン酸が白色固体の形態で得られる。
【０２５１】
２４．５：（Ｓ）−Ｎ−ヒドロキシ−２−［４−（２−メチルプロパン−１−スルホニル）ピペラジン−１−イル］−３−［４−（２−メチルキノリン−４−イルメトキシ）ベンゼンスルホニルアミノ］プロピオンアミド
実施例３．８と同様にして、３９０ｍｇ（０．６ｍｍｏｌ）の（Ｓ）−２−［４−（２−メチルプロパン−１−スルホニル）ピペラジン−１−イル］−３−［４−（２−メチルキノリン−４−イルメトキシ）ベンゼンスルホニルアミノ］プロパン酸を使用して、１２ｍｇ（３％）の（Ｓ）−Ｎ−ヒドロキシ−２−［４−（２−メチルプロパン−１−スルホニル）ピペラジン−１−イル］−３−［４−（２−メチルキノリン−４−イルメトキシ）ベンゼンスルホニルアミノ］プロピオンアミドが白色固体の形態で得られる。
【０２５２】
１Ｈ ＮＭＲ  （δ，  ＤＭＳＯ）：  １．０１  （ｄ，  Ｊ＝６．７Ｈｚ，  ６Ｈ）；  ２．０５  （ｍ，  １Ｈ）；  ２．４９  （ｍ，  ４Ｈ）；  ２．６７  （ｓ，  ３Ｈ）；  ２．８６  （ｄ，  Ｊ＝６．６Ｈｚ，  ２Ｈ）；  ３．００−３．１０  （ｍ，  ６Ｈ）；  ３．３１  （ｍ，  １Ｈ）；  ５．７１  （ｓ，  ２Ｈ）；  ７．３４  （ｄ，  Ｊ＝８．９Ｈｚ，  ２Ｈ）；  ７．５２  （ｍ，  １Ｈ）；  ７．５７  （ｍ，  ２Ｈ）；  ７．７６−７．８０  （ｍ，  ３Ｈ）；  ７．９８  （ｄ，  Ｊ＝８．２Ｈｚ，  １Ｈ）；  ８．１０  （ｍ，  １Ｈ）；  ８．９３  （ｓ，  １Ｈ）；  １０．６６  （ｓ，  １Ｈ）．
【０２５３】
実施例２５：（Ｓ）−Ｎ−ヒドロキシ−２−（４−メタンスルホニルピペラジン−１−イル）−３−［４−（２−トリフルオロメチル−ピラゾロ［１，５−α］ピリジン−３−イルメトキシ）ベンゼンスルホニルアミノ］プロピオンアミド
２５．１：エチル２−トリフルオロメチルピラゾロ［１，５−α］ピリジン−３−カルボキシラート
２０ｍｌの水中の２．１ｇ（３８ｍｍｏｌ）のＫＯＨ溶液、次いで６．７ｇ（３０ｍｍｏｌ）の１−アミノピリジニウムヨージドを、２５ｍｌのジクロロメタン中の２．５ｇ（１５ｍｍｏｌ）の４，４，４−トリフルオロ−２−ブチン酸エチルの溶液に加える。周囲温度で５時間撹拌した後、水を加え、反応媒体をジクロロメタンで抽出する。有機相を水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、濃縮する。得られた残留物をシリカゲルのクロマトグラフィーによって精製し、溶出を８／２ヘプタン／酢酸エチル混合物を用いて実行する。２．８ｇ（７３％）のエチル２−トリフルオロメチルピラゾロ［１，５−α］ピリジン−３−カルボキシラートが黄色固体の形態で得られる。
【０２５４】
２５．２：（２−トリフルオロメチルピラゾロ［１，５−α］ピリジン−３−イル）メタノール
５０ｍｌのテトラヒドロフラン中の２．８ｇ（１１ｍｍｏｌ）のエチル２−トリフルオロメチルピラゾロ［１，５−α］ピリジン−３−カルボキシラートの溶液を、４５ｍｌのテトラヒドロフラン中の０．５ｇ（１２ｍｍｏｌ）の水素化アルミニウムリチウムの懸濁液に滴下する。次いで、反応媒体を７０℃で３時間撹拌する。２．５ｍｌのメタノール、次いで２Ｎの濃度を有する１．８ｍｌの水酸化ナトリウム水溶液の滴下後、反応媒体を周囲温度で２０分間撹拌し、次いで濾過する。濾液を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、真空下に濃縮する。２．３ｇ（１００％）の（２−トリフルオロメチルピラゾロ［１，５−α］ピリジン−３−イル）メタノールが固体の形態で得られる。
