(57)【要約】  本発明は、以下に示す式Ｉ〜ＩＤのベンゾモルファン類似体化合物（式中、Ｒ１、Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、Ｒ３およびＲ４は、本明細書で定義された通りである）を対象とする。本発明の化合物は、疼痛、便秘ならびにオピオイドおよびＯＲＬ−１受容体の活性により調節される他の状態を治療するために有用である。
2016510336.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉ’の化合物：
【化３２】
2016510336.tif 000040
（式中、
Ｒ１は、−（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキル、−（Ｃ２〜Ｃ１２）アルケニル、−（Ｃ２〜Ｃ１２）アルキニル、−（Ｃ３〜Ｃ１２）シクロアルキル、（Ｃ３〜Ｃ１２）シクロアルキル−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−、−（Ｃ３〜Ｃ１２）シクロアルケニル、（Ｃ３〜Ｃ１２）シクロアルケニル−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−、−（６から１４員の）アリール、（（６から１４員の）アリール）−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−、ジフェニル（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−、−（ＯＣＨ２ＣＨ２）ｓ−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｓ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−（Ｃ１〜Ｃ１０）アルコキシ、−Ｃ（ハロ）３、−ＣＨ（ハロ）２、−ＣＨ２（ハロ）、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ５、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｒ６）２および−（ＣＨ２）ｎ−Ｎ（Ｒ６）２からなる群から選択され、これらのうちのそれぞれは、１、２、または３つの独立して選択されるＲ９基で場合によって置換されており、
Ｒ２ａは、水素であるか、またはＯＨ、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルおよびヒドロキシ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−からなる群から選択され、
Ｒ２ｂは、
ａ）−（６から１４員の）アリールもしくは−（３から１２員の）複素環（これらのうちのそれぞれは、１、２、または３つの独立して選択されるＲ３０基で場合によって置換されている）、および
ｂ）−Ｚ−Ｇ−Ｒ１０
からなる群から選択されるか、
またはＲ２ａおよびＲ２ｂは一緒になって、＝Ｏを形成し、
Ｒ３は、
ａ）−（６から１４員の）アリールまたは−（３から１２員の）複素環（これらのうちのそれぞれは、１、２、または３つの独立して選択されるＲ３０基で場合によって置換されている）、および
ｂ）−Ｚ−Ｇ−Ｒ１０
からなる群から選択され、
各Ｚは、独立して存在しないか、または１もしくは２つの−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルで場合によって置換されている−（ＣＨ２）ｍ−であり、
各Ｇは、独立して、
ａ）結合、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキレン、および−（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニレン、
ｂ）Ｏ、−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）、および＝ＣＨ、
ｃ）ＮＲ８、＝Ｎ−Ｏ、および＝Ｎ−ＮＨ、ならびに
ｄ）Ｓ、ＳＯ、およびＳＯ２
からなる群から選択され、
各Ｒ１０は、独立して、
ａ）水素、−（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキル、−（Ｃ２〜Ｃ１２）アルケニル、−ＣＨ（＝Ｏ）、−Ｃ（＝Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）−（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニル、−Ｃ（＝Ｏ）−（６から１４員の）アリール、−Ｃ（＝Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−（６から１４員の）アリール、−（Ｃ２〜Ｃ１２）アルキニル、−（Ｃ１〜Ｃ１０）アルコキシ、−（ＯＣＨ２ＣＨ２）ｓ−Ｏ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｓ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−（Ｃ３〜Ｃ１２）シクロアルキル、（（Ｃ３〜Ｃ１２）シクロアルキル）−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−、−（Ｃ４〜Ｃ１２）シクロアルケニル、（（Ｃ４〜Ｃ１２）シクロアルケニル）−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−、−（Ｃ６〜Ｃ１４）ビシクロアルキル、（（Ｃ６〜Ｃ１４）ビシクロアルキル）−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−、−（Ｃ８〜Ｃ２０）トリシクロアルキル、（（Ｃ８〜Ｃ２０）トリシクロアルキル）−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−、−（Ｃ７〜Ｃ１４）ビシクロアルケニル、（（Ｃ７〜Ｃ１４）ビシクロアルケニル）−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−、−（Ｃ８〜Ｃ２０）トリシクロアルケニル、（（Ｃ８〜Ｃ２０）トリシクロアルケニル）−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−、−（６から１４員の）アリール、（（６から１４員の）アリール）−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−、−（７から１２員の）二環式環系、（（７から１２員の）二環式環系）−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−、−（７から１２員の）二環性アリール、（（７から１２員の）二環性アリール）−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−、−（５から１２員の）ヘテロアリール、（（５から１２員の）ヘテロアリール）−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−、−（３から１２員の）複素環、（（３から１２員の）複素環）−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−、−（７から１２員の）ビシクロ複素環、および（（７から１２員の）ビシクロ複素環）−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−、これらのうちのそれぞれは、１、２、または３つのＲ４０基で場合によって置換されている）、および
ｂ）−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ＣＮ、−ＮＲ５Ｒ６、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−ＮＲ５Ｒ６、−ＣＯＮＲ５Ｒ６、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−ＣＯＮＲ５Ｒ６、−ＣＯＯＲ７、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−ＣＯＯＲ７、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ−ＣＯＯＲ７、−Ｃ（＝Ｏ）−（ＣＨ２）ｎ−ＣＯＯＲ７、および−ＣＯ−（ＣＨ２）ｎ−ＣＯＮＲ５Ｒ６（これらのうちのそれぞれは、１、２、または３つのＲ４１基で場合によって置換されている）
からなる群から選択され、
各Ｒ４０は、独立して、ＯＨ、（＝Ｏ）、ハロ、−Ｃ（ハロ）３、−ＣＨ（ハロ）２、−ＣＨ２（ハロ）、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ハロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−、−（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニル、−（Ｃ２〜Ｃ６）アルキニル、ヒドロキシ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−、ジヒドロキシ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、（（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ）ＣＯ（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ−、フェニル、ベンジル、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−Ｒ１４、−ＣＮ、−ＳＨ、−ＯＲ１１、−ＣＯＮＲ５Ｒ６、−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）−ＣＯＮＲ５Ｒ６、−ＣＯＯＲ７、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−ＣＯＯＲ７、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ−ＣＯＯＲ７、−（ＯＣＨ２ＣＨ２）ｓ−Ｏ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｓ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル）スルホニル、（（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル）スルホニル（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−、−ＮＨ−ＳＯ２（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ＮＨ２−ＳＯ２（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−、−Ｎ（ＳＯ２（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル）２、−Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ２、−ＮＨ−ＣＯ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−ＮＨ−ＣＯ−ＮＨ２、−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−（６から１４員の）アリール、−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−（６から１４員の）アリール、−ＮＨ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−ＣＯＯＲ７、−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−ＣＯＯＲ７、−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−ＣＨ（ＮＨ２）−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−ＣＯＯＲ７、−（Ｃ３〜Ｃ１２）シクロアルキル、（（Ｃ３〜Ｃ１２）シクロアルキル）−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−、−（６から１４員の）アリール、−（６から１４員の）アリールオキシ、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ−ＣＯＮＲ５Ｒ６、−ＮＨ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−ＣＯＮＲ５Ｒ６、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−ＣＯＯＲ７、（（６から１４員の）アリール）−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−、−（５から１２員の）ヘテロアリール、（（５から１２員の）ヘテロアリール）−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−、−（３から１２員の）複素環、（（３から１２員の）複素環）−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−、−（７から１２員の）ビシクロ複素環、および（（７から１２員の）ビシクロ複素環）−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−からなる群から選択され、
各Ｒ４１は、独立して、−ＯＨ、（＝Ｏ）、ハロ、−Ｃ（ハロ）３、−ＣＨ（ハロ）２、−ＣＨ２（ハロ）、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ハロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−、−（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニル、−（Ｃ２〜Ｃ６）アルキニル、ヒドロキシ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−、ジヒドロキシ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、（（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ）ＣＯ（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ−、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−Ｒ１４、−ＣＯＮＲ５ａＲ６ａ、−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル−ＣＯＮＲ５ａＲ６ａ  ａ、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−ＣＯＯＲ７、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ−ＣＯＯＲ７、−（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｓ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル）スルホニル、（（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル）スルホニル（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−、−Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ２、フェニル、ベンジル、−（Ｃ３〜Ｃ１２）シクロアルキル、（（Ｃ３〜Ｃ１２）シクロアルキル）−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−、−（６から１４員の）アリール、−（６から１４員の）アリールオキシ、（（６から１４員の）アリール）−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−、−（５から１２員の）ヘテロアリール、（（５から１２員の）ヘテロアリール）−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−、−（３から１２員の）複素環、（（３から１２員の）複素環）−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−、−（７から１２員の）ビシクロ複素環、および（（７から１２員の）ビシクロ複素環）−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−からなる群から選択されるが、ただし、
ａ）Ｒ２ａが水素またはＯＨである場合、Ｒ２ｂおよびＲ３は、水素、−（Ｃ１〜Ｃ５２）アルキル、−（Ｃ２〜Ｃ５４）アルケニル、または−（Ｃ２〜Ｃ５４）アルキニル（これらのうちのそれぞれは非置換である）ではなく、
Ｒ２ｂが水素を形成する場合、Ｒ２ａは（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルではない、または
ｂ）Ｒ２ｂがＺ−Ｇ−Ｒ１０であり、Ｒ２ｂのＧが＝Ｎ−Ｏ、＝Ｎ−ＮＨ、もしくは＝ＣＨであり、Ｒ２ｂのＺが存在しない場合、Ｒ２ａは存在しない、または
ｃ）Ｒ３がＺ−Ｇ−Ｒ１０であり、Ｒ３のＧが＝Ｎ−Ｏ、＝Ｎ−ＮＨ、もしくは＝ＣＨである場合、Ｒ３のＺは存在しないことはできない、または
ｄ）Ｒ２ａが水素または非置換の−（Ｃ１〜Ｃ３）アルキルである場合、Ｒ３は非置換の−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−（Ｃ３〜Ｃ７）アルケニルもしくは−（Ｃ２〜Ｃ５４）アルキニルではない、または
ｅ）Ｒ４がメトキシであり、Ｒ１がメチルであり、Ｒ３がメチルである場合、Ｒ２ａおよびＲ２ｂは、一緒になって＝Ｏを形成することができない、または
ｆ）Ｒ４が水素であり、Ｒ１がメチルであり、Ｒ３がメチルである場合、
（ｉ）Ｒ２ａおよびＲ２ｂは、一緒になって、＝Ｏもしくは＝Ｎ−ＯＨを形成できない、または
（ｉｉ）ＧはＮＲ８ではない、または
ｇ）Ｒ３が非置換の−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルとして選択され、Ｒ２ａが−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルもしくはヒドロキシ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルであり、Ｒ２ｂが水素、−（Ｃ１〜Ｃ５２）アルキル、ヒドロキシル、アミノもしくはアルコキシを形成する場合、Ｒ４は−ＣＯＯＨ、−ＣＨ２ＯＨ、−ＣＯＮＨ２ではない、または
ｈ）Ｒ３がメチルもしくはエチルであり、Ｒ４が−ＯＨであり、Ｒ１が、シクロプロピル、フェニルもしくはアルケニルで場合によって置換されている−（Ｃ１〜Ｃ３）アルキルである場合、または、
（ｉ）Ｒ２ａが水素である場合、Ｒ２ｂは−（Ｃ１〜Ｃ３）アルキルではない、または
（ｉｉ）Ｒ２ａが−（Ｃ１〜Ｃ３）アルキルである場合、Ｒ２ｂは水素、−（ＣＨ２）２−Ｃ（＝Ｏ）−（ＣＨ２）２−シクロペンチルもしくは−ＣＨ３を形成せず、
Ｒ４は、
ａ）−Ｈ、−ＯＨ、ハロ、−Ｃ（ハロ）３、−ＣＨ（ハロ）２、−ＣＨ２（ハロ）、−ＣＯＯＨ、または−ＣＯＮＨ２、ならびに
ｂ）−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニル、−（Ｃ２〜Ｃ６）アルキニル、−（ＣＨ２）ｎ−Ｏ−（ＣＨ２）ｎ−ＣＨ３、および−（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ（これらのうちのそれぞれは、１、２、または３つの独立して選択されるＲ９基で場合によって置換されている）
からなる群から選択され、
Ｒ５およびＲ６は、それぞれ独立して、
ａ）水素、−ＯＨ、ハロ、−Ｃ（ハロ）３、−ＣＨ（ハロ）２、および−ＣＨ２（ハロ）、
ｂ）−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニル、−（Ｃ２〜Ｃ６）アルキニル、−（ＣＨ２）ｎ−Ｏ−（ＣＨ２）ｎ−ＣＨ３、および−（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ（これらのうちのそれぞれは、−ＯＨ、ハロ、−（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキル、−（Ｃ２〜Ｃ１２）アルケニル、−（Ｃ２〜Ｃ１２）アルキニル、−（Ｃ１〜Ｃ１０）アルコキシ、−（Ｃ３〜Ｃ１２）シクロアルキル、−ＣＨＯ、−ＣＯＯＨ、−Ｃ（ハロ）３、−ＣＨ（ハロ）２、−ＣＨ２（ハロ）、−（ＣＨ２）ｎ−Ｏ−（ＣＨ２）ｎ−ＣＨ３、フェニル、および−ＣＯＮＲ５ａＲ６ａから独立して選択される１、２、または３つの置換基で場合によって置換されている）、
ｃ）−（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキル、（（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキル）−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−、−ＣＯＯＲ７、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−ＣＯＯＲ７、−ＣＯＮＨ２、および（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−ＣＯＮＨ−、
ｄ）１、２、もしくは３つの独立して選択されるＲ３０基で場合によって置換されている−（６から１４員の）アリール
からなる群から選択されるか、または
ｅ）Ｒ５およびＲ６は、これらが結合している窒素原子と一緒になって、１、２、もしくは３つの独立して選択されるＲ３０基で場合によって置換されている（４から８員の）複素環を形成し、
Ｒ５ａおよびＲ６ａは、それぞれ独立して、
ａ）水素、−ＯＨ、ハロ、−Ｃ（ハロ）３、−ＣＨ（ハロ）２、および−ＣＨ２（ハロ）、
ｂ）−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニル、−（Ｃ２〜Ｃ６）アルキニル、−（ＣＨ２）ｎ−Ｏ−（ＣＨ２）ｎ−ＣＨ３、および−（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ（これらのうちのそれぞれは、−ＯＨ、ハロ、−（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキル、−（Ｃ２〜Ｃ１２）アルケニル、−（Ｃ２〜Ｃ１２）アルキニル、−（Ｃ１〜Ｃ１０）アルコキシ、−（Ｃ３〜Ｃ１２）シクロアルキル、−ＣＨＯ、−ＣＯＯＨ、−Ｃ（ハロ）３、−ＣＨ（ハロ）２、ＣＨ２（ハロ）、−（ＣＨ２）ｎ−Ｏ−（ＣＨ２）ｎ−ＣＨ３、およびフェニルから独立して選択される１、２、または３つの置換基で場合によって置換されている）、
ｃ）−（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキル、（（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキル）−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−、−ＣＯＯＲ７、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−ＣＯＯＲ７、−ＣＯＮＨ２、および（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−ＣＯＮＨ−、
ｄ）１、２、もしくは３つの独立して選択されるＲ３０基で場合によって置換されている−（６から１４員の）アリール
からなる群から選択されるか、または
ｅ）Ｒ５ａおよびＲ６ａは、これらが結合している窒素原子と一緒になって、１、２、もしくは３つの独立して選択されるＲ３０基で場合によって置換されている（４から８員の）複素環を形成し、
各Ｒ７は、独立して、水素、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニル、−（Ｃ２〜Ｃ６）アルキニル、−（Ｃ３〜Ｃ１２）シクロアルキル、−（Ｃ４〜Ｃ１２）シクロアルケニル、（（Ｃ３〜Ｃ１２）シクロアルキル）−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−、および（（Ｃ４〜Ｃ１２）シクロアルケニル）−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−からなる群から選択され、
各Ｒ８は、独立して、Ｈ、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニル、−（Ｃ２〜Ｃ６）アルキニル、−（Ｃ１〜Ｃ１０）アルコキシ、−（Ｃ３〜Ｃ１２）シクロアルキル、−（Ｃ３〜Ｃ１２）シクロアルケニル、（（Ｃ３〜Ｃ１２）シクロアルキル）−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−、（（Ｃ３〜Ｃ１２）シクロアルケニル）−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−、−Ｃ（＝Ｏ）（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルおよびＳＯ２（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルからなる群から選択され、
各Ｒ９は、独立して、−ＯＨ、ハロ、−（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキル、−（Ｃ２〜Ｃ１２）アルケニル、−（Ｃ２〜Ｃ１２）アルキニル、−（Ｃ１〜Ｃ１０）アルコキシ、−（Ｃ３〜Ｃ１２）シクロアルキル、−ＣＨＯ、−ＣＯＯＨ、−Ｃ（ハロ）３、−ＣＨ（ハロ）２、−ＣＨ２（ハロ）、−（ＣＨ２）ｎ−Ｏ−（ＣＨ２）ｎ−ＣＨ３、フェニル、および−ＣＯＮＲ５ａＲ６ａからなる群から選択され、
各Ｒ１１は、独立して、−Ｃ（ハロ）３、−ＣＨ（ハロ）２、−ＣＨ２（ハロ）、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニル、−（Ｃ２〜Ｃ６）アルキニル、−（ＣＨ２）ｎ−Ｏ−（ＣＨ２）ｎ−ＣＨ３、−（６から１４員の）アリール、（（６から１４員の）アリール）−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−、−（５から１２員の）ヘテロアリール、および（（５から１２員の）ヘテロアリール）−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−からなる群から選択され、これらのうちのそれぞれは、１、２、または３つの独立して選択されるＲ９基で場合によって置換されており、
各Ｒ１４は、独立して、−ＣＯＯＲ７、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−ＣＯＯＲ７、−Ｃ（＝Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−ＣＯＯＲ７、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−Ｃ（＝Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−ＣＯＯＲ７、−ＣＯＮＲ５ａＲ６ａ、および−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−ＣＯＮＲ５ａＲ６ａからなる群から選択され、
各Ｒ３０は、独立して、−ＣＯＯＲ７、−ＣＯＮＲ５ａＲ６ａ、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ＣＮ、−（３から１２員の）ヘテロアリール、（（３から１２員の）ヘテロアリール）−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−、ＮＨ２、ハロ、および（（６から１４員の）アリール）−（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ−から選択され、
ｍは、１、２、３、４、５、または６の整数であり、
ｎは、０、１、２、３、４、５、または６の整数であり、
ｓは、１、２、３、４、５、または６の整数である）
または薬学的に許容されるその塩もしくは溶媒和物。
【請求項２】
ａ）Ｒ２ａが水素またはＯＨである場合、Ｒ２ｂおよびＲ３は、Ｈ、アルキル、アルケニル、もしくはアルキニル（これらのうちのそれぞれは非置換である）ではなく、
Ｒ２ｂが水素を形成する場合、Ｒ２ａは（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルではない、または
ｂ）Ｒ２ａが水素もしくは非置換の（Ｃ１〜Ｃ３）アルキルである場合、Ｒ３は、非置換のアルキル、アルケニルもしくはアルキニルではない、または
ｃ）Ｒ３が非置換の（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルとして選択され、Ｒ２ａが（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルもしくはヒドロキシ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルであり、Ｒ２ｂが水素、アルキル、ヒドロキシル、アミノもしくはアルコキシを形成する場合、Ｒ４は−ＣＯＯＨ、ＣＨ２ＯＨ、ＣＯＮＨ２ではないことを条件とする、請求項１に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩もしくは溶媒和物。
【請求項３】
式ＩＡ’：
【化３３】
2016510336.tif 000041
を有する、請求項１または２に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩もしくは溶媒和物。
【請求項４】
式ＩＢ’：
【化３４】
2016510336.tif 000042
を有する、請求項１または２に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩もしくは溶媒和物。
【請求項５】
式ＩＣ’：
【化３５】
2016510336.tif 000043
を有する、請求項１または２に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩もしくは溶媒和物。
【請求項６】
式ＩＤ’：
【化３６】
2016510336.tif 000044
を有する、請求項１または２に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩もしくは溶媒和物。
【請求項７】
Ｒ１が、−（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキル、−（Ｃ２〜Ｃ１２）アルケニル、−（Ｃ２〜Ｃ１２）アルキニル、−（Ｃ３〜Ｃ１２）シクロアルキル、（Ｃ３〜Ｃ１２）シクロアルキル−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−、−（Ｃ３〜Ｃ１２）シクロアルケニル、（Ｃ３〜Ｃ１２）シクロアルケニル−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−、−（６から１４員の）アリール、（（６から１４員の）アリール）−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−、ジフェニル（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−、−（ＯＣＨ２ＣＨ２）ｓ−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｓ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−（Ｃ１〜Ｃ１０）アルコキシ、−Ｃ（ハロ）３、−ＣＨ（ハロ）２、−ＣＨ２（ハロ）、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｒ６）２および−（ＣＨ２）ｎ−Ｎ（Ｒ６）２からなる群から選択され、これらのうちのそれぞれが、１、２、または３つの独立して選択されるＲ９基で場合によって置換されている、請求項１から６のいずれか一項に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩もしくは溶媒和物。
【請求項８】
Ｒ１が−（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキルである、請求項１から７のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項９】
Ｒ１がメチルである、請求項１から８のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１０】
Ｒ１がエチルである、請求項１から８のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１１】
Ｒ１が−（Ｃ３〜Ｃ１２）シクロアルキルである、請求項１から７のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１２】
Ｒ１が（（Ｃ３〜Ｃ１２）シクロアルキル）−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−である、請求項１から７のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１３】
Ｒ１がシクロプロピルメチルである、請求項１から６および１２のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１４】
Ｒ４がＯＨである、請求項１から１３のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１５】
Ｒ４が−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルである、請求項１から１３のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１６】
Ｒ４がメチルである、請求項１から１３および１５のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１７】
Ｒ４がエチルである、請求項１から１３および１５のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１８】
Ｒ４が−（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシである、請求項１から１３のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１９】
Ｒ４がメトキシである、請求項１から１３および１８のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項２０】
Ｒ４がエトキシである、請求項１から１３および１８のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項２１】
Ｒ４がハロである、請求項１から１３のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項２２】
Ｒ４がＦである、請求項１から１３および２１のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項２３】
Ｒ４が−Ｃ（ハロ）３である、請求項１から１３のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項２４】
Ｒ４が−ＣＦ３である、請求項１から１３および２３のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項２５】
Ｒ４が−ＣＣｌ３である、請求項１から１３および２３のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項２６】
Ｒ４が−ＣＨ（ハロ）２である、請求項１から１３のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項２７】
Ｒ４が−ＣＨＦ２である、請求項１から１３および２６のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項２８】
Ｒ４が−ＣＯＮＨ２である、請求項１から１３のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項２９】
Ｒ４が−ＣＯＯＨである、請求項１から１３のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項３０】
Ｒ２ａが水素である、請求項１から２９のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項３１】
Ｒ２ａがＯＨである、請求項１から２９のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項３２】
Ｒ２ａおよびＲ２ｂが一緒になって＝Ｏを形成する、請求項１から２９のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項３３】
Ｒ２ｂが−（６から１４員の）アリールまたは−（３から１２員の）複素環であり、これらのうちのそれぞれが、１、２、または３つの独立して選択されるＲ３０基で場合によって置換されている、請求項１から３０のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項３４】
Ｒ３が−（６から１４員の）アリールまたは−（３から１２員の）複素環であり、これらのうちのそれぞれが、１、２、または３つの独立して選択されるＲ３０基で場合によって置換されている、請求項１から３３のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項３５】
Ｒ２ｂが−Ｚ−Ｇ−Ｒ１０であるが、ただし、−Ｚ−Ｇ−Ｒ１０が水素、または非置換の−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、非置換の−（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニル、または非置換の−（Ｃ２〜Ｃ６）アルキニル以外である、請求項１から３４のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項３６】
Ｒ３が−Ｚ−Ｇ−Ｒ１０であるが、ただし、−Ｚ−Ｇ−Ｒ１０が、非置換の水素、非置換の−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、非置換の−（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニル、または非置換の−（Ｃ２〜Ｃ６）アルキニル以外である、請求項１から３３および３５のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項３７】
Ｚが存在しない、請求項１から３６のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項３８】
Ｒ２ｂおよびＲ３が両方とも−Ｚ−Ｇ−Ｒ１０であり、ここで、両方のＺが存在しない、請求項１から３２、３５、または３６のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項３９】
Ｚが−ＣＨ２−である、請求項１から３２、３５または３６のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項４０】
ＧがＮＲ８である、請求項１から３２および３５から３８のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項４１】
Ｒ８が水素である、請求項４０に記載の化合物。
【請求項４２】
Ｒ８が−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルである、請求項４０に記載の化合物。
【請求項４３】
Ｒ８がメチルまたはエチルである、請求項１から４０および４２のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項４４】
Ｇが結合である、請求項１から３２および３５から３９のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項４５】
ＧがＯである、請求項１から３２および３５から３９のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項４６】
Ｇが−ＯＣ（＝Ｏ）−である、請求項１から３２および３５から３９のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項４７】
Ｇが−Ｃ（＝Ｏ）である、請求項１から３２および３５から３９のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項４８】
Ｇが＝ＣＨである、請求項１から３２および３５から３９のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項４９】
Ｇが＝Ｎ−Ｏである、請求項１から３２および３５から３９のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項５０】
ＧがＳである、請求項１から３２および３５から３９のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項５１】
ＧがＳＯである、請求項１から３２および３５から３９のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項５２】
ＧがＳＯ２である、請求項１から３２および３５から３９のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項５３】
Ｒ１０が−（６から１４員の）アリールまたは（（６から１４員の）アリール）−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−であり、それぞれが１つの−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−ＣＯＮＲ５Ｒ６またはＮＨ２−ＳＯ２（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−で場合によって置換されている、請求項１から５２のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項５４】
Ｒ１０が場合によって置換されているフェニルまたはベンジルである、請求項１から５３のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項５５】
Ｒ１０が、−ＣＯＯＲ７または−ＮＨ２で場合によって置換されているピペリジニルである、請求項１から５２のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項５６】
Ｒ１０がピロリジニルである、請求項１から５２のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項５７】
Ｒ１０が−（５から１２員の）ヘテロアリールである、請求項１から５２のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項５８】
Ｒ１０が場合によって置換されているピリジニルである、請求項１から５２および５７のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項５９】
Ｒ１０がフラニルである、請求項１から５２および５７のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項６０】
Ｒ１０が、１つの−（６から１４員の）アリールまたは１つの−（５から１２員の）ヘテロアリールで場合によって置換されている−Ｃ（＝Ｏ）または−Ｃ（＝Ｏ）−（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニルである、請求項１から５２のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項６１】
Ｒ１０が、１、２、または３つの独立して選択されるハロで場合によって置換されている−Ｃ（＝Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−（６から１４員の）アリールである、請求項１から５２のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項６２】
Ｒ１０が−ＮＲ５Ｒ６である、請求項１から５２のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項６３】
Ｒ５またはＲ６のうちの少なくとも一方が水素である、請求項６２に記載の化合物。
【請求項６４】
Ｒ５またはＲ６のうちの一方が水素であり、他方が−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−ＣＯＯＲ７である、請求項６２または６３に記載の化合物。
【請求項６５】
Ｒ１０が−ＣＯＮＲ５Ｒ６である、請求項１から５２のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項６６】
Ｒ５またはＲ６のうちの少なくとも一方が１つのＲ３０基で置換されている−（６から１４員の）アリールである、請求項６５に記載の化合物。
【請求項６７】
Ｒ３０が−ＣＯＯＲ７である、請求項６６に記載の化合物。
【請求項６８】
Ｒ７が水素である、請求項６７に記載の化合物。
【請求項６９】
Ｒ２ａが水素であり、Ｒ２ｂが−Ｚ−Ｇ−Ｒ１０であり、ここで、Ｚは存在せず、ＧはＮＲ８であり（式中、Ｒ８は水素である）、Ｒ１０は、１つの−（５から１２員の）ヘテロアリールで場合によって置換されている−Ｃ（＝Ｏ）−（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニルである、請求項１から３０のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項７０】
Ｒ２ａがＯＨであり、Ｒ２ｂが−Ｚ−Ｇ−Ｒ１０であり、ここで、Ｚは存在せず、ＧはＮＲ８であり（式中、Ｒ８は水素である）、Ｒ１０は、１つの−（５から１２員の）ヘテロアリールで場合によって置換されている−Ｃ（＝Ｏ）−（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニルである、請求項１から２９および３１のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項７１】
Ｒ２ａが水素であり、Ｒ２ｂが−Ｚ−Ｇ−Ｒ１０であり、ここで、Ｚは存在せず、ＧはＮＲ８であり（式中、Ｒ８は（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルである）、Ｒ１０は（（６から１４員の）アリール）−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−である、請求項１から３０のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項７２】
Ｒ２ａがＯＨであり、Ｒ２ｂが−Ｚ−Ｇ−Ｒ１０であり、ここで、Ｚは存在せず、ＧはＮＲ８であり（式中、Ｒ８は−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルである）、Ｒ１０は（（６から１４員の）アリール）−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−である、請求項１から２９および３１のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項７３】
Ｒ２ａが水素であり、Ｒ２ｂが−Ｚ−Ｇ−Ｒ１０であり、ここで、ＺはＣＨ２であり、Ｇは結合であり、Ｒ１０は−ＣＯＮＲ５Ｒ６であり、Ｒ５またはＲ６のうちの一方は水素であり、他方は１つの−ＣＯＯＨで場合によって置換されている−（６から１４員の）アリールである、請求項１から３０のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項７４】
Ｒ２ａがＯＨであり、Ｒ２ｂが−Ｚ−Ｇ−Ｒ１０であり、ここで、ＺはＣＨ２であり、Ｇは結合であり、Ｒ１０は−ＣＯＮＲ５Ｒ６であり、Ｒ５またはＲ６のうちの一方は水素であり、他方は１つの−ＣＯＯＨで場合によって置換されている−（６から１４員の）アリールである、請求項１から２９および３１のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項７５】
Ｒ２ａが水素であり、Ｒ２ｂが−Ｚ−Ｇ−Ｒ１０であり、ここで、Ｚは存在せず、ＧはＮＲ８であり（式中、Ｒ８は−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルである）、Ｒ１０は１つの−（６から１４員の）アリールで置換されている−Ｃ（＝Ｏ）である、請求項１から３０のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項７６】
Ｒ２ａがＯＨであり、Ｒ２ｂが−Ｚ−Ｇ−Ｒ１０であり、ここで、Ｚは存在せず、ＧはＮＲ８であり（式中、Ｒ８は−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルである）、Ｒ１０は１つの−（６から１４員の）アリールで置換されている−Ｃ（＝Ｏ）である、請求項１から２９および３１のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項７７】
Ｒ２ａが水素であり、Ｒ２ｂが−Ｚ−Ｇ−Ｒ１０であり、ここで、Ｚは−ＣＨ２であり、ＧはＯであり、Ｒ１０は１つの−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−ＣＯＮＲ５Ｒ６で場合によって置換されている−（６から１４員の）アリールであり、Ｒ５およびＲ６は両方とも水素である、請求項１から３０のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項７８】
Ｒ２ａがＯＨであり、Ｒ２ｂが−Ｚ−Ｇ−Ｒ１０であり、ここで、Ｚは−ＣＨ２であり、ＧはＯであり、Ｒ１０は１つの−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−ＣＯＮＲ５Ｒ６で場合によって置換されている−（６から１４員の）アリールであり、Ｒ５およびＲ６は両方とも水素である、請求項１から２９および３１のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項７９】
Ｒ２ａが水素であり、Ｒ２ｂが−Ｚ−Ｇ−Ｒ１０であり、ここで、Ｚは存在せず、ＧはＮＲ８であり（式中、Ｒ８は水素である）、Ｒ１０はＮＨ２−ＳＯ２（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−で場合によって置換されている−（６から１４員の）アリールである、請求項１から３０のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項８０】
Ｒ２ａがＯＨであり、Ｒ２ｂが−Ｚ−Ｇ−Ｒ１０であり、ここで、Ｚは存在せず、ＧはＮＲ８であり（式中、Ｒ８は水素である）、Ｒ１０はＮＨ２−ＳＯ２（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−で場合によって置換されている−（６から１４員の）アリールである、請求項１から２９および３１のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項８１】
Ｒ２ａが水素であり、Ｒ２ｂが−Ｚ−Ｇ−Ｒ１０であり、ここで、Ｚは存在せず、ＧはＮＲ８であり（式中、Ｒ８は−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルである）、Ｒ１０はＮＨ２−ＳＯ２（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−で場合によって置換されている−（６から１４員の）アリールである、請求項１から３０のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項８２】
Ｒ２ａがＯＨであり、Ｒ２ｂが−Ｚ−Ｇ−Ｒ１０であり、ここで、Ｚは存在せず、ＧはＮＲ８であり（式中、Ｒ８は（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルである）、Ｒ１０はＮＨ２−ＳＯ２（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−で場合によって置換されている−（６から１４員の）アリールである、請求項１から２９および３１のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項８３】
