(57)【要約】  この発明は、Ｔ７９０Ｍを含むＥＧＦＲ変異体の阻害剤である新規化合物、それらを含有する薬学的組成物、それらの調製方法、及びがんの予防又は治療の療法におけるそれらの使用に関する。【選択図】なし
2016500075.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）
2016500075.tif 001100
（上式中、
ＸはＣＲ３又はＮであり；
Ｒ１はＣ３−Ｃ７ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、アリール、−Ｏ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−Ｏ（Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル）又は−ＮＲａＲｂであり、ここで、前記Ｃ３−Ｃ７ヘテロシクロアルキル及びヘテロアリールは１から５のＲｆ基で更に置換されていてもよく；
Ｒ２は、水素、−（ＣＨ２）ｍアリール、−（ＣＨ２）ｍヘテロアリール、−（ＣＨ２）ｍＣ４−Ｃ７ヘテロシクロアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルキル、アルキルアミノ、アルコキシ又は−ＣＨ２Ｏ（Ｃ１−Ｃ３アルキル）であり；
Ｒ３は、水素、Ｃ１−Ｃ３アルキル、ＣＮ、ＣＯＯＨ、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｃ１−Ｃ６アルキル、−（ＣＨ２）ｍＣ（Ｏ）ＮＲａＲｂ又はヘテロアリールであり；
Ｒ４は、水素、Ｃ３−Ｃ７ヘテロシクロアルキル、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルキル、−（ＣＨ２）ｍフェニル又は−（ＣＨ２）ｍヘテロアリールであり；
ここで、各Ｒａは独立してＨ又はＣ１−Ｃ６アルキルであり；各Ｒｂは独立してＨ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、アルコキシ、アミノ、−（ＣＨ２）ｍＣ３−Ｃ７シクロアルキル、−（ＣＨ２）ｍＣ３−Ｃ７ヘテロシクロアルキル又は−（ＣＨ２）ｍヘテロアリールであり、ここで、該Ｃ３−Ｃ７ヘテロシクロアルキル及びヘテロアリールは、ハロ、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ３アルキル、アミノ、オキソ、アミド、スルホニル、スルホキシド、スルホキシミニル、アルコキシ、ＣＮ及びアシルからなる群から選択される１から３個の基で更に置換されていてもよく；Ｒａ及びＲｂは共にＣ３−Ｃ７シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ７ヘテロシクロアルキル、又はヘテロアリール環を形成してもよく；
ここで、各Ｒｆは独立してＣ１−Ｃ３アルキル、アルコキシ、アミノ、ヒドロキシル、アルキルアミノ、アミド、ウレア、オキソ、ハロ、ピラゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、ＣＮ、−ＮＨＣ（Ｏ）（Ｃ１−Ｃ３アルキル）、アシル、スルホニル、スルホキシド、スルホキシミニル、スルホンアミド、アミド、−（ＣＨ２）ｍＣ３−Ｃ７ヘテロシクロアルキル、−Ｏ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−Ｃ（Ｏ）ＯＲａからなる群から選択され；
各ｍは、独立して、０、１、２又は３である）
の化合物又はその薬学的に許容される塩。
【請求項２】
ＸがＮである、請求項１に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
【請求項３】
ＸがＣＲ３である、請求項１に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
【請求項４】
Ｒ１がＣ３−Ｃ７ヘテロシクロアルキルである請求項１から３の何れか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
【請求項５】
Ｒ１がヘテロアリールである請求項１から３の何れか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
【請求項６】
Ｒ１が−ＮＲａＲｂである請求項１から３の何れか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
【請求項７】
Ｒ２がＣ１−Ｃ６アルキルである請求項１から６の何れか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
【請求項８】
Ｒ２が、水素、−（ＣＨ２）ｍアリール、ヘテロアリール、Ｃ４−Ｃ７ヘテロシクロアルキル、アルキルアミノ、アルコキシ又は−（ＣＨ２）ｍＯ（Ｃ１−Ｃ３アルキル）である請求項１から６の何れか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
【請求項９】
Ｒ４が、水素又はＣ１−Ｃ６アルキルである請求項１から８の何れか一項に記載の化合物。
【請求項１０】
Ｒ３が、水素、Ｃ１−Ｃ３アルキル、ヘテロアリール又は−（ＣＨ２）ｍＣ（Ｏ）ＮＲａＲｂである請求項１、３から９の何れか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
【請求項１１】
Ｒ１が、ピペリジニル（piperidinyl）、ピペリジニル（piperizinyl）、ピラゾリル及びピロリジニルからなる群から選択されるＣ３−Ｃ７ヘテロシクロアルキルであり、ここで、該Ｃ３−Ｃ７ヘテロシクロアルキルは、Ｃ１−Ｃ６アルキル、アルコキシ、ハロ、ヒドロキシ、スルホニル、及びスルホンアミドから選択される１から５のＲｆ基で更に置換されていてもよい、請求項１から４、７から１０の何れか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
【請求項１２】
Ｒ２が水素又はＣ１−Ｃ３アルキルである請求項１から６、９から１０の何れか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
【請求項１３】
Ｒ３が、水素、Ｃ１−Ｃ３アルキル又は−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２である請求項１０に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
【請求項１４】
Ｒ４が水素又はイソプロピルであり、ＲｆがＦである請求項１から１３の何れか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
【請求項１５】
実施例１−２５０の何れか一である化合物又はその薬学的に許容される塩。
【請求項１６】
請求項１から１５の何れか一項に記載の化合物と薬学的に許容される担体を含有する薬学的組成物。
【請求項１７】
薬学的組成物中の請求項１から１５の何れか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩の有効量を、それを必要とするヒトに投与することを含む、がんの治療方法。
【請求項１８】
がんの治療のための医薬の調製における請求項１から１５の何れか一項に記載の化合物の使用。
【請求項１９】
がんが非小細胞肺がんである請求項１６に記載の方法。
【請求項２０】
がんが非小細胞肺がんである、請求項１７に記載の使用。
【請求項２１】
治療に使用するための請求項１から１５の何れか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
【請求項２２】
薬学的組成物中の抗悪性腫瘍薬の有効量と薬学的組成物中の請求項１から１５の何れか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩の組み合わせを、それを必要とするヒトに共投与することを含む、がんの治療方法。
【請求項２３】
がんの治療のための医薬の調製における抗悪性腫瘍薬と請求項１から１５の何れか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩の組み合わせの使用。
【請求項２４】
がんが非小細胞肺がんである、請求項２２に記載の方法。
【請求項２５】
がんが非小細胞肺がんである、請求項２３に記載の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連した出願
この出願は、２０１２年１１月２０日、２０１３年３月１４日及び２０１３年８月１５日にそれぞれ出願された米国仮出願第６１／７２８４８７号、第６１／７８４４９４号及び第６１／８６６１６４号の優先権を主張するものである。上記出願の全ての教示を出典明示によりここに援用する。
【０００２】
発明の分野
本発明は、Ｔ７９０Ｍを含むＥＧＦＲ変異体の阻害剤である新規化合物、それらを含有する薬学的組成物、それらの調製方法、及びヒトのがんの予防又は治療の療法におけるそれらの使用に関する。
【背景技術】
【０００３】
ＨＥＲファミリーレセプターチロシンキナーゼは、細胞増殖、分化及び生存の重要なメディエーターである。該レセプターファミリーは、上皮細胞増殖因子（ＥＧＦＲ、ＥｒｂＢ１又はＨＥＲ１）、ＨＥＲ２（ＥｒｂＢ２）、ＨＥＲ３（ＥｒｂＢ３）、及びＨＥＲ４（ＥｒｂＢ４）を含む４つの区別できるメンバーを含む。リガンド結合時に該受容体はホモ及びヘテロ二量体を形成し、続く内因性チロシンキナーゼ活性の活性化が、受容体自己リン酸化及び下流シグナル伝達分子の活性化を生じさせる（Yarden及びSliwkowski）。過剰発現又は変異によるＥＧＦＲの調節解除は、結腸直腸、膵臓、神経膠腫、頭頸部及び肺がんを含む多くのタイプのヒトのがんに関連しており、幾つかのＥＧＦＲターゲティング薬剤が長年にわたって開発されてきている（Ciardiello, Hynes）。ＥＧＦＲチロシンキナーゼの可逆的阻害剤であるエルロチニブ（タルセバ（登録商標））は、再発性ＮＳＣＬＣ及び膵臓がんの治療について米国食品医薬品局（ＦＤＡ）によって承認された。他の可逆ＥＧＦＲチロシンキナーゼ阻害剤（「ＴＫＩ」）はゲフィチニブ及びラパチニブを含む。
【０００４】
ＥＧＦＲチロシンキナーゼ阻害薬の最も印象的な単剤活性は、その腫瘍が体細胞キナーゼドメイン変異を有する非小細胞肺がん（ＮＳＣＬＣ）患者サブセットにおいて観察される一方、野生型ＥＧＦＲ患者における臨床的利益は大きく減少する（Lynch 2004, Paez 2004）。ＥＧＦＲの最も一般的な体細胞変異は、最も蔓延した変異デルタ７４６−７５０を伴うエクソン１９の欠失と最も頻繁な変異Ｌ８５８Ｒを伴うエクソン２１のアミノ酸置換である（Sharma）。興味深いことに、これは高い有病率の腺がん、女性、非喫煙者及びアジア人によって特徴づけられる患者のサブセットである（Miller, Pao 2004）。
【０００５】
ＥＧＦＲ変異肺がん患者は、ＥＧＦＲチロシンキナーゼ阻害剤で１０−１４ヶ月後に最終的に疾患進行となる（Pao 2010）。チロシンキナーゼ阻害剤で進行する患者の５０％以上がゲートキーパー残基として知られている位置７９０にキナーゼドメインの二次変異を獲得する。スレオニンのより嵩高い残基のメチオニンによる置換（Ｔ７９０Ｍ変異）は、ＥＧＦＲ ＴＫＩ治療の臨床的利益に関連したＥＧＦＲの変異型に対してＡＴＰに対する親和性の増加と、一緒になると薬物耐性を付与するＴＫＩに対する親和性の減少につながる（Yun）。薬剤耐性の原因となるキナーゼドメインにおける類似のゲートキーパー変異は、Ａｂｌ及びＫｉｔに見られる（Tamborini, Gorre）。本発明は、Ｔ７９０Ｍ含有ＥＧＦＲ変異体を特異的に阻害する選択的分子の作製を実証する。
【０００６】
文献：
Yarden, Y., Sliwkowski, MX. Untangling the ErbB signalling network. Nature Review Mol Cell Biol. 2001 Feb;2(2):127-37。
Ciardiello, F., and Tortora, G. (2008). EGFR antagonists in cancer treatment. The New England journal of medicine 358, 1160-1174。
Hynes NE, MacDonald G. ErbB receptors and signaling pathways in cancer. Curr Opin Cell Biol. 2009 Apr;21(2):177-84。
Lynch, T. J., Bell, D. W., Sordella, R., Gurubhagavatula, S., Okimoto, R. A., Brannigan, B. W., Harris, P. L., Haserlat, S. M., Supko, J. G., Haluska, F. G.等 (2004). Activating mutations in the epidermal growth factor receptor underlying responsiveness of non-small-cell lung cancer to gefitinib. The New England journal of medicine 350, 2129-2139。
Paez, J. G., Janne, P. A., Lee, J. C., Tracy, S., Greulich, H., Gabriel, S., Herman, P., Kaye, F. J., Lindeman, N., Boggon, T. J.等 (2004). EGFR mutations in lung cancer: correlation with clinical response to gefitinib therapy. Science (New York, NY 304, 1497-1500。
Sharma SV, Bell DW, Settleman J, Haber DA. Epidermal growth factor receptor mutations in lung cancer. Nat Rev Cancer. 2007 Mar;7(3):169-81。
Miller VA, Kris MG, Shah N, Patel J, Azzoli C, Gomez J, Krug LM, Pao W, Rizvi N, Pizzo B, Tyson L, Venkatraman E, Ben-Porat L, Memoli N, Zakowski M, Rusch V, Heelan RT. Bronchioloalveolar pathologic subtype and smoking history predict sensitivity to gefitinib in advanced non-small-cell lung cancer. J Clin Oncol. 2004 Mar 15;22(6):1103-9。
Pao W, Miller V, Zakowski M, Doherty J, Politi K, Sarkaria I, Singh B, Heelan R, Rusch V, Fulton L, Mardis E, Kupfer D, Wilson R, Kris M, Varmus H. EGF receptor gene mutations are common in lung cancers from "never smokers" and are associated with sensitivity of tumors to gefitinib and erlotinib. Proc Natl Acad Sci U S A. 2004 Sep 7;101(36):13306-11。
Pao W, Chmielecki J.Rational, biologically based treatment of EGFR-mutant non-small-cell lung cancer. Nat Rev Cancer. 2010 Nov;10(11):760-74。
Yun CH, Mengwasser KE, Toms AV, Woo MS, Greulich H, Wong KK, Meyerson M, Eck MJ. The T790M mutation in EGFR kinase causes drug resistance by increasing the affinity for ATP. Proc Natl Acad Sci U S A. 2008 Feb 12;105(6):2070-5。
Tamborini E, Bonadiman L, Greco A, Albertini V, Negri T, Gronchi A, Bertulli R, Colecchia M, Casali PG, Pierotti MA, Pilotti S. A new mutation in the KIT ATP pocket causes acquired resistance to imatinib in a gastrointestinal stromal tumor patient. Gastroenterology. 2004 Jul;127(1):294-9。
Gorre ME, Mohammed M, Ellwood K, Hsu N, Paquette R, Rao PN, Sawyers CL. Clinical resistance to STI-571 cancer therapy caused by BCR-ABL gene mutation or amplification. Science. 2001 Aug 3;293(5531):876-80。
【発明の概要】
【０００７】
この発明は、式（Ｉ）：
2016500075.tif 000003
（上式中、
ＸはＣＲ３又はＮであり；
Ｒ１はＣ３−Ｃ７ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、アリール、−Ｏ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−Ｏ（Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル）又は−ＮＲａＲｂであり、ここで、前記Ｃ３−Ｃ７ヘテロシクロアルキル及びヘテロアリールは１から５のＲｆ基で更に置換されていてもよく；
Ｒ２は、水素、−（ＣＨ２）ｍアリール、−（ＣＨ２）ｍヘテロアリール、−（ＣＨ２）ｍＣ４−Ｃ７ヘテロシクロアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルキル、アルキルアミノ、アルコキシ又は−ＣＨ２Ｏ（Ｃ１−Ｃ３アルキル）であり；
Ｒ３は、水素、Ｃ１−Ｃ３アルキル、ＣＮ、ＣＯＯＨ、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｃ１−Ｃ６アルキル、−（ＣＨ２）ｍＣ（Ｏ）ＮＲａＲｂ又はヘテロアリールであり；
Ｒ４は、水素、Ｃ３−Ｃ７ヘテロシクロアルキル、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルキル、−（ＣＨ２）ｍフェニル又は−（ＣＨ２）ｍヘテロアリールであり；
ここで、各Ｒａは独立してＨ又はＣ１−Ｃ６アルキルであり；各Ｒｂは独立してＨ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、アルコキシ、アミノ、−（ＣＨ２）ｍＣ３−Ｃ７シクロアルキル、−（ＣＨ２）ｍＣ３−Ｃ７ヘテロシクロアルキル又は−（ＣＨ２）ｍヘテロアリールであり、ここで、該Ｃ３−Ｃ７ヘテロシクロアルキル及びヘテロアリールは、ハロ、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ３アルキル、アミノ、オキソ、アミド、スルホニル、スルホキシド、スルホキシミニル、アルコキシ、ＣＮ及びアシルからなる群から選択される１から３個の基で更に置換されていてもよく；Ｒａ及びＲｂは共にＣ３−Ｃ７シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ７ヘテロシクロアルキル、又はヘテロアリール環を形成してもよく；
ここで、各Ｒｆは独立してＣ１−Ｃ３アルキル、アルコキシ、アミノ、ヒドロキシル、アルキルアミノ、アミド、ウレア、オキソ、ハロ、ピラゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、ＣＮ、−ＮＨＣ（Ｏ）（Ｃ１−Ｃ３アルキル）、アシル、スルホニル、スルホキシド、スルホキシミニル、スルホンアミド、アミド、−（ＣＨ２）ｍＣ３−Ｃ７ヘテロシクロアルキル、−Ｏ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−Ｃ（Ｏ）ＯＲａからなる群から選択され；
各ｍは、独立して、０、１、２又は３である）
の化合物又はその薬学的に許容される塩に関する。
【０００８】
この発明はまた式（Ｉ）の化合物の薬学的組成物にも関する。
この発明はまたＴ７９０Ｍを含むＥＧＦＲ変異体を阻害する方法に関する。
この発明はまたがんの治療方法、治療における式（Ｉ）の化合物の使用、及びがんを治療するための医薬の製造における式（Ｉ）の化合物の使用に関する。
この発明はまた式（Ｉ）の化合物を調製する方法に関する。
【発明を実施するための形態】
【０００９】
定義
ここで使用される場合、他に定義されない限り、「アシル」という用語は、Ｒ’がそれぞれが、ここで定義されるように、アルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、又はヘテロシクリルである−Ｃ（Ｏ）Ｒ’基を意味する。
【００１０】
ここで使用される場合、特に断らない限り、「アルコキシ」という用語は、Ｒ’がＣ１−Ｃ４アルキル又は上に定義されたようなＣ３−Ｃ６シクロアルキルである−ＯＲ’基を意味する。「アルコキシ」の例は、メトキシ、エトキシ、イソプロポキシ、プロポキシ、ブトキシ、ｔ−ブトキシ、イソブトキシ、シクロプロポキシ、及びシクロブトキシ、及びそのハロゲン化形態、例えばフルオロメトキシ及びジフルオロメトキシを含む。
【００１１】
ここで使用される場合、別に定義され又は特定されない限り、「アルキル」（又は「アルキレン」）という用語は、１から１２の炭素原子を有する直鎖又は分岐の炭化水素鎖を意味し、未置換又は置換、飽和又は不飽和でもよく、例えば１、２又は３の複数の置換度も本発明に含まれる。置換基の例は、ハロ、トリフルオロメチル、ジフルオロメチル、アミノ、アルキルアミノ、シアノ、スルホニル、スルホンアミド、スルホキシド、アミド、ヒドロキシ、アルコキシ、エステル、カルボン酸、及びアルキルチオからなる群から選択される。ここで使用される「アルキル」の例は、限定されるものではなく、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、イソブチル、ｎ−ブチル、ｔ−ブチル、イソペンチル、ｎ−ペンチル等々、並びにその置換型を含む。置換アルキルの例は、限定されず、ジフルオロメチル及びトリフルオロメチルを含む。不飽和アルキル基はまたアルケニル又はアルキニルとも呼ぶことができ、上記のように置換されうる。不飽和アルキル基の例は、限定されるものではなく、エテニル又はビニル（−ＣＨ＝ＣＨ２）、プロパ−１−エニル（−ＣＨ＝ＣＨＣＨ３）、プロパ−２−エニル（−ＣＨ２ＣＨ＝ＣＨ２）、２−メチルプロパ−１−エニル、ブタ−１−エニル、ブタ−２−エニル、ブタ−３−エニル、ブタ−１，３−ジエニル、２−メチルブタ−１，３−ジエン、ヘキサ−１−エニル、ヘキサ−２−エニル、ヘキサ−３−エニル、ヘキサ−４−エニル、ヘキサ−１，３−ジエニル、エチニル（−Ｃ≡ＣＨ）、プロパ−１−イニル（−Ｃ≡ＣＣＨ３）、プロパ−２−イニル（プロパルギル、−ＣＨ２Ｃ≡ＣＨ）、ブタ−１−イニル、ブタ−２−イニル及びブタ−３−イニルを含む。
【００１２】
ここで使用される場合、「アルキルアミノ」という用語は、Ｒ’がＨ、Ｃ１−Ｃ６アルキル又はＣ３−Ｃ６シクロアルキルであり、Ｒ”がＣ１−Ｃ６アルキル又はＣ３−Ｃ６シクロアルキルである−ＮＲ’Ｒ”基を意味する。
【００１３】
ここで使用される場合、別段の定義がない限り、「アミド」という用語は、Ｒ’及びＲ”がそれぞれ独立して、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、又はＣ３−Ｃ６シクロアルキルである−Ｃ（Ｏ）ＮＲ’Ｒ”基を意味する。
【００１４】
ここで使用される場合、他に定義されない限り、「アリール」という用語は、芳香族炭化水素環系を意味する。環系は単環式又は縮合多環式（例えば、二環、三環等）で、置換又は非置換でありうる。様々な実施態様では、単環式アリール環はＣ５−Ｃ１０、又はＣ５−Ｃ７、又はＣ５−Ｃ６であり、ここでこれらの炭素数は、環系を形成する炭素原子の数を指す。Ｃ６環系、すなわちフェニル環はアリール基である。様々な実施態様では、多環式環は二環式アリール基であり、二環式アリール基の例は、Ｃ８−Ｃ１２、又はＣ９−Ｃ１０である。１０個の炭素原子を有するナフチル環は多環式アリール基である。アリール基に対する置換基の例は、「置換されていてもよい」の定義において以下に記載される。
【００１５】
ここで使用される場合、他に定義されない限り、「シアノ」という用語は−ＣＮ基を意味する。
【００１６】
ここで使用される場合、別段の定義がない限り、「シクロアルキル」は、非芳香族の、置換又は非置換で、飽和又は部分的に不飽和の炭化水素環基を意味する。置換基の例は、「置換されていてもよい」の定義に記載される。一例では、シクロアルキル基は、３から１２個の炭素原子（Ｃ３−Ｃ１２）である。他の例では、シクロアルキルは、Ｃ３−Ｃ８、Ｃ３−Ｃ１０又はＣ５−Ｃ１０である。他の例では、シクロアルキル基は、単環として、Ｃ３−Ｃ８、Ｃ３−Ｃ６又はＣ５−Ｃ６である。別の例では、シクロアルキル基は、二環として、Ｃ７−Ｃ１２である。別の例では、シクロアルキル基は、スピロ系として、Ｃ５−Ｃ１２である。単環式シクロアルキルの例は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、１−シクロペンタ−１−エニル、１−シクロペンタ−２−エニル、１−シクロペンタ−３−エニル、シクロヘキシル、ペルデューテリオシクロヘキシル、１−シクロヘキサ−１−エニル、１−シクロヘキサ−２−エニル、１−シクロヘキサ−３−エニル、シクロヘキサジエニル、シクロヘプチル、シクロオクチル、シクロノニル、シクロデシル、シクロウンデシル及びシクロドデシルを含む。７から１２個の環原子を有する二環式シクロアルキルの例示的な配置は、限定されず、［４，４］、［４，５］、［５，５］、［５，６］又は［６，６］環系を含む。例示的な架橋二環式シクロアルキルは、限定されず、ビシクロ［２．２．１］ヘプタン、ビシクロ［２．２．２］オクタン及びビシクロ［３．２．２］ノナンを含む。スピロシクロアルキルの例は、スピロ［２．２］ペンタン、スピロ［２．３］ヘキサン、スピロ［２．４］ヘプタン、スピロ［２．５］オクタン及びスピロ［４．５］デカンを含む。
【００１７】
ここで使用される場合、他に定義されない限り、「エステル」という用語は、Ｒ’がＣ１−Ｃ６アルキル、又はＣ３−Ｃ６シクロアルキルである−Ｃ（Ｏ）ＯＲ’基を指す。
【００１８】
ここで使用される場合、他に定義されない限り、「複素環」、「ヘテロシクロアルキル」又は「ヘテロシクリル」は、２から１２個の環炭素原子と１から３個の環ヘテロ原子を含む非置換及び置換の単環又は多環式非芳香族環系を意味する。多環式環系は、縮合された二環又は三環、スピロ又は架橋であってもよい。ヘテロ原子の例は、Ｎ−酸化物、硫黄酸化物及び二酸化物を含むＮ、Ｏ、及びＳを含む。一実施態様では、環は、３から８員であり、完全に飽和されるか、又は一又は複数の不飽和度を有する。複数の置換度が、ここでの定義に含まれる。置換基の例は以下に定義される。「複素環式」基の例は、限定されず、テトラヒドロフラニル、ピラニル、１，４−ジオキサニル、１，３−ジオキサニル、ピペリジニル、ピロリジニル、モルホリニル、アゼチジニル、ピペラジニル、ピロリジノニル、ピペラジノニル、ピラゾリジニル、及びそれらの様々な互変異性体を含む。
【００１９】
ここで使用される場合、別段の定義がない限り、「ヘテロアリール」という用語は、１から９個の炭素と少なくとも１個のヘテロ原子を含む芳香族環系を意味する。ヘテロ原子の例はＮ、Ｏ、及びＳを含む。ヘテロアリールは、単環式又は多環式で、置換又は非置換でありうる。単環式ヘテロアリール基は、２から６個の環炭素原子と１から３個の環ヘテロ原子を環に有していてもよく、多環式ヘテロアリールは３から９個の環炭素原子と１から５個の環ヘテロ原子を含んでいてもよい。多環式ヘテロアリール環は、縮合、スピロ又は架橋環接合を含んでいてもよく、例えば二環式ヘテロアリールは多環式ヘテロアリールである。二環式ヘテロアリール環は、８から１２個のメンバー原子を含んでいてもよい。単環式ヘテロアリール環は、５から８個のメンバー原子（炭素及びヘテロ原子）を含んでいてもよい。例示的なヘテロアリール基は、限定されず、ベ ンゾフラニル、ベンゾチオフェニル、フラニル、イミダゾリル、インドリル、アザインドリル、アザベンズイミダゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンズチアゾリル、ベンゾチアジアゾリル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾイミダゾリル、テトラジニル、テトラゾリル、イソチアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、ピラジニル、ピラゾリル、ピリダジニル、ピリジニル、ピリミジニル、ピロリル、キノリニル、キナゾリニル、キノキサリニル、トリアジニル、チアゾリル及びチオフェニルを含む。ヘテロアリールに対する置換基の例は、「置換されていてもよい」の定義において以下に記載される。
【００２０】
ここで使用される場合、別段の定義がない限り、「ウレア」という用語は、Ｒ’及びＲ”がそれぞれ独立してＨ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、又はＣ３−Ｃ６シクロアルキルである−ＮＲ’Ｃ（Ｏ）ＮＲ”基を意味する。
【００２１】
ここで使用される場合、他に定義されない限り、「場合により（〜されていてもよい）」は、続いて記載される事象が起こっても起こらなくてもよいことを意味し、生じる事象と生じない事象の双方を含む。
【００２２】
ここで使用される場合、他に定義されない限り、「置換されていてもよい」という語句又はその変形語は、一以上の置換基、例えば、１個、２個又は３個の置換基を伴う、複数の置換度を含む、任意の置換を意味する。該語句は、ここに記載され示された置換と重複するものと解釈されるべきではない。例示的な任意の置換基は、アシル、Ｃ１−Ｃ６アルキル、スルホニル、アミノ、スルホンアミド、スルホキシド、アルコキシ、シアノ、ハロ、ウレア、エステル、カルボン酸、アミド、ヒドロキシ、オキソ、及びニトロを含む。
【００２３】
ここで使用される場合、他に定義されない限り、「治療」という用語は、特定された状態を緩和し、状態の一又は複数の徴候を除去又は低減し、状態の進行を遅延又は排除することを意味する。
【００２４】
ここで使用される場合、別段の定義がない限り、「有効量」という用語は、研究者又は臨床医によって探求されている組織、系、動物、又はヒトの生物学的又は医学的応答を誘導する薬物又は薬学的薬剤の量を意味する。
【００２５】
ここで使用される場合、他に定義しない限り、「治療有効量」という用語は、そのような量を受けていない対応する対象と比較して、疾患、障害の治療、又は副作用、又は疾患又は障害の進行速度の減少を生じる任意の量を意味する。該用語はまた正常な生理学的機能を増強するのに有効な量をその範囲に含む。治療に使用される場合、治療的に有効な量の式Iの化合物、並びにその塩が、未加工の化学物質として投与されうる。また、活性成分は薬学的組成物として提供されうる。
【００２６】
この発明は、式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩に関する。
この発明は、式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩に関する。  
この発明は、また、ＸがＮである式（Ｉ）の化合物；又はその薬学的に許容される塩に関する。
この発明は、また、ＸがＣＲ３である式（Ｉ）の化合物；又はその薬学的に許容される塩に関する。
この発明は、また、Ｒ１がＣ３−Ｃ７ヘテロシクロアルキルである上記化合物の何れか一つ；又はその薬学的に許容される塩に関する。
この発明は、また、Ｒ１がヘテロアリールである上記化合物の何れか一つ；又はその薬学的に許容される塩に関する。
この発明は、また、Ｒ１が−ＮＲａＲｂである上記化合物の何れか一つ；又はその薬学的に許容される塩に関する。
この発明は、また、Ｒ２がＣ１−Ｃ６アルキルである上記化合物の何れか一つ；又はその薬学的に許容される塩に関する。
この発明は、また、Ｒ２が水素、−（ＣＨ２）ｍアリール、ヘテロアリール、Ｃ４−Ｃ７ヘテロシクロアルキル、アルキルアミノ、アルコキシ又は−（ＣＨ２）ｍＯ（Ｃ１−Ｃ３アルキル）である、上記化合物の何れか一つ；又はその薬学的に許容される塩に関する。
この発明は、また、Ｒ４が水素又はＣ１−Ｃ６アルキルである、上記化合物の何れか一つに関する。
この発明は、また、Ｒ３が、水素、Ｃ１−Ｃ３アルキル、ヘテロアリール又は−（ＣＨ２）ｍＣ（Ｏ）ＮＲａＲｂである、上記の適用可能な化合物の何れか一つ；又はその薬学的に許容される塩に関する。
この発明は、また、Ｒ１がピペリジニル（piperidinyl）、ピペリジニル（piperizinyl）、ピラゾリル及びピロリジニルからなる群から選択されるＣ３−Ｃ７ヘテロシクロアルキルであり、該Ｃ３−Ｃ７ヘテロシクロアルキルは、Ｃ１−Ｃ６アルキル、アルコキシ、ハロ、ヒドロキシ、スルホニル、及びスルホンアミドから選択される１から５個のＲｆ基で更に置換されていてもよい、上記の適用可能な化合物の何れか一つ；又はその薬学的に許容される塩に関する。
この発明は、また、Ｒ２が水素又はＣ１−Ｃ３アルキルである、上記の適用可能な化合物の何れか一つ；又はその薬学的に許容される塩に関する。
この発明は、また、Ｒ３が水素、Ｃ１−Ｃ３アルキル又は−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２である、上記の適用可能な化合物の何れか一つ；又はその薬学的に許容される塩に関する。
この発明は、また、Ｒ４が水素又はイソプロピルであり；ＲｆがＦである、上記の適用可能な化合物の何れか一つ；又はその薬学的に許容される塩に関する。
この発明はまた実験セクションの実施例の何れか一つに関する。
【００２７】
絶対的ではないが、典型的には、本発明の塩は薬学的に許容される塩である。「薬学的に許容される塩」という用語に包含される塩は、この発明の化合物の非毒性の塩を指す。塩基性アミン又は他の塩基性官能基を含む開示された化合物の塩は、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸等の無機酸と、あるいは酢酸、トリフルオロ酢酸、マレイン酸、コハク酸、マンデル酸、フマル酸、マロン酸、ピルビン酸、シュウ酸、グリコール酸、サリチル酸、ピラノシジル（pyranosidyl）酸、例えばグルクロン酸又はガラクツロン酸、α-ヒドロキシ酸、例えばクエン酸又は酒石酸、アミノ酸、例えばアスパラギン酸又はグルタミン酸、芳香族酸、例えば安息香酸又は桂皮酸、スルホン酸、例えばｐ−トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸等との遊離塩基の処理を含む、当該分野で知られている任意の方法によって調製することができる。薬学的に許容される塩の例は、硫酸塩、ピロ硫酸塩、重硫酸塩、亜硫酸塩、重亜硫酸塩、リン酸塩、塩化物、臭化物、ヨウ化物、酢酸塩、プロピオン酸塩、デカン酸塩、カプリル酸塩、アクリル酸塩、ギ酸塩、イソ酪酸塩、カプロン酸塩、ヘプタン酸塩、プロピオール酸塩、シュウ酸塩、マロン酸塩、コハク酸塩、スベリン酸塩、セバシン酸塩、フマル酸塩、マレイン酸塩、ブチン−１，４−ジオエート、ヘキシン−１，６−ジオエート、安息香酸塩、クロロ安息香酸塩、メチル安息香酸塩、ジニトロ安息香酸塩、ヒドロキシ安息香酸塩、メトキシ安息香酸塩、フタル酸塩、フェニル酢酸塩、フェニルプロピオン酸塩、フェニル酪酸塩、クエン酸塩、乳酸塩、γ−ヒドロキシ酪酸塩、グリコール酸塩、酒石酸塩、マンデル酸塩、及びスルホン酸塩、例えばキシレンスルホン酸塩、メタンスルホン酸塩、プロパンスルホン酸塩、ナフタレン−１−スルホン酸塩及びナフタレン−２−スルホン酸塩を含む。
【００２８】
カルボン酸又は他の酸性官能基を含んでいる開示された化合物の塩は、塩基と反応させることによって調製することができる。このような薬学的に許容される塩は、薬学的に許容されるカチオンを与える塩基を用いて作製され得、アルカリ金属塩（特にナトリウム及びカリウム）、アルカリ土類金属塩（特にカルシウム及びマグネシウム）、アルミニウム塩及びアンモニウム塩、並びに例えばトリメチルアミン、トリエチルアミン、モルホリン、ピリジン、ピペリジン、ピコリン、ジシクロヘキシルアミン、Ｎ，Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミン、２−ヒドロキシエチルアミン、ビス−（２−ヒドロキシエチル）アミン、トリ（２−ヒドロキシエチル）アミン、プロカイン、ジベンジルピペリジン、デヒドロアビエチルアミン、Ｎ，Ｎ’−ビスデヒドロアビエチルアミン、グルカミン、Ｎ−メチルグルカミン、コリジン、コリン、キニーネ、キノリン、及び塩基性アミノ酸、例えばリジン及びアルギニンのような生理学的に許容される有機塩基から作製される塩を含む。
【００２９】
薬学的に許容されない他の塩が、この発明の化合物の調製に有用であり得、これらも本発明の更なる態様を形成すると考えるべきである。例えばシュウ酸塩又はトリフルオロ酢酸塩のようなこれらの塩は、それ自体は薬学的に許容されるものではないが、本発明の化合物及びそれらの薬学的に許容される塩を得る際の中間体として有用な塩の調製において有用である場合がある。
【００３０】
式（Ｉ）の化合物は、固体又は液体の形態で存在しうる。固体状態では、結晶性又は非結晶形態、又はそれらの混合物として存在しうる。当業者には、薬学的に許容される溶媒和物が結晶性又は非結晶性化合物に対して形成されうることが分かるであろう。結晶性溶媒和物では、溶媒分子が結晶化中に結晶格子中に組み込まれる。溶媒和物は非水性溶媒、例えば限定しないが、エタノール、イソプロパノール、ＤＭＳＯ、酢酸、エタノールアミン、又は酢酸エチルを含み得、又はそれらは結晶格子に組み込まれる溶媒として水を含みうる。水が結晶格子中に組み込まれた溶媒である溶媒和物は、典型的には「水和物」と称される。水和物は化学量論的水和物並びに可変量の水を含む組成物を含む。本発明は全てのこのような溶媒和物を含む。
【００３１】
当業者は、様々なその溶媒和物を含む結晶形態で存在する本発明の所定の化合物が多形（すなわち、異なる結晶構造で生じる能力）を示し得ることを更に理解するであろう。これらの異なる結晶形態は、典型的には「多形体」として知られている。本発明は、全てのそのような多形体を含む。多形体は、同じ化学組成を有するが、充填、幾何学的配置、及び結晶固体状態の他の記述的特性において異なる。従って、多形体は、形状、密度、硬度、変形能、安定性、及び溶解特性などの異なる物理的性質を有しうる。多形体は、典型的には、異なる融点、ＩＲスペクトル、及びＸ線粉末回折パターンを示し、これを同定のために使用することができる。当業者は、異なる多形体は、例えば、化合物の作製に使用される反応条件又は試薬を変更し又は調整することにより、製造することができることを理解するであろう。例えば、温度、圧力、又は溶媒の変更が多形体を生じさせうる。また、ある多形体が所定の条件下で別の多形体に自然に転換する場合がある。
【００３２】
式（Ｉ）の化合物又はその塩は立体異性体の形態で存在する場合がある（例えば、１つ以上の不斉炭素原子を含む）。個々の立体異性体（エナンチオマー及びジアステレオマー）及びこれらの混合物が本発明の範囲に含まれる。同様に、式（Ｉ）の化合物又は塩は、式に示されるもの以外の互変異性形態で存在する場合があり、これらもまた本発明の範囲に含まれることが理解される。本発明は、上で定義された特定の基の全ての組合せ及びサブセットを含むことが理解されるべきである。本発明の範囲は、立体異性体の混合物並びに精製されたエナンチオマー又はエナンチオマー／ジアステレオマーに富む混合物を含む。本発明は、上で定義された特定の基の全ての組合せ及びサブセットを含むことが理解されるべきである。
【００３３】
本発明はまた同位体標識化合物を含み、これは一又は複数の原子が原子質量又は質量数が通常自然に見出される原子質量又は質量数と異なる原子によって置換されていること以外は、式（Ｉ）に記載のものと同一である。本発明の化合物及びその医薬上許容される塩に導入できる同位体の例は、水素、炭素、窒素、酸素、リン、硫黄、フッ素、ヨウ素、及び塩素の同位体、例えば２Ｈ、３Ｈ、１１Ｃ、１３Ｃ、１４Ｃ、１５Ｎ、１７Ｏ、１８Ｏ、３１Ｐ、３２Ｐ、３５Ｓ、１８Ｆ、３６Ｃｌ、１２３Ｉ及び１２５Ｉを含む。
【００３４】
前述の同位体及び／又は他の原子の他の同位体を含む本発明の化合物及び該化合物の薬学的に許容される塩は本発明の範囲内である。本発明の同位体標識された化合物、例えば、３Ｈ、１４Ｃなどの放射性同位体が導入されたものは、薬物及び／又は基質組織分布アッセイにおいて有用である。トリチウム標識、すなわち３Ｈ、及び炭素−１４、すなわち、１４Ｃ同位体は、それらの調製及び検出の容易さのためによく使用される。１１Ｃ及び１８Ｆ同位体は、ＰＥＴ（陽電子放射断層撮影法）において有用で、１２５Ｉ同位体は、ＳＰＥＣＴ（単光子放出コンピュータ断層撮影）において有用であり、全て脳画像診断に有用である。更に、重水素、すなわち２Ｈのようなより重い同位体での置換は、より大なる代謝安定性から得られる所定の治療上の利点、例えばインビボ半減期の増加又は必要投与量の減少をもたらし得、よって、ある状況では好ましい場合がある。本発明の式Ｉ及び以下の同位体標識化合物は、非同位体標識試薬を容易に入手可能な同位体標識試薬に置換することにより、以下のスキーム及び／又は実施例に開示されている手順を実施することによって一般に調製できる。
【００３５】
薬学的組成物
本発明は、式Ｉの化合物又はその薬学的に許容されるその塩と一又は複数の賦形剤（薬学分野において担体及び／又は希釈剤とも呼ばれる）を含有する薬学的組成物（薬学的製剤とも呼ばれる）を更に提供する。賦形剤は、製剤の他の成分と適合性であり、そのレシピエント（すなわち、患者）に対して有害ではないという意味で許容される。
【００３６】
本発明の別の態様によれば、式Ｉの化合物又はその塩を少なくとも一の賦形剤と混合する（mixing）（又は混ぜる（admixing））ことを含む薬学的組成物の調製方法が提供される。
【００３７】
薬学的組成物は、単位用量当たり予め決められた量の活性成分を含む単位用量形態であってもよい。このような単位は、治療有効量の式Ｉの化合物又はその塩又は複数の単位投薬形態が所望の治療的に有効な用量を達成するために所与の時間に投与されるかもしれないような治療有効用量の一部を含みうる。好ましい単位用量製剤は、活性成分の、上に記載したような毎日の用量又はサブ用量、又はその適切な一部を含むものである。更に、そのような薬学的組成物は、薬学の分野で周知の方法の何れかによって調製することができる。
【００３８】
本発明の化合物は、経口、局所（口腔及び舌下を含む）、直腸内、膣内、経皮、非経口、皮下、腹腔内、肺内、皮内、髄腔内及び硬膜外及び鼻腔内を含み、また所望されれば、局所治療、病巣内投与のための、任意の許容可能な手段によって投与されうる。非経口注入は、筋肉内、静脈内、動脈内、腹腔内、又は皮下投与を含む。
【００３９】
本発明の化合物は、任意の簡便な管理上の形態、例えば錠剤、粉剤、カプセル、溶液、分散液、懸濁液、シロップ、スプレー、坐薬、ゲル、エマルジョン、パッチなどで投与されうる。このような組成物は、薬学的調製物において一般的な成分、例えば希釈剤、担体、ｐＨ調整剤、甘味料、増量剤、及び更なる活性剤を含みうる。
【００４０】
このような組成物は、例えば、活性成分を賦形剤と一緒にすることにより、薬学の分野で知られている任意の方法によって調製することができる。典型的な製剤は、本発明の化合物と担体又は賦形剤を混合することによって調製される。担体及び賦形剤の例は当業者によく知られており、例えばAnsel, Howard C.等, Ansel’s Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems. Philadelphia: Lippincott, Williams & Wilkins, 2004；Gennaro, Alfonso R.等 Remington: The Science and Practice of Pharmacy. Philadelphia: Lippincott, Williams & Wilkins, 2000；及びRowe, Raymond C. Handbook of Pharmaceutical Excipients. Chicago, Pharmaceutical Press, 2005に詳細に記載されている。製剤はまた一又は複数種の緩衝剤、安定化剤、界面活性剤、湿潤剤、潤滑剤、乳化剤、懸濁化剤、保存料、抗酸化剤、不透明化剤、流動促進剤、加工助剤、着色剤、甘味料、香料、香味剤、希釈剤及び薬剤（すなわち、本発明の化合物又はその薬学的組成物）の上品な提供をもたらす他の既知の添加剤又は薬学的製品（すなわち、医薬）の製造における助剤を含みうる。
【００４１】
経口投与に適合化される場合、薬学的組成物は、個別単位、例えば錠剤又はカプセル；粉末又は顆粒；水性又は非水性液体の溶液又は懸濁液；食用の泡又はホイップ；水中油型液体エマルジョン又は油中水型液体エマルジョンであってもよい。本発明の化合物又はその塩又は本発明の薬学的組成物は、「迅速溶解（quick-dissolve）」医薬として投与するためにキャンディー、ウエハー及び／又は舌テープ製剤に導入することができる。
【００４２】
例えば、錠剤又はカプセルの形態での経口投与では、活性薬剤成分は、エタノール、グリセロール、水等の経口用の非毒性で薬学的に許容される不活性担体と組み合わせることができる。粉末又は顆粒は、化合物を許容可能な微細な大きさに粉砕し、例えばデンプン又はマンニトールなどの食用炭水化物等の同様に粉砕された薬学的担体と混合することによって調製される。香味剤、保存料、分散剤、及び着色剤もまた存在しうる。
【００４３】
カプセル剤は、上述のように、粉末混合物を調製し、形作られたゼラチン又は非ゼラチン状シースに充填することにより作製される。例えばコロイド状シリカ、タルク、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、固体ポリエチレングリコールなどの流動促進剤及び滑沢剤を、充填操作の前に粉末混合物に添加することができる。例えば寒天、炭酸カルシウム、又は炭酸ナトリウムなどの崩壊剤又は可溶化剤も、カプセルが摂取されたときの医薬のアベイラビリティを改善するために添加することができる。
【００４４】
更に、所望され又は必要な場合、結合剤、滑沢剤、崩壊剤、及び着色剤も混合物に導入することができる。結合剤の例は、デンプン、ゼラチン、天然の糖、例えばグルコース又はβ−ラクトース、トウモロコシ甘味料、天然及び合成ガム、例えばアカシア、トラガカント、アルギン酸ナトリウム、カルボキシメチルセルロース、ポリエチレングリコール、ワックス等々を含む。これらの剤形に使用される潤滑剤は、オレイン酸ナトリウム、ステアリン酸ナトリウム、ステアリン酸マグネシウム、安息香酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、塩化ナトリウム等を含む。崩壊剤は、限定されないが、デンプン、メチルセルロース、寒天、ベントナイト、キサンタンガム等を含む。
【００４５】
錠剤は、例えば、粉末混合物を調製し、顆粒化又はスラッギングを施し、潤滑剤及び崩壊剤を加え、錠剤に圧縮することにより、製剤化される。粉末混合物は、適切に粉砕された化合物を、上述のような希釈剤又は塩基、及び場合によっては結合剤、例えばカルボキシメチルセルロース、及びアルギン酸塩、ゼラチン、又はポリビニルピロリドン、溶解遅延剤、例えばパラフィン、再吸収促進剤、例えば第四級塩、及び／又は吸収剤、例えばベントナイト、カオリン、又はリン酸二カルシウムと混合することにより調製される。粉末混合物は、結合剤、例えばシロップ、デンプンペースト、アカディア粘液、又はセルロース系もしくは高分子材料の溶液を湿潤させ、スクリーンに強制的に通すことにより造粒することができる。顆粒化の代替として、粉末混合物を錠剤機に通すことができ、その結果、不完全に形成されたスラグが顆粒に破砕される。顆粒は、ステアリン酸、ステアリン酸塩、タルク、又は鉱油の添加によって、錠剤形成用型への粘着を防止するために潤滑されうる。潤滑混合物はついで錠剤に圧密化される。本発明の化合物又は塩はまた自由流動性不活性担体と組み合わされて、造粒又はスラッギング工程を経ることなく、錠剤に圧縮されうる。シェラックのシーリングコーティング、糖コーティング、又はポリマー材料、及びワックスのポリッシュコーティングからなる透明、不透明な保護コーティングを提供することができる。様々な投薬量を区別するためにこれらのコーティングに染料を添加することができる。
【００４６】
経口流体、例えば溶液、シロップ、及びエリキシル剤は、与えられた量が予め決められた量の活性成分を含むように投与単位形態で調製することができる。シロップは、適当に風味付けされた水溶液に本発明の化合物又はその塩を溶解させることにより調製することができる一方、エリキシル剤は非毒性アルコールビヒクルの使用により調製される。懸濁液は、非毒性ビヒクル中に本発明の化合物又は塩を分散させることによって製剤化することができる。可溶化剤及び乳化剤、例えばエトキシル化イソステアリルアルコール及びポリオキシエチレンソルビトールエーテル、保存料、香味添加剤、例えばペパーミント油、天然甘味料、サッカリン又は他の人工甘味料等々をまた添加することができる。
【００４７】
適切な場合、経口投与用の用量単位製剤はマイクロカプセル化することができる。製剤はまた例えば、ポリマー、ワックスなどで粒状材料をコーティングするか又は埋込むことによって、放出が延長され又は持続されるように調製することができる。
【００４８】
一実施態様では、錠剤及びカプセルが薬学的組成物の送達のために使用される。
【００４９】
本発明は、がん、例えば肺がん及び膵臓がんに罹患している、哺乳動物、例えば、ヒトの治療方法を提供する。このような治療は、前記哺乳動物、例えばヒトに、治療有効量の式Ｉの化合物又はその塩を投与する工程を含む。治療はまた式Ｉの化合物又はその塩を含む薬学的組成物の治療有効量を前記哺乳動物、例えばヒトに投与する工程を含みうる。
【００５０】
治療に使用される場合、治療有効量の式Ｉの化合物又はその塩は、未加工の化学物質として投与することが可能であるが、典型的には、薬学的組成物又は製剤の活性成分として提供される。
【００５１】
本発明の化合物又はその塩の正確な治療有効量は、限定しないが、被験者（患者）の年齢及び体重、治療を必要とする正確な疾患及びその重症度、薬学的製剤／組成物の性質、及び投与経路を含む多くの因子に依存し、最終的には主治医又は獣医の裁量である。典型的には、式Ｉの化合物又はその塩は、一日当たり約０．１から１００ｍｇ／ｋｇ体重レシピエント（患者、哺乳動物）の範囲、より通常では一日当たり約０．１から１０ｍｇ／ｋｇ体重の範囲で治療のために投与される。許容される一日の用量は、約１から約１０００ｍｇ／日、例えば約１から約１００ｍｇ／日でありうる。この量は１日あたりの単回用量で又は総日用量が同じとなるような一日当たりの多くの（例えば２、３、４、５、又はそれ以上の）サブ用量で投与されうる。その塩の有効量は式Ｉの化合物自体の有効量の割合として決定することができる。同様な投与量が、治療についてここで言及される他の症状の治療（予防を含む）に適切であるべきである。一般に、適切な投薬量の決定は医学又は薬学分野の当業者によって容易に達成されうる。
【００５２】
適応症と治療方法
本発明の化合物はＴ７９０Ｍを含むＥＧＦＲ変異体の活性を阻害する。ここで提供される組成物及び方法は、潜在的に、例えば星細胞、乳、子宮頸、結腸直腸、子宮内膜、食道、胃、頭頸部、肝細胞、喉頭、肺、口腔、卵巣、前立腺及び甲状腺癌腫及び肉腫などの腫瘍を含むがんの治療に有用でありうる。より特定的には、これらの化合物は、心臓：肉腫（血管肉腫、線維肉腫、横紋筋肉腫、脂肪肉腫）、粘液腫、横紋筋腫、線維腫、脂肪腫及び奇形腫；肺：気管支原性肺癌（扁平細胞、未分化小細胞、未分化大細胞、腺がん)、肺胞（細気管支）がん、気管支腺種、肉腫、リンパ腫、軟骨性過誤腫、中皮腫；胃腸：食道（扁平上皮癌、腺がん、平滑筋肉腫、リンパ腫)、胃（細胞腫、リンパ腫、平滑筋肉腫)、膵臓（膵管腺癌、インスリノーマ、グルカゴノーマ、ガストリノーマ、カルチノイド腫瘍、ビポーマ）、小腸（腺がん、リンパ腫、カルチノイド腫瘍、カポジ肉腫、平滑筋腫、血管腫、脂肪腫、神経線維腫、線維腫)、大腸（腺がん、管状腺腫、繊毛腺腫、過誤腫、平滑筋腫)；尿生殖路：腎臓（腺がん、ウィルムス腫瘍（腎芽細胞腫）、リンパ腫、白血病)、膀胱及び尿道（扁平上皮がん、移行上皮がん、腺がん)、前立腺（腺がん、肉腫)、精巣（セミノーマ、奇形腫、胎児性癌、テラトカルシノーマ、繊毛がん、肉腫、間質細胞がん、線維腫、線維腺種、腺腫様腫瘍、脂肪腫)；肝臓：肝がん（肝細胞がん)、胆管癌、肝芽腫、血管肉腫、肝細胞腺腫、血管腫；骨：骨原性肉腫（骨肉腫）、線維肉腫、悪性線維性組織球腫、軟骨肉腫、ユーイング肉腫、悪性リンパ腫（細網肉腫)、多発性骨髄腫、悪性巨細胞腫脊索腫（malignant giant cell tumor chordoma）、オステオクロンフロマ（osteochronfroma）（骨軟骨性外骨腫症（osteocartilaginous exostoses)）、良性軟骨腫、軟骨芽細胞腫、軟骨粘液線維腫、類骨骨腫及び巨細胞腫瘍；神経系：頭蓋（骨腫、血管腫、肉芽腫、黄色腫、変形性骨炎）、髄膜（髄膜腫、髄膜肉腫（meningiosarcoma）、神経膠腫症)、脳（星状細胞腫、髄芽細胞腫、グリオーマ、上衣腫、胚腫（松果体腫）、多形性神経膠芽細胞腫（glioblastoma multifonn.）、乏突起神経膠腫、シュワン細胞腫、網膜芽腫、先天性腫瘍）、脊髄神経線維腫、髄膜腫、神経膠腫、肉腫)；婦人科：子宮（子宮内膜がん)、子宮頸部（子宮頸がん、前癌子宮頸部異形成（pre-tumor cervical dysplasia））、卵巣（卵巣がん（重篤嚢胞腺癌、粘液性嚢胞腺癌、未分類がん腫）、顆粒膜−莢膜細胞腫、セルトリ-ライディッヒ細胞腫、未分化胚細胞腫、悪性奇形腫）、外陰（扁平上皮がん、上皮内癌、腺がん、線維肉腫、黒色腫）、膣（明細胞癌、扁平上皮がん、ブドウ状肉腫（胎児型横紋筋肉腫）、ファロピウス管（細胞腫）；血液系：血液（骨髄性白血病（急性及び慢性）、急性リンパ性白血病、慢性リンパ性白血病、骨髄増殖性疾患、多発性骨髄腫、骨髄異形成症候群）、ホジキン病、非ホジキンリンパ腫（悪性リンパ腫）；皮膚：進行性黒色腫、悪性黒色腫、基底細胞がん、扁平上皮がん、カポジ肉腫、モル異形成母斑（moles dysplastic nevi）、脂肪腫、血管腫、皮膚線維腫、ケロイド、乾癬；及び副腎：神経芽細胞腫を治療するために潜在的に使用することができる。よって、ここに提供される「がん性細胞」なる用語は、上に特定された症状の何れか一つに罹患しているか��は該症状に関係している細胞を含む。
【００５３】
一実施態様では、ここで提供される組成物及び方法は、肺がん及び膵臓がん、最も特定的には、非小細胞肺がん（ＮＳＣＬＣ）の治療に有用である。
【００５４】
併用
式（Ｉ）の化合物ががんの治療のために投与される場合、ここに記載される「共投与」及びその派生語は、ここに記載されるＴ７９０Ｍ阻害化合物と、化学療法及び放射線治療を含むがんの治療に有用であることが知られている更なる活性成分（一又は複数）との同時の投与又は任意の方式の別々の逐次的投与の何れかを意味する。ここで使用される更なる活性成分（一又は複数）との用語は、がんの治療を必要とする患者に投与される場合に有利な特性が知られているか又は有利な特性を示す任意の化合物又は治療剤を含む。投与が同時でない場合、化合物は互いに近接した時間で投与される。更に、化合物が同じ剤形で投与されるかは問題ではなく、例えば、一つの化合物は局所投与され得、別の化合物は経口投与されうる。
【００５５】
典型的には、治療されている罹病性腫瘍に対して活性を有する任意の抗悪性腫瘍薬を、本発明のがんの治療において共投与することができる。このような薬剤の例は、V.T. Devita及びS. Hellman(編者)によるCancer Principles and Practice f Oncology, 6版(Feb 15, 2001), Lippincott Williams & Wilkins Publishersに見出すことができる。当業者は、薬物及び関与するがんの特定の特性に基づいてどの薬剤の組み合わせが有用であるか識別することができるであろう。本発明において有用な典型的な抗悪性腫瘍薬は、限定しないが、抗微小管剤、例えばジテルペノイド及びビンカアルカロイド；白金配位錯体；アルキル化剤、例えばナイトロジェンマスタード、オキサザホスホリン、アルキルスルホネート、ニトロソウレア、及びトリアゼン；抗生物質、例えばアントラサイクリン、アクチノマイシン及びブレオマイシン；トポイソメラーゼＩＩ阻害剤、例えばエピポドフィロトキシン；代謝拮抗剤、例えばプリン及びピリミジンアナログ及び抗葉酸化合物；トポイソメラーゼＩ阻害剤、例えばカンプトテシン；ホルモン及びホルモンアナログ；シグナル伝達経路阻害剤；非受容体チロシンキナーゼ血管形成阻害剤；免疫療法剤；アポトーシス促進剤；細胞周期シグナル伝達阻害剤を含む。
【００５６】
本Ｔ７９０Ｍ阻害化合物と組み合わせて使用され又は共投与される更なる活性成分（一又は複数）の例は化学療法剤である。
【００５７】
抗微小管又は抗有糸分裂剤は、Ｍ期又は細胞分裂周期の有糸分裂段階中の腫瘍細胞の微小管に対して活性な期特異的薬剤である。抗微小管剤の例は、限定されず、ジテルペノイド及びビンカアルカロイドを含む。
【００５８】
ジテルペノイドは、天然源に由来し、細胞分裂周期のＧ２／Ｍ期で作用する期特異的抗がん剤である。ジテルペノイドは微小管のβチューブリンサブユニットを、このタンパク質と結合することによって安定させると考えられている。そのとき、該タンパク質の分解が、有糸分裂が停止されて阻害され、細胞死が続くと思われる。ジテルペノイドの例は、限定されず、パクリタキセル及びそのアナログのドセタキセルを含む。
【００５９】
パクリタキセル、つまり、５β，２０−エポキシ−１，２α，４，７β，１０β，１３α−ヘキサ−ヒドロキシタキサ−１１−エン−９−オン４，１０−ジアセテート２−ベンゾエート１３−エステル（２Ｒ，３Ｓ）−Ｎ−ベンゾイル−３−フェニルイソセリンは、太平洋のイチイの木Ｔａｘｕｓ・ｂｒｅｖｉｆｏｌｉａから単離された天然ジテルペン産物で、注射液タキソール（登録商標）として市販されている。それはテルペンのタキサンファミリーのメンバーである。１９７１年にＷａｎｉ等（J. Am. Chem, Soc., 93:2325. 1971）によって初めて単離され、化学的及びＸ線結晶学的方法によりその構造が特徴付けされた。その活性の一つの機序は、チューブリンに結合し、それによってがん細胞増殖を阻害するパクリタキセルの能力に関係している。Schiff等, Proc. Natl, Acad, Sci. USA, 77:1561-1565 (1980)；Schiff等, Nature, 277:665-667 (1979)；Kumar, J. Biol, Chem, 256: 10435-10441 (1981)。幾つかのパクリタキセル誘導体の合成及び抗がん活性の概説については、D. G. I. Kingston等, Studies in Organic Chemistry vol. 26, 表題“New trends in Natural Products Chemistry 1986”, Attaur-Rahman, P.W. Le Quesne編 (Elsevier, Amsterdam, 1986) pp 219-235を参照のこと。
【００６０】
パクリタキセルは、合衆国において難治性卵巣がんの治療における臨床的使用について（Markman等, Yale Journal of Biology and Medicine, 64:583, 1991；McGuire等, Ann. lntem, Med., 111:273,1989）及び乳がんの治療について（Holmes等, J. Nat. Cancer Inst., 83:1797,1991.）承認された。これは、皮膚の悪性腫瘍（Einzig等, Proc. Am. Soc. Clin. Oncol., 20:46）及び頭頸部癌（Forastire等, Sem. Oncol., 20:56, 1990）の治療のための潜在的な候補である。該化合物はまた多発性嚢胞腎疾患（Woo等, Nature, 368:750. 1994）、肺がん及びマラリアの治療のための可能性を示している。パクリタキセルでの患者の治療は、閾値濃度（５０ｎＭ）を超える投薬の期間に関連して（Kearns, C.M.等, Seminars in Oncology, 3(6) p.16-23, 1995）、骨髄抑制（複数細胞系統, Ignoff, R.J.等, Cancer Chemotherapy Pocket Guide, 1998）を生じる。
【００６１】
ドセタキセル、つまり（２Ｒ，３Ｓ）−Ｎ−カルボキシ−３−フェニルイソセリン，Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチルエステル，５β−２０−エポキシ−１，２α，４，７β，１０β，１３α−ヘキサヒドロキシタキサ−１１−エン−９−オン４−アセテート２−ベンゾエート，三水和物は、タキソテール（登録商標）のような注射液として市販されている。ドセタキセルは乳がんの治療を適応症としている。ドセタキセルは、欧州のイチイの針葉から抽出された天然前駆体の１０−デアセチル−バッカチンＩＩＩを使用して調製された上述のパクリタキセルの半合成誘導体である。ドセタキセルの用量制限毒性は好中球減少である。
【００６２】
ビンカアルカロイドは、ニチニチソウ由来の期特異的抗腫瘍剤である。ビンカアルカロイドは、チューブリンに特異的に結合することによって、細胞分裂周期のＭ期（有糸分裂）で作用する。その結果、結合したチューブリン分子は微小管へと重合することができない。有糸分裂は、細胞死が続く中期で停止されると考えられている。ビンカアルカロイドの例は、限定されず、ビンブラスチン、ビンクリスチン、及びビノレルビンを含む。
【００６３】
ビンブラスチン、つまり硫酸ビンカロイコブラスチンは、注射液ベルバン（登録商標）として市販されている。それは様々な固形腫瘍の二次治療として可能な適応症を有しているが、それは精巣がん及びホジキン病、リンパ球性及び組織球性リンパ腫を含む様々なリンパ腫の治療を主に適応症としている。骨髄抑制がビンブラスチンの用量制限副作用である。
【００６４】
ビンクリスチン、つまりビンカロイコブラスチン，２２−オキソ−，硫酸塩は注射液オンコビン（登録商標）として市販されている。ビンクリスチンは、急性白血病の治療に適応され、またホジキン及び非ホジキン悪性リンパ腫の治療レジメンにおいて用途が見出されている。脱毛症及び神経学的作用がビンクリスチンの最も一般的な副作用であり、より少ない程度で骨髄抑制及び胃腸粘膜炎作用が起きる。
【００６５】
酒石酸ビノレルビンの注射液（ナベルビン（登録商標））として市販されている、ビノレルビン、つまり３’，４’−ジデヒドロ−４’−デオキシ−Ｃ’−ノルビンカロイコブラスチン［Ｒ−（Ｒ*，Ｒ*）−２，３−ジヒドロキシブタンジオエート（１：２）（塩）］は、半合成ビンカアルカロイドである。ビノレルビンは、単剤として、又はシスプラチンのような他の化学療法剤と組み合わせて、様々な固形腫瘍、例えば非小細胞肺がん、進行した乳がん、及びホルモン不応性前立腺がんの治療に適応する。骨髄抑制がビノレルビンの最も一般的な用量制限副作用である。
【００６６】
白金配位錯体は、ＤＮＡと相互作用性である非期特異的抗がん剤である。白金錯体は、腫瘍細胞に入り、アクア化を受け、ＤＮＡとストランド内及びストランド間架橋を形成し、腫瘍に有害な生物学的作用を引き起こす。白金配位錯体の例は、限定されず、シスプラチン及びカルボプラチンを含む。
【００６７】
シスプラチン、つまりシス−ジアミンジクロロ白金は、注射液ＰＬＡＴＩＮＯＬ（登録商標）として市販されている。シスプラチンは転移性精巣及び卵巣がん並びに進行性膀胱がんの治療を主に適応症としている。シスプラチンの主要な用量制限副作用は、水和及び利尿によって制御されうる腎毒性、及び聴器毒性である。
【００６８】
カルボプラチン、つまり白金，ジアミン［１，１−シクロブタン−ジカルボキシレート（２−）−Ｏ，Ｏ’］は、注射液パラプラチン（登録商標）として市販されている。カルボプラチンは、主として進行性卵巣がんの第一及び第二次治療に適応されている。骨髄抑制はカルボプラチンの用量制限毒性である。
【００６９】
アルキル化剤は、非期特異的抗がん剤であり、強い求電子剤である。典型的には、アルキル化剤は、リン酸、アミノ、スルフヒドリル、ヒドロキシル、カルボキシル、及びイミダゾール基などのＤＮＡ分子の求核部分を通してＤＮＡと、アルキル化により、共有結合を形成する。このようなアルキル化は核酸機能を攪乱し、細胞死をもたらす。アルキル化剤の例は、限定されず、ナイトロジェンマスタード、例えばシクロホスファミド、メルファラン、及びクロラムブシル；アルキルスルホネート、例えばブスルファン；ニトロソ尿素、例えばカルムスチン；及びトリアゼン、例えばダカルバジンを含む。
【００７０】
シクロホスファミド、つまり２−［ビス（２−クロロエチル）アミノ］テトラヒドロ−２Ｈ−１，３，２−オキサザホスホリン２−オキシド一水和物は、ＣＹＴＯＸＡＮ（登録商標）のような注射液又は錠剤として市販されている。シクロホスファミドは、単剤として、又は他の化学療法剤と組み合わせて、悪性リンパ腫、多発性骨髄腫、及び白血病の治療を適応症としている。脱毛症、悪心、嘔吐及び白血球減少は、シクロホスファミドの最も一般的な用量規制副作用である。
【００７１】
メルファラン、つまり４−［ビス（２−クロロエチル）アミノ］−Ｌ−フェニルアラニンは、注射液又は錠剤アルケラン（登録商標）として市販されている。メルファランは、多発性骨髄腫及び卵巣の切除不能上皮がんの苦痛緩和治療を適応症としている。骨髄抑制がメルファランの最も一般的な用量制限副作用である。
【００７２】
クロラムブシル、つまり４−［ビス（２−クロロエチル）アミノ］ベンゼンブタン酸は、ＬＥＵＫＥＲＡＮ（登録商標）錠剤として市販されている。クロラムブシルは、慢性リンパ性白血病、及び悪性リンパ腫、例えばリンパ肉腫、巨大濾胞性リンパ腫、及びホジキン病の緩和治療を適応症としている。骨髄抑制がクロラムブシルの最も一般的な用量制限副作用である。
【００７３】
ブスルファン、つまり１，４−ブタンジオールジメタンスルホネートは、ミレラン（登録商標）錠剤として市販されている。ブスルファンは、慢性骨髄性白血病の苦痛緩和治療を適応症としている。骨髄抑制がブスルファンの最も一般的な用量制限副作用である。
【００７４】
カルムスチン、つまり１，３−［ビス（２−クロロエチル）−１−ニトロソ尿素は、凍結乾燥材料の単一バイアルＢｉＣＮＵ（登録商標）として市販されている。カルムスチンは、脳腫瘍、多発性骨髄腫、ホジキン病、及び非ホジキンリンパ腫のために単剤として又は他の薬剤と組み合わせて、緩和療法を適応症としている。遅延骨髄抑制がカルムスチンの最も一般的な用量制限副作用である。
【００７５】
ダカルバジン、つまり５−（３，３−ジメチル−１−トリアゼノ）−イミダゾール−４−カルボキサミドは、ＤＴＩＣ−Ｄｏｍｅ（登録商標）のような物質の単一バイアルとして市販されている。ダカルバジンは、転移性悪性黒色腫の治療のため、また他の薬剤と組み合わせてホジキン病の二次治療のために、適応される。吐き気、嘔吐、及び食欲不振がダカルバジンの最も一般的な用量制限副作用である。
【００７６】
抗生物質の抗悪性腫瘍薬は、非期特異的薬剤であり、ＤＮＡと結合するか又はインターカレートする。典型的には、そのような作用は安定したＤＮＡ複合体又はストランド破壊をもたらし、これが核酸の通常の機能を破壊し、細胞死に至らせる。抗生物質の抗悪性腫瘍薬の例は、限定されず、例えば、アクチノマイシン、例えばダクチノマイシン、アントラサイクリン、例えばダウノルビシン及びドキソルビシン；及びブレオマイシンを含む。
【００７７】
アクチノマイシンＤとしても知られているダクチノマイシンは、ＣＯＳＭＥＧＥＮ（登録商標）として注射可能な形態で市販されている。ダクチノマイシンは、ウィルムス腫瘍及び横紋筋肉腫の治療を適応症としている。吐き気、嘔吐、及び食欲不振がダクチノマイシンの最も一般的な用量制限副作用である。
【００７８】
ダウノルビシン、つまり（８Ｓ−シス−）−８−アセチル−１０−[（３−アミノ−２，３，６−トリデオキシ−α−Ｌ−リキソ−ヘキソピラノシル）オキシ］−７，８，９，１０−テトラヒドロ−６，８，１１−トリヒドロキシ−１−メトキシ−５，１２ナフタセンジオン塩酸塩は、ＤＡＵＮＯＸＯＭＥ（登録商標）のようなリポソーム注射剤型として又はＣＥＲＵＢＩＤＩＮＥ（登録商標）のような注射剤として市販されている。ダウノルビシンは、急性非リンパ性白血病及び進行性ＨＩＶ関連カポジ肉腫の治療における寛解導入を適応症としている。骨髄抑制がダウノルビシンの最も一般的な用量制限副作用である。
【００７９】
ドキソルビシン、つまり（８Ｓ，１０Ｓ）−１０−［（３−アミノ−２，３，６−トリデオキシ−α−Ｌ−リキソ−ヘキソピラノシル）オキシ］−８−グリコロイル，７，８，９，１０−テトラヒドロ−６，８，１１−トリヒドロキシ−１−メトキシ−５，１２−ナフタセンジオン塩酸塩は、ルベックス（登録商標）又はＡＤＲＩＡＭＹＣＩＮ ＲＤＦ（登録商標）のような注射剤型として市販されている。ドキソルビシンは、主として、急性リンパ芽球性白血病及び急性骨髄芽球性白血病の治療を適応症としているばかりでなく、幾つかの固形腫瘍及びリンパ腫の治療においても有用な成分である。骨髄抑制がドキソルビシンの最も一般的な用量制限副作用である。
【００８０】
ブレオマイシンは、Ｓｔｒｅｐｔｏｍｙｃｅｓ ｖｅｒｔｉｃｉｌｌｕｓ菌株から単離された細胞毒性糖ペプチド抗生物質の混合物であり、ＢＬＥＮＯＸＡＮＥ（登録商標）として市販されている。ブレオマイシンは、単剤として又は他の薬剤と組合せた形で、扁平上皮細胞癌、リンパ腫及び精巣癌の緩和治療を適応症としている。肺毒性及び皮膚毒性がブレオマイシンの最も一般的な用量制限副作用である。
【００８１】
トポイソメラーゼＩＩ阻害剤は、限定されず、エピポドフィロトキシンを含む。
【００８２】
エピポドフィロトキシン類は、マンドレーク植物に由来する周期特異的抗悪性腫瘍薬である。エピポドフィロトキシン類は典型的にはトポイソメラーゼＩＩとＤＮＡの３元複合体を形成してＤＮＡ鎖切断を引き起こすことにより、細胞周期のＳ及びＧ２期にある細胞に影響を及ぼす。鎖切断は蓄積し、細胞死が続く。エピポドフィロトキシン類の例としてはエトポシド及びテニポシドが含まれるが、これらに限定されない。
【００８３】
エトポシド、すなわち４’−ジメチル−エピポドフィロトキシン９［４，６−０−（Ｒ）−エチリデン−β−Ｄ−グルコピラノシド］は、注射液又はカプセルの形でＶｅＰＥＳＩＤ（登録商標）として市販されており、一般にＶＰ−１６として知られている。エトポシドは、単剤としてか又は他の化学療法剤と組合せた形で、精巣癌及び小細胞肺癌の治療を適応症とする。骨髄抑制がエトポシドの最も一般的な副作用である。白血球減少症の発生率が血小板減少症よりも深刻である傾向にある。
【００８４】
テニポシド、すなわち４’−ジメチル−エピポドフィロトキシン９［４，６−０−（Ｒ）−チエニリデン−β−Ｄ−グルコピラノシド］は、ＶＵＭＯＮ（登録商標）として注射液で市販されており、一般にＶＭ−２６として知られている。テニポシドは、単剤として又は他の化学療法剤と組合せた形で小児における急性白血病の治療を適応症とする。骨髄抑制が、テニポシドの最も一般的な用量制限副作用である。テニポシドは、白血球減少症及び血小板減少症の両方を誘発し得る。
【００８５】
代謝拮抗新生物薬剤は、ＤＮＡ合成を阻害するかあるいはプリン又はピリミジン塩基合成を阻害しかくしてＤＮＡ合成を制限することにより、細胞周期のＳ期（ＤＮＡ合成）において作用する周期特異的抗新生物剤である。その結果、Ｓ期は進展せず、細胞死がこれに続く。代謝拮抗抗新生物剤の例としてはフルオロウラシル、メトトレキサート、シタラビン、メカプトプリン、チオグアニン及びゲムシタビンが含まれるがこれらに限定されない。
【００８６】
５−フルオロフラシル、すなわち５−フルオロ−２，４−（１Ｈ，３Ｈ）ピリミジンジオンは、フルオロフラシルとして市販されている。５−フルオロウラシルの投与は、チミジレート合成の阻害を導き、同様にＲＮＡ及びＤＮＡの両方の中に取込まれる。結果は典型的に細胞死である。５−フルオロウラシルは、単剤として又は他の化学療法剤と組合せた形で、乳がん、結腸がん、直腸がん、胃がん及び膵臓がんの治療を適応症とする。骨髄抑制及び粘膜炎が、５−フルオロウラシルの用量制限副作用である。他のフルオロピリミジンアナログとしては５−フルオロデオキシウリジン（フロクスウリジン）及び５−フルオロデオキシウリジンモノホスフェートが含まれる。
【００８７】
シタラビン、すなわち４−アミノ−１−β−Ｄ−アラビノフラノシル−２（１Ｈ）−ピリミジノンは、ＣＹＵＴＯＳＡＲ−Ｕ（登録商標）として市販されており、一般にＡｒａ−Ｃとして公知である。シタラビンは、成長するＤＮＡ鎖内へのシタラビンの末端取込みによりＤＮＡ鎖の伸長を阻害することによって、Ｓ−期において細胞分裂周期特異性を示すと考えられている。シタラビンは、単剤として又は他の化学療法剤と組合せた形で、急性白血病の治療を適応症とする。他のシチジンアナログには、５−アザシチジン及び２’，２’−ジフルオロデオキシシチジン（ゲムシタビン）が含まれる。シタラビンは、白血球減少症、血小板減少症及び粘膜炎を誘発する。
【００８８】
メルカプトプリン、すなわち１，７−ジヒドロ−６Ｈ−プリン−６−チオン一水和物は、ＰＵＲＩＮＥＴＨＯＬ（登録商標）として市販されている。メルカプトプリンは、目下未特定の機序によりＤＮＡ合成を阻害することで、Ｓ期における細胞分裂周期特異性を示す。メルカプトプリンは、単剤として又は他の化学療法剤と組合せた形で、急性白血病の治療を適応症とする。骨髄抑制及び胃腸粘膜液が、高用量でのメルカプトプリンに予想される副作用である。有用なメルカプトプリンアナログはアザチオプリンである。
【００８９】
チオグアニン、すなわち２−アミノ−１，７−ジヒドロ−６Ｈ−プリン−６−チオンは、ＴＡＢＬＯＩＤ（登録商標）として市販されている。チオグアニンは、目下未特定の機序によりＤＮＡ合成を阻害することで、Ｓ期における細胞分裂周期特異性を示す。チオグアニンは、単剤として又は他の化学療法剤と組合せた形で、急性白血病の治療を適応症とする。白血球減少症、血小板減少症及び貧血症を含めた骨髄抑制が、チオグアニン投与の最も一般的な用量制限副作用である。しかしながら、胃腸副作用が発生して用量を制限する可能性がある。その他のプリンアナログとしてはペントスタチン、エリスロヒドロキシノニルアデニン、フルダラビンホスフェート及びクラドリビンが含まれる。
【００９０】
ゲムシタビン、すなわち２’−デオキシ−２’，２’−ジフルオロシチジンモノ塩酸塩（β−異性体）は、ＧＥＭＺＡＲ（登録商標）として市販されている。ゲムシタビンは、Ｇ１／Ｓ境界を通る細胞の進行を遮断することにより、Ｓ期において細胞分裂周期特異性を示す。ゲムシタビンは、シスプラチンと組合せた形で局所進行非小細胞肺癌の治療を適応症とし、単独で局所進行膵臓癌の治療を適応症とする。白血球減少症、血小板減少症及び貧血症を含めた骨髄抑制が、ゲムシタビン投与の最も一般的な用量制限副作用である。
【００９１】
メトトレキサート、すなわちＮ−［４［［（２，４−ジアミノ−６−プテリジニル）メチル］メチルアミノ］ベンゾイル］−Ｌ−グルタミン酸は、メトトレキサートナトリウムとして市販されている。メトトレキサートは、プリンヌクレオチド及びチミジレートの合成のために必要とされるジヒドロ葉酸レダクターゼの阻害を通してＤＮＡ合成、修正及び／又は複製を阻害することによってＳ期において特異的に細胞分裂期効果を示す。メトトレキサートは、単剤として又は他の化学療法剤と組合せた形で、絨毛癌、髄膜白血病、非ホジキンリンパ腫、及び乳癌、頭部癌、頚部癌、卵巣癌及び膀胱癌の治療を適応症とする。骨髄抑制（白血球減少症、血小板減少症及び貧血症）及び粘膜炎が、メトトレキサート投与に予想される副作用である。
【００９２】
カンプトテシン及びカンプトテシン誘導体を含むカンプトテシン類が、トポイソメラーゼＩ阻害剤として入手可能であるか又は開発中である。カンプトテシン細胞毒性活性は、そのトポイソメラーゼＩ阻害活性と関係すると考えられている。カンプトテシンの例としては、イリノテカン、トポテカン及び以下で記述する７−（４−メチルピペラジノ−メチレン）−１０，１１−エチレンジオキシ−２０−カンプトテシンの様々な光学形態が含まれるがこれらに限定されない。
【００９３】
イリノテカンＨＣｌ、すなわち（４Ｓ）−４，１１−ジエチル−４−ヒドロキシ−９−［（４−ピペリジノピペリジノ）カルボニルオキシ］−１Ｈ−ピラノ［３’，４’，６，７］インドリジノ［１，２−ｂ］キノリン−３，１４（４Ｈ，１２Ｈ）−ジオン塩酸塩は、注射剤ＣＡＭＰＴＯＳＡＲ（登録商標）として市販されている。
【００９４】
イリノテカンは、その活性代謝産物ＳＮ−３８と共にトポイソメラーゼＩ−ＤＮＡ錯体に結合するカンプトテシンの誘導体である。細胞毒性は、トポイソメラーゼＩ：ＤＮＡ：イリノテカン又は複製酵素とのＳＮ−３８三元錯体の相互作用によって引き起こされる修復不能な二重鎖切断の結果として発生すると考えられている。イリノテカンは、結腸又は直腸の転移性癌の治療を適応症とする。イリノテカンＨＣｌの用量制限副作用は、好中球減少症を含む骨髄抑制と、下痢を含む胃腸（ＧＩ）作用である。
【００９５】
トポテカンＨＣｌ、すなわち（Ｓ）−１０−［（ジメチルアミノ）メチル］−４−エチル−４，９−ジヒドロキシ−１Ｈ−ピラノ［３’，４’，６，７］インドリジノ［１，２−ｂ］キノリン−３，１４−（４Ｈ，１２Ｈ）−ジオンモノ塩酸塩は、注射剤ＨＹＣＡＭＴＩＮ（登録商標）として市販されている。トポテカンは、トポイソメラーゼＩ−ＤＮＡ錯体に統合し、ＤＮＡ分子の捩れ歪に応答してトポイソメラーゼＩにより引き起こされる一本鎖切断の再連結を妨げるカンプトテシンの誘導体である。トポテカンは、卵巣癌及び小細胞肺癌の転位性癌の二次治療を適応症とする。トポテカンＨＣｌの用量制限副作用は、骨髄抑制、主として好中球減少症である。
【００９６】
また興味深いものは、“７−（４−メチルピペラジノ−メチレン）−１０，１１−エチレンジオキシ−２０（Ｒ，Ｓ）−カンプトテシン（ラセミ混合物）又は“７−（４−メチルピペラジノ−メチレン）−１０，１１−エチレンジオキシ−２０（Ｒ）−カンプトテシン（Ｒ光学異性体）又は“７−（４−メチルピペラジノ−メチレン）−１０，１１−エチレンジオキシ−２０（Ｓ）−カンプトテシン（Ｓ光学異性体）という化学名で知られている、ラセミ混合物（Ｒ，Ｓ）形態並びにＲ及びＳ光学異性体を含む、
2016500075.tif 000004
という構造式Ａを有する現在開発中のカンプトテシン誘導体である。このような化合物並びに関連する化合物は、米国特許第６０６３９２３号；第５３４２９４７号；第５５５９２３５号；第５４９１２３７号及び１９９７年１１月２４日出願の継続中の米国特許出願第０８／９７７２１７号に、製造方法を含めて記載されている。
【００９７】
ホルモン及びホルモンアナログは、一又は複数のホルモンと癌の成長及び／又は成長の欠如の間に或る関係が存在する癌の治療にとって有用な化合物である。癌治療において有用なホルモン及びホルモンアナログの例としては、悪性リンパ腫及び小児における急性白血病の治療に有用であるプレドニゾン及びプレドニゾロンなどの副腎皮質ステロイド；副腎皮質癌及びエストロゲン受容体を含むホルモン依存性乳癌の治療において有用である、アナストロゾール、レトラゾール、バラゾール及びエクセメスタンなどのアミノグルテチミド及びその他のアロマターゼ阻害剤；ホルモン依存性乳癌及び子宮内膜癌の治療において有用である酢酸メゲストロールなどのプロゲステリン；前立腺癌及び良性前立腺肥大の治療において有用である、エストロゲン、アンドロゲン及び抗アンドロゲン剤、例えばフルタミド、ニルタミド、ビカルタミド、酢酸シプロテロン及び５α−レダクターゼ、例えばフィナステリド及びデュタステリド；ホルモン依存性乳癌及びその他の感受性癌において有用である抗エストロゲン剤、例えばタモキシフェン、トレミフェン、ラロキシフェン、ドロロキシフェン、ヨードキシフェン並びに選択的エストロゲン受容体モジュレータ（ＳＥＲＭＳ）、例えば米国特許第５６８１８３５号、第５８７７２１９号及び第６２０７７１６号に記載されているもの；及び例えばＬＨＲＨアゴニスト及びアンタゴニスト、例えば酢酸ゴセレリン及びリュープロリドなどの、前立腺癌の治療のための黄体化ホルモン（ＬＨ）及び／又は卵胞刺激ホルモン（ＦＳＨ）の放出を刺激するゴナドトロピン放出ホルモン（ＧｎＲＨ）及びそのアナログ、が含まれるがこれらに限定されない。
【００９８】
シグナル伝達経路阻害剤は、細胞内変化を引き起こす化学的プロセスを遮断又は阻害する阻害剤である。本明細書中で使用されるこの変化は細胞増殖又は分化である。本発明において有用であるシグナル伝達阻害剤としては、受容体チロシンキナーゼ、非受容体チロシンキナーゼ、ＳＨ２／ＳＨ３ドメインブロッカー、セリン／トレオニンキナーゼ、ホスホチジルイノシトール−３キナーゼ、ミオイノシトールシグナル伝達及びＲａｓ癌遺伝子の阻害剤が含まれる。
【００９９】
いくつかのタンパク質チロシンキナーゼが、細胞成長の調節に関与する様々なタンパク質中の特異的チロシル残基のリン酸化反応の触媒として作用する。このようなタンパク質キナーゼは、受容体又は非受容体キナーゼとして広く分類することができる。
【０１００】
受容体チロシンキナーゼは、細胞外リガンド結合ドメイン、膜貫通ドメイン及びチロシンキナーゼドメインを有する膜貫通タンパク質である。受容体チロシンキナーゼは、細胞成長の調節に関与し、一般に増殖因子受容体と呼ばれる。これらのキナーゼの多くの不適切な又は無制御の活性化、すなわち例えば過剰発現又は変異による異常なキナーゼ増殖因子受容体活性は、無制御の細胞成長を結果としてもたらすことが示されてきた。従って、このようなキナーゼの異常な活性は、悪性組織成長に結びつけられてきた。従って、このようなキナーゼの阻害剤は、癌の治療方法を提供できると考えられる。増殖因子受容体としては、例えば上皮増殖因子受容体（ＥＧＦｒ）、血小板由来増殖因子受容体（ＰＤＧＦｒ）、ｅｒｂＢ２、ｅｒｂＢ４、血管内皮増殖因子受容体（ＶＥＧＦｒ）、免疫グロブリン様及び上皮増殖因子相同性ドメインを伴うチロシンキナーゼ（ＴＩＥ−２）、インスリン増殖因子−１（ＩＧＦＩ）受容体、マクロファージコロニー刺激因子（ｃｆｍｓ）、ＢＴＫ、ｃｋｉｔ、ｃｍｅｔ、繊維芽細胞増殖因子（ＦＧＦ）受容体、Ｔｒｋ受容体（ＴｒｋＡ、ＴｒｋＢ及びＴｒｋＣ）、エフリン（ｅｐｈ）受容体、及びＲＥＴ癌原遺伝子が含まれる。成長受容体のいくつかの阻害剤が開発中であり、これには、リガンドアンタゴニスト、抗体、チロシンキナーゼ阻害剤及びアンチセンスオリゴヌクレオチドが含まれる。増殖因子受容体及びその機能を阻害する作用物質ついては、例えばKath, John C., Exp. Opin. Ther. Patents (2000) 10(6):803-818；Shawver等 DDT Vol 2, No. 2 February 1997；及びLofts, F. J.等, “Growth factor receptors as targets”, New Molecular Targets for Cancer Chemotherapy, 編者Workman, Paul及びKerr, David, CRC press 1994, Londonに記載されている。
【０１０１】
増殖因子受容体キナーゼではないチロシンキナーゼは、非受容体チロシンキナーゼと呼ばれる。抗がん剤の標的又は潜在的標的である、本発明おいて使用するための非受容体チロシンキナーゼとしては、ｃＳｒｃ、Ｌｃｋ、Ｆｙｎ、Ｙｅｓ、Ｊａｋ、ｃＡｂｌ、ＦＡＫ（焦点接着キナーゼ）、ブルートンチロシンキナーゼ及びＢｃｒ−Ａｂｌが含まれる。
このような非受容体キナーゼ及びその機能を阻害する作用物質については、Sinh, S.及びCorey, S.J., (1999) Journal of Hematotherapy and Stem Cell Research 8 (5): 465 - 80；及びBolen, J.B., Brugge, J.S., (1997) Annual review of Immunology. 15: 371-404に記載されている。
【０１０２】
エルロチニブ（Ｔａｒｅｖａ（登録商標））はＥＧＦＲ阻害剤である。ゲフィチニブ（イレッサ（登録商標））はこのタイプの別の薬物である。エルロチニブは、様々な型のがんにおいて高度に発現され、時には変異している上皮増殖因子受容体（ＥＧＦＲ）チロシンキナーゼを特異的に標的とする。これは、受容体のアデノシン三リン酸（ＡＴＰ）結合部位に可逆的な形で結合する。シグナルが伝達されるには、２つのＥＧＦＲ分子が一緒になってホモ二量体を形成する必要がある。ついで、これらはＡＴＰの分子を使用してチロシン残基上で互いにトランスリン酸化し、これがホスホチロシン残基を生成し、ＥＧＦＲへホスホチロシン結合タンパク質を補充して、核にシグナルカスケードを伝達するか、他の細胞の生化学的プロセスを活性化させるタンパク質複合体を構築する。ＡＴＰを阻害することによって、ＥＧＦＲにおけるホスホチロシン残基の形成は可能ではなく、シグナルカスケードが開始されない。
【０１０３】
ＳＨ２／ＳＨ３ドメインブロッカーは、ＰＩ３−Ｋｐ８５サブユニット、Ｓｒｃファミリーキナーゼ、アダプター分子（Ｓｈｃ、Ｃｒｋ、Ｎｃｋ、Ｇｒｂ２）及びＲａｓ−ＧＡＰを含む様々な酵素又はアダプタータンパク質内のＳＨ２又はＳＨ３ドメイン結合を分断する作用物質である。抗がん剤のための標的としてのＳＨ２／ＳＨ３ドメインについては、Smithgall, T.E. (1995), Journal of Pharmacological and Toxicological Methods. 34(3) 125-32で論述されている。
【０１０４】
セリン／トレオニン／キナーゼの阻害剤には、Ｒａｆキナーゼ（ｒａｆｋ）、マイトジェン又は細胞外調節キナーゼ（ＭＥＫ）及び細胞外調節キナーゼ（ＥＲＫ）のブロッカーを含むＭＡＰキナーゼカスケードブロッカー；及びＰＫＣ（アルファ、ベータ、ガンマ、イプシロン、ミュー、ラムダ、イオタ、ゼータ）、ＩｋＢキナーゼファミリー（ＩＫＫａ、ＩＫＫｂ）、ＰＫＢファミリーキナーゼ、ＡＫＴキナーゼファミリーメンバー、及びＴＧＦベータ受容体キナーゼのブロッカーを含むタンパク質キナーゼＣファミリーメンバーブロッカーが含まれる。このようなセリン／トレオニンキナーゼ及びその阻害剤は、Yamamoto, T., Taya, S., Kaibuchi, K., (1999), Journal of Biochemistry. 126 (5) 799-803；Brodt, P, Samani, A.,及びNavab, R. (2000), Biochemical Pharmacology, 60. 1101-1107；Massague, J., Weis-Garcia, F. (1996) Cancer Surveys. 27:41-64；Philip, P.A.,及びHarris, A.L. (1995), Cancer Treatment and Research. 78: 3-27, Lackey, K.等 Bioorganic and Medicinal Chemistry Letters, (10), 2000, 223-226；米国特許第６２６８３９１号；及びMartinez-Iacaci, L.等, Int. J. Cancer (2000), 88(1), 44-52に記載されている。
【０１０５】
Ｐ１３−キナーゼ、ＡＴＭ、ＤＮＡ−ＰＫ及びＫｕのブロッカーを含むホスホチジルイノシトール３キナーゼファミリーメンバーの阻害剤も同様に、本発明において有用である。このようなキナーゼは、Abraham, R.T. (1996), Current Opinion in Immunology. 8 (3) 412-8；Canman, C.E., Lim, D.S. (1998), Oncogene 17 (25) 3301-3308；Jackson, S.P. (1997), International Journal of Biochemistry and Cell Biology. 29 (7):935-8；及びZhong, H.等, Cancer res, (2000) 60(6), 1541-1545で論述されている。
【０１０６】
本発明においてまた有用であるのは、ミオイノシトールシグナル伝達阻害剤、例えばホスホリパーゼＣブロッカー及びミオイノシトールアナログである。このようなシグナル阻害剤についてはPowis, G.及びKozikowski A., (1994) New Molecular Targets for Cancer Chemotherapy 編Paul Workman及びDavid Kerr, CRC press 1994, Londonに記載されている。
【０１０７】
シグナル伝達経路阻害剤の別の群は、Ｒａｓ癌遺伝子の阻害剤である。このような阻害剤としては、ファルネシルトランスフェラーゼ、ゲラニルゲラニルトランスフェラーゼ及びＣＡＡＸプロテアーゼ並びにアンチセンスオリゴヌクレオチド、リボザイム及び免疫療法の阻害剤が含まれる。このような阻害剤は、野生型変異体ｒａｓを含む細胞中でｒａｓ活性化を遮断し、こうして抗増殖剤として作用することが示されている。Ｒａｓ癌遺伝子阻害については、Scharovsky, O.G., Rozados, V.R., Gervasoni, S.I. Matar, P. (2000), Journal of Biomedical Science. 7(4) 292-8；Ashby, M.N. (1998), Current Opinion in Lipidology. 9 (2) 99 - 102；及びBioChim. Biophys. Acta, (19899) 1423(3):19-30で論述されている。
【０１０８】
上で述べた通り、受容体キナーゼリガンド結合に対する抗体アンタゴニストも同様にシグナル伝達阻害剤として役立つ。このシグナル伝達経路阻害剤群には、受容体チロシンキナーゼの細胞外リガンド結合ドメインに対するヒト化抗体の使用が含まれる。例えばＩｍｃｌｏｎｅ Ｃ２２５ ＥＧＲＦ特異的抗体（Green, M.C.等, Monoclonal Antibody Therapy for Solid Tumors, Cancer Treat. Rev., (2000), 26(4), 269-286を参照）； Ｈｅｒｃｅｐｔｉｎ（登録商標）ｅｒｂＢ２抗体（Tyrosine Kinase Signalling in Breast cancer:erbB Family Receptor Tyrosine Kniases, Breast cancer Res., 2000, 2(3), 176-183を参照）；及び２ＣＢ ＶＥＧＦＲ２特異的抗体（Brekken, R.A.等, Selective Inhibition of VEGFR2 Activity by a monoclonal Anti-VEGF antibody blocks tumor growth in mice, Cancer Res. (2000) 60, 5117-5124を参照）。
【０１０９】
非受容体チロシンキナーゼ血管形成阻害剤も同様に、本発明において有用である。血管形成関連ＶＥＧＦＲ及びＴＩＥ２の阻害剤は、シグナル伝達阻害剤に関して以上で論述されている（両方の受容体共、受容体チロシンキナーゼである）。ｅｒｂＢ２及びＥＧＲＦの阻害剤は血管形成、主としてＶＥＧＥ発現を阻害することが示されていることから、血管形成は一般にｅｒｂＢ２／ＥＧＦＲシグナル伝達に結びつけられる。従って、本発明の化合物と組合せた形で非受容体チロシンキナーゼ阻害剤を使用してよい。例えば、ＶＥＧＦＲ（受容体チロシンキナーゼ）を認識しないもののリガンドに結合する抗ＶＥＧＦ抗体；血管形成を阻害するインテグリン（ａｌｐｈａｖ ｂｅｔａ３）の小分子阻害剤；エンドスタチン及びアンジオスタチン（非−ＲＴＫ）も同様に、開示された化合物と組合せた形で有用であることが判明するかもしれない。（Bruns CJ等 (2000), Cancer Res., 60:  2926-2935；Schreiber AB, Winkler ME,及びDerynck R. (1986), Science, 232: 1250-1253；Yen L等 (2000), Oncogene 19: 3460-3469を参照）。
【０１１０】
免疫療法投薬レジメンで使用される薬剤も式（Ｉ）の化合物との組み合わせにおいて有用であるかもしれない。ｅｒｂＢ２又はＥＧＦＲに対して免疫応答を生成するための免疫学的戦略が数多く存在する。これらの戦略は一般に、腫瘍ワクチン接種の分野に入る。免疫学的アプローチの有効性は、小分子阻害剤を用いたシグナル伝達経路の組合せ型阻害を通して大幅に増強されるかもしれない。ｅｒｂＢ２／ＥＧＦＲに対する免疫学／腫瘍ワクチンアプローチについての論述は、Reilly RT等 (2000), Cancer Res. 60: 3569-3576；及びChen Y, Hu D, Eling DJ, Robbins J, 及びKipps TJ. (1998), Cancer Res. 58: 1965-1971に見出される。
【０１１１】
プロアポトーシス投薬レジメンで使用される薬剤（例えばｂｃｌ−２アンチセンスオリゴヌクレオチド）も同様に、本発明の組合せにおいて使用してよい。タンパク質のＢｃｌ−２ファミリーのメンバーはアポトーシスを遮断する。したがってｂｃｌ−２のアップレギュレーションが化学療法剤耐性に関連あるとされてきた。研究によって、上皮増殖因子（ＥＧＦ）がｂｃｌ−２ファミリー（すなわちｍｃｌ−１）の抗アポトーシス製品（すなわちｍｃｌ−１）を刺激することが示されてきた。従って、腫瘍内のｂｃｌ−２の発現をダウンレギュレートするように設計された戦略、すなわちジエンタのＧ３１３９ｂｃｌ−２アンチセンスオリゴヌクレオチドが、臨床的メリットを実証しており、現在第ＩＩ／ＩＩＩ相試験中である。ｂｃｌ−２のためにアンチセンスオリゴヌクレオチド戦略を用いるこのようなプロアポトーシス戦略については、Water JS等 (2000), J. Clin. Oncol. 18: 1812-1823；及びKitada S等 (1994), Antisense Res. Dev. 4: 71-79で論述されている。
【０１１２】
細胞周期シグナル伝達阻害剤は、細胞周期の制御に関与する分子を阻害する。サイクリン依存性キナーゼ（ＣＤＫ）と呼ばれるタンパク質キナーゼのファミリー及びサイクリンと称されるタンパク質のファミリーとそれらの相互作用が、真核細胞周期を通した進行を制御する。細胞周期を通しての正常な進行には、異なるサイクリン／ＣＤＫ錯体の配位活性化及び不活性化が必要である。細胞周期シグナル伝達のいくつかの阻害剤が開発中である。例えば、ＣＤＫ２、ＣＤＫ４及びＣＤＫ６を含めたサイクリン依存性キナーゼ及びそれらのための阻害剤については、例えばRosania等, Exp. Opin. Ther. Patents (2000) 10(2):215-230に記載されている。更に、ｐ２１ＷＡＦ１／ＣＩＰ１はサイクリン依存性キナーゼ（Ｃｄｋｓ）の強力で普遍的な阻害剤として記載されている（Ball等, Progress in Cell Cycle Res., 3: 125 (1997)）。ｐ２１ＷＡＦ１／ＣＩＰ１の発現を誘導することが知られている化合物は細胞増殖の抑制に関係しており、腫瘍抑制活性を有しており（Richon等, Proc. Nat Acad. Sci. U.S.A. 97(18): 10014-10019 (2000)）、細胞分裂周期シグナル伝達阻害剤として含まれる。
【０１１３】
レチノイド酸受容体のモジュレーターが白血病を治療するために使用されてきた。白血病の病態は、レチノイン酸治療に感受性である未成熟前駆細胞の異常な蓄積に関連している。急性骨髄性白血病サブタイプＭ３とも呼ばれる急性前骨髄球性白血病（ＡＰＬ）の症例の大部分は、前骨髄球性白血病遺伝子（ＰＭＬ）遺伝子とのレチノイン酸受容体（ＲＡＲ）遺伝子の遺伝子融合を引き起こす１５番及び１７番染色体の染色体転座を伴う。この融合ＰＭＬ−ＲＡＲタンパク質は、未熟な骨髄細胞がより成熟した細胞に分化することを防ぐ原因となる。この分化のブロックとあまり分化していない細胞のその後の蓄積が白血病を引き起こすと考えられている。ＡＴＲＡ、つまりトレチノインはＰＭＬ−ＲＡＲに作用してこのブロックを引き起こし、未熟な前骨髄球を正常な成熟血液細胞に分化させ、よって前骨髄球を減少させ、限られた寿命の高分化細胞の集団を促進する。タラゾロール（Talazorole）はトレチノインと同じクラスの実験薬である。
エピジェネティックな変化は事実上全てのタイプのヒトがんに関係している。がん特異的な変化は、しばしば、ＤＮＡの過剰メチル化を含むＤＮＡに対する修飾及びヒストン修飾を介しての腫瘍抑制遺伝子のサイレンシングに関係している。エピジェネティック医薬品はヒストンに立体構造変化を引き起こし、ＤＮＡへの抑圧的な修飾を除くことにより、腫瘍抑制遺伝子に関連する調節領域を制御する。これらの変化は、がんの形成及び進行に直接影響を与える。エピジェネティック剤の例は、ヒストン脱アセチル化酵素阻害剤及びＤＮＡメチル化阻害剤を含む。
【０１１４】
ヒストン脱アセチル化酵素阻害剤（ＨＤＡＣ阻害剤、ＨＤＩ）は、ヒストン脱アセチル化酵素の機能を妨害する化合物のクラスである。ヒストン脱アセチル化酵素の阻害剤は、皮膚Ｔ細胞リンパ腫の治療に有用であることが示されている。これらは、複数の他の腫瘍タイプに対する臨床において調査されている。使用が承認されたＨＤＡＣ阻害剤の例は、ボリノスタット及びロミデプシンを含む。これらの化合物は、ＨＤＡＣの活性を阻害し、遺伝子発現を促進するヒストンのアセチル化の蓄積をもたらすと考えられる。
【０１１５】
Ｖｉｄａｚａの商品名で販売されているアザシチジン（ＩＮＮ）又は５‐アザシチジンは、ＤＮＡ及びＲＮＡに存在するヌクレオシドであるシチジンの化学的類似体である。アザシチジンとそのデオキシ誘導体のデシタビン（５‐アザ‐２’デオキシシチジンとしても知られる）は、骨髄異形成症候群の治療に用いられ、その他の腫瘍適応症について現在研究中である。アザシチジンは、ＤＮＡメチルトランスフェラーゼの偽基質及び強力な阻害剤として作用し、ＤＮＡメチル化の低減を引き起こす。ＤＮＡメチルトランスフェラーゼは、細胞中において、複製の過程でＤＮＡ中に、転写の過程でＲＮＡ中にアザシチジンを組み込む。ＤＮＡメチル化の阻害は、その分子とＤＮＡメチルトランスフェラーゼとの間で安定な複合体を形成し、それによって、細胞のメチル化機構を飽和させることによって行われる。この結果、ＤＮＡメチル化が喪失し、転写機構などの細胞調節タンパク質がＤＮＡと結合可能となる経路に影響を与えることができる。
【０１１６】
このようなＨＤＡＣ阻害剤の例は以下のものを含む：
１．ボリノスタットで、その薬理学的に許容可能な塩を含む。Marks等, Nature Biotechnology 25, 84 to 90 (2007)；Stenger, Community Oncology 4, 384-386 (2007)
ボリノスタットは、以下の化学構造及び名称を有する：
2016500075.tif 000005
Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ’−フェニル−オクタンジアミド
２．ロミデプシンで、その薬理学的に許容可能な塩を含む。Vinodhkumar等, Biomedicine & Pharmacotherapy 62 (2008) 85-93
ロミデプシンは、以下の化学構造及び名称を有する：
2016500075.tif 000006
（１Ｓ，４Ｓ，７Ｚ，１０Ｓ，１６Ｅ，２１Ｒ）−７−エチリデン−４，２１−ジ（プロパン−２−イル）−２−オキサ−１２，１３−ジチア−５，８，２０，２３−テトラビシクロ［８．７．６］トリコス−１６−エン−３，６，９，１９，２２−ペントン
３．パノビノスタットで、その薬理学的に許容可能な塩を含む。Drugs of the Future 32(4): 315-322 (2007)
パノビノスタットは、以下の化学構造及び名称を有する：
2016500075.tif 000007
（２Ｅ）−Ｎ−ヒドロキシ−３−［４−（｛［２−（２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）エチル］アミノ｝メチル）フェニル］アクリルアミド
４．バルプロ酸で、その薬理学的に許容可能な塩を含む。Gottlicher等, EMBO J. 20(24): 6969-6978 (2001)
バルプロ酸は、以下の化学構造及び名称を有する：
2016500075.tif 000008
２−プロピルペンタン酸
【０１１７】
５．モセチノスタット（Mocetinostat）（ＭＧＣＤ０１０３）で、その薬理学的に許容可能な塩を含む。Balasubramanian等, Cancer Letters 280: 211-221 (2009)
モセチノスタットは、以下の化学構造及び名称を有する：
2016500075.tif 000009
Ｎ−（２−アミノフェニル）−４−［［（４−ピリジン−３−イルピリミジン−２−イル）アミノ］メチル］ベンズアミド
【０１１８】
そのようなＨＤＡＣ阻害剤の更なる例は、Bertrand European Journal of Medicinal Chemistry 45, (2010) 2095-2116に含まれている。
【０１１９】
プロテアソーム阻害剤は、ｐ５３タンパク質などのタンパク質を分解する細胞複合体プロテアソームの活性を遮断する薬物である。幾つかのプロテアソーム阻害剤が市販されており、又はがん治療において研究されている。ここで組み合わせて使用されるプロテアソーム阻害剤の例は以下のものを含む：
１．ボルテゾミブ（Ｖｅｌｃａｄｅ（登録商標））で、その薬理学的に許容可能な塩を含む。Adams J, Kauffman M (2004), Cancer Invest 22(2):304-11
ボルテゾミブは、以下の化学構造及び名称を有する。
2016500075.tif 000010
［（１Ｒ）−３−メチル−１−（｛（２Ｓ）−３−フェニル−２−［（ピラジン−２−イルカルボニル）アミノ］プロパノイル｝アミノ）ブチル］ボロン酸
２．ジスルフィラムで、その薬理学的に許容可能な塩を含む。Bouma等 (1998). J. Antimicrob. Chemother. 42 (6): 817-20
ジスルフィラムは、以下の化学構造及び名称を有する。
2016500075.tif 000011
１，１’，１’’，１’’’−［ジスルファンジイルビス（カルボノチオイルニトリロ）］テトラエタン
３．没食子酸エピガロカテキンで、その薬理学的に許容可能な塩を含む。Williamson等, (December 2006), The Journal of Allergy and Clinical Immunology 118 (6): 1369-74
没食子酸エピガロカテキンは、以下の化学構造及び名称を有する。
2016500075.tif 000012
［（２Ｒ，３Ｒ）−５，７−ジヒドロキシ−２−（３，４，５−トリヒドロキシフェニル）クロマン−３−イル］３，４，５−トリヒドロキシベンゾエート
４．サリノスポラミドＡで、その薬理学的に許容可能な塩を含む。Feling等, (2003), Angew. Chem. Int. Ed. Engl. 42 (3): 355-7
サリノスポラミドＡは、以下の化学構造及び名称を有する。
2016500075.tif 000013
（４Ｒ，５Ｓ）−４−（２−クロロエチル）−１−（（１Ｓ）−シクロヘキサ−２−エニル（ヒドロキシ）メチル）−５−メチル−６−オキサ−２−アザビシクロ３．２．０ヘプタン−３，７−ジオン
５．カーフィルゾミブで、その薬理学的に許容可能な塩を含む。Kuhn DJ等, Blood, 2007, 110:3281-3290
カーフィルゾミブは、以下の化学構造及び名称を有する。
2016500075.tif 000014
（Ｓ）−４−メチル−Ｎ−（（Ｓ）−１−（（（Ｓ）−４−メチル−１−（（Ｒ）−２−メチルオキシラン−２−イル）−１−オキソペンタン−２−イル）アミノ）−１−オキソ−３−フェニルプロパン−２−イル）−２−（（Ｓ）−２−（２−モルホリノアセトアミド）−４−フェニルブタンアミド）ペンタンアミド
【０１２０】
７０キロダルトンの熱ショックタンパク質（Ｈｓｐ７０）及び９０キロダルトンの熱ショックタンパク質（Ｈｓｐ９０）は、遍在的に発現される熱ショックタンパク質のファミリーである。Ｈｓｐ７０及びＨｓｐ９０は、過剰発現される特定の種類のがんである。いくつかのＨｓｐ７０及びＨｓｐ９０阻害剤が、がん治療において研究されている。ここでの併用に適するＨｓｐ７０及びＨｓｐ９０阻害剤の例は、以下のものを含む：
１．１７−ＡＡＧ（ゲルダナマイシン）で、その薬理学的に許容可能な塩を含む。Jia W等 Blood. 2003 Sep 1、 102(5): 1824-32
１７−ＡＡＧ（ゲルダナマイシン）は、以下の化学構造及び名称を有する。
2016500075.tif 000015
１７−（アリルアミノ）−１７−デメトキシゲルダナマイシン
２．ラディシコールで、その薬理学的に許容可能な塩を含む。（Lee等, Mol Cell Endocrinol. 2002, 188,47-54）
ラディシコールは、以下の化学構造及び名称を有する。
2016500075.tif 000016
（１ａＲ，２Ｚ，４Ｅ，１４Ｒ，１５ａＲ）−８−クロロ−９，１１−ジヒドロキシ−１４−メチル−１５，１５ａ−ジヒドロ−１ａＨ−ベンゾ［ｃ］オキシレノ［２，３−ｋ］［１］オキサシクロテトラデシン−６，１２（７Ｈ，１４Ｈ）−ジオン
【０１２１】
がん代謝の阻害剤−多くの腫瘍細胞は、正常組織のそれとは大きく異なる代謝を示す。例えば、グルコースをピルベートに転換する代謝プロセスである解糖の速度が増加され、生成されたピルベートは、ミトコンドリア中にてトリカルボン酸（ＴＣＡ）サイクルを介して更に酸化されるのではなく、ラクテートに還元される。この効果は、好気性条件下でさえ見られることが多く、ワールブルク効果として知られている。
【０１２２】
筋細胞で発現される乳酸デヒドロゲナーゼのアイソフォームである乳酸デヒドロゲナーゼＡ（ＬＤＨ−Ａ）は、ピルベートのラクテートへの還元を行い、それが続いて細胞外へ輸送され得ることによって、腫瘍細胞代謝において中心的な役割を果たしている。この酵素は、多くの種類の腫瘍において上方制御されることが示されている。ワールブルク効果で記述されるグルコース代謝の変化は、癌細胞の成長及び増殖にとって極めて重要であり、ＲＮＡ−ｉを用いたＬＤＨ−Ａのノックダウンが、異種移植モデルにおいて、細胞増殖及び腫瘍成長の減少をもたらすことが示されている。
D. A. Tennant等, Nature Reviews, 2010, 267。
P. Leder等, Cancer Cell, 2006, 9, 425。
【０１２３】
高レベルの脂肪酸シンターゼ（ＦＡＳ）が、癌前駆病変において見出されている。ＦＡＳの薬理学的阻害は、癌の発生及び維持の両方に関与する重要な癌遺伝子の発現に影響を与えるものである。
Alli等 Oncogene (2005) 24, 39-46. doi:10.1038
【０１２４】
ＬＤＨ−Ａの阻害剤及び脂肪酸生合成の阻害剤（又はＦＡＳ阻害剤）を含む癌代謝の阻害剤は、この発明の化合物との組合せでの使用に許容できる。
【０１２５】
一実施態様では、請求項記載の発明のがん治療法は、式（Ｉ）の化合物及び／又はその薬学的に許容可能な塩と、微小管阻害剤、白金配位錯体、アルキル化剤、抗生物質、トポイソメラーゼＩＩ阻害剤、代謝拮抗剤、トポイソメラーゼＩ阻害剤、ホルモン及びホルモンアナログ、シグナル伝達経路阻害剤、非受容体チロシンキナーゼ血管新生阻害剤、免疫治療剤、アポトーシス促進剤、細胞周期シグナル伝達阻害剤；ＨＤＡＣ阻害剤、プロテアソーム阻害剤；及びがん代謝の阻害剤からなる群から選択されるもののような少なくとも一の抗悪性腫瘍薬とを共投与することを含む。
【０１２６】
他の実施態様では、本発明は、がんの治療のためにエルロチニブと組み合わせて本発明の化合物を共投与することに関する。
【０１２７】
他の実施態様では、本発明は、非小細胞肺がんの治療のためにエルロチニブと組み合わせて本発明の化合物を共投与することに関する。
【０１２８】
一実施態様では、本発明は、がんの治療のための医薬の調製における、エルロチニブ及び本発明の化合物又はその薬学的に許容される塩の組み合わせの使用に関する。
【０１２９】
一実施態様では、本発明は、非小細胞肺がんの治療のための医薬の調製における、エルロチニブ及び本発明の化合物又はその薬学的に許容される塩の組み合わせの使用に関する。
【実施例】
【０１３０】
一般的な実験条件
１Ｈ ＮＭＲスペクトルを、三重共鳴の５ｍｍプローブを具備するバリアン・ユニティ・イノーバ（Varian Unity Inova）（４００ＭＨｚ）分光計、アバンス（Avance）ＩＩＩ（３００ＭＨｚ）分光計又はブルカー・ウルトラシールド（Bruker Ultrashield）（４００ＭＨｚ又は５００ＭＨｚ）分光計を用い、周囲温度で記録した。化学シフトはテトラメチルシランに対するｐｐｍで表される。次の略語を使用した：ｂｒ＝広域シグナル、ｓ＝一重線、ｄ＝二重線、ｄｄ＝二重二重線、ｔ＝三重線、ｑ＝四重線、ｍ＝多重線。
単一モード共鳴装置及び動的場チューニングを使用するＣＥＭディスカバー、スミス合成機又はバイオタージ・イニシエーター６０ＴＭを用いて、マイクロ波実験を実施した。４０−２５０℃の温度を達成可能であり、３０バールまでの圧力に到達可能である。
【０１３１】
高圧液体クロマトグラフィー−保持時間（ＲＴ）及び関連した質量イオンを定量するための質量分析（ＬＣＭＳ）実験を、次の方法の一つを使用して実施した。分光計は、正及び負のイオンモードで作動するエレクトロスプレー源を有している。更なる検出がＳｅｄｅｘ８５蒸発性光散乱検出器を使用して達成された。
【０１３２】
方法Ａ：アジレント（Agilent）ＺＯＲＢＡＸ ＳＢ−Ｃ１８ １００×３．０ｍｍカラムと０．７ｍｌ／分の流量を使用し、イオン化源としてＥＳＩを使用し、アジレントＭＳＤ質量分析計を具備するアジレント１１００ＨＰＬＣで実験を実施した。溶媒系は、０．０５％のＴＦＡを含む９８％の水（溶媒Ａ）と０．０５％のＴＦＡを含む２％のアセトニトリル（溶媒Ｂ）で開始する勾配であり、２５．５分かけて、２％の溶媒Ａと９８％の溶媒Ｂとなるまで勾配をつけた。最終的な溶媒系は更に２．５分、一定に保持した。
【０１３３】
方法Ｂ：アジレント（Agilent）ＺＯＲＢＡＸ ＳＢ−Ｃ１８ ３０×２．１ｍｍカラムと０．４ｍｌ／分の流量を使用し、イオン化源としてＥＳＩを使用し、アジレントＭＳＤ質量分析計を具備するアジレント１２００ＨＰＬＣで実験を実施した。溶媒系は、０．０５％のＴＦＡを含む９７％の水（溶媒Ａ）と０．０５％のＴＦＡを含む３％のアセトニトリル（溶媒Ｂ）で開始する勾配であり、７分かけて、５％の溶媒Ａと９５％の溶媒Ｂとなるまで勾配をつけた。最終的な溶媒系は更に１．５分、一定に保持した。
【０１３４】
方法Ｃ：アクイティ（Acquity）ＵＰＬＣ ＢＥＨ Ｃ１８、１．７ｕｍ、２．１*５０ｍｍカラムと０．６ｍｌ／分の流量を使用し、イオン化源としてＥＳＩを使用し、ウォーターズ−ＬＣＴプレミアＸＥ質量分析計を具備するウォーターズ・アクイティーＵＨＰＬＣで実験を実施した。溶媒系は、０．０５％のＴＦＡを含む９８％の水（溶媒Ａ）と０．０５％のＴＦＡを含む２％のアセトニトリル（溶媒Ｂ）で開始する勾配であり、１７分かけて、２％の溶媒Ａと９８％の溶媒Ｂとなるまで勾配をつけた。最終的な溶媒系は更に１．５分、一定に保持した。
【０１３５】
方法Ｄ：アクイティ（Acquity）ＵＰＬＣ ＢＥＨ Ｃ１８、１．７ｕｍ、２．１*５０ｍｍカラムと０．６ｍｌ／分の流量を使用し、イオン化源としてＥＳＩを使用し、ウォーターズ−ＬＣＴプレミアＸＥ質量分析計を具備するウォーターズ・アクイティーＵＨＰＬＣで実験を実施した。溶媒系は、０．０５％のＴＦＡを含む９８％の水（溶媒Ａ）と０．０５％のＴＦＡを含む２％のアセトニトリル（溶媒Ｂ）で開始する勾配であり、７．５分かけて、２％の溶媒Ａと９８％の溶媒Ｂとなるまで勾配をつけた。最終的な溶媒系は更に１．０分、一定に保持した。
【０１３６】
方法Ｅ：ＰＤＡ ＵＶ検出器を備えたウォーターズ・アクイティーＵＰＬＣシステムに連結されたウォーターズ・マイクロマスＺＱ２０００四極子質量分析計で実験を実施した。ＬＣカラム−アクイティーＢＥＨ Ｃ１８ １．７ｕｍ １００×２．１ｍｍは４０℃と０．４ｍＬ／分の流量に維持された。移動相は水中ギ酸０．１％（溶媒Ａ）とアセトニトリル中ギ酸０．１％（溶媒Ｂ）から構成された。
勾配−時間    流量ｍＬ／分      ％Ａ      ％Ｂ
０．００      ０．４            ９５      ５
０．４０      ０．４            ９５      ５
６．００      ０．４            ５        ９５
６．８０      ０．４            ５        ９５
７．００      ０．４            ９５      ５
８．００      ０．４            ９５      ５
【０１３７】
方法Ｆ：ＰＤＡ ＵＶ検出器を備えたウォーターズ・アクイティーＵＰＬＣシステムに連結されたウォーターズ・マイクロマスＺＱ２０００四極子質量分析計で実験を実施した。ＬＣカラム−アクイティーシールドＲＰ１８ １．７μｍ、１００×２．１ｍｍ又はアクイティーＨＳＳ Ｔ３ １．８μｍ、１００×２．１ｍｍは４０℃と０．４ｍＬ／分の流量に維持された。移動相は水中ギ酸０．１％（溶媒Ａ）とアセトニトリル中ギ酸０．１％（溶媒Ｂ）から構成された。
勾配−時間    流量ｍＬ／分      ％Ａ      ％Ｂ
０．００      ０．４            ９５      ５
０．４０      ０．４            ９５      ５
６．００      ０．４            ５        ９５
６．８０      ０．４            ５        ９５
７．００      ０．４            ９５      ５
８．００      ０．４            ９５      ５
【０１３８】
方法Ｇ：ＳＨＩＭＡＤＵ ＸＲ−ＯＤＳ ５０×３．０ｍｍカラムと０．９ｍｌ／分の流量を使用し、イオン化源としてＥＳＩを使用し、ＳＨＩＭＡＤＺＵ ＭＳＤ質量分析計を具備するＳＨＩＭＡＤＺＵ １１００ＨＰＬＣで実験を実施した。溶媒系は、０．１％のギ酸（溶媒Ａ）を含む９５％の水と５％のアセトニトリル（溶媒Ｂ）で開始する勾配であり、２分かけて、１００％の溶媒Ｂとなるまで勾配をつけた。最終的な溶媒系は更に１．１分、一定に保持した。
【０１３９】
方法Ｈ：フェノメネックス（Phenomenex）ジェミニ（Gemini）−ＮＸ Ｃ１８ ５０×３．０ｍｍカラムと０．９ｍｌ／分の流量を使用し、イオン化源としてＥＳＩを使用し、ＳＨＩＭＡＤＺＵ ＭＳＤ質量分析計を具備するＳＨＩＭＡＤＺＵ １１００ＨＰＬＣで実験を実施した。溶媒系は、０．０４％のＮＨ３を含む９０％の水（溶媒Ａ）と１０％のアセトニトリル（溶媒Ｂ）で開始する勾配であり、４分かけて、３５％の溶媒Ａと６５％の溶媒Ｂとなるまで勾配をつけた。最終的な溶媒系は更に０．２分、一定に保持した。
【０１４０】
方法Ｉ：ＳＨＩＭＡＤＺＵシム−パックＸＲ−ＯＤＳ ５０×２．０ｍｍカラムと０．７ｍｌ／分の流量を使用し、イオン化源としてＥＳＩを使用し、ＳＨＩＭＡＤＺＵ ＭＳＤ質量分析計を具備するＳＨＩＭＡＤＺＵ １１００ＨＰＬＣで実験を実施した。溶媒系は、０．１％のＦＡ（溶媒Ａ）を含む９５％の水と５％のアセトニトリル（溶媒Ｂ）で開始する勾配であり、１分かけて、６０％の溶媒Ａと４０％の溶媒Ｂとなるまで勾配をつけた。最終的な溶媒系は更に１分、一定に保持した。
【０１４１】
方法Ｊ：ＳＨＩＭＡＤＺＵ ＸＲ−ＯＤＳ ５０×３．０ｍｍカラムと１ｍｌ／分の流量を使用し、イオン化源としてＥＳＩを使用し、ＳＨＩＭＡＤＺＵ ＭＳＤ質量分析計を具備するＳＨＩＭＡＤＺＵ １１００ＨＰＬＣで実験を実施した。溶媒系は、０．０５％のＴＦＡを含む９５％の水（溶媒Ａ）と０．０５％のＴＦＡを含む５％のアセトニトリル（溶媒Ｂ）で開始する勾配であり、４．２分かけて、５％の溶媒Ａと９５％の溶媒Ｂとなるまで勾配をつけた。最終的な溶媒系は更に１分、一定に保持した。
【０１４２】
方法Ｋ：ＳＨＩＭＡＤＺＵ ＸＲ−ＯＤＳ ５０×３．０ｍｍカラムと１ｍｌ／分の流量を使用し、イオン化源としてＥＳＩを使用し、ＳＨＩＭＡＤＺＵ ＭＳＤ質量分析計を具備するＳＨＩＭＡＤＺＵ １１００ＨＰＬＣで実験を実施した。溶媒系は、０．０５％のＴＦＡを含む９５％の水（溶媒Ａ）と０．０５％のＴＦＡを含む５％のアセトニトリル（溶媒Ｂ）で開始する勾配であり、２分かけて、２５％の溶媒Ａと７５％の溶媒Ｂとなるまで勾配をつけた。最終的な溶媒系は更に１．２分、一定に保持した。
【０１４３】
方法Ｌ：ＳＨＩＭＡＤＺＵ ＸＲ−ＯＤＳ ５０×３．０ｍｍカラムと１ｍｌ／分の流量を使用し、イオン化源としてＥＳＩを使用し、ＳＨＩＭＡＤＺＵ ＭＳＤ質量分析計を具備するＳＨＩＭＡＤＺＵ １１００ＨＰＬＣで実験を実施した。溶媒系は、０．０５％のＴＦＡを含む９５％の水（溶媒Ａ）と０．０５％のＴＦＡを含む５％のアセトニトリル（溶媒Ｂ）で開始する勾配であり、４．５分かけて、３５％の溶媒Ａと６５％の溶媒Ｂとなるまで勾配をつけた。最終的な溶媒系は更に０．７分、一定に保持した。
【０１４４】
方法Ｍ：ＳＨＩＭＡＤＺＵ ＸＲ−ＯＤＳ ５０×３．０ｍｍカラムと１ｍｌ／分の流量を使用し、イオン化源としてＥＳＩを使用し、ＳＨＩＭＡＤＺＵ ＭＳＤ質量分析計を具備するＳＨＩＭＡＤＺＵ １１００ＨＰＬＣで実験を実施した。溶媒系は、０．０５％のＴＦＡを含む９５％の水（溶媒Ａ）と０．０５％のＴＦＡを含む５％のアセトニトリル（溶媒Ｂ）で開始する勾配であり、４分かけて、３０％の溶媒Ａと７０％の溶媒Ｂとなるまで勾配をつけた。最終的な溶媒系は更に１．９分、一定に保持した。
【０１４５】
方法Ｎ：ＳＨＩＭＡＤＺＵ ＸＲ−ＯＤＳ ５０×３．０ｍｍカラムと１ｍｌ／分の流量を使用し、イオン化源としてＥＳＩを使用し、ＳＨＩＭＡＤＺＵ ＭＳＤ質量分析計を具備するＳＨＩＭＡＤＺＵ １１００ＨＰＬＣで実験を実施した。溶媒系は、０．０５％のＴＦＡを含む９５％の水（溶媒Ａ）と０．０５％のＴＦＡを含む５％のアセトニトリル（溶媒Ｂ）で開始する勾配であり、２分かけて、１００％の溶媒Ｂとなるまで勾配をつけた。最終的な溶媒系は更に１．１分、一定に保持した。
【０１４６】
方法Ｏ：アジレント（Agilent）ＸＢｒｉｄｇｅ Ｃ１８ ３０×３．０ｍｍカラムと２ｍＬ／分の流量を使用し、イオン化源としてＥＳＩを使用し、アジレント四重極ＬＣ／ＭＳＤＳＬ質量分析計を具備するアジレント１１００ＨＰＬＣで実験を実施した。溶媒系は、０．０５％のＴＦＡを含む９８％の水（溶媒Ａ）と０．０５％のＴＦＡを含む２％のアセトニトリル（溶媒Ｂ）で開始する勾配であり、２．２分かけて、５％の溶媒Ａと９５％の溶媒Ｂとなるまで勾配をつけた。最終的な溶媒系は更に０．３分、一定に保持した。
【０１４７】
方法Ｐ：アクイティ（Acquity）ＵＰＬＣ ＢＥＨ Ｃ１８、１．７ｕｍ、２．１*５０ｍｍカラムと０．７ｍｌ／分の流量を使用し、イオン化源としてＥＳＩを使用し、ウォーターズＳＱ質量分析計を具備するウォーターズ・アクイティーＵＨＰＬＣで実験を実施した。溶媒系は、０．０５％のＴＦＡを含む９５％の水（溶媒Ａ）と０．０５％のＴＦＡを含む５％のアセトニトリル（溶媒Ｂ）で開始する勾配であり、１．４分かけて、５％の溶媒Ａと９５％の溶媒Ｂとなるまで勾配をつけた。最終的な溶媒系は更に０．３分、一定に保持した。
【０１４８】
方法Ｑ：Ｓｈｉｍ−パックＸＲ−ＯＤＳ５０×３．０ｍｍカラムと１ｍｌ／分の流量を使用し、イオン化源としてＥＳＩを使用し、ＳＨＩＭＡＤＺＵ ＭＳＤ質量分析計を具備するＳｈｉｍａｄｚｕ １１００ＨＰＬＣで実験を実施した。溶媒系は、０．０５％のＴＦＡを含む９５％の水（溶媒Ａ）と０．０５％のＴＦＡを含む５％のアセトニトリル（溶媒Ｂ）で開始する勾配であり、２．２分かけて、１００％の溶媒Ｂとなるまで勾配をつけた。最終的な溶媒系は更に１分、一定に保持した。
【０１４９】
方法Ｒ：Ｓｈｉｍ−パックＸＢｒｉｄｇｅ Ｃ１８ ５０×３．０ｍｍカラムと１．１ｍｌ／分の流量を使用し、イオン化源としてＥＳＩを使用し、ＳＨＩＭＡＤＺＵ ＭＳＤ質量分析計を具備するＳｈｉｍａｄｚｕ １１００ＨＰＬＣで実験を実施した。溶媒系は、０．０５％の重炭酸アンモニウムを含む９５％の水（溶媒Ａ）と５％のアセトニトリル（溶媒Ｂ）で開始する勾配であり、２．２分かけて、９５％の溶媒Ｂとなるまで勾配をつけた。最終的な溶媒系は更に１分、一定に保持した。
【０１５０】
方法Ｓ：Ｓｈｉｍａｄｚｕ アクイティＵＰＬＣ ＢＥＨ Ｃ１８、５０×２．１ｍｍカラムと０．７ｍｌ／分の流量を使用し、イオン化源としてＥＳＩを使用し、Ｓｈｉｍａｄｚｕ ＭＳＤ質量分析計を具備するＳｈｉｍａｄｚｕ １１００ＨＰＬＣで実験を実施した。溶媒系は、０．１％のＴＦＡを含む９５％の水（溶媒Ａ）と０．０５％のＴＦＡを含む５％のアセトニトリル（溶媒Ｂ）で開始する勾配であり、２分かけて、１００％の溶媒Ｂとなるまで勾配をつけた。最終的な溶媒系は更に１．２分、一定に保持した。
【０１５１】
スキーム
本発明の化合物は、以下のスキームＡに示すようにして調製することができる。２−ハロピリジン化合物ａはアミンと反応して化合物ｂをもたらす。ニトロ基の還元は化合物ｃをもたらし、これが式ｄの化合物と縮合されて化合物ｅが得られる。化合物ｅの２−クロロ−４−アミノピリミジンとのパラジウム媒介カップリングにより化合物ｆが得られる。該塩化物を適切に置換されたアミンと直接置換するかあるいはアリールボロネート又はスタンナン（stanannes）とのパラジウム媒介カップリングにより、最終化合物ｇ及びｈが得られる。
【０１５２】
2016500075.tif 000017
あるいは、本発明の化合物は、以下のスキームＢに示されるようにして調製することができる。２−クロロ−４−アミノピリミジンは、適切に置換されたアミンと、又はパラジウム媒介カップリングを介してアリールボロネート又はスタンナンと反応させられて、２位に可変置換基を有するピリミジンｉが得られうる。化合物ｉと化合物ｅがパラジウム媒介カップリングを介して反応させられて最終化合物ｇ又はｈが得られる。
【０１５３】
2016500075.tif 000018
本発明の化合物は、以下のスキームＣに示されるようにして調製することができる。２−ハロ−アザインドールｊのヨウ素化により化合物ｋが得られる。化合物ｋをアルキルハロゲン化物でアルキル化して化合物ｌが得られる。化合物ｌがｎ−ＢｕＬｉ及びＣＯ２で処理されて化合物ｍが得られうる。置換されていてもよいアミンを標準的なアミド結合形成条件下で化合物ｍとカップリングさせると化合物ｎが得られる。置換されていてもよいアミノピリミジン化合物ｉを化合物ｎとパラジウム媒介カップリングさせると最終化合物ｏが得られる。
【０１５４】
2016500075.tif 000019
【０１５５】
実施例１：Ｎ−（２−（４−メトキシピペリジン−１−イル）ピリミジン−４−イル）−２−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−６−アミン
2016500075.tif 000020
工程１：４−（（トリメチルシリル）エチニル）−１Ｈ−ピラゾール
2016500075.tif 000021
テトラヒドロフラン（８０ｍＬ）中の４−ヨード−１Ｈ−ピラゾール（１１．０ｇ、５６．７ｍｍｏｌ）及びエチニル（トリメチル）シラン（２２．３ｇ、２２７ｍｍｏｌ）の溶液にジエチルアミン（８０ｍＬ、７５８ｍｍｏｌ）、ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）ジクロリド（６．０３ｇ、８．５１ｍｍｏｌ）及びヨウ化銅（Ｉ）（１．６２ｇ、８．５１ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温で１８時間撹拌した。溶媒を真空下で除去し、得られた残留物をＥｔ２Ｏ（４００ｍＬ）に溶解し、濾過した。濾液を濃縮し、残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（勾配：ヘプタン中０−１００％のＥｔ２Ｏ）によって精製し、褐色油として表題化合物（５．１ｇ、５５％）を得た。LCMS (ESI) [M+H]+ = 165.2; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.92 (s, 1H), 7.87 (s, 1H), 7.46 (s, 1H), 0.01 (d, J = 6.4 Hz, 9H)。
【０１５６】
工程２：４−エチニル−１Ｈ−ピラゾール
2016500075.tif 000022
テトラヒドロフラン（５０ｍＬ）中の４−（（トリメチルシリル）エチニル−１Ｈ−ピラゾール（５．０ｇ、３０ｍｍｏｌ）の溶液に、水（１０ｍＬ）中の水酸化リチウム水和物（１．９ｇ、４６ｍｍｏｌ）の溶液を添加した。室温で１８時間撹拌した後、反応混合物を酢酸で中和し、濃縮した。残留物を１−ブタノールと水との間で分配し、合わせた有機層を濃縮して表題化合物を得た（２．８ｇ、定量的）。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.08 (s, 1H), 7.84 (s, 2H), 3.93 (s, 1H)。
【０１５７】
工程３：２−ブロモ−５−ヨードピリジン−４−アミン
2016500075.tif 000023
氷酢酸（１５０ｍＬ）中の２−ブロモピリジン−４−アミン（１５．０ｇ、８６．７ｍｍｏｌ）及び酢酸ナトリウム（１４．２ｇ、１７３．４ｍｍｏｌ）の溶液に、氷酢酸（７０ｍＬ）中の一塩化ヨウ素の溶液（４．９ｍＬ、９５．４ｍｍｏｌ）を添加した。７０℃で１８時間加熱した後、反応物を室温に冷却し、水（８００ｍＬ）に注いだ。水溶液をＥｔＯＡｃで２回分配した。合わせた有機層を飽和水性Ｎａ２ＣＯ３、飽和水性Ｎａ２Ｓ２Ｏ３、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させた。有機層を濾過し、真空下で濃縮し、得られた残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（勾配：ヘプタン中１０−６０％のＥｔＯＡｃ）で精製して、表題化合物を得た（８．９ｇ、３４％）。LCMS (ESI) [M+H] = 300.0; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.16 (s, 1H), 6.77 (s, 1H), 6.50 (s, 2H)。
【０１５８】
工程４：Ｎ−（２−ブロモ−５−ヨードピリジン−４−イル）メタンスルホンアミド
2016500075.tif 000024
ジクロロメタン（８ｍＬ）中のメタンスルホニルクロリド（２．１５ｍＬ、２７．３ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（２０ｍＬ）中の２−ブロモ−５−ヨードピリジン−４−アミン（１．６３ｇ、５．４５ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（３．８４ｍＬ、２７．３ｍｍｏｌ）の冷（０℃）溶液に滴下して加えた。反応混合物を室温に温め、２時間撹拌した。溶媒を真空下で除去し、得られた残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（勾配：ヘプタン中５−１００％のＥｔＯＡｃ）によって精製して、オフホワイトの固形物として表題化合物（１．１ｇ、４４％収率）を得、これをテトラヒドロフラン（１５ｍＬ）中のＮａＯＨ水溶液（１０％、１５ｍＬ）に溶解させ、室温で１６時間撹拌した。反応混合物を濃縮した。水を添加した後、クエン酸水溶液を用いてｐＨ４に酸性化した。得られた固形物を濾過し、乾燥させて、表題化合物（０．９５０ｇ、４６％）を得た。LCMS (ESI) [M+H] = 379.0; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.62 (s, 1H), 7.52 (s, 1H), 3.26 (s, 3H)。
【０１５９】
工程５：６−ブロモ−２−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン
2016500075.tif 000025
ＤＭＦ（３５ｍＬ）中のＮ−（２−ブロモ−５−ヨードピリジン−４−イル）メタンスルホンアミド（１５００ｍｇ、４．０ｍｍｏｌ）、４−エチニル−１Ｈ−ピラゾール（４４０ｍｇ、４．８ｍｍｏｌ）、ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）ジクロリド（１４０ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）、ヨウ化銅（Ｉ）（３８ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（２．５ｍＬ、１８ｍｍｏｌ）の混合物を３時間１００℃で加熱し、その後５０℃に冷却した。ＤＢＵ（１．８ｍＬ）を加え、撹拌を３０分間５０℃で継続した。室温に冷却後、溶液を飽和ＮＨ４Ｃｌで希釈し、ＥｔＯＡｃで２回抽出した。合わせた有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。得られた残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（勾配：ヘプタン中５−１００％のＥｔＯＡｃ）によって精製して、表題化合物を得た（３５０ｍｇ、３３％）。LCMS (ESI) [M+H] = 263.0; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.13 (s, 1H), 11.92 (s, 1H), 8.51 (s, 1H), 8.26 (s, 1H), 8.01 (s, 1H), 7.48 (s, 1H), 6.72 (s, 1H)
【０１６０】
工程６：６−ブロモ−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−２−（１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン
2016500075.tif 000026
水素化ナトリウム（２７０ｍｇ、６．７ｍｍｏｌ）を、０℃のＴＨＦ（１０ｍＬ）中の６−ブロモ−２−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン（３５０ｍｇ、１．３ｍｍｏｌ）の溶液にゆっくりと添加し、３０分間撹拌した後、２−（クロロメトキシ）エチルトリメチルシラン（０．９４ｍＬ、５．３ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温に温め、更に５時間撹拌した。反応をＨ２Ｏ（５０ｍＬ）でクエンチし、水性層をＥｔＯＡｃで２回抽出した。合わせた有機層を真空下で濃縮し、得られた残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（勾配：ヘプタン中０−５０％のＥｔＯＡｃ）によって精製して、表題化合物（２５０ｍｇ、３６％）を得た。LCMS (ESI) [M+H] = 524.0; 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.60 (d, J = 4.1 Hz, 1H), 8.36 - 8.33 (m, 1H), 8.01 (d, J = 2.9 Hz, 2H), 6.85 (s, 1H), 5.64 (s, 2H), 5.48 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 3.61 - 3.48 (m, 4H), 0.94 - 0.76 (m, 4H), 0.01 - 0.00 (m, 18H)。
【０１６１】
工程７：Ｎ−（２−（４−メトキシピペリジン−１−イル）ピリミジン−４−イル）−２−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−６−アミン
