(57)【要約】本発明は、式（Ｉ）の化合物を開示する：式（Ｉ）中の可変基は本明細書に記載したものである。そのような化合物を含有する医薬組成物および式（Ｉ）の化合物をＨＣＶ感染症の予防または治療に使用するための方法をも開示する。2016510050.tif 000133【選択図】なし
2016510050.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉの化合物：
【化１】
2016510050.tif 000132
［式中：
Ｒ１は、Ｈ、ハロ、低級アルキル、フェニル、低級アルコキシ、低級アルキルスルホニル、ヘテロシクロアルキル、ベンジル、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、またはハロ低級アルキルであり；
Ｒ２およびＲ３は、それぞれ独立して、Ｈ、ハロ，アミノ、またはハロ低級アルキルであり；
Ｒ４およびＲ５は、それぞれ独立して、非存在、Ｈまたはベンジルであり；
Ｘは、ＣＸ’またはＮであり；
Ｘ’は、Ｈ、ハロ、またはシアノである］
またはその医薬的に許容できる塩。
【請求項２】
Ｒ４が非存在である、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ｒ５がＨである、請求項２に記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ２およびＲ３がＣｌである、請求項３に記載の化合物。
【請求項５】
ＸがＮである、請求項１〜４のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項６】
ＸがＣＸ’であり、Ｘ’がＨである、請求項１〜４のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項７】
ＸがＣＸ’であり、Ｘ’がハロまたはシアノである、請求項１〜６のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項８】
Ｒ１がＨ、ハロ、低級アルキル、フェニル、低級アルコキシ、低級アルキルスルホニル、ヘテロシクロアルキル、ベンジル、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、またはハロ低級アルキルである、請求項１〜７のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項９】
Ｒ５がベンジルである、請求項２に記載の化合物。
【請求項１０】
Ｒ５が非存在であり、Ｒ４がベンジルである、請求項１に記載の化合物。
【請求項１１】
Ｒ２がアミノまたはＣｌであり、Ｒ３がＨまたはＣｌであり、ＸがＣＸ’であり、Ｘ’がＨまたはＦである、請求項９または１０に記載の化合物。
【請求項１２】
下記のものからなる群から選択される化合物：
（３，５−ジクロロ−フェニル）−（５−メチル−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル）−アミン；
（３，５−ジクロロ−フェニル）−（５−フェニル−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル）−アミン；
（５−アミノメチル−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル）−（３，５−ジクロロ−フェニル）−アミン；
（３，５−ジクロロ−フェニル）−（５−フルオロ−２Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル）−アミン；
（３，５−ジクロロ−フェニル）−（５−メトキシメチル−２Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル）−アミン；
（２，６−ジクロロ−ピリジン−４−イル）−（５−メトキシメチル−２Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル）−アミン；
（５−ブロモ−２Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル）−（３，５−ジクロロ−フェニル）−アミン；
（３，５−ジクロロ−フェニル）−（５−メトキシ−２Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル）−アミン；
（２，６−ジクロロ−ピリジン−４−イル）−（５−メトキシ−２Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル）−アミン；
４−（５−メトキシ−２Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イルアミノ）−２−トリフルオロメチル−ベンゾニトリル；
（４−ブロモ−３，５−ジクロロ−フェニル）−（５−メトキシ−２Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル）−アミン；
（５−クロロ−２Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル）−（３，５−ジクロロ−フェニル）−アミン；
（３，５−ジクロロ−フェニル）−（５−メタンスルホニル−２Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル）−アミン；
（４−ブロモ−３，５−ジクロロ−フェニル）−（５−メタンスルホニル−２Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル）−アミン
Ｎ３−（３，５−ジクロロ−フェニル）−Ｎ５，Ｎ５−ジメチル−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３，５−ジアミン
Ｎ３−（４−ブロモ−３，５−ジクロロ−フェニル）−Ｎ５，Ｎ５−ジメチル−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３，５−ジアミン；
（２Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル）−（３，４，５−トリクロロ−フェニル）−アミン；
（４−ブロモ−３，５−ジクロロ−フェニル）−（２Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル）−アミン；
Ｎ３−（３，５−ジクロロ−フェニル）−Ｎ５−メチル−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３，５−ジアミン；
２，６−ジクロロ−４−（２Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イルアミノ）−ベンゾニトリル；
４−（５−メチルアミノ−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イルアミノ）−２−トリフルオロメチル−ベンゾニトリル；
（３，５−ジクロロ−フェニル）−（５−トリフルオロメチル−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル）−アミン；
（１−ベンジル−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル）−（３，５−ジクロロ−フェニル）−アミン；
（２−ベンジル−２Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル）−（３，５−ジクロロ−フェニル）−アミン；
（３，５−ジクロロ−フェニル）−（１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル）−アミン；
（２−ベンジル−２Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル）−（３，５−ジクロロ−４−フルオロ−フェニル）−アミン；
（１−ベンジル−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル）−（３，５−ジクロロ−４−フルオロ−フェニル）−アミン；
（３，５−ジクロロ−４−フルオロ−フェニル）−（１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル）−アミン；
Ｎ−（１−ベンジル−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル）−ベンゼン−１，３−ジアミン；
（２，６−ジクロロ−ピリジン−４−イル）−（１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル）−アミン；
（３，５−ジクロロ−４−フルオロ−フェニル）−（５−モルホリン−４−イル−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル）−アミン；
（３，５−ジクロロ−フェニル）−（５−イソプロピル−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル）−アミン；
（３，５−ジクロロ−フェニル）−（５−イソブチル−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル）−アミン；および
（５−ベンジル−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル）−（３，５−ジクロロ−フェニル）−アミン。
【請求項１３】
Ｃ型肝炎ウイルス（ＨＣＶ）感染症を予防するための方法であって、その必要がある患者に療法有効量の請求項１〜１２のいずれか１項に記載の化合物を投与することを含む方法。
【請求項１４】
さらに、その必要がある患者に療法有効量の免疫系抑制薬を投与することを含む、請求項１３に記載の方法。
【請求項１５】
Ｃ型肝炎ウイルス（ＨＣＶ）感染症を治療するための方法であって、その必要がある患者に療法有効量の請求項１〜１２のいずれか１項に記載の化合物を投与することを含む方法。
【請求項１６】
さらに、ＨＣＶの複製を阻害する抗ウイルス薬の組合わせを投与することを含む、請求項１３〜１５のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１７】
さらに、免疫系調節薬もしくはＨＣＶの複製を阻害する抗ウイルス薬またはその組合わせを投与することを含む、請求項１３〜１６のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１８】
免疫系調節薬がインターフェロンまたは化学的に誘導体化されたインターフェロンである、請求項１７に記載の方法。
【請求項１９】
抗ウイルス薬が、ＨＣＶプロテアーゼ阻害薬、ＨＣＶポリメラーゼ阻害薬、ＨＣＶヘリカーゼ阻害薬、ＨＣＶ  ＮＳ５Ａ阻害薬、またはそのいずれかの組合わせからなる群から選択される、請求項１７に記載の方法。
【請求項２０】
請求項１〜１２のいずれか１項に記載の化合物および医薬的に許容できる賦形剤を含む組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、Ｃ型肝炎ウイルス（ＨＣＶ）の阻害薬として、ＨＣＶ感染の阻害薬として、およびＣ型肝炎ウイルス感染症の予防または治療のために有用な、式Ｉの化合物を提供する。
【背景技術】
【０００２】
Ｃ型肝炎ウイルス（ＨＣＶ）感染症は、世界中で１億７０００万人、米国で３００〜４００万人が罹患している重大な健康問題である(Armstrong, G.L., et al., Ann. Intern. Med. 2006, 144:705-714; Lauer, G.M., et al., N. Eng. J. Med. 2001, 345:41-52)。ＨＣＶ感染症は、実質数の感染個体において慢性肝疾患、たとえば肝硬変および肝細胞癌を引き起こす。慢性ＨＣＶ感染症に関連する肝硬変および肝細胞癌は、米国における肝臓移植の主因でもある。現在のＨＣＶ感染症の処置には、ヌクレオシドアナログであるリバビリン(ribavirin)と組み合わせたＰＥＧインターフェロン−α(pegylated interferon-α)による免疫療法が含まれる。ＰＥＧインターフェロン−αをリバビリンおよび最近承認された２種類のＨＣＶ  ＮＳ３プロテアーゼ阻害薬ＩｎｃｉｖｅｋまたはＶｉｃｔｒｅｌｉｓのうちの１つと組み合わせたものが、最も難治性の患者集団である遺伝子型１  ＨＣＶ感染患者を治療するための現在の標準治療である。しかし、現在のＨＣＶ治療は、持続的ウイルス学的著効率が最適以下であることによって損なわれ、かつ重篤な副作用およびプロテアーゼ阻害薬に対する耐性を伴なう。したがって、より良好な有効性、安全性および耐性プロフィールを備えた改良された抗ウイルス薬を求める明らかな要望がある。
【０００３】
ＨＣＶによるヒト肝細胞の感染（ＨＣＶ侵入(entry)としても知られる）は、ウイルスがコードするエンベロープ糖タンパク質Ｅ１およびＥ２と宿主細胞のコレセプター(co-receptor)との機能性相互作用、それに続く受容体仲介エンドサイトーシスプロセスにより仲介される。このＨＣＶ侵入段階は療法介入のための推定標的である。ウイルスがコードする数種類の酵素も療法介入のための推定標的であり、これにはメタロプロテアーゼ（ＮＳ２−３）、セリンプロテアーゼ（ＮＳ３，アミノ酸残基１−１８０）、ヘリカーゼ（ＮＳ３，全長）、ＮＳ３プロテアーゼ補因子（ＮＳ４Ａ）、膜タンパク質（ＮＳ４Ｂ）、亜鉛金属タンパク質（ＮＳ５Ａ）およびＲＮＡ依存性ＲＮＡポリメラーゼ（ＮＳ５Ｂ）が含まれる。
【０００４】
宿主細胞へのＨＣＶ侵入の生態を研究するためのシステムが開発された。Ｅ１およびＥ２糖タンパク質を用いてレトロウイルスの糖タンパク質を機能的に置き換えるシュードタイピング(pseudotyping)システムが開発された(Bartosch, B., Dubuisson, J. and Cosset, F.-L. J. Exp. Med. 2003, 197:633-642; Hsu, M. et al. Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 2003, 100:7271-7276)。これらのシステムにより天然ウイルスに類似すると考えられる様式で宿主細胞に結合して侵入するＨＣＶ偽粒子が得られ、したがってそれらはウイルス侵入段階を研究するための、またこのプロセスを遮断する阻害薬を同定するための好都合なツールとなる。
【先行技術文献】
【非特許文献】
【０００５】
【非特許文献１】Armstrong, G.L., et al., Ann. Intern. Med. 2006, 144:705-714
【非特許文献２】Lauer, G.M., et al., N. Eng.J. Med. 2001, 345:41-52
【非特許文献３】Bartosch, B., Dubuisson, J. and Cosset, F.-L. J. Exp. Med. 2003, 197:633-642
【非特許文献４】Hsu, M. et al. Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 2003, 100:7271-7276
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００６】
ＨＣＶ感染症の処置に有効な療法薬を開発するという明らかな長い間求められてきた要望がある。具体的には、ＨＣＶウイルスの侵入および複製を選択的に阻害し、ＨＣＶ感染患者の治療および肝臓移植患者のＨＣＶ再感染からの保護に有用である化合物の開発が要望されている。本出願は、ＨＣＶ感染症の予防に有効である新規化合物を開示する。さらに、開示する化合物は、たとえばそれらの作用機序、結合性、感染症の予防、阻害効力、および標的選択性に関して、医薬用としての利点を備えている。
【課題を解決するための手段】
【０００７】
本出願は、式Ｉの化合物：
【０００８】
【化１】
2016510050.tif 000003
【０００９】
［式中：
Ｒ１は、Ｈ、ハロ、低級アルキル、フェニル、低級アルコキシ、低級アルキルスルホニル、ヘテロシクロアルキル、ベンジル、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、またはハロ低級アルキルであり；
Ｒ２およびＲ３は、それぞれ独立して、Ｈ、ハロ，アミノ、またはハロ低級アルキルであり；
Ｒ４およびＲ５は、それぞれ独立して、非存在、Ｈまたはベンジルであり；
Ｘは、ＣＸ’またはＮであり；
Ｘ’は、Ｈ、ハロ、またはシアノである］
またはその医薬的に許容できる塩を提供する。
【００１０】
本出願は、Ｃ型肝炎ウイルス（ＨＣＶ）感染症を予防するための方法であって、その必要がある患者に療法有効量の式Ｉの化合物を投与することを含む方法を提供する。
本出願は、Ｃ型肝炎ウイルス（ＨＣＶ）感染症を治療するための方法であって、その必要がある患者に療法有効量の式Ｉの化合物を投与することを含む方法を提供する。
【００１１】
本出願は、式Ｉの化合物および医薬的に許容できる賦形剤を含む組成物を提供する。
【発明を実施するための形態】
【００１２】
定義
本明細書中で用いる句“a”または“an”物は、１以上のその物を表わす；たとえば、化合物(a compound)は、１以上の化合物または少なくとも１つの化合物を表わす。したがって、用語“a”(または“an”)、“１以上(one or more)”、および“少なくとも１(at least one)”は本明細書中で互換性をもって使用できる。
【００１３】
本明細書中で用いる用語“含む(comprise(s)およびcomprising)”は、特許請求の範囲の移行句(transitional phrase)または本文のいずれであっても、無制限(open-ended
)であるという意味をもつと解釈すべきである。すなわち、これらの用語は“少なくとも・・・をもつ(having at least)”または“少なくとも・・・を含む(including at least)”という句と同義に解釈すべきである。方法の文脈で用いる場合、用語“含む(comprising)”は、その方法が少なくとも列記した工程を含むけれども追加工程も含む可能性があることを意味する。化合物または組成物の文脈で用いる場合、用語“含む(comprising)”は、その化合物または組成物が少なくとも列記した特徴または成分を含むけれども追加の特徴または成分も含む可能性があることを意味する。
【００１４】
別に具体的に指示しない限り、本明細書中で用いる語“または(or)”は、“および／または(and/or)”という“包括(inclusive)”の意味で用いられ、“二者択一(either/or)”という“除外(exclusive)”の意味ではない。
【００１５】
用語“独立して”は、本明細書中で、ある可変基はそれと同じ定義または異なる定義をもつ可変基が同じ化合物内に存在するか存在しないかに関係なくいずれの場合も適用されることを示すために用いられる。したがって、Ｒ”が２回出現し、“独立して炭素または窒素である”と定義された化合物においては、両方のＲ”が炭素であってもよく、両方のＲ”が窒素であってもよく、あるいは一方のＲ”が炭素であり、他方が窒素であってもよい。
【００１６】
いずれかの可変基が本発明において用いる化合物または特許請求する化合物を描写および記載するいずれかの部分または式中に２回以上現われる場合、それぞれの場合のそれの定義は他のあらゆる場合のそれの定義とは独立している。また、置換基および／または可変基の組合わせは、そのような化合物が安定な化合物になる場合にのみ許容される。
【００１７】
結合の末端にある記号“＊”または結合を貫いて描かれる“- - - - -”は、それぞれ、それがその一部をなす分子の残部への官能基その他の化合物部分の結合点を表わす。したがって、たとえば下記のとおりである：
【００１８】
【化２】
2016510050.tif 000004
【００１９】
環系内へ描かれた結合（明確な頂点に接続しているのではなく）は、その結合が適切ないずれの環原子に結合していてもよいことを示す。
本明細書中で用いる用語“任意選択的な(optional)”または“任意選択的に(optionally)”は、その後に記載する事象または状況が起きてもよいがその必要はないこと、またその記載はその事象または状況が起きる場合と起きない場合を含むことを意味する。たとえば、“任意選択的に置換された”は、その任意選択的に置換された部分が水素原子または置換基を含む可能性があることを意味する。
【００２０】
置換基が“非存在”であると指示された場合、その置換基は存在しない。
用語“約(about)”は、本明細書中でおおよそ(approximately)、付近(in the region of)、おおまかに(roughly)、またはほぼ(around)を意味するために用いられる。用語“約(about)”を数値範囲と併せて用いる場合、それは境界をその明記した数値の上方および下方へ拡張することによりその範囲を改変する。一般に、用語“約(about)”は、本明細書中で、記載した数値の上方および下方へ２０％の分散によって改変するために用いられる。
【００２１】
ある化合物は互変異性を示す可能性がある。互変異性化合物は２以上の相互転換可能な種として存在することができる。プロトトロピック互変異性体は、共有結合した水素原子が２原子間で移動することから生じる。互変異性体は一般に平衡状態で存在し、個々の互変異性体を単離する試みによって通常は混合物が生成し、それの化学的および物理的特性は化合物の混合物と一致する。平衡の位置はその分子内の化学的特徴に依存する。たとえば、多くの脂肪族アルデヒド類およびケトン類、たとえばアセトアルデヒドにおいてはケト形が優勢である；一方、フェノール類においてはエノール形が優勢である。一般的なプロトトロピック互変異性体には、ケト／エノール（−Ｃ（＝Ｏ）−ＣＨ−  ⇔  −Ｃ（−ＯＨ）＝ＣＨ−）、アミド／イミド酸（−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−  ⇔  −Ｃ（−ＯＨ）＝Ｎ−）、およびアミジン（−Ｃ（＝ＮＲ）−ＮＨ−  ⇔  −Ｃ（−ＮＨＲ）＝Ｎ−）互変異性体が含まれる。後の２つは特にヘテロアリールおよび複素環に一般的であり、本発明はそれらの化合物のすべての互変異性形態を包含する。
【００２２】
本明細書中で用いる技術用語および科学用語は、別に定義しない限り、本発明が属する技術分野の専門家が一般的に理解している意味をもつ。本明細書中では、当業者に知られている種々の方法および材料に言及する。薬理学の一般原理について述べた標準的な参考文献には、Goodman and Gilman's The Pharmacological Basis of Therapeutics, 10th Ed., McGraw Hill Companies Inc., New York (2001)が含まれる。本発明を実施する際には、当業者に知られている適切な材料および／または方法をいずれも利用できる。しかし、好ましい材料および方法を記載する。以下の記載および実施例中で言及する材料、試薬などは、別に明記しない限り業者から入手できる。
【００２３】
本明細書中に記載する定義を付け加えて化学的に関連する組合わせ、たとえば“ヘテロアルキルアリール”、“ハロアルキルヘテロアリール”、“アリールアルキルヘテロサイクリル”、“アルキルカルボニル”、“アルコキシアルキル”などを形成することができる。“フェニルアルキル”または“ヒドロキシアルキル”のように用語“アルキル”を他の用語に続く接尾辞として用いる場合、これは前記に定義したアルキル基が他の具体的に名称を挙げた基から選択される１または２つの置換基で置換されていることを表わすものとする。したがって、たとえば“フェニルアルキル”は１または２つのフェニル置換基をもつアルキル基を表わし、したがってベンジル、フェニルエチルおよびビフェニルを含む。“アルキルアミノアルキル”は、１または２つのアルキルアミノ置換基をもつアルキル基を表わす。“ヒドロキシアルキル”には、２−ヒドロキシエチル、２−ヒドロキシプロピル、１−（ヒドロキシメチル）−２−メチルプロピル、２−ヒドロキシブチル、２，３−ジヒドロキシブチル、２−（ヒドロキシメチル）、３−ヒドロキシプロピルなどが含まれる。したがって、本明細書中で用いる用語“ヒドロキシアルキル”は、後記に定義するヘテロアルキル基のサブセットを定義するために用いられる。用語−（アル）アルキルは、非置換アルキル基またはアラルキル基のいずれかを表わす。用語（ヘテロ）アリールまたは（ヘト）アリール((het)aryl)は、アリール基またヘテロアリールのいずれかを表わす。
【００２４】
本明細書中で用いる用語“カルボニル”または“アシル”は、式−Ｃ（＝Ｏ）Ｒの基を表わし、ここでＲは水素または本明細書中で定義する低級アルキルである。
本明細書中で用いる用語“エステル”は、式−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲの基を表わし、ここでＲは本明細書中で定義する低級アルキルである。
【００２５】
本明細書中で用いる用語“アルキル”は、１〜１０個の炭素原子を含む非分枝鎖または分枝鎖の飽和一価炭化水素残基を表わす。用語“低級アルキル”は、１〜６個の炭素原子を含む直鎖または分枝鎖炭化水素残基を表わす。本明細書中で用いる“Ｃ１−１０アルキル”は、１〜１０個の炭素原子から構成されるアルキルを表わす。アルキル基の例には下記のものが含まれるが、それらに限定されない：下記のものを含む低級アルキル基、メチル、エチル、プロピル、ｉ−プロピル、ｎ−ブチル、ｉ−ブチル、ｔ−ブチルまたはペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ヘキシル、ヘプチル、およびオクチル。
【００２６】
“フェニルアルキル”または“ヒドロキシアルキル”のように用語“アルキル”を他の用語に続く接尾辞として用いる場合、これは前記に定義したアルキル基が他の具体的に名称を挙げた基から選択される１または２つの置換基で置換されたものを表わすものとする。したがって、たとえば“フェニルアルキル”は基Ｒ’Ｒ”−を表わし、ここでＲ’はフェニルであり、Ｒ”は本明細書中で定義するアルキレン基であり、このフェニルアルキル部分の結合点はアルキレン基にあると解釈される。アリールアルキル基の例にはベンジル、フェニルエチル、３−フェニルプロピルが含まれるが、これらに限定されない。用語“アリールアルキル”または“アラルキル”は、Ｒ’がアリール基である以外は同様に解釈される。用語“（ヘト）アリールアルキル”または“（ヘト）アラルキル”は、Ｒ’が任意選択的にアリール基またはヘテロアリール基である以外は同様に解釈される。
【００２７】
用語“ハロアルキル”または“ハロ低級アルキル”または“低級ハロアルキル”は、１〜６個の炭素原子を含む直鎖または分枝鎖炭化水素残基において１個以上の炭素原子が１個以上のハロゲン原子で置換されたものを表わす。
【００２８】
本明細書中で用いる用語“アルキレン”または“アルキレニル”は、別に指示しない限り、炭素原子１〜１０個の二価飽和線状炭化水素残基（たとえば、（ＣＨ２）ｎ）または炭素原子２〜１０個の分枝鎖飽和二価炭化水素基（たとえば、−ＣＨＭｅ−または−ＣＨ２ＣＨ（ｉ−Ｐｒ）ＣＨ２−）を表わす。メチレンの場合以外は、アルキレン基の開放原子価は同一原子には結合していない。アルキレン基の例には、メチレン、エチレン、プロピレン、２−メチル−プロピレン、１，１−ジメチル−エチレン、ブチレン、２−エチルブチレンが含まれるが、これらに限定されない。
【００２９】
