(57)【要約】  本発明は、置換されたホスホロアミド酸  −  式１の（２Ｒ，３Ｒ，５Ｒ）−３−ヒドロキシ−（５−ピリミジン−１−イル）テトラヒドロフラン−２−イル）メチルアリールホスホロアミデート、又は式２の（Ｓ）−（２Ｒ，３Ｒ，５Ｒ）−３−ヒドロキシ−（５−ピリミジン−１−イル）テトラヒドロフラン−２−イル）メチルアリールホスホロアミデート、或いはその医薬的に受容可能な塩、水和物、結晶の形態又は立体異性体を表す新規な化合物に関する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
以下の式１の（２Ｒ，３Ｒ，５Ｒ）−３−ヒドロキシ−（５−ピリミジン−１−イル）テトラヒドロフラン−２−イル）メチルアリールホスホロアミデート、又は以下の式２の（Ｓ）−（２Ｒ，３Ｒ，５Ｒ）−３−ヒドロキシ−（５−ピリミジン−１−イル）テトラヒドロフラン−２−イル）メチルアリールホスホロアミデート：
【化１】
2016538252.tif 000017
［式中：
Ｒ１は、（ｉ）水素、（ＣＨ３）２［（ＣＨ３）３Ｃ］Ｓｉ、ＮＲ５Ｒ６基｛Ｒ５及びＲ６が独立に水素又はＣ１−Ｃ４アルキルである｝で所望により置換されていてもよいＣ２−Ｃ６アシル；（ｉｉ）１−ピロール−２−イルカルボニル、ピペリジン−３−イルカルボニル又はピペリジン−４−イルカルボニルであり；
Ｒ２及びＲ３は、Ｆであるか；或いはＲ３は、ＣＨ３であり、そしてＲ２は、Ｆ又はＯＨであり；
Ｒ４は、水素又はメチルであり；
Ａｒは、フェニル、ピリジル又はナフチルであり、ここにおいて、フェニル、ピリジル又はナフチルは、Ｃ１−３アルキル、Ｃ２−４アルケニル、Ｃ２−４アルキニル、Ｃ１−３アルコキシ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ニトロ、シアノ、−Ｎ（Ｃ１−３アルキル、）２の少なくとも一つで所望により置換されていてもよく；
Ｐｍは、２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリミジン−１−イル又は４−（４−アミノ−２−オキソ−２Ｈ−ピリミジン−１−イル）であり、ここにおいて、アミノ基は、１−ピロール−２−イルカルボニル、ピペリジン−３−イルカルボニル、ピペリジン−４−イルカルボニル又はラジカルＣ（Ｏ）Ｒ８で所望により置換されていてもよく、ここにおいて、Ｒ８は、（ｉ）ＮＲ６Ｒ７基｛Ｒ６及びＲ７が独立に水素又はＣ１−Ｃ４アルキルである｝で所望により置換されていてもよいＣ１−Ｃ４アルキル；（ｉｉ）フェニルで所望により置換されていてもよいＣ１−３アルコキシであり；
Ｘは、Ｏ又はＮ−Ｒ９であり、ここにおいて、Ｒ９は、ＯＨ又はＯＣＨ３で所望により置換されていてもよいＣ１−Ｃ４アルキルであり；
ｎ＝１、２又は３である］
から選択される化合物、或いはその医薬的に受容可能な塩、水和物、結晶の形態又は立体異性体。
【請求項２】
以下の式１．１又は式１．２：
【化２】
2016538252.tif 000018
［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、及びＸは、本明細書中で先に定義したとおりである］
の請求項１に記載の化合物、或いはその医薬的に受容可能な塩、水和物、結晶の形態又は立体異性体。
【請求項３】
以下の式１．２又は式２．２：
【化３】
2016538252.tif 000019
［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、及びＸは、本明細書中で先に定義したとおりである］
の請求項１に記載の化合物、或いはその医薬的に受容可能な塩、水和物、結晶の形態又は立体異性体。
【請求項４】
【化４】
2016538252.tif 000020
【化５】
2016538252.tif 000021
からなる群から選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項５】
治療的に有効な量の請求項１に記載の式１又は式２の化合物、或いはその医薬的に受容可能な塩、水和物、結晶の形態又は立体異性体、及び少なくとも一つの医薬的に受容可能な賦形剤を含んでなる医薬組成物
【請求項６】
医薬的に受容可能な包装中に入れられた、錠剤、カプセル、注射、リニメント、直腸用ゲル、又は直腸用懸濁液の形態の請求項５に記載の医薬組成物。
【請求項７】
イノシン５一リン酸デヒドロゲナーゼ阻害剤、ＨＣＶプロテアーゼＮＳ３阻害剤、ＨＣＶプロテアーゼＮＳ３／４Ａ阻害剤、及びＲＮＡポリメラーゼＮＳ５Ａ阻害剤：
からなる群から選択される薬物物質を更に含んでなる、請求項５に記載の医薬組成物。
【請求項８】
以下の式３のアミンを、以下の式４の化合物と反応させ、そしてその後、以下の式６の化合物と混合する、式１、１．１、又は１．２の化合物、又はその立体異性体の調製のための方法：
【化６】
2016538252.tif 000022
式中、Ａｒ、ｎ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、及びＰｍは、先に定義したとおりである。
【請求項９】
以下の式４の化合物を、以下の式６の化合物と反応させ、そしてその後、以下の式８のアミンと混合する、式１、１．１、又は１．２の化合物、又はその立体異性体の調製のための方法：
【化７】
2016538252.tif 000023
式中、Ａｒ、ｎ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ９、及びＰｍは、先に定義したとおりである。
【請求項１０】
Ｒ１が水素である式１の化合物を酸性化する、Ｒ１がアシルである式１、１．１、又は１．２の化合物、又はその立体異性体の調製のための請求項９に記載の方法。
【請求項１１】
塩化ジメチル−ｔｅｒｔ−ブチルシリルを、Ｒ１が水素である式１の化合物と混合する、Ｒ１がジメチル−ｔｅｒｔ−ブチルシリルである式１、１．１、又は１．２の化合物、又はその立体異性体の調製のための請求項９に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、新規な置換されたホスホロアミド酸エステル及びウイルス性疾病を治療するための薬剤としてのその使用に関する。これらの化合物は、ＲＮＡ−依存性ＲＮＡウイルス複製の阻害剤であり、そしてＨＣＶのＮＳ５Ｂポリメラーゼの阻害剤として、Ｃ型肝炎ウイルス（ＨＣＶ）複製の阻害剤として、そして哺乳動物のＣ型肝炎感染の治療のために有用である。Ｃ型肝炎ウイルスは、他の重要なヒトの病原体、例えば、黄熱病ウイルス、西ナイルウイルス、デングウイルス及びＧＢ−Ｃ型肝炎ウイルスと共にフラビウイルス属に属する。
【背景技術】
【０００２】
ＮＳ５Ｂが肝炎ウイルスタンパク質であることは既知である（Ｖｉｎｃｅｎｔ  Ｓｏｒｉａｎｏ  ｅｔ  ａｌ．，Ｈｅｐａｔｉｔｉｓ  Ｃ  ｔｈｅｒａｐｙ  ｗｉｔｈ  ＨＣＶ  ＮＳ５Ｂ  ｐｏｌｙｍｅｒａｓｅ  ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ，Ｅｘｐｅｒｔ  Ｏｐｉｎｉｏｎ  ｏｎ  Ｐｈａｒｍａｃｏｔｈｅｒａｐｙ，Ｊｕｎｅ  ２０１３，Ｖｏｌ．１４，Ｎｏ．９，Ｐａｇｅｓ  １１６１−１１７０）。ＨＣＶに対する抗ウイルス性薬物の開発は、熱狂的速さで進行している。ＨＣＶポリメラーゼ阻害剤の中で、ソホスブビルは、殆どのＨＣＶの遺伝子型２又は３のための治療剤としてリバビリンとの独特な相手として位置している。
【０００３】
ペグ化インターフェロン及びリバビリンの組合せに基づく慢性Ｃ型肝炎の現時点の治療は、患者の５０％のみにおいて有効である。特異的な標的化抗ウイルス療法は、感染を根絶するための有望な方法である。総括（Ｌｅｇｒａｎｄ−Ａｂｒａｖａｎｅｌ  Ｆ，Ｎｉｃｏｔ  Ｆ，Ｉｚｏｐｅｔ  Ｊ．Ｎｅｗ  ＮＳ５Ｂ  ｐｏｌｙｍｅｒａｓｅ  ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ  ｆｏｒ  ｈｅｐａｔｉｔｉｓ  Ｃ．Ｅｘｐｅｒｔ  Ｏｐｉｎ  Ｉｎｖｅｓｔｉｇ  Ｄｒｕｇｓ．２０１０  Ａｕｇ；１９（８）：９６３−７５）は、近年、臨床開発に入ったＣ型肝炎ウイルス（ＨＣＶ）ポリメラーゼ阻害剤の開発に対する進行に焦点を当てている。ヌクレオシ（チ）ド類似体は、ＨＣＶポリメラーゼの活性部位を標的とし、そして連鎖終結剤として作用する。これらは、全ての遺伝子型に対して類似の活性を有し、そしてウイルスは、薬物耐性に対して高い遺伝子的障害を有する。非ヌクレオシド阻害剤は、少なくとも四つのアロステリックな酵素の部位の一つに結合することによってポリメラーゼ阻害を達成する。これらの殆どは、遺伝子型特異的活性を有し、そしてこれらは、ＨＣＶ複製が完全に抑制されていない場合、薬物耐性変種を迅速に選択することができる。然しながら、これらは、感染した患者の必要性に対処するために、更なる選択肢を提供する。ＮＳ５Ｂポリメラーゼ阻害剤は、インターフェロンとの又は他の直接的に作用する抗ウイルス剤との組合せにおいて、更に有効な抗ＨＣＶ療法の不可欠な部分を形成するものである。
【０００４】
過去１０年間、集中的な努力が、ＨＣＶのＨＳ５Ｂポリメラーゼのヌクレオシ（チ）ド及び非ヌクレオシド阻害剤の両方の発見に焦点があてられた。これらの努力は、臨床開発に進展した幾つかの有望な薬剤をもたらした。包括（Ｗａｔｋｉｎｓ  ＷＪ，Ｒａｙ  ＡＳ，Ｃｈｏｎｇ  ＬＳ．ＨＣＶ  ＮＳ５Ｂ  ｐｏｌｙｍｅｒａｓｅ  ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ．Ｃｕｒｒ  Ｏｐｉｎ  Ｄｒｕｇ  Ｄｉｓｃｏｖ  Ｄｅｖｅｌ．２０１０  Ｊｕｌ；１３（４）：４４１−６５）は、臨床的候補剤の開発に導く一連の化学薬品の最適化の歴史を追跡し、そしてこの分野における最近の開発を要約し、臨床効力及び将来の組合せ研究に対する影響を強調している。
【０００５】
薬物候補の例として、ＨＣＶのＮＳ５Ｂポリメラーゼのヌクレオシド阻害剤：ＰＳＩ−７９９９  Ｆａｒｍａｓｅｔ（Фармасет）社（фирмы）（ＣＩＩＩＡ）及び（и）ＮＭ２８３（バロピシタビン）Ａｊｄｅｎｉｋｃ（Айденикс）社（фирмы）（ＣＩＩＩＡ）等（и  др．）（Ｍ．Ｊ．Ｓｏｆｉａ，Ｄ．Ｂａｏ，Ｗ．Ｃｈａｎｇ，Ｊ．Ｄｕ，Ｄ．Ｎａｇａｒａｔｈｎａｍ，Ｓ．Ｒａｃｈａｋｏｎｄａ，Ｐ．Ｇ．Ｒｅｄｄｙ，Ｂ．Ｓ．Ｒｏｓｓ，Ｐ．Ｗａｎｇ，Ｈ．−Ｒ．Ｚｈａｎｇ，Ｓ．Ｂａｎｓａｌ，Ｃ．Ｅｓｐｉｒｉｔｕ，Ｍ．Ｋｅｉｌｍａｎ，Ａ．Ｍ．Ｌａｍ，Ｈ．Ｍ．Ｍ．Ｓｔｅｕｅｒ，Ｃｏｎｇｒｏｎｇ  Ｎｉｕ，Ｍ．Ｊ．Ｏｔｔｏ，Ｐ．Ａ．Ｆｕｒｍａｎ．Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ  ｏｆ  ａ  β−Ｄ−２０−Ｄｅｏｘｙ−２０−ｒ−ｆｌｕｏｒｏ−２０−β−Ｃ−ｍｅｔｈｙｌｕｒｉｄｉｎｅ  Ｎｕｃｌｅｏｔｉｄｅ  Ｐｒｏｄｒｕｇ（ＰＳＩ−７９７７）ｆｏｒ  ｔｈｅ  Ｔｒｅａｔｍｅｎｔ  ｏｆ  Ｈｅｐａｔｉｔｉｓ  Ｃ  Ｖｉｒｕｓ．Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．２０１０，５３，７２０２−７２１８；Ｐａｔ．ＵＳ７９６４５８０Ｂ２；Ｐａｔ．ＵＳ８３３４２７０Ｂ２．）を記述することができる。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００６】
【特許文献１】米国特許第７９６４５８０Ｂ２号；
【特許文献２】米国特許第８３３４２７０Ｂ２号。
【非特許文献】
【０００７】
【非特許文献１】Ｖｉｎｃｅｎｔ  Ｓｏｒｉａｎｏ  ｅｔ  ａｌ．，Ｈｅｐａｔｉｔｉｓ  Ｃ  ｔｈｅｒａｐｙ  ｗｉｔｈ  ＨＣＶ  ＮＳ５Ｂ  ｐｏｌｙｍｅｒａｓｅ  ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ，Ｅｘｐｅｒｔ  Ｏｐｉｎｉｏｎ  ｏｎ  Ｐｈａｒｍａｃｏｔｈｅｒａｐｙ，Ｊｕｎｅ  ２０１３，Ｖｏｌ．１４，Ｎｏ．９，Ｐａｇｅｓ  １１６１−１１７０；
【非特許文献２】Ｌｅｇｒａｎｄ−Ａｂｒａｖａｎｅｌ  Ｆ，Ｎｉｃｏｔ  Ｆ，Ｉｚｏｐｅｔ  Ｊ．Ｎｅｗ  ＮＳ５Ｂ  ｐｏｌｙｍｅｒａｓｅ  ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ  ｆｏｒ  ｈｅｐａｔｉｔｉｓ  Ｃ．Ｅｘｐｅｒｔ  Ｏｐｉｎ  Ｉｎｖｅｓｔｉｇ  Ｄｒｕｇｓ．２０１０  Ａｕｇ；１９（８）：９６３−７５；
【非特許文献３】Ｗａｔｋｉｎｓ  ＷＪ，Ｒａｙ  ＡＳ，Ｃｈｏｎｇ  ＬＳ．ＨＣＶ  ＮＳ５Ｂ  ｐｏｌｙｍｅｒａｓｅ  ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ．Ｃｕｒｒ  Ｏｐｉｎ  Ｄｒｕｇ  Ｄｉｓｃｏｖ  Ｄｅｖｅｌ．２０１０  Ｊｕｌ；１３（４）：４４１−６５；
【非特許文献４】Ｍ．Ｊ．Ｓｏｆｉａ，Ｄ．Ｂａｏ，Ｗ．Ｃｈａｎｇ，Ｊ．Ｄｕ，Ｄ．Ｎａｇａｒａｔｈｎａｍ，Ｓ．Ｒａｃｈａｋｏｎｄａ，Ｐ．Ｇ．Ｒｅｄｄｙ，Ｂ．Ｓ．Ｒｏｓｓ，Ｐ．Ｗａｎｇ，Ｈ．−Ｒ．Ｚｈａｎｇ，Ｓ．Ｂａｎｓａｌ，Ｃ．Ｅｓｐｉｒｉｔｕ，Ｍ．Ｋｅｉｌｍａｎ，Ａ．Ｍ．Ｌａｍ，Ｈ．Ｍ．Ｍ．Ｓｔｅｕｅｒ，Ｃｏｎｇｒｏｎｇ  Ｎｉｕ，Ｍ．Ｊ．Ｏｔｔｏ，Ｐ．Ａ．Ｆｕｒｍａｎ．Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ  ｏｆ  ａ  β−Ｄ−２０−Ｄｅｏｘｙ−２０−ｒ−ｆｌｕｏｒｏ−２０−β−Ｃ−ｍｅｔｈｙｌｕｒｉｄｉｎｅ  Ｎｕｃｌｅｏｔｉｄｅ  Ｐｒｏｄｒｕｇ（ＰＳＩ−７９７７）ｆｏｒ  ｔｈｅ  Ｔｒｅａｔｍｅｎｔ  ｏｆ  Ｈｅｐａｔｉｔｉｓ  Ｃ  Ｖｉｒｕｓ．Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．２０１０，５３，７２０２−７２１８。
【発明の概要】
【０００８】
現時点まで、Ｃ型肝炎は、健康管理サービスの重大な問題である。これは、慢性の肝臓疾病、例えば肝硬変及び肝細胞癌に導く。
【０００９】
これに関連して、高い効率の新規な抗フラボウイルス療法に対する探求は、なお、ＨＣＶを含む広い、そして多様な範囲のウイルス性感染の治療のための新規な薬理学的薬剤の作成における主要な傾向の一つである。従って、新規な化合物の合成及び医薬組成物及び医薬のＨＣＶを含む抗ウイルス性活性成分としてのその使用は、なお、重要である。
【発明を実施するための形態】
【００１０】
本発明の文脈において、用語は、一般的に以下のように定義される：
