(57)【要約】  本発明は、アルホルモテロールＬ−（＋）−タルトレートの調製のための改良されたプロセスに関する。より具体的には、本発明は、アルホルモテロールＤ−（−）−タルトレートを経由するアルホルモテロールＬ−（＋）−タルトレートの調製のための新規なプロセスに関する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
アルホルモテロールＬ−（＋）−タルトレート（式Ｉａの化合物）
【化１】
2016523832.tif 000032
式Ia
であって、式ＡまたはＢの化合物
【化２】
2016523832.tif 000033
式A                                    式B
のレベルが、ＨＰＬＣにより決定してアルホルモテロールＬ−（＋）−タルトレートの量に対して０．１５質量％未満であるアルホルモテロールＬ−（＋）−タルトレートの調製のためのプロセスであって、
ａ）粗アルホルモテロール（式Ｉの化合物）
【化３】
2016523832.tif 000034
式I
を、Ｄ−（−）−酒石酸と反応させてアルホルモテロールＤ−（−）−タルトレート（式ＩＩの化合物）
【化４】
2016523832.tif 000035
式II
を形成するステップと、
ｂ）アルホルモテロールＤ−（−）−タルトレート（式ＩＩの化合物）を塩基およびＬ−（＋）−酒石酸と反応させてアルホルモテロールＬ−（＋）−タルトレート（式Ｉａの化合物）を形成するステップとを含むプロセス。
【請求項２】
式ＩＩの化合物のアルホルモテロールＤ−（−）−タルトレートが、精製にかけられる、請求項１に記載のプロセス。
【請求項３】
式ＩＩの化合物のアルホルモテロールＤ−（−）−タルトレートが、溶媒系における結晶化による精製にかけられる、請求項２に記載のプロセス。
【請求項４】
溶媒系が、エーテルおよび水を含む、請求項３に記載のプロセス。
【請求項５】
式ＩＩの化合物のアルホルモテロールＤ−（−）−タルトレートが、ＨＰＬＣにより決定して少なくとも９５％の化学的純度を有する、請求項１に記載のプロセス。
【請求項６】
ステップｂ）において、式ＩＩの化合物のアルホルモテロールＤ−（−）−タルトレートを、塩基と反応させてアルホルモテロールを得、続いてアルホルモテロールをトルエンとイソプロパノールの混合物中でＬ−（＋）−酒石酸と反応させてアルホルモテロールＬ−（＋）−タルトレートを形成する、請求項１に記載のプロセス。
【請求項７】
イソプロパノールおよびトルエンが８：２ｖ／ｖの比で使用される、請求項６に記載のプロセス。
【請求項８】
Ｌ−（＋）−酒石酸の水溶液が使用される、請求項６に記載のプロセス。
【請求項９】
Ｌ−（＋）−酒石酸の水溶液が、１質量部のアルホルモテロールＤ−（−）−タルトレートに対してイソプロパノール：トルエン：水が８：２：１ｖ／ｖの比となるような割合で使用される、請求項８に記載のプロセス。
【請求項１０】
式Ｉａの化合物のアルホルモテロールＬ−（＋）−タルトレートが、結晶多形形態Ｂで単離される、請求項６または９に記載のプロセス。
【請求項１１】
式Ｉａの化合物のアルモテロールＬ−（＋）−タルトレートの調製のためのプロセスにおける、式ＩＩの化合物のアルホルモテロールＤ−（−）−タルトレートの使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
優先権
本出願は、２０１３年５月１７日に出願され、その内容が本明細書に参照により組み込まれているインド仮出願第１７６２／ＭＵＭ／２０１３号の便益を主張する。
本発明は、アルホルモテロールＬ−（＋）−タルトレートの調製のための改良されたプロセスに関する。より具体的には、本発明は、アルホルモテロールＤ−（−）−タルトレートを経由するアルホルモテロールＬ−（＋）−タルトレートの調製のための新規なプロセスに関する。
【背景技術】
【０００２】
