(57)【要約】１つのイメージング・モダリティから得られる画像の分析から見いだされた関心領域を、さらに観察、分析、補足、さらには１つまたは複数の追加のイメージング・モダリティによって、自動化された方法で分析することができる。さらに、これらの関心領域の分析から１つまたは複数の病理が識別され、疾患が存在する可能性のメトリクス、および疾患の進行のリスクのメトリクスのうちの少なくとも一方が分析から得られる。
2016509914.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
患者の目を画像化するシステムであって、
患者の目を画像化する第１のイメージング・モダリティと、
該第１のイメージング・モダリティとは異なる、目を画像化する第２のイメージング・モダリティと、
該第１のイメージング・モダリティからの１つまたは複数の画像を分析して、関心領域と、該第２のイメージング・モダリティの一組の走査パラメータとのうちの少なくとも一方を導出するプロセッサと、
該一組の走査パラメータまたは該関心領域を使用して、該第２のイメージング・モダリティを用いて１つまたは複数の画像を獲得するコントローラと
を備え、イメージング・モダリティのうちの１つが機能的イメージング・モダリティである、システム。
【請求項２】
前記第１のイメージング・モダリティが蛍光眼底血管造影法であり、前記第２のイメージング・モダリティが機能的光干渉断層撮影（ＯＣＴ）イメージング・モダリティである、請求項１に記載のシステム。
【請求項３】
前記第１のイメージング・モダリティが眼底自発蛍光であり、前記第２のイメージング・モダリティがＯＣＴである、請求項１に記載のシステム。
【請求項４】
患者の目を画像化するシステムであって、
第１のイメージング・モダリティから画像を収集する第１のステーションと、
該第１のイメージング・モダリティとは別個の第２のイメージング・モダリティから画像を収集する第２のステーションと、
該第１のイメージング・モダリティからの１つまたは複数の画像を分析して、該第２のイメージング・モダリティのための一組の走査パラメータを導出するプロセッサと、
該一組の走査パラメータを該第２のステーションに通信し、該一組の走査パラメータを使用して、該第２のイメージング・モダリティを用いた画像の獲得を制御するコントローラと
を備えるシステム。
【請求項５】
前記第１のイメージング・モダリティが眼底イメージング・モダリティである、請求項４に記載のシステム。
【請求項６】
前記第２のイメージング・モダリティが、眼底イメージング・モダリティ、機能的眼底イメージング・モダリティ、光干渉断層撮影システム、および機能的光干渉断層撮影システムからなる群から選択される、請求項４に記載のシステム。
【請求項７】
患者の目の関心領域の統合分析の方法であって、
第１のイメージング・モダリティで取得された１つまたは複数の画像を自動的に処理して、患者の目の内部の１つまたは複数の関心領域を特定する工程と、
特定された関心領域を使用して、該第１のイメージング・モダリティの１つまたは複数の画像から第１の特徴情報を導出する工程と、
該第１のイメージング・モダリティからの特定された関心領域を使用して、第２のイメージング・モダリティの１つまたは複数の画像から第２の特徴情報を導出する工程と、
該第１と第２の特徴情報を結合して、病変の存在の可能性または疾患の重症度を導出する工程と、
該第１の特徴情報、該第２の特徴情報、および疾患の存在の可能性または重症度のうちの少なくとも一つを報告、格納、またはさらに処理する工程と
を含む方法。
【請求項８】
前記第１の特徴情報を第１の特徴メトリクスに結合する工程と、
前記第２の特徴情報を第２の特徴メトリクスに結合する工程と、
第１の重みで重み付けを加えた前記第１の特徴メトリクスを、第２の重みで重み付けを加えた前記第２の特徴メトリクスと結合して、前記病変の存在の可能性または疾患の前記重症度を導出する工程とをさらに含む、請求項７に記載の方法。
【請求項９】
目の前記関心領域が、ドルーゼン、地図状萎縮、綿状白斑点、新血管新生、高ＲＰＥ、コーツ病、色素沈着異常、脈管外漏出、網膜下流体、黄斑浮腫、高ＲＰＥ、ＲＰＥ裂孔、網膜下線維症、円板状瘢痕、蒼白の変化、中心性漿液性網膜症、脈絡膜脈管化、網膜滲出物、円板出血、網膜下滲出液、虚血、および糖尿病性網膜症によって引き起こされる状態からなる群から選択される１つまたは複数の病理の結果である、請求項７に記載の方法。
【請求項１０】
目に存在する疾患の拡張を特定する方法であって、
眼底型イメージング・モダリティから収集された患者の目の１つまたは複数の画像から、疾患の第１の組の特徴を特定する工程と、
ＯＣＴイメージング・モダリティによって収集された目の１つまたは複数の画像から、疾患の第２の組の特徴を特定する工程と、
該第１の組の特徴および該第２の組の特徴のうちの少なくとも一方を表示、格納、またはさらに処理する工程と
を含む方法。
【請求項１１】
目の疾患が、ドルーゼン、地図状萎縮、綿状白斑点、新血管新生、高ＲＰＥ、コーツ病、色素沈着異常、脈管外漏出、網膜下流体、黄斑浮腫、高ＲＰＥ、ＲＰＥ裂孔、網膜下線維症、円板状瘢痕、蒼白の変化、中心性漿液性網膜症、脈絡膜脈管化、網膜滲出物、円板出血、網膜下滲出液、虚血、および糖尿病性網膜症によって引き起こされる状態からなる群から選択される、請求項１０に記載の方法。
【請求項１２】
第１と第２の特徴の間に共通するエントリを位置付ける工程と、該共通するエントリを報告、格納、またはさらに処理する工程とをさらに含む、請求項１０に記載の方法。
【請求項１３】
イメージング・モダリティのうちの１つが機能的イメージング・モダリティである、請求項１０に記載の方法。
【請求項１４】
患者の目の関心領域の統合分析の方法であって、
第１のイメージング・モダリティで取得された、目の１つまたは複数の画像を処理して、患者の目の内部の１つまたは複数の関心領域を特定する工程と、
該第１のイメージング・モダリティからの特定された関心領域を使用して、第２のイメージング・モダリティで取得された、目の１つまたは複数の画像を処理する工程と、
該第２のイメージング・モダリティからの画像を分析、表示、または格納する工程と
を含み、
イメージング・モダリティのうちの１つが機能的イメージング・モダリティである、方法。
【請求項１５】
目の前記関心領域が、ドルーゼン、地図状萎縮、綿状白斑点、新血管新生、高ＲＰＥ、コーツ病、色素沈着異常、脈管外漏出、網膜下流体、黄斑浮腫、高ＲＰＥ、ＲＰＥ裂孔、網膜下線維症、円板状瘢痕、蒼白の変化、中心性漿液性網膜症、脈絡膜脈管化、網膜滲出物、円板出血、網膜下滲出液、虚血、および糖尿病性網膜症によって引き起こされる状態からなる群から選択される１つまたは複数の病理によるものである、請求項１４に記載の方法。
【請求項１６】
前記機能的イメージング・モダリティが血管造影のものである、請求項１４に記載の方法。
【請求項１７】
患者の目を画像化する方法であって、
第１のイメージング・モダリティで患者の目の第１の画像を収集する工程と、
次の患者訪問において、該第１のイメージング・モダリティで目の第２の画像を収集する工程と、
該第１と第２の画像の間の変化を特定して、関心領域を決定する工程と、
該第１のイメージング・モダリティとは別個の第２のイメージング・モダリティを使用して、該関心領域を含む目の第３の画像を取得する工程と、
該第３の画像を表示、格納、またはさらに処理する工程と
を含む方法。
【請求項１８】
前記第１のイメージング・モダリティが眼底イメージング・モダリティであり、前記第２のイメージング・モダリティが光干渉断層撮影イメージング・モダリティである、請求項１７に記載の方法。
【請求項１９】
変化を特定する工程が自動的に実施される、請求項１７に記載の方法。
【請求項２０】
イメージング・モダリティのうちの１つが機能的イメージング・モダリティである、請求項１７に記載の方法。
【請求項２１】
患者の目を画像化する方法であって、
患者の目の１つまたは複数の画像の第１の組をイメージング・モダリティから収集する工程と、
画像の該第１の組を自動的に処理して、一組の走査パラメータを導出する工程と、
該一組の走査パラメータをイメージング制御ステーションに通信する工程と、
目の１つまたは複数の画像の第２の組を取得する工程であって、該イメージング制御ステーションが、画像の該第１の組から導出される該走査パラメータを使用して画像の獲得を制御する、前記第２の組を取得する工程と、
画像の該第２の組を表示、格納、またはさらに処理する工程と
を含む方法。
【請求項２２】
前記一組の走査パラメータが、軸方向の解像度、走査深度、横方向の解像度、光信号の強度、オーバーサンプリング要素、位置特定、視野、焦点深度、最適な軸方向焦点の位置、および焦点比からなる群から選択される、請求項２１に記載の方法。
【請求項２３】
画像の前記第１の組および画像の前記第２の組が同じイメージング・モダリティで取得されている、請求項２１に記載の方法。
【請求項２４】
画像の前記第１の組および画像の第２の組が別個のイメージング・モダリティで取得されている、請求項２１に記載の方法。
【請求項２５】
前記イメージング制御ステーションがプロセッサから遠隔地にある、請求項２１に記載の方法。
【請求項２６】
疾患の進行を検出できるように、前記走査パラメータを格納する工程と、前記走査パラメータを繰り返しの患者検査のために呼び出す工程とをさらに含む、請求項２１に記載の方法。
【請求項２７】
前記イメージング・モダリティが光干渉断層撮影システムであり、画像の前記第１の組がＯＣＴデータの３Ｄ体積であり、画像の前記第２の組が１つまたは複数の高精細Ｂスキャンを含む、請求項２３に記載の方法。
【請求項２８】
１つまたは複数の処理工程で前記３Ｄ体積または高精細Ｂスキャンを処理する工程であって、処理工程がＩＬＭ−ＲＰＥ区分化、ＲＮＦＬ区分化、神経節細胞複合体（ＧＣＣ）区分化、網膜の層区分化、視神経円板検出、視神経頭部区分化、中心窩検出、自動的ＥＴＤＲＳグリッド配置、網膜の厚さ測定、および該視神経円板の周りのＲＮＦＬ厚さの自動抽出からなるリストから選択される、前記処理する工程と、
該処理工程からの結果を報告する工程と、
体積、前記高精細Ｂスキャン、および該結果のうちの少なくとも一つを格納、表示、またはさらに処理する工程とをさらに含む、請求項２７に記載の方法。
【請求項２９】
前記高精細Ｂスキャンまたは走査が、目の全体横方向に走査することによって取得される、請求項２７に記載の方法。
【請求項３０】
前記高精細Ｂスキャンまたは走査が、目を円形パターンで走査することによって取得される、請求項２７に記載の方法。
【請求項３１】
患者の目からデータを収集する光干渉断層撮影（ＯＣＴ）イメージング・システムであって、
軸に沿って伝搬する光ビームを生成する光源と、
光ビームの第１の部分を基準アーム内に導き、光ビームの第２の部分をサンプル・アーム内に導くビーム分割器と、
該サンプル・アーム内の光ビームを患者の目の上でビームの伝搬軸に垂直な面の複数の位置に走査する光学素子と、
該サンプル・アームおよび該基準アームから戻る光放射線を測定し、光放射線に応じて出力信号を生成する検出器と、
網膜の画像を分析して、目の上で該サンプル・アーム内の光ビームの走査に使用するための一組のパラメータを決定するプロセッサと、