本明細書中で用いる用語“アルコキシ”は、−Ｏ−アルキル基（アルキルは前記に定義したものである）、たとえばメトキシ、エトキシ、ｎ−プロピルオキシ、ｉ−プロピルオキシ、ｎ−ブチルオキシ、ｉ−ブチルオキシ、ｔ−ブチルオキシ、ペンチルオキシ、ヘキシルオキシを意味し、それらの異性体を含む。本明細書中で用いる“低級アルコキシ”は、前記に定義した“低級アルキル”基を含むアルコキシ基を表わす。本明細書中で用いる“Ｃ１−１０アルコキシ”は、アルキルがＣ１−１０である−Ｏ−アルキルを表わす。
【００３０】
用語“ハロアルコキシ”または“ハロ低級アルコキシ”または“低級ハロアルコキシ”は、低級アルコキシ基において１個以上の炭素原子が１個以上のハロゲン原子で置換されたものを表わす。
【００３１】
本明細書中で用いる用語“ヒドロキシアルキル”は、本明細書中で定義するアルキル基において異なる炭素原子上の１〜３個の水素原子がヒドロキシル基で置換されたものを表わす。
【００３２】
本明細書中で用いる用語“スルフィニル”は、−ＳＯ−基を表わす。
本明細書中で用いる用語“スルホニル”は、−ＳＯ２−基を表わす。
本明細書中で用いる用語“アルキルスルホニル”および“アリールスルホニル”は、式−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒの基を表わし、ここでＲはそれぞれアルキルまたはアリールであり、アルキルおよびアリールは本明細書中で定義したものである。本明細書中で用いる用語“ヘテロアルキルスルホニル”は、本明細書中で式−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒの基を表わし、ここでＲは本明細書中で定義した“ヘテロアルキル”である。
【００３３】
本明細書中で用いる用語“低級アルキルスルホニルアミド”は、式−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲ２の基を表わし、ここで各Ｒは独立して水素またはＣ１−３アルキルであり、低級アルキルは本明細書中で定義したものである。
【００３４】
本明細書中で用いる用語“トリフルオロメチルスルホニル”は、式−Ｓ（＝Ｏ）２ＣＦ３の基を表わす。
本明細書中で用いる用語“トリフルオロメチルスルフィニル”は、式−Ｓ（＝Ｏ）ＣＦ３の基を表わす。
【００３５】
本明細書中で用いる用語“トリフルオロメチルスルファニル”は、式−ＳＣＦ３の基を表わす。
本明細書中で用いる用語“ニトロ”は、式−Ｎ＋（＝Ｏ）Ｏ−の基を表わす。
【００３６】
本明細書中で用いる用語“カルボキシル”は、式−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ２の基を表わし、ここで各Ｒは独立して水素またはＣ１−３アルキルであり、低級アルキルは本明細書中で定義したものである。
【００３７】
用語“シクロアルキル”は、環炭素原子３〜１０個の一価飽和単環式または二環式炭化水素基を表わす。特定の態様において、シクロアルキルは環炭素原子３〜８個の一価飽和単環式炭化水素基を表わす。二環式とは、１個以上の炭素原子を共有する２つの飽和炭素環からなることを意味する。特定のシクロアルキル基は単環式である。単環式シクロアルキルの例は、シクロプロピル、シクロブタニル、シクロペンチル、シクロヘキシルまたはシクロヘプチルである。二環式シクロアルキルの例は、ビシクロ［２．２．１］ヘプタニル、またはビシクロ［２．２．２］オクタニルである。
【００３８】
本明細書中で用いる用語“アミノ”は、式−ＮＲ’Ｒ”の基を表わし、ここでＲ’およびＲ”は独立して水素、アルキル、アルコキシ、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールである。あるいは、Ｒ’とＲ”は、それらが結合している窒素原子と一緒にヘテロシクロアルキルを形成することができる。用語“第一級アミノ”は、Ｒ’およびＲ”の両方が水素である基を表わす。用語“第二級アミノ”は、Ｒ’が水素であり、Ｒ”が水素ではない基を表わす。用語“第三級アミノ”は、Ｒ’およびＲ”の両方が水素ではない基を表わす。特定の第二級および第三級アミンは、メチルアミン、エチルアミン、プロピルアミン、イソプロピルアミン、フェニルアミン、ベンジルアミン、ジメチルアミン、ジエチルアミン、ジプロピルアミンおよびジイソプロピルアミンである。
【００３９】
本明細書中で用いる用語“アミド”は、式−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ’Ｒ”または−ＮＲ’Ｃ（＝Ｏ）Ｒ”の基を表わし、ここでＲ’およびＲ”は独立して水素、アルキル、アルコキシ、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールである。
【００４０】
用語“ヘテロアリール”は、環原子５〜１２個の一価芳香族複素環式単環系または二環系であって、Ｎ、ＯおよびＳから選択される１、２、３または４個のヘテロ原子を含み、残りの環原子は炭素であるものを表わす。ヘテロアリール部分の例には、ピロリル、フラニル、チエニル、イミダゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、トリアゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、テトラゾリル、ピリジニル、ピラジニル、ピラゾリル、ピリダジニル、ピリミジニル、トリアジニル、アゼピニル、ジアゼピニル、イソオキサゾリル、ベンゾフラニル、イソチアゾリル、ベンゾチエニル、インドリル、イソインドリル、イソベンゾフラニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾイソオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾイソチアゾリル、ベンゾオキサジアゾリル、ベンゾチアジアゾリル、ベンゾトリアゾリル、プリニル、キノリニル、イソキノリニル、キナゾリニル、またはキノキサリニルが含まれる。
【００４１】
用語“ヘテロシクロアルキル”は、環原子３〜９個の一価飽和または部分不飽和単環系または二環系であって、Ｎ、ＯおよびＳから選択される１、２または３個の環ヘテロ原子を含み、残りの環原子は炭素であるものを表わす。特定の態様において、ヘテロシクロアルキルは、環原子４〜７個の一価飽和単環系であって、Ｎ、ＯおよびＳから選択される１、２または３個の環ヘテロ原子を含み、残りの環原子は炭素であるものである。単環式飽和ヘテロシクロアルキルの例は、アジリジニル、オキシラニル、アゼチジニル、オキセタニル、ピロリジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロ−チエニル、ピラゾリジニル、イミダゾリジニル、オキサゾリジニル、イソオキサゾリジニル、チアゾリジニル、ピペリジニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、ピペラジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、１，１−ジオキソ−チオモルホリン−４−イル、アゼパニル、ジアゼパニル、ホモピペラジニル、またはオキサゼパニルである。二環式飽和ヘテロシクロアルキルの例は、８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクチル、キヌクリジニル、８−オキサ−３−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクチル、９−アザ−ビシクロ［３．３．１］ノニル、３−オキサ−９−アザ−ビシクロ［３．３．１］ノニル、または３−チア−９−アザ−ビシクロ［３．３．１］ノニルである。部分不飽和ヘテロシクロアルキルの例は、ジヒドロフリル、イミダゾリニル、ジヒドロ−オキサゾリル、テトラヒドロ−ピリジニル、またはジヒドロピラニルである。
【００４２】
ＨＣＶ侵入の阻害薬
本出願は、式Ｉの化合物：
【００４３】
【化３】
2016510050.tif 000005
【００４４】
［式中：
Ｒ１は、Ｈ、ハロ、低級アルキル、フェニル、低級アルコキシ、低級アルキルスルホニル、ヘテロシクロアルキル、ベンジル、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、またはハロ低級アルキルであり；
Ｒ２およびＲ３は、それぞれ独立して、Ｈ、ハロ，アミノ、またはハロ低級アルキルであり；
Ｒ４およびＲ５は、それぞれ独立して、非存在、Ｈまたはベンジルであり；
Ｘは、ＣＸ’またはＮであり；
Ｘ’は、Ｈ、ハロ、またはシアノである］
またはその医薬的に許容できる塩を提供する。
【００４５】
本出願は、Ｒ４が非存在である、式Ｉの化合物を提供する。
本出願は、Ｒ５がＨである、前記の式Ｉの化合物を提供する。
本出願は、Ｒ２およびＲ３がＣｌである、前記の式Ｉの化合物を提供する。
【００４６】
本出願は、ＸがＮである、前記の式Ｉのいずれかの化合物を提供する。
本出願は、あるいはＸがＣＸ’であり、Ｘ’がＨである、前記の式Ｉのいずれかの化合物を提供する。
【００４７】
本出願は、ＸがＣＸ’であり、Ｘ’がハロまたはシアノである、前記の式Ｉのいずれかの化合物を提供する。
本出願は、Ｒ１がＨ、ハロ、低級アルキル、フェニル、低級アルコキシ、低級アルキルスルホニル、ヘテロシクロアルキル、ベンジル、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、またはハロ低級アルキルである、前記の式Ｉのいずれかの化合物を提供する。
【００４８】
本出願は、Ｒ５がベンジルである、式Ｉの化合物を提供する。
本出願は、Ｒ４が非存在であり、Ｒ５がベンジルである、式Ｉの化合物を提供する。
本出願は、Ｒ２がアミノまたはＣｌであり、Ｒ３がＨまたはＣｌであり、ＸがＣＸ’であり、Ｘ’がＨまたはＦである、前記の式Ｉの化合物を提供する。
【００４９】
本出願は、Ｒ４がベンジルである、式Ｉの化合物を提供する。
本出願は、Ｒ５が非存在であり、Ｒ４がベンジルである、式Ｉの化合物を提供する。
本出願は、Ｒ２がアミノまたはＣｌであり、Ｒ３がＨまたはＣｌであり、ＸがＣＸ’であり、Ｘ’がＨまたはＦである、前記の式Ｉの化合物を提供する。
【００５０】
本出願は、下記のものからなる群から選択される化合物を提供する：
（３，５−ジクロロ−フェニル）−（５−メチル−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル）−アミン；
（３，５−ジクロロ−フェニル）−（５−フェニル−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル）−アミン；
（５−アミノメチル−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル）−（３，５−ジクロロ−フェニル）−アミン；
（３，５−ジクロロ−フェニル）−（５−フルオロ−２Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル）−アミン；
（３，５−ジクロロ−フェニル）−（５−メトキシメチル−２Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル）−アミン；
（２，６−ジクロロ−ピリジン−４−イル）−（５−メトキシメチル−２Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル）−アミン；
（５−ブロモ−２Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル）−（３，５−ジクロロ−フェニル）−アミン；
（３，５−ジクロロ−フェニル）−（５−メトキシ−２Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル）−アミン；
（２，６−ジクロロ−ピリジン−４−イル）−（５−メトキシ−２Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル）−アミン；
４−（５−メトキシ−２Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イルアミノ）−２−トリフルオロメチル−ベンゾニトリル；
（４−ブロモ−３，５−ジクロロ−フェニル）−（５−メトキシ−２Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル）−アミン；
（５−クロロ−２Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル）−（３，５−ジクロロ−フェニル）−アミン；
（３，５−ジクロロ−フェニル）−（５−メタンスルホニル−２Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル）−アミン；
（４−ブロモ−３，５−ジクロロ−フェニル）−（５−メタンスルホニル−２Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル）−アミン
Ｎ３−（３，５−ジクロロ−フェニル）−Ｎ５，Ｎ５−ジメチル−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３，５−ジアミン
Ｎ３−（４−ブロモ−３，５−ジクロロ−フェニル）−Ｎ５，Ｎ５−ジメチル−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３，５−ジアミン；
（２Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル）−（３，４，５−トリクロロ−フェニル）−アミン；
（４−ブロモ−３，５−ジクロロ−フェニル）−（２Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル）−アミン；
Ｎ３−（３，５−ジクロロ−フェニル）−Ｎ５−メチル−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３，５−ジアミン；
２，６−ジクロロ−４−（２Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イルアミノ）−ベンゾニトリル；
４−（５−メチルアミノ−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イルアミノ）−２−トリフルオロメチル−ベンゾニトリル；
（３，５−ジクロロ−フェニル）−（５−トリフルオロメチル−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル）−アミン；
（１−ベンジル−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル）−（３，５−ジクロロ−フェニル）−アミン；
（２−ベンジル−２Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル）−（３，５−ジクロロ−フェニル）−アミン；
（３，５−ジクロロ−フェニル）−（１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル）−アミン；
（２−ベンジル−２Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル）−（３，５−ジクロロ−４−フルオロ−フェニル）−アミン；
（１−ベンジル−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル）−（３，５−ジクロロ−４−フルオロ−フェニル）−アミン；
（３，５−ジクロロ−４−フルオロ−フェニル）−（１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル）−アミン；
Ｎ−（１−ベンジル−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル）−ベンゼン−１，３−ジアミン；
（２，６−ジクロロ−ピリジン−４−イル）−（１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル）−アミン；
（３，５−ジクロロ−４−フルオロ−フェニル）−（５−モルホリン−４−イル−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル）−アミン；
（３，５−ジクロロ−フェニル）−（５−イソプロピル−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル）−アミン；
（３，５−ジクロロ−フェニル）−（５−イソブチル−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル）−アミン；および
（５−ベンジル−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル）−（３，５−ジクロロ−フェニル）−アミン。
【００５１】
本出願は、Ｃ型肝炎ウイルス（ＨＣＶ）感染症を予防するための方法であって、その必要がある患者に療法有効量の式Ｉの化合物を投与することを含む方法を提供する。
本出願は、さらに、その必要がある患者に療法有効量の免疫系抑制薬を投与することを含む、前記方法を提供する。
【００５２】
本出願は、Ｃ型肝炎ウイルス（ＨＣＶ）感染症を治療するための方法であって、その必要がある患者に療法有効量の式Ｉの化合物を投与することを含む方法を提供する。
本出願は、さらに、ＨＣＶの複製を阻害する抗ウイルス薬の組合わせを投与することを含む、前記のいずれかの方法を提供する。
【００５３】
本出願は、さらに、免疫系調節薬もしくはＨＣＶの複製を阻害する抗ウイルス薬またはその組合わせを投与することを含む、前記のいずれかの方法を提供する。
本出願は、さらに、免疫系調節薬がインターフェロンまたは化学的に誘導体化されたインターフェロンである、前記方法を提供する。
【００５４】
本出願は、さらに、免疫系調節薬もしくはＨＣＶの複製を阻害する抗ウイルス薬またはその組合わせを投与することを含み、その際、抗ウイルス薬が、ＨＣＶプロテアーゼ阻害薬、ＨＣＶポリメラーゼ阻害薬、ＨＣＶヘリカーゼ阻害薬、ＨＣＶ  ＮＳ５Ａ阻害薬、またはそのいずれかの組合わせからなる群から選択される、前記のいずれかの方法を提供する。
【００５５】
本出願は、式Ｉの化合物および医薬的に許容できる賦形剤を含む組成物を提供する。
本出願は、ＨＣＶを予防するための医薬の調製における、式Ｉの化合物の使用を提供する。
【００５６】
本出願は、ＨＣＶを治療するための医薬の調製における、式Ｉの化合物の使用を提供する。
本出願は、本明細書に記載するいずれかの化合物、組成物、方法または使用を提供する。
【００５７】
化合物
本発明に包含される本発明の範囲内の代表的化合物の例を次表に示す。これらの例および以下の製造は、当業者が本発明をより明確に理解し、実施することができるように提示される。それらは本発明の範囲を限定するものではなく本発明の例示および代表例にすぎないとみなすべきである。
【００５８】
一般に本出願で用いた命名法は、ＡＵＴＯＮＯＭＴＭ  ｖ．４．０、すなわちＩＵＰＡＣ系統的命名法の作製のためのＢｅｉｌｓｔｅｉｎ  Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅコンピューター化システムに基づく。描かれた構造とその構造に与えられた名称との間に不一致があれば、描かれた構造の方を重視すべきである。さらに、構造または構造の一部の立体化学性がたとえば太線または点線で指示されていない場合、その構造または構造の一部はそれのすべての立体異性体を包含すると解釈すべきである。
【００５９】
表Ｉは一般式Ｉに従った化合物の例を示す：
【００６０】
【表１−１】
2016510050.tif 000006
【００６１】
【表１−２】
2016510050.tif 000007
【００６２】
【表１−３】
2016510050.tif 000008
【００６３】
【表１−４】
2016510050.tif 000009
【００６４】
【表１−５】
2016510050.tif 000010
【００６５】
【表１−６】
2016510050.tif 000011
【００６６】
合成
一般スキーム
以下のスキームは式Ｉの化合物を得るための一般法を示す。
【００６７】
【化４】
2016510050.tif 000012
【００６８】
【化５】
2016510050.tif 000013
【００６９】
【化６】
2016510050.tif 000014
【００７０】
用量および投与：
本発明の化合物は、多様な経口投与用の剤形およびキャリヤー中に配合できる。経口投与は錠剤、コーティング錠、糖衣錠、ハードおよびソフトゼラチンカプセル剤、液剤、乳剤、シロップ剤、または懸濁液剤の形態で行なうことができる。本発明の化合物は他の投与経路で投与した場合にも有効であり、それには他の投与経路のうち連続（静脈内点滴）、局所、非経口、筋肉内、静脈内、皮下、経皮（透過促進剤を含有してもよい）、口腔、経鼻、吸入および坐剤投与が含まれる。好ましい投与様式は一般に、罹患度および有効成分に対する患者の応答に従って調節できる好都合な各日投与計画を用いる経口法である。
【００７１】
本発明の化合物（単数または複数）および医薬として使用できるそれらの塩類を、１種類以上の一般的な賦形剤、キャリヤーまたは希釈剤と一緒に、医薬組成物および単位剤形の形態にすることができる。医薬組成物および単位剤形は、一般的な割合の一般的な成分から構成でき、追加の有効化合物または成分を含んでも含まなくてもよく、単位剤形は使用する予定の日用量範囲と調和するいずれか適切な有効量の有効成分を含有することができる。医薬組成物は、経口用の固体、たとえば錠剤もしくは充填カプセル剤、半固体、粉末、持続放出配合物、または液体、たとえば液剤、懸濁液剤、乳剤、エリキシル剤、もしくは経口用の充填カプセル剤として；あるいは直腸または膣投与用の坐剤の形態で；あるいは非経口用の無菌注射液の形態で使用できる。一般的な製剤は約５％から約９５％までの有効化合物（単数または複数）（ｗ／ｗ）を含有するであろう。用語“製剤”または“剤形”には、有効化合物の固体および液体の両方の配合物が含まれるものとし、標的とする臓器または組織に応じて、また希望する用量および薬物動態パラメーターに応じて、有効成分が種々の製剤中に存在できることは当業者に自明であろう。
【００７２】
本明細書中で用いる用語“賦形剤”は、医薬組成物の調製に有用な、一般に安全で無毒性でありかつ生物学的にも他の形でも不都合でない化合物を表わし、動物の医薬用およびヒトの医薬用として許容できる賦形剤を含む。本発明の化合物は単独で投与できるが、一般に意図する投与経路および標準的な医薬実務を考慮して選択される１種類以上の適切な医薬用の賦形剤、希釈剤またはキャリヤーと混合して投与されるであろう。
【００７３】
“医薬的に許容できる”は、それが一般に安全で無毒性でありかつ生物学的にも他の形でも不都合でない医薬組成物の調製に有用であることを意味し、動物の医薬用およびヒトの医薬用として許容できるものを含む。
【００７４】
“医薬的に許容できる塩”形の有効成分は、まず非塩形に存在しなかった望ましい薬物動態特性をも有効成分に付与することができ、体内での有効成分の療法活性に関してそれの薬力学的特性にプラスの効果を及ぼすことすらできる。化合物の“医薬的に許容できる塩”という句は、医薬的に許容できかつ目的とする親化合物の薬理活性を保有する塩を意味する。そのような塩類には下記のものが含まれる：（１）酸付加塩、たとえば下記の無機酸により形成されるもの：塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸など；または下記の有機酸により形成されるもの：酢酸、プロピオン酸、ヘキサン酸、シクロペンタンプロピオン酸、グリコール酸、ピルビン酸、乳酸、マロン酸、コハク酸、リンゴ酸、マレイン酸、フマル酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸、３−（４−ヒドロキシベンゾイル）安息香酸、ケイ皮酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、１，２−エタン−ジスルホン酸、２−ヒドロキシエタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、４−クロロベンゼンスルホン酸、２−ナフタレンスルホン酸、４−トルエンスルホン酸、カンファースルホン酸、４−メチルビシクロ［２．２．２］−オクタ−２−エン−１−カルボン酸、グルコヘプトン酸、３−フェニルプロピオン酸、トリメチル酢酸、ｔｅｒｔ−ブチル酢酸、ラウリル硫酸、グルコン酸、グルタミン酸、ヒドロキシナフトエ酸、サリチル酸、ステアリン酸、ムコン酸など；あるいは（２）親化合物中に存在する酸性プロトンが金属イオン、たとえばアルカリ金属イオン、アルカリ土類金属イオン、もしくはアルミニウムイオンにより置き換えられた場合；または有機塩基、たとえばエタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、トロメタミン、Ｎ−メチルグルカミンなどと配位した場合に形成される塩類。
【００７５】
固形製剤には、散剤、錠剤、丸剤、カプセル剤、カシェ剤、坐剤、および分散性顆粒剤が含まれる。固体キャリヤーは、希釈剤、矯味矯臭剤、可溶化剤、滑沢剤、懸濁化剤、結合剤、保存剤、錠剤崩壊剤、または封入材としても作用する１種類以上の物質であってもよい。散剤において、キャリヤーは一般に、微細な有効成分と混合された微細な固体である。錠剤において、有効成分は一般に、必要な結合能をもつキャリヤーと適切な割合で混合され、希望する形状およびサイズに圧縮される。適切なキャリヤーには、炭酸マグネシウム、ステアリン酸マグネシウム、タルク、ショ糖、乳糖、ペクチン、デキストリン、デンプン、ゼラチン、トラガントゴム、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、低融点ろう、カカオ脂などが含まれるが、これらに限定されない。固形製剤は、有効成分のほかに、着色剤、矯味矯臭剤、安定剤、緩衝剤、人工および天然の甘味剤、分散剤、増粘剤、可溶化剤などを含有することができる。
【００７６】
同様に経口投与に適した液体配合物には、乳剤、シロップ剤、エリキシル剤、水性液剤、水性懸濁液剤を含めた液体配合物が含まれる。これらには、使用直前に液状製剤に変換することを意図した固形製剤が含まれる。乳剤は、溶液中に、たとえばプロピレングリコール水溶液中に調製でき、あるいは乳化剤、たとえばレシチン、モノオレイン酸ソルビタンまたはアラビアゴムを含有することができる。水性液剤は、有効成分を水に溶解し、適切な着色剤、矯味矯臭剤、安定剤、および増粘剤を添加することにより調製できる。水性懸濁液剤は、粘稠な材料、たとえば天然ゴムまたは合成ゴム、樹脂、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、および他の周知の懸濁化剤を含む水に、微細な有効成分を分散させることにより調製できる。
【００７７】
本発明の化合物は、非経口投与用（たとえば、注射、たとえばボーラス注射または連続注入による）に配合でき、単位剤形でアンプル、プレフィルドシリンジ、少量注入容器に入れて、または保存剤を添加して多数回量容器に入れて提供することができる。組成物は、油性または水性ビヒクル中の懸濁液剤、液剤、または乳剤、たとえばポリエチレングリコール水溶液中の液剤などの形態をとることができる。油性または非水性のキャリヤー、希釈剤、溶剤またはビヒクルの例には、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、植物油（たとえば、オリーブ油）、および注射用有機エステル（たとえば、オレイン酸エチル）が含まれ、配合用剤(formulatory agent)、たとえば保存剤、湿潤剤、乳化剤または懸濁化剤、安定剤および／または分散剤を含有することができる。あるいは、有効成分は、使用前に適切なビヒクル、たとえばパイロジェンを含まない無菌水で構成するための粉末形態であってもよく、無菌固体の無菌的単離により、または溶液からの凍結乾燥により得られる。