アルホルモテロールタルトレートは、（Ｒ，Ｒ）ホルモテロールＬ−タルトレートに対する米国一般名（ＵＳＡＮ：Ｕｎｉｔｅｄ  Ｓｔａｔｅｓ  Ａｄｏｐｔｅｄ  Ｎａｍｅ）である。アルホルモテロールタルトレートに対する化学名は、Ｎ−［２−ヒドロキシ−５−［（１Ｒ）−１−ヒドロキシ−２−［［（１Ｒ）−２（４−メトキシフェニル）−１−メチルエチル］アミノ］エチル］フェニル］−ホルムアミド、（２Ｒ，３Ｒ）−２，３ジヒドロキシブタンジオエート（１：１塩）であり、式（Ｉａ）：
【化１】
2016523832.tif 000002
式Ia
によって表される。アルホルモテロールタルトレートは、商標名ＢＲＯＶＡＮＡ（登録商標）の下で現在米国において市販されている。ＢＲＯＶＡＮＡ（登録商標）（アルホルモテロールタルトレート）吸入液は、２．１ｍＬの単位用量の低密度ポリエチレン（ＬＤＰＥ：ｌｏｗ−ｄｅｎｓｉｔｙ  ｐｏｌｙｅｔｈｙｌｅｎｅ）単位用量バイアル中に詰められた２ｍＬのアルホルモテロールタルトレート溶液として供給される。各単位用量バイアルは、クエン酸およびクエン酸ナトリウムによりｐＨ５．０に調整された無菌の等張食塩水中の１５マイクログラム（ｍｃｇ）のアルホルモテロール（２２ｍｃｇのアルホルモテロールタルトレートに相当する）を含有する。
米国特許第６，４７２，５６３号は、アルホルモテロールＬ−（＋）−タルトレートの多形形態Ａ、ＢおよびＣを開示している。その明細書は、当該技術の米国特許第６，２６８，５３３号に記載されている生成物が、それが最初に結晶化する際に、４つの識別される化学的不純物を含有し、その生成物は何回再結晶されようともその結果得られる多形Ａが、少なくとも０．５％の不純物を含有することを詳しく述べている。さらに、米国特許第６，４７２，５６３号の明細書は、再結晶の状況は、部分的な加水分解をもたらし、不純物の形成を引き起こし得ることおよびいくらかの劣化が起こり、不純物が再結晶過程中に導入されることがあり得ることを開示している。
活性な医薬成分の開発のためには、２つの要因、すなわち活性な医薬成分の不純物プロファイルおよび標的にされる多形形態が重要である。既知の技術は、アルホルモテロールＬ−（＋）−タルトレートの結晶化条件および単離の方法は、さまざまなレベルの不純物、式Ａ、Ｂ、Ｃおよび／またはＤの化合物を含んでいる多様な多形形態Ａ、Ｂ、Ｃまたはそれらの混合物を引き起こし得ることを開示している。
【化２】
2016523832.tif 000003
式A                                  式B
2016523832.tif 000004
式C                        式D
【０００３】
前記技術は、アルホルモテロールＬ−（＋）−タルトレートの多形形態Ｂは、粗状態のみにおいて得られ得ることを開示し、溶媒の温度および比率を変えて多形形態Ｃへの相互変換を引き起こすことによって形態Ｂの化学的純度を改良しようと試みている。使用される温度および溶媒の比率は、化学的不純物の除去に対して不可欠であるばかりでなく結晶形態に対しても重要である。このようにして、アルホルモテロールＬ−（＋）−タルトレートの化学的純度の最適化が起こるとき、多形形態Ｂは、同じのままで留まることなく形態Ｃに変換される。したがって先端技術は、多形形態Ｂで、不純物の、式Ａ、Ｂ、Ｃ，Ｄおよび／またはＥの化合物を実質的に含んでいないアルホルモテロールＬ−（＋）−タルトレートの調製のためのプロセスは開示していない。
【化３】
2016523832.tif 000005
式E
粗アルホルモテロールのアルホルモテロールＬ−（＋）−タルトレートへの変換の工程は、化学的、キラルおよび多形形態純度の所望される基準を満たす特定の溶媒系の使用を技術的に必要とし、しかし、所望される化学的純度でかつ他の多形形態で汚染されていない多形形態Ｂを得ることは依然として不可能である。
【０００４】