2016500075.tif 000027
１，４−ジオキサン（１．５ｍＬ）及び１，２−ジメトキシエタン（１．５ｍＬ）中の６−ブロモ−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−２−（１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン（１２５ｍｇ、０．２３９ｍｍｏｌ）、２−（４−メトキシ−１−ピペリジル）ピリミジン−４−アミン（実施例３、工程２）（６４．６ｍｇ、０．３１０ｍｍｏｌ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（１０．９ｍｇ、０．０１２ｍｍｏｌ）、キサントホス（１４．２ｍｇ、０．０２４ｍｍｏｌ）及び炭酸セシウム（２３３ｍｇ、０．７１６ｍｍｏｌ）の混合物をマイクロ波管に加えた。５分間窒素でパージした後、密封された管を６０分間、ＣＥＭマイクロ波中で１２０℃で加熱した。反応混合物をセライトのパッドを通して濾過し、濾液を真空下で濃縮した。得られた残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（勾配：ヘプタン中０−１００％のＥｔＯＡｃ）により精製して、オフホワイトの固形物として表題化合物（４３ｍｇ、２８％．ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＝６５２．０）を得、これをＭｅＯＨ（１ｍＬ）及び１０％水性ＮａＯＨ（０．１ｍＬ）に溶解し、室温で３０分間撹拌した。混合物を蒸発させ、残留物をＨＰＬＣ（２０分間の勾配５−５０％のアセトニトリル／水中０．１％ＮＨ４ＯＨでのＣ１８シリカ）で精製し、表題化合物（５．０ｍｇ、２０％）を得た。LCMS (ESI): RT (min) = 3.460, M+H = 391.2, 方法=B; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.46 (s, 1H), 8.44 (s, 1H), 8.07 (s, 2H), 7.96 - 7.87 (m, 2H), 6.63 - 6.53 (m, 2H), 4.24 (dt, J = 13.0, 4.6 Hz, 2H), 3.52 - 3.35 (m, 2H), 3.30 (s, 3H), 1.97 - 1.85 (m, 2H), 1.51 - 1.36 (m, 2H)。
【０１６２】
実施例２：１−イソプロピル−Ｎ−（２−（４−メトキシピペリジン−１−イル）ピリミジン−４−イル）−２−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−６−アミン
2016500075.tif 000028
工程１：４−ヨード−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ピラゾール
2016500075.tif 000029
窒素でパージされ維持された１Ｌの三ツ口丸底フラスコに、４−ヨード−１Ｈ−ピラゾール（４５．０ｇ、２３２ｍｍｏｌ、１．００当量）及びＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５００ｍｌ）を添加した。これに、０℃での幾つかのバッチでの水素化ナトリウム（１０．２ｇ、２．５５ｍｍｏｌ、１．１０当量）の添加を続けた。反応混合物を氷／塩浴中において０℃で３０分間攪拌した。反応混合物に撹拌しながら［２−（クロロメトキシ）エチル］トリメチルシラン（４２．３ｇ、２５４ｍｍｏｌ、１．１０当量）を滴下して加えた。得られた溶液を室温で更に３時間撹拌した。反応混合物を水／氷（２５０ｍＬ）を加えてクエンチし、酢酸エチル（２×５００ｍＬ）で抽出し、有機層を分離し、合わせた。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮し、４−ヨード−１−［［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル］−１Ｈ−ピラゾール（８０．０ｇ）を更に精製することなく淡黄色の油として得た。
【０１６３】
工程２：１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−４−（２−（トリメチルシリル）エチニル）−１Ｈ−ピラゾール
2016500075.tif 000030
窒素の不活性雰囲気でパージされ維持された１Ｌの三ツ口丸底フラスコに、４−ヨード−１−［［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル］−１Ｈ−ピラゾール（７５．０ｇ、２３１ｍｍｏｌ）、ＣｕＩ（８８０ｍｇ、４．６２ｍｍｏｌ）、ジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）（３．２５ｇ、４．６３ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（９３．５ｇ、９２６ｍｍｏｌ）、ＴＭＳ−アセチレン（５６．７ｇ、５７８ｍｍｏｌ）及びテトラヒドロフラン（５００ｍＬ）を加えた。室温で５時間撹拌した後、反応混合物をＨ２Ｏ（３００ｍＬ）及び酢酸エチル（１０００ｍＬ）で希釈し、濾過し、ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮て、１−［［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル］−４−［２−（トリメチルシリル）エチニル］−１Ｈ−ピラゾール（８０．０ｇ）を褐色油として得た。LCMS (ESI): RT (min) = 1.912, [M + H]+ = 295, 方法= K。
【０１６４】
工程３：４−エチニル−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ピラゾール
2016500075.tif 000031
窒素でパージされ維持された１００ｍＬの三ツ口丸底フラスコに、１−［［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル］−４−［２−（トリメチルシリル）エチニル］−１Ｈ−ピラゾール（８０．０ｇ、２７２ｍｍｏｌ、１．００当量）及びテトラヒドロフラン（１００ｍＬ）を加えた。これに、室温で撹拌しながらＴＢＡＦ（テトラヒドロフラン中１Ｎ、３００ｍＬ）滴下して添加した。室温で４時間撹拌した後、反応混合物を酢酸エチル（３００ｍＬ）で希釈し、ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮した。残留物を酢酸エチル／石油エーテル（１：５０）を用いてクロマトグラフィーによって精製し、黄色油として表題化合物（３０．０ｇ、５０．０％）を得た。LCMS (ESI): RT (min) = 1.256, [M+H]+ = 223, 方法=G. 1H NMR (300 MHz, CDCl3) 7.68 (s, 1H), 7.59 (s, 1H), 5.34 (s, 2H), 3.50 (m, 2H), 2.99 (s, 1H), 0.85 (m, 2H), 0.03 (s, 9H)。
【０１６５】
工程４：６−ブロモ−２−（１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン
2016500075.tif 000032
ＤＭＦ（５０ｍＬ）中のＮ−（２−ブロモ−５−ヨードピリジン−４−イル）メタンスルホンアミド（５．９ｇ、１６．０ｍｍｏｌ）、４−エチニル−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ピラゾール（４．５ｇ、２０．０ｍｍｏｌ）、ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）ジクロリド（５５０ｍｇ、０．７８ｍｍｏｌ）、ヨウ化銅（Ｉ）（１５０ｍｇ、０．７８ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（６．６ｍＬ、４７．０ｍｍｏｌ））の混合物を３時間１００℃で加熱し、ついで５０℃に冷却した。ＤＢＵ（７．１ｍＬ）を加え、撹拌を５０℃で更に３０分間続けた。室温で１８時間撹拌した後、混合物をＮＨ４Ｃｌ水溶液で希釈し、ＥｔＯＡｃで２回抽出した。合わせた有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、真空下で濃縮した。得られた残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（勾配：ヘプタン中０−１００％のＥｔＯＡｃ）によって精製し、表題化合物（２．１ｇ、３４％）を得た。LCMS (ESI) [M+H]+ = 395.2; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.57 (s, 1H), 8.41 (s, 1H), 8.09 (s, 1H), 7.53 (s, 1H), 6.80 (s, 1H), 5.51 (s, 2H), 3.67 - 3.55 (m, 2H), 0.97 - 0.74 (m, 2H), 0.00 (s, 9H)。
【０１６６】
工程５：６−ブロモ−１−イソプロピル−２−（１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン
2016500075.tif 000033
２−ヨードプロパン（０．４ｍＬ、４．０ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（４ｍＬ）中の６−ブロモ−２−（１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−Ｃ］ピリジン（５００ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（１０００ｍｇ、４．０ｍｍｏｌ）の混合物に添加した。４８時間９０℃で撹拌した後、混合物をＥｔＯＡｃ（８０ｍＬ）で希釈し、水で洗浄した。有機層を真空下で濃縮し、残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（勾配：ヘプタン中０−４０％ＥｔＯＡｃ）により精製し、表題化合物（２４０ｍｇ、４０％）を得た。LCMS (ESI) [M+H]+ = 437.4; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.62 (s, 1H), 8.31 (s, 1H), 7.87 (d, J = 9.9 Hz, 2H), 6.65 (s, 1H), 5.79 (s, 1H), 5.52 (s, 2H), 4.84 - 4.71 (m, 1H), 3.72 - 3.59 (m, 2H), 1.58 (d, J = 6.9 Hz, 6H), 0.99 - 0.85 (m, 2H), 0.00 (s, 9H)。
【０１６７】
工程６：１−イソプロピル−Ｎ−（２−（４−メトキシピペリジン−１−イル）ピリミジン−４−イル）−２−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−６−アミン
2016500075.tif 000034
６−ブロモ−１−イソプロピル−２−（１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン（２３６ｍｇ、０．５４２ｍｍｏｌ）、２−（４−メトキシ−１−ピペリジル）ピリミジン−４−アミン（実施例３、工程２）（１６９ｍｇ、０．８１３ｍｍｏｌ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（２４．８ｍｇ、０．０２７１ｍｍｏｌ）、キサントホス（３２．３ｍｇ、０．０５４ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（４４２ｍｇ、１．３６ｍｍｏｌ）及び１，４−ジオキサン（４ｍＬ）を圧力管に加えた。５分間窒素でパージした後、密封された管を２０時間１２０℃で加熱した。反応混合物をセライトのパッドを通して濾過し、ＥｔＯＡｃで洗浄した。濾液を真空下で濃縮し、残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（勾配：ヘプタン中０−１００％のＥｔＯＡｃ）によって精製し、表題化合物（１１０ｍｇ、３６％、ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＝５６３．６）をオフホワイトの固形物として得た。保護された生成物を１，４−ジオキサン（４ｍＬ）中の４ＮのＨＣｌに溶解させ、室温で１時間撹拌した。混合物を濃縮し、残留物を分取ＨＰＬＣ（２０分の勾配５−５０％のアセトニトリル／水中０．１％ＮＨ４ＯＨでのＣ１８シリカ）によって精製して、表題化合物（１９ｍｇ、２２％）を得た。LCMS (ESI): RT (min) = 3.581, [M+H]+ = 433.3, 方法= B; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.21 (s, 1H), 9.56 (s, 1H), 8.50 (s, 1H), 8.33 (s, 1H), 7.93 (d, J = 5.7Hz, 1H), 6.45 (s, 2H), 4.72 (p, J = 7.1 Hz, 1H), 4.33 - 4.24 (m, 2H), 3.50 - 3.34 (m, 2H), 3.30 (s, 3H), 1.91 (d, J = 12.2Hz, 2H), 1.57 (d, J = 7.0 Hz, 6H), 1.43 (dq, J = 8.2, 4.5, 3.9 Hz, 2H)。
【０１６８】
実施例３：（１−イソプロピル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−６−イル）−［２−（４−メトキシピペリジン−１−イル）ピリミジン−４−イル］アミンギ酸塩
2016500075.tif 000035
工程１：（２−クロロ−５−ニトロピリジン−４−イル）イソプロピルアミン
2016500075.tif 000036
イソプロピルアミン（１．４３ｍＬ、１６．７ｍｍｏｌ）を室温でＴＨＦ（５０ｍＬ）中の２，４−ジクロロ−５−ニトロピリジン（３ｇ、１３．９ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（３．９ｍＬ、２７．８ｍｍｏｌ）の溶液に滴下して加え、穏やかな発熱が生じた。反応混合物を室温で３時間撹拌し、ついで水とＥｔＯＡｃ間で分配した。水性相をＥｔＯＡｃで洗浄し、合わせた有機相をブラインで洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、真空下で濃縮し、黄色の固形物（定量的）として表題化合物を得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 9.02 (1H, s), 8.08 (1H, s), 6.74 (1H, s), 3.88-3.72 (1H, m), 1.37 (6H, d, J=6.4 Hz)。
【０１６９】
工程２：２−（４−メトキシピペリジン−１−イル）ピリミジン−４−イルアミン
2016500075.tif 000037
２−クロロピリミジン−４−イルアミン（３．５ｇ、２７．０ｍｍｏｌ）、４−メトキシピペリジン塩酸塩（４．０９ｇ、２７．０ｍｍｏｌ）及びＣｓ２ＣＯ３（２６．４ｇ、８１．０ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（６０ｍＬ）に懸濁させ、１２０℃で１８時間加熱した。反応混合物を水とＥｔＯＡｃの間で分配した。水性相をＥｔＯＡｃ（×２）で洗浄し、合わせた有機相をブラインで洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、真空下で濃縮し、固形物（２．５ｇ）として表題化合物を得た。水性相を真空下で濃縮し、スラリーをＥｔＯＡｃで抽出した。揮発性物質を減圧下で除去し、得られた残留物をクロマトグラフィー（Ｓｉ−ＰＣＣ、勾配：シクロヘキサン中０−１００％のＥｔＯＡｃ）により精製した後、シクロヘキサンで粉砕し、表題化合物（２つのバッチを合わせて２．３８ｇ、８７％）。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 7.94 (1H, d, J=5.60 Hz), 5.74 (1H, d, J=5.60 Hz), 4.53 (2H s), 4.33-4.24 (2H, m), 3.47-3.37 (4H, m), 3.33-3.24 (2H, m), 1.98-1.87 (2H, m), 1.60-1.47 (2H, m)。 
【０１７０】
工程３：Ｎ４−イソプロピル−Ｎ２−［２−（４−メトキシピペリジン−１−イル）ピリミジン−４−イル］−５−ニトロピリジン−２，４−ジアミン
2016500075.tif 000038
（２−クロロ−５−ニトロピリジン−４−イル）イソプロピルアミン（５１７ｍｇ、２．４ｍｍｏｌ）、２−（４−メトキシピペリジン−１−イル）ピリミジン−４−アミン（５００ｍｇ、２．４ｍｍｏｌ）、ＸＰｈｏｓ（２２９ｍｇ、４８μｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（１０９ｍｇ、１２μｍｏｌ）及びＣｓ２ＣＯ３（１．５６ｇ、４．８ｍｍｏｌ）を１，４−ジオキサン（１０ｍＬ）に懸濁させた。反応混合物をアルゴンで脱気し、超音波処理し、ついで３時間還流下で加熱した。冷却した反応混合物を水とＥｔＯＡｃの間で分配した。水性相をＥｔＯＡｃ（×２）で洗浄し、合わせた有機相をブラインで洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、真空下で濃縮した。得られた暗褐色の固形物をジエチルエーテルで粉砕し、明黄色の固形物として表題化合物を得た（６６７ｍｇ、７２％）。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 9.02 (1H, s), 8.25 (1H, m), 8.11 (1H, d, J = 5.5 Hz), 7.66 (1H, s), 7.30 (1H, s), 6.06 (1H, d, J = 5.5 Hz), 4.33-4.20 (2H, m), 3.94-3.82 (1H, m), 3.56-3.44 (3H, m), 3.41 (3H, s), 2.00-1.89 (2H, m), 1.68-1.57 (2H, m), 1.37 (6H, d, J = 6.38 Hz)。
【０１７１】
工程４：Ｎ４−イソプロピル−Ｎ２−［２−（４−メトキシピペリジン−１−イル）ピリミジン−４−イル］ピリジン−２，４，５−トリアミン
2016500075.tif 000039
Ｎ４−イソプロピル−Ｎ２−［２−（４−メトキシピペリジン−１−イル）ピリミジン−４−イル］−５−ニトロピリジン−２，４−ジアミン（２．１８ｇ、５．６ｍｍｏｌ）及びＰｄ／Ｃ（１０重量％）（３００ｍｇ）をＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ（１００ｍＬ／１０ｍＬ）の混合物に懸濁し、１８時間水素雰囲気下で攪拌した。反応混合物を濾過し、濾液を真空下で濃縮した。得られた残留物をクロマトグラフィー（Ｓｉ−ＰＣＣ、勾配０−１０％の２ＭのＮＨ３／ＤＣＭ中ＭｅＯＨ）で精製し、表題化合物（１．８４ｇ、９２％）を得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.99 (1H, d, J = 5.7 Hz), 7.61 (1H, s), 7.27 (1H, s), 7.18 (1H, s), 6.14 (1H, d, J = 5.7 Hz), 4.37-4.2 (3H, m), 3.76-3.64 (1H, m), 3.50-3.33 (6H, m), 2.82 (2H, s), 1.99-1.89 (2H, m), 1.65-1.52 (2H, m), 1.28 (6H, d, J = 6.3 Hz)。
【０１７２】
工程５：（１−イソプロピル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−６−イル）−［２−（４−メトキシピペリジン−１−イル）ピリミジン−４−イル］アミンギ酸塩
2016500075.tif 000040
オルトギ酸トリメチル（２ｍＬ）中のＮ４−イソプロピル−Ｎ２−［２−（４−メトキシピペリジン−１−イル）ピリミジン−４−イル］ピリジン−２，４，５−トリアミン（７０ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）の溶液にギ酸（５滴）を加え、反応混合物を１時間１００℃で加熱した。揮発性物質を真空中で除去し、得られた残留物をＨＰＬＣ（２０分の勾配２０−６０％のアセトニトリル／水中０．１％のＮＨ４ＯＨと続く２０分の勾配５−５０％のアセトニトリル／水中０．１％のＨＣＯ２ＨでのＣ１８シリカ）で精製して、表題化合物（１９ｍｇ、２７％）を得た。LCMS (ESI): RT 2.28 min, [M+H]+ 367.9, 方法=E。1H NMR (400 MHz, DMSO): δ 9.74 (1H, s), 8.60 (1H, d, J = 0.9 Hz), 8.35 (1H, s), 8.28 (1H, s), 8.14 (0.4H, s), 7.92 (1H,d, J = 5.7 Hz), 6.33 (1H, d, J = 5.7 Hz), 4.65-4.54 (1H, m), 4.24-4.12 (2H, m), 3.24 (3H, s), 2.46-2.25 (3H, m), 1.91-1.77 (2H, m), 1.51 (6H, d, J = 6.8 Hz), 1.44-1.31 (2H, m)。
【０１７３】
実施例４：（２−エチル−１−イソプロピル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−６−イル）−［２−（４−メトキシピペリジン−１−イル）ピリミジン−４−イル］アミン
2016500075.tif 000041
Ｎ４−イソプロピル−Ｎ２−［２−（４−メトキシピペリジン−１−イル）ピリミジン−４−イル］ピリジン−２，４，５−トリアミン（１８５ｍｇ、０．５７ｍｍｏｌ）、オルトプロピオン酸トリメチル（２ｍＬ）及びギ酸（５滴）の混合物を７時間、マイクロ波照射下、１８０℃で加熱した。粗反応混合物を、クロマトグラフィー（Ｓｉ−ＰＣＣ、勾配０−５％の２ＭのＮＨ３／ＤＣＭ中ＭｅＯＨ）と続くＨＰＬＣ精製（２０分の勾配１０−９０％のアセトニトリル／水中０．１％のＮＨ４ＯＨでのＣ１８シリカ）で精製して、表題化合物（１１３ｍｇ、５５％）を得た。LCMS (ESI): RT 2.44 min, [M+H]+ 396.1, 方法=E. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.62 (1H, s), 8.35 (1H, s), 8.00 (1H, d, J = 5.64 Hz), 7.49 (1H, s), 6.01 (1H, d, J = 5.7 Hz), 4.69-4.56 (1H, m), 4.39-4.28 (2H, m), 3.50-3.40 (3H, m), 3.37 (3H, s), ), 2.88 (2H, q, J = 7.5 Hz), 1.98-1.89 (2H, m), 1.66-1.54 (8H, m), 1.43 (3H, t, J = 7.5 Hz)。
【０１７４】
実施例５：（１−イソプロピル−２−メチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−６−イル）−［２−（４−メトキシピペリジン−１−イル）ピリミジン−４−イル］アミン
2016500075.tif 000042
Ｎ４−イソプロピル−Ｎ２−［２−（４−メトキシピペリジン−１−イル）ピリミジン−４−イル］ピリジン−２，４，５−トリアミン（１．０ｇ、２．８１ｍｍｏｌ）、オルト酢酸トリメチル（７ｍＬ）及びギ酸（１２滴）の混合物を５時間３０分マイクロ波照射下、２２０℃で加熱した。粗反応混合物をクロマトグラフィー（Ｓｉ−ＰＣＣ、勾配０−１０％の２ＭのＮＨ３／ＤＣＭ中ＭｅＯＨ）により精製し、表題化合物（９６３ｍｇ、９０％）を得た。LCMS (ESI): RT 2.19 min, [M+H]+ 382.2, 方法=E. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.58 (1H, s), 8.34 (1H, s), 8.00 (1H, d, J = 5.6 Hz), 7.33 (1H, s), 6.00 (1H, d, J = 5.6 Hz), 4.67-4.54 (1H, m), 4.38-4.28 (2H, m), 3.50-3.40 (3H, m), 3.38 (3H, s), 2.59 (3H, s), 1.99-1.90 (2H ,m), 1.63 (6H, d, J = 6.9 Hz), 1.62-1.55 (2H, m)。 
【０１７５】
実施例６：１−イソプロピル−Ｎ６−［２−（４−メトキシピペリジン−１−イル）ピリミジン−４−イル］−Ｎ２−メチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２，６−ジアミン
2016500075.tif 000043
Ｎ４−イソプロピル−Ｎ２−［２−（４−メトキシピペリジン−１−イル）ピリミジン−４−イル］ピリジン−２，４，５−トリアミン（１５０ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）及びイソチオシアン酸メチル（４６ｍｇ、０．６３ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（７ｍＬ）に溶解し１８時間７０℃で加熱した。（ベンゾトリアゾール−１−イルオキシ）トリス（ジメチルアミノ）ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート（２７８ｍｇ、０．６３ｍｍｏｌ）及びＤＢＵ（１２８ｍｇ、０．８４ｍｍｏｌ）を添加し、還流温度で撹拌を１６時間続けた。反応混合物を水とＥｔＯＡｃの間で分配した。水性相をＥｔＯＡｃ（×２）で抽出し、合わせた有機相をブラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、真空下で濃縮した。得られた残留物をＨＰＬＣにより精製した（２０分の勾配１０％−９０％のアセトニトリル／水中０．１％ＮＨ４ＯＨでのＣ１８シリカ）によって精製して、表題化合物（３８ｍｇ、２３％）を得た。LCMS (ESI): RT 2.19 min, [M+H]+ 382.2, 方法=E. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.58 (1H, s), 8.34 (1H, s), 8.00 (1H, d, J = 5.6 Hz), 7.33 (1H, s), 6.00 (1H, d, J = 5.6 Hz), 4.67-4.54 (1H, m), 4.38-4.28 (2H, m), 3.50-3.40 (3H, m), 3.38 (3H, s), 2.59 (3H, s), 1.99-1.90 (2H ,m), 1.63 (6H, d, J = 6.9 Hz), 1.62-1.55 (2H, m)。 
【０１７６】
実施例７：［２−（２−エトキシエトキシメチル）−１−イソプロピル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−６−イル］−［２−（４−メトキシピペリジン−１−イル）ピリミジン−４−イル］アミン
2016500075.tif 000044
【０１７７】
工程１：２−クロロ−Ｎ−イソプロピル−５−ニトロピリジン−４−アミン
2016500075.tif 000045
２０００ｍＬの三ツ口丸底フラスコに、テトラヒドロフラン（１０００ｍＬ）中の２，４−ジクロロ−５−ニトロピリジン（９０．０ｇ、４６６ｍｍｏｌ、１．００当量）、トリエチルアミン（７０．０ｇ、６９１ｍｍｏｌ、１．４８当量）の溶液を加えた。この後、０℃で攪拌しながらプロパン−２−アミン（３３．０ｇ、５５８ｍｍｏｌ、１．２０当量）を滴下して加えた。得られた溶液を室温で４時間撹拌した。得られた混合物を真空下で濃縮した。残留物をＨ２Ｏ（１０００ｍＬ）で粉砕した。固形物を濾過し、減圧下でオーブンで乾燥させ、２−クロロ−５−ニトロ−Ｎ−（プロパン−２−イル）ピリジン−４−アミンの表題化合物（９６ｇ、９５％）を黄色固形物として得た。LCMS (ESI): RT (min) = 1.913, [M+H]+ = 216, 方法=H。
【０１７８】
工程２：６−クロロ−Ｎ４−イソプロピルピリジン−３，４−ジアミン
2016500075.tif 000046
ＥｔＯＡｃ（２５ｍＬ）中の２−クロロ−５−ニトロピリジン−４−イル）イソプロピルアミン（１．０１ｇ、４．６８ｍｍｏｌ）及びＰｔ２Ｏ（１０ｍｇ）の懸濁液を１８時間水素雰囲気下、室温で撹拌した。反応混合物を濾過し、濾液を真空下で濃縮し、表題化合物を黒色固形物として得た（８８０ｍｇ、定量的）。 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.64 (1H, s), 6.44 (1H, s), 4.22-4.13 (1H, m), 3.68-3.55 (1H, m), 3.49 (2H, s), 1.27 (6H, d, J = 6.3 Hz)。 
【０１７９】
工程３：６−クロロ−２−クロロメチル−１−イソプロピル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン
2016500075.tif 000047
塩化クロロアセチル（５６μＬ、０．７０ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（１ｍＬ）中の６−クロロ−Ｎ４−イソプロピルピリジン−３，４−ジアミン（１００ｍｇ、０．５４ｍｍｏｌ）及びＥｔ３Ｎ（１５０μＬ、１．０８ｍｍｏｌ）の溶液に加え、反応混合物を室温で３０分間攪拌した。揮発性物質を減圧下で除去し、得られた残留物をＡｃＯＨ（１ｍＬ）に溶解した。反応混合物を４８時間７０℃で加熱し、ついで水で希釈し、ＮａＯＨ（１Ｎ）の添加によりｐＨを８に調整した。水性相をＥｔＯＡｃ（×２）で洗浄し、合わせた有機層をブラインで洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、蒸発させた。得られた残留物をクロマトグラフィー（Ｓｉ−ＰＣＣ、勾配：ＤＣＭ中０−１０％のＭｅＯＨ）により精製し、表題化合物（５３ｍｇ、４０％）を得た。LCMS (ESI): [M+H]+ 244.1。 
【０１８０】
工程４：６−クロロ−２−（２−エトキシエトキシメチル）−１−イソプロピル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン
2016500075.tif 000048
ＴＨＦ（２ｍＬ）中の２−エトキシエタノール（２３μＬ、０．２４ｍｍｏｌ）の溶液にＮａＨ（鉱油中６０重量％、１１ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温で５分間攪拌した。６−クロロ−２−クロロメチル−１−イソプロピル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン（５３ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１ｍＬ）中の溶液として添加し、反応混合物を室温で１時間攪拌した後、水で希釈し、ＥｔＯＡｃ（×２）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、真空下で濃縮し、表題化合物（５９ｍｇ、９１％）を得た。LCMS (ESI): [M+H]+ 298.2。
【０１８１】
工程５：［２−（２−エトキシエトキシメチル）−１−イソプロピル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−６−イル］−［２−（４−メトキシピペリジン−１−イル）ピリミジン−４−イル］アミン
2016500075.tif 000049
６−クロロ−２−（２−エトキシエトキシメチル）−１−イソプロピル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン（５９ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）、２−（４−メトキシピペリジン−１−イル）ピリミジン−４−アミン（実施例３、工程２）（３８ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）、ＸＰｈｏｓ（１７ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（８ｍｇ、９μｍｏｌ）及びＣｓ２ＣＯ３（１１８ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）をジオキサン（２ｍＬ）に懸濁させた。反応混合物をアルゴンの蒸気で脱気し、超音波処理し、ついで１００℃で３時間加熱した。反応混合物を水とＥｔＯＡｃの間で分配した。水性相を更にＥｔＯＡｃで抽出し、合わせた有機相をブラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、真空下で濃縮した。得られた残留物を分取ＨＰＬＣ（Ｃ１８カラム、２０分の勾配１０−５０％のアセトニトリル／水中０．１％ＨＣＯ２Ｈ）により精製して、表題化合物（１７ｍｇ、２０％）を得た。LCMS (ESI): RT 2.74 min, [M+H]+ 470.3, 方法=E. 1H NMR (400 MHz, DMSO): δ 9.73 (1H, s), 8.58 (1H, d, J = 0.9 Hz), 8.41 (1H, s), 7.92 (1H, d, J = 5.6 Hz), 6.37 (1H, d, J = 5.7 Hz), 4.89-4.78 (1H, m), 4.72 (2H, s), 4.26-4.14 (2H, m), 3.57-3.49 (2H, m), 3.48-3.19 (10H, m), 1.91-1.81 (2H, m), 1.54 (6H, d, J = 6.9 Hz), 1.45-1.32 (2H, m), 1.03 (3H, t, J = 6.9 Hz)。
【０１８２】
実施例８：［２−（２−ジメチルアミノエトキシメチル）−１−イソプロピル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−６−イル］−［２−（４−メトキシピペリジン−１−イル）ピリミジン−４−イル］アミン
2016500075.tif 000050
工程１：［２−（６−クロロ−１−イソプロピル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イルメトキシ）エチル］ジメチルアミン
2016500075.tif 000051
ＴＨＦ（２ｍＬ）中の２−ジメチルアミノエタノール（５４μＬ、０．５４ｍｍｏｌ）の溶液にＮａＨ（鉱油中６０重量％、２７ｍｇ、０．６８ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温で５分間攪拌した。６−クロロ−２−クロロメチル−１−イソプロピル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン（実施例７、工程３）（１１０ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１ｍＬ）中の溶液として添加し、反応混合物を室温で２時間撹拌した後、水で希釈し、ＥｔＯＡｃ（×２）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、真空下で濃縮して、表題化合物（１３３ｍｇ、定量的）を得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.79 (1H, s), 7.47 (1H, s), 5.03-4.91(1H, m), 3.83 (2H, s), 3.58 (2H, t, J = 5.7 Hz), 2.50 (2H, t, J = 5.7 Hz), 2.24 (6H, s), 1.62 (6H, d, J = 7.3 Hz)。
【０１８３】
工程２：［２−（２−ジメチルアミノエトキシメチル）−１−イソプロピル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−６−イル］−［２−（４−メトキシピペリジン−１−イル）ピリミジン−４−イル］アミン
2016500075.tif 000052
［２−（６−クロロ−１−イソプロピル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イルメトキシ）エチル］ジメチルアミン（１３３ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）、２−（４−メトキシピペリジン−１−イル）ピリミジン−４−アミン（実施例３、工程２）（８５ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ）、ＸＰｈｏｓ（３９ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（１９ｍｇ、２０．３μｍｏｌ）及びＣｓ２ＣＯ３（２６５ｍｇ、０．８１ｍｍｏｌ）をジオキサン（４ｍＬ）に懸濁させた。反応混合物をアルゴンの蒸気で脱気し、超音波処理し、その後１８時間１００℃で加熱した。反応混合物を水とＥｔＯＡｃの間で分配した。水性相を更にＥｔＯＡｃで抽出し、合わせた有機相をブラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、真空下で濃縮した。得られた残留物をクロマトグラフィー（Ｓｉ−ＰＣＣ、勾配：ＤＣＭ中０−１０％のＭｅＯＨと続く１０％の２ＭのＮＨ３／ＤＣＭ中ＭｅＯＨ）とついで分取ＨＰＬＣ（カラムＣ１８、２０分の勾配：２０−７０％のアセトニトリル／水中０．１％のＮＨ４ＯＨ）により精製し、表題化合物（１１４ｍｇ、６０％）を得た。LCMS (ESI): RT 1.85 min, [M+H]+ 469.3, 方法=E. 1H NMR (400 MHz, DMSO): δ 9.73 (1H, s), 8.58 (1H, s), 8.41 (1H, s), 7.92 (1H, d, J = 5.6 Hz), 6.37 (1H, d, J = 5.7 Hz), 4.91-4.79 (1H, m), 4.70 (2H, s), 4.25-4.12 (2H, m), 3.51 (2H, t, J = 5.8 Hz), 3.45-3.14 (6H, m), 2.38 (2H, t, J = 5.8 Hz), 2.09 (6H, s), 1.92-1.81 (2H, m), 1.54 (6H, d, J = 6.9 Hz), 1.46-1.32 (2H, m)。
【０１８４】
実施例９：（２−ジメチルアミノメチル−１−イソプロピル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−６−イル）−［２−（４−メトキシピペリジン−１−イル）ピリミジン−４−イル］アミンギ酸塩
2016500075.tif 000053
工程１：（２−クロロメチル−１−イソプロピル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−６−イル）−［２−（４−メトキシピペリジン−１−イル）ピリミジン−４−イル］アミン
2016500075.tif 000054
Ｎ４−イソプロピル−Ｎ２−［２−（４−メトキシピペリジン−１−イル）ピリミジン−４−イル］ピリジン−２，４，５−トリアミン（実施例３、工程４）（５０ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）を２−クロロ−１，１，１−トリメトキシエタン（１ｍＬ）に溶解し、触媒量のｐ−トルエンスルホン酸を添加した。反応混合物を１００℃で１時間加熱し、ついで揮発性物質を真空下で除去した。得られた残留物をクロマトグラフィー（Ｓｉ−ＰＣＣ、勾配：ＤＣＭ中０−１０％のＭｅＯＨ）により精製し、表題化合物（５０ｍｇ、８６％）を得た。LCMS (ESI): [M+H]+ 416.3。
【０１８５】
工程２：（２−ジメチルアミノメチル−１−イソプロピル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−６−イル）−［２−（４−メトキシピペリジン−１−イル）ピリミジン−４−イル］アミンギ酸塩
2016500075.tif 000055
ジメチルアミン（ＭｅＯＨ中１Ｍ、２ｍＬ）中の（２−クロロメチル−１−イソプロピル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−６−イル）−［２−（４−メトキシピペリジン−１−イル）ピリミジン−４−イル］アミン（５０ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）をマイクロ波照射下で２０分間１２０℃で加熱した。揮発性物質を減圧下で除去し、得られた残留物を分取ＨＰＬＣ（カラムＣ１８、２０分間の勾配：５−５０％のアセトニトリル／水中０．１％のＨＣＯ２Ｈ）により精製し、表題化合物（１６ｍｇ、２８％）を得た。LCMS (ESI): RT 1.74 min, [M+H]+ 425.0, 方法=E. 1H NMR (400 MHz, DMSO): δ 9.69 (1H, s), 8.53 (1H, s), 8.38 (1H, s), 8.10 (1H, s), 7.91 (1H, d, J = 5.7 Hz), 6.36 (1H, d, J = 5.7 Hz), 5.02-4.91 (1H, m), 4.26-4.13 (2H, m), 3.63 (2H, s), 3.49-3.08 (6H, m), 2.14 (6H, s), 1.90-1.81 (2H, m), 1.51 (6H, d, J = 6.9 Hz), 1.45-1.32 (2H, m)。
【０１８６】
実施例１０：｛１−イソプロピル−６−［２−（４−メトキシピペリジン−１−イル）ピリミジン−４−イルアミノ］−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル｝メタノール
2016500075.tif 000056
ＤＭＦ（１ｍＬ）中の（２−クロロメチル−１−イソプロピル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−６−イル）−［２−（４−メトキシピペリジン−１−イル）ピリミジン−４−イル］アミン（実施例９、工程１）（４０ｍｇ、０．０９６ｍｍｏｌ）及びＫＯＡｃ（１８ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）の溶液を１００℃で４５分間加熱した。揮発性物質を減圧下で除去し、得られた残留物を、ＭｅＯＨ（１ｍＬ）及び水（０．３ｍＬ）の混合物に溶解した。ＬｉＯＨ一水和物（６ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温で１時間撹拌した。揮発性物質を減圧下で除去し、得られた残留物を分取ＨＰＬＣ（Ｃ１８カラム、２０分の勾配：５−５０％のアセトニトリル／水中０．１％のＮＨ４ＯＨ）によって精製して表題化合物（２０ｍｇ、５２％）を得た。LCMS (ESI): RT 2.11 min, [M+H]+ 397.95, 方法=E. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 9.70 (1H, s), 8.54 (1H, s), 8.39 (1H, s), 7.91 (1H, d, J = 5.7 Hz), 6.36 (1H, d, J = 5.7 Hz), 5.63 (1H, t, J = 5.7 Hz), 4.97-4.83 (1H, m), 4.66 (2H, d, J = 5.6 Hz), 4.25-4.15 (2H, m), 3.45-3.28 (3H, m), 3.24 (3H, s), 1.91-1.80 (2H, m), 1.53 (6H, d, J = 6.9 Hz), 1.44-1.32 (2H, m)。
【０１８７】
実施例１１：（１−イソプロピル−２−メトキシ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−６−イル）−［２−（４−メトキシピペリジン−１−イル）ピリミジン−４−イル］アミン
2016500075.tif 000057
（１−イソプロピル−２−メトキシ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−６−イル）−［２−（４−メトキシピペリジン−１−イル）ピリミジン−４−イル］アミン（１１ｍｇ、１９％）を、実施例４に対して記載されたものと類似の手順に従って、Ｎ４−イソプロピル−Ｎ２−［２−（４−メトキシピペリジン−１−イル）ピリミジン−４−イル］ピリジン−２，４，５−トリアミン（実施例３、工程４、５０ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）から調製した。LCMS (ESI): RT 2.60 min, [M+H]+ 398.2, 方法=E. 1H NMR (400 MHz, DMSO): δ 8.44 (1H, d, J = 1.0 Hz), 8.20 (1H, s), 8.02 (1H, d, J = 5.7 Hz), 7.34 (1H, s), 6.04 (1H, d, J = 5.7 Hz), 4.72-4.57 (1H, m), 4.39-4.29 (2H, m), 4.20 (3H, s), 3.53-3.41 (3H, m), 3.40 (3H, s), 2.01-1.91 (2H, m), 1.71-1.58 (2H, m), 1.57 (6H, d, J = 7.3 Hz)。
【０１８８】
実施例１２：（１−イソプロピル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−６−イル）−［２−（１，４，６，７−テトラヒドロピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−イル）ピリミジン−４−イル］アミン
2016500075.tif 000058
工程１：（２−ブロモ−５−ニトロピリジン−４−イル）イソプロピルアミン
2016500075.tif 000059
２，４−ジブロモ−５−ニトロピリジン（１０ｇ、０．０３５ｍｏｌ）をＴＨＦ（１５０ｍＬ）に溶解した。イソプロピルアミン（４．６ｍＬ、０．０５３ｍｏｌ）を滴下して加え、得られた明黄色の混合物を３０分間撹拌した。更にイソプロピルアミン（３．５ｍＬ）を加え、反応混合物を３０分間撹拌した。揮発性物質を減圧下で除去し、得られた残留物をＤＣＭと水の間で分配した。有機層を乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、濾過し、真空下で蒸発させ、黄色固形物として表題化合物（９．２ｇ、定量的）を得た。LCMS (ESI): [M+H]+ 259.8。
【０１８９】
工程２：６−ブロモ−Ｎ４−イソプロピルピリジン−３，４−ジアミン
2016500075.tif 000060
（２−ブロモ−５−ニトロピリジン−４−イル）イソプロピルアミン（９．２ｇ、０．０３５ｍｏｌ）をＡｃＯＨ（１４０ｍＬ）に溶解させた。Ｆｅ粉末（７．９ｇ、０．１４２ｍｏｌ）を室温で撹拌混合物にゆっくりと添加した。反応混合物は１０分後に穏やかな発熱を示し、これを４０℃の最高温度まで氷水浴を用いて冷却した。室温での撹拌を１８時間続けた。反応混合物をＥｔＯＡｃ（３００ｍＬ）で希釈し、Ｎａ２ＣＯ３（１Ｍ水性、１．５Ｌ）にゆっくり注ぎ、ＥｔＯＡｃを用いた徹底的なＨｙｆｌｏ洗浄を通して濾過した。合わせた有機層を分離し、ブラインで洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、濾過し、真空下で蒸発させ、ピンク色の固形物（７．８３ｇ、定量的）を得た。LCMS (ESI): [M+H]+ 231。
【０１９０】
工程３：６−ブロモ−１−イソプロピル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン
2016500075.tif 000061
６−ブロモ−Ｎ４−イソプロピルピリジン−３，４−ジアミン（７．８ｇ、０．０３４ｍｏｌ）をオルトギ酸トリメチル（６９ｍＬ）及びギ酸（２４ｍＬ）に懸濁させた。得られた混合物を１２時間１１０℃で加熱した。冷却した溶液をＳＣＸカートリッジに通して注入した。カートリッジを最初にＭｅＯＨで洗浄し、生成物をＭｅＯＨ中２ＭのＮＨ３で溶出させた。生成物を含む画分を合わせ、真空下で濃縮し、得られた残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（ＰＰＣ−ＩＳＣＯ、勾配：ＤＣＭ中０−１００％のＥｔＯＡｃ）により精製し、ベージュ色の固形物として表題化合物を得た（６．５ｇ、８０％）。LCMS (ESI): [M+H]+ 239.9。
【０１９１】
工程４：（２−クロロピリミジン−４−イル）−（１−イソプロピル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−６−イル）アミン
2016500075.tif 000062
ジオキサン（４０ｍＬ）中の６−ブロモ−１−イソプロピル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン（１．２ｇ、０．００５ｍｏｌ）、２−クロロピリミジン−４−イルアミン（０．６３ｇ、０．００４９ｍｏｌ）、Ｐｄ２ｄｂａ３（２２９ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）、キサントホス（５７８ｍｇ、１ｍｍｏｌ）、Ｃｓ２ＣＯ３（３．２５ｇ、０．０１ｍｏｌ）の混合物を脱気し、アルゴンでパージした（×３）。得られた混合物を１２時間還流温度で加熱した。冷却した混合物をＤＣＭで希釈し、Ｈｙｆｌｏで濾過した。得られたオレンジ色の溶液を真空下で濃縮し、珪藻土に吸着させ、シリカでのクロマトグラフィー（ＰＰＣ−ＩＳＣＯ、勾配：０−５％の２ＭのＮＨ３／ＤＣＭ中ＭｅＯＨ）によって精製した。適切な画分を真空下で濃縮して、表題化合物を白色の固形物として得た（７２０ｍｇ、４８％）。LCMS (ESI): [M+H]+ 288. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.8 (1H, d, J=0.9 Hz), 8.37 (1H, br s), 8.23 (1H, d, J=6.0 Hz), 8.14 (1H, br s), 8.01 (1H, s), 7.03 (1H, br s), 4.67 (1H, sept, J=6.6 Hz), 1.69 (6H, d, J=6.6 Hz)
【０１９２】
工程５：（１−イソプロピル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−６−イル）−［２−（１，４，６，７−テトラヒドロピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−イル）ピリミジン−４−イル］アミン
2016500075.tif 000063
イソプロピルアルコール（０．５ｍＬ）中の（２−クロロピリミジン−４−イル）−（１−イソプロピル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−６−イル）アミン（８０ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）、４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−Ｃ］ピリジン（６５ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（０．１８ｍＬ、１．３２ｍｍｏｌ）の混合物を３０分間マイクロ波照射下、１５０℃で加熱した。冷却した混合物を水で希釈し、得られた沈殿物を濾過により集めた。このようにして得られた固形物をＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃから結晶化させ、表題化合物を白色固形物（４２ｍｇ、４１％）として得た。LCMS (ESI): RT 2.05 min, [M+H]+ 376.0, 方法=E. 1H NMR (400 MHz, DMSO): δ 12.45 (1H, s), 9.79 (1H, s), 8.62 (1H, d, J = 0.9 Hz), 8.41 (1H, s), 8.32 (1H, s), 7.96 (1H, d, J = 5.7 Hz), 7.45 (0.6H, s, 互変異性体), 7.25 (0.4H, s, 互変異性体), 6.38 (1H, d, J = 5.7 Hz), 4.87-4.54 (3H, m), 4.07 (2H, t, J = 5.7 Hz), 2.77-2.66 (2H, m), 1.58 (6H, d, J = 6.8 Hz)。
【０１９３】
実施例１３：１−［４−（１−イソプロピル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−６−イルアミノ）ピリミジン−２−イル］ピペリジン−４−オール
2016500075.tif 000064
イソプロピルアルコール（０．５ｍＬ）中の（２−クロロピリミジン−４−イル）−（１−イソプロピル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−６−イル）アミン（実施例１２、工程４）（７５ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）、ピペリジン−４−オール（３１ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（０．０７ｍＬ）の混合物を３０分間高吸収度のマイクロ波照射下、１５０℃で加熱した。冷却した反応混合物を水で希釈し、１０分間攪拌した。得られた沈殿物を濾過により回収した。このようにして得られた固形物をＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃから結晶化させ、表題化合物を白色固形物として得た（７０ｍｇ、７６％）。LCMS (ESI): RT 1.95 min, [M+H]+ 354.1, 方法=E. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.73 (1H, d, J = 1.0 Hz), 8.34 (1H, d, J = 1.0 Hz), 8.02 (1H, d, J = 5.6 Hz), 7.91 (1H, s), 7.48 (1H, s), 6.03 (1H, d, J = 5.7 Hz), 4.62-4.49 (1H, m), 4.47-4.37 (2H, m), 4.02-3.90 (1H, m), 3.38 (2H, ddd, J = 13.4, 9.7, 3.3 Hz), 2.01-1.90 (2H, m), 1.65-1.50 (9H, m)。
【０１９４】
実施例１４：８−［４−（１−イソプロピル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−６−イルアミノ）ピリミジン−２−イル］−１−オキサ−３，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−２−オン
2016500075.tif 000065
イソプロピルアルコール（０．５ｍＬ）中の（２−クロロピリミジン−４−イル）−（１−イソプロピル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−６−イル）アミン（実施例１２、工程４）（８０ｍｇ、０．２６８ｍｍｏｌ）、１−オキサ−３，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−２−オン（５２ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（０．１３ｍＬ）の混合物を４５分間、高吸収度のマイクロ波照射下、１５０℃で加熱した。冷却した反応混合物を水で希釈し、得られた沈殿物を濾過により回収して、白色の固形物（６１ｍｇ、５４％）として表題化合物を得た。LCMS (ESI): RT 1.95 min, [M+H]+ 409.1, 方法=E. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 9.78 (1H, s), 8.61 (1H, d, J = 1.0 Hz), 8.32 (1H, s), 8.29 (1H, s), 7.94 (1H, d, J = 5.7 Hz), 7.49 (1H, s), 6.38 (1H, d, J = 5.7 Hz), 4.67-4.53 (1H, m), 4.14-4.04 (2H, m), 3.63-3.52 (2H, m), 3.24 (2H, s), 1.85-1.66 (4H, m), 1.52 (6H, d, J = 6.7 Hz)。
【０１９５】
実施例１５：［２−（５，６−ジヒドロ−８Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−７−イル）ピリミジン−４−イル］−（１−イソプロピル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−６−イル）アミン
2016500075.tif 000066
イソプロピルアルコール（０．５ｍＬ）中の（２−クロロピリミジン−４−イル）−（１−イソプロピル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−６−イル）アミン（実施例１２、工程４）（７０ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）、５，６，７，８−テトラヒドロイミダゾ［１，２−α］ピラジン（４４ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（０．１５ｍＬ）の混合物を２．５時間高吸光度でのマイクロ波照射下、１５０℃で加熱した。冷却した反応混合物をＳＣＸカートリッジに注ぎ、カートリッジをＭｅＯＨで洗浄し、ついでＭｅＯＨ中の２ＭのＮＨ３で生成物を溶出させた。生成物を含む画分を真空下で濃縮し、得られた残留物をＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃから結晶化し、白色の固形物として表題化合物を得た（５５ｍｇ、６２％）。LCMS (ESI): RT 1.72 min, [M+H]+ 376.0, 方法=E. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.75 (1H, d, J = 1.0 Hz), 8.29 (1H, s), 8.06 (1H, d, J = 5.7 Hz), 7.95 (1H, s), 7.66 (1H, s), 7.02 (1H, d, J = 1.3 Hz), 6.86 (1H, d, J = 1.3 Hz), 6.22 (1H, d, J = 5.7 Hz), 5.08 (2H, s), 4.79-4.67 (1H, m), 4.30 (2H, t, J = 5.4 Hz), 4.07 (2H, t, J = 5.4 Hz), 1.70 (6H, d, J = 6.7 Hz)。
【０１９６】
実施例１６：（１−イソプロピル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−６−イル）−［２−（４−メタンスルホニルピペラジン−１−イル）ピリミジン−４−イル］−アミン
2016500075.tif 000067
イソプロピルアルコール（０．５ｍＬ）中の（２−クロロピリミジン−４−イル）−（１−イソプロピル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−６−イル）アミン（実施例１２、工程４）（７０ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）、１−メタンスルホニルピペラジン（７２ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（０．１５ｍＬ）の混合物を３０分間マイクロ波照射下、１５０℃で加熱した。冷却した反応混合物を水で希釈し、得られた沈殿物を濾過により回収して、表題化合物を白色固形物（７５ｍｇ、７５％）として得た。LCMS (ESI): RT 2.17 mi,n [M+H]+ 417.1, 方法=E. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.75 (1H, d, J = 1.0 Hz), 8.11 (1H, s), 8.04 (1H, d, J = 5.7 Hz), 7.93 (1H, s), 7.49 (1H, s), 6.20 (1H, d, J = 5.0 Hz), 4.60-4.47 (1H, m), 4.00 (4H, t, J = 5.0 Hz), 3.28 (4H, t, J = 5.0 Hz), 2.77 (3H, s), 1.63 (6H, d, J = 6.9 Hz)。
【０１９７】
実施例１７：（１−イソプロピル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−６−イル）−［２−（３−メトキシアゼチジン−１−イル）ピリミジン−４−イル］アミン
2016500075.tif 000068
イソプロピルアルコール（０．５ｍＬ）中の（２−クロロピリミジン−４−イル）−（１−イソプロピル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−６−イル）アミン（実施例１２、工程４）（３７ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）、３−メトキシアゼチジン塩酸塩（１９ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）、Ｃｓ２ＣＯ３（８３ｍｇ、０．６１ｍｍｏｌ）の混合物を３時間６０℃で加熱し、ついで１８時間室温にした。揮発性物質を減圧下で除去し、得られた残留物をＤＣＭで希釈した。得られた懸濁液を濾過し、濾液を真空下で濃縮した。得られた残留物を、クロマトグラフィー（Ｓｉ−ＰＣＣ、勾配：０−５％の２ＭのＮＨ３／ＤＣＭ中ＭｅＯＨ）により精製し、ついで酢酸エチル／ジエチルエーテルから結晶化して、表題化合物を得た（１７ｍｇ、３９％）。LCMS (ESI): RT 2.14 min, [M+H]+ 340.1, 方法=E. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.72 (1H, d, J = 1.0 Hz), 8.49 (1H, s), 8.00 (1H, d, J = 5.7 Hz), 7.91 (1H, s), 7.64 (1H, s), 6.08 (1H, d, J = 5.7 Hz), 4.63-4.49 (1H, m), 4.37-4.28 (3H, m), 4.09-3.99 (2H, m), 3.34 (3H, s), 1.63 (6H, d, J = 6.3 Hz)。
【０１９８】
実施例１８：［２−（４−メトキシピペリジン−１−イル）ピリミジン−４−イル］−［１−（テトラヒドロフラン−３−イル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−６−イル］アミン
2016500075.tif 000069
工程１：（２−クロロ−５−ニトロピリジン−４−イル）（テトラヒドロフラン−３−イル）アミン
2016500075.tif 000070
ＴＨＦ（６ｍＬ）中の２，４−ジクロロ−５−ニトロピリジン（３８６ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（４１７μＬ、３．０ｍｍｏｌ）の溶液にテトラヒドロフラン−３−イルアミン（２０８ｍｇ、２．４ｍｍｏｌ）を滴下して加え、反応混合物を１時間撹拌した。更なる量のテトラヒドロフラン−３−イルアミン（５０ｍｇ）を添加し、反応混合物を１時間撹拌した。揮発性物質を減圧下で除去し、得られた残留物を水とＥｔＯＡｃの間で分配した。有機相を乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、真空下で濃縮して、表題化合物を黄色固形物（４９０ｍｇ、定量的）として得た。LCMS (ESI): [M+H]+ 244.2。
【０１９９】
工程２：６−クロロ−Ｎ４−（テトラヒドロフラン−３−イル）−ピリジン−３，４−ジアミン
2016500075.tif 000071
ＡｃＯＨ（５ｍＬ）中の（２−クロロ−５−ニトロピリジン−４−イル）（テトラヒドロフラン−３−イル）アミン（４８５ｍｇ、１．９９ｍｍｏｌ）の溶液にＦｅ粉末（４４０ｍｇ、８．０ｍｍｏｌ）を少量ずつ加えた。反応混合物を室温で１８時間撹拌し、ついでＥｔＯＡｃで希釈した。得られた懸濁液をセライトで濾過し、濾液を真空下で濃縮した。得られた残留物をＥｔＯＡｃに溶解し、溶液をＮａ２ＣＯ３（１Ｍ水溶液）の添加により塩基性にした。得られた混合物をＥｔＯＡｃ（×３）で抽出し、合わせた有機層をブラインで洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、真空下で濃縮し、表題化合物を得た（２９７ｍｇ、７０％）。LCMS (ESI): [M+H]+ 214.2。
【０２００】
工程３：６−クロロ−１−（テトラヒドロフラン−３−イル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン
2016500075.tif 000072
オルトギ酸トリメチル（１０ｍＬ）及びギ酸（１ｍＬ）中の６−クロロ−Ｎ４−（テトラヒドロフラン−３−イル）ピリジン−３，４−ジアミン（２９０ｍｇ、１．３５ｍｍｏｌ）の混合物を窒素雰囲気下９０℃で１８時間加熱した。冷却した反応混合物をＳＣＸカートリッジに充填し、これをＤＣＭ及びＭｅＯＨで洗浄し、生成物を２ＭのＮＨ３／ＭｅＯＨで溶出させた。生成物を含む画分を合わせ、真空下で濃縮し、得られた残留物をクロマトグラフィー（Ｓｉ−ＰＣＣ、勾配：ＤＣＭ中０−６％のＭｅＯＨ）により精製して表題化合物をピンク色の固形物（２００ｍｇ、６７％）として得た。LCMS (ESI): RT 2.00 min [M+H]+ 224.2。
【０２０１】
工程４：［２−（４−メトキシピペリジン−１−イル）ピリミジン−４−イル］−［１−（テトラヒドロフラン−３−イル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−６−イル］アミン
2016500075.tif 000073
ジオキサン（２ｍＬ）中の６−クロロ−１−（テトラヒドロフラン−３−イル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン（９１ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ）、２−（４−メトキシピペリジン−１−イル）ピリミジン−４−イルアミン（８４ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２ｄｂａ３（１９ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）、Ｘｐｈｏｓ（３９ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）、Ｃｓ２ＣＯ３（２６５ｍｇ、０．８ｍｍｏｌ）の混合物をアルゴン（×３）でパージし密封管中で１２時間１２０℃で加熱した。冷却した反応混合物をＤＣＭで希釈し、セライトを通して濾過した。濾液を減圧下で濃縮し、得られた残留物をシリカでのクロマトグラフィー（ＰＰＣ−ＩＳＣＯ、勾配：０−５％の２ＭのＮＨ３／ＤＣＭ中ＭｅＯＨ）により精製し、ＥｔＯＡｃ／ジエチルエーテルから結晶化させて、表題化合物を白色固形物として得た（６０ｍｇ、３８％）。LCMS (ESI): RT 2.10 min [M+H]+ 396.1, 方法=E. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.73 (1H, d, J = 1.0 Hz), 8.25 (1H, d, J = 1.0 Hz), 8.03 (1H, d, J = 5.6 Hz), 7.96 (1H, s), 7.45 (1H, s), 6.08 (1H, d, J = 5.6 Hz), 4.99-4.88 (1H, m), 4.33-4.21 (3H, m), 4.19-4.11 (1H, m), 4.07-3.93 (2H, m), 3.50-3.41 (3H, m), 3.38 (3H, s), 2.58-2.45 (1H, m), 2.29-2.19 (1H, m), 1.98-1.88 (2H, m), 1.65-1.55 (2H, m)。
【０２０２】
実施例１９：［２−（４−メトキシピペリジン−１−イル）ピリミジン−４−イル］−［１−（テトラヒドロピラン−４−イル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−６−イル］アミン
2016500075.tif 000074
工程１：２−クロロ−５−ニトロピリジン−４−イル）（テトラヒドロピラン−４−イル）アミン
2016500075.tif 000075
ＴＨＦ（６ｍＬ）中の２，４−ジクロロ−５−ニトロピリジン（３８６ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（４１７μＬ、３．０ｍｍｏｌ）の溶液にテトラヒドロピラン−４−イルアミン（２４２ｍｇ、２．４ｍｍｏｌ）を１０分間にわたって滴下して加え、反応混合物を１時間撹拌した。更なる量のテトラヒドロピラン−４−イルアミン（５０ｍｇ）を添加し、撹拌を１時間続けた。揮発性物質を減圧下で除去し、得られた残留物を水とＥｔＯＡｃの間で分配した。有機相を乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、真空下で濃縮して、表題化合物を黄色固形物（５１４ｍｇ、定量的）として得た。LCMS (ESI): [M+H]+ 258.2。
【０２０３】
工程２：６−クロロ−Ｎ４−（テトラヒドロピラン−４−イル）ピリジン−３，４−ジアミン
2016500075.tif 000076
ＡｃＯＨ（５ｍＬ）中の２−クロロ−５−ニトロピリジン−４−イル）（テトラヒドロピラン−４−イル）アミン（５１３ｍｇ、１．９９ｍｍｏｌ）の溶液にＦｅ粉末（４４０ｍｇ、８．０ｍｍｏｌ）を少しずつ加えた。反応混合物を室温で１８時間撹拌し、ついでＥｔＯＡｃで希釈した。得られた懸濁液をセライトで濾過し、濾液を真空下で濃縮した。得られた残留物をＥｔＯＡｃに溶解し、ＮａＨＣＯ３（飽和水溶液）の添加により塩基性にした。得られた混合物をＥｔＯＡｃ（×３）で抽出し、合わせた有機層をブラインで洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、真空下で濃縮して、表題化合物を赤色油（４５３ｍｇ、８０％）として得た。LCMS (ESI): [M+H]+ 228.2。
【０２０４】
工程３：６−クロロ−１−（テトラヒドロピラン−４−イル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン
2016500075.tif 000077
オルトギ酸トリメチル（１０ｍＬ）及びギ酸（５滴）中の６−クロロ−Ｎ４−（テトラヒドロピラン−４−イル）ピリジン−３，４−ジアミン（３５５ｍｇ、１．５５ｍｍｏｌ）の混合物を１８時間８０℃に加熱した。冷却した反応混合物をＳＣＸカートリッジに充填し、これをＭｅＯＨで洗浄し、生成物を２ＭのＮＨ３／ＭｅＯＨで溶出させた。生成物を含む画分を合わせ、真空下で濃縮し、得られた残留物をクロマトグラフィー（Ｓｉ−ＰＣＣ、勾配：ＤＣＭ中０−５％のＭｅＯＨ）によって精製して、表題化合物をピンク色の固形物（４００ｍｇ、７２％）として得た。LCMS (ESI): [M+H]+ 238.2。
【０２０５】
工程４：［２−（４−メトキシピペリジン−１−イル）ピリミジン−４−イル］−［１−（テトラヒドロピラン−４−イル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−６−イル］アミン
2016500075.tif 000078
ジオキサン（２ｍＬ）中の６−クロロ−１−（テトラヒドロピラン−４−イル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン（９７ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ）、２−（４−メトキシピペリジン−１−イル）ピリミジン−４−アミン（実施例３、工程２）（８４ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２ｄｂａ３（１９ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）、ＸＰｈｏｓ（３９ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）、ＣＳ２ＣＯ３（２６５ｍｇ、０．８ｍｍｏｌ）の混合物をアルゴン（×３）でパージし、密閉管中において１２０℃で１８時間加熱した。冷却した反応混合物をＤＣＭで希釈し、セライトを通して濾過した。濾液を減圧下で濃縮し、得られた残留物をシリカでのクロマトグラフィー（ＰＰＣ−ＩＳＣＯ、勾配：０−５％の２ＭのＮＨ３／ＤＣＭ中ＭｅＯＨ）により精製し、ジエチルエーテルから結晶化させ、表題化合物をクリーム色の固形物として得た（１３０ｍｇ、７８％）。LCMS (ESI): RT 2.16 min, [M+H]+ 410.2, 方法=E. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.73 (1H, d, J = 1.0 Hz), 8.35 (1H, d, J = 1.0 Hz), 8.02 (1H, d, J = 5.6 Hz), 7.91 (1H, s), 7.46 (1H, s), 6.01 (1H, d, J = 5.6 Hz), 4.41-4.25 (3H, m), 4.18 (2H, dd, J = 11.9, 4.3 Hz), 3.60-3.43 (5H, m), 3.37 (3H, s), 2.28-2.16 (2H, m), 2.13-2.05 (2H, m), 1.99-1.89 (2H, m), 1.66-1.56 (2H, m)。
【０２０６】
実施例２０：（１−エチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−６−イル）−［２−（４−メトキシピペリジン−１−イル）ピリミジン−４−イル］アミン
2016500075.tif 000079
工程１：６−クロロ−１−エチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン
2016500075.tif 000080
トリメチルオルトホルメート（１０ｍＬ）及びギ酸（５滴）中の６−クロロ−Ｎ４−エチルピリジン−３，４−ジアミン（実施例７、工程１−２に記載のものと類似の手順を使用して調製）（３８６ｍｇ、１．７８ｍｍｏｌ）の混合物を１２０℃で１８時間加熱した。冷却した反応混合物をＳＣＸカートリッジに充填し、これをＭｅＯＨで洗浄し、生成物を２ＭのＮＨ３／ＭｅＯＨで溶出させた。生成物を含む画分を合わせ、真空下で濃縮した。得られた残留物をクロマトグラフィー（Ｓｉ−ＰＣＣ、勾配：ＤＣＭ中０−１００％のＥｔＯＡｃ）により精製し、ついでシクロヘキサン／ジエチルエーテルから結晶化させ、表題化合物を白色固形物として得た（１６０ｍｇ、５０％）。LCMS (ESI): [M+H]+ 182.1。
【０２０７】
工程２：（１−エチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−６−イル）−［２−（４−メトキシピペリジン−１−イル）ピリミジン−４−イル］アミン
2016500075.tif 000081
ジオキサン（２ｍＬ）中の６−クロロ−１−エチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン（８０ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ）、２−（４−メトキシピペリジン−１−イル）ピリミジン−４−アミン（実施例３、工程２）（９１ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２ｄｂａ３（２０ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）、ＸＰｈｏｓ（４２ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）、Ｃｓ２ＣＯ３（２８５ｍｇ、０．９ｍｍｏｌ）の混合物をアルゴン（×３）でパージし、密封管において４５分間マイクロ波照射下で１３０℃で加熱した後、３６時間熱的に１２０℃で加熱した。冷却した反応混合物をＤＣＭで希釈し、セライトを通して濾過した。濾液を減圧下で濃縮し、得られた残留物をシリカでのクロマトグラフィー（ＰＰＣ−ＩＳＣＯ、勾配：０−５％の２ＭのＮＨ３／ＤＣＭ中ＭｅＯＨ）により精製し、ＥｔＯＡｃ／ジエチルエーテルから結晶化させて、表題化合物を得た（３０ｍｇ、２０％）。LCMS (ESI): RT 2.12 min, [M+H]+ 354.2, 方法=E. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.73 (1H, d, J = 1.0 Hz), 8.33 (1H, s), 8.01 (1H, d, J = 5.6 Hz), 7.83 (1H, s), 7.64 (1H, s), 6.02 (1H, d, J = 5.7 Hz), 4.33-4.24 (2H, m), 4.19-4.12 (2H, m), 3.50-3.40 (3H, m), 3.37 (3H, s), 1.98-1.89 (2H, m), 1.67-1.55 (2H, m), 1.53 (3H, t, J = 7.6 Hz)。
【０２０８】
実施例２１：［２−（４−メトキシピペリジン−１−イル）ピリミジン−４−イル］−［１−メチル−２−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−６−イル］アミン
2016500075.tif 000082
工程１：６−クロロ−１−メチル−２−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン
2016500075.tif 000083
ポリリン酸（〜０．５ｍＬ）中の６−クロロ−Ｎ４−メチルピリジン−３，４−ジアミン（実施例７、工程１−２に記載のものと類似の手順を使用して調製）（９２ｍｇ、０．５８ｍｍｏｌ）及び１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸（６７ｍｇ、０．５８ｍｍｏｌ）の混合物をアルゴンでパージし、攪拌しながら１８時間１５０℃で密封バイアル中で加熱した。冷却した混合物を水（１ｍＬ）で希釈し、ＮａＯＨ（５０％水溶液）の添加によりｐＨ７にした。沈殿した固形物を濾過により分離した。固形物をＭｅＯＨに懸濁させ、１５分間超音波処理した。ＭｅＯＨを真空下で除去した。このプロセスを繰り返し（×２）、得られた固形物を真空下で乾燥させ、灰色の固形物を得た（１３０ｍｇ、定量的）。LCMS (ESI): [M+H]+ 234/236 (35Cl/37Cl)。
【０２０９】
工程２：６−クロロ−１−メチル−２−［１−（２−トリメチルシラニルエトキシメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン
2016500075.tif 000084
ＴＨＦ（４ｍＬ）中の６−クロロ−１−メチル−２−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン（１３０ｍｇ、０．５８ｍｍｏｌ）の懸濁液に窒素雰囲気下でＮａＨ（鉱油中６０％の分散液、２７ｍｇ、０．６９６ｍｍｏｌ）を添加した。ＤＭＦ（０．５ｍＬ）を、溶解を促進するために添加した。１５分間攪拌した後、ＴＨＦ（１ｍＬ）中の２−（トリメチルシリル）エトキシメチルクロリド（１４０ｍｇ、０．８４ｍｍｏｌ）の溶液を添加し、撹拌を３０分間続けた。反応混合物を水の添加によりクエンチし、ついで揮発性物質を真空下で除去した。得られた残留物を水とＥｔＯＡｃの間で分配し、有機相を乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、真空下で濃縮した。得られた残留物をシリカでのクロマトグラフィー（ＰＰＣ−ＩＳＣＯ、勾配：シクロヘキサン中０−１００％のＥｔＯＡｃ）によって精製し、表題化合物を白色固形物として得た（８５ｍｇ、４０％）。LCMS (ESI): [M+H]+ 364.2。
【０２１０】
工程３：［２−（４−メトキシピペリジン−１−イル）ピリミジン−４−イル］−｛１−メチル−２−［１−（２−トリメチルシラニルエトキシメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−６−イル｝アミン
2016500075.tif 000085
ジオキサン（２ｍＬ）中の６−クロロ−１−メチル−２−［１−（２−トリメチルシラニルエトキシメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン（４５ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）、２−（４−メトキシピペリジン−１−イル）ピリミジン−４−アミン（実施例３、工程２）（７９ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２ｄｂａ３（９ｍｇ、０．０１ｍｍｏｌ）、ＸＰｈｏｓ（１９ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）、Ｃｓ２ＣＯ３（１３０ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）の混合物をアルゴン（３×）でパージし、密封管中で１２０℃で１８時間加熱した。冷却した反応混合物をＤＣＭで希釈し、セライトを通して濾過した。濾液を減圧下で濃縮し、得られた残留物をシリカでのクロマトグラフィー（ＰＰＣ−ＩＳＣＯ、勾配０−５％の２ＭのＮＨ３／ＤＣＭ中ＭｅＯＨ）により精製して、表題化合物を白色固形物として得た（６０ｍｇ、５６％）。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.70 (1H, d, J = 1.0 Hz), 8.28 (1H, s), 8.19 (1H, s), 8.08-8.03 (2H, m), 7.46 (1H, br s), 6.10 (1H, d, J = 5.7 Hz), 5.54 (2H, s), 4.38-4.28 (2H, m), 3.90 (3H, s), 3.67-3.61 (2H, m), 3.57-3.47 (3H, m), 3.42 (3H, s), 2.3-1.94 (2H, m), 1.72-1.55 (2H, m), 0.98-0.96 (2H, m), 0.00 (9H, s)。
【０２１１】
工程４：［２−（４−メトキシピペリジン−１−イル）ピリミジン−４−イル］−［１−メチル−２−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−６−イル］アミン
2016500075.tif 000086
ＭｅＯＨ（２ｍＬ）及びＨＣｌ（６Ｍの水溶液、１ｍＬ）中の［２−（４−メトキシピペリジン−１−イル）ピリミジン−４−イル］−｛１−メチル−２−［１−（２−トリメチルシラニルエトキシメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−６−イル］アミン（５５ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）の混合物を１８時間７０℃で加熱した。冷却した反応混合物をＳＣＸカートリッジ上に注ぎ、これをＭｅＯＨで洗浄し、生成物をＭｅＯＨ中２ＭのＮＨ３で溶出させた。生成物を含む画分を合わせ、真空下で濃縮して、表題化合物を白色固形物として得た（２５ｍｇ、６２％）。LCMS (ESI): RT 2.03 min, [M+H]+ 405.9, 方法=E. 1H NMR (400 MHz, DMSO): δ 13.38 (1H, s), 9.73 (1H, s), 8.53 (1H, d, J = 1.0 Hz), 8.43 (1H, s), 8.25 (1H, s), 8.07 (1H, s), 7.92 (1H, d, J = 5.7 Hz), 6.36 (1H, d, J = 5.7 Hz), 4.24-4.14 (2H, m), 3.82 (3H, s), 3.46-3.28 (3H, m), 3.25 (3H, s), 1.92-1.82 (2H, m), 1.45-1.34 (2H, m)。
【０２１２】
実施例２２：［２−（２−フルオロベンジル）−３−メチル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−６−イル］−［２−（４−メトキシピペリジン−１−イル）ピリミジン−４−イル］アミン
2016500075.tif 000087
工程１：Ｎ−（４−アミノ−６−ブロモピリジン−３−イル）−２−（２−フルオロフェニル）−Ｎ−メチルアセトアミド
2016500075.tif 000088
ＤＣＭ（３ｍＬ）中の６−ブロモ−Ｎ３−メチルピリジン−３，４−ジアミン（実施例１２、１−２工程に対して記載されたものと類似の手順を使用して調製）（１３６ｍｇ、０．６７ｍｍｏｌ）、（２−フルオロフェニル）酢酸（１０４ｍｇ、０．６７ｍｍｏｌ）及びＨＯＡＴ（９１ｍｇ、０．６７ｍｍｏｌ）の撹拌懸濁液にＥＤＣＩ（１９３ｍｇ、１．０１ｍｍｏｌ）を加えた。得られた溶液を１時間撹拌し、ついで更なる一定分量のＥＤＣＩ（１００ｍｇ）を加えた。撹拌を１８時間続けた。混合物をＤＣＭ及び水で希釈し、ＤＣＭ抽出物を合わせ、乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、蒸発させた。得られた粗生成物を精製せずに次の工程に使用した。LCMS (ESI): [M+H]+ 338.0。
【０２１３】
工程２：６−ブロモ−２−（２−フルオロベンジル）−３−メチル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン
2016500075.tif 000089
ＡｃＯＨ（４ｍＬ）中のＮ−（４−アミノ−６−ブロモピリジン−３−イル）−２−（２−フルオロフェニル）−Ｎ−メチルアセトアミド（０．６７ｍｍｏｌ）の混合物を９０℃で１８時間加熱した。揮発性物質を減圧下で除去し、トルエンと共沸させた。得られた残留物をシリカでのクロマトグラフィー（ＰＰＣ−ＩＳＣＯ、勾配：シクロヘキサン中０−４０％のＥｔＯＡｃ）により精製して、表題化合物を得た（２工程で６６ｍｇ、３０％）。LCMS (ESI): [M+H]+ 320.1。 
【０２１４】
工程３：［２−（２−フルオロベンジル）−３−メチル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−６−イル］−［２−（４−メトキシピペリジン−１−イル）ピリミジン−４−イル］アミン
2016500075.tif 000090
ジオキサン（２ｍＬ）中の６−ブロモ−２−（２−フルオロベンジル）−３−メチル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン（６５ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）、２−（４−メトキシピペリジン−１−イル）ピリミジン−４−イルアミン（４２ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２ｄｂａ３（１１ｍｇ、０．０１ｍｍｏｌ）、ＸＰｈｏｓ（１１ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）、ＣＳ２ＣＯ３（２０３ｍｇ、０．６２ｍｍｏｌ）の混合物をアルゴン（×３）でパージし、密封管中で１８時間９０℃に加熱した。冷却した反応混合物をＤＣＭで希釈し、セライトを通して濾過した。濾液を減圧下で濃縮し、得られた残留物をシリカでのクロマトグラフィー（ＰＰＣ−ＩＳＣＯ、勾配：ＤＣＭ中０−８％のＭｅＯＨ）によって精製し、ＥｔＯＡｃ／シクロヘキサンから結晶化した。固形物を回収し、表題化合物を橙色の固形物として得た（５０ｍｇ、３６％）。LCMS (ESI): RT 2.86 min, [M+H]+ 448.0, 方法=E. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.38 (1H, d, J = 1.0 Hz), 8.09 (1H, s), 8.04 (1H, d, J = 5.7 Hz), 7.29-7.16 (3H, m), 7.13-7.05 (2H, m), 6.27 (1H, d, J = 5.7 Hz), 4.40-4.31 (4H, m), 3.72 (3H, s), 3.50-3.34 (6H, m), 2.02-1.92 (2H, m), 1.64-1.54 (2H, m)。
【０２１５】
実施例２３：［２−（４−メトキシピペリジン−１−イル）ピリミジン−４−イル］−［２−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−６−イル］アミン
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工程１：６−ブロモ−２−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン
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ポリリン酸（１ｇ）中の６ブロモピリジン−３，４−ジアミン（１００ｍｇ、０．５３ｍｍｏｌ）及び１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸（６０ｍｇ、０．５３ｍｍｏｌ）の混合物を密封バイアル中で１８時間２００℃で加熱した。反応混合物を水で希釈し、ＮａＯＨ（５０％水溶液）の添加により塩基性にし、白色沈殿物が生成された。このようにして生成された固形物を濾過によって集め、水で洗浄して、表題化合物を得た（１５０ｍｇ、定量的）。LCMS (ESI): [M+H]+ 264.1。
【０２１６】
工程２：６−ブロモ−３−（２−トリメチルシラニルエトキシメチル）−２−［１−（２−トリメチルシラニルエトキシメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン
2016500075.tif 000093
窒素雰囲気下でＴＨＦ（２ｍＬ）中の６−ブロモ−２−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン（１５０ｍｇ、０．５３ｍｍｏｌ）の懸濁液にＮａＨ（鉱油中６０％分散液、６３ｍｇ、１．６ｍｍｏｌ）を加えた。ＤＭＦ（２ｍＬ）を溶解の促進のために添加した。発泡が止まった後、２−（トリメチルシリル）エトキシメチルクロリド（２６５ｍｇ、１．６ｍｍｏｌ）を加え、撹拌を２時間続けた。反応混合物を水とＥｔＯＡｃの間で分配した。水性相を更にＥｔＯＡｃ（×３）で抽出し、合わせた有機相を乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、真空下で濃縮した。得られた残留物をシリカでのクロマトグラフィー（ＰＰＣ−ＩＳＣＯ、勾配：シクロヘキサン中０−４０％ＥｔＯＡｃ）により精製して、表題化合物（２つの位置異性体の混合物）を、放置すると固化する黄色油として得た（２２４ｍｇ、８１％）。LCMS (ESI): [M+H]+ 524.2。
【０２１７】
工程３：［２−（４−メトキシピペリジン−１−イル）ピリミジン−４−イル］−｛３−（２−トリメチルシラニルエトキシメチル）−２−［１−（２−トリメチルシラニルエトキシメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−６−イル｝アミン
2016500075.tif 000094
ジオキサン（２ｍＬ）中の６−ブロモ−３−（２−トリメチルシラニルエトキシメチル）−２−［１−（２−トリメチルシラニルエトキシメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン（１２０ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）、２−（４−メトキシピペリジン−１−イル）ピリミジン−４−アミン（実施例３、工程２）（５３ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２ｄｂａ３（１０ｍｇ、０．０１ｍｍｏｌ）、ＸＰｈｏｓ（２２ｍｇ、０．０４６ｍｍｏｌ）、Ｃｓ２ＣＯ３（２７３ｍｇ、０．８４ｍｍｏｌ）の混合物をアルゴン（×３）でパージし、１８時間１２０℃に加熱した。冷却した反応混合物をＤＣＭで希釈し、セライトを通して濾過した。濾液を減圧下で濃縮し、得られた残留物をシリカでのクロマトグラフィー（ＰＰＣ−ＩＳＣＯ、勾配：ＤＣＭ中０−１０％のＭｅＯＨと、続くＥｔＯＡｃ中０−１５％のＭｅＯＨと、続くＤＣＭ中０−１０％の２ＭのＮＨ３／ＭｅＯＨ）によって精製して、表題化合物を得た（１２０ｍｇ、８１％）。LCMS (ESI): [M+H]+ 652.4。
【０２１８】
工程４：［２−（４−メトキシピペリジン−１−イル）ピリミジン−４−イル］−［２−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−６−イル］アミン
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［２−（４−メトキシピペリジン−１−イル）ピリミジン−４−イル］−｛３−（２−トリメチルシラニルエトキシメチル）−２−［１−（２−トリメチルシラニルエトキシメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−６−イル｝アミン（１２０ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（５ｍＬ）及びＨＣｌ（６Ｍ水溶液、０．５ｍＬ）中に懸濁させた。反応混合物を室温で３時間撹拌し、更に３時間５０℃で撹拌した。放置すると固形物が沈殿した。このようにして得られた懸濁液を、熱及び超音波処理を使用してＭｅＯＨに溶解し、得られた溶液をＳＣＸカートリッジに充填した。カートリッジをＭｅＯＨで洗浄し、生成物をＭｅＯＨ中の２ＭのＮＨ３で溶出させた。生成物を含む画分を合わせ、真空下で濃縮し、得られた残留物をシリカでのクロマトグラフィー（ＰＰＣ−ＩＳＣＯ、勾配：０−１０％の２ＭのＮＨ３／ＤＣＭ中ＭｅＯＨ）により精製して、表題化合物を白色固形物として得た（５５ｍｇ、７６％）。LCMS (ESI): RT 2.00 min, [M+H]+ 391.9, 方法=E. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 13.29 (1H, s), 12.67 (1H, s), 9.61 (1H, s), 8.51 (1H, s), 8.43-8.09 (2H, br s), 8.03 (1H, s), 7.93 (1H, d, J = 5.9 Hz), 6.58-6.50 (1H, m), 4.25-4.14 (2H, m), 3.48-3.30 (3H, m), 3.28 (3H, s), 1.93-1.84 (2H, m), 1.47-1.35 (2H, m)。
【０２１９】
実施例２４：（１−シクロペンチル−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−６−イル）−［２−（４−メトキシピペリジン−１−イル）ピリミジン−４−イル］アミン
2016500075.tif 000096
工程１：６−クロロ−１−シクロペンチル−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン
2016500075.tif 000097
ＤＭＦ（１ｍＬ）中の６−クロロ−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン（１００ｍｇ、０．６５ｍｍｏｌ）、ヨードシクロペンタン（２５４ｍｇ、１．３ｍｍｏｌ）及びＣｓ２ＣＯ３（４２２ｍｇ、１．３ｍｍｏｌ）の混合物を１８時間８０℃で加熱した。冷却した反応混合物を水とＥｔＯＡｃの間で分配した。水性相を更にＥｔＯＡｃで抽出し、合わせた有機相を乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、真空下で濃縮した。得られた残留物をシリカでのクロマトグラフィー（ＰＰＣ−ＩＳＣＯ、勾配：シクロヘキサン中０−５０％ＥｔＯＡｃ）により精製し、表題化合物を無色の油（８０ｍｇ、５６％）として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.64 (1H, s), 7.31 (1H, s), 7.21 (1H, d, J = 3.3 Hz), 6.57 (1H, d, J = 3.2 Hz), 4.76-4.65 (1H, m), 2.30-2.17 (2H, m), 1.97-1.72 (6H, m)。
【０２２０】
工程２：（１−シクロペンチル−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−６−イル）−［２−（４−メトキシピペリジン−１−イル）ピリミジン−４−イル］アミン
2016500075.tif 000098
ジオキサン（３．５ｍＬ）中の６−クロロ−１−シクロペンチル−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン（７６ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）、２−（４−メトキシピペリジン−１−イル）ピリミジン−４−アミン（実施例３、工程２）（７２ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２ｄｂａ３（１５ｍｇ、０．０１６ｍｍｏｌ）、ＸＰｈｏｓ（３３ｍｇ、０．０２７ｍｍｏｌ）、ＣＳ２ＣＯ３（２２５ｍｇ、０．６９ｍｍｏｌ）の混合物をアルゴン（×３）でパージし、密封管中でマイクロ波照射下で３０分間、１２０℃に加熱した。冷却した反応混合物をＤＣＭで希釈し、セライトを通して濾過した。ろ液を真空下で濃縮し、得られた残留物をシリカでのクロマトグラフィー（ＰＰＣ−ＩＳＣＯ、勾配：ＥｔＯＡｃ中０−１０％のＭｅＯＨと続く０−４％の２ＭのＮＨ３／ＤＣＭ中ＭｅＯＨ）とついで逆相ＨＰＬＣによって精製して、表題化合物を得た（２２ｍｇ、１６％）。LCMS (ESI): RT 2.83 min, [M+H]+ 392.9, 方法=E. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.53 (1H, s), 8.20 (1H, s), 7.99 (1H, d, J = 5.7 Hz), 7.47 (1H, s), 7.11 (1H, d, J = 3.4 Hz), 6.49 (1H, d, J = 3.4 Hz), 6.03 (1H, d, J = 5.7 Hz), 4.72-4.63 (1H, m), 4.37-4.27 (2H, m), 3.49-3.39 (3H, m), 3.38 (3H, s), 2.24-2.11 (2H, m), 1.98-1.70 (8H, m), 1.66-1.54 (2H, m)。
【０２２１】
実施例２５：［２−（４−メトキシピペリジン−１−イル）ピリミジン−４−イル］−［３−メチル−２−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−６−イル］アミン二塩酸塩
2016500075.tif 000099
工程１：６−ブロモ−３−メチル−２−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン
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６−ブロモ−Ｎ３−メチルピリジン−３，４−ジアミン（５４ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）、１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸（３０ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）及びポリリン酸（０．５ｍＬ）の混合物を密封管中で５時間２００℃で加熱した。冷却後、反応混合物を水で希釈し、５０％の水性ＮａＯＨを加えてｐＨを７とした。白色懸濁液が生じ、固形物を濾過により回収し、表題化合物を得た（６９ｍｇ、９３％）。LCMS (ESI): [M+H]+ 278.2。
【０２２２】
工程２：６−ブロモ−３−メチル−２−［１−（２−トリメチルシラニルエトキシメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン
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窒素雰囲気下でＤＭＦ（１ｍＬ）中の６−ブロモ−３−メチル−２−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン（６７ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）の懸濁液にＮａＨ（鉱油中６０％分散液、２０ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ）を加えた。１０分間撹拌後、２−（トリメチルシリル）エトキシメチルクロリド（８０ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ）を添加すると、直ちに沈殿物が生成された。冷却した反応混合物を水とＤＣＭの間で分配した。有機相を乾燥（ＰＴＦＥフリット）させ、真空下で濃縮した。得られた残留物をシリカでのクロマトグラフィー（ＰＰＣ−ＩＳＣＯ、勾配：シクロヘキサン中０−１００％のＥｔＯＡｃ）によって精製して、表題化合物を固形物として得た（４５ｍｇ、４８％）。LCMS (ESI): [M+H]+ 408.1。
【０２２３】
工程３：［２−（４−メトキシピペリジン−１−イル）ピリミジン−４−イル］−｛３−メチル−２−［１−（２−トリメチルシラニルエトキシメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−６−イル｝アミン
2016500075.tif 000102
ジオキサン（１ｍＬ）中の６−ブロモ−３−メチル−２−［１−（２−トリメチルシラニルエトキシメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン（４５ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）、２−（４−メトキシピペリジン−１−イル）ピリミジン−４−アミン（実施例３、工程２）（２４ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２ｄｂａ３（５ｍｇ、５ｍｏｌ％）、ＸＰｈｏｓ（１０ｍｇ、２０ｍｏｌ％）、Ｃｓ２ＣＯ３（７２ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）の混合物をアルゴン（×３）でパージし、密封管中で１８時間１２０℃で加熱した。冷却した反応混合物をＤＣＭで希釈し、セライトを通して濾過した。濾液を減圧下で濃縮し、得られた残留物をシリカでのクロマトグラフィー（ＰＰＣ−ＩＳＣＯ、勾配：ＤＣＭ中０−５％のＭｅＯＨ）によって精製して、表題化合物を無色のガラス（３１ｍｇ、５３％）として得た。LCMS (ESI): [M+H]+ 536.0。
【０２２４】
工程４：［２−（４−メトキシピペリジン−１−イル）ピリミジン−４−イル］−［３−メチル−２−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−６−イル］アミン二塩酸塩
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［２−（４−メトキシピペリジン−１−イル）ピリミジン−４−イル］−｛３−メチル−２−［１−（２−トリメチルシラニルエトキシメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−６−イル｝アミン（３１ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（１ｍＬ）に懸濁し、加熱して溶液を得た。ＨＣｌ（６Ｍ水溶液、０．５ｍＬ）を加え、反応混合物を２時間撹拌した。固形物が沈殿し、これを濾過により回収し、ついで水で洗浄し、真空下で乾燥させ、表題化合物を白色固形物（２２ｍｇ、８０％）として得た。LCMS (ESI): RT 2.01 min, [M]+ 405.9, 方法=E. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6 + TFA): δ 9.11 (1H, s), 8.73 (2H, s), 8.41 (1H, br s), 7.94 (1H, d, J = 7.0 Hz), 6.61 (1H, br s), 4.14 (3H, s), 3.98-3.87 (2H, m), 3.67-3.55 (2H, m), 3.2-3.45 (1H, m), 3.25 (3H, s), 1.98-1.88 (2H, m), 1.68-1.53 (2H, m)。
【０２２５】
実施例２６：（１−シクロペンチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−６−イル）−［２−（４−メトキシ−ピペリジン−１−イル）−ピリミジン−４−イル］アミン
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工程１：（２−クロロ−５−ニトロピリジン−４−イル）シクロペンチルアミン
2016500075.tif 000105
（２−クロロ−５−ニトロピリジン−４−イル）シクロペンチルアミン（４１０ｍｇ、８５％）を、実施例１８、工程１について記載したものと類似の手順に従って、２，４−ジクロロ−５−ニトロピリジン（３８６ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）及びシクロペンチルアミン（１７０ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）から調製した。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 9.01 (1H, s), 8.17 (1H, s), 6.76 (1H, s), 3.99-3.87 (1H, m), 2.20-2.06 (2H, m), 1.88-1.58 (6H, m)。
【０２２６】
工程２：６−クロロ−Ｎ４−シクロペンチルピリジン−３，４−ジアミン
2016500075.tif 000106
ＥｔＯＨ（３ｍＬ）中の（２−クロロ−５−ニトロピリジン−４−イル）シクロペンチルアミン（４１０ｍｇ、１．７ｍｍｏｌ）の溶液にＨ２Ｏ（６ｍＬ）、ＮＨ４Ｃｌ（３６３ｍｇ、６．８ｍｍｏｌ）及びＦｅ粉末（４７３ｍｇ、８．５ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を７８℃で２０時間、撹拌し、ついでＤＣＭで希釈した。得られた懸濁液をセライトで濾過し、濾液を水性ＮａＨＣＯ３の添加により塩基性にした。有機層をブラインで洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、真空下で濃縮し、表題化合物（２９０ｍｇ、８０％）を得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.63 (1H, s), 6.47 (1H, s), 4.26 (1H, s), 3.83-3.71 (1H, m), 2.97 (2H, s), 2.13-1.99 (2H, m), 1.81-1.60 (4H, m), 1.59-1.45 (2H, m)。
【０２２７】
工程３：６−クロロ−１−シクロペンチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン
2016500075.tif 000107
実施例１９の工程３に記載のものと類似の手順に従って、６−クロロ−１−シクロペンチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン（７０ｍｇ、６１％）を６−クロロ−Ｎ４−シクロペンチルピリジン−３，４−ジアミン（１１０ｍｇ、０．５１ｍｍｏｌ）から調製した。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.85 (1H, d, J = 0.9 Hz), 8.01 (1H, s), 7.40 (1H, d, J = 0.9 Hz), 4.74-4.63 (1H, m), 2.38-2.25 (2H, m), 2.08-1.79 (6H, m)。
【０２２８】
工程４：（１−シクロペンチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−６−イル）−［２−（４−メトキシピペリジン−１−イル）−ピリミジン−４−イル］アミン
2016500075.tif 000108
（１−シクロペンチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−６−イル）−［２−（４−メトキシピペリジン−１−イル）−ピリミジン−４−イル］アミン（３０ｍｇ、１５％）を、実施例２２の工程４に記載のものと類似の手順に従って、６−クロロ−１−シクロペンチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン（１１０ｍｇ、０．４９６ｍｍｏｌ）及び２−（４−メトキシピペリジン−１−イル）ピリミジン−４−アミン（実施例３、工程２、１０３ｍｇ、０．４９６ｍｍｏｌ）から調製した。LCMS (ESI): RT 2.59 min, [M+H]+ 394.0, 方法=E. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.72 (1H, d, J = 1.0 Hz), 8.27 (1H, s), 8.02 (1H, d, J = 5.6 Hz), 7.89 (1H, s), 7.47 (1H, s), 6.03 (1H, d, J = 5.7 Hz), 4.69-4.58 (1H, m), 4.34-4.24 (2H, m), 3.50-3.39 (3H, m), 3.37 (3H, s), 2.30-2.20 (2H, m), 2.09-1.99 (2H, m), 1.97-1.76 (6H, m), 1.66-1.54 (2H, m)。
【０２２９】
実施例Ａ１：６−クロロ−１−イソプロピル−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン
2016500075.tif 000109
６−クロロ−１−イソプロピル−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン（９１２ｍｇ、９５％）を、実施例２４の工程１について記載したものと類似の手順に従って、６−クロロ−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン（７５０ｍｇ４．９ｍｍｏｌ）及び２−ブロモプロパン（０．９２ｍＬ、９．８ｍｍｏｌ）から調製した。LCMS (ESI): [M+H]+ 195.0. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.65 (1H, d, J = 0.9 Hz), 7.30 (1H, s), 7.24 (1H, d, J = 3.5 Hz), 6.59 (1H, d, J = 3.5 Hz), 4.66-4.51 (1H, m), 1.54 (6H, d, J = 6.9 Hz)。
【０２３０】
実施例Ａ２：２−［（４−アミノピリミジン−２−イル）メチルアミノ］エタノール
2016500075.tif 000110
ジオキサン（１６ｍＬ）中の２−クロロピリミジン−４−イルアミン（２．０８ｇ、１６ｍｍｏｌ）及び２−メチルアミノエタノール（１．３１ｍＬ、１６ｍｍｏｌ）の混合物を１時間マイクロ波照射下、１５０℃で加熱した。反応混合物を２ＭのＮＨ３／ＭｅＯＨに溶解し、ＤＣＭを加えた。固形物を濾過し、濾液を真空下で濃縮した。得られた残留物をクロマトグラフィー（シリカ、勾配５−１０％の２ＭのＮＨ３／ＤＣＭ中ＭｅＯＨ）によって精製して、表題化合物を白色固形物として得た（２．１ｇ、７８％）。LCMS (ESI): [M+H]+ 169.0. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.87 (1H, d, J = 5.7 Hz), 5.76 (1H, d, J = 5.70 Hz), 5.14 (1H, br s), 4.66 (2H, s), 3.88-3.82 (2H, m), 3.74-3.68 (2H, m), 3.16 (3H, s)。
【０２３１】
実施例Ａ３：６−クロロ−１−フェニル−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン
2016500075.tif 000111
ジクロロエタン（４ｍＬ）中の２，２’−ビピリジン（１２８ｍｇ、０．８２ｍｍｏｌ）及びＣｕ（ＯＡｃ）２（１４８ｍｇ、０．８２ｍｍｏｌ）の混合物を５分間窒素雰囲気下で７０℃で加熱した。６−クロロ−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン（２５０ｍｇ、１．６４ｍｍｏｌ）、フェニルボロン酸（４００ｍｇ、３．２８ｍｍｏｌ）、Ｎａ２ＣＯ３（３４８ｍｇ、３．２８ｍｍｏｌ）及びＤＣＥ（４ｍＬ）を加え、反応混合物を１８時間７０℃で加熱した。更なる量の２，２’−ビピリジン（６４ｍｇ）、Ｃｕ（ＯＡｃ）２（７４ｍｇ）及びフェニルボロン酸（２００ｍｇ）を添加し、７０℃での撹拌を１８時間続けた。反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、濾過した。濾液をブラインで洗浄し、水性相を更にＥｔＯＡｃ（×２）で抽出した。合わせた有機層を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）、真空下で濃縮した。得られた残留物をクロマトグラフィー（Ｓｉ−ＰＣＣ、勾配：シクロヘキサン中５−９０％のＥｔＯＡｃ）によって精製し、表題化合物を白色固形物（８４ｍｇ、２２％）として得た。LCMS (ESI): [M+H]+ 228.9. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.75 (1H, d, J = 0.9 Hz), 7.62-7.54 (2H, m), 7.50-7.42 (4H, m), 7.38 (1H, d, J = 3.4 Hz), 6.77 (1H, dd, J = 3.4, 0.9 Hz)。
【０２３２】
実施例Ａ４：１−（４−アミノピリミジン−２−イル）ピペリジン−４−カルボン酸アミド
2016500075.tif 000112
ジオキサン（３．９ｍＬ）中の２−クロロピリミジン−４−イルアミン（５００ｍｇ、３．９ｍｍｏｌ）、ピペリジン−４−カルボン酸アミド（４９５ｍｇ、３．９ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（０．６７ｍＬ、３．９ｍｍｏｌ）の混合物を密封管中で１８時間１００℃で加熱した。反応混合物をＭｅＯＨで希釈し、ついで濃縮した。得られた残留物を、クロマトグラフィー（Ｓｉ−ＰＣＣ、勾配５−１０％の２ＭのＮＨ３／ＤＣＭ中ＭｅＯＨ）により精製して、表題化合物を白色固形物（３２７ｍｇ、３８％）として得た。LCMS (ESI): [M+H]+ 222.0. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.73 (1H, d, J = 5.6 Hz), 7.25 (1H, s), 6.74 (1H, s), 6.34 (2H, s), 5.70 (1H, d, J = 5.6 Hz), 4.60 (2H, d, J = 13.1 Hz), 2.73 (2H, t, J = 12.5 Hz), 2.36-2.25 (1H, m), 1.68 (2H, d, J = 12.9 Hz), 1.46-1.34 (2H, m)。
【０２３３】
実施例Ａ５：４−（４−アミノピリミジン−２−イル）ピペラジン−２−オン
2016500075.tif 000113
４−（４−アミノピリミジン−２−イル）ピペラジン−２−オン（３００ｍｇ、４０％）を、実施例Ａ４に記載のものと類似の手順に従って、２−クロロピリミジン−４−イルアミン（５００ｍｇ、３．９ｍｍｏｌ）及びピペラジン−２−オン（３８６ｍｇ、３．９ｍｍｏｌ）から調製した。LCMS (ESI): [M+H]+ 194.0. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.98 (1H, s), 7.78 (1H, d, J = 5.7 Hz), 6.50 (2H, s), 5.79 (1H, d, J = 5.7 Hz), 4.10 (2H, s), 3.81 (2H, t, J = 5.4 Hz), 3.25-3.17 (2H, m)。
【０２３４】
実施例Ａ６：（４−ピラゾール−１−イル−ピペリジン−１−イル）ピリミジン−４−イルアミン
2016500075.tif 000114
（４−ピラゾール−１−イル−ピペリジン−１−イル）ピリミジン−４−イルアミン（２５９ｍｇ、５５％）を、実施例Ａ４に記載のものと類似の手順に従って、２−クロロピリミジン−４−イルアミン（２５１ｍｇ、１．９ｍｍｏｌ）及び４−ピラゾール−１−イルピペリジン二塩酸塩（４３４ｍｇ、１．９ｍｍｏｌ）から調製した。LCMS (ESI): [M+H]+ 245.0. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.78-7.70 (2H, m), 7.41 (1H, d, J = 1.7 Hz), 6.40 (2H, s), 6.21 (1H, t, J = 2.0 Hz), 5.72 (1H, d, J = 5.7 Hz), 4.74-4.66 (2H, m), 4.46-4.35 (1H, m), 2.94-2.83 (2H, m), 2.01-1.93 (2H, m), 1.83-1.70 (2H, m)。
【０２３５】
実施例Ａ７：２−（４−イミダゾール−１−イルピペリジン−１−イル）ピリミジン−４−イルアミン
2016500075.tif 000115
２−（４−イミダゾール−１−イルピペリジン−１−イル）ピリミジン−４−イルアミン（２３２ｍｇ、６８％）を、実施例Ａ４に記載のものと類似の手順に従って、２−クロロピリミジン−４−イルアミン（１８２ｍｇ、１．４ｍｍｏｌ）及び４−イミダゾール−１−イルピペリジン二塩酸塩（３１４ｍｇ、１．４ｍｍｏｌ）から調製した。LCMS (ESI): [M+H]+ 245.0. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.98 (1H, s), 7.75 (1H, d, J = 5.8 Hz), 7.39 (1H, s), 7.02 (1H, s), 6.57 (2H, s), 5.77 (1H, d, J = 5.8 Hz), 4.80-4.71 (2H, m), 4.42-4.30 (1H, m), 2.93-2.80 (2H, m), 2.05-1.94 (2H, m), 1.83-1.68 (2H, m)。
【０２３６】
実施例Ａ８：２−（４−［１，２，４］トリアゾール−１−イルピペリジン−１−イル）ピリミジン−４−イルアミン
2016500075.tif 000116
２−（４−［１，２，４］トリアゾール−１−イルピペリジン−１−イル）ピリミジン−４−イルアミン（２３５ｍｇ、４８％）を、実施例Ａ４に記載のものと類似の手順に従って、２−クロロピリミジン−４−イルアミン（２５８ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）及び４−［１，２，４］トリアゾール−１−イルピペリジン二塩酸塩（４４９ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）から調製した。LCMS (ESI): [M+H]+ 246.0. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.58 (1H, s), 7.95 (1H, s), 7.76 (1H, d, J = 5.7 Hz), 6.42 (2H, s), 5.74 (1H, d, J = 5.7 Hz), 4.76-4.66 (2H, m), 4.60-4.50 (1H, m), 2.98-2.87 (2H, m), 2.08-1.99 (2H, m), 1.86-1.71 (2H, m)。
【０２３７】
実施例Ａ９：２−（１−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカ−８−イル）ピリミジン−４−イルアミン
2016500075.tif 000117
２−（１−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカ−８−イル）ピリミジン−４−イルアミン（３５２ｍｇ、６５％）を、実施例Ａ４に記載のものと類似の手順に従って、２−クロロオイリミジン−４−イルアミン（３００ｍｇ、２．３ｍｍｏｌ）及び１−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン塩酸塩（４１９ｍｇ、２．３６ｍｍｏｌ）から調製した。LCMS (ESI): [M+H]+ 235.1。
【０２３８】
実施例Ａ１０：１−［４−（４−アミノピリミジン−２−イル）ピペラジン−１−イル］エタノン
2016500075.tif 000118
１−［４−（４−アミノピリミジン−２−イル）ピペラジン−１−イル］エタノン（４２１ｍｇ、８３％）を、実施例Ａ４に記載のものと類似の手順に従って、２−クロロピリミジン−４−イルアミン（３００ｍｇ、２．３ｍｍｏｌ）及び１−ピペラジン−１−イルエタノン（３００ｍｇ、２．３５ｍｍｏｌ）から調製した。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 7.75 (1H, d, J = 5.7 Hz), 6.47 (2H, s), 5.76 (1H, d, J = 5.7 Hz), 3.71-3.54 (4H, m), 3.49-3.39 (4H, m), 2.03 (3H, s)。
【０２３９】
実施例Ａ１１：２−［１−（４−アミノピリミジン−２−イル）ピペリジン−４−イル］プロパン−２−オール
2016500075.tif 000119
２−［１−（４−アミノピリミジン−２−イル）ピペリジン−４−イル］プロパン−２−オール（定量的収量）を、実施例Ａ４に記載のものと類似の手順に従って、２−クロロピリミジン−４−イルアミン（３００ｍｇ、２．３０ｍｍｏｌ）及び２−ピペリジン−４−イルプロパン−２−オール（３２９ｍｇ、２．３０ｍｍｏｌ）から調製した。LCMS (ESI): [M+H]+ 237.2。
【０２４０】
実施例Ａ１２：２−（４−メトキシ−４−メチルピペリジン−１−イル）ピリミジン−４−イルアミン
2016500075.tif 000120
２−（４−メトキシ−４−メチルピペリジン−１−イル）ピリミジン−４−イルアミン（２０ｍｇ、１７％）を、実施例Ａ４に記載のものと類似の手順に従って、２−クロロピリミジン−４−イルアミン（７０ｍｇ、０．５４ｍｍｏｌ）及び４−メトキシ−４−メチルピペリジン（７０ｍｇ、０．５４ｍｍｏｌ）から調製した。LCMS (ESI): [M+H]+ 223.1。
【０２４１】
実施例Ａ１３：１−（４−アミノピリミジン−２−イル）アゼチジン−３−カルボニトリル
2016500075.tif 000121
１−（４−アミノピリミジン−２−イル）アゼチジン−３−カルボニトリル（２９３ｍｇ、５３％）を、実施例Ａ４に記載されるのと類似の手順に従って、２−クロロピリミジン−４−イルアミン（４０３ｍｇ、３．１３ｍｍｏｌ）及びアゼチジン−３−カルボニトリル塩酸塩（３７１ｍｇ、３．１３ｍｍｏｌ）から調製した。 LCMS (ESI): [M+H]+ 176.2。
【０２４２】
実施例Ａ１４：６−ブロモ−１−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン
2016500075.tif 000122
工程１：（２−ブロモ−５−ニトロピリジン−４−イル）−（２，２，２−トリフルオロエチル）アミン
2016500075.tif 000123
（２−ブロモ−５−ニトロピリジン−４−イル）−（２，２，２−トリフルオロエチル）アミン（８４４ｍｇ、７９％）を、実施例３に記載のものと類似の手順に従って、２，４−ジブロモ−５−ニトロピリジン（１．０ｇ、３．５６ｍｍｏｌ）及び２，２，２−トリフルオロエチルアミン（７０９ｍｇ、７．１２ｍｍｏｌ）から調製した。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 9.04 (1H, s), 8.42 (1H, s), 7.04 (1H, s), 4.07-3.89 (2H, m)。
【０２４３】
工程２：６−ブロモ−Ｎ４−（２，２，２−トリフルオロエチル）ピリジン−３，４−ジアミン
2016500075.tif 000124
６−ブロモ−Ｎ４−（２，２，２−トリフルオロエチル）ピリジン−３，４−ジアミン（７１５ｍｇ、９４％）を、実施例１２の工程２に記載のものと類似の手順に従って、（２−ブロモ−５−ニトロピリジン−４−イル）−（２，２，２−トリフルオロエチル）アミン（８４４ｍｇ、２．８１ｍｍｏｌ）から調製した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 7.46 (1H, s), 6.77 (1H, s), 6.17 (1H, t, J = 6.7 Hz), 4.85 (2H, s), 4.19-3.99 (2H, m)。
【０２４４】
工程３：６−ブロモ−１−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン
2016500075.tif 000125
６−ブロモ−１−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン（４００ｍｇ、５４％）を、実施例３に記載のものと類似の手順に従って、６−ブロモ−Ｎ４−（２，２，２−トリフルオロエチル）ピリジン−３，４−ジアミン（７１５ｍｇ、２．６５ｍｍｏｌ）から調製した。LCMS (ESI): [M+H]+ 280.0。
【０２４５】
実施例Ａ１５：６−クロロ−１−シクロプロピル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン
2016500075.tif 000126
工程１：（２−クロロ−５−ニトロピリジン−４−イル）シクロプロピルアミン
2016500075.tif 000127
（２−クロロ−５−ニトロピリジン−４−イル）シクロプロピルアミン（４２８ｍｇ、９７％）を、実施例３に記載のものと類似の手順に従って、２，４−ジクロロ−５−ニトロピリジン（４００ｍｇ、２．０７ｍｍｏｌ）及びシクロプロピルアミン（１５８μＬ、２．２８ｍｍｏｌ）から調製した。 LCMS (ESI): [M+H]+ 214.1。
【０２４６】
工程２：６−クロロ−Ｎ４−シクロプロピルピリジン−３，４−ジアミン
2016500075.tif 000128
６−クロロ−Ｎ４−シクロプロピルピリジン−３，４−ジアミン（３６０ｍｇ、９８％）を、実施例２６の工程２について記載されたものと類似の手順に従って、（２−クロロ−５−ニトロピリジン−４−イル）シクロプロピルアミン（４２８ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）から調製した。LCMS (ESI): [M+H]+ 184.0。
【０２４７】
工程３：６−クロロ−１−シクロプロピル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン
2016500075.tif 000129
６−クロロ−１−シクロプロピル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン（２８７ｍｇ、７６％）を、実施例２０の工程１に記載のものと類似の手順に従って、６−クロロ−Ｎ４−シクロプロピルピリジン−３，４−ジアミン（３６０ｍｇ、１．９６ｍｍｏｌ）から調製した。 LCMS (ESI): [M+H]+ 194.0。
【０２４８】
実施例Ａ１６：６−クロロ−１−シクロブチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン
2016500075.tif 000130
工程１：（２−クロロ−５−ニトロピリジン−４−イル）シクロブチルアミン
2016500075.tif 000131
（２−クロロ−５−ニトロピリジン−４−イル）シクロブチルアミン（４７１ｍｇ、定量的収量）を、実施例３に記載のものと類似の手順に従って、２，４−ジクロロ−５−ニトロピリジン（４００ｍｇ、２．０７ｍｍｏｌ）及びシクロブチルアミン（１９５μＬ、２．２８ｍｍｏｌ）から調製した。 LCMS (ESI): [M+H]+ 228.1。
【０２４９】
工程２：６−クロロ−Ｎ４−シクロブチルピリジン−３，４−ジアミン
2016500075.tif 000132
６−クロロ−Ｎ４−シクロブチルピリジン−３，４−ジアミン（４０９ｍｇ、定量的収量）を、実施例２６の工程２に記載されたものと類似の手順に従って、（２−クロロ−５−ニトロピリジン−４−イル）シクロブチルアミン（４７１ｍｇ、２．０７ｍｍｏｌ）から調製した。LCMS (ESI): [M+H]+ 198.2。
【０２５０】
工程３：６−クロロ−１−シクロブチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン
2016500075.tif 000133
６−クロロ−１−シクロブチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン（３００ｍｇ、７０％）を、実施例２０の工程１に記載のものと類似の手順に従って、６−クロロ−Ｎ４−シクロブチルピリジン−３，４−ジアミン（４０９ｍｇ、２．０７ｍｍｏｌ）から調製した。LCMS (ESI): [M+H]+ 208.0。
【０２５１】
実施例Ａ１７：６−クロロ−１−シクロヘキシル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン
2016500075.tif 000134
工程１：（２−クロロ−５−ニトロピリジン−４−イル）シクロヘキシルアミン
2016500075.tif 000135
（２−クロロ−５−ニトロピリジン−４−イル）シクロヘキシルアミン（５２９ｍｇ、定量的収量）を、実施例３に記載のものと類似の手順に従って、２，４−ジクロロ−５−ニトロピリジン（４００ｍｇ、２．０７ｍｍｏｌ）及びシクロヘキシルアミン（２６１μＬ、２．２８ｍｍｏｌ）から調製した。LCMS (ESI): [M+H]+ 256.0。
