(57)【要約】  本発明は、トレラグリプチンの固形形式及びその製造方法、適用に係るものであり、詳しくは、ジペプチジルペプチダーゼＩＶ抑制剤であるトレラグリプチンの六種の新規な固形形式及びその製造方法、及びそれらのトレラグリプチンの新規な固形形式を含む薬物組成物及びそれらのトレラグリプチンの新規な固形形式のジペプチジルペプチダーゼＩＶより仲介される疾患を治療する薬物の製造への適用に係るものである。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
粉末Ｘ線回折スペクトルにおいて、２θ値として５．７°±０．２°、１１．４°±０．２°、１２．５°±０．２°、１６．８°±０．２°、１７．１°±０．２°、１９．４°±０．２°、１９．９°±０．２°、２０．５°±０．２°、２２．５°±０．２°、２２．９°±０．２°、２９．１°±０．２°に対応して特徴的回折ピークを有し、又は図１に示す粉末Ｘ線回折スペクトルで代表される特徴を有することを特徴とするトレラグリプチンの結晶形Ａ。
【請求項２】
（１）トレラグリプチンをイソプロパノール、テトラヒドロフラン又は酢酸エチルに溶解する工程；
（２）晶析する工程；
（３）固形物を分離する工程；
（４）任意的に、分離された固形物を乾燥する工程
を含むトレラグリプチンの結晶形Ａの製造方法。
【請求項３】
粉末Ｘ線回折スペクトルにおいて、２θ値として４．９°±０．２°、５．７°±０．２°、９．９°±０．２°、１１．４°±０．２°、１４．８°±０．２°、２０．２°±０．２°、２２．７°±０．２°、２７．０°±０．２°に対応して特徴的回折ピークを有し、又は図２に示す粉末Ｘ線回折スペクトルで代表される特徴を有することを特徴とするトレラグリプチンの結晶形Ｂ。
【請求項４】
（１）トレラグリプチンをメタノールに溶解する工程；
（２）晶析する工程；
（３）固形物を分離する工程；
（４）任意的に、分離された固形物を乾燥する工程
を含むトレラグリプチンの結晶形Ｂの製造方法。
【請求項５】
トレラグリプチンのエタノール付加物。
【請求項６】
結晶形がトレラグリプチンの結晶形Ｃであって、粉末Ｘ線回折スペクトルにおいて、２θ値として４．９°±０．２°、９．７°±０．２°、１２．５°±０．２°、１２．９°±０．２°、１４．６°±０．２°、１６．７°±０．２°、２０．３°±０．２°、２２．０°±０．２°、２６．２°±０．２°、３４．１°±０．２°に対応して特徴的回折ピークを有し、又は図３に示す粉末Ｘ線回折スペクトルで代表される特徴を有することを特徴とする請求項５に記載のエタノール付加物。
【請求項７】
（１）トレラグリプチンをエタノールに溶解する工程；
（２）晶析する工程；
（３）固形物を分離する工程；
（４）任意的に、分離された固形物を乾燥する工程
を含むトレラグリプチンエタノール付加物の結晶形Ｃの製造方法。
【請求項８】
粉末Ｘ線回折スペクトルにおいて、２θ値として５．５°±０．２°、１２．２°±０．２°、１５．７°±０．２°、１６．８°±０．２°、１９．７°±０．２°、２２．２°±０．２°、２２．５°±０．２°に対応して特徴的回折ピークを有し、又は図４に示す粉末Ｘ線回折スペクトルで代表される特徴を有することを特徴とするトレラグリプチンの結晶形Ｄ。
【請求項９】
（１）トレラグリプチンをアセトニトリルに溶解する工程；
（２）晶析する工程；
（３）固形物を分離する工程；
（４）任意的に、分離された固形物を乾燥する工程
を含むトレラグリプチンの結晶形Ｄの製造方法。
【請求項１０】
粉末Ｘ線回折スペクトルにおいて、２θ値として５．１°±０．２°、５．４°±０．２°、７．０°±０．２°、９．３°±０．２°、１１．０°±０．２°、１６．３°±０．２°、２３．９°±０．２°、２５．４°±０．２°、２６．５°±０．２°に対応して特徴的回折ピークを有し、又は図５に示す粉末Ｘ線回折スペクトルで代表される特徴を有することを特徴とするトレラグリプチンの結晶形Ｅ。
【請求項１１】
（１）トレラグリプチンをアセトンに溶解する工程；
（２）晶析する工程；
（３）固形物を分離する工程；
（４）任意的に、分離された固形物を乾燥する工程
を含むトレラグリプチンの結晶形Ｅの製造方法。
【請求項１２】
図６に示す粉末Ｘ線回折スペクトルで代表される特徴を有することを特徴とする非晶質トレラグリプチン。
【請求項１３】
（１）トレラグリプチンをアセトン、トリクロロメタンを含む適宜的な有機溶剤に溶解すること；
（２）有機溶剤を蒸発除し、濃縮して、残留固形物を得ること；
（３）任意的に、得られた残留固形物を乾燥すること
を含む非晶質トレラグリプチンの製造方法。
【請求項１４】
前記の結晶形の質量含有率は、７０％より大きく、好ましくは８０％より大きく，さらに好ましくは９０％より大きいことを特徴とする請求項１、３、６、８、１０のいずれか一つに記載の結晶形を含むトレラグリプチン混合物。
【請求項１５】
治療有效量の請求項１、３、５、６、８、１０、１２のいずれか一つに記載のトレラグリプチン及び医薬品添加物を含有することを特徴とするトレラグリプチンの薬物組成物。
【請求項１６】
請求項１、３、５、６、８、１０、１２のいずれか一つに記載のトレラグリプチンが、ジペプチジルペプチダーゼＩＶより仲介される疾患を治療する薬物の製造への適用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、有機化学分野及び薬学分野に係るものであり、具体的には、トレラグリプチンの固形形式、その製造方法及び用途、それらの新規な固形形式を含む薬物組成物、及びそれらの新規な固形形式のジペプチジルペプチダーゼＩＶ（ＤＰＰ−ＩＶ）より仲介される疾患を治療する薬物の製造への適用に係るものである。
【背景技術】
【０００２】
トレラグリプチン（Ｔｒｅｌａｇｌｉｐｔｉｎ）は、化学名が２−［［６−［（３Ｒ）−３−アミノ−１−ピペリジノ］−３，４−ジヒドロ−３−メチル−２，４−ジオキシ−１（２Ｈ）−ピリミジル］メチル］−４−フルオロ−ベンゾニトリルであり、式Ｉで示される構造である：
【数１】
2016509031.tif 000002
【０００３】
トレラグリプチンは、ジペプチジルペプチダーゼＩＶ（ＤＰＰ−ＩＶ）抑制剤である。ＤＰＰ−ＩＶは、ポリペプチド及び蛋白質のアミノ末端（Ｎ−末端）からＸａａ−Ｐｒｏジペプチドを取り去るセリンアミノジペプチターゼである。ＤＰＰ−ＩＶは、多種の異なる組織（腸、肝、腎及び胎盤）の上皮細胞及び内皮細胞上に構成的に発現され、体液中にも見られ、さらに循環するＴ−リンパ細胞上にも発現される。ＤＰＰ−ＩＶは、既に人類の多くの疾患状態に係っており、糖尿病（特に２型糖尿病）、糖尿病性脂質異常症、耐糖能異常（ＩＧＴ）の状態、空腹時血糖異常（ＩＦＧ）の状態、代謝性アシドーシス、ケトン症、食欲制御及び肥満症；自己免疫疾患（例えば、炎症性腸疾患、多発性硬化症、リウマチ性関節炎、ＡＩＤＳ及び癌）等を含むが、それらに限定されない。ＤＰＰ−ＩＶ抑制剤は、薬物として、ＤＰＰ−ＩＶより仲介される状態の予防、進行の遅延及び／又は治療に用いることできる。
【０００４】
トレラグリプチンは、日本の武田会社が開発した長時間作用型のＤＰＰ−ＩＶ抑制剤であり、目下では第ＩＩＩ相臨床研究が行われており、２型糖尿病の治療に用いられ、週に一回投与されるが、目下市販中の同類薬物は、何れも毎日に投与される。そのため、本医薬品は、優れた臨床価値及び市場価値を有している。
【０００５】
特許文献１、特許文献２等には、トレラグリプチンの製造方法が開示されているが、何れにも、その固形形式は開示されていない。トレラグリプチンは、水難溶性化合物であり、製剤には、通常固形物形式で使用されており、そのため、その固形形式に対する研究は、十分重要な意義を有するものである。
【０００６】
トレラグリプチン固形形式に対する研究により、我々は、製造方法が簡単であり、貯蔵が便利であり、多種の製剤の製造に適する多種の明らかな粉末Ｘ線回折スペクトルによる特徴を有する固形形式を発見した。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００７】
