(57)【要約】  本発明は、COX阻害剤およびレボノルゲストレルを含む医薬製剤をオンデマンドで、予想される性交前に服用する、女性が管理するホルモン「オンデマンド」避妊の方法に関する。本発明の別の主題は、「オンデマンド」避妊のための医薬組成物および投与計画に関する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
レボノルゲストレル、およびインドメタシン、ジクロフェナク、ナプロキセン、イブプロフェン、ニメスリド、ケトプロフェン、ピロキシカムの群から選択されるCOX阻害剤を含む医薬製剤が、予想される性交の0〜24時間前の期間内にオンデマンドで1回投与されることを特徴とする、女性が管理する「オンデマンド」避妊の方法。
【請求項２】
前記医薬製剤が、予想される性交の早くとも24時間前に投与されることを特徴とする、請求項1に記載の方法。
【請求項３】
前記医薬製剤が、予想される性交の0〜6時間前に投与されることを特徴とする、請求項1に記載の方法。
【請求項４】
前記医薬製剤が、予想される性交の0〜1時間前に投与されることを特徴とする、請求項1または3に記載の方法。
【請求項５】
使用される前記COX阻害剤が、ジクロフェナク、インドメタシン、イブプロフェン、ナプロキセンまたはピロキシカムであることを特徴とする、請求項1から4のいずれか一項に記載の方法。
【請求項６】
レボノルゲストレル、およびインドメタシン、ジクロフェナク、ナプロキセン、イブプロフェン、ニメスリド、ケトプロフェン、ピロキシカムの群から選択されるCOX阻害剤を含む「オンデマンド」避妊のための医薬組成物の使用。
【請求項７】
使用される前記COX阻害剤が、ジクロフェナク、インドメタシン、イブプロフェン、ナプロキセンまたはピロキシカムであることを特徴とする、請求項6に記載の使用。
【請求項８】
使用される前記COX阻害剤が、ジクロフェナクであることを特徴とする、請求項6または7に記載の使用。
【請求項９】
使用される前記COX阻害剤が、インドメタシンであることを特徴とする、請求項6または7に記載の使用。
【請求項１０】
使用される前記COX阻害剤が、ナプロキセンであることを特徴とする、請求項6または7に記載の使用。
【請求項１１】
使用される前記COX阻害剤が、イブプロフェンであることを特徴とする、請求項6または7に記載の使用。
【請求項１２】
以下の量のCOX阻害剤：
インドメタシン：50〜400mg／日
ジクロフェナク：50〜400mg／日
ナプロキセン：500〜3000mg／日
イブプロフェン：500〜5000mg／日
ニメスリド：100〜500mg／日
ケトプロフェン：100〜500mg／日
ピロキシカム：10〜80mg／日が使用されることを特徴とする、請求項6に記載の使用。
【請求項１３】
50〜1500μgのレボノルゲストレルが使用されることを特徴とする、請求項6から12のいずれか一項に記載の使用。
【請求項１４】
250〜1500μgのレボノルゲストレルが使用されることを特徴とする、請求項6から12のいずれか一項に記載の使用。
【請求項１５】
250〜500μgのレボノルゲストレルが使用されることを特徴とする、請求項6から12のいずれか一項に記載の使用。
【請求項１６】
予想される性交の0〜24時間前の期間内に、第1に医薬製剤を服用し、性交の0〜48時間後の期間内に、第2の医薬製剤を服用し、ここで、性交前および性交後に服用される前記製剤が同一であり、かつ、（a）インドメタシン、ジクロフェナク、ナプロキセン、イブプロフェン、ニメスリド、ケトプロフェンまたはピロキシカムの群から選択されるCOX阻害剤、および（b）レボノルゲストレルの両方を含むことを特徴とする、女性が管理するホルモン「オンデマンド」避妊の方法。
【請求項１７】
予想される性交の0〜24時間前の期間内に、第1に医薬製剤を服用し、性交の0〜48時間後の期間内に、第2の医薬製剤を服用し、ここで、性交前に服用される前記製剤は、（a）インドメタシン、ジクロフェナク、ナプロキセン、イブプロフェン、ニメスリド、ケトプロフェン、ピロキシカムの群から選択されるCOX阻害剤、および（b）50〜500μgの用量のレボノルゲストレルを含み、かつ、性交後に服用される前記組成物は、500〜1500μgの用量のレボノルゲストレル、および、場合により、さらに前記第1の錠剤のそれぞれの場合において選択される前記COX阻害剤を含むことを特徴とする、女性が管理するホルモン「オンデマンド」避妊の方法。
【請求項１８】
レボノルゲストレル、およびインドメタシン、ジクロフェナク、ナプロキセン、イブプロフェン、ニメスリド、ケトプロフェン、ピロキシカムの群から選択されるCOX阻害剤を含む膣リングが、予想される性交の0〜24時間前の期間内に使用され、かつ、性交後最長148時間装着されることを特徴とする、女性が管理するホルモン「オンデマンド」避妊の方法。
【請求項１９】
レボノルゲストレル、およびインドメタシン、ジクロフェナク、ナプロキセン、イブプロフェン、ニメスリド、ケトプロフェン、ピロキシカムの群から選択されるCOX阻害剤を含む医薬製剤が、予想される性交の0〜24時間前の期間内、および性交の0〜48時間後の期間内に服用されることを特徴とする、女性が管理するホルモン「オンデマンド」避妊のための投与計画。
【請求項２０】
