(57)【要約】  薬物および生体作用特性を有する化合物、その医薬粗製物および使用方法を記載する。特に、式Ｉ、II、IIIおよびIVの化合物：式Ｉ2016509062.tif 000146の化合物；式II2016509062.tif 000147の化合物；式III2016509062.tif 000148の化合物；および式IVの化合物2016509062.tif 000149により表される、独特な抗ウイルス活性を有するアルキルおよびアルケニルＣ−３修飾ベツリン酸誘導体が、ＨＩＶ成熟阻害剤として提供される。これらの化合物は、ＨＩＶおよびＡＩＤＳの処置に有用である。
2016509062.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
次のものからなる群から選択される、その薬学的に許容される塩を含む、化合物
式Ｉ
【化１】
2016509062.tif 000129
の化合物；
式II
【化２】
2016509062.tif 000130
の化合物；
式III
【化３】
2016509062.tif 000131
の化合物；および
式IV
【化４】
2016509062.tif 000132
の化合物；
〔式中、Ｒ１はイソプロペニルまたはイソプロピルであり；
ＪおよびＥは独立して−Ｈまたは−ＣＨ３であり、二重結合が存在するならばＥは存在せず；
Ｘは−Ｃ０−１０アルキル、−Ｃ２−１０アルケニル、−Ｃ４−１０アルカジエニル、
【化５】
2016509062.tif 000133
からなる群から選択され；
ここで、ＧはＣ３−９シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、縮合二環ならびに
【化６】
2016509062.tif 000134
からなる群から選択され；
ここで、ＸはさらにＡで置換されていてよく、Ａは−ハロ、−ＯＲ２、−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ１−６アルキル置換アルキル、−Ｃ３−９シクロアルキル、−Ｃ１−６アルキル−Ｑ０、−ＮＲ２Ｒ２、−ＮＨＣＯＯＲ３、−ＣＯＯＲ２および−ＣＯＮＲ２Ｒ２からなる群から選択される少なくとも１個のメンバーであり；
ＱおよびＱ０は−ハロ、−ＯＲ２、−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ１−６アルキル置換アルキル、−Ｃ３−９シクロアルキル、−ＮＲ２Ｒ２、−ＮＨＣＯＯＲ３、−ＣＯＯＲ２および−ＣＯＮＲ２Ｒ２からなる群から選択され；
Ｒ２は−Ｈ、−Ｃ１−６アルキル、−アルキル置換Ｃ１−６アルキルまたは−アリール置換Ｃ１−６アルキルであり；
Ｙは−ＣＯＯＲ２、−Ｃ(Ｏ)ＮＲ２ＳＯ２Ｒ３、−Ｃ(Ｏ)ＮＨＳＯ２ＮＲ２Ｒ２、−ＮＲ２ＳＯ２Ｒ３、−ＳＯ２ＮＲ２Ｒ２、−ＳＯ２ＮＲ２Ｃ(Ｏ)Ｒ３、−テトラゾール、−Ｃ(Ｏ)ＮＨＣＮおよび−Ｃ(Ｏ)ＮＨＯＲ２からなる群から選択され、
Ｗは存在しないか−ＣＨ２または−ＣＯであり；
Ｒ３は−Ｃ１−６アルキル、−アルキル置換−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ３−６シクロアルキルまたはＣ１−６アルキル−Ｃ３−６シクロアルキルであり；
Ｒ４は−Ｈ、−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ１−６アルキル−Ｃ(ＯＲ３)２−Ｃ３−６シクロアルキル、−Ｃ１−６置換アルキル、−Ｃ１−６アルキル−Ｃ３−６シクロアルキル、−Ｃ１−６アルキル−Ｑ１、−Ｃ１−６アルキル−Ｃ３−６シクロアルキル−Ｑ１、アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、−ＣＯＲ６、−ＣＯＣＯＲ６、−ＳＯ２Ｒ７、−ＳＯ２ＮＲ２Ｒ２、
【化７】
2016509062.tif 000135
からなる群から選択され、
ただし、ＷがＣＯであるときＲ４またはＲ５は−ＣＯＲ６または−ＣＯＣＯＲ６であってはならず；
ここで、Ｑ１はヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ハロゲン、−ＣＦ３、−ＯＲ２、−ＣＯＯＲ２、−ＮＲ８Ｒ９、−ＣＯＮＲ１０Ｒ１１および−ＳＯ２Ｒ７からなる群から選択され；
Ｒ５は−Ｈ、−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ３−６シクロアルキル、−Ｃ１−６アルキル置換アルキル、−Ｃ１−６アルキル−ＮＲ８Ｒ９、−ＣＯＲ１０、−ＣＯＲ６、−ＣＯＣＯＲ６、−ＳＯ２Ｒ７および−ＳＯ２ＮＲ２Ｒ２からなる群から選択され；
ただし、Ｒ４またはＲ５の一方のみが−ＣＯＲ６、−ＣＯＣＯＲ６、−ＳＯ２Ｒ７および−ＳＯ２ＮＲ２Ｒ２からなる群から選択でき；
またはＷが存在しないかＣＨ２であるならば、Ｒ４およびＲ５は隣接するＮと一体となって
【化８】
2016509062.tif 000136
を形成してよく；
Ｒ６は−Ｈ、−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ１−６アルキル置換アルキル、−Ｃ３−６シクロアルキル、−Ｃ３−６置換シクロアルキル−Ｑ２、−Ｃ１−６アルキル−Ｑ２、−Ｃ１−６アルキル置換アルキル−Ｑ２,−Ｃ３−６シクロアルキル−Ｑ２、アリール−Ｑ２、−ＮＲ１３Ｒ１４および−ＯＲ１５からなる群から選択され；
ここで、Ｑ２はアリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、−ＯＲ２、−ＣＯＯＲ２、−ＮＲ８Ｒ９、ＳＯ２Ｒ７、−ＣＯＮＨＳＯ２Ｒ３および−ＣＯＮＨＳＯ２ＮＲ２Ｒ２からなる群から選択され；
Ｒ７は−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ１−６置換アルキル、−Ｃ３−６シクロアルキル、アリールおよびヘテロアリールからなる群から選択され；
Ｒ８およびＲ９は独立して−Ｈ、−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ１−６置換アルキル、アリール、ヘテロアリール、置換アリール、置換ヘテロアリール、−Ｃ１−６アルキル−Ｑ２および−ＣＯＯＲ３からなる群から選択され、
Ｒ８およびＲ９はまた独立して
【化９】
2016509062.tif 000137
からなる群から選択でき、
またはＲ８およびＲ９は隣接するＮと一体となって、
【化１０】
2016509062.tif 000138
からなる群から選択される環を形成し、
ただし、Ｒ８またはＲ９の一方のみが−ＣＯＯＲ３であってよく；
Ｒ１０およびＲ１１は独立して−Ｈ、−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ１−６置換アルキルおよび−Ｃ３−６シクロアルキルからなる群から選択され、
またはＲ１０およびＲ１１は隣接するＮと一体となって
【化１１】
2016509062.tif 000139
のような環を形成し；
Ｒ１２は−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ１−６アルキル−ＯＨ；−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ１−６置換アルキル、−Ｃ３−６シクロアルキル、−ＣＯＲ７、−ＣＯＯＮＲ２２Ｒ２３、−ＳＯＲ７および−ＳＯＮＲ２４Ｒ２５からなる群から選択され；
Ｒ１３およびＲ１４は独立して−Ｈ、−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ３−６シクロアルキル、−Ｃ１−６置換アルキル、−Ｃ１−６アルキル−Ｑ３、−Ｃ１−６アルキル−Ｃ３−６シクロアルキル−Ｑ３、Ｃ１−６置換アルキル−Ｑ３および
【化１２】
2016509062.tif 000140
からなる群から選択され、
またはＲ１３およびＲ１４は隣接するＮと一体となって、
【化１３】
2016509062.tif 000141
からなる群から選択される環を形成し；
Ｑ３はヘテロアリール、置換ヘテロアリール、−ＮＲ２０Ｒ２１、−ＣＯＮＲ２Ｒ２、−ＣＯＯＲ２、−ＯＲ２および−ＳＯ２Ｒ３からなる群から選択され；
Ｒ１５は−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ３−６シクロアルキル、−Ｃ１−６置換アルキル、−Ｃ１−６アルキル−Ｑ３、−Ｃ１−６アルキル−Ｃ３−６シクロアルキル−Ｑ３および−Ｃ１−６置換アルキル−Ｑ３からなる群から選択され；
Ｒ１６は−Ｈ、−Ｃ１−６アルキル、−ＮＲ２Ｒ２および−ＣＯＯＲ３からなる群から選択され；
Ｒ１７は−Ｈ、−Ｃ１−６アルキル、−ＣＯＯＲ３およびアリールからなる群から選択され；
Ｒ１８は−ＣＯＯＲ２および−Ｃ１−６アルキル−ＣＯＯＲ２からなる群から選択され；
Ｒ１９は−Ｈ、−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ１−６アルキル−Ｑ４、−ＣＯＲ３、−ＣＯＯＲ３からなる群から選択され、
ここで、Ｑ４は−ＮＲ２Ｒ２および−ＯＲ２からなる群から選択され；
Ｒ２０およびＲ２１は独立して−Ｈ、−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ１−６置換アルキル、−Ｃ１−６置換アルキル−ＯＲ２および−ＣＯＲ３からなる群から選択され、
またはＲ２０およびＲ２１は隣接するＮと一体となって
【化１４】
2016509062.tif 000142
からなる群から選択される環を形成し、
ただし、Ｒ２０またはＲ２１の一方のみが−ＣＯＲ３であってよく；
Ｒ２２およびＲ２３は独立してＨ、−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ１−６置換アルキルおよび−Ｃ１−６シクロアルキルからなる群から選択され、
またはＲ２２およびＲ２３は隣接するＮと一体となって
【化１５】
2016509062.tif 000143
からなる群から選択される環を形成し；
Ｒ２４およびＲ２５は独立してＨ、−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ１−６置換アルキル、−Ｃ１−６アルキル−Ｑ５、−Ｃ１−６シクロアルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリールおよび置換ヘテロアリールからなる群から選択され；
Ｑ５はハロゲンおよびＳＯ２Ｒ３からなる群から選択される。〕。
【請求項２】
Ｙが−ＣＯＯＲ２である、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ｙが−ＣＯＯＨである、請求項２に記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ１がイソプロペニルである、請求項１に記載の化合物。
【請求項５】
Ｗが存在しない、請求項４に記載の化合物。
【請求項６】
次のものからなる群から選択される、その薬学的に許容される塩を含む、化合物
【化１６】
2016509062.tif 000144
【化１７】
2016509062.tif 000145
【請求項７】
請求項１に記載の化合物の１種以上の抗ウイルス有効量を、１種以上の薬学的に許容される担体、添加物または希釈剤と共に含む、医薬組成物。
【請求項８】
ＨＩＶによる感染の処置に有用であり、さらに抗ウイルス有効量の(ａ)ＡＩＤＳ抗ウイルス剤；(ｂ)抗感染剤；(ｃ)免疫調節剤；および(ｄ)さらなるＨＩＶ進入阻害剤からなる群から選択されるＡＩＤＳ処置剤を含む、請求項７に記載の医薬組成物。
【請求項９】
哺乳動物に抗ウイルス有効量の請求項１の化合物および１種以上の薬学的に許容される担体、添加物または希釈剤を投与することを含む、ＨＩＶウイルスに感染した哺乳動物の処置方法。
【請求項１０】
抗ウイルス有効量の請求項６に記載する化合物の１種以上を、１種以上の薬学的に許容される担体、添加物または希釈剤と共に含む、医薬組成物。
【請求項１１】
ＨＩＶによる感染の処置に有用であり、さらに抗ウイルス有効量の(ａ)ＡＩＤＳ抗ウイルス剤；(ｂ)抗感染剤；(ｃ)免疫調節剤；および(ｄ)さらなるＨＩＶ進入阻害剤からなる群から選択されるＡＩＤＳ処置剤を含む、請求項１０に記載の医薬組成物。
【請求項１２】
哺乳動物に抗ウイルス有効量の請求項６に記載の化合物および１種以上の薬学的に許容される担体、添加物または希釈剤を投与することを含む、ＨＩＶウイルスに感染した哺乳動物の処置方法。
【請求項１３】
式Ｉの化合物である、請求項１に記載の化合物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願の相互参照
本出願は、２０１３年２月２５日出願の米国仮特許出願番号６１／７６８,６３０に基づく優先権を主張し、これを引用により本明細書に包含させる。
【０００２】
発明の分野
本発明は、ＨＩＶに対して有用な新規化合物、より具体的に、ＨＩＶ成熟阻害剤として有用なベツリン酸由来化合物および他の構造的に関係する化合物および同化合物を含む医薬組成物ならびにその製造方法に関する。
【背景技術】
【０００３】
発明の背景
ＨＩＶ−１(ヒト免疫不全ウイルス−１)感染は重要な医学的問題のままであり、２０１０年末には、世界で４５００〜５０００万人が感染していたと推定される。ＨＩＶおよびＡＩＤＳ(後天性免疫不全症候群)の症例数は急激に増加している。２００５年には約５００万人の新規感染が報告され、３１０万人がＡＩＤＳにより死亡した。ＨＩＶの処置のために現在利用可能な薬物はヌクレオシド逆転写酵素(ＲＴ)阻害剤および承認された次の単剤の組み合わせを含む。ジドブジン(またはＡＺＴまたはレトロビル(登録商標))、ジダノシン(またはヴァイデックス(登録商標))、スタブジン(またはゼリット(登録商標))、ラミブジン(または３ＴＣまたはエピビル(登録商標))、ザルシタビン(またはＤＤＣまたはハイビッド(登録商標))、アバカビルコハク酸塩(またはザイアジェン(登録商標))、テノホビルジソプロキシルフマル酸塩(またはビリアード(登録商標))、エムトリシタビン(またはFTC-EMTRIVA(登録商標))、コンビビル(登録商標)(３ＴＣとＡＺＴを含む)、トリジビル(登録商標)(アバカビル、ラミブジンおよびジドブジンを含む)、エプジコム(登録商標)(アバカビルおよびラミブジンを含む)、ツルバダ(登録商標)(ビリアード(登録商標)およびエムトリバ(登録商標)を含む)；非ヌクレオシド逆転写酵素阻害剤：ネビラピン(またはビラミューン(登録商標))、デラビルジン(またはレスクリプター(登録商標))およびエファビレンツ(またはサスティバ(登録商標))、アトリプラ(登録商標)(ツルバダ(登録商標)＋サスティバ(登録商標))、およびエトラビリンおよびペプチド模倣プロテアーゼ阻害剤またはその承認製剤：サキナビル、インジナビル、リトナビル、ネルフィナビル、アンプレナビル、ロピナビル、カレトラ(登録商標)(ロピナビルおよびリトナビル)、ダルナビル、アタザナビル(レイアタッツ(登録商標))およびチプラナビル(アプティバス(登録商標))およびコビシスタットおよびラルテグラビル(アイセントレス(登録商標))のようなインテグラーゼ阻害剤およびエンフュービルタイド(Ｔ−２０)(フゼオン(登録商標))およびマラビロク(シーエルセントリ(登録商標))のような進入阻害剤。
【０００４】
これらの薬物の各々は、単独で使用したとき、ウイルスの複製を一過性にのみ抑制できる。しかしながら、組み合わせで使用したとき、これらの薬物はウイルス血症および疾患進行に顕著な効果を有する。事実、組み合わせ治療の適用が広まった結果として、ＡＩＤＳ患者の死亡率の有意な低下が最近報告されている。しかしながら、これらの素晴らしい結果にもかかわらず、患者の３０〜５０％は最終的に組み合わせ薬物治療で成功していない。不十分な薬効、服用指示違反、組織への浸透不良および細胞タイプによる薬物特異的制限(例えば、大部分のヌクレオシドアナログは静止期細胞でリン酸化され得ない)が、感受性ウイルスの不完全な抑制の原因であり得る。さらに、ＨＩＶ−１の高複製率および急速複製回転が頻繁な変異の取り込みと組み合わさって、薬物が最適濃度に達していないとき、薬物耐性変異体の出現と処置の不成功に至る。それゆえに、異なる耐性パターンおよび好ましい薬物動態と安全性特性を示す新規抗ＨＩＶ剤が、さらなる処置選択肢を提供するために必要とされている。改善されたＨＩＶ融合阻害剤およびＨＩＶ進入共受容体アンタゴニストが、多くの研究者らがさらに研究している抗ＨＩＶ剤の新規クラスの二つの例である。
【０００５】
ＨＩＶ付着阻害剤は、ＨＩＶ表面糖タンパク質ｇｐ１２０と結合し、表面タンパク質ｇｐ１２０と宿主細胞受容体ＣＤ４の間の相互作用を妨害する、抗ウイルス化合物のさらなるサブクラスである。それゆえに、これらはＨＩＶがヒトＴ細胞のＣＤ４に付着することを妨げ、ＨＩＶ生活環の第一期でＨＩＶ複製を阻止する。ＨＩＶ付着阻害剤の特性は、抗ウイルス剤としての有用性および有効性が最大である化合物を得る努力において改善されている。特に、ＵＳ７,３５４,９２４およびＵＳ７,７４５,６２５はＨＩＶ付着阻害剤の例である。
【０００６】
他に登場したＨＩＶ処置のための化合物群はＨＩＶ成熟阻害剤と呼ばれる。成熟は、ＨＩＶ複製またはＨＩＶ生活環の１０またはそれ以上の段階の最終過程であり、ここで、ＨＩＶはｇａｇタンパク質でのＨＩＶプロテアーゼ介在開裂事象のいくつかの結果として感染性となり、これは最終的にカプシド(ＣＡ)タンパク質の放出に至る。成熟阻害剤は、ＨＩＶカプシドが適切に組み立てられ、成熟することを妨げ、保護的外皮の形成を妨げ、またはヒト細胞から排出されることを阻止する。その結果、非感染性ウイルスが産生され、ＨＩＶ感染のその後のサイクルが阻止される。
【０００７】
ベツリン酸のある種の誘導体が、ＨＩＶ成熟阻害剤として強力な抗ＨＩＶ活性を示すことが現在示されている。例えば、ＵＳ７,３６５,２２１は、モノアシル化ベツリンおよびジヒドロベツリン誘導体および抗ＨＩＶ剤としてのそれらの使用を開示する。引用文献‘２２１に論じられているように、ベツリン酸(１)の、３’,３’−ジメチルグルタリルおよび３’,３’−ジメチルスクシニル基のようなある種の置換アシル基でのエステル化は、活性が増強された誘導体を生じる(Kashiwada, Y., et al., J. Med. Chem. 39:1016-1017 (1996))。強力な抗ＨＩＶ剤であるアシル化ベツリン酸およびジヒドロベツリン酸誘導体は米国特許番号５,６７９,８２８にも記載されている。ベツリンの３炭素におけるヒドロキシルのコハク酸でのエステル化も、ＨＩＶ−１活性の阻害が可能な化合物を生じる(Pokrovskii, A. G., et al., “Synthesis of derivatives of plant triterpenes and study of their antiviral and immunostimulating activity,” Khimiya y Interesakh Ustoichivogo Razvitiya, Vol. 9, No. 3, pp. 485-491 (2001) (English abstract))。
【０００８】
ベツリン酸由来化合物のＨＩＶ感染処置への使用についての他の参照はＵＳ２００５／０２３９７４８およびＵＳ２００８／０２０７５７３、ならびにＷＯ２００６／０５３２５５、ＷＯ２００９／１００５３２およびＷＯ２０１１／００７２３０を含む。
【０００９】
開発中のＨＩＶ成熟化合物の一つは、化学式Ｃ３６Ｈ５６Ｏ６およびＩＵＰＡＣ名３β−(３−カルボキシ−３−メチル−ブタノイルオキシ)ルプ−２０(２９)−エン−２８−酸を有するベビリマットまたはＰＡ−４５７として同定されている。
【００１０】
Bristol-Myers Squibbにより出願された２０１１年６月２日出願の“ＨＩＶ成熟阻害剤としての修飾Ｃ−３ベツリン酸誘導体”なる名称のＵＳＳＮ１３／１５１,７０６(現在ＵＳ２０１２−０１４２７０７)および２０１１年６月２日出願の“ＨＩＶ成熟阻害剤としての修飾Ｃ−３ベツリン酸誘導体のＣ−２８アミド類”なる名称のＵＳＳＮ１３／１５１,７２２(現在ＵＳ２０１２−０１４２６５３)もここに引用する。２０１２年１月２７日出願の“ＨＩＶ成熟阻害剤としてのＣ−３修飾ベツリン酸誘導体のＣ−２８アミン類”なる名称のＵＳＳＮ１３／３５９,６８０(現在ＵＳ２０１３−００２９９５４)もここに引用する。さらに、２０１２年１月２７日出願の“ＨＩＶ成熟阻害活性を有するＣ−１７およびＣ−３修飾トリテルペノイド類”なる名称のＵＳＳＮ１３／３５９,７２７(現在ＵＳ２０１３−００３５３１８)および２０１２年５月７日出願の“ＨＩＶ成熟阻害活性を有するトリテルペノイド類のＣ−１７二環式アミン類”なる名称のＵＳＳＮ６１／６４３４８３および２０１３年３月１３日出願の“ＨＩＶ成熟阻害活性を有するＣ−１９修飾トリテルペノイド類”なる名称のＵＳＳＮ１３／７９９,４７９(現在ＵＳ２０１３−０２９６５５４)もここに引用する。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１１】
現在当分野で必要とされているのは、ＨＩＶ成熟阻害剤として有用である新規化合物ならびにこれらの化合物を含む新規医薬組成物である。
【課題を解決するための手段】
【００１２】
発明の概要
本発明は、その薬学的に許容される塩を含む下記式Ｉ、II、IIIおよびIVの化合物、その医薬製剤およびＨＩＶのようなウイルスに感染しているまたは感染し得る患者へのその使用を提供する。式ＩおよびIIの化合物は、抗ウイルス剤として、特にＨＩＶの阻害剤として有効である。これらは、ＨＩＶおよびＡＩＤＳの処置に有用である。
【００１３】
本発明の一つの態様は、次の式Ｉ、II、IIIおよびIVで表される化合物群から選択される、その薬学的に許容される塩を含む化合物に関する。
式Ｉ
【化１】
2016509062.tif 000003
の化合物；
式II
【化２】
2016509062.tif 000004
の化合物；
式III
2016509062.tif 000005
の化合物；および
式IV
【化３】
2016509062.tif 000006
の化合物；
【００１４】
〔式中、
Ｒ１はイソプロペニルまたはイソプロピルであり；
ＪおよびＥは独立して−Ｈまたは−ＣＨ３であり、二重結合が存在するならばＥは存在せず；
Ｘは−Ｃ０−１０アルキル、−Ｃ２−１０アルケニル、−Ｃ４−１０アルカジエニル、
【化４】
2016509062.tif 000007
からなる群から選択され；
ここで、ＧはＣ３−９シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、縮合二環ならびに
【化５】
2016509062.tif 000008
からなる群から選択され；
ここで、ＸはさらにＡで置換されていてよく、Ａは−ハロ、−ＯＲ２、−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ１−６アルキル置換アルキル、−Ｃ３−９シクロアルキル、−Ｃ１−６アルキル−Ｑ０、−ＮＲ２Ｒ２、−ＮＨＣＯＯＲ３、−ＣＯＯＲ２および−ＣＯＮＲ２Ｒ２からなる群から選択される少なくとも１個のメンバーであり；
ＱおよびＱ０は−ハロ、−ＯＲ２、−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ１−６アルキル置換アルキル、−Ｃ３−９シクロアルキル、−ＮＲ２Ｒ２、−ＮＨＣＯＯＲ３、−ＣＯＯＲ２および−ＣＯＮＲ２Ｒ２からなる群から選択され；
Ｒ２は−Ｈ、−Ｃ１−６アルキル、−アルキル置換Ｃ１−６アルキルまたは−アリール置換Ｃ１−６アルキルであり；
Ｙは−ＣＯＯＲ２、−Ｃ(Ｏ)ＮＲ２ＳＯ２Ｒ３、−Ｃ(Ｏ)ＮＨＳＯ２ＮＲ２Ｒ２、−ＮＲ２ＳＯ２Ｒ３、−ＳＯ２ＮＲ２Ｒ２、−ＳＯ２ＮＲ２Ｃ(Ｏ)Ｒ３、−テトラゾール、−Ｃ(Ｏ)ＮＨＣＮおよび−Ｃ(Ｏ)ＮＨＯＲ２からなる群から選択され；
Ｗは存在しないか−ＣＨ２または−ＣＯであり；
【００１５】
Ｒ３は−Ｃ１−６アルキル、−アルキル置換−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ３−６シクロアルキルまたはＣ１−６アルキル−Ｃ３−６シクロアルキルであり；
Ｒ４は−Ｈ、−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ１−６アルキル−Ｃ(ＯＲ３)２−Ｃ３−６シクロアルキル、−Ｃ１−６置換アルキル、−Ｃ１−６アルキル−Ｃ３−６シクロアルキル、−Ｃ１−６アルキル−Ｑ１、−Ｃ１−６アルキル−Ｃ３−６シクロアルキル−Ｑ１、アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、−ＣＯＲ６、−ＣＯＣＯＲ６、−ＳＯ２Ｒ７、−ＳＯ２ＮＲ２Ｒ２、
【化６】
2016509062.tif 000009
からなる群から選択され、
ただし、ＷがＣＯであるときＲ４またはＲ５は−ＣＯＲ６または−ＣＯＣＯＲ６であってはならず；
ここで、Ｑ１はヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ハロゲン、−ＣＦ３、−ＯＲ２、−ＣＯＯＲ２、−ＮＲ８Ｒ９、−ＣＯＮＲ１０Ｒ１１および−ＳＯ２Ｒ７からなる群から選択され；
Ｒ５は−Ｈ、−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ３−６シクロアルキル、−Ｃ１−６アルキル置換アルキル、−Ｃ１−６アルキル−ＮＲ８Ｒ９、−ＣＯＲ１０、−ＣＯＲ６、−ＣＯＣＯＲ６、−ＳＯ２Ｒ７および−ＳＯ２ＮＲ２Ｒ２からなる群から選択され；
ただし、Ｒ４またはＲ５の一方のみが−ＣＯＲ６、−ＣＯＣＯＲ６、−ＳＯ２Ｒ７および−ＳＯ２ＮＲ２Ｒ２からなる群から選択でき；
またはＷが存在しないかＣＨ２であるならば、Ｒ４およびＲ５は隣接するＮと一体となって
【化７】
2016509062.tif 000010
を形成してよく；
Ｒ６は−Ｈ、−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ１−６アルキル置換アルキル、−Ｃ３−６シクロアルキル、−Ｃ３−６置換シクロアルキル−Ｑ２、−Ｃ１−６アルキル−Ｑ２、−Ｃ１−６アルキル置換アルキル−Ｑ２,−Ｃ３−６シクロアルキル−Ｑ２、アリール−Ｑ２、−ＮＲ１３Ｒ１４および−ＯＲ１５からなる群から選択され；
ここで、Ｑ２はアリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、−ＯＲ２、−ＣＯＯＲ２、−ＮＲ８Ｒ９、ＳＯ２Ｒ７、−ＣＯＮＨＳＯ２Ｒ３および−ＣＯＮＨＳＯ２ＮＲ２Ｒ２からなる群から選択され；
Ｒ７は−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ１−６置換アルキル、−Ｃ３−６シクロアルキル、アリールおよびヘテロアリールからなる群から選択され；
Ｒ８およびＲ９は独立して−Ｈ、−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ１−６置換アルキル、アリール、ヘテロアリール、置換アリール、置換ヘテロアリール、−Ｃ１−６アルキル−Ｑ２および−ＣＯＯＲ３からなる群から選択され、
【００１６】
Ｒ８およびＲ９はまた独立して
【化８】
2016509062.tif 000011
からなる群から選択でき、
またはＲ８およびＲ９は隣接するＮと一体となって、
【化９】
2016509062.tif 000012
からなる群から選択される環を形成し、
ただし、Ｒ８またはＲ９の一方のみが−ＣＯＯＲ３であってよく；
Ｒ１０およびＲ１１は独立して−Ｈ、−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ１−６置換アルキルおよび−Ｃ３−６シクロアルキルからなる群から選択され、
またはＲ１０およびＲ１１は隣接するＮと一体となって
【化１０】
2016509062.tif 000013
のような環を形成し；
Ｒ１２は−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ１−６アルキル−ＯＨ；−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ１−６置換アルキル、−Ｃ３−６シクロアルキル、−ＣＯＲ７、−ＣＯＯＮＲ２２Ｒ２３、−ＳＯＲ７および−ＳＯＮＲ２４Ｒ２５からなる群から選択され；
【００１７】
Ｒ１３およびＲ１４は独立して−Ｈ、−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ３−６シクロアルキル、−Ｃ１−６置換アルキル、−Ｃ１−６アルキル−Ｑ３、−Ｃ１−６アルキル−Ｃ３−６シクロアルキル−Ｑ３、Ｃ１−６置換アルキル−Ｑ３および
【化１１】
2016509062.tif 000014
からなる群から選択され、
またはＲ１３およびＲ１４は隣接するＮと一体となって、
【化１２】
2016509062.tif 000015
からなる群から選択される環を形成し；
Ｑ３はヘテロアリール、置換ヘテロアリール、−ＮＲ２０Ｒ２１、−ＣＯＮＲ２Ｒ２、−ＣＯＯＲ２、−ＯＲ２および−ＳＯ２Ｒ３からなる群から選択され；
Ｒ１５は−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ３−６シクロアルキル、−Ｃ１−６置換アルキル、−Ｃ１−６アルキル−Ｑ３、−Ｃ１−６アルキル−Ｃ３−６シクロアルキル−Ｑ３および−Ｃ１−６置換アルキル−Ｑ３からなる群から選択され；
【００１８】
Ｒ１６は−Ｈ、−Ｃ１−６アルキル、−ＮＲ２Ｒ２および−ＣＯＯＲ３からなる群から選択され；
Ｒ１７は−Ｈ、−Ｃ１−６アルキル、−ＣＯＯＲ３およびアリールからなる群から選択され；
Ｒ１８は−ＣＯＯＲ２および−Ｃ１−６アルキル−ＣＯＯＲ２からなる群から選択され；
Ｒ１９は−Ｈ、−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ１−６アルキル−Ｑ４、−ＣＯＲ３、−ＣＯＯＲ３からなる群から選択され、
ここで、Ｑ４は−ＮＲ２Ｒ２および−ＯＲ２からなる群から選択され；
Ｒ２０およびＲ２１は独立して−Ｈ、−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ１−６置換アルキル、−Ｃ１−６置換アルキル−ＯＲ２および−ＣＯＲ３からなる群から選択され、
またはＲ２０およびＲ２１は隣接するＮと一体となって
【化１３】
2016509062.tif 000016
からなる群から選択される環を形成し、
ただし、Ｒ２０またはＲ２１の一方のみが−ＣＯＲ３であってよく；
Ｒ２２およびＲ２３は独立してＨ、−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ１−６置換アルキルおよび−Ｃ１−６シクロアルキルからなる群から選択され、
またはＲ２２およびＲ２３は隣接するＮと一体となって
【化１４】
2016509062.tif 000017
からなる群から選択される環を形成し；
Ｒ２４およびＲ２５は独立してＨ、−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ１−６置換アルキル、−Ｃ１−６アルキル−Ｑ５、−Ｃ１−６シクロアルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリールおよび置換ヘテロアリールからなる群から選択され；
Ｑ５はハロゲンおよびＳＯ２Ｒ３からなる群から選択される。〕。
【００１９】
さらなる態様において、ウイルスに感染している哺乳動物の、特に該ウイルスがＨＩＶであるときの処置方法であって、抗ウイルス有効量の上記式Ｉ、II、IIIおよびIVの化合物からなる群から選択される化合物および１種以上の薬学的に許容される担体、添加物または希釈剤を該哺乳動物に投与することを含む、方法が提供される。所望により、式Ｉ、II、IIIおよび／またはIVの化合物を、抗ウイルス有効量の(ａ)ＡＩＤＳ抗ウイルス剤；(ｂ)抗感染剤；(ｃ)免疫調節剤；および(ｄ)他のＨＩＶ進入阻害剤からなる群から選択される他のＡＩＤＳ処置剤と組み合わせて投与できる。
【００２０】
本発明の他の態様は、抗ウイルス有効量の式Ｉ、II、IIIおよびIVの化合物からなる群から選択される化合物、および１種以上の薬学的に許容される担体、添加物および希釈剤；および所望により抗ウイルス有効量の(ａ)ＡＩＤＳ抗ウイルス剤；(ｂ)抗感染剤；(ｃ)免疫調節剤；および(ｄ)他のＨＩＶ進入阻害剤からなる群から選択される他のＡＩＤＳ処置剤との組み合わせを含む、医薬組成物である。
【００２１】
本発明の他の態様において、ここでの式Ｉ、II、IIIおよびIVの化合物の製造方法の１個以上を提供する。
【００２２】
また提供されるのは、ここでの式Ｉ、II、IIIおよびIVの化合物の製造において有用な中間体化合物である。
【００２３】
本発明は、これらならびに次に記載する他の重要な目的に関する。
【発明を実施するための形態】
【００２４】
態様の詳細な記載
本発明の化合物は不斉中心を有し、それゆえに、ジアステレオマーおよびエナンチオマーの混合物として存在する可能性があるため、本開示は個々のジアステレオ異性およびエナンチオマー形態の式Ｉ、II、IIIおよびIVの化合物と、それに加えてこれらの混合物を含む。
【００２５】
定義
本明細書のどこかで具体的に示さない限り、次の用語の１つ以上は、ここで次の意味を有して使用してよく、次の意味を有するべきである。
“Ｈ”は重水素のような同位体を含む水素をいう。
【００２６】
ここでおよび特許請求の範囲で使用する用語“Ｃ１−６アルキル”は(特に断らない限り)メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｔ−ブチル、アミル、ヘキシルなどのような直鎖または分枝鎖アルキル基を意味する。
【００２７】
“Ｃ１−Ｃ４フルオロアルキル”は、少なくとも１個のＨ原子がＦ原子で置換されており、各Ｈ原子が独立してＦ原子で置換され得るＦ置換Ｃ１−Ｃ４アルキルをいう。
“ハロゲン”は塩素、臭素、ヨウ素またはフッ素をいう。
【００２８】
“アリール”または“Ａｒ”基は、完全に共役したパイ電子系を有する、全炭素単環式または縮合環多環式(すなわち、炭素原子の隣接対を共有する複数環)基をいう。アリール基の例は、限定するものではないが、フェニル、ナフタレニルおよびアントラセニルである。アリール基は置換されていても非置換でもよい。置換されているとき、置換基は好ましくはアルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロ脂環式、ヒドロキシ、アルコキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、ヘテロ脂環式オキシ、チオヒドロキシ、チオアリールオキシ、チオヘテロアリールオキシ、チオヘテロ脂環式オキシ、シアノ、ハロゲン、ニトロ、カルボニル、Ｏ−カルバミル、Ｎ−カルバミル、Ｃ−アミド、Ｎ−アミド、Ｃ−カルボキシ、Ｏ−カルボキシ、スルフィニル、スルホニル、スルホンアミド、トリハロメチル、ウレイド、アミノおよび−ＮＲｘＲｙからなる群から選択される１個以上であり、ここで、ＲｘおよびＲｙは独立して水素、アルキル、シクロアルキル、アリール、カルボニル、Ｃ−カルボキシ、スルホニル、トリハロメチルおよび一体となって５員または６員ヘテロ脂環式環からなる群から選択される。
【００２９】
ここで使用する“ヘテロアリール”基は、環内に窒素、酸素および硫黄からなる群から選択される１個以上の原子を有し、さらに、完全に共役したパイ電子系を有する、単環式または縮合環(すなわち、原子の隣接する対を共有する複数環)をいう。特に断らない限り、ヘテロアリール基はヘテロアリール基内の炭素原子または窒素原子いずれで結合してもよい。用語ヘテロアリールは、親ヘテロアリールのＮ−オキシドが当分野で知られるように化学的に実行可能であるならば、そのようなＮ−オキシドを包含することを意図することは留意すべきである。ヘテロアリール基の例は、限定しないが、フリル、チエニル、ベンゾチエニル、チアゾリル、イミダゾリル、オキサゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、ベンゾチアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、ピロリル、ピラニル、テトラヒドロピラニル、ピラゾリル、ピリジル、ピリミジニル、キノリニル、イソキノリニル、プリニル、カルバゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾイミダゾリル、インドリル、イソインドリル、ピラジニル、ジアジニル、ピラジン、トリアジニル、テトラジニルおよびテトラゾリルである。置換されているとき、置換基は好ましくはアルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロ脂環式、ヒドロキシ、アルコキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、ヘテロ脂環式オキシ、チオアルコキシ、チオヒドロキシ、チオアリールオキシ、チオヘテロアリールオキシ、チオヘテロ脂環式オキシ、シアノ、ハロゲン、ニトロ、カルボニル、Ｏ−カルバミル、Ｎ−カルバミル、Ｃ−アミド、Ｎ−アミド、Ｃ−カルボキシ、Ｏ−カルボキシ、スルフィニル、スルホニル、スルホンアミド、トリハロメチル、ウレイド、アミノおよび−ＮＲｘＲｙから選択される１個以上であり、ここで、ＲｘおよびＲｙは上に定義したとおりである。
【００３０】