【００７８】
本発明の化合物は、表皮に局所投与するために、軟膏剤、クリーム剤もしくはローション剤として、または経皮パッチとして配合できる。軟膏剤およびクリーム剤には、たとえば、適切な増粘剤および／またはゲル化剤の添加と共に、水性または油性の基剤を配合できる。ローション剤には水性または油性の基剤を配合でき、一般に１種類以上の乳化剤、安定剤、分散剤、懸濁化剤、増粘剤、または着色剤をも含有するであろう。口内への局所投与に適した配合物には、着香した基剤、通常はショ糖およびアラビアゴムまたはトラガントゴム中に有効成分を含むトローチ剤；不活性基剤、たとえばゼラチンおよびグリセリンまたはショ糖およびアラビアゴム中に有効成分を含む香錠；ならびに適切な液体キャリヤー中に有効成分を含むマウスウォッシュが含まれる。
【００７９】
本発明の化合物は、坐剤として投与するために配合できる。低融点ろう、たとえば脂肪酸グリセリド混合物またはカカオ脂をまず融解し、有効成分をたとえば撹拌によって均一に分散させる。融解状態の均一な混合物を次いで好都合なサイズの型に注入し、放冷し、凝固させる。
【００８０】
本発明の化合物は、膣投与用に配合できる。有効成分のほかに当技術分野で適切であることが知られているキャリヤーなどの成分を含有するペッサリー、タンポン、クリーム剤、ゲル剤、パスタ剤、発泡製剤またはスプレー剤。
【００８１】
本発明の化合物は、経鼻投与用に配合できる。液剤または懸濁液剤を、一般的な手段により、たとえば滴びん、ピペットまたはスプレーで、鼻腔に直接投与する。配合物は単回用または多数回用の形態で提供できる。滴びんまたはピペットの後者の場合、これは適宜な前決定容量の液剤または懸濁液剤を患者が投与することにより達成できる。スプレーの場合、これはたとえば計量噴霧スプレーポンプにより達成できる。
【００８２】
本発明の化合物は、特に鼻腔内投与を含む呼吸器官へのエアゾール投与用に配合できる。化合物は一般に、たとえば５ミクロン以下のオーダーの小さな粒度をもつであろう。そのような粒度は当技術分野で既知の手段により、たとえば微粒子化により得ることができる。有効成分は、適切な噴射剤、たとえばクロロフルオロカーボン（ＣＦＣ）、たとえばジクロロジフルオロメタン、トリクロロフルオロメタン、もしくはジクロロテトラフルオロエタン、または二酸化炭素、または他の適切なガスと共に、加圧パックに入れて提供される。エアゾール剤は、好都合には界面活性剤、たとえばレシチンをも含有することができる。薬物の用量は計量弁により制御できる。あるいは、有効成分を乾燥粉末の形態で、たとえば適切な粉末基剤、たとえば乳糖、デンプン、デンプン誘導体、たとえばヒドロキシプロピルメチルセルロースおよびポリビニルピロリジン（ＰＶＰ）中における化合物の粉末ミックスの形態で提供できる。粉末キャリヤーは鼻腔内でゲルを形成するであろう。粉末組成物を単位剤形で、たとえばゼラチンのカプセルもしくはカートリッジ、またはブリスターパックに入れて提供し、それから粉末を吸入器により投与することができる。
【００８３】
所望により、配合物は、有効成分の持続放出または制御放出投与に適合させた腸溶コーティング付きで調製できる。たとえば、本発明の化合物は、経皮または皮下薬物送達デバイス中に配合できる。これらの送達システムは、化合物の持続放出が必要な場合および治療計画の患者コンプライアンスが重要な場合に有利である。経皮送達システムにおける化合物は、皮膚接着性固体支持体に付着させることが多い。目的化合物を透過促進剤、たとえばＡｚｏｎｅ（１−ドデシルアザ−シクロヘプタン−２−オン）と組み合わせることもできる。持続放出送達システムを、外科処置または注射により真皮下層内へ皮下挿入する。これらの真皮下埋込み剤は、化合物を脂溶性膜、たとえばシリコーンゴム、または生分解性ポリマー、たとえばポリ乳酸内に封入している。
【００８４】
適切な配合物は、医薬用のキャリヤー、希釈剤および賦形剤と共に、Remington: The Science and Practice of Pharmacy 1995, edited by E. W. Martin, Mack Publishing Company, 19th edition, Easton, Pennsylvaniaに記載されている。熟練した配合科学者は、本明細書の教示範囲内の配合物を改変して、本発明の組成物を不安定にすることなく、またそれらの療法活性を損なうことなく、特定の投与経路のための多数の配合物を提供できる。
【００８５】
本発明の化合物を修飾して、たとえばそれらを水その他のビヒクルにさらに可溶性にすることは、当業者が容易になしうる範囲内のわずかな修飾（塩形成、エステル化など）によって容易に達成できる。患者において最大の有益な効果が得られるように本発明化合物の薬物動態を管理するために個々の化合物の投与経路および投与計画を改変することも、当業者が容易になしうる範囲内のものである。
【００８６】
本明細書中で用いる用語“療法有効量”は、個体において疾患の症状を軽減するのに必要な量を意味する。用量は、個々の症例それぞれにおいて個体の要件に合わせて調整されるであろう。その用量は、多数の要因、たとえば処置すべき疾患の重症度、患者の年齢および全般的な健康状態、その患者が処置されている他の医薬、投与の経路および形態、ならびに担当医の好みおよび経験に応じて、広い限界内で変更できる。経口投与については、１日当たり約０．０１〜約１０００ｍｇ／ｋｇ体重の日用量が単剤療法および／または併用療法に適切である。好ましい日用量は１日当たり約０．１〜約５００ｍｇ／ｋｇ体重、より好ましいのは０．１〜約１００ｍｇ／ｋｇ体重、最も好ましいのは１．０〜約１０ｍｇ／ｋｇ体重である。したがって、７０ｋｇの者に投与するためには、用量範囲は１日当たり約７ｍｇ〜０．７ｇであろう。日用量を単回量として、または一般に１日１〜５回の分割量で投与できる。一般に、化合物の最適量より少ない少量で処置を開始する。その後、個々の患者に最適な効果に達するまで用量を少しずつ増加させる。本明細書に記載する疾患の処置における専門家は、多大な実験を行なうことなく、個人の知識、経験および本出願の開示内容を拠りどころとして、その疾患および患者のための本発明化合物の療法有効量を確認できるであろう。
【００８７】
医薬製剤は、好ましくは単位剤形である。そのような形態では、製剤は適量の有効成分を含有する単位量に小分割される。単位剤形はパッケージされた製剤、個別量の製剤を収容したパッケージ、たとえばバイアルまたはアンプル内にパケットされた錠剤、カプセル剤および散剤であってもよい。単位剤形はカプセル剤、錠剤、カシェ剤またはトローチ剤そのものであってもよく、あるいはそれは適宜な数のこれらのいずれかがパッケージされた形態であってもよい。
【００８８】
適応症および処置方法
適応症
本出願は、Ｃ型肝炎ウイルス（ＨＣＶ）感染症を予防するための方法であって、その必要がある患者に療法有効量の式Ｉの化合物を投与することを含む方法を提供する。
【００８９】
本出願は、さらに、その必要がある患者に療法有効量の免疫系抑制薬を投与することを含む、前記方法を提供する。
本出願は、Ｃ型肝炎ウイルス（ＨＣＶ）感染症を治療するための方法であって、その必要がある患者に療法有効量の式Ｉの化合物を投与することを含む方法を提供する。
【００９０】
本出願は、さらに、免疫系調節薬もしくはＨＣＶの複製を阻害する抗ウイルス薬またはその組合わせを投与することを含む、前記のいずれかの方法を提供する。
本出願は、免疫系調節薬がインターフェロンまたは化学的に誘導体化されたインターフェロンである、前記方法を提供する。
【００９１】
本出願は、さらに、免疫系調節薬もしくはＨＣＶの複製を阻害する抗ウイルス薬またはその組合わせを投与することを含み、その際、抗ウイルス薬が、ＨＣＶプロテアーゼ阻害薬、ＨＣＶポリメラーゼ阻害薬、ＨＣＶヘリカーゼ阻害薬、ＨＣＶ  ＮＳ５Ａ阻害薬、またはそのいずれかの組合わせからなる群から選択される、前記のいずれかの方法を提供する。
【００９２】
併用療法
本発明化合物およびそれらの異性体ならびにその医薬的に許容できる塩類は、単独で、あるいはＨＣＶライフサイクルに関与するウイルス性または細胞性のエレメントまたは機能を標的とする他の化合物と併用した場合に、ＨＣＶ感染症を治療および予防するのに有用である。本発明に有用な化合物のクラスには、限定ではなく、すべてのクラスのＨＣＶ抗ウイルス薬が含まれる。
【００９３】
併用療法について、本発明化合物と組み合わせた場合に有用な可能性がある薬剤のメカニズムクラスには、たとえば下記のものが含まれる：ヌクレオシド系および非ヌクレオシド系のＨＣＶポリメラーゼ阻害薬、プロテアーゼ阻害薬、ヘリカーゼ阻害薬、ＮＳ４Ｂ阻害薬、ＮＳ５Ａ阻害薬、および内部リボソーム侵入部位(internal ribosomal entry site)（ＩＲＥＳ）を機能的に阻害する医薬、ならびにＨＣＶの細胞付着もしくはウイルス侵入、ＨＣＶ  ＲＮＡ翻訳、ＨＣＶ  ＲＮＡ転写、複製、またはＨＣＶの成熟、アセンブリー、もしくはウイルス放出を阻害する他の医薬。これらのクラスの、本発明に有用な具体的化合物には下記のものが含まれるが、それらに限定されない：大環式、複素環式および線状のＨＣＶプロテアーゼ阻害薬、たとえばテラプレビル(telaprevir)（ＶＸ−９５０）、ボセプレビル(boceprevir)（ＳＣＨ−５０３０３４）、ナルラプレビル(narlaprevir)（ＳＣＨ−９００５１８）、ＩＴＭＮ−１９１（Ｒ−７２２７）、ＴＭＣ−４３５３５０（別名ＴＭＣ−４３５）、ＭＫ−７００９、ＢＩ−２０１３３５、ＢＩ−２０６１(シルプレビル(ciluprevir))、ＢＭＳ−６５００３２、ＡＣＨ−１６２５、ＡＣＨ−１０９５（ＨＣＶ  ＮＳ４Ａ  プロテアーゼ補因子阻害薬）、ＶＸ−５００、ＶＸ−８１３、ＰＨＸ−１７６６、ＰＨＸ２０５４、ＩＤＸ−１３６、ＩＤＸ−３１６、ＡＢＴ−４５０、ＥＰ−０１３４２０（および同族体）およびＶＢＹ−３７６；本発明に有用なヌクレオシド系ＨＣＶポリメラーゼ（レプリカーゼ）阻害薬には下記のものが含まれるが、それらに限定されない：Ｒ７１２８、ＰＳＩ−７８５  １、ＩＤＸ−１８４、ＩＤＸ−１０２、Ｒ１４７９、ＵＮＸ−０８  １８９、ＰＳＩ−６１３０、ＰＳＩ−９３８およびＰＳＩ−８７９、ならびに種々の他のヌクレオシドおよびヌクレオチドアナログならびにＨＣＶ阻害薬：２’−Ｃ−メチル修飾ヌクレオシ（チ）ド、４’−アザ修飾ヌクレオシ（チ）ド、および７’−デアザ修飾ヌクレオシ（チ）ドとして誘導体化されたものを含む（それらに限定されない）。本発明に有用な非ヌクレオシド系ＨＣＶポリメラーゼ（レプリカーゼ）阻害薬には下記のものが含まれるが、それらに限定されない：ＨＣＶ−７９６、ＨＣＶ−３７１、ＶＣＨ−７５９、ＶＣＨ−９１６、ＶＣＨ−２２２、ＡＮＡ−５９８、ＭＫ−３２８１、ＡＢＴ−３３３、ＡＢＴ−０７２、ＰＦ−００８６８５５４、ＢＩ−２０７１２７、ＧＳ−９１９０、Ａ−８３７０９３、ＪＫＴ−１０９、ＧＬ−５９７２８およびＧＬ−６０６６７。
【００９４】
さらに、本発明化合物は下記のものと併用できる：サイクロフィリン(cyclophyllin)およびイムノフィリン(immunophyllin)アンタゴニスト（たとえば、限定ではなく、ＤＥＢＩＯ化合物、ＮＭ−８１１、ならびにサイクロスポリンおよびそれの誘導体）、キナーゼ阻害薬、熱ショックタンパク質阻害薬（たとえば、ＨＳＰ９０およびＨＳＰ７０）、他の免疫調節薬：限定ではなく下記のものを含めることができる：インターフェロン類（−アルファ、−ベータ、−オメガ、−ガンマ、−ラムダ、または合成品）、たとえばＩｎｔｒｏｎ  Ａ、Ｒｏｆｅｒｏｎ−Ａ、Ｃａｎｆｅｒｏｎ−Ａ３００、Ａｄｖａｆｅｒｏｎ、Ｉｎｆｅｒｇｅｎ、Ｈｕｍｏｆｅｒｏｎ、Ｓｕｍｉｆｅｒｏｎ  ＭＰ、Ａｌｆａｆｅｒｏｎｅ、ＩＦＮ−β、Ｆｅｒｏｎなど；ポリエチレングリコール誘導体化(pegylated)インターフェロン化合物、たとえばＰＥＧインターフェロン−α−２ａ（Ｐｅｇａｓｙｓ）、ＰＥＧインターフェロン−α−２ｂ（ＰＥＧＩｎｔｒｏｎ）、ＰＥＧ  ＩＦＮ−α−ｃｏｎ１など；インターフェロン化合物の長時間作用型の配合物および誘導体、たとえばアルブミン縮合インターフェロン、Ａｌｂｕｆｅｒｏｎ、Ｌｏｃｔｅｒｏｎなど；種々のタイプの制御送達システムを備えたインターフェロン（たとえば、ＩＴＣＡ−６３８、すなわちＤＵＲＯＳ皮下送達システムにより送達されるオメガ−インターフェロン）；細胞におけるインターフェロンの合成を刺激する化合物、たとえばレシキモド(resiquimod)など；インターロイキン類；１型ヘルパーＴ細胞応答の発生を増強する化合物、たとえばＳＣＶ−０７など；ＴＯＬＬ様受容体アゴニスト、たとえばＣｐＧ−１０１０１(アクチロン(actilon))、イソトラビン(isotorabine)、ＡＮＡ７７３など；チモシンα−１；ＡＮＡ−２４５およびＡＮＡ−２４６；ヒスタミン二塩酸塩；プロパゲルマニウム(propagermanium)；テトラクロロデカオキサイド；アンプリゲン(ampligen)；ＩＭＰ−３２１；ＫＲＮ−７０００；抗体、たとえばシバシル(civacir)、ＸＴＬ−６８６５など、ならびに予防用および治療用ワクチン、たとえばＩｎｎｏＶａｃ  Ｃ、ＨＣＶ  Ｅ１Ｅ２／ＭＦ５９など。さらに、ＮＳ５Ａ阻害薬、Ｉ型インターフェロン受容体アゴニスト（たとえば、ＩＦＮ−α）およびＩＩ型インターフェロン受容体アゴニスト（たとえば、ＩＦＮ−γ）の投与を伴なう前記方法はいずれも、有効量のＴＮＦ−αアンタゴニストの投与により増強することができる。そのような併用療法に使用するのに適した、限定ではないＴＮＦ−αアンタゴニストの例には、ＥＮＢＲＥＬ、ＲＥＭＩＣＡＤＥおよびＨＵＭＩＲＡが含まれる。
【００９５】
さらに、本発明の化合物は、ＨＣＶ感染症の処置に有効であると考えられる抗原虫薬および他の抗ウイルス薬、たとえば限定ではなく、プロドラッグであるニタゾキサニド(nitazoxanide)と併用できる。ニタゾキサニドは、本発明に開示する化合物と組み合わせる薬剤として、またＨＣＶ感染症の処置に有用な他の薬剤、たとえばＰＥＧインターフェロンα−２ａおよびリバビリンと組み合わせる薬剤としても使用できる。
【００９６】
本発明の化合物は、別形態のインターフェロンおよびＰＥＧインターフェロン、リバビリンまたはそれのアナログ(たとえば、タラババリン(tarabavarin)、レボビロン(levoviron))、マイクロＲＮＡ、低分子干渉ＲＮＡ化合物（たとえば、ＳＩＲＰＬＥＸ−１４０−Ｎなど）、ヌクレオチドまたはヌクレオシドアナログ、免疫グロブリン、肝保護薬(hepatoprotectant)、抗炎症薬、および他のＮＳ５Ａ阻害薬とも併用できる。ＨＣＶライフサイクルにおける他の標的の阻害薬には、下記のものが含まれる：ＮＳ３ヘリカーゼ阻害薬；ＮＳ４Ａ補因子阻害薬；アンチセンスオリゴヌクレオチド阻害薬、たとえばＩＳＩＳ−１４８０３、ＡＶＩ−４０６５など；ベクターにコードされたショートヘアピンＲＮＡ(short hairpin RNA)（ｓｈＲＮＡ）；ＨＣＶ特異的リボザイム、たとえばヘプタザイム(heptazyme)、ＲＰＩ、１３９１９など；侵入阻害薬、たとえばＨｅｐｅＸ−Ｃ、ＨｕＭａｘ−ＨｅｐＣなど；アルファグルコシダーゼ阻害薬、たとえばセルゴシビル(celgosivir)、ＵＴ−２３１Ｂなど；ＫＰＥ−０２００３００２およびＢＩＶＮ  ４０１、ならびにＩＭＰＤＨ阻害薬。他のＨＣＶ阻害化合物の例には、下記の刊行物に開示されるものが含まれる：U.S. Pat. No. 5,807,876; 6,498,178; 6,344,465; および6,054,472; PCT Patent Application Publication No. WO97/40028; WO98/40381; WO00/56331, WO02/04425; WO03/007945; WO03/010141; WO03/000254; WO01/32153; WO00/06529; WO00/18231; WO00/10573; WO00/13708; WO01/85172; WO03/037893; WO03/037894; WO03/037895; WO02/100851; WO02/100846; WO99/01582; WO00/09543; WO02/18369; WO98/17679, WO00/056331; WO98/22496; WO99/07734; WO05/073216, WO05/073195およびWO08/021927。
【００９７】
さらに、たとえばリバビリンとインターフェロンの組合わせを、本発明化合物のうち少なくとも１種類との多剤併用療法として投与することができる。本発明は前記のクラスまたは化合物に限定されず、既知化合物および新規化合物、ならびに生物活性薬剤の組合わせを考慮に入れる。本発明の併用療法は、本発明グループのある化合物と本発明グループの他の化合物または本発明グループ以外の化合物との化学的に適合する組合わせをいずれも含むものとする；ただし、その組合わせが本発明グループの化合物の抗ウイルス活性または医薬組成物の抗ウイルス活性自体を排除しない限りにおいてである。
【００９８】
併用療法は、逐次、すなわちまず１種類の薬剤、次いで第２薬剤による処置であってもよく（たとえば、各処置が異なる本発明化合物を含む場合、または一方の処置が本発明化合物を含み、他方の処置が１種類以上の生物活性薬剤を含む場合）、あるいは両薬剤による同時処置であってもよい（同時）。逐次療法は、第１療法の完了後、第２療法の開始前に妥当な時間を含むことができる。両薬剤による同時処置は、同じ日用量または個別の用量で行なうことができる。併用療法は２種類の薬剤に限定する必要はなく、３種類以上の薬剤を含むことができる。同時および逐次併用療法の用量は共に、併用療法の成分の吸収、分布、代謝および排出の速度、ならびに当業者に知られている他の要因に依存するであろう。用量は、軽減すべき状態の重症度によっても変動するであろう。さらに、個々のいずれの対象についても、個体の要件に従って、また併用療法の投与または投与管理を行なう当業者の判断に従って、具体的な投与計画およびスケジュールを経時的に調整できることを理解すべきである。
【００９９】
本出願は、Ｃ型肝炎ウイルス（ＨＣＶ）感染症を予防するための方法であって、その必要がある患者に療法有効量の式Ｉの化合物を投与することを含む方法を提供する。
本出願は、さらに、その必要がある患者に療法有効量の免疫系抑制薬を投与することを含む、前記方法を提供する。
【０１００】
本出願は、Ｃ型肝炎ウイルス（ＨＣＶ）感染症を治療するための方法であって、その必要がある患者に有効量の式Ｉの化合物を投与することを含む方法を提供する。
本出願は、さらに、免疫系調節薬もしくはＨＣＶの複製を阻害する抗ウイルス薬またはその組合わせを投与することを含む、前記のいずれかの方法を提供する。
【０１０１】
本出願は、免疫系調節薬がインターフェロンまたは化学的に誘導体化されたインターフェロンである、前記方法を提供する。
本出願は、さらに、免疫系調節薬もしくはＨＣＶの複製を阻害する抗ウイルス薬またはその組合わせを投与することを含み、その際、抗ウイルス薬が、ＨＣＶプロテアーゼ阻害薬、ＨＣＶポリメラーゼ阻害薬、ＨＣＶヘリカーゼ阻害薬、ＨＣＶ  ＮＳ５Ａ阻害薬、またはそのいずれかの組合わせからなる群から選択される、前記のいずれかの方法を提供する。
【実施例】
【０１０２】
略号
一般に用いられる略号には下記のものが含まれる：アセチル（Ａｃ）、アゾ−ビス−イソブチリルニトリル（ＡＩＢＮ）、大気（Ａｔｍ）、９−ボラビシクロ［３．３．１］ノナン（９−ＢＢＮまたはＢＢＮ）、２，２’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１’−ビナフチル（ＢＩＮＡＰ）、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル（Ｂｏｃ）、ピロ炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチルまたはｂｏｃ無水物（ＢＯＣ２Ｏ）、ベンジル（Ｂｎ）、ブチル（Ｂｕ）、ケミカルアブストラクツ登録番号(Chemical Abstracts Registration Number)（ＣＡＳＲＮ）、ベンジルオキシカルボニル（ＣＢＺまたはＺ）、カルボニルジイミダゾール（ＣＤＩ）、１，４−ジアザビシクロ［２．２．２］オクタン（ＤＡＢＣＯ）、三フッ化ジエチルアミノ硫黄（ＤＡＳＴ）、ジベンジリデンアセトン（ｄｂａ）、１，５−ジアザビシクロ［４．３．０］ノナ−５−エン（ＤＢＮ）、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン（ＤＢＵ）、Ｎ，Ｎ’−ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）、１，２−ジクロロエタン（ＤＣＥ）、ジクロロメタン（ＤＣＭ）、２，３−ジクロロ−５，６−ジシアノ−１，４−ベンゾキノン（ＤＤＱ）、アゾジカルボン酸ジエチル（ＤＥＡＤ）、アゾジカルボン酸ジ−イソ−プロピル（ＤＩＡＤ）、水素化ジ−イソ−ブチルアルミニウム（ＤＩＢＡＬまたはＤＩＢＡＬ−Ｈ）、ジ−イソ−プロピルエチルアミン（ＤＩＰＥＡ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（ＤＭＡ）、４−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノピリジン（ＤＭＡＰ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、１，１’−ビス−（ジフェニルホスフィノ）エタン（ｄｐｐｅ）、１，１’−ビス−（ジフェニルホスフィノ）フェロセン（ｄｐｐｆ）、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（ＥＤＣＩ）、２−エトキシ−１−エトキシカルボニル−１，２−ジヒドロキノリン（ＥＥＤＱ）、エチル（Ｅｔ）、酢酸エチル（ＥｔＯＡｃ）、エタノール（ＥｔＯＨ）、２−エトキシ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸エチルエステル（ＥＥＤＱ）、ジエチルエーテル（Ｅｔ２Ｏ）、エチルイソプロピルエーテル（ＥｔＯｉＰｒ）、Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート酢酸（ＨＡＴＵ）、酢酸（ＨＯＡｃ）、１−Ｎ−ヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＢｔ）、高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）、イソ−プロパノール（ＩＰＡ）、イソプロピルマグネシウムクロリド（ｉＰｒＭｇＣｌ）、ヘキサメチルジシラザン（ＨＭＤＳ）、液体クロマトグラフィー−質量分析（ＬＣＭＳ）、リチウムヘキサメチルジシラザン（ＬｉＨＭＤＳ）、メタ−クロロペルオキシ安息香酸（ｍ−ＣＰＢＡ）、メタノール（ＭｅＯＨ）、融点（ｍｐ）、ＭｅＳＯ２−（メシルまたはＭｓ）、メチル（Ｍｅ）、アセトニトリル（ＭｅＣＮ）、ｍ−クロロ過安息香酸（ＭＣＰＢＡ）、質量スペクトル（ｍｓ）、メチル  ｔ−ブチルエーテル（ＭＴＢＥ）、メチルテトラヒドロフラン（ＭｅＴＨＦ）、Ｎ−ブロモスクシンイミド（ＮＢＳ）、ｎ−ブチルリチウム（ｎＢｕＬｉ）、Ｎ−カルボキシアンハイドライド（ＮＣＡ）、Ｎ−クロロスクシンイミド（ＮＣＳ）、Ｎ−メチルモルホリン（ＮＭＭ）、Ｎ−メチルピロリドン（ＮＭＰ）、クロロクロム酸ピリジニウム（ＰＣＣ）、ジクロロ−（（ビス−ジフェニルホスフィノ）フェロセニル）パラジウム（ＩＩ）（Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２）、酢酸パラジウム（ＩＩ）（Ｐｄ（ＯＡｃ）２）、トリス（ジベンジリデンアセトン）二パラジウム（０）（Ｐｄ２（ｄｂａ）３）、二クロム酸ピリジニウム（ＰＤＣ）、フェニル（Ｐｈ）、プロピル（Ｐｒ）、イソ−プロピル（ｉ−Ｐｒ）、ポンド／平方インチ（ｐｓｉ）、ピリジン（ｐｙｒ）、１，２，３，４，５−ペンタフェニル−１’−（ジ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィノ）フェロセン（Ｑ−Ｐｈｏｓ）、室温（周囲温度、ｒｔまたはＲＴ）、ｓｅｃ−ブチルリチウム（ｓＢｕＬｉ）、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルまたはｔ−ＢｕＭｅ２Ｓｉ（ＴＢＤＭＳ）、フッ化テトラ−ｎ−ブチルアンモニウム（ＴＢＡＦ）、トリエチルアミン（ＴＥＡまたはＥｔ３Ｎ）、２，２，６，６−テトラメチルピペリジン  １−オキシル（ＴＥＭＰＯ）、トリフレートまたはＣＦ３ＳＯ２−（Ｔｆ）、トリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）、１，１’−ビス−２，２，６，６−テトラメチルヘプタン−２，６−ジオン（ＴＭＨＤ）、Ｏ−ベンゾトリアゾール−１−イル−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレート（ＴＢＴＵ）、薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、トリメチルシリルまたはＭｅ３Ｓｉ（ＴＭＳ）、ｐ−トルエンスルホン酸一水和物（ＴｓＯＨまたはｐＴｓＯＨ）、４−Ｍｅ−Ｃ６Ｈ４ＳＯ２−またはトシル（Ｔｓ）、およびＮ−ウレタン−Ｎ−カルボキシアンハイドライド（ＵＮＣＡ）。接頭辞ノルマル（ｎ）、イソ（ｉ−）、第二級（ｓｅｃ−）、第三級（ｔｅｒｔ−）およびｎｅｏを含む一般的名称は、アルキル部分と共に用いられる場合、それらの一般的な意味をもつ(J. Rigaudy and D. P. Klesney, Nomenclature in Organic Chemistry, IUPAC 1979 Pergamon Press, Oxford.)。
【０１０３】
一般的条件
本発明の化合物は、以下に実施例のセクションに記載する合成反応例に示す多様な方法により製造できる。
【０１０４】
これらの化合物を製造する際に用いる出発物質および試薬は、一般にＡｌｄｒｉｃｈ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｃｏ．などの業者から入手できるか、あるいは当業者に知られている方法により、たとえばFieser and Fieser's Reagents for Organic Synthesis; Wiley & Sons: New York, 1991, Volumes 1-15; Rodd's Chemistry of Carbon Compounds, Elsevier Science Publishers, 1989, Volumes 1-5 and Supplementals;およびOrganic Reactions, Wiley & Sons: New York, 1991, Volumes 1-40などの参考文献に述べられた方法に従って製造される。実施例のセクションに示す合成反応スキームは本発明化合物を合成できる若干の方法の例示にすぎないことを認識すべきであり、これらの合成反応スキームに対する多様な改変が実施可能であり、本出願に含まれる開示内容を参照した当業者に示唆されるであろう。
【０１０５】
所望により、一般的手法を用いて合成反応スキームの出発物質および中間体を単離および精製することができ、それには濾過、蒸留、結晶化、クロマトグラフィーなどが含まれるが、これらに限定されない。そのような物質は、物理定数およびスペクトルデータを含めた一般的手段を用いて特性分析することができる。
【０１０６】
そうではないと明記しない限り、本明細書に記載する反応は一般に不活性雰囲気下に大気圧で、約−７８℃から約１５０℃まで、多くの場合約０℃から約１２５℃までの反応温度範囲、より多くの場合、好都合にはほぼ室温（または周囲温度）、たとえば約２０℃で実施される。
【０１０７】