“アルキル”は、１−１２個の炭素原子を持つ非分枝又は分枝鎖の脂肪族炭化水素を指す。分枝は、一つ又はそれより多い“低級アルキル”置換基を持つアルキル鎖を意味する。アルキル基は、ハロゲン、アルケニルオキシ、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アロイル、シアノ、ヒドロキシ、アルコキシ、カルボキシ、アルキニルオキシ、アラルコキシ、アリールオキシ、アリールオキシカルボニル、アルキルチオ、ヘテロアリールチオ、アラルキルチオ、アリールスルホニル、アルキルスルホニルヘテロアラルキルオキシ、環縮合ヘテロアリールシクロアルケニル、環縮合ヘテロアリールシクロアルキル、環縮合ヘテロアリールヘテロシクレニル、環縮合ヘテロアリールヘテロシクリル、環縮合アリールシクロアルケニル、環縮合アリールシクロアルキル、環縮合アリールヘテロシクレニル、環縮合アリールヘテロシクリル、アルコキシカルボニル、アラルコキシカルボニル、ヘテロアラルキルオキシカルボニル或いはＲｋａＲｋ＋１ａＮ−、ＲｋａＲｋ＋１ａＮＣ（＝О）−、ＲｋａＲｋ＋１ａＮＣ（＝Ｓ）−、ＲｋａＲｋ＋１ａＮＳＯ２−を含む、同一若しくは異なった構造の一つ又はそれより多い置換基（“アルキル置換基”）を有することができ、ここにおいてＲｋａ及びＲｋ＋１ａは、互いに独立に、その意味が本項において定義される“アミノ基置換基”、例えば、水素、アルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアラルキル、ヘテロシクリル又はヘテロアリールを表すか、或いはＲｋａ及びＲｋ＋１ａは、これらが接続しているＮ原子と一緒に、Ｒｋａ及びＲｋ＋１ａを経由して、４−７員のヘテロシクリル又はヘテロシクレニルを形成する。好ましいアルキル基は、メチル、トリフルオロメチル、シクロプロピルメチル、シクロペンチルメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソ−プロピル、ｎ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、３−ペンチル、メトキシエチル、カルボキシメチル、メトキシカルボニルメチル、エトキシカルボニルメチル、ベンジルオキシカルボニルメチル及びピリジルメチルオキシカルボニルメチルである。好ましい“アルキル置換基”は、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、ヒドロキシ、アルコキシ、アルコキシカルボニル、アラルコキシ、アリールオキシ、アルキルチオ、ヘテロアリールチオ、アラルキルチオ、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、アルコキシカルボニル、アラルコキシカルボニル、ヘテロアラルキルオキシカルボニル又はＲｋａＲｋ＋１ａＮ−、ＲｋａＲｋ＋１ａＮＣ（＝Ｏ）−、環縮合アリールヘテロシクレニル、環縮合アリールヘテロシクリルである。
【００１１】
“アルキルオキシ（アルコキシ）”は、アルキルが本項で定義されるＣｎＨ２ｎ＋１Ｏ−基を指す。好ましいアルコキシ基は、メチルオキシ、エチルオキシ、ｎ−プロピルオキシ、イソ−プロピルオキシ及びｎ−ブトキシである。
【００１２】
“アリール”は、６−１４個の炭素原子、主として６−１０個の炭素原子を含んでなる、芳香族の単環又は多環系を指す。アリールは、同一若しくは異なった構造の一つ又はそれより多い“環系置換基”を有することができる。フェニル、置換されたフェニル、ナフチル、及び置換されたナフチルがアリール基の代表である。アリールは、非芳香族環系又は複素環と環縮合することができる。
【００１３】
“アリールオキシ”は、アリールの意味が本項で定義されるアリール−Ｏ−基を指す。フェノキシ及び２−ナフチルオキシがアリールオキシ基の代表である。
【００１４】
“水和物”は、化合物又はその塩の水との化学量論的又は非化学量論的組成物を意味する。
【００１５】
“置換基”は、骨格（断片）に接続された化学ラジカル、例えば、“アルキル置換基”、“アミノ基置換基”、“カルバモイル置換基”、及び“環系置換基”を意味する。
【００１６】
“活性成分”（薬物物質）は、薬理学的活性を示す合成又は他の（生物工学、野菜、動物、微生物等）起源の生理学的に活性な化合物を指し、これは、医薬の製造及び調製において使用される医薬組成物の活性成分である。
【００１７】
“医薬”は−ヒト及び動物における生理学的機能の修復、改善又は改変を意図する、並びに疾病の治療及び予防、診断、麻酔、避妊、美容術等のための、錠剤、カプセル、注射、軟膏の形態及び他の即使用形態の化合物（又は医薬組成物としての化合物の混合物）である。
【００１８】
“低級アルキル”は、１−４個の炭素原子を含んでなる非分枝又は分枝鎖のアルキルを指す。
【００１９】
“治療カクテル”は、異なった薬理学的作用の機構を示し、そして疾病の過程に関与する各種の生体標的に向けられた、二つ又はそれより多い医薬の同時に投与される組合せである。
【００２０】
“医薬組成物”は、一般式１又は２の化合物、並びに医薬的に受容可能な、そして薬理学的に適合性な充填剤、溶媒、希釈剤、担体、補助剤、分散及び賦形、送達剤、例えば、保存剤、安定剤、充填剤、崩壊剤、加湿剤、乳化剤、懸濁剤、増粘剤、甘味剤、風味剤、芳香剤、抗細菌剤、殺真菌剤、潤滑剤、及び延長送達制御剤からなる群から選択される少なくとも一つの成分を含んでなる組成物を意味し、これらの選択及び適した比率は、投与の性質及び方法並びに投与量に依存する。適した懸濁剤の例は、エトキシル化イソステアリルアルコール、ポリオキシエテン、ソルビトール及びソルビトールエーテル、微結晶セルロース、メタ水酸化アルミニウム、ベントナイト、寒天及びトラガカントゴム並びに同様にこれらの混合物である。微生物に対する保護は、例えばパラベン、クロロブタノール、ソルビン酸、及び類似の化合物のような各種の抗細菌及び抗真菌剤によって提供することができる。組成物は、更に、例えば糖、塩化ナトリウム、及び類似の化合のような等張剤を含んでなることができる。組成物の効果の延長は、活性成分の吸収を減速する薬剤、例えばモノステアリン酸アルミニウム及びゼラチンによって達成することができる。適した担体、溶媒、希釈剤及び送達剤の例は、注射のための水、エタノール、ポリアルコール及びこれらの混合物、天然油（例えばオリーブ油）並びに有機エステル（例えばオレイン酸エチル）を含む。充填剤の例は、ラクトース、乳糖、クエン酸ナトリウム、炭酸カルシウム、リン酸カルシウム等である。崩壊剤及び分散剤の例は、デンプン、アルギン酸及びその塩、並びにケイ酸塩である。適した潤滑剤の例は、ステアリン酸マグネシウム、ラウリル硫酸ナトリウム、タルク及び高分子量のポリエチレングリコールである。単独の又は他の活性化合物との組合せにおける活性成分の経口、舌下、経皮、筋肉内、静脈内、皮下、局所又は直腸投与のための医薬組成物は、標準的な投与形態で、又は伝統的な医薬的担体との混合物中でヒト及び動物に投与することができる。適した標準的な投与形態は、経口形態、例えば錠剤、ゼラチンカプセル、丸薬、粉末、顆粒、チューインガム及び経口溶液又は懸濁液；舌下及び経頬側投与形態；エアゾール；インプラント；局所、経皮、皮下、筋肉内、静脈内、鼻腔内又は眼内形態及び直腸投与形態を含む。
【００２１】
“医薬的に受容可能な塩”は、本発明中で開示される酸及び塩基の比較的非毒性の有機及び無機の両方の塩を意味する。塩は、化合物の合成、単離又は精製の過程中にｉｎ  ｓｉｔｕで調製することができるか、或いはこれらは特別に調製することができる。特に、塩基の塩は、開示される化合物の精製された塩基及び適した有機又は無機酸から調製することができる。このような様式で調製される塩の例は、塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩、重硫酸塩、リン酸塩、硝酸塩、酢酸塩、シュウ酸塩、吉草酸塩、オレイン酸塩、パルミチン酸塩、ステアリン酸塩、ラウリン酸塩、ホウ酸塩、安息香酸塩、乳酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩、クエン酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、コハク酸塩、酒石酸塩、メタンスルホン酸塩、マロン酸塩、サリチル酸塩、プロピオン酸塩、エタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、スルファミン酸塩等を含む（このような塩の特質の詳細な説明は、Ｂｅｒｇｅ  Ｓ．Ｍ．，ｅｔ  ａｌ．，“Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓａｌｔｓ”Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｓｃｉ．，１９７７，６６：１−１９中に与えられている）。開示される酸の塩も、更に、精製された酸の適した塩基との反応によって調製することができ；更に金属塩及びアミン塩も合成することができる。金属塩は、ナトリウム、カリウム、カルシウム、バリウム、亜鉛、マグネシウム、リチウム及びアルミニウムの塩であり；ナトリウム及びカリウム塩が好ましい。金属塩を調製することができる適した無機塩基は、水酸化、炭酸、重炭酸及び水素化ナトリウム；水酸化、炭酸及び重炭酸カリウム、水酸化リチウム、水酸化カルシウム、水酸化マグネシウム、水酸化亜鉛である。開示される酸の塩の調製のために適した有機塩基は、医薬の目的の使用のために適した安定した塩を産生するために十分な塩基性のアミン及びアミノ酸である（特に、これらは低い毒性を有するべきである）。このようなアミンは、アンモニア、メチルアミン、ジメチルアミン、トリメチルアミン、エチルアミン、ジエチルアミン、トリエチルアミン、ベンジルアミン、ジベンジルアミン、ジシクロヘキシルアミン、ピペラジン、エチルピペリジン、トリス（ヒドロキシメチル）アミノメタン等である。一方、塩は、幾つかの水酸化テトラアルキルアンモニウム、例えばコリン（ｈｏｌｉｎｅ）、テトラメチルアンモニウム、テトラエチルアンモニウム、等を使用して調製することができる。アミノ酸は、主要なアミノ酸−リシン、オルニチン及びアルギニンから選択することができる。
【００２２】
本発明の一つの態様は、新規な置換されたホスホロアミド酸−以下の式１の（２Ｒ，３Ｒ，５Ｒ）−３−ヒドロキシ−（５−ピリミジン−１−イル）テトラヒドロフラン−２−イル）メチルアリールホスホロアミデート又は式２の（Ｓ）−（２Ｒ，３Ｒ，５Ｒ）−３−ヒドロキシ−（５−ピリミジン−１−イル）テトラヒドロフラン−２−イル）メチルアリールホスホロアミデート、或いはその医薬的に受容可能な塩、水和物、結晶の形態又は立体異性体であり：
【００２３】
【化１】
2016538252.tif 000002
【００２４】
式中、
Ｒ１は、（ｉ）水素、（ＣＨ３）２［（ＣＨ３）３Ｃ］Ｓｉ、Ｒ５及びＲ６が独立に水素又はＣ１−Ｃ４アルキルであるＮＲ５Ｒ６基で所望により置換されていてもよいＣ２−Ｃ６アシル；（ｉｉ）１−ピロール−２−イルカルボニル、ピペリジン−３−イルカルボニル又はピペリジン−４−イルカルボニルであり；
Ｒ２及びＲ３は、Ｆであるか；或いはＲ３は、ＣＨ３であり、そしてＲ２は、Ｆ又はＯＨであり；
Ｒ４は、水素又はメチルであり；
Ａｒは、フェニル、ピリジル又はナフチルであり、ここにおいて、フェニル、ピリジル又はナフチルは、Ｃ１−３アルキル、Ｃ２−４アルケニル、Ｃ２−４アルキニル、Ｃ１−３アルコキシ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ニトロ、シアノ、−Ｎ（Ｃ１−３アルキル、）２の少なくとも一つで所望により置換されていてもよく；
Ｐｍは、２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリミジン−１−イル又は４−（４−アミノ−２−オキソ−２Ｈ−ピリミジン−１−イル）であり、ここにおいて、アミノ基は、１−ピロール−２−イルカルボニル、ピペリジン−３−イルカルボニル、ピペリジン−４−イルカルボニル又はラジカルＣ（Ｏ）Ｒ８で所望により置換されていてもよく、ここにおいて、Ｒ８は、（ｉ）Ｒ６及びＲ７が独立に水素又はＣ１−Ｃ４アルキルであるＮＲ６Ｒ７基で所望により置換されていてもよいＣ１−Ｃ４アルキル；（ｉｉ）フェニルで所望により置換されていてもよいＣ１−３アルコキシであり；
Ｘは、Ｏ又はＮ−Ｒ９であり、ここにおいて、Ｒ９は、ＯＨ又はＯＣＨ３で所望により置換されていてもよいＣ１−Ｃ４アルキルであり；
ｎ＝１、２又は３である。
【００２５】
本発明によれば、もう一つの態様は、以下の式１．１又は１．２の置換されたホスホロアミド酸、或いはその医薬的に受容可能な塩、水和物、結晶の形態、又は立体異性体であり：
【００２６】
【化２】
2016538252.tif 000003
【００２７】
式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、及びＸは、本明細書中で先に定義したとおりである。
【００２８】
本発明によれば、もう一つの態様は、以下の式１．２又は２．２の置換されたホスホロアミド酸の好ましい誘導体、或いはその医薬的に受容可能な塩、水和物、結晶の形態、又は立体異性体を提供し：
【００２９】
【化３】
2016538252.tif 000004
【００３０】
式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、及びＸは、本明細書中で先に定義したとおりである。
【００３１】
本発明によれば、最良の態様は：
（（２Ｒ，３Ｒ，５Ｒ）−５−（４−アミノ−２−オキソピリミジン−１（２Ｈ）−イル）−４，４−ジフルオロ−３−ヒドロキシテトラヒドロフラン−２−イル）メチルｐ−トリル（Ｓ）−２−オキソ−テトラヒドロフラン−３−イル−ホスホロアミデート  １（１）、
（（２Ｒ，３Ｒ，５Ｒ）−５−（４−アミノ−２−オキソピリミジン−１（２Ｈ）−イル）−４，４−ジフルオロ−３−ヒドロキシテトラヒドロフラン−２−イル）メチル４−クロロフェニル（Ｓ）−２−オキソ−テトラヒドロフラン−３−イル−ホスホロアミデート  １（２）、
（（２Ｒ，３Ｒ，５Ｒ）−５−（４−アミノ−２−オキソピリミジン−１（２Ｈ）−イル）−４，４−ジフルオロ−３−ヒドロキシテトラヒドロフラン−２−イル）メチル２，４−ジクロロフェニル（Ｓ）−２−オキソ−テトラヒドロフラン−３−イル−ホスホロアミデート  １（３）、
（２Ｒ，３Ｒ，５Ｒ）−５−（４−アセトアミド−２−オキソピリミジン−１（２Ｈ）−イル）−４，４−ジフルオロ−２−（（（Ｓ）−（（Ｓ）−２−オキソテトラヒドロフラン−３−イルアミノ）（フェノキシ）ホスホリルオキシ）メチル）テトラヒドロフラン−３−イルアセテート  １（４）、