Ｒ２ａが水素であり、Ｒ２ｂが−Ｚ−Ｇ−Ｒ１０であり、ここで、Ｚは存在せず、ＧはＮＲ８であり（式中、Ｒ８は−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルである）、Ｒ１０は１つの−（５から１２員の）ヘテロアリールまたは１つの−（３から１２員の）複素環で場合によって置換されている−Ｃ（＝Ｏ）−（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニルである、請求項１から３０のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項８４】
Ｒ２ａがＯＨであり、Ｒ２ｂが−Ｚ−Ｇ−Ｒ１０であり、ここで、Ｚは存在せず、ＧはＮＲ８であり（式中、Ｒ８は−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルである）、Ｒ１０は１つの−（５から１２員の）ヘテロアリールまたは１つの−（３から１２員の）複素環で場合によって置換されている−Ｃ（＝Ｏ）−（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニルである、請求項１から２９および３１のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項８５】
Ｒ２ａが水素であり、Ｒ２ｂが−Ｚ−Ｇ−Ｒ１０であり、ここで、Ｚは存在せず、ＧはＮＲ８であり（式中、Ｒ８は水素である）、Ｒ１０はＮＨ２−ＳＯ２（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−で場合によって置換されている−（６から１４員の）アリールである、請求項１から３０のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項８６】
Ｒ２ａがＯＨであり、Ｒ２ｂが−Ｚ−Ｇ−Ｒ１０であり、ここで、Ｚは存在せず、ＧはＮＲ８であり（式中、Ｒ８は水素である）、Ｒ１０はＮＨ２−ＳＯ２（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−で場合によって置換されている−（６から１４員の）アリールである、請求項１から２９および３１のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項８７】
Ｒ２ａが水素であり、Ｒ２ｂが−Ｚ−Ｇ−Ｒ１０であり、ここで、Ｚは存在せず、ＧはＮＲ８であり（式中、Ｒ８は−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルである）、Ｒ１０は−ＣＯＮＲ５Ｒ６であり、Ｒ５またはＲ６のうちの一方は水素であり、他方は−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−ＣＯＯＲ７である、請求項１から３０のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項８８】
Ｒ２ａがＯＨであり、Ｒ２ｂが−Ｚ−Ｇ−Ｒ１０であり、ここで、Ｚは存在せず、ＧはＮＲ８であり（式中、Ｒ８は−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルである）、Ｒ１０は−ＣＯＮＲ５Ｒ６であり、Ｒ５またはＲ６のうちの一方は水素であり、他方は−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−ＣＯＯＲ７である、請求項１から２９および３１のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項８９】
Ｒ２ａが水素であり、Ｒ２ｂが−Ｚ−Ｇ−Ｒ１０であり、ここで、Ｚは存在せず、Ｇは結合であり、Ｒ１０は１つの−ＣＯＯＨで場合によって置換されている−（３から１２員の）複素環である、請求項１から３０のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項９０】
Ｒ２ａがＯＨであり、Ｒ２ｂが−Ｚ−Ｇ−Ｒ１０であり、ここで、Ｚは存在せず、Ｇは結合であり、Ｒ１０は１つの−ＣＯＯＨで場合によって置換されている−（３から１２員の）複素環である、請求項１から２９および３１のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項９１】
Ｒ２ａが水素であり、Ｒ２ｂが−Ｚ−Ｇ−Ｒ１０であり、ここで、ＺはＣＨ２であり、ＧはＮＲ８であり（式中、Ｒ８は水素である）、Ｒ１０は２つの独立して選択されるハロで場合によって置換されている−Ｃ（＝Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−（６から１４員の）アリールである、請求項１から３０のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項９２】
Ｒ２ａがＯＨであり、Ｒ２ｂが−Ｚ−Ｇ−Ｒ１０であり、ここで、ＺはＣＨ２であり、ＧはＮＲ８であり（式中、Ｒ８は水素である）、Ｒ１０は２つの独立して選択されるハロで場合によって置換されている−Ｃ（＝Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−（６から１４員の）アリールである、請求項１から２９および３１のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項９３】
Ｒ２ａが水素であり、Ｒ２ｂが−Ｚ−Ｇ−Ｒ１０であり、ここで、Ｚは存在せず、ＧはＮＲ８であり（式中、Ｒ８は−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルである）、Ｒ１０は−ＣＯＮＲ５Ｒ６であり、Ｒ５またはＲ６のうちの一方は水素であり、他方は−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−ＣＯＯＲ７である、請求項１から３０のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項９４】
Ｒ２ａがＯＨであり、Ｒ２ｂが−Ｚ−Ｇ−Ｒ１０であり、ここで、Ｚは存在せず、ＧはＮＲ８であり（式中、Ｒ８は−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルである）、Ｒ１０は−ＣＯＮＲ５Ｒ６であり、Ｒ５またはＲ６のうちの一方は水素であり、他方は−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−ＣＯＯＲ７である、請求項１から２９および３１のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項９５】
Ｒ２ａが水素であり、Ｒ２ｂが−Ｚ−Ｇ−Ｒ１０であり、ここで、Ｚは存在せず、ＧはＮＲ８であり（式中、Ｒ８は−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルである）、Ｒ１０は１つの−（３から１２員の）複素環で場合によって置換されている−Ｃ（＝Ｏ）−（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニルである、請求項１から３０のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項９６】
Ｒ２ａがＯＨであり、Ｒ２ｂが−Ｚ−Ｇ−Ｒ１０であり、ここで、Ｚは存在せず、ＧはＮＲ８であり（式中、Ｒ８は−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルである）、Ｒ１０は１つの−（３から１２員の）複素環で場合によって置換されている−Ｃ（＝Ｏ）−（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニルである、請求項１から２９および３１のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項９７】
Ｒ２ａが水素であり、Ｒ３が−Ｚ−Ｇ−Ｒ１０であり、ここで、Ｚは存在せず、ＧはＮＲ８であり（式中、Ｒ８は水素である）、Ｒ１０は、１つの−（５から１２員の）ヘテロアリールで場合によって置換されている−Ｃ（＝Ｏ）−（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニルである、請求項１から３０のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項９８】
Ｒ２ａがＯＨであり、Ｒ３が−Ｚ−Ｇ−Ｒ１０であり、ここで、Ｚは存在せず、ＧはＮＲ８であり（式中、Ｒ８は水素である）、Ｒ１０は、１つの−（５から１２員の）ヘテロアリールで場合によって置換されている−Ｃ（＝Ｏ）−（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニルである、請求項１から２９および３１のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項９９】
Ｒ２ａが水素であり、Ｒ３が−Ｚ−Ｇ−Ｒ１０であり、ここで、Ｚは存在せず、ＧはＮＲ８であり（式中、Ｒ８は−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルである）、Ｒ１０は（（６から１４員の）アリール）−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−である、請求項１から３０のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１００】
Ｒ２ａがＯＨであり、Ｒ３が−Ｚ−Ｇ−Ｒ１０であり、ここで、Ｚは存在せず、ＧはＮＲ８であり（式中、Ｒ８は−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルである）、Ｒ１０は（（６から１４員の）アリール）−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−である、請求項１から２９および３１のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１０１】
Ｒ２ａが水素であり、Ｒ３が−Ｚ−Ｇ−Ｒ１０であり、ここで、ＺはＣＨ２であり、Ｇは結合であり、Ｒ１０は−ＣＯＮＲ５Ｒ６であり、Ｒ５またはＲ６のうちの一方は水素であり、他方は１つの−ＣＯＯＨで場合によって置換されている−（６から１４員の）アリールである、請求項１から３０のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１０２】
Ｒ２ａがＯＨであり、Ｒ３が−Ｚ−Ｇ−Ｒ１０であり、ここで、ＺはＣＨ２であり、Ｇは結合であり、Ｒ１０は−ＣＯＮＲ５Ｒ６であり、Ｒ５またはＲ６のうちの一方は水素であり、他方は１つの−ＣＯＯＨで場合によって置換されている−（６から１４員の）アリールである、請求項１から２９および３１のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１０３】
Ｒ２ａが水素であり、Ｒ３が−Ｚ−Ｇ−Ｒ１０であり、ここで、Ｚは存在せず、ＧはＮＲ８であり（式中、Ｒ８は−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルである）、Ｒ１０は１つの（６から１４員の）アリールで置換されている−Ｃ（＝Ｏ）である、請求項１から３０のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１０４】
Ｒ２ａがＯＨであり、Ｒ３が−Ｚ−Ｇ−Ｒ１０であり、ここで、Ｚは存在せず、ＧはＮＲ８であり（式中、Ｒ８は−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルである）、Ｒ１０は１つの−（６から１４員の）アリールで置換されている−Ｃ（＝Ｏ）である、請求項１から２９および３１のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１０５】
Ｒ２ａが水素であり、Ｒ３が−Ｚ−Ｇ−Ｒ１０であり、ここで、Ｚは−ＣＨ２−であり、ＧはＯであり、Ｒ１０は１つの−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−ＣＯＮＲ５Ｒ６で場合によって置換されている−（６から１４員の）アリールであり、Ｒ５およびＲ６は両方とも水素である、請求項１から３０のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１０６】
Ｒ２ａがＯＨであり、Ｒ３が−Ｚ−Ｇ−Ｒ１０であり、ここで、Ｚは−ＣＨ２−であり、ＧはＯであり、Ｒ１０は１つの−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−ＣＯＮＲ５Ｒ６で場合によって置換されている−（６から１４員の）アリールであり、Ｒ５およびＲ６は両方とも水素である、請求項１から２９および３１のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１０７】
Ｒ２ａが水素であり、Ｒ３が−Ｚ−Ｇ−Ｒ１０であり、ここで、Ｚは存在せず、ＧはＮＲ８であり（式中、Ｒ８は水素である）、Ｒ１０はＮＨ２−ＳＯ２（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−で場合によって置換されている−（６から１４員の）アリールである、請求項１から３０のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１０８】
Ｒ２ａがＯＨであり、Ｒ３が−Ｚ−Ｇ−Ｒ１０であり、ここで、Ｚは存在せず、ＧはＮＲ８であり（式中、Ｒ８は水素である）、Ｒ１０はＮＨ２−ＳＯ２（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−で場合によって置換されている−（６から１４員の）アリールである、請求項１から２９および３１のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１０９】
Ｒ２ａが水素であり、Ｒ３が−Ｚ−Ｇ−Ｒ１０であり、ここで、Ｚは存在せず、ＧはＮＲ８であり（式中、Ｒ８は−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルである）、Ｒ１０はＮＨ２−ＳＯ２（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−で場合によって置換されている−（６から１４員の）アリールである、請求項１から３０のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１１０】
Ｒ２ａがＯＨであり、Ｒ３が−Ｚ−Ｇ−Ｒ１０であり、ここで、Ｚは存在せず、ＧはＮＲ８であり（式中、Ｒ８は−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルである）、Ｒ１０はＮＨ２−ＳＯ２（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−で場合によって置換されている−（６から１４員の）アリールである、請求項１から２９および３１のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１１１】
Ｒ２ａが水素であり、Ｒ３が−Ｚ−Ｇ−Ｒ１０であり、ここで、Ｚは存在せず、ＧはＮＲ８であり（式中、Ｒ８は−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルである）、Ｒ１０は１つの−（５から１２員の）ヘテロアリールまたは１つの−（３から１２員の）複素環で場合によって置換されている−Ｃ（＝Ｏ）−（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニルである、請求項１から３０のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１１２】
Ｒ２ａがＯＨであり、Ｒ３が−Ｚ−Ｇ−Ｒ１０であり、ここで、Ｚは存在せず、ＧはＮＲ８であり（式中、Ｒ８は−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルである）、Ｒ１０は１つの−（５から１２員の）ヘテロアリールまたは１つの−（３から１２員の）複素環で場合によって置換されている−Ｃ（＝Ｏ）−（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニルである、請求項１から２９および３１のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１１３】
Ｒ２ａが水素であり、Ｒ３が−Ｚ−Ｇ−Ｒ１０であり、ここで、Ｚは存在せず、ＧはＮＲ８であり（式中、Ｒ８は水素である）、Ｒ１０はＮＨ２−ＳＯ２（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−で場合によって置換されている−（６から１４員の）アリールである、請求項１から３０のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１１４】
Ｒ２ａがＯＨであり、Ｒ３が−Ｚ−Ｇ−Ｒ１０であり、ここで、Ｚは存在せず、ＧはＮＲ８であり（式中、Ｒ８は水素である）、Ｒ１０はＮＨ２−ＳＯ２（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−で場合によって置換されている−（６から１４員の）アリールである、請求項１から２９および３１のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１１５】
Ｒ２ａが水素であり、Ｒ３が−Ｚ−Ｇ−Ｒ１０であり、ここで、Ｚは存在せず、ＧはＮＲ８であり（式中、Ｒ８は−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルである）、Ｒ１０は−ＣＯＮＲ５Ｒ６であり、Ｒ５またはＲ６のうちの一方は水素であり、他方は−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−ＣＯＯＲ７である、請求項１から３０のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１１６】
Ｒ２ａがＯＨであり、Ｒ３が−Ｚ−Ｇ−Ｒ１０であり、ここで、Ｚは存在せず、ＧはＮＲ８であり（式中、Ｒ８は−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルである）、Ｒ１０は−ＣＯＮＲ５Ｒ６であり、Ｒ５またはＲ６のうちの一方は水素であり、他方は−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−ＣＯＯＲ７である、請求項１から２９および３１のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１１７】
Ｒ２ａが水素であり、Ｒ３が−Ｚ−Ｇ−Ｒ１０であり、ここで、Ｚは存在せず、Ｇは結合であり、Ｒ１０は１つの−ＣＯＯＨで場合によって置換されている−（３から１２員の）複素環である、請求項１から３０のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１１８】
Ｒ２ａがＯＨであり、Ｒ３が−Ｚ−Ｇ−Ｒ１０であり、ここで、Ｚは存在せず、Ｇは結合であり、Ｒ１０は１つの−ＣＯＯＨで場合によって置換されている−（３から１２員の）複素環である、請求項１から２９および３１のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１１９】
Ｒ２ａが水素であり、Ｒ３が−Ｚ−Ｇ−Ｒ１０であり、ここで、ＺはＣＨ２であり、ＧはＮＲ８であり（式中、Ｒ８は水素である）、Ｒ１０は２つの独立して選択されるハロで場合によって置換されている−Ｃ（＝Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−（６から１４員の）アリールである、請求項１から３０のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１２０】
Ｒ２ａがＯＨであり、Ｒ３が−Ｚ−Ｇ−Ｒ１０であり、ここで、ＺはＣＨ２であり、ＧはＮＲ８であり（式中、Ｒ８は水素である）、Ｒ１０は２つの独立して選択されるハロで場合によって置換されている−Ｃ（＝Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−（６から１４員の）アリールである、請求項１から２９および３１のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１２１】
Ｒ２ａが水素であり、Ｒ３が−Ｚ−Ｇ−Ｒ１０であり、ここで、Ｚは存在せず、ＧはＮＲ８であり（式中、Ｒ８は−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルである）、Ｒ１０は−ＣＯＮＲ５Ｒ６であり、Ｒ５またはＲ６のうちの一方は水素であり、他方は−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−ＣＯＯＲ７である、請求項１から３０のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１２２】
Ｒ２ａがＯＨであり、Ｒ３が−Ｚ−Ｇ−Ｒ１０であり、ここで、Ｚは存在せず、ＧはＮＲ８であり（式中、Ｒ８は−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルである）、Ｒ１０は−ＣＯＮＲ５Ｒ６であり、Ｒ５またはＲ６のうちの一方は水素であり、他方は−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−ＣＯＯＲ７である、請求項１から２９および３１のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１２３】
Ｒ２ａが水素であり、Ｒ３が−Ｚ−Ｇ−Ｒ１０であり、ここで、Ｚは存在せず、ＧはＮＲ８であり（式中、Ｒ８は−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルである）、Ｒ１０は１つの−（３から１２員の）複素環で場合によって置換されている−Ｃ（＝Ｏ）−（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニルである、請求項１から３０のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１２４】
Ｒ２ａがＯＨであり、Ｒ３が−Ｚ−Ｇ−Ｒ１０であり、ここで、Ｚは存在せず、ＧはＮＲ８であり（式中、Ｒ８は−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルである）、Ｒ１０は１つの−（３から１２員の）複素環で場合によって置換されている−Ｃ（＝Ｏ）−（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニルである、請求項１から２９および３１のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１２５】
Ｒ２ｂが−Ｚ−Ｇ−Ｒ１０であり、ここで、Ｚは存在せず、Ｇは＝ＣＨ−であり、Ｒ１０は−ＣＯＯＲ７または−ＣＯＮＲ５Ｒ６である、請求項１から３１のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１２６】
Ｒ２ｂが−Ｚ−Ｇ−Ｒ１０であり、ここで、Ｚは−（ＣＨ２）ｍであり、ｍは１または２であり、Ｇは−Ｏ−であり、Ｒ１０は−水素または−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルである、請求項１から３１のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１２７】
Ｒ２ｂがＣＨ２−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、＝Ｃ−ＣＯＯＨまたは−ＣＨ２ＯＨである、請求項１から３１のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１２８】
Ｒ３が−Ｚ−Ｇ−Ｒ１０であり、ここで、Ｚ−Ｇは−（ＣＨ２）ｓを形成し、Ｒ１０は−ＣＯＯＲ７または−ＣＯＮＲ５Ｒ６、−ＮＨ２、またはＮ（Ｈ）（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルである、請求項１から１２７のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１２９】
Ｒ３が−Ｚ−Ｇ−Ｒ１０であり、ここで、Ｚ−Ｇ−Ｒ１０は−（ＣＨ２）ｓ−ＯＨを形成する、請求項１から１２７のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１３０】
Ｒ３が−Ｚ−Ｇ−Ｒ１０であり、ここで、Ｚ−Ｇ−Ｒ１０は−（ＣＨ２）３−ＣＯＯＨ、−（ＣＨ２）３−ＣＯＮＨ２、−（ＣＨ２）ＣＯＮＨ２、または−ＣＨ２ＯＨを形成する、請求項１から１２７のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１３１】
Ｒ２ｂおよびＲ３が異なる、請求項１から１３０のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１３２】
Ｒ２ｂおよびＲ３が同じである、請求項１から３２のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１３３】
４−（（２Ｒ，６Ｒ，１１Ｒ）−１１−（カルボキシメチル）−３−（シクロプロピルメチル）−８−ヒドロキシ−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ−２，６−メタノベンゾ［ｄ］アゾシン−６−イル）ブタン酸；
（Ｚ）−２−（（２Ｒ，６Ｓ）−６−（４−アミノ−４−オキソブチル）−３−（シクロプロピルメチル）−８−ヒドロキシ−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ−２，６−メタノベンゾ［ｄ］アゾシン−１１−イリデン）酢酸；
（Ｚ）−２−（（２Ｒ，６Ｓ）−３−（シクロプロピルメチル）−６−（４−（ジメチルアミノ）−４−オキソブチル）−８−ヒドロキシ−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ−２，６−メタノベンゾ［ｄ］アゾシン−１１−イリデン）酢酸；
４−（（２Ｒ，６Ｓ，Ｚ）−１１−（カルボキシメチレン）−３−（シクロプロピルメチル）−８−ヒドロキシ−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ−２，６−メタノベンゾ［ｄ］アゾシン−６−イル）ブタン酸；
２−（（２Ｒ，６Ｓ，１１Ｒ）−３−（シクロプロピルメチル）−１１−（ヒドロキシメチル）−８−メトキシ−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ−２，６−メタノベンゾ［ｄ］アゾシン−６−イル）エタノール；
２−（（２Ｒ，６Ｓ，１１Ｒ）−３−（シクロプロピルメチル）−１１−（ヒドロキシメチル）−８−メトキシ−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ−２，６−メタノベンゾ［ｄ］アゾシン−６−イル）アセトアミド；
ならびに薬学的に許容されるその塩および溶媒和物からなる群から選択される化合物。
【請求項１３４】
請求項１から１３３のいずれか一項に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩もしくは溶媒和物の有効量と、薬学的に許容される担体または添加剤とを含む、医薬組成物。
【請求項１３５】
細胞におけるオピオイド受容体機能を調節するための方法であって、オピオイド受容体を発現することが可能な細胞を、請求項１から１３３のいずれか一項に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩もしくは溶媒和物の有効量と接触させることを含む、方法。
【請求項１３６】
前記化合物が、μ−オピオイド受容体機能を調節する、請求項１３５に記載の方法。
【請求項１３７】
前記化合物が、前記μ−オピオイド受容体においてアゴニストとして作用する、請求項１３５または１３６に記載の方法。
【請求項１３８】
前記化合物が、前記μ−オピオイド受容体においてアンタゴニストとして作用する、請求項１３５または１３６に記載の方法。
【請求項１３９】
前記化合物が、κ−オピオイド受容体においてアゴニストとして作用する、請求項１３５に記載の方法。
【請求項１４０】
前記化合物がＯＲＬ−１受容体機能を調節する、請求項１３５に記載の方法。
【請求項１４１】
前記化合物が、前記ＯＲＬ−１受容体においてアンタゴニストとして作用する、請求項１４０に記載の方法。
【請求項１４２】
哺乳動物の状態を治療する方法であって、請求項１から１３３のいずれか一項に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩もしくは溶媒和物の有効量を、それを必要とする哺乳動物に投与することを含む、方法。
【請求項１４３】
前記状態が疼痛である、請求項１４２に記載の方法。
【請求項１４４】
前記状態が便秘である、請求項１４２に記載の方法。
【請求項１４５】
組成物を調製する方法であって、請求項１から１３３のいずれか一項に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩もしくは溶媒和物を、薬学的に許容される担体または添加剤と混和するステップを含む、方法。
【請求項１４６】
状態の治療、予防、または回復における使用のための、請求項１から１３３のいずれか一項に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩もしくは溶媒和物。
【請求項１４７】
前記状態が疼痛である、請求項１４６に記載の使用のための化合物。
【請求項１４８】
前記状態が便秘である、請求項１４６に記載の使用のための化合物。
【請求項１４９】
状態を治療または予防するために有用な薬物の製造における、請求項１から１３３のいずれか一項に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩もしくは溶媒和物の使用。
【請求項１５０】
前記状態が疼痛である、請求項１４９に記載の使用。
【請求項１５１】
前記状態が便秘である、請求項１４９に記載の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、薬化学の分野である。本発明は、オピオイド受容体アゴニストおよび／またはアンタゴニストとしての活性を有する新規なベンゾモルファン類似体に関する。特定の実施形態において、本発明の化合物は、オピオイドアゴニストおよびＯＲＬ−１受容体アンタゴニストとして二重活性を有する。
【背景技術】
【０００２】
疼痛は、患者が医師の忠告や治療を求める最も一般的な症状である。急性疼痛が通常自己限定性であるのに対して、慢性疼痛は３カ月以上続く可能性があり、患者の人格、ライフスタイル、機能的能力および全体の生活の質に著しい変化をもたらす可能性がある（K.M.Foley、Pain、Cecil Textbook of Medicine、100-107、J.C.BennettおよびF.Plum編、第20版、1996年）。
【０００３】
疼痛は従来より、非オピオイド性鎮痛剤（例えばアセチルサリチル酸、コリンマグネシウムトリサリチル酸、アセトアミノフェン、イブプロフェン、フェノプロフェン、ジフルニサルまたはナプロキセン）、またはオピオイド性鎮痛剤（例えばモルヒネ、ヒドロモルホン、メサドン、レボルファノール、フェンタニル、オキシコドンまたはオキシモルホン）のいずれかを投与することにより対処されてきた。
【０００４】
「麻薬」という用語は、オピオイドを指すために使用されることが多いにもかかわらず、この用語は、オピオイドに特異的に適用されることはない。「麻薬」という用語は、「昏迷」というギリシャ語の単語に由来し、睡眠を誘導する任意の薬剤を本来指すものであったが、後になってオピオイドに関連するものになった（Gutstein Howard B.、Akil Huda、「第21章Opioid Analgesics」(第21章)、Brunton LL、Lazo JS、Parker Kl:Goodman & Gilman’s The Pharmacological Basis of Therapeutics、第11版:http://www.accessmedicine.com/content.aspx?aID=940653）。合法的文脈において、「麻薬」という用語は、乱用または常習の可能性のある、機構的に無関係な様々な物質を指す（Gutstein Howard B.、Akil Huda、「第21章Opioid Analgesics」(第21章)、Brunton LL、Lazo JS、Parker Kl:Goodman & Gilman’s The Pharmacological Basis of Therapeutics、第11版:http://www.accessmedicine.com/content.aspx?aID=940653）。したがって、「麻薬」という用語は、オピオイドを指すばかりでなく、オピオイドと異なる受容体を介してその薬理学的な効果を発揮する薬剤、例えばコカイン、メタンフェタミン、エクスタシーなども指す。さらに、「麻薬」という用語は、このような広範囲の無関係な薬剤を指し、これらの多くは、鎮痛特性を所有していないので、「麻薬」特性を有する薬剤は、必ずしも鎮痛性を有すると想定することはできない。例えば、エクスタシーおよびメタンフェタミンなどの薬剤は、鎮痛性がないので、疼痛を治療するために使用されていない。
【０００５】
最近まで、中枢神経系（ＣＮＳ）の中に、各種類がサブタイプ受容体を有する、３つの主要な種類のオピオイド受容体が存在するという証拠があった。これらの受容体の種類は、μ、δおよびκとして知られている。オピエートは、これらの受容体に対する親和性が高い一方、体内で生じるものではないので、これらの受容体の内因性リガンドを同定および単離するための研究が追随した。これらのリガンドはそれぞれ、エンドルフィン、エンケファリンおよびダイノルフィンとして同定された。追加の実験は、オピオイド受容体様（ＯＲＬ−１）受容体の同定へとつながるが、この受容体は、既知のオピオイド受容体の種類と高い相同性を有する。新しく発見されたこの受容体は、この受容体が薬理学的な相同性を示さなかったことから、構造上の根拠のみに基づきオピオイド受容体と分類された。μ、δおよびκ受容体に対して高い親和性を有する非選択的リガンドは、ＯＲＬ−１受容体に対して低い親和性を有していたことが最初に実証された。内因性リガンドが依然として発見されていなかったという事実と共に、この特徴から、ＯＲＬ−１受容体を「オーファンレセプター」として指定するに至った。
【０００６】
その後の研究により、ＯＲＬ−１受容体の内因性リガンドの単離および組立へと展開した。このリガンド、ノシセプチン（オルファニンＦＱ（ＯＦＱ）としても知られている）は、オピオイドペプチドファミリーのメンバーと構造が似ている１７のアミノ酸ペプチドである（C.Altierら、「ORL1 receptor-mediated internalization of N-type calcium channels.」Nature Neuroscience、2005年、9:31）。
【０００７】
ＯＲＬ−１受容体、およびその内因性リガンドの発見は、疼痛対策またはこの受容体により影響を受ける他の症候群のために投与することができる新規な化合物を発見する機会を意味する。
【０００８】
ＯＲＬ−１／ノシセプチン分野での多くの出版物が、脳内でのＯＲＬ−１受容体の活性化により、オピオイド媒介による鎮痛性を阻害することができるという証拠を提供している（例えば、D.Barloccoら、「The opioid-receptor-like 1 (ORL-1) as a potential target for new analgesics.」Eur.J.Med.Chem.、2000年、35:275、J.S.Mogilら、「Orphanin FQ is a functional anti-opioid peptide.」Neurosci.、1996年、75:333、K.Lutfyら、「Tolerance develops to the inhibitory effect of orphanin FQ on morphine-induced antinociception in the rat.」NeuroReport、1999年、10:103、M.M.Morganら、「Antinociception mediated by the periaqueductal gray is attenuated by orphanin FQ.」NeuroReport、1997年、8:3431およびJ.Tianら、「Involvement of endogenous Orphanin FQ in electroacupuncture-induced analgesia.」NeuroReport、1997年、8:497）。
【０００９】
μ受容体の作用に対するＯＲＬ−１のより全般的な制御的役割を支持する証拠はますます増大しており、おそらく、古典的オピエートで治療を行っている患者におけるμ−アゴニスト耐性の発生に貢献している（例えば、J.Tianら、「Functional studies using antibodies against orphanin FQ/nociceptin.」Peptides、2000年、21:1047、およびH.Uedaら、「Enhanced Spinal Nociceptin Receptor Expression Develops Morphine Tolerance and Dependence.」J.Neurosci.、2000年、20:7640）。さらに、ＯＲＬ−１活性化は、μアゴニストを含めたいくつかの依存性薬物の報酬特性の抑制効果を有するようにみえる。
【００１０】
オピオイド鎮痛剤の使用は、多くの場合副作用として便秘をもたらす。オピオイド鎮痛剤の使用に伴う便秘は、主におよび機構的に、μオピオイドアゴニスト作用の結果として、腸内に位置するμオピオイド受容体に直接起こると推定される（Wood & Galligan (2004), Function of opioids in the enteric nervous system. Neurogastroenterology & Motility 16(Suppl.2): 17-28）。腸内のμオピオイド受容体の刺激が、正常な消化管（消化器系）自発運動の阻害を引き起こし、便秘をもたらす。腸内のμオピオイド受容体に対するμオピオイドアゴニズムの作用は、ロペラミド（イモジウム（商標））の下痢を治療する作用を介して観察することができる。ロペラミドは、経口的に投与される強力なμオピオイドアゴニストであるが、血流への吸収が皆無かそれに近い。その結果、ロペラミドは、腸内のμオピオイド受容体に対して局在的にその作用を発揮し、これが消化器系の自発運動の阻害を生じ、下痢を治療する。
【００１１】
オピオイド誘発性便秘を制限するために機能し得る規定された生体内分布特性を有するμ受容体アゴニストおよびアンタゴニストの組合せを開発することに最近関心がもたれている。例えば、経口的に生物が利用可能なμオピオイド受容体アゴニスト（例えばモルヒネ、コデイン、オキシコドンまたはヒドロモルホンなど）を、経口的に生物が利用可能ではない強力なμオピオイド受容体アンタゴニスト（例えばＮ−メチルナロキソンまたはＮ−メチルナルトレキソン）と一緒に同時投与することによって、さもなければμオピオイド受容体アゴニスト療法に伴って生じていたであろう便秘を阻止または低減させるために機能することができる。この原理によると、結果として所望の無痛が生じ、アンタゴニスト成分が腸にとどまり、腸の中でさもなければ起こっていたであろういかなるアゴニスト誘発性便秘も阻止または低減させながら、その一方でアゴニスト成分が、周囲の神経系および中枢神経系（ＣＮＳ）全体にわたり吸収され、分布することになる。
【００１２】
鎮痛活性を有するベンゾモルファン類似体化合物、例えば、３，１１，１１−トリメチル−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ−２，６−メタノベンゾ［ｄ］アゾシン−６，８−ジオールおよび８−メトキシ−３，１１，１１−トリメチル−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ−２，６−メタノベンゾ［ｄ］アゾシン−６−オールが記載されている（例えばＵＳ４，４２５，３５３；ＵＳ４，４０６，９０４；およびＵＳ４，３６６，３２５を参照されたい）。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１３】
本発明は、疼痛、特に慢性疼痛および便秘を含めた様々な状態を治療するのに有用な新規なベンゾモルファン類似体化合物を提供する。より具体的には、本発明は、１つまたは複数のＯＲＬ−１、μ、δおよびκオピオイド受容体に対して親和性を示す、以下の式Ｉ、式ＩＡ、式ＩＢ、式ＩＣおよび式ＩＤならびに式Ｉ’、式ＩＡ’、式ＩＢ’、式ＩＣ’および式ＩＤ’の化合物、ならびに薬学的に許容されるその塩および溶媒和物を提供する。このような化合物、塩および溶媒和物は、以下、まとめて「本発明の化合物（Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ｉｎｖｅｎｔｉｏｎ）」と称する（それぞれを、以下、個々に「本発明の化合物（Ｃｏｍｐｏｕｎｄ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ｉｎｖｅｎｔｉｏｎ）」と称する）。
【課題を解決するための手段】
【００１４】
特定の態様では、本発明は、式Ｉ：
【化１】
2016510336.tif 000003
（式中、
Ｒ１は、−（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキル、−（Ｃ２〜Ｃ１２）アルケニル、−（Ｃ２〜Ｃ１２）アルキニル、−（Ｃ３〜Ｃ１２）シクロアルキル、（Ｃ３〜Ｃ１２）シクロアルキル−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−、−（Ｃ３〜Ｃ１２）シクロアルケニル、（Ｃ３〜Ｃ１２）シクロアルケニル−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−、−（６から１４員の）アリール、（（６から１４員の）アリール）−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−、ジフェニル（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−、−（ＯＣＨ２ＣＨ２）ｓ−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｓ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−（Ｃ１〜Ｃ１０）アルコキシ、−Ｃ（ハロ）３、−ＣＨ（ハロ）２、−ＣＨ２（ハロ）、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ５、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ−（Ｒ６）２および−（ＣＨ２）ｎ−Ｎ（Ｒ６）２からなる群から選択され、これらのうちのそれぞれは、１、２、または３つの独立して選択されるＲ９基で場合によって置換されており、
Ｒ２ａは、存在しないか、またはＯＨ、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルおよびヒドロキシ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−からなる群から選択され、
Ｒ２ｂは、
ａ）−（６から１４員の）アリールもしくは−（３から１２員の）複素環（これらのうちのそれぞれは、１、２、または３つの独立して選択されるＲ３０基で場合によって置換されている）、および
ｂ）−Ｚ−Ｇ−Ｒ１０
からなる群から選択されるか、
またはＲ２ａおよびＲ２ｂは一緒になって、＝Ｏを形成し、
Ｒ３は、
ａ）−（６から１４員の）アリールまたは−（３から１２員の）複素環（これらのうちのそれぞれは、１、２、または３つの独立して選択されるＲ３０基で場合によって置換されている）、および
ｂ）−Ｚ−Ｇ−Ｒ１０
からなる群から選択され、
各Ｚは、独立して存在しないか、または１もしくは２つの−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルで場合によって置換されている−（ＣＨ２）ｍ−であり、
各Ｇは、独立して、
ａ）結合、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキレン、および−（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニレン、
ｂ）Ｏ、−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）、および＝ＣＨ、
ｃ）ＮＲ８、＝Ｎ−Ｏ、および＝Ｎ−ＮＨ、ならびに
ｄ）Ｓ、ＳＯ、およびＳＯ２
からなる群から選択され、
各Ｒ１０は、独立して、
ａ）水素、−（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキル、−（Ｃ２〜Ｃ１２）アルケニル、−ＣＨ（＝Ｏ）、−Ｃ（＝Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）−（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニル、−Ｃ（＝Ｏ）−（６から１４員の）アリール、−Ｃ（＝Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−（６から１４員の）アリール、−（Ｃ２〜Ｃ１２）アルキニル、−（Ｃ１〜Ｃ１０）アルコキシ、−（ＯＣＨ２ＣＨ２）ｓ−Ｏ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｓ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−（Ｃ３〜Ｃ１２）シクロアルキル、（（Ｃ３〜Ｃ１２）シクロアルキル）−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−、−（Ｃ４〜Ｃ１２）シクロアルケニル、（（Ｃ４〜Ｃ１２）シクロアルケニル）−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−、−（Ｃ６〜Ｃ１４）ビシクロアルキル、（（Ｃ６〜Ｃ１４）ビシクロアルキル）−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−、−（Ｃ８〜Ｃ２０）トリシクロアルキル、（（Ｃ８〜Ｃ２０）トリシクロアルキル）−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−、−（Ｃ７〜Ｃ１４）ビシクロアルケニル、（（Ｃ７〜Ｃ１４）ビシクロアルケニル）−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−、−（Ｃ８〜Ｃ２０）トリシクロアルケニル、（（Ｃ８〜Ｃ２０）トリシクロアルケニル）−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−、−（６から１４員の）アリール、（（６から１４員の）アリール）−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−、−（７から１２員の）二環式環系、（（７から１２員の）二環式環系）−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−、−（７から１２員の）二環性アリール、（（７から１２員の）二環性アリール）−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−、−（５から１２員の）ヘテロアリール、（（５から１２員の）ヘテロアリール）−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−、−（３から１２員の）複素環、（（３から１２員の）複素環）−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−、−（７から１２員の）ビシクロ複素環、および（（７から１２員の）ビシクロ複素環）−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−（これらのうちのそれぞれは、１、２、または３つのＲ４０基で場合によって置換されている）、および
ｂ）−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ＣＮ、ＮＲ５Ｒ６、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−ＮＲ５Ｒ６、−ＣＯＮＲ５Ｒ６、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−ＣＯＮＲ５Ｒ６、−ＣＯＯＲ７、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−ＣＯＯＲ７、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ−ＣＯＯＲ７、−Ｃ（＝Ｏ）−（ＣＨ２）ｎ−ＣＯＯＲ７、および−ＣＯ−（ＣＨ２）ｎ−ＣＯＮＲ５Ｒ６（これらのうちのそれぞれは、１、２、または３つのＲ４１基で場合によって置換されている）
からなる群から選択され、
各Ｒ４０は、独立して、ＯＨ、（＝Ｏ）、ハロ、−Ｃ（ハロ）３、−ＣＨ（ハロ）２、−ＣＨ２（ハロ）、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ハロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−、−（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニル、−（Ｃ２〜Ｃ６）アルキニル、ヒドロキシ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−、ジヒドロキシ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、（（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ）ＣＯ（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ−、フェニル、ベンジル、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−Ｒ１４、−ＣＮ、−ＳＨ、−ＯＲ１１、−ＣＯＮＲ５Ｒ６、−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）−ＣＯＮＲ５Ｒ６、−ＣＯＯＲ７、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−ＣＯＯＲ７、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ−ＣＯＯＲ７、−（ＯＣＨ２ＣＨ２）ｓ−Ｏ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｓ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル）スルホニル、（（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル）スルホニル（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−、−ＮＨ−ＳＯ２（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ＮＨ２−ＳＯ２（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−、−Ｎ（ＳＯ２（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル）２、−Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ２、−ＮＨ−ＣＯ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−ＮＨ−ＣＯ−ＮＨ２、−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−（６から１４員の）アリール、−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−（６から１４員の）アリール、−ＮＨ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−ＣＯＯＲ７、−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−ＣＯ−ＯＲ７、−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−ＣＨ（ＮＨ２）−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−ＣＯＯＲ７、−（Ｃ３〜Ｃ１２）シクロアルキル、（（Ｃ３〜Ｃ１２）シクロアルキル）−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−、−（６から１４員の）アリール、−（６から１４員の）アリールオキシ、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ−ＣＯＮＲ５Ｒ６、−ＮＨ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−−ＣＯＮＲ５Ｒ６、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−ＣＯＯＲ７、（（６から１４員の）アリール）−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−、−（５から１２員の）ヘテロアリール、（（５から１２員の）ヘテロアリール）−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−、−（３から１２員の）複素環、（（３から１２員の）複素環）−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−、−（７から１２員の）ビシクロ複素環、および（（７から１２員の）ビシクロ複素環）−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−からなる群から選択され、