【０２５５】
２５．３：メチル（Ｓ）−２−（４−メタンスルホニルピペラジン−１−イル）−３−［４−（２−トリフルオロメチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−イルメトキシ）ベンゼンスルホニルアミノ］プロパノアート
実施例１１．１と同様にして、８００ｍｇ（１．９ｍｍｏｌ）のメチル（Ｓ）−３−（４−ヒドロキシベンゼンスルホニルアミノ）−２−（４−メタンスルホニルピペラジン−１−イル）プロパノアート（５．１に記載したように調製する）および５４０ｍｇ（２．５ｍｍｏｌ）の（２−トリフルオロメチルピラゾロ［１，５−α］ピリジン−３−イル）メタノールを使用して、３８０ｍｇ（３２％）のメチル（Ｓ）−２−（４−メタンスルホニルピペラジン−１−イル）−３−［４−（２−トリフルオロメチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−イルメトキシ）ベンゼンスルホニルアミノ］プロパノアートが白色固体の形態で得られる。
【０２５６】
２５．４：（Ｓ）−２−（４−メタンスルホニルピペラジン−１−イル）−３−［４−（２−トリフルオロメチルピラゾロ［１，５−α］ピリジン−３−イルメトキシ）ベンゼンスルホニルアミノ］プロパン酸
実施例３．７と同様にして、３８０ｍｇ（０．６ｍｍｏｌ）のメチル（Ｓ）−２−（４−メタンスルホニルピペラジン−１−イル）−３−［４−（２−トリフルオロメチルピラゾロ［１，５−α］ピリジン−３−イルメトキシ）ベンゼンスルホニルアミノ］プロパノアートを使用して、２３７ｍｇ（６４％）の（Ｓ）−２−（４−メタンスルホニルピペラジン−１−イル）−３−［４−（２−トリフルオロ−メチルピラゾロ［１，５−α］ピリジン−３−イルメトキシ）ベンゼンスルホニルアミノ］プロパン酸が白色固体の形態で得られる。
【０２５７】
２５．５：（Ｓ）−Ｎ−ヒドロキシ−２−（４−メタンスルホニルピペラジン−１−イル）−３−［４−（２−トリフルオロメチルピラゾロ［１，５−α］ピリジン−３−イルメトキシ）ベンゼンスルホニルアミノ］プロピオンアミド
実施例３．８と同様にして、２３０ｍｇ（０．４ｍｍｏｌ）の（Ｓ）−２−（４−メタンスルホニル−ピペラジン−１−イル）−３−［４−（２−トリフルオロメチルピラゾロ［１，５−α］ピリジン−３−イルメトキシ）ベンゼンスルホニルアミノ］プロパン酸を使用して、９ｍｇ（４％）の（Ｓ）−Ｎ−ヒドロキシ−２−（４−メタンスルホニルピペラジン−１−イル）−３−［４−（２−トリフルオロメチルピラゾロ［１，５−α］ピリジン−３−イルメトキシ）ベンゼンスルホニルアミノ］プロピオンアミドが白色固体の形態で得られる。
【０２５８】
１Ｈ ＮＭＲ  （δ，  ＤＭＳＯ）：  ２．５１−２．５４  （ｍ，  ４Ｈ）；  ２．８４  （ｓ，  ３Ｈ）；  ２．９５  （ｍ，  １Ｈ）；  ２．９７−３．０４  （ｍ，  ４Ｈ）；  ３．１０  （ｍ，  １Ｈ）；  ３．３２  （ｍ，  １Ｈ）；  ５．４５  （ｓ，  ２Ｈ）；  ７．２０−７．２５  （ｍ，  ３Ｈ）；  ７．４９−７．５１  （ｍ，  ２Ｈ）；  ７．７６  （ｄ，  Ｊ＝８．８Ｈｚ，  ２Ｈ）；  ８．０４  （ｍ，  １Ｈ）；  ８．８７  （ｄ，  Ｊ＝７Ｈｚ，  ２Ｈ）；  ８．９０  （ｍ，  １Ｈ）．
