(57)【要約】本発明は、レオロジー変性ポリマーと共有的に会合する官能化マイクロ粒子またはナノ粒子により形成された化合物に関する。本発明は、官能化マイクロ粒子またはナノ粒子が、１〜１５００ｎｍの公称直径を有する酸化セリウム（ＣｅＯ２）の官能化マイクロ粒子またはナノ粒子であることを特徴とする。レオロジー適合または変性ポリマーは、非会合ポリマーまたは会合ポリマーから選択される。本発明は、皮膚の保護または除染に使用される。【選択図】図２および図１０
2016532678.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
レオロジー変性ポリマーと共有的に会合する官能化マイクロ粒子またはナノ粒子により形成した化合物であって、
官能化マイクロ粒子またはナノ粒子が、１〜１，５００ｎｍの公称直径を有する酸化セリウム（ＣｅＯ２）の官能化マイクロ粒子またはナノ粒子であり、
レオロジー変性または適合ポリマーが、非会合ポリマーまたは会合ポリマーから選択される
ことを特徴とする、化合物。
【請求項２】
前記マイクロ粒子またはナノ粒子がアミン官能化されていることを特徴とする、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
前記レオロジー変性または適合ポリマーが、
以下の一般式（Ｉ）
【化１】
2016532678.tif 000028
であって、式中、
−Ｒ１およびＲ２が、水素原子または−ＣＨ３メチル基を表し；
−Ｒ３が［Ｑ］ｄ１−（ＣＨ２）ｎ−Ｈを表し、式中、ｎが１〜３０であり、ｄ１が０もしくは１と等しく、およびＱが、−Ｃ（Ｏ）−Ｏもしくは−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−と等しく；
もしくは
−Ｒ３が［Ｑ］ｄ２−αを表し、式中：
−−ｄ２が、０もしくは１と等しく；
−−Ｑが、−Ｃ（Ｏ）−Ｏもしくは−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−と等しく；かつ
−−αが、−Ｃ（ＣＨ３）３；−ＣＨ（ＣＨ３）２；−Ｃ（ＣＨ３）２−ＣＨ２−Ｃ（ＣＨ３）３；−ＣＮ；−ＣＨ２ＣＨ２−Ｎ＋（ＣＨ３）２（ＣＨ２ＣＯ２−）；−ＣＨ２ＣＨ２−ＮＨ−Ｃ（ＣＨ３）３；−ＣＨ２ＣＨ２−Ｎ（ＣＨ３）２；ピロリジノン；カプロラクタムと等しく；
指数ａおよびｂが、同一もしくは異なり得る、かつ１超である整数である；
一般式（Ｉ）を有する非会合ＡＳＥ−Ｈポリマー、
または
以下の一般式（ＩＩ）
【化２】
2016532678.tif 000029
であって、式中、
−Ｒ１、Ｒ２、およびＲ４が、水素原子もしくはＣＨ３メチル基を表し；
−Ｒ３が［Ｑ］ｄ１−（ＣＨ２）ｎ−Ｈを表し、式中、ｎが１〜３０であり、ｄ１が０もしくは１と等しく、およびＱが、−Ｃ（Ｏ）−ＯもしくはＣ（Ｏ）−ＮＨ−と等しく；
または
Ｒ３が［Ｑ］ｄ２−αを表し、式中：
−−ｄ２が、０もしくは１と等しく；
−−Ｑが、−Ｃ（Ｏ）−ＯもしくはＣ（Ｏ）−ＮＨ−と等しく；
−−αが、−Ｃ（ＣＨ３）３；−ＣＨ（ＣＨ３）２；−Ｃ（ＣＨ３）２−ＣＨ２−Ｃ（ＣＨ３）３；−ＣＮ；−ＣＨ２ＣＨ２−Ｎ＋（ＣＨ３）２ＣＨ２ＣＯ２−）；−ＣＨ２ＣＨ２−ＮＨ−Ｃ（ＣＨ３）３；−ＣＨ２ＣＨ２−Ｎ（ＣＨ３）２；ピロリジノン；カプロラクタムと等しく；
−Ｒ３’が、［Ｑ］ｄ１−（ＣＨ２）ｎ−（ＣＸ２）ｐＸを表し、式中、ｎが１〜３０であり、ｄ１が０もしくは１と等しく、Ｑが、−Ｃ（Ｏ）−ＯもしくはＣ（Ｏ）−ＮＨ−と等しく、Ｘがフッ素原子Ｆであり、ｐが１〜１２であり；
指数ａおよびｃが、１超の同一もしくは異なる整数であり、かつｂが０以上
である、一般式（ＩＩ）を有する非会合ＡＳＥ−Ｆポリマー、または
以下の一般式（ＩＩＩ）
【化３】
2016532678.tif 000030
であって、式中、
−Ｒ１、Ｒ２、およびＲ６が、水素原子もしくはメチル基を表し；
−Ｒ５が、［Ｑ］ｄ１−（ＣＨ２）ｎ−（ＣＸ２）ｐＸを表し、式中、ｎが１〜３０であり、ｄ１が０もしくは１と等しく、Ｑが、−Ｃ（Ｏ）−ＯもしくはＣ（Ｏ）−ＮＨ−と等しく；かつ
−−Ｘが水素原子である場合、ｐが０と等しく；
−−Ｘがフッ素原子である場合、ｐが１〜１２であり；
もしくは
−Ｒ６が、［Ｑ］ｄ２−αを表し、式中：
−−ｄ２が、０もしくは１と等しく；
−−Ｑが、−Ｃ（Ｏ）−ＯもしくはＣ（Ｏ）−ＮＨ−と等しく；かつ
−−αが、−Ｃ（ＣＨ３）３；−ＣＨ（ＣＨ３）２；−Ｃ（ＣＨ３）２−ＣＨ２−Ｃ（ＣＨ３）３；−ＣＮ；−ＣＨ２ＣＨ２−Ｎ＋（ＣＨ３）２ＣＨ２ＣＯ２−）；−ＣＨ２ＣＨ２−ＮＨ−Ｃ（ＣＨ３）３；−ＣＨ２ＣＨ２−Ｎ（ＣＨ３）２；ピロリジノン；カプロラクタムと等しく；
−Ｒ７が、［Ｑ’］ｄ３−（ＯＣＨ２ＣＨ２）ｑ−［Ｑ’’］ｄ４−（ＣＨ２）ｎ（ＣＸ２）ｐＸを表し、式中、Ｑ’が、−ＣＨ２、Ｃ（Ｏ）、Ｏ−Ｃ（Ｏ）、もしくはＮＨ−Ｃ（Ｏ）と等しく、ｎが１〜３０であり、ｑが１〜１５０であり、ｄ３およびｄ４が、０および／もしくは１と等しく、Ｑ’’が−Ｏ−Ｃ（Ｏ）もしくはＮＨ−Ｃ（Ｏ）に等しく；かつ
−−Ｘが水素原子である場合、ｐが０と等しく；
−−Ｘがフッ素原子である場合、ｐが１〜１２であり；
指数ａおよびｃが、１以上の同一もしくは異なる整数であり、かつｂが０以上である、
一般式（ＩＩＩ）を満たす炭化水素（ＨＡＳＥ−Ｈ−ＲＨもしくはＨＡＳＥ−Ｆ−ＲＨ）もしくはフッ化炭素（ＨＡＳＥ−Ｆ−ＲＦ）鎖を有する会合ＨＡＳＥポリマー
から選択されることを特徴とする、請求項１または２に記載の化合物。
【請求項４】
レオロジー変性または適合ポリマーが、
−ＡＳＥ−Ｈ；
−ＡＳＥ−Ｆ；
−ＨＡＳＥ−Ｈ−ＲＨ４；
−ＨＡＳＥ−Ｈ−ＲＨ６；
−ＨＡＳＥ−Ｈ−ＲＨ８；
−ＨＡＳＥ−Ｆ−ＲＨ４；
−ＨＡＳＥ−Ｆ−ＲＨ６；
−ＨＡＳＥ−Ｆ−ＲＨ８；
−ＨＡＳＥ−Ｆ−ＲＦ４；
−ＨＡＳＥ−Ｆ−ＲＦ６；または
−ＨＡＳＥ−Ｆ−ＲＦ８
から選択されることを特徴とする、請求項３に記載の化合物。
【請求項５】
薬学的および／または美容上許容可能な環境で請求項１〜４のいずれか１項に記載の化合物を含む、保護局所処置。
【請求項６】
１つもしくは複数の解毒剤、および／または１つもしくは複数の補足的ポリマーをさらに含む、請求項５に記載の局所処置。
【請求項７】
グリセリンをさらに含むことを特徴とする、請求項５または６のいずれかに記載の局所処置。
【請求項８】
前記局所処置の総重量の５〜２０重量％の請求項１〜４のいずれか１項に記載の化合物と、１〜５重量％のグリセリンとを含むことを特徴とする、請求項７に記載の局所処置。
【請求項９】
前記局所処置の総重量の１３重量％の請求項１〜４のいずれか１項に記載の化合物と、３．７重量％のグリセリンとを含むことを特徴とする、請求項８に記載の局所処置。
【請求項１０】
薬物としての、請求項１〜４のいずれか１項に記載の化合物または請求項５〜９のいずれか１項に記載の保護局所処置。
【請求項１１】
皮膚のかぶれまたはアレルギーの予防に使用するための、請求項１０に記載の化合物または保護局所処置。
【請求項１２】
生物学的または化学的なリスクのある物質による皮膚の保護または除染に使用するための、請求項１〜４のいずれか１項に記載の化合物または請求項５〜９のいずれか１項に記載の保護局所処置。
【請求項１３】
請求項１〜４のいずれか１項に記載の化合物を合成する工程であって、以下の、
触媒とカップリング剤を混合するステップと、
非会合ポリマーおよび会合ポリマーから選択したレオロジー変性または適合ポリマーの水溶液に前記得た混合物を添加するステップと、
前記反応混合物を撹拌するステップと、
水相に予め分散させた５〜１，５００ｎｍの公称直径を有する酸化セリウムの官能化マイクロ粒子またはナノ粒子を前記反応混合物に添加するステップと、
透析により前記反応媒体を精製するステップと、
１つまたは複数のレオロジー変性ポリマーと共有的に会合する１つまたは複数のアミン官能化マイクロ粒子またはナノ粒子により形成した前記化合物を回収するステップと
を含む、工程。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、レオロジー変性ポリマー上に共有的にグラフトした官能化酸化セリウム（ＣｅＯ２）マイクロ粒子またはナノ粒子により形成したハイブリッド有機／無機化合物に関する。具体的には、本発明は、活性または生理活性の格子を形成するためのポリマーにグラフトした官能化アミン酸化セリウムマイクロ粒子またはナノ粒子に関する。また、本発明は、上記物質のいずれかを含む保護局所処置、その合成方法、および特には皮膚の保護または除染のための用途に関する。
【０００２】
生物学的または化学的にリスクのある物質による汚染にはいくつかのタイプが存在し得る。生物学的にリスクのある物質は、通常、細菌、ウイルス、または毒素である。化学的にリスクのある物質は、通常、有機リン酸塩の神経毒またはびらん剤である。
【０００３】
化学的なテロリズムおよびバイオテロリズムが最初に発生した際に始まった、ヒトを保護するための多くの研究が行われている。保護服を着用することは、たとえばテロリズムの行為の後、または軍隊による毒素の使用の最中といった介入の最中では必須である。また、この種類の服は、農業上の環境または一部の工業でも使用しなければならない。たとえば、有害な殺虫剤の使用は生物を汚染する可能性があり、使用者に重篤な病変を引き起こし、さらには使用者が死亡する可能性がある。保護服における主な問題は、作業の最中の任務能力の変化および知覚能力（視覚、聴覚、手先の器用さなど）の低下をもたらすことである。また、保護服は、体に合わないまたは破けることよって毒素に皮膚を曝露する場合があるため、すぐに使用限度に達する。
【０００４】
上記すべての理由から、新規の保護手段は、その使用者の能力の全てまたは一部を回復させることが認められなければならない。どのような保護手段を使用するかを定義する前に、リスクのある物質、ならびにその特性および皮膚への浸透形式を同定することが重要である。
【０００５】
毒素は、揮発性、軍事用途、またはその血液毒性作用、びらん作用、神経毒性作用、無能力作用、中和作用などのいくつかの基準により分類できる。
【０００６】
現在、主な化学的脅威となっているびらん剤および有機リン酸塩に対する保護への関心が非常に集まっている。びらん剤は、主に硫黄または窒素のイペリットにより代表され、より中程度なものとしてルイサイトおよびホスゲンオキシムにより代表される。有機リン酸塩（ＯＰ）として、殺虫剤（ＰＯＰ）および有機リン酸塩神経毒（ＮＯＰ）が挙げられる。大部分のＰＯＰは、リン原子上にＯ，Ｏ−ジメチルまたはＯ，Ｏ−ジエチル置換基を含むリン酸塩またはホスホロチオエートである。これらは、通常コリンエステラーゼの間接的な阻害剤であり、言い換えると、代謝変換：Ｐ＝Ｓ結合のＳ−酸化後に限り活性となる。これにより、曝露から中毒の症状の発症までの潜時が長くなる。有機リン酸塩殺虫剤は、ＰＯＰの毒性が高いにもかかわらず、残存性の高い有機塩素系化合物の代わりに使用されている。パラチオン（Ｏ，Ｏ−ジエチルおよびＯ−ｐ−ニトロフェニルホスホロチオエート）、マラチオン（Ｓ−（１，２−ジカルベトキシエチルおよびＯ，Ｏ−ジメチルジ−チオホスフェート）およびパラオクソン（ジエチル  ｐ−ニトロフェニルホスフェート）などの第１の化合物は、強力なコリンエステラーゼ阻害剤である。有機リン酸塩殺虫剤は、きわめて毒性が高く、重篤な中毒を、特に農業上の環境で引き起こす。世界保健機関（ＷＨＯ）は、毎年百万もの殺虫剤による深刻な中毒例が存在しており、約２２０，０００名が死亡していると推定している。地面上または空気から殺虫剤を噴霧する際および扱う最中に頻繁に接触することにより、殺虫剤による中毒のリスクが高くなる。
【０００７】