各Ｒ４１は、独立して、−ＯＨ、（＝Ｏ）、ハロ、−Ｃ（ハロ）３、−ＣＨ（ハロ）２、−ＣＨ２（ハロ）、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ハロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−、−（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニル、−（Ｃ２〜Ｃ６）アルキニル、ヒドロキシ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−、ジヒドロキシ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、（（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ）ＣＯ（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ−、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−Ｒ１４、−ＣＯＮＲ５ａＲ６ａ、−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル−ＣＯＮＲ５ａＲ６ａ、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−ＣＯＯＲ７、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ−ＣＯＯＲ７、−（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｓ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル）スルホニル、（（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル）スルホニル（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−、−Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ２、フェニル、ベンジル、−（Ｃ３〜Ｃ１２）シクロアルキル、（（Ｃ３〜Ｃ１２）シクロアルキル）−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−、−（６から１４員の）アリール、−（６から１４員の）アリールオキシ、（（６から１４員の）アリール）−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−、−（５から１２員の）ヘテロアリール、（（５から１２員の）ヘテロアリール）−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−、−（３から１２員の）複素環、（（３から１２員の）複素環）−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−、−（７から１２員の）ビシクロ複素環、および（（７から１２員の）ビシクロ複素環）−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−からなる群から選択されるが、ただし、
ａ）Ｒ２ａが存在しないかまたはＯＨである場合、Ｒ２ｂおよびＲ３は、Ｈ、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニル、または−（Ｃ２〜Ｃ６）アルキニル（これらのうちのそれぞれは非置換である）ではなく、または
ｂ）Ｒ２ｂがＺ−Ｇ−Ｒ１０であり、Ｒ２ｂのＧが＝Ｎ−Ｏ、＝Ｎ−ＮＨ、もしくは＝ＣＨであり、Ｒ２ｂのＺが存在しない場合、Ｒ２ａは存在しない、または
ｃ）Ｒ３がＺ−Ｇ−Ｒ１０であり、Ｒ３のＧが＝Ｎ−Ｏ、＝Ｎ−ＮＨ、もしくは＝ＣＨである場合、Ｒ３のＺは存在しないことはできず、
Ｒ４は、
ａ）−Ｈ、−ＯＨ、ハロ、−Ｃ（ハロ）３、−ＣＨ（ハロ）２、−ＣＨ２（ハロ）、−ＣＯＯＨ、または−ＣＯＮＨ２、ならびに
ｂ）−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニル、−（Ｃ２〜Ｃ６）アルキニル、−（ＣＨ２）ｎ−Ｏ−（ＣＨ２）ｎ−ＣＨ３、および−（Ｃ１〜Ｃ５）アルコキシ（これらのうちのそれぞれは、１、２、または３つの独立して選択されるＲ９基で場合によって置換されている）
からなる群から選択され、
Ｒ５およびＲ６は、それぞれ独立して、
ａ）水素、−ＯＨ、ハロ、−Ｃ（ハロ）３、−ＣＨ（ハロ）２、および−ＣＨ２（ハロ）、
ｂ）−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニル、−（Ｃ２〜Ｃ６）アルキニル、−（ＣＨ２）ｎ−Ｏ−（ＣＨ２）ｎ−ＣＨ３、および−（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ（これらのうちのそれぞれは、−ＯＨ、ハロ、−（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキル、−（Ｃ２〜Ｃ１０）アルケニル、−（Ｃ２〜Ｃ１０）アルキニル、−（Ｃ１〜Ｃ１０）アルコキシ、−（Ｃ３〜Ｃ１２）シクロアルキル、−ＣＨＯ、−ＣＯＯＨ、−Ｃ（ハロ）３、−ＣＨ（ハロ）２、−ＣＨ２（ハロ）、−（ＣＨ２）ｎ−Ｏ−（ＣＨ２）ｎ−ＣＨ３、フェニル、および−ＣＯＮＲ５ａＲ６ａから独立して選択される１、２、または３つの置換基で場合によって置換されている）、
ｃ）−（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキル、（（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキル）−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−、−ＣＯＯＲ７、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−ＣＯＯＲ７、−ＣＯＮＨ２、および（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−ＣＯＮＨ−、
ｄ）１、２、もしくは３つの独立して選択されるＲ３０基で場合によって置換されている−（６から１４員の）アリール
からなる群から選択されるか、または
ｅ）Ｒ５およびＲ６は、これらが結合している窒素原子と一緒になって、１、２、もしくは３つの独立して選択されるＲ３０基で場合によって置換されている−（４から８員の）複素環を形成し、
Ｒ５ａおよびＲ６ａは、それぞれ独立して、
ａ）水素、−ＯＨ、ハロ、−Ｃ（ハロ）３、−ＣＨ（ハロ）２、および−ＣＨ２（ハロ）、
ｂ）−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニル、−（Ｃ２〜Ｃ６）アルキニル、−（ＣＨ２）ｎ−Ｏ−（ＣＨ２）ｎ−ＣＨ３、および−（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ（これらのうちのそれぞれは、−ＯＨ、ハロ、−（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキル、−（Ｃ２〜Ｃ１０）アルケニル、−（Ｃ２〜Ｃ１０）アルキニル、−（Ｃ１〜Ｃ１０）アルコキシ、−（Ｃ３〜Ｃ１２）シクロアルキル、−ＣＨＯ、−ＣＯＯＨ、−Ｃ（ハロ）３、−ＣＨ（ハロ）２、−ＣＨ２（ハロ）、−（ＣＨ２）ｎ−Ｏ−（ＣＨ２）ｎ−ＣＨ３、およびフェニルから独立して選択される１、２、または３つの置換基で場合によって置換されている）、
ｃ）−（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキル、（（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキル）−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−、−ＣＯＯＲ７、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−ＣＯＯＲ７、−ＣＯＮＨ２、および（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−ＣＯＮＨ−、
ｄ）１、２、もしくは３つの独立して選択されるＲ３０基で場合によって置換されている−（６から１４員の）アリール）
からなる群から選択されるか、または
ｅ）Ｒ５ａおよびＲ６ａは、これらが結合している窒素原子と一緒になって、１、２、もしくは３つの独立して選択されるＲ３０基で場合によって置換されている−（４から８員の）複素環を形成し、
各Ｒ７は、独立して、水素、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニル、−（Ｃ２〜Ｃ６）アルキニル、−（Ｃ３〜Ｃ１２）シクロアルキル、−（Ｃ４〜Ｃ１２）シクロアルケニル、（（Ｃ３〜Ｃ１２）シクロアルキル）−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−、および（（Ｃ４〜Ｃ１２）シクロアルケニル）−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−からなる群から選択され、
各Ｒ８は、独立して、Ｈ、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニル、−（Ｃ２〜Ｃ６）アルキニル、−（Ｃ１〜Ｃ１０）アルコキシ、−（Ｃ３〜Ｃ１２）シクロアルキル、−（Ｃ３〜Ｃ１２）シクロアルケニル、（（Ｃ３〜Ｃ１２）シクロアルキル）−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−、（（Ｃ３〜Ｃ１２）シクロアルケニル）−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−、−Ｃ（＝Ｏ）（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルおよびＳＯ２（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルからなる群から選択され、
各Ｒ９は、独立して、−ＯＨ、ハロ、−（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキル、−（Ｃ２〜Ｃ１２）アルケニル、−（Ｃ２〜Ｃ１２）アルキニル、−（Ｃ１〜Ｃ１０）アルコキシ、−（Ｃ３〜Ｃ１２）シクロアルキル、−ＣＨＯ、−ＣＯＯＨ、−Ｃ（ハロ）３、−ＣＨ（ハロ）２、ＣＨ２（ハロ）、−（ＣＨ２）ｎ−Ｏ−（ＣＨ２）ｎ−ＣＨ３、フェニル、および−ＣＯＮＲ５ａＲ６ａからなる群から選択され、
各Ｒ１１は、独立して、−Ｃ（ハロ）３、−ＣＨ（ハロ）２、−ＣＨ２（ハロ）、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニル、−（Ｃ２〜Ｃ６）アルキニル、−（ＣＨ２）ｎ−Ｏ−（ＣＨ２）ｎ−ＣＨ３、−（６から１４員の）アリール、（（６から１４員の）アリール）−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−、−（５から１２員の）ヘテロアリール、および（（５から１２員の）ヘテロアリール）−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−からなる群から選択され、これらのうちのそれぞれは、１、２、または３つの独立して選択されるＲ９基で場合によって置換されており、
各Ｒ１４は、独立して、−ＣＯＯＲ７、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−ＣＯＯＲ７、−Ｃ（＝Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−ＣＯＯＲ７、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−Ｃ（＝Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−ＣＯＯＲ７、−ＣＯＮＲ５ａＲ６ａ、および−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−ＣＯＮＲ５ａＲ６ａからなる群から選択され、
各Ｒ３０は、独立して、−ＣＯＯＲ７、−ＣＯＮＲ５ａＲ６ａ、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ＣＮ、−（３から１２員の）ヘテロアリール、（（３から１２員の）ヘテロアリール）−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−、ＮＨ２、ハロ、および（（６から１４員の）アリール）−（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ−から選択され、
ｍは、１、２、３、４、５、または６の整数であり、
ｎは、０、１、２、３、４、５、または６の整数であり、
ｓは、１、２、３、４、５、または６の整数である）
の新規化合物ならびに薬学的に許容されるその塩および溶媒和物を提供する。
【００１５】
一実施形態では、本発明は、式ＩＡ：
【００１６】
【化２】
2016510336.tif 000004
（式中、Ｒ１、Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、Ｒ３およびＲ４は、式Ｉに対して上で定義された通りである）の新規化合物ならびに薬学的に許容されるその塩および溶媒和物を提供する。
【００１７】
別の実施形態では、本発明は、式ＩＢ：
【００１８】
【化３】
2016510336.tif 000005
（式中、Ｒ１、Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、Ｒ３およびＲ４は、式Ｉに対して上で定義された通りである）の新規化合物ならびに薬学的に許容されるその塩および溶媒和物を提供する。
【００１９】
別の実施形態では、本発明は、式ＩＣ：
【００２０】
【化４】
2016510336.tif 000006
（式中、Ｒ１、Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、Ｒ３およびＲ４は、式Ｉに対して上で定義された通りである）の新規化合物ならびに薬学的に許容されるその塩および溶媒和物を提供する。
【００２１】
別の実施形態では、本発明は、式ＩＤ：
【００２２】
【化５】
2016510336.tif 000007
（式中、Ｒ１、Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、Ｒ３およびＲ４は、式Ｉに対して上で定義された通りである）の新規化合物ならびに薬学的に許容されるその塩および溶媒和物を提供する。
【００２３】
別の態様では、本発明は、式Ｉ’：
【化６】
2016510336.tif 000008
（式中、
Ｒ１は、−（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキル、−（Ｃ２〜Ｃ１２）アルケニル、−（Ｃ２〜Ｃ１２）アルキニル、−（Ｃ３〜Ｃ１２）シクロアルキル、（Ｃ３〜Ｃ１２）シクロアルキル−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−、−（Ｃ３〜Ｃ１２）シクロアルケニル、（Ｃ３〜Ｃ１２）シクロアルケニル−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−、−（６から１４員の）アリール、（（６から１４員の）アリール）−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−、ジフェニル（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−、−（ＯＣＨ２ＣＨ２）ｓ−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｓ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−（Ｃ１〜Ｃ１０）アルコキシ、−Ｃ（ハロ）３、−ＣＨ（ハロ）２、−ＣＨ２（ハロ）、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ５、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｒ６）２および−（ＣＨ２）ｎ−Ｎ（Ｒ６）２からなる群から選択され、これらのうちのそれぞれは、１、２、または３つの独立して選択されるＲ９基で場合によって置換されており、
Ｒ２ａは、水素であるか、またはＯＨ、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルおよびヒドロキシ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−からなる群から選択され、
Ｒ２ｂは、
ａ）−（６から１４員の）アリールもしくは−（３から１２員の）複素環（これらのうちのそれぞれは、１、２、または３つの独立して選択されるＲ３０基で場合によって置換されている）、および
ｂ）−Ｚ−Ｇ−Ｒ１０
からなる群から選択されるか、
またはＲ２ａおよびＲ２ｂは一緒になって、＝Ｏを形成し、
Ｒ３は、
ａ）−（６から１４員の）アリールまたは−（３から１２員の）複素環（これらのうちのそれぞれは、１、２、または３つの独立して選択されるＲ３０基で場合によって置換されている）、および
ｂ）−Ｚ−Ｇ−Ｒ１０
からなる群から選択され、
各Ｚは、独立して存在しないか、または１もしくは２つの−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルで場合によって置換されている−（ＣＨ２）ｍ−であり、
各Ｇは、独立して、
ａ）結合、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキレン、および−（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニレン、
ｂ）Ｏ、−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）、および＝ＣＨ、
ｃ）ＮＲ８、＝Ｎ−Ｏ、および＝Ｎ−ＮＨ、ならびに
ｄ）Ｓ、ＳＯ、およびＳＯ２
からなる群から選択され、
各Ｒ１０は、独立して、
ａ）水素、−（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキル、−（Ｃ２〜Ｃ１２）アルケニル、−ＣＨ（＝Ｏ）、−Ｃ（＝Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）−（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニル、−Ｃ（＝Ｏ）−（６から１４員の）アリール、−Ｃ（＝Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−（６から１４員の）アリール、−（Ｃ２〜Ｃ１２）アルキニル、−（Ｃ１〜Ｃ１０）アルコキシ、−（ＯＣＨ２ＣＨ２）ｓ−Ｏ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｓ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−（Ｃ３〜Ｃ１２）シクロアルキル、（（Ｃ３〜Ｃ１２）シクロアルキル）−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−、−（Ｃ４〜Ｃ１２）シクロアルケニル、（（Ｃ４〜Ｃ１２）シクロアルケニル）−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−、−（Ｃ６〜Ｃ１４）ビシクロアルキル、（（Ｃ６〜Ｃ１４）ビシクロアルキル）−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−、−（Ｃ８〜Ｃ２０）トリシクロアルキル、（（Ｃ８〜Ｃ２０）トリシクロアルキル）−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−、−（Ｃ７〜Ｃ１４）ビシクロアルケニル、（（Ｃ７〜Ｃ１４）ビシクロアルケニル）−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−、−（Ｃ８〜Ｃ２０）トリシクロアルケニル、（（Ｃ８〜Ｃ２０）トリシクロアルケニル）−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−、−（６から１４員の）アリール、（（６から１４員の）アリール）−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−、−（７から１２員の）二環式環系、（（７から１２員の）二環式環系）−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−、−（７から１２員の）二環性アリール、（（７から１２員の）二環性アリール）−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−、−（５から１２員の）ヘテロアリール、（（５から１２員の）ヘテロアリール）−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−、−（３から１２員の）複素環、（（３から１２員の）複素環）−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−、−（７から１２員の）ビシクロ複素環、および（（７から１２員の）ビシクロ複素環）−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−（これらのうちのそれぞれは、１、２、または３つのＲ４０基で場合によって置換されている）、および
ｂ）−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ＣＮ、−ＮＲ５Ｒ６、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−ＮＲ５Ｒ６、−ＣＯＮＲ５Ｒ６、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−ＣＯＮＲ５Ｒ６、−ＣＯＯＲ７、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−ＣＯＯＲ７、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ−ＣＯＯＲ７、−Ｃ（＝Ｏ）−（ＣＨ２）ｎ−ＣＯＯＲ７、および−ＣＯ−（ＣＨ２）ｎ−ＣＯＮＲ５Ｒ６（これらのうちのそれぞれは、１、２、または３つのＲ４１基で場合によって置換されている）
からなる群から選択され、
各Ｒ４０は、独立して、ＯＨ、（＝Ｏ）、ハロ、−Ｃ（ハロ）３、−ＣＨ（ハロ）２、−ＣＨ２（ハロ）、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ハロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−、−（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニル、−（Ｃ２〜Ｃ６）アルキニル、ヒドロキシ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−、ジヒドロキシ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、（（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ）ＣＯ（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ−、フェニル、ベンジル、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−Ｒ１４、−ＣＮ、−ＳＨ、−ＯＲ１１、−ＣＯＮＲ５Ｒ６、−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）−ＣＯＮＲ５Ｒ６、−ＣＯＯＲ７、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−ＣＯＯＲ７、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ−ＣＯＯＲ７、−（ＯＣＨ２ＣＨ２）ｓ−Ｏ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｓ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル）スルホニル、（（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル）スルホニル（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−、−ＮＨ−ＳＯ２（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ＮＨ２−ＳＯ２（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−、−Ｎ（ＳＯ２（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル）２、−Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ２、−ＮＨ−ＣＯ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−ＮＨ−ＣＯ−ＮＨ２、−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−（６から１４員の）アリール、−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−（６から１４員の）アリール、−ＮＨ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−ＣＯＯＲ７、−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−ＣＯＯＲ７、−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−ＣＨ（ＮＨ２）−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−ＣＯＯＲ７、−（Ｃ３〜Ｃ１２）シクロアルキル、（（Ｃ３〜Ｃ１２）シクロアルキル）−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−、−（６から１４員の）アリール、−（６から１４員の）アリールオキシ、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ−ＣＯＮＲ５Ｒ６、−ＮＨ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−ＣＯＮＲ５Ｒ６、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−ＣＯＯＲ７、（（６から１４員の）アリール）−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−、−（５から１２員の）ヘテロアリール、（（５から１２員の）ヘテロアリール）−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−、−（３から１２員の）複素環、（（３から１２員の）複素環）−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−、−（７から１２員の）ビシクロ複素環、および（（７から１２員の）ビシクロ複素環）−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−からなる群から選択され、
各Ｒ４１は、独立して、−ＯＨ、（＝Ｏ）、ハロ、−Ｃ（ハロ）３、−ＣＨ（ハロ）２、−ＣＨ２（ハロ）、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ハロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−、−（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニル、−（Ｃ２〜Ｃ６）アルキニル、ヒドロキシ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−、ジヒドロキシ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、（（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ）ＣＯ（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ−、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−Ｒ１４、−ＣＯＮＲ５ａＲ６ａ、−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル−ＣＯＮＲ５ａＲ６ａ  ａ、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−ＣＯＯＲ７、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ−ＣＯＯＲ７、−（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｓ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル）スルホニル、（（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル）スルホニル（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−、−Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ２、フェニル、ベンジル、−（Ｃ３〜Ｃ１２）シクロアルキル、（（Ｃ３〜Ｃ１２）シクロアルキル）−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−、−（６から１４員の）アリール、−（６から１４員の）アリールオキシ、（（６から１４員の）アリール）−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−、−（５から１２員の）ヘテロアリール、（（５から１２員の）ヘテロアリール）−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−、−（３から１２員の）複素環、（（３から１２員の）複素環）−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−、−（７から１２員の）ビシクロ複素環、および（（７から１２員の）ビシクロ複素環）−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−からなる群から選択されるが、ただし、
ａ）Ｒ２ａが水素またはＯＨである場合、Ｒ２ｂおよびＲ３は、Ｈ、−（Ｃ１〜Ｃ５２）アルキル、−（Ｃ２〜Ｃ５４）アルケニル、または−（Ｃ２〜Ｃ５４）アルキニル（これらのうちのそれぞれは非置換である）ではなく、
Ｒ２ｂが水素を形成する場合、Ｒ２ａは（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルではない、または
ｂ）Ｒ２ｂがＺ−Ｇ−Ｒ１０であり、Ｒ２ｂのＧが＝Ｎ−Ｏ、＝Ｎ−ＮＨ、もしくは＝ＣＨであり、Ｒ２ｂのＺが存在しない場合、Ｒ２ａは存在しない、または
ｃ）Ｒ３がＺ−Ｇ−Ｒ１０であり、Ｒ３のＧが＝Ｎ−Ｏ、＝Ｎ−ＮＨ、もしくは＝ＣＨである場合、Ｒ３のＺは存在しないことはできない、または
ｄ）Ｒ２ａが水素または非置換の（Ｃ１〜Ｃ３）アルキルである場合、Ｒ３は非置換の（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−（Ｃ３〜Ｃ７）アルケニルもしくは−（Ｃ２〜Ｃ５４）アルキニルではない、または
ｅ）Ｒ４がメトキシであり、Ｒ１がメチルであり、Ｒ３がメチルである場合、Ｒ２ａおよびＲ２ｂは、一緒になって＝Ｏを形成することができない、または
ｆ）Ｒ４が水素であり、Ｒ１がメチルであり、Ｒ３がメチルである場合、
（ｉ）Ｒ２ａおよびＲ２ｂは、一緒になって、＝Ｏもしくは＝Ｎ−ＯＨを形成できない、または
（ｉｉ）ＧはＮＲ８ではない、または
ｇ）Ｒ３が非置換の（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルとして選択され、Ｒ２ａが（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルもしくはヒドロキシ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルであり、Ｒ２ｂが水素、（Ｃ１〜Ｃ５２）アルキル、ヒドロキシル、アミノもしくはアルコキシを形成する場合、Ｒ４は−ＣＯＯＨ、ＣＨ２ＯＨ、ＣＯＮＨ２ではない、および
ｈ）Ｒ３がメチルもしくはエチルであり、Ｒ４がＯＨであり、Ｒ１が、シクロプロピルもしくはフェニルもしくはアルケニルで場合によって置換されている（Ｃ１〜Ｃ３）アルキルである場合、および、
（ｉ）Ｒ２ａが水素である場合、Ｒ２ｂは（Ｃ１〜Ｃ３）アルキルではない、または
（ｉｉ）Ｒ２ａが（Ｃ１〜Ｃ３）アルキルである場合、Ｒ２ｂは水素、（ＣＨ２）２−Ｃ（＝Ｏ）−（ＣＨ２）２−シクロペンチルもしくはＣＨ３を形成せず、
Ｒ４は、
ａ）−Ｈ、−ＯＨ、ハロ、−Ｃ（ハロ）３、−ＣＨ（ハロ）２、−ＣＨ２（ハロ）、−ＣＯＯＨ、または−ＣＯＮＨ２、ならびに
ｂ）−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニル、−（Ｃ２〜Ｃ６）アルキニル、−（ＣＨ２）ｎ−Ｏ−（ＣＨ２）ｎ−ＣＨ３、および−（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ（これらのうちのそれぞれは、１、２、または３つの独立して選択されるＲ９基で場合によって置換されている）
からなる群から選択され、
Ｒ５およびＲ６は、それぞれ独立して、
ａ）水素、−ＯＨ、ハロ、−Ｃ（ハロ）３、−ＣＨ（ハロ）２、および−ＣＨ２（ハロ）、
ｂ）−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニル、−（Ｃ２〜Ｃ６）アルキニル、−（ＣＨ２）ｎ−Ｏ−（ＣＨ２）ｎ−ＣＨ３、および−（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ（これらのうちのそれぞれは、−ＯＨ、ハロ、−（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキル、−（Ｃ２〜Ｃ１２）アルケニル、−（Ｃ２〜Ｃ１２）アルキニル、−（Ｃ１〜Ｃ１０）アルコキシ、−（Ｃ３〜Ｃ１２）シクロアルキル、−ＣＨＯ、−ＣＯＯＨ、−Ｃ（ハロ）３、−ＣＨ（ハロ）２、−ＣＨ２（ハロ）、−（ＣＨ２）ｎ−Ｏ−（ＣＨ２）ｎ−ＣＨ３、フェニル、および−ＣＯＮＲ５ａＲ６ａから独立して選択される１、２、または３つの置換基で場合によって置換されている）、
ｃ）−（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキル、（（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキル）−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−、−ＣＯＯＲ７、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−ＣＯＯＲ７、−ＣＯＮＨ２、および（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−ＣＯＮＨ−、
ｄ）１、２、もしくは３つの独立して選択されるＲ３０基で場合によって置換されている−（６から１４員の）アリール
からなる群から選択されるか、または
ｅ）Ｒ５およびＲ６は、これらが結合している窒素原子と一緒になって、１、２、もしくは３つの独立して選択されるＲ３０基で場合によって置換されている（４から８員の）複素環を形成し、
Ｒ５ａおよびＲ６ａは、それぞれ独立して、
ａ）水素、−ＯＨ、ハロ、−Ｃ（ハロ）３、−ＣＨ（ハロ）２、および−ＣＨ２（ハロ）、
ｂ）−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニル、−（Ｃ２〜Ｃ６）アルキニル、−（ＣＨ２）ｎ−Ｏ−（ＣＨ２）ｎ−ＣＨ３、および−（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ（これらのうちのそれぞれは、−ＯＨ、ハロ、−（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキル、−（Ｃ２〜Ｃ１２）アルケニル、−（Ｃ２〜Ｃ１２）アルキニル、−（Ｃ１〜Ｃ１０）アルコキシ、−（Ｃ３〜Ｃ１２）シクロアルキル、−ＣＨＯ、−ＣＯＯＨ、−Ｃ（ハロ）３、−ＣＨ（ハロ）２、ＣＨ２（ハロ）、−（ＣＨ２）ｎ−Ｏ−（ＣＨ２）ｎ−ＣＨ３、およびフェニルから独立して選択される１、２、または３つの置換基で場合によって置換されている）、
ｃ）−（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキル、（（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキル）−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−、−ＣＯＯＲ７、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−ＣＯＯＲ７、−ＣＯＮＨ２、および（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−ＣＯＮＨ−、
ｄ）１、２、もしくは３つの独立して選択されるＲ３０基で場合によって置換されている−（６から１４員の）アリール
からなる群から選択されるか、または
ｅ）Ｒ５ａおよびＲ６ａは、これらが結合している窒素原子と一緒になって、１、２、もしくは３つの独立して選択されるＲ３０基で場合によって置換されている（４から８員の）複素環を形成し、
各Ｒ７は、独立して、水素、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニル、−（Ｃ２〜Ｃ６）アルキニル、−（Ｃ３〜Ｃ１２）シクロアルキル、−（Ｃ４〜Ｃ１２）シクロアルケニル、（（Ｃ３〜Ｃ１２）シクロアルキル）−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−、および（（Ｃ４〜Ｃ１２）シクロアルケニル）−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−からなる群から選択され、
各Ｒ８は、独立して、Ｈ、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニル、−（Ｃ２〜Ｃ６）アルキニル、−（Ｃ１〜Ｃ１０）アルコキシ、−（Ｃ３〜Ｃ１２）シクロアルキル、−（Ｃ３〜Ｃ１２）シクロアルケニル、（（Ｃ３〜Ｃ１２）シクロアルキル）−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−、（（Ｃ３〜Ｃ１２）シクロアルケニル）−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−、−Ｃ（＝Ｏ）（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルおよびＳＯ２（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルからなる群から選択され、
各Ｒ９は、独立して、−ＯＨ、ハロ、−（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキル、−（Ｃ２〜Ｃ１２）アルケニル、−（Ｃ２〜Ｃ１２）アルキニル、−（Ｃ１〜Ｃ１０）アルコキシ、−（Ｃ３〜Ｃ１２）シクロアルキル、−ＣＨＯ、−ＣＯＯＨ、−Ｃ（ハロ）３、−ＣＨ（ハロ）２、−ＣＨ２（ハロ）、−（ＣＨ２）ｎ−Ｏ−（ＣＨ２）ｎ−ＣＨ３、フェニル、および−ＣＯＮＲ５ａＲ６ａからなる群から選択され、
各Ｒ１１は、独立して、−Ｃ（ハロ）３、−ＣＨ（ハロ）２、−ＣＨ２（ハロ）、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニル、−（Ｃ２〜Ｃ６）アルキニル、−（ＣＨ２）ｎ−Ｏ−（ＣＨ２）ｎ−ＣＨ３、−（６から１４員の）アリール、（（６から１４員の）アリール）−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−、−（５〜から１２員の）ヘテロアリール、および（（５から１２員の）ヘテロアリール）−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−からなる群から選択され、これらのうちのそれぞれは、１、２、または３つの独立して選択されるＲ９基で場合によって置換されており、
各Ｒ１４は、独立して、−ＣＯＯＲ７、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−ＣＯＯＲ７、−Ｃ（＝Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−ＣＯＯＲ７、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−Ｃ（＝Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−ＣＯＯＲ７、−ＣＯＮＲ５ａＲ６ａ、および−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−ＣＯＮＲ５ａＲ６ａからなる群から選択され、
各Ｒ３０は、独立して、−ＣＯＯＲ７、−ＣＯＮＲ５ａＲ６ａ、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ＣＮ、−（３から１２員の）ヘテロアリール、（（３から１２員の）ヘテロアリール）−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−、ＮＨ２、ハロ、および（（６から１４員の）アリール）−（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ−から選択され、
ｍは、１、２、３、４、５、または６の整数であり、
ｎは、０、１、２、３、４、５、または６の整数であり、
ｓは、１、２、３、４、５、または６の整数である）
の新規化合物および薬学的に許容されるその塩または溶媒和物を提供する。
【００２４】
一実施形態では、本発明は、式ＩＡ’：
【００２５】
【化７】
2016510336.tif 000009
（式中、Ｒ１、Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、Ｒ３およびＲ４は、式Ｉ’に対して上で定義された通りである）の新規化合物ならびに薬学的に許容されるその塩および溶媒和物を提供する。
【００２６】
別の実施形態では、本発明は、式ＩＢ’：
【００２７】
【化８】
2016510336.tif 000010
（式中、Ｒ１、Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、Ｒ３およびＲ４は、式Ｉ’に対して上で定義された通りである）の新規化合物ならびに薬学的に許容されるその塩および溶媒和物を提供する。
【００２８】
別の実施形態では、本発明は、式ＩＣ’：
【００２９】
【化９】
2016510336.tif 000011
（式中、Ｒ１、Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、Ｒ３およびＲ４は、式Ｉ’に対して上で定義された通りである）の新規化合物ならびに薬学的に許容されるその塩および溶媒和物を提供する。
【００３０】
別の実施形態では、本発明は、式ＩＤ’：
【００３１】
【化１０】
2016510336.tif 000012
（式中、Ｒ１、Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、Ｒ３およびＲ４は、式Ｉ’に対して上で定義された通りである）の新規化合物ならびに薬学的に許容されるその塩および溶媒和物を提供する。
【００３２】
本発明の特定の実施形態の目的は、現在利用可能な化合物と比べて、副作用（例えば、オピオイド誘発性便秘など）を減少させつつ、状態（以下に定義された通り）を治療するのに治療上有効である新規化合物を提供することである。
【００３３】
本発明のある特定の化合物は、現在利用可能な化合物、例えば、モルヒネなどよりも高いアゴニスト活性をμ、δおよび／またはκ受容体において有する。
【００３４】
本発明のある特定の化合物は、（ｉ）ＯＲＬ−１受容体でのアンタゴニスト活性と、（ｉｉ）１つまたは複数のμ、δおよび／またはκ受容体におけるアゴニスト活性の両方を有する。本発明のある化合物は、（ｉ）ＯＲＬ−１受容体でのアンタゴニスト活性と、（ｉｉ）μ受容体でのアゴニスト活性の両方を有する。本発明の特定の化合物は、（ｉ）μ受容体でのアンタゴニスト活性と、（ｉｉ）κ受容体でのアゴニスト活性の両方を有することになる。本発明の特定の化合物は、（ｉ）ＯＲＬ−１受容体でのアンタゴニスト活性と、（ｉｉ）μ受容体でのアンタゴニスト活性と、（ｉｉｉ）κ受容体でのアゴニスト活性を有することになる。本発明の特定の化合物は、（ｉ）μ受容体でのアンタゴニスト活性と、（ｉｉ）κ受容体でのアゴニスト活性と、（ｉｉｉ）δ受容体でのアンタゴニスト活性を有することになる。
【００３５】
本発明の化合物は、疼痛を治療、回復、もしくは予防する鎮痛剤として；または嗜癖障害を治療、回復、もしくは予防する薬剤として；またはアルコール中毒および／もしくは薬物中毒の禁断症状を治療、回復、もしくは予防する薬剤として；または掻痒状態を治療、回復、もしくは予防する薬剤として；または便秘を治療もしくは予防する薬剤として；または下痢を治療もしくは予防する薬剤として有用となり得る（疼痛、アルコール禁断症状、薬物禁断症状、嗜癖障害、掻痒症、便秘、および下痢のそれぞれが「状態」である）。
【００３６】
さらなる態様において、本発明は、状態を治療するための方法であって、本発明の化合物の治療有効量を、それを必要とする対象に投与することを含む方法を提供する。特定の実施形態において、この状態は、疼痛（慢性疼痛または急性疼痛）である。本発明の化合物は、慢性疼痛を治療するのに特に有用である。
【００３７】
本発明の化合物は、急性疼痛または慢性疼痛を治療、回復、または予防するために使用することができる。本発明の化合物を使用して治療、回復、または予防することができる疼痛の例として、これらに限定されないが、がん性疼痛、神経障害性疼痛、陣痛、心筋梗塞疼痛、膵臓の疼痛、大腸の疼痛、術後疼痛、頭痛疼痛、片頭痛、筋痛、関節炎の疼痛、ならびに歯肉炎および歯周炎を含めた歯周病に関連する疼痛が挙げられる。
【００３８】
本発明の化合物はまた、動物における炎症または炎症性疾患に関連する疼痛を治療、回復、または予防するために使用することができる。このような疼痛は、局所的炎症反応または全身性炎症であってよい体組織の炎症が存在する箇所に生じ得る。例えば、本発明の化合物は、これらに限定されないが、臓器移植拒否反応を含めた炎症性疾患；これらに限定されないが、心臓、肺、肝臓、または腎臓の移植を含めた臓器移植から生じる再酸素化損傷（Grupp et al., J. Mol, Cell Cardiol. 31:297-303(1999)を参照されたい）；関節炎、関節リウマチ、骨関節炎および骨吸収の増加に関連する骨疾患を含めた、関節の慢性炎症性疾患；炎症性腸疾患、例えば、回腸炎、潰瘍性大腸炎、バレット症候群、およびクローン病など；炎症性肺疾患、例えば、喘息、成人呼吸促拍症候群、および慢性閉塞性気道疾患など；角膜のジストロフィー、トラコーマ、糸状虫症、ブドウ膜炎、交感性眼炎および眼内炎を含めた眼の炎症性疾患；歯肉炎および歯周炎を含めた歯ぐきの慢性炎症性疾患；結核；ハンセン病；尿毒合併症、糸球体腎炎およびネフローゼを含めた腎臓の炎症性疾患；硬化性皮膚炎、乾癬および湿疹を含めた皮膚の炎症性疾患；神経系の慢性脱髄性疾患、多発性硬化症、ＡＩＤＳ関連の神経変性およびアルツハイマー病、伝染性髄膜炎、脳脊髄炎、パーキンソン病、ハンチントン病、筋萎縮性側索硬化症およびウイルス性または自己免疫性脳炎を含めた中枢神経系の炎症性疾患；Ｉ型真性糖尿病およびＩＩ型真性糖尿病を含めた自己免疫性疾患；これらに限定されないが、糖尿病性白内障、緑内障、網膜症、腎症（例えば、微量アルブミン尿症および進行性糖尿病性腎症）、足の壊疽、アテローム硬化型冠状動脈疾患、末梢動脈疾患、非ケトン性高血糖性高浸透圧性昏睡、足部潰瘍、関節障害、および皮膚または粘膜の合併症（例えば、感染症、シンスポット、カンジダ感染症または糖尿病性リポイド類壊死症）を含めた糖尿病性合併症、免疫複合体血管炎、および全身性エリテマトーデス（ＳＬＥ）；心臓の炎症性疾患、例えば、心筋症、虚血性心疾患高コレステロール血症、およびアテローム性動脈硬化症；ならびに子癇前症、慢性肝不全、脳および脊髄外傷、およびがんを含めた、有意な炎症性成分を有する可能性のある様々な他の疾患に関連する疼痛を治療、回復、または予防するために使用することができる。本発明の化合物はまた、例えば、グラム陽性もしくはグラム陰性ショック、出血性もしくはアナフィラキシーショック、または炎症誘発性サイトカインに応答するがん化学療法に誘発されるショック、例えば、炎症誘発性サイトカインに関連するショックにより例示される、身体の全身性炎症である可能性のある炎症性疾患に関連する疼痛を治療、回復、または予防するために使用することもできる。このようなショックは、例えば、がんのための治療として投与される化学療法剤により誘発される可能性がある。
【００３９】
本発明の化合物はまた、神経損傷に関連する疼痛（すなわち、神経障害性疼痛）を治療、回復、または予防するために使用することができる。慢性神経障害性疼痛は、原因が不明である、異種起源の疾患状態である。慢性神経障害性疼痛では、疼痛は、複数の機序により媒介し得る。このタイプの疼痛は、末梢神経組織または中枢神経組織の損傷から一般的に生じる。症候群には、脊椎損傷、多発性硬化症、ヘルペス後神経痛、三叉神経痛、幻想痛、カウザルギー、および反射性交感神経性ジストロフィーに関連する疼痛ならびに腰痛が含まれる。慢性神経障害性疼痛の患者は、自発痛、継続的な表面が焼けるような疼痛および／または深部痛として記載することができる異常な痛覚を患っているという点において、慢性疼痛は急性疼痛とは異なる。疼痛は、熱的、冷的、および機械的な痛覚過敏、または熱的、冷的、または機械的な異痛症により誘起される可能性がある。
【００４０】
慢性神経障害性疼痛は、末梢感覚神経の損傷または感染症により引き起こされる可能性がある。これには、末梢神経の外傷、ヘルペスウイルス感染症、真性糖尿病、カウザルギー、神経叢剥離、神経腫、肢の切断、および血管炎による疼痛が含まれるが、これらに限定されない。神経障害性疼痛はまた、慢性アルコール中毒、ヒト免疫不全ウイルス感染症、甲状腺機能低下症、尿毒症、またはビタミン欠乏症による神経損傷により引き起こされる可能性もある。脳卒中（脊髄または脳）および脊椎損傷もまた神経障害性疼痛を誘発し得る。がん関連の神経障害性疼痛は、隣接する神経、脳、または脊髄の腫瘍増殖圧から生じる。加えて、化学療法および放射線療法を含めたがん治療は、神経損傷を引き起こす可能性がある。神経障害性疼痛として、神経損傷により引き起こされる疼痛、例えば、糖尿病患者が患う疼痛などが挙げられるがこれらに限定されない。
【００４１】
本発明の化合物は、これらに限定されないが、前兆を伴わない片頭痛（「普通型片頭痛」）、前兆を伴う片頭痛（「典型的片頭痛」）、頭痛を伴わない片頭痛、脳底動脈片頭痛、家族性片麻痺性片頭痛、片頭痛性脳梗塞、および前兆遷延型片頭痛を含めた片頭痛に関連する疼痛を治療、回復、または予防するために使用することができる。
【００４２】