ベンジル１−（（２Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−４−（ベンジルオキシカルボニルオキシ）−３，３−ジフルオロ−５−（（（Ｓ）−（（Ｓ）−（２−オキソテトラヒドロフラン−３−イルアミノ）（フェノキシ）ホスホリルオキシ）メチル）テトラヒドロフラン−２−イル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリミジン−４−イルカルバメート  １（５）、
ベンジル１−（（２Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−４−（ベンジルオキシカルボニルオキシ）−３，３−ジフルオロ−５−（（（１−メチル−２−オキソピロリジン−３−イルアミノ）（フェノキシ）ホスホリルオキシ）メチル）テトラヒドロフラン−２−イル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリミジン−４−イルカルバメート  １（６）、
ベンジル１−（（２Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−４−（ベンジルオキシカルボニルオキシ）−３，３−ジフルオロ−５−（（（１−メチル−２−オキソピペリジン−３−イルアミノ）（フェノキシ）ホスホリルオキシ）メチル）テトラヒドロフラン−２−イル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリミジン−４−イルカルバメート  １（７）、
（（２Ｒ，３Ｒ，５Ｒ）−５−（４−アミノ−２−オキソピリミジン−１（２Ｈ）−イル）−４，４−ジフルオロ−３−ヒドロキシテトラヒドロフラン−２−イル）メチルフェニル１−メチル−２−オキソピペリジン−３−イルホスホロアミデート  １（８）、
（（２Ｒ，３Ｒ，５Ｒ）−５−（４−アミノ−２−オキソピリミジン−１（２Ｈ）−イル）−４，４−ジフルオロ−３−ヒドロキシテトラヒドロフラン−２−イル）メチルフェニル２−オキソオキセパン−３−イルホスホロアミデート  １（９）、
ベンジル１−（（２Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−４−（ベンジルオキシカルボニルオキシ）−５−（（（５，５−ジメチル−２−オキソテトラヒドロフラン−３−イルアミノ）（フェノキシ）ホスホリルオキシ）メチル）−３，３−ジフルオロテトラヒドロフラン−２−イル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリミジン−４−イルカルバメート  １（１０）、
（（２Ｒ，３Ｒ，５Ｒ）−５−（２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロピリミジン−１（２Ｈ）−イル）−４，４−ジフルオロ−３−ヒドロキシテトラヒドロフラン−２−イル）メチルフェニル５，５−ジメチル−２−オキソテトラヒドロフラン−３−イルホスホロアミデート  １（１１）、
（Ｒ）−（（２Ｒ，３Ｒ，５Ｒ）−５−（２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロピリミジン−１（２Ｈ）−イル）−４，４−ジフルオロ−３−ヒドロキシテトラヒドロフラン−２−イル）メチルフェニルメチル（（Ｓ）−２−オキソテトラヒドロフラン−３−イル）ホスホロアミデート  １（１２）、
（（２Ｒ，３Ｒ，５Ｒ）−５−（４−アミノ−２−オキソピリミジン−１（２Ｈ）−イル）−４，４−ジフルオロ−３−ヒドロキシテトラヒドロフラン−２−イル）メチルフェニル１−メチル−２−オキソピロリジン−３−イル−ホスホロアミデート  １（１３）、
（（２Ｒ，３Ｒ，５Ｒ）−５−（４−アミノ−２−オキソピリミジン−１（２Ｈ）−イル）−４，４−ジフルオロ−３−ヒドロキシテトラヒドロフラン−２−イル）メチルフェニル５，５−ジメチル−２−オキソテトラヒドロフラン−３−イル−ホスホロアミデート  １（１４）、
（Ｒ）−（（２Ｒ，３Ｒ，５Ｒ）−５−（４−アミノ−２−オキソピリミジン−１（２Ｈ）−イル）−４，４−ジフルオロ−３−ヒドロキシテトラヒドロフラン−２−イル）メチルフェニル１−メチル−２−オキソピロリジン−３−イルホスホロアミデート  １（１５）、
（（２Ｒ，３Ｒ，５Ｒ）−５−（２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロピリミジン−１（２Ｈ）−イル）−４，４−ジフルオロ−３−ヒドロキシテトラヒドロフラン−２−イル）メチルフェニル２−オキソテトラヒドロフラン−３−イルホスホロアミデート  １．１（１）、
（（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−５−（２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロピリミジン−１（２Ｈ）−イル）−４−フルオロ−３−ヒドロキシ−４−メチルテトラヒドロフラン−２−イル）メチルフェニル（Ｓ）−２−オキソテトラヒドロフラン−３−イルホスホロアミデート  １．１（２）、
（（２Ｒ，３Ｒ，５Ｒ）−５−（２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロピリミジン−１（２Ｈ）−イル）−４，４−ジフルオロ−３−ヒドロキシテトラヒドロフラン−２−イル）メチルフェニル１−メチル−２−オキソピロリジン−３−イルホスホロアミデート  １．１（３）、
（（２Ｒ，３Ｒ，５Ｒ）−３−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−５−（２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロピリミジン−１（２Ｈ）−イル）−４，４−ジフルオロテトラヒドロフラン−２−イル）メチルフェニル１−メチル−２−オキソピロリジン−３−イルホスホロアミデート  １．１（４）、
（（２Ｒ，３Ｒ，５Ｒ）−３−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−５−（２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロピリミジン−１（２Ｈ）−イル）−４，４−ジフルオロテトラヒドロフラン−２−イル）メチルフェニル１−メチル−２−オキソピペリジン−３−イルホスホロアミデート  １．１（５）、
（（２Ｒ，３Ｒ，５Ｒ）−５−（２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロピリミジン−１（２Ｈ）−イル）−４，４−ジフルオロ−３−ヒドロキシテトラヒドロフラン−２−イル）メチルフェニル（Ｒ）−２−オキソ−テトラヒドロフラン−３−イルホスホロアミデート  １．１（６）、
（２Ｒ，３Ｒ，５Ｒ）−５−（４−アミノ−２−オキソピリミジン−１（２Ｈ）−イル）−４，４−ジフルオロ−３−ヒドロキシテトラヒドロフラン−２−イル）メチルフェニル（Ｓ）−２−オキソテトラヒドロフラン−３−イルホスホロアミデート  １．２（１）、
（２Ｒ，３Ｒ，５Ｒ）−５−（４−アミノ−２−オキソピリミジン−１（２Ｈ）−イル）−４，４−ジフルオロ−２−（（（（Ｓ）−２−オキソテトラヒドロフラン−３−イルアミノ）（フェノキシ）ホスホリルオキシ）メチル）テトラヒドロフラン−３−イルアセテート  １．２（２）、
（（２Ｒ，３Ｒ，５Ｒ）−５−（４−アミノ−２−オキソピリミジン−１（２Ｈ）−イル）−３−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−４，４−ジフルオロテトラヒドロフラン−２−イル）メチルフェニル（Ｓ）−２−オキソテトラヒドロフラン−３−イルホスホロアミデート  １．２（３）、
（（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−５−（４−アミノ−２−オキソピリミジン−１（２Ｈ）−イル）−４−フルオロ−３−ヒドロキシ−４−メチルテトラヒドロフラン−２−イル）メチルフェニル（Ｓ）−２−オキソテトラヒドロフラン−３−イルホスホロアミデート  １．２（４）、
（（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−５−（４−アミノ−２−オキソピリミジン−１（２Ｈ）−イル）−４−フルオロ−３−ヒドロキシ−４−メチルテトラヒドロフラン−２−イル）メチルフェニル５，５−ジメチル−２−オキソテトラヒドロフラン−３−イルホスホロアミデート  １．２（５）、
（（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−５−（４−アミノ−２−オキソピリミジン−１（２Ｈ）−イル）−４−フルオロ−３−ヒドロキシ−４−メチルテトラヒドロフラン−２−イル）メチルフェニル１−メチル−２−オキソピロリジン−３−イルホスホロアミデート    １．２（６）、
（Ｓ）−（（２Ｒ，３Ｒ，５Ｒ）−５−（２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロピリミジン−１（２Ｈ）−イル）−４，４−ジフルオロ−３−ヒドロキシテトラヒドロフラン−２−イル）メチルフェニル（（Ｒ）−２−オキソテトラヒドロフラン−３−イル）ホスホロアミデート  ２．１（１）、
（（２Ｒ，３Ｒ，５Ｒ）−５−（２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロピリミジン−１（２Ｈ）−イル）−４，４−ジフルオロ−３−ヒドロキシテトラヒドロフラン−２−イル）メチルフェニル１−メチル−２−オキソピロリジン−３−イルホスホロアミデート  ２．１（２）、及び
（Ｓ）−（２Ｒ，３Ｒ，５Ｒ）−５−（４−アミノ−２−オキソピリミジン−１（２Ｈ）−イル）−４，４−ジフルオロ−３−ヒドロキシテトラヒドロフラン−２−イル）メチルフェニル１−メチル−２−オキソピロリジン−３−イルホスホロアミデート  ２．２（１）；
からなる群から選択される化合物である。
【００３２】
【化４】
2016538252.tif 000005
【００３３】
【化５】
2016538252.tif 000006
【００３４】
本発明の一つの態様は、式１、１．１、又は１．２の化合物、又はその立体異性体の調製のための、式３のアミンを式４の化合物と相互作用させ、そしてその後、式６の化合物と混合する方法を提供し：
【００３５】
【化６】
2016538252.tif 000007
【００３６】
式中、Ａｒ、ｎ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、及びＰｍは、本明細書中で先に定義したとおりである。
【００３７】
本発明の一つの態様は、式１、１．１、又は１．２の化合物、又はその立体異性体の調製のための、式４の化合物を式６の化合物と相互作用させ、そしてその後、式８のアミンと混合する方法を提供し：
【００３８】
【化７】
2016538252.tif 000008
【００３９】
式中、Ａｒ、ｎ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ９及びＰｍは、本明細書中で先に定義したとおりである。
【００４０】
本発明のもう一つの態様は、Ｒ１がアシルである式１、１．１、又は１．２の化合物、又はその立体異性体の調製のための、Ｒ１が水素である式１の化合物を酸性化する方法である。
【００４１】
本発明のもう一つの態様は、Ｒ１がｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルである式１、１．１、又は１．２の化合物、又はその立体異性体の調製のための、塩化ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルを、Ｒ１が水素である式１の化合物と混合する方法である。
【００４２】
一般式１、１．１、又は１．２の化合物のラセミ混合物の立体異性体への分割は、結晶化及び／又はＬＣのいずれかによって行われるか、或いは結晶化及び／又はＨＰＬＣによって行われる。
【００４３】
一般式１又は２によって表される新規な置換されたホスホロアミド酸エステル、その立体異性体、塩、水和物、溶媒和物又は結晶の形態の上記の合成において使用される出発物質は、商業的に入手可能な化合物であるか、又はこれらは、当技術において既知の方法によって容易に調製することができる。化合物の品質は、ＬＣＭＳ及びＮＭＲによってモニターされた。
【００４４】
ＨＣＶのレプリコンアッセイを使用して、一般式１、１．１、１．２、２、２．１及び２．２の置換されたホスホロアミド酸エステル（試験化合物）の抗ウイルス活性を決定した。ＨＣＶレプリコンアッセイで使用した試験細胞系は、ＨＣＶレプリコン（遺伝子型１ｂ、Ｃｏｎ１単離株）を組込んだヒト肝細胞腫細胞系Ｈｕｈ７であった。９６ウェルプレートに、ウェル当たり７．５×１０３細胞の密度で５０μｌのアッセイ培地中に細胞を播種した。試験化合物の原液を、２Ｘ原液としてアッセイ培地（ＤＭＥＭ  １Ｘ、Ｃｅｌｌｇｒｏ；ｃａｔ＃１０−０１３−ＣＶ）中で新しく調合した。試験化合物の合計１１種の一連の３倍希釈物を、アッセイ培地中の２Ｘ原液から２０ｎＭ−０．２ｐＭの最終濃度の範囲で調製した。細胞を播種した少なくとも４時間後に、５０μｌの化合物の希釈物をプレートに加えることによって化合物処理を開始した。従って、化合物の最終濃度は、存在する培養培地で１：１に希釈された場合、１０ｎＭ−０．１ｐＭの範囲であった。最終ＤＭＳＯ濃度は、０．５％であった。細胞及び阻害剤を、３日間３７℃／５％ＣＯ２でインキュベートした。培地を、静かに叩くことによってプレートから除去した。細胞を、１００μｌの１：１のアセトン：メタノールで、１分間固定し、ＰＢＳ緩衝液で３回洗浄し、そして次いで１５０μｌ／ウェルのＰＳＢ中の１０％胎児ウシ血清（ＦＢＳ）で、室温で１時間遮断した。細胞をＰＢＳ緩衝液で３回洗浄し、そして１００μｌ／ウェルの抗Ｃ型肝炎コアｍＡｂ（Ａｆｆｉｎｉｔｙ  ＢｉｏＲｅａｇｅｎｔｓ；ｃａｔ．＃ＭＡ１−０８０、１０％のＦＢＳ−ＰＢＳ中に１：４，０００で希釈した１ｍｇ／ｍｌの原液）と共に２時間３７℃でインキュベートした。細胞をＰＢＳで３回洗浄し、そして１００μｌ／ウェルのＨＰＲ−ヤギ抗マウス抗体（１０％ＦＢＳ−ＰＢＳ中に１：３，５００で希釈）と共に１時間３７℃でインキュベートした。細胞をＰＢＳで３回洗浄し、そして１００μｌ／ウェルのＯＰＤ溶液（プレート当たり、ＯＰＤ１錠＋１２ｍｌのクエン酸／リン酸緩衝液＋５μｌの３０％Ｈ２Ｏ２）で３０分間室温の暗所で現像した。反応を１００μｌ／ウェルの２ＮのＨ２ＳＯ４で停止し、そして吸光度をＶｉｃｔｏｒ３Ｖ１４２０マルチラベルカウンター（Ｐｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ）で、Ａ４９０Ｘで測定した。ＥＣ５０値を、Ｘｌｆｉｔソフトウェアによって決定された得られた最良適合等式から、試験化合物に対して計算した。