戦争のための化学兵器として使用するために合成した最初の有機リン酸塩神経毒（ＮＯＰ）は、Ｇ剤であった。Ｇ剤として、特にＧＡ剤すなわちタブン、ＧＢ剤すなわちサリン、およびＧＤ剤すなわちソマンが挙げられる。これらは、フルオロリン酸またはホスホルアミド酸誘導体のエステルである。Ｖ剤は、他の有機リン酸塩神経毒（ＮＯＰ）である。
【０００８】
このような物質の過剰濃度に曝露されることにより、気管支、唾液、眼、および腸での過度の分泌、発汗、徐脈、筋肉の収縮、振戦、麻痺、失神、痙攣、呼吸器系の機能不全といった、コリン過剰状態の典型的な一連の症状を引き起こす場合があり、これらにより死亡する可能性がある。
【０００９】
よって、化学物質の経皮的な毒性を予防する最良の方法は、これらを皮膚と接触させないようにすることである。
【００１０】
上述のように、皮膚の汚染は、保護服、保護マスク、および保護グローブなどを着用することにより原則的に予防される。しかしながら、たとえば保護装置が体に合わないか、または不適切である場合、ヒトの動作の最中または保護の欠陥によって、これら物質に曝露したままとなる領域がいくつか存在することとなる。
【００１１】
さらにまた、汚染が、脱衣の最中にも皮膚に移る可能性がある。
【００１２】
よって、使用者に非常に良好に認容され、簡単に使用でき、外部環境に耐性があり、かつ着用者の邪魔をしない他の保護手段を開発する必要がある。
【００１３】
これを達成するために、保護局所処置を使用することにより、たとえば微生物、びらん剤および有機リン酸塩化合物などの化学物質などの、刺激物および環境上の攻撃に対する代替的または補足的な保護手段が提供される。
【００１４】
用語「保護局所処置」（ＴＰ）の下販売されている製品の大部分が、侵襲性の化学物質に対抗する障壁の機能を潜在的に行うことのできる単純な皮膚軟化性の化粧品および製剤を含む。これらの局所処置は、リスクのある環境で使用するものと意図される。保護局所処置は、家庭での使用または専門的用途のために提供される。よって、これらは、
ニッケル、コバルト、クロム、パラジウム、および金などの多くの金属との接触アレルギーを予防するため、
ＵＶＡ照射およびＵＶＢ照射の濾過のためのソーラーフィルターとして、
防虫剤として、
酸、塩基、界面活性剤、および有機溶媒に対する化学的な保護のため
に使用できる。
【００１５】
全フッ素置換化合物に基づく保護局所処置は、生物を保護する良好な手段を提供し、使用することは困難ではない。このような局所処置は、具体的には、Ｚｈａｎｇ  Ｊ．；  Ｓｍｉｔｈ  Ｅ．Ｗ．，  Ｓｕｒｂｅｒ  Ｃ．；  Ｇａｌｅｎｉｃａｌ  ｐｒｉｎｃｉｐｌｅｓ  ｉｎ  ｓｋｉｎ  ｐｒｏｔｅｃｔｉｏｎ，  Ｃｕｒｒ．  Ｐｒｏｂｌ．  Ｄｅｒｍａｔｏｌ．，  ２００７，  ３４，  １１−１８；  ａｎｄ  ｉｎ  ｄｏｃｕｍｅｎｔｓ  ＵＳ  ５  ６０７  ９７９，  ａｎｄ  ＧＢ  ２  ３１４  ０２０による文書に記載されている。
【００１６】
しかしながら、このような局所処置は、汚染物質を分解するものではなく、その保護作用は、特に化学蒸気への曝露の後では限定的である。
【００１７】
また、化学的な汚染物質を中和できる有機または無機活性構成物の組み込みからなる、第２世代の保護局所処置が開発されている。このような局所処置は、Ｋｏｐｅｒ  Ｏ．；  Ｌｕｃａｓ  Ｅ．；  Ｋｌａｂｕｎｄｅ  Ｋ．Ｊ．；  Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ  ｏｆ  ｒｅａｃｔｉｖｅ  ｔｏｐｉｃａｌ  ｓｋｉｎ  ｐｒｏｔｅｃｔａｎｔｓ  ａｇａｉｎｓｔ  ｓｕｌｆｕｒ  ｍｕｓｔａｒｄ  ａｎｄ  ｎｅｒｖｅ  ａｇｅｎｔｓ，  Ｊ．  Ａｐｐｌ．  Ｔｏｘｉｎｏｌ．，  １９９９，  １９，  ５９−７０；による文書、およびＳａｘｅｎａ  Ａ．；  Ｓｒｉｖａｓｔａｖａ  Ａ．Ｋ．；  Ｓｉｎｇｈ  Ｂ．；  Ｇｏｙａｌ  Ａ．；  Ｒｅｍｏｖａｌ  ｏｆ  ｓｕｌｐｈｕｒ  ｍｕｓｔａｒｄ，  ｓａｒｉｎ  ａｎｄ  ｓｉｍｕｌａｎｔｓ  ｏｎ  ｉｍｐｒｅｇｎａｔｅｄ  ｓｉｌｉｃａ  ｎａｎｏｐａｒｔｉｃｌｅｓ，  Ｊ．  Ｈａｚａｒｄ．  Ｍａｔｅｒ．，  ２０１２，  ２１１−２１２，  ２２６−２３２）による文書に記載されている。
【００１８】
それらの保護の有効性は、部分的に確立されているが、特にマイクロ粒子および／またはナノ粒子の活性構成物の凝集により最適化されてはいない。
【００１９】
よって、現在、より有効であり、毒性がなく、または毒性がごくわずかで、塗布が簡単であり、かつ生物学的および／または化学的にリスクのある物質に対して幅広い作用範囲を有する新規の保護局所処置を開発する必要がある。好ましくは、このような保護局所処置は、生物学的および／または化学的にリスクのある物質を破壊できる。よって、これらの物質は、個体の皮膚の中に浸透しない。
【００２０】
さらに、このような局所処置は、単純に、迅速に、費用のかからない方法で塗布できることが理想であるべきであり、これらは均質な製剤を有するべきである。
【００２１】
本明細書の文脈は、本出願人が、特に、毒性のある化学物質および／または生物学的な化学物質に関して中和作用があると知られているマイクロ粒子またはナノ粒子を、特にレオロジーを変性させるポリマー上にグラフト化することと、局所製剤中のマイクロ粒子またはナノ粒子の組み込みおよび均質な分散を促進するが、マイクロ粒子またはナノ粒子の繰り返し放出を回避することとからなる新規の概念を開発したことである。
【００２２】
よって、提示した問題の解決策は、レオロジー変性ポリマーと共有的に会合した官能化マイクロ粒子またはナノ粒子から構成した化合物であって、
官能化マイクロ粒子またはナノ粒子が、１〜１５００ｎｍの公称直径を有する酸化セリウム（ＣｅＯ２）の官能化マイクロ粒子またはナノ粒子であり、
レオロジー変性または適合ポリマーが、非会合ポリマーおよび会合ポリマーから選択される
ことを特徴とする、化合物である。
【００２３】
驚くべきことに、実施例７に例示するように、本出願人は、本発明に係る化合物が、パラオクソンなどの毒素の膜貫通型の浸透を制限する優れた保護局所処置を提供できることを証明することができた。
【００２４】
本発明の第２の目的は、薬学的および／または美容上許容可能な環境で本発明に係る化合物を含む局所保護処置である。
【００２５】
本発明の第３の目的は、薬物として使用するための本発明に係る化合物または局所保護処置である。
【００２６】
本発明の第４の目的は、皮膚のかぶれまたはアレルギーの予防に使用するための本発明に係る化合物または局所保護処置である。
【００２７】
本発明の第５の目的は、皮膚の保護または除染、特に生物学的および／または化学的にリスクのある物質による皮膚の保護または除染のための、本発明に係る化合物または局所保護処置の使用である。
【００２８】
本発明の第６の目的は、本発明に係る化合物を合成するための方法であって、以下の
触媒とカップリング剤を混合するステップと、
非会合ポリマーおよび会合ポリマーから選択されるレオロジー変性または適合ポリマーの水溶液に、得られた混合物を添加するステップと、
上記反応混合物を撹拌するステップと、
水相に予め分散した、５〜１５００ｎｍの公称直径を有する酸化セリウム（ＣｅＯ２）の官能化マイクロ粒子またはナノ粒子を上記反応混合物に添加するステップと、
透析により反応媒体を精製するステップと、
１つまたは複数のレオロジー変性ポリマーと共有的に会合した１つまたは複数の官能化アミンマイクロ粒子またはナノ粒子により形成された化合物を回収するステップと
を含む、方法である。
【００２９】
本発明の最終的な目的は、本発明に係る化合物を合成する方法である。
【００３０】
具体的には、前述した化合物および局所処置は、異なる方法を使用して合成でき、この主なステップは、実施例１〜６に記載される。
【００３１】
本発明は、以下の添付図面を参照して以下に示す非限定的な説明を読んだ後良好に理解されるものである。
【図面の簡単な説明】
【００３２】
【図１】テレケリック型およびコーム型の化合物の線図である。
【図２】無水トルエン中の（３−アミノプロピル）トリエトキシシランによる酸化セリウムナノ粒子の官能化を例示する。
【図３】非会合ＡＳＥ−ＨおよびＡＳＥ−Ｆポリマーの合成の図を例示する。
【図４】ＨＡＳＥ会合ポリマーの合成の図を例示する。
【図５】ＨＡＳＥ会合ポリマーに組み込まれることが意図されるマクロマーの合成の図を示す。
【図６】スライドガラス上に予め沈着させたオリーブ油と異なるポリマーとの間の接触角の試験を示す。
【図７】オリーブ油と、３．３、１３．５、および４５．９モル％のマクロマーを有する異なるＨＡＳＥ−Ｆ−ＲＦ８ポリマーとの間の接触角の試験を示す。
【図８】ＨＡＳＥ−Ｆ−ＲＦ８ポリマー（３．３モル％のマクロマー）、（１３．５モル％のマクロマー）、および（４５．９モル％のマクロマー）のフロー解析を示す。
【図９】パラオクソンの経膜浸透に対するＨＡＳＥ−Ｆ−ＲＦ８（１３．５モル％のマクロマー）／ＣｅおよびＨＡＳＥ−Ｆ−ＲＦ８（１３．５モル％のマクロマー）の局所処置の評価試験を示す。
【図１０】パラオクソンの経膜浸透に対するＨＡＳＥ−Ｆ−ＲＦ８（１３．５モル％のマクロマー）／Ｓｉ、ＨＡＳＥ−Ｆ−ＲＦ８（１３．５モル％のマクロマー）／ＣｅおよびＨＡＳＥ−Ｆ−ＲＦ８（１３．５モル％のマクロマー）の評価試験を示す。
【図１１】新規の保護技術を提供できる本発明に係る化合物の可能性がある一般構造を示す。
【図１２】パラオクソンの経膜浸透に関する本発明に係る化合物を含む製剤の有効性の評価試験を示す。
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【００３３】
本発明に係る化合物は、レオロジー変性ポリマーと共有的に会合した官能化マイクロ粒子またはナノ粒子により形成された化合物であり、
官能化マイクロ粒子またはナノ粒子が、１〜１５００ｎｍの公称直径を有する酸化セリウム（ＣｅＯ２）の官能化マイクロ粒子またはナノ粒子であり、
レオロジー変性または適合ポリマーが、非会合ポリマーまたは会合ポリマーから選択される
ことを特徴とする。
【００３４】
本発明によると、ナノ粒子は、３つの寸法すべてがナノスケールであるナノ物体として定義され、言い換えると、公称直径が１００ｎｍ未満の粒子である。
【００３５】
好ましくは、本発明に係るナノ粒子の直径は、１〜５０ｎｍである。また好ましくは、ナノ粒子の直径は、５〜２５ｎｍである。
【００３６】
本発明に係るマイクロ粒子は、３つの寸法がマイクロスケールであるマイクロ物体であり、言い換えると、公称直径が１００ｎｍ〜１００，０００ｎｍの粒子である。好ましくは、本発明に係るマイクロ粒子は、１００ｎｍ〜５０００ｎｍの公称直径を有する。また好ましくは、マイクロ粒子の公称直径は１００ｎｍ〜１５００ｎｍである。
【００３７】
マイクロ粒子またはナノ粒子は、様々な方法、特に化学気相合成、液相合成、固相合成、混合相合成により、または蒸発／濃縮などの物理化学的な方法により生成してもよい。
【００３８】
本発明の好ましい一実施形態によると、酸化セリウムまたは二酸化セリウム（ＣｅＯ２）のマイクロ粒子またはナノ粒子は、ソル‐ゲル法を使用して混合媒体中で合成され得る。ソル‐ゲル法の原理は、大気温度近くの適度な温度での一連の加水分解‐縮合反応の使用に基づいて、次に加熱処置できる酸化物の格子を調製することである。可溶性の金属種はまた、応用に応じて調節できる有機成分を含むこともできる。ソル‐ゲル法の第１のステップは、アルコキシ基の加水分解の最中に起こる金属アルコキシの水酸化である
ステップ１：加水分解：Ｍ’−ＯＲ’＋Ｈ２Ｏ−＞Ｍ’−ＯＨ＋Ｒ’ＯＨ
式中、
Ｍ’がセリウムであり；かつＲ’が、１〜５個の炭素原子、好ましくは２〜３個の炭素原子を含む有機アルキル基
である。
【００３９】