本発明の別の目的は、便秘、好ましくはμオピオイド受容体誘発性便秘を治療、回復または阻止するのに対して有用なベンゾモルファン類似体化合物を提供する。このような化合物は、このような治療または予防を必要とする患者に本発明の化合物の有効量を投与することによって、使用することができる。一実施形態において、本発明の化合物は、実質的に消化管に限定されるμアンタゴニストである。別の実施形態では、本発明の化合物は、μアンタゴニストとκアゴニストの両方であり、消化管に実質的に限定されている。別の実施形態では、本方法は、μアンタゴニストであり、消化管に実質的に限定される本発明の化合物の有効量と、μアゴニストの鎮痛有効量の両方を患者に同時投与することを含む。別の実施形態では、本方法は、μアンタゴニストとκアゴニストの両方であり、実質的に消化管に限定される本発明の化合物の有効量と、μアゴニストの鎮痛有効量との両方を患者に同時投与することを含む。μアンタゴニスト活性を有し、消化管に実質的に限定される本発明の化合物は、さもなければμアゴニストを用いた治療の結果として患者に起こっていたであろう便秘を有意に低減または阻止することになる。一実施形態において、便秘の低減または予防は、μアゴニストの所望の鎮痛効果を実質的に低減することなしに得られる。κアゴニスト活性も示す本発明の化合物は、非μ受容体調整メカニズムを介して消化器系の自発運動をさらに刺激するはずである。
【００４３】
ある非制限的実施形態において、本発明の化合物は、実質的に直線的な用量反応曲線を示し、よって大部分のオピオイド鎮痛剤に観察されるベルシェープ型の用量反応曲線（すなわち、低用量および高用量では、有意な鎮痛性が生じない一方、中間範囲の用量では鎮痛性が生じる）は、本発明の化合物では観察されない。したがって、患者において、本発明の化合物の有効量まで調整することは、従来のオピオイド鎮痛剤の場合よりも簡単であることが予想される。本発明の化合物は、従来のオピオイドに対する耐性ができた患者、および従来のオピオイドがもはや有効な治療法ではない患者において、有効な鎮痛性および／または抗痛覚過敏性をもたらすことがさらに予想される。治療を有効にするために必要とされる高用量での従来のオピオイドが、呼吸抑制などの重大な副作用をも誘発している患者において、本発明の化合物は、呼吸抑制などの副作用を誘発しない用量で、有効な鎮痛性および／または抗痛覚過敏性をもたらすことがさらに予想される。
【００４４】
さらなる態様において、本発明は、状態を予防するための方法であって、それを必要とする対象に、状態の予防のための、本発明の化合物の有効量を投与することを含む方法を提供する。
【００４５】
さらなる態様において、本発明は、薬学的に許容される担体または添加剤と混和された本発明の化合物の治療有効量を含む医薬組成物を提供する。このような組成物は、対象における状態を治療、回復または予防するのに有用である。本発明の医薬組成物は、即放性製剤として、徐放性または持続放出性製剤として配合し得る。本発明の医薬組成物は、当分野で知られているいくつかの異なる経路のいずれかによる投与のために配合することができ、これらの経路として、経口、皮内、筋肉内、腹腔内、非経口、静脈内、皮下、鼻腔内、硬膜外、舌下、脳内、膣内、経皮、経粘膜、直腸、吸入による投与、または局所（特に、耳、鼻、眼または皮膚）投与が挙げられるが、これらだけに限らない。
【００４６】
さらなる態様において、本発明は、組成物を調製するための方法であって、本発明の化合物と、医薬組成物を形成するための薬学的に許容される担体または添加剤とを混和するステップを含む方法を提供する。
【００４７】
さらなる態様において、本発明はまた、本発明の化合物の有効量を含有する滅菌の容器と、療法的使用のための使用説明書とを含むキットにさらに関する。
【発明を実施するための形態】
【００４８】
本発明の化合物は、新規なベンゾモルファン類似体である。これらは、１つまたは複数の状態、例えば疼痛または便秘などを治療または予防するのに有用である。本発明の化合物は、鎮痛剤への耐性および身体依存を発症する傾向を軽減させることができる。
【００４９】
本発明の化合物は、１つまたは複数のオピオイド受容体（μ、δ、κまたはＯＲＬ−１）の薬力学的反応を、中心からまたは末梢からのいずれかにより、またはこれら両方から調節するのに有用である。薬力学的反応は、化合物が、１つまたは複数の受容体を刺激（作用する）または阻害する（拮抗する）ことに起因し得る。本発明のある特定の化合物は、ＯＲＬ−１受容体を阻害する（または拮抗する）一方、１つまたは複数の他の受容体（例えばμ、δおよび／またはκアゴニストなど）も刺激し得る（または作用する）。アゴニスト活性を有する本発明の化合物は、完全または部分アゴニストのいずれかであってよい。
【００５０】
特定の実施形態において、本発明の化合物は、少なくとも１種の他の治療薬と組み合わせて使用することができる。もう一方の治療薬は、μ−オピオイドアゴニスト、非オピオイド鎮痛剤、非ステロイド性抗炎症剤、Ｃｏｘ−ＩＩ阻害剤、抗催吐剤、β−アドレナリン遮断剤、抗痙攣剤、抗うつ剤、Ｃａ２＋チャネル遮断剤、抗癌剤、またはこれらの混合物であってよいが、これらに限らない。
【００５１】
本発明の様々な目的および利益が、以下の詳細な説明から明らかとなる。
【００５２】
特定の態様では、本発明は、式Ｉ：
【００５３】
【化１１】
2016510336.tif 000013
（式中、Ｒ１、Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、Ｒ３およびＲ４は、上で定義された通りである）の新規化合物ならびに薬学的に許容されるその塩および溶媒和物を提供する。
【００５４】
特定の実施形態では、本発明は、式ＩＡ：
【００５５】
【化１２】
2016510336.tif 000014
（式中、Ｒ１、Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、Ｒ３およびＲ４は、式Ｉに対して上で定義された通りである）の新規化合物ならびに薬学的に許容されるその塩および溶媒和物を提供する。
【００５６】
他の実施形態では、本発明は、式ＩＢ：
【００５７】
【化１３】
2016510336.tif 000015
（式中、Ｒ１、Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、Ｒ３およびＲ４は、式Ｉに対して上で定義された通りである）の新規化合物ならびに薬学的に許容されるその塩および溶媒和物を提供する。
【００５８】
他の実施形態では、本発明は、式ＩＣ：
【００５９】
【化１４】
2016510336.tif 000016
（式中、Ｒ１、Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、Ｒ３およびＲ４は、式Ｉに対して上で定義された通りである）の新規化合物ならびに薬学的に許容されるその塩および溶媒和物を提供する。
【００６０】
他の実施形態では、本発明は、式ＩＤ：
【００６１】
【化１５】
2016510336.tif 000017
（式中、Ｒ１、Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、Ｒ３およびＲ４は、式Ｉに対して上で定義された通りである）の新規化合物ならびに薬学的に許容されるその塩および溶媒和物を提供する。
【００６２】
別の態様では、本発明は、式Ｉ’：
【化１６】
2016510336.tif 000018
（式中、
Ｒ１は、−（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキル、−（Ｃ２〜Ｃ１２）アルケニル、−（Ｃ２〜Ｃ１２）アルキニル、−（Ｃ３〜Ｃ１２）シクロアルキル、（Ｃ３〜Ｃ１２）シクロアルキル−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−、−（Ｃ３〜Ｃ１２）シクロアルケニル、（Ｃ３〜Ｃ１２）シクロアルケニル−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−、−（６から１４員の）アリール、（（６から１４員の）アリール）−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−、ジフェニル（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−、−（ＯＣＨ２ＣＨ２）ｓ−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｓ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−（Ｃ１〜Ｃ１０）アルコキシ、−Ｃ（ハロ）３、−ＣＨ（ハロ）２、−ＣＨ２（ハロ）、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ５、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｒ６）２および−（ＣＨ２）ｎ−Ｎ（Ｒ６）２からなる群から選択され、これらのうちのそれぞれは、１、２、または３つの独立して選択されるＲ９基で場合によって置換されており、
Ｒ２ａは、水素であるか、またはＯＨ、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルおよびヒドロキシ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−からなる群から選択され、
Ｒ２ｂは、
ａ）−（６から１４員の）アリールもしくは−（３から１２員の）複素環（これらのうちのそれぞれは、１、２、または３つの独立して選択されるＲ３０基で場合によって置換されている）、および
ｂ）−Ｚ−Ｇ−Ｒ１０
からなる群から選択されるか、
またはＲ２ａおよびＲ２ｂは一緒になって、＝Ｏを形成し、
Ｒ３は、
ａ）−（６から１４員の）アリールまたは−（３から１２員の）複素環（これらのうちのそれぞれは、１、２、または３つの独立して選択されるＲ３０基で場合によって置換されている）、および
ｂ）−Ｚ−Ｇ−Ｒ１０
からなる群から選択され、
各Ｚは、独立して存在しないか、または１もしくは２つの−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルで場合によって置換されている−（ＣＨ２）ｍ−であり、
各Ｇは、独立して、
ａ）結合、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキレン、および−（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニレン、
ｂ）Ｏ、−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）、および＝ＣＨ、
ｃ）ＮＲ８、＝Ｎ−Ｏ、および＝Ｎ−ＮＨ、ならびに
ｄ）Ｓ、ＳＯ、およびＳＯ２
からなる群から選択され、
各Ｒ１０は、独立して、
ａ）水素、−（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキル、−（Ｃ２〜Ｃ１２）アルケニル、−ＣＨ（＝Ｏ）、−Ｃ（＝Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）−（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニル、−Ｃ（＝Ｏ）−（６から１４員の）アリール、−Ｃ（＝Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−（６から１４員の）アリール、−（Ｃ２〜Ｃ１２）アルキニル、−（Ｃ１〜Ｃ１０）アルコキシ、−（ＯＣＨ２ＣＨ２）ｓ−Ｏ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｓ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−（Ｃ３〜Ｃ１２）シクロアルキル、（（Ｃ３〜Ｃ１２）シクロアルキル）−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−、−（Ｃ４〜Ｃ１２）シクロアルケニル、（（Ｃ４〜Ｃ１２）シクロアルケニル）−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−、−（Ｃ６〜Ｃ１４）ビシクロアルキル、（（Ｃ６〜Ｃ１４）ビシクロアルキル）−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−、−（Ｃ８〜Ｃ２０）トリシクロアルキル、（（Ｃ８〜Ｃ２０）トリシクロアルキル）−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−、−（Ｃ７〜Ｃ１４）ビシクロアルケニル、（（Ｃ７〜Ｃ１４）ビシクロアルケニル）−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−、−（Ｃ８〜Ｃ２０）トリシクロアルケニル、（（Ｃ８〜Ｃ２０）トリシクロアルケニル）−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−、−（６から１４員の）アリール、（（６から１４員の）アリール）−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−、−（７から１２員の）二環式環系、（（７から１２員の）二環式環系）−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−、−（７から１２員の）二環性アリール、（（７から１２員の）二環性アリール）−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−、−（５から１２員の）ヘテロアリール、（（５から１２員の）ヘテロアリール）−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−、−（３から１２員の）複素環、（（３から１２員の）複素環）−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−、−（７から１２員の）ビシクロ複素環、および（（７から１２員の）ビシクロ複素環）−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−（これらのうちのそれぞれは、１、２、または３つのＲ４０基で場合によって置換されている）、および
ｂ）−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ＣＮ、−ＮＲ５Ｒ６、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−ＮＲ５Ｒ６、−ＣＯＮＲ５Ｒ６、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−ＣＯＮＲ５Ｒ６、−ＣＯＯＲ７、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−ＣＯＯＲ７、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ−ＣＯＯＲ７、−Ｃ（＝Ｏ）−（ＣＨ２）ｎ−ＣＯＯＲ７、および−ＣＯ−（ＣＨ２）ｎ−ＣＯＮＲ５Ｒ６（これらのうちのそれぞれは、１、２、または３つのＲ４１基で場合によって置換されている）
からなる群から選択され、
各Ｒ４０は、独立して、ＯＨ、（＝Ｏ）、ハロ、−Ｃ（ハロ）３、−ＣＨ（ハロ）２、−ＣＨ２（ハロ）、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ハロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−、−（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニル、−（Ｃ２〜Ｃ６）アルキニル、ヒドロキシ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−、ジヒドロキシ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、（（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ）ＣＯ（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ−、フェニル、ベンジル、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−Ｒ１４、−ＣＮ、−ＳＨ、−ＯＲ１１、−ＣＯＮＲ５Ｒ６、−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）−ＣＯＮＲ５Ｒ６、−ＣＯＯＲ７、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−ＣＯＯＲ７、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ−ＣＯＯＲ７、−（ＯＣＨ２ＣＨ２）ｓ−Ｏ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｓ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル）スルホニル、（（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル）スルホニル（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−、−ＮＨ−ＳＯ２（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ＮＨ２−ＳＯ２（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−、−Ｎ（ＳＯ２（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル）２、−Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ２、−ＮＨ−ＣＯ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−ＮＨ−ＣＯ−ＮＨ２、−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−（６から１４員の）アリール、−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−（６から１４員の）アリール、−ＮＨ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−ＣＯＯＲ７、−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−ＣＯＯＲ７、−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−ＣＨ（ＮＨ２）−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−ＣＯＯＲ７、−（Ｃ３〜Ｃ１２）シクロアルキル、（（Ｃ３〜Ｃ１２）シクロアルキル）−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−、−（６から１４員の）アリール、−（６から１４員の）アリールオキシ、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ−ＣＯＮＲ５Ｒ６、−ＮＨ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−ＣＯＮＲ５Ｒ６、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−ＣＯＯＲ７、（（６から１４員の）アリール）−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−、−（５から１２員の）ヘテロアリール、（（５から１２員の）ヘテロアリール）−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−、−（３から１２員の）複素環、（（３から１２員の）複素環）−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−、−（７から１２員の）ビシクロ複素環、および（（７から１２員の）ビシクロ複素環）−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−からなる群から選択され、
各Ｒ４１は、独立して、−ＯＨ、（＝Ｏ）、ハロ、−Ｃ（ハロ）３、−ＣＨ（ハロ）２、−ＣＨ２（ハロ）、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ハロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−、−（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニル、−（Ｃ２〜Ｃ６）アルキニル、ヒドロキシ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−、ジヒドロキシ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、（（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ）ＣＯ（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ−、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−Ｒ１４、−ＣＯＮＲ５ａＲ６ａ、−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル−ＣＯＮＲ５ａＲ６ａ  ａ、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−ＣＯＯＲ７、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ−ＣＯＯＲ７、−（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｓ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル）スルホニル、（（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル）スルホニル（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−、−Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ２、フェニル、ベンジル、−（Ｃ３〜Ｃ１２）シクロアルキル、（（Ｃ３〜Ｃ１２）シクロアルキル）−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−、−（６から１４員の）アリール、−（６から１４員の）アリールオキシ、（（６から１４員の）アリール）−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−、−（５から１２員の）ヘテロアリール、（（５から１２員の）ヘテロアリール）−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−、−（３から１２員の）複素環、（（３から１２員の）複素環）−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−、−（７から１２員の）ビシクロ複素環、および（（７から１２員の）ビシクロ複素環）−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−からなる群から選択されるが、ただし、
ａ）Ｒ２ａが水素またはＯＨである場合、Ｒ２ｂおよびＲ３は、Ｈ、−（Ｃ１〜Ｃ５２）アルキル、−（Ｃ２〜Ｃ５４）アルケニル、または−（Ｃ２〜Ｃ５４）アルキニル（これらのうちのそれぞれは非置換である）ではなく、
Ｒ２ｂが水素を形成する場合、Ｒ２ａは（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルではない、または
ｂ）Ｒ２ｂがＺ−Ｇ−Ｒ１０であり、Ｒ２ｂのＧが＝Ｎ−Ｏ、＝Ｎ−ＮＨ、もしくは＝ＣＨであり、Ｒ２ｂのＺが存在しない場合、Ｒ２ａは存在しない、または
ｃ）Ｒ３がＺ−Ｇ−Ｒ１０であり、Ｒ３のＧが＝Ｎ−Ｏ、＝Ｎ−ＮＨ、もしくは＝ＣＨである場合、Ｒ３のＺは存在しないことはできない、または
ｄ）Ｒ２ａが水素または非置換の（Ｃ１〜Ｃ３）アルキルである場合、Ｒ３は非置換の（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−（Ｃ３〜Ｃ７）アルケニルもしくは−（Ｃ２〜Ｃ５４）アルキニルではない、または
ｅ）Ｒ４がメトキシであり、Ｒ１がメチルであり、Ｒ３がメチルである場合、Ｒ２ａおよびＲ２ｂは、一緒になって＝Ｏを形成することができない、または
ｆ）Ｒ４が水素であり、Ｒ１がメチルであり、Ｒ３がメチルである場合、
（ｉ）Ｒ２ａおよびＲ２ｂは、一緒になって、＝Ｏもしくは＝Ｎ−ＯＨを形成できない、または
（ｉｉ）ＧはＮＲ８ではない、または
ｇ）Ｒ３が非置換の（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルとして選択され、Ｒ２ａが（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルもしくはヒドロキシ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルであり、Ｒ２ｂが水素、（Ｃ１〜Ｃ５２）アルキル、ヒドロキシル、アミノもしくはアルコキシを形成する場合、Ｒ４は−ＣＯＯＨ、−ＣＨ２ＯＨ、−ＣＯＮＨ２ではない、および
ｈ）Ｒ３がメチルもしくはエチルであり、Ｒ４がＯＨであり、Ｒ１が、シクロプロピルもしくはフェニルもしくはアルケニルで場合によって置換されている（Ｃ１〜Ｃ３）アルキルである場合、および、
（ｉ）Ｒ２ａが水素である場合、Ｒ２ｂは（Ｃ１〜Ｃ３）アルキルではない、または
（ｉｉ）Ｒ２ａが（Ｃ１〜Ｃ３）アルキルである場合、Ｒ２ｂは水素、（ＣＨ２）２−Ｃ（＝Ｏ）−（ＣＨ２）２−シクロペンチルもしくはＣＨ３を形成せず、
Ｒ４は、
ａ）−Ｈ、−ＯＨ、ハロ、−Ｃ（ハロ）３、−ＣＨ（ハロ）２、−ＣＨ２（ハロ）、−ＣＯＯＨ、または−ＣＯＮＨ２、ならびに
ｂ）−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニル、−（Ｃ２〜Ｃ６）アルキニル、−（ＣＨ２）ｎ−Ｏ−（ＣＨ２）ｎ−ＣＨ３、および−（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ（これらのうちのそれぞれは、１、２、または３つの独立して選択されるＲ９基で場合によって置換されている）
からなる群から選択され、
Ｒ５およびＲ６は、それぞれ独立して、
ａ）水素、−ＯＨ、ハロ、−Ｃ（ハロ）３、−ＣＨ（ハロ）２、および−ＣＨ２（ハロ）、
ｂ）−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニル、−（Ｃ２〜Ｃ６）アルキニル、−（ＣＨ２）ｎ−Ｏ−（ＣＨ２）ｎ−ＣＨ３、および−（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ（これらのうちのそれぞれは、−ＯＨ、ハロ、−（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキル、−（Ｃ２〜Ｃ１２）アルケニル、−（Ｃ２〜Ｃ１２）アルキニル、−（Ｃ１〜Ｃ１０）アルコキシ、−（Ｃ３〜Ｃ１２）シクロアルキル、−ＣＨＯ、−ＣＯＯＨ、−Ｃ（ハロ）３、−ＣＨ（ハロ）２、−ＣＨ２（ハロ）、−（ＣＨ２）ｎ−Ｏ−（ＣＨ２）ｎ−ＣＨ３、フェニル、および−ＣＯＮＲ５ａＲ６ａから独立して選択される１、２、または３つの置換基で場合によって置換されている）、
ｃ）−（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキル、（（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキル）−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−、−ＣＯＯＲ７、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−ＣＯＯＲ７、−ＣＯＮＨ２、および（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−ＣＯＮＨ−、
ｄ）１、２、もしくは３つの独立して選択されるＲ３０基で場合によって置換されている−（６から１４員の）アリール
からなる群から選択されるか、または
ｅ）Ｒ５およびＲ６は、これらが結合している窒素原子と一緒になって、１、２、もしくは３つの独立して選択されるＲ３０基で場合によって置換されている（４から８員の）複素環を形成し、
Ｒ５ａおよびＲ６ａは、それぞれ独立して、
ａ）水素、−ＯＨ、ハロ、−Ｃ（ハロ）３、−ＣＨ（ハロ）２、および−ＣＨ２（ハロ）、
ｂ）−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニル、−（Ｃ２〜Ｃ６）アルキニル、−（ＣＨ２）ｎ−Ｏ−（ＣＨ２）ｎ−ＣＨ３、および−（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ（これらのうちのそれぞれは、−ＯＨ、ハロ、−（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキル、−（Ｃ２〜Ｃ１２）アルケニル、−（Ｃ２〜Ｃ１２）アルキニル、−（Ｃ１〜Ｃ１０）アルコキシ、−（Ｃ３〜Ｃ１２）シクロアルキル、−ＣＨＯ、−ＣＯＯＨ、−Ｃ（ハロ）３、−ＣＨ（ハロ）２、ＣＨ２（ハロ）、−（ＣＨ２）ｎ−Ｏ−（ＣＨ２）ｎ−ＣＨ３、およびフェニルから独立して選択される１、２、または３つの置換基で場合によって置換されている）、
ｃ）−（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキル、（（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキル）−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−、−ＣＯＯＲ７、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−ＣＯＯＲ７、−ＣＯＮＨ２、および（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−ＣＯＮＨ−、
ｄ）１、２、もしくは３つの独立して選択されるＲ３０基で場合によって置換されている−（６から１４員の）アリール
からなる群から選択されるか、または
ｅ）Ｒ５ａおよびＲ６ａは、これらが結合している窒素原子と一緒になって、１、２、もしくは３つの独立して選択されるＲ３０基で場合によって置換されている（４から８員の）複素環を形成し、
各Ｒ７は、独立して、水素、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニル、−（Ｃ２〜Ｃ６）アルキニル、−（Ｃ３〜Ｃ１２）シクロアルキル、−（Ｃ４〜Ｃ１２）シクロアルケニル、（（Ｃ３〜Ｃ１２）シクロアルキル）−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−、および（（Ｃ４〜Ｃ１２）シクロアルケニル）−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−からなる群から選択され、
各Ｒ８は、独立して、Ｈ、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニル、−（Ｃ２〜Ｃ６）アルキニル、−（Ｃ１〜Ｃ１０）アルコキシ、−（Ｃ３〜Ｃ１２）シクロアルキル、−（Ｃ３〜Ｃ１２）シクロアルケニル、（（Ｃ３〜Ｃ１２）シクロアルキル）−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−、（（Ｃ３〜Ｃ１２）シクロアルケニル）−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−、−Ｃ（＝Ｏ）（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルおよびＳＯ２（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルからなる群から選択され、
各Ｒ９は、独立して、−ＯＨ、ハロ、−（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキル、−（Ｃ２〜Ｃ１２）アルケニル、−（Ｃ２〜Ｃ１２）アルキニル、−（Ｃ１〜Ｃ１０）アルコキシ、−（Ｃ３〜Ｃ１２）シクロアルキル、−ＣＨＯ、−ＣＯＯＨ、−Ｃ（ハロ）３、−ＣＨ（ハロ）２、−ＣＨ２（ハロ）、−（ＣＨ２）ｎ−Ｏ−（ＣＨ２）ｎ−ＣＨ３、フェニル、および−ＣＯＮＲ５ａＲ６ａからなる群から選択され、
各Ｒ１１は、独立して、−Ｃ（ハロ）３、−ＣＨ（ハロ）２、−ＣＨ２（ハロ）、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニル、−（Ｃ２〜Ｃ６）アルキニル、−（ＣＨ２）ｎ−Ｏ−（ＣＨ２）ｎ−ＣＨ３、−（６から１４員の）アリール、（（６から１４員の）アリール）−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−、−（５から１２員の）ヘテロアリール、および（（５から１２員の）ヘテロアリール）−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−からなる群から選択され、これらのうちのそれぞれは、１、２、または３つの独立して選択されるＲ９基で場合によって置換されており、
各Ｒ１４は、独立して、−ＣＯＯＲ７、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−ＣＯＯＲ７、−Ｃ（＝Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−ＣＯＯＲ７、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−Ｃ（＝Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−ＣＯＯＲ７、−ＣＯＮＲ５ａＲ６ａ、および−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−ＣＯＮＲ５ａＲ６ａからなる群から選択され、
各Ｒ３０は、独立して、−ＣＯＯＲ７、−ＣＯＮＲ５ａＲ６ａ、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ＣＮ、−（３から１２員の）ヘテロアリール、（（３から１２員の）ヘテロアリール）−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−、ＮＨ２、ハロ、および（（６から１４員の）アリール）−（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ−から選択され、
ｍは、１、２、３、４、５、または６の整数であり、
ｎは、０、１、２、３、４、５、または６の整数であり、
ｓは、１、２、３、４、５、または６の整数である）
の新規化合物および薬学的に許容されるその塩または溶媒和物を提供する。
【００６３】
一実施形態では、本発明は、式ＩＡ’：
【００６４】
【化１７】
2016510336.tif 000019
（式中、Ｒ１、Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、Ｒ３およびＲ４は、式Ｉ’に対して上で定義された通りである）の新規化合物ならびに薬学的に許容されるその塩および溶媒和物を提供する。
【００６５】
別の実施形態では、本発明は、式ＩＢ’：
【００６６】
【化１８】
2016510336.tif 000020
（式中、Ｒ１、Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、Ｒ３およびＲ４は、式Ｉ’に対して上で定義された通りである）の新規化合物ならびに薬学的に許容されるその塩および溶媒和物を提供する。
【００６７】
別の実施形態では、本発明は、式ＩＣ’：
【００６８】
【化１９】
2016510336.tif 000021
（式中、Ｒ１、Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、Ｒ３およびＲ４は、式Ｉ’に対して上で定義された通りである）の新規化合物ならびに薬学的に許容されるその塩および溶媒和物を提供する。
【００６９】
別の実施形態では、本発明は、式ＩＤ’：
【００７０】
【化２０】
2016510336.tif 000022
（式中、Ｒ１、Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、Ｒ３およびＲ４は、式Ｉ’に対して上で定義された通りである）の新規化合物ならびに薬学的に許容されるその塩および溶媒和物を提供する。
【００７１】
以下の実施形態は、式Ｉ〜ＩＤ、およびＩ’〜ＩＤ’のうちのいずれか１つ、ならびに薬学的に許容されるその塩および溶媒和物に関係する。
【００７２】
特定の実施形態において、Ｒ１は−（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキルである。
【００７３】
他の実施形態において、Ｒ１はメチルである。
【００７４】
他の実施形態において、Ｒ１はエチルである。
【００７５】
特定の実施形態において、Ｒ１は−（Ｃ３〜Ｃ１２）シクロアルキルである。
【００７６】
他の実施形態において、Ｒ１は（（Ｃ３〜Ｃ１２）シクロアルキル）−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−である。
【００７７】
他の実施形態において、Ｒ１はシクロプロピルメチルである。
【００７８】
特定の実施形態において、Ｒ４はＯＨである。
【００７９】
特定の実施形態において、Ｒ４は−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルである。
【００８０】
他の実施形態において、Ｒ４はメチルである。
【００８１】
他の実施形態において、Ｒ４はエチルである。
【００８２】
特定の実施形態において、Ｒ４は−（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシである。
【００８３】
他の実施形態において、Ｒ４はメトキシである。
【００８４】
他の実施形態において、Ｒ４はエトキシである。
【００８５】
特定の実施形態において、Ｒ４はハロである。
【００８６】
他の実施形態において、Ｒ４はＦである。
【００８７】
特定の実施形態において、Ｒ４は−Ｃ（ハロ）３である。
【００８８】
他の実施形態において、Ｒ４は−ＣＦ３である。
【００８９】
他の実施形態において、Ｒ４は−ＣＣｌ３である。
【００９０】
特定の実施形態において、Ｒ４は−ＣＨ（ハロ）２である。
【００９１】
他の実施形態において、Ｒ４は−ＣＨＦ２である。
【００９２】
特定の実施形態において、Ｒ４はＣＯＮＨ２である。
【００９３】
特定の実施形態において、Ｒ４はＣＯＯＨである。
【００９４】
特定の実施形態において、Ｒ２ａはＯＨである。
【００９５】
特定の実施形態において、Ｒ２ａおよびＲ２ｂは一緒になって、＝Ｏを形成する。
【００９６】
特定の実施形態において、Ｒ２ｂは−（６から１４員の）アリールまたは−（３から１２員の）複素環であり、これらのうちのそれぞれは、１、２、または３つの独立して選択されるＲ３０基で場合によって置換されている。
【００９７】
特定の実施形態において、Ｒ３は−（６から１４員の）アリールまたは−（３から１２員の）複素環であり、これらのうちのそれぞれは、１、２、または３つの独立して選択されるＲ３０基で場合によって置換されている。
【００９８】
特定の実施形態において、Ｒ３は−Ｚ−Ｇ−Ｒ１０であり、ここで、Ｚ−Ｇは−（ＣＨ２）ｓを形成し、Ｒ１０は−ＣＯＯＲ７または−ＣＯＮＲ５Ｒ６、−ＮＨ２、またはＮ（Ｈ）（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルである。
【００９９】
特定の実施形態において、Ｒ３は−Ｚ−Ｇ−Ｒ１０であり、ここで、Ｚ−Ｇ−Ｒ１０は−（ＣＨ２）ｓ−ＯＨを形成する。
【０１００】
特定の実施形態において、Ｒ３は−Ｚ−Ｇ−Ｒ１０であり、ここで、Ｚ−Ｇ−Ｒ１０は−（ＣＨ２）３−ＣＯＯＨ、−（ＣＨ２）３−ＣＯＮＨ２、−（ＣＨ２）ＣＯＮＨ２、または−ＣＨ２ＯＨを形成する。
【０１０１】
特定の実施形態において、Ｒ２ｂは−Ｚ−Ｇ−Ｒ１０であるが、ただし、−Ｚ−Ｇ−Ｒ１０は水素、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニル、または−（Ｃ２〜Ｃ６）アルキニル以外である。
【０１０２】
特定の実施形態において、Ｒ２ｂは−Ｚ−Ｇ−Ｒ１０であり、ここでＺは存在しない。
【０１０３】
特定の実施形態において、Ｒ３は−Ｚ−Ｇ−Ｒ１０であり、ここでＺは存在しない。
【０１０４】
特定の実施形態において、Ｒ２ｂおよびＲ３は、それぞれ独立して、−Ｚ−Ｇ−Ｒ１０から選択され、Ｚはどちらの場合も存在しない。
【０１０５】
特定の実施形態において、Ｒ２ｂは−Ｚ−Ｇ−Ｒ１０であり、ここでＺは−ＣＨ２−である。
【０１０６】
特定の実施形態において、Ｒ２ｂは−Ｚ−Ｇ−Ｒ１０であり、ここでＧはＮＲ８である。
【０１０７】
特定の実施形態において、Ｒ２ｂは−Ｚ−Ｇ−Ｒ１０であり、ここでＧはＮＲ８であり、Ｒ８は水素である。
【０１０８】
他の実施形態において、Ｒ２ｂは−Ｚ−Ｇ−Ｒ１０であり、ここでＧはＮＲ８であり、Ｒ８は−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルである。
【０１０９】
他の実施形態において、Ｒ２ｂは−Ｚ−Ｇ−Ｒ１０であり、ここでＧはＮＲ８であり、Ｒ８はメチルまたはエチルである。
【０１１０】
特定の実施形態において、Ｒ２ｂは−Ｚ−Ｇ−Ｒ１０であり、ここでＧは結合である。
【０１１１】
特定の実施形態において、Ｒ２ｂは−Ｚ−Ｇ−Ｒ１０であり、ここでＧはＯである。
【０１１２】
特定の実施形態において、Ｒ２ｂは−Ｚ−Ｇ−Ｒ１０であり、ここでＧは−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−である。
【０１１３】
特定の実施形態において、Ｒ２ｂは−Ｚ−Ｇ−Ｒ１０であり、ここでＧは−ＣＨ（＝Ｏ）である。
【０１１４】
特定の実施形態において、Ｒ２ｂは−Ｚ−Ｇ−Ｒ１０であり、ここでＧは＝ＣＨである。
【０１１５】
特定の実施形態において、Ｒ２ｂは−Ｚ−Ｇ−Ｒ１０であり、ここでＧは＝Ｎ−Ｏである。
【０１１６】
特定の実施形態において、Ｒ２ｂは−Ｚ−Ｇ−Ｒ１０であり、ここでＧはＳである。
【０１１７】
特定の実施形態において、Ｒ２ｂは−Ｚ−Ｇ−Ｒ１０であり、ここでＧはＳＯである。
【０１１８】
特定の実施形態において、Ｒ２ｂは−Ｚ−Ｇ−Ｒ１０であり、ここでＧはＳＯ２である。
【０１１９】
特定の実施形態において、Ｒ２ｂは−Ｚ−Ｇ−Ｒ１０であり、ここでＲ１０は−（６から１４員の）アリールまたは（（６から１４員の）アリール）−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−であり、それぞれは１つの−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−ＣＯＮＲ５Ｒ６または１つのＮＨ２−ＳＯ２（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−で場合によって置換されている。
【０１２０】
特定の実施形態において、Ｒ２ｂは−Ｚ−Ｇ−Ｒ１０であり、ここでＲ１０はフェニルまたはベンジルで場合によって置換されている。
【０１２１】
特定の実施形態において、Ｒ２ｂは−Ｚ−Ｇ−Ｒ１０であり、ここでＲ１０はＣＯＯＲ７またはＮＨ２で場合によって置換されているピペリジニルである。
【０１２２】
特定の実施形態において、Ｒ２ｂは−Ｚ−Ｇ−Ｒ１０であり、ここでＲ１０はピロリジニルである。
【０１２３】
特定の実施形態において、Ｒ２ｂは−Ｚ−Ｇ−Ｒ１０であり、ここでＲ１０は−（５から１２員の）ヘテロアリールである。
【０１２４】
特定の実施形態において、Ｒ２ｂは−Ｚ−Ｇ−Ｒ１０であり、ここでＲ１０はピリジニルで場合によって置換されている。
【０１２５】
他の実施形態において、Ｒ２ｂは−Ｚ−Ｇ−Ｒ１０であり、ここでＲ１０はフラニルである。
【０１２６】
他の実施形態において、Ｒ２ｂは−Ｚ−Ｇ−Ｒ１０であり、ここでＲ１０は１つの−（６から１４員の）アリールまたは１つの−（５から１２員の）ヘテロアリールで場合によって置換されている−ＣＨ（＝Ｏ）または−Ｃ（＝Ｏ）−（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニルである。
【０１２７】
特定の実施形態において、Ｒ２ｂは−Ｚ−Ｇ−Ｒ１０であり、ここでＲ１０は１、２、または３つの、独立して選択されるハロで場合によって置換されている−Ｃ（＝Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−（６から１４員の）アリールである。
【０１２８】
特定の実施形態において、Ｒ２ｂは−Ｚ−Ｇ−Ｒ１０であり、ここでＲ１０はＮＲ５Ｒ６である。
【０１２９】
他の実施形態において、Ｒ２ｂは−Ｚ−Ｇ−Ｒ１０であり、ここでＲ１０はＮＲ５Ｒ６であり、Ｒ５またはＲ６のうちの少なくとも一方は水素である。
【０１３０】
他の実施形態において、Ｒ２ｂは−Ｚ−Ｇ−Ｒ１０であり、ここでＲ１０はＮＲ５Ｒ６であり、Ｒ５またはＲ６のうちの一方は水素であり、他方は−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−ＣＯＯＲ７である。
【０１３１】
特定の実施形態において、Ｒ２ｂは−Ｚ−Ｇ−Ｒ１０であり、ここでＲ１０は−ＣＯＮＲ５Ｒ６である。
【０１３２】
他の実施形態において、Ｒ２ｂは−Ｚ−Ｇ−Ｒ１０であり、ここで、Ｒ１０は−ＣＯＮＲ５Ｒ６であり、Ｒ５またはＲ６のうちの少なくとも一方は、１つのＲ３０基で置換されている−（６から１４員の）アリールである。
【０１３３】
他の実施形態において、Ｒ２ｂは−Ｚ−Ｇ−Ｒ１０であり、ここでＲ１０は−ＣＯＮＲ５Ｒ６であり、Ｒ５またはＲ６のうちの少なくとも一方は、１つの−ＣＯＯＲ７で置換されている−（６から１４員の）アリールである。
【０１３４】
他の実施形態において、Ｒ２ｂは−Ｚ−Ｇ−Ｒ１０であり、ここで、Ｒ１０は−ＣＯＮＲ５Ｒ６であり、Ｒ５またはＲ６のうちの少なくとも一方は、１つの−ＣＯＯＨで置換されている−（６から１４員の）アリールである。
【０１３５】
他の実施形態において、Ｒ２ｂは−Ｚ−Ｇ−Ｒ１０であり、ここで、Ｚは存在せず、Ｇは＝ＣＨ−であり、Ｒ１０は−ＣＯＯＲ７または−ＣＯＮＲ５Ｒ６である。
【０１３６】
他の実施形態において、Ｒ２ｂは−Ｚ−Ｇ−Ｒ１０であり、ここで、Ｚは−（ＣＨ２）ｍであり、ｍは１または２であり、Ｇは−Ｏ−であり、Ｒ１０は−水素または−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルである。
【０１３７】
他の実施形態において、Ｒ２ｂはＣＨ２−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、＝Ｃ−ＣＯＯＨまたは−ＣＨ２ＯＨである。
【０１３８】
特定の実施形態において、Ｒ２ａは水素であり、Ｒ２ｂは−Ｚ−Ｇ−Ｒ１０であり、ここで、Ｚは存在せず、ＧはＮＲ８であり（式中、Ｒ８は水素である）、Ｒ１０は、１つの−（５から１２員の）ヘテロアリールで置換されている−Ｃ（＝Ｏ）−（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニルである。
【０１３９】
他の実施形態において、Ｒ２ａはＯＨであり、Ｒ２ｂは−Ｚ−Ｇ−Ｒ１０であり、ここで、Ｚは存在せず、ＧはＮＲ８であり（式中、Ｒ８は水素である）、Ｒ１０は、１つの−（５から１２員の）ヘテロアリールで置換されている−Ｃ（＝Ｏ）−（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニルである。
【０１４０】
他の実施形態において、Ｒ２ａはＯＨであり、Ｒ２ｂは−Ｚ−Ｇ−Ｒ１０であり、ここで、Ｚは存在せず、ＧはＮＲ８であり（式中、Ｒ８は−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルである）、Ｒ１０は（（６から１４員の）アリール）−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−である。
【０１４１】
他の実施形態において、Ｒ２ａはＯＨであり、Ｒ２ｂは−Ｚ−Ｇ−Ｒ１０であり、ここで、ＺはＣＨ２であり、Ｇは結合であり、Ｒ１０は−ＣＯＮＲ５Ｒ６であり、Ｒ５またはＲ６のうちの一方は水素であり、他方は１つの−ＣＯＯＨで置換されている−（６から１４員の）アリールである。
【０１４２】
他の実施形態において、Ｒ２ａはＯＨであり、Ｒ２ｂは−Ｚ−Ｇ−Ｒ１０であり、ここで、Ｚは存在せず、ＧはＮＲ８であり（式中、Ｒ８は（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルである）、Ｒ１０は１つの−（６から１４員の）アリールで置換されている−ＣＨ（＝Ｏ）である。
【０１４３】
特定の実施形態において、Ｒ２ａはＯＨであり、Ｒ２ｂは−Ｚ−Ｇ−Ｒ１０であり、ここで、ＺはＣＨ２であり、ＧはＯであり、Ｒ１０は１つの−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−ＣＯＮＲ５Ｒ６で置換されている−（６から１４員の）アリールであり、Ｒ５およびＲ６は両方とも水素である。
【０１４４】
他の実施形態において、Ｒ２ａはＯＨであり、Ｒ２ｂは−Ｚ−Ｇ−Ｒ１０であり、ここで、Ｚは存在せず、ＧはＮＲ８であり（式中、Ｒ８は水素である）、Ｒ１０はＮＨ２−ＳＯ２（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−で置換されている−（６から１４員の）アリールである。
【０１４５】
他の実施形態において、Ｒ２ａはＯＨであり、Ｒ２ｂは−Ｚ−Ｇ−Ｒ１０であり、ここで、Ｚは存在せず、ＧはＮＲ８であり（式中、Ｒ８は−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルである）、Ｒ１０はＮＨ２−ＳＯ２（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−で置換されている−（６から１４員の）アリールである。
【０１４６】
他の実施形態において、Ｒ２ａはＯＨであり、Ｒ２ｂは−Ｚ−Ｇ−Ｒ１０であり、ここで、Ｚは存在せず、ＧはＮＲ８であり（式中、Ｒ８は−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルである）、Ｒ１０は１つの−（５から１２員の）ヘテロアリールまたは１つの−（３から１２員の）複素環で置換されている−Ｃ（＝Ｏ）−（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニルである。
【０１４７】
他の実施形態において、Ｒ２ａはＯＨであり、Ｒ２ｂは−Ｚ−Ｇ−Ｒ１０であり、ここで、Ｚは存在せず、ＧはＮＲ８であり（式中、Ｒ８は水素である）、Ｒ１０はＮＨ２−ＳＯ２（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−で置換されている−（６から１４員の）アリールである。
【０１４８】
他の実施形態において、Ｒ２ａはＯＨであり、Ｒ２ｂは−Ｚ−Ｇ−Ｒ１０であり、ここで、Ｚは存在せず、ＧはＮＲ８であり（式中、Ｒ８は−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルである）、Ｒ１０は−ＣＯＮＲ５Ｒ６であり、Ｒ５またはＲ６のうちの一方は水素であり、他方は−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−ＣＯＯＲ７である。
【０１４９】
他の実施形態において、Ｒ２ａはＯＨであり、Ｒ２ｂは−Ｚ−Ｇ−Ｒ１０であり、ここで、Ｚは存在せず、Ｇは結合であり、Ｒ１０は１つの−ＣＯＯＨで置換されている−（３から１２員の）複素環である。
【０１５０】
他の実施形態において、Ｒ２ａはＯＨであり、Ｒ２ｂは−Ｚ−Ｇ−Ｒ１０であり、ここで、Ｚは−ＣＨ２−であり、ＧはＮＲ８であり（式中、Ｒ８は水素である）、Ｒ１０は２つの独立して選択されるハロで置換されている−Ｃ（＝Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−（６から１４員の）アリールである。
【０１５１】
他の実施形態において、Ｒ２ａはＯＨであり、Ｒ２ｂは−Ｚ−Ｇ−Ｒ１０であり、ここで、Ｚは存在せず、ＧはＮＲ８であり（式中、Ｒ８は−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルである）、Ｒ１０は−ＣＯＮＲ５Ｒ６であり、Ｒ５またはＲ６のうちの一方は水素であり、他方は−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−ＣＯＯＲ７である。
【０１５２】
他の実施形態において、Ｒ２ａはＯＨであり、Ｒ２ｂは−Ｚ−Ｇ−Ｒ１０であり、ここで、Ｚは存在せず、ＧはＮＲ８であり（式中、Ｒ８は−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルである）、Ｒ１０は１つの−（３から１２員の）複素環で置換されている−Ｃ（＝Ｏ）−（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニルである。
【０１５３】
特定の実施形態において、Ｒ３は−Ｚ−Ｇ−Ｒ１０であるが、ただし、−Ｚ−Ｇ−Ｒ１０は水素、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニル、または−（Ｃ２〜Ｃ６）アルキニル以外である。
【０１５４】
特定の実施形態において、Ｒ３は−Ｚ−Ｇ−Ｒ１０であり、ここでＺはＣＨ２である。
【０１５５】
特定の実施形態において、Ｒ３は−Ｚ−Ｇ−Ｒ１０であり、ここでＧはＮＲ８である。
【０１５６】
特定の実施形態において、Ｒ３は−Ｚ−Ｇ−Ｒ１０であり、ここでＧはＮＨである。
【０１５７】