【０２５２】
工程２：６−クロロ−Ｎ４−シクロヘキシルピリジン−３，４−ジアミン
2016500075.tif 000136
６−クロロ−Ｎ４−シクロヘキシルピリジン−３，４−ジアミン（３９３ｍｇ、８４％）を、実施例２６の工程２に記載のものと類似した手順に従って、（２−クロロ−５−ニトロピリジン−４−イル）シクロヘキシルアミン（５２９ｍｇ、２．０７ｍｍｏｌ）から調製した。LCMS (ESI): [M+H]+ 226.2。
【０２５３】
工程３：６−クロロ−１−シクロヘキシル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン
2016500075.tif 000137
６−クロロ−１−シクロヘキシル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン（３２０ｍｇ、７８％）を、実施例２０の工程１に記載のものと類似の手順に従って、６−クロロ−Ｎ４−シクロヘキシルピリジン−３，４−ジアミン（３９３ｍｇ、１．７４ｍｍｏｌ）から調製した。LCMS (ESI): [M+H]+ 236.1。
【０２５４】
実施例Ａ１８：１−ｓｅｃ−ブチル−６−クロロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン
2016500075.tif 000138
工程１：ｓｅｃ−ブチル−（２−クロロ−５−ニトロピリジン−４−イル）アミン
2016500075.tif 000139
ｓｅｃ−ブチル−（２−クロロ−５−ニトロピリジン−４−イル）アミン（４７５ｍｇ、定量的収量）を、実施例３に記載のものと類似の手順に従って、２，４−ジクロロ−５−ニトロピリジン（４００ｍｇ、２．０７ｍｍｏｌ）及びｓｅｃ−ブチルアミン（２３０μＬ、２．２８ｍｍｏｌ）から調製した。LCMS (ESI): [M+H]+ 230.1。
【０２５５】
工程２：Ｎ４−ｓｅｃブチル−６−クロロピリジン−３，４−ジアミン
2016500075.tif 000140
Ｎ４−ｓｅｃブチル−６−クロロピリジン−３，４−ジアミン（３９０ｍｇ、９４％）を、実施例２６の工程２に対して記載されたものと類似の手順に従って、ｓｅｃ−ブチル−（２−クロロ−５−ニトロピリジン−４−イル）アミン（４７５ｍｇ、２．０７ｍｍｏｌ）から調製した。LCMS (ESI): [M+H]+ 200.2。
【０２５６】
工程３：１−ｓｅｃ−ブチル−６−クロロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン
2016500075.tif 000141
１−ｓｅｃ−ブチル−６−クロロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン（２８７ｍｇ、７０％）を、実施例２０の工程２のために記載したものと類似の手順に従って、Ｎ４−ｓｅｃ−ブチル−６−クロロピリジン−３，４−ジアミン（３９０ｍｇ、１．９５ｍｍｏｌ）から調製した。LCMS (ESI): [M+H]+ 210.0。
【０２５７】
実施例Ａ１９：６−クロロ−１−（２，２，２−トリフルオロ−１−メチルエチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン
2016500075.tif 000142
工程１：（２−クロロ−５−ニトロピリジン−４−イル）−（２，２，２−トリフルオロ−１−メチルエチル）アミン
2016500075.tif 000143
（２−クロロ−５−ニトロピリジン−４−イル）−（２，２，２−トリフルオロ−１−メチルエチル）アミン（３３８ｍｇ、６２％）を、実施例１８の工程１に記載のものと類似の手順に従って、２，４−ジクロロ−５−ニトロピリジン（３８６ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）及び２，２，２−トリフルオロ−１−メチルエチルアミン（４０４ｍｇ、４．０ｍｍｏｌ）から調製した。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.10 (1H, s), 8.26 (1H, d, J = 8.9 Hz), 6.86 (1H, s), 4.32-4.18 (1H, m), 1.59 (3H, d, J = 6.8 Hz)。
【０２５８】
工程２：６−クロロ−Ｎ４−（２，２，２−トリフルオロ−１−メチルエチル）ピリジン−３，４−ジアミン
2016500075.tif 000144
６−クロロ−Ｎ４−（２，２，２−トリフルオロ−１−メチルエチル）ピリジン−３，４−ジアミン（２５０ｍｇ、８５％）を、実施例１８の工程２に記載のものと類似の手順に従って、（２−クロロ−５−ニトロピリジン−４−イル）−（２，２，２−トリフルオロ−１−メチルエチル）アミン（３３０ｍｇ、１．２２ｍｍｏｌ）から調製した。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.75 (1H, s), 6.56 (1H, s), 4.48 (1H, d, J = 8.7 Hz), 4.12-3.97 (1H, m), 3.03 (2H, s), 1.37 (3H, d, J = 6.9 Hz)。
【０２５９】
工程３：６−クロロ−１−（２，２，２−トリフルオロ−１−メチルエチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン
2016500075.tif 000145
６−クロロ−１−（２，２，２−トリフルオロ−１−メチルエチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン（２４０ｍｇ、９２％）を、実施例１８の工程３について記載したものと類似の手順に従って、６−クロロ−Ｎ４−（２，２，２−トリフルオロ−１−メチルエチル）ピリジン−３，４−ジアミン（２５０ｍｇ、１．０４ｍｍｏｌ）から調製した。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.90 (1H, d, J = 0.9 Hz), 8.07 (1H, s), 7.42 (1H, s), 4.89-4.90 (1H, m), 1.92 (3H, d, J = 7.3 Hz)。
【０２６０】
実施例Ａ２０：１−ｔｅｒｔ−ブチル−６−クロロ−２−メチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン
2016500075.tif 000146
工程１：ｔｅｒｔ−ブチル−（２−クロロ−５−ニトロピリジン−４−イル）アミン
2016500075.tif 000147
ｔｅｒｔ−ブチル−（２−クロロ−５−ニトロピリジン−４−イル）アミン（５９２ｍｇ、定量的）を、実施例１８の工程１に対して記載したものと類似の手順に従って、２，４−ジクロロ−５−ニトロピリジン（５００ｍｇ、２．５９ｍｍｏｌ）及びｔｅｒｔ−ブチルアミン（３７８ｍｇ、５．１８ｍｍｏｌ）から調製した。LCMS (ESI): [M+H]+ 230.0。
【０２６１】
工程２：Ｎ４−ｔｅｒｔ−ブチル−６−クロロピリジン−３，４−ジアミン
2016500075.tif 000148
Ｎ４−ｔｅｒｔ−ブチル−６−クロロピリジン−３，４−ジアミン（５２１ｍｇ、定量的）を、実施例１８の工程２に記載のものと類似の手順に従って、ｔｅｒｔ−ブチル−（２−クロロ−５−ニトロピリジン−４−イル）アミン（５９０ｍｇ、２．５８ｍｍｏｌ）から調製した。LCMS (ESI): [M+H]+ 200.0。
【０２６２】
工程３：１−ｔｅｒｔ−ブチル−６−クロロ−２−メチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン
2016500075.tif 000149
１−ｔｅｒｔ−ブチル−６−クロロ−２−メチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン（１８０ｍｇ、６４％）を、実施例５について記載したものと類似の手順に従って、Ｎ４−ｔｅｒｔ−ブチル−６−クロロピリジン−３，４−ジアミン（２５０ｍｇ、１．２５ｍｍｏｌ）から調製した。LCMS (ESI): [M+H]+ 223.9。
【０２６３】
実施例Ａ２１：６−クロロ−１−（２−メトキシ−１，１−ジメチルエチル）−２−メチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン
2016500075.tif 000150
工程１：（２−クロロ−５−ニトロピリジン−４−イル）−（２−メトキシ−１，１−ジメチルエチル）アミン
2016500075.tif 000151
（２−クロロ−５−ニトロピリジン−４−イル）−（２−メトキシ−１，１−ジメチルエチル）アミン（６７６ｍｇ、定量的）を、実施例１８の工程１に記載のものと類似の手順に従って、２，４−ジクロロ−５−ニトロピリジン（５００ｍｇ、２．６ｍｍｏｌ）及び２−メトキシ−１，１−ジメチルエチルアミン（９６３ｍｇ、５．２ｍｍｏｌ）から調製した。 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.00 (1H, s), 8.77 (1H, s), 6.98 (1H, s), 3.46 (3H, s), 3.40 (2H, s), 1.48 (6H, s)。
【０２６４】
工程２：６−クロロ−Ｎ４−（２−メトキシ−１，１−ジメチルエチル）ピリジン−３，４−ジアミン
2016500075.tif 000152
６−クロロ−Ｎ４−（２−メトキシ−１，１−ジメチルエチル）ピリジン−３，４−ジアミン（６１７ｍｇ、９７％）を、実施例１８の工程２について記載したものと類似の手順に従って、（２−クロロ−５−ニトロピリジン−４−イル）−（２−メトキシ−１，１−ジメチルエチル）アミン（６７６ｍｇ、２．７６ｍｍｏｌ）から調製した。LCMS (ESI): [M+H]+ 230.1。
【０２６５】
工程３：６−クロロ−１−（２−メトキシ−１，１−ジメチルエチル）−２−メチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン
2016500075.tif 000153
６−クロロ−１−（２−メトキシ−１，１−ジメチルエチル）−２−メチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン（２１４ｍｇ、７１％）を、実施例５について記載したものと類似の手順に従って、６−クロロ−Ｎ４−（２−メトキシ−１，１−ジメチルエチル）ピリジン−３，４−ジアミン（２７０ｍｇ、１．１７ｍｍｏｌ）から調製した。LCMS (ESI): [M+H]+ 253.9。 
【０２６６】
実施例Ａ２２：４−［４−（１−イソプロピル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−６−イルアミノ）ピリミジン−２−イル］ピペリジニウムクロリド
2016500075.tif 000154
工程１：４−［４−（１−イソプロピル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−６−イルアミノ）ピリミジン−２−イル］ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
2016500075.tif 000155
ＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）及びＭｅＯＨ（１ｍＬ）中の４−［４−（１−イソプロピル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−６−イルアミノ）ピリミジン−２−イル］−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔブチルエステル（実施例２７、工程１）（１３５ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）及びＰｄ／Ｃ（１０重量％、１００ｍｇ）の懸濁液を、水素雰囲気下、室温で攪拌した。更なるＰｄ／Ｃ（１０重量％、１００ｍｇ）を添加し、室温での撹拌を１８時間続けた。反応混合物を濾過し、濾液を真空下で濃縮し、表題化合物（８８ｍｇ、６５％）を得た。LCMS (ESI): [M+H]+ 438.2。
【０２６７】
工程２：４−［４−（１−イソプロピル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−６−イルアミノ）ピリミジン−２−イル］ピペリジニウムクロリド
2016500075.tif 000156
４−［４−（１−イソプロピル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−６−イルアミノ）ピリミジン−２−イル］ピペリジニウムクロリド（７５ｍｇ、定量的収量）を、実施例２７の工程２について記載したものと類似の手順に従って、４−［４−（１−イソプロピル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−６−イルアミノ）ピリミジン−２−イル］ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（８８ｍｇ、０．２０１ｍｍｏｌ）から調製した。LCMS (ESI): [M]+ 338.0。
【０２６８】
実施例２７：（１−イソプロピル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−６−イル）−［２−（１−メタンスルホニル−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）ピリミジン−４−イル］アミン
2016500075.tif 000157
工程１：４−［４−（１−イソプロピル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−６−イルアミノ）ピリミジン−２−イル］−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
2016500075.tif 000158
ジオキサン（３ｍＬ）及び水（０．１ｍＬ）中の（２−クロロピリミジン−４−イル）−（１−イソプロピル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−６−イル）アミン（実施例１２、工程４）（１００ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）、４−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１６１ｍｇ、０．５２ｍｍｏｌ）、Ｃｓ２ＣＯ３（１６９ｍｇ、０．５２ｍｍｏｌ）及びＰｄ（ＰＰｈ３）４（４０ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）の溶液をアルゴン気流で脱気し、ついで３時間１００℃で加熱した。反応混合物を水とＥｔＯＡｃとの間で分配し水性相を更にＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、真空下で濃縮した。得られた残留物を、クロマトグラフィー（Ｓｉ−ＰＣＣ、勾配：ＤＣＭ中０−１０％のＭｅＯＨ）により精製して、表題化合物を得た（１４２ｍｇ、９３％）。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.78 (1H, d, J = 1.0 Hz), 8.47 (1H, s), 8.36 (1H, d, J = 5.8 Hz), 7.96 (1H, s), 7.74 (1H, s), 7.18 (1H, br. s), 6.71 (1H, d, J = 5.8 Hz), 4.70-4.56 (1H, m), 4.18 (2H, br. s), 3.66 (2H, br. s), 2.81 (2H, br. s), 1.68 (6H, d, J = 6.8 Hz), 1.49 (9H, s)。
【０２６９】
工程２：４−［４−（１−イソプロピル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−６−イルアミノ）ピリミジン−２−イル］−１，２，３，６−テトラヒドロピリジニウムクロリド
2016500075.tif 000159
ＨＣｌ（ジオキサン中４Ｎの溶液）をＭｅＯＨ（３ｍＬ）中の４−［４−（１−イソプロピル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−６−イルアミノ）ピリミジン−２−イル］−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１４２ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。反応混合物を室温で１時間撹拌し、ついで揮発性物質を真空下で除去して、表題化合物をオフホワイトの固形物として得た。LCMS (ESI): [M]+ 336.1。
【０２７０】
工程３：（１−イソプロピル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−６−イル）−［２−（１−メタンスルホニル−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）ピリミジン−４−イル］アミン
2016500075.tif 000160
ＴＨＦ（３ｍＬ）中の４−［４−（１−イソプロピル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−６−イルアミノ）ピリミジン−２−イル］−１，２，３，６−テトラヒドロピリジニウムクロリド（６０ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（６８μＬ、０．４９ｍｍｏｌ）及び塩化メタンスルホニル（１４μＬ、０．１８ｍｍｏｌ）の懸濁液を１８時間５０℃で加熱した。更なる量のトリエチルアミン（３４μＬ）及び塩化メタンスルホニル（１９μＬ）を添加し、５０℃での加熱を４時間続けた。冷却した反応混合物を水とＥｔＯＡｃの間で分配し、水性相をＥｔＯＡｃで更に抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、真空下で濃縮した。得られた残留物を分取逆相ＨＰＬＣにより精製し、凍結乾燥させて、表題化合物を得た（１６ｍｇ、２４％）。LCMS (ESI): RT 2.35 min, [M+H]+ 414.0, 方法=E. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.79 (1H, d, J = 1.0 Hz), 8.37 (1H, d, J = 5.8 Hz), 8.29 (1H, s), 7.98 (1H, s), 7.68 (1H, s), 7.24-7.18 (1H, m), 6.82 (1H, d, J = 5.8 Hz), 4.68-4.55 (1H, m), 4.11-4.05 (2H, m), 3.55 (2H, t, J = 5.7 Hz), 2.97-2.90 (2H, m), 2.88 (3H, s), 1.69 (6H, d, J = 6.8 Hz)。
【０２７１】
実施例２８：（１−イソプロピル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−６−イル）−（２−モルホリン−４−イルピリミジン−４−イル）アミン
2016500075.tif 000161
イソプロパノール（０．５ｍＬ）中の２−クロロピリミジン−４−イル）−（１−イソプロピル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−６−イル）アミン（実施例１２、工程４）（８０ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）、モルホリン（０．０３ｍＬ、０．３ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（０．１５ｍＬ、０．８３ｍｍｏｌ）の混合物を３０分間マイクロ波照射下で１５０℃に加熱した。水（５ｍＬ）を加え、沈殿物が生じた。このようにして生成された固形物を濾過により回収し、表題化合物を白色固形物として得た（５４ｍｇ、５７％）。LCMS (ESI): RT 2.05 min, [M+H]+ 340.2, 方法=E. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 9.87 (1H, s), 8.68 (1H, d, J = 0.9 Hz), 8.41 (1H, s), 8.35 (1H, s), 8.02 (1H, d, J = 5.7 Hz), 6.47 (1H, d, J = 5.7 Hz), 4.74-4.61 (1H, m), 3.78-3.67 (8H, m), 1.57 (6H, d, J = 6.8 Hz)。
【０２７２】
実施例２９：４−（４−（（１−イソプロピル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−６−イル）アミノ）ピリミジン−２−イル）チオモルホリン１−オキシド
2016500075.tif 000162
及び
実施例３０：４−（４−（（１−イソプロピル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−６−イル）アミノ）ピリミジン−２−イル）チオモルホリン１，１−ジオキシド
2016500075.tif 000163
メタ−クロロペルオキシ安息香酸（６４ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）を窒素雰囲気下で（１−イソプロピル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−６−イル）−（２−チオモルホリン−４−イルピリミジン−４−イル）アミン（実施例１３７）（５０ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）の混合物に添加した。反応混合物を室温で１時間撹拌した後、同じ反応条件に供された第二のバッチ材料（０．１４ｍｍｏｌ）と合わせた。合わせた反応混合物をメタ重亜硫酸ナトリウムの飽和溶液と続いてＮａＨＣＯ３の飽和溶液で洗浄した。有機層を乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、真空下で濃縮した。得られた残留物をカラムクロマトグラフィー（Ｓｉ−ＰＣＣ、勾配：１−１０％の２ＭのＮＨ３／ＤＣＭ中ＭｅＯＨ）と続く分取逆相ＨＰＬＣで精製し、表題化合物を白色固形物として得た。
【０２７３】
実施例29 (23 mg, 21%): LCMS (ESI): RT 1.82 min, [M+H]+ 372.1, 方法=E. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.78 (1H, d, J = 1.0 Hz), 8.13 (1H, s), 8.08 (1H, d, J = 5.7 Hz), 7.96 (1H, s), 7.64 (1H, s), 6.25 (1H, d, J = 5.7 Hz), 4.68-4.50 (3H, m), 4.30-4.19 (2H, m), 2.86-2.79 (4H, m), 1.66 (6H, d, J = 6.7 Hz)。
実施例30 (11 mg, 11%): LCMS (ESI): RT 2.12 min, [M+H]+ 388.1, 方法=E. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 9.93 (1H, s), 8.67 (1H, s), 8.35 (1H, s), 8.16 (1H, s), 8.04 (1H, d, J = 5.7 Hz), 6.59 (1H, d, J = 5.7 Hz), 4.70-4.57 (1H, m), 4.30-4.18 (4H, m), 3.23-3.13 (4H, m), 1.55 (6H, d, J = 6.7 Hz)。
【０２７４】
実施例３１：３−｛６−［２−（４−メトキシピペリジン−１−イル）ピリミジン−４−イルアミノ］ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−１−イル｝−２，２−ジメチルプロピオンアミド
2016500075.tif 000164
工程１：３−（６−クロロピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−１−イル）−２，２−ジメチルプロピオン酸エチルエステル
2016500075.tif 000165
ＤＭＦ（５ｍＬ）中の６−クロロ−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン（５０９ｍｇ、３．３ｍｍｏｌ）、３−ブロモ−２，２−ジメチルプロピオン酸エチルエステル（１．４ｇ、６．７ｍｍｏｌ）及びＣｓ２ＣＯ３（２．１７ｇ、６．７ｍｍｏｌ）の混合物を１８時間８０℃で加熱した。揮発性物質を真空下で除去し、得られた残留物をクロマトグラフィー（Ｓｉ−ＰＣＣ、勾配：シクロヘキサン中１０−６０％のＥｔＯＡｃ）によって精製し、表題化合物を無色の油（２０４ｍｇ、２２％）として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.64 (1H, d, J = 0.9 Hz), 7.28 (1H, s), 7.12 (1H, d, J = 3.3 Hz), 6.57 (1H, dd, J = 3.3, 0.9 Hz), 4.24 (2H, s), 4.17-4.08 (2H, m), 1.27-1.19 (9H, m)。
【０２７５】
工程２：３−｛６−［２−（４−メトキシピペリジン−１−イル）ピリミジン−４−イルアミノ］ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−１−イル｝−２，２−ジメチルプロピオン酸エチルエステル
2016500075.tif 000166
３−｛６−［２−（４−メトキシピペリジン−１−イル）ピリミジン−４−イルアミノ］ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−１−イル｝−２，２−ジメチルプロピオン酢酸エチルエステル（７６ｍｇ、５１％）を、実施例２２の工程３に対して記載されたものと類似の手順に従って、３−（６−クロロピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−１−イル）−２，２−ジメチルプロピオン酸エチルエステル（９２ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）及び２−（４−メトキシピペリジン−１−イル）ピリミジン−４−イルアミン（６８ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）から調製した。LCMS (ESI): [M+H]+ 453.1。
【０２７６】
工程３：３−｛６−［２−（４−メトキシピペリジン−１−イル）ピリミジン−４−イルアミノ］ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−１−イル｝−２，２−ジメチルプロピオン酸
2016500075.tif 000167
ＭｅＯＨ（６ｍＬ）及び水（３ｍＬ）中の３−｛６−［２−（４−メトキシピペリジン−１−イル）ピリミジン−４−イルアミノ］ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−１−イル｝−２，２−ジメチルプロピオン酸エチルエステル（７０ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）及びＬｉＯＨ（３Ｍ、０．１ｍＬ、０．３ｍｍｏｌ）の混合物を１８時間５０℃で加熱した。揮発性物質を減圧下で除去し、得られた残留物をＮＨ４Ｃｌの飽和溶液とＤＣＭの間で分配した。水性相を更にＤＣＭ（×４）で抽出し、合わせた有機層を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させ、真空下で濃縮して、表題化合物を白色固形物として得た（６４ｍｇ、９８％）。LCMS (ESI): [M+H]+ 425.1。
【０２７７】
工程４：３−｛６−［２−（４−メトキシピペリジン−１−イル）ピリミジン−４−イルアミノ］ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−１−イル｝−２，２−ジメチルプロピオンアミド
2016500075.tif 000168
ＤＭＦ（１．５ｍＬ）中の３−｛６−［２−（４−メトキシピペリジン−１−イル）ピリミジン−４−イルアミノ］ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−１−イル｝−２，２−ジメチルプロピオン酸（６４ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）、ＮＨ４Ｃｌ（１６ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（０．１ｍＬ、０．４５ｍｍｏｌ）の混合物に窒素雰囲気下でＨＡＴＵ（３７ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）を加えた。１時間室温で撹拌した後、更なるＨＡＴＵ（３７ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）を加え、撹拌を１時間続けた。反応混合物を減圧下で濃縮し、得られた残留物をＤＣＭとＮａ２ＣＯ３水溶液の間で分配した。水性相を更にＤＣＭで抽出し、合わせた有機層を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させ、真空下で濃縮した。得られた残留物をクロマトグラフィー（Ｓｉ−ＰＣＣ、勾配：１−１０％の２ＭのＮＨ３／ＤＣＭ中ＭｅＯＨ）により精製して、表題化合物を白色固形物として得た（１８ｍｇ、２８％）。LCMS (ESI): RT 2.04 min, [M+H]+ 423.9, 方法=E. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.52 (1H, d, J = 0.9 Hz), 8.16 (1H, s), 8.02 (1H, d, J = 5.7 Hz), 7.55 (1H, s), 7.10 (1H, d, J = 3.3 Hz), 6.51 (1H, dd, J = 3.3, 0.8 Hz), 6.13 (1H, d, J = 5.7 Hz), 5.63-5.47 (2H, m), 4.41-4.33 (2H, m), 4.26 (2H, s), 3.54-3.44 (3H, m), 3.41 (3H, s), 2.05-1.92 (2H, m), 1.71-1.59 (2H, m), 1.28 (6H, s)。
【０２７８】
実施例３２：（（Ｒ）又は（Ｓ）１−ｓｅｃ−ブチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−６−イル）−［２−（４−メトキシピペリジン−１−イル）ピリミジン−４−イル］アミン（単一の未知の立体異性体）
2016500075.tif 000169
ＣｈｉｒａｌＰａｋＩＡカラム（２０ｍｍ×２５０ｍｍ）及びヘプタン中の１０％ＥｔＯＨ、１０％ＴＢＭＥ及び０．５％ジエチルアミン（均一濃度）の混合物を１８ｍＬ／分の流量で使用するキラル分離により、実施例３２を実施例１５３（表１）から得た。スタックド注入法を使用して（１３×７．５ｍｇ）、より速く流れるエナンチオマーを得た（４１ｍｇ、＞９９％ｅｅ）。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.80 (1H, s), 8.67 (1H, d, J = 0.9 Hz), 8.40 (1H, s), 8.34 (1H, s), 7.97 (1H, d, J = 5.6 Hz), 6.39 (1H, d, J = 5.7 Hz), 4.4-4.36 (1H, m), 4.29-4.19 (2H, m), 3.52-3.35 (3H, m), 3.30 (3H, s), 2.04-1.86 (4H, m), 1.56 (3H, d, J = 6.8 Hz), 1.50-1.39 (2H, m), 0.78 (3H, t, J = 7.3 Hz)。
【０２７９】
実施例３３：（（Ｒ）又は（Ｓ）１−ｓｅｃ−ブチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−６−イル）−［２−（４−メトキシピペリジン−１−イル）ピリミジン−４−イル］アミン（単一の未知の立体異性体）
2016500075.tif 000170
ＣｈｉｒａｌＰａｋＩＡカラム（２０ｍｍ×２５０ｍｍ）及びヘプタン中の１０％ＥｔＯＨ、１０％ＴＢＭＥ及び０．５％ＤＥＡ（均一濃度）の混合物を１８ｍＬ／分の流量で使用するキラル分離により、実施例３３を実施例１５３（表１）から得た。スタックド注入法を使用して（１３×７．５ｍｇ）、よりゆっくりと流れるエナンチオマーを得た（３８ｍｇ、＞９３％ｅｅ）。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.80 (1H, s), 8.67 (1H, d, J = 0.9 Hz), 8.40 (1H, s), 8.34 (1H, s), 7.97 (1H, d, J = 5.6 Hz), 6.39 (1H, d, J = 5.7 Hz), 4.4-4.36 (1H, m), 4.29-4.19 (2H, m), 3.52-3.35 (3H, m), 3.30 (3H, s), 2.04-1.86 (4H, m), 1.56 (3H, d, J = 6.8 Hz), 1.50-1.39 (2H, m), 0.78 (3H, t, J = 7.3 Hz)。
【０２８０】
実施例３４：１−［４−（１−イソプロピル−２−メチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−６−イルアミノ）ピリミジン−２−イル］ピペリジン−３，４−ジオール
2016500075.tif 000171
アセトン（５ｍＬ）及び水（０．５ｍＬ）中の［２−（３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）ピリミジン−４−イル］−（１−イソプロピル−２−メチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−６−イル）アミン（７０ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）、オスミウム酸カリウム（ＶＩ）二水和物（１０ｍｇ、０．００３ｍｍｏｌ）、Ｎ−メチルモルホリンＮ−オキシド（４９ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）の懸濁液を１８時間撹拌した。Ｎａ２Ｓ２Ｏ５（水中の１Ｍ溶液、２ｍＬ）を加え、撹拌を１時間続けた。得られた混合物をＭｅＯＨ及びＤＣＭで希釈し、ＳＣＸカートリッジに充填した。カートリッジをＭｅＯＨで洗浄し、生成物をＭｅＯＨ中の２ＭのＮＨ３で溶出させた。生成物を含む画分を真空下で濃縮し、得られた残留物を熱いＭｅＯＨで粉砕した。得られた懸濁液を冷却し、濾過して、表題化合物をベージュ色の固形物として得た（６６ｍｇ、８３％）。LCMS (ESI): RT 1.76 min, [M+H]+ 384.1, 方法=E. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.64 (1H, s), 8.48 (1H, d, J = 0.9 Hz), 8.38 (1H, s), 7.92 (1H, d, J = 5.6 Hz), 6.37 (1H, d, J = 5.6 Hz), 4.78-4.65 (1H, m), 4.54 (2H, d, J = 4.3 Hz), 3.90-3.62 (5H, m), 3.59-3.50 (1H, m), 2.55 (3H, s), 1.79-1.67 (1H, m), 1.63-1.49 (7H, m)。
【０２８１】
実施例３５：Ｎ−（２−（８−オキサ−３−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル）ピリミジン−４−イル）−１−イソプロピル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−６−アミン
2016500075.tif 000172
工程１：２−（８−オキサ−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル）ピリミジン−４−アミン
2016500075.tif 000173
３０ｍＬの密封管中に、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）、８−オキサ−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン（７４５ｍｇ、６．５８ｍｍｏｌ）及び炭酸カリウム（１．５９ｇ、１１．５ｍｍｏｌ）中の２−クロロピリミジン−４−アミン（５８９ｍｇ、４．５５ｍｍｏｌ）の溶液を加えた。反応混合物に１２０℃で１時間マイクロ波を照射した。得られた溶液をＨ２Ｏ（２０ｍＬ）で希釈した。得られた溶液を酢酸エチル（３×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮した。残留物をジクロロメタン／メタノール（１００：９．８）を用いるシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、２−［８−オキサ−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル］ピリミジン−４−アミン（４００ｍｇ、４３％）を白色固形物として得た。LCMS (ESI): RT (min) = 1.00, [M+H]+ = 207, 方法=J.
【０２８２】
工程２：６−クロロ−１−イソプロピル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン
2016500075.tif 000174
１０００ｍＬの三ツ口丸底フラスコに、トリメチルオルトホルメート（５００ｍＬ）及びギ酸（１０ｍＬ）中の６−クロロ−４−Ｎ−（プロパン−２−イル）ピリジン−３，４−ジアミン（実施例７、工程２）（６４．０ｇ、３４４ｍｍｏｌ）の溶液を添加した。得られた溶液を８０℃で４時間撹拌した。得られた混合物を真空下で濃縮した。残留物を、酢酸エチル／石油エーテル（７０：３０）を用いるシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、６−クロロ−１−（プロパン−２−イル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン（５１ｇ、７６％）を褐色固形物として得た。LCMS (ESI): RT (min) = 1.002, [M+H]+ = 196, 方法=L; 1H NMR(300 MHz, DMSO-d6 ): δ 8.76 (s, 1H), 7.59 (s, 1H), 7.91 (s, 1H), 4.77-4.86 (m, 1H), 1.53-1.55 (d, J = 6.6 Hz, 6H)。
【０２８３】
工程３：Ｎ−（２−（８−オキサ−３−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル）ピリミジン−４−イル）−１−イソプロピル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−６−アミン
2016500075.tif 000175
３０ｍＬの密封管中に、１，４−ジオキサン（１５ｍＬ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３・ＣＨＣｌ３（１５０ｍｇ、０．１４０ｍｍｏｌ）、キサントホス（３１５ｍｇ、０．５４０ｍｍｏｌ）、ＣＳ２ＣＯ３（２．２０ｇ、６．７５ｍｍｏｌ）、２−８−オキサ−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イルピリミジン−４−アミン（４１０ｍｇ、１．９９ｍｍｏｌ）中の６−クロロ−１−イソプロピル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン（３９４ｍｇ、２．０１ｍｍｏｌ）の溶液を添加した。反応混合物を１４０℃で４５分間マイクロ波照射下で加熱した。反応混合物をメタノール（１０ｍＬ）で希釈し、固形分を濾別し、濾液を真空下で濃縮した。粗生成物を、ジクロロメタン／メタノール（１００：９．８）を用いるシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、２−［８−オキサ−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル］−Ｎ−［１−（プロパン−２−イル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−６−イル］ピリミジン−４−アミン（１８８．８ｍｇ、２６％）を黄色固形物として得た。LCMS (ESI): RT (min) = 1.495, [M+H]+ = 366.20, 方法=G; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 9.84 (s, 1H), 8.65 (s, 1H), 8.44 (s, 1H), 8.33 (s,1H), 7.98-7.95 (m, 1H), 6.43-6.41 (m, 1H), 4.72-4.63 (m, 1H), 4.43 (m, 2H), 4.22-4.17 (m, 2H), 3.17-3.10 (m, 2H), 1.85-1.68 (m, 4H), 1.57-1.50 (m, 6H)。
【０２８４】
実施例３６：（Ｒ又はＳ）−Ｎ−（２−（２−オキサ−７−アザスピロ［４．４］ノナン−７−イル）ピリミジン−４−イル）−１−イソプロピル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−６−アミン（単一の未知の立体異性体）及び
実施例３７：（Ｒ又はＳ）−Ｎ−（２−（２−オキサ−７−アザスピロ［４．４］ノナン−７−イル）ピリミジン−４−イル）−１−イソプロピル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−６−アミン（単一の未知の立体異性体）
2016500075.tif 000176
工程１：２−（２−オキサ−７−アザスピロ［４．４］ノナン−７−イル）ピリミジン−４−アミン
2016500075.tif 000177
２−クロロピリミジン−４−アミン（７６．１ｍｇ、０．５８７ｍｍｏｌ）、８−オキサ−３−アザスピロ［４．４］ノナン塩酸塩（１００ｍｇ、０．５８０５４ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（３９６ｍｇ、１．２０ｍｍｏｌ）及びＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２．５ｍＬ、３２ｍｍｏｌ）の混合物を１２０℃で２４時間加熱した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、水（２×）及びブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、真空下で蒸発させた。粗生成物をシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー（１２ｇシリカ、溶媒勾配：ジクロロメタン中０−１００％の酢酸エチル）で精製し、７６．４ｍｇ（６０％）の表題化合物を得た。LCMS (ESI): [M+H]+ = 221.4; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 7.70 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 6.28 (s, 1H), 5.69 (d, J = 5.7 Hz, 1H), 3.84 - 3.71 (m, 2H), 3.58 - 3.51 (m, 2H), 3.50 - 3.35 (m, 3H), 3.27 - 3.21 (m, 1H), 1.93 - 1.76 (m, 4H)。
【０２８５】
工程２：Ｎ−（２−（２−オキサ−７−アザスピロ［４．４］ノナン−７−イル）ピリミジン−４−イル）−１−イソプロピル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−６−アミン
2016500075.tif 000178
６−クロロ−１−イソプロピル１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン（実施例３５、工程２）（６８．５ｍｇ、０．３５０ｍｍｏｌ）、２−（８−オキサ−３−アザスピロ［４．４］ノナン−３−イル）ピリミジン−４−アミン（７５．４ｍｇ、０．３４２ｍｍｏｌ）、トリス（ジベニリデンアセトン）ジパラジウムクロロホルム錯体（１８．０ｍｇ、０．０１６９ｍｍｏｌ）、２−（ジシクロヘキシルホスフィノ）−２’，４’，６’−トリイソプロピル−１，１’−ビフェニル（１９．４ｍｇ、０．０３９９ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（２３９．０ｍｇ、０．７２６ｍｍｏｌ）及び１，４−ジオキサン（１．５ｍＬ）の混合物を密封バイアル中において窒素下で１８時間１２０℃で加熱した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、水（２×）及びブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、真空下で蒸発させた。粗生成物をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（１２ｇシリカ、溶媒勾配：ジクロロメタン中０−１０％のメタノール）によって精製した後、キラルＳＦＣによって立体異性体を分離した。
【０２８６】
実施例36, ピーク1: 18.7 mg (14%), LCMS (ESI): RT (min) = 3.363, M+H = 380.3, 方法=B; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.77 (s, 1H), 8.69 (s, 1H), 8.64 (d, J = 0.8 Hz, 1H), 8.31 (s, 1H), 7.94 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 6.33 (d, J = 5.7 Hz, 1H), 4.72 - 4.62 (m, 1H), 3.91 - 3.76 (m, 2H), 3.71 - 3.49 (m, 6H), 2.07 - 1.87 (m, 4H), 1.56 (dd, J = 6.8, 2.1 Hz, 6H)。
実施例37, ピーク2: 17.3 mg (13%); LCMS (ESI): RT (min) = 3.367, [M+H]+ = 380.2, 方法=B; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.77 (s, 1H), 8.69 (s, 1H), 8.64 (d, J = 0.8 Hz, 1H), 8.31 (s, 1H), 7.94 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 6.33 (d, J = 5.7 Hz, 1H), 4.73 - 4.61 (m, 1H), 3.89 - 3.76 (m, 2H), 3.71 - 3.50 (m, 6H), 2.06 - 1.86 (m, 4H), 1.56 (dd, J = 6.8, 2.1 Hz, 6H)。
【０２８７】
実施例３８：１−イソプロピル−Ｎ−（２−（６−（メチルスルホニル）−２，６−ジアザスピロ［３．３］ヘプタン−２−イル）ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−６−アミン
2016500075.tif 000179
工程１：６−（４−アミノピリミジン−２−イル）−２，６−ジアザスピロ［３．３］ヘプタン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
2016500075.tif 000180
２−クロロピリミジン−４−アミン（４６．６ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）、６−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−６−アザ−２−アゾニアスピロ［３．３］ヘプタンオキサレート（１００ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（２３５．０ｍｇ、０．７１４ｍｍｏｌ）及びＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２．０ｍＬ）の混合物を１２０℃で１８時間加熱した。反応混合物をセライト上で濃縮し、粗生成物をシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー（１２ｇシリカ、溶媒勾配：ジクロロメタン中０−１０％のメタノール）で精製して４５．４ｍｇ（４７％）の所望の生成物を得た。LCMS (ESI): [M+H]+ = 292.4; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 7.69 (d, J = 5.7 Hz, 1H), 6.44 (s, 2H), 5.75 (d, J = 5.7 Hz, 1H), 4.00 (s, 4H), 3.98 (s, 4H), 1.37 (s, 9H)。
【０２８８】
工程２：６−（４−（（１−イソプロピル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−６−イル）アミノ）ピリミジン−２−イル）−２，６−ジアザスピロ［３．３］ヘプタン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
2016500075.tif 000181
６−クロロ−１−イソプロピル１Ｈ−イミダゾ［４，５−Ｃ］ピリジン（実施例３５、工程２）（３４．１ｍｇ、０．１７４ｍｍｏｌ）、６−（４−アミノピリミジン−２−イル）−２，６−ジアザスピロ［３．３］ヘプタン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（４５．０ｍｇ、０．１５４ｍｍｏｌ）、トリス（ジベニリデンアセトン）ジパラジウムクロロホルム錯体（７．５ｍｇ、０．００７０ｍｍｏｌ）、２−（ジシクロヘキシルホスフィノ）−２’，４’，６’−トリイソプロピル−１，１’−ビフェニル（１０．５ｍｇ、０．０２１６ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（１３０．４ｍｇ、０．３９６ｍｍｏｌ）及び１，４−ジオキサン（１．５ｍＬ）の混合物を密封バイアル中、窒素下で４日間１２０℃で加熱した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、水（２×）及びブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、真空下で蒸発させた。粗生成物をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（４ｇシリカ、溶媒勾配：ジクロロメタン中０−１０％のメタノール）で精製し、５１．７ｍｇ（７４％）の表題化合物を得た。LCMS (ESI): [M+H]+ = 451.3; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 9.81 (s, 1H), 8.64 (s, 1H), 8.48 (s, 1H), 8.32 (s, 1H), 7.94 (d, J = 5.7 Hz, 1H), 6.50 (d, J = 5.7 Hz, 1H), 4.73 - 4.61 (m, 1H), 4.18 (s, 4H), 3.26 (s, 4H), 1.59 (d, J = 6.7 Hz, 6H), 1.39 (s, 9H)。
【０２８９】
工程３：１−イソプロピル−Ｎ−（２−（６−（メチルスルホニル）−２，６−ジアザスピロ［３．３］ヘプタン−２−イル）ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−６−アミン
2016500075.tif 000182
６−（４−（（１−イソプロピル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−６−イル）アミノ）ピリミジン−２−イル）−２，６−ジアザスピロ［３．３］ヘプタン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（５１ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）、ジクロロメタン（４．０ｍＬ）及び塩化水素（ジオキサン中の４．０ｍｏｌ／Ｌ）（０．２ｍＬ、０．８ｍｍｏｌ）の混合物を室温で４時間撹拌し、ついで減圧下で濃縮して、Ｎ−（２−（２，６−ジアザスピロ［３．３］ヘプタン−２−イル）ピリミジン−４−イル）−１−イソプロピル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−６−アミン塩酸塩を得た。この材料をトリエチルアミン（０．０５ｍＬ、０．４ｍｍｏｌ）と共にテトラヒドロフラン（４．０ｍＬ、４９ｍｍｏｌ）に溶解し、ついで塩化メタンスルホニル（９．７μＬ、０．１２ｍｍｏｌ）で処理した。この混合物を室温で３時間攪拌し、その時点で更なる塩化メタンスルホニル（３．０μＬ）を添加した。２時間後、反応混合物をジクロロメタンで希釈し、飽和水性炭酸水素ナトリウムで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、真空下で蒸発させた。粗生成物をシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー（４ｇシリカ、溶媒勾配：ジクロロメタン中０−１０％のメタノール）と続いて逆相ＨＰＬＣによって精製し、凍結乾燥させて、７．６ｍｇ（１６％）の表題化合物を得た。LCMS (ESI): RT (min) = 3.264, [M+H]+ = 429.2, 方法=B; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.83 (s, 1H), 8.64 (d, J = 1.0 Hz, 1H), 8.50 (s, 1H), 8.33 (s, 1H), 7.95 (d, J = 5.8 Hz, 1H), 6.51 (d, J = 5.7 Hz, 1H), 4.78 - 4.62 (m, 1H), 4.22 (s, 4H), 4.12 (s, 4H), 3.02 (s, 3H), 1.59 (d, J = 6.7 Hz, 6H)。
【０２９０】
実施例３９：Ｎ４−（１−イソプロピル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−６−イル）−Ｎ２−（２−（メチルスルホニル）エチル）ピリミジン−２，４−ジアミン
2016500075.tif 000183
工程１：Ｎ２−（２−（メチルスルホニル）エチル）ピリミジン−２，４−ジアミン
2016500075.tif 000184
２−クロロピリミジン−４−アミン（１０６．７ｍｇ、０．８２３６ｍｍｏｌ）、２−アミノエチルメチルスルホン塩酸塩（１５５．２ｍｇ、０．９２３６ｍｍｏｌ）、トリフルオロ酢酸（０．０５ｍＬ、０．６ｍｍｏｌ）及びｔｅｒｔ−ブタノール（２．０ｍＬ、２１ｍｍｏｌ）の混合物を１２０℃で３日間加熱した。反応混合物を１０ｍＬの飽和水性重炭酸ナトリウムに注ぎ、ジクロロメタン（３×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮し、８４．５ｍｇ（４７％）の表題化合物を得、これを精製しないで次に進んだ。LCMS (ESI): [M+H]+ = 217.1。
【０２９１】
工程２：Ｎ４−（１−イソプロピル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−６−イル）−Ｎ２−（２−（メチルスルホニル）エチル）ピリミジン−２，４−ジアミン
2016500075.tif 000185
Ｎ２−（２−（メチルスルホニル）エチル）ピリミジン−２，４−ジアミン及び実施例３６に記載の手順を使用して、表題化合物を４．６％の収率（６．７ｍｇ）で得た。LCMS (ESI): RT (min) = 3.030, [M+H]+ = 376.2, 方法=B; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.72 (s, 1H), 8.64 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 8.41 - 8.31 (m, 2H), 7.93 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 6.90 (t, J = 5.8 Hz, 1H), 6.51 (d, J = 5.8 Hz, 1H), 4.82 - 4.66 (m, 1H), 3.77 (q, J = 6.5 Hz, 2H), 3.42 (t, J = 6.9 Hz, 2H), 3.02 (s, 3H), 1.55 (d, J = 6.7 Hz, 6H)。
【０２９２】
実施例４０：Ｎ４−（１−イソプロピル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−６−イル）−Ｎ２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリミジン−２，４−ジアミン
2016500075.tif 000186
工程１：Ｎ２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリミジン−２，４−ジアミン
2016500075.tif 000187
２−クロロピリミジン−４−アミン（１３０．９ｍｇ、１．０１０ｍｍｏｌ）、１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イルアミン（１６９ｍｇ、１．７ｍｍｏｌ）、トリフルオロ酢酸（０．０５ｍＬ、０．６ｍｍｏｌ）及びｔｅｒｔ−ブタノール（２．０ｍＬ）の混合物を密封バイアル中で４時間１１０℃で加熱した。反応混合物をアンモニア／メタノールで中和し、セライト上で濃縮した。粗生成物をシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー（１２ｇシリカ、溶媒勾配：ジクロロメタン中０−１０％のメタノール）で精製し、２８４．１ｍｇ（６５％純度、９６％収率）の表題化合物を得た。LCMS (ESI): [M+H] + = 191.1; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 9.69 (s, 1H), 7.95 (s, 1H), 7.81 (s, 1H), 7.75 (d, J = 6.7 Hz, 1H), 7.54 (s, 1H), 6.01 (d, J = 6.7 Hz, 1H), 3.81 (s, 3H)。
【０２９３】
工程２：Ｎ４−（１−イソプロピル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−６−イル）−Ｎ２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリミジン−２，４−ジアミン
2016500075.tif 000188
６−クロロ−１−イソプロピル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン（実施例３５、工程２）（２１６．７ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）、Ｎ２−（１−メチルピラ−４−イル）ピリミジン−２，４−ジアミン（２８４ｍｇ、０．９７ｍｍｏｌ）、トリス（ジベニリデンアセトン）ジパラジウムクロロホルム錯体（４８．９ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）、２−（ジシクロヘキシルホスフィノ）−２’，４’，６’−トリイソプロピル−１，１’−ビフェニル（５２．２ｍｇ、０．１０７ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（０．６４ｇ、１．９６ｍｍｏｌ）及び１，４−ジオキサン（５．０ｍＬ）の混合物を１３０℃で２時間マイクロ波照射に供した。反応混合物に、トリス（ジベニリデンアセトン）ジパラジウムクロロホルム錯体（５４．１ｍｇ、０．０５０７ｍｍｏｌ）及び４，５−ビス（ジフェニルホスフィノ）−９，９−ジメチルキサンテン（７０．７ｍｇ、０．１２２ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を１３０℃で１時間、ついで１５０℃で２時間マイクロ波照射に供した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、水（２×）及びブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、真空下で蒸発させた。粗生成物をシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー（１２ｇシリカ、溶媒勾配：ジクロロメタン中０−１０％のメタノール）によって精製して１１８．７ｍｇを得、これに逆相ＨＰＬＣを続け、凍結乾燥させて、４４．２ｍｇ（１３％）の表題化合物を得た。LCMS (ESI): RT (min) = 3.463, [M+H]+= 350.2, 方法=B; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.71 (s, 1H), 8.88 (s, 1H), 8.67 (d, J = 0.9 Hz, 1H), 8.39 (s, 1H), 8.02 (d, J = 5.7 Hz, 1H), 7.85 (s, 1H), 7.54 (s, 1H), 6.71 (s, 1H), 4.79 - 4.59 (m, 1H), 3.78 (s, 3H), 1.53 (d, J = 6.7 Hz, 6H)。
【０２９４】
実施例４１：１−イソプロピル−Ｎ−（２−（４−メトキシピペリジン−１−イル）ピリミジン−４−イル）−２−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−６−アミン
2016500075.tif 000189
工程１：６−クロロ−１−イソプロピル−２−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン
2016500075.tif 000190
トリエチルアミン（０．４０ｍＬ、２．８ｍｍｏｌ）、トリフルオロ酢酸（７５μＬ、０．９７ｍｍｏｌ）、トリフェニルホスフィン（６０４ｍｇ、２．３０ｍｍｏｌ）及びテトラクロロメタン（４．０ｍＬ）の混合物を室温で１０分間撹拌した。テトラクロロメタン（１ｍＬ）中の６−クロロ−Ｎ４−イソプロピル−ピリジン−３，４−ジアミン（実施例７、工程２）（１４２．７ｍｇ、０．７７ｍｍｏｌ）の溶液をついで加え、反応混合物を８０℃で１０時間加熱した。反応混合物をジクロロメタンで希釈し、飽和水性炭酸水素ナトリウムで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、真空下で蒸発させた。粗生成物をシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー（１２ｇのＳｉｌｉｃｙｃｌｅ ＨＰシリカ、溶媒勾配：ヘプタン中０−１００％の酢酸エチル）で精製し、１５１．７ｍｇ（７５％）の表題化合物を得た。LCMS (ESI): [M+H]+ = 264.2; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 9.00 (d, J = 0.9 Hz, 1H), 8.21 (d, J = 1.0 Hz, 1H), 4.88 (p, J = 6.9 Hz, 1H), 1.64 (d, J = 6.8 Hz, 6H)。
【０２９５】
工程２：１−イソプロピル−Ｎ−（２−（４−メトキシピペリジン−１−イル）ピリミジン−４−イル）−２−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−６−アミン
2016500075.tif 000191
２−（４−メトキシ−１−ピペリジル）ピリミジン−４−アミン（実施例３、工程２）（６２．４ｍｇ、０．３００ｍｍｏｌ）、６−クロロ−１−イソプロピル−２−（トリフルオロメチル）イミダゾ［４，５−Ｃ］ピリジン（７０．８ｍｇ、０．２６９ｍｍｏｌ）、トリス（ジベニリデンアセトン）ジパラジウムクロロホルム錯体（１３．２ｍｇ、０．０１２４ｍｍｏｌ）、２−（ジシクロヘキシルホスフィノ）−２’，４’，６’−トリイソプロピル−１，１’−ビフェニル（２１．４ｍｇ、０．０４４０ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（１８５．５ｍｇ、０．５６４ｍｍｏｌ）及び１，４−ジオキサン（１．５ｍＬ）の混合物を密封バイアル中窒素下で１０時間１２０℃で加熱した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、水（２×）及びブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、真空下で蒸発させた。粗生成物をシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー（４ｇのＳｉｌｉｃｙｃｌｅ ＨＰシリカ、溶媒勾配：ジクロロメタン中０−１０％のメタノール）と続く逆相ＨＰＬＣによって精製し、凍結乾燥させて、６４．５ｍｇ（５５％）の表題化合物が得られた。LCMS (ESI): RT (min) = 4.453, [M+H]+ = 436.2, 方法=B; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.00 (s, 1H), 8.89 (d, J = 0.9 Hz, 1H), 8.58 (d, J = 1.0 Hz, 1H), 8.01 (d, J = 5.7 Hz, 1H), 6.45 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 4.86 (p, J = 6.8 Hz, 1H), 4.33 - 4.17 (m, 2H), 3.54 - 3.34 (m, 3H), 3.30 (s, 3H), 1.99 - 1.83 (m, 2H), 1.66 (d, J = 6.9 Hz, 5H), 1.52 - 1.37 (m, 2H)。
【０２９６】
実施例４２：Ｎ４−（１−イソプロピル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−６−イル）−Ｎ２−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリミジン−２，４−ジアミン
2016500075.tif 000192
Ｎ−（２−クロロピリミジン−４−イル）−１−イソプロピル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−６−アミン（実施例１２、工程４）（５１．１ｍｇ、０．１７７ｍｍｏｌ）、１Ｈ−ピラゾール−４−アミン（２３．９ｍｇ、０．２８８ｍｍｏｌ）、トリフルオロ酢酸（１０．０μＬ、０．１２９ｍｍｏｌ）及びｔｅｒｔ−ブタノール（１．５ｍＬ、１６ｍｍｏｌ）の混合物を密封バイアル中で２日間１００℃で加熱した。反応混合物をジクロロメタンで希釈し、飽和水性炭酸水素ナトリウムで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、真空下で蒸発させた。粗生成物（２０．３ｍｇ）を逆相ＨＰＬＣにより精製し、凍結乾燥させて、４．６ｍｇ（８％）の表題化合物を得た。LCMS (ESI): RT (min) = 3.051, [M+H]+ = 336.2, 方法=B; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.43 (s, 1H), 9.72 (s, 1H), 8.83 (s, 1H), 8.66 (d, J = 1.0 Hz, 1H), 8.38 (s, 1H), 8.01 (d, J = 5.7 Hz, 1H), 6.67 (s, 1H), 4.62 (br s, 1H), 1.51 (d, J = 6.6 Hz, 6H)。
【０２９７】
実施例４３：１−イソプロピル−Ｎ−（２−（４−（トリフルオロメトキシ）ピペリジン−１−イル）ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−６−アミン
2016500075.tif 000193
工程１：４−（（（メチルチオ）カルボノチオイル）オキシ）ピペリジン−１−カルボキン酸ｔｅｒｔ−ブチル
2016500075.tif 000194
窒素の不活性雰囲気でパージし維持された１０００ｍＬの四つ口丸底フラスコに水素化ナトリウム（１２．８ｇ、３７３．３３ｍｍｏｌ、７０重量％）、ジメチルアセトアミド（５００ｍｌ）を入れ、続いて４−ヒドロキシピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（５０ｇ、２４８．４３ｍｍｏｌ）を０℃で攪拌しながら数回のバッチで加えた。混合物を１時間撹拌した。該混合物に０℃で攪拌しながら二硫化炭素（７５．６ｇ、９９４．７４ｍｍｏｌ）を滴下して加えた。混合物を１時間撹拌した。該混合物に０℃で撹拌しながらヨードメタン（５３．０ｇ、３７３．２４ｍｍｏｌ）を滴下して加えた。得られた溶液を０℃で１．５時間攪拌し、氷５００ｇを加えてクエンチした。溶液のｐＨ値を飽和水性ＮａＨＣＯ３で８に調整した。得られた溶液を３×５００ｍＬの酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせ、濃縮した。残留物を酢酸エチル：石油エーテル（１：１０）で溶出するシリカゲルカラムで精製し、６０ｇ（８３％）の表題化合物を得た。
【０２９８】
工程２：４−（トリフルオロメトキシ）ピペリジン
2016500075.tif 000195
窒素の不活性雰囲気でパージし維持された１０００ｍＬの四つ口丸底フラスコ（ＰＴＦＥ）に１，３−ジブロモ−５，５−ジメチルヒダントイン（１３３ｇ、４６８．３１ｍｍｏｌ）、ジクロロメタン（１５０ｍｌ）を入れ、続いてピリジンヒドロフルオリド（６１２ｇ、４．３３ｍｏｌ、７０％）を−７８℃で攪拌しながら滴下して加えた。混合物を−７８℃で１時間撹拌した。これに３０分かけて−７８℃で攪拌しながらジクロロメタン（５００ｍＬ）中の４−［［（メチルチオ）カルボノチオイル］オキシ］ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（３０ｇ、１０２．９４ｍｍｏｌ）の溶液を滴下して加えた。得られた溶液を−７８℃で１時間と室温で一晩、撹拌した。ついで、反応物を、１ｋｇの氷を加えてクエンチした。溶液のｐＨ値を飽和水性炭酸カリウムで１０に調整した。得られた溶液を４×１Ｌの酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮して５０ｇ（粗物質）の４−（トリフルオロメトキシ）ピペリジンを黄色の油として得、これを精製することなく次に進んだ。
【０２９９】
工程3：4-（トリフルオロメトキシ）ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチル
2016500075.tif 000196
３０００ｍＬの四つ口丸底フラスコに４−（トリフルオロメトキシ）ピペリジン（５０ｇ、２９５．６０ｍｍｏｌ、１．００当量）、酢酸エチル（２０００ｍＬ）及び二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（９６．７ｇ、４４３．０７ｍｍｏｌ、１．５０当量）を入れた。得られた溶液を室温で一晩撹拌し、真空下で濃縮した。残留物を酢酸エチル：石油エーテル（１：１０）で溶出するシリカゲルカラムで精製し、１６ｇ（２０％）の表題化合物を淡黄色固形物として得た。
【０３００】
工程４：４−（トリフルオロメトキシ）ピペリジン塩酸塩
2016500075.tif 000197
２５０ｍＬの三ツ口丸底フラスコに４−（トリフルオロメトキシ）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１６ｇ、５９．４２ｍｍｏｌ、１．００当量）及びジクロロメタン（１５０ｍＬ）を入れた。上記に塩化水素（ガス）を導入した。得られた溶液を室温で４時間撹拌し、真空下で濃縮し、エーテル２００ｍＬで希釈した。混合物を室温で１０分間撹拌した。固形物を濾過により回収し、エーテル１×５０ｍＬで洗浄し、１０ｇ（８２％）の表題化合物を白色固形物として得た。LCMS (ESI): [M-HCl+H]+ = 170; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 9.20 (s, 2H), 4.74 (m, 1H), 3.18 (m, 2H), 3.06 (d, 2H), 2.12 (m, 2H), 1.91 (m, 2H)。
【０３０１】
工程５：１−イソプロピル−Ｎ−（２−（４−（トリフルオロメトキシ）ピペリジン−１−イル）ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−６−アミン
2016500075.tif 000198
（２−クロロピリミジン−４−イル）−（１−イソプロピル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−６−イル）アミン（実施例１２、工程４）（７６．９ｍｇ、０．２６６ｍｍｏｌ）、４−（トリフルオロメトキシ）ピペリジン塩酸塩（８３．２ｍｇ、０．３８４ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（０．２０ｍＬ、１．４ｍｍｏｌ）及び２−プロパノール（２．０ｍＬ）の混合物を１５０℃で３０分間マイクロ波照射下で加熱した。反応混合物をジクロロメタンで希釈し、飽和水性炭酸水素ナトリウムで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、真空下で蒸発させた。粗生成物を逆相ＨＰＬＣにより精製し、凍結乾燥させ、６４．９ｍｇ（５８％）の表題化合物を得た。LCMS (ESI): RT (min) = 4.048, [M+H]+ = 422.2, 方法=B; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.81 (s, 1H), 8.66 (d, J = 1.0 Hz, 1H), 8.33 (s, 2H), 7.99 (d, J = 5.7 Hz, 1H), 6.44 (d, J = 5.7 Hz, 1H), 4.74 (dt, J = 8.7, 4.5 Hz, 1H), 4.70 - 4.62 (m, 1H), 4.32 - 4.17 (m, 2H), 3.58 - 3.46 (m, 2H), 2.06 - 1.99 (m, 2H), 1.76 - 1.65 (m, 2H), 1.56 (d, J = 6.7 Hz, 6H)。
【０３０２】
実施例４４：Ｎ−（２−（（１Ｒ，５Ｓ，６ｓ）−６−アミノ−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−イル）ピリミジン−４−イル）−１−イソプロピル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−６−アミン
2016500075.tif 000199
工程１：６−（（（ベンジルオキシ）カルボニル）アミノ）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−カルボン酸（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル
2016500075.tif 000200
テトラヒドロフラン（４．０ｍＬ）中の６−アミノ−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−カルボン酸トランス−ｔｅｒｔ−ブチル（２１８．８ｍｇ、１．１０４ｍｍｏｌ）及び炭酸セシウム（７２３．９ｍｇ、２．２０ｍｍｏｌ）の混合物にクロロギ酸ベンジル（０．２０ｍＬ、１．３ｍｍｏｌ）を加えた。ついで、反応混合物を室温で３日間撹拌した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、水及びブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、真空下で蒸発させた。粗生成物をシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー（１２ｇのＳｉｌｉｃｙｃｌｅ ＨＰシリカ、溶媒勾配：ヘプタン中０−１００％の酢酸エチル、関連する画分を同定するためにＣＡＭ染色を伴うＴＬＣ）により精製し、３５７．１ｍｇ（９７％）の表題化合物を得た。LCMS (ESI): [M+Na]+ = 355.2; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 7.49 (s, 1H), 7.41 - 7.26 (m, 5H), 5.01 (s, 2H), 3.44 (s, 1H), 3.42 (s, 1H), 3.34 - 3.30 (br s, 1H), 3.29 - 3.24 (br s, 1H), 2.15 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 1.63 (d, J = 2.7 Hz, 2H), 1.37 (s, 9H)。
【０３０３】
工程２：（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−６−イルカルバミン酸ベンジル
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６−（ベンジルオキシカルボニルアミノ）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）（９８ｍｇ、０．２９４８ｍｍｏｌ）、塩化水素（ジオキサン中の４．０ｍｏｌ／Ｌ）（０．７５ｍＬ、３．０ｍｍｏｌ）及びジクロロメタン（４．０ｍＬ、６２ｍｍｏｌ）の混合物を１９時間室温で撹拌した。反応混合物を減圧下で蒸発させて定量的な収率の表題化合物を得、これを精製することなく次に進んだ。LCMS (ESI): [M+H]+ = 233.4。
【０３０４】
工程３：Ｎ−（（１Ｒ，５Ｓ，６ｓ）−３−（４−（（１−イソプロピル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−６−イル）アミノ）ピリミジン−２−イル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−６−イル）カルバミン酸ベンジル
2016500075.tif 000202
（２−クロロピリミジン−４−イル）−（１−イソプロピル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−６−イル）アミン（実施例１２、工程４）（７５．６ｍｇ、０．２６２ｍｍｏｌ）、Ｎ−［（１Ｒ，５Ｓ，６ｓ）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−６−イル］カルバミン酸ベンジル（０．２９ｍｍｏｌ、０．２９ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（０．１０ｍＬ、０．７１ｍｍｏｌ）及び２−プロパノール（２．０ｍＬ、２６ｍｍｏｌ）の混合物を１５０℃で３０分間マイクロ波照射下で加熱した。５ｍＬの水を添加し、所望の生成物を黄褐色の固形物（６１．３ｍｇ、収率４８％）として濾過により回収した。LCMS (ESI): [M+H]+ = 485.2; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 9.77 (s, 1H), 8.64 (d, J = 0.9 Hz, 1H), 8.57 (s, 1H), 8.32 (s, 1H), 7.93 (d, J = 5.7 Hz, 1H), 7.54 (s, 1H), 7.40 - 7.26 (m, 5H), 6.38 (d, J = 5.7 Hz, 1H), 5.02 (s, 2H), 4.69 (br s, 1H), 3.93 - 3.82 (m, 2H), 3.64 - 3.51 (m, 2H), 1.82 (s, 2H), 1.66 - 1.51 (m, 6H)。
【０３０５】
工程４：Ｎ−（２−（（１Ｒ，５Ｓ，６ｓ）−６−アミノ−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−イル）ピリミジン−４−イル）−１−イソプロピル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−６−アミン
2016500075.tif 000203
窒素雰囲気下でエタノール（３．０ｍＬ、５２ｍｍｏｌ）中のＮ−（（１Ｒ，５Ｓ，６ｓ）−３−（４−（（１−イソプロピル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−６−イル）アミノ）ピリミジン−２−イル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−６−イル）カルバミン酸ベンジル（６０．３ｍｇ、０．１２４ｍｍｏｌ）の溶液にパラジウム（カーボン上１０重量％）（１９．７ｍｇ、０．０１８５ｍｍｏｌ）を加えた。反応容器を排気し、水素を充填し戻し、ついで１９時間、水素バルーン下、室温で撹拌した。パラジウム（カーボン上１０重量％）（１９．７ｍｇ、０．０１８５ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を７時間５０℃で水素雰囲気下で加熱した。反応混合物をセライトで濾過し、蒸発させた。粗生成物を逆相ＨＰＬＣにより精製し、凍結乾燥させ、９．５ｍｇ（２２％）の表題化合物を得た。LCMS (ESI): RT (min) = 2.855, [M+H]+ = 351.2, 方法=B; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.74 (s, 1H), 8.63 (d, J = 1.0 Hz, 1H), 8.59 (s, 1H), 8.32 (s, 1H), 7.91 (d, J = 5.7 Hz, 1H), 6.35 (d, J = 5.7 Hz, 1H), 4.75 - 4.63 (m, 1H), 3.75 (br s, 2H), 3.55 (br s, 2H), 2.00 (t, J = 2.1 Hz, 1H), 1.60 (d, J = 6.8 Hz, 5H), 1.57 (s, 2H)。
【０３０６】
実施例４５：１−イソプロピル−Ｎ−（２−（（１Ｒ，５Ｓ，６ｓ）−６−（メチルアミノ）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−イル）ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−６−アミン
2016500075.tif 000204
工程１：６−（（（ベンジルオキシ）カルボニル）（メチル）アミノ）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−カルボン酸（１Ｒ，５Ｓ，６ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル
2016500075.tif 000205
テトラヒドロフラン（５．０ｍＬ、６２ｍｍｏｌ）中の（１Ｒ，５Ｓ，６ｓ）−６−（ベンジルオキシカルボニルアミノ）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（実施例４４、工程１）（２５８ｍｇ、０．７７６２ｍｍｏｌ）の溶液に水素化ナトリウム（鉱油中６０重量％分散液）（５６ｍｇ、１．４０ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を室温で３０分間攪拌し、ついでヨードメタン（６３．０μＬ、１．０１ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で１６時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、水（２×）及びブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、真空下で蒸発させ、２５０．２ｍｇ（９３％）の表題化合物を得た。LCMS (ESI): [M+H-tBu]+ = 292.1; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 7.44 - 7.27 (m, 5H), 5.06 (s, 2H), 3.43 (d, J = 10.9 Hz, 2H), 3.35 - 3.25 (m, 2H), 2.82 (s, 3H), 2.23 (t, J = 2.3 Hz, 1H), 1.85 (d, J = 1.6 Hz, 2H), 1.36 (s, 9H)。
【０３０７】
工程２：１−イソプロピル−Ｎ−（２−（（１Ｒ，５Ｓ，６ｓ）−６−（メチルアミノ）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−イル）ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−６−アミン
2016500075.tif 000206
６−（（（ベンジルオキシ）カルボニル）（メチル）アミノ）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−カルボン酸（１Ｒ，５Ｓ，６ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチルを使用し、実施例４４に対して記載された手順に従って、表題化合物を３工程で５２％（６８．８ｍｇ）の収率で得た。LCMS (ESI): RT (min) = 2.770, [M+H]+ = 365.2, 方法=B; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.75 (s, 1H), 8.64 (d, J = 1.0 Hz, 1H), 8.61 (s, 1H), 8.32 (s, 1H), 7.91 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 6.35 (d, J = 5.7 Hz, 1H), 4.76 - 4.64 (m, 1H), 3.77 (br s, 2H), 3.55 (br s, 2H), 2.30 (s, 3H), 1.82 (t, J = 2.1 Hz, 1H), 1.63 - 1.61 (m, 2H), 1.60 (d, J = 6.8 Hz, 6H)。
【０３０８】
実施例４６：Ｎ−（２−（６，７−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５（４Ｈ）−イル）ピリミジン−４−イル）−１−イソプロピル−２−メチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−６−アミン
2016500075.tif 000207
工程１：４−クロロ−５−ニトロピリジン−２−オール
2016500075.tif 000208
窒素でパージされ維持された１Ｌの四つ口丸底フラスコにテトラヒドロフラン（２００  ｍＬ）を加えた。アンモニアガスを−７０℃で溶液中にバブリングし、アンモニアの飽和溶液を得た。混合物に−７０℃でｔ−ＢｕＯＫ（５３．１ｇ、０．４７３ｍｏｌ）を加え、溶液（Ｉ）を得た。窒素でパージされ、維持された別の５Ｌの四つ口丸底フラスコに、テトラヒドロフラン（２００ｍＬ）中の４−クロロ−３−ニトロピリジン（３０．０ｇ、０．１８９ｍｏｌ）の溶液を添加した。混合物に０℃でｔ−ＢｕＯＯＨ（５３．１ｇ、０．４７３ｍｏｌ）を加え、溶液（ＩＩ）を得た。溶液（ＩＩ）を−７０℃で溶液（Ｉ）に滴下して加え、得られた溶液を２時間−４０℃で撹拌した。反応混合物を飽和水性塩化アンモニウムの添加によりクエンチし、真空下で濃縮した。残留物を水で粉砕し、固形物を濾過によって集め、ＴＨＦ（５０ｍＬ）で洗浄し、真空下で乾燥させ、４−クロロ−５−ニトロピリジン−２−オール（１３．０ｇ３９．０％）を黄色固形物として得た。LCMS (ESI): RT (min) = 0.535, [M+H]+ = 175, 方法=G. 1HNMR (400 MHz, DMSO-d6) 8.80 (s, 1H), 6.98 (br, 1H), 5.91 (s, 1H)。
【０３０９】
工程２：２，４−ジブロモ−５−ニトロピリジン
2016500075.tif 000209
窒素でパージされ維持された２５０ｍＬの三ツ口丸底フラスコに、ＣＨ３ＣＮ（１１０ｍＬ）中の４−クロロ−５−ニトロピリジン−２−オール（１１．５ｇ、６５．９ｍｍｏｌ）の溶液を加え、続いてＰＯＢｒ３（２３．１ｇ）を加えた。得られた溶液を８０℃で２時間撹拌した。固形分を濾別し、濾液を真空下で濃縮した。残留物を氷水５００ｍＬに懸濁させた。得られた固形物を濾過によって回収し、真空下で乾燥させて２，４−ジブロモ−５−ニトロピリジン（７．６６ｇ、４１．１％）を淡黄色固形物として得、これを精製することなく次に進んだ。
【０３１０】
工程３：２−ブロモ−Ｎ−イソプロピル−５−ニトロピリジン−４−アミン
2016500075.tif 000210
窒素でパージされ維持された２５０ｍＬの三ツ口丸底フラスコに、２，４−ジブロモ−５−ニトロピリジン（１３．０ｇ、４．６０ｍｍｏｌ）、テトラヒドロフラン（１００ｍＬ）及びトリエチルアミン（７．００ｇ、６９．２ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物にプロパン−２−アミン（３．００ｍＬ）を０℃で撹拌しながら滴下して加えた。混合物を室温で４時間撹拌した後、反応混合物を真空下で濃縮し、残留物をＨ２Ｏ（１００ｍＬ）に懸濁させた。固形物を濾過により回収し、真空下で乾燥させ、表題化合物（１２．０ｇ）を黄色固形物として得た。LCMS (ESI): RT (min) = 1.502, M+H+ = 260, 方法=L。
【０３１１】
工程４：６−ブロモ−Ｎ４−イソプロピルピリジン−３，４−ジアミン
2016500075.tif 000211
２５０ｍＬの三ツ口丸底フラスコに、エタノール（１００ｍＬ）及び酢酸（３．００ｍＬ）中の２−ブロモ−Ｎ−イソプロピル−５−ニトロピリジン−４−アミン（１２．０ｇ、４６．１ｍｍｏｌ）の溶液を加えた。これに、８０℃で数バッチでＦｅ粉末（２５．０ｇ、０．４４６ｍｏｌ）を添加した。反応混合物を４時間８０℃で撹拌した。固形分を濾別し、濾液を真空下で濃縮した。得られた残留物を酢酸エチル（１５０ｍＬ）に溶解し、ブライン（２×１００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮し、表題化合物（１０．０ｇ）を褐色固形物として得た。LCMS (ESI): RT (min) = 1.580, [M+H]+ = 230, 方法=H。
【０３１２】
工程５：Ｎ−６−ブロモ−４−（イソプロピルアミノ）ピリジン−３−イルアセトイミド酸（Ｅ）−エチル
2016500075.tif 000212
５００ｍＬの丸底フラスコに、６−ブロモ−Ｎ４−イソプロピルピリジン−３，４−ジアミン（７．００ｇ、３０．４ｍｍｏｌ）、１，１，１−トリエトキシエタン（４０．０ｍＬ）及び酢酸（３．００ｍＬ）を添加した。反応混合物を一晩８０℃で加熱し、ついで真空下で濃縮した。残留物を酢酸エチル（５０ｍＬ）に溶解し、ブライン（２×３０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮し、表題化合物（８．００ｇ、８８．１％）を褐色の油として得た。LCMS (ESI): RT (min) = 1.324, [M+H]+ = 300, 方法=J。
【０３１３】
工程６：６−ブロモ−１−イソプロピル−２−メチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン
2016500075.tif 000213
２５０ｍＬの三ツ口丸底フラスコに、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５０ｍＬ）及び炭酸カリウム（８．００ｇ、５７．９ｍｍｏｌ）中の（Ｅ）−エチル−Ｎ−６−ブロモ−４−（イソプロピルアミノ）ピリジン−３−イルアセトイミデート（８．００ｇ、２６．６ｍｍｏｌ）の溶液を加えた。得られた溶液を１００℃で一晩攪拌した。反応混合物をＨ２Ｏ（１００ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（３×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２×１００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮した。残留物を、酢酸エチル／石油エーテル（３：１）を用いるシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物（３．２０ｇ、４７．１％）を褐色固形物として得た。LCMS (ESI): RT (min) = 1.103, [M+H]+ = 254, 方法=G。
【０３１４】
工程７：Ｎ−（２−クロロピリミジン−４−イル）−１−イソプロピル−２−メチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−６−アミン
2016500075.tif 000214
窒素でパージし、維持した２５０ｍＬの三ツ口丸底フラスコに、１，４−ジオキサン（７０．０ｍＬ）、２−クロロピリミジン−４−アミン（１．７０ｇ、１３．１ｍｍｏｌ）、キサントホス（１．７０ｇ、２．９４ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３ＣＨＣｌ３（１．７０ｇ、１．６４ｍｍｏｌ）及びＣｓ２ＣＯ３（１１．０ｇ、３３．７ｍｍｏｌ）中の６−ブロモ−１−イソプロピル−２−メチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン（３．５０ｇ、１３．０ｍｍｏｌ）の溶液を加えた。得られた混合物を４時間１００℃で撹拌した。混合物を室温に冷却し、固形分を濾別し、濾液を真空下で濃縮した。残留物を、ジクロロメタン／メタノール（５０：１）を用いるシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物（１．１０ｇ、２６．１％）を黄色固形物として得た。LCMS (ESI): RT (min) = 1.215, [M+H]+ = 303, 方法=I. 1HNMR (300Hz, DMSO-d6): δ 10.55 (s, 1H), 8.57 (s, 1H), 8.27-8.25 (d, J = 5.7 Hz, 1H), 8.13 (s, 1H), 7.48 (s, 1H), 4.72-4.68 (m, 1H), 2.58 (s, 3H), 1.58-1.56 (d, 6H)。
【０３１５】
工程８：Ｎ−（２−（６，７−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５（４Ｈ）−イル）ピリミジン−４−イル）−１−イソプロピル−２−メチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−６−アミン
2016500075.tif 000215
Ｎ−（２−クロロピリミジン−４−イル）−１−イソプロピル−２−メチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−６−アミン（１０３．５ｍｇ、０．３４１８ｍｍｏｌ）、４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−Ｃ］ピリジン（６９．６ｍｇ、０．５４８ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（０．１５ｍＬ、１．１ｍｍｏｌ）及び２−プロパノール（１．５ｍＬ、１９ｍｍｏｌ）の混合物を６０分間１５０℃でマイクロ波照射下で加熱した。反応混合物をジクロロメタンで希釈し、飽和水性炭酸水素ナトリウムで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、真空下で蒸発させた。粗生成物を逆相ＨＰＬＣにより精製し、凍結乾燥させて、６７．７ｍｇ（５１％）の表題化合物を得た。LCMS (ESI): RT (min) = 3.19, [M+H]+ = 390.2, 方法=C; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.49 (s, 1H), 9.71 (s, 1H), 8.51 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 8.39 (s, 1H), 7.99 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.46 (s, 1H), 6.47 (d, J = 5.7 Hz, 1H), 4.80 (s, 2H), 4.78 - 4.69 (m, 1H), 4.12 (t, J = 5.7 Hz, 2H), 2.75 (t, J = 5.8 Hz, 2H), 2.58 (s, 3H), 1.64 (d, J = 6.8 Hz, 6H)。
【０３１６】
実施例４７：（（１Ｒ，５Ｓ，６ｒ）−３−（４−（（１−イソプロピル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−６−イル）アミノ）ピリミジン−２−イル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−６−イル）メタノール
2016500075.tif 000216
工程１：６−（ヒドロキシメチル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−カルボン酸（１Ｒ，５Ｓ，６ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル
2016500075.tif 000217
テトラヒドロフラン（5.0ｍＬ、62ｍｍｏｌ）中の（1R,5S,6ｒ）-3-（tert-ブトキシカルボニル）-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-6-カルボン酸（250.8ｍｇ、1.104ｍｍｏｌ）の溶液に、テトラヒドロフラン（2.20mL、2.2ｍｍｏｌ）中のボラン-テトラヒドロフラン錯体（1.0ｍｏｌ／Ｌ）を滴下して加えた。反応混合物を20時間室温で撹拌した。反応物にテトラヒドロフラン（2.20ｍＬ、2.2ｍｍｏｌ）中のボラン-テトラヒドロフラン錯体（1.0ｍｏｌ/L）を加えた。更に7時間後、テトラヒドロフラン（3.0ｍＬ、3.0ｍｍｏｌ）中のボラン-テトラヒドロフラン錯体（1.0ｍｏｌ/L）を加え、反応混合物を室温で3日間撹拌した。反応混合物をジクロロメタンで希釈し、水及びブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、真空下で蒸発させ、定量的収量の表題化合物を得、これを精製することなく次に進んだ。LCMS (ESI): [M+H-tBu]+ = 158.4; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 4.45 (t, J = 5.5 Hz, 1H), 3.47 - 3.34 (m, 3H), 3.29 - 3.25 (m, 2H), 3.26 - 3.18 (m, 2H), 1.41 - 1.38 (m, 2H), 1.37 (s, 9H)。
【０３１７】
工程２：（１Ｒ，５Ｓ，６ｒ）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−６−イルメタノール塩酸塩
2016500075.tif 000218
（１Ｓ，５Ｒ，６ｒ）−６−（ヒドロキシメチル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（８６ｍｇ、０．３６２９２ｍｍｏｌ）、塩化水素（ジオキサン中の４．０ｍｏｌ／Ｌ）（１．０ｍＬ、４．０ｍｍｏｌ）及びジクロロメタン（２．５ｍＬ、３９ｍｍｏｌ）の混合物のを室温で２０時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、定量的な収量の表題化合物を得、これを精製することなく次に進んだ。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 9.30 (br s, 1H), 8.94 (br s, 1H), 4.60 (t, J = 5.5 Hz, 1H), 3.57 (s, 2H), 3.29 - 3.22 (m, 4H), 1.64 - 1.53 (m, 2H), 1.20 - 1.08 (m, 1H)。
【０３１８】
工程３：（（１Ｒ，５Ｓ，６ｒ）−３−（４−（（１−イソプロピル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−６−イル）アミノ）ピリミジン−２−イル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−６−イル）メタノール
2016500075.tif 000219
（１Ｒ，５Ｓ，６ｒ）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−６−イルメタノール塩酸塩を使用し、実施例４３に対して記載された手順に従って、表題化合物を収率６５％（５９．０ｍｇ）で得た。LCMS (ESI): RT (min) = 3.164, [M+H]+ = 366.2, 方法=B; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.74 (s, 1H), 8.64 (d, J = 1.0 Hz, 1H), 8.58 (d, J = 1.0 Hz, 1H), 8.32 (s, 1H), 7.92 (d, J = 5.7 Hz, 1H), 6.37 (d, J = 5.7 Hz, 1H), 4.75 - 4.63 (m, 1H), 4.49 (t, J = 5.5 Hz, 1H), 3.90 - 3.74 (m, 2H), 3.55 (br s, 2H), 3.35 (t, J = 5.9 Hz, 2H), 3.27 (s, 1H), 1.64 - 1.49 (m, 7H), 0.85 - 0.74 (m, 1H)。
【０３１９】
実施例４８：１−イソプロピル−Ｎ−（２−（（１Ｒ，５Ｓ，６ｒ）−６−（メトキシメチル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−イル）ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−６−アミン
2016500075.tif 000220
工程１：６−（メトキシメチル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−カルボン酸（１Ｒ，５Ｓ，６ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル
2016500075.tif 000221
テトラヒドロフラン（５．０ｍＬ、６２ｍｍｏｌ）中の（１Ｒ，５Ｓ，６ｒ）−６−（ヒドロキシメチル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１７１ｍｇ、０．７２１６２ｍｍｏｌ）の溶液を水素化ナトリウム（鉱油中６０重量％分散液）（６１ｍｇ、１．５２５１３ｍｍｏｌ）で処理した。この混合物を室温で４０分間撹拌し、ついでヨードメタン（１００．０μＬ、１．６０ｍｍｏｌ）で処理し、室温で２４時間攪拌した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、水（２×）及びブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、真空下で蒸発させて表題化合物（４６０．６ｍｇ、９８％）を得、これを精製することなく次に進んだ。LCMS (ESI): [M+H-tBu]+ = 172.4。
【０３２０】
工程２：１−イソプロピル−Ｎ−（２−（（１Ｒ，５Ｓ，６ｒ）−６−（メトキシメチル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−イル）ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−６−アミン
2016500075.tif 000222
６−（メトキシメチル）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−カルボン酸（１Ｒ，５Ｓ，６ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチルを使用し、実施例４３に対して記載された手順に従って、表題化合物を６２％の収率（８２．３ｍｇ）で得た。LCMS (ESI): RT (min) = 3.456, [M+H]+ = 380.2, 方法=B; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.75 (s, 1H), 8.64 (d, J = 1.0 Hz, 1H), 8.58 (d, J = 1.0 Hz, 1H), 8.32 (s, 1H), 7.92 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 6.37 (d, J = 5.7 Hz, 1H), 4.75 - 4.64 (m, 1H), 3.84 (br s, 2H), 3.55 (br s, 2H), 3.28 (d, J = 6.8 Hz, 2H), 3.24 (s, 3H), 1.62 (m, 2H), 1.59 (d, J = 6.8 Hz, 6H), 0.87 (m, 1H)。
【０３２１】
実施例４９：Ｎ２−（１−ベンジル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−Ｎ４−（１−イソプロピル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−６−イル）ピリミジン−２，４−ジアミン
2016500075.tif 000223
（２−クロロピリミジン−４−イル）−（１−イソプロピル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−６−イル）アミン（実施例１２、工程４）（６８．８ｍｇ、０．２３８ｍｍｏｌ）、１−ベンジル−１Ｈ−ピラゾール−３−アミン（７２．７ｍｇ、０．３９９ｍｍｏｌ）、トリフルオロ酢酸（１０．０μＬ、０．１２９ｍｍｏｌ）及びｔｅｒｔ−ブタノール（１．５ｍＬ、１６ｍｍｏｌ）の混合物を１００℃で５時間加熱した。反応混合物をジクロロメタンで希釈し、飽和水性炭酸水素ナトリウムで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、真空下で蒸発させ、１５２．１ｍｇの粗生成物を得た。２３ｍｇの粗生成物を逆相ＨＰＬＣにより精製し、凍結乾燥させ、８．６ｍｇの表題化合物を得た。LCMS (ESI): RT (min) = 4.094, [M+H]+ = 426.2, 方法=B; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.79 (s, 1H), 9.43 (s, 1H), 8.64 (d, J = 1.0 Hz, 1H), 8.39 (s, 2H), 8.01 (d, J = 5.8 Hz, 1H), 7.72 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.38 - 7.31 (m, 2H), 7.31 - 7.21 (m, 3H), 6.69 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 6.59 (d, J = 5.8 Hz, 1H), 5.24 (s, 2H), 4.80 (br s, 1H), 1.48 (d, J = 6.7 Hz, 6H)。
【０３２２】
実施例５０：３−（（４−（（１−イソプロピル−２−メチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−６−イル）アミノ）ピリミジン−２−イル）アミノ）テトラヒドロチオフェン１，１−ジオキシド
2016500075.tif 000224
Ｎ−（２−クロロピリミジン−４−イル）−１−イソプロピル−２−メチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−６−アミン（実施例４６、工程７）（１２０．０ｍｇ、０．３９６３ｍｍｏｌ）、１，１−ジオキシドテトラヒドロチエン−３−イルアミン（８８．９ｍｇ、０．６２５ｍｍｏｌ）、トリフルオロ酢酸（１０．０μＬ、０．１２９ｍｍｏｌ）及びｔｅｒｔ−ブタノール（１．５ｍＬ、１６ｍｍｏｌ）の混合物を６０分マイクロ波照射下で１３０℃で加熱した。反応混合物をジクロロメタンで希釈し、飽和水性炭酸水素ナトリウムで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、真空下で蒸発させ、１５０．４ｍｇの粗生成物を得た。該粗生成物を精製し、立体異性体を分取キラルＳＦＣにより分離して表題化合物を単一の未知の立体異性体として得た。 LCMS (ESI): RT (min) = 3.094, [M+H]+ = 402.2, 方法=B; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.54 (s, 1H), 8.50 (d, J = 0.9 Hz, 1H), 7.97 - 7.93 (m, 2H), 6.99 (s, 1H), 6.80 (d, J = 5.8 Hz, 1H), 4.78 - 4.64 (m, 2H), 3.53 (dd, J = 13.3, 7.5 Hz, 1H), 3.44 - 3.33 (m, 1H), 3.17 - 3.08 (m, 1H), 3.09 - 2.99 (m, 1H), 2.56 (s, 3H), 2.48 - 2.43 (m, 1H), 2.27 - 2.15 (m, 1H), 1.56 (dd, J = 6.8, 1.5 Hz, 6H)。
【０３２３】
実施例５１：６−（（２−（１−（シクロプロピルスルホニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリミジン−４−イル）アミノ）−１−イソプロピル−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−３−カルボキサミド
2016500075.tif 000225
工程１：６−ブロモ−１−イソプロピル−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン
2016500075.tif 000226
ＤＭＦ（８ｍＬ）中の６−ブロモ−５−アザインドール（１．０ｇ、４．９ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃で６０％の水素化ナトリウム（０．２３ｇ、５．８ｍｍｏｌ）を加えた。２−ブロモプロパン（０．７ｍＬ、７ｍｍｏｌ）の添加の前に混合物を５分間０℃で撹拌した。反応物を室温で２時間撹拌した。ついで、反応物を、飽和ＮＨ４Ｃｌに注ぐことによりクエンチした。生成物をＥｔＯＡｃ（３×）で抽出した。合わせた抽出物をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗生成物をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（溶媒勾配：ヘプタン中０−１００％のＥｔＯＡｃ）によって精製して、表題化合物を得た（１．５ｇ、定量的）。
【０３２４】
工程２：６−ブロモ−１−イソプロピル−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−３−カルバルデヒド
2016500075.tif 000227
冷却（０℃）されたＤＭＦ（４０ｍＬ）ＰＯＣｌ３（３．０ｍＬ、３１ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を２０分間０℃で撹拌した。ＤＭＦ（１ｍＬ）中の６−ブロモ−１−イソプロピル−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン（４．９ｍｍｏｌ）の溶液を室温で滴下して加えた。反応物を２時間７０℃で撹拌した。ついで、混合物を飽和重炭酸ナトリウム溶液に注ぐことによってゆっくりと中和させた。生成物をＥｔＯＡｃ（３×）で抽出した。合わせた有機抽出物を飽和重炭酸ナトリウム及びブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗生成物をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（溶媒勾配：ヘプタン中０−１００％のＥｔＯＡｃ）によって精製して、表題化合物（１．３４ｇ、８０％）を得た。
【０３２５】
工程３：６−ブロモ−１−イソプロピル−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−３−カルボン酸
2016500075.tif 000228
ｔ−ＢｕＯＨ（１０ｍＬ）中の６−ブロモ−１−イソプロピル−１Ｈ−ピロロ［３，２−Ｃ］ピリジン−３−カルバルデヒド（１．３ｇ、４．９ｍｍｏｌ）の溶液に２−メチル−２−ブテン（ＴＨＦ中２Ｍ、４．１ｍＬ、４９ｍｍｏｌ）を添加した。ついで、水（１５ｍＬ）中の亜塩素酸ナトリウム（１．１ｇ、９．７ｍｍｏｌ）及びリン酸一ナトリウム（５．８ｇ、４９ｍｍｏｌ）の溶液を加えた。反応物を室温で１８時間撹拌した。ついで、混合物をブラインで希釈し、ＥｔＯＡｃ（３×）で抽出した。合わせた抽出物をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗物質（１．３ｇ、９４％）を更に精製することなく使用した。
【０３２６】
工程４：６−ブロモ−１−イソプロピル−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−３−カルボキサミド
2016500075.tif 000229
ＤＭＦ（１０ｍＬ）中の６−ブロモ−１−イソプロピル−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−３−カルボン酸（１．２５ｇ、４．４ｍｍｏｌ）の溶液にＤＩＰＥＡ（１．２ｍＬ、６．６ｍｍｏｌ）及びＨＢＴＵ（２．６４ｇ、６．６２ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を、水酸化アンモニウム（１０ｍＬ）の添加前に１５分間室温で撹拌した。得られた混合物を１時間激しく撹拌した。ついで、混合物をブラインで希釈し、ＥｔＯＡｃ（３×）で抽出した。合わせた抽出物をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗物質をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（溶媒勾配：ＤＣＭ中０−１０％のＭｅＯＨ）によって精製して、表題化合物（０．７２ｇ、５８％）を得た。
【０３２７】
工程５：６−（（２−クロロピリミジン−４−イル）アミノ）−１−イソプロピル−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−３−カルボキサミド
2016500075.tif 000230
圧力管に６−ブロモ−１−イソプロピル−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−３−カルボキサミド（０．１５ｇ、０．５３ｍｍｏｌ）、４−アミノ−２−クロロピリミジン（７０ｍｇ、０．５３ｍｍｏｌ）、キサントホス（３２ｍｇ、０．０５３ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（２５ｍｇ、０．０２７ｍｍｏｌ）、Ｃｓ２ＣＯ３（０．３５ｇ、１．１ｍｍｏｌ）及びジオキサン（２ｍＬ）を加えた。混合物を２０分間窒素バブリングにより脱気した。ついで反応バイアルを密封し、１２０℃で６時間撹拌した。ついで、反応物を濾過し、濃縮した。粗生成物をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（溶媒勾配：ＤＣＭ中０−１０％のＭｅＯＨ）によって精製して、表題化合物（０．７０ｇ、４０％）を得た。
【０３２８】
工程６：１−（シクロプロピルスルホニル）−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール
2016500075.tif 000231
ＤＭＦ（１５ｍＬ）中の４−ピラゾールボロン酸ピナコールエステル（１．０２ｇ、５．２６ｍｍｏｌ）の溶液に水素化ナトリウム（６０％、０．３２ｇ、８ｍｍｏｌ）及びシクロプロピルスホニルクロリド（０．８ｇ、５．７８ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を室温で５時間撹拌した。ついで、混合物をブラインで希釈し、ＥｔＯＡｃ（３×）で抽出した。合わせた抽出物をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗物質をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（溶媒勾配：ヘプタン中０−１００％のＥｔＯＡｃ）によって精製して、表題化合物（０．８ｇ、５０％）を得た。
【０３２９】
工程７：６−（（２−（１−（シクロプロピルスルホニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリミジン−４−イル）アミノ）−１−イソプロピル−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−３−カルボキサミド
2016500075.tif 000232
ガラスバイアルに１−（シクロプロピルスルホニル）−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール（９５ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）、６−（（２−クロロピリミジン−４−イル）アミノ）−１−イソプロピル−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−３−カルボキサミド（５０ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（Ａｍｐｈｏｓ）２Ｃｌ２（５ｍｇ、０．００８ｍｍｏｌ）、Ｎａ２ＣＯ３の２Ｍ溶液（０．１１ｍＬ、０．２３ｍｍｏｌ）及びアセトニトリル（２．５ｍＬ）を加えた。混合物を２０分間窒素バブリングにより脱気した。反応バイアルを密封し、１時間、油浴中で１００℃で撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、濾過し、濃縮した。粗生成物を逆相ＨＰＬＣにより精製し、凍結乾燥させて、表題化合物（２０ｍｇ、３０％）を得た。LCMS (ESI): RT 4.13 min, [M+H]+ 467.2, 方法=B; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.27 (s, 1H), 9.08 (t, J = 2.4 Hz, 1H), 8.70 (d, J = 0.5 Hz, 1H), 8.50 (s, 1H), 8.47 (d, J = 0.5 Hz, 1H), 8.37 (d, J = 5.9 Hz, 1H), 8.23 (s, 1H), 7.49 (s, 1H), 7.11 (s, 1H), 6.97 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 6.63 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 4.80 (m, 1H), 1.56 (d, J = 6.7 Hz, 6H), 1.40 - 1.31 (m, 2H), 1.30 - 1.23 (m, 2H)。
【０３３０】
実施例５２：Ｎ−（２−（１−（シクロプロピルスルホニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリミジン−４−イル）−１−イソプロピル−２−メチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−６−アミン
2016500075.tif 000233
ガラスバイアルに、１−（シクロプロピル）−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール（実施例５１、工程６）、（０．５６ｇ、１．８ｍｍｏｌ）、Ｎ−（２−クロロピリミジン−４−イル）−１−イソプロピル−２−メチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−６−アミン（実施例４６、工程７）（０．５６ｇ、１．８ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（Ａｍｐｈｏｓ）２Ｃｌ２（６５ｍｇ、０．０９２ｍｍｏｌ）、Ｎａ２ＣＯ３の２Ｍ溶液（１．４ｍＬ、２．８ｍｍｏｌ）及びアセトニトリル（２．５ｍＬ）を加えた。混合物を２０分間窒素バブリングにより脱気した。反応バイアルを密封し、３時間、油浴中で１００℃で撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、濾過し、濃縮した。粗生成物を逆相ＨＰＬＣにより精製し、凍結乾燥させ、表題化合物（４１ｍｇ、５％）を得た。LCMS (ESI): RT 4.77 min, [M+H]+ 439.2, 方法=B; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.16 (s, 1H), 8.66 (s, 1H), 8.56 (d, J = 0.8 Hz, 1H), 8.47 (d, J = 0.5 Hz, 1H), 8.39 (m, 2H), 7.24 (s, 1H), 4.78 (m, 1H), 2.58 (s, 3H), 1.63 (d, J = 6.9 Hz, 6H), 1.38 - 1.21 (m, 4H)。
【０３３１】
実施例５３：１−イソプロピル−Ｎ−（２−（４−メトキシフェニル）ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−６−アミン
2016500075.tif 000234
工程１：２−（４−メトキシフェニル）ピリミジン−４−アミン
2016500075.tif 000235
ガラスバイアルに、（４−メトキシフェニル）ボロン酸（０．１５ｇ、１．０ｍｍｏｌ）、２−クロロピリミジン−４−アミン（０．１３ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（Ａｍｐｈｏｓ）２Ｃｌ２（３５ｍｇ、０．０５０ｍｍｏｌ）、Ｎａ２ＣＯ３の２Ｍ溶液（０．７５ｍＬ、１．５ｍｍｏｌ）及びアセトニトリル（２．５ｍＬ）を加えた。混合物を２０分間窒素バブリングにより脱気した。反応バイアルを密封し、２時間、油浴中で１１０℃で撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、濾過し、濃縮した。粗生成物をシリカでのフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物（１４１ｍｇ、７０％）を得た。
【０３３２】
工程２：１−イソプロピル−Ｎ−（２−（４−メトキシフェニル）ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−６−アミン
2016500075.tif 000236
ガラスバイアルに、２−（４−メトキシフェニル）ピリミジン−４−アミン（０．１４ｇ、０．６６ｍｍｏｌ）、６−クロロ−１−イソプロピル−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン（実施例３５、工程２）（０．１３ｇ、０．６６ｍｍｏｌ）、ナトリウムｔ−ブトキシド（０．２ｇ、２ｍｍｏｌ）、ｔ−ＢｕＯＨ（２．５ｍＬ）及びクロロ｛［ＢｒｅｔｔＰｈｏｓ］［２−（２−アミノエチルフェニル］パラジウム（ＩＩ）］｝／［ＢｒｅｔｔＰｈｏｓ］混合物（モル濃度ＰＤＰ／Ｐ＝１：１）（５０ｍｇ）を加えた。反応物を１５分間窒素バブリングにより脱気した。反応バイアルを密封し、１２時間油浴中で１２０℃で加熱した。ついで、反応物を濾過し、濃縮し、逆相ＨＰＬＣで精製し、凍結乾燥させて、表題化合物（１２９．６ｍｇ、５４％）を得た。LCMS (ESI): RT 3.85 min, [M+H]+ 361.2, 方法=B; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.16 (s, 1H), 8.71 (s, 1H), 8.57 (s, 1H), 8.41 (d, J = 5.8 Hz, 1H), 8.37 (m, 3H), 7.13 (d, J = 5.7 Hz, 1H), 7.10 - 6.98 (m, 2H), 4.77 (m, 1H), 3.86 (s, 3H), 1.65 (d, J = 6.8 Hz, 6H)。
【０３３３】
実施例５４：１−イソプロピル−Ｎ−（２−（６−メトキシピリジン−３−イル）ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−６−アミン
2016500075.tif 000237
ガラスバイアルに、２−（６−メトキシ−３−ピリジル）ピリミジン−４−アミン（０．１４ｇ、０．６６ｍｍｏｌ）、６−クロロ−１−イソプロピル−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン（実施例３５、工程２）（０．１３ｇ、０．６６ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（０．４３ｇ、２．０ｍｍｏｌ）、１，４−ジオキサン（３ｍＬ）、ＸＰｈｏｓ（３２ｍｇ、０．０６６ｍｍｏｌ）及びＰｄ２（ｄｂａ）３（３１ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を１５分間窒素バブリングにより脱気した。反応バイアルを密封し、油浴中で１２時間１２０℃で加熱した。ついで、反応物を濾過し、濃縮し、逆相ＨＰＬＣにより精製し、凍結乾燥させ、表題化合物（１２９．６ｍｇ、５４％）を得た。LCMS (ESI): RT 3.78 min, [M+H]+ 362.2, 方法=B; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.22 (s, 1H), 9.17 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 8.72 (s, 1H), 8.58 (m, 1H), 8.45 (d, J = 3.3 Hz, 1H), 8.41 (m, 2H), 7.23 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 6.97 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 4.77 (m, 1H), 3.95 (s, 3H), 1.63 (d, J = 6.8 Hz, 6H)。
【０３３４】
実施例５５：Ｎ−（２’−エトキシ［２，５’−ビピリミジン］−４−イル）−１−イソプロピル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−６−アミン
2016500075.tif 000238
ガラスバイアルに、２−メトキシピリミジン−５−ボロン酸（０．１０５ｇ、０．６１３ｍｍｏｌ）、（２−クロロピリミジン−４−イル）−（１−イソプロピル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−６−イル）アミン（実施例１２、工程４）（０．１７６ｍｇ、０．６１３ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（Ａｍｐｈｏｓ）２Ｃｌ２（２２ｍｇ、０．０３１ｍｍｏｌ）、Ｎａ２ＣＯ３の２Ｍ溶液（０．４６ｍＬ、０．９２ｍｍｏｌ）及びアセトニトリル（２．５ｍＬ）を加えた。混合物を２０分間窒素バブリングにより脱気した。反応バイアルを密封し、２０分間１４０℃でマイクロ波で加熱した。別法では、反応物を密封し、油浴中で２時間、１００℃で撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、濾過し、濃縮した。粗生成物を逆相ＨＰＬＣにより精製し、凍結乾燥させ、表題化合物（４１ｍｇ、１８％）を得た。LCMS (ESI): RT 3.91 min, [M+H]+ 377.2, 方法=B; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.31 (s, 1H), 9.40 (s, 2H), 8.73 (d, J = 1.0 Hz, 1H), 8.46 (d, J = 5.9 Hz, 1H), 8.39 (d, J = 7.9 Hz, 2H), 7.30 (s, 1H), 4.85 - 4.71 (m, 1H), 4.46 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 1.61 (d, J = 6.8 Hz, 6H), 1.38 (t, J = 7.1 Hz, 3H)。
【０３３５】
実施例５６：Ｎ−（２−（４−イソプロポキシピペリジン−１−イル）ピリミジン−４−イル）−１−イソプロピル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−６−アミン
2016500075.tif 000239