【０２５９】
実施例２６：（Ｓ）−Ｎ−ヒドロキシ−３−［４−（２−メチルキノリン−４−イルメトキシ）ベンゼンスルホニルアミノ］−２−［４−（プロパン−２−スルホニル）ピペラジン−１−イル］プロピオンアミド
２６．１：メチル（Ｓ）−３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−２−［４−（プロパン−２−スルホニル）ピペラジン−１−イル］プロパノアート
実施例２０．２と同様にして、８００ｍｇ（２．８ｍｍｏｌ）のメチル（Ｓ）−３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−２−ピペラジン−１−イルプロパノアート（実施例２３．１に記載したように調製する）および３４２μｌ（３．１ｍｍｏｌ）のプロパン−２−スルホニルクロリドを使用して、７００ｍｇ（６４％）のメチル（Ｓ）−３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−２−［４−（プロパン−２−スルホニル）ピペラジン−１−イル］プロパノアートが油の形態で得られる。
【０２６０】
２６．２：（Ｓ）−３−アミノ−２−［４−（プロパン−２−スルホニル）ピペラジン−１−イル］プロパノアートメチル二塩酸塩
実施例３．３と同様にして、７００ｍｇ（１．８ｍｍｏｌ）のメチル（Ｓ）−３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−２−［４−（プロパン−２−スルホニル）ピペラジン−１−イル］プロパノアートを使用して、６２０ｍｇ（８６％）のメチル（Ｓ）−３−アミノ−２−［４−（プロパン−２−スルホニル）ピペラジン−１−イル］プロパノアート二塩酸塩が油の形態で得られる。
【０２６１】
２６．３：メチル（Ｓ）−３−［４−（２−メチルキノリン−４−イルメトキシ）ベンゼンスルホニルアミノ］−２−［４−（プロパン−２−スルホニル）−ピペラジン−１−イル］プロパノアート
実施例１７．６と同様にして、６２０ｍｇ（１．５ｍｍｏｌ）のメチル（Ｓ）−３−アミノ−２−［４−（プロパン−２−スルホニル）ピペラジン−１−イル］プロパノアート二塩酸塩および８３０ｍｇ（２．１ｍｍｏｌ）の４−（２−メチルキノリン−４−イルメトキシ）ベンゼンスルホニルクロリド塩酸塩（実施例１７．２に記載したように調製する）を使用して、５０５ｍｇ（５４％）のメチル（Ｓ）−３−［４−（２−メチルキノリン−４−イルメトキシ）ベンゼンスルホニルアミノ］−２−［４−（プロパン−２−スルホニル）ピペラジン−１−イル］プロパノアートが白色固体の形態で得られる。
【０２６２】
２６．４：（Ｓ）−３−［４−（２−メチルキノリン−４−イルメトキシ）ベンゼンスルホニルアミノ］−２−［４−（プロパン−２−スルホニル）−ピペラジン−１−イル］プロパン酸
実施例３．７と同様にして、５０５ｍｇ（０．８ｍｍｏｌ）のメチル（Ｓ）−３−［４−（２−メチルキノリン−４−イルメトキシ）ベンゼンスルホニルアミノ］−２−［４−（プロパン−２−スルホニル）ピペラジン−１−イル］プロパノアートを使用して、１３５ｍｇ（２７％）の（Ｓ）−３−［４−（２−メチルキノリン−４−イルメトキシ）ベンゼンスルホニルアミノ］−２−［４−（プロパン−２−スルホニル）−ピペラジン−１−イル］プロパン酸が白色固体の形態で得られる。
【０２６３】