ここで使用する“ヘテロ脂環式”基は、環内に窒素、酸素および硫黄からなる群から選択される１個以上の原子を有する単環式または縮合環基をいう。環は結合の安定な配置をもたらすものから選択され、存在しないであろう系を包含することを意図しない。環は１個以上の二重結合も有してよい。しかしながら、環は完全に共役したパイ電子系を有しない。ヘテロ脂環式基の例は、限定しないが、アゼチジニル、ピペリジル、ピペラジニル、イミダゾリニル、チアゾリジニル、３−ピロリジン−１−イル、モルホリニル、チオモルホリニルおよびテトラヒドロピラニルである。置換されているとき、置換基は好ましくはアルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロ脂環式、ヒドロキシ、アルコキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、ヘテロ脂環式オキシ、チオヒドロキシ、チオアルコキシ、チオアリールオキシ、チオヘテロアリールオキシ、チオヘテロ脂環式オキシ、シアノ、ハロゲン、ニトロ、カルボニル、チオカルボニル、Ｏ−カルバミル、Ｎ−カルバミル、Ｏ−チオカルバミル、Ｎ−チオカルバミル、Ｃ−アミド、Ｃ−チオアミド、Ｎ−アミド、Ｃ−カルボキシ、Ｏ−カルボキシ、スルフィニル、スルホニル、スルホンアミド、トリハロメタンスルホンアミド、トリハロメタンスルホニル、シリル、グアニル、グアニジノ、ウレイド、ホスホニル、アミノおよび−ＮＲｘＲｙから選択される１個以上であり、ここで、ＲｘおよびＲｙは上に定義したとおりである。
【００３１】
“アルキル”基は、直鎖および分枝鎖基を含む飽和脂肪族炭化水素をいう。好ましくは、アルキル基は１〜２０個の炭素原子を有する(数値範囲例えば、“１−２０”がここで記載されているとき、これは該基が、この場合、アルキル基が、１個の炭素原子、２個の炭素原子、３個の炭素原子などから２０個まで(２０個を含む)の炭素原子を含み得ることを意味する)。より好ましくは、１〜１０個の炭素原子を有する中程度のサイズのアルキルである。最も好ましくは、１〜４個の炭素原子を有する低級アルキルである。アルキル基は置換されていても、非置換でもよい。置換されているとき、置換基は好ましくはトリハロアルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロ脂環式、ヒドロキシ、アルコキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、ヘテロ脂環式オキシ、チオヒドロキシ、チオアルコキシ、チオアリールオキシ、チオヘテロアリールオキシ、チオヘテロ脂環式オキシ、シアノ、ハロ、ニトロ、カルボニル、チオカルボニル、Ｏ−カルバミル、Ｎ−カルバミル、Ｏ−チオカルバミル、Ｎ−チオカルバミル、Ｃ−アミド、Ｃ−チオアミド、Ｎ−アミド、Ｃ−カルボキシ、Ｏ−カルボキシ、スルフィニル、スルホニル、スルホンアミド、トリハロメタンスルホンアミド、トリハロメタンスルホニルおよび一体となって５員または６員ヘテロ脂環式環から独立して選択される１個以上である。
【００３２】
“シクロアルキル”基は、１個以上の環が完全に共役したパイ電子系を有しない、全炭素単環式または縮合環(すなわち、炭素原子の隣接対を共有する複数環)基をいう。シクロアルキル基の例は、限定しないが、シクロプロパン、シクロブタン、シクロペンタン、シクロペンテン、シクロヘキサン、シクロヘキセン、シクロヘプタン、シクロヘプテンおよびアダマンタンである。シクロアルキル基は置換されていても、非置換でもよい。置換されているとき、置換基は好ましくはアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロ脂環式、ヒドロキシ、アルコキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、ヘテロ脂環式オキシ、チオヒドロキシ、チオアルコキシ、チオアリールオキシ、チオヘテロアリールオキシ、チオヘテロ脂環式オキシ、シアノ、ハロ、ニトロ、カルボニル、チオカルボニル、Ｏ−カルバミル、Ｎ−カルバミル、Ｏ−チオカルバミル、Ｎ−チオカルバミル、Ｃ−アミド、Ｃ−チオアミド、Ｎ−アミド、Ｃ−カルボキシ、Ｏ−カルボキシ、スルフィニル、スルホニル、スルホンアミド、トリハロ−メタンスルホンアミド、トリハロメタンスルホニル、シリル、アミジノ、グアニジノ、ウレイド、ホスホニル、アミノおよび−ＮＲｘＲｙから独立して選択される１個以上であり、ここで、ＲｘおよびＲｙは上に定義したとおりである。
【００３３】
“アルケニル”基は、少なくとも２個の炭素原子および少なくとも１個の炭素−炭素二重結合を有する、ここに定義するアルキル基をいう。
【００３４】
“アルキニル”基は、少なくとも２個の炭素原子および少なくとも１個の炭素−炭素三重結合を有する、ここに定義するアルキル基をいう。
【００３５】
“ヒドロキシ”基は−ＯＨ基をいう。
“アルコキシ”基は、ここで定義する−Ｏ−アルキル基および−Ｏ−シクロアルキル基の両者をいう。
【００３６】
“アリールオキシ”基は、ここに定義する−Ｏ−アリール基および−Ｏ−ヘテロアリール基の両者をいう。
【００３７】
“ヘテロアリールオキシ”基はヘテロアリール−Ｏ−基をいい、ヘテロアリールはここに定義したとおりである。
【００３８】
“ヘテロ脂環式オキシ”基はヘテロ脂環式−Ｏ−基をいい、ヘテロ脂環式はここに定義したとおりである。
【００３９】
“チオヒドロキシ”基は−ＳＨ基をいう。
“チオアルコキシ”基は、ここに定義するＳ−アルキル基および−Ｓ−シクロアルキル基の両者をいう
【００４０】
“チオアリールオキシ”基は、ここに定義する−Ｓ−アリール基および−Ｓ−ヘテロアリール基の両者をいう。
【００４１】
“チオヘテロアリールオキシ”基はヘテロアリール−Ｓ−基をいい、ヘテロアリールはここに定義したとおりである。
【００４２】
“チオヘテロ脂環式オキシ”基はヘテロ脂環式−Ｓ−基をいい、ヘテロ脂環式はここに定義したとおりである。
【００４３】
“カルボニル”基は“カルボニル”基をいい、ここで、Ｒ”は、各々ここで定義される、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール(環炭素を介して結合)およびヘテロ脂環式(環炭素を介して結合)からなる群から選択される。
【００４４】
“アルデヒド”基はカルボニル基をいい、ここで、Ｒ”は水素である。
“チオカルボニル”基は−Ｃ(＝Ｓ)−Ｒ”基をいい、Ｒ”はここに定義したとおりである。
【００４５】
“ケト”基は−ＣＣ(＝Ｏ)Ｃ−基をいい、ここで、Ｃ＝Ｏのいずれかの側または両側の炭素はアルキル、シクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールまたはヘテロ脂環式基の炭素であってよい。
【００４６】
“トリハロメタンカルボニル”基はＺ３ＣＣ(＝Ｏ)−基をいい、該Ｚはハロゲンである。
【００４７】
“Ｃ−カルボキシ”基は−Ｃ(＝Ｏ)Ｏ−Ｒ”基をいい、Ｒ”はここに定義したとおりである。
【００４８】
“Ｏ−カルボキシ”基はＲ”Ｃ(−Ｏ)Ｏ−基をいい、Ｒ”はここに定義したとおりである。
“カルボン酸”基はＣ−カルボキシ基をいい、ここで、Ｒ”は水素である。
【００４９】
“トリハロメチル”基は−ＣＺ３基をいい、ここで、Ｚはここに定義したハロゲン基である。
【００５０】
“トリハロメタンスルホニル”基はＺ３ＣＳ(＝Ｏ)２−基をいい、Ｚは上に定義したとおりである。
【００５１】
“トリハロメタンスルホンアミド”基はＺ３ＣＳ(＝Ｏ)２ＮＲｘ−基をいい、Ｚは上に定義したとおりであり、ＲｘはＨまたは(Ｃ１−６)アルキルである。
【００５２】
“スルフィニル”基は−Ｓ(＝Ｏ)−Ｒ”基をいい、Ｒ”は(Ｃ１−６)アルキルである。
“スルホニル”基は−Ｓ(＝Ｏ)２Ｒ”をいい、Ｒ”は(Ｃ１−６)アルキルである。
【００５３】
“Ｓ−スルホンアミド”基は−Ｓ(＝Ｏ)２ＮＲＸＲＹをいい、ＲＸおよびＲＹは独立してＨまたは(Ｃ１−６)アルキルである。
【００５４】
“Ｎ−スルホンアミド”基はＲ”Ｓ(＝Ｏ)２ＮＲＸ−基をいい、ＲｘはＨまたは(Ｃ１−６)アルキルである。
【００５５】
“Ｏ−カルバミル”基は−ＯＣ(＝Ｏ)ＮＲｘＲｙ基をいい、ＲＸおよびＲＹは独立してＨまたは(Ｃ１−６)アルキルである。
【００５６】
“Ｎ−カルバミル”基はＲｘＯＣ(＝Ｏ)ＮＲｙ基をいい、ＲｘおよびＲｙは独立してＨまたは(Ｃ１−６)アルキルである。
【００５７】
“Ｏ−チオカルバミル”基は−ＯＣ(＝Ｓ)ＮＲｘＲｙ基をいい、ＲｘおよびＲｙは独立してＨまたは(Ｃ１−６)アルキルである。
【００５８】
“Ｎ−チオカルバミル”基はＲｘＯＣ(＝Ｓ)ＮＲｙ−基をいい、ＲｘおよびＲｙは独立してＨまたは(Ｃ１−６)アルキルである。
【００５９】
“アミノ”基は−ＮＨ２基をいう。
“Ｃ−アミド”基は−Ｃ(＝Ｏ)ＮＲｘＲｙ基をいい、ＲｘおよびＲｙは独立してＨまたは(Ｃ１−６)アルキルである。
【００６０】
“Ｃ−チオアミド”基は−Ｃ(＝Ｓ)ＮＲｘＲｙ基をいい、ＲｘおよびＲｙは独立してＨまたは(Ｃ１−６)アルキルである。
【００６１】
“Ｎ−アミド”基はＲｘＣ(＝Ｏ)ＮＲｙ−基をいい、ＲｘおよびＲｙは独立してＨまたは(Ｃ１−６)アルキルである。
【００６２】
“ウレイド”基は−ＮＲｘＣ(＝Ｏ)ＮＲｙＲｙ２基をいい、Ｒｘ、ＲｙおよびＲｙ２は独立してＨまたは(Ｃ１−６)アルキルである。
【００６３】
“グアニジノ”基は−ＲｘＮＣ(＝Ｎ)ＮＲｙＲｙ２基をいい、Ｒｘ、ＲｙおよびＲｙ２は独立してＨまたは(Ｃ１−６)アルキルである。
【００６４】
“アミジノ”基はＲｘＲｙＮＣ(＝Ｎ)−基をいい、ＲｘおよびＲｙは独立してＨまたは(Ｃ１−６)アルキルである。
【００６５】
“シアノ”基は−ＣＮ基をいう。
“シリル”基は−Ｓｉ(Ｒ”)３基をいい、Ｒ”は(Ｃ１−６)アルキルまたはフェニルである。
【００６６】
“ホスホニル”基はＰ(＝Ｏ)(ＯＲｘ)２をいい、Ｒｘは(Ｃ１−６)アルキルである。
“ヒドラジノ”基は−ＮＲｘＮＲｙＲｙ２基をいい、Ｒｘ、ＲｙおよびＲｙ２は独立してＨまたは(Ｃ１−６)アルキルである。
【００６７】
“４員、５員または６員環環状Ｎ−ラクタム”基は
【化１５】
2016509062.tif 000018
をいう。
【００６８】
任意の２個の隣接するＲ基は、一体となって、これらのＲ基を最初に有していた環と縮合し、さらなるアリール、シクロアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロ環式環を形成し得る。
【００６９】
ヘテロアリール系の窒素原子は“ヘテロアリール環二重結合を構成”できることは当分野で知られ、これは５員環ヘテロアリール基を構成する２個の互変異性構造における二重結合の形成を意味する。これは、当分野の化学者に十分理解されるとおり、窒素が置換できるか否かに影響する。本明細書および特許請求の範囲は、化学結合の一般的既知原則に基づく。特許請求の範囲は、文献に基づき不安定であることが知られるまたは存在できないことが知られる構造を包含しないことが理解される。
【００７０】
ここに開示する化合物の薬学的に許容される塩およびプロドラッグは本発明の範囲内である。本明細書でおよび特許請求の範囲で使用する用語“薬学的に許容される塩”は非毒性塩基付加塩を含むことを意図する。適切な塩は、塩酸、臭化水素酸、リン酸、硫酸、メタンスルホン酸、酢酸、酒石酸、乳酸、スルフィン酸、クエン酸、マレイン酸、フマル酸、ソルビン酸、アコニット酸、サリチル酸、フタル酸などのような、しかしこれらに限定されない、有機酸および無機酸由来のものを含む。ここで使用する用語“薬学的に許容される塩”は、カルボン酸基のような酸性基の、アンモニウム、アルカリ金属塩、特にナトリウムまたはカリウム、アルカリ土類金属塩、特にカルシウムまたはマグネシウムのようなカウンターイオンとの塩および低級アルキルアミン類(メチルアミン、エチルアミン、シクロヘキシルアミンなど)または置換低級アルキルアミン類(例えばジエタノールアミン、トリエタノールアミンまたはトリス(ヒドロキシメチル)−アミノメタンのようなヒドロキシル置換アルキルアミン類)との塩またはピペリジンまたはモルホリンのような塩基類との塩も包含することを意図する。
【００７１】
上記のとおり、本発明の化合物は“プロドラッグ”も含む。ここで使用する用語“プロドラッグ”は、用語“プロドラッグエステル類”および用語“プロドラッグエーテル類”の両者を含む。
【００７２】
用語“Ｃ−３”および“Ｃ−２８”は、ＩＵＰＡＣのルールに従い番号付けしたトリテルペンコアの位置をいう(トリテルペンの一例であるベツリンに関して位置を下に記載する)。
【化１６】
2016509062.tif 000019
【００７３】
スキームおよび方法の一般的記載における一連の化合物をいうとき、同じ番号付けを維持する。
【化１７】
2016509062.tif 000020
【００７４】
上記のとおり、本発明は、次のものからなる群から選択される、その薬学的に許容される塩を含む化合物に関する。
式Ｉ
【化１８】
2016509062.tif 000021
の化合物；
式II
【化１９】
2016509062.tif 000022
の化合物；
式III
【化２０】
2016509062.tif 000023
の化合物；および
式IV
【化２１】
2016509062.tif 000024
の化合物；
【００７５】
〔式中、
Ｒ１はイソプロペニルまたはイソプロピルであり；
ＪおよびＥは独立して−Ｈまたは−ＣＨ３であり、二重結合が存在するならばＥは存在せず；
Ｘは−Ｃ０−１０アルキル、−Ｃ２−１０アルケニル、−Ｃ４−１０アルカジエニル、
【化２２】
2016509062.tif 000025
からなる群から選択され；
ここで、ＧはＣ３−９シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、縮合二環ならびに
【化２３】
2016509062.tif 000026
からなる群から選択され；
ここで、ＸはさらにＡで置換されていてよく、Ａは−ハロ、−ＯＲ２、−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ１−６アルキル置換アルキル、−Ｃ３−９シクロアルキル、−Ｃ１−６アルキル−Ｑ０、−ＮＲ２Ｒ２、−ＮＨＣＯＯＲ３、−ＣＯＯＲ２および−ＣＯＮＲ２Ｒ２からなる群から選択される少なくとも１個のメンバーであり；
ＱおよびＱ０は−ハロ、−ＯＲ２、−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ１−６アルキル置換アルキル、−Ｃ３−９シクロアルキル、−ＮＲ２Ｒ２、−ＮＨＣＯＯＲ３、−ＣＯＯＲ２および−ＣＯＮＲ２Ｒ２からなる群から選択され；
Ｒ２は−Ｈ、−Ｃ１−６アルキル、−アルキル置換Ｃ１−６アルキルまたは−アリール置換Ｃ１−６アルキルであり；
Ｙは−ＣＯＯＲ２、−Ｃ(Ｏ)ＮＲ２ＳＯ２Ｒ３、−Ｃ(Ｏ)ＮＨＳＯ２ＮＲ２Ｒ２、−ＮＲ２ＳＯ２Ｒ３、−ＳＯ２ＮＲ２Ｒ２、−ＳＯ２ＮＲ２Ｃ(Ｏ)Ｒ３、−テトラゾール、−Ｃ(Ｏ)ＮＨＣＮおよび−Ｃ(Ｏ)ＮＨＯＲ２からなる群から選択され、
Ｗは存在しないか−ＣＨ２または−ＣＯであり；
【００７６】
Ｒ３は−Ｃ１−６アルキル、−アルキル置換−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ３−６シクロアルキルまたはＣ１−６アルキル−Ｃ３−６シクロアルキルであり；
Ｒ４は−Ｈ、−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ１−６アルキル−Ｃ(ＯＲ３)２−Ｃ３−６シクロアルキル、−Ｃ１−６置換アルキル、−Ｃ１−６アルキル−Ｃ３−６シクロアルキル、−Ｃ１−６アルキル−Ｑ１、−Ｃ１−６アルキル−Ｃ３−６シクロアルキル−Ｑ１、アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、−ＣＯＲ６、−ＣＯＣＯＲ６、−ＳＯ２Ｒ７、−ＳＯ２ＮＲ２Ｒ２、
【化２４】
2016509062.tif 000027
からなる群から選択され、
ただし、ＷがＣＯであるときＲ４またはＲ５は−ＣＯＲ６または−ＣＯＣＯＲ６であってはならず；
ここで、Ｑ１はヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ハロゲン、−ＣＦ３、−ＯＲ２、−ＣＯＯＲ２、−ＮＲ８Ｒ９、−ＣＯＮＲ１０Ｒ１１および−ＳＯ２Ｒ７からなる群から選択され；
Ｒ５は−Ｈ、−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ３−６シクロアルキル、−Ｃ１−６アルキル置換アルキル、−Ｃ１−６アルキル−ＮＲ８Ｒ９、−ＣＯＲ１０、−ＣＯＲ６、−ＣＯＣＯＲ６、−ＳＯ２Ｒ７および−ＳＯ２ＮＲ２Ｒ２からなる群から選択され；
ただし、Ｒ４またはＲ５の一方のみが−ＣＯＲ６、−ＣＯＣＯＲ６、−ＳＯ２Ｒ７および−ＳＯ２ＮＲ２Ｒ２からなる群から選択でき；
またはＷが存在しないかＣＨ２であるならば、Ｒ４およびＲ５は隣接するＮと一体となって
【化２５】
2016509062.tif 000028
を形成してよく；
Ｒ６は−Ｈ、−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ１−６アルキル置換アルキル、−Ｃ３−６シクロアルキル、−Ｃ３−６置換シクロアルキル−Ｑ２、−Ｃ１−６アルキル−Ｑ２、−Ｃ１−６アルキル置換アルキル−Ｑ２,−Ｃ３−６シクロアルキル−Ｑ２、アリール−Ｑ２、−ＮＲ１３Ｒ１４および−ＯＲ１５からなる群から選択され；
ここで、Ｑ２はアリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、−ＯＲ２、−ＣＯＯＲ２、−ＮＲ８Ｒ９、ＳＯ２Ｒ７、−ＣＯＮＨＳＯ２Ｒ３および−ＣＯＮＨＳＯ２ＮＲ２Ｒ２からなる群から選択され；
Ｒ７は−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ１−６置換アルキル、−Ｃ３−６シクロアルキル、アリールおよびヘテロアリールからなる群から選択され；
Ｒ８およびＲ９は独立して−Ｈ、−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ１−６置換アルキル、アリール、ヘテロアリール、置換アリール、置換ヘテロアリール、−Ｃ１−６アルキル−Ｑ２および−ＣＯＯＲ３からなる群から選択され；
【００７７】
Ｒ８およびＲ９はまた独立して
【化２６】
2016509062.tif 000029
からなる群から選択でき、
またはＲ８およびＲ９は隣接するＮと一体となって、
【化２７】
2016509062.tif 000030
からなる群から選択される環を形成し、
ただし、Ｒ８またはＲ９の一方のみが−ＣＯＯＲ３であってよく；
Ｒ１０およびＲ１１は独立して−Ｈ、−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ１−６置換アルキルおよび−Ｃ３−６シクロアルキルからなる群から選択され、
またはＲ１０およびＲ１１は隣接するＮと一体となって
【化２８】
2016509062.tif 000031
のような環を形成し；
Ｒ１２は−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ１−６アルキル−ＯＨ；−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ１−６置換アルキル、−Ｃ３−６シクロアルキル、−ＣＯＲ７、−ＣＯＯＮＲ２２Ｒ２３、−ＳＯＲ７および−ＳＯＮＲ２４Ｒ２５からなる群から選択され；
【００７８】
Ｒ１３およびＲ１４は独立して−Ｈ、−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ３−６シクロアルキル、−Ｃ１−６置換アルキル、−Ｃ１−６アルキル−Ｑ３、−Ｃ１−６アルキル−Ｃ３−６シクロアルキル−Ｑ３、Ｃ１−６置換アルキル−Ｑ３および
【化２９】
2016509062.tif 000032
からなる群から選択され、
またはＲ１３およびＲ１４は隣接するＮと一体となって、
【化３０】
2016509062.tif 000033
からなる群から選択される環を形成し；
Ｑ３はヘテロアリール、置換ヘテロアリール、−ＮＲ２０Ｒ２１、−ＣＯＮＲ２Ｒ２、−ＣＯＯＲ２、−ＯＲ２および−ＳＯ２Ｒ３からなる群から選択され；
Ｒ１５は−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ３−６シクロアルキル、−Ｃ１−６置換アルキル、−Ｃ１−６アルキル−Ｑ３、−Ｃ１−６アルキル−Ｃ３−６シクロアルキル−Ｑ３および−Ｃ１−６置換アルキル−Ｑ３からなる群から選択され；
【００７９】
Ｒ１６は−Ｈ、−Ｃ１−６アルキル、−ＮＲ２Ｒ２および−ＣＯＯＲ３からなる群から選択され；
Ｒ１７は−Ｈ、−Ｃ１−６アルキル、−ＣＯＯＲ３およびアリールからなる群から選択され；
Ｒ１８は−ＣＯＯＲ２および−Ｃ１−６アルキル−ＣＯＯＲ２からなる群から選択され；
Ｒ１９は−Ｈ、−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ１−６アルキル−Ｑ４、−ＣＯＲ３、−ＣＯＯＲ３からなる群から選択され、
ここで、Ｑ４は−ＮＲ２Ｒ２および−ＯＲ２からなる群から選択され；
Ｒ２０およびＲ２１は独立して−Ｈ、−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ１−６置換アルキル、−Ｃ１−６置換アルキル−ＯＲ２および−ＣＯＲ３からなる群から選択され、
またはＲ２０およびＲ２１は隣接するＮと一体となって
【化３１】
2016509062.tif 000034
からなる群から選択される環を形成し、
ただし、Ｒ２０またはＲ２１の一方のみが−ＣＯＲ３であってよく；
Ｒ２２およびＲ２３は独立してＨ、−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ１−６置換アルキルおよび−Ｃ１−６シクロアルキルからなる群から選択され、
またはＲ２２およびＲ２３は隣接するＮと一体となって
【化３２】
2016509062.tif 000035
からなる群から選択される環を形成し；
Ｒ２４およびＲ２５は独立してＨ、−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ１−６置換アルキル、−Ｃ１−６アルキル−Ｑ５、−Ｃ１−６シクロアルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリールおよび置換ヘテロアリールからなる群から選択され；
Ｑ５はハロゲンおよびＳＯ２Ｒ３からなる群から選択される。〕
【００８０】
好ましいのは、式Ｉの化合物である。
さらに好ましいのは、ＹがＣＯＯＲ２である化合物である。Ｒ２が−Ｈである化合物も好ましい。
【００８１】
Ｒ１がイソプロペニルである化合物も好ましい。
さらに好ましくは、ほとんどの態様においてＷが存在しない。
【００８２】
また好ましいのは、次のものからなる群から選択される、その薬学的に許容される塩を含む、化合物である。
【化３３】
2016509062.tif 000036
【化３４】
2016509062.tif 000037
【００８３】
上記の全ての種々の態様に従う本発明の化合物は、経口的に、非経腸的に(皮下注射、静脈内、筋肉内、胸骨内注射または点滴技術を含む)、吸入スプレーによりまたは直腸におよび他の手段により、当業者が利用可能な非毒性の薬学的に許容される担体、添加物および希釈剤を含む投与量単位製剤で投与してよい。１種以上のアジュバントも含んでよい。
【００８４】
それゆえに、本発明によって、さらにＨＩＶ感染およびＡＩＤＳのようなウイルス感染の処置方法およびそのための医薬組成物がさらに提供される。処置は、そのような処置を必要とする患者に、抗ウイルス有効量の１種以上の式Ｉ、II、IIIおよびIVの化合物を、１種以上の薬学的に許容される担体、添加物または希釈剤と共に含む医薬組成物医薬組成物を投与することを含む。ここで使用する用語“抗ウイルス有効量”は、患者が意義のある利益、すなわち、ＨＩＶ感染の阻害により特徴付けられる急性状態の阻止、軽減または治癒を示すのに十分である組成物および方法における各活性成分の総量を意味する。個体に活性成分を適用したとき、単独で投与なる用語は、その成分単独をいう。組み合わせで適用するとき、この用語は、投与が組み合わせであれ、連続的であれまたは同時であれ、治療効果をもたらす活性成分の組み合わせ量をいう。本明細書および請求の範囲で使用する用語“処置”は、ＨＩＶ感染と関係する疾患の予防、軽減または治癒を意味する。
【００８５】
本発明の医薬組成物は経口投与可能懸濁液または錠剤の形ならびに経鼻スプレー、例えば、無菌注射可能水性または油性懸濁液としての無菌注射用製剤または坐薬であり得る。薬学的に許容される担体、添加物または希釈剤を医薬組成物で使用してよく、これらは医薬製剤の分野で利用されるものである。
【００８６】
懸濁液として経口投与するとき、これらの組成物は医薬製剤の分野で典型的に知られる方法に従い製造し、嵩を増やすための微結晶セルロース、懸濁化剤としてのアルギン酸またはアルギン酸ナトリウム、粘性増強剤としてのメチルセルロースおよび当分野で知られる甘味剤／風味剤を含み得る。即時放出錠剤として、これらの組成物は、微結晶セルロース、リン酸二カルシウム、デンプン、ステアリン酸マグネシウムおよびラクトースおよび／または当分野で知られる他の添加物、結合剤、増量剤、崩壊剤、希釈剤および滑沢剤を含み得る。
【００８７】
注射可能溶液または懸濁液は、適切な非毒性の、非経腸的に許容される希釈剤または溶媒、例えばマンニトール、１,３−ブタンジオール、水、リンゲル液または等張塩化ナトリウム溶液または適切な分散剤または湿潤剤および懸濁化剤、例えば合成モノグリセリドまたはジグリセリドを含む無菌、非刺激、固定油およびオレイン酸を含む脂肪酸を使用して、既知技術に従い製剤できる。
【００８８】
ここに示す化合物は、約１〜１００mg／kg体重の投与量範囲で、分割投与量で、通常数日間、数週間、数ヶ月または数年にわたる長期間、ヒトに経口で投与できる。一つの好ましい投与量範囲は、経口で約１〜１０mg／kg体重の分割投与量である。他の好ましい投与量範囲は、約１〜２０mg／kg体重の分割投与量である。しかし、当然のことながら、ある特定の患者への特定の投与量レベルおよび投与頻度は変わってよく、用いる具体的化合物の活性、その化合物の代謝安定性および作用の長さ、年齢、体重、一般的健康状態、性別、食習慣、投与方法および時間、排泄速度、薬物組み合わせ、特定の状態の重症度および治療を受けている宿主を含む種々の因子による。
【００８９】
またここで意図されるのは、ここに記載する化合物と、ＡＩＤＳの処置に有用である１種以上の他の薬剤の組み合わせである。例えば、本発明の化合物を、次の非限定的表に示すような、有効量のＡＩＤＳ抗ウイルス剤、免疫調節剤、抗感染剤またはワクチンと組み合わせて、暴露前および／または暴露後の期間に有効に投与できる。
【表１】
2016509062.tif 000038
【表２】
2016509062.tif 000039
【表３】
2016509062.tif 000040
【表４】
2016509062.tif 000041
【表５】
2016509062.tif 000042
【００９０】
【表６】
2016509062.tif 000043
【表７】
2016509062.tif 000044
【００９１】
【表８】
2016509062.tif 000045
【００９２】
さらに、ここに示す本発明の化合物は、ＨＩＶ進入阻害剤と組み合わせて使用し得る。このようなＨＩＶ進入阻害剤の例は、DRUGS OF THE FUTURE 1999, 24(12), pp. 1355-1362; CELL, Vol. 9, pp. 243-246, Oct. 29, 1999; and DRUG DISCOVERY TODAY, Vol. 5, No. 5, May 2000, pp. 183-194およびInhibitors of the entry of HIV into host cells, Meanwell, Nicholas A.; Kadow, John F. Current Opinion in Drug Discovery & Development (2003), 6(4), 451-461に述べられている。具体的に、本化合物は、付着阻害剤、融合阻害剤およびＣＣＲ５またはＣＸＣＲ４共受容体を目的とするケモカイン受容体アンタゴニストと組み合わせて利用できる。ＨＩＶ付着阻害剤はまたＵＳ７,３５４,９２４およびＵＳ２００５／０２０９２４６に示されている。
【００９３】
本発明の化合物とＡＩＤＳ抗ウイルス剤、免疫調節剤、抗感染剤、ＨＩＶ進入阻害剤またはワクチンとの組み合わせの範囲は、上記表に挙げたものに限定されず、ＡＩＤＳの処置に有用なあらゆる医薬組成物とのあらゆる組み合わせを原則として含むことは理解される。
【００９４】
好ましい組み合わせは、本発明の化合物とＨＩＶプロテアーゼの阻害剤および／またはＨＩＶ逆転写酵素の非ヌクレオシド阻害剤の同時のまたは交互の処置である。組み合わせにおける任意の第四の成分はＡＺＴ、３ＴＣ、ｄｄＣまたはｄｄＩのようなＨＩＶ逆転写酵素のヌクレオシド阻害剤である。好ましいＨＩＶプロテアーゼの阻害剤はレイアタッツ(登録商標)(活性成分アタザナビル)である。典型的に３００〜６００mgの投与量を１日１回投与する。これは、低用量リトナビル(５０〜５００mg)と併用してよい。他の好ましいＨＩＶプロテアーゼの阻害剤はカレトラ(登録商標)である。他の有用なＨＩＶプロテアーゼの阻害剤はインジナビルであり、これはＮ−(２(Ｒ)−ヒドロキシ−１−(Ｓ)−インダニル)−２(Ｒ)−フェニルメチル−４−(Ｓ)−ヒドロキシ−５−(１−(４−(３−ピリジル−メチル)−２(Ｓ)−Ｎ’−(ｔ−ブチルカルボキサミド)−ピペラジニル))−ペンタンアミドエタノール付加物の硫酸塩であり、Ｕ.Ｓ.５,４１３,９９９に従い合成される。インジナビルは、一般に１日３回８００mgの投与量で投与される。他の好ましいプロテアーゼ阻害剤はネルフィナビルおよびリトナビルである。他の好ましいＨＩＶプロテアーゼの阻害剤はサキナビルであり、これは１日３回６００mgまたは１２００mgの投与量で投与する。好ましいＨＩＶ逆転写酵素の非ヌクレオシド阻害剤はエファビレンツを含む。これらの組み合わせは、ＨＩＶ感染の拡散および程度の制限に予測されない効果を有し得る。好ましい組み合わせは、次の(１)インジナビルとエファビレンツおよび、所望により、ＡＺＴおよび／または３ＴＣおよび／またはｄｄＩおよび／またはｄｄＣ；(２)インジナビルおよびＡＺＴおよび／またはｄｄＩおよび／またはｄｄＣおよび／または３ＴＣ、特に、インジナビルおよびＡＺＴおよび３ＴＣのいずれか；(３)スタブジンおよび３ＴＣおよび／またはジドブジン；(４)テノホビルジソプロキシルフマル酸塩およびエムトリシタビンとの組み合わせを含む。
【００９５】
このような組み合わせにおいて、本発明の化合物と他の活性剤は別々にまたは同時に投与してよい。さらに、一成分の投与は、他剤の投与の前でも、同時でも後でもよい。
【００９６】
略語：
ＴＢＤＭＳ＝ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシラン
ＰＴＦＥ＝ポリテトラフルオロエチレン
ＮＭＯ＝４−メチルモルホリン−Ｎ−オキシド
ＴＨＦ＝テトラヒドロフラン
ＴＬＣ＝薄層クロマトグラフィー
ＤＣＭ＝ジクロロメタン
ＤＣＥ＝ジクロロエタン
ＴＦＡ＝トリフルオロ酢酸
ＬＣＭＳ＝液体クロマトグラフィー質量分析
Ｐｒｅｐ＝分取
ＨＰＬＣ＝高速液体クロマトグラフィー
ＤＡＳＴ＝三フッ化(ジエチルアミノ)硫黄
ＴＥＡ＝トリエチルアミン
ＤＩＰＥＡ＝Ｎ,Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン
ＨＡＴＵ＝[Ｏ−(７−アザベンゾトリアゾール−１−イル)−１,１,３,３−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート]
ＤＭＡＰ＝ジメチルアミノピリジン
ＴＭＳ＝トリメチルシリル
ＮＭＲ＝核磁気共鳴
ＤＰＰＡ＝ジフェニルホスホリルアジド
ＡＩＢＮ＝アゾビスイソブチロニトリル
ＴＢＡＦ＝フッ化テトラブチルアンモニウム
ＤＭＦ＝ジメチルホルムアミド
ＴＢＴＵ＝Ｏ−(ベンゾトリアゾール−１−イル)−Ｎ,Ｎ,Ｎ’,Ｎ’−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレート
min＝分
ｈ＝時間
sat.＝飽和
ＴＥＡ＝トリエチルアミン
ＥｔＯＡｃ＝酢酸エチル
ＴＦＡ＝トリフルオロ酢酸
ＰＣＣ＝クロロクロム酸ピリジニウム
ＴＬＣ＝薄層クロマトグラフィー
Ｔｆ２ＮＰｈ＝(トリフルオロメチルスルホニル)メタンスルホンアミド
ジオキサン＝１,４−ジオキサン
ＰＧ＝保護基
atm＝雰囲気
mol＝モル濃度
mmol＝ミリモル濃度
mg＝ミリグラム
μg＝マイクログラム
μl＝マイクロリットル
μm＝マイクロメートル
mm＝ミリメートル
【実施例】
【００９７】
次の実施例は、上に一般的に記載した式Ｉ、II、IIIおよびIVの化合物の典型的合成法を説明する。これらの実施例は専ら説明のためのものであり、如何なる意味においても本発明を限定することを意図しない。反応材および出発物質は、当業者にとって容易に入手可能である。
【００９８】
化学
選択した実施例化合物の典型的方法および特徴付け：
特に断らない限り、溶媒および反応材は、業者から得たものを直接使用し、反応は窒素雰囲気下で行った。フラッシュクロマトグラフィーをシリカゲル６０(粒子径０.０４０〜０.０６３；EM Science supply)で行った。１Ｈ  ＮＭＲスペクトルを、Bruker DRX-500fで５００MHzで(またはBruker AV 400 MHz, Bruker DPX-300BまたはVarian Gemini 300で、記載のとおり３００MHzで)記録した。化学シフトを、δＴＭＳ＝０に対するδスケールでppmで記録した。次の内部参照を、次の溶媒における残留プロトンについて使用した。ＣＤＣｌ３(δＨ  ７.２６)、ＣＤ３ＯＤ(δＨ  ３.３０)、酢酸−ｄ４(酢酸ｄ４)(δＨ  １１.６、２.０７)、ＤＭＳＯ混合またはＤＭＳＯ−Ｄ６＿ＣＤＣｌ３(δＨ  ２.５０および８.２５)(比７５％：２５％)およびＤＭＳＯ−Ｄ６(δＨ  ２.５０)。多重項パターンの記載は標準的略語を用いた。ｓ(一重項)、ｂｒ. ｓ(幅広一重項)、ｄ(二重項)、ｔ(三重項)、ｑ(四重項)、ｍ(多重項)、ｂ(幅広)、ａｐｐ(見かけ)。結合定数(Ｊ)はヘルツである。全液体クロマトグラフィー(ＬＣ)データを、Shimadzu LC-10AS液体クロマトグラフで、SPD-10AV UV-Visディテクターを使用して記録し、マススペクトロメトリー(ＭＳ)はエレクトロスプレーモードでＬＣのためのMicromass Platformを使用して決定した。
【００９９】
略語
次の略語の１個以上は、その大部分が当業者に周知の一般的略語であり、実施例の記載をとおして使用し得る。
Ｂｚ２Ｏ＝安息香酸無水物
ＴＢＴＵ＝Ｏ−(ベンゾトリアゾール−１−イル)−Ｎ,Ｎ,Ｎ’,Ｎ’−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレート
ＨＡＴＵ＝２−(１Ｈ−７−アザベンゾトリアゾール−１−イル)−１,１,３,３−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェートメタンアミニウム
ＤＣＥ＝ジクロロエタン
ＤＣＭ＝ジクロロメタン
ＣＤＩ＝カルボニルジイミダゾール
分取ＨＰＬＣ＝分取高速液体クロマトグラフィー
ｒｔ＝室温
ＬＤＡ＝リチウムジイソプロピルアミン
ＤＩＰＥＡ＝ジイソプロピルエチルアミン
ＤＭＡＰ＝４−ジメチルアミノピリジン
ＤＭＳＯ＝ジメチルスルホキシド
ＴＨＦ＝テトラヒドロフラン
ＫＨＭＤＳ＝カリウムビス(トリメチルシリル)アミド
min＝分
ｈ＝時間
sat.＝飽和
ＴＥＡ＝トリエチルアミン
ＥｔＯＡｃ＝酢酸エチル
ＴＦＡ＝トリフルオロ酢酸
ＰＣＣ＝クロロクロム酸ピリジニウム
ＴＬＣ＝薄層クロマトグラフィー
Ｔｆ２ＮＰｈ＝(トリフルオロメチルスルホニル)メタンスルホンアミド
ジオキサン＝１,４−ジオキサン
ＰＧ＝保護基
atm＝雰囲気
mol＝モル濃度
mmol＝ミリモル濃度
mg＝ミリグラム
μg＝マイクログラム
μl＝マイクロリットル
μm＝マイクロメートル
mm＝ミリメートル
ＨＯＡｃ＝酢酸
ＭｅＯＨ＝メタノール
ＴＢＤＭＳＣｌ＝ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルクロライド
ＤＭＦ＝Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド
ＴＢＡＦ＝フッ化テトラブチルアンモニウム
【０１００】
ＬＣ／ＭＳ方法：
方法１
２分にわたる勾配で開始％Ｂ＝０、最終％Ｂ＝１００、１００％Ｂに維持
流速＝１mL／分
波長＝２２０nm
溶媒Ａ＝９０％水、１０％アセトニトリル、０.１％ＴＦＡ
溶媒Ｂ＝１０％水、９０％アセトニトリル、０.１％ＴＦＡ
カラム＝Phenomenex Luna C18, ３μm、２.０×３０mm
【０１０１】
方法２
２分にわたる勾配で開始％Ｂ＝０、最終％Ｂ＝１００、１００％Ｂに維持
流速＝１mL／分
波長＝２２０nm
溶媒Ａ＝９５％水、５％メタノール／１０mM  酢酸アンモニウム
溶媒Ｂ＝５％水、９５％メタノール／１０mM  酢酸アンモニウム
カラム＝Phenomenex Luna C18, ３μm、２.０×３０mm
【０１０２】
方法３
２分にわたる勾配で開始％Ｂ＝０、最終％Ｂ＝１００、１００％Ｂに維持
流速＝１mL／分
ディテクター波長＝２２０nm
溶媒Ａ＝９０％水、１０％メタノール、０.１％ＴＦＡ