次いで、ヒドロキシ反応基を生成する。得られた溶液はソルと呼ばれる。次いでこれらを、２つの競合的な機構、すなわち、酸素架橋（オキソレーション）またはヒドロキソ架橋（オレーション）の形成を介した重縮合反応により変性させる。これは、水またはアルコールが除去された無機マクロ分子の格子の形成に対応する。
【００４０】
ステップ２：縮合
−オキソレーション：Ｍ’−ＯＨ＋Ｍ’−ＯＲ’−＞Ｍ’−Ｏ−Ｍ’＋Ｒ’ＯＨ
式中、
Ｍ’およびＲ’が上述の通りであり、言い換えると、Ｍ’がセリウムであり；かつＲ’が、１〜５個の炭素原子、好ましくは２〜３個の炭素原子を含む有機アルキル基
である。
【００４１】
−オレーション：Ｍ’−ＯＨ＋ＨＯ−Ｍ’−＞Ｍ’（ＯＨ）２Ｍ’
式中、Ｍ’がセリウムである。
【００４２】
ゲルは、ファンデルワールス結合の３次元の格子の形成に対応する。
【００４３】
本発明により使用できるマイクロ粒子またはナノ粒子は、好ましくは、１〜１５００ｎｍの平均公称直径を有する。
【００４４】
有利なことに、酸化セリウム（ＣｅＯ２）のマイクロ粒子またはナノ粒子の公称平均直径は１〜３００ｎｍである。好ましくは、この公称平均直径は５〜１５０ｎｍである。また好ましくは、この公称平均直径は、８〜１０ｎｍである。
【００４５】
マイクロ粒子またはナノ粒子は、たとえば１級アミンまた２級アミンの官能基、エポキシ官能基、アルコール官能基、またはチオール官能基により官能化できる。
【００４６】
好ましくは、酸化セリウム（ＣｅＯ２）のマイクロ粒子またはナノ粒子は、アミン官能化されている。
【００４７】
図２は、マイクロ粒子またはナノ粒子のアミン官能化の一般的な図である。
【００４８】
酸化セリウムのナノ粒子を合成する方法の詳細を実施例１に記載する。
【００４９】
好ましくは、アミン官能化マイクロ粒子またはナノ粒子のアミン官能基の含量は、マイクロ粒子またはナノ粒子１ｇあたり０．１〜１０ｍｅｑである。
【００５０】
得られたＮＨ２官能基の数は、マイクロ粒子またはナノ粒子１ｇあたりのｍｅｑであり、以下の式
を使用して計算される。
【数１】
2016532678.tif 000003
【００５１】
好ましくは、アミン官能化マイクロ粒子またはナノ粒子上のアミン官能基の含量は、マイクロ粒子またはナノ粒子１ｇあたり０．１〜４ｍｅｑである。また好ましくは、マイクロ粒子またはナノ粒子上のアミン官能基の含量は、マイクロ粒子またはナノ粒子１ｇあたり約０．５または２．５ｍｅｑである。
【００５２】
上述するように、本発明に係るマイクロ粒子またはナノ粒子は、ポリマーの酸官能基上で反応するためにアミン官能化されている。
【００５３】
本発明に係るレオロジー変性または適合ポリマーは、化粧品および塗料などの領域で、このポリマーのレオロジー特性のためすでに単独で使用されている。
【００５４】
これらは、たとえばエマルジョン中での重合により合成された炭化水素またはフッ化炭素のポリマーである。
【００５５】
次いで、これらを、ＫＢｒペレット法を使用した赤外線分析（ＩＲ）により、ガラス表面上の乾燥沈着物のゴニオメトリーにより、また、溶液中での核磁気共鳴（ＮＭＲ）およびレオロジーにより特徴付けする。本発明に係るポリマーはまた、保護製剤または保護局所処置の安定性に貢献する。
【００５６】
使用できるポリマーは、２つの異なる分類、すなわち非会合ポリマーおよび会合ポリマーに分けられる。
【００５７】
本発明により使用できるアルカリ膨潤性エマルジョン（Ａｌｋａｌｉ−Ｓｗｅｌｌａｂｌｅ  Ｅｍｕｌｓｉｏｎｓ；ＡＳＥ）のためのアルカリ環境下で膨潤できる非会合ポリマーまたはエマルジョンは、ラッテクスコーティング、塗料、および接着剤中の増粘剤としてすでに単独で使用されている。
【００５８】
これらは、アクリル酸またはメタクリル酸およびＣ１〜４のアクリル酸アルキルモノマー、好ましくはエチルアクリラートから主に構成されている。
【００５９】
これらは、一般的には、酸性水性媒体（４未満のｐＨ）のエマルジョンでの重合により合成され、ポリマーのコロイド懸濁物（または合成ラッテクス）の形態で得られる。コポリマーの酸官能基は、ポリマーの可溶化および膨潤を引き起こす（流体力学的容積が増大する）塩基環境下でイオン化される。エチルアクリラート基は、ポリマー鎖間の疎水性会合を誘導し、粘度を増大させるよう十分にブロックされる。
【００６０】
さらに、非会合ＡＳＥポリマーは、架橋により最適化できる。架橋現象は、ポリマー格子を物理的に密集させることができ、それによって分子の移動の可能性を低下させて粘度を増大させる。
【００６１】
本発明に係る非会合ポリマーは、炭化水素鎖（ＡＳＥ−Ｈ）および／またはフッ化炭素鎖（ＡＳＥ−Ｆ）を含み得る。
【００６２】
好ましくは、非会合ＡＳＥ−Ｈポリマーは、以下の一般式（Ｉ）
【化１】
2016532678.tif 000004
を満たし、式中、
−Ｒ１およびＲ２が、水素原子もしくは−ＣＨ３メチル基を表し；
−Ｒ３が［Ｑ］ｄ１−（ＣＨ２）ｎ−Ｈを表し、式中、ｎが１〜３０であり、ｄ１が０もしくは１と等しく、Ｑが、−Ｃ（Ｏ）−Ｏもしくは−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−と等しく；
またはＲ３が［Ｑ］ｄ２-αを表し、式中：
−−ｄ２が、０もしくは１と等しく；
−−Ｑが、−Ｃ（Ｏ）−Ｏまたは−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−と等しく； 
−−αが、−Ｃ（ＣＨ３）３；−ＣＨ（ＣＨ３）２；−Ｃ（ＣＨ３）２−ＣＨ２−Ｃ（ＣＨ３）３；−ＣＮ；−ＣＨ２ＣＨ２−Ｎ＋（ＣＨ３）２（ＣＨ２ＣＯ２−）；−ＣＨ２ＣＨ２−ＮＨ−Ｃ（ＣＨ３）３；−ＣＨ２ＣＨ２−Ｎ（ＣＨ３）２；ピロリジノン；カプロラクタムと等しく；
指数ａおよびｂが、同一または異なり得る、かつ１超の整数である。好ましくは、ａが１〜１０，０００であり、かつｂが１〜２０，０００である。
【００６３】
この説明を通して、ポリマーは、ａ、ｂ、および／またはｃの値の関数として変動する所定のモル濃度を有する異なるモノマーまたはマクロマーから構成される。明らかに、得られたポリマー中の異なるモノマーまたはマクロマーの鎖形成は可変であり、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（Ｖ）、（ＶＩ）、（ＶＩＩ）、および（ＶＩＩＩ）に固定されるものではない。
【００６４】
また好ましくは、炭化水素鎖（ＡＳＥ−Ｈ）を有するＡＳＥポリマーは、アクリル酸および／またはメタクリル酸、およびＣ１〜Ｃ４アクリル酸アルキルモノマーを含む。
【００６５】
有利なことに、炭化水素鎖（ＡＳＥ−Ｈ）を有するＡＳＥポリマーは、
５〜５０モルパーセントのアクリル酸および／またはメタクリル酸と、
５〜９５モルパーセントのＣ１〜４アクリル酸アルキルと
を含む。
【００６６】
より好ましくは、ＡＳＥ−Ｈポリマーは、以下のモノマー：
１０〜２０モルパーセントのメタクリル酸（ＡＭ）と、
８０〜９０モルパーセントのエチルアクリラート（ＡＥ）と
を含む。
【００６７】
炭化水素鎖を有するＡＳＥポリマー（ＡＳＥ−Ｈ）は、メタクリル酸／エチルアクリラートの比率が０．１〜０．５である場合、特に有利な増粘特性を有する。最も好ましい比率は０．２１である。
【００６８】
上述するように、本発明に係る非会合ＡＳＥポリマーも、フッ化炭素を含み得る（ＡＳＥ−Ｆ）．
【００６９】
好ましくは、非会合ＡＳＥ−Ｆポリマーは、以下の一般式（ＩＩ）
【化２】
2016532678.tif 000005
を満たし、式中、
−Ｒ１、Ｒ２、およびＲ４が、水素原子もしくはＣＨ３メチル基を表し；
−Ｒ３が［Ｑ］ｄ１−（ＣＨ２）ｎ−Ｈを表し、式中、ｎが１〜３０であり、ｄ１が０もしくは１と等しく、Ｑが、−Ｃ（Ｏ）−ＯもしくはＣ（Ｏ）−ＮＨ−と等しく；
または
−Ｒ３が［Ｑ］ｄ２−αを表し、式中：
−−ｄ２が、０もしくは１と等しく；
−−Ｑが、−Ｃ（Ｏ）−ＯもしくはＣ（Ｏ）−ＮＨ−と等しく；
−−αが、−Ｃ（ＣＨ３）３；−ＣＨ（ＣＨ３）２；−Ｃ（ＣＨ３）２−ＣＨ２−Ｃ（ＣＨ３）３；−ＣＮ；−ＣＨ２ＣＨ２−Ｎ＋（ＣＨ３）２ＣＨ２ＣＯ２−）；−ＣＨ２ＣＨ２−ＮＨ−Ｃ（ＣＨ３）３；−ＣＨ２ＣＨ２−Ｎ（ＣＨ３）２；ピロリジノン；カプロラクタムと等しく；
−Ｒ３’が、［Ｑ］ｄ１−（ＣＨ２）ｎ−（ＣＸ２）ｐＸを表し、式中、ｎが１〜３０であり、ｄ１が０もしくは１と等しく、かつＱが、−Ｃ（Ｏ）−ＯもしくはＣ（Ｏ）−ＮＨ−と等しく、Ｘがフッ素原子Ｆであり、ｐが１〜１２であり；
指数ａおよびｃが、１超の同一もしくは異なる整数であり、かつｂが０以上であり；ａが、好ましくは１〜１０，０００であり、ｂが０〜５０００であり、ｃが、１〜８０００
である。
【００７０】
これらのＡＳＥ−Ｆポリマーは、好ましくは、
−メタクリル酸（ＡＭ）；
−２，２，２−トリフルオロエチルメタクリレート（ＴＦＥＭ）またはトリフルオロエチルアクリラートまたは２−パーフルオロブチルエチルアクリラートまたは２−パーフルオロヘキシルエチルアクリラートまたは２−パーフルオロオクチルエチルアクリラート；および
−Ｃ１〜Ｃ４アルキルアクリラート、好ましくはエチルアクリラート（ＡＥ）
のモノマーから構成される。
【００７１】
美容上または薬学的な用途のためのフッ化炭素鎖の導入は、表面上での毒素の吸着を低減できる。
【００７２】
好ましくは、フッ化炭素鎖を有するＡＳＥポリマー（ＡＳＥ−Ｆ）は、以下のモノマー：
２０〜７５モルパーセントのアクリル酸および／またはメタクリル酸；
０〜３０モルパーセントのＣ１〜Ｃ４アクリル酸アルキル；および
１０〜５５モルパーセントの２，２，２−トリフルオロエチルメタクリレート（ＴＦＥＭ）またはトリフルオロエチルアクリラートまたは２−パーフルオロブチルエチルアクリラートまたは２−パーフルオロヘキシルエチルアクリラートまたは２−パーフルオロオクチルエチルアクリラート
から構成される。
【００７３】
また好ましくは、フッ化炭素鎖を有するＡＳＥポリマー（ＡＳＥ−Ｆ）は、メタクリル酸（ＡＭ）、エチルアクリラート（ＡＥ）、および２，２，２−トリフルオロエチルメタクリレート（ＴＦＥＭ）モノマーを含む。
【００７４】
有利なことに、炭化水素鎖を有するＡＳＥポリマー（ＡＳＥ−Ｆ）は、
５０〜６０モルパーセントのメタクリル酸（ＡＭ）；
５〜１５モルパーセントのエチルアクリラート（ＡＥ）；および
３０〜４０モルパーセントの２，２，２−トリフルオロエチルメタクリレート（ＴＦＥＭ）
を含む。
【００７５】
さらにより好ましくは、フッ化炭素鎖を有するＡＳＥポリマー（ＡＳＥ−Ｆ）は、メタクリル酸（ＡＭ）／エチルアクリラート（ＡＥ）の比率が７〜０．１である場合、特に有利な増粘特性を有する。図３は、本発明により使用できるＡＳＥ−ＨおよびＡＳＥ−Ｆポリマーの一般式を示す。ＡＳＥ−ＨおよびＡＳＥ−Ｆポリマーを合成する方法は実施例２に記載されており、図３にまとめられている。この中で、指数ａ、ｂ、およびｃは、同一または異なり得る整数であり、１超である。好ましくは、ａは、１〜１０，０００であり、ｂは１〜５，０００であり、ｃは、１〜８，０００である。
【００７６】
本発明により使用できる会合ポリマーは、その上に疎水基が存在する親水性マクロ分子構造から構成されている。これらの疎水基は、大抵の場合、臨界凝集と呼ばれる濃度から始まるミセル型の凝集体、クラスタを形成することのできる短鎖（１〜６つの炭素原子）または長鎖（６超の炭素原子）を有するアルキル結合である。これらの凝集体は疎水性ジャンクションと呼ばれる。
【００７７】
現在、本発明に使用できる３種類の異なる市販の会合ポリマーが存在する。これらは、
疎水性変性エチレン‐オキシドウレタン（ＨＥＵＲ）；
セルロース誘導体；および
疎水性変性アルカリ膨潤性エマルジョン（ＨＡＳＥ）
である。
【００７８】
これら３種類のポリマーは、その分子構造に応じた２つの会合ポリマーのカテゴリー
１．いわゆるテレケリックポリマー；または
２．コーム型ポリマー
に分類される。
【００７９】