性交前に服用される前記第1の錠剤は、（a）インドメタシン、ジクロフェナク、ナプロキセン、イブプロフェン、ニメスリド、ケトプロフェン、ピロキシカムの群から選択されるCOX阻害剤、および（b）50〜500μgの用量のレボノルゲストレルを含み、かつ、性交後に服用される前記第2の錠剤は、500〜1500μgの用量のレボノルゲストレル、および、場合により、加えて前記第1の錠剤のそれぞれの場合において選択される前記COX阻害剤を含むことを特徴とする、請求項19に記載の投与計画。
【請求項２１】
性交前に服用される前記第1の錠剤は、COX阻害剤として、
インドメタシン：50〜400mg／日
ジクロフェナク：50〜400mg／日
ナプロキセン：500〜3000mg／日
イブプロフェン：500〜5000mg／日
ニメスリド：100〜500mg／日
ケトプロフェン：100〜500mg／日
ピロキシカム：10〜80mg／日を前記指定の用量で含むことを特徴とする、請求項19または20に記載の投与計画。
【請求項２２】
それぞれの場合において、性交前に服用するための錠剤および性交後に服用するための錠剤を含む、女性が管理するホルモン「オンデマンド」避妊のための投与計画を提供するためのキット。
【請求項２３】
両方の錠剤が、インドメタシン、ジクロフェナク、ナプロキセン、イブプロフェン、ニメスリド、ケトプロフェン、ピロキシカムの群から選択されるCOX阻害剤およびレボノルゲストレルの両方を含むことを特徴とする、請求項22に記載のキット。
【請求項２４】
性交前に服用される前記第1の錠剤は、インドメタシン、ジクロフェナク、ナプロキセン、イブプロフェン、ニメスリド、ケトプロフェン、ピロキシカムの群から選択されるCOX阻害剤および50〜500μgの用量のレボノルゲストレルを含み、かつ、性交後に服用される前記第2の錠剤は、500〜1500μgの用量のレボノルゲストレルを、場合により、前記第1の錠剤のそれぞれの場合において選択される前記COX阻害剤と共に含むことを特徴とする、請求項22に記載のキット。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、特許請求の範囲において特徴づけられる主題、すなわち、
（a）レボノルゲストレル（LNG）、およびインドメタシン、ジクロフェナク、ナプロキセン、イブプロフェン、ニメスリド、ケトプロフェン、メロキシカム、ピロキシカムの群から選択されるCOX阻害剤を含む医薬製剤が、性交前、最長24時間の期間内、好ましくは0〜12時間の期間内にオンデマンドで投与される女性が管理する（female controlled）「オンデマンド」避妊の方法、および
（b）活性成分として、レボノルゲストレルおよびCOX阻害剤、特に、ジクロフェナク、ピロキシカム、ナプロキセン、イブプロフェンまたはインドメタシンを含み、予想される性交前にオンデマンドで1回投与される「オンデマンド」避妊のための医薬製剤の使用に関する。
【０００２】
あるいは、方法において用いられる医薬製剤は、第1の錠剤を性交前に服用し、第2の錠剤を性交の直後に服用する2個の錠剤からなっていてもよい。
【０００３】
さらに本発明は、COX阻害剤およびレボノルゲストレルを含む経口医薬組成物を性交前0〜12時間の期間内に50〜500μgの用量で服用し、続いて500〜1500μgのLNGを含む別の経口医薬組成物、場合により性交後最長48時間の期間内にCOX阻害剤を服用する「オンデマンド」避妊のための投与計画を提供する。
【０００４】
さらに本発明は、第1の製剤が、COX阻害剤、および50〜500μgの用量の低用量LNGを含み、第2の製剤が、500〜1500μgの用量の「高用量」LNGを含み、ここで、第2の製剤が、場合によりさらに同じくCOX阻害剤を含むことができる経口的に投与される2つの医薬製剤を含む「オンデマンド」避妊のためのキットを提供する。適したCOX阻害剤は、上述のCOX阻害剤である。
【背景技術】
【０００５】
毎日経口的に投与する低投与量の合成ゲスターゲンおよびエストロゲンを用いるホルモン避妊は、例えば、Mirena（登録商標）のような子宮内システム（IUS）によるゲスターゲンの投与と並んで、現在、臨床研究において、妊娠の防止に最良の有効性を示してきている方法である。
【０００６】
経口避妊は、性交の頻度に関わらず、したがって、避妊保護（contraceptive protection）の必要性に関わらず、ホルモンに基づくピルを継続して毎日服用する必要がある。
【０００７】
したがって、性交が不規則またはまれな女性については、これによって高濃度のホルモンに長期間不必要に暴露される結果となる。したがって、このグループの使用者については特に、必要に応じて、性交前の近い時間、さらに場合により性交直後にも服用することができて、しかし同時に、典型的な経口避妊薬に対して同様に強力な（避妊）保護を提供する製剤が必要とされている。
【０００８】
このようなものは、数十年の間必要とされてきた（Canzler et al, Zbl.Gynakol, 1984, 106：1182-1191）が、これまで、「オンデマンド」1避妊薬を可能にする製剤はない（Aitken et al, Contraception, 2008, 78：p.28-35）。
【０００９】
あるいは、したがって女性はしばしば、緊急避妊または他の使用のために実際に試験され、承認された製品に頼る。この場合、特に、1.5mgのレボノルゲストレルが単一用量として性交後72時間以内に服用されるピルが言及されるべきである。この製剤は、例えば、Postinor（登録商標）、Plan B（登録商標）またはLevonelle（登録商標）の商品名で知られており、例えば、欧州特許第1448207号明細書に記載されている。