該一組のパラメータを使用して光ビームを走査するためのコントローラと
を備えるシステム。
【請求項３２】
前記一組のパラメータが、軸方向の解像度、走査深度、横方向の解像度、光信号の強度、オーバーサンプリング要素、位置特定、視野、焦点深度、最適な軸方向焦点の位置、および焦点比からなる群から選択される、請求項３１に記載のシステム。
【請求項３３】
網膜の画像を収集する２次イメージング・モダリティをさらに備え、前記プロセッサが、該２次イメージング・モダリティからの該網膜の画像を分析して、一組の走査パラメータを決定する、請求項３１に記載のシステム。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本出願は、１つの眼科用イメージング・モダリティから得られる情報を使用して、第２のイメージング・モダリティを用いた取得および分析をガイドする方法を提示する。さまざまなモダリティの情報内容から、疾患の進行度についての評価を得ることができる。
【背景技術】
【０００２】
序論
目の健康状態に関する重要な診断の情報が得られる、目の内部のさまざまなイメージング・モダリティが存在する。これらのモダリティには、限定はしないが、その機能拡張（ドップラ、蛍光眼底血管造影、造影剤、酸素測定、蛍光体、位相敏感、偏光敏感、分光）を含むさまざまなＯＣＴイメージング・モダリティを含んだ光干渉断層撮影（ＯＣＴ：Ｏｐｔｉｃａｌ  Ｃｏｈｅｒｅｎｃｅ  Ｔｏｍｏｇｒａｐｈｙ）や、眼底カメラ、立体イメージング装置、共焦点走査型レーザ検眼鏡（ｃＳＬＯ：Ｃｏｎｆｏｃａｌ  Ｓｃａｎｎｉｎｇ  Ｌａｓｅｒ  Ｏｐｈｔｈａｌｍｏｓｃｏｐｅ）、直線走査型検眼鏡（ＬＳＯ：Ｌｉｎｅ  Ｓｃａｎｎｉｎｇ  Ｏｐｔｈａｌｍｏｓｃｏｐｅｓ）、蛍光眼底血管造影（ＦＡ：Ｆｌｕｏｒｅｓｃｅｉｎ  Ａｎｇｉｏｇｒａｐｈｙ）、眼底生体鏡検査、眼底自発蛍光（ＦＡＦ：Ｆｕｎｄｓ  Ａｕｔｏｆｌｕｏｒｅｓｃｅｎｃｅ）、および広域眼底撮影装置（ＢＬＦＩ：Ｂｒｏａｄ−ｌｉｎｅ  Ｆｕｎｄｓ  Ｉｍａｇｅｒｓ）を含む眼底イメージングがある。これらのモダリティのそれぞれから得られるデータの情報内容は、必ずしもこれらのモダリティのうちの別のものと重複するわけではない。したがって、さまざまなモダリティから得られる情報を結合することによって、疾患の診断および予後ならびにその関連についての重要な手がかりが得られる。
【０００３】
構造的ＯＣＴ
光干渉断層撮影（ＯＣＴ）は、原位置および実時間でミクロン・スケールの組織構造の３次元画像を提供可能な高解像度断面イメージングを実施する技術である。ＯＣＴは、ある範囲の光周波数を含む光を使用してサンプルの散乱プロフィールを求める干渉分光法の方法である。ＯＣＴの軸方向の解像度は、使用する光周波数のスパンに反比例する。
【０００４】
ＯＣＴ技術は、目の異なる領域を画像化し、さまざまな疾患状況および状態の情報を提供するために眼科において広範囲にわたって使用されている。異なる深度または位置においてデータを収集することに加えて、異なる横方向の延長部分をカバーする異なる走査パターンが、特定の用途によっては望ましいことがある。
【０００５】
ＯＣＴは、内境界膜（ＩＬＭ：Ｉｎｔｅｒｎａｌ  Ｌｉｍｉｔｉｎｇ  Ｍｅｎｂｒａｎｅ）、神経繊維層（ＮＦＬ：Ｎｅｒｖｅ  Ｆｉｂｅｒ  ＬａｙｅｒまたはＲＮＦＬ）、網膜色素上皮（ＲＰＥ：Ｒｅｔｉｎａｌ  Ｐｉｇｍｅｎｔ  Ｅｐｉｔｈｅｌｉｕｍ）、神経節細胞複合体（ＧＣＣ：Ｇａｎｇｌｉｏｎ  Ｃｅｌｌ  Ｃｏｍｐｌｅｘ）または神経節細胞層（ＧＣＬ：Ｇａｎｇｌｉｏｎ  Ｃｅｌｌ  Ｃｏｍｐｌｅｘ  Ｌａｙｅｒ）、ブルック膜、内節（ＩＳ：Ｉｎｎｅｒ  Ｓｅｇｍｅｎｔｓ）、外節（ＯＳ：Ｏｕｔｅｒ  Ｓｅｇｍｅｎｔｓ）、および脈絡膜などの異なる網膜組織を画像化する機能を有する。さらに、ＯＣＴデータによって、上記の網膜の層および他の層を区分するだけでなく、たとえば、ドルーゼンおよび地図状萎縮などの区分および形態病理学によるさらなる分析もまた、このモダリティの有用性を高める（たとえば、非特許文献１、非特許文献２参照）。
【０００６】
さらに、ＯＣＴは、黄斑浮腫、黄斑分離、黄斑円孔、中心性漿液性網膜症、およびＲＰＥ隆起などの網膜の多くの病理領域を特定できるようになっている。最後のケースは、しばしば色素上皮剥離（またはＰＥＤ：Ｐｉｇｍｅｎｔ  Ｅｐｉｔｈｅｌｉａｌ  Ｄｅｔａｃｈｍｅｎｔ）と呼ばれており、原因はＲＰＥの下の漿液性流体、維管束組織、出血、またはドルーゼンの癒着であり得る。ＰＥＤは非血管新生性の加齢性黄斑変性症に関連して起こることがあるが、大半は脈絡膜新血管新生（ＣＮＶ：Ｃｈｏｒｏｉｄａｌ  Ｎｅｏｖａｓｃｕｌａｒｉｚａｔｉｏｎ）に関連している。この新血管新生は広がり、ＣＮＶから出る流体を蓄積させて、漿液性ＰＥＤを生じさせることがある（したがって、ＰＥＤはＲＰＥ隆起に関する問題の少なくとも一部であることが考えられる）。
【０００７】
機能的ＯＣＴ
機能的ＯＣＴは、典型的な輝度ベースの構造的ＯＣＴ画像で利用できない重要な臨床情報を提供することができる。ドップラＯＣＴ、位相敏感ＯＣＴ測定値、偏光敏感ＯＣＴ、分光ＯＣＴ、ナノ粒子コントラスト向上ＯＣＴ、第２次高調波発生ＯＣＴなどを含むいくつかの機能的コントラスト向上方法が存在している。機能的拡張の統合は、医学用途の範囲におけるＯＣＴの能力を大きく向上させることができる。ＯＣＴの最も有望な機能的拡張のうちの１つは、フローまたはモーション・コントラストに基づくＯＣＴ血管造影の領域である。ＯＣＴ血管造影の領域は、ここ数年の間にＯＣＴ研究団体において多くの関心が寄せられるようになった。ＯＣＴ輝度または位相分解ＯＣＴデータのフレーム間変化分析を使用するＯＣＴイメージングにはいくつかのフロー・コントラスト技術が存在する（たとえば非特許文献３、非特許文献４、非特許文献５、非特許文献６、非特許文献７、特許文献１、および特許文献２参照）。
【０００８】
そのような技術の主な用途の１つは、網膜の水平（ｅｎ  ｆａｃｅ）血管系画像を生成することである。水平（ｅｎ  ｆａｃｅ）画像は、典型的には、３次元データの立方体から、データ量の全部または一部のいずれかで、立方体において所与の方向に画素を加算することによって生成される（たとえば特許文献３参照）。機能的ＯＣＴを使用した詳細な血管系の視覚化によって、医者は、非侵襲的な方法で目疾患の診断および管理のための新しい有用な臨床情報を得ることができるようになる。
【０００９】
構造的および機能的な狙いを両方含む光干渉断層撮影システムの群は、本出願では、光干渉イメージング・モダリティ、光干渉断層撮影モダリティ、ＯＣＴイメージング・モダリティ、または光干渉断層撮影イメージング・モダリティと呼ばれる。機能的ＯＣＴの特定のクラスは、機能的光干渉断層撮影システムまたは機能的ＯＣＴとしても識別されるものとする。このクラスは、限定はしないが、血流および灌流、酸素灌流、エネルギーの消費、グルコースのＡＴＰへの変換、特にミトコンドリアによるＡＴＰの利用などの代謝工程といったモーションおよびフローを検討する機能が関わっている。
【００１０】
ＯＣＴからの診断の情報
上記のＯＣＴイメージング・モダリティ（または光干渉イメージング・モダリティ）から得られるＯＣＴ特徴情報には、限定はしないが、さまざまな網膜の層の厚さ、ドルーゼン（３Ｄサイズ）に関する体積情報、すなわち加齢性黄斑変性症の初期の指標、網膜の肥厚化の拡張またはそれに関する硬い滲出物、糖尿病性黄斑浮腫の拡張、網膜の静脈閉塞症による黄斑浮腫の拡張、網膜上膜などの硝子体黄斑境界の疾患の拡張、近視からの黄斑円孔、黄斑偽円孔、黄斑亀裂または乳頭小窩の拡張、漿液性網脈絡膜症の拡張、網膜剥離の拡張、網膜内血流の拡張、脈管の灌流またはその欠如の拡張、および類似のものを繰り返し測定することによる、予後または進行を提示するのに役立ち得る経時的変化が含まれる。
【００１１】
眼底イメージングの主題についての変化
目の眼底イメージングは基本的に、網膜で反射された光を用いた３Ｄ網膜の２Ｄ投影図である。光は、特定の特徴または深度を高めるという所望に応じて、単色でもまたは多色でもよい。眼底に達するものに対する装置によるさまざまな手法が存在する。これらには、限定はされないが、眼底カメラ、走査レーザ検眼鏡（ＳＬＯ）、直線走査型検眼鏡（ＬＳＯ）、生体鏡検査、フルオレセイン血管造影（ＦＡ：Ｆｌｕｏｒｅｓｃｅｉｎ  Ａｎｇｉｏｇｒａｐｈｙ）またはインドシアニン・グリーン（ＩＣＧ：Ｉｎｄｏｃｙａｎｉａｎ  Ｇｒｅｅｎ）による血管造影、走査レーザ偏光分析法（ＳＬＰ：Ｓｃａｎｎｉｎｇ  Ｌａｓｅｒ  Ｐｏｌａｒｉｍｅｔｒｙ）、眼底自発蛍光（ＦＡＦ：Ｆｕｎｄｕｓ  Ａｕｔｏｆｌｕｏｒｅｓｃｅｎｃｅ）、共焦点走査型レーザ検眼鏡（ｃＳＬＯ）、および広域眼底イメージング（ＢＬＦＩ）がある。多様な波長は、走査ビーム（ＮＩＲ、色、ＲＧＢ、ＲＧＢスプリット）で使用され得る。立体眼底イメージングは、異なる角度でとられる個々の画像を結合することによって取得可能である。ＦＡは、順次的画像（すなわち、１つまたは複数のＦＡ動画）をとることによっても実現され得る。ライブＦＡ画像も可能である（ＯＰＭＩ表示）。
【００１２】
眼底イメージングの最もコントラストが高いモダリティは、共焦点走査型レーザ検眼鏡を使用して得られるもので、これは、すべての点が単一のレーザによって照射され、ある選択された深度での反射光が、他の深度からの光を遮断する小さなアパーチャを通過できるようになっている。画像は、横方向および軸方向の解像度が優れているだけでなく、画像化される構造間のコントラストも良好である。
【００１３】
上記の眼底イメージング・モダリティのうちのいくつかは機能的な性質をもち、これによって、精神物理学的および病態生理学的現象の神経解剖学的基礎についての理解または見通しが可能になる。
【００１４】
眼底カメラ、共焦点走査型レーザ検眼鏡（ｃＳＬＯ）、直線走査型検眼鏡（ＬＳＯ）、および広域眼底撮影装置（ＢＬＦＩ）などの反射に基づく眼底イメージングを使用することで、血流などのなんらかの機能的情報を生成することもできる（たとえば、非特許文献８参照）。
【００１５】
機能的観察は、ほんの数例を挙げると、虚血領域の検出、さまざまな病的状態に関する生化学的変化の評価、薬剤の位置測定およびその効果、血流、グルコース利用、酸素利用、ならびに他の代謝工程および分子を含むことがある。
【００１６】
フルオレセインまたはインドシアニン・グリーンの血管造影は機能的眼底イメージングのモードであり、これは患者の血流に注入される蛍光体を使用する。時間が進むと、これらの蛍光体は目の血管に到達する。続いて、ある波長帯で目の網膜の検査をした後、光子刺激蛍光体からの発光によって循環パターンを観察することができる。
【００１７】
別の機能的モードは、眼底自発蛍光のものであり、網膜色素上皮（以下、ＲＰＥ）における脂褐素の蛍光に基づく。脂褐素は貪食された光受容体の外側区分の残渣である。ＦＡＦの主な使用は、ＲＰＥの病理的変化の検出におけるもので、限定はされないが、網膜下空間における黄斑色素、光色素、およびマクロファージがこれに含まれる。
【００１８】
