(57)【要約】本発明は、式（Ｉ）の化合物及びその薬学的に許容される塩（式中、Ｘ、Ｒ１、Ｒ１’、Ｒ２、Ｒ２’、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ４’、及びＲ５は、本明細書及び請求項で定義されたとおりである）に関する。加えて、本発明は、式（Ｉ）の化合物を調製する及び使用する方法、ならびにそのような化合物を含む医薬組成物に関する。式（Ｉ）の化合物は、ＬＭＰ７阻害剤であり、関連する炎症性疾患及び障害、例えば、関節リウマチ、ループス、及び過敏性腸疾患などを処置するのに有用であり得る。
2016501831.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）：
【化６８】
2016501831.tif 000072
（式中、
Ｘは、−Ｃ（Ｏ）−又は−Ｓ（Ｏ）２−であり；
Ｒ１又はＲ１’の一方は、Ｈ又は非置換Ｃ１−７アルキルであり、他方は、非置換Ｃ１−７アルキル、又はフェニルで置換されているＣ１−７アルキルであるか、又は
Ｒ１とＲ１’は、それらが結合している炭素原子と一緒に結合して、インダニル部分を形成し；
Ｒ２又はＲ２’の一方は、Ｈ又はメチルであり、他方は、シクロアルキル、非置換Ｃ１−７アルキル、又はフェニル、アルコキシ、若しくはヘテロアリールで置換されているＣ１−７アルキルであり；
Ｒ３は、非置換Ｃ１−７アルキル、又はフェニル、メトキシフェニル、インドリル、アルコキシ、−ＳＯ２ＣＨ３、ヘテロアリール、クロロフェニル、ヘテロ環、若しくは−ＣＦ３で置換されているＣ１−７アルキルであり；
Ｒ４又はＲ４’の一方は、Ｈ又は非置換Ｃ１−７アルキルであり、他方は、非置換Ｃ１−７アルキル、又はアルコキシ若しくはシクロアルキルで置換されているＣ１−７アルキルであるか、又は
Ｒ４又はＲ４’は、それらが結合している炭素原子と一緒に結合して、シクロアルキル部分を形成し；
Ｒ５は、
ＣＨ３Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ（ＣＨ２−フェニルメチル）、
イソインドリル、
ジヒドロイソインドリル、
−ＣＨ２−ヘテロ環、
−ＣＨ２−ヘテロアリール、
−ＣＨ２−ＣＨ２−メチルピラゾリル、
メチル−インデニル、
−ＣＨ２−フェニル、
インダニル、
メチル−イソオキサゾリル、
非置換ヘテロアリール、
Ｃ１−７アルキル又は−ＣＦ３で独立して一又は二置換されているヘテロアリール、
非置換フェニル、
Ｃ１−７アルキル又はハロゲンで独立して一又は二置換されているフェニル、
−ＣＨ２−ベンゾ［１，４］オキサジニル、
−ＣＨ２−ジヒドロベンゾ［１，４］オキサジニル、
−Ｏ−ＣＨ２−フェニル、
メチル−インドリル、
メチル−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジニル、又は
イミダゾ［１，２−ａ］ピリジニルから選択される）
の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
【請求項２】
Ｘが−Ｃ（Ｏ）−である、請求項１記載の化合物。
【請求項３】
Ｒ１又はＲ１’の一方がＨであり、他方がブチル又は−ＣＨ２−フェニルである、請求項１記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ１又はＲ１’の一方がＨであり、他方が−ＣＨ２−フェニルである、請求項１記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ２又はＲ２’の一方がＨであり、他方が、シクロプロピル、メチル、−ＣＨ２−フェニル、−ＣＨ２−ＣＨ２−フェニル、−ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３、又は−ＣＨ２−ピリジニルである、請求項１記載の化合物。
【請求項６】
Ｒ２又はＲ２’がＨであり、他方が−ＣＨ２−フェニルである、請求項１記載の化合物。
【請求項７】
Ｒ３が、tert−ブチル、イソブチル、−ＣＨ２−フェニル、−ＣＨ２−メトキシフェニル、−ＣＨ２−インドリル、−ＣＨ２−メトキシ、−ＣＨ２ＣＨ２ＳＯ２ＣＨ３、−ＣＨ２−ピラニル、−ＣＨ２−ピリジニル、−ＣＨ２−クロロフェニル、−ＣＨ２−テトラヒドロピラニル、又は−ＣＨ２ＣＦ３である、請求項１記載の化合物。
【請求項８】
Ｒ３が、−ＣＨ２−メトキシフェニル又は−ＣＨ２−インドリルである、請求項１記載の化合物。
【請求項９】
Ｒ４又はＲ４’の一方がＨであり、他方が、メチル、tert−ブチル、−ＣＨ２−ＯＣＨ３、又はシクロプロピルである、請求項１記載の化合物。
【請求項１０】
Ｒ４又はＲ４’が、それらが結合している炭素原子と一緒に結合して、シクロプロピル部分を形成する、請求項１記載の化合物。
【請求項１１】
Ｒ４又はＲ４’の一方がＨであり、他方がメチルである、請求項１記載の化合物。
【請求項１２】
Ｒ５が、ＣＨ３Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ（ＣＨ２−フェニルメチル）、−ジヒドロインドリル、−ＣＨ２−モルホリン、−ＣＨ２−ＣＨ２−メチルピラゾリル、メチル−インデニル、−ＣＨ２−フェニル、インダニル、メチル−イソオキサゾリル、ピラジニル、メチル−ピラゾリル、ジメチル−ピラゾリル、エチル−ピラゾリル、メチル−トリフルオロメチル−ピラゾリル、フェニル、ジクロロ−フェニル、メチル−フェニル、−ＣＨ２−ベンゾ［１，４］オキサジニル、−ＣＨ２−ジヒドロベンゾ［１，４］オキサジニル、−Ｏ−ＣＨ２−フェニル、メチル−インドリル、メチル−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジニル、又はイミダゾ［１，２−ａ］ピリジニルである、請求項１記載の化合物。
【請求項１３】
Ｒ５が、インダニル又は−Ｏ−ＣＨ２−フェニルである、請求項１記載の化合物。
【請求項１４】
請求項１記載の式（Ｉ’）：
【化６９】
2016501831.tif 000073
（式中、Ｒ３及びＲ５は、請求項１で定義された通りである）
の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
【請求項１５】
Ｒ３が、−ＣＨ２−メトキシフェニル又は−ＣＨ２−インドリルであり、
Ｒ５が、インダニル又は−Ｏ−ＣＨ２−フェニルである
請求項１４記載の式（Ｉ’）の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
【請求項１６】
（Ｓ）−３−｛（Ｓ）−２−［（Ｓ）−２−（（Ｓ）−２−アセチルアミノ−３−ｏ−トリル−プロピオニルアミノ）−３，３−ジメチル−ブチリルアミノ］−４−メチル−ペンタノイルアミノ｝−２−オキソ−ヘプタン酸ベンジルアミド；
（Ｓ）−３−｛（Ｓ）−２−［（Ｓ）−３，３−ジメチル−２−（２−モルホリン−４−イル−アセチルアミノ）−ブチリルアミノ］−４−メチル−ペンタノイルアミノ｝−２−オキソ−ヘプタン酸ベンジルアミド；
（Ｓ）−３−｛（Ｓ）−３−（４−メトキシ−フェニル）−２−［（Ｓ）−２−（２−モルホリン−４−イル−アセチルアミノ）−プロピオニルアミノ］−プロピオニルアミノ｝−２−オキソ−ヘプタン酸ベンジルアミド；
５−メチル−イソオキサゾール−３−カルボン酸｛（Ｓ）−１−［（Ｓ）−１−（（Ｓ）−１−ベンジルアミノオキサリル−ペンチルカルバモイル）−２−（１Ｈ−インドール−３−イル）−エチルカルバモイル］−エチル｝−アミド；
３−メチル−１Ｈ−インデン−２−カルボン酸｛（Ｓ）−１−［（Ｓ）−１−（（Ｓ）−１−ベンジルアミノオキサリル−ペンチルカルバモイル）−２−（１Ｈ−インドール−３−イル）−エチルカルバモイル］−エチル｝−アミド；
５−メチル−イソオキサゾール−３−カルボン酸｛（Ｓ）−１−［（Ｓ）−１−（（Ｓ）−１−ベンジルアミノオキサリル−ペンチルカルバモイル）−２−メトキシ−エチルカルバモイル］−エチル｝−アミド；
３−メチル−１Ｈ−インデン−２−カルボン酸（（Ｓ）−１−｛（Ｓ）−２−（１Ｈ−インドール−３−イル）−１−［（Ｓ）−１−（（Ｓ）−１−フェニル−エチルアミノオキサリル）−ペンチルカルバモイル］−エチルカルバモイル｝−エチル）−アミド；
３−メチル−１Ｈ−インデン−２−カルボン酸（（Ｓ）−１−｛（Ｓ）−２−（１Ｈ−インドール−３−イル）−１−［（Ｓ）−１−（（Ｒ）−１−フェニル−エチルアミノオキサリル）−ペンチルカルバモイル］−エチルカルバモイル｝−エチル）−アミド；
｛（Ｓ）−１−［（Ｓ）−１−（（Ｓ）−１−ベンジルアミノオキサリル−ペンチルカルバモイル）−２−（１Ｈ−インドール−３−イル）−エチルカルバモイル］−エチル｝−カルバミン酸ベンジルエステル；
（Ｓ）−３−｛（Ｓ）−３−（１Ｈ−インドール−３−イル）−２−［（Ｓ）−２−（２−モルホリン−４−イル−アセチルアミノ）−プロピオニルアミノ］−プロピオニルアミノ｝−２−オキソ−ヘプタン酸ベンジルアミド；
インダン−２−カルボン酸｛（Ｓ）−１−［（Ｓ）−１−（（Ｓ）−１−ベンジルアミノオキサリル−ペンチルカルバモイル）−２−（１Ｈ−インドール−３−イル）−エチルカルバモイル］−エチル｝−アミド；
Ｎ−｛（Ｓ）−１−［（Ｓ）−１−（（Ｓ）−１−ベンジルアミノオキサリル−ペンチルカルバモイル）−２−（１Ｈ−インドール−３−イル）−エチルカルバモイル］−エチル｝−２，３−ジクロロ−ベンズアミド；
２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸｛（Ｓ）−１−［（Ｓ）−１−（（Ｓ）−１−ベンジルアミノオキサリル−ペンチルカルバモイル）−２−（１Ｈ−インドール−３−イル）−エチルカルバモイル］−エチル｝−アミド；
（Ｓ）−３−｛（Ｓ）−３−（４−メトキシ−フェニル）−２−［（Ｓ）−２−（２−モルホリン−４−イル−アセチルアミノ）−プロピオニルアミノ］−プロピオニルアミノ｝−２−オキソ−ヘプタン酸メチルアミド；
３−メチル−１Ｈ−インデン−２−カルボン酸｛（Ｓ）−１−［（Ｓ）−１−（（Ｓ）−１−ベンジルアミノオキサリル−ペンチルカルバモイル）−３−メタンスルホニル−プロピルカルバモイル］−エチル｝−アミド；
｛（Ｓ）−１−［（Ｓ）−１−（（Ｓ）−１−ベンジル−２−ベンジルカルバモイル−２−オキソ−エチルカルバモイル）−２−（１Ｈ−インドール−３−イル）−エチルカルバモイル］−エチル｝−カルバミン酸ベンジルエステル；
｛（Ｓ）−１−［（Ｓ）−１−（（Ｓ）−１−ベンジル−２−ベンジルカルバモイル−２−オキソ−エチルカルバモイル）−２−（４−メトキシ−フェニル）−エチルカルバモイル］−エチル｝−カルバミン酸ベンジルエステル；
インダン−２−カルボン酸｛（Ｓ）−１−［（Ｓ）−１−（（Ｓ）−１−ベンジル−２−ベンジルカルバモイル−２−オキソ−エチルカルバモイル）−２−（１Ｈ−インドール−３−イル）−エチルカルバモイル］−エチル｝−アミド；
インダン−２−カルボン酸｛（Ｓ）−１−［（Ｓ）−１−（（Ｓ）−１−ベンジル−２−ベンジルカルバモイル−２−オキソ−エチルカルバモイル）−２−（４−メトキシ−フェニル）−エチルカルバモイル］−エチル｝−アミド；
３−メチル−１Ｈ−インデン−２−カルボン酸｛（Ｓ）−１−［（Ｓ）−１−（（Ｓ）−１−ベンジル−２−ベンジルカルバモイル−２−オキソ−エチルカルバモイル）−３−メタンスルホニル−プロピルカルバモイル］−エチル｝−アミド；
５−メチル−イソオキサゾール−３−カルボン酸｛（Ｓ）−１−［（Ｓ）−１−（（Ｓ）−１−ベンジル−２−ベンジルカルバモイル−２−オキソ−エチルカルバモイル）−２−（４−メトキシ−フェニル）−エチルカルバモイル］−エチル｝−アミド；
（Ｓ）−Ｎ−ベンジル−３−｛（Ｓ）−３−（１Ｈ−インドール−３−イル）−２−［（Ｓ）−２−（２−モルホリン−４−イル−アセチルアミノ）−プロピオニルアミノ］−プロピオニルアミノ｝−２−オキソ−４−フェニル−ブチルアミド；
インダン−２−カルボン酸｛（Ｓ）−１−［（Ｓ）−１−（（Ｓ）−１−ベンジル−２−ベンジルカルバモイル−２−オキソ−エチルカルバモイル）−２−（４−メトキシ−フェニル）−エチルカルバモイル］−２−メトキシ−エチル｝−アミド；
インダン−２−カルボン酸｛（Ｓ）−１−［（Ｓ）−１−（（Ｓ）−１−ベンジル−２−ベンジルカルバモイル−２−オキソ−エチルカルバモイル）−３−メチル−ブチルカルバモイル］−エチル｝−アミド；
３−メチル−１Ｈ−インデン−２−カルボン酸｛（Ｓ）−１−［（Ｓ）−１−（（Ｓ）−１−ベンジル−２−ベンジルカルバモイル−２−オキソ−エチルカルバモイル）−２−（４−メトキシ−フェニル）−エチルカルバモイル］−エチル｝−アミド；
インダン−２−カルボン酸｛（Ｓ）−［（Ｓ）−１−（（Ｓ）−１−ベンジル−２−ベンジルカルバモイル−２−オキソ−エチルカルバモイル）−２−（４−メトキシ−フェニル）−エチルカルバモイル］−シクロプロピル−メチル｝−アミド；
インダン−２−カルボン酸｛１−［（Ｓ）−１−（（Ｓ）−１−ベンジル−２−ベンジルカルバモイル−２−オキソ−エチルカルバモイル）−２−（４−メトキシ−フェニル）−エチルカルバモイル］−シクロプロピル｝−アミド；
｛１−［（Ｓ）−１−（（Ｓ）−１−ベンジル−２−ベンジルカルバモイル−２−オキソ−エチルカルバモイル）−２−（４−メトキシ−フェニル）−エチルカルバモイル］−シクロプロピル｝−カルバミン酸ベンジルエステル；
ピラジン−２−カルボン酸｛（Ｓ）−１−［（Ｓ）−１−（（Ｓ）−１−ベンジル−２−ベンジルカルバモイル−２−オキソ−エチルカルバモイル）−２−（４−メトキシ−フェニル）−エチルカルバモイル］−エチル｝−アミド；
２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸｛（Ｓ）−１−［（Ｓ）−１−（（Ｓ）−１−ベンジル−２−ベンジルカルバモイル−２−オキソ−エチルカルバモイル）−２−（１Ｈ−インドール−３−イル）−エチルカルバモイル］−エチル｝−アミド；
｛（Ｓ）−１−［（Ｓ）−１−（（Ｓ）−１−ベンジル−２−メチルカルバモイル−２−オキソ−エチルカルバモイル）−２−（１Ｈ−インドール−３−イル）−エチルカルバモイル］−エチル｝−カルバミン酸ベンジルエステル；
｛（Ｓ）−１−［（Ｓ）−１−（（Ｓ）−１−ベンジル−２−シクロプロピルカルバモイル−２−オキソ−エチルカルバモイル）−２−（１Ｈ−インドール−３−イル）−エチルカルバモイル］−エチル｝−カルバミン酸ベンジルエステル；
｛（Ｓ）−１−［（Ｓ）−１−［（Ｓ）−１−ベンジル−２−（２−メトキシ−エチルカルバモイル）−２−オキソ−エチルカルバモイル］−２−（１Ｈ−インドール−３−イル）−エチルカルバモイル］−エチル｝−カルバミン酸ベンジルエステル；
｛（Ｓ）−１−［（Ｓ）−１−｛（Ｓ）−１−ベンジル−２−オキソ−２−［（ピリジン−２−イルメチル）−カルバモイル］−エチルカルバモイル｝−２−（１Ｈ−インドール−３−イル）−エチルカルバモイル］−エチル｝−カルバミン酸ベンジルエステル；
（Ｓ）−Ｎ−ベンジル−３−［（Ｓ）−２−［（Ｓ）−２−（２−２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］オキサジン−４−イル−アセチルアミノ）−プロピオニルアミノ］−３−（４−メトキシ−フェニル）−プロピオニルアミノ］−２−オキソ−４−フェニル−ブチルアミド；
｛（Ｓ）−１−［（Ｓ）−１−（（Ｓ）−１−ベンジル−２−ベンジルカルバモイル−２−オキソ−エチルカルバモイル）−３−メチル−ブチルカルバモイル］−エチル｝−カルバミン酸ベンジルエステル；
２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸｛（Ｓ）−１−［（Ｓ）−１−（（Ｓ）−１−ベンジル−２−ベンジルカルバモイル−２−オキソ−エチルカルバモイル）−３−メチル−ブチルカルバモイル］−エチル｝−アミド；
｛（Ｓ）−１−［（Ｓ）−１−［（Ｓ）−１−ベンジル−２−（ベンジル−メチル−カルバモイル）−２−オキソ−エチルカルバモイル］−２−（１Ｈ−インドール−３−イル）−エチルカルバモイル］−エチル｝−カルバミン酸ベンジルエステル；
（Ｓ）−３−［（Ｓ）−２−（（Ｓ）−２−ベンゼンスルホニルアミノ−プロピオニルアミノ）−３−（４−メトキシ−フェニル）−プロピオニルアミノ］−Ｎ−ベンジル−２−オキソ−４−フェニル−ブチルアミド；
（Ｓ）−Ｎ−ベンジル−３−｛（Ｓ）−３−（４−メトキシ−フェニル）−２−［（Ｓ）−２−（トルエン−２−スルホニルアミノ）−プロピオニルアミノ］−プロピオニルアミノ｝−２−オキソ−４−フェニル−ブチルアミド；
（Ｓ）−Ｎ−ベンジル−３−（（Ｓ）−３−（４−メトキシ−フェニル）−２−｛（Ｓ）−２−［３−（２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−プロピオニルアミノ］−プロピオニルアミノ｝−プロピオニルアミノ）−２−オキソ−４−フェニル−ブチルアミド；
インダン−２−カルボン酸｛（Ｓ）−１−［（Ｓ）−１−（（Ｓ）−１−ベンジル−２−ベンジルカルバモイル−２−オキソ−エチルカルバモイル）−３−フェニル−プロピルカルバモイル］−エチル｝−アミド；
インダン−２−カルボン酸｛（Ｓ）−１−［（Ｓ）−１−（（Ｓ）−１−ベンジル−２−ベンジルカルバモイル−２−オキソ−エチルカルバモイル）−２−フェニル−エチルカルバモイル］−エチル｝−アミド；
１−メチル−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸｛（Ｓ）−１−［（Ｓ）−１−（（Ｓ）−１−ベンジル−２−ベンジルカルバモイル−２−オキソ−エチルカルバモイル）−２−フェニル−エチルカルバモイル］−エチル｝−アミド；
１−メチル−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−２−カルボン酸｛（Ｓ）−１−［（Ｓ）−１−（（Ｓ）−１−ベンジル−２−ベンジルカルバモイル−２−オキソ−エチルカルバモイル）−２−（４−メトキシ−フェニル）−エチルカルバモイル］−エチル｝−アミド；
（Ｓ）−Ｎ−ベンジル−３−｛（Ｓ）−３−（４−メトキシ−フェニル）−２−［（Ｓ）−２−（２−モルホリン−４−イル−アセチルアミノ）−プロピオニルアミノ］−プロピオニルアミノ｝−２−オキソ−４−フェニル−ブチルアミド；
５−メチル−イソオキサゾール−３−カルボン酸｛（Ｓ）−１−［（Ｓ）−１−（（Ｓ）−１−ベンジル−２−ベンジルカルバモイル−２−オキソ−エチルカルバモイル）−２−（１Ｈ−インドール−３−イル）−エチルカルバモイル］−エチル｝−アミド；
３−メチル−１Ｈ−インデン−２−カルボン酸｛（Ｓ）−１−［（Ｓ）−１−（（Ｓ）−１−ベンジル−２−ベンジルカルバモイル−２−オキソ−エチルカルバモイル）−２−（１Ｈ−インドール−３−イル）−エチルカルバモイル］−エチル｝−アミド；
イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−カルボン酸｛（Ｓ）−１−［（Ｓ）−１−（（Ｓ）−１−ベンジル−２−ベンジルカルバモイル−２−オキソ−エチルカルバモイル）−２−（４−メトキシ−フェニル）−エチルカルバモイル］−エチル｝−アミド；
｛（Ｓ）−１−［（Ｓ）−１−（（Ｓ）−１−ベンジル−２−ベンジルカルバモイル−２−オキソ−エチルカルバモイル）−２−ピリジン−２−イル−エチルカルバモイル］−エチル｝−カルバミン酸ベンジルエステル；
｛（Ｓ）−１−［（Ｓ）−１−（（Ｓ）−１−ベンジル−２−ベンジルカルバモイル−２−オキソ−エチルカルバモイル）−２−（４−クロロ−フェニル）−エチルカルバモイル］−エチル｝−カルバミン酸ベンジルエステル；
１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−カルボン酸｛（Ｓ）−１−［（Ｓ）−１−（（Ｓ）−１−ベンジル−２−ベンジルカルバモイル−２−オキソ−エチルカルバモイル）−２−フェニル−エチルカルバモイル］−エチル｝−アミド；
２，５−ジメチル−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸｛（Ｓ）−１−［（Ｓ）−１−（（Ｓ）−１−ベンジル−２−ベンジルカルバモイル−２−オキソ−エチルカルバモイル）−２−フェニル−エチルカルバモイル］−エチル｝−アミド；
２−エチル−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸｛（Ｓ）−１−［（Ｓ）−１−（（Ｓ）−１−ベンジル−２−ベンジルカルバモイル−２−オキソ−エチルカルバモイル）−２−フェニル−エチルカルバモイル］−エチル｝−アミド；
２−メチル−５−トリフルオロメチル−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸｛（Ｓ）−１−［（Ｓ）−１−（（Ｓ）−１−ベンジル−２−ベンジルカルバモイル−２−オキソ−エチルカルバモイル）−２−フェニル−エチルカルバモイル］−エチル｝−アミド；
£｛（Ｓ）−１−［１−（（Ｓ）−１−ベンジル−２−ベンジルカルバモイル−２−オキソ−エチルカルバモイル）−２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−エチルカルバモイル］−エチル｝−カルバミン酸ベンジルエステル；
｛（Ｓ）−１−［１−（（Ｓ）−１−ベンジル−２−ベンジルカルバモイル−２−オキソ−エチルカルバモイル）−３，３，３−トリフルオロ−プロピルカルバモイル］−エチル｝−カルバミン酸ベンジルエステル；
｛（Ｓ）−１−［（Ｓ）−１−（（Ｓ）−１−ベンジル−２−ベンジルカルバモイル−２−オキソ−エチルカルバモイル）−２−ピリジン−４−イル−エチルカルバモイル］−エチル｝−カルバミン酸ベンジルエステル；若しくは
インダン−２−カルボン酸｛（Ｓ）−１−［（Ｓ）−１−（２−ベンジルアミノオキサリル−インダン−２−イルカルバモイル）−２−（４−メトキシ−フェニル）−エチルカルバモイル］−エチル｝−アミド； 
である請求項１記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
【請求項１７】
｛（Ｓ）−１−［（Ｓ）−１−（（Ｓ）−１−ベンジル−２−ベンジルカルバモイル−２−オキソ−エチルカルバモイル）−２−（１Ｈ−インドール−３−イル）−エチルカルバモイル］−エチル｝−カルバミン酸ベンジルエステル；
｛（Ｓ）−１−［（Ｓ）−１−（（Ｓ）−１−ベンジル−２−ベンジルカルバモイル−２−オキソ−エチルカルバモイル）−２−（４−メトキシ−フェニル）−エチルカルバモイル］−エチル｝−カルバミン酸ベンジルエステル；
インダン−２−カルボン酸｛（Ｓ）−１−［（Ｓ）−１−（（Ｓ）−１−ベンジル−２−ベンジルカルバモイル−２−オキソ−エチルカルバモイル）−２−（１Ｈ−インドール−３−イル）−エチルカルバモイル］−エチル｝−アミド；若しくは
インダン−２−カルボン酸｛（Ｓ）−１−［（Ｓ）−１−（（Ｓ）−１−ベンジル−２−ベンジルカルバモイル−２−オキソ−エチルカルバモイル）−２−（４−メトキシ−フェニル）−エチルカルバモイル］−エチル｝−アミド； 
である請求項１記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
【請求項１８】
治療上有効量の請求項１〜１７のいずれか一項記載の化合物、及び薬学的に許容される担体を含む、医薬組成物。
【請求項１９】
治療活性物質として使用するための、請求項１〜１７のいずれか一項記載の化合物。
【請求項２０】
炎症性疾患又は障害の治療又は予防のための、請求項１〜１７のいずれか一項記載の化合物の使用。
【請求項２１】
炎症性疾患又は障害の治療又は予防用医薬の製造のための、請求項１〜１７のいずれか一項記載の化合物の使用。
【請求項２２】
炎症性疾患又は障害の治療又は予防のための、請求項１〜１７のいずれか一項記載の化合物。
【請求項２３】
治療上有効量の請求項１〜１７のいずれか一項記載の化合物を、必要な対象に投与する工程を含む、関節リウマチ、ループス、及び過敏性腸疾患から選択される炎症性疾患又は障害の処置方法。
【請求項２４】
本明細書に上述される発明。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
発明の分野
本発明は、炎症性疾患又は障害の哺乳類における治療及び／又は予防に有用な有機化合物、特に、関節リウマチ、ループス、及び過敏性腸疾患（ＩＢＤ）の処置のためのケトアミド化合物、その製造、それを含有する医薬組成物、並びにＬＭＰ７阻害剤としてのその使用に関する。
【０００２】
発明の背景
ＬＭＰ７は、免疫細胞、例えば、Ｔ／Ｂリンパ球及び単球、並びにＩＦＮ−γ及びＴＮＦαを含む炎症性サイトカインに暴露された非免疫細胞において主に発現する、免疫プロテアソームの必須成分である。免疫プロテアソームは、抗原ペプチドレパートリーの生成、及びＭＨＣクラスＩ拘束性ＣＤ８＋Ｔ細胞応答の形成において必須の役割を果たす。Moebius J. et al. European Journal of Immunology. 2010；Basler, M. et al. Journal of Immunology. 2004. 3925-34。新たなデータにより、ＬＭＰ７はまた、ＭＨＣクラスＩ媒介性抗原提示の制御の域を超えて、炎症性サイトカイン産生、及び免疫細胞機能を制御することが示唆されている。
【０００３】
低分子のＬＭＰ７阻害剤であるＰＲ−９５７は、Ｔｈ１／１７分化、Ｂ細胞エフェクター機能、及び炎症性サイトカイン（ＩＬ−６、ＴＮＦ−α、ＩＬ−２３）の産生を強く阻害することが示された。Muchamuel T. et al. Natural Medicine. 2009. 15, 781-787；Basler M. et al. Journal of Immunology. 2010, 634-41。
【０００４】
加えて、ＰＲ−９５７でのＬＭＰ７遮断は、いくつかの前臨床自己免疫疾患モデルにおいて、治療上の利点を生じることが示された。第一に、ＰＲ−９５７は、顕著な特徴である、有意に低減した炎症及び骨びらんを伴い、マウスＣＡＩＡ及びＣＩＡ関節炎モデルにおいて、疾患スコアを有意に低減した。Muchamuel T. et al. Natural Medicine. 2009. 15, 781-787。加えて、ＰＲ−９５７は、ＭＲＬ／ｌｐｒループス傾向マウスモデルにおいて、形質細胞数、及び抗ｄｓＤＮＡ ＩｇＧレベルを低減し、これらのマウスにおいて疾患の進行を防いだ。Ichikawa HT, et al. Arthritis & Rheumatism. 2012. 64, 493-503。更に、ＰＲ−９５７は、マウスにおけるＤＳＳにより誘導される大腸炎モデルにおいて、炎症、及び組織破壊を低減した。Basler M. et al. Journal of Immunology. 2010, 634-41。最後に、ＬＭＰ７ノックアウトマウスは、ＩＢＤモデルにおいて、疾患から守られることが示された。Schmidt N. et al. Gut 2010. 896-906。
【０００５】
まとめると、データは、ＬＭＰ７活性が、Ｂ／Ｔリンパ球の機能、及び炎症性サイトカインの産生（これら全てが、関節リウマチ、ループス、及びＩＢＤの発症における、臨床上立証された標的／経路である）と密接に関連することを強く示唆している。したがって、現在のデータは、ＬＭＰ７を自己免疫疾患の適応のために標的化することについての強力な論理的根拠を与える。自己免疫の様な慢性疾患における共有結合的阻害剤の長期使用に付随する、潜在的な責任に起因して、可逆的な共有結合、又は非共有結合の低分子ＬＭＰ７阻害剤が、自己免疫疾患の適応のために非常に必要とされている。
【０００６】
発明の概要
本発明は、式（Ｉ）：
【化１】
2016501831.tif 000003
（式中、
Ｘは、−Ｃ（Ｏ）−又は−Ｓ（Ｏ）２−であり；
Ｒ１又はＲ１’の一方は、Ｈ又は非置換Ｃ１−７アルキルであり、他方は、非置換Ｃ１−７アルキル、又はフェニルで置換されているＣ１−７アルキルであるか、又は
Ｒ１とＲ１’は、それらが結合している炭素原子と一緒に結合して、インダニル部分を形成し；
Ｒ２又はＲ２’の一方は、Ｈ又はメチルであり、他方は、シクロアルキル、非置換Ｃ１−７アルキル、又はフェニル、アルコキシ、若しくはヘテロアリールで置換されているＣ１−７アルキルであり；
Ｒ３は、非置換Ｃ１−７アルキル、又はフェニル、メトキシフェニル、インドリル、アルコキシ、−ＳＯ２ＣＨ３、ヘテロアリール、クロロフェニル、ヘテロ環、若しくは−ＣＦ３で置換されているＣ１−７アルキルであり；
Ｒ４又はＲ４’の一方は、Ｈ又は非置換Ｃ１−７アルキルであり、他方は、非置換Ｃ１−７アルキル、又はアルコキシ若しくはシクロアルキルで置換されているＣ１−７アルキルであるか、又は
Ｒ４又はＲ４’は、それらが結合している炭素原子と一緒に結合して、シクロアルキル部分を形成し；
Ｒ５は、
ＣＨ３Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ（ＣＨ２−フェニルメチル）、
イソインドリル、
ジヒドロイソインドリル、
−ＣＨ２−ヘテロ環、
−ＣＨ２−ヘテロアリール、
−ＣＨ２−ＣＨ２−メチルピラゾリル、
メチル−インデニル、
−ＣＨ２−フェニル、
インダニル、
メチル−イソオキサゾリル、
非置換ヘテロアリール、
Ｃ１−７アルキル又は−ＣＦ３で独立して一又は二置換されているヘテロアリール、
非置換フェニル、
Ｃ１−７アルキル又はハロゲンで独立して一又は二置換されているフェニル、
−ＣＨ２−ベンゾ［１，４］オキサジニル、
−ＣＨ２−ジヒドロベンゾ［１，４］オキサジニル、
−Ｏ−ＣＨ２−フェニル、
メチル−インドリル、
メチル−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジニル、又は
イミダゾ［１，２−ａ］ピリジニルから選択される）
の化合物、又はその薬学的に許容される塩を提供する。
【０００７】
本発明はまた、当該化合物を含む医薬組成物、当該化合物の使用方法、及び当該化合物の調製方法を提供する。
【０００８】
引用されるか、又は依拠される全ての文書は、本明細書において引用により明確に組み入れられる。
【０００９】
発明の詳細な説明
特に示されない限り、明細書及び特許請求の範囲において用いられる以下の特定の用語及び語句は、以下の通り定義される。
【００１０】
用語「部分」は、別の原子又は分子に１個以上の化学結合により結合し、これにより分子の部分を形成する、原子又は化学的に結合した原子の群に言及する。例えば、式Ｉの可変のＲ１〜Ｒ６は、式Ｉのコア構造に共有結合により結合する部分に言及する。
【００１１】
１個以上の水素原子を有する特定の部分に関連して、用語「置換されている」は、該部分の水素原子の少なくとも１個が、別の置換基又は部分により置換されているという事実に言及する。例えば、用語「ハロゲンにより置換されているＣ１−７アルキル」は、Ｃ１−７アルキル（以下で定義される）の１個以上の水素原子が、１個以上のハロゲン原子により置換されているという事実に言及する（例えば、トリフルオロメチル、ジフルオロメチル、フルオロメチル、クロロメチルなど）。
【００１２】
用語「アルキル」は、１〜２０個の炭素原子を有する、脂肪族の直鎖又は分岐鎖の飽和炭化水素部分に言及する。特定の実施態様において、アルキルは、１〜１０個の炭素原子を有する。
【００１３】
用語「Ｃ１−７アルキル」は、１〜７個の炭素原子を有する、アルキル部分に言及する。低級アルキルの例は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、sec−ブチル、及びtert−ブチルを含む。
【００１４】
用語「アルコキシ」は、式−Ｏ−Ｒ’（式中、Ｒ’はアルキル基である）の基を示す。アルコキシ部分の例は、メトキシ、エトキシ、イソプロポキシ、及びtert−ブトキシを含む。
【００１５】
「アリール」は、単環式、二環式、又は三環式芳香環を有する、１価の環状芳香族炭化水素部分を意味する。アリール基は、本明細書で定義される通り、場合により置換されていてよい。アリール部分の例は、フェニル、ナフチル、フェナントリル、フルオレニル、インデニル、ペンタレニル、アズレニル、オキシジフェニル、ビフェニル、メチレンジフェニル、アミノジフェニル、ジフェニルスルフィジル、ジフェニルスルホニル、ジフェニルイソプロピリデニル、ベンゾジオキサニル、ベンゾフラニル、ベンゾジオキシリル、ベンゾピラニル、ベンゾオキサジニル、ベンゾオキサジノニル、ベンゾピペラジニル（benzopiperadinyl）、ベンゾピペラジニル（benzopiperazinyl）、ベンゾピロリジニル、ベンゾモルホリニル、メチレンジオキシフェニル、エチレンジオキシフェニルなど（その部分的に水素化された誘導体を含み、それぞれが、場合により置換されている）を含むが、これらに限定されない。
【００１６】
用語「ヘテロアリール」は、Ｎ、Ｏ、及びＳから選択される１、２、３、又は４個のヘテロ原子を含み、残りの環原子が炭素である、５〜１２個の環原子の１価の芳香族ヘテロ環式単環系又は二環系を示す。ヘテロアリール部分の例は、ピロリル、フラニル、チエニル、イミダゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、トリアゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、テトラゾリル、ピリジニル、ピラジニル、ピラゾリル、ピリダジニル、ピリミジニル、トリアジニル、アゼピニル、ジアゼピニル、イソオキサゾリル、ベンゾフラニル、イソチアゾリル、ベンゾチエニル、インドリル、イソインドリル、イソベンゾフラニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾイソオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾイソチアゾリル、ベンゾオキサジアゾリル、ベンゾチアジアゾリル、ベンゾトリアゾリル、プリニル、キノリニル、イソキノリニル、キナゾリニル、又はキノキサリニルを含む。
【００１７】
用語「ハロ」、「ハロゲン」、及び「ハロゲン化物」は、互換的に用いられ得、置換基フルオロ、クロロ、ブロモ、又はヨードに言及する。
【００１８】
用語「ハロアルキル」は、（アルキル基の少なくとも１個の水素原子は、同一又は異なるハロゲン原子、特に、フルオロ原子により置換されている）アルキル基を示す。ハロアルキルの例は、モノフルオロ−、ジフルオロ−又はトリフルオロ−メチル、−エチル又は−プロピル、例えば、３，３，３−トリフルオロプロピル、２−フルオロエチル、２，２，２−トリフルオロエチル、フルオロメチル、又はトリフルオロメチルを含む。
【００１９】
「シクロアルキル」は、単環又は二環を有する、１価の飽和炭素環部分を意味する。シクロアルキル部分は、１個以上の置換基で場合により置換されていてよい。シクロアルキル部分の例は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチルなど（その部分的に不飽和（シクロアルケニル）誘導体を含む）を含むが、これらに限定されない。
【００２０】
特に示されない限り、用語「水素」、又は「ヒドロ」は、Ｈ２ではない、水素原子（−Ｈ）部分に言及する。
【００２１】
特に示されない限り、用語「式の化合物（a compound of the formula）」、又は「式の化合物（a compound of formula）」、又は「式の化合物（compound of the formula）」、又は「式の化合物（compounds of formula）」は、式により定義される化合物属から選択される任意の化合物（特に示されてない場合、任意のかかる化合物の任意の薬学的に許容される塩又はエステルを含む）に言及する。
【００２２】
用語「薬学的に許容される塩」は、生物学的にも、その他の面でも不所望でない、遊離塩基又は遊離酸の生物学的有効性及び特性を維持する塩に言及する。塩は、無機酸、例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸など、好ましくは、塩酸、及び有機酸、例えば、酢酸、プロピオン酸、グリコール酸、ピルビン酸、シュウ酸、マレイン酸、マロン酸、サリチル酸、コハク酸、フマル酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸、ケイ皮酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、Ｎ−アセチルシステインなどと形成され得る。加えて、塩は、無機塩基又は有機塩基を遊離酸に加えることにより、調製され得る。無機塩基から誘導される塩は、ナトリウム、カリウム、リチウム、アンモニウム、カルシウム、及びマグネシウム塩などを含むが、これらに限定されない。有機塩基から誘導される塩は、１級、２級、又は３級アミン、天然に存在する置換アミンを含む置換アミン、環状アミン、及び塩基性イオン交換樹脂、例えば、イソプロピルアミン、トリメチルアミン、ジエチルアミン、トリエチルアミン、トリプロピルアミン、エタノールアミン、リシン、アルギニン、Ｎ−エチルピペリジン、ピペリジン、ポリアミン樹脂などの塩を含むが、これらに限定されない。
【００２３】
本発明の化合物は、薬学的に許容される塩の形態で存在することができる。本発明の化合物はまた、薬学的に許容されるエステル（すなわち、プロドラッグとして用いられるべき、式Ｉの酸のメチル及びエチルエステル）の形態で存在することもできる。本発明の化合物はまた、溶媒和、すなわち、水和され得る。溶媒和は、製造工程中に達成され得るか、又はつまり、式Ｉの当初無水の化合物の吸湿特性の結果として、生じ得る（水和）。
【００２４】
同一の分子式を有するが、原子の結合の性質又は配列、又は空間中の原子の配置が異なる化合物は、「異性体」と呼ばれる。空間中の原子の配置が異なる異性体は、「立体異性体」と呼ばれる。ジアステレオマーは、１個以上のキラル中心で逆の配置の立体異性体であり、エナンチオマーではない。互いに重ね合わせることができない鏡像である、１個以上の不斉中心を有する立体異性体は、「エナンチオマー」と呼ばれる。化合物が、不斉中心を有するとき、例えば、炭素原子が４個の異なる基と結合する場合、１対のエナンチオマーが可能である。エナンチオマーは、その不斉中心又は複数の不斉中心の絶対配置により特徴付けることができ、Cahn、Ingold、及びPrelogのＲ−及びＳ−順位則、又は分子が偏光面を回転する様式によって記載され、右旋性又は左旋性（すなわち、それぞれ、（＋）又は（−）−異性体）と命名される。キラル化合物は、個々のエナンチオマー、又はその混合物のいずれかとして存在することができる。同等の割合のエナンチオマーを含有する混合物は、「ラセミ混合物」と呼ばれる。
【００２５】
化合物の用語「治療上有効量」は、疾患の症状を予防するか、緩和するか、又は改善するか、又は処置される対象の生存を引き延ばすのに有効である化合物量を意味する。治療上有効量の決定は、当技術分野の技能の範囲内である。本発明による化合物の治療上有効量又は投薬量は、広範な範囲内で変動することができ、当技術分野で公知の方法で決定され得る。かかる投薬量は、投与される特定の化合物（複数を含む）、投与経路、処置される状態、並びに処置される患者を含む、それぞれ特定の場合で、個々の要求に調節されるだろう。一般的に、体重 約７０Kgの成人への経口又は非経口投与の場合、１日用量 約０．１mg〜約５，０００mg、１mg〜約１，０００mg、又は１mg〜１００mgが適切であるが、示されれば、下限及び上限を超えてもよい。１日用量は、単一用量又は分割投与用量として投与することができるか、又は非経口投与のため、持続点滴として投与され得る。
【００２６】
用語「薬学的に許容される担体」は、溶媒、分散媒、コーティング、抗菌剤及び抗真菌剤、等調剤、及び吸収遅延剤を含む、薬学的投与に適合する任意及び全ての材料、及び薬学的投与に適合する他の材料及び化合物を含むことが意図される。任意の従来の媒体又は剤が、活性化合物と不適合である場合を除き、本発明の組成物におけるその使用が考えられる。補助活性化合物もまた、組成物に取り込むことができる。
【００２７】
本発明の組成物の調製に有用な医薬担体は、固形、液体、又は気体であることができ、したがって、組成物は、錠剤、丸剤、カプセル剤、坐剤、粉剤、腸溶コーティング又は他の保護製剤（例えば、イオン交換樹脂上に結合しているか、又は脂質−タンパク質ベシクル中にパッケージングする）、持続性放出製剤、液剤、懸濁剤、エリキシル剤、エアロゾル剤などの形態を取ることができる。担体は、石油、動物、植物、又は合成起源のものを含む種々の油、例えば、ピーナッツ油、大豆油、鉱油、ゴマ油などから選択することができる。水、食塩水、水性デキストロース、及びグリコールは、特に、（血液と等調であるとき）注射可能な液剤に好ましい液体担体である。例えば、静脈内投与用製剤は、有効成分（複数を含む）の無菌水溶液を含み、これは、固形の有効成分（複数を含む）を水に溶解して、水溶液を作成し、そして溶液を無菌にすることにより、調製される。適切な医薬賦形剤は、でんぷん、セルロース、タルク、グルコース、ラクトース、タルク、ゼラチン、麦芽、米、小麦粉、チョーク、シリカ、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸ナトリウム、モノステアリン酸グリセロール、塩化ナトリウム、乾燥スキムミルク、グリセロール、プロピレングリコール、水、エタノールなどを含む。組成物は、従来の医薬添加剤、例えば、保存剤、安定化剤、湿潤剤、又は乳化剤、浸透圧を調整するための塩、緩衝剤などが付与され得る。適切な医薬担体、及びその製剤は、Remington's Pharmaceutical Sciences by E. W. Martinに記載されている。かかる組成物は、受容者にとって正しい投与用の正しい投薬形態を調製するために、いずれの場合も、有効量の活性化合物を適切な担体と一緒に含有する。
【００２８】
本発明の方法の実施において、有効量の本発明の化合物のいずれか１つ、又は本発明の化合物のいずれかの組み合わせ、又はその薬学的に許容される塩若しくはエステルは、当技術分野で公知の従来かつ受容可能な方法のいずれかにより、単一又は組み合わせのいずれかで投与される。したがって、化合物又は組成物は、経口（例えば、口腔）、舌下、非経口（例えば、筋肉内、静脈内、又は皮下）、直腸（例えば、坐剤又は洗浄剤により）、経皮（例えば、皮膚エレクトロポレーション）、又は吸入（例えば、エアロゾルにより）的に、かつ錠剤及び懸濁剤を含む固形、液体、又は気体投薬形態で投与することができる。投与は、適宜、連続的治療に伴い、単一単位投薬形態で、又は単一用量治療にて行うことができる。治療組成物はまた、脂溶性塩、例えば、パモン酸と組み合わせた油乳剤又は分散剤の形態、又は皮下又は筋肉内投与用の生分解可能な持続放出組成物の形態であることもできる。
【００２９】
詳細には、本発明は、式（Ｉ）：
【化２】
2016501831.tif 000004
（式中、
Ｘは、−Ｃ（Ｏ）−又は−Ｓ（Ｏ）２−であり；
Ｒ１又はＲ１’の一方は、Ｈ又は非置換Ｃ１−７アルキルであり、他方は、非置換Ｃ１−７アルキル、又はフェニルで置換されているＣ１−７アルキルであるか、又は
Ｒ１とＲ１’は、それらが結合している炭素原子と一緒に結合して、インダニル部分を形成し；
Ｒ２又はＲ２’の一方は、Ｈ又はメチルであり、他方は、シクロアルキル、非置換Ｃ１−７アルキル、又はフェニル、アルコキシ、若しくはヘテロアリールで置換されているＣ１−７アルキルであり；
Ｒ３は、非置換Ｃ１−７アルキル、又はフェニル、メトキシフェニル、インドリル、アルコキシ、−ＳＯ２ＣＨ３、ヘテロアリール、クロロフェニル、ヘテロ環、若しくは−ＣＦ３で置換されているＣ１−７アルキルであり；
Ｒ４又はＲ４’の一方は、Ｈ又は非置換Ｃ１−７アルキルであり、他方は、非置換Ｃ１−７アルキル、又はアルコキシ若しくはシクロアルキルで置換されているＣ１−７アルキルであるか、又は
Ｒ４又はＲ４’は、それらが結合している炭素原子と一緒に結合して、シクロアルキル部分を形成し；
Ｒ５は、
ＣＨ３Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ（ＣＨ２−フェニルメチル）、
イソインドリル、
ジヒドロイソインドリル、
−ＣＨ２−ヘテロ環、
−ＣＨ２−ヘテロアリール、
−ＣＨ２−ＣＨ２−メチルピラゾリル、
メチル−インデニル、
−ＣＨ２−フェニル、
インダニル、
メチル−イソオキサゾリル、
非置換ヘテロアリール、
Ｃ１−７アルキル又は−ＣＦ３で独立して一又は二置換されているヘテロアリール、
非置換フェニル、
Ｃ１−７アルキル又はハロゲンで独立して一又は二置換されているフェニル、
−ＣＨ２−ベンゾ［１，４］オキサジニル、
−ＣＨ２−ジヒドロベンゾ［１，４］オキサジニル、
−Ｏ−ＣＨ２−フェニル、
メチル−インドリル、
メチル−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジニル、又は
イミダゾ［１，２−ａ］ピリジニルから選択される）
の化合物、又はその薬学的に許容される塩を提供する。
【００３０】
本発明の別の実施態様において、式（Ｉ）（式中、Ｘは、−Ｃ（Ｏ）−である）記載の化合物が、提供される。
【００３１】
本発明の別の実施態様において、式（Ｉ）（式中、Ｒ１又はＲ１’の一方はＨであり、他方はブチル又は−ＣＨ２−フェニルである）記載の化合物が、提供される。
【００３２】
本発明の別の実施態様において、式（Ｉ）（式中、Ｒ１又はＲ１’の一方はＨであり、他方は−ＣＨ２−フェニルである）記載の化合物が、提供される。
【００３３】
本発明の別の実施態様において、式（Ｉ）（式中、Ｒ２又はＲ２’の一方はＨであり、他方は、シクロプロピル、メチル、−ＣＨ２−フェニル、−ＣＨ２−ＣＨ２−フェニル、−ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３、又は−ＣＨ２−ピリジニルである）記載の化合物が、提供される。
【００３４】
本発明の別の実施態様において、式（Ｉ）（式中、Ｒ２又はＲ２’はＨであり、他方は−ＣＨ２−フェニルである）記載の化合物が、提供される。
【００３５】
本発明の別の実施態様において、式（Ｉ）（式中、Ｒ３は、tert−ブチル、イソブチル、−ＣＨ２−フェニル、−ＣＨ２−メトキシフェニル、−ＣＨ２−インドリル、−ＣＨ２−メトキシ、−ＣＨ２ＣＨ２ＳＯ２ＣＨ３、−ＣＨ２−ピラニル、−ＣＨ２−ピリジニル、−ＣＨ２−クロロフェニル、−ＣＨ２−テトラヒドロピラニル、又は−ＣＨ２ＣＦ３である）記載の化合物が、提供される。
【００３６】
本発明の別の実施態様において、式（Ｉ）（式中、Ｒ３は、−ＣＨ２−メトキシフェニル又は−ＣＨ２−インドリルである）記載の化合物が、提供される。
【００３７】
本発明の別の実施態様において、式（Ｉ）（式中、Ｒ４又はＲ４’の一方はＨであり、他方は、メチル、tert−ブチル、−ＣＨ２−ＯＣＨ３、又はシクロプロピルである）記載の化合物が、提供される。
【００３８】
本発明の別の実施態様において、式（Ｉ）（式中、Ｒ４又はＲ４’は、それらが結合している炭素原子と一緒に結合して、シクロプロピル部分を形成する）記載の化合物が、提供される。
【００３９】
本発明の別の実施態様において、式（Ｉ）（式中、Ｒ４又はＲ４’の一方はＨであり、他方はメチルである）記載の化合物が、提供される。
【００４０】
本発明の別の実施態様において、式（Ｉ）（式中、Ｒ５は、ＣＨ３Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ（ＣＨ２−フェニルメチル）、−ジヒドロインドリル、−ＣＨ２−モルホリン、−ＣＨ２−ＣＨ２−メチルピラゾリル、メチル−インデニル、−ＣＨ２−フェニル、インダニル、メチル−イソオキサゾリル、ピラジニル、メチル−ピラゾリル、ジメチル−ピラゾリル、エチル−ピラゾリル、メチル−トリフルオロメチル−ピラゾリル、フェニル、ジクロロ−フェニル、メチル−フェニル、−ＣＨ２−ベンゾ［１，４］オキサジニル、−ＣＨ２−ジヒドロベンゾ［１，４］オキサジニル、−Ｏ−ＣＨ２−フェニル、メチル−インドリル、メチル−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジニル、又はイミダゾ［１，２−ａ］ピリジニルである）記載の化合物が、提供される。
【００４１】
本発明の別の実施態様において、式（Ｉ）（式中、Ｒ５は、インダニル又は−Ｏ−ＣＨ２−フェニルである）記載の化合物が、提供される。
【００４２】
本発明の別の実施態様は、式（Ｉ’）：
【化３】
2016501831.tif 000005
（式中、Ｒ３及びＲ５は、上で定義された通りである）の化合物、又はその薬学的に許容される塩に関する。
【００４３】
本発明の特定の実施態様は、式（Ｉ’）（式中、
Ｒ３は、−ＣＨ２−メトキシフェニル又は−ＣＨ２−インドリルであり、
Ｒ５は、インダニル又は−Ｏ−ＣＨ２−フェニルである）
の化合物、又はその薬学的に許容される塩に関する。
【００４４】
本発明の別の実施態様において、
（Ｓ）−３−｛（Ｓ）−２−［（Ｓ）−２−（（Ｓ）−２−アセチルアミノ−３−ｏ−トリル−プロピオニルアミノ）−３，３−ジメチル−ブチリルアミノ］−４−メチル−ペンタノイルアミノ｝−２−オキソ−ヘプタン酸ベンジルアミド；
（Ｓ）−３−｛（Ｓ）−２−［（Ｓ）−３，３−ジメチル−２−（２−モルホリン−４−イル−アセチルアミノ）−ブチリルアミノ］−４−メチル−ペンタノイルアミノ｝−２−オキソ−ヘプタン酸ベンジルアミド；
（Ｓ）−３−｛（Ｓ）−３−（４−メトキシ−フェニル）−２−［（Ｓ）−２−（２−モルホリン−４−イル−アセチルアミノ）−プロピオニルアミノ］−プロピオニルアミノ｝−２−オキソ−ヘプタン酸ベンジルアミド；
５−メチル−イソオキサゾール−３−カルボン酸｛（Ｓ）−１−［（Ｓ）−１−（（Ｓ）−１−ベンジルアミノオキサリル−ペンチルカルバモイル）−２−（１Ｈ−インドール−３−イル）−エチルカルバモイル］−エチル｝−アミド；
３−メチル−１Ｈ−インデン−２−カルボン酸｛（Ｓ）−１−［（Ｓ）−１−（（Ｓ）−１−ベンジルアミノオキサリル−ペンチルカルバモイル）−２−（１Ｈ−インドール−３−イル）−エチルカルバモイル］−エチル｝−アミド；
５−メチル−イソオキサゾール−３−カルボン酸｛（Ｓ）−１−［（Ｓ）−１−（（Ｓ）−１−ベンジルアミノオキサリル−ペンチルカルバモイル）−２−メトキシ−エチルカルバモイル］−エチル｝−アミド；
３−メチル−１Ｈ−インデン−２−カルボン酸（（Ｓ）−１−｛（Ｓ）−２−（１Ｈ−インドール−３−イル）−１−［（Ｓ）−１−（（Ｓ）−１−フェニル−エチルアミノオキサリル）−ペンチルカルバモイル］−エチルカルバモイル｝−エチル）−アミド；
３−メチル−１Ｈ−インデン−２−カルボン酸（（Ｓ）−１−｛（Ｓ）−２−（１Ｈ−インドール−３−イル）−１−［（Ｓ）−１−（（Ｒ）−１−フェニル−エチルアミノオキサリル）−ペンチルカルバモイル］−エチルカルバモイル｝−エチル）−アミド；
｛（Ｓ）−１−［（Ｓ）−１−（（Ｓ）−１−ベンジルアミノオキサリル−ペンチルカルバモイル）−２−（１Ｈ−インドール−３−イル）−エチルカルバモイル］−エチル｝−カルバミン酸ベンジルエステル；
（Ｓ）−３−｛（Ｓ）−３−（１Ｈ−インドール−３−イル）−２−［（Ｓ）−２−（２−モルホリン−４−イル−アセチルアミノ）−プロピオニルアミノ］−プロピオニルアミノ｝−２−オキソ−ヘプタン酸ベンジルアミド；
インダン−２−カルボン酸｛（Ｓ）−１−［（Ｓ）−１−（（Ｓ）−１−ベンジルアミノオキサリル−ペンチルカルバモイル）−２−（１Ｈ−インドール−３−イル）−エチルカルバモイル］−エチル｝−アミド；
Ｎ−｛（Ｓ）−１−［（Ｓ）−１−（（Ｓ）−１−ベンジルアミノオキサリル−ペンチルカルバモイル）−２−（１Ｈ−インドール−３−イル）−エチルカルバモイル］−エチル｝−２，３−ジクロロ−ベンズアミド；
２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸｛（Ｓ）−１−［（Ｓ）−１−（（Ｓ）−１−ベンジルアミノオキサリル−ペンチルカルバモイル）−２−（１Ｈ−インドール−３−イル）−エチルカルバモイル］−エチル｝−アミド；
（Ｓ）−３−｛（Ｓ）−３−（４−メトキシ−フェニル）−２−［（Ｓ）−２−（２−モルホリン−４−イル−アセチルアミノ）−プロピオニルアミノ］−プロピオニルアミノ｝−２−オキソ−ヘプタン酸メチルアミド；
３−メチル−１Ｈ−インデン−２−カルボン酸｛（Ｓ）−１−［（Ｓ）−１−（（Ｓ）−１−ベンジルアミノオキサリル−ペンチルカルバモイル）−３−メタンスルホニル−プロピルカルバモイル］−エチル｝−アミド；
｛（Ｓ）−１−［（Ｓ）−１−（（Ｓ）−１−ベンジル−２−ベンジルカルバモイル−２−オキソ−エチルカルバモイル）−２−（１Ｈ−インドール−３−イル）−エチルカルバモイル］−エチル｝−カルバミン酸ベンジルエステル；
｛（Ｓ）−１−［（Ｓ）−１−（（Ｓ）−１−ベンジル−２−ベンジルカルバモイル−２−オキソ−エチルカルバモイル）−２−（４−メトキシ−フェニル）−エチルカルバモイル］−エチル｝−カルバミン酸ベンジルエステル；
インダン−２−カルボン酸｛（Ｓ）−１−［（Ｓ）−１−（（Ｓ）−１−ベンジル−２−ベンジルカルバモイル−２−オキソ−エチルカルバモイル）−２−（１Ｈ−インドール−３−イル）−エチルカルバモイル］−エチル｝−アミド；
インダン−２−カルボン酸｛（Ｓ）−１−［（Ｓ）−１−（（Ｓ）−１−ベンジル−２−ベンジルカルバモイル−２−オキソ−エチルカルバモイル）−２−（４−メトキシ−フェニル）−エチルカルバモイル］−エチル｝−アミド；
３−メチル−１Ｈ−インデン−２−カルボン酸｛（Ｓ）−１−［（Ｓ）−１−（（Ｓ）−１−ベンジル−２−ベンジルカルバモイル−２−オキソ−エチルカルバモイル）−３−メタンスルホニル−プロピルカルバモイル］−エチル｝−アミド；
５−メチル−イソオキサゾール−３−カルボン酸｛（Ｓ）−１−［（Ｓ）−１−（（Ｓ）−１−ベンジル−２−ベンジルカルバモイル−２−オキソ−エチルカルバモイル）−２−（４−メトキシ−フェニル）−エチルカルバモイル］−エチル｝−アミド；
（Ｓ）−Ｎ−ベンジル−３−｛（Ｓ）−３−（１Ｈ−インドール−３−イル）−２−［（Ｓ）−２−（２−モルホリン−４−イル−アセチルアミノ）−プロピオニルアミノ］−プロピオニルアミノ｝−２−オキソ−４−フェニル−ブチルアミド；
インダン−２−カルボン酸｛（Ｓ）−１−［（Ｓ）−１−（（Ｓ）−１−ベンジル−２−ベンジルカルバモイル−２−オキソ−エチルカルバモイル）−２−（４−メトキシ−フェニル）−エチルカルバモイル］−２−メトキシ−エチル｝−アミド；
インダン−２−カルボン酸｛（Ｓ）−１−［（Ｓ）−１−（（Ｓ）−１−ベンジル−２−ベンジルカルバモイル−２−オキソ−エチルカルバモイル）−３−メチル−ブチルカルバモイル］−エチル｝−アミド；
３−メチル−１Ｈ−インデン−２−カルボン酸｛（Ｓ）−１−［（Ｓ）−１−（（Ｓ）−１−ベンジル−２−ベンジルカルバモイル−２−オキソ−エチルカルバモイル）−２−（４−メトキシ−フェニル）−エチルカルバモイル］−エチル｝−アミド；
インダン−２−カルボン酸｛（Ｓ）−［（Ｓ）−１−（（Ｓ）−１−ベンジル−２−ベンジルカルバモイル−２−オキソ−エチルカルバモイル）−２−（４−メトキシ−フェニル）−エチルカルバモイル］−シクロプロピル−メチル｝−アミド；
インダン−２−カルボン酸｛１−［（Ｓ）−１−（（Ｓ）−１−ベンジル−２−ベンジルカルバモイル−２−オキソ−エチルカルバモイル）−２−（４−メトキシ−フェニル）−エチルカルバモイル］−シクロプロピル｝−アミド；
｛１−［（Ｓ）−１−（（Ｓ）−１−ベンジル−２−ベンジルカルバモイル−２−オキソ−エチルカルバモイル）−２−（４−メトキシ−フェニル）−エチルカルバモイル］−シクロプロピル｝−カルバミン酸ベンジルエステル；
ピラジン−２−カルボン酸｛（Ｓ）−１−［（Ｓ）−１−（（Ｓ）−１−ベンジル−２−ベンジルカルバモイル−２−オキソ−エチルカルバモイル）−２−（４−メトキシ−フェニル）−エチルカルバモイル］−エチル｝−アミド；
２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸｛（Ｓ）−１−［（Ｓ）−１−（（Ｓ）−１−ベンジル−２−ベンジルカルバモイル−２−オキソ−エチルカルバモイル）−２−（１Ｈ−インドール−３−イル）−エチルカルバモイル］−エチル｝−アミド；
｛（Ｓ）−１−［（Ｓ）−１−（（Ｓ）−１−ベンジル−２−メチルカルバモイル−２−オキソ−エチルカルバモイル）−２−（１Ｈ−インドール−３−イル）−エチルカルバモイル］−エチル｝−カルバミン酸ベンジルエステル；
｛（Ｓ）−１−［（Ｓ）−１−（（Ｓ）−１−ベンジル−２−シクロプロピルカルバモイル−２−オキソ−エチルカルバモイル）−２−（１Ｈ−インドール−３−イル）−エチルカルバモイル］−エチル｝−カルバミン酸ベンジルエステル；
｛（Ｓ）−１−［（Ｓ）−１−［（Ｓ）−１−ベンジル−２−（２−メトキシ−エチルカルバモイル）−２−オキソ−エチルカルバモイル］−２−（１Ｈ−インドール−３−イル）−エチルカルバモイル］−エチル｝−カルバミン酸ベンジルエステル；
｛（Ｓ）−１−［（Ｓ）−１−｛（Ｓ）−１−ベンジル−２−オキソ−２−［（ピリジン−２−イルメチル）−カルバモイル］−エチルカルバモイル｝−２−（１Ｈ−インドール−３−イル）−エチルカルバモイル］−エチル｝−カルバミン酸ベンジルエステル；
（Ｓ）−Ｎ−ベンジル−３−［（Ｓ）−２−［（Ｓ）−２−（２−２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］オキサジン−４−イル−アセチルアミノ）−プロピオニルアミノ］−３−（４−メトキシ−フェニル）−プロピオニルアミノ］−２−オキソ−４−フェニル−ブチルアミド；
｛（Ｓ）−１−［（Ｓ）−１−（（Ｓ）−１−ベンジル−２−ベンジルカルバモイル−２−オキソ−エチルカルバモイル）−３−メチル−ブチルカルバモイル］−エチル｝−カルバミン酸ベンジルエステル；
２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸｛（Ｓ）−１−［（Ｓ）−１−（（Ｓ）−１−ベンジル−２−ベンジルカルバモイル−２−オキソ−エチルカルバモイル）−３−メチル−ブチルカルバモイル］−エチル｝−アミド；
｛（Ｓ）−１−［（Ｓ）−１−［（Ｓ）−１−ベンジル−２−（ベンジル−メチル−カルバモイル）−２−オキソ−エチルカルバモイル］−２−（１Ｈ−インドール−３−イル）−エチルカルバモイル］−エチル｝−カルバミン酸ベンジルエステル；
（Ｓ）−３−［（Ｓ）−２−（（Ｓ）−２−ベンゼンスルホニルアミノ−プロピオニルアミノ）−３−（４−メトキシ−フェニル）−プロピオニルアミノ］−Ｎ−ベンジル−２−オキソ−４−フェニル−ブチルアミド；
（Ｓ）−Ｎ−ベンジル−３−｛（Ｓ）−３−（４−メトキシ−フェニル）−２−［（Ｓ）−２−（トルエン−２−スルホニルアミノ）−プロピオニルアミノ］−プロピオニルアミノ｝−２−オキソ−４−フェニル−ブチルアミド；
（Ｓ）−Ｎ−ベンジル−３−（（Ｓ）−３−（４−メトキシ−フェニル）−２−｛（Ｓ）−２−［３−（２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−プロピオニルアミノ］−プロピオニルアミノ｝−プロピオニルアミノ）−２−オキソ−４−フェニル−ブチルアミド；
インダン−２−カルボン酸｛（Ｓ）−１−［（Ｓ）−１−（（Ｓ）−１−ベンジル−２−ベンジルカルバモイル−２−オキソ−エチルカルバモイル）−３−フェニル−プロピルカルバモイル］−エチル｝−アミド；
インダン−２−カルボン酸｛（Ｓ）−１−［（Ｓ）−１−（（Ｓ）−１−ベンジル−２−ベンジルカルバモイル−２−オキソ−エチルカルバモイル）−２−フェニル−エチルカルバモイル］−エチル｝−アミド；
１−メチル−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸｛（Ｓ）−１−［（Ｓ）−１−（（Ｓ）−１−ベンジル−２−ベンジルカルバモイル−２−オキソ−エチルカルバモイル）−２−フェニル−エチルカルバモイル］−エチル｝−アミド；