イソプロピルアルコール（２ｍＬ）中の（２−クロロピリミジン−４−イル）−（１−イソプロピル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−６−イル）アミン（実施例１２、工程４）（１００ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）、４−イソプロポキシピペリジン（５０ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（９０ｍｇ、０．７０ｍｍｏｌ）の混合物を２時間、９０℃で加熱した。冷却した混合物を濃縮し、逆相ＨＰＬＣにより精製して、表題化合物（２７．８ｍｇ、２０％）を得た。LCMS (ESI): RT 3.92 min, [M+H]+ 396.3, 方法=B; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.76 (s, 1H), 8.65 (d, J = 0.9 Hz, 1H), 8.39 (s, 1H), 8.32 (s, 1H), 7.96 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 6.38 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 4.73 - 4.57 (m, 1H), 4.28 (m, 2H), 3.76 (m, 1H), 3.70 - 3.56 (m, 1H), 1.90 - 1.76 (m, 2H), 1.56 (d, J = 6.8 Hz, 6H), 1.40 (m, 2H), 1.10 (d, J = 6.1 Hz, 6H)。
【０３３６】
実施例５７：Ｎ−エチル−１−イソプロピル−６−（（２−（４−メトキシピペリジン−１−イル）ピリミジン−４−イル）アミノ）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−３−カルボキサミド
2016500075.tif 000240
工程１：６−クロロ−１−イソプロピル−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン
2016500075.tif 000241
ＤＭＦ（８ｍＬ）中の６−クロロ−５−アザインドール（０．５０ｇ、３．３ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃で６０％の水素化ナトリウム（０．１６ｇ、３．９ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を、２−ブロモプロパン（０．４７ｍＬ、４．９ｍｍｏｌ）の添加前に、５分間０℃で撹拌した。反応物を室温で２時間撹拌した。ついで、反応物を飽和ＮＨ４Ｃｌ上に注ぐことによりクエンチした。生成物をＥｔＯＡｃ（３×）で抽出した。合わせた抽出物を、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗生成物をシリカでのフラッシュクロマトグラフィー（溶媒勾配：ヘプタン中０−１００％のＥｔＯＡｃ）によって精製して、表題化合物（０．５２ｇ、８２％）を得た。
【０３３７】
工程２：６−クロロ−１−イソプロピル−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−３−カルバルデヒド
2016500075.tif 000242
冷却（０℃）されたＤＭＦ（１０ｍＬ）にＰＯＣｌ３（１．１ｍＬ、１２ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を２０分間０℃で撹拌した。ＤＭＦ（１ｍＬ）中の６−クロロ−１−イソプロピル−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン（０．４７ｇ、２．４３ｍｍｏｌ）の溶液を室温で滴下して加えた。反応物を２時間６０℃で撹拌した。ついで、混合物を飽和重炭酸ナトリウム溶液に注ぐことによってゆっくりと中和した。生成物をＥｔＯＡｃ（３×）で抽出した。合わせた有機抽出物を、飽和重炭酸ナトリウム及びブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗生成物をシリカでのフラッシュクロマトグラフィー（溶媒勾配：ヘプタン中０−１００％のＥｔＯＡｃ）によって精製して、表題化合物（０．５２ｇ、９５％）を得た。
【０３３８】
工程３：６−クロロ−１−イソプロピル−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−３−カルボン酸
2016500075.tif 000243
ｔ−ＢｕＯＨ（１０ｍＬ）中の６−クロロ−１−イソプロピル−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−３−カルバルデヒド（０．５２ｇ、２．３ｍｍｏｌ）の溶液に２−メチル−２−ブテン（ＴＨＦ中２Ｍ、１２ｍＬ、２３ｍｍｏｌ）を加えた。ついで、水（１０ｍＬ）中の亜塩素酸ナトリウム（０．５３ｇ、４．６ｍｍｏｌ）及びリン酸一ナトリウム（２．８ｇ、２３ｍｍｏｌ）の溶液を加えた。反応物を室温で１８時間撹拌した。ついで、混合物をブラインで希釈し、ＥｔＯＡｃ（３×）で抽出した。合わせた抽出物をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗物質（０．４２ｇ、７６％）を更に精製することなく使用した。
【０３３９】
工程４：６−クロロ−Ｎ−エチル−１−イソプロピル−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−３−カルボキサミド
2016500075.tif 000244
ＤＭＦ（５ｍＬ）中の６−クロロ−１−イソプロピル−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−３−カルボン酸（０．２０ｇ、０．８４ｍｍｏｌ）の溶液にＤＩＰＥＡ（０．２２ｇ、１．７ｍｍｏｌ）、ＨＢＴＵ（０．４０ｇ、１．０ｍｍｏｌ）及びエチルアミン塩酸塩（８４ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を室温で２時間撹拌した。ついで、混合物をブラインで希釈し、ＥｔＯＡｃ（３×）で抽出した。合わせた抽出物をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗物質をシリカでのフラッシュクロマトグラフィー（溶媒勾配：ＤＣＭ中０−５％のＭｅＯＨ）によって精製して、表題化合物（０．１５ｇ、６７％）を得た。
【０３４０】
工程５：Ｎ−エチル−１−イソプロピル−６−（（２−（４−メトキシピペリジン−１−イル）ピリミジン−４−イル）アミノ）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−３−カルボキサミド
2016500075.tif 000245
ガラスバイアルに、２−（４−メトキシ−１−ピペリジル）ピリミジン−４−アミン（実施例３、工程２）（０．０６７ｇ、０．３２ｍｍｏｌ）、６−クロロ−Ｎ−エチル−１−イソプロピル−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−３−カルボキサミド（０．０８６ｇ、０．３２ｍｍｏｌ）、ナトリウムｔ−ブトキシド（９６ｍｇ、０．９７ｍｍｏｌ）、ｔ−ＢｕＯＨ（２．５ｍＬ）及びクロロ｛［ＢｒｅｔｔＰｈｏｓ］［２−（２−アミノエチルフェニル］パラジウム（ＩＩ）］｝／［ＢｒｅｔｔＰｈｏｓ］混合物（モル濃度ＰＤＰ／Ｐ＝１：１）（５０ｍｇ）を添加した。この反応物を１５分間窒素バブリングにより脱気した。反応物を密封し、油浴中で１２時間１２０℃で加熱した。ついで、反応物を濾過し、濃縮し、逆相ＨＰＬＣにより精製して表題化合物（１２９．６ｍｇ、５４％）を得た。 LCMS (ESI): RT 3.50 min, [M+H]+ 438.3, 方法=B; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.75 (s, 1H), 9.02 (s, 1H), 8.34 (s, 1H), 8.13 (d, J = 7.3 Hz, 2H), 7.96 (m, 2H), 6.34 (d, J = 5.7 Hz, 1H), 4.60 (m, 1H), 4.24 (m, 2H), 2.89 (s, 1H), 2.73 (s, 1H), 2.07 (s, 1H), 1.91 (m, 2H), 1.51 (d, J = 6.7 Hz, 6H), 1.48 - 1.37 (m, 2H), 1.14 (t, J = 7.2 Hz, 3H)。
【０３４１】
実施例５８：１−イソプロピル−６−（（２−（４−メトキシピペリジン−１−イル）ピリミジン−４−イル）アミノ）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−３−カルボニトリル
2016500075.tif 000246
１−イソプロピル−６−［［２−（４−メトキシ−１−ピペリジル）ピリミジン−４−イル］アミノ］ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−３−カルボキサミド（実施例１１５）（５８ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）及びＰＯＣｌ３（１０ｍＬ）の混合物を２０分間９０℃で撹拌した。反応物を濃縮した。粗生成物を逆相ＨＰＬＣにより精製し、凍結乾燥させて、表題化合物（２２．３ｍｇ、４０％）を得た。LCMS (ESI): RT 4.06 min, [M+H]+ 392.2, 方法=B; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.89 (s, 1H), 8.66 (s, 1H), 8.46 (d, J = 6.5 Hz, 2H), 7.98 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 6.37 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 4.66 (m, 1H), 4.23 (m, 2H), 3.53 - 3.33 (m, 3H), 1.98 - 1.83 (m, 2H), 1.58 - 1.37 (m, 8H)。
【０３４２】
実施例５９：１−イソプロピル−Ｎ−（２−（４−メトキシピペリジン−１−イル）ピリミジン−４−イル）−３−（５−メチル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−６−アミン
2016500075.tif 000247
工程１：Ｎ’−アセチル−６−クロロ−１−イソプロピル−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−３−カルボヒドラジド
2016500075.tif 000248
ＤＭＦ（５ｍＬ）中の６−クロロ−１−イソプロピル−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−３−カルボン酸（実施例５７、工程３）（０．３５８ｇ、１．５ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（０．４ｇ、３ｍｍｏｌ）、ＨＢＴＵ（６９７ｍｇ、１．８０ｍｍｏｌ）及び酢酸ヒドラジド（１３６ｍｇ、１．６５ｍｍｏｌ）の混合物を室温で１８時間撹拌した。ついで、反応物をブラインで希釈した。生成物をＥｔＯＡｃ（３×）で抽出した。合わせた抽出物をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗生成物をシリカでのフラッシュクロマトグラフィー（溶媒勾配：ヘプタン中０−１００％のＥｔＯＡｃ）によって精製して、表題化合物（０．２９ｇ、６６％）を得た。
【０３４３】
工程２：２−（６−クロロ−１−イソプロピル−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−３−イル）−５−メチル−１，３，４−オキサジアゾール
2016500075.tif 000249
Ｎ’−アセチル−６−クロロ−１−イソプロピル−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−３−カルボヒドラジド（０．１５ｇ、０．５１ｍｍｏｌ）及びＰＯＣｌ３（５ｍＬ）の混合物を９５℃で１時間攪拌した。ついで、反応物を濃縮した。残留物を、飽和重炭酸ナトリウムを添加することにより中和した。生成物をＥｔＯＡｃ（３×）で抽出した。合わせた抽出物をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗生成物をシリカでのフラッシュクロマトグラフィー（溶媒勾配：ＤＣＭ中０−５％のＭｅＯＨ）によって精製して、表題化合物（０．０９１ｇ、６５％）を得た。
【０３４４】
工程３：１−イソプロピル−Ｎ−（２−（４−メトキシピペリジン−１−イル）ピリミジン−４−イル）−３−（５−メチル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−６−アミン
2016500075.tif 000250
ガラスバイアルに、２−（４−メトキシ−１−ピペリジル）ピリミジン−４−アミン（実施例３、工程２）（０．０６７ｇ、０．３１ｍｍｏｌ）、２−（６−クロロ−１−イソプロピル−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−３−イル）−５−メチル−１，３，４−オキサジアゾール（０．０８５ｇ、０．３１ｍｍｏｌ）、ナトリウムｔ−ブトキシド（９１ｍｇ、０．９２ｍｍｏｌ）、ｔ−ＢｕＯＨ（２．５ｍＬ）及びクロロ｛［ＢｒｅｔｔＰｈｏｓ］［２−（２−アミノエチルフェニル］パラジウム（ＩＩ）］｝／［ＢｒｅｔｔＰｈｏｓ］混合物（モル濃度ＰＤＰ／Ｐ＝１：１）（５０ｍｇ）を加えた。この反応物を１５分間の窒素バブリングにより脱気した。反応バイアルを密封し、油浴中で６時間１２０℃で加熱した。ついで、反応物を濾過し、濃縮し、逆相ＨＰＬＣにより精製して、表題化合物（３１．５ｍｇ、２３％）を得た。LCMS (ESI): RT 4.25 min, [M+H]+ 449.3, 方法=B; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.89 (s, 1H), 8.99 (d, J = 0.9 Hz, 1H), 8.47 (s, 1H), 8.26 (s, 1H), 7.98 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 6.37 (d, J = 5.7 Hz, 1H), 4.69 (m, 1H), 4.25 (m, 2H), 3.55 - 3.34 (m, 4H), 2.58 (s, 3H), 1.91 (d, J = 9.9 Hz, 2H), 1.56 (d, J = 6.7 Hz, 6H), 1.52 - 1.37 (m, 2H)。
【０３４５】
実施例６０：６−（（２−（６，７−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５（４Ｈ）−イル）ピリミジン−４−イル）アミノ）−１−イソプロピル−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−３−カルボキサミド
2016500075.tif 000251
２−プロパノール（３ｍＬ）中の６−［（２−クロロピリミジン−４−イル）アミノ］  −１−イソプロピル−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−３−カルボキサミド（実施例５１、工程５）（１１．４ｍｇ、０．０２７ｍｍｏｌ）、４−エトキシピペリジン（２７ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（２７ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）の混合物を２時間１００℃で撹拌した。反応混合物を濃縮し、生成物を逆相ＨＰＬＣにより精製して、表題化合物（１１．４ｍｇ、１３％）を得た。LCMS (ESI): RT 3.38 min, [M+H]+ 418.2, 方法=B; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.48 (s, 1H), 9.81 (s, 1H), 9.02 (d, J = 0.9 Hz, 1H), 8.41 (s, 1H), 8.19 (s, 1H), 7.98 (d, J = 5.7 Hz, 1H), 7.46 (s, 2H), 6.96 (s, 1H), 6.38 (d, J = 5.7 Hz, 1H), 4.81 (s, 2H), 4.76 - 4.55 (m, 1H), 4.11 (t, J = 5.7 Hz, 2H), 2.78 (s, 2H), 1.57 (d, J = 6.7 Hz, 6H)。
【０３４６】
実施例６１：１−（４−（（１−イソプロピル−２−メチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−６−イル）アミノ）ピリミジン−２−イル）−Ｎ−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキサミド
2016500075.tif 000252
工程１：１−［４−［（１−イソプロピル−２−メチル−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−６−イル）アミノ］ピリミジン−２−イル］イミダゾール−４−カルボン酸
2016500075.tif 000253
ｔ−ＢｕＯＨ中の１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸メチル（６４ｍｇ、０．５１ｍｍｏｌ）及びＮ−（２−クロロピリミジン−４−イル）−１−イソプロピル−２−メチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−６−アミン（実施例４６、工程７）（１４０ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（１４０ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ）の混合物を３０分間１５０℃でマイクロ波照射下で加熱した。反応物を濾過し、濃縮して表題化合物（０．３１ｇ、定量的）を得た。粗物質を精製せずに次の工程で使用した。
【０３４７】
工程２：１−（４−（（１−イソプロピル−２−メチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−６−イル）アミノ）ピリミジン−２−イル）−Ｎ−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキサミド
2016500075.tif 000254
粗１−［４−［（１−イソプロピル−２−メチル−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−６−イル）アミノ］ピリミジン−２−イル］イミダゾール−４−カルボン酸（０．１０ｇ、０．２６ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（０．１４ｍＬ、０．７９ｍｍｏｌ）、ＨＢＴＵ（２１０ｍｇ、０．５３ｍｍｏｌ）の混合物を室温で３０分間撹拌した。４０重量％のメチルアミン水溶液を添加し、反応物を３０分間撹拌した。ついで、反応物を濃縮し、生成物を逆相ＨＰＬＣにより精製して、表題化合物（７．７ｍｇ、７．４％）を得た。LCMS (ESI): RT 3.68 min, [M+H]+ 392.2, 方法=B; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.50 (s, 1H), 8.60 (s, 1H), 8.55 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 8.38 (d, J = 5.9 Hz, 1H), 8.27 (d, J = 1.3 Hz, 2H), 8.13 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 7.30 (s, 1H), 4.79 (m, 2H), 2.77 (d, J = 4.8 Hz, 3H), 2.60 (s, 3H), 1.64 (d, J = 6.9 Hz, 6H)。
【０３４８】
実施例６２：５−（４−（（１−イソプロピル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−６−イル）アミノ）ピリミジン−２−イル）ピリジン−２−オール
2016500075.tif 000255
アセトニトリル（５ｍＬ）中の１−イソプロピル−Ｎ−［２−（６−メトキシ−３−ピリジル）ピリミジン−４−イル］イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−６−アミン（実施例５４）（３０ｍｇ、０．０８３ｍｍｏｌ）の溶液にＴＭＳＩ（０．１ｍｌ）を添加した。反応物を４時間５０℃で撹拌した。反応物を濃縮し、逆相ＨＰＬＣにより精製して、表題化合物（３．７ｍｇ、１３％）を得た。LCMS (ESI): RT 3.20 min, [M+H]+ 348.2, 方法=B。
【０３４９】
実施例６３：Ｎ−（２−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）エチル）−１−イソプロピル−６−（２−（４−メトキシピペリジン−１−イル）ピリミジン−４−イルアミノ）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−３−カルボキサミド
2016500075.tif 000256
工程１：６−クロロ−３−ヨード−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン
2016500075.tif 000257
１００ｍＬの三ツ口丸底フラスコに、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）、水酸化カリウム（１．４０ｇ、２４．９ｍｍｏｌ）中の６−クロロ−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン（１．００ｇ、６．５５ｍｍｏｌ）の溶液を加えた。反応混合物を室温で２０分間撹拌し、その後、Ｉ２（１．６６ｇ、６．５４ｍｍｏｌ、１．００）を溶液に加えた。反応混合物を室温で更に３０分間撹拌した。反応混合物をＨ２Ｏ（５０ｍＬ）で希釈し、固形物を濾過により回収した。固形物を減圧下で一晩乾燥させ、６−クロロ−３−ヨード−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン（１．７０ｇ、９３．０％）を黄色固形物として得た。LCMS (ESI): RT (min) = 1.321, [M+H]+ = 279, 方法=N。
【０３５０】
工程２：６−クロロ−３−ヨード−１−イソプロピル−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン
2016500075.tif 000258
窒素の不活性雰囲気でパージされ維持された１００ｍＬの三ツ口丸底フラスコに、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２０．０ｍＬ）中の６−クロロ−３−ヨード−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン（１．７０ｇ、６．１０ｍｍｏｌ）の溶液と続いて水素化ナトリウム（６００ｍｇ、２５．０ｍｍｏｌ）を加えた。これに、０℃で攪拌しながらの２−ヨードプロパン（２．２０ｇ、１２．９ｍｍｏｌ）の滴下での添加が続いた。反応混合物を室温で１６時間撹拌した。ついで、反応物を水（５０ｍＬ）の添加によりクエンチした。得られた溶液を酢酸エチル（３×５０ｍＬ）で抽出し、有機層を分離し、混合した。合わせた有機層をブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮した。残留物を、酢酸エチル／石油エーテル（１：７）を用いてシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物（１．４０ｇ、７２．０％）を黄色固形物として得た。LCMS (ESI): RT (min) = 1.549, [M+H]+ = 321, 方法=M。
【０３５１】
工程３：６−クロロ−１−イソプロピル−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−３−カルボン酸
2016500075.tif 000259
窒素の不活性雰囲気でパージされ維持された５００ｍＬの三ツ口丸底フラスコに、テトラヒドロフラン（１５０ｍＬ）中の６−クロロ−３−ヨード−１−イソプロピル−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン（１４．０ｇ、４３．６ｍｍｏｌ）の溶液を添加した。これに、−７８℃で撹拌しながらのｎ−ＢｕＬｉ（３０ｍＬ、ヘプタン中２．５Ｍ溶液）の滴下による添加が続いた。−７８℃で３０分間撹拌した後、反応混合物に−７８℃で幾つかのバッチでＣＯ２（固体）を添加した。温度を−７８℃で維持しながら、得られた溶液を更に６０分間撹拌した。反応混合物を飽和塩化アンモニウム（５０ｍＬ）の添加によりクエンチした。得られた溶液をＨ２Ｏ（２００ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（２×３００ｍＬ）で抽出し、有機層を分離し、合わせた。合わせた有機層をブライン（５００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮し、黄色固形物として表題化合物（７．００ｇ、６７．０％）を得た。LCMS (ESI): RT (min) = 1.254, [M+H]+ = 239, 方法=M; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 12.58 (s, 1H), 8.95 (s, 1H), 8.35 (s, 1H), 7.89 (s, 1H), 4.92-4.83 (m, 1H), 1.50-1.43 (m, 6H)。
【０３５２】
工程４：Ｎ−（２−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）エチル）−６−クロロ−１−イソプロピル−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−３−カルボキサミド
2016500075.tif 000260
２５ｍＬのバイアルに、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５ｍＬ）、２−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）エタン−１−アミン（２８０ｍｇ、２．５２ｍｍｏｌ）、ＨＢＴＵ（６００ｍｇ、１．５８ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（５００ｍｇ、３．８７ｍｍｏｌ）中の６−クロロ−１−イソプロピル−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−３−カルボン酸（３００ｍｇ、１．２６ｍｍｏｌ）の溶液を添加した。反応混合物を室温で３時間撹拌した。固形物を濾別し、濾液を真空下で濃縮した。粗生成物を、ジクロロメタン／メタノール（１００：１０）を用いるシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物（５００ｍｇ）を黄色油として得た。LCMS (ESI): RT (min) = 0.604, [M+H]+ = 332, 方法=G。
【０３５３】
工程５：Ｎ−（２−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）エチル）−１−イソプロピル−６−（２−（４−メトキシピペリジン−１−イル）ピリミジン−４−イルアミノ）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−３−カルボキサミド
2016500075.tif 000261
３０ｍＬの密封管中に、１，４−ジオキサン（１０ｍＬ）、２−（４−メトキシピペリジン−１−イル）ピリミジン−４−アミン（実施例３、工程２）（１８９ｍｇ、０．９１０ｍｍｏｌ）、キサントホス（１０５ｍｇ、０．１８０ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３・ＣＨＣｌ３（９３．０ｍｇ、０．０９００ｍｍｏｌ）及びＣｓ２ＣＯ３（８７０ｍｇ、２．６７ｍｍｏｌ）中のＮ−（２−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）エチル）−６−クロロ−１−イソプロピル−１Ｈ−ピロロ［３，２−Ｃ］ピリジン−３−カルボキサミド（３００ｍｇ、０．９００ｍｍｏｌ）の溶液を加えた。反応混合物を１４０℃で７５分間、マイクロ波照射下で加熱した。固形物を濾別し、濾液を真空下で濃縮した。残留物をジクロロメタン／メタノール（１０：１）を用いるシリカゲルクロマトグラフィーによって精製し、表題化合物（５７．４ｍｇ、１３．０％）を淡黄色固形物として得た。LCMS (ESI): RT (min) = 1.816, [M+H]+ = 504.45, 方法=J; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 9.81(s, 1H), 8.99 (s, 1H), 8.37(s, 1H), 8.19-8.17 (m,1H), 8.12(s, 1H), 7.96-7.95 (m, 1H), 7.63 (s, 1H), 7.20 (s, 1H), 6.89 (s, 1H), 6.35-6.33 (m, 1H), 4.64-4.57 (m, 1H), 4.26-4.15 (m, 4H), 3.60-3.56 (m, 2H), 3.48-3.30 (m, 6H), 1.93-1.90 (m, 2H), 1.52-1.50 (m, 6H), 1.47-1.23 (m, 2H)。
【０３５４】
実施例６４：Ｎ−エチル−１−イソプロピル−６−（（２−（４−メトキシピペリジン−１−イル）ピリミジン−４−イル）アミノ）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−３−カルボキサミド
2016500075.tif 000262
工程１：６−クロロ−１−イソプロピル−３−（１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン
2016500075.tif 000263
ガラスバイアルに、６−クロロ−３−ヨード−１−イソプロピル−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン（実施例６３、工程２）（０．１５ｇ、０．４７ｍｍｏｌ）、３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール（０．１１ｇ、０．５６ｍｍｏｌ）、ビス（ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（４−ジメチルアミノフェニル）ホスフィン）ジクロロパラジウム（ＩＩ）（３５ｍｇ、０．０４７ｍｍｏｌ）、炭酸ナトリウムの２Ｍ溶液（０．５ｍＬ、０．９４ｍｍｏｌ）及びアセトニトリル（２．５ｍＬ）を加えた。反応バイアルを密閉し、１時間１００℃で撹拌した。反応物を濾過し、濃縮し、シリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（溶媒勾配：ヘプタン中０−１００％のＥｔＯＡｃ）によって精製して、表題化合物（０．１２ｇ、９８％）を得た。
【０３５５】
工程２：Ｎ−エチル−１−イソプロピル−６−（（２−（４−メトキシピペリジン−１−イル）ピリミジン−４−イル）アミノ）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−３−カルボキサミド
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ガラスバイアルに、２−（４−メトキシ−１−ピペリジル）ピリミジン−４−アミン（実施例３、工程２）（０．０５６ｇ、０．２７ｍｍｏｌ）、６−クロロ−１−イソプロピル−３−（１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン（０．０７０ｇ、０．２７ｍｍｏｌ）、ナトリウムｔ−ブトキシド（８０ｍｇ、０．８１ｍｍｏｌ）、ｔ−ＢｕＯＨ（２．５ｍＬ）及びクロロ｛［ＢｒｅｔｔＰｈｏｓ］［２−（２−アミノエチルフェニル］パラジウム（ＩＩ）］｝／［ＢｒｅｔｔＰｈｏｓ］混合物（モル濃度ＰＤＰ／Ｐ＝１：１）（５０ｍｇ）を添加した。反応物を１５分間の窒素バブリングにより脱気した。反応バイアルを密封し、油浴中で３時間１２０℃で加熱した。ついで、反応物を濾過し、濃縮し、分取逆相ＨＰＬＣにより精製し、表題化合物（１９．８ｍｇ、１７％）を得た。LCMS (ESI): RT 3.95 min, [M+H]+ 433.3, 方法=B; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.68 (s, 1H), 9.71 (s, 1H), 9.05 (s, 1H), 8.33 (s, 1H), 7.95 (d, J = 5.7 Hz, 1H), 7.85 (s, 1H), 7.73 (s, 1H), 6.64 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 6.36 (d, J = 5.7 Hz, 1H), 4.61 (m, 1H), 4.26 (m, 2H), 3.57 - 3.35 (m, 3H), 2.05 - 1.83 (m, 2H), 1.53 (d, J = 6.7 Hz, 6H), 1.49 - 1.35 (m, 2H)。
【０３５６】
以下の表１中の各化合物は、ここでの他の実施例に記載される類似の実験手順（適切に置換された試薬を使用）に従って調製されたもので、その実施例は合成法の欄に記載する。
【０３５７】
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【０３５８】
以下の表２中の各化合物は、ここでの他の実施例に記載される類似の実験手順（適切に置換された試薬を使用）に従って調製されたもので、その実施例は合成法の欄に記載する。
【０３５９】
一般法Ａ：
適切に置換されたアミン（１当量、０．１３ｍｍｏｌ）を１ドラムのコニカルバイアルに秤量した。このバイアルに、沸騰イソプロパノールにおよそ３５ｍＭの濃度で溶解させたＮ−（２−クロロピリミジン−４−イル）−１−イソプロピル−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−６−アミン（０．６６７当量、０．０８７ｍｍｏｌ）を加えた。ついでトリエチルアミン（２当量、０．２６ｍｍｏｌ）を加えた。反応を１１０℃で一晩又はＵＰＬＣ分析が完全な転換を示すまで進行させた。反応混合物を減圧下で濃縮した。任意のＢｏｃ保護材料は、場合によって４ＭのＨＣｌ中で２時間振盪することにより脱保護し、ついで酸性溶媒を真空下で除去した。全揮発分を除去した後、粗生成物をジクロロメタン（２ｍＬ）に溶解し、重炭酸ナトリウム（２×１ｍＬ）で洗浄した。有機部分を分離し、減圧下で濃縮した。粗生成物を逆相ＨＰＬＣにより精製し、凍結乾燥させて、所望の生成物を得た。
【０３６０】
一般法Ｂ：
適切に置換されたアミン（１当量、０．１３ｍｍｏｌ）を１ドラムのコニカルバイアルに秤量した。このバイアルに、沸騰イソプロパノールにおよそ３５ｍＭの濃度で溶解させたＮ−（２−クロロピリミジン−４−イル）−１−イソプロピル−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−６−アミン（０．６６７当量、０．０８７ｍｍｏｌ）を加えた。ついでトリエチルアミン（２当量、０．２６ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を３０分間、２２０℃、３００ｐｓｉ（又は機器の最大値）でのマイクロ波照射に供した。反応混合物を減圧下で濃縮した。全揮発分を除去した後、粗生成物をジクロロメタン（２ｍＬ）に溶解させ、重炭酸ナトリウム（２×１ｍＬ）で洗浄した。有機部分を分離し、減圧下で濃縮した。粗生成物を逆相ＨＰＬＣにより精製し、凍結乾燥させて、所望の生成物を得た。
【０３６１】
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【０３６２】
以下の表３中の各化合物は、ここでの他の実施例に記載される類似の実験手順（適切に置換された試薬を使用）に従って調製されたもので、その実施例は合成法の欄に記載する。
【０３６３】
2016500075.tif 000313
2016500075.tif 000314
2016500075.tif 000315
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【０３６４】
実施例Ａ２３：シアノ（ヒドロキシメチル）メチル酢酸エチルエステル
2016500075.tif 000317
エタノール（１００ｍＬ）中の２−シアノプロピオン酸エチル（２．２３８ｇ、１７．６ｍｍｏｌ）、パラホルムアルデヒド（０．８７ｇ、２６．４ｍｍｏｌ）及び炭酸カリウム（７．３ｇ、５２．８ｍｍｏｌ）の混合物を２．５時間室温で撹拌し、ついでセライトパッドを通して濾過した。濾液を真空下で濃縮し、残留物をＥｔＯＡｃと水の間で分配した。水性相を更なるＥｔＯＡｃで抽出し、合わせた有機抽出物を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。残留物をシリカでのクロマトグラフィー（溶媒勾配：シクロヘキサン中１０−５０％のＥｔＯＡｃ）によって精製し、表題化合物を無色の油（１．６３３ｇ、５９％）として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 4.31 (2H, q, J = 7.1 Hz), 3.97-3.86 (2H, m), 2.37 (1H, t, J = 7.1 Hz), 1.60 (3H, s), 1.35 (3H, t, J = 7.1 Hz)。
【０３６５】
実施例Ａ２４：３−アミノ−２−（２，２−ジメチルプロピオニルオキシメチル）−２−メチルプロピオン酸エチルエステル塩酸塩
2016500075.tif 000318
工程１：シアノ（２，２−ジメチルプロピオニルオキシメチル）メチル酢酸エチルエステル
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０℃でジクロロメタン（８ｍＬ）中のシアノ（ヒドロキシメチル）メチル酢酸エチルエステル（０．５ｇ、３．１８ｍｍｏｌ）の溶液に、塩化トリメチルアセチル（０．４７ｍＬ、３．８２ｍｍｏｌ）とＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．８２７ｍＬ、４．７７ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で３時間撹拌した後、ジクロロメタンで希釈し、１ＭのＨＣｌ及び飽和水性重炭酸ナトリウムで順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮した。残留物をクロマトグラフィー（シリカ、勾配：シクロヘキサン中５−２０％のＥｔＯＡｃ）によって精製し、表題化合物を無色の油（０．６９３ｇ、９０％）として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 4.37 (1H, d, J = 11.0 Hz), 4.31 (1H, d, J = 11.0 Hz), 4.30 (2H, q, J = 7.1 Hz), 1.63 (3H, s), 1.35 (3H, t, J = 7.1 Hz), 1.23 (9H, s)。
【０３６６】
工程２：３−アミノ−２−（２，２−ジメチルプロピオニルオキシメチル）−２−メチルプロピオン酸エチルエステル塩酸塩
2016500075.tif 000320
ジオキサン（０．２５ｍＬ）中のシアノ−（２，２−ジメチルプロピオニルオキシメチル）メチル酢酸エチルエステル（０．１３６ｇ、０．５６４ｍｍｏｌ）、白金（ＩＶ）酸化物（１２ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）、エタノール（６ｍＬ）及び４ＭのＨＣｌの混合物を３時間水素バルーン下で撹拌し、ついでセライトパッドを通して濾過した。濾液を真空下で濃縮し、表題化合物を無色のガム状物（定量的）として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.19 (3H, br s), 4.17-4.09 (4H, m), 3.15-2.98 (2H, m), 1.24 (3H, s), 1.20 (3H, t, J = 7.1 Hz), 1.12 (9H, s)。
【０３６７】
実施例Ａ２５：３−アミノ−２−ヒドロキシ−２−メチルプロピオン酸エチルエステル
2016500075.tif 000321
酢酸（３５ｍＬ）中の２−ヒドロキシ−２−メチル−３−ニトロプロピオン酸エチルエステル（J. Am. Chem. Soc., 2008, 130, 13862）（０．５ｇ、２．８２２ｍｍｏｌ）の溶液に亜鉛末（７．３８ｇ、１１３ｍｍｏｌ）を少量ずつ１０分間かけて加えた。混合物を６．５時間、１５℃の浴中で撹拌し、ついでセライトパッドを通して濾過した。濾液を真空下で濃縮し、トルエンと共に真空下で共濃縮し、残留物をシリカでのクロマトグラフィー（勾配：ジクロロメタン中のメタノール中２−１２％の２Ｍアンモニア）によって精製し、表題化合物を無色の油（０．３７８ｇ、９１％）として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 4.25 (2H, q, J = 7.1 Hz), 3.04 (1H, d, J = 13.1 Hz), 2.76 (1H, d, J = 13.1 Hz), 2.73 (3H, br s), 1.36 (3H, s), 1.31 (3H, t, J = 7.1 Hz)。
【０３６８】
実施例Ａ２６：２，２−ジメチル−３−（２，２，２−トリフルオロアセチルアミノ）プロピオン酸エチルエステル
2016500075.tif 000322
０℃のジクロロメタン（１０ｍＬ）中の３−アミノ−２，２−ジメチルプロピオン酸エチルエステル（０．５ｇ、３．４４ｍｍｏｌ）の溶液にＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．８９５ｍＬ、５．１６５ｍｍｏｌ）と続いてトリフルオロ酢酸無水物（０．５７４ｍＬ、４．１３ｍｍｏｌ）を５分間かけて滴下して加えた。混合物を０℃で２．５時間撹拌した後、１ＭのＨＣｌで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮し、表題化合物を無色の油（定量的）として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.10 (1H, br s), 4.18 (2H, q, J = 7.1 Hz), 3.44 (2H, d, J = 6.4 Hz), 1.28 (3H, t, J = 7.1 Hz), 1.23 (6H, s)。
【０３６９】
実施例Ａ２７：２，２−ジメチル−３−［メチル−（２，２，２−トリフルオロアセチル）アミノ］プロピオン酸エチルエステル
2016500075.tif 000323
０℃のＴＨＦ（１０ｍＬ）中の２，２−ジメチル−３−（２，２，２−トリフルオロアセチルアミノ）プロピオン酸エチルエステル（０．８７７ｍｇ、３．４４ｍｍｏｌ）の溶液にヨードメタン（０．２７９ｍＬ、４．４７ｍｍｏｌ）と続いて水素化ナトリウム（油中６０％分散液、０．４１３ｇ、１０．３ｍｍｏｌ）を少しずつ１０分かけて添加した。混合物を室温で４時間撹拌し、ついで０℃の１ＭのＨＣｌとジエチルエーテルの混合物に添加した。水性相を更なるジエチルエーテルで抽出し、合わせた有機抽出物を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮した。残留物をクロマトグラフィー（シリカ、勾配：シクロヘキサン中５−２０％のＥｔＯＡｃ）によって精製し、表題化合物を無色の油（０．６６９ｇ、７６％２工程）として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 4.18 (2H, q, J = 7.1 Hz), 3.72 (2H, s), 3.11 (3H, q, J = 1.7 Hz), 1.30 (3H, t, J = 7.1 Hz), 1.24 (6H, s)。
【０３７０】
実施例Ａ２８：２，２−ジメチル−３−メチルアミノプロピオン酸エチルエステル
2016500075.tif 000324
２Ｍアンモニア中の２，２−ジメチル−３−［メチル−（２，２，２−トリフルオロアセチル）アミノ］プロピオン酸エチルエステル（０．６６９ｇ、２．６２ｍｍｏｌ）のメタノール（２０ｍＬ）中の溶液を室温で３時間攪拌した後、メタノール（１０ｍＬ）中の７Ｍアンモニアを加え、撹拌を１８時間続けた。反応混合物を真空下で濃縮し、残留物をシリカでのクロマトグラフィー（溶媒勾配：ジクロロメタン中のメタノール中１−７％の２Ｍアンモニア）によって精製して表題化合物を無色の油（０．３２ｇ、７７％）として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 4.16 (2H, q, J = 7.1 Hz), 2.65 (2H, s), 2.45 (3H, s), 1.27 (3H, t, J = 7.1 Hz), 1.22 (6H, s), 1.15 (1H, br s)。
【０３７１】
実施例Ａ２９：２−シアノ−４−（２，２−ジメチルプロピオニルオキシ）−２−メチル酪酸エチルエステル
2016500075.tif 000325
０℃のジメチルホルムアミド（３ｍＬ）中の２−シアノプロピオン酸エチル（０．６３６ｇ、５ｍｍｏｌ）の溶液に、５分間にわたって水素化ナトリウム（６０％油中分散物、０．２２ｇ、５．５ｍｍｏｌ）を少しずつ添加した。混合物を室温で１０分間撹拌し、ついでジメチルホルムアミド（２ｍＬ）中の２，２−ジメチルプロピオン酸２−ブロモエチルエステル（ＵＳ２０１２／０２０２７８５）（１．２５４ｇ、６ｍｍｏｌ）の溶液を添加しながら、０℃に再冷却した。反応混合物を室温で１６時間撹拌し、ＥｔＯＡｃで希釈し、１ＭのＨＣｌ、水及び食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮した。残留物をシリカでのクロマトグラフィー（勾配：シクロヘキサン中５−２０％ＥｔＯＡｃ）によって精製して表題化合物を無色の油（１．０４８ｇ、８２％）として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 4.33-4.18 (4H, m), 2.35 (1H, dt, J = 14.5, 6.5 Hz), 2.13 (1H, dt, J = 14.5, 6.3 Hz), 1.66 (3H, s), 1.34 (3H, t, J = 7.1 Hz), 1.21 (9H, s)。
【０３７２】
実施例Ａ３０：２−アミノメチル−４−（２，２−ジメチルプロピオニルオキシ）−２−メチル酪酸エチルエステル
2016500075.tif 000326
２−シアノ−４−（２，２−ジメチルプロピオニルオキシ）−２−メチル酪酸エチルエステル（０．５ｇ、１．９６ｍｍｏｌ）、白金（ＩＶ）酸化物（３０ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）、エタノール（２０ｍＬ）及びジオキサン中４ＭのＨＣｌ（１ｍＬ）の混合物を４時間、水素バルーン下で撹拌し、ついで、セライトパッドを通して濾過した。濾液を真空下で濃縮し、残留物をシリカでのクロマトグラフィー（溶媒勾配：ジクロロメタン中のメタノール中２−６％の２Ｍアンモニア）により精製し、表題化合物を無色のガム状物（０．３８４ｇ、７６％）として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 4.17 (2H, q, J = 7.1 Hz), 4.13-4.07 (2H, m), 2.89 (1H, d, J = 13.2 Hz), 2.74 (1H, d, J = 13.2 Hz), 2.03 (1H, dt, J = 14.1, 6.7 Hz), 1.81 (1H, dt, J = 14.0, 6.8 Hz), 1.27 (3H, t, J = 7.1 Hz), 1.20 (3H, s), 1.19 (11H, s)。
【０３７３】
実施例Ａ３１：（Ｅ）−２，２−ジメチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）ブタ−３−エン酸エチルエステル
2016500075.tif 000327
２，２−ジメチル−３−ブテン酸エチル（J. Org. Chem., 2000, 65, 8402）（０．４６２ｇ、３．２５ｍｍｏｌ）、ビニルボロン酸ピナコールエステル（０．２０ｇ、１．３ｍｍｏｌ）、第２世代グラブス触媒（５５ｍｇ、０．０６５ｍｍｏｌ）及びジクロロメタン（１３ｍＬ）の混合物を１６時間還流下で加熱した。更なる量の第２世代グラブス触媒（５５ｍｇ、０．０６５ｍｍｏｌ）を加え、加熱を２４時間続けた。反応混合物をシリカでのクロマトグラフィー（溶媒勾配：ジクロロメタン中０−１０％の酢酸エチル）によって精製して表題化合物を無色油（０．０８９ｇ、２７％）として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 6.74 (1H, d, J = 18.3 Hz), 5.50 (1H, d, J = 18.3 Hz), 4.12 (2H, q, J = 7.1 Hz), 1.30 (6H, s), 1.27 (12H, s), 1.24 (3H, t, J = 7.1 Hz)。
【０３７４】
実施例Ａ３２：［（Ｅ）−１，１−ジメチル−３−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）アリル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
2016500075.tif 000328
表題化合物（１１８．５ｍｇ、５３％）を、実施例Ａ３１に記載のものと類似の手順に従って、（１，１−ジメチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（国際公開第２００７／１１５０５８号）（０．２ｇ、１．０８ｍｍｏｌ）及びビニルボロン酸ピナコールエステル（０．１１１ｇ、０．７２ｍｍｏｌ）から調製した。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 6.64 (1H, d, J = 18.2 Hz), 5.47 (1H, d, J = 18.2 Hz), 4.56 (1H, br s), 1.42 (9H, s), 1.37 (6H, s), 1.27 (12H, s)。
【０３７５】
実施例Ａ３３：ジメチル−（５−トリブチルスタンナニル(stannanyl)チアゾール−２−イル）アミン
2016500075.tif 000329
ｎ−ブチルリチウム（ヘキサン中２．５Ｍ、１．３４ｍＬ、３．３５ｍｍｏｌ）を−７８℃のＴＨＦ（１０ｍＬ）中の２−ジメチルアミノチアゾール（J. Chem. Soc., Perkin Trans. 1, 1983, 341）（０．３９ｇ、３．０４ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。混合物を−７８℃で３０分間撹拌し、ＴＨＦ（３ｍＬ）中の塩化トリブチルスズ（０．８１７ｍＬ、３．３５ｍｍｏｌ）の溶液を加えた。反応混合物を９０分間かけて０℃まで温めた。飽和塩化アンモニウムを添加し、混合物をＥｔＯＡｃで２回抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮し、表題化合物を淡黄色の油（定量的）として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.10 (1H, s), 3.12 (6H, s), 1.59-1.51 (6H, m), 1.39-1.27 (6H, m), 1.08-1.04 (6H, m), 0.89 (9H, t, J = 7.3 Hz)。
【０３７６】
実施例Ａ３４：２−エチル−５−トリブチルスタンナニルチアゾール
2016500075.tif 000330
表題化合物（１．１ｇ、１００％）を、実施例Ａ３３に記載されるものと類似の手順に従って、２−エチルチアゾール（０．３ｇ、２．６３ｍｍｏｌ）から調製した。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.59 (1H, s), 3.10 (2H, q, J = 7.6 Hz), 1.59-1.51 (6H, m), 1.41 (3H, t, J = 7.6 Hz), 1.38-1.28 (6H, m), 1.13-1.09 (6H, m), 0.89 (9H, t, J = 7.3 Hz)。
【０３７７】
実施例Ａ３５：（トランス）−３−ヒドロキシ−４−メトキシピペリジン及び（トランス）−４−ヒドロキシ−３−メトキシピペリジン
2016500075.tif 000331
工程１：（トランス）−３−ヒドロキシ−４−メトキシピペリジン−１−カルボン酸ベンジルエステル及び（トランス）−４−ヒドロキシ−３−メトキシピペリジン−１−カルボン酸ベンジルエステル
2016500075.tif 000332
メタノール（１７ｍＬ）中の７−オキサ−３−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタン−３−カルボン酸ベンジルエステル（１．９ｇ、８．１５ｍｍｏｌ）の混合物にゆっくりと硝酸セリウムアンモニウム（０．４４７ｍｇ、０．８１５ｍｍｏｌ）を添加した；反応混合物は深いオレンジ色になった。混合物を１２時間窒素下で撹拌した。混合物を珪藻土上で蒸発させ、生成物をシリカでのクロマトグラフィー（溶出液：シクロヘキサン中ＥｔＯＡｃ）により精製して、無色の油として位置異性体の混合物の生成物を得た。（１．４５ｇ、６７％）。LCMS (ESI): [M+H]+ 265。
【０３７８】
工程２：（トランス）−３−ヒドロキシ−４−メトキシピペリジン及び（トランス）−４−ヒドロキシ−３−メトキシピペリジン
2016500075.tif 000333
（トランス）−３−ヒドロキシ−４−メトキシピペリジン−１−カルボン酸ベンジルエステル及び（トランス）−４−ヒドロキシ−３−メトキシピペリジン−１−カルボン酸ベンジルエステル（１．２ｇ、４．５ｍｍｏｌ）の混合物を工業用変性アルコール（３０ｍＬ）に溶解させ、混合物をアルゴンでパージした。Ｐｄ−Ｃ（１０％、１００ｍｇ）を工業用変性アルコール（５ｍＬ）にスラリーとして添加し、混合物を２時間水素雰囲気下で撹拌した。混合物をアルゴンでパージし、濾過して触媒を除去し、得られた溶液を真空下で濃縮し、放置して結晶化した無色油を位置異性体の混合物として得た。LCMS (ESI): [M+H]+ 132。
【０３７９】
実施例Ａ３６：４−ジメチルアミノメチル−４−ヒドロキシピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
2016500075.tif 000334
ジメチルアミン（メタノール中２Ｍ溶液）（４ｍＬ）中の１−オキサ−６−アザスピロ［２．５］オクタン−６−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（４２７ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）を６４時間室温で撹拌した。反応混合物を真空下で濃縮した。残留物を水性炭酸水素ナトリウムに取り、酢酸エチル（２×２５ｍＬ）で抽出した。有機抽出物を合わせ、硫酸マグネシウムで乾燥させ、真空下で濃縮した。粗物質をシリカクロマトグラフィー（溶媒勾配：ジクロロメタン中１−１０％の２Ｍメタノール性アンモニア）によって精製して無色の油（４２８ｍｇ、８３％）を得た。LCMS (ESI): [M-tBu]+ 203。
【０３８０】
実施例Ａ３７：４−ジメチルアミノメチル−４−メトキシピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
2016500075.tif 000335
水素化ナトリウム（油中６０％分散液）（１３１ｍｇ、３．２８ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（５ｍＬ）中の４−ジメチルアミノメチル−４−ヒドロキシピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（４２４ｍｇ、１．６４ｍｍｏｌ）の溶液に添加し、得られた混合物を４５分間室温で撹拌した。ヨウ化メチル（０．１１ｍＬ、１．７２ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温で３時間撹拌した。反応混合物を水をゆっくり添加してクエンチし、ついで水性炭酸水素ナトリウム（７０ｍＬ）で希釈した。水性混合物を酢酸エチル（４×１５ｍＬ）で抽出した。有機抽出物を合わせ、ブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、真空下で濃縮した。粗残留物をシリカでのクロマトグラフィー（溶媒勾配：ジクロロメタン中１−５％の２Ｍメタノール性アンモニア）により精製して無色の油（３２９ｍｇ、７６％）を得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 3.84 - 3.64 (m, 2H), 3.19 (s, 3H), 3.14 - 3.01 (m, 2H), 2.31 - 2.28 (m, 8H), 1.81 - 1.75 (m, 2H), 1.48 - 1.41 (m, 2H), 1.45 (s, 9H)。
【０３８１】
実施例Ａ３８：（４−メトキシピペリジン−４−イルメチル）ジメチルアミン
2016500075.tif 000336
トリフルオロ酢酸（２．５ｍＬ）を、ジクロロメタン（１０ｍＬ）中の４−ジメチルアミノメチル−４−メトキシピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（３３７ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）の溶液に添加し、室温で２０分間撹拌した。反応混合物をメタノールで希釈し、ＳＣＸカートリッジに充填した。表題化合物をメタノールで洗浄し、ついで、メタノール中２Ｍのアンモニアで溶出させた。塩基性画分を真空下で濃縮して無色の油を得た。LCMS (ESI): [M+H]+ 173。
【０３８２】
実施例Ａ３９：４−ヒドロキシ−４−メトキシメチルピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
2016500075.tif 000337
ナトリウムメトキシド（１２２ｍｇ、２．３ｍｍｏｌ）を無水メタノール（１．９ｍＬ）中の１−オキサ−６−アザスピロ［２．５］オクタン−６−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（４００ｍｇ、１．９ｍｍｏｌ）の溶液に添加し、反応溶液を６４時間室温で撹拌した。反応混合物を真空下で濃縮した。粗反応物を水性塩化アンモニウムに取り、酢酸エチル（２×）で抽出した。有機抽出物を合わせ、硫酸マグネシウムで乾燥させ、真空下で濃縮した。粗生成物をシリカでのクロマトグラフィー（溶媒勾配：シクロヘキサン中５−５０％の酢酸エチル）によって精製して、無色油（４１３ｍｇ、９０％）を得た。LCMS (ESI): [M+Na]+ 268。
【０３８３】
実施例Ａ４０：４−メトキシ−４−メトキシメチルピペリジン
2016500075.tif 000338
４−メトキシ−４−メトキシメチルピペリジンを、実施例Ａ３７及びＡ３８について記載したものと類似の手順に従って、４−ヒドロキシ−４−メトキシメチルピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルから合成した。これは無色の油であった。LCMS (ESI): [M+H]+ 160。
【０３８４】
実施例Ａ４１：４−（２−ヒドロキシエチル）−４−メトキシピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
2016500075.tif 000339
ボランジメチルスルフィド錯体（３．８ｍＬ、４０ｍｍｏｌ）を、０℃で２分間かけてテトラヒドロフラン（９０ｍＬ）中の４−メトキシ−４−ビニルピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（Monatshefte fuer Chemie, 2004, 135 (7), 899 - 909）（４．８ｇ、２０ｍｍｏｌ）に加えた。１５分後、反応混合物を室温に温め、更に３０分間撹拌した。反応混合物を０℃に冷却し、６Ｍの水酸化ナトリウム（３３ｍＬ、２００ｍｍｏｌ）を滴下して加え、ついで過酸化水素溶液（３０重量％水溶液）（２３ｍＬ、２００ｍｍｏｌ）をゆっくり添加した。反応混合物を３０分間撹拌し、ついで水性メタ重亜硫酸ナトリウムでクエンチし、真空下で濃縮し、揮発性の有機抽出物を除去した。得られた水性混合物を酢酸エチル（２×）で抽出した。有機抽出物を合わせ、ブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮した。粗残留物をシリカでのクロマトグラフィー（溶媒勾配：ジクロロメタン中５０−１００％の酢酸エチル）により精製して無色の油（１．６８ｇ、３３％）を得た。LCMS (ESI): [M+H]+ 260。
【０３８５】
実施例Ａ４２：２−（４−メトキシピペリジン−４−イル）エタノール
2016500075.tif 000340
２−（４−メトキシピペリジン−４−イル）エタノールを、実施例Ａ３８に記載のものと類似の手順で４−（２−ヒドロキシエチル）−４−メトキシピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルから合成した。これにより無色の油を得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 3.78 (t, J = 6.5 Hz, 2H), 3.21 (s, 3H), 3.18 - 3.09 (m, 4H), 2.03 - 1.97 (m, 2H), 1.91 - 1.83 (m, 2H), 1.81 (t, J = 6.5 Hz, 2H)。
【０３８６】
実施例Ａ４３：４−（２−メタンスルホニルオキシエチル）−４−メトキシピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
2016500075.tif 000341
塩化メタンスルホニル（０．１３ｍＬ、１．７０ｍｍｏｌ）を、０℃のテトラヒドロフラン（４ｍＬ）中の４−（２−ヒドロキシエチル）−４−メトキシピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（４００ｍｇ、１．５４ｍｍｏｌ）及びＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．４０ｍＬ、２．３１ｍｍｏｌ）の溶液に滴下して加えた。反応混合物を室温に温め、９０分間撹拌した。反応混合物を、水性水酸化アンモニウムでクエンチし、ついで真空下で濃縮した。残留物を水性炭酸水素ナトリウムに取り、酢酸エチル（２×）で抽出した。有機抽出物を合わせ、ブライン（１５ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮し、無色の油（５１１ｍｇ、９８％）を得た。LCMS (ESI): [M+Na]+ 360。
【０３８７】
実施例Ａ４４：４−（２−ジメチルアミノエチル）−４−メトキシピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
2016500075.tif 000342
ジメチルアミン（テトラヒドロフラン中２Ｍ溶液）（２ｍＬ）中の４−（２−メタンスルホニルオキシエチル）−４−メトキシピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（２２１ｍｇ、０．６５ｍｍｏｌ）を密封管中で６５℃で加熱した。反応混合物をメタノールで希釈し、ＳＣＸカートリッジに充填した。表題化合物をメタノールで洗浄し、メタノール中の２Ｍアンモニアで溶出した。塩基性画分を真空下で濃縮して淡黄色の油を得た（１８７ｍｇ、６９％）。LCMS (ESI): [M+H]+ 257。
【０３８８】
実施例Ａ４５：［２−（４−メトキシピペリジン−４−イル）エチル］ジメチルアミン
2016500075.tif 000343
［２−（４−メトキシピペリジン−４−イル）エチル］ジメチルアミンを、実施例Ａ３８に記載のものと類似の手順で４−（２−ジメチルアミノエチル）−４−メトキシピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルから合成した。これにより、淡黄色の油を得た。LCMS (ESI): [M+H]+ 187。
【０３８９】
実施例Ａ４６：４−（２−アジドエチル）−４−メトキシピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
2016500075.tif 000344
アジ化ナトリウム（６４ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）を、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１．５ｍＬ）中の４−（２−メタンスルホニルオキシエチル）−４−メトキシピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（３０２ｍｇ、０．９ｍｍｏｌ）に添加し、１６時間４０℃で撹拌した。反応混合物をジクロロメタンで希釈し、シリカでのカラムクロマトグラフィー（溶媒勾配：１０−５０％の酢酸エチル／ジクロロメタン）によって精製して、無色の油（２０１ｍｇ、７９％）を得た。LCMS (ESI): [M+H]+ 285。
【０３９０】
実施例Ａ４７：２−（４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−２−イル）エタノール塩酸塩及び２−（４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−イル）エタノール塩酸塩
2016500075.tif 000345
工程１：３−［１−ジメチルアミノメタ−（Ｚ）−イリデン］−４−オキソピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
2016500075.tif 000346
４−オキソピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（２ｇ、１０．０ｍｍｏｌ）をジメチルホルムアミドジメチルアセタール（１０ｍＬ）に溶解させ、反応混合物を１６時間還流下で加熱した。反応を室温まで冷却し、真空下で濃縮し、得られた残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（溶媒：１００％ＥｔＯＡｃ）に供し、表題化合物を油（０．４６ｇ、１８％）として得た。1H NMR 400MHz δ (CDCl3): 7.49 (1H, s), 4.55 (2H, s), 3.60 (2H, d, J = 6.5 Hz), 3.11 (6H, s), 2.44 (2H, t, J = 6.5 Hz), 1.48 (9H, s)。
【０３９１】
工程２：２−（２−ヒドロキシエチル）−２，４，６，７−テトラヒドロピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル及び１−（２−ヒドロキシエチル）−１，４，６，７−テトラヒドロピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
2016500075.tif 000347
工業用変性アルコール（１０ｍＬ）中の３−［１−ジメチルアミノメタ−（Ｚ）−イリデン）］−４−オキソピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（４５５ｍｇ、１．７８ｍｍｏｌ）の溶液に２−ヒドロキシエチルヒドラジン（１６３ｍｇ、２．１５ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を４時間還流下で加熱した。反応混合物を真空下で濃縮し、得られた残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（溶媒：１００％ＥｔＯＡｃ）に供し、表題化合物を位置異性体の１：１．３混合物として得た。（０．４５ｇ、９４％）。1H NMR 400MHz δ (CDCl3): 7.32 (1H, s), 7.20 (1.3H, s), 4.46 (2.6H, s), 4.43 (2H, s), 4.18 (2.6H, t, J = 4.8 Hz), 4.10-4.07 (2H, m), 4.02-3.92 (4.6H, m), 3.77-3.64 (4.6 H, m), 3.31 (1H, br s), 3.13 (1.3H, br s), 2.75 (2.6H, t, J = 4.8 Hz), 2.68 (2H, t, J = 4.9 Hz), 1.48 (20.7H, s)。
【０３９２】
工程３：２−（４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−２−イル）エタノール塩酸塩及び２−（４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−イル）エタノール塩酸塩
2016500075.tif 000348
メタノール（１ｍＬ）中の２−（２−ヒドロキシエチル）−２，４，６，７−テトラヒドロピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル及び１−（２−ヒドロキシエチル）−１，４，６，７−テトラヒドロピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（２００ｍｇ、０．７５ｍｍｏｌ）の混合物を、ジオキサン（４Ｎ、２ｍＬ）中のＨＣｌで処理した。反応物を室温で１時間撹拌した後、真空下で濃縮して、表題生成物の混合物を白色の固形物として得た。（１５２ｍｇ、１００％）。1H NMR 400MHz δ (DMSO-d6): 9.30 (4.6H, br s), 7.60 (1.3H, s), 7.36 (1H, s), 4.15-4.01 (9.2H, m), 3.77-3.62 (4.6 H, m), 3.40 (4.6H, m), 2.97 (2H, t, J = 6.1 Hz), 2.85 (2.6H, t, J = 6.1 Hz)。
【０３９３】
実施例Ａ４８：（２−クロロピリミジン−４−イル）−（１−イソプロピル−２−メトキシメチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−６−イル）アミン
2016500075.tif 000349
工程１：Ｎ−（６−ブロモ−４−イソプロピルアミノピリジン−３−イル）−２−メトキシアセトアミド
2016500075.tif 000350
０℃のジクロロメタン（３ｍＬ）中の６−ブロモ−Ｎ４−イソプロピルピリジン−３，４−ジアミン（実施例１２、工程２）（２００ｍｇ、０．８８ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（２４３μＬ、１．７５ｍｍｏｌ）の溶液に塩化メトキシアセチル（１０４μＬ、１．１４ｍｍｏｌ）を滴下して加え、反応混合物を室温で３０分間撹拌した。反応混合物を水で希釈し、ジクロロメタン（３×）で抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、真空下で濃縮し、表題化合物（２６３ｍｇ、１００％）を得た。1H NMR 400MHz (CDCl3) δ 8.01 (1H, br s), 7.89 (1H, s), 6.72 (1H, s), 4.95-4.81 (1H, m), 4.10 (2H, s), 3.53 (3H, s), 1.26 (6H, d, J = 6.3 Hz)。
【０３９４】
工程２：６−ブロモ−１−イソプロピル−２−メトキシメチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン
2016500075.tif 000351
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５ｍＬ）中のＮ−（６−ブロモ−４−イソプロピルアミノピリジン−３−イル）−２−メトキシアセトアミド（２６３ｍｇ、０．８８ｍｍｏｌ）及び炭酸カリウム（１５７ｍｇ、１．１４ｍｍｏｌ）の溶液を１００℃で１６時間加熱した。反応混合物を水希釈で希釈し、生成物をＥｔＯＡｃ（３×）で抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、真空下で濃縮した。得られた残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（溶媒勾配：ＥｔＯＡｃ中０−１０％のメタノール）に供して、表題化合物をオフホワイトの固形物として得た（１４３ｍｇ、５７％）。LCMS (ESI): [M+H]+ = 284。
【０３９５】
工程３：（２−クロロピリミジン−４−イル）−（１−イソプロピル−２−メトキシメチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−６−イル）アミン
2016500075.tif 000352
６−ブロモ−１−イソプロピル−２−メトキシメチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン（１４３ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ）、４−アミノ−２−クロロピリミジン（６５ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（２３ｍｇ、２５μｍｏｌ）、４，５−ビス（ジフェニルホスフィノ）−９，９−ジメチルキサンテン（５８ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（３２８ｍｇ、１．００ｍｍｏｌ）及びジオキサン（５ｍＬ）をバイアル中で密封し、混合物をアルゴンで脱気した。反応混合物を３時間１００℃で加熱した。反応混合物を水で希釈し、生成物をＥｔＯＡｃ（３×）で抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、真空下で濃縮した。得られた残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（溶媒勾配：ＥｔＯＡｃ中０−１０％のメタノール）に供し、表題化合物をオフホワイトの固形物として得た（１１３ｍｇ、６７％）。LCMS (ESI): [M+H]+ = 333。
【０３９６】
実施例Ａ４９：（２−クロロピリミジン−４−イル）−［１−イソプロピル−２−（テトラヒドロピラン−２−イルオキシメチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−６−イル］アミン
2016500075.tif 000353
工程１：酢酸（６−ブロモ−４−イソプロピルアミノピリジン−３−イルカルバモイル）メチルエステル
2016500075.tif 000354
塩化アセトキシアセチル（１．８ｍＬ、１６．９ｍｍｏｌ）を、０℃のジクロロメタン中の６−ブロモ−Ｎ４−イソプロピルピリジン−３，４−ジアミン（実施例１２、工程２）（３ｇ、１３．０ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（３．６ｍＬ、２６．０ｍｍｏｌ）の溶液に滴下して加え、得られた混合物を０℃で１５分間撹拌した。反応混合物を水で希釈し、生成物をジクロロメタン（３×）で抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、真空下で濃縮して、粗表題生成物を黄色の油として得た。LCMS (ESI): [M+H]+ = 330。
【０３９７】
工程２：（６−ブロモ−１−イソプロピル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル）メタノール
2016500075.tif 000355
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３０ｍＬ）中の酢酸（６−ブロモ−４−イソプロピルアミノピリジン−３−イルカルバモイル）メチルエステル（４．２８ｇ、１３．０ｍｍｏｌ）及び炭酸カリウム（２．３４ｇ、１６．９ｍｍｏｌ）の懸濁液を５時間１２０℃で加熱した。反応混合物を室温に冷却し、水で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３×）で抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、真空下で濃縮した。得られた残留物をメタノール（２０ｍＬ）に溶解し、水（５ｍＬ）及び水酸化リチウム一水和物（２００ｍｇ、４．８ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で１６時間撹拌した。反応混合物を、ｐＨが５になるまで塩酸（１Ｎ）で酸性化した後、ｐＨが８になるまで飽和重炭酸ナトリウム水溶液で酸性化を続けた。生成物をＥｔＯＡｃ（３×）で抽出し、合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、真空下で濃縮した。得られた残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（溶媒勾配：ＥｔＯＡｃ中０−５％のメタノール）に供し、表題化合物をオフホワイトの固形物（１．５３ｇ、４３％）として得た。LCMS (ESI): [M+H]+ = 270。
【０３９８】
工程３：６−ブロモ−１−イソプロピル−２−（テトラヒドロピラン−２−イルオキシメチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン
2016500075.tif 000356
テトラヒドロフラン（２０ｍＬ）中の（６−ブロモ−１−イソプロピル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル）メタノール（１．５３ｇ、５．７７ｍｍｏｌ）の溶液に３，４−ジヒドロピラン（７９０μＬ、８．６６ｍｍｏｌ）及びｐ−トルエンスルホン酸（９８ｍｇ、０．５８ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物を１時間還流下で加熱した。３，４−ジヒドロピラン（０．４ｍＬ、４．３ｍｍｏｌ）を添加し、加熱を１６時間続けた。反応混合物を飽和水性重炭酸ナトリウムで希釈し、生成物をＥｔＯＡｃ（３×）で抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、真空下で濃縮した。得られた残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（溶媒勾配：ＥｔＯＡｃ中０−５％のメタノール）に供し、表題化合物をオフホワイトの固形物として得た（１．８９ｇ、９４％）。LCMS (ESI): [M+H]+ = 354。
【０３９９】
工程４：（２−クロロピリミジン−４−イル）−［１−イソプロピル−２−（テトラヒドロピラン−２−イルオキシメチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−６−イル］−アミン
2016500075.tif 000357
６−ブロモ−１−イソプロピル−２−（テトラヒドロピラン−２−イルオキシメチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン（１．８９ｇ、５．３４ｍｍｏｌ）、４−アミノ−２−クロロピリミジン（６９１ｍｇ、５．３４ｍｍｏｌ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（２４４ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）、４，５−ビス（ジフェニルホスフィノ）−９，９−ジメチルキサンテン（６１７ｍｇ、１．０７ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（３．４８ｇ、１０．６７ｍｍｏｌ）及びジオキサン（５０ｍＬ）をバイアル中で密封し、混合物をアルゴンで脱気した。反応混合物を１００℃で１時間加熱した。反応混合物を水で希釈し、生成物をＥｔＯＡｃ（３×）で抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、真空下で濃縮した。得られた残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（溶媒勾配：ＥｔＯＡｃ中０−５％のメタノール）に供して表題化合物をオフホワイトの固形物として得た（１．６８ｇ、７８％）。LCMS (ESI): [M+H]+ = 403。
【０４００】
実施例Ａ５０：（２−クロロピリミジン−４−イル）−（４，４−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−オキサ−４ａ，７，９−トリアザフルオレン−６−イル）アミン
2016500075.tif 000358
工程１：３−（２−ブロモ−５−ニトロピリジン−４−イルアミノ）−３−メチルブタン−１−オール
2016500075.tif 000359
テトラヒドロフラン（１０ｍＬ）中の２，４−ジブロモ−５−ニトロピリジン（０．５ｇ、１．７７ｍｍｏｌ）の溶液に、３−アミノ−３−メチルブタン−１−オール（２２０ｍｇ、２．１２ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を１６時間還流下で加熱した。反応混合物を水で希釈し、生成物をＥｔＯＡｃ（３×）で抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、真空下で濃縮した。得られた残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（溶媒勾配：ペンタン中０−１００％のＥｔＯＡｃ）に供し、表題化合物を黄色固形物として得た（４８０ｍｇ、８９％）。1H NMR 400MHz δ (CDCl3): 8.96 (1H, s), 8.71 (1H, br s), 7.12 (1H, s), 3.89-3.82 (2H, m), 2.07 (2H, t, J = 6.4 Hz), 1.55 (6H, s), 1.45 (1H, t, J = 4.6 Hz)。
【０４０１】
工程２：（２−ブロモ−５−ニトロピリジン−４−イル）−［１，１−ジメチル−３−（テトラヒドロピラン−２−イルオキシ）プロピル］アミン
2016500075.tif 000360
テトラヒドロフラン（１５ｍＬ）中の３−（２−ブロモ−５−ニトロピリジン−４−イルアミノ）−３−メチルブタン−１−オール（４８０ｍｇ、１．５８ｍｍｏｌ）の溶液に３，４−ジヒドロピラン（３６０μＬ、３．９５ｍｍｏｌ）及びｐ−トルエンスルホン酸（２７ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物を還流下で１６時間加熱した。反応混合物を飽和水性重炭酸ナトリウムで希釈し、生成物をＥｔＯＡｃ（３×）で抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、真空下で濃縮した。得られた残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（溶媒勾配：ペンタン中０−１００％のＥｔＯＡｃ）に供し、表題化合物（０．６１ｇ、１００％）を得た。LCMS (ESI): [M+H]+ = 388。
【０４０２】
工程３：６−ブロモ−Ｎ４−［１，１−ジメチル−３−（テトラヒドロピラン−２−イルオキシ）プロピル］ピリジン−３，４−ジアミン
2016500075.tif 000361
工業用変性アルコール（５ｍＬ）中の（２−ブロモ−５−ニトロピリジン−４−イル）−［１，１−ジメチル−３−（テトラヒドロピラン−２−イルオキシ）−プロピル］−アミン（０．７１ｇ、１．８４ｍｍｏｌ）の溶液に酸化白金（ＩＶ）（３６ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を１時間、水素雰囲気下、室温で撹拌した。反応混合物を真空下で濃縮した。得られた残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（溶媒勾配：シクロヘキサン中０−１００％のＥｔＯＡｃ）に供し、表題化合物をオレンジ色の油（３７３ｍｇ、５７％）として得た。LCMS (ESI): [M+H]+ = 358。
【０４０３】
工程４：６−ブロモ−１−［１，１−ジメチル−３−（テトラヒドロピラン−２−イルオキシ）−プロピル］−１，３−ジヒドロイミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−オン
2016500075.tif 000362
ホスゲン溶液（トルエン中２０％）（０．８２ｍＬ、１．５６ｍｍｏｌ）を、テトラヒドロフラン（５ｍＬ）中の６−ブロモ−Ｎ４−［１，１−ジメチル−３−（テトラヒドロピラン−２−イルオキシ）プロピル］ピリジン−３，４−ジアミン（３７３ｍｇ、１．０４ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（２９０μＬ、２．０８ｍｍｏｌ）の溶液に滴下して加え、濃厚な白色沈殿物を生じさせた。反応混合物を１０分間室温で撹拌し、水で希釈し、生成物をＥｔＯＡｃ（３×）で抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、真空下で濃縮した。固形物をジエチルエーテルで粉砕し、表題化合物をオフホワイトの固形物（０．３０ｇ、７４％）として得た。LCMS (ESI): [M+H]+ = 382。
【０４０４】
工程５：６−ブロモ−１−（３−ヒドロキシ−１，１−ジメチルプロピル）−１，３−ジヒドロイミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−オン
2016500075.tif 000363
６−ブロモ−１−［１，１−ジメチル−３−（テトラヒドロピラン−２−イルオキシ）プロピル］−１，３−ジヒドロイミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−オン（２９７ｍｇ、０．７７ｍｍｏｌ）をメタノール中の塩酸（１０ｍＬ、１．２５Ｍ）に溶解し、反応混合物を室温で３時間撹拌した。反応混合物をｐＨ８に飽和水性重炭酸ナトリウムで塩基性化し、生成物をＥｔＯＡｃ（３×）で抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、真空下で濃縮した。固形物をジエチルエーテルで粉砕し、表題化合物をオフホワイトの固形物（０．２１ｇ、９０％）として得た。LCMS (ESI): [M+H]+ = 300及び302。
【０４０５】
工程６：６−ブロモ−４，４−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−オキサ−４ａ，７，９−トリアザフルオレン
2016500075.tif 000364
アゾジカルボン酸ジイソプロピル（１９６μＬ、０．９９ｍｍｏｌ）を、テトラヒドロフラン（５ｍＬ）中の６−ブロモ−１−（３−ヒドロキシ−１，１−ジメチルプロピル）−１，３−ジヒドロイミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−オン（２１３ｍｇ、０．７１ｍｍｏｌ）及びトリフェニルホスフィン（２７９ｍｇ、１．０６ｍｍｏｌ）の懸濁液に滴下して加え、反応混合物を、固形物が溶解するまで室温で１時間撹拌した。反応混合物を塩酸（１０ｍＬ、１Ｍ）で希釈し、溶液をＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）で洗浄した。水性画分をｐＨ８に飽和水性重炭酸ナトリウムで塩基性にした。生成物をＥｔＯＡｃ（３×）で抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、真空下で濃縮した。得られた残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（溶媒勾配：ジクロロメタン中０−１０％のメタノール）に供して、表題化合物をオフホワイトの固形物（６９ｍｇ、３４％）として得た。1H NMR 400MHz δ (CDCl3): 8.55 (1H, s), 7.45 (1H, s), 4.52 (2H, t, J = 5.4 Hz), 2.23 (2H, t, J = 5.4 Hz), 1.73 (6H, s)。
【０４０６】
工程７：（２−クロロピリミジン−４−イル）−（４，４−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−オキサ−４ａ，７，９−トリアザフルオレン−６−イル）アミン
2016500075.tif 000365
６−ブロモ−４，４−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−オキサ−４ａ，７，９−トリアザフルオレン（６９ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）、４−アミノ−２−クロロピリミジン（３２ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（１１ｍｇ、１２μｍｏｌ）、４，５−ビス（ジフェニルホスフィノ）−９，９−ジメチルキサンテン（２８ｍｇ、４９μｍｏｌ）、炭酸セシウム（１６０ｍｇ、０．４９ｍｍｏｌ）及びジオキサン（３ｍＬ）をバイアル中で密封し、混合物をアルゴンで脱気した。反応混合物を１６時間１００℃で加熱した。反応混合物を水で希釈し、生成物をＥｔＯＡｃ（３×）で抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、真空下で濃縮した。得られた残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（溶媒勾配：ＥｔＯＡｃ中０−１０％のメタノール）に供して、表題化合物をオフホワイトの固形物として得た（３４ｍｇ、４２％）。LCMS (ESI): [M+H]+ = 331。
【０４０７】
実施例Ａ５１：（Ｒ）−６−ブロモ−１−ｓｅｃ−ブチル−２−［（Ｒ）−１−（テトラヒドロピラン−２−イルオキシ）エチル］−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン
2016500075.tif 000366
工程１：（２−ブロモ−５−ニトロピリジン−４−イル）−（（Ｒ）−ｓｅｃ−ブチル）アミン
2016500075.tif 000367
テトラヒドロフラン（５ｍＬ）中の２，４−ジブロモ−５−ニトロピリジン（１ｇ、３．５０ｍｍｏｌ）の溶液に（Ｒ）−ｓｅｃ−ブチルアミン（４２９μＬ、４．２６ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（１ｍＬ、７．１０ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温で１時間撹拌した。反応混合物を水で希釈し、生成物をＥｔＯＡｃ（３×）で抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、真空下で濃縮して、表題化合物を黄色の固形物（９０３ｍｇ、９３％）として得た。LCMS (ESI): [M+H]+ = 274 (100%)。
【０４０８】
工程２：６−ブロモ−Ｎ４−（（Ｒ）−ｓｅｃ−ブチル）ピリジン−３，４−ジアミン
2016500075.tif 000368
工業用変性アルコール（20 mL）中の（2-ブロモ-5-ニトロピリジン-4-イル）-（（R）-sec-ブチル）アミン（903ｍｇ、3.29ｍｍｏｌ）の溶液に酢酸（1 mL）、水（0.5mL）及び鉄粉末（738ｍｇ、13.2 mmol）を加え、得られた混合物を室温で2時間撹拌した。反応混合物をセライトで濾過し、濾液を水で希釈した。生成物をEtOAc（3×）で抽出し、合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、真空下で濃縮した。これにより、表題化合物が褐色固形物（750ｍｇ、93％）として得られた。LCMS (ESI): [M+H]+ = 244。
【０４０９】
工程３：（Ｒ）−１−（（Ｒ）−６−ブロモ−１−ｓｅｃ−ブチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル）エタノール
2016500075.tif 000369
ジクロロメタン（１５ｍＬ）中の（Ｒ）−ラクトアミド（４１０ｍｇ、４．６０ｍｍｏｌ）の溶液にテトラフルオロホウ酸トリエチルオキソニウム（９６３ｍｇ、５．１ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を室温で２時間撹拌した。反応混合物を真空下で濃縮し、得られた残留物をエタノール（１５ｍＬ）に溶解した。６−ブロモ−Ｎ４−（（Ｒ）−ｓｅｃ−ブチル）ピリジン−３，４−ジアミン（７５０ｍｇ、３．１ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を４時間還流下で加熱した。反応混合物を水で希釈し、生成物をＥｔＯＡｃ（３×）で抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、真空下で濃縮した。得られた残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（溶媒勾配：ＥｔＯＡｃ中０−５％のメタノール）に供して、表題化合物をオフホワイトの固形物として得た（２１４ｍｇ、２３％）。LCMS (ESI): [M+H]+ = 298。
【０４１０】
工程４：（Ｒ）−６−ブロモ−１−ｓｅｃ−ブチル−２−［（Ｒ）−１−（テトラヒドロピラン−２−イルオキシ）エチル］−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン
2016500075.tif 000370
テトラヒドロフラン（１０ｍＬ）中の（Ｒ）−１−（（Ｒ）−６−ブロモ−１−ｓｅｃ−ブチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル）エタノール（２１４ｍｇ、０．７１ｍｍｏｌ）の溶液に３，４−ジヒドロピラン（２６２μＬ、２．８７ｍｍｏｌ）とｐ−トルエンスルホン酸（触媒）を添加し、得られた混合物を４時間還流下で加熱した。更なる分量の３，４−ジヒドロピラン（６１２μＬ、６．７ｍｍｏｌ）及びｐ−トルエンスルホン酸（触媒）を加え、加熱を４８時間続けた。反応混合物を飽和水性重炭酸ナトリウムで希釈し、生成物をＥｔＯＡｃ（３×）で抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、真空下で濃縮した。得られた残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（溶媒勾配：ペンタン中０−１００％のＥｔＯＡｃ）に供し、表題化合物を得た（０．１６ｇ、５８％）。LCMS (ESI): [M+H]+ = 382。
【０４１１】
実施例Ａ５２：２−（１−エタンスルホニル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリミジン−４−イルアミン
2016500075.tif 000371
工程１：１−（エタンスルホニル）−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール
2016500075.tif 000372
反応容器にジクロロメタン（２７０ｍＬ）及びトリエチルアミン（３４．６ｇ、３４２ｍｍｏｌ）中の４−（テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール（２０．０ｇ、１０３ｍｍｏｌ）の溶液を入れた。反応混合物を０℃に冷却し、塩化エタンスルホニル（１９．９ｇ、１５５ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で１２時間撹拌した。反応物を濾過し、溶液を真空下で濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（石油エーテル中２０％の酢酸エチル溶媒）で精製し、表題化合物を黄色油（１９ｇ、６４％）として得た。
【０４１２】
工程２：２−（１−エタンスルホニル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリミジン−４−イルアミン
2016500075.tif 000373
１−（エタンスルホニル）−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール（１ｇ、３．４９ｍｍｏｌ）、２−クロロ−４−アミノピリミジン（４１２ｍｇ、３．１８ｍｍｏｌ）、ビス（ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（４−ジメチルアミノフェニル）ホスフィン）ジクロロパラジウム（ＩＩ）（２２５ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）及び炭酸セシウム（１．３５ｇ、４．１３ｍｍｏｌ）をジオキサン（７ｍＬ）及び水（１ｍＬ）に懸濁させた。反応混合物をアルゴンで脱気し、１００℃で４５分間加熱した。反応混合物を水で希釈し、生成物をＥｔＯＡｃ（３×）で抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、真空下で濃縮した。得られた残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（溶媒勾配：ＥｔＯＡｃ中０−５％のメタノール）に供し、表題化合物（０．５７ｇ、７１％）を得た。LCMS (ESI): [M+H]+ = 254。
【０４１３】
実施例Ａ５３：（Ｒ）−６−ブロモ−１−ｓｅｃ−ブチル−２−［（Ｓ）−１−（テトラヒドロピラン−２−イルオキシ）エチル］−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン
2016500075.tif 000374
工程１：（２−ブロモ−５−ニトロピリジン−４−イル）−（（Ｓ）−ｓｅｃ−ブチル）アミン
2016500075.tif 000375
テトラヒドロフラン（５ｍＬ）中の２，４−ジブロモ−５−ニトロピリジン（１ｇ、３．５０ｍｍｏｌ）の溶液に（Ｓ）−ｓｅｃ−ブチルアミン（４２９μＬ、４．２６ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（１ｍＬ、７．１０ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温で１時間撹拌した。反応混合物を水で希釈し、生成物をＥｔＯＡｃ（３×）で抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、真空下で濃縮して、表題化合物を黄色固形物として得た（９０３ｍｇ、９３％）。LCMS (ESI): [M+H]+ = 274。
【０４１４】
工程２：６−ブロモ−Ｎ４−（（Ｓ）−ｓｅｃ−ブチル）ピリジン−３，４−ジアミン
2016500075.tif 000376
工業用変性アルコール（２０ｍＬ）中の（２−ブロモ−５−ニトロピリジン−４−イル）−（（Ｓ）−ｓｅｃ−ブチル）アミン（９０３ｍｇ、３．２９ｍｍｏｌ）の溶液に酢酸（１ｍＬ）、水（０．５ｍＬ）及び鉄粉末（７３８ｍｇ、１３．２ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物を室温で２時間撹拌した。反応混合物をセライトで濾過し、濾液を水で希釈した。生成物をＥｔＯＡｃ（３×）で抽出し、合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、真空下で濃縮し、表題化合物を褐色の固形物として得た（６７０ｍｇ、８３％）。LCMS (ESI): [M+H]+ = 244。
【０４１５】
工程３：（Ｒ）−１−（（Ｓ）−６−ブロモ−１−ｓｅｃ−ブチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル）エタノール
2016500075.tif 000377
ジクロロメタン（１５ｍＬ）中の（Ｒ）−ラクトアミド（３６７ｍｇ、４．１０ｍｍｏｌ）の溶液にテトラフルオロホウ酸トリエチルオキソニウム（８６０ｍｇ、４．５３ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を室温で２時間撹拌した。反応混合物を真空下で濃縮し、得られた残留物をエタノール（１５ｍＬ）に溶解した。６−ブロモ−Ｎ４−（（Ｓ）−ｓｅｃ−ブチル）ピリジン−３，４−ジアミン（６７０ｍｇ、２．７４ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を１６時間還流下で加熱した。反応混合物を水で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３×）で抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、真空下で濃縮した。得られた残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（溶媒勾配：ＥｔＯＡｃ中０−５％のメタノール）に供して、表題化合物をオフホワイトの固形物として得た（３００ｍｇ、３７％）。1H NMR 400MHz δ (CDCl3): 8.78 (1H, s), 7.58 (1H, s), 5.19-5.05 (1H, m), 4.66-4.53 (1H, m), 2.13-1.92 (2H, m), 1.75 (3H, d, J = 6.9 Hz), 1.60 (3H, d, J = 7.5 Hz), 0.86 (3H, t, J = 7.5 Hz)。
【０４１６】
工程４：（Ｒ）−６−ブロモ−１−ｓｅｃ−ブチル−２−［（Ｓ）−１−（テトラヒドロピラン−２−イルオキシ）エチル］−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン
2016500075.tif 000378
テトラヒドロフラン（１０ｍＬ）中の（Ｒ）−１−（（Ｓ）−６−ブロモ−１−ｓｅｃ−ブチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル）−エタノール（３００ｍｇ、１．００ｍｍｏｌ）の溶液に３，４−ジヒドロピラン（３６７μＬ、４．００ｍｍｏｌ）とｐ−トルエンスルホン酸（触媒）を加え、得られた混合物を４時間還流下で加熱した。更なる分量の３，４−ジヒドロピラン（６１２μＬ、６．７ｍｍｏｌ）とｐ−トルエンスルホン酸（触媒）を加え、加熱を４８時間続けた。反応混合物を飽和水性重炭酸ナトリウムで希釈し、生成物をＥｔＯＡｃ（３×）で抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、真空下で濃縮した。得られた残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（溶媒勾配：ペンタン中０−１００％のＥｔＯＡｃ）に供し、表題化合物（２２７ｍｇ、５９％）を得た。LCMS (ESI): [M+H]+ = 382。
【０４１７】
実施例Ａ５４：６−クロロ−１−イソプロピル−２−［２−（テトラヒドロピラン−２−イルオキシ）エトキシ］−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン及び６−ブロモ−１−イソプロピル−２−［２−（テトラヒドロピラン−２−イルオキシ）エトキシ］−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン
2016500075.tif 000379
工程１：６−ブロモ−１−イソプロピル−１，３−ジヒドロ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−オン
2016500075.tif 000380
ホスゲン（トルエン中２０％）（３．４ｍＬ、６．５２ｍｍｏｌ）を、テトラヒドロフラン（３０ｍＬ）中の６−ブロモ−Ｎ４−イソプロピルピリジン−３，４−ジアミン（実施例１２、工程２）（１ｇ、４．３５ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（１．２１ｍＬ、８．６９ｍｍｏｌ）の溶液に滴下して加え、濃厚な白色沈殿物を生じさせた。反応混合物を３０分間室温で撹拌し、水で希釈し、生成物をＥｔＯＡｃ（３×）で抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、真空下で濃縮して、表題化合物をオフホワイトの固形物（１．０２ｇ、９２％）として得た。1H NMR 400MHz δ (CDCl3): 9.55 (1H, br s), 8.13 (1H, s), 7.24 (1H, s), 4.69 (1H, sept, J = 6.9 Hz), 1.54 (6H, d, J = 6.9 Hz)。
【０４１８】
工程２：６−ブロモ−２−クロロ−１−イソプロピル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン及び２−ブロモ−６−クロロ−１−イソプロピル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン
2016500075.tif 000381
６−ブロモ−１−イソプロピル−１，３−ジヒドロ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−オン（３００ｍｇ、１．１７ｍｍｏｌ）をオキシ塩化リン（Ｖ）（５ｍＬ）に溶解し、反応混合物を４８時間還流下で加熱した。反応混合物を真空下で濃縮し、得られた残留物をＥｔＯＡｃに溶解させた。溶液を飽和水性重炭酸ナトリウムで洗浄し、生成物をＥｔＯＡｃ（３×）で抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、真空下で濃縮させて、表題化合物を〜２：１の混合物として得た。LCMS (ESI): [M+H]+ = 274, 276, 278。
【０４１９】
工程３：６−クロロ−１−イソプロピル−２−［２−（テトラヒドロピラン−２−イルオキシ）エトキシ］−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン及び６−ブロモ−１−イソプロピル−２−［２−（テトラヒドロピラン−２−イルオキシ）エトキシ］−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン
2016500075.tif 000382
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（６ｍＬ）中の６−ブロモ−２−クロロ−１−イソプロピル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン及び２−ブロモ−６−クロロ−１−イソプロピル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン（２２０ｍｇ、０．８０ｍｍｏｌ）及び２−（テトラヒドロピラン−２−イルオキシ）エタノール（１７６ｍｇ、１．２０ｍｍｏｌ）及び炭酸セシウム（５２２ｍｇ、１．６０ｍｍｏｌ）の混合物を密封管中で１６時間１００℃で加熱した。反応混合物を水で希釈し、生成物をＥｔＯＡｃ（３×）で抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、真空下で濃縮した。得られた残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（溶媒勾配：シクロヘキサン中０−１００％のＥｔＯＡｃ）に供し、表題化合物を臭化物：塩化物の約２：１の混合物として得た（２２６ｍｇ、７８％）。LCMS (ESI): [M+H]+ = 384 and [M+H]+ = 340。
【０４２０】
実施例Ａ５５：６−クロロ−１−イソプロピル−２−（２−メトキシエトキシ）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン及び６−ブロモ−１−イソプロピル−２−（２−メトキシエトキシ）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン
2016500075.tif 000383
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３ｍＬ）中の６−ブロモ−２−クロロ−１−イソプロピル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン及び２−ブロモ−６−クロロ−１−イソプロピル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン（実施例Ａ５４、工程２）（７０ｍｇ、？０．２５ｍｍｏｌ）、２−メトキシエタノール（３０μＬ、０．３８ｍｍｏｌ）及び炭酸セシウム（１６６ｍｇ、０．５１ｍｍｏｌ）の混合物を１６時間、１００℃で加熱した。反応混合物を水で希釈し、生成物をＥｔＯＡｃ（３×）で抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、真空下で濃縮した。得られた残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（溶媒勾配：ＥｔＯＡｃ中０−１０％のメタノール）に供し、表題化合物を臭化物：塩化物の約３：２の混合物として得た（４９ｍｇ、６６％）。LCMS (ESI): [M+H]+ = 314 and [M+H]+ = 270。
【０４２１】
実施例Ａ５６：（６−クロロ−１−イソプロピル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル）−（２−メトキシエチル）アミン
2016500075.tif 000384
２，６−ジクロロ−１−イソプロピル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン（実施例２８４、工程２）（２５０ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）及び２−メトキシエチルアミン（０．６６ｍＬ、７．６０ｍｍｏｌ）をジメチルアセトアミド（３ｍＬ）に溶解し、反応混合物を２時間９５℃で加熱した。反応混合物を水で希釈し、生成物をＥｔＯＡｃ（３×）で抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、真空下で濃縮した。得られた残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（溶媒勾配：ＥｔＯＡｃ中０−１０％のメタノール）に供して、表題化合物をオフホワイトの固形物として得た（２６４ｍｇ、９０％）。1H NMR 400MHz δ (CDCl3): 8.34 (1H, s), 7.15 (1H, s), 4.77-4.69 (1H, m), 4.32 (1H, sept, J = 6.9 Hz), 3.76-3.69 (2H, m), 3.68-3.63 (2H, m), 3.42 (3H, s), 1.59 (6H, d, J = 6.9 Hz)。
【０４２２】
実施例Ａ５７：（６−クロロ−１−イソプロピル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル）ジメチルアミン
2016500075.tif 000385
２，６−ジクロロ−１−イソプロピル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン（実施例２８４、工程２）（１００ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ）及び２−メトキシエチルアミン（０．２５ｍＬ、２．８８ｍｍｏｌ）をジメチルホルムアミド（３ｍＬ）に溶解させ、反応混合物を４８時間９５℃で加熱した。反応混合物を水で希釈し、生成物をＥｔＯＡｃ（３×）で抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、真空下で濃縮した。得られた残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（溶媒勾配：ＥｔＯＡｃ中０−５％のメタノール）に供し、表題化合物（４４ｍｇ、４２％）を、ジメチルホルムアミドの熱分解から誘導して得た。LCMS (ESI): [M+H]+ = 239。
【０４２３】
実施例Ａ５８：６−ブロモ−４，４−ジメチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−２−オキサ−４ａ，７，９−トリアザフルオレン
2016500075.tif 000386
工程１：酢酸２−（２−ブロモ−５−ニトロピリジン−４−イルアミノ）−２−メチルプロピルエステル
2016500075.tif 000387
０℃のテトラヒドロフラン（１５ｍＬ）中の２−（２−ブロモ−５−ニトロピリジン−４−イルアミノ）−２−メチルプロパン−１−オール（０．９７ｇ、３．３６ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（０．９４ｍＬ、６．７３ｍｍｏｌ）の溶液に塩化アセチル（２５１μＬ、３．５５ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温で１時間撹拌した。反応混合物を水で希釈し、生成物をＥｔＯＡｃ（３×）で抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、真空下で濃縮し、表題化合物を黄色固形物（１．１ｇ、１００％）として得た。1H NMR 400MHz δ (CDCl3): 8.98 (1H, s), 7.17 (1H, s), 4.18 (2H, s), 2.15 (3H, s), 1.54 (6H, s)。
【０４２４】
工程２：酢酸２−（５−アミノ−２−ブロモピリジン−４−イルアミノ）−２−メチルプロピルエステル
2016500075.tif 000388
ＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）中の酢酸２−（２−ブロモ−５−ニトロピリジン−４−イルアミノ）−２−メチルプロピルエステル（１．１ｇ、３．３０ｍｍｏｌ）及び酸化白金（ＩＶ）（１００ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ）の混合物を１６時間、水素雰囲気下、室温で撹拌した。反応混合物を真空下で濃縮し、得られた残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（溶媒勾配：ＥｔＯＡｃ中０−１０％のメタノール）に供し、表題化合物（８０９ｍｇ、８０％）を得た。1H NMR 400MHz δ (CDCl3): 7.64 (1H, s), 6.80 (1H, s), 4.68 (1H, br s), 4.14 (2H, s), 2.98 (2H, br s), 2.12 (3H, s), 1.43 (6H, s)。
【０４２５】
工程３：酢酸２−［５−（２−アセトキシアセチルアミノ）−２−ブロモピリジン−４−イルアミノ］−２−メチルプロピルエステル
2016500075.tif 000389
テトラヒドロフラン（５ｍＬ）中の酢酸２−（５−アミノ−２−ブロモピリジン−４−イルアミノ）−２−メチルプロピルエステル（３００ｍｇ、１５０ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（０．２８ｍＬ、１．９８ｍｍｏｌ）の溶液に、酢酸クロロカルボニルメチルエステル（１１７μＬ、１．０９ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温で１時間撹拌した。反応混合物を水で希釈し、生成物をＥｔＯＡｃ（３×）で抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、真空下で濃縮した。得られた残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（溶媒勾配：ＥｔＯＡｃ中０−５％のメタノール）によって精製して、表題化合物（２１１ｍｇ、５３％）を得た。LCMS (ESI): [M+H]+ = 402。
【０４２６】
工程４：酢酸２−（２−アセトキシメチル−６−ブロモイミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−１−イル）−２−メチルプロピルエステル
2016500075.tif 000390
酢酸２−［５−（２−アセトキシアセチルアミノ）−２−ブロモピリジン−４−イルアミノ］−２−メチルプロピルエステル（２６７ｍｇ、０．６６ｍｍｏｌ）を酢酸（３ｍＬ）に溶解し、反応混合物を１６時間還流下で加熱した。反応混合物を真空下で濃縮し、得られた残留物をＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）に溶解した。溶液を飽和水性重炭酸ナトリウムで洗浄し、ＥｔＯＡｃ（３×）で抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、真空下で濃縮して、表題化合物（１９５ｍｇ、７６％）を得た。LCMS (ESI): [M+H]+ = 384。
【０４２７】
工程５：２−（６−ブロモ−２−ヒドロキシメチルイミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−１−イル）−２−メチルプロパン−１−オール
2016500075.tif 000391
メタノール（５ｍＬ）及び水（１ｍＬ）中の酢酸２−（２−アセトキシメチル−６−ブロモイミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−１−イル）−２−メチルプロピルエステル（１９５ｍｇ、０．５１ｍｍｏｌ）の溶液に水酸化リチウム一水和物（４７ｍｇ、１．１６ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を室温で２時間撹拌した。反応混合物を〜１／３容量に濃縮し溶液をＥｔＯＡｃ（３×）で抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、真空下で濃縮し、表題化合物（１３３ｍｇ、８７％）を得た。LCMS (ESI): [M+H]+ = 300及び302。
【０４２８】
工程６：６−ブロモ−４，４−ジメチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−２−オキサ−４ａ，７，９−トリアザフルオレン
2016500075.tif 000392
テトラヒドロフラン（３ｍＬ）中の２−（６−ブロモ−２−ヒドロキシメチルイミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−１−イル）−２−メチルプロパン−１−オール（１２０ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）及びトリフェニルホスフィン（１２６ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ）の混合物に、アゾジカルボン酸ジイソプロピル（８６μＬ、０．４４ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を４日間室温で撹拌した。反応混合物を真空下で濃縮し、ジエチルエーテルに溶解し、水性塩酸（１Ｍ、１０ｍＬ）で洗浄した。水性画分を飽和水性重炭酸ナトリウムでｐＨ８に塩基性にした。生成物をＥｔＯＡｃ（３×）で抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、真空下で濃縮した。得られた残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（溶媒勾配：ＥｔＯＡｃ中０−１０％のメタノール）によって精製して、表題化合物（５６ｍｇ、４９％）を得た。LCMS (ESI): [M+H]+ = 282。
【０４２９】
実施例Ａ５９：６−ブロモ−２−メチル−１−（テトラヒドロピラン−４−イルメチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン
2016500075.tif 000393
工程１：（２−ブロモ−５−ニトロピリジン−４−イル）−（テトラヒドロピラン−４−イルメチル）アミン
2016500075.tif 000394
テトラヒドロフラン（１５ｍＬ）中の２，４−ジブロモ−５−ニトロピリジン（１ｇ、３．５０ｍｍｏｌ）の溶液に（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メタンアミン（４４９ｍｇ、３．９１ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（１ｍＬ、７．１０ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を９０分間室温で撹拌した。反応混合物を水で希釈し、生成物をＥｔＯＡｃ（３×）で抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、真空下で濃縮して、表題化合物を黄色固形物（１．０１ｇ、９０％）として得た。LCMS (ESI): [M+H]+ = 316。
【０４３０】
工程２：６−ブロモ−Ｎ４−（テトラヒドロピラン−４−イルメチル）ピリジン−３，４−ジアミン
2016500075.tif 000395
工業用変性アルコール（２０ｍＬ）中の（２−ブロモ−５−ニトロピリジン−４−イル）−（テトラヒドロピラン−４−イルメチル）アミン（１．０１ｇ、３．１９ｍｍｏｌ）、酢酸（１ｍＬ）及び水（０．５ｍＬ）の溶液に鉄粉（１．０７ｇ、１９ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で２時間、ついで５０℃で１時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、ＥｔＯＡｃ（５ｍＬ）で希釈し、飽和水性重炭酸ナトリウムでｐＨ８に塩基性化した。スラリーをセライトを通して濾過し、濾液をＥｔＯＡｃ（３×）で抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、真空下で濃縮して、表題化合物を黄色の固形物（９００ｍｇ、９８％）として得た。LCMS (ESI): [M+H]+ = 286。
【０４３１】
工程３：６−ブロモ−２−メチル−１−（テトラヒドロピラン−４−イルメチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン
2016500075.tif 000396
エタノール（５ｍＬ）中の６−ブロモ−Ｎ４−（テトラヒドロピラン−４−イルメチル）ピリジン−３，４−ジアミン（３００ｍｇ、１．０５ｍｍｏｌ）及びアセトイミド酸エチル塩酸塩（１４２ｍｇ、１．１５ｍｍｏｌ）の溶液を３時間還流下で加熱した。アセトイミド酸エチル塩酸塩（４０ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）を加え、加熱を２時間続けた。反応混合物を飽和水性重炭酸ナトリウムで希釈し、生成物をＥｔＯＡｃ（３×）で抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、真空下で濃縮した。得られた残留物をＥｔＯＡｃで粉砕して、表題化合物を淡褐色の固形物（２２０ｍｇ、６８％）として得た。LCMS (ESI): [M+H]+ = 310, 312。
【０４３２】
実施例Ａ６０：６−クロロ−２−（テトラヒドロピラン−２−イルオキシメチル）−１−（（Ｒ）−２，２，２−トリフルオロ−１−メチルエチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン
2016500075.tif 000397
工程１：（２−クロロ−５−ニトロピリジン−４−イル）−（（Ｒ）−２，２，２−トリフルオロ−１−メチルエチル）アミン
2016500075.tif 000398
テトラヒドロフラン中の２，４−ジクロロ−５−ニトロピリジン（４ｇ、２０．７２ｍｍｏｌ）、（Ｒ）−トリフルオロメチル−２−アミノプロパン（４．６９ｇ、４１．４４ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（５．８ｍＬ、４１．４ｍｍｏｌ）の溶液を密封容器において６日間５５℃で加熱した。反応混合物を水で希釈し、生成物をＥｔＯＡｃ（３×）で抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、真空下で濃縮した。得られた残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（溶媒勾配：シクロヘキサン中０−３０％のＥｔＯＡｃ）に供し、表題化合物をオレンジ色の油（３．９５ｇ、７０％）として得た。LCMS (ESI): [M+H]+ = 270。
【０４３３】
工程２：６−クロロ−Ｎ４−（（Ｒ）−２，２，２−トリフルオロ−１−メチルエチル）ピリジン−３，４−ジアミン
2016500075.tif 000399
工業用変性アルコール（８０ｍＬ）中の（２−クロロ−５−ニトロピリジン−４−イル）−（（Ｒ）−２，２，２−トリフルオロ−１−メチルエチル）アミン（３．９５ｇ、１４．７０ｍｍｏｌ）、酢酸（４ｍＬ）及び水（２ｍＬ）の溶液に鉄粉（４．９２ｇ、０．０８９ｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で１時間撹拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃ（５ｍＬ）で希釈し、飽和水性重炭酸ナトリウムでｐＨ８に塩基性化した。スラリーをセライトを通して濾過し、濾液をＥｔＯＡｃ（３×）で抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、真空下で濃縮して、表題化合物を褐色固形物（３．３２ｇ、９５％）として得た。LCMS (ESI): [M+H]+ = 240。
【０４３４】
工程３：酢酸［６−クロロ−４−（（Ｒ）−２，２，２−トリフルオロ−１−メチルエチルアミノ）ピリジン−３−イルカルバモイル］メチルエステル
2016500075.tif 000400
０℃のテトラヒドロフラン（１５ｍＬ）中の６−クロロ−Ｎ４−（（Ｒ）−２，２，２−トリフルオロ−１−メチルエチル）ピリジン−３，４−ジアミン（１ｇ、４．１７ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（１．１６ｍＬ、８．３４ｍｍｏｌ）の溶液に塩化アセトキシアセチル（４７１μＬ、４．３８ｍｍｏｌ）を滴下して加え、反応混合物を室温で２時間撹拌した。反応混合物を水で希釈し、生成物をジクロロメタン（３×）で抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、真空下で濃縮した。得られた残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（溶媒勾配：ＥｔＯＡｃ中０−３％のメタノール）に供し、表題化合物（８３２ｍｇ、５９％）を得た。LCMS (ESI): [M+H]+ = 340。
【０４３５】
工程４：酢酸６−クロロ−１−（（Ｒ）−２，２，２−トリフルオロ−１−メチルエチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イルメチルエステル
2016500075.tif 000401
酢酸［６−クロロ−４−（（Ｒ）−２，２，２−トリフルオロ−１−メチルエチルアミノ）ピリジン−３−イルカルバモイル］メチルエステル（８３２ｍｇ、２．４０ｍｍｏｌ）を酢酸（５ｍＬ）に溶解させ、その反応混合物を１６時間還流下で加熱した。反応混合物を真空下で濃縮し、得られた残留物をＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）に溶解した。溶液を飽和水性重炭酸ナトリウムで洗浄し、ＥｔＯＡｃ（３×）で抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、真空下で濃縮して、表題化合物（７３２ｍｇ、９３％）を得た。LCMS (ESI): [M+H]+ = 322及び324。
【０４３６】
工程５：６−クロロ−２−（テトラヒドロピラン−２−イルオキシメチル）−１−（（Ｒ）−２，２，２−トリフルオロ−１−メチルエチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン
2016500075.tif 000402
メタノール（１０ｍＬ）中の酢酸６−クロロ−１−（（Ｒ）−２，２，２−トリフルオロ−１−メチルエチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イルメチルエステル（５５０ｍｇ、１．７１ｍｍｏｌ）の溶液に水酸化リチウム一水和物（１０８ｍｇ、２．５６ｍｍｏｌ）と水（１ｍｌ）を加えた。得られた混合物を室温で３０分間撹拌した。混合物をＨＣｌ（１Ｎ）でｐＨ５に酸性化し、続いて飽和水性重炭酸ナトリウムでｐＨ８に塩基性化した。溶液をＥｔＯＡｃ（３×）で抽出し、合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、真空下で濃縮した。得られた残留物をテトラヒドロフラン（１５ｍＬ）に溶解し、３，４−ジヒドロピラン（６２４μＬ、６．８４ｍｍｏｌ）及びｐ−トルエンスルホン酸（３３ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を５日間還流しながら撹拌し、水で希釈し、生成物をＥｔＯＡｃ（３×）で抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、真空下で濃縮した。得られた残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（溶媒勾配：シクロヘキサン中０−１００％のＥｔＯＡｃ）に供し、表題化合物（５８６ｍｇ、９４％）を得た。LCMS (ESI): [M+H]+ = 364。
【０４３７】
実施例Ａ６１：６−クロロ−２−［（Ｒ）−１−（テトラヒドロピラン−２−イルオキシ）エチル］−１−（（Ｒ）−２，２，２−トリフルオロ−１−メチルエチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン
2016500075.tif 000403
工程１：（Ｒ）−１−［６−クロロ−１−（（Ｒ）−２，２，２−トリフルオロ−１−メチルエチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル］エタノール
2016500075.tif 000404