２６．５：（Ｓ）−Ｎ−ヒドロキシ−３−［４−（２−メチルキノリン−４−イルメトキシ）ベンゼンスルホニルアミノ］−２−［４−（プロパン−２−スルホニル）ピペラジン−１−イル］プロピオンアミド
実施例３．８と同様にして、１３５ｍｇ（０．２ｍｍｏｌ）の（Ｓ）−３−［４−（２−メチルキノリン−４−イルメトキシ）ベンゼンスルホニルアミノ］−２−［４−（プロパン−２−スルホニル）ピペラジン−１−イル］プロパン酸を使用して、２４ｍｇ（１７％）の（Ｓ）−Ｎ−ヒドロキシ−３−［４−（２−メチルキノリン−４−イルメトキシ）ベンゼンスルホニルアミノ］−２−［４−（プロパン−２−スルホニル）ピペラジン−１−イル］プロピオンアミドが白色固体の形態で得られる。
【０２６４】
１Ｈ ＮＭＲ  （δ，  ＤＭＳＯ）：  １．１９  （ｄ，  Ｊ＝６．８Ｈｚ，  ６Ｈ）；  ２．４５  （ｍ，  ４Ｈ）；  ２．６８  （ｓ，  ３Ｈ）；  ２．８０−２．９０  （ｍ，  １Ｈ）；  ２．９５−３．１５  （ｍ，  ６Ｈ）；  ３．２９  （ｍ，  １Ｈ）；  ５．７２  （ｓ，  ２Ｈ）；  ７．３４  （ｄ，  Ｊ＝８．９Ｈｚ，  ２Ｈ）；  ７．５２  （ｍ，  １Ｈ）；  ７．５７  （ｍ，  ２Ｈ）；  ７．７６−７．８０  （ｍ，  ３Ｈ）；  ７．９８  （ｄ，  Ｊ＝８．２Ｈｚ，  １Ｈ）；  ８．１０  （ｄ，  Ｊ＝８．１Ｈｚ，  １Ｈ）；  ８．９３  （ｓ，  １Ｈ）；  １０．６６  （ｓ，  １Ｈ）．
【０２６５】
実施例２７：（Ｓ）−２−（４−ベンジルピペラジン−１−イル）−Ｎ−ヒドロキシ−３−［４−（２−トリフルオロメチルピラゾロ［１，５−α］ピリジン−３−イルメトキシ）ベンゼンスルホニルアミノ］プロピオンアミド
２７．１：４−ヒドロキシベンゼンスルホニルクロリド
４０ｍｌのジメチルホルムアミド中の７ｇ（３０ｍｍｏｌ）の４−ヒドロキシベンゼンスルホン酸二水和物のナトリウム塩の溶液を、−３０℃に冷却した１２０ｍｌのジクロロメタン中の１５．５ｍｌ（１８１ｍｍｏｌ）の塩化オキサリルの溶液に滴下する。反応媒体を周囲温度にゆっくり戻し、次いで、周囲温度で１８時間撹拌する。２００ｍｌの氷の添加後、反応媒体を酢酸エチルで抽出する。有機相を水および塩化ナトリウム飽和水溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、濃縮する。６．２ｇ（１００％）の４−ヒドロキシベンゼンスルホニルクロリドが無色の油の形態で得られる。
【０２６６】
２７．２：メチル（Ｓ）−２−（４−ベンジルピペラジン−１−イル）−３−（４−ヒドロキシベンゼンスルホニルアミノ）プロパノアート
実施例３．６と同様にして、５．８ｇ（３０ｍｍｏｌ）の４−ヒドロキシベンゼンスルホニルクロリドおよび７．７ｇ（２０ｍｍｏｌ）のメチル（Ｓ）−３−アミノ−２−（４−ベンジルピペラジン−１−イル）プロパノアート三塩酸塩（実施例１７．５に記載したように調製する）を使用して、２．２５ｇ（２７％）のメチル（Ｓ）−２−（４−ベンジルピペラジン−１−イル）−３−（４−ヒドロキシベンゼンスルホニルアミノ）プロパノアートが白色固体の形態で得られる。
【０２６７】
２７．３：メチル（Ｓ）−２−（４−ベンジルピペラジン−１−イル）−３−［４−（２−トリフルオロメチルピラゾロ［１，５−α］ピリジン−３−イルメトキシ）ベンゼンスルホニルアミノ］プロパノアート