１−メチル−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−２−カルボン酸｛（Ｓ）−１−［（Ｓ）−１−（（Ｓ）−１−ベンジル−２−ベンジルカルバモイル−２−オキソ−エチルカルバモイル）−２−（４−メトキシ−フェニル）−エチルカルバモイル］−エチル｝−アミド；
（Ｓ）−Ｎ−ベンジル−３−｛（Ｓ）−３−（４−メトキシ−フェニル）−２−［（Ｓ）−２−（２−モルホリン−４−イル−アセチルアミノ）−プロピオニルアミノ］−プロピオニルアミノ｝−２−オキソ−４−フェニル−ブチルアミド；
５−メチル−イソオキサゾール−３−カルボン酸｛（Ｓ）−１−［（Ｓ）−１−（（Ｓ）−１−ベンジル−２−ベンジルカルバモイル−２−オキソ−エチルカルバモイル）−２−（１Ｈ−インドール−３−イル）−エチルカルバモイル］−エチル｝−アミド；
３−メチル−１Ｈ−インデン−２−カルボン酸｛（Ｓ）−１−［（Ｓ）−１−（（Ｓ）−１−ベンジル−２−ベンジルカルバモイル−２−オキソ−エチルカルバモイル）−２−（１Ｈ−インドール−３−イル）−エチルカルバモイル］−エチル｝−アミド；
イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−カルボン酸｛（Ｓ）−１−［（Ｓ）−１−（（Ｓ）−１−ベンジル−２−ベンジルカルバモイル−２−オキソ−エチルカルバモイル）−２−（４−メトキシ−フェニル）−エチルカルバモイル］−エチル｝−アミド；
｛（Ｓ）−１−［（Ｓ）−１−（（Ｓ）−１−ベンジル−２−ベンジルカルバモイル−２−オキソ−エチルカルバモイル）−２−ピリジン−２−イル−エチルカルバモイル］−エチル｝−カルバミン酸ベンジルエステル；
｛（Ｓ）−１−［（Ｓ）−１−（（Ｓ）−１−ベンジル−２−ベンジルカルバモイル−２−オキソ−エチルカルバモイル）−２−（４−クロロ−フェニル）−エチルカルバモイル］−エチル｝−カルバミン酸ベンジルエステル；
１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−カルボン酸｛（Ｓ）−１−［（Ｓ）−１−（（Ｓ）−１−ベンジル−２−ベンジルカルバモイル−２−オキソ−エチルカルバモイル）−２−フェニル−エチルカルバモイル］−エチル｝−アミド；
２，５−ジメチル−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸｛（Ｓ）−１−［（Ｓ）−１−（（Ｓ）−１−ベンジル−２−ベンジルカルバモイル−２−オキソ−エチルカルバモイル）−２−フェニル−エチルカルバモイル］−エチル｝−アミド；
２−エチル−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸｛（Ｓ）−１−［（Ｓ）−１−（（Ｓ）−１−ベンジル−２−ベンジルカルバモイル−２−オキソ−エチルカルバモイル）−２−フェニル−エチルカルバモイル］−エチル｝−アミド；
２−メチル−５−トリフルオロメチル−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸｛（Ｓ）−１−［（Ｓ）−１−（（Ｓ）−１−ベンジル−２−ベンジルカルバモイル−２−オキソ−エチルカルバモイル）−２−フェニル−エチルカルバモイル］−エチル｝−アミド；
｛（Ｓ）−１−［１−（（Ｓ）−１−ベンジル−２−ベンジルカルバモイル−２−オキソ−エチルカルバモイル）−２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−エチルカルバモイル］−エチル｝−カルバミン酸ベンジルエステル；
｛（Ｓ）−１−［１−（（Ｓ）−１−ベンジル−２−ベンジルカルバモイル−２−オキソ−エチルカルバモイル）−３，３，３−トリフルオロ−プロピルカルバモイル］−エチル｝−カルバミン酸ベンジルエステル；
｛（Ｓ）−１−［（Ｓ）−１−（（Ｓ）−１−ベンジル−２−ベンジルカルバモイル−２−オキソ−エチルカルバモイル）−２−ピリジン−４−イル−エチルカルバモイル］−エチル｝−カルバミン酸ベンジルエステル；若しくは
インダン−２−カルボン酸｛（Ｓ）−１−［（Ｓ）−１−（２−ベンジルアミノオキサリル−インダン−２−イルカルバモイル）−２−（４−メトキシ−フェニル）−エチルカルバモイル］−エチル｝−アミド；
である式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩が提供される。
【００４５】
本発明の別の実施態様において、
｛（Ｓ）−１−［（Ｓ）−１−（（Ｓ）−１−ベンジル−２−ベンジルカルバモイル−２−オキソ−エチルカルバモイル）−２−（１Ｈ−インドール−３−イル）−エチルカルバモイル］−エチル｝−カルバミン酸ベンジルエステル；
｛（Ｓ）−１−［（Ｓ）−１−（（Ｓ）−１−ベンジル−２−ベンジルカルバモイル−２−オキソ−エチルカルバモイル）−２−（４−メトキシ−フェニル）−エチルカルバモイル］−エチル｝−カルバミン酸ベンジルエステル；
インダン−２−カルボン酸｛（Ｓ）−１−［（Ｓ）−１−（（Ｓ）−１−ベンジル−２−ベンジルカルバモイル−２−オキソ−エチルカルバモイル）−２−（１Ｈ−インドール−３−イル）−エチルカルバモイル］−エチル｝−アミド；若しくは
インダン−２−カルボン酸｛（Ｓ）−１−［（Ｓ）−１−（（Ｓ）−１−ベンジル−２−ベンジルカルバモイル−２−オキソ−エチルカルバモイル）−２−（４−メトキシ−フェニル）−エチルカルバモイル］−エチル｝−アミド；
である式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩が提供される。
【００４６】
別の実施態様において、本発明は、治療上有効量の式（Ｉ）記載の化合物、及び薬学的に許容される担体を含む医薬組成物を提供する。
【００４７】
別の実施態様において、本発明は、治療活性物質として使用するための、式（Ｉ）記載の化合物を提供する。
【００４８】
別の実施態様において、本発明は、炎症性疾患又は障害の治療又は予防のための、式（Ｉ）記載の化合物の使用を提供する。
【００４９】
別の実施態様において、本発明は、炎症性疾患又は障害の治療又は予防用医薬の製造のための、式（Ｉ）記載の化合物の使用を提供する。
【００５０】
別の実施態様において、本発明は、炎症性疾患又は障害の治療又は予防のための、式（Ｉ）記載の化合物を提供する。
【００５１】
別の実施態様において、本発明は、治療上有効量の式（Ｉ）記載の化合物を、それを必要とする対象に投与する工程を含む、関節リウマチ、ループス、及び過敏性腸疾患（ＩＢＤ）から選択される炎症性疾患又は障害の処置方法を提供する。
【００５２】
別の実施態様において、本明細書において上述される発明が提供される。
【００５３】
これらの化合物の調製に用いられる出発物質及び試薬は、一般的に、市販の供給源、例えば、Aldrich Chemical Co.,から入手されるか、又は当業者に公知の方法により、参考文献、例えば、Fieser and Fieser's Reagents for Organic Synthesis; Wiley & Sons: New York, 1991, Volumes 1-15；Rodd's Chemistry of Carbon Compounds, Elsevier Science Publishers, 1989, Volumes 1-5 and Supplementals;及びOrganic Reactions, Wiley & Sons: New York, 1991, Volumes 1-40に説明される手順に従って、調製されるかのいずれかである。
【００５４】
以下の合成反応スキームは、本発明の化合物を合成することができる、いくつかの方法の単なる説明であり、これらの合成反応スキームに対する種々の改変を行うことができ、これは、本出願に含まれる開示を参考に当業者に示唆される。
【００５５】
合成反応スキームの出発物質及び中間体は、所望なら、濾過、蒸留、結晶化、クロマトグラフィーなどを含むが、これらに限定されない、従来技術を用いて、単離し、精製することができる。かかる物質は、物理定数、及びスペクトルデータを含む、従来の手段を用いて、特徴付けることができる。
【００５６】
特に指定されない限り、本明細書に記載される反応は、好ましくは、不活性雰囲気下、大気圧、約−７８℃〜約１５０℃、より好ましくは、約０℃〜約１２５℃、最も好ましくかつ好都合には、およそ室温（周囲温度）（例えば、約２０℃）の反応温度範囲で行われる。
【００５７】
本発明の化合物は、任意の数の従来の手段により作成され得る。例えば、これらは、以下のスキーム１〜３に概説されるプロセスに従い、作成され得る。
【００５８】
【化４】
2016501831.tif 000006
【００５９】
スキーム１に見られる通り、Ｎ−Ｂｏｃ保護アミノ酸１は、ワインレブアミド２に変換され得、次に、水素化アルミニウムリチウム（ＬｉＡｌＨ４）を用いて、アルデヒド３に還元され得る。アルデヒドは、直ちに、アセトンシアノヒドリンで処理されて、新規シアノヒドリン４がジアステレオマーの混合物として形成され得る。ニトリルは、塩酸と加熱することにより、Ｂｏｃ保護基の消失と共に、カルボン酸に加水分解され得る。Ｂｏｃ基は、ジ−tert−ブチルジカルボナートを用いて再度導入されて、酸５が与えられ得、続いて、これは、活性化試薬、例えば、ＨＡＴＵを用いて、適切なアミン６とカップリングして、ヒドロキシアミド７が与えられ得る。
【００６０】
Ｒ基は、例えば、実施例、及び特許請求の範囲に記載される部分であり得る。
【００６１】
【化５】
2016501831.tif 000007
【００６２】
スキーム２に見られる通り、適切なカルボキシル保護を有するＮ−Ｂｏｃアミノ酸９は、トリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）で処理され得る。これにより生成された遊離アミン塩は、活性化試薬、例えば、ＨＡＴＵを用いて、適切に官能化されたアミノ酸８とその場でカップリングして、ジペプチジルエステル１０が与えられ得る。酸１１は、変更可能な条件下でのエステル加水分解から得られ得る。
【００６３】
Ｒ基は、例えば、実施例、及び特許請求の範囲に記載される部分であり得る。
【００６４】
【化６】
2016501831.tif 000008
【００６５】
スキーム３によると、ヒドロキシアミド７は、トリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）で処理され得る。これにより生成された遊離アミン塩は、活性化試薬、例えば、ＨＡＴＵを用いて、酸１１とその場でカップリングして、ヒドロキシアミド１２が与えられ得る。ケトアミド１３は、デス・マーチン・ペルヨージナンでの酸化により、与えられ得る。Ｒ基は、例えば、実施例、及び特許請求の範囲に記載される部分であり得る。
【００６６】
実施例
特定の例示的な実施態様が、本明細書に示され、かつ記載されるが、本発明の化合物は、適切な出発物質を用い、本明細書に一般的に記載される方法に従い、及び／又は当業者に利用可能な方法により、調製され得る。空気に敏感な試薬を含む全ての反応が、不活性雰囲気下で行われた。特に指定されない限り、市販の供給源から得られた試薬がそのまま用いられた。
【００６７】
Ｉ．特定の中間体の調製
中間体１
［（Ｓ）−１−（ベンジルカルバモイル−ヒドロキシ−メチル）−ペンチル］−カルバミン酸tert−ブチルエステル
【化７】
2016501831.tif 000009
【００６８】
ＤＭＦ（２０ml）中の（Ｓ）−２−（tert−ブトキシカルボニルアミノ）ヘキサン酸（２．１６ｇ、９．３４mmol）及びＮ，Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩（１．３７ｇ、１４．０mmol）の懸濁液に、ＨＡＴＵ（３．７３ｇ、９．８１mmol）、及びＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（４．９ml、２８．０mmol）を加えた。反応混合物を、室温で一晩撹拌し、次に水でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（３×）で抽出した。合わせた有機物を、水（３×）及びブラインで洗浄し、次に、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濃縮して、［（Ｓ）−１−（メトキシ−メチル−カルバモイル）−ペンチル］−カルバミン酸tert−ブチルエステル ２．６４ｇを、粘性の無色の油状物として得て、これを、更に精製することなく用いた。
【００６９】
０℃の、ＴＨＦ（３０ml）中の［（Ｓ）−１−（メトキシ−メチル−カルバモイル）−ペンチル］−カルバミン酸tert−ブチルエステル（２．５６ｇ、９．３４mmol）の溶液に、ＬｉＡｌＨ４（ＴＨＦ中１．０M、９．３４ml、９．３４mmol）をゆっくり加えた。反応混合物を、０℃で４５分間撹拌し、次に、固体の硫酸ナトリウム十水和物で慎重にクエンチした。ガス発生が止まったとき、ＥｔＯＡｃを加え、反応混合物を、室温で３０分間、勢いよく撹拌した。混合物を、ブーフナー漏斗に通して濾過し、ＥｔＯＡｃですすいだ。濾液を濃縮して、（（Ｓ）−１−ホルミル−ペンチル）−カルバミン酸tert−ブチルエステル ２．２４ｇを、無色の油状物として得て、これを、更に精製することなく次の工程に直ちに用いた。
【００７０】
ジクロロメタン（２０ml）中の（（Ｓ）−１−ホルミル−ペンチル）−カルバミン酸tert−ブチルエステル（２．０１ｇ、９．３４mmol）の溶液に、アセトンシアノヒドリン（２．５６ml、２８．０mmol）、及びトリエチルアミン（０．７８ml、５．６mmol）を加えた。反応物を、室温で４時間撹拌し、次に、Ｅｔ２Ｏ（１００ml）で希釈し、水（５×）で洗浄した。有機相を、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。残渣を、シリカゲルクロマトグラフィー（１０％〜３５％ ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製して、［（Ｓ）−１−（シアノ−ヒドロキシ−メチル）−ペンチル］−カルバミン酸tert−ブチルエステル １．８５ｇ（８２％、３工程）を、淡黄色の油状物として得た。
【００７１】
［（Ｓ）−１−（シアノ−ヒドロキシ−メチル）−ペンチル］−カルバミン酸tert−ブチルエステル（１．８５ｇ、７．６３mmol）に、６M ＨＣｌ水溶液（３０ml）を加えた。反応混合物を、１００℃で１５時間加熱し、次に、室温まで冷却し、減圧下で濃縮した。粘性の固体残渣を、１，４−ジオキサン（１５ml）及び水（１５ml）に溶解し、次に、重炭酸ナトリウム（６．４１ｇ、７６．３mmol）、及びジ−tert−ブチルジカルボナート（２．５ｇ、１１．５mmol）を加えた。不均一な反応混合物を、室温で一晩、勢いよく撹拌した。有機相を、減圧下で取り除いた。残りの不均一な水層を、水で希釈し、Ｅｔ２Ｏで抽出した（廃棄した）。次に、２M ＨＣｌ水溶液を加えることにより、水層をｐＨ＝３にした。水層を、Ｅｔ２Ｏ及びＥｔＯＡｃで抽出した。これらの抽出物を合わせ、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濃縮して、（Ｓ）−３−tert−ブトキシカルボニルアミノ−２−ヒドロキシ−ヘプタン酸 １．１４ｇ（５７％）を、粘性の無色の油状物として得て、これを、更に精製することなく用いた。
【００７２】
ＤＭＦ（８ml）中の（Ｓ）−３−tert−ブトキシカルボニルアミノ−２−ヒドロキシ−ヘプタン酸（５４０mg、２．０７mmol）の溶液に、ベンジルアミン（０．２７ml、２．４８mmol）、ＨＡＴＵ（８６４mg、２．２７mmol）、及びＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．５４ml、３．１mmol）を加えた。山吹色の反応混合物を、室温で一晩撹拌し、次に、水でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（２×）で抽出した。合わせた有機物を、水（３×）及びブラインで洗浄し、次に、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。残渣を、シリカゲルクロマトグラフィー（２０％〜５０％ ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製して、［（Ｓ）−１−（ベンジルカルバモイル−ヒドロキシ−メチル）−ペンチル］−カルバミン酸tert−ブチルエステル ４６４mg（６４％）を、白色の固体として単離した。ＬＣ／ＭＳ：（Ｍ−Ｂｏｃ）＋＝２５１。
【００７３】
中間体２
（（Ｓ）−１−ベンジル−２−ベンジルカルバモイル−２−ヒドロキシ−エチル）−カルバミン酸tert−ブチルエステル
【化８】
2016501831.tif 000010
【００７４】
ＤＭＦ（２５０mL）中の（Ｓ）−２−tert−ブトキシカルボニルアミノ−３−フェニル−プロピオン酸（２５ｇ、９４．３４mmol）の溶液に、Ｎ，Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩（１３．７２ｇ、１４１．５０mmol）、ＨＡＴＵ（３７．６４ｇ、９９．０５mmol）、及びＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（５０．７０mL、２８３．０１mmol）を、窒素雰囲気下、室温で加えた。反応混合物を、室温で１６時間撹拌し、次に、酢酸エチル（１０００mL）で希釈し、水（５×２５０mL）で洗浄した。有機層を乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗残渣を、ヘキサン中２０％ ＥｔＯＡｃを用いた、CombiFlashカラムクロマトグラフィーにより精製して、（Ｓ）−１−（メトキシ−メチル−カルバモイル）−２−フェニル−エチル］−カルバミン酸tert−ブチルエステル ２７．５ｇ（９４％）を、無色の油状物として得た。ＬＣ／ＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）＋＝３０９．０。
【００７５】
０℃の、ＴＨＦ（１８０mL）中の（Ｓ）−１−（メトキシ−メチル−カルバモイル）−２−フェニル−エチル］−カルバミン酸tert−ブチルエステル（１５ｇ、４８．７０mmol）の撹拌溶液に、ＬｉＡｌＨ４（ＴＨＦ中１．０M、５７mL、５７mmol）を加えた。反応混合物を、０℃で１時間撹拌し、次に、ガス発生が止まるまで、硫酸ナトリウム十水和物を少しずつ加えることにより、慎重にクエンチした。ＥｔＯＡｃを加え、反応混合物を、室温で３０分間、勢いよく撹拌し、次に、濾過した。濾液を乾燥させ、減圧下で濃縮して、（（Ｓ）−１−ベンジル−２−オキソ−エチル）−カルバミン酸tert−ブチルエステル １１．０ｇ（９１％）を、白色の固体として得て、これを、更に精製することなく用いた。
【００７６】
ＤＣＭ（８０mL）中の（（Ｓ）−１−ベンジル−２−オキソ−エチル）−カルバミン酸tert−ブチルエステル（７．０ｇ、２８．１mmol）の溶液に、アセトンシアノヒドリン（７．１６ｇ、８４．３mmol）、及びトリエチルアミン（２．３６mL、１６．８６mmol）を加えた。反応物を、室温で３時間撹拌し、次に、水を加え、有機物を減圧下で取り除いた。水性残渣を、酢酸エチルで抽出し、水で２回、洗浄した。有機層を乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗残渣を、ヘキサン中２０％ ＥｔＯＡｃを移動相として用いた、CombiFlashカラムクロマトグラフィーにより精製して、（（Ｓ）−１−ベンジル−２−シアノ−２−ヒドロキシ−エチル）−カルバミン酸tert−ブチルエステル ５．０ｇ（５８％）を、黄色の油状物として得た。ＬＣ／ＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）＋＝２７７．４。
【００７７】
６M ＨＣｌ（９０mL）中の（（Ｓ）−１−ベンジル−２−シアノ−２−ヒドロキシ−エチル）−カルバミン酸tert−ブチルエステル（５．０ｇ、１８．１１mmol）の溶液を、１００oＣで１６時間加熱し、次に、室温まで冷却し、真空下で濃縮して、（Ｓ）−３−アミノ−２−ヒドロキシ−４−フェニル−酪酸塩酸塩 ４．０ｇ（９５％）を、オフイエローの固体として得て、これを、更に精製することなく用いた。ＬＣ／ＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）＋＝１９６．２。
【００７８】
１，４−ジオキサン（１５０ml）及び水（１５０mL）中の（Ｓ）−３−アミノ−２−ヒドロキシ−４−フェニル−酪酸塩酸塩（１８．０ｇ、７７．９mmol）の溶液に、重炭酸ナトリウム（６５．４５ｇ、７７９mmol）、及びジ−tert−ブチルジカルボナート（２５．４８ｇ、１１６．９mmol）を加えた。混合物を、室温で１６時間、勢いよく撹拌した。有機相を、減圧下で取り除いた。残りの不均一な水層を、水（２００mL）で希釈し、Ｅｔ２Ｏ（２×２００mL、廃棄した）で抽出した。次に、２M ＨＣｌ水溶液を加えることにより、水層をｐＨ＝３にし、ＥｔＯＡｃ（３×４００mL）で抽出した。合わせた抽出物を乾燥させ、減圧下で濃縮して、（Ｓ）−３−tert−ブトキシカルボニルアミノ−２−ヒドロキシ−４−フェニル−酪酸 １８．０ｇ（７８％）を、オフホワイト色の固体として得た。ＬＣ／ＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）＋＝２９６．６。
【００７９】
ＤＭＦ（１５０mL）中の（Ｓ）−３−tert−ブトキシカルボニルアミノ−２−ヒドロキシ−４−フェニル−酪酸（１０．０ｇ、３３．８９mmol）の撹拌溶液に、ベンジルアミン（４．３５ｇ、４０．６７mmol）、ＨＡＴＵ（１４．１６ｇ、３７．２８mmol）、及びＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（６．５６ｇ、５０．８４mmol）を加えた。反応混合物を、窒素雰囲気下、室温で３時間撹拌し、次に、酢酸エチル（８００mL）で希釈し、氷冷した水（２×９５０mL）で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗残渣を、ヘキサン中３０％ ＥｔＯＡｃを用いた、CombiFlashカラムクロマトグラフィーにより精製して、（Ｓ）−１−ベンジル−２−ベンジルカルバモイル−２−ヒドロキシ−エチル）−カルバミン酸tert−ブチルエステル ７．３ｇ（５６％）を、白色の固体として得た。ＬＣ／ＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）＋＝３８５．２。
【００８０】
ＩＩ．本発明の特定の実施態様の調製
実施例１
（Ｓ）−３−｛（Ｓ）−２−［（Ｓ）−２−（（Ｓ）−２−アセチルアミノ−３−ｏ−トリル−プロピオニルアミノ）−３，３−ジメチル−ブチリルアミノ］−４−メチル−ペンタノイルアミノ｝−２−オキソ−ヘプタン酸ベンジルアミド
【化９】
2016501831.tif 000011
【００８１】
０℃の、ＤＭＦ（１０ml）中の（Ｓ）−２−（tert−ブトキシカルボニルアミノ）−３，３−ジメチルブタン酸（６００mg、２．５９mmol）、（Ｓ）−ベンジル２−アミノ−４−メチルペンタノアート４−メチルベンゼンスルホナート（１．０７ｇ、２．７２mmol）、及びＨＡＴＵ（１．０９ｇ、２．８５mmol）の溶液に、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１．３６ml、７．７８mmol）を加えた。山吹色の反応混合物を、室温で一晩撹拌し、次に、水でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（２×）で抽出した。合わせた有機物を、飽和ＮａＨＣＯ３、水（３×）、及びブラインで洗浄し、次に、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濃縮して、（Ｓ）−２−（（Ｓ）−２−tert−ブトキシカルボニルアミノ−３，３−ジメチル−ブチリルアミノ）−４−メチル−ペンタン酸ベンジルエステル １．２９ｇを、白色の固体として得て、これを、更に精製することなく用いた。
【００８２】
ＣＨ２Ｃｌ２（１０ml）中の（Ｓ）−２−（（Ｓ）−２−tert−ブトキシカルボニルアミノ−３，３−ジメチル−ブチリルアミノ）−４−メチル−ペンタン酸ベンジルエステル（５５０mg、１．２７mmol）の溶液に、トリフルオロ酢酸（２ml）を加えた。反応物を、室温で２時間撹拌し、次に濃縮した。残渣を、ＤＭＦ（８ml）に溶解し、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１．１３ml、６．４４mmol）、続いて（Ｓ）−２−（tert−ブトキシカルボニルアミノ）−３−ｏ−トリルプロパン酸（３００mg、１．０７mmol）、及びＨＡＴＵ（４４９mg、１．１８mmol）を加えた。黄色の反応混合物を、室温で一晩撹拌し、次に、水でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（２×）で抽出した。合わせた有機物を、水（３×）及びブラインで洗浄し、次に、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。残渣を、シリカゲルクロマトグラフィー（１０％〜３０％ ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製して、（Ｓ）−２−［（Ｓ）−２−（（Ｓ）−２−tert−ブトキシカルボニルアミノ−３−ｏ−トリル−プロピオニルアミノ）−３，３−ジメチル−ブチリルアミノ］−４−メチル−ペンタン酸ベンジルエステル ４９５mg（７７％）を、白色の泡沫状固体として得た。
【００８３】
ＣＨ２Ｃｌ２（１０ml）中の（Ｓ）−２−［（Ｓ）−２−（（Ｓ）−２−tert−ブトキシカルボニルアミノ−３−ｏ−トリル−プロピオニルアミノ）−３，３−ジメチル−ブチリルアミノ］−４−メチル−ペンタン酸ベンジルエステル（４９０mg、０．８２mmol）の溶液に、トリフルオロ酢酸（２ml）を加えた。反応物を、室温で２．５時間撹拌し、次に濃縮した。残渣を、ＣＨ２Ｃｌ２（７ml）に溶解し、０℃まで冷却し、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．５８ml、３．２９mmol）、続いて塩化アセチル（６４μl、０．９１mmol）を加えた。反応混合物を、室温で１時間撹拌し、次に、水でクエンチし、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。合わせた有機物を、水で洗浄し、次に、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。残渣を、シリカゲルクロマトグラフィー（５０％〜１００％ ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製して、（Ｓ）−２−［（Ｓ）−２−（（Ｓ）−２−アセチルアミノ−３−ｏ−トリル−プロピオニルアミノ）−３，３−ジメチル−ブチリルアミノ］−４−メチル−ペンタン酸ベンジルエステル ３４４mg（７８％）を、オフホワイト色の固体として得た。
【００８４】
ＭｅＯＨ（１５ml）中の（Ｓ）−２−［（Ｓ）−２−（（Ｓ）−２−アセチルアミノ−３−ｏ−トリル−プロピオニルアミノ）−３，３−ジメチル−ブチリルアミノ］−４−メチル−ペンタン酸ベンジルエステル（３４５mg、０．６４mmol）の溶液に、１０％ パラジウム炭素（湿性）（６８mg、０．０６mmol）を加えた。反応混合物を、水素バルーン下、室温で１．５時間撹拌し、次に、セライトに通して濾過し、ＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨですすいだ。濾液を濃縮し、次に、残渣をＭｅＯＨに再溶解し、０．２uM ナイロンフリットディスクに通して濾過した。濾液を濃縮して、（Ｓ）−２−［（Ｓ）−２−（（Ｓ）−２−アセチルアミノ−３−ｏ−トリル−プロピオニルアミノ）−３，３−ジメチル−ブチリルアミノ］−４−メチル−ペンタン酸 ２９０mgを、白色の固体として得た。
【００８５】
ＣＨ２Ｃｌ２（３ml）中の［（Ｓ）−１−（ベンジルカルバモイル−ヒドロキシ−メチル）−ペンチル］−カルバミン酸tert−ブチルエステル（１３２mg、０．３８mmol）の溶液に、トリフルオロ酢酸（０．５ml）を加えた。反応混合物を、室温で１．５時間撹拌し、次に、濃縮し、ヘキサンで追い出して、無色の油状物を得た。この油状物を、ＤＭＦ（２．５ml）に溶解し、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．２５ml、１．４５mmol）、続いて（Ｓ）−２−［（Ｓ）−２−（（Ｓ）−２−アセチルアミノ−３−ｏ−トリル−プロピオニルアミノ）−３，３−ジメチル−ブチリルアミノ］−４−メチル−ペンタン酸（１３０mg、０．２９mmol）、及びＨＡＴＵ（１２１mg、０．３２mmol）を加えた。反応混合物を、室温で３時間撹拌し、次に、水でクエンチした。得られた濃厚な白色の沈殿物を、濾過により集め、水ですすぎ、高真空下で乾燥させて、（Ｓ）−３−｛（Ｓ）−２−［（Ｓ）−２−（（Ｓ）−２−アセチルアミノ−３−ｏ−トリル−プロピオニルアミノ）−３，３−ジメチル−ブチリルアミノ］−４−メチル−ペンタノイルアミノ｝−２−ヒドロキシ−ヘプタン酸ベンジルアミド １８３mg（９３％）を、白色の固体として得た。
【００８６】
ＣＨ２Ｃｌ２（３ml）中の（Ｓ）−３−｛（Ｓ）−２−［（Ｓ）−２−（（Ｓ）−２−アセチルアミノ−３−ｏ−トリル−プロピオニルアミノ）−３，３−ジメチル−ブチリルアミノ］−４−メチル−ペンタノイルアミノ｝−２−ヒドロキシ−ヘプタン酸ベンジルアミド（９０mg、０．１３mmol）の溶液に、デス・マーチン・ペルヨージナン（６２mg、０．１５mmol）を加えた。数分以内に、濃厚な白色の沈殿物を形成した。スラリーを、室温で４５分間撹拌し、次に、飽和ＮａＨＣＯ３（２ml）、及び１０％ Ｎａ２Ｓ２Ｏ３水溶液（２ml）を加えた。二相性混合物を、１５分間、勢いよく撹拌し、次に、層を分離させ、水相をＣＨ２Ｃｌ２（２×）で抽出した。合わせた有機物を、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。残渣を、シリカゲルに吸着させ、クロマトグラフィー（５０％〜１００％ ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製して、（Ｓ）−３−｛（Ｓ）−２−［（Ｓ）−２−（（Ｓ）−２−アセチルアミノ−３−ｏ−トリル−プロピオニルアミノ）−３，３−ジメチル−ブチリルアミノ］−４−メチル−ペンタノイルアミノ｝−２−オキソ−ヘプタン酸ベンジルアミド ２２mg（２５％）を、白色の固体として得た。ＬＣ／ＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）＋＝６７８。
【００８７】
実施例２
（Ｓ）−３−｛（Ｓ）−２−［（Ｓ）−３，３−ジメチル−２−（２−モルホリン−４−イル−アセチルアミノ）−ブチリルアミノ］−４−メチル−ペンタノイルアミノ｝−２−オキソ−ヘプタン酸ベンジルアミド
【化１０】
2016501831.tif 000012
【００８８】
ジクロロメタン（８ml）中の（Ｓ）−２−（（Ｓ）−２−tert−ブトキシカルボニルアミノ−３，３−ジメチル−ブチリルアミノ）−４−メチル−ペンタン酸ベンジルエステル（３５３mg、０．８１mmol）の溶液に、トリフルオロ酢酸（２ml）を加えた。反応物を、室温で４時間撹拌し、次に濃縮した。残渣を、ＤＭＦ（３ml）に溶解し、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．７２ml、４．１３mmol）を加えた。次に、２−モルホリノ酢酸（１００mg、０．６９mmol）、続いてＨＡＴＵ（２８８mg、０．７６mmol）を加えた。黄色の反応混合物を、室温で一晩撹拌し、次に、水でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（２×）で抽出した。合わせた有機物を、水（３×）及びブラインで洗浄し、次に、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。残渣を、５０％〜１００％ ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを用いた、シリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、（Ｓ）−２−［（Ｓ）−３，３−ジメチル−２−（２−モルホリン−４−イル−アセチルアミノ）−ブチリルアミノ］−４−メチル−ペンタン酸ベンジルエステル ２９０mg（９１％）を、白色の泡沫状固体として得た。
【００８９】
ＭｅＯＨ（１２ml）中の（Ｓ）−２−［（Ｓ）−３，３−ジメチル−２−（２−モルホリン−４−イル−アセチルアミノ）−ブチリルアミノ］−４−メチル−ペンタン酸ベンジルエステル（２９０mg、０．６３mmol）の溶液に、２０％ 水酸化パラジウム炭素（７０mg、０．１０mmol）を加えた。反応混合物を、水素バルーン下、室温で１．５時間撹拌し、次に、セライトに通して濾過し、ＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨですすいだ。濾液を濃縮し、次に、残渣を、ＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨに再溶解し、０．２μM ナイロンフリットディスクに通して濾過した。濾液を濃縮して、（Ｓ）−２−［（Ｓ）−３，３−ジメチル−２−（２−モルホリン−４−イル−アセチルアミノ）−ブチリルアミノ］−４−メチル−ペンタン酸 ２４２mgを、白色の固体として得た。
【００９０】
ＣＨ２Ｃｌ２（３ml）中の［（Ｓ）−１−（ベンジルカルバモイル−ヒドロキシ−メチル）−ペンチル］−カルバミン酸tert−ブチルエステル（１０１mg、０．２９mmol）の溶液に、トリフルオロ酢酸（０．５ml）を加えた。反応混合物を、室温で２時間撹拌し、次に、濃縮し、ヘキサンで追い出して、無色の油状物を得た。この油状物を、ＤＭＦ（２ml）に溶解し、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．１９ml、１．１mmol）を加えた。次に、（Ｓ）−２−［（Ｓ）−３，３−ジメチル−２−（２−モルホリン−４−イル−アセチルアミノ）−ブチリルアミノ］−４−メチル−ペンタン酸（８２mg、０．２２mmol）、及びＨＡＴＵ（９２mg、０．２４mmol）を加えた。反応混合物を、室温で一晩撹拌し、次に、水でクエンチした。得られた濃厚な白色の沈殿物を、濾過により集め、水ですすぎ、高真空下で乾燥させて、（Ｓ）−３−｛（Ｓ）−２−［（Ｓ）−３，３−ジメチル−２−（２−モルホリン−４−イル−アセチルアミノ）−ブチリルアミノ］−４−メチル−ペンタノイルアミノ｝−２−ヒドロキシ−ヘプタン酸ベンジルアミド ９３mg（７０％）を、白色の固体かつエピマーの混合物として得た。ＬＣ／ＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）＋＝６０４。
【００９１】
ＣＨ２Ｃｌ２（３ml）中の（Ｓ）−３−｛（Ｓ）−２−［（Ｓ）−３，３−ジメチル−２−（２−モルホリン−４−イル−アセチルアミノ）−ブチリルアミノ］−４−メチル−ペンタノイルアミノ｝−２−ヒドロキシ−ヘプタン酸ベンジルアミド（９０mg、０．１５mmol）の溶液に、デス・マーチン・ペルヨージナン（７０mg、０．１６mmol）を加えた。数分以内に、濃厚な白色の沈殿物を形成した。スラリーを、室温で１時間撹拌し、次に、飽和ＮａＨＣＯ３（２ml）、及び１０％ Ｎａ２Ｓ２Ｏ３（２ml）を加えた。二相性混合物を、１５分間、勢いよく撹拌し、次に、層を分離させ、水相をＣＨ２Ｃｌ２（２×）で抽出した。合わせた有機物を、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。残渣を、シリカゲルに吸着させ、３０％〜１００％ ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを用いた、クロマトグラフィーにより精製して、（Ｓ）−３−｛（Ｓ）−２−［（Ｓ）−３，３−ジメチル−２−（２−モルホリン−４−イル−アセチルアミノ）−ブチリルアミノ］−４−メチル−ペンタノイルアミノ｝−２−オキソ−ヘプタン酸ベンジルアミド ２７mg（３０％）を、白色の固体として得た。ＬＣ／ＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）＋＝６０２。
【００９２】
実施例３
（Ｓ）−３−｛（Ｓ）−３−（４−メトキシ−フェニル）−２−［（Ｓ）−２−（２−モルホリン−４−イル−アセチルアミノ）−プロピオニルアミノ］−プロピオニルアミノ｝−２−オキソ−ヘプタン酸ベンジルアミド
【化１１】
2016501831.tif 000013
【００９３】
２５０mlの３口丸底フラスコにおいて、Ｂｏｃ−Ｏ−メチル−Ｌ−チロシン（１．５０ｇ、５．０８mmol）を、ジクロロメタン ６５mlに溶解した。無色の溶液を、０℃まで冷却した。トリエチルアミン（１．０９ｇ、１．５ml、１０．８mmol）を０℃で加え、続いて４−ジメチルアミノピリジン（９０mg、０．７４mmol）を加えた。ジクロロメタン １０ml中のクロロギ酸ベンジル（１．０４ｇ、０．８７ml、６．０９mmol）の溶液を滴下した。反応混合物を、０℃で３時間撹拌し、室温で１時間撹拌した。反応混合物を、飽和ＮａＨＣＯ３溶液 ２０mlでクエンチし、次に、ジクロロメタン ２０mlで抽出した。有機層を、飽和ＮａＨＣＯ３溶液 ２０mlで洗浄した。水層を、ジクロロメタン ５０mlで抽出した。有機層を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣を、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（勾配０〜２０％ ＥｔＯＡｃ）を用いた、シリカゲル ８０ｇによるクロマトグラフィーにかけた。生成物を含有する全ての分画を合わせ、濃縮して、（Ｓ）−２−tert−ブトキシカルボニルアミノ−３−（４−メトキシ−フェニル）−プロピオン酸ベンジルエステル １．９７ｇ（９６％）を、白色の固体として得た。
【００９４】
１００mlの丸底フラスコにおいて、（Ｓ）−２−tert−ブトキシカルボニルアミノ−３−（４−メトキシ−フェニル）−プロピオン酸ベンジルエステル（１．９５ｇ、４．８１mmol）を、ジクロロメタン １５mlに溶解し、トリフルオロ酢酸（１０ml、１３０mmol）をゆっくり加えた。反応混合物を、室温で２時間撹拌し、次に濃縮した。残渣を、ＤＭＦ １４mlに溶解し、溶液を、０℃で５分間撹拌した。Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（５．１８ｇ、７．０ml、４０．１mmol）を、０℃で滴下した。Ｂｏｃ−Ｌ−アラニン（７６１mg、４．０２mmol）、続いてＨＡＴＵ（１．６８ｇ、４．４２mmol）を加えた。添加完了後、氷浴を取り除き、反応混合物を、室温で４８時間撹拌した。反応混合物を、水でクエンチし、ジエチルエーテル １２０mlで２回抽出した。有機層を、水 １５mlで２回、及びブライン １５mlで１回洗浄した。有機層を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して、（Ｓ）−２−（（Ｓ）−２−tert−ブトキシカルボニルアミノ−プロピオニルアミノ）−３−（４−メトキシ−フェニル）−プロピオン酸ベンジルエステルを、明黄色の油状物として得て、これを、更に精製することなく用いた。
【００９５】
１００mlの丸底フラスコにおいて、（Ｓ）−２−（（Ｓ）−２−tert−ブトキシカルボニルアミノ−プロピオニルアミノ）−３−（４−メトキシ−フェニル）−プロピオン酸ベンジルエステル（２．４２ｇ、３．９８mmol；純度＝７５％）を、ジクロロメタン １３mlに溶解した。トリフルオロ酢酸（８．５ml、１１０mmol）を、ゆっくり加えた。反応混合物を、室温で２．５時間撹拌し、次に濃縮した。残渣を、ＤＭＦ １２mlに溶解し、溶液を、０℃で５分間撹拌した。Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（４．４４ｇ、６．０ml、３４．４mmol）を、０℃で滴下した。２−モルホリノ酢酸（５０２mg、３．４６mmol）、続いてＨＡＴＵ（１．４５ｇ、３．８mmol）を加えた。添加完了後、氷浴を取り除き、反応混合物を、室温で一晩撹拌した。反応混合物を、水 １５mlでクエンチし、ジエチルエーテル １２０mlで２回抽出した。有機層を、水 １５mlで２回、及びブライン １５mlで１回洗浄した。有機層を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣を、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（勾配０〜１００％ ＥｔＯＡｃ）、及びＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃ（勾配０〜５％ ＭｅＯＨ）を用いた、シリカゲル ４０ｇによるクロマトグラフィーにかけた。生成物を含有する全ての分画を合わせ、濃縮して、（Ｓ）−３−（４−メトキシ−フェニル）−２−［（Ｓ）−２−（２−モルホリン−４−イル−アセチルアミノ）−プロピオニルアミノ］−プロピオン酸ベンジルエステル ９６２mg（５８％）を、オフホワイト色の固体として得た。
【００９６】
１００mlの丸底フラスコにおいて、（Ｓ）−３−（４−メトキシ−フェニル）−２−［（Ｓ）−２−（２−モルホリン−４−イル−アセチルアミノ）−プロピオニルアミノ］−プロピオン酸ベンジルエステル（０．９６ｇ、１．９９mmol）を、メタノール ２０mlに溶解した。フラスコを、交互に３回、空にし、そしてアルゴンでフラッシュした。２０％ 水酸化パラジウム炭素（湿性、１８０mg、０．２６mmol）を、慎重に加えた。フラスコを空にし、アルゴンでフラッシュし、空にし、そして水素でフラッシュした。反応混合物を、水素雰囲気（バルーン）下、室温で３時間撹拌した。
【００９７】
反応混合物を、セライトに通して濾過し、酢酸エチル／メタノールですすいだ。濾液を濃縮して、（Ｓ）−３−（４−メトキシ−フェニル）−２−［（Ｓ）−２−（２−モルホリン−４−イル−アセチルアミノ）−プロピオニルアミノ］−プロピオン酸 ７６１mg（９７％）を、白色の泡沫物として得た。
【００９８】
１０mlの丸底フラスコにおいて、［（Ｓ）−１−（ベンジルカルバモイル−ヒドロキシ−メチル）−ペンチル］−カルバミン酸tert−ブチルエステル（１００mg、０．２９mmol）を、ジクロロメタン ３mlに溶解した。トリフルオロ酢酸（０．５ml、６．４９mmol）を、ゆっくり加えた。反応混合物を、室温で２．５時間撹拌し、次に濃縮した。残渣を、ＤＭＦ ２mlに溶解し、溶液を、０℃で５分間撹拌した。Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１７８mg、０．２４ml、１．３７mmol）を、０℃で滴下した。（Ｓ）−３−（４−メトキシ−フェニル）−２−［（Ｓ）−２−（２−モルホリン−４−イル−アセチルアミノ）−プロピオニルアミノ］−プロピオン酸（０．０９０ｇ、０．２３mmol）、続いてＨＡＴＵ（９６mg、０．２５mmol）を加えた。添加完了後、氷浴を取り除き、反応混合物を、室温で一晩撹拌した。反応混合物を、水 ３mlでクエンチし、ジエチルエーテル ３０mlで２回抽出した。有機層を、水 ３mlで２回、及びブライン ３mlで１回洗浄した。有機層を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。合わせた水層を、ジエチルエーテル／ＥｔＯＡｃ（１：１） ３０mlで３回、再度抽出した。有機層を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。合わせた残渣を、ＭｅＯＨ／ジクロロメタン（勾配０〜５％ ＭｅＯＨ）を用いた、シリカゲル １２ｇによるクロマトグラフィーにかけた。生成物を含有する全ての分画を合わせ、濃縮して、（Ｓ）−２−ヒドロキシ−３−｛（Ｓ）−３−（４−メトキシ−フェニル）−２−［（Ｓ）−２−（２−モルホリン−４−イル−アセチルアミノ）−プロピオニルアミノ］−プロピオニルアミノ｝−ヘプタン酸ベンジルアミド １３０mg（９１％）を、白色の固体かつエピマーの混合物として得た。
【００９９】
２５mlの丸底フラスコにおいて、（Ｓ）−２−ヒドロキシ−３−｛（Ｓ）−３−（４−メトキシ−フェニル）−２−［（Ｓ）−２−（２−モルホリン−４−イル−アセチルアミノ）−プロピオニルアミノ］−プロピオニルアミノ｝−ヘプタン酸ベンジルアミド（１２６mg、０．２０mmol）を、ジクロロメタン ８mlに溶解し、デス・マーチン・ペルヨージナン（１２８mg、０．３０mmol）を加えた。反応混合物を、室温で２時間撹拌した。反応混合物を、飽和ＮａＨＣＯ３溶液 ３ml、及び１０％ Ｎａ２Ｓ２Ｏ３溶液 ３mlでクエンチし、室温で３０分間、勢いよく撹拌した。次に、二相性混合物を、ジクロロメタン ３０mlで抽出した。有機層を、飽和ＮａＨＣＯ３溶液 ５mlで洗浄した。水層を、ジクロロメタン ３０mlで２回抽出した。有機層を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣を、シリカゲルに吸着させ、ＭｅＯＨ／ジクロロメタン（勾配０〜５％ ＭｅＯＨ）を用いた、シリカゲル １２ｇによるクロマトグラフィーにかけた。生成物を含有する全ての分画を合わせ、濃縮して、（Ｓ）−３−｛（Ｓ）−３−（４−メトキシ−フェニル）−２−［（Ｓ）−２−（２−モルホリン−４−イル−アセチルアミノ）−プロピオニルアミノ］−プロピオニルアミノ｝−２−オキソ−ヘプタン酸ベンジルアミド ８６mg（６５％）を、オフホワイト色の固体として得た。ＬＣ／ＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）＋＝６２４。
【０１００】
実施例４
５−メチル−イソオキサゾール−３−カルボン酸｛（Ｓ）−１−［（Ｓ）−１−（（Ｓ）−１−ベンジルアミノオキサリル−ペンチルカルバモイル）−２−（１Ｈ−インドール−３−イル）−エチルカルバモイル］−エチル｝−アミド
【化１２】
2016501831.tif 000014
【０１０１】
２５０mlの３口丸底フラスコにおいて、Ｎ−Ｂｏｃ−Ｌ−トリプトファン（２．５００ｇ、８．２１mmol）を、ジクロロメタン １００mlに懸濁した。反応混合物を、０℃まで冷却した。トリエチルアミン（１．８２ｇ、２．５ml、１７．９mmol）を０℃で加え、続いて４−ジメチルアミノピリジン（１４６mg、１．１９mmol）を加えた。ジクロロメタン １０ml中のクロロギ酸ベンジル（１．６７ｇ、１．４ml、９．８１mmol）の溶液を、滴下した。反応混合物を、０℃で２時間撹拌し、そして室温で２時間撹拌した。反応混合物を、飽和ＮａＨＣＯ３−溶液 ３０mlでクエンチし、次に、ジクロロメタン ５０mlで抽出した。有機層を、飽和ＮａＨＣＯ３−溶液 ３０mlで洗浄した。水層を、ジクロロメタン １００mlで抽出した。有機層を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣を、シリカゲル １０ｇに吸着させ、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（勾配０〜３０％ ＥｔＯＡｃ）を用いた、シリカゲル ８０ｇによるクロマトグラフィーにかけた。生成物を含有する全ての分画を合わせ、濃縮して、（Ｓ）−２−tert−ブトキシカルボニルアミノ−３−（１Ｈ−インドール−３−イル）−プロピオン酸ベンジルエステル ２．２０４ｇ（６８％）を、オフホワイト色の固体として得た。
【０１０２】
１００mlの丸底フラスコにおいて、（Ｓ）−２−tert−ブトキシカルボニルアミノ−３−（１Ｈ−インドール−３−イル）−プロピオン酸ベンジルエステル（２．２００ｇ、５．５８mmol）を、ジクロロメタン １８mlに溶解した。トリフルオロ酢酸（１１ml、１４３mmol）を、ゆっくり加えた。反応混合物を、室温で２時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、次に、高真空下に置いた。残渣を、ＤＭＦ １８mlに溶解し、溶液を、０℃で５分間撹拌した。Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（６．６６ｇ、９．０ml、５１．５mmol）を、０℃で滴下した。Ｂｏｃ−Ｌ−アラニン（９４８mg、５．０１mmol）、続いてＨＡＴＵ（２．１ｇ、５．５１mmol）を加えた。添加完了後、氷浴を取り除き、反応混合物を、室温で一晩撹拌した。反応混合物を、ジエチルエーテル １２０ml、及び水 １５mlで抽出した。水層を、ジエチルエーテル １２０mlで抽出した。有機層を、水 １５mlで２回、及びブライン １５mlで１回洗浄した。有機層を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣を、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（勾配０〜４０％ ＥｔＯＡｃ）を用いた、シリカゲル ８０ｇによるクロマトグラフィーにかけた。生成物を含有する全ての分画を合わせ、濃縮して、（Ｓ）−２−（（Ｓ）−２−tert−ブトキシカルボニルアミノ−プロピオニルアミノ）−３−（１Ｈ−インドール−３−イル）−プロピオン酸ベンジルエステル １．９１８ｇ（８２％）を、オフホワイト色の泡沫物として得た。
【０１０３】
５０mlの丸底フラスコにおいて、（Ｓ）−２−（（Ｓ）−２−tert−ブトキシカルボニルアミノ−プロピオニルアミノ）−３−（１Ｈ−インドール−３−イル）−プロピオン酸ベンジルエステル（１．９１５ｇ、４．１１mmol）を、トリフルオロ酢酸（８．０ml、１０４mmol）に溶解した。明褐色の溶液を、室温で３０分間撹拌した。反応混合物を、飽和Ｎａ２ＣＯ３−溶液 ４０mlとジクロロメタン ４０mlの、氷冷し、勢いよく撹拌した二相性混合物に滴下し、次に、ジクロロメタン １００mlで抽出した。水層を、ジクロロメタン １００mlで２回抽出した。有機層を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して、（Ｓ）−２−（（Ｓ）−２−アミノ−プロピオニルアミノ）−３−（１Ｈ−インドール−３−イル）−プロピオン酸ベンジルエステル １．５０７ｇ（１００％）を、オフホワイト色の泡沫物として得て、これを、更に精製することなく用いた。
【０１０４】
５０mlの丸底フラスコにおいて、５−メチルイソオキサゾール−３−カルボン酸（２１９mg、１．７２mmol）、及び（Ｓ）−２−（（Ｓ）−２−アミノ−プロピオニルアミノ）−３−（１Ｈ−インドール−３−イル）−プロピオン酸ベンジルエステル（７５０mg、２．０５mmol）を、ＤＭＦ ６．０mlに溶解した。反応混合物を、０℃まで冷却した。Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（７４０mg、１．０ml、５．７３mmol）を、０℃でゆっくり加え、続いてＨＡＴＵ（７１９mg、１．８９mmol）をゆっくり加えた。黄色の溶液を、室温で一晩撹拌し、この間に、反応混合物は橙色に変化した。反応混合物を、ジエチルエーテル ７０ml、及び水 ５mlで抽出した。水層を、ジエチルエーテル ７０mlで抽出した。有機層を、水 ５mlで２回、及びブライン ５mlで１回洗浄した。有機層を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣を、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（勾配０〜７０％ ＥｔＯＡｃ）を用いた、シリカゲル ２５ｇによるクロマトグラフィーにかけた。生成物を含有する全ての分画を合わせ、濃縮して、（Ｓ）−３−（１Ｈ−インドール−３−イル）−２−｛（Ｓ）−２−［（５−メチル−イソオキサゾール−３−カルボニル）−アミノ］−プロピオニルアミノ｝−プロピオン酸ベンジルエステル ５４０mg（６６％）を、明黄色の油状物として得た。
【０１０５】
５０mlの丸底フラスコにおいて、（Ｓ）−３−（１Ｈ−インドール−３−イル）−２−｛（Ｓ）−２−［（５−メチル−イソオキサゾール−３−カルボニル）−アミノ］−プロピオニルアミノ｝−プロピオン酸ベンジルエステル（５３０mg、１．１２mmol）を、メタノール １２mlに溶解した。フラスコを、交互に３回、空にし、そしてアルゴンでフラッシュした。２０％ 水酸化パラジウム炭素（湿性、１０２mg、０．１５mmol）を、慎重に加えた。フラスコを、空にし、アルゴンでフラッシュし、空にし、そして水素でフラッシュした。反応混合物を、水素雰囲気（バルーン）下、室温で３時間撹拌した。反応混合物を、セライトに通して濾過し、酢酸エチル／メタノールで洗浄した。濾液を濃縮して、（Ｓ）−３−（１Ｈ−インドール−３−イル）−２−｛（Ｓ）−２−［（５−メチル−イソオキサゾール−３−カルボニル）−アミノ］−プロピオニルアミノ｝−プロピオン酸 ４１４mg（８７％；純度＝９０％）を、橙色の泡沫物として得た。
【０１０６】
１０mlの丸底フラスコにおいて、［（Ｓ）−１−（ベンジルカルバモイル−ヒドロキシ−メチル）−ペンチル］−カルバミン酸tert−ブチルエステル（１００mg、０．２９mmol）を、ジクロロメタン ３．０mlに溶解した。トリフルオロ酢酸（０．５ml、６．４９mmol）を、ゆっくり加えた。反応混合物を、室温で２．５時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、残渣を、高真空下に３０分間置いた。残渣を、ＤＭＦ ２．０mlに溶解し、溶液を、０℃で５分間撹拌した。Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１８５mg、０．２５ml、１．４３mmol）を、０℃で滴下した。（Ｓ）−３−（１Ｈ−インドール−３−イル）−２−｛（Ｓ）−２−［（５−メチル−イソオキサゾール−３−カルボニル）−アミノ］−プロピオニルアミノ｝−プロピオン酸（１００mg、０．２３mmol；純度＝９０％）、続いてＨＡＴＵ（９８mg、０．２６mmol）を加えた。添加完了後、氷浴を取り除き、反応混合物を、室温で一晩撹拌した。反応混合物を、ジエチルエーテル ４０ml、及び水 ３mlで抽出した。水層を、ジエチルエーテル ４０mlで抽出した。有機層を、水 ３mlで２回、及びブライン ３mlで１回洗浄した。有機層を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣を、ＭｅＯＨ／ジクロロメタン（勾配０〜５％ ＭｅＯＨ）を用いた、シリカゲル １２ｇによるクロマトグラフィーにかけた。生成物を含有する全ての分画を合わせ、濃縮して、５−メチル−イソオキサゾール−３−カルボン酸｛（Ｓ）−１−［（Ｓ）−１−［（Ｓ）−１−（ベンジルカルバモイル−ヒドロキシ−メチル）−ペンチルカルバモイル］−２−（１Ｈ−インドール−３−イル）−エチルカルバモイル］−エチル｝−アミド ８０mg（５５％）を、オフホワイト色の固体かつエピマーの混合物として得た。
【０１０７】
２５mlの丸底フラスコにおいて、５−メチル−イソオキサゾール−３−カルボン酸｛（Ｓ）−１−［（Ｓ）−１−［（Ｓ）−１−（ベンジルカルバモイル−ヒドロキシ−メチル）−ペンチルカルバモイル］−２−（１Ｈ−インドール−３−イル）−エチルカルバモイル］−エチル｝−アミド（７３mg、０．１２mmol）を、ジクロロメタン ４．２mlに溶解し、デス・マーチン・ペルヨージナン（７５mg、０．１８mmol）を加えた。反応混合物を、室温で２．５時間撹拌した。反応混合物を、飽和ＮａＨＣＯ３−溶液 ２．５ml、及び１０％ Ｎａ２Ｓ２Ｏ３−溶液 ２．５mlでクエンチし、１時間室温で、勢いよく撹拌した。次に、二相性混合物を、ジクロロメタン ３０mlで抽出した。有機層を、飽和ＮａＨＣＯ３−溶液 ５mlで洗浄した。水層を、ジクロロメタン ３０mlで２回抽出した。有機層を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣を、ＭｅＯＨ／ジクロロメタン（勾配０〜５％ ＭｅＯＨ）を用いた、シリカゲル １２ｇによるクロマトグラフィーにかけた。生成物を含有する全ての分画を合わせ、濃縮して、５−メチル−イソオキサゾール−３−カルボン酸｛（Ｓ）−１−［（Ｓ）−１−（（Ｓ）−１−ベンジルアミノオキサリル−ペンチルカルバモイル）−２−（１Ｈ−インドール−３−イル）−エチルカルバモイル］−エチル｝−アミド １８mg（２４％）を、明褐色の固体として得た。ＬＣ／ＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）＋＝６１３。
【０１０８】
実施例５
３−メチル−１Ｈ−インデン−２−カルボン酸｛（Ｓ）−１−［（Ｓ）−１−（（Ｓ）−１−ベンジルアミノオキサリル−ペンチルカルバモイル）−２−（１Ｈ−インドール−３−イル）−エチルカルバモイル］−エチル｝−アミド
【化１３】
2016501831.tif 000015
【０１０９】
１００mlの丸底フラスコにおいて、Ｌ−トリプトファンtert−ブチルエステル塩酸塩（１．１７ｇ、３．９４mmol）を、０℃まで冷却した。ＤＭＦ １３mlを加え、溶液を、０℃で５分間撹拌した。Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１．４１ｇ、１．９ml、１０．９mmol）を、０℃で滴下した。Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−Ｌ−アラニン（０．８００ｇ、３．５８mmol）、続いてＨＡＴＵ（１．５ｇ、３．９４mmol）を加えた。添加完了後、氷浴を取り除き、反応混合物を、室温で一晩撹拌した。反応混合物を、ジエチルエーテル １２０ml、及び水 １５mlで抽出した。水層を、ジエチルエーテル １２０mlで抽出した。有機層を、水 １５mlで２回、及びブライン １５mlで１回洗浄した。有機層を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して、（Ｓ）−２−（（Ｓ）−２−ベンジルオキシカルボニルアミノ−プロピオニルアミノ）−３−（１Ｈ−インドール−３−イル）−プロピオン酸tert−ブチルエステルを、オフホワイト色の泡沫物として得て、これを、更に精製することなく用いた。
【０１１０】
２００mlの丸底フラスコにおいて、（Ｓ）−２−（（Ｓ）−２−ベンジルオキシカルボニルアミノ−プロピオニルアミノ）−３−（１Ｈ−インドール−３−イル）−プロピオン酸tert−ブチルエステル（１．９５９ｇ、３．３７mmol；純度＝８０％）を、メタノール ３５mlに溶解した。フラスコを、交互に３回、空にし、そしてアルゴンでフラッシュした。２０％ 水酸化パラジウム炭素（湿性、３０７mg、０．４４mmol）を、慎重に加えた。フラスコを、空にし、アルゴンでフラッシュし、空にし、そして水素でフラッシュした。反応混合物を、水素雰囲気（バルーン）下、室温で２．５時間撹拌した。反応混合物を、セライトに通して濾過し、酢酸エチルですすいだ。濾液を濃縮して、（Ｓ）−２−（（Ｓ）−２−アミノ−プロピオニルアミノ）−３−（１Ｈ−インドール−３−イル）−プロピオン酸tert−ブチルエステルを、明黄色の油状物として得て、これを、更に精製することなく用いた。