【００１０】
2003年にガーナで行われた調査では、女性がノルエチステロン錠剤を使用していることが報告されており、この錠剤は、さまざまな婦人科疾患を治療するための「オンデマンド」避妊薬として承認されている。
【００１１】
ファミリー・ヘルス・インターナショナルによる事例報告および収集データでは、南米やアフリカの多くの国々、特に発展途上国の女性だけでなく、英国のような国々の女性も、緊急避妊のため、さらに「オンデマンド」避妊のためにも開発された製剤を意図的に使用していることが確認された。
【００１２】
しかし、そのような使用においては、1.5mgのレボノルゲストレルの投与量は、一般に認容性は良好ではあるが、非常に多いという事実が見過ごされている。例えば、この量は、（例えば、Microgynon（登録商標）のような）ホルモン含有ピルを定期的に服用しているときであれば、2カ月の期間にわたって服用する用量に相当する。実際、このような緊急避妊のためのピルを1カ月以内に数回使用すると、毎月のホルモン投与量は、定期的に経口避妊薬を服用する場合に達するよりも10倍高いホルモン負荷に容易につながる可能性がある。
【００１３】
このような高用量は、緊急避妊において必要とされるように、単回投与ではもっともであるが、同様に月の間に数回起こることもある「オンデマンド」の状況においては有利ではない。したがって、LNGの認容性が一般に良好であるため、高用量で数回服用するときでさえも重大な副作用は予想されないが、このような複数回投与は、使用者の周期に影響を与え、周期は著しく乱されることになる。
【００１４】
さらに、「オンデマンド」避妊として緊急避妊のための製剤を適応外使用する場合、定期的に服用するホルモン含有経口避妊薬と同じ避妊の安全性2は、これらの製剤ではとても得られるものではないという事実を使用者は見過ごしている。
【００１５】
国際公開第2010／119030号パンフレットには、ゲスターゲンとして、レボノルゲストレルまたはノルゲストレルが0.5〜1.5mgの用量範囲で使用される「オンデマンド」製剤が記載されており、ここで、製剤は、性交の24時間前に使用しなければならない。しかし、この製品は、緊急避妊のための入手可能な製品と基本的に同一であるため、ファミリー・ヘルス・インターナショナルにより行われた、0.75mgのレボノルゲストレルを用いた「避妊オンデマンド」（CoD）に関する調査で示されたように、この製品も所望の有効性を示さない。例えば、この調査では、わずか18.3のパール指数が達成されただけである（95％信頼区間［CI］5.0, 47.0）3。
【００１６】
数十年前に既に行われている別の調査では、さまざまな投与量で性交後に投与されるレボノルゲストレルが、典型的に使用されるコンドームや他のバリア法の有効性とほぼ同等の避妊保護をもたらすことが示されている（例えば、United Nations Development Programme／United Nations Population Fund／World Health Organization／World Bank Special Programme of Research, Development and Research Training in Human Reproduction；Task Force on Post-Ovulatory Methods of Fertility Regulation；「Efficacy and side effects of immediate postcoital levonorgestrel used repeatedly for contraception」, Contraception 2000；61：303-308参照）。
【００１７】
さらに、Bracheらは、性交直前のレボノルゲストレルゲルの単回膣内投与が排卵に与える影響を調査した（Brache et al, Empfangnisverhutung, 2007；76：111-116）。
【００１８】
オンデマンド避妊のためのレボノルゲストレルまたはノルゲストレルの膣内投与は、国際公開第2010／119030号パンフレットにおいても提案されている（Ulmann et al.）。その中で、活性成分は、性交の24時間前に使用される膣リングによって、好ましくは投与されると言われている。経口、経皮、頬側、舌下、非経口および直腸の投与もその中で同じく提案されている。しかし、Ulmannにより記載された投与量の範囲は、緊急避妊に用いられる用量の範囲にある（750〜1500μgのLNG）。
【００１９】
国際公開第2007／045513号パンフレット（Schering AG）には、「オンデマンド」避妊のためのゲスターゲン（とりわけ、レボノルゲストレル）およびエチニルエストラジオールを含むパッチが記載されており、そこでは、活性成分は経皮的に投与されている。
【００２０】
さらに、例えば、欧州特許出願公開第2445491（A1）号明細書に記載されている緊急避妊のための薬物製剤も、製剤の効果をさらに高めることを目的に、ホルモンと並んでCOX阻害剤を含んでいる。
【００２１】