図１は、テレケリック型およびコーム型の化合物の線図を示す。テレケリックポリマー（ＨＥＵＲ）は、鎖の端に疎水基を含むポリマーの直線状の鎖である。コーム型ポリマー（セルロース誘導体およびＨＡＳＥポリマー）は、疎水性の長い骨格鎖を含むポリマーである。
【００８０】
ＨＡＳＥポリマーは、通常、メタクリル酸（ＡＭ）、エチルアクリラート（ＡＥ）、およびある量のモノマーまたはマクロマーである疎水基のコポリマーである。
【００８１】
長い炭化水素鎖である疎水基が存在するにも関わらず、ＨＡＳＥポリマーは、水性媒体中に可溶であり、このため特に魅力的である。
【００８２】
ＡＳＥポリマーのように、ＨＡＳＥポリマーは、通常、低いｐＨのエマルジョンでの重合により調製され、３００，０００および１，８００，０００ｇ／ｍｏｌのモル質量のポリマーを得ることができる。
【００８３】
ＨＡＳＥポリマーのレオロジーの特性から、粘度がｐＨに強く依存することが示されている。２．４〜４．５のｐＨの範囲では、ポリマー骨格は、溶媒の質の低さによりコンパクトコイルを形成するよう折り畳まれる。ポリマー溶液は乳濁しており、不溶性のコロイド粒子からなる。ｐＨ６で粘度は急激に増大し、ｐＨ１１まで一定のままであり、ポリマー骨格上のカルボキシル基は溶解し、溶液は透明になる。次いで、ポリマー鎖は高分子電解質に類似して、カルボン酸塩の相互の反発および水力学的な量の増加により、ポリマー骨格の伸長を引き起こす。同時に、多数の分子間または分子内の会合が、疎水基の間で形成されることにより、水性媒体の中に格子が構築される。
【００８４】
塩基性のｐＨでは、ＨＡＳＥポリマーは、高分子電解質の特性と、非荷電会合ポリマーの特性とを併せ持つ。１１より高いｐＨでは、電荷の保護作用により粘度がゆっくりと低下する。他の要因は、ポリマーの動的性質、およびＨＡＳＥポリマーの構造、特に媒体中の塩濃度などを変化させ得る。この濃度が高いと、粘度が著しく低下する。塩の添加の負の効果を、界面活性剤の添加により補ってもよい。界面活性剤の濃度は、媒体の粘度を変化させることができる。非イオン性界面活性剤による濃度の増加は媒体中の粘度を増大させることができるが、アニオン性界面活性剤は、最大臨界濃度まで粘度を増加させた後、粘度は低下する。
【００８５】
また、媒体の粘度は、温度が増加した際にも低下させることができる。
【００８６】
ＨＡＳＥポリマーを中和するために強塩基（ＮａＯＨ）を使用することにより、４週間後にポリマーの分解が引き起こされる（ｐＨ＝９．５）。わずかに有機性の塩基（１‐アミノ‐１‐メチルプロパノール）を使用することにより、溶液のレオロジーの特性が６週間安定化する（ｐＨ＝９．５）。
【００８７】
一価の中和剤もまた推奨することができる。よって１超のカルボン酸官能基の中和能を有する二価または三価の塩基性の分子の場合、ポリマーを完全にほどき拡張する能力が低減し得る。
【００８８】
最終的に、有機溶媒を添加することにより、水性媒体の中の疎水性会合物を破壊し、疎水基を可溶化することにより媒体の粘度を低減できる。
【００８９】
好ましくは、本発明に係るポリマーは、炭化水素鎖マクロマー（ＨＡＳＥ−Ｈ−ＲＨまたはＨＡＳＥ−Ｆ−ＲＨ）またはフッ化炭素鎖（ＨＡＳＥ−Ｆ−ＲＦ）を有するＨＡＳＥポリマーである。
【００９０】
本発明に係る炭化水素鎖（ＨＡＳＥ−Ｈ−ＲＨまたはＨＡＳＥ−Ｆ−ＲＨ）またはフッ化炭素鎖（ＨＡＳＥ−Ｆ−ＲＦ）を有するマクロマーを有するＨＡＳＥ会合ポリマーは、以下の一般式（ＩＩＩ）
【化３】
2016532678.tif 000006
を満たし、式中、
−Ｒ１、Ｒ２、およびＲ６が、水素原子もしくはメチル基を表し；
−Ｒ５が、［Ｑ］ｄ１−（ＣＨ２）ｎ−（ＣＸ２）ｐＸを表し、式中、ｎが１〜３０であり、ｄ１が０もしくは１と等しく、Ｑが、−Ｃ（Ｏ）−ＯもしくはＣ（Ｏ）−ＮＨ−と等しく；かつ
−−Ｘが水素原子である場合、ｐが０と等しく；
−−Ｘがフッ素原子である場合、ｐが１〜１２であり；
または
−Ｒ６が、［Ｑ］ｄ２−αを表し、式中：
−−ｄ２が、０もしくは１と等しく；
−−Ｑが、−Ｃ（Ｏ）−ＯもしくはＣ（Ｏ）−ＮＨ−と等しく；かつ
−−αが、−Ｃ（ＣＨ３）３；−ＣＨ（ＣＨ３）２；−Ｃ（ＣＨ３）２−ＣＨ２−Ｃ（ＣＨ３）３；−ＣＮ；−ＣＨ２ＣＨ２−Ｎ＋（ＣＨ３）２ＣＨ２ＣＯ２−）；−ＣＨ２ＣＨ２−ＮＨ−Ｃ（ＣＨ３）３；−ＣＨ２ＣＨ２−Ｎ（ＣＨ３）２；ピロリジノン；カプロラクタムと等しく；
−Ｒ７が、［Ｑ’］ｄ３−（ＯＣＨ２ＣＨ２）ｑ−［Ｑ’’］ｄ４−（ＣＨ２）ｎ（ＣＸ２）ｐＸを表し、式中、Ｑ’が、−ＣＨ２、Ｃ（Ｏ）、Ｏ−Ｃ（Ｏ）、もしくはＮＨ−Ｃ（Ｏ）と等しく、ｎが１〜３０であり、ｑが１〜１５０であり、ｄ３およびｄ４が、０および／もしくは１と等しく、Ｑ’’が−Ｏ−Ｃ（Ｏ）もしくはＮＨ−Ｃ（Ｏ）に等しく；かつ
−−Ｘが水素原子である場合、ｐが０と等しく；
−−Ｘがフッ素原子である場合、ｐが１〜１２であり；
式中、指数ａおよびｃが、１以上の同一もしくは異なる整数であり、ｂが０以上である。
【００９１】
好ましくは、ａが１〜１０，０００であり；ｂが、０〜１０，０００であり、ｃが１〜５，０００である。
【００９２】
好ましくは、炭化水素鎖を有するＨＡＳＥ−Ｈ−ＲＨポリマーは、メタクリル酸（ＡＭ）、Ｃ１〜Ｃ４アクリル酸アルキル、および一般式（ＩＶ）
ＣＨ２＝ＣＨ（ＣＨ３）−Ｃ（Ｏ）（ＯＣＨ２ＣＨ２）ｑＯＣ（Ｏ）（ＣＨ２）ｎ−Ｈ
（ＩＶ）
であって、式中、
−ｑが５〜１０であり、ｎが６〜１０の炭素原子である、
一般式（ＩＶ）を有するエステルであるマクロマーから構成されている。
【００９３】
また、好ましくは、ＨＡＳＥ−Ｈ−ＲＨポリマーは、メタクリル酸（ＡＭ）、エチルアクリラート（ＡＥ）、および上述の一般式（ＩＶ）を有するエステルであるマクロマーから構成され、よって以下の一般式（Ｖ）
【化４】
2016532678.tif 000007
であって、式中、
−ｑが５〜１０であり；
−ｎが１〜３０であり；
−ａおよびｃが、同一または異なり得る、１以上の整数であり、ｂが０以上であり；好ましくは、ａが１〜１０，０００であり、ｂが、０〜１０，０００であり、かつｃが１〜５，０００である、
一般式（Ｖ）を満たす。
【００９４】
また、好ましくは、ＨＡＳＥ−Ｈ−ＲＨポリマーは、一般式（Ｖ）を満たし、
５〜８５モルパーセントのメタクリル酸（ＡＭ）；
５〜６０モルパーセントのエチルアクリラート（ＡＥ）；および
１〜９０モルパーセントの、上述に定義した一般式（ＩＶ）を有するエステルであるマクロマー
を含む。
【００９５】
特に好ましいＨＡＳＥ−Ｈ−ＲＨポリマーは、上述の一般式（Ｖ）を満たし、
ｑが７と等しく、ｎが６つの炭素原子に等しく（以下ＨＡＳＥ−Ｈ−ＲＨ４ポリマーと呼ばれる）、
ｑが７と等しく、ｎが８つの炭素原子と等しく（以下ＨＡＳＥ−Ｈ−ＲＨ６ポリマーと呼ばれる）、
ｑが９と等しく、ｎが１０つの炭素原子と等しい（以下ＨＡＳＥ−Ｈ−ＲＨ８ポリマーと呼ばれる）
ポリマーである。
【００９６】
あるいは、本発明によると、上記の式（Ｖ）を有するＨＡＳＥ−Ｈ−ＲＨポリマーのエチルアクリラートモノマー（ＡＥ）は、２，２，２‐トリフルオロエチルメタクリレートモノマー（ＴＦＥＭ）により置換されてもよく、よって以下で示される一般式（ＶＩ）
【化５】
2016532678.tif 000008
であって、式中、
−ｑが５〜１０の数を表し；
−ｎが６〜１０の炭素原子であり；
−ａおよびｃが、同一または異なり得る、１以上の整数であり、ｂが０以上であり；好ましくは、ａが１〜１０，０００であり、ｂが、０〜１０，０００であり、かつｃが１〜５，０００である、一般式（ＶＩ）を満たすＨＡＳＥ−Ｆ−ＲＨポリマーに対応する。
【００９７】
また好ましくは、ＨＡＳＥ−Ｆ−ＲＨポリマーは、上記の一般式（ＶＩ）を満たし、
３０〜８５モルパーセントのメタクリル酸（ＡＭ）；
０〜５０モルパーセントの２，２，２−トリフルオロエチルメタクリレート（ＴＦＥＭ）；および
１〜９０モルパーセントの、一般式（ＩＶ）を有するエステルであるマクロマー
を含む。
【００９８】
特に好ましいＨＡＳＥ−Ｆ−ＲＨポリマーは、上記の一般式（ＶＩ）を満たし、
ｑが７と等しく、ｎが６つの炭素原子と等しく（以下ＨＡＳＥ−Ｆ−ＲＨ４ポリマーと呼ばれる）；
ｑが７と等しく、ｎが８つの炭素原子と等しく（以下ＨＡＳＥ−Ｆ−ＲＨ６ポリマーと呼ばれる）；
ｑが９と等しく、ｎが１０つの炭素原子と等しい（以下ＨＡＳＥ−Ｆ−ＲＨ８ポリマーと呼ばれる）；
ポリマーである。
【００９９】
有利なことに、本出願人はまた、マクロマー上のフッ化炭素鎖による炭化水素鎖の置換が、ＨＡＳＥ骨格で可能であることを例証した。
【０１００】
このようにしてフッ化炭素マクロマーを有するこの骨格を変性することにより、本発明に係るレオロジー変性ポリマーは、化学物質に対する保護にとって必要な疎水性（ｈｙｄｒｏｐｈｏｂｉａ）または疎油性（ｏｌｅｏｐｈｏｂｉａ）を提供しつつ、マイクロ粒子またはナノ粒子を分散できる。
【０１０１】
本発明に従って同様に使用できるこのようなフッ化炭素鎖を有するＨＡＳＥポリマー（ＨＡＳＥ−Ｆ）の構造は、以下の一般式（ＶＩＩ）
【化６】
2016532678.tif 000009
であって、式中、
−Ｒ２が水素原子もしくはメチル基を表し；
−Ｒ５が、［Ｑ］ｄ１−（ＣＨ２）ｎ−（ＣＸ２）ｐＸを表し、式中、ｎが１〜３０であり、ｄ１が０もしくは１と等しく、Ｑが、−Ｃ（Ｏ）−ＯもしくはＣ（Ｏ）−ＮＨ−と等しく；
−−Ｘが水素原子である場合、ｐが０と等しく；
−−Ｘがフッ素原子である場合、ｐが１〜１２であり；
またはＲ５が、［Ｑ］ｄ２−αを表し、式中：
−−ｄ２が、０もしくは１と等しく；
−−Ｑが、−Ｃ（Ｏ）−ＯもしくはＣ（Ｏ）−ＮＨ−と等しく；かつ
−−αが、−Ｃ（ＣＨ３）３；−ＣＨ（ＣＨ３）２；−Ｃ（ＣＨ３）２−ＣＨ２−Ｃ（ＣＨ３）３；−ＣＮ；−ＣＨ２ＣＨ２−Ｎ＋（ＣＨ３）２ＣＨ２ＣＯ２−）；−ＣＨ２ＣＨ２−ＮＨ−Ｃ（ＣＨ３）３；−ＣＨ２ＣＨ２−Ｎ（ＣＨ３）２；ピロリジノン；カプロラクタムと等しく；
−ｑが、１〜１５０の数であり；
−ｎが、１〜３０の整数であり；
−ｐが、１〜１２の整数であり；
指数ａおよびｃが、同一もしくは異なり得る、１以上の整数であり、かつｂが０以上であり；好ましくは、ａが１〜１０，０００であり、ｂが、０〜１０，０００であり、かつｃが１〜５，０００である、
一般式（ＶＩＩ）を満たす。
【０１０２】
また好ましくは、ＨＡＳＥ−Ｆポリマーは、以下の一般式（ＶＩＩＩ）
【化７】
2016532678.tif 000010
であって、式中、
−ｑが５〜１０の数であり、；
−ｎが、１〜３０の整数であり；
−ｐが、１〜１２の整数であり；
−ａおよびｃが、同一または異なり得る、１以上の整数であり、かつｂが０以上であり；好ましくは、ａが１〜１０，０００であり、ｂが、０〜１０，０００であり、かつｃが１〜５，０００である
一般式（ＶＩＩＩ）を満たす。
【０１０３】
さらにより好ましくは、ＨＡＳＥ−Ｆポリマーは、上記の一般式（ＶＩＩＩ）を満たし、式中、
−ｑが、５、７、または９に等しく；
−ｎが、２と等しく；
−ｐが、４、６、または８と等しく；かつ
−ａおよびｃが、同一または異なり得る、１以上の整数であり、かつｂが０以上であり；好ましくは、ａが１〜１０，０００であり、ｂが、０〜１０，０００であり、かつｃが１〜５，０００である。さらにより好ましくは、一般式（ＶＩＩＩ）を満たすＨＡＳＥ−Ｆポリマーは、以下のモノマー：
−５〜８５モルパーセントのメタクリル酸（ＡＭ）；
−１〜７０モルパーセントの２，２，２−トリフルオロエチルメタクリレート（ＴＦＥＭ）；および
−１〜５０モルパーセントの、一般式（ＩＸ）
−ＣＨ２＝ＣＨ（ＣＨ３）−Ｃ（Ｏ）（ＯＣＨ２ＣＨ２）ｑＯＣ（Ｏ）（ＣＨ２）２−（ＣＦ２）ｐＦ
（ＩＸ）
であって
−式中：
−ｑが、５、７、もしくは９に等しく；
−ｐが、４、６、もしくは８と等しい
式（ＩＸ）を含むエステルであるマクロマー
を含む。
【０１０４】
特に好ましいＨＡＳＥ−ＨＡＳＥ−Ｆポリマーは、上記の式（ＶＩＩＩ）を満たし、