溶媒Ｂ＝１０％水、９０％メタノール、０.１％ＴＦＡ
カラム＝Phenomenex Luna C18, ３μm、２.０×３０mm
【０１０３】
方法４
２分にわたる勾配で開始％Ｂ＝２０、最終％Ｂ＝１００、１００％Ｂに維持
流速＝０.８mL／分
ディテクター波長＝２２０nm
溶媒Ａ＝９０％水、１０％メタノール、０.１％ＴＦＡ
溶媒Ｂ＝１０％水、９０％メタノール、０.１％ＴＦＡ
カラム＝Xbridge Phenyl、２.５μm、２.１×５０mm
【０１０４】
方法５：
２分にわたる勾配で開始％Ｂ＝３０、最終％Ｂ＝１００
流速＝０.８ml／分
波長＝２２０
溶媒Ａ＝１０％ＭｅＯＨ−９０％Ｈ２Ｏ−０.１％ＴＦＡ
溶媒Ｂ＝９０％ＭｅＯＨ−１０％Ｈ２Ｏ−０.１％ＴＦＡ
カラム＝Xbridge Phenyl２.１×５０mm  ２.５μm
【０１０５】
方法６
２分にわたる勾配で開始％Ｂ＝０、最終％Ｂ＝１００、１００％Ｂに維持
流速＝４mL／分
波長＝２２０nm
溶媒Ａ＝９５％水、５％アセトニトリル／１０mM  酢酸アンモニウム
溶媒Ｂ＝５％水、９５％アセトニトリル／１０mM  酢酸アンモニウム
カラム＝Phenomenex Luna、３.０×５０mm、Ｓ１０
【０１０６】
分取ＨＰＬＣ
方法１
１５分にわたる勾配で開始％Ｂ＝２０、最終％Ｂ＝１００、１００％Ｂに維持
流速＝４０mL／分
溶媒Ａ＝１０％アセトニトリル、９０％Ｈ２Ｏ、０.１％ＴＦＡ
溶媒Ｂ＝９０％アセトニトリル、１０％Ｈ２Ｏ、０.１％ＴＦＡ
カラム＝Waters Sunfire  ３０×１００mm  ５μm
【０１０７】
方法２
１５分にわたる勾配で開始％Ｂ＝１５、最終％Ｂ＝９０、１００％で維持
流速＝４０mL／分
溶媒Ａ＝１０％アセトニトリル、９０％Ｈ２Ｏ、０.１％ＴＦＡ
溶媒Ｂ＝９０％アセトニトリル、１０％Ｈ２Ｏ、０.１％ＴＦＡ
カラム＝Waters-Sunfire  ３０×１００mm  ５μm
【０１０８】
方法３
２０分にわたる勾配で開始％Ｂ＝１０、最終％Ｂ＝８５、１００％で維持
流速＝４０mL／分
溶媒Ａ＝１０％アセトニトリル、９０％Ｈ２Ｏ、０.１％ＴＦＡ
溶媒Ｂ＝９０％アセトニトリル、１０％Ｈ２Ｏ、０.１％ＴＦＡ
カラム＝Waters-Sunfire  ３０×１００mm  ５μm
【０１０９】
方法４
１０分にわたる勾配で開始％Ｂ＝１０、最終％Ｂ＝１００、１００％Ｂに維持
流速＝２５mL／分
溶媒Ａ＝５％アセトニトリル、９５％Ｈ２Ｏ−１０mM酢酸アンモニウム
溶媒Ｂ＝９５％アセトニトリル、５％Ｈ２Ｏ−１０mM酢酸アンモニウム
カラム＝X-bridge OBD prep shield RP18  １９×１００mm  ５μm
【０１１０】
方法５
１５分にわたる勾配で開始％Ｂ＝１５、最終％Ｂ＝９５、１００％で維持
流速＝４０mL／分
溶媒Ａ＝１０％アセトニトリル、９０％Ｈ２Ｏ−０.１％ＴＦＡ
溶媒Ｂ＝９０％アセトニトリル、１０％Ｈ２Ｏ−０.１％ＴＦＡ
カラム＝Waters-Sunfire  ３０×１００mm  ５μm
【０１１１】
方法６
１５分にわたる勾配で開始％Ｂ＝２５、最終％Ｂ＝９０、１００％で維持
流速＝４０mL／分
溶媒Ａ＝１０％アセトニトリル、９０％Ｈ２Ｏ−０.１％ＴＦＡ
溶媒Ｂ＝９０％アセトニトリル、１０％Ｈ２Ｏ−０.１％ＴＦＡ
カラム＝Waters-Sunfire  ３０×１００mm  ５μm
【０１１２】
方法７
１５分にわたる勾配で開始％Ｂ＝２０、最終％Ｂ＝８５、１００％で維持
流速＝４０mL／分
溶媒Ａ＝１０％アセトニトリル、９０％Ｈ２Ｏ−０.１％ＴＦＡ
溶媒Ｂ＝９０％アセトニトリル、１０％Ｈ２Ｏ−０.１％ＴＦＡ
カラム＝Waters-Sunfire  ３０×１００mm  ５μm
【０１１３】
方法８
２０分にわたる勾配で開始％Ｂ＝２５、最終％Ｂ＝１００、１００％で維持
流速＝４０mL／分
溶媒Ａ＝１０％アセトニトリル、９０％Ｈ２Ｏ−０.１％ＴＦＡ
溶媒Ｂ＝９０％アセトニトリル、１０％Ｈ２Ｏ−０.１％ＴＦＡ
カラム＝Waters-Sunfire  ３０×１００mm  ５μm
【０１１４】
方法９
１２分にわたる勾配で開始％Ｂ＝３０、最終％Ｂ＝１００、１００％Ｂに維持
流速＝４０mL／分
溶媒Ａ＝１０％アセトニトリル、９０％Ｈ２Ｏ、０.１％ＴＦＡ
溶媒Ｂ＝９０％アセトニトリル、１０％Ｈ２Ｏ、０.１％ＴＦＡ
カラム＝Waters Sunfire  ３０×１００mm、５μm
【０１１５】
方法１０
２０分にわたる勾配で開始％Ｂ＝５０、最終％Ｂ＝１００、１００％Ｂに維持
流速＝２０mL／分
溶媒Ａ＝５％アセトニトリル、９５％Ｈ２Ｏ、１０mM酢酸アンモニウム
溶媒Ｂ＝９５％アセトニトリル、５％Ｈ２Ｏ、１０mM酢酸アンモニウム
カラム＝XBridge C18  １９×２００mm、５μm
【０１１６】
方法１１
２０分にわたる勾配で開始％Ｂ＝６０、最終％Ｂ＝１００、１００％Ｂに維持
流速＝２０mL／分
溶媒Ａ＝５％アセトニトリル、９５％Ｈ２Ｏ、１０mM酢酸アンモニウム
溶媒Ｂ＝９５％アセトニトリル、５％Ｈ２Ｏ、１０mM酢酸アンモニウム
カラム＝XBridge C18  １９×２００mm、５μm
【０１１７】
方法１２
２０分にわたる勾配で開始％Ｂ＝５０、最終％Ｂ＝９０、１００％Ｂに維持
流速＝２０mL／分
溶媒Ａ＝５％アセトニトリル、９５％Ｈ２Ｏ、１０mM酢酸アンモニウム
溶媒Ｂ＝９５％アセトニトリル、５％Ｈ２Ｏ、１０mM酢酸アンモニウム
カラム＝XBridge C18  １９×２００mm、５μm
【０１１８】
方法１３
１５分にわたる勾配で開始％Ｂ＝６０、最終％Ｂ＝１００、１００％Ｂに維持
流速＝２０mL／分
溶媒Ａ＝５％アセトニトリル、９５％Ｈ２Ｏ、１０mM酢酸アンモニウム
溶媒Ｂ＝９５％アセトニトリル、５％Ｈ２Ｏ、１０mM酢酸アンモニウム
カラム＝XBridge C18  １９×２００mm、５μm
【０１１９】
重要中間体の製造：
重要中間体１は次の方法で製造した。
方法１：中間体１
(１Ｒ,３ａＳ,５ａＲ,５ｂＲ,７ａＲ,１１ａＲ,１１ｂＲ,１３ａＲ,１３ｂＲ)−３ａ−アミノ−５ａ,５ｂ,８,８,１１ａ−ペンタメチル−１−(プロプ−１−エン−２−イル)−２,３,３ａ,４,５,５ａ,５ｂ,６,７,７ａ,８,１１,１１ａ,１１ｂ,１２,１３,１３ａ,１３ｂ−オクタデカヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ[ａ]クリセン−９−イルトリフルオロメタンスルホネートの製造
【化３５】
2016509062.tif 000046
【０１２０】
工程１：(１Ｒ,３ａＳ,５ａＲ,５ｂＲ,７ａＲ,９Ｓ,１１ａＲ,１１ｂＲ,１３ａＲ,１３ｂＲ)−３ａ−イソシアナト−５ａ,５ｂ,８,８,１１ａ−ペンタメチル−１−(プロプ−１−エン−２−イル)イコサヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ[ａ]クリセン−９−オールの製造
【化３６】
2016509062.tif 000047
ベツリン酸(１０ｇ、２１.９０mmol)の１,４−ジオキサン(１００mL)懸濁液に、トリエチルアミン(９.１６mL、６５.７mmol)およびジフェニルリン酸アジド(７.０８mL、３２.８mmol)を添加した。混合物を加熱還流した。加熱により、全固体が溶解した。混合物を２６時間加熱後、混合物をｒｔに冷却し、減圧下に濃縮した。残渣を水(１００mL)で希釈し、ジクロロメタン(３×１００mL)で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥した。乾燥剤を濾過により除去し、濾液を減圧下に濃縮した。残渣をヘキサン中０〜１５％ＥｔＯＡｃの勾配およびThomson  ２４０ｇシリカゲルカラムを使用するフラッシュクロマトグラフィーで精製した。目的生成物を含むフラクションを合わせ、減圧下に濃縮した。低純度の生成物の第ニバッチを濃縮し、Thomson  ２４０ｇカラムおよび同じ勾配を使用して、再精製した。目的生成物を含むフラクションを第一のバッチと合わせて、表題化合物を白色固体として得た(７.７６ｇ、１７.１０mmol、７８％収率)。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ=4.75 (s, 1H), 4.67-4.62 (m, 1H), 3.20 (dt, J=11.3, 5.6 Hz, 1H), 2.55 (td, J=10.9, 5.9 Hz, 1H), 2.17-2.03 (m, 1H), 1.92-1.76 (m, 5H), 1.69 (s, 3H), 1.06 (s, 3H), 0.98 (s, 3H), 0.95 (s, 3H), 0.85 (s, 3H), 0.78 (s, 3H), 1.74-0.66 (m, 19H)
【０１２１】
工程２：(１Ｒ,３ａＳ,５ａＲ,５ｂＲ,７ａＲ,９Ｓ,１１ａＲ,１１ｂＲ,１３ａＲ,１３ｂＲ)−３ａ−アミノ−５ａ,５ｂ,８,８,１１ａ−ペンタメチル−１−(プロプ−１−エン−２−イル)イコサヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ[ａ]クリセン−９−オール、ＨＣｌの製造
【化３７】
2016509062.tif 000048
(１Ｒ,３ａＳ,５ａＲ,５ｂＲ,７ａＲ,９Ｓ,１１ａＲ,１１ｂＲ,１３ａＲ,１３ｂＲ)−３ａ−イソシアナト−５ａ,５ｂ,８,８,１１ａ−ペンタメチル−１−(プロプ−１−エン−２−イル)イコサヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ[ａ]クリセン−９−オール(７.７６ｇ、１７.１０mmol)の１,４−ジオキサン(１００mL)溶液に、ＨＣｌ(３７％)(２１.０７mL、２５７mmol)を添加した。混合物を６０℃で１５時間加熱し、ｒｔに冷却し、減圧下に濃縮した。残渣をさらに２回ジクロロメタンおよびメタノールに溶解し、濃縮して、(１Ｒ,３ａＳ,５ａＲ,５ｂＲ,７ａＲ,９Ｓ,１１ａＲ,１１ｂＲ,１３ａＲ,１３ｂＲ)−３ａ−アミノ−５ａ,５ｂ,８,８,１１ａ−ペンタメチル−１−(プロプ−１−エン−２−イル)イコサヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ[ａ]クリセン−９−オール、ＨＣｌ(７.７５ｇ、１６.７mmol、９８％収率)を灰白色泡状物として得た。粗製の生成物を、さらに精製することなく次工程で使用した。
【０１２２】
工程３：ｔｅｒｔ−ブチル((１Ｒ,３ａＳ,５ａＲ,５ｂＲ,７ａＲ,９Ｓ,１１ａＲ,１１ｂＲ,１３ａＲ,１３ｂＲ)−９−ヒドロキシ−５ａ,５ｂ,８,８,１１ａ−ペンタメチル−１−(プロプ−１−エン−２−イル)イコサヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ[ａ]クリセン−３ａ−イル)カルバメートの製造
【化３８】
2016509062.tif 000049
(１Ｒ,３ａＳ,５ａＲ,５ｂＲ,７ａＲ,９Ｓ,１１ａＲ,１１ｂＲ,１３ａＲ,１３ｂＲ)−３ａ−アミノ−５ａ,５ｂ,８,８,１１ａ−ペンタメチル−１−(プロプ−１−エン−２−イル)イコサヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ[ａ]クリセン−９−オール、ＨＣｌ(７.７５ｇ、１６.７mmol)の１,４−ジオキサン(１００mL)溶液に、水(２５mL)、重炭酸ナトリウム(４.２１ｇ、５０.２mmol)およびＢｏｃ無水物(５.８２mL、２５.０８mmol)を添加した。混合物をｒｔで１６時間撹拌し、混合物を水(１００mL)で希釈し、酢酸エチル(３×１００mL)で抽出した。合わせた有機層を塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、減圧下に濃縮して、ｔｅｒｔ−ブチル((１Ｒ,３ａＳ,５ａＲ,５ｂＲ,７ａＲ,９Ｓ,１１ａＲ,１１ｂＲ,１３ａＲ,１３ｂＲ)−９−ヒドロキシ−５ａ,５ｂ,８,８,１１ａ−ペンタメチル−１−(プロプ−１−エン−２−イル)イコサヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ[ａ]クリセン−３ａ−イル)カルバメートを灰白色泡状物として得た。1H NMR (500 MHz, クロロホルム-d) δ=4.74 (d, J=1.6 Hz, 1H), 4.64-4.62 (m, 1H), 4.34 (br. s., 1H), 3.24-3.18 (m, 1H), 2.63-2.35 (m, 3H), 2.06-1.93 (m, 1H), 1.71 (s, 3H), 1.46 (s, 9H), 1.04 (s, 3H), 0.99 (s, 3H), 0.98 (s, 3H), 0.86 (s, 3H), 0.79 (s, 3H), 1.77-0.68 (m, 22H)
【０１２３】
工程４：ｔｅｒｔ−ブチル((１Ｒ,３ａＳ,５ａＲ,５ｂＲ,７ａＲ,１１ａＲ,１１ｂＲ,１３ａＲ,１３ｂＲ)−５ａ,５ｂ,８,８,１１ａ−ペンタメチル−９−オキソ−１−(プロプ−１−エン−２−イル)イコサヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ[ａ]クリセン−３ａ−イル)カルバメートの製造
【化３９】
2016509062.tif 000050
得られたｔｅｒｔ−ブチル((１Ｒ,３ａＳ,５ａＲ,５ｂＲ,７ａＲ,９Ｓ,１１ａＲ,１１ｂＲ,１３ａＲ,１３ｂＲ)−９−ヒドロキシ−５ａ,５ｂ,８,８,１１ａ−ペンタメチル−１−(プロプ−１−エン−２−イル)イコサヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ[ａ]クリセン−３ａ−イル)カルバメートのジクロロメタン(１００mL)溶液に、クロロクロム酸ピリジニウム(４.６９ｇ、２１.７４mmol)を添加した。混合物をｒｔで５時間撹拌し、さらに１.０ｇのＰＣＣを添加し、混合物をｒｔで１時間撹拌した。混合物をシリカゲルおよびセライトのプラグで濾過し、これを２５％酢酸エチルのヘキサン溶液で洗浄した。濾液を減圧下に濃縮して、ｔｅｒｔ−ブチル((１Ｒ,３ａＳ,５ａＲ,５ｂＲ,７ａＲ,１１ａＲ,１１ｂＲ,１３ａＲ,１３ｂＲ)−５ａ,５ｂ,８,８,１１ａ−ペンタメチル−９−オキソ−１−(プロプ−１−エン−２−イル)イコサヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ[ａ]クリセン−３ａ−イル)カルバメートを淡黄色泡状物として得た。1H NMR (500 MHz, クロロホルム-d) δ=4.74 (d, J=1.7 Hz, 1H), 4.63 (t, J=1.7 Hz, 1H), 4.34 (br. s., 1H), 2.65-2.34 (m, 5H), 2.05-1.88 (m, 2H), 1.71 (s, 3H), 1.47 (s, 9H), 1.10 (s, 3H), 1.08 (s, 3H), 1.05 (s, 3H), 0.99 (s, 3H), 0.96 (s, 3H), 1.76-0.93 (m, 18H)
【０１２４】
工程５：(１Ｒ,３ａＳ,５ａＲ,５ｂＲ,７ａＲ,１１ａＲ,１１ｂＲ,１３ａＲ,１３ｂＲ)−３ａ−((ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル)アミノ)−５ａ,５ｂ,８,８,１１ａ−ペンタメチル−１−(プロプ−１−エン−２−イル)−２,３,３ａ,４,５,５ａ,５ｂ,６,７,７ａ,８,１１,１１ａ,１１ｂ,１２,１３,１３ａ,１３ｂ−オクタデカヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ[ａ]クリセン−９−イルトリフルオロメタンスルホネートの製造
【化４０】
2016509062.tif 000051
得られたｔｅｒｔ−ブチル((１Ｒ,３ａＳ,５ａＲ,５ｂＲ,７ａＲ,１１ａＲ,１１ｂＲ,１３ａＲ,１３ｂＲ)−５ａ,５ｂ,８,８,１１ａ−ペンタメチル−９−オキソ−１−(プロプ−１−エン−２−イル)イコサヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ[ａ]クリセン−３ａ−イル)カルバメートのＴＨＦ(１００mL)溶液を−７８℃に冷却した。この溶液にＫＨＭＤＳ(ＴＨＦ中０.９１Ｍ)(４０.４mL、３６.８mmol)を添加した。混合物を２０分、−７８℃で撹拌し、１,１,１−トリフルオロ−Ｎ−フェニル−Ｎ−(トリフルオロメチル)スルホニルメタンスルホンアミド(７.４７ｇ、２０.９０mmol)のＴＨＦ(１００mL)溶液をカニューレにより添加した。混合物を−７８℃で５時間撹拌し、水(１００mL)で反応停止させ、酢酸エチル(３×７５mL)で抽出した。合わせた有機層を硫酸マグネシウムで乾燥した。乾燥剤を濾過により除去し、濾液を減圧下に濃縮した。残渣を少量のＤＣＭおよびメタノールに溶解し、形成した黄色固体を濾過により除去した。濾液を再び濃縮し、メタノールで処理し、形成した固体を再び濾過により除去した。濾液を濃縮し、シリカゲルに吸着させ、ヘキサン中０〜５０％酢酸エチルの勾配およびThomson  ２４０ｇシリカゲルカラムを使用するフラッシュクロマトグラフィーで精製した。フ脱保護生成物を含むフラクションを合わせ、減圧下に濃縮して、生成物の混合物を得た。この混合物をヘキサン中０〜１０％ＥｔＯＡｃの勾配および２４０ｇ  Thomsonシリカゲルカラムを使用するフラッシュクロマトグラフィーで再精製した。目的生成物を含むフラクションを合わせ、減圧下に濃縮して、(１Ｒ,３ａＳ,５ａＲ,５ｂＲ,７ａＲ,１１ａＲ,１１ｂＲ,１３ａＲ,１３ｂＲ)−３ａ−((ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル)アミノ)−５ａ,５ｂ,８,８,１１ａ−ペンタメチル−１−(プロプ−１−エン−２−イル)−２,３,３ａ,４,５,５ａ,５ｂ,６,７,７ａ,８,１１,１１ａ,１１ｂ,１２,１３,１３ａ,１３ｂ−オクタデカヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ[ａ]クリセン−９−イルトリフルオロメタンスルホネートを得た(１.３１ｇ、１.９９mmol、３工程で１１.９％)。1H NMR (500 MHz, クロロホルム-d) δ=5.57 (dd, J=6.7, 1.8 Hz, 1H), 4.73 (s, 1H), 4.62 (s, 1H), 4.32 (br. s., 1H), 2.64-2.31 (m, 3H), 2.16 (dd, J=17.0, 6.8 Hz, 1H), 2.04-1.94 (m, 1H), 1.70 (s, 3H), 1.45 (s, 9H), 1.13 (s, 3H), 1.06 (s, 3H), 1.03 (s, 3H), 0.97 (s, 3H), 0.93 (s, 3H), 1.82-0.86 (m, 18H)
【０１２５】
工程６：(１Ｒ,３ａＳ,５ａＲ,５ｂＲ,７ａＲ,１１ａＲ,１１ｂＲ,１３ａＲ,１３ｂＲ)−３ａ−アミノ−５ａ,５ｂ,８,８,１１ａ−ペンタメチル−１−(プロプ−１−エン−２−イル)−２,３,３ａ,４,５,５ａ,５ｂ,６,７,７ａ,８,１１,１１ａ,１１ｂ,１２,１３,１３ａ,１３ｂ−オクタデカヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ[ａ]クリセン−９−イルトリフルオロメタンスルホネートの製造
【化４１】
2016509062.tif 000052
(１Ｒ,３ａＳ,５ａＲ,５ｂＲ,７ａＲ,１１ａＲ,１１ｂＲ,１３ａＲ,１３ｂＲ)−３ａ−((ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル)アミノ)−５ａ,５ｂ,８,８,１１ａ−ペンタメチル−１−(プロプ−１−エン−２−イル)−２,３,３ａ,４,５,５ａ,５ｂ,６,７,７ａ,８,１１,１１ａ,１１ｂ,１２,１３,１３ａ,１３ｂ−オクタデカヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ[ａ]クリセン−９−イルトリフルオロメタンスルホネート(０.２ｇ、０.３０４mmol)のジクロロメタン(２mL)溶液に、トリフルオロ酢酸(０.５mL、６.４９mmol)を添加した。混合物をｒｔで１.５時間撹拌し、減圧下に濃縮した。残渣を飽和重炭酸ナトリウム水溶液(２０mL)で希釈し、ジクロロメタン(３×２０mL)で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥した。乾燥剤を濾過により除去した。濾液を濃縮し、シリカゲルに吸着させ、ヘキサン中１２〜１００％酢酸エチルの勾配および１２ｇ  Thomsonシリカゲルカラムを使用して精製した。目的生成物を含むフラクションを合わせ、減圧下に濃縮して、(１Ｒ,３ａＳ,５ａＲ,５ｂＲ,７ａＲ,１１ａＲ,１１ｂＲ,１３ａＲ,１３ｂＲ)−３ａ−アミノ−５ａ,５ｂ,８,８,１１ａ−ペンタメチル−１−(プロプ−１−エン−２−イル)−２,３,３ａ,４,５,５ａ,５ｂ,６,７,７ａ,８,１１,１１ａ,１１ｂ,１２,１３,１３ａ,１３ｂ−オクタデカヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ[ａ]クリセン−９−イルトリフルオロメタンスルホネート(０.１０９ｇ、０.１９５mmol、６４.３％収率)を灰白色固体として得た。1H NMR (500 MHz, クロロホルム-d) δ=5.57 (dd, J=6.8, 1.9 Hz, 1H), 4.73 (d, J=1.6 Hz, 1H), 4.63-4.60 (m, 1H), 2.54 (td, J=10.9, 5.3 Hz, 1H), 2.17 (dd, J=17.1, 6.9 Hz, 1H), 2.08-1.99 (m, 1H), 1.70 (s, 3H), 1.13 (s, 3H), 1.08 (s, 3H), 1.03 (s, 3H), 0.97 (s, 3H), 0.93 (s, 3H), 1.82-0.91 (m, 20H)
【０１２６】
方法２：中間体１
(１Ｒ,３ａＳ,５ａＲ,５ｂＲ,７ａＲ,１１ａＲ,１１ｂＲ,１３ａＲ,１３ｂＲ)−３ａ−アミノ−５ａ,５ｂ,８,８,１１ａ−ペンタメチル−１−(プロプ−１−エン−２−イル)−２,３,３ａ,４,５,５ａ,５ｂ,６,７,７ａ,８,１１,１１ａ,１１ｂ,１２,１３,１３ａ,１３ｂ−オクタデカヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ[ａ]クリセン−９−イルトリフルオロメタンスルホネートの製造
【化４２】
2016509062.tif 000053
【０１２７】
工程１：(１Ｒ,３ａＳ,５ａＲ,５ｂＲ,７ａＲ,１１ａＲ,１１ｂＲ,１３ａＲ,１３ｂＲ)−５ａ,５ｂ,８,８,１１ａ−ペンタメチル−９−オキソ−１−(プロプ−１−エン−２−イル)イコサヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ[ａ]クリセン−３ａ−カルボアルデヒドの製造
【化４３】
2016509062.tif 000054
(１Ｒ,３ａＳ,５ａＲ,５ｂＲ,７ａＲ,９Ｓ,１１ａＲ,１１ｂＲ,１３ａＲ,１３ｂＲ)−３ａ−(ヒドロキシメチル)−５ａ,５ｂ,８,８,１１ａ−ペンタメチル−１−(プロプ−１−エン−２−イル)イコサヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ[ａ]クリセン−９−オール(２０ｇ、４５.２mmol)のアセトニトリル(２００mL)およびＤＣＭ(３００mL)中の懸濁液に４Åモレキュラー・シーブ(５ｇ)を添加し、混合物を１０分、ｒｔで撹拌した。混合物にＮＭＯ(１５.８８ｇ、１３６mmol)およびＴＰＡＰ(０.７９４ｇ、２.２５９mmol)を添加した。暗緑色混合物を窒素下、一夜撹拌した。さらにＮＭＯ(２.０ｇ)およびＴＰＡＰ(０.０８ｇ)を添加し、混合物をｒｔで７時間撹拌した。混合物をシリカゲルおよびセライトのパットで濾過し、これをジクロロメタン、次いで２５％ＥｔＯＡｃのヘキサン溶液で洗浄した。濾液を減圧下に濃縮し、Thomson  ２４０ｇシリカゲルカラムおよびヘキサン中１５〜２０％酢酸エチルの勾配を使用して精製した。表題生成物を白色泡状物として得た(１７.６ｇ、４０.１mmol、８９％)。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ=9.68 (d, J=1.5 Hz, 1H), 4.77 (d, J=2.0 Hz, 1H), 4.66-4.63 (m, 1H), 2.89 (td, J=11.2, 5.8 Hz, 1H), 2.56-2.36 (m, 2H), 2.16-2.03 (m, 2H), 1.97-1.84 (m, 2H), 1.71 (s, 3H), 1.08 (s, 3H), 1.03 (s, 3H), 1.00 (s, 3H), 0.97 (s, 3H), 0.94 (s, 3H), 1.83-0.87 (m, 18H)
【０１２８】
工程２：(１Ｒ,３ａＳ,５ａＲ,５ｂＲ,７ａＲ,１１ａＲ,１１ｂＲ,１３ａＲ,１３ｂＲ)−５ａ,５ｂ,８,８,１１ａ−ペンタメチル−９−オキソ−１−(プロプ−１−エン−２−イル)イコサヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ[ａ]クリセン−３ａ−カルボン酸の製造
【化４４】
2016509062.tif 000055
(１Ｒ,３ａＳ,５ａＲ,５ｂＲ,７ａＲ,１１ａＲ,１１ｂＲ,１３ａＲ,１３ｂＲ)−５ａ,５ｂ,８,８,１１ａ−ペンタメチル−９−オキソ−１−(プロプ−１−エン−２−イル)イコサヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ[ａ]クリセン−３ａ−カルボアルデヒド(１７.６ｇ、３６.１mmol)のｔ−ＢｕＯＨ(１００mL)溶液に、２−メチル−２−ブテン(４０mL、４７６mmol)を添加した。亜塩素酸ナトリウム(１５ｇ、１３３mmol)およびリン酸一ナトリウム一水和物(２５ｇ、１８１mmol)の水(２００mL)溶液を１.２５時間かけて滴下し、混合物をｒｔでさらに４５分撹拌した。混合物を飽和塩化アンモニウム水溶液(１００mL)で希釈し、酢酸エチル(３×１２５mL)で抽出した。合わせた有機層を塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。乾燥剤を濾過により除去し、濾液を減圧下に濃縮した。残渣を３００ｇ  Thomsonシリカゲルカラムおよびヘキサン中１０〜５０％酢酸エチルの勾配を使用して精製した。目的生成物を含むフラクションを合わせ、減圧下に濃縮して、(１Ｒ,３ａＳ,５ａＲ,５ｂＲ,７ａＲ,１１ａＲ,１１ｂＲ,１３ａＲ,１３ｂＲ)−５ａ,５ｂ,８,８,１１ａ−ペンタメチル−９−オキソ−１−(プロプ−１−エン−２−イル)イコサヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ[ａ]クリセン−３ａ−カルボン酸を白色泡状物として得た(１６.４ｇ、３６.１mmol、１００％)。LCMS: m/e 453.2 (M-H)-, 2.61分(方法3). 1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ=10.02 (br. s., 1H), 4.75 (d, J=1.8 Hz, 1H), 4.64-4.61 (m, 1H), 3.02 (td, J=10.8, 4.8 Hz, 1H), 2.55-2.36 (m, 3H), 2.33-2.19 (m, 2H), 2.08-1.86 (m, 4H), 1.70 (s, 3H), 1.08 (s, 3H), 1.02 (s, 3H), 1.00 (s, 3H), 0.98 (s, 3H), 0.93 (s, 3H), 1.82-0.90 (m, 15H)
【０１２９】
工程３：(１Ｒ,３ａＳ,５ａＲ,５ｂＲ,７ａＲ,１１ａＲ,１１ｂＲ,１３ａＲ,１３ｂＲ)−３ａ−イソシアナト−５ａ,５ｂ,８,８,１１ａ−ペンタメチル−１−(プロプ−１−エン−２−イル)オクタデカヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ[ａ]クリセン−９(５ｂＨ)−オンの製造
【化４５】
2016509062.tif 000056
(１Ｒ,３ａＳ,５ａＲ,５ｂＲ,７ａＲ,１１ａＲ,１１ｂＲ,１３ａＲ,１３ｂＲ)−５ａ,５ｂ,８,８,１１ａ−ペンタメチル−９−オキソ−１−(プロプ−１−エン−２−イル)イコサヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ[ａ]クリセン−３ａ−カルボン酸(１６.４１ｇ、３６.１mmol)の１,４−ジオキサン(２００mL)溶液に、トリエチルアミン(１５.０９mL、１０８mmol)およびジフェニルリン酸アジド(１１.６７mL、５４.２mmol)を添加した。混合物を還流するまで１８.５時間加熱し、ｒｔに冷却し、減圧下に濃縮した。残渣を２つに分け、それぞれの精製のためにヘキサン中０〜１５％酢酸エチルの勾配およびThomson  ２４０ｇシリカゲルカラムを使用して、精製した。目的生成物を含むフラクションを合わせ、減圧下に濃縮して、(１Ｒ,３ａＳ,５ａＲ,５ｂＲ,７ａＲ,１１ａＲ,１１ｂＲ,１３ａＲ,１３ｂＲ)−３ａ−イソシアナト−５ａ,５ｂ,８,８,１１ａ−ペンタメチル−１−(プロプ−１−エン−２−イル)オクタデカヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ[ａ]クリセン−９(５ｂＨ)−オン(１０.３ｇ、２２.８０mmol、６３.２％収率)を灰白色泡状物として得た。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ=4.75 (d, J=2.0 Hz, 1H), 4.66-4.63 (m, 1H), 2.60-2.36 (m, 4H), 2.17-2.04 (m, 1H), 1.69 (s, 3H), 1.10 (s, 3H), 1.08 (s, 3H), 1.04 (s, 3H), 0.95 (s, 6H), 2.01-0.71 (m, 20H)
【０１３０】
工程４：(１Ｒ,３ａＳ,５ａＲ,５ｂＲ,７ａＲ,１１ａＲ,１１ｂＲ,１３ａＲ,１３ｂＲ)−３ａ−アミノ−５ａ,５ｂ,８,８,１１ａ−ペンタメチル−１−(プロプ−１−エン−２−イル)オクタデカヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ[ａ]クリセン−９(５ｂＨ)−オン、ＨＣｌの製造
【化４６】
2016509062.tif 000057
(１Ｒ,３ａＳ,５ａＲ,５ｂＲ,７ａＲ,１１ａＲ,１１ｂＲ,１３ａＲ,１３ｂＲ)−３ａ−イソシアナト−５ａ,５ｂ,８,８,１１ａ−ペンタメチル−１−(プロプ−１−エン−２−イル)オクタデカヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ[ａ]クリセン−９(５ｂＨ)−オン(１０.３ｇ、２２.８０mmol)の１,４−ジオキサン(１００mL)溶液に、ＨＣｌ(３７％)(２８.１mL、３４２mmol)を添加した。混合物を６０℃で１５.５時間加熱し、ｒｔに冷却し、減圧下に濃縮した。残渣を飽和重炭酸ナトリウム水溶液(１５０mL)で希釈し、ジクロロメタン(３×１００mL)で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下に濃縮した。残渣をヘキサン中２０〜６０％酢酸エチルの勾配を、混合物に０.１％トリエチルアミンを添加して使用するフラッシュクロマトグラフィーで精製した。目的生成物を含むフラクションを合わせ、減圧下に濃縮して、(１Ｒ,３ａＳ,５ａＲ,５ｂＲ,７ａＲ,１１ａＲ,１１ｂＲ,１３ａＲ,１３ｂＲ)−３ａ−アミノ−５ａ,５ｂ,８,８,１１ａ−ペンタメチル−１−(プロプ−１−エン−２−イル)オクタデカヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ[ａ]クリセン−９(５ｂＨ)−オン、ＨＣｌ(５.４ｇ、１１.６８mmol、５１.２％収率)を黄色泡状物として得た。LCMS: m/e 426.5 (M+H)+, 1.59分(方法1). 1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ=4.73 (d, J=2.3 Hz, 1H), 4.60 (dd, J=2.4, 1.4 Hz, 1H), 2.58-2.37 (m, 3H), 2.11-1.98 (m, 1H), 1.94-1.87 (m, 1H), 1.69 (d, J=0.5 Hz, 3H), 1.09 (s, 3H), 1.08 (s, 3H), 1.03 (s, 3H), 0.97 (s, 3H), 0.94 (s, 3H), 1.79-0.91 (m, 20H)
【０１３１】
工程５：ｔｅｒｔ−ブチル((１Ｒ,３ａＳ,５ａＲ,５ｂＲ,７ａＲ,１１ａＲ,１１ｂＲ,１３ａＲ,１３ｂＲ)−５ａ,５ｂ,８,８,１１ａ−ペンタメチル−９−オキソ−１−(プロプ−１−エン−２−イル)イコサヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ[ａ]クリセン−３ａ−イル)カルバメートの製造
【化４７】
2016509062.tif 000058
(１Ｒ,３ａＳ,５ａＲ,５ｂＲ,７ａＲ,１１ａＲ,１１ｂＲ,１３ａＲ,１３ｂＲ)−３ａ−アミノ−５ａ,５ｂ,８,８,１１ａ−ペンタメチル−１−(プロプ−１−エン−２−イル)オクタデカヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ[ａ]クリセン−９(５ｂＨ)−オン(５.２５ｇ、１２.３３mmol)の１,４−ジオキサン(５０mL)溶液に、水酸化ナトリウム(１Ｎ)(２４.６７mL、２４.６７mmol)、続いて二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル(３.１５mL、１３.５７mmol)を添加した。混合物をｒｔで２時間撹拌し、メタノール(３０mL)、ジクロロメタン(５０mL)および水(２０mL)を添加して、混合物の可溶化を助けた。１.５時間、ｒｔで撹拌後、反応は不完全だったため、二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル(０.３ｇ)を添加し、混合物ｒｔで３時間撹拌した。再び二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル(０.３ｇ)を添加し、混合物をｒｔで１６時間撹拌した。痕跡量の出発物質がなお存在したため、二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル(１ｇ)を混合物に添加し、撹拌を６時間続け、その時点でＴＬＣでは残存出発物質は示されなかった。混合物を水(７５mL)で希釈し、ジクロロメタン(３×１００mL)で抽出した。合わせた有機層を水(１００mL)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下に濃縮した。残渣をヘキサン中０〜１０％酢酸エチルの勾配および２４０ｇシリカゲルカラムを使用して精製した。目的生成物を含むフラクションを合わせ、減圧下に濃縮して、ｔｅｒｔ−ブチル((１Ｒ,３ａＳ,５ａＲ,５ｂＲ,７ａＲ,１１ａＲ,１１ｂＲ,１３ａＲ,１３ｂＲ)−５ａ,５ｂ,８,８,１１ａ−ペンタメチル−９−オキソ−１−(プロプ−１−エン−２−イル)イコサヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ[ａ]クリセン−３ａ−イル)カルバメート(５.８５ｇ、１１.１３mmol、９０％収率)を白色泡状物として得た。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ=4.72 (s, 1H), 4.62 (s, 1H), 4.33 (br. s., 1H), 2.64-2.32 (m, 5H), 2.06-1.84 (m, 2H), 1.69 (s, 3H), 1.45 (s, 9H), 1.08 (s, 3H), 1.06 (s, 3H), 1.03 (s, 3H), 0.97 (s, 3H), 0.94 (s, 3H), 1.74-0.86 (m, 18H)
【０１３２】
工程６：(１Ｒ,３ａＳ,５ａＲ,５ｂＲ,７ａＲ,１１ａＲ,１１ｂＲ,１３ａＲ,１３ｂＲ)−３ａ−((ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル)アミノ)−５ａ,５ｂ,８,８,１１ａ−ペンタメチル−１−(プロプ−１−エン−２−イル)−２,３,３ａ,４,５,５ａ,５ｂ,６,７,７ａ,８,１１,１１ａ,１１ｂ,１２,１３,１３ａ,１３ｂ−オクタデカヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ[ａ]クリセン−９−イルトリフルオロメタンスルホネートの製造
【化４８】
2016509062.tif 000059