【００４５】
試験化合物の細胞毒性を、同じ細胞系、Ｈｕｈ７を使用して並行して研究した。細胞の生存率を、ＡＴＰＬｉｔｅキット（Ｐｅｒｋｉｎ−Ｅｌｍｅｒ，Ｂｏｓｔｏｎ，ＵＳＡ）を製造業者の説明書に従って使用して決定した。９６ウェルの黒色／透明底のプレートに、ウェル当たり７．５×１０３細胞で５０μｌの培地中に細胞を播種した。１８時間後、化合物処理を、５０μｌの化合物の希釈物をプレートに加えることによって開始した。それぞれの化合物の希釈物を三重で試験した。次いで細胞及び阻害剤を、９６時間３７℃／５％ＣＯ２でインキュベートした。プレートをＰＢＳ（０．２ｍｌ／ウェル）で２回洗浄し、そして次いで０．０５ｍｌ／ウェルの溶菌緩衝液を加えることによって溶解した（全ての試薬はＡＴＰＬｉｔｅキットと共に含まれていた）。搖動プラットフォーム上で５分間搖動した後、０．０５ｍｌ／ウェルの基質緩衝液を加えた。更に５分間のインキュベーション後、プレートを暗所に１０分間保持し、そして蛍光を、ＴｏｐＣｏｕｎｔ  ＮＸＴ（Ｐａｃｋａｒｄ，Ｐｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ）を使用して読取った。全ての試験化合物に対するＣＣ５０値を、ＸＬｆｉｔ４．１ソフトウェアを使用して決定した。
【００４６】
これらの研究の結果は、一般式１、１．１、１．２、２、２．１、及び２．２の新規な置換されたホスホロアミド酸エステルが、ｉｎ  ｖｉｔｒｏで、低い細胞毒性を伴う強力なＨＣＶ阻害剤であることを示す。
【００４７】
幾つかの一般式１、１．１、１．２、２、２．１、及び２．２の新規な置換されたホスホロアミド酸エステルのＨＣＶレプリコンアッセイ条件における阻害活性（ＥＣ５０）を、表１に示す。一般式１、１．１、１．２、２、２．１、及び２．２の新規なＮＳ５Ｂ阻害剤は、マイクロモル単位の細胞毒性及びナノモル単位の活性（ＥＣ５０）を示し、これは、通常、既知の阻害剤ＰＳＩ−７８５１のそれより有意に高い［ＥＣ５０＝７５ｎＭ．Ｅ．Ｍｕｒａｋａｍｉ，Ｔ．Ｔｏｌｓｔｙｋｈ，Ｈ．Ｂａｏ，Ｃ．Ｎｉｕ，Ｈ．Ｍ．Ｍｉｃｏｌｏｃｈｉｃｋ  Ｓｔｅｕｅｒ，Ｄ．Ｂａｏ，Ｗ．Ｃｈａｎｇ，Ｃ．Ｅｓｐｉｒｉｔｕ，Ｓ．Ｂａｎｓａｌ，Ａ．Ｍ．Ｌａｍ，Ｍ．Ｊ．Ｏｔｔｏ，Ｍ．Ｊ．Ｓｏｆｉａ，Ｐ．Ａ．Ｆｕｒｍａｎ．Ｍｅｃｈａｎｉｓｍ  ｏｆ  Ａｃｔｉｖａｔｉｏｎ  ｏｆ  ＰＳＩ−７８５１  ａｎｄ  Ｉｔｓ  Ｄｉａｓｔｅｒｅｏｉｓｏｍｅｒ  ＰＳＩ−７９７７．Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．，２８５（４５），３４３３７−３４３４７（２０１０）］。
【００４８】
【表１−１】
2016538252.tif 000009
【００４９】
【表１−２】
2016538252.tif 000010
【００５０】
【表１−３】
2016538252.tif 000011
【００５１】
【表１−４】
2016538252.tif 000012
【００５２】
従って、本発明の一つの態様は、以下の式１又は２の置換されたホスホロアミド酸エステル、或いはその医薬的に受容可能な塩、水和物、結晶の形態、又は立体異性体の、Ｃ型肝炎ウイルス感染の結果であるいずれもの症状を治療することを意図する医薬の製造における薬剤又は医薬組成物のための活性成分としての使用である：
【００５３】
【化８】
2016538252.tif 000013
【００５４】
式中：
Ｒ１は、（ｉ）水素、（ＣＨ３）２［（ＣＨ３）３Ｃ］Ｓｉ、Ｒ５及びＲ６が独立に水素又はＣ１−Ｃ４アルキルであるＮＲ５Ｒ６基で所望により置換されていてもよいＣ２−Ｃ６アシル；（ｉｉ）１−ピロール−２−イルカルボニル、ピペリジン−３−イルカルボニル又はピペリジン−４−イルカルボニルであり；
Ｒ２及びＲ３は、Ｆであるか；或いはＲ３は、ＣＨ３であり、そしてＲ２は、Ｆ又はＯＨであり；
Ｒ４は、水素又はメチルであり；
Ａｒは、フェニル、ピリジル又はナフチルであり、ここにおいて、フェニル、ピリジル又はナフチルは、Ｃ１−３アルキル、Ｃ２−４アルケニル、Ｃ２−４アルキニル、Ｃ１−３アルコキシ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ニトロ、シアノ、−Ｎ（Ｃ１−３アルキル、）２の少なくとも一つで所望により置換されていてもよく；
Ｐｍは、２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリミジン−１−イル又は４−（４−アミノ−２−オキソ−２Ｈ−ピリミジン−１−イル）であり、ここにおいて、アミノ基は、１−ピロール−２−イルカルボニル、ピペリジン−３−イルカルボニル、ピペリジン−４−イルカルボニル又はラジカルＣ（Ｏ）Ｒ８で所望により置換されていてもよく、ここにおいて、Ｒ８は、（ｉ）Ｒ６及びＲ７が独立に水素又はＣ１−Ｃ４アルキルであるＮＲ６Ｒ７基で所望により置換されていてもよいＣ１−Ｃ４アルキル；（ｉｉ）フェニルで所望により置換されていてもよいＣ１−３アルコキシであり；
Ｘは、Ｏ又はＮ−Ｒ９であり、ここにおいて、Ｒ９は、ＯＨ又はＯＣＨ３で所望により置換されていてもよいＣ１−Ｃ４アルキルであり；
ｎ＝１、２又は３である。
【００５５】
本発明によれば、最良の態様は以下のものからなる群から選択される、一般式１、２、１．１、１．２、２．１、又は２．２によって表される化合物、或いはその医薬的に受容可能な塩、水和物、結晶の形態又は立体異性体の使用である：
（（２Ｒ，３Ｒ，５Ｒ）−５−（４−アミノ−２−オキソピリミジン−１（２Ｈ）−イル）−４，４−ジフルオロ−３−ヒドロキシテトラヒドロフラン−２−イル）メチルｐ−トリル（Ｓ）−２−オキソ−テトラヒドロフラン−３−イル−ホスホロアミデート  １（１）、
（（２Ｒ，３Ｒ，５Ｒ）−５−（４−アミノ−２−オキソピリミジン−１（２Ｈ）−イル）−４，４−ジフルオロ−３−ヒドロキシテトラヒドロフラン−２−イル）メチル４−クロロフェニル（Ｓ）−２−オキソ−テトラヒドロフラン−３−イル−ホスホロアミデート  １（２）、
（（２Ｒ，３Ｒ，５Ｒ）−５−（４−アミノ−２−オキソピリミジン−１（２Ｈ）−イル）−４，４−ジフルオロ−３−ヒドロキシテトラヒドロフラン−２−イル）メチル２，４−ジクロロフェニル（Ｓ）−２−オキソ−テトラヒドロフラン−３−イル−ホスホロアミデート  １（３）、
（２Ｒ，３Ｒ，５Ｒ）−５−（４−アセトアミド−２−オキソピリミジン−１（２Ｈ）−イル）−４，４−ジフルオロ−２−（（（Ｓ）−（（Ｓ）−２−オキソテトラヒドロフラン−３−イルアミノ）（フェノキシ）ホスホリルオキシ）メチル）テトラヒドロフラン−３−イルアセテート  １（４）、
ベンジル１−（（２Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−４−（ベンジルオキシカルボニルオキシ）−３，３−ジフルオロ−５−（（（Ｓ）−（（Ｓ）−（２−オキソテトラヒドロフラン−３−イルアミノ）（フェノキシ）ホスホリルオキシ）メチル）テトラヒドロフラン−２−イル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリミジン−４−イルカルバメート  １（５）、
ベンジル１−（（２Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−４−（ベンジルオキシカルボニルオキシ）−３，３−ジフルオロ−５−（（（１−メチル−２−オキソピロリジン−３−イルアミノ）（フェノキシ）ホスホリルオキシ）メチル）テトラヒドロフラン−２−イル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリミジン−４−イルカルバメート  １（６）、
ベンジル１−（（２Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−４−（ベンジルオキシカルボニルオキシ）−３，３−ジフルオロ−５−（（（１−メチル−２−オキソピペリジン−３−イルアミノ）（フェノキシ）ホスホリルオキシ）メチル）テトラヒドロフラン−２−イル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリミジン−４−イルカルバメート  １（７）、
（（２Ｒ，３Ｒ，５Ｒ）−５−（４−アミノ−２−オキソピリミジン−１（２Ｈ）−イル）−４，４−ジフルオロ−３−ヒドロキシテトラヒドロフラン−２−イル）メチルフェニル１−メチル−２−オキソピペリジン−３−イルホスホロアミデート  １（８）、
（（２Ｒ，３Ｒ，５Ｒ）−５−（４−アミノ−２−オキソピリミジン−１（２Ｈ）−イル）−４，４−ジフルオロ−３−ヒドロキシテトラヒドロフラン−２−イル）メチルフェニル２−オキソオキセパン−３−イルホスホロアミデート  １（９）、
ベンジル１−（（２Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−４−（ベンジルオキシカルボニルオキシ）−５−（（（５，５−ジメチル−２−オキソテトラヒドロフラン−３−イルアミノ）（フェノキシ）ホスホリルオキシ）メチル）−３，３−ジフルオロテトラヒドロフラン−２−イル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリミジン−４−イルカルバメート  １（１０）、
（（２Ｒ，３Ｒ，５Ｒ）−５−（２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロピリミジン−１（２Ｈ）−イル）−４，４−ジフルオロ−３−ヒドロキシテトラヒドロフラン−２−イル）メチルフェニル５，５−ジメチル−２−オキソテトラヒドロフラン−３−イルホスホロアミデート  １（１１）、
（Ｒ）−（（２Ｒ，３Ｒ，５Ｒ）−５−（２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロピリミジン−１（２Ｈ）−イル）−４，４−ジフルオロ−３−ヒドロキシテトラヒドロフラン−２−イル）メチルフェニルメチル（（Ｓ）−２−オキソテトラヒドロフラン−３−イル）ホスホロアミデート  １（１２）、
（（２Ｒ，３Ｒ，５Ｒ）−５−（４−アミノ−２−オキソピリミジン−１（２Ｈ）−イル）−４，４−ジフルオロ−３−ヒドロキシテトラヒドロフラン−２−イル）メチルフェニル１−メチル−２−オキソピロリジン−３−イル−ホスホロアミデート  １（１３）、
（（２Ｒ，３Ｒ，５Ｒ）−５−（４−アミノ−２−オキソピリミジン−１（２Ｈ）−イル）−４，４−ジフルオロ−３−ヒドロキシテトラヒドロフラン−２−イル）メチルフェニル５，５−ジメチル−２−オキソテトラヒドロフラン−３−イル−ホスホロアミデート  １（１４）、
（Ｒ）−（（２Ｒ，３Ｒ，５Ｒ）−５−（４−アミノ−２−オキソピリミジン−１（２Ｈ）−イル）−４，４−ジフルオロ−３−ヒドロキシテトラヒドロフラン−２−イル）メチルフェニル１−メチル−２−オキソピロリジン−３−イルホスホロアミデート  １（１５）、
（（２Ｒ，３Ｒ，５Ｒ）−５−（２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロピリミジン−１（２Ｈ）−イル）−４，４−ジフルオロ−３−ヒドロキシテトラヒドロフラン−２−イル）メチルフェニル２−オキソテトラヒドロフラン−３−イルホスホロアミデート  １．１（１）、
（（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−５−（２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロピリミジン−１（２Ｈ）−イル）−４−フルオロ−３−ヒドロキシ−４−メチルテトラヒドロフラン−２−イル）メチルフェニル（Ｓ）−２−オキソテトラヒドロフラン−３−イルホスホロアミデート  １．１（２）、
（（２Ｒ，３Ｒ，５Ｒ）−５−（２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロピリミジン−１（２Ｈ）−イル）−４，４−ジフルオロ−３−ヒドロキシテトラヒドロフラン−２−イル）メチルフェニル１−メチル−２−オキソピロリジン−３−イルホスホロアミデート  １．１（３）、
（（２Ｒ，３Ｒ，５Ｒ）−３−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−５−（２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロピリミジン−１（２Ｈ）−イル）−４，４−ジフルオロテトラヒドロフラン−２−イル）メチルフェニル１−メチル−２−オキソピロリジン−３−イルホスホロアミデート  １．１（４）、
（（２Ｒ，３Ｒ，５Ｒ）−３−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−５−（２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロピリミジン−１（２Ｈ）−イル）−４，４−ジフルオロテトラヒドロフラン−２−イル）メチルフェニル１−メチル−２−オキソピペリジン−３−イルホスホロアミデート  １．１（５）、
（（２Ｒ，３Ｒ，５Ｒ）−５−（２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロピリミジン−１（２Ｈ）−イル）−４，４−ジフルオロ−３−ヒドロキシテトラヒドロフラン−２−イル）メチルフェニル（Ｒ）−２−オキソ−テトラヒドロフラン−３−イルホスホロアミデート  １．１（６）、
（２Ｒ，３Ｒ，５Ｒ）−５−（４−アミノ−２−オキソピリミジン−１（２Ｈ）−イル）−４，４−ジフルオロ−３−ヒドロキシテトラヒドロフラン−２−イル）メチルフェニル（Ｓ）−２−オキソテトラヒドロフラン−３−イルホスホロアミデート  １．２（１）、
（２Ｒ，３Ｒ，５Ｒ）−５−（４−アミノ−２−オキソピリミジン−１（２Ｈ）−イル）−４，４−ジフルオロ−２−（（（（Ｓ）−２−オキソテトラヒドロフラン−３−イルアミノ）（フェノキシ）ホスホリルオキシ）メチル）テトラヒドロフラン−３−イルアセテート  １．２（２）、