【特許文献１】中国特許出願公開第１９２６１２８号明細書
【特許文献２】中国特許出願公開第１０１３６０７２３号明細書
【発明の概要】
【０００８】
本発明の目的は、トレラグリプチンの新規な固形形式及びその製造方法を提供することにある。
【０００９】
本発明の別な目的は、トレラグリプチンの新規な固形形式を含有する薬物組成物を提供することにある。
【００１０】
又、本発明の別な目的は、トレラグリプチンの新規な固形形式の、ＤＰＰ−ＩＶより仲介される疾患を治療する薬物の製造への適用を提供することにある。
【００１１】
前記の発明目的を達成するため、本発明は、先ず、結晶態の式Ｉで示されるトレラグリプチンを提供する。
【００１２】
更に、本発明は、結晶態トレラグリプチンの結晶形Ａ、結晶形Ｂ、結晶形Ｃ、結晶形Ｄ及び結晶形Ｅを提供する。
【００１３】
更に、本発明は、非晶質態のトレラグリプチンを提供する。
【００１４】
更に、本発明は、前記結晶態トレラグリプチン及び非晶質トレラグリプチンの製造方法を提供する。
【００１５】
更に、本発明は、前記結晶態トレラグリプチンを含有する混合物を提供する。
【００１６】
更に、本発明は、前記トレラグリプチンの新規な固形形式を含有する薬物組成物を提供する。
【００１７】
更に、本発明は、前記トレラグリプチンの新規な固形形式の、ＤＰＰ−ＩＶより仲介される疾患を治療する薬物の製造への適用を提供する。
【００１８】
トレラグリプチンの結晶形Ａ
本発明で提供されるトレラグリプチンの結晶形Ａの粉末Ｘ線回折スペクトルは、２θ値として５．７°±０．２°、１１．４°±０．２°、１２．５°±０．２°、１６．８°±０．２°、１７．１°±０．２°、１９．４°±０．２°、１９．９°±０．２°、２０．５°±０．２°、２２．５°±０．２°、２２．９°±０．２°、２９．１°±０．２°等に対応して特徴的回折ピークを有することを特徴とする。
【００１９】
発明を実施するための形態の一つに於いて、本発明で提供されるトレラグリプチンの結晶形Ａの粉末Ｘ線回折スペクトルは、２θ値として５．７°±０．２°、１１．４°±０．２°、１２．５°±０．２°、１６．８°±０．２°、１７．１°±０．２°、１９．４°±０．２°、１９．９°±０．２°、２０．５°±０．２°、２１．２°±０．２°、２２．５°±０．２°、２２．９°±０．２°、２５．２°±０．２°、２７．６°±０．２°、２９．１°±０．２°、３２．０°±０．２°等に対応して特徴的回折ピークを有することを特徴とする。
【００２０】
更に、本願に記載のトレラグリプチンの結晶形Ａは、２θ角度で示される粉末Ｘ線回折スペクトルにおいて次の位置に特徴的回折ピーク及び相対強度を有する：
【表１】
2016509031.tif 000003
【００２１】
発明を実施するための形態の一つに於いて、本発明で提供されるトレラグリプチンの結晶形Ａは、図１に示す粉末Ｘ線回折スペクトルで代表される特徴を有する。
【００２２】
発明を実施するための形態の一つに於いて、本発明で提供される製造されたトレラグリプチン混合物中のトレラグリプチンの結晶形Ａの含有率（質量含有率）は、通常７０％より大きく、好ましくは８０％より大きく、最も好ましくは９０％より大きい。
【００２３】
本願に記載のトレラグリプチン混合物とは、化学合成方法で直接合成して製造され、他の不純物を含有するトレラグリプチンを指すことは、当業者に了解されるものである。
【００２４】
本発明は、
（１）トレラグリプチンをイソプロパノール、テトラヒドロフラン又は酢酸エチルに溶解する工程；
（２）晶析する工程；
（３）固形物を分離する工程；
（４）任意的に、分離された固形物を乾燥する工程
を含むトレラグリプチンの結晶形Ａの製造方法を提供する。
【００２５】
前記方法の工程（１）に於いて，溶剤とトレラグリプチンとの質量／質量の比は、通常４：１〜２０：１であり、加熱により溶解させてもよい。
【００２６】
前記方法の工程（２）に於いて，晶析は、静置下で行ってもよく、攪拌下で行ってもよい。晶析方法は、本技術分野における通常の方法であり、例えば、冷却、一部分の溶剤の蒸発除去、逆溶剤の添加、晶種の添加等の方法が単独又は併用で用いられる。尚、「逆溶剤」とは、常温下でトレラグリプチンに対する溶解性が良くないが、工程（１）におけるトレラグリプチンを
溶解する溶剤と共溶できる溶剤を指し、例えば、ｎ−ヘキサン、ｎ−ヘプタン及び石油エーテル等である。
【００２７】
前記方法の工程（３）に於いて，分離は、濾過等の本技術分野における通常の方法を採用することができ、任意的に、前記工程（１）における溶剤で分離された固形物を洗浄することができる。
【００２８】
前記方法の工程（４）に於いて，乾燥温度は、通常３０〜１２０℃であり、好ましくは４０〜７０℃であり、常圧乾燥でもよく、減圧乾燥でもよい。
【００２９】
発明を実施するための形態の一つに於いて、本発明は、トレラグリプチンを７−１５倍重量のイソプロパノールに加熱して溶解させ、攪拌下で冷却晶析すること；
その中、好ましくは０〜１０℃に冷却して晶析し、濾過すること；
任意的に、分離された結晶体を４０〜７０℃で常圧又は減圧で乾燥すること
を含むトレラグリプチンの結晶形Ａの製造方法を提供する。
【００３０】
発明を実施するための形態の一つに於いて、本発明は、トレラグリプチンを７−１５倍重量のテトラヒドロフランに加熱して溶解させ、攪拌下で冷却晶析すること；
その中、好ましくは０〜１０℃に冷却して晶析し、濾過すること；
任意的に、分離された結晶体を４０〜７０℃で常圧又は減圧で乾燥すること
を含むトレラグリプチンの結晶形Ａの製造方法を提供する。
【００３１】
発明を実施するための形態の一つに於いて、本発明は、トレラグリプチンを７−１５倍重量の酢酸エチルに加熱して溶解させ、攪拌下で冷却晶析すること；
その中、好ましくは０〜１０℃に冷却して晶析し、濾過すること；
任意的に、分離された結晶体を４０〜７０℃で常圧又は減圧で乾燥すること
を含むトレラグリプチンの結晶形Ａの製造方法を提供する。
【００３２】
トレラグリプチンの結晶形Ｂ
本発明で提供されるトレラグリプチンの結晶形Ｂの粉末Ｘ線回折スペクトルは、２θ値が４．９°±０．２°、５．７°±０．２°、９．９°±０．２°、１１．４°±０．２°、１４．８°±０．２°、２０．２°±０．２°、２２．７°±０．２°、２７．０°±０．２°等である箇所に対応して特徴的回折ピークを有することを特徴とする。
【００３３】
発明を実施するための形態の一つに於いて、本願に記載のトレラグリプチンの結晶形Ｂの粉末Ｘ線回折スペクトルは、２θ値として４．９°±０．２°、５．７°±０．２°、９．９°±０．２°、１１．４°±０．２°、１２．６°±０．２°、１４．８°±０．２°、１７．１°±０．２°、２０．１°±０．２°、２０．２°±０．２°、２２．７°±０．２°、２３．１°±０．２°、２７．０°±０．２°、２９．６°±０．２°等に対応して特徴的回折ピークを有することを特徴とする。
【００３４】
更に、本願に記載のトレラグリプチンの結晶形Ｂは、２θ角度で示される粉末Ｘ線回折スペクトルにおいて次の位置に特徴的回折ピーク及び相対強度を有する：
【表２】
2016509031.tif 000004
【００３５】
発明を実施するための形態の一つに於いて、本発明で提供されるトレラグリプチンの結晶形Ｂは、図２に示す粉末Ｘ線回折スペクトルで代表される特徴を有する。
【００３６】
発明を実施するための形態の一つに於いて、本発明で提供される製造されたトレラグリプチン混合物中のトレラグリプチンの結晶形Ｂの含有率（質量含有率）は、通常７０％より大きく、好ましくは８０％より大きく、最も好ましくは９０％より大きい。
【００３７】
本発明は、
（１）トレラグリプチンをメタノールに溶解する工程；
（２）晶析する工程；
（３）固形物を分離する工程；
（４）任意的に、分離された固形物を乾燥する工程
を含むトレラグリプチンの結晶形Ｂの製造方法を提供する。
【００３８】