われわれは、また、粗アルホルモテロール塩基が溶媒中でＬ（＋）酒石酸との反応にかけられるとき、アルホルモテロールＬ−（＋）−タルトレートは所望される多形形態Ｂおよび化学的純度で得られ得ることはなく、他の多形形態により汚染されることも見出している。さらに、不純物、式Ａ、Ｂ、Ｃ、Ｄおよび／またはＥの化合物を含んでいる粗アルホルモテロール塩基が化学的およびキラル純度を改良するために水性テトラヒドロフラン系中でＬ（＋）酒石酸との反応にかけられるとき、アルホルモテロールＬ−（＋）−タルトレートは所望される化学的純度および多形形態Ｂで得られ得ることはなく、他の多形形態により通常は汚染される。
【０００５】
それ故、他の多形形態ＡおよびＣにより汚染されておらず、不純物、式Ａ、Ｂ、Ｃ、Ｄおよび／またはＥを実質的に含んでいない所望される単独の多形形態ＢのアルホルモテロールＬ−（＋）−タルトレートの調製のための改良されたプロセスに対する必要性が存在する。技術的に必要なのは、クロマトグラフィー精製技術を使用することなく、少なくとも９９％の化学的純度および少なくとも９９％のキラル純度を有する所望の多形形態ＢのアルホルモテロールＬ−（＋）−タルトレートを一貫して調製するための信頼性がありそして再現可能なプロセスを提供することである。
本発明は、単純な、環境にやさしい、費用のかからない、再現可能な、堅牢なおよび工業規模に適しており、そして異性体およびその他のプロセスと関連する不純物のありそうな形成を回避するプロセスを提供し、同時に最適な収量と多形純度および化学的純度とを有する標的多形形態のアルホルモテロールタルトレート製品を確保する。
【０００６】
本発明のプロセスにおいては、粗アルホルモテロールが、Ｄ−（−）−酒石酸と反応させられてアルホルモテロールＤ−（−）−タルトレートを形成し、これは次に塩基およびＬ−（＋）−酒石酸と反応させられて高純度のアルホルモテロールＬ−（＋）−タルトレートを提供する。意外にも、アルホルモテロールＤ−（−）−タルトレートを経由する本プロセスは、粗アルホルモテロールをＬ−（＋）−酒石酸と反応させることによる粗アルホルモテロールのアルホルモテロールＬ−（＋）−タルトレートへの変換の既知の方法とは大いに異なって、不純物、式Ａ、Ｂ、Ｃ、Ｄおよび／またはＥの化合物を実質的に含まず、所望の多形形態Ｂの高純度のアルホルモテロールＬ−（＋）−タルトレートを提供することをわれわれは見出した。
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【０００７】
本発明は、アルホルモテロールＬ−（＋）−タルトレート、式Ｉａの化合物、
【化４】
2016523832.tif 000006
式Ia
で、式ＡまたはＢの化合物、
【化５】
2016523832.tif 000007
式A                                          式B
のレベルが、ＨＰＬＣにより決定してアルホルモテロールＬ−（＋）−タルトレートの量に対して０．１５質量％未満であるアルホルモテロールＬ−（＋）−タルトレート、式Ｉａの化合物の調製のためのプロセスであって、
ａ）粗アルホルモテロール、式Ｉの化合物、
【化６】
2016523832.tif 000008
式I
を、Ｄ−（−）−酒石酸と反応させてアルホルモテロールＤ−（−）−タルトレート、式ＩＩの化合物、
【化７】
2016523832.tif 000009
式II
を形成するステップと、
ｂ）アルホルモテロールＤ−（−）−タルトレート、式ＩＩの化合物を塩基およびＬ−（＋）−酒石酸と反応させてアルホルモテロールＬ−（＋）−タルトレート、式Ｉａの化合物を形成するステップとを含むプロセスを提供する。
【図面の簡単な説明】
【０００８】
【図１】実施例４による式ＩＩの化合物、アルホルモテロールＤ−（−）−タルトレートのＰＸＲＤパターンである。
【図２】実施例４による式ＩＩの化合物、アルホルモテロールＤ−（−）−タルトレートの示差走査熱量測定吸熱の図である。
【図３】実施例６による式Ｉａの化合物、アルホルモテロールＬ−（＋）−タルトレートのＰＸＲＤパターンである。
【図４】実施例６による式Ｉａの化合物、アルホルモテロールＬ−（＋）−タルトレートの示差走査熱量測定吸熱の図である。