（（２Ｒ，３Ｒ，５Ｒ）−５−（４−アミノ−２−オキソピリミジン−１（２Ｈ）−イル）−３−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−４，４−ジフルオロテトラヒドロフラン−２−イル）メチルフェニル（Ｓ）−２−オキソテトラヒドロフラン−３−イルホスホロアミデート  １．２（３）、
（（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−５−（４−アミノ−２−オキソピリミジン−１（２Ｈ）−イル）−４−フルオロ−３−ヒドロキシ−４−メチルテトラヒドロフラン−２−イル）メチルフェニル（Ｓ）−２−オキソテトラヒドロフラン−３−イルホスホロアミデート  １．２（４）、
（（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−５−（４−アミノ−２−オキソピリミジン−１（２Ｈ）−イル）−４−フルオロ−３−ヒドロキシ−４−メチルテトラヒドロフラン−２−イル）メチルフェニル５，５−ジメチル−２−オキソテトラヒドロフラン−３−イルホスホロアミデート  １．２（５）、
（（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−５−（４−アミノ−２−オキソピリミジン−１（２Ｈ）−イル）−４−フルオロ−３−ヒドロキシ−４−メチルテトラヒドロフラン−２−イル）メチルフェニル１−メチル−２−オキソピロリジン−３−イルホスホロアミデート    １．２（６）、
（Ｓ）−（（２Ｒ，３Ｒ，５Ｒ）−５−（２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロピリミジン−１（２Ｈ）−イル）−４，４−ジフルオロ−３−ヒドロキシテトラヒドロフラン−２−イル）メチルフェニル（（Ｒ）−２−オキソテトラヒドロフラン−３−イル）ホスホロアミデート  ２．１（１）、
（（２Ｒ，３Ｒ，５Ｒ）−５−（２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロピリミジン−１（２Ｈ）−イル）−４，４−ジフルオロ−３−ヒドロキシテトラヒドロフラン−２−イル）メチルフェニル１−メチル−２−オキソピロリジン−３−イルホスホロアミデート  ２．１（２）、及び
（Ｓ）−（２Ｒ，３Ｒ，５Ｒ）−５−（４−アミノ−２−オキソピリミジン−１（２Ｈ）−イル）−４，４−ジフルオロ−３−ヒドロキシテトラヒドロフラン−２−イル）メチルフェニル１−メチル−２−オキソピロリジン−３−イルホスホロアミデート  ２．２（１）。
【００５６】
本発明の一つの態様は、充填剤、担体、希釈剤及び等価平均（ｅｑｕｉｖａｌｅｎｔ  ａｖｅｒａｇｅ）から選択される医薬的に受容可能な媒体、並びに以下の式１又は２によって表される置換されたホスホロアミド酸エステル、或いはその医薬的に受容可能な塩、水和物、結晶の形態又は立体異性体を含んでなる、Ｃ型肝炎を含むウイルス感染の治療及び／又は予防のための医薬組成物である、
【００５７】
【化９】
2016538252.tif 000014
【００５８】
式中：
Ｒ１は、（ｉ）水素、（ＣＨ３）２［（ＣＨ３）３Ｃ］Ｓｉ、Ｒ５及びＲ６が独立に水素又はＣ１−Ｃ４アルキルであるＮＲ５Ｒ６基で所望により置換されていてもよいＣ２−Ｃ６アシル；（ｉｉ）１−ピロール−２−イルカルボニル、ピペリジン−３−イルカルボニル又はピペリジン−４−イルカルボニルであり；
Ｒ２及びＲ３は、Ｆであるか；或いはＲ３は、ＣＨ３であり、そしてＲ２は、Ｆ又はＯＨであり；
Ｒ４は、水素又はメチルであり；
Ａｒは、フェニル、ピリジル又はナフチルであり、ここにおいて、フェニル、ピリジル又はナフチルは、Ｃ１−３アルキル、Ｃ２−４アルケニル、Ｃ２−４アルキニル、Ｃ１−３アルコキシ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ニトロ、シアノ、−Ｎ（Ｃ１−３アルキル、）２の少なくとも一つで所望により置換されていてもよく；
Ｐｍは、２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリミジン−１−イル又は４−（４−アミノ−２−オキソ−２Ｈ−ピリミジン−１−イル）であり、ここにおいて、アミノ基は、１−ピロール−２−イルカルボニル、ピペリジン−３−イルカルボニル、ピペリジン−４−イルカルボニル又はラジカルＣ（Ｏ）Ｒ８で所望により置換されていてもよく、ここにおいて、Ｒ８は、（ｉ）Ｒ６及びＲ７が独立に水素又はＣ１−Ｃ４アルキルであるＮＲ６Ｒ７基で所望により置換されていてもよいＣ１−Ｃ４アルキル；（ｉｉ）フェニルで所望により置換されていてもよいＣ１−３アルコキシであり；
Ｘは、Ｏ又はＮ−Ｒ９であり、ここにおいて、Ｒ９は、ＯＨ又はＯＣＨ３で所望により置換されていてもよいＣ１−Ｃ４アルキルであり；
ｎ＝１、２又は３である。
【００５９】
本発明によれば、最良の態様は、賦形剤、充填剤、担体、希釈剤及び等価平均から選択される医薬的に受容可能な媒体、並びに以下のものからなる群から選択される一般式１、２、１．１、１．２、２．１、又は２．２によって表される置換されたホスホロアミド酸エステル、或いはその医薬的に受容可能な塩、水和物、結晶の形態又は立体異性体を含んでなる医薬組成物である：
（（２Ｒ，３Ｒ，５Ｒ）−５−（４−アミノ−２−オキソピリミジン−１（２Ｈ）−イル）−４，４−ジフルオロ−３−ヒドロキシテトラヒドロフラン−２−イル）メチルｐ−トリル（Ｓ）−２−オキソ−テトラヒドロフラン−３−イル−ホスホロアミデート  １（１）、
（（２Ｒ，３Ｒ，５Ｒ）−５−（４−アミノ−２−オキソピリミジン−１（２Ｈ）−イル）−４，４−ジフルオロ−３−ヒドロキシテトラヒドロフラン−２−イル）メチル４−クロロフェニル（Ｓ）−２−オキソ−テトラヒドロフラン−３−イル−ホスホロアミデート  １（２）、
（（２Ｒ，３Ｒ，５Ｒ）−５−（４−アミノ−２−オキソピリミジン−１（２Ｈ）−イル）−４，４−ジフルオロ−３−ヒドロキシテトラヒドロフラン−２−イル）メチル２，４−ジクロロフェニル（Ｓ）−２−オキソ−テトラヒドロフラン−３−イル−ホスホロアミデート  １（３）、
（２Ｒ，３Ｒ，５Ｒ）−５−（４−アセトアミド−２−オキソピリミジン−１（２Ｈ）−イル）−４，４−ジフルオロ−２−（（（Ｓ）−（（Ｓ）−２−オキソテトラヒドロフラン−３−イルアミノ）（フェノキシ）ホスホリルオキシ）メチル）テトラヒドロフラン−３−イルアセテート  １（４）、
ベンジル１−（（２Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−４−（ベンジルオキシカルボニルオキシ）−３，３−ジフルオロ−５−（（（Ｓ）−（（Ｓ）−（２−オキソテトラヒドロフラン−３−イルアミノ）（フェノキシ）ホスホリルオキシ）メチル）テトラヒドロフラン−２−イル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリミジン−４−イルカルバメート  １（５）、
ベンジル１−（（２Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−４−（ベンジルオキシカルボニルオキシ）−３，３−ジフルオロ−５−（（（１−メチル−２−オキソピロリジン−３−イルアミノ）（フェノキシ）ホスホリルオキシ）メチル）テトラヒドロフラン−２−イル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリミジン−４−イルカルバメート  １（６）、
ベンジル１−（（２Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−４−（ベンジルオキシカルボニルオキシ）−３，３−ジフルオロ−５−（（（１−メチル−２−オキソピペリジン−３−イルアミノ）（フェノキシ）ホスホリルオキシ）メチル）テトラヒドロフラン−２−イル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリミジン−４−イルカルバメート  １（７）、
（（２Ｒ，３Ｒ，５Ｒ）−５−（４−アミノ−２−オキソピリミジン−１（２Ｈ）−イル）−４，４−ジフルオロ−３−ヒドロキシテトラヒドロフラン−２−イル）メチルフェニル１−メチル−２−オキソピペリジン−３−イルホスホロアミデート  １（８）、
（（２Ｒ，３Ｒ，５Ｒ）−５−（４−アミノ−２−オキソピリミジン−１（２Ｈ）−イル）−４，４−ジフルオロ−３−ヒドロキシテトラヒドロフラン−２−イル）メチルフェニル２−オキソオキセパン−３−イルホスホロアミデート  １（９）、
ベンジル１−（（２Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−４−（ベンジルオキシカルボニルオキシ）−５−（（（５，５−ジメチル−２−オキソテトラヒドロフラン−３−イルアミノ）（フェノキシ）ホスホリルオキシ）メチル）−３，３−ジフルオロテトラヒドロフラン−２−イル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリミジン−４−イルカルバメート  １（１０）、
（（２Ｒ，３Ｒ，５Ｒ）−５−（２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロピリミジン−１（２Ｈ）−イル）−４，４−ジフルオロ−３−ヒドロキシテトラヒドロフラン−２−イル）メチルフェニル５，５−ジメチル−２−オキソテトラヒドロフラン−３−イルホスホロアミデート  １（１１）、
（Ｒ）−（（２Ｒ，３Ｒ，５Ｒ）−５−（２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロピリミジン−１（２Ｈ）−イル）−４，４−ジフルオロ−３−ヒドロキシテトラヒドロフラン−２−イル）メチルフェニルメチル（（Ｓ）−２−オキソテトラヒドロフラン−３−イル）ホスホロアミデート  １（１２）、
（（２Ｒ，３Ｒ，５Ｒ）−５−（４−アミノ−２−オキソピリミジン−１（２Ｈ）−イル）−４，４−ジフルオロ−３−ヒドロキシテトラヒドロフラン−２−イル）メチルフェニル１−メチル−２−オキソピロリジン−３−イル−ホスホロアミデート  １（１３）、
（（２Ｒ，３Ｒ，５Ｒ）−５−（４−アミノ−２−オキソピリミジン−１（２Ｈ）−イル）−４，４−ジフルオロ−３−ヒドロキシテトラヒドロフラン−２−イル）メチルフェニル５，５−ジメチル−２−オキソテトラヒドロフラン−３−イル−ホスホロアミデート  １（１４）、
（Ｒ）−（（２Ｒ，３Ｒ，５Ｒ）−５−（４−アミノ−２−オキソピリミジン−１（２Ｈ）−イル）−４，４−ジフルオロ−３−ヒドロキシテトラヒドロフラン−２−イル）メチルフェニル１−メチル−２−オキソピロリジン−３−イルホスホロアミデート  １（１５）、
（（２Ｒ，３Ｒ，５Ｒ）−５−（２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロピリミジン−１（２Ｈ）−イル）−４，４−ジフルオロ−３−ヒドロキシテトラヒドロフラン−２−イル）メチルフェニル２−オキソテトラヒドロフラン−３−イルホスホロアミデート  １．１（１）、
（（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−５−（２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロピリミジン−１（２Ｈ）−イル）−４−フルオロ−３−ヒドロキシ−４−メチルテトラヒドロフラン−２−イル）メチルフェニル（Ｓ）−２−オキソテトラヒドロフラン−３−イルホスホロアミデート  １．１（２）、
（（２Ｒ，３Ｒ，５Ｒ）−５−（２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロピリミジン−１（２Ｈ）−イル）−４，４−ジフルオロ−３−ヒドロキシテトラヒドロフラン−２−イル）メチルフェニル１−メチル−２−オキソピロリジン−３−イルホスホロアミデート  １．１（３）、
（（２Ｒ，３Ｒ，５Ｒ）−３−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−５−（２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロピリミジン−１（２Ｈ）−イル）−４，４−ジフルオロテトラヒドロフラン−２−イル）メチルフェニル１−メチル−２−オキソピロリジン−３−イルホスホロアミデート  １．１（４）、
（（２Ｒ，３Ｒ，５Ｒ）−３−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−５−（２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロピリミジン−１（２Ｈ）−イル）−４，４−ジフルオロテトラヒドロフラン−２−イル）メチルフェニル１−メチル−２−オキソピペリジン−３−イルホスホロアミデート  １．１（５）、
（（２Ｒ，３Ｒ，５Ｒ）−５−（２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロピリミジン−１（２Ｈ）−イル）−４，４−ジフルオロ−３−ヒドロキシテトラヒドロフラン−２−イル）メチルフェニル（Ｒ）−２−オキソ−テトラヒドロフラン−３−イルホスホロアミデート  １．１（６）、
（２Ｒ，３Ｒ，５Ｒ）−５−（４−アミノ−２−オキソピリミジン−１（２Ｈ）−イル）−４，４−ジフルオロ−３−ヒドロキシテトラヒドロフラン−２−イル）メチルフェニル（Ｓ）−２−オキソテトラヒドロフラン−３−イルホスホロアミデート  １．２（１）、
（２Ｒ，３Ｒ，５Ｒ）−５−（４−アミノ−２−オキソピリミジン−１（２Ｈ）−イル）−４，４−ジフルオロ−２−（（（（Ｓ）−２−オキソテトラヒドロフラン−３−イルアミノ）（フェノキシ）ホスホリルオキシ）メチル）テトラヒドロフラン−３−イルアセテート  １．２（２）、
（（２Ｒ，３Ｒ，５Ｒ）−５−（４−アミノ−２−オキソピリミジン−１（２Ｈ）−イル）−３−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−４，４−ジフルオロテトラヒドロフラン−２−イル）メチルフェニル（Ｓ）−２−オキソテトラヒドロフラン−３−イルホスホロアミデート  １．２（３）、
（（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−５−（４−アミノ−２−オキソピリミジン−１（２Ｈ）−イル）−４−フルオロ−３−ヒドロキシ−４−メチルテトラヒドロフラン−２−イル）メチルフェニル（Ｓ）−２−オキソテトラヒドロフラン−３−イルホスホロアミデート  １．２（４）、