ジクロロメタン（４０ｍＬ）中の（Ｒ）−ラクトアミド（１．２３ｇ、１３．８ｍｍｏｌ）の溶液にテトラフルオロホウ酸トリエチルオキソニウム（２．８８ｇ、１５．１ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を室温で２時間撹拌した。反応混合物を真空下で濃縮し、得られた残留物をエタノール（５０ｍＬ）に溶解させた。６−クロロ−Ｎ４−（（Ｒ）−２，２，２−トリフルオロ−１−メチルエチル）ピリジン−３，４−ジアミン（実施例Ａ６０、工程２）（２．１３ｇ、９．１８ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を１時間還流下で加熱した。反応混合物を水で希釈し、生成物をＥｔＯＡｃ（３×）で抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、真空下で濃縮した。得られた残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（溶媒勾配：シクロヘキサン中０−１００％のＥｔＯＡｃ）に供し、表題化合物（２．０５ｇ、７８％）を得た。LCMS (ESI): [M+H]+ = 294。
【０４３８】
工程２：６−クロロ−２−［（Ｒ）−１−（テトラヒドロピラン−２−イルオキシ）エチル］−１−（（Ｒ）−２，２，２−トリフルオロ−１−メチルエチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン
2016500075.tif 000405
テトラヒドロフラン（３０ｍＬ）中の（Ｒ）−１−［６−クロロ−１−（（Ｒ）−２，２，２−トリフルオロ−１−メチルエチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル］エタノール（２．０３ｇ、６．９１ｍｍｏｌ）の溶液に３，４−ジヒドロピラン（２．５ｍＬ、２７．６ｍｍｏｌ）及びｐ−トルエンスルホン酸（１３１ｍｇ、０．６９ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物を５日間還流下で加熱した。反応混合物を室温まで冷却し、飽和水性重炭酸ナトリウムで希釈し、ＥｔＯＡｃ（３×）で抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、真空下で濃縮した。得られた残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（溶媒勾配：ペンタン中０−１００％のＥｔＯＡｃ）に供し、表題化合物（２．０３ｇ、７８％）を得た。LCMS (ESI): [M+H]+ = 378。
【０４３９】
実施例Ａ６２：２−（１−シクロプロパンスルホニル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリミジン−４−イルアミン
2016500075.tif 000406
１−シクロプロパン−４−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール（２ｇ、６．７ｍｍｏｌ）（実施例５１、工程６）、２−クロロ−４−アミノピリミジン（０．７９ｇ、６．１ｍｍｏｌ）、ビス（ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（４−ジメチルアミノフェニル）ホスフィン）ジクロロパラジウム（ＩＩ）（４３２ｍｇ、０．６１ｍｍｏｌ）及び炭酸セシウム（２．５８ｇ、７．９ｍｍｏｌ）をジオキサン（１５ｍＬ）及び水（２．５ｍＬ）に懸濁させた。反応混合物をアルゴンで脱気し、１．５時間１００℃で加熱した。反応混合物を水で希釈し、生成物をＥｔＯＡｃ（３×）で抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、真空下で濃縮した。得られた残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（溶媒勾配：シクロヘキサン中０−１００％のＥｔＯＡｃ）によって精製して、表題化合物（１．０９ｇ、６７％）を得た。LCMS (ESI): [M+H]+ = 266。
【０４４０】
実施例Ａ６３：（−）−２−（（３Ｒ，４Ｓ）−３−フルオロ−４−メトキシピペリジン−１−イル）ピリミジン−４−イルアミン
2016500075.tif 000407
工程１：（３Ｒ，４Ｓ）−３−フルオロ−４−メトキシピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
2016500075.tif 000408
テトラヒドロフラン（１０ｍＬ）中の（−）−（３Ｒ，４Ｓ）−３−フルオロ−４−ヒドロキシピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（国際公開第２０１１／３６５７６号）（５００ｍｇ、２．２８ｍｍｏｌ）の溶液に水素化ナトリウム（６０％鉱油中分散液）（１０９ｍｇ、２．７４ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温で１０分間撹拌した。硫酸ジメチル（０．２６ｍＬ、２．７４ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温で３時間撹拌した。反応混合物を水で希釈し、生成物を酢酸エチル（３×）で抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、真空下で濃縮した。得られた残留物をシリカでのフラッシュクロマトグラフィー（溶媒勾配：シクロヘキサン中０−１００％の酢酸エチル）で精製し、表題化合物を得た（５３０ｍｇ、１００％）。1H NMR 400MHz δ (CDCl3): 4.81-4.58 (1H, m), 4.06-3.97 (1H, m), 3.89-3.64 (1H, m), 3.50-3.38 (4H, m), 3.37-3.20 (1H, m), 3.17-3.04 (1H, m), 1.94-1.82 (1H, m), 1.78-1.67 (1H, m), 1.46 (9H, s)。
【０４４１】
工程２：（−）−２−（（３Ｒ，４Ｓ）−３−フルオロ−４−メトキシピペリジン−１−イル）ピリミジン−４−イルアミン
2016500075.tif 000409
（３Ｒ，４Ｓ）−３−フルオロ−４−メトキシピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（５３０ｍｇ、２．２７ｍｍｏｌ）をジオキサン中のＨＣｌ（４Ｎ、５ｍＬ）に溶解し、反応物を２時間４０℃で攪拌した。反応混合物を真空下で濃縮した。得られた残留物をイソプロピルアルコール（５ｍＬ）に懸濁し、２−クロロ−４−アミノピリミジン（２９４ｍｇ、２．２７ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（０．９５ｍＬ、６．８２ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を密封した反応容器中で１６時間１２０℃で加熱した。反応混合物を室温まで冷却し、乾燥するまで蒸発させ、シリカでのクロマトグラフィー（溶媒勾配：シクロヘキサン中２５−１００％の酢酸エチル）に供し、表題化合物（３５３ｍｇ、６９％）を得た。LCMS (ESI): [M+H]+ = 227; [α]D -9.2o (ジクロロメタン中c 3.5)。
【０４４２】
実施例Ａ６４：（−）−（３Ｒ，４Ｓ）−１−（４−アミノピリミジン−２−イル）−３−フルオロピペリジン−４−オール
2016500075.tif 000410
（−）−（３Ｒ，４Ｓ）−３−フルオロ−４−ヒドロキシピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（国際公開第２０１１／３６５７６号）（５００ｍｇ、２．２７ｍｍｏｌ）を、ジオキサン中のＨＣｌ（４Ｎ、５ｍＬ）に溶解し、反応物を９０分間４０℃で撹拌した。反応混合物を真空下で濃縮した。得られた残留物をイソプロピルアルコール（５ｍＬ）に懸濁させ、２−クロロ−４−アミノピリミジン（２９４ｍｇ、２．２７ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（０．９５ｍＬ、６．８２ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を密封反応容器中で１６時間１３０℃で加熱し、室温まで冷却し、乾燥するまで蒸発させ、シリカでのクロマトグラフィー（溶媒勾配：酢酸エチル中０−１０％のメタノール）に供し、表題化合物を得た（３８３ｍｇ、７９％）。LCMS (ESI): [M+H]+ = 213; [α]D -6.8 (c 3.5, メタノール)
【０４４３】
実施例Ａ６５：（＋）−２−（（３Ｓ，４Ｒ）−３−フルオロ−４−メトキシピペリジン−１−イル）ピリミジン−４−イルアミン
2016500075.tif 000411
工程１：（３Ｓ，４Ｒ）−３−フルオロ−４−メトキシピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
2016500075.tif 000412
テトラヒドロフラン（１０ｍＬ）中の（＋）−（３Ｓ，４Ｒ）−３−フルオロ−４−ヒドロキシピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（国際公開第２０１１／３６５７６号）（５００ｍｇ、２．２８ｍｍｏｌ）の溶液に、水素化ナトリウム（６０％鉱油中分散液）（１０９ｍｇ、２．７４ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温で１０分間撹拌した。硫酸ジメチル（０．２６ｍＬ、２．７４ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温で３時間撹拌した。反応混合物を水で希釈し、生成物を酢酸エチル（３×）で抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、真空下で濃縮した。得られた残留物をシリカでのクロマトグラフィー（溶媒勾配：シクロヘキサン中０−１００％の酢酸エチル）に供し、表題化合物（５３０ｍｇ、１００％）を得た。1H NMR 400MHz δ (CDCl3): 4.81-4.56 (1H, m), 4.07-3.94 (1H, m), 3.89-3.62 (1H, m), 3.49-3.36 (4H, m), 3.37-3.20 (1H, m), 3.17-2.99 (1H, m), 1.94-1.82 (1H, m), 1.78-1.63 (1H, m), 1.46 (9H, s)。
【０４４４】
工程２：（＋）−２−（（３Ｓ，４Ｒ）−３−フルオロ−４−メトキシピペリジン−１−イル）ピリミジン−４−イルアミン
2016500075.tif 000413
（３Ｓ，４Ｒ）−３−フルオロ−４−メトキシピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（５３０ｍｇ、２．２７ｍｍｏｌ）をジオキサン中のＨＣｌ（４Ｎ、５ｍＬ）に溶解し、反応物を４０℃で２時間攪拌した。反応混合物を真空下で濃縮した。得られた残留物をイソプロピルアルコール（５ｍＬ）に懸濁し、２−クロロ−４−アミノピリミジン（２９４ｍｇ、２．２７ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（０．９５ｍＬ、６．８２ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を密封反応容器中で１６時間１２０℃で加熱した。反応混合物をフラッシュクロマトグラフィー（溶媒勾配：シクロヘキサン中２５−１００％の酢酸エチル）に供して、表題化合物（３７３ｍｇ、７２％）を得た。LCMS (ESI): [M+H]+ = 227. [α]D +14.0o (ジクロロメタン中c 3.0)
【０４４５】
実施例Ａ６６：（＋）−（３Ｓ，４Ｒ）−１−（４−アミノピリミジン−２−イル）−３−フルオロピペリジン−４−オール
2016500075.tif 000414
（＋）−（３Ｓ，４Ｒ）−３−フルオロ−４−ヒドロキシピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（５００ｍｇ、２．２７ｍｍｏｌ）をジオキサン中のＨＣｌ（４Ｎ、５ｍＬ）に溶解し、反応物を９０分間４０℃で撹拌した。反応混合物を真空下で濃縮した。得られた残留物をイソプロピルアルコール（５ｍＬ）に懸濁し、２−クロロ−４−アミノピリミジン（２９４ｍｇ、２．２７ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（０．９５ｍＬ、６．８２ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を密閉バイアル中で１６時間１３０℃で加熱した。反応混合物を乾燥するまで蒸発させ、珪藻土に吸着させ、フラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、酢酸エチル中０−１０％のメタノールで溶出）に供し、表題化合物（３７８ｍｇ、７８％）を得た。LCMS (ESI): [M+H]+ = 213; [α]D +9.0o (メタノール中c 3.5)。
【０４４６】
実施例Ａ６７：（６−ブロモ−１−イソプロピル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル）エチルアミン
2016500075.tif 000415
反応容器に、６−ブロモ−Ｎ４−イソプロピルピリジン−３，４−ジアミン（実施例１２、工程２）（３００ｍｇ、１．３０ｍｍｏｌ）、イソチオシアン酸エチル（１７１μｌ、１．９６ｍｍｏｌ）及びアセトニトリル（１５ｍｌ）を入れた。反応混合物を２４時間還流下で加熱した。反応混合物を室温に冷却し、（ベンゾトリアゾール−１−イルオキシ）トリス（ジメチルアミノ）ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート（８６４．９ｍｇ、１．９６ｍｍｏｌ）及び１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン（３９０μＬ、２．６１ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を２４時間還流下で加熱した。反応混合物を室温に冷却し、ＥｔＯＡｃと蒸留水との間で分配した。有機層を分離し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、真空下で濃縮した。残留物をシリカでのクロマトグラフィー（溶媒：ＥｔＯＡｃ中１０％の２Ｍメタノール性アンモニア）によって精製して、表題化合物（８６．２ｍｇ、２３％）を得た。LCMS (ESI): [M+H]+ 284.2。
【０４４７】
実施例Ａ６８：（±）−６−ブロモ−１−イソプロピル−２−［２−（テトラヒドロピラン−２−イルオキシ）エトキシメチル］−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン
2016500075.tif 000416
反応容器に（６−ブロモ−１−イソプロピル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル）メタノール（実施例２５１、工程５）（２００ｍｇ、０．７４３ｍｍｏｌ）を入れ、ジメチルホルムアミド（７ｍＬ）に溶解させた。反応混合物を０℃に冷却し、水素化ナトリウム（３５．６ｍｇ、０．８９２ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を１０分間０℃で撹拌し、２−（２−ブロモエトキシ）テトラヒドロピラン（１３７．５μｌ、０．８９２ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を０℃から室温まで温め、室温で２４時間撹拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃと蒸留水との間で分配した。有機層を分離し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、真空下で濃縮した。残留物を更にシリカでのクロマトグラフィー（溶媒勾配：ＥｔＯＡｃ中０−１０％のメタノール）によって精製して、表題化合物（１９６．１ｍｇ、６６％）を得た。LCMS (ESI): [M+H]+ 399.3。
【０４４８】
実施例Ａ６９：６−ブロモ−１−イソプロピル−２−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン
2016500075.tif 000417
反応容器に３，３，３−トリフルオロプロピオン酸（１１６μｌ、１．３０ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（５００μｌ、３．５９ｍｍｏｌ）、トリフェニルホスフィン（８５５ｍｇ、３．２６ｍｍｏｌ）及び四塩化炭素（５ｍｌ）を入れた。反応混合物を１０分間室温で撹拌し、６−ブロモ−Ｎ４−イソプロピルピリジン−３，４−ジアミン（実施例１２、工程２）（２５０ｍｇ、１．０９ｍｍｏｌ）を四塩化炭素（２ｍｌ）中の溶液として添加した。反応混合物を２４時間８０℃に加熱した。反応混合物を室温に冷却し、ジクロロメタンと蒸留水との間で分配した。有機層を分離し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、真空下で濃縮した。残留物をシリカでのクロマトグラフィー（溶媒勾配：シクロヘキサン中０−５０％のＥｔＯＡｃ）によって更に精製して、表題化合物（１７５．２ｍｇ、５０％）を得た。LCMS (ESI): [M+H]+ 323.1。
【０４４９】
実施例Ａ７０：［１−（４−アミノピリミジン−２−イル）−４−メトキシピペリジン−４−イル］メタノール
2016500075.tif 000418
反応容器に２−クロロピリミジン−４−イルアミン（５７８ｍｇ、４．４６ｍｍｏｌ）、（４−メトキシピペリジン−４−イル）メタノール（６４８ｍｇ、４．４６ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（８７５μｌ、５．０５ｍｍｏｌ）及びエタノール（１２ｍｌ）を入れた。反応混合物をマイクロ波照射下で１時間、１５０℃で加熱し、室温に冷却し、メタノールで希釈した。反応混合物を、ＳＣＸ−２カートリッジにメタノール性溶液を通過させることによって精製し、カートリッジをメタノールで洗浄し、生成物をメタノール中２ＭのＮＨ３で溶出させて、表題化合物（９２０ｍｇ、８７％）を得た。LCMS (ESI): [M+H]+ 239.3
【０４５０】
実施例Ａ７１：３−（４−アミノピリミジン−２−イルアミノ）−２，２−ジメチルプロピオン酸エチルエステル
2016500075.tif 000419
表題化合物（８７ｍｇ、３７％）を、実施例Ａ７０に記載のものと類似の手順に従って、２−クロロピリミジン−４−イルアミン（１２７ｍｇ、０．９８ｍｍｏｌ）及び３−アミノ−２，２−ジメチルプロピオン酸エチルエステル（国際公開第２０１１１０６２７６号）（１４３ｍｇ、０．９８ｍｍｏｌ）から調製した。LCMS (ESI): [M+H]+ 239.3
【０４５１】
実施例Ａ７２：６−ブロモ−１−イソプロピル−２−［１−（テトラヒドロピラン−２−イルオキシ）エチル］−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン
2016500075.tif 000420
工程１：（±）−１−（６−ブロモ−１−イソプロピル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル）エタノール
2016500075.tif 000421
反応容器に（±）−ラクトアミド（９６８ｍｇ、１０．８６ｍｍｏｌ）、テトラフルオロホウ酸トリエチルオキソニウム（２．０６ｇ、１０．８６ｍｍｏｌ）及びテトラヒドロフラン（３５４ｍｌ）を入れた。反応混合物を室温で９０分間撹拌し、真空下で濃縮した。残留物をエタノール（３２ｍｌ）に溶解し、６−ブロモ−Ｎ４−イソプロピルピリジン−３，４−ジアミン（実施例１２、工程２）（１．０ｇ、４．３４ｍｍｏｌ）を入れた。反応混合物を２４時間、７５℃で加熱し、室温に冷却し、ＥｔＯＡｃと１Ｍの水性ＨＣｌとの間で分配した。酸性層を分離し、飽和重炭酸ナトリウムで中和し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を分離し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、真空下で濃縮し、表題化合物（７５７．２ｍｇ、６２％）を得た。LCMS (ESI): [M+H]+ 285.2。
【０４５２】
工程２：６−ブロモ−１−イソプロピル−２−［１−（テトラヒドロピラン−２−イルオキシ）−エチル］−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン
2016500075.tif 000422
反応容器に、（±）−１−（６−ブロモ−１−イソプロピル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル）エタノール（７５７．２ｍｇ、２．６７ｍｍｏｌ）、ジヒドロピラン（４８８μｌ、５．３５ｍｍｏｌ）、ｐ−トルエンスルホン酸（４５．５ｍｇ、０．２６７ｍｍｏｌ）及びテトラヒドロフラン（２３．０ｍｌ）を入れた。反応混合物を、２４時間還流下で加熱し、室温に冷却し、ＥｔＯＡｃと蒸留水との間で分配した。有機層を分離し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、真空下で濃縮した。残留物を更にシリカでのクロマトグラフィー（溶媒勾配：ＥｔＯＡｃ中０−１０％のメタノール）によって精製して、表題化合物（７７８．３ｍｇ、７９％）を得た。LCMS (ESI): [M+H]+ 369.2。
【０４５３】
実施例Ａ７３：６−ブロモ−１−イソプロピル−２−［（Ｒ）−１−（テトラヒドロピラン−２−イルオキシ）エチル］−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン
2016500075.tif 000423
表題化合物（４４２．５ｍｇ、６９％）を、実施例Ａ７２に記載のものと類似の方法に従って、（Ｒ）−ラクトアミド（４２８．１ｍｇ、４．８１ｍｍｏｌ）から調製した。LCMS (ESI): [M+H]+ 369.2。
【０４５４】
実施例Ａ７４：６−ブロモ−１−イソプロピル−２−［（Ｓ）−１−（テトラヒドロピラン−２−イルオキシ）エチル］−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン
2016500075.tif 000424
表題化合物（１．５５ｇ、９５％）を、実施例Ａ７２に記載されるのと類似の手順に従って、（Ｓ）−ラクトアミド（１．０ｇ、１１．２２ｍｍｏｌ）から調製した。LCMS (ESI): [M+H]+ 369.2。
【０４５５】
実施例Ａ７５：（±）−６−ブロモ−１−イソプロピル−２−［１−メチル−１−（テトラヒドロピラン−２−イルオキシ）エチル］−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン
2016500075.tif 000425
表題化合物（６４１．６ｍｇ、５３％）を、実施例Ａ７２について記載したものと類似の手順に従って、２−ヒドロキシ−２−メチルプロピオンアミド（１．０ｇ、９．７０ｍｍｏｌ）から調製した。LCMS (ESI): [M+H]+ 383.3。
【０４５６】
実施例Ａ７６：６−ブロモ−２−シクロプロピル−１−イソプロピル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン
2016500075.tif 000426
表題化合物（１．５８ｇ、７６％）を、実施例Ａ７２に記載されるのと類似の手順に従って、シクロプロパンカルボン酸アミド（１．０ｇ、１１．７５ｍｍｏｌ）から調製した。LCMS (ESI): [M+H]+ 281.2。
【０４５７】
実施例Ａ７７：（±）−６−ブロモ−１−イソプロピル−２−（テトラヒドロフラン−２−イル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン
2016500075.tif 000427
表題化合物（９７３ｍｇ、７８％）を、実施例Ａ７２に記載のものと類似の手順に従って、テトラヒドロフラン−２−カルボン酸アミド（７３８．２ｍｇ、６．４１ｍｍｏｌ）（１．０ｇ、１１．７５ｍｍｏｌ）から調製した。LCMS (ESI): [M+H]+ 311.2。
【０４５８】
実施例Ａ７８：（±）−６−ブロモ−１−イソプロピル−２−（１−メトキシエチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン
2016500075.tif 000428
表題化合物（１．４１ｇ、７７％）を、実施例Ａ７２に記載されるのと類似の手順に従って、（±）−２−メトキシプロピオンアミド（１ｇ、９．６９ｍｍｏｌ）から調製した。LCMS (ESI): [M+H]+ 299.2。
【０４５９】
実施例Ａ７９：［（Ｓ）−１−（６−ブロモ−１−イソプロピル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル）−エチル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
2016500075.tif 000429
表題化合物（５９１ｍｇ、４６％）を、実施例Ａ７２について記載したものと類似の手順に従って、（（Ｓ）−１−カルバモイルエチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１．０ｇ、５．３２ｍｍｏｌ）から調製した。LCMS (ESI): [M+H]+ 384.3。
【０４６０】
実施例Ａ８０：［（Ｒ）−１−（６−ブロモ−１−イソプロピル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル）−エチル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
2016500075.tif 000430
表題化合物（７００．６ｍｇ、５４％）を、実施例Ａ７２について記載したものと類似の手順に従って、（（Ｒ）−１−カルバモイルエチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１．０ｇ、５．３２ｍｍｏｌ）から調製した。 LCMS (ESI): [M+H]+ 384.3。
【０４６１】
実施例Ａ８１：６−ブロモ−２−（（Ｓ）−２，２−ジメチル−［１，３］ジオキソラン−４−イル）−１−イソプロピル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン
2016500075.tif 000431
表題化合物（１１３．２ｍｇ、２６％）を、実施例Ａ７２について記載したものと類似の手順に従って、（Ｓ）−２，２−ジメチル−［１，３］ジオキソラン−４−カルボン酸アミド（２８６．２ｍｇ、１．９７ｍｍｏｌ）から調製した。LCMS (ESI): [M+H]+ 341.2。
【０４６２】
実施例Ａ８２：６−クロロ−２−（テトラヒドロピラン−２−イルオキシメチル）−１−（（Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−メチルエチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン
2016500075.tif 000432
工程１：（２−クロロ−５−ニトロピリジン−４−イル）−（（Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−メチルエチル）アミン
2016500075.tif 000433
反応容器に、２，４−ジクロロ−５−ニトロピリジン（１ｇ、５．１８ｍｍｏｌ）、（Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−メチルエチルアミン（７０３ｍｇ、６．２２ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１．４４ｍｌ、１０．３６ｍｍｏｌ）及びテトラヒドロフラン（１０ｍｌ）を入れた。反応混合物を７日間５５℃で加熱した。反応混合物を室温に冷却し、ＥｔＯＡｃと蒸留水との間で分配した。有機層を分離し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、真空下で濃縮した。残留物を更にシリカでのクロマトグラフィー（溶媒勾配：シクロヘキサン中０−５０％のＥｔＯＡｃ）によって精製して、表題化合物（３．８６ｇ、９２％）を得た。LCMS (ESI): [M+H]+ 270.6。
【０４６３】
工程２：６−クロロ−Ｎ４−（（Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−メチルエチル）ピリジン−３，４−ジアミン
2016500075.tif 000434
反応容器に、（２−クロロ−５−ニトロピリジン−４−イル）−（（Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−メチルエチル）アミン（３．８６ｇ、１４．３２ｍｍｏｌ）、工業用変性アルコール（８０ｍＬ）、蒸留水（２ｍｌ）及び酢酸（４ｍｌ）を入れた。反応混合物を０℃に冷却し、鉄粉（４．８１ｇ、８５．９ｍｍｏｌ）を少しずつ加えた。反応混合物を室温に温め、２４時間撹拌した。反応混合物を真空下で濾過し、残留物をＥｔＯＡｃと飽和重炭酸ナトリウムとの間で分配した。有機層を分離し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、真空下で濃縮し、表題化合物を得た（３．３７ｇ、定量的）。LCMS (ESI): [M+H]+ 240.6。
【０４６４】
工程３：酢酸［６−クロロ−４−（（Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−メチルエチル）ピリジン−３−イルカルバモイル］メチルエステル
2016500075.tif 000435
反応容器に、６−クロロ−Ｎ４−（（Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−メチルエチル）ピリジン−３，４−ジアミン（１．０ｇ、４．１７ｍｍｏｌ）、及びテトラヒドロフラン（１０ｍｌ）を入れた。反応混合物を０℃に冷却し、トリエチルアミン（１．１６ｍＬ、８．３４ｍｍｏｌ）を加えた。酢酸クロロカルボニルメチルエステル（４１７μｌ、４．３８ｍｍｏｌ）を滴下して加え、反応混合物を２時間かけて室温まで温めた。反応混合物をＥｔＯＡｃと飽和重炭酸ナトリウムとの間で分配した。有機層を分離し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、真空下で濃縮した。残留物をシリカでのクロマトグラフィー（溶媒勾配：ＥｔＯＡｃ中０−１０％のメタノール）によって精製して、表題化合物（９４４ｍｇ、６７％）を得た。LCMS (ESI): [M+H]+ 340.7。
【０４６５】
工程４：酢酸６−クロロ−１−（（Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−メチルエチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イルメチルエステル
2016500075.tif 000436
反応容器に、酢酸［６−クロロ−４−（（Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−メチルエチルアミノ）ピリジン−３−イルカルバモイル］メチルエステル（９４４ｍｇ、２．７７ｍｍｏｌ）、酢酸（６ｍｌ）及びＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２０ｍｌ）を入れた。反応混合物を室温で撹拌し、２４時間１１８℃で加熱した。反応混合物を室温に冷却し、ＥｔＯＡｃと飽和重炭酸ナトリウムとの間で分配した。有機層を分離し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、真空下で濃縮し、表題化合物（８９４ｍｇ、定量的）を得た。LCMS (ESI): [M+H]+ 322.7。
【０４６６】
工程５：［６−クロロ−１−（（Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−メチルエチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル］メタノール
2016500075.tif 000437
反応容器に酢酸６−クロロ−１−（（Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−メチルエチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イルメチルエステル（８９４ｍｇ、２．７８ｍｍｏｌ）を入れ、メタノール（１５ｍＬ）及び蒸留水（２ｍｌ）に溶解した。反応混合物を室温で５時間撹拌した。反応混合物を１Ｍの水性ＨＣｌでクエンチし、飽和重炭酸ナトリウムで塩基性にした。有機層を分離し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、真空下で濃縮し、表題化合物（７７８ｍｇ、定量的）を得た。LCMS (ESI): [M+H]+ 280.7。
【０４６７】
工程６：６−クロロ−２−（テトラヒドロピラン−２−イルオキシメチル）−１−（（Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−メチルエチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン
2016500075.tif 000438
反応容器に、［６−クロロ−１−（（Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−メチルエチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル］メタノール（７７８ｍｇ、２．７８ｍｍｏｌ）、ジヒドロピラン（１．０２ｍｌ、１１．１２ｍｍｏｌ）、ｐ−トルエンスルホン酸（５３ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）及びテトラヒドロフラン（２５ｍｌ）を入れた。反応混合物を２４時間還流下で加熱した。反応混合物を室温に冷却し、ＥｔＯＡｃと蒸留水との間で分配した。有機層を分離し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、真空下で濃縮した。残留物を更にシリカでのクロマトグラフィー（溶媒勾配：シクロヘキサン中０−５０％のＥｔＯＡｃ）によって精製して、表題化合物（８０５．６ｍｇ、８０％）を得た。LCMS (ESI): [M+H]+ 364.8。
【０４６８】
実施例Ａ８３：６−クロロ−２−［（Ｒ）−１−（テトラヒドロピラン−２−イルオキシ）エチル］−１−（（Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−メチルエチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン
2016500075.tif 000439
表題化合物（９６８．５ｍｇ、定量的）を、実施例Ａ７２に記載のものと類似の手順に従って、（Ｒ）−ラクトアミド（５８７ｍｇ、６．５９ｍｍｏｌ）から調製した。LCMS (ESI): [M+H]+ 378.8。
【０４６９】
実施例Ａ８４：（±）−シス−２−（３−フルオロ−４−メトキシピペリジン−１−イル）ピリミジン−４−イルアミン
2016500075.tif 000440
反応容器に、２−クロロピリミジン−４−イルアミン（４９９ｍｇ、３．８６ｍｍｏｌ）、（±）−シス−３−フルオロ−４−メトキシピペリジン塩酸塩（国際公開第２００９０５４４６８号）（６５４ｍｇ、３．８６ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（３．７６ｇ、１１．５６ｍｍｏｌ）及びＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（８ｍＬ）を入れた。反応混合物を、２４時間１２０℃で加熱し、室温に冷却し、真空下で濃縮した。残留物をシリカでのクロマトグラフィー（溶媒勾配：シクロヘキサン中０−５０％のＥｔＯＡｃ）により直接精製して、表題化合物（５３３．４ｍｇ、６２％）を得た。LCMS (ESI): [M+H]+ 227.3。
【０４７０】
実施例Ａ８５：（±）−シス−１−（４−アミノピリミジン−２−イル）−３−フルオロピペリジン−４−オール
2016500075.tif 000441
イソプロパノール中の（シス）−３−フルオロピペリジノール塩酸塩（１７．７ｇ、０．１１４ｍｏｌ）、２−クロロ−４−アミノピリミジン（１４．７ｇ、０．１１４ｍｏｌ）及びトリエチルアミン（４８ｍＬ、０．３４２ｍｏｌ）の懸濁液を密封されたステンレス鋼製容器において２日間１１０℃で加熱した。冷却した反応混合物をブラインで粉砕し、塩化トリエチルアンモニウムを溶解させた。沈殿物を濾過により分離し、水及びアセトニトリルで洗浄し、真空下で乾燥させ、生成物を白色固形物（１６．３ｇ、６７％）として得た。1H NMR (DMSO-d6): 7.72 (1H, d, J = 5.64 Hz), 6.38 (2H, s), 5.70 (1H, d, J = 5.6 Hz), 5.03 (1H, d, J = 5.11 Hz), 4.48-4.61 (1H, m), 4.35-4.45 (1H, m), 4.17 (1H, dt, J = 13.2, 4.8 Hz), 3.69-3.83 (1H, m), 3.33-3.44 (1H, m), 3.12-3.23 (1H, m), 1.52-1.67 (2H, m)。
【０４７１】
実施例Ａ８６：２−メチル−２−（４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）プロパンアミド
2016500075.tif 000442
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（４．０ｍＬ）中の４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール（２５２．４ｍｇ、１．３０ｍｍｏｌ）及び炭酸セシウム（８６６．３ｍｇ、２．６３ｍｍｏｌ）の混合物に２−ブロモ−２−メチルプロパンアミド（４０３．７ｍｇ、２．３６ｍｍｏｌ）を滴下して加えた。得られた混合物を１５時間室温で撹拌した後、６時間５０℃で加熱した。ついで、反応混合物を室温まで冷却し、ＥｔＯＡｃで希釈し、２：１：１の水：ブライン：飽和重炭酸ナトリウム（３×）の混合物で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、シリカゲルのプラグを通して濾過し、更なるＥｔＯＡｃですすいだ。濾液を真空下で蒸発させ、粗生成物をシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー（溶媒勾配：ヘプタン中０−１００％のＥｔＯＡｃ）によって精製して、表題化合物（９１．６ｍｇ、２５％）を得た。LCMS (ESI): [M+H]+ = 280.4; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.97 (s, 1H), 7.63 (s, 1H), 7.12 (s, 1H), 6.79 (s, 1H), 1.69 (s, 6H), 1.26 (s, 12H)。
【０４７２】
実施例Ａ８７：２−（４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）プロパンニトリル
2016500075.tif 000443
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３．０ｍＬ）中の４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール（２６０．６ｍｇ、１．３４ｍｍｏｌ）及び炭酸セシウム（６６４．６ｍｇ、２．０２ｍｍｏｌ）の混合物に２−ブロモプロピオニトリル（１５６．０μＬ、１．７５ｍｍｏｌ）を滴下して加えた。得られた混合物を室温で１８時間撹拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、２：１：１の水：ブライン：飽和重炭酸ナトリウム（３×）の混合物で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、シリカゲルのプラグを通して濾過し、更なるＥｔＯＡｃですすいだ。濾液を真空下で濃縮し、表題化合物（３２５．２ｍｇ、９８％）を得た。LCMS (ESI): [M+H]+ = 248.4; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.12 (s, 1H), 7.73 (s, 1H), 5.86 (q, J = 7.1 Hz, 1H), 1.79 (d, J = 7.1 Hz, 3H), 1.26 (s, 12H)。
【０４７３】
実施例Ａ８８：Ｎ，２−ジメチル−２−（４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）プロパンアミド
2016500075.tif 000444
オーブン乾燥したフラスコ中の４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール（２５２．１ｍｇ、１．３０ｍｍｏｌ）及びＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５．０ｍＬ）の溶液に水素化ナトリウム（鉱油中６０重量％の分散液）（６９．１ｍｇ、１．７３ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で２０分間撹拌した後、Ｎ−メチル−２−ブロモイソブチルアミド（２９２．３ｍｇ、１．５９ｍｍｏｌ）を加えた。撹拌を室温で４時間続けた後、水素化ナトリウム（鉱油中６０重量％分散液）（６９．１ｍｇ、１．７３ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を更に２０時間室温で撹拌し、ついでＥｔＯＡｃで希釈し、水（２×）及びブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。粗生成物をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（溶媒勾配：ヘプタン中２０−１００％のＥｔＯＡｃ）によって精製して、表題化合物を得た（２１６．３ｍｇ、７５％純度、４３％収率）。LCMS (ESI): [M+H]+ = 294.4; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.97 (s, 1H), 7.64 (s, 1H), 7.24 (s, 1H), 2.54 (d, J = 4.5 Hz, 3H), 1.68 (s, 6H), 1.26 (s, 12H)。
【０４７４】
実施例Ａ８９：３，３−ジメチルピペリジン−４−アミン二塩酸塩
2016500075.tif 000445
工程１：４−アミノ−３，３−ジメチルピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
2016500075.tif 000446
３，３−ジメチル−４−オキソピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１０８．２ｍｇ、０．４７６０ｍｍｏｌ）及びアンモニア（メタノール中７．０Ｎ溶液）（２．０ｍＬ、１４ｍｍｏｌ）の混合物を室温で１６時間攪拌した。ついで、水素化ホウ素ナトリウム（８１．５ｍｇ、２．１３ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で３時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮して溶媒の大部分を除去し、飽和水性重炭酸ナトリウムで希釈し、ジクロロメタン（３×）で抽出した。合わせた有機抽出物を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮し、表題化合物（１０５．６ｍｇ、６３％収率、６５％純度）を得、これを更に精製せずに取った。LCMS (ESI): [M+H-tButyl]+ = 173.4。
工程２：３，３−ジメチルピペリジン−４−アミン二塩酸塩
2016500075.tif 000447
ジクロロメタン（３．０ｍＬ）中の４−アミノ−３，３−ジメチル−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（６５％純度、１０５．６ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）の溶液に塩化水素（ジオキサン中４．０Ｍ）（１．０ｍＬ、４．０ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で１５時間撹拌した。反応混合物を真空下で濃縮し、表題化合物を二塩酸塩（定量的収量）として得、これを更に精製することなく取った。LCMS (ESI): [M+H]+ = 129.4。  
【０４７５】
実施例２５１：（６−（２−（３−アミノ−１−（シクロプロピルメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリミジン−４−イルアミノ）−１−イソプロピル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル）メタノール
2016500075.tif 000448
工程１：４−ブロモ−３−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール
2016500075.tif 000449
酢酸（１００ｍＬ）中の３−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール（１０．０ｇ、８８．４ｍｍｏｌ）の撹拌懸濁液に臭素（４．８０ｍＬ、９３．７ｍｍｏｌ）を加えた。得られた溶液を室温で１２時間撹拌した。混合物を水で希釈し、水性水酸化ナトリウムでｐＨを８に調整した。得られた溶液を酢酸エチルで抽出し、有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮した。残留物をシリカでのクロマトグラフィー（溶媒：ジクロロメタン中１０％のメタノール）によって精製して、表題化合物を白色固形物（８．５ｇ、５０％）として得た。H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 14.36 (br, 1H), 8.35 (s, 1H)。
【０４７６】
工程２：４−ブロモ−１−（シクロプロピルメチル）−３−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール
2016500075.tif 000450
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２２ｍＬ）中４−ブロモ−３−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール（３．０ｇ、１５．６ｍｍｏｌ）の撹拌懸濁液に水素化ナトリウム（鉱油中６０重量％分散液）（１．２５ｇ、５２．１ｍｍｏｌ）及び（ブロモメチル）シクロプロパン（４．２０ｇ、３１．１ｍｍｏｌ）を加えた。得られた溶液を室温で５時間撹拌した。ついで、反応物を水の添加によりクエンチした。水性相をＥｔＯＡｃ（３×）で抽出し、合わせた有機相をブラインで洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、真空下で濃縮した。残留物をシリカでのクロマトグラフィー（溶媒：石油エーテル中１０％のＥｔＯＡｃ）によって、表題化合物を黄色固形物として得た（７００ｍｇ、１８％）。LCMS (ESI): RT (min) = 1.461, [M+H]+ = 246 & 248, 方法=M。
【０４７７】
工程３：１−（シクロプロピルメチル）−３−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール−４−イルボロン酸
2016500075.tif 000451
２−メチルオキソラン（８ｍＬ）中の４−ブロモ−１−（シクロプロピルメチル）−３−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール（５００ｍｇ、２．０３ｍｍｏｌ）の撹拌懸濁液に４，４，５，５−テトラメチル−２−（テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１，３，２−ジオキサボロラン（６２０ｍｇ、２．４４ｍｍｏｌ）、［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）のジクロロメタン錯体（１６６ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）及び酢酸カリウム（９９８ｍｇ、１０．２ｍｍｏｌ）、を添加した。得られた溶液を、９５℃で１２時間撹拌し、室温に冷却し、濾過し、真空下で濃縮し、残留物をシリカでのクロマトグラフィー（溶媒：石油エーテル中５０％のＥｔＯＡｃ）により精製し、表題化合物を白色固形物として得た（２５０ｍｇ、５８％）。LCMS (ESI): RT (min) = 1.694, [M+H]+ = 212, 方法=M。
【０４７８】
工程４：酢酸２−（６−ブロモ−４−（イソプロピルアミノ）ピリジン−３−イルアミノ）−２−オキソエチル
2016500075.tif 000452
０℃のジクロロメタン（５０ｍＬ）中の６−ブロモ−４−Ｎ−（プロパン−２−イル）ピリジン−３，４−ジアミン（実施例４６、工程４）（９．００ｇ、３９．１ｍｍｏｌ）の溶液にトリエチルアミン（７．９０ｇ、７８．１ｍｍｏｌ）と続いて酢酸２−クロロ−２−オキソエチル（６．４０ｇ、４６．９ｍｍｏｌ）を攪拌しながら滴下して添加した。得られた溶液を０℃で１時間撹拌し、水（１０ｍＬ）で希釈した。得られた溶液をブライン（２×）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮し、表題化合物を褐色の粗固形物（１２ｇ、６７％）として得た。LCMS (ESI): RT (min) = 1.060, [M+H]+ = 330及び332, 方法=L。
【０４７９】
工程５：（６−ブロモ−１−イソプロピル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル）メタノール
2016500075.tif 000453
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１．８Ｌ）中の酢酸２−（６−ブロモ−４−（イソプロピルアミノ）ピリジン−３−イルアミノ）−２−オキソエチル（１９０ｇ、５７５ｍｍｏｌ）に炭酸カリウム（２７３ｇ、１．９８ｍｏｌ）を添加した。得られた溶液を１２０℃で４時間撹拌した。反応物を室温まで冷却し、水で希釈し、ＥｔＯＡｃ（４×）で抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。ついで、生成物をオーブン乾燥させ、表題化合物を白色固形物として得た（８８ｇ、５７％）。粗生成物を更に精製することなく次の工程で使用した。LCMS (ESI): RT (min) = 0.857, [M+H]+ = 270 & 272, 方法=L。
【０４８０】
工程６：６−ブロモ−１−イソプロピル−２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）メチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン
2016500075.tif 000454
テトラヒドロフラン（１００ｍＬ）中の（６−ブロモ−１−イソプロピル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル］メタノール（３．００ｇ、１１．１ｍｍｏｌ）の溶液に、ｐ−トルエンスルホン酸（１９０ｍｇ、１．１１ｍｍｏｌ）及び３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン（２．１０ｇ、２５．０ｍｍｏｌ）を添加した。得られた溶液を６０℃で１２時間撹拌した。反応物を室温まで冷却し、飽和水性重炭酸ナトリウムで希釈し、ＥｔＯＡｃ（３×）で抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮した。残留物をシリカでのクロマトグラフィー（溶媒勾配：石油エーテル中０−１００％のＥｔＯＡｃ。）で精製し、表題化合物を白色固形物（２．０ｇ、５１％）として得た。LCMS (ESI): RT (min) = 2.546, [M+H]+ = 354, 方法=L。
【０４８１】
工程７：Ｎ−（２−クロロピリミジン−４−イル）−１−イソプロピル−２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）メチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−６−アミン
2016500075.tif 000455
６−ブロモ−１−イソプロピル−２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）メチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン（３．００ｇ、８．４７ｍｍｏｌ）、２−クロロピリミジン−４−アミン（１．０９ｇ、８．４１ｍｍｏｌ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（３８９ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）、４，５−ビス（ジフェニルホスフィノ）−９，９−ジメチルキサンテン（９６０ｍｇ、１．６９ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（５．５０ｇ、２．００当量）及び１，４−ジオキサン（３０ｍＬ）の混合物を１００℃で１時間撹拌した。反応物を室温に冷却し、濾過し、真空下で濃縮した。残留物をシリカでのクロマトグラフィー（溶媒勾配：石油エーテル中０−１００％のＥｔＯＡｃ）によって精製して、表題化合物を淡黄色の固形物（３．１ｇ、９１％）として得たLCMS (ESI): RT (min) = 1.602, [M+H]+ =403, 方法=M; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 10.60 (s, 1H), 8.70 (s, 1H), 8.27-8.26 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 8.24 (br, 1H), 7.45 (br, 1H), 4.95-4.91 (d, J = 12.4 Hz, 1H), 4.90-4.84 (m, 1H), 4.76-4.73 (d, J = 12.4 Hz, 2H), 3.80-3.75 (m. 1H), 3.53-3.50 (m, 1H), 1.75-1.65 (m, 2H), 1.61-1.59 (d, J = 6.8 Hz, 6H), 1.50-1.48 (m, 4H)。
【０４８２】
工程８：Ｎ−（２−（１−（シクロプロピルメチル）−３−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリミジン−４−イル）−１−イソプロピル−２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）メチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−６−アミン
2016500075.tif 000456
反応容器に、［１−（シクロプロピルメチル）−３−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］ボロン酸（２００ｍｇ、０．９５ｍｍｏｌ）、Ｎ−（２−クロロピリミジン−４−イル）−１−イソプロピル−２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）メチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−６−アミン（３８０ｍｇ、０．９４ｍｍｏｌ）、ビス（ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（４−ジメチルアミノフェニル）ホスフィン）ジクロロパラジウム（ＩＩ）（７０ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）、炭酸ナトリウム（２５０ｍｇ、２．３４ｍｍｏｌ）、アセトニトリル（１２ｍＬ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１ｍＬ）及び水（０．５ｍＬ）を加えた。反応混合物を１３０℃で３０分間マイクロ波照射に供した。反応物を室温まで冷却し、濾過し、真空下で濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（溶媒：ジクロロメタン中１０％のメタノール）によって精製し、表題化合物を黄色固形物（１９０ｍｇ、３８％）として得た。LCMS (ESI): RT (min) = 2.258, [M+H]+ = 534, 方法=M。
【０４８３】
工程９：Ｎ−（２−（３−アミノ−１−（シクロプロピルメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリミジン−４−イル）−１−イソプロピル−２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）メチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−６−アミン
2016500075.tif 000457
反応容器に、Ｎ−（２−（１−（シクロプロピルメチル）−３−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリミジン−４−イル）−１−イソプロピル−２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）メチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−６−アミン（１６０ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）、鉄粉（６７．０ｍｇ、１．２０ｍｍｏｌ）、塩化アンモニウム（９３．０ｍｇ、１．７４ｍｍｏｌ）、水（１．５ｍＬ）、酢酸（１ｍＬ）及びエタノール（１０ｍＬ）を加えた。反応混合物を８０℃で４．５時間撹拌し、室温に冷却し、濾過し、真空下で濃縮し、表題化合物を褐色の油（２１０ｍｇ）として得、これを精製することなく次に進んだ。LCMS (ESI): RT (min) = 1.485, [M+H]+ = 504, 方法=M。
【０４８４】
工程１０：（６−（２−（３−アミノ−１−（シクロプロピルメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリミジン−４−イルアミノ）−１−イソプロピル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル）メタノール
2016500075.tif 000458
反応容器に、Ｎ−（２−（３−アミノ−１−（シクロプロピルメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリミジン−４−イル）−１−イソプロピル−２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）メチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−６−アミン（０．３０ｍｍｏｌ、前工程からの粗物質）、トリフルオロ酢酸（２ｍＬ、２６．９ｍｍｏｌ）及びエタノール（５ｍＬ）を加えた。反応混合物を８０℃で１時間撹拌した。反応物を室温まで冷却し、水の添加によりクエンチし、水性炭酸ナトリウムでｐＨを８に調整した。得られた溶液をＥｔＯＡｃで抽出し、有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮した。残留物を逆相ＨＰＬＣによって精製し、凍結乾燥させて、表題化合物を白色固形物（２工程で２１．１ｍｇ、１７％）として得た。LCMS (ESI): RT (min) = 1.721, [M+H]+ = 420, 方法=M; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 9.89 (s, 1H), 8.64 (s, 1H), 8.28 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 7.96 (s, 1H), 7.88 (s, 1H), 7.33 (s, 1H), 5.83 (s, 2H), 5.71-5.68 (m, 1H), 4.99-4.92 (m. 1H), 4.72 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 3.76 (d, J = 6.8 Hz, 2H), 1.60 (d, J = 6.8 Hz, 6H), 1.27-1.20 (m, 1H), 0.56-0.52 (m, 2H), 0.54-0.52 (m, 2H)。
【０４８５】
実施例２５２：Ｎ−（４−シアノシクロヘキシル）−６−（（２−（１−（シクロプロピルスルホニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリミジン−４−イル）アミノ）−１−イソプロピル−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−３−カルボキサミド
2016500075.tif 000459
工程１：６−ブロモ−Ｎ−（４−シアノシクロヘキシル）−１−イソプロピル−１Ｈピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−３−カルボキサミド
2016500075.tif 000460
反応容器に４−アミノシクロヘキサン−１−カルボニトリル（３００ｍｇ、２．４２ｍｍｏｌ）、ＨＢＴＵ（５４９ｍｇ、１．４５ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（３１２ｍｇ、２．４１ｍｍｏｌ）、６−ブロモ−１−イソプロピル−１Ｈピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−３−カルボン酸（実施例５１、工程３）（３４２ｍｇ、１．２１ｍｍｏｌ）及びＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）を加えた。反応混合物を室温で２時間撹拌し、水で希釈し、酢酸エチル（３×）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（溶媒勾配：ヘキサン中０−３３％の酢酸エチル）によって精製して、表題化合物を淡黄色の固形物（３４０ｍｇ、７２％）として得た。LCMS (ESI): RT (min) = 1.223, [M+H]+ = 389, 方法=S。
【０４８６】
工程２：Ｎ−（４−シアノシクロヘキシル）−６−（（２−（１−（シクロプロピルスルホニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリミジン−４−イル）アミノ）−１−イソプロピル−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−３−カルボキサミド
2016500075.tif 000461
反応容器に、６−ブロモ−Ｎ−（４−シアノシクロヘキシル）−１−イソプロピル−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−３−カルボキサミド（３００ｍｇ、０．７７ｍｍｏｌ）、４，５−ビス（ジフェニルホスフィノ）−９，９−ジメチルキサンテン（８７ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（７０．５ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（５０２ｍｇ、１．５４ｍｍｏｌ）、２−（１−シクロプロパンスルホニル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリミジン−４−イルアミン（実施例Ａ６２）（２０５ｍｇ、０．７７０ｍｍｏｌ）及びジオキサン（８ｍＬ）を加えた。反応混合物を窒素の不活性雰囲気下で１００℃で２時間撹拌した。反応物を濾過し、真空下で濃縮した。粗生成物を逆相ＨＰＬＣにより精製し、凍結乾燥させ、表題化合物を白色固形物として得た（１５．４ｍｇ、３％）。 LCMS (ESI): RT (min) = 2.063, [M+H]+ = 574.10, 方法=R; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6, ppm): δ 10.28 (s, 1H), 9.07 (s, 1H), 8.70 (s, 1H), 8.50 (s, 1H), 8.47 (s, 1H), 8.37 (d, J = 6 Hz, 1H), 8.27 (s, 1H), 7.95 (d, J = 6 Hz, 1H), 7.11 (d, J = 6 Hz, 1H), 4.81 (m, 1H), 3.88 (m, 1H), 3.27 (m, 1H), 3.13 (m, 1H), 1.92 (m, 4H), 1.70 (m, 4H), 1.57 (d, J = 6 Hz, 6H), 1.34 (m, 2H), 1.29 (m, 2H)。
【０４８７】
実施例２５３：２−（３−（６−（２−（１−（シクロプロピルスルホニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリミジン−４−イルアミノ）−１−イソプロピル−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−３−イル）−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）エタノール
2016500075.tif 000462
工程１：３−ヨード−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール
2016500075.tif 000463
反応容器に４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−アミン塩酸塩（１．００ｇ、７．４９ｍｍｏｌ）、酢酸（２０ｍＬ）及び水（５ｍＬ）、続いて水性亜硝酸ナトリウム（３．７６Ｍ）（２ｍＬ、７．５２ｍｍｏｌ）を０℃で攪拌しながら滴下して加えた。得られた反応混合物に硫酸（０．２ｍＬ）、ヨウ化カリウム（３．７４ｇ、２２．５ｍｍｏｌ）及びヨウ素（３．８２ｇ、１５．０ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を５５℃で３時間撹拌した。ついで、反応を氷水の添加によりクエンチし、アンモニア（水中１５Ｍ）でｐＨを７に調整した。得られた溶液をＥｔＯＡｃで抽出し、有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮し、表題化合物を淡黄色の固形物（１ｇ、４７％）として得た。LCMS (ESI): RT (min) = 1.264, [M+H]+ = 209, 方法=N。
【０４８８】
工程２：３−ヨード−４−メチル−１−（２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）エチル）−１Ｈ−ピラゾール
2016500075.tif 000464
反応容器に、３−ヨード−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール（１．４０ｇ、６．７３ｍｍｏｌ）、２−（２−ブロモエトキシ）オキサン（２．８０ｇ、１３．４ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（４．３９ｇ、１３．５ｍｍｏｌ）及びアセトニトリル（３０ｍＬ）を加えた。反応混合物を室温で一晩撹拌し、濾過し、真空下で濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（溶媒：石油エーテル中３３％のＥｔＯＡｃ）で精製し、表題化合物を黄色油（１．６ｇ、７１％）として得た。LCMS (ESI): RT (min) = 1.377, [M+H]+ = 337, 方法=M。
【０４８９】
工程３：４−メチル−１−（２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）エチル）−３−（トリブチルスタンニル）−１Ｈ−ピラゾール
2016500075.tif 000465
−７８℃のテトラヒドロフラン（２０ｍＬ）中に３−ヨード−４−メチル−１−（２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）エチル）−１Ｈ−ピラゾール（１．６０ｇ、４．７６ｍｍｏｌ）を含む窒素下での反応容器にｎ−ブチルリチウム（２．３ｍＬ、２．５Ｍ）を滴下し、続いてトリブチルクロロスタンナン（１．８６ｇ、５．７１ｍｍｏｌ）を滴下して加えた。得られた溶液を室温で２時間撹拌した。水性重炭酸ナトリウムでｐＨを７−８に調整し、反応物をＥｔＯＡｃで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（溶媒：石油エーテル中２５％のＥｔＯＡｃ）で精製し、表題化合物を黄色油（１．２ｇ、５０％）として得た。LCMS (ESI): RT (min) = 1.719, [M+H]+ = 499, 方法=N。
【０４９０】
工程４：２−ブロモ−５−メチルピリジン−１−オキシド
2016500075.tif 000466
ジクロロメタン（２Ｌ）中の２−ブロモ−５−メチルピリジン（３００ｇ、１．７４ｍｏｌ）、メタ−クロロペルオキシ安息香酸（４５０ｇ、２．６１ｍｏｌ）の混合物を窒素下、室温で一晩撹拌した。水性重炭酸ナトリウムでｐＨを８に調整し、反応物をジクロロメタン（３×）で抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮し、表題化合物を黄色固形物として得た（３１０ｇ、９５％）。LCMS (ESI): RT (min) = 0.907, [M+H]+ = 188, 方法=R。
【０４９１】
工程５：２−ブロモ−５−メチル−４−ニトロピリジン−１−オキシド
2016500075.tif 000467
濃硫酸（１００ｍＬ）中の２−ブロモ−５−メチルピリジン−１−オキシド（１００ｇ、５３２ｍｍｏｌ）の溶液を含む反応フラスコに、硫酸中の発煙硝酸の混合物（１：１、２００ｍＬ）を６０℃で攪拌しながら滴下して加えた。得られた溶液を、９０℃で１時間撹拌し、室温に冷却し、氷水を加えてクエンチした。反応物を濾過し、濾液をＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を飽和水性炭酸ナトリウム及びブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮して、表題化合物を黄色固形物として得た（８０ｇ、６５％）。LCMS (ESI): RT (min) = 1.284, [M+H]+ = 233 & 235, 方法=R。
【０４９２】
工程６：（Ｅ）−２−ブロモ−５−（２−（ジメチルアミノ）ビニル）−４−ニトロピリジン−１−オキシド
2016500075.tif 000468
反応容器に、２−ブロモ−５−メチル−４−ニトロピリジン−１−オキシド（９０．０ｇ、３８６ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（４５０ｍＬ）及びＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドジメチルアセタール（４５０ｍＬ）添加した。得られた溶液を１２０℃で４時間撹拌した。反応物を０℃に冷却し、生成物を濾過により分離し、乾燥させ、表題化合物を黒色固形物（４５ｇ、４０％）として得た。LCMS (ESI): RT (min) = 1.794, [M+H]+ = 288及び290, 方法=R。
【０４９３】
工程７：６−ブロモ−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン
2016500075.tif 000469
反応容器に（Ｅ）−２−ブロモ−５−（２−（ジメチルアミノ）ビニル）−４−ニトロピリジン−１−オキシド（４０．０ｇ、１３８ｍｍｏｌ）、鉄粉（３１．２ｇ、５５７ｍｍｏｌ）及び酢酸（８００ｍＬ）を添加した。反応混合物を１００℃で５時間撹拌し、濾過し、真空下で濃縮した。水性炭酸ナトリウムでｐＨを８に調整し、酢酸エチルで抽出した。有機部分をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（溶媒：石油エーテル中３３％の酢酸エチル）によって精製して、表題化合物を白色固形物（１０ｇ、３７％）として得た。1HNMR (300 Hz, DMSO-d6): d 11.65 (s, 1H), 8.62 (s, 1H), 7.65 (s, 1H), 7.49 (s, 1H), 6.61 (s, 1H)。
【０４９４】
工程８：６−ブロモ−３−ヨード−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン
2016500075.tif 000470
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３０ｍＬ）中の６−ブロモ−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン（３．００ｇ、１２．２ｍｍｏｌ）及び水酸化カリウム（３．００ｇ、５３．５ｍｍｏｌ）の混合物を室温で３０分間撹拌した。ヨウ素（３．９０ｇ、１５．４ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を室温で更に３０分間撹拌した。反応混合物を水で希釈し、生成物を濾過により分離し、減圧下で乾燥させ、表題化合物を黄色固形物（３．５ｇ、８９％）として得た。LCMS (ESI): RT (min) = 1.232, [M+H]+ = 323, 方法=R。
【０４９５】
工程９：６−ブロモ−３−ヨード−１−イソプロピル−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン
2016500075.tif 000471
反応容器に、０℃でＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３０ｍＬ）中の６−ブロモ−３−ヨード−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン（３．５０ｇ、１０．８ｍｍｏｌ）の溶液、水素化ナトリウム（６０重量％鉱油中分散液）（９００ｍｇ、３７．５ｍｍｏｌ）及び２−ヨードプロパン（３．７０ｇ、２１．８ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で１６時間撹拌し、水の添加によりクエンチし、酢酸エチル（３×）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（石油エーテル中１０％酢酸エチル）により精製し、表題化合物を白色固形物として得た（３ｇ、７６％）。LCMS (ESI): RT (min) = 2.323, [M+H]+ = 365, 方法=R。
【０４９６】
工程１０：６−ブロモ−１−イソプロピル−３−（４−メチル−１−（２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）エチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン
2016500075.tif 000472
窒素下で反応容器に、４−メチル−１−（２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）エチル）−３−（トリブチルスタンニル）−１Ｈ−ピラゾール（１．２０ｇ、２．４０ｍｍｏｌ）、６−ブロモ−３−ヨード−１−イソプロピル−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン（１．００ｇ、２．７４ｍｍｏｌ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（２８３ｍｇ、０．２４０ｍｍｏｌ）、銅（Ｉ）チオフェン−２−カルボキシレート（４６４ｍｇ、２．４３ｍｍｏｌ）及び１，４−ジオキサン（８ｍＬ）を加えた。反応容器を密封し、１００℃で９０分間マイクロ波を照射した。ついで、反応物を水の添加によりクエンチし、酢酸エチル（２×）で抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（溶媒：石油エーテル中５０％の酢酸エチル）で精製し、表題化合物を黄色油（２０６ｍｇ、１９％）として得た。LCMS (ESI): RT (min) = 1.405, [M+H]+ = 447及び449, 方法=N。
【０４９７】
工程１１：Ｎ−（２−（１−（シクロプロピルスルホニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリミジン−４−イル）−１−イソプロピル−３−（４−メチル−１−（２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）エチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−６−アミン
2016500075.tif 000473
反応容器に、６−ブロモ−１−イソプロピル−３−（４−メチル−１−（２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）エチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン（２００ｍｇ、０．４５０ｍｍｏｌ）、２−（１−シクロプロパンスルホニル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリミジン−４−イルアミン（実施例Ａ６２）（１４２ｍｇ、０．５４０ｍｍｏｌ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（４２ｍｇ、０．０５０ｍｍｏｌ）、４，５−ビス（ジフェニルホスフィノ）−９，９−ジメチルキサンテン（５２ｍｇ、０．０９０ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（３６４ｍｇ、１．１２ｍｍｏｌ）及び１，４−ジオキサン（４ｍＬ）を加えた。反応混合物を窒素の不活性雰囲気中で１００℃で２時間撹拌した。室温に冷却後、反応物を濾過し、真空下で濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（溶媒：ジクロロメタン中２０％のメタノール）で精製し、表題化合物を黄色固形物（１５０ｍｇ、５３％）として得た。LCMS (ESI): RT (min) = 1.377, [M+H]+ = 632, 方法=M。
【０４９８】
工程１２：２−（３−（６−（２−（１−（シクロプロピルスルホニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリミジン−４−イルアミノ）−１−イソプロピル−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−３−イル）−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）エタノール
2016500075.tif 000474
反応容器に、Ｎ−（２−（１−（シクロプロピルスルホニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリミジン−４−イル）−１−イソプロピル−３−（４−メチル−１−（２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）エチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−６−アミン（１５０ｍｇ、０．２４０ｍｍｏｌ）及びＨＣｌ（１，４−ジオキサン中４Ｍ）（１５ｍＬ）を加えた。反応混合物を室温で１５分間撹拌した。水性重炭酸ナトリウムでｐＨを７−８に調整し、酢酸エチルで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮した。残留物を逆相ＨＰＬＣにより精製し、凍結乾燥させて、表題化合物をオフホワイトの固形物（１９ｍｇ、１５％）として得た。LCMS (ESI): RT (min) = 2.004, [M+H]+ = 548.15, 方法=N; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 10.22 (s, 1H), 9.13 (s, 1H), 8.71 (s, 1H), 8.46 (s, 1H). 8.38-8.36 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 7.62 (s, 1H), 7.56 (s, 1H), 7.16 (s, 1H), 4.93-4.85 (m, 1H), 4.83-4.79 (m, 1H), 4.16 (m, 2H), 3.80-3.78 (d, J = 5.1 Hz, 2H), 3.33-3.26 (m, 1H), 2.22 (s, 3H), 1.61-1.59 (d, J = 6.6 Hz, 6H), 1.39-1.26 (m, 4H)
【０４９９】
実施例２５４：Ｎ−（２−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリミジン−４−イル）−１−イソプロピル−３−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−６−アミン
2016500075.tif 000475
工程１：６−ブロモ−１−イソプロピル−３−（（トリメチルシリル）エチニル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−Ｃ］ピリジン
2016500075.tif 000476
反応容器に、６−ブロモ−３−ヨード−１−イソプロピル−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン（実施例２５３、工程９）（３．００ｇ、８．２２ｍｍｏｌ）、ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）クロリド（７５ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）、ヨウ化銅（Ｉ）（４０ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（３．５０ｇ、３４．６ｍｍｏｌ）、エチニルトリメチルシラン（８１０ｍｇ、８．２５ｍｍｏｌ）及びテトラヒドロフラン（５０ｍＬ）を加えた。反応混合物を窒素下、室温で３時間撹拌し、真空下で濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー（溶出液：石油エーテル中５％の酢酸エチル）で精製し、表題化合物を黄色油（２．３ｇ、８３％）として得た。LCMS (ESI): RT (min) = 1.744, [M+H]+= 335, 方法=M。
【０５００】
工程２：６−ブロモ−３−エチニル−１−イソプロピル−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン
2016500075.tif 000477
窒素下でパージされ、維持された反応容器に、テトラヒドロフラン（１０ｍＬ）中の６−ブロモ−１−イソプロピル−３−（（トリメチルシリル）エチニル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン（１．００ｇ、２．９８ｍｍｏｌ）の溶液と続いてフッ化テトラブチルアンモニウム（０．１Ｍ、０．５ｍＬ）を−４０℃で攪拌しながら滴下して加えた。得られた溶液を、室温で３時間、撹拌し、真空下で濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー（溶出液：石油エーテル中６％の酢酸エチル）により精製し、表題化合物を褐色油（２５０ｍｇ、３２％）として得た。LCMS (ESI): RT (min) = 1.509, [M+H]+ = 263, 方法=M。
【０５０１】
工程３：３−（２−ベンジル−２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）−６−ブロモ−１−イソプロピル−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン
2016500075.tif 000478
反応容器に、６−ブロモ−３−エチニル−１−イソプロピル−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン（２３０ｍｇ、０．８７０ｍｍｏｌ）、（アジドメチル）ベンゼン（１８０ｍｇ、１．３５ｍｍｏｌ）、ヨウ化銅（Ｉ）（１６０ｍｇ、０．８４ｍｍｏｌ）、Ｌ−アスコルビン酸ナトリウム（１２ｍｇ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）及び水（４ｍＬ）を添加した。反応混合物を室温で４時間撹拌した。反応混合物を５０ｍＬの水で希釈し、３×５０ｍＬの酢酸エチルで抽出し、ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮した。残留物を、酢酸エチル／石油エーテル（３／７）を用いるシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物を黄色油（９０ｍｇ、２６％）として得た。LCMS (ESI): RT (min)= 1.452, [M+H]+ = 396及び398, 方法=M。
【０５０２】
工程４：３−（２−ベンジル−２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）−Ｎ−（２−（１−（シクロプロピルスルホニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリミジン−４−イル）−１−イソプロピル−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−６−アミン
2016500075.tif 000479
反応容器に、３−（２−ベンジル−２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）−６−ブロモ−１−イソプロピル−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン（１５０ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）、２−（１−シクロプロパンスルホニル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリミジン−４−イルアミン（実施例Ａ６２）（１３０ｍｇ、０．４９ｍｍｏｌ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（５０ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）、（９，９−ジメチル−９Ｈ−キサンテン−４，５−ジイル）ビス（ジフェニルホスフィン）（５６ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（５５０ｍｇ、１．６９ｍｍｏｌ）及び１，４−ジオキサン（１０ｍＬ）を加えた。反応混合物を窒素下で１００℃で３時間撹拌した。室温に冷却後、反応物を濾過し、得られた溶液を水で希釈し、酢酸エチル（２×）で抽出し、ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（溶出液：ジクロロメタン中５％のメタノール）によって精製して、表題化合物を黄色固形物として得た（１３０ｍｇ、５９％）。LCMS (ESI): RT (min) = 1.343, [M+H]+ = 581, 方法=M。
【０５０３】
工程５：Ｎ−（２−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリミジン−４−イル）−１−イソプロピル−３−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−６−アミン
2016500075.tif 000480
反応容器に３−（２−ベンジル−２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）−Ｎ−（２−（１−（シクロプロピルスルホニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリミジン−４−イル）−１−イソプロピル−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−６−アミン（１３０ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）、三塩化アルミニウム（１４３ｍｇ、１．０８ｍｍｏｌ）及びトルエン（６ｍＬ）を加えた。反応混合物を６０℃で２０時間攪拌し、室温まで冷却し、濾過して沈殿物を集めた。沈殿物を逆相ＨＰＬＣにより精製し、凍結乾燥させ、表題化合物を淡黄色固形物（８．３ｍｇ、１０％）として得た。LCMS (ESI): RT (min) = 2.178, [M+H]+ = 387.0, 方法=N. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ13.19 (s, 1H), 10.07 (s, 1H), 9.07 (s, 1H), 8.45 (s, 1H), 8.30 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 8.25 (s, 1H), 8.20 (br, 1H), 8.04 (s, 1H), 7.07 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 6.53 (s, 1H), 4.80-4.77 (m, 1H), 1.60 (d, J = 6.8 Hz, 6H)。
【０５０４】
実施例２５５：２−（４−（６−（２−（１−（エチルスルホニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリミジン−４−イルアミノ）−１−イソプロピル−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−Ｎ−（オキセタン−３−イル）アセトアミド
2016500075.tif 000481
工程１：２−（４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）酢酸エチル
2016500075.tif 000482
反応容器に、４−（テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール（１ｇ、５．１５ｍｍｏｌ）、２−ブロモ酢酸エチル（９４０ｍｇ、５．６３ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（２．６８ｇ、８．２３ｍｍｏｌ）及びＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）を加えた。反応混合物を窒素の不活性雰囲気下、６０℃で一晩撹拌した。室温に冷却後、溶液を水で希釈し、酢酸エチル（３×）で抽出し、合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（溶媒勾配：石油エーテル中０−５％の酢酸エチル）により精製し、黄色油として２−（４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）酢酸エチル（８００ｍｇ、５５％）を得た。 
【０５０５】
工程２：２−（４−（６−ブロモ−１−イソプロピル−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）酢酸エチル
2016500075.tif 000483
反応容器に、２−（４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）酢酸エチル（３．７０ｇ、１３．２ｍｍｏｌ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（７６０ｍｇ、０．６６０ｍｍｏｌ）、炭酸ナトリウム（２．８０ｇ、２６．４ｍｍｏｌ）、６−ブロモ−３−ヨード−１−イソプロピル−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン（実施例２５３、工程９）（４．８０ｇ、１３．１ｍｍｏｌ）、アセトニトリル（５０ｍＬ）及び水（５ｍＬ）を加えた。反応混合物を窒素の不活性雰囲気下、８０℃で４時間撹拌した。反応物を水で希釈し、酢酸エチル（３×）で抽出し、合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（溶媒勾配：石油エーテル中０−３３％の酢酸エチル）によって精製して、表題化合物を黄色固形物として得た（１．２ｇ、２３％）。LCMS (ESI): RT (min) = 1.310, [M+H]+ = 391, 方法=M。
【０５０６】
工程３：２−（４−（６−（２−クロロピリミジン−４−イルアミノ）−１−イソプロピル−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）酢酸エチル
2016500075.tif 000484
反応容器に、２−（４−（６−ブロモ−１−イソプロピル−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）酢酸エチル（１．８０ｇ、４．６０ｍｍｏｌ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（０．８４ｇ、０．０９２ｍｍｏｌ）、４，５−ビス（ジフェニルホスフィノ）−９，９−ジメチルキサンテン（０．４４ｇ、０．０７６ｍｍｏｌ）、２−クロロピリミジン−４−アミン（６００ｍｇ、４．６３ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（３．００ｇ、９．２０ｍｍｏｌ）及び１，４−ジオキサン（３０ｍＬ）を加えた。反応混合物を窒素の不活性雰囲気下、９０℃で２時間撹拌した。反応物を室温まで冷却し、酢酸エチルで抽出し、有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（溶媒：ジクロロメタン中１０％のメタノール）で精製して、表題化合物を黄色固形物（１ｇ、４９％）として得た。LCMS (ESI): RT (min) = 1.229, [M+H]+ = 440, 方法=M。
【０５０７】
工程４：２−（４−［６−［（２−クロロピリミジン−４−イル）アミノ］−１−（プロパン−２−イル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−３−イル］−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）酢酸
2016500075.tif 000485
反応容器に、２−（４−（６−（２−クロロピリミジン−４−イルアミノ）−１−イソプロピル−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）酢酸エチル（１．００ｇ、２．２７ｍｍｏｌ）、水酸化リチウム（１００ｍｇ、４．１８ｍｍｏｌ）、水（４ｍＬ）及びエタノール（２０ｍＬ）を加えた。反応混合物を６０℃で３０分間撹拌し、酢酸でｐＨを６に調整した。沈殿物を濾過により回収し、オーブンで乾燥させて、表題化合物を黄色固形物として得た（０．５ｇ、５３％）。LCMS (ESI): RT (min) = 1.109, [M+H]+ = 412, 方法=G。
【０５０８】
工程５：２−（４−［６−［（２−クロロピリミジン−４−イル）アミノ］−１−（プロパン−２−イル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−３−イル］−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−Ｎ−（オキセタン−３−イル）アセトアミド
2016500075.tif 000486
反応容器に、２−（４−［６−［（２−クロロピリミジン−４−イル）アミノ］−１−（プロパン−２−イル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−３−イル］−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）酢酸（１３０ｍｇ、０．３２０ｍｍｏｌ）、ＨＢＴＵ（１８０ｍｇ、０．４７ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（６１ｍｇ、０．４７ｍｍｏｌ）、オキセタン−３−アミン（６９ｍｇ、０．９４ｍｍｏｌ）及びＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５ｍＬ）を加えた。反応混合物を、窒素の不活性雰囲気下、室温で２時間撹拌し、水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮し、表題化合物を黄色固形物として得た（１２０ｍｇ、８１％）。粗生成物を更に精製することなく次の工程に使用した。 LCMS (ESI): RT (min) = 1.030 min, [M+H]+ = 467, 方法=N。
【０５０９】
工程６：２−［４−［６−（［２−［１−（エタンスルホニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］ピリミジン−４−イル］アミノ）−１−（プロパン−２−イル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−３−イル］−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］−Ｎ−（オキセタン−３−イル）アセトアミド
2016500075.tif 000487
反応容器に、２−（４−［６−［（２−クロロピリミジン−４−イル）アミノ］−１−（プロパン−２−イル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−３−イル］−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−Ｎ−（オキセタン−３−イル）アセトアミド（１３０ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（３２ｍｇ、０．０３０ｍｍｏｌ）、炭酸ナトリウム（５９ｍｇ、０．５６ｍｍｏｌ）、１−（エチルスルホニル）−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール（実施例Ａ５２、工程１）（１２０ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）、ジオキサン（３ｍＬ）及び水（０．３ｍＬ）を加えた。反応混合物を、窒素の不活性雰囲気下、９０℃で４時間撹拌した。反応混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出し、有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮した。粗生成物を逆相ＨＰＬＣにより精製し、凍結乾燥させ、表題化合物を淡黄色固形物として得た（４８．６ｍｇ、２９％）。LCMS (ESI): RT (min) = 1.518, [M+H]+ = 591.10, 方法=R; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.23 (s, 1H), 8.96 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 8.83 (s, 1H), 8.69 (s, 1H), 8.49 (s, 1H), 8.48 (s, 1H), 8.37 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 8.20 (s, 1H), 7.90 (s, 1H), 7.80 (s, 1H), 7.12 (s, 1H), 4.85 - 4.72 (m, 6H), 4.46 (m, 2H), 3.84 (m, 2H), 1.56 (s, 6H), 1.16 (m, 3H)。
【０５１０】
実施例２５６：４−（６−（２−（１−（シクロプロピルスルホニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリミジン−４−イルアミノ）−１−イソプロピル−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−３−イル）ピロリジン−２−オン
2016500075.tif 000488
工程１：４−（６−ブロモ−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−３−イル）ピロリジン−２−オン
2016500075.tif 000489
反応容器に、６−ブロモ−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン（実施例２５３、工程７）（２６８ｍｇ、１．３６ｍｍｏｌ）、２−オキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（５００ｍｇ、２．７３ｍｍｏｌ）及び酢酸（４ｍＬ）を加えた。反応混合物を１０５℃で一晩撹拌した。反応物を室温に冷却し、真空下で濃縮し、残留物を酢酸エチル（１０ｍＬ）に溶解した。所望の生成物を濾過により分離し、オーブンで乾燥させて、表題化合物を褐色固形物として得た（１５０ｍｇ、３９％）。LCMS (ESI): RT (min) = 0.931, [M+H]+ = 280, 方法=R。
【０５１１】
工程２：４−［６−ブロモ−１−（プロパン−２−イル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−３−イル］ピロリジン−２−オン
2016500075.tif 000490
反応容器に、４−（６−ブロモ−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−３−イル）ピロリジン−２−オン（５０ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（１１６ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）及びＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２ｍＬ）を加えた。反応混合物を３０分間撹拌し、２−ヨードプロパン（６３．７ｍｇ、０．３８０ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を８０℃で２時間撹拌し、室温に冷却し、水で希釈し、酢酸エチル（３×）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（溶媒勾配：石油エーテル中０−１００％の酢酸エチル）によって精製して、表題化合物を淡黄色の油として得た（３０ｍｇ、５２％）。LCMS (ESI): RT (min) = 1.101, [M+H]+ = 322及び324, 方法=N。
【０５１２】
工程３：４−［６−（［２−［１−（シクロプロパンスルホニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］ピリミジン−４−イル］アミノ）−１−（プロパン−２−イル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−３−イル］ピロリジン−２−オン
2016500075.tif 000491
反応容器に、４−［６−ブロモ−１−（プロパン−２−イル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−３−イル］ピロリジン−２−オン（５０ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（１４ｍｇ、０．０２０ｍｍｏｌ）、４，５−ビス（ジフェニルホスフィノ）−９，９−ジメチルキサンテン（１７．５ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（１０１ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）、２−（１−シクロプロパンスルホニル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリミジン−４−イルアミン（実施例Ａ６２）（４１ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）及び１，４−ジオキサン（５ｍＬ）を加えた。反応混合物を１００℃で２時間撹拌し、室温に冷却し、濾過し、真空下で濃縮した。粗生成物を逆相ＨＰＬＣにより精製し、凍結乾燥させ、表題化合物を白色固形物として得た（２３．８ｍｇ、３０％）。LCMS (ESI): RT (min) = 1.543, [M+H]+ = 507.05, 方法=R.  1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): d 10.21 (s, 1H), 8.67 (s, 1H), 8.56 (s, 1H), 8.51-8.38 (m, 3H), 8.08 (s, 1H), 7.45 (s, 1H), 7.17 (s, 1H), 4.99-4.93 (m, 1H), 4.79-4.64 (m, 1H), 3.32-3.31(m, 2H), 2.39-2.28 (m, 2H), 2.17-2.01 (m, 1H), 1.52 (d, J = 3 Hz, 6H), 1.51 (s, 2H), 1.50-1.37 (m, 2H)。
【０５１３】
実施例２５７：Ｎ−（２−（１−（シクロプロピルスルホニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリミジン−４−イル）−２−メチル−１−（１，１，１−トリフルオロプロパン−２−イル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−６−アミン
2016500075.tif 000492
工程１：（Ｅ）−６−ブロモ−Ｎ３−（２−エトキシプロピリデン）−Ｎ４−（１，１，１−トリフルオロプロパン−２−イル）ピリジン−３，４−ジアミン
2016500075.tif 000493
６−ブロモ−４−Ｎ−（１，１，１−トリフルオロプロパン−２−イル）ピリジン−３，４−ジアミン（実施例Ａ６０、工程２と同様にして調製）（２００ｍｇ、０．７０ｍｍｏｌ）を、１，１，１−トリエトキシエタン（１０ｍＬ）及び酢酸（１ｍＬ）に溶解し、８０℃で１６時間撹拌した。混合物を室温に冷却し、真空下で濃縮し、表題化合物を黄色油（２３．８ｍｇ、３０％）として得た。LCMS (ESI): RT (min) = 1.300, [M+H]+ = 354 & 356, 方法=L。
【０５１４】
工程２：６−ブロモ−２−メチル−１−（１，１，１−トリフルオロプロパン−２−イル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン
2016500075.tif 000494
反応容器に、（Ｅ）−６−ブロモ−Ｎ３−（２−エトキシプロピリデン）−Ｎ４−（１，１，１−トリフルオロプロパン−２−イル）ピリジン−３，４−ジアミン（３００ｍｇ、０．８５ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（１．００ｇ、７．２４ｍｍｏｌ）及びＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）を加えた。反応混合物を１００℃で１６時間撹拌した。室温に冷却したところで、反応混合物を水で希釈し、酢酸エチル（３×）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（溶媒：石油エーテル中３０％の酢酸エチル）で精製し、表題化合物を黄色油（１２０ｍｇ、４８％）として得た。LCMS (ESI): RT (min) = 1.376, [M+H]+ = 308, 方法=M。
【０５１５】
工程３：２−クロロ−Ｎ−［２−メチル−１−（１，１，１−トリフルオロプロパン−２−イル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−６−イル］ピリミジン−４−アミン
2016500075.tif 000495
反応容器に、６−ブロモ−２−メチル−１−（１，１，１−トリフルオロプロパン−２−イル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン（１２０ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ）、２−クロロピリミジン−４−アミン（５２ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ）、４，５−ビス（ジフェニルホスフィノ）−９，９−ジメチルキサンテン（４５ｍｇ、０．０８０ｍｍｏｌ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（３８ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（３９７ｍｇ、１．２２ｍｍｏｌ）及び１，４−ジオキサン（５ｍＬ）を加えた。反応混合物を１００℃で２時間撹拌した。室温に冷却後、反応物を濾過し、真空下で濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（溶媒：石油エーテル中７５％の酢酸エチル）で精製し、表題化合物を白色固形物（６０ｍｇ、４３％）として得た。LCMS (ESI): RT (min) = 0.814, [M+H]+ = 357, 方法=S。
【０５１６】
工程４：Ｎ−（２−（１−（シクロプロピルスルホニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリミジン−４−イル）−２−メチル−１−（１，１，１−トリフルオロプロパン−２−イル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−６−アミン
2016500075.tif 000496
反応容器に、２−クロロ−Ｎ−［２−メチル−１−（１，１，１−トリフルオロプロパン−２−イル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−６−イル］ピリミジン−４−アミン（６０ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）、１−（シクロプロピルスルホニル）−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール（実施例５１、工程６）（６２ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（２３ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）、炭酸ナトリウム（７２ｍｇ、０．６８ｍｍｏｌ）、１，４−ジオキサン（４ｍＬ）及び水（０．４ｍＬ）を加えた。反応混合物を１００℃で６０分間マイクロ波照射した。室温に冷却後、反応物を濾過し、真空下で濃縮した。粗生成物を逆相ＨＰＬＣにより精製し、凍結乾燥させ、表題化合物を白色固形物として得た（１９．８ｍｇ、２４％）。LCMS (ESI): RT (min) = 2.369, [M+H]+ = 493, Method L; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 10.26 (s, 1H), 8.63-8.58 (m, 2H), 8.45-8.33 (m, 3H), 7.29 (m, 1H), 5.73-5.57 (m, 1H), 3.25-3.24 (m, 1H), 2.62 (s, 3H), 1.92-1.90 (d, J = 6.8 Hz, 3H), 1.33-1.15 (m, 4H)。
【０５１７】
実施例２５８：１−イソプロピル−２−メチル−Ｎ−（２−（１−（ピロリジン−３−イルスルホニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−６−アミン
2016500075.tif 000497
工程１：３−［４−（テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−スルホニル］ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
2016500075.tif 000498
反応容器に、４−（テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール（７９０ｍｇ、４．０７ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（３．６０ｇ、１１．０ｍｍｏｌ）、３−（クロロスルホニル）ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１ｇ、３．７１ｍｍｏｌ）及びアセトニトリル（３０ｍＬ）を加えた。反応混合物を室温で一晩撹拌した。反応物を濾過し、真空下で濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（溶媒勾配：ジクロロメタン中０−１０％のメタノール）によって精製して、表題化合物を黄色固形物として得た（８００ｍｇ、５０％）。LCMS (ESI): RT (min) = 0.932, [M+H]+ = 428, 方法=S。
【０５１８】
工程２：３−［４−（４−［［２−メチル−１−（プロパン−２−イル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−６−イル］アミノ］ピリミジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−スルホニル］ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
2016500075.tif 000499
反応容器に、３−［４−（テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−スルホニル］ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（５００ｍｇ、１．１７ｍｍｏｌ）、Ｎ−（２−クロロピリミジン−４−イル）−１−イソプロピル−２−メチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−６−アミン（実施例４６、工程７）（３５４ｍｇ、１．１７ｍｍｏｌ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（１３５ｍｇ、０．１２０ｍｍｏｌ）、炭酸ナトリウム（３７２ｍｇ、３．５１ｍｍｏｌ）、１，４−ジオキサン（１５ｍＬ）及び水（１．５ｍＬ）を加えた。反応混合物を１００℃で１時間マイクロ波照射に供した。反応物を室温に冷却し、濾過し、真空下で濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（溶媒勾配：ジクロロメタン中０−１０％のメタノール）によって精製して、表題化合物を淡黄色固形物として得た（５００ｍｇ、７５％）。LCMS (ESI): RT (min) = 0.777, [M+H]+ = 568, 方法=S。
【０５１９】
工程３：１−イソプロピル−２−メチル−Ｎ−（２−（１−（ピロリジン−３−イルスルホニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−６−アミン
2016500075.tif 000500
３−［４−（４−［［２−メチル−１−（プロパン−２−イル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−６−イル］アミノ］ピリミジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−スルホニル］ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（５００ｍｇ、０．８８ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（１０ｍＬ）及びトリフルオロ酢酸（３ｍＬ）に溶解した。得られた溶液を室温で４０分間撹拌し、真空下で濃縮した。粗生成物を逆相ＨＰＬＣにより精製し、凍結乾燥させ、表題化合物を白色固形物として得た（３８．７ｍｇ、９％）。LCMS (ESI): RT (min) = 1.133, [M+H]+ = 468.00, 方法=L; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ10.20 (s, 1H), 8.68 (s, 1H), 8.56 (s, 1H), 8.49-8.38 (m, 3H), 7.23 (s, 1H), 4.80-4.76 (m, 1H), 4.33-4.27 (m, 1H), 3.29-3.02 (m, 3H), 2.76 (s, 2H), 2.58 (s, 3H), 2.07-2.03 (m, 2H), 1.63 (d, J = 6 Hz, 6H)。
【０５２０】
実施例２５９：１−（３−（４−（４−（１−イソプロピル−２−メチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−６−イルアミノ）ピリミジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イルスルホニル）ピロリジン−１−イル）エタノン
2016500075.tif 000501
反応容器に１−イソプロピル−２−メチル−Ｎ−（２−（１−（ピロリジン−３−イルスルホニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−６−アミン（実施例２５８）（１５０ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（９７ｍｇ、０．９６ｍｍｏｌ）、塩化アセチル（２５ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）及びテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）を加えた。反応混合物を０℃で４０分間撹拌した。得られた混合物を真空下で濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー（溶媒勾配：ジクロロメタン中０−１０％のメタノール）により精製し、表題化合物を白色固形物として得た（１３．６ｍｇ、８％）。LCMS (ESI): RT (min) = 1.264, [M+H]+ = 510.05, 方法=L; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ10.20 (s, 1H), 8.73-8.68 (m, 1H), 8.57-8.52 (m, 2H), 8.39 (s, 2H), 7.24 (s, 1H), 4.77-4.66 (m, 2H), 3.94-3.81 (m, 2H), 3.58-3.51 (m, 2H), 2.58-2.42 (m, 3H), 2.28 (s, 2H), 1.93-1.88 (m, 3H), 1.62 (s, 6H)。
【０５２１】
実施例２６０：１−イソプロピル−２−メチル−Ｎ−（２−（１−（オキセタン−３−イルスルホニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−６−アミン
2016500075.tif 000502
工程１：１−（オキセタン−３−イルスルファニル）エタン−１−オン
2016500075.tif 000503
反応容器に、３−ヨードオキセタン（２．５ｇ、１３．６ｍｍｏｌ）、エタンチオン酸カリウム（４．６０ｇ、３４．０ｍｍｏｌ）及びＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（８ｍＬ）を加えた。反応混合物を室温で一晩撹拌した。得られた溶液を酢酸エチルで抽出し、有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（溶媒：石油エーテル中１０％の酢酸エチル）で精製し、表題化合物を淡黄色油として得た（１．３ｇ、７２％）。
【０５２２】
工程２：塩化オキセタン−３−スルホニル
2016500075.tif 000504
０℃でＮ−クロロスクシンイミド（２．００ｇ、１５．０ｍｍｏｌ）及びアセトニトリル（８ｍＬ）を含む窒素不活性雰囲気でパージされ維持された反応容器に、攪拌しながら塩化水素（水中７Ｎ）（０．３ｍＬ）を滴下して加え、ついでアセトニトリル（２ｍＬ）中の１−（オキセタン−３−イルスルファニル）エタン−１−オン（５００ｍｇ、３．７８ｍｍｏｌ）の溶液を滴下して加えた。得られた溶液を０℃で２０分間撹拌し、真空下で濃縮し、エーテルと共蒸発させ、表題化合物を無色の油（０．５ｇ）として得た。粗生成物を更に精製することなく次の工程で使用した。
【０５２３】
工程３：２−クロロピリミジン−４−イル（１−イソプロピル−２−メチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−６−イル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル
2016500075.tif 000505
反応容器に、Ｎ−（２−クロロピリミジン−４−イル）−１−イソプロピル−２−メチル１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−６−アミン（実施例４６、工程７）（５００ｍｇ、１．６５ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（５００ｍｇ、４．９４ｍｍｏｌ）、４−ジメチルアミノピリジン（２０ｍｇ、０．１６０ｍｍｏｌ）、ジカーボン酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（１．００ｇ、４．５８ｍｍｏｌ）及びジクロロメタン（１０ｍＬ）を添加した。反応混合物を室温で１６時間撹拌した。得られた溶液を５０ｍＬの水で希釈し、３×５０ｍｌの酢酸エチルで抽出し、ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮した。残留物を、酢酸エチル／石油エーテル（４：１）を用いるシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物を淡黄色固形物として得た（０．６ｇ、９０％）。LCMS (ESI): RT (min) = 1.310, [M+H]+ = 403, 方法=M。
【０５２４】
工程４：ｔｅｒｔ−ブチル−２−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリミジン−４−イル（１−イソプロピル−２−メチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−６−イル）カルバメート
2016500075.tif 000506
反応容器に、２−クロロピリミジン−４−イル（１−イソプロピル−２−メチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−６−イル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１．００ｇ、２．４８ｍｍｏｌ）、４−（テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール（５７０ｍｇ、２．９４ｍｍｏｌ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（３００ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）、炭酸ナトリウム（７９０ｍｇ、７．４５ｍｍｏｌ）、１，４−ジオキサン（２０ｍＬ）及び水（２ｍＬ）を加えた。反応混合物を１００℃で９０分間マイクロ波を照射した。反応物を濾過し、真空下で濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（溶媒：ジクロロメタン中１０％のメタノール）で精製し、表題化合物を白色固形物として得た（７００ｍｇ、６５％）。LCMS (ESI): RT (min) = 1.196, [M+H]+ = 435, 方法=M。
【０５２５】
工程５：１−イソプロピル−２−メチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−６−イル（２−（１−（オキセタン−３−イルスルホニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリミジン−４−イル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル
2016500075.tif 000507
窒素の不活性雰囲気下でパージされ、維持された反応容器に、塩化オキセタン−３−スルホニル（２１０ｍｇ、１．３４ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（２００ｍｇ、１．９８ｍｍｏｌ）及びジクロロメタン（１０ｍｌ）に入れた。これに、攪拌しながらのｔｅｒｔ−ブチル−２−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリミジン−４−イル（１−イソプロピル−２−メチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−６−イル）カルバメート（３００ｍｇ、０．６９ｍｍｏｌ）の滴下による添加を続けた。反応混合物を０℃で３時間撹拌した。反応混合物をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮して、表題化合物を黄色固形物として得た（２００ｍｇ、５２％）。LCMS (ESI): RT (min) = 1.269, [M+H]+ = 555, 方法=R。
【０５２６】
工程６：１−イソプロピル−２−メチル−Ｎ−（２−（１−（オキセタン−３−イルスルホニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−６−アミン
2016500075.tif 000508
反応容器に、１−イソプロピル−２−メチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−６−イル（２−（１−（オキセタン−３−イルスルホニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリミジン−４−イル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（２００ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）、トリフルオロ酢酸（１ｍＬ）及びジクロロメタン（１ｍＬ）を加えた。反応混合物を室温で３０分間撹拌した。飽和水性重炭酸ナトリウムを加え、得られた溶液を酢酸エチルで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮した。粗生成物を逆相ＨＰＬＣにより精製し、凍結乾燥させ、表題化合物を白色固形物として得た（６０ｍｇ、３７％）。LCMS (ESI): RT (min) = 2.052, [M+H]+ = 455.05, 方法=R; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ10.20 (s, 1H), 8.72 (s, 1H), 8.57 (s, 1H), 8.50 (s, 1H), 8.41-8.38 (m, 2H), 7.25 (s, 1H), 5.38-5.31 (m, 1H), 4.93- 4.75 (m, 5H), 2.68 (s, 3H), 1.62 (s, 6H)。
【０５２７】
実施例２６１：（１−イソプロピル−６−（２−（４−メトキシピペリジン−１−イル）ピリミジン−４−イルアミノ）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル）（４−メチルピペラジン−１−イル）メタノン
2016500075.tif 000509
工程１：６−ブロモ−１−イソプロピル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−カルボン酸
2016500075.tif 000510
反応容器に、６−ブロモ−１−イソプロピル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル）メタノール（実施例２５１、工程５）（１ｇ、３．７０ｍｍｏｌ）、過マンガン酸カリウム（５．９ｇ、３７ｍｍｏｌ）、アセトン（２０ｍＬ）及び水（７ｍＬ）を加えた。反応混合物を室温で２時間撹拌し、メタノールの添加によりクエンチし、濾過した。得られた混合物を真空下で濃縮して、表題化合物を黄色固形物として得た（２ｇ、７６％）。粗生成物を更に精製することなく次の工程で使用した。LCMS (ESI): RT (min) = 1.201, [M+H]+ = 284, 方法=R。
【０５２８】
工程２：（６−ブロモ−１−イソプロピル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル）（４−メチルピペラジン−１−イル）メタノン
2016500075.tif 000511
反応容器に、６−ブロモ−１−イソプロピル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−カルボン酸（５００ｍｇ、１．７６ｍｍｏｌ）、１−メチルピペラジン（５．４ｇ、５３．９１ｍｍｏｌ）、ベンゾトリアゾール−１−イル−オキシトリピロリジノホスホニウムヘキサフルオロホスフェート（２．８ｇ、３．００当量）、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（４６４ｍｇ、３．５９ｍｍｏｌ）及びＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）を加えた。反応混合物を室温で一晩撹拌し、水で希釈し、酢酸エチル（３×）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮し、表題化合物を黄色油として得た（４００ｍｇ、６２％）。LCMS (ESI): RT (min) = 1.083, [M+H]+ = 366, 方法=M.
