(57)【要約】  本発明は、シクロスポリンＡ／ステロイドハイブリッド類似体を記載する。これらの単一薬物実体はステロイドをシクロスポリンＡと結合することによって形成される。眼への局所的投与と同時に、抱合体ハイブリッドは酵素的および／または加水分解的開裂を受けて個々の薬物を放出するものである。【特許請求の範囲】
【請求項１】
１個のシクロスポリンＡ部分および１個のステロイド部分を含み  、前記１個のシクロスポリンＡ部分と前記１個のステロイド部分は、生体内で分解してシクロスポリンＡとステロイドとを独立して生成するように２つの別々の共有結合を介してリンカーに結合しているハイブリッド薬物またはその薬剤的塩。
【請求項２】
前記ステロイド部分は：デキサメタゾン、ベタメタゾン，トリアムシノロンアセトニド、プレドニソロンおよびヒドロコルチゾンから選択される、請求項１記載のハイブリッド薬物
【請求項３】
前記リンカーは、エステル、カルボキシラート、カルボニル、炭酸塩、アミド、カルバマート、ケトン、アミノ、オキソ、エチレングリコール、ポリエチレングリコールまたはアルキレン部分を含む、請求項１記載のハイブリッド化合物。
【請求項４】
２の結合を持つリンカーであって、前記結合が生体内で非対称に分解してシクロスポリンＡ部分とステロイド部分を独立して放出する、前記２つの結合を持つリンカーを含む、請求項１記載のハイブリッド化合物。
【請求項５】
ヒドロコルチゾン部分とシクロスポリンＡ部分を含む、請求項１記載のハイブリッド化合物。
【請求項６】
プレドニソロン部分とシクロスポリンＡ部分を含む、請求項１記載のハイブリッド化合物。
【請求項７】
ベタメタゾン部分とシクロスポリンＡ部分を含む、請求項１記載のハイブリッド化合物。
【請求項８】
デキサメタゾン部分とシクロスポリンＡ部分を含む、請求項１記載のハイブリッド化合物。
【請求項９】
ステロイド部位またはシクロスポリン部位のいずれかにおいて、さらにプロドラッグ部分を含む、請求項１記載のハイブリッド化合物。
【請求項１０】
２１−｛２−［（１０Ｒ，１１Ｓ，１３Ｓ，１７Ｒ）−１１，１７−ジヒドロキシ−１０，１３−ジメチル−３−オキソ−６，７，８，９，１０，１１，１２，１３，１４，１５，１６，１７−ドデカヒドロ−３Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−１７−イル］−２−オキソエチル｝  １−（｛［（｛（２Ｒ，４Ｅ）−１−［（２Ｓ，１１Ｓ，２０Ｓ，２６Ｒ）−５−エチル−１，７，１０，１６，２０，２３，２５，２８，３１−ノナメチル−１１，１７，２６，２９−テトラキス（２−メチルプロピル）−３，６，９，１２，１５，１８，２１，２４，２７，３０，３３−ウンデカオキソ−１４，３２−ジ（プロパン−２−イル）−１，４，７，１０，１３，１６，１９，２２，２５，２８，３１−ウンデカアザシクロトリトリアコンタン−２−イル］−２−メチルヘキサ−４−エン−１−イル｝オキシ）カルボニル］オキシ｝メチル）  ｒｅｌ−（３Ｒ）−３−アミノ−４，１８−ジオキソ−５，８，１１，１４，１７−ペンタオキサヘニコサン−１，２１−ジオア−ト；
６−［（６−｛２−［（１０Ｒ，１１Ｓ，１３Ｓ，１７Ｒ）−１１，１７−ジヒドロキシ−１０，１３−ジメチル−３−オキソ−６，７，８，９，１０，１１，１２，１３，１４，１５，１６，１７−ドデカヒドロ−３Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−１７−イル］−２−オキソエトキシ｝−６−オキソヘキシル）オキシ］−６−オキソヘキシル｛［（｛（２Ｒ，４Ｅ）−１−［（１１Ｓ，１７Ｒ，３２Ｒ）−５−エチル−１，７，１０，１６，２０，２３，２５，２８，３１−ノナメチル−１１，１７，２６，２９−テトラキス（２−メチルプロピル）−３，６，９，１２，１５，１８，２１，２４，２７，３０，３３−ウンデカオキソ−１４，３２−ジ（プロパン−２−イル）−１，４，７，１０，１３，１６，１９，２２，２５，２８，３１−ウンデカアザシクロトリトリアコンタン−２−イル］−２−メチルヘキサ−４−エン−１−イル｝オキシ）カルボニル］オキシ｝メチル  ｒｅｌ−ブタンジオア−ト；
８−［（４−｛２−［（１０Ｒ，１１Ｓ，１３Ｓ，１７Ｒ）−１１，１７−ジヒドロキシ−１０，１３−ジメチル−３−オキソ−６，７，８，９，１０，１１，１２，１３，１４，１５，１６，１７−ドデカヒドロ−３Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−１７−イル］−２−オキソエトキシ｝−４−オキソブタノイル）オキシ］オクチル｛［（｛（２Ｒ，４Ｅ）−１−［（１１Ｓ）−５−エチル−１，７，１０，１６，２０，２３，２５，２８，３１−ノナメチル−１１，１７，２６，２９−テトラキス（２−メチルプロピル）−３，６，９，１２，１５，１８，２１，２４，２７，３０，３３−ウンデカオキソ−１４，３２−ジ（プロパン−２−イル）−１，４，７，１０，１３，１６，１９，２２，２５，２８，３１−ウンデカアザシクロトリトリアコンタン−２−イル］−２−メチルヘキサ−４−エン−１−イル｝オキシ）カルボニル］オキシ｝メチル  ｒｅｌ−ブタンジオア−ト；
２−［（１０Ｒ，１１Ｓ，１３Ｓ，１７Ｒ）−１１，１７−ジヒドロキシ−１０，１３−ジメチル−３−オキソ−６，７，８，９，１０，１１，１２，１３，１４，１５，１６，１７−ドデカヒドロ−３Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−１７−イル］−２−オキソエチル（２Ｅ，５Ｒ）−６−［（１１Ｓ，１７Ｒ，２６Ｒ，３２Ｒ）−５−エチル−１，７，１０，１６，２０，２３，２５，２８，３１−ノナメチル−１１，１７，２６，２９−テトラキス（２−メチルプロピル）−３，６，９，１２，１５，１８，２１，２４，２７，３０，３３−ウンデカオキソ−１４，３２−ジ（プロパン−２−イル）−１，４，７，１０，１３，１６，１９，２２，２５，２８，３１−ウンデカアザシクロトリトリアコンタン−２−イル］−５−メチル−８，１２，１９−トリオキソ−７，９，１１，１８−テトラオキサテトラコサ−２−エン−２４−イル  ｒｅｌ−ブタンジオア−ト；
２−［（１０Ｒ，１１Ｓ，１３Ｓ，１７Ｒ）−１１，１７−ジヒドロキシ−１０，１３−ジメチル−３−オキソ−６，７，８，９，１０，１１，１２，１３，１４，１５，１６，１７−ドデカヒドロ−３Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−１７−イル］−２−オキソエチル  ６−（｛［（｛（２Ｒ，４Ｅ）−１−［（２Ｓ，１１Ｓ，１７Ｒ，２３Ｓ，２６Ｒ，３２Ｒ）−５−エチル−１，７，１０，１６，２０，２３，２５，２８，３１−ノナメチル−１１，１７，２６，２９−テトラキス（２−メチルプロピル）−３，６，９，１２，１５，１８，２１，２４，２７，３０，３３−ウンデカオキソ−１４，３２−ジ（プロパン−２−イル）−１，４，７，１０，１３，１６，１９，２２，２５，２８，３１−ウンデカアザシクロトリトリアコンタン−２−イル］−２−メチルヘキサ−４−エン−１−イル｝オキシ）カルボニル］オキシ｝メトキシ）−６−オキソヘキシル  ｒｅｌ−ブタンジオア−ト；
２−［（９Ｒ，１０Ｓ，１１Ｓ，１３Ｓ，１６Ｒ，１７Ｒ）−９−フルオロ−１１，１７−ジヒドロキシ−１０，１３，１６−トリメチル−３−オキソ−６，７，８，９，１０，１１，１２，１３，１４，１５，１６，１７−ドデカヒドロ−３Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−１７−イル］−２−オキソエチル  ｒｅｌ−（１４Ｒ，１６Ｅ）−１３−［（２Ｒ，５Ｒ，１１Ｓ，１７Ｒ，２９Ｒ）−５−エチル−１，７，１０，１６，２０，２３，２５，２８，３１−ノナメチル−１１，１７，２６，２９−テトラキス（２−メチルプロピル）−３，６，９，１２，１５，１８，２１，２４，２７，３０，３３−ウンデカオキソ−１４，３２−ジ（プロパン−２−イル）−１，４，７，１０，１３，１６，１９，２２，２５，２８，３１−ウンデカアザシクロトリトリアコンタン−２−イル］−１４−メチル−４，７，１１−トリオキソ−２−（プロパン−２−イル）−８，１０，１２−トリオキサ−３−アザオクタデカ−１６−エン−１−オア−ト；
２−［（１０Ｒ，１１Ｓ，１３Ｓ，１７Ｒ）−１１，１７−ジヒドロキシ−１０，１３−ジメチル−３−オキソ−６，７，８，９，１０，１１，１２，１３，１４，１５，１６，１７−ドデカヒドロ−３Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−１７−イル］−２−オキソエチル  ｒｅｌ−（１４Ｒ，１６Ｅ）−１３−［（２Ｒ，５Ｒ，１１Ｓ，１７Ｒ，２９Ｒ）−５−エチル−１，７，１０，１６，２０，２３，２５，２８，３１−ノナメチル−１１，１７，２６，２９−テトラキス（２−メチルプロピル）−３，６，９，１２，１５，１８，２１，２４，２７，３０，３３−ウンデカオキソ−１４，３２−ジ（プロパン−２−イル）−１，４，７，１０，１３，１６，１９，２２，２５，２８，３１−ウンデカアザシクロトリトリアコンタン−２−イル］−１４−メチル−４，７，１１−トリオキソ−２−（プロパン−２−イル）−８，１０，１２−トリオキサ−３−アザオクタデカ−１６−エン−１−オア−ト；
２−［（１０Ｒ，１１Ｓ，１３Ｓ，１７Ｒ）−１１，１７−ジヒドロキシ−１０，１３−ジメチル−３−オキソ−６，７，８，９，１０，１１，１２，１３，１４，１５，１６，１７−ドデカヒドロ−３Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−１７−イル］−２−オキソエチル｛［（｛（２Ｒ，４Ｅ）−１−［（１１Ｓ）−５−エチル−１，７，１０，１６，２０，２３，２５，２８，３１−ノナメチル−１１，１７，２６，２９−テトラキス（２−メチルプロピル）−３，６，９，１２，１５，１８，２１，２４，２７，３０，３３−ウンデカオキソ−１４，３２−ジ（プロパン−２−イル）−１，４，７，１０，１３，１６，１９，２２，２５，２８，３１−ウンデカアザシクロトリトリアコンタン−２−イル］−２−メチルヘキサ−４−エン−１−イル｝オキシ）カルボニル］オキシ｝メチル  ｒｅｌ−４，２１−ジオキソ−５，８，１１，１４，１７，２０−ヘキサオキサテトラコサン−１，２４−ジオア−ト；
２−｛２−［（４−｛２−［（１０Ｒ，１１Ｓ，１３Ｓ，１７Ｒ）−１１，１７−ジヒドロキシ−１０，１３−ジメチル−３−オキソ−６，７，８，９，１０，１１，１２，１３，１４，１５，１６，１７−ドデカヒドロ−３Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−１７−イル］−２−オキソエトキシ｝−４−オキソブタノイル）オキシ］エトキシ｝エチル｛［（｛（２Ｒ，４Ｅ）−１−［（１１Ｓ）−５−エチル−１，７，１０，１６，２０，２３，２５，２８，３１−ノナメチル−１１，１７，２６，２９−テトラキス（２−メチルプロピル）−３，６，９，１２，１５，１８，２１，２４，２７，３０，３３−ウンデカオキソ−１４，３２−ジ（プロパン−２−イル）−１，４，７，１０，１３，１６，１９，２２，２５，２８，３１−ウンデカアザシクロトリトリアコンタン−２−イル］−２−メチルヘキサ−４−エン−１−イル｝オキシ）カルボニル］オキシ｝メチル  ｒｅｌ−ブタンジオア−ト；
｛［（｛（２Ｒ，４Ｅ）−１−［（１１Ｓ）−５−エチル−１，７，１０，１６，２０，２３，２５，２８，３１−ノナメチル−１１，１７，２６，２９−テトラキス（２−メチルプロピル）−３，６，９，１２，１５，１８，２１，２４，２７，３０，３３−ウンデカオキソ−１４，３２−ジ（プロパン−２−イル）−１，４，７，１０，１３，１６，１９，２２，２５，２８，３１−ウンデカアザシクロトリトリアコンタン−２−イル］−２−メチルヘキサ−４−エン−１−イル｝オキシ）カルボニル］オキシ｝メチル  ２−［（９Ｒ，１０Ｓ，１１Ｓ，１３Ｓ，１６Ｓ，１７Ｒ）−９−フルオロ−１１，１７−ジヒドロキシ−１０，１３，１６−トリメチル−３−オキソ−６，７，８，９，１０，１１，１２，１３，１４，１５，１６，１７−ドデカヒドロ−３Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−１７−イル］−２−オキソエチル  ｒｅｌ−４，１５−ジオキソ−５，８，１１，１４−テトラオキサオクタデカン−１，１８−ジオア−ト；
ｒｅｌ−（２Ｒ）−４−（｛［（｛（２Ｓ，４Ｅ）−１−［（１１Ｒ）−５−エチル−１，７，１０，１６，２０，２３，２５，２８，３１−ノナメチル−１１，１７，２６，２９−テトラキス（２−メチルプロピル）−３，６，９，１２，１５，１８，２１，２４，２７，３０，３３−ウンデカオキソ−１４，３２−ジ（プロパン−２−イル）−１，４，７，１０，１３，１６，１９，２２，２５，２８，３１−ウンデカアザシクロトリトリアコンタン−２−イル］−２−メチルヘキサ−４−エン−１−イル｝オキシ）カルボニル］オキシ｝メトキシ）−２−［（４−｛２−［（９Ｓ，１０Ｒ，１１Ｒ，１３Ｒ，１６Ｒ，１７Ｓ）−９−フルオロ−１１，１７−ジヒドロキシ−１０，１３，１６−トリメチル−３−オキソ−６，７，８，９，１０，１１，１２，１３，１４，１５，１６，１７−ドデカヒドロ−３Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−１７−イル］−２−オキソエトキシ｝−４−オキソブタノイル）アミノ］−４−オキソブタン酸；