実施例１１．１と同様にして、５００ｍｇ（１．１ｍｍｏｌ）のメチル（Ｓ）−２−（４−ベンジルピペラジン−１−イル）−３−（４−ヒドロキシベンゼンスルホニルアミノ）プロパノアートおよび３７０ｍｇ（１．７ｍｍｏｌ）の（２−トリフルオロメチルピラゾロ［１，５−α］ピリジン−３−イル）メタノール（実施例２５．２に記載したように調製する）を使用して、３５０ｍｇ（５０％）のメチル（Ｓ）−２−（４−ベンジルピペラジン−１−イル）−３−［４−（２−トリフルオロメチルピラゾロ［１，５−α］ピリジン−３−イルメトキシ）ベンゼンスルホニルアミノ］プロパノアートが無色の油の形態で得られる。
【０２６８】
２７．４：（Ｓ）−２−（４−ベンジルピペラジン−１−イル）−３−［４−（２−トリフルオロメチルピラゾロ［１，５−α］ピリジン−３−イルメトキシ）ベンゼンスルホニルアミノ］プロパン酸
実施例３．７と同様にして、３５０ｍｇ（０．５ｍｍｏｌ）のメチル（Ｓ）−２−（４−ベンジルピペラジン−１−イル）−３−［４−（２−トリフルオロメチルピラゾロ［１，５−α］ピリジン−３−イルメトキシ）ベンゼンスルホニルアミノ］プロパノアートを使用して、１６５ｍｇ（４８％）の（Ｓ）−２−（４−ベンジルピペラジン−１−イル）−３−［４−（２−トリフルオロメチルピラゾロ［１，５−α］ピリジン−３−イルメトキシ）ベンゼンスルホニルアミノ］プロパン酸が白色固体の形態で得られる。
【０２６９】
２７．５：（Ｓ）−２−（４−ベンジルピペラジン−１−イル）−Ｎ−ヒドロキシ−３−［４−（２−トリフルオロメチルピラゾロ［１，５−α］ピリジン−３−イルメトキシ）ベンゼンスルホニルアミノ］プロピオンアミド
実施例３．８と同様にして、１６５ｍｇ（０．３ｍｍｏｌ）の（Ｓ）−２−（４−ベンジルピペラジン−１−イル）−３−［４−（２−トリフルオロメチルピラゾロ［１，５−α］ピリジン−３−イルメトキシ）ベンゼンスルホニルアミノ］プロパン酸を使用して、５０ｍｇ（２９％）の（Ｓ）−２−（４−ベンジルピペラジン−１−イル）−Ｎ−ヒドロキシ−３−［４−（２−トリフルオロメチルピラゾロ［１，５−α］ピリジン−３−イルメトキシ）ベンゼンスルホニルアミノ］プロピオンアミドが１３８℃の融点を有する白色固体の形態で得られる。
【０２７０】
１Ｈ ＮＭＲ  （δ，  ＤＭＳＯ）：  ２．２０  （ｍ，  ４Ｈ）；  ２．３８  （ｍ，  ４Ｈ）；  ２．６５−２．７５  （ｍ，  １Ｈ）；  ２．８６−２．９８  （ｍ，  ２Ｈ）；  ３．３５  （ｍ，  ２Ｈ）；  ５．３７  （ｓ，  ２Ｈ）；  ７．１０−７．２５  （ｍ，  ８Ｈ）；  ７．３５−７．４４  （ｍ，  ２Ｈ）；  ７．６８  （ｄ，  Ｊ＝８．９Ｈｚ，  ２Ｈ）；  ７．９８  （ｄ，  Ｊ＝９Ｈｚ，  １Ｈ）；  ８．８１  （ｍ，  ２Ｈ）；  １０．５２  （ｓ，  １Ｈ）．
【０２７１】
実施例２８：ＴＡＣＥ阻害の酵素アッセイ
アッセイの説明
生成物を１０ｍＭの濃度でＤＭＳＯ中に可溶化する。１０点を超える一連の３倍希釈を、最終濃度１０μＭ〜０．５ｎＭの濃度範囲を有するように行う。
【０２７２】