ｑが５と等しく、ｐが４と等しく（以下ＨＡＳＥ−Ｆ−ＲＦ４ポリマーと呼ばれる）；
ｑが７と等しく、ｐが６と等しく（以下ＨＡＳＥ−Ｆ−ＲＦ６ポリマーと呼ばれる）；
ｑが７と等しく、ｐが６と等しく（以下ＨＡＳＥ−Ｆ−ＲＦ８ポリマーと呼ばれる）；
となるようにする。
【０１０５】
上述のＨＡＳＥポリマーは、ＡＳＥポリマーで使用したものと同一の工程により合成できる。ＨＡＳＥ−ＨおよびＨＡＳＥ−Ｆポリマーを合成する方法の詳細は実施例３で得られる。
【０１０６】
有利なことに、本発明に係る化合物に使用できるレオロジー変性または適合ポリマーは、
ｉ）以下で得られる一般式（Ｉ）
【化８】
2016532678.tif 000011
であって、式中、
−Ｒ１およびＲ２が、水素原子もしくはＣＨ３メチル基を表し
−Ｒ３が［Ｑ］ｄ１−（ＣＨ２）ｎ−Ｈを表し、式中、ｎが１〜３０であり、ｄ１が０もしくは１と等しく、Ｑが、−Ｃ（Ｏ）−ＯもしくはＣ（Ｏ）−ＮＨ−と等しく；
もしくは
−Ｒ３が［Ｑ］ｄ２−αを表し、式中：
−−ｄ２が、０もしくは１と等しく；
−−Ｑが、−Ｃ（Ｏ）−ＯもしくはＣ（Ｏ）−ＮＨ−と等しく；かつ
−−αが、−Ｃ（ＣＨ３）３；−ＣＨ（ＣＨ３）２；−Ｃ（ＣＨ３）２−ＣＨ２−Ｃ（ＣＨ３）３；−ＣＮ；−ＣＨ２ＣＨ２−Ｎ＋（ＣＨ３）２ＣＨ２ＣＯ２−）；−ＣＨ２ＣＨ２−ＮＨ−Ｃ（ＣＨ３）３；−ＣＨ２ＣＨ２−Ｎ（ＣＨ３）２；ピロリジノン；カプロラクタムと等しく；
指数ａおよびｂが、同一であってもなくてもよい、１超の整数である、
一般式（Ｉ）を有する非会合ＡＳＥ−Ｈポリマー、
または
ｉｉ）以下の一般式（ＩＩ）
【化９】
2016532678.tif 000012
であって、式中、
−Ｒ１、Ｒ２、およびＲ４が、水素原子もしくはＣＨ３メチル基を表し；
−Ｒ３が［Ｑ］ｄ１−（ＣＨ２）ｎ−Ｈを表し、式中、ｎが１〜３０であり、ｄ１が０もしくは１と等しく、Ｑが、−Ｃ（Ｏ）−ＯもしくはＣ（Ｏ）−ＮＨ−と等しく；
もしくは
−Ｒ３が［Ｑ］ｄ２-αを表し、式中：
−−ｄ２が、０もしくは１と等しく；
−−Ｑが、−Ｃ（Ｏ）−ＯもしくはＣ（Ｏ）−ＮＨ−と等しく；
−−αが、−Ｃ（ＣＨ３）３；−ＣＨ（ＣＨ３）２；−Ｃ（ＣＨ３）２−ＣＨ２−Ｃ（ＣＨ３）３；−ＣＮ；−ＣＨ２ＣＨ２−Ｎ＋（ＣＨ３）２ＣＨ２ＣＯ２−）；−ＣＨ２ＣＨ２−ＮＨ−Ｃ（ＣＨ３）３；−ＣＨ２ＣＨ２−Ｎ（ＣＨ３）２；ピロリジノン；カプロラクタムと等しく；
−Ｒ３’が、［Ｑ］ｄ１−（ＣＨ２）ｎ−（ＣＸ２）ｐＸを表し、
式中、ｎが１〜３０であり、ｄ１が０もしくは１と等しく、かつＱが、−Ｃ（Ｏ）−Ｏもしくは−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−と等しく、Ｘがフッ素原子Ｆであり、かつｐが１〜１２であり；
指数ａおよびｃが、同一もしくは異なり得る、１超の整数であり、かつｂが０以上である、
一般式（ＩＩ）を有する非会合ＡＳＥ−Ｆポリマー、
または
ｉｉｉ）以下の一般式（ＩＩＩ）
【化１０】
2016532678.tif 000013
であって、式中、
−Ｒ１、Ｒ２、およびＲ６が、水素原子もしくはメチル基を表し；
−Ｒ５が、［Ｑ］ｄ１−（ＣＨ２）ｎ−（ＣＸ２）ｐＸを表し、式中、ｎが１〜３０であり、ｄ１が０もしくは１と等しく、Ｑが、−Ｃ（Ｏ）−Ｏもしくは−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−と等しく；
−−Ｘが水素原子である場合、ｐが０と等しく；
−−Ｘがフッ素原子である場合、ｐが１〜１２であり；
もしくはＲ５が、［Ｑ］ｄ２−αを表し、式中：
−−ｄ２が、０もしくは１と等しく；
−−Ｑが、−Ｃ（Ｏ）−ＯもしくはＣ（Ｏ）−ＮＨ−と等しく；かつ
−−αが、−Ｃ（ＣＨ３）３；−ＣＨ（ＣＨ３）２；−Ｃ（ＣＨ３）２−ＣＨ２−Ｃ（ＣＨ３）３；−ＣＮ；−ＣＨ２ＣＨ２−Ｎ＋（ＣＨ３）２ＣＨ２ＣＯ２−）；−ＣＨ２ＣＨ２−ＮＨ−Ｃ（ＣＨ３）３；−ＣＨ２ＣＨ２−Ｎ（ＣＨ３）２；ピロリジノン；カプロラクタムと等しく；
−Ｒ７が、［Ｑ’］ｄ３−（ＯＣＨ２ＣＨ２）ｑ−［Ｑ’’］ｄ４−（ＣＨ２）ｎ（ＣＸ２）ｐＸを表し、式中、Ｑ’が、−ＣＨ２、Ｃ（Ｏ）、Ｏ−Ｃ（Ｏ）、もしくはＮＨ−Ｃ（Ｏ）と等しく、ｎが１〜３０であり、ｑが１〜１５０であり、ｄ３およびｄ４が、０および／もしくは１と等しく、Ｑ’’が−Ｏ−Ｃ（Ｏ）もしくはＮＨ−Ｃ（Ｏ）と等しく；かつ
−−Ｘが水素原子である場合、ｐが０と等しく；
−−Ｘがフッ素原子である場合、ｐが１〜１２であり；
指数ａおよびｃが、１以上の同一もしくは異なる整数であり、かつｂが０以上である、
一般式（ＩＩＩ）を満たす炭化水素鎖（ＨＡＳＥ−Ｈ−ＲＨまたはＨＡＳＥ−Ｆ−ＲＨ）またはフッ化炭素鎖（ＨＡＳＥ−Ｆ−ＲＦ）を有するマクロマーを有するＨＡＳＥ会合ポリマー
から選択される。
【０１０７】
特に有意なことに、レオロジー変性ポリマーまたは適合ポリマーは、
以下のモノマー：
−−１０〜２０モルパーセントのメタクリル酸（ＡＭ）；
−−８０〜９０モルパーセントのエチルアクリラート（ＡＥ）；
を含むＡＳＥ−Ｈポリマー、
または
以下のモノマー：
−−５０〜６０モルパーセントのメタクリル酸（ＡＭ）；
−−５〜１５モルパーセントのエチルアクリラート（ＡＥ）；および 
−−３０〜４０モルパーセントの２，２，２−トリフルオロエチルメタクリレート（ＴＦＥＭ）；
を含む炭化水素鎖を有するＡＳＥポリマー（ＡＳＥ−Ｆ）、
または
一般式（Ｖ）を満たし、かつ
−−５〜８５モルパーセントのメタクリル酸（ＡＭ）；
−−５〜６０モルパーセントのエチルアクリラート（ＡＥ）；および
−−１〜９０モルパーセントの、上述に定義した一般式（ＩＶ）を含むエステルであるマクロマー；
を含むＨＡＳＥ−Ｈ−ＲＨポリマー、
または
一般式（ＶＩ）を満たし、かつ
−−３０〜８５モルパーセントのメタクリル酸（ＡＭ）；
−−０〜５０モルパーセントの２，２，２−トリフルオロエチルメタクリレート（ＴＦＥＭ）；および
−−１〜９０モルパーセントの、一般式（ＩＶ）を有するエステルであるマクロマー
を含むＨＡＳＥ−Ｆ−ＲＨポリマー
から選択される。
【０１０８】
さらにより有利なことに、レオロジー変性または適合ポリマーは、以下のポリマー：
−ＡＳＥ−Ｈ；
−ＡＳＥ−Ｆ；
−ＨＡＳＥ−Ｈ−ＲＨ４；
−ＨＡＳＥ−Ｈ−ＲＨ６；
−ＨＡＳＥ−Ｈ−ＲＨ８；
−ＨＡＳＥ−Ｆ−ＲＨ４；
−ＨＡＳＥ−Ｆ−ＲＨ６；
−ＨＡＳＥ−Ｆ−ＲＨ８；
−ＨＡＳＥ−Ｆ−ＲＦ４；
−ＨＡＳＥ−Ｆ−ＲＦ６；
−ＨＡＳＥ−Ｆ−ＲＦ８
から選択される。
【０１０９】
さらに、実施例４に記載されるように、本出願人は、ポリマーの粘度が、ＨＡＳＥポリマー中の炭化水素またはフッ化マクロマーのモル比率を増加させることにより増加できることを証明した。
【０１１０】
また好ましくは、ＨＡＳＥポリマー中のマクロマーのモルパーセントは、１〜８５モルパーセントである。より好ましくは、モルパーセントは３〜５０モルパーセントのマクロマーである。
【０１１１】
さらにより好ましくは、モルパーセントは、１３．５モルパーセントのマクロマーである。
【０１１２】
すべてのポリマーのレオロジーおよびゴニオメトリーによる特徴付けにより、３．３モルパーセント、１３．５モルパーセント、および４５．９モルパーセントのマクロマーを有するＨＡＳＥ−Ｆ−ＲＦ８ポリマーが、溶液の疎油性および粘度に関して特に好ましいことを例証することが可能となった。
【０１１３】
特に有利なことに、本発明に係るポリマーはＨＡＳＥ−Ｆ−ＲＦ８ポリマーであり、好ましくは、１３．５モルパーセントのマクロマーを有する。
【０１１４】
本発明に係る化合物は、上述の１つまたは複数のレオロジー変性ポリマーと、上述の１つまたは複数のアミン官能化マイクロ粒子またはナノ粒子の共有的な会合により形成される。
【０１１５】
毒素に対する保護作用を最適化するために、すべての凝集体を除去することにより、ポリマーマトリックスの中のマイクロ粒子またはナノ粒子の均質な分散を得ることが好ましい。
【０１１６】
さらに、マイクロ粒子またはナノ粒子は粉末の形態であるため、これらは、肺に固着すること（吸入により）、または血液中に入ること（皮膚を介しての浸透）により肺の炎症を引き起こす可能性がある。よって、本出願人は、この種の毒性を回避し、分散を制御するために、ポリマーにマイクロ粒子またはナノ粒子を共有的にグラフト化した。このグラフト化は、「〜へのグラフト化（ｇｒａｆｔｉｎｇ  ｔｏ）」方法とよばれる方法を使用して行うことができる。
【０１１７】
ポリマーとマイクロ粒子またはナノ粒子の共有的な会合は、ポリマー上でアミン官能化マイクロ粒子またはナノ粒子を水相のカルボン酸官能基と反応させること（アミド化反応）により作製され得る。マイクロ粒子またはナノ粒子は、エステル化またはアミド化によりポリマー上にグラフト化され得る。
【０１１８】
窒素の求核性がアルコールの求核性より高いため、好ましくは、グラフト化は、エステル化よりも効率の高い反応であるアミド化により行われる。
【０１１９】
会合ポリマーまたは非会合ポリマーにアミン官能化マイクロ粒子またはナノ粒子をグラフト化する例は、実施例５で示す。
【０１２０】
上述するように、グラフト化のステップの前に、酸化セリウム（ＣｅＯ２）のマイクロ粒子またはナノ粒子を合成し、次いで、アミン官能化して、レオロジー変性または適合ポリマーの酸官能基上で反応させる。
【０１２１】
共有結合は多くの利点を有する。第１に、呼吸器さらには皮膚を介したヒトまたは動物の体内へのマイクロ粒子またはナノ粒子の浸透を防止し、同様に、マイクロ粒子またはナノ粒子が結合しているマトリックスの中でのマイクロ粒子またはナノ粒子の分散を制御する。これを達成するために、ポリマーまたはポリマーマトリックスは、マイクロ粒子またはナノ粒子と反応でき、同様に局所処置にも使用できる機能を有する化合物を含む。
【０１２２】
本発明によると、マイクロ粒子またはナノ粒子は、第１にフィルム形成特性を改善するため、および第２に毒素を「押し出す」ために疎水性および疎油性を増大させるために、フッ化モノマーを含むレオロジー変性ポリマーに共有結合する。また本発明の目的は、異なるポリマーによる表面の保護およびマイクロ粒子またはナノ粒子の間の多少強力な相互作用のために最適なフィルム形成の特徴を提供することでもある。
【０１２３】
二酸化セリウムのマイクロ粒子またはナノ粒子は、皮膚または担体へ浸透させる前に、フィルムと接触させる毒素の光分解による破壊を可能にする。
【０１２４】
本発明に従って都合よくは、マイクロ粒子よりもナノ粒子が好ましい。吸着効率を増大させるため、ナノ粒子は、マイクロ粒子と比較してその比表面積が大きいことから、ナノ粒子が選択される。このマイクロ粒子またはナノ粒子の格子は、コポリマー中のカルボン酸の存在により塩基性水性媒体中に分散可能であり、よって、局所処置に容易に含めることができる。
【０１２５】
本発明に係る化合物中の酸化セリウム（ＣｅＯ２）当量数は変化させることができ、言い換えると、ポリマーが有する酸官能基の当量数と比較して、官能化酸化セリウム（ＣｅＯ２）マイクロ粒子またはナノ粒子が有するアミン官能基の当量数は変動し得る。１以下の酸化セリウム当量数から、たとえば分散および疎油性の特性といった特性が改善した化合物を得ることができる。
【０１２６】
ポリマー／マイクロ粒子またはナノ粒子の比率は、マイクロ粒子またはナノ粒子が有するアミン官能基当量数の関数としての、ポリマーが有する酸官能基当量数により計算された（ポリマー中に含まれる酸官能基１当量に対して、アミン官能基１当量が導入された）（酸官能基１当量に対して、アミン官能基０．３当量を添加する）。
【０１２７】
好ましくは、本発明に係る化合物中の酸化セリウム（ＣｅＯ２）の当量数は、０．０５〜１である。より好ましくは、０．３〜０．８である。さらにより好ましくは当量数は、０．１３である。
【０１２８】