２−［（１０Ｒ，１１Ｓ，１３Ｓ，１７Ｒ）−１１，１７−ジヒドロキシ−１０，１３−ジメチル−３−オキソ−６，７，８，９，１０，１１，１２，１３，１４，１５，１６，１７−ドデカヒドロ−３Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−１７−イル］−２−オキソエチル  ｒｅｌ−（１０Ｒ，１８Ｒ，２０Ｅ）−１０−アミノ−１７−［（１１Ｓ）−５−エチル−１，７，１０，１６，２０，２３，２５，２８，３１−ノナメチル−１１，１７，２６，２９−テトラキス（２−メチルプロピル）−３，６，９，１２，１５，１８，２１，２４，２７，３０，３３−ウンデカオキソ−１４，３２−ジ（プロパン−２−イル）−１，４，７，１０，１３，１６，１９，２２，２５，２８，３１−ウンデカアザシクロトリトリアコンタン−２−イル］−１８−メチル−４，１１，１５−トリオキソ−１２，１４，１６−トリオキサ−５−アザドコサ−２０−エン−１−オア−ト；
２−［（１０Ｒ，１１Ｓ，１３Ｓ，１７Ｒ）−１１，１７−ジヒドロキシ−１０，１３−ジメチル−３−オキソ−６，７，８，９，１０，１１，１２，１３，１４，１５，１６，１７−ドデカヒドロ−３Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−１７−イル］−２−オキソエチル｛［（｛（２Ｒ，４Ｅ）−１−［（１１Ｓ）−５−エチル−１，７，１０，１６，２０，２３，２５，２８，３１−ノナメチル−１１，１７，２６，２９−テトラキス（２−メチルプロピル）−３，６，９，１２，１５，１８，２１，２４，２７，３０，３３−ウンデカオキソ−１４，３２−ジ（プロパン−２−イル）−１，４，７，１０，１３，１６，１９，２２，２５，２８，３１−ウンデカアザシクロトリトリアコンタン−２−イル］−２−メチルヘキサ−４−エン−１−イル｝オキシ）カルボニル］オキシ｝メチル  ｒｅｌ−ベンゼン−１，４−ジカルボキシレ−ト；
１−｛２−［（１０Ｒ，１１Ｓ，１３Ｓ，１７Ｒ）−１１，１７−ジヒドロキシ−１０，１３−ジメチル−３−オキソ−６，７，８，９，１０，１１，１２，１３，１４，１５，１６，１７−ドデカヒドロ−３Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−１７−イル］−２−オキソエチル｝４−（｛［（｛（２Ｒ，４Ｅ）−１−［（１１Ｓ）−５−エチル−１，７，１０，１６，２０，２３，２５，２８，３１−ノナメチル−１１，１７，２６，２９−テトラキス（２−メチルプロピル）−３，６，９，１２，１５，１８，２１，２４，２７，３０，３３−ウンデカオキソ−１４，３２−ジ（プロパン−２−イル）−１，４，７，１０，１３，１６，１９，２２，２５，２８，３１−ウンデカアザシクロトリトリアコンタン−２−イル］−２−メチルヘキサ−４−エン−１−イル｝オキシ）カルボニル］オキシ｝メチル）  ｒｅｌ−（２Ｒ）−２−アミノブタンジオア−ト；
２−［（１０Ｒ，１１Ｓ，１３Ｓ，１７Ｒ）−１１，１７−ジヒドロキシ−１０，１３−ジメチル−３−オキソ−６，７，８，９，１０，１１，１２，１３，１４，１５，１６，１７−ドデカヒドロ−３Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−１７−イル］−２−オキソエチル｛［（｛（２Ｒ，４Ｅ）−１−［（１１Ｓ）−５−エチル−１，７，１０，１６，２０，２３，２５，２８，３１−ノナメチル−１１，１７，２６，２９−テトラキス（２−メチルプロピル）−３，６，９，１２，１５，１８，２１，２４，２７，３０，３３−ウンデカオキソ−１４，３２−ジ（プロパン−２−イル）−１，４，７，１０，１３，１６，１９，２２，２５，２８，３１−ウンデカアザシクロトリトリアコンタン−２−イル］−２−メチルヘキサ−４−エン−１−イル｝オキシ）カルボニル］オキシ｝メチル  ｒｅｌ−（２Ｅ）−ブタ−２−エンジオア−ト；
｛［（｛（２Ｒ，４Ｅ）−１−［（１１Ｓ）−５−エチル−１，７，１０，１６，２０，２３，２５，２８，３１−ノナメチル−１１，１７，２６，２９−テトラキス（２−メチルプロピル）−３，６，９，１２，１５，１８，２１，２４，２７，３０，３３−ウンデカオキソ−１４，３２−ジ（プロパン−２−イル）−１，４，７，１０，１３，１６，１９，２２，２５，２８，３１−ウンデカアザシクロトリトリアコンタン−２−イル］  ２−メチルヘキサ−４−エン−１−イル｝オキシ）カルボニル］オキシ｝メチル−２−［（９Ｒ，１０Ｓ，１１Ｓ，１３Ｓ，１６Ｓ，１７Ｒ）−９−フルオロ−１１，１７−ジヒドロキシ−１０，１３，１６−トリメチル−３−オキソ−６，７，８，９，１０，１１，１２，１３，１４，１５，１６，１７−ドデカヒドロ−３Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−１７−イル］−２−オキソエチル  ｒｅｌ−４，１８−ジオキソ−５，８，１１，１４，１７−ペンタオキサヘニコサン−１，２１−ジオア−ト；
｛［（｛（２Ｒ，４Ｅ）−１−［（１１Ｓ）−５−エチル−１，７，１０，１６，２０，２３，２５，２８，３１−ノナメチル−１１，１７，２６，２９−テトラキス（２−メチルプロピル）−３，６，９，１２，１５，１８，２１，２４，２７，３０，３３−ウンデカオキソ−１４，３２−ジ（プロパン−２−イル）−１，４，７，１０，１３，１６，１９，２２，２５，２８，３１−ウンデカアザシクロトリトリアコンタン−２−イル］  ２−メチルヘキサ−４−エン−１−イル｝オキシ）カルボニル］オキシ｝メチル−２−［（９Ｒ，１０Ｓ，１１Ｓ，１３Ｓ，１６Ｒ，１７Ｒ）−９−フルオロ−１１，１７−ジヒドロキシ−１０，１３，１６−トリメチル−３−オキソ−６，７，８，９，１０，１１，１２，１３，１４，１５，１６，１７−ドデカヒドロ−３Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−１７−イル］−２−オキソエチル  ｒｅｌ−４，１８−ジオキソ−５，８，１１，１４，１７−ペンタオキサヘニコサン−１，２１−ジオア−ト；
｛［（｛（２Ｒ，４Ｅ）−１−［（１１Ｓ）−５−エチル−１，７，１０，１６，２０，２３，２５，２８，３１−ノナメチル−１１，１７，２６，２９−テトラキス（２−メチルプロピル）−３，６，９，１２，１５，１８，２１，２４，２７，３０，３３−ウンデカオキソ−１４，３２−ジ（プロパン−２−イル）−１，４，７，１０，１３，１６，１９，２２，２５，２８，３１−ウンデカアザシクロトリトリアコンタン−２−イル］−２−メチルヘキサ−４−エン−１−イル｝オキシ）カルボニル］オキシ｝メチル  ２−［（９Ｒ，１０Ｓ，１１Ｓ，１３Ｓ，１６Ｒ，１７Ｒ）−９−フルオロ−１１，１７−ジヒドロキシ−１０，１３，１６−トリメチル−３−オキソ−６，７，８，９，１０，１１，１２，１３，１４，１５，１６，１７−ドデカヒドロ−３Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−１７−イル］−２−オキソエチル  ｒｅｌ−４，１５−ジオキソ−５，８，１１，１４−テトラオキサオクタデカン−１，１８−ジオア−ト；
４−｛２−［（１０Ｒ，１１Ｓ，１３Ｓ，１７Ｒ）−１１，１７−ジヒドロキシ−１０，１３−ジメチル−３−オキソ−６，７，８，９，１０，１１，１２，１３，１４，１５，１６，１７−ドデカヒドロ−３Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−１７−イル］−２−オキソエチル｝  １−（｛［（｛（２Ｒ，４Ｅ）−１−［（１１Ｓ）−５−エチル−１，７，１０，１６，２０，２３，２５，２８，３１−ノナメチル−１１，１７，２６，２９−テトラキス（２−メチルプロピル）−３，６，９，１２，１５，１８，２１，２４，２７，３０，３３−ウンデカオキソ−１４，３２−ジ（プロパン−２−イル）−１，４，７，１０，１３，１６，１９，２２，２５，２８，３１−ウンデカアザシクロトリトリアコンタン−２−イル］−２−メチルヘキサ−４−エン−１−イル｝オキシ）カルボニル］オキシ｝メチル）  ｒｅｌ−（２Ｓ）−２−アミノブタンジオア−ト；
（２Ｒ）−２−アミノ−３−（｛［（｛（２Ｒ，４Ｅ）−１−［（５Ｒ，１１Ｓ，２６Ｒ）−５−エチル−１，７，１０，１６，２０，２３，２５，２８，３１−ノナメチル−１１，１７，２６，２９−テトラキス（２−メチルプロピル）−３，６，９，１２，１５，１８，２１，２４，２７，３０，３３−ウンデカオキソ−１４，３２−ジ（プロパン−２−イル）−１，４，７，１０，１３，１６，１９，２２，２５，２８，３１−ウンデカアザシクロトリトリアコンタン−２−イル］−２−メチルヘキサ−４−エン−１−イル｝オキシ）カルボニル］オキシ｝メトキシ）−３−オキソプロピル  ２−［（１０Ｒ，１１Ｓ，１３Ｓ，１７Ｒ）−１１，１７−ジヒドロキシ−１０，１３−ジメチル−３−オキソ−６，７，８，９，１０，１１，１２，１３，１４，１５，１６，１７−ドデカヒドロ−３Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−１７−イル］−２−オキソエチル  ｒｅｌ−ブタンジオア−ト；
２−［（１０Ｒ，１１Ｓ，１３Ｓ，１７Ｒ）−１１，１７−ジヒドロキシ−１０，１３−ジメチル−３−オキソ−６，７，８，９，１０，１１，１２，１３，１４，１５，１６，１７−ドデカヒドロ−３Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−１７−イル］−２−オキソエチル  １−｛［（｛（２Ｒ，４Ｅ）−１−［（１１Ｓ）−５−エチル−１，７，１０，１６，２０，２３，２５，２８，３１−ノナメチル−１１，１７，２６，２９−テトラキス（２−メチルプロピル）−３，６，９，１２，１５，１８，２１，２４，２７，３０，３３−ウンデカオキソ−１４，３２−ジ（プロパン−２−イル）−１，４，７，１０，１３，１６，１９，２２，２５，２８，３１−ウンデカアザシクロトリトリアコンタン−２−イル］−２−メチルヘキサ−４−エン−１−イル｝オキシ）カルボニル］オキシ｝エチル  ｒｅｌ−４，１５−ジオキソ−５，８，１１，１４−テトラオキサオクタデカン−１，１８−ジオア−ト；
１−｛（２Ｒ，４Ｅ）−１−［（２Ｓ，５Ｒ，１１Ｓ，１４Ｓ，１７Ｒ，２０Ｓ，２３Ｒ，２６Ｒ，２９Ｓ）−５−エチル−１，７，１０，１６，２０，２３，２５，２８，３１−ノナメチル−１１，１７，２６，２９−テトラキス（２−メチルプロピル）−３，６，９，１２，１５，１８，２１，２４，２７，３０，３３−ウンデカオキソ−１４，３２−ジ（プロパン−２−イル）−１，４，７，１０，１３，１６，１９，２２，２５，２８，３１−ウンデカアザシクロトリトリアコンタン−２−イル］−２−メチルヘキサ−４−エン−１−イル｝  １４−｛２−［（９Ｒ，１０Ｓ，１１Ｓ，１３Ｓ，１６Ｒ，１７Ｒ）−９−フルオロ−１１，１７−ジヒドロキシ−１０，１３，１６−トリメチル−３−オキソ−６，７，８，９，１０，１１，１２，１３，１４，１５，１６，１７−ドデカヒドロ−３Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−１７−イル］−２−オキソエチル｝  ｒｅｌ−３−メチル−４，７，１１−トリオキソ−８，１０−ジオキサ−３，６−ジアザテトラデカン−１，１４−ジオア−ト；
１４−｛２−［（１０Ｒ，１１Ｓ，１３Ｓ，１７Ｒ）−１１，１７−ジヒドロキシ−１０，１３−ジメチル−３−オキソ−６，７，８，９，１０，１１，１２，１３，１４，１５，１６，１７−ドデカヒドロ−３Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−１７−イル］−２−オキソエチル｝  １−｛（２Ｒ，４Ｅ）−１−［（１１Ｓ，２３Ｓ，２６Ｓ）−５−エチル−１，７，１０，１６，２０，２３，２５，２８，３１−ノナメチル−１１，１７，２６，２９−テトラキス（２−メチルプロピル）−３，６，９，１２，１５，１８，２１，２４，２７，３０，３３−ウンデカオキソ−１４，３２−ジ（プロパン−２−イル）−１，４，７，１０，１３，１６，１９，２２，２５，２８，３１−ウンデカアザシクロトリトリアコンタン−２−イル］−２−メチルヘキサ−４−エン−１−イル｝  ｒｅｌ−３−メチル−４，７，１１−トリオキソ−８，１０−ジオキサ−３，６−ジアザテトラデカン−１，１４−ジオア−ト；