ＦＡＦもまた、外側の核層、外部境界膜、光受容体の内節、およびさらには外節、さらにはＲＰＥに至るまでのさまざまな網膜層の喪失によって特徴付けられる地図状萎縮（ＧＡ：Ｇｅｏｇｒａｐｈｉｃ  Ａｔｒｏｐｈｙ）を画像化する一般的な方法である。この病的障害は、網膜色素上皮がないことによる低色素沈着／色素脱失によって特定される形態学的な見かけである。刺激に使用される光の波長によっては、自発蛍光画像は中心窩近くで信号の喪失を受けることがあり、これはＧＡのＯＣＴ視覚化では生じない問題である。ＧＡのマージンにおける自発蛍光のあるパターンは、ＧＡに関する病理の進行が速くなることに相関して示される。ＯＣＴはまた、地図状萎縮の境界線における網膜層の破壊の異なるパターンを示したことがあり（非特許文献９）、その破壊パターンは超自己蛍光のパターンに関連するものとして示されている（非特許文献１０）。
【００１９】
用語「眼底イメージング」は、以下、目の眼底を画像化する上記の任意のシステムを指す（たとえば、非特許文献１１参照）。機能的眼底イメージング・モダリティのクラスは、ＦＡ、ＩＣＧ、ドップラ、酸素測定法、ＦＡＦ、および血流または灌流、酸素流または灌流、代謝工程、エネルギーの消費、グルコースのＡＴＰへの変換、特にミトコンドリアによるＡＴＰの利用、リソソームの活性、脂肪酸の酸化などを測定する任意の他のモードを指す。
【００２０】
眼底ガイドＯＣＴイメージング
眼科医はしばしば、糖尿病性網膜症、網膜虚血、新血管新生（ＦＡ、ＩＣＧ）または他の代謝異常もしくは萎縮（ＦＡＦ）におけるような脈管系の眼底画像（色、ＦＡＦ、ＦＡ、ＩＣＧ、ＲＧＢスプリット、立体）、たとえば色素沈着の変化または異常（色画像、ＲＧＢ）、機能的歪みを検討および分析することによって、疑わしい網膜の特徴を認識する。より具体的な診断および治療ガイダンスについて、特徴の正確な位置からの追加の構造的情報、たとえば、異常の領域の内部の構造的詳細を示すための高解像度ＯＣＴ  Ｂスキャンが所望される（たとえば、特許文献４参照）。さらに、ＯＣＴは、追加の情報を提供できる血流などの機能的情報を抽出するために使用してもよい。
【００２１】
ペンプら（Ｐｅｍｐ  ｅｔ  ａｌ．）は最近、研究の中で、ＳＤ−ＯＣＴを使用する平均乳頭周囲ＲＮＦＬＴ測定の画像品質および再現性が、視標追跡でＯＣＴ画像を平均化することによって、平均化されていない単一のフレームの画像と比較して改善されるという結論に達した（非特許文献１２参照）。彼らは、繰り返し性と変化を比較するために追跡を利用する間、基準線円走査を手作業で配置した。この方法の最も大きな欠点は、円の手作業による配置が操作者の誤りの影響を受けやすく、円の誤った配置によって、ＴＳＮＩＴ（Ｔｅｍｐｏｒａｌ−Ｓｕｐｅｒｉｏｒ−Ｎａｓａｌ-Ｉｎｆｅｒｉｏｒ−Ｔｅｍｐｏｒａｌ：耳側−上側−鼻側−下側−耳側）の厚さと規準のデータベースの比較が困難になるということである。
【００２２】
眼底イメージングからの診断の情報
眼底イメージング・モダリティから得られる眼底特徴情報には、限定はされないが、ドルーゼンの拡張、地図状萎縮、硬い滲出物および柔らかい滲出物、綿状白斑点、血流、虚血、脈管外漏出、深度および波長の関数としての反射率、高色素沈着異常または低色素沈着異常（しばしばメラニンがないこと、または脂褐素があることによる）、異なる波長における相対的強度に基づいた色、ならびにこれらのうちの任意のものの経時的変化が含まれる。当技術分野においてよく知られているように、これらのオブザーバブルのうちの多くの拡張は、疾患が存在する可能性と直接的に相関している。
【００２３】
本出願では、機能的イメージングまたは機能的イメージング・モダリティという用語は、光干渉断層撮影イメージングの範疇に入るか、または眼底イメージングの範疇に入るかにかかわらず、上記の機能的イメージング・モダリティのうちの任意のものを指すものとする。
【先行技術文献】
【特許文献】
【００２４】
【特許文献１】米国特許出願公開第２００８／００２５５７０号明細書
【特許文献２】米国特許第８４３３３９３号明細書
【特許文献３】米国特許第７３０１６４４号明細書
【特許文献４】米国特許出願公開第２００７／０２９１７７号明細書
【非特許文献】
【００２５】
【非特許文献１】グレゴリら（Ｇｒｅｇｏｒｉ  ｅｔ  ａｌ．）２０１１
【非特許文献２】イェホシュアら（Ｙｅｈｏｓｈｕａ  ｅｔ  ａｌ．）２０１３
【非特許文献３】ワンら（Ｗａｎｇ  ｅｔ  ａｌ．）２００７
【非特許文献４】アン＆ワン（Ａｎ  ＆  Ｗａｎｇ）２００８
【非特許文献５】フィングラら（Ｆｉｎｇｌｅｒ  ｅｔ  ａｌ．）２００７
【非特許文献６】フィングラら（Ｆｉｎｇｌｅｒ  ｅｔ  ａｌ．）２００９
【非特許文献７】マリアンピライら（Ｍａｒｉａｍｐｉｌｌａｉ  ｅｔ  ａｌ．）２０１０
【非特許文献８】ファーガソンら（Ｆｅｒｇｕｓｏｎ  ｅｔ  ａｌ．）２００４
【非特許文献９】ブラーら（Ｂｒａｒ  ｅｔ  ａｌ．）２００９
【非特許文献１０】サイエフら（Ｓａｙｅｇｈ  ｅｔ  ａｌ．）２０１１
【非特許文献１１】アブラモフら（Ａｂｒａｍｏｆｆ  ｅｔ  ａｌ．）２０１０
【非特許文献１２】ペンプら（Ｐｅｍｐ  ｅｔ  ａｌ．）２０１３
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【００２６】
本出願の目的は、第１のイメージング・モダリティから得た情報に基づいて、後からのイメージング・モダリティからの情報内容の選択を最適化する方法を提示すること、またさらには、それを自動的手法で行うことである。さらに、さまざまなモダリティから得られた情報の集まりまたはその部分は、疾患進行のリスクの可能性を推定するために使用され得る。したがって、１つのイメージング・モダリティから得られた情報は次いで、後からのイメージング・モダリティの獲得または分析をガイドするために使用することができ、または両方のモダリティを一緒に分析することができる。これは、単一のマルチモダリティ・イメージング・システムで、または好ましくはイメージング・システムおよび検討ステーションのネットワークを介して実現される。この手法は、同じ装置タイプで同じ領域を画像化し、その変化を用いて他のモダリティのデータ収集または分析を導くことによる変化分析を含むことができる。
【００２７】
眼底イメージングは、網膜内毛細血管瘤を特定するための主要な方法である。診断の精度は、補足的ＯＣＴ情報を使用することによって高めることができる。ＯＣＴ血管造影などの機能的ＯＣＴ技術は、網膜および脈絡膜における微小動脈瘤および他の血管系異常を検出するために使用できる。たとえば、実施形態のうちの１つにおいて、眼底画像（色、ＦＡ）において疑いのある微小動脈瘤を特定した後、それらが位置する層を特定するためにＯＣＴを使用してもよい。さらに、３Ｄ  ＯＣＴ構造的情報とともに機能的ＯＣＴ情報が、毛細血管瘤の異なる形を検出するのをさらに補助することができる。眼底イメージングで通常見られる微小動脈瘤および他の異常の識別が、次善の感度および特異性ではあるが、糖尿病性網膜症についてスクリーニングする自動化された分析を開発するために使用されている（たとえば、フィリップら（Ｐｈｉｌｉｐ  ｅｔ  ａｌ．）２００７）。複数のイメージング・モダリティから得られた情報、さらには反復測定を使用することで、診断のスクリーニング技術の精度が向上する。
【００２８】
ＯＣＴイメージングは多様な網膜障害に適用可能である。これらは、脈絡膜新血管新生膜、色素−上皮と神経感覚（ｎｅｕｒｏｓｅｎｓｏｒｙ）の両方を含む剥離の検出、および網膜下流体を含む。さらに、第３の空間的構成要素（深度）を追加すると、体積情報、２Ｄ眼底イメージングから得られるものとは異なり、区分化によってさまざまな網膜の層の厚さを取得できるようになり、これらの厚さは、病変の既知の領域と相関し得る（たとえば、米国特許出願公開第２００７／０２１６９０９号および米国特許第２００７０１０３６９３号参照）。
【００２９】
疾患の予後または進行の可能性にさえも関する価値のある情報を提供し得る分析は、ＩＬＭ層からＲＰＥ層の区分化、ＮＦＬまたは神経節細胞複合体（ＧＣＬまたはＧＣＣ：Ｇａｎｇｌｉｏｎ  Ｃｅｌｌ  Ｃｏｍｐｌｅｘ）の区分化、視神経乳頭の区分化、中心窩または黄斑の検出、視神経頭部周辺のＮＦＬの抽出、および糖尿病性網膜症早期治療研究（ＥＴＤＲＳ：Ｅａｒｌｙ  Ｔｒｅａｔｍｅｎｔ  ｏｆ  Ｄｉａｂｅｔｉｃ  Ｒｅｔｉｎｏｐａｔｈｙ  Ｓｔｕｄｙ）のプロトコルに自動的に続くものを含む（ＥＴＤＲＳの説明はたとえば、サラムら（Ｓａｌａｍ  ｅｔ  ａｌ．）２０１３参照）。
【００３０】
機能的ＯＣＴは、ほんの数例を挙げると、湿ＡＭＤ、乾ＡＭＤ、糖尿病性網膜症（ＤＲ：Ｄｉａｂｅｔｉｃ  Ｒｅｔｉｎｏｐａｔｈｙ）、網膜静脈閉塞症（ＢＲＶＯ、ＣＲＶＯ）、虚血、ポリープ状脈絡膜血管症（ＰＣＶ：Ｐｏｌｙｐｏｉｄａｌ  Ｃｈｏｒｏｉｄａｌ  Ｖａｓｃｕｌｏｐａｔｈｙ）、脈絡膜新血管新生（ＣＮＶ：Ｃｈｏｒｏｉｄａｌ  Ｎｅｏｖａｓｃｕｌａｒｉｚａｔｉｏｎ）、網膜内微小血管異常（ＩＲＭＡ：Ｉｎｔｒａｒａｒｅｔｉｎａｌ  Ｍｉｃｒｏｖａｓｃｕｌａｒ  Ａｂｎｏｒｍａｌｉｔｙ）、および黄斑末梢血管拡張症を含む病理を調べるために、ＯＣＴの能力をさらに広げることができる。
【００３１】
これらのモダリティのいずれか１つから得られる情報内容は、必ずしもこれらのモダリティのうちの任意の他のものと重複するわけではない。これは主として、網膜を構成するさまざまな反射層および透過層があることによる。異なるイメージング・モダリティは、異なる波長、横方向の解像度、および深度分割機能ならびに処理後の方法を使用してもよい。異なる組織の反射、吸収、および散乱特性は、使用される波長に強く依存し得る。これは、反射光が網膜内でその深度と一意に相関しないことを意味する。さらに、目の病理的障害は、使用されるイメージング・モダリティに依存するほぼ独自または固有の特徴をそれぞれ有していてもよい。したがって、さまざまなモダリティから得られた情報内容を結合することで、いずれか１つモダリティだけで提供されるものよりも価値のある、病変の状態、サイズまたは拡張、起源、および可能性のある進行に関する情報を提供することができる。
【図面の簡単な説明】
【００３２】
【図１】基本的なフーリエ−ドメインＯＣＴ装置の概略図。
【図２】ＯＣＴイメージング・モダリティと直線走査型検眼鏡、眼底イメージング・モダリティを組み合わせたマルチモードの眼科用イメージング・システムを示す図。
【図３】眼底画像の中で識別される標識または異常に基づいてＯＣＴ画像データの収集を自動化することを対象とした本発明の１つの実施形態に使用され得る眼底画像。
【図４ａ】糖尿病性網膜症の被検者のＦＡ画像。
【図４ｂ】中心窩のみを示すＯＣＴ機能的画像。中心窩無血管領域の詳細な視覚化を造影剤または注射なしで経時的に辿ることができる。
【図５】１つの実施形態の各種構成要素間におけるさまざまな相互作用の概略図。
【発明を実施するための形態】
【００３３】
本明細書において開示される本実施形態組で使用するのに適した一組のＯＣＴデータの収集に使用される汎用的なフーリエまたは周波数領域光干渉断層撮影（ＦＤ−ＯＣＴ：Ｆｒｅｑｕｅｎｃｙ  Ｄｏｍａｉｎ−Ｏｐｔｉｃａｌ  Ｃｏｈｅｒｅｎｃｅ  Ｔｏｍｏｇｒａｐｈｙ）システムが、図１に示されている。ＦＤ−ＯＣＴシステムは光源１０１を備え、これは、時間的コヒーレンス長が短い広帯域光源または波長掃引型レーザ源を含むが限定はしない典型的な源である。