本発明の第２の目的は、薬学的および美容上許容可能な媒体中、本発明に係る化合物を含む保護局所処置である。
【０１２９】
本発明の１つの特定の実施形態によると、保護局所処置は、１つもしくは複数の解毒剤、および／または１つもしくは複数の補足的ポリマーをも含む。
【０１３０】
解毒剤は非毒性であり、皮膚科学的に許容可能である。
【０１３１】
解毒剤の非限定的な例として、過酸化ベンゾイル、過酸化亜鉛、モノペルオキシフタル酸マグネシウム、過ホウ酸ナトリウム、過炭酸ナトリウム、過マンガン酸カリウム、過酸化カルバミド（過酸化尿素）、過酸化カルシウム、二酸化チタン、Ｎ−アセチルシステインなどの硫黄を含む薬剤、過プロピオン酸、過酸化マグネシウム、または酸化亜鉛などの中和剤、エチドロン酸およびそのテトラナトリウム塩、１‐ヒドロキシエチレンジアミン酸（１，１−ジホスホン酸）、プロピオン酸ナトリウム、マグネシウムヒドロキシカーボネート、硝酸カリウム、およびチオグリコール酸などの錯形成剤が挙げられる。
【０１３２】
これら解毒剤の質量パーセントは、好ましくは、本組成物の総重量の約０．００１〜６０％である。
【０１３３】
さらに、本発明に係る保護局所処置は、ポリパーフルオロメチルイソプロピルエーテル、ジメチコンおよびビニルジメチコンのコポリマー、ジエチレングリコール、アジピン酸、およびグリセリンのコポリマー、ポリシリコーン‐８、およびオレイン酸／リノール酸／リノレン酸のポリグリセリドから選択される１つまたは複数の補足的ポリマーを含んでもよく、それらの役割は、組成物を塗布するためにより流体化するか、またはより容易に塗布できるようにすることからなる。ポリパーフルオロメチルイソプロピルエーテルは、Ｆｏｍｂｌｉｎ（商標）ＨＣの商標名の下販売されている。
【０１３４】
ジメチコンおよびビニルジメチコンポリマーは、特に、Ｅｌａｓｔｏｍｅｒ  Ｂｌｅｎｄ  ＤＣ９０４１（商標）の商標名の下販売されている。ジエチレングリコール、アジピン酸、およびグリセリンのコポリマーは、特に、Ｌｅｘｏｒｅｚ  １００（商標）の商標名の下販売されている。ポリシリコーン‐８は、特に、Ｓｉｌｉｃｏｎｅｓ  Ｐｌｕｓ  Ｐｏｌｙｍｅｒ  ＶＳ８０Ｄｒｙ（商標）の商標名の下販売されている。これらの補足的ポリマーは、たとえば、本組成物の総重量の０．００５％〜１０％で変動する質量パーセントで導入された。本発明に係る皮膚科学的および／美容上の組成物は、皮膚軟化薬、軟化剤、保存剤、または香料を含むこともできる。
【０１３５】
好ましくは、本発明に係る局所処置はグリセリンをも含む。
【０１３６】
また好ましくは、本発明に係る局所処置は、５〜２０重量％、好ましくは１３重量％の本発明に係る化合物、局所処置の総重量の１〜５重量％、好ましくは３．７重量％のグリセリンを含む。
【０１３７】
保護局所処置は、ゲル、ローション、水中油型または油中水型エマルジョン、分散液、乳液、クリーム、軟膏、フォーム、スティック、スプレー、エアロゾルの剤型、または局所適用に適切な他のいずれかの剤型であってもよい。
【０１３８】
本発明に係る保護局所処置は、毒性化学物質との起こり得る接触の予防および予測において、皮膚に塗布されると意図される。これらは、毒性化学物質に曝露され得る顔および体の一部に十分に厚い層で塗布される。よって、好ましくは、保護局所処置は、毒性化学物質の皮膚への浸透を遅らせ、かつ／または第２に毒性化学物質が生命体の作用部位に達し得る前にこの物質を中和するための、保護障壁基剤および１つまたは複数の解毒剤をも含む。
【０１３９】
本発明の１つの特定の実施形態では、本発明に係る化合物は、Ｕｒｉａｇｅ（商標）社により販売されているＢａｒｉｅｄｅｒｍＴｅｃｈ（商標）クリームであって、特に水、ピロリドンポリマーおよび生物模倣型ホスホリルコリン（Ｐｏｌｙ−２ＰＴ（商標））ポリマーから構成されているＰｏｌｙ−２ｐ（登録商標）複合体、グリセリン、およびアルコールを含むクリームの中に添加する。
【０１４０】
本発明の第３の目的は、薬物として使用するための、本発明に係る化合物または保護局所処置である。
【０１４１】
皮膚の障壁に作用することにより、本発明に係る保護化合物または局所処置は、ヒトまたは動物の苦痛に関する予防特性を有する。よって、本発明に係る保護化合物または局所処置は、薬理学的、免疫学的、または代謝的な作用を用いることによりこれらの生理学的な機能を補正または修正するために、ヒトまたは動物に使用できる物質または組成物として使用できる。本発明に係る保護化合物または局所処置は、ヒトの薬物、特に、皮膚のかぶれまたはアレルギーの予防のための皮膚科の薬物への応用に使用できる。
【０１４２】
本発明の第４の目的は、かぶれまたはアレルギーの予防において使用するための本発明に係る保護化合物または局所処置である。
【０１４３】
たとえば、かぶれは、高リスクの専門的実務または日曜大工活動に関連した皮膚のかぶれまたはアレルギーであり得る。
【０１４４】
高リスクの高い専門的実務は、たとえば、病院または軍事的な環境における化学的または生物学的にリスクのある物質の使用を含む。
【０１４５】
日曜大工活動は、たとえばペンキ塗りまたは機械いじり、ガーデニング、および家具の修理のための化学物質の使用を含む。
【０１４６】
本発明の第５の目的は、皮膚の保護または皮膚の除染、特に生物学的または化学的にリスクのある物質による皮膚の保護または皮膚の除染のための本発明に係る保護化合物または局所処置の使用である。
【０１４７】
保護化合物または局所処置は、たとえば美容上の使用といった、治療ではない応用に使用してもよく、言い換えると、外部の侵襲に対する表皮の保護障壁としての応用を有する。
【０１４８】
よって、本発明はまた、殺虫剤（ＰＯＰ）および有機リン酸塩神経毒（ＮＯＰ）を含む有機リン酸塩（ＯＰ）ファミリーの毒素に対して、ならびに硫黄もしくは窒素のイペリット、ルイサイト、およびホスゲンオキシムなどのびらん剤に対して皮膚を保護するための、本発明に係る保護化合物または局所処置の美容上の使用にも関連する。
【０１４９】
本発明の別の目的は、天然起源または人工起源からのＵＶＡおよび／またはＵＶＢの紫外線照射に対する保護のための、本発明に係る保護化合物または局所処置の美容上の使用である。
【０１５０】
あるいは、本発明に係る化合物は、
−触媒；
−研磨剤；
−紫外線の濾過のための薬剤；
−塗料；
−ガラス；
−陶器；
−発光物質；
−電子機器；
−気体検出器；
−光電池；
−酸素緩衝剤（これらは酸素を蓄積、放出、および運搬するため）
などの利用のためにも使用できる。
【０１５１】
最終的には、本発明の別の目的は、本発明に係る化合物を合成するための工程である。このような合成工程は、以下の実施例に記載する。
【０１５２】
本発明に係る化合物の好ましい調製工程は、
触媒とカップリング剤を混合するステップと、
非会合ポリマーおよび会合ポリマーから選択されるレオロジー変性または適合ポリマーの水溶液に、上記得た混合物を添加するステップと、
上記反応混合物を撹拌するステップと、
水相で予め分散した、５〜１，５００ｎｍの公称直径を有する酸化セリウム（ＣｅＯ２）の官能化マイクロ粒子またはナノ粒子を上記反応混合物に添加するステップと、
透析により反応媒体を精製するステップと、
１つまたは複数のレオロジー変性ポリマーと共有的に会合した１つまたは複数のアミン官能化マイクロ粒子またはナノ粒子により形成された化合物を回収するステップと
を含む。
【０１５３】
好ましくは、カップリング剤は、Ｎ−エチル（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ’−カルボジイミド塩酸塩（ＥＤＣ）であり、触媒は、Ｎ−ヒドロキシスクシンイミド（ＮＨＳ）である。
【０１５４】
実施例１：酸化セリウムナノ粒子の合成
酸化セリウムナノ粒子は、異なる方法で合成できる。２つの方法を以下に記載する。
ｉ．共沈法による合成
１．１５ｍｏｌ・Ｌ−１の硝酸セリウム（Ｃｅ（ＮＯ３）３・６Ｈ２Ｏ）の溶液を、５ｍｏｌ・Ｌ−１の水酸化ナトリウム溶液と大気温度で混合する。
【０１５５】
次いで、水酸化セリウム（ＩＩＩ）の沈殿物が、以下の反応
Ｃｅ（ＮＯ３）３＋３ＮａＯＨ−＞Ｃｅ（ＯＨ）３＋３ＮａＮＯ３
により即座に形成される。
【０１５６】
この得られた水酸化セリウム（ＩＩＩ）の沈殿物を、遠心および脱イオン化した水で３回洗浄することにより回収する。次いで、２７％（質量％）の過酸化水素の溶液を５０℃で添加する。
【０１５７】
よって、Ｃｅ３＋イオンを、以下の反応
２Ｃｅ（ＯＨ）３＋Ｈ２Ｏ２−＞２Ｃｅ（ＯＨ）４
を使用し過酸化水素を使用して酸化する。
【０１５８】
酸化した沈殿物を遠心分離して脱イオン水で洗浄し、濾紙で濾過し、磁性るつぼの中で、５００℃、６時間大気中でか焼する。
【０１５９】
この前駆物質を、以下の反応
Ｃｅ（ＯＨ）４−＞ＣｅＯ２＋２Ｈ２Ｏ
により酸化セリウムに変換する。
【０１６０】
実験工程の最後に薄褐色の粉末が得られる。Ｘ線回折および透過型電子顕微鏡により測定したナノ粒子の大きさは、それぞれ９．３ｎｍおよび８．３ｎｍ±２．３である。
【０１６１】
ｉｉ．マイクロ波による合成
０．５ｍｏｌ・Ｌ−１の（ＮＨ４）２Ｃｅ（ＮＯ３）６の溶液１００ｍｌを２ｍｏｌ・Ｌ−１の水酸化ナトリウム溶液１００ｍｌと混合し、次いで混合物を、マイクロ波（Ｍｕｌｔｉｗａｖｅ  ３０００  Ａｎｔｏｎ  Ｐａａｒ）により処置する。この処置を以下の表１にまとめる。この調整パラメータは、速度０．５バール／ｓ、電力１２００Ｗ、および最大圧力１０バールである。
【表１】
2016532678.tif 000014
【０１６２】
沈殿物を遠心分離した後、得られた生成物は、１．５〜３ｎｍの大きさの、わずかに結晶化した酸化セリウムである。結晶物の結晶化および大きさは、大気中、４００〜７００℃で４時間熱処置を行うことにより増加させることができる。得られた結晶物は５〜３０ｎｍである。
【０１６３】
次いで、酸化セリウムのナノ粒子を、１０／１の酸化セリウム／アミノ‐シラン比で無水トルエン中の（３−アミノプロピル）トリエトキシシランにより官能化する（図２）。
【０１６４】
アミノ‐シランは、ＯＨ基により官能化した酸化セリウムとの縮合反応により反応する。アミノ‐シランが加水分解されると、加水分解したＣｅ−ＯＨ基の間に縮合を引き起こし、異なる大きさのナノ粒子が得られることから、アミノ‐シランが加水分解されないように無水媒体中で行うことが重要である。遠心分離およびエタノールで洗浄することにより、トルエンを除去した後、ナノ粒子を、呼吸器を介したいかなる汚染も防止するために水溶液中に保存する。
【０１６５】
実施例２：ＡＳＥポリマーの概要
図３に示すように、ＡＳＥポリマー（ＡＳＥ−ＨまたはＡＳＥ−Ｆ）は、たとえば、メタクリル酸（ＡＭ）、エチルアクリラート（ＡＥ）、および／または２，２，２‐トリフルオロエチルメタクリレート（ＴＦＥＭ）から構成され得る。
【０１６６】
これらのポリマーは、界面活性剤としてのドデシル硫酸ナトリウム（ＳＤＳ）および共溶媒としてのアセトンを有するエマルジョン中での重合により合成できる。２つのポリマー、すなわちＡＳＥ−ＨおよびＡＳＥ−Ｆを合成した。
【０１６７】
マイクロ粒子またはナノ粒子をグラフトする前にポリマーを合成することにより、マイクロ合成物またはナノ合成物に必要な応用または特性に応じてポリマー鎖を変化させることができる。
【０１６８】
フッ化モノマーの添加は、重合の最中でのエマルジョンの安定性に対して重要であり、フッ化モノマーの長さおよび量が増加すると、凝固事象が増加することが観察され、これにより、変換効率の低下が引き起こされる。１質量％のアセトンを、系を安定化させるための共溶媒として使用する。この溶媒は、エマルジョン中のフッ化モノマーを可溶化することが知られている。透析による精製（４，０００〜６，０００Ｄａ）の後、ＡＳＥ−ＨおよびＡＳＥ−Ｆポリマーに関して、８８および５１％に等しい効率が得られた。
【０１６９】
