(57)【要約】認知機能を増すための向知性作用を有する組み合わせ剤。前記組み合わせ剤は、フォスフォジエステラーゼ４阻害剤および環状アデノシン一リン酸増加剤を含む。幾つかの形態においては、前記フォスフォジエステラーゼは、ルテオリンのようなフラボノイドであり、前記環状アデノシン一リン酸増加剤は、フォルスコリンのようなラブダンジテルペンである。前記組み合わせ剤は、Ｌ−フェニルアラニン、Ｌ−カルニチン、アセチル−Ｌ−カルニチン、およびビタミンＢ６の一つ、またはこれらの組み合わせを含むこともできる。幾つかの形態においては、アーティチョーク抽出物のような植物抽出物が、ＰＤＥ４阻害剤源として使用されることができる。認知機能を増すために、前記組み合わせ剤を用いる方法も含まれる。【選択図】図２
2016538328.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
有効量のフォスフォジエステラーゼ４（ＰＤＥ４）阻害剤と、環状アデノシン一リン酸（ｃＡＭＰ）増加剤とを含む、
被験者の認知機能を増すための向知性作用を有する組み合わせ剤。
【請求項２】
有効量のアセチル−Ｌ−カルニチンまたはその生理学的に許容できる塩をさらに含む、
請求項１に記載の向知性作用を有する組み合わせ剤。
【請求項３】
前記ＰＤＥ４阻害剤は、フラボノイド、アルカロイド、若しくは、スチルベノイド、または、それらの組み合わせを含む、
請求項１に記載の向知性作用を有する組み合わせ剤。
【請求項４】
前記ＰＤＥ４阻害剤は、ルテオリン、ケルセチン、ヘスペリジン、バイオカニンＡ、ゲニステイン、メセンブレノン、若しくは、レスベラトロール、若しくは、それらのグリコシド、それらの生理学的に許容できる塩、または、それらの組み合わせを含む、
請求項１に記載の向知性作用を有する組み合わせ剤。
【請求項５】
前記ｃＡＭＰ増加剤は、ラブダンジテルペンである、
請求項１に記載の向知性作用を有する組み合わせ剤。
【請求項６】
前記ｃＡＭＰ増加剤は、フォルスコリン、そのグリコシド、またはその生理学的に許容できる塩である、
請求項１に記載の向知性作用を有する組み合わせ剤。
【請求項７】
前記ｃＡＭＰ増加剤は、フォルスコリンであり、
該フォルスコリンは、前記組み合わせ剤の一日用量あたり、約０．９ｍｇ〜約４．４ｍｇの範囲で含まれる、
請求項１に記載の向知性作用を有する組み合わせ剤。
【請求項８】
有効量のアセチル−Ｌ−カルニチンをさらに含み、
前記ｃＡＭＰ増加剤はフォルスコリンであり、
フォルスコリンに対するアセチル−Ｌ−カルニチンの質量比は、約２００：１である、
請求項１に記載の向知性薬作用を有する組み合わせ剤。
【請求項９】
Ｌ−フェニルアラニン、Ｌ−カルニチン、アセチル−Ｌ−カルニチン、ビタミンＢ６、ピペリン、およびそれらの生理学的に許容できる塩からなる群から選ばれる成分の１つ、または該群から選ばれる成分の組み合わせを有効量含む、
請求項１に記載の向知性作用を有する組み合わせ剤。
【請求項１０】
有効量のアセチル−Ｌ−カルニチンをさらに含む、
請求項１に記載の向知性作用を有する組み合わせ剤。
【請求項１１】
有効量のピペリンをさらに含む、
請求項１に記載の向知性作用を有する組み合わせ剤。
【請求項１２】
有効量のＬ−フェニルアラニンをさらに含む、
請求項１に記載の向知性作用を有する組み合わせ剤。
【請求項１３】
有効量のビタミンＢ６をさらに含む、
請求項１に記載の向知性作用を有する組み合わせ剤。
【請求項１４】
前記ＰＤＥ４阻害剤、前記ｃＡＭＰ増加剤、またはその両方は、１または複数の植物抽出物の形態で、前記組み合わせ剤中に存在する、
請求項１に記載の向知性作用を有する組み合わせ剤。
【請求項１５】
有効量のアセチル−Ｌ−カルニチンをさらに含み、
前記ＰＤＥ４阻害剤は、ルテオリン、ケルセチン、ヘスペリジン、バイオカニンＡ、ゲニステイン、メセンブレノン、若しくは、レスベラトロール、若しくは、それらのグリコシド、それらの生理学的に許容できる塩、または、それらの組み合わせであり、
前記ｃＡＭＰ増加剤は、フォルスコリン、そのグリコシド、またはその生理学的に許容できる塩であり、
前記組み合わせ剤は、Ｌ−フェニルアラニン、Ｌ−カルニチン、アセチル−Ｌ−カルニチン、ビタミンＢ６、ピペリン、およびそれらの生理学的に許容できる塩からなる群から選ばれる成分の一つ、または該群から選ばれる成分の組み合わせをさらに含む、
請求項１に記載の向知性作用を有する組み合わせ剤。
【請求項１６】
栄養補給剤の形態であり、
前記ｃＡＭＰ増加剤として、フォルスコリン、およびアセチル−Ｌ−カルニチンを有効量含み、有効量のＰＤＥ４阻害剤を含む植物抽出物をさらに含む、
請求項１に記載の向知性作用を有する組み合わせ剤。
【請求項１７】
フォルスコリンに対するアセチル−Ｌ−カルニチンの質量比は、約２００：１である、
請求項１６に記載の向知性作用を有する組み合わせ剤。
【請求項１８】
前記補給剤の一日用量あたり、前記フォルスコリンが約０．９ｍｇ〜約４．４ｍｇの範囲で存在する、
請求項１６に記載の向知性作用を有する組み合わせ剤。
【請求項１９】
前記フォルスコリンは、コレウスフォルスコリ抽出物の形態で前記栄養補給剤中に存在する、
請求項１６に記載の向知性作用を有する組み合わせ剤。
【請求項２０】
前記ＰＤＥ４阻害剤は、フラボノイド、アルカロイド、若しくはスチルベノイド、またはそれらの組み合わせを含む、
請求項１６に記載の向知性作用を有する組み合わせ剤。
【請求項２１】
前記ＰＤＥ４阻害剤は、ルテオリン、ケルセチン、ヘスペリジン、バイオカニンＡ、ゲニステイン、メセンブレノン、若しくは、レスベラトロール、若しくは、それらのグリコシド、それらの生理学的に許容できる塩、または、それらの組み合わせである、
請求項１６に記載の向知性作用を有する組み合わせ剤。
【請求項２２】
前記フォルスコリンは、コレウスフォルスコリの形態で、前記栄養補給剤中に存在し、フォルスコリンに対するアセチル−Ｌ−カルニチンの質量比は、約２００：１である、
請求項２１に記載の向知性作用を有する組み合わせ剤。
【請求項２３】
栄養補給剤の形態であり、
前記ＰＤＥ４阻害剤として、フォスフォジエステラーゼ４（ＰＤＥ４）阻害フラボノイドと、前記ｃＡＭＰ増加剤として、環状アデノシン一リン酸（ｃＡＭＰ）増加ラブダンジテルペンと、アセチル−Ｌ−カルニチンとを有効量含む、
請求項１に記載の向知性作用を有する組み合わせ剤。
【請求項２４】
前記フラボノイドはルテオリンである、
請求項２３に記載の向知性作用を有する組み合わせ剤。
【請求項２５】
前記栄養補給剤は、フラボノイド源としてのアーティチョーク抽出物を含む、
請求項２３に記載の向知性作用を有する組み合わせ剤。
【請求項２６】
前記ラブダンジテルペンは、フォルスコリンである、
請求項２３に記載の向知性作用を有する組み合わせ剤。
【請求項２７】
Ｌ−フェニルアラニン、Ｌ−カルニチン、ビタミンＢ６、およびピペリンからなる群から選ばれる成分の一つ、または該群から選ばれる任意の組み合わせを、さらに有効量含む、
請求項２３に記載の向知性作用を有する組み合わせ剤。
【請求項２８】
有効量のピペリンをさらに含む、
請求項２３に記載の向知性作用を有する組み合わせ剤。
【請求項２９】
有効量のＬ−フェニルアラニンをさらに含む、
請求項２３に記載の向知性薬作用を有する組み合わせ剤。
【請求項３０】
有効量のビタミンＢ６をさらに含む、
請求項２３に記載の向知性作用を有する組み合わせ剤。
【請求項３１】
栄養補給剤の形態であり、一日用量の形態において、
前記ＰＤＥ４阻害剤源として、５％シナリンに規格化された、約２０２．５ｍｇ〜約９９０ｍｇのアーティチョーク抽出物と、
前記ｃＡＭＰ増加剤として、約０．９ｍｇ〜約４．４ｍｇのフォルスコリンと、
約１８０ｍｇ〜約８８０ｍｇのアセチル−Ｌ−カルニチンと、を含む、
請求項１に記載の向知性作用を有する組み合わせ剤。
【請求項３２】
前記栄養補給剤の一日用量あたり、約１１２．５ｍｇ〜約５５０ｍｇのＬ−フェニルアラニン、前記栄養補給剤の一日用量あたり、約２．２５ｍｇ〜約１１ｍｇのビタミンＢ６、および前記栄養補給剤の一日用量あたり、約１０ｍｇ〜約２０ｍｇのピペリンからなる群から選ばれる成分の一つ、または該群から選ばれる成分の任意の組み合わせをさらに含む、
請求項３１に記載の向知性作用を有する組み合わせ剤。
【請求項３３】
フォルスコリンに対するアセチル−Ｌ―カルニチンの質量比は、約２００：１である、
請求項３１に記載の向知性作用を有する組み合わせ剤。
【請求項３４】
前記栄養補給剤の一日用量あたり、
約１１２．５ｍｇ〜約５５０ｍｇのＬ−フェニルアラニンと、
前記栄養補給剤の一日用量あたり、約２．２５ｍｇ〜約１１ｍｇのビタミンＢ６とをさらに含む、
請求項３１に記載の向知性作用を有する組み合わせ剤。
【請求項３５】
カプセルの形態であり、カプセルあたりに、
前記ＰＤＥ４阻害剤源として、５％シナリンに規格化された、約３００ｍｇのアーティチョーク抽出物と、
前記ｃＡＭＰ増加剤として、約４／３ｍｇのフォルスコリンと、
約２５０ｍｇのアセチル−Ｌ−カルニチンと、
約５００／３ｍｇのＬ−フェニルアラニンと、
約５／３ｍｇのビタミンＢ６とを含む、
請求項１に記載の向知性作用を有する組み合わせ剤。
【請求項３６】
認知機能を増すことを必要とする被験者の認知機能を増す方法であって、