本発明化合物における種々の置換基は、出発化合物に存在するか、既知の置換反応または転化反応の方法によりいずれかの中間体に付加するかまたは最終生成物の形成後に付加することができる。置換基自体が反応性であれば、当技術分野で既知の手法に従ってそれらの置換基自体を保護することができる。多様な保護基が当技術分野で知られており、それらを使用できる。多数の可能な基の例が、“Protective Groups in Organic Synthesis” by Green et al., John Wiley and Sons, 1999にある。たとえばニトロ基をニトロ化により付加し、そのニトロ基を他の基に変換できる；たとえば、還元によりアミノ基に、そしてこのアミノ基をジアゾ化し、このジアゾ基をハロゲンで置き換えることによりハロゲンに。アシル基はフリーデル−クラフツアシル化により付加できる。このアシル基を次いで、ウォルフ−キシュナー(Wolff-Kishner)還元およびクレメンソン(Clemmenson)還元を含めた種々の方法により、対応するアルキル基に変換できる。アミノ基をアルキル化してモノ−およびジ−アルキルアミノ基を形成できる；メルカプト基およびヒドロキシ基をアルキル化して対応するエーテル類を形成できる。第一級アルコールを当技術分野で既知の酸化剤により酸化してカルボン酸またはアルデヒド類を形成し、第二級アルコールを酸化してケトン類を形成することができる。このように、置換または変換反応を用いて出発物質、中間体または最終生成物（単離された生成物を含めて）の分子全体に多様な置換基を付与することができる。
【０１０８】
製造例
実施例１
（３，５−ジクロロ−フェニル）−（５−メチル−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル）−アミン（化合物１）
【０１０９】
【化７】
2016510050.tif 000015
【０１１０】
Ｎ−（３，５−ジクロロフェニルカルバモチオイル）アセトアミド
【０１１１】
【化８】
2016510050.tif 000016
【０１１２】
チオシアン酸アンモニウム（５８７ｍｇ，７．７２ｍｍｏｌ，Ｅｑ：１．２５）のアセトン（５ｍＬ）中における溶液に、塩化アセチル（６０７ｍｇ，５５０μｌ，７．７４ｍｍｏｌ，Ｅｑ：１．２５）を添加した。反応混合物を１時間撹拌し、固体を濾別した。濾液を３，５−ジクロロアニリン（１ｇ，６．１７ｍｍｏｌ，Ｅｑ：１．００）のアセトン（５ｍＬ）中における溶液に添加し、６時間、加熱還流し、次いで室温に冷却し、一夜(o/n)撹拌した。得られた懸濁液を濃縮し、クロマトグラフィー処理（４０ｇ  Ａｎａｌｏｇｉｘ，１００ヘキサン−１０％酢酸エチル／ヘキサン）して、１．１２８ｇ（７０％）の目的生成物を白色固体として得た。
【０１１３】
（Ｚ）−１−（２−（３，５−ジクロロフェニルイミノ）−１，３−チアゼチジン−３−イル）エタノン
【０１１４】
【化９】
2016510050.tif 000017
【０１１５】
Ｎ−（３，５−ジクロロフェニルカルバモチオイル）アセトアミド（３００ｍｇ，１．１４ｍｍｏｌ，Ｅｑ：１．００）、ジヨードメタン（９１６ｍｇ，２７６μｌ，３．４２ｍｍｏｌ，Ｅｑ：３）、およびトリエチルアミン（３４６ｍｇ，４７７μｌ，３．４２ｍｍｏｌ，Ｅｑ：３）の、アセトン（５ｍＬ）中における溶液を、一夜、加熱還流した。得られた懸濁液を濾過した。濾液を濃縮し、クロマトグラフィー処理（２５ｇ  Ｔｈｏｍｓｏｎ，１００％ヘキサン−１０％酢酸エチル／ヘキサン）して、１５９ｍｇ（５１％）の目的生成物を白色固体として得た；これは約１．７：１の比率の出発物質と生成物を含有し、それをそのまま次の工程に混合物として用いた。
【０１１６】
（３，５−ジクロロ−フェニル）−（５−メチル−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル）−アミン（化合物１）
【０１１７】
【化１０】
2016510050.tif 000018
【０１１８】
（Ｚ）−１−（２−（３，５−ジクロロフェニルイミノ）−１，３−チアゼチジン−３−イル）エタノン（１５９ｍｇ，５７８μｍｏｌ，Ｅｑ：０．９５６）およびヒドラジン（１９４ｍｇ，１９０μＬ，６．０４ｍｍｏｌ，Ｅｑ：１０）の、アセトニトリル（５ｍＬ）中における溶液を加熱還流した。反応混合物を濃縮し、クロマトグラフィー処理（１１ｇ  Ｓｕｐｅｌｃｏ  １００％  ＣＨ２Ｃｌ２−５％メタノール／ＣＨ２Ｃｌ２）すると、目的生成物および他の不純物を含有する４０ｍｇの固体が得られた。分取プレートクロマトグラフィーによるさらなる精製により、２０ｍｇ（１４％）の目的生成物を灰白色固体として得た。
1H NMR (300MHz, DMSO) δ: 13.04 (s, 1H), 9.56 (s, 1H), 7.57 (d, J = 2 Hz, 2H), 6.90 (t, J = 2 Hz, 1H) ppm。
【０１１９】
実施例２
（３，５−ジクロロ−フェニル）−（５−フェニル−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル）−アミン（化合物２）
【０１２０】
【化１１】
2016510050.tif 000019
【０１２１】
Ｎ−（３，５−ジクロロフェニルカルバモチオイル）ベンズアミド
【０１２２】
【化１２】
2016510050.tif 000020
【０１２３】
イソチオシアン酸ベンゾイル（１．０１ｇ，６．１７ｍｍｏｌ，Ｅｑ：１．００）のアセトン（１５ｍＬ）中における溶液に、３，５−ジクロロアニリン（１ｇ，６．１７ｍｍｏｌ，Ｅｑ：１．００）を添加した。反応混合物を４０℃で３時間加熱した。ＴＬＣは出発物質を示す。反応物を５０℃に一夜加熱した。反応物を室温に冷却し、慎重に氷水（ｐＨ５）に注入した。得られた固体を濾過し、水で洗浄し、乾燥させて、１．８５ｇ（９２％）の目的生成物を灰白色固体として得た。
【０１２４】
（Ｚ）−Ｎ−（３−（３，５−ジクロロフェニル）−１，３−チアゼチジン−２−イリデン）ベンズアミド
【０１２５】
【化１３】
2016510050.tif 000021
【０１２６】
Ｎ−（３，５−ジクロロフェニルカルバモチオイル）ベンズアミド（１ｇ，３．０７ｍｍｏｌ，Ｅｑ：１．００）、ジヨードメタン（２．４９ｇ，７５０μｌ，９．３ｍｍｏｌ，Ｅｑ：３．０２）、およびトリエチルアミン（９４４ｍｇ，１．３ｍｌ，９．３３ｍｍｏｌ，Ｅｑ：３．０３）の、アセトン（１５ｍＬ）中における溶液を、一夜、加熱還流した。得られた懸濁液を濾過し、濾液を濃縮し、クロマトグラフィー処理（４０ｇ  Ａｎａｌｏｇｉｘ  １００％ヘキサン−１０％酢酸エチル／ヘキサン）して、２５５ｍｇ（２５％）の目的生成物を白色固体として得た。
【０１２７】
（３，５−ジクロロ−フェニル）−（５−フェニル−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル）−アミン（化合物２）
【０１２８】
【化１４】
2016510050.tif 000022
【０１２９】
（Ｚ）−Ｎ−（３−（３，５−ジクロロフェニル）−１，３−チアゼチジン−２−イリデン）ベンズアミド（３１８ｍｇ，９４３μｍｏｌ，Ｅｑ：１．００）およびヒドラジン（３０２ｍｇ，２９６μＬ，９．４３ｍｍｏｌ，Ｅｑ：１０）の、アセトニトリル（１０ｍＬ）中における溶液を、７０°で一夜加熱した。反応混合物を濃縮し、クロマトグラフィー処理（２３ｇ  Ｓｕｐｅｌｃｏ，０−３％メタノール／ＣＨ２Ｃｌ２）して、８１ｍｇ（２８％）の目的生成物を灰白色固体として得た。
1H NMR (300MHz, DMSO) δ: 13.90 (s, 1H), 9.81 (s, 1H), 7.95 (m, 2H), 7.64 (d, J = 2 Hz, 2H), 7.53 (m, 3H), 6.93 (t, J = 2 Hz, 1H) ppm。
【０１３０】
実施例３
（５−アミノメチル−２Ｈ−［１，２，４］−トリアゾール−３−イル）−（３，５−ジクロロフェニル）−アミン（化合物３）
【０１３１】
【化１５】
2016510050.tif 000023
【０１３２】
Ｎ−（３，５−ジクロロフェニルカルバモチオイル）−２−（１，３−ジオキソイソインドリン−２−イル）アセトアミド
【０１３３】
【化１６】
2016510050.tif 000024
【０１３４】
チオシアン酸アンモニウム（７０５ｍｇ，９．２６ｍｍｏｌ，Ｅｑ：１．２５）および３，５−ジクロロアニリン（１．２ｇ，７．４１ｍｍｏｌ，Ｅｑ：１．００）をアセトン（５ｍｌ）に溶解した。２−（１，３−ジオキソイソインドリン−２−イル）アセチルクロリド（２．１２ｇ，９．１１ｍｍｏｌ，Ｅｑ：１．２３）をアセトン（８ｍｌ）中の溶液として添加した。懸濁液を５０分間撹拌した。反応混合物を真空中で濃縮して、３．５ｇの目的生成物を灰白色固体として得た。
MS +m/z: 409.8 (M+1)
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 4.58 (s, 2 H) 7.49 (t, J=1.89 Hz, 1 H) 7.73 (d, J=1.89 Hz, 2 H) 7.86 - 7.96 (m, 4 H) 11.95 (s, 1 H) 12.05 (s, 1 H)。
【０１３５】
２−（２−｛２−［３，５−ジクロロ−フェニルイミノ］−［１，３］チアゼチジン−３−イル｝−２−オキソ−エチル）−イソインドール−１，３−ジオン
【０１３６】
【化１７】
2016510050.tif 000025
【０１３７】
Ｎ−（３，５−ジクロロフェニルカルバモチオイル）−２−（１，３−ジオキソイソインドリン−２−イル）アセトアミド（５００ｍｇ，１．１ｍｍｏｌ，Ｅｑ：１．００）、ジヨードメタン（８８６ｍｇ，２６７μｌ，３．３１ｍｍｏｌ，Ｅｑ：３）およびトリエチルアミン（３３５ｍｇ，４６１μｌ，３．３１ｍｍｏｌ，Ｅｑ：３）を、アセトン（８ｍｌ）に溶解した。反応混合物を８０℃に１７時間加熱した。反応物を濾過し、濾液を真空中で濃縮すると、５１２ｍｇ（５５％）の目的生成物が淡褐色固体（５１２ｍｇ）として得られ、それをそれ以上精製せずに使用した。
MS +m/z: 421.8 (M+1)。
【０１３８】
（５−アミノメチル−２Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル）−（３，５−ジクロロ−フェニル）−アミン（化合物３）
【０１３９】
【化１８】
2016510050.tif 000026
【０１４０】
２−（２−｛２−［３，５−ジクロロ−フェニルイミノ］−［１，３］チアゼチジン−３−イル｝−２−オキソ−エチル）−イソインドール−１，３−ジオン（５１２ｍｇ，６０９μｍｏｌ，Ｅｑ：１．００）をアセトニトリル（４ｍｌ）に懸濁した。ヒドラジン（４５２ｍｇ，１４．１ｍｍｏｌ，Ｅｑ：２３．２）を添加し、反応混合物を９０℃で９０分間撹拌した。混合物を濾過し、固体をアセトニトリル（２０ｍｌ）で洗浄した。得られたフィルターケーキ（４１９ｍｇ）は副生物２，３−ジヒドロ−フタラジン−１，４−ジオンを含有する。この粗製物質を分取ＨＰＬＣ（水中０．１％ＴＦＡ／ＡｃＣＮ中０．１％  ＴＦＡ）により９５％から１０％まで１６分間かけて精製して、９ｍｇ（６％）の目的生成物を白色固体として得た。
MS +m/z: 258.0/260.0. (M+1)
1H NMR (300 MHz, MeOD) δ ppm 3.32 (dt, J=3.30, 1.56 Hz, 2 H) 4.18 (s, 2 H) 5.51 (s, 1 H) 6.94 - 7.01 (m, 1 H) 7.58 (d, J=1.89 Hz, 2 H)。
【０１４１】
実施例４
（３，５−ジクロロ−フェニル）−（５−フルオロ−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル）−アミン（化合物４）
【０１４２】
【化１９】
2016510050.tif 000027
【０１４３】
５−ブロモ−３−フルオロ−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール
【０１４４】
【化２０】
2016510050.tif 000028
【０１４５】
２５ｍＬの丸底フラスコ内で、１−ベンジル−３−ブロモ−５−フルオロ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール（９４０ｍｇ，３．６７ｍｍｏｌ，Ｅｑ：１．００）およびＮ−ブロモスクシンイミド（７８４ｍｇ，４．４ｍｍｏｌ，Ｅｑ：１．２０）をＣＣｌ４（１５ｍｌ）と混和すると、白色懸濁が得られた。反応物を撹拌下に２５０Ｗランプで照射することにより加熱還流した。６時間後（反応をＦＮＭＲによって緊密にモニターした）、混合物を冷却し、濾過し、濃縮した。残留物を直ちにＴＨＦ（９ｍＬ）に溶解し、水（３ｍＬ）を添加し、混合物を室温で一夜撹拌した。この溶液をＥｔ２Ｏ（２０ｍＬ）で希釈し、２．５Ｎ  ＮａＯＨ（１０ｍＬ×３）で抽出した。水相を合わせて濃ＨＣｌ溶液でｐＨ約３の酸性にし、ＥｔＯＡｃ（３×２０ｍＬ）で抽出し、ＥｔＯＡｃ抽出液をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、生成物５５０ｍｇ（９０％）を得た。FNMR (DMSO) 114.8。
【０１４６】
５−ブロモ−３−フルオロ−１−（４−メトキシ−ベンジル）−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール
【０１４７】
【化２１】
2016510050.tif 000029
【０１４８】
５０ｍＬの丸底フラスコ内で、水素化ナトリウム（１３３ｍｇ，３．３１ｍｍｏｌ，Ｅｑ：１．００）をＤＭＦ（１０ｍＬ）と混和すると白色懸濁液が得られた。ＤＭＦ（５ｍＬ）中の１−（クロロメチル）−４−メトキシベンゼン（６７５ｍｇ，４．３１ｍｍｏｌ，Ｅｑ：１．３）を０℃で滴加した。添加後、反応物を０℃で３０分間撹拌した。ＤＭＦ（５ｍＬ）中の１−（クロロメチル）−４−メトキシベンゼン（６７５ｍｇ，４．３１ｍｍｏｌ，Ｅｑ：１．３）を滴加し、得られた混合物を室温で一夜撹拌した。この溶液にＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）を添加し、Ｈ２Ｏ（５０ｍＬ）およびブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、有機層を無水ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、揮発性成分を減圧下で除去した。化合物をカラムクロマトグラフィー（ヘキサン類／ＥｔＯＡｃ＝８０／２０）により単離して、油３００ｍｇ（３２％）を得た。
【０１４９】
（３，５−ジクロロ−フェニル）−［５−フルオロ−２−（４−メトキシ−ベンジル）−２Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル］−アミン
【０１５０】
【化２２】
2016510050.tif 000030
【０１５１】
２５ｍＬの丸型ボトル内で、５−ブロモ−３−フルオロ−１−（４−メトキシベンジル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール（２００ｍｇ，６９９μｍｏｌ，Ｅｑ：１．００）をＤＭＦ（５．００ｍｌ）と混和すると、無色溶液が得られた。ナトリウム  ２−メチルプロパン−２−オレート(sodium 2-methylpropan-2-olate)（１３４ｍｇ，１．４ｍｍｏｌ，Ｅｑ：２．００）および３，５−ジクロロアニリン（１３６ｍｇ，８３９μｍｏｌ，Ｅｑ：１．２０）を添加した。反応物を窒素により５分間、脱ガスした。得られた溶液を８５℃に一夜、窒素下で加熱した。反応混合物を冷却し、２０ｍＬのＨ２Ｏで希釈し、ＥｔＯＡｃ（３０×２ｍＬ）を添加して生成物を抽出し、有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、溶液を濃縮し、化合物をカラムクロマトグラフィー（ヘキサン類／ＥｔＯＡｃ＝７０／３０）により精製して、上記化合物５０ｍｇ（２０％）を得た。
【０１５２】
（３，５−ジクロロ−フェニル）−（５−フルオロ−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル）−アミン（化合物４）
【０１５３】
【化２３】
2016510050.tif 000031
【０１５４】
１０ｍＬの丸型ボトル内で、（３，５−ジクロロ−フェニル）−［５−フルオロ−２−（４−メトキシ−ベンジル）−２Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル］−アミン（５０ｍｇ，１３６μｍｏｌ，Ｅｑ：１．００）をＴＦＡ（５．００ｍＬ）と混和すると、無色溶液が得られた。得られた溶液を６５℃に３時間加熱した；反応混合物を濃縮し、次いでＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）で希釈した。溶液を飽和ＮａＨＣＯ３で洗浄し、有機層を無水ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、揮発性成分を減圧下で除去した。化合物を分取ＴＬＣにより単離して、灰白色固体１２ｍｇ（３６％）を得た。MH+ 247.1。
【０１５５】
実施例５
（３，５−ジクロロ−フェニル）−（５−メトキシメチル−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル）−アミン（化合物５）
【０１５６】
【化２４】
2016510050.tif 000032
【０１５７】
（３，５−ジクロロ−フェニル）−［２−（４−メトキシ−ベンジル）−５−メトキシメチル−２Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル］−アミン
【０１５８】
【化２５】
2016510050.tif 000033
【０１５９】
２５ｍＬの丸型ボトル内で、５−ブロモ−１−（４−メトキシベンジル）−３−（メトキシメチル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール（２５０ｍｇ，８０１μｍｏｌ，Ｅｑ：１．００）をＤＭＦ（５．００ｍｌ）と混和すると、無色溶液が得られた。３，５−ジクロロアニリン（１５６ｍｇ，９６１μｍｏｌ，Ｅｑ：１．２０）およびナトリウム  ２−メチルプロパン−２−オレート（１５４ｍｇ，１．６ｍｍｏｌ，Ｅｑ：２．００）を添加した。反応物を窒素により５分間、脱ガスした。得られた溶液を８５℃に一夜、窒素下で加熱した。反応混合物を冷却し、２０ｍＬのＨ２Ｏで希釈し、エーテル（３０×２ｍＬ）を添加して生成物を抽出し、有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、溶液を濃縮し、化合物をカラム（ヘキサン類／ＥｔＯＡｃ＝７０／３０）により精製して、上記化合物３０ｍｇ（９．５％）を得た。MH+ 393.0。
【０１６０】
（３，５−ジクロロ−フェニル）−（５−メトキシメチル−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル）−アミン（化合物５）
【０１６１】
【化２６】
2016510050.tif 000034
【０１６２】
１０ｍＬの丸型ボトル内で、（３，５−ジクロロ−フェニル）−［２−（４−メトキシ−ベンジル）−５−メトキシメチル−２Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル］−アミン（３０ｍｇ，７６．３μｍｏｌ，Ｅｑ：１．００）をＴＦＡ（２．５ｍＬ）と混和すると、無色溶液が得られた。得られた溶液を６５℃に３時間加熱した；反応混合物を濃縮し、次いでＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）で希釈した。溶液を飽和ＮａＨＣＯ３で洗浄し、有機層を無水ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、揮発性成分を減圧下で除去した。化合物を分取ＴＬＣにより単離して、灰白色固体１７ｍｇ（８２％）を得た。MH+ 273.0。
【０１６３】
実施例６
（２，６−ジクロロ−ピリジン−４−イル）−（５−メトキシメチル−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル）−アミン（化合物６）
【０１６４】
【化２７】
2016510050.tif 000035
【０１６５】
（２，６−ジクロロ−ピリジン−４−イル）−［２−（４−メトキシ−ベンジル）−５−メトキシメチル−２Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル］−アミン
【０１６６】
【化２８】
2016510050.tif 000036
【０１６７】
２５ｍＬの丸型ボトル内で、５−ブロモ−１−（４−メトキシベンジル）−３−（メトキシメチル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール（４００ｍｇ，１．２８ｍｍｏｌ，Ｅｑ：１．００）をＤＭＦ（８．００ｍｌ）と混和すると、無色溶液が得られた。２，６−ジクロロピリジン−４−アミン（２５１ｍｇ，１．５４ｍｍｏｌ，Ｅｑ：１．２０）およびナトリウム  ２−メチルプロパン−２−オレート（２４６ｍｇ，２．５６ｍｍｏｌ，Ｅｑ：２．００）を添加した。反応物を窒素により５分間、脱ガスした。得られた溶液を８５℃に一夜、窒素下で加熱した。反応混合物を冷却し、２０ｍＬのＨ２Ｏで希釈し、エーテル（３０×２ｍＬ）を添加して生成物を抽出し、有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、溶液を濃縮し、化合物をカラム（ヘキサン類／ＥｔＯＡｃ＝７０／３０）により精製して、上記化合物６０ｍｇ（１２％）を得た。MH+ 394.0。
【０１６８】
（２，６−ジクロロ−ピリジン−４−イル）−（５−メトキシメチル−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル）−アミン（化合物６）
【０１６９】
【化２９】
2016510050.tif 000037
【０１７０】
１０ｍＬの丸型ボトル内で、（２，６−ジクロロ−ピリジン−４−イル）−［２−（４−メトキシ−ベンジル）−５−メトキシメチル−２Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル］−アミン（６０ｍｇ，１５２μｍｏｌ，Ｅｑ：１．００）をＴＦＡ（２．５ｍＬ）と混和すると、無色溶液が得られた。得られた溶液を６５℃に３時間加熱した；反応混合物を濃縮し、次いでＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）で希釈した。溶液を飽和ＮａＨＣＯ３で洗浄し、有機層を無水ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、揮発性成分を減圧下で除去した。化合物を分取ＴＬＣにより単離して、灰白色固体２８ｍｇ（６７％）を得た。MH+ 274.0。
【０１７１】
実施例７
（５−ブロモ−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル）−（３，５−ジクロロ−フェニル）−アミン（化合物７）
【０１７２】
【化３０】
2016510050.tif 000038
【０１７３】
［５−ブロモ−２−（４−メトキシ−ベンジル）−２Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル］−（３，５−ジクロロ−フェニル）−アミン
【０１７４】
【化３１】
2016510050.tif 000039
【０１７５】
２５ｍＬの丸型ボトル内で、３，５−ジブロモ−１−（４−メトキシベンジル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール（１ｇ，２．８８ｍｍｏｌ，Ｅｑ：１．００）をＤＭＦ（８．００ｍｌ）と混和すると、無色溶液が得られた。３，５−ジブロモ−１−（４−メトキシベンジル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール（１ｇ，２．８８ｍｍｏｌ，Ｅｑ：１．００）およびナトリウム  ２−メチルプロパン−２−オレート（５５４ｍｇ，５．７６ｍｍｏｌ，Ｅｑ：２．００）を添加した。反応物を窒素により５分間、脱ガスした。得られた溶液を８５℃に一夜、窒素下で加熱した。反応混合物を冷却し、２０ｍＬのＨ２Ｏで希釈し、エーテル（３０×２ｍＬ）を添加して生成物を抽出し、有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、溶液を濃縮し、化合物をカラム（ヘキサン類／ＥｔＯＡｃ＝７０／３０）により精製して、上記化合物３８０ｍｇ（３１％）を得た。MH+ 428.8。
【０１７６】
（５−ブロモ−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル）−（３，５−ジクロロ−フェニル）−アミン（化合物７）
【０１７７】
【化３２】
2016510050.tif 000040
【０１７８】
１０ｍＬの丸型ボトル内で、［５−ブロモ−２−（４−メトキシ−ベンジル）−２Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル］−（３，５−ジクロロ−フェニル）−アミン（３８０ｍｇ，８８８μｍｏｌ，Ｅｑ：１．００）をＴＦＡ（２．５ｍＬ）と混和すると、無色溶液が得られた。得られた溶液を６５℃に３時間加熱した；反応混合物を濃縮し、次いでＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）で希釈した。溶液を飽和ＮａＨＣＯ３で洗浄し、有機層を無水ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、揮発性成分を減圧下で除去した。化合物を分取ＴＬＣにより単離して、灰白色固体２３０ｍｇ（８４％）を得た。MH+ 308.8。
【０１７９】
実施例８
（３，５−ジクロロ−フェニル）−（５−メトキシ−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル）−アミン（化合物８）
【０１８０】
【化３３】
2016510050.tif 000041
【０１８１】
５−ブロモ−３−メトキシ−１−（４−メトキシ−ベンジル）−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール
【０１８２】
【化３４】
2016510050.tif 000042
【０１８３】
１００ｍＬの丸底フラスコ内で、３−ブロモ−５−メトキシ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール（６５０ｍｇ，２．１９ｍｍｏｌ，Ｅｑ：１．００）、１−（クロロメチル）−４−メトキシベンゼン（３４３ｍｇ，２．１９ｍｍｏｌ，Ｅｑ：１）およびＮ−エチル−Ｎ−イソプロピルプロパン−２−アミン（５６６ｍｇ，４．３８ｍｍｏｌ，Ｅｑ：２）をアセトニトリル（１０１ｍｌ）と混和すると、淡黄色溶液が得られた。ヨウ化カリウム（１８２ｍｇ，１．１ｍｍｏｌ，Ｅｑ：０．５）を添加した。混合物を２時間、加熱還流した。混合物を冷まし、水（５０ｍＬ）に注入し、ＥｔＯＡｃ（３×５０ｍＬ）で抽出し、抽出液を合わせて水（５０ｍＬ）およびブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮すると粗生成物が得られた。化合物をカラムクロマトグラフィー（ヘキサン類／ＥｔＯＡｃ＝７０／３０）により精製して、油０．１３ｇ（２０％）を得た。
【０１８４】