（（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−５−（４−アミノ−２−オキソピリミジン−１（２Ｈ）−イル）−４−フルオロ−３−ヒドロキシ−４−メチルテトラヒドロフラン−２−イル）メチルフェニル５，５−ジメチル−２−オキソテトラヒドロフラン−３−イルホスホロアミデート  １．２（５）、
（（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−５−（４−アミノ−２−オキソピリミジン−１（２Ｈ）−イル）−４−フルオロ−３−ヒドロキシ−４−メチルテトラヒドロフラン−２−イル）メチルフェニル１−メチル−２−オキソピロリジン−３−イルホスホロアミデート    １．２（６）、
（Ｓ）−（（２Ｒ，３Ｒ，５Ｒ）−５−（２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロピリミジン−１（２Ｈ）−イル）−４，４−ジフルオロ−３−ヒドロキシテトラヒドロフラン−２−イル）メチルフェニル（（Ｒ）−２−オキソテトラヒドロフラン−３−イル）ホスホロアミデート  ２．１（１）、
（（２Ｒ，３Ｒ，５Ｒ）−５−（２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロピリミジン−１（２Ｈ）−イル）−４，４−ジフルオロ−３−ヒドロキシテトラヒドロフラン−２−イル）メチルフェニル１−メチル−２−オキソピロリジン−３−イルホスホロアミデート  ２．１（２）、及び
（Ｓ）−（２Ｒ，３Ｒ，５Ｒ）−５−（４−アミノ−２−オキソピリミジン−１（２Ｈ）−イル）−４，４−ジフルオロ−３−ヒドロキシテトラヒドロフラン−２−イル）メチルフェニル１−メチル−２−オキソピロリジン−３−イルホスホロアミデート  ２．２（１）。
【００６０】
最良の医薬組成物は、更に：イノシン５一リン酸デヒドロゲナーゼ阻害剤、ＨＣＶ  ＮＳ３プロテアーゼ阻害剤、ＨＣＶ  ＮＳ３／４Ａプロテアーゼ阻害剤、及びＲＮＡ  ＮＳ５Ａポリメラーゼ阻害剤からなる群から選択される少なくとも一つの薬物物質を含んでなることができる。
【００６１】
最良の医薬組成物は、錠剤、カプセル、注射、リニメント、直腸用ゲル、又は医薬的に受容可能なパッケージ中に入れられた直腸用懸濁液の形態である。
【００６２】
一つの態様は、ＨＣＶのＲＮＡ  ＮＳ５Ｂポリメラーゼを、式１又は２の化合物、或いはその医薬的に受容可能な塩、水和物、結晶の形態又は立体異性体と接触させることを含んでなる、ＨＣＶのＲＮＡ  ＮＳ５Ｂポリメラーゼを阻害するための方法を提供する。
【００６３】
本発明の態様の一つは、式１又は２の化合物、或いはその医薬的に受容可能な塩、水和物、結晶の形態又は立体異性体を、有効な投与量でそれを必要とする患者に投与することを含んでなる、Ｃ型肝炎ウイルスによって起こされる疾病を治療するための方法を提供する、
【００６４】
【化１０】
2016538252.tif 000015
【００６５】
［式中：
Ｒ１は、（ｉ）水素、（ＣＨ３）２［（ＣＨ３）３Ｃ］Ｓｉ、Ｒ５及びＲ６が独立に水素又はＣ１−Ｃ４アルキルであるＮＲ５Ｒ６基で所望により置換されていてもよいＣ２−Ｃ６アシル；（ｉｉ）１−ピロール−２−イルカルボニル、ピペリジン−３−イルカルボニル又はピペリジン−４−イルカルボニルであり；
Ｒ２及びＲ３は、Ｆであるか；或いはＲ３は、ＣＨ３であり、そしてＲ２は、Ｆ又はＯＨであり；
Ｒ４は、水素又はメチルであり；
Ａｒは、フェニル、ピリジル又はナフチルであり、ここにおいて、フェニル、ピリジル又はナフチルは、Ｃ１−３アルキル、Ｃ２−４アルケニル、Ｃ２−４アルキニル、Ｃ１−３アルコキシ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ニトロ、シアノ、−Ｎ（Ｃ１−３アルキル、）２の少なくとも一つで所望により置換されていてもよく；
Ｐｍは、２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリミジン−１−イル又は４−（４−アミノ−２−オキソ−２Ｈ−ピリミジン−１−イル）であり、ここにおいて、アミノ基は、１−ピロール−２−イルカルボニル、ピペリジン−３−イルカルボニル、ピペリジン−４−イルカルボニル又はラジカルＣ（Ｏ）Ｒ８で所望により置換されていてもよく、ここにおいて、Ｒ８は、（ｉ）Ｒ６及びＲ７が独立に水素又はＣ１−Ｃ４アルキルであるＮＲ６Ｒ７基で所望により置換されていてもよいＣ１−Ｃ４アルキル；（ｉｉ）フェニルで所望により置換されていてもよいＣ１−３アルコキシであり；
Ｘは、Ｏ又はＮ−Ｒ９であり、ここにおいて、Ｒ９は、ＯＨ又はＯＣＨ３で所望により置換されていてもよいＣ１−Ｃ４アルキルであり；
ｎ＝１、２又は３である。
【００６６】
本発明によれば、最良の態様は、以下のものからなる群から選択される、一般式１、２１、１．１、１．２、２、２．１、又は２．２によって表される置換されたホスホロアミド酸エステル、或いはその医薬的に受容可能な塩、水和物、結晶の形態又は立体異性体を、有効な投与量でそれを必要とする患者に投与することを含んでなる、Ｃ型肝炎ウイルスによって起こされる疾病を治療するための方法である：
（（２Ｒ，３Ｒ，５Ｒ）−５−（４−アミノ−２−オキソピリミジン−１（２Ｈ）−イル）−４，４−ジフルオロ−３−ヒドロキシテトラヒドロフラン−２−イル）メチルｐ−トリル（Ｓ）−２−オキソ−テトラヒドロフラン−３−イル−ホスホロアミデート  １（１）、
（（２Ｒ，３Ｒ，５Ｒ）−５−（４−アミノ−２−オキソピリミジン−１（２Ｈ）−イル）−４，４−ジフルオロ−３−ヒドロキシテトラヒドロフラン−２−イル）メチル４−クロロフェニル（Ｓ）−２−オキソ−テトラヒドロフラン−３−イル−ホスホロアミデート  １（２）、
（（２Ｒ，３Ｒ，５Ｒ）−５−（４−アミノ−２−オキソピリミジン−１（２Ｈ）−イル）−４，４−ジフルオロ−３−ヒドロキシテトラヒドロフラン−２−イル）メチル２，４−ジクロロフェニル（Ｓ）−２−オキソ−テトラヒドロフラン−３−イル−ホスホロアミデート  １（３）、
（２Ｒ，３Ｒ，５Ｒ）−５−（４−アセトアミド−２−オキソピリミジン−１（２Ｈ）−イル）−４，４−ジフルオロ−２−（（（Ｓ）−（（Ｓ）−２−オキソテトラヒドロフラン−３−イルアミノ）（フェノキシ）ホスホリルオキシ）メチル）テトラヒドロフラン−３−イルアセテート  １（４）、
ベンジル１−（（２Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−４−（ベンジルオキシカルボニルオキシ）−３，３−ジフルオロ−５−（（（Ｓ）−（（Ｓ）−（２−オキソテトラヒドロフラン−３−イルアミノ）（フェノキシ）ホスホリルオキシ）メチル）テトラヒドロフラン−２−イル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリミジン−４−イルカルバメート  １（５）、
ベンジル１−（（２Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−４−（ベンジルオキシカルボニルオキシ）−３，３−ジフルオロ−５−（（（１−メチル−２−オキソピロリジン−３−イルアミノ）（フェノキシ）ホスホリルオキシ）メチル）テトラヒドロフラン−２−イル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリミジン−４−イルカルバメート  １（６）、
ベンジル１−（（２Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−４−（ベンジルオキシカルボニルオキシ）−３，３−ジフルオロ−５−（（（１−メチル−２−オキソピペリジン−３−イルアミノ）（フェノキシ）ホスホリルオキシ）メチル）テトラヒドロフラン−２−イル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリミジン−４−イルカルバメート  １（７）、
（（２Ｒ，３Ｒ，５Ｒ）−５−（４−アミノ−２−オキソピリミジン−１（２Ｈ）−イル）−４，４−ジフルオロ−３−ヒドロキシテトラヒドロフラン−２−イル）メチルフェニル１−メチル−２−オキソピペリジン−３−イルホスホロアミデート  １（８）、
（（２Ｒ，３Ｒ，５Ｒ）−５−（４−アミノ−２−オキソピリミジン−１（２Ｈ）−イル）−４，４−ジフルオロ−３−ヒドロキシテトラヒドロフラン−２−イル）メチルフェニル２−オキソオキセパン−３−イルホスホロアミデート  １（９）、
ベンジル１−（（２Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−４−（ベンジルオキシカルボニルオキシ）−５−（（（５，５−ジメチル−２−オキソテトラヒドロフラン−３−イルアミノ）（フェノキシ）ホスホリルオキシ）メチル）−３，３−ジフルオロテトラヒドロフラン−２−イル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリミジン−４−イルカルバメート  １（１０）、
（（２Ｒ，３Ｒ，５Ｒ）−５−（２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロピリミジン−１（２Ｈ）−イル）−４，４−ジフルオロ−３−ヒドロキシテトラヒドロフラン−２−イル）メチルフェニル５，５−ジメチル−２−オキソテトラヒドロフラン−３−イルホスホロアミデート  １（１１）、
（Ｒ）−（（２Ｒ，３Ｒ，５Ｒ）−５−（２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロピリミジン−１（２Ｈ）−イル）−４，４−ジフルオロ−３−ヒドロキシテトラヒドロフラン−２−イル）メチルフェニルメチル（（Ｓ）−２−オキソテトラヒドロフラン−３−イル）ホスホロアミデート  １（１２）、
（（２Ｒ，３Ｒ，５Ｒ）−５−（４−アミノ−２−オキソピリミジン−１（２Ｈ）−イル）−４，４−ジフルオロ−３−ヒドロキシテトラヒドロフラン−２−イル）メチルフェニル１−メチル−２−オキソピロリジン−３−イル−ホスホロアミデート  １（１３）、
（（２Ｒ，３Ｒ，５Ｒ）−５−（４−アミノ−２−オキソピリミジン−１（２Ｈ）−イル）−４，４−ジフルオロ−３−ヒドロキシテトラヒドロフラン−２−イル）メチルフェニル５，５−ジメチル−２−オキソテトラヒドロフラン−３−イル−ホスホロアミデート  １（１４）、
（Ｒ）−（（２Ｒ，３Ｒ，５Ｒ）−５−（４−アミノ−２−オキソピリミジン−１（２Ｈ）−イル）−４，４−ジフルオロ−３−ヒドロキシテトラヒドロフラン−２−イル）メチルフェニル１−メチル−２−オキソピロリジン−３−イルホスホロアミデート  １（１５）、
（（２Ｒ，３Ｒ，５Ｒ）−５−（２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロピリミジン−１（２Ｈ）−イル）−４，４−ジフルオロ−３−ヒドロキシテトラヒドロフラン−２−イル）メチルフェニル２−オキソテトラヒドロフラン−３−イルホスホロアミデート  １．１（１）、
（（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−５−（２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロピリミジン−１（２Ｈ）−イル）−４−フルオロ−３−ヒドロキシ−４−メチルテトラヒドロフラン−２−イル）メチルフェニル（Ｓ）−２−オキソテトラヒドロフラン−３−イルホスホロアミデート  １．１（２）、
（（２Ｒ，３Ｒ，５Ｒ）−５−（２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロピリミジン−１（２Ｈ）−イル）−４，４−ジフルオロ−３−ヒドロキシテトラヒドロフラン−２−イル）メチルフェニル１−メチル−２−オキソピロリジン−３−イルホスホロアミデート  １．１（３）、
（（２Ｒ，３Ｒ，５Ｒ）−３−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−５−（２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロピリミジン−１（２Ｈ）−イル）−４，４−ジフルオロテトラヒドロフラン−２−イル）メチルフェニル１−メチル−２−オキソピロリジン−３−イルホスホロアミデート  １．１（４）、
（（２Ｒ，３Ｒ，５Ｒ）−３−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−５−（２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロピリミジン−１（２Ｈ）−イル）−４，４−ジフルオロテトラヒドロフラン−２−イル）メチルフェニル１−メチル−２−オキソピペリジン−３−イルホスホロアミデート  １．１（５）、
（（２Ｒ，３Ｒ，５Ｒ）−５−（２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロピリミジン−１（２Ｈ）−イル）−４，４−ジフルオロ−３−ヒドロキシテトラヒドロフラン−２−イル）メチルフェニル（Ｒ）−２−オキソ−テトラヒドロフラン−３−イルホスホロアミデート  １．１（６）、
（２Ｒ，３Ｒ，５Ｒ）−５−（４−アミノ−２−オキソピリミジン−１（２Ｈ）−イル）−４，４−ジフルオロ−３−ヒドロキシテトラヒドロフラン−２−イル）メチルフェニル（Ｓ）−２−オキソテトラヒドロフラン−３−イルホスホロアミデート  １．２（１）、
（２Ｒ，３Ｒ，５Ｒ）−５−（４−アミノ−２−オキソピリミジン−１（２Ｈ）−イル）−４，４−ジフルオロ−２−（（（（Ｓ）−２−オキソテトラヒドロフラン−３−イルアミノ）（フェノキシ）ホスホリルオキシ）メチル）テトラヒドロフラン−３−イルアセテート  １．２（２）、
（（２Ｒ，３Ｒ，５Ｒ）−５−（４−アミノ−２−オキソピリミジン−１（２Ｈ）−イル）−３−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−４，４−ジフルオロテトラヒドロフラン−２−イル）メチルフェニル（Ｓ）−２−オキソテトラヒドロフラン−３−イルホスホロアミデート  １．２（３）、
（（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−５−（４−アミノ−２−オキソピリミジン−１（２Ｈ）−イル）−４−フルオロ−３−ヒドロキシ−４−メチルテトラヒドロフラン−２−イル）メチルフェニル（Ｓ）−２−オキソテトラヒドロフラン−３−イルホスホロアミデート  １．２（４）、