ＴＡＣＥ酵素は、内部生成物（刊行物「ｐｒｏｔｅｉｎ  Ｅｎｇ  Ｄｅｓ  Ｓｅｌ  ２００６，１９，１５５−１６１」に従って行った）であり、３７℃２時間のバックグラウンドノイズの６倍に相当するシグナルを有するように添加する。反応を、４％グリセリンを含有する５０ｍＭトリス緩衝媒質（ｐＨ７．４）中で行う。蛍光基質は、ＭＣＡ−Ｐｒｏ−Ｌｅｕ−Ａｌａ−Ｖａｌ−（Ｄｐａ）−Ａｒｇ−Ｓｅｒ−Ｓｅｒ−Ａｒｇ−ＮＨ２（Ｒ＆Ｄ  ｓｙｓｔｅｍｓ、商品番号：ＥＳ００３）である。基質は、酵素によってアラニンとバリンの間で切断され、それによって蛍光ペプチドを放出する（励起：３２０ｎｍ、発光：４２０ｎｍ）。基質を４０μＭで使用する。反応を、低容量３８４ウエルプレート（コーニング商品番号：３６７６）中で最終容量１０μｌ（４μｌの阻害薬、４μｌの基質、２μｌの酵素）で行う。プレートを周囲温度で２時間インキュベートし、次いで、Ｐｈｅｒａｓｔａｒ  ｒｅａｄｅｒ（ＢＭＧ  ｌａｂｔｅｃｈ）で蛍光により読み取る。ＩＣ５０を、演算ソフトウェア（ＸＬｆｉｔ）を用いて決定する。
【表１】
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【０２７３】
上記のＴＡＣＥ酵素アッセイにおいて得られた結果に基づくと、本明細書において提供される化合物は、ＴＮＦα変換酵素（ＴＡＣＥ）阻害薬であり、結果的に、ＴＮＦα産生の低減が重要である、病態の処置に対する潜在的な活性成分とすることができる。
【０２７４】
実施例２９：選択性アッセイ
アッセイの原理：
分子は、以下の酵素：ＭＭＰ−１、ＭＭＰ−３、ＭＭＰ−９、ＡＤＡＭ９およびＡＤＡＭ１０について、実施例２８のＴＡＣＥ酵素について記載されているものと同じであるが異なる基質（ＭＭＰ  Ｒ＆Ｄ  ｓｙｓｔｅｍｓ、商品番号：Ｐ１２６−９９０、およびＡＤＡＭ  Ｒ＆Ｄ  ｓｙｓｔｅｍｓ、商品番号：ＥＳ００３）を用いるプロトコルに従って用量反応試験をする。
【０２７５】
酵素はＣａｌｂｉｏｃｈｅｍから購入する。
【表２】
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【０２７６】
上記の選択性アッセイにおいて得られた結果に基づくと、これらの化合物はまた、他のＡＤＡＭおよびＭＭＰと比べてＴＡＣＥに対して非常に選択的である。すなわち、これらの化合物は、他のＡＤＡＭまたはＭＭＰについて、ＴＡＣＥについて得られたものよりも少なくとも１０倍高い、より有利には少なくとも１００倍高いＩＣ５０値を有する。
【０２７７】
偶然ながら、酵素のこれらのファミリーの非選択的な阻害がインビボで観察される副作用を誘発することが知られている限りでは、ＴＮＦ−α産生の低減が重要である病態の処置のためにこれらの分子を投与すれば、他の酵素に比べてＴＡＣＥの選択的な阻害によって、副作用を低減することが可能となるはずである。
【０２７８】
実施例３０：ＭＭＰの阻害
幾つかの化合物を、上記と同じプロトコルに従ってＴＡＣＥおよびＭＭＰ−１、ＭＭＰ−３およびＭＭＰ−１２について用量反応試験をした。化合物Ａ、Ｂ、ＣおよびＤの構造を以下に示す。アッセイの結果を下表に要約する。
【化８】
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【表３】
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【０２７９】