フッ化モノマーを添加すると、メタクリル酸（ＡＭ）の量が有意に増加することが以下の表２に見ることができる。これは恐らくは、エマルジョン工程の最中にＴＦＥＭの不良な組み込みによるものである。これは、コポリマーの収率の低下（５１％）により確認できる。
【表２】
2016532678.tif 000015
【０１７０】
上記の表２では、ＡＭは、カルボン酸プロトンの共鳴に関係し、ＡＥは、エチルエステルのメチレンプロトンに割り当てられた共鳴に関係し、ＴＦＥＭは、トリフルオロエチレンエステルのメチレンプロトンの共鳴に関係する。ＡＭ共鳴の強度は、それぞれの事例で１，０００に正規化され、強度は、共鳴により添加されたプロトンの公称数の関数として正規化される。
【０１７１】
実施例３：ＨＡＳＥポリマーの合成
図４に例示するようにＨＡＳＥポリマーは、ＡＳＥポリマーと同一の工程により合成する。これらは、メタクリル酸（ＡＭ）、エチルアクリラート（ＡＥ）、および／または２，２，２‐トリフルオロエチルメタクリレート（ＴＦＥＭ）から構成され、炭化水素またはフッ化マクロマーにより構成される。
【０１７２】
図４によると、ＨＡＳＥ−Ｘ−ＲＸｎは、合成したポリマーの参照名である。
【０１７３】
Ｘは、エチルアクリラートモノマーを使用する場合、文字Ｈに対応する。Ｘは、フッ化モノマーを使用する場合、文字Ｆ（ＨＡＳＥ−Ｆ−ＲＸｎ）に対応する。
【０１７４】
ＲＸｎは、炭化水素鎖（ＨＡＳＥ−Ｘ−ＲＨｎ）またはフッ化鎖（ＨＡＳＥ−Ｘ−ＲＦｎ）の種類の関数として変動し、ｎは、マクロマー中の炭素数の関数として変動する。
【０１７５】
マクロマー（ＭＨｎまたはＭＦｎ）は市販の製品ではないため、図５に例示されるように、炭化水素またはフッ化炭素のカルボン酸上のポリエチレングリコールモノメチルメタクリレートのエステル化反応により合成した。
【０１７６】
この反応を、Ｎ，Ｎ’−ジメチルアミノピリジン（ＤＭＡＰ）の存在下、カップリング剤のＮ，Ｎ’−ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）の使用により触媒した。
【０１７７】
合成した化合物は、異なる収率で得られ、これらを赤外線分析およびＮＭＲにより特徴付けした。合成した化合物を、以下の表３に列挙する。図５にｍと記載されている、ＰＥＧモノマーの数を、４．３９〜４．２１ｐｐｍ（多重項）および３．７６〜３．６４ｐｐｍ（多重項）の範囲の化学的変位での１Ｈ  ＮＭＲにおけるシグナルの積分により決定する。最初に使用したポリエチレングリコールモノメチルメタクリレートは、市販の多分散系であるため、異なるモノマーをクロマトグラフィーのカラムで分離した。ポリマーの合成に使用したモノマーの収率は表３で得られる。
【表３】
2016532678.tif 000016
【０１７８】
次いで、ＨＡＳＥポリマーを、ＡＳＥポリマーと同一のエマルジョン重合工程を使用して合成した。よって、これらのポリマーを、界面活性剤としてのドデシル硫酸ナトリウム（ＳＤＳ）および共溶媒としてのアセトンを有するエマルジョン中の重合により合成する。２つのポリマー、すなわちＨＡＳＥ−ＨおよびＨＡＳＥ−Ｆを合成した。重合媒体の組成物は表４で得られる。マクロマーを、０．５質量％で添加した。
【表４】
2016532678.tif 000017
【０１７９】
重合の最後に、５２〜８１％で変動する収率で得たポリマーを、透析により精製し（４，０００Ｄａ〜６，０００Ｄａ）、次いで、ＩＲ、１Ｈ  ＮＭＲ、および１９Ｆにより特徴付ける。合成したポリマーおよび１Ｈ  ＮＭＲにより計算したモル組成を以下の表５に列挙する。
【表５】
2016532678.tif 000018
2016532678.tif 000019
【０１８０】
上記の表５では、ＡＭは、カルボン酸プロトンの共鳴に関係し、ＡＥは、エチルエステルのメチレンプロトンに割り当てられた共鳴に関係し、ＴＦＥＭは、トリフルオロエチレンエステルのメチレンプロトンの共鳴に関係し、ＭＨｎは、２つのエステルの４つのαプロトンを除くエトキシ化モチーフのプロトンの共鳴に関係する。ＡＭの共鳴強度を、各事例で１，０００に正規化して、強度を、共鳴により加えられた名目上のプロトン数の関数として正規化する。
【０１８１】
上記の表５はまた、他よりも高い度合いでポリマーの中にＭＨ４マクロマーが組み込まれることを示唆するものである。
【０１８２】
異なるポリマーファミリーである、ＨＡＳＥ−Ｈ−ＲＨｎ、ＨＡＳＥ−Ｆ−ＲＨｎ、およびＨＡＳＥ−Ｆ−ＲＦｎの比較から、マクロマーを形成する炭化水素またはフッ化炭素の長さが増大すると、ポリマー中のマクロマーの組み込みの比率が減少することが示される。
【０１８３】
ＡＭ、ＡＥ、およびＴＦＥＭのモノマーでは、組み込み比率の直線的な変化は、マクロマーの種類および鎖の長さの関数として観察されていない。ＤＳＣ解析から、ポリマーのガラス遷移温度を決定し、ＣＥＳ解析から、ポリマーの質量およびポリマーの多分散性指数を決定した。２つのＨＡＳＥポリマーをＣＥＳにより特徴付け、この結果は、重合収率と共に以下の表６で得られる。
【表６】
2016532678.tif 000020
【０１８４】
炭化水素ポリマーおよびフッ化炭素ポリマーの間のモル質量の差は、重合工程の最中に、フッ化鎖の導入が媒体を不安定化させ、それにより短いポリマー鎖が作製されるという事実により説明できる。
【０１８５】
実施例４：好ましいポリマーの選択およびこれを最適化するための上記ポリマーの変性
ａ．好ましいポリマーの選択
異なる合成したポリマーを、ゴニオメトリーの解析を含む異なる方法（レオロジー、光の動的拡散など）で解析した。
【０１８６】
ポリマー溶液を、ゴニオメトリー解析の準備ができたモデル表面上に広げた。２．５ｍｇの各ポリマーをスライドガラス上に沈着させて、約２〜３ｃｍ２を覆い、次いで水を自由大気中に蒸発させた。オリーブ油の油滴をこの表面に沈着させ、各ポリマーの親油性／疎油性の特性を決定した。
【０１８７】
３μｌの３つの液滴を、液体プローブにより沈着させて平均値を得た。この解析の結果を図６に示し、これはオリーブ油とスライドガラス上に予め沈着させたポリマーとの間の接触角を例示する。
【０１８８】
オリーブ油は、この液体の表面張力が、試験に使用する毒素と類似するため選択された（（γ＝３２ｍＮ／ｍ、２０°Ｃ）。水は、ポリマーが水に可溶であり、よってフィルムが可溶化し、得た接触角が意味のあるものとは全くならなくなるため使用しなかった。
【０１８９】
図６に示すように、ＨＡＳＥ−Ｈ−ＲＨ６を除き、接触角の値は、モノマー鎖またはフッ化炭素鎖が挿入されるとすぐに増大した。これは、特にＨＡＳＥ−Ｆ−ＲＦ８ポリマーおよびその炭化水素等価物で顕著であり、これらの接触角はそれぞれ６６°および２５°である。またこの値は、Ｃ８Ｆ１７鎖を導入すると、Ｃ４Ｆ８およびＣ６Ｆ１３鎖の値より１０〜１５°の増加が認められ得ることから、フッ化炭素鎖の長さにも依存する。また、ガラス単独と比較して、非常に少量のポリマーにより、オリーブ油との接触角を増加させることができる。よって、ＨＡＳＥ−Ｆ−ＲＦ８ポリマーは、他のポリマーよりも良好な接触角（θ＝６６°）を有すると推定できる。
【０１９０】
レオロジーおよびゴニオメトリーの試験でグループ分けすることにより行った様々な解析を考慮することで、初期状態で最も粘性のあるポリマーは、オリーブ油と最良の接触角を有するポリマー、すなわちＨＡＳＥ−Ｆ−ＲＦ８ポリマーであることが証明された。この後者の特性は、毒素が局所処置の表面に結合しない、または非常にわずかにのみ結合するため、保護局所処置としての使用に非常に重要である。このため、ＨＡＳＥ−Ｆ−ＲＦ８ポリマーを、残りの実験でも好ましいポリマーとして選択した。ＨＡＳＥ−Ｆ−ＲＦ８ポリマーはまた、いくつかの解析を行うため、およびこのフッ化炭素等価物ＨＡＳＥ−Ｆ−ＲＦ８と比較するために試験した。
【０１９１】
ｂ．好ましいポリマーへの変性
３．３％に等しいマクロマーのモル比率を有するＨＡＳＥ−Ｆ−ＲＦ８ポリマーは、（沈着において）魅力的な表面およびレオロジー特性を有するため、ＭＦ８マクロマーの量を、媒体中のフッ素鎖の量を増やすために増加させた。他の２つのポリマーを、この目的のために合成し、このポリマーの１つは１３．５モルパーセントのマクロマーを有し、もう１つは、４５．９モルパーセントのマクロマーを有した。合成経路は、エマルジョン中での重合であり、導入したモノマーの量は、以下の表７で得られる。
【表７】
2016532678.tif 000021
【０１９２】
−１Ｈ  ＮＭＲにより推定したポリマーの成分であるモノマーのモル組成は、以下の表８で得られる。
【表８】
2016532678.tif 000022
【０１９３】
図７に例示されるこれらのＨＡＳＥ−Ｆ−ＲＦ８ポリマー（１３．５モルパーセントのマクロマー）、およびＨＡＳＥ−Ｆ−ＲＦ８ポリマー（４５．９モルパーセントのマクロマー）に関して行ったゴニオメトリー解析から、マクロマー含量を増加させても、沈着させた２．５ｍｇのポリマーの接触角を変化させないことが示される。他方では、３．３〜１３．５モルパーセントのマクロマー含量の増加は、ＨＡＳＥ−Ｆ−ＲＦ８ポリマー（３．３％）、（１３．５％）および（４５．９％）での流動曲線を示す図８に例示されるように、全範囲の速度勾配の粘度を増加させる。
【０１９４】
しかしながら、４５．９モルパーセントのマクロマーを有するコポリマーの性質は、マクロマーの量がレオロジー特性をもはや改善しない始まりの値である閾値が存在することを示す。
【０１９５】
実施例５：ポリマーと酸化セリウムナノ粒子のカップリング
Ｎ−エチル−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ’−カルボジイミド（ＥＤＣ）塩酸塩（ポリマーに含まれる酸官能基の量と比較して０．１５当量）およびＮ−ヒドロキシスクシンイミド（ＮＨＳ）（ＥＤＣと比較して１／１５当量）を混合し、次いでポリマー水溶液（ポリマーに含まれる１当量の酸官能基）に添加した。反応混合物を大気温度で１時間撹拌したままにし、次いで、水相に予め分散したナノ粒子（ポリマーの酸官能基と比較して０．１３当量のアミン官能基）を添加し、大気温度で５日間反応させ続けた。次いで、反応媒体を透析により精製した（ＭＷＣＯ：４，０００〜６，０００Ｄａ）。得た生成物は、ＨＡＳＥ−Ｆ−ＲＦ８（１３．５％）／Ｃｅと呼ばれる。
【０１９６】
実施例６：クリームおよびゲル型の美容製剤におけるポリマー化合物／ナノ粒子の導入
ａ．クリーム中の製剤
本化合物を、Ｕｒｉａｇｅ（商標）社により販売されているＢａｒｉｅｄｅｒｍＴｅｃｈ（商標）クリームに導入した。
【０１９７】
生成物を濃縮し、次いで、１０質量％およびｐＨ＝９のコールドクリームに導入した。選択したｐＨは、皮膚のｐＨ（ｐＨ≒５）と比較して相対的に高く、塩基性のクリーム（皮膚へ損傷を与えるリスクがある）で皮膚を侵襲しないことが重要であるが、選択した化合物は、約ｐＨ＝９で最良の特性を有する。これらクリーム中に製剤化した試験化合物は、ＨＡＳＥ−Ｆ−ＲＦ８（３．３モルパーセントのマクロマー）／Ｓｉ（０．３当量）；ＨＡＳＥ−Ｆ−ＲＦ８（１３．５モルパーセントのマクロマー）／Ｓｉ（０．３当量）；ＨＡＳＥ−Ｆ−ＲＦ８（３．３モルパーセントのマクロマー）／ＴｉＯ２（０．３当量）；ＨＡＳＥ−Ｆ−ＲＦ８（３．３モルパーセントのマクロマー）／ＣｅＯ２（０．０２ｅｑ）であった。
【０１９８】
ゲルにおける製剤化
親水性ゲルおよび疎水性ゲルといった２種類のゲルを合成した。
【０１９９】
ゲル製剤の詳細は、以下の表１０で得られる。
【表９】
2016532678.tif 000023
【０２００】
Ｆｏｍｂｌｉｎ（商標）は、２つの役割を行うパーフルオロポリエーテル（全フッ素置換油）である。第１の役割は、媒体の疎水性および疎油性を増大させることであり、第２の役割はゲルを流動化することである。この第２の特性は、高いポリマー含量でゲルが弾性となり、適切に広がらなくなるため非常に有益である。上記の表１０で得られる製剤は、７．３０〜７．５０のｐＨの皮膚上で良好に伸展する粘性ゲルを提供する製剤である。