前記方法の工程（１）に於いて、メタノールとトレラグリプチンとの質量／質量の比は、通常４：１〜２０：１であり；加熱により溶解させてもよい。
【００３９】
前記方法の工程（２）に於いて、晶析は、静置下で行ってもよく、攪拌下で行ってもよい；晶析方法は、本技術分野における通常の方法であり、例えば、冷却、一部分の溶剤の蒸発除去、晶種の添加等の方法が単独又は併用で用いられる。
【００４０】
前記方法の工程（３）に於いて、分離は、濾過等の本技術分野における通常の方法を採用することができ、任意的に、適量のメタノールで分離された固形物を洗浄することできる。
【００４１】
前記方法の工程（４）に於いて、乾燥温度は、通常３０〜１２０℃であり、好ましくは４０〜７０℃であり、常圧乾燥でもよく、減圧乾燥でもよい。
【００４２】
発明を実施するための形態の一つに於いて、本発明は、トレラグリプチンを７−１５倍重量のメタノールに加熱して溶解させ、攪拌下で冷却晶析すること；
その中で、好ましくは−１０〜１０℃に冷却して晶析し、濾過すること；
任意的に、分離された結晶体を４０〜７０℃で常圧又は減圧で乾燥すること
をトレラグリプチンの結晶形Ｂの製造方法。
【００４３】
トレラグリプチンの結晶形Ｃ
本発明で提供されるトレラグリプチンの結晶形Ｃの粉末Ｘ線回折スペクトルは、２θ値として４．９°±０．２°、９．７°±０．２°、１２．５°±０．２°、１２．９°±０．２°、１４．６°±０．２°、１６．７°±０．２°、２０．３°±０．２°、２２．０°±０．２°、２６．２°±０．２°、３４．１°±０．２°等に対応して特徴的回折ピークを有することを特徴とする。
【００４４】
発明を実施するための形態の一つに於いて、本願に記載のトレラグリプチンの結晶形Ｃの粉末Ｘ線回折スペクトルは、２θ値として４．９°±０．２°、９．７°±０．２°、１２．５°±０．２°、１２．９°±０．２°、１４．６°±０．２°、１６．７°±０．２°、２０．３°±０．２°、２２．０°±０．２°、２２．５°±０．２°、２３．２°±０．２°、２４．３°±０．２°、２６．２°±０．２°、３４．１°±０．２°等に対応して特徴的回折ピークを有することを特徴とする。
【００４５】
更に、本願に記載のトレラグリプチンの結晶形Ｃは、２θ角度で示される粉末Ｘ線回折スペクトルにおいて次の位置に特徴的回折ピーク及び相対強度を有する：
【表３】
2016509031.tif 000005
【００４６】
発明を実施するための形態の一つに於いて、本発明で提供されるトレラグリプチンの結晶形Ｃは、図３に示す粉末Ｘ線回折スペクトルで代表される特徴を有する。
【００４７】
発明を実施するための形態の一つに於いて、本発明で提供されるトレラグリプチンの結晶形Ｃは、トレラグリプチンのエタノール付加物であり；好ましい発明を実施するための形態の一つに於いて、トレラグリプチンの結晶形Ｃは、トレラグリプチンとエタノールとのモル組成比が約１：１であるトレラグリプチンのエタノール付加物であって、即ち、式ＩＩで示される構造を有するものである。
【数２】
2016509031.tif 000006
【００４８】
発明を実施するための形態の一つに於いて、本発明で提供される製造されたトレラグリプチン混合物中のトレラグリプチンの結晶形Ｃの含有率（質量含有率）は、通常７０％より大きく、好ましくは８０％より大きく、最も好ましくは９０％より大きい。
【００４９】
本発明は、
（１）トレラグリプチンをエタノールに溶解する工程；
（２）晶析する工程；
（３）固形物を分離する工程；
（４）任意的に、分離された固形物を乾燥する工程
を含むトレラグリプチンの結晶形Ｃの製造方法を提供する。
【００５０】
前記方法の工程（１）に於いて、エタノールとトレラグリプチンとの質量／質量の比は、通常４：１〜２０：１であり；加熱により溶解させてもよい。
【００５１】
前記方法の工程（２）に於いて、晶析は、静置下で行ってもよく、攪拌下で行ってもよい；晶析方法は、本技術分野における通常の方法であり、例えば、冷却、一部分の溶剤の蒸発除去、晶種の添加等の方法が単独又は併用で用いられる。
【００５２】
前記方法の工程（３）に於いて、分離は、濾過等の本技術分野における通常の方法を採用することができ、任意的に、適量のエタノールで分離された固形物を洗浄することができる。
【００５３】
前記方法の工程（４）に於いて、乾燥温度は、通常１０〜１２０℃であり、好ましくは１０〜５０℃であり、常圧乾燥でもよく、減圧乾燥でもよい。
【００５４】
発明を実施するための形態の一つに於いて、本発明は、トレラグリプチンを７−１５倍重量のエタノールに加熱して溶解させ、攪拌下で冷却晶析すること；
その中、好ましくは０〜１０℃に冷却して晶析し、濾過すること；
任意的に、分離された結晶体を１０〜５０℃で常圧又は減圧で乾燥すること
を含むトレラグリプチンの結晶形Ｃの製造方法を提供する。
【００５５】
トレラグリプチンの結晶形Ｄ
本発明で提供されるトレラグリプチンの結晶形Ｄの粉末Ｘ線回折スペクトルは、２θ値として５．５°±０．２°、１２．２°±０．２°、１５．７°±０．２°、１６．８°±０．２°、１９．７°±０．２°、２２．２°±０．２°、２２．５°±０．２°等に対応して特徴的回折ピークを有することを特徴とする。
【００５６】
発明を実施するための形態の一つに於いて、本願に記載のトレラグリプチンの結晶形Ｄの粉末Ｘ線回折スペクトルは、２θ値として５．５°±０．２°、１２．２°±０．２°、１２．５°±０．２°、１５．７°±０．２°、１６．８°±０．２°、１９．７°±０．２°、２０．４°±０．２°、２２．２°±０．２°、２２．５°±０．２°、２５．０°±０．２°、２６．４°±０．２°、２８．７°±０．２°等に対応して特徴的回折ピークを有することを特徴とする。
【００５７】
更に、本願に記載のトレラグリプチンの結晶形Ｄは、２θ角度で示される粉末Ｘ線回折スペクトルにおいて次の位置に特徴的回折ピーク及び相対強度を有する：
【表４】
2016509031.tif 000007
【００５８】
発明を実施するための形態の一つに於いて、本発明で提供されるトレラグリプチンの結晶形Ｄは、図４に示す粉末Ｘ線回折スペクトルで代表される特徴を有する。
【００５９】
発明を実施するための形態の一つに於いて、本発明で提供される製造されたトレラグリプチン混合物中のトレラグリプチンの結晶形Ｄの含有率（質量含有率）は、通常７０％より大きく、好ましくは８０％より大きく、最も好ましくは９０％より大きい。
【００６０】
本発明は、
（１）トレラグリプチンをアセトニトリルに溶解する工程；
（２）晶析する工程；
（３）固形物を分離する工程；
（４）任意的に、分離された固形物を乾燥する工程
を含むトレラグリプチンの結晶形Ｄの製造方法を提供する。
【００６１】
前記方法の工程（１）に於いて、アセトニトリルとトレラグリプチンとの質量／質量の比は、通常４：１〜２０：１であり；加熱により溶解させてもよい。
【００６２】
前記方法の工程（２）に於いて、晶析は、静置下で行ってもよく、攪拌下で行ってもよい；晶析方法は、本技術分野における通常の方法であり、例えば、冷却、一部分の溶剤の蒸発除去、晶種の添加等の方法が単独又は併用で用いられる。
【００６３】
前記方法の工程（３）に於いて、分離は、濾過等の本技術分野における通常の方法を採用することができ、任意的に、適量のアセトニトリルで分離された固形物を洗浄することができる。
【００６４】
前記方法の工程（４）に於いて、乾燥温度は、通常３０〜１２０℃であり、好ましくは４０〜７０℃であり、常圧乾燥でもよく、減圧乾燥でもよい。
【００６５】
発明を実施するための形態の一つに於いて、本発明は、トレラグリプチンを７−１５倍重量のアセトニトリルに加熱して溶解させ、静置下で冷却晶析すること；
その中で、好ましくは０〜２０℃に冷却して晶析し、濾過すること；
任意的に、分離された結晶体を４０〜７０℃で常圧又は減圧で乾燥すること
を含むトレラグリプチンの結晶形Ｄの製造方法を提供する。
【００６６】
トレラグリプチンの結晶形Ｅ