表３に示すように、化合物ＣおよびＤは、ＴＡＣＥ、ＭＭＰ−１、ＭＭＰ−３およびＭＭＰ−１２の阻害において最も有効であった。化合物ＡおよびＢは非常に強力なＴＡＣＥ阻害薬（ＩＣ５０２５ｎＭおよび５１ｎＭ）であったが、これらは、ＭＭＰ阻害に対しＩＣ５０＞１０００ｎＭと影響は限定され（ＭＭＰ１２に対する化合物Ｂは例外）、他のＭＭＰへの影響はなかった（データ示さず）。したがって、化合物ＡおよびＢは主としてＴＡＣＥに対して選択的な阻害薬であった。対照的に、強力なＴＡＣＥ阻害薬（６２ｎＭおよび３３ｎＭのＩＣ５０）でもある化合物ＣおよびＤは、３種の特定のメタロプロテイナーゼ、ＭＭＰ１、ＭＭＰ３およびＭＰ１２のＩＣ５０＜１０００ｎｍでの阻害において効率的であった。さらに、化合物ＣおよびＤは、ＴＡＣＥの阻害と同程度にＭＭＰ１２の阻害において強力であった。したがって、これらの２種の化合物は、強力なＴＡＣＥ阻害およびＴＡＣＥに対する中位の選択性を有する特別のクラスの分子を表す。特に興味あるのは、化合物ＣおよびＤが、ざ瘡の生理病理と関係する３種のＭＭＰ（ＭＭＰ１、ＭＭＰ３およびＭＭＰ１２）のみを阻害したという事実である。したがって、これらは、より大きい臨床的利益が予想され、限定された副作用が予想される魅力的な分子である。
【０２８０】
実施例３１：Ｐ．Ａｃｎｅｓによって誘発された炎症を低減するためのＴＡＣＥ阻害薬
Ｐ．ａｃｎｅｓは、ＴＮＦαおよびインターロイキンなどの炎症性サイトカインの産生を刺激する。この実施例において、マウス耳の浮腫モデルを、Ｐ．ａｃｎｅｓによって誘発される炎症を調査するために使用した。これは、強い先天性および適応性免疫を伴う慢性炎症モデルである。耳の厚さを毎日測定して、Ｐ．ａｃｎｅｓによって引き起こされた腫脹の量を求める。分泌されたＴＮＦαおよびＩＬ−６の量を求める。
【０２８１】
０日目の生きたＰ．ａｃｎｅｓの皮内注射１回の後、以下の調製物のそれぞれを７日（１日目から７日目）の期間をかけてＢａｌｂ／ｃマウスの耳に１日１度局所的に適用した。
１）１日１度のＰＢＳおよびビヒクル１７３（０日目、生きたＰ．ａｃｎｅｓの皮内注射はなし）
２）１日１度のビヒクル１７３、０日目の生きたＰ．ａｃｎｅｓの皮内注射後
３）１日１度の０．０１％のＣＤ０１５３Ｆ（００１）、０日目の生きたＰ．ａｃｎｅｓの皮内注射後
４）１日１度の０．１％の化合物Ｄ（ビヒクル１７３）、０日目の生きたＰ．ａｃｎｅｓの皮内注射後
５）１日１度の０．３％の化合物Ｄ（ビヒクル１７３）、０日目の生きたＰ．ａｃｎｅｓの皮内注射後
６）１日１度の０．６％の化合物Ｄ（ビヒクル１７３）、０日目の生きたＰ．ａｃｎｅｓの皮内注射後
７）１日２度の０．６％の化合物Ｄ（ビヒクル１７３）、０日目の生きたＰ．ａｃｎｅｓの皮内注射後
【０２８２】
ＰＢＳおよびビヒクル１７３を含有する調製物１（アセトン／クエン酸塩緩衝剤（９／１）、ｐＨ３．２）を対照として使用した。ＣＤ０１５３Ｆを含有する調製物２を正の対照として使用した。ＣＤ０１５３Ｆは、抗炎症特性を有する非常に強力なグルココルチコイドステロイドである吉草酸ベタメタゾンであり、００１は、ＣＤ０１５３Ｆを溶解するために使用するビヒクル（アセトン）である。
【０２８３】
調製物１−３は調製物４−７との比較のための対照として役立った。様々な量のＴＡＣＥアンタゴニスト化合物Ｄを含有する調製物４−６を１日目から７日目まで１日１度投与し、ＴＡＣＥアンタゴニスト化合物Ｄを含有する調製物７は１日目から７日目まで１日２度投与した。耳の厚さは毎日、１日目から８日目までノギスを用いて測定した。皮膚細胞によって分泌されたＴＮＦαおよびＩＬ−６の量は、マウス耳からの組織生検試料を使用して求めた。ＴＮＦ−αおよびＩｌ−６は、マウスＢＤ（商標）Ｃｙｔｏｍｅｔｒｉｃ  Ｂｅａｄ  Ａｒｒａｙ  Ｆｌｅｘ（ＢＤバイオサイエンス（ＦａｃｓＡｒｒａｙによる投薬））を使用して測定した。
【０２８４】
３１．１：Ｐ．Ａｃｎｅｓによって誘発された皮膚炎症