２−［（１０Ｒ，１１Ｓ，１３Ｓ，１７Ｒ）−１１，１７−ジヒドロキシ−１０，１３−ジメチル−３−オキソ−６，７，８，９，１０，１１，１２，１３，１４，１５，１６，１７−ドデカヒドロ−３Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−１７−イル］−２−オキソエチル｛［（｛（２Ｒ，４Ｅ）−１−［（１１Ｓ）−５−エチル−１，７，１０，１６，２０，２３，２５，２８，３１−ノナメチル−１１，１７，２６，２９−テトラキス（２−メチルプロピル）−３，６，９，１２，１５，１８，２１，２４，２７，３０，３３−ウンデカオキソ−１４，３２−ジ（プロパン−２−イル）−１，４，７，１０，１３，１６，１９，２２，２５，２８，３１−ウンデカアザシクロトリトリアコンタン−２−イル］−２−メチルヘキサ−４−エン−１−イル｝オキシ）カルボニル］オキシ｝メチル  ｒｅｌ−４，１８−ジオキソ−５，８，１１，１４，１７−ペンタオキサヘニコサン−１，２１−ジオア−ト；
２−［（１０Ｒ，１１Ｓ，１３Ｓ，１７Ｒ）−１１，１７−ジヒドロキシ−１０，１３−ジメチル−３−オキソ−６，７，８，９，１０，１１，１２，１３，１４，１５，１６，１７−ドデカヒドロ−３Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−１７−イル］−２−オキソエチル｛［（｛（２Ｒ，４Ｅ）−１−［（１１Ｓ）−５−エチル−１，７，１０，１６，２０，２３，２５，２８，３１−ノナメチル−１１，１７，２６，２９−テトラキス（２−メチルプロピル）−３，６，９，１２，１５，１８，２１，２４，２７，３０，３３−ウンデカオキソ−１４，３２−ジ（プロパン−２−イル）−１，４，７，１０，１３，１６，１９，２２，２５，２８，３１−ウンデカアザシクロトリトリアコンタン−２−イル］−２−メチルヘキサ−４−エン−１−イル｝オキシ）カルボニル］オキシ｝メチル  ｒｅｌ−４，１５−ジオキソ−５，８，１１，１４−テトラオキサオクタデカン−１，１８−ジオア−ト；
（２Ｒ，４Ｅ）−１−［（１１Ｓ）−５−エチル−１，７，１０，１６，２０，２３，２５，２８，３１−ノナメチル−１１，１７，２６，２９−テトラキス（２−メチルプロピル）−３，６，９，１２，１５，１８，２１，２４，２７，３０，３３−ウンデカオキソ−１４，３２−ジ（プロパン−２−イル）−１，４，７，１０，１３，１６，１９，２２，２５，２８，３１−ウンデカアザシクロトリトリアコンタン−２−イル］−２−メチルヘキサ−４−エン−１−イル  ２−［（９Ｒ，１０Ｓ，１１Ｓ，１３Ｓ，１６Ｒ，１７Ｒ）−９−フルオロ−１１，１７−ジヒドロキシ−１０，１３，１６−トリメチル−３−オキソ−６，７，８，９，１０，１１，１２，１３，１４，１５，１６，１７−ドデカヒドロ−３Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−１７−イル］−２−オキソエチル  ｒｅｌ−２，２’−オキシジアセタ−ト；
２−［（１０Ｒ，１１Ｓ，１３Ｓ，１７Ｒ）−１１，１７−ジヒドロキシ−１０，１３−ジメチル−３−オキソ−６，７，８，９，１０，１１，１２，１３，１４，１５，１６，１７−ドデカヒドロ−３Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−１７−イル］−２−オキソエチル  ｒｅｌ−（１２Ｒ，１４Ｅ）−１１−［（１１Ｓ）−５−エチル−１，７，１０，１６，２０，２３，２５，２８，３１−ノナメチル−１１，１７，２６，２９−テトラキス（２−メチルプロピル）−３，６，９，１２，１５，１８，２１，２４，２７，３０，３３−ウンデカオキソ−１４，３２−ジ（プロパン−２−イル）−１，４，７，１０，１３，１６，１９，２２，２５，２８，３１−ウンデカアザシクロトリトリアコンタン−２−イル］−１２−メチル−５，９−ジオキソ−３，６，８，１０−テトラオキサヘキサデカ−１４−エン−１−オア−ト；
｛［（｛（２Ｒ，４Ｅ）−１−［（１１Ｓ）−５−エチル−１，７，１０，１６，２０，２３，２５，２８，３１−ノナメチル−１１，１７，２６，２９−テトラキス（２−メチルプロピル）−３，６，９，１２，１５，１８，２１，２４，２７，３０，３３−ウンデカオキソ−１４，３２−ジ（プロパン−２−イル）−１，４，７，１０，１３，１６，１９，２２，２５，２８，３１−ウンデカアザシクロトリトリアコンタン−２−イル］−２−メチルヘキサ−４−エン−１−イル｝オキシ）カルボニル］オキシ｝メチル  ２−［（９Ｒ，１０Ｓ，１１Ｓ，１３Ｓ，１６Ｒ，１７Ｒ）−９−フルオロ−１１，１７−ジヒドロキシ−１０，１３，１６−トリメチル−３−オキソ−６，７，８，９，１０，１１，１２，１３，１４，１５，１６，１７−ドデカヒドロ−３Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−１７−イル］−２−オキソエチル  ｒｅｌ−ブタンジオア−ト；
｛［（｛（２Ｒ，４Ｅ）−１−［（１１Ｓ）−５−エチル−１，７，１０，１６，２０，２３，２５，２８，３１−ノナメチル−１１，１７，２６，２９−テトラキス（２−メチルプロピル）−３，６，９，１２，１５，１８，２１，２４，２７，３０，３３−ウンデカオキソ−１４，３２−ジ（プロパン−２−イル）−１，４，７，１０，１３，１６，１９，２２，２５，２８，３１−ウンデカアザシクロトリトリアコンタン−２−イル］−２−メチルヘキサ−４−エン−１−イル｝オキシ）カルボニル］オキシ｝メチル  ２−［（９Ｒ，１０Ｓ，１１Ｓ，１３Ｓ，１６Ｒ，１７Ｒ）−９−フルオロ−１１，１７−ジヒドロキシ−１０，１３，１６−トリメチル−３−オキソ−６，７，８，９，１０，１１，１２，１３，１４，１５，１６，１７−ドデカヒドロ−３Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−１７−イル］−２−オキソエチル  ｒｅｌ−ブタンジオア−ト；
２−［（１０Ｒ，１１Ｓ，１３Ｓ，１７Ｒ）−１１，１７−ジヒドロキシ−１０，１３−ジメチル−３−オキソ−６，７，８，９，１０，１１，１２，１３，１４，１５，１６，１７−ドデカヒドロ−３Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−１７−イル］−２−オキソエチル｛［（｛（２Ｒ，４Ｅ）−１−［（１１Ｓ）−５−エチル−１，７，１０，１６，２０，２３，２５，２８，３１−ノナメチル−１１，１７，２６，２９−テトラキス（２−メチルプロピル）−３，６，９，１２，１５，１８，２１，２４，２７，３０，３３−ウンデカオキソ−１４，３２−ジ（プロパン−２−イル）−１，４，７，１０，１３，１６，１９，２２，２５，２８，３１−ウンデカアザシクロトリトリアコンタン−２−イル］−２−メチルヘキサ−４−エン−１−イル｝オキシ）カルボニル］オキシ｝メチル  ｒｅｌ−ペンタンジオア−ト；
２−［（１０Ｒ，１１Ｓ，１３Ｓ，１７Ｒ）−１１，１７−ジヒドロキシ−１０，１３−ジメチル−３−オキソ−６，７，８，９，１０，１１，１２，１３，１４，１５，１６，１７−ドデカヒドロ−３Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−１７−イル］−２−オキソエチル｛［（｛（２Ｒ，４Ｅ）−１−［（１１Ｓ）−５−エチル−１，７，１０，１６，２０，２３，２５，２８，３１−ノナメチル−１１，１７，２６，２９−テトラキス（２−メチルプロピル）−３，６，９，１２，１５，１８，２１，２４，２７，３０，３３−ウンデカオキソ−１４，３２−ジ（プロパン−２−イル）−１，４，７，１０，１３，１６，１９，２２，２５，２８，３１−ウンデカアザシクロトリトリアコンタン−２−イル］−２−メチルヘキサ−４−エン−１−イル｝オキシ）カルボニル］オキシ｝メチル  ｒｅｌ−ブタンジオア−ト；
２−［（１０Ｒ，１１Ｓ，１３Ｓ，１７Ｒ）−１１，１７−ジヒドロキシ−１０，１３−ジメチル−３−オキソ−６，７，８，９，１０，１１，１２，１３，１４，１５，１６，１７−ドデカヒドロ−３Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−１７−イル］−２−オキソエチル  （２Ｒ，４Ｅ）−１−［（１１Ｓ）−５−エチル−１，７，１０，１６，２０，２３，２５，２８，３１−ノナメチル−１１，１７，２６，２９−テトラキス（２−メチルプロピル）−３，６，９，１２，１５，１８，２１，２４，２７，３０，３３−ウンデカオキソ−１４，３２−ジ（プロパン−２−イル）−１，４，７，１０，１３，１６，１９，２２，２５，２８，３１−ウンデカアザシクロトリトリアコンタン−２−イル］−２−メチルヘキサ−４−エン−１−イル  ｒｅｌ−２，２’−オキシジアセタ−ト：から選択される、請求項１記載の化合物。
【請求項１１】
シクロスポリンＡ部分およびステロイド部分を含むハイブリッド薬物を含む医薬組成物であって、シクロスポリンＡ部分とステロイド部分は２つの別々の共有結合を介してリンカーに結合しており、該共有結合は生体内で分解してシクロスポリンＡ部分とステロイド部分を生成し、各々の結合はエステル結合またはアミド結合であり、および該医薬組成物は局所的点眼投与用に製剤される、医薬組成物。
【請求項１２】
シクロスポリンＡ部分およびステロイド部分を含む治療的に活性量のハイブリッド薬物を含む医薬組成物を哺乳動物の眼に投与することを含む方法であって、前記前記共有結合は、生体内で分解してシクロスポリンＡとステロイドとを生成するように２つの別々の共有結合を介してリンカーに結合しており、各々の結合はエステルまたはアミド結合であり、該方法は細菌感染症または該眼を冒す炎症の治療に有効である、前記方法
【請求項１３】
前記細菌感染症が：結膜炎、角膜炎、眼瞼炎、涙嚢炎、麦粒腫、角膜潰瘍、前方眼瞼炎，後方眼瞼炎，マイボーム腺機能障害、乾性眼病（乾性角結膜炎）眼痛、眼手術後の眼痛と炎症、細菌性結膜炎、前部ブドウ膜炎、術後炎症，眼瞼および眼球結膜、角膜および眼球前眼部の炎症症状、例えば、アレルギー結膜炎、眼性酒さ、眼瞼炎、マイボーム腺機能障害、点状表層角膜炎、帯状疱疹角膜炎、虹彩炎、毛様体炎、選択した感染性結膜炎、化学的放射線由来の角膜損傷、または、熱傷、異物の侵入，アレルギーから選択される、請求項１２に記載の方法。
【請求項１４】
前記哺乳動物がヒトである、請求項１２記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願
本出願は、２０１３年３月８日出願の米国仮特許出願第６１／７７５，２１６号の利益を主張し、これらの開示は参照することにより組み入れられたものとする。
【０００２】
[技術分野]
本発明は、シクロスポリンＡ／ステロイドハイブリッド類似体を記載する。これらの単一薬物実体（ｓｉｎｇｌｅ  ｄｒｕｇ  ｅｎｔｉｔｉｅｓ  ）はシクロスポリンＡとステロイドを結合することによって形成される。眼へ局所的投与すると、抱合体ハイブリッドは酵素的および／または加水分解的に開裂されて個々の薬物を放出する。
【発明の概要】
【０００３】
本明細書で開示した化合物のステロイド部分とシクロスポリンＡは、生体内で分解してそれぞれのステロイドとシクロスポリンＡを生成するようにリンカーに共有結合を介してそれぞれ別々に結合している。各々の結合は化合物の性質に依ってアミド結合またはエステル結合である。すなわち、単一の薬物実体は、ステロイドに結合する１つのアミド結合および／またはシクロスポリンＡに結合する１つのエステル結合を有している。
【０００４】
ハイブリッド薬物はリンカー部分、例えば、エステル、カルボキシラート、カルボニル、炭酸塩、アミド、カルバマート、ケトン、アミノ、オキソ、エチレングリコール、アルキレン、ポリエチレングリコールによって互いに結合した少なくとも２の薬物を取り込むことができ、ハイブリッド薬物は生体内で酵素的または加水分解的に開裂されて活性薬物を放出する。
【０００５】
これらのリンカーの適切な構造設計によって、各個別の薬物の放出を制御することが可能となる場合がある。薬物が化学的に結合している場合、得られるハイブリッド薬物は、通常個別の親薬物と異なる物理化学的特性を有し、薬物の物理的混合物のデリバリーと比較するとデリバリーのために優れた特性を提供する可能性がある。本明細書で開示した化合物のシクロスポリンＡ部分およびステロイド部分は、該化合物が生体内で分解して個別のシクロスポリンＡとステロイドを生成するようにリンカーに共有結合を介して各々が別々に結合している、。
【０００６】
エステルまたはアミド結合の分解は、必ずしもそうとは限らないが一般に、加水分解または関連反応によって対応する酸またはアルコールを生成する。生体内で分解してステロイドとシクロスポリンＡを生成する化合物は、クレームに記載した化合物の代謝過程におけるいくつかの点で異なる種類に属する活性薬物を生成する。多くの場合に、第一のアミドまたはエステル結合の開裂が１つの活性物質を放出し、第二のアミドまたはエステル結合の開裂が２つ目の活性物質を放出する。
【発明を実施するための形態】
【０００７】
一態様において、本発明は、ステロイドおよび１分子のシクロスポリンＡを含む化合物に関し、ステロイドおよび１分子のシクロスポリンＡはリンカーに共有結合を介してそれぞれ別々に結合し、例えば、該化合物が生体内で分解し、それぞれのステロイドとそれぞれのシクロスポリンＡ薬物を独立して生成し、各々の結合がアミド結合またはエステル結合である。