（３，５−ジクロロ−フェニル）−［５−メトキシ−２−（４−メトキシ−ベンジル）−２Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル］−アミン
【０１８５】
【化３５】
2016510050.tif 000043
【０１８６】
２５ｍＬの丸型ボトル内で、５−ブロモ−３−メトキシ−１−（４−メトキシベンジル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール（１３０ｍｇ，４３６μｍｏｌ，Ｅｑ：１．００）をＤＭＦ（２．５ｍＬ）と混和すると、無色溶液が得られた。３，５−ジクロロアニリン（８４．８ｍｇ，５２３μｍｏｌ，Ｅｑ：１．２０）およびナトリウム  ２−メチルプロパン−２−オレート（８３．８ｍｇ，８７２μｍｏｌ，Ｅｑ：２．００）を添加した。反応物を窒素により５分間、脱ガスした。得られた溶液を８５℃に一夜、窒素下で加熱した。反応混合物を冷却し、２０ｍＬのＨ２Ｏで希釈し、エーテル（３０×２ｍＬ）を添加して生成物を抽出し、有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、溶液を濃縮し、化合物をカラム（ヘキサン類／ＥｔＯＡｃ＝７０／３０）により精製して、上記化合物５０ｍｇ（３０％）を得た。MH+ 378.9。
【０１８７】
（３，５−ジクロロ−フェニル）−（５−メトキシ−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル）−アミン（化合物８）
【０１８８】
【化３６】
2016510050.tif 000044
【０１８９】
１０ｍＬの丸型ボトル内で、（３，５−ジクロロ−フェニル）−［５−メトキシ−２−（４−メトキシ−ベンジル）−２Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル］−アミン（５０ｍｇ，１３２μｍｏｌ，Ｅｑ：１．００）をＴＦＡ（５ｍＬ）と混和すると、無色溶液が得られた。得られた溶液を６５℃に３時間加熱した；反応混合物を濃縮し、次いでＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）で希釈した。溶液を飽和ＮａＨＣＯ３で洗浄し、有機層を無水ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、揮発性成分を減圧下で除去した。化合物を分取ＴＬＣにより単離して、灰白色固体１８ｍｇ（５３％）を得た。MH+ 259.0。
【０１９０】
実施例９
（２，６−ジクロロ−ピリジン−４−イル）−（５−メトキシ−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル）−アミン（化合物９）
【０１９１】
【化３７】
2016510050.tif 000045
【０１９２】
（２，６−ジクロロ−ピリジン−４−イル）−［５−メトキシ−２−（４−メトキシ−ベンジル）−２Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル］−アミン
【０１９３】
【化３８】
2016510050.tif 000046
【０１９４】
２５ｍＬの丸型ボトル内で、５−ブロモ−３−メトキシ−１−（４−メトキシベンジル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール（１７０ｍｇ，５７０μｍｏｌ，Ｅｑ：１．００）をＤＭＦ（２．５ｍＬ）と混和すると、無色溶液が得られた。２，６−ジクロロ−ピリジン−４−イルアミン（９３ｍｇ，５７０μｍｏｌ，Ｅｑ：１．００）およびナトリウム  ２−メチルプロパン−２−オレート（１１０ｍｇ，１．１４ｍｍｏｌ，Ｅｑ：２．００）を添加した。反応物を窒素により５分間、脱ガスした。得られた溶液を８５℃に一夜、窒素下で加熱した。反応混合物を冷却し、２０ｍＬのＨ２Ｏで希釈し、エーテル（３０×２ｍＬ）を添加して生成物を抽出し、有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、溶液を濃縮し、化合物をカラム（ヘキサン類／ＥｔＯＡｃ＝７０／３０）により精製して、上記化合物１２０ｍｇ（５５％）を得た。MH+ 380.0。
【０１９５】
（２，６−ジクロロ−ピリジン−４−イル）−（５−メトキシ−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル）−アミン（化合物９）
【０１９６】
【化３９】
2016510050.tif 000047
【０１９７】
１０ｍＬの丸型ボトル内で、（２，６−ジクロロ−ピリジン−４−イル）−［５−メトキシ−２−（４−メトキシ−ベンジル）−２Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル］−アミン（１２０ｍｇ，３１６μｍｏｌ，Ｅｑ：１．００）をＴＦＡ（５．０ｍＬ）と混和すると、無色溶液が得られた。得られた溶液を６５℃に３時間加熱した；反応混合物を濃縮し、次いでＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）で希釈した。溶液を飽和ＮａＨＣＯ３で洗浄し、有機層を無水ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、揮発性成分を減圧下で除去した。化合物を分取ＴＬＣにより単離して、灰白色固体４２ｍｇ（５１％）を得た。MH+ 259.8。
【０１９８】
実施例１０
４−（５−メトキシ−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イルアミノ）−２−トリフルオロメチル−ベンゾニトリル（化合物１０）
【０１９９】
【化４０】
2016510050.tif 000048
【０２００】
４−［５−メトキシ−２−（４−メトキシ−ベンジル）−２Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イルアミノ］−２−トリフルオロメチル−ベンゾニトリル
【０２０１】
【化４１】
2016510050.tif 000049
【０２０２】
２５ｍＬの丸型ボトル内で、５−ブロモ−３−メトキシ−１−（４−メトキシベンジル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール（１７０ｍｇ，５７０μｍｏｌ，Ｅｑ：１．００）をＤＭＦ（２．９５ｍｌ）と混和すると、無色溶液が得られた。４−アミノ−２−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル（１０６ｍｇ，５７０μｍｏｌ，Ｅｑ：１．００）およびナトリウム  ２−メチルプロパン−２−オレート（１１０ｍｇ，１．１４ｍｍｏｌ，Ｅｑ：２．００）を添加した。反応物を窒素により５分間、脱ガスした。得られた溶液を８５℃に一夜、窒素下で加熱した。反応混合物を冷却し、２０ｍＬのＨ２Ｏで希釈し、エーテル（３０×２ｍＬ）を添加して生成物を抽出し、有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、溶液を濃縮し、化合物をカラム（ヘキサン類／ＥｔＯＡｃ＝７０／３０）により精製して、上記化合物１００ｍｇ（４４％）を得た。MH+ 404.1。
【０２０３】
４−（５−メトキシ−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イルアミノ）−２−トリフルオロメチル−ベンゾニトリル（化合物１０）
【０２０４】
【化４２】
2016510050.tif 000050
【０２０５】
１０ｍＬの丸型ボトル内で、４−［５−メトキシ−２−（４−メトキシ−ベンジル）−２Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イルアミノ］−２−トリフルオロメチル−ベンゾニトリル（１００ｍｇ，２４８μｍｏｌ，Ｅｑ：１．００）をＴＦＡ（５．０ｍＬ）と混和すると、無色溶液が得られた。得られた溶液を６５℃に３時間加熱した；反応混合物を濃縮し、次いでＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）で希釈した。溶液を飽和ＮａＨＣＯ３で洗浄し、有機層を無水ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、揮発性成分を減圧下で除去した。化合物を分取ＴＬＣにより単離して、灰白色固体３２ｍｇ（４６％）を得た。MH+ 283.9。
【０２０６】
実施例１１
（４−ブロモ−３，５−ジクロロ−フェニル）−（５−メトキシ−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル）−アミン（化合物１１）
【０２０７】
【化４３】
2016510050.tif 000051
【０２０８】
（４−ブロモ−３，５−ジクロロ−フェニル）−［５−メトキシ−２−（４−メトキシ−ベンジル）−２Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル］−アミン
【０２０９】
【化４４】
2016510050.tif 000052
【０２１０】
２５ｍＬの丸型ボトル内で、５−ブロモ−３−メトキシ−１−（４−メトキシベンジル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール（１７０ｍｇ，５７０μｍｏｌ，Ｅｑ：１．００）をＤＭＦ（２．９５ｍｌ）と混和すると、無色溶液が得られた。４−ブロモ−３，５−ジクロロアニリン（１３７ｍｇ，５７０μｍｏｌ，Ｅｑ：１．００）およびナトリウム  ２−メチルプロパン−２−オレート（１１０ｍｇ，１．１４ｍｍｏｌ，Ｅｑ：２．００）を添加した。反応物を窒素により５分間、脱ガスした。得られた溶液を８５℃に一夜、窒素下で加熱した。反応混合物を冷却し、２０ｍＬのＨ２Ｏで希釈し、エーテル（３０×２ｍＬ）を添加して生成物を抽出し、有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、溶液を濃縮し、化合物をカラム（ヘキサン類／ＥｔＯＡｃ＝７０／３０）により精製して、上記化合物９０ｍｇ（３５％）を得た。MH+ 459.0。
【０２１１】
（４−ブロモ−３，５−ジクロロ−フェニル）−（５−メトキシ−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル）−アミン（化合物１１）
【０２１２】
【化４５】
2016510050.tif 000053
【０２１３】
１０ｍＬの丸型ボトル内で、（４−ブロモ−３，５−ジクロロ−フェニル）−［５−メトキシ−２−（４−メトキシ−ベンジル）−２Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル］−アミン（９０ｍｇ，１９６μｍｏｌ，Ｅｑ：１．００）をＴＦＡ（５．０ｍＬ）と混和すると、無色溶液が得られた。得られた溶液を６５℃に３時間加熱した；反応混合物を濃縮し、次いでＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）で希釈した。溶液を飽和ＮａＨＣＯ３で洗浄し、有機層を無水ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、揮発性成分を減圧下で除去した。化合物を分取ＴＬＣにより単離して、灰白色固体３５ｍｇ（５３％）を得た。MH+ 338.8。
【０２１４】
実施例１２
（５−クロロ−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル）−（３，５−ジクロロ−フェニル）−アミン（化合物１２）
【０２１５】
【化４６】
2016510050.tif 000054
【０２１６】
［５−クロロ−２−（４−メトキシ−ベンジル）−２Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル］−（３，５−ジクロロ−フェニル）−アミン
【０２１７】
【化４７】
2016510050.tif 000055
【０２１８】
２５ｍＬの丸型ボトル内で、３，５−ジクロロ−１−（４−メトキシベンジル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール（３００ｍｇ，１．１６ｍｍｏｌ，Ｅｑ：１．００）をＤＭＦ（２．６ｍｌ）と混和すると、無色溶液が得られた。３，５−ジクロロアニリン（１８８ｍｇ，１．１６ｍｍｏｌ，Ｅｑ：１．００）およびナトリウム  ２−メチルプロパン−２−オレート（２２３ｍｇ，２．３２ｍｍｏｌ，Ｅｑ：２．００）を添加した。反応物を窒素により５分間、脱ガスした。得られた溶液を８５℃に一夜、窒素下で加熱した。反応混合物を冷却し、２０ｍＬのＨ２Ｏで希釈し、エーテル（３０×２ｍＬ）を添加して生成物を抽出し、有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、溶液を濃縮し、化合物をカラム（ヘキサン類／ＥｔＯＡｃ＝７０／３０）により精製して、上記化合物３６０ｍｇ（８１％）を得た。MH+ 384.0。
【０２１９】
（５−クロロ−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル）−（３，５−ジクロロ−フェニル）−アミン（化合物１２）
【０２２０】
【化４８】
2016510050.tif 000056
【０２２１】
１０ｍＬの丸型ボトル内で、［５−クロロ−２−（４−メトキシ−ベンジル）−２Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル］−（３，５−ジクロロ−フェニル）−アミン（３６０ｍｇ，９３８μｍｏｌ，Ｅｑ：１．００）をＴＦＡ（５．０ｍＬ）と混和すると、無色溶液が得られた。得られた溶液を６５℃に３時間加熱した；反応混合物を濃縮し、次いでＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）で希釈した。溶液を飽和ＮａＨＣＯ３で洗浄し、有機層を無水ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、揮発性成分を減圧下で除去した。化合物を分取ＴＬＣにより単離して、灰白色固体１８３ｍｇ（７４％）を得た。MH+ 264.8。
【０２２２】
実施例１３
（３，５−ジクロロ−フェニル）−（５−メタンスルホニル−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル）−アミン（化合物１３）
【０２２３】
【化４９】
2016510050.tif 000057
【０２２４】
５−ブロモ−３−メタンスルホニル−１−（４−メトキシ−ベンジル）−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール
【０２２５】
【化５０】
2016510050.tif 000058
【０２２６】
１００ｍＬの丸底フラスコ内で、３−クロロ−５−（メチルスルホニル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール（１ｇ，５．５１ｍｍｏｌ，Ｅｑ：１．００）、１−（クロロメチル）−４−メトキシベンゼン（８６２ｍｇ，５．５１ｍｍｏｌ，Ｅｑ：１）およびＮ−エチル−Ｎ−イソプロピルプロパン−２−アミン（１．４２ｇ，１１．０ｍｍｏｌ，Ｅｑ：２）をアセトニトリル（５０ｍＬ）と混和すると、淡黄色溶液が得られた。ヨウ化カリウム（４５７ｍｇ，２．７５ｍｍｏｌ，Ｅｑ：０．５）を添加した。混合物を２時間、加熱還流した。混合物を冷まし、水（５０ｍＬ）に注入し、ＥｔＯＡｃ（３×５０ｍＬ）で抽出し、抽出液を合わせて水（５０ｍＬ）およびブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮すると粗生成物が得られた。化合物をカラムクロマトグラフィー（ヘキサン類／ＥｔＯＡｃ＝７０／３０）により精製して、油０．９８ｇ（５９％）を得た。
【０２２７】
（３，５−ジクロロ−フェニル）−［５−メタンスルホニル−２−（４−メトキシ−ベンジル）−２Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル］−アミン
【０２２８】
【化５１】
2016510050.tif 000059
【０２２９】
２５ｍＬの丸型ボトル内で、５−クロロ−１−（４−メトキシベンジル）−３−（メチルスルホニル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール（２００ｍｇ，６６３μｍｏｌ，Ｅｑ：１．００）をＤＭＦ（２．６ｍｌ）と混和すると、無色溶液が得られた。３，５−ジクロロアニリン（１０７ｍｇ，６６３μｍｏｌ，Ｅｑ：１．００）およびナトリウム  ２−メチルプロパン−２−オレート（１２７ｍｇ，１．３３ｍｍｏｌ，Ｅｑ：２．００）を添加した。反応物を窒素により５分間、脱ガスした。得られた溶液を８５℃に一夜、窒素下で加熱した。反応混合物を冷却し、２０ｍＬのＨ２Ｏで希釈し、エーテル（３０×２ｍＬ）を添加して生成物を抽出し、有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、溶液を濃縮し、化合物をカラム（ヘキサン類／ＥｔＯＡｃ＝７０／３０）により精製して、上記化合物１５０ｍｇ（５３％）を得た。MH+ 427.0。
【０２３０】
（３，５−ジクロロ−フェニル）−（５−メタンスルホニル−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル）−アミン（化合物１３）
【０２３１】
【化５２】
2016510050.tif 000060
【０２３２】
１０ｍＬの丸型ボトル内で、（３，５−ジクロロ−フェニル）−［５−メタンスルホニル−２−（４−メトキシ−ベンジル）−２Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル］−アミン（１５０ｍｇ，３５１μｍｏｌ，Ｅｑ：１．００）をＴＦＡ（５ｍＬ）と混和すると、無色溶液が得られた。得られた溶液を６５℃に３時間加熱した；反応混合物を濃縮し、次いでＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）で希釈した。溶液を飽和ＮａＨＣＯ３で洗浄し、有機層を無水ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、揮発性成分を減圧下で除去した。化合物を分取ＴＬＣにより単離して、灰白色固体２５ｍｇ（２３％）を得た。MH+ 306.9。
【０２３３】
実施例１４
（４−ブロモ−３，５−ジクロロ−フェニル）−（５−メタンスルホニル−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル）−アミン（化合物１４）
【０２３４】
【化５３】
2016510050.tif 000061
【０２３５】
（４−ブロモ−３，５−ジクロロ−フェニル）−［５−メタンスルホニル−２−（４−メトキシ−ベンジル）−２Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル］−アミン
【０２３６】
【化５４】
2016510050.tif 000062
【０２３７】
２５ｍＬの丸型ボトル内で、５−クロロ−１−（４−メトキシベンジル）−３−（メチルスルホニル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール（２００ｍｇ，６６３μｍｏｌ，Ｅｑ：１．００）をＤＭＦ（３ｍＬ）と混和すると、無色溶液が得られた。４−ブロモ−３，５−ジクロロアニリン（１６０ｍｇ，６６３μｍｏｌ，Ｅｑ：１．００）およびナトリウム  ２−メチルプロパン−２−オレート（１２７ｍｇ，１．３３ｍｍｏｌ，Ｅｑ：２．００）を添加した。反応物を窒素により５分間、脱ガスした。得られた溶液を８５℃に一夜、窒素下で加熱した。反応混合物を冷却し、２０ｍＬのＨ２Ｏで希釈し、エーテル（３０×２ｍＬ）を添加して生成物を抽出し、有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、溶液を濃縮し、化合物をカラム（ヘキサン類／ＥｔＯＡｃ＝７０／３０）により精製して、上記化合物１８０ｍｇ（５４％）を得た。MH+ 507.0。
【０２３８】
（４−ブロモ−３，５−ジクロロ−フェニル）−（５−メタンスルホニル−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル）−アミン（化合物１４）
【０２３９】
【化５５】
2016510050.tif 000063
【０２４０】
１０ｍＬの丸型ボトル内で、（４−ブロモ−３，５−ジクロロ−フェニル）−［５−メタンスルホニル−２−（４−メトキシ−ベンジル）−２Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル］−アミン（１８０ｍｇ，３５６μｍｏｌ，Ｅｑ：１．００）をＴＦＡ（５ｍＬ）と混和すると、無色溶液が得られた。得られた溶液を６５℃に３時間加熱した；反応混合物を濃縮し、次いでＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）で希釈した。溶液を飽和ＮａＨＣＯ３で洗浄し、有機層を無水ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、揮発性成分を減圧下で除去した。化合物を分取ＴＬＣにより単離して、灰白色固体８０ｍｇ（５８％）を得た。MH+ 386.8。
【０２４１】
実施例１５
Ｎ３−（３，５−ジクロロ−フェニル）−Ｎ５，Ｎ５−ジメチル−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３，５−ジアミン（化合物１５）
【０２４２】
【化５６】
2016510050.tif 000064
【０２４３】
［５−ブロモ−１−（４−メトキシ−ベンジル）−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル］−ジメチル−アミン
【０２４４】
【化５７】
2016510050.tif 000065
【０２４５】
１００ｍＬの丸底フラスコ内で、３−ブロモ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−アミン（１．５ｇ，７．８５ｍｍｏｌ，Ｅｑ：１）、１−（クロロメチル）−４−メトキシベンゼン（１．２３ｇ，７．８５ｍｍｏｌ，Ｅｑ：１）およびＮ−エチル−Ｎ−イソプロピルプロパン−２−アミン（２．０３ｇ，１５．７ｍｍｏｌ，Ｅｑ：２）をアセトニトリル（５０ｍＬ）と混和すると、淡黄色溶液が得られた。ヨウ化カリウム（６５２ｍｇ，３．９３ｍｍｏｌ，Ｅｑ：０．５）を添加した。混合物を２時間、加熱還流した。混合物を冷まし、水（５０ｍＬ）に注入し、ＥｔＯＡｃ（３×５０ｍＬ）で抽出し、抽出液を合わせて水（５０ｍＬ）およびブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮すると粗生成物が得られた。化合物をカラムクロマトグラフィー（ヘキサン類／ＥｔＯＡｃ＝７０／３０）により精製して、油２．０ｇ（８２％）を得た。MH+312.9。
【０２４６】
Ｎ５−（３，５−ジクロロ−フェニル）−１−（４−メトキシ−ベンジル）−Ｎ３，Ｎ３−ジメチル−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３，５−ジアミン
【０２４７】
【化５８】
2016510050.tif 000066
【０２４８】
２５ｍＬの丸型ボトル内で、５−ブロモ−１−（４−メトキシベンジル）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−アミン（１ｇ，３．２１ｍｍｏｌ，Ｅｑ：１．００）をＤＭＦ（１８．４ｍｌ）と混和すると、無色溶液が得られた。３，５−ジクロロアニリン（５２１ｍｇ，３．２１ｍｍｏｌ，Ｅｑ：１．００）およびナトリウム  ２−メチルプロパン−２−オレート（６１８ｍｇ，６．４３ｍｍｏｌ，Ｅｑ：２．００）を添加した。反応物を窒素により５分間、脱ガスした。得られた溶液を８５℃に一夜、窒素下で加熱した。反応混合物を冷却し、２０ｍＬのＨ２Ｏで希釈し、エーテル（３０×２ｍＬ）を添加して生成物を抽出し、有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、溶液を濃縮し、化合物をカラム（ヘキサン類／ＥｔＯＡｃ＝７０／３０）により精製して、上記化合物４０ｍｇ（３％）を得た。MH+ 392.1。
【０２４９】
Ｎ３−（３，５−ジクロロ−フェニル）−Ｎ５，Ｎ５−ジメチル−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３，５−ジアミン（化合物１５）
【０２５０】
【化５９】
2016510050.tif 000067
【０２５１】
１０ｍＬの丸型ボトル内で、Ｎ５−（３，５−ジクロロ−フェニル）−１−（４−メトキシ−ベンジル）−Ｎ３，Ｎ３−ジメチル−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３，５−ジアミン（５２ｍｇ，１３３μｍｏｌ，Ｅｑ：１．００）をＴＦＡ（５ｍＬ）と混和すると、無色溶液が得られた。得られた溶液を６５℃に３時間加熱した；反応混合物を濃縮し、次いでＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）で希釈した。溶液を飽和ＮａＨＣＯ３で洗浄し、有機層を無水ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、揮発性成分を減圧下で除去した。化合物を分取ＴＬＣにより単離して、灰白色固体２３ｍｇ（６４％）を得た。MH+ 273.8。
【０２５２】
実施例１６
Ｎ３−（４−ブロモ−３，５−ジクロロ−フェニル）−Ｎ５，Ｎ５−ジメチル−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３，５−ジアミン（化合物１６）
【０２５３】
【化６０】
2016510050.tif 000068
【０２５４】
Ｎ５−（４−ブロモ−３，５−ジクロロ−フェニル）−１−（４−メトキシ−ベンジル）−Ｎ３，Ｎ３−ジメチル−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３，５−ジアミン
【０２５５】
【化６１】
2016510050.tif 000069
【０２５６】
２５ｍＬの丸型ボトル内で、５−ブロモ−１−（４−メトキシベンジル）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−アミン（１ｇ，３．２１ｍｍｏｌ，Ｅｑ：１．００）をＤＭＦ（１８．４ｍｌ）と混和すると、無色溶液が得られた。４−ブロモ−３，５−ジクロロアニリン（７７４ｍｇ，３．２１ｍｍｏｌ，Ｅｑ：１．００）およびナトリウム  ２−メチルプロパン−２−オレート（６１８ｍｇ，６．４３ｍｍｏｌ，Ｅｑ：２．００）を添加した。反応物を窒素により５分間、脱ガスした。得られた溶液を８５℃に一夜、窒素下で加熱した。反応混合物を冷却し、２０ｍＬのＨ２Ｏで希釈し、ＥｔＯＡｃ（３０×２ｍＬ）を添加して生成物を抽出し、有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、溶液を濃縮し、化合物をカラム（ヘキサン類／ＥｔＯＡｃ＝７０／３０）により精製して、上記化合物４０ｍｇ（３％）を得た。MH+ 472.0。
【０２５７】
Ｎ３−（４−ブロモ−３，５−ジクロロ−フェニル）−Ｎ５，Ｎ５−ジメチル−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３，５−ジアミン（化合物１６）
【０２５８】
【化６２】
2016510050.tif 000070
【０２５９】