Ｐ．ａｃｎｅｓによって誘発されたマウスの耳の皮膚の炎症の結果を図１に示す。生きたＰ．ａｃｎｅｓは、２４時間以内にマウスの耳に炎症を誘発した（調製物２を参照）。Ｐ．ａｃｎｅｓによって誘発された炎症の阻害を示すために、ＣＤ０１５３Ｆを正の対照として使用した（調製物３を参照）。腫脹が、ＴＡＣＥアンタゴニストである化合物Ｄ（調製物４−７）の存在下で低減されず、腫脹は、ＴＡＣＥアンタゴニストを含まない対照試料（調製物２）に対するそれと同じレベルかそれを超えるかのいずれかであったので、化合物ＤはＰ．ａｃｎｅｓによって誘発された浮腫を阻害しなかったように思われる。結果は、吉草酸ベタメタゾンなどの炎症性経路の広範なパネルを標的にする非常に強い薬理学的分子のみが、このモデルと関係する急性炎症の臨床的兆候を阻害できることを示したが、恐らく、より選択的な薬理学的分子は、その間あまり顕著な炎症が生じないざ瘡生理病理の臨床レベルで炎症のレベルを下げることができるであろう。それにもかかわらず、以下に示すように、化合物Ｄはこのモデルで生じる急性炎症で分泌されるＴＮＦαを強く阻害することができ、本明細書において提供される化合物が、ざ瘡生理病理のＴＮＦα経路との干渉においてより一層強力であることを示唆する。
【０２８５】
３１．２：皮膚細胞によるＴＮＦαおよびＩＬ−６の分泌
図２Ａおよび２Ｂに示すように、Ｐ．ａｃｎｅｓはマウスの耳皮膚細胞による、ＴＮＦαおよびＩＬ−６の分泌を誘発した（調製２を参照）。図２Ａおよび２Ｂに提示したデータは、化合物Ｄが、Ｐ．ａｃｎｅｓによって誘発されるＴＮＦαの分泌を大幅に低減し、ＩＬ−６の分泌を中程度に低減することを確証した。データは、インビボ急性皮膚炎症モデルにおいて使用した化合物Ｄが、ＴＮＦα分泌の阻害に非常に高い効率を示すことを実証する。このＴＮＦα阻害から予想されるように、後続する影響は、ＴＮＦαのレベルによって部分的に調節されるＩＬ６分泌の部分的な阻害である。興味深いことに、化合物Ｄは、この急性皮膚炎症モデルでＴＮＦα分泌の阻害においてＣＤ０１５３と同じくらい強力である。
【０２８６】
したがって、化合物ＤによるＴＮＦα分泌の阻害は、皮内注射によるＰ．ａｃｎｅｓによって誘発される浮腫を阻害するのには十分ではなかったが、化合物Ｄは、急性および慢性皮膚炎症のインビボモデルにおいてＰ．ａｃｎｅｓによって誘発されるＴＮＦα産生を著しく阻害した。この結果は、化合物Ｄが、ざ瘡病変において丘疹形成中に生じる炎症に関与するＴＮＦα経路の遮断においてより一層効率的になることを示唆する。
【０２８７】
本明細書で引用された刊行物、特許および特許出願はすべて、あたかも個々の刊行物、特許または特許出願が参照によって組み込まれるために具体的に個々に示されたかのようにその全体が参照によって本明細書に組み込まれる。前述のものが様々な実施形態によって記載されたが、当業者は、その趣旨から離れずに様々な修正、置換、省略および変更がなされてよいことを理解するであろう。
【図１】
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【図２Ａ】
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【図２Ｂ】
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【国際調査報告】
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