【０００８】
出願人は、本発明の化合物をハイブリッド薬物と呼び、ハイブリッド薬物は、抗炎症作用を有し、また抗炎症薬の効果を産み出すことができる非常に有用な化合物である。
【０００９】
別の態様において、本発明は活性薬物である化合物に関し、活性薬物は生体内で活性な抗炎症薬に分解する。
【００１０】
発明のハイブリッド薬物は、眼炎症の治療のためにシクロスポリンＡおよびステロイドのユニークなデリバリーを提供する。単一薬物実体は、同時投薬の性能および各々の薬物を別々に投薬する際に流失の懸念が排除されるため、各々の薬物の個別投与に対し有利である。
【００１１】
抗炎症ハイブリッド薬物の使用は眼の炎症リスクが大きい場合に指示される。組成物の抗炎症成分は、眼組織への身体的外傷と関連する炎症、細菌感染症と関連する炎症および外科的手技に起因する炎症の治療に有用である。組成物の抗炎症成分は、細菌感染の機会が増加する場合の術後炎症にも有用である。本発明の組成物で治療してもよい眼症状の他の例としては、炎症と関連する感染性症状および消炎剤の使用が許容される場合が挙げられる。そのような症状として、眼感染症，眼内炎，結膜炎、角膜炎、眼瞼炎、涙嚢炎（ｄａｃｙｒｏｃｙｓｔｉｔｉｓ）、麦粒腫、角膜潰瘍，前方眼瞼炎，後方眼瞼炎、マイボーム腺機能障害、乾性眼病、乾性角結膜炎、眼痛、術後の眼痛と炎症、細菌性結膜炎、前部ブドウ膜炎、術後炎症、眼瞼の炎症症状、眼球結膜の炎症症状、角膜の炎症症状、眼球前眼部の炎症症状、アレルギー結膜炎、眼性酒さ、点状表層角膜炎、帯状疱疹角膜炎、虹彩炎、毛様体炎、感染性結膜炎、化学的放射線による角膜損傷、熱傷からの角膜損傷、異物の侵入，アレルギーおよびそれらの組み合わせを挙げることができるが、これらに限定されるものではない。
【００１２】
さらに、本明細書で開示した化合物は：デキサメタゾン、ベタメタゾン，トリアムシノロンアセトニド，プレドニソロンおよびヒドロコルチゾンから選択されるステロイド系薬物を含む。
【００１３】
さらに、本明細書で開示した化合物はシクロスポリンＡを含む。
【００１４】
本発明は、シクロスポリンＡ部分および１のステロイド部分を含むハイブリッド薬物、またはその薬剤的塩に関し、シクロスポリンＡ部分および１のステロイド部分は、共有結合が生体内で分解し、それぞれのシクロスポリンＡとステロイドを独立して生成するようにリンカーに共有結合を介して別々に結合している。
【００１５】
別の態様において、本発明は生体内でシクロスポリンＡとステロイド系薬物に分解するハイブリッド薬物に関する。
【００１６】
別の態様において、本発明は２の結合を持つハイブリッド薬物に関し、該結合は生体内で非対称に分解して２つの独立の薬物：シクロスポリンＡとステロイド系薬物を放出する。
【００１７】
別の態様において、本発明は、シクロスポリンＡ部分およびステロイド部分を含む治療的に活性な量のハイブリッド薬物を含む医薬組成物を哺乳動物の眼に投与することを含む方法を提供し、シクロスポリンＡ部分とステロイド部分は生体内で分解してシクロスポリンＡとステロイドを生成するように２つの別々の共有結合を介してリンカーに結合している。各々の結合はエステルまたはアミド結合であり、該方法は細菌感染症または眼を冒す炎症の治療に有効である。
【００１８】
別の態様において、本発明は、シクロスポリンＡ部分およびステロイドを含むハイブリッド薬物を含む医薬組成物を提供し、シクロスポリンＡ部分とステロイドは、２つの別々の共有結合を介してリンカーに結合していて、その結果、当の共有結合は生体内で分解してシクロスポリンＡとステロイド部分を生成する。。各々の結合はエステルまたはアミド結合であり、該医薬組成物は局所的点眼投与用に製剤される。
【００１９】
以下のスキームで示すように、結合部位に依存して、シクロスポリンＡ部分はエステル結合を介して結合され得、またステロイド部分はエステル結合を介して結合され得る：
2016510754.tif 000002
【００２０】
別の態様において、本発明はリンカー部分を含んでもよい化合物を提供し、リンカー部分は、例えばエステル、カルボキシラート、カルボニル、炭酸塩、アミド、カルバマート、ケトン、アミノ、オキソ、エチレングリコール、ポリエチレングリコール，エチレンから選択されるが、これらに限定されるものではない。
【００２１】
別の態様において、本発明はリンカー部分を含んでもよい化合物を提供し、リンカー部分は、例えばエステル、カルボキシラート、カルボニル、炭酸塩、アミド、カルバマート、ケトン、エチレン、アミノ、オキソ、エチレングリコールおよび／またはポリエチレングリコールの任意の組み合わせを含む。そのようなリンカー部分およびリンカー構造を表１に例証する。
リンカーに含まれるエステル部分の例は：
2016510754.tif 000003
である。
リンカーに含まれるカルボキシラート部分の例は：
2016510754.tif 000004
である。
リンカーに含まれるカルボニル部分の例は：
2016510754.tif 000005
である。
リンカーに含まれる炭酸部分の例は：
2016510754.tif 000006
である。
リンカーに含まれるアミド部分の例は：
2016510754.tif 000007
である。
リンカーに含まれるカルバマート部分の例は：
2016510754.tif 000008
である。
リンカーに含まれるケトン部分の例は：
2016510754.tif 000009
である。
リンカーに含まれるアミノ部分の例は：
2016510754.tif 000010
である。
リンカーに含まれるオキソ部分の例は：
2016510754.tif 000011
である。
リンカーに含まれるエチレングリコール部分の例は：
2016510754.tif 000012
である。
リンカーに含まれるポリエチレングリコール部分の例は：
2016510754.tif 000013
である。
式中、「ｍ」は０、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９または２０である。
【００２２】
他の実施形態において、本明細書で開示した化合物はデキサメタゾンおよびシクロスポリンＡを含み、例えば：２−［（１０Ｒ，１１Ｓ，１３Ｓ，１７Ｒ）−１１，１７−ジヒドロキシ−１０，１３−ジメチル−３−オキソ−６，７，８，９，１０，１１，１２，１３，１４，１５，１６，１７−ドデカヒドロ−３Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−１７−イル］−２−オキソエチル｛［（｛（２Ｒ，４Ｅ）−１−［（１１Ｓ）−５−エチル−１，７，１０，１６，２０，２３，２５，２８，３１−ノナメチル−１１，１７，２６，２９−テトラキス（２−メチルプロピル）−３，６，９，１２，１５，１８，２１，２４，２７，３０，３３−ウンデカオキソ−１４，３２−ジ（プロパン−２−イル）−１，４，７，１０，１３，１６，１９，２２，２５，２８，３１−ウンデカアザシクロトリトリアコンタン−２−イル］−２−メチルヘキサ−４−エン−１−イル｝オキシ）カルボニル］オキシ｝メチル  ｒｅｌ−４，２１−ジオキソ−５，８，１１，１４，１７，２０−ヘキサオキサテトラコサン−１，２４−ジオア−ト；
【００２３】
｛［（｛（２Ｒ，４Ｅ）−１−［（１１Ｓ）−５−エチル−１，７，１０，１６，２０，２３，２５，２８，３１−ノナメチル−１１，１７，２６，２９−テトラキス（２−メチルプロピル）−３，６，９，１２，１５，１８，２１，２４，２７，３０，３３−ウンデカオキソ−１４，３２−ジ（プロパン−２−イル）−１，４，７，１０，１３，１６，１９，２２，２５，２８，３１−ウンデカアザシクロトリトリアコンタン−２−イル］−２−メチルヘキサ−４−エン−１−イル｝オキシ）カルボニル］オキシ｝メチル  ２−［（９Ｒ，１０Ｓ，１１Ｓ，１３Ｓ，１６Ｒ，１７Ｒ）−９−フルオロ−１１，１７−ジヒドロキシ−１０，１３，１６−トリメチル−３−オキソ−６，７，８，９，１０，１１，１２，１３，１４，１５，１６，１７−ドデカヒドロ−３Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−１７−イル］−２−オキソエチル  ｒｅｌ−ブタンジオア−ト  ；
【００２４】
（２Ｒ，４Ｅ）−１−［（１１Ｓ）−５−エチル−１，７，１０，１６，２０，２３，２５，２８，３１−ノナメチル−１１，１７，２６，２９−テトラキス（２−メチルプロピル）−３，６，９，１２，１５，１８，２１，２４，２７，３０，３３−ウンデカオキソ−１４，３２−ジ（プロパン−２−イル）−１，４，７，１０，１３，１６，１９，２２，２５，２８，３１−ウンデカアザシクロトリトリアコンタン−２−イル］−２−メチルヘキサ−４−エン−１−イル  ２−［（９Ｒ，１０Ｓ，１１Ｓ，１３Ｓ，１６Ｒ，１７Ｒ）−９−フルオロ−１１，１７−ジヒドロキシ−１０，１３，１６−トリメチル−３−オキソ−６，７，８，９，１０，１１，１２，１３，１４，１５，１６，１７−ドデカヒドロ−３Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−１７−イル］−２−オキソエチル  ｒｅｌ−２，２’−オキシジアセタ−ト；
【００２５】
１−｛（２Ｒ，４Ｅ）−１−［（２Ｓ，５Ｒ，１１Ｓ，１４Ｓ，１７Ｒ，２０Ｓ，２３Ｒ，２６Ｒ，２９Ｓ）−５−エチル−１，７，１０，１６，２０，２３，２５，２８，３１−ノナメチル−１１，１７，２６，２９−テトラキス（２−メチルプロピル）−３，６，９，１２，１５，１８，２１，２４，２７，３０，３３−ウンデカオキソ−１４，３２−ジ（プロパン−２−イル）−１，４，７，１０，１３，１６，１９，２２，２５，２８，３１−ウンデカアザシクロトリトリアコンタン−２−イル］−２−メチルヘキサ−４−エン−１−イル｝  １４−｛２−［（９Ｒ，１０Ｓ，１１Ｓ，１３Ｓ，１６Ｒ，１７Ｒ）−９−フルオロ−１１，１７−ジヒドロキシ−１０，１３，１６−トリメチル−３−オキソ−６，７，８，９，１０，１１，１２，１３，１４，１５，１６，１７−ドデカヒドロ−３Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−１７−イル］−２−オキソエチル｝  ｒｅｌ−３−メチル−４，７，１１−トリオキソ−８，１０−ジオキサ−３，６−ジアザテトラデカン−１，１４ジオア−ト  ；
【００２６】
｛［（｛（２Ｒ，４Ｅ）−１−［（１１Ｓ）−５−エチル−１，７，１０，１６，２０，２３，２５，２８，３１−ノナメチル−１１，１７，２６，２９−テトラキス（２−メチルプロピル）−３，６，９，１２，１５，１８，２１，２４，２７，３０，３３−ウンデカオキソ−１４，３２−ジ（プロパン−２−イル）−１，４，７，１０，１３，１６，１９，２２，２５，２８，３１−ウンデカアザシクロトリトリアコンタン−２−イル］−２−メチルヘキサ−４−エン−１−イル｝オキシ）カルボニル］オキシ｝メチル  ２−［（９Ｒ，１０Ｓ，１１Ｓ，１３Ｓ，１６Ｒ，１７Ｒ）−９−フルオロ−１１，１７−ジヒドロキシ−１０，１３，１６−トリメチル−３−オキソ−６，７，８，９，１０，１１，１２，１３，１４，１５，１６，１７−ドデカヒドロ−３Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−１７−イル］−２−オキソエチル  ｒｅｌ−４，１５−ジオキソ−５，８，１１，１４−テトラオキサオクタデカン−１，１８−ジオア−トである。
【００２７】
他の実施形態において、本明細書で開示した化合物はベタメタゾンおよびシクロスポリンＡを含み、例えば：
｛［（｛（２Ｒ，４Ｅ）−１−［（１１Ｓ）−５−エチル−１，７，１０，１６，２０，２３，２５，２８，３１−ノナメチル−１１，１７，２６，２９−テトラキス（２−メチルプロピル）−３，６，９，１２，１５，１８，２１，２４，２７，３０，３３−ウンデカオキソ−１４，３２−ジ（プロパン−２−イル）−１，４，７，１０，１３，１６，１９，２２，２５，２８，３１−ウンデカアザシクロトリトリアコンタン−２−イル］−２−メチルヘキサ−４−エン−１−イル｝オキシ）カルボニル］オキシ｝メチル  ２−［（９Ｒ，１０Ｓ，１１Ｓ，１３Ｓ，１６Ｓ，１７Ｒ）−９−フルオロ−１１，１７−ジヒドロキシ−１０，１３，１６−トリメチル−３−オキソ−６，７，８，９，１０，１１，１２，１３，１４，１５，１６，１７−ドデカヒドロ−３Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−１７−イル］−２−オキソエチル  ｒｅｌ−４，１５−ジオキソ−５，８，１１，１４−テトラオキサオクタデカン−１，１８−ジオア−ト；
【００２８】