しかし、文献および特許文献に記載されているオンデマンドホルモン避妊のための手法はすべて、記載された方法では、定期的なホルモン含有「ピル」の服用により実現される避妊の確実性が得られないことから、実際にはうまくいかなかった。これは、とりわけ、排卵の抑制に対する活性成分の作用が、製剤の服用後のある一定の時間起きるのみであることから説明することができて、このことは、厳密に言えば、「オンデマンド」製剤という用語を実際に用いることはできないことを意味している。したがって、定期的なピルの服用と同様の有効性を実現する場合は、原則的に、性交の少なくとも1〜2日前に服用する必要があるであろう。しかし、この不利な点が受け入れられるとしても、早めに服用する単独投与の作用時間は短すぎて、このことは、精子が性交後最長5日間は子宮頸部内で生存できるため、時間通りに服用しているときでさえも妊娠する可能性があること意味している4。さらに、必要なホルモン投与量は非常に多く、このことは、「オンデマンド」の状況では生じる可能性があるように、数回服用すると、ホルモン負荷によって少なくとも使用者の周期が乱されるようになる可能性があることを意味している。
【先行技術文献】
【特許文献】
【００２２】
【特許文献１】欧州特許第1448207号明細書
【特許文献２】国際公開第2010／119030号パンフレット
【特許文献３】国際公開第2007／045513号パンフレット
【特許文献４】欧州特許出願公開第2445491（A1）号明細書
【非特許文献】
【００２３】
【非特許文献１】Canzler et al, Zbl.Gynakol, 1984, 106：1182-1191
【非特許文献２】Aitken et al, Contraception, 2008, 78：p.28-35
【非特許文献３】Efficacy and side effects of immediate postcoital levonorgestrel used repeatedly for contraception, Contraception 2000；61：303-308
【非特許文献４】Brache et al, Empfangnisverhutung, 2007；76：111-116
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００２４】
したがって本発明の目的は、性交後のホルモン法と比べて避妊の確実性がさらに高まり、女性の管理下で、かつ、計画された性交の直前（最長で24時間前）に服用する「オンデマンド」避妊の方法を提供することであった。さらに、緊急避妊については、少ないホルモン投与量のみを用いることにより、ホルモン製品の場合よりも高い認容性が実現されるはずである。
【課題を解決するための手段】
【００２５】
本発明によれば、この目的は、レボノルゲストレル、およびインドメタシン、ジクロフェナク、ナプロキセン、イブプロフェン、ニメスリド、ケトプロフェン、ピロキシカム、メロキシカムの群から選択されるCOX阻害剤を含む製剤の使用により達成される。
【００２６】
本発明は、欧州特許出願公開第2445491（A1）号明細書に開示されている医薬組成物の性交前の投与により、高い避妊の確実性、さらには、活性成分のレベルが達成され、さらに重要なことには、卵巣に対する作用が非常に短時間の後に起きるという驚くべき知見に基づいている。これは、以下で説明する通り臨床データにより示した。
【００２７】
したがって本発明は、レボノルゲストレル、およびインドメタシン、ジクロフェナク、ナプロキセン、イブプロフェン、ニメスリド、ケトプロフェン、メロキシカム、ピロキシカムの群から選択されるCOX阻害剤を含む医薬製剤が、予想される性交の0〜24時間前の期間内にオンデマンドで投与される、女性が管理する「オンデマンド」避妊の方法に関する。
【００２８】
さらに本発明は、オンデマンドホルモン避妊（「避妊オンデマンド」または略してCoD）において、レボノルゲストレル、およびインドメタシン、ジクロフェナク、ナプロキセン、イブプロフェン、ニメスリド、ケトプロフェン、ピロキシカム、メロキシカムの群から選択されるCOX阻害剤を含む医薬組成物の使用を提供する。特定のCOX阻害剤のうち、インドメタシン、ジクロフェナク、ナプロキセン、イブプロフェン、ニメスリド、ケトプロフェンまたはピロキシカムが好ましい。インドメタシン、ジクロフェナク、ナプロキセン、イブプロフェンまたはピロキシカムが特に好ましい。
【００２９】
さらに本発明は、COX阻害剤および50〜500μgの用量のレボノルゲストレル、好ましくは100〜200μgのLNGを含む経口医薬組成物を性交前0〜24時間、好ましくは6〜12時間の期間内に服用し、続いて500〜1500μgのLNGを含む別の経口医薬組成物、場合により性交後最長48時間の期間内にCOX阻害剤を服用する「オンデマンド」避妊のための投与計画を提供する。
【００３０】
この投与計画は、臨床データが実証する通り、COX阻害剤は、服用直後に排卵に対して効果があるという知見に基づいている。対照的に、レボノルゲストレルは、LH（黄体化ホルモン）ピークの前にのみ実質的に作用する5。
【００３１】
対応する投与計画により、血漿中で十分に高い（ホルモン）レベルを十分に長い期間実現して、望まれていない妊娠を防止することが可能である。上で既に説明の通り、精子は、女性の生殖器内で約5日間生存可能である。
【００３２】
したがって、製剤のさらに優れた効果を、対応する投与計画により達成することができる。ホルモン負荷は、予想される性交につながらなかった場合に、より多いホルモン投与量を含む第2の錠剤を服用せずに済ませることにより、さらに低減することもできる。
【００３３】