【００３４】
源１０１からの光は、典型的には光ファイバ１０５によって、サンプル１１０を照射するように導かれ、典型的なサンプルは、ヒトの目の裏側の組織である。光は、典型的には、ファイバの出力部とサンプルとの間にあるスキャナ１０７で走査され、その結果、光のビーム（破線１０８）は画像化される領域または体積の上を走査される。サンプルから散乱される光は、典型的には、照明用の光を導くために使用される同じファイバ１０５に集められる。同じ源１０１から得られる参照光は、この場合はファイバ１０３および逆反射板１０４のある別個の経路を通る。透過型の参照経路を用いてもよいことが当業者には認識される。集められたサンプル光は、典型的にはファイバ結合器１０２において参照光と合わせられて、検出器１２０における光干渉を生じさせる。検出器からの出力はプロセッサ１２１に供給される。結果はプロセッサに格納することも、またはディスプレイ１２２に表示することもできる。処理および格納機能は、ＯＣＴ装置内に集中させてもよく、または機能は、集められたデータが移送される外部の処理ユニットで実施されてもよい。このユニットはデータ処理専用であるか、またはかなり一般的でＯＣＴデバイス専用ではない他のタスクを実施することもできる。ディスプレイ１２２は、装置操作者がデータの収集および分析を制御するためのユーザ・インターフェースを提供することもできる。
【００３５】
干渉によって、干渉される光の輝度はスペクトル全体にわたって変化する。干渉光のフーリエ変換によって、異なる経路長での散乱輝度のプロフィール、したがって、サンプルの深度（ｚ方向）の関数としての散乱が表される（たとえば、ライトゲープら（Ｌｅｉｔｇｅｂ  ｅｔ  ａｌ．）２００４参照）。いずれか１つの時点でサンプリングされる特定の深度位置は、基準アームとサンプル・アームとの経路長差を特定の値に設定することによって選択される。これは、基準アーム、サンプル・アーム、または両アームの遅延線を調整することによって達成できる。典型的なＦＤ−ＯＣＴ装置は、１回に３〜４ミリメートルの深度を画像化することができる。
【００３６】
深度の関数としての散乱プロフィールを、軸方向の走査（Ａスキャン）と呼ぶ。サンプルの近傍の位置で測定されるＡスキャンの一組のデータは、サンプルの断面画像（スライス、断層写真、またはＢスキャン）を作り出す。サンプルにおける異なる横方向の位置で集められるＢスキャンの収集は、３Ｄ体積の一組のデータを含む。典型的には、Ｂスキャンは直線に沿って集められるが、円および螺旋パターンを含む他の幾何形状の走査から生成されるＢスキャンも可能である。
【００３７】
干渉計のサンプル・アームおよび基準アームは、バルク光学、光ファイバまたは混成型のバルク光学系からなっていることがあり、当業者に知られているようなマイケルソン、マッハ・ツェンダー、または共通経路に基づく設計などの異なる構造を有することもある。本明細書で使用される光ビームは、任意の慎重に方向付けされた光経路として解釈されるべきである。ＦＤ−ＯＣＴシステムが記載されているが、本出願の各態様は、限定はしないが、時間領域、スペクトル領域、および波長掃引源を含む任意のタイプのＯＣＴシステムに適用され得る。本出願はまた、平行照明方式、たとえば、線フィールドおよび全フィールドを有するシステムに適用される。
【００３８】
本願明細書に援用する米国特許第７，８０５，００９号に記載されているようなＯＣＴスキャナと線走査検眼鏡（ＬＳＯ）を組み合わせた、本出願のいくつかの実施形態で使用され得るマルチモダリティ・システムが図２に示してある。システムはＬＳＯを示すが、眼底イメージングの何らかの変形形態を代わりに使用してもよい。
【００３９】
ＬＳＯ光源２０１からの光は、円筒形レンズ２０２およびビームスプリッタ２０３によって走査鏡２０４に導かれる。円筒形レンズ２０２および走査レンズ２０５は、網膜の像平面２０６において照明線を作り出し、視覚レンズ２０７およびヒトの目２００のレンズは、網膜２１０の上にこの照明線を再結像する。照明線は、走査鏡２０４が回転するにつれて網膜全体にわたって掃引される。網膜からの反射光は、ＬＳＯ照明光の経路をほぼ反転させ、網膜の照明された部分が結像レンズ２０８によってＬＳＯ線カメラ２０９に連続的に結像されるように、反射光はＬＳＯ走査鏡２０４によって走査される。ＬＳＯ線カメラは、反射されたＬＳＯ光を単一線の部分画像を表すデータ・ストリームに変換し、これは視標追跡情報と網膜の実時間画像の両方を形成するように処理され得る。
【００４０】
ＯＣＴシステム２２０は、光源と、１つまたは複数の光検出器と、ＯＣＴビーム２２１からの後方散乱光の深度プロフィールを求めるために必要なプロセッサとを組み込んでいる。ＯＣＴシステムは、時間または周波数領域方法を使用できる。ＯＣＴスキャナ２２２は、走査コントローラ２５４の制御下で、ＯＣＴビームの角度を表面全体にわたって２つの次元（ｘおよびｙ）の横方向に掃引する。走査レンズ２２３は、ＯＣＴビームを網膜の像平面２０６に合焦させる。ビームスプリッタ２２４は、ＯＣＴ経路およびＬＳＯビーム経路がヒトの目２００の瞳孔を通過するようにより簡単に向けられるように、両経路を合わせる（ビーム経路を合わせることは、対象物自体が網膜の像平面２０６の位置にある直接的なイメージング用途には必要ない）。ＯＣＴおよびＬＳＯが異なる波長の光を用いる場合、ビームスプリッタ２２４はダイクロイック・ミラーとして実装することができる。ＯＣＴビームは、視覚レンズ２０７およびヒトの目２００のレンズを通して網膜上に再度合焦される。網膜から散乱される光には、ＯＣＴビームの反対の経路を通り、ＯＣＴシステム２２０へ戻るものがあり、これによってＯＣＴビームに沿った深度の関数としての散乱光の量が決定される。
【００４１】
現在のＯＣＴシステムは、典型的には、操作者が走査を領域または関心領域（ＲＯＩ：Ｒｅｇｉｏｎｓ−ｏｆ−Ｉｎｔｅｒｅｓｔ）に手作業で配置することに依存している。この手法は正確さに欠け、操作者が関心対象組織の領域を捉え損ねることがあり得る。また、ＯＣＴ走査の固定視野範囲では、より広い関心領域の部分を捉え損ねることがある。残念ながら、あらゆる場合に対応する視野範囲を選択する方法は存在しない。
【００４２】
本発明の実施形態のうちの１つは、目の眼底の画像を生成することが可能なイメージング・モダリティ（すなわち、眼底イメージング・モダリティ、またはｅｎ  ｆａｃｅ  ＯＣＴ）から集められた１つまたは複数の画像の分析に基づいて関心領域を自動的に見いだし、第１のイメージング・モダリティから得られる情報に基づいて後続の走査の特徴を適応的に変化させる方法を説明する。
【００４３】
１つの実施形態において、ＯＣＴデータは分析されて、眼底イメージング・モダリティから取得可能なデータを補完／補足する。さらに、異なるモダリティから得られた補足（ｃｏｍｐｌｉｍｅｎｔａｒｙ）情報を集めたものによって、そのような合わせた分析で、疾患の拡張、疾患のリスク、または疾患進行の可能性のリスクもしくは推定が明らかになり得る。合わさった情報は次いで、疾患の進行リスクのメトリクスに落とし込むことができる（たとえば、緑内障および視野試験について行われている、チョウら（Ｚｈｏｕ  ｅｔ  ａｌ．）２０１１参照）。ある用途は緑内障の初期の検出用でもよく、ここでは、立体眼底画像からのカップおよび円板の区分化、ＲＮＦＬ層区分化、ＧＣＣ区分化、およびカップ対円板比などのＯＣＴからの３Ｄ視神経円板（視神経頭）パラメータを結合することができる。
【００４４】
本明細書に記載の基本的な実施形態は、第１のイメージング・モダリティから得られる情報についての関心領域などの関連情報を自動的に処理および所得し、次いで、追加のイメージング・モダリティと連携して関心領域またはその近くに位置する何らかの潜在的病理に関する補足情報を提供することである。したがって、疾患の性質、拡張、および進行の明瞭化を補助することができる情報を提供すること。
【００４５】
そのような関心領域は、中心窩または視神経頭部などの任意の幾何学的標識であってもよい。それらは、網膜下流体、黄斑浮腫、高ＲＰＥ（ＰＥＤ＝色素上皮剥離（Ｐｉｇｍｅｎｔ  Ｅｐｉｔｈｅｌｉａｌ  Ｄｅｔａｃｈｍｅｎｔ）を含む）、ＲＰＥ裂孔、網膜下線維症、円板状瘢痕、ドルーゼン、地図状萎縮、蒼白の変化、綿状白斑点、中心性漿液性網膜症、湿ＡＭＤ、糖尿病性網膜症（ＤＲ：Ｄｉａｂｅｔｉｃ  Ｒｅｔｉｎｏｐａｔｈｙ）、網膜静脈閉塞症（ＢＲＶＯ、ＣＲＶＯ）、虚血、脈管外漏出、ポリープ状脈絡膜血管症（ＰＣＶ）、脈絡膜新血管新生（ＣＮＶ：Ｃｈｏｒｏｉｄａｌ  Ｎｅｏｖａｓｃｕｌａｒｉｚａｔｉｏｎ）、網膜内微小血管異常（ＩＲＭＡ：Ｉｎｔｒａｒｅｔｉｎａｌ  Ｍｉｃｒｏｖａｓｃｕｌａｒ  Ａｂｎｏｒｍａｌｉｔｙ）、黄斑末梢血管拡張、網膜滲出物、円板出血、および網膜下滲出液などの病理的または形態学的障害の領域でもあり得る。
【００４６】
限定されたイメージング機能をもつ上記の多様な眼底イメージング・モダリティなどの多様な補助的イメージング・モダリティは、ＯＣＴデバイスの「位置調整」またはＯＣＴデータ獲得の「追跡」に使用するために眼底を見えるようにする目的で、ＯＣＴシステムと組み合わされることが知られている（たとえば、米国特許第５５３７１６２号、米国特許第２００７０２９１２７７号、および米国特許第２０１２０２４９９５６号参照。これらを本願明細書に援用する）。
【００４７】
本出願の１つの実施形態において、眼底の広い視野範囲の走査は、眼底イメージング・システム（第１のイメージング・モダリティ）を使用して取得される。そのような眼底画像の例を図３に示してある。この画像は次いで、アルゴリズムを用いて自動的に処理されて（たとえば、デッケルトら（Ｄｅｃｋｅｒｔ  ｅｔ  ａｌ．）２００５参照）、関心領域（３０１）を見いだす。関心領域（３０３）の手作業での選択が同様に可能である。これらの関心領域は、中心窩または視神経円板などの通常の構造であり得る。これらは、任意の病理的領域、たとえば、ドルーゼンまたは地図状萎縮（ＧＡ）領域でもあり得る。眼底画像の高速自動分析によって、図３の破線（３０２）で囲まれた領域によって示されたもののような、関心領域の正確な位置特定が可能になる。
【００４８】
この特定の実施形態では、そのように取得した情報は、これらの関心領域の第２のイメージング・モダリティ（たとえば、ＯＣＴ）の走査を制御するために使用できる。第２のイメージング・モダリティの走査パラメータは、病変の拡張などの第１のイメージング・モダリティが提供した情報に基づいて変更され得る。本明細書において提案される各実施形態は、以下の走査パラメータの処理による自動決定に関するものである。
【００４９】
図４は、１つのモダリティを使用して、別のモダリティから得られた情報内容を補足する別の例を表す。図４ａでは、糖尿病性網膜症に罹患している患者の目の眼底について、大きい領域のＦＡ眼底画像が示されている。図４ｂは、中心窩無血管領域（ＦＡＺ：Ｆｏｖｅａｌ  Ａｖａｓｃｕｌａｒ  Ｚｏｎｅ）について、機能的ＯＣＴで撮った小さな領域の画像を表す。後者の技術によって、造影剤または（既に検討したような既知の毒性蛍光体の）注入なく、ＦＡＺを経時的に辿ることができる。
【００５０】