本発明で提供されるトレラグリプチンの結晶形Ｅの粉末Ｘ線回折スペクトルは、２θ値として５．１°±０．２°、５．４°±０．２°、７．０°±０．２°、９．３°±０．２°、１１．０°±０．２°、１６．３°±０．２°、２３．９°±０．２°、２５．４°±０．２°、２６．５°±０．２°等に対応して特徴的回折ピークを対応的に有することを特徴とする。
【００６７】
発明を実施するための形態の一つに於いて、本願に記載のトレラグリプチンの結晶形Ｅの粉末Ｘ線回折スペクトルは、２θ値として５．１°±０．２°、５．４°±０．２°、７．０°±０．２°、９．０°±０．２°、９．３°±０．２°、１１．０°±０．２°、１３．１°±０．２°、１４．３°±０．２°、１６．３°±０．２°、２１．８°±０．２°、２３．９°±０．２°、２５．４°±０．２°、２６．５°±０．２°等に対応して特徴的回折ピークを有することを特徴とする。
【００６８】
更に、本願に記載のトレラグリプチンの結晶形Ｅは、２θ角度で示される粉末Ｘ線回折スペクトルにおいて次の位置に特徴的回折ピーク及び相対強度を有する：
【表５】
2016509031.tif 000008
【００６９】
発明を実施するための形態の一つに於いて、本発明で提供されるトレラグリプチンの結晶形Ｅは、図５に示す粉末Ｘ線回折スペクトルで代表される特徴を有する。
【００７０】
発明を実施するための形態の一つに於いて、本発明で提供される製造されたトレラグリプチン混合物中のトレラグリプチンの結晶形Ｅの含有率（質量含有率）は、通常７０％より大きく、好ましくは８０％より大きく、最も好ましくは９０％より大きい。
【００７１】
本発明は、
（１）トレラグリプチンをアセトンに溶解する工程；
（２）晶析する工程；
（３）固形物を分離する工程；
（４）任意的に、分離された固形物を乾燥する工程
を含むトレラグリプチンの結晶形Ｅの製造方法を提供する。
【００７２】
前記方法の工程（１）に於いて、アセトンとトレラグリプチンとの質量／質量の比は、通常４：１〜２０：１であり；加熱により溶解させてもよい。
【００７３】
前記方法の工程（２）に於いて、晶析は、静置下で行ってもよく、攪拌下で行ってもよい；晶析方法は、本技術分野における通常の方法であり、例えば、冷却、一部分の溶剤の蒸発除去、晶種の添加等の方法が単独又は併用で用いられる。
【００７４】
前記方法の工程（３）に於いて、分離は、濾過等の本技術分野における通常の方法を採用することができ、任意的に、アセトンで分離された固形物を洗浄することができる。
【００７５】
前記方法の工程（４）に於いて、乾燥温度は、通常３０〜１２０℃であり、好ましくは４０〜７０℃であり、常圧乾燥でもよく、減圧乾燥でもよい。
【００７６】
発明を実施するための形態の一つに於いて、本発明は、トレラグリプチンを７−１５倍重量のアセトンに加熱して溶解させ、静置して冷却晶析すること；
その中、好ましくは０〜１０℃に冷却して晶析し、濾過すること；
任意的に、分離された結晶体を４０〜７０℃で常圧又は減圧で乾燥すること
を含むトレラグリプチンの結晶形Ｅの製造方法を提供する。
【００７７】
非晶質トレラグリプチン
本発明は、図６に示す粉末Ｘ線回折スペクトルで代表される特徴を有する非晶質トレラグリプチンを提供する。
【００７８】
発明を実施するための形態の一つに於いて、本発明で提供される製造されたトレラグリプチン混合物に於いて非晶質トレラグリプチンの含有率（質量含有率）は、通常７０％より大きく、好ましくは８０％より大きく、最も好ましくは９０％より大きい。
【００７９】
本発明は、次の方法を含む非晶質トレラグリプチンの多種の製造方法を提供する：
方法一：
（１）トレラグリプチンを適宜的な有機溶剤に溶解すること；
（２）有機溶剤を蒸発除し、濃縮して、残留固形物を得ること；
（３）任意的に、得られた残留固形物を乾燥すること。
【００８０】
前記方法の工程（１）に於いて、適宜的な有機溶剤は、アセトン、トリクロロメタン等を含む。溶剤とトレラグリプチンとの質量／質量の比は、通常４：１〜２０：１であり；加熱により溶解させてもよい。
【００８１】
前記方法の工程（２）に於いて、有機溶剤の蒸発除去・濃縮は常圧で行ってもよく、真空で行っても良い。
【００８２】
前記方法の工程（３）に於いて、乾燥温度は、通常３０〜１２０℃であり、好ましくは４０〜７０℃であり、常圧乾燥でもよく、減圧乾燥でもよい。
方法二：
（１）トレラグリプチンを加熱して融化させる工程；
（２）冷却凝固程。
【００８３】
前記方法の工程（１）に於いて、加熱して融化させる温度は、通常１６５℃以上であり、好ましくは１６５〜１７５℃である。
【００８４】
発明を実施するための形態の一つに於いて、本発明は、トレラグリプチンを７−１５倍重量のアセトンに加熱して溶解させ、アセトンを真空蒸発除去し濃縮して、残留固形物を得ること；任意的に、得られた固形物を４０〜７０℃で常圧乾燥又は減圧乾燥することを含むトレラグリプチン非晶質の製造方法を提供する。
【００８５】
発明を実施するための形態の一つに於いて、本発明によればトレラグリプチンを１６５℃〜１７０℃で加熱融化した後、冷却して凝固させることを含むトレラグリプチン非晶質の別な製造方法が提供される。
【００８６】
前記粉末Ｘ線回折解析は、環境温度及び環境湿度下でオランダＰＡＮａｌｙｔｉｃａｌ  Ｂ．Ｖ．製Ｘ−Ｐｅｒｔ  ＰＲＯ型粉末Ｘ線回折装置のＣｕＫα源（α＝１．５４Å
）より測定された。「環境温度」は、通常０〜４０℃であり；「環境湿度」は、通常３０％〜８０％の相対湿度である。
【００８７】
本発明で提供されるトレラグリプチンの結晶形Ａ、Ｂ、Ｃ、Ｄ、Ｅ及び非晶質の代表性の粉末Ｘ線回折スペクトルは、図１〜６に示す。「代表性の粉末Ｘ線回折スペクトル」とは、本結晶形又は非晶質の粉末Ｘ線回折特徴が本スペクトルに示される全体形貌に合致することを意味し、測定過程中に於いて、多種の要因（例えば、測定される試料の粒度、測定時の試料の処理方法、装置、測定パラメーター、測定操作等）より影響されるので、同じ結晶形でも、測定された粉末Ｘ線回折スペクトルのピーク位置又はピーク強度が多少異なることがあると考えられる。一般的には、粉末Ｘ線回折スペクトルにおける回折ピークの２θ値の実験誤差は±０．２°として良い。
【００８８】
本発明の別な目的は、結晶形の質量含有率が、７０％より大きく、好ましくは８０％より大きく、さらに好ましくは９０％より大きい前記のいずれかの結晶形のトレラグリプチンを含む混合物を提供することにある。
【００８９】
尚、理解すべきなのは、ここに記載の結晶形は、結晶形Ａ、Ｂ、Ｃ、Ｄ又はＥから選ばれる一種の結晶形単独であり、前記の結晶形の混合ではなく；即ち、前記の混合物に含有された結晶形Ａ、Ｂ、Ｃ、Ｄ又はＥから選ばれる一種の結晶形の質量含有率は、７０％より大きく、好ましくは８０％より大きく、さらに好ましくは９０％より大きい。
【００９０】
本発明の別な目的は、トレラグリプチンの前記新規な固形形式を含有する薬物組成物、及びトレラグリプチンの前記新規な固形形式の人用薬物の製造への適用を提供することである。
【００９１】
該目的を実現するための実施形態では、本発明は、有効治療量のトレラグリプチンの結晶形Ａ、結晶形Ｂ、結晶形Ｃ、結晶形Ｄ、結晶形Ｅ又は非晶質と医薬品添加物とを含む薬物組成物又は製剤を提供する。
【００９２】
他の実施形態では、本発明は、トレラグリプチンの結晶形Ａ、結晶形Ｂ、結晶形Ｃ、結晶形Ｄ、結晶形Ｅ又は非晶質の、ＤＰＰ−ＩＶより仲介される疾患を治療する薬物の製造への適用を提供する。
【００９３】
前記薬物組成物又は製剤は、薬学分野における通常の生産方法に従い製造でき、例えば、トレラグリプチンの結晶形Ａ、結晶形Ｂ、結晶形Ｃ、結晶形Ｄ、結晶形Ｅ又は非晶質のうちの一種又は多種と一種又は多種の担体とを混合した後、望ましい剤型を製造する。ある実施の形態に於いて、トレラグリプチンの結晶形Ａ、結晶形Ｂ、結晶形Ｃ、結晶形Ｄ、結晶形Ｅ又は非晶質の粒径分布は、９０％が１００μｍ未満となり、好ましくは５０μｍ未満となり、更に好ましくは１０μｍ未満となるように制御される。
【００９４】