ｒｅｌ−（２Ｒ）−４−（｛［（｛（２Ｓ，４Ｅ）−１−［（１１Ｒ）−５−エチル−１，７，１０，１６，２０，２３，２５，２８，３１−ノナメチル−１１，１７，２６，２９−テトラキス（２−メチルプロピル）−３，６，９，１２，１５，１８，２１，２４，２７，３０，３３−ウンデカオキソ−１４，３２−ジ（プロパン−２−イル）−１，４，７，１０，１３，１６，１９，２２，２５，２８，３１−ウンデカアザシクロトリトリアコンタン−２−イル］−２−メチルヘキサ−４−エン−１−イル｝オキシ）カルボニル］オキシ｝メトキシ）−２−［（４−｛２−［（９Ｓ，１０Ｒ，１１Ｒ，１３Ｒ，１６Ｒ，１７Ｓ）−９−フルオロ−１１，１７−ジヒドロキシ−１０，１３，１６−トリメチル−３−オキソ−６，７，８，９，１０，１１，１２，１３，１４，１５，１６，１７−ドデカヒドロ−３Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−１７−イル］−２−オキソエトキシ｝−４−オキソブタノイル）アミノ］−４−オキソブタン酸；
【００２９】
｛［（｛（２Ｒ，４Ｅ）−１−［（１１Ｓ）−５−エチル−１，７，１０，１６，２０，２３，２５，２８，３１−ノナメチル−１１，１７，２６，２９−テトラキス（２−メチルプロピル）−３，６，９，１２，１５，１８，２１，２４，２７，３０，３３−ウンデカオキソ−１４，３２−ジ（プロパン−２−イル）−１，４，７，１０，１３，１６，１９，２２，２５，２８，３１−ウンデカアザシクロトリトリアコンタン−２−イル］−２−メチルヘキサ−４−エン−１−イル｝オキシ）カルボニル］オキシ｝メチル  ２−［（９Ｒ，１０Ｓ，１１Ｓ，１３Ｓ，１６Ｓ，１７Ｒ）−９−フルオロ−１１，１７−ジヒドロキシ−１０，１３，１６−トリメチル−３−オキソ−６，７，８，９，１０，１１，１２，１３，１４，１５，１６，１７−ドデカヒドロ−３Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−１７−イル］−２−オキソエチルｒｅｌ−ブタンジオア−ト；
【００３０】
｛［（｛（２Ｒ，４Ｅ）−１−［（１１  Ｓ）−５−エチル−１，７，１０，１６，２０，２３，２５，２８，３１−ノナメチル−１１，１７，２６，２９−テトラキス（２−メチルプロピル）−３，６，９，１２，１５，１８，２１，２４，２７，３０，３３−ウンデカオキソ−１４，３２−ジ（プロパン−２−イル）−１，４，７，１０，１３，１６，１９，２２，２５，２８，３１−ウンデカアザシクロトリトリアコンタン−２−イル］−２−メチルヘキサ−４−エン−１−イル｝オキシ）カルボニル］オキシ｝メチル  ２−［（９Ｒ，１０Ｓ，１１Ｓ，１３Ｓ，１６Ｓ，１７Ｒ）−９−フルオロ−１１，１７−ジヒドロキシ−１０，１３，１６−トリメチル−３−オキソ−６，７，８，９，１０，１１，１２，１３，１４，１５，１６，１７−ドデカヒドロ−３Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−１７−イル］−２−オキソエチル  ｒｅｌ−４，１８−ジオキソ−５，８，１１，１４，１７−ペンタオキサヘニコサン−１，２１−ジオア−ト；
【００３１】
２−［（９Ｒ，１０Ｓ，１１Ｓ，１３Ｓ，１６Ｒ，１７Ｒ）−９−フルオロ−１１，１７−ジヒドロキシ−１０，１３，１６−トリメチル−３−オキソ−６，７，８，９，１０，１１，１２，１３，１４，１５，１６，１７−ドデカヒドロ−３Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−１７−イル］−２−オキソエチル  ｒｅｌ−（１４Ｒ，１６Ｅ）−１３−［（２Ｒ，５Ｒ，１１Ｓ，１７Ｒ，２９Ｒ）−５−エチル−１，７，１０，１６，２０，２３，２５，２８，３１−ノナメチル−１１，１７，２６，２９−テトラキス（２−メチルプロピル）−３，６，９，１２，１５，１８，２１，２４，２７，３０，３３−ウンデカオキソ−１４，３２−ジ（プロパン−２−イル）−１，４，７，１０，１３，１６，１９，２２，２５，２８，３１−ウンデカアザシクロトリトリアコンタン−２−イル］−１４−メチル−４，７，１１−トリオキソ−２−（プロパン−２−イル）−８，１０，１２−トリオキサ−３−アザオクタデカ−１６−エン−１−オア−トである。
【００３２】
他の実施形態では、本明細書で開示した化合物はトリアムシノロンアセトニドおよびシクロスポリンＡを含む。
【００３３】
他の実施形態では、本明細書で開示した化合物はプレドニソロンおよびシクロスポリンＡを含み、例えば：
２１−｛２−［（１０Ｒ，１１Ｓ，１３Ｓ，１７Ｒ）−１１，１７−ジヒドロキシ−１０，１３−ジメチル−３−オキソ−６，７，８，９，１０，１１，１２，１３，１４，１５，１６，１７−ドデカヒドロ−３Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−１７−イル］−２−オキソエチル｝  １−（｛［（｛（２Ｒ，４Ｅ）−１−［（２Ｓ，１１Ｓ，２０Ｓ，２６Ｒ）−５−エチル−１，７，１０，１６，２０，２３，２５，２８，３１−ノナメチル−１１，１７，２６，２９−テトラキス（２−メチルプロピル）−３，６，９，１２，１５，１８，２１，２４，２７，３０，３３−ウンデカオキソ−１４，３２−ジ（プロパン−２−イル）−１，４，７，１０，１３，１６，１９，２２，２５，２８，３１−ウンデカアザシクロトリトリアコンタン−２−イル］−２−メチルヘキサ−４−エン−１−イル｝オキシ）カルボニル］オキシ｝メチル）  ｒｅｌ−（３Ｒ）−３−アミノ−４，１８−ジオキソ−５，８，１１，１４，１７−ペンタオキサヘニコサン−１，２１−ジオア−ト；
【００３４】
６−［（６−｛２−［（１０Ｒ，１１Ｓ，１３Ｓ，１７Ｒ）−１１，１７−ジヒドロキシ−１０，１３−ジメチル−３−オキソ−６，７，８，９，１０，１１，１２，１３，１４，１５，１６，１７−ドデカヒドロ−３Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−１７−イル］−２−オキソエトキシ｝−６−オキソヘキシル）オキシ］−６−オキソヘキシル｛［（｛（２Ｒ，４Ｅ）−１−［（１１Ｓ，１７Ｒ，３２Ｒ）−５−エチル−１，７，１０，１６，２０，２３，２５，２８，３１−ノナメチル−１１，１７，２６，２９−テトラキス（２−メチルプロピル）−３，６，９，１２，１５，１８，２１，２４，２７，３０，３３−ウンデカオキソ−１４，３２−ジ（プロパン−２−イル）−１，４，７，１０，１３，１６，１９，２２，２５，２８，３１−ウンデカアザシクロトリトリアコンタン−２−イル］−２−メチルヘキサ−４−エン−１−イル｝オキシ）カルボニル］オキシ｝メチル  ｒｅｌ−ブタンジオア−ト；
【００３５】
２−［（１０Ｒ，１１Ｓ，１３Ｓ，１７Ｒ）−１１，１７−ジヒドロキシ−１０，１３−ジメチル−３−オキソ−６，７，８，９，１０，１１，１２，１３，１４，１５，１６，１７−ドデカヒドロ−３Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−１７−イル］−２−オキソエチル（２Ｅ，５Ｒ）−６−［（１１Ｓ，１７Ｒ，２６Ｒ，３２Ｒ）−５−エチル−１，７，１０，１６，２０，２３，２５，２８，３１−ノナメチル−１１，１７，２６，２９−テトラキス（２−メチルプロピル）−３，６，９，１２，１５，１８，２１，２４，２７，３０，３３−ウンデカオキソ−１４，３２−ジ（プロパン−２−イル）−１，４，７，１０，１３，１６，１９，２２，２５，２８，３１−ウンデカアザシクロトリトリアコンタン−２−イル］−５−メチル−８，１２，１９−トリオキソ−７，９，１１，１８−テトラオキサテトラコサ−２−エン−２４−イル  ｒｅｌ−ブタンジオア−ト；
【００３６】
２−［（１０Ｒ，１１Ｓ，１３Ｓ，１７Ｒ）−１１，１７−ジヒドロキシ−１０，１３−ジメチル−３−オキソ−６，７，８，９，１０，１１，１２，１３，１４，１５，１６，１７−ドデカヒドロ−３Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−１７−イル］−２−オキソエチル  ６−（｛［（｛（２Ｒ，４Ｅ）−１−［（２Ｓ，１１Ｓ，１７Ｒ，２３Ｓ，２６Ｒ，３２Ｒ）−５−エチル−１，７，１０，１６，２０，２３，２５，２８，３１−ノナメチル−１１，１７，２６，２９−テトラキス（２−メチルプロピル）−３，６，９，１２，１５，１８，２１，２４，２７，３０，３３−ウンデカオキソ−１４，３２−ジ（プロパン−２−イル）−１，４，７，１０，１３，１６，１９，２２，２５，２８，３１−ウンデカアザシクロトリトリアコンタン−２−イル］−２−メチルヘキサ−４−エン−１−イル｝オキシ）カルボニル］オキシ｝メトキシ｝−６−オキソヘキシル  ｒｅｌ−ブタンジオア−ト；
【００３７】
２−［（１０Ｒ，１１Ｓ，１３Ｓ，１７Ｒ）−１１，１７−ジヒドロキシ−１０，１３−ジメチル−３−オキソ−６，７，８，９，１０，１１，１２，１３，１４，１５，１６，１７−ドデカヒドロ−３Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−１７−イル］−２−オキソエチル  ｒｅｌ−（１４Ｒ，１６Ｅ）−１３−［（２Ｒ，５Ｒ，１１Ｓ，１７Ｒ，２９Ｒ）−５−エチル−１，７，１０，１６，２０，２３，２５，２８，３１−ノナメチル−１１，１７，２６，２９−テトラキス（２−メチルプロピル）−３，６，９，１２，１５，１８，２１，２４，２７，３０，３３−ウンデカオキソ−１４，３２−ジ（プロパン−２−イル）−１，４，７，１０，１３，１６，１９，２２，２５，２８，３１−ウンデカアザシクロトリトリアコンタン−２−イル］−１４−メチル−４，７，１１−トリオキソ−２−（プロパン−２−イル）−８，１０，１２−トリオキサ−３−アザオクタデカ−１６−エン−１−オア−ト  ；
【００３８】
２−［（１０Ｒ，１１Ｓ，１３Ｓ，１７Ｒ）−１１，１７−ジヒドロキシ−１０，１３−ジメチル−３−オキソ−６，７，８，９，１０，１１，１２，１３，１４，１５，１６，１７−ドデカヒドロ−３Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−１７−イル］−２−オキソエチル  ｒｅｌ−（１０Ｒ，１８Ｒ，２０Ｅ）−１０−アミノ−１７−［（１１Ｓ）−５−エチル−１，７，１０，１６，２０，２３，２５，２８，３１−ノナメチル−１１，１７，２６，２９−テトラキス（２−メチルプロピル）−３，６，９，１２，１５，１８，２１，２４，２７，３０，３３−ウンデカオキソ−１４，３２−ジ（プロパン−２−イル）−１，４，７，１０，１３，１６，１９，２２，２５，２８，３１−ウンデカアザシクロトリトリアコンタン−２−イル］−１８−メチル−４，１１，１５−トリオキソ−１２，１４，１６−トリオキサ−５−アザドコサ−２０−エン−１−オア−ト；
【００３９】
２−［（１０Ｒ，１１Ｓ，１３Ｓ，１７Ｒ）−１１，１７−ジヒドロキシ−１０，１３−ジメチル−３−オキソ−６，７，８，９，１０，１１，１２，１３，１４，１５，１６，１７−ドデカヒドロ−３Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−１７−イル］−２−オキソエチル｛［（｛（２Ｒ，４Ｅ）−１−［（１１Ｓ）−５−エチル−１，７，１０，１６，２０，２３，２５，２８，３１−ノナメチル−１１，１７，２６，２９−テトラキス（２−メチルプロピル）−３，６，９，１２，１５，１８，２１，２４，２７，３０，３３−ウンデカオキソ−１４，３２−ジ（プロパン−２−イル）−１，４，７，１０，１３，１６，１９，２２，２５，２８，３１−ウンデカアザシクロトリトリアコンタン−２−イル］−２−メチルヘキサ−４−エン−１−イル｝オキシ）カルボニル］オキシ｝メチル  ｒｅｌ−ベンゼン−１，４−ジカルボキシレ−ト；
【００４０】
１−｛２−［（１０Ｒ，１１Ｓ，１３Ｓ，１７Ｒ）−１１，１７−ジヒドロキシ−１０，１３−ジメチル−３−オキソ−６，７，８，９，１０，１１，１２，１３，１４，１５，１６，１７−ドデカヒドロ−３Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−１７−イル］−２−オキソエチル｝  ４−（｛［（｛（２Ｒ，４Ｅ）−１−［（１１Ｓ）−５−エチル−１，７，１０，１６，２０，２３，２５，２８，３１−ノナメチル−１１，１７，２６，２９−テトラキス（２−メチルプロピル）−３，６，９，１２，１５，１８，２１，２４，２７，３０，３３−ウンデカオキソ−１４，３２−ジ（プロパン−２−イル）−１，４，７，１０，１３，１６，１９，２２，２５，２８，３１−ウンデカアザシクロトリトリアコンタン−２−イル］−２−メチルヘキサ−４−エン−１−イル｝オキシ）カルボニル］オキシ｝メチル）  ｒｅｌ−（２Ｒ）−２−アミノブタンジオア−ト；
【００４１】
２−［（１０Ｒ，１１Ｓ，１３Ｓ，１７Ｒ）−１１，１７−ジヒドロキシ−１０，１３−ジメチル−３−オキソ−６，７，８，９，１０，１１，１２，１３，１４，１５，１６，１７−ドデカヒドロ−３Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−１７−イル］−２−オキソエチル｛［（｛（２Ｒ，４Ｅ）−１−［（１１Ｓ）−５−エチル−１，７，１０，１６，２０，２３，２５，２８，３１−ノナメチル−１１，１７，２６，２９−テトラキス（２−メチルプロピル）−３，６，９，１２，１５，１８，２１，２４，２７，３０，３３−ウンデカオキソ−１４，３２−ジ（プロパン−２−イル）−１，４，７，１０，１３，１６，１９，２２，２５，２８，３１−ウンデカアザシクロトリトリアコンタン−２−イル］−２−メチルヘキサ−４−エン−１−イル｝オキシ）カルボニル］オキシ｝メチル  ｒｅｌ−（２Ｅ）−ブタ−２−エンジオア−ト；