（（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−５−（４−アミノ−２−オキソピリミジン−１（２Ｈ）−イル）−４−フルオロ−３−ヒドロキシ−４−メチルテトラヒドロフラン−２−イル）メチルフェニル５，５−ジメチル−２−オキソテトラヒドロフラン−３−イルホスホロアミデート  １．２（５）、
（（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−５−（４−アミノ−２−オキソピリミジン−１（２Ｈ）−イル）−４−フルオロ−３−ヒドロキシ−４−メチルテトラヒドロフラン−２−イル）メチルフェニル１−メチル−２−オキソピロリジン−３−イルホスホロアミデート    １．２（６）、
（Ｓ）−（（２Ｒ，３Ｒ，５Ｒ）−５−（２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロピリミジン−１（２Ｈ）−イル）−４，４−ジフルオロ−３−ヒドロキシテトラヒドロフラン−２−イル）メチルフェニル（（Ｒ）−２−オキソテトラヒドロフラン−３−イル）ホスホロアミデート  ２．１（１）、
（（２Ｒ，３Ｒ，５Ｒ）−５−（２，４−ジオキソ−３，４−ジヒドロピリミジン−１（２Ｈ）−イル）−４，４−ジフルオロ−３−ヒドロキシテトラヒドロフラン−２−イル）メチルフェニル１−メチル−２−オキソピロリジン−３−イルホスホロアミデート  ２．１（２）、及び
（Ｓ）−（２Ｒ，３Ｒ，５Ｒ）−５−（４−アミノ−２−オキソピリミジン−１（２Ｈ）−イル）−４，４−ジフルオロ−３−ヒドロキシテトラヒドロフラン−２−イル）メチルフェニル１−メチル−２−オキソピロリジン−３−イルホスホロアミデート  ２．２（１）。
【００６７】
少なくとも一つの一般式１、及び２１、１．１、１．２、２の置換されたホスホロアミド酸エステル、或いはその立体異性体、医薬的に受容可能な塩、水和物、溶媒和物、結晶の形態又は多結晶の形態を活性成分として含んでなる医薬組成物の臨床投与量は：患者の器官内の活性成分の治療効率及び生体到達度、その交換及び器官からの除去の速度、及び年齢、性別、並びに患者の症状の重篤度によって修正することができる。従って、成人に対する一日の摂取量は、通常１０〜５００ｍｇである。従って、上記の有効な投与量は、本発明による医薬組成物を調製する場合に考慮されるべきであり、それぞれの投与単位は、１０〜５００ｍｇの一般式１、２１、１．１、１．２、又は２の置換されたホスホロアミド酸エステル、或いはその立体異性体、医薬的に受容可能な塩、水和物、溶媒和物、結晶の形態又は多結晶の形態を含有しなければならない。
【００６８】
医師又は薬剤師の指示に従い、医薬は規定された時間にわたって数回（好ましくは、１から６回まで）摂取することができる。
【００６９】
本発明の一つの態様は、成分の一つとして治療的に有効な量の、一般式１及び２１、１．１、１．２、２の置換されたホスホロアミド酸エステル或いはその立体異性体、医薬的に受容可能な塩、水和物、溶媒和物、結晶の形態又は多結晶の形態、或いは一般式１及び２１、１．１、１．２、２の置換されたホスホロアミド酸エステル或いはその立体異性体、医薬的に受容可能な塩、水和物、溶媒和物、結晶の形態又は多結晶の形態を含んでなる医薬組成物を含んでなる、Ｃ型肝炎ウイルスを含むフラビウイルスで感染されたヒト及び動物の予防及び治療を意図した治療カクテルに向けられる。
【００７０】
Ｃ型肝炎を含む上述のフラビウイルス疾病の予防及び治療を意図する、本発明中に開示される医薬と一緒の治療カクテルは、他の活性成分、例えば：イノシン−５−一リン酸デヒドロゲナーゼの阻害剤、例えば、リバビリン（許可済み）及びリバミジン（Ｒｉｂａｍｉｄｉｎｅ）；Ｃ型肝炎ＮＳ３プロテアーゼの阻害剤、例えば、テラプレビル及びボセプレビル；ＲＮＫ−ｐｏｌｉｍｅｒａｚｙ  ＮＳ５Ａの阻害剤、例えば、ＶＸ２２２、Ｒ７１２８、ＰＦ−８６８５５４、ＡＮＡ５９８；アルファ−グルコシダーゼ阻害剤、例えば、アミノ炭水化物セルゴジビル（Ｓｅｌｇｏｚｉｖｉｒ）；そして更にＴＬＲ−受容体アゴニスト、肝保護物質、シクロスポリン、各種のタンパク質（例えば、インターフェロン）、抗体、ワクチン等を含むことができる。
【００７１】
組合せ療法のために、本発明の化合物と組合せた場合に有用であることができる薬剤のいずれもの群は、例えば、ＨＣＶポリメラーゼのヌクレオシド及び非ヌクレオシド阻害剤、プロテアーゼ阻害剤、ヘリカーゼ阻害剤、ＮＳ４Ａ阻害剤、及び配列内リボソーム進入部位（ＩＲＥＳ）を機能的に阻害する医薬剤、並びに細胞付着又はウイルスの進入、ＨＣＶのＲＮＡ翻訳、複製或いはＨＣＶ成熟又はウイルス放出を阻害する他の医薬を含む。
【００７２】
これらの群の、そして本発明において有用な具体的な化合物は、制約されるものではないが、大環状、複素環及び直鎖のＨＣＶプロテアーゼ阻害剤、例えばテラプレビル（ＶＸ−９５０）、ボセプレビル（ＳＣＨ−５０３０３４）、ナルラプレビル（ｎａｒｌａｐｒｅｖｉｒ）（ＳＣＨ−９００５１８）、ＩＴＭＮ−１９１（Ｒ−７２２７）、ＴＭＣ−４３５３５０（別名ＴＭＣ−４３５）、ＭＫ−７００９、ＢＩ−２０１３３５、ＢＩ−２０６１  （シルプレビル）、ＢＭＳ−６５００３２、ＡＣＨ−１６２５、ＡＣＨ−１０９５（ＨＣＶ  ＮＳ４Ａプロテアーゼ補因子阻害剤）ＶＸ−５００、ＶＸ−８１３、ＰＨＸ−１７６６、ＰＨＸ２０５４、ＩＤＸ−１３６、ＩＤＸ−３１６、ＡＢＴ−４５０ＥＰ−０１３４２０（及び同類物）を含み、そして本発明において有用なヌクレオシドＨＣＶポリメラーゼ（レプリカーゼ）阻害剤は、制約されるものではないが、Ｒ７１２８、ＰＳＩ−７８５１、ＩＤＸ−１８４、ＩＤＸ−１０２、Ｒ１４７９、ＵＮＸ−０８１８９、ＰＳＩ−６１３０、ＰＳＩ−９３８及びＰＳＩ−８７９、並びに（制約されるものではないが）２’−Ｃ−メチル修飾されたヌクレオシド及びヌクレオチドとして誘導されたもの；及び７’−デアザ修飾ヌクレオシド及びヌクレオチドを含む、各種の他のヌクレオシド及びヌクレオチド類似体及びＨＣＶ阻害剤を含む。本発明において有用な非ヌクレオシドＨＣＶポリメラーゼ（レプリカーゼ）阻害剤は、制約されるものではないが、ＨＣＶ−７９６、ＨＣＶ−３７１、ＶＣＨ−７５９、ＶＣＨ−９１６、ＶＣＨ−２２２、ＡＮＡ−５９８、ＭＫ−３２８１、ＡＢＴ−３３３、ＡＢＴ−０７２、ＰＦ−００８６８５５４、ＢＩ−２０７１２７、ＧＳ−９１９０、Ａ−８３７０９３、ＪＫＴ−１０９、ＧＬ−５９７２８及びＧＬ−６０６６７を含む。
【００７３】
更に、本発明のＮＳ５Ａ阻害剤は、シクロフィリン及びイムノフィリンアンタゴニスト（例えば、制約されるものではないが、ＤＥＢＩＯ化合物、ＮＭ−８１１、並びにシクロスポリン及びその誘導体）、キナーゼ阻害剤、熱ショックタンパク質（例えば、ＨＳＰ９０、ＨＳＰ７０）の阻害剤、制約されるものではないが、インターフェロン（アルファ−、ベータ−、オメガ−、ガンマ−、ラムダ−又は合成）、例えばイントロンＡＴＭ、ロフェロン（Ｒｏｆｅｒｏｎ）−ＡＴＭ、キャンフェロン−Ａ３００ＴＭ、アドバフェロンＴＭ、インファージェンＴＭ、フモフェロン（Ｈｕｍｏｆｅｒｏｎ）ＴＭ、スミフェロンＴＭ、アルファフェロン（Ａｌｆａｆｅｒｏｎ）ＴＭ、ＩＦＮ−βＴＭ、フェロンＴＭ、等、ポリエチレングリコール誘導（ペグ化）インターフェロン化合物、例えば：ＰＥＧインターフェロン−α−２ａ（ペガシスＴＭ）、ＰＥＧインターフェロン−α−２ｂ（ＰＥＧイントロンＴＭ）、ペグ化ＩＦＮ−α−ｃｏｎ１等；インターフェロン化合物の長期作用製剤及び誘導体、例えばアルブミン融合インターフェロン、アルブフェロンＴＭ、ロクテロン（Ｌｏｃｔｅｒｏｎ）ＴＭ、等；各種の制御放出系を伴うインターフェロン（例えばＩＴＣＡ−６３８、ＤＵＲＯＳ皮下送達系によって送達されるオメガ−インターフェロン）；細胞中のインターフェロンの合成を刺激する化合物、例えばレシキモド等；インターロイキン；１型ヘルパーＴ細胞反応の発生を向上する化合物、例えばＳＣＶ−０７等；ＴＯＬＬ様受容体アゴニスト、例えば：ＣｐＧ−１０１０１（アクチオン）、イソトラビン（ｉｓｏｔｏｒａｂｉｎｅ）、ＡＮＡ７７３等；チモシンα−１、ＡＮＡ−２４５及びＡＮＡ−２４６、ヒスタミン二塩酸、プロパゲルマニウム；テトラクロロデカオキシド；アンプリジェン；ＩＭＰ−３２１；ＫＲＮ−７０００；抗体、例えば：シバシル（ｃｉｖａｃｉｒ）、ＸＴＬ−６８６５等を含むことができる他の免疫調節物質、並びに予防及び治療ワクチン、例えばＩｎｎｏ  Ｖａｃ、ＨＣＶ  Ｅ１Ｅ２／ＭＦ５９等と組合せて使用することができる。更に、ＮＳ５Ａ阻害剤、１型インターフェロン受容体アゴニスト（例えばＩＦＮ−α）及びＩＩ型インターフェロン受容体アゴニスト（例えば、ＩＦＮ−γ）の投与に関係する上記方法のいずれもは、有効な量のＴＦＮ−αアンタゴニストの投与によって増強することができる。例示的に、このような組合せ療法において使用するために適した非制約的ＴＦＮ−αアンタゴニストは、ＥＮＢＲＥＬＴＭ及びＨＵＭＩＲＡＴＭを含む。
【００７４】
更に、本発明のＮＳ５Ａ阻害剤は、抗原虫剤及びＨＣＶ感染の治療において有効であると考えられる他の抗ウイルス剤、例えばプロドラッグのニタゾキサニドとの組合せで使用することができる。ニタゾキサニドは、本発明中に開示される化合物との組合せ、並びにＨＣＶ感染の治療において有用な他の薬剤、例えばペグインターフェロンアルファ−２ａ及びリバビリンとの組合せ中の薬剤として使用することができる（例えばＲｏｓｓｉｇｎｏｌ，ＪＦ  ａｎｄ  Ｋｅｅｆｆｅ，ＥＢ，Ｆｕｔｕｒｅ  Ｍｉｃｒｏｂｉｏｌ．３：５３９−５４５，２００８を参照されたい）。
【００７５】
本発明のＮＳ５Ａ阻害剤は、更に、別の形態のインターフェロン及びペグ化インターフェロン、リバビリン又はその類似体（例えば、タラババリン（Ｔａｒａｂａｖａｒｉｂ）、レボビリオン（ｌｅｖｏｖｉｒｉｏｎ））、マイクロＲＮＡ、低分子干渉性ＲＮＡ化合物（例えば、ＳＩＲＰＬＥＸ−１４０−Ｎ）等、ヌクレオチド又はヌクレオシド類似体、免疫グロブリン、肝保護物質、抗炎症剤及び他のＮＳ５Ａの阻害剤との組合せで使用することができる。ＨＣＶの生活環中の他の標的の阻害剤は、ＮＳ３ヘリカーゼ阻害剤；ＮＳ４Ａ補因子阻害剤、アンチセンスオリゴヌクレオチド阻害剤、例えばＩＳＩＳ−４０６５、ＡＶＩ−４０６５等；ベクターでコードされた低分子ヘアピン型ＲＮＡ（ｓｈＲＮＡ）；ＨＣＶ特異的リボザイム、例えばヘプタザイム、ＲＰＩ、１３９１９９等；進入阻害剤、例えばＨｅｐｅＸ−Ｃ、ＨｕＭａｘ−ＨｅｐＣ等；アルファグルコシダーゼ阻害剤、例えばセルゴシビル、ＵＴ−２３１Ｂ等；ＫＰＥ−０２００３００２及びＢＩＶＮ４０１並びにＩＭＰＤＨ阻害剤を含む。他の例示的な化合物のＨＣＶ阻害化合物は、既知の科学及び特許刊行物中に開示されているものを含む。
【００７６】
更に、例えば、リバビリン及びインターフェロンの組合せは、少なくとも一つの一般式１及び２１、１．１、１．２、２の置換されたホスホロアミド酸エステル、或いはその立体異性体、医薬的に受容可能な塩、水和物、溶媒和物、結晶の形態又は多結晶の形態との多剤組合せ療法として投与することができる。本発明は、前述の群又は化合物に制約されず、そして生物学的に活性な薬剤の既知の及び新しい化合物並びに薬剤の組合せを意図している。本発明の組合せ療法が、本発明の群の、本発明の群の他の化合物、又は本発明の群以外の他の化合物とのいずれもの化学的に適合性の組合せを含むことを、この組合せが本発明の群の化合物の抗ウイルス活性を、又は医薬組成物自体の抗ウイルス活性を除去しない限り意図している。
【００７７】
組合せ療法は、連続的、即ち一つの薬剤による治療が最初で、そして次いで第２の薬剤であることができる（例えば、それぞれの治療剤が本発明の異なった化合物を含んでなる場合、又は一つの治療剤が本発明の化合物を含んでなり、そして他方が一つ又はそれより多い生物学的に活性な薬剤を含んでなる場合）、或いはこれは、同時の両方の薬剤による治療であることができる。連続療法は、第１の療法の完了後、第２の療法の開始前に、妥当な時間を含むことができる。両方の薬剤による同時の治療は、同じ日量であるか、又は別個の投与量であることができる。組合せ療法は、二つの薬剤に制約される必要はなく、そして三つ又はそれより多い薬剤を含むことができる。同時及び連続組合せ療法の両方に対する投与量は、組合せ療法の成分の吸収、分布、代謝及び排出速度、並びに当業者にとって既知の他の因子に依存するものである。投与量値は、更に、緩和される症状の重篤度により変化するものである。いずれもの特定の患者に対して、具体的な投与量計画及び予定は、必要とする個人の必要性及び組合せ療法の投与を管理又は監督するヒトの職業的判断によって時間をかけて調節することができる。
【００７８】
前述の本発明は、理解の明確さの目的のために例示及び例によってある程度詳細に記載してきたが、特許請求の範囲で定義される本発明の思想及び範囲から逸脱することなく、ある種の変更及び改変をこれに対して行うことができることは、本発明の教示に照らして、当業者にとって容易に明白となるものである。
【００７９】
以下に、本発明は、具体的な実施例によって記載されるが、これらは、例示であるが、本発明の範囲を制約するものではない。
【実施例】
【００８０】
実施例１．  一般式１、１．１及び１．２の化合物の調製のための一般的プロトコル
０．８ｍｍｏｌのアリールホスホロジクロリデート４の５ｍＬのＭｅＣＮ中の溶液に、０．６７ｍｍｏｌのアルコール６及びＮ−メチルイミダゾール（５５ｍｇ、０．６７ｍｍｏｌ）の４ｍＬのＭｅＣＮ中の溶液を、−１０℃で滴下により加え、そして混合物を−１０℃で５時間撹拌した。次いで、０．８ｍｍｏｌのアミン塩酸塩８及びＮ−メチルイミダゾール（１３１ｍｇ、１．６ｍｍｏｌ）の１０ｍＬのＤＣＭ中の溶液を加え、そして混合物を周囲温度で１２時間撹拌した。混合物を真空中で濃縮した。生成物の精製をＨＰＬＣ法によって移動相中に酸を伴わずに行った。一般式１、１．１及び１．２の化合物を得て、これらの中で：
ベンジル１−（（２Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−４−（ベンジルオキシカルボニルオキシ）−３，３−ジフルオロ−５−（（（１−メチル−２−オキソピロリジン−３−イルアミノ）（フェノキシ）ホスホリルオキシ）メチル）テトラヒドロフラン−２−イル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリミジン−４−イルカルバメート  １（６）は、ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋７８４；