前記薬物組成物又は製剤は、長期間有効なＤＰＰ−ＩＶ抑制剤とすることができ、ＤＰＰ−ＩＶより仲介される疾患の治療に用いられ、それらの疾患として、１型糖尿病、２型糖尿病、糖尿病性脂学異常、耐糖能異常、空腹時血糖異常、代謝性アシドーシス、ケトン症、食欲調節及び肥満症、炎症性腸疾患病、多発性硬化症、乾癬、リウマチ性関節炎、ＡＩＤＳ又は癌症等が挙げられ、１、２型糖尿病が好ましい。
【００９５】
前記薬物組成物又は製剤の剤型として、錠剤、丸剤、粒剤、散剤，気霧剤、粉霧剤、噴霧剤、混懸剤、溶液剤、乳剤、糖漿剤、チンキ剤、座剤、注射剤、ゲル化剤、植込剤、膜剤、乳クリーム剤、軟膏剤、糊剤、貼剤等を含む。それらは、各自の剤型の特徴によって、投与経路が経口、舌下、注射、腔道、経肺／気管又は経皮等を含む。
【００９６】
前記組成物又は製剤の投与量は、患者の病状性質と病状の重さ、投与経路と患者年齢、体重等によって調整され、通常、１週間の投与量は、１ｍｇ〜２ｇであり、好ましくは１ｍｇ〜１０００ｍｇであり、より好ましくは５ｍｇ〜７００ｍｇであり；週に一回投与してもよく、週に何回も投与してもよく、毎日投与してもよい。
【００９７】
実施の形態の一つに於いて、本発明で提供される薬物組成物は、経口固形製剤であり、好ましくは錠剤である。該経口固形製剤は、活性成分であるトレラグリプチンのほかに，医薬品添加物も含み，前記の医薬品添加物は、何れも本分野通常の医薬品添加物であり、充填剤、崩壊剤、粘着剤又は湿潤剤、潤滑剤、界面活性剤、可溶化剤又は助溶剤等を含む。
【００９８】
前記の填充剤は、乳糖、微結晶性セルロース、マンニトール、アルファでん粉、でん粉、蔗糖、デキストリン、ソルビトール、硫酸カルシウム、リン酸水素カルシウム、炭酸カルシウム、重炭酸カルシウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸ナトリウム、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、エチルセルロース及び水酸化アルミニウム等を含む。それらは、単独で使用しても良く、混合使用してもよく、乳糖、微結晶性セルロース、マンニトール、アルファでん粉又はリン酸水素カルシウムが好ましい。
【００９９】
前記の崩壊剤は、通常、でん粉、カルボキシメチルセルロースナトリウム、カルボキシメチルセルロースカルシウム、カルボキシメチルデンプンナトリウム、架橋カルボキシメチルセルロースナトリウム、架橋ポリビニルピロリドン、低置換ヒドロキシプロピルセルロース及びヒドロキシプロピルでん粉等を含む。それらは、単独で使用してもよく、混合して使用してもよい。その内、架橋ポリビニルピロリドン、架橋カルボキシメチルセルロースナトリウム、低置換ヒドロキシプロピルセルロース又はカルボキシメチルデンプンナトリウムが好ましい。
【０１００】
前記の粘着剤又は湿潤剤は、通常、ポリビニルピロリドン（ポリビニルピロリドン）、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、微結晶性セルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、エチルセルロース、ポリエチレングリコール、でん粉糊、アラビアゴム、水及び各種濃度のエタノール溶液等を含む。それらは、単独で使用してもよく、混合して使用してもよく、その内、ポリビニルピロリドン（ポリビニルピロリドン）、微結晶性セルロース又はヒドロキシプロピルセルロースが好ましい。
【０１０１】
前記の潤滑剤は、通常、ステアリン酸亜鉛、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、フマル酸ステアリルナトリウム、タルカムパウダー、ショ糖脂肪酸エステル、アエロジル（軽質二酸化ケイ素、含水二酸化ケイ素及びコロイド状二酸化ケイ素を含む）、ステアリン酸、パルミチン酸、珪酸アルミニウム及び固形ポリエチレングリコール等を含む。それらは、単独で使用してもよく、混合して使用してもよく、その内、ステアリン酸マグネシウム、アエロジル又はタルカムパウダーが好ましい。
【０１０２】
前記の界面活性剤、可溶化剤又は助溶剤は、通常、ドデシル硫酸ナトリウム、Ｔｗｅｅｎ−８０、ポロキサマー、月桂硫酸ナトリウム等を含む。それらは、単独で使用してもよく、混合して使用してもよく、その内、ドデシル硫酸ナトリウム又はＴｗｅｅｎ−８０が好ましい。
【０１０３】
必要であれば、他の医薬品添加物は、前記組成物又は製剤に添加することができ、例えば、甘味剤（例えば、アスパルテーム、ステビオシン等）、着色剤（例えば、黄色三二酸化鉄、赤色酸化鉄等）、安定剤（例えば、クエン酸、乳酸、リンゴ酸及びグリシン等）、ｐＨ調節剤（例えば、炭酸カルシウム、炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、酒石酸、フマル酸、クエン酸等）である。
【０１０４】
必要であれば、前記組成物又は製剤はその他の適宜的な活性成分を含んでもよい。
【０１０５】
前記の経口固形製剤の製造は、本技術分野における製造経口固形製剤を製造する通常方法に従い行うことができ、例えば、錠剤の場合、湿式造粒打錠、乾式造粒打錠、流動層造粒打錠、粉末混合直接打錠等の方法により製造できる。前記経口固形製剤が錠剤又は小丸である場合、必要により、更にそれをコーティングし、フィルムコーティング錠又はフィルムコーティング小丸、糖衣錠又は糖衣小丸、腸溶コーティング錠又は腸溶コーティング小丸及び徐放性コーティング錠又は徐放性コーティング小丸を製造することができる。その内、コーティング材料として、セルロース系、アクリル樹脂系及び糖系を含み、例えば、ヒドロキシプロピルメチルセルロースと蔗糖等が挙げられ、その内、可塑剤、粘着防止剤及び乳白剤等を添加してもよい。
【０１０６】
実験により証明されたように、本発明で提供されるトレラグリプチンの結晶形Ａ、結晶形Ｂ、結晶形Ｃ、結晶形Ｄ、結晶形Ｅ又は非晶質は、製造方法が簡単であり；例えば、ＨＰＬＣ相対面積比較法に於いて純度が９８％、９９％又は９９．５％以上に達することができる高純度を有し；良好な安定性及び製剤適性等の利点を有する。それらの利点により、それらで相応する製剤を製造する上で有利であり、例えば、それらの製剤が製造及び貯蔵に於いて良好な安定性及び有效性を有し；さらに、それらを高純度の酸付加物を製造する上で有利であり、例えば、それらを利用してＨＰＬＣ相対面積比較法に於いて純度が９８％以上、９９％以上又は９９．５％以上に達し、単独の不純物が０．１５％未満、０．１％未満又は０．０５％未満のトレラグリプチンの琥珀酸付加物、安息香酸付加物等の酸付加物を製造することができる。
【０１０７】
以下、実施例の実施形態を参照して、本発明の前記内容を更に詳しく説明する。しかし、本発明は、前記主題の範囲が以下の例のみに限定されるものとは理解すべきではない。本発明の前記要旨から離れない場合本分野における通常の技術知識及び慣用手段により作られる種々の置換え又は変更は、何れも本発明の範囲内に含まれるべきである。
【図面の簡単な説明】
【０１０８】
【図１】トレラグリプチンの結晶形Ａの粉末Ｘ線回折スペクトルである；
【図２】トレラグリプチンの結晶形Ｂの粉末Ｘ線回折スペクトルである；
【図３】トレラグリプチンの結晶形Ｃの粉末Ｘ線回折スペクトルである；
【図４】トレラグリプチンの結晶形Ｄの粉末Ｘ線回折スペクトルである；
【図５】トレラグリプチンの結晶形Ｅの粉末Ｘ線回折スペクトルである；
【図６】トレラグリプチン非晶質の粉末Ｘ線回折スペクトルである。
【発明を実施するための形態】
【０１０９】
以下、図面及び及実施例を参照して本発明の技術方案を詳しく説明したが、これらは、本発明の請求する範囲を限定するものではなく、本発明の範囲に含まれるものである。
【０１１０】
実施例及び製造例に於いて、核磁気測定は、Ｂｒｕｋｅ  ＡＶ−ＩＩ  ３００ＭＨｚ又はＢＲＵＫＥＲ  ＡＶＡＮＣＥＩＩＩ  ＨＤ  ４００  ＭＨｚ核磁気共鳴装置，ジメチルスルホキシド−ｄ６（ＤＭＳＯ−ｄ６）を測定溶剤とし、テトラメチルシランを内部標準物質とし、室温下で完成したものである。