他の実施形態において、Ｒ３は−Ｚ−Ｇ−Ｒ１０であり、ここでＧはＮ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルである。
【０１５８】
他の実施形態において、Ｒ３は−Ｚ−Ｇ−Ｒ１０であり、ここでＧはＮＲ８であり、Ｒ８はメチルまたはエチルである。
【０１５９】
特定の実施形態において、Ｒ３は−Ｚ−Ｇ−Ｒ１０であり、ここでＧは結合である。
【０１６０】
特定の実施形態において、Ｒ３は−Ｚ−Ｇ−Ｒ１０であり、ここでＧはＯである。
【０１６１】
特定の実施形態において、Ｒ３は−Ｚ−Ｇ−Ｒ１０であり、ここでＧは−ＯＣＯ−である。
【０１６２】
特定の実施形態において、Ｒ３は−Ｚ−Ｇ−Ｒ１０であり、ここでＧは−Ｃ（＝Ｏ）である。
【０１６３】
特定の実施形態において、Ｒ３は−Ｚ−Ｇ−Ｒ１０であり、ここでＧは＝ＣＨである。
【０１６４】
特定の実施形態において、Ｒ３は−Ｚ−Ｇ−Ｒ１０であり、ここでＧは＝Ｎ−Ｏである。
【０１６５】
特定の実施形態において、Ｒ３は−Ｚ−Ｇ−Ｒ１０であり、ここでＧはＳである。
【０１６６】
特定の実施形態において、Ｒ３は−Ｚ−Ｇ−Ｒ１０であり、ここでＧはＳＯである。
【０１６７】
特定の実施形態において、Ｒ３は−Ｚ−Ｇ−Ｒ１０であり、ここでＧはＳＯ２である。
【０１６８】
特定の実施形態において、Ｒ３は−Ｚ−Ｇ−Ｒ１０であり、ここで、Ｒ１０は、−（６から１４員の）アリールであるか、または−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−ＣＯＮＲ５Ｒ６もしくはＮＨ２−ＳＯ２（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−で場合によって置換されている（（６から１４員の）アリール）−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−である。
【０１６９】
特定の実施形態において、Ｒ３は−Ｚ−Ｇ−Ｒ１０であり、ここで、Ｒ１０は場合によって置換されているフェニルまたはベンジルである。
【０１７０】
特定の実施形態において、Ｒ３は−Ｚ−Ｇ−Ｒ１０であり、ここで、Ｒ１０はＣＯＯＲ７またはＮＨ２で場合によって置換されているピペリジニルである。
【０１７１】
特定の実施形態において、Ｒ３は−Ｚ−Ｇ−Ｒ１０であり、ここで、Ｒ１０はピロリジニルである。
【０１７２】
特定の実施形態において、Ｒ３は−Ｚ−Ｇ−Ｒ１０であり、ここで、Ｒ１０は−（５から１２員の）ヘテロアリールである。
【０１７３】
特定の実施形態において、Ｒ３は−Ｚ−Ｇ−Ｒ１０であり、ここで、Ｒ１０はピリジニルで場合によって置換されている。
【０１７４】
他の実施形態において、Ｒ３は−Ｚ−Ｇ−Ｒ１０であり、ここで、Ｒ１０はフラニルである。
【０１７５】
他の実施形態において、Ｒ３は−Ｚ−Ｇ−Ｒ１０であり、ここで、Ｒ１０は、１つの−（６から１４員の）アリールまたは１つの−（５から１２員の）ヘテロアリールで場合によって置換されている−Ｃ（＝Ｏ）または−Ｃ（＝Ｏ）−（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニルである。
【０１７６】
特定の実施形態において、Ｒ３は−Ｚ−Ｇ−Ｒ１０であり、ここで、Ｒ１０は、１、２、または３つの独立して選択されるハロで場合によって置換されている−Ｃ（＝Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−（６から１４員の）アリールである。
【０１７７】
特定の実施形態において、Ｒ３は−Ｚ−Ｇ−Ｒ１０であり、ここで、Ｒ１０は−ＮＲ５Ｒ６である。
【０１７８】
他の実施形態において、Ｒ３は−Ｚ−Ｇ−Ｒ１０であり、ここで、Ｒ１０は−ＮＲ５Ｒ６であり、Ｒ５またはＲ６のうちの少なくとも一方は水素である。
【０１７９】
他の実施形態において、Ｒ３は−Ｚ−Ｇ−Ｒ１０であり、ここで、Ｒ１０は−ＮＲ５Ｒ６であり、Ｒ５またはＲ６のうちの少なくとも一方は水素であり、他方は−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−ＣＯＯＲ７である。
【０１８０】
特定の実施形態において、Ｒ３は−Ｚ−Ｇ−Ｒ１０であり、ここで、Ｒ１０は−ＣＯＮＲ５Ｒ６である。
【０１８１】
他の実施形態において、Ｒ３は−Ｚ−Ｇ−Ｒ１０であり、ここで、Ｒ１０は−ＣＯＮＲ５Ｒ６であり、Ｒ５またはＲ６のうちの少なくとも一方は、１つのＲ３０基で置換されている−（６から１４員の）アリールである。
【０１８２】
他の実施形態において、Ｒ３は−Ｚ−Ｇ−Ｒ１０であり、ここでＲ１０は−ＣＯＮＲ５Ｒ６であり、Ｒ５またはＲ６のうちの少なくとも一方は、１つの−ＣＯＯＲ７で置換されている−（６から１４員の）アリールである。
【０１８３】
他の実施形態において、Ｒ３は−Ｚ−Ｇ−Ｒ１０であり、ここで、Ｒ１０は−ＣＯＮＲ５Ｒ６であり、Ｒ５またはＲ６のうちの少なくとも一方は、１つの−ＣＯＯＨで置換されている−（６から１４員の）アリールである。
【０１８４】
他の実施形態において、Ｒ２ａはＯＨであり、Ｒ３は−Ｚ−Ｇ−Ｒ１０であり、ここで、Ｚは存在せず、ＧはＮＲ８であり（式中、Ｒ８は水素である）、Ｒ１０は１つの−（５から１２員の）ヘテロアリールで置換されている−Ｃ（＝Ｏ）−（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニルである。
【０１８５】
他の実施形態において、Ｒ２ａはＯＨであり、Ｒ３は−Ｚ−Ｇ−Ｒ１０であり、ここで、Ｚは存在せず、ＧはＮＲ８であり（式中、Ｒ８は−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルである）、Ｒ１０は（（６から１４員の）アリール）−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−である。
【０１８６】
他の実施形態において、Ｒ２ａはＯＨであり、Ｒ３は−Ｚ−Ｇ−Ｒ１０であり、ここで、Ｚは−ＣＨ２−であり、Ｇは結合であり、Ｒ１０は−ＣＯＮＲ５Ｒ６であり、Ｒ５またはＲ６のうちの一方は水素であり、他方は１つの−ＣＯＯＨで置換されている−（６から１４員の）アリールである。
【０１８７】
他の実施形態において、Ｒ２ａはＯＨであり、Ｒ３は−Ｚ−Ｇ−Ｒ１０であり、ここで、Ｚは存在せず、ＧはＮＲ８であり（式中、Ｒ８は−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルである）、Ｒ１０は１つの（６から１４員の）アリールで置換されている−Ｃ（＝Ｏ）である。
【０１８８】
特定の実施形態において、Ｒ２ａはＯＨであり、Ｒ３は−Ｚ−Ｇ−Ｒ１０であり、ここで、Ｚは−ＣＨ２−であり、ＧはＯであり、Ｒ１０は１つの−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−ＣＯ−ＮＲ５Ｒ６で置換されている−（６から１４員の）アリールであり、Ｒ５およびＲ６は両方とも水素である。
【０１８９】
他の実施形態において、Ｒ２ａはＯＨであり、Ｒ３は−Ｚ−Ｇ−Ｒ１０であり、ここで、Ｚは存在せず、ＧはＮＲ８であり（式中、Ｒ８は水素である）、Ｒ１０はＮＨ２−ＳＯ２（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−で置換されている−（６から１４員の）アリールである。
【０１９０】
他の実施形態において、Ｒ２ａはＯＨであり、Ｒ３は−Ｚ−Ｇ−Ｒ１０であり、ここで、Ｚは存在せず、ＧはＮＲ８であり（式中、Ｒ８は−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルである）、Ｒ１０はＮＨ２−ＳＯ２（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−で置換されている−（６から１４員の）アリールである。
【０１９１】
他の実施形態において、Ｒ２ａはＯＨであり、Ｒ３は−Ｚ−Ｇ−Ｒ１０であり、ここで、Ｚは存在せず、ＧはＮＲ８であり（式中、Ｒ８は−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルである）、Ｒ１０は１つの−（５から１２員の）ヘテロアリールまたは１つの−（３から１２員の）複素環で置換されている−Ｃ（＝Ｏ）−（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニルである。
【０１９２】
他の実施形態において、Ｒ２ａはＯＨであり、Ｒ３は−Ｚ−Ｇ−Ｒ１０であり、ここで、Ｚは存在せず、ＧはＮＲ８であり（式中、Ｒ８は水素である）、Ｒ１０はＮＨ２−ＳＯ２（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−で置換されている−（６から１４員の）アリールである。
【０１９３】
他の実施形態において、Ｒ２ａはＯＨであり、Ｒ３は−Ｚ−Ｇ−Ｒ１０であり、ここで、Ｚは存在せず、ＧはＮＲ８であり（式中、Ｒ８は−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルである）、Ｒ１０は−ＣＯＮＲ５Ｒ６であり、Ｒ５またはＲ６のうちの一方は水素であり、他方は−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−ＣＯＯＲ７である。
【０１９４】
他の実施形態において、Ｒ２ａはＯＨであり、Ｒ３は−Ｚ−Ｇ−Ｒ１０であり、ここで、Ｚは存在せず、Ｇは結合であり、Ｒ１０は１つの−ＣＯＯＨで置換されている−（３から１２員の）複素環である。
【０１９５】
他の実施形態において、Ｒ２ａはＯＨであり、Ｒ３は−Ｚ−Ｇ−Ｒ１０であり、ここで、ＺはＣＨ２であり、ＧはＮＲ８であり（式中、Ｒ８は水素である）、Ｒ１０は２つの独立して選択されるハロで置換されている−Ｃ（＝Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−（６から１４員の）アリールである。
【０１９６】
他の実施形態において、Ｒ２ａはＯＨであり、Ｒ３は−Ｚ−Ｇ−Ｒ１０であり、ここで、Ｚは存在せず、ＧはＮＲ８であり（式中、Ｒ８は−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルである）、Ｒ１０は−ＣＯＮＲ５Ｒ６であり、Ｒ５またはＲ６のうちの一方は水素であり、他方は−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−ＣＯＯＲ７である。
【０１９７】
他の実施形態において、Ｒ２ａはＯＨであり、Ｒ３は−Ｚ−Ｇ−Ｒ１０であり、Ｚは存在せず、ＧはＮＲ８であり（式中、Ｒ８は−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルである）、Ｒ１０は１つの−（３から１２員の）複素環で置換されている−Ｃ（＝Ｏ）−（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニルである。
【０１９８】
特定の実施形態において、Ｒ２ｂおよびＲ３は異なる。
【０１９９】
他の実施形態において、Ｒ２ｂおよびＲ３は同じである。
【０２００】
以下の実施形態は、式Ｉ〜ＩＤのうちのいずれか１つ、ならびに薬学的に許容されるその塩および溶媒和物に関係する。
【０２０１】
特定の実施形態において、Ｒ２ａは存在しない。
【０２０２】
特定の実施形態において、Ｒ２ａは存在せず、Ｒ２ｂは−Ｚ−Ｇ−Ｒ１０であり、ここで、Ｚは存在せず、ＧはＮＲ８であり（式中、Ｒ８は水素である）、Ｒ１０は１つの−（５から１２員の）ヘテロアリールで置換されている−Ｃ（＝Ｏ）−（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニルである。
【０２０３】
他の実施形態において、Ｒ２ａは存在せず、Ｒ２ｂは−Ｚ−Ｇ−Ｒ１０であり、ここで、Ｚは存在せず、ＧはＮＲ８であり（式中、Ｒ８は−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルである）、Ｒ１０は（（６から１４員の）アリール）−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−である。
【０２０４】
他の実施形態において、Ｒ２ａは存在せず、Ｒ２ｂは−Ｚ−Ｇ−Ｒ１０であり、ここで、ＺはＣＨ２であり、Ｇは結合であり、Ｒ１０は−ＣＯＮＲ５Ｒ６であり、Ｒ５またはＲ６のうちの一方は水素であり、他方は１つの−ＣＯＯＨで置換されている−（６から１４員の）アリールである。
【０２０５】
他の実施形態において、Ｒ２ａは存在せず、Ｒ２ｂは−Ｚ−Ｇ−Ｒ１０であり、ここで、Ｚは存在せず、ＧはＮＲ８であり（式中、Ｒ８は（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルである）、Ｒ１０は１つの−（６から１４員の）アリールで置換されている−ＣＨ（＝Ｏ）−である。
【０２０６】
特定の実施形態において、Ｒ２ａは存在せず、Ｒ２ｂは−Ｚ−Ｇ−Ｒ１０であり、ここで、ＺはＣＨ２であり、ＧはＯであり、Ｒ１０は１つの−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−ＣＯＮＲ５Ｒ６で置換されている−（６から１４員の）アリールであり、Ｒ５およびＲ６は両方とも水素である。
【０２０７】
他の実施形態において、Ｒ２ａは存在せず、Ｒ２ｂは−Ｚ−Ｇ−Ｒ１０であり、ここで、Ｚは存在せず、ＧはＮＲ８であり（式中、Ｒ８は水素である）、Ｒ１０はＮＨ２−ＳＯ２（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−で置換されている−（６から１４員の）アリールである。
【０２０８】
他の実施形態において、Ｒ２ａは存在せず、Ｒ２ｂは−Ｚ−Ｇ−Ｒ１０であり、ここで、Ｚは存在せず、ＧはＮＲ８であり（式中、Ｒ８は−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルである）、Ｒ１０はＮＨ２−ＳＯ２（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−で置換されている−（６から１４員の）アリールである。
【０２０９】
他の実施形態において、Ｒ２ａは存在せず、Ｒ２ｂは−Ｚ−Ｇ−Ｒ１０であり、ここで、Ｚは存在せず、ＧはＮＲ８であり（式中、Ｒ８は−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルである）、Ｒ１０はＮＨ２−ＳＯ２（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−で置換されている−（６から１４員の）アリールである。
【０２１０】
他の実施形態において、Ｒ２ａは存在せず、Ｒ２ｂは−Ｚ−Ｇ−Ｒ１０であり、ここで、Ｚは存在せず、ＧはＮＲ８であり（式中、Ｒ８は−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルである）、Ｒ１０は１つの−（５から１２員の）ヘテロアリールまたは１つの−（３から１２員の）複素環で置換されている−Ｃ（＝Ｏ）−（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニルである。
【０２１１】
他の実施形態において、Ｒ２ａは存在せず、Ｒ２ｂは−Ｚ−Ｇ−Ｒ１０であり、ここで、Ｚは存在せず、ＧはＮＲ８であり（式中、Ｒ８は水素である）、Ｒ１０はＮＨ２−ＳＯ２（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−で置換されている−（６から１４員の）アリールである。
【０２１２】
他の実施形態において、Ｒ２ａは存在せず、Ｒ２ｂは−Ｚ−Ｇ−Ｒ１０であり、ここで、Ｚは存在せず、ＧはＮＲ８であり（式中、Ｒ８は−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルである）、Ｒ１０は−ＣＯＮＲ５Ｒ６であり、Ｒ５またはＲ６のうちの一方は水素であり、他方は−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−ＣＯＯＲ７である。
【０２１３】
他の実施形態において、Ｒ２ａは存在せず、Ｒ２ｂは−Ｚ−Ｇ−Ｒ１０であり、ここで、Ｚは存在せず、Ｇは結合であり、Ｒ１０は１つの−ＣＯＯＨで置換されている−（３から１２員の）複素環である。
【０２１４】
他の実施形態において、Ｒ２ａは存在せず、Ｒ２ｂは−Ｚ−Ｇ−Ｒ１０であり、ここで、Ｚは−ＣＨ２−であり、ＧはＮＲ８であり（式中、Ｒ８は水素である）、Ｒ１０は２つの独立して選択されるハロで置換されている−Ｃ（＝Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−（６から１４員の）アリールである。
【０２１５】
他の実施形態において、Ｒ２ａは存在せず、Ｒ２ｂは−Ｚ−Ｇ−Ｒ１０であり、ここで、Ｚは存在せず、ＧはＮＲ８であり（式中、Ｒ８は−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルである）、Ｒ１０は−ＣＯＮＲ５Ｒ６であり、Ｒ５またはＲ６のうちの一方は水素であり、他方は−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−ＣＯＯＲ７である。
【０２１６】
他の実施形態において、Ｒ２ａは存在せず、Ｒ２ｂは−Ｚ−Ｇ−Ｒ１０であり、Ｚは存在せず、ＧはＮＲ８であり（式中、Ｒ８は−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルである）、Ｒ１０は１つの−（３から１２員の）複素環で置換されている−Ｃ（＝Ｏ）−（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニルである。
【０２１７】
特定の実施形態において、Ｒ２ａは存在せず、Ｒ３は−Ｚ−Ｇ−Ｒ１０であり、ここで、Ｚは存在せず、ＧはＮＲ８であり（式中、Ｒ８は水素である）、Ｒ１０は１つの−（５から１２員の）ヘテロアリールで置換されている−Ｃ（＝Ｏ）−（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニルである。
【０２１８】
他の実施形態において、Ｒ２ａは存在せず、Ｒ３は−Ｚ−Ｇ−Ｒ１０であり、ここで、Ｚは存在せず、ＧはＮＲ８であり（式中、Ｒ８は−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルである）、Ｒ１０は（（６から１４員の）アリール）−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−である。
【０２１９】
他の実施形態において、Ｒ２ａは存在せず、Ｒ３は−Ｚ−Ｇ−Ｒ１０であり、ここで、Ｚは−ＣＨ２−であり、Ｇは結合であり、Ｒ１０は−ＣＯＮＲ５Ｒ６であり、Ｒ５またはＲ６のうちの一方は水素であり、他方は１つの−ＣＯＯＨで置換されている−（６から１４員の）アリールである。
【０２２０】
他の実施形態において、Ｒ２ａは存在せず、Ｒ３は−Ｚ−Ｇ−Ｒ１０であり、ここで、Ｚは存在せず、ＧはＮＲ８であり（式中、Ｒ８は−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルである）、Ｒ１０は１つの（６から１４員の）アリールで置換されている−Ｃ（＝Ｏ）である。
【０２２１】
特定の実施形態において、Ｒ２ａは存在せず、Ｒ３は−Ｚ−Ｇ−Ｒ１０であり、ここで、Ｚは−ＣＨ２−であり、ＧはＯであり、Ｒ１０は１つの−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−ＣＯ−ＮＲ５Ｒ６で置換されている−（６から１４員の）アリールであり、Ｒ５およびＲ６は両方とも水素である。
【０２２２】
他の実施形態において、Ｒ２ａは存在せず、Ｒ３は−Ｚ−Ｇ−Ｒ１０であり、ここで、Ｚは存在せず、ＧはＮＲ８であり（式中、Ｒ８は水素である）、Ｒ１０はＮＨ２−ＳＯ２（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−で置換されている−（６から１４員の）アリールである。
【０２２３】
他の実施形態において、Ｒ２ａは存在せず、Ｒ３は−Ｚ−Ｇ−Ｒ１０であり、ここで、Ｚは存在せず、ＧはＮＲ８であり（式中、Ｒ８は−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルである）、Ｒ１０はＮＨ２−ＳＯ２（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−で置換されている−（６から１４員の）アリールである。
【０２２４】
他の実施形態において、Ｒ２ａは存在せず、Ｒ３は−Ｚ−Ｇ−Ｒ１０であり、ここで、Ｚは存在せず、ＧはＮＲ８であり（式中、Ｒ８は−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルである）、Ｒ１０は１つの−（５から１２員の）ヘテロアリールまたは１つの−（３から１２員の）複素環で置換されている−Ｃ（＝Ｏ）−（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニルである。
【０２２５】
他の実施形態において、Ｒ２ａは存在せず、Ｒ３は−Ｚ−Ｇ−Ｒ１０であり、ここで、Ｚは存在せず、ＧはＮＲ８であり（式中、Ｒ８は水素である）、Ｒ１０はＮＨ２−ＳＯ２（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−で置換されている−（６から１４員の）アリールである。
【０２２６】
他の実施形態において、Ｒ２ａは存在せず、Ｒ３は−Ｚ−Ｇ−Ｒ１０であり、ここで、Ｚは存在せず、ＧはＮＲ８であり（式中、Ｒ８は−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルである）、Ｒ１０は−ＣＯＮＲ５Ｒ６であり、Ｒ５またはＲ６のうちの一方は水素であり、他方は−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−ＣＯＯＲ７である。
【０２２７】
他の実施形態において、Ｒ２ａは存在せず、Ｒ３は−Ｚ−Ｇ−Ｒ１０であり、ここで、Ｚは存在せず、Ｇは結合であり、Ｒ１０は１つの−ＣＯＯＨで置換されている−（３から１２員の）複素環である。
【０２２８】
他の実施形態において、Ｒ２ａは存在せず、Ｒ３は−Ｚ−Ｇ−Ｒ１０であり、ここで、ＺはＣＨ２であり、ＧはＮＲ８であり（式中、Ｒ８は水素である）、Ｒ１０は２つの独立して選択されるハロで置換されている−Ｃ（＝Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−（６から１４員の）アリールである。
【０２２９】
他の実施形態において、Ｒ２ａは存在せず、Ｒ３は−Ｚ−Ｇ−Ｒ１０であり、ここで、Ｚは存在せず、ＧはＮＲ８であり（式中、Ｒ８は−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルである）、Ｒ１０は−ＣＯＮＲ５Ｒ６であり、Ｒ５またはＲ６のうちの一方は水素であり、他方は−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−ＣＯＯＲ７である。
【０２３０】
他の実施形態において、Ｒ２ａは存在せず、Ｒ３は−Ｚ−Ｇ−Ｒ１０であり、Ｚは存在せず、ＧはＮＲ８であり（式中、Ｒ８は−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルである）、Ｒ１０は１つの−（３から１２員の）複素環で置換されている−Ｃ（＝Ｏ）−（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニルである。
【０２３１】
以下の実施形態は、式Ｉ’〜ＩＤ’のうちのいずれか１つ、ならびに薬学的に許容されるその塩および溶媒和物に関係する。
【０２３２】
特定の実施形態において、Ｒ２ａは水素である。
【０２３３】
特定の実施形態において、Ｒ２ａは水素であり、Ｒ２ｂは−Ｚ−Ｇ−Ｒ１０であり、ここで、Ｚは存在せず、ＧはＮＲ８であり（式中、Ｒ８は水素である）、Ｒ１０は１つの−（５から１２員の）ヘテロアリールで置換されている−Ｃ（＝Ｏ）−（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニルである。
【０２３４】
他の実施形態において、Ｒ２ａは水素であり、Ｒ２ｂは−Ｚ−Ｇ−Ｒ１０であり、ここで、Ｚは存在せず、ＧはＮＲ８であり（式中、Ｒ８は（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルである）、Ｒ１０は（（６から１４員の）アリール）−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−である。
【０２３５】
他の実施形態において、Ｒ２ａは水素であり、Ｒ２ｂは−Ｚ−Ｇ−Ｒ１０であり、ここで、ＺはＣＨ２であり、Ｇは結合であり、Ｒ１０は−ＣＯＮＲ５Ｒ６であり、Ｒ５またはＲ６のうちの１つは水素であり、他方は１つの−ＣＯＯＨで置換されている（６から１４員の）アリールである。
【０２３６】
他の実施形態において、Ｒ２ａは水素であり、Ｒ２ｂは−Ｚ−Ｇ−Ｒ１０であり、ここで、Ｚは存在せず、ＧはＮＲ８であり（式中、Ｒ８は（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルである）、Ｒ１０は１つの−（６から１４員の）アリールで置換されている−ＣＨ（＝Ｏ）である。
【０２３７】
特定の実施形態において、Ｒ２ａは水素であり、Ｒ２ｂは−Ｚ−Ｇ−Ｒ１０であり、ここで、ＺはＣＨ２であり、ＧはＯであり、Ｒ１０は１つの−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−ＣＯＮＲ５Ｒ６で置換されている（６から１４員の）アリールであり、Ｒ５およびＲ６は両方とも水素である。
【０２３８】
他の実施形態において、Ｒ２ａは水素であり、Ｒ２ｂは−Ｚ−Ｇ−Ｒ１０であり、ここで、Ｚは存在せず、ＧはＮＲ８であり（式中、Ｒ８は水素である）、Ｒ１０はＮＨ２−ＳＯ２（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−で置換されている−（６から１４員の）アリールである。
【０２３９】
他の実施形態において、Ｒ２ａは水素であり、Ｒ２ｂは−Ｚ−Ｇ−Ｒ１０であり、ここで、Ｚは存在せず、ＧはＮＲ８であり（式中、Ｒ８は（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルである）、Ｒ１０はＮＨ２−ＳＯ２（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−で置換されている−（６から１４員の）アリールである。
【０２４０】
他の実施形態において、Ｒ２ａは水素であり、Ｒ２ｂは−Ｚ−Ｇ−Ｒ１０であり、ここで、Ｚは存在せず、ＧはＮＲ８であり（式中、Ｒ８は−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルである）、Ｒ１０はＮＨ２−ＳＯ２（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−で置換されている−（６から１４員の）アリールである。
【０２４１】
他の実施形態において、Ｒ２ａは水素であり、Ｒ２ｂは−Ｚ−Ｇ−Ｒ１０であり、ここで、Ｚは存在せず、ＧはＮＲ８であり（式中、Ｒ８は（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルである）、Ｒ１０は１つの−（５から１２員の）ヘテロアリールまたは１つの−（３から１２員の）複素環で置換されている−Ｃ（＝Ｏ）−（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニルである。
【０２４２】
他の実施形態において、Ｒ２ａは水素であり、Ｒ２ｂは−Ｚ−Ｇ−Ｒ１０であり、ここで、Ｚは存在せず、ＧはＮＲ８であり（式中、Ｒ８は水素である）、Ｒ１０はＮＨ２−ＳＯ２（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−で置換されている−（６から１４員の）アリールである。
【０２４３】
他の実施形態において、Ｒ２ａは水素であり、Ｒ２ｂは−Ｚ−Ｇ−Ｒ１０であり、ここで、Ｚは存在せず、ＧはＮＲ８であり（式中、Ｒ８は−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルである）、Ｒ１０は−ＣＯＮＲ５Ｒ６であり、Ｒ５またはＲ６のうちの１つは水素であり、他方は−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−ＣＯＯＲ７である。
【０２４４】
他の実施形態において、Ｒ２ａは水素であり、Ｒ２ｂは−Ｚ−Ｇ−Ｒ１０であり、ここで、Ｚは存在せず、Ｇは結合であり、Ｒ１０は１つの−ＣＯＯＨで置換されている−（３から１２員の）複素環である。
【０２４５】
他の実施形態において、Ｒ２ａは水素であり、Ｒ２ｂは−Ｚ−Ｇ−Ｒ１０であり、ここで、ＺはＣＨ２であり、ＧはＮＲ８であり（式中、Ｒ８は水素である）、Ｒ１０は２つの独立して選択されるハロで置換されている−Ｃ（＝Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−（６から１４員の）アリールである。
【０２４６】
他の実施形態において、Ｒ２ａは水素であり、Ｒ２ｂは−Ｚ−Ｇ−Ｒ１０であり、ここで、Ｚは存在せず、ＧはＮＲ８であり（式中、Ｒ８は−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルである）、Ｒ１０は−ＣＯＮＲ５Ｒ６であり、Ｒ５またはＲ６のうちの１つは水素であり、他方は−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−ＣＯＯＲ７である。
【０２４７】
他の実施形態において、Ｒ２ａは水素であり、Ｒ２ｂは−Ｚ−Ｇ−Ｒ１０であり、ここで、Ｚは存在せず、ＧはＮＲ８であり（式中、Ｒ８は（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルである）、Ｒ１０は１つの−（３から１２員の）複素環で置換されている−Ｃ（＝Ｏ）−（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニルである。
【０２４８】
特定の実施形態において、Ｒ２ａは水素であり、Ｒ３は−Ｚ−Ｇ−Ｒ１０であり、ここで、Ｚは存在せず、ＧはＮＲ８であり（式中、Ｒ８は水素である）、Ｒ１０は１つの−（５から１２員の）ヘテロアリールで置換されている−Ｃ（＝Ｏ）−（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニルである。
【０２４９】
他の実施形態において、Ｒ２ａは水素であり、Ｒ３は−Ｚ−Ｇ−Ｒ１０であり、ここで、Ｚは存在せず、ＧはＮＲ８であり（式中、Ｒ８は−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルである）、Ｒ１０は（（６から１４員の）アリール）−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−である。
【０２５０】
他の実施形態において、Ｒ２ａは水素であり、Ｒ３は−Ｚ−Ｇ−Ｒ１０であり、ここで、Ｚは−ＣＨ２−であり、Ｇは結合であり、Ｒ１０は−ＣＯＮＲ５Ｒ６であり、Ｒ５またはＲ６のうちの一方は水素であり、他方は１つの−ＣＯＯＨで置換されている−（６から１４員の）アリールである。
【０２５１】
他の実施形態において、Ｒ２ａは水素であり、Ｒ３は−Ｚ−Ｇ−Ｒ１０であり、ここで、Ｚは存在せず、ＧはＮＲ８であり（式中、Ｒ８は（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルである）、Ｒ１０は１つの（６から１４員の）アリールで置換されている−Ｃ（＝Ｏ）である。
【０２５２】
特定の実施形態において、Ｒ２ａは水素であり、Ｒ３は−Ｚ−Ｇ−Ｒ１０であり、ここで、Ｚは−ＣＨ２−であり、ＧはＯであり、Ｒ１０は１つの−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−ＣＯ−ＮＲ５Ｒ６で置換されている−（６から１４員の）アリールであり、Ｒ５およびＲ６は両方とも水素である。
【０２５３】
他の実施形態において、Ｒ２ａは水素であり、Ｒ３は−Ｚ−Ｇ−Ｒ１０であり、ここで、Ｚは存在せず、ＧはＮＲ８であり（式中、Ｒ８は水素である）、Ｒ１０はＮＨ２−ＳＯ２（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−で置換されている−（６から１４員の）アリールである。
【０２５４】
他の実施形態において、Ｒ２ａは水素であり、Ｒ３は−Ｚ−Ｇ−Ｒ１０であり、ここで、Ｚは存在せず、ＧはＮＲ８であり（式中、Ｒ８は−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルである）、Ｒ１０はＮＨ２−ＳＯ２（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−で置換されている−（６から１４員の）アリールである。
【０２５５】
他の実施形態において、Ｒ２ａは水素であり、Ｒ３は−Ｚ−Ｇ−Ｒ１０であり、ここで、Ｚは存在せず、ＧはＮＲ８であり（式中、Ｒ８は−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルである）、Ｒ１０は１つの−（５から１２員の）ヘテロアリールまたは１つの−（３から１２員の）複素環で置換されている−Ｃ（＝Ｏ）−（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニルである。
【０２５６】
他の実施形態において、Ｒ２ａは水素であり、Ｒ３は−Ｚ−Ｇ−Ｒ１０であり、ここで、Ｚは存在せず、ＧはＮＲ８であり（式中、Ｒ８は水素である）、Ｒ１０はＮＨ２−ＳＯ２（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−で置換されている−（６から１４員の）アリールである。
【０２５７】
他の実施形態において、Ｒ２ａは水素であり、Ｒ３は−Ｚ−Ｇ−Ｒ１０であり、ここで、Ｚは存在せず、ＧはＮＲ８であり（式中、Ｒ８は−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルである）、Ｒ１０は−ＣＯＮＲ５Ｒ６であり、Ｒ５またはＲ６のうちの一方は水素であり、他方は−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−ＣＯＯＲ７である。
【０２５８】
他の実施形態において、Ｒ２ａは水素であり、Ｒ３は−Ｚ−Ｇ−Ｒ１０であり、ここで、Ｚは存在せず、Ｇは結合であり、Ｒ１０は１つの−ＣＯＯＨで置換されている−（３から１２員の）複素環である。
【０２５９】
他の実施形態において、Ｒ２ａは水素であり、Ｒ３は−Ｚ−Ｇ−Ｒ１０であり、ここで、ＺはＣＨ２であり、ＧはＮＲ８であり（式中、Ｒ８は水素である）、Ｒ１０は２つの独立して選択されるハロで置換されている−Ｃ（＝Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−（６から１４員の）アリールである。
【０２６０】
他の実施形態において、Ｒ２ａは水素であり、Ｒ３は−Ｚ−Ｇ−Ｒ１０であり、ここで、Ｚは存在せず、ＧはＮＲ８であり（式中、Ｒ８は−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルである）、Ｒ１０は−ＣＯＮＲ５Ｒ６であり、Ｒ５またはＲ６のうちの一方は水素であり、他方は−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−ＣＯＯＲ７である。
【０２６１】
他の実施形態において、Ｒ２ａは水素であり、Ｒ３は−Ｚ−Ｇ−Ｒ１０であり、Ｚは存在せず、ＧはＮＲ８であり（式中、Ｒ８は−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルである）、Ｒ１０は１つの−（３から１２員の）複素環で置換されている−Ｃ（＝Ｏ）−（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニルである。
【０２６２】
特定の本発明の化合物は、
４−（（２Ｒ，６Ｒ，１１Ｒ）−１１−（カルボキシメチル）−３−（シクロプロピルメチル）−８−ヒドロキシ−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ−２，６−メタノベンゾ［ｄ］アゾシン−６−イル）ブタン酸（化合物１０）；
（Ｚ）−２−（（２Ｒ，６Ｓ）−６−（４−アミノ−４−オキソブチル）−３−（シクロプロピルメチル）−８−ヒドロキシ−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ−２，６−メタノベンゾ［ｄ］アゾシン−１１−イリデン）酢酸（化合物１１）；
（Ｚ）−２−（（２Ｒ，６Ｓ）−３−（シクロプロピルメチル）−６−（４−（ジメチルアミノ）−４−オキソブチル）−８−ヒドロキシ−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ−２，６−メタノベンゾ［ｄ］アゾシン−１１−イリデン）酢酸（化合物１２）；
４−（（２Ｒ，６Ｓ，Ｚ）−１１−（カルボキシメチレン）−３−（シクロプロピルメチル）−８−ヒドロキシ−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ−２，６−メタノベンゾ［ｄ］アゾシン−６−イル）ブタン酸（化合物１３）；
２−（（２Ｒ，６Ｓ，１１Ｒ）−３−（シクロプロピルメチル）−１１−（ヒドロキシメチル）−８−メトキシ−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ−２，６−メタノベンゾ［ｄ］アゾシン−６−イル）エタノール（化合物１９）；
２−（（２Ｒ，６Ｓ，１１Ｒ）−３−（シクロプロピルメチル）−１１−（ヒドロキシメチル）−８−メトキシ−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ−２，６−メタノベンゾ［ｄ］アゾシン−６−イル）アセトアミド（化合物２２）；
ならびに薬学的に許容されるその塩および溶媒和物を含む。
【０２６３】
本明細書で使用する場合、「−（Ｃ１〜Ｃ５２）アルキル」という用語は、１から５２個の炭素原子を有する直鎖および分枝の非環式飽和炭化水素を指す。
【０２６４】
本明細書で使用する場合、「−（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキル」という用語は、１、２、３、４、５、６、７、８、９または１０個の炭素原子を有する直鎖および分枝の非環式飽和炭化水素を指す。代表的な直鎖−（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキル基として、メチル、−エチル、−ｎ−プロピル、−ｎ−ブチル、−ｎ−ペンチル、−ｎ−ヘキシル、ｎ−ヘプチル、ｎ−オクチル、ｎ−ノニルおよびｎ−デシルが挙げられる。３から１０個の炭素原子を有する代表的な分枝の−（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキル基として、イソプロピル、ｓｅｃ−ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、イソペンチル、ネオペンチル、１−メチルブチル、２−メチルブチル、３−メチルブチル、１，１−ジメチルプロピル、１，２−ジメチルプロピル、１−メチルペンチル、２−メチルペンチル、３−メチルペンチル、４−メチルペンチル、１−エチルブチル、２−エチルブチル、３−エチルブチル、１，１−ジメチルブチル、１，２−ジメチルブチル、１，３−ジメチルブチル、２，２−ジメチルブチル、２，３−ジメチルブチル、３，３−ジメチルブチル、５−メチルヘキシル、６−メチルヘプチルなどが挙げられる。
【０２６５】
本明細書で使用する場合、「−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル」という用語は、１、２、３、４、５、または６個の炭素原子を有する直鎖および分枝の非環式飽和炭化水素を指す。代表的な直鎖−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基として、メチル、−エチル、−ｎ−プロピル、−ｎ−ブチル、−ｎ−ペンチルおよび−ｎ−ヘキシルが挙げられる。３から６個の炭素原子を有する代表的な分枝鎖の−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基として、イソプロピル、ｓｅｃ−ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、イソペンチル、ネオペンチル、１−メチルブチル、２−メチルブチル、３−メチルブチル、１，１−ジメチルプロピル、および１，２−ジメチルプロピル、メチルペンチル、２−メチルペンチル、３−メチルペンチル、メチルペンチル、１−エチルブチル、２−エチルブチル、３−エチルブチル、１，１−ジメチルブチル、１，２−ジメチルブチル、１，３−ジメチルブチル、２，２−ジメチルブチル、２，３−ジメチルブチル、３，３−ジメチルブチルなどが挙げられる。
【０２６６】
本明細書で使用する場合、「−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキレン」という用語は、アルカンジイル基を示す、１、２、３、４、５、または６個の炭素原子を有する直鎖または分枝の非環式炭化水素を指す。代表的な直鎖−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキレン基として、メチレン、エチレン、プロピレン、ブチレン、ペンチレン、ヘキシレンなどが挙げられる。
【０２６７】
本明細書で使用する場合、「−（Ｃ２〜Ｃ５４）アルケニル」という用語は、２から５４個の炭素原子を有し、少なくとも１つの炭素−炭素二重結合を含む直鎖および分枝の非環式炭化水素を指す。
【０２６８】
本明細書で使用する場合、「−（Ｃ２〜Ｃ１２）アルケニル」という用語は、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１または１２個の炭素原子を有し、少なくとも１つの炭素−炭素二重結合を含む、直鎖および分枝の非環式炭化水素を指す。代表的な直鎖および分枝の−（Ｃ２〜Ｃ１２）アルケニル基として、−ビニル、アリル、−１−ブテニル、−２−ブテニル、−イソブチルエニル、−１−ペンテニル、−２−ペンテニル、−３−メチル−１−ブテニル、−２−メチル−２−ブテニル、−２，３−ジメチル−２−ブテニル、−１−ヘキセニル、−２−ヘキセニル、３−ヘキセニルなどが挙げられる。
【０２６９】
本明細書で使用する場合、「−（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニル」という用語は、２、３、４、５または６個の炭素原子を有し、少なくとも１つの炭素−炭素二重結合を含む、直鎖および分枝の非環式炭化水素を指す。代表的な直鎖および分枝の−（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニル基として、−ビニル、アリル、−１−ブテニル、−２−ブテニル、−イソブチルエニル、−１−ペンテニル、−２−ペンテニル、−３−メチル−１−ブテニル、−２−メチル−２−ブテニルなどが挙げられる。
【０２７０】
本明細書で使用する場合、「−（Ｃ３〜Ｃ７）アルケニル」という用語は、３、４、５、６または７個の炭素原子を有し、少なくとも１つの炭素−炭素二重結合を含む直鎖および分枝の非環式炭化水素を指す。代表的な直鎖および分枝の−（Ｃ３〜Ｃ７）アルケニル基として、アリル、−１−ブテニル、−２−ブテニル、−イソブチレニル、−１−ペンテニル、−２−ペンテニル、−３−メチル−１−ブテニル、−２−メチル−２−ブテニルなどが挙げられる。
【０２７１】
本明細書で使用する場合、「−（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニレン」という用語は、１、２、３、４、５、または６個の炭素原子および少なくとも１つの炭素−炭素二重結合を有し、アルケンジイル基を示す直鎖または分枝の非環式炭化水素を指す。代表的な直鎖−（Ｃ１〜Ｃ６）アルケニレン基として、ビニレン、プロペニレン、ブテニレン、ペンテニレン、ヘキセニレンなどが挙げられる。
【０２７２】
本明細書で使用する場合、「（Ｃ２〜Ｃ５４）アルキニル」という用語は、２から５４個の炭素原子を有し、少なくとも１つの炭素−炭素三重結合を含む直鎖および分枝の非環式炭化水素を指す。
【０２７３】
本明細書で使用する場合、「−（Ｃ２〜Ｃ１２）アルキニル」という用語は、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１または１２個の炭素原子を有し、少なくとも１つの炭素−炭素三重結合を含む、直鎖および分枝の非環式炭化水素を指す。代表的な直鎖および分枝の−（Ｃ２〜Ｃ１２）アルキニル基として、−アセチレニル、−プロピニル、−１ブチニル、−２−ブチニル、−１−ペンチニル、−２−ペンチニル、−３−メチル−１−ブチニル、−４−ペンチニル、−１−ヘキシニル、−２−ヘキシニル、−５−ヘキシニルなどが挙げられる。
【０２７４】
本明細書で使用する場合、「−（Ｃ２〜Ｃ６）アルキニル」という用語は、２、３、４、５または６個の炭素原子を有し、少なくとも１つの炭素−炭素三重結合を含む、直鎖および分枝の非環式炭化水素を指す。代表的な直鎖および分枝の−（Ｃ２〜Ｃ６）アルキニル基として、−アセチレニル、−プロピニル、−１ブチニル、−２−ブチニル、−１−ペンチニル、−２−ペンチニル、−３−メチル−１−ブチニル、−４−ペンチニルなどが挙げられる。
【０２７５】
本明細書で使用する場合、「−（Ｃ１〜Ｃ１０）アルコキシ」は、１つまたは複数のエーテル基および１、２、３、４、５、６、７、８、９または１０個の炭素原子を有する直鎖または分枝の非環式の炭化水素を意味する。代表的な直鎖および分枝の（Ｃ１〜Ｃ１０）アルコキシとして、−メトキシ、−エトキシ、−プロポキシ、−ブチルオキシ、−ペンチルオキシ、−ヘキシルオキシ、−ヘプチルオキシ、−メトキシメチル、−２−メトキシエチル、−５−メトキシペンチル、−３−エトキシブチルなどが挙げられる。
【０２７６】
本明細書で使用する場合、「−（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ」は、１つまたは複数のエーテル基および１、２、３、４、５または６個の炭素原子を有する、直鎖または分枝の非環式の炭化水素を意味する。代表的な直鎖および分枝の（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシとして、−メトキシ、−エトキシ、−プロポキシ、−ブチルオキシ、−ペンチルオキシ、−ヘキシルオキシ、−メトキシメチル、−２−メトキシエチル、−５−メトキシペンチル、−３−エトキシブチルなどが挙げられる。
【０２７７】
本明細書で使用する場合、「−（Ｃ１−Ｃ５）アルコキシ」は、１つまたは複数のエーテル基および１から５個の炭素原子を有する直鎖または分枝の非環式の炭化水素を意味する。代表的な直鎖および分枝の（Ｃ１−Ｃ５）アルコキシとして、−メトキシ、−エトキシ、−プロポキシ、−ブチルオキシ、−ペンチルオキシ、−メトキシメチル、−２−メトキシエチル、−５−メトキシペンチル、−３−エトキシブチルなどが挙げられる。
【０２７８】
本明細書で使用する場合、「−（Ｃ３〜Ｃ１２）シクロアルキル」という用語は、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１または１２個の炭素原子を有する環式飽和炭化水素を指す。好ましい実施形態において、−（Ｃ３〜Ｃ１２）シクロアルキルは単環式の飽和した炭化水素環である。代表的な−（Ｃ３〜Ｃ１２）シクロアルキルとして、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチルおよびシクロノニル、シクロデシル、シクロウンデシル、シクロドデシルなどが挙げられる。
【０２７９】
本明細書で使用する場合、「−（Ｃ６〜Ｃ１４）ビシクロアルキル」は、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３または１４個の炭素原子および少なくとも１つの飽和した環式アルキル環を有する二環式炭化水素環系を意味する。代表的な−（Ｃ６〜Ｃ１４）ビシクロアルキルとして、−インダニル、−ノルボルニル、−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレニル、−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレニル、−パーヒドロナフタレニルなどが挙げられる。
【０２８０】
本明細書で使用する場合、「−（Ｃ８〜Ｃ２０）トリシクロアルキル」は、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９または２０個の炭素原子および少なくとも１つの飽和した環式アルキル環を有する三環式系炭化水素環系を意味する。代表的な−（Ｃ８〜Ｃ２０）トリシクロアルキルとして、−ピレニル、−アダマンチル、−１，２，３，４−テトラヒドロアントラセニル、−ペルヒドロアントラセニル  −アセアントレニル、−１，２，３，４−テトラヒドロペナントレニル、−５，６，７，８−テトラヒドロフェナントレニル、−ペルヒドロフェナントレニル、テトラデカヒドロ−１Ｈ−シクロヘプタ［ａ］ナフタレニル、テトラデカヒドロ−１Ｈ−シクロオクタ［ｅ］インデニル、テトラデカヒドロ−１Ｈ−シクロヘプタ［ｅ］アズレニル、ヘキサデカヒドロシクロオクタ［ｂ］ナフタレニル、ヘキサデカヒドロシクロヘプタ［ａ］ヘプタレニル、トリシクロ−ペンタデカニル、トリシクロ−オクタデカニル、トリシクロ−ノナデカニル、トリシクロ−イコサニルなどが挙げられる。
【０２８１】
本明細書で使用する場合、「−（Ｃ３〜Ｃ１２）シクロアルケニル」という用語は、３から１２個の炭素原子を有し、少なくとも１つの炭素−炭素二重結合を含む環式炭化水素を指す。代表的な−（Ｃ３〜Ｃ１２）シクロアルケニルとして、−シクロブテニル、−シクロペンテニル、−シクロペンタジエニル、−シクロヘキセニル、−シクロヘキサジエニル、−シクロヘプテニル、−シクロヘプタジエニル、−シクロヘプタトリエニル、−シクロオクテニル、−シクロオクタジエニル、−シクロオクタトリエニル、−シクロオクタテトラエニル、−シクロノネニル、−シクロノナジエニル、−シクロデセニル、−シクロデカジエニル、−ノルボルネニルなどが挙げられる。
【０２８２】
本明細書で使用する場合、「−（Ｃ４〜Ｃ１２）シクロアルケニル」という用語は、４から１２個の炭素原子を有し、少なくとも１つの炭素間二重結合を含む環式炭化水素を指す。代表的な−（Ｃ４〜Ｃ１２）シクロアルケニルとして、−シクロブテニル、−シクロペンテニル、−シクロペンタジエニル、−シクロヘキセニル、−シクロヘキサジエニル、−シクロヘプテニル、−シクロヘプタジエニル、−シクロヘプタトリエニル、−シクロオクテニル、−シクロオクタジエニル、−シクロオクタトリエニル、−シクロオクタテトラエニル、−シクロノネニル、−シクロノナジエニル、−シクロデセニル、−シクロデカジエニル、−ノルボルネニルなどが挙げられる。
【０２８３】
本明細書で使用する場合、「−（Ｃ７〜Ｃ１４）ビシクロアルケニル」は、環のうちの少なくとも１つの中に少なくとも１つの炭素間二重結合を有し、７、８、９、１０、１１、１２、１３または１４個の炭素原子を有する二環式炭化水素環系を意味する。代表的な−（Ｃ７〜Ｃ１４）ビシクロアルケニルとして、−ビシクロ［３．２．０］ヘプト−２−エンイル、−インデニル、−ペンタレニル、−ナフタレニル、−アズレニル、−ヘプタレニル、−１，２，７，８−テトラヒドロナフタレニルなどが挙げられる。
【０２８４】
本明細書で使用する場合、「−（Ｃ８〜Ｃ２０）トリシクロアルケニル」は、環の１つの中に少なくとも１つの炭素間二重結合を有し、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９または２０個の炭素原子を有する三環式炭化水素環系を意味する。代表的な−（Ｃ８〜Ｃ２０）トリシクロアルケニルとして、−アントラセニル、−フェナントレニル、−フェナレニル、−アセナフタレニル、ａｓ−インダセニル、ｓ−インダセニル、２，３，６，７，８，９，１０，１１−オクタヒドロ−１Ｈ−シクロオクタ［ｅ］インデニル、２，３，４，７，８，９，１０，１１−オクタヒドロ−１Ｈ−シクロヘプタ［ａ］ナフタレニル、８，９，１０，１１−テトラヒドロ−７Ｈ−シクロヘプタ［ａ］ナフタレニル、２，３，４，５，６，７，８，９，１０，１１，１２，１３−ドデカヒドロ−１Ｈ−シクロヘプタ［ａ］ヘプタレニル、１，２，３，４，５，６，７，８，９，１０，１１，１２，１３，１４−テトラデカヒドロ−ジシクロヘプタ［ａ，ｃ］シクロオクテニル、２，３，４，５，６，７，８，９，１０，１１，１２，１３−ドデカヒドロ−１Ｈ−ジベンゾ［ａ，ｄ］シクロノネニルなどが挙げられる。
【０２８５】
本明細書で使用する場合、「−（３から１２員の）複素環」または「−（３から１２員の）ヘテロシクロ」は、飽和、不飽和、非芳香族または芳香族のいずれかである、１個または複数のヘテロ原子を有する３から１２員の単環式環を意味する。３員の複素環は、１個までのヘテロ原子を含有でき、４員の複素環は、２個までのヘテロ原子を含有でき、５員の複素環は、４個までのヘテロ原子を含有でき、６員の複素環は、４個までのヘテロ原子を含有でき、７員の複素環は、５個までのヘテロ原子を含有できる。各ヘテロ原子は、窒素（四級化されていてもよい）、酸素および硫黄（スルホキシドおよびスルホンを含む）から独立して選択される。−（３から１２員の）複素環は、窒素または炭素原子を介して結合することができる。代表的な−（３から１２員の）複素環として、チアゾリジニル、モルホリニル、ピロリジノニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、２，３−ジヒドロフラニル、ジヒドロピラニル、ヒダントイニル、バレロラクタミル、オキシラニル、オキセタニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、ジヒドロピリジニル、テトラヒドロピリジニル、テトラヒドロピリミジニル、テトラヒドロチオフェニル、テトラヒドロチオピラニルなどが挙げられる。
【０２８６】