【０１１１】
１００mlの丸底フラスコにおいて、３−メチル−１Ｈ−インデン−２−カルボン酸（０．５００ｇ、２．８７mmol）、及び（Ｓ）−２−（（Ｓ）−２−アミノ−プロピオニルアミノ）−３−（１Ｈ−インドール−３−イル）−プロピオン酸tert−ブチルエステル（１．４８ｇ、３．３５mmol；純度＝７５％）を、ＤＭＦ １０mlに溶解した。反応混合物を、０℃まで冷却した。Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１．１８ｇ、１．６ml、９．１６mmol）を、０℃でゆっくり加え、続いてＨＡＴＵ（１．２ｇ、３．１６mmol）をゆっくり加えた。黄色の溶液を、室温で一晩撹拌した。反応混合物を、水及び石油エーテルで希釈した（オフホワイト色の沈殿物を形成した）。懸濁液を濾過し、水及び少量の石油エーテルですすいだ。得られたオフホワイト色の固体を、ロータリーエバポレーターを用いて乾燥させ、次に、高真空下に置いて、（Ｓ）−３−（１Ｈ−インドール−３−イル）−２−｛（Ｓ）−２−［（３−メチル−１Ｈ−インデン−２−カルボニル）−アミノ］−プロピオニルアミノ｝−プロピオン酸tert−ブチルエステル １．１８１ｇ（８４％）を得た。
【０１１２】
マイクロ波バイアルに、（Ｓ）−３−（１Ｈ−インドール−３−イル）−２−｛（Ｓ）−２−［（３−メチル−１Ｈ−インデン−２−カルボニル）−アミノ］−プロピオニルアミノ｝−プロピオン酸tert−ブチルエステル（０．１２０ｇ、０．２５mmol）、及び１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−プロパノール（２．０ml、１９．０mmol）を入れた。バイアルをアルゴンでフラッシュし、密封した。無色の溶液を、マイクロ波照射下、１２０℃で２時間加熱した。
【０１１３】
反応混合物を濃縮して、（Ｓ）−３−（１Ｈ−インドール−３−イル）−２−｛（Ｓ）−２−［（３−メチル−１Ｈ−インデン−２−カルボニル）−アミノ］−プロピオニルアミノ｝−プロピオン酸を、オフホワイト色の泡沫物として得て、これを、更に精製することなく用いた。
【０１１４】
１０mlの丸底フラスコにおいて、［（Ｓ）−１−（ベンジルカルバモイル−ヒドロキシ−メチル）−ペンチル］−カルバミン酸tert−ブチルエステル（１００mg、０．２９mmol）を、ジクロロメタン ３．０mlに溶解した。トリフルオロ酢酸（０．５ml、６．４９mmol）を、ゆっくり加えた。反応混合物を、室温で２．５時間撹拌した。溶媒を、蒸発させ、次に、高真空下に１５分間置いた。残渣を、ＤＭＦ １．０mlに溶解し、溶液を、０℃で５分間撹拌した。Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１８５mg、０．２５ml、１．４３mmol）を、０℃で滴下した。ＤＭＦ １．０mlに溶解した（Ｓ）−３−（１Ｈ−インドール−３−イル）−２−｛（Ｓ）−２−［（３−メチル−１Ｈ−インデン−２−カルボニル）−アミノ］−プロピオニルアミノ｝−プロピオン酸（１３２mg、０．２３mmol；純度＝７５％）、続いてＨＡＴＵ（９６mg、０．２５mmol）を加えた。添加完了後、氷浴を取り除き、反応混合物を、室温で一晩撹拌した。反応混合物を、水及び石油エーテルで希釈した（オフホワイト色の沈殿物を形成した）。懸濁液を濾過し、水及び少量の石油エーテルですすいだ。得られたオフホワイト色の固体を、ロータリーエバポレーターを用いて乾燥させ、次に、高真空下に置いて、３−メチル−１Ｈ−インデン−２−カルボン酸｛（Ｓ）−１−［（Ｓ）−１−［（Ｓ）−１−（ベンジルカルバモイル−ヒドロキシ−メチル）−ペンチルカルバモイル］−２−（１Ｈ−インドール−３−イル）−エチルカルバモイル］−エチル｝−アミド １２１mg（７９％）を、エピマーの混合物として得た。
【０１１５】
２５mlの丸底フラスコにおいて、３−メチル−１Ｈ−インデン−２−カルボン酸｛（Ｓ）−１−［（Ｓ）−１−［（Ｓ）−１−（ベンジルカルバモイル−ヒドロキシ−メチル）−ペンチルカルバモイル］−２−（１Ｈ−インドール−３−イル）−エチルカルバモイル］−エチル｝−アミド（１１８mg、０．１８mmol）を、ジクロロメタン ６．５mlに溶解し、デス・マーチン・ペルヨージナン（１１３mg、０．２７mmol）を加えた。反応混合物を、室温で３時間撹拌した（沈殿物を形成した）。反応混合物を、飽和ＮａＨＣＯ３−溶液 ３ml、及び１０％ Ｎａ２Ｓ２Ｏ３−溶液 ３mlでクエンチし、１時間室温で、勢いよく撹拌した。次に、二相性混合物を、ジクロロメタン ３０mlで抽出した。有機層を、飽和ＮａＨＣＯ３−溶液 ５mlで洗浄した。水層を、ジクロロメタン ３０mlで２回抽出した。有機層を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣を、シリカゲル １ｇに吸着させ、ＭｅＯＨ／ジクロロメタン（勾配０〜５％ ＭｅＯＨ）を用いた、シリカゲル １２ｇによるクロマトグラフィーにかけた。生成物を含有する全ての分画を合わせ、濃縮した。残渣（褐色の固体 ４４mg）を、ジクロロメタン／ヘキサンで粉砕して、３−メチル−１Ｈ−インデン−２−カルボン酸｛（Ｓ）−１−［（Ｓ）−１−（（Ｓ）−１−ベンジルアミノオキサリル−ペンチルカルバモイル）−２−（１Ｈ−インドール−３−イル）−エチルカルバモイル］−エチル｝−アミド ２８mg（２３％）を、明褐色の固体として得た。ＬＣ／ＭＳ：（Ｍ−Ｈ）−＝６６０。
【０１１６】
実施例６
５−メチル−イソオキサゾール−３−カルボン酸｛（Ｓ）−１−［（Ｓ）−１−（（Ｓ）−１−ベンジルアミノオキサリル−ペンチルカルバモイル）−２−メトキシ−エチルカルバモイル］−エチル｝−アミド
【化１４】
2016501831.tif 000016
【０１１７】
２５０mlの３口丸底フラスコにおいて、Ｂｏｃ−Ｏ−メチル−Ｌ−セリンジシクロヘキシルアンモニウム塩（１．８００ｇ、４．４９mmol）を、ジクロロメタン ５５mlに溶解した。無色の溶液を、０℃まで冷却した。トリエチルアミン（１．０２ｇ、１．４ml、１０．０mmol）を、０℃で加え、続いて４−ジメチルアミノピリジン（８０mg、０．６５mmol）を加えた。ジクロロメタン １０ml中のクロロギ酸ベンジル（１．６７ｇ、１．４ml、９．８１mmol）の溶液を、滴下した（反応混合物は黄色の懸濁液に変化した）。反応混合物を、０℃で２時間撹拌し、室温で一晩撹拌した。反応混合物を、飽和ＮａＨＣＯ３−溶液 ２０mlでクエンチし、次に、ジクロロメタン ５０ml、及び 水１０mlで抽出した。有機層を、飽和ＮａＨＣＯ３−溶液 ２０mlで洗浄した。水層を、ジクロロメタン １００mlで抽出した。有機層を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣（黄色の油状物）を、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（勾配０〜２０％ ＥｔＯＡｃ）を用いた、シリカゲル ８０ｇによるクロマトグラフィーにかけた。生成物を含有する全ての分画を合わせ、濃縮して、（Ｓ）−２−tert−ブトキシカルボニルアミノ−３−メトキシ−プロピオン酸ベンジルエステル １．２２３ｇ（８８％）を、明黄色の油状物として得た。
【０１１８】
（Ｓ）−２−tert−ブトキシカルボニルアミノ−３−メトキシ−プロピオン酸ベンジルエステル（１．２２ｇ、３．９４mmol）を、ジクロロメタン １３mlに溶解した。トリフルオロ酢酸（８．５ml、１１０mmol）を、ゆっくり加えた。反応混合物を、室温で２．５時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、次に、高真空下に置いた。残渣（明黄色の油状物）を、ＤＭＦ １２mlに溶解し、溶液を、０℃で５分間撹拌した。Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（３．７ｇ、５．０ml、２８．６mmol）を、０℃で滴下した。Ｂｏｃ−Ｌ−アラニン（６４１mg、３．３９mmol）、続いてＨＡＴＵ（１．４２ｇ、３．７３mmol）を加えた。添加完了後、氷浴を取り除き、反応混合物を、室温で一晩撹拌した。反応混合物を、ジエチルエーテル １００ml、及び水 １０mlで抽出した。水層を、ジエチルエーテル １００mlで抽出した。有機層を、水 １０mlで３回、及びブライン １０mlで１回洗浄した。有機層を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して、（Ｓ）−２−（（Ｓ）−２−tert−ブトキシカルボニルアミノ−プロピオニルアミノ）−３−メトキシ−プロピオン酸ベンジルエステルを、黄色の油状物として得て、これを、更に精製することなく用いた。
【０１１９】
５０mlの丸底フラスコにおいて、（Ｓ）−２−（（Ｓ）−２−tert−ブトキシカルボニルアミノ−プロピオニルアミノ）−３−メトキシ−プロピオン酸ベンジルエステル（８６３mg、１．７mmol；純度＝７５％）を、ジクロロメタン ６．０mlに溶解した。トリフルオロ酢酸（３．０ml、３８．９mmol）を、ゆっくり加えた。反応混合物を、室温で３時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、次に、高真空下に３０分間置いた。残渣を、ＤＭＦ ５．０mlに溶解し、溶液を、０℃で５分間撹拌した。Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１．４８ｇ、２．０ml、１１．５mmol）を、０℃で滴下した。５−メチルイソオキサゾール−３−カルボン酸（１９０mg、１．４９mmol）、続いてＨＡＴＵ（６２５mg、１．６４mmol）を加えた。添加完了後、氷浴を取り除き、反応混合物を、室温で一晩撹拌した。反応混合物を、ジエチルエーテル ７０ml、及び水 ５mlで抽出した。水層を、ジエチルエーテル ７０mlで抽出した。有機層を、水 ５mlで２回、及びブライン ５mlで１回洗浄した。有機層を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣を、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（勾配０〜７０％ ＥｔＯＡｃ）を用いた、シリカゲル ２５ｇによるクロマトグラフィーにかけた。生成物を含有する全ての分画を合わせ、濃縮して、（Ｓ）−３−メトキシ−２−｛（Ｓ）−２−［（５−メチル−イソオキサゾール−３−カルボニル）−アミノ］−プロピオニルアミノ｝−プロピオン酸ベンジルエステル ５７１mg（９３％）を、明黄色の油状物として得た。
【０１２０】
５０mlの丸底フラスコにおいて、（Ｓ）−３−メトキシ−２−｛（Ｓ）−２−［（５−メチル−イソオキサゾール−３−カルボニル）−アミノ］−プロピオニルアミノ｝−プロピオン酸ベンジルエステル（５６５mg、１．３８mmol）を、メタノール １２mlに溶解した。フラスコを、交互に３回、空にし、そしてアルゴンでフラッシュした。２０％ 水酸化パラジウム炭素（１２５mg、０．１８mmol）を、慎重に加えた。フラスコを、空にし、アルゴンでフラッシュし、空にし、そして水素でフラッシュした。反応混合物を、水素雰囲気（バルーン）下、室温で２時間撹拌した。反応混合物を、セライトに通して濾過し、酢酸エチル／メタノールですすいだ。濾液を濃縮して、（Ｓ）−３−メトキシ−２−｛（Ｓ）−２−［（５−メチル−イソオキサゾール−３−カルボニル）−アミノ］−プロピオニルアミノ｝−プロピオン酸 ４２７mg（９３％；純度＝９０％）を、明黄色の泡沫物として得た。
【０１２１】
１０mlの丸底フラスコにおいて、［（Ｓ）−１−（ベンジルカルバモイル−ヒドロキシ−メチル）−ペンチル］−カルバミン酸tert−ブチルエステル（１００mg、０．２９mmol）を、ジクロロメタン ３．０mlに溶解した。トリフルオロ酢酸（０．５ml、６．４９mmol）を、ゆっくり加えた。反応混合物を、室温で２．５時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、次に、高真空下に３０分間置いた。残渣を、ＤＭＦ ２．０mlに溶解し、溶液を、０℃で５分間撹拌した。Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１８５mg、０．２５ml、１．４３mmol）を、０℃で滴下した。（Ｓ）−３−メトキシ−２−｛（Ｓ）−２−［（５−メチル−イソオキサゾール−３−カルボニル）−アミノ］−プロピオニルアミノ｝−プロピオン酸（７９mg、０．２４mmol；純度＝９０％）、続いてＨＡＴＵ（９９mg、０．２６mmol）を加えた。添加完了後、氷浴を取り除き、反応混合物を、室温で一晩撹拌した。反応混合物を、ジエチルエーテル／ＥｔＯＡｃ（１：１） ４０ml、及び水 ３mlで抽出した。水層を、ジエチルエーテル／ＥｔＯＡｃ（１：１） ４０mlで抽出した。有機層を、水 ３mlで２回、及びブライン ３mlで１回洗浄した。有機層を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣を、ＭｅＯＨ／ジクロロメタン（勾配０〜５％ ＭｅＯＨ）を用いた、シリカゲル １２ｇによるクロマトグラフィーにかけた。生成物を含有する全ての分画を合わせ、濃縮して、５−メチル−イソオキサゾール−３−カルボン酸（（Ｓ）−１−｛（Ｓ）−１−［（Ｓ）−１−（ベンジルカルバモイル−ヒドロキシ−メチル）−ペンチルカルバモイル］−２−メトキシ−エチルカルバモイル｝−エチル）−アミド ８０mg（６３％）を、オフホワイト色の固体かつエピマーの混合物として得た。
【０１２２】
２５mlの丸底フラスコにおいて、５−メチル−イソオキサゾール−３−カルボン酸（（Ｓ）−１−｛（Ｓ）−１−［（Ｓ）−１−（ベンジルカルバモイル−ヒドロキシ−メチル）−ペンチルカルバモイル］−２−メトキシ−エチルカルバモイル｝−エチル）−アミド（７７mg、０．１５mmol）を、ジクロロメタン ５．２mlに溶解し、デス・マーチン・ペルヨージナン（９２mg、０．２２mmol）を加えた。反応混合物を、室温で３時間撹拌した。反応混合物を、飽和ＮａＨＣＯ３−溶液 ３ml、及び１０％ Ｎａ２Ｓ２Ｏ３−溶液 ３mlでクエンチし、室温で３０分間、勢いよく撹拌した。次に、二相性混合物を、ジクロロメタン ３０mlで抽出した。有機層を、飽和ＮａＨＣＯ３−溶液 ５mlで洗浄した。水層を、ジクロロメタン ３０mlで２回抽出した。有機層を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣を、ＭｅＯＨ／ジクロロメタン（勾配０〜５％ ＭｅＯＨ）を用いた、シリカゲル １２ｇによるクロマトグラフィーにかけた。生成物を含有する全ての分画を合わせ、濃縮して、５−メチル−イソオキサゾール−３−カルボン酸｛（Ｓ）−１−［（Ｓ）−１−（（Ｓ）−１−ベンジルアミノオキサリル−ペンチルカルバモイル）−２−メトキシ−エチルカルバモイル］−エチル｝−アミド ４８mg（５９％）を、オフホワイト色の固体かつエピマーの混合物（比約６：１；ＮＭＲに基づく）として得た。ＬＣ／ＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）＋＝５３０。
【０１２３】
実施例７
３−メチル−１Ｈ−インデン−２−カルボン酸（（Ｓ）−１−｛（Ｓ）−２−（１Ｈ−インドール−３−イル）−１−［（Ｓ）−１−（（Ｓ）−１−フェニル−エチルアミノオキサリル）−ペンチルカルバモイル］−エチルカルバモイル｝−エチル）−アミド
【化１５】
2016501831.tif 000017
【０１２４】
１０mlの丸底フラスコに、（Ｓ）−３−tert−ブトキシカルボニルアミノ−２−ヒドロキシ−ヘプタン酸（２００mg、０．７７mmol）、（Ｓ）−１−フェニルエタンアミン（１２４mg、０．１３ml、１．０２mmol）、及びＤＭＦ ３．０mlを入れた。Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（２４４mg、０．３３ml、１．８９mmol）、続いてＨＡＴＵ（３２０mg、０．８４mmol）を加えた。黄色の溶液を、室温で一晩撹拌した。反応混合物を、ジエチルエーテル／ＥｔＯＡｃ（１：１） ４０ml、及び水 ３mlで抽出した。水層を、ジエチルエーテル／ＥｔＯＡｃ（１：１） ４０mlで抽出した。有機層を、水 ３mlで２回、及びブライン ３mlで１回洗浄した。有機層を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣を、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（勾配０〜３０％ ＥｔＯＡｃ）を用いた、シリカゲル ２５ｇによるクロマトグラフィーにかけた。生成物を含有する全ての分画を合わせ、濃縮して、｛（Ｓ）−１−［ヒドロキシ−（（Ｓ）−１−フェニル−エチルカルバモイル）−メチル］−ペンチル｝−カルバミン酸tert−ブチルエステル １４８mg（５３％）を、オフホワイト色の固体かつエピマーの混合物として得た。
【０１２５】
１０mlの丸底フラスコにおいて、｛（Ｓ）−１−［ヒドロキシ−（（Ｓ）−１−フェニル−エチルカルバモイル）−メチル］−ペンチル｝−カルバミン酸tert−ブチルエステル（１３５mg、０．３７mmol）を、ジクロロメタン ３．７mlに溶解した。トリフルオロ酢酸（０．６５ml、８．４４mmol）を、ゆっくり加えた。反応混合物を、室温で２．５時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、次に、高真空下に３０分間置いた。残渣を、ＤＭＦ ２．５mlに溶解し、溶液を、０℃で５分間撹拌した。Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（２５９mg、０．３５ml、２．００mmol）を、０℃で滴下した。（Ｓ）−３−（１Ｈ−インドール−３−イル）−２−｛（Ｓ）−２−［（３−メチル−１Ｈ−インデン−２−カルボニル）−アミノ］−プロピオニルアミノ｝−プロピオン酸（０．１８０ｇ、０．２９mmol；純度＝７０％）、続いてＨＡＴＵ（１２２mg、０．３２mmol）を加えた。添加完了後、氷浴を取り除き、反応混合物を、室温で一晩撹拌した。反応混合物を、ジエチルエーテル／ＥｔＯＡｃ（１：１） ４０ml、及び水 ３mlで抽出した。水層を、ジエチルエーテル／ＥｔＯＡｃ（１：１） ４０mlで抽出した。有機層を、水 ３mlで２回、及びブライン ３mlで１回洗浄した。有機層を合わせ、濃縮した。残渣を、石油エーテルで粉砕して、３−メチル−１Ｈ−インデン−２−カルボン酸｛（Ｓ）−１−［（Ｓ）−１−｛（Ｓ）−１−［ヒドロキシ−（（Ｓ）−１−フェニル−エチルカルバモイル）−メチル］−ペンチルカルバモイル｝−２−（１Ｈ−インドール−３−イル）−エチルカルバモイル］−エチル｝−アミド ２７４mg（９７％；純度＝７０％）を、明黄色の固体かつエピマーの混合物として得た。
【０１２６】
５０mlの丸底フラスコにおいて、３−メチル−１Ｈ−インデン−２−カルボン酸｛（Ｓ）−１−［（Ｓ）−１−｛（Ｓ）−１−［ヒドロキシ−（（Ｓ）−１−フェニル−エチルカルバモイル）−メチル］−ペンチルカルバモイル｝−２−（１Ｈ−インドール−３−イル）−エチルカルバモイル］−エチル｝−アミド（２７２mg、０．２８mmol；純度＝７０％）を、ジクロロメタン １０mlに溶解し、デス・マーチン・ペルヨージナン（１７９mg、０．４２mmol）を加えた。反応混合物を、室温で３時間撹拌した。反応混合物を、飽和ＮａＨＣＯ３−溶液 ４ml、及び１０％ Ｎａ２Ｓ２Ｏ３−溶液 ４mlでクエンチし、１時間室温で、勢いよく撹拌した。次に、二相性混合物を、ジクロロメタン ３０mlで抽出した。有機層を、飽和ＮａＨＣＯ３−溶液 ５mlで洗浄した。水層を、ジクロロメタン ３０mlで２回抽出した。有機層を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣を、ＭｅＯＨ／ジクロロメタン（勾配０〜５％ ＭｅＯＨ）を用いた、シリカゲル １２ｇによるクロマトグラフィーにかけた。生成物を含有する全ての分画を合わせ、濃縮した。残渣（褐色の油状物）を、ジクロロメタン／ヘキサンで粉砕して、３−メチル−１Ｈ−インデン−２−カルボン酸（（Ｓ）−１−｛（Ｓ）−２−（１Ｈ−インドール−３−イル）−１−［（Ｓ）−１−（（Ｓ）−１−フェニル−エチルアミノオキサリル）−ペンチルカルバモイル］−エチルカルバモイル｝−エチル）−アミド １５mg（７％；純度＝９０％）を、明褐色の固体として得た。ＬＣ／ＭＳ：（Ｍ−Ｈ）−＝６７４。
【０１２７】
実施例８
３−メチル−１Ｈ−インデン−２−カルボン酸（（Ｓ）−１−｛（Ｓ）−２−（１Ｈ−インドール−３−イル）−１−［（Ｓ）−１−（（Ｒ）−１−フェニル−エチルアミノオキサリル）−ペンチルカルバモイル］−エチルカルバモイル｝−エチル）−アミド
【化１６】
2016501831.tif 000018
【０１２８】
１０mlの丸底フラスコに、（Ｓ）−３−tert−ブトキシカルボニルアミノ−２−ヒドロキシ−ヘプタン酸（２００mg、０．７７mmol）、（Ｒ）−１−フェニルエタンアミン（１２４mg、０．１３ml、１．０２mmol）、及びＤＭＦ ３．０mlを入れた。Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（２４４mg、０．３３ml、１．８９mmol）、続いてＨＡＴＵ（３２０mg、０．８４mmol）を加えた。黄色の溶液を、室温で一晩撹拌した。反応混合物を、ジエチルエーテル／ＥｔＯＡｃ（１：１） ４０ml、及び水 ３mlで抽出した。水層を、ジエチルエーテル／ＥｔＯＡｃ（１：１） ４０mlで抽出した。有機層を、水 ３mlで２回、及びブライン ３mlで１回洗浄した。有機層を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣を、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（勾配０〜３０％ ＥｔＯＡｃ）を用いた、シリカゲル ２５ｇによるクロマトグラフィーにかけた。生成物を含有する全ての分画を合わせ、濃縮して、｛（Ｓ）−１−［ヒドロキシ−（（Ｒ）−１−フェニル−エチルカルバモイル）−メチル］−ペンチル｝−カルバミン酸tert−ブチルエステル １２３mg（４４％）を、オフホワイト色の固体かつエピマーの混合物として得た。
【０１２９】
１０mlの丸底フラスコにおいて、｛（Ｓ）−１−［ヒドロキシ−（（Ｒ）−１−フェニル−エチルカルバモイル）−メチル］−ペンチル｝−カルバミン酸tert−ブチルエステル（１２１mg、０．３３mmol）を、ジクロロメタン ３．３mlに溶解した。トリフルオロ酢酸（０．５８ml、７．５３mmol）を、ゆっくり加えた。反応混合物を、室温で２．５時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、次に、高真空下に３０分間置いた。残渣を、ＤＭＦ ２．５mlに溶解し、溶液を、０℃で５分間撹拌した。Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（２２２mg、０．３０ml、１．７２mmol）を、０℃で滴下した。（Ｓ）−３−（１Ｈ−インドール−３−イル）−２−｛（Ｓ）−２−［（３−メチル−１Ｈ−インデン−２−カルボニル）−アミノ］−プロピオニルアミノ｝−プロピオン酸（１６０mg、０．２６mmol；純度＝７０％）、続いてＨＡＴＵ（１０９mg、０．２９mmol）を加えた。添加完了後、氷浴を取り除き、反応混合物を、室温で一晩撹拌した。反応混合物を、水及び石油エーテルで希釈した（オフホワイト色の沈殿物を形成した）。懸濁液を、濾過し、水及び少量の石油エーテルですすいだ。得られたオフホワイト色の固体を、ロータリーエバポレーターを用いて乾燥させ、次に、高真空下に置いて、３−メチル−１Ｈ−インデン−２−カルボン酸｛（Ｓ）−１−［（Ｓ）−１−｛（Ｓ）−１−［ヒドロキシ−（（Ｒ）−１−フェニル−エチルカルバモイル）−メチル］−ペンチルカルバモイル｝−２−（１Ｈ−インドール−３−イル）−エチルカルバモイル］−エチル｝−アミド １３６mg（７７％）を、エピマーの混合物として得た。
【０１３０】
５０mlの丸底フラスコにおいて、３−メチル−１Ｈ−インデン−２−カルボン酸｛（Ｓ）−１−［（Ｓ）−１−｛（Ｓ）−１−［ヒドロキシ−（（Ｒ）−１−フェニル−エチルカルバモイル）−メチル］−ペンチルカルバモイル｝−２−（１Ｈ−インドール−３−イル）−エチルカルバモイル］−エチル｝−アミド（１３４mg、０．２０mmol）を、ジクロロメタン ７．０mlに溶解し、デス・マーチン・ペルヨージナン（１２６mg、０．３０mmol）を加えた。反応混合物を、室温で３時間撹拌した。反応混合物を、飽和ＮａＨＣＯ３−溶液 ４ml、及び１０％ Ｎａ２Ｓ２Ｏ３−溶液 ４mlでクエンチし、室温で１．５時間、勢いよく撹拌した。次に、二相性混合物を、ジクロロメタン ３０mlで抽出した。有機層を、飽和ＮａＨＣＯ３−溶液 ５mlで洗浄した。水層を、ジクロロメタン ３０mlで２回抽出した。有機層を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣を、ＭｅＯＨ／ジクロロメタン（勾配０〜５％ ＭｅＯＨ）を用いた、シリカゲル １２ｇによるクロマトグラフィーにかけた。生成物を含有する全ての分画を合わせ、濃縮した。残渣を、ジクロロメタン／ヘキサンで粉砕して、３−メチル−１Ｈ−インデン−２−カルボン酸（（Ｓ）−１−｛（Ｓ）−２−（１Ｈ−インドール−３−イル）−１−［（Ｓ）−１−（（Ｒ）−１−フェニル−エチルアミノオキサリル）−ペンチルカルバモイル］−エチルカルバモイル｝−エチル）−アミド ２８mg（２０％）を、明黄色の固体として得た。ＬＣ／ＭＳ：（Ｍ−Ｈ）−＝６７４。
【０１３１】
実施例９
｛（Ｓ）−１−［（Ｓ）−１−（（Ｓ）−１−ベンジルアミノオキサリル−ペンチルカルバモイル）−２−（１Ｈ−インドール−３−イル）−エチルカルバモイル］−エチル｝−カルバミン酸ベンジルエステル
【化１７】
2016501831.tif 000019
【０１３２】
マイクロ波バイアルに、（Ｓ）−２−（（Ｓ）−２−ベンジルオキシカルボニルアミノ−プロピオニルアミノ）−３−（１Ｈ−インドール−３−イル）−プロピオン酸tert−ブチルエステル（１４５mg、０．２６mmol；純度＝８５％）、及び１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−プロパノール（２．２ml、２０．９mmol）を入れた。バイアルをアルゴンでフラッシュし、密封した。無色の溶液を、マイクロ波照射下、１２０℃で２時間加熱した。反応混合物を濃縮して、（Ｓ）−２−（（Ｓ）−２−ベンジルオキシカルボニルアミノ−プロピオニルアミノ）−３−（１Ｈ−インドール−３−イル）−プロピオン酸を、オフホワイト色の泡沫物として得て、これを、更に精製することなく用いた。
【０１３３】
１０mlの丸底フラスコにおいて、［（Ｓ）−１−（ベンジルカルバモイル−ヒドロキシ−メチル）−ペンチル］−カルバミン酸tert−ブチルエステル（９５mg、０．２７mmol）を、ジクロロメタン ３．０mlに溶解した。トリフルオロ酢酸（０．５ml、６．４９mmol）を、ゆっくり加えた。反応混合物を、室温で２．５時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、次に、高真空下に３０分間置いた。残渣を、ＤＭＦ １．０mlに溶解し、溶液を、０℃で５分間撹拌した。Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１８５mg、０．２５ml、１．４３mmol）を、０℃で滴下した。ＤＭＦ １．０mlに溶解した、（Ｓ）−２−（（Ｓ）−２−ベンジルオキシカルボニルアミノ−プロピオニルアミノ）−３−（１Ｈ−インドール−３−イル）−プロピオン酸（１６１mg、０．２４mmol；純度＝６０％）、続いてＨＡＴＵ（９９mg、０．２６mmol）を加えた。添加完了後、氷浴を取り除き、反応混合物を、室温で一晩撹拌した。反応混合物を、水及び石油エーテルで希釈した（オフホワイト色の沈殿物を形成した）。懸濁液を濾過し、水及び少量の石油エーテルですすいだ。得られたオフホワイト色の固体を、ロータリーエバポレーターを用いて乾燥させ、次に、高真空下に置いて、｛（Ｓ）−１−［（Ｓ）−１−［（Ｓ）−１−（ベンジルカルバモイル−ヒドロキシ−メチル）−ペンチルカルバモイル］−２−（１Ｈ−インドール−３−イル）−エチルカルバモイル］−エチル｝−カルバミン酸ベンジルエステル １３４mg（８９％）を、エピマーの混合物として得た。
【０１３４】
２５mlの丸底フラスコにおいて、｛（Ｓ）−１−［（Ｓ）−１−［（Ｓ）−１−（ベンジルカルバモイル−ヒドロキシ−メチル）−ペンチルカルバモイル］−２−（１Ｈ−インドール−３−イル）−エチルカルバモイル］−エチル｝−カルバミン酸ベンジルエステル（１３２mg、０．２１mmol）を、ジクロロメタン ７．５mlに溶解し、デス・マーチン・ペルヨージナン（１３１mg、０．３１mmol）を加えた。反応混合物を、室温で２．５時間撹拌した。反応混合物を、飽和ＮａＨＣＯ３−溶液 ４ml、及び１０％ Ｎａ２Ｓ２Ｏ３−溶液 ４mlでクエンチし、１時間室温で、勢いよく撹拌した。次に、二相性混合物を、ジクロロメタン ３０mlで抽出した。有機層を、飽和ＮａＨＣＯ３−溶液 ５mlで洗浄した。水層を、ジクロロメタン ３０mlで２回抽出した。有機層を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣を、シリカゲル １ｇに吸着させ、ＭｅＯＨ／ジクロロメタン（勾配０〜５％ ＭｅＯＨ）を用いた、シリカゲル １２ｇによるクロマトグラフィーにかけた。生成物を含有する全ての分画を合わせ、濃縮した。残渣を、ジクロロメタン／ヘキサンで粉砕して、｛（Ｓ）−１−［（Ｓ）−１−（（Ｓ）−１−ベンジルアミノオキサリル−ペンチルカルバモイル）−２−（１Ｈ−インドール−３−イル）−エチルカルバモイル］−エチル｝−カルバミン酸ベンジルエステル ３５mg（２４％；純度＝９０％）を、明褐色の固体として得た。ＬＣ／ＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）＋＝６４０。
【０１３５】
実施例１０
（Ｓ）−３−｛（Ｓ）−３−（１Ｈ−インドール−３−イル）−２−［（Ｓ）−２−（２−モルホリン−４−イル−アセチルアミノ）−プロピオニルアミノ］−プロピオニルアミノ｝−２−オキソ−ヘプタン酸ベンジルアミド
【化１８】
2016501831.tif 000020
【０１３６】
５０mlの丸底フラスコにおいて、２−モルホリノ酢酸（２７５mg、１．８９mmol）、及び（Ｓ）−２−（（Ｓ）−２−アミノ−プロピオニルアミノ）−３−（１Ｈ−インドール−３−イル）−プロピオン酸tert−ブチルエステル（９００mg、２．１７mmol；純度＝８０％）を、ＤＭＦ ６．６mlに溶解した。反応混合物を、０℃まで冷却した。Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（７４０mg、１．０ml、５．７３mmol）を、０℃でゆっくり加え、続いてＨＡＴＵ（７９２mg、２．０８mmol）をゆっくり加えた。黄色の溶液を、室温で一晩撹拌した。反応混合物を、ジクロロメタン及び水で抽出した。有機層を、水で洗浄した。水層を、ジクロロメタンで２回抽出した。有機層を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮し、次に、高真空下に置いた。残渣を、ＭｅＯＨ／ジクロロメタン（勾配０〜５％ ＭｅＯＨ）を用いた、シリカゲル ４０ｇによるクロマトグラフィーにかけた。生成物を含有する全ての分画を合わせ、濃縮して、（Ｓ）−３−（１Ｈ−インドール−３−イル）−２−［（Ｓ）−２−（２−モルホリン−４−イル−アセチルアミノ）−プロピオニルアミノ］−プロピオン酸tert−ブチルエステル ９３７mg（９７％；純度＝９０％）を、オフホワイト色の泡沫物として得た。
【０１３７】
マイクロ波バイアルに、（Ｓ）−３−（１Ｈ−インドール−３−イル）−２−［（Ｓ）−２−（２−モルホリン−４−イル−アセチルアミノ）−プロピオニルアミノ］−プロピオン酸tert−ブチルエステル（１３５mg、０．２７mmol；純度＝９０％）、及び１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−プロパノール（２．２ml、２０．９mmol）を入れた。バイアルをアルゴンでフラッシュし、密封した。無色の溶液を、マイクロ波照射下、１２０℃で２時間加熱した（反応混合物は黄色の溶液に変化した）。反応混合物を濃縮して、（Ｓ）−３−（１Ｈ−インドール−３−イル）−２−［（Ｓ）−２−（２−モルホリン−４−イル−アセチルアミノ）−プロピオニルアミノ］−プロピオン酸を、黄色の泡沫物として得て、これを、更に精製することなく用いた。
【０１３８】
１０mlの丸底フラスコにおいて、［（Ｓ）−１−（ベンジルカルバモイル−ヒドロキシ−メチル）−ペンチル］−カルバミン酸tert−ブチルエステル（１００mg、０．２９mmol）を、ジクロロメタン ３．０mlに溶解した。トリフルオロ酢酸（０．５ml、６．４９mmol）を、ゆっくり加えた。反応混合物を、室温で２．５時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、次に、高真空下に１５分間置いた。残渣、及び（Ｓ）−３−（１Ｈ−インドール−３−イル）−２−［（Ｓ）−２−（２−モルホリン−４−イル−アセチルアミノ）−プロピオニルアミノ］−プロピオン酸（２０５mg、０．２５mmol；純度＝５０％）を、ジクロロメタン ２．０mlに溶解し、０℃まで冷却した。Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（２２２mg、０．３０ml、１．７２mmol）を、０℃で滴下し、続いてＨＡＴＵ（１０７mg、０．２８mmol）を滴下した。添加完了後、氷浴を取り除き、反応混合物を、室温で一晩撹拌した。反応混合物を、水 ３ml、及びジクロロメタン ３０mlで抽出した。有機層を、水 ３mlで洗浄した。水層を、ジクロロメタン ３０mlで２回抽出した。有機層を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣を、ＭｅＯＨ／ジクロロメタン（勾配０〜１０％ ＭｅＯＨ）を用いた、シリカゲル １２ｇによるクロマトグラフィーにかけた。生成物を含有する全ての分画を合わせ、濃縮して、（Ｓ）−２−ヒドロキシ−３−｛（Ｓ）−３−（１Ｈ−インドール−３−イル）−２−［（Ｓ）−２−（２−モルホリン−４−イル−アセチルアミノ）−プロピオニルアミノ］−プロピオニルアミノ｝−ヘプタン酸ベンジルアミド １００mg（６２％）を、黄色の固体かつエピマーの混合物として得た。
【０１３９】
２５mlの丸底フラスコにおいて、（Ｓ）−２−ヒドロキシ−３−｛（Ｓ）−３−（１Ｈ−インドール−３−イル）−２−［（Ｓ）−２−（２−モルホリン−４−イル−アセチルアミノ）−プロピオニルアミノ］−プロピオニルアミノ｝−ヘプタン酸ベンジルアミド（８９mg、０．１４０mmol）を、ジクロロメタン ５．２mlに溶解し、デス・マーチン・ペルヨージナン（９０mg、０．２１mmol）を加えた。反応混合物を、室温で２．５時間撹拌した（反応混合物は暗褐色に変化した）。反応混合物を、飽和ＮａＨＣＯ３−溶液 ３ml、及び１０％ Ｎａ２Ｓ２Ｏ３−溶液 ３mlでクエンチし、３０分間室温で、勢いよく撹拌した。次に、二相性混合物を、ジクロロメタン ３０mlで抽出した。有機層を、飽和ＮａＨＣＯ３−溶液 ５mlで洗浄した。水層を、ジクロロメタン ３０mlで２回抽出した。有機層を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣を、ＭｅＯＨ／ジクロロメタン（勾配０〜５％ ＭｅＯＨ）を用いた、シリカゲル １２ｇによるクロマトグラフィーにかけた。生成物を含有する全ての分画を合わせ、濃縮して、（Ｓ）−３−｛（Ｓ）−３−（１Ｈ−インドール−３−イル）−２−［（Ｓ）−２−（２−モルホリン−４−イル−アセチルアミノ）−プロピオニルアミノ］−プロピオニルアミノ｝−２−オキソ−ヘプタン酸ベンジルアミド １８mg（１９％）を、明褐色の泡沫物として得た。ＬＣ／ＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）＋＝６３３。
【０１４０】
実施例１１
インダン−２−カルボン酸｛（Ｓ）−１−［（Ｓ）−１−（（Ｓ）−１−ベンジルアミノオキサリル−ペンチルカルバモイル）−２−（１Ｈ−インドール−３−イル）−エチルカルバモイル］−エチル｝−アミド
【化１９】
2016501831.tif 000021
【０１４１】
５０mlの丸底フラスコにおいて、（Ｓ）−２−（（Ｓ）−２−アミノ−プロピオニルアミノ）−３−（１Ｈ−インドール−３−イル）−プロピオン酸tert−ブチルエステル（８００mg、１．９３mmol；純度＝８０％）を、ＤＭＦ ５．９mlに溶解した。淡黄色の溶液を、０℃まで冷却した。Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（６６６mg、０．９０ml、５．１５mmol）を、０℃でゆっくり加えた。２−インダンカルボン酸（２７５mg、１．７mmol）、続いてＨＡＴＵ（７０９mg、１．８７mmol）を加えた。添加完了後、氷浴を取り除き、反応混合物を、室温で３日間撹拌した。反応混合物を、ジエチルエーテル ７０ml、及び水 １０mlで抽出した。水層を、ジエチルエーテル ７０mlで抽出した。有機層を、水 １０mlで２回、及びブライン １０mlで１回洗浄した。有機層を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣（明黄色の油状物）を、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（勾配０〜６０％ ＥｔＯＡｃ）を用いた、シリカゲル ４０ｇによるクロマトグラフィーにかけた。生成物を含有する全ての分画を合わせ、濃縮して、（Ｓ）−２−｛（Ｓ）−２−［（インダン−２−カルボニル）−アミノ］−プロピオニルアミノ｝−３−（１Ｈ−インドール−３−イル）−プロピオン酸tert−ブチルエステル ７６１mg（９０％）を、オフホワイト色の泡沫物として得た。
【０１４２】
マイクロ波バイアルに、（Ｓ）−２−｛（Ｓ）−２−［（インダン−２−カルボニル）−アミノ］−プロピオニルアミノ｝−３−（１Ｈ−インドール−３−イル）−プロピオン酸tert−ブチルエステル（１３６mg、０．２７mmol）、及び１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−プロパノール（２．２ml、２０．９mmol）を入れた。バイアルをアルゴンでフラッシュし、密封した。無色の溶液を、マイクロ波照射下、１２０℃で２時間加熱した。反応混合物を濃縮して、（Ｓ）−２−｛（Ｓ）−２−［（インダン−２−カルボニル）−アミノ］−プロピオニルアミノ｝−３−（１Ｈ−インドール−３−イル）−プロピオン酸を、明褐色の油状物として得て、これを、更に精製することなく用いた。
【０１４３】
１０mlの丸底フラスコにおいて、［（Ｓ）−１−（ベンジルカルバモイル−ヒドロキシ−メチル）−ペンチル］−カルバミン酸tert−ブチルエステル（１１０mg、０．３１mmol）を、ジクロロメタン ３．０mlに溶解した。トリフルオロ酢酸（０．５５ml、７．１４mmol）を、ゆっくり加えた。反応混合物を、室温で、２．５時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、次に、高真空下に１５分間置いた。残渣を、ＤＭＦ １．０mlに溶解し、溶液を、０℃で、５分間撹拌した。Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（２２２mg、０．３０ml、１．７２mmol）を、０℃で滴下した。ＤＭＦ １．１mlに溶解した、（Ｓ）−２−｛（Ｓ）−２−［（インダン−２−カルボニル）−アミノ］−プロピオニルアミノ｝−３−（１Ｈ−インドール−３−イル）−プロピオン酸（２１０mg、０．２５mmol；純度＝５０％）、続いてＨＡＴＵ（１０５mg、０．２８mmol）を加えた。添加完了後、氷浴を取り除き、反応混合物を、室温で一晩撹拌した。反応混合物を、水及び石油エーテルで希釈した（オフホワイト色の沈殿物を形成した）。懸濁液を濾過し、水及び少量の石油エーテルですすいだ。得られたオフホワイト色の固体を、ロータリーエバポレーターを用いて乾燥させ、次に、高真空下に置いて、インダン−２−カルボン酸｛（Ｓ）−１−［（Ｓ）−１−［（Ｓ）−１−（ベンジルカルバモイル−ヒドロキシ−メチル）−ペンチルカルバモイル］−２−（１Ｈ−インドール−３−イル）−エチルカルバモイル］−エチル｝−アミド １５７mg（９６％）を、エピマーの混合物として得た。
【０１４４】
２５mlの丸底フラスコにおいて、インダン−２−カルボン酸｛（Ｓ）−１−［（Ｓ）−１−［（Ｓ）−１−（ベンジルカルバモイル−ヒドロキシ−メチル）−ペンチルカルバモイル］−２−（１Ｈ−インドール−３−イル）−エチルカルバモイル］−エチル｝−アミド（１５１mg、０．２３mmol）を、ジクロロメタン ８．５mlに一部溶解し、デス・マーチン・ペルヨージナン（１４７mg、０．３５mmol）を加えた。反応混合物を、室温で２．５時間撹拌した。反応混合物を、飽和ＮａＨＣＯ３−溶液 ４ml、及び１０％ Ｎａ２Ｓ２Ｏ３−溶液 ４mlでクエンチし、室温で３０分間、勢いよく撹拌した。次に、二相性混合物を、ジクロロメタン ３０mlで抽出した。有機層を、飽和ＮａＨＣＯ３−溶液 ５mlで洗浄した。水層を、ジクロロメタン ３０mlで２回抽出した。有機層を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣を、ＭｅＯＨ／ジクロロメタン（勾配０〜５％ ＭｅＯＨ）を用いた、シリカゲル １２ｇのクロマトグラフィーにかけた。生成物を含有する全ての分画を合わせ、濃縮した。残渣を、ジクロロメタン／ヘキサンで粉砕して、インダン−２−カルボン酸｛（Ｓ）−１−［（Ｓ）−１−（（Ｓ）−１−ベンジルアミノオキサリル−ペンチルカルバモイル）−２−（１Ｈ−インドール−３−イル）−エチルカルバモイル］−エチル｝−アミド ５１mg（３０％；純度＝９０％）を、褐色の固体として得た。ＬＣ／ＭＳ：（Ｍ−Ｈ）−＝６４８。
【０１４５】
実施例１２
Ｎ−｛（Ｓ）−１−［（Ｓ）−１−（（Ｓ）−１−ベンジルアミノオキサリル−ペンチルカルバモイル）−２−（１Ｈ−インドール−３−イル）−エチルカルバモイル］−エチル｝−２，３−ジクロロ−ベンズアミド
【化２０】
2016501831.tif 000022
【０１４６】
５０mlの丸底フラスコにおいて、（Ｓ）−２−（（Ｓ）−２−アミノ−プロピオニルアミノ）−３−（１Ｈ−インドール−３−イル）−プロピオン酸tert−ブチルエステル（８００mg、１．９３mmol；純度＝８０％）を、ＤＭＦ ５．９mlに溶解した。淡黄色の溶液を、０℃まで冷却した。Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（６６６mg、０．９ml、５．１５mmol）を、０℃でゆっくり加えた。２，３−ジクロロ安息香酸（３２５mg、１．７mmol）、続いてＨＡＴＵ（７１２mg、１．８７mmol）を加えた。添加完了後、氷浴を取り除き、反応混合物を、室温で一晩撹拌した。反応混合物を、ジエチルエーテル ７０ml、及び水 １０mlで抽出した。水層を、ジエチルエーテル ７０mlで抽出した。有機層を、水 １０mlで２回、及びブライン １０mlで１回洗浄した。有機層を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣（明黄色の油状物）を、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（勾配０〜４０％ ＥｔＯＡｃ）を用いた、シリカゲル ４０ｇによるクロマトグラフィーにかけた。生成物を含有する全ての分画を合わせ、濃縮して、（Ｓ）−２−［（Ｓ）−２−（２，３−ジクロロ−ベンゾイルアミノ）−プロピオニルアミノ］−３−（１Ｈ−インドール−３−イル）−プロピオン酸tert−ブチルエステル ７９４mg（９３％）を、オフホワイト色の泡沫物として得た。
【０１４７】
マイクロ波バイアルに、（Ｓ）−２−［（Ｓ）−２−（２，３−ジクロロ−ベンゾイルアミノ）−プロピオニルアミノ］−３−（１Ｈ−インドール−３−イル）−プロピオン酸tert−ブチルエステル（１３７mg、０．２７mmol）、及び１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−プロパノール（２．２ml、２０．９mmol）を入れた。バイアルをアルゴンでフラッシュし、密封した。無色の溶液を、マイクロ波照射下、１２０℃で２時間加熱した。反応混合物を濃縮して、（Ｓ）−２−［（Ｓ）−２−（２，３−ジクロロ−ベンゾイルアミノ）−プロピオニルアミノ］−３−（１Ｈ−インドール−３−イル）−プロピオン酸を、オフホワイト色の泡沫物として得て、これを、更に精製することなく用いた。
【０１４８】
１０mlの丸底フラスコにおいて、［（Ｓ）−１−（ベンジルカルバモイル−ヒドロキシ−メチル）−ペンチル］−カルバミン酸tert−ブチルエステル（１１０mg、０．３１mmol）を、ジクロロメタン ３．０mlに溶解した。トリフルオロ酢酸（０．５５ml、７．１４mmol）を、ゆっくり加えた。反応混合物を、室温で２．５時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、次に、高真空下に１５分間置いた。残渣を、ＤＭＦ １．０mlに溶解し、溶液を、０℃で５分間撹拌した。Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（２２２mg、０．３０ml、１．７２mmol）を、０℃で滴下した。ＤＭＦ １．１mlに溶解した、（Ｓ）−２−［（Ｓ）−２−（２，３−ジクロロ−ベンゾイルアミノ）−プロピオニルアミノ］−３−（１Ｈ−インドール−３−イル）−プロピオン酸（１４９mg、０．２７mmol；純度＝８０％）、続いてＨＡＴＵ（１１１mg、０．２９mmol）を加えた。添加完了後、氷浴を取り除き、反応混合物を、室温で一晩撹拌した。反応混合物を、水及び石油エーテルで希釈した（オフホワイト色の沈殿物を形成した）。懸濁液を、濾過し、水及び少量の石油エーテルですすいだ。得られたオフホワイト色の固体を、ロータリーエバポレーターを用いて乾燥させ、次に、高真空下に置いて、Ｎ−｛（Ｓ）−１−［（Ｓ）−１−［（Ｓ）−１−（ベンジルカルバモイル−ヒドロキシ−メチル）−ペンチルカルバモイル］−２−（１Ｈ−インドール−３−イル）−エチルカルバモイル］−エチル｝−２，３−ジクロロ−ベンズアミド １５８mg（８７％）を、エピマーの混合物として得た。
【０１４９】
２５mlの丸底フラスコにおいて、Ｎ−｛（Ｓ）−１−［（Ｓ）−１−［（Ｓ）−１−（ベンジルカルバモイル−ヒドロキシ−メチル）−ペンチルカルバモイル］−２−（１Ｈ−インドール−３−イル）−エチルカルバモイル］−エチル｝−２，３−ジクロロ−ベンズアミド（１５２mg、０．２２mmol）を、ジクロロメタン ８．０mlに一部溶解し、デス・マーチン・ペルヨージナン（１４２mg、０．３３mmol）を加えた。反応混合物を、室温で２．５時間撹拌した。反応混合物を、飽和ＮａＨＣＯ３−溶液 ３．５ml、及び１０％ Ｎａ２Ｓ２Ｏ３−溶液 ３．５mlでクエンチし、３０分間室温で、勢いよく撹拌した。次に、二相性混合物を、ジクロロメタン ３０mlで抽出した。有機層を、飽和ＮａＨＣＯ３−溶液 ５mlで洗浄した。水層を、ジクロロメタン ３０mlで２回抽出した。有機層を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣を、ＭｅＯＨ／ジクロロメタン（勾配０〜５％ ＭｅＯＨ）を用いた、シリカゲル １２ｇによるクロマトグラフィーにかけた。生成物を含有する全ての分画を合わせ、濃縮した。残渣を、ジクロロメタン／ヘキサンで粉砕して、Ｎ−｛（Ｓ）−１−［（Ｓ）−１−（（Ｓ）−１−ベンジルアミノオキサリル−ペンチルカルバモイル）−２−（１Ｈ−インドール−３−イル）−エチルカルバモイル］−エチル｝−２，３−ジクロロ−ベンズアミド ３８mg（２４％）を、明黄色の固体として得た。ＬＣ／ＭＳ：（Ｍ−Ｈ）−＝６７６。
【０１５０】
実施例１３
２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸｛（Ｓ）−１−［（Ｓ）−１−（（Ｓ）−１−ベンジルアミノオキサリル−ペンチルカルバモイル）−２−（１Ｈ−インドール−３−イル）−エチルカルバモイル］−エチル｝−アミド
【化２１】
2016501831.tif 000023
【０１５１】
５０mlの丸底フラスコにおいて、（Ｓ）−２−（（Ｓ）−２−アミノ−プロピオニルアミノ）−３−（１Ｈ−インドール−３−イル）−プロピオン酸tert−ブチルエステル（８００mg、１．９３mmol；純度＝８０％）を、ＤＭＦ ５．９mlに溶解した。淡黄色の溶液を、０℃まで冷却した。Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（６６６mg、０．９ml、５．１５mmol）を、０℃でゆっくり加えた。１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボン酸（２１４mg、１．７mmol）、続いてＨＡＴＵ（７１０mg、１．８７mmol）を加えた。添加完了後、氷浴を取り除き、反応混合物を、室温で一晩撹拌した。反応混合物を、ジエチルエーテル ７０ml、及び水 １０mlで抽出した。水層を、ジエチルエーテル ７０mlで抽出した。有機層を、水 １０mlで２回、及びブライン １０mlで１回洗浄した。有機層を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣（明黄色の油状物）を、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（勾配０〜７０％ ＥｔＯＡｃ）を用いた、シリカゲル ４０ｇによるクロマトグラフィーにかけた。生成物を含有する全ての分画を合わせ、濃縮して、（Ｓ）−３−（１Ｈ−インドール−３−イル）−２−｛（Ｓ）−２−［（２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボニル）−アミノ］−プロピオニルアミノ｝−プロピオン酸tert−ブチルエステル ７７４mg（９９％；純度＝９５％）を、オフホワイト色の泡沫物として得た。
【０１５２】
マイクロ波バイアルに、（Ｓ）−３−（１Ｈ−インドール−３−イル）−２−｛（Ｓ）−２−［（２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボニル）−アミノ］−プロピオニルアミノ｝−プロピオン酸tert−ブチルエステル（１２６mg、０．２７mmol）、及び１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−プロパノール（２．２ml、２０．９mmol）を入れた。バイアルをアルゴンでフラッシュし、密封した。無色の溶液を、マイクロ波照射下、１２０℃で２時間加熱した（反応混合物は明紫色の溶液に変化した）。反応混合物を濃縮して、（Ｓ）−３−（１Ｈ−インドール−３−イル）−２−｛（Ｓ）−２−［（２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボニル）−アミノ］−プロピオニルアミノ｝−プロピオン酸を、紫色の泡沫物として得て、これを、更に精製することなく用いた。
【０１５３】
１０mlの丸底フラスコにおいて、［（Ｓ）−１−（ベンジルカルバモイル−ヒドロキシ−メチル）−ペンチル］−カルバミン酸tert−ブチルエステル（１１０mg、０．３１mmol）を、ジクロロメタン ３．０mlに溶解した。トリフルオロ酢酸（０．５５ml、７．１４mmol）を、ゆっくり加えた。反応混合物を、室温で２．５時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、次に、高真空下に１５分間置いた。残渣を、ＤＭＦ １．０mlに溶解し、溶液を、０℃で５分間撹拌した。Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（２９６mg、０．４０ml、２．２９mmol）を、０℃で滴下した。ＤＭＦ １．１mlに溶解した、（Ｓ）−３−（１Ｈ−インドール−３−イル）−２−｛（Ｓ）−２−［（２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボニル）−アミノ］−プロピオニルアミノ｝−プロピオン酸（１６９mg、０．２６mmol；純度＝６０％）、続いてＨＡＴＵ（１１１mg、０．２９mmol）を加えた。添加完了後、氷浴を取り除き、反応混合物を、室温で一晩撹拌した。反応混合物を、水及び石油エーテルで希釈した（オフホワイト色の沈殿物を形成した）。懸濁液を濾過し、水及び少量の石油エーテルですすいだ。得られたオフホワイト色の固体を、ロータリーエバポレーターを用いて乾燥させ、次に、高真空下に置いた（オフホワイト色の固体 ７８mg）。上記由来の濾液を、ジエチルエーテル／ＥｔＯＡｃ（３：１） ４０mlで抽出した。水層を、ジエチルエーテル／ＥｔＯＡｃ（３：１） ４０mlで抽出した。有機層を、水 ５mlで２回、及びブライン ５mlで１回洗浄した。有機層を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣を、石油エーテル、及びジクロロメタン数滴で粉砕した。得られたオフホワイト色の固体を、ジクロロメタンに再溶解し、上記由来のオフホワイト色の固体 ７８mgと合わせ、濃縮して、２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸｛（Ｓ）−１−［（Ｓ）−１−［（Ｓ）−１−（ベンジルカルバモイル−ヒドロキシ−メチル）−ペンチルカルバモイル］−２−（１Ｈ−インドール−３−イル）−エチルカルバモイル］−エチル｝−アミド １３４mg（８２％）を、オフホワイト色の固体かつエピマーの混合物として得た。
【０１５４】
２５mlの丸底フラスコにおいて、２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸｛（Ｓ）−１−［（Ｓ）−１−［（Ｓ）−１−（ベンジルカルバモイル−ヒドロキシ−メチル）−ペンチルカルバモイル］−２−（１Ｈ−インドール−３−イル）−エチルカルバモイル］−エチル｝−アミド（１３１mg、０．２１mmol）を、ジクロロメタン ８．０mlに一部溶解し、デス・マーチン・ペルヨージナン（１３５mg、０．３２mmol）を加えた。反応混合物を、室温で２．５時間撹拌した。反応混合物を、飽和ＮａＨＣＯ３−溶液 ３．５ml、及び１０％ Ｎａ２Ｓ２Ｏ３−溶液 ３．５mlでクエンチし、室温で３０分間、勢いよく撹拌した。次に、二相性混合物を、ジクロロメタン ３０mlで抽出した。有機層を、飽和ＮａＨＣＯ３−溶液 ５mlで洗浄した。水層を、ジクロロメタン ３０mlで２回抽出した。有機層を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣を、ＭｅＯＨ／ジクロロメタン（勾配０〜５％ ＭｅＯＨ）を用いた、シリカゲル １２ｇによるクロマトグラフィーにかけた。生成物を含有する全ての分画を合わせ、濃縮した。残渣を、ジクロロメタン／ヘキサンで粉砕して、２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸｛（Ｓ）−１−［（Ｓ）−１−（（Ｓ）−１−ベンジルアミノオキサリル−ペンチルカルバモイル）−２−（１Ｈ−インドール−３−イル）−エチルカルバモイル］−エチル｝−アミド ２９mg（２１％）を、明褐色の固体として得た。ＬＣ／ＭＳ：（Ｍ−Ｈ）−＝６１２。
【０１５５】
実施例１４
（Ｓ）−３−｛（Ｓ）−３−（４−メトキシ−フェニル）−２−［（Ｓ）−２−（２−モルホリン−４−イル−アセチルアミノ）−プロピオニルアミノ］−プロピオニルアミノ｝−２−オキソ−ヘプタン酸メチルアミド
【化２２】
2016501831.tif 000024
【０１５６】
１０mlの丸底フラスコに、（Ｓ）−３−tert−ブトキシカルボニルアミノ−２−ヒドロキシ−ヘプタン酸（２５０mg、０．９６mmol）、メチルアミン塩酸塩（８４mg、１．２４mmol）、及びジクロロメタン ４．０mlを入れた。Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（３７０mg、０．５０ml、２．８６mmol）、続いてＨＡＴＵ（４００mg、１．０５mmol）を加えた。黄色の溶液を、室温で一晩撹拌した。反応混合物を、水 ３ml、及びジクロロメタン ３０mlで抽出した。有機層を、水 ３mlで洗浄した。水層を、ジクロロメタン ３０mlで２回抽出した。有機層を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣を、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（勾配０〜７０％ ＥｔＯＡｃ）を用いた、シリカゲル １２ｇによるクロマトグラフィーにかけた。生成物を含有する全ての分画を合わせ、濃縮して、［（Ｓ）−１−（ヒドロキシ−メチルカルバモイル−メチル）−ペンチル］−カルバミン酸tert−ブチルエステル ２３６mg（６３％；純度＝７０％）を、無色の油状物かつエピマーの混合物として得た。
【０１５７】
１０mlの丸底フラスコにおいて、［（Ｓ）−１−（ヒドロキシ−メチルカルバモイル−メチル）−ペンチル］−カルバミン酸tert−ブチルエステル（２３１mg、０．５９mmol；純度＝７０％）を、ジクロロメタン ４．０mlに溶解した。トリフルオロ酢酸（１．０ml、１３．０mmol）を、ゆっくり加えた。反応混合物を、室温で、２．５時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、次に、高真空下に１５分間置いた。残渣（黄色の油状物）を、ＤＭＦ ２．７mlに溶解し、溶液を、０℃で５分間撹拌した。Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（３７０mg、０．５０ml、２．８６mmol）を、０℃で滴下した。（Ｓ）−３−（４−メトキシ−フェニル）−２−［（Ｓ）−２−（２−モルホリン−４−イル−アセチルアミノ）−プロピオニルアミノ］−プロピオン酸（１５０mg、０．３８mmol）、続いてＨＡＴＵ（１５９mg、０．４２mmol）を加えた。添加完了後、氷浴を取り除き、反応混合物を、室温で一晩撹拌した。反応混合物を、ジエチルエーテル／酢酸エチル（１：１） ４０ml、及び水 ３mlで抽出した。水層を、ジエチルエーテル／酢酸エチル（１：１） ４０mlで再度抽出した。有機層を、水 ３mlで２回、及びブライン ３mlで１回洗浄した。有機層を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣を、ＭｅＯＨ／ジクロロメタン（勾配０〜１０％ ＭｅＯＨ）を用いた、シリカゲル １２ｇによるクロマトグラフィーにかけた。生成物を含有する全ての分画を合わせ、濃縮して、（Ｓ）−２−ヒドロキシ−３−｛（Ｓ）−３−（４−メトキシ−フェニル）−２−［（Ｓ）−２−（２−モルホリン−４−イル−アセチルアミノ）−プロピオニルアミノ］−プロピオニルアミノ｝−ヘプタン酸メチルアミド ５７mg（２７％）を、オフホワイト色の固体かつエピマーの混合物として得た。