【実施例１】
【０１１１】
トレラグリプチンの結晶形Ａの製造
７５〜７８℃でトレラグリプチン２．５ｇをイソプロパノール２５ｍｌに溶解し、攪拌下で５〜１０℃に冷却し、吸引濾過し、得られた固形物を４５〜５０℃で減圧乾燥し、白色固形物であるトレラグリプチンの結晶形Ａを得た。
【０１１２】
測定された粉末Ｘ線回折スペクトルを図１に示し、その測定値を以下に示す（相対強度が１％より大きい回折ピークに対応する測定値を取った）：
【表６】
2016509031.tif 000009
【実施例２】
【０１１３】
トレラグリプチンの結晶形Ａの製造
７０〜７５℃でトレラグリプチン２．５ｇをイソプロパノール４８ｍｌに溶解し、攪拌下で０〜５℃に冷却し、吸引濾過し、得られた固形物を５５〜６０℃で減圧乾燥し、白色固形物であるトレラグリプチンの結晶形Ａを得た。
【実施例３】
【０１１４】
トレラグリプチンの結晶形Ａの製造
６０〜６３℃でトレラグリプチン２．５ｇをテトラヒドロフラン２５ｍｌに溶解し、攪拌下で０〜５℃に冷却し、吸引濾過して、白色固形物であるトレラグリプチンの結晶形Ａを得た。
【実施例４】
【０１１５】
トレラグリプチンの結晶形Ａの製造
５８〜６３℃でトレラグリプチン２５ｇをテトラヒドロフラン２００ｍｌに溶解して、攪拌下で５〜１０℃に冷却し、吸引濾過し、得られた固形物を４０〜４５℃で減圧乾燥して、白色固形物であるトレラグリプチンの結晶形Ａを得た。
【実施例５】
【０１１６】
トレラグリプチンの結晶形Ａの製造
７１〜７４℃でトレラグリプチン２．５ｇを酢酸エチル２５ｍｌに溶解して、攪拌下で０〜１０℃に冷却し、吸引濾過し、得られた固形物を６０〜６５℃で減圧乾燥し、白色固形物であるトレラグリプチンの結晶形Ａを得た。
【実施例６】
【０１１７】
トレラグリプチンの結晶形Ｂの製造
５７〜６０℃でトレラグリプチン２．５ｇをメタノール２５ｍｌに溶解し、攪拌下で−５〜０℃に冷却し、吸引濾過し、得られた固形物を４０〜４５℃で減圧乾燥し、白色固形物であるトレラグリプチンの結晶形Ｂを得た。
【０１１８】
測定された粉末Ｘ線回折スペクトルを図２に示し、その測定値を次の表に示す（相対強度が０．４％より大きい回折ピークに対応する測定値を取った）：
【表７】
2016509031.tif 000010
【実施例７】
【０１１９】
トレラグリプチンの結晶形Ｂの製造
５５〜５８℃でトレラグリプチン２．５ｇをメタノール３２ｍｌに溶解し、攪拌下で５〜１０℃に冷却し、吸引濾過して、白色固形物であるトレラグリプチンの結晶形Ｂを得た。
【実施例８】
【０１２０】
トレラグリプチンの結晶形Ｂの製造
５５〜６０℃でトレラグリプチン２５ｇをメタノール４７０ｍｌに溶解し、攪拌下で０〜５℃に冷却し、吸引濾過し、得られた固形物を６０〜６５℃で減圧乾燥し、白色固形物であるトレラグリプチンの結晶形Ｂを得た。
【実施例９】
【０１２１】
トレラグリプチンの結晶形Ｃの製造
７２〜７５℃でトレラグリプチン２．５ｇをエタノール２５ｍｌに溶解し、攪拌下で０〜５℃に冷却し、吸引濾過し、得られた固形物を４５〜５０℃で減圧乾燥し、白色固形物であるトレラグリプチンの結晶形Ｃを得た。
【０１２２】
１Ｈ  ＮＭＲ  （３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ：７．８５−７．８９（ｑ，１Ｈ），７．２５−７．３１（ｔ，１Ｈ），７．１１−７．１４（ｄ，１Ｈ），５．３１（ｓ，１Ｈ），５．１２（ｓ，２Ｈ），３．３８−３．４５（ｑ，２Ｈ），３．０６（ｓ，３Ｈ），３．００−３．０４（ｄ，１Ｈ），２．８７−２．９１（ｄ，１Ｈ），２．５７−２．６３（ｍ，１Ｈ），２．５０（ｓ，２Ｈ），２．２９−２．３６（ｔ，１Ｈ），１．６０−１．７８（ｑ，２Ｈ），１．１１−１．４０（ｍ，２Ｈ），１．０１−１．０６（ｔ，３Ｈ）。
【０１２３】
前記１Ｈ  ＮＭＲ結果に於いて、δ５．１２（ｓ，２Ｈ）がトレラグリプチンの２個のベンジル位のＨに帰属し、δ３．３８−３．４５（ｑ，２Ｈ）がエタノールの２個のメチレンのＨに帰属し、Ｈ数から該試料中におけるトレラグリプチンとエタノールとのモル組成比が約１：１と判明された。
【０１２４】
測定された粉末Ｘ線回折スペクトルを図３に示し、その測定値を次の表に示す（相対強度が１％より大きい回折ピークに対応する測定値を取った）：
【表８】
2016509031.tif 000011
【実施例１０】
【０１２５】
トレラグリプチンの結晶形Ｃの製造
７０〜７５℃でトレラグリプチン２．５ｇをエタノール１３ｍｌに溶解し、攪拌下で５〜１０℃に冷却し、吸引濾過し、得られた固形物を１０〜１５℃で減圧乾燥し、白色固形物であるトレラグリプチンの結晶形Ｃを得た。
【実施例１１】
【０１２６】
トレラグリプチンの結晶形Ｃの製造
６８〜７２℃でトレラグリプチン２．５ｇをエタノール４７ｍｌに溶解し、攪拌下で０〜５℃に冷却し、吸引濾過して、白色固形物であるトレラグリプチンの結晶形Ｃを得た。
【実施例１２】
【０１２７】
トレラグリプチンの結晶形Ｃの製造
７０〜７４℃でトレラグリプチン２５ｇをエタノール６３０ｍｌに溶解し、攪拌下で５〜１０℃に冷却し、吸引濾過し、得られた固形物を１５〜２０℃で減圧乾燥し、白色固形物であるトレラグリプチンの結晶形Ｃを得た。
【実施例１３】
【０１２８】
トレラグリプチンの結晶形Ｄの製造
７５〜７８℃でトレラグリプチン２．５ｇをアセトニトリル２５ｍｌに溶解し、１０〜１５℃に静置冷却し、吸引濾過し、得られた固形物を６０〜６５℃で減圧乾燥し、白色固形物であるトレラグリプチンの結晶形Ｄを得た。
【０１２９】
測定された粉末Ｘ線回折スペクトルを図４に示し、その測定値を次の表に示す（相対強度が１％より大きい回折ピークに対応する測定値を取った）：
【表９】
2016509031.tif 000012
【実施例１４】
【０１３０】
トレラグリプチンの結晶形Ｄの製造
還流温度下でトレラグリプチン２．５ｇをアセトニトリル３２ｍｌに溶解し、０〜５℃に静置冷却し、吸引濾過し、得られた固形物を４０〜４５℃で減圧乾燥して、白色固形物であるトレラグリプチンの結晶形Ｄを得た。
【実施例１５】
【０１３１】
トレラグリプチンの結晶形Ｄの製造
７５〜７８℃でトレラグリプチン２５ｇをアセトニトリル４７０ｍｌに溶解し、静置して５〜１０℃に冷却し、吸引濾過して、白色固形物であるトレラグリプチンの結晶形Ｄを得た。
【実施例１６】
【０１３２】
トレラグリプチンの結晶形Ｅの製造
５０〜５３℃でトレラグリプチン２．５ｇをアセトン２５ｍｌに溶解し、静置して０〜１０℃に冷却し、吸引濾過し、得られた固形物を４０〜４５℃で減圧乾燥して、白色固形物であるトレラグリプチンの結晶形Ｅを得た。
【０１３３】
測定された粉末Ｘ線回折スペクトルを図５に示し、その測定値を次の表に示す（相対強度が１％より大きい回折ピークに対応する測定値を取った）：
【表１０】
2016509031.tif 000013
【実施例１７】
【０１３４】
トレラグリプチンの結晶形Ｅの製造
還流温度下でトレラグリプチン２．５ｇをアセトン３１ｍｌに溶解し、静置して０〜５℃に冷却し、吸引濾過して、白色固形物であるトレラグリプチンの結晶形Ｅを得た。
【実施例１８】
【０１３５】
トレラグリプチンの結晶形Ｅの製造
４８〜５０℃でトレラグリプチン２５ｇをアセトン４７０ｍｌに溶解し、静置して５〜１０℃に冷却し、吸引濾過し、得られた固形物を５５〜６０℃で減圧乾燥し、白色固形物であるトレラグリプチンの結晶形Ｅを得た。
【実施例１９】
【０１３６】
トレラグリプチン非晶質の製造
５０〜５３℃でトレラグリプチン２．５ｇをアセトン２５ｍｌに溶解し、減圧濃縮して、白色固形物を得、得られた固形物を４５〜５０℃で減圧乾燥して、トレラグリプチン非晶質を得た。
【０１３７】
測定された粉末Ｘ線回折スペクトルを図６に示す。
【実施例２０】
【０１３８】
トレラグリプチン非晶質の製造
還流温度下でトレラグリプチン２．５ｇをアセトン２２ｍｌに溶解し、減圧濃縮して、白色固形物を得、トレラグリプチン非晶質を得た。