したがって本発明は、第1の製剤が、COX阻害剤、および50〜500μgの用量の低用量LNG、好ましくは100〜200μgのLNGを含み、第2の製剤が、500〜1500μg、好ましくは500〜1000μgの用量の「高用量」LNGを含み、ここで、第2の製剤が、場合によりさらに同じくCOX阻害剤を含むことができる経口的に投与される2つの医薬製剤を含む「オンデマンド」避妊のためのキットも提供する。適したCOX阻害剤は、インドメタシン、ジクロフェナク、ナプロキセン、イブプロフェン、ニメスリド、ケトプロフェン、ピロキシカム、メロキシカムであり、インドメタシン、ジクロフェナク、ナプロキセン、イブプロフェンおよびピロキシカムが好ましい。
【００３４】
オンデマンドホルモン避妊のための単一用量の製剤の場合、これは、計画された性交の0〜24時間前、好ましくは6〜12時間前の期間内に使用するのが好ましい。さらに、0〜1時間の期間内に単一用量の製剤を服用するのが好ましい。
【００３５】
代替の実施形態では、単一用量の製剤は、性交後最長で2時間までに服用することもできる。
【００３６】
「オンデマンド」製剤の投与頻度は、周期あたり6回に制限すべきであり、その理由は、さらに頻繁に投与すると、副作用の増加、すなわち、特に周期の乱れにつながる恐れがあるためである。対照的に、「オンデマンド」の状況がより頻繁に生じる使用者については、例えば、従来のホルモン避妊薬の使用が推奨される。これに関連して、膣リング（例えば、Nuvaring（登録商標））やホルモンコイル（hormone coil）（例えば、Mirena（登録商標））のような避妊のための多くのホルモン含有「ピル」または他のホルモン含有投与形態が利用可能である。
【００３７】
上で説明の通り、製剤が1個または2個の錠剤として投与されることが本発明の好ましい実施形態である。この製剤は、例えば、硬カプセル、口内分散錠（orodispersible tablet）、発泡錠または顆粒のような他の経口投与の形態で投与することもできる。しかし、別の投与形態も同じく「オンデマンド」投与に適している。この場合、膣内リングが第一に言及されるべきである。このようなリングは、避妊において、「通常のピル」の代替として既に広く確立されている。この場合、第一に、広く用いられている商品のNuvaring（登録商標）が言及されるべきであり、これは、欧州特許出願公開第00876815（B1）号明細書に記載されている。Nuvaring（登録商標）は、3週間にわたって装着するため、周期全体を通して使用者が避妊保護される。しかし、このリングは、「オンデマンド」投与には適しておらず、その理由は、このリングの放出速度が長期間の放出に適応させているためである。「オンデマンド」の状況で必要な、活性成分の迅速で短期間の放出は、このようなリングでは実現できないであろう。
【００３８】
挿入後ほんの短時間で安全な避妊を保証する本発明による「オンデマンド」投与のためのリングは、ホルモン（レボノルゲストレル）だけでなく、さらに活性成分としてCOX阻害剤も含んでいる。経口投与の場合のように、この場合も、対応するリング設計により、例えば、リングの異なる区画に異なる活性成分を取り込む（2相リング）ことにより、異なる放出速度を実現することができる。それに対応して設計された2相リングが本発明によれば好ましい。
【００３９】
リングは、使用者により計画された性交の0〜24時間前に挿入され、次いで、膣内に性交後最長148時間、好ましくは72時間残される。
【００４０】
膣リングによる活性成分の投与には、錠剤の製剤に対して、計画された性交が行われない場合に使用者がリングを取り除くことができるという利点がある。したがって、使用者のホルモン負荷は、特に2相リングの場合、さらに低減されるであろう。その理由は、この2相リングが、挿入後の最初の24時間は、主にCOX阻害剤のみ放出するためである。別の利点は、膣リングを用いると、経口投与直後に起きる非常に高いピーク血漿濃度を避けながら、長期間にわたり、より一定の活性成分レベルを実現できるというものである。これは、錠剤による投与と比べて、全体的に活性成分の全身負荷の低減につながり、したがって、望まれていない効果（「副作用」）がより少なくなる。
【００４１】
本発明によるこの方法および本発明による使用において、「オンデマンド」は、任意選択を意味しない。むしろ、妊娠しないために、望まれていない妊娠を女性が予想できるあらゆる場合において、女性は、本発明による方法を使用しなければならない。
【００４２】
女性が管理する「オンデマンド」避妊の方法において用いられる経口医薬製剤は、単一用量の製剤である場合、50〜1500μg、好ましくは250〜1500μgの量のレボノルゲストレルを含む。さらに、250〜500μgのレボノルゲストレルの量が好ましい。
【００４３】
適したCOX阻害剤は、インドメタシン、ジクロフェナク、ナプロキセン、イブプロフェン、ニメスリド、ケトプロフェン、ピロキシカム、メロキシカムであり、ピロキシカム、ナプロキセン、イブプロフェン、ジクロフェナクおよびインドメタシンが好ましい。
【００４４】
医薬製剤中に存在するCOX阻害剤の量は、選ばれる阻害剤に応じて変わる。本発明によれば、以下の用量範囲が「オンデマンド」投与に適している：
インドメタシン：50〜400mg／日6
ジクロフェナク：50〜400mg／日
ナプロキセン：500〜3000mg／日
イブプロフェン：500〜5000mg／日
ニメスリド：100〜500mg／日
ケトプロフェン：100〜500mg／日
ピロキシカム：10〜80mg／日
メロキシカム：5〜60mg／日
【００４５】