【０１５８】
２５mlの丸底フラスコにおいて、（Ｓ）−２−ヒドロキシ−３−｛（Ｓ）−３−（４−メトキシ−フェニル）−２−［（Ｓ）−２−（２−モルホリン−４−イル−アセチルアミノ）−プロピオニルアミノ］−プロピオニルアミノ｝−ヘプタン酸メチルアミド（５２mg、０．０９mmol）を、ジクロロメタン ３．５mlに溶解し、デス・マーチン・ペルヨージナン（６０mg、０．１４mmol）を加えた。反応混合物を、室温で２．５時間撹拌した。反応混合物を、飽和ＮａＨＣＯ３−溶液 １．５ml、及び１０％ Ｎａ２Ｓ２Ｏ３−溶液 １．５mlでクエンチし、室温で３０分間、勢いよく撹拌した。次に、二相性混合物を、ジクロロメタン ２５mlで抽出した。有機層を、飽和ＮａＨＣＯ３−溶液 ３mlで洗浄した。水層を、ジクロロメタン ２５mlで２回抽出した。有機層を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣を、シリカゲル １ｇに吸着させ、ＭｅＯＨ／ジクロロメタン（勾配０〜１０％ ＭｅＯＨ）を用いた、シリカゲル ４ｇのクロマトグラフィーにかけた。生成物を含有する全ての分画を合わせ、濃縮した。残渣を、ジクロロメタン／ヘキサンで粉砕して、（Ｓ）−３−｛（Ｓ）−３−（４−メトキシ−フェニル）−２−［（Ｓ）−２−（２−モルホリン−４−イル−アセチルアミノ）−プロピオニルアミノ］−プロピオニルアミノ｝−２−オキソ−ヘプタン酸メチルアミド ２０mg（３７％）を、白色の固体として得た。ＬＣ／ＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）＋＝５４８。
【０１５９】
実施例１５
３−メチル−１Ｈ−インデン−２−カルボン酸｛（Ｓ）−１−［（Ｓ）−１−（（Ｓ）−１−ベンジルアミノオキサリル−ペンチルカルバモイル）−３−メタンスルホニル−プロピルカルバモイル］−エチル｝−アミド
【化２３】
2016501831.tif 000025
【０１６０】
ＤＭＦ（１０ml）中の（Ｓ）−２−（ベンジルオキシカルボニルアミノ）プロパン酸（９００mg、４．０３mmol）、（Ｓ）−tert−ブチル２−アミノ−４−（メチルチオ）ブタノアート塩酸塩（１．０２ｇ、４．２３mmol）、及びＨＡＴＵ（１．６９ｇ、４．４３mmol）の溶液に、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（２．１１ml、１２．１mmol）を加えた。反応は、若干発熱したので、氷浴を用いて、温度を調節した。山吹色の反応混合物を、室温で一晩撹拌し、次に、水でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（２×）で抽出した。合わせた有機物を、水（３×）及びブラインで洗浄し、次に、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濃縮して、（Ｓ）−２−（（Ｓ）−２−ベンジルオキシカルボニルアミノ−プロピオニルアミノ）−４−メチルスルファニル−酪酸tert−ブチルエステル ２．１ｇを、黄色の油状物として得て、これを、更に精製することなく用いた。
【０１６１】
０℃の、ＣＨ２Ｃｌ２（３０ml）中の（Ｓ）−２−（（Ｓ）−２−ベンジルオキシカルボニルアミノ−プロピオニルアミノ）−４−メチルスルファニル−酪酸tert−ブチルエステル（１．６６ｇ、４．０４mmol、工程１由来の粗物質）の溶液に、ｍ−ＣＰＢＡ（７７％、１．９９ｇ、８．９mmol）を加えた。混濁した混合物を、室温まで加温し、１．５時間撹拌し、次に、ＣＨ２Ｃｌ２（２０ml）で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（５０ml）を加えた。二相性混合物を、室温で１時間、勢いよく撹拌し、次に、層を分離させ、水層を、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。合わせた有機物を、飽和ＮａＨＣＯ３で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。残渣を、シリカゲルクロマトグラフィー（５０％〜１００％ ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製して、（Ｓ）−２−（（Ｓ）−２−ベンジルオキシカルボニルアミノ−プロピオニルアミノ）−４−メタンスルホニル−酪酸tert−ブチルエステル １．４８ｇ（８３％）を、白色の泡沫状固体として得た。ＬＣ／ＭＳ：（Ｍ＋Ｎａ）＋＝４６５。
【０１６２】
ＭｅＯＨ（３５ml）中の（Ｓ）−２−（（Ｓ）−２−ベンジルオキシカルボニルアミノ−プロピオニルアミノ）−４−メタンスルホニル−酪酸tert−ブチルエステル（１．４８ｇ、３．３４mmol）の溶液に、２０％ 水酸化パラジウム炭素（２００mg、０．２９mmol）を加えた。反応混合物を、水素（バルーン）下で２時間撹拌し、次に、セライトに通して濾過し、ＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨですすいだ。濾液に、ＭｅＯＨ中１．０M ＨＣｌ（３．７ml、３．７mmol、ＡｃＣｌ及びＭｅＯＨから新たに調製した）を加えた。濾液を濃縮して、（Ｓ）−２−（（Ｓ）−２−アミノ−プロピオニルアミノ）−４−メタンスルホニル−酪酸tert−ブチルエステル塩酸塩 １．２７ｇを、白色の泡沫状固体として得た。
【０１６３】
０℃の、ＤＭＦ（４ml）中の（Ｓ）−２−（（Ｓ）−２−アミノ−プロピオニルアミノ）−４−メタンスルホニル−酪酸tert−ブチルエステル塩酸塩（３２７mg、０．９５mmol）、３−メチル−１Ｈ−インデン−２−カルボン酸（１５０mg、０．８６mmol）、及びＨＡＴＵ（３６０mg、０．９５mmol）の溶液に、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（４５ml、２．５８mmol）を加えた。反応混合物を、室温で一晩撹拌し、次に、水でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（２×）で抽出した。合わせた有機物を、水（３×）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。残渣を、シリカゲルクロマトグラフィー（５０％〜１００％ ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製して、（Ｓ）−４−メタンスルホニル−２−｛（Ｓ）−２−［（３−メチル−１Ｈ−インデン−２−カルボニル）−アミノ］−プロピオニルアミノ｝−酪酸tert−ブチルエステル ３３６mg（８４％）を、白色の固体として単離した。ＬＣ／ＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）＋＝４６５。
【０１６４】
ＣＨ２Ｃｌ２（３ml）中の［（Ｓ）−１−（ベンジルカルバモイル−ヒドロキシ−メチル）−ペンチル］−カルバミン酸tert−ブチルエステル（９８mg、０．２８mmol）の溶液に、トリフルオロ酢酸（０．５ml）を加えた。反応混合物を、室温で２時間撹拌し、次に、濃縮し、ヘキサンで追い出して、無色の油状物として得た。ＣＨ２Ｃｌ２（３ml）中の（Ｓ）−４−メタンスルホニル−２−｛（Ｓ）−２−［（３−メチル−１Ｈ−インデン−２−カルボニル）−アミノ］−プロピオニルアミノ｝−酪酸tert−ブチルエステル（１００mg、０．２２mmol）の溶液に、トリフルオロ酢酸（０．５ml）を加えた。反応混合物を、室温で２時間撹拌し、次に、濃縮し、ヘキサンで追い出して、桃色の油状物を得た。上記由来の２つの油状物を、ＣＨ２Ｃｌ２に溶解し、合わせ、濃縮し、高真空下で乾燥させた。残渣を、ＤＭＦ（３ml）に溶解し、ＨＡＴＵ（９０mg、０．２４mmol）を加えた。反応混合物を、０℃まで冷却し、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．３０ml、１．７２mmol）を加えた。反応混合物を、室温まで加温し、一晩撹拌し、次に、水でクエンチした。得られた沈殿物を、濾過により集め、水ですすぎ、高真空下で乾燥させて、３−メチル−１Ｈ−インデン−２−カルボン酸（（Ｓ）−１−｛（Ｓ）−１−［（Ｓ）−１−（ベンジルカルバモイル−ヒドロキシ−メチル）−ペンチルカルバモイル］−３−メタンスルホニル−プロピルカルバモイル｝−エチル）−アミド １２０mg（８７％）を、明黄色の固体かつエピマーの混合物として得た。ＬＣ／ＭＳ：（Ｍ＋Ｎａ）＋＝６６３。
【０１６５】
ＣＨ２Ｃｌ２（８ml）及びＴＨＦ（１ml）中の３−メチル−１Ｈ−インデン−２−カルボン酸（（Ｓ）−１−｛（Ｓ）−１−［（Ｓ）−１−（ベンジルカルバモイル−ヒドロキシ−メチル）−ペンチルカルバモイル］−３−メタンスルホニル−プロピルカルバモイル｝−エチル）−アミド（１２０mg、０．１８７mmol）の部分懸濁液を、大半の固体が溶解するまで、超音波処理した。次に、デス・マーチン・ペルヨージナン（１１９mg、０．２８mmol）を加え、混濁した混合物を、室温で１．５時間撹拌した。濃厚な白色の沈殿物を形成した。１０％ Ｎａ２Ｓ２Ｏ３水溶液（５ml）、及び飽和ＮａＨＣＯ３（５mL）を加え、二相性混合物を、３０分間、勢いよく撹拌し、次に、水で希釈し、ＣＨ２Ｃｌ２（２×）で抽出した。合わせた有機物を、飽和ＮａＨＣＯ３で洗浄し、濃縮した。残渣を、シリカゲルに吸着させ、クロマトグラフィー（０％〜５％ ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）により精製して、３−メチル−１Ｈ−インデン−２−カルボン酸｛（Ｓ）−１−［（Ｓ）−１−（（Ｓ）−１−ベンジルアミノオキサリル−ペンチルカルバモイル）−３−メタンスルホニル−プロピルカルバモイル］−エチル｝−アミド ４８mg（４０％）を、淡黄色の固体として得た。ＬＣ／ＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）＋＝６３９。
【０１６６】
実施例１６
｛（Ｓ）−１−［（Ｓ）−１−（（Ｓ）−１−ベンジル−２−ベンジルカルバモイル−２−オキソ−エチルカルバモイル）−２−（１Ｈ−インドール−３−イル）−エチルカルバモイル］−エチル｝−カルバミン酸ベンジルエステル
【化２４】
2016501831.tif 000026
【０１６７】
１０mlの丸底フラスコにおいて、（（Ｓ）−１−ベンジル−２−ベンジルカルバモイル−２−ヒドロキシ−エチル）−カルバミン酸tert−ブチルエステル（１２５mg、０．３３mmol）を、ジクロロメタン ３．４mlに溶解した。トリフルオロ酢酸（０．５７ml、７．４mmol）を、ゆっくり加えた。反応混合物を、室温で３時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、次に、高真空下に３０分間置いた。残渣（黄色の油状物）を、ＤＭＦ １．０mlに溶解し、溶液を、０℃で５分間撹拌した。Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（２２２mg、０．３０ml、１．７２mmol）を、０℃で滴下した。ＤＭＦ １．２mlに溶解した、（Ｓ）−２−（（Ｓ）−２−ベンジルオキシカルボニルアミノ−プロピオニルアミノ）−３−（１Ｈ−インドール−３−イル）−プロピオン酸（１５８mg、０．２５mmol；純度＝６５％）、続いてＨＡＴＵ（１０５mg、０．２８mmol）を加えた。添加完了後、氷浴を取り除き、反応混合物を、室温で一晩撹拌した。反応混合物を、水及び石油エーテルで希釈した（オフホワイト色の沈殿物を形成した）。懸濁液を濾過し、水及び少量の石油エーテルですすいだ。得られたオフホワイト色の固体を、ロータリーエバポレーターを用いて乾燥させ、次に、高真空下に置いて、｛（Ｓ）−１−［（Ｓ）−１−（（Ｓ）−１−ベンジル−２−ベンジルカルバモイル−２−ヒドロキシ−エチルカルバモイル）−２−（１Ｈ−インドール−３−イル）−エチルカルバモイル］−エチル｝−カルバミン酸ベンジルエステル １１８mg（７０％）を、エピマーの混合物として得た。
【０１６８】
２５mlの丸底フラスコにおいて、｛（Ｓ）−１−［（Ｓ）−１−（（Ｓ）−１−ベンジル−２−ベンジルカルバモイル−２−ヒドロキシ−エチルカルバモイル）−２−（１Ｈ−インドール−３−イル）−エチルカルバモイル］−エチル｝−カルバミン酸ベンジルエステル（１１７mg、０．１７mmol）を、ジクロロメタン ６．５mlに溶解し、デス・マーチン・ペルヨージナン（１１０mg、０．２６mmol）を加えた。反応混合物を、室温で２．５時間撹拌した。反応混合物を、飽和ＮａＨＣＯ３−溶液 ３ml、及び１０％ Ｎａ２Ｓ２Ｏ３−溶液 ３mlでクエンチし、３０分間室温で、勢いよく撹拌した。次に、二相性混合物を、ジクロロメタン ３０mlで抽出した。有機層を、飽和ＮａＨＣＯ３−溶液 ５mlで洗浄した。水層を、ジクロロメタン ３０mlで２回抽出した。有機層を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣を、ＭｅＯＨ／ジクロロメタン（勾配０〜５％ ＭｅＯＨ）を用いた、シリカゲル １２ｇによるクロマトグラフィーにかけた。生成物を含有する全ての分画を合わせ、濃縮した。残渣を、ジクロロメタン／ヘキサンで粉砕して、｛（Ｓ）−１−［（Ｓ）−１−（（Ｓ）−１−ベンジル−２−ベンジルカルバモイル−２−オキソ−エチルカルバモイル）−２−（１Ｈ−インドール−３−イル）−エチルカルバモイル］−エチル｝−カルバミン酸ベンジルエステル ３３mg（２７％）を、明褐色の固体として得た。ＬＣ／ＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）＋＝６７４。
【０１６９】
実施例１７
｛（Ｓ）−１−［（Ｓ）−１−（（Ｓ）−１−ベンジル−２−ベンジルカルバモイル−２−オキソ−エチルカルバモイル）−２−（４−メトキシ−フェニル）−エチルカルバモイル］−エチル｝−カルバミン酸ベンジルエステル
【化２５】
2016501831.tif 000027
【０１７０】
０℃の、ＭｅＯＨ（２０ml）中の（Ｓ）−２−tert−ブトキシカルボニルアミノ−３−（４−メトキシ−フェニル）−プロピオン酸（１．０ｇ、３．３９mmol）の溶液に、トリメチルシリルジアゾメタン（Ｅｔ２Ｏ中２．０M、３．４ml、６．８mmol）を滴下した。更に、トリメチルシリルジアゾメタン（Ｅｔ２Ｏ中２．０M）を、淡黄色が持続するまで、１mLのアリコートで加えた。試薬 計１０mL（約６当量）を加えた。反応物を、酢酸数滴でクエンチし、ここで、溶液は無色になった。混合物を濃縮して、（Ｓ）−２−tert−ブトキシカルボニルアミノ−３−（４−メトキシ−フェニル）−プロピオン酸メチルエステル １．１３ｇを、無色の油状物として得て、これを、更に精製することなく用いた。1H NMR (CDCl3) δ: 6.88 (d, J=8.3 Hz, 1H), 6.63 - 6.72 (m, 1H), 4.80 (d, J=7.9 Hz, 1H), 4.33 - 4.45 (m, 1H), 3.63 (s, 3H), 3.56 (s, 3H), 2.87 (t, J=5.9 Hz, 2H), 1.26 (s, 9H)。
【０１７１】
ＣＨ２Ｃｌ２（１２ml）中の（Ｓ）−２−tert−ブトキシカルボニルアミノ−３−（４−メトキシ−フェニル）−プロピオン酸メチルエステル（１．０５ｇ、３．３９mmol）の溶液に、ＴＦＡ（３ml）を加えた。反応混合物を、室温で３時間撹拌し、次に、濃縮し、ヘキサン（２×）で追い出し、高真空下で乾燥させた。残渣を、ＤＭＦ（８ml）に溶解し、０℃まで冷却した。次に、（Ｓ）−２−（ベンジルオキシカルボニルアミノ）プロパン酸（６６０mg、２．９６mmol）、及びＨＡＴＵ（１．２４ｇ、３．２５mmol）、続いてＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（２．６ml、１４．８mmol）を加えた。反応混合物を、室温まで加温し、一晩撹拌し、次に、水でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（２×）で抽出した。合わせた有機物を、水（３×）及びブラインで洗浄し、次に、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。残渣を、シリカゲルクロマトグラフィー（２０％〜５０％ ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製して、（Ｓ）−２−（（Ｓ）−２−ベンジルオキシカルボニルアミノ−プロピオニルアミノ）−３−（４−メトキシ−フェニル）−プロピオン酸メチルエステル ９９４mg（８１％）を、白色の固体として得た。ＬＣ／ＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）＋＝４１５。
【０１７２】
１，２−ジクロロエタン（６ml）中の（Ｓ）−２−（（Ｓ）−２−ベンジルオキシカルボニルアミノ−プロピオニルアミノ）−３−（４−メトキシ−フェニル）−プロピオン酸メチルエステル（２５０mg、０．６０mmol）の溶液に、水酸化トリメチルスズ（３２７mg、１．８１mmol）を加えた。反応混合物を、８０℃で３時間加熱した。更に、水酸化トリメチルスズ（１００mg、０．５５mmol）を加え、加熱を２時間続けた。反応物を、室温まで冷却し、減圧下で濃縮した。残渣を、ＥｔＯＡｃに溶解し、０．５M ＨＣｌ水溶液（３×）で洗浄した。有機層を、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濃縮して、（Ｓ）−２−（（Ｓ）−２−ベンジルオキシカルボニルアミノ−プロピオニルアミノ）−３−（４−メトキシ−フェニル）−プロピオン酸 ３３０mgを、白色の固体として得て、これを、更に精製することなく用いた。
【０１７３】
ＣＨ２Ｃｌ２（４ml）中の（（Ｓ）−１−ベンジル−２−ベンジルカルバモイル−２−ヒドロキシ−エチル）−カルバミン酸tert−ブチルエステル（１００mg、０．２６mmol）の溶液に、トリフルオロ酢酸（０．５ml）を加えた。反応混合物を、室温で２時間撹拌し、次に、濃縮し、ヘキサンで追い出した。残渣を、ＤＭＦ（３ml）に溶解し、（Ｓ）−２−（（Ｓ）−２−ベンジルオキシカルボニルアミノ−プロピオニルアミノ）−３−（４−メトキシ−フェニル）−プロピオン酸（８０mg、０．２２mmol）、及びＨＡＴＵ（９０mg、０．２４mmol）を加えた。混合物を、０℃まで冷却し、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．３０ml、１．７３mmol）を加えた。黄色の混合物を、室温まで加温し、一晩撹拌し、次に、水でクエンチした。得られた沈殿物を、濾過により集め、水ですすぎ、高真空下で乾燥させて、｛（Ｓ）−１−［（Ｓ）−１−（（Ｓ）−１−ベンジル−２−ベンジルカルバモイル−２−ヒドロキシ−エチルカルバモイル）−２−（４−メトキシ−フェニル）−エチルカルバモイル］−エチル｝−カルバミン酸ベンジルエステル １１２mg（７８％）を、オフホワイト色の固体かつエピマーの混合物として得た。ＬＣ／ＭＳ：（Ｍ−ＯＢｎ）−＝５５７。
【０１７４】
ＣＨ２Ｃｌ２（１０ml）中の｛（Ｓ）−１−［（Ｓ）−１−（（Ｓ）−１−ベンジル−２−ベンジルカルバモイル−２−ヒドロキシ−エチルカルバモイル）−２−（４−メトキシ−フェニル）−エチルカルバモイル］−エチル｝−カルバミン酸ベンジルエステル（１０６mg、０．１６mmol）の部分懸濁液に、デス・マーチン・ペルヨージナン（１０１mg、０．２４mmol）を加えた。数分後、大半の固体が溶解した。若干混濁した混合物を、室温で２時間撹拌し、この間に、濃厚な白色の沈殿物を形成した。１０％ Ｎａ２Ｓ２Ｏ３水溶液（５ml）、及び飽和ＮａＨＣＯ３（５mL）を加えた。二相性混合物を、２０分間、勢いよく撹拌し、次に、水で希釈し、ＣＨ２Ｃｌ２（２×）で抽出した。合わせた有機物を、飽和ＮａＨＣＯ３で洗浄し、濃縮した。残渣を、シリカゲルに吸着させ、クロマトグラフィー（０％〜５％ ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）により精製して、オフホワイト色の固体を単離した。ＣＨ２Ｃｌ２／ヘキサンで粉砕して、｛（Ｓ）−１−［（Ｓ）−１−（（Ｓ）−１−ベンジル−２−ベンジルカルバモイル−２−オキソ−エチルカルバモイル）−２−（４−メトキシ−フェニル）−エチルカルバモイル］−エチル｝−カルバミン酸ベンジルエステル ５２mg（４９％）を、白色の固体として得た。ＬＣ／ＭＳ：（Ｍ＋Ｎａ）＋＝６８７。
【０１７５】
実施例１８
インダン−２−カルボン酸｛（Ｓ）−１−［（Ｓ）−１−（（Ｓ）−１−ベンジル−２−ベンジルカルバモイル−２−オキソ−エチルカルバモイル）−２−（１Ｈ−インドール−３−イル）−エチルカルバモイル］−エチル｝−アミド
【化２６】
2016501831.tif 000028
【０１７６】
１０mlの丸底フラスコにおいて、（（Ｓ）−１−ベンジル−２−ベンジルカルバモイル−２−ヒドロキシ−エチル）−カルバミン酸tert−ブチルエステル（１３０mg、０．３４mmol）を、ジクロロメタン ４．０mlに溶解した。トリフルオロ酢酸（０．７０ml、９．０９mmol）を、ゆっくり加えた。反応混合物を、室温で２．５時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、次に、高真空下に３０分間置いた。残渣を、ＤＭＦ １．２mlに溶解し、溶液を、０℃で５分間撹拌した。Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（２４４mg、０．３３ml、１．８９mmol）を、０℃で滴下した。ＤＭＦ １．５mlに溶解した、（Ｓ）−２−｛（Ｓ）−２−［（インダン−２−カルボニル）−アミノ］−プロピオニルアミノ｝−３−（１Ｈ−インドール−３−イル）−プロピオン酸（２５３mg、０．２７mmol；純度＝４５％）、続いてＨＡＴＵ（１１４mg、０．３０mmol）を加えた。添加完了後、氷浴を取り除き、反応混合物を、室温で一晩撹拌した。反応混合物を、水及び石油エーテルで希釈した（オフホワイト色の沈殿物を形成した）。懸濁液を濾過し、水及び少量の石油エーテルですすいだ。得られたオフホワイト色の固体を、ロータリーエバポレーターを用いて乾燥させ、次に、高真空下に置いて、インダン−２−カルボン酸｛（Ｓ）−１−［（Ｓ）−１−（（Ｓ）−１−ベンジル−２−ベンジルカルバモイル−２−ヒドロキシ−エチルカルバモイル）−２−（１Ｈ−インドール−３−イル）−エチルカルバモイル］−エチル｝−アミド １８５mg（９４％）を、エピマーの混合物として得た。
【０１７７】
２５mlの丸底フラスコにおいて、インダン−２−カルボン酸｛（Ｓ）−１−［（Ｓ）−１−（（Ｓ）−１−ベンジル−２−ベンジルカルバモイル−２−ヒドロキシ−エチルカルバモイル）−２−（１Ｈ−インドール−３−イル）−エチルカルバモイル］−エチル｝−アミド（１８２mg、０．２５mmol）を、ジクロロメタン ９．５mlに溶解し、デス・マーチン・ペルヨージナン（１６０mg、０．３８mmol）を加えた。反応混合物を、室温で２．５時間撹拌した。反応混合物を、飽和ＮａＨＣＯ３−溶液 ４ml、及び１０％ Ｎａ２Ｓ２Ｏ３−溶液 ４mlでクエンチし、室温で４５分間、勢いよく撹拌した。次に、二相性混合物を、ジクロロメタン ３０mlで抽出した。有機層を、飽和ＮａＨＣＯ３−溶液 ５mlで洗浄した。水層を、ジクロロメタン ３０mlで２回抽出した。有機層を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣を、シリカゲル１ｇに吸着させ、ＭｅＯＨ／ジクロロメタン（勾配０〜５％ ＭｅＯＨ）を用いた、シリカゲル １２ｇによるクロマトグラフィーにかけた。生成物を含有する全ての分画を合わせ、濃縮した。残渣を、シリカゲル１ｇに吸着させ、ＭｅＯＨ／ジクロロメタン（勾配０〜５％ ＭｅＯＨ）を用いた、シリカゲル １２ｇによるクロマトグラフィーに再度かけた。生成物を含有する全ての分画を合わせ、濃縮して、インダン−２−カルボン酸｛（Ｓ）−１−［（Ｓ）−１−（（Ｓ）−１−ベンジル−２−ベンジルカルバモイル−２−オキソ−エチルカルバモイル）−２−（１Ｈ−インドール−３−イル）−エチルカルバモイル］−エチル｝−アミド ２０mg（１１％）を、明褐色の固体として得た。ＬＣ／ＭＳ：（Ｍ−Ｈ）−＝６８２。
【０１７８】
実施例１９
インダン−２−カルボン酸｛（Ｓ）−１−［（Ｓ）−１−（（Ｓ）−１−ベンジル−２−ベンジルカルバモイル−２−オキソ−エチルカルバモイル）−２−（４−メトキシ−フェニル）−エチルカルバモイル］−エチル｝−アミド
【化２７】
2016501831.tif 000029
【０１７９】
５０mlの丸底フラスコにおいて、（Ｓ）−２−（（Ｓ）−２−tert−ブトキシカルボニルアミノ−プロピオニルアミノ）−３−（４−メトキシ−フェニル）−プロピオン酸ベンジルエステル（７６２mg、１．５mmol；純度＝９０％）を、ジクロロメタン ８．０mlに溶解した。トリフルオロ酢酸（２．７ml、３５．０mmol）を、ゆっくり加えた。反応混合物を、室温で２．５時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、次に、高真空下に３０分間置いた。残渣（淡褐色の油状物）を、ＤＭＦ ５．０mlに溶解し、溶液を、０℃で１０分間撹拌した。Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１．１１ｇ、１．５ml、８．５９mmol）を、０℃で滴下した。２−インダンカルボン酸（２２５mg、１．３９mmol）、続いてＨＡＴＵ（５８０mg、１．５３mmol）を加えた。添加完了後、氷浴を取り除き、反応混合物を、室温で４８時間撹拌した。反応混合物を、水及び石油エーテルで希釈した（オフホワイト色の沈殿物を形成した）。懸濁液を濾過し、水及び少量の石油エーテルですすいだ。得られたオフホワイト色の固体を、ロータリーエバポレーターを用いて乾燥させ、次に、高真空下に置いて、（Ｓ）−２−｛（Ｓ）−２−［（インダン−２−カルボニル）−アミノ］−プロピオニルアミノ｝−３−（４−メトキシ−フェニル）−プロピオン酸ベンジルエステル ６１４mg（８８％）を、オフホワイト色の固体として得た。
【０１８０】
１００mlの丸底フラスコにおいて、（Ｓ）−２−｛（Ｓ）−２−［（インダン−２−カルボニル）−アミノ］−プロピオニルアミノ｝−３−（４−メトキシ−フェニル）−プロピオン酸ベンジルエステル（６１２mg、１．２２mmol）を、メタノール １５ml、及びＴＨＦ １５mlに溶解した。フラスコを、交互に３回、空にし、そしてアルゴンでフラッシュした。２０％ 水酸化パラジウム炭素（湿性、１１１mg、０．１６mmol）を慎重に加えた。フラスコを、空にし、アルゴンでフラッシュし、空にし、そして水素でフラッシュした。反応混合物を、水素雰囲気（バルーン）下、室温で２時間撹拌した。反応混合物を、セライトに通して濾過し、酢酸エチル／メタノールですすいだ。濾液を濃縮して、（Ｓ）−２−｛（Ｓ）−２−［（インダン−２−カルボニル）−アミノ］−プロピオニルアミノ｝−３−（４−メトキシ−フェニル）−プロピオン酸 ５１８mg（９８％；純度＝９５％）を、オフホワイト色の固体として得た。
【０１８１】
１０mlの丸底フラスコにおいて、（（Ｓ）−１−ベンジル−２−ベンジルカルバモイル−２−ヒドロキシ−エチル）−カルバミン酸tert−ブチルエステル（１２０mg、０．３１mmol）を、ジクロロメタン ３．２mlに溶解した。トリフルオロ酢酸（０．５６ml、７．２７mmol）を、ゆっくり加えた。反応混合物を、室温で２．５時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、次に、高真空下に３０分間置いた。残渣を、ＤＭＦ ２．２mlに溶解し、溶液を、０℃で５分間撹拌した。Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（２４４mg、０．３３ml、１．８９mmol）を、０℃で滴下した。（Ｓ）−２−｛（Ｓ）−２−［（インダン−２−カルボニル）−アミノ］−プロピオニルアミノ｝−３−（４−メトキシ−フェニル）−プロピオン酸（１２０mg、０．２８mmol）、続いてＨＡＴＵ（１１６mg、０．３１mmol）を加えた。添加完了後、氷浴を取り除き、反応混合物を、室温で一晩撹拌した。反応混合物を、水及び石油エーテルで希釈した（オフホワイト色の沈殿物を形成した）。懸濁液を濾過し、水及び少量の石油エーテルですすいだ。得られたオフホワイト色の固体を、ロータリーエバポレーターを用いて乾燥させ、次に、高真空下に置いて、インダン−２−カルボン酸｛（Ｓ）−１−［（Ｓ）−１−（（Ｓ）−１−ベンジル−２−ベンジルカルバモイル−２−ヒドロキシ−エチルカルバモイル）−２−（４−メトキシ−フェニル）−エチルカルバモイル］−エチル｝−アミド １８６mg（９９％）を、エピマーの混合物として得た。
【０１８２】
２５mlの丸底フラスコにおいて、インダン−２−カルボン酸｛（Ｓ）−１−［（Ｓ）−１−（（Ｓ）−１−ベンジル−２−ベンジルカルバモイル−２−ヒドロキシ−エチルカルバモイル）−２−（４−メトキシ−フェニル）−エチルカルバモイル］−エチル｝−アミド（１７４mg、０．２６mmol）を、ジクロロメタン ９．５mlに溶解し、デス・マーチン・ペルヨージナン（１６４mg、０．３９mmol）を加えた。反応混合物を、室温で２．５時間撹拌した。反応混合物を、飽和ＮａＨＣＯ３−溶液 ４ml、及び１０％ Ｎａ２Ｓ２Ｏ３−溶液 ４mlでクエンチし、３０分間室温で、勢いよく撹拌した。次に、二相性混合物を、ジクロロメタン ３０mlで抽出した。有機層を、飽和ＮａＨＣＯ３−溶液 １０mlで洗浄した。水層を、ジクロロメタン ３０mlで２回抽出した。有機層を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣を、シリカゲル １ｇに吸着させ、ＭｅＯＨ／ジクロロメタン（勾配０〜５％ ＭｅＯＨ）を用いた、シリカゲル １２ｇによるクロマトグラフィーにかけた。生成物を含有する全ての分画を合わせ、濃縮した。残渣を、ジクロロメタン／ヘキサンで粉砕して、インダン−２−カルボン酸｛（Ｓ）−１−［（Ｓ）−１−（（Ｓ）−１−ベンジル−２−ベンジルカルバモイル−２−オキソ−エチルカルバモイル）−２−（４−メトキシ−フェニル）−エチルカルバモイル］−エチル｝−アミド ４２mg（２３％）を、白色の固体として得た。ＬＣ／ＭＳ：（Ｍ−Ｈ）−＝６７３。
【０１８３】
実施例２０
３−メチル−１Ｈ−インデン−２−カルボン酸｛（Ｓ）−１−［（Ｓ）−１−（（Ｓ）−１−ベンジル−２−ベンジルカルバモイル−２−オキソ−エチルカルバモイル）−３−メタンスルホニル−プロピルカルバモイル］−エチル｝−アミド
【化２８】
2016501831.tif 000030
【０１８４】
ＣＨ２Ｃｌ２（４ml）中の（Ｓ）−４−メタンスルホニル−２−｛（Ｓ）−２−［（３−メチル−１Ｈ−インデン−２−カルボニル）−アミノ］−プロピオニルアミノ｝−酪酸tert−ブチルエステル（１００mg、０．２２mmol）、及び（（Ｓ）−１−ベンジル−２−ベンジルカルバモイル−２−ヒドロキシ−エチル）−カルバミン酸tert−ブチルエステル（１００mg、０．２６mmol）の溶液に、トリフルオロ酢酸（１．０ml）を加えた。反応混合物を、室温で２時間撹拌し、次に、濃縮し、ヘキサンで追い出した。残渣を、ＤＭＦ（３ml）に溶解し、ＨＡＴＵ（９０mg、０．２４mmol）を加えた。反応混合物を、０℃まで冷却し、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．３０ml、１．７２mmol）を加えた。反応混合物を、室温まで加温し、一晩撹拌し、次に、水でクエンチした。得られた沈殿物を、濾過により集め、水及びＥｔ２Ｏ／石油エーテルですすぎ、次に、高真空下で乾燥させて、３−メチル−１Ｈ−インデン−２−カルボン酸｛（Ｓ）−１−［（Ｓ）−１−（（Ｓ）−１−ベンジル−２−ベンジルカルバモイル−２−ヒドロキシ−エチルカルバモイル）−３−メタンスルホニル−プロピルカルバモイル］−エチル｝−アミド １３３mg（９２％）を、オフホワイト色の固体かつエピマーの混合物として得た。（Ｍ−Ｈ）−＝６７３。
【０１８５】
ＣＨ２Ｃｌ２（８ml）及びＴＨＦ（４ml）中の３−メチル−１Ｈ−インデン−２−カルボン酸｛（Ｓ）−１−［（Ｓ）−１−（（Ｓ）−１−ベンジル−２−ベンジルカルバモイル−２−ヒドロキシ−エチルカルバモイル）−３−メタンスルホニル−プロピルカルバモイル］−エチル｝−アミド（１３０mg、０．１９mmol）の部分懸濁液を、大半の固体が溶解するまで、超音波処理した。次に、デス・マーチン・ペルヨージナン（１２３mg、０．２９mmol）を加え、混濁した混合物を、室温で１．５時間撹拌した。濃厚な白色の沈殿物を形成した。１０％ Ｎａ２Ｓ２Ｏ３水溶液（５ml）、及び飽和ＮａＨＣＯ３（５mL）を加え、二相性混合物を、１０分間、勢いよく撹拌し、次に、水で希釈し、５％ ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２（２×）で抽出した。合わせた有機物を、飽和ＮａＨＣＯ３で洗浄し、濃縮した。残渣を、シリカゲルに吸着させ、クロマトグラフィー（０％〜５％ ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）により精製し、続いてＣＨ２Ｃｌ２／ヘキサンで粉砕して、３−メチル−１Ｈ−インデン−２−カルボン酸｛（Ｓ）−１−［（Ｓ）−１−（（Ｓ）−１−ベンジル−２−ベンジルカルバモイル−２−オキソ−エチルカルバモイル）−３−メタンスルホニル−プロピルカルバモイル］−エチル｝−アミド ４３mg（３３％）を、オフホワイト色の固体として得た。ＬＣ／ＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）＋＝６７３。
【０１８６】
実施例２１
５−メチル−イソオキサゾール−３−カルボン酸｛（Ｓ）−１−［（Ｓ）−１−（（Ｓ）−１−ベンジル−２−ベンジルカルバモイル−２−オキソ−エチルカルバモイル）−２−（４−メトキシ−フェニル）−エチルカルバモイル］−エチル｝−アミド
【化２９】
2016501831.tif 000031
【０１８７】
５０mlの丸底フラスコにおいて、（Ｓ）−２−（（Ｓ）−２−tert−ブトキシカルボニルアミノ−プロピオニルアミノ）−３−（４−メトキシ−フェニル）−プロピオン酸ベンジルエステル（７４０mg、１．４６mmol；純度＝９０％）を、ジクロロメタン ８．０mlに溶解した。トリフルオロ酢酸（２．６ml、３３．７mmol）を、ゆっくり加えた。反応混合物を、室温で３時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、次に、高真空下に、３０分間置いた。残渣（淡褐色の油状物）を、ＤＭＦ ５．０mlに溶解し、溶液を、０℃で１０分間撹拌した。Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１．１１ｇ、１．５ml、８．５９mmol）を、０℃で滴下した。５−メチルイソオキサゾール−３−カルボン酸（１７０mg、１．３４mmol）、続いてＨＡＴＵ（５５９mg、１．４７mmol）を加えた。添加完了後、氷浴を取り除き、反応混合物を、室温で４８時間撹拌した。反応混合物を、ジエチルエーテル ７０ml、及び水 ５mlで抽出した。水層を、ジエチルエーテル ７０mlで抽出した。有機層を、水 ５mlで３回、及びブライン ５mlで１回洗浄した。有機層を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して、（Ｓ）−３−（４−メトキシ−フェニル）−２−｛（Ｓ）−２−［（５−メチル−イソオキサゾール−３−カルボニル）−アミノ］−プロピオニルアミノ｝−プロピオン酸ベンジルエステルを、明褐色の油状物として得て、これを、更に精製することなく用いた。
【０１８８】
１００mlの丸底フラスコにおいて、（Ｓ）−３−（４−メトキシ−フェニル）−２−｛（Ｓ）−２−［（５−メチル−イソオキサゾール−３−カルボニル）−アミノ］−プロピオニルアミノ｝−プロピオン酸ベンジルエステル（７１４mg、１．３mmol；純度＝８５％）を、メタノール １３mlに溶解した。フラスコを、交互に３回、空にし、そしてアルゴンでフラッシュした。２０％ 水酸化パラジウム炭素（湿性、１１８mg、０．１７mmol）を、慎重に加えた。フラスコを、空にし、アルゴンでフラッシュし、空にし、そして水素でフラッシュした。反応混合物を、水素雰囲気（バルーン）下、室温で２時間撹拌した。反応混合物を、セライトに通して濾過し、酢酸エチル／メタノールですすいだ。濾液を濃縮して、（Ｓ）−３−（４−メトキシ−フェニル）−２−｛（Ｓ）−２−［（５−メチル−イソオキサゾール−３−カルボニル）−アミノ］−プロピオニルアミノ｝−プロピオン酸を、オフホワイト色の泡沫物として得て、これを、更に精製することなく用いた。
【０１８９】
１０mlの丸底フラスコにおいて、（（Ｓ）−１−ベンジル−２−ベンジルカルバモイル−２−ヒドロキシ−エチル）−カルバミン酸tert−ブチルエステル（１２０mg、０．３１mmol）を、ジクロロメタン ３．２mlに溶解した。トリフルオロ酢酸（０．５６ml、７．２７mmol）を、ゆっくり加えた。反応混合物を、室温で２．５時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、次に、高真空下に１５分間置いた。残渣を、ＤＭＦ ２．２mlに溶解し、溶液を、０℃で５分間撹拌した。Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（２４４mg、０．３３ml、１．８９mmol）を、０℃で滴下した。（Ｓ）−３−（４−メトキシ−フェニル）−２−｛（Ｓ）−２−［（５−メチル−イソオキサゾール−３−カルボニル）−アミノ］−プロピオニルアミノ｝−プロピオン酸（１２０mg、０．２７mmol；純度＝８５％）、続いてＨＡＴＵ（１１４mg、０．３０mmol）を加えた。添加完了後、氷浴を取り除き、反応混合物を、室温で一晩撹拌した。反応混合物を、水及び石油エーテルで希釈した（オフホワイト色の沈殿物を形成した）。懸濁液を濾過し、水及び少量の石油エーテルですすいだ。得られたオフホワイト色の固体を、ロータリーエバポレーターを用いて乾燥させ、次に、高真空下に置いて、５−メチル−イソオキサゾール−３−カルボン酸｛（Ｓ）−１−［（Ｓ）−１−（（Ｓ）−１−ベンジル−２−ベンジルカルバモイル−２−ヒドロキシ−エチルカルバモイル）−２−（４−メトキシ−フェニル）−エチルカルバモイル］−エチル｝−アミド １４９mg（８５％）を、エピマーの混合物として得た。
【０１９０】
２５mlの丸底フラスコにおいて、５−メチル−イソオキサゾール−３−カルボン酸｛（Ｓ）−１−［（Ｓ）−１−（（Ｓ）−１−ベンジル−２−ベンジルカルバモイル−２−ヒドロキシ−エチルカルバモイル）−２−（４−メトキシ−フェニル）−エチルカルバモイル］−エチル｝−アミド（１４５mg、０．２３mmol）を、ジクロロメタン ８．５mlに懸濁（一部溶解）し、デス・マーチン・ペルヨージナン（１４４mg、０．３４mmol）を加えた。反応混合物を、室温で３．５時間撹拌した（濃厚な沈殿物を形成した）。反応混合物を、飽和ＮａＨＣＯ３−溶液 ３．５ml、及び１０％ Ｎａ２Ｓ２Ｏ３−溶液 ３．５mlでクエンチし、室温で３０分間、勢いよく撹拌した。次に、二相性混合物を、ジクロロメタン ３０mlで抽出した。有機層を、飽和ＮａＨＣＯ３−溶液 ５mlで洗浄した。水層を、ジクロロメタン ３０mlで２回抽出した。有機層を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣を、シリカゲル １ｇに吸着させ、ＭｅＯＨ／ジクロロメタン（勾配０〜５％ ＭｅＯＨ）を用いた、シリカゲル １２ｇによるクロマトグラフィーにかけた。生成物を含有する全ての分画を合わせ、濃縮した。残渣を、ジクロロメタン／ジエチルエーテル／ヘキサンで粉砕して、５−メチル−イソオキサゾール−３−カルボン酸｛（Ｓ）−１−［（Ｓ）−１−（（Ｓ）−１−ベンジル−２−ベンジルカルバモイル−２−オキソ−エチルカルバモイル）−２−（４−メトキシ−フェニル）−エチルカルバモイル］−エチル｝−アミド ２４mg（１５％；純度＝９０％）を、オフホワイト色の固体として得た。ＬＣ／ＭＳ：（Ｍ−Ｈ）−＝６３８。
【０１９１】
実施例２２
（Ｓ）−Ｎ−ベンジル−３−｛（Ｓ）−３−（１Ｈ−インドール−３−イル）−２−［（Ｓ）−２−（２−モルホリン−４−イル−アセチルアミノ）−プロピオニルアミノ］−プロピオニルアミノ｝−２−オキソ−４−フェニル−ブチルアミド
【化３０】
2016501831.tif 000032
【０１９２】
１０mlの丸底フラスコにおいて、（（Ｓ）−１−ベンジル−２−ベンジルカルバモイル−２−ヒドロキシ−エチル）−カルバミン酸tert−ブチルエステル（１５０mg、０．３９mmol）を、ジクロロメタン ４．０mlに溶解した。トリフルオロ酢酸（０．６７ml、８．７mmol）を、ゆっくり加えた。反応混合物を、室温で２．５時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、次に、高真空下に１５分間置いた。残渣、及び（Ｓ）−３−（１Ｈ−インドール−３−イル）−２−［（Ｓ）−２−（２−モルホリン−４−イル−アセチルアミノ）−プロピオニルアミノ］−プロピオン酸（２７０mg、０．３４mmol；純度＝５０％）を、ジクロロメタン ２．７mlに溶解し、０℃まで冷却した。Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（２９６mg、０．４０ml、２．２９mmol）を、０℃で滴下し、続いてＨＡＴＵ（１４０mg、０．３７mmol）を滴下した。添加完了後、氷浴を取り除き、反応混合物を、室温で一晩撹拌した。反応混合物を、水 ５ml、及びジクロロメタン ４０mlで抽出した。有機層を、水 ５mlで洗浄した。水層を、ジクロロメタン ４０mlで２回抽出した。有機層を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣を、ＭｅＯＨ／ジクロロメタン（勾配０〜１０％ ＭｅＯＨ）を用いた、シリカゲル １２ｇによるクロマトグラフィーにかけた。生成物を含有する全ての分画を合わせ、濃縮して、（Ｓ）−Ｎ−ベンジル−２−ヒドロキシ−３−｛（Ｓ）−３−（１Ｈ−インドール−３−イル）−２−［（Ｓ）−２−（２−モルホリン−４−イル−アセチルアミノ）−プロピオニルアミノ］−プロピオニルアミノ｝−４−フェニル−ブチルアミド １６１mg（７２％）を、明黄色の固体かつエピマーの混合物として得た。
【０１９３】
２５mlの丸底フラスコにおいて、（Ｓ）−Ｎ−ベンジル−２−ヒドロキシ−３−｛（Ｓ）−３−（１Ｈ−インドール−３−イル）−２−［（Ｓ）−２−（２−モルホリン−４−イル−アセチルアミノ）−プロピオニルアミノ］−プロピオニルアミノ｝−４−フェニル−ブチルアミド（１５６mg、０．２３mmol）を、ジクロロメタン ８．５mlに溶解し、デス・マーチン・ペルヨージナン（１４８mg、０．３５mmol）を加えた。反応混合物を、室温で２．５時間撹拌した。反応混合物を、飽和ＮａＨＣＯ３−溶液 ３．５ml、及び１０％ Ｎａ２Ｓ２Ｏ３−溶液 ３．５mlでクエンチし、室温で１時間、勢いよく撹拌した。次に、二相性混合物を、ジクロロメタン ３０mlで抽出した。有機層を、飽和ＮａＨＣＯ３−溶液 ５mlで洗浄した。水層を、ジクロロメタン ３０mlで２回抽出した。有機層を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣を、シリカゲル １ｇに吸着させ、ＭｅＯＨ／ジクロロメタン（勾配０〜５％ ＭｅＯＨ）を用いた、シリカゲル １２ｇによるクロマトグラフィーにかけた。生成物を含有する全ての分画を合わせ、濃縮した。残渣を、ジクロロメタン／ヘキサンで粉砕して、（Ｓ）−Ｎ−ベンジル−３−｛（Ｓ）−３−（１Ｈ−インドール−３−イル）−２−［（Ｓ）−２−（２−モルホリン−４−イル−アセチルアミノ）−プロピオニルアミノ］−プロピオニルアミノ｝−２−オキソ−４−フェニル−ブチルアミド １３mg（８％）を、オフホワイト色の固体として得た。ＬＣ／ＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）＋＝６６７。
【０１９４】
実施例２３
インダン−２−カルボン酸｛（Ｓ）−１−［（Ｓ）−１−（（Ｓ）−１−ベンジル−２−ベンジルカルバモイル−２−オキソ−エチルカルバモイル）−２−（４−メトキシ−フェニル）−エチルカルバモイル］−２−メトキシ−エチル｝−アミド
【化３１】
2016501831.tif 000033
【０１９５】
Ｂｏｃ−Ｏ−メチル−Ｌ−セリンジシクロヘキシルアンモニウム塩（１．３００ｇ、３．２５mmol）を、ジクロロメタン ５０mlに溶解し、１M ＨＣｌ １０mlで抽出した。有機層を、１M ＨＣｌ １０mlで洗浄した。水層を、ジクロロメタン ５０mlで２回、次に、ＥｔＯＡｃで２回抽出した。有機層を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して、Ｂｏｃ−Ｏ−メチル−Ｌ−セリンを得て、これを、更に精製することなく用いた。５０mlの丸底フラスコにおいて、（Ｓ）−２−tert−ブトキシカルボニルアミノ−３−（４−メトキシ−フェニル）−プロピオン酸ベンジルエステル（１．３４０ｇ、３．３mmol）を、ジクロロメタン １０．５mlに溶解した。トリフルオロ酢酸（７．０ml、９０．９mmol）を、ゆっくり加えた。反応混合物を、室温で３．５時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、次に、高真空下に３０分間置いた。残渣（淡褐色の油状物）を、ＤＭＦ ５．０mlに溶解し、溶液を、０℃で１０分間撹拌した。Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（３．１８ｇ、４．３ml、２４．６mmol）を、０℃で滴下した。ＤＭＦ ３．０mlに溶解した、Ｂｏｃ−Ｏ−メチル−Ｌ−セリン、続いてＨＡＴＵ（１．３６ｇ、３．５７mmol）を加えた。添加完了後、氷浴を取り除き、反応混合物を、室温で２日間撹拌した。反応混合物を、ジエチルエーテル ８０ml、及び水 １０mlで抽出した。水層を、ジエチルエーテル ８０mlで抽出した。有機層を、水 １０mlで２回、及びブライン １０mlで１回洗浄した。有機層を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して、（Ｓ）−２−（（Ｓ）−２−tert−ブトキシカルボニルアミノ−３−メトキシ−プロピオニルアミノ）−３−（４−メトキシ−フェニル）−プロピオン酸ベンジルエステルを、明褐色の油状物として得て、これを、更に精製することなく用いた。
【０１９６】
１００mlの丸底フラスコにおいて、（Ｓ）−２−（（Ｓ）−２−tert−ブトキシカルボニルアミノ−３−メトキシ−プロピオニルアミノ）−３−（４−メトキシ−フェニル）−プロピオン酸ベンジルエステル（２．０９３ｇ、３．０１mmol；純度＝７０％）を、ジクロロメタン ９．０mlに溶解した。トリフルオロ酢酸（６．０ml、７７．９mmol）を、ゆっくり加えた。反応混合物を、室温で２．５時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、次に、高真空下に１５分間置いた。残渣（明褐色の固体）を、ＤＭＦ ６．０mlに溶解し、溶液を、０℃で１０分間撹拌した。Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（２．２９ｇ、３．１ml、１７．７mmol）を、０℃で滴下した。２−インダンカルボン酸（４４４mg、２．７４mmol）、続いてＨＡＴＵ（１．１５ｇ、３．０１mmol）を加えた。添加完了後、氷浴を取り除き、反応混合物を、室温で一晩撹拌した。反応混合物を、ジエチルエーテル ８０ml、及び水 １０mlで抽出した。水層を、ジエチルエーテル ８０mlで抽出した。有機層を、水 １０mlで２回、及びブライン １０mlで１回洗浄した。有機層を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して、（Ｓ）−２−｛（Ｓ）−２−［（インダン−２−カルボニル）−アミノ］−３−メトキシ−プロピオニルアミノ｝−３−（４−メトキシ−フェニル）−プロピオン酸ベンジルエステル １．２５５ｇ（８６％）を、オフホワイト色の固体として得た。
【０１９７】
１５０mlの丸底フラスコにおいて、（Ｓ）−２−｛（Ｓ）−２−［（インダン−２−カルボニル）−アミノ］−３−メトキシ−プロピオニルアミノ｝−３−（４−メトキシ−フェニル）−プロピオン酸ベンジルエステル（１．２５０ｇ、２．３６mmol）を、メタノール １２ml、及びＴＨＦ １２mlに溶解した。フラスコを、交互に３回、空にし、そしてアルゴンでフラッシュした。２０％ 水酸化パラジウム炭素（２１３mg、０．３０mmol）を、慎重に加えた。フラスコを、空にし、アルゴンでフラッシュし、空にし、そして水素でフラッシュした。反応混合物を、水素雰囲気（バルーン）下、室温で２．５時間撹拌した。反応混合物を、セライトに通して濾過し、酢酸エチル／メタノールですすいだ。濾液を濃縮して、（Ｓ）−２−｛（Ｓ）−２−［（インダン−２−カルボニル）−アミノ］−３−メトキシ−プロピオニルアミノ｝−３−（４−メトキシ−フェニル）−プロピオン酸 １．０２４ｇ（９９％）を、オフホワイト色の固体として得た。
【０１９８】
１０mlの丸底フラスコにおいて、（（Ｓ）−１−ベンジル−２−ベンジルカルバモイル−２−ヒドロキシ−エチル）−カルバミン酸tert−ブチルエステル（１２０mg、０．３１mmol）を、ジクロロメタン ３．２mlに溶解した。トリフルオロ酢酸（０．５６ml、７．２７mmol）を、ゆっくり加えた。反応混合物を、室温で３時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、次に、高真空下に１５分間置いた。残渣を、ＤＭＦ ２．２mlに溶解し、溶液を、０℃で５分間撹拌した。Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（２５９mg、０．３５ml、２．００mmol）を、０℃で滴下した。（Ｓ）−２−｛（Ｓ）−２−［（インダン−２−カルボニル）−アミノ］−３−メトキシ−プロピオニルアミノ｝−３−（４−メトキシ−フェニル）−プロピオン酸（１３０mg、０．３０mmol）、続いてＨＡＴＵ（１２３mg、０．３２mmol）を加えた。添加完了後、氷浴を取り除き、反応混合物を、室温で一晩撹拌した。反応混合物を、水及び石油エーテルで希釈した（オフホワイト色の沈殿物を形成した）。懸濁液を濾過し、水及び少量の石油エーテルですすいだ。残渣を、シリカゲル １ｇに吸着させ、ＭｅＯＨ／ジクロロメタン（勾配０〜５％ ＭｅＯＨ）を用いた、シリカゲル １２ｇによるクロマトグラフィーにかけた。生成物を含有する全ての分画を合わせ、濃縮して、インダン−２−カルボン酸｛（Ｓ）−１−［（Ｓ）−１−（（Ｓ）−１−ベンジル−２−ベンジルカルバモイル−２−ヒドロキシ−エチルカルバモイル）−２−（４−メトキシ−フェニル）−エチルカルバモイル］−２−メトキシ−エチル｝−アミド １２３mg（５９％）を、オフホワイト色の固体かつエピマーの混合物として得た。
【０１９９】
２５mlの丸底フラスコにおいて、インダン−２−カルボン酸｛（Ｓ）−１−［（Ｓ）−１−（（Ｓ）−１−ベンジル−２−ベンジルカルバモイル−２−ヒドロキシ−エチルカルバモイル）−２−（４−メトキシ−フェニル）−エチルカルバモイル］−２−メトキシ−エチル｝−アミド（１２２mg、０．１７mmol）を、ジクロロメタン ８．５mlに溶解し、デス・マーチン・ペルヨージナン（１１０mg、０．２６mmol）を加えた。反応混合物を、室温で２時間撹拌した。反応混合物を、飽和ＮａＨＣＯ３−溶液 ３ml、及び１０％ Ｎａ２Ｓ２Ｏ３−溶液 ３mlでクエンチし、室温で１５分間、勢いよく撹拌した。次に、二相性混合物を、ジクロロメタン ３０mlで抽出した。有機層を、飽和ＮａＨＣＯ３−溶液 ５mlで洗浄した。水層を、ジクロロメタン ３０mlで２回抽出した。有機層を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣を、シリカゲル １ｇに吸着させ、ＭｅＯＨ／ジクロロメタン（勾配０〜５％ ＭｅＯＨ）を用いた、シリカゲル １２ｇによるクロマトグラフィーにかけた。生成物を含有する全ての分画を合わせ、濃縮して、インダン−２−カルボン酸｛（Ｓ）−１−［（Ｓ）−１−（（Ｓ）−１−ベンジル−２−ベンジルカルバモイル−２−オキソ−エチルカルバモイル）−２−（４−メトキシ−フェニル）−エチルカルバモイル］−２−メトキシ−エチル｝−アミド ６８mg（５０％；純度＝９０％）を、オフホワイト色の固体として得た。ＬＣ／ＭＳ：（Ｍ−Ｈ）−＝７０３。
【０２００】
実施例２４
インダン−２−カルボン酸｛（Ｓ）−１−［（Ｓ）−１−（（Ｓ）−１−ベンジル−２−ベンジルカルバモイル−２−オキソ−エチルカルバモイル）−３−メチル−ブチルカルバモイル］−エチル｝−アミド
【化３２】
2016501831.tif 000034
【０２０１】
ＤＭＦ（１０ml）中のＢｏｃ−Ｌ−アラニン（６００mg、３．１７mmol）、Ｌ−ロイシンベンジルエステルｐ−トルエンスルホナート塩（１．３１ｇ、３．３３mmol）、及びＨＡＴＵ（１．３３ｇ、３．４９mmol）の溶液に、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１．２３ｇ、１．６６ml、９．５１mmol）を加えた。反応は、若干発熱したので、氷浴を用いて、温度を調節した。山吹色の反応混合物を、室温で一晩撹拌した。水でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（２×）で抽出した。合わせた有機物を、飽和ＮａＨＣＯ３、水（３×）、及びブラインで洗浄し、次に、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。残渣を、シリカゲルクロマトグラフィー（１０％〜３０％ ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製して、（Ｓ）−２−（（Ｓ）−２−tert−ブトキシカルボニルアミノ−プロピオニルアミノ）−４−メチル−ペンタン酸ベンジルエステル １．２２ｇ（９８％）を、粘性の無色の油状物として単離した。
【０２０２】
２５mlの丸底フラスコにおいて、（Ｓ）−２−（（Ｓ）−２−tert−ブトキシカルボニルアミノ−プロピオニルアミノ）−４−メチル−ペンタン酸ベンジルエステル（４９９mg、１．２７mmol）を、ジクロロメタン ６．５mlに溶解した。トリフルオロ酢酸（２．４ml、３１．２mmol）を、ゆっくり加えた。反応混合物を、室温で３時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、次に、高真空下に３０分間置いた。残渣（淡黄色の油状物）を、ＤＭＦ ４．５mlに溶解し、溶液を、０℃で１０分間撹拌した。Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１．０４ｇ、１．４ml、８．０２mmol）を、０℃で滴下した。２−インダンカルボン酸（１９５mg、１．２mmol）、続いてＨＡＴＵ（５０３mg、１．３２mmol）を加えた。添加完了後、氷浴を取り除き、反応混合物を、室温で一晩撹拌した。反応混合物を、水で希釈した（オフホワイト色の沈殿物を形成した）。懸濁液を濾過し、水及び少量の石油エーテルですすいだ。得られたオフホワイト色の固体を、ロータリーエバポレーターを用いて乾燥させ、次に、高真空下に置いて、（Ｓ）−２−｛（Ｓ）−２−［（インダン−２−カルボニル）−アミノ］−プロピオニルアミノ｝−４−メチル−ペンタン酸ベンジルエステル ４５５mg（８７％）を、オフホワイト色の固体として得た。
【０２０３】
１００mlの丸底フラスコにおいて、（Ｓ）−２−｛（Ｓ）−２−［（インダン−２−カルボニル）−アミノ］−プロピオニルアミノ｝−４−メチル−ペンタン酸ベンジルエステル（４５３mg、１．０４mmol）を、メタノール １０mlに溶解した。フラスコを、交互に３回、空にし、そしてアルゴンでフラッシュした。２０％ 水酸化パラジウム炭素（湿性、９４mg、０．１３mmol）を、慎重に加えた。フラスコを、空にし、アルゴンでフラッシュし、空にし、そして水素でフラッシュした。反応混合物を、水素雰囲気（バルーン）下、室温で２時間撹拌した。反応混合物を、セライトに通して濾過し、酢酸エチル／メタノールですすいだ。濾液を濃縮して、（Ｓ）−２−｛（Ｓ）−２−［（インダン−２−カルボニル）−アミノ］−プロピオニルアミノ｝−４−メチル−ペンタン酸 ３７４mg（９９％；純度＝９５％）を、オフホワイト色の泡沫物として得た。
【０２０４】
１０mlの丸底フラスコにおいて、（（Ｓ）−１−ベンジル−２−ベンジルカルバモイル−２−ヒドロキシ−エチル）−カルバミン酸tert−ブチルエステル（１２０mg、０．３１mmol）を、ジクロロメタン ３．２mlに溶解した。トリフルオロ酢酸（０．５６ml、７．２７mmol）を、ゆっくり加えた。反応混合物を、室温で２．５時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、次に、高真空下に３０分間置いた。残渣を、ＤＭＦ ２．２mlに溶解し、溶液を、０℃で５分間撹拌した。Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（２５２mg、０．３４ml、１．９５mmol）を、０℃で滴下した。（Ｓ）−２−｛（Ｓ）−２−［（インダン−２−カルボニル）−アミノ］−プロピオニルアミノ｝−４−メチル−ペンタン酸（１０５mg、０．２９mmol）、続いてＨＡＴＵ（１２０mg、０．３２mmol）を加えた。添加完了後、氷浴を取り除き、反応混合物を、室温で一晩撹拌した。反応混合物を、水で希釈した（明黄色の沈殿物を形成した）。懸濁液を濾過し、水及び少量の石油エーテルですすいだ。得られた明黄色の固体を、ロータリーエバポレーターを用いて乾燥させ、次に、高真空下に置いて、インダン−２−カルボン酸｛（Ｓ）−１−［（Ｓ）−１−（（Ｓ）−１−ベンジル−２−ベンジルカルバモイル−２−ヒドロキシ−エチルカルバモイル）−３−メチル−ブチルカルバモイル］−エチル｝−アミド １８８mg（９６％；純度＝９０％）を、エピマーの混合物として得た。
【０２０５】
２５mlの丸底フラスコにおいて、インダン−２−カルボン酸｛（Ｓ）−１−［（Ｓ）−１−（（Ｓ）−１−ベンジル−２−ベンジルカルバモイル−２−ヒドロキシ−エチルカルバモイル）−３−メチル−ブチルカルバモイル］−エチル｝−アミド（１８３mg、０．２７mmol）を、ジクロロメタン １０．０mlに一部溶解し、デス・マーチン・ペルヨージナン（１７１mg、０．４０mmol）を加えた（反応混合物は黄色の懸濁液に変化した）。反応混合物を、室温で２時間撹拌した。反応混合物を、飽和ＮａＨＣＯ３−溶液 ４．５ml、及び１０％ Ｎａ２Ｓ２Ｏ３−溶液 ４．５mlでクエンチし、室温で１５分間、勢いよく撹拌した。次に、二相性混合物を、ジクロロメタン ３０mlで抽出した。有機層を、飽和ＮａＨＣＯ３−溶液 １０mlで洗浄した。水層を、ジクロロメタン ３０mlで２回抽出した。有機層を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣を、シリカゲル ２ｇに吸着させ、ＭｅＯＨ／ジクロロメタン（勾配０〜５％ ＭｅＯＨ）を用いた、シリカゲル １２ｇによるクロマトグラフィーにかけた。生成物を含有する全ての分画を合わせ、濃縮した。残渣を、シリカゲル １ｇに吸着させ、ＭｅＯＨ／ジクロロメタン（勾配０〜５％ ＭｅＯＨ）を用いた、シリカゲル ４ｇによるクロマトグラフィーに再度かけた。生成物を含有する全ての分画を合わせ、濃縮した。残渣（明黄色の固体）を、ジクロロメタン／ジエチルエーテルで粉砕して、インダン−２−カルボン酸｛（Ｓ）−１−［（Ｓ）−１−（（Ｓ）−１−ベンジル−２−ベンジルカルバモイル−２−オキソ−エチルカルバモイル）−３−メチル−ブチルカルバモイル］−エチル｝−アミド ８６mg（５０％）を、オフホワイト色の固体として得た。ＬＣ／ＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）＋＝６１１。