本明細書で使用する場合、「−（４から８員の）複素環」または「−（４から８員の）ヘテロシクロ」は、飽和もしくは不飽和、非芳香族または芳香族である４から８員の単環式複素環式環を意味する。４員の複素環は、２個までのヘテロ原子を含有することができ、５員の複素環は、４個までのヘテロ原子を含有することができ、６員の複素環は、４個までのヘテロ原子を含有することができ、７員の複素環は、５個までのヘテロ原子を含有することができる。各ヘテロ原子は、独立して、窒素（四級化していてもよい）、酸素、および硫黄（スルホキシドおよびスルホンを含む）から選択される。−（４から８員の）複素環は、窒素または炭素原子を介して結合していてもよい。代表的な−（４から８員の）複素環として、モルホリニル、ピペリジニル、ピペラジニル、２，３−ジヒドロフラニル、ジヒドロピラニル、ヒダントイニル、バレロラクタミル、オキシラニル、オキセタニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、ジヒドロピリジニル、テトラヒドロピリジニル、テトラヒドロピリミジニル、テトラヒドロチオフェニル、テトラヒドロチオピラニルなどが挙げられる。
【０２８７】
本明細書で使用する場合、「−（７から１２員の）ビシクロ複素環」または「−（７から１２員の）ビシクロヘテロシクロ」は、飽和、不飽和、非芳香族または芳香族のいずれかである、７から１２員の二環式複素環式環を意味する。ビシクロ複素環のうちの少なくとも１つの環は、少なくとも１個のヘテロ原子を含有する。−（７から１２員の）ビシクロ複素環は、窒素（四級化されていてもよい）、酸素および硫黄（スルホキシドおよびスルホンを含む）から独立して選択される１から４個のヘテロ原子を含有する。−（７から１２員の）ビシクロ複素環は、窒素または炭素原子を介して結合することができる。代表的な−（７から１０員の）ビシクロ複素環として、−キノリニル、−イソキノリニル、−クロモニル、−クマリニル、−インドリル、−インドリジニル、−ベンゾ［ｂ］フラニル、−ベンゾ［ｂ］チオフェニル、−インダゾリル、−プリニル、−４Ｈ−キノリジニル、−イソキノリル、−キノリル、−フタラジニル、−ナフチリジニル、−カルバゾリル、−β−カルボリニル、−インドリニル、イソインドリニル、−１，２，３，４−テトラヒドロキノリニル、−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリニル、ピロロピロリルなどが挙げられる。
【０２８８】
本明細書で使用する場合、「−（６から１４員の）アリール」は、単環式および二環式の両環系を含めた、６から１４個の炭素原子を含有する芳香族炭素環を意味する。代表的な−（６から１４員の）アリール基として、−インデニル、−フェニル、−ナフチル、−アントラセニルなどが挙げられる。
【０２８９】
本明細書で使用する場合、「−（７から１２員の）二環式アリール」は、７から１２個の炭素原子を含有する二環式芳香族炭素環を意味する。代表的な−（７から１２員の）二環式アリール基として、−インデニル、−ナフチルなどが挙げられる。
【０２９０】
本明細書で使用する場合、「−（５から１２員の）アリールオキシ」は、単環式と二環式環系の両方を含めた、５から１２個の炭素原子を含有する芳香族炭素環で置換されている酸素を意味する。代表的な−（５から１２員の）アリールオキシ基として、フェノキシおよび４−フルオロフェノキシなどが挙げられる。
【０２９１】
本明細書で使用する場合、「−（６から１４員の）アリールオキシ」は、単環式と二環式環系の両方を含めた、６から１４個の炭素原子を含有する芳香族炭素環で置換されている酸素を意味する。代表的な−（６から１４員の）アリールオキシ基として、フェノキシおよび４−フルオロフェノキシなどが挙げられる。
【０２９２】
本明細書で使用する場合、「ヒドロキシ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル」は、１つまたは複数のヒドロキシ基で置換された上述のＣ１〜６アルキル基のうちのいずれかを意味する。代表的なヒドロキシ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基として、ヒドロキシメチル、ヒドロキシエチル、ヒドロキシプロピルおよびヒドロキシブチル基および特にヒドロキシメチル、１−ヒドロキシエチル、２−ヒドロキシエチル、１，２−ジヒドロキシエチル、２−ヒドロキシプロピル、３−ヒドロキシプロピル、３−ヒドロキシブチル、４−ヒドロキシブチル、２−ヒドロキシ−１−メチルプロピル、および１，３−ジヒドロキシプロパ−２−イルが挙げられる。
【０２９３】
本明細書で使用する場合、「ジヒドロキシ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル」は、２つのヒドロキシ基で置換された上述のＣ１〜６アルキル基のうちのいずれかを意味する。代表的なジヒドロキシ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基として、ジヒドロキシエチル、ジヒドロキシプロピルおよびジヒドロキシブチル基、特に１，２−ジヒドロキシエチル、１，３−ジヒドロキシプロピル、２，３−ジヒドロキシプロピル、１，３−ジヒドロキシブチル、１，４−ジヒドロキシブチル、および１，３−ジヒドロキシプロパ−２−イルが挙げられる。
【０２９４】
本明細書で使用する場合、「−（５から１２員の）炭素環」は、飽和、不飽和、非芳香族または芳香族のいずれかである、５から１２個の炭素原子を有する炭化水素環系を意味する。
【０２９５】
本明細書で使用する場合、「−（７から１２員の）二環式環系」は、すべて炭素原子（すなわち、炭素環式）であるか、または炭素原子が、窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される１種または複数のヘテロ原子と組み合わされた（すなわち、ヘテロ環式）７〜１２個の環原子を有し、不飽和、飽和、非芳香族または芳香族のいずれかであってよい２環系を意味する。
【０２９６】
本明細書で使用する場合、「−（５から１２員の）ヘテロアリール」は、単環式および二環式の両環系を含めた、５から１２員の芳香族複素環式環を意味し、この中で、少なくとも１個の炭素原子（環のうちの１つまたは両方の炭素原子）は、窒素、酸素および硫黄から独立して選択されるヘテロ原子で置き換えられているか、または環のうちの１つまたは両方の、少なくとも２個の炭素原子は、窒素、酸素および硫黄から独立して選択されるヘテロ原子で置き換えられている。一実施形態では、二環式−（５から１２員の）ヘテロアリール環のうちの１つが、少なくとも１個の炭素原子を含有する。別の実施形態では、二環式−（５から１２員の）ヘテロアリール環の両方が、少なくとも１個の炭素原子を含有する。代表的な−（５から１２員の）ヘテロアリールとして、ピリジル、フリル、ベンゾフラニル、チオフェニル、ベンゾチオフェニル、キノリニル、イソキノリニル、ピロリル、インドリル、オキサゾリル、ベンゾオキサゾリル、イミダゾリル、ベンゾイミダゾリル、チアゾリル、ベンゾチアゾリル、イソオキサゾリル、オキサジアゾリニル、ピラゾリル、イソチアゾリル、ピリダジニル、ピリミジル、ピリミジニル、ピラジニル、チアジアゾリル、トリアジニル、チエニル、チアジアゾリル、シンノリニル、フタラジニル、キナゾリニルなどが挙げられる。
【０２９７】
本明細書で使用する場合、「ハロ」および「ハロゲン」という用語は、フルオロ、クロロ、ブロモまたはヨードを指す。
【０２９８】
本明細書で使用する場合、「ハロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル」という用語は、水素原子のうちの１個または複数がハロゲンで置き換えられている上記（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基のうちの１つを指す。
【０２９９】
本明細書で使用する場合、「−ＣＨ２（ハロ）」は、メチル基の水素のうちの１個が、ハロゲンで置き換えられているメチル基を意味する。代表的な−ＣＨ２（ハロ）基として、−ＣＨ２Ｆ、−ＣＨ２Ｃｌ、−ＣＨ２Ｂｒおよび−ＣＨ２Ｉが挙げられる。
【０３００】
本明細書で使用する場合、「−ＣＨ（ハロ）２」は、メチル基の水素のうちの２個が、独立して選択されるハロゲン原子で置き換えられているメチル基を意味する。代表的な−ＣＨ（ハロ）２基として、−ＣＨＦ２、−ＣＨＣｌ２、−ＣＨＢｒ２、−ＣＨＢｒＣｌ、−ＣＨＣｌＩおよび−ＣＨＩ２が挙げられる。
【０３０１】
本明細書で使用する場合、「−Ｃ（ハロ）３」は、メチル基の各水素が、独立して選択されるハロゲン原子で置き換えられているメチル基を意味する。代表的な−Ｃ（ハロ）３基として、−ＣＦ３、−ＣＣｌ３、−ＣＢｒ３および−ＣＩ３が挙げられる。
【０３０２】
本明細書で使用する場合、「スルホニル」という用語は、−ＳＯ２−基を指す。
【０３０３】
本明細書で使用する場合、「ジフェニル（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル」という用語は、２つのフェニル基で置換されている上記（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基のうちの１つを指す。
【０３０４】
本明細書で使用する場合、「動物」「患者」および／または「対象」という用語は、ヒトまたは非ヒト動物を意味する。
【０３０５】
本明細書で使用する場合、「場合によって置換されている」という用語は、置換されていないか、または置換されているかのいずれかである基を指す。
【０３０６】
場合によって置換されている基の上の、任意選択の置換基は、他に明示されていない限り、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ＯＨ、ハロ、−Ｃ（ハロ）３、−ＣＨ（ハロ）２、−ＣＨ２（ハロ）、ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ＣＮ、ＳＨ、−（５から１２員の）炭素環、−（５から１２員の）複素環、フェニル、ベンジル、（＝Ｏ）、ハロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−、−（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニル、−（Ｃ２〜Ｃ６）アルキニル、ヒドロキシ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−、ＯＲ４ａ（例えば−ＯＣ（ハロ）３および−Ｏ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルなど）、ＣＯＮＲ５ｂＲ６ＢおよびＣＯＯＲ７ａ：（式中、Ｒ４ａは、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニル、−（Ｃ２〜Ｃ６）アルキニル、−Ｃ（ハロ）３、ヒドロキシ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−、−（Ｃ３〜Ｃ１２）シクロアルキル、−（Ｃ６〜Ｃ１４）ビシクロアルキル、−（Ｃ８〜Ｃ２０）トリシクロアルキル、−（Ｃ４〜Ｃ１２）シクロアルケニル、−（Ｃ７〜Ｃ１４）ビシクロアルケニル、−（Ｃ８〜Ｃ２０）トリシクロアルケニル、−（５から１２員の）アリール、−（５から１２員の）ヘテロアリール、−（３から１２員の）複素環および−（７から１２員の）ビシクロ複素環からなる群からそれぞれ独立して選択される１、２または３つの基を含み、Ｒ５ｂおよびＲ６ｂは、それぞれ独立して、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキル、（（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキル）−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−からなる群から選択されるか、またはこれらが結合している窒素原子と一緒になって、両方が（４から８員の）複素環を形成し得、Ｒ７ａは、水素、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニル、−（Ｃ２〜Ｃ６）アルキニル、−（Ｃ３〜Ｃ１２）シクロアルキル、−（Ｃ４〜Ｃ１２）シクロアルケニル、（（Ｃ３〜Ｃ１２）シクロアルキル）−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−、（（Ｃ４〜Ｃ１２）シクロアルケニル）−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ−ＣＯＯＲ７、−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−（５から１２員の）アリール、−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−（５から１２員の）アリール、−ＮＨ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−ＣＯＯＲ７、−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−ＣＯＯＲ７、−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−ＣＨ（ＮＨ２）−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−ＣＯＯＲ７、−（Ｃ３〜Ｃ１２）シクロアルキル、−（５から１２員の）アリール、−（５から１２員の）アリールオキシ、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ−ＣＯＮＲ５Ｒ６、−ＮＨ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−ＣＯＮＲ５Ｒ６、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−ＣＯＯＲ７、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−Ｃ（＝Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ−Ｃ（＝Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−ＣＮ、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−ＣＯＯＲ７、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ−ＣＯＯＲ７、−（Ｃ３〜Ｃ１２）シクロアルキル、（（Ｃ３〜Ｃ１２）シクロアルキル）−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−、（（Ｃ３〜Ｃ１２）シクロアルキル）−（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ−、（（Ｃ３〜Ｃ１２）シクロアルキル）−（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−、−（Ｃ４〜Ｃ１２）シクロアルケニル、（（Ｃ４〜Ｃ１２）シクロアルケニル）−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−、（（Ｃ４〜Ｃ１２）シクロアルケニル）−（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ−、（（Ｃ４〜Ｃ１２）シクロアルケニル）−（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−、−（５から１２員の）アリール、（（５から１２員の）アリール）−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−、（（５から１２員の）アリール）−（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ−、（（５から１２員の）アリール）−（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−、−（５から１２員の）ヘテロアリール、（（５から１２員の）ヘテロアリール）−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−、（（５から１２員の）ヘテロアリール）−（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ−、（（５から１２員の）ヘテロアリール）−（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−、−（３から１２員の）複素環、（（３から１２員の）複素環）−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−、（（３から１２員の）複素環）−（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ−、および（（３から１２員の）複素環）−（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−からなる群から選択され；式中、Ｒ５、Ｒ６およびＲ７は式Ｉに対して上で定義された通りである。
【０３０７】
本明細書で使用する場合、受容体に結合し、内因性リガンドの制御効果を模倣する化合物は、「アゴニスト」として定義される。受容体に結合し、アゴニストとして部分的にしか有効でない化合物は、「部分的アゴニスト」として定義される。制御効果は発揮することなく受容体に結合し、むしろリガンドの受容体への結合を遮断する化合物は、「アンタゴニスト」として定義される（RossおよびKenakin、「Ch.2:Pharmacodynamics:Mechanisms of Drug Action and the Relationship Between Drug Concentration and Effect」、pp.31-32、Goodman & Gilman’s the Pharmacological Basis of Therapeutics、第10版(J.G.Hardman、L.E.LimbirdおよびA.Goodman-Gilman編、2001年）。
【０３０８】
本発明の化合物は、同位体標識（すなわち、放射標識）されていてもよい。開示した化合物へ取り込むことができる同位体の例として、水素、炭素、窒素、酸素、亜リン酸、フッ素および塩素の同位体、例えば、それぞれ２Ｈ、３Ｈ、１１Ｃ、１３Ｃ、１４Ｃ、１５Ｎ、１８Ｏ、１７Ｏ、３１Ｐ、３２Ｐ、３５Ｓ、１８Ｆおよび３６Ｃｌなどが挙げられ、３Ｒ、１１Ｃおよび１４Ｃが好ましい。同位体標識された本発明の化合物は、本開示を考慮して、当分野で知られている方法で調製することができる。例えば、トリチウム標識した本発明の化合物は、トリチウムでの触媒の脱ハロゲン化により、特定の化合物にトリチウムを導入することによって調製することができる。この方法は、塩基の存在下、Ｐｄ／Ｃなどの適切な触媒の存在下で、本発明の化合物の適切なハロゲン置換前駆体をトリチウム気体と反応させることを含み得る。トリチウム標識した化合物を調製するための他の適切な方法は、Filer、Isotopes in the Physical and Biomedical Sciences、Vol.1、Labeled Compounds (Part A)、第6章(1987年)に全般的に記載されている。１４Ｃ標識化合物は、１４Ｃ炭素を有する出発物質を使用することによって調製できる。
【０３０９】
同位体により標識された本発明の化合物、ならびに薬学的に許容されるその塩および溶媒和物は、化合物のオピオイドまたはＯＲＬ−１受容体への結合について試験するための放射リガンドとして使用することができる。例えば、放射標識された本発明の化合物は、試験化合物または候補化合物の受容体への特異結合を特徴づけるために使用することができる。このような放射標識した化合物を利用した結合実験は、化学構造と活性の関係を評価するための動物試験の代替になり得る。非限定的な実施形態では、本発明は、オピオイドまたはＯＲＬ−１受容体への結合能力について候補化合物をスクリーニングするための方法であって、ａ）放射標識した化合物の受容体への結合を可能にする条件下で、固定濃度の放射標識した化合物を受容体に導入することによって錯体を形成するステップと、ｂ）候補化合物を用いてこの錯体を滴定するステップと、ｃ）候補化合物の前記受容体への結合を測定するステップとを含む方法を提供する。
【０３１０】
本明細書中に開示される本発明の化合物は、１つまたは複数の不斉中心を含有し得るので、鏡像異性体、ジアステレオマーおよび他の立体異性の形態を生じることができる。本発明は、このようなすべての可能な形態、さらにそのラセミ形態および分離形態ならびにこれらの混合物、さらにこれらの使用を包含する。本開示を考慮して、個々の鏡像異性体を、当業者に知られた方法に従って分離してもよい。本明細書中に記載されている化合物が、オレフィン二重結合または他の幾何学的不斉中心を含有する場合、特に指定のない限り、これら化合物は、ＥとＺの両幾何異性体を含む。すべての互変異性体もまた、本発明に包含されることを意図する。
【０３１１】
本明細書で使用する場合、「立体異性体」という用語は、空間においてこれらの原子の幾何学的配置のみが異なる個々の分子のすべての異性体に対する一般的用語である。立体異性体は、互いにミラーイメージではない２つ以上のキラル中心を有する化合物の鏡像異性体および異性体を含む（ジアステレオ異性体）。
【０３１２】
「キラル中心」という用語は、４つの異なる基が結合している炭素原子を指す。
【０３１３】
「鏡像異性体」および「鏡像異性の」という用語は、ミラーイメージ上に重ね合わせることができず、それ故、鏡像異性体が偏光面を一方向に回転させ、そのミラーイメージの化合物が、偏光面を反対方向に回転させるように、光学活性がある分子を指す。
【０３１４】
「ラセミ」という用語は、鏡像異性体の等しい部分の混合物であり、光学的に不活性である混合物を指す。
【０３１５】
「分割」という用語は、１つの分子の２つの鏡像異性形態のうちの１つの分離または集中または除去を指す。
【０３１６】
「ａ」および「ａｎ」という用語は、１つまたは複数を指す。
【０３１７】
本発明の化合物は、式Ｉの開示した化合物のすべての塩を包含する。本発明は、開示した化合物の、任意のおよびすべての無毒性、薬学的に許容される塩を含むことが好ましい。薬学的に許容される塩の例として、無機酸および有機酸の付加塩ならびに塩基性の塩が挙げられる。薬学的に許容される塩として、金属塩、例えばナトリウム塩、カリウム塩、セシウム塩など、アルカリ土類金属、例えばカルシウム塩、マグネシウム塩など、有機アミン塩、例えばトリエチルアミン塩、ピリジン塩、ピコリン塩、エタノールアミン塩、トリエタノールアミン塩、ジシロヘキシルアミン塩、Ｎ，Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミン塩など、無機の酸性塩、例えば塩酸塩、臭化水素酸塩、リン酸塩、硫酸塩など、有機酸塩、例えばクエン酸塩、乳酸塩、酒石酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、マンデル酸塩、酢酸塩、ジクロロ酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、シュウ酸塩、ギ酸塩など、スルホン酸塩、例えばメタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩など、およびアミノ酸塩、例えばアルギニン塩、グルタミン酸塩などが挙げられるが、これらに限らない。
【０３１８】
酸付加塩は、本発明の特定の化合物の溶液と、薬学的に許容される無毒性の酸、例えば塩酸、フマル酸、マレイン酸、コハク酸、酢酸、クエン酸、酒石酸、炭酸、リン酸、シュウ酸、ジクロロ酢酸などの溶液とを混合することによって形成することができる。塩基性塩は、本発明の特定の化合物の溶液と、薬学的に許容される無毒性の塩基、例えば水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化コリン、炭酸ナトリウムなどとを混合することによって形成することができる。
【０３１９】
本発明の化合物はまた、式Ｉ、式ＩＡ、式ＩＢ、式ＩＣおよび式ＩＤならびに式Ｉ’、式ＩＡ’、式ＩＢ’、式ＩＣ’および式ＩＤ’の開示した化合物の溶媒和物も包含する。「溶媒和物」という用語は、本明細書で使用する場合、本発明の化合物と、溶媒分子との組合せ、物理的結合および／または溶媒和、例えば二溶媒和物、一溶媒和物または半溶媒和物などであり、この中で、溶媒分子の本発明の化合物に対する割合は、それぞれ約２：１、約１：１または約１：２である。この物理的結合には、水素結合を含めた、異なる程度のイオン結合および共有結合が含まれる。ある特定の例において、溶媒和物は、例えば１つまたは複数の溶媒分子が、結晶性固体の結晶格子に取り込まれる場合などに単離することができる。したがって、「溶媒和物」は、溶液相と単離可能な溶媒和物の両方を包含する。本発明の化合物は、薬学的に許容される溶媒、例えば水、メタノール、エタノールなどとの溶媒和した形態として存在することができ、本発明は、本発明の化合物の溶媒和した形態および溶媒和されていない形態の両方を含むことを意図する。溶媒和物の１つの種類が水和物である。「水和物」は、溶媒分子が水である溶媒和物のある特定のサブグループに関する。溶媒和物は通常、薬理学的同等物として作用することができる。溶媒和物の調製は、当分野で知られている。例えば、フルコナゾールと酢酸エチルおよび水との溶媒和物の調製について記載されている、M.Cairaら、J.Pharmaceut.Sci.、93(3):601-611(2004年)を参照されたい。溶媒和物、半溶媒和物、水和物などの同様の調製が、E.C.van Tonderら、AAPSPharm.Sci.Tech.、5(1):Article 12(2004年)、およびA.L.Binghamら、Chem.Commun.、603-604(2001年)に記載されている。溶媒和物を調製する、典型的、非限定的方法であれば、約２０℃から約２５℃を超える温度で本発明の化合物を所望の溶媒（有機物、水、またはこれらの混合物）に溶解するステップと、次いで結晶を形成するのに十分な速度でこの溶液を冷却するステップと、既知の方法、例えば、濾過などで結晶を単離するステップとを含むことになる。赤外分光法などの分析技術を使用することによって、溶媒和物の結晶内の溶媒の存在を確認することができる。
【０３２０】
本発明はまた、状態を治療または予防するための薬物の製造における本発明の化合物の使用を提供する。一実施形態では、状態は、疼痛、例えば急性または慢性疼痛などである。一実施形態では、本発明の化合物は、μ、δおよび／またはκ受容体においてアゴニスト活性を有する。別の実施形態において、本発明の化合物は、μ受容体においてアゴニスト活性を有する。別の実施形態において、本発明の化合物は、ＯＲＬ−１受容体においてアンタゴニスト活性を有する。別の実施形態において、本発明のある特定の化合物は、１つの受容体を刺激することができ（例えば、μ、δおよび／またはκアゴニスト）、異なる受容体を阻害することができる（例えば、ＯＲＬ−１アンタゴニスト）。別の実施形態において、本発明の化合物は、μ受容体においてアゴニストであり、ＯＲＬ−１受容体においてアンタゴニストである。
【０３２１】
略語のリスト；
ＡＣＮ  アセトニトリル
℃  摂氏度
ｄ  日
ＤＣＭ  ジクロロメタン
ＤＭＦ  ジメチルホルムアミド
ｈ  時間
ＨＰＬＣ  高圧液体クロマトグラフィー
ＬＡＨ  水素化リチウムアルミニウム
ＭｅＯＨ  メタノール
ｍｉｎ  分（分間）
ＭＰＬＣ  中圧液体クロマトグラフィー
ＮａＨＭＤＳ  ヘキサメチルジシラジドナトリウム
ＰＴＳＡ  ｐ−トルエンスルホン酸
ＲＴ  室温
ＴＦＡ  トリフルオロ酢酸
ＴＨＦ  テトラヒドロフラン
【０３２２】
化合物の合成
本発明の化合物は、本開示を考慮して、従来の有機物の合成を用いて、または以下のスキームで示された例示的方法により、生成することができる。
【０３２３】
【化２１】
2016510336.tif 000023
【０３２４】
化合物Ａ中のカルボニル基（Tetrahedron Lett., 2010, 51, 2359）は、例えば、トシルヒドラゾンへの変換、それに続くカテコールボランなどの適切な還元剤による処理により、メチレン基へと変換することができる（Organic Syntheses, Coll. Vol. 6, p.293 (1988); Vol. 59, p.42 (1979)）。アルコールＢは、ピリジンなどの適切な溶媒中で塩化チオニルなどの適切な試薬を使用して脱水することによって、アルケンＣを生成することができる。酸性ＭｅＯＨなどの適切な溶媒中、オゾンなどの適切な試薬により化合物Ｃ中の二重結合の切断を達成することによって（Organic Syntheses, Coll. Vol. 7, p.168 (1990); Vol. 64, p.150 (1986)）、ケト−アセタールＤを得ることができる。
【０３２５】
【化２２】
2016510336.tif 000024
【０３２６】
オレフィンＥは、ＴＨＦなどの適切な溶媒中、適当なホスホニウム塩またはホスホネート（ジエチルホスホノ酢酸メチルなど）由来のイリドなどの適切な試薬およびＮａＨＭＤＳなどの適切な有機塩基でのケトンＤの処理により得ることができる。ＴＦＡなどの酸によるオレフィンＥの処理はアセタール脱保護をもたらすことができ、生成したアルデヒドＦは、水性ＡＣＮなどの適切な溶媒中、亜塩素酸ナトリウム／リン酸一ナトリウムなどの適切な酸化剤を使用して、対応するカルボン酸Ｇに酸化することができる。酸Ｇは、塩化オキサリルなどの適切な試薬を使用して、酸塩化物Ｈに変換することができる。Ｈを適切なアミンまたはアルコールで処理することによって、アミドＩまたはエステルＪをそれぞれ生成することができる。
【０３２７】
【化２３】
2016510336.tif 000025
【０３２８】
ＭｅＯＨなどの適切な溶媒中、パラジウム担持炭素などの適切な触媒の存在下、１〜３ａｔｍなどの適切な気圧で水素などの適切な還元剤を使用して、化合物ＩおよびＪ中の二重結合の還元を実行することによって、アルカンＫを得ることができる。水性の酸または塩基のいずれかを使用してエステルＩ、ＪまたはＫを加水分解することによって、化合物ＬおよびＭをそれぞれ得る。
【０３２９】
【化２４】
2016510336.tif 000026
【０３３０】
化合物Ａは、１３０℃で、トルエンなどの適切な溶媒中、ＰＴＳＡなどの適切な酸の存在下、エチレングリコールなどの適切なジオールＯを用いてケタールＮに変換することができる。オレフィンＰは、ピリジンなどの適切な溶媒中、塩化チオニルなどの適切な脱水剤でケタールＮを処理することによって調製することができる。オレフィンＰは、室温から１００℃で、２０％の水性ＨＣｌなどの適切な酸を用いてエノンＱに変換することができる。エノンＱは、−７８℃から室温で、ＭｅＯＨなどの適切な溶媒中、ＴＦＡなどの適切な酸の存在下で、オゾンなどの適切な酸化剤を用いてラクトールＳに変換することができる。ラクトールＲは、ＴＨＦなどの適切な溶媒中、ＬＡＨおよびＮａＢＨ４などの適切な還元剤を用いて、ジオールＳおよびヒドロキシ酸Ｔにそれぞれ変換することができる。ヒドロキシエステルＵは、ＭｅＯＨなどの適切な求核性溶媒中、塩化チオニルなどの適切な試薬を使用して、ハロゲン化アシルへの変換によりカルボン酸を活性化することによって、ヒドロキシ酸Ｔから調製することができる。ヒドロキシエステルＵは、ＭｅＯＨなどの適切な溶媒中、ＮＨ３などの適切なアミン求核試薬を用いてヒドロキシアミドＶに変換することができる。
【０３３１】
本発明の開示の観点から、当業者であれば、適当な試薬および出発物質を使用して、異なる立体異性形態（エナンチオマー、ジアステレオマー、および他の立体異性形態を含む）をどのように合成するか承知していることであろう。例えば、スキームＡの交互の立体異性形態を生成するために、出発物質として化合物Ａの代わりに化合物Ａ−２（以下に示す）を使用することができる。
【０３３２】
【化２５】
2016510336.tif 000027
【０３３３】
化合物の試験
μ−オピオイド受容体結合実験の手順：μ−オピオイド受容体に対する放射リガンド投与置換結合実験では、最終容量５００μｌの結合緩衝液（１０ｍＭ  ＭｇＣｌ２、１ｍＭ  ＥＤＴＡ、５％ＤＭＳＯ、５０ｍＭ  ＨＥＰＥＳ、ｐＨ７．４）中の５ｍｇ膜タンパク質／穴と共に、０．３ｎＭ［３Ｈ］−ジプレノルフィン（Ｐｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ、Ｓｈｅｌｔｏｎ、ＣＴ）を使用した。反応は、非標識ナロキソンの不在下または増加濃度での非標識ナロキソンの存在下で行った。すべての反応は、９６穴深底ポリプロピレンプレートの中で、室温で２時間行った。９６穴組織ハーベスター（Ｐｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ、Ｓｈｅｌｔｏｎ、ＣＴ）を用いて０．５％ポリエチレンイミン中に予浸させておいた、９６穴Ｕｎｉｆｉｌｔｅｒ  ＧＦ／Ｃ濾過プレート（Ｐｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ、Ｓｈｅｌｔｏｎ、ＣＴ）への急速濾過により結合反応を終了させ、続いて５００μｌの氷冷した結合緩衝液で３回濾過洗浄を実施した。濾過プレートを、続いて５０℃で２〜３時間乾燥させた。ＢｅｔａＳｃｉｎｔシンチレーション反応混液（Ｐｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ、Ｓｈｅｌｔｏｎ、ＣＴ）を加え（５０μｌ／穴）、Ｐａｃｋａｒｄ  Ｔｏｐ−Ｃｏｕｎｔを用いて、１分／穴の間、プレートをカウントした。ＧｒａｐｈＰａｄ  ＰＲＩＳＭ（商標）ｖ．３．０以上（Ｓａｎ  Ｄｉｅｇｏ、Ｃａｌｉｆ．）の、ワンサイト競合カーブフィッティング機能を用いて、またはワンサイト競合カーブフィッティング用の自社機能を用いて、データを解析した。
【０３３４】
μ−オピオイド受容体結合データ：一般的に、Ｋｉ値が低いほど、本発明の化合物は、疼痛または別の状態を治療または予防するのに有効となる。通常は、本発明の化合物は、μ−オピオイド受容体への結合に対して約１０００以下のＫｉ（ｎＭ）を有することになる。特定の実施形態では、本発明の化合物は、μ−オピオイド受容体への結合に対して約３００以下のＫｉ（ｎＭ）、または約１００以下のＫｉ（ｎＭ）、または約１０以下のＫｉ（ｎＭ）、または約１以下のＫｉ（ｎＭ）、または約０．１以下のＫｉ（ｎＭ）を有することになる。
【０３３５】
μオピオイド受容体機能アッセイ手順：［３５Ｓ］ＧＴＰγＳ機能アッセイを、解凍したばかりのμ受容体膜（Ｐｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ、Ｓｈｅｌｔｏｎ、ＣＴ）を用いて行った。以下の試薬：膜タンパク質（０．０２６ｍｇ／ｍＬ）、サポニン（１０ｍｇ／ｍＬ）、ＧＤＰ（３ｍＭ）および［３５Ｓ］ＧＴＰγＳ（０．２０ｎＭ、Ｐｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ、Ｓｈｅｌｔｏｎ、ＣＴ）を、結合緩衝液（１００ｍＭ  ＮａＣｌ、１０ｍＭ  ＭｇＣｌ２、２０ｍＭ  ＨＥＰＥＳ、ｐＨ７．４）に、氷上で逐次添加することによって、アッセイ反応物を調製した（最終濃度を示す）。調製した膜溶液（１９０μｌ／穴）を、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）中で調製したアゴニスト［Ｄ−Ａｌａ２、Ｎ−メチル−Ｐｈｅ４Ｇｌｙ−ｏｌ５］−エンケファリン（ＤＡＭＧＯ）の２０×濃縮保存液１０μｌを含有する９６穴浅底ポリプロピレンプレートに移した。プレートを振盪しながら約２５℃で３０分間インキュベートした。９６穴組織ハーベスター（Ｐｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ、Ｓｈｅｌｔｏｎ、ＣＴ）を用いて、９６穴Ｕｎｉｆｉｌｔｅｒ  ＧＦ／Ｂ濾過プレート（Ｐｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ、Ｓｈｅｌｔｏｎ、ＣＴ）への急速な濾過により反応を終了させ、続いて２００μｌの氷冷洗浄緩衝液（１０ｍＭ  ＮａＨ２ＰＯ４、１０ｍＭ  Ｎａ２ＨＰＯ４、ｐＨ７．４）で３回濾過洗浄した。続いて濾過プレートを５Ｏ℃で２〜３時間乾燥させた。ＢｅｔａＳｃｉｎｔシンチレーション反応混液（Ｐｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ、Ｓｈｅｌｔｏｎ、ＣＴ）を加え（５０μｌ／穴）、Ｐａｃｋａｒｄ  Ｔｏｐ−Ｃｏｕｎｔを用いて、１分／穴の間、プレートをカウントした。ＧｒａｐｈＰａｄ  ＰＲＩＳＭ（商標）  ｖ．３．０のシグモイド用量反応曲線フィッティング機能を用いて、または非線形シグモイド用量反応曲線フィッティング用の自社機能を用いて、データを解析した。
【０３３６】
μ−オピオイド受容体機能データ：μＧＴＰ  ＥＣ５０は、μ−オピオイド受容体において、化合物に対して５０％の最大反応をもたらす化合物の濃度である。本発明の化合物は通常は、約５０００以下のμＧＴＰ  ＥＣ５０（ｎＭ）を有することになる。特定の実施形態において、本発明の化合物は、約２０００以下、または約１０００以下、または約１００以下、または約１０以下、または約１以下、または約０．１以下のμＧＴＰ  ＥＣ５０（ｎＭ）を有することになる。
【０３３７】
μＧＴＰ  Ｅｍａｘ（％）は、標準的なμアゴニストであるＤＡＭＧＯにより誘発される効果と比較して、化合物により誘発される最大の効果である。一般的に、μＧＴＰ  Ｅｍａｘ（％）は、疼痛または他の状態を治療または予防するための化合物の効力を測定する。通常、本発明の化合物は、約１０％を超える、または約２０％を超える、または約５０％を超える、または約６５％を超える、または約７５％を超える、または約８５％を超える、または約１００％を超える、μＧＴＰ  Ｅｍａｘ（％）を有することになる。
【０３３８】
κ−オピオイド受容体結合実験の手順：ヒトのκオピオイド受容体（自社でクローニング（cloned in house））を発現する組換え型ＨＥＫ−２９３細胞からの膜を、氷冷した低浸透圧性緩衝液（２．５ｍＭ  ＭｇＣｌ２、５０ｍＭ  ＨＥＰＥＳ、ｐＨ７．４）（１０ｍＬ／１０ｃｍシャーレ）に細胞を溶解することにより調製し、続いて組織粉砕機／テフロン乳棒で均質化した。３０，０００×ｇで、４℃で１５分間遠心分離することにより膜を収集し、１〜３ｍｇ／ｍＬの最終濃度へと、ペレットを低浸透圧性緩衝液中に再懸濁させた。ウシ血清卵白を有するＢｉｏＲａｄタンパク質アッセイ試薬を標準として用いて、タンパク質濃度を測定した。κ受容体膜のアリコートを−８０℃で保存した。
【０３３９】
放射リガンド投与置換アッセイでは、０．４ｎＭ［３Ｈ］−Ｕ６９，５９３（ＧＥ  Ｈｅａｌｔｈｃａｒｅ、Ｐｉｓｃａｔａｗａｙ、ＮＪ、４０Ｃｉ／ｍｍｏｌｅ）を、最終容量２００μｌの結合緩衝液（５％ＤＭＳＯ、５０ｍＭ  Ｔｒｉｚｍａ塩基、ｐＨ７．４）中の１５μｇの膜タンパク質（ＨＥＫ２９３細胞内で発現する組換え型κオピオイド受容体、自社で調製）と共に使用した。１０μＭ非標識ナロキソンまたはＵ６９，５９３の存在下で非特異的結合を測定した。すべての反応は、約２５℃の温度で、１時間９６穴ポリプロピレンプレート内で実施した。０．５％ポリエチレンイミン（Ｓｉｇｍａ）中に予浸させた９６穴Ｕｎｉｆｉｌｔｅｒ  ＧＦ／Ｃ濾過プレート（Ｐｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ、Ｓｈｅｌｔｏｎ、ＣＴ）上での急速濾過によって、結合反応を終了させた。９６穴組織ハーベスター（Ｐｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ、Ｓｈｅｌｔｏｎ、ＣＴ）を用いて収集を実施し、続いて２００μｌの氷冷した結合緩衝液で５回濾過洗浄した。続いて濾過プレートを５０℃で１〜２時間乾燥させた。５０μｌ／穴のシンチレーション反応混液（Ｐｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ、Ｓｈｅｌｔｏｎ、ＣＴ）を加え、１分／穴の間、Ｐａｃｋａｒｄ  Ｔｏｐ−Ｃｏｕｎｔ内でプレートをカウントした。ＧｒａｐｈＰａｄ  ＰＲＩＳＭ（商標）、ｖ．３．０のシグモイドの用量反応曲線フィッティング機能、または非線形のシグモイドの用量反応曲線−フィッティングのための自作の機能を使用してデータを分析した。
【０３４０】
κ−オピオイド受容体結合データ：特定の実施形態において、本発明の化合物は、κ受容体に対して約１０，０００以上のＫｉ（ｎＭ）を有することになる（これは、本発明の目的においては、κ受容体への結合はないと解釈される）。本発明のある特定の化合物は、κ受容体に対して約２０，０００以下、または約１０，０００以下、または約５０００以下、または約１０００以下、または約５００以下、または約４５０以下、または約３５０以下、または約２００以下、または約１００以下、または約５０以下、または約１０以下、または約１以下、または約０．１以下、のＫｉ（ｎＭ）を有することになる。
【０３４１】
κ−オピオイド受容体機能アッセイ手順：機能的［３５Ｓ］ＧＴＰγＳ結合実験を以下の通り行った。最終濃度０．０２６μｇ／μｌのκ膜タンパク質（自社で生成）、１０μｇ／ｍＬサポニン、３μＭ  ＧＤＰおよび０．２０ｎＭ［３５Ｓ］ＧＴＰγＳを、氷上で、結合緩衝液（１００ｍＭ  ＮａＣｌ、１０ｍＭ  ＭｇＣｌ２、２０ｍＭ  ＨＥＰＥＳ、ｐＨ７．４）に順次添加することにより、κオピオイド受容体の膜溶液を調製した。この調製した膜溶液（１９０μｌ／穴）を、ＤＭＳＯ中で調製したアゴニストの２０×濃縮保存液１０μｌを含有する９６穴浅底ポリプロピレンプレートに移した。プレートを、振盪しながら、３０分間約２５℃の温度でインキュベートした。９６穴組織ハーベスター（Ｐａｃｋａｒｄ）を用いて、９６穴Ｕｎｉｆｉｌｔｅｒ  ＧＦ／Ｂ濾過プレート（Ｐｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ、Ｓｈｅｌｔｏｎ、ＣＴ）上での急速濾過によって反応を終了させ、続いて２００μｌの氷冷した結合緩衝液（１０ｍＭ  ＮａＨ２ＰＯ４、１０ｍＭ  Ｎａ２ＨＰＯ４、ｐＨ７．４）を用いて、３回濾過洗浄した。続いて濾過プレートを５０℃で２〜３時間乾燥させた。５０μｌ／穴のシンチレーション反応混液（Ｐｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ、Ｓｈｅｌｔｏｎ、ＣＴ）を加え、１分／穴の間、Ｐａｃｋａｒｄ  Ｔｏｐ−Ｃｏｕｎｔ内でプレートをカウントした。ＧｒａｐｈＰａｄ  ＰＲＩＳＭ（商標）、ｖ．３．０のシグモイドの用量反応曲線フィッティング機能、または非線形のシグモイドの用量反応曲線−フィッティングのための自作の機能を使用してデータを分析した。
【０３４２】
κ−オピオイド受容体機能データ：κＧＴＰ  ＥＣ５０は、κ受容体において化合物に対して５０％の最大反応をもたらす化合物の濃度である。本発明のある特定の化合物は、κオピオイド受容体機能を刺激するために約２０，０００以下のκＧＴＰ  ＥＣ５０（ｎＭ）を有することになる。特定の実施形態において、本発明の化合物は、約１０，０００以下、または約５０００以下、または約２０００以下、または約１５００以下、または約１０００以下、または約６００以下、または約１００以下、または約５０以下、または約２５以下、または約１０以下、または約１以下、または約０．１以下のκＧＴＰ  ＥＣ５０（ｎＭ）を有することになる。
【０３４３】
κＧＴＰ  Ｅｍａｘ（％）は、Ｕ６９，５９３により誘発される効果と比較して、化合物により誘発される最大の効果である。本発明のある特定の化合物は、約１％を超える、または約５％を超える、または約１０％を超える、または約２０％を超える、または約５０％を超える、または約７５％を超える、または約９０％を超える、または約１００％を超えるκＧＴＰ  Ｅｍａｘ（％）を有することになる。
【０３４４】
δ−オピオイド受容体結合実験手順：δ−オピオイド受容体結合実験手順を以下の通り行うことができる。放射リガンド投与置換アッセイでは、０．３ｎＭ  ［３Ｈ］−ナルトリンドール（Ｐｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ、Ｓｈｅｌｔｏｎ、ＣＴ、３３．０Ｃｉ／ｍｍｏｌｅ）を、最終容量５００μｌの結合緩衝液（５ｍＭ  ＭｇＣｌ２、５％ＤＭＳＯ、５０ｍＭ  Ｔｒｉｚｍａ塩基、ｐＨ７．４）中の５μｇ膜タンパク質（Ｐｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ、Ｓｈｅｌｔｏｎ、ＣＴ）と共に使用する。２５μＭ非標識ナロキソンの存在下、非特異的結合を測定する。すべての反応は、約２５℃の温度で１時間、９６穴深底ポリプロピレンプレート内で実施する。０．５％ポリエチレンイミン（Ｓｉｇｍａ）中に予浸させた９６穴Ｕｎｉｆｉｌｔｅｒ  ＧＦ／Ｃ濾過プレート（Ｐｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ、Ｓｈｅｌｔｏｎ、ＣＴ）上での急速濾過によって、結合反応を終了させる。９６穴組織ハーベスター（Ｐｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ、Ｓｈｅｌｔｏｎ、ＣＴ）を用いて収集を実施し、続いて５００μｌの氷冷した結合緩衝液で５回濾過洗浄する。続いて濾過プレートを５０℃で１〜２時間乾燥させる。５０μｌ／穴シンチレーション反応混液（Ｐｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ、Ｓｈｅｌｔｏｎ、ＣＴ）を加え、１分／穴の間、Ｐａｃｋａｒｄ  Ｔｏｐ−Ｃｏｕｎｔ内でプレートをカウントする。Ｍｉｃｒｏｓｏｆｔ  ＥｘｃｅｌおよびＧｒａｐｈＰａｄ  ＰＲＩＳＭ（商標）、ｖ．３．０またはそれ以降のバージョンのカーブフィッティング機能をそれぞれ使用して、または一部位競合曲線−フィッティングのための自作の機能を使用して、スクリーニングおよび投与置換実験から得たデータを分析した。
【０３４５】
δ−オピオイド受容体結合データ：特定の実施形態において、本発明の化合物は、δ受容体に対して約１０，０００以上のＫｉ（ｎＭ）を有することになる（これは、本発明の目的において、δ受容体への結合はないと解釈される）。本発明のある特定の化合物は、δ受容体に対して、約２０，０００以下のＫｉ（ｎＭ）を有することになる。一実施形態では、本発明の化合物は、約１０，０００以下、または約９０００以下、または約７５００以下、または約６５００以下、または約５０００以下、または約３０００以下、または約２５００以下、または約１０００以下、または約５００以下、または約３５０以下、または約２５０以下、または約１００以下、または約１０以下のＫｉ（ｎＭ）を有することになる。
【０３４６】
δ−オピオイド受容体機能アッセイ手順：機能的［３５Ｓ］ＧＴＰγＳ結合実験を以下の通り行う。最終濃度０．０２６μｇ／μｌのδ膜タンパク質（Ｐｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ、Ｓｈｅｌｔｏｎ、ＣＴ）、１０μｇ／ｍＬサポニン、３μＭ  ＧＤＰおよび０．２０ｎＭ［３５Ｓ］ＧＴＰγＳを、氷上で、結合緩衝液（１００ｍＭ  ＮａＣｌ、１０ｍＭ  ＭｇＣｌ２、２０ｍＭ  ＨＥＰＥＳ、ｐＨ７．４）に順次添加することによって、δオピオイド受容体膜溶液を調製する。この調製した膜溶液（１９０μｌ／穴）を、ＤＭＳＯ中で調製したアゴニストの２０×濃縮保存液１０μｌを含有する９６穴浅底ポリプロピレンプレートに移す。プレートを、振盪しながら約２５℃の温度で３０分間、インキュベートする。９６穴組織ハーベスター（Ｐａｃｋａｒｄ）を用いて、９６穴Ｕｎｉｆｉｌｔｅｒ  ＧＦ／Ｂ濾過プレート（Ｐｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ、Ｓｈｅｌｔｏｎ、ＣＴ）上での急速濾過によって反応を終了させ、続いて、２００μｌの氷冷した結合緩衝液（１０ｍＭ  ＮａＨ２ＰＯ４、１０ｍＭ  Ｎａ２ＨＰＯ４、ｐＨ７．４）で３回濾過洗浄する。続いて濾過プレートを５Ｏ℃で１〜２時間乾燥させる。５０μｌ／穴シンチレーション反応混液（Ｐｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ、Ｓｈｅｌｔｏｎ、ＣＴ）を加え、プレートを、１分／穴の間、Ｐａｃｋａｒｄ  Ｔｏｐ−Ｃｏｕｎｔ内でプレートをカウントする。
【０３４７】
δ−オピオイド受容体機能データ：δＧＴＰ  ＥＣ５０は、δ受容体において化合物に対して５０％の最大反応をもたらす化合物の濃度である。本発明のある特定の化合物は、約２０，０００以下、または約１０，０００以下、または約３５００以下、または約１０００以下、または約５００以下、または約１００以下、または約９０以下、または約５０以下、または約２５以下、または約１０以下のδＧＴＰ  ＥＣ５０（ｎＭ）を有することになる。
【０３４８】
δＧＴＰ  Ｅｍａｘ（％）は、ｍｅｔ−エンケファリンにより誘発される効果と比較して、化合物により誘発される最大効果である。発明の本発明のある特定の化合物は、約１％を超える、または約５％を超える、または約１０％を超える、または約３０％を超える、または約５０％を超える、または約７５％を超える、または約９０％を超える、または約１００％以上のδＧＴＰ  Ｅｍａｘ（％）を有することになる。
【０３４９】
ＯＲＬ−１受容体結合アッセイ手順：ヒトオピオイド受容体様受容体（ＯＲＬ−１）（Ｐｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ、Ｓｈｅｌｔｏｎ、ＣＴ）を発現する組換え型ＨＥＫ−２９３細胞からの膜を、氷冷した低浸透圧性緩衝液（２．５ｍＭ  ＭｇＣｌ２、５０ｍＭ  ＨＥＰＥＳ、ｐＨ７．４）（１０ｍｌ／１０ｃｍシャーレ）に細胞を溶解することにより調製し、続いて組織粉砕機／テフロン乳棒で均質化する。３０，０００×ｇ、４℃で１５分間遠心分離することにより膜を収集し、１〜３ｍｇ／ｍｌの最終濃度へと、ペレットを低浸透圧性緩衝液中に再懸濁させる。ウシ血清卵白を有するＢｉｏＲａｄタンパク質アッセイ試薬を標準として用いて、タンパク質濃度を測定する。ＯＲＬ−１受容体のアリコートを−８０℃で保存する。
【０３５０】
放射リガンド結合実験（スクリーニングおよび投与置換）では、０．１ｎＭ［３Ｈ］−ノシセプチン（Ｐｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ、Ｓｈｅｌｔｏｎ、ＣＴ、８７．７Ｃｉ／ｍｍｏｌｅ）を、最終容量５００μｌの結合緩衝液（１０ｍＭ  ＭｇＣｌ２、１ｍＭ  ＥＤＴＡ、５％ＤＭＳＯ、５０ｍＭ  ＨＥＰＥＳ、ｐＨ７．４）中の１２μｇの膜タンパク質と共に使用する。１０ｎＭ非標識ノシセプチン（Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｐｅｐｔｉｄｅ  Ｃｏｍｐａｎｙ）の存在下、非特異的結合を測定する。すべての反応は、室温で１時間、９６穴深底ポリプロピレンプレート内で実施する。０．５％ポリエチレンイミン（Ｓｉｇｍａ）中に予浸させた９６穴Ｕｎｉｆｉｌｔｅｒ  ＧＦ／Ｃ濾過プレート（Ｐｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ、Ｓｈｅｌｔｏｎ、ＣＴ）上での急速濾過によって、結合反応を終了させる。９６穴組織ハーベスター（Ｐｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ、Ｓｈｅｌｔｏｎ、ＣＴ）を用いて収集を実施し、続いて５００μｌの氷冷した結合緩衝液で３回濾過洗浄する。続いて濾過プレートを５０℃で２〜３時間乾燥させる。５０μｌ／穴のシンチレーション反応混液（Ｐｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ、Ｓｈｅｌｔｏｎ、ＣＴ）を加え、１分／穴の間、Ｐａｃｋａｒｄ  Ｔｏｐ−Ｃｏｕｎｔ内でプレートをカウントする。Ｍｉｃｒｏｓｏｆｔ  ＥｘｃｅｌおよびＧｒａｐｈＰａｄ  ＰＲＩＳＭ（商標）、ｖ．３．０以上、カーブフィッティング機能をそれぞれ用いて、またはワンサイト競合カーブフィッティング用の自社機能を用いて、スクリーニングおよび投与置換実験からのデータを解析する。
【０３５１】
ＯＲＬ−１受容体結合データ：本発明のある特定の化合物は、約１０００以下のＫｉ（ｎＭ）を有することになる。ある実施形態において、本発明の化合物は、約５００以下、または約３００以下、または約１００以下、または約５０以下、または約２０以下、または約１０以下、または約１以下、または約０．１以下のＫｉ（ｎＭ）を有することになる。
【０３５２】
ＯＲＬ−１受容体機能アッセイ手順：ヒトオピオイド受容体様（ＯＲＬ−１）（Ｐｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ、Ｓｈｅｌｔｏｎ、ＣＴ）を発現する組換え型ＨＥＫ−２９３細胞からの膜を、氷冷した低浸透圧性緩衝液（２．５ｍＭ  ＭｇＣｌ２、５０ｍＭ  ＨＥＰＥＳ、ｐＨ７．４）（１０ｍｌ／１０ｃｍシャーレ）に細胞を溶解することにより調製し、続いて組織粉砕機／テフロン乳棒で均質化する。３０，０００×ｇで、４℃で１５分間遠心分離することにより膜を収集し、１〜３ｍｇ／ｍｌの最終濃度へと、ペレットを低浸透圧性緩衝液中に再懸濁させる。ウシ血清卵白を有するＢｉｏＲａｄタンパク質アッセイ試薬を標準として用いて、タンパク質濃度を測定した。ＯＲＬ−１受容体膜のアリコートを−８０℃で保存する。
【０３５３】