女性が管理する「オンデマンド」避妊のための方法において用いられる経口医薬製剤が、2個の錠剤からなる場合、第1の錠剤は、記載した用量範囲の上述のCOX阻害剤のうちの1つに加えて、50〜500μgの用量の低用量LNG、好ましくは100〜200μgのLNGも含み、また、第2の錠剤は、500〜1500μgの用量の「高用量」LNG、好ましくは500〜1000μgのLNGを含み、ここで、第2の錠剤は、場合によりさらに同じくCOX阻害剤を含むことができる。
【００４６】
LNGおよびCOX阻害剤を含む対応する製剤は、欧州特許出願公開第2445491（A1）号明細書に開示されているように、活性成分と、通例の医薬品助剤とを組み合わせ、次いでそれらをプレスして錠剤を得ることにより調製することができる。別の製剤の選択肢は、本願の実施例3から実施例5に開示されている。
【図面の簡単な説明】
【００４７】
【図１】プラセボ製剤の投与と比較したピロキシカムの投与後の排卵の遅延を表すために適合させたKaplan-Meier曲線記述は、表1．2に示す値に基づいている。LH増加後の時間をX軸に日単位でプロットしている。Y軸は、排卵が行われなかった調査した女性の数を示している［％］。個々の曲線は、個々の処置群を表している：プラセボ群（実線）；20mgのピロキシカム（短い線からなる点線）、40mgのピロキシカム（長い線からなる点線）および80mgのピロキシカム（長い線と短い線の繰り返しからなる点線）。
【発明を実施するための形態】
【００４８】
本発明を、作業例を参照することによって以下でより詳しく例示した。これらの作業例は単に説明であり、保護される本発明の主題に対して制限する効果は決してない。
【実施例１】
【００４９】
単一用量のピロキシカムが女性の排卵に与える影響
第IIa相臨床研究（一中心性、二重盲検、プラセボ対照、無作為化、並行群）において、ピロキシカムを妊娠可能年齢の女性に経口の単一用量として20、40、80mgの投与量で投与した。全体として、72名の女性で処置し、そのうち、18名の女性に20mg、17名の女性に40mg、20名の女性に80mgのピロキシカムを投与し、17名の女性にプラセボ製剤を投与した。調査の目的は、健康な若い女性において、LH増加の開始後、ピロキシカムの経口の単独投与が、プラセボと比べて排卵に対して効果があるかを調べることであった。調査集団の未処置の前の周期におけるLH増加と排卵の間の中位の期間よりも少なくともさらに24時間長い排卵の抑制または遅延を効果として評価した。この目的のために、経膣的な超音波検査およびホルモンレベルの測定を行った。調査目的に影響を与えうる重大なプロトコール逸脱のない女性のみ（n＝64）を最終的な調査評価に含めた。
【００５０】
排卵の抑制および／または遅延がすべての処置群で起きるということが明らかになった。プラセボ群において、2名の女性が、未処置の前の周期と比べて少なくともさらに24時間の排卵の遅延を示した。少なくともさらに24時間の排卵の抑制または遅延は、20mg群で8名の女性、40mg群で7名の女性、80mg群で11名の女性において実証された。この調査の結果は、3つのピロキシカム投与群すべてにおいて、プラセボ群よりも排卵に対する、より顕著な効果を示すものである。最も高い奏効率は、最も多いピロキシカム投与量（80mg）において見られた（表1．1；図1／1参照）。
【００５１】
【表１】
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【００５２】
さらに、ピロキシカムの用量が増加するにつれて、処置周期におけるLH増加と排卵の間の時間（中央値）が、前の周期と比べて延びていることが分かる：プラセボ−3時間；ピロキシカム20mg−17時間；ピロキシカム40mg−15時間；ピロキシカム80mg−228時間（表1．2および図1／1参照）。
【００５３】
【表２】
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【実施例２】
【００５４】
レボノルゲストレルおよびCOX阻害剤の単独または組み合わせの単回投与がラットの受精率に与える影響
物質の受精率に対する効果を実証するためには、ラットは特に適した動物モデルであり、その理由は、膣塗抹標本を用いて周期が容易に観察できて、ペアリングにより確実に多くの子孫が産まれるためである。
【００５５】
以下の実験では、体重200〜270gの雌のHan Wistarラットを用いた。動物は照明を制御（12時間暗：12時間明）した室内のMacrolonケージ内に入れ、標準的な飼料を与え、水は自由に飲ませた。
【００５６】
レボノルゲストレルを安息香酸ベンジル／ヒマシ油（1＋4v／v）に溶解し、一日量を、体重の1ml／kgの容量で皮下注射で投与した。
【００５７】
COX阻害剤を担体液に懸濁（100mlの0.9％w／v  NaCl溶液中に85mgのMyrj（登録商標）53、ポリオキシル（50）ステアラート；CAS No.9004-99-3）し、処置群に対応する用量を体重の2ml／kgの容量で経口的に投与した。
【００５８】
実験の開始前に、2回の周期について膣塗抹標本を用いて観察した。規則的な4日の周期をもつ動物のみ実験に含めた。処置群への割当ては無作為であった。
【００５９】
動物は、周期において夕刻にLHがピークとなる発情前期の日に、それ自身または組み合わせで試験物質を用いて1回処置した。発情前期の夕刻に雌の動物を雄ラットとペアリングした。成功したペアリングについて、翌朝、膣塗抹標本において膣の精子の検出により試験した。受精率に対する影響を、ペアリングの9〜15日後、動物の着床部位の数により確認した。群サイズは、群あたり動物n＝6であった。