【０２０６】
実施例２５
３−メチル−１Ｈ−インデン−２−カルボン酸｛（Ｓ）−１−［（Ｓ）−１−（（Ｓ）−１−ベンジル−２−ベンジルカルバモイル−２−オキソ−エチルカルバモイル）−２−（４−メトキシ−フェニル）−エチルカルバモイル］−エチル｝−アミド
【化３３】
2016501831.tif 000035
【０２０７】
１０mlの丸底フラスコにおいて、３−メチル−１Ｈ−インデン−２−カルボン酸（８０mg、０．４６mmol）、及び（Ｓ）−２−（（Ｓ）−２−アミノ−プロピオニルアミノ）−３−（４−メトキシ−フェニル）−プロピオン酸メチルエステル塩酸塩（１５０mg、０．４７mmol）を、ＤＭＦ ２．２mlに溶解した。反応混合物を、０℃まで冷却した。Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１７８mg、０．２４ml、１．３７mmol）を、０℃で滴下し、続いてＨＡＴＵ（１９２mg、０．５０mmol）を滴下した。添加完了後、氷浴を取り除き、反応混合物を、室温で一晩撹拌した。反応混合物を、水で希釈した（沈殿物を形成した）。懸濁液を濾過し、水及び少量の石油エーテルですすいだ。得られた明灰色の固体を、ロータリーエバポレーターを用いて乾燥させ、次に、高真空下に置いて、（Ｓ）−３−（４−メトキシ−フェニル）−２−｛（Ｓ）−２−［（３−メチル−１Ｈ−インデン−２−カルボニル）−アミノ］−プロピオニルアミノ｝−プロピオン酸メチルエステル １７９mg（８９％）を得た。
【０２０８】
２５mlの丸底フラスコにおいて、（Ｓ）−３−（４−メトキシ−フェニル）−２−｛（Ｓ）−２−［（３−メチル−１Ｈ−インデン−２−カルボニル）−アミノ］−プロピオニルアミノ｝−プロピオン酸メチルエステル（１７６mg、０．４０mmol）を、１，２−ジクロロエタン ４．０mlに一部溶解した。水酸化トリメチルスズ（２９２mg、１．６１mmol）を加え、反応混合物を、８０℃で４時間撹拌した。反応混合物を、室温まで冷却し、次に濃縮した。残渣を、酢酸エチル ３０ml、及び１M ＨＣｌ ３mlに取った。水層を、酢酸エチル ３０mlで抽出した。有機層を、１M ＨＣｌ ３mlで２回、水 ３mlで１回、及びブライン ３mlで１回洗浄した。有機層を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣を、ジクロロメタン／ヘキサンで粉砕して、（Ｓ）−３−（４−メトキシ−フェニル）−２−｛（Ｓ）−２−［（３−メチル−１Ｈ−インデン−２−カルボニル）−アミノ］−プロピオニルアミノ｝−プロピオン酸 １４３mg（８４％）を、明褐色の固体として得た。
【０２０９】
１０mlの丸底フラスコにおいて、（（Ｓ）−１−ベンジル−２−ベンジルカルバモイル−２−ヒドロキシ−エチル）−カルバミン酸tert−ブチルエステル（１３０mg、０．３４mmol）を、ジクロロメタン ３．０mlに溶解した。トリフルオロ酢酸（０．６８ml、８．８３mmol）を、ゆっくり加えた。反応混合物を、室温で３時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、次に、高真空下に１５分間置いた。残渣を、ＤＭＦ ２．０mlに溶解し、溶液を、０℃で１０分間撹拌した。Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（２６６mg、０．３６ml、２．０６mmol）を、０℃で滴下した。（Ｓ）−３−（４−メトキシ−フェニル）−２−｛（Ｓ）−２−［（３−メチル−１Ｈ−インデン−２−カルボニル）−アミノ］−プロピオニルアミノ｝−プロピオン酸（１３０mg、０．３１mmol）、続いてＨＡＴＵ（１２９mg、０．３４mmol）を加えた。添加完了後、氷浴を取り除き、反応混合物を、室温で一晩撹拌した（沈殿物を形成した）。反応混合物を、水で希釈した。懸濁液を濾過し、水及び少量の石油エーテルですすいだ。得られたオフホワイト色の固体を、ロータリーエバポレーターを用いて乾燥させ、次に、高真空下に置いて、３−メチル−１Ｈ−インデン−２−カルボン酸｛（Ｓ）−１−［（Ｓ）−１−（（Ｓ）−１−ベンジル−２−ベンジルカルバモイル−２−ヒドロキシ−エチルカルバモイル）−２−（４−メトキシ−フェニル）−エチルカルバモイル］−エチル｝−アミド ２１２mg（９５％；純度＝９５％）を、エピマーの混合物として得た。
【０２１０】
５０mlの丸底フラスコにおいて、３−メチル−１Ｈ−インデン−２−カルボン酸｛（Ｓ）−１−［（Ｓ）−１−（（Ｓ）−１−ベンジル−２−ベンジルカルバモイル−２−ヒドロキシ−エチルカルバモイル）−２−（４−メトキシ−フェニル）−エチルカルバモイル］−エチル｝−アミド（２０８mg、０．２９mmol）を、ジクロロメタン １３mlに一部溶解し、デス・マーチン・ペルヨージナン（１８３mg、０．４３mmol）を加えた。反応混合物を、室温で２．５時間撹拌した。反応混合物を、飽和ＮａＨＣＯ３−溶液 ４．５ml、及び１０％ Ｎａ２Ｓ２Ｏ３−溶液 ４．５mlでクエンチし、室温で１５分間、勢いよく撹拌した。次に、二相性混合物を、ジクロロメタン ３０mlで抽出した。有機層を、飽和ＮａＨＣＯ３−溶液 １０mlで洗浄した。水層を、ジクロロメタン ３０mlで２回抽出した。有機層を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣を、シリカゲル １ｇに吸着させ、ＭｅＯＨ／ジクロロメタン（勾配０〜５％ ＭｅＯＨ）を用いた、シリカゲル １２ｇによるクロマトグラフィーにかけた。生成物を含有する全ての分画を合わせ、濃縮した。残渣を、ジクロロメタン／ヘキサンで粉砕して、３−メチル−１Ｈ−インデン−２−カルボン酸｛（Ｓ）−１−［（Ｓ）−１−（（Ｓ）−１−ベンジル−２−ベンジルカルバモイル−２−オキソ−エチルカルバモイル）−２−（４−メトキシ−フェニル）−エチルカルバモイル］−エチル｝−アミド ８２mg（３８％；純度＝９０％）を、オフホワイト色の固体として得た。ＬＣ／ＭＳ：（Ｍ−Ｈ）−＝６８５。
【０２１１】
実施例２６
インダン−２−カルボン酸｛（Ｓ）−［（Ｓ）−１−（（Ｓ）−１−ベンジル−２−ベンジルカルバモイル−２−オキソ−エチルカルバモイル）−２−（４−メトキシ−フェニル）−エチルカルバモイル］−シクロプロピル−メチル｝−アミド
【化３４】
2016501831.tif 000036
【０２１２】
２５mlの丸底フラスコにおいて、（Ｓ）−２−tert−ブトキシカルボニルアミノ−３−（４−メトキシ−フェニル）−プロピオン酸ベンジルエステル（３６０mg、０．９３mmol）を、ジクロロメタン ３．２mlに溶解した。トリフルオロ酢酸（１．８ml、２３．４mmol）を、ゆっくり加えた。反応混合物を、室温で２．５時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、次に、高真空下に１５分間置いた。残渣（無色の油状物）を、ＤＭＦ ２．１mlに溶解し、溶液を、０℃で１０分間撹拌した。Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（６６６mg、０．９ml、５．１５mmol）を、０℃で滴下した。Ｂｏｃ−Ｌ−シクロプロピルグリシン（１７５mg、０．８１mmol）、続いてＨＡＴＵ（３４０mg、０．８９mmol）を滴下した。添加完了後、氷浴を取り除き、反応混合物を、室温で一晩撹拌した。反応混合物を、ジエチルエーテル 約４０ml、及び水 ３mlで抽出した。水層を、ジエチルエーテル ４０mlで抽出した。有機層を、水 ３mlで３回、及びブライン ３mlで１回洗浄した。有機層を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して、（Ｓ）−２−（（Ｓ）−２−tert−ブトキシカルボニルアミノ−２−シクロプロピル−アセチルアミノ）−３−（４−メトキシ−フェニル）−プロピオン酸ベンジルエステルを、明黄色の油状物として得て、これを、更に精製することなく用いた。
【０２１３】
２５mlの丸底フラスコにおいて、（Ｓ）−２−（（Ｓ）−２−tert−ブトキシカルボニルアミノ−２−シクロプロピル−アセチルアミノ）−３−（４−メトキシ−フェニル）−プロピオン酸ベンジルエステル（５２６mg、０．７６mmol）を、ジクロロメタン ４．２mlに溶解した。トリフルオロ酢酸（１．７ml、２２．１mmol）を、ゆっくり加えた。反応混合物を、室温で２．５時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、次に、高真空下に１５分間置いた。残渣（オフホワイト色の固体）を、２．８mlに溶解し、溶液を、０℃で１０分間撹拌した。Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（５７７mg、０．７８ml、４．４７mmol）を、０℃で滴下した。２−インダンカルボン酸（１２０mg、０．７４mmol）、続いてＨＡＴＵ（３０９mg、０．８１mmol）を加えた。添加完了後、氷浴を取り除いた。濃厚な沈殿物を形成したので、ＤＭＦ ２．０mlを加え、黄色の懸濁液を、室温で一晩撹拌した。反応混合物を、水で希釈した。懸濁液を濾過し、水及び少量の石油エーテルですすいだ。得られたオフホワイト色の固体を、ロータリーエバポレーターを用いて乾燥させ、次に、高真空下に置いて、（Ｓ）−２−｛（Ｓ）−２−シクロプロピル−２−［（インダン−２−カルボニル）−アミノ］−アセチルアミノ｝−３−（４−メトキシ−フェニル）−プロピオン酸ベンジルエステル ３７２mg（９５％）を得た。
【０２１４】
５０mlの丸底フラスコにおいて、（Ｓ）−２−｛（Ｓ）−２−シクロプロピル−２−［（インダン−２−カルボニル）−アミノ］−アセチルアミノ｝−３−（４−メトキシ−フェニル）−プロピオン酸ベンジルエステル（３７０mg、０．７０mmol）を、メタノール １０ml、ＴＨＦ １０ml、及びＤＭＦ ２．０mlに一部溶解した。フラスコを、交互に３回、空にし、そしてアルゴンでフラッシュした。２０％ 水酸化パラジウム炭素（湿性、７０mg、０．１０mmol）を、慎重に加えた。フラスコを、空にし、アルゴンでフラッシュし、空にし、そして水素でフラッシュした。反応混合物を、水素雰囲気（バルーン）下、４０℃（＝油浴温度）で１時間撹拌した。反応混合物を、セライトに通して濾過し、酢酸エチル／メタノールですすいだ。濾液を濃縮し、次に、高真空下に置いた。残渣（淡い、明るい固体）を、ジクロロメタン／ヘキサンで粉砕して、（Ｓ）−２−｛（Ｓ）−２−シクロプロピル−２−［（インダン−２−カルボニル）−アミノ］−アセチルアミノ｝−３−（４−メトキシ−フェニル）−プロピオン酸 ２８６mg（９３％）を、白色の固体として得た。
【０２１５】
１０mlの丸底フラスコにおいて、（（Ｓ）−１−ベンジル−２−ベンジルカルバモイル−２−ヒドロキシ−エチル）−カルバミン酸tert−ブチルエステル（１３０mg、０．３４mmol）を、ジクロロメタン ３．０mlに溶解した。トリフルオロ酢酸（０．６８ml、８．８３mmol）を、ゆっくり加えた。反応混合物を、室温で２．５時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、次に、高真空下に３０分間置いた。残渣を、ＤＭＦ ２．０mlに溶解し、溶液を、０℃で１０分間撹拌した。Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（２６６mg、０．３６ml、２．０６mmol）を、０℃で滴下した。（Ｓ）−２−｛（Ｓ）−２−シクロプロピル−２−［（インダン−２−カルボニル）−アミノ］−アセチルアミノ｝−３−（４−メトキシ−フェニル）−プロピオン酸（１３４mg、０．３１mmol）、続いてＨＡＴＵ（１２８mg、０．３４mmol）を加えた。添加完了後、氷浴を取り除き、反応混合物を、室温で一晩撹拌した（沈殿物を形成した）。反応混合物を、水で希釈した。懸濁液を濾過し、水及び少量の石油エーテルですすいだ。得られたオフホワイト色の固体を、ロータリーエバポレーターを用いて乾燥させ、次に、高真空下に置いて、インダン−２−カルボン酸｛（Ｓ）−［（Ｓ）−１−（（Ｓ）−１−ベンジル−２−ベンジルカルバモイル−２−ヒドロキシ−エチルカルバモイル）−２−（４−メトキシ−フェニル）−エチルカルバモイル］−シクロプロピル−メチル｝−アミド １９８mg（９２％）を、エピマーの混合物として得た。
【０２１６】
５０mlの丸底フラスコにおいて、インダン−２−カルボン酸｛（Ｓ）−［（Ｓ）−１−（（Ｓ）−１−ベンジル−２−ベンジルカルバモイル−２−ヒドロキシ−エチルカルバモイル）−２−（４−メトキシ−フェニル）−エチルカルバモイル］−シクロプロピル−メチル｝−アミド（１９４mg、０．２８mmol）を、ジクロロメタン １２mlに一部溶解し、デス・マーチン・ペルヨージナン（１７６mg、０．４１mmol）を加えた。反応混合物を、室温で２．５時間撹拌した。反応混合物を、飽和ＮａＨＣＯ３−溶液 ４．５ml、及び１０％ Ｎａ２Ｓ２Ｏ３−溶液 ４．５mlでクエンチし、室温で３０分間、勢いよく撹拌した。次に、二相性混合物を、ジクロロメタン ３０mlで抽出した。有機層を、飽和ＮａＨＣＯ３−溶液 １０mlで洗浄した。水層を、ジクロロメタン ３０mlで２回抽出した。有機層を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣を、シリカゲル １ｇに吸着させ、ＭｅＯＨ／ジクロロメタン（勾配０〜５％ ＭｅＯＨ）を用いた、シリカゲル １２ｇによるクロマトグラフィーにかけた。生成物を含有する全ての分画を合わせ、濃縮した。残渣を、ジクロロメタン／ヘキサンで粉砕して、インダン−２−カルボン酸｛（Ｓ）−［（Ｓ）−１−（（Ｓ）−１−ベンジル−２−ベンジルカルバモイル−２−オキソ−エチルカルバモイル）−２−（４−メトキシ−フェニル）−エチルカルバモイル］−シクロプロピル−メチル｝−アミド １０６mg（４９％；純度＝９０％）を、オフホワイト色の固体として得た。ＬＣ／ＭＳ：（Ｍ−Ｈ）−＝６９９。
【０２１７】
実施例２７
インダン−２−カルボン酸｛１−［（Ｓ）−１−（（Ｓ）−１−ベンジル−２−ベンジルカルバモイル−２−オキソ−エチルカルバモイル）−２−（４−メトキシ−フェニル）−エチルカルバモイル］−シクロプロピル｝−アミド
【化３５】
2016501831.tif 000037
【０２１８】
２５mlの丸底フラスコにおいて、（Ｓ）−２−tert−ブトキシカルボニルアミノ−３−（４−メトキシ−フェニル）−プロピオン酸ベンジルエステル（５４８mg、１．４２mmol）を、ジクロロメタン ５．２mlに溶解した。トリフルオロ酢酸（２．８ml、３６．３mmol）を、ゆっくり加えた。反応混合物を、室温で３時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、次に、高真空下に３０分間置いた。残渣（無色の油状物）を、ＤＭＦ ３．４mlに溶解し、溶液を、０℃で１０分間撹拌した。Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１．１８ｇ、１．６ml、９．１６mmol）を、０℃で滴下した。１−（Ｂｏｃ−アミノ）シクロプロパンカルボン酸（２６０mg、１．２９mmol）、続いてＨＡＴＵ（５４０mg、１．４２mmol）を加えた。添加完了後、氷浴を取り除き、反応混合物を、室温で週末に渡り撹拌した。反応混合物を、ジエチルエーテル ７０ml、及び水 ５mlで抽出した。水層を、ジエチルエーテル ７０mlで抽出した。有機層を、水 ５mlで３回、及びブライン ５mlで１回洗浄した。有機層を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して、（Ｓ）−２−［（１−tert−ブトキシカルボニルアミノ−シクロプロパンカルボニル）−アミノ］−３−（４−メトキシ−フェニル）−プロピオン酸ベンジルエステルを、褐色の油状物として得て、これを、更に精製することなく用いた。
【０２１９】
２５mlの丸底フラスコにおいて、（Ｓ）−２−［（１−tert−ブトキシカルボニルアミノ−シクロプロパンカルボニル）−アミノ］−３−（４−メトキシ−フェニル）−プロピオン酸ベンジルエステル（８００mg、１．２mmol；純度＝７０％）を、ジクロロメタン ６．２mlに溶解した。トリフルオロ酢酸（２．５ml、３２．４mmol）を、ゆっくり加えた。反応混合物を、室温で２．５時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、次に、高真空下に３０分間置いた。残渣（褐色の油状物）を、ＤＭＦ ４．２mlに溶解し、溶液を、０℃で１０分間撹拌した。Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（８８８mg、１．２ml、６．８７mmol）を、０℃で滴下した。２−インダンカルボン酸（１７８mg、１．１mmol）、続いてＨＡＴＵ（４５９mg、１．２１mmol）を加えた。添加完了後、氷浴を取り除き、反応混合物を、室温で一晩撹拌した。反応混合物を、ジエチルエーテル ７０ml、及び水 ５mlで抽出した。水層を、ジエチルエーテル ７０mlで抽出した。有機層を、水 ５mlで２回、及びブライン ５mlで１回洗浄した。有機層を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣（褐色の油状物）を、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（勾配０〜５０％ ＥｔＯＡｃ）を用いた、シリカゲル ２５ｇによるクロマトグラフィーにかけた。生成物を含有する全ての分画を合わせ、濃縮して、（Ｓ）−２−（｛１−［（インダン−２−カルボニル）−アミノ］−シクロプロパンカルボニル｝−アミノ）−３−（４−メトキシ−フェニル）−プロピオン酸ベンジルエステル ５１８mg（９２％）を、明黄色の泡沫物として得た。
【０２２０】
５０mlの丸底フラスコにおいて、（Ｓ）−２−（｛１−［（インダン−２−カルボニル）−アミノ］−シクロプロパンカルボニル｝−アミノ）−３−（４−メトキシ−フェニル）−プロピオン酸ベンジルエステル（５１４mg、１．００mmol）を、メタノール １０mlに溶解した。フラスコを、交互に３回、空にし、そしてアルゴンでフラッシュした。２０％ 水酸化パラジウム炭素（湿性、９１mg、０．１３mmol）を、慎重に加えた。フラスコを、空にし、アルゴンでフラッシュし、空にし、そして水素でフラッシュした。反応混合物を、水素雰囲気（バルーン）下、室温で２．５時間撹拌した。反応混合物を、セライトに通して濾過し、酢酸エチル／メタノールですすいだ。濾液を濃縮して、（Ｓ）−２−（｛１−［（インダン−２−カルボニル）−アミノ］−シクロプロパンカルボニル｝−アミノ）−３−（４−メトキシ−フェニル）−プロピオン酸 ４１６mg（９８％）を、オフホワイト色の泡沫物として得た。
【０２２１】
１０mlの丸底フラスコにおいて、（（Ｓ）−１−ベンジル−２−ベンジルカルバモイル−２−ヒドロキシ−エチル）−カルバミン酸tert−ブチルエステル（１３０mg、０．３４mmol）を、ジクロロメタン ３．０mlに溶解した。トリフルオロ酢酸（０．６８ml、８．８３mmol）を、ゆっくり加えた。反応混合物を、室温で２．５時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、次に、高真空下に３０分間置いた。残渣を、ＤＭＦ ２．０mlに溶解し、溶液を、０℃で１０分間撹拌した。Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（２６６mg、０．３６ml、２．０６mmol）を、０℃で滴下した。（Ｓ）−２−（｛１−［（インダン−２−カルボニル）−アミノ］−シクロプロパンカルボニル｝−アミノ）−３−（４−メトキシ−フェニル）−プロピオン酸（１３０mg、０．３１mmol）、続いてＨＡＴＵ（１２９mg、０．３４mmol）を加えた。添加完了後、氷浴を取り除き、反応混合物を、室温で一晩撹拌した。反応混合物を、ジエチルエーテル ４０ml、及び水 ５mlで抽出した。水層を、ジエチルエーテル ４０mlで抽出した。有機層を、水 ５mlで２回、及びブライン ５mlで１回洗浄した。有機層を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣を、ＭｅＯＨ／ジクロロメタン（勾配０〜５％ ＭｅＯＨ）を用いた、シリカゲル １２ｇによるクロマトグラフィーにかけた。生成物を含有する全ての分画を合わせ、濃縮して、インダン−２−カルボン酸｛１−［（Ｓ）−１−（（Ｓ）−１−ベンジル−２−ベンジルカルバモイル−２−ヒドロキシ−エチルカルバモイル）−２−（４−メトキシ−フェニル）−エチルカルバモイル］−シクロプロピル｝−アミド ２０４mg（９６％）を、オフホワイト色の固体かつエピマーの混合物として得た。
【０２２２】
２５mlの丸底フラスコにおいて、インダン−２−カルボン酸｛１−［（Ｓ）−１−（（Ｓ）−１−ベンジル−２−ベンジルカルバモイル−２−ヒドロキシ−エチルカルバモイル）−２−（４−メトキシ−フェニル）−エチルカルバモイル］−シクロプロピル｝−アミド（２００mg、０．２９mmol）を、ジクロロメタン １３mlに溶解し、デス・マーチン・ペルヨージナン（１８５mg、０．４４mmol）を加えた。反応混合物を、室温で２．５時間撹拌した。反応混合物を、飽和ＮａＨＣＯ３−溶液 ４．５ml、及び１０％ Ｎａ２Ｓ２Ｏ３−溶液 ４．５mlでクエンチし、室温で１５分間、勢いよく撹拌した。次に、二相性混合物を、ジクロロメタン ３０mlで抽出した。有機層を、飽和ＮａＨＣＯ３−溶液 １０mlで洗浄した。水層を、ジクロロメタン ３０mlで２回抽出した。有機層を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣を、シリカゲル １ｇに吸着させ、ＭｅＯＨ／ジクロロメタン（勾配０〜５％ ＭｅＯＨ）を用いた、シリカゲル １２ｇによるクロマトグラフィーにかけた。生成物を含有する全ての分画を合わせ、濃縮した。残渣を、ジクロロメタン／ヘキサンで粉砕して、インダン−２−カルボン酸｛１−［（Ｓ）−１−（（Ｓ）−１−ベンジル−２−ベンジルカルバモイル−２−オキソ−エチルカルバモイル）−２−（４−メトキシ−フェニル）−エチルカルバモイル］−シクロプロピル｝−アミド ８０mg（３６％；純度＝９０％）を、白色の固体として得た。ＬＣ／ＭＳ：（Ｍ−Ｈ）−＝６８５。
【０２２３】
実施例２８
｛１−［（Ｓ）−１−（（Ｓ）−１−ベンジル−２−ベンジルカルバモイル−２−オキソ−エチルカルバモイル）−２−（４−メトキシ−フェニル）−エチルカルバモイル］−シクロプロピル｝−カルバミン酸ベンジルエステル
【化３６】
2016501831.tif 000038
【０２２４】
ＣＨ２Ｃｌ２（８ml）中の（Ｓ）−２−tert−ブトキシカルボニルアミノ−３−（４−メトキシ−フェニル）−プロピオン酸メチルエステル（５２４mg、１．６９mmol）の溶液に、ＴＦＡ（３ml）を加えた。反応混合物を、室温で３時間撹拌し、次に、濃縮し、ヘキサン（２×）で追い出し、高真空下で乾燥させた。残渣を、ＤＭＦ（５ml）に溶解し、０℃まで冷却した。次に、１−（ベンジルオキシカルボニルアミノ）シクロプロパンカルボン酸（３４０mg、１．４５mmol）、及びＨＡＴＵ（６０５mg、１．５９mmol）、続いてＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１．２６ml、７．２３mmol）を加えた。反応混合物を、室温まで加温し、一晩撹拌し、次に、水でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（２×）で抽出した。合わせた有機物を、水（３×）及びブラインで洗浄し、次に、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。残渣を、シリカゲルクロマトグラフィー（２０％〜５０％ ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製して、（Ｓ）−２−［（１−ベンジルオキシカルボニルアミノ−シクロプロパンカルボニル）−アミノ］−３−（４−メトキシ−フェニル）−プロピオン酸メチルエステル ５５０mg（８９％）を、白色の泡沫物として得た。
【０２２５】
１，２−ジクロロエタン（１２ml）中の（Ｓ）−２−［（１−ベンジルオキシカルボニルアミノ−シクロプロパンカルボニル）−アミノ］−３−（４−メトキシ−フェニル）−プロピオン酸メチルエステル（５５０mg、１．２９mmol）の溶液に、水酸化トリメチルスズ（９３３mg、５．１６mmol）を加えた。混濁した反応混合物を、８０℃で６時間撹拌し、次に、室温まで冷却し、減圧下で濃縮した。残渣を、ＥｔＯＡｃと１．０M ＨＣｌの間で分配した。水層を、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機物を、１．０M ＨＣｌ（５×）で洗浄し、次に、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濃縮して、（Ｓ）−２−［（１−ベンジルオキシカルボニルアミノ−シクロプロパンカルボニル）−アミノ］−３−（４−メトキシ−フェニル）−プロピオン酸を、無色の半固体として得て、これを、更に精製することなく用いた。
【０２２６】
ＣＨ２Ｃｌ２（４ml）中の（（Ｓ）−１−ベンジル−２−ベンジルカルバモイル−２−ヒドロキシ−エチル）−カルバミン酸tert−ブチルエステル（１２０mg、０．３１mmol）の溶液に、トリフルオロ酢酸（１．０ml）を加えた。反応混合物を、室温で２時間撹拌し、次に、濃縮し、ヘキサンで追い出した。残渣に、ＤＭＦ（３ml）中の（Ｓ）−２−［（１−ベンジルオキシカルボニルアミノ−シクロプロパンカルボニル）−アミノ］−３−（４−メトキシ−フェニル）−プロピオン酸（１５０mg、０．２６mmol）の溶液、及びＨＡＴＵ（１０６mg、０．２８mmol）を加えた。混合物を、０℃まで冷却し、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．３６ml、２．０４mmol）を加えた。反応物を、室温まで加温し、一晩撹拌し、次に、水でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（２×）で抽出した。合わせた有機物を、水（３×）及びブラインで洗浄し、次に、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。残渣を、シリカゲルに吸着させ、クロマトグラフィー（３０％〜１００％ ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製して、｛１−［（Ｓ）−１−（（Ｓ）−１−ベンジル−２−ベンジルカルバモイル−２−ヒドロキシ−エチルカルバモイル）−２−（４−メトキシ−フェニル）−エチルカルバモイル］−シクロプロピル｝−カルバミン酸ベンジルエステル １０６mg（６１％）を、白色の泡沫状の固体かつエピマーの混合物として得た。ＬＣ／ＭＳ（Ｍ−ＯＢｎ）−＝５６９。
【０２２７】
ＣＨ２Ｃｌ２（６ml）中の｛１−［（Ｓ）−１−（（Ｓ）−１−ベンジル−２−ベンジルカルバモイル−２−ヒドロキシ−エチルカルバモイル）−２−（４−メトキシ−フェニル）−エチルカルバモイル］−シクロプロピル｝−カルバミン酸ベンジルエステル（１０３mg、０．１５mmol）の溶液に、デス・マーチン・ペルヨージナン（９７mg、０．２３mmol）を加えた。反応混合物を、室温で２時間撹拌し、この間に、細かい沈殿物を形成した。１０％ Ｎａ２Ｓ２Ｏ３水溶液（５ml）、及び飽和ＮａＨＣＯ３（５mL）を加えた。二相性混合物を、２０分間、勢いよく撹拌し、次に、水で希釈し、ＣＨ２Ｃｌ２（２×）で抽出した。合わせた有機物を、飽和ＮａＨＣＯ３で洗浄し、濃縮した。残渣を、Ｅｔ２Ｏで粉砕して、｛１−［（Ｓ）−１−（（Ｓ）−１−ベンジル−２−ベンジルカルバモイル−２−オキソ−エチルカルバモイル）−２−（４−メトキシ−フェニル）−エチルカルバモイル］−シクロプロピル｝−カルバミン酸ベンジルエステル ７７mg（７５％）を、オフホワイト色の固体として得た。ＬＣ／ＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）＋＝６７７。
【０２２８】
実施例２９
ピラジン−２−カルボン酸｛（Ｓ）−１−［（Ｓ）−１−（（Ｓ）−１−ベンジル−２−ベンジルカルバモイル−２−オキソ−エチルカルバモイル）−２−（４−メトキシ−フェニル）−エチルカルバモイル］−エチル｝−アミド
【化３７】
2016501831.tif 000039
【０２２９】
２５mlの丸底フラスコにおいて、（Ｓ）−２−（（Ｓ）−２−tert−ブトキシカルボニルアミノ−プロピオニルアミノ）−３−（４−メトキシ−フェニル）−プロピオン酸ベンジルエステル（６００mg、１．２５mmol）を、ジクロロメタン ７．０mlに溶解した。トリフルオロ酢酸（２．７ml、３５．１mmol）を、ゆっくり加えた。反応混合物を、室温で２．５時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、次に、高真空下に１５分間置いた。残渣（明褐色の固体）を、ＤＭＦ ４．６mlに溶解し、溶液を、０℃で１０分間撹拌した。Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（９６２mg、１．３ml、７．４４mmol）を、０℃で滴下した。ピラジン−２−カルボン酸（１４５mg、１．１７mmol）、続いてＨＡＴＵ（４８９mg、１．２９mmol）を加えた。添加完了後、氷浴を取り除き、反応混合物を、室温で一晩撹拌した。反応混合物を、ジエチルエーテル ７０ml、及び水 ５mlで抽出した。水層を、ジエチルエーテル ７０mlで抽出した。有機層を、水 ５mlで２回、及びブライン ５mlで１回洗浄した。有機層を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣を、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（勾配０〜８０％ ＥｔＯＡｃ）を用いた、シリカゲル ２５ｇによるクロマトグラフィーにかけた。生成物を含有する全ての分画を合わせ、濃縮して、（Ｓ）−３−（４−メトキシ−フェニル）−２−｛（Ｓ）−２−［（ピラジン−２−カルボニル）−アミノ］−プロピオニルアミノ｝−プロピオン酸ベンジルエステル ６１５mg（９７％；純度＝８５％）を、オフホワイト色の固体として得た。
【０２３０】
５０mlの丸底フラスコにおいて、（Ｓ）−３−（４−メトキシ−フェニル）−２−｛（Ｓ）−２−［（ピラジン−２−カルボニル）−アミノ］−プロピオニルアミノ｝−プロピオン酸ベンジルエステル（５９２mg、１．０９mmol；純度＝８５％）を、メタノール ６．０ml、及びＴＨＦ ６．０mlに溶解した。フラスコを、交互に３回、空にし、そしてアルゴンでフラッシュした。２０％ 水酸化パラジウム炭素（湿性、１００mg、０．１４mmol）を、慎重に加えた。フラスコを、空にし、アルゴンでフラッシュし、空にし、そして水素でフラッシュした。反応混合物を、水素雰囲気（バルーン）下、室温で１．５時間撹拌した。反応混合物を、セライトに通して濾過し、酢酸エチル／メタノールですすいだ。濾液を濃縮して、（Ｓ）−３−（４−メトキシ−フェニル）−２−｛（Ｓ）−２−［（ピラジン−２−カルボニル）−アミノ］−プロピオニルアミノ｝−プロピオン酸を、暗褐色の油状物として得て、これを、更に精製することなく用いた。
【０２３１】
１０mlの丸底フラスコにおいて、（（Ｓ）−１−ベンジル−２−ベンジルカルバモイル−２−ヒドロキシ−エチル）−カルバミン酸tert−ブチルエステル（１３０mg、０．３４mmol）を、ジクロロメタン ３．０mlに溶解した。トリフルオロ酢酸（０．６８ml、８．８３mmol）を、ゆっくり加えた。反応混合物を、室温で３．５時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、次に、高真空下に３０分間置いた。残渣、及び（Ｓ）−３−（４−メトキシ−フェニル）−２−｛（Ｓ）−２−［（ピラジン−２−カルボニル）−アミノ］−プロピオニルアミノ｝−プロピオン酸（１５０mg、０．３２mmol；純度＝８０％）を、ＤＭＦ ３．０mlに溶解し、暗褐色の溶液を、０℃まで冷却した。Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（２６６mg、０．３６ml、２．０６mmol）を、０℃で滴下し、続いてＨＡＴＵ（１３５mg、０．３５mmol）を滴下した。添加完了後、氷浴を取り除き、反応混合物を、室温で一晩撹拌した。反応混合物を、ジエチルエーテル／酢酸エチル（２：１） ６０ml、及び水 ５mlで抽出した。水層を、ジエチルエーテル／酢酸エチル（２：１） ６０mlで抽出した。有機層を、水 ５mlで３回、及びブライン ５mlで１回洗浄した。有機層を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。水層を合わせ、酢酸エチル ３０mlで３回抽出した。有機層を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、第１の抽出物由来の残渣と合わせ、濃縮した。残渣を、メタノールで粉砕した。固体を廃棄した。濾液を濃縮し、ＭｅＯＨ／ジクロロメタン（勾配０〜５％ ＭｅＯＨ）を用いた、シリカゲル １２ｇによるクロマトグラフィーにかけた。生成物を含有する全ての分画を、粉砕由来の固体と合わせ、濃縮して、ピラジン−２−カルボン酸｛（Ｓ）−１−［（Ｓ）−１−（（Ｓ）−１−ベンジル−２−ベンジルカルバモイル−２−ヒドロキシ−エチルカルバモイル）−２−（４−メトキシ−フェニル）−エチルカルバモイル］−エチル｝−アミド １５１mg（７３％）を、明褐色の固体かつエピマーの混合物として得た。
【０２３２】
２５mlの丸底フラスコにおいて、ピラジン−２−カルボン酸｛（Ｓ）−１−［（Ｓ）−１−（（Ｓ）−１−ベンジル−２−ベンジルカルバモイル−２−ヒドロキシ−エチルカルバモイル）−２−（４−メトキシ−フェニル）−エチルカルバモイル］−エチル｝−アミド（１４８mg、０．２３mmol）を、ジクロロメタン １０．０mlに一部溶解し、デス・マーチン・ペルヨージナン（１４７mg、０．３５mmol）を加えた。反応混合物を、室温で２時間撹拌した。反応混合物を、飽和ＮａＨＣＯ３−溶液 ４ml、及び１０％ Ｎａ２Ｓ２Ｏ３−溶液 ４mlでクエンチし、室温で１５分間、勢いよく撹拌した。次に、二相性混合物を、ジクロロメタン ３０mlで抽出した。有機層を、飽和ＮａＨＣＯ３−溶液 １０mlで洗浄した。水層を、ジクロロメタン ３０mlで２回抽出した。有機層を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣を、シリカゲル １ｇに吸着させ、ＭｅＯＨ／ジクロロメタン（勾配０〜５％ ＭｅＯＨ）を用いた、シリカゲル １２ｇによるクロマトグラフィーにかけた。生成物を含有する全ての分画を合わせ、濃縮した。残渣を、ジクロロメタン／ヘキサンで粉砕して、ピラジン−２−カルボン酸｛（Ｓ）−１−［（Ｓ）−１−（（Ｓ）−１−ベンジル−２−ベンジルカルバモイル−２−オキソ−エチルカルバモイル）−２−（４−メトキシ−フェニル）−エチルカルバモイル］−エチル｝−アミド ８１mg（４９％；純度＝９０％）を、オフホワイト色の固体として得た。ＬＣ／ＭＳ：（Ｍ−Ｈ）−＝６３５。
【０２３３】
実施例３０
２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸｛（Ｓ）−１−［（Ｓ）−１−（（Ｓ）−１−ベンジル−２−ベンジルカルバモイル−２−オキソ−エチルカルバモイル）−２−（１Ｈ−インドール−３−イル）−エチルカルバモイル］−エチル｝−アミド
【化３８】
2016501831.tif 000040
【０２３４】
１０mlの丸底フラスコにおいて、（（Ｓ）−１−ベンジル−２−ベンジルカルバモイル−２−ヒドロキシ−エチル）−カルバミン酸tert−ブチルエステル（１２０mg、０．３１mmol）を、ジクロロメタン ３．０mlに溶解した。トリフルオロ酢酸（０．６３ml、８．１８mmol）を、ゆっくり加えた。反応混合物を、室温で３時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、次に、高真空下に３０分間置いた。残渣、及び（Ｓ）−３−（１Ｈ−インドール−３−イル）−２−｛（Ｓ）−２−［（２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボニル）−アミノ］−プロピオニルアミノ｝−プロピオン酸（１９０mg、０．２７mmol；純度＝５５％）を、ＤＭＦ ２．０mlに溶解し、褐色の溶液を、０℃まで冷却した。Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（２２２mg、０．３０ml、１．７２mmol）を、０℃で滴下し、続いてＨＡＴＵ（１１４mg、０．３０mmol）を滴下した。添加完了後、氷浴を取り除き、反応混合物を、室温で２日間撹拌した。反応混合物を、ジエチルエーテル／ＥｔＯＡｃ（１：１）、及び水で抽出した。水層を、ジエチルエーテル／ＥｔＯＡｃ（１：１）で逆抽出した。有機層を、水で２回、及びブラインで１回洗浄した。有機層を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣を、ＭｅＯＨ／ジクロロメタン（勾配０〜５％ ＭｅＯＨ）を用いた、シリカゲル １２ｇによるクロマトグラフィーにかけた。生成物を含有する全ての分画を合わせ、濃縮して、２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸｛（Ｓ）−１−［（Ｓ）−１−（（Ｓ）−１−ベンジル−２−ベンジルカルバモイル−２−ヒドロキシ−エチルカルバモイル）−２−（１Ｈ−インドール−３−イル）−エチルカルバモイル］−エチル｝−アミド １１８mg（６７％）を、オフホワイト色の固体かつエピマーの混合物として得た。
【０２３５】
２５mlの丸底フラスコにおいて、２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸｛（Ｓ）−１−［（Ｓ）−１−（（Ｓ）−１−ベンジル−２−ベンジルカルバモイル−２−ヒドロキシ−エチルカルバモイル）−２−（１Ｈ−インドール−３−イル）−エチルカルバモイル］−エチル｝−アミド（１１６mg、０．１８mmol）を、ジクロロメタン ８．０mlに一部溶解し、デス・マーチン・ペルヨージナン（１１４mg、０．２７mmol）を加えた。反応混合物を、室温で２．５時間撹拌した。反応混合物を、飽和ＮａＨＣＯ３−溶液 ３ml、及び１０％ Ｎａ２Ｓ２Ｏ３−溶液 ３mlでクエンチし、室温で３０分間、勢いよく撹拌した。次に、二相性混合物を、ジクロロメタン ３０mlで抽出した。有機層を、飽和ＮａＨＣＯ３−溶液 １０mlで洗浄した。水層を、ジクロロメタン ３０mlで２回抽出した。有機層を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣を、シリカゲル ２ｇに吸着させ、ＭｅＯＨ／ジクロロメタン（勾配０〜５％ ＭｅＯＨ）を用いた、シリカゲル １２ｇによるクロマトグラフィーにかけた。生成物を含有する全ての分画を合わせ、濃縮した。残渣を、ジクロロメタン／ヘキサンで粉砕して、２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸｛（Ｓ）−１−［（Ｓ）−１−（（Ｓ）−１−ベンジル−２−ベンジルカルバモイル−２−オキソ−エチルカルバモイル）−２−（１Ｈ−インドール−３−イル）−エチルカルバモイル］−エチル｝−アミド ３４mg（２６％；純度＝９０％）を、明褐色の固体として得た。ＬＣ／ＭＳ：（Ｍ−Ｈ）−＝６４８。
【０２３６】
実施例３１
｛（Ｓ）−１−［（Ｓ）−１−（（Ｓ）−１−ベンジル−２−メチルカルバモイル−２−オキソ−エチルカルバモイル）−２−（１Ｈ−インドール−３−イル）−エチルカルバモイル］−エチル｝−カルバミン酸ベンジルエステル
【化３９】
2016501831.tif 000041
【０２３７】
１０mlの丸底フラスコに、（Ｓ）−３−tert−ブトキシカルボニルアミノ−２−ヒドロキシ−４−フェニル−酪酸（２００mg、０．６４mmol）、メチルアミン塩酸塩（６１mg、０．９０mmol）、及びジクロロメタン ２．５mlを入れた。Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（２３７mg、０．３２ml、１．８３mmol）、続いてＨＡＴＵ（２６９mg、０．７１mmol）を加えた。黄色の溶液を、室温で一晩撹拌した。反応混合物を、水 ５ml、及びジクロロメタン ３０mlで抽出した。水層を、ジクロロメタン ３０mlで抽出した。有機層を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣を、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（勾配０〜８０％ ＥｔＯＡｃ）を用いた、シリカゲル １２ｇによるクロマトグラフィーにかけた。生成物を含有する全ての分画を合わせ、濃縮して、（（Ｓ）−１−ベンジル−２−ヒドロキシ−２−メチルカルバモイル−エチル）−カルバミン酸tert−ブチルエステル １７８mg（７２％；純度＝８０％）を、オフホワイト色の固体かつエピマーの混合物として得た。
【０２３８】
１０mlの丸底フラスコにおいて、（（Ｓ）−１−ベンジル−２−ヒドロキシ−２−メチルカルバモイル−エチル）−カルバミン酸tert−ブチルエステル（１７０mg、０．４４mmol；純度＝８０％）を、ジクロロメタン ３．０mlに溶解した。トリフルオロ酢酸（０．７６ml、９．８６mmol）を、ゆっくり加えた。反応混合物を、室温で２．５時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、次に、高真空下に３０分間置いた。残渣（明黄色の油状物）を、ＤＭＦ ２．０mlに溶解し、０℃まで冷却した。Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（２５９mg、０．３５ml、２．００mmol）を、０℃で滴下し、続いて（Ｓ）−２−（（Ｓ）−２−ベンジルオキシカルボニルアミノ−プロピオニルアミノ）−３−（１Ｈ−インドール−３−イル）−プロピオン酸（１７０mg、０．３３mmol；純度＝８０％）、及びＨＡＴＵ（１３９mg、０．３７mmol）を滴下した。添加完了後、氷浴を取り除き、反応混合物を、室温で一晩撹拌した。反応混合物を、水で希釈した（沈殿物を形成した）。懸濁液を、濾過し、水及び少量の石油エーテルですすいだ。得られたオフホワイト色の固体を、ロータリーエバポレーターを用いて乾燥させ、次に、高真空下に置いて、｛（Ｓ）−１−［（Ｓ）−１−（（Ｓ）−１−ベンジル−２−ヒドロキシ−２−メチルカルバモイル−エチルカルバモイル）−２−（１Ｈ−インドール−３−イル）−エチルカルバモイル］−エチル｝−カルバミン酸ベンジルエステル １６４mg（８２％）を、エピマーの混合物として得た。
【０２３９】
２５mlの丸底フラスコにおいて、｛（Ｓ）−１−［（Ｓ）−１−（（Ｓ）−１−ベンジル−２−ヒドロキシ−２−メチルカルバモイル−エチルカルバモイル）−２−（１Ｈ−インドール−３−イル）−エチルカルバモイル］−エチル｝−カルバミン酸ベンジルエステル（１６１mg、０．２７mmol）を、ジクロロメタン １１mlに一部溶解し、デス・マーチン・ペルヨージナン（１７１mg、０．４０mmol）を加えた。反応混合物を、室温で２時間撹拌した（反応混合物は暗褐色の溶液に変化した）。反応混合物を、飽和ＮａＨＣＯ３−溶液 ４．５ml、及び１０％ Ｎａ２Ｓ２Ｏ３−溶液 ４．５mlでクエンチし、室温で３０分間、勢いよく撹拌した。次に、二相性混合物を、ジクロロメタン ３０mlで抽出した。有機層を、飽和ＮａＨＣＯ３−溶液 １０mlで洗浄した。水層を、ジクロロメタン ３０mlで２回抽出した。有機層を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣を、酢酸エチル及び少量のジエチルエーテルで粉砕して、｛（Ｓ）−１−［（Ｓ）−１−（（Ｓ）−１−ベンジル−２−メチルカルバモイル−２−オキソ−エチルカルバモイル）−２−（１Ｈ−インドール−３−イル）−エチルカルバモイル］−エチル｝−カルバミン酸ベンジルエステル ４６mg（２７％）を、褐色の固体として得た。ＬＣ／ＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）＋＝５９８。
【０２４０】
実施例３２
｛（Ｓ）−１−［（Ｓ）−１−（（Ｓ）−１−ベンジル−２−シクロプロピルカルバモイル−２−オキソ−エチルカルバモイル）−２−（１Ｈ−インドール−３−イル）−エチルカルバモイル］−エチル｝−カルバミン酸ベンジルエステル
【化４０】
2016501831.tif 000042
【０２４１】
１０mlの丸底フラスコに、（Ｓ）−３−tert−ブトキシカルボニルアミノ−２−ヒドロキシ−４−フェニル−酪酸（２００mg、０．６４mmol）、シクロプロピルアミン（５６mg、０．９８mmol）、及びジクロロメタン ２．５mlを入れた。Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１７０mg、０．２３ml、１．３２mmol）、続いてＨＡＴＵ（２６９mg、０．７１mmol）を加えた。黄色の溶液を、室温で一晩撹拌した。反応混合物を、水 ５ml、及びジクロロメタン ３０mlで抽出した。水層を、ジクロロメタン ３０mlで抽出した。有機層を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣を、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（勾配０〜７０％ ＥｔＯＡｃ）を用いた、シリカゲル １２ｇによるクロマトグラフィーにかけた。生成物を含有する全ての分画を合わせ、濃縮して、（（Ｓ）−１−ベンジル−２−シクロプロピルカルバモイル−２−ヒドロキシ−エチル）−カルバミン酸tert−ブチルエステル ６１mg（２８％）を、オフホワイト色のろう状の固体かつエピマーの混合物として得た。
【０２４２】
１０mlの丸底フラスコにおいて、（（Ｓ）−１−ベンジル−２−シクロプロピルカルバモイル−２−ヒドロキシ−エチル）−カルバミン酸tert−ブチルエステル（６０mg、０．１８mmol）を、ジクロロメタン １．５mlに溶解した。トリフルオロ酢酸（０．３１ml、４．０２mmol）を、ゆっくり加えた。反応混合物を、室温で２．５時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、次に、高真空下に１５分間置いた。残渣（明黄色の油状物）を、ＤＭＦ １．０mlに溶解し、０℃まで冷却した。Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１０４mg、０．１４ml、０．８０mmol）を、０℃で滴下し、続いて（Ｓ）−２−（（Ｓ）−２−ベンジルオキシカルボニルアミノ−プロピオニルアミノ）−３−（１Ｈ−インドール−３−イル）−プロピオン酸（７０mg、０．１４mmol；純度＝８０％）、及びＨＡＴＵ（５８mg、０．１５mmol）を滴下した。添加完了後、氷浴を取り除き、反応混合物を、室温で一晩撹拌した。反応混合物を、水で希釈した（沈殿物を形成した）。懸濁液を濾過し、水及び少量の石油エーテルですすいだ。得られた明黄色の固体を、ロータリーエバポレーターを用いて乾燥させ、次に、高真空下に置いて、｛（Ｓ）−１−［（Ｓ）−１−（（Ｓ）−１−ベンジル−２−シクロプロピルカルバモイル−２−ヒドロキシ−エチルカルバモイル）−２−（１Ｈ−インドール−３−イル）−エチルカルバモイル］−エチル｝−カルバミン酸ベンジルエステル ６７mg（７８％）を、エピマーの混合物として得た。
【０２４３】
２５mlの丸底フラスコにおいて、｛（Ｓ）−１−［（Ｓ）−１−（（Ｓ）−１−ベンジル−２−シクロプロピルカルバモイル−２−ヒドロキシ−エチルカルバモイル）−２−（１Ｈ−インドール−３−イル）−エチルカルバモイル］−エチル｝−カルバミン酸ベンジルエステル（６５mg、０．１０mmol）を、ジクロロメタン ４．４mlに一部溶解し、デス・マーチン・ペルヨージナン（６６mg、０．１６mmol）を加えた。反応混合物を、室温で２．５時間撹拌した（反応混合物は暗褐色の溶液に変化した）。反応混合物を、飽和ＮａＨＣＯ３−溶液 １．５ml、及び１０％ Ｎａ２Ｓ２Ｏ３−溶液 １．５mlでクエンチし、室温で３０分間、勢いよく撹拌した。次に、二相性混合物を、ジクロロメタン ３０mlで抽出した。有機層を、飽和ＮａＨＣＯ３−溶液 ３mlで洗浄した。水層を、ジクロロメタン ３０mlで２回抽出した。有機層を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣を、酢酸エチル／ジエチルエーテルで粉砕して、｛（Ｓ）−１−［（Ｓ）−１−（（Ｓ）−１−ベンジル−２−シクロプロピルカルバモイル−２−オキソ−エチルカルバモイル）−２−（１Ｈ−インドール−３−イル）−エチルカルバモイル］−エチル｝−カルバミン酸ベンジルエステル ２９mg（４３％）を、褐色の固体として得た。ＬＣ／ＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）＋＝６２４。
【０２４４】
実施例３３
｛（Ｓ）−１−［（Ｓ）−１−［（Ｓ）−１−ベンジル−２−（２−メトキシ−エチルカルバモイル）−２−オキソ−エチルカルバモイル］−２−（１Ｈ−インドール−３−イル）−エチルカルバモイル］−エチル｝−カルバミン酸ベンジルエステル
【化４１】
2016501831.tif 000043
【０２４５】
１０mlの丸底フラスコに、（Ｓ）−３−tert−ブトキシカルボニルアミノ−２−ヒドロキシ−４−フェニル−酪酸（２００mg、０．６４mmol）、２−メトキシエチルアミン（８６．４mg、０．１０ml、１．１５mmol）、及びジクロロメタン ２．５mlを入れた。Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１７０mg、０．２３ml、１．３２mmol）、続いてＨＡＴＵ（２６９mg、０．７１mmol）を加えた。黄色の溶液を、室温で一晩撹拌した。反応混合物を、水 ５ml、及びジクロロメタン ３０mlで抽出した。水層を、ジクロロメタン ３０mlで抽出した。有機層を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣を、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（勾配０〜７０％ ＥｔＯＡｃ）を用いた、シリカゲル １２ｇによるクロマトグラフィーにかけた。生成物を含有する全ての分画を合わせ、濃縮して、［（Ｓ）−１−ベンジル−２−ヒドロキシ−２−（２−メトキシ−エチルカルバモイル）−エチル］−カルバミン酸tert−ブチルエステル ７５mg（３０％；純度＝９０％）を、明黄色の油状物かつエピマーの混合物として得た。
【０２４６】
１０mlの丸底フラスコにおいて、［（Ｓ）−１−ベンジル−２−ヒドロキシ−２−（２−メトキシ−エチルカルバモイル）−エチル］−カルバミン酸tert−ブチルエステル（７０mg、０．１８mmol；純度＝９０％）を、ジクロロメタン １．５mlに溶解した。トリフルオロ酢酸（０．３６ml、４．６７mmol）を、ゆっくり加えた。反応混合物を、室温で２．５時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、次に、高真空下に１５分間置いた。残渣を、ＤＭＦ １．０mlに溶解し、０℃まで冷却した。Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１１８mg、０．１６ml、０．９２mmol）を、０℃で滴下し、続いて（Ｓ）−２−（（Ｓ）−２−ベンジルオキシカルボニルアミノ−プロピオニルアミノ）−３−（１Ｈ−インドール−３−イル）−プロピオン酸（８０mg、０．１６mmol；純度＝８０％）、及びＨＡＴＵ（６６mg、０．１７mmol）を滴下した。添加完了後、氷浴を取り除き、反応混合物を、室温で一晩撹拌した。反応混合物を、ＥｔＯＡｃ及び水で抽出した。水層を、ＥｔＯＡｃで逆抽出した。有機層を、水で２回、及びブラインで１回洗浄した。有機層を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣を、シリカゲル １ｇに吸着させ、ＭｅＯＨ／ジクロロメタン（勾配０〜１０％ ＭｅＯＨ）を用いた、シリカゲル ４ｇのクロマトグラフィーにかけた。生成物を含有する全ての分画を合わせ、濃縮して、｛（Ｓ）−１−［（Ｓ）−１−［（Ｓ）−１−ベンジル−２−ヒドロキシ−２−（２−メトキシ−エチルカルバモイル）−エチルカルバモイル］−２−（１Ｈ−インドール−３−イル）−エチルカルバモイル］−エチル｝−カルバミン酸ベンジルエステル ６７mg（６７％）を、明黄色の固体かつエピマーの混合物として得た。
【０２４７】
２５mlの丸底フラスコにおいて、｛（Ｓ）−１−［（Ｓ）−１−［（Ｓ）−１−ベンジル−２−ヒドロキシ−２−（２−メトキシ−エチルカルバモイル）−エチルカルバモイル］−２−（１Ｈ−インドール−３−イル）−エチルカルバモイル］−エチル｝−カルバミン酸ベンジルエステル（６４mg、０．１０mmol）を、ジクロロメタン ４．２mlに溶解し、デス・マーチン・ペルヨージナン（６４mg、０．１５mmol）を加えた。反応混合物を、室温で２時間撹拌した。反応混合物を、飽和ＮａＨＣＯ３−溶液 １．５ml、及び１０％ Ｎａ２Ｓ２Ｏ３−溶液 １．５mlでクエンチし、室温で３０分間、勢いよく撹拌した。次に、二相性混合物を、ジクロロメタン ３０mlで抽出した。有機層を、飽和ＮａＨＣＯ３−溶液 ３mlで洗浄した。水層を、ジクロロメタン ３０mlで２回抽出した。有機層を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣を、シリカゲル １ｇに吸着させ、ＭｅＯＨ／ジクロロメタン（勾配０〜１０％ ＭｅＯＨ）を用いた、シリカゲル ４ｇのクロマトグラフィーにかけた。生成物を含有する全ての分画を合わせ、濃縮した。残渣を、酢酸エチル／ジエチルエーテル、及びジクロロメタン／ヘキサンで粉砕して、｛（Ｓ）−１−［（Ｓ）−１−［（Ｓ）−１−ベンジル−２−（２−メトキシ−エチルカルバモイル）−２−オキソ−エチルカルバモイル］−２−（１Ｈ−インドール−３−イル）−エチルカルバモイル］−エチル｝−カルバミン酸ベンジルエステル １４mg（２０％；純度＝９０％）を、明褐色の固体として得た。ＬＣ／ＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）＋＝６４２。
【０２４８】
実施例３４
｛（Ｓ）−１−［（Ｓ）−１−｛（Ｓ）−１−ベンジル−２−オキソ−２−［（ピリジン−２−イルメチル）−カルバモイル］−エチルカルバモイル｝−２−（１Ｈ−インドール−３−イル）−エチルカルバモイル］−エチル｝−カルバミン酸ベンジルエステル
【化４２】
2016501831.tif 000044
【０２４９】
１０mlの丸底フラスコに、（Ｓ）−３−tert−ブトキシカルボニルアミノ−２−ヒドロキシ−４−フェニル−酪酸（２２０mg、０．７１mmol）、２−（アミノメチル）ピリジン（１５７mg、０．１５ml、１．４６mmol）、及びＤＭＦ ２．５mlを入れた。Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１８５mg、０．２５ml、１．４３mmol）、続いてＨＡＴＵ（２９６mg、０．７８mmol）を加えた。黄色の溶液を、室温で４日間撹拌した。反応混合物を、ＥｔＯＡｃ ５０ml、及び水 ５mlで抽出した。水層を、ＥｔＯＡｃ ５０mlで抽出した。有機層を、水 ５mlで３回、及びブライン ５mlで１回洗浄した。有機層を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣を、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（勾配５０〜１００％ ＥｔＯＡｃ）を用いた、シリカゲル １２ｇによるクロマトグラフィーにかけた。生成物を含有する全ての分画を合わせ、濃縮して、１０７mg（３１％；純度＝８０％）を、明黄色のろう状の固体かつエピマーの混合物として得た。
【０２５０】
２５mlの丸底フラスコにおいて、｛（Ｓ）−１−ベンジル−２−ヒドロキシ−２−［（ピリジン−２−イルメチル）−カルバモイル］−エチル｝−カルバミン酸tert−ブチルエステル（１０５mg、０．２２mmol；純度＝８０％）を、ジクロロメタン ２．１mlに溶解した。トリフルオロ酢酸（０．４２ml、５．４５mmol）を、ゆっくり加えた。反応混合物を、室温で２．５時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、次に、高真空下に３０分間置いた。残渣（明黄色の油状物）を、ＤＭＦ １．４mlに溶解し、０℃まで冷却した。Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１４８mg、０．２０ml、１．１５mmol）を、０℃で滴下した。（Ｓ）−２−（（Ｓ）−２−ベンジルオキシカルボニルアミノ−プロピオニルアミノ）−３−（１Ｈ−インドール−３−イル）−プロピオン酸（９５mg、０．１９mmol；純度＝８０％）、続いてＨＡＴＵ（７８mg、０．２１mmol）を加えた。添加完了後、氷浴を取り除き、反応混合物を、室温で一晩撹拌した。反応混合物を、水で希釈した（沈殿物を形成した）。懸濁液を、濾過し、水及び少量の石油エーテルですすいだ。得られた明黄色の固体を、ロータリーエバポレーターを用いて乾燥させ、次に、高真空下に置いて、｛（Ｓ）−１−［（Ｓ）−１−｛（Ｓ）−１−ベンジル−２−ヒドロキシ−２−［（ピリジン−２−イルメチル）−カルバモイル］−エチルカルバモイル｝−２−（１Ｈ−インドール−３−イル）−エチルカルバモイル］−エチル｝−カルバミン酸ベンジルエステル １１２mg（８９％）を、エピマーの混合物として得た。
【０２５１】