１０ｍＬの丸型ボトル内で、Ｎ５−（４−ブロモ−３，５−ジクロロ−フェニル）−１−（４−メトキシ−ベンジル）−Ｎ３，Ｎ３−ジメチル−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３，５−ジアミン（５５ｍｇ，１１７μｍｏｌ，Ｅｑ：１．００）をＴＦＡ（５ｍＬ）と混和すると、無色溶液が得られた。得られた溶液を６５℃に３時間加熱した；反応混合物を濃縮し、次いでＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）で希釈した。溶液を飽和ＮａＨＣＯ３で洗浄し、有機層を無水ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、揮発性成分を減圧下で除去した。化合物を分取ＴＬＣにより単離して、灰白色固体１５ｍｇ（３７％）を得た。MH+ 351.9。
【０２６０】
実施例１７
（１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル）−（３，４，５−トリクロロ−フェニル）−アミン（化合物１７）
【０２６１】
【化６３】
2016510050.tif 000071
【０２６２】
５−ブロモ−１−（４−メトキシ−ベンジル）−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール
【０２６３】
【化６４】
2016510050.tif 000072
【０２６４】
１００ｍＬの丸底フラスコ内で、３−ブロモ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール（３ｇ，２０．３ｍｍｏｌ，Ｅｑ：１．００）、１−（クロロメチル）−４−メトキシベンゼン（３．１８ｇ，２０．３ｍｍｏｌ，Ｅｑ：１）およびＮ−エチル−Ｎ−イソプロピルプロパン−２−アミン（５．２４ｇ，４０．６ｍｍｏｌ，Ｅｑ：２）をアセトニトリル（１０１ｍｌ）と混和すると、淡黄色溶液が得られた。ヨウ化カリウム（１．６８ｇ，１０．１ｍｍｏｌ，Ｅｑ：０．５）を添加した。混合物を２時間、加熱還流した。混合物を冷まし、水（５０ｍＬ）に注入し、ＥｔＯＡｃ（３×５０ｍＬ）で抽出し、抽出液を合わせて水（５０ｍＬ）およびブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮すると粗生成物が得られた。化合物をカラムクロマトグラフィー（ヘキサン類／ＥｔＯＡｃ＝７０／３０）により精製して、油１．１ｇ（２０％）を得た。
【０２６５】
［２−（４−メトキシ−ベンジル）−２Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル］−（３，４，５−トリクロロ−フェニル）−アミン
【０２６６】
【化６５】
2016510050.tif 000073
【０２６７】
２５ｍＬの丸型ボトル内で、５−ブロモ−１−（４−メトキシベンジル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール（２００ｍｇ，７４６μｍｏｌ，Ｅｑ：１．００）をＤＭＦ（９．１８ｍｌ）と混和すると、無色溶液が得られた。３，４，５−トリクロロアニリン（１４７ｍｇ，７４６μｍｏｌ，Ｅｑ：１．００）およびナトリウム  ２−メチルプロパン−２−オレート（１４３ｍｇ，１．４９ｍｍｏｌ，Ｅｑ：２．００）を添加した。反応物を窒素により５分間、脱ガスした。得られた溶液を８５℃に一夜、窒素下で加熱した。反応混合物を冷却し、２０ｍＬのＨ２Ｏで希釈し、エーテル（３０×２ｍＬ）を添加して生成物を抽出し、有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、溶液を濃縮し、化合物をカラム（ヘキサン類／ＥｔＯＡｃ＝７０／３０）により精製して、上記化合物６０ｍｇ（２１％）を得た。MH+ 385.0。
【０２６８】
（１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル）−（３，４，５−トリクロロ−フェニル）−アミン（化合物１７）
【０２６９】
【化６６】
2016510050.tif 000074
【０２７０】
１０ｍＬの丸型ボトル内で、［２−（４−メトキシ−ベンジル）−２Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル］−（３，４，５−トリクロロ−フェニル）−アミン（６０ｍｇ，１５６μｍｏｌ，Ｅｑ：１．００）をＴＦＡ（５ｍＬ）と混和すると、無色溶液が得られた。得られた溶液を６５℃に３時間加熱した；反応混合物を濃縮し、次いでＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）で希釈した。溶液を飽和ＮａＨＣＯ３で洗浄し、有機層を無水ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、揮発性成分を減圧下で除去した。化合物を分取ＴＬＣにより単離して、灰白色固体１８ｍｇ（４４％）を得た。MH+ 264.8。
【０２７１】
実施例１８
（４−ブロモ−３，５−ジクロロ−フェニル）−（１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル）−アミン（化合物１８）
【０２７２】
【化６７】
2016510050.tif 000075
【０２７３】
（４−ブロモ−３，５−ジクロロ−フェニル）−［２−（４−メトキシ−ベンジル）−２Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル］−アミン
【０２７４】
【化６８】
2016510050.tif 000076
【０２７５】
１０ｍＬの丸底フラスコ内で、ナトリウム  ２−メチルプロパン−２−オレート（１０８ｍｇ，１．１２ｍｍｏｌ，Ｅｑ：１．５）、３−ブロモ−１−（４−メトキシベンジル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール（２００ｍｇ，７４６μｍｏｌ，Ｅｑ：１．００）および４−ブロモ−３，５−ジクロロアニリン（１８０ｍｇ，７４６μｍｏｌ，Ｅｑ：１．００）をＤＭＦ（３ｍｌ）と混和すると、暗褐色懸濁液が得られた。反応物を窒素により５分間、脱ガスした。得られた溶液を８５℃に一夜、窒素下で加熱した。反応混合物を冷却し、２０ｍＬのＨ２Ｏで希釈し、エーテル（３０×２ｍＬ）を添加して生成物を抽出し、有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、溶液を濃縮し、化合物をカラム（ヘキサン類／ＥｔＯＡｃ＝７０／３０）により精製して、上記化合物５８ｍｇ（１８％）を得た。MH+ 429.0。
【０２７６】
（４−ブロモ−３，５−ジクロロ−フェニル）−（１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル）−アミン（化合物１８）
【０２７７】
【化６９】
2016510050.tif 000077
【０２７８】
１０ｍＬの丸型ボトル内で、（４−ブロモ−３，５−ジクロロ−フェニル）−［２−（４−メトキシ−ベンジル）−２Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル］−アミン（５８ｍｇ，１３５μｍｏｌ，Ｅｑ：１．００）をＴＦＡ（５．００ｍＬ）と混和すると、無色溶液が得られた。得られた溶液を６５℃に３時間加熱した；反応混合物を濃縮し、次いでＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）で希釈した。溶液を飽和ＮａＨＣＯ３で洗浄し、有機層を無水ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、揮発性成分を減圧下で除去した。化合物を分取ＴＬＣにより単離して、灰白色固体１５ｍｇ（３６％）を得た。MH+ 308.8。
【０２７９】
実施例１９
Ｎ３−（３，５−ジクロロ−フェニル）−Ｎ５−メチル−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３，５−ジアミン（化合物１９）
【０２８０】
【化７０】
2016510050.tif 000078
【０２８１】
（４−メトキシ−ベンジル）−［２−（４−メトキシ−ベンジル）−５−ニトロ−２Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル］−メチル−アミン
【０２８２】
【化７１】
2016510050.tif 000079
【０２８３】
１０ｍＬの密閉チューブ内で、５−ブロモ−１−（４−メトキシベンジル）−３−ニトロ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール（１ｇ，３．１９ｍｍｏｌ，Ｅｑ：１．００）および１−（４−メトキシフェニル）−Ｎ−メチルメタンアミン（９６６ｍｇ，６．３９ｍｍｏｌ，Ｅｑ：２．００）を混和し、混合物を１５０℃に一夜加熱した。反応物を冷却し、ＣＨ２Ｃｌ２（５０ｍＬ）を添加し、Ｈ２Ｏ（５０ｍＬ）およびブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、有機層を無水ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、揮発性成分を減圧下で除去して、粗生成物１．１５ｇ（９４％粗製）を得た。MH+ 490.3。
【０２８４】
１，Ｎ５−ビス−（４−メトキシ−ベンジル）−Ｎ５−メチル−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３，５−ジアミン
【０２８５】
【化７２】
2016510050.tif 000080
【０２８６】
１００ｍＬの丸型ボトル内で、Ｎ，１−ビス（４−メトキシベンジル）−Ｎ−メチル−３−ニトロ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−アミン（１１００ｍｇ，２．８７ｍｍｏｌ，Ｅｑ：１．００）および亜鉛（９３８ｍｇ，１４．３ｍｍｏｌ，Ｅｑ：５．００）を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液／ＴＨＦ（１：１）の溶液（６０．０ｍｌ）と混和し、混合物を室温で１時間撹拌した。固体を濾別し、混合物をＣＨ２Ｃｌ２（５０ｍＬ×２）で抽出し、有機層を無水ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、揮発性成分を減圧下で除去した。化合物をカラムクロマトグラフィーにより単離して、淡黄色固体０．９５ｇ（９４％）を得た。MH+ 354.1。
【０２８７】
Ｎ３−（３，５−ジクロロ−フェニル）−１，Ｎ５−ビス−（４−メトキシ−ベンジル）−Ｎ５−メチル−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３，５−ジアミン
【０２８８】
【化７３】
2016510050.tif 000081
【０２８９】
２５ｍＬの密閉チューブ内で、ナトリウム  ｔｅｒｔ−ブトキシド（９７．９ｍｇ，１．０２ｍｍｏｌ，Ｅｑ：１．２０）、ビス（ジベンジリデンアセトン）パラジウム（４８．８ｍｇ，８４．９μｍｏｌ，Ｅｑ：０．１）および２−ジ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィノ−２’，４’，６’−トリイソプロピルビフェニル（３６．０ｍｇ，８４．９μｍｏｌ，Ｅｑ：０．１）をトルエン（５ｍＬ）と混和すると、暗褐色懸濁液が得られた。Ｎ５，１−ビス（４−メトキシベンジル）−Ｎ５−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３，５−ジアミン（３００ｍｇ，８４９μｍｏｌ，Ｅｑ：１．００）および１−ブロモ−３，５−ジクロロベンゼン（２３０ｍｇ，１．０２ｍｍｏｌ，Ｅｑ：１．２０）を添加した。反応混合物をアルゴンで１５分間、脱ガスし、次いで１１０℃に３時間加熱した。反応混合物を冷却し、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で希釈し、Ｈ２Ｏ（２５ｍＬ）およびブライン（２５ｍＬ）で洗浄した。有機層を無水ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、揮発性成分を減圧下で除去すると油が得られ、それから化合物をカラムクロマトグラフィー（ヘキサン類／ＥｔＯＡｃ＝７０／３０）により単離して、灰白色固体１４０ｍｇ（３３％）を得た。MH+ 498.2。
【０２９０】
Ｎ３−（３，５−ジクロロ−フェニル）−Ｎ５−メチル−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３，５−ジアミン（化合物１９）
【０２９１】
【化７４】
2016510050.tif 000082
【０２９２】
１０ｍＬの丸型ボトル内で、Ｎ３−（３，５−ジクロロ−フェニル）−１，Ｎ５−ビス−（４−メトキシ−ベンジル）−Ｎ５−メチル−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３，５−ジアミン（１４０ｍｇ，２８１μｍｏｌ，Ｅｑ：１．００）をＴＦＡ（５．００ｍＬ）と混和すると、無色溶液が得られた。得られた溶液を６５℃に３時間加熱した；反応混合物を濃縮し、次いでＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）で希釈した。溶液を飽和ＮａＨＣＯ３で洗浄し、有機層を無水ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、揮発性成分を減圧下で除去した。化合物を分取ＴＬＣにより単離して、灰白色固体３０ｍｇ（４１％）を得た。MH+ 257.8。
【０２９３】
実施例２０
２，６−ジクロロ−４−（１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イルアミノ）−ベンゾニトリル（化合物２０）
【０２９４】
【化７５】
2016510050.tif 000083
【０２９５】
２，６−ジクロロ−４−［２−（４−メトキシ−ベンジル）−２Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イルアミノ］−ベンゾニトリル
【０２９６】
【化７６】
2016510050.tif 000084
【０２９７】
２５ｍＬの丸型ボトル内で、５−ブロモ−１−（４−メトキシベンジル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール（２５０ｍｇ，９３２μｍｏｌ，Ｅｑ：１．００）をＤＭＦ（５ｍＬ）と混和すると、無色溶液が得られた。ナトリウム  ２−メチルプロパン−２−オレート（１７９ｍｇ，１．８６ｍｍｏｌ，Ｅｑ：２．００）および４−アミノ−２，６−ジクロロベンゾニトリル（３４９ｍｇ，１．８６ｍｍｏｌ，Ｅｑ：２．００）を添加した。反応物を窒素により５分間、脱ガスした。得られた溶液を８５℃に一夜、窒素下で加熱した。反応混合物を冷却し、２０ｍＬのＨ２Ｏで希釈し、エーテル（３０×２ｍＬ）を添加して生成物を抽出し、有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、溶液を濃縮し、化合物をカラム（ヘキサン類／ＥｔＯＡｃ＝７０／３０）により精製して、上記化合物７０ｍｇ（２０％）を得た。MH+ 374.0。
【０２９８】
２，６−ジクロロ−４−（１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イルアミノ）−ベンゾニトリル（化合物２０）
【０２９９】
【化７７】
2016510050.tif 000085
【０３００】
１０ｍＬの丸型ボトル内で、２，６−ジクロロ−４−［２−（４−メトキシ−ベンジル）−２Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イルアミノ］−ベンゾニトリル（７０ｍｇ，１８７μｍｏｌ，Ｅｑ：１．００）をＴＦＡ（５．００ｍＬ）と混和すると、無色溶液が得られた。得られた溶液を６５℃に３時間加熱した；反応混合物を濃縮し、次いでＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）で希釈した。溶液を飽和ＮａＨＣＯ３で洗浄し、有機層を無水ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、揮発性成分を減圧下で除去した。化合物を分取ＴＬＣにより単離して、灰白色固体３５ｍｇ（７４％）を得た。MH+ 253.8。
【０３０１】
実施例２１
４−（５−メチルアミノ−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イルアミノ）−２−トリフルオロメチル−ベンゾニトリル（化合物２１）
【０３０２】
【化７８】
2016510050.tif 000086
【０３０３】
４−｛１−（４−メトキシ−ベンジル）−５−［（４−メトキシ−ベンジル）−メチル−アミノ］−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イルアミノ｝−２−トリフルオロメチル−ベンゾニトリル
【０３０４】
【化７９】
2016510050.tif 000087
【０３０５】
２５ｍＬの密閉チューブ内で、ナトリウム  ２−メチルプロパン−２−オレート（８１．６ｍｇ，８４９μｍｏｌ，Ｅｑ：１．００）、ビス（ジベンジリデンアセトン）パラジウム（４８．８ｍｇ，８４．９μｍｏｌ，Ｅｑ：０．１）、２−ジ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィノ−２’，４’，６’−トリイソプロピルビフェニル（３６．０ｍｇ，８４．９μｍｏｌ，Ｅｑ：０．１）をトルエン（５．００ｍｌ）と混和すると、暗褐色懸濁液が得られた。Ｎ５，１−ビス（４−メトキシベンジル）−Ｎ５−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３，５−ジアミン（３００ｍｇ，８４９μｍｏｌ，Ｅｑ：１．００）および４−ブロモ−２−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル（２１２ｍｇ，８４９μｍｏｌ，Ｅｑ：１．００）を添加した。反応混合物をアルゴンで１５分間、脱ガスし、次いで１１０℃に３時間加熱した。反応混合物を冷却し、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で希釈し、Ｈ２Ｏ（２５ｍＬ）およびブライン（２５ｍＬ）で洗浄した。有機層を無水ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、揮発性成分を減圧下で除去すると油が得られ、それから化合物をカラムクロマトグラフィー（ヘキサン類／ＥｔＯＡｃ＝７０／３０）により単離して、灰白色固体１１０ｍｇ（２５％）を得た。MH+ 523.1。
【０３０６】
４−（５−メチルアミノ−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イルアミノ）−２−トリフルオロメチル−ベンゾニトリル（化合物２１）
【０３０７】
【化８０】
2016510050.tif 000088
【０３０８】
１０ｍＬの丸型ボトル内で、４−｛１−（４−メトキシ−ベンジル）−５−［（４−メトキシ−ベンジル）−メチル−アミノ］−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イルアミノ｝−２−トリフルオロメチル−ベンゾニトリル（１１０ｍｇ，２１１μｍｏｌ，Ｅｑ：１．００）をＴＦＡ（５．００ｍＬ）と混和すると、無色溶液が得られた。得られた溶液を６５℃に３時間加熱した；反応混合物を濃縮し、次いでＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）で希釈した。溶液を飽和ＮａＨＣＯ３で洗浄し、有機層を無水ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、揮発性成分を減圧下で除去した。化合物を分取ＴＬＣにより単離して、灰白色固体４５ｍｇ（７６％）を得た。MH+ 282.9。
【０３０９】
実施例２２
（３，５−ジクロロ−フェニル）−（５−トリフルオロメチル−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル）−アミン（化合物２２）
【０３１０】
【化８１】
2016510050.tif 000089
【０３１１】
１−（３，５−ジクロロ−フェニル）−３−（２，２，２−トリフルオロ−アセチル）−チオ尿素
【０３１２】
【化８２】
2016510050.tif 000090
【０３１３】
１−（３，５−ジクロロフェニル）チオ尿素（１ｇ，４．５２ｍｍｏｌ，Ｅｑ：１．００）のジクロロメタン（１３．２ｇ，１０．０ｍｌ，１５５ｍｍｏｌ，Ｅｑ：３４．４）中における溶液に、０℃で、無水トリフルオロ酢酸（９．３７ｇ，６．３ｍｌ，４４．６ｍｍｏｌ，Ｅｑ：９．８６）を添加した。溶液を徐々に室温に高め、一夜撹拌した。反応混合物を濃縮し、クロマトグラフィー処理（８０ｇ  Ａｎａｌｏｇｉｘ，１００％ヘキサン−１０％  ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）して、９５２ｍｇ（６４％）の目的生成物を淡褐色の油として得た。
【０３１４】
Ｎ−［３−（３，５−ジクロロ−フェニル）−［１，３］チアゼチジン−（２Ｚ）−イリデン］−２，２，２−トリフルオロ−アセトアミド
【０３１５】
【化８３】
2016510050.tif 000091
【０３１６】
Ｎ−（３，５−ジクロロフェニルカルバモチオイル）−２，２，２−トリフルオロアセトアミド（３９９ｍｇ，１．２６ｍｍｏｌ，Ｅｑ：１．００）、ジヨードメタン（９９６ｍｇ，３００μｌ，３．７２ｍｍｏｌ，Ｅｑ：２．９６）、およびトリエチルアミン（３８１ｍｇ，５２５μｌ，３．７７ｍｍｏｌ，Ｅｑ：２．９９）の、アセトン中における溶液を、一夜、加熱還流した。得られた懸濁液を濾過し、濾液を濃縮し、クロマトグラフィー処理（４０ｇ  Ａｎａｌｏｇｉｘ  １００％ヘキサン−１０％  ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）して、５５ｍｇ（１３％）の目的生成物を白色固体として得た。
【０３１７】
（３，５−ジクロロ−フェニル）−（５−トリフルオロメチル−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル）−アミン（化合物２２）
【０３１８】
【化８４】
2016510050.tif 000092
【０３１９】
（Ｚ）−Ｎ−（３−（３，５−ジクロロフェニル）−１，３−チアゼチジン−２−イリデン）−２，２，２−トリフルオロアセトアミド（１３５ｍｇ，４１０μｍｏｌ，Ｅｑ：１．００）およびヒドラジン（１３１ｍｇ，１２９μＬ，４．１ｍｍｏｌ，Ｅｑ：１０）の、アセトニトリル（３．９３ｇ，５ｍＬ，９５．７ｍｍｏｌ，Ｅｑ：２３３）中における溶液を、７０で一夜加熱した。反応混合物を濃縮し、粗製残留物を分取ＴＬＣ（５％  ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）により精製して、４４ｍｇ（３６％）の目的生成物を淡黄色固体として得た。
1H NMR (300MHz, DMSO) δ: 13.80 (s, 1H), 10.15 (s, 1H), 7.56 (d, J = 2 Hz, 2H), 7.10 (m, 1H) ppm。
【０３２０】
実施例２３
（１−ベンジル−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル）−（３，５−ジクロロ−フェニル）−アミン（化合物２３）
【０３２１】
【化８５】
2016510050.tif 000093
【０３２２】
１−ベンジル−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イルアミン，トリフルオロ酢酸塩；２−ベンジル−２Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イルアミン，トリフルオロ酢酸塩
【０３２３】
【化８６】
2016510050.tif 000094
【０３２４】
メトキシドの溶液［ＭｅＯＨ中］（２４．０ｍｌ，１２．０ｍｍｏｌ，Ｅｑ：１．０１）に、１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−アミン（１．００２ｇ，１１．９ｍｍｏｌ，Ｅｑ：１．００）を添加した。反応混合物を、トリアゾールが完全に溶解するまで撹拌した。反応物を濃縮すると橙色の油が得られ、これをＤＭＦ（１３ｍＬ）に再溶解し、この溶液に（ブロモメチル）ベンゼン（２．０４ｇ，１．４２ｍｌ，１１．９ｍｍｏｌ，Ｅｑ：１．００）を添加した。室温でアルゴン雰囲気下に３時間撹拌した。残留物（固体／油）を熱ＣＨＣｌ３で摩砕処理し、濾過した。窒素流下で濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー（逆相，５％−１００％アセトニトリル，水中（それぞれ、０．１％  ＴＦＡを含有））により多数回行程で精製した。各行程から溶出した主成分を含有する画分を合わせた。窒素流下で濃縮して、０．９８７ｇの目的生成物を４０：６０の比で得た。
【０３２５】
（１−ベンジル−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル）−（３，５−ジクロロ−フェニル）−アミン（化合物２３）
【０３２６】
【化８７】
2016510050.tif 000095
【０３２７】
１−ベンジル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−アミン  ２，２，２−トリフルオロ酢酸塩（異性体の混合物）（２９２ｍｇ，１．０１ｍｍｏｌ，Ｅｑ：１．２４）、１−ブロモ−３，５−ジクロロベンゼン（１８５ｍｇ，８１９μｍｏｌ，Ｅｑ：１．００）、ナトリウム  ｔｅｒｔ−ブトキシド（３４１ｍｇ，３．５５ｍｍｏｌ，Ｅｑ：４．３３）、トリス（ジベンジリデンアセトン）二パラジウム（０）（１８．７ｍｇ，２０．５μｍｏｌ，ｅｑ：０．０２５）および２−ジ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィノ−２’，４’，６’−トリイソプロピルビフェニル（３４．８ｍｇ，８１．９μｍｏｌ，Ｅｑ：０．１０）の混合物を、２〜５ｍＬのマイクロ波反応器に入れた。反応器を密閉した。この系を排気し、窒素を再装填した（２×）。トルエンを添加し、油浴内において１１０℃で一夜加熱した。
反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、水およびブラインで洗浄した。乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、セライト上に濃縮した。粗製物質をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル，ＳＦ４０−８０ｇ，２５％−５０％  ＥｔＯＡｃ，ヘキサン類中）により精製すると、２種類の主生成物が得られた。より高い極性の画分が目的生成物１１６ｍｇであり、これをメタノールで摩砕処理し、濾過し、エーテルですすぐと４２ｍｇ（１６％）の目的生成物が白色固体として得られた。より低い極性の画分は異性体生成物（２−ベンジル−２Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル）−（３，５−ジクロロ−フェニル）−アミンであると判定された。
MS m/z 319 [M+H]。
【０３２８】
実施例２４