走査パラメータは、軸方向の解像度、横方向の解像度、光信号強度、走査深度、オーバーサンプリング要素、位置特定、視野範囲、焦点深度、最適な軸方向焦点の位置、および焦点比のうちの任意のものからなっていてもよい。オーバーサンプリング要素は、横方向のステップ・サイズまたは増分に対するビーム直径の比として定義される。ＦＡ動画またはＯＰＭＩ表示の場合、通信されることになる走査パラメータは、２Ｄまたは３Ｄにおける重ねて区分化された脈管または腫瘍体積などのライブ表示における視覚的基準を実現するパラメータも含む。
【００５１】
ある例では、関心領域は、眼底イメージングの中から図３の矩形のボックス（３０３）によって選択される。関心領域または関心領域を見いだすための第１のイメージング・モダリティ（この例では、眼底イメージング）の自動化された分析は、血管区分化、視神経円板区分化、および中心窩区分化などの特徴抽出を含んでいてもよい（視神経乳頭および視神経円板は類義語である）。関心領域は、当業者に知られているように、輝度分析およびテクスチャ分析のうちの少なくとも一方に基づいて抽出されてもよい（たとえば、イヤーら（Ｉｙｅｒ  ｅｔ  ａｌ．）２００６およびイヤーら（Ｉｙｅｒ  ｅｔ  ａｌ．）２００７参照）。
【００５２】
ある病変の予想位置は、視神経頭部および中心窩などの解剖学的特徴の区分化または迅速な位置特定によって初期化されてもよい。たとえば、地図状萎縮は通常中心窩領域の周囲に起こり、かつ乳頭周囲萎縮は視神経円板／視神経頭部の周囲に起こる。本明細書に記載の手法は、代替のイメージング・モダリティを使用して関心領域を位置特定するが、この位置特定により、代替のモダリティによってではあるが、続いて再び画像化され得る病理的症例であっても、関心対象の特徴を正確に画定できるという利点がある。
【００５３】
たとえば、中心窩が浮腫によって著しく破壊されている場合、ＯＣＴデータを見て中心窩の位置を正確に特定することすら困難な場合がある。しかしながら、眼底イメージングから得られる血管路および視神経円板の情報を使用して、中心窩を正確に位置特定し、次いでその領域の上にＯＣＴ走査を配置することが可能になる。システムはまた、同じ目について複数の関心領域を検出し、これらの領域から複数の組のＯＣＴデータの獲得をガイドすることも可能である。異なる眼底イメージング・モダリティから見られる異なる種類の病理に基づいてＯＣＴ走査を配置することも可能になる。たとえば、漏出の領域は、漏出の位置にガイドされたＦＡ画像およびＯＣＴイメージングにおいて視覚化することができる。別の例は、ＧＡ領域のＦＡイメージングおよび後続のＯＣＴイメージングを使用するＧＡの視覚化である。
【００５４】
別の実施形態において、第２のイメージング・モダリティで使用される視野、サンプリング密度、および横方向の解像度（または他の走査パラメータ）のうちの少なくとも一つを、第１のイメージング・モダリティを使用して検出された関心領域の拡張に基づいて変更することが可能となる。
【００５５】
たとえば、大きい地図状萎縮または病理的障害の領域が眼底イメージングから検出された場合、システムは、病理的障害の領域全体を取り込めるように、ＯＣＴ画像の視野を自動的に変更することができるようになる。ＯＣＴ画像の横方向または横断方向の（ｘ，ｙ）解像度は、走査に望ましい視野と時間長との間のトレードオフに基づいて適応的に変化させることができる。軸方向の解像度は、得られた画像の情報内容を最適化するためにそのように変更することもできる。たとえば、標準ＯＣＴ走査は中心窩の周りの６ｍｍ×６ｍｍの領域をカバーする。ただし、ＧＡがこの中心の正方形領域外へ延びていることが分かることもある。眼底イメージング・モダリティから検出されたＧＡに応じて、ＯＣＴの走査領域はたとえば９ｍｍ×６ｍｍとなるように変更できる（ＧＡが水平に延びたと仮定）：標準６ｍｍ×６ｍｍの走査が２００のＡスキャン／Ｂスキャンで２００のＢスキャンから構成されると仮定している。上記のシナリオでは、本発明者らは、同じ２００のＢスキャンでの領域（走査の同じ垂直領域）を走査することができ、ＢスキャンごとのＡスキャンの数を３００に増加させることもできる。これは、元の６ｍｍ×６ｍｍ立方体として同じ横方向の解像度を有する最終的な９ｍｍ×６ｍｍのＯＣＴ走査になる。しかしながらこの場合、獲得時間がおよそ１．５倍に増加することになるはずである。別の代替形態は、ＢスキャンごとのＡスキャンの数を一定に維持するが、大きい方の９ｍｍ領域を走査することである。この場合、Ｘ次元に沿ったＯＣＴの解像度が低下するはずである。
【００５６】
別の実施形態は、関心領域周りでＯＣＴ解像度を適応的に変化させることである。中心窩走査の場合、最も高い解像度は中心窩近くであることが望ましく、情報内容の重要性が落ちる可能性がある外縁内に進む中で、走査のサンプリングがより疎になり得る。したがって、第１のイメージング・モダリティの画像から得られた情報内容を使用して、ＯＣＴ走査解像度またはＯＣＴ制御パラメータを適応的または動的に変化させることができる。このアイデアは、少なくとも２つの異なるサンプリング密度での複数のより小さいＦＯＶ  ＯＣＴ走査を取得すること、またこれらの個々のＯＣＴ走査を組み合わせてより大きな一組のＦＯＶデータを作成することにさらに広がり得る。中心窩近くで密にサンプリングされたＯＣＴデータを得、外縁で疎にサンプリングされたＯＣＴデータを得る方法が、ＯＣＴ血管造影などの機能的ＯＣＴイメージング技術で特に有用であり得る。たとえば、脈絡毛細管板の層ネットワークは、外縁と比較して中心窩の近くでより密であり、したがって、外縁と比較して中心窩でより密なＯＣＴ獲得を実施することが有益であるはずである（たとえば、チェら（Ｃｈｏｉ  ｅｔ  ａｌ．）２０１３参照）。
【００５７】
上記の実施形態の拡張では、可変走査密度での複数のより小さい視野範囲（ＦＯＶ：Ｆｉｅｌｄ−ｏｆ−Ｖｉｅｗ）のＯＣＴ走査を組み合わせて、より大きな一組のＦＯＶ  ３Ｄ  ＯＣＴデータまたは機能的ＯＣＴデータを生成することができる。また、増加したサンプリング密度でより良好に視覚化され得る微小動脈瘤などの病理もあるが、虚血または静脈閉塞症などの病理は、おそらくより疎なサンプリングでより大きなＦＯＶ走査を必要とし得る。
【００５８】
本出願の１つの実施形態において、ＯＣＴ以外のイメージング方法（たとえば、レーザ走査検眼鏡）からの眼底イメージング情報を使用して視神経乳頭中心の位置を検出し、またこの情報を使用して視神経頭部の周りの高密度円形走査の獲得を指示する方法が与えられる。あるいは、視神経頭部の中心についての正確な位置は、追跡モードが可能になっていると仮定して、３Ｄ  ＯＣＴデータの獲得から得ることができる。視神経乳頭の位置を認識した後、その位置についての１つまたは複数の高密度走査が獲得され得る。ＲＮＦＬ厚さ測定は、高データ品質で平均円形走査についての区分化によって取得することができ、ＩＬＭとブルック膜との間に存在する他の網膜の層についても同様に取得することができる。
【００５９】
別の実施形態において、関心領域は、眼底画像の形態学的または病理的合成の変更に基づいて選択され得る。眼底画像（異なる時点で取得）から得られる変化分析は、目における変化の各種脈管および非脈管の領域を検出できるようにする（たとえば、イヤーら（Ｉｙｅｒ  ｅｔ  ａｌ．）、２００６、２００７参照）。そのような分析は、ＯＣＴ画像に値する臨床的に興味深い領域の正確な識別を可能にするはずである。現在のシステムでは、ＯＣＴ走査が取得されると、過去の走査と正確に同じ領域に「繰り返し走査」が通常は配置される。しかしながら、興味深い変化が他の場所で生じている場合、前回訪問時のＯＣＴデータがその領域で獲得されていない可能性があるので、本出願のある態様は、ＯＣＴに関心領域でのデータを獲得するように指示する。関心領域が１つのイメージング・モダリティの自動的処理を介して位置特定されたとき、この場合は、次いで眼底画像、走査パラメータが自動的に決定され得る。これらは格納することができ、後に続く検査のために患者が再度訪問すると、呼び出して同じ関心領域（または病変）の再画像化に使用することができ、それによって疾患の進行の検出が可能になる。
【００６０】
別の実施形態において、患者の獲得セッションごとに、低解像度の広フィールドＯＣＴ「スポッタ」走査が獲得および格納される。スポッタ走査は関心対象の特徴、たとえば各点における網膜の厚さを自動的に見いだすために分析され得る。後続のセッションからの「スポッタ」走査は、前回のセッションからのスポッタ走査と比較されて、全体の変化の領域を迅速に見いだすことができる。ＯＣＴシステムは次いで、追跡システムによって保証されるＯＣＴ画像の登録に基づいてこれらの関心領域上の高解像度の画像を獲得するように指示され得る。
【００６１】
別の実施形態において、あるＯＣＴ装置は、正確な比較および変化分析を可能にするために、前回獲得したＯＣＴ走査の位置に一致するように、ＯＣＴ走査（立方体または３Ｄ体積）の位置特定を典型的には可能にする。この手法のために、新たな走査位置を前回獲得したＯＣＴ走査の位置一致させる高速追跡システム（眼底イメージングに基づく）が適切であろう。小さな視野範囲ＯＣＴ走査はそれらだけでは十分な登録のための十分な標識を提供する可能性は低く、したがって、より広い視野範囲での眼底イメージングなどの異なるモダリティからの情報の使用によって、地理的ガイダンスを提供することができる（目の中の標識は、中心窩、黄斑、視神経頭部、大きい脈管への中膜、および脈管交差部などの、目の網膜内に常に存在する構造のうちの１つとして定義される）。
【００６２】
ＥＭＲ（電子カルテ（ｅｌｅｃｔｒｏｎｉｃ  ｍｅｄｉｃａｌ  ｒｅｃｏｒｄ））などの臨床ＩＴシステムでは、モダリティ・ワークリスト（ＭＷＬ：Ｍｏｄａｌｉｔｙ  Ｗｏｒｋｌｉｓｔｓ）が、情報を患者管理および検討端末から獲得装置へ送信して、患者情報および仕事命令を移送することで、獲得装置に情報を入力する必要性を最小限にすることによって、ワークフローの速度を上げる。しかしながら、操作者は依然として、必要な情報を生成するために走査を選択し、位置付ける必要がある。各種イメージング・モダリティはしばしばイメージング制御ステーションによって制御される。そのようなステーションは、装置自体からは遠隔地にあることがあり、サーバ・システムを介して制御されるか、または遠隔地に配置されるか、もしくは遠隔地のクライアントによって制御される。ステーションは、画像獲得に関係する別の構成要素に物理的に接続されていない場合は、「遠隔」と考えられる。これは、遠隔地のイメージング制御ステーションが、同じ部屋にあっても、同じ区画にあっても、またはさらには世界の別の場所であってもよいことを意味する。
【００６３】
上記の困難を克服する本発明の１つの実施形態の各ステップは、以下の通り要約でき、図５が参照される：
１．眼底装置（Ｃ１）は眼底イメージングを取得するために使用され、この眼底イメージングは次いで、１つまたは複数の関心領域（ＲＯＩ）が特定され、標識を付けられる検討端末Ｒ１を使用して（手作業またはアルゴリズムで）分析される。これは、そこからの入力に基づいて上記のように自動または手動で行われ得る。