２５mlの丸底フラスコにおいて、｛（Ｓ）−１−［（Ｓ）−１−｛（Ｓ）−１−ベンジル−２−ヒドロキシ−２−［（ピリジン−２−イルメチル）−カルバモイル］−エチルカルバモイル｝−２−（１Ｈ−インドール−３−イル）−エチルカルバモイル］−エチル｝−カルバミン酸ベンジルエステル（１０７mg、０．１６mmol）を、ジクロロメタン ７．０mlに一部溶解し、デス・マーチン・ペルヨージナン（１０１mg、０．２４mmol）を加えた。反応混合物を、室温で２時間撹拌した。反応混合物を、飽和ＮａＨＣＯ３−溶液 ３ml、及び１０％ Ｎａ２Ｓ２Ｏ３−溶液 ３mlでクエンチし、室温で３０分間、勢いよく撹拌した。次に、二相性混合物を、ジクロロメタン ３０mlで抽出した。有機層を、飽和ＮａＨＣＯ３−溶液 １０mlで洗浄した。水層を、ジクロロメタン ３０mlで２回抽出した。有機層を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣を、シリカゲル １ｇに吸着させ、ＭｅＯＨ／ジクロロメタン（勾配０〜５％ ＭｅＯＨ）を用いた、シリカゲル １２ｇによるクロマトグラフィーにかけた。生成物を含有する全ての分画を合わせ、濃縮して、｛（Ｓ）−１−［（Ｓ）−１−｛（Ｓ）−１−ベンジル−２−オキソ−２−［（ピリジン−２−イルメチル）−カルバモイル］−エチルカルバモイル｝−２−（１Ｈ−インドール−３−イル）−エチルカルバモイル］−エチル｝−カルバミン酸ベンジルエステル ２２mg（１９％；純度＝９０％）を、明褐色の固体として得た。ＬＣ／ＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）＋＝６７５。
【０２５２】
実施例３５
（Ｓ）−Ｎ−ベンジル−３−［（Ｓ）−２−［（Ｓ）−２−（２−２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］オキサジン−４−イル−アセチルアミノ）−プロピオニルアミノ］−３−（４−メトキシ−フェニル）−プロピオニルアミノ］−２−オキソ−４−フェニル−ブチルアミド
【化４３】
2016501831.tif 000045
【０２５３】
室温の、ＤＭＦ（１２ml）中の３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン（５００mg、３．７mmol）の溶液に、炭酸カリウム（１．０２ｇ、７．４mmol）、続いて、メチル２−ブロモアセタート（６２２mg、０．３８ml、４．０７mmol）を加えた。反応混合物を、室温で３０分間撹拌し、次に、５０℃で３時間加熱した。室温まで、一晩冷却した。水でクエンチし、Ｅｔ２Ｏ／ＥｔＯＡｃ（２×）で抽出した。合わせた有機層を、水（３×）、及びブラインで洗浄し、次に、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。残渣を、１０％〜２５％ ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを用いた、シリカゲル ４０ｇによるクロマトグラフィーにより精製して、（２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］オキサジン−４−イル）−酢酸メチルエステル ５４５mg（７１％）を、橙色の油状物として得た。
【０２５４】
ＴＨＦ（４ml）、ＭｅＯＨ（４ml）、及び水（２ml）中の（２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］オキサジン−４−イル）−酢酸メチルエステル（５４５mg、２．６３mmol）の溶液に、水酸化リチウム一水和物（１６６mg、３．９４mmol）を加えた。橙色の反応混合物を、室温で一晩撹拌し、次に、減圧下で濃縮した。残存する、橙色の残渣水溶液を、１．０M ＨＣｌで酸性化した。得られた明褐色の沈殿物を、濾過により集め、水ですすぎ、高真空下で乾燥させて、（２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］オキサジン−４−イル）−酢酸 ３２３mg（６４％）を得た。
【０２５５】
２５mlの丸底フラスコにおいて、（Ｓ）−２−（（Ｓ）−２−tert−ブトキシカルボニルアミノ−プロピオニルアミノ）−３−（４−メトキシ−フェニル）−プロピオン酸ベンジルエステル（５５７mg、１．１６mmol）を、ジクロロメタン ６．０mlに溶解した。トリフルオロ酢酸（２．３ml、２９．９mmol）を、ゆっくり加えた。反応混合物を、室温で２．５時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、次に、高真空下に１５分間置いた。残渣（明褐色の固体）を、ＤＭＦ ４．０mlに溶解し、０℃まで冷却した。Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（８１４mg、１．１ml、６．３mmol）を、０℃で滴下した。（２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］オキサジン−４−イル）−酢酸（２００mg、１．０４mmol）、続いてＨＡＴＵ（４３３mg、１．１４mmol）を加えた。添加完了後、氷浴を取り除き、反応混合物を、室温で一晩撹拌した。反応混合物を、水で希釈した（沈殿物を形成した）。懸濁液を、濾過し、水及び少量の石油エーテルですすいだ。得られたオフホワイト色の固体を、ロータリーエバポレーターを用いて乾燥させ、次に、高真空下に置いて、（Ｓ）−２−［（Ｓ）−２−（２−２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］オキサジン−４−イル−アセチルアミノ）−プロピオニルアミノ］−３−（４−メトキシ−フェニル）−プロピオン酸ベンジルエステル ５０８mg（９２％）を得た。
【０２５６】
１００mlの丸底フラスコにおいて、（Ｓ）−２−［（Ｓ）−２−（２−２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］オキサジン−４−イル−アセチルアミノ）−プロピオニルアミノ］−３−（４−メトキシ−フェニル）−プロピオン酸ベンジルエステル（５０５mg、０．９５mmol）を、メタノール ６．０ml、及びＴＨＦ ６．０mlに溶解した。フラスコを、交互に３回、空にし、そしてアルゴンでフラッシュした。２０％ 水酸化パラジウム炭素（湿性、８６mg、０．１２mmol）を、慎重に加えた。フラスコを、空にし、アルゴンでフラッシュし、空にし、そして水素でフラッシュした。反応混合物を、水素雰囲気（バルーン）下、室温で２時間撹拌した。反応混合物を、セライトに通して濾過し、酢酸エチル／メタノールですすいだ。濾液を濃縮して、（Ｓ）−２−［（Ｓ）−２−（２−２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］オキサジン−４−イル−アセチルアミノ）−プロピオニルアミノ］−３−（４−メトキシ−フェニル）−プロピオン酸 ４６４mg（９９％；純度＝９０％）を、明褐色の固体として得た。
【０２５７】
１０mlの丸底フラスコにおいて、（（Ｓ）−１−ベンジル−２−ベンジルカルバモイル−２−ヒドロキシ−エチル）−カルバミン酸tert−ブチルエステル（１３０mg、０．３４mmol）を、ジクロロメタン ３．０mlに溶解した。トリフルオロ酢酸（０．６８ml、８．８３mmol）を、ゆっくり加えた。反応混合物を、室温で３．５時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、次に、高真空下に１５分間置いた。残渣（明褐色の油状物）を、ＤＭＦ ２．０mlに溶解し、０℃まで冷却した。Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（２２２mg、０．３０ml、１．７２mmol）を、０℃で滴下した。（Ｓ）−２−［（Ｓ）−２−（２−２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］オキサジン−４−イル−アセチルアミノ）−プロピオニルアミノ］−３−（４−メトキシ−フェニル）−プロピオン酸（１４０mg、０．２９mmol；純度＝９０％）、続いてＨＡＴＵ（１１９mg、０．３１mmol）を加えた。添加完了後、氷浴を取り除き、反応混合物を、室温で一晩撹拌した。反応混合物を、水で希釈した（沈殿物を形成した）。懸濁液を濾過し、水及び少量の石油エーテルですすいだ。得られた明褐色の固体を、ロータリーエバポレーターを用いて乾燥させ、次に、高真空下に置いて、（Ｓ）−Ｎ−ベンジル−３−［（Ｓ）−２−［（Ｓ）−２−（２−２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］オキサジン−４−イル−アセチルアミノ）−プロピオニルアミノ］−３−（４−メトキシ−フェニル）−プロピオニルアミノ］−２−ヒドロキシ−４−フェニル−ブチルアミド １９５mg（９７％）を、エピマーの混合物として得た。
【０２５８】
５０mlの丸底フラスコにおいて、（Ｓ）−Ｎ−ベンジル−３−［（Ｓ）−２−［（Ｓ）−２−（２−２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］オキサジン−４−イル−アセチルアミノ）−プロピオニルアミノ］−３−（４−メトキシ−フェニル）−プロピオニルアミノ］−２−ヒドロキシ−４−フェニル−ブチルアミド（１８４mg、０．２６mmol）を、ジクロロメタン １１mlに一部溶解し、デス・マーチン・ペルヨージナン（１６５mg、０．３９mmol）を加えた。反応混合物を、室温で１．５時間撹拌した。反応混合物を、飽和ＮａＨＣＯ３−溶液 ４．５ml、及び１０％ Ｎａ２Ｓ２Ｏ３−溶液 ４．５mlでクエンチし、室温で１５分間、勢いよく撹拌した。次に、二相性混合物を、ジクロロメタン ３０mlで抽出した。有機層を、飽和ＮａＨＣＯ３−溶液 １０mlで洗浄した。水層を、ジクロロメタン ３０mlで２回抽出した。有機層を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣を、シリカゲル １ｇに吸着させ、ＭｅＯＨ／ジクロロメタン（勾配０〜５％ ＭｅＯＨ）を用いた、シリカゲル １２ｇによるクロマトグラフィーにかけた。生成物を含有する全ての分画を合わせ、濃縮した。残渣を、酢酸エチル／ジエチルエーテル、及びジクロロメタン数滴で粉砕して、（Ｓ）−Ｎ−ベンジル−３−［（Ｓ）−２−［（Ｓ）−２−（２−２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］オキサジン−４−イル−アセチルアミノ）−プロピオニルアミノ］−３−（４−メトキシ−フェニル）−プロピオニルアミノ］−２−オキソ−４−フェニル−ブチルアミド ５４mg（２６％；純度＝９０％）を、橙色の固体として得た。ＬＣ／ＭＳ：（Ｍ−Ｈ）−＝７０４。
【０２５９】
実施例３６
｛（Ｓ）−１−［（Ｓ）−１−（（Ｓ）−１−ベンジル−２−ベンジルカルバモイル−２−オキソ−エチルカルバモイル）−３−メチル−ブチルカルバモイル］−エチル｝−カルバミン酸ベンジルエステル
【化４４】
2016501831.tif 000046
【０２６０】
５０mlの丸底フラスコにおいて、Ｌ−ロイシンtert−ブチルエステル塩酸塩（６６２mg、２．９６mmol）を、ＤＭＦ １０mlに溶解し、０℃まで冷却した。Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１．０４ｇ、１．４ml、８．０２mmol）を、０℃で滴下した。Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−Ｌ−アラニン（６００mg、２．６９mmol）、続いてＨＡＴＵ（１．１２ｇ、２．９６mmol）を加えた。添加完了後、氷浴を取り除き、反応混合物を、室温で一晩撹拌した。反応混合物を、ジエチルエーテル １００ml、及び水 １０mlで抽出した。水層を、ジエチルエーテル １００mlで抽出した。有機層を、水 １０mlで３回、及びブライン １０mlで１回洗浄した。有機層を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して、（Ｓ）−２−（（Ｓ）−２−ベンジルオキシカルボニルアミノ−プロピオニルアミノ）−４−メチル−ペンタン酸tert−ブチルエステルを、明黄色の油状物として得て、これを、更に精製することなく用いた。
【０２６１】
マイクロ波バイアルに、（Ｓ）−２−（（Ｓ）−２−ベンジルオキシカルボニルアミノ−プロピオニルアミノ）−４−メチル−ペンタン酸tert−ブチルエステル（１２５mg、０．２７mmol；純度＝８５％）、及び１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−プロパノール（２．２ml、２０．９mmol）を入れた。バイアルをアルゴンでフラッシュし、密封した。無色の溶液を、マイクロ波照射下、１２０℃で２時間加熱した。反応混合物を濃縮して、（Ｓ）−２−（（Ｓ）−２−ベンジルオキシカルボニルアミノ−プロピオニルアミノ）−４−メチル−ペンタン酸を、無色の油状物として得て、これを、更に精製することなく用いた。
【０２６２】
１０mlの丸底フラスコにおいて、（（Ｓ）−１−ベンジル−２−ベンジルカルバモイル−２−ヒドロキシ−エチル）−カルバミン酸tert−ブチルエステル（１２５mg、０．３３mmol）を、ジクロロメタン ３．０mlに溶解した。トリフルオロ酢酸（０．６０ml、７．７９mmol）を、ゆっくり加えた。反応混合物を、室温で３時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、次に、高真空下に１５分間置いた。残渣、及び（Ｓ）−２−（（Ｓ）−２−ベンジルオキシカルボニルアミノ−プロピオニルアミノ）−４−メチル−ペンタン酸（１１１mg、０．２３mmol；純度＝７０％）を、ＤＭＦ ２．０mlに溶解し、０℃まで冷却した。Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（２２２mg、０．３０ml、１．７２mmol）を、０℃で滴下し、続いてＨＡＴＵ（９７mg、０．２６mmol）を滴下した。添加完了後、氷浴を取り除き、反応混合物を、室温で一晩撹拌した。反応混合物を、水で希釈した（沈殿物を形成した）。懸濁液を濾過し、水及び少量の石油エーテルですすいだ。得られたオフホワイト色の固体を、ロータリーエバポレーターを用いて乾燥させ、次に、高真空下に置いて、｛（Ｓ）−１−［（Ｓ）−１−（（Ｓ）−１−ベンジル−２−ベンジルカルバモイル−２−ヒドロキシ−エチルカルバモイル）−３−メチル−ブチルカルバモイル］−エチル｝−カルバミン酸ベンジルエステル １２３mg（８０％；純度＝９０％）を、エピマーの混合物として得た。
【０２６３】
２５mlの丸底フラスコにおいて、｛（Ｓ）−１−［（Ｓ）−１−（（Ｓ）−１−ベンジル−２−ベンジルカルバモイル−２−ヒドロキシ−エチルカルバモイル）−３−メチル−ブチルカルバモイル］−エチル｝−カルバミン酸ベンジルエステル（１１７mg、０．１７mmol；純度＝９０％）を、ジクロロメタン ７．０mlに一部溶解し、デス・マーチン・ペルヨージナン（１１１mg、０．２６mmol）を加えた。反応混合物を、室温で２時間撹拌した。反応混合物を、飽和ＮａＨＣＯ３−溶液 ３．５ml、及び１０％ Ｎａ２Ｓ２Ｏ３−溶液 ３．５mlでクエンチし、室温で３０分間、勢いよく撹拌した。次に、二相性混合物を、ジクロロメタン ３０mlで抽出した。有機層を、飽和ＮａＨＣＯ３−溶液 １０mlで洗浄した。水層を、ジクロロメタン ３０mlで２回抽出した。有機層を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣を、酢酸エチル／ジエチルエーテルで粉砕して、｛（Ｓ）−１−［（Ｓ）−１−（（Ｓ）−１−ベンジル−２−ベンジルカルバモイル−２−オキソ−エチルカルバモイル）−３−メチル−ブチルカルバモイル］−エチル｝−カルバミン酸ベンジルエステル ７１mg（６４％）を、白色の固体として得た。ＬＣ／ＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）＋＝６０１。
【０２６４】
実施例３７
２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸｛（Ｓ）−１−［（Ｓ）−１−（（Ｓ）−１−ベンジル−２−ベンジルカルバモイル−２−オキソ−エチルカルバモイル）−３−メチル−ブチルカルバモイル］−エチル｝−アミド
【化４５】
2016501831.tif 000047
【０２６５】
５０mlの丸底フラスコにおいて、（Ｓ）−２−（（Ｓ）−２−tert−ブトキシカルボニルアミノ−プロピオニルアミノ）−４−メチル−ペンタン酸ベンジルエステル（４００mg、０．９７mmol）を、ジクロロメタン ６．０mlに溶解した。トリフルオロ酢酸（２．０ml、２６．０mmol）を、ゆっくり加えた。反応混合物を、室温で２．５時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、次に、高真空下に１５分間置いた。残渣（無色の油状物）を、ＤＭＦ ４．０mlに溶解し、０℃まで冷却した。Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１．４８ｇ、２．０ml、１１．５mmol）を、０℃で滴下した。１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボン酸（１１５mg、０．９１mmol）、続いてＨＡＴＵ（３８１mg、１．００mmol）を加えた。添加完了後、氷浴を取り除き、反応混合物を、室温で一晩撹拌した。反応混合物を、ジエチルエーテル ７０ml、及び水 ５mlで抽出した。水層を、ジエチルエーテル ７０mlで抽出した。有機層を、水 ５mlで３回、及びブライン ５mlで１回洗浄した。有機層を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣を、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（勾配０〜７０％ ＥｔＯＡｃ）を用いた、シリカゲル １２ｇによるクロマトグラフィーにかけた。生成物を含有する全ての分画を合わせ、濃縮して、（Ｓ）−４−メチル−２−｛（Ｓ）−２−［（２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボニル）−アミノ］−プロピオニルアミノ｝−ペンタン酸ベンジルエステル ３８２mg（９９％；純度＝９５％）を、無色の油状物として得た。
【０２６６】
５０mlの丸底フラスコにおいて、（Ｓ）−４−メチル−２−｛（Ｓ）−２−［（２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボニル）−アミノ］−プロピオニルアミノ｝−ペンタン酸ベンジルエステル（３８０mg、０．９０mmol）を、メタノール ９．０mlに溶解した。フラスコを、交互に３回、空にし、そしてアルゴンでフラッシュした。２０％ 水酸化パラジウム炭素（湿性、８２mg、０．１２mmol）を、慎重に加えた。フラスコを、空にし、アルゴンでフラッシュし、空にし、そして水素でフラッシュした。反応混合物を、水素雰囲気（バルーン）下、室温で２時間撹拌した。反応混合物を、セライトに通して濾過し、酢酸エチル／メタノールですすいだ。濾液を濃縮して、（Ｓ）−４−メチル−２−｛（Ｓ）−２−［（２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボニル）−アミノ］−プロピオニルアミノ｝−ペンタン酸 ２９２mg（９４％；純度＝９０％）を、白色の固体として得た。
【０２６７】
１０mlの丸底フラスコにおいて、（（Ｓ）−１−ベンジル−２−ベンジルカルバモイル−２−ヒドロキシ−エチル）−カルバミン酸tert−ブチルエステル（１２５mg、０．３３mmol）を、ジクロロメタン ３．０mlに溶解した。トリフルオロ酢酸（０．６０ml、７．７９mmol）を、ゆっくり加えた。反応混合物を、室温で２．５時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、次に、高真空下に１５分間置いた。残渣、及び（Ｓ）−４−メチル−２−｛（Ｓ）−２−［（２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボニル）−アミノ］−プロピオニルアミノ｝−ペンタン酸（１００mg、０．２９mmol；純度＝９０％）を、ＤＭＦ ２．０mlに溶解し、０℃まで冷却した。Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（２５９mg、０．３５ml、２．００mmol）を、０℃で滴下し、続いてＨＡＴＵ（１２１mg、０．３２mmol）を滴下した。添加完了後、氷浴を取り除き、反応混合物を、室温で一晩撹拌した。反応混合物を、水で希釈した（沈殿物を形成した）。懸濁液を濾過し、水及び少量の石油エーテルですすいだ。得られたオフホワイト色の固体を、ロータリーエバポレーターを用いて乾燥させ、次に、高真空下に置いて、２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸｛（Ｓ）−１−［（Ｓ）−１−（（Ｓ）−１−ベンジル−２−ベンジルカルバモイル−２−ヒドロキシ−エチルカルバモイル）−３−メチル−ブチルカルバモイル］−エチル｝−アミド １４６mg（８７％）を、エピマーの混合物として得た。
【０２６８】
２５mlの丸底フラスコにおいて、２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸｛（Ｓ）−１−［（Ｓ）−１−（（Ｓ）−１−ベンジル−２−ベンジルカルバモイル−２−ヒドロキシ−エチルカルバモイル）−３−メチル−ブチルカルバモイル］−エチル｝−アミド（１４１mg、０．２４mmol）を、ジクロロメタン １０mlに一部溶解し、デス・マーチン・ペルヨージナン（１５６mg、０．３７mmol）を加えた。反応混合物を、室温で２時間撹拌した。反応混合物を、飽和ＮａＨＣＯ３−溶液 ４ml、及び１０％ Ｎａ２Ｓ２Ｏ３−溶液 ４mlでクエンチし、室温で３０分間、勢いよく撹拌した。次に、二相性混合物を、ジクロロメタン ３０mlで抽出した。有機層を、飽和ＮａＨＣＯ３−溶液 １０mlで洗浄した。水層を、ジクロロメタン ３０mlで２回抽出した。有機層を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣を、ジクロロメタン／ジエチルエーテルで粉砕して、２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸｛（Ｓ）−１−［（Ｓ）−１−（（Ｓ）−１−ベンジル−２−ベンジルカルバモイル−２−オキソ−エチルカルバモイル）−３−メチル−ブチルカルバモイル］−エチル｝−アミド １１１mg（７５％）を、オフホワイト色の固体として得た。ＬＣ／ＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）＋＝５７５。
【０２６９】
実施例３８
｛（Ｓ）−１−［（Ｓ）−１−［（Ｓ）−１−ベンジル−２−（ベンジル−メチル−カルバモイル）−２−オキソ−エチルカルバモイル］−２−（１Ｈ−インドール−３−イル）−エチルカルバモイル］−エチル｝−カルバミン酸ベンジルエステル
【化４６】
2016501831.tif 000048
【０２７０】
１０mlの丸底フラスコに、（Ｓ）−３−tert−ブトキシカルボニルアミノ−２−ヒドロキシ−４−フェニル−酪酸（２２０mg、０．７１mmol）、Ｎ−ベンジルメチルアミン（１７０mg、０．１８ml、１．４mmol）、及びＤＭＦ ２．５mlを入れた。Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１８５mg、０．２５ml、１．４３mmol）、続いてＨＡＴＵ（２９６mg、０．７８mmol）を加えた。黄色の溶液を、室温で一晩撹拌した。反応混合物を、ＥｔＯＡｃ ５０ml、及び水 ５mlで抽出した。水層を、ＥｔＯＡｃ ５０mlで抽出した。有機層を、水 ５mlで３回、及びブライン ５mlで１回洗浄した。有機層を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣を、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（勾配０〜３０％ ＥｔＯＡｃ）を用いた、シリカゲル １２ｇによるクロマトグラフィーにかけた。生成物を含有する全ての分画を合わせ、濃縮して、［（Ｓ）−１−ベンジル−２−（ベンジル−メチル−カルバモイル）−２−ヒドロキシ−エチル］−カルバミン酸tert−ブチルエステル ２１３mg（７６％）を、明黄色の油状物かつエピマーの混合物として得た。
【０２７１】
２５mlの丸底フラスコにおいて、［（Ｓ）−１−ベンジル−２−（ベンジル−メチル−カルバモイル）−２−ヒドロキシ−エチル］−カルバミン酸tert−ブチルエステル（２０９mg、０．５２mmol）を、ジクロロメタン ３．０mlに溶解した。トリフルオロ酢酸（０．８１ml、１０．５mmol）を、ゆっくり加えた。反応混合物を、室温で２．５時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、次に、高真空下に１５分間置いた。残渣を、ＤＭＦ ２．０mlに溶解し、０℃まで冷却した。Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（２７４mg、０．３７ml、２．１２mmol）を、０℃で滴下した。（Ｓ）−２−（（Ｓ）−２−ベンジルオキシカルボニルアミノ−プロピオニルアミノ）−３−（１Ｈ−インドール−３−イル）−プロピオン酸（１８０mg、０．３５mmol；純度＝８０％）、続いてＨＡＴＵ（１４７mg、０．３９mmol）を加えた。添加完了後、氷浴を取り除き、反応混合物を、室温で２日間撹拌した。反応混合物を、ジエチルエーテル ４０ml、及び水 ４mlで抽出した。水層を、ジエチルエーテル ４０mlで抽出した。有機層を、水 ４mlで２回、及びブライン ４mlで１回洗浄した。有機層を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣を、ＭｅＯＨ／ジクロロメタン（勾配０〜５％ ＭｅＯＨ）を用いた、シリカゲル １２ｇによるクロマトグラフィーにかけた。生成物を含有する全ての分画を合わせ、濃縮して、｛（Ｓ）−１−［（Ｓ）−１−［（Ｓ）−１−ベンジル−２−（ベンジル−メチル−カルバモイル）−２−ヒドロキシ−エチルカルバモイル］−２−（１Ｈ−インドール−３−イル）−エチルカルバモイル］−エチル｝−カルバミン酸ベンジルエステル ２１２mg（８７％）を、明黄色の固体かつエピマーの混合物として得た。
【０２７２】
２５mlの丸底フラスコにおいて、｛（Ｓ）−１−［（Ｓ）−１−［（Ｓ）−１−ベンジル−２−（ベンジル−メチル−カルバモイル）−２−ヒドロキシ−エチルカルバモイル］−２−（１Ｈ−インドール−３−イル）−エチルカルバモイル］−エチル｝−カルバミン酸ベンジルエステル（２０５mg、０．３０mmol）を、ジクロロメタン １２mlに溶解し、デス・マーチン・ペルヨージナン（１８９mg、０．４５mmol）を加えた。反応混合物を、室温で３．５時間撹拌した。反応混合物を、飽和ＮａＨＣＯ３−溶液 ４．５ml、及び１０％ Ｎａ２Ｓ２Ｏ３−溶液 ４．５mlでクエンチし、室温で３０分間、勢いよく撹拌した。次に、二相性混合物を、ジクロロメタン ３０mlで抽出した。有機層を、飽和ＮａＨＣＯ３−溶液 １０mlで洗浄した。水層を、ジクロロメタン ３０mlで２回抽出した。有機層を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣を、ＭｅＯＨ／ジクロロメタン（勾配０〜５％ ＭｅＯＨ）を用いた、シリカゲル １２ｇによるクロマトグラフィーにかけた。生成物を含有する全ての分画を合わせ、濃縮して、｛（Ｓ）−１−［（Ｓ）−１−［（Ｓ）−１−ベンジル−２−（ベンジル−メチル−カルバモイル）−２−オキソ−エチルカルバモイル］−２−（１Ｈ−インドール−３−イル）−エチルカルバモイル］−エチル｝−カルバミン酸ベンジルエステル ２９mg（１３％；純度＝９０％）を、明褐色の泡沫物として得た。ＬＣ／ＭＳ：（Ｍ−ＯＢｎ）−＝５７８。
【０２７３】
実施例３９
（Ｓ）−３−［（Ｓ）−２−（（Ｓ）−２−ベンゼンスルホニルアミノ−プロピオニルアミノ）−３−（４−メトキシ−フェニル）−プロピオニルアミノ］−Ｎ−ベンジル−２−オキソ−４−フェニル−ブチルアミド
【化４７】
2016501831.tif 000049
【０２７４】
５０mlの丸底フラスコにおいて、（Ｓ）−２−（（Ｓ）−２−tert−ブトキシカルボニルアミノ−プロピオニルアミノ）−３−（４−メトキシ−フェニル）−プロピオン酸ベンジルエステル（４００mg、０．７０mmol；純度＝８０％）を、ジクロロメタン ６．０mlに溶解した。トリフルオロ酢酸（１．３ml、１６．９mmol）を、ゆっくり加えた。反応混合物を、室温で２．５時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、次に、高真空下に３０分間置いた。残渣（オフホワイト色の固体）を、ジクロロメタン ４．８mlに一部溶解し、０℃まで冷却した。Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（４５９mg、０．６２ml、３．５５mmol）を、０℃で加え、続いて、ベンゼンスルホニルクロリド（１３７mg、０．１０ml、０．７８mmol）を加えた。反応混合物を、一晩撹拌しながら、室温までゆっくり放温した。反応混合物を、水 ５mlでクエンチし、ジクロロメタン ３０mlで２回抽出した。有機層を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣（褐色の油状物）を、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（勾配０〜４０％ ＥｔＯＡｃ）を用いた、シリカゲル １２ｇによるクロマトグラフィーにかけた。生成物を含有する全ての分画を合わせ、濃縮して、（Ｓ）−２−（（Ｓ）−２−ベンゼンスルホニルアミノ−プロピオニルアミノ）−３−（４−メトキシ−フェニル）−プロピオン酸ベンジルエステル １８７mg（５１％）を、褐色の油状物として得た。
【０２７５】
２５mlの丸底フラスコにおいて、（Ｓ）−２−（（Ｓ）−２−ベンゼンスルホニルアミノ−プロピオニルアミノ）−３−（４−メトキシ−フェニル）−プロピオン酸ベンジルエステル（１８４mg、０．３５mmol）を、メタノール ４．０mlに溶解した。フラスコを、交互に３回、空にし、そしてアルゴンでフラッシュした。２０％ 水酸化パラジウム炭素（３３mg、０．０５mmol）を、慎重に加えた。フラスコを、空にし、アルゴンでフラッシュし、空にし、そして水素でフラッシュした。反応混合物を、水素雰囲気（バルーン）下、室温で２時間撹拌した。反応混合物を、セライトに通して濾過し、酢酸エチル／メタノールですすいだ。濾液を濃縮して、（Ｓ）−２−（（Ｓ）−２−ベンゼンスルホニルアミノ−プロピオニルアミノ）−３−（４−メトキシ−フェニル）−プロピオン酸 １４２mg（９４％；純度＝９５％）を、明黄色の泡沫物として得た。
【０２７６】
１０mlの丸底フラスコにおいて、（（Ｓ）−１−ベンジル−２−ベンジルカルバモイル−２−ヒドロキシ−エチル）−カルバミン酸tert−ブチルエステル（１２５mg、０．３３mmol）を、ジクロロメタン ３．０mlに溶解した。トリフルオロ酢酸（０．６０ml、７．７９mmol）を、ゆっくり加えた。反応混合物を、室温で２．５時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、次に、高真空下に３０分間置いた。残渣、及び（Ｓ）−２−（（Ｓ）−２−ベンゼンスルホニルアミノ−プロピオニルアミノ）−３−（４−メトキシ−フェニル）−プロピオン酸（１２５mg、０．２９mmol）を、ＤＭＦ ２．０mlに溶解し、０℃まで冷却した。Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（２２２mg、０．３０ml、１．７２mmol）を、０℃で滴下し、続いてＨＡＴＵ（１２２mg、０．３２mmol）を滴下した。添加完了後、氷浴を取り除き、反応混合物を、室温で一晩撹拌した（沈殿物を形成した）。反応混合物を、水で希釈した。懸濁液を濾過し、水及び少量の石油エーテルですすいだ。得られた明黄色の固体を、ジクロロメタン／メタノールに溶解し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮し、次に、高真空下に置いて、（Ｓ）−３−［（Ｓ）−２−（（Ｓ）−２−ベンゼンスルホニルアミノ−プロピオニルアミノ）−３−（４−メトキシ−フェニル）−プロピオニルアミノ］−Ｎ−ベンジル−２−ヒドロキシ−４−フェニル−ブチルアミド １５７mg（７６％）を、エピマーの混合物として得た。
【０２７７】
５０mlの丸底フラスコにおいて、（Ｓ）−３−［（Ｓ）−２−（（Ｓ）−２−ベンゼンスルホニルアミノ−プロピオニルアミノ）−３−（４−メトキシ−フェニル）−プロピオニルアミノ］−Ｎ−ベンジル−２−ヒドロキシ−４−フェニル−ブチルアミド（１５３mg、０．２２mmol）を、ジクロロメタン ９．０mlに一部溶解し、デス・マーチン・ペルヨージナン（１３７mg、０．３２mmol）を加えた。反応混合物を、室温で２時間撹拌した。反応混合物を、飽和ＮａＨＣＯ３−溶液 ４ml、及び１０％ Ｎａ２Ｓ２Ｏ３−溶液 ４mlでクエンチし、室温で３０分間、勢いよく撹拌した。次に、二相性混合物を、ジクロロメタン ３０mlで抽出した。有機層を、飽和ＮａＨＣＯ３−溶液 １０mlで洗浄した。水層を、ジクロロメタン ３０mlで２回抽出した。有機層を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣（明黄色の固体）を、ジクロロメタン／ジエチルエーテルで粉砕して、（Ｓ）−３−［（Ｓ）−２−（（Ｓ）−２−ベンゼンスルホニルアミノ−プロピオニルアミノ）−３−（４−メトキシ−フェニル）−プロピオニルアミノ］−Ｎ−ベンジル−２−オキソ−４−フェニル−ブチルアミド ８７mg（６０％）を、白色の固体として得た。ＬＣ／ＭＳ：（Ｍ−Ｈ）−＝６６９。
【０２７８】
実施例４０
（Ｓ）−Ｎ−ベンジル−３−｛（Ｓ）−３−（４−メトキシ−フェニル）−２−［（Ｓ）−２−（トルエン−２−スルホニルアミノ）−プロピオニルアミノ］−プロピオニルアミノ｝−２−オキソ−４−フェニル−ブチルアミド
【化４８】
2016501831.tif 000050
【０２７９】
５０mlの丸底フラスコにおいて、（Ｓ）−２−（（Ｓ）−２−tert−ブトキシカルボニルアミノ−プロピオニルアミノ）−３−（４−メトキシ−フェニル）−プロピオン酸ベンジルエステル（４００mg、０．７０mmol；純度＝８０％）を、ジクロロメタン ６．０mlに溶解した。トリフルオロ酢酸（１．３ml、１６．９mmol）を、ゆっくり加えた。反応混合物を、室温で２．５時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、次に、高真空下に３０分間置いた。残渣（オフホワイト色の固体）を、ジクロロメタン ４．８mlに一部溶解し、０℃まで冷却した。Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（４５９mg、０．６２ml、３．５５mmol）を、０℃で加え、続いて、ｏ−トルエンスルホニルクロリド（１４５mg、０．１１ml、０．７６mmol）を加えた。反応混合物を、一晩撹拌しながら、室温までゆっくり放温した。反応混合物を、水 ５mlでクエンチし、ジクロロメタン ３０mlで２回抽出した。有機層を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣（褐色の油状物）を、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（勾配０〜３０％ ＥｔＯＡｃ）を用いた、シリカゲル １２ｇによるクロマトグラフィーにかけた。生成物を含有する全ての分画を合わせ、濃縮して、（Ｓ）−３−（４−メトキシ−フェニル）−２−［（Ｓ）−２−（トルエン−２−スルホニルアミノ）−プロピオニルアミノ］−プロピオン酸ベンジルエステル ２１２mg（５６％）を、明褐色の油状物として得た。
【０２８０】
２５mlの丸底フラスコにおいて、（Ｓ）−３−（４−メトキシ−フェニル）−２−［（Ｓ）−２−（トルエン−２−スルホニルアミノ）−プロピオニルアミノ］−プロピオン酸ベンジルエステル（２１０mg、０．３９mmol）を、メタノール ４．０mlに溶解した。フラスコを、交互に３回、空にし、そしてアルゴンでフラッシュした。２０％ 水酸化パラジウム炭素（３６mg、０．０５mmol）を、慎重に加えた。フラスコを、空にし、アルゴンでフラッシュし、空にし、そして水素でフラッシュした。反応混合物を、水素雰囲気（バルーン）下、室温で２時間撹拌した。反応混合物を、セライトに通して濾過し、酢酸エチル／メタノールですすいだ。濾液を濃縮して、（Ｓ）−３−（４−メトキシ−フェニル）−２−［（Ｓ）−２−（トルエン−２−スルホニルアミノ）−プロピオニルアミノ］−プロピオン酸 １６４mg（９５％；純度＝９５％）を、明黄色の泡沫物として得た。
【０２８１】
１０mlの丸底フラスコにおいて、（（Ｓ）−１−ベンジル−２−ベンジルカルバモイル−２−ヒドロキシ−エチル）−カルバミン酸tert−ブチルエステル（１２５mg、０．３３mmol）を、ジクロロメタン ３．０mlに溶解した。トリフルオロ酢酸（０．６０ml、７．７９mmol）を、ゆっくり加えた。反応混合物を、室温で３時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、次に、高真空下に３０分間置いた。残渣、及び（Ｓ）−３−（４−メトキシ−フェニル）−２−［（Ｓ）−２−（トルエン−２−スルホニルアミノ）−プロピオニルアミノ］−プロピオン酸（１３０mg、０．２９mmol）を、ＤＭＦ ２．０mlに溶解し、０℃まで冷却した。Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（２２２mg、０．３０ml、１．７２mmol）を、０℃で滴下し、続いてＨＡＴＵ（１２３mg、０．３２mmol）を滴下した。添加完了後、氷浴を取り除き、反応混合物を、室温で一晩撹拌した。反応混合物を、水で希釈した（沈殿物を形成した）。懸濁液を濾過し、水及び少量の石油エーテルですすいだ。得られた明褐色の固体を、ジクロロメタン／メタノールに溶解し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮し、次に、高真空下に置いて、（Ｓ）−Ｎ−ベンジル−２−ヒドロキシ−３−｛（Ｓ）−３−（４−メトキシ−フェニル）−２−［（Ｓ）−２−（トルエン−２−スルホニルアミノ）−プロピオニルアミノ］−プロピオニルアミノ｝−４−フェニル−ブチルアミド １７５mg（８２％）を、エピマーの混合物として得た。
【０２８２】
５０mlの丸底フラスコにおいて、（Ｓ）−Ｎ−ベンジル−２−ヒドロキシ−３−｛（Ｓ）−３−（４−メトキシ−フェニル）−２−［（Ｓ）−２−（トルエン−２−スルホニルアミノ）−プロピオニルアミノ］−プロピオニルアミノ｝−４−フェニル−ブチルアミド（１７０mg、０．２４mmol）を、ジクロロメタン １０．０mlに一部溶解し、デス・マーチン・ペルヨージナン（１５０mg、０．３５mmol）を加えた。反応混合物を、室温で２時間撹拌した。反応混合物を、飽和ＮａＨＣＯ３−溶液 ４ml、及び１０％ Ｎａ２Ｓ２Ｏ３−溶液 ４mlでクエンチし、室温で３０分間、勢いよく撹拌した。次に、二相性混合物を、ジクロロメタン ３０mlで抽出した。有機層を、飽和ＮａＨＣＯ３−溶液 １０mlで洗浄した。水層を、ジクロロメタン ３０mlで２回抽出した。有機層を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣（明黄色の固体）を、ジクロロメタン／ジエチルエーテルで粉砕して、（Ｓ）−Ｎ−ベンジル−３−｛（Ｓ）−３−（４−メトキシ−フェニル）−２−［（Ｓ）−２−（トルエン−２−スルホニルアミノ）−プロピオニルアミノ］−プロピオニルアミノ｝−２−オキソ−４−フェニル−ブチルアミド １２２mg（７２％）を、白色の固体として得た。ＬＣ／ＭＳ：（Ｍ−Ｈ）−＝６８３。
【０２８３】
実施例４１
（Ｓ）−Ｎ−ベンジル−３−（（Ｓ）−３−（４−メトキシ−フェニル）−２−｛（Ｓ）−２−［３−（２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−プロピオニルアミノ］−プロピオニルアミノ｝−プロピオニルアミノ）−２−オキソ−４−フェニル−ブチルアミド
【化４９】
2016501831.tif 000051
【０２８４】
５０mlの２口丸底フラスコに、１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−ボロン酸ピナコールエステル（１．１５ｇ、５．５１mmol）、重炭酸ナトリウム（１５４mg、１．８４mmol）、クロロ（１，５−シクロオクタジエン）ロジウム（Ｉ）ダイマー（５５mg、０．１１mmol）、１，４−ジオキサン １２ml、及び水 ２．０mlを入れた。反応混合物を、室温で１５分間撹拌し、次に、エチルアクリラート（３６８mg、０．４０ml、３．６８mmol）を加えた。反応混合物を、８０℃で２時間撹拌し、次に、室温まで冷却し、ＥｔＯＡｃ ７０ml、及び水 １０mlで抽出した。水層を、ＥｔＯＡｃ ７０mlで抽出した。有機層を、水 １０ml、及びブライン １０mlで洗浄した。有機層を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣を、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（勾配０〜４０％ ＥｔＯＡｃ）を用いた、シリカゲル ２５ｇによるクロマトグラフィーにかけた。生成物を含有する全ての分画を合わせ、濃縮して、３−（２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−プロピオン酸エチルエステル ３１４mg（４７％）を、黄色の油状物として得た。
【０２８５】
２５mlの丸底フラスコにおいて、３−（２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−プロピオン酸エチルエステル（３１３mg、１．７２mmol）を、ＴＨＦ ３．６ml、及びメタノール ３．６mlに溶解した。水酸化リチウム（１８５mg、７．７３mmol）、続いて水 ３．６mlを加えた。黄色の懸濁液を、室温で２日間撹拌した。有機溶媒を蒸発させ、水層を、ジクロロメタン ２０mlで抽出した。有機層を取り出し、その後、廃棄した。水層を、１M ＨＣｌで、ｐＨ＝４まで酸性化し、次に、ＥｔＯＡｃ ４０mlで２回抽出した。有機層を、水 ３ml、及びブライン ３mlで洗浄し、次に合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して、３−（２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−プロピオン酸 １４９mg（５６％）を、黄色の固体として得た。
【０２８６】
５０mlの丸底フラスコにおいて、（Ｓ）−２−（（Ｓ）−２−tert−ブトキシカルボニルアミノ−プロピオニルアミノ）−３−（４−メトキシ−フェニル）−プロピオン酸ベンジルエステル（６２０mg、１．０９mmol；純度＝８０％）を、ジクロロメタン ６．０mlに溶解した。トリフルオロ酢酸（２．０ml、２６．０mmol）を、ゆっくり加えた。反応混合物を、室温で２．５時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、次に、高真空下に１５分間置いた。残渣（オフホワイト色の固体）、及び３−（２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−プロピオン酸（１４７mg、０．９５mmol）を、ＤＭＦ ４．０mlに溶解した。黄色の溶液を、０℃まで冷却した。Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（７４０mg、１．０ml、５．７３mmol）を、０℃で滴下し、続いてＨＡＴＵ（３９９mg、１．０５mmol）を滴下した。添加完了後、氷浴を取り除き、黄色の溶液を、室温で一晩撹拌した。反応混合物を、ジエチルエーテル ７０ml、及び水 ５mlで抽出した。水層を、ジエチルエーテル ７０mlで抽出した。有機層を、水 ５mlで２回、及びブライン ５mlで１回洗浄した。有機層を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣（明黄色の油状物）を、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（勾配０〜１００％ ＥｔＯＡｃ）、次に、ＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ １９：１を用いた、シリカゲル ２５ｇによるクロマトグラフィーにかけた。生成物を含有する全ての分画を合わせ、濃縮して、（Ｓ）−３−（４−メトキシ−フェニル）−２−｛（Ｓ）−２−［３−（２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−プロピオニルアミノ］−プロピオニルアミノ｝−プロピオン酸ベンジルエステル ２２３mg（４７％）を、オフホワイト色の固体として得た。
【０２８７】
５０mlの丸底フラスコにおいて、（Ｓ）−３−（４−メトキシ−フェニル）−２−｛（Ｓ）−２−［３−（２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−プロピオニルアミノ］−プロピオニルアミノ｝−プロピオン酸ベンジルエステル（２２２mg、０．４５mmol）を、メタノール ５．０mlに溶解した。フラスコを、交互に３回、空にし、そしてアルゴンでフラッシュした。２０％ 水酸化パラジウム炭素（４２mg、０．０６mmol）を、慎重に加えた。フラスコを、空にし、アルゴンでフラッシュし、空にし、そして水素でフラッシュした。反応混合物を、水素雰囲気（バルーン）下、室温で２時間撹拌した（生成物は沈殿した）。反応混合物を濾過し、高温の酢酸エチル／メタノールですすいだ。濾液を濃縮して、（Ｓ）−３−（４−メトキシ−フェニル）−２−｛（Ｓ）−２−［３−（２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−プロピオニルアミノ］−プロピオニルアミノ｝−プロピオン酸 １７２mg（９５％）を、白色の固体として得た。
【０２８８】
１０mlの丸底フラスコにおいて、（（Ｓ）−１−ベンジル−２−ベンジルカルバモイル−２−ヒドロキシ−エチル）−カルバミン酸tert−ブチルエステル（１２５mg、０．３３mmol）を、ジクロロメタン ３．０mlに溶解した。トリフルオロ酢酸（０．６０ml、７．７９mmol）を、ゆっくり加えた。反応混合物を、室温で３．５時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、次に、高真空下に３０分間置いた。残渣、及び（Ｓ）−３−（４−メトキシ−フェニル）−２−｛（Ｓ）−２−［３−（２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−プロピオニルアミノ］−プロピオニルアミノ｝−プロピオン酸（１１５mg、０．２９mmol）を、ＤＭＦ ２．０mlに溶解し、０℃まで冷却した。Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（２２２mg、０．３０ml、１．７２mmol）を、０℃で滴下し、続いてＨＡＴＵ（１２０mg、０．３１mmol）を滴下した。添加完了後、氷浴を取り除き、反応混合物を、室温で一晩撹拌した（沈殿物を形成した）。反応混合物を、水で希釈した。懸濁液を濾過し、水及び少量の石油エーテルですすいだ。得られた（湿性）明黄色の固体を、ジクロロメタン／メタノールに溶解し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮し、次に、高真空下に置いて、（Ｓ）−Ｎ−ベンジル−２−ヒドロキシ−３−（（Ｓ）−３−（４−メトキシ−フェニル）−２−｛（Ｓ）−２−［３−（２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−プロピオニルアミノ］−プロピオニルアミノ｝−プロピオニルアミノ）−４−フェニル−ブチルアミド ２２１mg（９８％；純度＝８５％）を、エピマーの混合物として得た。
【０２８９】
５０mlの丸底フラスコにおいて、（Ｓ）−Ｎ−ベンジル−２−ヒドロキシ−３−（（Ｓ）−３−（４−メトキシ−フェニル）−２−｛（Ｓ）−２−［３−（２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−プロピオニルアミノ］−プロピオニルアミノ｝−プロピオニルアミノ）−４−フェニル−ブチルアミド（２１５mg、０．２７mmol；純度＝８５％）を、ジクロロメタン １２mlに一部溶解し、デス・マーチン・ペルヨージナン（１７４mg、０．４１mmol）を加えた。反応混合物を、室温で２時間撹拌した。反応混合物を、飽和ＮａＨＣＯ３−溶液 ４．５ml、及び１０％ Ｎａ２Ｓ２Ｏ３−溶液 ４．５mlでクエンチし、室温で３０分間、勢いよく撹拌した。次に、二相性混合物を、ジクロロメタン ３０mlで抽出した。有機層を、飽和ＮａＨＣＯ３−溶液 １０mlで洗浄した。水層を、ジクロロメタン ３０mlで２回抽出した。有機層を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣（明黄色の固体）を、ジクロロメタン／ジエチルエーテル／酢酸エチルで粉砕した。残渣（オフホワイト色の固体）を、シリカゲル １ｇに吸着させ、ＭｅＯＨ／ジクロロメタン（勾配０〜１０％ ＭｅＯＨ）を用いた、シリカゲル ４ｇのクロマトグラフィーにかけた。生成物を含有する全ての分画を合わせ、濃縮して、（Ｓ）−Ｎ−ベンジル−３−（（Ｓ）−３−（４−メトキシ−フェニル）−２−｛（Ｓ）−２−［３−（２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−プロピオニルアミノ］−プロピオニルアミノ｝−プロピオニルアミノ）−２−オキソ−４−フェニル−ブチルアミド ４１mg（２０％；純度＝９０％）を、白色の固体として得た。ＬＣ／ＭＳ：（Ｍ−Ｈ）−＝６６５。
【０２９０】
実施例４２
インダン−２−カルボン酸｛（Ｓ）−１−［（Ｓ）−１−（（Ｓ）−１−ベンジル−２−ベンジルカルバモイル−２−オキソ−エチルカルバモイル）−３−フェニル−プロピルカルバモイル］−エチル｝−アミド
【化５０】
2016501831.tif 000052
【０２９１】
０℃の、ジクロロメタン（７５ml）中の（Ｓ）−２−（tert−ブトキシカルボニルアミノ）−４−フェニルブタン酸（１．５ｇ、５．３７mmol）の溶液に、トリエチルアミン（１．５９ml、１１．４mmol）、及びＤＭＡＰ（９５．１mg、０．７８mmol）を加えた。次に、ジクロロメタン（１０ml）中のクロロギ酸ベンジル（０．９２ml、６．４４mmol）の溶液を加えた。反応混合物を、０℃で３時間、次に、室温で１時間撹拌した。次に、混合物を、飽和重炭酸ナトリウムでクエンチし、ジクロロメタン（３×）で抽出した。合わせた抽出物を、水（３×）及びブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させた。有機層を濃縮し、残渣を、シリカゲルクロマトグラフィー（１０％〜２０％ ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製して、（Ｓ）−２−tert−ブトキシカルボニルアミノ−４−フェニル−酪酸ベンジルエステル １．５ｇ（７６％）を、無色の油状物として得た。ＬＣ／ＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）＝３７０。
【０２９２】
ジクロロメタン（３０ml）中の（Ｓ）−２−tert−ブトキシカルボニルアミノ−４−フェニル−酪酸ベンジルエステル（１．５ｇ、４．０mmol）の溶液に、トリフルオロ酢酸（９ml）を加えた。反応混合物を、室温で２．５時間撹拌し、次に、濃縮した。残渣を、ＤＭＦ（２０ml）に溶解し、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（５．３９ml、３０．９mmol）、続いてＢｏｃ−Ｌ−アラニン（７６８mg、４．０６mmol）、及びＨＡＴＵ（１．７ｇ、４．４７mmol）を加えた。黄色の反応混合物を、室温で２．５時間撹拌し、次に、水でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（３×）で抽出した。合わせた抽出物を、水（３×）及びブラインで洗浄し、次に、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濃縮した。残渣を、シリカゲルクロマトグラフィー（１０％〜２０％ ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製して、（Ｓ）−２−（（Ｓ）−２−tert−ブトキシカルボニルアミノ−プロピオニルアミノ）−４−フェニル−酪酸ベンジルエステル ０．２６ｇ（１５％）を得た。1H NMR (DMSO-d6) δ: 8.26 (d, J=7.5 Hz, 1H), 7.35 (d, J=2.5 Hz, 5H), 7.21 - 7.29 (m, 2H), 7.13 - 7.20 (m, 3H), 6.85 - 6.99 (m, 1H), 5.10 (d, J=5.5 Hz, 2H), 4.18 - 4.35 (m, 1H), 3.96 - 4.10 (m, 1H), 2.60 (br. s., 2H), 1.87 - 2.02 (m, 2H), 1.38 (s, 9H), 1.16 (d, J=7.0 Hz, 3H)。
【０２９３】
ジクロロメタン（３０ml）中の（Ｓ）−２−（（Ｓ）−２−tert−ブトキシカルボニルアミノ−プロピオニルアミノ）−４−フェニル−酪酸ベンジルエステル（０．２５ｇ、０．５７mmol）の溶液に、トリフルオロ酢酸（１．０９ml）を加えた。反応物を、室温で２．５時間撹拌し、次に、濃縮した。残渣を、ＤＭＦ（２０ml）に溶解し、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．６０ml、３．４０mmol）、続いてインダン−２−カルボン酸（９２mg、０．５７mmol）、及びＨＡＴＵ（０．２３７ｇ、６２４mmol）を加えた。褐色の反応混合物を、室温で２４時間撹拌し、次に、水でクエンチした。得られた沈殿物を、濾過により集め、水ですすぎ、高真空下で乾燥させて、（Ｓ）−２｛（Ｓ）−２−［（インダン−２−カルボニル）−アミノ］−プロピオニル｝−４−フェニル−酪酸ベンジルエステル ２７０mg（９８％）を、オフホワイト色の固体として得た。1H NMR (DMSO-d6) δ: 8.39 (d, J=7.3 Hz, 1H), 8.14 (d, J=7.5 Hz, 1H), 6.95 - 7.46 (m, 14H), 5.11 (d, J=6.0 Hz, 2H), 4.40 (t, J=7.3 Hz, 1H), 4.18 - 4.30 (m, 1H), 3.27 (br. s., 1H), 3.05 (d, J=8.0 Hz, 4H), 2.58 - 2.64 (m, 2H), 1.85 - 2.08 (m, 2H), 1.21 (d, J=7.0 Hz, 3H)。
【０２９４】
１：１のＴＨＦ／ＭｅＯＨ（２０ml）中の（Ｓ）−２｛（Ｓ）−２−［（インダン−２−カルボニル）−アミノ］−プロピオニル｝−４−フェニル−酪酸ベンジルエステル（０．２７ｇ、０．５６mmol）の溶液に、水酸化パラジウム炭素（５０mg、０．０７２mmol）を加えた。反応物を、水素バルーン下、室温で２．５時間撹拌し、次に、セライトに通して濾過し、酢酸エチル及びメタノールですすいだ。濾液を濃縮して、（Ｓ）−２−｛（Ｓ）−２−［（インダン−２−カルボニル）−アミノ］−プロピオニルアミノ｝−４−フェニル−酪酸 １３０mg（５９％）を、オフホワイト色の固体として得た。1H NMR (DMSO-d6) δ: 8.22 (t, J=8.5 Hz, 2H), 6.96 - 7.40 (m, 9H), 4.47 (t, J=7.2 Hz, 1H), 4.21 (dd, J=8.0, 4.3 Hz, 1H), 3.37 (br. s., 1H), 3.13 (d, J=8.0 Hz, 4H), 2.65 - 2.72 (m, 2H), 1.89 - 2.16 (m, 2H), 1.31 (dd, J=6.7, 2.4 Hz, 3H)。
【０２９５】
ジクロロメタン（２０ml）中の（（Ｓ）−１−ベンジル−２−ベンジルカルバモイル−２−ヒドロキシ−エチル）−カルバミン酸tert−ブチルエステル（０．１４２ｇ、０．３７mmol）の溶液に、トリフルオロ酢酸（０．６６ml）を加えた。反応物を、室温で２時間撹拌し、次に、濃縮した。残渣を、ＤＭＦ（２０ml）に溶解し、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．３９ml、２．２４mmol）、続いて（Ｓ）−２｛（Ｓ）−２−［（インダン−２−カルボニル）−アミノ］−プロピオニル｝−４−フェニル−酪酸（０．１３ｇ、０．３３mmol）、及びＨＡＴＵ（０．２３７ｇ、０．６２mmol）を加えた。淡褐色の反応混合物を、室温で２４時間撹拌し、水でクエンチした。得られた沈殿物を、濾過により集め、石油エーテルですすぎ、高真空下で乾燥させて、インダン−２−カルボン酸｛（Ｓ）−１−［（Ｓ）−１−（（Ｓ）−ベンジル−２−ベンジルカルバモイル−２−ヒドロキシ−エチルカルバモイル）−３−フェニル−プロピルカルバモイル］−エチル｝−アミド １２０mg（５５％）を、オフホワイト色の固体として得た。ＬＣ／ＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）＝６６１。
【０２９６】
インダン−２−カルボン酸｛（Ｓ）−１−［（Ｓ）−１−（（Ｓ）−ベンジル−２−ベンジルカルバモイル−２−ヒドロキシ−エチルカルバモイル）−３−フェニル−プロピルカルバモイル］−エチル｝−アミド（０．１２ｇ、０．１８mmol）の溶液に、デス・マーチン・ペルヨージナン（０．１１６mg、０．２７mmol）を加えた。数分以内に、濃厚な白色の沈殿物を形成した。スラリーを、室温で２．５時間撹拌し、次に、飽和重炭酸ナトリウム（４ml）、及び１０％ Ｎａ２Ｓ２Ｏ３水溶液（４ml）を加えた。二相性混合物を、１５分間、勢いよく撹拌し、次に、層を分離させ、水層を、ジクロロメタン（３×）で抽出した。合わせた有機物を、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濃縮した。粗残渣を、エーテル／ジクロロメタン／ヘキサンで粉砕して、インダン−２−カルボン酸｛（Ｓ）−１−［（Ｓ）−１−（（Ｓ）−ベンジル−２−ベンジルカルバモイル−２−オキソ−エチルカルバモイル）−３−フェニル−プロピルカルバモイル］−エチル｝−アミド ４７mg（３９％）を、オフホワイト色の固体として得た。ＬＣ／ＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）＝６５９；1H NMR (DMSO-d6) δ: 9.23 (t, J=6.4 Hz, 1H), 8.34 (d, J=6.8 Hz, 1H), 8.16 (d, J=7.3 Hz, 1H), 7.94 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.01 - 7.36 (m, 19H), 5.11 - 5.35 (m, 1H), 4.23 - 4.44 (m, 4H), 3.21 - 3.32 (m, 2H), 3.12 (dd, J=14.1, 4.5 Hz, 1H), 3.04 (dd, J=8.3, 2.5 Hz, 4H), 2.86 (dd, J=13.9, 8.9 Hz, 1H), 1.70 - 1.99 (m, 2H), 1.21 (d, J=7.0 Hz, 3H)。