【発明を実施するための形態】
【０００９】
本発明は、１つもしくは複数の式Ａ、Ｂ、Ｃ、ＤまたはＥの化合物、
【化８】
2016523832.tif 000010
式A                                        式B
2016523832.tif 000011
式C                    式D                        式E
およびそれらの塩を、ＨＰＬＣにより決定して実質的に含んでいないアルホルモテロールＬ−（＋）−タルトレート、式Ｉａの化合物、
【化９】
2016523832.tif 000012
式Ia
の調製のためのプロセスであって：
ａ）粗アルホルモテロール、式Ｉの化合物、
【化１０】
2016523832.tif 000013
式I
を、Ｄ−（−）−酒石酸と反応させてアルホルモテロールＤ−（−）−タルトレート、式ＩＩの化合物、
【化１１】
2016523832.tif 000014
式II
を形成するステップと、
ｂ）アルホルモテロールＤ−（−）−タルトレート、式ＩＩの化合物を塩基およびＬ−（＋）−酒石酸と反応させてアルホルモテロールＬ−（＋）−タルトレート、式Ｉａの化合物を形成するステップとを含むプロセスを提供する。
「１つもしくは複数の式Ａ、Ｂ、Ｃ、ＤまたはＥの化合物を実質的に含んでいない」とは、本発明に従って調製されたアルホルモテロールＬ−（＋）−タルトレート、式Ｉａの化合物が、ＨＰＬＣにより確認して、約０．５質量％未満、より好ましくは約０．１質量％未満、さらにより好ましくは約０．０５質量％未満の１つもしくは複数の式Ａ、Ｂ、Ｃ、ＤまたはＥの化合物をアルホルモテロールＬ−（＋）−タルトレートの量に対して含有することを意味する。
【００１０】
本発明は、式Ａ、Ｂ、Ｃ、ＤまたはＥの化合物のレベルが、ＨＰＬＣにより決定してアルホルモテロールＬ−（＋）−タルトレートの量に対して０．１５質量％未満である、アルホルモテロールＬ−（＋）−タルトレート、式Ｉａの化合物、
【化１２】
2016523832.tif 000015
式Ia
の調製のためのプロセスであって、
ａ）粗アルホルモテロール、式Ｉの化合物
【化１３】
2016523832.tif 000016
式I
を、Ｄ−（−）−酒石酸と反応させてアルホルモテロールＤ−（−）−タルトレート、式ＩＩの化合物、
【化１４】
2016523832.tif 000017
式II
を形成し、
ｂ）アルホルモテロールＤ−（−）−タルトレート、式ＩＩの化合物を塩基およびＬ−（＋）−酒石酸と反応させてアルホルモテロールＬ−（＋）−タルトレート、式Ｉａの化合物を形成するプロセスを提供する。
【００１１】
本発明は、アルホルモテロールＬ−（＋）−タルトレート、式Ｉａの化合物、
【化１５】
2016523832.tif 000018
式Ia
で、式ＡまたはＢの化合物、
【化１６】
2016523832.tif 000019
式A                                      式B
のレベルが、ＨＰＬＣにより決定してアルホルモテロールＬ−（＋）−タルトレートの量に対して０．１５質量％未満であるアルホルモテロールＬ−（＋）−タルトレート、式Ｉａの化合物の調製のためのプロセスであって、
ａ）粗アルホルモテロール、式Ｉの化合物
【化１７】
2016523832.tif 000020
式I
を、Ｄ−（−）−酒石酸と反応させてアルホルモテロールＤ−（−）−タルトレート、式ＩＩの化合物、
【化１８】
2016523832.tif 000021
式II
を形成するステップと、
ｂ）アルホルモテロールＤ−（−）−タルトレート、式ＩＩの化合物を塩基およびＬ−（＋）−酒石酸と反応させてアルホルモテロールＬ−（＋）−タルトレート、式Ｉａの化合物を形成するステップとを含むプロセスを提供する。
【００１２】
本発明のプロセスの１つの実施形態において、粗アルホルモテロール、式Ｉの化合物は、溶媒系で式ＩＩＩの化合物を水素化することを含むプロセスによって得られる。