環状アデノシン一リン酸（ｃＡＭＰ）増加剤およびアセチル−Ｌ−カルニチンを有効量含み、かつ有効量のＰＤＥ４阻害剤を含む植物抽出物をさらに含む栄養補給剤を、前記被験者に投与することを含む、方法。
【請求項３７】
前記ｃＡＭＰ増加剤はフォルスコリン、そのグリコシド、またはその生理学的に許容できる塩である、
請求項３６に記載の方法。
【請求項３８】
前記ＰＤＥ４阻害剤は、フラボノイド、アルカロイド、若しくはスチルベノイド、またはそれらの組み合わせを含む、
請求項３６に記載の方法。
【請求項３９】
前記ＰＤＥ４阻害剤は、ルテオリン、ケルセチン、ヘスペリジン、バイオカニンＡ、ゲニステイン、メセンブレノン、若しくは、レスベラトロール、若しくは、それらのグリコシド、それらの生理学的に許容できる塩、または、それらの組み合わせを含む、
請求項３６に記載の方法。
【請求項４０】
前記ｃＡＭＰ増加剤はフォルスコリンである、
請求項３９に記載の方法。
【請求項４１】
フォルスコリンに対するアセチル−Ｌ−カルニチンの質量比は、約２００：１である、
請求項４０に記載の方法。
【請求項４２】
前記フォルスコリンは、コレウスフォルスコリ抽出物の形態で、前記栄養補給剤中に存在する、
請求項４０に記載の方法。
【請求項４３】
前記ＰＤＥ４阻害剤はフラボノイドであり、前記環状ｃＡＭＰ増加剤はラブダンジテルペンである、
請求項３６に記載の方法。
【請求項４４】
前記フラボノイドはルテオリンである、
請求項４３に記載の方法。
【請求項４５】
前記栄養補給剤は、前記フラボノイド源として、アーティチョーク抽出物を含む、
請求項４３に記載の方法。
【請求項４６】
前記ジテルペンはフォルスコリンである、
請求項４５に記載の方法。
【請求項４７】
前記栄養補給剤は、Ｌ−フェニルアラニン、Ｌ−カルニチン、ビタミンＢ６、およびピペリンからなる群から選ばれる成分の一つ、または該群から選ばれる成分の任意の組み合わせを、治療上有効量さらに含む、
請求項４５に記載の方法。
【請求項４８】
前記栄養補給剤は、有効量のピペリンをさらに含む、
請求項４５に記載の方法。
【請求項４９】
前記栄養補給剤は、有効量のＬ−フェニルアラニンをさらに含む、
請求項４５に記載の栄養補給剤。
【請求項５０】
前記栄養補給剤は、有効量のビタミンＢ６をさらに含む、
請求項４５に記載の栄養補給剤。
【請求項５１】
前記栄養補給剤は、一日用量の形態において、
前記ＰＤＥ４阻害剤として、５％シナリンに規格化された、約２０２．５ｍｇ〜約９９０ｍｇのアーティチョーク抽出物と、
前記ｃＡＭＰ増加剤として、約０．９ｍｇ〜約４．４ｍｇのフォルスコリンと、
約１８０ｍｇ〜約８８０ｍｇのアセチル−Ｌ−カルニチンとを含む、
請求項３６に記載の方法。
【請求項５２】
前記栄養補給剤は、前記栄養補給剤の一日用量あたり、約１１２．５ｍｇ〜約５５０ｍｇのＬ−フェニルアラニン、前記栄養補給剤の一日用量あたり、約２．２５ｍｇ〜約１１ｍｇのビタミンＢ６、および前記栄養補給剤の一日用量あたり、約１０ｍｇ〜約２０ｍｇのピペリンからなる群から選ばれる成分の一つ、または該群から選ばれる成分の組み合わせをさらに含む、
請求項５１に記載の方法。
【請求項５３】
フォルスコリンに対するアセチル−Ｌ−カルニチンの質量比は、約２００：１である、
請求項５１に記載の方法。
【請求項５４】
前記栄養補給剤は、
前記栄養補給剤の一日用量あたり、約１１２．５ｍｇ〜約５５０ｍｇのＬ−フェニルアラニンと、
前記栄養補給剤の一日用量あたり、約２．２５ｍｇ〜約１１ｍｇのビタミンＢ６と、をさらに含む、
請求項５１に記載の方法。
【請求項５５】
前記被験者は、一日用量あたり、前記栄養補給剤の２または３カプセルを投与され、
各カプセルは、
前記ＰＤＥ４阻害剤源として、５％シナリンに規格化された、約３００ｍｇのアーティチョーク抽出物と、
前記ｃＡＭＰ増加剤として、約４／３ｍｇのフォルスコリンと、
約２５０ｍｇのアセチル−Ｌ−カルニチンと、
約５００／３ｍｇのＬ−フェニルアラニンと、
約５／３ｍｇのビタミンＢ６とを含む、
請求項３６に記載の方法。
【請求項５６】
メセンブレノンと、環状アデノシン一リン酸（ｃＡＭＰ）増加ラブダンジテルペンと、を有効量含む、
栄養補給剤。
【請求項５７】
前記栄養補給剤は、前記メセンブレノン源として、カンナ抽出物を含む、
請求項５６に記載の栄養補給剤。
【請求項５８】
認知機能を増すことを必要とする被験者の認知機能を増す方法であって、
前記被験者に、請求項５６に記載の栄養補給剤を投与することを含む、
方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
（関連出願の相互参照）
本願は、２０１３年９月２７日に出願された米国仮特許出願第６１／８８３，４３３号、２０１４年９月６日に出願された米国仮特許出願第６２／０４６，９５３号、および２０１４年９月７日に出願された米国仮特許出願第６２／０４７，０５５号の利益を主張し、その開示内容の全体は、全ての目的のために、参照により本願明細書に包含される。
【０００２】
（技術分野）
本発明は、栄養補給剤およびその使用方法に関する。
【背景技術】
【０００３】
ＰＤＥ４阻害剤の利点についての相当量の研究がなされてきた。動物モデルにおいて、合成ＰＤＥ４阻害剤は、物体記憶を高め、かつスポコラミン、つまりＮＭＤＡアンタゴニストによって、かつトリプトファンおよびセロトニンが使い果たされた状況下において生じる学習記憶、作業記憶および参照記憶の欠乏を退行させることが示されてきた（参考文献１〜６）。
【０００４】
アルツハイマー病、痴呆、および他の神経変性状態に関して、認知機能増強のためのＰＤＥ４阻害剤の可能性を論じた幾つかの論文が、文献の中で発表されてきた。ＰＤＥ４阻害剤は、老齢の動物の脳についての性能も改善し、動物モデルにおいて、ある種の虚血性脳卒中が原因となる損傷から保護することが示されてきた。長期記憶喪失および軽度認知障害を治療するという意図をもって、実験的な新型ＰＤＥ４阻害剤が定期的に開発されている。残念ながら、最も研究されたＰＤＥ４阻害剤の一つであるロリプラムは、低用量で嘔吐する（吐き出す）という副作用を有していた。ロリプラムよりも副作用の面で優れた、記憶力を高めるＰＤＥ４阻害剤を開発するための多くの研究が残っている（参考文献７〜１３）。
【発明の概要】
【０００５】
一態様において、人間または他の哺乳類における認知機能を増すための向知性作用を有する組み合わせ剤が提供される。前記組み合わせ剤は、有効量のフォスフォジエステラーゼ４（ＰＤＥ４）阻害剤と、環状アデノシン一リン酸（ｃＡＭＰ）増加剤とを含む。向知性作用を有する組み合わせ剤の一実施形態では、ａ）前記組み合わせ剤は、有効量のアセチル−Ｌ−カルニチンまたはその生理学的に許容できる塩を含み、ｂ）前記ＰＤＥ４阻害剤は、フラボノイド、アルカロイド、若しくはスチルベノイド、またはそれらの任意の組み合わせを含み、ｃ）前記ＰＥ４阻害剤は、ルテオリン、ケルセチン、ヘスペリジン、ビオカニンＡ、ゲニステイン、メセンブレノン、若しくは、レスベラトロール、若しくは、それらのグリコシド、それらの生理学的に許容できる塩、または、それらの任意の組み合わせを含み、ｄ）前記ｃＡＭＰ増加剤は、ラブダンジテルペンであり、ｅ）前記ｃＡＭＰ増加剤は、フォルスコリン、そのグルコシド、またはその生理学的に許容できる塩であり、ｆ）前記ｃＡＭＰ増加剤がフォルスコリンの場合、前記フォルスコリンは、前記組み合わせ剤の一日用量あたり約０．９ｍｇ〜約４．４ｍｇの範囲にあり、ｇ）前記ｃＡＭＰ増加剤がフォルスコリンの場合、前記フォルスコリンに対する前記アセチル−Ｌ−カルニチンの質量比は、約２００：１であり、ｈ）前記組み合わせ剤は、Ｌ−フェニルアラニン、Ｌ−カルニチン、アセチル−Ｌ−カルニチン、ビタミンＢ６、およびそれらの生理学的に許容できる塩からなる群から選ばれる成分の一つ、または該群から選ばれる成分の任意の組み合わせを有効量含み、ｉ）前記ＰＤＥ４阻害剤、前記ｃＡＭＰ増強剤、または両者は、１または複数の植物抽出物の形態で前記組み合わせ剤に添加されることができ、ｊ）前記組み合わせ剤は、栄養補給剤であり、またはｋ）ａ）〜ｊ）の任意の組み合わせである。
【０００６】
別の態様において、人間または他の哺乳類における認知機能を増すための栄養補給剤が提供される。前記栄養補給剤は、有効量のフォルスコリンおよびアセチル−Ｌ−カルニチンを含み、有効量のＰＤＥ４阻害剤を含んでいる植物抽出物をさらに含む。前記栄養補給剤の実施形態においては、ａ）フォルスコリンに対するアセチル−Ｌ−カルニチンの質量比は、約２００：１であり、ｂ）前記フォルスコリンは、前記剤の一日用量あたり約０．９ｍｇ〜約４．４ｍｇの範囲にあり、ｃ）前記ＰＤＥ４阻害剤は、フラボノイド、アルカロイド、若しくはスチルベノイド、またはそれらの任意の組み合わせを含み、ｄ）前記ＰＥ４阻害剤は、ルテオリン、ケルセチン、ヘスペリジン、ビオカニンＡ、ゲニステイン、メセンブレノン、若しくは、レスベラトロール、若しくは、それらのグリコシド、それらの生理学的に許容できる塩、または、それらの任意の組み合わせを含み、ｅ）前記フォルスコリンは、コレウスフォルスコリ抽出物の形態で、前記栄養補給剤に加えられることができ、またはｆ）ａ）〜ｅ）の任意の組み合わせである。
【０００７】