【０２９７】
実施例４３
インダン−２−カルボン酸｛（Ｓ）−１−［（Ｓ）−１−（（Ｓ）−１−ベンジル−２−ベンジルカルバモイル−２−オキソ−エチルカルバモイル）−２−フェニル−エチルカルバモイル］−エチル｝−アミド
【化５１】
2016501831.tif 000053
【０２９８】
０℃の、ジクロロメタン（７５ml）中の（Ｓ）−２−tert−ブトキシカルボニルアミノ−フェニルプロピオン酸（１．５ｇ、５．６５mmol）の溶液に、ＤＭＡＰ（１００mg、０．８２mmol）、及びトリエチルアミン（１．６７ml、１２．０mmol）を加えた。次に、ジクロロメタン（１０ml）中のクロロギ酸ベンジル（０．９７ml、６．４４mmol）の溶液を加えた。反応混合物を、０℃で３時間、次に、室温で１時間撹拌した。次に、混合物を、飽和重炭酸ナトリウムでクエンチし、ジクロロメタン（３×）で抽出した。合わせた抽出物を、水（３×）及びブラインで洗浄し、次に、硫酸マグネシウムで乾燥させた。有機層を濃縮し、残渣を、シリカゲルクロマトグラフィー（１０％〜２０％ ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製して、（Ｓ）−２−tert−ブトキシカルボニルアミノ−３−フェニル−プロピオン酸ベンジルエステル １．５７ｇ（７８％）を得た。1H NMR (DMSO-d6) δ: 7.12 - 7.47 (m, 10H), 5.10 (s, 2H), 4.17 - 4.34 (m, 1H), 2.82 - 3.10 (m, 2H), 1.32 (s, 9H)。
【０２９９】
ジクロロメタン（３０ml）中の（Ｓ）−２−tert−ブトキシカルボニルアミノ−３−フェニル−プロピオン酸ベンジルエステル（１．５ｇ、４．２２mmol）の溶液に、トリフルオロ酢酸（９．７５ml）を加えた。反応混合物を、室温で２．５時間撹拌し、次に濃縮した。残渣を、ＤＭＦ（２０ml）に溶解し、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（５．６ml、３２．０mmol）、続いてＢｏｃ−Ｌ−アラニン（７９９mg、４．２２mmol）、及びＨＡＴＵ（１．７７ｇ、４．６４mmol）を加えた。黄色の反応混合物を、室温で２．５時間撹拌し、次に、水でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（３×）で抽出した。合わせた抽出物を、水（３×）及びブラインで洗浄し、次に、硫酸マグネシウムで乾燥させた。残渣を、シリカゲルクロマトグラフィー（１０％〜２０％ ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製して、（Ｓ）−２−（（Ｓ）−２−tert−ブトキシカルボニルアミノ−プロピオニルアミノ）−３−フェニル−プロピオン酸ベンジルエステル １．６ｇ（８９％）を得た。1H NMR (DMSO-d6) δ: 8.18 (d, J=7.5 Hz, 1H), 7.11 - 7.42 (m, 10H), 6.81 (d, J=7.8 Hz, 1H), 5.06 (d, J=4.5 Hz, 2H), 4.53 (q, J=7.2 Hz, 1H), 2.87 - 3.08 (m, 2H), 1.36 (s, 9H), 1.11 (d, J=7.0 Hz, 3H)。
【０３００】
ジクロロメタン（３０ml）中の（Ｓ）−２−（（Ｓ）−２−tert−ブトキシカルボニルアミノ−プロピオニルアミノ）−３−フェニル−プロピオン酸ベンジルエステル（０．８３ｇ、１．９５mmol）の溶液に、トリフルオロ酢酸（３．７５ml）を加えた。反応物を、室温で２．５時間撹拌し、次に濃縮した。残渣を、ＤＭＦ（２０ml）に溶解し、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１．３６ml、７．７８mmol）、続いてインダン−２−カルボン酸（０．３２ｇ、１．９７mmol）、及びＨＡＴＵ（０．８１ｇ、２．１４mmol）を加えた。褐色の反応混合物を、室温で２４時間撹拌し、次に、水でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（３×）で抽出した。合わせた抽出物を、水（３×）及びブラインで洗浄し、次に、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濃縮した。粗残渣を、シリカゲルクロマトグラフィー（１０％〜２０％ 酢酸エチル／ヘキサン）を用いて精製して、（Ｓ）−２｛（Ｓ）−２−［（インダン２−カルボニル）−アミノ］−プロピオニルアミノ｝−３−フェニル−プロピオン酸ベンジルエステル ２２０mg（２４％）を、白色の固体として得た。ＬＣ／ＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）＝４７１。
【０３０１】
１：１のＴＨＦ／ＭｅＯＨ（２０ml）中の（Ｓ）−２｛（Ｓ）−２−［（インダン−２−カルボニル）−アミノ］−プロピオニルアミノ｝−３−フェニル−プロピオン酸ベンジルエステル（０．２２ｇ、０．４７mmol）の溶液に、水酸化パラジウム炭素（５０mg、０．０７２mmol）を加えた。反応物を、水素バルーン下、室温で２．５時間撹拌し、次に、セライトに通して濾過し、酢酸エチル及びメタノールですすいだ。濾液を濃縮して、（Ｓ）−２−｛（Ｓ）−２−［（インダン−２−カルボニル）−アミノ］−プロピオニルアミノ｝−３−フェニル−プロピオン酸 １７０mg（９５％）を、オフホワイト色の固体として得た。ＬＣ／ＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）＝３８１。
【０３０２】
ジクロロメタン（２０ml）中の（（Ｓ）−１−ベンジル−２−ベンジルカルバモイル−２−ヒドロキシ−エチル）−カルバミン酸tert−ブチルエステル（０．９２ｇ、０．５０mmol）の溶液に、トリフルオロ酢酸（０．９ml）を加えた。反応混合物を、室温で２時間撹拌し、次に濃縮した。残渣を、ＤＭＦ（２０ml）に溶解し、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．５３ml、２．２４mmol）、続いて、（Ｓ）−２−｛（Ｓ）−２−［（インダン−２−カルボニル）−アミノ］−プロピオニルアミノ｝−３−フェニル−プロピオン酸（０．１７ｇ、０．４５mmol）、及びＨＡＴＵ（０．１８７ｇ、０．４９２mmol）を加えた。淡褐色の反応混合物を、室温で２４時間撹拌し、水でクエンチした。得られた白色の沈殿物を、濾過により集め、石油エーテルですすぎ、高真空下で乾燥させて、インダン−２−カルボン酸｛（Ｓ）−１−［（Ｓ）−１−（（Ｓ）−１−ベンジル−２−ベンジルカルバモイル−２−ヒドロキシ−エチルカルバモイル）−２−フェニル−プロピルカルバモイル］−エチル｝−アミド １１０mg（３８％）を、オフホワイト色の固体として得た。ＬＣ／ＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）＝６４７。
【０３０３】
インダン−２−カルボン酸｛（Ｓ）−１−［（Ｓ）−１−（（Ｓ）−１−ベンジル−２−ベンジルカルバモイル−２−ヒドロキシ−エチルカルバモイル）−２−フェニル−プロピルカルバモイル］−エチル｝−アミド（０．１１０ｇ、０．１７０mmol）の溶液に、デス・マーチン・ペルヨージナン（０．１０８ｇ、０．２７２mmol）を加えた。数分以内に、濃厚な白色の沈殿物を形成した。スラリーを、室温で２．５時間撹拌し、次に、飽和重炭酸ナトリウム（４ml）、及び１０％ Ｎａ２Ｓ２Ｏ３水溶液（４ml）を加えた。二相性混合物を、１５分間、勢いよく撹拌し、次に、層を分離させ、水層を、ジクロロメタン（３×）で抽出した。合わせた有機物を、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濃縮した。粗残渣を、エーテル／ジクロロメタン／ヘキサンで粉砕して、インダン−２−カルボン酸｛（Ｓ）−１−［（Ｓ）−１−（（Ｓ）−１−ベンジル−２−ベンジルカルバモイル−２−オキソ−エチルカルバモイル）−２−フェニル−プロピルカルバモイル］−エチル｝−アミド ５２mg（４７％）を、オフホワイト色の固体として得た。ＬＣ／ＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）＝６４５；1H NMR (DMSO-d6) δ: 9.24 (t, J=6.1 Hz, 1H), 8.41 (d, J=6.8 Hz, 1H), 8.03 (d, J=7.3 Hz, 1H), 7.87 (d, J=8.3 Hz, 1H), 7.07 - 7.37 (m, 19H), 5.19 - 5.38 (m, 1H), 4.46 - 4.64 (m, 1H), 4.32 (d, J=6.0 Hz, 2H), 4.25 (t, J=7.2 Hz, 1H), 3.08 - 3.24 (m, 3H), 2.94 - 3.06 (m, 4H), 2.88 (dd, J=13.8, 8.5 Hz, 1H), 2.75 (dd, J=13.8, 9.8 Hz, 1H), 1.12 (d, J=7.0 Hz, 3H)。
【０３０４】
実施例４４
１−メチル−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸｛（Ｓ）−１−［（Ｓ）−１−（（Ｓ）−１−ベンジル−２−ベンジルカルバモイル−２−オキソ−エチルカルバモイル）−２−フェニル−エチルカルバモイル］−エチル｝−アミド
【化５２】
2016501831.tif 000054
【０３０５】
ジクロロメタン（４０ml）中の（Ｓ）−２−（（Ｓ）−２−tert−ブトキシカルボニルアミノ−プロピオニルアミノ）−３−フェニル−プロピオン酸ベンジルエステル（１．２ｇ、２．８１mmol）の溶液に、トリフルオロ酢酸（４．３４ml）を加えた。反応物を、室温で２．０時間撹拌し、次に濃縮した。残渣を、ＤＭＦ（２０ml）に溶解し、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．９６ml、５．５１mmol）、続いて１−メチル−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸（０．１６１ｇ、０．９１９mmol）、及びＨＡＴＵ（０．３８４ｇ、１．０１mmol）を加えた。褐色の反応混合物を、室温で２４時間撹拌し、次に、水でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（３×）で抽出した。合わせた抽出物を、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濃縮した。残渣を、水で洗浄し、石油エーテルで粉砕して、（Ｓ）−２−｛（Ｓ）−２−［（１−メチル−１Ｈ−インドール−２−カルボニル）−アミノ］−プロピオニルアミノ｝−３−フェニル−プロピオン酸ベンジルエステル ３３０mg（７４％）を、白色の固体として得た。ＬＣ／ＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）＝４４５。
【０３０６】
１：１のＴＨＦ／ＭｅＯＨ（１０ml）中の（Ｓ）−２−｛（Ｓ）−２−［（１−メチル−１Ｈ−インドール−２−カルボニル）−アミノ］−プロピオニルアミノ｝−３−フェニル−プロピオン酸ベンジルエステル（０．３２ｇ、０．６６２mmol）の溶液に、水酸化パラジウム炭素（６０．４mg、０．０９mmol）を加えた。反応物を、水素バルーン下、室温で２．５時間撹拌し、次に、セライトに通して濾過して、酢酸エチル及びメタノールですすいだ。濾液を濃縮して、（Ｓ）−２−｛（Ｓ）−２−［（１−メチル−１Ｈ−インドール−２−カルボニル）−アミノ］−プロピオニルアミノ｝−３−フェニル−プロピオン酸 ２６０mg（９９％）を、オフホワイト色の固体として得た。ＬＣ／ＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）＝３９４。
【０３０７】
ジクロロメタン（２０ml）中の（（Ｓ）−１−ベンジル−２−ベンジルカルバモイル−２−ヒドロキシ−エチル）−カルバミン酸tert−ブチルエステル（０．１８８ｇ、０．４８９mmol）の溶液に、トリフルオロ酢酸（０．９０ml）を加えた。反応混合物を、室温で２時間撹拌し、次に濃縮した。残渣を、ＤＭＦ（２０ml）に溶解し、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．４６ml、２．６４mmol）、続いて（Ｓ）−２−｛（Ｓ）−２−［（１−メチル−１Ｈ−インドール−２−カルボニル）−アミノ］−プロピオニルアミノ｝−３−フェニル−プロピオン酸（０．２６ｇ、０．６６mmol）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（８９．３mg、０．６６mmol）、及び１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（０．１７７ｇ、０．９３mmol）を加えた。反応混合物を、室温で７２時間撹拌し、次に、濃縮し、水及び石油エーテルで粉砕した。得られた沈殿物を、濾過により集め、高真空下で乾燥させて、１−メチル−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸｛（Ｓ）−１−［（Ｓ）−１−（（Ｓ）−１−ベンジル−２−ベンジルカルバモイル−２−ヒドロキシ−エチルカルバモイル）−２−フェニル−エチルカルバモイル］−エチル｝−アミド ３００mg（６８％）を、白色の固体として得た。ＬＣ／ＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）＝６５９。
【０３０８】
１−メチル−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸｛（Ｓ）−１−［（Ｓ）−１−（（Ｓ）−１−ベンジル−２−ベンジルカルバモイル−２−ヒドロキシ−エチルカルバモイル）−２−フェニル−エチルカルバモイル］−エチル｝−アミド（０．１５３ｇ、０．２３２mmol）の溶液に、デス・マーチン・ペルヨージナン（１４７mg、０．３４８mmol）を加えた。数分以内に、濃厚な白色の沈殿物を形成した。スラリーを、室温で２．５時間撹拌し、次に、飽和重炭酸ナトリウム（４ml）、及び１０％ Ｎａ２Ｓ２Ｏ３水溶液（４ml）を加えた。二相性混合物を、１５分間、勢いよく撹拌し、次に、層を分離させ、水層を、ジクロロメタン（２×）で抽出した。合わせた有機物を、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濃縮して、１−メチル−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸｛（Ｓ）−１−［（Ｓ）−１−（（Ｓ）−１−ベンジル−２−ベンジルカルバモイル−２−オキソ−エチルカルバモイル）−２−フェニル−エチルカルバモイル］−エチル｝アミド １３mg（８％）を、白色の固体として得た。ＬＣ／ＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）＝６５８；1H NMR (DMSO-d6) δ: 8.47 (d, J=7.5 Hz, 1H), 7.92 (d, J=8.3 Hz, 1H), 7.65 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.52 (d, J=8.3 Hz, 1H), 6.99 - 7.38 (m, 20H), 5.27 (dd, J=8.4, 4.9 Hz, 1H), 4.53 - 4.65 (m, 1H), 4.37 - 4.44 (m, 1H), 4.29 - 4.35 (m, 2H), 3.91 (s, 3H), 3.13 (dd, J=13.9, 4.6 Hz, 1H), 2.99 (dd, J=13.9, 4.4 Hz, 1H), 2.72 - 2.91 (m, 2H), 1.23 (d, J=7.0 Hz, 3H)。
【０３０９】
実施例４５
１−メチル−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−２−カルボン酸｛（Ｓ）−１−［（Ｓ）−１−（（Ｓ）−１−ベンジル−２−ベンジルカルバモイル−２−オキソ−エチルカルバモイル）−２−（４−メトキシ−フェニル）−エチルカルバモイル］−エチル｝−アミド
【化５３】
2016501831.tif 000055
【０３１０】
５０mlの２口丸底フラスコにおいて、メチル１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−２−カルボキシラート（３００mg、１．７mmol）を、ＤＭＦ ６．０mlに溶解した。反応混合物を、０℃まで冷却した。鉱油中の６０％ 水素化ナトリウム分散物（８５mg、２．１３mmol）を、０℃で加えた。反応混合物を、０℃で３０分間撹拌した。次に、ヨウ化メチル（２９５mg、０．１３ml、２．０８mmol）を加え、反応混合物を、０℃で１時間撹拌した。反応混合物を、水でクエンチし、ジエチルエーテル／ＥｔＯＡｃ（１：１） ６０ml、及び水 ５mlで抽出した。水層を、ジエチルエーテル／ＥｔＯＡｃ（１：１） ６０mlで抽出した。有機層を、水 ５mlで２回、及びブライン ５mlで１回洗浄した。有機層を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣を、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（勾配０〜４０％ ＥｔＯＡｃ）を用いた、シリカゲル ２５ｇによるクロマトグラフィーにかけた。生成物を含有する全ての分画を合わせ、濃縮して、１−メチル−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−２−カルボン酸メチルエステル ２０６mg（６４％）を、オフホワイト色の固体として得た。
【０３１１】
２５mlの丸底フラスコにおいて、１−メチル−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−２−カルボン酸メチルエステル（２００mg、１．０５mmol）を、ＴＨＦ ２．２ml、及びメタノール ２．２mlに溶解した。水酸化リチウム（１１３mg、４．７３mmol）、続いて水 ２．２mlを加えた。反応混合物を、室温で一晩撹拌した。水層を、１M ＨＣｌでｐＨ＝６に酸性化し、有機溶媒を蒸発させた。残渣を、ＥｔＯＡｃ ３０mlで４回抽出した。有機層を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣（オフホワイト色の固体 約３０mg）を、水層と再度合わせ、濃縮し、次に、高真空下に置いて、１−メチル−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−２−カルボン酸 ２３６mg（６４％；純度＝５０％）を、オフホワイト色のろう状の固体として得て、これを、更に精製することなく用いた（単離した生成物は、ＬｉＣｌを不純物として含有している）。
【０３１２】
２５mlの丸底フラスコにおいて、（Ｓ）−２−（（Ｓ）−２−tert−ブトキシカルボニルアミノ−プロピオニルアミノ）−３−（４−メトキシ−フェニル）−プロピオン酸ベンジルエステル（４００mg、０．７０mmol；純度＝８０％）を、ジクロロメタン ６．０mlに溶解した。トリフルオロ酢酸（１．３ml、１６．９mmol）を、ゆっくり加えた。反応混合物を、室温で３時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、次に、高真空下に３０分間置いた。残渣（オフホワイト色の固体）、及び１−メチル−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−２−カルボン酸（２２９mg、０．６５mmol；純度＝５０％）を、ＤＭＦ ４．０mlに溶解した。明黄色の溶液を、０℃まで冷却した。Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（５０３mg、０．６８ml、３．８９mmol）を、０℃で滴下し、続いてＨＡＴＵ（２７２mg、０．７２mmol）を滴下した。添加完了後、氷浴を取り除き、黄色の溶液を、室温で一晩撹拌した。反応混合物を、水 ５mlでクエンチし、ジエチルエーテル／ＥｔＯＡｃ（１：１） ６０mlで２回抽出した。有機層を、水 ５mlで２回、及びブライン ５mlで１回洗浄した。有機層を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣を、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（勾配０〜１００％ ＥｔＯＡｃ）を用いた、シリカゲル ２５ｇによるクロマトグラフィーにかけた。生成物を含有する全ての分画を合わせ、濃縮して、（Ｓ）−３−（４−メトキシ−フェニル）−２−｛（Ｓ）−２−［（１−メチル−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−２−カルボニル）−アミノ］−プロピオニルアミノ｝−プロピオン酸ベンジルエステル ２６４mg（７９％）を、オフホワイト色の固体として得た。
【０３１３】
５０mlの丸底フラスコにおいて、（Ｓ）−３−（４−メトキシ−フェニル）−２−｛（Ｓ）−２−［（１−メチル−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−２−カルボニル）−アミノ］−プロピオニルアミノ｝−プロピオン酸ベンジルエステル（２６２mg、０．５１mmol）を、メタノール ５．２ml、及びＴＨＦ ２．６mlに溶解した。フラスコを、交互に３回、空にし、そしてアルゴンでフラッシュした。２０％ 水酸化パラジウム炭素（湿性、４７mg、０．０７mmol）を、慎重に加えた。フラスコを、空にし、アルゴンでフラッシュし、空にし、そして水素でフラッシュした。反応混合物を、水素雰囲気（バルーン）下、室温で２時間撹拌した（生成物が沈殿した）。反応混合物を、メタノール及び酢酸エチルで希釈し、加熱して、所望の生成物を溶解した。懸濁液を濾過し、温メタノール／酢酸エチルですすいだ。濾液を濃縮して、（Ｓ）−３−（４−メトキシ−フェニル）−２−｛（Ｓ）−２−［（１−メチル−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−２−カルボニル）−アミノ］−プロピオニルアミノ｝−プロピオン酸 １９９mg（９２％）を、オフホワイト色の固体として得た。
【０３１４】
１０mlの丸底フラスコにおいて、（（Ｓ）−１−ベンジル−２−ベンジルカルバモイル−２−ヒドロキシ−エチル）−カルバミン酸tert−ブチルエステル（１２５mg、０．３３mmol）を、ジクロロメタン ３．０mlに溶解した。トリフルオロ酢酸（０．６０ml、７．７９mmol）を、ゆっくり加えた。反応混合物を、室温で３時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、次に、高真空下に１時間置いた。残渣、及び（Ｓ）−３−（４−メトキシ−フェニル）−２−｛（Ｓ）−２−［（１−メチル−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−２−カルボニル）−アミノ］−プロピオニルアミノ｝−プロピオン酸（１２５mg、０．２９mmol）を、ＤＭＦ ２．０mlに溶解し、０℃まで冷却した。Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（２２２mg、０．３０ml、１．７２mmol）を、０℃で滴下し、続いてＨＡＴＵ（１１２mg、０．２９mmol）を滴下した。添加完了後、氷浴を取り除き、反応混合物を、室温で一晩撹拌した。反応混合物を、水で希釈した（沈殿物を形成した）。懸濁液を濾過し、水及び少量の石油エーテルですすいだ。得られた明褐色の固体を、ロータリーエバポレーターを用いて乾燥させ、次に、高真空下に置いて、１−メチル−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−２−カルボン酸｛（Ｓ）−１−［（Ｓ）−１−（（Ｓ）−１−ベンジル−２−ベンジルカルバモイル−２−ヒドロキシ−エチルカルバモイル）−２−（４−メトキシ−フェニル）−エチルカルバモイル］−エチル｝−アミド １４４mg（７１％）を、エピマーの混合物として得た。
【０３１５】
５０mlの丸底フラスコにおいて、１−メチル−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−２−カルボン酸｛（Ｓ）−１−［（Ｓ）−１−（（Ｓ）−１−ベンジル−２−ベンジルカルバモイル−２−ヒドロキシ−エチルカルバモイル）−２−（４−メトキシ−フェニル）−エチルカルバモイル］−エチル｝−アミド（１３６mg、０．２０mmol）を、ジクロロメタン ８．０mlに一部溶解し、デス・マーチン・ペルヨージナン（１２５mg、０．３０mmol）を加えた。反応混合物を、室温で２時間撹拌した。反応混合物を、飽和ＮａＨＣＯ３−溶液 ３．５ml、及び１０％ Ｎａ２Ｓ２Ｏ３−溶液 ３．５mlでクエンチし、室温で３０分間、勢いよく撹拌した。次に、二相性混合物を、ジクロロメタン ３０mlで抽出した。有機層を、飽和ＮａＨＣＯ３−溶液 １０mlで洗浄した。水層を、ジクロロメタン ３０mlで２回抽出した。有機層を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣を、ジクロロメタン／ジエチルエーテル／酢酸エチルで粉砕して、１−メチル−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−２−カルボン酸｛（Ｓ）−１−［（Ｓ）−１−（（Ｓ）−１−ベンジル−２−ベンジルカルバモイル−２−オキソ−エチルカルバモイル）−２−（４−メトキシ−フェニル）−エチルカルバモイル］−エチル｝−アミド ７４mg（４９％；純度＝９０％）を、黄色の固体として得た。ＬＣ／ＭＳ：（Ｍ−Ｈ）−＝６８７。
【０３１６】
実施例４６
（Ｓ）−Ｎ−ベンジル−３−｛（Ｓ）−３−（４−メトキシ−フェニル）−２−［（Ｓ）−２−（２−モルホリン−４−イル−アセチルアミノ）−プロピオニルアミノ］−プロピオニルアミノ｝−２−オキソ−４−フェニル−ブチルアミド
【化５４】
2016501831.tif 000056
【０３１７】
ＤＭＦ（２．５ml）中の（Ｓ）−３−アミノ−Ｎ−ベンジル−２−ヒドロキシ−４−フェニル−ブチルアミドトリフルオロアセタート（１００mg、０．２５mmol）の溶液を、０℃まで冷却し、５分間撹拌した。Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．２４ml、１．３７mmol）、続いて（Ｓ）−３−（４−メトキシ−フェニル）−２−［（Ｓ）−２−（２−モルホリン−４−イル−アセチルアミノ）−プロピオニルアミノ］−プロピオン酸（９０mg、０．２３mmol）、及びＨＡＴＵ（９６mg、０．２５mmol）を滴下した。添加完了後、氷浴を取り除き、反応混合物を、室温で１８時間撹拌し、次に、水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機物を、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。残渣を、クロマトグラフィー（シリカゲル、勾配：０〜１０％ ＭｅＯＨ／ジクロロメタン）により精製して、（Ｓ）−Ｎ−ベンジル−２−ヒドロキシ−３−｛（Ｓ）−３−（４−メトキシ−フェニル）−２−［（Ｓ）−２−（２−モルホリン−４−イル−アセチルアミノ）−プロピオニルアミノ］−プロピオニルアミノ｝−４−フェニル−ブチルアミド １４０mg（９３％）を、明褐色の粉末として得た。
【０３１８】
ジクロロメタン（１０ml）中の（Ｓ）−Ｎ−ベンジル−２−ヒドロキシ−３−｛（Ｓ）−３−（４−メトキシ−フェニル）−２−［（Ｓ）−２−（２−モルホリン−４−イル−アセチルアミノ）−プロピオニルアミノ］−プロピオニルアミノ｝−４−フェニル−ブチルアミド（１４０mg、０．２１mmol）の溶液に、デス・マーチン・ペルヨージナン（９９mg、０．２３mmol）を加えた。反応混合物を、室温で４時間撹拌し、次に、飽和ＮａＨＣＯ３溶液 約４ml、及び１０％ Ｎａ２Ｓ２Ｏ３溶液 約４mlでクエンチした。二相性混合物を、３０分間、勢いよく撹拌し、次に、ジクロロメタンで抽出した。有機物を、飽和ＮａＨＣＯ３溶液で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮した。残渣を、クロマトグラフィー（シリカゲル、勾配：０〜１０％ ＭｅＯＨ／ジクロロメタン）により精製して、（Ｓ）−Ｎ−ベンジル−３−｛（Ｓ）−３−（４−メトキシ−フェニル）−２−［（Ｓ）−２−（２−モルホリン−４−イル−アセチルアミノ）−プロピオニルアミノ］−プロピオニルアミノ｝−２−オキソ−４−フェニル−ブチルアミド ４３mg（２７％）を、明黄色の粉末として得た。ＬＣ／ＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）＋＝６５８。
【０３１９】
実施例４７
５−メチル−イソオキサゾール−３−カルボン酸｛（Ｓ）−１−［（Ｓ）−１−（（Ｓ）−１−ベンジル−２−ベンジルカルバモイル−２−オキソ−エチルカルバモイル）−２−（１Ｈ−インドール−３−イル）−エチルカルバモイル］−エチル｝−アミド
【化５５】
2016501831.tif 000057
【０３２０】
ＤＭＦ（２ml）中の（Ｓ）−３−アミノ−Ｎ−ベンジル−２−ヒドロキシ−４−フェニル−ブチルアミドトリフルオロアセタート（１３１mg、０．３３mmol）の溶液を、０℃まで冷却し、５分間撹拌した。Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．３１ml、１．８mmol）、続いて（Ｓ）−３−（１Ｈ−インドール−３−イル）−２−｛（Ｓ）−２−［（５−メチル−イソオキサゾール−３−カルボニル）−アミノ］−プロピオニルアミノ｝−プロピオン酸（１１５mg、０．３０mmol）、及びＨＡＴＵ（１２５mg、０．３３mmol）を滴下した。添加完了後、氷浴を取り除き、反応混合物を、室温で１８時間撹拌し、次に、水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機物を、ブラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濃縮した。残渣を、クロマトグラフィー（シリカゲル、勾配：０〜１０％ ＭｅＯＨ／ジクロロメタン）により精製して、５−メチル−イソオキサゾール−３−カルボン酸｛（Ｓ）−１−［（Ｓ）−１−（（Ｓ）−１−ベンジル−２−ベンジルカルバモイル−２−ヒドロキシ−エチルカルバモイル）−２−（１Ｈ−インドール−３−イル）−エチルカルバモイル］−エチル｝−アミド １６３mg（８３％）を、明黄色の粉末として得た。
【０３２１】
０℃の、ジクロロメタン（８ml）中の５−メチル−イソオキサゾール−３−カルボン酸｛（Ｓ）−１−［（Ｓ）−１−（（Ｓ）−１−ベンジル−２−ベンジルカルバモイル−２−ヒドロキシ−エチルカルバモイル）−２−（１Ｈ−インドール−３−イル）−エチルカルバモイル］−エチル｝−アミド（１６０mg、０．２５mmol）の溶液に、デス・マーチン・ペルヨージナン（１１５mg、０．２７mmol）を加えた。反応混合物を、室温で４時間撹拌し、次に、飽和ＮａＨＣＯ３溶液 約４ml、及び１０％ Ｎａ２Ｓ２Ｏ３溶液 約４mlでクエンチした。二相性混合物を、３０分間、勢いよく撹拌し、次に、ジクロロメタンで抽出した。有機物を、飽和ＮａＨＣＯ３溶液で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮した。残渣を、クロマトグラフィー（シリカゲル、勾配：０〜１０％ ＭｅＯＨ／ジクロロメタン）により精製して、５−メチル−イソオキサゾール−３−カルボン酸｛（Ｓ）−１−［（Ｓ）−１−（（Ｓ）−１−ベンジル−２−ベンジルカルバモイル−２−オキソ−エチルカルバモイル）−２−（１Ｈ−インドール−３−イル）−エチルカルバモイル］−エチル｝−アミド １５mg（９％）を、明黄色の粉末として得た。ＬＣ／ＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）＋＝６４９。
【０３２２】
実施例４８
３−メチル−１Ｈ−インデン−２−カルボン酸｛（Ｓ）−１−［（Ｓ）−１−（（Ｓ）−１−ベンジル−２−ベンジルカルバモイル−２−オキソ−エチルカルバモイル）−２−（１Ｈ−インドール−３−イル）−エチルカルバモイル］−エチル｝−アミド
【化５６】
2016501831.tif 000058
【０３２３】
マイクロ波バイアルに、（Ｓ）−３−（１Ｈ−インドール−３−イル）−２−｛（Ｓ）−２−［（３−メチル−１Ｈ−インデン−２−カルボニル）−アミノ］−プロピオニルアミノ｝−プロピオン酸tert−ブチルエステル（２９０mg、０．６０mmol）、及び１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−プロパノール（２．７５ml、２６．１mmol）を入れた。バイアルを窒素でフラッシュし、密封した。無色の溶液を、マイクロ波照射下、１２０℃で４時間加熱した。
【０３２４】
反応混合物を濃縮して、（Ｓ）−３−（１Ｈ−インドール−３−イル）−２−｛（Ｓ）−２−［（３−メチル−１Ｈ−インデン−２−カルボニル）−アミノ］−プロピオニルアミノ｝−プロピオン酸を、オフホワイト色の泡沫物として得て、これを、更に精製することなく用いた。
【０３２５】
ＤＭＦ（２ml）中の（Ｓ）−３−アミノ−Ｎ−ベンジル−２−ヒドロキシ−４−フェニル−ブチルアミドトリフルオロアセタート（１４７mg、０．３７mmol）の溶液を、０℃まで冷却し、５分間撹拌した。Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．３５ml、２．０mmol）、続いてＤＭＦ（１ml）中の（Ｓ）−３−（１Ｈ−インドール−３−イル）−２−｛（Ｓ）−２−［（３−メチル−１Ｈ−インデン−２−カルボニル）−アミノ］−プロピオニルアミノ｝−プロピオン酸（１４５mg、０．３４mmol）の溶液、及びＨＡＴＵ（１４１mg、０．３７mmol）を滴下した。添加完了後、氷浴を取り除き、反応混合物を、室温で１８時間撹拌し、次に、水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機物を、ブラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濃縮した。残渣を、クロマトグラフィー（シリカゲル、勾配：０〜１０％ ＭｅＯＨ／ジクロロメタン）により精製して、３−メチル−１Ｈ−インデン−２−カルボン酸｛（Ｓ）−１−［（Ｓ）−１−（（Ｓ）−１−ベンジル−２−ベンジルカルバモイル−２−ヒドロキシ−エチルカルバモイル）−２−（１Ｈ−インドール−３−イル）−エチルカルバモイル］−エチル｝−アミド １７８mg（７６％）を、オフホワイト色の粉末として得た。
【０３２６】
０℃の、ジクロロメタン（１０ml）中の３−メチル−１Ｈ−インデン−２−カルボン酸｛（Ｓ）−１−［（Ｓ）−１−（（Ｓ）−１−ベンジル−２−ベンジルカルバモイル−２−ヒドロキシ−エチルカルバモイル）−２−（１Ｈ−インドール−３−イル）−エチルカルバモイル］−エチル｝−アミド（７３mg、０．１０５mmol）の溶液に、デス・マーチン・ペルヨージナン（４９mg、０．１１５mmol）を加えた。反応混合物を、０℃で２時間、次に、室温で４時間撹拌した。反応を、飽和ＮａＨＣＯ３溶液、及び１０％ Ｎａ２Ｓ２Ｏ３溶液でクエンチした。二相性混合物を、３０分間、勢いよく撹拌し、次に、ジクロロメタンで抽出した。有機物を、飽和ＮａＨＣＯ３溶液で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮した。残渣を、クロマトグラフィー（シリカゲル、勾配：１〜５％ ＭｅＯＨ／ジクロロメタン）により精製して、３−メチル−１Ｈ−インデン−２−カルボン酸｛（Ｓ）−１−［（Ｓ）−１−（（Ｓ）−１−ベンジル−２−ベンジルカルバモイル−２−オキソ−エチルカルバモイル）−２−（１Ｈ−インドール−３−イル）−エチルカルバモイル］−エチル｝−アミド ７mg（９％）を、オフホワイト色の粉末として得た。ＬＣ／ＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）＋＝６９６。
【０３２７】
実施例４９
イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−カルボン酸｛（Ｓ）−１−［（Ｓ）−１−（（Ｓ）−１−ベンジル−２−ベンジルカルバモイル−２−オキソ−エチルカルバモイル）−２−（４−メトキシ−フェニル）−エチルカルバモイル］−エチル｝−アミド
【化５７】
2016501831.tif 000059
【０３２８】
ジクロロメタン（１０ml）中の（Ｓ）−２−tert−ブトキシカルボニルアミノ−３−（４−メトキシ−フェニル）−プロピオン酸メチルエステル（１．０１ｇ、３．２６mmol）の溶液に、ＴＦＡ（５．０３ml、６５．３mmol）を加えた。反応混合物を、室温で２．５時間撹拌し、次に、溶媒を、真空下で取り除いた。残渣を、５０％ Ｅｔ２Ｏ−石油エーテル混合物で処理し、得られた沈殿物を、濾過し、乾燥させて、（Ｓ）−２−アミノ−３−（４−メトキシ−フェニル）−プロピオン酸メチルエステルトリフルオロアセタート １．０１ｇ（９６％）を、白色の粉末として得た。
【０３２９】
０℃の、ＤＭＦ（１０ml）中の（Ｓ）−２−アミノ−３−（４−メトキシ−フェニル）−プロピオン酸メチルエステルトリフルオロアセタート（１．０１ｇ、３．１２mmol）の溶液に、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（５．４６ml、３１．２mmol）を滴下した。反応混合物を、５分間撹拌し、次に、（Ｓ）−２−（tert−ブトキシカルボニルアミノ）プロパン酸（５９１mg、３．１２mmol）、続いてＨＡＴＵ（１．３１ｇ、３．４４mmol）を加えた。添加完了後、氷浴を取り除き、反応混合物を、室温で１８時間撹拌し、次に、水でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機物を、ブラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濃縮した。残渣を、クロマトグラフィー（シリカゲル、勾配：１０〜５０％ ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製して、（Ｓ）−２−（（Ｓ）−２−tert−ブトキシカルボニルアミノ−プロピオニルアミノ）−３−（４−メトキシ−フェニル）−プロピオン酸メチルエステル １．０７ｇ（９０％）を、明黄色の泡沫物として得た。
【０３３０】
ジクロロメタン（１０ml）中の（Ｓ）−２−（（Ｓ）−２−tert−ブトキシカルボニルアミノ−プロピオニルアミノ）−３−（４−メトキシ−フェニル）−プロピオン酸メチルエステル（０．６５ｇ、１．７１mmol）の溶液に、ＴＦＡ（３．３ml、４２．７mmol）を加えた。反応混合物を、室温で２．５時間撹拌し、次に、溶媒を、真空下で取り除いた。残渣を、５０％ Ｅｔ２Ｏ−石油エーテル混合物で処理し、得られた沈殿物を、濾過し、エーテルで洗浄し、乾燥させて、（Ｓ）−２−（（Ｓ）−２−アミノ−プロピオニルアミノ）−３−（４−メトキシ−フェニル）−プロピオン酸メチルエステルトリフルオロアセタート ０．６６ｇ（９８％）を、オフホワイト色の粉末として得た。
【０３３１】
ＤＭＦ（４ml）中の（Ｓ）−２−（（Ｓ）−２−アミノ−プロピオニルアミノ）−３−（４−メトキシ−フェニル）−プロピオン酸メチルエステルトリフルオロアセタート（２５０mg、０．６３mmol）の溶液を、０℃まで冷却し、５分間撹拌した。Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンを、０℃で滴下し、続いてＤＭＦ（１ml）中のイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−カルボン酸（１１３mg、０．７０mmol）の溶液、及びＨＡＴＵ（２６５mg、０．７０mmol）を滴下した。添加後、氷浴を取り除き、反応混合物を、室温で１８時間撹拌し、次に、水でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機物を、ブラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濃縮した。残渣を、クロマトグラフィー（シリカゲル、勾配：２〜１０％ ＭｅＯＨ／ジクロロメタン）により精製して、（Ｓ）−２−｛（Ｓ）−２−［（イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−カルボニル）−アミノ］−プロピオニルアミノ｝−３−（４−メトキシ−フェニル）−プロピオン酸メチルエステル １７７mg（６６％）を、オフホワイト色の泡沫物として得た。
【０３３２】
１，２−ジクロロエタン（１０ml）中の（Ｓ）−２−｛（Ｓ）−２−［（イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−カルボニル）−アミノ］−プロピオニルアミノ｝−３−（４−メトキシ−フェニル）−プロピオン酸メチルエステル（１７７mg、０．４２mmol）の溶液に、水酸化トリメチルスズ（３０２mg、１．６７mmol）を加えた。反応混合物を、８０℃で４時間加熱し、次に、減圧下で濃縮した。残渣を、ジクロロメタンに溶解し、１M ＨＣｌで洗浄し、次に、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濃縮して、（Ｓ）−２−｛（Ｓ）−２−［（イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−カルボニル）−アミノ］−プロピオニルアミノ｝−３−（４−メトキシ−フェニル）−プロピオン酸 １６０mg（９４％）を、オフホワイト色の粉末として得た。
【０３３３】
０℃の、ＤＭＦ（２．５ml）中の（Ｓ）−３−アミノ−Ｎ−ベンジル−２−ヒドロキシ−４−フェニル−ブチルアミドトリフルオロアセタート（１６１mg、０．４０mmol）の混合物に、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．６７ml、３．８５mmol）を滴下した。次に、（Ｓ）−２−｛（Ｓ）−２−［（イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−カルボニル）−アミノ］−プロピオニルアミノ｝−３−（４−メトキシ−フェニル）−プロピオン酸（１５８mg、０．３９mmol）、続いてＨＡＴＵ（１６１mg、０．４２mmol）を加えた。添加が完了後、氷浴を取り除き、反応混合物を、室温で１８時間撹拌し、次に、氷を加えることによりクエンチした。得られた固体を、濾過により集め、冷水及びＥｔ２Ｏで洗浄し、乾燥させた。粗固体を、クロマトグラフィー（シリカゲル、勾配：１〜１５％ ＭｅＯＨ／ジクロロメタン）により精製して、イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−カルボン酸｛（Ｓ）−１−［（Ｓ）−１−（（Ｓ）−１−ベンジル−２−ベンジルカルバモイル−２−ヒドロキシ−エチルカルバモイル）−２−（４−メトキシ−フェニル）−エチルカルバモイル］−エチル｝−アミド １３１mg（５０％）を、オフホワイト色の粉末として得た。
【０３３４】
ジクロロメタン（１０ml）中のイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−カルボン酸｛（Ｓ）−１−［（Ｓ）−１−（（Ｓ）−１−ベンジル−２−ベンジルカルバモイル−２−ヒドロキシ−エチルカルバモイル）−２−（４−メトキシ−フェニル）−エチルカルバモイル］−エチル｝−アミド（１３１mg、０．１９mmol）の溶液に、デス・マーチン・ペルヨージナン（１２３mg、０．２９mmol）を加えた。混濁した混合物を、室温で４時間撹拌し、次に、１０％ Ｎａ２Ｓ２Ｏ３水溶液、及び飽和ＮａＨＣＯ３でクエンチした。二相性混合物を、３０分間、勢いよく撹拌し、次に、水で希釈し、ジクロロメタンで抽出した。有機物を、ＮａＨＣＯ３で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。残渣を、Ｅｔ２Ｏで粉砕して、イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−カルボン酸｛（Ｓ）−１−［（Ｓ）−１−（（Ｓ）−１−ベンジル−２−ベンジルカルバモイル−２−オキソ−エチルカルバモイル）−２−（４−メトキシ−フェニル）−エチルカルバモイル］−エチル｝−アミド ９６mg（７４％）を、明黄色の粉末として得た。ＬＣ／ＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）＋＝６７５。
【０３３５】
実施例５０
｛（Ｓ）−１−［（Ｓ）−１−（（Ｓ）−１−ベンジル−２−ベンジルカルバモイル−２−オキソ−エチルカルバモイル）−２−ピリジン−２−イル−エチルカルバモイル］−エチル｝−カルバミン酸ベンジルエステル
【化５８】
2016501831.tif 000060
【０３３６】
ＭｅＯＨ（１５ml）中の（Ｓ）−２−（tert−ブトキシカルボニルアミノ）−３−（ピリジン−２−イル）プロパン酸（７０５mg、２．６５mmol）の溶液に、トリメチルシリルジアゾメタン（ヘキサン中２．０M、７．９ml、１５．９mmol）を滴下した。反応混合物を、室温で３０分間撹拌し、この時点で、淡黄色が残っていた。反応を、酢酸数滴でクエンチした（その際、溶液は無色になった）。混合物を濃縮して、（Ｓ）−２−tert−ブトキシカルボニルアミノ−３−ピリジン−２−イル−プロピオン酸メチルエステル ７４０mgを、褐色の油状物として得て、これを、更に精製することなく用いた。
【０３３７】
ジクロロメタン（１５ml）中の（Ｓ）−２−tert−ブトキシカルボニルアミノ−３−ピリジン−２−イル−プロピオン酸メチルエステル（７４０mg、２．６５mmol）の溶液に、ＴＦＡ（３．０６ml、３９．７mmol）を加えた。反応混合物を、室温で２時間撹拌し、次に、濃縮し、ヘキサンで追い出し、高真空下で乾燥させた。残渣を、ＤＭＦ（５ml）に溶解し、０℃まで冷却した。Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（４．６ml、２６．５mmol）を加え、混合物を、５分間撹拌した。次に、（Ｓ）−２−（ベンジルオキシカルボニルアミノ）プロパン酸（５９１mg、２．６５mmol）、続いてＨＡＴＵ（１．１１ｇ、２．９１mmol）を加えた。反応混合物を、室温まで加温し、一晩撹拌し、次に、冷水でクエンチした。得られた沈殿物を、濾過により集め、乾燥させて、（Ｓ）−２−（（Ｓ）−２−ベンジルオキシカルボニルアミノ−プロピオニルアミノ）−３−ピリジン−２−イル−プロピオン酸メチルエステル １．０１ｇ（９９％）を、オフホワイト色の粉末として得た。
【０３３８】
１，２−ジクロロエタン（２０ml）中の（Ｓ）−２−（（Ｓ）−２−ベンジルオキシカルボニルアミノ−プロピオニルアミノ）−３−ピリジン−２−イル−プロピオン酸メチルエステル（１．０１ｇ、２．６２mmol）の溶液に、水酸化トリメチルスズ（１．９ｇ、１０．５mmol）を加えた。混濁した混合物を、８５℃で４時間加熱し、次に、溶媒を、真空下で取り除いた。残渣を、ＥｔＯＡｃに溶解し、１M ＨＣｌで洗浄し、次に、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濃縮して、（Ｓ）−２−（（Ｓ）−２−ベンジルオキシカルボニルアミノ−プロピオニルアミノ）−３−ピリジン−２−イル−プロピオン酸 ６３０mg（６５％）を、明褐色の油状物として得た。
【０３３９】
ジクロロメタン（１０ml）中の（（Ｓ）−１−ベンジル−２−ベンジルカルバモイル−２−ヒドロキシ−エチル）−カルバミン酸tert−ブチルエステル（２１４mg、０．５６mmol）の溶液に、ＴＦＡ（０．９７５ml、１２．７mmol）を加えた。反応混合物を、室温で２時間撹拌し、次に、溶媒を、真空下で取り除いた。残渣を、高真空下で乾燥させ、次に、ＤＭＦ（５ml）に溶解した。この溶液に、（Ｓ）−２−（（Ｓ）−２−ベンジルオキシカルボニルアミノ−プロピオニルアミノ）−３−ピリジン−２−イル−プロピオン酸（１８８mg、０．５１mmol）、ＨＡＴＵ（２１２mg、０．５６mmol）、及びＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．８８ml、５．０６mmol）を加えた。反応混合物を、室温で４時間撹拌し、次に、水でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。残渣を、クロマトグラフィー（シリカゲル、勾配：０〜５％ ＭｅＯＨ／ジクロロメタン）により精製して、｛（Ｓ）−１−［（Ｓ）−１−（（Ｓ）−１−ベンジル−２−ベンジルカルバモイル−２−ヒドロキシ−エチルカルバモイル）−２−ピリジン−２−イル−エチルカルバモイル］−エチル｝−カルバミン酸ベンジルエステル １９８mg（６１％）を、明黄色の油状物として得た。
【０３４０】
ジクロロメタン（１０ml）中の｛（Ｓ）−１−［（Ｓ）−１−（（Ｓ）−１−ベンジル−２−ベンジルカルバモイル−２−ヒドロキシ−エチルカルバモイル）−２−ピリジン−２−イル−エチルカルバモイル］−エチル｝−カルバミン酸ベンジルエステル（１９８mg、０．３１mmol）の溶液に、デス・マーチン・ペルヨージナン（１４５mg、０．３４mmol）を加えた。混濁した混合物を、室温で４時間撹拌し、次に、１０％ Ｎａ２Ｓ２Ｏ３水溶液、及び飽和ＮａＨＣＯ３でクエンチした。二相性混合物を、３０分間、勢いよく撹拌し、次に、水で希釈し、ジクロロメタンで抽出した。有機物を、飽和ＮａＨＣＯ３で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。残渣を、クロマトグラフィー（シリカゲル、勾配：０％〜５％ ＭｅＯＨ／ジクロロメタン）により精製して、｛（Ｓ）−１−［（Ｓ）−１−（（Ｓ）−１−ベンジル−２−ベンジルカルバモイル−２−オキソ−エチルカルバモイル）−２−ピリジン−２−イル−エチルカルバモイル］−エチル｝−カルバミン酸ベンジルエステル ２７mg（１４％）を、明黄色の粉末として得た。ＬＣ／ＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）＋＝６３６。
【０３４１】
実施例５１
｛（Ｓ）−１−［（Ｓ）−１−（（Ｓ）−１−ベンジル−２−ベンジルカルバモイル−２−オキソ−エチルカルバモイル）−２−（４−クロロ−フェニル）−エチルカルバモイル］−エチル｝−カルバミン酸ベンジルエステル
【化５９】
2016501831.tif 000061
【０３４２】
ＭｅＯＨ（４０ml）中の（Ｓ）−２−（tert−ブトキシカルボニルアミノ）−３−（４−クロロフェニル）プロパン酸（２．５ｇ、８．３４mmol）の溶液に、トリメチルシリルジアゾメタン（ヘキサン中２．０M、２５．０ml、５０．０mmol）を滴下した。反応混合物を、室温で３０分間撹拌し、この時点で、淡黄色が残っていた。反応を、酢酸数滴でクエンチした（その際、溶液は無色になった）。混合物を濃縮して、（Ｓ）−２−tert−ブトキシカルボニルアミノ−３−（４−クロロ−フェニル）−プロピオン酸メチルエステル ２．６２ｇを、明黄色の固体として得て、これを、更に精製することなく用いた。
【０３４３】
ジクロロメタン（５０ml）中の（Ｓ）−メチル２−（tert−ブトキシカルボニルアミノ）−３−（４−クロロフェニル）プロパノアート（２．６２ｇ、８．３５mmol）の溶液に、ＴＦＡ（９．６ml、１２５mmol）を加えた。反応混合物を、室温で２時間撹拌し、次に、濃縮し、ヘキサンで追い出し、高真空下で乾燥させた。残渣を、ＤＭＦ（２０ml）に溶解し、０℃まで冷却した。Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１４．６ml、８３．３mmol）を加え、混合物を、５分間撹拌した。次に、（Ｓ）−２−（ベンジルオキシカルボニルアミノ）プロパン酸（１．８６ｇ、８．３３mmol）、続いてＨＡＴＵ（３．４９ｇ、９．１７mmol）を加えた。反応混合物を、室温まで加温し、一晩撹拌し、次に、水でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機物を、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。残渣を、クロマトグラフィー（シリカゲル、勾配：１０〜７５％ ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製して、（Ｓ）−２−（（Ｓ）−２−ベンジルオキシカルボニルアミノ−プロピオニルアミノ）−３−（４−クロロ−フェニル）−プロピオン酸メチルエステル １．７８ｇ（５１％）を、白色の粉末として得た。
【０３４４】
１，２−ジクロロエタン（１０ml）中の（Ｓ）−２−（（Ｓ）−２−ベンジルオキシカルボニルアミノ−プロピオニルアミノ）−３−（４−クロロ−フェニル）−プロピオン酸メチルエステル（５５０mg、１．３１mmol）の溶液に、水酸化トリメチルスズ（９５０mg、５．２５mmol）を加えた。混濁した混合物を、８５℃で４時間加熱し、次に、溶媒を、真空下で取り除いた。残渣を、ＥｔＯＡｃに溶解し、１M ＨＣｌで洗浄し、次に、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濃縮して、（Ｓ）−２−（（Ｓ）−２−ベンジルオキシカルボニルアミノ−プロピオニルアミノ）−３−（４−クロロ−フェニル）−プロピオン酸 ３９５mg（７４％）を、白色の粉末として得た。
【０３４５】
０℃の、ＤＭＦ（２ml）中の（Ｓ）−３−アミノ−Ｎ−ベンジル−２−ヒドロキシ−４−フェニル−ブチルアミドトリフルオロアセタート（１０２mg、０．２６mmol）の溶液に、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．２２ml、１．２８mmol）を加えた。反応物を、５分間撹拌し、次に、（Ｓ）−２−（（Ｓ）−２−ベンジルオキシカルボニルアミノ−プロピオニルアミノ）−３−（４−クロロ−フェニル）−プロピオン酸（１０４mg、０．２６mmol）、及びＨＡＴＵ（１０７mg、０．２８mmol）を加えた。氷浴を取り除き、反応混合物を、室温で４時間撹拌し、次に、水でクエンチした。得られた沈殿物を、濾過し、水で洗浄し、乾燥させた。粗固体を、Ｅｔ２Ｏで粉砕して、｛（Ｓ）−１−［（Ｓ）−１−（（Ｓ）−１−ベンジル−２−ベンジルカルバモイル−２−ヒドロキシ−エチルカルバモイル）−２−（４−クロロ−フェニル）−エチルカルバモイル］−エチル｝−カルバミン酸ベンジルエステル １２８mg（７４％）を、オフホワイト色の粉末として得た。
【０３４６】
ジクロロメタン（５ml）中の｛（Ｓ）−１−［（Ｓ）−１−（（Ｓ）−１−ベンジル−２−ベンジルカルバモイル−２−ヒドロキシ−エチルカルバモイル）−２−（４−クロロ−フェニル）−エチルカルバモイル］−エチル｝−カルバミン酸ベンジルエステル（１２８mg、０．１９mmol）の溶液に、デス・マーチン・ペルヨージナン（８９mg、０．２１mmol）を加えた。混濁した反応混合物を、室温で６時間撹拌し、次に、１０％ Ｎａ２Ｓ２Ｏ３水溶液、及び飽和ＮａＨＣＯ３でクエンチした。二相性混合物を、３０分間、勢いよく撹拌し、次に、水で希釈し、ジクロロメタンで抽出した。有機層を、飽和ＮａＨＣＯ３で洗浄し、次に、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。残渣を、Ｅｔ２Ｏで粉砕して、｛（Ｓ）−１−［（Ｓ）−１−（（Ｓ）−１−ベンジル−２−ベンジルカルバモイル−２−オキソ−エチルカルバモイル）−２−（４−クロロ−フェニル）−エチルカルバモイル］−エチル｝−カルバミン酸ベンジルエステル ８２mg（６４％）を、白色の粉末として得た。ＬＣ／ＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）＋＝６７０。
【０３４７】
実施例５２
１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−カルボン酸｛（Ｓ）−１−［（Ｓ）−１−（（Ｓ）−１−ベンジル−２−ベンジルカルバモイル−２−オキソ−エチルカルバモイル）−２−フェニル−エチルカルバモイル］−エチル｝−アミド
【化６０】
2016501831.tif 000062
【０３４８】
０℃の、ジクロロメタン（１０ml）中のトリホスゲン（２．４９ｇ、８．３９mmol）の溶液に、ピリジン（０．６８ml、８．３９mmol）を加えた。次に、ジクロロメタン ５ml中のイソインドリン（１．０ｇ、８．３９mmol）の溶液を、１０分かけて加えた。反応混合物を、室温まで放温し、２時間撹拌し、次に、１N ＨＣｌ（１０ml）を慎重に加えることにより、クエンチした。有機層を分離させ、飽和ＮａＨＣＯ３溶液で洗浄し、次に、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。残渣を、クロマトグラフィー（シリカゲル、勾配：０〜２５％ ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製して、１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−カルボニルクロリド ４２０mg（２８％）を、オフホワイト色の粉末として得た。
【０３４９】
（Ｓ）−２−（（Ｓ）−２−tert−ブトキシカルボニルアミノ−プロピオニルアミノ）−３−フェニル−プロピオン酸ベンジルエステル（０．６１ｇ、１．４３mmol）と水酸化パラジウム炭素（２６mg、０．１９mmol）の混合物に、ＭｅＯＨ（５ml）を慎重に加えた。反応混合物を、水素下、バルーン（１atm）を用いて、２時間撹拌した。反応物を、セライトベッドに通して濾過し、ＭｅＯＨで洗浄し、濃縮して、（Ｓ）−２−（（Ｓ）−２−tert−ブトキシカルボニルアミノ−プロピオニルアミノ）−３−フェニル−プロピオン酸 ４８０mgを、白色の泡沫物として得た。
【０３５０】
ジクロロメタン（１０ml）中の（（Ｓ）−１−ベンジル−２−ベンジルカルバモイル−２−ヒドロキシ−エチル）−カルバミン酸tert−ブチルエステル（４５４mg、１．１８mmol）の溶液に、ＴＦＡ（１．８ml、２３．６mmol）を加えた。反応混合物を、室温で２時間撹拌し、次に、濃縮し、高真空下で乾燥させた。残渣を、ＤＭＦ（５ml）に溶解し、（Ｓ）−２−（（Ｓ）−２−tert−ブトキシカルボニルアミノ−プロピオニルアミノ）−３−フェニル−プロピオン酸（４３７mg、１．３mmol）、ＨＡＴＵ（４９４mg、１．３mmol）、及びＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１．０３ml、５．９mmol）を加えた。反応混合物を、室温で２時間撹拌し、次に、水でクエンチした。得られた沈殿物を、濾過し、水で洗浄し、次に、高真空下で乾燥させた。粗固体を、Ｅｔ２Ｏで粉砕して、｛（Ｓ）−１−［（Ｓ）−１−（（Ｓ）−１−ベンジル−２−ベンジルカルバモイル−２−ヒドロキシ−エチルカルバモイル）−２−フェニル−エチルカルバモイル］−エチル｝−カルバミン酸tert−ブチルエステル ６０２mg（８５％）を、オフホワイト色の粉末として得た。