【００４２】
４−｛２−［（１０Ｒ，１１Ｓ，１３Ｓ，１７Ｒ）−１１，１７−ジヒドロキシ−１０，１３−ジメチル−３−オキソ−６，７，８，９，１０，１１，１２，１３，１４，１５，１６，１７−ドデカヒドロ−３Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−１７−イル］−２−オキソエチル｝  １−（｛［（｛（２Ｒ，４Ｅ）−１−［（１１Ｓ）−５−エチル−１，７，１０，１６，２０，２３，２５，２８，３１−ノナメチル−１１，１７，２６，２９−テトラキス（２−メチルプロピル）−３，６，９，１２，１５，１８，２１，２４，２７，３０，３３−ウンデカオキソ−１４，３２−ジ（プロパン−２−イル）−１，４，７，１０，１３，１６，１９，２２，２５，２８，３１−ウンデカアザシクロトリトリアコンタン−２−イル］−２−メチルヘキサ−４−エン−１−イル｝オキシ）カルボニル］オキシ｝メチル）  ｒｅｌ−（２Ｓ）−２−アミノブタンジオア−ト；
【００４３】
（２Ｒ）−２−アミノ−３−（｛［（｛（２Ｒ，４Ｅ）−１−［（５Ｒ，１１Ｓ，２６Ｒ）−５−エチル−１，７，１０，１６，２０，２３，２５，２８，３１−ノナメチル−１１，１７，２６，２９−テトラキス（２−メチルプロピル）−３，６，９，１２，１５，１８，２１，２４，２７，３０，３３−ウンデカオキソ−１４，３２−ジ（プロパン−２−イル）−１，４，７，１０，１３，１６，１９，２２，２５，２８，３１−ウンデカアザシクロトリトリアコンタン−２−イル］−２−メチルヘキサ−４−エン−１−イル｝オキシ）カルボニル］オキシ｝メトキシ｝−３−オキソプロピル  ２−［（１０Ｒ，１１Ｓ，１３Ｓ，１７Ｒ）−１１，１７−ジヒドロキシ−１０，１３−ジメチル−３−オキソ−６，７，８，９，１０，１１，１２，１３，１４，１５，１６，１７−ドデカヒドロ−３Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−１７−イル］−２−オキソエチル  ｒｅｌ−ブタンジオア−ト；
【００４４】
２−［（１０Ｒ，１１Ｓ，１３Ｓ，１７Ｒ）−１１，１７−ジヒドロキシ−１０，１３−ジメチル−３−オキソ−６，７，８，９，１０，１１，１２，１３，１４，１５，１６，１７−ドデカヒドロ−３Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−１７−イル］−２−オキソエチル  １−｛［（｛（２Ｒ，４Ｅ）−１−［（１１Ｓ）−５−エチル−１，７，１０，１６，２０，２３，２５，２８，３１−ノナメチル−１１，１７，２６，２９−テトラキス（２−メチルプロピル）−３，６，９，１２，１５，１８，２１，２４，２７，３０，３３−ウンデカオキソ−１４，３２−ジ（プロパン−２−イル）−１，４，７，１０，１３，１６，１９，２２，２５，２８，３１−ウンデカアザシクロトリトリアコンタン−２−イル］−２−メチルヘキサ−４−エン−１−イル｝オキシ）カルボニル］オキシ｝エチル  ｒｅｌ−４，１５−ジオキソ−５，８，１１，１４−テトラオキサオクタデカン−１，１８−ジオア−ト；
【００４５】
２−［（１０Ｒ，１１Ｓ，１３Ｓ，１７Ｒ）−１１，１７−ジヒドロキシ−１０，１３−ジメチル−３−オキソ−６，７，８，９，１０，１１，１２，１３，１４，１５，１６，１７−ドデカヒドロ−３Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−１７−イル］−２−オキソエチル｛［（｛（２Ｒ，４Ｅ）−１−［（１１Ｓ）−５−エチル−１，７，１０，１６，２０，２３，２５，２８，３１−ノナメチル−１１，１７，２６，２９−テトラキス（２−メチルプロピル）−３，６，９，１２，１５，１８，２１，２４，２７，３０，３３−ウンデカオキソ−１４，３２−ジ（プロパン−２−イル）−１，４，７，１０，１３，１６，１９，２２，２５，２８，３１−ウンデカアザシクロトリトリアコンタン−２−イル］−２−メチルヘキサ−４−エン−１−イル｝オキシ）カルボニル］オキシ｝メチル  ｒｅｌ−ペンタンジオア−ト；
【００４６】
２−［（１０Ｒ，１１Ｓ，１３Ｓ，１７Ｒ）−１１，１７−ジヒドロキシ−１０，１３−ジメチル−３−オキソ−６，７，８，９，１０，１１，１２，１３，１４，１５，１６，１７−ドデカヒドロ−３Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−１７−イル］−２−オキソエチル｛［（｛（２Ｒ，４Ｅ）−１−［（１１Ｓ）−５−エチル−１，７，１０，１６，２０，２３，２５，２８，３１−ノナメチル−１１，１７，２６，２９−テトラキス（２−メチルプロピル）−３，６，９，１２，１５，１８，２１，２４，２７，３０，３３−ウンデカオキソ−１４，３２−ジ（プロパン−２−イル）−１，４，７，１０，１３，１６，１９，２２，２５，２８，３１−ウンデカアザシクロトリトリアコンタン−２−イル］−２−メチルヘキサ−４−エン−１−イル｝オキシ）カルボニル］オキシ｝メチル  ｒｅｌ−ブタンジオア−ト；
【００４７】
２−［（１０Ｒ，１１Ｓ，１３Ｓ，１７Ｒ）−１１，１７−ジヒドロキシ−１０，１３−ジメチル−３−オキソ−６，７，８，９，１０，１１，１２，１３，１４，１５，１６，１７−ドデカヒドロ−３Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−１７−イル］−２−オキソエチル（２Ｒ，４Ｅ）−１−［（１１Ｓ）−５−エチル−１，７，１０，１６，２０，２３，２５，２８，３１−ノナメチル−１１，１７，２６，２９−テトラキス（２−メチルプロピル）−３，６，９，１２，１５，１８，２１，２４，２７，３０，３３−ウンデカオキソ−１４，３２−ジ（プロパン−２−イル）−１，４，７，１０，１３，１６，１９，２２，２５，２８，３１−ウンデカアザシクロトリトリアコンタン−２−イル］−２−メチルヘキサ−４−エン−１−イル  ｒｅｌ−２，２’−オキシジアセタ−ト；
【００４８】
２−［（１０Ｒ，１１Ｓ，１３Ｓ，１７Ｒ）−１１，１７−ジヒドロキシ−１０，１３−ジメチル−３−オキソ−６，７，８，９，１０，１１，１２，１３，１４，１５，１６，１７−ドデカヒドロ−３Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−１７−イル］−２−オキソエチル  ｒｅｌ−（１２Ｒ，１４Ｅ）−１１−［（１１Ｓ）−５−エチル−１，７，１０，１６，２０，２３，２５，２８，３１−ノナメチル−１１，１７，２６，２９−テトラキス（２−メチルプロピル）−３，６，９，１２，１５，１８，２１，２４，２７，３０，３３−ウンデカオキソ−１４，３２−ジ（プロパン−２−イル）−１，４，７，１０，１３，１６，１９，２２，２５，２８，３１−ウンデカアザシクロトリトリアコンタン−２−イル］−１２−メチル−５，９−ジオキソ−３，６，８，１０−テトラオキサヘキサデカ−１４−エン−１−オア−ト；
【００４９】
２−［（１０Ｒ，１１Ｓ，１３Ｓ，１７Ｒ）−１１，１７−ジヒドロキシ−１０，１３−ジメチル−３−オキソ−６，７，８，９，１０，１１，１２，１３，１４，１５，１６，１７−ドデカヒドロ−３Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−１７−イル］−２−オキソエチル｛［（｛（２Ｒ，４Ｅ）−１−［（１１Ｓ）−５−エチル−１，７，１０，１６，２０，２３，２５，２８，３１−ノナメチル−１１，１７，２６，２９−テトラキス（２−メチルプロピル）−３，６，９，１２，１５，１８，２１，２４，２７，３０，３３−ウンデカオキソ−１４，３２−ジ（プロパン−２−イル）−１，４，７，１０，１３，１６，１９，２２，２５，２８，３１−ウンデカアザシクロトリトリアコンタン−２−イル］−２−メチルヘキサ−４−エン−１−イル｝オキシ）カルボニル］オキシ｝メチル  ｒｅｌ−４，１５−ジオキソ−５，８，１１，１４−テトラオキサオクタデカン−１，１８−ジオア−ト；
【００５０】
２−［（１０Ｒ，１１Ｓ，１３Ｓ，１７Ｒ）−１１，１７−ジヒドロキシ−１０，１３−ジメチル−３−オキソ−６，７，８，９，１０，１１，１２，１３，１４，１５，１６，１７−ドデカヒドロ−３Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−１７−イル］−２−オキソエチル｛［（｛（２Ｒ，４Ｅ）−１−［（１１Ｓ）−５−エチル−１，７，１０，１６，２０，２３，２５，２８，３１−ノナメチル−１１，１７，２６，２９−テトラキス（２−メチルプロピル）−３，６，９，１２，１５，１８，２１，２４，２７，３０，３３−ウンデカオキソ−１４，３２−ジ（プロパン−２−イル）−１，４，７，１０，１３，１６，１９，２２，２５，２８，３１−ウンデカアザシクロトリトリアコンタン−２−イル］−２−メチルヘキサ−４−エン−１−イル｝オキシ）カルボニル］オキシ｝メチル  ｒｅｌ−４，１８−ジオキソ−５，８，１１，１４，１７−ペンタオキサヘニコサン−１，２１−ジオア−ト；
【００５１】
１４−｛２−［（１０Ｒ，１１Ｓ，１３Ｓ，１７Ｒ）−１１，１７−ジヒドロキシ−１０，１３−ジメチル−３−オキソ−６，７，８，９，１０，１１，１２，１３，１４，１５，１６，１７−ドデカヒドロ−３Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−１７−イル］−２−オキソエチル｝  １−｛（２Ｒ，４Ｅ）−１−［（１１Ｓ，２３Ｓ，２６Ｓ）−５−エチル−１，７，１０，１６，２０，２３，２５，２８，３１−ノナメチル−１１，１７，２６，２９−テトラキス（２−メチルプロピル）−３，６，９，１２，１５，１８，２１，２４，２７，３０，３３−ウンデカオキソ−１４，３２−ジ（プロパン−２−イル）−１，４，７，１０，１３，１６，１９，２２，２５，２８，３１−ウンデカアザシクロトリトリアコンタン−２−イル］−２−メチルヘキサ−４−エン−１−イル｝  ｒｅｌ−３−メチル−４，７，１１−トリオキソ−８，１０−ジオキサ−３，６−ジアザテトラデカン−１，１４−ジオア−ト；
【００５２】
２−［（１０Ｒ，１１Ｓ，１３Ｓ，１７Ｒ）−１１，１７−ジヒドロキシ−１０，１３−ジメチル−３−オキソ−６，７，８，９，１０，１１，１２，１３，１４，１５，１６，１７−ドデカヒドロ−３Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−１７−イル］−２−オキソエチル｛［（｛（２Ｒ，４Ｅ）−１−［（１１Ｓ）−５−エチル−１，７，１０，１６，２０，２３，２５，２８，３１−ノナメチル−１１，１７，２６，２９−テトラキス（２−メチルプロピル）−３，６，９，１２，１５，１８，２１，２４，２７，３０，３３−ウンデカオキソ−１４，３２−ジ（プロパン−２−イル）−１，４，７，１０，１３，１６，１９，２２，２５，２８，３１−ウンデカアザシクロトリトリアコンタン−２−イル］−２−メチルヘキサ−４−エン−１−イル｝オキシ）カルボニル］オキシ｝メチル  ｒｅｌ−４，２１−ジオキソ−５，８，１１，１４，１７，２０−ヘキサオキサテトラコサン−１，２４−ジオア−ト；
【００５３】
２−｛２−［（４−｛２−［（１０Ｒ，１１Ｓ，１３Ｓ，１７Ｒ）−１１，１７−ジヒドロキシ−１０，１３−ジメチル−３−オキソ−６，７，８，９，１０，１１，１２，１３，１４，１５，１６，１７−ドデカヒドロ−３Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−１７−イル］−２−オキソエトキシ｝−４−オキソブタノイル）オキシ］エトキシ｝エチル｛［（｛（２Ｒ，４Ｅ）−１−［（１１Ｓ）−５−エチル−１，７，１０，１６，２０，２３，２５，２８，３１−ノナメチル−１１，１７，２６，２９−テトラキス（２−メチルプロピル）−３，６，９，１２，１５，１８，２１，２４，２７，３０，３３−ウンデカオキソ−１４，３２−ジ（プロパン−２−イル）−１，４，７，１０，１３，１６，１９，２２，２５，２８，３１−ウンデカアザシクロトリトリアコンタン−２−イル］−２−メチルヘキサ−４−エン−１−イル｝オキシ）カルボニル］オキシ｝メチル  ｒｅｌ−ブタンジオア−ト；
【００５４】
８−［（４−｛２−［（１０Ｒ，１１Ｓ，１３Ｓ，１７Ｒ）−１１，１７−ジヒドロキシ−１０，１３−ジメチル−３−オキソ−６，７，８，９，１０，１１，１２，１３，１４，１５，１６，１７−ドデカヒドロ−３Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−１７−イル］−２−オキソエトキシ｝−４−オキソブタノイル）オキシ］オクチル｛［（｛（２Ｒ，４Ｅ）−１−［（１１Ｓ）−５−エチル−１，７，１０，１６，２０，２３，２５，２８，３１−ノナメチル−１１，１７，２６，２９−テトラキス（２−メチルプロピル）−３，６，９，１２，１５，１８，２１，２４，２７，３０，３３−ウンデカオキソ−１４，３２−ジ（プロパン−２−イル）−１，４，７，１０，１３，１６，１９，２２，２５，２８，３１−ウンデカアザシクロトリトリアコンタン−２−イル］−２−メチルヘキサ−４−エン−１−イル｝オキシ）カルボニル］オキシ｝メチル  ｒｅｌ−ブタンジオア−トである；