さらなる一実施形態では、認知機能を増すことを要する人間または他の哺乳類の被検体において認知機能を増す方法が提供される。前記方法は、本願に記載され、何らかの栄養補給剤を投与することを含む、認知機能を増すための何らかの向知性作用を有する組み合わせ剤を投与することを含む。そのため、幾つかの実施形態では、前記方法は、有効量の環状アデノシン一リン酸（ｃＡＭＰ）増加剤、およびアセチル−Ｌ−カルニチンを含み、有効量のＰＤＥ４阻害剤を含む植物抽出物をさらに含む栄養補給剤を前記被検体に投与することを含む。前記方法の実施形態においては、ａ）前記ｃＡＭＰ増加剤は、フォルスコリン、そのグリコシド、またはその生理学的に許容できる塩であり、ｂ）前記ＰＤＥ４阻害剤は、フラボノイド、アルカロイド、若しくはスチルベノイド、またはそれらの任意の組み合わせを含み、ｃ）前記ＰＤＥ４阻害剤は、ルテオリン、ケルセチン、ヘスペリジン、ビオカニンＡ、ゲニステイン、メセンブレノン、若しくは、レスベラトロール、若しくは、それらのグリコシド、それらの生理学的に許容できる塩、または、それらの任意の組み合わせを含み、ｄ）前記ｃＡＭＰ増加剤はフォルスコリンであり、ｅ）前記向知性作用を有する組み合わせ剤がフォルスコリンを含む場合、フォルスコリンに対するアセチル−Ｌ−カルニチンの質量比は、約２００：１であり、またはｆ）前記向知性作用を有する組み合わせ剤がフォルスコリンを含む場合、前記フォルスコリンは、コレウスフォルスコリ抽出物の形態で、前記栄養補給剤に加えられることができ、あるいはｇ）ａ）〜ｆ）の任意の組み合わせである。
【０００８】
別の態様において、人間または他の哺乳類における認知機能を増すための栄養補給剤が提供される。前記栄養補給剤は、有効量のフォスフォジエステラーゼ４（ＰＤＥ４）阻害フラボノイドと、環状アデノシン一リン酸（ｃＡＭＰ）増加ラブダンジテルペンとを含む。幾つかの実施形態においては、ａ）前記フラボノイドは、ルテオリン、そのグリコシド、またはその生理学的に許容できる塩であり、ｂ）前記栄養補給剤は、フラボノイド源として、アーティチョーク抽出物を含むことができ、ｃ）前記ラブダンジテルペンは、フォルスコリン、そのグリコシド、またはその生理学的に許容できる塩であってもよく、ｄ）前記栄養補給剤は、Ｌ−フェニルアラニン、Ｌ−カルニチン、アセチル−Ｌ−カルニチン、ビタミンＢ６、およびピペリン、並びにそれらの生理学的に許容できる塩からなる群から選ばれる成分の一つ、または該群から選ばれる成分の任意の組み合わせをさらに有効量含むことができ、またはｅ）ａ）〜ｄ）の任意の組み合わせである。
【０００９】
幾つかの実施形態において、前記栄養補給剤は、一日用量あたり、５％シナリンに規格化された、約２０２．５ｍｇ〜約９９０ｍｇのアーティチョーク抽出物と、約０．９ｍｇ〜約４．４ｍｇのフォルスコリンとを含む。幾つかの実施形態においては、ａ）前記栄養補給剤は、前記栄養補給剤の一日用量あたり、約１８０ｍｇ〜約８８０ｍｇのアセチル−Ｌ−カルニチン、前記栄養補給剤の一日用量あたり、約１１２．５ｍｇ〜約５５０ｍｇのＬ−フェニルアラニン、前記栄養補給剤の一日用量あたり、約２．２５ｍｇ〜約１１ｍｇのビタミンＢ６、および前記栄養補給剤の一日用量あたり、約１０ｍｇ〜約２０ｍｇのピペリンからなる群から選ばれる成分の一つ、または該群から選ばれる成分の任意の組み合わせをさらに含み、ｂ）アセチル−Ｌ−カルニチンを含む実施形態においては、フォルスコリンに対するアセチル−Ｌ−カルニチンの質量比は、約２００：１であってもよく、ｃ）前記栄養補給剤の特定の実施形態は、前記栄養補給剤の一日用量あたり、約１８０ｍｇ〜約８８０ｍｇのアセチル−Ｌ−カルニチンと、前記栄養補給剤の一日用量あたり、約１１２．５ｍｇ〜約５５０ｍｇのＬ−フェニルアラニンと、前記栄養補給剤の一日用量あたり、約２．２５ｍｇ〜約１１ｍｇのビタミンＢ６とを含むことができ、またはｄ）ａ）〜ｃ）の任意の組み合わせである。特定の実施形態においては、前記栄養補給剤は、一日用量あたり、５％シナリンに規格化された、約９００ｍｇのアーティチョーク抽出物、約４ｍｇのフォルスコリン、約７５０ｍｇのアセチル−Ｌ−カルニチン、約５００ｍｇのＬ−フェニルアラニン、および約５ｍｇのビタミンＢ６を含む。
【００１０】
さらなる態様においては、認知機能を増すことを要する人間または哺乳類の被検体において認知機能を増す方法が提供される。前記方法は、治療上有効量のフォスフォジエステラーゼ４（ＰＤＥ４）阻害フラボノイドおよび環状アデノシン一リン酸（ｃＡＭＰ）増加ラブダンジルテルペンを含む栄養補給剤を前記被検体に投与することを含む。幾つかの実施形態においては、ａ）前記フラボノイドは、ルテオリン、そのグリコシド、またはその生理学的に許容できる塩であってもよく、ｂ）前記栄養補給剤は、前記フラボノイド源として、アーティチョーク抽出物を含むことができ、ｃ）前記ラブダンジテルペンは、フォルスコリン、そのグリコシド、またはその生理学的に許容できる塩であってもよく、ｄ）前記栄養補給剤は、治療上有効量のＬ−フェニルアラニン、Ｌ−カルニチン、アセチル−Ｌ−カルニチン、ビタミンＢ６、およびピペリン、並びにそれらの生理学的に許容できる塩からなる群から選ばれる成分の一つ、または該群から選ばれる任意の組み合わせをさらに含むことができ、またはｅ）ａ）〜ｄ）の任意の組み合わせである。
【００１１】
幾つかの実施形態においては、前記方法は、一日用量あたり、５％シナリンに規格化された、約２０２．５ｍｇ〜９９０ｍｇのアーティチョーク抽出物、および約０．９ｍｇ〜４．４ｍｇのフォルスコリンを含む栄養補給剤を前記被検体に投与することを含む。幾つかの実施形態においては、ａ）前記栄養補給剤は、前記栄養補給剤の一日用量あたり約１８０ｍｇ〜約８８０ｍｇのアセチル−Ｌ−カルニチン、前記栄養補給剤の一日用量あたり約１１２．５ｍｇ〜約５５０ｍｇのＬ−フェニルアラニン、前記栄養補給剤の一日用量あたり約２．２５ｍｇ〜約１１ｍｇのビタミンＢ６、および前記栄養補給剤の一日用量あたり約１０ｍｇ〜２０ｍｇのピペリンからなる群から選ばれる成分の一つ、または該群から選ばれる成分の任意の組み合わせをさらに含み、ｂ）アセチル−Ｌ―カルニチンを含む実施形態においては、フォルスコリンに対するアセチル−Ｌ−カルニチンの質量比は、約２００：１であってもよく、ｃ）前記栄養補給剤の特定の実施形態は、前記栄養補給剤の一日用量あたり約１８０ｍｇ〜約８８０ｍｇのアセチル−Ｌ−カルニチンと、前記栄養補給剤の一日用量あたり約１１２．５ｍｇ〜約５５０ｍｇのＬ−フェニルアラニンと、前記栄養補給剤の一日用量あたり約２．２５ｍｇ〜１１ｍｇのビタミンＢ６とを含むことができ、またはｄ）ａ）〜ｃ）の任意の組み合わせである。特定の実施形態においては、前記栄養補給剤は、一日用量あたり、５％シナリンに規格化された、約９００ｍｇのアーティチョーク抽出物と、約４ｍｇのフォルスコリンと、約７５０ｍｇのアセチル−Ｌ−カルニチンと、約５００ｍｇのＬ−フェニルアラニンと、約５ｍｇのビタミンＢ６とを含む。
【００１２】
さらなる態様においては、人間または他の哺乳類の認知機能を増すための栄養補給剤が提供される。前記栄養補給剤は、フォスフォジエステラーゼ４（ＰＤＥ４）を阻害するための有効量の手段、環状アデノシン一リン酸（ｃＡＭＰ）を増すための有効量の手段、およびアセチルコリンを増すための有効量の手段を含む。幾つかの実施形態においては、前記栄養補給剤は、Ｌ−フェニルアラニン、Ｌ−カルニチン、ビタミンＢ６、およびピペリンからなる群から選ばれる成分の一つ、または該群から選ばれる成分の任意の組み合わせも有効量含む。
【００１３】
別の態様においては、認知機能を増すことを要する人間または哺乳類の被検体において認知機能を増す方法が提供される。前記方法は、フォスフォジエステラーゼ４（ＰＤＥ４）を阻害するための手段と、環状アデノシン一リン酸（ｃＡＭＰ）を増すための手段と、アセチルコリンを増すための手段とを治療上有効量含む栄養補給剤を前記被検体に投与することを含む。幾つかの実施形態においては、前記栄養補給剤は、Ｌ−フェニルアラニン、Ｌ−カルニチン、ビタミンＢ６、およびピペリンからなる群から選ばれる成分の一つ、または該群から選ばれる成分の任意の組み合わせも有効量含む。
【００１４】
別の側面においては、人間または哺乳類において認知機能を増すための栄養補給剤が提供される。前記栄養補給剤は、メセンブレノン、そのグリコシド、またはその生理学的に許容できる塩、および環状アデノシン一リン酸（ｃＡＭＰ）増加ラブダンジルテルペンを有効量含んで提供される。幾つかの実施形態においては、ａ）前記ラブダンジテルペンは、フォルスコリン、そのグリコシド、またはその生理学的に許容できる塩であってもよく、ｂ）前記栄養補給剤は、Ｌ−フェニルアラニン、Ｌ−カルニチン、アセチル−Ｌ−カルニチン、ビタミンＢ６、およびピペリン、並びにそれらの生理学的に許容できる塩からなる群から選ばれる成分の一つ、または該群から選ばれる成分の任意の組み合わせをさらに有効量含むことができ、またはｃ）ａ）〜ｂ）の任意の組み合わせである。
【図面の簡単な説明】
【００１５】
本発明をより完全に理解するために、ここで、添付の図面とともに以下の詳細な説明が参照される。
【００１６】
【図１Ａ】図１Ａ〜Ｉは、種々の化合物の化学構造を示すパネルであり、図１Ａはその一部である。
【図１Ｂ】図１Ａ〜Ｉは、種々の化合物の化学構造を示すパネルであり、図１Ｂはその一部である。
【図１Ｃ】図１Ａ〜Ｉは、種々の化合物の化学構造を示すパネルであり、図１Ｃはその一部である。
【図１Ｄ】図１Ａ〜Ｉは、種々の化合物の化学構造を示すパネルであり、図１Ｄはその一部である。