機能的［３５Ｓ］ＧＴＰγＳ結合実験を以下の通り行う。氷上で、最終濃度０．０２６μｇ／μｌのＯＲＬ−１膜タンパク質、１０μｇ／ｍｌサポニン、３μＭ  ＧＤＰおよび０．２０ｎＭ［３５Ｓ］ＧＴＰγＳを、結合緩衝液（１００ｍＭ  ＮａＣｌ、１０ｍＭ  ＭｇＣｌ２、２０ｍＭ  ＨＥＰＥＳ、ｐＨ７．４）に順次添加することによって、ＯＲＬ−１膜溶液を調製する。この調製した膜溶液（１９０μｌ／穴）を、ＤＭＳＯ中で調製したアゴニスト／ノシセプチンの２０×濃縮保存液１０μｌを含有する９６穴浅底ポリプロピレンプレートに移す。プレートを、振盪しながら室温で３０分間インキュベートする。９６穴組織ハーベスター（Ｐａｃｋａｒｄ）を用いて、９６穴Ｕｎｉｆｉｌｔｅｒ  ＧＦ／Ｂ濾過プレート（Ｐｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ、Ｓｈｅｌｔｏｎ、ＣＴ）上での急速濾過によって反応を終了させ、続いて２００μｌの氷冷した結合緩衝液（１０ｍＭ  ＮａＨ２ＰＯ４、１０ｍＭ  Ｎａ２ＨＰＯ４、ｐＨ７．４）で３回濾過洗浄する。続いて濾過プレートを５０℃で２〜３時間乾燥させる。５０μｌ／穴シンチレーション反応混液（Ｐｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ、Ｓｈｅｌｔｏｎ、ＣＴ）を加え、１分／穴の間、Ｐａｃｋａｒｄ  Ｔｏｐ−Ｃｏｕｎｔ内でプレートをカウントする。ＧｒａｐｈＰａｄ  ＰＲＩＳＭ  ｖ．３．０以上のシグモイド用量反応曲線フィッティング機能、または非線形シグモイド用量反応曲線フィッティング用の自社機能を用いて、データを解析する。
【０３５４】
ＯＲＬ−１受容体機能データ：ＯＲＬ−１  ＧＴＰ  ＥＣ５０は、ＯＲＬ−１受容体において化合物に対して５０％の最大反応をもたらす化合物の濃度である。特定の実施形態において、高い結合親和性（すなわち低いＫｉ値）を有する本発明の化合物は、約１０，０００を超えるＯＲＬ−１  ＧＴＰ  ＥＣ５０（ｎＭ）を有することになる（すなわち、治療濃度では刺激しない）。特定の実施形態において、本発明の化合物は、約２０，０００以下、または約１０，０００以下、または約５０００以下、または約１０００以下、または約１００以下、または約１０以下、または約１以下、または約０．１以下のＯＲＬ−１  ＧＴＰ  ＥＣ５０（ｎＭ）を有することになる。
【０３５５】
ＯＲＬ−１  ＧＴＰ  Ｅｍａｘ％は、標準的ＯＲＬ−１アゴニストであるノシセプチンにより誘発される効果と比較して、化合物により誘発される最大効果である。ある実施形態において、本発明の化合物は、１０％未満のＯＲＬ−１  ＧＴＰ  Ｅｍａｘを有することになる（これは、本発明の目的においては、ＯＲＬ−１受容体でアンタゴニスト活性を有すると解釈される）。本発明のある特定の化合物は、１％を超える、または５％を超える、または１０％を超える、または２０％を超える、または５０％を超える、または７５％を超える、または８８％を超える、または１００％を超えるＯＲＬ−１  ＧＴＰ  Ｅｍａｘを有することになる。
【０３５６】
疼痛の予防または治療に関するインビボアッセイ
試験動物：各実験では、実験の開始時に体重が２００〜２６０ｇのラットを用いる。これらのラットは、群で収容し、投薬より約１６時間前に飼料を撤去する本発明の化合物の経口投与前を除いては、飼料および水を常時自由摂取させる。対照群は、本発明の化合物で治療したラットとの比較の役割を果たす。対照群には、本発明の化合物用の担体を投与する。対照群に投与した担体の量は、試験群に投与した担体と本発明の化合物の量と同じである。
【０３５７】
急性疼痛：急性疼痛を治療または予防するための本発明の化合物の作用を評価するため、ラットテールフリック試験を使用し得る。ラットを手で穏やかに拘束し、テールフリックユニット（Ｍｏｄｅｌ７３６０、イタリアのＵｇｏ  Ｂａｓｉｌｅより市販）を用いて、先端部から５ｃｍの点で尾を放射熱の集束ビームに曝露する。テールフリック反応潜時とは、熱的刺激の開始から尾を振るまでの間の間隔として定義する。２０秒以内に反応しない動物は、テールフリックユニットから除外され、足引っ込め反応潜時２０秒が割り当てられる。テールフリック反応潜時は、本発明の化合物の投与の直前（治療前）ならびに本発明の化合物の投与から１、３および５時間後に測定する。データは、テールフリック反応潜時（複数可）として表され、最大可能な効果（％ＭＰＥ）、すなわち２０秒のパーセンテージを以下の通り計算する：
【０３５８】
【数１】
2016510336.tif 000028
【０３５９】
ラットのテールフリック試験は、F.E.D’Amourら、「A Method for Determining Loss of Pain Sensation」、J.Pharmacol.Exp.Ther.72:74-79(1941年)に記載されている。
【０３６０】
急性疼痛の治療または予防に対する本発明の化合物の作用を評価するために、ラットのホットプレート試験も使用し得る。４８〜５２℃の温度で維持された加熱した金属床を有する透明なプレキシグラスシリンダーからなるホットプレート装置（モデル７２８０、イタリアのＵｇｏ  Ｂａｓｉｌｅから市販）を使用してラットを試験する。ラットをホットプレート装置上のシリンダーに置き、最大３０秒が経過したら、またはラットが生体防御行動を示した時点で（挙動エンドポイント）、ホットプレートから取り出し、反応潜時を記録する。ホットプレート反応潜時は、直前に（予備処置）および本発明の化合物の投与から１、３、および５時間後に測定する。生体防御行動エンドポイントは、以下のうちのいずれかとして定義される：１）足を引っ込める、持続して持ち上げるか、または身震いしながらまたはなめながら、２）足を交互に持ち上げる、３）試験デバイスから脱出または脱出しようと試みる、または４）声を出す。データは、反応潜時（秒）として表現され、テールフリック試験に対して上に記載のように、最大可能な効果のパーセンテージを計算する。このホットプレート試験は、G. WoolfeおよびA.D. Macdonald, J. Pharmacol. Exp. Ther. 80:300-307 (1944)に記載されている。
【０３６１】
炎症性疼痛：炎症性疼痛の治療または予防に対する、本発明の化合物の作用を評価するため、Ｆｒｅｕｎｄ’ｓ  ｃｏｍｐｌｅｔｅ  ａｄｊｕｖａｎｔ（「ＦＣＡ」）の炎症性疼痛モデルを使用することができる。ＦＣＡ誘導による、ラット後足の炎症は、持続的な炎症性の機械的痛覚過敏の発生に伴うもので、これにより臨床的に有用な鎮痛剤の抗痛覚過敏作用の信頼できる予測が得られる（L.Barthoら、「Involvement of Capsaicin-sensitive Neurones in Hyperalgesia and Enhanced Opioid Antinociception in Inflammation」、Naunyn-Schmiedeberg’s Archives of Pharmacol. 342:666-670(1990年)）。各動物の左後足に、５０μＬの５０％ＦＣＡを足底内注射により投与する。ＦＣＡの注入前（ベースライン）および注射から２４時間後、以下に記載の通りＰＷＴを測定することにより、侵害性の機械的刺激に対する反応について動物を評価する。次いでラットに、例えば１、３または１０ｍｇ／ｋｇの本発明の化合物、Ｃｅｌｅｂｒｅｘ、インドメタシンもしくはナプロキセンから選択される３０ｍｇ／ｋｇの対照薬剤、または担体などのいずれかの用量の範囲での単回投与を行う。侵害性の機械的刺激に対する反応を投与から１、３、５および２４時間後に測定する。各動物に対する痛覚過敏の逆転のパーセントを以下のように定義する。
【０３６２】
【数２】
2016510336.tif 000029
【０３６３】
神経障害性疼痛：神経障害性疼痛の治療または予防のための本発明の化合物の作用を評価するため、ＳｅｌｔｚｅｒモデルまたはＣｈｕｎｇモデルのいずれかを使用することができる。
【０３６４】
Ｓｅｌｔｚｅｒモデルにおいて、神経障害性疼痛の部分的な坐骨神経結紮モデルを使用することによって、ラットにおいて神経因性痛覚過敏を発生させる（Z.Seltzerら、「A Novel Behavioral Model of Neuropathic Pain Disorders Produced in Rats by Partial Sciatic Nerve Injury」、Pain 43:205-218(1990年)）。左坐骨神経の部分的結紮をイソフルラン／Ｏ２吸入麻酔下で実施する。麻酔の誘導後、ラットの左大腿部を剪毛し、小さな切り込みを介して大腿部の上部に坐骨神経を露出させ、後部二頭筋半腱様筋神経が、共通の坐骨神経から分岐する点からちょうど遠位の転子付近の部位を取り囲む結合組織を慎重に除去する。７−０絹縫合糸を、湾曲した、逆カッティングの３／８ミニニードルで神経に挿入し、背側から神経厚さの１／３から１／２が結紮内に保持されるよう強く結紮する。一重の筋肉縫合糸（４−０ナイロン（Ｖｉｃｒｙｌ））およびｖｅｔｂｏｎｄ組織接着剤を用いてこの創傷を閉じる。術後、創傷部位に抗生物質の散剤を振りかける。偽処置のラットには、坐骨神経を操作しないこと以外は、同一の外科手術を施す。術後、動物を秤量し、麻酔から回復するまで加温パッド上に置く。次いで動物を挙動試験が開始するまでホームケージに戻す。以下に記載の通り、手術前（ベースライン）、次いで薬剤投与直前、ならびに薬剤投与から１、３および５時間後のＰＷＴを測定することにより動物の侵害性の機械的刺激に対する反応を評価する。神経因性痛覚過敏の逆転のパーセンテージは、以下の通り定義される：
【０３６５】
【数３】
2016510336.tif 000030
【０３６６】
Ｃｈｕｎｇモデルでは、神経障害性疼痛の脊髄神経結紮モデルを使用して、ラットにおける機械的痛覚過敏、温熱性痛覚過敏および触覚異痛症を引き起こす。イソフルラン／Ｏ２吸入麻酔下で手術を実施する。麻酔誘導後、３ｃｍ切開し、Ｌ４−Ｓ２のレベルで、棘突起から左のパラ棘筋を分離する。１対の小さな骨鉗子を用いてＬ６横突起を慎重に取り除くことによって、Ｌ４−Ｌ６脊髄神経を視覚的に確認する。左のＬ５（またはＬ５およびＬ６）脊髄神経（複数可）を単離し、絹針できつく結紮する。完全にうっ血したことを確認し、非吸収性の縫合糸、例えばナイロン縫合糸など、またはステンレススチールステープルを用いて創傷を縫合する。偽処置のラットには、脊髄神経（複数可）を操作しないこと以外は、同一の外科手術を施す。術後、動物を秤量し、生理食塩水またはリンガー乳酸溶液を皮下（ｓ．ｃ．）注射で投与し、創傷部位に抗生物質の散剤を振りかけ、麻酔から回復するまで加温パッド上に保持する。次いで動物を挙動試験が開始するまでホームケージに戻す。以下に記載の通り、手術前（ベースライン）、次いで本発明の化合物の投与直前、ならびに本発明の化合物の投与から１、３および５時間後のＰＷＴを測定することによって、動物の侵害性の機械的刺激に対する反応を評価する。以下に記載の通り、動物の侵害性の熱的刺激または触覚異痛症に対する反応を評価することもできる。神経障害性疼痛のためのＣｈｕｎｇモデルは、S.H.Kim、「An Experimental Model for Peripheral Neuropathy Produced by Segmental Spinal Nerve Ligation in the Rat」、Pain 50(3):355-363(1992年)に記載されている。
【０３６７】
機械的痛覚過敏の評価としての機械的刺激に対する反応：
足圧力アッセイを使用して、機械的痛覚過敏を評価することができる。このアッセイでは、C.Stein、「Unilateral Inflammation of the Hindpaw in Rats as a Model of Prolonged Noxious Stimulation:Alterations in Behavior and Nociceptive Thresholds」、Pharmacol.Biochem.and Behavior 31:451-455(1988年)に記載の通り、アナルゲシメーター（モデル７２００、イタリアのＵｇｏ  Ｂａｓｉｌｅから市販）を用いて、侵害性の機械的刺激に対する後足引っ込め閾値（ＰＷＴ）を測定する。ラットの足を小さなプラットフォーム上に置き、最大２５０グラムまで段階的な方式で重量を加える。足を完全に引っ込めた重量としてエンドポイントを取る。各時間点で、各ラットに対して一度ずつＰＷＴを測定し、影響のあった（同側、つまり傷と同じ側）後足のみを試験するか、または同側と反対側（非傷害の、つまり傷の反対側）の両方の後足を試験する。
【０３６８】
温熱性痛覚過敏の評価としての熱的刺激に対する反応：足底試験を使用して、温熱性痛覚過敏を評価することができる。この試験では、K.Hargreavesら、「A New and Sensitive Method for Measuring Thermal Nociception in Cutaneous Hyperalgesia」、Pain 32(1):77-88(1988年)に記載の技法に従い、足底試験装置（イタリアのＵｇｏ  Ｂａｓｉｌｅから市販）を用いて、侵害性の熱的刺激に対する後足引っ込め反応潜時を測定する。最大曝露時間を３２秒に設定することによって、組織の損傷を回避し、あらゆる意図された、熱源からの足の引っ込めをエンドポイントとして取る。各時間点で、３つの反応潜時を測定し、平均する。影響のあった（同側の）足のみを試験するか、または同側と反対側の（非傷害の）の両方の足を試験する。
【０３６９】
触覚異痛症の評価：触覚異痛症を評価するため、ワイヤーメッシュフロアの透明なプレキシグラス隔室にラットを配置し、少なくとも１５分間の間慣らした。慣らした後、各ラットの影響のあった（同側の）足の足底表面に向けて、一連のｖｏｎ  Ｆｒｅｙモノフィラメントを差し出す。この一連のｖｏｎ  Ｆｒｅｙモノフィラメントは、直径が増加する６つのモノフィラメントからなり、一番小さい直径の繊維を最初に差し出す。各フィラメントを用いて、５回の試験を行うが、各試験は、約２分間離す。各差出しは、４〜８秒の間または侵害受容の引っ込め挙動が観察されるまで続ける。尻込みする、足を引っ込める、または足をなめることは、侵害受容の挙動反応と考えられる。
【０３７０】
呼吸抑制の評価：呼吸抑制を評価するため、大腿動脈カニューレを移植することによってラットを準備することができ、カニューレを介して血液試料を取る。薬剤投与前、次いで治療から１、３、５および２４時間後、血液試料を取る。動脈血液ガス分析装置（例えば、Ｒｅｓｐｉｒａｔｏｒｙ／Ｂｌｏｏｄ  Ｇａｓ試験カートリッジ付きのＩＤＥＸＸ  ＶｅｔＳｔａｔ）を用いて、血液試料を処理する。同等のデバイスは、血液ガス分析の標準的装置（例えば、Ｄ．Ｔｏｒｂａｔｉら、２０００  Ｉｎｔｅｎｓｉｖｅ  Ｃａｒｅ  Ｍｅｄ．（２６）５８５〜５９１）である。
【０３７１】
胃の運動性の評価：１０ｍＬ／ｋｇの容量のビヒクル、対照化合物または被験物質を、強制経口投与で動物に与える。投与から１時間後、１０ｍＬ／ｋｇの容量のｃｈａｒｃｏａｌ  ｍｅａｌ溶液（水中の１％カルボキシメチルセルロース溶液中の５％非活性炭粉末）をすべての動物に与える。投与から２時間後（炭末摂取から１時間後）、二酸化炭素吸入またはイソフルランの過剰摂取により動物を屠殺し、ｃｈａｒｃｏａｌ  ｍｅａｌの通過を確認する。胃および小腸を慎重に取り除き、生理食塩水を浸漬させた吸収剤表面上に、それぞれを置く。幽門とｃｈａｒｃｏａｌ  ｍｅａｌが最も遠くに進行した位置との間の距離を測定し、幽門と回盲接合点との間の距離と比較する。ｃｈａｒｃｏａｌ  ｍｅａｌの通過を、移動した小腸の長さのパーセンテージとして表す。
【０３７２】
医薬組成物
本発明の化合物は、その活性により、ヒトのおよび獣医薬において好都合に有用である。上述のように、本発明の化合物は、それを必要とする動物（ヒトの患者または非ヒトの対象）において、ある状態を治療または予防するために有用である。本発明の化合物は、オピオイドおよび／またはＯＲＬ−１受容体の調節を必要とする任意の動物に投与することができる。
【０３７３】
動物に投与する場合、本発明の化合物は、薬学的に許容される担体または添加剤を含む医薬組成物として投与することができる。本発明の化合物は、医者によって決定された通りの任意の適切な経路により投与することができる。投与の方法として、皮内、筋肉内、腹腔内、非経口、静脈内、皮下、鼻腔内、硬膜外、経口、舌下、脳内、膣内、経皮、経粘膜、直腸、吸入による投与、または局所（特に、耳、鼻、眼または皮膚）投与を挙げることができる。送達は、局部または全身のいずれかであってよい。特定の実施形態において、投与により、本発明の化合物は血流へと放出されることになる。
【０３７４】
本発明の医薬組成物は、溶液剤、懸濁剤、乳剤、錠剤、丸剤、ペレット、多重顆粒剤、カプセル剤、液体を含有するカプセル剤、粉末を含有するカプセル剤、多重顆粒剤を含有するカプセル剤、ロゼンジ、即放性製剤、持続放出性製剤、徐放性製剤、坐剤、煙霧剤、スプレー剤の形態または使用に適した任意の他の形態を取ることができる。一実施形態では、組成物は、カプセル剤の形態である（例えば、米国特許第５，６９８，１５５号を参照）。
【０３７５】
本発明の医薬組成物は、適切な量の薬学的に許容される添加剤を含むことによって、動物への適切な投与のための形態を提供することが好ましい。このような薬学的添加剤は、賦形剤、懸濁剤、可溶化剤、結合剤、崩壊剤、保存剤、着色剤、滑沢剤などであってよい。薬学的添加剤は、水または油などの液体であってよく、これには、石油、動物、植物もしくは合成由来のもの、例えばピーナッツ油、ダイズ油、鉱油、ゴマ油などが含まれる。薬学的添加剤は、生理食塩水、ゴムアカシア、ゼラチン、デンプンのり、タルク、ケラチン、コロイド性シリカ、ウレアなどであってよい。加えて、助剤、安定化剤、増粘剤、滑沢剤および着色剤を使用することができる。一実施形態では、動物に投与する場合、薬学的に許容される添加剤は、無菌である。本発明の化合物が静脈内に投与される場合、水は、特に有用な添加剤である。生理食塩水溶液ならびにブドウ糖およびグリセロール水溶液も、液体の添加剤、特に注射用溶液剤に使用することができる。適切な薬学的添加剤はまた、デンプン、グルコース、ラクトース、スクロース、ゼラチン、麦芽、イネ、粉、チョーク、シリカゲル、ステアリン酸ナトリウム、モノステアリン酸グリセロール、タルク、塩化ナトリウム、乾燥脱脂乳、グリセロール、プロピレングリコール、水、エタノールなども含む。本発明の組成物は、必要に応じて、微量な量の湿潤剤または乳化剤、またはｐＨ緩衝剤も含有することができる。経口単位剤形を配合するために使用することができる薬学的に許容される担体および添加剤の特定の例は、Handbook of Pharmaceutical Excipients、American Pharmaceutical Association (1986年)に記載されている。適切な薬学的添加剤の他の例は、本明細書に参照により組み込まれているRemington’s Pharmaceutical Sciences、1447-1676(Alfonso R.Gennaro編、第19版、1995年)に記載されている。
【０３７６】
特定の実施形態において、本発明の化合物は、経口投与用に配合される。経口的に送達される本発明の化合物は、例えば、錠剤、カプセル剤、ゲルキャップ、カプレット、ロゼンジ、水性または油性溶液剤、懸濁剤、顆粒剤、散剤、乳剤、シロップ剤またはエリキシル剤の形態であってよい。本発明の化合物が経口の錠剤に取り込まれる場合、このような錠剤は、圧縮する、錠剤粉末にする、腸溶性にする、糖コーティングする、薄膜コーティングする、多重圧縮するまたは多層状にすることができる。
【０３７７】
本発明の経口投与された化合物は、１種または複数の追加の薬剤、例えば、甘味剤、例えばフルクトース、アスパルテームまたはサッカリンなど、香味剤、例えばハッカ、冬緑油、またはサクランボなど、着色剤および保存料、ならびに安定剤などを含有することによって、安定した、医薬として味のよい剤形を提供することができる。固体経口剤形を作製するための技法および組成物が、Marcel Dekker,Inc.から出版されているPharmaceutical Dosage Forms:Tablets(Lieberman、LachmanおよびSchwartz編、第2版)に記載されている。錠剤（圧縮および成型されたもの）、カプセル剤（硬質ゼラチンおよび軟質ゼラチン）および丸剤を作製するための技法および組成物はまた、Remington’s Pharmaceutical Sciences 1553-1593(Arthur Osol編、第16版、Mack Publishing、Easton、PA 1980年)にも記載されている。液体経口剤形として、水性および非水性の溶液剤、乳剤、懸濁剤および溶液剤、ならびに／または非発泡性顆粒剤から再構成された懸濁剤が挙げられ、これらは場合によって１種または複数の適切な溶媒、保存剤、乳化剤、懸濁剤、賦形剤、甘味料、着色剤、香味剤などを含有する。液体経口剤形を作製するための技法および組成物は、Marcel Dekker,Inc.から出版されているPharmaceutical Dosage Forms:Disperse Systems、(Lieberman、RiegerおよびBanker編)に記載されている。
【０３７８】
本発明の化合物が、注射（例えば、連続した点滴または大量瞬時投与）による非経口投与用に配合される場合、製剤は、油性または水性の媒体中の懸濁剤、溶液剤、または乳剤の形態であってよく、そのような製剤は、薬学的に必要な添加剤、例えば１種または複数の安定化剤、懸濁剤、分散剤などをさらに含むことができる。本発明の化合物が、非経口的に注射される場合、これは、例えば、等圧の無菌の溶液剤の形態であってよい。本発明の化合物はまた、注射用製剤として再構成するための散剤の形態であってもよい。
【０３７９】
特定の実施形態において、本発明の化合物は、静脈内投与のための医薬組成物に配合される。通常は、このような組成物は、無菌、等圧の水性緩衝液を含む。必要な場合、この組成物は、可溶化剤も含むことができる。静脈内投与用の本発明の化合物は、ベンゾカインまたはプリロカインなどの局所麻酔薬を場合によって含むことによって、注射部位の疼痛を和らげることができる。一般的に、これら成分は、例えば、活性薬剤の含量を示したアンプルまたはサシェなどの密閉した容器内の凍結乾燥した乾燥粉末または水を含まない濃縮物として、単位剤形内に別々または一緒に混合して供給される。本発明の化合物を点滴で投与する場合、これは、例えば、無菌の医薬品グレードの水または生理食塩水を含有する点滴ビンを用いて投薬することができる。本発明の化合物を注射で投与する場合、投与前に成分が混合できるように、注射用滅菌水または生理食塩水のアンプルを提供することができる。
【０３８０】
本発明の化合物が吸入により投与される場合、これは、乾性煙霧剤、または水性または部分的に水性の溶液剤に配合することができる。
【０３８１】
別の実施形態において、本発明の化合物は、ベシクル、特にリポソームに入れて送達することができる（Langer、Science、249:1527-1533(1990年)、およびTreatら、Liposomes in the Therapy of Infectious Disease and Cancer、317-327および353-365(1989年)を参照されたい）。
【０３８２】
特定の実施形態において、本発明の化合物は、局所投与される。これは、例えば、手術中の局所注入により、局所への塗布により（例えば、手術後の創傷包帯と関連させて）、注射により、カテーテルを用いて、坐剤または浣腸を用いて、またはインプラントを用いて達成することができ、前記インプラントとして、多孔性、非多孔性、またはゼラチン状物質、例えば膜、例えばシアラスティック膜など、または繊維のものが挙げられる。
【０３８３】
特定の実施形態において、本発明の化合物は、即放性の形態で送達することができる。他の実施形態では、本発明の化合物は、徐放性のシステムまたは持続放出性のシステムで送達することができる。徐放性または持続放出性の医薬組成物は、これらの非徐放性または非持続放出性の対応物により達成される結果よりも、さらに良い薬物治療を達成するという共通の目的を有することができる。一実施形態では、徐放性または持続放出性の組成物は、最短の時間で、状態（またはその症状）を治療または予防するための本発明の化合物の最小量を含む。徐放性または持続放出性の組成物の利点として、薬剤活性の延長、投与回数の削減、およびコンプライアンスの増加が挙げられる。加えて、徐放性または持続放出性の組成物は、作用の開始時間または他の特徴、例えば、本発明の化合物の血中濃度に有利な影響を与えることができ、したがって、有害な副作用の発生を低下させることができる。
【０３８４】
徐放性または持続放出性の組成物は、所望の治療効果または予防効果を迅速に生じる本発明の化合物の量を最初に放出し、治療効果または予防効果のレベルを長時間に亘り維持する本発明の化合物の他の量を徐々におよび継続的に放出することができる。本発明の化合物は、体内で本発明の化合物の一定の濃度を維持するよう、代謝され、体から排泄される本発明の化合物の量に取って代わるような速度で、剤形から放出されることが可能である。有効成分の徐放または持続放出は、これだけに限らないが、ｐＨの変化、温度の変化、酵素の濃度もしくは利用可能性、水の濃度もしくは利用可能性、または他の生理的状態もしくは化合物などを含めた様々な状態により刺激される可能性がある。
【０３８５】
本発明による使用のための徐放性または持続放出性の手段は、当分野で知られているものから選択し得る。例として、それぞれが本明細書に参照により組み込まれている、米国特許第３，８４５，７７０号、第３，９１６，８９９号、第３，５３６，８０９号、第３，５９８，１２３号、第４，００８，７１９号、第５，６７４，５３３号、第５，０５９，５９５号、第５，５９１，７６７号、第５，１２０，５４８号、第５，０７３，５４３号、第５，６３９，４７６号、第５，３５４，５５６号および第５，７３３，５６６号に記載のものが挙げられるがこれらに限らない。このような剤形を使用することによって、異なる割合で所望の放出プロファイルを得るために、例えば、ヒドロプロピルメチルセルロース、他のポリマーマトリックス、ゲル、浸透性膜、浸透圧系、多層コーティング、微小粒子、多重顆粒剤、リポソーム、ミクロスフェアまたはこれらの組合せを使用して、徐放性または持続放出性の、１種または複数の有効成分を提供することができる。当分野で知られている、適切な徐放性または持続放出性の製剤は、本明細書中に記載されているものを含めて、本開示を考慮して、本発明の有効成分と共に使用するために容易に選択することができる。Medical Applications of Controlled Release、Vol.2、Applications and Evaluation、R.S.LangerおよびD.L.Wise編、CRC Press(1984年)のGoodson、「Dental Applications」(pp.115-138)も参照されたい。Langer、Science 249:1527-1533(1990年)による概説で考察されている他の徐放性または持続放出性のシステムを、本発明による使用のために選択することができる。一実施形態では、ポンプを使用することができる（Langer、Science 249:1527-1533(1990年)、Sefton、CRC Crit.Ref.Biomed.Eng.14:201(1987年)、Buchwaldら、Surgery 88:507(1980年)およびSaudekら、N.Engl.J.Med.321:574(1989年)）。別の実施形態では、ポリマー性物質を使用することができる（Medical Applications of Controlled Release(LangerおよびWise編、1974年)、Controlled Drug Bioavailability、Drug Product Design and Performance(SmolenおよびBall編、1984年)、RangerおよびPeppas、J.Macromol.Sci.Rev.Macromol.Chem.23:61(1983年)、Levyら、Science 228:190(1985年)、Duringら、Ann.Neurol.25:351(1989年)およびHowardら、J.Neurosurg.71:105(1989年)）。さらに別の実施形態において、徐放性または持続放出性のシステムは、本発明の化合物の標的、例えば、脊柱、脳または消化管の近くに配置することもでき、したがって全身投与量のほんの一部しか必要としない。
【０３８６】
錠剤または丸剤の形態の場合、本発明の医薬組成物を、消化管での分解および吸収を遅らせるようにコーティングを行うことによって、長時間に亘る持続作用を提供することができる。浸透圧活性推進化合物（osmotically active driving compound）を包み込んでいる選択的透過膜もまた、経口投与の組成物に適切である。これら最近のプラットフォームでは、カプセル剤を取り囲む環境からの流体をこの推進化合物が吸収し、膨潤して開口から薬剤または薬剤組成物を押し出す。これらの送達プラットフォームは、即放性製剤のスパイク型プロファイルに対して、基本的に０次の送達プロファイルを提供することができる。時間遅延物質、例えばモノステアリン酸グリセロールまたはステアリン酸グリセロールなども使用することができる。経口用の組成物は、標準的添加剤、例えばマンニトール、ラクトース、デンプン、ステアリン酸マグネシウム、サッカリンナトリウム、セルロースおよび炭酸マグネシウムなどを含むことができる。一実施形態では、これらの添加剤は、医薬品のグレードである。
【０３８７】
本発明の医薬組成物は、経口投与に適した単一の単位剤形、例えば、これだけに限らないが、徐放性または持続放出性に適応させた錠剤、カプセル剤、ゲルキャップおよびカプレット剤などを含む。
【０３８８】
状態の治療または予防に有効な本発明の化合物の量は、標準的な臨床上の技法により決定することができる。加えて、インビトロおよび／またはインビボのアッセイを場合によって使用することにより、最適な投与量の範囲の特定に役立つことができる。使用する正確な投与量はまた、例えば、投与経路および治療する状態の程度に応じて決まることになり、医師の判断および／または各動物の状況に従い決定することができる。典型的な要素、例えば、中でも、治療している動物の体重、年齢、性別および健康状態（例えば、肝臓および腎機能）、治療すべき苦痛、症状の重症度、投与間隔の頻度、任意の有害な副作用の存在および使用している特定の化合物などに応じて、投与は変わり得る。
【０３８９】
適切な有効投与量は、一日につき動物の体重１ｋｇあたり約０．０１ｍｇから約３０００ｍｇの範囲とすることができるが、これらは通常、一日につき動物の体重１ｋｇあたり約０．０１ｍｇから約２５００ｍｇ、または一日につき動物の体重１ｋｇあたり約０．０１ｍｇから約１０００ｍｇである。一実施形態では、有効投与量は、一日につき動物の体重１ｋｇあたり約１００ｍｇ以下である。別の実施形態では、有効投与量は、一日につき動物の体重１ｋｇあたり約０．０１ｍｇから約１００ｍｇの本発明の化合物の範囲であり、別の実施形態では、一日につき動物の体重１ｋｇあたり約０．０２ｍｇから約５０ｍｇであり、別の実施形態では、一日につき動物の体重１ｋｇあたり約０．０２５ｍｇから約２０ｍｇである。
【０３９０】
投与は、単一用量または分割した用量とすることができる。一実施形態では、状態が寛解するまで、約２４時間おきに有効投与量を投与する。別の実施形態では、状態が寛解まで約１２時間おきに有効投与量を投与する。別の実施形態では、状態が寛解するまで、約８時間おきに有効投与量を投与する。別の実施形態では、状態が寛解するまで、約６時間おきに有効投与量を投与する。別の実施形態では、状態が寛解するまで、約４時間おきに有効投与量を投与する。本明細書中に記載されている有効投与量は、投与される総量を指し、すなわち、２つ以上の本発明の化合物が投与される場合、有効投与量は、投与される総量に相当する。
【０３９１】
ＯＲＬ−１受容体を発現することが可能な細胞を、本発明の化合物とインビトロで接触させる場合、細胞内のＯＲＬ−１受容体機能を阻害または活性化するために有効な量は通常、薬学的に許容される担体または添加剤中の化合物の溶液剤または懸濁剤、約１０−１２モル／Ｌから約１０−４モル／Ｌ、または約１０−１２モル／Ｌから約１０−５モル／Ｌ、または約１０−１２モル／Ｌから約１０−６モル／Ｌ、または約１０−１２モル／Ｌから約１０−９モル／Ｌの範囲となる。ある実施形態では、本発明の化合物を含む溶液剤または懸濁剤の容量は、約０．０１μＬから約１ｍＬとなる。別の実施形態では、溶液剤または懸濁剤の容量は、約２００μＬとなる。
【０３９２】
μ−オピオイド受容体を発現することが可能な細胞を、本発明の化合物とインビトロで接触させる場合、細胞内のμ−オピオイド受容体機能を阻害または活性化するために有効な量は通常、薬学的に許容される担体または添加剤中の本発明の化合物の溶液剤または懸濁剤、約１０−１２モル／Ｌから約１０−４モル／Ｌ、または約１０−１２モル／Ｌから約１０−５モル／Ｌ、または約１０−１２モル／Ｌから約１０−６モル／Ｌ、または約１０−１２モル／Ｌから約１０−９モル／Ｌの範囲となる。ある実施形態では、本発明の化合物を含む溶液剤または懸濁剤の容量は、約０．０１μＬから約１ｍＬとなる。別の実施形態では、溶液剤または懸濁剤の容量は、約２００μＬとなる。
【０３９３】
δ−オピオイド受容体を発現することが可能な細胞を、本発明の化合物とインビトロで接触させる場合、細胞内のδ−オピオイド受容体機能を阻害または活性化するために有効な量は通常、薬学的に許容される担体または添加剤中の本発明の化合物の溶液剤または懸濁剤、約１０−１２モル／Ｌから約１０−４モル／Ｌ、または約１０−１２モル／Ｌから約１０−５モル／Ｌ、または約１０−１２モル／Ｌから約１０−６モル／Ｌ、または約１０−１２モル／Ｌから約１０−９モル／Ｌの範囲となる。ある実施形態では、本発明の化合物を含む溶液剤または懸濁剤の容量は、約０．０１μＬから約１ｍＬとなる。別の実施形態では、溶液剤または懸濁剤の容量は、約２００μＬとなる。
【０３９４】
κ−オピオイド受容体を発現することが可能な細胞を、本発明の化合物とインビトロで接触させる場合、細胞内のκ−オピオイド受容体機能を阻害または活性化するために有効な量は通常、薬学的に許容される担体または添加剤中の本発明の化合物の溶液剤または懸濁剤、約１０−１２モル／Ｌから約１０−４モル／Ｌ、または約１０−１２モル／Ｌから約１０−５モル／Ｌ、または約１０−１２モル／Ｌから約１０−６モル／Ｌ、または約１０−１２モル／Ｌから約１０−９モル／Ｌの範囲となる。ある実施形態では、本発明の化合物を含む溶液剤または懸濁剤の容量は、約０．０１μＬから約１ｍＬとなる。別の実施形態では、溶液剤または懸濁剤の容量は、約２００μＬとなる。
【０３９５】
本発明の化合物は、ヒトで使用する前に、所望の治療または予防のための活性について、インビトロまたはインビボでアッセイすることができる。動物モデル系を使用することによって、安全性および効力を実証することができる。本発明のある特定の化合物は、約０．５ｍｇ／ｋｇから約２０ｍｇ／ｋｇの範囲の、炎症性疼痛の治療のためのＥＤ５０を有することになる。本発明のある特定の化合物は、呼吸抑制を誘発しない用量で、有意な鎮痛性および／または抗痛覚過敏を生じることになる。対照的に、モルヒネなどの従来のオピオイドの有効量を与えたラットからの血液試料では、酸素圧、酸素飽和およびｐＨが有意に減少する一方、二酸化炭素が有意に増加する。
【０３９６】
本発明によると、それを必要とする動物において状態を治療または予防するための方法は、本発明の化合物（すなわち、第１の治療薬）に加えて第２の治療薬の有効量を動物に同時投与することをさらに含む。第２の治療薬の有効量は、既知であるか、または本開示および出版されている臨床研究を考慮して開業医により決定されることになる。本発明の一実施形態において、状態（例えば、疼痛）の治療のために第２治療薬が動物に投与される場合、本発明の化合物（すなわち、第１治療薬）の最小有効量は、第２の治療薬が投与されない状況での最小有効量よりも少ないことになる。この実施形態では、本発明の化合物および第２の治療薬は、追加的または相乗的に作用することによって、状態を治療または予防することができる。あるいは、第２の治療薬を使用することによって、第１の治療薬の投与の対象の状態とは異なる障害を治療または予防することができ、この障害は、本明細書中の上記に定義された状態であってもなくてもよい。一実施形態では、本発明の化合物は、本発明の化合物の有効量と、第２の治療薬の有効量とを含む単一組成物として、第２の治療薬と共に同時に投与される。あるいは、本発明の化合物の有効量を含む組成物および第２の治療薬の有効量を含む第２の組成物が同時に投与される。別の実施形態では、本発明の化合物の有効量は、第２の治療薬の有効量の投与の前または後に投与される。この実施形態では、第２の治療薬がその治療効果を発揮している間に、本発明の化合物が投与され、または本発明の化合物が、状態を治療または予防するためにその治療効果を発揮している間に、第２の治療薬が投与される。
【０３９７】
第２の治療薬は、これらに限定されないが、オピオイドアゴニスト、非オピオイド鎮痛剤、非ステロイド性抗炎症剤、抗片頭痛剤、Ｃｏｘ−ＩＩ阻害剤、５−リポキシゲナーゼ阻害剤、抗催吐剤、β−アドレナリン遮断薬、抗痙攣剤、抗うつ剤、Ｃａ２＋チャネル遮断剤、抗癌剤、ＵＩを治療もしくは予防するための薬剤、不安を治療もしくは予防するための薬剤、記憶障害を治療もしくは予防するための薬剤、肥満を治療もしくは予防するための薬剤、便秘を治療もしくは予防するための薬剤、咳を治療もしくは予防するための薬剤、下痢を治療もしくは予防するための薬剤、高血圧を治療もしくは予防するための薬剤、てんかんを治療もしくは予防するための薬剤、食欲不振症／悪液質を治療もしくは予防するための薬剤、薬物乱用を治療もしくは予防するための薬剤、潰瘍を治療もしくは予防するための薬剤、ＩＢＤを治療もしくは予防するための薬剤、ＩＢＳを治療もしくは予防するための薬剤、嗜癖障害を治療もしくは予防するための薬剤、パーキンソン病およびパーキンソニズムを治療もしくは予防するための薬剤、脳卒中を治療もしくは予防するための薬剤、てんかんを治療もしくは予防するための薬剤、掻痒状態を治療もしくは予防するための薬剤、精神病を治療もしくは予防するための薬剤、ハンチントン舞踏病を治療もしくは予防するための薬剤、ＡＬＳを治療もしくは予防するための薬剤、認知障害を治療もしくは予防するための薬剤、片頭痛を治療もしくは予防するための薬剤、嘔吐を治療、予防もしくは阻害するための薬剤、ジスキネジーを治療もしくは予防するための薬剤、うつ病を治療もしくは予防するための薬剤、またはこれらの任意の混合物であってよい。
【０３９８】
有用なオピオイドアゴニストの例として、これらに限らないが、アルフェントアニル、アリルプロジン、アルファプロジン、アニレリジン、ベンジルモルヒネ、ベジトラミド、ブプレノルフィン、ブトルファノール、クロニタゼン、コデイン、デソモルヒネ、デキストロモルアミド、デゾシン、ジアンプロミド、ジアモルホン、ジヒドロコデイン、ジヒドロモルヒネ、ジメノキサドール、ジメフェプタノール、ジメチルチアンブテン、ジオキサフェチルブチレート、ジピパノン、エプタゾシン、エトヘプタジン、エチルメチルチアンブテン、エチルモルヒネ、エトニタゼン、フェンタニル、ヘロイン、ヒドロコドン、ヒドロモルホン、ヒドロキシペチジン、イソメタドン、ケトベミドン、レボルファノール、レボフェナシルモルファン、ロフェンタニル、メペリジン、メプタジノール、メタゾシン、メタドン、メトポン、モルヒネ、ミロフィン、ナルブフィン、ナルセイン、ニコモルヒネ、ノルレボルファノール、ノルメタドン、ナロルフィン、ノルモルヒネ、ノルピパノン、オピウム、オキシコドン、オキシモルホン、パパベレタム、ペンタゾシン、フェナドキソン、フェノモルファン、フェナゾシン、フェノペリジン、ピミノジン、ピリトラミド、プロヘプタジン、プロメドール、プロペリジン、プロピラム、プロポキシフェン、スフェンタニル、チリジン、トラマドール、薬学的に許容されるこれらの誘導体、またはこれらの任意の混合物が挙げられる。
【０３９９】
特定の実施形態において、オピオイドアゴニストは、コデイン、ヒドロモルホン、ヒドロコドン、オキシコドン、ジヒドロコデイン、ジヒドロモルヒネ、モルヒネ、トラマドール、オキシモルホン、薬学的に許容されるこれらの誘導体、またはこれらの任意の混合物から選択される。
【０４００】
有用な非オピオイド鎮痛剤の例として、これらに限らないが、非ステロイド性抗炎症剤、例えばアスピリン、イブプロフェン、ジクロフェナク、ナプロキセン、ベノキサプロフェン、フルルビプロフェン、フェノプロフェン、フルブフェン、ケトプロフェン、インドプロフェン、ピロプロフェン、カルプロフェン、オキサプロジン、プラモプロフェン、ムロプロフェン、トリオキサプロフェン、スプロフェン、アミノプロフェン、チアプロフェン酸、フルプロフェン、ブクロキス酸、インドメタシン、スリンダク、トルメチン、ゾメピラク、チオピナク、ジドメタシン、アセメタシン、フェンチアザク、クリダナク、オキスピナク、メフェナム酸、メクロフェンアミド酸、フルフェンアミド酸、ニフルム酸、トルフェナム酸、ジフルリサール、フルフェニサール、ピロキシカム、スドキシカム、イソキシカム、薬学的に許容されるこれらの誘導体、またはこれらの任意の混合物が挙げられる。他の適切な非オピオイド鎮痛剤として、以下の、非限定的な化学的種類の鎮痛性、解熱性、非ステロイド性抗炎症剤が挙げられる：サリチル酸誘導体、例えば、アスピリン、ナトリウムサリチル酸、コリンマグネシウムトリサリチル酸、サルサレート、ジフルニサル、サリチルサリチル酸、スルファサラジンおよびオルサラジンなど、パラ−アミノフェノール誘導体、例えばアセトアミノフェンおよびフェナセチンなど、インドール酢酸およびインデン酢酸、例えばインドメタシン、スリンダクおよびエトドラクなど、ヘテロアリール酢酸、例えばトルメチン、ジクロフェナクおよびケトロラックなど、アントラニル酸（フェナム酸）、例えばメフェナム酸およびメクロフェナム酸など、エノール酸、例えばオキシカム（ピロキシカム、テノキシカム）およびピラゾリジンジオン（フェニルブタゾン、オキシフェナンタータゾン）など、アルカノン、例えばナブメトンなど、薬学的に許容されるこれらの誘導体、またはこれらの任意の混合物。ＮＳＡＩＤのより詳細な記述については、それら全体が参照により本明細書に組み込まれる、Paul A.Insel、Analgesic-Antipyretic and Anti-inflammatory Agents and Drugs Employed in the Treatment of Gout、Goodman & Gilman’s The Pharmacological Basis of Therapeutics 617-57(Perry B. MolinhoffおよびRaymond W. Ruddon編、第9版、1996年)、およびGlen R.Hanson、Analgesic,Antipyretic and Anti-Inflammatory Drugs in Remington:The Science and Practice of Pharmacy Vol IA、1196-1221(A.R.Gennaro編、第19版、1995年)を参照されたい。
【０４０１】
有用なＣｏｘ−ＩＩ阻害剤および５−リポキシゲナーゼ阻害剤ならびにこれらの組合せの例が、その全体が参照により本明細書に組み込まれている米国特許第６，１３６，８３９号に記載されている。有用なＣｏｘ−ＩＩ阻害剤の例として、これらに限らないが、セレコキシブ、ＤＵＰ−６９７、フロスリド、メロキシカム、６−ＭＮＡ、Ｌ−７４５３３７、ロフェコキシブ、ナブメトン、ニメスリド、ＮＳ−３９８、ＳＣ−５７６６、Ｔ−６１４、Ｌ−７６８２７７、ＧＲ−２５３０３５、ＪＴＥ−５２２、ＲＳ−５７０６７−０００、ＳＣ−５８１２５、ＳＣ−０７８、ＰＤ−１３８３８７、ＮＳ−３９８、フロスリド、Ｄ−１３６７、ＳＣ−５７６６、ＰＤ−１６４３８７、エトリコキシブ、バルデコキシブ、パレコキシブ、薬学的に許容されるこれらの誘導体、またはこれらの任意の混合物が挙げられる。
【０４０２】
有用な抗片頭痛剤の例として、これらに限らないが、アルピロプリド、ブロモクリプチン、ジヒドロエルゴタミン、ドラセトロン、エルゴコルニン、エルゴコルニニン、エルゴクリプチン、エルゴノビン、エルゴット、エルゴタミン、フルメドロキソンアセテート、ホナジン、ケタンセリン、リスリド、ロメリジン、メチルエルゴノビン、メチセルギド、メトプロロール、ナラトリプタン、オキセトロン、ピゾチリン、プロプラノロール、リスペリドン、リザトリプタン、スマトリプタン、チモロール、トラゾドン、ゾルミトリプタン、薬学的に許容されるこれらの誘導体、またはこれらの任意の混合物が挙げられる。
【０４０３】
有用な抗痙攣剤の例として、これらに限らないが、アセチルフェネトライド、アルブトイン、アロキシドン、アミノグルテチミド、４−アミノ−３−ヒドロキシ酪酸、アトロラクトアミド、ベクラミド、ブラメート、臭化カルシウム、カルバマゼピン、シンロミド、クロメチアゾール、クロナゼパム、デシメミド、ジエタジオン、ジメタジオン、ドキセニトロイン、エテロバルブ、エタジオン、エトスクシミド、エトトイン、フェルバメート、フルオレソン、ガバペンチン、５−ヒドロキシトリプトファン、ラモトリギン、臭化マグネシウム、硫酸マグネシウム、メフェニトイン、メホバルビタール、メタルビタール、メテトイン、メトスクシミド、５−メチル−５−（３−フェナントリル）−ヒダントイン、３−メチル−５−フェニルヒダントイン、ナルコバルビタール、ニメタゼパム、ニトラゼパム、オキスカルバゼピン、パラメタジオン、フェナセミド、フェネタルビタール、フェネトリド、フェノバルビタール、フェンスクシミド、フェニルメチルバルビツール酸、フェニトイン、フェテニレートナトリウム、臭化カリウム、プレガバリン、プリミドン、プロガビド、臭化ナトリウム、ソラヌム、臭化ストロンチウム、スクロフェニド、スルチアム、テトラントイン、チアガビン、トピラメート、トリメタジオン、バルプロ酸、バルプロミド、ビガバトリン、ゾニサミド、薬学的に許容されるこれらの誘導体、またはこれらの任意の混合物が挙げられる。
【０４０４】
有用なＣａ２＋−チャネル遮断剤の例として、これらに限らないが、ベプリジル、クレンチアゼム、ジルチアゼム、フェンジリン、ガロパミル、ミベフラジル、プレニラミン、セモチアジル、テロジリン、ベラパミル、アムロジピン、アラニジピン、バルニジピン、ベニジピン、シルニジピン、エホニジピン、エルゴジピン、フェロジピン、イスラジピン、ラシジピン、レルカニジピン、マニジピン、ニカルジピン、ニフェジピン、ニルバジピン、ニモジピン、ニソルジピン、ニトレンジピン、シンナリジン、フルナリジン、リドフラジン、ロメリジン、ベンシクラン、エタフェノン、ファントファロン、ペルヘキシリン、薬学的に許容されるこれらの誘導体、またはこれらの任意の混合物が挙げられる。
【０４０５】
ＵＩを治療または予防するための有用な治療薬の例として、これらに限らないが、プロパンセリン、イミプラミン、ヒヨスシアミン、オキシブチニン、ジサイクロミン、薬学的に許容されるこれらの誘導体、またはこれらの任意の混合物が挙げられる。
【０４０６】
不安を治療または予防するための有用な治療薬の例として、これらに限らないが、ベンゾジアゼピン、例えばアルプラゾラム、ブロチゾラム、クロルジアゼポキシド、クロバザム、クロナゼパム、クロラゼプ酸、デモキセパム、ジアゼパム、エスタゾラム、フルマゼニル、フルラゼパム、ハラゼパム、ロラゼパム、ミダゾラム、ニトラゼパム、ノルダゼパム、オキサゼパム、プラゼパム、クアゼパム、テマゼパムおよびトリアゾラムなど、非ベンゾジアゼピン剤、例えばブスピロン、ゲピロン、イプサピロン、チオスピロン、ゾルピコン、ゾルピデムおよびザレプロンなど、精神安定剤、例えばバルビツレート、例えば、アモバルビタール、アプロバルビタール、ブタバルビタール、ブタルビタール、メホバルビタール、メトヘキシタール、ペントバルビタール、フェノバルビタール、セコバルビタールおよびチオペンタールなど、プロパンジオールカルバメート、例えばメプロバメートおよびチバメートなど、薬学的に許容されるこれらの誘導体、またはこれらの任意の混合物が挙げられる。
【０４０７】
下痢を治療または予防するための有用な治療薬の例として、これらに限らないが、ジフェノキシラート、ロペラミド、薬学的に許容されるこれらの誘導体、またはこれらの任意の混合物が挙げられる。
【０４０８】
てんかんを治療または予防するための有用な治療薬の例として、これらに限らないが、カルバマゼピン、エトサクシミド、ギャバペンチン、ラモトリジン、フェノバルビタール、フェニトイン、プリミドン、バルプロ酸、トリメタジオン、ベンゾジアゼピン、γビニルＧＡＢＡ、アセタゾラミド、フェルバメート、薬学的に許容されるこれらの誘導体、またはこれらの任意の混合物が挙げられる。
【０４０９】
薬物乱用を治療または予防するための有用な治療薬の例として、これらに限らないが、メサドン、デシプラミン、アマンタジン、フルオキセチン、ブプレノルフィン、オピエートアゴニスト、３−フェノキシピリジン、塩酸レボメタジルアセテート、セロトニンアンタゴニスト、薬学的に許容されるこれらの誘導体、またはこれらの任意の混合物が挙げられる。
【０４１０】
非ステロイド性抗炎症剤、５−リポキシゲナーゼ阻害剤、抗嘔吐剤、βアドレナリン遮断剤、抗うつ剤および抗癌剤の例は、当分野で既知であり、当業者により選択できる。記憶障害、肥満、便秘、咳、高血圧、食欲不振症／悪液質、潰瘍、ＩＢＤ、ＩＢＳ、嗜癖障害、パーキンソン病およびパーキンソニズム、脳卒中、てんかん、掻痒状態、精神病、ハンチントン舞踏病、ＡＬＳ、認知障害、片頭痛、ジスキネジー、うつ病を治療もしくは予防するための、および／または嘔吐を治療、予防もしくは阻害するための有用な治療薬の例として、当分野で知られているものが挙げられ、当業者により選択することができる。
【０４１１】
本発明の組成物は、本発明の化合物（または薬学的に許容されるその塩、プロドラッグ、もしくは溶媒和物）を、薬学的に許容される担体または添加剤と混和するステップを含む方法により調製される。混和は、化合物（または誘導体）と薬学的に許容される担体または添加剤を混和するための既知の方法を用いて達成することができる。一実施形態では、本発明の化合物（または薬学的に許容されるその塩、プロドラッグ、もしくは溶媒和物）は、有効量で組成物中に存在する。
（実施例）
【実施例１】
【０４１２】
４−（（２Ｒ，６Ｒ，１１Ｒ）−１１−（カルボキシメチル）−３−（シクロプロピルメチル）−８−ヒドロキシ−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ−２，６−メタノベンゾ［ｄ］アゾシン−６−イル）ブタン酸（１０）
【化２６】
2016510336.tif 000031
【０４１３】
ＮａＨＭＤＳ（ＴＨＦ中１Ｍ、１．９３５ｍＬ、１．９３５ｍｍｏｌ）を、−７８℃で、１ｍＬのＴＨＦ中ジエチルホスホノ酢酸メチル（０．２８４ｍＬ、１．５４８ｍｍｏｌ）に加え、溶液を−７８℃で１０分間撹拌した。２ｍＬのＴＨＦ中化合物１（０．５００ｇ、１．２９０ｍｍｏｌ）を加え、溶液を−７８℃からＲＴで１８．５ｈ撹拌し、次いで６０℃で３日と１７ｈの間撹拌した。１ｍＬのＴＨＦ中ジエチルホスホノ酢酸メチル（０．２８４ｍＬ、１．５４８ｍｍｏｌ）のさらなるアリコートを０℃で５分間混合し、次いで反応混合物に加え、この後、溶液を７ｈ加熱還流させた。反応混合物を濃縮し、ＭＰＬＣ（０〜５０％アセトン／ヘキサン、１２ｇ）で精製することによって、黄色の油として、化合物２を生成した。化合物２を、メチルおよびエチルエステルの混合物として次のステップで使用した。
【０４１４】
【化２７】
2016510336.tif 000032
【０４１５】
ＴＦＡ（４ｍＬ）を化合物２（３６０ｍｇ、約０．８１ｍｍｏｌ）に加え、溶液をＲＴで１９ｈ撹拌した。溶液を濃縮し、４ｍＬのＡＣＮを加えた。亜塩素酸ナトリウム（２２０ｍｇ、２．４４ｍｍｏｌ）およびリン酸一ナトリウム（３３６ｍｇ、２．４４ｍｍｏｌ）の４ｍＬの水中溶液を０℃で滴加し、溶液を０℃からＲＴで９０分間撹拌した。反応混合物を濃縮し、ＭＰＬＣ（０〜１５％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ、１２ｇ）で精製することによって、メチルおよびエチルエステルの混合物として化合物３を生成した。
【０４１６】
【化２８】
2016510336.tif 000033
【０４１７】
１滴のＤＭＦを、化合物３（０．３１０ｇ、０．７５０ｍｍｏｌ）および塩化オキサリル（０．１３１ｍＬ、１．４９９ｍｍｏｌ）の８ｍＬのＤＣＭ中溶液に加えた。溶液をＲＴで２０分間撹拌し、次いで濃縮した。アンモニアのＭｅＯＨ（７．５０ｍＬ、５２．５ｍｍｏｌ）中７Ｍ溶液を加え、溶液をＲＴで１ｈ撹拌した。ＭｅＯＨ（７．５０ｍＬ、５２．５ｍｍｏｌ）中７Ｍアンモニアのさらなるアリコートを加え、溶液をさらに１５ｈ撹拌した。溶液を濃縮し、１５ｍＬのＤＣＭおよび８当量の塩化オキサリルを加えた。１滴のＤＭＦを加え、溶液をＲＴで２５分間撹拌し、この後、アンモニアのＭｅＯＨ中７Ｍ溶液（２０ｍＬ）を加えた。反応混合物をＲＴで１ｈ撹拌し、ＤＣＭを加え、溶液を飽和水性ＮａＨＣＯ３で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濃縮した。ＭＰＬＣ（０〜１５％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ、４ｇ）での精製により、化合物４、５、および６をこれらのメチルおよびエチルエステルの混合物として生成した。ＤＣＭ（２ｍＬ）を化合物４、５、および６に加えた。三臭化ホウ素のＤＣＭ（約３当量）中１Ｍ溶液を０℃で加え、溶液を０℃で７５分間撹拌した。反応物をＭｅＯＨ（約２ｍＬ）でそれぞれクエンチし、濃縮した。化合物７、８、および９は、精製なしに、メチルおよびエチルエステルの混合物として次のステップで使用した。
【０４１８】
【化２９】
2016510336.tif 000034
【０４１９】
ＭｅＯＨ（５ｍＬ）を化合物８（０．０４１ｇ、０．１ｍｍｏｌ）に加え、４０℃および６０バールで、１ｍＬ／分での再循環形式により、Ｈ−Ｃｕｂｅ［ＴｈａｌｅｓＮａｎｏ、モデルＨＣ−２．ＳＳ］上のＰｄ／Ｃカートリッジを用いて溶液を試験した。１ｈ後、加熱温度を６０℃に上げ、３ｈ後、流速を０．５ｍＬ／分に低下させた。反応物を再循環形式で３日と１９ｈの間試験し、濃縮した。ＭｅＯＨ（１ｍＬ）および１０％水性ＮａＯＨ（０．４００ｍＬ、１．０００ｍｍｏｌ）を加え、反応物を６０℃で５ｈ加熱した。溶液を濃縮し、逆相分取ＨＰＬＣ［Ｃ１８、０〜６０％ＡＣＮ／Ｈ２Ｏ（０．０１％ＴＦＡ）］で精製することによって、そのＴＦＡ塩として化合物１０を生成した。
1H NMR: δH (400MHz, CD3OD): 6.96 (d, J=8.3Hz, 1H), 6.69 (d, J=2.4Hz, 1H), 6.60 (dd, J=8.3, 2.4Hz, 1H), 4.13-4.07 (m, 1H), 3.34-2.91 (m, 5H), 2.68-2.58 (m, 2H), 2.54 (dd, J=16.8, 3.5Hz, 1H), 2.42-2.33 (m, 2H), 2.28 (td, J=14.0, 4.5Hz, 1H), 2.01-1.82 (m, 2H), 1.79-1.59 (m, 3H), 1.38 (d, J=14.0Hz, 1H), 1.07-0.94 (m, 1H), 0.72-0.63 (m, 2H), 0.39-0.33 (m, 2H).