【００６０】
表2．1および表2．2から明らかなように、これらの実験において、レボノルゲストレルと組み合わせたピロキシカムおよびインドメタシンが強い避妊効果を示す一方で、個々の投与は効果がないか、または効果が著しく小さかった。ジクロフェナクおよびイブプロフェンを用いた実験では、レボノルゲストレルとの組み合わせが、それぞれの場合において、個々の物質をそれぞれ投与した場合と比べて、同じく最も大きい効果を示した（表2．3および表2．4）。
【００６１】
【表３】
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【００６２】
【表４】
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【００６３】
【表５】
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【００６４】
【表６】
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【００６５】
【表７】
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【００６６】
ナプロキセンそれ自体の10mg／動物の投与により、ラットの受精率が低下した（表2．5参照）。しかし、ナプロキセンとレボノルゲストレルの組み合わせでは、ラットの受精率試験において、着床部位がさらに減少することはなかった。しかし、卵巣におけるプロスタグランジンE2（PEG2）合成がナプロキセンの作用下で低減することが示された可能性があるが、排卵前の卵巣内におけるPEG2濃度の増加は完全には抑制されなかった（表2．6参照）。卵巣内におけるPEG2濃度の増加の抑制が不完全であったため、おそらく、ナプロキセンの投与によって、ラットの受精モデルにおけるレボノルゲストレルの避妊効果が強められなかった。しかし、技術的な理由で（ナプロキセンの溶解度、ペアリングの処理の間にさらに投与できず。）、卵巣内におけるPEG2合成を完全に抑制できたであろう、さらに多い用量のナプロキセンを、このラットモデルでは試験できなかった。Smithらは、ベヒテレフ病を治療するための長期間にわたるナプロキセンの服用に避妊効果があったことを観察した［Smith et al. Br J Rheumatol. 1996；35（5）：458-62］。これらの観察は、ナプロキセンが、ヒトにおいて受精率を抑制することを示している。しかし、彼らは、ゲスターゲンと組み合わせた性交前のナプロキセンの単独投与が既に避妊効果があるかを示していない。しかし、実証された卵巣内におけるPEG2合成の抑制によって、ナプロキセンは、単一用量後、排卵に対して、ピロキシカム、インドメタシン、ジクロフェナクおよびイブプロフェンと同じ効果があると考えなければならない。
【００６７】
さらに、ナプロキセンの投与が、血漿中のPEG2合成を強く抑制することを示すことができた（表2．6参照）。JonssonとHammarstromは、臨床研究において、プロスタグランジン合成阻害薬（ジクロフェナク）の投与が、子宮頸部の分泌の低下につながることを示すことができている［Jonsson and Hammarstrom.Human Reproduction 1993；8（8）：1168-1172］。さらに、子宮頸部粘液中のプロスタグランジン濃度は排卵時に非常に高く、子宮頸部粘液中での精子の移動に良い影響があることが知られている［Charbonnel et al. Fertility and Sterility 1982；38：109-111；Eskin et al. Obstet Gynecol.1973 Mar；41（3）：436-9］。したがって、ナプロキセンの投与による血漿中のPEG2合成の抑制は、子宮頸部粘液に対する効果があり、子宮頸部粘液に対するゲスターゲンの避妊効果を高めた可能性がある。
【００６８】
データは、ナプロキセンの投与によるPEG2合成の抑制を実証していることから、レボノルゲストレルおよびナプロキセンを含む医薬製剤が、予想される性交の0〜24時間前の期間内にオンデマンドで1回投与されることを特徴とする、女性が管理する「オンデマンド」避妊のための方法が本発明により提供される。
【００６９】
【表８】
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【００７０】
［実施例２ａ］
レボノルゲストレルおよびCOX阻害剤の単独または組み合わせの単回投与がラットの受精率に与える影響−子宮頸部粘液に対する影響
子宮頸部粘液は、避妊において重要な役割を果たすが、その理由は、周期に応じて、精子が膣から子宮内に移動するのを助けたり、妨げたりするからである。排卵に近い日は、この時期に生成されるエストロゲンの影響下で、それ以外では粘性のある子宮頸部粘液が薄く、ガラスのように透明で糸を引くようになる。シダ状のNaCl結晶の特徴的な形成が、乾燥した子宮頸部粘液中で起こる（シダ状結晶形成）。この構造により、精子は子宮内を昇ることが可能になる。非妊娠の日には、子宮頸部粘液は、プロゲステロンの影響下でこの性質を失い、粘性からペーストのような粘稠度の粘着性になり、子宮の開口部を塞ぐ自然の障壁となる。したがって、非妊娠の日には、子宮頸部粘液により、精子の子宮内への移動が妨げられる。ゲスターゲン含有避妊薬による受胎の防止は、とりわけ、子宮頸部粘液に対するゲスターゲンの効果にも基づいている。