【図１Ｅ】図１Ａ〜Ｉは、種々の化合物の化学構造を示すパネルであり、図１Ｅはその一部である。
【図１Ｆ】図１Ａ〜Ｉは、種々の化合物の化学構造を示すパネルであり、図１Ｆはその一部である。
【図１Ｇ】図１Ａ〜Ｉは、種々の化合物の化学構造を示すパネルであり、図１Ｇはその一部である。
【図１Ｈ】図１Ａ〜Ｉは、種々の化合物の化学構造を示すパネルであり、図１Ｈはその一部である。
【図１Ｉ】図１Ａ〜Ｉは、種々の化合物の化学構造を示すパネルであり、図１Ｉはその一部である。
【図２】栄養補給剤の成分の提案された相互作用を示す図である。
【００１７】
２０１１年９月２６日に、“Ａｂｅｌａｒｄ  Ｌｉｎｄｓａｙ”の名の下で、本発明者によって開始されたロンゲシティフォーラム（Ｌｏｎｇｅｃｉｔｙ  ｆｏｒｕｍ）の、少なくとも２０１３年９月２７日までの投稿内容は、参照により本明細書に包含される。ロンゲシティフォーラムは、ワールドワイドウェブ：ｌｏｎｇｅｃｉｔｙ．ｏｒｇ／ｆｏｒｕｍ／ｔｏｐｉｃ／５１７３２−ｃｈｅｍｉｃａｌｌｙ−ｉｎｄｕｃｅｄ−ｌｔｐ．において、アクセスされることができる。
【００１８】
一態様において、認知機能を増すための向知性作用を有する組み合わせ剤が提供される。該組み合わせ剤は、有効量のフォスフォジエステラーゼ４（ＰＤＥ４）阻害剤と、環状アデノシン一リン酸（ｃＡＭＰ）増加剤とを含んでいる。ＰＤＥ４阻害剤およびｃＡＭＰ増加剤は、天然物または合成物であってもよい。ＰＤＥ４阻害剤の例は、これらに限られる訳ではないが、テオフィリン、イソブチルメチルキサンチン、ロリプラム、およびロリプラムのベンズアミド誘導体を含む。植物抽出物中で見られるＰＤＥ４阻害剤は、これらに限られる訳ではないが、ＰＤＥ４阻害フラボノイド、アルカロイド、およびスチルベノイドを含む。フォスフォジエステラーゼ４は、ｃＡＭＰを含む３’，５’−環状ヌクレオチドを分解するフォスフォジエステラーゼ酵素のファミリーの一要素である。人間において、フォスフォジエステラーゼ４は、脳組織に豊富に存在する。
【００１９】
フラボノイドは、３環系の骨格構造を有し、フラボノイドグリコシドを含む植物性化合物である。図１Ａに示されたルテオリンは、ＰＤＥ４を含む、３’，５’−環状ヌクレオチドフォスフォジエステラーゼ酵素を阻害することができるフラボノイドである。ルテオリンは、アーティチョーク（Ｃｙｎａｒａ  ｓｃｏｌｙｍｕｓ、チョウセンアザミ）などの特定の植物中で見られ、ルテオリンを含むアーティチョーク抽出物は、市販されている。アーティチョーク抽出物は、アーティチョーク中のシナリン、つまり、カフェオイルキナ酸の量に基づいて規格化されてもよい。ＰＤＥ４阻害フラボノイドの他の例は、これらに限られる訳ではないが、玉ねぎ（Ａｌｌｏｕｍ  ｃｅｐａ、アリウム・セパ）を含む多くの植物中で見られるケルセチン（図１Ｂ）、柑橘植物中で見られるヘスペリジン（図１Ｃ）、ムラサキツメクサ（Ｔｒｉｆｏｌｅｕｍ  ｐｒｅｔｅｎｓｅ、トリフォリウム・プラテンセ）を含む多くの植物中で見られるバイオカニンＡ（図１Ｄ）、大豆中で見られるゲニステイン（図１Ｅ）を含む。これらの植物化合物を含む抽出物は、市販されている。ＰＤＥ４阻害アルカロイドの非限定的な例は、図１Ｆに示されたメセンブレノンである。メセンブレノンは、カンナとしても知られる、多肉多汁のハーブであるセレチウムトーチュオサム（Ｓｃｅｌｅｔｉｕｍ  ｔｏｒｔｕｏｓｕｍ）中で見られ、メセンブレノンを含むカンナ抽出物は、市販されている。スチルベノイドは、Ｃ６−Ｃ２−Ｃ６構造を有するスチルベン誘導体である。ＰＤＥ４阻害スチルベノイドの非限定的な例は、ブドウおよび他の果実の中で見られるレスベラトロール（図１Ｇ）である。レスベラトロールを含むブドウ抽出物は市販されている。ルテオリン、ケルセチン、ヘスペリジン、バイオカニンＡ、ゲニステイン、メセンブレノン、およびレスベラトロールのグリコシドは、ＰＤＥ４阻害剤として作用してもよい（参考文献４６〜５１）。ＰＤＥ阻害剤は、例えば、アメリカ合州国ミズーリ州セントルイスのＳｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈから、精製された成分として市販され、および／または、例えば、アメリカ合州国イリノイ州ブルーミングデールのＮｏｗ  Ｆｏｏｄｓ、アメリカ合州国カリフォルニア州ロスアンゼルスのＪａｒｒｏｗ  Ｆｏｒｍｕｌａｓ、アメリカ合州国カリフォルニア州スコットバレーのＳｏｕｒｃｅ  Ｎａｔｕｒａｌｓ、アメリカ合州国ユタ州パークシティのＮｅｕｔｒａｃｅｕｔｉｃａｌ、アメリカ合州国ノースダコダ州ファーゴにあるＳｗａｎｓｏｎ  Ｈｅａｌｔｈ  Ｐｒｏｄｕｃｔｓ、アメリカ合州国カリフォルニア州ソキュエルのＰｌａｎｅｔａｒｙ  Ｈｅｒｂａｌｓ、およびアメリカ合州国カリフォルニア州ヴェンチュラのＢｅｔｔｅｒ  Ｂｏｄｙ  Ｓｐｏｒｔｓから、植物抽出物として市販されている。
【００２０】
細胞内のｃＡＭＰレベルを増加させる薬剤は、これらに限定される訳ではないが、ホルモン、およびドーパミン、イソプロテレノール、アデノシン、カルバシクリン、エンドセリン、エピネフリン、グルカゴン、パラチロイドホルモン、プロスタグランジン、バソプレッシン、コレラ毒素、百日咳毒素、およびｃＡＭＰ増加ラブダンジテルペンなどの他の生物活性剤（ｂｉｏａｃｔｉｖｅ  ａｇｅｎｔ）を含む。ラブダンジテルペンは、二環式のジテルペン骨格構造を有する天然物である。図１Ｈに示されたフォルスコリンは、酵素であるアデニル酸シクラーゼを刺激できるラブダンジテルペンであり、ＡＴＰのｃＡＭＰへの転化を触媒する。フォルスコリンは、植物であるコレウスフォルスコリ中で見られ、フォルスコリンを含むコレウスフォルスコリ抽出物は市販されている。精製されたフォルスコリン剤（ｐｒｅｐａｒａｔｉｏｎ）も市販されている。フォルスコリンの合成および天然誘導体は、これらに限られる訳ではないが、フォルスコリングリコシド、７−デアセチルフォルスコリンおよび６−アミノアセチルフォルスコリンを含み、アデニリルシクラーゼ活性を刺激できる。幾つかの実施形態においては、一日用量あたり約１〜約４ｍｇの量のフォルスコリン、あるいは、一日用量あたり約１〜約４ｍｇのフォルスコリンと同等の、認知機能に対する効果を生み出す量のフォルスコリン誘導体または他のｃＡＭＰ増加剤が、向知性作用を有する組み合わせ剤に含まれる。
【００２１】
幾つかの実施形態においては、ＰＤＥ４阻害剤、ｃＡＭＰ増加剤、またはその両方は、
１または複数の植物抽出物の形態で向知性作用を有する組み合わせ剤に加えられることができる。例えば、向知性作用を有する組み合わせ剤は、ＰＤＥ４阻害剤源のルテオリンとしてアーティチョーク抽出物を含むことができ、フォルスコリン源としてコレウスフォルスコリ抽出物を含むことができる。上述のように、ＰＤＥ４阻害剤源として用いられることができる植物抽出物は、これらに限られる訳ではないが、玉ねぎ、柑橘植物、ムラサキツメクサ、および大豆、またはこれらの任意の組み合わせを含む。
【００２２】
環状ＡＭＰは、長期の増強作用および他の神経系プロセスの役割を果たすと考えられる。アデニリルシクラーゼをＰＤＥ４阻害剤と結合させることにより、ｃＡＭＰの分解が減ぜられるとともに、ｃＡＭＰの産生が高められることができるようになり、その結果、体内のｃＡＭＰレベルが高められ、細胞内のｃＡＭＰレベルが高められる。従って、栄養補給剤を含む向知性作用を有する組み合わせ剤の実施形態は、被検体に投与されたときに、神経系の機能に影響を及ぼすことができる。
【００２３】
幾つかの実施形態においては、向知性作用を有する組み合わせ剤は、生理学的に許容できる、または薬学的に許容できるＰＤＥ４阻害剤の塩、ｃＡＭＰ増強剤、および／または組み合わせ剤の他の成分を含む。生理学的に許容できる塩および薬学的に許容できる塩は、当該技術分野で周知であり、無機酸および有機酸を含む、薬学的に許容できる毒性のない酸から調製される塩を含む。好適な毒性のない酸は、酢酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、カンファースルホン酸、クエン酸、エテンスルホン酸、フマル酸、グルコン酸、グルタミン酸、臭化水素酸、塩酸、イセチオン酸、乳酸、マレイン酸、リンゴ酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、ムチン酸、硝酸、パモ酸、パントテン酸、リン酸、コハク酸、硫酸、酒石酸、ｐ−トルエンスルホン酸、塩酸、臭化水素酸、リン酸、硫酸などのような無機および有機酸を含むことができる。例えば、アミノ酸の遊離カルボキシル基を用いて形成される塩は、これらに限られる訳ではないが、ナトリウム、カリウム、アンモニウム、カルシウム、または水酸化第二鉄を含む無機塩基、並びに、これらに限られる訳ではないが、イソプロピルアミン、トリメチルアミン、ヒスチジン、およびプロカインを含む有機塩基から誘導されることができる。
【００２４】