ｔｅｒｔ−ブチル((１Ｒ,３ａＳ,５ａＲ,５ｂＲ,７ａＲ,１１ａＲ,１１ｂＲ,１３ａＲ,１３ｂＲ)−５ａ,５ｂ,８,８,１１ａ−ペンタメチル−９−オキソ−１−(プロプ−１−エン−２−イル)イコサヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ[ａ]クリセン−３ａ−イル)カルバメート(１.２ｇ、２.２８２mmol)および１,１,１−トリフルオロ−Ｎ−フェニル−Ｎ−(トリフルオロメチル)スルホニルメタンスルホンアミド(１.０１９ｇ、２.８５mmol)のＴＨＦ(２０mL)溶液を含むフラスコを−７８℃に冷却した。この溶液にＫＨＭＤＳ(ＴＨＦ中０.９１Ｍ)(５.５２mL、５.０２mmol)を添加した。混合物を−７８℃で１時間撹拌し、ｒｔに温め、１時間撹拌した。飽和塩化アンモニウム水溶液(３０mL)で反応停止させ、酢酸エチル(３×３０mL)で抽出した。合わせた有機層を硫酸マグネシウムで乾燥した。乾燥剤を濾過により除去し、濾液を減圧下に濃縮した。粗製の物質をヘキサン中０〜１２％酢酸エチルの勾配およびThomson  ８０ｇシリカゲルカラムを使用して精製した。目的生成物を含むフラクションを合わせ、減圧下に濃縮して、(１Ｒ,３ａＳ,５ａＲ,５ｂＲ,７ａＲ,１１ａＲ,１１ｂＲ,１３ａＲ,１３ｂＲ)−３ａ−((ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル)アミノ)−５ａ,５ｂ,８,８,１１ａ−ペンタメチル−１−(プロプ−１−エン−２−イル)−２,３,３ａ,４,５,５ａ,５ｂ,６,７,７ａ,８,１１,１１ａ,１１ｂ,１２,１３,１３ａ,１３ｂ−オクタデカヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ[ａ]クリセン−９−イルトリフルオロメタンスルホネート(０.９ｇ、１.３６８mmol、５９.９％収率)を白色泡状物として得た。1H NMR (500 MHz, クロロホルム-d) δ=5.57 (dd, J=6.7, 1.8 Hz, 1H), 4.73 (s, 1H), 4.62 (s, 1H), 4.32 (br. s., 1H), 2.64-2.31 (m, 3H), 2.16 (dd, J=17.0, 6.8 Hz, 1H), 2.04-1.94 (m, 1H), 1.70 (s, 3H), 1.45 (s, 9H), 1.13 (s, 3H), 1.06 (s, 3H), 1.03 (s, 3H), 0.97 (s, 3H), 0.93 (s, 3H), 1.82-0.86 (m, 18H)
【０１３３】
工程７：上記方法１の工程６と同じ操作
【０１３４】
別法として、中間体(１Ｒ,３ａＳ,５ａＲ,５ｂＲ,７ａＲ,１１ａＲ,１１ｂＲ,１３ａＲ,１３ｂＲ)−３ａ−イソシアナト−５ａ,５ｂ,８,８,１１ａ−ペンタメチル−１−(プロプ−１−エン−２−イル)オクタデカヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ[ａ]クリセン−９(５ｂＨ)−オンをベツリン酸から下に示すスキームに従い製造できる。
【化４９】
2016509062.tif 000060
工程１：(１Ｒ,３ａＳ,５ａＲ,５ｂＲ,７ａＲ,９Ｓ,１１ａＲ,１１ｂＲ,１３ａＲ,１３ｂＲ)−３ａ−イソシアナト−５ａ,５ｂ,８,８,１１ａ−ペンタメチル−１−(プロプ−１−エン−２−イル)イコサヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ[ａ]クリセン−９−オールの製造
表題化合物を出発物質としてベツリン酸を使用して、方法１、工程１に上記したのと同じ条件を使用して製造した。
【０１３５】
工程２：２４ｇの粗製の(１Ｒ,３ａＳ,５ａＲ,５ｂＲ,７ａＲ,９Ｓ,１１ａＲ,１１ｂＲ,１３ａＲ,１３ｂＲ)−３ａ−イソシアナト−５ａ,５ｂ,８,８,１１ａ−ペンタメチル−１−(プロプ−１−エン−２−イル)イコサヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ[ａ]クリセン−９−オールのジクロロメタン(２００mL)溶液に、ＰＣＣ(１１.８０ｇ、５４.８mmol)を４５分かけて３回で添加した。混合物をｒｔで４時間撹拌し、さらに１ｇのＰＣＣを添加し、混合物をさらにｒｔで２時間撹拌した。混合物をシリカゲルおよびセライトのプラグで濾過し、プラグを酢酸エチル：ヘキサンの１：１溶液で洗浄した。濾液を減圧下に濃縮して、粗製の生成物を得て、これをさらに精製することなく次工程で使用した。1H NMR (500 MHz, クロロホルム-d) δ=4.76-4.74 (m, 1H), 4.65-4.63 (m, 1H), 2.62-2.36 (m, 3H), 2.16-2.03 (m, 1H), 1.69 (s, 3H), 1.10 (s, 3H), 1.08 (s, 3H), 1.04 (s, 3H), 0.96 (s, 6H), 1.95-0.91 (m, 21H)
【０１３６】
重要中間体トリフラート１
(１Ｒ,３ａＳ,５ａＲ,５ｂＲ,７ａＲ,１１ａＲ,１１ｂＲ,１３ａＲ,１３ｂＲ)−３ａ−((２−(１,１−ジオキシドチオモルホリノ)エチル)アミノ)−５ａ,５ｂ,８,８,１１ａ−ペンタメチル−１−(プロプ−１−エン−２−イル)−２,３,３ａ,４,５,５ａ,５ｂ,６,７,７ａ,８,１１,１１ａ,１１ｂ,１２,１３,１３ａ,１３ｂ−オクタデカヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ[ａ]クリセン−９−イルトリフルオロメタンスルホネートの製造
【化５０】
2016509062.tif 000061
【０１３７】
工程１：(１Ｒ,３ａＳ,５ａＲ,５ｂＲ,７ａＲ,１１ａＲ,１１ｂＲ,１３ａＲ,１３ｂＲ)−３ａ−(アジリジン−１−イル)−５ａ,５ｂ,８,８,１１ａ−ペンタメチル−１−(プロプ−１−エン−２−イル)オクタデカヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ[ａ]クリセン−９(５ｂＨ)−オンの製造
耐圧容器中、(１Ｒ,３ａＳ,５ａＲ,５ｂＲ,７ａＲ,１１ａＲ,１１ｂＲ,１３ａＲ,１３ｂＲ)−３ａ−アミノ−５ａ,５ｂ,８,８,１１ａ−ペンタメチル−１−(プロプ−１−エン−２−イル)オクタデカヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ[ａ]クリセン−９(５ｂＨ)−オン(４.０ｇ、９.４mmol)およびＫ３ＰＯ４(９.９７ｇ、４７.０mmol)の１,２−ジクロロエタン(３００mL)およびアセトニトリル(３０mL)中の懸濁液に窒素を通し、密封し、１３０℃で一夜撹拌した。反応混合物をｒｔに冷却し、シリカゲルの床で濾過し、ＥｔＯＡｃで濯いだ。濾液を減圧下に濃縮して、粗製のアジリジン(４.０ｇ、９４％)を固体として得て、これを精製することなく次工程で使用した。MS: m/e 452.5 (M+H)+, 2.63分(方法4)
【０１３８】
工程２：(１Ｒ,３ａＳ,５ａＲ,５ｂＲ,７ａＲ,１１ａＲ,１１ｂＲ,１３ａＲ,１３ｂＲ)−３ａ−((２−(１,１−ジオキシドチオモルホリノ)エチル)アミノ)−５ａ,５ｂ,８,８,１１ａ−ペンタメチル−１−(プロプ−１−エン−２−イル)オクタデカヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ[ａ]クリセン−９(５ｂＨ)−オンの製造
(１Ｒ,３ａＳ,５ａＲ,５ｂＲ,７ａＲ,１１ａＲ,１１ｂＲ,１３ａＲ,１３ｂＲ)−３ａ−(アジリジン−１−イル)−５ａ,５ｂ,８,８,１１ａ−ペンタメチル−１−(プロプ−１−エン−２−イル)オクタデカヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ[ａ]クリセン−９(５ｂＨ)−オン(４.０ｇ、８.８５mmol)およびチオモルホリン１,１−ジオキシド(４.７９ｇ、３５.４ｍmol)のトルエン(３０mL)溶液に、三フッ化ホウ素ジエチルエーテル錯体(１００mLのトルエン中１mL、１０mL)を添加し、黄色懸濁液を形成した。混合物を２分間音波処理し、ＲＴで５日間撹拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃ(２００mL)で希釈し、ＮａＨＣＯ３(２００mL)で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、減圧下に濃縮した。粗製の生成物を２０〜５０％のＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出するシリカゲルカラム(１６０ｇ)で精製して、所望のケトン(２.９５ｇ、５７％)を固体として得た。MS: m/e 587.5 (M+H)+, 2.39分(方法4). 1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 4.74-4.70 (m, 1H), 4.62-4.59 (m, 1H), 3.11-2.99 (m, 7H), 2.72-2.36 (m, H), 1.98-0.82 (m. 23H), 1.69 (s, 3H), 1.08 (s, 6H), 1.04 (s, 3H), 0.98 (s, 3H), 0.95 (s, 3H)
【０１３９】
工程３：(１Ｒ,３ａＳ,５ａＲ,５ｂＲ,７ａＲ,１１ａＲ,１１ｂＲ,１３ａＲ,１３ｂＲ)−３ａ−((２−(１,１−ジオキシドチオモルホリノ)エチル)アミノ)−５ａ,５ｂ,８,８,１１ａ−ペンタメチル−１−(プロプ−１−エン−２−イル)オクタデカヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ[ａ]クリセン−９(５ｂＨ)−オン(２.９５ｇ、５.０３mmol)のＴＨＦ(５０mL)溶液に、−７８℃でＫＨＭＤＳ(ＴＨＦ中１Ｍ、７.５４mL、７.５４mmol)を添加した。黄色溶液を−７８℃で３０分撹拌した。１,１,１−トリフルオロ−Ｎ−フェニル−Ｎ−((トリフルオロメチル)スルホニル)メタンスルホンアミド(１.８９ｇ、５.２８mmol)のＴＨＦ(１０mL)溶液を添加した。得られた帯赤色反応混合物を−７８℃で２時間撹拌し、ｒｔに温め、ＲＴで一夜(２０時間)撹拌した。飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液(５０mL)で反応停止させた。分離した水層をＥｔＯＡｃ(２×１００mL)で抽出した。合わせた有機層を塩水(５０mL)で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、減圧下に濃縮した。粗製の生成物を２０〜８０％のＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出するシリカゲルカラム(１６０ｇ)で精製して、(１Ｒ,３ａＳ,５ａＲ,５ｂＲ,７ａＲ,１１ａＲ,１１ｂＲ,１３ａＲ,１３ｂＲ)−３ａ−((２−(１,１−ジオキシドチオモルホリノ)エチル)アミノ)−５ａ,５ｂ,８,８,１１ａ−ペンタメチル−１−(プロプ−１−エン−２−イル)−２,３,３ａ,４,５,５ａ,５ｂ,６,７,７ａ,８,１１,１１ａ,１１ｂ,１２,１３,１３ａ,１３ｂ−オクタデカヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ[ａ]クリセン−９−イルトリフルオロメタンスルホネート(トリフラート１)(２.７８ｇ、７７％)を固体として得た。MS: m/e 719.5 (M+H)+, 2.60分(方法4). 1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 5.57 (dd, J=6.8, 2.0 Hz, 1H), 4.76-4.71 (m, 1H), 4.64-4.61 (m, 1H), 3.13-3.02 (m, 7H), 2.85-2.75 (m, 1H), 2.73-2.64 (m, 2H), 2.62-2.52 (m, 2H), 2.17 (dd, J=17.1, 6.8 Hz, 1H), 2.00-0.86 (m, 22H), 1.70 (s, 3H), 1.13 (s, 3H), 1.08 (s, 3H), 1.03 (s, 3H), 0.98 (s, 3H), 0.93 (s, 3H). 19F NMR (376MHz, クロロホルム-d) δ -74.84 (s, 3F)
【０１４０】
重要中間体：トリフラート２
(１Ｒ,３ａＳ,５ａＲ,５ｂＲ,７ａＲ,１１ａＲ,１１ｂＲ,１３ａＲ,１３ｂＲ)−５ａ,５ｂ,８,８,１１ａ−ペンタメチル−３ａ−((２−(４−(メチルスルホニル)ピペリジン−１−イル)エチル)アミノ)−１−(プロプ−１−エン−２−イル)−２,３,３ａ,４,５,５ａ,５ｂ,６,７,７ａ,８,１１,１１ａ,１１ｂ,１２,１３,１３ａ,１３ｂ−オクタデカヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ[ａ]クリセン−９−イルトリフルオロメタンスルホネートの製造
【化５１】
2016509062.tif 000062
【０１４１】
工程１：(１Ｒ,３ａＳ,５ａＲ,５ｂＲ,７ａＲ,１１ａＲ,１１ｂＲ,１３ａＲ,１３ｂＲ)−５ａ,５ｂ,８,８,１１ａ−ペンタメチル−３ａ−((２−(４−(メチルスルホニル)ピペリジン−１−イル)エチル)アミノ)−１−(プロプ−１−エン−２−イル)オクタデカヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ[ａ]クリセン−９(５ｂＨ)−オンの製造
耐圧容器中、(１Ｒ,３ａＳ,５ａＲ,５ｂＲ,７ａＲ,１１ａＲ,１１ｂＲ,１３ａＲ,１３ｂＲ)−３ａ−(アジリジン−１−イル)−５ａ,５ｂ,８,８,１１ａ−ペンタメチル−１−(プロプ−１−エン−２−イル)オクタデカヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ[ａ]クリセン−９(５ｂＨ)−オン(５.０ｇ、１１.０７mmol)、４−(メチルスルホニル)ピペリジン塩酸塩(４.４２ｇ、２２.１４mmol)、ＮａＩ(１.６５９ｇ、１１.０７mmol)およびＫ３ＰＯ４(４.７０ｇ、２２.１４mmol)のトルエン(５０mL)およびＣＨ３ＣＮ(５０mL)中の懸濁液に窒素を通し、密封し、１２５℃で２４時間撹拌した。反応混合物を減圧下に濃縮し、残渣をＥｔＯＡｃ(１００mL)およびＨ２Ｏ(１００mL)に分配した。分離した水層をＥｔＯＡｃ(２×１００mL)で抽出した。合わせた有機層を塩水(１００mL)で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、減圧下に濃縮した。粗製の生成物を４０〜８０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出するシリカゲルカラム(２４０ｇ)で精製して、所望のケトン(４.２６ｇ、６３％)を固体として得た。MS: m/e 615.6 (M+H)+, 2.40分(方法4). 1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 4.67 (d, J=2.3 Hz, 1H), 4.54 (dd, J=2.3, 1.5 Hz, 1H), 3.07 (dd, J=16.7, 11.7 Hz, 2H), 2.88-2.78 (m, 1H), 2.81 (s, 3H), 2.61-2.30 (m, 7H), 2.14-2.02 (m, 3H), 1.98-1.70 (m, 9H), 1.69-0.94 (m, 16H), 1.65 (s, 3H), 1.06 (s, 3H), 1.03 (s, 3H), 0.99 (s, 3H), 0.93 (s, 3H), 0.90 (s, 3H)
【０１４２】
工程２：(１Ｒ,３ａＳ,５ａＲ,５ｂＲ,７ａＲ,１１ａＲ,１１ｂＲ,１３ａＲ,１３ｂＲ)−５ａ,５ｂ,８,８,１１ａ−ペンタメチル−３ａ−((２−(４−(メチルスルホニル)ピペリジン−１−イル)エチル)アミノ)−１−(プロプ−１−エン−２−イル)オクタデカヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ[ａ]クリセン−９(５ｂＨ)−オン(４.２６ｇ、６.９３mmol)のＴＨＦ(８０mL)溶液に、−７８℃でＫＨＭＤＳ(ＴＨＦ中１Ｍ)(１０.３９mL、１０.３９mmol)を添加した。得られた橙色スラリーを−７８℃で２０分撹拌した。１,１,１−トリフルオロ−Ｎ−フェニル−Ｎ−((トリフルオロメチル)スルホニル)メタンスルホンアミド(２.７２ｇ、７.６２mmol)のＴＨＦ(２０mL)溶液を添加した。得られた橙色反応混合物を−７８℃で２時間撹拌した。飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液(１００mL)で反応停止させた。分離した水層をＥｔＯＡｃ(３×１００mL)で抽出した。合わせた有機層を塩水(１００mL)で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、減圧下に濃縮した。粗製の生成物を４０〜１００％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出するシリカゲルカラム(２４０ｇ)で精製して、(１Ｒ,３ａＳ,５ａＲ,５ｂＲ,７ａＲ,１１ａＲ,１１ｂＲ,１３ａＲ,１３ｂＲ)−５ａ,５ｂ,８,８,１１ａ−ペンタメチル−３ａ−((２−(４−(メチルスルホニル)ピペリジン−１−イル)エチル)アミノ)−１−(プロプ−１−エン−２−イル)−２,３,３ａ,４,５,５ａ,５ｂ,６,７,７ａ,８,１１,１１ａ,１１ｂ,１２,１３,１３ａ,１３ｂ−オクタデカヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ[ａ]クリセン−９−イルトリフルオロメタンスルホネート、(トリフラート２)(３.５ｇ、６８％)を固体として得た。MS: m/e 747.4 (M+H)+, 2.82分(方法4). 1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 5.56 (dd, J=6.7, 1.9 Hz, 1H), 4.73 (d, J=2.0 Hz, 1H), 4.60 (dd, J=2.1, 1.4 Hz, 1H), 3.17-3.07 (m, 2H), 2.88-2.79 (m, 1H), 2.85 (s, 3H), 2.69-2.54 (m, 3H), 2.52-2.42 (m, 2H), 2.19-2.07 (m, 4H), 2.03-0.88 (m, 24H), 1.69 (s, 3H), 1.12 (s, 3H), 1.08 (s, 3H), 1.02 (s, 3H), 0.96 (s, 3H), 0.91 (s, 3H). 19F NMR (376MHz, クロロホルム-d) δ -74.85 (s, 3F)
【０１４３】
実施例１〜６の製造のための一般的スキーム番号１
【化５２】
2016509062.tif 000063
【０１４４】
実施例１
４−(((１Ｒ,３ａＳ,５ａＲ,５ｂＲ,７ａＲ,１１ａＳ,１１ｂＲ,１３ａＲ,１３ｂＲ)−３ａ−((２−(１,１−ジオキシドチオモルホリノ)エチル)アミノ)−５ａ,５ｂ,８,８,１１ａ−ペンタメチル−１−(プロプ−１−エン−２−イル)−２,３,３ａ,４,５,５ａ,５ｂ,６,７,７ａ,８,１１,１１ａ,１１ｂ,１２,１３,１３ａ,１３ｂ−オクタデカヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ[ａ]クリセン−９−イル)メチル)シクロヘキサンカルボン酸、ＴＦＡの製造
【化５３】
2016509062.tif 000064
【０１４５】
工程１：エチル４−(((１Ｒ,３ａＳ,５ａＲ,５ｂＲ,７ａＲ,１１ａＳ,１１ｂＲ,１３ａＲ,１３ｂＲ)−３ａ−アミノ−５ａ,５ｂ,８,８,１１ａ−ペンタメチル−１−(プロプ−１−エン−２−イル)−２,３,３ａ,４,５,５ａ,５ｂ,６,７,７ａ,８,１１,１１ａ,１１ｂ,１２,１３,１３ａ,１３ｂ−オクタデカヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ[ａ]クリセン−９−イル)メチル)シクロヘキサンカルボキシレートの製造
【化５４】
2016509062.tif 000065
エチル４−メチレンシクロヘキサンカルボキシレート(０.０４５ｇ、０.２６９mmol)(Bioorg. Med. Chem. 2004, 12, 5719-5725に記載のとおり製造)のＴＨＦ(１.５mL)溶液を０℃に冷却し、９−ＢＢＮ(ＴＨＦ中０.５Ｍ)(０.５７４mL、０.２８７mmol)を滴下した。混合物を氷浴から離し、ｒｔで２時間撹拌した。この溶液にリン酸カリウム塩溶液(１Ｍ)(０.４４８mL、０.４４８mmol)、続いて(１Ｒ,３ａＳ,５ａＲ,５ｂＲ,７ａＲ,１１ａＲ,１１ｂＲ,１３ａＲ,１３ｂＲ)−３ａ−アミノ−５ａ,５ｂ,８,８,１１ａ−ペンタメチル−１−(プロプ−１−エン−２−イル)−２,３,３ａ,４,５,５ａ,５ｂ,６,７,７ａ,８,１１,１１ａ,１１ｂ,１２,１３,１３ａ,１３ｂ−オクタデカヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ[ａ]クリセン−９−イルトリフルオロメタンスルホネート(０.１ｇ、０.１７９mmol)の１,４−ジオキサン(１.５mL)溶液、最後に１,１’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセンパラジウム(II)ジクロライド、トルエン(７.３８mg、８.９６μmol)を添加した。混合物を８５℃で１８.５時間加熱し、ｒｔに冷却し、水(７mL)で希釈し、酢酸エチル(３×１０mL)で抽出した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、減圧下に濃縮した。残渣をヘキサン中１０〜６０％酢酸エチルの勾配および２４ｇシリカゲルカラムを使用するフラッシュクロマトグラフィーで精製して、表題化合物(７８.５mg、７６％収率)を白色固体として得た。LCMS: m/e 578.3 (M+H)+, 2.74分(方法2)
【０１４６】
工程２：エチル４−(((１Ｒ,３ａＳ,５ａＲ,５ｂＲ,７ａＲ,１１ａＳ,１１ｂＲ,１３ａＲ,１３ｂＲ)−３ａ−((２−(１,１−ジオキシドチオモルホリノ)エチル)アミノ)−５ａ,５ｂ,８,８,１１ａ−ペンタメチル−１−(プロプ−１−エン−２−イル)−２,３,３ａ,４,５,５ａ,５ｂ,６,７,７ａ,８,１１,１１ａ,１１ｂ,１２,１３,１３ａ,１３ｂ−オクタデカヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ[ａ]クリセン−９−イル)メチル)シクロヘキサンカルボキシレートの製造
【化５５】
2016509062.tif 000066
エチル４−(((１Ｒ,３ａＳ,５ａＲ,５ｂＲ,７ａＲ,１１ａＳ,１１ｂＲ,１３ａＲ,１３ｂＲ)−３ａ−アミノ−５ａ,５ｂ,８,８,１１ａ−ペンタメチル−１−(プロプ−１−エン−２−イル)−２,３,３ａ,４,５,５ａ,５ｂ,６,７,７ａ,８,１１,１１ａ,１１ｂ,１２,１３,１３ａ,１３ｂ−オクタデカヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ[ａ]クリセン−９−イル)メチル)シクロヘキサンカルボキシレート(０.０７８ｇ、０.１３５mmol)を含むシール可能なフラスコに、リン酸カリウム塩(０.１４３ｇ、０.６７５mmol)、ヨウ化カリウム(０.０６７ｇ、０.４０５mmol)および４−(２−クロロエチル)チオモルホリン１,１−ジオキシド、ＨＣｌ(０.０９５ｇ、０.４０５mmol)(ＷＯ２００２０４５６５２に記載のとおり製造)を添加した。混合物をアセトニトリル(１.２５mL)で希釈し、窒素を通気し、密封し、１００℃で１８.５時間加熱した。混合物を水(１０mL)で希釈し、酢酸エチル(３×１０mL)で抽出した。有機層を塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、減圧下に濃縮した。残渣をヘキサン中５〜５５％酢酸エチルの勾配および１２ｇシリカゲルカラを使用するフラッシュクロマトグラフィーで精製して、表題化合物(７７mg、７７％収率)を透明薄膜として得た。LCMS: m/e 739.5 (M+H)+, 2.17分(方法1)
【０１４７】
工程３：エチル４−(((１Ｒ,３ａＳ,５ａＲ,５ｂＲ,７ａＲ,１１ａＳ,１１ｂＲ,１３ａＲ,１３ｂＲ)−３ａ−((２−(１,１−ジオキシドチオモルホリノ)エチル)アミノ)−５ａ,５ｂ,８,８,１１ａ−ペンタメチル−１−(プロプ−１−エン−２−イル)−２,３,３ａ,４,５,５ａ,５ｂ,６,７,７ａ,８,１１,１１ａ,１１ｂ,１２,１３,１３ａ,１３ｂ−オクタデカヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ[ａ]クリセン−９−イル)メチル)シクロヘキサンカルボキシレート(０.０７７ｇ、０.１０４mmol)の１,４−ジオキサン(２mL)溶液に、ＮａＯＨ(１Ｎ)(０.５２１mL、０.５２１mmol)を添加した。混合物を７５℃で加熱した。３時間加熱後、混合物をｒｔに冷却し、メタノールおよびジオキサンで希釈し、分取ＨＰＬＣ(方法１、保持時間：１０.３分)で精製して、４−(((１Ｒ,３ａＳ,５ａＲ,５ｂＲ,７ａＲ,１１ａＳ,１１ｂＲ,１３ａＲ,１３ｂＲ)−３ａ−((２−(１,１−ジオキシドチオモルホリノ)エチル)アミノ)−５ａ,５ｂ,８,８,１１ａ−ペンタメチル−１−(プロプ−１−エン−２−イル)−２,３,３ａ,４,５,５ａ,５ｂ,６,７,７ａ,８,１１,１１ａ,１１ｂ,１２,１３,１３ａ,１３ｂ−オクタデカヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ[ａ]クリセン−９−イル)メチル)シクロヘキサンカルボン酸、ＴＦＡ(０.０２６ｇ、３０％収率)を白色固体として得た。LCMS: m/e 711.6 (M+H)+, 1.89分(方法1). 1H NMR (400 MHz, 酢酸d4) δ=5.28 (d, J=5.0 Hz, 1H), 4.80 (s, 1H), 4.70 (s, 1H), 3.46 (d, J=12.5 Hz, 1H), 3.31-3.01 (m, 11H), 2.91-2.82 (m, 1H), 1.72 (s, 3H), 1.22 (s, 3H), 1.08 (s, 3H), 0.97 (s, 3H), 0.91 (s, 6H), 2.35-0.85 (m, 34H)
【０１４８】
実施例２および実施例３
３−(((１Ｒ,３ａＳ,５ａＲ,５ｂＲ,７ａＲ,１１ａＳ,１１ｂＲ,１３ａＲ,１３ｂＲ)−３ａ−((２−(１,１−ジオキシドチオモルホリノ)エチル)アミノ)−５ａ,５ｂ,８,８,１１ａ−ペンタメチル−１−(プロプ−１−エン−２−イル)−２,３,３ａ,４,５,５ａ,５ｂ,６,７,７ａ,８,１１,１１ａ,１１ｂ,１２,１３,１３ａ,１３ｂ−オクタデカヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ[ａ]クリセン−９−イル)メチル)シクロヘキサンカルボン酸、ＴＦＡの製造
【化５６】
2016509062.tif 000067
【０１４９】
工程１：エチル３−(((１Ｒ,３ａＳ,５ａＲ,５ｂＲ,７ａＲ,１１ａＳ,１１ｂＲ,１３ａＲ,１３ｂＲ)−３ａ−アミノ−５ａ,５ｂ,８,８,１１ａ−ペンタメチル−１−(プロプ−１−エン−２−イル)−２,３,３ａ,４,５,５ａ,５ｂ,６,７,７ａ,８,１１,１１ａ,１１ｂ,１２,１３,１３ａ,１３ｂ−オクタデカヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ[ａ]クリセン−９−イル)メチル)シクロヘキサンカルボキシレートの製造
【化５７】
2016509062.tif 000068
エチル３−メチレンシクロヘキサンカルボキシレート(０.０４５ｇ、０.２６９mmol)(J. Org. Chem. 1995, 60, 3518-3522に記載のとおり製造)のＴＨＦ(１.５mL)を０℃に冷却し、９−ＢＢＮ(ＴＨＦ中０.５Ｍ)(０.５７４mL、０.２８７mmol)を滴下した。混合物を氷浴から離し、ｒｔで２時間撹拌した。この溶液にリン酸カリウム塩溶液(１Ｍ)(０.４４８mL、０.４４８mmol)、続いて(１Ｒ,３ａＳ,５ａＲ,５ｂＲ,７ａＲ,１１ａＲ,１１ｂＲ,１３ａＲ,１３ｂＲ)−３ａ−アミノ−５ａ,５ｂ,８,８,１１ａ−ペンタメチル−１−(プロプ−１−エン−２−イル)−２,３,３ａ,４,５,５ａ,５ｂ,６,７,７ａ,８,１１,１１ａ,１１ｂ,１２,１３,１３ａ,１３ｂ−オクタデカヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ[ａ]クリセン−９−イルトリフルオロメタンスルホネート(０.１ｇ、０.１７９mmol)の１,４−ジオキサン(１.５mL)溶液、最後に１,１’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセンパラジウム(II)ジクロライド、トルエン(７.３８mg、８.９６μmol)を添加した。混合物を８５℃で１９時間加熱し、ｒｔに冷却し、水(１５mL)で希釈し、酢酸エチル(３×１５mL)で抽出した。有機層を塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、減圧下に濃縮した。残渣をヘキサン中５〜５０％ＥｔＯＡｃの勾配および１２ｇシリカゲルカラムを使用するフラッシュクロマトグラフィーで精製した。生成物含有フラクションを合わせ、減圧下に濃縮して、表題化合物(０.０８９ｇ、８６％収率)を灰白色泡状物として得た。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ=5.23 (d, J=5.5 Hz, 1H), 4.73 (d, J=2.3 Hz, 1H), 4.61 (dd, J=2.1, 1.4 Hz, 1H), 4.16-4.08 (m, 2H), 2.55 (td, J=10.9, 5.3 Hz, 1H), 1.70 (s, 3H), 1.08 (s, 3H), 0.97 (s, 3H), 0.95 (s, 3H), 0.86 (s, 3H), 0.84 (s, 3H), 2.37-0.73 (m, 39H)
【０１５０】
工程２：エチル３−(((１Ｒ,３ａＳ,５ａＲ,５ｂＲ,７ａＲ,１１ａＳ,１１ｂＲ,１３ａＲ,１３ｂＲ)−３ａ−((２−(１,１−ジオキシドチオモルホリノ)エチル)アミノ)−５ａ,５ｂ,８,８,１１ａ−ペンタメチル−１−(プロプ−１−エン−２−イル)−２,３,３ａ,４,５,５ａ,５ｂ,６,７,７ａ,８,１１,１１ａ,１１ｂ,１２,１３,１３ａ,１３ｂ−オクタデカヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ[ａ]クリセン−９−イル)メチル)シクロヘキサンカルボキシレートの製造
【化５８】
2016509062.tif 000069
エチル３−(((１Ｒ,３ａＳ,５ａＲ,５ｂＲ,７ａＲ,１１ａＳ,１１ｂＲ,１３ａＲ,１３ｂＲ)−３ａ−アミノ−５ａ,５ｂ,８,８,１１ａ−ペンタメチル−１−(プロプ−１−エン−２−イル)−２,３,３ａ,４,５,５ａ,５ｂ,６,７,７ａ,８,１１,１１ａ,１１ｂ,１２,１３,１３ａ,１３ｂ−オクタデカヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ[ａ]クリセン−９−イル)メチル)シクロヘキサンカルボキシレート(０.０７８ｇ、０.１３５mmol)を含むシール可能なフラスコに、リン酸カリウム塩(０.１４３ｇ、０.６７５mmol)、ヨウ化カリウム(０.０６７ｇ、０.４０５mmol)および４−(２−クロロエチル)チオモルホリン１,１−ジオキシド、ＨＣｌ(０.０９５ｇ、０.４０５mmol)を添加した。混合物をアセトニトリル(１.２５mL)で希釈し、窒素を通気し、密封し、１００℃に加熱した。混合物を１６時間加熱後、ｒｔに冷却し、水(５mL)で希釈し、ジクロロメタン(３×５mL)で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下に濃縮した。残渣をヘキサン中０〜５０％ＥｔＯＡｃの勾配および１２ｇシリカゲルカラムを使用するフラッシュクロマトグラフィーで精製した。生成物含有フラクションを合わせ、減圧下に濃縮して、表題化合物(０.０７８ｇ、０.１０６mmol、７８％収率)を白色泡状物として得た。LCMS: m/e 739.8 (M+H)+, 2.25分(方法1)
【０１５１】
工程３：エチル３−(((１Ｒ,３ａＳ,５ａＲ,５ｂＲ,７ａＲ,１１ａＳ,１１ｂＲ,１３ａＲ,１３ｂＲ)−３ａ−((２−(１,１−ジオキシドチオモルホリノ)エチル)アミノ)−５ａ,５ｂ,８,８,１１ａ−ペンタメチル−１−(プロプ−１−エン−２−イル)−２,３,３ａ,４,５,５ａ,５ｂ,６,７,７ａ,８,１１,１１ａ,１１ｂ,１２,１３,１３ａ,１３ｂ−オクタデカヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ[ａ]クリセン−９−イル)メチル)シクロヘキサンカルボキシレート(０.０７８ｇ、０.１０６mmol)の１,４−ジオキサン(３mL)溶液に、ＮａＯＨ(１Ｎ)(０.５２８mL、０.５２８mmol)を添加した。混合物を７５℃で８時間加熱し、ｒｔに冷却し、分取ＨＰＬＣ(方法２)で精製して、２種の異性体を得た。異性体１  保持時間＝１１.４分および異性体２＝１２.５分。異性体２を分取ＨＰＬＣで再精製した(方法３、保持時間＝１６.９分)。(異性体１、白色固体、１６.４mg、１９％収率；異性体２、白色固体、１７.６mg、２０％収率)。
【０１５２】
実施例２：エチル３−(((１Ｒ,３ａＳ,５ａＲ,５ｂＲ,７ａＲ,１１ａＳ,１１ｂＲ,１３ａＲ,１３ｂＲ)−３ａ−((２−(１,１−ジオキシドチオモルホリノ)エチル)アミノ)−５ａ,５ｂ,８,８,１１ａ−ペンタメチル−１−(プロプ−１−エン−２−イル)−２,３,３ａ,４,５,５ａ,５ｂ,６,７,７ａ,８,１１,１１ａ,１１ｂ,１２,１３,１３ａ,１３ｂ−オクタデカヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ[ａ]クリセン−９−イル)メチル)シクロヘキサンカルボキシレート(異性体１)：LCMS: m/e: 711.6 (M+H)+, 1.87分(方法1). 1H NMR (500 MHz, 酢酸d4) δ=5.31 (d, J=5.7 Hz, 1H), 4.81 (s, 1H), 4.71 (s, 1H), 3.48 (d, J=12.1 Hz, 1H), 3.34-3.01 (m, 11H), 2.91-2.83 (m, 1H), 2.41-2.32 (m, 1H), 1.73 (s, 3H), 1.23 (s, 3H), 1.09 (s, 3H), 0.99 (s, 3H), 0.93 (s, 6H), 2.30-0.77 (m, 33H)
【０１５３】
実施例３：エチル３−(((１Ｒ,３ａＳ,５ａＲ,５ｂＲ,７ａＲ,１１ａＳ,１１ｂＲ,１３ａＲ,１３ｂＲ)−３ａ−((２−(１,１−ジオキシドチオモルホリノ)エチル)アミノ)−５ａ,５ｂ,８,８,１１ａ−ペンタメチル−１−(プロプ−１−エン−２−イル)−２,３,３ａ,４,５,５ａ,５ｂ,６,７,７ａ,８,１１,１１ａ,１１ｂ,１２,１３,１３ａ,１３ｂ−オクタデカヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ[ａ]クリセン−９−イル)メチル)シクロヘキサンカルボキシレート(異性体２)：LCMS: m/e: 711.6 (M+H)+, 1.96分(方法1)。１Ｈ  ＮＭＲは異性体１に極めて類似していたが、異性体２のみが、２.３２〜２.４１ppmの多重項のそれぞれ２.３１〜２.４０および２.７０〜２.７６ppm２個のピークへの分裂を示した(〜０.７：０.３比)。
【０１５４】
実施例４
５−((１Ｒ,３ａＳ,５ａＲ,５ｂＲ,７ａＲ,１１ａＳ,１１ｂＲ,１３ａＲ,１３ｂＲ)−３ａ−((２−(１,１−ジオキシドチオモルホリノ)エチル)アミノ)−５ａ,５ｂ,８,８,１１ａ−ペンタメチル−１−(プロプ−１−エン−２−イル)−２,３,３ａ,４,５,５ａ,５ｂ,６,７,７ａ,８,１１,１１ａ,１１ｂ,１２,１３,１３ａ,１３ｂ−オクタデカヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ[ａ]クリセン−９−イル)ペンタン酸、ＴＦＡの製造
【化５９】
2016509062.tif 000070
【０１５５】
工程１：メチル５−((１Ｒ,３ａＳ,５ａＲ,５ｂＲ,７ａＲ,１１ａＳ,１１ｂＲ,１３ａＲ,１３ｂＲ)−３ａ−アミノ−５ａ,５ｂ,８,８,１１ａ−ペンタメチル−１−(プロプ−１−エン−２−イル)−２,３,３ａ,４,５,５ａ,５ｂ,６,７,７ａ,８,１１,１１ａ,１１ｂ,１２,１３,１３ａ,１３ｂ−オクタデカヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ[ａ]クリセン−９−イル)ペンタノエートの製造
【化６０】
2016509062.tif 000071