【化１９】
2016523832.tif 000022
式III
【００１３】
式ＩＩＩの化合物の水素化は、金属触媒、例えば、炭酸カルシウム、アルミナ、硫酸バリウム、シリカまたは活性木炭のような固体の担体に担持された白金、パラジウム、ニッケル、ロジウムまたはルテニウムなどを使用して実施することができる。
式ＩＩＩの化合物の水素化は、水素、またはギ酸、ギ酸の塩、ホスホン酸、ヒドラジンから選択される水素移動剤の存在下で実施することができ、水素が好ましい。
式ＩＩＩの化合物の水素化は、アルコール、エステルなどから選択される溶媒系の中で実施することができる。
そのアルコールは、メタノール、エタノール、プロパノール、イソプロパノール、ｎ−ブタノール、ｓｅｃ−ブタノールなどから成る群から選択することができる。
【００１４】
そのエステル溶媒は、酢酸エチル、酢酸イソプロピル、酢酸イソブチル、酢酸ｔ−ブチルなどから成る群から選択することができる。
１つの実施形態において、粗アルホルモテロールは、式ＩＩＩの化合物を水素化し、その反応物を濾過して触媒を除去し、その濾液中に粗アルホルモテロールを得ることによって得られる。
１つの実施形態において、濾液中に存在する粗アルホルモテロールは、その濾液からそれを単離することなく、Ｄ−（−）−酒石酸とのさらなる反応のために使用され得る。
１つの実施形態において、濾液中に存在する粗アルホルモテロールは、蒸発または蒸留による溶媒の除去によって固形でというか残留物として単離され得る。その単離された固体の粗アルホルモテロールは、その後Ｄ−（−）−酒石酸との反応にかけられ得る。
【００１５】
本発明のプロセスの１つの実施形態において、その粗アルホルモテロールは、溶媒系で式ＩＩＩの化合物をＰｄ／Ｃを用いて水素化し、続いて濾過することを含むプロセスによって得られた。
１つの実施形態において、「粗アルホルモテロール」とは、ＨＰＬＣにより決定して５０〜９９．５％の化学的純度を有しているアルホルモテロールを意味する。
アルホルモテロールＤ−（−）−タルトレート、式ＩＩの化合物を形成するための粗アルホルモテロールのＤ−（−）−酒石酸との反応は、アルコール、炭化水素、ハロゲン化炭化水素、エーテル、エステル、水またはそれらの混合物から成る群から選択される溶媒系中で実施することができる。
そのアルコールは、メタノール、エタノール、プロパノール、イソプロパノール、ｎ−ブタノール、ｓｅｃ−ブタノールなどから成る群から選択され得る。
【００１６】
その炭化水素は、ペンタン、ｎ−ヘキサン、ヘプタン、シクロヘキサン、石油エーテル、ベンゼン、トルエン、ｍ−、ｏ−、またはｐ−キシレンなどから成る群から選択され得る。
そのハロゲン化炭化水素は、ジクロロメタン（ＭＤＣ）、１，２−ジクロロエタンなどから成る群から選択され得る。
そのエーテルは、ジエチルエーテル、ジ−イソプロピルエーテル、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、テトラヒドロピランなどから成る群から選択され得る。
そのエステル溶媒は、酢酸エチル、酢酸イソプロピル、酢酸イソブチル、酢酸ｔ−ブチルなどから成る群から選択され得る。
【００１７】
Ｄ−（−）−酒石酸は直接、溶媒系中の粗アルホルモテロールに加えられてもよく、またはＤ−（−）−酒石酸の水溶液が、溶媒系中の粗アルホルモテロールに加えられてもよい。
１つの実施形態において、Ｄ−（−）−酒石酸の水中の溶液は、アルコールと炭化水素の混合物の溶媒系、好ましくはイソプロピルアルコールとトルエン混合物の溶媒系の中に存在する粗アルホルモテロールに加えられる。
１つの実施形態において、アルホルモテロールＤ−（−）−タルトレートを形成するための粗アルホルモテロールのＤ−（−）−酒石酸との反応は、イソプロパノールとトルエンの系の中で実施されて、アルホルモテロールＤ−（−）−タルトレートを得る。
１つの実施形態において、Ｄ−（−）−酒石酸の水中の溶液は、アルホルモテロールＤ−（−）−タルトレートを得るために、エタノールとイソプロパノールの混合物の溶媒系の中に存在する粗アルホルモテロールに加えられる。