向知性作用を有する組み合わせ剤、または向知性作用を有する組み合わせ剤の任意の個々の成分は、例えば、カプセル、丸薬、錠剤の形態で経口摂取されることができ、薬学的または生理学的に許容できる担体を含むことができる。例えば、不活性であり、薬学的または生理学的に許容できる固体担体は、希釈剤、着香剤、着色剤、可溶化剤、滑剤、懸濁剤、または結着剤として作用してもよい１または複数の物質であってもよい。固体担体材料は、カプセル化材料も含むことができる。担体の例は、これらに限られる訳ではないが、不活性な希釈剤、例えば、炭酸カルシウム、炭酸ナトリウム、クエン酸ナトリウム、ラクトース、リン酸カルシウム、リン酸ナトリウム、微結晶セルロース、コーンスターチ、ジャガイモデンプン、およびアセチルセルロースのようなセルロースエステル、エチルセルロース；造粒および崩壊剤、例えば、コーンスターチ、またはアルギン酸、あるいは複雑珪酸塩（ｃｏｍｐｌｅｘ  ｓｉｌｉｃａｔｅ）；結着剤、例えば、スターチ、ポリビニルピロリドン、ＰＥＧ−８０００、ゼラチンまたはアラビアゴム、および滑剤、例えば、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸、ラウリル硫酸ナトリウム、またはタルクを含む。
【００２５】
向知性作用を有する組み合わせ剤またはその成分の何れかの経口投与は、好適な投与手段であるが、静脈内投与、鼻腔内投与または直腸内投与のような他の投与手段または注射あるいは吸入による他の投与手段も考えられる。意図された投与方法に応じて、前記組み合わせ剤またはその成分の何れかは、例えば、液体、懸濁液、座薬または粉末のような固体、半固体、液体投与形態の形であってもよい。幾つかの実施形態において、向知性薬の組み合わせ剤は、正確な投与量の単回投与に適した単回投与形態で投与されることができる。また、当業者であれば、前記組成物またはその成分の何れかを適切な方法で、かつＲｅｍｉｎｇｔｏｎ‘ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，Ｇａｎｎａｒｏ，Ｅｄ．，Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏ．，Ｅａｓｔｏｎ，Ｐａ．１９９０に開示されたような慣例に従って、調製する。
【００２６】
向知性作用を有する組み合わせ剤、およびその成分の何れかの有効量は、例えば、投与される被検体の重さ、投与方法、および被検体の総体的な健康状態に従って変えることができる。投与量または有効量は、公知の技術（例えば、Ａｎｓｅｌ，ｅｔ  ａｌ．，Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｄｏｓａｇｅ  Ｆｏｒｍｓ  ａｎｄ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ；Ｌｉｅｂｅｒｍａｎ（１９９２）Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｄｏｓａｇｅ  Ｆｏｒｍ（ｖｏｌ．１−３），Ｄｅｋｋｅｒ，ＩＳＢＮ  ０８２４７７０８４６，０８２４７６９１８Ｘ，０８２４７１２６９２，０８２４７１６９８１、およびＬｌｏｙｄ（１９９９）Ｔｈｅ  Ａｒｔ，Ｓｃｉｅｎｃｅ  ａｎｄ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ  ｏｆ  Ｐｈａｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｃｏｍｐｏｕｎｄｉｎｇを参照）を用いて当業者によって確かめられるであろう。
【００２７】
幾つかの実施形態においては、向知性薬の組み合わせ剤は、一遍に、または経時的に任意の順序で投与されることができる。実施形態に応じて、例えば、ＰＤＥ４阻害剤、ｃＡＭＰ増加剤、および前記組み合わせ剤の他の成分は、一遍に、または経時的に任意の順序で組み合わせとして投与されることができる。
【００２８】
向知性作用を有する組み合わせ剤は、カプセルまたは錠剤のような単一製剤として投与される形態であってもよく、一日用量の投与形態であってもよい。幾つかの実施形態においては、前記組み合わせは、栄養補給剤である。
【００２９】
向知性作用を有する組み合わせ剤は、認知機能を増すため、または高めるために、被検体に投与されることができる。認知機能は、集中力、用心深さ、関心、注意力、意欲、覚醒状態、および長期記憶のような高次の脳のプロセスを意味する。有効量、すなわち物質の治療上の有効量は、被検体における認知機能を増す、または向上させる量のことである。
【００３０】
幾つかの場合において、認知機能は、学習材料（ｓｔｕｄｉｅｄ  ｍａｔｅｒｉａｌ）の長期記憶、空間探索（ｓｐａｔｉａｌ  ｓｅａｒｃｈ）、および文法的推論テストのような認知テストを用いて評価されることができる。
【００３１】
被検体は、人間または他の哺乳類であってもよい。
【００３２】
学習および記憶力を改善するように、ＰＤＥ４阻害剤を理論化する主な手段は、二次メッセンジャーである環状アデノシン一リン酸（ｃＡＭＰ）が細胞内に存在する期間を長くすることである。この場合、前記手段は、ｃＡＭＰ応答配列結合タンパク質であるＣＲＥＢを活性化でき、これにより、細胞核およびミトコンドリア内でのＣＲＥＢの遺伝子転写活性を増すことができる。遺伝子転写活性は、学習および記憶力にとって不可欠である長期増強（ＬＴＰ）活性をもたらすように理論化されるものである。さらに、ＣＲＥＢによって増加させられた、脳由来神経栄養因子（ＢＤＮＦ）の転写は、学習における短期記憶の改善と関連があるとされている（参考文献１４−２０）。
【００３３】
フォルスコリンは、伝統的なアーユルヴェーダ医学において広く使用されてきた、植物であるコレウスフォルスコリから誘導される化学物質である。また、フォルスコリンは、細胞内のｃＡＭＰのレベルを増加させる能力のために、広く研究されてきた（参考文献２１−２３）。
【００３４】
ルテオリンは、３’，５’−環状ヌクレオチドを分解するフォスフォジエステラーゼ酵素のファミリー（ＰＤＥ１〜５）を阻害することができる。フォスフォジエステラーゼ１およびフォスフォジエステラーゼ５の阻害は、シナプス可塑性に関して有益な活性を示した（参考文献２４〜２７）。ロリプラムのようなＰＤＥ４特異的阻害剤も公知である（参考文献２８）。
【００３５】
細胞内でのＣＲＥＢの活性は、チロシンヒドロキシラーゼのような、ドーパミン代謝において重要な酵素である酵素の転写を増すことを示してきた。これらの酵素の転写の増加によって、ドーパミンの前駆体のプロセシングが増加されるようになる。必須アミノ酸であるＬ−フェニルアラニンは、フェニルアラニンヒドロキシラーゼによってＬ−チロシンに転換され、その後、チロシンヒドロキシラーゼによってＬ−ドーパに転換される。ビタミンＢ６は、ドーパデカルボキシラーゼによって、Ｌ−ドーパからドーパミンへの転換を支援することができる（参考文献２９〜３２）。そのため、Ｌ−フェニルアラニンおよび／またはビタミンＢ６は、栄養補給剤の実施形態に添加されることができる。
【００３６】
向知性作用を有する組み合わせ剤の幾つかの実施形態によって、午後の眠気および短期記憶の一時的な減少が生じる場合がある。研究によって、フォルスコリンが酵素であるアセチルコリンエステラーゼの転写を増すという証拠が提供された。アセチルコリンエステラーゼは、脳内においてアセチルコリンを破壊する。眠気は、抗コリン作用薬である薬の一般的な症状であるため、過剰のアセチルコリンエステラーゼによって、アセチルコリンレベルは低下させられ、これにより眠気が生じると考えられる。アセチル−Ｌ−カルニチンによって、脳内でのアセチルコリンのレベルが増すことが明らかにされたため、アセチル−Ｌ−カルニチンは、フォルスコリンによってアセチルコリンエステラーゼの転写の増加を妨害するのに役立つことができると考えられる（参考文献３３〜３５）。そのため、アセチル−Ｌ−カルニチンまたはＬ−カルニチンは、栄養補給剤に加えられることができる。アセチル−Ｌ−カルニチンまたはＬ−カルニチンを含む実施形態においては、午後の眠気および短期記憶の問題は、大きく軽減される。
【００３７】
カンナ抽出物およびメセンブレノンが、ＰＤＥ４を顕著に阻害することが明らかにされている（参考文献３８）。アーティチョーク抽出物よりは有益ではなかったが、カンナ抽出物を含む実施形態は、認知機能を増すことにおいて有効であった。
【００３８】
特定の実施形態においては、複数の成分は、哺乳類の脳内においてシナプスの機能および認知機能を改善するための相乗的組み合わせを生み出すように結合される。これらの成分は、フォルスコリンのような環状アデノシン一リン酸（ｃＡＭＰ）増加ラブダンジテルペン、アーティチョーク抽出物内に含まれるルテオリンのようなＰＤＥ４阻害フラボノイド、アミノ酸であるＬ−フェニルアラニン、ビタミンＢ６、および四級アンモニウム化合物であるＬ−カルニチンまたはそのアシル化誘導体であるアセチル−Ｌ−カルニチンを含む。
【００３９】
理論によって拘束されることを望むものではないが、これらの成分が栄養補給剤の形態で一緒に経口摂取されると、ＰＤＥ−４は阻害されて、ｃＡＭＰは増加され、これにより、ＣＲＥＢ（ｃＡＭＰ応答配列結合タンパク質）の活性は持続されるようになると考えられている。このことは、有効な長期増強（ＬＴＰ）を維持するのに役立ち、これにより、記憶を維持するのに役立つ。さらに、Ｌ−フェニルアラニンは、ＰＤＥ４阻害剤によるチロシンヒドロキシラーゼの発現増加に役立つように、ドーパミン代謝経路に適切な前駆体を提供すると考えられ、ビタミンＢ６は、ドーパミン代謝の補助因子として振る舞うと考えられている（図２参照）。また、Ｌ−カルニチンおよびアセチル−Ｌ−カルニチンは、フォルスコリンによるアセチルコリンエステラーゼの発現増加を妨害すると考えられている。そのため、ドーパミン補助因子は、ＰＤＥ―４阻害剤によって増強されたＤ１／ＰＫＡ／ＤＡＲＰＰ−３２シグナル伝達カスケードに対して補助因子の安定した供給をもたらし、その後のドーパミン合成およびチロシンヒドロキシラーゼ遺伝子転写の増加が原因となる代謝回転の増加をもたらすと考えられている（参考文献３６−４５）。