【００５５】
他の実施形態では、本明細書で開示した化合物はヒドロコルチゾンおよびシクロスポリンＡを含む。
【００５６】
さらに、本明細書で開示した化合物は、ステロイド部位またはシクロスポリン部位のいずれかにおいてプロドラッグ基を含むプロドラッグであってもよい。
【００５７】
さらに、本明細書で開示した化合物は、ステロイド系薬物、シクロスポリンＡおよび任意の可能な組み合わせで表２から選択されるプロドラッグ部分を含むが、これらに限定されるものではない。
【００５８】
さらに、本明細書で開示する化合物はリンカーを含む。そのようなリンカーの例は表１で示される。
表１
2016510754.tif 000014
2016510754.tif 000015
2016510754.tif 000016
2016510754.tif 000017
2016510754.tif 000018
2016510754.tif 000019
2016510754.tif 000020
2016510754.tif 000021
2016510754.tif 000022
2016510754.tif 000023
2016510754.tif 000024
【００５９】
さらに、本明細書で開示した化合物は、表２から選択されるプロドラッグ部分を含んでもよい：
表２
2016510754.tif 000025
2016510754.tif 000026
【００６０】
発明の化合物は表３で示される。
表３
2016510754.tif 000027
2016510754.tif 000028
2016510754.tif 000029
2016510754.tif 000030
2016510754.tif 000031
2016510754.tif 000032
2016510754.tif 000033
2016510754.tif 000034
2016510754.tif 000035
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2016510754.tif 000037
2016510754.tif 000038
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2016510754.tif 000040
2016510754.tif 000041
2016510754.tif 000042
【００６１】
本発明のいくつかの化合物は、それらの構造に少なくとも１の立体中心を持つ。この立体中心はＲまたはＳ立体配置で存在してもよく、ＲおよびＳ記号はＰｕｒｅ  Ａｐｐｌｉ．ｃｈｅｍ．（１９７６），４５，１１−１３に記載の規則に対応して使用される。
【００６２】
用語「薬剤的に許容される塩」は、上記で特定した化合物の所望の生物活性を保持し、望ましくない毒性効果を最小限または全く示さない、塩または複合体を指す。本発明に従った「薬剤的に許容される塩」としては、本発明の化合物が形成することができる、治療的に活性な非毒性の塩基塩型または酸塩型が挙げられる。
【００６３】
塩基として遊離型で発生する本発明の化合物の酸付加塩型は、無機酸、例えば、塩酸，臭化水素酸，硫酸、リン酸、硝酸など；または、有機酸、例えば、酢酸、ヒドロキシ酢酸、プロパン酸、乳酸、ピルビン酸，マロン酸、フマル酸、マレイン酸、シュウ酸、酒石酸、コハク酸、リンゴ酸、アスコルビン酸、安息香酸、タンニン酸、パモ酸  、クエン酸、メチルスルホン酸、  エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ギ酸など、のような適切な酸で遊離塩基を処理することによって得ることができる。（Ｈａｎｄｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓａｌｔｓ，Ｐ．Ｈｅｉｎｒｉｃｈ  ＳｔａｈｌとＣａｍｉｌｌｅ  Ｇ．Ｗｅｒｍｕｔｈ（Ｅｄｓ），Ｖｅｒｌａｇ  Ｈｅｌｖｅｔｉｃａ  Ｃｈｉｍｉｃａ  Ａｃｔａ‐Ｚｕｒｉｃｈ，２００２，３２９−３４５）。
【００６４】
酸性型で発生する本発明の化合物の塩基付加塩型は、無機塩基、例えば、水酸化ナトリウム、水酸化マグネシウム、水酸化カリウム、水酸化カルシウム、アンモニアなど；または、有機塩基、例えば、Ｌ−アルギニン、エタノールアミン、ベタイン、ベンザチン、モルフォリンなどのような適切な塩基で酸を処理することによって得ることができる。（Ｈａｎｄｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓａｌｔｓ，Ｐ．Ｈｅｉｎｒｉｃｈ  ＳｔａｈｌとＣａｍｉｌｌｅ  Ｇ．Ｗｅｒｍｕｔｈ（Ｅｄｓ），Ｖｅｒｌａｇ  Ｈｅｌｖｅｔｉｃａ  Ｃｈｉｍｉｃａ  Ａｃｔａ‐Ｚｕｒｉｃｈ，２００２，３２９−３４５）。
【００６５】
本発明の化合物およびそれらの塩は、本発明の範囲内に含まれる溶媒和物の形態であり得る。そのような溶媒和物としては、例えば水和物、アルコラートなどが挙げられる。
【００６６】
本発明のさらに別の実施形態では、例えば：結膜炎、角膜炎、眼瞼炎、涙嚢炎、麦粒腫、角膜潰瘍、前方眼瞼炎，後方眼瞼炎，マイボーム腺機能障害、乾性眼病（乾性角結膜炎）眼痛、眼術後の眼痛と炎症、細菌性結膜炎、前部ブドウ膜炎を患っている患者の眼の症状を治療する方法または予防する方法の提供がある。そのような方法は、例えば、本発明の少なくとも１の化合物、若しくはそれらの任意の組み合わせ、またはそれらの薬剤的に許容される塩、水和物、溶媒和物、結晶形態の治療的に有効な量を、それを必要とする対象に投与することによって達成し得る。
【００６７】
本発明は、結膜炎、角膜炎、眼瞼炎、涙嚢炎、麦粒腫、角膜潰瘍、前方眼瞼炎，後方眼瞼炎，マイボーム腺機能障害、乾性眼病（乾性角結膜炎）眼痛、眼手術後の眼痛と炎症、細菌性結膜炎、前部ブドウ膜炎の治療のための薬の調製に対して本発明の化合物、またはその薬剤的に許容される塩の使用に関心がある。
【００６８】
いずれの症状においても、投与される化合物の実際の量は、症状の重症度、患者の年齢および体重、患者の総合的な体調、症状の原因および投与経路などの関連状況を考慮して、医者によって決定される。
【００６９】
患者は、例えば錠剤、液体、カプセル、粉末などの任意の許容される形態で経口的に投与され、あるいは、特に、患者が吐き気に苦しむ場合は、他の経路が望ましく、または必要な場合がある。そのような他の経路は、経皮、腸管外、皮下、鼻腔内、挿入ステント経由、髄腔内、硝子体内、眼への局所、眼内部（ｂａｃｋ  ｔｏ  ｔｈｅ  ｅｙｅ）、筋肉内、静脈内および直腸内デリバリー方式を例外なく包含し得る。さらに、製剤を、一定期間にわたり活性化合物の放出を遅延させる、または治療の過程で一定時間に放出される薬物の量を綿密に調節するように設計してもよい。
【００７０】
発明の別の実施形態では、発明の少なくとも１の化合物を、その薬剤的に許容される担体に含めた医薬組成物の提供がある。
語句「薬剤的に許容される」は、担体、希釈剤または賦形剤が製剤の他の成分と相溶性がなくてはならず、またその受容者に有害であってはならないことを意味する。
【００７１】
本発明の医薬組成物を、固体、溶液、エマルション、分散、パッチ、ミセル、リポソームなどの形態で使用することが可能であり、ここでは、得られる組成物は、腸内または静脈投与に好適な有機若しくは無機の担体または賦形剤との混和物中に活性成分として１以上の本発明の化合物を含有する。発明化合物を、例えば、錠剤、ペレット、カプセル、坐剤、溶液、エマルション、懸濁液および使用に適した任意の他の形態に対して非毒性である通常の薬剤的に許容される担体と組み合わせてもよい。使用可能な担体としては、グルコース、ラクトース、アラビアゴム、ゼラチン、マンニトール、澱粉糊、三ケイ酸マグネシウム、タルク、コーンスターチ、ケラチン、コロイダルシリカ、ジャガイモ澱粉、尿素、中鎖脂肪酸、デキストラン、および固体、半固体または液体形態の製剤調製での使用に適した他の担体が挙げられる。助剤に加えて、安定剤、増粘剤や着色剤および香料を使用してもよい。発明化合物は、過程または病状に応じて所望の効果を生み出す十分な量で医薬組成物中に含まれる。
【００７２】
発明化合物を含有する医薬組成物は、例えば、錠剤、トローチ、トローチ剤、水性または油状懸濁剤、分散性粉末または顆粒、エマルション、ハードカプセルまたはソフトカプセル、シロップ剤、あるいはエリキシル剤として、経口的使用に適した形態であってもよい。経口的使用を意図した組成物は、医薬組成物の調製に関して当該技術分野において任意の公知の方法に従って調製されてもよく、および、そのような組成物は、薬剤的に洗練された嗜好性製剤を提供するためにショ糖、ラクトースまたはサッカリンなどの甘味剤、ハッカ、ウィンターグリーン油またはサクランボなどの香料剤、着色剤および保存剤からなる群から選択される１以上の剤を含んでもよい。非毒性の薬剤的に許容される賦形剤との混和物中に発明化合物を含む錠剤は公知の方法で調製されてもよい。使用される賦形剤は、例えば、（１）炭酸カルシウム、ラクトース、リン酸カルシウムまたはリン酸ナトリウムなどの不活性希釈剤；（２）コーンスターチ、ジャガイモ澱粉またはアルギン酸などの粒状化剤および崩壊剤；（３）トラガカントゴム、コーンスターチ、ゼラチンまたはアラビアゴムなどの結合剤、および（４）ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸またはタルクなどの潤滑剤であってもよい。錠剤は、消化管で崩壊および吸収を遅延させる公知の技術によって被覆されてもよく、それによって、長時間にわたって持続作用を提供する。例えば、モノステアリン酸グリセリンまたはジステアリン酸グリセリルなどの時間遅延材が用いられてもよい。
【００７３】
場合によっては、経口的使用のための製剤は硬ゼラチンカプセルの形態であってもよく、ここでは発明化合物は不活性固体希釈剤、例えば、炭酸カルシウム、リン酸カルシウムまたはカオリンと混合される。経口的使用のための製剤は、軟ゼラチンカプセルの形態であってもよく、ここでは発明化合物は、水または油媒体、例えば、落花生油、流動パラフィンまたはオリーブ油と混合される。
【００７４】
医薬組成物は滅菌注射可能浮遊液の形態であってもよい。前記浮遊液は、好適な分散剤または湿潤剤、および懸濁剤を用いて公知の方法に従って配合されてもよい。無菌の注射用製剤は、非毒性の非経口的に許容される希釈剤または溶媒の無菌注射用溶液または懸濁液、例えば、１，３−ブタンジオール溶液などであってもよい。無菌不揮発性油は、従来通りに溶媒または懸濁媒体として用いられてもよい。このために、任意の刺激の少ない不揮発性油を、合成モノまたはジグリセリド、脂肪酸（オレイン酸を含む）、胡麻油、ヤシ油、落花生油、綿実油などの天然植物油、あるいはオレイン酸エチルなどの合成脂肪ビヒクルを含めて用いてもよい。緩衝剤、防腐剤、抗酸化剤などを必要に応じて組み込み得る。
【００７５】
発明の化合物を、薬物の直腸内投与のために坐薬の形態で投与してもよい。これらの組成物を、好適な非刺激性賦形剤、例えばカカオ脂，ポリエチレングリコールの合成グリセリドエステルと混合することによって調製してもよく、混合物は常温で固体だが直腸内腔で液化および／または溶解して薬物を放出する。
【００７６】
発明の化合物は、局所的使用に適した形態、例えば、油状懸濁剤、水性液体または非水系液体の溶液または懸濁液、あるいは水中油型または油中水型液体エマルションで医薬組成物として投与されてもよい。
【００７７】
医薬組成物を、本発明に従った治療的に有効な量の少なくとも１の化合物、またはそれらの薬剤的に許容される塩を、従来型の眼科的に許容される医薬賦形剤と組み合わせることによって、および、点眼使用に適した投与量単位の調製によって調製してもよい。治療的に有効な量は、典型的に液体製剤で約０．００１〜約５．０％（ｗ／ｖ）、好ましくは約０．００１〜約２．０％（ｗ／ｖ）である。
【００７８】
眼に投与する場合は、好ましくは溶液を、主要ビヒクルとして生理的食塩水を使用して調製する。そのような点眼薬のｐＨは、好ましくは適切な緩衝液系によって４．５〜８．０に維持する必要があり、中性ｐＨは好ましいが、重要ではない。製剤は、従来の薬剤的に許容される防腐剤、安定剤および界面活性剤を含有してもよい。
【００７９】
本発明の医薬組成物に使用してもよい好ましい防腐剤として、塩化ベンザルコニウム，クロロブタノール、チメロサール、酢酸フェニル水銀および硝酸フェニル水銀を挙げることができるが、これらに限定されるものではない。
【００８０】