（２−ベンジル−２Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル）−（３，５−ジクロロ−フェニル）−アミン（化合物２４）
【０３２９】
【化８８】
2016510050.tif 000096
【０３３０】
１−ベンジル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−アミン  ２，２，２−トリフルオロ酢酸塩（異性体の混合物）（２９２ｍｇ，１．０１ｍｍｏｌ，Ｅｑ：１．２４）、１−ブロモ−３，５−ジクロロベンゼン（１８５ｍｇ，８１９μｍｏｌ，Ｅｑ：１．００）、ナトリウム  ｔｅｒｔ−ブトキシド（３４１ｍｇ，３．５５ｍｍｏｌ，Ｅｑ：４．３３）、トリス（ジベンジリデンアセトン）二パラジウム（０）（１８．７ｍｇ，２０．５μｍｏｌ，ｅｑ：０．０２５）および２−ジ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィノ−２’，４’，６’−トリイソプロピルビフェニル（３４．８ｍｇ，８１．９μｍｏｌ，Ｅｑ：０．１０）の混合物を、２〜５ｍＬのマイクロ波反応器に入れた。反応器を密閉した。この系を排気し、窒素を再装填した（２×）。トルエンを添加し、油浴内において１１０℃で一夜加熱した。反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、水およびブラインで洗浄した。乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、セライト上に濃縮した。粗製物質をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル，ＳＦ４０−８０ｇ，２５％−５０％  ＥｔＯＡｃ，ヘキサン類中）により精製すると、２種類の主生成物が得られた。より低い極性の画分が目的生成物４２ｍｇ（１６％）、無色の油（２−ベンジル−２Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル）−（３，５−ジクロロ−フェニル）−アミンであった。より高い極性の画分は異性体生成物（１−ベンジル−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル）−（３，５−ジクロロ−フェニル）−アミンであった。
MS m/z 319 [M+H]。
【０３３１】
実施例２５
（３，５−ジクロロ−フェニル）−（１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル）−アミン（化合物２５）
【０３３２】
【化８９】
2016510050.tif 000097
【０３３３】
２００ｍＬの丸底フラスコ内で、１−ベンジル−Ｎ−（３，５−ジクロロフェニル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−アミン  化合物２３（０．２０８ｇ，６５２μｍｏｌ，Ｅｑ：１．００）をＭｅＯＨ（３０ｍＬ）と混和すると、淡黄色懸濁液が得られた。塩化水素（ジオキサン中）（６．５ｍＬ，２６．０ｍｍｏｌ，Ｅｑ：３９．９）を添加した。固体は速やかに溶解して淡黄色溶液になった。
この系を排気し、窒素を再装填した（２×）。パラジウム／カーボン（３４０ｍｇ，３１９μｍｏｌ，Ｅｑ：０．４９０）を添加した。この系を排気し、窒素を再装填し、次いで排気し、水素を再装填した（２×）。室温で一夜、水素雰囲気に撹拌した。ＬＣＭＳは１６時間後に転化が不完全なことを示した。追加触媒（０．２１５ｇ）を添加し、水素を再装填し、一夜撹拌した。ＬＣＭＳは３８時間の総反応時間後にほぼ完全な転化を示した。反応混合物全体をセライト床により濾過し、メタノールで洗浄した。濾液を濃縮した。残留物をＥｔＯＡｃと水の間で分配し、飽和ＮａＨＣＯ３で中和した。有機相をブラインで洗浄し、セライト上に濃縮した。粗製物質をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル，ＳＦ２５−４０ｇ，５０％−１００％  ＥｔＯＡｃ，ヘキサン類中）により精製すると、少量の不純物を含む５５ｍｇの目的生成物が得られた。クロマトグラフィー処理した物質を次いでエーテル／ヘキサンで摩砕処理した。固体を採集し、ハウスバキューム下で加熱しながら乾燥させて、４３ｍｇ（２９％）の目的生成物を灰白色固体として得た。
MS m/z 229 [M+H]。
【０３３４】
実施例２６
（２−ベンジル−２Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル）−（３，５−ジクロロ−４−フルオロ−フェニル）−アミン（化合物２６）
【０３３５】
【化９０】
2016510050.tif 000098
【０３３６】
１−ベンジル−５−ブロモ−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール
【０３３７】
【化９１】
2016510050.tif 000099
【０３３８】
５０ｍＬの丸底フラスコ内で、５−ブロモ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール（０．６８５ｇ，４．６３ｍｍｏｌ，Ｅｑ：１．００）をＭｅＯＨ中の０．５Ｍナトリウムメトキシド（９．２６ｍｌ，４．６３ｍｍｏｌ，Ｅｑ：１．００）と混和すると、淡黄色溶液が得られた。溶液を５〜１０分間撹拌し、次いで濃縮した。固体残留物をＤＭＦ（５．００ｍｌ）に溶解し、（ブロモメチル）ベンゼン（７９２ｍｇ，５５０μｌ，４．６３ｍｍｏｌ，Ｅｑ：１．００）を添加した。室温で窒素雰囲気下に６時間撹拌した。反応物をＥｔＯＡｃで希釈し、水（２×）およびブライン（１×）で洗浄した。それぞれの水相をＥｔＯＡｃで逆洗浄した。２つの有機抽出液を合わせてセライト上に濃縮した。粗製物質をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル，ＳＦ２５−４０ｇ，２５％−５０％  ＥｔＯＡｃ，ヘキサン類中）により精製すると２種類の主成分が得られた。より低い極性の画分が目的生成物１−ベンジル−５−ブロモ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール（０．１９７ｇ，８２７μｍｏｌ，１７．９％の収率）であると判定された。より高い極性の画分は異性体１−ベンジル−３−ブロモ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール（０．６１２ｇ，２．５７ｍｍｏｌ，５５．５％の収率）であると判定された；化合物２７に関する操作に記載。
【０３３９】
（２−ベンジル−２Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル）−（３，５−ジクロロ−４−フルオロ−フェニル）−アミン（化合物２６）
【０３４０】
【化９２】
2016510050.tif 000100
【０３４１】
１０〜２０ｍＬのマイクロ波バイアル内で、１−ベンジル−５−ブロモ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール（１７０ｍｇ，７１４μｍｏｌ，Ｅｑ：１．００）、３，５−ジクロロ−４−フルオロアニリン（１５４ｍｇ，８５７μｍｏｌ，Ｅｑ：１．２０）、ナトリウム  ｔｅｒｔ−ブトキシド（２３０ｍｇ，２．３９ｍｍｏｌ，Ｅｑ：３．３５）、トリス（ジベンジリデンアセトン）二パラジウム（０）（１６．８ｍｇ，１８．３μｍｏｌ，Ｅｑ：０．０２５７）およびジ−ｔｅｒｔ−ブチル  （２’，４’，６’−トリイソプロピルビフェニル−２−イル）ホスフィン（３２．９ｍｇ，７７．５μｍｏｌ，Ｅｑ：０．１０９）を混和した。この系を排気し、窒素を再装填した。トルエン（２．０ｍｌ）を添加すると暗赤色混合物が得られた。反応混合物を１１０℃に加熱し、１８時間撹拌した。室温に冷却した。反応混合物をＥｔＯＡｃと水の間で分配した。有機相を分離し、ブラインで洗浄し、セライト上に濃縮した。粗製物質をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル，ＳＦ１５−２４ｇ，２０％−５０％  ＥｔＯＡｃ，ヘキサン類中，９分間かけて）により精製すると、目的生成物および不純物を含有する褐色の油性残留物（４７ｍｇ）が得られた。この物質を次いでフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル，Ｓｕｎｆｉｒｅ  Ｐｒｅｐ  Ｃ１８  ＯＢＤ［５μｍ；３０×１００ｍｍ］，４０％−９５％アセトニトリル，水中（それぞれ、０．１％ギ酸を含有））により多数回行程で再精製した。各行程からの生成物含有画分を合わせて濃縮し、次いで凍結乾燥した。凍結乾燥した物質をＥｔＯＡｃに溶解し、飽和炭酸水素ナトリウム（確実に中和するために）、次いで水で抽出した。有機相を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮した。残留物をアセトニトリル−水に溶解し、凍結乾燥して、３７ｍｇ（１５％）の目的生成物を灰白色固体として得た。
MS m/z 337 [M+H]。
【０３４２】
実施例２７
（１−ベンジル−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル）−（３，５−ジクロロ−４−フルオロ−フェニル）−アミン（化合物２７）
【０３４３】
【化９３】
2016510050.tif 000101
【０３４４】
１−ベンジル−３−ブロモ−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール
【０３４５】
【化９４】
2016510050.tif 000102
【０３４６】
５０ｍＬの丸底フラスコ内で、５−ブロモ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール（０．６８５ｇ，４．６３ｍｍｏｌ，Ｅｑ：１．００）をＭｅＯＨ中の０．５Ｍナトリウムメトキシド（９．２６ｍｌ，４．６３ｍｍｏｌ，Ｅｑ：１．００）と混和すると、淡黄色溶液が得られた。溶液を５〜１０分間撹拌し、次いで濃縮した。固体残留物をＤＭＦ（５．００ｍｌ）に溶解し、（ブロモメチル）ベンゼン（７９２ｍｇ，５５０μｌ，４．６３ｍｍｏｌ，Ｅｑ：１．００）を添加した。室温で窒素雰囲気下に６時間撹拌した。反応物をＥｔＯＡｃで希釈し、水（２×）およびブライン（１×）で洗浄した。それぞれの水相をＥｔＯＡｃで逆洗浄した。２つの有機抽出液を合わせてセライト上に濃縮した。粗製物質をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル，ＳＦ２５−４０ｇ，２５％−５０％  ＥｔＯＡｃ，ヘキサン類中）により精製すると２種類の主成分が得られた。より高い極性の画分が目的生成物１−ベンジル−３−ブロモ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール（０．６１２ｇ，２．５７ｍｍｏｌ，５５．５％の収率）であると判定された。より低い極性の画分は異性体生成物１−ベンジル−５−ブロモ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾールであると判定された；化合物２６に関する操作に記載。
【０３４７】
（１−ベンジル−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル）−（３，５−ジクロロ−４−フルオロ−フェニル）−アミン（化合物２７）
【０３４８】
【化９５】
2016510050.tif 000103
【０３４９】
１０〜２０ｍＬのマイクロ波バイアル内で、１−ベンジル−３−ブロモ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール（２１７ｍｇ，９１１μｍｏｌ，Ｅｑ：１．００）、３，５−ジクロロ−４−フルオロアニリン（２２８ｍｇ，１．２７ｍｍｏｌ，Ｅｑ：１．３９）、ナトリウム  ｔｅｒｔ−ブトキシド（３０８．６ｍｇ，３．２１ｍｍｏｌ，Ｅｑ：３．５２）、トリス（ジベンジリデンアセトン）二パラジウム（０）（２１．１ｍｇ，２３．０μｍｏｌ，Ｅｑ：０．０２５３）およびジ−ｔｅｒｔ−ブチル  （２’，４’，６’−トリイソプロピルビフェニル−２−イル）ホスフィン（３９．４ｍｇ，９２．８μｍｏｌ，Ｅｑ：０．１０２）を混和した。この系を排気し、窒素を再装填した（２×）。次いでトルエン（２．６ｍｌ）を添加した。反応混合物を１１０℃に加熱し、１９時間撹拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃと水の間で分配した。有機相を分離し、ブラインで洗浄し、セライト上に濃縮した。粗製物質をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル，ＳＦ２５−４０ｇ，２５％−５０％  ＥｔＯＡｃ，ヘキサン類中）により精製し、画分を合わせて濃縮し、摩砕処理すると５５ｍｇ（１８％）の目的生成物が得られた。２回目の固体が濾液から沈殿して、不純物を含む２８ｍｇ（９％）の目的生成物が得られた。母液を合わせてフラッシュクロマトグラフィー（逆相，Ｓｕｎｆｉｒｅ  Ｐｒｅｐ  Ｃ１８  ＯＢＤ［５μｍ；３０×１００ｍｍ］，５０％−９５％アセトニトリル，水中（それぞれ、０．１％  ＴＦＡを含有））により多数回行程で精製した。各行程からの生成物含有画分を合わせて濃縮した。残留物をＥｔＯＡｃに溶解し、飽和ＮａＨＣＯ３で洗浄して、ＴＦＡを確実に中和した。有機相を乾燥させ、濃縮した。固体残留物をエーテルで摩砕処理し、固体を濾過し、乾燥させて、２１ｍｇ（７％）の目的生成物を得た。
MS m/z 337 [M+H]。
【０３５０】
実施例２８
（３，５−ジクロロ−４−フルオロ−フェニル）−（１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル）−アミン（化合物２８）
【０３５１】
【化９６】
2016510050.tif 000104
【０３５２】
１００ｍＬの丸底フラスコに、１−ベンジル−Ｎ−（３，５−ジクロロ−４−フルオロフェニル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−アミン  化合物２７（１１３ｍｇ，３３５μｍｏｌ，Ｅｑ：１．００）を装入した。メタノール（１５．０ｍｌ）を添加すると懸濁液が生成した。塩化水素（ジオキサン中）（３．３５ｍｌ，１３．４ｍｍｏｌ，Ｅｑ：４０）溶液を添加すると固体は速やかに溶液に溶解した。この溶液を排気し、窒素を再装填した（２×）。パラジウム／カーボン（１８７ｍｇ，１７６μｍｏｌ，Ｅｑ：０．５２４）を添加した。混合物を排気し、窒素を再装填し、次いで水素を再装填した。混合物を水素雰囲気下で一夜撹拌した。ＬＣＭＳは転化が不完全なことを示した。追加触媒（８３ｍｇ）を添加した。混合物を排気し、水素を再装填し、一夜撹拌した。ＬＣＭＳは生成物へのさらなる転化を示したが、反応は不完全であった。水素を再装填し、さらに１２時間撹拌した。ＬＣＭＳは反応が完了したことを示した。反応混合物全体をセライト床により濾過した。濾液を濃縮した。残留物をＥｔＯＡｃと水の間で分配し、次いで飽和炭酸水素ナトリウムで中和した。有機相を分離し、水で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、セライト上に濃縮した。粗製物質をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル，ＳＦ１５−２４ｇ，５０％−１００％  ＥｔＯＡｃ，ヘキサン類中）により精製した。精製した生成物をアセトニトリル−水に溶解し、凍結乾燥して、２６ｍｇ（３２％）の目的生成物を灰白色生成物として得た。
MS m/z 247 [M+H]。
【０３５３】
実施例２９
Ｎ−（１−ベンジル−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル）−ベンゼン−１，３−ジアミン（化合物２９）
【０３５４】
【化９７】
2016510050.tif 000105
【０３５５】
１−ベンジル−３−ブロモ−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール
【０３５６】
【化９８】
2016510050.tif 000106
【０３５７】
２５ｍＬの丸底フラスコ内で、５−ブロモ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール（０．２０７ｇ，１．４ｍｍｏｌ，Ｅｑ：１．００）をＭｅＯＨ中のナトリウムメトキシド（２．８ｍＬ，１．４ｍｍｏｌ，Ｅｑ：１．００）と混和すると、淡黄色溶液が得られた。５分間撹拌し、濃縮した。固体残留物をＤＭＦ（１．５１ｍＬ）に溶解し、（ブロモメチル）ベンゼン（２３９ｍｇ，１６６μＬ，１．４ｍｍｏｌ，Ｅｑ：１．００）を添加した。室温で窒素雰囲気下に撹拌した。約１０時間後、反応物をＥｔＯＡｃで希釈した。この有機相を水（２×）およびブライン（１×）で洗浄し、次いでセライト上に濃縮した。粗製物質をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル，ＳＦ１５−２４ｇ，２５％−５０％  ＥｔＯＡｃ，ヘキサン類中）により精製して、２０９ｍｇ（６３％）の目的生成物を得た。
【０３５８】
［３−（１−ベンジル−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イルアミノ）−フェニル］−カルバミン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【０３５９】
【化９９】
2016510050.tif 000107
【０３６０】
１０〜２０ｍＬのマイクロ波バイアル内で、１−ベンジル−３−ブロモ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール（１４５．７ｍｇ，６１２μｍｏｌ，Ｅｑ：１．００）、３−アミノフェニルカルバミン酸  ｔｅｒｔ−ブチル（１５７．８ｍｇ，７５８μｍｏｌ，Ｅｑ：１．２４）、ナトリウム  ｔｅｒｔ−ブトキシド（１７６．５ｍｇ，１．８４ｍｍｏｌ，Ｅｑ：３．００）、トリス（ジベンジリデンアセトン）二パラジウム（０）（１４．０ｍｇ，１５．３μｍｏｌ，Ｅｑ：０．０２５０）および２−ジ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィノ−２’，４’，６’−トリイソプロピルビフェニル（２６．７ｍｇ，６２．８μｍｏｌ，Ｅｑ：０．１０３）をトルエン（１．７５ｍｌ）と混和すると、赤色混合物が得られた。混合物を油浴内において１１０℃で加熱すると速やかに褐色になり、粘稠になった。１５時間後、反応物を室温に冷却した。反応混合物をＥｔＯＡｃと水の間で分配した。層を分離した。水相をさらにＥｔＯＡｃ（２×）で洗浄した。それぞれの有機相をブライン（１×）で逆洗浄した。有機相を合わせてセライト上に濃縮した。粗製物質をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル，ＳＦ２５−４０ｇ，３０％−１００％  ＥｔＯＡｃ，ヘキサン類中，１２分間かけて）により精製して、４８ｍｇの目的生成物を得た。
【０３６１】
Ｎ−（１−ベンジル−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル）−ベンゼン−１，３−ジアミン（化合物２９）
【０３６２】
【化１００】
2016510050.tif 000108
【０３６３】
１０ｍＬの梨形フラスコ内で、３−（１−ベンジル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イルアミノ）フェニルカルバミン酸  ｔｅｒｔ−ブチル（７５．６ｍｇ，２０７μｍｏｌ，Ｅｑ：１．００）をジオキサン（２．０ｍｌ）と混和すると、淡褐色溶液が得られた。塩化水素（ジオキサン中）（２．０ｍｌ，８．００ｍｍｏｌ，Ｅｑ：３８．７）を添加し、溶液を室温で窒素雰囲気下に撹拌した。反応物は最初は透明な溶液であり、次いで固体が溶液から析出し始めた。４時間後、反応はほぼ完了したと思われたので窒素流下で濃縮した。残留物をＥｔＯＡｃと水の間で分配し、次いで飽和炭酸水素ナトリウムで中和した。水相を分離し、ＥｔＯＡｃ（２×）で抽出した。それぞれの有機相をブラインで洗浄した。次いで３つの有機相を合わせてセライト上に濃縮した。粗製物質をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル，ＳＦ１５−１２ｇ，３０％−１００％  ＥｔＯＡｃ，ヘキサン類中，７分間かけて）により精製すると、不純物を含有する４２ｍｇの目的生成物が得られた。この物質を逆相クロマトグラフィーにより再度精製した。生成物含有画分を合わせて濃縮し、凍結乾燥した。残留物をＥｔＯＡｃに溶解し、炭酸水素ナトリウム、次いでブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮した。残留物を次いでアセトニトリル−水に溶解し、凍結乾燥して、１０ｍｇ（１８％）の目的生成物を灰白色固体として得た。
MS m/z 266 [M+H]。
【０３６４】
実施例３０
（２，６−ジクロロ−ピリジン−４−イル）−（１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル）−アミン（化合物３０）
【０３６５】
【化１０１】
2016510050.tif 000109
【０３６６】
３−ブロモ−１−（４−メトキシ−ベンジル）−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール
【０３６７】
【化１０２】
2016510050.tif 000110
【０３６８】
１０〜２０ｍＬのマイクロ波バイアル内で、５−ブロモ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール（０．７３４ｇ，４．９６ｍｍｏｌ，Ｅｑ：１．００）、１−（クロロメチル）−４−メトキシベンゼン（１．１５ｇ，１．００ｍＬ，７．３７ｍｍｏｌ，Ｅｑ：１．４９）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１．２９ｇ，１．７４ｍＬ，９．９６ｍｍｏｌ，Ｅｑ：２．０１）をアセトニトリル（１４．０ｍＬ）と混和すると、無色溶液が得られた。ヨウ化カリウム（４２４ｍｇ，２．５５ｍｍｏｌ，Ｅｑ：０．５１５）を添加した。反応物を油浴内において８０℃で加熱した。反応物は黄色になり、次いで濃くなって褐色になった。さらに固体が溶液から沈殿するように思われた。約３時間後に室温にまで冷却した。クロマトグラフィーにより精製すると、５７５ｍｇ（４３％）の目的生成物が、ＮＯＥにより確認して、より高い極性の成分として得られた。より極性の低い成分（２６７ｍｇ，２０％）は位置異性体５−ブロモ−１−（４−メトキシ−ベンジル）−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾールであると判定された。
【０３６９】
（２，６−ジクロロ−ピリジン−４−イル）−［１−（４−メトキシ−ベンジル）−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル］−アミン
【０３７０】
【化１０３】
2016510050.tif 000111
【０３７１】
２〜５ｍＬのマイクロ波バイアル内で、２，６−ジクロロピリジン−４−アミン（１２１ｍｇ，７４２μｍｏｌ，Ｅｑ：１．２４）、ナトリウム  ｔｅｒｔ−ブトキシド（１７２ｍｇ，１．７９ｍｍｏｌ，Ｅｑ：３．００）、トリス（ジベンジリデンアセトン）二パラジウム（０）（３２．４ｍｇ，３５．４μｍｏｌ，Ｅｑ：０．０５９３）およびジ−ｔｅｒｔ−ブチル  （２’，４’，６’−トリイソプロピルビフェニル−２−イル）ホスフィン（６２．２ｍｇ，１４６μｍｏｌ，Ｅｑ：０．２４５）を混和した。この系を排気し、窒素を再装填した（２×）。３−ブロモ−１−（４−メトキシベンジル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール（１６０ｍｇ，５９７μｍｏｌ，Ｅｑ：１．００）のトルエン（１．６６ｍｌ）中における溶液を次いで添加した。混合物を室温で５分間撹拌し、次いで１１０℃で一夜加熱した。反応混合物を室温に冷却し、ＥｔＯＡｃと水の間で分配した。有機相をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空中でセライトにより濃縮した。粗製物質をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル，ＳＦ１５−１２ｇ，２０％−１００％  ＥｔＯＡｃ，ヘキサン類中）により精製すると不純な画分が得られた。生成物含有画分を合わせて濃縮した。残留物を塩化メチレン−メタノールに溶解し、溶液を開放状態で室温に放置した。溶媒が徐々に蒸発するのに伴なって、固体が沈殿し始めた。固体を採集し、少量の不純物が混在する目的生成物であることが分かった。母液をセライト上に濃縮し、再度フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル，ＳＦ１５−２４ｇ，２％−５％  ＭｅＯＨ，ＤＣＭ中）により精製して、１５０ｍｇ（７２％）の目的生成物を淡黄色固体として得た。
【０３７２】
（２，６−ジクロロ−ピリジン−４−イル）−（１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル）−アミン（化合物３０）
【０３７３】
【化１０４】
2016510050.tif 000112
【０３７４】
１０〜２０ｍＬのマイクロ波バイアル内で、２，６−ジクロロ−Ｎ−（１−（４−メトキシベンジル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピリジン−４−アミン（１４５ｍｇ，４１４μｍｏｌ，Ｅｑ：１．００）をＴＦＡ（８ｍＬ）と混和すると、黄色溶液が得られた。反応混合物を１２０℃で１時間、マイクロ波加熱した。反応物を濃縮した。残留物をＥｔＯＡｃに溶解し、飽和ＮａＨＣＯ３およびブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、セライト上に濃縮した。粗製物質をまず順相フラッシュクロマトグラフィーにより、次いで逆相ＨＰＬＣによりクロマトグラフィー処理して、２，６−ジクロロ−Ｎ−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピリジン−４−アミン（５０ｍｇ，２１７μｍｏｌ，５２．５％の収率）を得た。この物質を、同様にして製造した他のバッチの生成物と合わせた。合わせたロットをＥｔＯＡｃに溶解し、炭酸水素塩（ＴＦＡを確実に除去するために）、次いで水で洗浄した。有機相を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮した。残留物を熱ＥｔＯＡｃに溶解し、室温付近にまで冷却した。まだ温かいうちに、溶液を綿栓により濾過して不溶性粒子を除去した。濾液は冷却し続け、溶液から固体が結晶化し始めた。混合物を濃縮して小体積にし、ヘキサン類で希釈した。固体を濾過により採集し、ＥｔＯＡｃ−ヘキサン（約１：１）で洗浄した。真空下に８０℃で一夜乾燥させて、５８ｍｇ（６０％）の目的生成物を白色固体として得た。
MS m/z 230, 232 [M+H]。
【０３７５】
実施例３１
（３，５−ジクロロ−４−フルオロ−フェニル）−（５−モルホリン−４−イル−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル）−アミン（化合物３１）
【０３７６】
【化１０５】
2016510050.tif 000113
【０３７７】