２．最適な方法でＲＯＩと交差するＯＣＴ走査タイプが選択されるか、または１つが自動的に推薦される。色素沈着変化の「重心」を通り、幾何学的参照として光学中心窩を通る高精細Ｂスキャンが例であろう（サンダら（Ｓａｎｄｅｒ  ｅｔ  ａｌ．）２００５、スコリモフスキら（Ｓｚｋｕｌｍｏｗｓｋｉ  ｅｔ  ａｌ．）２０１１、高精細Ｂスキャンの説明について、参照）。
３．眼底イメージングまたはその処理された表現がＲＯＩおよび選択された走査タイプとともに取り込み端末（Ｃ２）に送信される。取り込みデバイス（Ｃ２）の例は、ＯＣＴ装置または制御プロセッサである。事前処理ステップは、区分化または何らかの幾何学的センタリング・アルゴリズムのいずれかによる、脈管およびＯＮＨのうちの少なくとも一方のような幾何学的特徴の抽出であり得る。基準画像、ＲＯＩ、および走査タイプは、モダリティ・ワーク・リスト（ＭＷＬ）でＥＭＲシステムによってパッケージとしてクリニックに送信され得る。
４．取り込み端末（Ｃ２）は、受信したデータを使用して、操作者の最低限の相互作用によって必要なＯＣＴ走査を位置付け、実施する。操作者のみが患者識別を確認できるようにする自動的患者位置調整が例であろう。取り込みステーション（Ｃ２）は、次いで、実時間情報（ＬＳＯ画像に代わるＯＣＴ実時間画像、ＬＳＬＯまたは実時間ＯＣＴ低解像度画像）を提供するシステムを使用して、網膜位置を基準画像に一致させる。選択されたＯＣＴ走査は、次いでＲＯＩについて行われる。
５．システムは、獲得されたデータの品質確認を自動的に提供して、歪み（たとえば白内障、まばたき、最適でない遅延および偏極状況、瞳孔位置合わせ不良）を除外し、また（たとえば標識相関の程度によって）十分な標識品質を保証することができる。品質を高めるための後続の再配列／獲得（自動的または使用者の相互作用による）はオプションである。
６．獲得ＯＣＴデータは、取り込み端末（Ｃ２）からＥＭＲシステムへ送信されて、関連する眼底情報とともに検討端末（Ｒ２）におけるその検査を可能にすることができる（取り込み端末および検討端末は同じシステム内にあってもよい）。
【００６４】
この手順は、眼底イメージングで見いだされるような異常の位置における高精細線走査を可能にする。さらに、この手順は、実時間眼底イメージング獲得および関心領域の特定に使用された同じスペクトル領域における眼底イメージング獲得のうちの少なくとも一方に適していないデバイス（取り込み端末など）を使用して、眼底画像の変化に関する関心領域でのＯＣＴ走査の正確な位置を提供する。
【００６５】
この特定の実施形態によって、臨床医または自動的アルゴリズムは、結果を検討し、評価できるようになる。現在、市販されているＯＣＴシステムは、使用者が選択するための多様な走査パターンを提供する。たとえば黄斑の中心に合わせた黄斑走査および視神経円板の中心に合わせた視神経円板走査が、所望の臨床情報に応じて選択され得る。走査パターンの各タイプは、網膜の神経繊維層（ＲＮＦＬ）区分化または内境界膜−網膜色素上皮（ＩＬＭ−ＲＰＥ）区分化のような分析機能の特定の部分を支持するだけである。使用者は通常、各走査タイプを手動で選択し、次いで走査を関心対象の位置に配置する必要がある。異なる走査タイプを別個に獲得する必要性のために、使用者が関心対象のＯＣＴデータ獲得に費やすかなりの時間が存在する。本発明は、これの多くを自動化し、異なる走査タイプを使用者が手動で選択および獲得する必要性の回避を助ける狙いがある。
【００６６】
スペックル減少断層写真またはＢスキャンによって、医者は、減少した雑音および高コントラストで、層、形態、および破壊を詳細に見られるようになる一方で、立方体走査によってアルゴリズムは３つの次元で動作できるようになる。２Ｄ走査を３Ｄ走査に登録する可能性もあり、ここでは、医者は特定の層がある場所に関して２Ｄ写真を見ることができ、医者は３Ｄデータ上で動作するアルゴリズムにおいて特定される関心領域に焦点を合わせることもできる。より良好な信号および減少した雑音で２Ｄ走査を使用して立方体の分析を報知する可能性も存在する。
【００６７】
本発明の１つの実施形態は、複数の情報源の自動的分析に基づいて、より広い視野範囲体積、広範な分析機能、変動する数の組み込み高精細（ＨＤ）走査および自動的高精細（ＨＤ）線配置による、ＯＣＴデバイスのための新たな走査パターンを導入する。新たな走査パターンの主な使用により、モーションの負の影響なく大きな立方体のデータが獲得できる、より新しく速い速度および追跡のうちの少なくとも一方が可能なＯＣＴシステムが必要になる。走査パターンは、必要とされ、黄斑、視神経円板および関心対象の他の病理に関する量的および質的情報を提供する「１つ」かつ唯一の走査パターンであり得る。
【００６８】
新たなメガ走査パターンの好ましい実施形態の主な構成要素は、以下の通りである：
１．黄斑および視神経円板領域の両方を含む１２ｍｍ×１２ｍｍの最小視野による広フィールドのＯＣＴ立方走査
２．限定はしないが以下を含む自動生成分析：
ａ．ＩＬＭ−ＲＰＥ区分化
ｂ．ＲＮＦＬ区分化
ｃ．神経節細胞複合体（ＧＣＣ）区分化
ｄ．他の網膜層区分化
ｅ．視神経円板検出
ｆ．視神経頭部区分化
ｇ．中心窩検出
ｈ．自動的ＥＴＤＲＳグリッド配置および網膜の厚さ測定
ｉ．視神経円板の周りのＲＮＦＬ厚さの自動抽出
３．立方体に埋め込まれたスペックル平均化での高精細（ＨＤ）線走査。高精細（ＨＤ）走査の数は、自動的に特定されるパラメータに基づいて、固定でもまたは変動でもよい。
【００６９】
４．ＨＤ走査配置の位置は以下に基づいて自動的に決定される
ａ．走査レーザ検眼鏡（ＳＬＯ）／直線走査型検眼鏡（ＬＳＯ）画像からの関心領域の区分化
ｂ．ＯＣＴスカウト走査（最初は極めて低解像度の立方走査）からの関心領域の区分化
ＯＣＴ走査パラメータ（上に列挙）の調整は、自動的（すなわちアルゴリズムによる）か、または臨床医もしくは操作者を介してもよい。標識の即座の識別のために実時間網膜の画像を提供する選択肢がある。これが達成されると、次いで基準データ標識およびリアルタイムデータ標識が、相互相関などの任意の標準技術を使用して一致させられ得る。位置付けまたは位置調整が生じると、イメージングが行われ得る。基準画像および実時間画像の位置調整は、スケールまたは倍率の変更を考慮する必要もある。また、これは画像マッチングで使用される標準技術によって決定され得る（たとえば、Ｂｉｏｍｅｄｉｃａｌ  Ｉｍａｇｅ  Ｒｅｇｉｓｔｒａｔｉｏｎ、２００６参照）。これは、基準標識が眼底イメージング・モダリティなどの異なるシステムからのものであり得るので、特に重要である。目の長さおよび屈折誤りによって異なるシステムで相対的なスケールの変化が生じうるので、倍率マッチングおよび回転／平行移動を、標識識別の後に獲得装置に実施するのが最適である（たとえば、マットソプーロスら（Ｍａｔｓｏｐｏｕｌｏｓ  ｅｔ  ａｌ．）２００４、スチュアートら（Ｓｔｅｗａｒｔ  ｅｔ  ａｌ．）２００３参照）。
【００７０】
走査パラメータをあるステーションから別のステーションへ送信するために、片方のステーションで取得した画像の十分な変換または投影が新しいステーションに転送され得るように、第１および第２のステーションに関する情報（たとえば、異なる視野）は評価される必要がある。この変換または投影法は、当然ながら、当技術分野でよく知られている２Ｄ／３Ｄ相互相関技術などの画像マッチング方法によって自動的に達成され得る。
【００７１】
獲得の精度が十分である場合、処理後の登録は必要ない。それでも、処理後の登録は、眼底画像とＯＣＴ画像のマッチングを高めるのに役立つはずである。これについて、所望の高精細Ｂスキャンでの最も時間的に近い実時間ＯＣＴデータを格納することが有益なはずである。さらに、ＯＣＴ走査は、立体眼底画像に対して位置付けられ得る。位置付けは次いで、２Ｄではなく３Ｄのなかで行われ得る。位置付け動作の間、検討ステーションはＯＣＴ走査の空間的表現を示すことができる。
【００７２】
ある眼底イメージング・モダリティからの基準画像は、その標識のＯＣＴ画像のものとの相関によって確実な相関ピークが生じ得るように、十分な品質をもつ必要があることは明らかである。たとえば、焦点およびコントラストのうちの少なくとも一方の品質についての品質評価は、自動的または人間による評価を開始する前に、後の獲得の間に標識相関の失敗回避を補助し得る。
【００７３】
評価された眼底イメージングとＯＣＴ画像とが共通の標識を欠く場合、またはそれが画像の一方または両方で十分に見えない場合、別のモダリティのデータと相関させることが実施され得る。これは、これらのデータが、眼底イメージングとＯＣＴ画像との両方に存在する標識を有する場合である。たとえば、疑わしい特徴は青色の眼底画像で目立つ。この青色の眼底画像は緑色またはＲＧＢの眼底画像と相関関係がある。次いで緑色の画像は、赤色の眼底画像またはＲＧＢの眼底画像の赤い部分と相関関係がある。この後者の画像は、ＯＣＴシステムからの８５０ｎｍの画像と十分に相関関係があり得る標識を特定するために使用できる。
【００７４】
ＯＣＴ実時間画像の獲得を加速させるために、最も確実に、および標識同士を相関させる際に誤りを最小限にする位置（たとえば、回転の誤りを小さく維持するのに十分な距離でのＯＮＨの周りの円）においてより識別可能な標識が画像化されるように、走査位置を選択できる。ＯＣＴ画像を取得するのではなく、眼底イメージング・モダリティの任意のものを用いることもできる。
【００７５】
緑内障性視神経症に典型的な視神経頭部および網膜神経繊維層の欠陥を診断するための確かな基準は、立体眼底イメージングである。ＯＣＴデータの３次元分析における近年の進歩は、視神経円板および視神経乳頭辺縁部組織の境界線を特定することに関する標準的な評価と類似し、乳頭周囲網膜の神経繊維層（ＲＮＦＬ）に関する量的および再現可能な情報を提供するさらに別の利益をもたらすことが証明されている。しかしながら、円板の蒼白および円板出血を含む緑内障の損傷のいくつかの特徴は、ＯＣＴ画像では確認できない。
【００７６】
プラータら（Ｐｒａｔａ  ｅｔ  ａｌ．）（２００９）は、緑内障の進行が出血（脈管外漏出）の近くで優先的に生じるため、出血の近くにある神経繊維の損傷についてのＯＣＴデータを検査する分析によって、進行性の損傷の早期の検出が可能になると仮定するか、またはいくつかのイメージング・モダリティからの情報を結合した分析によって、疾患の進行または病期のリスク評価の向上を可能にすると仮定するのが適正であることを示した。この場合、一方のモダリティで検出された病変の位置は、他方のモダリティで画像化される位置と同一である必要はないことに留意されたい。たとえば、円板出血は具体的には視神経円板の近くに位置するが、損傷した軸索の弧状経路に従った網膜の神経繊維層におけるくさび形の欠陥に関連していることがある。進行性の損傷は、角度的に出血と関連する領域にあるが同じ正確な位置にはないＯＣＴで、検出または監視され得る。円板出血が、円板に対する出血の位置に関連するＯＣＴ円走査の角度領域における進行の可能性について事前推定値の増加を示し、それによって、わずかな量の変化が生じた場合であっても、検査後の進行の可能性が増加する場合は、ベイズの手法が使用され得る（たとえば、サンプルら（Ｓａｍｐｌｅ  ｅｔ  ａｌ．）２００４参照）。
【００７７】