ベンジル１−（（２Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−４−（ベンジルオキシカルボニルオキシ）−３，３−ジフルオロ−５−（（（１−メチル−２−オキソピペリジン−３−イルアミノ）（フェノキシ）ホスホリルオキシ）メチル）テトラヒドロフラン−２−イル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリミジン−４−イルカルバメート  １（７）は、ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋７９８；
ベンジル１−（（２Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−４−（ベンジルオキシカルボニルオキシ）−３，３−ジフルオロ−５−（（（Ｓ）−（（Ｓ）−（２−オキソテトラヒドロフラン−３−イルアミノ）（フェノキシ）ホスホリルオキシ）メチル）テトラヒドロフラン−２−イル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリミジン−４−イルカルバメート  １（５）はＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋６４５であった。
【００８１】
実施例２．  （２Ｒ，３Ｒ，５Ｒ）−５−（４−アセトアミド−２−オキソピリミジン−１（２Ｈ）−イル）−４，４−ジフルオロ−２−（（（Ｓ）−（（Ｓ）−２−オキソテトラヒドロフラン−３−イルアミノ）（フェノキシ）ホスホリルオキシ）メチル）テトラヒドロフラン−３−イルアセテート  １（４）及び（２Ｒ，３Ｒ，５Ｒ）−５−（４−アミノ−２−オキソピリミジン−１（２Ｈ）−イル）−４，４−ジフルオロ−２−（（（（Ｓ）−２−オキソテトラヒドロフラン−３−イルアミノ）（フェノキシ）ホスホリルオキシ）メチル）テトラヒドロフラン−３−イルアセテート  １．２（２）。
【００８２】
化合物１．２（１）（１００ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）の２ｍＬのピリジン中の溶液に、Ａｃ２Ｏ（４１ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）を加え、そして混合物を１２時間撹拌した。溶液を真空中で蒸発し、残渣をＤＣＭ中に溶解し、水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、真空中で蒸発し、そして酸を伴わないＨＰＬＣによって分離した。化合物１．２（２）を、ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋５４５，１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）δ  ７．４４（ｍ，５Ｈ），７．２３（ｍ，３Ｈ），６．１８（ｍ，２Ｈ），５．７４，５．７９（２ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，１Ｈ），５．３８（ｂｒｍ，１Ｈ），４．４０（ｍ，３Ｈ），４．２６（ｍ，２Ｈ），４．１５（ｍ，２Ｈ），２．３５（ｍ，１Ｈ），２．１４，２．１５（２ｓ，３Ｈ），２．０１（ｍ，１Ｈ）で、そして１（４）を、ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋５８７，１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）δ  １１．０５（ｓ，１Ｈ），７．９３，８．０４（２ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．３８（ｍ，２Ｈ），７．２３（ｍ，５Ｈ），６．３４（ｍ，１Ｈ），６．１７（ｍ，１Ｈ），５．４２（ｍ，１Ｈ），４．４５（ｍ，３Ｈ），４．２７（ｍ，２Ｈ），４．１６（ｍ，２Ｈ），２．３５（ｍ，１Ｈ），２．１５，２．１６（２ｓ，３Ｈ），２．１２（ｓ，３Ｈ），２．０１（ｍ，１Ｈ）で得た。
【００８３】
実施例３．  （（２Ｒ，３Ｒ，５Ｒ）−５−（４−アミノ−２−オキソピリミジン−１（２Ｈ）−イル）−３−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチル−シリルオキシ）−４，４−ジフルオロ−テトラヒドロフラン−２−イル）メチルフェニル（Ｓ）−２−オキソ−テトラヒドロフラン−３−イルホスホロアミデート  １．２（３）。
【００８４】
化合物１．２（１）（１１２ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）の１ｍＬのピリジン中の溶液に、ＴＢＤＭＳＣｌ（８４ｍｇ、５６ｍｍｏｌ）を加え、そして混合物を５０℃で４８時間撹拌した。溶液を真空中で蒸発し、残渣をＤＣＭ中に溶解し、水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、真空中で蒸発し、そしてＳｉＯ２のクロマトグラフィーによって精製した（溶出剤ＭｅＣＮ：ｉ−ＰｒＯＨ＝１０：１）。これは、化合物１．２（３）を、ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋６１７，１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）δ  ７．５０（ｍ，１Ｈ），７．４０（ｍ，４Ｈ），７．２２（ｍ，３Ｈ），６．２０（ｍ，１Ｈ），６．１２（ｍ，１Ｈ），５．７８（ｍ，１Ｈ），４．３８（ｍ，２Ｈ），４．２６（ｍ，３Ｈ），４．１２（ｍ，２Ｈ），２．３３（ｍ，１Ｈ），０．８８（ｓ，９Ｈ），０．１０（ｓ，３Ｈ），０．０９（ｓ，３Ｈ）で与えた。
【００８５】
実施例４．  ベンジル１−（（２Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−４−（ベンジルオキシカルボニルオキシ）−５−（（（５，５−ジメチル−２−オキソテトラヒドロフラン−３−イルアミノ）（フェノキシ）ホスホリルオキシ）メチル）−３，３−ジフルオロテトラヒドロフラン−２−イル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリミジン−４−イルカルバメート  １（１０）及び（（２Ｒ，３Ｒ，５Ｒ）−５−（４−アミノ−２−オキソピリミジン−１（２Ｈ）−イル）−４，４−ジフルオロ−３−ヒドロキシテトラヒドロフラン−２−イル）メチルフェニル５，５−ジメチル−２−オキソテトラヒドロフラン−３−イル−ホスホロアミデート  １（１４）を、以下のスキーム：
【００８６】
【化１１】
2016538252.tif 000016
【００８７】
によって調製した。
【００８８】
６７３ｍｇ（１．２７ｍｍｏｌ）のビス−Ｃｂｚ−ゲムシタビン９、５００ｍｇ（１．６５ｍｍｏｌ）のフェニル５，５−ジメチル−２−オキソ−テトラヒドロフラン−３−イルホスホロアミドクロリデート１０及び１３５ｍｇ（１．６５ｍｍｏｌ）のＮ−メチルイミダゾールの、２０ｍＬの乾燥ＭｅＣＮ中の溶液を、４８時間還流した。混合物を真空中で蒸発し、４０ｍＬのＤＣＭ中に溶解し、水で２回洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、そして真空中で蒸発した。残渣を１：１のＣＨＣｌ３／Ｍｅ２ＣＯの混合物中に溶解し、そして真空中で蒸発し、そして２ｃｍのＳｉＯ２層を通して濾過し、そして真空中で蒸発した。これは、化合物１．１０を、ＬＣ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋７９９で与え、これを２５ｍＬのｉ−ＰｒＯＨ中で１００ｍｇの１０％Ｐｄ／Ｃ上で水素化した。ＨＰＬＣ分離を酸を伴わずに行い、そして化合物１（１４）を、ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋５３１，１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）δ  ７．４８（ｍ，１Ｈ），７．３９（ｍ，４Ｈ），７．２３（ｍ，３Ｈ），６．４３（ｍ，１Ｈ），６．１４（ｍ，２Ｈ），５．７５（ｍ，１Ｈ），４．３５（ｍ，３Ｈ），４．１９（ｍ，１Ｈ），４．０５（ｍ，１Ｈ），２．３３（ｍ，１Ｈ），１．８５（ｍ，１Ｈ），１．３５（ｓ，３Ｈ），１．３１（ｓ，３Ｈ）で得た。
【００８９】
実施例５．  （２Ｒ，３Ｒ，５Ｒ）−５−（４−アミノ−２−オキソピリミジン−１（２Ｈ）−イル）−４，４−ジフルオロ−３−ヒドロキシテトラヒドロフラン−２−イル）メチルフェニル（Ｓ）−２−オキソテトラヒドロフラン−３−イルホスホロアミデート  １．２（１）。
【００９０】
２ｇ（２．６ｍｍｏｌ）の化合物１（５）の、１５０ｍＬのイソプロパノール中の溶液を、２００ｍｇの１０％Ｐｄ／Ｃ上で水素化した。反応が完結した後（ＬＣ−ＭＳで確認）、混合物をセライトを通して濾過し、真空中で蒸発し、そしてＳｉＯ２のカラムクロマトグラフィーによって精製し（溶出剤ＭｅＣＮ：ｔ−ＢｕＯＨ＝５：１）、これは、化合物１．２（１）を、ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋５０３，１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）δ  ７．４４，７．４９（２ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．３９（ｍ，４Ｈ），７．２３（ｍ，３Ｈ），６．４０，６．４４（２ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），６．１４（ｍ，２Ｈ），５．７３，５．７７（２ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），４．４２（ｍ，１Ｈ），４．３５（ｍ，１Ｈ），４．２７（ｍ，２Ｈ），４．１７（ｍ，２Ｈ），４．０５（ｍ，１Ｈ），２，３５（ｍ，１Ｈ），２，０１（ｍ，１Ｈ）で与えた。
【００９１】
実施例６．  （（２Ｒ，３Ｒ，５Ｒ）−５−（４−アミノ−２−オキソピリミジン−１（２Ｈ）−イル）−４，４−ジフルオロ−３−ヒドロキシテトラヒドロフラン−２−イル）メチルフェニル１−メチル−２−オキソピロリジン−３−イル−ホスホロアミデート  １（１３）、その（Ｓ）−異性体  １（１５）及び（Ｒ）−異性体  ２．２（１）。
【００９２】
化合物１（６）（１０８ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）の、２０ｍＬのジオキサン中の溶液を、１００ｍｇの１０％Ｐｄ／Ｃ上で水素化し、これは、化合物１（１３）を、ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋５１６．１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）δ  ７．４７（ｍ，２Ｈ），７．３７（ｍ，３Ｈ），７．２７（ｍ，２Ｈ），７．１９（ｍ，１Ｈ），６．４２（ｍ，１Ｈ），６．１８（ｍ，１Ｈ），５．８９（ｍ，１Ｈ），５．７５（ｍ，１Ｈ），４．３２（ｍ，３Ｈ），４．０５（ｍ，１Ｈ），３．８２（ｍ，１Ｈ），３．２０（ｍ，２Ｈ），２．７３（ｓ，３Ｈ），２．１９（ｍ，１Ｈ），１．６７（ｍ，１Ｈ）で与えた。酸を伴わないＨＰＬＣ分離は、早く移動する異性体、恐らく（Ｒ）−異性体を、ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋５１６で、そしてゆっくりと移動する異性体、恐らく（Ｓ）−異性体１（１５）を、ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋５１６で与えた。
【００９３】
実施例７．  （（２Ｒ，３Ｒ，５Ｒ）−５−（４−アミノ−２−オキソピリミジン−１（２Ｈ）−イル）−４，４−ジフルオロ−３−ヒドロキシテトラヒドロフラン−２−イル）メチルフェニル１−メチル−２−オキソピペリジン−３−イルホスホロアミデート  １（８）。
【００９４】
化合物１（７）（１９４ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）の、２０ｍＬのエタノール中の溶液を、１００ｍｇの１０％Ｐｄ／Ｃ上で水素化した。酸を伴わないＨＰＬＣ分離は、化合物１（８）を、ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋５３０で与えた。
【００９５】
実施例８．  錠剤の形態の医薬組成物の調製。
【００９６】
デンプン（１６００ｍｇ）、粉砕ラクトース（１６００ｍｇ）、タルク（４００ｍｇ）及び（２Ｒ，３Ｒ，５Ｒ）−５−（４−アミノ−２−オキソピリミジン−１（２Ｈ）−イル）−４，４−ジフルオロ−２−（（（（Ｓ）−２−オキソテトラヒドロフラン−３−イル（ａｌ）アミノ）（フェノキシ）ホスホリルオキシ）メチル）テトラヒドロフラン−３−イルアセテート  １．２（２）（１０００ｍｇ）を、一緒に混合し、そして棒状に圧縮した。得られた棒を顆粒に粉砕し、そして１４−１６番メッシュの顆粒を収集するために篩で篩い分けた。このようにして得た顆粒を、それぞれ５６０ｍｇの重量の適した形態の錠剤に成形した。
【００９７】
実施例９．  カプセルの形態の医薬組成物の調製。
【００９８】
（２Ｒ，３Ｒ，５Ｒ）−５−（４−アミノ−２−オキソピリミジン−１（２Ｈ）−イル）−４，４−ジフルオロ−２−（（（（Ｓ）−２−オキソテトラヒドロフラン−３−イルアミノ）（フェノキシ）ホスホリルオキシ）メチル）テトラヒドロフラン−３−イルアセテート  １．２（２）及びラクトースの粉末を、２：１の比で注意深く混合した。得られた粉末の混合物を、適したサイズのゼラチンカプセルに、カプセルに対して３００ｍｇで充填した。
【００９９】
実施例１０．  筋肉内、腹腔内又は皮下注射のための組成物の形態の医薬組成物の調製。
【０１００】
（２Ｒ，３Ｒ，５Ｒ）−５−（４−アミノ−２−オキソピリミジン−１（２Ｈ）−イル）−４，４−ジフルオロ−２−（（（（Ｓ）−２−オキソテトラヒドロフラン−３−イルアミノ）（フェノキシ）ホスホリルオキシ）メチル）テトラヒドロフラン−３−イルアセテート  １．２（２）（５００ｍｇ）、クロロブタノール（３００ｍｇ）、プロピレングリコール（２ｍｌ）、及び注射用水（１００ｍｌ）を一緒に混合した。得られた溶液を濾過し、１ｍｌのアンプルに入れ、そして密封した。
【産業上の利用可能性】
【０１０１】
本発明は、医学、獣医学、生化学において使用することができる。
【国際調査報告】
2016538252.tif 000024