３−ブロモ−１−（４−メトキシ−ベンジル）−５−ニトロ−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール
５００ｍＬの丸底フラスコ内で、５−ブロモ−３−ニトロ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール（４．００ｇ，２０．７ｍｍｏｌ，Ｅｑ：１．００）、１−（クロロメチル）−４−メトキシベンゼン（３．２５ｇ，２．８１ｍｌ，２０．７ｍｍｏｌ，Ｅｑ：１．００）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（５．３６ｇ，７．２４ｍｌ，４１．５ｍｍｏｌ，Ｅｑ：２．００）をアセトニトリル（２０７ｍｌ）と混和すると、黄色溶液が得られた。ヨウ化カリウム（１．７２ｇ，１０．４ｍｍｏｌ，Ｅｑ：０．５０）を添加した。反応混合物を８５℃に加熱し、３時間撹拌した。室温に冷却し、濃縮した。残留物をＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）に溶解し、水（１００ｍＬ）およびブライン（１００ｍＬ）で洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空中でセライトにより濃縮した。粗製物質をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル，Ｓｉｌｉｃｙｃｌｅ  ３３０ｇ，０％−１００％  ＥｔＯＡｃ，ヘキサン類中）により精製して、１．６１ｇ（２５％）の目的異性体をより低い極性の画分として、および３．２６ｇ（５０％）の異性体生成物（５−ブロモ−１−（４−メトキシ−ベンジル）−３−ニトロ−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール）をより高い極性の画分として得た。
【０３７８】
【化１０６】
2016510050.tif 000114
【０３７９】
４−［５−ブロモ−２−（４−メトキシ−ベンジル）−２Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル］−モルホリン
【０３８０】
【化１０７】
2016510050.tif 000115
【０３８１】
２〜５ｍＬのマイクロ波バイアル内で、３−ブロモ−１−（４−メトキシベンジル）−５−ニトロ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール（１９９．１ｍｇ，６３６μｍｏｌ，Ｅｑ：１．００）およびモルホリン（１１１ｍｇ，１１０μｌ，１．２７ｍｍｏｌ，Ｅｑ：２．００）をＴＨＦ（１．２ｍｌ）と混和すると、黄色懸濁液が得られた。油浴内において８５℃で２〜３時間加熱した。室温に冷却した。反応溶液をＥｔＯＡｃで希釈した。水（１×）およびブライン（３×）で洗浄した。粗製物質をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル，ＳＦ１５−１２ｇ，２０％−１００％  ＥｔＯＡｃ，ヘキサン類中）により精製して、１２０ｍｇ（５３％）の目的生成物を得た。
【０３８２】
（３，５−ジクロロ−４−フルオロ−フェニル）−［１−（４−メトキシ−ベンジル）−５−モルホリン−４−イル−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル］−アミン
【０３８３】
【化１０８】
2016510050.tif 000116
【０３８４】
２〜５ｍＬのマイクロ波バイアル内で、４−（３−ブロモ−１−（４−メトキシベンジル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル）モルホリン（１３３．５ｍｇ，３７８μｍｏｌ，Ｅｑ：１．００）、３，５−ジクロロ−４−フルオロアニリン（８１．６ｍｇ，４５４μｍｏｌ，Ｅｑ：１．２０）、ナトリウム  ｔｅｒｔ−ブトキシド（１０９ｍｇ，１．１３ｍｍｏｌ，Ｅｑ：３．００）、トリス（ジベンジリデンアセトン）二パラジウム（０）（２０．８ｍｇ，２２．７μｍｏｌ，Ｅｑ：０．０６）およびジ−ｔｅｒｔ−ブチル  （２’，４’，６’−トリイソプロピルビフェニル−２−イル）ホスフィン（３８．５ｍｇ，９０．７μｍｏｌ，Ｅｑ：０．２４）を混和した。この系を排気し、窒素を再装填した（２×）。トルエン（１．０８ｍｌ）を次いで添加した。混合物を室温で５分間撹拌し、次いで８５℃で１５時間加熱した。室温に冷却した後、反応混合物をＥｔＯＡｃと水の間で分配した。有機層を分離し、ブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、セライト上に濃縮した。粗製物質をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル，ＳＦ１５−２４ｇ，２０％−１００％  ＥｔＯＡｃ，ヘキサン類中）により精製して、９０ｍｇ（５３％）の目的生成物を得た。
【０３８５】
（３，５−ジクロロ−４−フルオロ−フェニル）−（５−モルホリン−４−イル−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル）−アミン（化合物３１）
【０３８６】
【化１０９】
2016510050.tif 000117
【０３８７】
１０ｍＬの丸底フラスコ内で、Ｎ−（３，５−ジクロロ−４−フルオロフェニル）−１−（４−メトキシベンジル）−５−モルホリノ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−アミン（８５．１ｍｇ，１８８μｍｏｌ，Ｅｑ：１．００）をＴＦＡ（１．５０ｍｌ）と混和すると、淡褐色溶液が得られた。反応混合物を６５℃に加熱し、２時間撹拌した。室温に冷却した後、粗製反応混合物をそのままフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル，Ｓｕｎｆｉｒｅ  Ｐｒｅｐ  Ｃ１８  ＯＢＤ［５μｍ；３０×１００ｍｍ］，５％−９５％アセトニトリル，水中（それぞれ、０．１％  ＴＦＡを含有））により精製した。生成物含有画分を合わせて濃縮し、一夜、凍結乾燥した。凍結乾燥した物質をＥｔＯＡｃに溶解し、飽和ＮａＨＣＯ３（確実に遊離塩基を形成させるために）、次いでブラインで洗浄した。有機相を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮するとフィルムになった。エーテルを添加すると、フラスコの壁上のフィルムは速やかに凝固した。固体を採集し、真空中において８０℃で１０時間、乾燥させた。ＮＭＲは全モル数のエーテルがなお存在することを示した。固体をアセトニトリル−水に再溶解し、凍結乾燥して、２４ｍｇ（３８％）の目的生成物を灰白色固体として得た。
MS m/z 332, 334 [M+H]。
【０３８８】
実施例３２
（３，５−ジクロロ−フェニル）−（５−イソプロピル−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル）−アミン（化合物３２）
【０３８９】
【化１１０】
2016510050.tif 000118
【０３９０】
１−（３，５−ジクロロ−フェニル）−３−イソブチリル−チオ尿素
【０３９１】
【化１１１】
2016510050.tif 000119
【０３９２】
２５ｍＬの丸底フラスコ内で、チオシアン酸アンモニウム（５８７ｍｇ，７．７２ｍｍｏｌ，Ｅｑ：１．２５）をアセトン（５ｍＬ）と混和すると、無色溶液が得られた。塩化イソブチリル（８２２ｍｇ，８１５μＬ，７．７２ｍｍｏｌ，Ｅｑ：１．２５）を添加した。白色固体が直ちに溶液から析出し始め、混合物は著しく粘稠になった。室温で窒素下に１時間撹拌した。
濾過して固体を分離し、アセトン（２ｍＬ）で洗浄した。黄色の濾液を、３，５−ジクロロアニリン（１．００ｇ，６．１７ｍｍｏｌ，Ｅｑ：１．００）のアセトン（３ｍＬ）中における無色溶液に添加した。得られた溶液は淡黄色であり、わずかに混濁していた。６．５時間、加熱還流した。室温に冷却し、一夜撹拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、次いでセライト上に濃縮した。粗製物質をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル，ＳＦ２５−４０ｇ，０％−２０％  ＥｔＯＡｃ，ヘキサン類中）により精製すると不純な生成物が得られ、それをさらにヘキサン類中１３％  ＥｔＯＡｃの定組成（isocratic）系を用いて精製した。各クロマトグラフィーからの純粋な生成物画分を合わせて濃縮して、１．５３ｇ（８５％）の目的生成物を白色固体として得た。
【０３９３】
１−｛２−［（Ｚ）−３，５−ジクロロ−フェニルイミノ］−［１，３］チアゼチジン−３−イル｝−２−メチル−プロパン−１−オン
【０３９４】
【化１１２】
2016510050.tif 000120
【０３９５】
２５ｍＬの丸底フラスコ内で、Ｎ−（３，５−ジクロロフェニルカルバモチオイル）イソブチルアミド（０．５１２ｇ，１．７６ｍｍｏｌ，Ｅｑ：１．００）、ジヨードメタン（１．４１ｇ，４２６μＬ，５．２７ｍｍｏｌ，Ｅｑ：３．００）およびトリエチルアミン（５３４ｍｇ，７３５μＬ，５．２７ｍｍｏｌ，Ｅｑ：３．００）をアセトン（７．５ｍＬ）と混和すると、無色溶液が得られた。加熱還流し、Ｎ２雰囲気下で一夜撹拌した。反応物を室温に冷却し、濾過して不溶性Ｅｔ３Ｎ．ＨＩ塩を除去した。濾液を濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル，ＳＦ２５−４０ｇ，１０％  ＥｔＯＡｃ，ヘキサン類中）により精製して、１９３ｍｇ（３６％）の目的生成物を得た。
【０３９６】
（３，５−ジクロロ−フェニル）−（５−イソプロピル−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル）−アミン（化合物３２）
【０３９７】
【化１１３】
2016510050.tif 000121
【０３９８】
１０〜２０ｍＬのマイクロ波バイアル内で、（Ｚ）−１−（２−（３，５−ジクロロフェニルイミノ）−１，３−チアゼチジン−３−イル）−２−メチルプロパン−１−オン（１９０ｍｇ，６２７μｍｏｌ，Ｅｑ：１．００）をアセトニトリル（５．０ｍＬ）と混和すると、無色懸濁液が得られた。バイアルにキャップをし、窒素を装填した。ヒドラジン（２０４ｍｇ，２００μＬ，６．３７ｍｍｏｌ，Ｅｑ：１０．２）を添加し、室温で５分間撹拌した。大部分の固体が溶解した。油浴内において８５〜９０℃で一夜加熱した。反応混合物を濃縮した。粗製物質をまずフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル，ＳＦ１５−２４ｇ，ＤＣＭ中のＭｅＯＨ）により精製したが、精製は成功しなかった。次いで２回目のクロマトグラフィーをＨＰＬＣ（逆相，Ｓｕｎｆｉｒｅ  Ｐｒｅｐ  Ｃ１８  ＯＢＤ［５μｍ；３０×１００ｍｍ］，５％−９５％アセトニトリル，水中（それぞれ、０．１％  ＴＦＡを含有））により多数回行程で実施した。生成物含有画分を合わせて凍結乾燥した。凍結乾燥した物質を飽和ＮａＨＣＯ３で溶解および洗浄してＴＦＡがあればそれを中和し、遊離塩基の形成を確実にした。有機相を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮した。残留物を摩砕処理し、固体を採集し、乾燥させて、６９ｍｇ（４０％）の目的生成物を白色固体として得た。
MS m/z 271, 273 [M+H]。
【０３９９】
実施例３３
（３，５−ジクロロ−フェニル）−（５−イソブチル−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル）−アミン（化合物３３）
【０４００】
【化１１４】
2016510050.tif 000122
【０４０１】
１−（３，５−ジクロロ−フェニル）−３−（３−メチル−ブチリル）−チオ尿素
【０４０２】
【化１１５】
2016510050.tif 000123
【０４０３】
２５ｍＬの丸底フラスコ内で、チオシアン酸アンモニウム（５８７ｍｇ，７．７２ｍｍｏｌ，Ｅｑ：１．２５）をアセトン（５ｍＬ）と混和すると、無色溶液が得られた。３−メチルブタノイルクロリド（９３０ｍｇ，９４０μＬ，７．７１ｍｍｏｌ，Ｅｑ：１．２５）を添加した。白色固体が直ちに溶液から沈殿し始めた。１時間後、懸濁液を濾過して固体を分離し、アセトン（２ｍＬ）で洗浄した。濾液を３，５−ジクロロアニリン（１．０ｇ，６．１７ｍｍｏｌ，Ｅｑ：１．００）のアセトン（５ｍＬ）中における溶液に添加した。６時間、加熱還流した（油浴温度は７０℃であった）。室温に冷却し、一夜撹拌した。反応混合物を濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル，ＳＦ２５−４０ｇ，１０％  ＥｔＯＡｃ，ヘキサン類中）により精製すると不純な画分が得られた。さらにフラッシュクロマトグラフィー（４０ｇ；１２％  ＥｔＯＡｃ，ヘキサン類中）により精製して、１．３９２ｇ（７４％）の目的生成物を白色固体として得た。
【０４０４】
１−｛２−［（Ｚ）−３，５−ジクロロ−フェニルイミノ］−［１，３］チアゼチジン−３−イル｝−３−メチル−ブタン−１−オン
【０４０５】
【化１１６】
2016510050.tif 000124
【０４０６】
１０〜２０ｍＬのマイクロ波バイアル内で、Ｎ−（３，５−ジクロロフェニルカルバモチオイル）−３−メチルブタンアミド（０．５００ｇ，１．６４ｍｍｏｌ，Ｅｑ：１．００）、ジヨードメタン（１．３１ｇ，３９５μｌ，４．９ｍｍｏｌ，Ｅｑ：２．９９）およびトリエチルアミン（４９７ｍｇ，６８５μｌ，４．９１ｍｍｏｌ，Ｅｑ：３．００）をアセトン（７．１ｍｌ）と混和すると、無色溶液が得られた。反応混合物を６５〜７０℃に加熱し、１８時間撹拌した。反応物を室温に冷却し、濾過してＥｔ３Ｎ．ＨＩを除去した。濾液を濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル，ＳＦ２５−４０ｇ，１５％  ＥｔＯＡｃ，ヘキサン類中）により精製して、２３５ｍｇ（４５％）の目的生成物を白色固体として得た。
【０４０７】
（３，５−ジクロロ−フェニル）−（５−イソブチル−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル）−アミン（化合物３３）
【０４０８】
【化１１７】
2016510050.tif 000125
【０４０９】
１０〜２０ｍＬのマイクロ波バイアル内で、（Ｚ）−１−（２−（３，５−ジクロロフェニルイミノ）−１，３−チアゼチジン−３−イル）−３−メチルブタン−１−オン（０．３２４ｇ，１．０２ｍｍｏｌ，Ｅｑ：１．００）をアセトニトリル（８．０ｍＬ）と混和すると、懸濁液が得られた。ヒドラジン（３２７ｍｇ，３２０μＬ，１０．２ｍｍｏｌ，Ｅｑ：９．９８）を添加した。バイアルにキャップをし、反応器に窒素を装填した。固体は溶液に溶解した。反応混合物を８５〜９０℃に加熱し、１８時間撹拌した。色は無色から緑色になり、そして無色に戻った。室温に冷却すると、白色固体が溶液から析出した。固体を採集し、アセトニトリルで洗浄し、乾燥させて、２２８ｍｇ（７８％）の目的生成物を白色固体として得た。
MS m/z 285, 287 [M+H]。
【０４１０】
実施例３４
（５−ベンジル−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル）−（３，５−ジクロロ−フェニル）−アミン（化合物３４）
【０４１１】
【化１１８】
2016510050.tif 000126
【０４１２】
１−（３，５−ジクロロ−フェニル）−３−フェニルアセチル−チオ尿素
【０４１３】
【化１１９】
2016510050.tif 000127
【０４１４】
２５ｍＬの丸底フラスコ内で、チオシアン酸アンモニウム（５８７ｍｇ，７．７２ｍｍｏｌ，Ｅｑ：１．２５）をアセトン（５ｍＬ）と混和すると、無色溶液が得られた。２−フェニルアセチルクロリド（１．１７ｇ，１．０ｍｌ，７．５６ｍｍｏｌ，Ｅｑ：１．２３）を添加した。白色固体が直ちに溶液から沈殿し始めた。反応混合物を室温で５０分間撹拌した。懸濁液を濾過して固体を除去し、固体を３ｍＬのアセトンで洗浄した。濾液および洗液を３，５−ジクロロアニリン（１．００ｇ，６．１７ｍｍｏｌ，Ｅｑ：１．００）のアセトン（２ｍＬ）中における溶液に添加した。バイアルにキャップをした。反応混合物を７０℃で６時間加熱し、次いで室温で一夜撹拌した。反応混合物を濃縮し、クロマトグラフィー処理すると、不純な画分が得られた。さらにフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、１．６０８ｇ（７７％）の目的生成物を淡黄色固体として得た。
【０４１５】
１−｛２−［（Ｚ）−３，５−ジクロロ−フェニルイミノ］−［１，３］チアゼチジン−３−イル｝−２−フェニル−エタノン
【０４１６】
【化１２０】
2016510050.tif 000128
【０４１７】
１０〜２０ｍＬのマイクロ波バイアル内で、Ｎ−（３，５−ジクロロフェニルカルバモチオイル）−２−フェニルアセトアミド（０．５００ｇ，１．４７ｍｍｏｌ，Ｅｑ：１．００）およびジヨードメタン（１．２ｇ，３６０μＬ，４．４６ｍｍｏｌ，Ｅｑ：３．０３）をアセトン（６．４ｍＬ）と混和すると、無色溶液が得られた。トリエチルアミン（４５０ｍｇ，６２０μＬ，４．４５ｍｍｏｌ，Ｅｑ：３．０２）を添加した。橙色の反応混合物を７０℃に加熱し、１６時間撹拌した。溶液は淡黄色にまで淡くなり、次いで固体が溶液から沈殿し始めた。室温に冷却し、濾過してＥｔ３Ｎ．ＨＩ塩を除去した。濾液を濃縮し、フラッシュクロマトグラフィーにより精製した。生成物を濃縮し、エーテルで摩砕処理した。得られた固体を濾過し、吸引下で風乾して、１５４ｍｇ（３０％）の目的生成物を白色固体として得た。
【０４１８】
（５−ベンジル−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル）−（３，５−ジクロロ−フェニル）−アミン（化合物３４）
【０４１９】
【化１２１】
2016510050.tif 000129
【０４２０】
１０〜２０ｍＬのマイクロ波バイアル内で、（Ｚ）−１−（２−（３，５−ジクロロフェニルイミノ）−１，３−チアゼチジン−３−イル）−２−フェニルエタノン（１５２ｍｇ，４３３μｍｏｌ，Ｅｑ：１．００）およびヒドラジン（１３９ｍｇ，１３６μＬ，４．３３ｍｍｏｌ，Ｅｑ：１０．０）をアセトニトリル（３．３ｍＬ）と混和した。混合物を油浴内において９０℃で一夜加熱した。得られた懸濁液を室温に冷却し、濾過した。次いで固体および母液を逆相ＨＰＬＣにより多数回行程で精製した。各行程からの生成物含有画分を合わせて凍結乾燥した。
得られた固体（大部分はＴＦＡ塩であると思われる）をＥｔＯＡｃに溶解し、ＮａＨＣＯ３水溶液で洗浄してＴＦＡを中和した。次いで有機相を水（３×）で中性ｐＨになるまで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮した。固体残留物をアセトニトリルで摩砕処理した。固体を採集し、真空オーブン内において１００℃で４時間乾燥させて、８４ｍｇ（６０％）の目的生成物を白色固体として得た。
MS m/z 319, 321 [M+H]。
【０４２１】
生物学的実施例
偽型(pseudotyped)ＨＣＶ粒子（ＨＣＶｐｐ）レポーターアッセイを用いる、化合物のＨＣＶ  ＧＴ１ｂおよびＧＴ１ａ侵入阻害活性の判定
偽型ウイルス粒子の作製のための哺乳動物発現プラスミド：
ＧＴ１ａ  Ｈ７７株(Proc Natl Acad Sci USA 1997 94:8738-43)またはＧＴ１ｂ  Ｃｏｎ１株(Science 1999 285:110-3)のＨＣＶ  Ｅ１およびＥ２エンベロープタンパク質を発現するプラスミドは、ＨＣＶコアタンパク質の最後の６０個のアミノ酸ならびにＨＣＶ  Ｅ１およびＥ２タンパク質全部をコードする核酸をｐｃＤＮＡ３．１（＋）ベクターにクローニングすることにより構築された。水疱性口内炎ウイルス(vesicular stomatitis virus)のＧ糖タンパク質（ＶＳＶ  Ｇ）を発現するプラスミドｐＶＳＶ−Ｇは、Ｃｌｏｎｔｅｃｈ（カタログ＃  ６３１５３０）からのものである。ホタルルシフェラーゼレポーター遺伝子を発現するＨＩＶパッケージング構築体は、エンベロープ欠損ｐＮＬ．４．３．Ｌｕｃ−Ｒ−．Ｅ−ベクター(Virology 1995 206:935-44)を基礎として、ＨＩＶエンベロープタンパク質の一部をさらに欠如させることにより改変された。
【０４２２】
一過性トランスフェクションしたＨＥＫ−２９３Ｔ細胞における偽型ウイルス粒子の作製
偽型ＨＣＶ  ＧＴ１ａおよびＧＴ１ｂ粒子（ＨＣＶｐｐ）ならびに偽型ＶＳＶ  Ｇ粒子（ＶＳＶｐｐ）を、一過性トランスフェクションしたＨＥＫ−２９３Ｔ細胞（ＡＴＣＣ  カタログ＃  ＣＲＬ−５７３）から作製した。ＨＣＶｐｐを作製するために、トランスフェクション試薬としてポリエチレンイミン（Ｐｏｌｙｓｃｉｅｎｃｅｓ  カタログ＃  ２３９６６）を用いることにより、ＨＥＫ−２９３Ｔ細胞に等量のＨＣＶエンベロープタンパク質発現プラスミドおよびＨＩＶパッケージングゲノム発現プラスミドをトランスフェクションした。ＶＳＶｐｐを作製するために、ポリエチレンイミンを用いることにより、ＨＥＫ−２９３Ｔ細胞に等量のＶＳＶ  Ｇ発現プラスミドおよびＨＩＶパッケージングゲノム発現プラスミドをトランスフェクションした。トランスフェクションの２４時間後、トランスフェクション混合物を含有する細胞培養培地を、１０％のウシ胎仔血清（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ  カタログ＃  １００８２−１４７）および２ｍＭのＬ−グルタミン（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ  カタログ＃  ２５０３０−０８１）が補充された新鮮なダルベッコ改変イーグル培地（ＤＭＥＭ−Ｇｌｕｔａｍａｘ（商標）−Ｉ；Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ  カタログ＃  １０５６９−０１０）で交換した。トランスフェクションの４８時間後に上清を採集し、滅菌０．４５μｍフィルターにより濾過した。上清のアリコートを凍結し、使用するまで−８０℃で保存した。
高いＣＤ８１発現レベルを有するＨｕｈ７−ｈｉｇｈ  ＣＤ８１細胞を、ＦＴＩＣ−標識ＣＤ８１抗体ＪＳ−８１（ＢＤ  Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ  カタログ＃  ５６１９５６）を用いるフローサイトメトリーソーティングによって富化して、より効果的なＨＣＶ侵入が可能になるようにした。これらのＨｕｈ７−ｈｉｇｈ  ＣＤ８１細胞を、ダルベッコ改変イーグル培地（ＤＭＥＭ−Ｇｌｕｔａｍａｘ（商標）−Ｉ；Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ  カタログ＃  １０５６９−０１０）で培養した。この培地には１０％のウシ胎仔血清（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ  カタログ＃  １００８２−１４７）および１％のペニシリン／ストレプトマイシン（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ  カタログ＃  １５０７０−０６３）が補充されていた。細胞を３７℃で加湿５％  ＣＯ２雰囲気に維持した。
【０４２３】
Ｈｕｈ７−ｈｉｇｈ  ＣＤ８１細胞における、化合物のＨＣＶｐｐ侵入阻害活性の判定
Ｈｕｈ７−ｈｉｇｈ  ＣＤ８１細胞をウェル当たり８０００個の細胞密度で９６ウェルプレート（Ｐｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ，カタログ＃  ６００５６６０）にプレーティングした。１０％のウシ胎仔血清（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ  カタログ＃  １００８２−１４７）および１％のペニシリン／ストレプトマイシン（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ  カタログ＃  １５０７０−０６３）を補充した１００μｌのダルベッコ改変イーグル培地（ＤＭＥＭ−Ｇｌｕｔａｍａｘ（商標）−Ｉ；Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ  カタログ＃  １０５６９−０１０）に細胞をプレーティングした。細胞を３７℃および５％  ＣＯ２で２４時間平衡化させ、この時点で化合物および偽型ウイルスを添加した。アッセイ当日に、ＨＣＶｐｐアリコートを３７℃の水浴で融解し、使用するまで４℃に保持した。化合物（または対照としての培地）を３倍希釈系列で、２％のＤＭＳＯおよび２％のペニシリン／ストレプトマイシンを含むＤＭＥＭ−Ｇｌｕｔａｍａｘ（商標）−Ｉ中に希釈した。各培養ウェル内の１００μｌのプレーティング培地を取り出し、続いて５０μｌの化合物希釈液および５０μｌの融解ＨＣＶｐｐを添加した。化合物およびＨＣＶｐｐを添加した７２時間後に、Ｓｔｅａｄｙ−Ｇｌｏルシフェラーゼアッセイシステム（Ｐｒｏｍｅｇａ，カタログ＃  Ｅ２５２０）を用いて製造業者の指示に従ってホタルルシフェラーゼレポーター信号を読み取った。化合物の非存在下での対照試料と比較してホタルルシフェラーゼレポーターのレベルの５０％低下がみられた化合物濃度としてＥＣ５０値を定義し、化合物用量応答データの非線形フィッティングにより判定した。
【０４２４】
Ｈｕｈ７−ｈｉｇｈ  ＣＤ８１細胞における化合物の選択性の判定
Ｈｕｈ７  ｈＣＤ８１細胞アッセイプレートおよび化合物希釈度を、ＨＣＶｐｐアッセイと同じフォーマットに設定した。細胞プレーティングの２４時間後に、融解ＶＳＶｐｐを、１０％ウシ胎仔血清を補充したＤＭＥＭ−Ｇｌｕｔａｍａｘ（商標）−Ｉ中に８００倍希釈した。培養ウェルから細胞プレーティング培地を取り出した後、５０μｌの化合物希釈液および５０μｌの希釈ＶＳＶｐｐをウェルに添加した。化合物およびＶＳＶｐｐを添加した７２時間後に、Ｓｔｅａｄｙ−Ｇｌｏルシフェラーゼアッセイシステム（Ｐｒｏｍｅｇａ，カタログ＃  Ｅ２５２０）を用いてホタルルシフェラーゼレポーター信号を読み取った。化合物の非存在下での対照試料と比較してホタルルシフェラーゼレポーターのレベルの５０％低下がみられた化合物濃度としてＥＣ５０値を定義し、化合物用量応答データの非線形フィッティングにより判定した。最大阻害率パーセントが９０％未満、７０％より大であれば、ＥＣ５０値を概算した。
【０４２５】
代表的なアッセイデータを下記の表ＩＩに示す：
【０４２６】
【表２−１】
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【０４２７】
【表２−２】
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【０４２８】
明確性および理解を目的として以上の本発明を説明および例によってある程度詳細に記載した。特許請求の範囲の範囲内で変更および改変をなしうることは当業者に明らかであろう。
【０４２９】
したがって、前記の記載は説明のためのものであって限定のためのものではないことを理解すべきである。したがって、本発明の範囲は前記の記載を参照して判断すべきではなく、特許請求の範囲をそのような特許請求の範囲が権利をもつ均等物の全範囲と共に参照して判断すべきである。
【０４３０】
本明細書に引用したすべての特許、特許出願および刊行物を、それぞれ個々の特許、特許出願および刊行物が個別に表示されたと同程度に、全体としてあらゆる目的で本明細書に援用する。
【国際調査報告】
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