４−ペンテン酸メチル(０.０３１ｇ、０.２６９mmol)のＴＨＦ(１.５mL)溶液を０℃に冷却し、９−ＢＢＮ(ＴＨＦ中０.５Ｍ)(０.５７４mL、０.２８７mmol)を滴下した。混合物を氷浴から離し、ｒｔで２時間撹拌した。この溶液にリン酸カリウム塩溶液(１Ｍ)(０.４４８mL、０.４４８mmol)、続いて(１Ｒ,３ａＳ,５ａＲ,５ｂＲ,７ａＲ,１１ａＲ,１１ｂＲ,１３ａＲ,１３ｂＲ)−３ａ−アミノ−５ａ,５ｂ,８,８,１１ａ−ペンタメチル−１−(プロプ−１−エン−２−イル)−２,３,３ａ,４,５,５ａ,５ｂ,６,７,７ａ,８,１１,１１ａ,１１ｂ,１２,１３,１３ａ,１３ｂ−オクタデカヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ[ａ]クリセン−９−イルトリフルオロメタンスルホネート(０.１ｇ、０.１７９mmol)の１,４−ジオキサン(１.５mL)溶液、最後に１,１’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセンパラジウム(II)ジクロライド、トルエン(７.３８mg、８.９６μmol)を添加した。混合物を８５℃で１６時間加熱し、ｒｔに冷却し、水(１５mL)で希釈し、酢酸エチル(３×１５mL)で抽出した。有機層を合わせ、塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、減圧下に濃縮した。残渣をヘキサン中５〜５０％ＥｔＯＡｃの勾配および１２ｇシリカゲルカラムを使用するフラッシュクロマトグラフィーで精製して、表題化合物(０.０７２ｇ、７７％収率)を灰白色泡状物として得た。LCMS: m/e: 524.5 (M+H)+, 2.04分(方法1). 1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ=5.23 (d, J=5.3 Hz, 1H), 4.73 (d, J=2.0 Hz, 1H), 4.62-4.59 (m, 1H), 3.67 (s, 3H), 2.55 (td, J=10.9, 5.3 Hz, 1H), 2.33 (t, J=7.5 Hz, 2H), 2.09-1.92 (m, 4H), 1.70 (s, 3H), 1.07 (s, 3H), 0.97 (s, 6H), 0.89 (s, 3H), 0.83 (s, 3H), 1.78-0.80 (m, 26H)
【０１５６】
工程２：メチル５−((１Ｒ,３ａＳ,５ａＲ,５ｂＲ,７ａＲ,１１ａＳ,１１ｂＲ,１３ａＲ,１３ｂＲ)−３ａ−((２−(１,１−ジオキシドチオモルホリノ)エチル)アミノ)−５ａ,５ｂ,８,８,１１ａ−ペンタメチル−１−(プロプ−１−エン−２−イル)−２,３,３ａ,４,５,５ａ,５ｂ,６,７,７ａ,８,１１,１１ａ,１１ｂ,１２,１３,１３ａ,１３ｂ−オクタデカヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ[ａ]クリセン−９−イル)ペンタノエートの製造
【化６１】
2016509062.tif 000072
メチル５−((１Ｒ,３ａＳ,５ａＲ,５ｂＲ,７ａＲ,１１ａＳ,１１ｂＲ,１３ａＲ,１３ｂＲ)−３ａ−アミノ−５ａ,５ｂ,８,８,１１ａ−ペンタメチル−１−(プロプ−１−エン−２−イル)−２,３,３ａ,４,５,５ａ,５ｂ,６,７,７ａ,８,１１,１１ａ,１１ｂ,１２,１３,１３ａ,１３ｂ−オクタデカヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ[ａ]クリセン−９−イル)ペンタノエート(０.０７ｇ、０.１３４mmol)を含むシール可能なフラスコに、リン酸カリウム塩(０.１４２ｇ、０.６６８mmol)、ヨウ化カリウム(０.０６７ｇ、０.４０１mmol)および４−(２−クロロエチル)チオモルホリン１,１−ジオキシド、ＨＣｌ(０.０９４ｇ、０.４０１mmol)を添加した。混合物をアセトニトリル(１.２５mL)で希釈し、窒素を通気し、密封し、１００℃に加熱した。混合物を２４時間加熱後、混合物をｒｔに冷却し、水(７mL)で希釈し、ジクロロメタン(３×７mL)で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下に濃縮した。残渣をヘキサン中０〜５０％ＥｔＯＡｃの勾配および１２ｇシリカゲルカラムを使用するフラッシュクロマトグラフィーで精製して、表題化合物(０.０７２ｇ、０.１０５mmol、７９％収率)を白色泡状物として得た。LCMS: m/e: 685.7 (M+H)+, 1.98分(方法1). 1H NMR (500 MHz, クロロホルム-d) δ=5.22 (d, J=5.2 Hz, 1H), 4.71 (d, J=1.9 Hz, 1H), 4.60 (s, 1H), 3.67 (s, 3H), 3.14-2.98 (m, 9H), 2.73-2.53 (m, 4H), 2.50-2.43 (m, 1H), 2.33 (t, J=7.5 Hz, 2H), 1.69 (s, 3H), 1.06 (s, 3H), 0.96 (s, 6H), 0.89 (s, 3H), 0.82 (s, 3H), 2.01-0.79 (m, 28H)
【０１５７】
工程３：メチル５−((１Ｒ,３ａＳ,５ａＲ,５ｂＲ,７ａＲ,１１ａＳ,１１ｂＲ,１３ａＲ,１３ｂＲ)−３ａ−((２−(１,１−ジオキシドチオモルホリノ)エチル)アミノ)−５ａ,５ｂ,８,８,１１ａ−ペンタメチル−１−(プロプ−１−エン−２−イル)−２,３,３ａ,４,５,５ａ,５ｂ,６,７,７ａ,８,１１,１１ａ,１１ｂ,１２,１３,１３ａ,１３ｂ−オクタデカヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ[ａ]クリセン−９−イル)ペンタノエート(０.０７２ｇ、０.１０５mmol)の１,４−ジオキサン(２mL)溶液に、ＮａＯＨ(１Ｎ)(０.５２６mL、０.５２６mmol)を添加した。混合物を７５℃で１５時間加熱し、ｒｔに冷却し、メタノールで希釈し、分取ＨＰＬＣ(方法２、保持時間＝１０.４分)で精製して、５−((１Ｒ,３ａＳ,５ａＲ,５ｂＲ,７ａＲ,１１ａＳ,１１ｂＲ,１３ａＲ,１３ｂＲ)−３ａ−((２−(１,１−ジオキシドチオモルホリノ)エチル)アミノ)−５ａ,５ｂ,８,８,１１ａ−ペンタメチル−１−(プロプ−１−エン−２−イル)−２,３,３ａ,４,５,５ａ,５ｂ,６,７,７ａ,８,１１,１１ａ,１１ｂ,１２,１３,１３ａ,１３ｂ−オクタデカヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ[ａ]クリセン−９−イル)ペンタン酸、ＴＦＡ(０.０５５ｇ、６６％収率)を白色固体として得た。LCMS: m/e: 671.7 (M+H)+, 1.69分(方法1). 1H NMR (400 MHz, 酢酸d4) δ=5.30 (d, J=5.5 Hz, 1H), 4.81 (s, 1H), 4.71 (s, 1H), 3.51-3.43 (m, 1H), 3.34-3.01 (m, 11H), 2.92-2.81 (m, 1H), 2.39 (t, J=7.4 Hz, 2H), 1.73 (s, 3H), 1.23 (s, 3H), 1.09 (s, 3H), 1.01 (s, 3H), 0.94 (s, 3H), 0.91 (s, 3H), 2.28-0.88 (m, 28H)
【０１５８】
実施例５
２−(３−((１Ｒ,３ａＳ,５ａＲ,５ｂＲ,７ａＲ,１１ａＳ,１１ｂＲ,１３ａＲ,１３ｂＲ)−３ａ−((２−(１,１−ジオキシドチオモルホリノ)エチル)アミノ)−５ａ,５ｂ,８,８,１１ａ−ペンタメチル−１−(プロプ−１−エン−２−イル)−２,３,３ａ,４,５,５ａ,５ｂ,６,７,７ａ,８,１１,１１ａ,１１ｂ,１２,１３,１３ａ,１３ｂ−オクタデカヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ[ａ]クリセン−９−イル)プロピル)マロン酸、ＴＦＡの製造
【化６２】
2016509062.tif 000073
【０１５９】
工程１：ジエチル２−(３−((１Ｒ,３ａＳ,５ａＲ,５ｂＲ,７ａＲ,１１ａＳ,１１ｂＲ,１３ａＲ,１３ｂＲ)−３ａ−アミノ−５ａ,５ｂ,８,８,１１ａ−ペンタメチル−１−(プロプ−１−エン−２−イル)−２,３,３ａ,４,５,５ａ,５ｂ,６,７,７ａ,８,１１,１１ａ,１１ｂ,１２,１３,１３ａ,１３ｂ−オクタデカヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ[ａ]クリセン−９−イル)プロピル)マロネートの製造
【化６３】
2016509062.tif 000074
ジエチルアリルマロネート(０.０５３mL、０.２６９mmol)のＴＨＦ(１.５mL)溶液を０℃に冷却し、９−ＢＢＮ(ＴＨＦ中０.５Ｍ)(０.５７４mL、０.２８７mmol)を滴下した。混合物を氷浴から離し、ｒｔで２時間撹拌した。この溶液にリン酸カリウム塩溶液(１Ｍ)(０.４４８mL、０.４４８mmol)、続いて(１Ｒ,３ａＳ,５ａＲ,５ｂＲ,７ａＲ,１１ａＲ,１１ｂＲ,１３ａＲ,１３ｂＲ)−３ａ−アミノ−５ａ,５ｂ,８,８,１１ａ−ペンタメチル−１−(プロプ−１−エン−２−イル)−２,３,３ａ,４,５,５ａ,５ｂ,６,７,７ａ,８,１１,１１ａ,１１ｂ,１２,１３,１３ａ,１３ｂ−オクタデカヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ[ａ]クリセン−９−イルトリフルオロメタンスルホネート(０.１ｇ、０.１７９mmol)の１,４−ジオキサン(１.５mL)溶液、最後に１,１’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセンパラジウム(II)ジクロライド、トルエン(７.３８mg、８.９６μmol)を添加した。混合物を８５℃で１６時間加熱し、ｒｔに冷却し、水(１５mL)で希釈し、酢酸エチル(３×１５mL)で抽出した。有機層を塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、減圧下に濃縮した。残渣をヘキサン中５〜５０％ＥｔＯＡｃの勾配および１２ｇシリカゲルカラムを使用するフラッシュクロマトグラフィーで精製して、表題化合物(０.０７７ｇ、７０.４％収率)を灰白色泡状物として得た。LCMS: m/e: 610.6 (M+H)+, 2.09分(方法1). 1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ=5.22 (d, J=5.0 Hz, 1H), 4.73 (d, J=2.0 Hz, 1H), 4.60 (dd, J=2.3, 1.3 Hz, 1H), 4.24-4.16 (m, 4H), 3.34 (t, J=7.5 Hz, 1H), 2.54 (td, J=10.9, 5.3 Hz, 1H), 2.10-1.88 (m, 6H), 1.70 (s, 3H), 1.27 (t, J=7.2 Hz, 6H), 1.07 (s, 3H), 0.96 (s, 6H), 0.88 (s, 3H), 1.79-0.80 (m, 24H), 0.82 (s, 3H)
【０１６０】
工程２：ジエチル２−(３−((１Ｒ,３ａＳ,５ａＲ,５ｂＲ,７ａＲ,１１ａＳ,１１ｂＲ,１３ａＲ,１３ｂＲ)−３ａ−((２−(１,１−ジオキシドチオモルホリノ)エチル)アミノ)−５ａ,５ｂ,８,８,１１ａ−ペンタメチル−１−(プロプ−１−エン−２−イル)−２,３,３ａ,４,５,５ａ,５ｂ,６,７,７ａ,８,１１,１１ａ,１１ｂ,１２,１３,１３ａ,１３ｂ−オクタデカヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ[ａ]クリセン−９−イル)プロピル)マロネートの製造
【化６４】
2016509062.tif 000075
ジエチル２−(３−((１Ｒ,３ａＳ,５ａＲ,５ｂＲ,７ａＲ,１１ａＳ,１１ｂＲ,１３ａＲ,１３ｂＲ)−３ａ−アミノ−５ａ,５ｂ,８,８,１１ａ−ペンタメチル−１−(プロプ−１−エン−２−イル)−２,３,３ａ,４,５,５ａ,５ｂ,６,７,７ａ,８,１１,１１ａ,１１ｂ,１２,１３,１３ａ,１３ｂ−オクタデカヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ[ａ]クリセン−９−イル)プロピル)マロネート(０.０７５ｇ、０.１２３mmol)を含むシール可能なフラスコに、リン酸カリウム塩(０.１３１ｇ、０.６１５mmol)、ヨウ化カリウム(０.０６１ｇ、０.３６９mmol)および４−(２−クロロエチル)チオモルホリン１,１−ジオキシド、ＨＣｌ(０.０８６ｇ、０.３６９mmol)を添加した。混合物をアセトニトリル(１.２５mL)で希釈し、窒素を通気し、密封し、１００℃に加熱した。混合物を２４時間加熱後、ｒｔに冷却し、水(７mL)で希釈し、ジクロロメタン(３×７mL)で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下に濃縮した。残渣をヘキサン中０〜５０％ＥｔＯＡｃの勾配および１２ｇシリカゲルカラムを使用するフラッシュクロマトグラフィーで精製した。生成物含有フラクションを合わせ、減圧下に濃縮して、表題化合物(０.０２５ｇ、０.０３２mmol、２６.４％収率)を灰白色泡状物として得た。LCMS: m/e: 771.8 (M+H)+, 2.03分(方法1)
【０１６１】
工程３：ジエチル２−(３−((１Ｒ,３ａＳ,５ａＲ,５ｂＲ,７ａＲ,１１ａＳ,１１ｂＲ,１３ａＲ,１３ｂＲ)−３ａ−((２−(１,１−ジオキシドチオモルホリノ)エチル)アミノ)−５ａ,５ｂ,８,８,１１ａ−ペンタメチル−１−(プロプ−１−エン−２−イル)−２,３,３ａ,４,５,５ａ,５ｂ,６,７,７ａ,８,１１,１１ａ,１１ｂ,１２,１３,１３ａ,１３ｂ−オクタデカヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ[ａ]クリセン−９−イル)プロピル)マロネート(０.０２５ｇ、０.０３２mmol)の１,４−ジオキサン(２mL)溶液に、ＮａＯＨ(１Ｎ)(０.１６２mL、０.１６２mmol)を添加した。混合物を７５℃で１５時間加熱し、ｒｔに冷却し、メタノールで希釈し、分取ＨＰＬＣ(方法２、保持時間＝８.９６分)で精製して、２−(３−((１Ｒ,３ａＳ,５ａＲ,５ｂＲ,７ａＲ,１１ａＳ,１１ｂＲ,１３ａＲ,１３ｂＲ)−３ａ−((２−(１,１−ジオキシドチオモルホリノ)エチル)アミノ)−５ａ,５ｂ,８,８,１１ａ−ペンタメチル−１−(プロプ−１−エン−２−イル)−２,３,３ａ,４,５,５ａ,５ｂ,６,７,７ａ,８,１１,１１ａ,１１ｂ,１２,１３,１３ａ,１３ｂ−オクタデカヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ[ａ]クリセン−９−イル)プロピル)マロン酸、ＴＦＡ(８.８mg、３３％収率)を白色固体として得た。LCMS: m/e: 715.7 (M+H)+, 1.64分(方法1). 1H NMR (400 MHz, 酢酸d4) δ=5.29 (d, J=5.8 Hz, 1H), 4.80 (s, 1H), 4.70 (s, 1H), 3.53-3.41 (m, 2H), 3.34-3.00 (m, 11H), 2.90-2.80 (m, 1H), 1.72 (s, 3H), 1.22 (s, 3H), 1.08 (s, 3H), 1.00 (s, 3H), 0.93 (s, 3H), 0.90 (s, 3H), 2.27-0.86 (m, 28H)
【０１６２】
実施例６
５−((１Ｒ,３ａＳ,５ａＲ,５ｂＲ,７ａＲ,１１ａＳ,１１ｂＲ,１３ａＲ,１３ｂＲ)−３ａ−((２−(１,１−ジオキシドチオモルホリノ)エチル)アミノ)−５ａ,５ｂ,８,８,１１ａ−ペンタメチル−１−(プロプ−１−エン−２−イル)−２,３,３ａ,４,５,５ａ,５ｂ,６,７,７ａ,８,１１,１１ａ,１１ｂ,１２,１３,１３ａ,１３ｂ−オクタデカヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ[ａ]クリセン−９−イル)−３,３−ジメチルペンタン酸、ＴＦＡの製造
【化６５】
2016509062.tif 000076
【０１６３】
工程１：メチル５−((１Ｒ,３ａＳ,５ａＲ,５ｂＲ,７ａＲ,１１ａＳ,１１ｂＲ,１３ａＲ,１３ｂＲ)−３ａ−アミノ−５ａ,５ｂ,８,８,１１ａ−ペンタメチル−１−(プロプ−１−エン−２−イル)−２,３,３ａ,４,５,５ａ,５ｂ,６,７,７ａ,８,１１,１１ａ,１１ｂ,１２,１３,１３ａ,１３ｂ−オクタデカヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ[ａ]クリセン−９−イル)−３,３−ジメチルペンタノエートの製造
【化６６】
2016509062.tif 000077
３,３−ジメチル−４−ペンテン酸メチルエステル(０.０４２mL、０.２６９mmol)のＴＨＦ(１.５mL)溶液を０℃に冷却し、９−ＢＢＮ(ＴＨＦ中０.５Ｍ)(０.５７４mL、０.２８７mmol)を滴下した。混合物を氷浴から離し、ｒｔで２時間撹拌した。この溶液にリン酸カリウム塩溶液(１Ｍ)(０.４４８mL、０.４４８mmol)、続いて(１Ｒ,３ａＳ,５ａＲ,５ｂＲ,７ａＲ,１１ａＲ,１１ｂＲ,１３ａＲ,１３ｂＲ)−３ａ−アミノ−５ａ,５ｂ,８,８,１１ａ−ペンタメチル−１−(プロプ−１−エン−２−イル)−２,３,３ａ,４,５,５ａ,５ｂ,６,７,７ａ,８,１１,１１ａ,１１ｂ,１２,１３,１３ａ,１３ｂ−オクタデカヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ[ａ]クリセン−９−イルトリフルオロメタンスルホネート(０.１ｇ、０.１７９mmol)の１,４−ジオキサン(１.５mL)溶液、最後に１,１’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセンパラジウム(II)ジクロライド、トルエン(７.３８mg、８.９６μmol)を添加した。混合物を８５℃で１６時間加熱し、ｒｔに冷却し、水(１５mL)で希釈し、酢酸エチル(３×１５mL)で抽出した。有機層を塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、減圧下に濃縮した。残渣をヘキサン中５〜５０％酢酸エチルの勾配および１２ｇシリカゲルカラムを使用するフラッシュクロマトグラフィーで精製して、表題化合物(０.０７２ｇ、０.１３０mmol、７２.８％収率)を灰白色泡状物として得た。LCMS: m/e: 552 (M+H)+, 2.13分(方法1). 1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ=5.24 (d, J=5.5 Hz, 1H), 4.73 (d, J=2.0 Hz, 1H), 4.63-4.58 (m, 1H), 3.65 (s, 3H), 2.55 (td, J=10.9, 5.3 Hz, 1H), 2.23 (s, 2H), 2.10-1.88 (m, 4H), 1.70 (s, 3H), 1.07 (s, 3H), 1.02 (s, 6H), 0.98 (s, 3H), 0.96 (s, 3H), 0.90 (s, 3H), 0.83 (s, 3H), 1.81-0.80 (m, 24H)
【０１６４】
工程２：メチル５−((１Ｒ,３ａＳ,５ａＲ,５ｂＲ,７ａＲ,１１ａＳ,１１ｂＲ,１３ａＲ,１３ｂＲ)−３ａ−((２−(１,１−ジオキシドチオモルホリノ)エチル)アミノ)−５ａ,５ｂ,８,８,１１ａ−ペンタメチル−１−(プロプ−１−エン−２−イル)−２,３,３ａ,４,５,５ａ,５ｂ,６,７,７ａ,８,１１,１１ａ,１１ｂ,１２,１３,１３ａ,１３ｂ−オクタデカヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ[ａ]クリセン−９−イル)−３,３−ジメチルペンタノエートの製造
【化６７】
2016509062.tif 000078
メチル５−((１Ｒ,３ａＳ,５ａＲ,５ｂＲ,７ａＲ,１１ａＳ,１１ｂＲ,１３ａＲ,１３ｂＲ)−３ａ−アミノ−５ａ,５ｂ,８,８,１１ａ−ペンタメチル−１−(プロプ−１−エン−２−イル)−２,３,３ａ,４,５,５ａ,５ｂ,６,７,７ａ,８,１１,１１ａ,１１ｂ,１２,１３,１３ａ,１３ｂ−オクタデカヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ[ａ]クリセン−９−イル)−３,３−ジメチルペンタノエート(０.０７ｇ、０.１２７mmol)を含むシール可能なフラスコに、リン酸カリウム塩(０.１３５ｇ、０.６３４mmol)、ヨウ化カリウム(０.０６３ｇ、０.３８１mmol)および４−(２−クロロエチル)チオモルホリン１,１−ジオキシド、ＨＣｌ(０.０８９ｇ、０.３８１mmol)を添加した。混合物をアセトニトリル(１.２５mL)で希釈し、窒素を通気し、密封し、１００℃に加熱した。１５時間加熱後、混合物をｒｔに冷却し、水(７mL)で希釈し、ジクロロメタン(３×７mL)で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下に濃縮した。残渣をヘキサン中０〜５０％酢酸エチルの勾配および１２ｇシリカゲルカラムを使用するフラッシュクロマトグラフィーで精製して、表題化合物(５２.４mg、５８％収率)を淡黄色薄膜として得た。LCMS: m/e: 713.7 (M+H)+, 2.10分(方法1). 1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ=5.24 (d, J=5.3 Hz, 1H), 4.71 (d, J=2.0 Hz, 1H), 4.62-4.55 (m, 1H), 3.65 (s, 3H), 3.14-2.98 (m, 8H), 2.73-2.53 (m, 4H), 2.50-2.42 (m, 1H), 2.23 (s, 2H), 1.69 (s, 3H), 1.06 (s, 3H), 1.02 (s, 6H), 0.98 (s, 3H), 0.97 (s, 3H), 0.90 (s, 3H), 0.82 (s, 3H), 2.01-0.80 (m, 27H)
【０１６５】
工程３：メチル５−((１Ｒ,３ａＳ,５ａＲ,５ｂＲ,７ａＲ,１１ａＳ,１１ｂＲ,１３ａＲ,１３ｂＲ)−３ａ−((２−(１,１−ジオキシドチオモルホリノ)エチル)アミノ)−５ａ,５ｂ,８,８,１１ａ−ペンタメチル−１−(プロプ−１−エン−２−イル)−２,３,３ａ,４,５,５ａ,５ｂ,６,７,７ａ,８,１１,１１ａ,１１ｂ,１２,１３,１３ａ,１３ｂ−オクタデカヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ[ａ]クリセン−９−イル)−３,３−ジメチルペンタノエート(０.０５２ｇ、０.０７３mmol)の１,４−ジオキサン(２mL)溶液に、水酸化ナトリウム(１Ｎ)(０.３６５mL、０.３６５mmol)を添加した。混合物を７５℃で２１時間加熱し、ｒｔに冷却した。反応が完了していなかったため、さらに０.２mLの１Ｎ  ＮａＯＨを添加し、混合物を再び７５℃で１６時間加熱した。混合物をｒｔに冷却し、メタノールで希釈し、分取ＨＰＬＣ(方法２、保持時間＝１１.６分)で精製して、５−((１Ｒ,３ａＳ,５ａＲ,５ｂＲ,７ａＲ,１１ａＳ,１１ｂＲ,１３ａＲ,１３ｂＲ)−３ａ−((２−(１,１−ジオキシドチオモルホリノ)エチル)アミノ)−５ａ,５ｂ,８,８,１１ａ−ペンタメチル−１−(プロプ−１−エン−２−イル)−２,３,３ａ,４,５,５ａ,５ｂ,６,７,７ａ,８,１１,１１ａ,１１ｂ,１２,１３,１３ａ,１３ｂ−オクタデカヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ[ａ]クリセン−９−イル)−３,３−ジメチルペンタン酸、ＴＦＡ(０.０３４６ｇ、０.０４２５mmol、５８％収率)を白色固体として得た。LCMS: m/e: 699.7 (M+H)+, 1.84分(方法1). 1H NMR (400 MHz, 酢酸d4) δ=5.29 (d, J=5.5 Hz, 1H), 4.81 (s, 1H), 4.71 (s, 1H), 3.52-3.44 (m, 1H), 3.34-3.01 (m, 11H), 2.91-2.81 (m, 1H), 2.29 (s, 2H), 1.73 (s, 3H), 1.23 (s, 3H), 1.09 (s, 3H), 1.06 (s, 6H), 1.02 (s, 3H), 0.95 (s, 3H), 0.91 (s, 3H), 2.26-0.88 (m, 26H)
【０１６６】
ベンジル１−エトキシ−４−メチレンシクロヘキサンカルボキシレートおよびｔｅｒｔ−ペンチル１−エトキシ−４−メチレンシクロヘキサンカルボキシレートの製造
【化６８】
2016509062.tif 000079
【０１６７】
工程１：８−エトキシ−１,４−ジオキサスピロ[４.５]デカン−８−カルボン酸の製造
【化６９】
2016509062.tif 000080
１,４−ジオキサスピロ[４.５]デカン−８−オン(１.０ｇ、６.４０mmol)のブロモホルム(６.１５mL、６４.０mmol)溶液を０℃に冷却した。この溶液に水酸化カリウム(２.８７ｇ、５１.２mmol)のエタノール(２０mL)溶液を１時間かけて滴下した。混合物をさらに２２時間撹拌後、混合物を減圧下に濃縮し、６Ｎ  ＨＣｌをゆっくり添加することにより酸性にした。混合物を水(２０mL)で希釈し、ジクロロメタン(３×２０mL)で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下に濃縮した。残渣を１,４−ジオキサン(３０mL)に溶解し、ＮａＯＨ(２０％ｗｔ.)(１２.８０ｇ、６４.０mmol)を添加した。混合物を７５℃で４時間加熱し、ｒｔに冷却し、減圧下に濃縮した。混合物を水(３０mL)で希釈し、ジクロロメタン(２０mL)で洗浄した。分離した水層を１Ｎ  ＨＣｌの添加により酸性にし、酢酸エチル(４×３０mL)で抽出した。合わせた有機層を塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、減圧下に濃縮した。生成物をさらに精製することなく次工程で使用した。LCMS: m/e: 229.2 (M-H)-, 0.94分(方法2). 
【０１６８】
工程２：１−エトキシ−４−オキソシクロヘキサンカルボン酸の製造
【化７０】
2016509062.tif 000081
８−エトキシ−１,４−ジオキサスピロ[４.５]デカン−８−カルボン酸の１,４−ジオキサン(２０mL)溶液にＨＣｌ(６Ｎ)(７.５３mL、４５.２mmol)を添加し、混合物をｒｔで１６時間撹拌した。反応混合物を水(３０mL)で希釈し、酢酸エチル(３×４０mL)で抽出した。有機層を塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、減圧下に濃縮して、１−エトキシ−４−オキソシクロヘキサンカルボン酸(０.７７７ｇ、４.１７mmol、２工程で６５％収率)を赤色油状物として得た。1H NMR (500 MHz, クロロホルム-d) δ=3.59 (q, J=7.0 Hz, 2H), 2.66-2.55 (m, 2H), 2.42-2.33 (m, 4H), 2.24-2.15 (m, 2H), 1.31 (t, J=6.9 Hz, 3H)
【０１６９】
工程３：ベンジル１−エトキシ−４−オキソシクロヘキサンカルボキシレートの製造
【化７１】
2016509062.tif 000082
１−エトキシ−４−オキソシクロヘキサンカルボン酸(０.７７７ｇ、４.１７mmol)のＤＭＦ(１５mL)溶液に、炭酸カリウム(１.１５３ｇ、８.３５mmol)、続いて臭化ベンジル(０.５４６mL、４.５９mmol)を添加した。混合物を６０℃で１８時間加熱し、ｒｔに冷却した。混合物を水(３０mL)で希釈し、酢酸エチル(２×３０mL)で抽出した。有機層を水(３×３０mL)、次いで塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。乾燥剤を濾過により除去し、濾液を減圧下に濃縮した。残渣をヘキサン中０〜２５％酢酸エチルの勾配および２４ｇシリカゲルカラムを使用するフラッシュクロマトグラフィーで精製して、ベンジル１−エトキシ−４−オキソシクロヘキサンカルボキシレート(０.９ｇ、３.２６mmol、７８％収率)を淡黄色油状物として得た。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ=7.40-7.32 (m, 5H), 5.21 (s, 2H), 3.48 (q, J=6.9 Hz, 2H), 2.65-2.54 (m, 2H), 2.39-2.27 (m, 4H), 2.20-2.09 (m, 2H), 1.24 (t, J=7.0 Hz, 3H)
【０１７０】
工程４：ベンジル１−エトキシ−４−メチレンシクロヘキサンカルボキシレートおよびｔｅｒｔ−ペンチル１−エトキシ−４−メチレンシクロヘキサンカルボキシレートの製造
【化７２】
2016509062.tif 000083
臭化メチルトリフェニルホスホニウム(０.５１７ｇ、１.４４８mmol)のトルエン(２mL)懸濁液にカリウム２−メチルブタン−２−オレート(０.８８２mL、１.５２０mmol)(参照J. Org. Chem. 1982, 47, 1845-1855)を添加した。黄色懸濁液をｒｔで３０分撹拌し、溶液ｏｆベンジル１−エトキシ−４−オキソシクロヘキサンカルボキシレート(０.２ｇ、０.７２４mmol)のトルエン(２mL)を添加した。黄色懸濁液を５０℃で２時間加熱した。混合物をｒｔに冷却し、水(２０mL)で希釈し、酢酸エチル(３×２０mL)で抽出した。有機層を塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、減圧下に濃縮した。残渣をヘキサン中０〜２０％酢酸エチルの勾配および２４ｇシリカゲルカラムを使用するフラッシュクロマトグラフィーで精製して、８４mgの２個の表題化合物の混合物を透明油状物として得た(ベンジルエステル：ｔｅｒｔ−ペンチルエステル０.４：０.６比)。１H NMR ベンジルエステル)(500 MHz, クロロホルム-d) δ=7.39-7.30 (m, 5H), 5.18 (s, 2H), 4.65 (s, 2H), 3.41 (q, J=7.1 Hz, 2H), 2.39-2.30 (m, 2H), 2.18-2.12 (m, 2H), 2.08-1.96 (m, 2H), 1.88-1.77 (m, 2H), 1.20 (t, J=6.9 Hz, 3H). 1H NMR (tert-ペンチルエステル)(500 MHz, クロロホルム-d) δ=4.65 (s, 2H), 3.45 (q, J=6.9 Hz, 2H), 2.39-2.29 (m, 2H), 2.19-2.12 (m, 2H), 2.08-1.96 (m, 2H), 1.88-1.76 (m, 4H), 1.44 (s, 6H), 1.24 (t, J=7.0 Hz, 3H), 0.90 (t, J=7.5 Hz, 3H)
【０１７１】
ベンジル１−メトキシ−４−メチレンシクロヘキサンカルボキシレートおよびｔｅｒｔ−ペンチル１−メトキシ−４−メチレンシクロヘキサンカルボキシレートの製造
【化７３】
2016509062.tif 000084
【０１７２】
工程１：メチル１−メトキシ−４−オキソシクロヘキサンカルボキシレートおよび１−メトキシ−４−オキソシクロヘキサンカルボン酸の溶液の製造
【化７４】
2016509062.tif 000085
１,４−ジオキサスピロ[４.５]デカン−８−オン(１.０ｇ、６.４０mmol)のブロモホルム(６.１５mL、６４.０mmol)溶液を０℃に冷却した。この溶液に水酸化カリウム(２.８７ｇ、５１.２mmol)のメタノール(１５mL)溶液を２.５時間かけて滴下した。混合物を２３時間撹拌後、混合物を酢酸エチル(３×２０mL)で抽出し、有機層を塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、減圧下に濃縮して、１.２ｇの粗製の黄色油状物を得て、これは静置により一部固化した。粗製の生成物の１,４−ジオキサン(２５mL)溶液にＨＣｌ(６Ｍ)(９.２５mL、５５.５mmol)を添加し、混合物を２３時間、ｒｔで撹拌した。混合物を水(２５mL)で希釈し、酢酸エチル(３×２５mL)で抽出した。有機層を塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、減圧下に濃縮した。残渣をヘキサン中２５〜７５％酢酸エチルの勾配および４０ｇシリカゲルカラムを使用するフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、２個の単離体を得た。単離体１(Ｒｆ＝０.５４、１：１酢酸エチル：ヘキサンと０.５％酢酸添加、Hanessian染色で染色)は、メチルエステル生成物に一致する明赤色油状物であった(０.４６３ｇ、２.４９mmol、２工程で３９％)。単離体２(Ｒｆ＝０.１３、１：１酢酸エチル：ヘキサンと０.５％酢酸添加、Hanessian染色で染色)は、カルボン酸に一致する明赤色油状物であり(０.２５３ｇ、１.４７mmol、２工程で２３％)、これはｒｔでの静置により固化した。1H NMR(単離体1)(500 MHz, クロロホルム-d) δ=3.80 (s, 3H), 3.37 (s, 3H), 2.63-2.53 (m, 2H), 2.37-2.29 (m, 4H), 2.18-2.09 (m, 2H). 1H NMR(単離体2)(500 MHz, クロロホルム-d) δ=11.00 (br. s., 1H), 3.41 (s, 3H), 2.62-2.52 (m, 2H), 2.39-2.31 (m, 4H), 2.21-2.13 (m, 2H)
【０１７３】
工程２：ベンジル１−メトキシ−４−オキソシクロヘキサンカルボキシレートの製造
【化７５】
2016509062.tif 000086
１−メトキシ−４−オキソシクロヘキサンカルボン酸(０.２５３ｇ、１.４６９mmol)を含むフラスコに、炭酸カリウム(０.４０６ｇ、２.９４mmol)を添加した。混合物をＤＭＦ(５mL)で希釈し、臭化ベンジル(０.１９２mL、１.６１６mmol)を添加した。混合物を６０℃で１５.５時間加熱し、ｒｔに冷却し、水(２０mL)で希釈し、酢酸エチル(２０mL)で抽出した。有機層を水で３回、次いで飽和ＮａＣｌ水溶液で洗浄し、最後に硫酸マグネシウムで乾燥した。乾燥剤を濾過により除去し、濾液を減圧下に濃縮した。残渣をヘキサン中０〜５０％ＥｔＯＡｃの勾配および１２ｇシリカゲルカラムを使用するフラッシュクロマトグラフィーで精製して、表題生成物(０.２９４ｇ、１.１２mmol、７６％収率)を得た。1H NMR (500 MHz, クロロホルム-d) δ=7.41-7.31 (m, 5H), 5.23 (s, 2H), 3.35 (s, 3H), 2.62-2.53 (m, 2H), 2.37-2.28 (m, 4H), 2.19-2.10 (m, 2H)
【０１７４】
工程３：ｔｅｒｔ−ペンチル１−メトキシ−４−メチレンシクロヘキサンカルボキシレートの製造
【化７６】
2016509062.tif 000087
臭化メチルトリフェニルホスホニウム(０.４２５ｇ、１.１８９mmol)のトルエン(２mL)懸濁液に、カリウム２−メチルブタン−２−オレート(０.７２５mL、１.２４９mmol)(参照J. Org. Chem. 1982, 47, 1845-1855)を添加した。黄色懸濁液をｒｔで３０分撹拌し、ベンジル１−メトキシ−４−オキソシクロヘキサンカルボキシレート(０.１５６ｇ、０.５９５mmol)のトルエン(２mL)溶液を添加した。黄色懸濁液を５０℃で２時間加熱した。混合物をｒｔに冷却し、水(２０mL)で希釈し、酢酸エチル(３×２０mL)で抽出した。合わせた有機層を塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、減圧下に濃縮した。残渣をヘキサン中０〜２０％ＥｔＯＡｃの勾配および２４ｇシリカゲルカラムを使用するフラッシュクロマトグラフィーで精製して、表題生成物(０.０８５ｇ、０.３５４mmol、６０％収率)を得た。1H NMR (500 MHz, クロロホルム-d) δ=4.67 (s, 2H), 3.32 (s, 3H), 2.38-2.28 (m, 2H), 2.21-2.12 (m, 2H), 2.04-1.97 (m, 2H), 1.87-1.78 (m, 4H), 1.47 (s, 6H), 0.93 (t, J=7.5 Hz, 3H)
【０１７５】
実施例７
５−((１Ｒ,３ａＳ,５ａＲ,５ｂＲ,７ａＲ,１１ａＳ,１１ｂＲ,１３ａＲ,１３ｂＲ)−３ａ−((２−(１,１−ジオキシドチオモルホリノ)エチル)アミノ)−５ａ,５ｂ,８,８,１１ａ−ペンタメチル−１−(プロプ−１−エン−２−イル)−２,３,３ａ,４,５,５ａ,５ｂ,６,７,７ａ,８,１１,１１ａ,１１ｂ,１２,１３,１３ａ,１３ｂ−オクタデカヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ[ａ]クリセン−９−イル)−２,２−ジメチルペンタン酸、ＴＦＡの製造
【化７７】
2016509062.tif 000088
【０１７６】
工程１：メチル５−((１Ｒ,３ａＳ,５ａＲ,５ｂＲ,７ａＲ,１１ａＳ,１１ｂＲ,１３ａＲ,１３ｂＲ)−３ａ−アミノ−５ａ,５ｂ,８,８,１１ａ−ペンタメチル−１−(プロプ−１−エン−２−イル)−２,３,３ａ,４,５,５ａ,５ｂ,６,７,７ａ,８,１１,１１ａ,１１ｂ,１２,１３,１３ａ,１３ｂ−オクタデカヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ[ａ]クリセン−９−イル)−２,２−ジメチルペンタノエートの製造