別の実施形態において、眼底イメージングは、ＯＣＴ分析によって検出される網膜色素上皮隆起に対応することも、またはしないこともある色素異常を特定するために使用され得る。さらに、ＯＣＴは、眼底イメージングにおいて認めるのが困難な網膜色素上皮の隆起を示すことができる。網膜色素上皮の隆起を区分し、定量する自動的アルゴリズムの信頼性（リーら（Ｌｅｅ  ｅｔ  ａｌ．）２０１２）が、最近加齢性黄斑変性症およびその他の疾患の患者において示されている（スムレチュニックら（Ｓｍｒｅｔｓｃｈｎｉｇ  ｅｔ  ａｌ．）２０１０、アーラーズら（Ａｈｌｅｒｓ  ｅｔ  ａｌ．）２００８、ペンハら（Ｐｅｎｈａ  ｅｔ  ａｌ．）２０１２）。
【００７８】
ラベルフリーの眼底イメージング技術（患者への染料の注入を必要としない）は、血流などの機能的イメージングを行うために開発された（たとえば、タルンら（Ｔａｒｎ  ｅｔ  ａｌ．）２０１０参照）。彼らは、網膜の一連の適応光学に基づくＳＬＯ画像および傍中心窩毛細血管内の血流の画質を高める応用モーション・コントラスト技術を得た。ヒロシ・イマムラ（Ｈｉｒｏｓｈｉ  Ｉｍａｍｕｒａ）（米国特許第８６０２５５６号）は、ＳＬＯイメージングが網膜の血管系情報を特定するために使用され、ＯＣＴが、ＳＬＯ画像によって特定される対応する血管系の深度情報を取得するために使用されるＳＬＯ／ＯＣＴマルチモードのシステムを使用することを提案した。イマムラ（Ｉｍａｍｕｒａ）は、脈管の深度を特定する構造的ＯＣＴ情報の使用のみについて語っている。ファーガソンら（Ｆｅｒｇｕｓｏｎ  ｅｔ  ａｌ．）（２００４）は、走査線検眼鏡を使用し、網膜の灌流および脈管のフロー画像を取得する時間的信号変化分析を行った。機能的ＯＣＴに基づくモーション・コントラスト技術は、２Ｄ眼底イメージングに基づくモーション・コントラスト技術を上回る深度分解能力の利点を提供する。しかし、ＯＣＴ血管造影技術の限界の１つは、密なデータ・サンプリングのために獲得時間が長いことである。しかし、関心領域が特定されるか、または狭められ得る場合、この情報は関心領域のＯＣＴ血管造影走査を実施するために使用できる。本実施形態において、本発明者らは、モーション・コントラストまたは変化分析を行うことによって、眼底イメージング・モダリティを使用して機能的情報を取得することを利用し（たとえば、ファーガソンら（Ｆｅｒｇｕｓｏｎ  ｅｔ  ａｌ．）２００４、ターンら（Ｔａｒｎ  ｅｔ  ａｌ．）２０１０、米国特許第８６０２５５６号、フィッシャーら（Ｆｉｓｃｈｅｒ  ｅｔ  ａｌ．）２０１２参照）、変化分析の結果を使用して関心領域を特定し、この情報を使用して機能的ＯＣＴ獲得の獲得を補助することを提案する。そのような方法の実際の適用のうちの１つでは、眼底イメージングは、目のより大きなＦＯＶ機能的画像または血流画像（後からのイメージング・モダリティよりも少なくとも２５％大きい範囲）を提供することができ、次いでＯＣＴを使用して、第１のイメージング・モダリティからのより大きいＦＯＶ画像に基づいて選択されるＲＯＩに基づく、より高解像度の画像を取得することができる。また、眼底イメージング・モダリティからの機能的情報と、ＯＣＴからの機能的情報との間で対応が得られる、合成された分析が存在し得る。
【００７９】
本明細書に記載の手法は、１つのモダリティの事前分析を行って別個のイメージング・モダリティからの第２の画像の取得をガイドするか、または両モダリティから得られた情報内容の同時分析を行うかのいずれかである。採用される特定の手法にかかわらず、分類は、基準／地理的地点に対する画像輝度などの画像から抽出された特徴に基づくか、またはおそらくは画像輝度の局所的な変動性によるはずである。
【００８０】
メトリクスおよび特徴情報
ＯＣＴ画像および眼底イメージング（血管造影を含む）から得られる情報（特徴情報）の結合は、１つまたは複数の画像をＲＯＩが特定された源のそれぞれから分析すると、それ自体の中に病変ごとのメトリクス（特徴メトリクス）をもたらし得る。また、これらの個々の特徴メトリクスは、結合することで、疾患の進行もしくは疾患の重症度のリスクもしくは可能性についてのメトリクスもしくは推定、または疾患の存在の可能性の推定を得ることができる。これらのＲＯＩは、たとえば、病変または病理的タイプ、病変のリスク、病変進行のリスクなどに従って分類されてもよい。
【００８１】
あるいは、各領域または各イメージング・モダリティについての分類（またはメトリクス）を送るのではなく、個々の形態／病的状態ごとに得られるメトリクスの結合に基づくか、または臨床画像の集合の分析に基づいて単一のメトリクスを送るかによって得られる目／被検者についての全体的な分類を構成してもよい。
【００８２】
具体的なイメージング・モダリティから得られる情報のそのようなメトリクスの特徴には、ＲＮＦＬの厚さもしくはＲＮＦＬの段階的な薄厚化（すなわち、変化速度）または他の網膜層の他のオブザーバブル、カップ対円板比、網膜内または網膜下の流体の全面積もしくは体積、ドルーゼン特徴、たとえば反射率、面積、体積、色素沈着変化または主として維管束または主として漿液性などの中身の特徴、地理的領域の拡張、ＩＳ／ＯＳの障害を含むＧＡの周りの境界線の特徴、視神経乳頭辺縁部厚さ、脈管密度またはねじれを含む脈管のメトリクス、毛細血管瘤の数、光受容体破壊の領域、ならびに蒼白、および色合いの異常（本出願における蒼白は、目の領域における脈管の灌流の性質を指す）が含まれ得る。次いで、輝度を中点位置からの半径方向のモーメントで重み付けし、特徴半径を得ることが、時間的進行を監視するために使用され得る。
【００８３】
眼底またはＯＣＴイメージング・モダリティの任意のものにおいて、パターン認識（たとえば、フクナガ（Ｆｕｋｕｎａｇａ）１９９０、ビショップ（Ｂｉｓｈｏｐ）２００６参照）および分類は、異常の拡張を位置特定し、特徴付けるために使用される。本出願の中での拡張は、面積（２Ｄ）または体積（３Ｄ）の測定のいずれかを指し、背景は当業者には明らかであろう。面積は、任意の眼底イメージング・モダリティ、および３Ｄから２Ｄへの体積の一組のデータの任意の水平（ｅｎ  ｆａｃｅ）投影のうちの少なくとも一方から得ることができる。体積の拡張は、面積の拡張をその面積の下の深度の知識と結合することによって得られ、これはＯＣＴ測定からのみ得られる。さらに、適切な薬剤治療に付随する繰り返し測定で、ＯＣＴは治療の用量の調整のガイドを提供することができる。
【００８４】
メトリクスは、少なくとも重み付けを加えた結合によってＯＣＴ特徴情報の上記の構成要素から得られる。当然ながら、多くは規準のデータベースによって規定されるコンテキストに配置されるべきはずである。画像の適切な処理によって、位置、厚さ、拡張、および周波数などの病理的特徴に関する情報が得られる。さらに、１つのモダリティからのデータを処理することによって、ガイダンス情報が得られて、効率的なイメージングおよび別のモダリティによって情報をガイダンス情報から得ることが可能になる。ある例では、眼底イメージングから得られる情報を使用して、光干渉断層撮影システムによって画像化する関心領域を決定することになる。たとえば、疑いのある血管系関連の病理は眼底イメージングを用いて特定され、疑いのある領域は、血流などの機能的情報を生成するためにＯＣＴによって後で走査され得る。したがって、これは単一のマルチモダリティイメージング・システムにおいて、またはネットワークを介して接続された複数のイメージング・システムによって達成され得る。
【００８５】
眼底イメージング・モダリティから得られる特徴情報には、限定はされないが、ドルーゼンの拡張、地図状萎縮、硬い滲出物および柔らかい滲出物、綿状白斑点、血流、虚血、脈管外漏出、深度および波長の関数としての反射率、高色素沈着異常または低色素沈着異常（しばしばメラニンがないこと、または脂褐素があることによる）、異なる波長における相対的強度に基づいた色、ならびにこれらのうちの任意のものの経時的変化が含まれる。当技術分野においてよく知られているように、これらのオブザーバブルのうちの多くの拡張は、疾患が存在する可能性と直接的に相関している。次いで、自動的手法においても、個々の特徴の重みを付けた結合によって、疾患が存在する可能性のメトリクスが決定され得る。当然ながら、特徴情報の各構成要素は規準のデータベースのものに対するものであろう。
【００８６】
疾患ステージの分類、疾患の確率、疾患の進行のリスク、疾患が存在する可能性の推定、または進行の可能性の推定もまた、別個のイメージング・モダリティからの画像特徴の結合に基づいてなされ得る。そのような特徴は、各横方向の位置において得られ、各点についての決定は正常な目または疾患の目との比較によって経験的に決定される限界とのこれらの特徴の比較に基づくことになる。決定するための機構は、単純なブール論理、線形もしくは非線形的な判別分析、またはより複雑なニューラルまたはファジイ・システム分類器であろう（たとえば、米国特許第２０１２０２７４８９８号、フクナガ（Ｆｕｋｕｎａｇａ）１９９０、ビショップ（Ｂｉｓｈｏｐ）２００６参照）。
【００８７】
網膜の血管系の構造は、目の内部の疾患の状態に関する価値のある情報を提供することができる。網膜の脈管の内径は、心血管疾患の初期の指標であることが留意されてきた（ウォンら（Ｗｏｎｇ  ｅｔ  ａｌ．）２００２）。内径は、高血圧、増殖性糖尿病、動脈硬化症、および他の心血管関連疾患（シャオファンら（Ｘｉａｏｆａｎｇ  ｅｔ  ａｌ．）２０１０）を示している。研究によって、細動脈対細静脈の比、細動脈の焦点異常、および細動脈／細静脈の交差異常などの網膜の血管系に、分岐部における分岐角の縮小（内皮の機能を示す）、細動脈長さ対直径比の増加、および微小血管の密度の減少といったわずかな変化が生じることが示されている。これらの変化の結果の全体的な記述子（ｄｅｓｃｒｉｐｔｏｒ）は、ねじれのものである。血管新生、余分なＶＥＧＦ、毛細血管瘤は、網膜の疾患（糖尿病性網膜症を含む）の結果のすべての局面であり、ねじれと相関関係がある（ヴィットら（Ｗｉｔｔ  ｅｔ  ａｌ．）２００６）。内皮細胞は、血管新生の生成および微小血管の血流の維持に重要な役割を果たす。フローの増加によって、ねじれが大きくなる（ヤマカワら（Ｙａｍａｋａｗａ  ｅｔ  ａｌ．）２００１）。したがって、メトリクスは、脈管ねじれ、脈管幅、脈管分岐パターンおよび角度、静脈のビーズ化、限局性動脈狭窄新血管新生、血管系のフラクタル寸法、ならびに毛細血管瘤の拡張などの物理現象から得られる。
【００８８】
いくつかのメトリクスは、網膜の血管系の幾何学的構成の性質を測定するために生み出されてきた。いくつかは幾何学的特性によって（たとえば、ハートら（Ｈａｒｔ  ｅｔ  ａｌ．）１９９９、ヒューズら（Ｈｕｇｈｅｓ  ｅｔ  ａｌ．）２００６、ハオら（Ｈａｏ  ｅｔ  ａｌ．）２０１３、アリーアフマドら（Ａｌｉａｈｍａｄ  ｅｔ  ａｌ．）２０１１参照）、またはフラクタル分析によって得られるメトリクスから定義されてきた（たとえば、アゼミンら（Ａｚｅｍｉｎ  ｅｔ  ａｌ．）２０１１、トンプソンら（Ｔｈｏｍｐｓｏｎ  ｅｔ  ａｌ．）２００８、マクレーンら（ＭｃＬｅａｎ  ｅｔ  ａｌ．）２００２、マスタ２００４参照）。これらのメトリクスや他のメトリクスは（たとえば、ヴィットら（Ｗｉｔｔ  ｅｔ  ａｌ．）２００６参照）疾患の存在の標識として使用でき、複数の時間的に別個の一組のデータが利用可能になるとき、疾患の進行のリスクまたは可能性が決定および報告できる。また、治療オプションの効果が、これらの時系列的な別個の一組のデータで監視され得る。