【０２０１】
最良の伸展特性を有する最も魅力的なゲルは、以下の化合物
−ＨＡＳＥ−Ｆ−ＲＦ８（１３．５モルパーセントのマクロマー）／Ｃｅ（０．１３当量）および
−ＨＡＳＥ−Ｆ−ＲＦ８（１３．５％）／Ｓｉ（０．３当量）
を含む。
【０２０２】
よって、本出願人は、疎水性ゲル中でポリマー／ナノ粒子化合物およびＦｏｍｂｌｉｎ（商標）の影響を試験した。
【０２０３】
この試験は、これら２つの化合物を用いないゲル（白色のゲル）、ＨＡＳＥ−Ｆ−ＲＦ８化合物（１３．５モルパーセントのマクロマー）／Ｃｅ（０．１３当量）を含むゲル（ゲル２）、ならびにＦｏｍｂｌｉｎ（商標）およびＨＡＳＥ−Ｆ−ＲＦ８化合物（１３．５モルパーセントのマクロマー）／Ｃｅ（０．１３当量）を含むゲル（ゲル３）を製剤化することにより行った。これら製剤は、以下の表１１にまとめられる。
【表１０】
2016532678.tif 000024
【０２０４】
生成物の作用の差の比較を良好に行うために、５０ｍｇ（〜５ｍｇ／ｃｍ２）の各ゲル（ゲル１、２、および３）を、Ｐａｒａｆｉｌｍ（商標）手袋をつけた手で９〜１０ｃｍ２のシリコーン膜に沈着させた。オリーブ油の沈着を、局所処置を伸展させた２０分後に行い、液滴を沈着させてから１分後に測定を行った。白色ゲルおよびゲル２は、その性質が弾性であるため伸展させることが困難であった。これは、Ｆｏｍｂｌｉｎ（商標）の流動特性を示すゲル３の場合には当てはまらない。
【０２０５】
これらの実験から、白色のゲルは親油性であり、その接触角は膜単独よりも小さいことが示される。ポリマー／ナノ粒子化合物が導入されたゲル２とは異なり、接触角が増加することが観察される。よって、ポリマー／ナノ粒子化合物は、ゲルの親油性を低減させることから、正の影響を有する。最終的に、Ｆｏｍｂｌｉｎ（商標）を添加することによりほぼ疎油性のゲルを得ることができ、疎油性に及ぼすその影響およびその保護作用が示される。
【０２０６】
実施例７：純粋な生成物の有効性の試験
この実験の目的は、エチル  Ｏ−エチル−Ｏ−（ニトロ−４−フェニル）ホスホネート（パラオクソンまたはＰＯＸ）などの有機リン酸塩化合物に対する、半浸透膜上の浸透比率により、本発明に係る保護局所処置の保護の可能性を決定することである。
【０２０７】
合成膜の試験
使用した合成膜は、Ｓａｍｃｏ  Ｓｉｌｉｃｏｎｅ  Ｐｒｏｄｕｃｔｓ  ｃｏｍｐａｎｙ（英国ヌニートン）により販売されている４００±１００μｍの厚さのシリコーン膜（ポリジメチルシロキサン）である。
【０２０８】
この膜を、約１０ｃｍ２のディスクの形に切断する。浸透試験を、ガラス製のフランツ型拡散セル（ガラス製造会社；  Ｌａｂｏｒａｔｏｉｒｅｓ  ＶＥＲＲＥ  ＬＡＢＯ−ＭＵＬＡ（フランスコルバ）により作製されたセル）で行った。受容媒体を、ＨＢＳＳ溶液（Ｈａｎｋ’ｓ  Ｂａｌａｎｃｅ  Ｓａｌｔ  Ｓｏｌｕｔｉｏｎ）で満たした。
【表１１】
2016532678.tif 000025
【０２０９】
処置
本発明に係る保護局所処置を、可撓性シリコーンのスパチュラを使用して５ｍｇ／ｃｍ２に広げて塗布する。
【０２１０】
次いでこの膜を、受容区画に沈着させた。Ｔｅｆｌｏｎ（商標）シールを膜の上に加え、次いでセルを、供与区画により閉鎖し、１．１３ｃｍ２に等しい膜の曝露領域を残す。セルを閉鎖する際に、温浴槽に配置したセルホルダーにセルを入れ、次いで膜と受容媒体とを良好に接触させるためにねじを追加する。最終的に膜およびゲルを平衡温度で２０分間保持する。膜表面の温度が３２℃±１℃となるように温浴槽を３８℃に設定する。
【０２１１】
毒素を、液滴の形態で膜の中心に沈着させる。沈着したパラオクソン（ＰＯＸ）の量は５ｍｇ／ｃｍ２、すなわち４．９μｌである。
【０２１２】
ＰＯＸについては１時間３０分ごとに１回、Ｌ字型サンプリング管（ｓａｍｐｌｉｎｇ  ｅｌｂｏｗ）で試料を４００μｌ採取する。試料を採取した後、受容媒体の量を一定とするために同一量のＨＢＳＳを添加する。すべての試料を−２０℃のフリーザーに保存した。
【０２１３】
受容媒体中のＰＯＸの量の解析
使用した方法は、毒素の酵素学的な解析である。この解析方法は、パラオクソン（ＰＯＸ）の存在下の酵素の活性を解析するための間接的な方法である。試料中のパラオクソンの濃度は、明確に定義された濃度範囲に基づき決定されており、各試料中に既知の量で添加された酵素（ブチリルコリンエステラーゼ）の阻害の度合いに比例する。
【０２１４】
この結果を、パラオクソンの経膜浸透に関する生成物の評価を示す表９に示す。Ｑ０は、パラオクソンの吸収用量のパーセンテージを表す。
【０２１５】
ＨＡＳＥ−Ｆ−ＲＦ８ポリマー（１３．５モルパーセントのマクロマー）、さらにはＨＡＳＥ−Ｆ−ＲＦ８化合物（１３．５モルパーセントのマクロマー）／Ｃｅで膜を前処置すると、パラオクソンの浸透が遅れ、わずかに減少することが観察できる。
【０２１６】
ｔ＝６時間で２超の独立した試料の分散を比較する非パラメトリッククラスカル・ワリス統計検定、次いで、１つの試料と別の試料を比較するＤｕｎｎ検定を行うことにより異なる生成物を互いに比較して、化合物の保護作用についての結論を得た。このポリマーは、有意な保護作用を有するものではないが、ポリマー／酸化セリウム化合物は、膜およびポリマー単独に関して有意な保護作用を有する。
【０２１７】
これは、ＰＯＸの経膜浸透に及ぼす、合成したフッ化炭素／マクロ粒子またはナノ粒ポリマー化合物の保護作用を例示する。
【０２１８】
ポリマー／シリカナノ粒子化合物（図１０）との比較により、ＨＡＳＥ−Ｆ−ＲＦ８（１３．５％）／ＣｅおよびＨＡＳＥ−Ｆ−ＲＦ８（１３．５％）／Ｓｉ化合物の保護作用には有意差がないことが見出された（非パラメトリッククラスカル・ワリス統計検定次いでＤｕｎｎ検定）。ＨＡＳＥ−Ｆ−ＲＦ８（１３．５％）／Ｃｅ化合物の有効性がＨＡＳＥ−Ｆ−ＲＦ８（１３．５％）／Ｓｉ化合物よりもわずかに高いという事実にも関わらず上記のことが言える。
【０２１９】
酸化セリウムナノ粒子とシリカナノ粒子を置き換えると、本化合物は同一の保護作用を有するが、シリカナノ粒子の毒性を有しない。
【０２２０】
実施例８：本発明に係る化合物の例
図１１は、新規の技術保護を得るための、本発明に係る化合物の一般図を示す。図１１では、
Ｒ１基は、たとえば、水素原子または１〜４つの炭素原子を有するアルキル基に対応し、
Ｒ２基は、ＣｎＸｎ＋１基に対応し、式中、Ｘは水素またはフッ素原子を表し、ｎは１〜９であり、
Ｒ３基は、炭化水素鎖またはフッ化炭素鎖ＣｎＸｎ＋１に対応し、式中Ｘは、水素またはフッ素原子を表し、ｎは４〜８であり、
ａ、ａ’、ａ’’、ａ’’’、ｂ、ｂ’、ｂ’’、ｃ、ｃ’、およびｃ’’は、同一または異なるものであってよく、かつ１超の整数であり；
球または円は、１〜１，５００ｎｍの公称直径を有する酸化セリウム（ＣｅＯ２）のマイクロ粒子またはナノ粒子を表す。
【０２２１】
実施例９：美容製剤へのポリマー化合物／ナノ粒子の導入および当該製剤の有効性の試験
以下のパーセンテージは、製剤の総重量の重量パーセントを表す。
【０２２２】
ａ．製剤
（ｉ）活性成分
活性成分は、本発明に係る化合物であり、言い換えると、製剤中に少なくとも９％組み込まれた酸化セリウムグラフトポリマーである。
（ｉｉ）成分
成分は、具体的にはフィルム形成剤および皮膚テンソル剤（ｓｋｉｎ  ｔｅｎｓｏｒ  ａｇｅｎｔ）である。これらは、ポリマーとの適合性、疎油性／疎油性の可能性、使用プロトコル（％および統合）の試験の後に選択される。
【０２２３】
活性成分を、蒸留水（水相）に組み込み、磁性バーおよび撹拌プレートを使用して一晩撹拌する。
【０２２４】
次の日に製剤を、１Ｎのソーダを使用してｐＨ７に中和する。次いで成分を、スパチュラを用いて手で撹拌することにより添加する。
【０２２５】
製剤のフィルム形成作用および均一性を、製剤化の後に検証する。
【０２２６】
２００ｍｇの製剤をスライドガラス（１０ｃｍ２）およびシリコーン膜（７．３ｃｍ２）の上に広げ、このスライドを、４時間〜一晩（約１２時間）乾燥させた。
【０２２７】
次いで、肉眼および顕微鏡での観察を行い、成分のフィルム形成作用（製剤に亀裂（ｃｒａｚｉｎｇ）がないこと）および均一性を観察した。
【０２２８】
次いで、フィルム形成性かつ均一な製剤の有効性について試験した。
【０２２９】
以下の表１３は、「ＣＭ１４」と呼ばれる本発明に係る製剤の主な調製ステップおよび異なる成分を示す。
【表１２】
2016532678.tif 000026
【０２３０】
「ＣＭ１４」製剤は、最終的に、１３％のポリマー‐酸化セリウム、３．７％のグリセリン、２８．４％の１Ｎ  ソーダを含み、残り（すなわち５４．９％）は蒸留水である。沈着物は均一であり、フィルム形成性である。
【０２３１】
ｂ．有効性の試験
フランツセル上に取り付けたシリコーン膜（７．３ｃｍ２）上で試験を行った。約２００ｍｇの各製剤を塗布し（２７ｍｇ／ｃｍ２）、乾燥させた（約１〜３時間）。完全に乾燥させた後、膜をフランツセル（ＨＢＳＳ受容媒体）に取り付け、４．９μｌのパラオクソンを中心に塗布した。４００μｌの受容媒体を６時間にわたって１時間ごとに採取する。さらに、表面および製剤の中に残る量も、６時間後に回収した（Ｔｆｉｎａｌ）。
【０２３２】
回収した毒素の累積量を、塗布された最初の用量のパーセンテージ（％Ｑ０）として表し、この変動は、時間の関数としてグラフで示される。最大吸収率または最大フラックス（Ｊｍａｘ）は、浸透率が一定かつ最大であるときの曲線（近似曲線）の勾配により得られる。横座標とこの勾配の交点は、潜時期間（λ）に等しい。
【０２３３】
製剤（試験）を、実験における対照膜（保護されていない）と比較する（対照は各試験でおこなわれる）。反復実験の数は、第１の試験ではｎ＝３で固定され、有効なクリームでは、ｎ＝６で検証しなければならない。
【０２３４】
理想的には障壁クリームは、皮膚を介した毒素の浸透時間が増大する（より長い潜時時間λ）場合、および浸透率が低い（より短いＪｍａｘ）場合に有効であると考えられる。
【０２３５】
図１２に例示されるように、本出願人は、ＣＭ１４製剤が、パラオクソンの浸透を顕著に低減させることを証明した。
【０２３６】
主な浸透パラメータは、以下の表１４で得られる。
【表１３】
2016532678.tif 000027
【０２３７】
これらの実験は、具体的には、
（１）最大のフラックスが２６倍少なくなり、
（２）潜時が、ＣＭ１４では全く測定できず（近似曲線では点＜３）、
（３）Ｔ＝６時間での量が有意に減少した（＜０．０１％Ｑ０と比較して９．０９％のＱ０）
であることが示される。
【０２３８】
よって、３．７％のグリセリンと組み合わせた、本発明に係るポリマー−酸化セリウム化合物を１３％含むＣＭ１４製剤は、ポリマー−酸化セリウムの活性成分の保護特性が維持されている、均一かつフィルム形成沈着物を有する製剤を提供できる。
【図１】
2016532678.tif 000031
【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【図８】
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【図９】
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【図１０】
2016532678.tif 000040
【図１１】
2016532678.tif 000041
【図１２】
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【国際調査報告】
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