【０５２９】
工程３：（１−イソプロピル−６−（２−（４−メトキシピペリジン−１−イル）ピリミジン−４−イルアミノ）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル）（４−メチルピペラジン−１−イル）メタノン
2016500075.tif 000512
反応容器に、（６−ブロモ−１−イソプロピル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル）（４−メチルピペラジン−１−イル）メタノン（２００ｍｇ、０．５５ｍｍｏｌ、１．００当量）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウムクロロホルム錯体（２５．９ｍｇ、０．０５当量）、４，５−ビス（ジフェニルホスフィノ）−９，９−ジメチルキサンテン（２８．９ｍｇ、０．０５当量）、２−（４−メトキシ−１−ピペリジル）ピリミジン−４−アミン（実施例３、工程２）（１３７ｍｇ、０．６６ｍｍｏｌ、１．２０当量）、炭酸セシウム（８１５ｍｇ、５．００当量）及び１，４−ジオキサン（５ｍＬ）を加えた。反応混合物を１４０℃で１時間マイクロ波照射下で加熱した。反応物を濾過し、真空下で濃縮した。粗生成物を逆相ＨＰＬＣにより精製し、凍結乾燥させ、表題化合物を白色固形物として得た（１３．１ｍｇ、５％）。LCMS (ESI): RT (min) = 1.100, [M+H]+ = 494, 方法=K; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): d 9.89 (s, 1H), 8.73 (s, 1H), 8.50 (s, 1H), 8.00-7.98 (d, J = 5.7 Hz, 1H), 6.42-6.34 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 4.76- 4.67 (m, 1H), 4.26 - 4.23 (m, 2H), 3.72 (m, 2H), 3.52 - 3.44 (m, 3H), 3.44 - 3.36 (m, 2H), 3.29 (s, 3H), 2.43 - 2.42 (m, 2H), 2.33 - 2.28 (m, 2H), 2.22 (s, 3H), 1.93-1.89 (m, 2H), 1.59 - 1.57 (d, J = 6.9 Hz, 6H), 1.50 - 1.35 (m, 2H)。
【０５３０】
実施例２６２：２−クロロ−６−（２−（１−（シクロプロピルスルホニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリミジン−４−イルアミノ）−１−イソプロピル−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−３−カルボキサミド
2016500075.tif 000513
工程１：６−ブロモ−２−クロロ−１−イソプロピル−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−３−カルボキサミド
2016500075.tif 000514
−７８℃でテトラヒドロフラン（３ｍＬ）中の６−ブロモ−１−イソプロピル−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−３−カルボキサミド（実施例５１、工程１−４に対して記載された方法と類似の方法を用いて調製）（１００ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）の溶液を含む窒素不活性雰囲気下でパージし、維持された反応容器に、リチウムジイソプロピルアミド（０．８２ｍＬ、３．００当量）を撹拌しながら滴下して加えた。得られた溶液を−７８℃で３０分間撹拌した。反応混合物に−７８℃で１０分間かけてペルクロロエタン（３２３ｍｇ、４．００当量）を３バッチで加えた。得られた溶液を−７８℃で１０分間、続いて室温で１時間、撹拌した。ついで、反応物を水でクエンチし、酢酸エチル（３×）で抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮し、表題化合物を白色固形物として得た（８０ｍｇ、７３％）。LCMS (ESI): RT (min) = 0.965, [M+H]+ = 400 & 402, 方法=L。
【０５３１】
工程２：２−クロロ−６−（２−（１−（シクロプロピルスルホニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリミジン−４−イルアミノ）−１−イソプロピル−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−３−カルボキサミド
2016500075.tif 000515
反応容器に、６−ブロモ−２−クロロ−１−イソプロピル−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−３−カルボキサミド（６０ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）、２−（１−シクロプロパンスルホニル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリミジン−４−イルアミン（実施例Ａ６２）（５２．０ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（１７．９ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）、４，５−ビス（ジフェニルホスフィノ）−９，９−ジメチルキサンテン（２２．５ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（１２７ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ）及び１，４−ジオキサン（３ｍＬ）を加えた。反応混合物を１００℃で３時間撹拌した。反応物を室温に冷却し、濾過し、真空下で濃縮した。粗生成物を逆相ＨＰＬＣにより精製し、凍結乾燥させ、表題化合物を白色固形物として得た（２０．４ｍｇ、２３％）。LCMS (ESI): RT (min) = 1.579, [M+H]+ = 585.20, 方法=M; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ10.28 (s, 1H), 8.77 (s, 1H), 8.68 (s, 1H), 8.48 (s, 2H), 8.41 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.95 (d, J = 8 Hz, 1H), 7.25 (s, 1H), 5.02-5.06 (m, 1H), 4.06-4.02 (m, 1H), 3.90-3.87 (m, 2H), 3.45-3.32 (m, 2H), 3.29-3.25 (m, 1H), 1.84-1.82 (m, 2H), 1.68-1.57 (m, 8H), 1.37-1.34 (m, 4H)。
【０５３２】
実施例２６３：Ｎ−（２−（１−（（シクロプロピルスルホニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリミジン−４−イル）−２−（ジフルオロメチル）−１−イソプロピル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−６−アミン
2016500075.tif 000516
工程１：６−ブロモ−２−（ジフルオロメチル）−１−イソプロピル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン
2016500075.tif 000517
反応器に対し、トリフェニルホスフィン（１７．０ｇ、６４．８ｍｍｏｌ）、２，２−ジフルオロ酢酸（２．５ｇ、２６．０ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（７．３０ｇ、７２．１ｍｍｏｌ）、６−ブロモ−Ｎ４−イソプロピルピリジン−３，４−ジアミン（実施例４６、工程４）（５．００ｇ、２１．７ｍｍｏｌ）及び四塩化炭素（５０ｍＬ）を加えた。反応混合物を、窒素の不活性雰囲気下において、８０℃で一晩撹拌した。反応混合物を、水で希釈し、酢酸エチルを用いて抽出し、有機層を、ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空中で濃縮した。残留物を、石油エーテル中２５％の酢酸エチルを用いたクロマトグラフィーにより精製し、黄色の固形物として表題化合物（４ｇ、６３％）を得た。
【０５３３】
工程２：２−クロロ−Ｎ−［２−（ジフルオロメチル）−１−（プロパン−２−イル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−６−イル］ピリミジン−４−アミン
2016500075.tif 000518
反応器に対し、６−ブロモ−２−（ジフルオロメチル）−１−イソプロピル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン（１．０ｇ、３．４５ｍｍｏｌ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウムクロロホルム錯体（１６０ｍｇ、０．０５当量）、４，５−ビス（ジフェニルホスフィノ）−９，９−ジメチルキサンテン（０．１ｇ、０．０５当量）、２−クロロピリミジン−４−アミン（４００ｍｇ、３．０９ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（２．３０ｇ、７．０６ｍｍｏｌ）及び１，４−ジオキサン（２０ｍＬ）を加えた。反応混合物を、５時間１００℃で撹拌した。反応混合物を、水で希釈し、酢酸エチルを用いて抽出した。有機層を、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空中で濃縮し、黄色の固形物として表題化合物（０．５ｇ、４３％）を得た。粗生成物を、それ以上精製することなく次の工程で使用した。LCMS (ESI):RT (min) = 2.083, [M+H]+ = 339, 方法= R。
【０５３４】
工程３：２−［１−（シクロプロパンスルホニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−Ｎ−［２−（ジフルオロメチル）−１−（プロパン−２−イル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−６−イル］ピリミジン−４−アミン
2016500075.tif 000519
反応器に対し、２−クロロ−Ｎ−［２−（ジフルオロメチル）−１−（プロパン−２−イル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−６−イル］ピリミジン−４−アミン（３００ｍｇ、０．８９ｍｍｏｌ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（５０ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）、炭酸ナトリウム（０．１９ｇ、１．７９ｍｍｏｌ）、１−（シクロプロパンスルホニル）−４−（テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール（実施例５１、工程６）（３２０ｍｇ、１．０７ｍｍｏｌ）、ジオキサン（５ｍＬ）及び水（０．５ｍＬ）を加えた。反応混合物を、窒素の不活性雰囲気下において、９０℃で一晩撹拌した。反応溶液を、水で希釈し、酢酸エチルを用いて抽出し、有機層を、ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空中で濃縮した。残留物を、シリカゲルクロマトグラフィー（溶媒：石油エーテル中３０％酢酸エチル）により精製し、オフホワイトの固形物として表題化合物（２００ｍｇ、４８％）を得た。LCMS (ESI):RT (min) = 2.488, [M+H]+ = 475.20, 方法= R; 1HN MR (400 MHz, DMSO-d6): δ10.40 (s, 1H), 8.87 (s, 1H), 8.69 (s, 1H), 8.61 (s, 1H), 8.49 (s, 1H), 8.44 (d, J = 4.2Hz, 1H), 7.47 (m, 1H), 7.25 (d, J = 4Hz, 1H), 5.00 (m, 1H), 3.26 (m, 1H), 1.70 (s, 6H), 1.33 (m, 2H), 1.27 (m, 2H)。
【０５３５】
実施例２６４：６−（２−（１−（（シクロプロピルスルホニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリミジン−４−イルアミノ）−１−イソプロピル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−カルバルデヒド
2016500075.tif 000520
反応器に対し、Ｎ−（２−（１−（（シクロプロピルスルホニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリミジン−４−イル）−１−イソプロピル−２−メチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−６−アミン（実施例５２）（２００ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ）、２−ヨードキシ安息香酸（１８４ｍｇ、１．８５ｍｍｏｌ）及びＤＭＳＯ（３ｍＬ）を加えた。反応混合物を室温で６時間撹拌した。
その結果得られた溶液を水で希釈し、濾過した。粗沈殿物を、シリカゲルクロマトグラフィー（溶媒：石油エーテル中２０％の酢酸エチル）により精製し、黄色の固形物として表題化合物（１３．４ｍｇ、７％）を得た。LCMS (ESI):RT (min) = 2.158, [M+H]+ = 453.05, 方法= R; 1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ10.07 (s, 1H), 8.99 (s,1H), 8.71 (s,1H), 8.63 (s,1H), 8.49 (s, 1H), 8.45 (d, J = 5.7 Hz, 1H), 7.93 (br, 1H), 6.84 (d, J = 5.7 Hz, 1H), 5.94-5.85 (m, 1H), 2.89-2.80 (m, 1H), 1.78 (d, J = 6.9 Hz, 6H), 1.56-1.51(m, 2H), 1.29-1.22 (m, 2H)。
【０５３６】
実施例２６５：（６−（２−（１−（（シクロプロピルスルホニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリミジン−４−イルアミノ）−１−（ペンタン−２−イル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル）メタノール
2016500075.tif 000521
工程１：２−ブロモ−５−ニトロ−Ｎ−（ペンタン−２−イル）ピリジン−４−アミン
2016500075.tif 000522
反応器に対し、２，４−ジブロモ−５−ニトロピリジン（５．８９ｇ、２０．９ｍｍｏｌ）、ペンタン−２−アミン（２．００ｇ、２２．９ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（５．８ｍＬ、４１．７３ｍｍｏｌ）及びテトラヒドロフラン（３０ｍＬ）を加えた。反応混合物を室温で８時間撹拌した。反応物を、水を加えることによりクエンチし、酢酸エチル（３×）を用いて抽出した。混合有機層を、ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空中で濃縮し、黄色の固形物として表題化合物（５．６６ｇ、９４％）を得た。粗生成物を、それ以上精製することなく次の工程で使用した。
【０５３７】
工程２：６−ブロモ−４−Ｎ−（ペンタン−２−イル）ピリジン−３，４−ジアミン
2016500075.tif 000523
反応器に対し、２−ブロモ−５−ニトロ−Ｎ−（ペンタン−２−イル）ピリジン−４−アミン（３ｇ、１０．４ｍｍｏｌ）、酸化白金（ＩＶ）（４００ｍｇ、１．７６ｍｍｏｌ）及びテトラヒドロフラン（２０ｍＬ）を加えた。反応混合物を、水素雰囲気下（１気圧）において２時間室温で撹拌した。反応物を、濾過し、真空中で濃縮し、暗赤色の油として表題化合物（２．７ｇ、９９％）を得た。粗生成物を、それ以上精製することなく次の工程で使用した。LCMS (ESI):RT (min) = 1.133, [M+H]+ = 258, 方法= N。
【０５３８】
工程３：２−（６−ブロモ−４−（ペンタン−２−イルアミノ）ピリジン−３−イルアミノ）−２オキソエチル アセタート
2016500075.tif 000524
反応器に対し、６−ブロモ−４−Ｎ−（ペンタン−２−イル）ピリジン−３，４−ジアミン（２．７１ｇ、１０．５ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（３ｍＬ、２１．５８ｍｍｏｌ）、２−クロロ−２オキソエチル アセタート（１．４３ｇ、１０．５ｍｍｏｌ）及びジクロロメタン（２０ｍＬ）を加えた。反応物を、１時間０℃で撹拌し、水を加えることによりクエンチし、ジクロロメタン（２×）を用いて抽出した。混合有機層を、ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。残留物を、シリカゲルクロマトグラフィー（溶媒：石油エーテル中５０％酢酸エチル）により精製し、白色固形物として表題化合物（１ｇ、２７％）を得た。LCMS (ESI):RT (min) = 1.195, [M+H]+ = 358, 方法= N。
【０５３９】
工程４：（６−ブロモ−１−（ペンタン−２−イル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル）メチルアセタート
2016500075.tif 000525
２−（６−ブロモ−４−（ペンタン−２−イルアミノ）ピリジン−３−イルアミノ）−２オキソエチル アセタート（１ｇ、２．７９ｍｍｏｌ）を酢酸（１０ｍＬ）に溶解させ、マイクロ波照射下において４時間１２０℃で加熱した。反応物を、水を加えることによりクエンチし、ジクロロメタン（３×）を用いて抽出した。混合有機層を、ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空中で濃縮し、白色固形物として表題化合物（６１０ｍｇ、６４％）を得た。粗生成物を、それ以上精製することなく次の工程で使用した。LCMS (ESI):RT (min) = 1.411, [M+H]+ = 340, 方法= M。
【０５４０】
工程５：（６−ブロモ−１−（ペンタン−２−イル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル）メタノール
2016500075.tif 000526
反応器に対し、（６−ブロモ−１−（ペンタン−２−イル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル）メチルアセタート（６１０ｍｇ、１．７９ｍｍｏｌ）、水酸化ナトリウム（１４４ｍｇ、４．４９ｍｍｏｌ）、水（１ｍＬ）及びメタノール（１０ｍＬ）を加えた。反応混合物を、３０分間室温で撹拌した。反応物を、水を加えることによりクエンチし、ジクロロメタン（３×）を用いて抽出した。混合有機抽出物を、ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空中で濃縮し、白色固形物として表題化合物（５００ｍｇ、９３％）を得た。粗生成物を、それ以上精製することなく次の工程で使用した。LCMS (ESI):RT (min) = 0.914, [M+H]+ = 298, 方法= M。
【０５４１】
工程６：（６−（２−（１−（（シクロプロピルスルホニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリミジン−４−イルアミノ）−１−（ペンタン−２−イル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル）メタノール
2016500075.tif 000527
反応器に対し、（６−ブロモ−１−（ペンタン−２−イル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル）メタノール（４４０ｍｇ、１．４８ｍｍｏｌ）、２−（１−シクロプロパンスルホニル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリミジン−４−イルアミン（実施例Ａ６２）（３９２ｍｇ、１．４８ｍｍｏｌ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（１３６ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）、４，５−ビス（ジフェニルホスフィノ）−９，９−ジメチルキサンテン（１７１ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（９６６ｍｇ、２．９６ｍｍｏｌ）及びジオキサン（１０ｍＬ）を加えた。反応混合物を、不活性雰囲気下において１００℃で９０分間加熱した。ついで反応物を、水を加えることによりクエンチし、ジクロロメタン（３×）を用いて抽出した。混合有機層を、ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。残留物を、シリカゲルクロマトグラフィー（溶媒：ジクロロメタン中１０％のメタノール）により精製し、白色固形物として表題化合物（１６０ｍｇ、２２％）を得た。LCMS (ESI):RT (min) = 2.406, [M+H]+ = 483, 方法= N; 1H NMR (300Hz, CDCl3): δ 8.80 (s, 1H), 8.68 (s, 1H), 8.48 (s, 1H), 8.40-8.38 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 7.98 (s, 1H), 6.89-6.87 (d, J = 5.7 Hz, 1H), 4.92 (s, 2H), 4.62-4.59 (m, 1H), 3.88 (s, 1H), 2.86-2.81(m, 1H), 2.22-2.17 (m, 1H), 2.04-1.96 (m, 1H), 1.76-1.73 (d, J = 6.9 Hz, 3H), 1.56-1.50 (m, 2H), 1.37-1.32 (m, 1H), 1.26-1.11 (m, 3H), 0.89 (m, 3H)。
【０５４２】
実施例２６６：（トランス）−Ｎ−｛１−［４−（１−イソプロピル−２メチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−６−イルアミノ）ピリミジン−２−イル］−４−メトキシピペリジン−３−イル｝メタンスルホンアミドギ酸塩
2016500075.tif 000528
工程１：（トランス）−３−アジド−４−メトキシピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
2016500075.tif 000529
ヨウ化メチル（３２８μＬ、５．２７ｍｍｏｌ）を、テトラヒドロフラン（１６ｍＬ）中、（トランス）−３−アジド−４−ヒドロキシピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters 2008, 18, 5063-5065)（１．１６ｇ、４．７９ｍｍｏｌ）の溶液に加えた。０℃に冷却した後、水素化ナトリウム（鉱油中６０％）（２３０ｍｇ、５．７５ｍｍｏｌ）をゆっくりと加え、反応混合物を０℃で１５分間撹拌し、ついで室温に温め、室温で１８時間撹拌した。粗物質を、メタノールを加えることによりクエンチし、ジクロロメタンで希釈した。有機相を、水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、真空中で濃縮した。その結果得られた黄色の油を、シリカクロマトグラフィー（溶媒勾配：シクロヘキサン中０〜３０％のＥｔＯＡｃ）により精製し、無色の油として表題化合物（０．９２ｇ、７５％）を得た。LCMS (ESI):[M+H]+ 257.2。
【０５４３】
工程２：（トランス）−３−アミノ−４−メトキシピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
2016500075.tif 000530
工業用変性アルコール（１０ｍＬ）中、（トランス）−３−アジド−４−メトキシピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（３００ｍｇ、１．１７ｍｍｏｌ）の混合物を、水素雰囲気下において、１０％のパラジウム炭素（２０ｍｇ、触媒）の存在下で４時間撹拌した。反応混合物を、セライトを通して濾過し、追加の工業用変性アルコールですすぎ、濾液を真空中で濃縮し、表題化合物（３１０ｍｇ、定量的）を得た。LCMS (ESI):[M+H]+ 231.1。
【０５４４】
工程３：（トランス）−３−メタンスルホニルアミノ−４−メトキシピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
2016500075.tif 000531
トリエチルアミン（２８１μｌ、２．０２ｍｍｏｌ）を、窒素雰囲気下において、０℃のジクロロメタン（５ｍＬ）中、（トランス）−３−アミノ−４−メトキシピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（３１０ｍｇ、１．３５ｍｍｏｌ）の溶液に加え、続いて塩化メタンスルホニル（１３６μＬ、１．７５ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物をゆっくりと室温に温め、１８時間撹拌した。粗物質を、飽和重炭酸ナトリウム水溶液で希釈し、さらにジクロロメタンを用いて抽出した。有機層を、硫酸マグネシウムで乾燥させ、真空中で濃縮し、黄色の油として表題化合物（４６０ｍｇ、定量的）を得た。LCMS (ESI):[M+H]+ 309.1。
【０５４５】
工程４：Ｎ−（（トランス）−４−メトキシピペリジン−３−イル）メタンスルホンアミド
2016500075.tif 000532
ジクロロメタン（１５ｍＬ）中、（トランス）−３−メタンスルホニルアミノ−４−メトキシピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（４６０ｍｇ、１．４９ｍｍｏｌ）の溶液を、トリフルオロ酢酸（３．７５ｍＬ）で処理し、窒素雰囲気下において室温で１８時間撹拌した。混合物を、減圧下で濃縮し、結果として得られた残留物を、まずメタノールで、ついでメタノール中２Ｍのアンモニアで溶出するＳＣＸにより精製し、茶色の油として表題化合物（２３０ｍｇ、７４％）を得た。LCMS (ESI):[M+H]+ 209.0。
【０５４６】
工程５：（トランス）−Ｎ−｛１−［４−（１−イソプロピル−２メチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−６−イルアミノ）ピリミジン−２−イル］−４−メトキシピペリジン−３−イル｝メタンスルホンアミドギ酸塩
2016500075.tif 000533
イソプロピルアルコール（１２０ｍＬ）中、（２−クロロピリミジン−４−イル）−（１−イソプロピル−２メチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−６−イル）アミン（実施例４６、工程７）（１２０ｍｇ、０．３０５ｍｍｏｌ）、（トランス）−Ｎ−（４−メトキシピペリジン−３−イル）メタンスルホンアミド（７０ｍｇ、０．３３６ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（０．６ｍＬ）の混合物を、密封した反応器内で、アルゴン雰囲気下において１１０℃で１８時間加熱した。室温に冷却した後、揮発性物質を真空中で濃縮し、結果として得られた残留物を、逆相ＨＰＬＣにより精製し、ギ酸塩として表題化合物（８７ｍｇ、６０％）を得た。LCMS (ESI):RT 2.14 min [M+H]+ 475.1, 方法F; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6):9.68 (1H, s), 8.49 (1H, d, J = 0.9 Hz), 8.24 (1H, s), 8.14 (1H, s), 7.96 (1H, d, J = 5.7 Hz), 7.35 (1H, d, J = 7.9 Hz), 6.55-6.47 (1H, m), 4.76-4.64 (1H, m), 4.56-4.39 (2H, m), 3.35 (3H, s), 3.32-2.94 (4H, m), 2.91 (3H, s), 2.55 (3H, s), 2.21-2.11 (1H, m), 1.60-1.52 (6H, m), 1.39-1.28 (1H, m)。
【０５４７】
実施例２６７：（トランス）−［２−（３−アミノ−４−メトキシピペリジン−１−イル）ピリミジン−４−イル］−（１−イソプロピル−２−メチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−６−イル）アミン
2016500075.tif 000534
工程１：（トランス）−３−アジド−４−メトキシピペリジン
2016500075.tif 000535
ジクロロメタン（１．２５ｍＬ）中、（トランス）−３−アジド−４−メトキシピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（２６３ｍｇ、０．７８ｍｍｏｌ）の溶液を、０℃のトリフルオロ酢酸（２ｍＬ）で処理し、ゆっくりと室温に温めた。３時間後、反応混合物を真空中で濃縮した。その結果得られた残留物を、まずメタノールで、ついでメタノール中２Ｍのアンモニアで溶出するＳＣＸカートリッジにより精製し、無色の油として表題化合物（１１２ｍｇ、９２％）を得た。1H NMR(400MHz、DMSO-d6):δ 3.31(3H、s)、3.32-3.28(1H、m)、3.20-3.06(1H、m)、2.97(1 H、ddd、J=12.4、4.8、1.6 Hz)、2.82-2.89(1 H、m)、2.34(1 H、td、J=12.4、2.7 Hz)、2.20(1 H、dd、J=12.4、10.2 Hz)、2.02-2.04(1 H、m)、1.18(1 H、tdd、J=12.2、10.4、4.3 Hz)。
【０５４８】
工程２：（トランス）−［２−（３−アジド−４−メトキシピペリジン−１−イル）ピリミジン−４−イル］−（１−イソプロピル−２メチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−６−イル）アミン
2016500075.tif 000536
イソプロピルアルコール（０．６ｍＬ）中、（トランス）−３−アジド−４−メトキシピペリジン（５４ｍｇ、０．３４７ｍｍｏｌ）、（２−クロロピリミジン−４−イル）−（１−イソプロピル−２メチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−６−イル）アミン（実施例４６、工程７）（１００ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（９２μＬ）の混合物を、アルゴン雰囲気下で、マイクロ波照射下において１５０℃で３０分間加熱した。反応混合物を真空中で濃縮し、結果として得られた残留物を、シリカゲルクロマトグラフィー（溶媒勾配 ジクロロメタン中０〜５％のメタノール）により精製し、ベージュ色の固形物として表題化合物（１１３ｍｇ、８１％）を得た。LCMS (ESI):[M+H]+ 423.1。
【０５４９】
工程３：（トランス）−［２−（３−アミノ−４−メトキシピペリジン−１−イル）ピリミジン−４−イル］−（１−イソプロピル−２メチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−６−イル）アミン
2016500075.tif 000537
工業用変性アルコール（４ｍＬ）中、［２−（（トランス）−３−アジド−４−メトキシピペリジン−１−イル）ピリミジン−４−イル］−（１−イソプロピル−２メチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−６−イル）アミン（１１０ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）の溶液を、水素雰囲気下において、１８時間室温で、１０％ パラジウム炭素（２０ｍｇ）により処理した。反応混合物を、窒素でパージし、セライトのパッドを通して濾過し、追加の工業用変性アルコールですすいだ。その結果得られた残留物を、シリカゲルクロマトグラフィー（溶媒勾配 ジクロロメタン中メタノール中０〜８％の２Ｍアンモニア）により精製し、白色の気泡として表題化合物（３６ｍｇ、３５％）を得た。LCMS (ESI):RT 1.66 min, [M+H]+ 397.1, 方法F; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 9.68 (1H, s), 8.51 (1H, d, J = 0.9 Hz), 8.33 (1H, s), 7.96 (1H, d, J = 5.7 Hz), 6.45 (1H, d, J = 5.7 Hz), 4.80-4.68 (1H, m), 4.57-4.46 (2H, m), 3.35 (3H, s), 3.19-3.01 (2H, m), 2.89-2.79 (1H, m), 2.64-2.54 (4H, m), 2.14-2.05 (1H, m), 1.69-1.52 (8H, m), 1.34-1.22 (1H, m)。
【０５５０】
実施例２６８：［１−（１−シクロプロピルエチル）−２メチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−６−イル］−［２−（４−メトキシピペリジン−１−イル）ピリミジン−４−イル］アミン
2016500075.tif 000538
工程１：（２−クロロ−５−ニトロピリジン−４−イル）−（１−シクロプロピルエチル）アミン
2016500075.tif 000539
ジイソプロピルエチルアミン（１．１４ｍＬ、６．５ｍｍｏｌ）を、テトラヒドロフラン（８ｍＬ）中、２，４−ジクロロ−５−ニトロピリジン（０．５ｇ、２．６ｍｍｏｌ）及び１−シクロプロピルエチルアミン ヒドロクロリド（６３２ｍｇ、５．２ｍｍｏｌ）の混合物に加えた。反応混合物を、室温で４時間撹拌した。追加のジイソプロピルエチルアミン（０．５ｍＬ）を加え、撹拌を１８時間継続した。反応混合物を真空中で濃縮し、結果として得られた残留物を水とジクロロメタンとに分配した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、真空中で濃縮した。その結果得られた残留物を、シリカゲルクロマトグラフィー（溶媒勾配：シクロヘキサン中０〜３０％のＥｔＯＡｃ）により精製し、黄色の固形物として表題化合物（３９２ｍｇ、６２％）を得た。LCMS (ESI):[M+H]+ 242.0。
【０５５１】
工程２：６−クロロ−Ｎ４−（１−シクロプロピルエチル）ピリジン−３，４−ジアミン
2016500075.tif 000540
６−クロロ−Ｎ４−（１−シクロプロピルエチル）ピリジン−３，４−ジアミン（３５４ｍｇ、６１％）を、実施例１２、工程２に記載したものに類似の手順により、（２−クロロ−５−ニトロピリジン−４−イル）−（１−シクロプロピルエチル）アミン（３９２ｍｇ、１．６３ｍｍｏｌ）から調製した。LCMS (ESI):[M+H]+ 212.0
【０５５２】
工程３：６−クロロ−１−（１−シクロプロピルエチル）−２メチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン
2016500075.tif 000541
６−クロロ−Ｎ４−（１−シクロプロピルエチル）ピリジン−３，４−ジアミン（０．３５４ｍｇ、１．６７ｍｍｏｌ）、トリエチルオルトホルマート（３ｍＬ、過剰）及びギ酸（１５滴）を、密封した反応器内で、マイクロ波照射下において２２０℃で５時間加熱した。冷却した混合物を、まずメタノールで、ついでメタノール中２Ｍのアンモニアで溶出するＳＣＸカートリッジにより、続いてシリカゲルクロマトグラフィー（溶媒勾配：シクロヘキサン中１０〜７５％のＥｔＯＡｃ）により精製し、茶色の固形物として表題化合物（１６５ｍｇ、４２％）を得た。LCMS (ESI):[M+H]+ 236.0
2016500075.tif 000542
【０５５３】
工程４：［１−（１−シクロプロピルエチル）−２メチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−６−イル］−［２−（４−メトキシピペリジン−１−イル）ピリミジン−４−イル］アミン
２−（４−メトキシ−１−ピペリジル）ピリミジン−４−アミン（実施例３、工程２）（８４ｍｇ、０．４０２ｍｍｏｌ）、２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，４’，６’−トリイソプロピルビフェニル（３７ｍｇ、０．０７７ｍｍｏｌ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（１８ｍｇ、１９μｍｏｌ）及び炭酸セシウム（２４９ｍｇ、０．７７ｍｍｏｌ）を、ジオキサン（２ｍＬ）に懸濁した。反応混合物を、アルゴンでパージし、１００℃で３時間加熱した。反応混合物を、室温に冷却し、シリカのプラグに通し、ジクロロメタン中０〜１０％のメタノールの溶媒勾配で生成物を溶出した。その結果得られた残留物を、分取ＨＰＬＣによりさらに精製し、表題化合物（２２ｍｇ、１４％）を得た。LCMS (ESI):RT 2.48 min, [M+H]+ 408.2, 方法= F. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.71 (1H, s), 8.51 (1H, s), 8.45 (1H, br s), 7.95 (1H, d, J = 5.6 Hz), 6.40 (1H, br d, J = 5.6 Hz), 4.25-4.20 (2H, m), 3.79-3.71 (1H, m), 3.49-3.43 (1H, m), 3.41-3.35 (2H, m), 3.29 (3H, s), 2.51 (3H, s), 1.92-1.85 (2H, m), 1.63 (3H, d, J = 7.0 Hz), 1.61-1.55 (1H, m), 1.47-1.38 (2H, m), 0.71-0.65 (1H, m), 0.56-0.50 (1H, m), 0.46-0.39 (1H, m), 0.28-0.22 (1H, m)。
【０５５４】
実施例２６９：（２−シクロヘキシルピリミジン−４−イル）−（１−イソプロピル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−６−イル）アミン
2016500075.tif 000543
工程１：（２−シクロヘキサ−１−エンイルピリミジン−４−イル）（１−イソプロピル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−６−イル）アミン
2016500075.tif 000544
（２−クロロピリミジン−４−イル）−（１−イソプロピル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−６−イル）アミン（実施例１２、工程４）（１００ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）、１−シクロヘキセン−１−イルボロン酸ピナコールエステル（１１２μＬ、０．５２ｍｍｏｌ）、ジオキサン（３ｍＬ）中テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（２０ｍｇ、５ ｍｏｌ％）及び炭酸セシウム（１７０ｍｇ、０．５２ｍｍｏｌ）、並びに水（０．５ｍＬ）の混合物を、脱気し、窒素でパージした。その結果得られた混合物を、マイクロ波照射下において１２０℃で４５分間加熱した。反応混合物を、メタノールで希釈し、ＳＣＸカートリッジに充填した。カートリッジをメタノールで洗浄し、ついでメタノール中２Ｍのアンモニアで溶出した。生成物の画分を真空中で濃縮した。その結果得られた残留物を、クロマトグラフィー（溶媒勾配：ジクロロメタン中メタノール中１〜１０％の２Ｍアンモニア）により精製し、オフホワイトの固形物（８９ｍｇ、７７％）を得た。LCMS (ESI):[M+H]+ 335。
【０５５５】
工程２：（２−シクロヘキシルピリミジン−４−イル）（１−イソプロピル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−６−イル）アミン
2016500075.tif 000545
工業用変性アルコール（２０ｍＬ）中、（２−シクロヘキサ−１−エンイルピリミジン−４−イル）（１−イソプロピル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−６−イル）アミン（８５ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）及び１０％のパラジウム炭素（８５ｍｇ）の混合物を、水素雰囲気下において１６時間撹拌し、ついでセライトパッドを通して濾過した。濾液を真空中で濃縮し、残留物を逆相ＨＰＬＣにより精製し、無色の固形物（４５ｍｇ、５３％）を得た。LCMS (ESI):RT 2.70 min [M+H]+ 337, 方法F; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.06 (s, 1H), 8.68 (s, 1H), 8.64 (s, 1H), 8.34 (s, 1H), 8.26 (d, J = 5.7 Hz, 1H), 7.02 (d, J = 5.7 Hz, 1H), 4.76 - 4.66 (m, 1H), 2.74 - 2.67 (m, 1H), 2.06 - 2.00 (m, 2H), 1.84 - 1.60 (m, 5H), 1.60 (d, J = 6.5 Hz, 6H), 1.45 - 1.34 (m, 2H), 1.30 - 1.19 (m, 1H)。
【０５５６】
実施例２７０：｛２−［４−（２−アミノエチル）−４−メトキシピペリジン−１−イル］ピリミジン−４−イル｝（１−イソプロピル−２メチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−６−イル）アミン
2016500075.tif 000546
工程１：４−（２−アジドエチル）−４−メトキシピペリジン
2016500075.tif 000547
４−（２−アジドエチル）−４−メトキシピペリジを、実施例Ａ３８について記載したものに類似の手順で４−（２−アジドエチル）−４−メトキシピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルから合成した。これにより無色の油が得られた。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 3.35 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 3.20 - 3.09 (m, 4H), 3.17 (s, 3H), 1.98 - 1.92 (m, 2H), 1.87 - 1.79 (m, 2H), 1.81 (t, J = 7.4 Hz, 2H)。
【０５５７】
工程２：｛２−［４−（２−アジドエチル）−４−メトキシピペリジン−１−イル］ピリミジン−４−イル｝（１−イソプロピル−２メチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−６−イル）アミン
2016500075.tif 000548
｛２−［４−（２−アジドエチル）−４−メトキシピペリジン−１−イル］ピリミジン−４−イル｝（１−イソプロピル−２メチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−６−イル）アミンを、実施例４６について記載したものに類似の手順でＮ−（２−クロロピリミジン−４−イル）−１−イソプロピル−２メチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−６−アミン 及び４−（２−アジドエチル）−４−メトキシピペリジンから合成した。これにより無色の固形物が得られた。LCMS (ESI):[M+H]+ 451。
【０５５８】
工程３：｛２−［４−（２−アミノエチル）−４−メトキシピペリジン−１−イル］ピリミジン−４−イル｝（１−イソプロピル−２メチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−６−イル）アミン
2016500075.tif 000549
工業用変性アルコール（１５ｍＬ）中、｛２−［４−（２−アジドエチル）−４−メトキシピペリジン−１−イル］ピリミジン−４−イル｝（１−イソプロピル−２メチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−６−イル）アミン（１４８ｍｇ、３．２８ｍｍｏｌ）及び１０％パラジウム炭素（１５ｍｇ）の混合物を、水素雰囲気下において１６時間撹拌し、ついでセライトパッドを通して濾過した。濾液を真空中で濃縮し、残留物を、シリカクロマトグラフィー（溶媒勾配：ジクロロメタン中メタノール中５〜１０％の２Ｍアンモニア）により精製し、無色の固形物（９４ｍｇ、６８％）を得た。LCMS (ESI):RT 1.73 min [M+H]+ 425, 方法F; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 9.67 (s, 1H), 8.50 (s, 1H), 8.39 (s, 1H), 7.94 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 6.39 (d, J = 5.7 Hz, 1H), 4.76 - 4.66 (m, 1H), 4.34 - 4.29 (m, 2H), 3.29 - 3.20 (m, 2H), 3.14 (s, 3H), 2.59 - 2.55 (m, 2H), 2.56 (s, 3H), 1.77 - 1.72 (m, 2H), 1.60 - 1.54 (m, 2H), 1.55 (d, J = 6.8 Hz, 6H), 1.48 - 1.41 (m, 2H)。
【０５５９】
実施例２７１：［２−（４−アミノメチル−４−メトキシピペリジン−１−イル）ピリミジン−４−イル］（１−イソプロピル−２−メチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−６−イル）アミン
2016500075.tif 000550
［２−（４−アミノメチル−４−メトキシピペリジン−１−イル）ピリミジン−４−イル］（１−イソプロピル−２−メチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−６−イル）アミンを、実施例２７０について記載されたものに類似の手順でＮ−（２−クロロピリミジン−４−イル）−１−イソプロピル−２−メチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−６−アミン及び４−アジドメチル−４−メトキシピペリジン（国際公開第２００５／７９８０５号）から合成した。これによりオフホワイトの固形物が得られた。LCMS (ESI):RT 1.69 min [M+H]+ 411, 方法F; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 9.68 (s, 1H), 8.50 (s, 1H), 8.40 (s, 1H), 7.95 (d, J = 5.7 Hz, 1H), 6.40 (d, J = 5.7 Hz, 1H), 4.77 - 4.66 (m, 1H), 4.37 - 4.31 (m, 2H), 3.29 - 3.21 (m, 2H), 3.16 (s, 3H), 2.66 (s, 2H), 2.56 (s, 3H), 1.79 - 1.74 (m, 2H), 1.56 (d, J = 6.9 Hz, 6H), 1.50 - 1.42 (m, 2H)。
【０５６０】
実施例２７２：｛６−［２−（１−シクロプロパンスルホニル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリミジン−４−イルアミノ］−１−イソプロピル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル｝メタノール
2016500075.tif 000551
工程１：［２−（１−シクロプロパンスルホニル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−ピリミジン−４−イル］−［１−イソプロピル−２−（テトラヒドロ−イラン（ｙｒａｎ）−２−イルオキシメチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−６−イル］−アミン
2016500075.tif 000552
（２−クロロピリミジン−４−イル）−［１−イソプロピル−２−（テトラヒドロピラン２−イルオキシメチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−６−イル］アミン（中間体 Ａ４９）（１．５９ｇ、３．９５ｍｍｏｌ）、Ｎ−（シクロプロピルスルホニル−４−ピラゾールボロン酸ピナコールエステル（実施例５１、工程６）（１．４１ｇ、４．７４ｍｍｏｌ）、テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム（４５６ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ）及び炭酸セシウム（１．６７ｇ、５．１３ｍｍｏｌ）を、ジオキサン（５０ｍＬ）及び水（５ｍＬ）に溶解させた。混合物をアルゴンで脱気し、反応混合物を、還流で２．５時間加熱した。反応混合物を、水で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３×）を用いて生成物を抽出した。混合有機抽出物をブラインで洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、真空中で濃縮した。その結果得られた残留物にシリカゲルクロマトグラフィー（溶媒勾配：ＥｔＯＡｃ中０〜４％のメタノール）を行い、表題化合物（１．９４ｇ、９０％）を得た。LCMS (ESI):[M+H]+= 539。
【０５６１】
工程２：｛６−［２−（１−シクロプロパンスルホニル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリミジン−４−イルアミノ］−１−イソプロピル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル｝メタノール
2016500075.tif 000553
［２−（１−シクロプロパンスルホニル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリミジン−４−イル］−［１−イソプロピル−２−（テトラヒドロピラン２−イルオキシメチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−６−イル］アミン（１．９１ｇ、３．５４ｍｍｏｌ）を、ＨＣｌ（メタノール中１．２５Ｍ）（１５ｍＬ）に溶解させ、反応混合物を室温で３時間、その後４０℃で１時間撹拌した。反応混合物を、飽和重炭酸ナトリウム水溶液で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３×）を用いて生成物を抽出した。混合有機抽出物を、ブラインで洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、真空中で濃縮した。その結果得られた残留物にシリカゲルクロマトグラフィー（溶媒勾配：ＥｔＯＡｃ中０〜１０％のメタノール）を行った。ついで生成物を水中で１時間還流させ、室温に冷却し、濾過により収集して表題化合物（９７７ｍｇ、６１％）を得た。LCMS (ESI) RT 2.73 min [M+H]+ 455, 方法F; 1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 10.22 (1H, s), 8.67 (1H, s), 8.66 (1H, s), 8.48 (1H, s), 8.47 (1H, br s), 8.40 (1H, d, J = 5.9 Hz), 7.28-7.20 (1H, m), 5.70 (1H, t, J = 5.5 Hz), 5.00 (1H, sept, J = 6.9 Hz), 4.74 (2H, d, J = 5.5 Hz), 3.29-3.21 (1H, m), 1.65 (6H, d, J = 6.9 Hz), 1.37-1.22 (4H, m)。
【０５６２】
実施例２７３：（１−イソプロピル−６−（（２−（（１Ｒ，５Ｒ，８ｒ）−８−メトキシ−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル）ピリミジン−４−イル）アミノ）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル）メタノール
2016500075.tif 000554
Ｎ−（２−クロロピリミジン−４−イル）−１−イソプロピル−２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン２−イルオキシ）メチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−６−アミン（１５５．８ｍｇ、０．３８６７ｍｍｏｌ）、（１Ｓ，５Ｒ，８ｒ）−８−メトキシ−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン塩酸塩（８４．６ｍｇ、０．４７６ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（０．２０ｍＬ、１．４ｍｍｏｌ）、及び２−プロパノール（１．５ｍＬ）を、マイクロ波照射下において１５０℃で３０分間加熱した。反応混合物を、ジクロロメタンで希釈し、水及びブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、真空中で蒸発させた。その結果得られた残留物を、メタノール（３．０ｍＬ）に溶解させ、塩化水素（ジオキサン中４．０ ｍｏｌ／Ｌの溶液、１．０ｍＬ、４．０ｍｍｏｌ）で処理した。この混合物を室温で３時間撹拌し、ついで濃縮して乾燥させた。反応混合物を、ジクロロメタンで稀釈し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、真空中で蒸発させた。粗生成物を、逆相ＨＰＬＣにより精製し、凍結乾燥させて、１０３．９ｍｇ（６３％）の表題化合物を得た。LCMS (ESI) RT 3.299 min [M+H]+ 424.3, 方法B; 1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 9.73 (s, 1H), 8.63 - 8.52 (m, 2H), 7.95 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 6.37 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 5.72 - 5.61 (m, 1H), 4.95 (p, J = 6.9 Hz, 1H), 4.71 (d, J = 5.5 Hz, 2H), 4.16 (d, J = 12.0 Hz, 2H), 3.61 (t, J = 4.9 Hz, 1H), 3.37 (s, 3H), 3.27 - 3.23 (m, 1H), 2.30 (s, 2H), 1.78 - 1.67 (m, 2H), 1.57 (d, J = 6.9 Hz, 6H), 1.54 - 1.45 (m, 2H)。
【０５６３】
実施例２７４：｛６−［２−（４−アミノメチル−４−メトキシピペリジン−１−イル）ピリミジン−４−イルアミノ］−１−イソプロピル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル｝メタノール
2016500075.tif 000555
｛６−［２−（４−アミノメチル−４−メトキシピペリジン−１−イル）ピリミジン−４−イルアミノ］−１−イソプロピル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル｝メタノールを、実施例２７０及び実施例２７３について記載したものに類似の手順に従って、Ｎ−（２−クロロピリミジン−４−イル）−１−イソプロピル−２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン２−イルオキシ）メチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−６−アミン（実施例２５１、工程７）及び４−アジドメチル−４−メトキシピペリジン（国際公開第２００５／７９８０５号）から合成した。これによりオフホワイトの固形物が得られた。LCMS (ESI):RT 1.65 min [M+H]+ 427, 方法F; 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.65 (s, 1H), 8.41 (s, 1H), 8.04 (d, J = 5.7 Hz, 1H), 7.49 (s, 1H), 6.04 (d, J = 5.7 Hz, 1H), 4.89 (s, 2H), 4.85 - 4.77 (m, 1H), 4.50 - 4.44 (m, 2H, 3.41 - 3.34 (m, 2H), 3.25 (s, 3H), 2.71 (s, 2H), 1.90 - 1.85 (m, 2H), 1.67 (d, J = 6.9 Hz, 6H), 1.52 - 1.45 (m, 2H) 
【０５６４】
実施例２７５：（２−シクロヘキサ−１−エンイルピリミジン−４−イル）−（１−イソプロピル−２メチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−６−イル）アミン
2016500075.tif 000556
ジオキサン（５ｍＬ）及び水（０．５ｍＬ）中、Ｎ−（２−クロロピリミジン−４−イル）−１−イソプロピル−２メチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−６−アミン（実施例４６、工程７）（１５１ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）、１−シクロヘキセン−１−イルボロン酸ピナコールエステル（１５６μＬ、０．７５ｍｍｏｌ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（２９ｍｇ、０．２５μｍｏｌ、５ ｍｏｌ％）及び炭酸セシウム（３２５ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）の混合物を、マイクロ波照射下において１２０℃で４５分間加熱した。反応混合物を、メタノールで希釈し、ＳＣＸカートリッジに充填した。カートリッジをメタノールで洗浄し、ついでメタノール中２Ｍのアンモニアで溶出した。生成物の画分を真空中で濃縮した。その結果得られた残留物を、クロマトグラフィー（シリカ、勾配 ジクロロメタン中１〜７％のメタノール）により精製し、酢酸エチルから再結晶したオフホワイトの固形物（７９ｍｇ、７７％）を得た。LCMS (ESI):RT 1.73 min:[M+H]+ 349.2 方法F. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.97 (1H, s), 8.63 (1H, s), 8.53 (1H, d, J = 0.9 Hz), 8.29 (1H, d, J = 5.6 Hz), 7.25-7.30 (1H, m), 7.00 (1H, br d, J = 5.6 Hz) 4.74 (1H, septet, 6.9 Hz), 2.57-2.62 (2H, m), 2.57 (3H, s), 2.23-2.31 (2H, m), 1.70-1.78 (2H, m), 1.62-1.69 (2H, m) 1.57 (6H, d, J = 6.9 Hz)
【０５６５】
実施例２７６：４−（１−イソプロピル−２メチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−６−イルアミノ）ピリミジン−２−カルボニトリル
2016500075.tif 000557
ＤＭＳＯ（３ｍＬ）及び水（１ｍＬ）中、Ｎ−（２−クロロピリミジン−４−イル）−１−イソプロピル−２メチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−６−アミン（実施例４６、工程７）（６０５ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）、シアン化ナトリウム（１１８ｍｇ、２．４ｍｍｏｌ）、１，４−ジアザビシクロ［２．２．２］オクタン（２２４ｍｇ、２．００ｍｍｏｌ）の混合物を、窒素下において８０℃で１２時間加熱した。混合物を水で希釈し、固形物を沈殿させた。固形物を濾過により単離した。ＥｔＯＡｃを用いて濾液を抽出し、有機抽出物を固形物と混合した。固形物を、メタノールに溶解させ、珪藻土に吸収させ、ジクロロメタン中１〜７％のメタノールで溶出するシリカで精製し、酢酸エチルで粉砕された生成物を提供し、クリーム色の固形物（５８０ｍｇ、定量的）を得た。LCMS (ESI):RT 2.63 min, [M+H]+ = 294.1, 方法F. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.64 (1H, s), 8.58 (1H, d, J = 0.9 Hz), 8.45 (1H, d, J = 5.6 Hz), 8.05 (1H, br s), 7.75 (1H, br s), 4.74 (1H, septet, J = 6.9 Hz), 2.58 (3H, s), 1.58 (6H, d, J = 6.9 Hz)。
【０５６６】
実施例２７７：２−｛６−［４−（１−イソプロピル−２メチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−６−イルアミノ）ピリミジン−２−イル］−４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−１−イル｝エタノール
2016500075.tif 000558
Ｎ−（２−クロロピリミジン−４−イル）−１−イソプロピル−２メチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−６−アミン（実施例４６、工程７）（１００ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）、２−（４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−イル）エタノール（８７ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（２３０μＬ、１．３２ｍｍｏｌ）及びｎ−ブタノール（２ｍＬ）を、密封された容器内で、１１０℃で１６時間加熱した。反応混合物を、ＳＣＸ−２カートリッジに充填し、メタノールで洗浄し、生成物をメタノール中アンモニア（２Ｎ）で溶出した。溶媒を真空中で濃縮し、残留物にシリカゲルクロマトグラフィー（溶媒勾配：ＥｔＯＡｃ中０〜１０％のメタノール）を行った。生成物を超臨界流体クロマトグラフィーによりさらに精製し、表題化合物（１６ｍｇ）を得た。LCMS (ESI):RT = 2.02 min, [M+H]+ 434, 方法F. 1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 8.74 (1H, s), 8.63 (1H, s), 8.27 (1H, d, J = 5.8 Hz), 7.95 (1H, s), 7.79 (1H, br s), 6.66 (1H, d, J = 5.8 Hz), 4.64 (1H, sept, J = 6.8 Hz), 3.94-3.89 (2H, m), 2.97-2.89 (1H, m), 2.85-2.76 (5H, m), 2.21-2.07 (4h, m), 1.68 (6H, d, J = 6.8 Hz)。
【０５６７】
実施例２７８：２−｛６−［４−（１−イソプロピル−２メチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−６−イルアミノ）ピリミジン−２−イル］−４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−２−イル｝エタノール
2016500075.tif 000559
表題化合物を、超臨界流体クロマトグラフィーによる２−｛６−［４−（１−イソプロピル−２メチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−６−イルアミノ）−ピリミジン−２−イル］−４，５，６，７−テトラヒドロ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−１−イル｝エタノール（実施例２７７）の精製の間に、粗反応生成物から分離した。LCMS (ESI):RT = 2.03 min, [M+H]+ 434, 方法F. 1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 8.58 (1H, s), 8.34 (1H, s), 8.03 (1H, d, J = 5.7 Hz), 7.49 (1H, s), 7.20 (1H, s), 6.07 (1H, d, J = 5.7 Hz), 4.85 (2H, s), 4.65 (1H, sept, J = 6.9 Hz), 4.21 (2H, t, J = 5.8 Hz), 4.17 (2H, t, J = 4.8 Hz), 3.95 (2H, t, J = 4.8 Hz), 2.86 (2H, t, J = 5.8 Hz), 2.60 (3H, s), 1.69 (6H, d, J = 6.9 Hz)。
【０５６８】
実施例２７９：［２−（１−シクロプロパンスルホニル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−ピリミジン−４−イル］−（１−イソプロピル−２−メトキシメチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−６−イル）アミン
2016500075.tif 000560
（２−クロロピリミジン−４−イル）−（１−イソプロピル−２−メトキシメチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−６−イル）アミン（実施例Ａ４８）（６５ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）、Ｎ−（シクロプロピルスルホニル−４−ピラゾールボロン酸ピナコールエステル（実施例５１、工程６）（８７ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）、テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム（２３ｍｇ、１９μｍｏｌ）及び炭酸セシウム（９５ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）を、ジオキサン（２ｍＬ）及び水（０．２ｍＬ）に溶解させた。混合物をアルゴンで脱気し、反応混合物を、還流で１時間加熱した。反応混合物を、水で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３×）を用いて生成物を抽出した。混合有機抽出物を、ブラインで洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。その結果得られた残留物に、シリカゲルクロマトグラフィー（溶媒勾配：ＥｔＯＡｃ中０〜３％のメタノール）を行い、表題化合物（３６ｍｇ、３９％）を得た。LCMS (ESI):RT = 3.21 min, [M+H]+ 469, 方法F; 1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 10.21 (1H, s), 8.70 (1H, s), 8.67 (1H, s), 8.50 (1H, br s), 8.48 (1H, s), 8.41 (1H, d, J = 5.8 Hz), 7.28-7.19 (1H, m), 4.90 (1H, sept, J = 6.9 Hz), 4.72 (2H, s), 3.32 (3H, s), 3.30-3.21 (1H, m), 1.64 (6H, d, J = 6.9 Hz), 1.37-1.22 (4H, m)。
【０５６９】
実施例２８０：［２−（１−シクロプロパンスルホニル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−ピリミジン−４−イル］−（３，３−ジメチル−２，３−ジヒドロ−１−オキサ−３ａ，６，８−トリアザシクロペンタ［ａ］インデン−５−イル）−アミン
2016500075.tif 000561
工程１：２−（２−ブロモ−５−ニトロピリジン−４−イルアミノ）−２メチルプロパン−１−オール
2016500075.tif 000562
テトラヒドロフラン（３０ｍＬ）中、２，４−ジブロモ−５−ニトロピリジン（１ｇ、３．５ｍｍｏｌ）の溶液に対し、２−アミノ−２メチルプロパノール（０．５ｍＬ、５．３２ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を５０℃で３時間加熱した。さらに２−アミノ−２メチルプロパノール（１．０ｍＬ、１０．６４ｍｍｏｌ）のアリコートを加え、加熱を１６時間継続した。反応混合物を室温に冷却し、真空中で濃縮し、結果として得られた残留物にシリカゲルクロマトグラフィー（溶媒勾配：ペンタン中０〜１００％のＥｔＯＡｃ）を行い、黄色の固形物として表題化合物（１．０２ｇ、１００％）を得た。1H NMR(400MHz、CDCl3)δ 8.96(1H、s)、8.73(1H、br s)、7.15(1H、s)、3.71(2H、d、J=5.1 Hz)、1.92(1H、t、J=5.1 Hz)、1.50(6H、s)。
【０５７０】
工程２：（２−ブロモ−５−ニトロピリジン−４−イル）−［２−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチルシラニルオキシ）−１，１−ジメチルエチル］アミン
2016500075.tif 000563
テトラヒドロフラン（１５ｍＬ）中、２−（２−ブロモ−５−ニトロピリジン−４−イルアミノ）−２メチルプロパン−１−オール（１ｇ、３．４５ｍｍｏｌ）の溶液に対し、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルクロリド（０．５７ｍＬ、３．７９ｍｍｏｌ）、イミダゾール（０．２８ｇ、４．１３ｍｍｏｌ）及び４−ジメチルアミノピリジン（触媒）を加えた。反応混合物を室温で７２時間撹拌した。反応混合物を水で希釈し、ジクロロメタン（３×）を用いて生成物を抽出した。混合有機抽出物をブラインで洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。その結果得られた残留物に、シリカゲルクロマトグラフィー（溶媒勾配：ペンタン中０〜１００％のＥｔＯＡｃ）を行い、無色の油として表題化合物（１．０８ｇ、７７％）を得た。1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 8.96 (1H, s), 8.83 (1H, br s), 7.14 (1H, s), 3.56 (2H, s), 1.44 (6H, s), 0.93 (9H, s), 0.12 (6H, s)。
【０５７１】
工程３：６−ブロモ−Ｎ４−［２−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシラニルオキシ）−１，１−ジメチルエチル］ピリジン−３，４−ジアミン
2016500075.tif 000564
工業用変性アルコール（２０ｍＬ）中、（２−ブロモ−５−ニトロピリジン−４−イル）−［２−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシラニルオキシ）−１，１−ジメチルエチル］アミン（１．０８ｇ、２．６７ｍｍｏｌ）の溶液に対し、酸化白金（ＩＶ）（１００ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を、水素雰囲気下において室温で２時間撹拌した。反応混合物を、濾過し、濾液真空中で濃縮した。結果として得られた残留物にシリカゲルクロマトグラフィー（溶媒勾配：ペンタン中０〜１００％のＥｔＯＡｃ）を行い、オレンジ色の油として表題化合物（７４０ｍｇ、８０％）を得た。LCMS (ESI):[M+H]+ = 374。
【０５７２】
工程４：６−ブロモ−１−［２−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシラニルオキシ）−１，１−ジメチルエチル］−１，３−ジヒドロ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−オン
2016500075.tif 000565
ホスゲン溶液（１．１ｍＬ、トルエン中２０％、２．０８ｍｍｏｌ）を、０℃のテトラヒドロフラン（１５ｍＬ）中、６−ブロモ−Ｎ４−［２−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシラニルオキシ）−１，１−ジメチルエチル］ピリジン−３，４−ジアミン（５２０ｍｇ、１．３９ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（３８７μＬ、２．７ｍｍｏｌ）の溶液に滴下し、濃厚な白色沈殿物を生じさせた。反応混合物を室温で２０分間撹拌した。反応混合物を水で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３×）を用いて生成物を抽出した。混合有機抽出物を、ブラインで洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、真空中で濃縮し、オフホワイトの固形物として表題化合物（０．５５ｇ、９９％）を得た。LCMS (ESI):[M+H]+ = 400。
【０５７３】
工程５：６−ブロモ−１−（２−ヒドロキシ−１，１−ジメチルエチル）−１，３−ジヒドロイミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−オン
2016500075.tif 000566
テトラヒドロフラン（５ｍＬ）中、６−ブロモ−１−［２−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシラニルオキシ）−１，１−ジメチルエチル］−１，３−ジヒドロ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−オン（５５０ｍｇ、１．３７ｍｍｏｌ）及びテトラブチルアンモニウムフルオリド（テトラヒドロフラン中１Ｍ）（２．７５ｍＬ、２．７５ｍｍｏｌ）の溶液を、室温で１６時間撹拌した。さらにテトラブチルアンモニウムフルオリド（テトラヒドロフラン中１Ｍ）（２ｍＬ、２．００ｍｍｏｌ）のアリコートを加え、撹拌を２４時間継続した。反応混合物を水で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３×）を用いて生成物を抽出した。混合有機抽出物を、ブラインで洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、真空中で濃縮し、暗褐色の固形物を得た。生成物を、ＥｔＯＡｃを用いて粉砕し、オフホワイトの固形物として表題化合物（２８８ｍｇ、７３％）を得た。LCMS (ESI):[M+H]+ = 286。
【０５７４】
工程６：５−ブロモ−３，３−ジメチル−２，３−ジヒドロ−１−オキサ−３ａ，６，８−トリアザシクロペンタ［ａ］インデン
2016500075.tif 000567
アゾジカルボン酸ジイソプロピル（２７７μＬ、１．４１ｍｍｏｌ）を、テトラヒドロフラン（１０ｍＬ）中、６−ブロモ−１−（２−ヒドロキシ−１，１−ジメチルエチル）−１，３−ジヒドロイミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−オン（２８８ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）及びトリフェニルホスフィン（３９６ｍｇ、１．５１ｍｍｏｌ）の溶液に滴下し、反応混合物を室温で３０分間撹拌した。反応混合物を真空中で濃縮し、結果として得られた残留物にシリカゲルクロマトグラフィー（溶媒勾配：ジクロロメタン中０〜１０％のメタノール）を行った。生成物をジクロロメタン（５ｍＬ）に溶解させ、溶液を塩化水素酸水溶液（１０ｍＬ、１Ｍ）で洗浄した。水性の画分を、飽和重炭酸ナトリウム水溶液によりｐＨ８に塩基性化した。ＥｔＯＡｃ（３×）を用いて生成物を抽出し、混合有機抽出物を、ブラインで洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、真空中で濃縮し、白色固形物として表題化合物（２１８ｍｇ、７９％）を得た。LCMS (ESI):[M+H]+ = 268。
【０５７５】
工程７：［２−（１−シクロプロパンスルホニル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−ピリミジン−４−イル］−（３，３−ジメチル−２，３−ジヒドロ−１−オキサ−３ａ，６，８−トリアザシクロペンタ［ａ］インデン−５−イル）−アミン
2016500075.tif 000568
５−ブロモ−３，３−ジメチル−２，３−ジヒドロ−１−オキサ−３ａ，６，８−トリアザシクロペンタ［ａ］インデン（３５ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）、２−（１−シクロプロパンスルホニル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−ピリミジン−４−イルアミン（実施例Ａ６２）（３５ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（６ｍｇ、６．５μｍｏｌ）、４，５−ビス（ジフェニルホスフィノ）−９，９−ジメチルキサンテン（１５ｍｇ、２６μｍｏｌ）、炭酸セシウム（８５ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）及びジオキサン（３ｍＬ）を、バイアルに密封し、混合物をアルゴンで脱気した。反応混合物を１００℃で１６時間加熱した。反応混合物を水で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３×）を用いて生成物を抽出した。混合有機抽出物を、ブラインで洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、真空中で濃縮した。その結果得られた残留物に逆相ＨＰＬＣを行い、表題化合物（１０ｍｇ、１７％）を得た。LCMS (ESI):RT = 2.78 min, [M+H]+ 453, 方法F. 1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 10.15 (1H, s), 8.63 (1H, s), 8.44 (1H, s), 8.38 (1H, d, Hz), 8.36 (1H, s), 8.21 (1H, br s), 7.19-7.10 (1H, m), 4.94 (2H, s), 3.29-3.21 (1H, m), 1.70 (6H, s), 1.36-1.20 (4H, m)。
【０５７６】
実施例２８１：（Ｒ）−１−｛１−（（Ｒ）−ｓｅｃ−ブチル）−６−［２−（１−エタンスルホニル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−ピリミジン−４−イルアミノ］−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル｝エタノール
2016500075.tif 000569
工程１：｛１−（（Ｒ）−ｓｅｃ−ブチル）−２−［（Ｒ）−１−（テトラヒドロピラン２−イルオキシ）エチル］−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−６−イル｝［２−（１−エタンスルホニル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−ピリミジン−４−イル］アミン
2016500075.tif 000570
（Ｒ）−６−ブロモ−１−ｓｅｃ−ブチル−２−［（Ｒ）−１−（テトラヒドロピラン２−イルオキシ）エチル］−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン（実施例Ａ５１）（８０ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）、）、２−（１−エタンスルホニル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−ピリミジン−４−イルアミン（実施例Ａ５２）（５３ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（１０ｍｇ、０．０１ｍｍｏｌ）、４，５−ビス（ジフェニルホスフィノ）−９，９−ジメチルキサンテン（２４ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（１３６ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）及びジオキサン（３ｍＬ）を、バイアルに密封し、混合物を、超音波処理下におきながら溶液を通してアルゴンのバブリングを行うことにより脱気した。反応混合物を１００℃で１．７５時間加熱した。反応混合物を水で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３×）を用いて生成物を抽出した。混合有機抽出物を、ブラインで洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、真空中で濃縮した。その結果得られた残留物にシリカゲルクロマトグラフィー（溶媒勾配：ＥｔＯＡｃ中０〜１０％のメタノール）を行い、表題化合物（５０ｍｇ、４３％）を得た。LCMS (ESI):[M+H]+ = 555。
【０５７７】
工程２：（Ｒ）−１−｛１−（（Ｒ）−ｓｅｃ−ブチル）−６−［２−（１−エタンスルホニル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリミジン−４−イルアミノ］−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル｝エタノール
2016500075.tif 000571
｛１−（（Ｒ）−ｓｅｃ−ブチル）−２−［（Ｒ）−１−（テトラヒドロピラン２−イルオキシ）エチル］−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−６−イル｝−［２−（１−エタンスルホニル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリミジン−４−イル］アミン（５０ｍｇ、９０μＬ）を、ＨＣｌ（メタノール中１．２５Ｍ）（５ｍＬ）に溶解させ、反応混合物を室温で４時間、ついで４０℃で１時間撹拌した。反応混合物を、飽和重炭酸ナトリウム水溶液で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３×）を用いて生成物を抽出した。混合有機抽出物を、ブラインで洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、真空中で濃縮した。その結果得られた残留物に逆相ＨＰＬＣを行い、表題化合物（３８ｍｇ、８９％）を得た。LCMS (ESI):RT = 2.95 min, [M+H]+ 471, 方法F; 1H NMR 400MHz δ (CDCl3):8.68 (2H, s), 8.46 (2H, s), 8.35 (1H, d, J = 5.8 Hz), 8.29 (1H, br s), 6.80 (1H, d, J = 5.8 Hz), 5.08 (1H, q, J = 6.5 Hz), 4.55-4.45 (1H, m), 3.55 (2H, q, J = 7.4 Hz), 2.31-2.18 (1H, m), 2.14-2.02 (1H, m), 1.73 (3H, d, J = 7.2 Hz), 1.68 (3H, d, J = 6.6 Hz), 1.28 (3H, t, J = 7.4 Hz), 0.84 (3H, t, J = 7.3 Hz)。
【０５７８】
実施例２８２：２−｛６−［２−（１−シクロプロパンスルホニル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリミジン−４−イルアミノ］−１−イソプロピル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イルオキシ｝エタノール
2016500075.tif 000572
工程１：［２−（１−シクロプロパンスルホニル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリミジン−４−イル］−｛１−イソプロピル−２−［２−（テトラヒドロピラン２−イルオキシ）エトキシ］−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−６−イル｝アミン
2016500075.tif 000573
６−クロロ−１−イソプロピル−２−［２−（テトラヒドロピラン２−イルオキシ）エトキシ］−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン及び６−ブロモ−１−イソプロピル−２−［２−（テトラヒドロピラン２−イルオキシ）エトキシ］−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン（実施例Ａ５４）（２２６ｍｇ、〜０．６２ｍｍｏｌ）の混合物、２−（１−シクロプロパンスルホニル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−ピリミジン−４−イルアミン（実施例Ａ６２）（１８２ｍｇ、０．６８ｍｍｏｌ）、４，５−ビス（ジフェニルホスフィノ）−９，９−ジメチルキサンテン（１８ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）、２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，４’，６’−トリイソプロピルビフェニル（１５ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（１４ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）並びに炭酸セシウム（４００ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）をジオキサン（５ｍＬ）に懸濁し、結果として得られた混合物をアルゴンで脱気した。反応混合物を１００℃で９０分間加熱し、室温に冷却し、水で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３×）を用いて抽出した。混合有機抽出物を、ブラインで洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、真空中で濃縮した。その結果得られた残留物にシリカゲルクロマトグラフィー（溶媒勾配：ＥｔＯＡｃ中０〜１０％のメタノール）を行い、オフホワイトの固形物として表題化合物（５８ｍｇ、１６％）を得た。LCMS (ESI):[M+H]+ = 569。
【０５７９】
工程２：２−｛６−［２−（１−シクロプロパンスルホニル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリミジン−４−イルアミノ］−１−イソプロピル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イルオキシ｝エタノール
2016500075.tif 000574
［２−（１−シクロプロパンスルホニル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリミジン−４−イル］−｛１−イソプロピル−２−［２−（テトラヒドロピラン２−イルオキシ）エトキシ］−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−６−イル｝アミン（５８ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）を、塩化水素酸（メタノール中１．２５Ｍ）（５ｍＬ）に溶解させ、反応混合物を室温で２時間撹拌した。反応混合物を、飽和重炭酸ナトリウム水溶液で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３×）を用いて生成物を抽出した。混合有機抽出物を、ブラインで洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、真空中で濃縮した。その結果得られた残留物に分取ＨＰＬＣを行い、白色固形物として表題化合物（１９ｍｇ、３８％）を得た。LCMS (ESI):RT = 2.72 min, [M+H]+ 485, 方法F; 1H NMR 400MHz δ (CDCl3):8.63 (1H, s), 8.43 (1H, s), 8.39-8.32 (3H, m), 6.84 (1H, d, J = 5.8 Hz), 4.74-4.65 (3H, m), 4.07-4.01 (2H, m), 2.84-2.76 (1H, m), 1.65 (6H, d, J = 6.9 Hz), 1.52-1.47 (2H, m), 1.24-1.16 (2H, m)。
【０５８０】
実施例２８３：Ｎ６−［２−（１−シクロプロパンスルホニル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−ピリミジン−４−イル］−１−イソプロピル−Ｎ２，Ｎ２−ジメチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２，６−ジアミン
2016500075.tif 000575
（６−クロロ−１−イソプロピル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル）ジメチルアミン（実施例Ａ５７）（４９ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）、２−（１−シクロプロパンスルホニル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−ピリミジン−４−イルアミン（実施例Ａ６２）（４８ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）、２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，４’，６’−トリイソプロピルビフェニル（１８ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（８ｍｇ、０．０１ｍｍｏｌ）及び炭酸セシウム（１２０ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）を、ジオキサン（３ｍＬ）に懸濁し、結果として得られた混合物をアルゴンで脱気した。反応混合物を１００℃で９０分間加熱し、室温に冷却し、水で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３×）を用いて抽出した。混合有機抽出物を、ブラインで洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、真空中で濃縮した。その結果得られた残留物に逆相ＨＰＬＣを行い、表題化合物（１８ｍｇ、２１％）を得た。LCMS (ESI):RT = 2.96 min, [M+H]+ 468, 方法F; 1H NMR 400MHz δ (CDCl3):8.66 (1H, s), 8.49 (1H, s), 8.46 (1H, s), 8.34 (1H, d, J = 5.8 Hz), 8.26 (1H, br s), 7.98 (1H, br s), 6.82 (1H, d, J = 5.8 Hz), 4.68 (1H, sept, J = 6.9 Hz), 2.95 (6H, s), 2.84-2.77 (1H, m), 1.68 (6H, d, J = 6.9 Hz), 1.53-1.46 (2H, m), 1.22-1.15 (2H, m)。
【０５８１】
実施例２８４：［２−（アゼチジン−３−イルオキシ）−１−イソプロピル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−６−イル］−［２−（１−シクロプロパンスルホニル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリミジン−４−イル］アミン
2016500075.tif 000576
工程１：６−クロロ−１−イソプロピル−１，３−ジヒドロイミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−オン
2016500075.tif 000577
ホスホゲン溶液（９．９ｍＬ、トルエン中２０％、１８．８ｍｍｏｌ）を、テトラヒドロフラン（７５ｍＬ）中、６−クロロ− Ｎ４−イソプロピルピリジン−３，４−ジアミン（２．３３ｍ、１２．５ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（３．４９ｍＬ、２５．０ｍｍｏｌ）の溶液に滴下し、濃厚な白色沈殿物を生じさせた。反応混合物を、室温で１５分間撹拌し、水で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３×）を用いて生成物を抽出した。混合有機抽出物を、ブラインで洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、真空中で濃縮し、オフホワイトの固形物として表題化合物（２．５３ｇ、９４％）を得た。LCMS (ESI):[M+H]+ = 212。
【０５８２】
工程２：２，６−ジクロロ−１−イソプロピル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン
2016500075.tif 000578
６−クロロ−１−イソプロピル−１，３−ジヒドロイミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−オン（２．５３ｇ、１１．９５ｍｍｏｌ）をオキシ塩化リン（２０ｍＬ）に懸濁し、反応混合物を還流で４日間加熱し、その間固形物を溶解させた。反応混合物を真空中で濃縮し、ＥｔＯＡｃを用いて残留物を希釈した。溶液をゆっくりと水に注ぎ、結果として得られた混合物を、水酸化ナトリウムｓｏｌｕｔｉｏｎ（２Ｍ）を加えることによりｐＨ１０に塩基性化した。ＥｔＯＡｃ（３×）を用いて生成物を抽出した。混合有機抽出物を、ブラインで洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、真空中で濃縮した。その結果得られた残留物にシリカゲルクロマトグラフィー（溶媒勾配：シクロヘキサン中０〜１００％のＥｔＯＡｃ）を行い、オフホワイトの固形物として表題化合物（１．３４ｇ、４９％）を得た。LCMS (ESI):[M+H]+ = 230 & 232 & 234。
【０５８３】
工程３：３−（６−クロロ−１−イソプロピル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イルオキシ）アゼチジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
2016500075.tif 000579
ジメチルホルムアミド（５ｍＬ）中、２，６−ジクロロ−１−イソプロピル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン（２００ｍｇ、０．８７ｍｍｏｌ）、３−ヒドロキシアゼチジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（２２６ｍｇ、１．３０ｍｍｏｌ）及び炭酸セシウム（５６６ｍｇ、１．７４ｍｍｏｌ）の混合物を、１００℃で２時間加熱した。反応混合物を水で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３×）を用いて生成物を抽出した。混合有機抽出物を、ブラインで洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、真空中で濃縮した。その結果得られた残留物にシリカゲルクロマトグラフィー（溶媒勾配：シクロヘキサン中０〜１００％のＥｔＯＡｃ）を行い、オフホワイトの固形物として表題化合物（２７２ｍｇ、８７％）を得た。LCMS (ESI):[M+H]+ 367 & 369。
【０５８４】
工程４：３−｛６−［２−（１−シクロプロパンスルホニル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−ピリミジン−４−イルアミノ］−１−イソプロピル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イルオキシ｝アゼチジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
2016500075.tif 000580
３−（６−クロロ−１−イソプロピル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イルオキシ）アゼチジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（２７２ｍｇ、０．７４ｍｍｏｌ）、２−（１−シクロプロパンスルホニル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−ピリミジン−４−イルアミン（実施例Ａ６２）（２１６ｍｇ、０．８２ｍｍｏｌ）、２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，４’，６’−トリイソプロピルビフェニル（７１ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（３４ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）及び炭酸セシウム（４８３ｍｇ、１．４８ｍｍｏｌ）をジオキサン（５ｍＬ）に懸濁し、結果として得られた混合物をアルゴンで脱気した。反応混合物を、１００℃で４時間加熱し、室温に冷却し、水で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３×）を用いて抽出した。混合有機抽出物を１００ °Ｃブラインで洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、真空中で濃縮した。その結果得られた残留物にシリカゲルクロマトグラフィー（溶媒勾配：ＥｔＯＡｃ中０〜１０％のメタノール）を行い、表題化合物（１２５ｍｇ、２８％）を得た。LCMS (ESI):[M+H]+ = 596。
【０５８５】
工程５：［２−（アゼチジン−３−イルオキシ）−１−イソプロピル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−６−イル］−［２−（１−シクロプロパンスルホニル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−ピリミジン−４−イル］アミン
2016500075.tif 000581
ジクロロメタン（１ｍＬ）中、３−｛６−［２−（１−シクロプロパンスルホニル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−ピリミジン−４−イルアミノ］−１−イソプロピル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イルオキシ｝−アゼチジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１２５ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）の溶液に対し、トリフルオロ酢酸（１ｍＬ）を加え、反応混合物を室温で１時間撹拌した。反応物を、飽和重炭酸ナトリウム水溶液でｐＨ８に塩基性化し、ＥｔＯＡｃ（３×）を用いて生成物を抽出した。混合有機抽出物を、ブラインで洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、真空中で濃縮した。その結果得られた残留物に逆相ＨＰＬＣによる精製を行い、表題化合物（１１ｍｇ、１１％）を得た。LCMS (ESI):RT = 2.29 min, [M+H]+ 496, 方法F; 1H NMR 400MHz δ (CDCl3):8.64 (1H, s), 8.44 (1H, s), 8.43 (1H, s), 8.33 (1H, d, J = 5.9 Hz), 8.17 (1H, br s), 7.99 (1H, br s), 6.82 (1H, d, J = 5.8 Hz), 5.63 (1H, quin, J = 6.0 Hz), 4.70 (1H, sept, J = 6.9 Hz), 4.14-4.06 (2H, m), 3.90-3.82 (2H, m), 2.94-2.69 (2H, m), 1.65 (6H, d, J = 6.9 Hz), 1.53-1.46 (2H, m), 1.22-1.15 (2H, m)。
【０５８６】
実施例２８５：［２−（アゼチジン−３−イルオキシ）−１−イソプロピル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−６−イル］−［２−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリミジン−４−イル］アミン
2016500075.tif 000582
メタノール（５ｍＬ）中、３−｛６−［２−（１−シクロプロパンスルホニル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−ピリミジン−４−イルアミノ］−１−イソプロピル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イルオキシ｝アゼチジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（実施例２８４、工程４）（１４７ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）の溶液に対し、ＨＣｌ（ジオキサン中４Ｍ）（５ｍＬ）を加え、反応混合物を室温で２０分間撹拌した。反応混合物を真空中で濃縮し、結果として得られた残留物に逆相ＨＰＬＣによる生成を行い、表題化合物（１５ｍｇ、１６％）を得た。LCMS (ESI):RT = 1.65 min, [M+H]+ 392, 方法F; 1H NMR 400MHz δ (DMSO-d6):9.84 (1H, s), 8.32 (1H, s), 8.24 (1H, d, J = 5.8 Hz), 8.20-7.97 (3H, m), 7.16-7.06 (1H, m), 5.44 (1H, quin, J = 6.1 Hz), 4.65 (1H, sept, J = 6.9 Hz), 3.81-3.73 (2H, m), 3.62-3.54 (2H, m), 1.53 (6H, d, J = 6.9 Hz)。
【０５８７】
実施例２８６：［（Ｒ）−６−［２−（１−シクロプロパンスルホニル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリミジン−４−イルアミノ］−１−（２，２，２−トリフルオロ−１−メチルエチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル］メタノール
2016500075.tif 000583
工程１：［２−（１−シクロプロパンスルホニル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−ピリミジン−４−イル］−［（Ｒ）−２−（テトラヒドロピラン２−イルオキシメチル）−１−（２，２，２−トリフルオロ−１メチルエチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−６−イル］アミン
2016500075.tif 000584
６−クロロ−２−（テトラヒドロピラン２−イルオキシメチル）−１−（（Ｒ）−２，２，２−トリフルオロ−１メチルエチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン（実施例Ａ６０）（１３７ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）、２−（１−シクロプロパンスルホニル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−ピリミジン−４−イルアミン（実施例Ａ６２）（１００ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）、２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，４’，６’−トリイソプロピルビフェニル（３６ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（１７ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）及び炭酸セシウム（２４６ｍｇ、０．７５ｍｍｏｌ）をジオキサン（３．５ｍＬ）に懸濁し、結果として得られた混合物をアルゴンで脱気した。反応混合物を１００℃で１時間加熱し、室温に冷却し、水で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３×）を用いて抽出した。混合有機抽出物を、ブラインで洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、真空中で濃縮した。その結果得られた残留物にシリカゲルクロマトグラフィー（溶媒勾配：ＥｔＯＡｃ中０〜５％のメタノール）を行い、表題化合物（９０ｍｇ、４０％）を得た。LCMS (ESI):[M+H]+ = 593。
【０５８８】
工程２：［（Ｒ）−６−［２−（１−シクロプロパンスルホニル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリミジン−４−イルアミノ］−１−（２，２，２−トリフルオロ−１−メチルエチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル］メタノール
2016500075.tif 000585
［２−（１−シクロプロパンスルホニル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−ピリミジン−４−イル］−［（Ｒ）−２−（テトラヒドロピラン２−イルオキシメチル）−１−（２，２，２−トリフルオロ−１メチルエチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−６−イル］アミン（９０ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）を塩化水素酸（メタノール中１．２５Ｍ）（５ｍＬ）に溶解させ、反応混合物を室温で１時間撹拌した。反応混合物を飽和重炭酸ナトリウム水溶液で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３×）を用いて生成物を抽出した。混合有機抽出物を、ブラインで洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、真空中で濃縮した。その結果得られた残留物に分取ＨＰＬＣを行い、白色固形物として表題化合物（４７ｍｇ、６１％）を得た。LCMS (ESI):RT = 3.19 min, [M+H]+ 509, 方法F; 1H NMR 400MHz δ (CDCl3):8.69 (1H, s), 8.63 (1H, s), 8.43 (1H, s), 8.40 (1H, br s), 8.38 (1H, d, J = 5.8 Hz), 7.98 (1H, br s), 6.84 (1H, d, J = 5.8 Hz), 5.35 (1H, quin, J = 7.7 Hz), 4.95 (1H, d, J = 14.2), 4.91 (1H, d, J = 14.2 Hz), 2.85-2.76 (1H, m), 1.99 (3H, d, J = 7.2 Hz), 1.55-1.44 (2H, m), 1.24-1.13 (2H, m)。
【０５８９】
実施例２８７：（１−イソプロピル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−６−イル）−［２−（１−メタンスルホニルピペリジン−４−イル）ピリミジン−４−イル］アミン
2016500075.tif 000586
ジメチルホルムアミド（３ｍＬ）中、４−［４−（１−イソプロピル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−６−イルアミノ）ピリミジン−２−イル］ピペリジン 塩酸塩（実施例Ａ２２）（４５ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）の溶液に対し、トリエチルアミン（５０μＬ、０．３６ｍｍｏｌ）及びメタンスルホニルクロリド（１９μＬ、０．２４ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温で２時間撹拌した。反応混合物を、飽和重炭酸ナトリウム水溶液で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３×）を用いて生成物を抽出した。混合有機抽出物を、ブラインで洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、真空中で濃縮した。その結果得られた残留物に分取ＨＰＬＣを行い、表題化合物（１０ｍｇ、２０％）を得た。LCMS (ESI):RT = 2.18 min, [M+H]+ 416, 方法F; 1H NMR 400MHz δ (CDCl3):8.74 (1H, s), 8.63 (1H, s), 8.27 (1H, d, J = 5.8 Hz), 7.95 (1H, s), 7.79 (1H, br s), 6.66 (1H, d, J = 5.8 Hz), 4.64 (1H, sept, J = 6.8 Hz), 3.94-3.89 (2H, m), 2.97-2.89 (1H, m), 2.85-2.76 (5H, m), 2.21-2.07 (4h, m), 1.68 (6H, d, J = 6.8 Hz)。
【０５９０】
実施例２８８：（Ｒ）−１−［６−［２−（（３Ｒ，４Ｓ）−３−フルオロ−４−メトキシピペリジン−１−イル）−ピリミジン−４−イルアミノ］−１−（（Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１メチルエチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５ −ｃ］ピリジン−２−イル］エタノール
2016500075.tif 000587
工程１：［２−（（３Ｒ，４Ｓ）−３−フルオロ−４−メトキシピペリジン−１−イル）−ピリミジン−４−イル］−［２−［（Ｒ）−１−（テトラヒドロピラン２−イルオキシ）−エチル］−１−（（Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１メチルエチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５ −ｃ］ピリジン−６−イル］アミン
2016500075.tif 000588
６−クロロ−２−［（Ｒ）−１−（テトラヒドロピラン２−イルオキシ）エチル］−１−（（Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１メチルエチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５ −ｃ］ピリジン（実施例Ａ８３）（１７５ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ）、（−）−２−（（３Ｒ，４Ｓ）−３−フルオロ−４−メトキシピペリジン−１−イル）ピリミジン−４−イルアミン（実施例Ａ６３）（１００ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ）、２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，４’，６’−トリイソプロピルビフェニル（４２ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（２０ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）及び炭酸セシウム（２８８ｍｇ、０．８８ｍｍｏｌ）をジオキサン（５ｍＬ）に懸濁し、結果として得られた混合物をアルゴンで脱気した。反応混合物を１００℃で９０分間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、水で希釈し、酢酸エチル（３×）を用いて生成物を抽出した。混合有機抽出物を、ブラインで洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、真空中で濃縮した。その結果得られた残留物にフラッシュクロマトグラフィー（溶媒勾配：酢酸エチル中０〜４％のメタノール）を行い、表題化合物（１３５ｍｇ、５３％）を得た。LCMS (ESI):[M+H]+ = 568。
【０５９１】
工程２：（Ｒ）−１−［６−［２−（（３Ｒ，４Ｓ）−３−フルオロ−４−メトキシピペリジン−１−イル）ピリミジン−４−イルアミノ］−１−（（Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１メチルエチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５ −ｃ］ピリジン−２−イル］エタノール
2016500075.tif 000589
［２−（（３Ｒ，４Ｓ）−３−フルオロ−４−メトキシピペリジン−１−イル）−ピリミジン−４−イル］−［２−［（Ｒ）−１−（テトラヒドロピラン２−イルオキシ）−エチル］−１−（（Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１メチルエチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５ −ｃ］ピリジン−６−イル］アミン（１３５ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）をメタノール中塩化水素酸（５ｍＬ、１．２５Ｍ）に溶解させ、反応混合物を室温で２時間撹拌した。反応混合物を飽和重炭酸ナトリウム水溶液で希釈し、酢酸エチル（３×）を用いて生成物を抽出した。混合有機抽出物を、ブラインで洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、真空中で濃縮した。その結果得られた残留物に分取ＨＰＬＣを行い、白色固形物として表題化合物（３７ｍｇ、３２％）を得た。LCMS (ESI):RT 2.58 min, [M+H]+ 484, 方法F; 1H NMR 400MHz δ (CDCl3):8.71 (1H, s), 8.38 (1H, br s), 8.04 (1H, d, J = 5.8 Hz), 7.44 (1H, br s), 6.09 (1H, d, J = 5.8 Hz), 5.59 (1H, quin, J = 7.7 Hz), 5.11 (1H, q, J = 9.7 Hz), 4.92-4.87 (0.5H, m), 4.79-4.76 (0.5H, m), 4.70-4.61 (1H, m), 4.40-4.32 (1H, m), 3.72-3.52 (2H, m), 3.50 (3H, s), 3.49-3.41 (1H, m) 2.06-1.95 (1H, m), 1.92 (3H, d, J = 6.9 Hz), 1.84 (3H, d, J = 6.6 Hz), 1.79-1.47 (1H, m)。
【０５９２】
実施例２８９：（３Ｒ，４Ｓ）−３−フルオロ−１−｛４−［２−（（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル）−１−（（Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１メチルエチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５ −ｃ］ピリジン−６−イルアミノ］ピリミジン−２−イル｝−ピペリジン−４−オール
2016500075.tif 000590
工程１：（３Ｒ，４Ｓ）−３−フルオロ−１−｛４−［２−［（Ｒ）−１−（テトラヒドロピラン２−イルオキシ）エチル］−１−（（Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１メチルエチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５ −ｃ］ピリジン−６−イルアミノ］ピリミジン−２−イル｝ピペリジン−４−オール
2016500075.tif 000591
６−クロロ−２−［（Ｒ）−１−（テトラヒドロピラン２−イルオキシ）エチル］−１−（（Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１メチルエチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５ −ｃ］ピリジン（実施例Ａ８３）（２００ｍｇ、０．５３ｍｍｏｌ）、（−）−（３Ｒ，４Ｓ）−１−（４−アミノピリミジン−２−イル）−３−フルオロピペリジン−４−オール（実施例Ａ６４）（１１２ｍｇ、０．５３ｍｍｏｌ）、２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，４’，６’−トリイソプロピルビフェニル（５０ｍｇ、０．１１９ｍｍｏｌ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（２４ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）及び炭酸セシウム（３４５ｍｇ、１．０６ｍｍｏｌ）をジオキサン（５ｍＬ）に懸濁し、結果として得られた混合物をアルゴンで脱気した。反応混合物を１００℃で１時間加熱した。反応混合物を水で希釈し、酢酸エチル（３ × １５ｍＬ）を用いて生成物を抽出した。混合有機抽出物を、ブラインで洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、真空中で濃縮した。その結果得られた残留物にシリカフラッシュクロマトグラフィー（溶媒勾配：酢酸エチル中０〜１０％のメタノール）を行い、表題化合物（１６０ｍｇ、５５％）を得た。LCMS (ESI):[M+H]+ = 554。
【０５９３】