【００８９】
フィリップら（Ｐｈｉｌｉｐ  ｅｔ  ａｌ．）（２００７）は、アルゴリズム手法に基づいて２進分類システムを生み出した。グレード別のメトリクスではないが、少なくともこれは疾患の目を健康な目と区別することができる。明るい病変および暗い病変になりそうなものは、画像分析および神経回路網によって分類される特徴によって特定された。
【００９０】
参考文献（非特許文献）
イヤーら（Ｉｙｅｒ  ｅｔ  ａｌ．）２００６，ＩＥＥＥ  Ｔｒａｎｓａｃｔｉｏｎｓ  ｏｎ  Ｂｉｏ  Ｅｎｇ  ５３．６，  １０８４−１０９８
イヤーら（Ｉｙｅｒ  ｅｔ  ａｌ．）２００７，ＩＥＥＥ  Ｔｒａｎｓａｃｔｉｏｎｓ  ｏｎ  Ｂｉｏ  Ｅｎｇ  ５４．８，  １４３６−１４４５
リー（Ｌｅｅ）２０１２，Ｉｎｖｅｓ  Ｏｐｈｔｈ  Ｖｉｓ  Ｓｃｉ  ５３，  １６４−７０
ステットソンら（Ｓｔｅｔｓｏｎ  ｅｔ  ａｌ．）２０１３，Ｉｎｖｅｓ  Ｏｐｈ  Ｖｉｓ  Ｓｃｉ  ５４，  ＡＲＶＯ  Ｅ−Ａｂｓｔｒａｃｔ  ６２９６
ブラーら（Ｂｒａｒ  ｅｔ  ａｌ．）２００９，Ａｍ  Ｊ  Ｏｐｈｔｈａｌ  １４８，  ４３９−４４４
ファンら（Ｈｕａｎｇ  ｅｔ  ａｌ．）１９９１，Ｓｃｉ  ２５４，  １１７８
ナシーフら（Ｎａｓｓｉｆ  ｅｔ  ａｌ．）２００４，Ｏｐｔ  Ｌｅｔｔ  ２９，  ４８０
チョマら（Ｃｈｏｍａ  ｅｔ  ａｌ．）２００３，Ｏｐｔ  Ｅｘｐ  １１，  ２１８３
ヴォイトコフスキら（Ｗｏｊｔｋｏｗｓｋｉ  ｅｔ  ａｌ．）２００５，Ｏｐｈｔｈａｌ  １１２，  １７３４
リーら（Ｌｅｅ  ｅｔ  ａｌ．）２００６，Ｏｐｔ  Ｅｘｐ  １４，  ４４０３
ライトゲープら（Ｌｅｉｔｇｅｂ  ｅｔ  ａｌ．）２００４，Ｏｐｔ  Ｅｘｐ  １２，  ２１５６
アチソンら（Ａｔｃｈｉｓｏｎ  ｅｔ  ａｌ．）２００４，  ＩＯＶＳ  ４５，  ３３８０−３３８６
スムレチュニックら（Ｓｍｒｅｔｓｃｈｎｉｇ  ｅｔ  ａｌ．）２０１０，  Ｇｒａｅｆｅｓ  Ａｒｃｈ  Ｃｌｉｎ  Ｅｘｐ  Ｏｐｈｔｈａｌ  ２３８，  １６９３−１６９８
アーラーズら（Ａｈｌｅｒｓ  ｅｔ  ａｌ．）２００８，  Ｂｒ  Ｊ  Ｏｐｈｔｈａｌ  ９２，  １９７−２０３
ペンハら（Ｐｅｎｈａ  ｅｔ  ａｌ．）２０１２，  Ａｍ  Ｊ  Ｏｐｈｔｈａｌ  １５３，  ５１５−５２３
リーら（Ｌｅｅ  ｅｔ  ａｌ．）２０１２，  Ｉｎｖｅｓｔ  Ｏｐｈｔｈａｌ  Ｖｉｓ  Ｓｃｉ  ５３，  １６４−１７０
プラータら（Ｐｒａｔａ  ｅｔ  ａｌ．）２００９，  Ｏｐｈｔｈａｌｍｏｌｏｇｙ  １１７，  ２４−２９
ペンプら（Ｐｅｍｐ  ｅｔ  ａｌ．）２０１３，  Ｇｒａｅｆｅ’ｓ  Ａｒｃｈ  Ｃｌｉｎ  Ｅｘｐ  Ｏｐｈｔｈ  ２５１，  １８４１−１８４８
ヒーら（Ｈｅｅ  ｅｔ  ａｌ．）１９９５，  ＩＥＥＥ  Ｅｎｇｉｎｅｅｒｉｎｇ  ｉｎ  Ｍｅｄｉｃｉｎｅ  ａｎｄ  Ｂｉｏｌｏｇｙ，  Ｊａｎ／Ｆｅｂ．
ワンら（Ｗａｎｇ  ｅｔ  ａｌ．）２００７，  Ｏｐｔ  Ｅｘｐ  １５，  ４０８３−４０９７
アン＆ワン（Ａｎ  ＆  Ｗａｎｇ）２００８，  Ｏｐｔ  Ｅｘｐ  １６，  １１４３８−１１４５２
フィングラら（Ｆｉｎｇｌｅｒ  ｅｔ  ａｌ．）２００７，  Ｏｐｔ  Ｅｘｐ  １５，  １２６３６−１２６５３
フィングラら（Ｆｉｎｇｌｅｒ  ｅｔ  ａｌ．）２００９，  Ｏｐｔ  Ｅｘｐ  １７，  ２２１９０−２２２００
マリアンピライら（Ｍａｒｉａｍｐｉｌｌａｉ  ｅｔ  ａｌ．）２０１０，  Ｏｐｔ  Ｌｅｔｔ  ３５，  １２５７−１２５９
アブラモフら（Ａｂｒａｍｏｆｆ  ｅｔ  ａｌ．）２００８，  Ｄｉａｂｅｔｅｓ  Ｃａｒｅ  ３３，  ｅ６４
アブラモフら（Ａｂｒａｍｏｆｆ  ｅｔ  ａｌ．）２０１０，  ＩＥＥＥ  Ｔｒａｎｓ  Ｂｉｏｍｅｄ  Ｅｎｇ．  ３，  １６９−２０８
サイエフら（Ｓａｙｅｇｈ  ｅｔ  ａｌ．）２０１１，  Ｏｐｈｔｈａｌ  １１８，  １８４４−１８５１
アンタル＆ハイドゥ（Ａｎｔａｌ  ＆  Ｈａｊｄｕ）２０１３，  Ｃｏｍｐ  Ｍｅｄ  Ｉｍａｇ  Ｇｒａｐｈ  ３７，  ４０３−４０８
ソファラックら（Ｓｏｐｈａｒａｋ  ｅｔ  ａｌ．）２０１３，  Ｃｏｍｐ  Ｍｅｄ  Ｉｍａｇ  Ｇｒａｐｈ  ３７，  ３９４−４０２
イヤーら（Ｉｙｅｒ  ｅｔ  ａｌ．）２０１３，  ＵＳ  ｐｒｏｖｉｓｉｏｎａｌ  ａｐｐ．  ６１／７８５，４２０
デッケルトら（Ｄｅｃｋｅｒｔ  ｅｔ  ａｌ．）２００５，  ＢＭＣ  Ｏｐｈｔｈａｌ  ５：８，  １−８
サラムら（Ｓａｌａｍ  ｅｔ  ａｌ．）２０１２，  ｉｎ  Ｏｐｔｉｃａｌ  Ｃｏｈｅｒｅｎｃｅ  Ｔｏｍｏｇｒａｐｈｙ，  Ｅｄｓ：  Ｂｅｒｎａｒｄｅｓ  ＆  Ｃｕｎｈａ−Ｖａｚ，  Ｓｐｒｉｎｇｅｒ：  Ｈｅｉｄｅｌｂｅｒｇ．
サンダら（Ｓａｎｄｅｒ  ｅｔ  ａｌ．）２００５，  Ｂｒ  Ｊ  Ｏｐｔｈａｌ  ８９，  ２０７−２１２
スコリモフスキら（Ｓｚｋｕｌｍｏｗｓｋｉ  ｅｔ  ａｌ．）２０１１，  Ｏｐｔ  Ｅｘｐ  ２０，  １３３７−１３５９
タルンら（Ｔａｒｎ  ｅｔ  ａｌ．）２０１０，  Ｉｎｖｅｓ  Ｏｐｈｔｈａｌ  Ｖｉｓ  Ｓｃｉ  ５１，  １６９１−１６９８
アゼミンら（Ａｚｅｍｉｎ  ｅｔ  ａｌ．）２０１１，  ＩＥＥＥ  Ｔｒａｎｓ  Ｍｅｄ  Ｉｍａｇ  ３０，  ２４３−２５０
ハートら（Ｈａｒｔ  ｅｔ  ａｌ．）１９９９，  Ｉｎｔ  Ｊ  Ｍｅｄ  Ｉｎｆｏ  ５３，  ２３９−２５２
トンプソンら（Ｔｈｏｍｐｓｏｎ  ｅｔ  ａｌ．）２００８，  Ｊ  Ｎｅｕｒｏｌ  Ｎｅｕｒｏｓｕｒｇ  Ｐｓｙｃｈ  ７９，  ４４８−２５０
マクレーンら（ＭｃＬｅａｎ  ｅｔ  ａｌ．）２００２，  Ｊ  Ｎｅｕｒｏｌ  Ｎｅｕｒｏｓｕｒｇ  Ｐｓｙｃｈ  ７２，  ３９６−３９９
ヒューズら（Ｈｕｇｈｅｓ  ｅｔ  ａｌ．）２００６，  Ｊ．  Ｈｙｐｅｒｔｅｎｓ  ２４，  ８８９−８９４
アリーアフマドら（Ａｌｉａｈｍａｄ  ｅｔ  ａｌ．）２０１１，  ＩＥＥＥ  ＥＭＢＳ，  ３３ｒｄ  Ａｎｎ  Ｉｎｔ  Ｃｏｎｆ，  ２６０６−２６０９
マスターズ（Ｍａｓｔｅｒｓ）２００４，  Ａｎｎ  Ｒｅｖ  Ｂｉｏｍｅｄ  Ｅｎｇ  ６，  ４２７−４５２
ハオら（Ｈａｏ  ｅｔ  ａｌ．）２０１３，  ＩＥＥＥ  Ｃｏｎｆ  Ｂｉｏｓｉｇ  Ｂｉｏｒｏｂ，  １−４
ヤマカワら（Ｙａｍａｋａｗａ  ｅｔ  ａｌ．）２００１，  Ｃｕｒｒ  Ｅｙｅ  Ｒｅｓ  ２２，  ２５８−２６５．
ウォンら（Ｗｏｎｇ  ｅｔ  ａｌ．）２００２，  ＪＡＭＡ  ２８７，  １１５３
シャオファンら（Ｘｉａｏｆａｎｇ  ｅｔ  ａｌ．）２０１０，  ＩＣＣＡＥ  ２ｎｄ，  ４４３−４４６
ヴィットら（Ｗｉｔｔ  ｅｔ  ａｌ．）２００６，  Ｈｙｐｅｒｔｅｎｓｉｏｎ  ４７，  ９７５−９８１
グレゴリら（Ｇｒｅｇｏｒｉ  ｅｔ  ａｌ．）２０１１，  Ｏｐｈｔｈａｌｍｏｌｏｇｙ  １１８，  １３７３−９
イェホシュアら（Ｙｅｈｏｓｈｕａ  ｅｔ  ａｌ．）２０１３，  Ｏｐｈｔｈａｌｍｉｃ  Ｓｕｒｇ  Ｌａｓｅｒｓ  Ｉｍａｇｉｎｇ  Ｒｅｔｉｎａ．  ４４，  １２７−３２
マットソプーロスら（Ｍａｔｓｏｐｏｕｌｏｓ  ｅｔ  ａｌ．）２００４，  ＩＥＥＥ  Ｔｒａｎｓ．  Ｍｅｄ．  Ｉｍａｇ．  ２３，  １５５７−１５６３
スチュアートら（Ｓｔｅｗａｒｔ  ｅｔ  ａｌ．）２００３，  ＩＥＥＥ  Ｔｒａｎｓ．  Ｍｅｄ．  Ｉｍａｇ．  ２２，  １３７９−１３９４
フクナガ  Ｋ．（Ｆｕｋｕｎａｇａ，  Ｋ．）１９９０，  Ｉｎｔｒｏｄｕｃｔｉｏｎ  ｔｏ  Ｓｔａｔｉｓｔｉｃａｌ  Ｐａｔｔｅｒｎ  Ｒｅｃｏｇｎｉｔｉｏｎ，  Ａｃａｄｅｍｉｃ  Ｐｒｅｓｓ．
Ｂｉｓｈｏｐ  ＣＭ．  ２００６，  Ｐａｔｔｅｒｎ  Ｒｅｃｏｇｎｉｔｉｏｎ  ａｎｄ  Ｍａｃｈｉｎｅ  Ｌｅａｒｎｉｎｇ，  Ｓｐｒｉｎｇｅｒ．
サンプルら（Ｓａｍｐｌｅ  ｅｔ  ａｌ．）２００４，  Ｉｎｖｅｓｔ  Ｏｐｈｔｈａｌ  Ｖｉｓ  Ｓｃｉ  ４５，  ２５９６−２６０５
チェら（Ｃｈｏｉ  ｅｔ  ａｌ．）２０１３，  ＰＬｏＳ  Ｏｎｅ  ８（１２），  ｅ８１４９９
フィッシャーら（Ｆｉｓｃｈｅｒ  ｅｔ  ａｌ．）２０１２，  ＰＬｏＳ  Ｏｎｅ  ７（４），  ｅ３６１５５
Ｂｉｏｍｅｄｉｃａｌ  Ｉｍａｇｅ  Ｒｅｇｉｓｔｒａｔｉｏｎ，  ２００６，  ３ｒｄ  Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ  Ｗｏｒｋｓｈｏｐ，
編者  プルーム、リカー、およびゲリツェン（Ｐｌｕｉｍ，  Ｌｉｋａｒ，  ａｎｄ  Ｇｅｒｒｉｔｓｅｎ．）
ファーガソンら（Ｆｅｒｇｕｓｏｎ  ｅｔ  ａｌ．）２００４，  Ｏｐｔ．  Ｅｘｐ．  １２，  ５１９８−５２０８
参考文献（特許文献）
米国特許第８６０２５５６号
米国特許出願公開第２０１２／０２７４８９８号
米国特許出願公開第２０１１／０２７５９３１号
米国特許出願公開第２０１２／０１５００２９号
米国特許第８４３３３９３号
米国特許第５３２１５０１号
米国特許第５５３７１６２号
米国特許第７３０１６４４号
米国特許第７８０５００９号
米国特許第７８８４９４５号
米国特許出願公開第２００７／０２９１２７７号
米国特許出願公開第２０１２／０２４９９５６号
米国特許出願第１３／３５４０６６号
米国特許第７８３０５２５号
米国特許第６０９５６４８号
米国特許出願公開第２０１１／０１０２８０２号
米国特許出願第１３／８０３５２２号
米国特許出願公開第２００８／００２５５７０号
米国特許出願公開第２００７／０２１６９０９号
米国特許出願公開第２００７／０１０３６９３号
米国特許出願公開第２００８／００２５５７０号（フィングラら（Ｆｉｎｇｌｅｒ  ｅｔ  ａｌ．）２００８）
米国特許出願公開第２０１２／０２７４８９８号（サダ（Ｓａｄｄａ）およびステットソン（Ｓｔｅｔｓｏｎ））
米国特許出願公開第２０１１／０１９０６５７（チョウら（Ｚｈｏｕ  ｅｔ  ａｌ．）２０１１）
【図３】
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【図４ａ】
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【図４ｂ】
2016509914.tif 000005
【図１】
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【図２】
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【図５】
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【国際調査報告】
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