【実施例２１】
【０１３９】
トレラグリプチン非晶質の製造
５０〜５３℃でトレラグリプチン２５ｇをアセトン４８０ｍｌに溶解し、減圧濃縮して、白色固形物を得、得られた固形物を６５〜７０℃で減圧乾燥して、トレラグリプチン非晶質を得た。
【実施例２２】
【０１４０】
トレラグリプチン非晶質の製造
１６５〜１７０℃でトレラグリプチン０．５ｇを加熱融化した後、室温に冷却し、トレラグリプチン非晶質を得た。
【実施例２３】
【０１４１】
１２．５ｍｇトレラグリプチンを含む錠剤及びその製造
処方：
【表１１】
2016509031.tif 000014
製造：上表に記載の成分におけるトレラグリプチンの結晶形Ａ（実施例１の方法に従い製造されたもの）、微結晶性セルロース、乳糖、架橋カルボキシメチルセルロースナトリウム及びコロイド状二酸化ケイ素を均一に混合した後、水で湿式造粒し、乾燥・整粒し、ステアリン酸マグネシウムと均一に混合し、打錠して、該錠剤を得た。
【実施例２４】
【０１４２】
１２．５ｍｇトレラグリプチンを含む錠剤及びその製造
処方：
【表１２】
2016509031.tif 000015
製造：上表に記載の成分におけるトレラグリプチンの結晶形Ａ（実施例１の方法に従い製造されたもの）、微結晶性セルロース、マンニトール、架橋カルボキシメチルセルロースナトリウム及びコロイド状二酸化ケイ素を均一に混合した後、水で湿式造粒し、乾燥・整粒し、ステアリン酸マグネシウムと均一に混合し、打錠して、該錠剤を得た。
【実施例２５】
【０１４３】
２５ｍｇトレラグリプチンを含む錠剤及びその製造
処方：
【表１３】
2016509031.tif 000016
製造：上表に記載の成分におけるトレラグリプチンの結晶形Ｂ（実施例６の方法に従い製造されたもの）、微結晶性セルロース、乳糖、架橋カルボキシメチルセルロースナトリウム及びコロイド状二酸化ケイ素を均一に混合した後、水で湿式造粒し、乾燥・整粒し、ステアリン酸マグネシウムと均一に混合し、打錠して、該錠剤を得た。
【実施例２６】
【０１４４】
２５ｍｇトレラグリプチンを含む錠剤及びその製造
処方：
【表１４】
2016509031.tif 000017
製造：上表に記載の成分におけるトレラグリプチンの結晶形Ｂ（実施例６の方法に従い製造されたもの）、微結晶性セルロース、マンニトール及び架橋カルボキシメチルセルロースナトリウムを均一に混合した後、水で湿式造粒し、乾燥・整粒し、更にタルカムパウダー及びステアリン酸マグネシウムと均一に混合し、打錠して、該錠剤を得た。
【実施例２７】
【０１４５】
５０ｍｇトレラグリプチンを含む錠剤及びその製造
処方：
【表１５】
2016509031.tif 000018
製造：上表に記載の成分におけるトレラグリプチンの結晶形Ｃ（実施例１２の方法に従い製造されたもの）、微結晶性セルロース、乳糖、架橋カルボキシメチルセルロースナトリウム及びコロイド状二酸化ケイ素を均一に混合した後、水で湿式造粒し、乾燥・整粒し、ステアリン酸マグネシウムと均一に混合し、打錠して、該錠剤を得た。
【実施例２８】
【０１４６】
５０ｍｇトレラグリプチンを含む錠剤及びその製造
処方：
【表１６】
2016509031.tif 000019
製造：上表に記載の成分におけるトレラグリプチンの結晶形Ｃ（実施例９に従い製造されたもの）、微結晶性セルロース、マンニトール及び架橋ポリビニルピロリドンを均一に混合した後、水で湿式造粒し、乾燥・整粒し、ステアリン酸マグネシウムと均一に混合し、打錠して、該錠剤を得た。
【実施例２９】
【０１４７】
１００ｍｇトレラグリプチンを含む錠剤及びその製造
処方：
【表１７】
2016509031.tif 000020
製造：上表に記載の成分におけるトレラグリプチンの結晶形Ｃ（実施例１２の方法に従い製造されたもの）、微結晶性セルロース、マンニトール、架橋ポリビニルピロリドン及びコロイド状二酸化ケイ素を均一に混合した後、水で湿式造粒し、乾燥・整粒し、ステアリン酸マグネシウムと均一に混合し、打錠して、該錠剤を得た。
【実施例３０】
【０１４８】
１００ｍｇトレラグリプチンを含む顆粒剤及びその製造
処方：
【表１８】
2016509031.tif 000021
製造：上表に記載の成分におけるトレラグリプチンの結晶形Ｃ（実施例１２の方法に従い製造されたもの）、マンニトール及び低置換度ヒドロキシプロピルロースを均一に混合した後、水で湿式造粒し、乾燥・整粒し、更にステアリン酸マグネシウムと均一に混合し、分けて複合フィルム袋に入れて、該顆粒剤を得た。
【実施例３１】
【０１４９】
１００ｍｇトレラグリプチンを含む散剤及びその製造
処方：
【表１９】
2016509031.tif 000022
製造：上表に記載の成分におけるトレラグリプチンの結晶形Ｃ（実施例１２の方法に従い製造されたもの）、乳糖を粉砕して、１００目篩いにかけて、更にトレラグリプチンの結晶形Ｃ、乳糖、タルカムパウダー及びステアリン酸マグネシウムを均一に混合して、分けてパッキングして、該散剤を得た。
【実施例３２】
【０１５０】
１００ｍｇトレラグリプチンを含む錠剤及びその製造
処方：
【表２０】
2016509031.tif 000023
製造：上表に記載の成分におけるトレラグリプチンの結晶形Ｄ（実施例１３の方法に従い製造されたもの）、微結晶性セルロース、乳糖、架橋カルボキシメチルセルロースナトリウム及びコロイド状二酸化ケイ素を均一に混合した後、水で湿式造粒し、乾燥・整粒し、ステアリン酸マグネシウムと均一に混合し、打錠して、該錠剤を得た。
【実施例３３】
【０１５１】
２００ｍｇトレラグリプチンを含む錠剤及びその製造
処方：
【表２１】
2016509031.tif 000024
製造：上表に記載の成分におけるトレラグリプチンの結晶形Ｅ（実施例１６の方法に従い製造されたもの）、微結晶性セルロース、乳糖、架橋カルボキシメチルセルロースナトリウム及びコロイド状二酸化ケイ素を均一に混合した後、水で湿式造粒し、乾燥・整粒し、ステアリン酸マグネシウムと均一に混合し、打錠して、該錠剤を得た。
【実施例３４】
【０１５２】
４００ｍｇトレラグリプチンを含む錠剤及びその製造
処方：
【表２２】
2016509031.tif 000025
製造：上表成分におけるトレラグリプチン非晶質（実施例１９の方法に従い製造されたもの）、微結晶性セルロース、乳糖、架橋カルボキシメチルセルロースナトリウム及びコロイド状二酸化ケイ素を均一に混合した後、水で湿式造粒し、乾燥・整粒し、ステアリン酸マグネシウムと均一に混合し、打錠して、該錠剤を得た。
【０１５３】
製造例１  トレラグリプチンの製造
（１）２−［（６−クロロ−３，４−ジヒドロ−３−メチル−２，４−ジオキソ−１（２Ｈ）−ピリミジル）メチル］−４−フルオロ−ベンゾニトリル（ＩＶ）の製造
【数３】
2016509031.tif 000026
【０１５４】
３−メチル−６−クロロウラシル（Ｖ、市販品として得られる）４２５ｇ、２−ブロムメチル−４−フルオロベンゾニトリル（ＶＩ，市販品として得られる）７１４ｇ、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＥＡ）５６６ｍｌとＮ−メチル−ピロリジノン（ＮＭＰ）１５３０ｍｌを混合し、１５〜２０℃で攪拌し約２時間反応を反応させ、その後５５〜６０℃に昇温して反応させ；ＴＬＣによって反応の完結をモニタリングした後、２２００ｍｌ水を添加して希釈した後、約５℃に冷却し、濾過し、４５〜５０℃で固形物を減圧乾燥し、標題化合物（ＩＶ）６９７ｇを得た。
【０１５５】
（２）２−［［６−［（３Ｒ）−３−アミノ−１−ピペリジノ］−３，４−ジヒドロ−３−メチル−２，４−ジオキシ−１（２Ｈ）−ピリミジル］メチル］−４−フルオロ−ベンゾニトリル（Ｉ，トレラグリプチン）の製造
【数４】
2016509031.tif 000027
【０１５６】