【００４０】
実験によって決定された成人についての幾つかの特定の実施形態は、
２００ｍｇのアセチル−Ｌ−カルニチンと、
１ｍｇのフォルスコリンと、
５％シナリンに規格化された、２２５ｍｇのアーティチョーク抽出物と、
１２５ｍｇのＬ−フェニルアラニンと、
２．５ｍｇのビタミンＢ６と、
を含む。
【００４１】
代替の処方は、
２００ｍｇのアセチル−Ｌ−カルニチン、
１ｍｇのフォルスコリン、
５％シナリンに規格化された、２２５ｍｇのアーティチョーク抽出物、
または、
１ｍｇのフォルスコリン、
５％シナリンに規格化された、２２５ｍｇのアーティチョーク抽出物、
１２５ｍｇのＬ−フェニルアラニン、
を含む。
【００４２】
これらの特定の実施形態は、例示的なものであり、各成分の質量は、効能の明らかな低下がない限り、１０％変えられてもよい。また、服用量は、一日あたり１〜２回、１〜３回、１〜４回、２〜３回、２〜４回、３〜４回、または１、２、３回、あるいは４回であってもよい。そのため、幾つかの実施形態においては、一日用量あたりの成分の範囲は、５％シナリンに規格化された、約２０２．５ｍｇ〜約４９５ｍｇ、約２０２．５ｍｇ〜約７４２．５ｍｇ、または約２０２．５ｍｇ〜約９９０ｍｇのアーティチョーク抽出物、および約０．９ｍｇ〜約２．２ｍｇ、約０．９ｍｇ〜約３．３ｍｇ、または約０．９ｍｇ〜約４．４ｍｇのフォルスコリンであってもよい。
【００４３】
代わりに、一日用量は、５％シナリンに規格化された、約２２５ｍｇ、約４５０ｍｇ、約６７５ｍｇ、または約９００ｍｇのアーティチョーク抽出物、および約１ｍｇ、約２ｍｇ、約３ｍｇ、または約４ｍｇのフォルスコリンであってもよく、あるいはそのような量を１０％変えてもよい。
【００４４】
さらに、幾つかの実施形態においては、栄養補給剤は、一日用量あたりの範囲において、以下の成分の１つ、または以下の成分の組み合わせを含むことができる。
約１８０ｍｇ〜約４４０ｍｇ、約１８０ｍｇ〜約６６０ｍｇ、または約１８０ｍｇ〜約８８０ｍｇのアセチル−Ｌ−カルニチン、
約１１２．５ｍｇ〜約２７５ｍｇ、約１１２．５ｍｇ〜約４１２．５ｍｇ、または約１１２．５ｍｇ〜約５５０ｍｇのＬ−フェニルアラニン、および、
約２．２５ｍｇ〜約５．５ｍｇ、約２．２５ｍｇ〜約８．２５ｍｇ、または約２．２５ｍｇ〜約１１ｍｇのビタミンＢ６。
【００４５】
代わりに、一日用量は、約２００ｍｇ、約４００ｍｇ、約６００ｍｇ、または約８００ｍｇのアセチル−Ｌ−カルニチン、約１２５ｍｇ、約２５０ｍｇ、約３７５ｍｇ、または約５００ｍｇのＬ−フェニルアラニン、および約２．５ｍｇ、約５ｍｇ、約７．５ｍｇ、または約１０ｍｇのビタミンＢ６であってもよく、あるいはそのような量を１０％変えてもよい。
【００４６】
アルカロイドであるピペリン（図１Ｉ）が、栄養補給剤を含む向知性作用を有する組み合わせ剤の成分として含まれることもできる。ピペリンは、黒胡椒中に存在し、肝臓および消化管中におけるグルクロン酸抱合を阻止することによってフラボノイドの生物学的利用能を高めるために、栄養補給製品中で使用されてきた。ピペリンが、クルクミンの生物学的利用能を２０００％高め、かつレスベラトロールの生物学的利用能を高めることが見出された（参考文献５２〜５３）。栄養補給剤の実施形態においては、ピペリンは、向知性作用を有する組み合わせ剤の一日用量あたり、約１０ｍｇ〜約２０ｍｇの範囲で含まれていてもよい。
【００４７】
異なる種類の着色料、賦形剤、結着剤、カプセル剤、およびコーティング剤のような追加の不活性な成分が許容される。
【００４８】
アセチル−Ｌ−カルニチンを含む実施形態においては、フォルスコリンに対するアセチル−Ｌ−カルニチンの質量比が約２００：１の場合には、認知機能に特に良好な効果がもたらされると考えられる。
【００４９】
一日用量あたり１〜４ｍｇの量のフォルスコリンは、フォルスコリン補給剤において典型的に提供される量（２５ｍｇ〜５０ｍｇ）よりも少ない。１〜４ｍｇの一日用量は、認知面に積極的な利益をもたらすために、本発明者によって見出された。一方で、量が多くなると、副作用が生じ、かつ認知面での利益が減少し、または失われた。
【００５０】
本明細書で使用されるように、物質の量に関連する「約」という用語は、実験誤差の範囲内の量を示す。
【００５１】
本明細書で言及される範囲（ｒａｎｇｅ）および境界（ｌｉｍｉｔ）は、所定の境界内にある全ての部分的な範囲を含むものであり、他に言及のない限り、境界そのものを含む。
【００５２】
本発明は、添付の実施例を参照することによって、より良く理解されるであろう。該実施例は、例示の目的だけを意図したものであり、いかなる意味においても、本発明の範囲を限定するものとして解釈されるべきではない。
【実施例】
【００５３】
（実施例１）
アーティチョーク抽出物およびフォルスコリン
本発明者は、５％シナリンに規格化された、９００ｍｇのアーティチョーク抽出物（イリノイ州ブルーミングデールのＮｏｗ  Ｆｏｏｄｓ）と、１％フォルスコリンに規格化され、３．８５ｍｇのフォルスコリンを生じる、３８５ｍｇのコレウスフォルスコリ根（ユタ州パークシティのＮｅｕｔｒａｃｅｕｔｉｃａｌ）とを摂取した。該組み合わせ剤は、毎朝１回投与された。前記組み合わせ剤を摂取後、本発明者は、基準と比べて、空間探索および文法的推論テストの結果が良好であった。本発明者は意欲の増加を感じ、長時間学習することができた。主観的ではあるが、彼はまた、学習された材料を良好に記憶した。本発明者は、昼に極度の疲労を感じ、一対の項目（対象とその位置）を記憶する対連合学習テストである「Ｐａｉｒｅｄ  Ａｓｓｏｃｉａｔｅｓ」（カナダオンタリオ州のＣａｍｂｒｉｄｇｅ  Ｂｒａｉｎ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ）によって測定された短期記憶は、僅かに負の影響を受けた。
【００５４】
（実施例２）
アーティチョーク抽出物、フォルスコリンおよびＬ−フェニルアラニン
本発明者は、実施例１のようにアーティチョーク抽出物とフォルスコリンとを摂取し、さらに、Ｌ−フェニルアラニン（イリノイ州ブルーミングデールのＮｏｗ  Ｆｏｏｄｓ）を１５００ｍｇまで摂取した。該組み合わせ剤は、毎朝１回投与された。前記組み合わせ剤を摂取後、本発明者は、基準と比べて、空間探索および文法的推論テストの結果が良好であり、意欲の増加を感じ、長時間学習することができ、主観的ではあるが、学習された材料を良好に記憶した。単にアーティチョーク抽出物とフォルスコリンとを含む組み合わせ剤と比べて、本発明者が昼に感じる疲労は少なかった。対連合学習テストである「Ｐａｉｒｅｄ  Ａｓｓｏｃｉａｔｅｓ」（カナダオンタリオ州のＣａｍｂｒｉｄｇｅ  Ｂｒａｉｎ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ）によって測定された短期記憶は、僅かに負の影響を受けた。
【００５５】
（実施例３）
アーティチョーク抽出物、フォルスコリン、Ｌ−フェニルアラニンおよびビタミンＢ６
本発明者は、実施例２のように、アーティチョーク抽出物と、フォルスコリンと、Ｌ−フェニルアラニンとを摂取し、さらに、ビタミンＢ複合体（ユタ州パークシティのＮｅｕｔｒａｃｅｕｔｉｃａｌ）の一部としての５ｍｇのビタミンＢ６を摂取した。該組み合わせ剤は、毎朝１回投与された。前記組み合わせ剤を摂取後、本発明者は、基準と比べて、空間探索および文法的推論テストの結果が良好であり、意欲の増加を感じ、長時間学習することができ、主観的ではあるが、学習された材料を良好に記憶した。発明者が昼に感じる疲労は少なく、積み重ね（Ｓｔａｃｋ）の効果は、前記組み合わせ剤を摂取した数日間に亘って、減じなかった。対連合学習テストである「Ｐａｉｒｅｄ  Ａｓｓｏｃｉａｔｅｓ」（カナダオンタリオ州のＣａｍｂｒｉｄｇｅ  Ｂｒａｉｎ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ）によって測定された短期記憶は、僅かに負の影響を受けた。
【００５６】
（実施例４）
アーティチョーク抽出物、フォルスコリン、Ｌ−フェニルアラニン、ビタミンＢ６およびＬ−カルニチン
本発明者は、実施例３のように、アーティチョーク抽出物と、フォルスコリンと、Ｌ−フェニルアラニンと、ビタミンＢ６とを摂取し、さらに、７５０ｍｇのアセチル−Ｌ−カルニチン（ノースカロライナ州バーリングトンのＰｒｉｍａｆｏｒｃｅ）を摂取した。該組み合わせ剤は、毎朝１回投与された。前記組み合わせ剤を摂取後、本発明者は、基準と比べて、空間探索および文法的推論テストの結果が良好であり、意欲の増加を感じ、長時間学習することができ、主観的ではあるが、学習された材料を良好に記憶した。本発明者は昼に疲労を感じなかった。フォルスコリンに対するアセチル−Ｌ−カルニチンの量は、前記組み合わせ剤を摂取後、本発明者の対連合スコアがこれ以上低下しなくなるまで増加された。
【００５７】
（実施例５）