【００７１】
子宮頸部粘液に対するゲスターゲンの効果は、緊急避妊と比べて、オンデマンド避妊にとって重要であり、その理由は、オンデマンド避妊の場合、その効果がゲスターゲンの有効性に著しく寄与するためである。緊急避妊の場合、子宮頸部粘液に対するゲスターゲンの効果は、何の役割も果たさないが、その理由は、避妊法が性交の数時間後に用いられるため、服用時には既に精子が子宮内に移動しているためである。子宮頸部粘液に対する薬理学的な避妊の影響は、精子移動試験（精子遡上（swim-up）分析）の助けを借りて、乾燥した子宮頸部粘液中でのシダ状のNaCl結晶の形成（シダ状結晶形成）に対する影響の分析と共に調査する。
【実施例３】
【００７２】
60mgのピロキシカムおよび0.5mgのレボノルゲストレルを含む組み合わせ錠剤
流動床造粒機に4.17gのレボノルゲストレル、500gのピロキシカム、それぞれの場合において422.9gのラクトース一水和物および微結晶セルロース、ならびに60gのクロスカルメロースナトリウムを入れる。この粉末混合物を、60gのヒドロキシプロピルメチルセルロース5cP、15gのナトリウムラウリルスルファートおよび1440gの水からなる造粒液を用いて造粒する。流動床造粒機内で顆粒を乾燥し、続いてふるい分けした後、顆粒を15gのステアリン酸マグネシウムと共に5分間、後混合した（after-mixed）。次いで、粉末混合物を回転打錠機でプレスして、質量180mg、直径8mmの円形の錠剤を得る。次いで、44.2gの仕上げフィルムコーティング粉末および250.3gの水を分散させて錠剤をコーティングする。仕上げフィルムコーティング粉末は、50.56％のヒプロメロース5cP、10.12％のMacrogol3350、10.12％のタルク、23.20％の二酸化チタンおよび6.00％の酸化鉄からなる。錠剤は、計画された性交の6〜12時間前に女性が服用しなければならない。
【実施例４】
【００７３】
100mgのジクロフェナクおよび1mgのレボノルゲストレルを含むキット
ジクロフェナク徐放性カプセル100mgおよびレボノルゲストレル錠剤1mgを含む折りたたみ箱を製造する。さらに、折りたたみ箱には、ジクロフェナク徐放性カプセルを性交の6〜12時間前に女性が経口的に服用し、レボノルゲストレル錠剤を後から24時間以内に服用すべきであることを説明する包装の挿入物が含まれる。さらに、包装の挿入物には、性交がなかった場合は、レボノルゲストレル錠剤を服用せずに済ませることができることを示している。
【００７４】
ジクロフェナク徐放性カプセル100mgは、欧州特許第0519870（B1）号明細書に記載の通り生産する。
【００７５】
レボノルゲストレル錠剤1mgを生産するために、流動床造粒機に17.6gのレボノルゲストレル、907gのラクトース、459gの微結晶セルロースおよび45gのクロスカルメロースナトリウムを入れる。粉末混合物を、60gのヒドロキシプロピルメチルセルロース5cPおよび1440gの水でできた造粒液を用いて造粒する。乾燥およびふるい分けの後、生成物を12gのステアリン酸マグネシウムと共に後混合し、回転打錠機でプレスして、質量85mg、直径6mmの円形の錠剤を得る。実施例2の記載と同じ組成を有する35.3gの仕上げフィルムコーティング粉末を用いて錠剤をコーティングする。ジクロフェナク徐放性カプセルおよびレボノルゲストレル錠剤は、ブリスターストリップの2つのブリスターのくぼみ内に密封するが、ブリスターストリップには、カプセルは性交前に服用すべきであり、錠剤は、性交後に必要に応じて服用すべきであるとの使用説明が印刷されてもいる。
【実施例５】
【００７６】
75mgのインドメタシンおよび0.25mgのレボノルゲストレルを含む口内分散錠
マンニトール、ソルビトール、polyplasdone XLおよびsyloidからなる助剤混合物は、国際公開第2003／051338号パンフレットの実施例1配合物Aに記載の通り調製する。続いて、31.3gのレボノルゲストレルおよび0.282kgの上述の助剤混合物のプリミックスを調製する。プリミックスを9.38kgのインドメタシン、31.1kgの上述の助剤混合物および638gのペパーミント香料と混合する。さらに1.06kgのステアリン酸マグネシウムを加え、混合物を再び混合する。この圧縮する準備のできた混合物を回転打錠機でプレスして、質量340mg、直径10mmの口内分散錠（経口的に分解する錠剤）を得る。それぞれの場合において、2個の口内分散錠をアルミニウム／アルミニウムブリスター内に密封し、包装の挿入物と共に折りたたみ箱に梱包する。包装の挿入物には、1個の口内分散錠は、計画された性交の遅くとも6時間前には服用すべきであり、別の口内分散錠は、性交が行われた後、24時間以内に服用すべきであるとの使用説明が含まれている。性交が行われなかった場合は、第2の口内分散錠は服用せずに済ませることができる。さらに、包装の挿入物には、錠剤は、水なしで口の中に入れて服用すべきであることが記載されている。錠剤は、舌の上で分解し、生じる分散物を飲み込む。
【図１】
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【国際調査報告】
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