工程２：（３Ｒ，４Ｓ）−３−フルオロ−１−｛４−［２−（（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル）−１−（（Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１メチルエチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５ −ｃ］ピリジン−６−イルアミノ］ピリミジン−２−イル｝−ピペリジン−４−オール
2016500075.tif 000592
（３Ｒ，４Ｓ）−３−フルオロ−１−｛４−［２−［（Ｒ）−１−（テトラヒドロピラン２−イルオキシ）エチル］−１−（（Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１メチルエチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５ −ｃ］ピリジン−６−イルアミノ］ピリミジン−２−イル｝ピペリジン−４−オール（１６０ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）を、メタノール中塩化水素酸（５ｍＬ、１．２５Ｍ）に溶解させ、反応混合物を室温で３時間撹拌した。反応混合物を飽和重炭酸ナトリウム水溶液で希釈し、酢酸エチル（３×１５ｍＬ）を用いて生成物を抽出した。混合有機抽出物を、ブラインで洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、真空中で濃縮した。その結果得られた残留物に分取ＨＰＬＣを行い、白色固形物として表題化合物（５３ｍｇ、３９％）を得た。LCMS (ESI):RT 2.28 min, [M+H]+ 470, 方法F; 1H NMR 400MHz δ (d6-DMSO):9.80 (1H, br s), 8.63 (1H, s), 8.32 (1H, br s), 7.93 (1H, d, J = 5.9 Hz), 6.44 (1H, br s), 5.91 (1H, d, J = 6.2 Hz), 5.90-5.78 (1H, m), 5.07 (1H, d, J = 5.3), 4.98 (1H, quin, J = 6.6 Hz), 4.69-4.65 (0.5H, m), 4.58-4.49 (1.5H, m), 4.34-4.26 (1H, m), 3.86-3.72 (1H, m), 3.49-3.40 (1H, m), 1.81 (3H, d, J = 7.1 Hz), 1.68-1.60 (3H, m), 1.58 (3H, d, J = 6.6 Hz)。
【０５９４】
実施例２９０：（Ｒ）−１−［６−［２−（（３Ｓ，４Ｒ）−３−フルオロ−４−メトキシピペリジン−１−イル）−ピリミジン−４−イルアミノ］−１−（（Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１メチルエチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５ −ｃ］ピリジン−２−イル］エタノール
2016500075.tif 000593
工程１：［２−（（３Ｓ，４Ｒ）−３−フルオロ−４−メトキシピペリジン−１−イル）−ピリミジン−４−イル］−［２−［（Ｒ）−１−（テトラヒドロピラン２−イルオキシ）−エチル］−１−（（Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１メチルエチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５ −ｃ］ピリジン−６−イル］アミン
2016500075.tif 000594
６−クロロ−２−［（Ｒ）−１−（テトラヒドロピラン２−イルオキシ）エチル］−１−（（Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１メチルエチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５ −ｃ］ピリジン（実施例Ａ８３）（１７５ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ）、（−）−２−（（３Ｓ，４Ｒ）−３−フルオロ−４−メトキシピペリジン−１−イル）ピリミジン−４−イルアミン（実施例Ａ６５）（１００ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ）、２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，４’，６’−トリイソプロピルビフェニル（４２ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（２０ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）及び炭酸セシウム（２８８ｍｇ、０．８８ｍｍｏｌ）をジオキサン（５ｍＬ）に懸濁し、結果として鰓得た混合物をアルゴンで脱気した。反応混合物を１００℃で９０分間加熱し、室温に冷却し、水で希釈し、酢酸エチル（３ × １５ｍＬ）を用いて生成物を抽出した。混合有機抽出物を、ブラインで洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、真空中で濃縮した。その結果得られた残留物にシリカフラッシュクロマトグラフィー（溶媒勾配：酢酸エチル中０〜４％のメタノール）を行い、表題化合物（１１９ｍｇ、４８％）を得た。LCMS (ESI):[M+H]+ = 568。
【０５９５】
工程２：（Ｒ）−１−［６−［２−（（３Ｓ，４Ｒ）−３−フルオロ−４−メトキシピペリジン−１−イル）−ピリミジン−４−イルアミノ］−１−（（Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１メチルエチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５ −ｃ］ピリジン−２−イル］エタノール
2016500075.tif 000595
［２−（（３Ｓ，４Ｒ）−３−フルオロ−４−メトキシピペリジン−１−イル）−ピリミジン−４−イル］−［２−［（Ｒ）−１−（テトラヒドロピラン２−イルオキシ）−エチル］−１−（（Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１メチルエチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５ −ｃ］ピリジン−６−イル］アミン（１１９ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）をメタノール中塩化水素酸（５ｍＬ、１．２５Ｍ）に溶解させ、反応混合物を室温で２時間撹拌した。反応混合物を飽和重炭酸ナトリウム水溶液で希釈し、酢酸エチル（３×１５ｍＬ）を用いて生成物を抽出した。混合有機抽出物を、ブラインで洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、真空中で濃縮した。その結果得られた残留物に分取ＨＰＬＣを行い、白色固形物として表題化合物（３７ｍｇ、３２％）を得た。LCMS (ESI):RT = 2.57 min, [M+H]+ 484, 方法F; 1H NMR 400MHz δ (CDCl3):8.69 (1H, s), 8.31 (1H, br s), 8.01 (1H, d, J = 5.8 Hz), 7.37 (1H, br s), 6.08 (1H, d, J = 5.8 Hz), 5.57 (1H, quin, J = 7.7 Hz), 5.08 (1H, q, J = 9.7 Hz), 4.84-4.79 (0.5H, m), 4.72-4.68 (0.5H, m), 4.50-4.41 (1H, m), 4.23-4.14 (1H, m), 3.84-3.70 (1H, m), 3.63-3.52 (2H, m), 3.47 (3H, s), 2.03-1.92 (1H, m), 1.89 (3H, d, J = 6.9 Hz), 1.82 (3H, d, J = 6.6 Hz), 1.80-1.74 (1H, m)。
【０５９６】
実施例２９１：（３Ｓ，４Ｒ）−３−フルオロ−１−｛４−［２−（（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル）−１−（（Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１メチルエチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５ −ｃ］ピリジン−６−イルアミノ］ピリミジン−２−イル｝−ピペリジン−４−オール
2016500075.tif 000596
工程１：（３Ｓ，４Ｒ）−３−フルオロ−１−｛４−［２−［（Ｒ）−１−（テトラヒドロピラン２−イルオキシ）エチル］−１−（（Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１メチルエチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５ −ｃ］ピリジン−６−イルアミノ］ピリミジン−２−イル｝ピペリジン−４−オール
2016500075.tif 000597
６−クロロ−２−［（Ｒ）−１−（テトラヒドロピラン２−イルオキシ）エチル］−１−（（Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１メチルエチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５ −ｃ］ピリジン（実施例Ａ８３）（２００ｍｇ、０．５３ｍｍｏｌ）、（＋）−（３Ｓ，４Ｒ）−１−（４−アミノピリミジン−２−イル）−３−フルオロピペリジン−４−オール（実施例Ａ６６）（１１２ｍｇ、０．５３ｍｍｏｌ）、２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，４’，６’−トリイソプロピルビフェニル（５０ｍｇ、０．１１９ｍｍｏｌ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（２４ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）及び炭酸セシウム（３４５ｍｇ、１．０６ｍｍｏｌ）をジオキサン（５ｍＬ）に懸濁し、結果として得られた混合物をアルゴンで脱気した。反応混合物を１００℃で１時間加熱した。反応混合物を水で希釈し、酢酸エチル（３ × １５ｍＬ）を用いて生成物を抽出した。混合有機抽出物を、ブラインで洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、真空中で濃縮した。その結果得られた残留物にシリカフラッシュクロマトグラフィー（溶媒勾配：酢酸エチル中０〜１０％のメタノール）を行い、表題化合物（１５０ｍｇ、４４％）を得た。LCMS (ESI):[M+H]+ = 554。
【０５９７】
工程２：（３Ｓ，４Ｒ）−３−フルオロ−１−｛４−［２−（（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル）−１−（（Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１メチルエチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５ −ｃ］ピリジン−６−イルアミノ］ピリミジン−２−イル｝−ピペリジン−４−オール
2016500075.tif 000598
（３Ｓ，４Ｒ）−３−フルオロ−１−｛４−［２−［（Ｒ）−１−（テトラヒドロピラン２−イルオキシ）エチル］−１−（（Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１メチルエチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５ −ｃ］ピリジン−６−イルアミノ］ピリミジン−２−イル｝ピペリジン−４−オール（１５０ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）を、メタノール中塩化水素酸（５ｍＬ、１．２５Ｍ）に溶解させ、反応混合物を室温で３時間撹拌した。反応混合物を飽和重炭酸ナトリウム水溶液で希釈し、酢酸エチル（３×１５ｍＬ）を用いて生成物を抽出した。混合有機抽出物を、ブラインで洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、真空中で濃縮した。その結果得られた残留物に分取ＨＰＬＣを行い、白色固形物として表題化合物（５３ｍｇ、３９％）を得た。LCMS (ESI):RT = 2.28 min, [M+H]+ 470, 方法F; 1H NMR 400MHz δ (d6-DMSO):9.80 (1H, br s), 8.63 (1H, s), 8.31 (1H, br s), 7.93 (1H, d, J = 5.9 Hz), 6.44 (1H, br s), 5.91 (1H, d, J = 6.2 Hz), 5.90-5.76 (1H, m), 5.11-5.04 (1H, m), 4.98 (1H, quin, J = 6.6 Hz), 4.68-4.64 (0.5H, m), 4.56-4.44 (1.5H, m), 4.34-4.24 (1H, m), 3.86-3.72 (1H, m), 3.53-3.40 (1H, m), 1.81 (3H, d, J = 7.1 Hz), 1.71-1.60 (3H, m), 1.58 (3H, d, J = 6.6 Hz)。
【０５９８】
実施例２９２：１−［４−（１−イソプロピル−２メチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−６−イルアミノ）ピリミジン−２−イル］ピペリジン−３−カルボニトリル
2016500075.tif 000599
マイクロ波反応器に、（２−クロロピリミジン−４−イル）−（１−イソプロピル−２メチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−６−イル）アミン（実施例４６、工程７）（０．０７５ｇ、０．２４８ｍｍｏｌ）、（±）−ピペリジン−３−カルボニトリル（０．０３１ｇ、０．２８５ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（７０μＬ）及びイソプロピルアルコール（０．５ ｍｌ）を充填した。反応混合物を、マイクロ波照射下において３０分間１５０℃で加熱し、室温に冷却し、真空中で濃縮し、ジエチルエーテルで粉砕し、真空中で濾過した。収集した固形物を逆相ＨＰＬＣによりさらに精製し、表題化合物（３０．２ｍｇ、３２％）を得た。LCMS (ESI):RT 2.19 min [M+H]+ 377.1, 方法F; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.71 (1H, s), 8.47 (1H, s), 8.25 (1H, s), 7.94 (1H, d, J = 5.7 Hz), 6.45 (1H, d, J = 5.7 Hz), 4.72-4.65 (1H, m), 4.13-4.03 (1H, m), 3.93-3.85 (2H, m), 3.69-3.62 (1H, m), 3.08-3.03 (1H, m), 2.52 (3H, s), 1.97-1.82 (2H, m), 1.70-1.55 (2H, m), 2.53, 2.51 (6H, 2 x d, J = 6.7 Hz)。
【０５９９】
実施例２９３：Ｎ６−［２−（１−シクロプロパンスルホニル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリミジン−４−イル］−１−イソプロピル−Ｎ２メチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２，６−ジアミン
2016500075.tif 000600
工程１：（６−ブロモ−１−イソプロピル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル）メチルアミン
2016500075.tif 000601
反応器に、６−ブロモ−Ｎ４−イソプロピルピリジン−３，４−ジアミン（実施例１２、工程２）（６００ｍｇ、２．６１ｍｍｏｌ）、メチルイソチオシアナート（２８６ｍｇ、３．９１ｍｍｏｌ）を充填し、アセトニトリル（３０ ｍｌ）に溶解させた。反応混合物を、還流下で２４時間加熱した。反応混合物を室温に冷まし、（ベンゾトリアゾール−１−イルオキシ）トリス（ジメチルアミノ）ホスホニウム ヘキサフルオロホスファート（１．７２ｇ、３．９１ｍｍｏｌ）及び１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデス−７−エン（７８０μＬ、５．２１ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を、還流下において２４時間加熱した。反応混合物を、室温に冷まし、ＥｔＯＡｃと蒸留水とに分配した。有機層を、分離し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、真空中で濃縮した。残留物を、シリカクロマトグラフィー（溶媒：ジクロロメタン中１０％のメタノール）により精製し、表題化合物（６４６．１ｍｇ、９２％）を得た。LCMS (ESI):[M+H]+ 370.1。
【０６００】
工程２：Ｎ６−［２−（１−シクロプロパンスルホニル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリミジン−４−イル］−１−イソプロピル−Ｎ２メチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２，６−ジアミン
2016500075.tif 000602
反応器に、（６−ブロモ−１−イソプロピル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル）メチルアミン（１００ｍｇ、０．３７１ｍｍｏｌ）、２−（１−シクロプロパンスルホニル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリミジン−４−イルアミン（実施例Ａ６２）（９８．６ｍｇ、０．３７１ｍｍｏｌ）、４，５−ビス（ジフェニルホスフィノ）−９，９−ジメチルキサンテン（４２．９ｍｇ、０．０７４ｍｍｏｌ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（１７．０ｍｇ、０．０１９ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（２４２．０ｍｇ、０．７４３ｍｍｏｌ）及びジオキサン（４．０ ｍｌ）を充填した。反応混合物を、アルゴン下で脱気し、還流下において２４時間加熱した。反応混合物を、室温に冷まし、真空中で濾過し、濾液をＥｔＯＡｃと蒸留水とに分配した。有機層を、分離し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、真空中で濃縮した。残留物を、シリカクロマトグラフィー（溶媒勾配：ジクロロメタン中０〜１０％のメタノール）及び逆相ＨＰＬＣにより精製し、表題化合物（３２ｍｇ、１９％）を得た。LCMS (ESI):RT 2.63 min, [M+H]+ 454.2, 方法F; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.94 (1H, s), 8.63 (1H, s), 8.44 (1H, s), 8.34 (1H, d, J=5.9Hz), 8.20 (1H, s), 8.18 (1H, s), 8.05 (1H, brs), 7.29 (1H, brs), 6.82 (1H, q, J=4.6 Hz), 4.61 (1H, sept, J = 6.9 Hz), 3.24-3.17 (1H, m), 2.92 (3H, d, J = 4.5 Hz), 1.49 (6H, d, J = 7.0 Hz), 1.31-1.17 (4H, m)。
【０６０１】
実施例２９４：（±）−１−｛６−［２−（１−シクロプロパンスルホニル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリミジン−４−イルアミノ］−１−イソプロピル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル｝エタノール
2016500075.tif 000603
工程１：（２−クロロピリミジン−４−イル）−｛１−イソプロピル−２−［１−（テトラヒドロピラン２−イルオキシ）エチル］−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−６−イル｝アミン
2016500075.tif 000604
反応器に、６−ブロモ−１−イソプロピル−２−［１−（テトラヒドロピラン２−イルオキシ）−エチル］−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン（実施例Ａ７２）（７８８．３ｍｇ、２．１１ｍｍｏｌ）、２−クロロピリミジン−４−イルアミン（２７４．０ｍｇ、２．１１ｍｍｏｌ）、４，５−ビス（ジフェニルホスフィノ）−９，９−ジメチルキサンテン（２４４．６ｍｇ、０．４２３ｍｍｏｌ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（９６．７ｍｇ、０．１０６ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（１．３８ｇ、４．２３ｍｍｏｌ）を充填し、ジオキサン（２１．０ ｍｌ）に溶解させた。反応混合物を脱気し、アルゴン下に置いた。反応混合物を、室温で撹拌し、還流下において２４時間加熱した。反応混合物を、室温に冷まし、真空中で濾過し、濾液をＥｔＯＡｃと蒸留水とに分配した。有機層を、分離し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、真空中で濃縮した。残留物を、シリカクロマトグラフィー（溶媒勾配：ＥｔＯＡｃ中０〜１０％のメタノール）により精製し、表題化合物（２０８．０ｍｇ、２１％）を得た。LCMS (ESI):[M+H]+ 417.9。
【０６０２】
工程２：［２−（１−シクロプロパンスルホニル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−ピリミジン−４−イル］−｛１−イソプロピル−２−［１−（テトラヒドロピラン２−イルオキシ）エチル］−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−６−イル｝アミン
2016500075.tif 000605
反応器に、（２−クロロピリミジン−４−イル）−｛１−イソプロピル−２−［１−（テトラヒドロピラン２−イルオキシ）エチル］−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−６−イル｝アミン（２０８ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）、１−シクロプロパンスルホニル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール（実施例５１、工程６）（１７９ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（５７．８ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（２１２．０ｍｇ、０．６５ｍｍｏｌ）、ジオキサン（７．０ ｍｌ）、及び蒸留水（３０μｌ）を充填した。反応混合物を脱気し、アルゴン下に置いた。反応混合物を、還流下にお２４時間加熱し、室温に冷まし、濾過し、濾液をＥｔＯＡｃと蒸留水とに分配した。有機層を、分離し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、真空中で濃縮した。残留物を、シリカクロマトグラフィー（溶媒勾配：ジクロロメタン中０〜１０％のメタノール）により精製し、表題化合物（１４３．５ｍｇ、５２％）を得た。LCMS (ESI):[M+H]+ 553.7。
【０６０３】
工程３：（±）−１−｛６−［２−（１−シクロプロパンスルホニル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリミジン−４−イルアミノ］−１−イソプロピル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル｝エタノール
2016500075.tif 000606
反応器に、［２−（１−シクロプロパンスルホニル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリミジン−４−イル］−｛１−イソプロピル−２−［１−（テトラヒドロピラン２−イルオキシ）エチル］−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−６−イル｝アミン（１４３．５ｍｇ、０．２５９ｍｍｏｌ）及びＨＣｌ（メタノール中１．２５Ｍ）（５ ｍｌ）を充填し、室温で２時間撹拌した。反応混合物を、ＥｔＯＡｃと飽和炭酸水素ナトリウムとに分配した。有機層を、分離し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、真空中で濃縮した。残留物を逆相ＨＰＬＣにより精製し、表題化合物（１２１．７ｍｇ、適量）を得た。LCMS (ESI):RT 2.88 min, [M+H]+ 469.2, 方法F; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.14 (1H, s), 8.62 (2H, s), 8.42 (1H, s), 8.40 (1H, bs), 8.34 (1H, d, J = 6.1 Hz), 7.21-7.19 (1H, m), 5.67 (1H, d, J = 4.5 Hz), 5.13-5.06 (1H, m), 5.02-4.99 (1H, m), 3.22-3.17 (1H, m), 1.60, 1.58 (6H, 2 x d, J = 6.4 Hz), 1.55 (3H, d, J = 6.8 Hz), 1.30-1.17 (4H, m)。
【０６０４】
実施例２９５：［２−（２−エチルアミノチアゾール−５−イル）ピリミジン−４−イル］（１−イソプロピル−２メチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−６−イル）アミン
2016500075.tif 000607
工程１：エチル−（５−（トリブチルスタンニル）チアゾール−２−イル）カルバミン酸 ｔｅｒｔ−ブチルエステル
2016500075.tif 000608
反応器に、ジイソプロピルアミン（５８４．２μｌ、４．１３ｍｍｏｌ）及びテトラヒドロフラン（１１ ｍｌ）を充填した。反応混合物を−４０℃に冷却した。Ｎ−ブチルリチウム（ヘキサン中２．５Ｍ）（１．６５ ｍｌ、４．１３ｍｍｏｌ）を滴下し、反応混合物を−４０〜−２０℃で３０分間撹拌した。反応混合物を−７８℃に冷却し、テトラヒドロフラン（１１ ｍｌ）中、エチルチアゾール−２−イル−カルバミン酸 ｔｅｒｔ−ブチルエステル（７８６．６ｍｇ、３．４４ｍｍｏｌ）の溶液を加えた。混合物を−７８℃で４０分間撹拌し、テトラヒドロフラン（５ ｍｌ）中 トリブチルスズクロリド（１．１２ ｍｌ、４．１３ｍｍｏｌ）の溶液を加えた。反応混合物を、２時間かけて室温に温めた。飽和塩化アンモニウム溶液を加え、反応混合物を水とＥｔＯＡｃとに分配した。混合有機層を、ブラインで洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、真空中で濃縮し、表題化合物（１．７８ｇ、適量）を得た。1H NMR(400MHz、DMSO-d3,)δ7.28(1H、s)、4.12(2H、q、J=7.3 Hz)、1.59(9H、s)、1.29(3H、t、J=7.3 Hz)。
【０６０５】
工程２：エチル−｛５−［４−（１−イソプロピル−２メチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−６−イルアミノ）ピリミジン−２−イル］−チアゾール−２−イル｝カルバミン酸 ｔｅｒｔ−ブチルエステル
2016500075.tif 000609
反応器に、（２−クロロピリミジン−４−イル）−（１−イソプロピル−２メチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−６−イル）アミン（１８０ｍｇ、０．５９４ｍｍｏｌ）、エチル（５−トリブチルスタンニルチアゾール−２−イル）カルバミン酸 ｔｅｒｔ−ブチルエステル（４６０．４ｍｇ、０．８９２ｍｍｏｌ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（６８．７ｍｇ、０．０５９ｍｍｏｌ）、ジオキサン（１．８ ｍｌ）及びトルエン（１．８ ｍｌ）を充填した。反応混合物を、脱気し、アルゴン下に置き、マイクロ波照射下において１４０℃で１時間加熱した。反応混合物を、室温に冷却し、ジクロロメタン（３０ ｍｌ）を用いて希釈し、フッ化カリウム（１ｇ、１７ｍｍｏｌ）で処理し、室温で１０分間撹拌した。反応混合物を、シリカクロマトグラフィー（溶媒勾配：ＥｔＯＡｃ中０〜１０％のメタノール）により精製し、表題化合物（３０９．１ｍｇ，適量）を得た。LCMS (ESI):[M+H]+ 495.6。
【０６０６】
工程３：［２−（２−エチルアミノチアゾール−５−イル）ピリミジン−４−イル］（１−イソプロピル−２メチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−６−イル）アミン
2016500075.tif 000610
反応器に、エチル｛５−［４−（１−イソプロピル−２メチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−６−イルアミノ）ピリミジン−２−イル］チアゾール−２−イル｝カルバミン酸 ｔｅｒｔ−ブチルエステル（２９４ｍｇ、０．５９４ｍｍｏｌ）及びジクロロメタン（４ ｍｌ）を充填した。ＴＦＡ（１ ｍｌ）を加え、反応混合物を室温で１時間撹拌した。反応混合物を、ジクロロメタンと飽和炭酸水素ナトリウムとに分配した。有機層を、分離し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、真空中で濃縮した。残留物を、逆相ＨＰＬＣにより精製し、表題化合物（８５．４ｍｇ、３６％）を得た。LCMS (ESI):RT 2.44 min, [M+H]+ 395.0, 方法F; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.95 (1H, s), 8.50 (1H, d, J = 0.8 Hz), 8.33 (1H, bs), 8.17 (1H, d, J = 6.1 Hz), 8.10 (1H, t, J = 5.4 Hz), 7.84 (1H, s), 7.00-6.96 (1H, m), 4.75-4.68 (1H, m), 3.26-3.21 (2H, m), 2.53 (3H, s), 1.61 (6H, d, J = 6.8 Hz), 1.17 (3H, t, J = 7.0 Hz)。
【０６０７】
実施例２９６：シス−３−フルオロ−１−｛４−［２−（（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル）−１−（（Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１メチルエチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−６−イルアミノ］ピリミジン−２−イル｝ピペリジン−４−オール
2016500075.tif 000611
工程１：シス−３−フルオロ−１−｛４−［２−［（Ｒ）−１−（テトラヒドロピラン２−イルオキシ）エチル］−１−（（Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１メチルエチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−６−イルアミノ］ピリミジン−２−イル｝ピペリジン−４−オール
2016500075.tif 000612
反応器に、６−クロロ−２−［（Ｒ）−１−（テトラヒドロピラン２−イルオキシ）エチル］−１−（（Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１メチルエチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン（実施例Ａ８３）（３１０．３ｍｇ、０．９０４ｍｍｏｌ）、（±）−シス−１−（４−アミノピリミジン−２−イル）−３−フルオロピペリジン−４−オール（実施例Ａ８５）（１９０ｍｇ、１．１６ｍｍｏｌ）、２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，４’，６’−トリイソプロピルビフェニル（７８．２ｍｇ、０．１６４ｍｍｏｌ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（３７．６ｍｇ、０．０４１ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（５３５ｍｇ、１．６４ｍｍｏｌ）及びジオキサン（６．５ ｍｌ）を充填した。反応混合物を、脱気し、アルゴン下に置き、１１０℃で５時間加熱した。反応混合物を、室温に冷まし、真空中で濾過し、濾液をＥｔＯＡｃと蒸留水とに分配した。有機層を、分離し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、真空中で濃縮した。残留物を、シリカクロマトグラフィー（溶媒勾配：ＥｔＯＡｃ中０〜１０％のメタノール）により精製し、異性体の混合物として表題化合物（２２２．１ｍｇ、４９％）を得た。LCMS (ESI):[M+H]+ 554.6。
【０６０８】
工程２：シス−３−フルオロ−１−｛４−［２−（（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル）−１−（（Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１メチルエチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−６−イルアミノ］ピリミジン−２−イル｝ピペリジン−４−オール
2016500075.tif 000613
反応器に、３−フルオロ−１−｛４−［２−［（Ｒ）−１−（テトラヒドロピラン２−イルオキシ）−エチル］−１−（（Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１メチルエチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−６−イルアミノ］ピリミジン−２−イル｝ピペリジン−４−オール（２２２．１ｍｇ、０．３９９ｍｍｏｌ）及びＨＣｌ（メタノール中１．２５Ｍ）（９ ｍｌ）を充填し、室温で１時間撹拌した。反応混合物を、ＥｔＯＡｃと飽和炭酸水素ナトリウムとに分配した。有機層を、分離し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、真空中で濃縮した。残留物を、シリカクロマトグラフィー（溶媒勾配：ＥｔＯＡｃ中０〜１０％のメタノール）により精製し、２つのジアステレオ異性体の混合物として表題化合物（１２０．４ｍｇ、６４％）を得た。LCMS (ESI):RT 2.24 min, [M+H]+ 470.2, 方法F; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.72 (2H, 2 x s), 8.36, 8.34 (2H, 2 x s), 8.05 (2H, 2 x d, J = 5.7 Hz), 7.38 (2H, 2 x s), 6.11, 6.09 (2H, 2 x d, J = 5.7 Hz), 5.63-5.56 (2H, m), 5.14-5.08 (2H, m), 4.82-4.75 (1H, m), 4.70-4.63 (1H, m), 4.53-4.46 (1H, m), 4.35-4.20 (2H, m), 4.13-3.96 (4H, m), 3.89-3.74 (2H, m), 3.64-3.58 (1H, m), 2.22 (2H, 2 x d, J = 7.3 Hz), 2.09, 2.08 (2H, 2 x d, J = 6.6 Hz), 2.00-1.85 (4H, m), 1.92 (6H, 2 x d, J = 7.1 Hz), 1.85 (6H, 2 x d, J = 6.7 Hz)。
【０６０９】
実施例２９７：（Ｒ）−１−［６−［２−（シス−３−フルオロ−４−メトキシピペリジン−１−イル）ピリミジン−４−イルアミノ］−１−（（Ｒ）−２，２，２−トリフルオロ−１メチルエチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル］エタノール
2016500075.tif 000614
工程１：［２−（シス−３−フルオロ−４−メトキシピペリジン−１−イル）−ピリミジン−４−イル］−［２−［（Ｒ）−１−（テトラヒドロピラン２−イルオキシ）エチル］−１−（（Ｒ）−２，２，２−トリフルオロ−１メチルエチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−６−イル］アミン
2016500075.tif 000615
反応器に、６−クロロ−２−［（Ｒ）−１−（テトラヒドロピラン２−イルオキシ）エチル］−１−（（Ｒ）−２，２，２−トリフルオロ−１メチルエチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン（実施例Ａ６１）（４００ｍｇ、１．０５８ｍｍｏｌ）、（±）−シス−２−（３−フルオロ−４−メトキシピペリジン−１−イル）ピリミジン−４−イルアミン（実施例Ａ８４）（２６４ｍｇ、１．１６ｍｍｏｌ）、２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，４’，６’−トリイソプロピルビフェニル（１０１ｍｇ、０．２１２ｍｍｏｌ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（４８．５ｍｇ、０．０５２ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（６９０ｍｇ、２．１２ｍｍｏｌ）及びジオキサン（８ ｍｌ）を充填した。反応混合物を、脱気し、アルゴン下に置き、１１０℃で３時間加熱した。反応混合物を、室温に冷まし、真空中で濾過し、濾液をＥｔＯＡｃと蒸留水とに分配した。有機層を、分離し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、真空中で濃縮した。残留物を、シリカクロマトグラフィー（溶媒勾配：ＥｔＯＡｃ中０〜１０％のメタノール）により精製し、表題化合物（３９８．５ｍｇ、６６％）を得た。LCMS (ESI):[M+H]+ 568.6。
【０６１０】
工程２：（Ｒ）−１−［６−［２−（シス−３−フルオロ−４−メトキシピペリジン−１−イル）ピリミジン−４−イルアミノ］−１−（（Ｒ）−２，２，２−トリフルオロ−１メチルエチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル］エタノール
2016500075.tif 000616
反応器に、［２−（シス−３−フルオロ−４−メトキシピペリジン−１−イル）ピリミジン−４−イル］−［２−［（Ｒ）−１−（テトラヒドロピラン２−イルオキシ）エチル］−１−（（Ｒ）−２，２，２−トリフルオロ−１メチルエチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−６−イル］アミン（３９８．５ｍｇ、０．７０２ｍｍｏｌ）及びＨＣｌ（メタノール中１．２５Ｍ）（１６ ｍｌ）を充填し、室温で１時間撹拌した。反応混合物を、ＥｔＯＡｃと飽和炭酸水素ナトリウムとに分配した。有機層を、分離し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、真空中で濃縮した。残留物を、シリカクロマトグラフィー（溶媒勾配：ＥｔＯＡｃ中０〜１０％）により精製し、２つのジアステレオ異性体の分割不能な混合物として表題化合物（２１４．４ｍｇ、６３％）を得た。LCMS (ESI):RT 2.48 min, [M+H]+ 484.1, 方法F; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.70 (2H, 2 x d , J = 1.1Hz), 8.36, 8.32 (2H, 2 x s), 8.06, 8.05 (2H, 2 x d, J = 5.6 Hz), 7.38, 7.37 (2H, 2 x s), 6.11, 6.09 (2H, 2 x d, J = 5.7 Hz), 5.53-5.43 (2H, m), 5.20-5.12 (2H, m), 4.91-4.82 (1H, m),4.79-4.70 (1H, m), 4.66-4.58 (1H, m), 4.50-4.42 (1H, m), 4.37-4.28 (1H, m), 4.23-4.15 (1H, m), 3.88-3.53 (6H, m), 3.51, 3.50 (6H, 2 x s), 2.75 (2H, bs), 2.05-1.95 (2H, m), 1.91, 1.89 (6H, 2 x d, J = 7.1 Hz), 1.86-1.80 (2H, m), 1.77, 1.75 (6H, 2 x d, J = 6.7 Hz)。
【０６１１】
実施例２９８：３−［４−（１−イソプロピル−２メチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−６−イルアミノ）ピリミジン−２−イルアミノ］プロピオンアミド 
2016500075.tif 000617
工程１：３−［４−（１−イソプロピル−２メチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−６−イルアミノ）ピリミジン−２−イルアミノ］プロピオン酸 ｔｅｒｔ−ブチルエステル
2016500075.tif 000618
イソプロパノール（３ｍＬ）中、Ｎ−（２−クロロピリミジン−４−イル）−１−イソプロピル−２メチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−６−アミン（実施例４６、工程７）（５５．７ｍｇ、０．１８４ｍｍｏｌ）、３−アミノプロピオン酸 ｔｅｒｔ−ブチルエステル 塩酸塩（６６．９ｍｇ、０．３６８ｍｍｏｌ）及びＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．１２７ｍＬ、０．７３６ｍｍｏｌ）の混合物を、マイクロ波照射下において１５０℃で５時間加熱した。反応混合物を真空中で濃縮した。その結果得られた残留物を、ジクロロメタンと飽和重炭酸ナトリウム水溶液とに分配した。水相を、追加のジクロロメタンを用いて抽出し、混合有機抽出物を、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空中で濃縮した。残留物を、クロマトグラフィー（シリカ、勾配：ジクロロメタン中メタノール中２〜１０％の２Ｍアンモニア）により精製し、無色のゴムとして表題化合物（５１．１ｍｇ、６７％）を得た。LCMS (ESI):[M+H]+ 412。
【０６１２】
工程２：３−［４−（１−イソプロピル−２メチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−６−イルアミノ）ピリミジン−２−イルアミノ］プロピオン酸
2016500075.tif 000619
０℃のジクロロメタン（１ｍＬ）中、３−［４−（１−イソプロピル−２メチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−６−イルアミノ）ピリミジン−２−イルアミノ］プロピオン酸 ｔｅｒｔ−ブチルエステル（５１ｍｇ、０．１２４ｍｍｏｌ）の溶液に対し、ＴＦＡ（１．５ｍＬ）を加えた。混合物を室温に戻し、２時間撹拌した。トルエンを加え、反応混合物を真空中で濃縮した（２×）。残留物をアセトニトリルに溶解させ、ＳＣＸカートリッジに充填した。カートリッジを、アセトニトリルで、続いてアセトニトリル中５％のアンモニア水で洗浄し、ついでメタノール中２Ｍのアンモニアを用いて溶出し、無色の固形物として表題化合物（３９．３ｍｇ、８５％）を得た。LCMS (ESI):[M+H]+ 356。
【０６１３】
工程３：３−［４−（１−イソプロピル−２メチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−６−イルアミノ）ピリミジン−２−イルアミノ］プロピオンアミド 
2016500075.tif 000620
０℃のジメチルホルムアミド（１ｍＬ）中、３−［４−（１−イソプロピル−２メチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−６−イルアミノ）ピリミジン−２−イルアミノ］プロピオン酸（３９ｍｇ、０．１０５ｍｍｏｌ）、塩化アンモニウム（５．６ｍｇ、０．１０５ｍｍｏｌ）及びＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．０５５ｍＬ、０．３１７ｍｍｏｌ）の混合物に対し、１−［ビス（ジメチルアミノ）メチレン］−１Ｈ−１，２，３−トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジニウム ３−オキシド ヘキサフルオロフォスファート（６０．２ｍｇ、０．１５８ｍｍｏｌ）を、５分間かけて少しずつ加えた。混合物を室温で１．５時間撹拌し、ついで真空中で濃縮した。結果として得られた残留物を、クロマトグラフィー（シリカ、勾配：ジクロロメタン中メタノール中３〜２１％の２Ｍアンモニア）により精製した後、質量分析計直結自動精製を行って、無色の固形物として表題化合物（７．２ｍｇ、１９％）を得た。LCMS (ESI):RT 1.70 min, [M+H]+ 355.1, 方法F; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.59 (1H, br s), 8.48 (1H, s), 8.38 (1H, br s), 7.88 (1H, d, J = 5.7 Hz), 7.33 (1H, br s), 6.83 (1H, br s), 6.48 (1H, br s), 4.71 (1H, septet, J = 6.9 Hz), 3.58-3.53 (2H, m), 2.56 (3H, s), 2.39 (2H, t, J = 7.1 Hz), 1.55 (6H, d, J = 6.9 Hz)。
【０６１４】
実施例２９９：２−｛［４−（１−イソプロピル−２メチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−６−イルアミノ）ピリミジン−２−イルアミノ］メチル｝−２メチル酪酸
2016500075.tif 000621
工程１：２−｛［４−（１−イソプロピル−２メチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−６−イルアミノ）ピリミジン−２−イルアミノ］メチル｝−２メチル酪酸エチルエステル
2016500075.tif 000622
イソプロパノール（５ｍＬ）中、Ｎ−（２−クロロピリミジン−４−イル）−１−イソプロピル−２メチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−６−アミン（実施例４６、工程７）（１５０ｍｇ、０．４９５ｍｍｏｌ）、２−アミノメチル−２メチル酪酸 エチルエステル（国際公開第２００９／０６７５４７号）（２３７ｍｇ、１．４９ｍｍｏｌ）及びＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．１７２ｍＬ、１．０ｍｍｏｌ）の混合物を、マイクロ波照射下において１５０℃で８時間加熱した。反応混合物を真空中で濃縮した。結果として得られた残留物を、ジクロロメタンと飽和炭酸ナトリウム水溶液とに分配した。水相を、追加のジクロロメタンを用いて抽出し、混合有機抽出物を、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空中で濃縮した。残留物を、シリカクロマトグラフィー（溶媒勾配：ジクロロメタン中２〜１０％の２Ｍメタノール性アンモニア）により精製し、無色のゴムとして表題化合物（定量的）を得た。LCMS (ESI):[M+H]+ 426。
【０６１５】
工程２：２−｛［４−（１−イソプロピル−２メチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−６−イルアミノ）ピリミジン−２−イルアミノ］メチル｝−２メチル酪酸
2016500075.tif 000623
ＴＨＦ（３ｍＬ）及びメタノール（０．７５ｍＬ）中、２−｛［４−（１−イソプロピル−２メチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−６−イルアミノ）ピリミジン−２−イルアミノ］メチル｝−２メチル酪酸 エチルエステル（０．１９６ｍｇ、０．４９５ｍｍｏｌ）の溶液に対し、水（１．５ｍＬ）中、水酸化リチウム一水和物（６２．４ｍｇ、１．４９ｍｍｏｌ）の溶液を加えた。マイクロ波照射下において混合物を１２０℃で３時間加熱し、ついで減圧下で濃縮した。その結果得られた残留物を、水（５ｍＬ）に溶解させ、１ＭのＨＣｌ（１．５ｍＬ）で処理した。その結果得られた沈殿物を、濾過により収集し、水で洗浄し、真空中で乾燥させた。シリカクロマトグラフィー（溶媒勾配：ジクロロメタン中５〜４０％の２Ｍのメタノール性アンモニア）によりさらに精製し、白色固形物として表題化合物（１２３ｍｇ、６３％、２工程）を得た。LCMS (ESI):RT 2.27 min, [M+H]+ 398.2, 方法F; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.56 (1H, s), 8.49 (1H, s), 8.29 (1H, br s), 7.88 (1H, d, J = 5.7 Hz), 6.53 (1H, d, J = 5.4 Hz), 6.13 (1H, br s), 4.72 (1H, septet, J = 6.9 Hz), 3.60 (1H, dd, J = 13.1, 5.9 Hz), 3.48 (1H, dd, J = 13.2, 5.6 Hz), 2.56 (3H, s), 1.70-1.61 (1H, m), 1.56 (6H, d, J = 6.9 Hz), 1.53-1.44 (1H, m), 1.10 (3H, s), 0.83 (3H, t, J = 7.5 Hz)。
【０６１６】
実施例３００：２−｛［４−（１−イソプロピル−２−メチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−６−イルアミノ）ピリミジン−２−イルアミノ］メチル｝−２−メチルブチルアミド
2016500075.tif 000624
表題化合物（２７．６ｍｇ、６７％）を、実施例２９８、工程３について記載されたものに類似の手順に従って、２−｛［４−（１−イソプロピル−２−メチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−６−イルアミノ）ピリミジン−２−イルアミノ］メチル｝−２−メチル酪酸（実施例２９９、工程１）（４１ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）から調製した。LCMS (ESI):RT 2.05 min, [M+H]+ 397.1, 方法F; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.57 (1H, s), 8.48 (1H, s), 8.30 (1H, br s), 7.88 (1H, d, J = 5.6 Hz), 7.18 (1H, br s), 7.00 (1H, br s), 6.52 (1H, br d, J = 6.5 Hz), 5.93 (1H, br s), 4.72 (1H, septet, J = 6.9 Hz), 3.54 (1H, dd, J = 13.0, 5.9 Hz), 3.41 (1H, dd, J = 13.0, 5.8 Hz), 2.56 (3H, s), 1.69-1.59 (1H, m), 1.57 (6H, d, J = 6.9 Hz), 1.52-1.43 (1H, m), 1.10 (3H, s), 0.81 (3H, t, J = 7.4 Hz)。
【０６１７】
実施例３０１：２−ヒドロキシ−３−［４−（１−イソプロピル−２−メチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−６−イルアミノ）ピリミジン−２−イルアミノ］プロピオンアミド
2016500075.tif 000625
工程１：２−ヒドロキシ−３−［４−（１−イソプロピル−２−メチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−６−イルアミノ）ピリミジン−２−イルアミノ］プロピオン酸エチルエステル及び２−ヒドロキシ−３−［４−（１−イソプロピル−２−メチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−６−イルアミノ）ピリミジン−２−イルアミノ］プロピオン酸イソプロピルエステル
2016500075.tif 000626
イソプロパノール（５ｍＬ）中、Ｎ−（２−クロロピリミジン−４−イル）−１−イソプロピル−２−メチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−６−アミン（実施例４６、工程７）（１５０ｍｇ、０．４９５ｍｍｏｌ）、３−アミノ−２−ヒドロキシプロピオン酸エチルエステル塩酸塩（J. Med. Chem., 2008, 15, 5387）（２５３ｍｇ、１．４９ｍｍｏｌ）、及びＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．５１６ｍＬ、２．９８ｍｍｏｌ）の混合物を、マイクロ波照射下において１５０℃で９時間加熱した。反応混合物を真空中で濃縮した。結果として得られた残留物を、ジクロロメタン中８％のメタノールと飽和含水重炭酸ナトリウムとに分配した。追加のジクロロメタンを用いて水相を抽出し、混合有機抽出物を水で洗浄し、ついで無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空中で濃縮した。残留物をシリカクロマトグラフィー（溶媒勾配：ジクロロメタン中２〜１２％の２Ｍメタノールアンモニア）により生成し、無色のゴムとして表題化合物の混合物（７５．５ｍｇ、３８％）を得た。LCMS (ESI):[M+H]+ 400 & 414。
【０６１８】
工程２：２−ヒドロキシ−３−［４−（１−イソプロピル−２−メチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−６−イルアミノ）ピリミジン−２−イルアミノ］プロピオン酸
2016500075.tif 000627
ＴＨＦ（１ｍＬ）及びメタノール（０．２５ｍＬ）中、２−ヒドロキシ−３−［４−（１−イソプロピル−２−メチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−６−イルアミノ）ピリミジン−２−イルアミノ］プロピオン酸 エチル及びイソプロピルエステル（７５．５ｍｇ、０．１８９ｍｍｏｌ）の混合物の溶液に対し、水（０．５ｍＬ）中、水酸化リチウム一水和物（２３．８ｍｇ、０．５６６ｍｍｏｌ）の溶液を加えた。マイクロ波照射下において混合物を１２０℃で２時間加熱し、ついで真空中で濃縮した。結果として得られた残留物を水（１ｍＬ）に溶解させ、１ＭのＨＣｌ（０．５６６ｍＬ）で処理し、真空中で濃縮した。残留物を、シリカクロマトグラフィー（溶媒勾配：ジクロロメタン中１０〜５０％の２Ｍメタノールアンモニア）により精製し、クリーム色の固体（５７．２ｍｇ、８１％）として表題化合物を得た。LCMS (ESI):[M+H]+ 372。
【０６１９】
工程３：２−ヒドロキシ−３−［４−（１−イソプロピル−２−メチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−６−イルアミノ）ピリミジン−２−イルアミノ］プロピオンアミド
2016500075.tif 000628
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１ｍＬ）中、２−ヒドロキシ−３−［４−（１−イソプロピル−２−メチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−６−イルアミノ）ピリミジン−２−イルアミノ］プロピオン酸（５７ｍｇ、０．１５３ｍｍｏｌ）、ベンゾトリアゾール−１−オール アンモニウム塩（国際公開第２００６／１００１１９号）（４６．７ｍｇ、０．３０７ｍｍｏｌ）、及びＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．０８ｍＬ、０．４６ｍｍｏｌ）の混合物に対し、Ｎ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ’−エチルカルボジアミド塩酸塩（４３．７ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で４時間撹拌し、ついでベンゾトリアゾール−１−オール アンモニウム塩のさらなる分量（４６．７ｍｇ、０．３０７ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．０８ｍＬ、０．４６ｍｍｏｌ）、及びＮ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ’−エチルカルボジアミド塩酸塩（４３．７ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を、２日間撹拌し、メタノールで希釈し、ＳＣＸカートリッジに充填した。カートリッジをメタノールで洗浄し、メタノール中１Ｍのアンモニアで所望の生成物を溶出し、真空中で濃縮した。結果として得られた残留物をシリカクロマトグラフィー（溶媒勾配：ジクロロメタン中３〜１８％の２Ｍメタノール性アンモニア）により精製し、白色固形物として表題化合物（３４．７ｍｇ、６１％）を得た。LCMS (ESI):RT 1.64 min, [M+H]+ 371.1, 方法F; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.63 (1H, s), 8.49 (1H, s), 8.37 (1H, br s), 7.89 (1H, d, J = 5.7 Hz), 7.28 (1H, br s), 7.24 (1H, br s), 6.53 (1H, br s), 6.32 1H, br t, J = 5.2 Hz), 4.72 (1H, septet, J = 6.9 Hz), 4.06 (1H, br s), 3.64 (1H, dt, J = 12.9, 4.5 Hz), 3.52 (1H, br s), 2.56 (3H, s), 1.56 (6H, d, J = 6.9 Hz)。
【０６２０】
実施例３０２：３−［４−（１−イソプロピル−２−メチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−６−イルアミノ）ピリミジン−２−イルアミノ］−２，２−ジメチルプロピオン酸
2016500075.tif 000629
工程１：３−［４−（１−イソプロピル−２−メチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−６−イルアミノ）ピリミジン−２−イルアミノ］−２，２−ジメチルプロピオン酸エチルエステル
2016500075.tif 000630
イソプロパノール（２０ｍＬ）中、Ｎ−（２−クロロピリミジン−４−イル）−１−イソプロピル−２−メチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−６−アミン（実施例４６、工程７）（１．０ｇ、３．３ｍｍｏｌ）、３−アミノ−２，２−ジメチルプロピオン酸エチルエステル（国際公開第２００９／０６７５４７号）（０．５ｇ、３．４４ｍｍｏｌ）、及びＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．６２９ｍＬ、３．６３ｍｍｏｌ）の混合物を、マイクロ波照射下において１０時間１５０℃で加熱した。反応混合物を真空中で濃縮した。結果として得られた残留物を、シリカクロマトグラフィー（溶媒勾配：ジクロロメタン中２％〜８％の２Ｍメタノールアンモニア）により精製し、オフホワイトの気泡として表題化合物（１．３０５ｇ、９６％）を得た。LCMS (ESI):[M+H]+ 412。
【０６２１】
工程２：３−［４−（１−イソプロピル−２−メチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−６−イルアミノ）ピリミジン−２−イルアミノ］−２，２−ジメチルプロピオン酸
2016500075.tif 000631
６ＭのＨＣｌ（２０ｍＬ）中、３−［４−（１−イソプロピル−２−メチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−６−イルアミノ）ピリミジン−２−イルアミノ］−２，２−ジメチルプロピオン酸エチルエステル（１．１３２ｇ、２．７５ｍｍｏｌ）の溶液を、マイクロ波照射下において１時間１２０℃で加熱し、ついで真空中で濃縮した。結果として得られた残留物を、アンモニア水で処理し、真空中で濃縮し、シリカクロマトグラフィー（溶媒勾配：ジクロロメタン中５〜４０％の２Ｍメタノール性アンモニア）により精製し、白色固形物として表題化合物（１．０２ｇ、９７％）を得た。LCMS (ESI):RT 2.12 min, [M+H]+ 384.2, 方法F; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.58 (1H, s), 8.49 (1H, s), 8.29 (1H, br s), 7.88 (1H, d, J = 5.7 Hz), 6.54 (1H, d, J = 5.7 Hz), 6.17 (1H, br s), 4.72 (1H, septet, J = 6.9 Hz), 3.54 (2H, d, J = 6.0 Hz), 2.56 (3H, s), 1.57 (6H, d, J = 6.9 Hz), 1.16 (6H, s)。
【０６２２】
実施例３０３：２−ヒドロキシメチル−３−［４−（１−イソプロピル−２−メチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−６−イルアミノ）ピリミジン−２−イルアミノ］−２−メチルプロピオンアミド
2016500075.tif 000632
工程１：２−（２，２−ジメチルプロピオニルオキシメチル）−３−［４−（１−イソプロピル−２−メチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−６−イルアミノ）ピリミジン−２−イルアミノ］−２−メチルプロピオン酸エチルエステル
2016500075.tif 000633
イソプロパノール（４．５ｍＬ）中、Ｎ−（２−クロロピリミジン−４−イル）−１−イソプロピル−２−メチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−６−アミン（実施例４６、工程７）（０．１５ｇ、０．４９５ｍｍｏｌ）、３−アミノ−２−（２，２−ジメチルプロピオニルオキシメチル）−２−メチルプロピオン酸エチルエステル塩酸塩（実施例Ａ２４、工程２）（０．５６３６ｍｍｏｌ）、及びＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．２１４ｍＬ、１．２３８ｍｍｏｌ）の混合物を、マイクロ波照射下において１０時間１５０℃で加熱した。反応混合物を真空中で濃縮した。結果として得られた残留物をクロマトグラフィー（シリカ、ジクロロメタン中メタノール中勾配１〜７％の ２Ｍアンモニア）により精製し、白色固形物（０．１６６ｇ、６５％）として表題化合物を得た。LCMS (ESI):[M+H]+ 512。
【０６２３】
工程２：２−ヒドロキシメチル−３−［４−（１−イソプロピル−２−メチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−６−イルアミノ）ピリミジン−２−イルアミノ］−２−メチルプロピオン酸
2016500075.tif 000634
３ＭのＨＣｌ（５ｍＬ）中、２−（２，２−ジメチルプロピオニルオキシメチル）−３−［４−（１−イソプロピル−２−メチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−６−イルアミノ）ピリミジン−２−イルアミノ］−２−メチルプロピオン酸エチルエステル（１６５ｍｇ、０．３２２ｍｍｏｌ）の溶液を、マイクロ波照射下において１時間１１０℃で加熱し、ついで真空中で濃縮した。結果として得られた残留物を、アンモニア水で処理し、真空中で濃縮し、クロマトグラフィー（シリカ、ジクロロメタン中メタノール中勾配５〜４５％の２Ｍアンモニア）により精製し、白色固形物として表題化合物（８４．６ｍｇ、６６％）を得た。LCMS (ESI):[M+H]+ 400。
【０６２４】
工程３：２−ヒドロキシメチル−３−［４−（１−イソプロピル−２−メチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−６−イルアミノ）ピリミジン−２−イルアミノ］−２−メチルプロピオンアミド
2016500075.tif 000635
０℃のジメチルホルムアミド（１．５ｍＬ）中、２−ヒドロキシメチル−３−［４−（１−イソプロピル−２−メチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−６−イルアミノ）ピリミジン−２−イルアミノ］−２−メチルプロピオン酸（７９ｍｇ、０．１９８ｍｍｏｌ）、塩化アンモニウム（２１．２ｍｇ、０．３９６ｍｍｏｌ）、及びＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．１３７ｍＬ、０．７９２ｍｍｏｌ）の混合物に対し、１−［ビス（ジメチルアミノ）メチレン］−１Ｈ−１，２，３−トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジニウム ３−オキシドヘキサフルオロホスファート（１１３ｍｇ、０．２９７ｍｍｏｌ）を１０分間かけて一分量ずつ加えた。混合物を室温で０．５時間撹拌し、ついでアンモニア水（０．１ｍＬ）を加え、反応混合物を真空中で濃縮した。結果として得られた残留物を、クロマトグラフィー（シリカ、ジクロロメタン中、メタノール中勾配２〜１４％の２Ｍアンモニア）により精製し、無色固形物（２４．１ｍｇ、３１％）として表題化合物を得た。LCMS (ESI):RT 1.75 min, [M+H]+ 399.2, 方法F; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.60 (1H, s), 8.49 (1H, s), 8.25 (1H, br s), 7.88 (1H, d, J = 5.8 Hz), 7.17 (1H, br s), 6.99 (1H, br s), 6.57 (1H, br d, J = 5.6 Hz), 6.18 (1H, t, J = 5.9 Hz), 5.21 (1H, br s), 4.72 (1H, septet, J = 6.9 Hz), 3.56-3.43 (4H, m), 2.56 (3H, s), 1.56 (6H, d, J = 6.9 Hz), 1.06 (3H, s)。
【０６２５】
実施例３０４：（１−イソプロピル−２−メチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−６−イル）−［２−（３−メトキシ−３−メチルブタ−１−イニル）ピリミジン−４−イル］アミン
2016500075.tif 000636
Ｎ−（２−クロロピリミジン−４−イル）−１−イソプロピル−２−メチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−６−アミン（実施例４６、工程７）（０．１５ｇ、０．４９５ｍｍｏｌ）、３−メトキシ−３−メチルブタ−１−イン（５８．２ｍｇ、０．５９４ｍｍｏｌ）、ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）ジシクロリド（３４．８ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）、トリフェニルホスフィン（２６．１ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）、ヨウ化銅（Ｉ）（１８．９ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（０．２０７ｍＬ、１．４９ｍｍｏｌ）、及びジメチルホルムアミド（３．５ｍＬ）の混合物を、マイクロ波照射下において３時間１２０℃で加熱した。冷却した反応混合物をＥｔＯＡｃと水とに分配した。追加のＥｔＯＡｃを用いて水相を抽出し、混合有機抽出物を、水及びブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空中で濃縮した。残留物をクロマトグラフィー（シリカ、ジクロロメタン中メタノール中勾配２〜６％の２Ｍアンモニア；酢酸メチル中勾配１〜８％のメタノール）により精製し、無色のゴムとして表題化合物（９６．５ｍｇ、５４％）を得た。LCMS (ESI):RT 2.77 min, [M+H]+ 365.2, 方法F; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.27 (1H, s), 8.54 (1H, s), 8.31 (1H, br s), 8.30 (1H, d, J = 6.0 Hz), 7.37 (1H, br s), 4.72 (1H, septet, J = 6.9 Hz), 3.35 (3H, s), 2.57 (3H, s), 1.58 (6H, d, J = 6.9 Hz), 1.50 (6H, s)。
【０６２６】
実施例３０５：（１−イソプロピル−２−メチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−６−イル）−［２−（３−メトキシ−３−メチルブチル）ピリミジン−４−イル］アミン
2016500075.tif 000637
ＥｔＯＨ（１０ｍＬ）中、（１−イソプロピル−２−メチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−６−イル）−［２−（３−メトキシ−３−メチルブタ−１−イニル）ピリミジン−４−イル］アミン（実施例３０４）（０．１０４ｇ、０．２８５ｍｍｏｌ）及び１０％のＰｄ／Ｃ（２０ｍｇ）の混合物を、水素のバルーン下において１６時間撹拌し、ついでセライトパッドを通して濾過した。濾液を真空中で濃縮し、残留物をクロマトグラフィー（シリカ、酢酸メチル中勾配２〜１８％のメタノール）により精製した後、質量分析計直結自動精製を行い、無色固形物として表題化合物（３９．３ｍｇ、３７％）を得た。LCMS (ESI):RT 2.36 min, [M+H]+ 369.2, 方法F. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.97 (1H, s), 8.52 (1H, s), 8.48 (1H, br s), 8.24 (1H, d, J = 5.9 Hz), 7.15 (1H, br d), 4.72 (1H, septet, J = 6.9 Hz), 3.12 (3H, s), 2.77-2.72 (2H, m), 2.56 (3H, s), 1.95-1.91 (2H, m), 1.59 (6H, d, J = 6.9 Hz), 1.15 (6H, s)。
【０６２７】
実施例３０６：１−［４−（１−イソプロピル−２−メチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−６−イルアミノ）ピリミジン−２−イル］−３−メチルピロリジン−３−カルボン酸アミド
2016500075.tif 000638
工程１：１−［４−（１−イソプロピル−２−メチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−６−イルアミノ）ピリミジン−２−イル］−３−メチルピロリジン−３−カルボン酸エチルエステル
2016500075.tif 000639
イソプロパノール（４．５ｍＬ）中、Ｎ−（２−クロロピリミジン−４−イル）−１−イソプロピル−２−メチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−６−アミン（実施例４６、工程７）（０．１５ｇ、０．４９５ｍｍｏｌ）、２−アミノメチル−４−（２，２−ジメチルプロピオニルオキシ）−２−メチル酪酸エチルエステル（実施例Ａ３０）（０．１５４ｇ、０．５９４ｍｍｏｌ）、及びＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．１２９ｍＬ、０．７４３ｍｍｏｌ）の混合物を、マイクロ波照射下において１０時間１５０℃で加熱した。反応混合物を真空中で濃縮した。結果として得られた残留物を、ジクロロメタンと飽和含水重炭酸ナトリウムとに分配した。追加のジクロロメタンを用いて水相を抽出し、混合有機抽出物を、水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空中で濃縮した。クロマトグラフィー（シリカ、ジクロロメタン中メタノール中勾配２〜８％の２Ｍアンモニア）による精製を行い、無色のゴムとして表題化合物（定量的）を得た。．LCMS (ESI):[M+H]+ 424。
【０６２８】
工程２：１−［４−（１−イソプロピル−２−メチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−６−イルアミノ）ピリミジン−２−イル］−３−メチルピロリジン−３−カルボン酸
2016500075.tif 000640
３ＭのＨＣｌ（５ｍＬ）中、１−［４−（１−イソプロピル−２−メチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−６−イルアミノ）ピリミジン−２−イル］−３−メチルピロリジン−３−カルボン酸エチルエステル（０．４９５ｍｍｏｌ）の溶液を、マイクロ波照射下において１時間１１０℃で加熱し、ついで真空中で濃縮した。結果として得られた残留物をアンモニア水で処理し、真空中で濃縮し、クロマトグラフィー（シリカ、ジクロロメタン中メタノール中勾配５〜３５％の２Ｍアンモニア）により精製し、白色固形物 として表題化合物（０．１８ｇ、９２％、２ 工程）を得た。LCMS (ESI):[M+H]+ 396。
【０６２９】
工程３：１−［４−（１−イソプロピル−２−メチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−６−イルアミノ）ピリミジン−２−イル］−３−メチルピロリジン−３−カルボン酸アミド
2016500075.tif 000641
０℃のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２ｍＬ）中、１−［４−（１−イソプロピル−２−メチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−６−イルアミノ）ピリミジン−２−イル］−３−メチルピロリジン−３−カルボン酸（９０ｍｇ、０．２２７ｍｍｏｌ）、塩化アンモニウム（２４．４ｍｇ、０．４５５ｍｍｏｌ）、及びＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．１５８ｍＬ、０．９１ｍｍｏｌ）の混合物に対し、１−［ビス（ジメチルアミノ）メチレン］−１Ｈ−１，２，３−トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジニウム３−オキシド ヘキサフルオロホスファート（１３０ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）を、１５分間かけて一分量ずつ加えた。混合物を室温で１．５時間撹拌し、ついでアセトニトリル（８ｍＬ）及び水（０．５ｍＬ）で希釈して透明な溶液を得、これをＳＣＸカートリッジに充填した。カートリッジをアセトニトリル、水（９：１）で洗浄し、アンモニア水、アセトニトリル（１：９）で、ついでメタノール中２Ｍアンモニアで溶出した。真空中での濃縮後、結果として得られた残留物をクロマトグラフィー（シリカ、ジクロロメタン中メタノール中勾配２〜１４％の２Ｍアンモニア）により精製し、白色固形物として表題化合物（６２．６ｍｇ、７０％）を得た。LCMS (ESI):RT 1.90 min, [M+H]+ 395.3, 方法F; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.68 (1H, s), 8.65 (1H, br s), 8.49 (1H, s), 7.92 (1H, d, J = 5.7 Hz), 7.34 (1H, br s), 6.98 (1H, br s), 6.35 (1H, br d, J = 5.3 Hz), 4.72 (1H, septet, J = 6.9 Hz), 4.06 (1H, br s), 3.60 (2H, br s), 3.39 (1H, br d, J = 10.6 Hz), 2.56 (3H, s), 2.39-2.30 (1H, m), 1.91-1.84 (1H, m), 1.57 & 1.56 (6H, 2d, J = 6.9 Hz), 1.31 (3H, s)。
【０６３０】
実施例３０７：（１−イソプロピル−２−メチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−６−イル）−［（（Ｅ）−２−ペント−１−エニル）ピリミジン−４−イル］アミン
2016500075.tif 000642
Ｎ−（２−クロロピリミジン−４−イル）−１−イソプロピル−２−メチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−６−アミン（実施例４６、工程７）（０．１０ｇ、０．３３ｍｍｏｌ）、１−ペンエン−１−イルボロン酸（０．１１２ｇ、０．９８ｍｍｏｌ）、［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）、ジクロロメタンとの錯体（５４ｍｇ、０．０６６ｍｍｏｌ）、ジメトキシエタン（２ｍＬ）、及び水（０．５ｍＬ）中２Ｍの炭酸ナトリムの混合物を、密封したバイアル中において１００℃で１６時間加熱した。反応混合物を、ジクロロメタンと水とに分配した。追加のジクロロメタンを用いて水相を抽出し、混合有機抽出物を、水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空中で濃縮した。結果として得られた残留物を、クロマトグラフィー（シリカ、ジクロロメタン中、メタノール中勾配２〜１０％の２Ｍアンモニア）により精製した後、質量分析計直結自動精製を行って、無色の気泡（７１．９ｍｇ、６５％）として表題化合物を得た。LCMS (ESI):RT 2.69 min, [M+H]+ 337.1, 方法F; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.98 (1H, s), 8.53 (1H, s), 8.48 (1H, br s), 8.27 (1H, d, J = 5.9 Hz), 7.12 (1H, br d, J = 5.7 Hz), 7.09 (1H, dt, J = 15.6, 7.2 Hz), 6.39 (1H, dt, J = 15.6, 1.3 Hz), 4.74 (1H, septet, J = 6.9 Hz), 2.57 (3H, s), 2.27 (2H, dq, J = 7.1, 1.3 Hz), 1.60 (6H, d, J = 6.9 Hz), 1.52 (2H, sextet, J = 7.3 Hz), 0.95 (3H, t, J = 7.3 Hz)。
【０６３１】
実施例３０８：（Ｅ）−４−［４−（１−イソプロピル−２−メチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−６−イルアミノ）ピリミジン−２−イル］−２−メチルブタ−３−エン−２−オール
2016500075.tif 000643
Ｎ−（２−クロロピリミジン−４−イル）−１−イソプロピル−２−メチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−６−アミン（実施例４６、工程７）（０．１０ｇ、０．３３ｍｍｏｌ）、３−メチル−３−ヒドロキシブテン−１−イルボロン酸エステル（J. Org. Chem., 2003, 68, 6031）（０．１３７ｇ、０．６６ｍｍｏｌ）、［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ ジクロロパラジウム（ＩＩ）、ジクロロメタンとの錯体（５４ｍｇ、０．０６６ｍｍｏｌ）、ジメトキシエタン（２ｍＬ）、及び水（０．５ｍＬ）中２Ｍの炭酸ナトリウムの混合物を、密封したバイアル中において６４時間１００℃で加熱した。反応混合物をジクロロメタンと水とに分配した。追加のジクロロメタンを用いて水相を抽出し、混合有機抽出物を、水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空中で濃縮した。結果として得られた残留物をクロマトグラフィー（シリカ、ジクロロメタン中メタノール中勾配２〜１２％の２Ｍアンモニア）により精製し、無色固形物として表題化合物（９１．９ｍｇ、７９％）を得た。LCMS (ESI):RT 2.13 min, [M+H]+ 353.1, 方法F; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.99 (1H, s), 8.54 (1H, s), 8.43 (1H, br s), 8.29 (1H, d, J = 5.9 Hz), 7.15 (1H, br s), 7.14 (1H, d, J = 15.7 Hz), 6.51 (1H, d, J = 15.7 Hz), 4.86 (1H, s), 4.74 (1H, septet, J = 6.9 Hz), 2.57 (3H, s), 1.61 (6H, d, J = 6.9 Hz), 1.31 (6H, s)。
【０６３２】
実施例３０９：（１−イソプロピル−２−メチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−６−イル）−（２−ピリジン−３−イルピリミジン−４−イル）アミン
2016500075.tif 000644
Ｎ−（２−クロロピリミジン−４−イル）−１−イソプロピル−２−メチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−６−アミン（実施例４６、工程７）（５０ｍｇ、０．１６５ｍｍｏｌ）、３−ピリジンボロン酸（４０．６ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）、［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）、ジクロロメタンとの錯体（２７ｍｇ、０．０３３ｍｍｏｌ）、ジメトキシエタン（１ｍＬ）、及び水（０．２５ｍＬ）中２Ｍの炭酸ナトリウムの混合物を、密封されたバイアル中において１６時間１００℃で加熱した。反応混合物をメタノール（２５ｍＬ）で希釈し、水（３ｍＬ）と１ＭのＨＣｌ（０．５ｍＬ）との混合物を加え、溶液をＳＣＸカートリッジに充填した。カートリッジをメタノール、水（４：１）で、ついでメタノールで洗浄し、メタノール中０．５Ｍのアンモニアにより所望の生成物を溶出した。真空中での濃縮後、結果として得られた残留物を、クロマトグラフィー（シリカ、ジクロロメタン中メタノール中勾配２％〜７％の２Ｍアンモニア）により精製し、クリーム色の固形物として表題化合物（４２．６ｍｇ、７５％）を得た。LCMS (ESI):RT 2.22 min, [M+H]+ 346.2, 方法F; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.25 (1H, s), 9.55 (1H, d, J = 2.0 Hz), 8.73 (1H, dd, J = 4.8, 1.7 Hz), 8.67 (1H, dt, J = 8.0, 2.0 Hz), 8.58 (1H, s), 8.50 (1H, br s), 8.49 (1H, d, J = 5.8 Hz), 7.57 (1H, dd, J = 7.9, 4.8 Hz), 7.32 (1H, br s), 4.77 (1H, septet, J = 6.9 Hz), 2.59 (3H, s), 1.63 (6H, d, J = 6.9 Hz)。
【０６３３】
実施例３１０：（Ｅ）−４−［４−（１−イソプロピル−２−メチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−６−イルアミノ）ピリミジン−２−イル］−２，２−ジメチルブタ−３−エン酸アミド
2016500075.tif 000645
工程１：（Ｅ）−４−［４−（１−イソプロピル−２−メチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−６−イルアミノ）ピリミジン−２−イル］−２，２−ジメチルブタ−３−エン酸エチルエステル
2016500075.tif 000646
実施例３０７について記載されたものに類似の手順に従って、表題化合物（６４ｍｇ、４２％）を、Ｎ−（２−クロロピリミジン−４−イル）−１−イソプロピル−２−メチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−６−アミン（実施例４６、工程７）（１１２ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ）、及び（Ｅ）−２，２−ジメチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）ブタ−３−エン酸エチルエステル（実施例Ａ３１）（１１３ｍｇ、０．４２１ｍｍｏｌ）から調製した。LCMS (ESI):[M+H]+ 409。
【０６３４】
工程２及び３：（Ｅ）−４−［４−（１−イソプロピル−２−メチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−６−イルアミノ）ピリミジン−２−イル］−２，２−ジメチルブタ−３−エン酸アミド
2016500075.tif 000647
実施例３００、工程２及び実施例２９８、工程３について記載されたものに類似の手順に従って、表題化合物（１６．５ｍｇ、３３％％）を、（Ｅ）−４−［４−（１−イソプロピル−２−メチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−６−イルアミノ）ピリミジン−２−イル］−２，２−ジメチルブタ−３−エン酸エチルエステル（５３．９ｍｇ、０．１３２ｍｍｏｌ）から調製した。LCMS (ESI):RT 2.13 min, [M+H]+ 380.1, 方法F; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.01 (1H, s), 8.53 (1H, s), 8.44 (1H, br s), 8.30 (1H, d, J = 5.9 Hz), 7.20 (1H, d, J = 15.9 Hz), 7.16 (1H, br s), 7.10 (1H, br s), 6.95 (1H, br s), 6.41 (1H, d, J = 15.9 Hz), 4.73 (1H, septet, J = 6.9 Hz), 2.57 (3H, s), 1.59 (6H, d, J = 6.9 Hz), 1.32 (6H, s)。
【０６３５】
実施例３１１：（１−イソプロピル−２−メチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−６−イル）−［２−（３−メチル−３Ｈ−イミダゾ−４−イル）ピリミジン−４−イル］アミン
2016500075.tif 000648
Ｎ−（２−クロロピリミジン−４−イル）−１−イソプロピル−２−メチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−６−アミン（実施例４６、工程７）（６０ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）、１−メチル−５−トリブチルスタンニル−１Ｈ−イミダゾール（０．１１ｇ、０．３ｍｍｏｌ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（１８．３ｍｇ、０．０１６ｍｍｏｌ）、ジオキサン（０．６ｍＬ）、及びトルエン（０．６ｍＬ）の混合物を、マイクロ波照射下において４時間１４０℃で加熱した。反応混合物をジクロロメタン（３０ｍＬ）で希釈し、フッ化カリウム（１ｇ）を加え、混合物を１０分間撹拌した。ついで混合物をシリカカートリッジに充填した。ジクロロメタン中、メタノール中勾配２〜１０％の２Ｍアンモニアでカートリッジを溶出し、真空中での濃縮により粗生成物を得た。さらなるクロマトグラフィー（シリカ、ＥｔＯＡｃ中勾配１０〜４０％のメタノール）により、白色固形物として表題化合物（２９ｍｇ、４２％）を得た。LCMS (ESI):RT 1.83 min, [M+H]+ 349.0, 方法F; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.02 (1H, s), 8.56 (1H, s), 8.37 (1H, d, J = 5.9 Hz), 8.22 (1H, br s), 7.78 (1H, s), 7.72 (1H, d, J = 1.2 Hz), 7.31 (1H, br s), 4.75 (1H, septet, J = 6.9 Hz), 4.02 (3H, s), 2.58 (3H, s), 1.60 (6H, d, J = 6.9 Hz)。
【０６３６】
実施例３１２：（１−イソプロピル−２−メチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−６−イル）−［２−（２−メチルアミノチアゾール−５−イル）ピリミジン−４−イル］アミン
2016500075.tif 000649
工程１：｛５−［４−（１−イソプロピル−２−メチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−６−イルアミノ）ピリミジン−２−イル］チアゾール−２−イル｝メチルカルバミン酸 ｔｅｒｔ−ブチルエステル
2016500075.tif 000650
Ｎ−（２−クロロピリミジン−４−イル）−１−イソプロピル−２−メチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−６−アミン（実施例４６、工程７）（６０ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）、メチル−（５−トリブチルスタンニルチアゾール−２−イル）カルバミン酸 ｔｅｒｔ−ブチルエステル（Org. Lett., 2002, 4, 4209）（０．１５１ｇ、０．３ｍｍｏｌ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（１８．３ｍｇ、０．０１６ｍｍｏｌ）、ジオキサン（０．６ｍＬ）、及びトルエン（０．６ｍＬ）の混合物を、マイクロ波照射下において１時間１４０℃で加熱した。反応混合物を、ジクロロメタン（３０ｍＬ）で希釈し、フッ化カリウム（１ｇ）を加え、結果として得られた混合物を１０分間撹拌した後、シリカカートリッジに充填した。カートリッジを、ジクロロメタン中メタノール中勾配２〜１０％の２Ｍアンモニアで溶出し、無色のゴムとして表題化合物（８９．６ｍｇ、９３％）を得た。LCMS (ESI):[M+H]+ 481。
【０６３７】
工程２：（１−イソプロピル−２−メチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−６−イル）−［２−（２−メチルアミノチアゾール−５−イル）ピリミジン−４−イル］アミン
2016500075.tif 000651
０℃のジクロロメタン（４ｍＬ）中、｛５−［４−（１−イソプロピル−２−メチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−６−イルアミノ）ピリミジン−２−イル］チアゾール−２−イル｝メチルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（８９．６ｍｇ、０．１８６ｍｍｏｌ）の溶液に対し、ＴＦＡ（１ｍＬ）を加えた。混合物を室温に戻し、３時間撹拌した。トルエンを加え、反応混合物を真空中で濃縮した（２×）。残留物をメタノールに溶解させ、ＳＣＸカートリッジに充填した。続いてカートリッジをメタノールで洗浄し、メタノール中０．５Ｍのアンモニアにより所望の生成物を溶出した。真空中での濃縮後、残留物を、クロマトグラフィー（シリカ、ジクロロメタン中メタノール中勾配２〜１０％の２Ｍアンモニア）により精製し、白色固形物として表題化合物（５４．７ｍｇ、７７％）を得た。LCMS (ESI):RT 2.24 min, [M+H]+ 381.0, 方法F; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.01 (1H, s), 8.54 (1H, s), 8.40 (1H, br s), 8.22 (1H, d, J = 5.9 Hz), 8.05 (1H, q, J = 4.7 Hz), 7.90 (1H, s), 7.02 (1H, br s), 4.77 (1H, septet, J = 6.9 Hz), 2.89 (3H, d, J = 4.7 Hz), 2.58 (3H, s), 1.66 (6H, d, J = 6.9 Hz)。
【０６３８】
実施例３１３：５−［４−（１−イソプロピル−２−メチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−６−イルアミノ）ピリミジン−２−イル］ピリジン−２−カルボン酸アミド
2016500075.tif 000652
工程１：５−［４−（１−イソプロピル−２−メチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−６−イルアミノ）ピリミジン−２−イル］ピリジン−２−カルボン酸
2016500075.tif 000653
実施例３０９について記載されたものに類似の手順に従って、表題化合物（６４ｍｇ、４２％）を、Ｎ−（２−クロロピリミジン−４−イル）−１−イソプロピル−２−メチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−６−アミン（実施例４６、工程７）（１００ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）、及び２−メトキシカルボニルピリジン−５−ボロン酸（８９．６ｍｇ、０．４９５ｍｍｏｌ）から調製した。LCMS (ESI):[M+H]+ 390。
【０６３９】
工程２：５−［４−（１−イソプロピル−２−メチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−６−イルアミノ）ピリミジン−２−イル］ピリジン−２−カルボン酸アミド
2016500075.tif 000654
０℃のジメチルホルムアミド（１．５ｍＬ）中、５−［４−（１−イソプロピル−２−メチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−６−イルアミノ）ピリミジン−２−イル］ピリジン−２−カルボン酸（６０ｍｇ、０．１５４ｍｍｏｌ）、塩化アンモニウム（１６．５ｍｇ、０．３０８ｍｍｏｌ）、及びＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．１０７ｍＬ、０．６１６ｍｍｏｌ）の混合物に対し、１−［ビス（ジメチルアミノ）メチレン］−１Ｈ−１，２，３−トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジニウム３−オキシド ヘキサフルオロホスファート（８８ｍｇ、０．２３１ｍｍｏｌ）を、５分間かけて一分量ずつ加えた。混合物を室温で２時間撹拌し、ついで水（０．１ｍＬ）を加えた。混合物を、メタノール（１５ｍＬ）及び０．５ＭのＨＣｌ（２ｍＬ）で希釈し、ＳＣＸカートリッジに充填した。カートリッジをメタノールで洗浄し、生成物を、メタノール中１Ｍのアンモニアで、続いてジクロロメタン中メタノール（１：１）中２Ｍのアンモニアで、溶出した。真空中で濃縮後、残留物を、クロマトグラフィー（シリカ、メタノール、ジクロロメタン中勾配２〜１５％の２Ｍアンモニア）により精製し、クリーム色の固形物として表題化合物（２３．８ｍｇ、４０％）を得た。LCMS (ESI):RT 2.37 min, [M+H]+ 389.2, 方法F; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.29 (1H, s), 9.54 (1H, d, J = 1.9 Hz), 8.82 (1H, dd, J = 8.1, 2.1 Hz), 8.59 (1H, s), 8.53 (1H, d, J = 5.9 Hz), 8.41 (1H, br s), 8.22 (1H, br s), 8.18 (1H, d, J = 8.1 Hz), 7.76 (1H, br s), 7.41 (1H, br s), 4.77 (1H, septet, J = 6.9 Hz), 2.59 (3H, s), 1.64 (6H, d, J = 6.9 Hz)。
【０６４０】
実施例３１４：（１−イソプロピル−２−メチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−６−イル）−［２−（６−メチルアミノピリジン−３−イル）ピリミジン−４−イル］アミン
2016500075.tif 000655
工程１：｛５−［４−（１−イソプロピル−２−メチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−６−イルアミノ）ピリミジン−２−イル］ピリジン−２−イル｝メチルカルバミン酸 ｔｅｒｔ−ブチルエステル
2016500075.tif 000656
実施例３０７について記載されたものに類似の手順に従って、表題化合物を、Ｎ−（２−クロロピリミジン−４−イル）−１−イソプロピル−２−メチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−６−アミン（実施例４６、工程７）（０．０５ｇ、０．１６５ｍｍｏｌ）及びメチル−［５−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）ピリジン−２−イル］カルバミン酸 ｔｅｒｔ−ブチルエステル（０．１１ｇ、０．３３ｍｍｏｌ）から調製した。LCMS (ESI):[M+H]+ 475。
【０６４１】
工程２：（１−イソプロピル−２−メチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−６−イル）−［２−（６−メチルアミノピリジン−３−イル）ピリミジン−４−イル］アミン
2016500075.tif 000657
実施例３１２、工程２について記載されたものに類似の手順に従って、白色固形物として表題化合物（４３．３ｍｇ、８３％）を、｛５−［４−（１−イソプロピル−２−メチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−６−イルアミノ）ピリミジン−２−イル］ピリジン−２−イル｝メチルカルバミン酸 ｔｅｒｔ−ブチルエステル（６６．５ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）から調製した。LCMS (ESI):RT 1.99 min [M+H]+ 375.1, 方法F; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.01 (1H, s), 9.06 (1H, d, J = 2.2 Hz), 8.55 (1H, s), 8.50 (1H, br s), 8.34 (1H, d, J = 5.8 Hz), 8.31 (1H, dd, J = 8.8, 2.3 Hz), 7.12 (1H, br s), 6.97 (1H, q, J = 4.9 Hz), 6.52 (1H, d, J = 8.8 Hz), 4.77 (1H, septet, J = 6.9 Hz), 2.86 (1H, d, J = 4.8 Hz), 2.58 (3H, s), 1.63 (6H, d, J = 6.9 Hz)。
【０６４２】
実施例３１５：Ｎ−｛５−［４−（１−イソプロピル−２−メチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−６−イルアミノ）ピリミジン−２−イル］チアゾール−２−イル｝−Ｎ−メチルアセトアミド
2016500075.tif 000658
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１ｍＬ）中、（１−イソプロピル−２−メチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−６−イル）−［２−（２−メチルアミノチアゾール−５−イル）ピリミジン−４−イル］アミン（実施例３１２）（６０ｍｇ、０．１５７ｍｍｏｌ）の溶液に対し、酢酸（０．０１０８ｍＬ、０．１８９ｍｍｏｌ）及びＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．０８２ｍＬ、０．４７４ｍｍｏｌ）を加えた。１−［ビス（ジメチルアミノ）メチレン］−１Ｈ−１，２，３−トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジニウム３−オキシド ヘキサフルオロホスファート（９０ｍｇ、０．２３６ｍｍｏｌ）を、５分間かけて一分量ずつ加えた。混合物を室温で３時間撹拌し、ついでジクロロメタン（１５ｍＬ）で希釈して、シリカカートリッジに充填した。ジクロロメタン中メタノール中勾配２〜１２％の２Ｍアンモニアによりカートリッジを溶出した。さらなるクロマトグラフィー（シリカ、ＥｔＯＡｃ中勾配５〜３０％のメタノール）により、白色固形物として表題化合物（５１．６ｍｇ、７７％）を得た。LCMS (ESI):RT 2.77 min, [M+H]+ 423.1, 方法F; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.14 (1H, s), 8.56 (1H, d, J = 0.8 Hz), 8.40 (1H, br s), 8.33 (1H, d, J = 5.9 Hz), 8.25 (1H, s), 7.19 (1H, br s), 4.81 (1H, septet, J = 6.9 Hz), 3.70 (3H, s), 2.59 (3H, s), 2.44 (3H, s), 1.67 (6H, d, J = 6.9 Hz)。
【０６４３】
実施例３１６：［２−（２−ベンゼンスルホニル−３−メチル−３Ｈ−イミダゾｌ−４−イル）ピリミジン−４−イル］−（１−イソプロピル−２−メチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−６−イル）アミン
2016500075.tif 000659
実施例３１２、工程１について記載されたものに類似の手順に従って、白色固形物 として表題化合物を（１２０ｍｇ、７４％）、Ｎ−（２−クロロピリミジン−４−イル）−１−イソプロピル−２−メチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−６−アミン（実施例４６、工程７）（１００ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）、及び２−ベンゼンスルホニル−１−メチル−５−トリブチルスタンニル−１Ｈ−イミダゾール（Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ． Ｃｈｅｍ． Ｌｅｔｔ．、２０００、１０、１５４３）（０．２５３ｇ、０．４９５ｍｍｏｌ）から調製した。LCMS (ESI):RT 3.17 min, [M+H]+ 489.2, 方法F; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.20 (1H, br s), 8.58 (1H, s), 8.44 (1H, d, J = 5.9 Hz), 8.08 (1H, br s), 8.03-8.00 (2H, m), 7.83-7.78 (2H, m), 7.73-7.68 (2H, m), 7.46 (1H, br s), 4.74 (1H, septet, J = 6.9 Hz), 4.32 (3H, s), 2.59 (3H, s), 1.55 (6H, d, J = 6.9 Hz)。
【０６４４】
実施例３１７：［２−（２−ジメチルアミノチアゾール−５−イル）ピリミジン−４−イル］−（１−イソプロピル−２−メチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−６−イル）アミン
2016500075.tif 000660
実施例３１２、工程１に記載のものに類似の手順に従って、淡黄色の固形物として表題化合物（１０４ｍｇ、８０％）を、Ｎ−（２−クロロピリミジン−４−イル）−１−イソプロピル−２−メチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−６−アミン（実施例４６、工程７）（１００ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）、及びジメチル−（５−トリブチルスタンニルチアゾール−２−イル）アミン（実施例Ａ３３）（２０７ｍｇ、０．４９５ｍｍｏｌ）から調製した。LCMS (ESI):RT 2.44 min, [M+H]+ 395.1, 方法F. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.11 (1H, br s), 8.56 (1H, s), 8.39 (1H, br s), 8.24 (1H, d, J = 5.9 Hz), 7.99 (1H, s), 7.01 (1H, br s), 4.77 (1H, septet, J = 6.9 Hz), 3.14 (6H, s), 2.59 (3H, s), 1.66 (6H, d, J = 6.9 Hz)。
【０６４５】
実施例３１８：１−［４−（１−イソプロピル−２−メチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−６−イルアミノ）ピリミジン−２−イル］イミダゾリジン−４−オン
2016500075.tif 000661
ＤＭＳＯ（３ｍＬ）中、Ｎ−（２−クロロピリミジン−４−イル）−１−イソプロピル−２−メチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−６−アミン（実施例４６、工程７）（２００ｍｇ、０．６６ｍｍｏｌ）、イミダゾリジン−４−オン（５６９ｍｇ、６．６ｍｍｏｌ）、ヨウ化銅（Ｉ）（５０ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）、トランス−４−ヒドロキシ−Ｌ−プロリン（３４ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）、及びリン酸カリウム（２８０ｍｇ、１．３２ｍｍｏｌ）の混合物を、８０℃で１．５時間加熱した。反応混合物をメタノールで希釈し、結果として得られた沈殿物を濾過により収集した。クロマトグラフィー（シリカ、ジクロロメタン中メタノール中勾配０〜２０％の２Ｍアンモニア）による精製で、白色固形物 として表題化合物（１３０ｍｇ、５６％）を得た。LCMS (ESI):RT 1.83 min, [M+H]+ 353.1, 方法F; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.86 (1H, s), 8.71 (1H, br s), 8.51 (1H, s), 8.49 (1H, br s), 8.00 (1H, d, J = 5.8 Hz), 6.55 (1H, br d, J = 5.6 Hz), 4.92 (2H, br s), 4.75 (1H, septet, J = 6.9 Hz), 3.98 (2H, br s), 2.56 (3H, s), 1.58 (6H, d, J = 6.9 Hz)。
【０６４６】
実施例３１９：Ｎ−（２−（４−メトキシピペリジン−１−イル）ピリミジン−４−イル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−６−アミン
2016500075.tif 000662
工程１：６−クロロ−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン
2016500075.tif 000663
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５ｍＬ）中、６−クロロ−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン（２８０ｍｇ、１．８ｍｍｏｌ）の溶液に対し、０℃の（鉱油中６０ｗｔ％分散液）水素化ナトリウム（１５０ｍｇ、３．７ｍｍｏｌ）を加えた。溶液を１０分間撹拌し、ついで２−（クロロメトキシ）エチル−トリメチル−シラン（３４０ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）をゆっくりと加えた。反応物を１時間室温に戻した。混合物をブラインで希釈し、ＥｔＯＡｃを用いて抽出した（３×）。混合有機抽出物をブラインで洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。粗物質をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（溶媒勾配：ヘプタン中０〜１００％のＥｔＯＡｃ）により精製し、表題化合物（３４５ｍｇ、６６％）を得た；1H NMR(400MHz、DMSO-d6)δ 8.76(d、J=0.9 Hz、1H)、7.84(t、J=0.9 Hz、1H)、7.74(d、J=3.3 Hz、1H)、6.79(dd、J=3.4、0.9 Hz、1H)、5.70(s、2H)、3.62 - 3.49(m、2H)、0.98 - 0.87(m、2H)、0.00(s、9H)。
【０６４７】
工程２：Ｎ−（２−（４−メトキシピペリジン−１−イル）ピリミジン−４−イル）−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−６−アミン
2016500075.tif 000664
ガラスの反応器に対し、６−クロロ−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン（２００ｍｇ、０．７１ｍｍｏｌ）、２−（４−メトキシ−１−ピペリジル）ピリミジン−４−アミン（実施例３、工程２）（１５０ｍｇ、０．７１ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ−ブタノール（３．０ｍＬ）中ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（２１０ｍｇ、２．１ｍｍｏｌ）、及びクロロ｛［ＢｒｅｔｔＰｈｏｓ］［２−（２−アミノエチルフェニル］パラジウム（ＩＩ）］｝／［ＢｒｅｔｔＰｈｏｓ］混合物（モル ＰｄＰ／Ｐ＝１：１）（５０ｍｇ）を加えた。反応器を、窒素で５分間パージし、密封し、１１０℃で２時間加熱した。ついで反応物を濾過し、真空中で濃縮し、表題化合物（３００ｍｇ、９３％）を得た。LCMS (ESI):[M+H]+ 455.6。
【０６４８】
工程３：Ｎ−（２−（４−メトキシピペリジン−１−イル）ピリミジン−４−イル）−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−６−アミン
2016500075.tif 000665
Ｎ−（２−（４−メトキシピペリジン−１−イル）ピリミジン−４−イル）−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−６−アミン（３００ｍｇ、０．６６ｍｍｏｌ）及び１，４ ジオキサン（４Ｎ、５ｍＬ）中ＨＣｌの混合物を、室温で１時間撹拌した。反応混合物を真空中で濃縮して粗（６−（（２−（４−メトキシピペリジン−１−イル）ピリミジン−４−イル）アミノ）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−１−イル）メタノールを得た。これをメタノール（３ｍＬ）に取ったものに、水（１．０ｍＬ）中１０％のＮａＯＨを加えた。混合物を室温で３０分撹拌し、真空中で濃縮しし、逆相ＨＰＬＣで精製し、凍結乾燥させて、表題化合物（３４ｍｇ、１６％）を得た。LCMS (ESI):[M+H]+ 325.2; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.35 (s, 1H), 9.49 (s, 1H), 8.53 (d, J = 0.8 Hz, 1H), 8.09 - 7.86 (m, 1H), 7.32 (dd, J = 3.2, 2.0 Hz, 1H), 6.58 - 6.41 (m, 2H), 4.22 (dt, J = 13.2, 4.7 Hz, 2H), 3.57 - 3.34 (m, 2H), 3.17 (s, 3H), 1.96 - 1.85 (m, 2H), 1.51 - 1.36 (m, 2H)。
【０６４９】
実施例３２０：Ｎ−（２−（４−メトキシピペリジン−１−イル）ピリミジン−４−イル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−６−アミン
2016500075.tif 000666
工程１：５−クロロ−３−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン
2016500075.tif 000667
５−クロロ−３−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジンを、実施例３１９、工程１に類似の方法で調製した。LCMS (ESI) [M+H]+ = 284.3; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.90 (d, J = 0.9 Hz, 1H), 8.69 (s, 1H), 7.99 (d, J = 1.0 Hz, 1H), 5.77 (s, 2H), 3.66 - 3.53 (m, 2H), 0.92 (m, J = 8.6, 7.5, 3.2 Hz, 2H), 0.00 (s, J = 1.1 Hz, 9H)。
【０６５０】
工程２：Ｎ−（２−（４−メトキシピペリジン−１−イル）ピリミジン−４−イル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−６−アミン
2016500075.tif 000668
ガラスの反応器に対し、５−クロロ−３−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン（２００ｍｇ、０．７１ｍｍｏｌ）、２−（４−メトキシ−１−ピペリジル）ピリミジン−４−アミン（実施例３、工程２）（１００ｍｇ、０．７１ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ−ブタノール（３．０ｍＬ）中ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（２００ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）、及びクロロ｛［ＢｒｅｔｔＰｈｏｓ］［２−（２−アミノエチルフェニル］パラジウム（ＩＩ）］｝／［ＢｒｅｔｔＰｈｏｓ］混合物（モル ＰｄＰ／Ｐ＝１：１）（５０ｍｇ）を加えた。反応物を、窒素バブリングにより５分間脱気した。反応バイアルを密封し、１２０℃で加熱した。２時間後、反応物を濾過し、真空中で濃縮し、逆相ＨＰＬＣにより精製し、凍結乾燥させて表題化合物（１３ｍｇ、６％）を得た。LCMS (ESI):[M+H]+ 326.2; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.64 (s, 1H), 8.63 (d, J = 1.0 Hz, 1H), 8.25 (s, 1H), 8.19 (s, 1H), 7.95 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 6.50 (d, J = 5.7 Hz, 1H), 4.21 (dt, J = 13.2, 4.8 Hz, 2H), 3.57 - 3.37 (m, 2H), 3.17 (s, 3H), 1.90 (m, J = 18.2, 8.3, 4.4 Hz, 2H), 1.43 (m, J = 12.7, 8.8, 3.8 Hz, 2H)。
【０６５１】
実施例３２１及び３２２（＋）−１−（ｓｅｃ−ブチル）−６−（（２−（１−（シクロプロピルスルホニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリミジン−４−イル）アミノ）−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−３−カルボキサミド及び（−）−１−（ｓｅｃ−ブチル）−６−（（２−（１−（シクロプロピルスルホニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリミジン−４−イル）アミノ）−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−３−カルボキサミド 
2016500075.tif 000669
工程１：（＋／−）−６−ブロモ−１−（ｓｅｃ−ブチル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−３−カルボン酸
2016500075.tif 000670
実施例５１において記載されたものに類似の手順を用いて表題化合物を調製した。
【０６５２】
工程２：（＋／−）−６−ブロモ−１−（ｓｅｃ−ブチル）−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−３−カルボキサミド
2016500075.tif 000671
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２５ｍＬ）中、（±）−６−ブロモ−１−（ｓｅｃ−ブチル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−３−カルボン酸（０．７０ｇ、２．４ｍｍｏｌ）の溶液に対し、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．５ｍＬ、３．１ｍｍｏｌ）、Ｏ−（ベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウム ヘキサフルオロホスファート（１．２ｇ、３．１ｍｍｏｌ）、及びテトラヒドロピラン−４−アミン（０．３ｇ、２．８ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を室温で１時間撹拌した。反応物を飽和重炭酸ナトリウムで希釈し、ＥｔＯＡｃを用いて生成物を抽出した（３×）。混合有機抽出物をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。粗生成物をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（溶媒勾配：ジクロロメタン中０〜１０％のメタノール）により精製し、表題化合物（０．８３ｇ、９３％）を得た。LCMS (ESI):[M+H]+ = 382.