ＬＣ／ＭＳ、ｍ／ｚ＝３８８［Ｍ＋Ｈ］＋（計算値：３８７）。
【実施例２】
【０４２０】
（Ｚ）−２−（（２Ｒ、６Ｓ）−６−（４−アミノ−４−オキソブチル）−３−（シクロプロピルメチル）−８−ヒドロキシ−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ−２，６−メタノベンゾ［ｄ］アゾシン−１１−イリデン）酢酸（１１）
【０４２１】
【化３０】
2016510336.tif 000035
【０４２２】
１０％水性ＮａＯＨ（０．１６０ｍＬ、０．４００ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（０．５ｍＬ）中化合物７（０．０３２ｇ、０．０８ｍｍｏｌ）に加え、溶液を６０℃で２１ｈ加熱した。反応混合物を濃縮し、逆相分取ＨＰＬＣ［Ｃ１８、０〜６０％ＡＣＮ／Ｈ２Ｏ（０．０１％ＴＦＡ）］で精製することによって、そのＴＦＡ塩として化合物１１を生成した。
1H NMR: δH (400MHz, CD3OD): 6.96 (d, J=8.1Hz, 1H), 6.68 (d, J=1.5Hz, 1H), 6.63 (td, J=8.1, 1.5Hz, 1H), 6.33-6.17 (m, 1.5 H), 6.03-5.85 (m, 0.5Hz), 3.39-2.87 (m, 5H), 2.69 (td, J=13.0, 3.5Hz, 1H), 2.25 (td, J=7.0, 1.5Hz, 2H), 2.15-1.89 (m, 3H), 1.71 (d, J=14.0Hz, 1H), 1.66-1.46 (m, 2H), 1.11-0.97 (m, 1H), 0.76-0.56 (m, 2H), 0.45-0.28 (m, 2H).
ＬＣ／ＭＳ、ｍ／ｚ＝３８５［Ｍ＋Ｈ］＋（計算値：３８４）。
【０４２３】
同様の方式で、化合物９をけん化することにより、（Ｚ）−２−（（２Ｒ，６Ｓ）−３−（シクロプロピルメチル）−６−（４−（ジメチルアミノ）−４−オキソブチル）−８−ヒドロキシ−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ−２，６−メタノベンゾ［ｄ］アゾシン−１１−イリデン）酢酸（１２）を調製した。逆相分取ＨＰＬＣ［Ｃ１８、０〜６０％ＡＣＮ／Ｈ２Ｏ（０．０１％ＴＦＡ）］での精製により、そのＴＦＡ塩として化合物１２を得た。
1H NMR: δH (400MHz, CD3OD): 6.97 (d, J=8.1Hz, 1H), 6.71 (d, J=1.8Hz, 1H), 6.63 (td, J=8.1, 1.8Hz, 1H), 6.38-6.19 (m, 1.5H), 6.05-5.85 (m, 0.5H), 3.39-3.02 (m, 2H), 2.99 (s, 3H), 2.96-2.88 (m, 1H), 2.87 (s, 3H), 2.70 (td, J=12.9, 3.0Hz, 1H), 2.43 (td, J=6.7, 1.9Hz, 2H), 2.17-1.89 (m, 3H), 1.71 (d, J=13.8Hz, 1H), 1.65-1.44 (m, 2H), 1.13-0.96 (m, 1H), 0.78-0.54 (m, 2H), 0.46-0.29 (m, 2H).
ＬＣ／ＭＳ、ｍ／ｚ＝４１３［Ｍ＋Ｈ］＋（計算値：４１２）。
【０４２４】
同様の方式で、化合物８をけん化することによって、４−（（２Ｒ，６Ｓ，Ｚ）−１１−（カルボキシメチレン）−３−（シクロプロピルメチル）−８−ヒドロキシ−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ−２，６−メタノベンゾ［ｄ］アゾシン−６−イル）ブタン酸（１３）を調製した。逆相分取ＨＰＬＣ［Ｃ１８、０〜６０％ＡＣＮ／Ｈ２Ｏ（０．０１％ＴＦＡ）］での精製により、そのＴＦＡ塩として化合物１３を生成した。
1H NMR: δH (400MHz, CD3OD): 6.97 (d, J=8.3Hz, 1H), 6.69 (d, J=2.2Hz, 1H), 6.64 (td, J=8.3, 2.2Hz, 1H), 6.37-6.17 (m, 1.5H), 6.05-5.85 (m, 0.5H), 3.40-2.84 (m, 5H), 2.69 (td, J=13.0, 2.9Hz, 1H), 2.35 (q, J=7.0Hz, 2H), 2.17-1.89 (m, 3H), 1.72 (d, J=13.1Hz, 1H), 1.62-1.47 (m, 2H), 1.11-0.93 (m, 1H), 0.76-0.56 (m, 2H), 0.43-0.28 (m, 2H).
ＬＣ／ＭＳ、ｍ／ｚ＝３８６［Ｍ＋Ｈ］＋（計算値：３８５）。
【実施例３】
【０４２５】
２−（（２Ｒ，６Ｓ，１１Ｒ）−３−（シクロプロピルメチル）−１１−（ヒドロキシメチル）−８−メトキシ−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ−２，６−メタノベンゾ［ｄ］アゾシン−６−イル）エタノール（１９）および２−（（２Ｒ，６Ｓ，１１Ｒ）−３−（シクロプロピルメチル）−１１−（ヒドロキシメチル）−８−メトキシ−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ−２，６−メタノベンゾ［ｄ］アゾシン−６−イル）アセトアミド（２２）。
【０４２６】
【化３１】
2016510336.tif 000036
【０４２７】
エチレングリコール（８０ｍＬ、１，５２３ｍｍｏｌ、２０当量）およびＰＴＳＡ（１４．５ｇ、７６ｍｍｏｌ、１．０当量）をケトン１４（２６ｇ、７６ｍｍｏｌ、１．０当量）のトルエン（４００ｍＬ）中溶液に加えた。Ｄｅａｎ−Ｓｔａｒｋ装置を取り付け、混合物を３日間加熱還流した。混合物をＲＴに冷却した。固体Ｋ２ＣＯ３（１０ｇ）を加え、次いで飽和水性ＮａＨＣＯ３を加え、ｐＨを９〜１０に調節した。層を分離した。水層をＤＣＭで抽出し、合わせた有機層をＭｇＳＯ４で脱水した。濃縮した粗製の油をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、０〜６０％、アセトン／ヘキサン）で精製することによって、黄色の粘着性発泡体を得た。２１．５ｇ（７３．２％収率）の化合物１５を得た。
1H NMR: δH (400MHz, CD3OD): 6.80 (d, J=8.5Hz, 1H), 6.69 (d, J=2.4Hz, 1H), 6.51 (dd, J=8.3, 2.4Hz, 1H), 3.81-3.75 (m, 1H), 3.75-3.67 (m, 1H), 3.67-3.60 (m, 1H), 3.60-3.55 (m, 4H), 2.89 (d, J=18.1Hz, 2H), 2.65 (dd, J=18.8, 5.7Hz, 1H), 2.45-2.15 (m, 4H), 2.01-1.84 (m, 4H), 1.62 (dt, J=4.8, 18.8Hz, 1H), 1.32 (t, J=12.9Hz, 2H), 0.92 (d, J=9.8Hz, 1H), 0.77-0.65 (m, 1H), 0.41-0.31 (m, 2H), 0.05- -0.05 (m, 2H).
ＬＣ／ＭＳ、ｍ／ｚ＝３８５．２［Ｍ＋Ｈ］＋（計算値：３８５．５０）。
【０４２８】
塩化チオニル（６２２μＬ、８．５６ｍｍｏｌ、６．０当量）を、アルコール１５（５５０ｍｇ、１．４２７ｍｍｏｌ、１．０当量）のピリジン（２０ｍＬ）中溶液に０℃で加えた。冷却槽を除去し、混合物を１６ｈ撹拌した。ピリジンを真空下で除去し、ＤＣＭおよび水を加えた。固体Ｋ２ＣＯ３でｐＨを９〜１０に調節し、層を分離した。水層をＤＣＭで抽出し、合わせた有機層をＭｇＳＯ４で脱水した。濃縮した粗製の油をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、０〜１００％、アセトン／ヘキサン）で精製することによって、淡褐色の粘着性発泡体を得た。２５３ｍｇ（４８．３％収率）の化合物１６を得た。
1H NMR: δH (400MHz, CD3OD): 6.81 (d, J=8.3Hz, 1H), 6.57-6.51 (m, 2H), 5.42 (dd, J=4.8, 3.0Hz, 1H), 3.91-3.85 (m, 1H), 3.83-3.66 (m, 3H), 3.58 (s, 3H), 3.52 (d, J=5.7Hz, 1H), 3.00 (d, J=17.5Hz, 1H), 2.74 (dd, J=17.7, 6.1Hz, 1H), 2.55 (dd, J=12.5, 2.8Hz, 1H), 2.36-2.27 (m, 2H), 2.27-2.12 (m, 4H), 2.09-1.97 (m, 2H), 1.18-1.06 (m, 1H), 0.77-0.66 (m, 1H), 0.37 (d, J=7.7Hz, 2H), 0.05- -0.05 (m, 2H).
ＬＣ／ＭＳ、ｍ／ｚ＝３６７．２［Ｍ＋Ｈ］＋（計算値：３６７．４８）。
【０４２９】
ＰＴＳＡ（３．５３ｇ、１８．６ｍｍｏｌ、１．５当量）をケタール１６（５．０ｇ、１２．４ｍｍｏｌ、１．０当量）のアセトン（４００ｍＬ）中溶液に加え、混合物を１６ｈ加熱還流した。混合物を濃縮し、ＤＣＭを加えた。飽和水性ＮａＨＣＯ３でｐＨを９〜１０に調節し、層を分離した。水層をＤＣＭで抽出し、合わせた有機層をＭｇＳＯ４で脱水した。濃縮した粗製の油をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、０〜１００％、アセトン／ヘキサン）で精製することによって、淡褐色の粘着性発泡体を得た。２．２ｇ（５５．０％収率）の化合物１７を調製した。
1H NMR: δH (400MHz, CD3OD): 6.77 (d, J=8.5Hz, 1H), 6.71 (dd, J=10.0, 1.7Hz, 1H), 6.54 (d, J=2.6Hz, 1H), 6.47 (dd, J=8.5, 2.6Hz, 1H), 5.60 (dd, J=10.0, 2.8Hz, 1H), 3.50 (s, 3H), 3.41 (t, J=3.9Hz, 1H), 3.02 (d, J=16.0Hz, 1H), 2.86-2.79 (m, 2H), 2.61-2.54 (m, 1H), 2.49-2.33 (m, 3H), 2.19 (dd, J=12.7, 6.7Hz, 1H), 1.90-1.78 (m, 2H), 1.35-1.26 (m, 1H), 0.76-0.65 (m, 1H), 0.40-0.32 (m, 2H), 0.05- -0.57 (m, 2H).
ＬＣ／ＭＳ、ｍ／ｚ＝３２３．４［Ｍ＋Ｈ］＋（計算値：３２３．４３）。
【０４３０】
ＴＦＡ（２．６２ｍＬ、３４．０ｍｍｏｌ、５．０当量）をエノン１７のＭｅＯＨ（１００ｍＬ）中溶液に加えた。混合物を２０分間撹拌し、次いで混合物を−７８℃に冷却した。オゾン（Ｐａｃｉｆｉｃ  Ｏｚｏｎｅ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ  Ｌ２１オゾン発生器）を１０分間バブリングし、冷却槽を除去した。窒素を室温で２分間バブリングさせることによって、過剰のオゾンを除去した。１０％の水性ＮａＯＨ（１９．０５ｍＬ、４７．６ｍｍｏｌ、７当量）を加え、混合物を３０分間撹拌した。混合物を濃縮し、水を加えた。２０％ＨＣｌでｐＨを５〜６に調節し、ＤＣＭを加えた。水層をＤＣＭで抽出し、合わせた有機層をＭｇＳＯ４で脱水した。濃縮した淡褐色の粘着性発泡体をそのまま次のステップで使用した。１．１８ｇ（５０．５％収率）の化合物１８を得た。
ＬＣ／ＭＳ、ｍ／ｚ＝３４３．４［Ｍ＋Ｈ］＋（計算値：３４３．４１）。
【０４３１】
ＬＡＨ溶液（１．７５ｍＬ、３．４９ｍｍｏｌ、３当量、ＴＨＦ中２Ｎ）を、ラクトール１８（０．４ｇ、１．１７ｍｍｏｌ、１当量）のＴＨＦ（１０ｍＬ）中溶液に０℃で加えた。冷却槽を除去した、混合物を８０℃で１６ｈ撹拌した。エーテル（２０ｍＬ）を加え、混合物を湿ったＮａ２ＳＯ４でクエンチした。ＭｇＳＯ４を加え、セライトのパッドを介して濾過した。混合物を濃縮し、逆相分取ＨＰＬＣ（Ｃ１８、０〜１００％、水中０．１％ＴＦＡ／ＡＣＮ中０．１％ＴＦＡ）で精製することによって、白色の固体を得た。２７１ｍｇ（７０．２％収率）の化合物１９をそのＴＦＡ塩として調製した。
1H NMR: δH (400MHz, CD3OD): 7.16 (d, J=8.3Hz, 1H), 6.89 (d, J=2.4Hz, 1H), 6.50 (dd, J=8.5, 2.1Hz, 1H), s (4.31, 1H), 3.96-3.84 (m, 3H), 3.78 (s, 3H), 3.52-3.34 (m, 1H), 3.28-3.00 (m, 5H), 2.69 (dt, J=3.5, 13.8Hz, 1H), 2.54-2.38 (m, 2H), 2.38-2.26 (m, 1H), 2.08-1.96 (m, 1H), 1.54 (d, J=13.1Hz, 1H), 1.20-1.08 (m, 1H), 0.80 (d, J=7.2Hz, 2H), 0.60-0.44 (m, 2H).
ＬＣ／ＭＳ、ｍ／ｚ＝３３１．３［Ｍ＋Ｈ］＋（計算値：３３１．４５）。
【０４３２】
ＮａＢＨ４（１３２ｍｇ、３．４９ｍｍｏｌ、３当量）を、ラクトール１８（０．４ｇ、１．１７ｍｍｏｌ、１当量）のＴＨＦ（２０ｍＬ）中溶液に０℃で加えた。冷却槽を除去し、混合物をＲＴで１６ｈ撹拌した。混合物を水でクエンチした。１０％ＨＣｌで混合物をｐＨ５に酸性化した。有機層を分離し、水層をＤＣＭで抽出した。合わせた有機層をＭｇＳＯ４で脱水した。濃縮した粗製のヒドロキシ酸２０をそのまま次のステップで使用した。
ＬＣ／ＭＳ、ｍ／ｚ＝３４５．４［Ｍ＋Ｈ］＋（計算値：３４５．４３）。
【０４３３】
塩化チオニル（８４μＬ、１．１６ｍｍｏｌ、２当量）をヒドロキシ酸２０（２００ｍｇ、０．５７９ｍｍｏｌ、１当量）のＭｅＯＨ（１０ｍＬ）中溶液に０℃で滴加した。混合物を２ｈ加熱還流した。混合物を濃縮し、粗製のヒドロキシエステル２１をそのまま次のステップで使用した。
ＬＣ／ＭＳ、ｍ／ｚ＝３５９．４［Ｍ＋Ｈ］＋（計算値：３５９．４６）。
【０４３４】
ヒドロキシエステル２１（１９０ｍｇ、０．４８０ｍｍｏｌ、１当量）のアンモニア溶液（１０ｍＬ、ＭｅＯＨ中１Ｎ）中溶液を４０℃で１６ｈ撹拌した。混合物を濃縮し、逆相分取ＨＰＬＣ（Ｃ１８、０〜１００％、水中０．１％ＴＦＡ／ＡＣＮ中０．１％ＴＦＡ）で精製することによって、白色の固体を得た。そのＴＦＡ塩として、４１ｍｇ（３ステップで収率１０％）の化合物２２を調製した。
1H NMR: δH (400MHz, CD3OD): 7.16 (d, J=8.1Hz, 1H), 6.90-6.84 (m, 2H), s (4.24, 1H), 4.01 (dd, J=11.1, 5.4, 1H), 3.79 (s, 3H), 3.30-3.00 (m, 7H), 2.90-2.80 (m, 2H), 2.67 (d, J=14.5Hz, 2H), 1.58 (d, J=14.0Hz, 1H), 1.16-1.06 (m, 1H), 0.81-0.74 (m, 2H), 0.50-0.44 (m, 2H).
ＬＣ／ＭＳ、ｍ／ｚ＝３４４．３［Ｍ＋Ｈ］＋（計算値：３４４．４５）。
【実施例４】
【０４３５】
以下の表は、μ−およびκ−オピオイド受容体における、例示された本発明の化合物の結合および活性応答の効果についての結果を提供する。
【０４３６】
表１では、μ−およびκ−オピオイド受容体に対する本発明のある化合物の結合親和力を、上に記載の通り測定した。
【０４３７】
表２では、μ−およびκ−オピオイド受容体に対する本発明のある化合物の活性応答を機能アッセイに対して上に記載の通り測定した。
【０４３８】
【表１】
2016510336.tif 000037
2016510336.tif 000038
【０４３９】
【表２】
2016510336.tif 000039
【０４４０】
表１および２のインビトロの試験結果は、代表的な本発明の化合物がオピオイド受容体に対して全般的に結合し、これらの化合物は部分的アルゴニストからフルアゴニストとしてこれらの受容体を活性化することを示している。したがって、本発明の化合物は、１種または複数のオピオイド受容体の活性化に応答する状態、特に疼痛を治療するのに有用であることが予想される。
【０４４１】
本発明の他の実施形態は、本明細書中に開示されている本発明の明細および実施を考察することによって、当業者には明白となろう。本明細書および実施例は、例示的なものにすぎないとみなし、本発明の実際の範囲および趣旨は、以下の特許請求の範囲により示されるものとする。
【手続補正書】
【提出日】平成27年9月25日(2015.9.25)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉ’の化合物：
【化３２】
2016510336.tif 000045
（式中、
Ｒ１は、−（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキル、−（Ｃ２〜Ｃ１２）アルケニル、−（Ｃ２〜Ｃ１２）アルキニル、−（Ｃ３〜Ｃ１２）シクロアルキル、（Ｃ３〜Ｃ１２）シクロアルキル−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−、−（Ｃ３〜Ｃ１２）シクロアルケニル、（Ｃ３〜Ｃ１２）シクロアルケニル−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−、−（６から１４員の）アリール、（（６から１４員の）アリール）−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−、ジフェニル（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−、−（ＯＣＨ２ＣＨ２）ｓ−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｓ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−（Ｃ１〜Ｃ１０）アルコキシ、−Ｃ（ハロ）３、−ＣＨ（ハロ）２、−ＣＨ２（ハロ）、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ５、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｒ６）２および−（ＣＨ２）ｎ−Ｎ（Ｒ６）２からなる群から選択され、これらのうちのそれぞれは、１、２、または３つの独立して選択されるＲ９基で場合によって置換されており、
Ｒ２ａは、水素であるか、またはＯＨ、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルおよびヒドロキシ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−からなる群から選択され、
Ｒ２ｂは、
ａ）−（６から１４員の）アリールもしくは−（３から１２員の）複素環（これらのうちのそれぞれは、１、２、または３つの独立して選択されるＲ３０基で場合によって置換されている）、および
ｂ）−Ｚ−Ｇ−Ｒ１０
からなる群から選択されるか、
またはＲ２ａおよびＲ２ｂは一緒になって、＝Ｏを形成し、
Ｒ３は、
ａ）−（６から１４員の）アリールまたは−（３から１２員の）複素環（これらのうちのそれぞれは、１、２、または３つの独立して選択されるＲ３０基で場合によって置換されている）、および
ｂ）−Ｚ−Ｇ−Ｒ１０
からなる群から選択され、
各Ｚは、独立して存在しないか、または１もしくは２つの−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルで場合によって置換されている−（ＣＨ２）ｍ−であり、
各Ｇは、独立して、
ａ）結合、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキレン、および−（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニレン、
ｂ）Ｏ、−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）、および＝ＣＨ、
ｃ）ＮＲ８、＝Ｎ−Ｏ、および＝Ｎ−ＮＨ、ならびに
ｄ）Ｓ、ＳＯ、およびＳＯ２
からなる群から選択され、
各Ｒ１０は、独立して、
ａ）水素、−（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキル、−（Ｃ２〜Ｃ１２）アルケニル、−ＣＨ（＝Ｏ）、−Ｃ（＝Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）−（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニル、−Ｃ（＝Ｏ）−（６から１４員の）アリール、−Ｃ（＝Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−（６から１４員の）アリール、−（Ｃ２〜Ｃ１２）アルキニル、−（Ｃ１〜Ｃ１０）アルコキシ、−（ＯＣＨ２ＣＨ２）ｓ−Ｏ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｓ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−（Ｃ３〜Ｃ１２）シクロアルキル、（（Ｃ３〜Ｃ１２）シクロアルキル）−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−、−（Ｃ４〜Ｃ１２）シクロアルケニル、（（Ｃ４〜Ｃ１２）シクロアルケニル）−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−、−（Ｃ６〜Ｃ１４）ビシクロアルキル、（（Ｃ６〜Ｃ１４）ビシクロアルキル）−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−、−（Ｃ８〜Ｃ２０）トリシクロアルキル、（（Ｃ８〜Ｃ２０）トリシクロアルキル）−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−、−（Ｃ７〜Ｃ１４）ビシクロアルケニル、（（Ｃ７〜Ｃ１４）ビシクロアルケニル）−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−、−（Ｃ８〜Ｃ２０）トリシクロアルケニル、（（Ｃ８〜Ｃ２０）トリシクロアルケニル）−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−、−（６から１４員の）アリール、（（６から１４員の）アリール）−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−、−（７から１２員の）二環式環系、（（７から１２員の）二環式環系）−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−、−（７から１２員の）二環性アリール、（（７から１２員の）二環性アリール）−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−、−（５から１２員の）ヘテロアリール、（（５から１２員の）ヘテロアリール）−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−、−（３から１２員の）複素環、（（３から１２員の）複素環）−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−、−（７から１２員の）ビシクロ複素環、および（（７から１２員の）ビシクロ複素環）−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−、これらのうちのそれぞれは、１、２、または３つのＲ４０基で場合によって置換されている）、および
ｂ）−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ＣＮ、−ＮＲ５Ｒ６、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−ＮＲ５Ｒ６、−ＣＯＮＲ５Ｒ６、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−ＣＯＮＲ５Ｒ６、−ＣＯＯＲ７、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−ＣＯＯＲ７、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ−ＣＯＯＲ７、−Ｃ（＝Ｏ）−（ＣＨ２）ｎ−ＣＯＯＲ７、および−ＣＯ−（ＣＨ２）ｎ−ＣＯＮＲ５Ｒ６（これらのうちのそれぞれは、１、２、または３つのＲ４１基で場合によって置換されている）
からなる群から選択され、
各Ｒ４０は、独立して、ＯＨ、（＝Ｏ）、ハロ、−Ｃ（ハロ）３、−ＣＨ（ハロ）２、−ＣＨ２（ハロ）、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ハロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−、−（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニル、−（Ｃ２〜Ｃ６）アルキニル、ヒドロキシ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−、ジヒドロキシ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、（（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ）ＣＯ（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ−、フェニル、ベンジル、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−Ｒ１４、−ＣＮ、−ＳＨ、−ＯＲ１１、−ＣＯＮＲ５Ｒ６、−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）−ＣＯＮＲ５Ｒ６、−ＣＯＯＲ７、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−ＣＯＯＲ７、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ−ＣＯＯＲ７、−（ＯＣＨ２ＣＨ２）ｓ−Ｏ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｓ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル）スルホニル、（（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル）スルホニル（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−、−ＮＨ−ＳＯ２（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ＮＨ２−ＳＯ２（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−、−Ｎ（ＳＯ２（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル）２、−Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ２、−ＮＨ−ＣＯ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−ＮＨ−ＣＯ−ＮＨ２、−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−（６から１４員の）アリール、−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−（６から１４員の）アリール、−ＮＨ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−ＣＯＯＲ７、−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−ＣＯＯＲ７、−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−ＣＨ（ＮＨ２）−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−ＣＯＯＲ７、−（Ｃ３〜Ｃ１２）シクロアルキル、（（Ｃ３〜Ｃ１２）シクロアルキル）−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−、−（６から１４員の）アリール、−（６から１４員の）アリールオキシ、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ−ＣＯＮＲ５Ｒ６、−ＮＨ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−ＣＯＮＲ５Ｒ６、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−ＣＯＯＲ７、（（６から１４員の）アリール）−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−、−（５から１２員の）ヘテロアリール、（（５から１２員の）ヘテロアリール）−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−、−（３から１２員の）複素環、（（３から１２員の）複素環）−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−、−（７から１２員の）ビシクロ複素環、および（（７から１２員の）ビシクロ複素環）−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−からなる群から選択され、
各Ｒ４１は、独立して、−ＯＨ、（＝Ｏ）、ハロ、−Ｃ（ハロ）３、−ＣＨ（ハロ）２、−ＣＨ２（ハロ）、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ハロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−、−（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニル、−（Ｃ２〜Ｃ６）アルキニル、ヒドロキシ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−、ジヒドロキシ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、（（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ）ＣＯ（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ−、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−Ｒ１４、−ＣＯＮＲ５ａＲ６ａ、−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル−ＣＯＮＲ５ａＲ６ａ  ａ、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−ＣＯＯＲ７、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ−ＣＯＯＲ７、−（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｓ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル）スルホニル、（（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル）スルホニル（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−、−Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ２、フェニル、ベンジル、−（Ｃ３〜Ｃ１２）シクロアルキル、（（Ｃ３〜Ｃ１２）シクロアルキル）−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−、−（６から１４員の）アリール、−（６から１４員の）アリールオキシ、（（６から１４員の）アリール）−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−、−（５から１２員の）ヘテロアリール、（（５から１２員の）ヘテロアリール）−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−、−（３から１２員の）複素環、（（３から１２員の）複素環）−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−、−（７から１２員の）ビシクロ複素環、および（（７から１２員の）ビシクロ複素環）−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−からなる群から選択されるが、ただし、
ａ）Ｒ２ａが水素またはＯＨである場合、Ｒ２ｂおよびＲ３は、水素、−（Ｃ１〜Ｃ５２）アルキル、−（Ｃ２〜Ｃ５４）アルケニル、または−（Ｃ２〜Ｃ５４）アルキニル（これらのうちのそれぞれは非置換である）ではなく、
Ｒ２ｂが水素を形成する場合、Ｒ２ａは（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルではない、または
ｂ）Ｒ２ｂがＺ−Ｇ−Ｒ１０であり、Ｒ２ｂのＧが＝Ｎ−Ｏ、＝Ｎ−ＮＨ、もしくは＝ＣＨであり、Ｒ２ｂのＺが存在しない場合、Ｒ２ａは存在しない、または
ｃ）Ｒ３がＺ−Ｇ−Ｒ１０であり、Ｒ３のＧが＝Ｎ−Ｏ、＝Ｎ−ＮＨ、もしくは＝ＣＨである場合、Ｒ３のＺは存在しないことはできない、または
ｄ）Ｒ２ａが水素または非置換の−（Ｃ１〜Ｃ３）アルキルである場合、Ｒ３は非置換の−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−（Ｃ３〜Ｃ７）アルケニルもしくは−（Ｃ２〜Ｃ５４）アルキニルではない、または
ｅ）Ｒ４がメトキシであり、Ｒ１がメチルであり、Ｒ３がメチルである場合、Ｒ２ａおよびＲ２ｂは、一緒になって＝Ｏを形成することができない、または
ｆ）Ｒ４が水素であり、Ｒ１がメチルであり、Ｒ３がメチルである場合、
（ｉ）Ｒ２ａおよびＲ２ｂは、一緒になって、＝Ｏもしくは＝Ｎ−ＯＨを形成できない、または
（ｉｉ）ＧはＮＲ８ではない、または
ｇ）Ｒ３が非置換の−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルとして選択され、Ｒ２ａが−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルもしくはヒドロキシ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルであり、Ｒ２ｂが水素、−（Ｃ１〜Ｃ５２）アルキル、ヒドロキシル、アミノもしくはアルコキシを形成する場合、Ｒ４は−ＣＯＯＨ、−ＣＨ２ＯＨ、−ＣＯＮＨ２ではない、または
ｈ）Ｒ３がメチルもしくはエチルであり、Ｒ４が−ＯＨであり、Ｒ１が、シクロプロピル、フェニルもしくはアルケニルで場合によって置換されている−（Ｃ１〜Ｃ３）アルキルである場合、または、
（ｉ）Ｒ２ａが水素である場合、Ｒ２ｂは−（Ｃ１〜Ｃ３）アルキルではない、または
（ｉｉ）Ｒ２ａが−（Ｃ１〜Ｃ３）アルキルである場合、Ｒ２ｂは水素、−（ＣＨ２）２−Ｃ（＝Ｏ）−（ＣＨ２）２−シクロペンチルもしくは−ＣＨ３を形成せず、
Ｒ４は、
ａ）−Ｈ、−ＯＨ、ハロ、−Ｃ（ハロ）３、−ＣＨ（ハロ）２、−ＣＨ２（ハロ）、−ＣＯＯＨ、または−ＣＯＮＨ２、ならびに
ｂ）−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニル、−（Ｃ２〜Ｃ６）アルキニル、−（ＣＨ２）ｎ−Ｏ−（ＣＨ２）ｎ−ＣＨ３、および−（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ（これらのうちのそれぞれは、１、２、または３つの独立して選択されるＲ９基で場合によって置換されている）
からなる群から選択され、
Ｒ５およびＲ６は、それぞれ独立して、
ａ）水素、−ＯＨ、ハロ、−Ｃ（ハロ）３、−ＣＨ（ハロ）２、および−ＣＨ２（ハロ）、
ｂ）−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニル、−（Ｃ２〜Ｃ６）アルキニル、−（ＣＨ２）ｎ−Ｏ−（ＣＨ２）ｎ−ＣＨ３、および−（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ（これらのうちのそれぞれは、−ＯＨ、ハロ、−（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキル、−（Ｃ２〜Ｃ１２）アルケニル、−（Ｃ２〜Ｃ１２）アルキニル、−（Ｃ１〜Ｃ１０）アルコキシ、−（Ｃ３〜Ｃ１２）シクロアルキル、−ＣＨＯ、−ＣＯＯＨ、−Ｃ（ハロ）３、−ＣＨ（ハロ）２、−ＣＨ２（ハロ）、−（ＣＨ２）ｎ−Ｏ−（ＣＨ２）ｎ−ＣＨ３、フェニル、および−ＣＯＮＲ５ａＲ６ａから独立して選択される１、２、または３つの置換基で場合によって置換されている）、
ｃ）−（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキル、（（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキル）−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−、−ＣＯＯＲ７、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−ＣＯＯＲ７、−ＣＯＮＨ２、および（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−ＣＯＮＨ−、
ｄ）１、２、もしくは３つの独立して選択されるＲ３０基で場合によって置換されている−（６から１４員の）アリール
からなる群から選択されるか、または
ｅ）Ｒ５およびＲ６は、これらが結合している窒素原子と一緒になって、１、２、もしくは３つの独立して選択されるＲ３０基で場合によって置換されている（４から８員の）複素環を形成し、
Ｒ５ａおよびＲ６ａは、それぞれ独立して、
ａ）水素、−ＯＨ、ハロ、−Ｃ（ハロ）３、−ＣＨ（ハロ）２、および−ＣＨ２（ハロ）、
ｂ）−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニル、−（Ｃ２〜Ｃ６）アルキニル、−（ＣＨ２）ｎ−Ｏ−（ＣＨ２）ｎ−ＣＨ３、および−（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ（これらのうちのそれぞれは、−ＯＨ、ハロ、−（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキル、−（Ｃ２〜Ｃ１２）アルケニル、−（Ｃ２〜Ｃ１２）アルキニル、−（Ｃ１〜Ｃ１０）アルコキシ、−（Ｃ３〜Ｃ１２）シクロアルキル、−ＣＨＯ、−ＣＯＯＨ、−Ｃ（ハロ）３、−ＣＨ（ハロ）２、ＣＨ２（ハロ）、−（ＣＨ２）ｎ−Ｏ−（ＣＨ２）ｎ−ＣＨ３、およびフェニルから独立して選択される１、２、または３つの置換基で場合によって置換されている）、
ｃ）−（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキル、（（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキル）−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−、−ＣＯＯＲ７、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−ＣＯＯＲ７、−ＣＯＮＨ２、および（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−ＣＯＮＨ−、
ｄ）１、２、もしくは３つの独立して選択されるＲ３０基で場合によって置換されている−（６から１４員の）アリール
からなる群から選択されるか、または
ｅ）Ｒ５ａおよびＲ６ａは、これらが結合している窒素原子と一緒になって、１、２、もしくは３つの独立して選択されるＲ３０基で場合によって置換されている（４から８員の）複素環を形成し、
各Ｒ７は、独立して、水素、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニル、−（Ｃ２〜Ｃ６）アルキニル、−（Ｃ３〜Ｃ１２）シクロアルキル、−（Ｃ４〜Ｃ１２）シクロアルケニル、（（Ｃ３〜Ｃ１２）シクロアルキル）−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−、および（（Ｃ４〜Ｃ１２）シクロアルケニル）−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−からなる群から選択され、
各Ｒ８は、独立して、Ｈ、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニル、−（Ｃ２〜Ｃ６）アルキニル、−（Ｃ１〜Ｃ１０）アルコキシ、−（Ｃ３〜Ｃ１２）シクロアルキル、−（Ｃ３〜Ｃ１２）シクロアルケニル、（（Ｃ３〜Ｃ１２）シクロアルキル）−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−、（（Ｃ３〜Ｃ１２）シクロアルケニル）−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−、−Ｃ（＝Ｏ）（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルおよびＳＯ２（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルからなる群から選択され、
各Ｒ９は、独立して、−ＯＨ、ハロ、−（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキル、−（Ｃ２〜Ｃ１２）アルケニル、−（Ｃ２〜Ｃ１２）アルキニル、−（Ｃ１〜Ｃ１０）アルコキシ、−（Ｃ３〜Ｃ１２）シクロアルキル、−ＣＨＯ、−ＣＯＯＨ、−Ｃ（ハロ）３、−ＣＨ（ハロ）２、−ＣＨ２（ハロ）、−（ＣＨ２）ｎ−Ｏ−（ＣＨ２）ｎ−ＣＨ３、フェニル、および−ＣＯＮＲ５ａＲ６ａからなる群から選択され、
各Ｒ１１は、独立して、−Ｃ（ハロ）３、−ＣＨ（ハロ）２、−ＣＨ２（ハロ）、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニル、−（Ｃ２〜Ｃ６）アルキニル、−（ＣＨ２）ｎ−Ｏ−（ＣＨ２）ｎ−ＣＨ３、−（６から１４員の）アリール、（（６から１４員の）アリール）−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−、−（５から１２員の）ヘテロアリール、および（（５から１２員の）ヘテロアリール）−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−からなる群から選択され、これらのうちのそれぞれは、１、２、または３つの独立して選択されるＲ９基で場合によって置換されており、
各Ｒ１４は、独立して、−ＣＯＯＲ７、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−ＣＯＯＲ７、−Ｃ（＝Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−ＣＯＯＲ７、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−Ｃ（＝Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−ＣＯＯＲ７、−ＣＯＮＲ５ａＲ６ａ、および−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−ＣＯＮＲ５ａＲ６ａからなる群から選択され、
各Ｒ３０は、独立して、−ＣＯＯＲ７、−ＣＯＮＲ５ａＲ６ａ、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ＣＮ、−（３から１２員の）ヘテロアリール、（（３から１２員の）ヘテロアリール）−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−、ＮＨ２、ハロ、および（（６から１４員の）アリール）−（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ−から選択され、
ｍは、１、２、３、４、５、または６の整数であり、
ｎは、０、１、２、３、４、５、または６の整数であり、
ｓは、１、２、３、４、５、または６の整数である）
または薬学的に許容されるその塩もしくは溶媒和物。
【請求項２】
ａ）Ｒ２ａが水素またはＯＨである場合、Ｒ２ｂおよびＲ３は、Ｈ、アルキル、アルケニル、もしくはアルキニル（これらのうちのそれぞれは非置換である）ではなく、
Ｒ２ｂが水素を形成する場合、Ｒ２ａは（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルではない、または
ｂ）Ｒ２ａが水素もしくは非置換の（Ｃ１〜Ｃ３）アルキルである場合、Ｒ３は、非置換のアルキル、アルケニルもしくはアルキニルではない、または
ｃ）Ｒ３が非置換の（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルとして選択され、Ｒ２ａが（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルもしくはヒドロキシ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルであり、Ｒ２ｂが水素、アルキル、ヒドロキシル、アミノもしくはアルコキシを形成する場合、Ｒ４は−ＣＯＯＨ、ＣＨ２ＯＨ、ＣＯＮＨ２ではないことを条件とする、請求項１に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩もしくは溶媒和物。
【請求項３】
Ｒ１が、−（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキル、−（Ｃ２〜Ｃ１２）アルケニル、−（Ｃ２〜Ｃ１２）アルキニル、−（Ｃ３〜Ｃ１２）シクロアルキル、（Ｃ３〜Ｃ１２）シクロアルキル−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−、−（Ｃ３〜Ｃ１２）シクロアルケニル、（Ｃ３〜Ｃ１２）シクロアルケニル−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−、−（６から１４員の）アリール、（（６から１４員の）アリール）−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−、ジフェニル（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−、−（ＯＣＨ２ＣＨ２）ｓ−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｓ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−（Ｃ１〜Ｃ１０）アルコキシ、−Ｃ（ハロ）３、−ＣＨ（ハロ）２、−ＣＨ２（ハロ）、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｒ６）２および−（ＣＨ２）ｎ−Ｎ（Ｒ６）２からなる群から選択され、これらのうちのそれぞれが、１、２、または３つの独立して選択されるＲ９基で場合によって置換されている、請求項１または２に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩もしくは溶媒和物。
【請求項４】
Ｒ１がシクロプロピルメチルである、請求項１または２に記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ４がＯＨである、請求項１から４のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項６】
Ｒ４が−（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシである、請求項１から４のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項７】
Ｒ４がメトキシである、請求項１から４および６のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項８】
Ｒ４がエトキシである、請求項１から４および６のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項９】
Ｒ２ａが水素である、請求項１から８のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１０】
Ｒ２ａがＯＨである、請求項１から９のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１１】
Ｒ３が−（６から１４員の）アリールまたは−（３から１２員の）複素環であり、これらのうちのそれぞれが、１、２、または３つの独立して選択されるＲ３０基で場合によって置換されている、請求項１から１０のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１２】
Ｒ２ｂが−Ｚ−Ｇ−Ｒ１０であり、ここで、Ｚは存在せず、Ｇは＝ＣＨであり、Ｒ１０は−ＣＯＯＲ７または−ＣＯＮＲ５Ｒ６である、請求項１から１１のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１３】
Ｒ２ｂが−Ｚ−Ｇ−Ｒ１０であり、ここで、Ｚは−（ＣＨ２）ｍであり、ｍは１または２であり、Ｇは−Ｏ−であり、Ｒ１０は−水素または−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルである、請求項１から１０のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１４】
Ｒ２ｂがＣＨ２−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、＝Ｃ−ＣＯＯＨまたは−ＣＨ２ＯＨである、請求項１から１０のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１５】
Ｒ３が−Ｚ−Ｇ−Ｒ１０であり、ここで、Ｚ−Ｇは−（ＣＨ２）ｓを形成し、Ｒ１０は−ＣＯＯＲ７または−ＣＯＮＲ５Ｒ６、−ＮＨ２、またはＮ（Ｈ）（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルである、請求項１から１４のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１６】
Ｒ３が−Ｚ−Ｇ−Ｒ１０であり、ここで、Ｚ−Ｇ−Ｒ１０は−（ＣＨ２）ｓ−ＯＨを形成する、請求項１から１４のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１７】
Ｒ３が−Ｚ−Ｇ−Ｒ１０であり、ここで、Ｚ−Ｇ−Ｒ１０は−（ＣＨ２）３−ＣＯＯＨ、−（ＣＨ２）３−ＣＯＮＨ２、−（ＣＨ２）ＣＯＮＨ２、または−ＣＨ２ＯＨを形成する、請求項１から１４のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１８】
４−（（２Ｒ，６Ｒ，１１Ｒ）−１１−（カルボキシメチル）−３−（シクロプロピルメチル）−８−ヒドロキシ−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ−２，６−メタノベンゾ［ｄ］アゾシン−６−イル）ブタン酸；
（Ｚ）−２−（（２Ｒ，６Ｓ）−６−（４−アミノ−４−オキソブチル）−３−（シクロプロピルメチル）−８−ヒドロキシ−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ−２，６−メタノベンゾ［ｄ］アゾシン−１１−イリデン）酢酸；
（Ｚ）−２−（（２Ｒ，６Ｓ）−３−（シクロプロピルメチル）−６−（４−（ジメチルアミノ）−４−オキソブチル）−８−ヒドロキシ−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ−２，６−メタノベンゾ［ｄ］アゾシン−１１−イリデン）酢酸；
４−（（２Ｒ，６Ｓ，Ｚ）−１１−（カルボキシメチレン）−３−（シクロプロピルメチル）−８−ヒドロキシ−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ−２，６−メタノベンゾ［ｄ］アゾシン−６−イル）ブタン酸；
２−（（２Ｒ，６Ｓ，１１Ｒ）−３−（シクロプロピルメチル）−１１−（ヒドロキシメチル）−８−メトキシ−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ−２，６−メタノベンゾ［ｄ］アゾシン−６−イル）エタノール；
２−（（２Ｒ，６Ｓ，１１Ｒ）−３−（シクロプロピルメチル）−１１−（ヒドロキシメチル）−８−メトキシ−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ−２，６−メタノベンゾ［ｄ］アゾシン−６−イル）アセトアミド；
ならびに薬学的に許容されるその塩および溶媒和物からなる群から選択される化合物。
【請求項１９】
請求項１から１８のいずれか一項に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩もしくは溶媒和物の有効量と、薬学的に許容される担体または添加剤とを含む、医薬組成物。
【請求項２０】
細胞におけるオピオイド受容体機能をインビトロで調節するための方法であって、オピオイド受容体を発現することが可能な細胞を、請求項１から１８のいずれか一項に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩もしくは溶媒和物の有効量と接触させることを含む、インビトロでの方法。
【請求項２１】
状態を治療または予防するために有用な薬物の製造における、請求項１から１８のいずれか一項に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩もしくは溶媒和物の使用。
【請求項２２】
前記状態が疼痛である、請求項２１に記載の使用。
【請求項２３】
前記状態が便秘である、請求項２１に記載の使用。
【国際調査報告】
2016510336.tif 000046
2016510336.tif 000047
2016510336.tif 000048
2016510336.tif 000049