メチル２,２−ジメチルペント−４−エノエート(０.０３６ｇ、０.２５１mmol)のＴＨＦ(１.５mL)溶液に、９−ＢＢＮ(０.５７４mL、０.２８７mmol)を滴下した。混合物をｒｔで２時間撹拌した。混合物にリン酸カリウム塩溶液(１Ｍ)(０.４４８mL、０.４４８mmol)、続いて(１Ｒ,３ａＳ,５ａＲ,５ｂＲ,７ａＲ,１１ａＲ,１１ｂＲ,１３ａＲ,１３ｂＲ)−３ａ−アミノ−５ａ,５ｂ,８,８,１１ａ−ペンタメチル−１−(プロプ−１−エン−２−イル)−２,３,３ａ,４,５,５ａ,５ｂ,６,７,７ａ,８,１１,１１ａ,１１ｂ,１２,１３,１３ａ,１３ｂ−オクタデカヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ[ａ]クリセン−９−イルトリフルオロメタンスルホネート(０.１ｇ、０.１７９mmol)の１,４−ジオキサン(１.５mL)溶液、最後に１,１’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセンパラジウム(II)ジクロライド、トルエン(７.３８mg、８.９６μmol)を添加した。混合物を８５℃で１７時間加熱し、ｒｔに冷却し、水(１５mL)で希釈した。混合物を酢酸エチル(３×１５mL)で抽出した。有機層を塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、減圧下に濃縮した。残渣をヘキサン中５〜５０％酢酸エチルの勾配および１２ｇシリカゲルカラムを使用するフラッシュクロマトグラフィーで精製して、表題化合物(９９mg、０.１７９mmol、１００％収率)を無色透明のフィルム状物として得た。LCMS: m/e: 552.7 (M+H)+, 2.14分(方法1). 1H NMR (500 MHz, クロロホルム-d) δ=5.20 (d, J=5.5 Hz, 1H), 4.72 (d, J=1.9 Hz, 1H), 4.60 (dd, J=2.1, 1.3 Hz, 1H), 3.65 (s, 3H), 2.54 (td, J=10.9, 5.3 Hz, 1H), 1.69 (s, 3H), 1.17 (s, 6H), 1.07 (s, 3H), 0.96 (s, 3H), 0.95 (s, 3H), 0.87 (s, 3H), 0.82 (s, 3H), 2.11-0.78 (m, 30H)
【０１７７】
工程２：メチル５−((１Ｒ,３ａＳ,５ａＲ,５ｂＲ,７ａＲ,１１ａＳ,１１ｂＲ,１３ａＲ,１３ｂＲ)−３ａ−((２−(１,１−ジオキシドチオモルホリノ)エチル)アミノ)−５ａ,５ｂ,８,８,１１ａ−ペンタメチル−１−(プロプ−１−エン−２−イル)−２,３,３ａ,４,５,５ａ,５ｂ,６,７,７ａ,８,１１,１１ａ,１１ｂ,１２,１３,１３ａ,１３ｂ−オクタデカヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ[ａ]クリセン−９−イル)−２,２−ジメチルペンタノエートの製造
メチル５−((１Ｒ,３ａＳ,５ａＲ,５ｂＲ,７ａＲ,１１ａＳ,１１ｂＲ,１３ａＲ,１３ｂＲ)−３ａ−アミノ−５ａ,５ｂ,８,８,１１ａ−ペンタメチル−１−(プロプ−１−エン−２−イル)−２,３,３ａ,４,５,５ａ,５ｂ,６,７,７ａ,８,１１,１１ａ,１１ｂ,１２,１３,１３ａ,１３ｂ−オクタデカヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ[ａ]クリセン−９−イル)−２,２−ジメチルペンタノエート(９９mg、０.１７９mmol)を含むシール可能なフラスコに、リン酸カリウム塩(１９０mg、０.８９７mmol)、ヨウ化カリウム(８９mg、０.５３８mmol)および４−(２−クロロエチル)チオモルホリン１,１−ジオキシド、ＨＣｌ(１２６mg、０.５３８mmol)を添加した。混合物をアセトニトリル(２mL)で希釈し、窒素を通気し、密封し、１００℃で１６時間加熱した。混合物をｒｔに冷却し、水(１０mL)で希釈し、形成した固体を濾過により採取し、水で洗浄して、メチル５−((１Ｒ,３ａＳ,５ａＲ,５ｂＲ,７ａＲ,１１ａＳ,１１ｂＲ,１３ａＲ,１３ｂＲ)−３ａ−((２−(１,１−ジオキシドチオモルホリノ)エチル)アミノ)−５ａ,５ｂ,８,８,１１ａ−ペンタメチル−１−(プロプ−１−エン−２−イル)−２,３,３ａ,４,５,５ａ,５ｂ,６,７,７ａ,８,１１,１１ａ,１１ｂ,１２,１３,１３ａ,１３ｂ−オクタデカヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ[ａ]クリセン−９−イル)−２,２−ジメチルペンタノエート(０.０９３ｇ、０.１３０mmol、７２.７％収率)を黄褐色固体として得た。LCMS: m/e: 713.6 (M+H)+, 2.08分(方法1)
【０１７８】
工程３：メチル５−((１Ｒ,３ａＳ,５ａＲ,５ｂＲ,７ａＲ,１１ａＳ,１１ｂＲ,１３ａＲ,１３ｂＲ)−３ａ−((２−(１,１−ジオキシドチオモルホリノ)エチル)アミノ)−５ａ,５ｂ,８,８,１１ａ−ペンタメチル−１−(プロプ−１−エン−２−イル)−２,３,３ａ,４,５,５ａ,５ｂ,６,７,７ａ,８,１１,１１ａ,１１ｂ,１２,１３,１３ａ,１３ｂ−オクタデカヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ[ａ]クリセン−９−イル)−２,２−ジメチルペンタノエート(０.０９３ｇ、０.１３０mmol)の１,４−ジオキサン(３mL)溶液に、ＮａＯＨ(１Ｎ)(０.６５２mL、０.６５２mmol)を添加し、混合物を７５℃で加熱した。混合物を４２時間加熱後、さらに０.５mLのＮａＯＨを混合物に添加し、再び７５℃で加熱した。さらに２３時間加熱後、混合物をｒｔに冷却し、分取ＨＰＬＣで精製した(方法６、保持時間＝８.６分)。生成物含有フラクションを合わせ、減圧下に濃縮して、表題化合物(０.０３２ｇ、０.０３９mmol、３０％収率)を白色固体として得た。LCMS: m/e: 699.6 (M+H)+, 1.86分(方法1). 1H NMR (500 MHz, 酢酸-d4) δ=5.28 (d, J=5.8 Hz, 1H), 4.81 (s, 1H), 4.71 (s, 1H), 3.49 (dt, J=12.7, 3.3 Hz, 1H), 3.33-3.00 (m, 11H), 2.89-2.81 (m, 1H), 1.73 (s, 3H), 1.23 (s, 3H), 1.20 (s, 6H), 1.09 (s, 3H), 1.00 (s, 3H), 0.93 (s, 3H), 0.91 (s, 3H), 2.27-0.87 (m, 28H)
【０１７９】
実施例８
４−(((１Ｒ,３ａＳ,５ａＲ,５ｂＲ,７ａＲ,１１ａＳ,１１ｂＲ,１３ａＲ,１３ｂＲ)−３ａ−((２−(１,１−ジオキシドチオモルホリノ)エチル)アミノ)−５ａ,５ｂ,８,８,１１ａ−ペンタメチル−１−(プロプ−１−エン−２−イル)−２,３,３ａ,４,５,５ａ,５ｂ,６,７,７ａ,８,１１,１１ａ,１１ｂ,１２,１３,１３ａ,１３ｂ−オクタデカヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ[ａ]クリセン−９−イル)メチル)−１−エトキシシクロヘキサンカルボン酸の製造
【化７８】
2016509062.tif 000089
【０１８０】
工程１：ｔｅｒｔ−ペンチル４−(((１Ｒ,３ａＳ,５ａＲ,５ｂＲ,７ａＲ,１１ａＳ,１１ｂＲ,１３ａＲ,１３ｂＲ)−３ａ−アミノ−５ａ,５ｂ,８,８,１１ａ−ペンタメチル−１−(プロプ−１−エン−２−イル)−２,３,３ａ,４,５,５ａ,５ｂ,６,７,７ａ,８,１１,１１ａ,１１ｂ,１２,１３,１３ａ,１３ｂ−オクタデカヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ[ａ]クリセン−９−イル)メチル)−１−エトキシシクロヘキサンカルボキシレートおよびベンジル４−(((１Ｒ,３ａＳ,５ａＲ,５ｂＲ,７ａＲ,１１ａＳ,１１ｂＲ,１３ａＲ,１３ｂＲ)−３ａ−アミノ−５ａ,５ｂ,８,８,１１ａ−ペンタメチル−１−(プロプ−１−エン−２−イル)−２,３,３ａ,４,５,５ａ,５ｂ,６,７,７ａ,８,１１,１１ａ,１１ｂ,１２,１３,１３ａ,１３ｂ−オクタデカヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ[ａ]クリセン−９−イル)メチル)−１−エトキシシクロヘキサンカルボキシレートの製造
ベンジル１−エトキシ−４−メチレンシクロヘキサンカルボキシレートとｔｅｒｔ−ペンチル１−エトキシ−４−メチレンシクロヘキサンカルボキシレートの混合物(８４mg)(ベンジルエステル：ｔｅｒｔ−ペンチルエステル０.４：０.６比)のＴＨＦ(２mL)溶液を０℃に冷却し、９−ＢＢＮ(ＴＨＦ中０.５Ｍ)(０.６７mL、０.３３５mmol)を滴下した。混合物を氷浴から離し、ｒｔで２時間撹拌した。この溶液にリン酸カリウム塩溶液(１Ｍ)(０.２２４mL、０.４４８mmol)、続いて(１Ｒ,３ａＳ,５ａＲ,５ｂＲ,７ａＲ,１１ａＲ,１１ｂＲ,１３ａＲ,１３ｂＲ)−３ａ−アミノ−５ａ,５ｂ,８,８,１１ａ−ペンタメチル−１−(プロプ−１−エン−２−イル)−２,３,３ａ,４,５,５ａ,５ｂ,６,７,７ａ,８,１１,１１ａ,１１ｂ,１２,１３,１３ａ,１３ｂ−オクタデカヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ[ａ]クリセン−９−イルトリフルオロメタンスルホネート(０.１ｇ、０.１７９mmol)の１,４−ジオキサン(２mL)溶液、最後に１,１’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセンパラジウム(II)ジクロライド、トルエン(１１mg、０.０１３mmol)を添加した。混合物を８５℃で１８時間加熱し、ｒｔに冷却し、水(２０mL)で希釈し、酢酸エチル(３×２０mL)で抽出した。有機層を塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、減圧下に濃縮した。残渣をヘキサン中０〜６０％ＥｔＯＡｃの勾配および２４ｇシリカゲルカラムを使用するフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、８３mgの表題化合物を得て、これを直接次工程での反応に使用した。LCMS: m/e: 664.8 (M+H)+, 2.52分; 684.7 (M+H)+, 2.43分 (方法1)
【０１８１】
工程２：ｔｅｒｔ−ペンチル４−(((１Ｒ,３ａＳ,５ａＲ,５ｂＲ,７ａＲ,１１ａＳ,１１ｂＲ,１３ａＲ,１３ｂＲ)−３ａ−((２−(１,１−ジオキシドチオモルホリノ)エチル)アミノ)−５ａ,５ｂ,８,８,１１ａ−ペンタメチル−１−(プロプ−１−エン−２−イル)−２,３,３ａ,４,５,５ａ,５ｂ,６,７,７ａ,８,１１,１１ａ,１１ｂ,１２,１３,１３ａ,１３ｂ−オクタデカヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ[ａ]クリセン−９−イル)メチル)−１−エトキシシクロヘキサンカルボキシレートおよびベンジル４−(((１Ｒ,３ａＳ,５ａＲ,５ｂＲ,７ａＲ,１１ａＳ,１１ｂＲ,１３ａＲ,１３ｂＲ)−３ａ−((２−(１,１−ジオキシドチオモルホリノ)エチル)アミノ)−５ａ,５ｂ,８,８,１１ａ−ペンタメチル−１−(プロプ−１−エン−２−イル)−２,３,３ａ,４,５,５ａ,５ｂ,６,７,７ａ,８,１１,１１ａ,１１ｂ,１２,１３,１３ａ,１３ｂ−オクタデカヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ[ａ]クリセン−９−イル)メチル)−１−エトキシシクロヘキサンカルボキシレートの製造
８３mgの工程１で形成したエステル混合物を含むシール可能なフラスコに、リン酸カリウム塩(０.１３３ｇ、０.６２５mmol)、ヨウ化カリウム(０.０３３ｇ、０.２００mmol)および４−(２−クロロエチル)チオモルホリン１,１−ジオキシド、ＨＣｌ(０.０８８ｇ、０.３７５mmol)を添加した。混合物をアセトニトリル(２mL)で希釈し、窒素を通気し、密封し、１００℃で１７時間加熱した。混合物をｒｔに冷却し、水(２０mL)で希釈し、酢酸エチル(３×２０mL)で抽出した。有機層を塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、減圧下に濃縮した。残渣をヘキサン中０〜５０％酢酸エチルの勾配および２４ｇシリカゲルカラムを使用するフラッシュクロマトグラフィーで精製して、９３mgの表題化合物の混合物を得た。LCMS: m/e: 845.9 (M+H)+, 2.31分; 825.9 (M+H)+, 2.41分 (方法1)
【０１８２】
工程３：工程２からの生成物の混合物(９３mg)の１,４−ジオキサン(３mL)およびメタノール(１mL)溶液に、水酸化ナトリウム(１Ｎ)(０.５６３mL、０.５６３mmol)を、さらなる固形水酸化ナトリウム(０.０４５ｇ、１.１２７mmol)と共に添加した。混合物を５日間加熱還流し、ｒｔに冷却し、水(１５mL)で希釈し、１Ｎ  ＨＣｌを使用して酸性化した。形成した固体を濾過により採取し、ジオキサンおよびメタノールに溶解し、分取ＨＰＬＣで精製して、表題化合物のＴＦＡ塩(１２mg、０.０１４mmol)を白色固体として得た。LCMS: m/e: 755.7 (M+H)+, 1.95分(方法1). 1H NMR (500 MHz, 酢酸-d4) δ=5.33-5.28 (m, 1H), 4.81 (s, 1H), 4.71 (s, 1H), 3.53-3.41 (m, 3H), 3.33-3.11 (m, 9H), 3.10-3.02 (m, 2H), 2.87 (td, J=10.6, 5.0 Hz, 1H), 1.73 (s, 3H), 1.23 (s, 3H), 1.10 (s, 3H), 2.35-0.87 (m, 45H)
【０１８３】
実施例９
４−(((１Ｒ,３ａＳ,５ａＲ,５ｂＲ,７ａＲ,１１ａＳ,１１ｂＲ,１３ａＲ,１３ｂＲ)−３ａ−((２−(１,１−ジオキシドチオモルホリノ)エチル)アミノ)−５ａ,５ｂ,８,８,１１ａ−ペンタメチル−１−(プロプ−１−エン−２−イル)−２,３,３ａ,４,５,５ａ,５ｂ,６,７,７ａ,８,１１,１１ａ,１１ｂ,１２,１３,１３ａ,１３ｂ−オクタデカヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ[ａ]クリセン−９−イル)メチル)−１−メトキシシクロヘキサンカルボン酸の製造
【化７９】
2016509062.tif 000090
【０１８４】
工程１：ｔｅｒｔ−ペンチル４−(((１Ｒ,３ａＳ,５ａＲ,５ｂＲ,７ａＲ,１１ａＳ,１１ｂＲ,１３ａＲ,１３ｂＲ)−３ａ−アミノ−５ａ,５ｂ,８,８,１１ａ−ペンタメチル−１−(プロプ−１−エン−２−イル)−２,３,３ａ,４,５,５ａ,５ｂ,６,７,７ａ,８,１１,１１ａ,１１ｂ,１２,１３,１３ａ,１３ｂ−オクタデカヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ[ａ]クリセン−９−イル)メチル)−１−メトキシシクロヘキサンカルボキシレートの製造
ｔｅｒｔ−ペンチル１−メトキシ−４−メチレンシクロヘキサンカルボキシレート(０.０７５ｇ、０.３１２mmol)のＴＨＦ(２mL)溶液を０℃に冷却し、９−ＢＢＮ(ＴＨＦ中０.５Ｍ)(０.６７２mL、０.３３６mmol)を滴下した。混合物を氷浴から離し、ｒｔで２時間撹拌した。この溶液にリン酸カリウム塩溶液(１Ｍ)(０.３３６mL、０.６７２mmol)、続いて(１Ｒ,３ａＳ,５ａＲ,５ｂＲ,７ａＲ,１１ａＲ,１１ｂＲ,１３ａＲ,１３ｂＲ)−３ａ−アミノ−５ａ,５ｂ,８,８,１１ａ−ペンタメチル−１−(プロプ−１−エン−２−イル)−２,３,３ａ,４,５,５ａ,５ｂ,６,７,７ａ,８,１１,１１ａ,１１ｂ,１２,１３,１３ａ,１３ｂ−オクタデカヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ[ａ]クリセン−９−イルトリフルオロメタンスルホネート(０.１５ｇ、０.２６９mmol)の１,４−ジオキサン(２mL)溶液、最後に１,１’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセンパラジウム(II)ジクロライド、トルエン(０.０１１ｇ、０.０１３mmol)を添加した。混合物を８５℃で４時間加熱し、ｒｔに冷却し、一夜撹拌した。混合物を水(２０mL)で希釈し、酢酸エチル(３×２０mL)で抽出した。有機層を塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、減圧下に濃縮した。残渣をヘキサン中０〜５０％酢酸エチルの勾配および２４ｇシリカゲルカラムを使用するフラッシュクロマトグラフィーで精製して、表題化合物(１１７mg、０.１８mmol、６７％)を灰白色固体として得た。LCMS: m/e: 650.8 (M+H)+, 2.35分(方法1)
【０１８５】
工程２：ｔｅｒｔ−ペンチル４−(((１Ｒ,３ａＳ,５ａＲ,５ｂＲ,７ａＲ,１１ａＳ,１１ｂＲ,１３ａＲ,１３ｂＲ)−３ａ−((２−(１,１−ジオキシドチオモルホリノ)エチル)アミノ)−５ａ,５ｂ,８,８,１１ａ−ペンタメチル−１−(プロプ−１−エン−２−イル)−２,３,３ａ,４,５,５ａ,５ｂ,６,７,７ａ,８,１１,１１ａ,１１ｂ,１２,１３,１３ａ,１３ｂ−オクタデカヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ[ａ]クリセン−９−イル)メチル)−１−メトキシシクロヘキサンカルボキシレートの製造
ｔｅｒｔ−ペンチル４−(((１Ｒ,３ａＳ,５ａＲ,５ｂＲ,７ａＲ,１１ａＳ,１１ｂＲ,１３ａＲ,１３ｂＲ)−３ａ−アミノ−５ａ,５ｂ,８,８,１１ａ−ペンタメチル−１−(プロプ−１−エン−２−イル)−２,３,３ａ,４,５,５ａ,５ｂ,６,７,７ａ,８,１１,１１ａ,１１ｂ,１２,１３,１３ａ,１３ｂ−オクタデカヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ[ａ]クリセン−９−イル)メチル)−１−メトキシシクロヘキサンカルボキシレート(０.１１７ｇ、０.１８０mmol)を含むシール可能なフラスコに、リン酸カリウム塩(０.１９１ｇ、０.９００mmol)、ヨウ化カリウム(０.０５ｇ、０.３０１mmol)および４−(２−クロロエチル)チオモルホリン１,１−ジオキシド、ＨＣｌ(０.１２６ｇ、０.５４０mmol)を添加した。混合物をアセトニトリル(２mL)で希釈し、窒素を通気し、密封し、１００℃で１６時間加熱した。混合物ｒｔに冷却し、水(１５mL)で希釈し、酢酸エチル(３×２０mL)で抽出した。有機層を塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、減圧下に濃縮した。残渣をヘキサン中０〜５０％酢酸エチルの勾配および２４ｇシリカゲルカラムを使用するフラッシュクロマトグラフィーで精製して、１７４mgの物質を得た。LCMS: m/e: 811.7 (M+H)+, 2.31分(方法1)
【０１８６】
工程３：ｔｅｒｔ−ペンチル４−(((１Ｒ,３ａＳ,５ａＲ,５ｂＲ,７ａＲ,１１ａＳ,１１ｂＲ,１３ａＲ,１３ｂＲ)−３ａ−((２−(１,１−ジオキシドチオモルホリノ)エチル)アミノ)−５ａ,５ｂ,８,８,１１ａ−ペンタメチル−１−(プロプ−１−エン−２−イル)−２,３,３ａ,４,５,５ａ,５ｂ,６,７,７ａ,８,１１,１１ａ,１１ｂ,１２,１３,１３ａ,１３ｂ−オクタデカヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ[ａ]クリセン−９−イル)メチル)−１−メトキシシクロヘキサンカルボキシレート(０.１３８ｇ、０.１７０mmol)のジクロロメタン(３mL)溶液に、ＴＦＡ(１.５mL、１９.４７mmol)を添加した。混合物をｒｔで３０分撹拌し、減圧下に濃縮し、分取ＨＰＬＣで精製した(方法６、保持時間＝１０.２分)。生成物含有フラクションを合わせ、減圧下に濃縮した。得られた物質を、分取ＨＰＬＣ(方法７、保持時間  １１.２分)により２回目の精製をして、表題生成物のＴＦＡ塩(０.０１６ｇ、０.０１７mmol、１１％)を白色固体として得た。LCMS: m/e: 741.8 (M+H)+, 1.83分(方法1). 1H NMR (500 MHz, 酢酸) δ=5.34-5.28 (m, 1H), 4.81 (s, 1H), 4.71 (s, 1H), 3.50-3.44 (m, 1H), 3.29 (s, 3H), 3.32-3.02 (m, 11H), 2.91-2.83 (m, 1H), 1.73 (s, 3H), 1.23 (s, 3H), 1.10 (s, 3H), 2.35-0.86 (m, 42H)
【０１８７】
実施例１０
６−((１Ｒ,３ａＳ,５ａＲ,５ｂＲ,７ａＲ,１１ａＳ,１１ｂＲ,１３ａＲ,１３ｂＲ)−３ａ−((２−(１,１−ジオキシドチオモルホリノ)エチル)アミノ)−５ａ,５ｂ,８,８,１１ａ−ペンタメチル−１−(プロプ−１−エン−２−イル)−２,３,３ａ,４,５,５ａ,５ｂ,６,７,７ａ,８,１１,１１ａ,１１ｂ,１２,１３,１３ａ,１３ｂ−オクタデカヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ[ａ]クリセン−９−イル)ヘキサン酸の製造
【化８０】
2016509062.tif 000091
【０１８８】
工程１：メチル６−((１Ｒ,３ａＳ,５ａＲ,５ｂＲ,７ａＲ,１１ａＳ,１１ｂＲ,１３ａＲ,１３ｂＲ)−３ａ−((２−(１,１−ジオキシドチオモルホリノ)エチル)アミノ)−５ａ,５ｂ,８,８,１１ａ−ペンタメチル−１−(プロプ−１−エン−２−イル)−２,３,３ａ,４,５,５ａ,５ｂ,６,７,７ａ,８,１１,１１ａ,１１ｂ,１２,１３,１３ａ,１３ｂ−オクタデカヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ[ａ]クリセン−９−イル)ヘキサノエートの製造
【化８１】
2016509062.tif 000092
メチルヘキサ−５−エノエート(２１.４mg、０.１６７mmol)のＴＨＦ(３mL)溶液を、アルゴン下０℃に冷却し、９−ＢＢＮ(ＴＨＦ中０.５Ｍ)(０.３５６mL、０.１７８mmol)を滴下した。反応混合物をｒｔに温め、２時間撹拌した。リン酸三カリウム溶液(１Ｍ)(０.２７８mL、０.２７８mmol)を反応混合物に添加し、続いて(１Ｒ,３ａＳ,５ａＲ,５ｂＲ,７ａＲ,１１ａＲ,１１ｂＲ,１３ａＲ,１３ｂＲ)−３ａ−((２−(１,１−ジオキシドチオモルホリノ)エチル)アミノ)−５ａ,５ｂ,８,８,１１ａ−ペンタメチル−１−(プロプ−１−エン−２−イル)−２,３,３ａ,４,５,５ａ,５ｂ,６,７,７ａ,８,１１,１１ａ,１１ｂ,１２,１３,１３ａ,１３ｂ−オクタデカヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ[ａ]クリセン−９−イルトリフルオロメタンスルホネート(８０mg、０.１１１mmol)のジオキサン(３.００mL)溶液を添加した。ＰｄＣｌ２(ｄｐｐｆ)・ＣＨ２Ｃｌ２付加物(４.５mg、５.６μmol)を添加し、反応混合物を１６時間、８５℃で撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、水(１０mL)で希釈した。水層を酢酸エチル(３×１０mL)で抽出した。合わせた有機層を乾燥(硫酸ナトリウム)し、減圧下に濃縮した。生成物をカラムシリカゲルクロマトグラフィー(０％→５０％酢酸エチルのヘキサン溶液)で精製して、メチル６−((１Ｒ,３ａＳ,５ａＲ,５ｂＲ,７ａＲ,１１ａＳ,１１ｂＲ,１３ａＲ,１３ｂＲ)−３ａ−((２−(１,１−ジオキシドチオモルホリノ)エチル)アミノ)−５ａ,５ｂ,８,８,１１ａ−ペンタメチル−１−(プロプ−１−エン−２−イル)−２,３,３ａ,４,５,５ａ,５ｂ,６,７,７ａ,８,１１,１１ａ,１１ｂ,１２,１３,１３ａ,１３ｂ−オクタデカヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ[ａ]クリセン−９−イル)ヘキサノエート(４８.２mg、６２％収率)を得た。LC/MS: m/e 699.5 (M+H)+, 2.45分(方法3)
【０１８９】
工程２：メチル６−((１Ｒ,３ａＳ,５ａＲ,５ｂＲ,７ａＲ,１１ａＳ,１１ｂＲ,１３ａＲ,１３ｂＲ)−３ａ−((２−(１,１−ジオキシドチオモルホリノ)エチル)アミノ)−５ａ,５ｂ,８,８,１１ａ−ペンタメチル−１−(プロプ−１−エン−２−イル)−２,３,３ａ,４,５,５ａ,５ｂ,６,７,７ａ,８,１１,１１ａ,１１ｂ,１２,１３,１３ａ,１３ｂ−オクタデカヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ[ａ]クリセン−９−イル)ヘキサノエート(４８.２mg、０.０６９mmol)の１,４−ジオキサン(２mL)およびエタノール(１mL)溶液に、ＮａＯＨ(５Ｎ)(１mL)を添加した。反応混合物を１６時間、１００℃で加熱した。混合物を室温に冷却し、濃縮した。残渣をメタノールおよびジオキサンに溶解し、分取ＨＰＬＣ(方法９、ｔＲ＝７.３２分)で精製して、６−((１Ｒ,３ａＳ,５ａＲ,５ｂＲ,７ａＲ,１１ａＳ,１１ｂＲ,１３ａＲ,１３ｂＲ)−３ａ−((２−(１,１−ジオキシドチオモルホリノ)エチル)アミノ)−５ａ,５ｂ,８,８,１１ａ−ペンタメチル−１−(プロプ−１−エン−２−イル)−２,３,３ａ,４,５,５ａ,５ｂ,６,７,７ａ,８,１１,１１ａ,１１ｂ,１２,１３,１３ａ,１３ｂ−オクタデカヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ[ａ]クリセン−９−イル)ヘキサン酸のＴＦＡ塩(２０.２mg、３５％収率)を白色固体として得た。LC/MS m/e 685.5 (M+H)+, 2.33分(イオン化ピーク, UVなし)(方法3). 1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 5.22 (d, J=5.0 Hz, 1H), 4.80 (s, 1H), 4.71 (s, 1H), 3.42 (d, J=11.5 Hz, 1H), 3.25-3.11 (m, 7H), 3.07 (br. s., 2H), 2.94-2.85 (m, J=10.3 Hz, 3H), 2.37 (td, J=7.6, 3.1 Hz, 2H), 2.27-0.83 (m, 30H), 1.71 (s, 3H), 1.19 (s, 3H), 1.06 (s, 3H), 0.99 (s, 3H), 0.91 (s, 3H), 0.85 (s, 3H)
【０１９０】
実施例１１
４−((１Ｒ,３ａＳ,５ａＲ,５ｂＲ,７ａＲ,１１ａＳ,１１ｂＲ,１３ａＲ,１３ｂＲ)−３ａ−((２−(１,１−ジオキシドチオモルホリノ)エチル)アミノ)−５ａ,５ｂ,８,８,１１ａ−ペンタメチル−１−(プロプ−１−エン−２−イル)−２,３,３ａ,４,５,５ａ,５ｂ,６,７,７ａ,８,１１,１１ａ,１１ｂ,１２,１３,１３ａ,１３ｂ−オクタデカヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ[ａ]クリセン−９−イル)ブタン酸
【化８２】
2016509062.tif 000093
【０１９１】
工程１：メチル４−((１Ｒ,３ａＳ,５ａＲ,５ｂＲ,７ａＲ,１１ａＳ,１１ｂＲ,１３ａＲ,１３ｂＲ)−３ａ−((２−(１,１−ジオキシドチオモルホリノ)エチル)アミノ)−５ａ,５ｂ,８,８,１１ａ−ペンタメチル−１−(プロプ−１−エン−２−イル)−２,３,３ａ,４,５,５ａ,５ｂ,６,７,７ａ,８,１１,１１ａ,１１ｂ,１２,１３,１３ａ,１３ｂ−オクタデカヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ[ａ]クリセン−９−イル)ブタノエートの製造
【化８３】
2016509062.tif 000094
メチルブト−３−エノエート(１６.７mg、０.１６７mmol)のＴＨＦ(３mL)溶液を、アルゴン下、０℃に冷却し、９−ＢＢＮ(ＴＨＦ中０.５Ｍ)(０.３５６mL、０.１７８mmol)を滴下した。反応混合物をｒｔに温め、２時間撹拌した。リン酸三カリウム溶液(１Ｍ)(５９.０mg、０.２７８mmol)を反応混合物に添加し、続いて(１Ｒ,３ａＳ,５ａＲ,５ｂＲ,７ａＲ,１１ａＲ,１１ｂＲ,１３ａＲ,１３ｂＲ)−３ａ−((２−(１,１−ジオキシドチオモルホリノ)エチル)アミノ)−５ａ,５ｂ,８,８,１１ａ−ペンタメチル−１−(プロプ−１−エン−２−イル)−２,３,３ａ,４,５,５ａ,５ｂ,６,７,７ａ,８,１１,１１ａ,１１ｂ,１２,１３,１３ａ,１３ｂ−オクタデカヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ[ａ]クリセン−９−イルトリフルオロメタンスルホネート(８０mg、０.１１１mmol)のジオキサン(３.００mL)溶液を添加した。ＰｄＣｌ２(ｄｐｐｆ)・ＣＨ２Ｃｌ２付加物(４.５mg、５.６μmol)を添加し、反応混合物を１６時間、８５℃で撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、水(１０mL)で希釈した。水層を酢酸エチル(３×１０mL)で抽出した。合わせた有機層を乾燥(硫酸ナトリウム)し、減圧下に濃縮した。生成物をカラムシリカゲルクロマトグラフィー(０％→５０％酢酸エチルのヘキサン溶液)で精製して、メチル４−((１Ｒ,３ａＳ,５ａＲ,５ｂＲ,７ａＲ,１１ａＳ,１１ｂＲ,１３ａＲ,１３ｂＲ)−３ａ−((２−(１,１−ジオキシドチオモルホリノ)エチル)アミノ)−５ａ,５ｂ,８,８,１１ａ−ペンタメチル−１−(プロプ−１−エン−２−イル)−２,３,３ａ,４,５,５ａ,５ｂ,６,７,７ａ,８,１１,１１ａ,１１ｂ,１２,１３,１３ａ,１３ｂ−オクタデカヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ[ａ]クリセン−９−イル)ブタノエート(５３mg、０.０７９mmol、７１％収率)を得た。LC/MS: m/e 671.5 (M+H)+, 2.36分(方法3)
【０１９２】
工程２：メチル４−((１Ｒ,３ａＳ,５ａＲ,５ｂＲ,７ａＲ,１１ａＳ,１１ｂＲ,１３ａＲ,１３ｂＲ)−３ａ−((２−(１,１−ジオキシドチオモルホリノ)エチル)アミノ)−５ａ,５ｂ,８,８,１１ａ−ペンタメチル−１−(プロプ−１−エン−２−イル)−２,３,３ａ,４,５,５ａ,５ｂ,６,７,７ａ,８,１１,１１ａ,１１ｂ,１２,１３,１３ａ,１３ｂ−オクタデカヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ[ａ]クリセン−９−イル)ブタノエート(５３mg、０.０７９mmol)の１,４−ジオキサン(２mL)およびエタノール(１mL)溶液に、ＮａＯＨ(１Ｎ)(０.３９５mL、０.３９５mmol)を添加した。反応混合物を１６時間、１００℃で加熱した。混合物を室温に冷却し、濃縮した。残渣をメタノールおよびジオキサンに溶解し、分取ＨＰＬＣ(方法９、ｔＲ＝６.１４)で精製して、４−((１Ｒ,３ａＳ,５ａＲ,５ｂＲ,７ａＲ,１１ａＳ,１１ｂＲ,１３ａＲ,１３ｂＲ)−３ａ−((２−(１,１−ジオキシドチオモルホリノ)エチル)アミノ)−５ａ,５ｂ,８,８,１１ａ−ペンタメチル−１−(プロプ−１−エン−２−イル)−２,３,３ａ,４,５,５ａ,５ｂ,６,７,７ａ,８,１１,１１ａ,１１ｂ,１２,１３,１３ａ,１３ｂ−オクタデカヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ[ａ]クリセン−９−イル)ブタン酸のＴＦＡ塩(１８.７mg、２５％収率)を白色固体として得た。LC/MS m/e 657.4 (M+H)+, 2.22分(イオン化ピーク, UVなし)(方法3). 1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 5.24 (d, J=5.3 Hz, 1H), 4.80 (s, 1H), 4.71 (s, 1H), 3.47-3.39 (m, J=12.0 Hz, 1H), 3.25-3.01 (m, 9H), 2.95-2.84 (m, 3H), 2.42-2.31 (m, 2H), 2.28-0.81 (m, 26H), 1.71 (s, 3H), 1.18 (s, 3H), 1.06 (s, 3H), 0.99 (s, 3H), 0.93 (s, 3H), 0.83 (s, 3H)
【０１９３】
実施例１２
５−((１Ｒ,３ａＳ,５ａＲ,５ｂＲ,７ａＲ,１１ａＳ,１１ｂＲ,１３ａＲ,１３ｂＲ)−３ａ−((２−(１,１−ジオキシドチオモルホリノ)エチル)アミノ)−５ａ,５ｂ,８,８,１１ａ−ペンタメチル−１−(プロプ−１−エン−２−イル)−２,３,３ａ,４,５,５ａ,５ｂ,６,７,７ａ,８,１１,１１ａ,１１ｂ,１２,１３,１３ａ,１３ｂ−オクタデカヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ[ａ]クリセン−９−イル)−Ｎ−ヒドロキシ−３,３−ジメチルペンタンアミド
【化８４】
2016509062.tif 000095
５−((１Ｒ,３ａＳ,５ａＲ,５ｂＲ,７ａＲ,１１ａＳ,１１ｂＲ,１３ａＲ,１３ｂＲ)−３ａ−((２−(１,１−ジオキシドチオモルホリノ)エチル)アミノ)−５ａ,５ｂ,８,８,１１ａ−ペンタメチル−１−(プロプ−１−エン−２−イル)−２,３,３ａ,４,５,５ａ,５ｂ,６,７,７ａ,８,１１,１１ａ,１１ｂ,１２,１３,１３ａ,１３ｂ−オクタデカヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ[ａ]クリセン−９−イル)−３,３−ジメチルペンタン酸(３５mg、０.０５０mmol)のＤＣＭ(２mL)溶液を、ＨＡＴＵ(２８.６mg、０.０７５mmol)、Ｎ,Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン(０.０２６mL、０.１５０mmol)およびヒドロキシルアミン(１.８mg、０.０５５mmol)で処理した。反応混合物をｒｔで１６時間撹拌した。混合物を濃縮し、粗製の生成物を分取ＨＰＬＣ(方法１０)で精製して、５−((１Ｒ,３ａＳ,５ａＲ,５ｂＲ,７ａＲ,１１ａＳ,１１ｂＲ,１３ａＲ,１３ｂＲ)−３ａ−((２−(１,１−ジオキシドチオモルホリノ)エチル)アミノ)−５ａ,５ｂ,８,８,１１ａ−ペンタメチル−１−(プロプ−１−エン−２−イル)−２,３,３ａ,４,５,５ａ,５ｂ,６,７,７ａ,８,１１,１１ａ,１１ｂ,１２,１３,１３ａ,１３ｂ−オクタデカヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ[ａ]クリセン−９−イル)−Ｎ−ヒドロキシ−３,３−ジメチルペンタンアミド(１.９mg、５％収率)を得た。LC/MS m/e 714.5 (M+H)+, 2.23分(イオン化ピーク, UVなし)(方法3). 1H NMR (500 MHz, DMSO-D6) δ 10.29 (2, 1H), 5.20 (d, J=5.5 Hz, 1H), 4.69 (s, 1H), 4.55 (s, 1H), 3.14-3.01 (m, 4H), 2.98-2.84 (m, 4H), 2.65-2.55 (m, 3H), 2.50-2.44 (m, J=5.9 Hz, 1H), 2.40-2.31 (m, J=5.1 Hz, 1H), 1.97- 0.76 (m, 28H), 1.65 (s, 3H), 1.03 (s, 3H), 0.95 (s, 3H), 0.94 (s, 9H), 0.87 (s, 3H), 0.79 (s, 3H)
【０１９４】
実施例１３
５−((１Ｒ,３ａＳ,５ａＲ,５ｂＲ,７ａＲ,１１ａＳ,１１ｂＲ,１３ａＲ,１３ｂＲ)−３ａ−((２−(１,１−ジオキシドチオモルホリノ)エチル)アミノ)−５ａ,５ｂ,８,８,１１ａ−ペンタメチル−１−(プロプ−１−エン−２−イル)−２,３,３ａ,４,５,５ａ,５ｂ,６,７,７ａ,８,１１,１１ａ,１１ｂ,１２,１３,１３ａ,１３ｂ−オクタデカヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ[ａ]クリセン−９−イル)−Ｎ−メトキシ−３,３−ジメチルペンタンアミド
【化８５】
2016509062.tif 000096
５−((１Ｒ,３ａＳ,５ａＲ,５ｂＲ,７ａＲ,１１ａＳ,１１ｂＲ,１３ａＲ,１３ｂＲ)−３ａ−((２−(１,１−ジオキシドチオモルホリノ)エチル)アミノ)−５ａ,５ｂ,８,８,１１ａ−ペンタメチル−１−(プロプ−１−エン−２−イル)−２,３,３ａ,４,５,５ａ,５ｂ,６,７,７ａ,８,１１,１１ａ,１１ｂ,１２,１３,１３ａ,１３ｂ−オクタデカヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ[ａ]クリセン−９−イル)−３,３−ジメチルペンタン酸(３０mg、０.０４３mmol)のＤＣＭ(２mL)溶液をＨＡＴＵ(２４.５mg、０.０６４mmol)、Ｎ,Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン(０.０２２mL、０.１２９mmol)およびＯ−メチルヒドロキシルアミン、ＨＣｌ(３.９mg、０.０４７mmol)で処理した。反応混合物をｒｔで１６時間撹拌した。混合物を濃縮し、粗製の生成物を分取ＨＰＬＣ(方法１１)で精製して、５−((１Ｒ,３ａＳ,５ａＲ,５ｂＲ,７ａＲ,１１ａＳ,１１ｂＲ,１３ａＲ,１３ｂＲ)−３ａ−((２−(１,１−ジオキシドチオモルホリノ)エチル)アミノ)−５ａ,５ｂ,８,８,１１ａ−ペンタメチル−１−(プロプ−１−エン−２−イル)−２,３,３ａ,４,５,５ａ,５ｂ,６,７,７ａ,８,１１,１１ａ,１１ｂ,１２,１３,１３ａ,１３ｂ−オクタデカヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ[ａ]クリセン−９−イル)−Ｎ−メトキシ−３,３−ジメチルペンタンアミド(５.４mg、１７％収率)を得た。LC/MS m/e 728.5 (M+H)+, 2.26分(イオン化ピーク, UVなし)(方法3). 1H NMR (500 MHz, DMSO-D6) δ 10.89 (s, 1H), 5.20 (d, J=5.9 Hz, 1H), 4.69 (s, 1H), 4.55 (s, 1H), 3.56 (s, 3H), 3.12-3.02 (m, 4H), 2.99-2.87 (m, 4H), 2.64-2.55 (m, 3H), 2.49-2.45 (m, 1H), 2.40-2.33 (m, 1H), 1.96-0.76 (m, 28H), 1.65 (s, 3H), 1.03 (s, 3H), 0.95 (s, 3H), 0.94 (s, 6H), 0.93 (s, 3H), 0.87 (s, 3H), 0.78 (s, 3H)