２−［（６−クロロ−３，４−ジヒドロ−３−メチル−２，４−ジオキソ−１（２Ｈ）−ピリミジル）メチル］−４−フルオロ−ベンゾニトリル（ＩＶ）６８４ｇ、（Ｒ）−３−アミノ−ピペリジン二塩酸塩（ＩＩＩ，市販品として得られる）４４１．８ｇ、イソプロパノール６１５０ｍｌ、炭酸カリウム１４２０ｇと水４５ｍｌを混合して、５５〜６０℃で攪拌して反応させ；ＴＬＣによって反応の完結をモニタリングした後、アセトニトリル２０００ｍｌを添加し、室温に冷却して、約３時間攪拌した後、濾過し、アセトニトリル２０００ｍｌ×２で濾過ケーキを洗浄した後、濾液に合併し；濾液を４５〜５０℃で減圧濃縮した。得られた濃縮物をジクロロメタン７５００ｍｌに溶解し、ｐＨが約３となるように２０〜３０℃で２ｍｏｌ／Ｌ塩酸水溶液を滴下し、塩酸の滴下終了後、続けて約１時間攪拌し、その後、濾過し、濾過ケーキを順にジクロロメタン４０００ｍｌとテトラヒドロフラン２７５０ｍｌで洗浄し、４５〜５０℃で減圧乾燥した。乾燥して得られた固形物をジクロロメタン４５００ｍｌと水９０００ｍｌからなる混合液に添加し、ｐＨ＞１２となるように５０％の水酸化ナトリウム水溶液で調整し、液相分離し；水相をジクロロメタン３７００ｍｌで抽出し、有機相を合併し；有機相を順に水３７００ｍｌ×２で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮して、白色固形物を得；得られた固形物を４５〜５０℃で減圧乾燥して、トレラグリプチン（Ｉ）５０２ｇを得た。
【０１５７】
１Ｈ  ＮＭＲ  （４００ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ：７．９４−７．９７（ｍ，１Ｈ），７．３２−７．３７（ｍ，１Ｈ），７．１６−７．１９（ｍ，１Ｈ），５．３２（ｓ，１Ｈ），５．１８（ｓ，２Ｈ），３．１１（ｓ，３Ｈ），２．９８−３．０１（ｍ，１Ｈ），２．９０−２．９３（ｍ，１Ｈ），２．６４−２．６９（ｍ，１Ｈ），２．５５−２．６０（ｍ，１Ｈ），２．３０−２．３５（ｍ，１Ｈ），１．７４−１．７８（ｍ，１Ｈ），１．６３−１．６８（ｍ，１Ｈ），１．３７−１．４８（ｍ，３Ｈ），１．０５−１．１４（ｍ，１Ｈ）。
【０１５８】
製造例２  トレラグリプチン琥珀酸塩の製造
５５〜６０℃でトレラグリプチン４５．５ｇをテトラヒドロフラン５３０ｍｌ及びイソプロパノール２００ｍｌからなる混合溶剤に溶解し、その後、琥珀酸１５．８ｇとテトラヒドロフラン２５０ｍｌから調製された溶液を滴下し、滴下終了後、続けて１５分間攪拌し、その後室温に冷却し、続けて１２時間攪拌し；濾過して、濾過ケーキを適量のイソプロパノールで洗浄し、５０〜５５℃で減圧乾燥して、トレラグリプチン琥珀酸塩４９．４ｇを得た。
【０１５９】
１Ｈ  ＮＭＲ  （４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ：８．５９（ｓ，４Ｈ），δ：７．９４−７．９８（ｑ，１Ｈ），７．３３−７．３８（ｍ，１Ｈ），７．１６−７．１９（ｑ，１Ｈ），５．３９（ｓ，１Ｈ），５．１０−５．２２（ｑ，２Ｈ），３．１３−３．１６（ｑ，１Ｈ），３．０９（ｓ，３Ｈ），３．０５（ｓ，１Ｈ），２．８９−２．９２（ｔ，１Ｈ），２．６１−２．６８（ｍ，２Ｈ），２．３０（ｓ，４Ｈ），１．７３−１．８７（ｍ，２Ｈ），１．３３−１．５０（ｍ，２Ｈ）。
【０１６０】
前記１Ｈ  ＮＭＲ結果に於いて、δ５．１０−５．２２（ｑ，２Ｈ）がトレラグリプチンの２個のベンジル位のＨに帰属し、δ２．３０（ｓ，４Ｈ）が琥珀酸の４個のメチレンのＨに帰属し、Ｈ数から該試料におけるトレラグリプチンと琥珀酸とのモル組成比率が約１：１と判断できた。
【０１６１】
体外溶出実験
実施例２９に従い製造された試料を体外に於いて異なるｐＨの溶出媒質で溶出度を測定した結果を次に示す：
【表２３】
2016509031.tif 000028
【０１６２】
前記の研究より示されるように、トレラグリプチンの結晶形Ｃから製造された製剤は、異なる溶出媒質に於いて、何れも１５分間内の溶出度が８５％より大きく、該結晶形が良好な製剤適性を有するものであった。
【０１６３】
安定性実験
以下は、トレラグリプチンの結晶形Ａ、結晶形Ｂ、結晶形Ｃ、結晶形Ｄ、結晶形Ｅ及び非晶質のそれぞれが高温、高湿、強光条件で行った試験であり、１０日間後、関連物質及び結晶形を測定した。
【０１６４】
関連物質は、ＨＰＬＣ法で測定し、その測定条件が次の通りである：
クロマトグラフカラム：オクタデシルシリル結合シリカゲルカラム（２５０ｍｍ×４．６ｍｍ，５μｍ）；
カラム温度：４０℃；
測定波長：２２５ｎｍ；
流動相：次の表に従い勾配溶離を行った。
【表２４】
2016509031.tif 000029
流速０．８ｍｌ／ｍｉｎ；
【０１６５】
測定方法：適量の試料を取り、精密に秤量して、溶解しかつ１ｍｌ当たりに約０．５ｍｇを含む溶液に希釈するようにメタノールを添加して、サンプル溶液とし、精密に１０μＬを秤量して、液体クロマトグラフに注入し、クロマトグラムを記録して、相対面積比較法に従い関連物質の含有率を計算した。
【０１６６】
測定の結果を次に示す：
【表２５】
2016509031.tif 000030
【０１６７】
前記の研究よれば、トレラグリプチンの結晶形Ａ、結晶形Ｂ、結晶形Ｃ、結晶形Ｄ、結晶形Ｅ及び非晶質は、良好な安定性を有するものでることが判明された。
【０１６８】
溶解度実験
先ず、製品であるトレラグリプチンの結晶形Ｃ及びトレラグリプチン非晶質を微粉に研磨し、水１０ｍｌが入れられた三角フラスコに添加して、水温を２５℃±２℃の間に制御し、５分間毎に３０秒を強く揺動し；３０分間内に試料の溶解状況を観察し、中国薬典基準に準じて、その溶解性を判断した。実験結果は、次の通りである。
【表２６】
2016509031.tif 000031
【０１６９】
一般的には、ある物質の非晶質態は、結晶体形態より良い溶解性を有するが、しかし、前記の研究よればトレラグリプチンの結晶形Ｃは、水中における溶解度が非晶質より大きいことが判明された。
【０１７０】
動物薬物動態学実験
μｍの篩を使用することで篩に掛けて、結晶体に相当するサイズを有するトレラグリプチンの結晶形Ａ、結晶形Ｂ、結晶形Ｃ及びトレラグリプチン琥珀酸塩を製造した。２４０−２７０ｇの雄ＳＤラット２４匹を選択し、４群にランダムに分けて、それぞれトレラグリプチンの結晶形Ａ、Ｂ、Ｃ及びトレラグリプチン琥珀酸塩を胃内に強制経口投与し、剤量が何れも１０ｍｇ／ｋｇ（トレラグリプチン）であった。投与前に、及び投与後１５分間、３０分間、１時間、２時間、３時間、４時間、８時間、１２時間及び２４時間に尾静脈より毎回約２００μＬを採血して、３５００ｒｐｍで１０分間遠心分離して、上層の血漿を取り、ＬＣ−ＭＳ／ＭＳにより定量分析した。血漿薬物濃度−時間データにより、ＷｉｎＮｏｎｌｉｎ  ６．２ソフトを採用して、非コンパートメントモデルに従い、トレラグリプチンの薬物動態学パラメーターを計算した。主な薬物動態学パラメーターをＴ検定した結果を次の表に示す。
【表２７】
2016509031.tif 000032
【０１７１】
前記の研究よれば、トレラグリプチンの結晶形Ａ、結晶形Ｂ、結晶形Ｃは、何れもの主な薬物動態学パラメーターがトレラグリプチン琥珀酸塩との有意差（Ｐ＞０．０５）を示していなかったので、トレラグリプチンの結晶形Ａ、結晶形Ｂ、結晶形Ｃが塩に類似する生物特性又は薬效を有するものでることが判明された。
【図１】
2016509031.tif 000033
【図２】
2016509031.tif 000034
【図３】
2016509031.tif 000035
【図４】
2016509031.tif 000036
【図５】
2016509031.tif 000037
【図６】
2016509031.tif 000038
【国際調査報告】
2016509031.tif 000039
2016509031.tif 000040
2016509031.tif 000041
2016509031.tif 000042
2016509031.tif 000043
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