この実施例は、被検体による証明書に基づく。被検体は、集中力および記憶力に問題がある女性であった。栄養補給剤は、カプセル形態であり、カプセルは、５％シナリンに規格化された、３００ｍｇのアーティチョーク抽出物、約４／３ｍｇのフォルスコリン、１６７ｍｇのＬ−フェニルアラニン、５／３ｍｇのビタミンＢ６、および２５０ｍｇのアセチル−Ｌ−カルニチンを含んでいた。さらに、担体としての、セルロース、植物性ステアリン酸、およびシリカが含まれていた。栄養補給剤を摂取後、被検体は、関心、気力および記憶力の増加を報告した。
【００５８】
（実施例６）
この実施例は、男性の被検体による証明書に基づく。栄養補給剤は、カプセル形態であり、カプセルは、５％シナリンに規格化された、３００ｍｇのアーティチョーク抽出物、約４／３ｍｇのフォルスコリン、１６７ｍｇのＬ−フェニルアラニン、５／３ｍｇのビタミンＢ６、および２５０ｍｇのアセチル−Ｌ−カルニチンを含んでいた。さらに、担体としての、セルロース、植物性ステアリン酸、およびシリカが含まれていた。栄養補給剤を摂取後、被検体は、関心および心理的視野の増加を報告した。
【００５９】
（実施例７）
この実施例は、男性の被検体による証明書に基づく。栄養補給剤は、カプセル形態であり、カプセルは、５％シナリンに規格化された、３００ｍｇのアーティチョーク抽出物、約４／３ｍｇのフォルスコリン、１６７ｍｇのＬ−フェニルアラニン、５／３ｍｇのビタミンＢ６、および２５０ｍｇのアセチル−Ｌ−カルニチンを含んでいた。さらに、担体としての、セルロース、植物性のステアリン酸、およびシリカが含まれていた。栄養補給剤を摂取後、被検体は、関心および集中力の増加を報告した。
【００６０】
（実施例８）
本発明者は、２５ｍｇのカンナ抽出物（カリフォルニア州ロスアンゼルスのＯｒｇａｎｉｃ  Ａｆｒｉｃａｎ  Ｒｅｄ  Ｔｅａ  ＩｍｐｏｒｔｓのＺｅｍｂｒｉｎ（登録商標））、１５００ｍｇのＬ−フェニルアラニン、および４ｍｇのフォルスコリン（カリフォルニア州ヴェンチュラのＢｅｔｔｅｒ  Ｂｏｄｙ  Ｓｐｏｒｔｓ  ＬＬＣ）を摂取した。この組み合わせ剤は、毎朝１回投与された。前記組み合わせ剤を摂取後、本発明者は、「Ｐｏｌｙｇｏｎｓ」および「Ｏｄｄ  Ｏｎｅ  Ｏｕｔ」テスト（カナダオンタリオ州のＣａｍｂｒｉｄｇｅ  Ｂｒａｉｎ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ）において、より良好なスコアを得た。学習は、より容易になり、より楽しくなった。
【００６１】
参考文献
以下の刊行物は、参照により本明細書に包含される。
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２９．Ｐｉｅｃｈ−ｄｕｍａｓ  ＫＭ，Ｔａｎｋ  ＡＷ．ＣＲＥＢ  ｍｅｄｉａｔｅｓ  ｔｈｅ  ｃＡＭＰ−ｒｅｓｐｏｎｓｉｖｅｎｅｓｓ  ｏｆ  ｔｈｅ  ｔｙｒｏｓｉｎｅ  ｈｙｄｒｏｘｙｌａｓｅ  ｇｅｎｅ：ｕｓｅ  ｏｆ  ａｎ  ａｎｔｉｓｅｎｓｅ  ＲＮＡ  ｓｔｒａｔｅｇｙ  ｔｏ  ｐｒｏｄｕｃｅ  ＣＲＥＢ−ｄｅｆｉｃｉｅｎｔ  ＰＣ１２  ｃｅｌｌ  ｌｉｎｅｓ．Ｂｒａｉｎ  Ｒｅｓ  Ｍｏｌ  Ｂｒａｉｎ  Ｒｅｓ．１９９９；７０（２）：２１９−３０．ＰＭＩＤ  １０４０７１７０．
３０．Ｋｕｍｅｒ  ＳＣ，Ｖｒａｎａ  ＫＥ．Ｉｎｔｒｉｃａｔｅ  ｒｅｇｕｌａｔｉｏｎ  ｏｆ  ｔｙｒｏｓｉｎｅ  ｈｙｄｒｏｘｙｌａｓｅ  ａｃｔｉｖｉｔｙ  ａｎｄ  ｇｅｎｅ  ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ．Ｊ  Ｎｅｕｒｏｃｈｅｍ．１９９６；６７（２）：４４３−６２．ＰＭＩＤ  ８７６４５６８．
３１．Ｓｌｏｍｉｎｓｋｉ  Ａ，Ｚｍｉｊｅｗｓｋｉ  ＭＡ，Ｐａｗｅｌｅｋ  Ｊ．Ｌ−ｔｙｒｏｓｉｎｅ  ａｎｄ  Ｌ−ｄｉｈｙｄｒｏｘｙｐｈｅｎｙｌａｌａｎｉｎｅ  ａｓ  ｈｏｒｍｏｎｅ−ｌｉｋｅ  ｒｅｇｕｌａｔｏｒｓ  ｏｆ  ｍｅｌａｎｏｃｙｔｅ  ｆｕｎｃｔｉｏｎｓ．Ｐｉｇｍｅｎｔ  Ｃｅｌｌ  Ｍｅｌａｎｏｍａ  Ｒｅｓ．２０１２；２５（１）：１４−２７．ＰＭＩＤ  ２１８３４８４８．
３２．Ａｍａｄａｓｉ  Ａ，Ｂｅｔｒｏｌｄｉ  Ｍ，Ｃｏｎｔｅｓｔａｂｉｌｅ  Ｒ，ｅｔ  ａｌ．Ｐｙｒｉｄｏｘａｌ  ５’−ｐｈｏｓｐｈａｔｅ  ｅｎｚｙｍｅｓ  ａｓ  ｔａｒｇｅｔｓ  ｆｏｒ  ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ  ａｇｅｎｔｓ．Ｃｕｒｒ  Ｍｅｄ  Ｃｈｅｍ．２００７；１４（１２）：１２９１−３２４．ＰＭＩＤ  １７５０４２１４．
３３．Ｃｕｒｔｉｎ  ＢＦ，Ｐａｌ  Ｎ，Ｇｏｒｄｏｎ  ＲＫ，Ｎａｍｂｉａｒ  ＭＰ．Ｆｏｒｋｏｌｉｎ，ａｎ  ｉｎｄｕｃｅｒ  ｏｆ  ｃＡＭＰ，ｕｐ−ｒｅｇｕｌａｔｅｓ  ａｃｅｔｈｙｌｃｈｏｌｉｎｅｓｔｅｒａｓｅ  ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ  ａｎｄ  ｐｒｏｔｅｃｔｓ  ａｇａｉｎｓｔ  ｏｒｇａｎｏｐｈｏｓｐｈａｔｅ  ｅｘｐｏｓｕｒｅ  ｉｎ  ｎｅｕｒｏ  ２Ａ  ｃｅｌｌｓ．Ｍｏｌ  Ｃｅｌｌ  Ｂｉｏｃｈｅｍ．２００６；２９０（１−２）：２３−３２．ＰＭＩＤ  １６９２４４２２．
３４．Ｈａｒｔｖｉｇ  Ｐ，Ｌｉｎｄｓｔｒｏｅｍ  Ｂ，Ｐｅｔｔｅｒｓｓｏｎ  Ｅ，Ｗｉｋｌｕｎｄ  Ｌ．Ｒｅｖｅｒｓａｌ  ｏｆ  ｐｏｓｔｏｐｅｒａｔｉｖｅ  ｓｏｍｎｏｌｅｎｃｅ  ｕｓｉｎｇ  ａ  ｔｗｏ−ｒａｔｅ  ｉｎｆｕｓｉｏｎ  ｏｆ  ｐｈｙｓｏｓｔｉｇｍｉｎｅ．Ａｃｔａ  Ａｎａｅｓｔｈｅｓｉｏｌ  Ｓｃａｎｄ．１９８９；３３（８）：６８１−５．ＰＭＩＤ  ２５８９０００．
３５．Ｗｈｉｔｅ  ＨＬ，Ｓｃａｔｅｓ  ＰＷ．Ａｃｅｔｙｌ−Ｌ−ｃａｒｎｉｔｉｎｅ  ａｓ  ａ  ｐｒｅｃｕｒｓｏｒ  ｏｆ  ａｃｅｔｙｌｃｈｏｌｉｎｅ．Ｎｅｕｔｏｃｈｅｍ  Ｒｅｓ．１９９０；１５（６）：５９７−６０１．ＰＭＩＤ  ２２１５８５２．
３６．Ａｌａｓｂａｈｉ  ＲＨ，Ｍｅｌｚｉｇ  ＭＦ．（２０１２）“Ｆｏｒｓｋｏｌｉｎ  ａｎｄ  ｄｅｒｉｖａｔｉｖｅｓ  ａｓ  ｔｏｏｌｓ  ｆｏｒ  ｓｔｕｄｙｉｎｇ  ｔｈｅ  ｒｏｌｅ  ｏｆ  ｃＡＭＰ．”Ｐｈａｍａｚｉｅ．２０１２  Ｊａｎ；６７（１）：５−１３．ＰＭＩＤ  ２２３９３８２４．
３７．Ｙｕ  ＭＣ，Ｃｈｅｎ  ＪＨ，Ｌａｉ  ＣＹ，Ｈａｎ  Ｃｙ，Ｋｏ  ＷＣ．（２０１０）“Ｌｕｔｅｏｌｉｎ，ａ  ｎｏｎ−ｓｅｌｅｃｔｉｖｅ  ｃｏｍｐｅｔｉｔｉｖｅ  ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ  ｏｆ  ｐｈｏｓｐｈｏｄｉｅｓｔｅｒａｓｅ  １−５，ｄｉｓｐｌａｃｅｄ［３Ｈ］−ｒｏｌｉｐｒａｍ  ｆｒｏｍ  ｈｉｇｈ−ａｆｆｉｎｉｔｙ  ｒｏｌｉｐｒａｍ  ｂｉｎｄｉｎｇ  ｓｉｔｅｓ  ａｎｄ  ｒｅｖｅｒｓｅｄ  ｘｙｌａｚｉｎｅ／ｋｅｔａｍｉｎｅ−ｉｎｄｕｃｅｄ  ａｎｅｓｔｈｅｓｉａ．”Ｅｕｒ  ＪＰｈａｍａｃｏｌ．２０１０  Ｆｅｂ  １０；６２７（１−３）：２６９−７５．ｄｏｉ：１０．１０１６／ｊ．ｅｊｐｈａｒ．２００９．１０．０３１．Ｅｐｕｂ  ２００９  Ｏｃｔ  ２２  ＰＭＩＤ：１９８５３５９６．
３８．Ｈａｒｖｅｙ  ＡＬ，Ｙｏｕｎｇ  ＬＣ，Ｖｉｌｊｏｅｎ  ＡＭ，Ｇｅｒｉｃｋｅ  ＮＰ．（２０１１）“Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ  ａｃｔｉｏｎｓ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ｓｏｕｔｈ  Ａｆｒｉｃａｎ  ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  ａｎｄ  ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌ  ｆｏｏｄ  ｐｌａｎｔ  Ｓｃｅｌｅｔｉｕｍ  ｔｏｒｔｕｏｓｕｍ  ａｎｄ  ｉｔｓ  ｐｒｉｎｃｉｐａｌ  ａｌｋａｌｏｉｄｓ．”Ｊ  Ｅｔｈｎｏｐｈａｒｍａｃｏｌ．２０１１  Ｏｃｔ  １１；１３７（３）：１１２４  ９．ｄｏｉ：１０．１０１６／ｊ．ｊｅｐ．２０１１．０７．０３５．Ｅｐｕｂ  ２０１１  Ｊｕｌ  ２０．ＰＭＩＤ：２１７９８３３１．
３９．Ｄｗｉｇｈｔ  Ｅ．Ｍａｔｔｈｅｗｓ（２００８）“Ａｎ  Ｏｖｅｒｖｉｅｗ  ｏｆ  Ｐｈｅｎｙｌａｌａｎｉｎｅ  ａｎｄ  Ｔｙｒｏｓｉｎｅ  Ｋｉｎｅｔｉｃｓ  ｉｎ  Ｈｕｍａｎ”Ｊ  Ｎｕｔｒ．Ａｕｔｈｏｒ  ｍａｎｕｓｃｒｉｐｔ；ａｖａｉｌａｂｌｅ  ｉｎ  ＰＭＣ  ２００８  Ｍａｒｃｈ  １７．Ｐｕｂｌｉｓｈｅｄ  ｉｎ  ｆｉｎａｌ  ｅｄｉｔｅｄ  ｆｏｒｍ  ａｓ：Ｊ  Ｎｕｔｒ．２００７  Ｊｕｎｅ；１３７（６  Ｓｕｐｐｉ  １）：１５４９Ｓ−１５７５Ｓ．ＰＭＣＩＤ：ＰＭＣ２２６８０１５．
４０．Ｌｉｃｈｔｓｔｅｉｎ  ＨＣ，Ｇｕｎｓａｌｕｓ  ＩＣ，Ｕｍｂｒｅｉｔ  ＷＷ（１９４５）．“Ｆｕｎｃｔｉｏｎ  ｏｆ  ｖｉｔａｍｉｎ  Ｂ６  ｇｒｏｕｐ；ｐｙｒｉｄｏｘａｌ  ｐｈｏｓｐｓｈａｔｅ（ｃｏｄｅｃａｒｂｏｘｙｌａｓｅ）ｉｎ  ｔｒａｎｓａｍｉｎａｔｉｏｎ”（ＰＤＦ）．Ｊ  Ｂｉｏｉ  Ｃｈｅｍ．１６１（１）：３１１−２０．ＰＭＩＤ  ２１００５７３８．