好ましい界面活性剤は、例えばＴｗｅｅｎ  ８０である。同様に、種々の好ましいビヒクルを本発明の点眼薬に使用してもよい。これらのビヒクルとして、ポリビニルアルコール、ポビドン、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポロキサマ（ｐｏｌｏｘａｍｅｒ）、カルボキシメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロースシクロデキストリンおよび精製水を挙げることができるが，これらに限定されるものではない。
【００８１】
等張化剤（ｔｏｎｉｃｉｔｙ  ａｄｊｕｓｔｏｒ）を必要に応じてまた、便宜的に加えてもよい。等張化剤として、塩、特に塩化ナトリウム、塩化カリウム、マンニトールおよびグリセリン、または任意の他の好適な眼科的に許容される等張化剤を挙げることができるが、これらに限定されるものではない。
【００８２】
得られる製剤が眼科的に許容される限り、ｐＨ調整のための種々の緩衝剤および手段を使用してもよい。したがって、緩衝剤としては、酢酸緩衝液、クエン酸緩衝液、リン酸緩衝液およびホウ酸塩緩衝液が挙げられる。酸または塩基を、必要に応じてこれらの製剤のｐＨの調整に使用してもよい。
【００８３】
同じように、本発明で使用のための眼科的に許容される抗酸化剤として、メタ重亜硫酸ナトリウム，チオ硫酸ナトリウム、  アセチルシステイン、ブチルヒドロキシアニソールおよびブチルオキシトルエンを挙げることができるが、これらに限定されるものではない。
【００８４】
眼科用薬剤に包含されてもよい他の賦形剤成分はキレート化剤である。好ましいキレート化剤はエデト酸２ナトリウムであるが、他のキレート化剤もそれの代わりに、または、それとともに使用されてよい。
【００８５】
成分は、通常以下の量で使用される。：
2016510754.tif 000043
本発明の活性化合物の実際の投与量は具体的な化合物および治療対象の症状によって異なり；適切な投与量の選択は当業者の知識の範囲内で十分である。
【００８６】
本発明の眼の製剤は、眼に投与し易くするために計量投与に適した形態で、例えば点滴器を備えた容器に便利に包装されてもよい。点滴投与に適した容器は通常、好適な不活性の非毒性塑性材料で製造され、一般に約０．５〜約１５ｍｌの溶液を収容する。１パッケージは１以上の単位投与量を含んでもよい。特に、防腐剤を含まない溶液は、典型的な単位投与量が１〜約８液滴、好ましくは１〜約３液滴である場合に、しばしば、最大約１０、好ましくは最大約５単位投与量を含む再封不可能な容器で調合される。１単位の用量は、通常約２０−３５μＬである。
【００８７】
個々の対象は症状の重症度に広い変化を提示するため、また各々の薬物が特有の治療的特性を持つため、各々の対象に用いられる正確な投与方式および投与量は開業医の裁量に任せられる。
【００８８】
本明細書で記載した化合物および医薬組成物は、結膜炎、角膜炎、眼瞼炎、涙嚢炎、麦粒腫、角膜潰瘍、前方眼瞼炎，後方眼瞼炎，マイボーム腺機能障害、乾性眼病（乾性角結膜炎）眼痛、眼手術後の眼痛と炎症、細菌性結膜炎、前部ブドウ膜炎、術後炎症，眼瞼および眼球結膜、角膜および眼球前眼部の炎症症状、例えばアレルギー結膜炎、眼性酒さ、ドライアイ、眼瞼炎  、マイボーム腺機能障害、点状表層角膜炎、帯状疱疹角膜炎、虹彩炎  、毛様体炎、選択した感染性結膜炎、化学的放射線由来の角膜損傷、または熱傷、異物の侵入，アレルギーおよびそれらの組み合わせのような、疾患の治療および／または症状の緩和を目的に、ヒトを含む哺乳類における薬として有用である。
【００８９】
したがって、本発明のさらなる実施形態において、結膜炎、角膜炎、眼瞼炎、涙嚢炎、麦粒腫、角膜潰瘍、前方眼瞼炎，後方眼瞼炎，マイボーム腺機能障害、乾性眼病（乾性角結膜炎）眼痛、眼手術後の眼痛と炎症、細菌性結膜炎、前部ブドウ膜炎、術後炎症，眼瞼および眼球結膜、角膜および眼球前眼部の炎症症状、例えばアレルギー結膜炎、眼性酒さ、ドライアイ、眼瞼炎  、マイボーム腺機能障害、点状表層角膜炎、帯状疱疹角膜炎、虹彩炎  、毛様体炎、選択した感染性結膜炎、化学的放射線由来の角膜損傷、または、熱傷、異物の侵入，アレルギーおよびそれらの組み合わせの治療方法の提供がある。
【００９０】
そのような方法は、例えば、治療的に有効な量の少なくとも１の発明化合物を含有する医薬組成物を、それを必要とする対象へ投与することによって遂行され得る。本明細書で使用される用語「治療的に有効な量」は、研究者、獣医、医師または他の臨床医によって探求されつつある、それを必要とする対象の生物学的または医学的応答を引き出せる医薬組成物の量を意味する。いくつかの実施形態では、それを必要とする対象は哺乳動物である。いくつかの実施形態では哺乳動物はヒトである。
【００９１】
上述の一般的な説明と、以下の詳細な説明は共に例示であり、説明だけを目的としており、クレームに記載した本発明の範囲を限定するものではないことを理解されたい。本明細書で使用される時の単数の使用は、特に断りがない限り、複数を含む。以下の略語は、一般的なスキームおよび例で使用される。：
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【００９２】
一般的な合成
スキーム１Ａにおいて、ハイブリッド類似体の合成をステロイドで開始した。リンカーとのＥＤＣＩカップリングはステロイドリンカーエステルを与え、ステロイドリンカーエステルを炭酸セシウムでセシウム塩に変換した。該塩をＷＯ２００８／０６９８２４  Ａ２によって調製したヨウ化ＣｙＡと反応させて、所望のハイブリッド化合物を得た。各々の変換に対する各々の矢印上の簡単な説明は、説明だけを目的に記載しており、各々の個別のステップのシーケンスに対する制限とみなさるべきではない。
【００９３】
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一般的なスキーム１Ｂにおいて発明に従った別のハイブリッド化合物を調製した。このハイブリッド化合物はリンカーのポリエチレン／ケト型を持つ。
【００９４】
スキーム１Ｂ
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【００９５】
いくつかの発明の化合物は１以上の不斉中心を含んでもよく、例えば、化合物がジアステレオマー型のみならずエナンチオマー型で存在する可能性があることは当業者には容易に明らかであろう。他に断りがない限り、本発明の範囲はすべてのエナンチオマー、ジアステレオマーおよびラセミ混合物を包含する。いくつかの発明の化合物は薬剤的に許容される酸または塩基で塩を形成する可能性があり、本明細書に記載した化合物のそのような薬剤的に許容される塩も発明の範囲内にある。
【００９６】
本発明は、すべての薬剤的に許容される同位体濃縮化合物を包含する。発明の任意の化合物は、水素1Ｈ（またはＨ）の代わりに重水素2Ｈ（またはＤ）、あるいは12Ｃの代わりに13Ｃ濃縮材料の使用など、天然同位体比率より濃縮された、または異なる１以上の同位体原子を含んでもよい。同様な置換はＮ，ＯおよびＳについても利用し得る。同位体の使用は、発明の治療的態様のみならず分析的態様においても援用し得る。例えば、重水素の使用は、発明の化合物の代謝（速度）を変えて生体内半減期を増やす可能性がある。同位体濃縮試薬を使用して、これらの化合物を記載した調製に従って調製することができる。
【００９７】
以下の例は、単に例示を目的としたものであり、および、いかなる方法でも発明を限定して解釈されるものではない。当業者は、以下の例の変形および変更は発明の精神または範囲を超えることなく実施できることを理解するであろう。
【００９８】
当業者に明らかなように、個々の異性体型を、従来の方法によって混合物を分離することで得られる。例えば、ジアステレオマー異性体の場合はクロマトグラフ分離を用いてもよい。
【００９９】
化合物名は、ＡＣＤＬａｂｓ  バージョン１２．５またはＣｈｅｍＢｉｏＤｒａｗ  Ｕｌｔｒａ  バージョン１２．０．２によって発生させた。
【０１００】
一般に、化合物の特性化は以下の方法に従って遂行される。陽子核磁気共鳴（1Ｈ  ＮＭＲ）および炭素核磁気共鳴（13ＣＮＭＲ）スペクトルを重水素化溶媒中、Ｖａｒｉａｎ  ３００または６００  ＭＨｚ分光器上で記録した。化学シフトは内部標準（０．００ｐｐｍ）のテトラメチルシラン（ＴＭＳ）と比較し、百万分率（ｐｐｍ）でδ（デルタ）値として報告した。また、多重度は、ｓ、シングレット（ｓｉｎｇｌｅｔ）；ｄ、ダブレット（ｄｏｕｂｌｅｔ）；ｔ、トリプレット（ｔｒｉｐｌｅｔ）；ｑ、クアルテット（ｑｕａｒｔｅｔ）；ｍ、マルチプレット（ｍｕｌｔｉｐｌｅｔ）；ｂｒ、ブロード（ｂｒｏａｄ）で報告した。データは、以下のフォーマット：化学シフト（多重度、結合定数（ｓ）Ｊはヘルツ、積分強度）で報告した。質量分析データはＳｈｉｍａｄｚｕ  ＬＣＭＳ‐ＩＴ‐ＴＯＦ機器で測定した。
【０１０１】
シクロスポリンＡ分子は、いずれの構造：
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でも示され得る。
【０１０２】
ハイブリッド化合物の形成は、下記に示したスキームで特定したＣＨ2基のプロトンの化学シフトを比較して1Ｈ‐ＮＭＲでチェックした。出発物質は「Ｈa」、「Ｈb」、「ＣＨ2c」で特定し、新たに形成されたハイブリット分子上の対応プロトンは「Ｈa*」、「Ｈb*」、「ＣＨ2c*」または「ｃ*」で特定し、「*」はハイブリッド化合物を示す。出願人は、利用可能な場合は、これらのプロトンの位置およびプロドラッグ部分の反応部位を矢印で示した。各々のスキームは新たなハイブリッド薬物の形成を示す。各々の表は、掲載してある場合は新たなハイブリッド薬物、リンカー番号およびプロドラッグ番号の結果を記載する。リンカー番号およびプロドラッグ部分の番号は、それぞれ表１および２に記載されている。
【実施例】
【０１０３】
発明の化合物の実施例
プレドニソロンは１分子のシクロスポリンＡと反応し、スキーム２で示した以下のハイブリッド化合物を形成し、結果を表４に記載した。
2016510754.tif 000048
【０１０４】
表４
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2016510754.tif 000058
【０１０５】
ベタメタゾンは１分子のシクロスポリンＡと反応し、スキーム３で示した以下のハイブリッド化合物を形成し、結果を表５に記載した。
2016510754.tif 000059
【０１０６】
表５
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2016510754.tif 000061
【０１０７】
デキサメタゾンはシクロスポリンＡと反応し、スキーム４で示した以下のハイブリッド化合物を形成し、結果を表６に記載した。
2016510754.tif 000062
【０１０８】
表６
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【０１０９】
ヒト組換えカルボキシルエステラーゼ中の生体外（ｉｎ  ｖｉｔｒｏ）代謝安定性
ヒト組換えカルボキシルエステラーゼを商用ベンダー（ＢＤ  ＧｅｎｔｅｓｔTM，Ｂｅｄｆｏｒｄ，Ｍａｓｓａｃｈｕｓｅｔｔｅｓ）から購入した。全ての代謝安定性実験を９６  ウェルプレートフォーマットで三重に実施した。最終的な培養混合物は、最終容量が０．５ｍＬの０．１Ｍ  リン酸カリウム緩衝液（ｐＨ＝６．０）中に１μＭの試験化合物、および０．１ｍｇ／ｍＬのヒト組換えカルボキシルエステラーゼの混合物を含んだ。培養液中の最終的な溶媒パーセンテージを１．０％未満として酵素活性の阻害を回避した。３７℃で前保温した後に被験物を加えて反応を開始した、指定した時点（典型的には、代謝産物の線形範囲を捕えるために１２０分）で、洗浄したピペットチップを使って０．０５ｍＬの分割量を培養混合物から取出し、直ぐに有機溶媒を投入して任意のエステラーゼ活性を停止させた。代謝産物に対する加水分解は、エステラーゼ活性に起因するものであって化学的不安定性に起因するものではないことが確認された。
試料を、質量分析（ＬＣ‐ＭＳ／ＭＳ）による検出を付帯した液体クロマトグラフィーによって分析し、ハイブリッド化合物の代謝から生じた代謝産物濃度を決定した。内部標準を使用して、試料処理  、クロマトグラフィー溶出、質量分析計応答およびマトリックス成分によるイオン化抑制に由来する変動を補償した。
結果
表７は、ヒト組換えカルボキシルエステラーゼにおける代謝産物形成速度を示す。
表７
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【０１１０】
データは、単一ハイブリッド化合物であるシクロスポリンＡおよびステロイド（例えば、デキサメタゾン、プレドニソロン）の結合がヒト組換えカルボキシルエステラーゼ中でそれぞれ個別のシクロスポリンＡとステロイド剤へ酵素的に加水分解されたことを示す。
【国際調査報告】
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