【００１８】
１つの実施形態において、アルホルモテロールＤ−（−）−タルトレートを形成するための粗アルホルモテロールのＤ−（−）−酒石酸との反応は、エタノール−イソプロパノール（７０：３０）の系の中で実施されてアルホルモテロールＤ−（−）−タルトレートを得る。
１つの実施形態において、アルホルモテロールＤ−（−）−タルトレート、式ＩＩの化合物は、Ｌ−（＋）−酒石酸との反応の前に、精製にかけられる。
その精製は、
エーテル、アルコール、ケトン、炭化水素、ハロゲン化炭化水素、水またはそれらの混合物を含む溶媒系の中でのアルホルモテロールＤ−（−）−タルトレート、式ＩＩの化合物の結晶化によって実施され得る。
そのエーテル溶媒は、テトラヒドロフラン、テトラヒドロピラン、１，４−ジオキサンなどからなる群から選択されることができ、好ましくはテトラヒドロフランである。
【００１９】
そのアルコール溶媒は、メタノール、エタノール、プロパノール、イソプロパノール、イソブタノール、２−ブタノールなどから成る群から選択され得る。
そのケトン溶媒は、アセトン、メチルエチルケトン、エチルメチルケトンなどから成る群から選択され得る。
その炭化水素溶媒は、ｎ−ペンタン、ｎ−ヘキサン、ヘプタン、シクロヘキサン、石油エーテル、ベンゼン、トルエン、ｍ−、ｏ−、またはｐ−キシレンなどから成る群から選択され得る。
そのハロゲン化炭化水素溶媒は、ジクロロメタン（ＭＤＣ）、１，２−ジクロロエタンなどから成る群から選択され得る。
１つの実施形態において、式ＩＩのアルホルモテロールＤ−タルトレート化合物は、エーテルおよび水を含んでいる溶媒系の中での結晶化による精製にかけられる。
【００２０】
１つの実施形態において、本発明は、式ＩＩの化合物のアルホルモテロールＤ−（−）−タルトレートをテトラヒドロフランおよび水を用いる結晶化による精製にかけることを含む、ＨＰＬＣにより決定して少なくとも９５％の化学的純度を有しているアルホルモテロールＤ−（−）−タルトレートの調製のためのプロセスを提供する。
１つの実施形態において、本発明は、
ａ）アルホルモテロールＤ−（−）−タルトレートにテトラヒドロフランを加えて混合物を形成するステップ、
ｂ）その混合物を還流するステップ、
ｃ）その還流混合物に水を加えて透明な溶液を形成するステップ、
ｄ）その透明な溶液にテトラヒドロフランを加えるステップ、および
ｅ）ステップ（ｄ）の溶液を冷却して、ＨＰＬＣにより決定して少なくとも９５％の化学的純度のアルホルモテロールＤ−（−）−タルトレートを得るステップ
を含むプロセスによる、ＨＰＬＣにより決定して少なくとも９５％の化学的純度のアルホルモテロールＤ−（−）−タルトレートの調製のためのプロセスを提供する。
【００２１】
１つの実施形態においては、ステップａ）においてテトラヒドロフランが室温でアルホルモテロールＤ−（−）−タルトレートに加えられた。
ステップｂ）において、アルホルモテロールＤ−（−）−タルトレートとテトラヒドロフランの混合物は、約６０〜８０℃で還流され、
ステップｃ）において、水が、約６０〜８０℃の範囲の温度でゆっくり加えられ、続いて１０〜４０分間にわたって撹拌し、透明で均一な溶液を形成した。
ステップｄ）においては、テトラヒドロフランが、ステップｃの透明で均一な溶液に、約６０〜８０℃の範囲の温度でゆっくりと加えられ、そして
ステップｅ）において、ステップｄの透明な溶液は、約３〜８時間にわたって撹拌したまま室温まで冷却された。
アルホルモテロールＤ−（−）−タルトレートの精製プロセスは、アルホルモテロールＤ−（−）−タルトレートの化学的およびキラル純度を所望されるレベルまで増すために、一回または繰り返し実施することができる。
【００２２】
１つの実施形態において、本発明は、ＨＰＬＣにより決定して少なくとも９９％の化学的純度および少なくとも９９％のキラル純度のアルホルモテロールＤ−（−）−タルトレートを、上記の精製によってそれを繰り返し精製した後に提供する。