【０１９５】
実施例１４
Ｎ−シアノ−５−((１Ｒ,３ａＳ,５ａＲ,５ｂＲ,７ａＲ,１１ａＳ,１１ｂＲ,１３ａＲ,１３ｂＲ)−３ａ−((２−(１,１−ジオキシドチオモルホリノ)エチル)アミノ)−５ａ,５ｂ,８,８,１１ａ−ペンタメチル−１−(プロプ−１−エン−２−イル)−２,３,３ａ,４,５,５ａ,５ｂ,６,７,７ａ,８,１１,１１ａ,１１ｂ,１２,１３,１３ａ,１３ｂ−オクタデカヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ[ａ]クリセン−９−イル)−３,３−ジメチルペンタンアミド
【化８６】
2016509062.tif 000097
５−((１Ｒ,３ａＳ,５ａＲ,５ｂＲ,７ａＲ,１１ａＳ,１１ｂＲ,１３ａＲ,１３ｂＲ)−３ａ−((２−(１,１−ジオキシドチオモルホリノ)エチル)アミノ)−５ａ,５ｂ,８,８,１１ａ−ペンタメチル−１−(プロプ−１−エン−２−イル)−２,３,３ａ,４,５,５ａ,５ｂ,６,７,７ａ,８,１１,１１ａ,１１ｂ,１２,１３,１３ａ,１３ｂ−オクタデカヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ[ａ]クリセン−９−イル)−３,３−ジメチルペンタン酸(３０mg、０.０４３mmol)のＤＭＦ(１mL)溶液をＥＤＣ(１１.７mg、０.０６１mmol)およびＨＯＢＴ(８.２mg、０.０５３mmol)で処理した。反応混合物をｒｔで１時間撹拌した。Ｎ,Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン(０.０１３mL、０.０７３mmol)を反応混合物に添加し、１０分撹拌後、シアナミド(１.０mg、０.０２４mmol)を添加した。反応混合物を室温で１６時間撹拌した。混合物を濃縮し、粗製の生成物を分取ＨＰＬＣ(方法１２)で精製して、Ｎ−シアノ−５−((１Ｒ,３ａＳ,５ａＲ,５ｂＲ,７ａＲ,１１ａＳ,１１ｂＲ,１３ａＲ,１３ｂＲ)−３ａ−((２−(１,１−ジオキシドチオモルホリノ)エチル)アミノ)−５ａ,５ｂ,８,８,１１ａ−ペンタメチル−１−(プロプ−１−エン−２−イル)−２,３,３ａ,４,５,５ａ,５ｂ,６,７,７ａ,８,１１,１１ａ,１１ｂ,１２,１３,１３ａ,１３ｂ−オクタデカヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ[ａ]クリセン−９−イル)−３,３−ジメチルペンタンアミド(４.９mg、２８％収率)を得た。LC/MS m/e 723.5 (M+H)+, 2.29分(方法3). 1H NMR (500 MHz, DMSO-D6) δ 5.19 (d, J=5.9 Hz, 1H), 4.71 (s, 1H), 4.58 (s, 1H), 3.49 (t, J=4.8 Hz, 1H), 3.42 (t, J=5.5 Hz, 1H), 3.14-3.03 (m, 4H), 3.01-2.92 (m, 4H), 2.72-2.58 (m, 3H), 1.96-0.76 (m, 28H), 1.66 (s, 3H), 1.04 (s, 3H), 0.95 (s, 6H), 0.92 (s, 6H), 0.87 (s, 3H), 0.79 (s, 3H)
【０１９６】
実施例１５
５−((１Ｒ,３ａＳ,５ａＲ,５ｂＲ,７ａＲ,１１ａＳ,１１ｂＲ,１３ａＲ,１３ｂＲ)−３ａ−((２−(１,１−ジオキシドチオモルホリノ)エチル)アミノ)−５ａ,５ｂ,８,８,１１ａ−ペンタメチル−１−(プロプ−１−エン−２−イル)−２,３,３ａ,４,５,５ａ,５ｂ,６,７,７ａ,８,１１,１１ａ,１１ｂ,１２,１３,１３ａ,１３ｂ−オクタデカヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ[ａ]クリセン−９−イル)−３,３−ジメチル−Ｎ−(メチルスルホニル)ペンタンアミド
【化８７】
2016509062.tif 000098
５−((１Ｒ,３ａＳ,５ａＲ,５ｂＲ,７ａＲ,１１ａＳ,１１ｂＲ,１３ａＲ,１３ｂＲ)−３ａ−((２−(１,１−ジオキシドチオモルホリノ)エチル)アミノ)−５ａ,５ｂ,８,８,１１ａ−ペンタメチル−１−(プロプ−１−エン−２−イル)−２,３,３ａ,４,５,５ａ,５ｂ,６,７,７ａ,８,１１,１１ａ,１１ｂ,１２,１３,１３ａ,１３ｂ−オクタデカヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ[ａ]クリセン−９−イル)−３,３−ジメチルペンタン酸(３０mg、０.０４３mmol)のＤＣＭ(２mL)溶液を、ＨＡＴＵ(２８.６mg、０.０７５mmol)、Ｎ,Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン(０.０２６mL、０.１５０mmol)およびメタンスルホンアミド(５.３mg、０.０５５mmol)で処理した。反応混合物をｒｔで１６時間撹拌した。混合物を濃縮し、粗製の生成物を分取ＨＰＬＣ(方法１３)で精製して、５−((１Ｒ,３ａＳ,５ａＲ,５ｂＲ,７ａＲ,１１ａＳ,１１ｂＲ,１３ａＲ,１３ｂＲ)−３ａ−((２−(１,１−ジオキシドチオモルホリノ)エチル)アミノ)−５ａ,５ｂ,８,８,１１ａ−ペンタメチル−１−(プロプ−１−エン−２−イル)−２,３,３ａ,４,５,５ａ,５ｂ,６,７,７ａ,８,１１,１１ａ,１１ｂ,１２,１３,１３ａ,１３ｂ−オクタデカヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ[ａ]クリセン−９−イル)−３,３−ジメチル−Ｎ−(メチルスルホニル)ペンタンアミド(９.１mg、２３％収率)を得た。LC/MS m/e 776.5 (M+H)+, 2.34分(イオン化ピーク, UVなし)(方法3). 1H NMR (500 MHz, DMSO-D6) δ 5.20 (d, J=5.1 Hz, 1H), 4.69 (s, 1H), 4.55 (br. s., 1H), 3.08 (br. s., 1H), 3.00-2.91 (m, 3H), 2.81 (d, J=2.6 Hz, 3H), 2.74 (s, 3H), 2.64-2.56 (m, 3H), 2.48 (d, J=5.5 Hz, 1H), 2.40-2.32 (m, 1H), 1.95-0.76 (m, 29H), 1.91 (s, 3H), 1.65 (s, 3H), 1.03 (s, 3H), 0.95 (s, 3H), 0.94 (s, 6H), 0.93 (s, 3H), 0.87 (s, 3H), 0.78 (s, 3H)
【０１９７】
実施例１６
５−((１Ｓ,３ａＳ,５ａＲ,５ｂＲ,７ａＳ,１１ａＳ,１１ｂＲ,１３ａＲ,１３ｂＲ)−３ａ−((２−(１,１−ジオキシドチオモルホリノ)エチル)アミノ)−１−イソプロピル−５ａ,５ｂ,８,８,１１ａ−ペンタメチルイコサヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ[ａ]クリセン−９−イル)ペンタン酸の製造
【化８８】
2016509062.tif 000099
５−((１Ｒ,３ａＳ,５ａＲ,５ｂＲ,７ａＲ,１１ａＳ,１１ｂＲ,１３ａＲ,１３ｂＲ)−３ａ−((２−(１,１−ジオキシドチオモルホリノ)エチル)アミノ)−５ａ,５ｂ,８,８,１１ａ−ペンタメチル−１−(プロプ−１−エン−２−イル)−２,３,３ａ,４,５,５ａ,５ｂ,６,７,７ａ,８,１１,１１ａ,１１ｂ,１２,１３,１３ａ,１３ｂ−オクタデカヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ[ａ]クリセン−９−イル)ペンタン酸(０.０３１ｇ、０.０４６mmol)のエタノール(３mL)および１,４−ジオキサン(２mL)溶液を、５０バールの水素および５０℃に設定したH-Cubeシステムを使用して水素化した。反応を連続ループとして設定し、ＬＣ／ＭＳでモニターした。７時間後、サンプルを取り、減圧下に濃縮した。再びエタノールおよび１,４−ジオキサンで希釈し、５０バールおよび５０℃のH-Cubeで、連続ループでさらに４時間進行させた。混合物を取り、減圧下に濃縮し、１,４−ジオキサンおよびエタノールに溶解し、分取ＨＰＬＣ(方法８、保持時間＝１０.６分)で精製して、表題生成物のＴＦＡ塩(１１.８mg、０.０１４９mmol、３２％)を白色固体として得た。LCMS: m/e: 675.4 (M+H)+, 1.81分(イオン化ピーク, UVなし)(方法3). 1H NMR (500 MHz, 酢酸) δ=3.45-3.38 (m, 1H), 3.32-3.01 (m, 11H), 2.44-2.32 (m, 2H), 1.21 (s, 3H), 1.07 (s, 3H), 2.19-0.73 (m, 45H), 0.70 (s, 3H)
【０１９８】
実施例１７
５−((１Ｓ,３ａＳ,５ａＲ,５ｂＲ,７ａＳ,１１ａＳ,１１ｂＲ,１３ａＲ,１３ｂＲ)−３ａ−((２−(１,１−ジオキシドチオモルホリノ)エチル)アミノ)−１−イソプロピル−５ａ,５ｂ,８,８,１１ａ−ペンタメチルイコサヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ[ａ]クリセン−９−イル)−２,２−ジメチルペンタン酸の製造
【化８９】
2016509062.tif 000100
５−((１Ｒ,３ａＳ,５ａＲ,５ｂＲ,７ａＲ,１１ａＳ,１１ｂＲ,１３ａＲ,１３ｂＲ)−３ａ−((２−(１,１−ジオキシドチオモルホリノ)エチル)アミノ)−５ａ,５ｂ,８,８,１１ａ−ペンタメチル−１−(プロプ−１−エン−２−イル)−２,３,３ａ,４,５,５ａ,５ｂ,６,７,７ａ,８,１１,１１ａ,１１ｂ,１２,１３,１３ａ,１３ｂ−オクタデカヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ[ａ]クリセン−９−イル)−２,２−ジメチルペンタン酸(０.０２１ｇ、０.０３０mmol)のエタノール(３mL)および１,４−ジオキサン(２mL)溶液を、５０バールの水素および５０℃に設定したH-Cubeシステムを使用して水素化した。反応を連続ループとして設定し、ＬＣ／ＭＳでモニターした。７時間後、サンプルを取った。ＬＣ／ＭＳで反応が不完全であることが示されたため、混合物を再び、５０バールの水素および５０℃で、連続ループでH-Cubeシステムで進めた。６時間後、混合物をH-Cubeから取り、減圧下に濃縮し、１,４−ジオキサンおよびメタノールに溶解し、分取ＨＰＬＣ(方法８、保持時間＝１２.４分)で精製して、表題生成物のＴＦＡ塩(０.００８ｇ、０.００９７mmol、３２％)を白色固体として得た。LCMS: m/e: 703.7 (M+H)+, 1.95分(イオン化ピーク, UVなし)(方法3). 1H NMR (500 MHz, 酢酸-d4) δ=3.45-3.39 (m, 1H), 3.33-3.04 (m, 11H), 1.07 (s, 3H), 2.20-0.72 (m, 54H), 0.69 (s, 3H)
【０１９９】
実施例１８
３,３−ジメチル−５−((１Ｒ,３ａＳ,５ａＲ,５ｂＲ,７ａＲ,１１ａＳ,１１ｂＲ,１３ａＲ,１３ｂＲ)−５ａ,５ｂ,８,８,１１ａ−ペンタメチル−３ａ−((２−(４−(メチルスルホニル)ピペリジン−１−イル)エチル)アミノ)−１−(プロプ−１−エン−２−イル)−２,３,３ａ,４,５,５ａ,５ｂ,６,７,７ａ,８,１１,１１ａ,１１ｂ,１２,１３,１３ａ,１３ｂ−オクタデカヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ[ａ]クリセン−９−イル)ペンタン酸の製造
【化９０】
2016509062.tif 000101
【０２００】
工程１：メチル５−((１Ｒ,３ａＳ,５ａＲ,５ｂＲ,７ａＲ,１１ａＳ,１１ｂＲ,１３ａＲ,１３ｂＲ)−３ａ−アミノ−５ａ,５ｂ,８,８,１１ａ−ペンタメチル−１−(プロプ−１−エン−２−イル)−２,３,３ａ,４,５,５ａ,５ｂ,６,７,７ａ,８,１１,１１ａ,１１ｂ,１２,１３,１３ａ,１３ｂ−オクタデカヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ[ａ]クリセン−９−イル)−３,３−ジメチルペンタノエートの製造
【化９１】
2016509062.tif 000102
３,３−ジメチル−４−ペンテン酸メチルエステル(１.２７５mL、８.０７mmol)のＴＨＦ(２０mL)溶液を０℃に冷却し、９−ＢＢＮ(ＴＨＦ中０.５Ｍ)(１７.２１mL、８.６１mmol)を滴下した。混合物を氷浴から離し、ｒｔで２時間撹拌した。この溶液にリン酸カリウム塩溶液(１Ｍ)(６.７２mL、１３.４５mmol)、続いて(１Ｒ,３ａＳ,５ａＲ,５ｂＲ,７ａＲ,１１ａＲ,１１ｂＲ,１３ａＲ,１３ｂＲ)−３ａ−アミノ−５ａ,５ｂ,８,８,１１ａ−ペンタメチル−１−(プロプ−１−エン−２−イル)−２,３,３ａ,４,５,５ａ,５ｂ,６,７,７ａ,８,１１,１１ａ,１１ｂ,１２,１３,１３ａ,１３ｂ−オクタデカヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ[ａ]クリセン−９−イルトリフルオロメタンスルホネート(３ｇ、５.３８mmol)の１,４−ジオキサン(２０mL)溶液、最後に１,１’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセンパラジウム(II)ジクロライド、トルエン(０.２２１ｇ、０.２６９mmol)を添加した。混合物を１５時間加熱還流し、ｒｔに冷却し、水(１００mL)で希釈し、酢酸エチル(３×１００mL)で抽出した。有機層を塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、減圧下に濃縮した。濾液をヘキサン中５〜６５％酢酸エチルの勾配および１２０ｇシリカゲルカラムを使用するフラッシュクロマトグラフィーで精製した。生成物含有フラクションを合わせ、減圧下に濃縮して、表題化合物(２.３３ｇ、４.２２mmol、７８％収率)を黄色泡状物として得た。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ=5.24 (d, J=5.5 Hz, 1H), 4.73 (d, J=1.8 Hz, 1H), 4.60 (s, 1H), 3.65 (s, 3H), 2.55 (td, J=10.9, 5.1 Hz, 1H), 2.23 (s, 2H), 1.70 (s, 3H), 1.07 (s, 3H), 1.02 (s, 6H), 0.98 (s, 3H), 0.96 (s, 3H), 0.89 (s, 3H), 0.83 (s, 3H), 2.12-0.79 (m, 28H)
【０２０１】
工程２：メチル３,３−ジメチル−５−((１Ｒ,３ａＳ,５ａＲ,５ｂＲ,７ａＲ,１１ａＳ,１１ｂＲ,１３ａＲ,１３ｂＲ)−５ａ,５ｂ,８,８,１１ａ−ペンタメチル−３ａ−((２−(４−(メチルスルホニル)ピペリジン−１−イル)エチル)アミノ)−１−(プロプ−１−エン−２−イル)−２,３,３ａ,４,５,５ａ,５ｂ,６,７,７ａ,８,１１,１１ａ,１１ｂ,１２,１３,１３ａ,１３ｂ−オクタデカヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ[ａ]クリセン−９−イル)ペンタノエートの製造
【化９２】
2016509062.tif 000103
メチル５−((１Ｒ,３ａＳ,５ａＲ,５ｂＲ,７ａＲ,１１ａＳ,１１ｂＲ,１３ａＲ,１３ｂＲ)−３ａ−アミノ−５ａ,５ｂ,８,８,１１ａ−ペンタメチル−１−(プロプ−１−エン−２−イル)−２,３,３ａ,４,５,５ａ,５ｂ,６,７,７ａ,８,１１,１１ａ,１１ｂ,１２,１３,１３ａ,１３ｂ−オクタデカヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ[ａ]クリセン−９−イル)−３,３−ジメチルペンタノエート(０.０６ｇ、０.１０９mmol)を含むフラスコに、リン酸カリウム塩(０.１１５ｇ、０.５４４mmol)、ヨウ化カリウム(０.０２０ｇ、０.１２０mmol)および１−(２−クロロエチル)−４−(メチルスルホニル)ピペリジン、ＨＣｌ(ＷＯ２０１２１０６１９０に記載のとおり製造)(０.０５７ｇ、０.２１７mmol)を添加した。混合物をアセトニトリル(３mL)で希釈し、窒素を通気し、３時間加熱還流した。混合物をｒｔに冷却し、水(１５mL)で希釈し、酢酸エチル(３×１５mL)で抽出した。有機層を塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、減圧下に濃縮した。残渣をヘキサン中５〜８５％酢酸エチルの勾配および１２ｇシリカゲルカラムを使用するフラッシュクロマトグラフィーで精製して、表題生成物(０.０４３ｇ、０.０５８mmol、５３.４％収率)を淡黄色泡状物として得た。LCMS: m/e: 741.6 (M+H)+, 2.04分(方法3)
【０２０２】
工程３：メチル３,３−ジメチル−５−((１Ｒ,３ａＳ,５ａＲ,５ｂＲ,７ａＲ,１１ａＳ,１１ｂＲ,１３ａＲ,１３ｂＲ)−５ａ,５ｂ,８,８,１１ａ−ペンタメチル−３ａ−((２−(４−(メチルスルホニル)ピペリジン−１−イル)エチル)アミノ)−１−(プロプ−１−エン−２−イル)−２,３,３ａ,４,５,５ａ,５ｂ,６,７,７ａ,８,１１,１１ａ,１１ｂ,１２,１３,１３ａ,１３ｂ−オクタデカヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ[ａ]クリセン−９−イル)ペンタノエート(０.０４ｇ、０.０５４mmol)の１,４−ジオキサン(１mL)溶液に、水酸化ナトリウム(２０％ｗｔ.)(０.２１６ｇ、１.０７９mmol)を添加した。混合物を８５℃で６３時間加熱し、ｒｔに冷却し、分取ＨＰＬＣで精製した。目的生成物を含むフラクションを合わせ、減圧下に濃縮して、表題生成物のＴＦＡ塩(１９.４mg、０.０２３mmol、４３％収率)を白色固体として得た。LCMS: m/e: 727.7 (M+H)+, 1.85分(方法1). 1H NMR (500 MHz, 酢酸-d4) δ=5.28 (d, J=5.5 Hz, 1H), 4.83 (s, 1H), 4.72 (s, 1H), 3.89-3.66 (m, 6H), 3.45-3.37 (m, 1H), 3.30-3.19 (m, 2H), 2.99 (s, 3H), 2.82-2.74 (m, 1H), 2.46-2.37 (m, 2H), 2.29 (s, 2H), 1.73 (s, 3H), 1.12 (s, 3H), 1.07 (s, 3H), 1.06 (s, 6H), 1.02 (s, 3H), 0.94 (s, 3H), 0.88 (s, 3H), 2.24-0.84 (m, 28H)
【０２０３】
実施例１９
(１Ｒ,３ａＳ,５ａＲ,５ｂＲ,７ａＲ,１１ａＳ,１３ａＲ,１３ｂＲ)−９−(２−カルボキシエチル)−５ａ,５ｂ,８,８,１１ａ−ペンタメチル−１−(プロプ−１−エン−２−イル)−２,３,３ａ,４,５,５ａ,５ｂ,６,７,７ａ,８,１１,１１ａ,１１ｂ,１２,１３,１３ａ,１３ｂ−オクタデカヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ[ａ]クリセン−３ａ−カルボン酸の製造
【化９３】
2016509062.tif 000104
【０２０４】
工程１：(１Ｒ,３ａＳ,５ａＲ,５ｂＲ,７ａＲ,１１ａＳ,１３ａＲ,１３ｂＲ)−ベンジル９−((Ｅ)−３−エトキシ−３−オキソプロプ−１−エニル)−５ａ,５ｂ,８,８,１１ａ−ペンタメチル−１−(プロプ−１−エン−２−イル)−２,３,３ａ,４,５,５ａ,５ｂ,６,７,７ａ,８,１１,１１ａ,１１ｂ,１２,１３,１３ａ,１３ｂ−オクタデカヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ[ａ]クリセン−３ａ−カルボキシレートの製造
【化９４】
2016509062.tif 000105
(１Ｒ,３ａＳ,５ａＲ,５ｂＲ,７ａＲ,１１ａＲ,１３ａＲ,１３ｂＲ)−ベンジル５ａ,５ｂ,８,８,１１ａ−ペンタメチル−１−(プロプ−１−エン−２−イル)−９−(トリフルオロメチルスルホニルオキシ)−２,３,３ａ,４,５,５ａ,５ｂ,６,７,７ａ,８,１１,１１ａ,１１ｂ,１２,１３,１３ａ,１３ｂ−オクタデカヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ[ａ]クリセン−３ａ−カルボキシレート(ＷＯ２０１１１５３３１５に記載のとおりに製造)(５０mg、０.０７４mmol)、(Ｅ)−エチル３−(４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン−２−イル)アクリレート(６６.８mg、０.２９５mmol)、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(８.５４mg、０.００７４mmol)および炭酸ナトリウム(３９mg、０.３６９mmol)のＤＭＥ(１mL)および水(１mL)中の混合物を１００℃で１.５時間加熱した。反応混合物をｒｔに冷却し、酢酸エチル(３×５mL)で抽出した。抽出物を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下に濃縮した。粗製の残渣を８０〜１００％酢酸エチル／ヘキサン勾配を用いるフラッシュクロマトグラフィーで精製して、表題化合物(２０mg、４３％)を得た。LCMS: m/e 627.55 (M+H)+, 3.60分(方法6)
【０２０５】
工程２：(Ｅ)−３−((１Ｒ,３ａＳ,５ａＲ,５ｂＲ,７ａＲ,１１ａＳ,１３ａＲ,１３ｂＲ)−３ａ−(ベンジルオキシカルボニル)−５ａ,５ｂ,８,８,１１ａ−ペンタメチル−１−(プロプ−１−エン−２−イル)−２,３,３ａ,４,５,５ａ,５ｂ,６,７,７ａ,８,１１,１１ａ,１１ｂ,１２,１３,１３ａ,１３ｂ−オクタデカヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ[ａ]クリセン−９−イル)アクリル酸の製造
【化９５】
2016509062.tif 000106
(１Ｒ,３ａＳ,５ａＲ,５ｂＲ,７ａＲ,１１ａＳ,１３ａＲ,１３ｂＲ)−ベンジル９−((Ｅ)−３−エトキシ−３−オキソプロプ−１−エニル)−５ａ,５ｂ,８,８,１１ａ−ペンタメチル−１−(プロプ−１−エン−２−イル)−２,３,３ａ,４,５,５ａ,５ｂ,６,７,７ａ,８,１１,１１ａ,１１ｂ,１２,１３,１３ａ,１３ｂ−オクタデカヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ[ａ]クリセン−３ａ−カルボキシレート(２０mg、０.０３２mmol)および１０Ｎ  水酸化ナトリウム(０.０３２mL、０.３１９mmol)のジオキサン(０.５mL)および水(０.５mL)中の混合物を１００℃で３時間加熱した。反応混合物を１Ｎ  ＨＣｌでｐＨ６まで中和し、酢酸エチル(３×４mL)で抽出した。抽出物を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下に濃縮して、表題化合物(２０mg、１０５％)。この物質をさらに精製することなく次工程で使用した。LCMS: m/e 597.68 (M-H)-, 2.50分(方法6)
【０２０６】
工程３：(Ｅ)−３−((１Ｒ,３ａＳ,５ａＲ,５ｂＲ,７ａＲ,１１ａＳ,１３ａＲ,１３ｂＲ)−３ａ−(ベンジルオキシカルボニル)−５ａ,５ｂ,８,８,１１ａ−ペンタメチル−１−(プロプ−１−エン−２−イル)−２,３,３ａ,４,５,５ａ,５ｂ,６,７,７ａ,８,１１,１１ａ,１１ｂ,１２,１３,１３ａ,１３ｂ−オクタデカヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ[ａ]クリセン−９−イル)アクリル酸(２０mg、０.０３３mmol)および１０％Ｐｄ／Ｃ(２５mg、０.０２３mmol)のＭｅＯＨ(０.５mL)および酢酸エチル(１mL)中の混合物を水素バルーンと接続し、室温で５時間撹拌した。反応混合物を濾過してＰｄ／Ｃを除去し、濾液を減圧下に濃縮した。残渣をＤＭＦに溶解し、分取ＨＰＬＣで精製して、所望の生成物(１.５９mg、９％)を得た。LCMS: m/e 509.6 (M-H)-, 2.36分(方法6). 1H NMR (400 MHz, <DMSOmix>) δ 5.21 (d, J=5.0 Hz, 1H), 4.70 (br. s., 1H), 4.57 (br. s., 1H), 3.05-0.98 (m, 27H), 1.67 (s., 3H), 0.96 (s., 6H), 0.93 (s., 3H), 0.89 (s., 3H), 0.79 (s., 3H)
【０２０７】
実施例Ａ１
４−(((１Ｒ,３ａＳ,５ａＲ,５ｂＲ,７ａＲ,１１ａＳ,１１ｂＲ,１３ａＲ,１３ｂＲ)−３ａ−((２−(１,１−ジオキシドチオモルホリノ)エチル)アミノ)−５ａ,５ｂ,８,８,１１ａ−ペンタメチル−１−(プロプ−１−エン−２−イル)−２,３,３ａ,４,５,５ａ,５ｂ,６,７,７ａ,８,１１,１１ａ,１１ｂ,１２,１３,１３ａ,１３ｂ−オクタデカヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ[ａ]クリセン−９−イル)メチレン)シクロヘキサンカルボン酸、ＴＦＡの製造
【化９６】
2016509062.tif 000107
【０２０８】
工程１：エチル４−(((１Ｒ,３ａＳ,５ａＲ,５ｂＲ,７ａＲ,１１ａＳ,１１ｂＲ,１３ａＲ,１３ｂＲ)−３ａ−アミノ−５ａ,５ｂ,８,８,１１ａ−ペンタメチル−１−(プロプ−１−エン−２−イル)−２,３,３ａ,４,５,５ａ,５ｂ,６,７,７ａ,８,１１,１１ａ,１１ｂ,１２,１３,１３ａ,１３ｂ−オクタデカヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ[ａ]クリセン−９−イル)メチレン)シクロヘキサンカルボキシレートの製造
【化９７】
2016509062.tif 000108
エチル４−メチレンシクロヘキサンカルボキシレート(０.０３０ｇ、０.１７９mmol)を含むバイアルに、(１Ｒ,３ａＳ,５ａＲ,５ｂＲ,７ａＲ,１１ａＲ,１１ｂＲ,１３ａＲ,１３ｂＲ)−３ａ−アミノ−５ａ,５ｂ,８,８,１１ａ−ペンタメチル−１−(プロプ−１−エン−２−イル)−２,３,３ａ,４,５,５ａ,５ｂ,６,７,７ａ,８,１１,１１ａ,１１ｂ,１２,１３,１３ａ,１３ｂ−オクタデカヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ[ａ]クリセン−９−イルトリフルオロメタンスルホネート(０.０５ｇ、０.０９０mmol)、トリフェニルホスフィン(２.３５１mg、８.９６μmol)および酢酸パラジウム(II)(１.００６mg、４.４８μmol)を添加した。混合物をＤＭＦ(１mL)で希釈し、ＴＥＡ(０.０３７mL、０.２６９mmol)を添加した。バイアルに窒素を通気し、密封し、７５℃で２１時間加熱した。混合物をｒｔに冷却し、水(３mL)で希釈し、ジクロロメタン(４×３mL)で抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下に濃縮した。残渣をヘキサン中０〜７５％酢酸エチルの勾配および１２ｇシリカゲルカラムを使用するフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物(０.０１５ｇ、０.０２６mmol、２９.１％収率)を透明薄膜として得た。LCMS: m/e: 576 (M+H)+, 2.26分(方法1)
【０２０９】
工程２：エチル４−(((１Ｒ,３ａＳ,５ａＲ,５ｂＲ,７ａＲ,１１ａＳ,１１ｂＲ,１３ａＲ,１３ｂＲ)−３ａ−((２−(１,１−ジオキシドチオモルホリノ)エチル)アミノ)−５ａ,５ｂ,８,８,１１ａ−ペンタメチル−１−(プロプ−１−エン−２−イル)−２,３,３ａ,４,５,５ａ,５ｂ,６,７,７ａ,８,１１,１１ａ,１１ｂ,１２,１３,１３ａ,１３ｂ−オクタデカヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ[ａ]クリセン−９−イル)メチレン)シクロヘキサンカルボキシレートの製造
【化９８】
2016509062.tif 000109
エチル４−(((１Ｒ,３ａＳ,５ａＲ,５ｂＲ,７ａＲ,１１ａＳ,１１ｂＲ,１３ａＲ,１３ｂＲ)−３ａ−アミノ−５ａ,５ｂ,８,８,１１ａ−ペンタメチル−１−(プロプ−１−エン−２−イル)−２,３,３ａ,４,５,５ａ,５ｂ,６,７,７ａ,８,１１,１１ａ,１１ｂ,１２,１３,１３ａ,１３ｂ−オクタデカヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ[ａ]クリセン−９−イル)メチレン)シクロヘキサンカルボキシレート(０.０１５ｇ、０.０２６mmol)を含むシール可能なフラスコに、リン酸カリウム塩(０.０２８ｇ、０.１３０mmol)、ヨウ化カリウム(０.０１３ｇ、０.０７８mmol)および４−(２−クロロエチル)チオモルホリン１,１−ジオキシド(０.０１５ｇ、０.０７８mmol)を添加した。混合物をアセトニトリル(１mL)で希釈し、窒素を通気し、密封し、１００℃に加熱した。混合物を２２時間加熱後、ｒｔに冷却し、水(５mL)で希釈し、ジクロロメタン(３×５mL)で抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下に濃縮した。粗製の生成物をさらに精製することなく次工程で使用した。LCMS: m/e: 737.7 (M+H)+, 2.22分(方法1)
【０２１０】
工程３：エチル４−(((１Ｒ,３ａＳ,５ａＲ,５ｂＲ,７ａＲ,１１ａＳ,１１ｂＲ,１３ａＲ,１３ｂＲ)−３ａ−((２−(１,１−ジオキシドチオモルホリノ)エチル)アミノ)−５ａ,５ｂ,８,８,１１ａ−ペンタメチル−１−(プロプ−１−エン−２−イル)−２,３,３ａ,４,５,５ａ,５ｂ,６,７,７ａ,８,１１,１１ａ,１１ｂ,１２,１３,１３ａ,１３ｂ−オクタデカヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ[ａ]クリセン−９−イル)メチレン)シクロヘキサンカルボキシレート(１９.２mg、０.０２６mmol)の１,４−ジオキサン(２mL)溶液に、ＮａＯＨ(１Ｎ)(０.１３０mL、０.１３０mmol)を添加した。混合物を７５℃で１５時間温め、ｒｔに冷却した。ＬＣ／ＭＳが示すところによると、反応は進行中であるが、幾分かの出発物質がなお残っていた。さらに０.０５mLの１Ｎ  ＮａＯＨを添加し、混合物を７５℃で加熱し、ｒｔに冷却し、メタノールおよびジオキサンで希釈し、分取ＨＰＬＣ(方法５)で精製して、表題化合物(１.０mg、０.００１２mmol、４.６％収率)を得た。1H NMR (400 MHz, 酢酸-d4) δ=5.85 (br. s., 1H), 5.20 (d, J=6.0 Hz, 1H), 4.83 (s, 1H), 4.72 (s, 1H), 3.49-3.44 (m, 1H), 3.38-3.05 (m, 11H), 3.00-2.91 (m, 1H), 2.83-2.74 (m, 1H), 2.62-2.51 (m, 1H), 1.74 (s, 3H), 1.25 (s, 3H), 1.10 (s, 3H), 1.02 (s, 3H), 0.98 (s, 3H), 0.93 (s, 3H), 2.39-0.85 (m, 29H)
【０２１１】
実施例Ｂ１
４−((Ｅ)−２−((１Ｒ,３ａＳ,５ａＲ,５ｂＲ,７ａＲ,１１ａＳ,１１ｂＲ,１３ａＲ,１３ｂＲ)−３ａ−((２−(１,１−ジオキシドチオモルホリノ)エチル)アミノ)−５ａ,５ｂ,８,８,１１ａ−ペンタメチル−１−(プロプ−１−エン−２−イル)−２,３,３ａ,４,５,５ａ,５ｂ,６,７,７ａ,８,１１,１１ａ,１１ｂ,１２,１３,１３ａ,１３ｂ−オクタデカヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ[ａ]クリセン−９−イル)ビニル)安息香酸の製造
【化９９】
2016509062.tif 000110
【０２１２】
工程１：メチル４−((Ｅ)−２−((１Ｒ,３ａＳ,５ａＲ,５ｂＲ,７ａＲ,１１ａＳ,１１ｂＲ,１３ａＲ,１３ｂＲ)−３ａ−((２−(１,１−ジオキシドチオモルホリノ)エチル)アミノ)−５ａ,５ｂ,８,８,１１ａ−ペンタメチル−１−(プロプ−１−エン−２−イル)−２,３,３ａ,４,５,５ａ,５ｂ,６,７,７ａ,８,１１,１１ａ,１１ｂ,１２,１３,１３ａ,１３ｂ−オクタデカヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ[ａ]クリセン−９−イル)ビニル)ベンゾエートの製造
【化１００】
2016509062.tif 000111
(１Ｒ,３ａＳ,５ａＲ,５ｂＲ,７ａＲ,１１ａＲ,１１ｂＲ,１３ａＲ,１３ｂＲ)−３ａ−((２−(１,１−ジオキシドチオモルホリノ)エチル)アミノ)−５ａ,５ｂ,８,８,１１ａ−ペンタメチル−１−(プロプ−１−エン−２−イル)−２,３,３ａ,４,５,５ａ,５ｂ,６,７,７ａ,８,１１,１１ａ,１１ｂ,１２,１３,１３ａ,１３ｂ−オクタデカヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ[ａ]クリセン−９−イルトリフルオロメタンスルホネート(６０mg、０.０８３mmol)、メチル４−ビニルベンゾエート(２７.１mg、０.１６７mmol)およびＰｄ(ＰＰｈ３)４(１.９２９mg、１.６６９μmol)のＤＭＦ(０.５mL)懸濁液に、トリエチルアミン(０.０３５mL、０.２５０mmol)を添加した。混合物を−７８℃に冷却し、３回排気／通気サイクルを実施し、続いてＮ２パージした。フラスコを７５℃の油浴に浸した。加熱により、反応混合物は黒色になった。混合物を２時間加熱後、混合物をｒｔに冷却し、酢酸エチル(５０mL)で希釈し、水(１０mL)で洗浄した。有機層を採取し、硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒除去後、褐色油状残渣をヘキサン中０〜４５％ＥｔＯＡｃの勾配および１２ｇシリカゲルカラムを使用するフラッシュクロマトグラフィーで精製して、表題化合物を白色固体として得た(３５mg、５７.４％収率)。LCMS: m/e 731.6 (M+H)+, 3.057分(方法4). 1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 7.98 (d, J=8.3 Hz, 2H), 7.57-7.53 (m, 2H), 6.93 (d, J=15.8 Hz, 1H), 6.73 (d, J=15.8 Hz, 1H), 5.91 (d, J=4.8 Hz, 1H), 4.75 (d, J=2.0 Hz, 1H), 4.63 (br. s., 1H), 3.93-3.90 (m, 3H), 3.15-3.02 (m, 8H), 2.84-2.50 (m, 5H), 2.15 (dd, J=17.7, 6.7 Hz, 1H), 2.02-1.73 (m, 5H), 1.71 (s, 3H), 1.66-1.21 (m, 16H), 1.13 (s, 3H), 1.08 (br. s., 3H), 1.03 (s, 3H), 1.00 (s, 3H), 0.90-0.87 (m, 3H)
【０２１３】