【０３５１】
室温の、ジクロロメタン（２５ml）中の｛（Ｓ）−１−［（Ｓ）−１−（（Ｓ）−１−ベンジル−２−ベンジルカルバモイル−２−ヒドロキシ−エチルカルバモイル）−２−フェニル−エチルカルバモイル］−エチル｝−カルバミン酸tert−ブチルエステル（６０１mg、１．０mmol）の溶液に、デス・マーチン・ペルヨージナン（４６５mg、１．１mmol）を加えた。混濁した混合物を、室温で３時間撹拌し、次に、１０％ Ｎａ２Ｓ２Ｏ３水溶液、及び飽和ＮａＨＣＯ３でクエンチした。二相性混合物を、３０分間、勢いよく撹拌し、次に、水で希釈し、ジクロロメタンで抽出した。有機物を、飽和ＮａＨＣＯ３で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、次に濃縮した。残渣を、クロマトグラフィー（シリカゲル、勾配：０％〜５％ ＭｅＯＨ／ジクロロメタン）により精製して、｛（Ｓ）−１−［（Ｓ）−１−（（Ｓ）−１−ベンジル−２−ベンジルカルバモイル−２−オキソ−エチルカルバモイル）−２−フェニル−エチルカルバモイル］−エチル｝−カルバミン酸tert−ブチルエステル ３６９mg（６２％）を、オフホワイト色の粉末として得た。
【０３５２】
ジクロロメタン（５ml）中の｛（Ｓ）−１−［（Ｓ）−１−（（Ｓ）−１−ベンジル−２−ベンジルカルバモイル−２−オキソ−エチルカルバモイル）−２−フェニル−エチルカルバモイル］−エチル｝−カルバミン酸tert−ブチルエステル（１１４mg、０．１９mmol）の溶液に、ＴＦＡ（０．２９ml、３．８mmol）を加えた。反応混合物を、室温で２時間撹拌し、次に、濃縮し、高真空下で乾燥させた。残渣を、ジクロロメタン（５ml）に溶解し、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．７３ml、４．１８mmol）、続いて１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−カルボニルクロリド（３５mg、０．１９mmol）を加えた。反応混合物を、室温で２時間撹拌し、次に、水でクエンチし、ジクロロメタンで抽出した。有機層を、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。残渣を、クロマトグラフィー（シリカゲル、勾配：０〜５％ ＭｅＯＨ／ジクロロメタン）により精製して、１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−カルボン酸｛（Ｓ）−１−［（Ｓ）−１−（（Ｓ）−１−ベンジル−２−ベンジルカルバモイル−２−オキソ−エチルカルバモイル）−２−フェニル−エチルカルバモイル］−エチル｝−アミド ２７mg（２２％）を、白色の粉末として得た。ＬＣ／ＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）＋＝６４６。
【０３５３】
実施例５３
２，５−ジメチル−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸｛（Ｓ）−１−［（Ｓ）−１−（（Ｓ）−１−ベンジル−２−ベンジルカルバモイル−２−オキソ−エチルカルバモイル）−２−フェニル−エチルカルバモイル］−エチル｝−アミド
【化６１】
2016501831.tif 000063
【０３５４】
ジクロロメタン（１０ml）中の｛（Ｓ）−１−［（Ｓ）−１−（（Ｓ）−１−ベンジル−２−ベンジルカルバモイル−２−オキソ−エチルカルバモイル）−２−フェニル−エチルカルバモイル］−エチル｝−カルバミン酸tert−ブチルエステル（２５２mg、０．４２mmol）の溶液に、ＴＦＡ（０．６５ml、８．３９mmol）を加えた。反応混合物を、室温で２時間撹拌し、次に、濃縮し、高真空下で乾燥させた。残渣を、Ｅｔ２Ｏで粉砕して、（Ｓ）−３−［（Ｓ）−２−（（Ｓ）−２−アミノ−プロピオニルアミノ）−３−フェニル−プロピオニルアミノ］−Ｎ−ベンジル−２−オキソ−４−フェニル−ブチルアミドトリフルオロアセタート ２４７mg（９５％）を、オフホワイト色の粉末として得た。
【０３５５】
ＤＭＦ（２ml）中の（Ｓ）−３−［（Ｓ）−２−（（Ｓ）−２−アミノ−プロピオニルアミノ）−３−フェニル−プロピオニルアミノ］−Ｎ−ベンジル−２−オキソ−４−フェニル−ブチルアミドトリフルオロアセタート（１００mg、０．１６mmol）の溶液に、１，３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボン酸（２４mg、０．１７mmol）、ＨＡＴＵ（６８mg、０．１８mmol）、及びＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．２８ml、１．６３mmol）を加えた。反応混合物を、室温で１時間撹拌し、次に、冷水でクエンチした。得られた沈殿物を、濾過し、水及びＥｔ２Ｏで洗浄し、乾燥させて、２，５−ジメチル−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸｛（Ｓ）−１−［（Ｓ）−１−（（Ｓ）−１−ベンジル−２−ベンジルカルバモイル−２−オキソ−エチルカルバモイル）−２−フェニル−エチルカルバモイル］−エチル｝−アミド ７６mg（７５％）を、白色の粉末として得た。ＬＣ／ＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）＋＝６２３。
【０３５６】
実施例５４
２−エチル−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸｛（Ｓ）−１−［（Ｓ）−１−（（Ｓ）−１−ベンジル−２−ベンジルカルバモイル−２−オキソ−エチルカルバモイル）−２−フェニル−エチルカルバモイル］−エチル｝−アミド
【化６２】
2016501831.tif 000064
【０３５７】
ＤＭＦ（２ml）中の（Ｓ）−３−［（Ｓ）−２−（（Ｓ）−２−アミノ−プロピオニルアミノ）−３−フェニル−プロピオニルアミノ］−Ｎ−ベンジル−２−オキソ−４−フェニル−ブチルアミドトリフルオロアセタート（６０mg、０．０９８mmol）の溶液に、１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボン酸（２１mg、０．１５mmol）、ＨＡＴＵ（４１mg、０．１０７mmol）、及びＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．０８５ml、０．４９mmol）を加えた。反応混合物を、室温で３０分間撹拌し、次に、冷水でクエンチした。得られた沈殿物を濾過し、水で洗浄し、次に、乾燥させた。粗固体を、Ｅｔ２Ｏで粉砕し、次に、クロマトグラフィー（シリカゲル、勾配：０〜１０％ ＭｅＯＨ／ジクロロメタン）により精製して、２−エチル−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸｛（Ｓ）−１−［（Ｓ）−１−（（Ｓ）−１−ベンジル−２−ベンジルカルバモイル−２−オキソ−エチルカルバモイル）−２−フェニル−エチルカルバモイル］−エチル｝−アミド １５mg（２４％）を、明黄色の粉末として得た。ＬＣ／ＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）＋＝６２３。
【０３５８】
実施例５５
２−メチル−５−トリフルオロメチル−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸｛（Ｓ）−１−［（Ｓ）−１−（（Ｓ）−１−ベンジル−２−ベンジルカルバモイル−２−オキソ−エチルカルバモイル）−２−フェニル−エチルカルバモイル］−エチル｝−アミド
【化６３】
2016501831.tif 000065
【０３５９】
ＤＭＦ（２ml）中の（Ｓ）−３−［（Ｓ）−２−（（Ｓ）−２−アミノ−プロピオニルアミノ）−３−フェニル−プロピオニルアミノ］−Ｎ−ベンジル−２−オキソ−４−フェニル−ブチルアミドトリフルオロアセタート（６０mg、０．０９８mmol）の溶液に、１−メチル−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボン酸（２０mg、０．１０３mmol）、ＨＡＴＵ（４１mg、０．１０７mmol）、及びＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．０８５ml、０．４９mmol）を加えた。反応混合物を、室温で３０分間撹拌し、次に、冷水でクエンチした。得られた沈殿物を濾過し、水及びＥｔ２Ｏで洗浄し、乾燥させて、２−メチル−５−トリフルオロメチル−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸｛（Ｓ）−１−［（Ｓ）−１−（（Ｓ）−１−ベンジル−２−ベンジルカルバモイル−２−オキソ−エチルカルバモイル）−２−フェニル−エチルカルバモイル］−エチル｝−アミド ３３mg（４９％）を、明黄色の粉末として得た。ＬＣ／ＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）＋＝６７７。
【０３６０】
実施例５６
｛（Ｓ）−１−［１−（（Ｓ）−１−ベンジル−２−ベンジルカルバモイル−２−オキソ−エチルカルバモイル）−２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−エチルカルバモイル］−エチル｝−カルバミン酸ベンジルエステル
【化６４】
2016501831.tif 000066
【０３６１】
ジクロロメタン（５ml）中の（（Ｓ）−１−ベンジル−２−ベンジルカルバモイル−２−ヒドロキシ−エチル）−カルバミン酸tert−ブチルエステル（２００mg、０．５２mmol）の溶液に、ＴＦＡ（０．８０ml、１０．４mmol）を加えた。反応混合物を、室温で２時間撹拌し、次に、濃縮し、ヘキサンで追い出し、高真空下で乾燥させた。残渣を、ＤＭＦ（２ml）に溶解し、２−tert−ブトキシカルボニルアミノ−３−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−プロピオン酸（１４９mg、０．５５mmol）、ＨＡＴＵ（２１８mg、０．５７mmol）、及びＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．９１ml、５．２mmol）を加えた。反応混合物を、室温で２時間撹拌し、次に、水でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機物を、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濃縮して、［１−（（Ｓ）−１−ベンジル−２−ベンジルカルバモイル−２−ヒドロキシ−エチルカルバモイル）−２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−エチル］−カルバミン酸tert−ブチルエステル ２５１mg（８９％）を、エピマーの混合物として得て、これを、更に精製することなく用いた。
【０３６２】
ジクロロメタン（１０ml）中の［１−（（Ｓ）−１−ベンジル−２−ベンジルカルバモイル−２−ヒドロキシ−エチルカルバモイル）−２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−エチル］−カルバミン酸tert−ブチルエステル（２７０mg、０．５０mmol）の溶液に、ＴＦＡ（０．７７ml、１０．０mmol）を加えた。反応混合物を、室温で２時間撹拌し、次に、濃縮し、高真空下で乾燥させた。残渣を、ＤＭＦ（４ml）に溶解し、（Ｓ）−２−（ベンジルオキシカルボニルアミノ）プロパン酸（１２３mg、０．５５mmol）、ＨＡＴＵ（２０９mg、０．５５mmol）、及びＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．４４ml、２．５mmol）を加えた。反応混合物を、室温で２時間撹拌し、次に、水でクエンチした。得られた沈殿物を濾過し、水で洗浄し、乾燥させた。粗固体を、Ｅｔ２Ｏで粉砕し、次に、クロマトグラフィー（シリカゲル、勾配：０〜５％ ＭｅＯＨ／ジクロロメタン）により精製して、｛（Ｓ）−１−［１−（（Ｓ）−１−ベンジル−２−ベンジルカルバモイル−２−ヒドロキシ−エチルカルバモイル）−２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−エチルカルバモイル］−エチル｝−カルバミン酸ベンジルエステル ２７０mg（８４％）を得た。
【０３６３】
室温の、ジクロロメタン（１０ml）中の｛（Ｓ）−１−［１−（（Ｓ）−１−ベンジル−２−ベンジルカルバモイル−２−ヒドロキシ−エチルカルバモイル）−２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−エチルカルバモイル］−エチル｝−カルバミン酸ベンジルエステル（２７０mg、０．４２mmol）の溶液に、デス・マーチン・ペルヨージナン（１９５mg、０．４６mmol）を加えた。反応混合物を、室温で一晩撹拌し、次に、１０％ Ｎａ２Ｓ２Ｏ３水溶液、及び飽和ＮａＨＣＯ３でクエンチした。二相性混合物を、３０分間、勢いよく撹拌し、次に、水で希釈し、ジクロロメタンで抽出した。有機相を、飽和ＮａＨＣＯ３で洗浄し、次に、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。残渣を、クロマトグラフィー（シリカゲル、勾配：０〜５％ ＭｅＯＨ／ジクロロメタン）により精製して、｛（Ｓ）−１−［１−（（Ｓ）−１−ベンジル−２−ベンジルカルバモイル−２−オキソ−エチルカルバモイル）−２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−エチルカルバモイル］−エチル｝−カルバミン酸ベンジルエステル ８０mg（３０％）を、明黄色の粉末として得た。ＬＣ／ＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）＋＝６４３。
【０３６４】
実施例５７
｛（Ｓ）−１−［１−（（Ｓ）−１−ベンジル−２−ベンジルカルバモイル−２−オキソ−エチルカルバモイル）−３，３，３−トリフルオロ−プロピルカルバモイル］−エチル｝−カルバミン酸ベンジルエステル
【化６５】
2016501831.tif 000067
【０３６５】
ＤＭＦ（１ml）中の（Ｓ）−３−アミノ−Ｎ−ベンジル−２−ヒドロキシ−４−フェニル−ブチルアミドトリフルオロアセタート（９８mg、０．２５mmol）の溶液に、（Ｓ）−２−（tert−ブトキシカルボニルアミノ）−４，４，４−トリフルオロブタン酸（７０mg、０．２７mmol）、ＨＡＴＵ（１０３mg、０．２７mmol）、及びＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．２２ml、１．２３mmol）を加えた。反応混合物を、室温で３時間撹拌し、次に、水でクエンチした。得られた沈殿物を濾過し、乾燥させた。粗固体を、Ｅｔ２Ｏで粉砕して、［（Ｓ）−１−（（Ｓ）−１−ベンジル−２−ベンジルカルバモイル−２−ヒドロキシ−エチルカルバモイル）−３，３，３−トリフルオロ−プロピル］−カルバミン酸tert−ブチルエステル ９１mg（７１％）を、オフホワイト色の粉末として得た。
【０３６６】
ジクロロメタン（５ml）中の［（Ｓ）−１−（（Ｓ）−１−ベンジル−２−ベンジルカルバモイル−２−ヒドロキシ−エチルカルバモイル）−３，３，３−トリフルオロ−プロピル］−カルバミン酸tert−ブチルエステル（８５mg、０．１６mmol）の溶液に、ＴＦＡ（０．２５ml、３．２５mmol）を加えた。反応混合物を、室温で１６時間撹拌し、次に、濃縮し、高真空下で乾燥させた。残渣を、ＤＭＦ（１ml）に溶解し、（Ｓ）−２−（ベンジルオキシカルボニルアミノ）プロパン酸（４０mg、０．１８mmol）、ＨＡＴＵ（６８mg、０．１８mmol）、及びＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．１４ml、０．８１mmol）を加えた。反応混合物を、室温で１時間撹拌し、次に、水でクエンチした。得られた沈殿物を濾過し、水で洗浄し、乾燥させた。粗固体をＥｔ２Ｏで粉砕して、｛（Ｓ）−１−［１−（（Ｓ）−１−ベンジル−２−ベンジルカルバモイル−２−ヒドロキシ−エチルカルバモイル）−３，３，３−トリフルオロ−プロピルカルバモイル］−エチル｝−カルバミン酸ベンジルエステル ９５mg（９３％）を、オフホワイト色の粉末として得た。
【０３６７】
室温の、ジクロロメタン（５ml）中の｛（Ｓ）−１−［１−（（Ｓ）−１−ベンジル−２−ベンジルカルバモイル−２−ヒドロキシ−エチルカルバモイル）−３，３，３−トリフルオロ−プロピルカルバモイル］−エチル｝−カルバミン酸ベンジルエステル（８２mg、０．１３mmol）の溶液に、デス・マーチン・ペルヨージナン（６１mg、０．１４mmol）を加えた。反応混合物を、室温で一晩撹拌し、次に、１０％ Ｎａ２Ｓ２Ｏ３水溶液、及び飽和ＮａＨＣＯ３でクエンチした。二相性混合物を、３０分間、勢いよく撹拌し、次に、水で希釈し、ジクロロメタンで抽出した。有機物を、飽和ＮａＨＣＯ３で洗浄し、次に、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。残渣をＥｔ２Ｏで粉砕して、｛（Ｓ）−１−［１−（（Ｓ）−１−ベンジル−２−ベンジルカルバモイル−２−オキソ−エチルカルバモイル）−３，３，３−トリフルオロ−プロピルカルバモイル］−エチル｝−カルバミン酸ベンジルエステル ２８mg（３４％）を、白色の粉末として得た。（Ｍ＋Ｈ）＋＝６２７。
【０３６８】
実施例５８
｛（Ｓ）−１−［（Ｓ）−１−（（Ｓ）−１−ベンジル−２−ベンジルカルバモイル−２−オキソ−エチルカルバモイル）−２−ピリジン−４−イル−エチルカルバモイル］−エチル｝−カルバミン酸ベンジルエステル
【化６６】
2016501831.tif 000068
【０３６９】
ジクロロメタン（５ml）中の（（Ｓ）−１−ベンジル−２−ベンジルカルバモイル−２−ヒドロキシ−エチル）−カルバミン酸tert−ブチルエステル（５４１mg、１．４１mmol）の溶液に、ＴＦＡ（２．１７ml、２８．１mmol）を加えた。反応混合物を、室温で４時間撹拌し、次に、濃縮し、ヘキサンで追い出し、高真空下で乾燥させた。残渣を、ＤＭＦ（２ml）に溶解し、（Ｓ）−２−（tert−ブトキシカルボニルアミノ）−３−（ピリジン−４−イル）プロパン酸（３７５mg、１．４１mmol）、ＨＡＴＵ（５８９mg、１．５５mmol）、及びＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（２．４６ml、１４．１mmol）を加えた。反応混合物を、室温で１６時間撹拌し、次に、水でクエンチした。得られた沈殿物を濾過し、水で洗浄し、乾燥させた。粗固体を、Ｅｔ２Ｏで粉砕して、［（Ｓ）−１−（（Ｓ）−１−ベンジル−２−ベンジルカルバモイル−２−ヒドロキシ−エチルカルバモイル）−２−ピリジン−４−イル−エチル］−カルバミン酸tert−ブチルエステル ７１０mg（９５％）を、白色の粉末として得た。
【０３７０】
ジクロロメタン（１０ml）中の［（Ｓ）−１−（（Ｓ）−１−ベンジル−２−ベンジルカルバモイル−２−ヒドロキシ−エチルカルバモイル）−２−ピリジン−４−イル−エチル］−カルバミン酸tert−ブチルエステル（７１０mg、１．３３mmol）の溶液に、ＴＦＡ（２．０５ml、２６．７mmol）を加えた。反応混合物を、室温で４時間撹拌し、次に、濃縮し、ヘキサンで追い出し、高真空下で乾燥させた。残渣を、ＤＭＦ（５．０ml）に溶解し、（Ｓ）−２−（ベンジルオキシカルボニルアミノ）プロパン酸（３２７mg、１．４７mmol）、ＨＡＴＵ（５５８mg、１．４７mmol）、及びＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１．１６ml、６．６７mmol）を加えた。反応混合物を、室温で１６時間撹拌し、次に、水でクエンチした。得られた沈殿物を濾過し、水で洗浄し、次に、乾燥させた。粗固体を、Ｅｔ２Ｏで粉砕して、｛（Ｓ）−１−［（Ｓ）−１−（（Ｓ）−１−ベンジル−２−ベンジルカルバモイル−２−ヒドロキシ−エチルカルバモイル）−２−ピリジン−４−イル−エチルカルバモイル］−エチル｝−カルバミン酸ベンジルエステル ７５０mg（８８％）を、オフホワイト色の粉末として得た。
【０３７１】
室温の、ジクロロメタン（１０ml）中の｛（Ｓ）−１−［（Ｓ）−１−（（Ｓ）−１−ベンジル−２−ベンジルカルバモイル−２−ヒドロキシ−エチルカルバモイル）−２−ピリジン−４−イル−エチルカルバモイル］−エチル｝−カルバミン酸ベンジルエステル（４００mg、０．６３mmol）の溶液に、デス・マーチン・ペルヨージナン（２９３mg、０．６９mmol）を加えた。反応混合物を、室温で一晩撹拌し、次に、１０％ Ｎａ２Ｓ２Ｏ３水溶液、及び飽和ＮａＨＣＯ３でクエンチした。二相性混合物を、３０分間、勢いよく撹拌し、次に、水で希釈し、ジクロロメタンで抽出した。有機物を、飽和ＮａＨＣＯ３で洗浄し、次に、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。残渣を、クロマトグラフィー（シリカゲル、勾配：２〜１０％ ＭｅＯＨ／ジクロロメタン）にかけて、｛（Ｓ）−１−［（Ｓ）−１−（（Ｓ）−１−ベンジル−２−ベンジルカルバモイル−２−オキソ−エチルカルバモイル）−２−ピリジン−４−イル−エチルカルバモイル］−エチル｝−カルバミン酸ベンジルエステル ４９mg（１１％）を、白色の粉末として得た。ＬＣ／ＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）＋＝６３６。
【０３７２】
実施例５９
インダン−２−カルボン酸｛（Ｓ）−１−［（Ｓ）−１−（２−ベンジルアミノオキサリル−インダン−２−イルカルバモイル）−２−（４−メトキシ−フェニル）−エチルカルバモイル］−エチル｝−アミド
【化６７】
2016501831.tif 000069
【０３７３】
５０mlの丸底フラスコにおいて、２−tert−ブトキシカルボニルアミノ−インダン−２−カルボン酸（９４０mg、３．３９mmol）、及びＮ，Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩（４９６mg、５．０８mmol）を、ＤＭＦ ９．０mlに溶解した。Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１．２６ｇ、１．７ml、９．７６mmol）、続いてＨＡＴＵ（１．４２ｇ、３．７３mmol）を加えた。黄色の溶液を、室温で一晩撹拌した。反応混合物を、水 １０mlでクエンチし、ジエチルエーテル ７０mlで２回抽出した。有機層を、水 １０mlで２回、及びブライン １０mlで１回洗浄した。有機層を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣を、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（勾配０〜３０％ ＥｔＯＡｃ）を用いた、シリカゲル ４０ｇによるクロマトグラフィーにかけた。生成物を含有する全ての分画を合わせ、濃縮して、［２−（メトキシ−メチル−カルバモイル）−インダン−２−イル］−カルバミン酸tert−ブチルエステル １．０３ｇ（９５％）を、オフホワイト色の泡沫物として得た。
【０３７４】
１００mlの２口丸底フラスコにおいて、［２−（メトキシ−メチル−カルバモイル）−インダン−２−イル］−カルバミン酸tert−ブチルエステル（１．０２５ｇ、３．２mmol）を、ＴＨＦ １２mlに溶解した。無色の溶液を、０℃まで冷却した。水素化アルミニウムリチウムのＴＨＦ中１．０M 溶液（３．４ml、３．４mmol）を、０℃で滴下した（ガス発生を観察した）。反応混合物を、０℃で１時間撹拌した。硫酸ナトリウム十水和物を、慎重に加えて、反応をクエンチした。ガス発生を検出しなくなったとき、氷浴を取り除き、硫酸ナトリウム、及び酢酸エチルを加え、混合物を、室温で３０分間、勢いよく撹拌した。懸濁液を、濾紙に通して濾過し、酢酸エチルですすいだ。濾液を濃縮して、（２−ホルミル−インダン−２−イル）−カルバミン酸tert−ブチルエステルを、無色の油状物として得て、これを、更に精製することなく、直ちに用いた。
【０３７５】
５０mlの丸底フラスコにおいて、（２−ホルミル−インダン−２−イル）−カルバミン酸tert−ブチルエステル（９３１mg、３．０３mmol；純度＝８５％）を、ジクロロメタン ９．５mlに溶解した。アセトンシアノヒドリン（７８１mg、０．８４ml、９．１８mmol）、続いてトリエチルアミン（２０３mg、０．２８ml、２．０１mmol）を加えた。反応混合物を、室温で４時間撹拌した。反応混合物を、ジエチルエーテル ７０ml、及び水１０mlで抽出した。水層を、ジエチルエーテル ７０mlで抽出した。有機層を、水 １０mlで４回、及びブライン １０mlで１回洗浄した。有機層を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して、［２−（シアノ−ヒドロキシ−メチル）−インダン−２−イル］−カルバミン酸tert−ブチルエステル ８４６mg（９７％）を、オフホワイト色の固体として得て、これを、更に精製することなく用いた。
【０３７６】
１００mlの丸底フラスコに、［２−（シアノ−ヒドロキシ−メチル）−インダン−２−イル］−カルバミン酸tert−ブチルエステル（０．８４４ｇ、２．９３mmol）、及び６M 塩酸（１３ml、７８．０mmol）を入れた。反応混合物を、１００℃で一晩撹拌した。反応混合物を、室温まで冷却し、ロータリーエバポレーターにて濃縮し、次に、高真空下で乾燥させて、粘性の褐色の固体を得た。残渣を、１，４−ジオキサン ５．２ml、及び水 ５．２mlに溶解した。重炭酸ナトリウム（２．４６ｇ、２９．３mmol）、続いてジ−tert−ブチルジカルボナート（９５８mg、４．３９mmol）を加えた。不均一な明褐色の反応混合物を、室温で２日間、勢いよく撹拌した。反応混合物を、水 １５mlで希釈し、ジエチルエーテル ７０mlで抽出した。有機層を、水 ５mlで２回洗浄した。有機層を、取り出し、その後、廃棄した。水層を合わせ、濃ＨＣｌでｐＨ＝約２まで酸性化し、次に、ジエチルエーテル ７０mlで３回抽出した。有機層を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して、（２−tert−ブトキシカルボニルアミノ−インダン−２−イル）−ヒドロキシ−酢酸 ２２９mg（２５％）を、明黄色の固体として得た。
【０３７７】
５０mlの丸底フラスコにおいて、（２−tert−ブトキシカルボニルアミノ−インダン−２−イル）−ヒドロキシ−酢酸（２２６mg、０．７４mmol）を、ＤＭＦ ２．５mlに溶解した。ベンジルアミン（９８．１mg、０．１０ml、０．９２mmol）、続いてＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（２００mg、０．２７ml、１．５５mmol）、及びＨＡＴＵ（３０８mg、０．８１mmol）を加えた。黄色の溶液を、室温で５日間撹拌した。反応混合物を、ＥｔＯＡｃ及び水で抽出した。水層を、ＥｔＯＡｃで逆抽出した。有機層を、水で２回、及びブラインで１回洗浄した。有機層を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣を、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（勾配０〜２０％ ＥｔＯＡｃ）を用いた、シリカゲル ２５ｇによるクロマトグラフィーにかけた。生成物を含有する全ての分画を合わせ、濃縮して、［２−（ベンジルカルバモイル−ヒドロキシ−メチル）−インダン−２−イル］−カルバミン酸tert−ブチルエステル ９５mg（３３％）を、オフホワイト色の固体として得た。
【０３７８】
２５mlの丸底フラスコにおいて、［２−（ベンジルカルバモイル−ヒドロキシ−メチル）−インダン−２−イル］−カルバミン酸tert−ブチルエステル（９５mg、０．２４mmol）を、ジクロロメタン ２．７mlに溶解した。トリフルオロ酢酸（０．４７ml、６．１mmol）を、ゆっくり加えた。反応混合物を、室温で２時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、次に、高真空下に１５分間置いた。残渣、及び（Ｓ）−２−｛（Ｓ）−２−［（インダン−２−カルボニル）−アミノ］−プロピオニルアミノ｝−３−（４−メトキシ−フェニル）−プロピオン酸（１００mg、０．２３mmol）を、ＤＭＦ １．８mlに溶解し、０℃まで冷却した。Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１７８mg、０．２４ml、１．３７mmol）を、０℃で滴下し、続いてＨＡＴＵ（９７mg、０．２６mmol）を滴下した。添加完了後、氷浴を取り除き、反応混合物を、室温で２日間撹拌した。反応混合物を、ＥｔＯＡｃ及び水で抽出した。水層を、ＥｔＯＡｃで逆抽出した。有機層を、水で３回、及びブラインで１回洗浄した。有機層を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣を、ＭｅＯＨ／ジクロロメタン（勾配０〜５％ ＭｅＯＨ）を用いた、シリカゲル １２ｇによるクロマトグラフィーにかけた。生成物を含有する全ての分画を合わせ、濃縮して、インダン−２−カルボン酸｛（Ｓ）−１−［（Ｓ）−１−［２−（ベンジルカルバモイル−ヒドロキシ−メチル）−インダン−２−イルカルバモイル］−２−（４−メトキシ−フェニル）−エチルカルバモイル］−エチル｝−アミド １５９mg（７０％；純度＝９０％）を、無色の油状物として得た。
【０３７９】
５０mlの丸底フラスコにおいて、インダン−２−カルボン酸｛（Ｓ）−１−［（Ｓ）−１−［２−（ベンジルカルバモイル−ヒドロキシ−メチル）−インダン−２−イルカルバモイル］−２−（４−メトキシ−フェニル）−エチルカルバモイル］−エチル｝−アミド（１２１mg、０．１６mmol；純度＝９０％）を、ジクロロメタン ６．５mlに一部溶解し、デス・マーチン・ペルヨージナン（１０１mg、０．２４mmol）を加えた。反応混合物を、室温で２時間撹拌した。反応混合物を、飽和ＮａＨＣＯ３−溶液 ３ml、及び１０％ Ｎａ２Ｓ２Ｏ３−溶液 ３mlでクエンチし、室温で１５分間、勢いよく撹拌した。次に、二相性混合物を、ジクロロメタン ３０mlで抽出した。有機層を、飽和ＮａＨＣＯ３−溶液 １０mlで洗浄した。水層を、ジクロロメタン ３０mlで２回抽出した。有機層を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣を、ジエチルエーテル／酢酸エチルで粉砕して、オフホワイト色の固体 ６１mgを得た。残渣を、ＭｅＯＨ／ジクロロメタン（勾配０〜５％ ＭｅＯＨ）を用いた、シリカゲル １２ｇによるクロマトグラフィーにかけた。生成物を含有する全ての分画を合わせ、濃縮して、インダン−２−カルボン酸｛（Ｓ）−１−［（Ｓ）−１−（２−ベンジルアミノオキサリル−インダン−２−イルカルバモイル）−２−（４−メトキシ−フェニル）−エチルカルバモイル］−エチル｝−アミド ３９mg（３４％）を、オフホワイト色の固体として得た。ＬＣ／ＭＳ：（Ｍ−Ｈ）−＝６８５。
【０３８０】
実施例６０
アッセイプロトコール及び結果
細胞ベースのプロテアソーム活性／選択性アッセイ
細胞ベースのプロテアソームサブユニット活性／選択性アッセイは、培養細胞において、プロテアソーム複合体と関連する、β５ｃ又はβ５ｉ（キモトリプシン様活性）、β２ｃ／２ｉ（トリプシン様）、及びβ１ｃ又はβ１ｉ（カスパーゼ様）プロテアーゼ活性の活性を独立して測定する、一連の５つの蛍光発生アッセイであった。具体的には、以下の基質を、それぞれのサブユニット活性について用いた：β１ｉ：（ＰＡＬ）２Ｒｈ１１０、β１ｃ：（ＬＬＥ）２Ｒｈ１１０、β２ｃ／２ｉ：（ＫＱＬ）２Ｒｈ１１０、β５ｃ：（ＷＬＡ）２Ｒｈ１１０、β５ｉ：（ＡＮＷ）２Ｒｈ１１０。以下の手順に従った。
【０３８１】
細胞調製：Ramos細胞（ＤＰＢＳ中２×１０６/ml）２５μlを、ハーフエリアプレート（PerkinElmer、カタログ番号６００５５６９）に、終密度５×１０４細胞/ウェルになるよう播種した。１００×４倍連続希釈試験化合物、又はＤＭＳＯ ０．５μlを、各ウェルに加えた。試験した化合物の最高濃度は２０μMであり、したがって、化合物の連続希釈は、２００mMからスタートした。３７℃で３０分間インキュベートした。次に、室温で１５分間、平衡化した。ＤＰＢＳ中の、０．０２５％ ジギトニン、２０μM 各基質、及び０．５M スクロースからなる２×反応混合物 ２５μlを加えた。７００rpmで１分間、振盪した。室温で１２０分間、インキュベートした。次に、プレートを、励起５００nm／発光５１９nmを用いて、Envisionマルチラベルプレートリーダー（PerkinElmer）で読み取った。
【０３８２】
改変ＰＢＭＣプロテアソーム活性アッセイ
この細胞ベースのプロテアソーム活性アッセイは、基質は前述のRamos細胞ベースのアッセイと同様だが、ヒトＰＢＭＣを、反応バッファーとして１０％ ＦＢＳを含む完全ＲＰＭＩとの関連で用いた。このアッセイを、初代ヒト細胞における試験化合物の細胞浸透レベルを評価するよう設計した。以下の手順に従った：健常ドナーから新たに単離したＰＢＭＣを、Ｖ底の９６ウェルプレートに１×１０５細胞/ウェルで、１０％ ＦＢＳを含む完全ＲＰＭＩ １００μl中で、播種した。１ウェル当たり１００×４倍連続希釈化合物１μlを加え、１時間インキュベートした。試験した最高化合物濃度は、２０μMであった（１００×通常ストックは２mMでスタートした）。細胞を、２０００rpmで５分間スピンダウンした。全ての上清を取り除いた。次に、細胞をＤＰＢＳ ２５μlに再懸濁し、細胞を、新しいハーフエリアプレート（PerkinElmer、カタログ番号６００５５６９）に移した。最終反応において、容量は５０μlであり、これは、細胞懸濁液２５μl、１００×阻害剤又はＤＭＳＯ ０．５μl、０．０２５％ ジギトニン、２０μM 基質（基質：（ＰＡＬ）２Ｒｈ１１０、（ＬＬＥ）２Ｒｈ１１０、（ＫＱＬ）２Ｒｈ１１０、（ＷＬＡ）２Ｒｈ１１０、又は（ＡＮＷ）２Ｒｈ１１０）／１０％ ＦＢＳ中）、及び０．５M スクロース混合物を含有する基質混合物 ２５μlを含むものであった。（７００rpmにて）１分間振盪した。２時間インキュベートし、次に、プレートを、励起５００nm／発光５１９nmを用いて、Envisionプレートリーダーで読み取った。
【０３８３】
ＰＢＭＣ ＩＰ−１０アッセイ
ＰＢＭＣを、全血から以下の通り単離した：血液を、無菌環境にて、ヘパリン処理チューブに回収した。血液を、等容量のＰＢＳ／２％ ＦＣＳで希釈し、この混合物 ３０mlを、８００ｇで３０秒間既に遠心し、室温まで加温した、Histopaque−１０７７ １５mlを含有するＡＣＣＵＳＰＩＮチューブに加えた。次に、チューブを、８００ｇにて、室温で２０分間、ブレーキなしで遠心した。ポリエチレンフリットの真上の単核バンドを、Pasteurピペットにより取り出した。これらの単核細胞を、無菌ＰＢＳで３回洗浄し、カウントし、１０％ 熱失活ウシ胎児血清、１０mM ＨＥＰＥＳ、１mM ピルビン酸ナトリウム、ペニシリン（５０U/ml）、ストレプトマイシン（５０μg/ml）、及びグルタミン（２mM）を添加したＲＰＭＩ１６４０中、約１．５×１０６/mlに再懸濁した。１ウェル当たり、約２×１０５細胞を、９６ウェルの組織培養プレート（BD Falcon 353072）に播種し、終濃度１％ ＤＭＳＯ中、滴定化合物と、３７℃で６０分間、予めインキュベートした。次に、細胞を、終濃度２．５μMのＣｐＧ  ＴｙｐｅＡ（Invivogen、カタログ番号ｔｌｒｌ−２２１６；ＯＤＮ２２１６）で刺激した。細胞を、一晩インキュベートし、上清を取り除いた。ウェル中に残存する細胞のＰＢＭＣ生存率を、製造元の指示書によって、ＡＴＰｌｉｔｅ発光アッセイ（Perkin-Elmer）で測定した。発光を、発光フィルターを用いて、Perkin-Elmer Envisionにて測定した。ＩＰ１０レベルを、全容量を半分にする以外、製造元の指示書により、ＣＸＣＬ１０／ＩＰ１０ AlphaLISAキット（Perkin-Elmer）で測定した。蛍光を、AlphaScreen標準的設定を用いて、Envisionマルチラベルプレートリーダーにて測定した。
【０３８４】
結果：
本発明の代表的な化合物についての上記アッセイの結果を、以下の表１（表中、ＩＣ５０及びＥＣ５０活性値は、μMである）に提供する。
【０３８５】
【表１】
2016501831.tif 000070
2016501831.tif 000071
【０３８６】
特定の実施態様のバリエーションが成され得、これが依然として、添付の特許請求の範囲内にあることから、本発明は、上述の本発明の特定の実施態様に制限されないことが理解されるべきである。
【手続補正書】
【提出日】平成26年6月18日(2014.6.18)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）：
【化６８】
2016501831.tif 000074
（式中、
Ｘは、−Ｃ（Ｏ）−又は−Ｓ（Ｏ）２−であり；
Ｒ１又はＲ１’の一方は、Ｈ又は非置換Ｃ１−７アルキルであり、他方は、非置換Ｃ１−７アルキル、又はフェニルで置換されているＣ１−７アルキルであるか、又は
Ｒ１とＲ１’は、それらが結合している炭素原子と一緒に結合して、インダニル部分を形成し；
Ｒ２又はＲ２’の一方は、Ｈ又はメチルであり、他方は、シクロアルキル、非置換Ｃ１−７アルキル、又はフェニル、アルコキシ、若しくはヘテロアリールで置換されているＣ１−７アルキルであり；
Ｒ３は、フェニル、メトキシフェニル、インドリル、アルコキシ、−ＳＯ２ＣＨ３、ヘテロアリール、クロロフェニル、ヘテロ環、若しくは−ＣＦ３で置換されているＣ１−７アルキルであり；
Ｒ４又はＲ４’の一方は、Ｈ又は非置換Ｃ１−７アルキルであり、他方は、非置換Ｃ１−７アルキル、又はアルコキシ若しくはシクロアルキルで置換されているＣ１−７アルキルであるか、又は
Ｒ４又はＲ４’は、それらが結合している炭素原子と一緒に結合して、シクロアルキル部分を形成し；
Ｒ５は、
ＣＨ３Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ（ＣＨ２−フェニルメチル）、
イソインドリル、
ジヒドロイソインドリル、
−ＣＨ２−ヘテロ環、
−ＣＨ２−ヘテロアリール、
−ＣＨ２−ＣＨ２−メチルピラゾリル、
メチル−インデニル、
−ＣＨ２−フェニル、
インダニル、
メチル−イソオキサゾリル、
非置換ヘテロアリール、
Ｃ１−７アルキル又は−ＣＦ３で独立して一又は二置換されているヘテロアリール、
非置換フェニル、
Ｃ１−７アルキル又はハロゲンで独立して一又は二置換されているフェニル、
−ＣＨ２−ベンゾ［１，４］オキサジニル、
−ＣＨ２−ジヒドロベンゾ［１，４］オキサジニル、
−Ｏ−ＣＨ２−フェニル、
メチル−インドリル、
メチル−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジニル、又は
イミダゾ［１，２−ａ］ピリジニルから選択される）
の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
【請求項２】
Ｘが−Ｃ（Ｏ）−である、請求項１記載の化合物。
【請求項３】
Ｒ１又はＲ１’の一方がＨであり、他方がブチル又は−ＣＨ２−フェニルである、請求項１記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ１又はＲ１’の一方がＨであり、他方が−ＣＨ２−フェニルである、請求項１記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ２又はＲ２’の一方がＨであり、他方が、シクロプロピル、メチル、−ＣＨ２−フェニル、−ＣＨ２−ＣＨ２−フェニル、−ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３、又は−ＣＨ２−ピリジニルである、請求項１記載の化合物。
【請求項６】
Ｒ２又はＲ２’がＨであり、他方が−ＣＨ２−フェニルである、請求項１記載の化合物。
【請求項７】
Ｒ３が、−ＣＨ２−フェニル、−ＣＨ２−メトキシフェニル、−ＣＨ２−インドリル、−ＣＨ２−メトキシ、−ＣＨ２ＣＨ２ＳＯ２ＣＨ３、−ＣＨ２−ピラニル、−ＣＨ２−ピリジニル、−ＣＨ２−クロロフェニル、−ＣＨ２−テトラヒドロピラニル、又は−ＣＨ２ＣＦ３である、請求項１記載の化合物。
【請求項８】
Ｒ３が、−ＣＨ２−メトキシフェニル又は−ＣＨ２−インドリルである、請求項１記載の化合物。
【請求項９】
Ｒ４又はＲ４’の一方がＨであり、他方が、メチル、tert−ブチル、−ＣＨ２−ＯＣＨ３、又はシクロプロピルである、請求項１記載の化合物。
【請求項１０】
Ｒ４又はＲ４’が、それらが結合している炭素原子と一緒に結合して、シクロプロピル部分を形成する、請求項１記載の化合物。
【請求項１１】
Ｒ４又はＲ４’の一方がＨであり、他方がメチルである、請求項１記載の化合物。
【請求項１２】
Ｒ５が、ＣＨ３Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ（ＣＨ２−フェニルメチル）、−ジヒドロインドリル、−ＣＨ２−モルホリン、−ＣＨ２−ＣＨ２−メチルピラゾリル、メチル−インデニル、−ＣＨ２−フェニル、インダニル、メチル−イソオキサゾリル、ピラジニル、メチル−ピラゾリル、ジメチル−ピラゾリル、エチル−ピラゾリル、メチル−トリフルオロメチル−ピラゾリル、フェニル、ジクロロ−フェニル、メチル−フェニル、−ＣＨ２−ベンゾ［１，４］オキサジニル、−ＣＨ２−ジヒドロベンゾ［１，４］オキサジニル、−Ｏ−ＣＨ２−フェニル、メチル−インドリル、メチル−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジニル、又はイミダゾ［１，２−ａ］ピリジニルである、請求項１記載の化合物。
【請求項１３】
Ｒ５が、インダニル又は−Ｏ−ＣＨ２−フェニルである、請求項１記載の化合物。
【請求項１４】
請求項１記載の式（Ｉ’）：
【化６９】
2016501831.tif 000075
（式中、Ｒ３及びＲ５は、請求項１で定義された通りである）
の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
【請求項１５】
Ｒ３が、−ＣＨ２−メトキシフェニル又は−ＣＨ２−インドリルであり、
Ｒ５が、インダニル又は−Ｏ−ＣＨ２−フェニルである
請求項１４記載の式（Ｉ’）の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
【請求項１６】
（Ｓ）−３−｛（Ｓ）−３−（４−メトキシ−フェニル）−２−［（Ｓ）−２−（２−モルホリン−４−イル−アセチルアミノ）−プロピオニルアミノ］−プロピオニルアミノ｝−２−オキソ−ヘプタン酸ベンジルアミド；
５−メチル−イソオキサゾール−３−カルボン酸｛（Ｓ）−１−［（Ｓ）−１−（（Ｓ）−１−ベンジルアミノオキサリル−ペンチルカルバモイル）−２−（１Ｈ−インドール−３−イル）−エチルカルバモイル］−エチル｝−アミド；
３−メチル−１Ｈ−インデン−２−カルボン酸｛（Ｓ）−１−［（Ｓ）−１−（（Ｓ）−１−ベンジルアミノオキサリル−ペンチルカルバモイル）−２−（１Ｈ−インドール−３−イル）−エチルカルバモイル］−エチル｝−アミド；
５−メチル−イソオキサゾール−３−カルボン酸｛（Ｓ）−１−［（Ｓ）−１−（（Ｓ）−１−ベンジルアミノオキサリル−ペンチルカルバモイル）−２−メトキシ−エチルカルバモイル］−エチル｝−アミド；
３−メチル−１Ｈ−インデン−２−カルボン酸（（Ｓ）−１−｛（Ｓ）−２−（１Ｈ−インドール−３−イル）−１−［（Ｓ）−１−（（Ｓ）−１−フェニル−エチルアミノオキサリル）−ペンチルカルバモイル］−エチルカルバモイル｝−エチル）−アミド；
３−メチル−１Ｈ−インデン−２−カルボン酸（（Ｓ）−１−｛（Ｓ）−２−（１Ｈ−インドール−３−イル）−１−［（Ｓ）−１−（（Ｒ）−１−フェニル−エチルアミノオキサリル）−ペンチルカルバモイル］−エチルカルバモイル｝−エチル）−アミド；
｛（Ｓ）−１−［（Ｓ）−１−（（Ｓ）−１−ベンジルアミノオキサリル−ペンチルカルバモイル）−２−（１Ｈ−インドール−３−イル）−エチルカルバモイル］−エチル｝−カルバミン酸ベンジルエステル；
（Ｓ）−３−｛（Ｓ）−３−（１Ｈ−インドール−３−イル）−２−［（Ｓ）−２−（２−モルホリン−４−イル−アセチルアミノ）−プロピオニルアミノ］−プロピオニルアミノ｝−２−オキソ−ヘプタン酸ベンジルアミド；
インダン−２−カルボン酸｛（Ｓ）−１−［（Ｓ）−１−（（Ｓ）−１−ベンジルアミノオキサリル−ペンチルカルバモイル）−２−（１Ｈ−インドール−３−イル）−エチルカルバモイル］−エチル｝−アミド；
Ｎ−｛（Ｓ）−１−［（Ｓ）−１−（（Ｓ）−１−ベンジルアミノオキサリル−ペンチルカルバモイル）−２−（１Ｈ−インドール−３−イル）−エチルカルバモイル］−エチル｝−２，３−ジクロロ−ベンズアミド；
２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸｛（Ｓ）−１−［（Ｓ）−１−（（Ｓ）−１−ベンジルアミノオキサリル−ペンチルカルバモイル）−２−（１Ｈ−インドール−３−イル）−エチルカルバモイル］−エチル｝−アミド；
（Ｓ）−３−｛（Ｓ）−３−（４−メトキシ−フェニル）−２−［（Ｓ）−２−（２−モルホリン−４−イル−アセチルアミノ）−プロピオニルアミノ］−プロピオニルアミノ｝−２−オキソ−ヘプタン酸メチルアミド；
３−メチル−１Ｈ−インデン−２−カルボン酸｛（Ｓ）−１−［（Ｓ）−１−（（Ｓ）−１−ベンジルアミノオキサリル−ペンチルカルバモイル）−３−メタンスルホニル−プロピルカルバモイル］−エチル｝−アミド；
｛（Ｓ）−１−［（Ｓ）−１−（（Ｓ）−１−ベンジル−２−ベンジルカルバモイル−２−オキソ−エチルカルバモイル）−２−（１Ｈ−インドール−３−イル）−エチルカルバモイル］−エチル｝−カルバミン酸ベンジルエステル；
｛（Ｓ）−１−［（Ｓ）−１−（（Ｓ）−１−ベンジル−２−ベンジルカルバモイル−２−オキソ−エチルカルバモイル）−２−（４−メトキシ−フェニル）−エチルカルバモイル］−エチル｝−カルバミン酸ベンジルエステル；
インダン−２−カルボン酸｛（Ｓ）−１−［（Ｓ）−１−（（Ｓ）−１−ベンジル−２−ベンジルカルバモイル−２−オキソ−エチルカルバモイル）−２−（１Ｈ−インドール−３−イル）−エチルカルバモイル］−エチル｝−アミド；
インダン−２−カルボン酸｛（Ｓ）−１−［（Ｓ）−１−（（Ｓ）−１−ベンジル−２−ベンジルカルバモイル−２−オキソ−エチルカルバモイル）−２−（４−メトキシ−フェニル）−エチルカルバモイル］−エチル｝−アミド；
３−メチル−１Ｈ−インデン−２−カルボン酸｛（Ｓ）−１−［（Ｓ）−１−（（Ｓ）−１−ベンジル−２−ベンジルカルバモイル−２−オキソ−エチルカルバモイル）−３−メタンスルホニル−プロピルカルバモイル］−エチル｝−アミド；
５−メチル−イソオキサゾール−３−カルボン酸｛（Ｓ）−１−［（Ｓ）−１−（（Ｓ）−１−ベンジル−２−ベンジルカルバモイル−２−オキソ−エチルカルバモイル）−２−（４−メトキシ−フェニル）−エチルカルバモイル］−エチル｝−アミド；
（Ｓ）−Ｎ−ベンジル−３−｛（Ｓ）−３−（１Ｈ−インドール−３−イル）−２−［（Ｓ）−２−（２−モルホリン−４−イル−アセチルアミノ）−プロピオニルアミノ］−プロピオニルアミノ｝−２−オキソ−４−フェニル−ブチルアミド；
インダン−２−カルボン酸｛（Ｓ）−１−［（Ｓ）−１−（（Ｓ）−１−ベンジル−２−ベンジルカルバモイル−２−オキソ−エチルカルバモイル）−２−（４−メトキシ−フェニル）−エチルカルバモイル］−２−メトキシ−エチル｝−アミド；
３−メチル−１Ｈ−インデン−２−カルボン酸｛（Ｓ）−１−［（Ｓ）−１−（（Ｓ）−１−ベンジル−２−ベンジルカルバモイル−２−オキソ−エチルカルバモイル）−２−（４−メトキシ−フェニル）−エチルカルバモイル］−エチル｝−アミド；
インダン−２−カルボン酸｛（Ｓ）−［（Ｓ）−１−（（Ｓ）−１−ベンジル−２−ベンジルカルバモイル−２−オキソ−エチルカルバモイル）−２−（４−メトキシ−フェニル）−エチルカルバモイル］−シクロプロピル−メチル｝−アミド；
インダン−２−カルボン酸｛１−［（Ｓ）−１−（（Ｓ）−１−ベンジル−２−ベンジルカルバモイル−２−オキソ−エチルカルバモイル）−２−（４−メトキシ−フェニル）−エチルカルバモイル］−シクロプロピル｝−アミド；
｛１−［（Ｓ）−１−（（Ｓ）−１−ベンジル−２−ベンジルカルバモイル−２−オキソ−エチルカルバモイル）−２−（４−メトキシ−フェニル）−エチルカルバモイル］−シクロプロピル｝−カルバミン酸ベンジルエステル；
ピラジン−２−カルボン酸｛（Ｓ）−１−［（Ｓ）−１−（（Ｓ）−１−ベンジル−２−ベンジルカルバモイル−２−オキソ−エチルカルバモイル）−２−（４−メトキシ−フェニル）−エチルカルバモイル］−エチル｝−アミド；
２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸｛（Ｓ）−１−［（Ｓ）−１−（（Ｓ）−１−ベンジル−２−ベンジルカルバモイル−２−オキソ−エチルカルバモイル）−２−（１Ｈ−インドール−３−イル）−エチルカルバモイル］−エチル｝−アミド；
｛（Ｓ）−１−［（Ｓ）−１−（（Ｓ）−１−ベンジル−２−メチルカルバモイル−２−オキソ−エチルカルバモイル）−２−（１Ｈ−インドール−３−イル）−エチルカルバモイル］−エチル｝−カルバミン酸ベンジルエステル；
｛（Ｓ）−１−［（Ｓ）−１−（（Ｓ）−１−ベンジル−２−シクロプロピルカルバモイル−２−オキソ−エチルカルバモイル）−２−（１Ｈ−インドール−３−イル）−エチルカルバモイル］−エチル｝−カルバミン酸ベンジルエステル；
｛（Ｓ）−１−［（Ｓ）−１−［（Ｓ）−１−ベンジル−２−（２−メトキシ−エチルカルバモイル）−２−オキソ−エチルカルバモイル］−２−（１Ｈ−インドール−３−イル）−エチルカルバモイル］−エチル｝−カルバミン酸ベンジルエステル；
｛（Ｓ）−１−［（Ｓ）−１−｛（Ｓ）−１−ベンジル−２−オキソ−２−［（ピリジン−２−イルメチル）−カルバモイル］−エチルカルバモイル｝−２−（１Ｈ−インドール−３−イル）−エチルカルバモイル］−エチル｝−カルバミン酸ベンジルエステル；
（Ｓ）−Ｎ−ベンジル−３−［（Ｓ）−２−［（Ｓ）−２−（２−２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］オキサジン−４−イル−アセチルアミノ）−プロピオニルアミノ］−３−（４−メトキシ−フェニル）−プロピオニルアミノ］−２−オキソ−４−フェニル−ブチルアミド；
｛（Ｓ）−１−［（Ｓ）−１−［（Ｓ）−１−ベンジル−２−（ベンジル−メチル−カルバモイル）−２−オキソ−エチルカルバモイル］−２−（１Ｈ−インドール−３−イル）−エチルカルバモイル］−エチル｝−カルバミン酸ベンジルエステル；
（Ｓ）−３−［（Ｓ）−２−（（Ｓ）−２−ベンゼンスルホニルアミノ−プロピオニルアミノ）−３−（４−メトキシ−フェニル）−プロピオニルアミノ］−Ｎ−ベンジル−２−オキソ−４−フェニル−ブチルアミド；
（Ｓ）−Ｎ−ベンジル−３−｛（Ｓ）−３−（４−メトキシ−フェニル）−２−［（Ｓ）−２−（トルエン−２−スルホニルアミノ）−プロピオニルアミノ］−プロピオニルアミノ｝−２−オキソ−４−フェニル−ブチルアミド；
（Ｓ）−Ｎ−ベンジル−３−（（Ｓ）−３−（４−メトキシ−フェニル）−２−｛（Ｓ）−２−［３−（２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−プロピオニルアミノ］−プロピオニルアミノ｝−プロピオニルアミノ）−２−オキソ−４−フェニル−ブチルアミド；
インダン−２−カルボン酸｛（Ｓ）−１−［（Ｓ）−１−（（Ｓ）−１−ベンジル−２−ベンジルカルバモイル−２−オキソ−エチルカルバモイル）−３−フェニル−プロピルカルバモイル］−エチル｝−アミド；
インダン−２−カルボン酸｛（Ｓ）−１−［（Ｓ）−１−（（Ｓ）−１−ベンジル−２−ベンジルカルバモイル−２−オキソ−エチルカルバモイル）−２−フェニル−エチルカルバモイル］−エチル｝−アミド；
１−メチル−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸｛（Ｓ）−１−［（Ｓ）−１−（（Ｓ）−１−ベンジル−２−ベンジルカルバモイル−２−オキソ−エチルカルバモイル）−２−フェニル−エチルカルバモイル］−エチル｝−アミド；
１−メチル−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−２−カルボン酸｛（Ｓ）−１−［（Ｓ）−１−（（Ｓ）−１−ベンジル−２−ベンジルカルバモイル−２−オキソ−エチルカルバモイル）−２−（４−メトキシ−フェニル）−エチルカルバモイル］−エチル｝−アミド；
（Ｓ）−Ｎ−ベンジル−３−｛（Ｓ）−３−（４−メトキシ−フェニル）−２−［（Ｓ）−２−（２−モルホリン−４−イル−アセチルアミノ）−プロピオニルアミノ］−プロピオニルアミノ｝−２−オキソ−４−フェニル−ブチルアミド；
５−メチル−イソオキサゾール−３−カルボン酸｛（Ｓ）−１−［（Ｓ）−１−（（Ｓ）−１−ベンジル−２−ベンジルカルバモイル−２−オキソ−エチルカルバモイル）−２−（１Ｈ−インドール−３−イル）−エチルカルバモイル］−エチル｝−アミド；
３−メチル−１Ｈ−インデン−２−カルボン酸｛（Ｓ）−１−［（Ｓ）−１−（（Ｓ）−１−ベンジル−２−ベンジルカルバモイル−２−オキソ−エチルカルバモイル）−２−（１Ｈ−インドール−３−イル）−エチルカルバモイル］−エチル｝−アミド；
イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−カルボン酸｛（Ｓ）−１−［（Ｓ）−１−（（Ｓ）−１−ベンジル−２−ベンジルカルバモイル−２−オキソ−エチルカルバモイル）−２−（４−メトキシ−フェニル）−エチルカルバモイル］−エチル｝−アミド；
｛（Ｓ）−１−［（Ｓ）−１−（（Ｓ）−１−ベンジル−２−ベンジルカルバモイル−２−オキソ−エチルカルバモイル）−２−ピリジン−２−イル−エチルカルバモイル］−エチル｝−カルバミン酸ベンジルエステル；
｛（Ｓ）−１−［（Ｓ）−１−（（Ｓ）−１−ベンジル−２−ベンジルカルバモイル−２−オキソ−エチルカルバモイル）−２−（４−クロロ−フェニル）−エチルカルバモイル］−エチル｝−カルバミン酸ベンジルエステル；
１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−カルボン酸｛（Ｓ）−１−［（Ｓ）−１−（（Ｓ）−１−ベンジル−２−ベンジルカルバモイル−２−オキソ−エチルカルバモイル）−２−フェニル−エチルカルバモイル］−エチル｝−アミド；
２，５−ジメチル−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸｛（Ｓ）−１−［（Ｓ）−１−（（Ｓ）−１−ベンジル−２−ベンジルカルバモイル−２−オキソ−エチルカルバモイル）−２−フェニル−エチルカルバモイル］−エチル｝−アミド；
２−エチル−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸｛（Ｓ）−１−［（Ｓ）−１−（（Ｓ）−１−ベンジル−２−ベンジルカルバモイル−２−オキソ−エチルカルバモイル）−２−フェニル−エチルカルバモイル］−エチル｝−アミド；
２−メチル−５−トリフルオロメチル−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸｛（Ｓ）−１−［（Ｓ）−１−（（Ｓ）−１−ベンジル−２−ベンジルカルバモイル−２−オキソ−エチルカルバモイル）−２−フェニル−エチルカルバモイル］−エチル｝−アミド；
£｛（Ｓ）−１−［１−（（Ｓ）−１−ベンジル−２−ベンジルカルバモイル−２−オキソ−エチルカルバモイル）−２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−エチルカルバモイル］−エチル｝−カルバミン酸ベンジルエステル；
｛（Ｓ）−１−［１−（（Ｓ）−１−ベンジル−２−ベンジルカルバモイル−２−オキソ−エチルカルバモイル）−３，３，３−トリフルオロ−プロピルカルバモイル］−エチル｝−カルバミン酸ベンジルエステル；
｛（Ｓ）−１−［（Ｓ）−１−（（Ｓ）−１−ベンジル−２−ベンジルカルバモイル−２−オキソ−エチルカルバモイル）−２−ピリジン−４−イル−エチルカルバモイル］−エチル｝−カルバミン酸ベンジルエステル；若しくは
インダン−２−カルボン酸｛（Ｓ）−１−［（Ｓ）−１−（２−ベンジルアミノオキサリル−インダン−２−イルカルバモイル）−２−（４−メトキシ−フェニル）−エチルカルバモイル］−エチル｝−アミド； 
である請求項１記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
【請求項１７】
｛（Ｓ）−１−［（Ｓ）−１−（（Ｓ）−１−ベンジル−２−ベンジルカルバモイル−２−オキソ−エチルカルバモイル）−２−（１Ｈ−インドール−３−イル）−エチルカルバモイル］−エチル｝−カルバミン酸ベンジルエステル；
｛（Ｓ）−１−［（Ｓ）−１−（（Ｓ）−１−ベンジル−２−ベンジルカルバモイル−２−オキソ−エチルカルバモイル）−２−（４−メトキシ−フェニル）−エチルカルバモイル］−エチル｝−カルバミン酸ベンジルエステル；
インダン−２−カルボン酸｛（Ｓ）−１−［（Ｓ）−１−（（Ｓ）−１−ベンジル−２−ベンジルカルバモイル−２−オキソ−エチルカルバモイル）−２−（１Ｈ−インドール−３−イル）−エチルカルバモイル］−エチル｝−アミド；若しくは
インダン−２−カルボン酸｛（Ｓ）−１−［（Ｓ）−１−（（Ｓ）−１−ベンジル−２−ベンジルカルバモイル−２−オキソ−エチルカルバモイル）−２−（４−メトキシ−フェニル）−エチルカルバモイル］−エチル｝−アミド； 
である請求項１記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
【請求項１８】
治療上有効量の請求項１〜１７のいずれか一項記載の化合物、及び薬学的に許容される担体を含む、医薬組成物。
【請求項１９】
治療活性物質として使用するための、請求項１〜１７のいずれか一項記載の化合物。
【請求項２０】
炎症性疾患又は障害の治療又は予防のための、請求項１〜１７のいずれか一項記載の化合物の使用。
【請求項２１】
炎症性疾患又は障害の治療又は予防用医薬の製造のための、請求項１〜１７のいずれか一項記載の化合物の使用。
【請求項２２】
炎症性疾患又は障害の治療又は予防のための、請求項１〜１７のいずれか一項記載の化合物。
【請求項２３】
治療上有効量の請求項１〜１７のいずれか一項記載の化合物を、必要な対象に投与する工程を含む、関節リウマチ、ループス、及び過敏性腸疾患から選択される炎症性疾患又は障害の処置方法。
【請求項２４】
本明細書に上述される発明。
【国際調査報告】
2016501831.tif 000076
2016501831.tif 000077