【０６５３】
工程３：（＋）−１−（ｓｅｃ−ブチル）−６−（（２−（１−（シクロプロピルスルホニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリミジン−４−イル）アミノ）−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−３−カルボキサミド及び（−）−１−（ｓｅｃ−ブチル）−６−（（２−（１−（シクロプロピルスルホニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリミジン−４−イル）アミノ）−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−３−カルボキサミド 
2016500075.tif 000672
マイクロ波反応器に、（＋／−）−６−ブロモ−１−（ｓｅｃ−ブチル）−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−３−カルボキサミド（０．２２ｇ、０．６６ｍｍｏｌ）、２−（１−（シクロプロピルスルホニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリミジン−４−アミン（実施例Ａ６２）（０．１７ｇ、０．６６ｍｍｏｌ）、２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，４’，６’−トリイソプロピルビフェニル（６４ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（３０ｍｇ、０．０３３ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（０．４３ｍｇ、１．３ｍｍｏｌ）、及び１，４−ジオキサン（３ｍＬ）を充填した。反応物を密封し、窒素バブリングにより２０分間脱気した。反応物を１００℃で３時間撹拌した。ついで反応混合物を濾過し、真空中で濃縮した。粗生成物を、超臨界流体クロマトグラフィーにより精製し、表題化合物（７３．６ｍｇ、１９．８％）の二つの光学異性体を得た。光学異性体１（３８．１ｍｇ）：LCMS (ESI):RT (min) = 9.56, [M+H] = 565.3, 方法= A; 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 10.22 (s, 1H), 9.08 (s, 1H), 8.69 (s, 1H), 8.47 (s, 1H), 8.44 (s, 1H), 8.37 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 8.21 (s, 1H), 7.87 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.14 (s, 1H), 4.55 (m, 1H), 4.02 (m, 1H), 3.91 (d, J = 11.4 Hz, 2H), 3.41 (m, 2H), 2.01 - 1.88 (m, 2H), 1.83 (d, J = 13.0 Hz, 2H), 1.55 (d, J = 6.7 Hz, 5H), 1.39 - 1.20 (m, 4H), 0.80 (t, J = 7.3 Hz, 3H)。光学異性体２（３５．５ｍｇ）:LCMS (ESI):RT (min) = 9.55, [M+H] = 565.3, 方法= A; 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 10.21 (s, 1H), 9.08 (s, 1H), 8.69 (s, 1H), 8.47 (s, 1H), 8.43 (s, 1H), 8.37 (d, J = 5.9 Hz, 1H), 8.21 (s, 1H), 7.87 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 7.14 (s, 1H), 4.55 (m, 1H), 4.01 (s, 1H), 3.91 (d, J = 10.7 Hz, 2H), 3.41 (t, J = 11.0 Hz, 2H), 2.02 - 1.88 (m, 2H), 1.83 (d, J = 13.1 Hz, 2H), 1.55 (d, J = 6.7 Hz, 5H), 1.30 m, 4H), 0.80 (t, J = 7.3 Hz, 3H)。
【０６５４】
実施例３２３及び３２４１−（ｓｅｃ−ブチル）−６−（（２−（（３Ｓ，４Ｒ）−３−フルオロ−４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）ピリミジン−４−イル）アミノ）−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−３−カルボキサミド（異性体１）及び１−（ｓｅｃ−ブチル）−６−（（２−（（３Ｓ，４Ｒ）−３−フルオロ−４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）ピリミジン−４−イル）アミノ）−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−３−カルボキサミド（異性体２）
2016500075.tif 000673
マイクロ波反応器に、６−ブロモ−１−（ｓｅｃ−ブチル）−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−３−カルボキサミド（実施例３２１、工程２）（０．１８ｇ、０．４７ｍｍｏｌ）、（＋）−（３Ｓ，４Ｒ）−１−（４−アミノピリミジン−２−イル）−３−フルオロピペリジン−４−オール（実施例Ａ６６）（０．１０ｇ、０．４７ｍｍｏｌ）、ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（０．１４ｇ、１．４ｍｍｏｌ）、クロロ｛［ＢｒｅｔｔＰｈｏｓ］［２−（２−アミノエチルフェニル］パラジウム（ＩＩ）］｝／［ＢｒｅｔｔＰｈｏｓ］ 混合物（モル ＰｄＰ／Ｐ＝１：１、６０ｍｇ）、及びｔｅｒｔ−ブタノール（４ｍＬ）を加えた。反応物を窒素バブリングにより２０分間脱気した。反応物を密封し、１２０℃で９０分間撹拌した。反応物を濾過し、真空中で濃縮した。粗生成物を、超臨界流体クロマトグラフィーにより精製し、表題化合物（５５ｍｇ、２３％）の二つの立体異性体を得た。立体異性体１（１８．２ｍｇ）：LCMS (ESI):RT (min) = 3.3, [M+H] = 512.3, 方法= B; 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 9.77 (s, 1H), 9.02 (s, 1H), 8.32 (s, 1H), 8.16 (s, 1H), 7.95 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.84 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 6.36 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 5.10 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 4.67 (d, J = 49.4 Hz, 1H), 4.49 (m, 1H), 4.38 (m, 1H), 4.24 (s, 1H), 4.08 - 3.95 (m, 1H), 3.88 (m, 3H), 3.60 (m, 1H), 3.40 (t, J = 10.9 Hz, 3H), 1.83 (m, 6H), 1.55 (m, 2H), 1.48 (d, J = 6.7 Hz, 3H), 0.80 (t, J = 7.3 Hz, 3H)。立体異性体２（１８．４ｍｇ）；LCMS (ESI):RT (min) = 3.27, [M+H] = 512.3, 方法= B; 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 9.77 (s, 1H), 9.02 (d, J = 0.7 Hz, 1H), 8.33 (s, 1H), 8.16 (s, 1H), 7.95 (d, J = 5.7 Hz, 1H), 7.84 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 6.36 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 5.10 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 4.67 (d, J = 49.4 Hz, 1H), 4.57 - 4.44 (m, 1H), 4.38 (m, 1H), 4.27 (s, 1H), 4.01 (m, 1H), 3.88 (t, J = 13.7 Hz, 3H), 3.60 (m, 1H), 3.40 (m, 3H), 1.98 - 1.77 (m, 4H), 1.70 (m, 2H), 1.62 - 1.46 (m, 3H), 0.79 (t, J = 7.3 Hz, 3H)。
【０６５５】
実施例３２５及び３２６：１−（ｓｅｃ−ブチル）−６−（（２−（（３Ｓ，４Ｒ）−３−フルオロ−４−メトキシピペリジン−１−イル）ピリミジン−４−イル）アミノ）−Ｎ−（１−（オキセタン−３−イル）ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−３−カルボキサミド（異性体１）及び１−（ｓｅｃ−ブチル）−６−（（２−（（３Ｓ，４Ｒ）−３−フルオロ−４−メトキシピペリジン−１−イル）ピリミジン−４−イル）アミノ）−Ｎ−（１−（オキセタン−３−イル）ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−３−カルボキサミド（異性体２）
2016500075.tif 000674
工程１：（＋／−）−ｔｅｒｔ−ブチル ４−（６−ブロモ−１−（ｓｅｃ−ブチル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−３−カルボキシアミド）ピペリジン−１−カルボキシレート
2016500075.tif 000675
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）中、（＋／−）−６−ブロモ−１−（ｓｅｃ−ブチル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−３−カルボン酸（実施例３２１、工程１）（０．８０ｇ、２．７ｍｍｏｌ）の溶液に対し、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．６ｍＬ、３．５ｍｍｏｌ）、Ｏ−（ベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’、Ｎ’−テトラメチルウロニウム ヘキサフルオロホスファート（１．４ｇ、３．５ｍｍｏｌ）、及びｔｅｒｔ−ブチル ４−アミノピペリジン−１−カルボキシレート（０．５４ｇ、２．７ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を室温で１時間撹拌し、飽和重炭酸ナトリウムで希釈し、ＥｔＯＡｃを用いて抽出した（３×）。混合抽出物を、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。粗生成物を、シリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（溶媒勾配：ジクロロメタン中０〜１０％のメタノール）により精製し、表題化合物（１．２ｇ、９３％）を得た。LCMS (ESI):[M+H]+ = 479.3。
【０６５６】
工程２：（＋／−）−６−ブロモ−１−（ｓｅｃ−ブチル）−Ｎ−（１−（オキセタン−３−イル）ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−３−カルボキサミド
2016500075.tif 000676
１，４−ジオキサン（１５ｍＬ）中、（＋／−）−ｔｅｒｔ−ブチル ４−（６−ブロモ−１−（ｓｅｃ−ブチル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−３−カルボキシアミド）ピペリジン−１−カルボキシレート（１．２ｇ、２．６ｍｍｏｌ）の溶液に対し、ＨＣｌ（１，４−ジオキサン中４Ｍ、１５ｍＬ）を加えた。反応物を室温で１６時間撹拌し、真空中で濃縮した。残留物に対し、ジクロロエタン（５０ｍＬ）、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．９ｍＬ、５．２ｍｍｏｌ）、及び３−オキセタノン（０．６ｇ、８ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を室温で１０分間撹拌した後、トリアセトキシボロヒドリド（１．６ｇ、７．７ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を室温で一晩撹拌した。反応物を飽和重炭酸ナトリウムで希釈し、生成物を、ジクロロメタンを用いて抽出した（３×）。混合有機抽出物をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。粗生成物を、シリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（溶媒勾配：ジクロロメタン中、０〜１０％のメタノール）により精製し、表題化合物（０．６ｇ、５０％）を得た。LCMS (ESI):[M+H]+ = 435.2。
【０６５７】
工程３：１−（ｓｅｃ−ブチル）−６−（（２−（（３Ｓ，４Ｒ）−３−フルオロ−４−メトキシピペリジン−１−イル）ピリミジン−４−イル）アミノ）−Ｎ−（１−（オキセタン−３−イル）ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−３−カルボキサミド（異性体１）及び１−（ｓｅｃ−ブチル）−６−（（２−（（３Ｓ，４Ｒ）−３−フルオロ−４−メトキシピペリジン−１−イル）ピリミジン−４−イル）アミノ）−Ｎ−（１−（オキセタン−３−イル）ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−３−カルボキサミド（異性体２）
2016500075.tif 000677
マイクロ波反応器に対し、（＋／−）−６−ブロモ−１−（ｓｅｃ−ブチル）−Ｎ−（１−（オキセタン−３−イル）ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−３−カルボキサミド（０．２０ｇ、０．４６ｍｍｏｌ）、（＋）−２−（（３Ｓ，４Ｒ）−３−フルオロ−４−メトキシピペリジン−１−イル）ピリミジン−４−イルアミン（実施例Ａ６５）（０．１０ｇ、０．４６ｍｍｏｌ）、ナトリウム ｔｅｒｔ−ブトキシド（０．１４ｇ、１．４ｍｍｏｌ）、クロロ｛［ＢｒｅｔｔＰｈｏｓ］［２−（２−アミノエチルフェニル］パラジウム（ＩＩ）］｝／［ＢｒｅｔｔＰｈｏｓ］混合物（モル ＰｄＰ／Ｐ＝１：１、６０ｍｇ）、及びｔｅｒｔ−ブタノール（４ｍＬ）を加えた。反応物を窒素バブリングにより２０分間脱気した。反応物を密封し、１２０℃で９０分間撹拌した。反応物を濾過し、真空中で濃縮した。粗生成物を、超臨界流体クロマトグラフィーにより精製し、表題化合物（９３．６ｍｇ、３５％）の二つの立体異性体を得た：立体異性体１（４３．３ｍｇ）：LCMS (ESI):RT (min) = 3.11, [M+H] = 581.3, 方法= B; 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 9.82 (s, 1H), 9.01 (d, J = 0.7 Hz, 1H), 8.31 (s, 1H), 8.16 (s, 1H), 7.95 (d, J = 5.7 Hz, 1H), 7.85 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 6.37 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 4.93 (d, J = 46.9 Hz, 1H), 4.64 (s, 1H), 4.54 (m, 2H), 4.48 - 4.28 (m, 4H), 3.78 (m, 1H), 3.55 (m, 2H), 2.73 (m, 2H), 1.84 (m, 7H), 1.64 - 1.39 (m, 5H), 0.78 (t, J = 7.3 Hz, 3H)。立体異性体２（５０．３ｍｇ）；LCMS (ESI):RT (min) = 3.16, [M+H] = 581.3, 方法= B; 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 9.82 (s, 1H), 9.01 (d, J = 0.7 Hz, 1H), 8.31 (s, 1H), 8.16 (s, 1H), 7.95 (d, J = 5.7 Hz, 1H), 7.85 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 6.37 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 4.93 (d, J = 46.9 Hz, 1H), 4.64 (s, 1H), 4.54 (m, 2H), 4.48 - 4.28 (m, 4H), 3.78 (m, 1H), 3.55 (m, 2H), 2.73 (m, 2H), 1.84 (m, 7H), 1.64 - 1.39 (m, 5H), 0.78 (t, J = 7.3 Hz, 3H)。
【０６５８】
実施例３２７：Ｎ−（６−（（２−（１−（シクロプロピルスルホニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリミジン−４−イル）アミノ）−１−イソプロピル−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−３−イル）アセトアミド 
2016500075.tif 000678
工程１：Ｎ−（６−クロロ−１−イソプロピル−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−３−イル）アセトアミド
2016500075.tif 000679
マイクロ波反応器に対し、６−クロロ−３−ヨード−１−イソプロピル−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン（実施例６３、工程２）（０．１０ｇ、０．４０ｍｍｏｌ）、アセトアミド（４４ｍｇ、０．７５ｍｍｏｌ）、トランス−Ｎ，Ｎ’−ジメチルシクロヘキサン−１，２−ジアミン（４５ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）、ヨウ化銅（Ｉ）（６０ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）、三リン酸五カリウム（０．３ｇ、０．６２ｍｍｏｌ）、及び１，４−ジオキサン（３ｍＬ）を加えた。反応物を、窒素バブリングにより２０分間脱気し、密封し、１００℃で２．５時間撹拌した。混合物を濾過し、真空中で濃縮した。粗生成物を、シリカゲルクロマトグラフィー（溶媒勾配：ジクロロメタン中０〜５％のメタノール）により精製し、表題化合物（０．１ｇ、６０％）を得た。LCMS (ESI):M+H = 252。
【０６５９】
工程２：Ｎ−（６−（（２−（１−（シクロプロピルスルホニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリミジン−４−イル）アミノ）−１−イソプロピル−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−３−イル）アセトアミド
2016500075.tif 000680
マイクロ波反応器に対し、Ｎ−（６−クロロ−１−イソプロピル−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−３−イル）アセトアミド（０．２０ｇ、０．７９ｍｍｏｌ）、２−（１−（シクロプロピルスルホニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリミジン−４−イル−アミン（実施例Ａ６２）（２１０ｍｇ、０．７９ｍｍｏｌ）、２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，４’，６’−トリイソプロピルビフェニル （７７ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（３６ｍｇ、０．０４０ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（０．５２ｇ、１．６ｍｍｏｌ）、及び１，４−ジオキサン（３ｍＬ）を加えた。反応物を、窒素バブリングにより２０分間脱気し、密封し、１００℃で９０分間撹拌した。混合物を濾過し、真空中で濃縮した。粗生成物を、超臨界流体クロマトグラフィーにより精製し、表題化合物（６８．５ｍｇ、１８％）を得た。LCMS (ESI):RT (min) = 4.36, [M+H] = 481.2, 方法= B; 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 10.17 (s, 1H), 10.09 (s, 1H), 8.81 (d, J = 0.8 Hz, 1H), 8.68 (d, J = 0.5 Hz, 1H), 8.47 (d, J = 0.5 Hz, 1H), 8.36 (d, J = 5.9 Hz, 2H), 7.77 (s, 1H), 7.12 (s, 1H), 4.82 - 4.67 (m, 1H), 2.11 (s, 3H), 1.51 (d, J = 6.7 Hz, 6H), 1.39 - 1.20 (m, 4H)。
【０６６０】
実施例３２８：Ｎ−（６−（（２−（１−（シクロプロピルスルホニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリミジン−４−イル）アミノ）−１−イソプロピル−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−３−イル）−２−ヒドロキシアセトアミド
2016500075.tif 000681
工程１：２−（ベンジルオキシ）−Ｎ−（６−クロロ−１−イソプロピル−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−３−イル）アセトアミド
2016500075.tif 000682
実施例３２７に記載されたものと同様の手順に従って表題化合物を調製した。LCMS (ESI):M+H = 358。
【０６６１】
工程２：２−（ベンジルオキシ）−Ｎ−（６−（（２−（１−（シクロプロピルスルホニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリミジン−４−イル）アミノ）−１−イソプロピル−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−３−イル）アセトアミド
2016500075.tif 000683
マイクロ波反応器に、２−（ベンジルオキシ）−Ｎ−（６−クロロ−１−イソプロピル−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−３−イル）アセトアミド（１．０ｇ、２．８ｍｍｏｌ）、２−（１−シクロプロパンスルホニル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリミジン−４−イルアミン（実施例Ａ６２）（０．７４ｇ、２．８ｍｍｏｌ）、２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，４’，６’−トリイソプロピルビフェニル （２７０ｍｇ、０．５６ｍｍｏｌ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（１３０ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（１．８ｇ、５．６ｍｍｏｌ）、及び１，４−ジオキサン（３ｍＬ）を充填した。反応物を密封し、窒素バブリングにより２０分間脱気し、１００℃で３．５時間撹拌した。ついで反応混合物を濾過し、真空中で濃縮した。粗生成物をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（溶媒勾配：ジクロロメタン中０〜５％のメタノール）により精製し、表題化合物（０．３ｇ、２０％）を得た。LCMS (ESI):[M+H]+ = 587。
【０６６２】
工程３：Ｎ−（６−（（２−（１−（シクロプロピルスルホニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリミジン−４−イル）アミノ）−１−イソプロピル−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−３−イル）−２−ヒドロキシアセトアミド
2016500075.tif 000684
２−（ベンジルオキシ）−Ｎ−（６−（（２−（１−（シクロプロピルスルホニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリミジン−４−イル）アミノ）−１−イソプロピル−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−３−イル）アセトアミド（０．０８ｇ、０．１ｍｍｏｌ）及びエタノール中２０％の水酸化パラジウム、炭素担持（２０％、８０ｍｇ）の混合物を、水素により２０分間バブリングし、ついで水素下で１５時間撹拌した。ついで反応物をセライトを通して濾過し、真空中で濃縮した。粗生成物を、超臨界流体クロマトグラフィーにより精製し、表題化合物（２６．３ｍｇ、４０％）を得た。LCMS (ESI):RT (min) =4.22, [M+H]+ = 497.2, 方法= B; 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 10.17 (s, 1H), 9.83 (s, 1H), 8.81 (d, J = 0.8 Hz, 1H), 8.68 (s, 1H), 8.52 - 8.44 (m, 1H), 8.36 (d, J = 5.9 Hz, 2H), 7.76 (s, 1H), 7.12 (s, 1H), 5.52 (t, J = 6.0 Hz, 1H), 4.75 (m, 1H), 4.08 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 1.52 (d, J = 6.7 Hz, 6H), 1.39 - 1.22 (m, 4H)。
【０６６３】
実施例３２９：Ｎ４−（１−イソプロピル−２−メチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−６−イル）−Ｎ２−（２−メチル−２−（４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）プロピル）ピリミジン−２，４−ジアミン 
2016500075.tif 000685
３−（（４−（（１−イソプロピル−２−メチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−６−イル）アミノ）ピリミジン−２−イル）アミノ）−２，２−ジメチルプロパンアミド（実施例１１３）（０．２ｇ、０．５０ｍｍｏｌ）及びＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド−ジメチルアセタール（２ｍＬ）の混合物を、８５℃で２時間撹拌した。ついで混合物を室温に冷却し、真空中で濃縮した。残留物に対し、水（１．０ｍＬ）中４０％のヒドラジン及び酢酸（０．５ｍＬ）を加えた。反応混合物を、６５℃で１時間撹拌し、室温に冷却し、真空中で濃縮した。粗生成物を、逆相ＨＰＬＣにより精製し、表題化合物（１６ｍｇ、７％）を得た。LCMS (ESI):RT (min) =3.42, [M+H]+ = 407.3, 方法= B; 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 13.73 (s, 1H), 9.57 (s, 1H), 8.47 (s, 1H), 8.34 (s, 1H), 7.87 (m, 2H), 6.51 (m, 1H), 6.45 - 6.04 (m, 2H), 4.70 (m, 1H), 3.63 (s, 2H), 2.55 (s, 3H), 1.53 (d, J = 5.7 Hz, 6H), 1.34 (s, 6H)。
【０６６４】
実施例３３０：Ｎ−（２−（１−（シクロプロピルスルホニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリミジン−４−イル）−１−イソプロピル−３−モルホリノ−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−６−アミン
2016500075.tif 000686
工程１：４−（６−クロロ−１−イソプロピル−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−３−イル）モルホリン
2016500075.tif 000687
マイクロ波反応器に、６−クロロ−３−ヨード−１−イソプロピル−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン（実施例６３、工程２）（０．６０ｇ、１．９ｍｍｏｌ）、モルホリン（０．４９ｇ、５．６ｍｍｏｌ）、２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，４’，６’−トリイソプロピルビフェニル （９１ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（８６ｍｇ、０．０９４ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（１．３ｇ、４．１ｍｍｏｌ）、及び１，４−ジオキサン（２ｍＬ）を充填した。反応物を密封し、窒素バブリングにより２０分間脱気し、１００℃で２時間撹拌した。ついで反応混合物を濾過し、真空中で濃縮した。粗生成物を、シリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（溶媒勾配：ジクロロメタン中０〜１０％のメタノール）により精製し、表題化合物（０．０８ｇ、１５％）を得た。LCMS (ESI):M+H = 281。
【０６６５】
工程２：Ｎ−（２−（１−（シクロプロピルスルホニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリミジン−４−イル）−１−イソプロピル−３−モルホリノ−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−６−アミン
2016500075.tif 000688
マイクロ波反応器に、４−（６−クロロ−１−イソプロピル−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−３−イル）モルホリン（０．０８０ｇ、０．２９ｍｍｏｌ）、２−（１−シクロプロパンスルホニル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリミジン−４−イルアミン（実施例Ａ６２）（０．０７６ｇ、０．２９ｍｍｏｌ）、２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，４’，６’−トリイソプロピルビフェニル （２８ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（１３ｍｇ、０．０１４ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（０．１９ｇ、０．５７ｍｍｏｌ）、及び１，４−ジオキサン（３ｍＬ）を充填した。反応物を密封し、窒素バブリングで２０分間脱気し、１００℃で９０分間撹拌した。ついで反応混合物を濾過し、真空中で濃縮した。粗生成物を逆相ＨＰＬＣにより精製し、表題化合物（１６ｍｇ、１１％）を得た。LCMS (ESI):[M+H]+ = 509.2, 方法= B; 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 10.13 (s, 1H), 8.67 (d, J = 0.5 Hz, 1H), 8.64 (d, J = 0.8 Hz, 1H), 8.46 (d, J = 0.5 Hz, 1H), 8.36 (s, 1H), 8.33 (m, 1H), 7.12 (s, 1H), 6.95 (s, 1H), 4.67 (m, 1H), 3.87 - 3.75 (m, 4H), 3.29 - 3.23 (m, 1H), 3.10 - 2.98 (m, 4H), 1.50 (d, J = 6.7 Hz, 6H), 1.38 - 1.23 (m, 4H)。
【０６６６】
実施例３３１：２−（４−（６−（（２−（１−（シクロプロピルスルホニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリミジン−４−イル）アミノ）−１−イソプロピル−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）アセトアミド
2016500075.tif 000689
工程１：２−（４−（６−ブロモ−１−イソプロピル−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）アセトアミド
2016500075.tif 000690
６−ブロモ−３−ヨード−１−イソプロピル−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン（実施例２５３、工程９）（１．５ｇ、４．１ｍｍｏｌ）、２−（４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）アセトアミド（１．２ｇ、４．５ｍｍｏｌ）、２Ｍの含水炭酸ナトリウム（３．１ｍＬ、６．２ｍｍｏｌ）、及びアセトニトリル（２．５ｍＬ）中ビス（ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（４−ジメチルアミノフェニル）ホスフィン）ジクロロパラジウム（ＩＩ）（０．３ｇ、０．４１ｍｍｏｌ）の混合物を、２０分間脱気し、１００℃で３時間撹拌した。反応混合物を濾過し、真空中で濃縮した。粗生成物を、シリカゲルクロマトグラフィー（溶媒勾配：ジクロロメタン中０〜１０％のメタノール）により精製し、表題化合物（０．３７５ｇ、２５％）を得た。LCMS (ESI):[M+H]+ = 362。
【０６６７】
工程２：２−（４−（６−（（２−（１−（シクロプロピルスルホニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリミジン−４−イル）アミノ）−１−イソプロピル−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）アセトアミド
2016500075.tif 000691
２−（４−（６−ブロモ−１−イソプロピル−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）アセトアミド（０．１１７ｇ、０．３２３ｍｍｏｌ）、４−アミノ−２−クロロピリミジン（４３ｍｇ、０．３２３ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（２１１ｍｇ、０．６４６ｍｍｏｌ）、４，５−ビス（ジフェニルホスフィノ）−９，９−ジメチルキサンテン（１９ｍｇ、０．０３２ｍｍｏｌ）、１，４−ジオキサン（５ｍＬ）中トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（１５ｍｇ、０．０１６ｍｍｏｌ）の混合物を、窒素バブリングにより２０分間脱気した。反応物を密封し、１２０℃で３時間撹拌した。反応物を濾過して真空中で濃縮し、粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（溶媒勾配：ジクロロメタン中０〜１０％のメタノール）により精製し、表題化合物（４０ｍｇ、３０％）を得た。LCMS (ESI):[M+H]+ = 411。
【０６６８】
工程３：２−（４−（６−（（２−（１−（シクロプロピルスルホニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリミジン−４−イル）アミノ）−１−イソプロピル−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）アセトアミド
2016500075.tif 000692
２−（４−（６−（（２−（１−（シクロプロピルスルホニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリミジン−４−イル）アミノ）−１−イソプロピル−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）アセトアミド（４０ｍｇ、０．０９７ｍｍｏｌ）、１−シクロプロピルスルホニル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピラゾール（実施例５１、工程６）（１．２ｇ、４．５ｍｍｏｌ）、炭酸ナトリウム（水中２Ｍ）（０．７ｍＬ、０．１５ｍｍｏｌ）、及びアセトニトリル（２．５ｍＬ）中４，５−ビス（ジフェニルホスフィノ）−９，９−ジメチルキサンテン（３６ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）の混合物を、２０分間脱気し、１００℃で３時間撹拌した。反応混合物を濾過し、真空中で濃縮した。粗生成物を、逆相ＨＰＬＣにより精製し、表題化合物（２０ｍｇ、４０％）を得た。LCMS (ESI):RT = 4.74 min, [M+H]+ = 547.2, 方法= B; 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 10.20 (s, 1H), 8.83 (d, J = 0.8 Hz, 1H), 8.70 (s, 1H), 8.47 (s, 1H), 8.44 (s, 1H), 8.37 (d, J = 5.9 Hz, 1H), 8.19 (s, 1H), 7.90 (d, J = 0.6 Hz, 1H), 7.78 (s, 1H), 7.44 (s, 1H), 7.26 (s, 1H), 6.49 (s, 1H), 4.89 - 4.67 (m, 3H), 1.57 (m, 6H), 1.40 - 1.19 (m, 4H)。
【０６６９】
実施例３３２：（＋／−）−１−（１−（４−（（１−イソプロピル−２−メチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−６−イル）アミノ）ピリミジン−２−イル）−１Ｈ−イミダゾｌ−４−イル）エタノール
2016500075.tif 000693
ｔｅｒｔ−ブタノール（２．５ｍＬ）中、Ｎ−（２−クロロピリミジン−４−イル）−１−イソプロピル−２−メチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−６−アミン（実施例４６、工程７）（２１５ｍｇ、０．７１ｍｍｏｌ）、４−アセチルイミダゾール（０．１ｇ、０．８９ｍｍｏｌ）、及び炭酸セシウム（０．４４ｇ、１．３ｍｍｏｌ）の混合物を、電子レンジ内において１５０℃で３０分間照射した。反応物を飽和重炭酸ナトリウムで希釈し、ＥｔＯＡｃを用いて抽出した（３×）。混合有機抽出物をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。粗生成物を、ＥｔＯＡｃを用いて溶出するシリカゲルカートリッジを通して濾過し、真空中で濃縮した。残留物に対し、１０ｍＬのメタノール及び水酸化ホウ素ナトリウム（５０ｍｇ、１．３ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。反応物を、室温で１５分間撹拌し、飽和重炭酸ナトリウムで希釈し、ＥｔＯＡｃを用いて抽出した（３×）。混合有機抽出物をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。粗生成物を、逆相ＨＰＬＣにより精製し、表題化合物（０．３１ｇ、９２％）を得た。LCMS (ESI):RT = 3.53 min, [M+H]+ = 379.2, 方法= B; 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 10.39 (s, 1H), 8.59 (d, J = 0.8 Hz, 1H), 8.43 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 8.34 (d, J = 5.9 Hz, 1H), 8.21 (s, 1H), 7.70 (t, J = 1.1 Hz, 1H), 7.27 (s, 1H), 5.04 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 4.87 - 4.64 (m, 2H), 2.59 (s, 3H), 1.62 (d, J = 6.9 Hz, 6H), 1.39 (d, J = 6.5 Hz, 3H)。
【０６７０】
実施例３３３：１−イソプロピル−Ｎ−（２−（４−メトキシピペリジン−１−イル）ピリミジン−４−イル）−３−（メチルスルホニル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−６−アミン
2016500075.tif 000694
工程１：６−クロロ−１−イソプロピル−３−（メチルスルホニル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン
2016500075.tif 000695
ジメチルスルホキシド（４ｍＬ）中、６−クロロ−３−ヨード−１−イソプロピル−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン（実施例６３、工程２）（０．２５ｇ、０．７８ｍｍｏｌ）、メタンスルホン酸（０．３７ｇ、３．９ｍｍｏｌ）、銅（Ｉ）トリフルオロメタンスルホン酸 ベンゼン錯体（８７ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ’−ジメチルエチレンジアミン（２８ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）の混合物にを、２０分間窒素バブリングにより脱気した。ついで反応物を密封し、１１０℃で１５時間撹拌した。反応物を、飽和重炭酸ナトリウムで希釈し、ＥｔＯＡｃを用いて抽出した（３×）。混合有機抽出物をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。粗生成物を、シリカゲルクロマトグラフィー（溶媒勾配：ヘプタン中０〜１００％のＥｔＯＡｃ）により精製し、表題化合物（０．１２ｇ、５６％）を得た。LCMS (ESI):M+H = 273。
【０６７１】
工程２：１−イソプロピル−Ｎ−（２−（４−メトキシピペリジン−１−イル）ピリミジン−４−イル）−３−（メチルスルホニル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−６−アミン 
2016500075.tif 000696
マイクロ波反応器に対し、６−クロロ−１−イソプロピル−３−（メチルスルホニル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン（０．２０ｇ、０．７ｍｍｏｌ）、２−（４−メトキシ−１−ピペリジル）ピリミジン−４−アミン（実施例３、工程２）（０．２０ｇ、０．７ｍｍｏｌ）、ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（０．２ｇ、２ｍｍｏｌ）、クロロ｛［ＢｒｅｔｔＰｈｏｓ］［２−（２−アミノエチルフェニル］パラジウム（ＩＩ）］｝／［ＢｒｅｔｔＰｈｏｓ］混合物（モル ＰｄＰ／Ｐ＝１：１、５０ｍｇ）、及びｔｅｒｔ−ブタノール（２．５ｍＬ）を加えた。反応物を、窒素バブリングにより２０分間脱気し、密封し、１２０℃で３時間撹拌した。反応物を濾過し、真空中で濃縮した。粗生成物を、逆相ＨＰＬＣにより精製し、表題化合物（３９ｍｇ、１０％）を得た。LCMS (ESI):RT = 4.25 min, [M+H]+ = 445.2, 方法= B; 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 9.92 (s, 1H), 8.77 (d, J = 0.9 Hz, 1H), 8.46 (s, 1H), 7.98 (d, J = 5.7 Hz, 1H), 6.80 (m, 1H), 6.37 (d, J = 5.7 Hz, 1H), 4.67 (m, 1H), 4.29 - 4.16 (m, 2H), 3.52 - 3.33 (m, 3H), 1.89 (s, 2H), 1.54 (m, 6H), 1.50 - 1.40 (m, 2H)。
【０６７２】
実施例３３４：（６−（（２−（１−（１−フルオロビニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリミジン−４−イル）アミノ）−１−イソプロピル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル）メタノール
2016500075.tif 000697
工程１：１−（１−フルオロビニル）−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール
2016500075.tif 000698
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド中、４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール（０．８０ｇ、４．１ｍｍｏｌ）、及び炭酸セシウム（１．３ｇ、４．１ｍｍｏｌ）の混合物を、１−クロロ−１，１−ジフルオロエタンを用いて１５分間バブリングした。反応物を、密封し、１−クロロ−１，１−ジフルオロエタンの雰囲気下において８０℃で１時間撹拌した。反応物をブラインで希釈し、ＥｔＯＡｃを用いて抽出した（３×）。混合抽出物を、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。粗生成物を、シリカゲルクロマトグラフィー（溶媒勾配：ヘプタン中０〜１００％のＥｔＯＡｃ）により精製し、表題化合物（０．６ｇ、６０％）を得た。LCMS (ESI):[M+H]+ = 239。
【０６７３】
工程２：（６−（（２−（１−（１−フルオロビニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリミジン−４−イル）アミノ）−１−イソプロピル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル）メタノール
2016500075.tif 000699
表題化合物を、実施例５２と同様の手順に従い、１−（１−フルオロビニル）−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾールを用いて調製した。LCMS (ESI):RT = 4.27 min, [M+H]+ = 395.2, 方法= B; 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 10.16 (s, 1H), 8.65 (d, J = 0.8 Hz, 1H), 8.57 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 8.46 (s, 1H), 8.37 (d, J = 5.9 Hz, 1H), 8.33 (d, J = 3.3 Hz, 1H), 7.23 (s, 1H), 5.70 (s, 1H), 5.14 (m, 1H), 5.01 (m, 1H), 4.86 (m, 1H), 4.74 (s, 2H), 1.64 (d, J = 6.9 Hz, 6H)。
【０６７４】
実施例３３５：６−（（２−（１−（シクロプロピルスルホニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリミジン−４−イル）アミノ）−１−イソプロピル−２−メチル−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−３−カルボキサミド 
2016500075.tif 000700
工程１：６−ブロモ−１−イソプロピル−２−メチル−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−３−カルボン酸
2016500075.tif 000701
テトラヒドロフラン（１０ｍＬ）中、６−ブロモ−１−イソプロピル−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−３−カルボン酸（実施例５１、工程３）（１．３６ｇ、４．８ｍｍｏｌ）の溶液に対し、−７８℃のリチウムジイソプロピルアミド（５．９ｍＬ、ヘプタン／エチルベンゼン／ＴＨＦ中１．８Ｍ、１０．６ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を−７８℃で２０分間撹拌した後、ヨードメタン（０．７５ｍＬ、１２ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を、−７８℃で２０分間撹拌し、室温に戻した。ついで反応物を飽和塩化アンモニウムで希釈し、ＥｔＯＡｃを用いて抽出した（３×）。混合有機抽出物を、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮して、表題化合物と出発物質との２：５の混合物を得た。粗生成物を精製せずに次の工程で採用した。LCMS (ESI):[M+H]+ = 297。
【０６７５】
工程２：６−ブロモ−１−イソプロピル−２−メチル−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−３−カルボキサミド
2016500075.tif 000702
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド中、６−ブロモ−１−イソプロピル−２−メチル−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−３−カルボン酸（１．３ｇ、４．４ｍｍｏｌ）、４−アミノテトラヒドロピラン（０．５４ｇ、５．２ｍｍｏｌ）、Ｏ−（ベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウム ヘキサフルオロホスファート（２ｇ、５．２ｍｍｏｌ）、及びＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（２．３ｍＬ、１３ｍｍｏｌ）の混合物を、室温で１５時間撹拌した。反応物を、飽和重炭酸ナトリウムで希釈し、ＥｔＯＡｃを用いて抽出した（３×）。混合有機抽出物をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。粗生成物を、シリカゲルクロマトグラフィー（溶媒勾配：ヘプタン中０〜１００％のＥｔＯＡｃ）により精製し、表題化合物（０．８ｇ、５０％）を得た。LCMS (ESI):[M+H]+ = 380。
【０６７６】
工程３：６−（（２−（１−（シクロプロピルスルホニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリミジン−４−イル）アミノ）−１−イソプロピル−２−メチル−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−３−カルボキサミド
2016500075.tif 000703
マイクロ波反応器に対し、６−ブロモ−１−イソプロピル−２−メチル−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−３−カルボキサミド（０．５ｇ、１ｍｍｏｌ）、２−（１−シクロプロパンスルホニル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリミジン−４−イルアミン（実施例Ａ６２）（０．３ｇ、１ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（０．９ｇ、３ｍｍｏｌ）、２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，４’，６’−トリイソプロピルビフェニル （０．１ｇ、０．３ｍｍｏｌ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（０．０６ｇ、０．０７ｍｍｏｌ）、及び１，４−ジオキサン（３ｍＬ）を加えた。反応物を、窒素バブリングにより２０分間脱気し、密封し、１００℃で３時間撹拌した。反応混合物を濾過し、真空中で濃縮した。粗生成物を、超臨界流体クロマトグラフィーにより精製し、表題化合物（２０．８ｍｇ、３％）を得た。LCMS (ESI):RT = 4.47 min, [M+H]+ = 565.3, 方法= B; 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 10.12 (s, 1H), 8.73 - 8.63 (m, 2H), 8.48 (s, 1H), 8.38 (d, J = 5.9 Hz, 2H), 7.83 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.29 (s, 1H), 4.81 (m, 1H), 4.14 - 3.96 (m, 1H), 3.89 (m, 2H), 2.60 (s, 3H), 1.93 - 1.77 (m, 2H), 1.64 (d, J = 7.0 Hz, 6H), 1.37 - 1.23 (m, 4H)。
【０６７７】
実施例３３６：Ｎ−（２−（５−クロロ−１−（シクロプロピルメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリミジン−４−イル）−１−イソプロピル−２−メチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−６−アミン
2016500075.tif 000704
工程１：ｔｅｒｔ−ブチル Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−Ｎ−（２−クロロピリミジン−４−イル）カルバメート
2016500075.tif 000705
２−メチルテトラヒドロフラン（１５０ｍＬ）中、２−クロロピリミジン−４−アミン（４．１ｇ、３２ｍｍｏｌ）の混合物に対し、ジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカルボナート（１５ｇ、６６ｍｍｏｌ）、及び４−Ｎ，Ｎ−ジメチルピリジン（０．２ｇ、１．６ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を室温で一晩撹拌した。反応混合物を真空中で濃縮し、残留物を、シリカゲルクロマトグラフィー（溶媒勾配：ヘプタン中０〜５０％のＥｔＯＡｃ）により精製して表題化合物（１０ｇ、定量的）を得た。LCMS (ESI):[M+H]+ = 330。
【０６７８】
工程２：ｔｅｒｔ−ブチル Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−Ｎ−［２−［ピラゾール−４−イル］ピリミジン−４−イル］カルバメート
2016500075.tif 000706
マイクロ波管に対し、ｔｅｒｔ−ブチル Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−Ｎ−（２−クロロピリミジン−４−イル）カルバメート（２．６ｇ、７．９ｍｍｏｌ）、アセトニトリル中４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール（１．８ｇ、９．５ｍｍｏｌ）、２Ｍの含水炭酸ナトリウム（７．９ｍＬ、１６ｍｍｏｌ）、ビス（ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（４−ジメチルアミノフェニル）ホスフィン）ジクロロパラジウム（ＩＩ）（０．５９ｇ、０．７９ｍｍｏｌ）、及びアセトニトリル（１０ｍＬ）を加えた。反応物を窒素バブリングにより２０分間脱気した。反応物を密封し、１００℃で２時間撹拌した。反応物を水で希釈し、ＥｔＯＡｃを用いて生成物を抽出した（３×）。混合抽出物を、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗生成物を、シリカゲルグロマトグラフィー（ヘプタン中０〜１００％のＥｔＯＡｃ）により精製し、表題化合物（０．４５ｇ、２２％）を得た。LCMS (ESI):[M+H]+ = 262。
【０６７９】
工程３：ｔｅｒｔ−ブチル Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−Ｎ−［２−［１−（シクロプロピルメチル）ピラゾール−４−イル］ピリミジン−４−イル］カルバメート
2016500075.tif 000707
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５ｍＬ）中、ｔｅｒｔ−ブチル Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−Ｎ−［２−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリミジン−４−イル］カルバメート（０．４０ｇ、１．１ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（０．４ｇ、１．２ｍｍｏｌ）、及びブロモメチルシクロプロパン（０．１２ｍＬ、１．２ｍｍｏｌ）の混合物を、室温で４時間撹拌した。反応物を飽和重炭酸ナトリウムで希釈し、ＥｔＯＡｃを用いて抽出した（３×）。混合有機抽出物をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。粗生成物を、シリカゲルクロマトグラフィー（溶媒勾配：ヘプタン中０〜１００％のＥｔＯＡｃ）により精製し、表題化合物（０．２０ｇ、４３％）を得た。LCMS (ESI):[M+H]+ = 416。
【０６８０】
工程４：２−（５−クロロ−１−（シクロプロピルメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリミジン−４−アミン
2016500075.tif 000708
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３ｍＬ）中、ｔｅｒｔ−ブチル Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−Ｎ−［２−［１−（シクロプロピルメチル）ピラゾール−４−イル］ピリミジン−４−イル］カルバメート（０．２ｇ、０．４ｍｍｏｌ）の溶液に対し、Ｎ−クロロスクシンイミド（０．１ｇ、０．７ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を、６０℃で２時間撹拌した。ついで反応物を、飽和含水重炭酸ナトリウムで希釈し、ＥｔＯＡｃを用いて抽出した（３×）。混合有機抽出物をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。ついで粗生成物をシリカゲルのパッドを通して濾過し、ＥｔＯＡｃを用いて溶出し、濃縮して、粗混合物としてｔｅｒｔ−ブチル Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−Ｎ−［２−［３−クロロ−１−（シクロプロピルメチル）ピラゾール−４−イル］ピリミジン−４−イル］カルバメート（０．２ｇ）を得た。残留物に対し、ＨＣｌ（１０ｍＬ、１，４−ジオキサン４Ｍ ）を加え、６０℃で１時間撹拌した。ついで反応物を飽和重炭酸ナトリウムで希釈し、ＥｔＯＡｃを用いて抽出した（３×）。混合抽出物を、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。粗生成物を、シリカゲルクロマトグラフィー（溶媒勾配：ジクロロメタン中０〜１５％のメタノール）により精製し、表題化合物（０．１８ｇ、定量的．）を得た。LCMS M/Z(M+H)=250.2。
【０６８１】
工程５：Ｎ−（２−（５−クロロ−１−（シクロプロピルメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリミジン−４−イル）−１−イソプロピル−２−メチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−６−アミン
2016500075.tif 000709
マイクロ波反応器に対し、６−ブロモ−１−イソプロピル−２−メチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン（実施例４６、工程６）（０．１５ｇ、０．６０ｍｍｏｌ）、２−（５−クロロ−１−（シクロプロピルメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリミジン−４−アミン（０．１５ｇ、０．６０ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（０．３９ｇ、１．２ｍｍｏｌ）、２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，４’，６’−トリイソプロピルビフェニル （５８ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（２８ｍｇ、０．０３０ｍｍｏｌ）、及び１，４−ジオキサン（３ｍＬ）を加えた。反応物を、窒素バブリングにより２０分間脱気し、密封し、１２０℃で２．５時間撹拌した。反応混合物を濾過し、真空中で濃縮した。粗生成物を、超臨界流体クロマトグラフィーにより精製し、表題化合物（９ｍｇ、３．６％）を得た。LCMS (ESI):RT = 4.60 min, [M+H]+ = 423.2, 方法= B; 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 9.98 (s, 1H), 8.55 (d, J = 0.7 Hz, 1H), 8.38 (d, J = 5.9 Hz, 1H), 8.27 (s, 1H), 8.15 (s, 1H), 7.30 (s, 1H), 4.74 (m, 1H), 4.11 (d, J = 7.0 Hz, 2H), 2.58 (s, 3H), 1.59 (d, J = 6.9 Hz, 6H), 1.28 (m, 1H), 0.64 - 0.35 (m, 4H)。
【０６８２】
実施例３３７：１−イソプロピル−２−メチル−Ｎ−（２−（４−（メチルスルホニル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−６−アミン 
2016500075.tif 000710
及び 
実施例３３８：１−イソプロピル−２−メチル−Ｎ−（２−（４−（メチルスルフィニル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−６−アミン
2016500075.tif 000711
ジクロロメタン（３ｍＬ）中、１−イソプロピル−２−メチル−Ｎ−（２−（４−（メチルチオ）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−６−アミン（実施例４２２）（０．１０ｇ、０．２６３ｍｍｏｌ）の溶液に対し、ＴＦＡ（０．０２ｍＬ、０．３ｍｍｏｌ）、及び３−クロロ過安息香酸（０．１２ｇ、０．５３ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を室温で１４時間撹拌した。反応物を、濃縮し、二つの生成物を分離し、逆相ＨＰＬＣにより精製して表題化合物の両方を得た。
実施例３３７（７９ｍｇ、７９％）：LCMS (ESI):RT = 3.98 min, [M+H]+ = 413.2, 方法= B; 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 10.67 (s, 1H), 8.71 (s, 1H), 8.60 (s, 1H), 8.38 (m, 2H), 8.18 (br s, 1H), 7.36 (br s, 1H), 4.78 (m, 1H), 3.22 (s, 3H), 2.60 (s, 3H), 1.62 (d, 6H)。
実施例３３８（９．５ｍｇ、１０％）：LCMS (ESI):RT = 3.70 min, [M+H]+ = 397.2.1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 10.51 (s, 1H), 8.69 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 8.60 (d, J = 0.9 Hz, 1H), 8.39 (d, J = 5.9 Hz, 1H), 8.32 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 8.18 (s, 1H), 7.37 (s, 1H), 4.78 (m, 1H), 2.89 (s, 3H), 2.59 (s, 3H), 1.61 (m, 6H)。
【０６８３】
実施例３３９及び３４０１−（（Ｒ）−ｓｅｃ−ブチル）−６−（（２−（（３Ｒ，４Ｓ）−３−フルオロ−４−メトキシピペリジン−１−イル）ピリミジン−４−イル）アミノ）−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−３−カルボキサミド及び１−（（Ｓ）−ｓｅｃ−ブチル）−６−（（２−（（３Ｒ，４Ｓ）−３−フルオロ−４−メトキシピペリジン−１−イル）ピリミジン−４−イル）アミノ）−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−３−カルボキサミド
2016500075.tif 000712
工程１：（＋／−）−６−ブロモ−１−（ｓｅｃ−ブチル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン
2016500075.tif 000713
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（８ｍＬ）中、６−ブロモ−５−アザインドール（１．０ｇ、４．９ｍｍｏｌ）の溶液に対し、０℃の水酸化ナトリウム（鉱油中６０ｗｔ％の分散）（０．２３ｇ、５．８ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を０℃で５分間撹拌してから２−ブロモブタン（０．７ｍＬ、６．４ｍｍｏｌ）を加え、その後室温で２時間撹拌した。ついで反応物を、飽和含水塩化アンモニウム上に注ぐことによりクエンチした。生成物を、ＥｔＯＡｃを用いて抽出した（３×）。混合有機抽出物をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。粗生成物を、シリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（溶媒勾配：ヘプタン中０〜１００％のＥｔＯＡｃ）により精製し、表題化合物（１．５ｇ、定量的）を得た。LCMS (ESI):[M+H]+ = 253。
【０６８４】
工程２：（＋／−）−６−ブロモ−１−（ｓｅｃ−ブチル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−３−カルバルデヒド
2016500075.tif 000714
０℃のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１００ｍＬ）に対し、塩化ホスホリル（１５ｍＬ、１６０ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を０℃で２０分間撹拌し、室温に温め、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）中（＋／−）−６−ブロモ−１−（ｓｅｃ−ブチル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン（８．０ｇ、３２ｍｍｏｌ）の溶液を滴下した。反応物を７０℃で２時間撹拌した。ついで混合物を、飽和含水重炭酸ナトリウム溶液に注ぐことによりゆっくりと中和させた。生成物を、ＥｔＯＡｃを用いて抽出した（３×）。混合有機抽出物を、飽和重炭酸ナトリウム及びブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。粗生成物を、シリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（溶媒勾配：ヘプタン中０〜１００％のＥｔＯＡｃ）により精製し、表題化合物（６．７ｇ、７５％）を得た。LCMS (ESI):[M+H]+ = 281。
【０６８５】
工程３：（＋／−）−６−ブロモ−１−（ｓｅｃ−ブチル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−３−カルボン酸 
2016500075.tif 000715
ｔｅｒｔ−ブタノール（５０ｍＬ）中、（＋／−）−６−ブロモ−１−（ｓｅｃ−ブチル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−３−カルバルデヒド（６．０ｇ、２１ｍｍｏｌ）の溶液に対し、２−メチル−２−ブテン（テトラヒドロフラン中２Ｍの溶液、１８ｍＬ、３６ｍｍｏｌ）を加えた。ついで水（１５ｍＬ）中 亜塩素酸ナトリウム（４．８ｇ、４３ｍｍｏｌ）及びモノナトリウムリン酸塩（２６ｇ、２１０ｍｍｏｌ）の溶液を加えた。反応物を、室温で１８時間撹拌し、ついでブラインで希釈し、水中１ＭのＨＣｌを加えることによりｐＨ２に酸性化した。ついで生成物を、ＥｔＯＡｃを用いて抽出した（３×）。混合有機抽出物をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。粗物質（７．７ｇ、定量的）は、それ以上精製することなく使用した。LCMS (ESI):[M+H]+ = 297; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.17 (d, J = 17.2 Hz, 1H), 7.98 (s, 1H), 7.53 (s, 1H), 4.45 - 4.27 (m, 1H), 1.99 - 1.83 (m, 2H), 1.64 - 1.52 (m, 4H), 0.96 - 0.77 (m, 4H)。
【０６８６】
工程４：（＋／−）−６−ブロモ−１−（ｓｅｃ−ブチル）−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−３−カルボキサミド
2016500075.tif 000716
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２５ｍＬ）中、（＋／−）−６−ブロモ−１−（ｓｅｃ−ブチル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−３−カルボン酸（０．７０ｇ、２．４ｍｍｏｌ）の溶液に対し、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．５ｍＬ、３．１ｍｍｏｌ）、Ｏ−（ベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウム ヘキサフルオロホスファート（１．２ｇ、３．１ｍｍｏｌ）及びテトラヒドロピラン−４−アミン（０．３ｇ、２．８ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を室温で１時間撹拌し、ついで飽和重炭酸ナトリウムで希釈した。生成物を、ＥｔＯＡｃを用いて抽出し（３×）、混合有機抽出物を、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。粗生成物を、シリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（溶媒勾配：ジクロロメタン中０〜１０％のメタノール）により精製し、表題化合物（０．８３ｇ、９３％）を得た。LCMS (ESI):[M+H]+ = 382。
【０６８７】
工程５：１−（（Ｒ）−ｓｅｃ−ブチル）−６−（（２−（（３Ｒ，４Ｓ）−３−フルオロ−４−メトキシピペリジン−１−イル）ピリミジン−４−イル）アミノ）−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−３−カルボキサミド及び１−（（Ｓ）−ｓｅｃ−ブチル）−６−（（２−（（３Ｒ，４Ｓ）−３−フルオロ−４−メトキシピペリジン−１−イル）ピリミジン−４−イル）アミノ）−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−３−カルボキサミド
2016500075.tif 000717
マイクロ波反応器に対し、（＋／−）−６−ブロモ−１−（ｓｅｃ−ブチル）−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−３−カルボキサミド（０．１６ｇ、０．４８ｍｍｏｌ）、（−）−２−（（３Ｒ，４Ｓ）−３−フルオロ−４−メトキシピペリジン−１−イル）ピリミジン−４−イルアミン（実施例Ａ６３）（０．１１ｇ、０．４８ｍｍｏｌ）、ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（０．１１ｇ、０．４８ｍｍｏｌ）、クロロ｛［ＢｒｅｔｔＰｈｏｓ］［２−（２−アミノエチルフェニル］パラジウム（ＩＩ）］｝／［ＢｒｅｔｔＰｈｏｓ］混合物（モル ＰｄＰ／Ｐ＝１：１、６０ｍｇ）、及びｔｅｒｔ−ブタノール（４ｍＬ）を加えた。反応物を、窒素バブリングにより１５分間脱気し、密封し、１２０℃で９０分間撹拌した。反応物を、室温に冷却し、濾過し、真空中で濃縮した。粗生成物を分離し、キラル超臨界流体クロマトグラフィーにより精製し、表題化合物（８４．１ｍｇ、３４％）の二つの立体異性体を得た。
立体異性体１（実施例３３９）（４０．７ｍｇ）：LCMS (ESI):RT = 3.65 min, [M+H]+ = 526.3, 方法= B; 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 9.82 (s, 1H), 9.02 (d, J = 0.7 Hz, 1H), 8.32 (s, 1H), 8.17 (s, 1H), 7.95 (d, J = 5.7 Hz, 1H), 7.88 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 6.37 (d, J = 5.7 Hz, 1H), 4.93 (d, J = 51.2 Hz, 1H), 4.66 (m, 1H), 4.38 (m, 2H), 4.09 - 3.94 (m, 1H), 3.90 (m, 2H), 3.55 (m, 2H), 1.96 - 1.63 (m, 6H), 1.64 - 1.46 (m, 5H), 0.78 (t, J = 7.3 Hz, 3H)。
立体異性体２（実施例３４０）（４３．４ｍｇ）：LCMS (ESI):RT = 3.69 min, [M+H]+ = 526.3, 方法= B; 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 9.82 (s, 1H), 9.02 (d, J = 0.7 Hz, 1H), 8.31 (s, 1H), 8.17 (s, 1H), 7.96 (d, J = 5.7 Hz, 1H), 7.88 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 6.37 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 4.93 (d, J = 49.3 Hz, 1H), 4.64 (s, 1H), 4.38 (m, 2H), 4.09 - 3.95 (m, 1H), 3.90 (d, J = 9.9 Hz, 2H), 3.57 (m, 2H), 1.97 - 1.69 (m, 6H), 1.61 - 1.44 (m, 5H), 0.79 (t, J = 7.3 Hz, 3H)。
【０６８８】
実施例３４１：１−（４−（４−（（１−イソプロピル−２−メチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−６−イル）アミノ）ピリミジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−２−メチルプロパン−２−オール
2016500075.tif 000718
工程１：２−メチル−１−（４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）プロパン−２−オール
2016500075.tif 000719
イソブチレン酸化物（５．０ｍＬ）及びメタノール（２．５ｍＬ）中、４，４，５，５−テトラメチル−２−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１，３，２−ジオキサボロラン（１０．０ｇ、５１．５ｍｍｏｌ）の懸濁液に対し、炭酸セシウム（４．８ｇ、１５ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を、密封容器内において１１０℃で９０分間加熱した。ついで混合物を、室温に冷却し、ジエチルエーテルで希釈し、水で洗浄した（２×）。有機部分を、ブラインで洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮し、白色固形物として表題化合物を生成し、それをそれ以上精製することなく次の段階で使用した（７．０５ｇ、収率５１％）。LCMS (ESI):[M+H]+ = 267.2; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.81 (s, 1H), 7.69 (s, 1H), 4.07 (s, 2H), 3.93 (s, 1H), 1.32 (s, 12H), 1.15 (s, 6H)。
【０６８９】
工程２：１−（４−（４−（（１−イソプロピル−２−メチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−６−イル）アミノ）ピリミジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−２−メチルプロパン−２−オール
2016500075.tif 000720
Ｎ−（２−クロロピリミジン−４−イル）−１−イソプロピル−２−メチル−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−６−アミン（実施例４６、工程７）（２６３．７ｍｇ、０．６７１ｍｍｏｌ）、２−メチル−１−［４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］プロパン−２−オール（３６９．６ｍｇ、１．３４７ｍｍｏｌ）、ビス（ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（４−ジメチルアミノフェニル）ホスフィン）ジクロロパラジウム（ＩＩ）（４８．５ｍｇ、０．０６９ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（２００．８ｍｇ、１．４５３ｍｍｏｌ）、ジオキサン（２．５ｍＬ）、及び水（０．２５ｍＬ）の混合物を、マイクロ波照射下において１２０℃で２時間加熱した。ビス（ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（４−ジメチルアミノフェニル）ホスフィン）ジクロロパラジウム（ＩＩ）（３４．１ｍｇ、０．０４８ｍｍｏｌ）及び２−メチル−１−［４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］プロパン−２−オール（３５９．３ｍｇ、１．３５０ｍｍｏｌ）を加え、混合物をマイクロ波照射下において１３０℃で７０分間加熱した。反応混合物を、ＥｔＯＡｃで希釈し、水（２×）及びブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。粗生成物を、シリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（溶媒勾配：ジクロロメタン中０〜１０％のメタノール）、続いて続いて逆相ＨＰＬＣにより精製し、凍結乾燥させて表題化合物（７２．７ｍｇ、２６％）を得た。LCMS (ESI):RT (min) = 6.40, [M+H]+ = 407.5, 方法= C; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.00 (s, 1H), 8.55 (d, J = 0.8 Hz, 1H), 8.37 (s, 1H), 8.31 (d, J = 5.9 Hz, 1H), 8.24 (s, 1H), 8.03 (s, 1H), 7.17 (s, 1H), 4.81 (s, 1H), 4.76 (p, J = 7.0 Hz, 1H), 4.08 (s, 2H), 2.58 (s, 3H), 1.63 (d, J = 6.8 Hz, 6H), 1.10 (s, 6H)。
【０６９０】
実施例３４２：２−（４−（４−（（１−イソプロピル−２−メチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−６−イル）アミノ）ピリミジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−２−メチルプロパン−１−オール
2016500075.tif 000721
工程１：エチル ２−メチル−２−（４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）プロパノアート
2016500075.tif 000722
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５０ｍＬ）中、４，４，５，５−テトラメチル−２−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１，３，２−ジオキサボロラン（５．００ｇ、０．０２６ ｍｏｌ）、及び炭酸セシウム（１０．０７ｇ、０．０３１ ｍｏｌ）の溶液に対し、エチル ２−ブロモイソ酪酸（４．１６ｍＬ、０．０２８ ｍｏｌ）を加えた。反応混合物を１１０℃で一晩加熱し、ついで室温に冷却した。水を添加し、水相をＥｔＯＡｃ（３×）で抽出した。有機層を組み合わせ、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、真空中で濃縮して表題化合物（６．７ｇ、８４％）を得、これをそれ以上精製することなく次の段階で使用した。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.88 (s, 1H), 7.83 (s, 1H), 4.16 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 1.84 (s, 6H), 1.33 (s, 12H), 1.20 (t, J = 7.1 Hz, 3H)。
【０６９１】
工程２：エチル ２−（４−（４−（（１−イソプロピル−２−メチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−６−イル）アミノ）ピリミジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−２−メチルプロパノアート
2016500075.tif 000723
エチル ２−メチル−２−（４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）プロパノアートを使用し、実施例３４１について記載されたものと同様の手順に従って、表題生成物を得た（１２６．６ｍｇ、７０％）。LCMS (ESI):[M+H]+ = 449.4。
【０６９２】
工程３：２−（４−（４−（（１−イソプロピル−２−メチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−６−イル）アミノ）ピリミジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−２−メチルプロパン−１−オール
2016500075.tif 000724
テトラヒドロフラン（３．０ｍＬ）中、エチル ２−（４−（４−（（１−イソプロピル−２−メチル−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−６−イル）アミノ）ピリミジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−２−メチル−プロパノアート（１２６．６ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）の溶液に対し、水素化アルミニウムリチウム（テトラヒドロフラン中１．０Ｍ）（０．４０ｍＬ、０．４０ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で３０分間撹拌し、ついで水（１５μＬ）、１５％の水酸化ナトリウム水溶液（１５μＬ）、及び水（５０．０μＬ）を連続滴下により加えることでクエンチした。結果として得られた混合物を、室温で３０分間撹拌し、ついで硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。粗生成物を、逆相ＨＰＬＣにより精製し、凍結乾燥させて、表題化合物（７．５ｍｇ、９％）を得た。LCMS (ESI):RT (min) = 3.733, [M+H]+ = 407.3, 方法= B; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.94 (s, 1H), 8.54 (d, J = 0.9 Hz, 1H), 8.36 (s, 1H), 8.30 (d, J = 5.8 Hz, 1H), 8.27 (s, 1H), 8.06 (s, 1H), 7.22 - 7.13 (m, 1H), 4.76 (p, J = 6.9 Hz, 1H), 3.62 (s, 2H), 2.58 (s, 3H), 1.62 (d, J = 6.9 Hz, 6H), 1.52 (s, 6H)。
【０６９３】
実施例３４３：３−（（４−（（１−イソプロピル−２−メチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−６−イル）アミノ）ピリミジン−２−イル）チオ）−２，２−ジメチルプロパンアミド
2016500075.tif 000725
工程１：エチル ３−（（４−アミノピリミジン−２−イル）チオ）−２，２−ジメチルプロパノアート
2016500075.tif 000726
４−アミノ−１Ｈ−ピリミジン−２−チオン（４０１．１ｍｇ、３．１５４ｍｍｏｌ）、エチル ３−クロロ−２，２−ジメチル−プロパノアート（５３７．０ｍｇ、３．２６２ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（６５３．９ｍｇ、４．７３１ｍｍｏｌ）、及びＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０．０ｍＬ）の混合物を、９０℃で１６時間撹拌した。反応混合物を、ＥｔＯＡｃで希釈し、水及びブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。粗生成物を、シリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（溶媒勾配：ジクロロメタン中０〜１００％のＥｔＯＡｃ）で精製し、明るい黄色の油として表題化合物（３９３．２ｍｇ、４９％）を得た。LCMS (ESI):[M+H]+ = 256.2; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.88 (d, J = 5.8 Hz, 1H), 6.88 (s, 2H), 6.12 (d, J = 5.8 Hz, 1H), 4.04 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 3.37 (s, 2H), 1.19 (s, 6H), 1.14 (t, J = 7.1 Hz, 3H)。
【０６９４】
工程２：エチル ３−（（４−（（１−イソプロピル−２−メチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−６−イル）アミノ）ピリミジン−２−イル）チオ）−２，２−ジメチルプロパノアート
2016500075.tif 000727
６−ブロモ−１−イソプロピル−２−メチル−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン（実施例４６、工程６）（１２３．４ｍｇ、０．４８５６ｍｍｏｌ）、エチル ３−（（４−アミノピリミジン−２−イル）チオ）−２，２−ジメチル−プロパノアート（１０７．３ｍｇ、０．４２０３ｍｍｏｌ）、ヨウ化銅（Ｉ）（８７．２ｍｇ、０．４５８ｍｍｏｌ）、トランス−Ｎ，Ｎ’−ジメチルシクロヘキサン−１，２−ジアミン（１３７．０μＬ、０．８４３ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（２８０．４ｍｇ、０．８５２ｍｍｏｌ）、及び１，４−ジオキサン（４．０ｍＬ）の混合物を含有する反応器を、窒素でパージし、ついで９０℃で１．５時間加熱した。反応混合物を、室温に冷却し、ＥｔＯＡｃで希釈し、水（２×）及びブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。粗生成物を、シリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（溶媒勾配：ジクロロメタン中２０〜１００％のＥｔＯＡｃ）により精製し、５３．９ｍｇ（３０％）の表題化合物を得た。LCMS (ESI):[M+H]+ = 429.2。
【０６９５】
工程３：３−（（４−（（１−イソプロピル−２−メチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−６−イル）アミノ）ピリミジン−２−イル）チオ）−２，２−ジメチルプロパン酸
2016500075.tif 000728
エチル ３−（（４−（（１−イソプロピル−２−メチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−６−イル）アミノ）ピリミジン−２−イル）チオ）−２，２−ジメチルプロパノアート（５３．９ｍｇ、０．１２６ｍｍｏｌ）、テトラヒドロフラン（２．０ｍＬ、２５ｍｍｏｌ）、及び水酸化リチウム（１．０Ｍの水溶液）（０．５ｍＬ、０．５ｍｍｏｌ）の混合物を、室温で４時間、５０℃で２０時間撹拌し、ついでマイクロ波照射下において１００℃で４時間加熱した。反応混合物を、１０％の含水クエン酸で中和させ、ジクロロメタンを用いて抽出した（２×）。混合ジクロロメタン部分を、ブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して表題化合物の定量的収率を得、これをそれ以上精製することなく次の段階で使用した。LCMS (ESI):[M+H]+ = 401.2。
【０６９６】
工程４：３−（（４−（（１−イソプロピル−２−メチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−６−イル）アミノ）ピリミジン−２−イル）チオ）−２，２−ジメチルプロパンアミド
2016500075.tif 000729
３−（（４−（（１−イソプロピル−２−メチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−６−イル）アミノ）ピリミジン−２−イル）チオ）−２，２−ジメチルプロパン酸（０．１２６ｍｍｏｌ、０．１２６ｍｍｏｌ）、１−［ビス（ジメチルアミノ）メチレン］−１Ｈ−１，２，３−トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジニウム３−オキシド ヘキサフルオロホスファート（６６．９ｍｇ、０．１７２ｍｍｏｌ）、塩化アンモニウム（１８．７ｍｇ、０．３５０ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．１５ｍＬ、０．８６ｍｍｏｌ）、４−ジメチルアミノピリジン（３ｍｇ．、０．０２５ｍｍｏｌ）、及びＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２．０ｍＬ）の混合物を、室温で３時間撹拌した。反応混合物を、ＥｔＯＡｃを用いて希釈し、水（２×）及びブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。粗生成物を、逆相ＨＰＬＣにより精製し、凍結乾燥させて、２３．３ｍｇ（２工程で収率４６％）の表題化合物を得た。LCMS (ESI):RT (min) = 4.069, [M+H]+ = 400.2, 方法= B; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.01 (s, 1H), 8.53 (d, J = 0.9 Hz, 1H), 8.16 (d, J = 5.9 Hz, 1H), 8.10 (s, 1H), 7.20 (s, 1H), 7.15 (s, 1H), 6.88 (s, 1H), 4.71 (p, J = 6.9 Hz, 1H), 3.41 (s, 2H), 2.56 (s, 3H), 1.57 (d, J = 6.9 Hz, 6H), 1.18 (s, 6H)。
【０６９７】
実施例３４４：１−イソプロピル−２−メチル−Ｎ−（２−（１−（ピロリジン−３−イルメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−６−アミン
2016500075.tif 000730
工程１：ｔｅｒｔ−ブチル ３−（（４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メチル）ピロリジン−１−カルボキシレート
2016500075.tif 000731
４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール（１１１．３ｍｇ、０．５７４ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ−ブチル ３−（ブロモメチル）ピロリジン−１−カルボキシレート（２００．０ｍｇ、０．７３４ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（２８５ｍｇ、０．８６６ｍｍｏｌ）、及びＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５．０ｍＬ、６４ｍｍｏｌ）の混合物を、５０℃で１６時間撹拌した。反応混合物を、セライトで濃縮し、粗生成物を、シリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（溶媒勾配：ヘプタン中０〜５０％ ＥｔＯＡｃ）により精製し、１３３．６ｍｇ（６２％）の表題化合物を得た。LCMS (ESI):[M+H]+ = 378.4; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.95 (s, 1H), 7.59 (s, 1H), 4.14 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 3.35 - 3.31 (m, 1H), 3.29 - 3.24 (m, 1H), 3.22 - 3.13 (m, 1H), 3.03 - 2.92 (m, 1H), 2.74 - 2.57 (m, 1H), 1.89 - 1.76 (m, 1H), 1.64 - 1.48 (m, 1H), 1.38 (s, 9H), 1.25 (s, 12H)。
【０６９８】
工程２：ｔｅｒｔ−ブチル ３−（（４−（４−（（１−イソプロピル−２−メチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−６−イル）アミノ）ピリミジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メチル）ピロリジン−１−カルボキシレート
2016500075.tif 000732
Ｎ−（２−クロロピリミジン−４−イル）−１−イソプロピル−２−メチル−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−６−アミン（実施例４６、工程７）（１０２．０ｍｇ、０．３０９９ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ−ブチル ３−（（４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メチル）ピロリジン−１−カルボキシレート（１３３．０ｍｇ、０．３５２５ｍｍｏｌ）、［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウム（ＩＩ）クロリド、ジクロロメタンとの錯体（１：１）（２５．０ｍｇ、０．０３１ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（２２２．９ｍｇ、０．６７７ｍｍｏｌ）、１，２−ジメトキシエタン（２．０ｍＬ、１９ｍｍｏｌ）、及び水（０．２ｍＬ、１０ｍｍｏｌ）の混合物を、マイクロ波照射下において１４０℃で３時間加熱した。反応混合物を、ＥｔＯＡｃで希釈し、水及びブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。粗生成物を、シリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（溶媒勾配：ジクロロメタン中０〜１０％のメタノール）により精製し、５４．７ｍｇ（３４％）の表題化合物を得た。LCMS (ESI):[M+H]+ = 518.3。
【０６９９】
工程３：１−イソプロピル−２−メチル−Ｎ−（２−（１−（ピロリジン−３−イルメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−６−アミン
2016500075.tif 000733
ジクロロメタン（３．０ｍＬ、４７ｍｍｏｌ）及びメタノール（１．０ｍＬ、２０ｍｍｏｌ）中、ｔｅｒｔ−ブチル ３−（（４−（４−（（１−イソプロピル−２−メチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−６−イル）アミノ）ピリミジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メチル）ピロリジン−１−カルボキシレート（５４．７ｍｇ、０．１０６ｍｍｏｌ）の溶液に対し、塩化水素（ジオキサン中４．０Ｍ）（０．５ｍＬ、２ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で１．５時間撹拌し、ついで真空中で濃縮した。粗生成物を、逆相ＨＰＬＣ、ついで分取超臨界流体クロマトグラフィーにより精製し、５．２２ｍｇ（１２％）の表題化合物を得た。LCMS (ESI):RT (min) = 3.451, [M+H]+ = 418.3, 方法= B; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.96 (s, 1H), 8.55 (s, 1H), 8.40 - 8.25 (m, 3H), 8.05 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 7.17 (s, 1H), 4.76 (p, J = 6.7 Hz, 1H), 4.26 - 4.08 (m, 2H), 3.06 (s, 2H), 2.94 - 2.70 (m, 2H), 2.58 (d, J = 3.2 Hz, 4H), 1.78 (s, 1H), 1.63 (d, J = 6.6 Hz, 6H), 1.43 (d, J = 10.9 Hz, 1H)。
【０７００】
実施例３４５：Ｎ−（２−（１−（シクロプロピルスルホニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリミジン−４−イル）−３−（３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１−イソプロピル−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−６−アミン
2016500075.tif 000734
工程１：６−ブロモ−３−（３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１−イソプロピル−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン
2016500075.tif 000735
６−ブロモ−３−ヨード−１−イソプロピル−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン（実施例２５３、工程９）（３１０．６ｍｇ、０．８５１ｍｍｏｌ）、３，５−ジメチルピラゾール−４−ボロン酸、ピナコールエステル（２５５．９ｍｇ、１．１１８ｍｍｏｌ）、［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］塩化パラジウム（ＩＩ）、ジクロロメタンとの錯体（１：１）（７１．２ｍｇ、０．０８７２ｍｍｏｌ）、水中炭酸ナトリウム（２．０ ｍｏｌ／Ｌ）（０．８５ｍＬ、１．７ｍｍｏｌ）、及びアセトニトリル（３．０ｍＬ、５７ｍｍｏｌ）の混合物を、窒素で脱気し、密封したバイアル内において１００℃で２６時間加熱した。反応混合物を濾過し、セライトで濃縮した。粗生成物を、シリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（溶媒勾配：ジクロロメタン中０〜１０％のメタノール）により精製し、１８６．０ｍｇ（６６％）の表題化合物を得た。LCMS (ESI):[M+H]+ = 333.0; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.29 (s, 1H), 8.35 (s, 1H), 7.86 (s, 1H), 7.57 (s, 2H), 4.84 (p, J = 6.7 Hz, 1H), 2.12 (s, 6H), 1.48 (d, J = 6.6 Hz, 6H)。
【０７０１】
工程２：Ｎ−（２−（１−（シクロプロピルスルホニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリミジン−４−イル）−３−（３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１−イソプロピル−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−６−アミン
2016500075.tif 000736
６−ブロモ−３−（３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１−イソプロピル−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン（１８６ｍｇ、０．５５８ｍｍｏｌ）、２−（１−シクロプロパンスルホニル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリミジン−４−イルアミン（実施例Ａ６２）（１５４．６ｍｇ、０．５８３ｍｍｏｌ）、４，５−ビス（ジフェニルホスフィノ）−９，９−ジメチルキサンテン（８６．５ｍｇ、０．１４９ｍｍｏｌ）、酢酸パラジウム（ＩＩ）（２５．２ｍｇ、０．１１２ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（３９２．４ｍｇ、１．１９ｍｍｏｌ）、及び１，４−ジオキサン（２．５ｍＬ、２９ｍｍｏｌ）の混合物を、窒素雰囲気下において１００℃で４時間加熱した。反応混合物を、室温に冷却し、ＰＦＴＥフリットを通して濾過し、セライトで濃縮した。粗生成物を、シリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（溶媒勾配：ジクロロメタン中０〜１０％のメタノール）、続いて分取超臨界流体クロマトグラフィーにより精製し、１８．８ｍｇ（６％）の表題化合物を得た。LCMS (ESI):RT (min) = 3.820, [M+H]+ = 518.2, 方法= B; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.25 (s, 1H), 10.12 (s, 1H), 8.69 (s, 1H), 8.47 (s, 1H), 8.41 - 8.35 (m, 3H), 7.42 (s, 1H), 7.16 (s, 1H), 4.78 (p, J = 6.7 Hz, 1H), 3.27 - 3.23 (m, 1H), 2.17 (s, 6H), 1.58 (d, J = 6.7 Hz, 6H), 1.40 - 1.32 (m, 2H), 1.32 - 1.21 (m, 2H)。
【０７０２】
実施例３４６：Ｎ−（２−（１−（シクロプロピルスルホニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリミジン−４−イル）−１−イソプロピル−３−（４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−６−アミン
2016500075.tif 000737
工程１：Ｎ−（２−（１−（シクロプロピルスルホニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリミジン−４−イル）−１−イソプロピル−３−（４−メチル−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−６−アミン
2016500075.tif 000738
表題化合物を、実施例３４５について記載されたものに類似の手順に従って調製した。LCMS (ESI):[M+H]+ = 588.0。
【０７０３】
工程２：Ｎ−（２−（１−（シクロプロピルスルホニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリミジン−４−イル）−１−イソプロピル−３−（４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−６−アミン
2016500075.tif 000739
Ｎ−（２−（１−（シクロプロピルスルホニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリミジン−４−イル）−１−イソプロピル−３−（４−メチル−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−６−アミン（１９８ｍｇ、０．１６８５ｍｍｏｌ）、塩化水素（ジオキサン中４．０ ｍｏｌ／Ｌ）（１．０ｍＬ、４．０ｍｍｏｌ）、及びメタノール（３．０ｍＬ、７０ｍｍｏｌ）の混合物を、室温で３時間撹拌した。反応混合物を濃縮して乾燥させ、粗生成物を、逆相ＨＰＬＣにより精製し、凍結乾燥させて、１０．８ｍｇ（１３％）の表題化合物を得た。LCMS (ESI):RT (min) = 4.319, [M+H]+ = 504.2, 方法= B; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.49 (s, 1H), 10.21 (s, 1H), 9.16 (s, 1H), 8.70 (s, 1H), 8.48 (s, 1H), 8.37 (d, J = 5.9 Hz, 1H), 7.64 (s, 1H), 7.58 (s, 1H), 7.13 (s, 1H), 4.88 - 4.74 (m, 1H), 3.27 - 3.23 (m, 1H), 2.24 (s, 3H), 1.60 (d, J = 6.7 Hz, 6H), 1.36 (dq, J = 8.2, 3.7 Hz, 2H), 1.27 (dt, J = 5.9, 3.7 Hz, 2H)。
【０７０４】
実施例３４７：１−（４−（（１−イソプロピル−３−（４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−６−イル）アミノ）ピリミジン−２−イル）−３，３−ジメチルピペリジン−４−オール
2016500075.tif 000740
工程１：４−メチル−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール
2016500075.tif 000741
トリフルオロ酢酸（４０．０μＬ、０．５１９ｍｍｏｌ）を、ジヒドロピラン（２．０ｍＬ、２２ｍｍｏｌ）中４−メチルピラゾール（０．９０１ｇ、１１．０ｍｍｏｌ）の溶液に加えた。反応混合物を９０℃で２０時間撹拌した。混合物を室温に冷却し、ついで水素化ナトリウム（鉱油中６０ｗｔ％の分散）（９２ｍｇ、２．３ｍｍｏｌ）でクエンチした。室温で１０分間撹拌した後、真空中で溶媒を除去した。残留物を、ジクロロメタンに懸濁し、ジクロロメタンですすいだシリカのショートプラグを通して濾過した。濾液を真空中で蒸発させて表題化合物表題化合物（１．５２１３ｇ、８３％）を得た。LCMS (ESI):[M+H]+ = 167.4; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.60 (s, 1H), 7.27 (s, 1H), 5.29 (d, J = 9.9 Hz, 1H), 3.89 (d, J = 11.2 Hz, 1H), 3.64 - 3.51 (m, 1H), 2.00 (overlapping s and m, 4H), 1.88 (dd, J = 27.1, 13.0 Hz, 1H), 1.64 (m, 1H), 1.51 (m, 2H)。
【０７０５】
工程２：４−メチル−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−５−（トリブチルスタンニル）−１Ｈ−ピラゾール
2016500075.tif 000742
−７８℃のテトラヒドロフラン（６ｍＬ、７０ｍｍｏｌ）中４−メチル−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール（０．２５８ｇ、１．５５ｍｍｏｌ）の溶液に対し、ｎ−ブチルリチウム（ヘキサン中２．５Ｍ）（０．８０ｍＬ）を加えた。反応物を−７８℃で５０分間撹拌し、ついで トリブチルスズクロリド（０．６０ｍＬ、２．２ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を２時間−７８℃に保ち、ついで飽和含水塩化アンモニウムでクエンチし、室温に温めた。反応混合物を、水で希釈し、ＥｔＯＡｃを用いて抽出した。有機部分を、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。粗生成物を、シリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（溶媒勾配：ヘプタン中０〜５０％のＥｔＯＡｃ）により精製し、表題化合物（５２０．６ｍｇ、７４％）を得た。LCMS (ESI):[M+H]+ = 457.2; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.31 (s, 1H), 5.11 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 3.81 (d, J = 11.4 Hz, 1H), 3.59 - 3.48 (m, 1H), 2.23 (dd, J = 20.7, 9.4 Hz, 1H), 2.04 (s, 3H), 1.97 (d, J = 12.8 Hz, 1H), 1.90 (d, J = 13.3 Hz, 1H), 1.48 (m, 9H), 1.30 (dd, J = 14.5, 7.3 Hz, 6H), 1.20 - 0.97 (m, 6H), 0.86 (t, J = 7.3 Hz, 9H)。
【０７０６】
工程３：６−ブロモ−１−イソプロピル−３−（４−メチル−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン
2016500075.tif 000743
６−ブロモ−３−ヨード−１−イソプロピル−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン（実施例２５３、工程９）（１４８．５ｍｇ、０．４０６８ｍｍｏｌ）、４−メチル−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−５−（トリブチルスタンニル）−１Ｈ−ピラゾール（２３０．０ｍｇ、０．４７９９ｍｍｏｌ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（５２．５ｍｇ、０．０４５４ｍｍｏｌ）、銅（Ｉ）チオフェン−２−カルボキシレート（８５．３ｍｇ、０．４２９ｍｍｏｌ）、及び１，４−ジオキサン（２．０ｍＬ、２３ｍｍｏｌ）の混合物を、窒素でパージし、マイクロ波照射下において１００℃で１時間加熱した。反応混合物をジクロロメタンで希釈し、ＰＦＴＥフリットを通して濾過し、シリカで濃縮した。粗生成物を、シリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（溶媒勾配：ジクロロメタン中０〜１０％のメタノール）により精製し、表題化合物（１２８．１ｍｇ、７８％）を得た。LCMS (ESI):[M+H]+ = 403.2。
【０７０７】
工程４：１−（４−アミノピリミジン−２−イル）−３，３−ジメチル−ピペリジン−４−オール
2016500075.tif 000744
反応器に対し、２−クロロピリミジン−４−アミン（１．０ｇ、８．０ｍｍｏｌ）、３，３−ジメチルピペリジン−４−オール（１．０ｇ、９．０ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（３．０ｇ、３０ｍｍｏｌ）、及び２−プロパノール（５ｍＬ）を加えた。槽を密封し、マイクロ波照射下において１５０℃で４５分間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、飽和含水重炭酸ナトリウムで希釈し、ジクロロメタンを用いて抽出した。有機層を、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して表題化合物（１．２４ｇ、７０％）を得た。LCMS (ESI):[M+H]+ = 223.2; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 7.69 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 6.28 (s, 2H), 5.64 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 4.55 (d, J = 4.7 Hz, 1H), 4.33 - 4.22 (m, 1H), 4.02 (dd, J = 12.8, 1.7 Hz, 1H),  3.25 (dd, J = 9.4, 4.6 Hz, 1H), 3.08 - 2.96 (m, 1H), 2.75 (d, J = 13.0 Hz, 1H), 1.66 - 1.54 (m, 1H), 1.47 - 1.35 (m, 1H), 0.87 (s, 3H), 0.74 (s, 3 H)。
【０７０８】
工程５：１−（４−（（１−イソプロピル−３−（４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−６−イル）アミノ）ピリミジン−２−イル）−３，３−ジメチルピペリジン−４−オール
2016500075.tif 000745
６−ブロモ−１−イソプロピル−３−（４−メチル−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン（１０５．４ｍｇ、０．２６１３ｍｍｏｌ）、１−（４−アミノピリミジン−２−イル）−３，３−ジメチル−ピペリジン−４−オール（７１．７ｍｇ、０．３２３ｍｍｏｌ）、クロロ｛［ＢｒｅｔｔＰｈｏｓ］［２−（２−アミノエチルフェニル）パラジウム（ＩＩ）］｝／［ＢｒｅｔｔＰｈｏｓ混合物（１７．７ｍｇ、０．０１３３ｍｍｏｌ）、ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（８３．０ｍｇ、０．８６４ｍｍｏｌ）、及びｔｅｒｔ−ブタノール（１．５ｍＬ、１６ｍｍｏｌ）の混合物を、密封したバイアル中において、窒素雰囲気下で、１００℃で２時間加熱した。反応混合物を、ＰＦＴＥフリットを通して濾過し、ＥｔＯＡｃを用いて希釈し、水及びブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、真空中で濃縮した。結果として得られた物質を、塩化水素（ジオキサン中４．０ ｍｏｌ／Ｌ）（１．０ｍＬ、４．０ｍｍｏｌ）及びメタノール（３．０ｍＬ、７０ｍｍｏｌ）と混合し、この混合物を室温で４時間撹拌した。反応混合物を真空中で濃縮し、粗合生成物を、逆相ＨＰＬＣにより精製し、凍結乾燥させて１３．５ｍｇ（１１％）の表題化合物を得た。LCMS (ESI):RT (min) = 3.504, [M+H]+ = 461.3, 方法= B; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.66 (s, 1H), 8.99 (s, 1H), 8.33 (s, 1H), 8.17 (s, 0H), 7.91 (d, J = 5.7 Hz, 1H), 7.60 (s, 1H), 7.53 (s, 1H), 6.31 (d, J = 5.7 Hz, 1H), 4.74 - 4.58 (m, 2H), 4.46 - 4.34 (m, 1H), 4.16 - 4.04 (m, 1H), 3.40 - 3.34 (m, 2H), 3.00 (d, J = 12.9 Hz, 1H), 2.21 (s, 3H), 1.77 - 1.67 (m, 1H), 1.55 (dd, J = 6.7, 1.4 Hz, 6H), 0.95 (s, 3H), 0.82 (s, 3H)。
【０７０９】
実施例３４８：２−（３−（６−（（２−（（３Ｒ，４Ｓ）−３−フルオロ−４−メトキシピペリジン−１−イル）ピリミジン−４−イル）アミノ）−１−イソプロピル−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−３−イル）−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）エタノール
2016500075.tif 000746
工程１：Ｎ−（２−（（３Ｒ，４Ｓ）−３−フルオロ−４−メトキシピペリジン−１−イル）ピリミジン−４−イル）−１−イソプロピル−３−（４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−６−アミン
2016500075.tif 000747
６−ブロモ−１−イソプロピル−３−（４−メチル−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン（実施例３４７、工程３）、及び（−）−２−（（３Ｒ，４Ｓ）−３−フルオロ−４−メトキシピペリジン−１−イル）ピリミジン−４−イルアミン（実施例Ａ６３）（７４．５ｍｇ、０．３２９ｍｍｏｌ）を使用し、実施例３４７、工程４について記載されたものに類似の手順に従って、表題化合物を調製した。LCMS (ESI):[M+H]+ = 465.2。
【０７１０】
工程２：２−（３−（６−（（２−（（３Ｒ，４Ｓ）−３−フルオロ−４−メトキシピペリジン−１−イル）ピリミジン−４−イル）アミノ）−１−イソプロピル−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−３−イル）−４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）エタノール
2016500075.tif 000748
Ｎ−（２−（（３Ｒ，４Ｓ）−３−フルオロ−４−メトキシピペリジン−１−イル）ピリミジン−４−イル）−１−イソプロピル−３−（４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−６−アミン（３８．１ｍｇ、０．０８２０ｍｍｏｌ）、２−ブロモエタノール（９．０μＬ、０．１３ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（５５．４ｍｇ、０．１６８ｍｍｏｌ）、及びＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２．０ｍＬ、２６ｍｍｏｌ）の混合物を、７０℃で１６時間加熱した。２−ブロモエタノール（９．０μＬ、０．１３ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物をさらに２４時間７０℃に維持した。反応混合物を、ＥｔＯＡｃを用いて抽出し、水（２×）及びブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。粗生成物を、逆相ＨＰＬＣにより精製し、凍結乾燥させて、表題化合物（９．１ｍｇ、２２％）を得た。LCMS (ESI):RT (min) = 3.720, [M+H]+ = 509.3, 方法= B; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.75 (s, 1H), 9.07 (d, J = 0.9 Hz, 1H), 8.30 (s, 1H), 7.95 (d, J = 5.7 Hz, 1H), 7.58 (s, 1H), 7.55 (d, J = 0.9 Hz, 1H), 6.40 (d, J = 5.7 Hz, 1H), 5.04 - 4.85 (m, 2H), 4.72 - 4.60 (m, 2H), 4.47 - 4.36 (m, 1H), 4.15 (t, J = 5.7 Hz, 2H), 3.82 - 3.74 (m, 2H), 3.66 - 3.49 (m, 2H), 3.37 (s, 3H), 3.30 - 3.25 (m, 1H), 2.20 (s, 3H), 1.85 - 1.70 (m, 2H), 1.55 (dd, J = 6.7, 4.2 Hz, 6H)。
【０７１１】
実施例３４９：３−（６−（（２−（４−メトキシピペリジン−１−イル）ピリミジン−４−イル）アミノ）−２−メチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−１−イル）ブタンニトリル
2016500075.tif 000749
工程１：３−（（２−ブロモ−５−ニトロピリジン−４−イル）アミノ）ブタンニトリル
2016500075.tif 000750
２，４−ジブロモ−５−ニトロ−ピリジン（１．０ｇ、３．５５ｍｍｏｌ）、及び３−アミノブタンニトリル（３２８．３ｍｇ、３．９０ｍｍｏｌ）をｎ−ブタノール（２０ｍＬ）に溶解させた。トリエチルアミン（０．５９ｍＬ、４．２６ｍｍｏｌ）を一滴ずつ加え、結果として得られた混合物を室温で２４時間撹拌した。反応物を真空中で濃縮し、結果として得られた残留物を、酢酸エチルと水に分配した。有機層を、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。粗物質を、シリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（溶媒勾配：ヘプタン中３０〜６０％の酢酸エチル）により精製し、真空中で濃縮して表題化合物（６００ｍｇ、６０％）を得た。LCMS (ESI):[M+H]+ 287.2; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.84 (s, 1H), 8.18 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 7.49 (s, 1H), 4.49 - 4.37 (m, 1H), 2.94 (qd, J = 16.7, 6.2 Hz, 2H), 1.32 (d, J = 6.4 Hz, 3H)。
【０７１２】
工程２：３−（（５−アミノ−２−ブロモピリジン−４−イル）アミノ）ブタンニトリル
2016500075.tif 000751
３−（（２−ブロモ−５−ニトロピリジン−４−イル）アミノ）ブタンニトリル（２５０ｍｇ、０．８８ｍｍｏｌ）をエタノール（１５ｍＬ）に溶解させた。鉄粉（１９６ｍｇ、３．５１ｍｍｏｌ）及び塩化アンモニウム（２３５ｍｇ、４．３８ｍｍｏｌ）をゆっくりと加えた後、水（１０ｍＬ）を加え、混合物を７０℃で３時間加熱した。反応混合物を濾過し、真空中で濃縮して、明るい紫色の固形物（２２４ｍｇ、定量的）として表題化合物を得た。LCMS (ESI):[M+H]+256.2。
【０７１３】
工程３：３−（６−ブロモ−２−メチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−１−イル）ブタンニトリル
2016500075.tif 000752
３−（（５−アミノ−２−ブロモピリジン−４−イル）アミノ）ブタンニトリル（１３０ｍｇ、０．５１ｍｍｏｌ）、及びエチル アセトイミダート塩酸塩（１２６ｍｇ、１．０２ｍｍｏｌ）を、エタノール（４ｍＬ）にとり、８５℃で１８時間加熱した。反応物を室温に冷却し、エタノール中２Ｎのアンモニアで中和させ、真空中で濃縮した。粗物質を、シリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（溶媒勾配：ヘプタン中０〜１０％の酢酸エチル）により精製し、真空中で濃縮して表題化合物（６０ｍｇ、４０％）を得た。LCMS (ESI):[M+H]+ 281.2。
【０７１４】
工程４：３−（６−（（２−（４−メトキシピペリジン−１−イル）ピリミジン−４−イル）アミノ）−２−メチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−１−イル）ブタンニトリル
2016500075.tif 000753
マイクロ波反応器に対し、３−（６−ブロモ−２−メチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−１−イル）ブタンニトリル（３００．０ｍｇ、１．０７ｍｍｏｌ）、２−（４−メトキシ−１−ピペリジル）ピリミジン−４−アミン（実施例３、工程２）（１５７ｍｇ、０．７５ｍｍｏｌ）、ビス（ジベンジリデンアセトン）パラジウム（４６．３ｍｇ、０．０８１ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（７００ｍｇ、２．１５ｍｍｏｌ）、２−（ジシクロヘキシルホスフィノ）２’，４’，６’−トリイソプロピルビフェニル（５３．９ｍｇ、０．１０７ｍｍｏｌ）、及び１，４−ジオキサン（１．０ｍＬ）を加えた。反応器を密封し、マイクロ波照射下において１２０℃で３０分間加熱した。反応混合物を、室温に冷却し、濾過し、真空中で濃縮した。粗生成物を、逆相ＨＰＬＣにより精製し、凍結乾燥させて表題化合物（８．３ｍｇ、２％）を得た。LCMS (ESI):RT 0.44 min, [M+H]+ 407.2, 方法= B; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.72 (s, 1H), 8.54 (d, J = 0.8 Hz, 1H), 8.29 (s, 1H), 7.96 (d, J = 5.7 Hz, 1H), 6.42 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 5.04 - 4.93 (m, 1H), 4.25 - 4.20 (m, 2H), 3.50 - 3.36 (m, 2H), 3.29 (s, 3H), 3.27 - 3.23 (m, 2H), 2.61 (s, 3H), 1.96 - 1.88 (m, 2H), 1.67 (d, J = 7.0 Hz, 3H), 1.52 - 1.32 (m, 2H)。
【０７１５】
実施例３５０及び３５１（シス）−３−（６−（（２−（４−メトキシピペリジン−１−イル）ピリミジン−４−イル）アミノ）−２−メチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−１−イル）シクロペンタンカルボニトリル及び（トランス）−３−（６−（（２−（４−メトキシピペリジン−１−イル）ピリミジン−４−イル）アミノ）−２−メチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−１−イル）シクロペンタンカルボニトリル 
2016500075.tif 000754
工程１：３−（（２−ブロモ−５−ニトロピリジン−４−イル）アミノ）シクロペンタンカルボニトリル
2016500075.tif 000755
３−（（２−ブロモ−５−ニトロピリジン−４−イル）アミノ）シクロペンタンカルボニトリル（７１０ｍｇ、６０％）を、実施例３４９、工程１に類似の方法において調製した。LCMS (ESI):[M+H]+ 312.2; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.97 (s, 1H), 8.10 (s, 1H), 6.91 (s, 1H), 4.25 - 4.12 (m, 1H), 3.14 - 3.02 (m, 1H), 2.57 - 2.38 (m, 2H), 2.38 - 2.26 (m, 1H), 2.15 - 2.05 (m, 2H), 1.85 - 1.71 (m, 1H)。
【０７１６】
工程２：３−（（５−アミノ−２−ブロモピリジン−４−イル）シクロペンタンカルボニトリル
2016500075.tif 000756
３−（（５−アミノ−２−ブロモピリジン−４−イル）シクロペンタンカルボニトリル（５８０ｍｇ、９０％）を、実施例３４９、工程２に類似の方法において３−（（２−ブロモ−５−ニトロピリジン−４−イル）アミノ）シクロペンタンカルボニトリルから調製した。LCMS (ESI):[M+H]+ 282.2。
【０７１７】
工程３：３−（６−ブロモ−２−メチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−１−イル）シクロペンタンカルボニトリル
2016500075.tif 000757
３−（６−ブロモ−２−メチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−１−イル）シクロペンタンカルボニトリル（２５０ｍｇ、２１％）を、実施例３４９、工程３に類似の方法において３−（（５−アミノ−２−ブロモピリジン−４−イル）シクロペンタンカルボニトリルから調製した。LCMS (ESI):[M+H]+ 307.2。
【０７１８】
工程４：（シス）−３−（６−（（２−（４−メトキシピペリジン−１−イル）ピリミジン−４−イル）アミノ）−２−メチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−１−イル）シクロペンタンカルボニトリル及び（トランス）−３−（６−（（２−（４−メトキシピペリジン−１−イル）ピリミジン−４−イル）アミノ）−２−メチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−１−イル）シクロペンタンカルボニトリル 
2016500075.tif 000758
実施例３４９に類似の方法において、分取ＨＰＬＣで分離されたシス及びトランス立体異性体を用いて、表題化合物を調製した。実施例３５０（１１ｍｇ、６％）：LCMS (ESI):RT 0.44 min, [M+H]+ 433.2, 方法= B; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.55 (s, 1H), 8.53 (s, 1H), 8.20 (s, 1H), 7.99 (d, J = 5.7 Hz, 1H), 7.74 (s, 1H), 6.82 (s, 1H), 4.91 - 4.86 (m, 1H), 4.30 - 4.20 (m, 2H), 3.47 - 3.38 (m, 1H), 3.36 - 3.20 (m, 5H), 3.17 (s, 1H), 2.57 (s, 3H), 2.32 - 2.16 (m, 4H), 1.90 - 1.85 (m, 2H), 1.43 - 1.30 (m, 2H)。実施例３５１（１１ｍｇ、６％）：LCMS (ESI):RT 0.43 min, [M+H]+ 433.2, 方法= B; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.49 (s, 1H), 8.53 (s, 1H), 8.18 (s, 1H), 7.99 (d, J = 5.2, 3.1 Hz, 1H), 7.69 (s, 1H), 6.77 (s, 1H), 5.11 - 4.99 (m, 1H), 4.26 - 4.16 (m, 2H), 3.54 - 3.38 (m, 2H), 3.35 - 3.23 (m, 5H), 3.19 - 3.14 (m, 1H), 2.59 (s, 3H), 2.40 - 1.95 (m, 4H), 1.92 - 1.78 (m, 1H), 1.43 - 1.31 (m, 2H)。
【０７１９】
実施例３５２：３−（６−（（２−（４−メトキシピペリジン−１−イル）ピリミジン−４−イル）アミノ）−２−メチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−１−イル）ブタンアミド
2016500075.tif 000759
工程１：３−（（２−クロロ−５−ニトロピリジン−４−イル）アミノ）ブタンアミド
2016500075.tif 000760
２，４−ジクロロ−５−ニトロ−ピリジン（４７２ｍｇ、２．４５ｍｍｏｌ）及び３−アミノブタンアミド（２５０ｍｇ、２．４５ｍｍｏｌ）をｎ−ブタノール（２０ｍＬ）中に取った。トリエチルアミン（０．４１ｍＬ、２．９４ｍｍｏｌ）を一滴ずつ加え、結果として得られた混合物を室温で２４時間撹拌した。結果として得られた沈殿物を、濾過し、真空中で乾燥させて表題化合物（７００ｍｇ、１００％）を得た。LCMS (ESI):[M+H]+ 259.2; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.87 (s, 1H), 7.16 (s, 1H), 7.01 (s, 1H), 4.29 - 4.17 (m, 1H), 2.50 - 2.39 (m, 2H), 1.24 (d, J = 6.4 Hz, 3H)。
【０７２０】
工程２：３−（（５−アミノ−２−クロロピリジン−４−イル）アミノ）ブタンアミド
2016500075.tif 000761
３−（（５−アミノ−２−クロロピリジン−４−イル）アミノ）ブタンアミド（２３０ｍｇ、４０％）を、実施例３４９、工程２に類似の方法において３−（（２−クロロ−５−ニトロピリジン−４−イル）アミノ）ブタンニトリルから調製した。LCMS (ESI):[M+H]+ = 229.2。
【０７２１】
工程３：３−（６−クロロ−２−メチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−１−イル）ブタンニトリル
2016500075.tif 000762
３−（６−クロロ−２−メチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−１−イル）ブタンアミド（１４０ｍｇ、５５％）を、実施例３４９、工程３に類似の方法において３−（（５−アミノ−２−クロロピリジン−４−イル）アミノ）ブタンアミド（２３０ｍｇ、１．０１ｍｍｏｌ）から調製した。LCMS (ESI):[M+H]+ = 253.3; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.57 (s, 1H), 7.74 (s, 1H), 5.01 - 4.87 (m, 1H), 2.90 (dd, J = 15.2, 9.3 Hz, 1H), 2.74 (dd, J = 15.3, 5.8 Hz, 1H), 2.62 (s, 3H), 1.54 (d, J = 7.0 Hz, 3H)。
【０７２２】
工程４：３−（６−（（２−（４−メトキシピペリジン−１−イル）ピリミジン−４−イル）アミノ）−２−メチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−１−イル）ブタンアミド
2016500075.tif 000763
３−（６−（（２−（４−メトキシピペリジン−１−イル）ピリミジン−４−イル）アミノ）−２−メチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−１−イル）ブタンニトリル（３．８ｍｇ、１％）を、実施例３４９、工程４に類似の方法において３−（６−クロロ−２−メチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−１−イル）ブタンアミド（２８０．０ｍｇ、１．１１ｍｍｏｌ）から調製した。LCMS (ESI):RT 2.96 min, [M+H]+ 425.3, 方法= B; 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 9.74 (s, 1H), 8.48 (s, 1H), 8.41 (s, 1H), 7.95 (d, J = 5.7 Hz, 1H), 6.39 (d, J = 5.7 Hz, 1H), 5.01 - 4.89 (m, 1H), 4.32 - 4.16 (m, 2H), 3.46 - 3.36 (m, 3H), 3.30 (s, 4H), 2.95 (dd, J = 15.3, 9.5 Hz, 1H), 2.70 (dd, J = 15.4, 5.1 Hz, 1H), 2.58 (s, 3H), 1.98 - 1.85 (m, 2H), 1.58 (d, J = 7.0 Hz, 3H), 1.53 - 1.37 (m, 2H)。
【０７２３】
実施例３５３：４−（１−（６−（（２−（４−メトキシピペリジン−１−イル）ピリミジン−４−イル）アミノ）−２−メチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−１−イル）エチル）ベンゾニトリル
2016500075.tif 000764
工程１：４−（１−（（２−クロロ−５−ニトロピリジン−４−イル）アミノ）エチル）ベンゾニトリル
2016500075.tif 000765
４−（１−（（２−クロロ−５−ニトロピリジン−４−イル）アミノ）エチル）ベンゾニトリル（９００ｍｇ、６０％）を、実施例３４９、工程１に類似の方法において２，４−ジクロロ−５−ニトロ−ピリジン（１．０ｇ、５．１８ｍｍｏｌ）及び４−（１−アミノエチル）ベンゾニトリル（８３３．２５ｍｇ、５．７０ｍｍｏｌ）から調製した。LCMS (ESI):[M+H]+ 303.2; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.89 (s, 1H), 8.47 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 7.90 - 7.78 (m, 2H), 7.78 - 7.62 (m, 2H), 6.86 (s, 1H), 5.17 (p, J = 6.9 Hz, 1H), 1.60 (d, J = 6.8 Hz, 3H)。
【０７２４】
工程２：４−（１−（（５−アミノ−２−クロロピリジン−４−イル）アミノ）エチル）ベンゾニトリル
2016500075.tif 000766
４−（１−（（５−アミノ−２−クロロピリジン−４−イル）アミノ）エチル）ベンゾニトリル（２３０ｍｇ、３０％）を、実施例３４９、工程２に類似の方法において４−（１−（（２−クロロ−５−ニトロピリジン−４−イル）アミノ）エチル）ベンゾニトリル（９００ｍｇ、３．０ｍｍｏｌ）から調製した。LCMS (ESI):[M+H]+ = 273.3。
【０７２５】
工程３：４−（１−（６−クロロ−２−メチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−１−イル）エチル）ベンゾニトリル
2016500075.tif 000767
４−（１−（６−クロロ−２−メチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−１−イル）エチル）ベンゾニトリル（３５０ｍｇ、６０％）を、実施例３４９、工程３に類似の方法において４−（１−（（５−アミノ−２−クロロピリジン−４−イル）アミノ）エチル）ベンゾニトリル（５００ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）から調製した。LCMS (ESI):[M+H]+ = 297.3。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.63 (s, 1H), 7.85 (d, 2H), 7.45 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.35 (s, 1H), 6.07 (q, J = 7.1 Hz, 1H), 2.57 (s, 3H), 1.95 (d, J = 7.1 Hz, 4H)。
【０７２６】
工程４：４−（１−（６−（（２−（４−メトキシピペリジン−１−イル）ピリミジン−４−イル）アミノ）−２−メチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−１−イル）エチル）ベンゾニトリル
2016500075.tif 000768
４−（１−（６−（（２−（４−メトキシピペリジン−１−イル）ピリミジン−４−イル）アミノ）−２−メチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−１−イル）エチル）ベンゾニトリル（５７ｍｇ、２４％）を、実施例３４９、工程４に類似の方法において４−（１−（６−クロロ−２−メチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−１−イル）エチル）ベンゾニトリル（１５０．０ｍｇ、０．５０５ｍｍｏｌ）から調製した。LCMS (ESI):RT 3.58 min, [M+H]+ 469.3, 方法= B; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.62 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 8.57 (s, 1H), 7.92 (d, J = 5.7 Hz, 1H), 7.89 (s, 1H), 7.85 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.34 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 6.42 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 6.00 (q, J = 7.1 Hz, 1H), 4.03 - 3.93 (m, 2H), 3.53 - 3.31 (m, 2H), 3.29 (s, 3H), 3.20 - 3.06 (m, 2H), 2.49 (s, 1H), 1.98 (d, J = 7.1 Hz, 3H), 1.73 - 1.64 (m, 2H), 1.32 - 1.15 (m, 2H)。
【０７２７】
実施例３５４：４−（１−（６−（（２−（４−メトキシピペリジン−１−イル）ピリミジン−４−イル）アミノ）−２−メチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−１−イル）エチル）ベンズアミド
2016500075.tif 000769
ギ酸（３ｍＬ）中、４−（１−（６−（（２−（４−メトキシピペリジン−１−イル）ピリミジン−４−イル）アミノ）−２−メチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−１−イル）エチル）ベンゾニトリル（実施例３５３）（４０ｍｇ、０．０８５ｍｍｏｌ）の溶液に対し、含水塩化水素酸（１２ ｍｏｌ／Ｌ）（６ｍＬ、７３ｍｍｏｌ）を加えた。ついで反応器を密封し、７０℃で２時間加熱し、室温に冷却し、真空中で濃縮した。粗生成物を、逆相ＨＰＬＣにより精製し、凍結乾燥させて表題化合物（６．１ｍｇ、１４％）を得た。LCMS (ESI):RT 3.16 min, [M+H]+ 487.3, 方法= B; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.60 (s, 1H), 8.55 (s, 1H), 7.90 (d, J = 5.6 Hz, 2H), 7.88 - 7.82 (m, 2H), 7.32 (s, 1H), 7.22 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 6.40 (d, J = 5.7 Hz, 1H), 5.94 (q, J = 7.2 Hz, 1H), 4.05 - 3.97 (m, 2H), 3.37 - 3.29 (m, 1H), 3.25 (s, 4H), 3.19 - 3.07 (m, 2H), 2.53 (s, 3H), 1.98 (d, J = 7.1 Hz, 3H), 1.71 (s, 2H), 1.24 (d, J = 3.1 Hz, 2H)。
【０７２８】
実施例３５５：１−（１Ｈ−インダゾール−４−イルメチル）−Ｎ−［２−（４−メトキシ−１−ピペリジル）ピリミジン−４−イル］−２−メチル−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−６−アミン
2016500075.tif 000770
工程１：２−クロロ−５−ニトロ−Ｎ−［（１−テトラヒドロピラン−２−イルインダゾール−４−イル）メチル］ピリジン−４−アミン
2016500075.tif 000771
丸底フラスコに対し、テトラヒドロフラン（３ｍＬ）中２，４−ジクロロ−５−ニトロピリジン（０．２６ｇ、１．３５ｍｍｏｌ）の溶液及びトリエチルアミン（０．２７ｇ、２．６９ｍｍｏｌ）を加えた。この後、（１−テトラヒドロピラン−２−イルインダゾール−４−イル）メタンアミン（国際公開第２０１３０２６９１４号）（０．３１１ｇ、１．３５ｍｍｏｌ）を一度に加え、０℃で撹拌した。結果として得られた溶液を室温で４時間撹拌した。結果として得られた混合物を真空中で濃縮し、黄色の固形物として表題化合物（０．５２ｇ、９９％）を得て、これをそれ以上精製することなく使用した。LCMS (ESI):RT (min) = 1.28, [M+H]+ = 388, 方法= I。
【０７２９】
工程２：６−クロロ−Ｎ４−［（１−テトラヒドロピラン−２−イルインダゾール−４−イル）メチル］ピリジン−３，４−ジアミン
2016500075.tif 000772
丸底フラスコに対し、２−クロロ−５−ニトロ−Ｎ−［（１−テトラヒドロピラン−２−イルインダゾール−４−イル）メチル］ピリジン−４−アミン（０．１６０ｇ、０．４１３ｍｍｏｌ）、塩化アンモニウム（０．１１ｇ、２．０６ｍｍｏｌ）、鉄粉（０．０９２ｇ、１．６５ｍｍｏｌ）、エタノール（１．９２ｍＬ）、及び水（０．４８３ｍＬ）を加えた。混合物を７０℃に２時間加熱した。反応物を室温に冷却し、セライトのパッドを通して濾過し、真空中で濃縮した。結果として得られた残留物を酢酸エチル（１０ｍＬ）に溶解させ、１５分間撹拌した。無水硫酸マグネシウムを溶液に加え、さらに１０分間撹拌を続けた。懸濁液を、セライトのパッドを通して濾過し、真空中で濃縮し、茶色の固形物として表題化合物（０．１３ｇ、８８％）を得た。LCMS (ESI):RT (min) = 0.93, [M+H]+ = 358, 方法= I。
【０７３０】
工程３：６−クロロ−２−メチル−１−［（１−テトラヒドロピラン−２−イルインダゾール−４−イル）メチル］イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン
2016500075.tif 000773
反応器に対し、６−クロロ−Ｎ４−［（１−テトラヒドロピラン−２−イルインダゾール−４−イル）メチル］ピリジン−３，４−ジアミン（０．２９ｇ、０．８１ｍｍｏｌ）、エチルアセトイミダート塩酸塩（０．１２ｇ、０．９７ｍｍｏｌ）、及びエタノール（４ｍＬ．）を加えた。反応器を密封し、８５℃で１８時間加熱した。反応物を室温に冷却し、エタノール中２Ｎのアンモニアで中和させ、真空中で濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（溶出剤：ジクロロメタン中１０％のメタノール）により精製し、黄褐色の固形物として表題化合物（０．２２ｇ、７２％）を得た。LCMS (ESI):RT (min) = 0.98, [M+H]+ = 382, 方法= I。
【０７３１】
工程４：１−（１Ｈ−インダゾール−４−イルメチル）−Ｎ−［２−（４−メトキシ−１−ピペリジル）ピリミジン−４−イル］−２−メチル−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−６−アミン
2016500075.tif 000774
マイクロ波反応器に対し、６−クロロ−２−メチル−１−［（１−テトラヒドロピラン−２−イルインダゾール−４−イル）メチル］イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン（４３ｍｇ、０．１１２６ｍｍｏｌ）、２−（４−メトキシ−１−ピペリジル）ピリミジン−４−アミン（実施例３、工程２）（３５．１７ｍｇ、０．１６９ｍｍｏｌ）、クロロ｛［ＢｒｅｔｔＰｈｏｓ］［２−（２−アミノエチルフェニル］パラジウム（ＩＩ）］｝／［ＢｒｅｔｔＰｈｏｓ混合物（モル ＰｄＰ／Ｐ＝１：１）（４．５ｍｇ、０．００６ｍｍｏｌ）、２−（ジシクロヘキシルホスフィノ）３，６−ジメチルオキシ−２’，４’，６’−トリイソプロピル−１，１’−ビフェニル（６．２ｍｇ、０．０１１ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（８１ｍｇ、０．２４８ｍｍｏｌ）、及び１，４−ジオキサン（１ｍＬ）を加えた。バイアルを密封し、水素でパージし、６０分間１２０℃でマイクロ波を照射した。反応物を、セライトのパッドを通して濾過し、シリカゲルクロマトグラフィー（溶出剤：ジクロロメタン中１０％のメタノール）により精製してＮ−［２−（４−メトキシ−１−ピペリジル）ピリミジン−４−イル］−２−メチル−１−［（１−テトラヒドロピラン−２−イルインダゾール−４−イル）メチル］イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−６−アミン（３９ｍｇ）を得、これを１，４−ジオキサン（１ｍＬ）に取り、ＨＣｌ（４ Ｎ ｉｎ １，４−ジオキサン）（０．０７ｍＬ、０．２８２ｍｍｏｌ）で処理した。混合物を１００℃で２時間加熱し、ついで逆相ＨＰＬＣにより精製して表題化合物（８．３ｍｇ、２５％）を得た。LCMS (ESI):RT 3.24 min, [M+H]+ 470.3, 方法= E; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.73 (s, 1H), 8.60 (d, J = 0.9 Hz, 1H), 8.22 (s, 1H), 8.00 (s, 1H), 7.89 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.48 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.24 (dd, J = 8.4, 7.0 Hz, 1H), 6.37 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 6.31 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 5.77 (s, 2H), 3.87 (d, J = 12.7 Hz, 2
H), 3.10 (s, 3H), 2.91 (t, J = 11.2 Hz, 2H), 2.45 (s, 3H), 1.36 (s, 2H), 1.09 - 0.87 (m, 2H)。
【０７３２】
実施例３５６：１−ベンジル−Ｎ−［２−（４−メトキシ−１−ピペリジル）ピリミジン−４−イル］−２−メチル−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−６−アミン
2016500075.tif 000775
工程１：Ｎ−ベンジル−２−クロロ−５−ニトロピリジン−４−アミン
2016500075.tif 000776
丸底フラスコに対し、テトラヒドロフラン（３２ｍＬ）中、２，４−ジクロロ−５−ニトロピリジン（０．１１５ｇ、０．６０ｍｍｏｌ）の溶液及びトリエチルアミン（０．１２ｇ、１．１９ｍｍｏｌ）を加え、続いてベンジルアミン（０．０６４ｇ、０．６０ｍｍｏｌ）を滴下により加え、０℃で撹拌した。結果として得られた溶液を室温で１時間撹拌し、真空中で濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー（溶出剤：ジクロロメタン中１０％のメタノール）により精製し、黄色の固形物として表題化合物（０．１１２ｇ、７１％）を得た。LCMS (ESI):RT (min) = 1.24, [M+H]+ = 264, 方法= I; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 9.07 (t, J = 6.3 Hz, 1H), 8.89 (s, 1H), 7.40 - 7.35 (m, 4H), 7.35 - 7.22 (m, 1H), 6.94 (s, 1H), 4.69 (d, J = 6.3 Hz, 2H)。
【０７３３】
工程２：Ｎ４−ベンジル−６−クロロピリジン−３，４−ジアミン
2016500075.tif 000777
丸底フラスコに対し、Ｎ−ベンジル−２−クロロ−５−ニトロ−ピリジン−４−アミン（０．１１２ｇ、０．４２５ｍｍｏｌ）、塩化アンモニウム（０．１１３ｇ、２．１２ｍｍｏｌ）、鉄粉（０．０９４ｇ、１．７ｍｍｏｌ）、エタノール（２ｍＬ）、及び水（０．５ｍＬ）を加えた。混合物を７０℃に２時間加熱した。反応物を室温に冷却し、セライトのパッドを通して濾過し、真空中で濃縮した。結果として得られた残留物を酢酸エチル（１０ｍＬ）に溶解させ、１５分間撹拌した。無水硫酸マグネシウムを溶液に加え、さらに１０分間撹拌を続けた。懸濁液を、セライトのパッドを通して濾過し、濃縮して、茶色の固形物として表題化合物（０．１０ｇ、１００％）を得た。LCMS (ESI):RT (min) = 0.83, [M+H]+ = 234, 方法= I。
【０７３４】
工程３：１−ベンジル−６−クロロ−２−メチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン
2016500075.tif 000778
反応器に対し、Ｎ４−ベンジル−６−クロロピリジン−３，４−ジアミン（０．１０ｇ、０．４３ｍｍｏｌ）、エチルアセトイミダート塩酸塩（０．０６３ｇ、０．５１ｍｍｏｌ）、及びエタノール（４ｍＬ）を加えた。槽を密封し、８５℃で１８時間加熱した。反応物を室温に冷却し、エタノール中２Ｎのアンモニアで中和させ、真空中で濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（溶出剤：ジクロロメタン中１０％のメタノール）により精製し、黄褐色の固形物として表題化合物（０．０７３ｇ、６６％）を得た。LCMS (ESI):RT (min) = 0.94, [M+H]+ = 258, 方法= I。
【０７３５】
工程４：１−ベンジル−Ｎ−［２−（４−メトキシ−１−ピペリジル）ピリミジン−４−イル］−２−メチル−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−６−アミン
2016500075.tif 000779
マイクロ波反応器に対し、１−ベンジル−６−クロロ−２−メチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン（７３ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）、２−（４−メトキシ−１−ピペリジル）ピリミジン−４−アミン（実施例３、工程２）（８８．５ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ）、クロロ｛［ＢｒｅｔｔＰｈｏｓ］［２−（２−アミノエチルフェニル］パラジウム（ＩＩ）］｝／［ＢｒｅｔｔＰｈｏｓ混合物（モル ＰｄＰ／Ｐ＝１：１）（１１．３ｍｇ、０．０１４ｍｍｏｌ）、２−（ジシクロヘキシルホスフィノ）３，６−ジメチルオキシ−２’，４’，６’−トリイソプロピル−１，１’−ビフェニル（１５．５ｍｇ、０．０２８ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（１８４ｍｇ、０．５６７ｍｍｏｌ）及び１，４−ジオキサン（１ｍＬ）を加えた。槽を密封し、窒素でパージし、６０分間１２０℃でマイクロ波を照射した。反応物を、セライトのパッドを通して濾過し、シリカゲルクロマトグラフィー（溶出剤：ジクロロメタン中１０％のメタノール）、続いて逆相ＨＰＬＣにより精製し、表題化合物（２２．１ｍｇ、１８％）を得た。LCMS (ESI):RT 3.53 min, [M+H]+ 430.2, 方法= E; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.72 (s, 1H), 8.56 (d, J = 0.9 Hz, 1H), 8.22 (s, 1H), 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