工程２：メチル４−((Ｅ)−２−((１Ｒ,３ａＳ,５ａＲ,５ｂＲ,７ａＲ,１１ａＳ,１１ｂＲ,１３ａＲ,１３ｂＲ)−３ａ−((２−(１,１−ジオキシドチオモルホリノ)エチル)アミノ)−５ａ,５ｂ,８,８,１１ａ−ペンタメチル−１−(プロプ−１−エン−２−イル)−２,３,３ａ,４,５,５ａ,５ｂ,６,７,７ａ,８,１１,１１ａ,１１ｂ,１２,１３,１３ａ,１３ｂ−オクタデカヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ[ａ]クリセン−９−イル)ビニル)ベンゾエート(３５mg、０.０４８mmol)のジオキサン(２mL)およびＭｅＯＨ(１mL)溶液に、１Ｎ  ＮａＯＨ(１mL、１mmol)を添加した。混合物を５０℃で２時間撹拌した。粗製の生成物を分取ＨＰＬＣ(方法４)で精製して、４−((Ｅ)−２−((１Ｒ,３ａＳ,５ａＲ,５ｂＲ,７ａＲ,１１ａＳ,１１ｂＲ,１３ａＲ,１３ｂＲ)−３ａ−((２−(１,１−ジオキシドチオモルホリノ)エチル)アミノ)−５ａ,５ｂ,８,８,１１ａ−ペンタメチル−１−(プロプ−１−エン−２−イル)−２,３,３ａ,４,５,５ａ,５ｂ,６,７,７ａ,８,１１,１１ａ,１１ｂ,１２,１３,１３ａ,１３ｂ−オクタデカヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ[ａ]クリセン−９−イル)ビニル)安息香酸を白色固体として得た(１２mg、３５.０％)。MS: m/e 717.5 (M+H)+, 2.798分(方法4). 1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 8.08-7.95 (m, 2H), 7.47 (br. s., 2H), 6.98-6.83 (m, 1H), 6.77-6.64 (m, 1H), 5.87 (d, J=4.8 Hz, 1H), 4.72 (br. s., 1H), 4.61 (br. s., 1H), 3.27-3.06 (m, 8H), 2.95 (d, J=7.3 Hz, 2H), 2.86-2.62 (m, 3H), 2.23-2.00 (m, 3H), 1.98-1.79 (m, 4H), 1.73 (br. s., 3H), 1.66-1.50 (m, 5H), 1.48-1.18 (m, 10H), 1.11 (s, 3H), 1.09-1.05 (m, 3H), 1.03-0.96 (m, 6H), 0.76 (s, 3H)
【０２１４】
実施例Ｂ２
１−((ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル)アミノ)−２−((Ｅ)−２−((１Ｒ,３ａＳ,５ａＲ,５ｂＲ,７ａＲ,１１ａＳ,１１ｂＲ,１３ａＲ,１３ｂＲ)−３ａ−((２−(１,１−ジオキシドチオモルホリノ)エチル)アミノ)−５ａ,５ｂ,８,８,１１ａ−ペンタメチル−１−(プロプ−１−エン−２−イル)−２,３,３ａ,４,５,５ａ,５ｂ,６,７,７ａ,８,１１,１１ａ,１１ｂ,１２,１３,１３ａ,１３ｂ−オクタデカヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ[ａ]クリセン−９−イル)ビニル)シクロプロパンカルボン酸の製造
【化１０１】
2016509062.tif 000112
【０２１５】
工程１：エチル１−((ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル)アミノ)−２−((Ｅ)−２−((１Ｒ,３ａＳ,５ａＲ,５ｂＲ,７ａＲ,１１ａＳ,１１ｂＲ,１３ａＲ,１３ｂＲ)−３ａ−((２−(１,１−ジオキシドチオモルホリノ)エチル)アミノ)−５ａ,５ｂ,８,８,１１ａ−ペンタメチル−１−(プロプ−１−エン−２−イル)−２,３,３ａ,４,５,５ａ,５ｂ,６,７,７ａ,８,１１,１１ａ,１１ｂ,１２,１３,１３ａ,１３ｂ−オクタデカヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ[ａ]クリセン−９−イル)ビニル)シクロプロパンカルボキシレートの製造
【化１０２】
2016509062.tif 000113
(１Ｒ,３ａＳ,５ａＲ,５ｂＲ,７ａＲ,１１ａＲ,１１ｂＲ,１３ａＲ,１３ｂＲ)−３ａ−((２−(１,１−ジオキシドチオモルホリノ)エチル)アミノ)−５ａ,５ｂ,８,８,１１ａ−ペンタメチル−１−(プロプ−１−エン−２−イル)−２,３,３ａ,４,５,５ａ,５ｂ,６,７,７ａ,８,１１,１１ａ,１１ｂ,１２,１３,１３ａ,１３ｂ−オクタデカヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ[ａ]クリセン−９−イルトリフルオロメタンスルホネート(５０mg、０.０７０mmol)、エチル１−((ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル)アミノ)−２−ビニルシクロプロパンカルボキシレート(１７.７６mg、０.０７０mmol)およびＮ−シクロヘキシル−Ｎ−メチルシクロヘキサンアミン(０.０１８mL、０.０８３mmol)のジオキサン(１mL)中の混合物を、シール可能な耐圧チューブに入れ、Ｎ２で１０分溶液をバブリングした。ビス(トリ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィン)パラジウム(０)(０.３５５mg、０.６９５μmol)を反応混合物に添加し、チューブを密封し、１１０℃で４時間加熱した。Ｒｔに冷却後、粗製の反応混合物をジエチルエーテルで希釈し、濾過した。濾液を濃縮し、フラッシュシリカゲルカラム(４ｇ；ヘキサン中酢酸エチル０〜４５％で溶出)を使用して精製して、表題化合物を黄色薄膜として得た(１３mg、２２.７％)。MS: m/e 824.55 (M+H)+, 2.625分(方法4). 1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 7.23-5.36 (m, 2H), 5.27-5.12 (m, 1H), 4.72 (br. s., 1H), 4.61 (br. s., 1H), 4.26 (m, 2H), 3.24-2.92 (m, 8H), 2.72-2.45 (m, 5H), 2.32-1.76 (m, 11H), 1.68 (br. s., 3H), 1.53-0.74 (m, 42H)
【０２１６】
工程２：エチル１−((ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル)アミノ)−２−((Ｅ)−２−((１Ｒ,３ａＳ,５ａＲ,５ｂＲ,７ａＲ,１１ａＳ,１１ｂＲ,１３ａＲ,１３ｂＲ)−３ａ−((２−(１,１−ジオキシドチオモルホリノ)エチル)アミノ)−５ａ,５ｂ,８,８,１１ａ−ペンタメチル−１−(プロプ−１−エン−２−イル)−２,３,３ａ,４,５,５ａ,５ｂ,６,７,７ａ,８,１１,１１ａ,１１ｂ,１２,１３,１３ａ,１３ｂ−オクタデカヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ[ａ]クリセン−９−イル)ビニル)シクロプロパンカルボキシレート(１２mg、０.０１５mmol)のジオキサン(２mL)およびＭｅＯＨ(１mL)溶液に、１Ｎ  ＮａＯＨ(１mL、１mmol)を添加した。混合物を２５℃で２時間撹拌した。粗製の生成物を分取ＨＰＬＣ(方法４)で精製して、１−((ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル)アミノ)−２−((Ｅ)−２−((１Ｒ,３ａＳ,５ａＲ,５ｂＲ,７ａＲ,１１ａＳ,１１ｂＲ,１３ａＲ,１３ｂＲ)−３ａ−((２−(１,１−ジオキシドチオモルホリノ)エチル)アミノ)−５ａ,５ｂ,８,８,１１ａ−ペンタメチル−１−(プロプ−１−エン−２−イル)−２,３,３ａ,４,５,５ａ,５ｂ,６,７,７ａ,８,１１,１１ａ,１１ｂ,１２,１３,１３ａ,１３ｂ−オクタデカヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ[ａ]クリセン−９−イル)ビニル)シクロプロパンカルボン酸を白色固体として得た(１mg、８.６３％)。MS: m/e 796.55 (M+H)+, 2.57分(方法2). 1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ 7.37-5.41 (m, 2H), 5.36-5.10 (m, 1H), 4.73 (br. s., 1H), 4.57 (br. s., 1H), 3.19-2.97 (m, 8H), 2.80-2.62 (m, 4H), 2.58-2.41 (m, 1H), 2.36-1.78 (m, 7H), 1.72 (s, 3H), 1.69-1.21 (m, 25H), 1.16 (m,, 6H), 1.09-1.00 (m, 6H), 0.98-0.82 (m,6H)
【０２１７】
実施例Ｂ３
１−フルオロ−４−(((１Ｒ,３ａＳ,５ａＲ,５ｂＲ,７ａＲ,１１ａＳ,１１ｂＲ,１３ａＲ,１３ｂＲ)−５ａ,５ｂ,８,８,１１ａ−ペンタメチル−３ａ−((２−(４−(メチルスルホニル)ピペリジン−１−イル)エチル)アミノ)−１−(プロプ−１−エン−２−イル)−２,３,３ａ,４,５,５ａ,５ｂ,６,７,７ａ,８,１１,１１ａ,１１ｂ,１２,１３,１３ａ,１３ｂ−オクタデカヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ[ａ]クリセン−９−イル)メチレン)シクロヘキサンカルボン酸の製造
【化１０３】
2016509062.tif 000114
【０２１８】
工程１：エチル１−フルオロ−４−(((１Ｒ,３ａＳ,５ａＲ,５ｂＲ,７ａＲ,１１ａＳ,１１ｂＲ,１３ａＲ,１３ｂＲ)−５ａ,５ｂ,８,８,１１ａ−ペンタメチル−３ａ−((２−(４−(メチルスルホニル)ピペリジン−１−イル)エチル)アミノ)−１−(プロプ−１−エン−２−イル)−２,３,３ａ,４,５,５ａ,５ｂ,６,７,７ａ,８,１１,１１ａ,１１ｂ,１２,１３,１３ａ,１３ｂ−オクタデカヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ[ａ]クリセン−９−イル)メチレン)シクロヘキサンカルボキシレートの製造
【化１０４】
2016509062.tif 000115
(１Ｒ,３ａＳ,５ａＲ,５ｂＲ,７ａＲ,１１ａＲ,１１ｂＲ,１３ａＲ,１３ｂＲ)−５ａ,５ｂ,８,８,１１ａ−ペンタメチル−３ａ−((２−(４−(メチルスルホニル)ピペリジン−１−イル)エチル)アミノ)−１−(プロプ−１−エン−２−イル)−２,３,３ａ,４,５,５ａ,５ｂ,６,７,７ａ,８,１１,１１ａ,１１ｂ,１２,１３,１３ａ,１３ｂ−オクタデカヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ[ａ]クリセン−９−イルトリフルオロメタンスルホネート(１０６mg、０.１４２mmol)、エチル１−フルオロ−４−メチレンシクロヘキサンカルボキシレート(２６.４mg、０.１４２mmol)(下記のとおり製造)およびＮ−シクロヘキシル−Ｎ−メチルシクロヘキサンアミン(０.０３６mL、０.１７０mmol)のジオキサン(１mL)の混合物を、シール可能な耐圧チューブに入れ、Ｎ２で１０分溶液をバブリングした。ビス(トリ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィン)パラジウム(０)(０.７２５mg、１.４１９μmol)を反応混合物に添加し、チューブを１２０℃で１２時間加熱した。Ｒｔに冷却後、反応混合物をジエチルエーテルで希釈し、濾過した。濾液を濃縮し、シリカゲルフラッシュカラム(１２ｇ；ヘキサン中酢酸エチルのｆ０〜５０％勾配で溶出)上で分配して、表題化合物を白色固体として得た(９３mg、８４.０％)。MS: m/e 783.6 (M+H)+, 3.088分(方法2). 1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 5.70-5.34 (m, 1H), 5.20 (m, 1H), 4.72 (s, 1H), 4.59 (s, 1H), 4.30-4.20 (m, 2H), 3.21-3.03 (m, 1H), 2.86-2.81 (m, 3H), 2.77-2.39 (m, 9H), 2.20-1.73 (m, 17H), 1.69 (s, 3H), 1.64-1.16 (m, 20H), 1.10-1.04 (m, 6H), 1.01-0.93 (m, 6H), 0.91-0.81 (m, 3H). 19F NMR (376MHz, クロロホルム-d) δ -162.60--166.81 (m, 1F)
【０２１９】
工程２：１−フルオロ−４−(((１Ｒ,３ａＳ,５ａＲ,５ｂＲ,７ａＲ,１１ａＳ,１１ｂＲ,１３ａＲ,１３ｂＲ)−５ａ,５ｂ,８,８,１１ａ−ペンタメチル−３ａ−((２−(４−(メチルスルホニル)ピペリジン−１−イル)エチル)アミノ)−１−(プロプ−１−エン−２−イル)−２,３,３ａ,４,５,５ａ,５ｂ,６,７,７ａ,８,１１,１１ａ,１１ｂ,１２,１３,１３ａ,１３ｂ−オクタデカヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ[ａ]クリセン−９−イル)メチレン)シクロヘキサンカルボン酸を、エチル１−フルオロ−４−(((１Ｒ,３ａＳ,５ａＲ,５ｂＲ,７ａＲ,１１ａＳ,１１ｂＲ,１３ａＲ,１３ｂＲ)−５ａ,５ｂ,８,８,１１ａ−ペンタメチル−３ａ−((２−(４−(メチルスルホニル)ピペリジン−１−イル)エチル)アミノ)−１−(プロプ−１−エン−２−イル)−２,３,３ａ,４,５,５ａ,５ｂ,６,７,７ａ,８,１１,１１ａ,１１ｂ,１２,１３,１３ａ,１３ｂ−オクタデカヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ[ａ]クリセン−９−イル)メチレン)シクロヘキサンカルボキシレートを工程２における反応材として使用して、１−((ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル)アミノ)−２−((Ｅ)−２−((１Ｒ,３ａＳ,５ａＲ,５ｂＲ,７ａＲ,１１ａＳ,１１ｂＲ,１３ａＲ,１３ｂＲ)−３ａ−((２−(１,１−ジオキシドチオモルホリノ)エチル)アミノ)−５ａ,５ｂ,８,８,１１ａ−ペンタメチル−１−(プロプ−１−エン−２−イル)−２,３,３ａ,４,５,５ａ,５ｂ,６,７,７ａ,８,１１,１１ａ,１１ｂ,１２,１３,１３ａ,１３ｂ−オクタデカヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ[ａ]クリセン−９−イル)ビニル)シクロプロパンカルボン酸について上に記載した方法に従い製造した。反応粗製物を分取ＨＰＬＣ(方法４)で精製して、表題化合物を異性体混合物として２０.７％の収率で得た。MS: m/e 755.5 (M+H)+, 2.610分(方法4). 1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ 5.95-5.35 (m, 1H), 5.32-5.12 (m, 1H), 4.79 (br. s., 1H), 4.71 (s, 1H), 3.25-3.04 (m, 5H), 2.96 (s, 3H), 2.90-1.81 (m, 24H), 1.76 (s, 3H), 1.73-1.27 (m, 15H), 1.22 (br. s., 3H), 1.13-1.08 (m, 3H), 1.07-0.91 (m, 6H), 0.90-0.83 (m, 3H); 19F NMR (376MHz, メタノール-d4) δ -154.27--167.89 (m, 1F)
【０２２０】
エチル１−フルオロ−４−メチレンシクロヘキサンカルボキシレートの製造
【化１０５】
2016509062.tif 000116
工程１：エチル４−メチレンシクロヘキサンカルボキシレートの製造
Ｎ−ブチルリチウム(２１mL、５２.５mmol)を、ジイソプロピルアミン(７.５４mL、５２.９mmol)のＴＨＦ(４０mL)溶液に−７８℃で１０分かけて滴下した。得られた溶液を氷中で２０分撹拌した。上記ＬＤＡ溶液を臭化メチルトリフェニルホスホニウム(１９ｇ、５３.２mmol)のＴＨＦ(１００mL)懸濁液に、氷浴中、カニューレで移し、得られた混合物を氷浴中、４０分撹拌した。エチル４−オキソシクロヘキサンカルボキシレート(７.５ｇ、４４.１mmol)のＴＨＦ(２０mL)溶液をこの混合物に滴下した。反応混合物を１８時間撹拌し、ヘキサンで希釈した。固体を濾取し、濾液を濃縮して、液体を得た。この粗製の生成物をシリカゲルパッド(〜２”、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン：０〜１０％)のプラグを通して、表題化合物を透明液体(５.０ｇ、６８.８％収率)として得た。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 4.76-4.60 (m, 2H), 4.20-4.08 (m, 2H), 2.45 (tt, J=11.1, 3.6 Hz, 1H), 2.35 (dt, J=13.5, 3.5 Hz, 2H), 2.14-1.96 (m, 4H), 1.67-1.52 (m, 2H), 1.30-1.22 (m, 3H)
【０２２１】
工程２：Ｎ−ブチルリチウム(８.２mL、１３.１２mmol)をジイソプロピルアミン(２.１mL、１４.７３mmol)のＴＨＦ(１０mL)溶液に、−７８℃で１０分かけて滴下した。得られた溶液を氷浴中で２０分撹拌した。得られたＬＤＡ溶液を−７８℃に冷却した。エチル４−メチレンシクロヘキサンカルボキシレート(２ｇ、１１.８９mmol)のＴＨＦ(５mL)溶液を−７８℃に冷却し、５分かけてＬＤＡ溶液に添加した。得られた反応混合物を−７８℃で０.５時間撹拌した。Ｎ−フルオロベンゼンスルホンアミド(４.２ｇ、１３.３２mmol)のＴＨＦ(２５mL)を５分かけて滴下した。反応混合物を氷浴中で撹拌し、ゆっくりｒｔにさせた。１８時間後、ＥｔＯＡｃで希釈し、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液(２×)、水および塩水で洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、濃縮し、２５ｇシリカゲルカートリッジで精製して、生成物を液体として得た(１.９７ｇ、８１％収率)。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 4.74 (t, J=1.6 Hz, 2H), 4.25 (q, J=7.2 Hz, 2H), 2.51-2.35 (m, 2H), 2.31-2.22 (m, 2H), 2.18-2.06 (m, 2H), 2.05-1.80 (m, 2H), 1.37-1.24 (m, 3H)
【０２２２】
実施例Ｂ４
３−(((１Ｒ,３ａＳ,５ａＲ,５ｂＲ,７ａＲ,１１ａＳ,１１ｂＲ,１３ａＲ,１３ｂＲ)−５ａ,５ｂ,８,８,１１ａ−ペンタメチル−３ａ−((２−(４−(メチルスルホニル)ピペリジン−１−イル)エチル)アミノ)−１−(プロプ−１−エン−２−イル)−２,３,３ａ,４,５,５ａ,５ｂ,６,７,７ａ,８,１１,１１ａ,１１ｂ,１２,１３,１３ａ,１３ｂ−オクタデカヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ[ａ]クリセン−９−イル)メチレン)シクロブタンカルボン酸の製造
【化１０６】
2016509062.tif 000117
【０２２３】
工程１：３−(((１Ｒ,３ａＳ,５ａＲ,５ｂＲ,７ａＲ,１１ａＳ,１１ｂＲ,１３ａＲ,１３ｂＲ)−５ａ,５ｂ,８,８,１１ａ−ペンタメチル−３ａ−((２−(４−(メチルスルホニル)ピペリジン−１−イル)エチル)アミノ)−１−(プロプ−１−エン−２−イル)−２,３,３ａ,４,５,５ａ,５ｂ,６,７,７ａ,８,１１,１１ａ,１１ｂ,１２,１３,１３ａ,１３ｂ−オクタデカヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ[ａ]クリセン−９−イル)メチレン)シクロブタンカルボニトリルの製造
【化１０７】
2016509062.tif 000118
(１Ｒ,３ａＳ,５ａＲ,５ｂＲ,７ａＲ,１１ａＲ,１１ｂＲ,１３ａＲ,１３ｂＲ)−５ａ,５ｂ,８,８,１１ａ−ペンタメチル−３ａ−((２−(４−(メチルスルホニル)ピペリジン−１−イル)エチル)アミノ)−１−(プロプ−１−エン−２−イル)−２,３,３ａ,４,５,５ａ,５ｂ,６,７,７ａ,８,１１,１１ａ,１１ｂ,１２,１３,１３ａ,１３ｂ−オクタデカヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ[ａ]クリセン−９−イルトリフルオロメタンスルホネート(６０mg、０.０８０mmol)、３−メチレンシクロブタンカルボニトリル(７.４８mg、０.０８０mmol)およびＮ−シクロヘキシル−Ｎ−メチルシクロヘキサンアミン(０.０２１mL、０.０９６mmol)のジオキサン(１mL)中の混合物をシール可能なチューブに入れ、Ｎ２で１０分溶液をバブリングした。ビス(トリ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィン)パラジウム(０)(１.２３１mg、２.４１０μmol)を反応混合物に添加し、チューブを１２０℃で１２時間加熱した。Ｒｔに冷却後、反応物をジエチルエーテルで希釈し、濾過した。濾液を濃縮し、シリカゲルフラッシュカラム(１２ｇ；ヘキサン中酢酸エチルの０〜５０％勾配で溶出)で精製して、表題化合物を白色固体として得た(３０mg、５４.１％)。MS: m/e 690.5 (M+H)+, 2.618分(方法4). 1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 5.81 (br. s., 1H), 5.27 (d, J=5.5 Hz, 1H), 4.72 (d, J=1.8 Hz, 1H), 4.59 (d, J=0.8 Hz, 1H), 3.28-2.98 (m, 5H), 2.91-2.76 (m, 4H), 2.72-2.52 (m, 4H), 2.50-2.36 (m, 2H), 2.32-1.74 (m, 13H), 1.70 (s, 3H), 1.68-1.12 (m, 16H), 1.09 (s, 3H), 1.04-0.99 (m, 3H), 0.96 (m, 3H), 0.92-0.79 (m, 6H)
【０２２４】
工程２：３−(((１Ｒ,３ａＳ,５ａＲ,５ｂＲ,７ａＲ,１１ａＳ,１１ｂＲ,１３ａＲ,１３ｂＲ)−５ａ,５ｂ,８,８,１１ａ−ペンタメチル−３ａ−((２−(４−(メチルスルホニル)ピペリジン−１−イル)エチル)アミノ)−１−(プロプ−１−エン−２−イル)−２,３,３ａ,４,５,５ａ,５ｂ,６,７,７ａ,８,１１,１１ａ,１１ｂ,１２,１３,１３ａ,１３ｂ−オクタデカヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ[ａ]クリセン−９−イル)メチレン)シクロブタンカルボニトリル(３０mg、０.０４３mmol)のエタノール(２mL)溶液に、水酸化カリウム(１mL、０.０４３mmol)を添加した。白色沈殿が形成された。７６℃に温めた後、混合物は透明となった。反応溶液を７６℃で７時間撹拌した。粗製の生成物をさらなる後処理なしに分取ＨＰＬＣ(方法４)で精製して、３−(((１Ｒ,３ａＳ,５ａＲ,５ｂＲ,７ａＲ,１１ａＳ,１１ｂＲ,１３ａＲ,１３ｂＲ)−５ａ,５ｂ,８,８,１１ａ−ペンタメチル−３ａ−((２−(４−(メチルスルホニル)ピペリジン−１−イル)エチル)アミノ)−１−(プロプ−１−エン−２−イル)−２,３,３ａ,４,５,５ａ,５ｂ,６,７,７ａ,８,１１,１１ａ,１１ｂ,１２,１３,１３ａ,１３ｂ−オクタデカヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ[ａ]クリセン−９−イル)メチレン)シクロブタンカルボン酸を白色固体として得た(９mg、２９.２％)。MS: m/e 709.55 (M+H)+, 2.54分(方法4). 1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ 5.72 (br. s., 1H), 5.38 (d, J=5.5 Hz, 1H), 4.78 (s, 1H), 4.68 (s, 1H), 3.28-2.75 (m, 14H), 2.96 (s, 3H), 2.65-2.52 (m, 1H), 2.42-2.27 (m, 1H), 2.23-1.80 (m, 11H), 1.75 (s, 3H), 1.69-1.27 (m, 14H), 1.22 (s, 3H), 1.10 (br. s., 3H), 1.01 (br. s., 3H), 0.96-0.93 (m, 3H), 0.90-0.87 (m, 3H)
【０２２５】
実施例Ｂ５
５−((１Ｒ,３ａＳ,５ａＲ,５ｂＲ,７ａＲ,１１ａＳ,１１ｂＲ,１３ａＲ,１３ｂＲ)−３ａ−((２−(１,１−ジオキシドチオモルホリノ)エチル)アミノ)−５ａ,５ｂ,８,８,１１ａ−ペンタメチル−１−(プロプ−１−エン−２−イル)−２,３,３ａ,４,５,５ａ,５ｂ,６,７,７ａ,８,１１,１１ａ,１１ｂ,１２,１３,１３ａ,１３ｂ−オクタデカヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ[ａ]クリセン−９−イル)ペンタ−２,４−ジエン酸の製造
【化１０８】
2016509062.tif 000119
【０２２６】
工程１：メチル５−((１Ｒ,３ａＳ,５ａＲ,５ｂＲ,７ａＲ,１１ａＳ,１１ｂＲ,１３ａＲ,１３ｂＲ)−３ａ−((２−(１,１−ジオキシドチオモルホリノ)エチル)アミノ)−５ａ,５ｂ,８,８,１１ａ−ペンタメチル−１−(プロプ−１−エン−２−イル)−２,３,３ａ,４,５,５ａ,５ｂ,６,７,７ａ,８,１１,１１ａ,１１ｂ,１２,１３,１３ａ,１３ｂ−オクタデカヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ[ａ]クリセン−９−イル)ペンタ−２,４−ジエノエートの製造
【化１０９】
2016509062.tif 000120
表題化合物を、(１Ｒ,３ａＳ,５ａＲ,５ｂＲ,７ａＲ,１１ａＲ,１１ｂＲ,１３ａＲ,１３ｂＲ)−３ａ−((２−(１,１−ジオキシドチオモルホリノ)エチル)アミノ)−５ａ,５ｂ,８,８,１１ａ−ペンタメチル−１−(プロプ−１−エン−２−イル)−２,３,３ａ,４,５,５ａ,５ｂ,６,７,７ａ,８,１１,１１ａ,１１ｂ,１２,１３,１３ａ,１３ｂ−オクタデカヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ[ａ]クリセン−９−イルトリフルオロメタンスルホネートおよび(Ｅ)−メチルペンタ−２,４−ジエノエートを反応材として使用して、１−フルオロ−４−(((１Ｒ,３ａＳ,５ａＲ,５ｂＲ,７ａＲ,１１ａＳ,１１ｂＲ,１３ａＲ,１３ｂＲ)−５ａ,５ｂ,８,８,１１ａ−ペンタメチル−３ａ−((２−(４−(メチルスルホニル)ピペリジン−１−イル)エチル)アミノ)−１−(プロプ−１−エン−２−イル)−２,３,３ａ,４,５,５ａ,５ｂ,６,７,７ａ,８,１１,１１ａ,１１ｂ,１２,１３,１３ａ,１３ｂ−オクタデカヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ[ａ]クリセン−９−イル)メチレン)シクロヘキサンカルボン酸の製造の工程１に記載した方法に従い製造した。粗製の物質をさらに精製することなく次工程で使用した。MS: m/e 681.5 (M+H)+, 2.52分(方法5)
【０２２７】
工程２：５−((１Ｒ,３ａＳ,５ａＲ,５ｂＲ,７ａＲ,１１ａＳ,１１ｂＲ,１３ａＲ,１３ｂＲ)−３ａ−((２−(１,１−ジオキシドチオモルホリノ)エチル)アミノ)−５ａ,５ｂ,８,８,１１ａ−ペンタメチル−１−(プロプ−１−エン−２−イル)−２,３,３ａ,４,５,５ａ,５ｂ,６,７,７ａ,８,１１,１１ａ,１１ｂ,１２,１３,１３ａ,１３ｂ−オクタデカヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ[ａ]クリセン−９−イル)ペンタ−２,４−ジエン酸を、対応する粗製の工程１の生成物を反応材として使用して、１−フルオロ−４−(((１Ｒ,３ａＳ,５ａＲ,５ｂＲ,７ａＲ,１１ａＳ,１１ｂＲ,１３ａＲ,１３ｂＲ)−５ａ,５ｂ,８,８,１１ａ−ペンタメチル−３ａ−((２−(４−(メチルスルホニル)ピペリジン−１−イル)エチル)アミノ)−１−(プロプ−１−エン−２−イル)−２,３,３ａ,４,５,５ａ,５ｂ,６,７,７ａ,８,１１,１１ａ,１１ｂ,１２,１３,１３ａ,１３ｂ−オクタデカヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ[ａ]クリセン−９−イル)メチレン)シクロヘキサンカルボン酸の製造の工程２に記載した方法に従い製造した。表題化合物を２Ｅ,４Ｅ−および２Ｅ,４Ｚ−２,４−ジエン酸異性体の混合物として得た(固体、１１％)。MS: m/e 667.5 (M+H)+, 2.41分(方法5)。２Ｅ,４Ｅ異性体について、1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 7.40-7.26 (m, 1H), 6.54 (d, J=15.1 Hz, 1H), 6.18 (dd, J=15.3, 11.0 Hz, 1H), 5.88 (d, J=15.1 Hz, 1H), 5.65 (s., 1H), 4.80 (s, 1H), 4.66 (s, 1H), 3.22-2.63 (m, 12H), 2.21-0.81 (m, 23H), 1.71 (s, 3H), 1.13 (s, 3H), 1.01 (s, 3H), 0.99 (s, 3H), 0.91 (s, 3H), 0.71 (s, 3H)
【０２２８】
実施例Ｂ６
５−((１Ｒ,３ａＳ,５ａＲ,５ｂＲ,７ａＲ,１１ａＳ,１１ｂＲ,１３ａＲ,１３ｂＲ)−５ａ,５ｂ,８,８,１１ａ−ペンタメチル−３ａ−((２−(４−(メチルスルホニル)ピペリジン−１−イル)エチル)アミノ)−１−(プロプ−１−エン−２−イル)−２,３,３ａ,４,５,５ａ,５ｂ,６,７,７ａ,８,１１,１１ａ,１１ｂ,１２,１３,１３ａ,１３ｂ−オクタデカヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ[ａ]クリセン−９−イル)ペンタ−２,４−ジエン酸の製造
【化１１０】
2016509062.tif 000121
【０２２９】
工程１：メチル５−((１Ｒ,３ａＳ,５ａＲ,５ｂＲ,７ａＲ,１１ａＳ,１１ｂＲ,１３ａＲ,１３ｂＲ)−５ａ,５ｂ,８,８,１１ａ−ペンタメチル−３ａ−((２−(４−(メチルスルホニル)ピペリジン−１−イル)エチル)アミノ)−１−(プロプ−１−エン−２−イル)−２,３,３ａ,４,５,５ａ,５ｂ,６,７,７ａ,８,１１,１１ａ,１１ｂ,１２,１３,１３ａ,１３ｂ−オクタデカヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ[ａ]クリセン−９−イル)ペンタ−２,４−ジエノエートの製造
【化１１１】
2016509062.tif 000122
表題化合物を、(１Ｒ,３ａＳ,５ａＲ,５ｂＲ,７ａＲ,１１ａＲ,１１ｂＲ,１３ａＲ,１３ｂＲ)−５ａ,５ｂ,８,８,１１ａ−ペンタメチル−３ａ−((２−(４−(メチルスルホニル)ピペリジン−１−イル)エチル)アミノ)−１−(プロプ−１−エン−２−イル)−２,３,３ａ,４,５,５ａ,５ｂ,６,７,７ａ,８,１１,１１ａ,１１ｂ,１２,１３,１３ａ,１３ｂ−オクタデカヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ[ａ]クリセン−９−イルトリフルオロメタンスルホネートおよび(Ｅ)−メチルペンタ−２,４−ジエノエートを反応材として使用して、１−フルオロ−４−(((１Ｒ,３ａＳ,５ａＲ,５ｂＲ,７ａＲ,１１ａＳ,１１ｂＲ,１３ａＲ,１３ｂＲ)−５ａ,５ｂ,８,８,１１ａ−ペンタメチル−３ａ−((２−(４−(メチルスルホニル)ピペリジン−１−イル)エチル)アミノ)−１−(プロプ−１−エン−２−イル)−２,３,３ａ,４,５,５ａ,５ｂ,６,７,７ａ,８,１１,１１ａ,１１ｂ,１２,１３,１３ａ,１３ｂ−オクタデカヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ[ａ]クリセン−９−イル)メチレン)シクロヘキサンカルボン酸の製造の工程１に記載した方法に従い製造した。粗製の物質を精製せずに使用した。MS: m/e 709.5 (M+H)+, 2.55分(方法5)
【０２３０】
工程２：５−((１Ｒ,３ａＳ,５ａＲ,５ｂＲ,７ａＲ,１１ａＳ,１１ｂＲ,１３ａＲ,１３ｂＲ)−５ａ,５ｂ,８,８,１１ａ−ペンタメチル−３ａ−((２−(４−(メチルスルホニル)ピペリジン−１−イル)エチル)アミノ)−１−(プロプ−１−エン−２−イル)−２,３,３ａ,４,５,５ａ,５ｂ,６,７,７ａ,８,１１,１１ａ,１１ｂ,１２,１３,１３ａ,１３ｂ−オクタデカヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ[ａ]クリセン−９−イル)ペンタ−２,４−ジエン酸を、対応する粗製の工程１の生成物を反応材として使用して、１−フルオロ−４−(((１Ｒ,３ａＳ,５ａＲ,５ｂＲ,７ａＲ,１１ａＳ,１１ｂＲ,１３ａＲ,１３ｂＲ)−５ａ,５ｂ,８,８,１１ａ−ペンタメチル−３ａ−((２−(４−(メチルスルホニル)ピペリジン−１−イル)エチル)アミノ)−１−(プロプ−１−エン−２−イル)−２,３,３ａ,４,５,５ａ,５ｂ,６,７,７ａ,８,１１,１１ａ,１１ｂ,１２,１３,１３ａ,１３ｂ−オクタデカヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ[ａ]クリセン−９−イル)メチレン)シクロヘキサンカルボン酸の製造の工程２に記載した方法に従い製造した。表題化合物を２Ｅ,４Ｅ−および２Ｅ,４Ｚ−２,４−ジエン酸異性体の混合物として得た(固体、３９％)。MS: m/e 695.5 (M+H)+, 2.38分(方法5). 2E,4E異性体について, 1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 7.35-7.24 (m, 1H), 6.50 (d, J=15.3 Hz, 1H), 6.16 (dd, J=15.2, 11.2 Hz, 1H), 5.89 (d, J=15.1 Hz, 1H), 5.60 (s, 1H), 4.82 (s, 1H), 4.66 (s, 1H), 3.38-2.52 (m, 12H), 2.87 (s, 3H), 2.33-0.83 (m, 24H), 1.71 (s, 3H), 1.13 (s, 3H), 0.99 (s, 3H), 0.97 (s, 3H), 0.89 (s, 3H), 0.68 (s, 3H)
【０２３１】
実施例化合物の生物学データ
・“μM”はマイクロモル濃度を意味し；
・“mL”はミリリットルを意味し；
・“μl”はマイクロリットルを意味し；
・“mg”はミリグラムを意味し；
・“μg”はマイクログラムを意味する。
【０２３２】
表１に記載する結果を得るために使用した材料および実験法を下に記載する
ＨＩＶ細胞培養アッセイ  −  ＭＴ−２細胞および２９３Ｔ細胞を、NIH AIDS Research and Reference Reagent Programから得た。ＭＴ−２細胞を、１０％熱不活化ウシ胎児血清、１００μg／mlペニシリンＧおよび１００単位／mlまでのストレプトマイシンを添加したＲＰＭＩ  １６４０培地で増殖させた。２９３Ｔ細胞を、１０％熱不活化ウシ胎児血清(ＦＢＳ)、１００単位／mlペニシリンＧおよび１００μg／mlストレプトマイシンを添加したＤＭＥＭで増殖させた。ＮＬ４−３のプロウイルスＤＮＡクローンは、NIH AIDS Research and Reference Reagent Programから得た。ＮＬ４−３からのｎｅｆ遺伝子部分がウミシイタケルシフェラーゼ遺伝子に置き換わっている組み換えＮＬ４−３ウイルスを対照ウイルスとして使用した。さらに、残渣Ｇａｇ  Ｐ３７３をＰ３７３Ｓに変換した。簡単に述べると、組み換えウイルスを、改変されたＮＬ４−３のプロウイルスクローンのトランスフェクションにより調製した。トランスフェクションは、Invitrogen(Carlsbad, CA)からのLipofectAMINE PLUSを、製造業者の指示に従い使用して２９３Ｔ細胞で行った。ウイルスを、マーカーとしてルシフェラーゼ酵素活性を使用してＭＴ−２細胞中で力価測定した。ルシフェラーゼは、Promega(Madison, WI)からのDual Luciferaseキットを、製造業者のプロトコルを改変して使用して定量した。希釈したPassive Lysis溶液を再懸濁したLuciferase Assay Reagentおよび再懸濁したStop & Glo Substrateと予め混合した(２：１：１比)。５０μLの混合物をアッセイプレートの各吸引したウェルに添加し、ルシフェラーゼ活性を直ちにWallac TriLux(Perkin-Elmer)で測定した。組み換えウイルスに対する阻害剤の抗ウイルス活性を、阻害剤の連続希釈存在下、ＮＬＲｌｕｃ組み換え体で４〜５日間感染させた細胞におけるルシフェラーゼ活性の測定により定量した。化合物のＥＣ５０データを表１に示す。
【０２３３】
【表９】
2016509062.tif 000123
【表１０】
2016509062.tif 000124
【０２３４】
【表１１】
2016509062.tif 000125
【表１２】
2016509062.tif 000126
【０２３５】
【表１３】
2016509062.tif 000127
【表１４】
2016509062.tif 000128
【０２３６】
前記は単なる説明であり、いかなる方法でも本発明の範囲または根底となる原則を限定すると解釈してはならない。事実、ここに示し、記載するものに加えて、本発明の種々の修飾が次の実施例および先の記載から当業者には明らかとなる。このような修飾は、添付する特許請求の範囲の範囲内に入ることも意図される。
【国際調査報告】
2016509062.tif 000150
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