４１．Ｒａｎｉ  ＰＪ，Ｐａｎｎｅｅｒｓｅｌｖａｍ  Ｃ．（２０１１）．“Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  ｅｆｆｉｃａｃｙ  ｏｆ  Ｌ−ｃａｒｉｎｉｔｉｎｅ  ｏｎ  ａｃｅｔｙｌｃｈｏｋｉｎｅｓｔｅｒａｓｅ  ａｃｔｉｖｉｔｙ  ｉｎ  ａｇｅｄ  ｒａｔ  ｂｒａｉｎ．”Ｊ  Ｇｅｒｏｎｔａｌ  Ａ  Ｂｉｏｉ  Ｓｃｉ  Ｍｅｄ  Ｓｃｉ．２００１  Ｍａｒ；５６（３）：Ｂ１４０−１．ＰＭＩＤ：１１２５３１５１．
４２．Ｖｉｌｌａ  ＲＦ，Ｆｅｒｒａｒｉ  Ｆ．Ｇｏｒｉｎｉ  Ａ．（２０１３）“ＡＴＰ−ａｓｅｓ  ｆｏ  ｓｙｎａｐｔｉｃ  ｐｌａｓｍａ  ｍｅｎｂｒａｎｅｓ  ｉｎ  ｓｔｒｉａｔｕｍ：Ｅｎｚｙｍａｔｉｃ  ｓｙｓｔｅｍｓ  ｆｏｒ  ｓｙｎａｐｓｅｓ  ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌｉｔｙ  ｂｙ  ｉｎ  ｖｉｖｏ  ａｄｍｉｎｉｓｔｒａｔｉｏｎ  ｏｆ  １−ａｃｅｔｙｌｃａｒｎｉｔｉｎｅ  ｉｎ  ｒｅｌａｔｉｏｎ  ｔｏ  Ｐａｒｋｉｎｓｏｎ’ｓ  Ｄｉｓｅａｓｅ．”Ｎｅｕｒｏｓｃｉｅｎｃｅ．２０１３  Ｊｕｎ  ２５；２４８Ｃ：４１４−４２６．ｄｏｉ：１０．１０１６／ｊ．ｎｅｕｒｏｓｃｉｅｎｃｅ．２０１３．０６．０２７．［Ｅｐｕｂ  ａｈｅａｄ  ｏｆ  ｐｒｉｎｔ］ＰＭＩＤ：２３８０６７２３
４３．Ｃｕｒｔｉｎ  ＢＦ，Ｐａｌ  Ｎ，Ｇｏｒｄｏｎ  ＲＫ，Ｎａｍｂｉａｒ  ＭＰ．（２００６）．“Ｆｏｒｓｋｏｌｉｎ，ａｎ  ｉｎｄｕｃｅｒ  ｏｆ  ｃＡＭＰ，ｕｐｒｅｇｕｌａｔｅｓ  ａｃｅｔｙｌｃｈｏｌｉｎｅｅｓｔｅｒａｓｅ  ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ  ａｎｄ  ｐｒｏｔｅｃｔｓ  ａｇａｉｎｓｔ  ｏｒｇａｎｏｐｈｏｓｐｈｅｔｅ  ｅｘｐｏｓｕｒｅ  ｉｎ  ｎｅｕｒｏ  ２Ａ  ｃｅｌｌｓ”Ｍｏｌ  Ｃｅｌｌ  Ｂｉｏｃｈｅｍ．２００６  Ｏｃｔ；２９０（１−２）：２３−３２．Ｅｐｕｂ  ２００６  Ａｕｇ  １９．ＰＭＩＤ  １６９２４４２２．
４４．Ｇｏｎｇ  Ｂ，Ｖｉｔｏｌｏ  ＯＶ，Ｔｒｉｎｃｈｅｓｅ  Ｆ，Ｌｉｕ  Ｓ，Ｓｈｅｌａｎｓｋｉ  Ｍ，Ａｒａｎｃｉｏ  ０．，（２００４）“Ｐｅｒｓｉｓｔｅｎｔ  ｉｍｐｒｏｖｅｍｅｎｔ  ｉｎ  ｓｙｎａｐｔｉｃ  ａｎｄ  ｃｏｇｎｉｔｉｖｅ  ｆｕｎｃｔｉｏｎｓ  ｉｎ  ａｎ  Ａｌｚｈｅｉｍｅｒ  ｍｏｕｓｅ  ｍｏｄｅｌ  ａｆｔｅｒ  ｒｏｌｉｐｒａｍ  ｔｒｅａｔｍｅｎｔ．”Ｊ  Ｃｌｉｎ  Ｉｎｖｅｓｔ．２００４  Ｄｅｃ；１１４（１１）：１６２４−３４．ＰＭＩＤ：１５５７８０９４．
４５．Ｖｏｉｓｉｎ  Ｐ，Ｂｅｒｎａｒｄ  Ｎ．（２０１３）“Ｃｙｃｌｉｃ  ＡＭＰ−ｄｅｐｅｎｄｅｎｔ  ｒｅｇｕｌａｔｉｏｎ  ｏｆ  ｔｙｒｏｓｉｎｅ  ｈｙｄｏｒｏｘｙｌａｓｅ  ｍＲＮＡ  ａｎｄ  ｉｍｍｕｎｏｆｌｕｏｒｅｓｃｅｎｃｅ  ｌｅｖｅｌｓ  ｉｎ  ｒａｔ  ｒｅｔｉｎａｌ  ｐｒｅｃｕｒｓｏｒ  ｃｅｌｌｓ．”Ｃｅｌｌ  Ｔｉｓｓｕｅ  Ｒｅｓ．２０１３  Ｍａｙ；３５２（２）：２０７−１６．ｄｏｉ：１０．１００７／ｓ００４４１−０１３−１５５５−４．Ｅｐｕｂ  ２０１３  Ｊａｎ  ２６．ＰＭＩＤ：２３３５５０１．
４６．Ｃｈａｎ  ＡＬ，Ｈｕａｎｇ  ＨＬ，Ｃｈｉｅｎ  ＨＣ，Ｃｈｅｎ  ＣＭ，Ｌｉｎ  ＣＮ，Ｋｏ  ＷＣ．Ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｙ  ｅｆｆｅｃｔｓ  ｏｆ  ｑｕｅｒｃｅｔｉｎ  ｄｅｒｉｖａｔｉｖｅｓ  ｏｎ  ｐｈｏｓｐｈｏｄｉｅｓｔｅｒａｓｅ  ｉｓｏｚｙｍｅｓ  ａｎｄ  ｈｉｇｈ−ａｆｆｉｎｉｔｙ［（３）Ｈ］−ｒｏｌｉｐｒａｍ  ｂｉｎｄｉｎｇ  ｉｎ  ｇｕｉｎｅａ  ｐｉｇ  ｔｉｓｓｕｅｓ．Ｉｎｖｅｓｔ  Ｎｅｗ  Ｄｒｕｇｓ．２００８；２６（５）：４１７−２４．ＰＭＩＤ  １８２６４６７９．
４７．Ｙａｎｇ  ＹＬ，Ｈｓｕ  ＨＴ，Ｗａｎｇ  ＫＨ，Ｗａｎｇ  ＣＳ，Ｃｈｅｎ  ＣＭ，Ｋｏ  ＷＣ．Ｈｅｓｐｅｒｉｄｉｎ−３’−ｏ−ｍｅｔｈｙｌｅｔｈｅｒ  ｉｓ  ｍｏｒｅ  ｐｏｔｅｎｔ  ｔｈａｎ  ｈｅｓｐｅｒｉｄｉｎ  ｉｎ  ｐｈｏｓｐｈｏｄｉｅｓｔｅｒａｓｅ  ｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎ  ａｎｄ  ｓｕｐｐｒｅｓｓｉｏｎ  ｏｆ  ｏｖａｌｂｕｍｉｎ−ｉｎｄｕｃｅｄ  ａｉｒｗａｙ  ｈｙｐｅｒｒｅｓｐｏｎｓｉｖｅｎｅｓｓ．Ｅｖｉｄ  Ｂａｓｅｄ  Ｃｏｍｐｌｅｍｅｎｔ  Ａｌｔｅｒｎａｔ  Ｍｅｄ．２０１２；２０１２：９０８５６２．ＰＭＩＤ  ２３０８２０８７．
４８．Ｐａｒｋ  ＳＪ，Ａｈｍａｄ  Ｆ，Ｐｈｉｌｐ  Ａ，ｅｔ  ａｌ．Ｒｅｓｖｅｒａｔｏｌ  ａｍｅｌｉｏｒａｔｅｓ  ａｇｉｎｇ−ｒｅｌａｔｅｄ  ｍｅｔａｂｏｌｉｃ  ｐｈｅｎｏｔｙｐｅｓ  ｂｙ  ｉｎｈｉｂｉｔｉｎｇ  ｃＡＭＰ  ｐｈｏｓｐｈｏｄｉｅｓｔｅｒａｓｅｓ．Ｃｅｌｌ．２０１２；１４８（３）：４２１−３３．ＰＭＩＤ  ２２３０４９１３．
４９．Ｋｏ  ＷＣ，Ｌｉｎ  ＬＨ，Ｓｈｅｎ  ＨＹ，Ｌａｉ  ＣＹ，Ｃｈｅｎ  ＣＭ，Ｓｈｉｈ  ＣＨ．Ｂｉｏｃｈａｎｉｎ  ａ，ａ  ｐｈｙｔｏｅｓｔｒｏｇｅｎｉｃ  ｉｓｏｆｌａｖｏｎｅ  ｗｉｔｈ  ｓｅｌｅｃｔｉｖｅ  ｉｎｈｉｂｉｔａｔｉｏｎ  ｏｆ  ｐｈｏｓｐｈｏｄｉｅｓｔｅｒａｓｅ  ４，ｓｕｐｐｒｅｓｓｅｓ  ｏｖａｌｂｕｍｉｎ−ｉｎｄｕｃｅｄ  ａｉｒｗａｙ  ｈｙｐｅｒｒｅｓｐｏｎｓｉｖｅｎｅｓｓ．Ｅｖｉｄ  Ｂａｓｅｄ  Ｃｏｍｐｌｅｍｅｎｔ  Ａｌｔｅｒｎａｔ  Ｍｅｄ．２０１１；２０１１：６３５０５８．ＰＭＩＤ  ２１４３７１９５．
５０．Ｎｉｃｈｏｌｓ  ＭＲ，Ｍｏｒｉｍｏｔｏ  ＢＨ．Ｔｙｒｏｓｉｎｅ  ｋｉｎａｓｅ−ｉｎｄｅｐｅｎｄｅｎｔ  ｉｎｈｉｂｉｔａｔｉｏｎ  ｏｆ  ｃｙｃｌｉｃ−ＡＭＰ  ｐｈｏｓｐｈｏｄｉｅｓｔｅｒａｓｅ  ｂｙ  ｇｅｎｉｓｔｅｉｎ  ａｎｄ  ｔｙｒｐｈｏｓｔｉｎ  ５１．Ａｒｃｈ  Ｂｉｏｃｈｅｍ  Ｂｉｏｐｈｙｓ．１９９９；３６６（２）：２２４−３０．ＰＭＩＤ  １０３５６２８７．
５１．Ｈａｒｖｅｙ  ＡＬ，Ｙｏｕｎｇ  ＬＣ，Ｖｉｊｏｅｎ  ＡＭ，Ｇｅｒｉｃｋｅ  ＮＰ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ  ａｃｔｉｏｎｓ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ｓｏｕｔｈ  Ａｆｒｉｃａｎ  ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  ａｎｄ  ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌ  ｆｏｏｄ  ｐｌａｎｔ  Ｓｃｅｌｅｔｉｕｍ  ｔｏｒｔｕｏｓｕｍ  ａｎｄ  ｉｔｓ  ｐｒｉｎｃｉｐａｌ  ａｌｋａｌｏｉｄｓ．Ｊ  Ｅｔｈｎｏｐｈａｒｍａｃｏｌ．２０１１；１３７（３）：１１２４−９．ＰＭＩＤ  ２１７９８３３１．
５２．Ｓｈｏｂａ  Ｇ，Ｊｏｙ  Ｄ，Ｊｏｓｅｐｈ  Ｔ，Ｍａｊｅｅｄ  Ｍ，Ｒａｊｅｎｄｒａｎ  Ｒ，Ｓｒｉｎｉｖａｓ  ＰＳ．Ｉｎｆｌｕｅｎｃｅ  ｏｆ  ｐｉｐｅｒｉｎｅ  ｏｎ  ｔｈｅ  ｐｈａｒｍａｃｏｋｉｎｅｔｉｃｓ  ｏｆ  ｃｕｒｃｕｍｉｎ  ｉｎ  ａｎｉｍａｌｓ  ａｎｄ  ｈｕｍａｎ  ｖｏｌｕｎｔｅｅｒｓ．Ｐｌａｎｔａ  Ｍｅｄ．１９９８；６４（４）：３５３−６．ＰＭＩＤ  ９６１９１２０．
５３．Ｊｏｈｎｓｏｎ  ＪＪ，Ｎｉｈａｌ  Ｍ，Ｓｉｄｄｉｑｕｉ  １Ａ，ｅｔ  ａｌ．Ｅｎｈａｎｃｉｎｇ  ｔｈｅ  ｂｉｏａｖａｉｌａｂｉｌｉｔｙ  ｏｆ  ｒｅｓｖｅｒａｔｒｏｌ  ｂｙ  ｃｏｍｂｉｎｉｎｇ  ｉｔ  ｗｉｔｈ  ｐｉｐｅｒｉｎｅ．Ｍｏｌ  Ｎｕｔｒ  Ｆｏｏｄ  Ｒｅｓ．２０１１；５５（８）：１１６９−７６．ＰＭＩＤ  ２１７１４１２４．
【００６２】
本発明は、好適な実施形態と関連付けて説明されたが、当業者が容易に理解するように、本発明の原理および範囲から逸脱しない限り、修正および変形が利用されてもよいと理解されるべきである。したがって、このような修正が本発明および以下の特許請求の範囲内において実行されてもよい。
【図１Ａ】
2016538328.tif 000003
【図１Ｂ】
2016538328.tif 000004
【図１Ｃ】
2016538328.tif 000005
【図１Ｄ】
2016538328.tif 000006
【図１Ｅ】
2016538328.tif 000007
【図１Ｆ】
2016538328.tif 000008
【図１Ｇ】
2016538328.tif 000009
【図１Ｈ】
2016538328.tif 000010
【図１Ｉ】
2016538328.tif 000011
【図２】
2016538328.tif 000012
【国際調査報告】
2016538328.tif 000013
2016538328.tif 000014
2016538328.tif 000015