水性テトラヒドロフラン系からの再結晶化による精製にかけられたときに得られる粗アルホルモテロールＤ−（−）−タルトレートは、ＨＰＬＣにより決定して少なくとも９９％の化学的純度および少なくとも９９％のキラル純度のアルホルモテロールＤ−（−）−タルトレートをもたらす。高純度のアルホルモテロールＤ−（−）−タルトレートの塩基の存在下でのＬ−（＋）−酒石酸による変換は、単一の多形形態、より具体的には高度の化学的およびキラル純度を有する形態Ｂをもたらす。
ステップｂにおいて、アルホルモテロールＤ−（−）−タルトレートのアルホルモテロールＬ−（＋）−タルトレートへの変換は、塩基およびＬ−（＋）−酒石酸により実施される。
【００２３】
その塩基は、無機塩基または有機塩基から選択され得る。
その無機塩基は、アルカリ金属水酸化物、例えば、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化バリウム、水酸化リチウムなど；金属の炭酸塩、例えば炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸マグネシウム、および炭酸カルシウムなど；金属重炭酸塩、例えば、重炭酸ナトリウム、重炭酸カリウムなど；アルコキシド、例えば、ナトリウムメトキシド、カリウムメトキシド、ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシドなどまたはそれらの水性混合物から成る群から選択され得る。好ましくは重炭酸ナトリウムである。
【００２４】
その有機塩基は、トリエチルアミン、トリメチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ジメチルアミノピリジン、ピコリン、ジメチルアミノピリジンおよびピリジンから選択され得る。
１つの実施形態において、アルホルモテロールＤ−（−）−タルトレートのアルホルモテロールＬ−（＋）−タルトレートへの変換は、塩基およびＬ−（＋）−酒石酸ならびに溶媒と共に実施される。
その溶媒は、エステル、炭化水素、ハロゲン化炭化水素、水またはそれらの混合物から成る群から選択され得る。
そのエステル溶媒は、酢酸メチル、酢酸エチル、酢酸イソプロピル、酢酸イソブチル、酢酸ｔ−ブチルなどから成る群から選択され得る。好ましくは酢酸エチルである。
その炭化水素溶媒は、ｎ−ペンタン、ｎ−ヘキサン、ヘプタン、シクロヘキサン、石油エーテル、ベンゼン、トルエン、ｍ−、ｏ−、またはｐ−キシレンなどから成る群から選択され得る。
【００２５】
そのハロゲン化炭化水素溶媒は、ジクロロメタン（ＭＤＣ）、１，２−ジクロロエタンなどから成る群から選択され得る。
１つの実施形態において、ステップｂ）で、アルホルモテロールＤ−（−）−タルトレート、塩基およびＬ−（＋）−酒石酸は、同時に加えられる。
１つの実施形態において、ステップｂ）で、アルホルモテロールＤ−（−）−タルトレート、式ＩＩの化合物は、アルホルモテロールを得るために塩基と反応させられ、続いてそのアルホルモテロールをＬ−（＋）−酒石酸と反応させてアルホルモテロールＬ−（＋）−タルトレートを形成する。
アルホルモテロールＤ−（−）−タルトレート、式ＩＩの化合物の塩基との反応は、アルホルモテロール、式Ｉの化合物を生成し、それはＬ−（＋）−酒石酸とそれを反応させる前にその反応混合物から単離され得る。別法では、そのＬ−（＋）−酒石酸は、原位置にアルホルモテロールを含有している反応物に加えられて、アルホルモテロールＬ−（＋）−タルトレートを得る。
【００２６】
１つの実施形態において、アルホルモテロールＤ−（−）−タルトレート、式ＩＩの化合物は、塩基と反応させて、アルホルモテロール、式Ｉの化合物を生成し、それはその反応混合物から単離されず、原位置でＬ−（＋）−酒石酸と反応させる。
１つの実施形態において、アルホルモテロールＤ−（−）−タルトレート、式ＩＩの化合物は、塩基と反応させて、アルホルモテロールを生成し、それは残留物すなわち固体として単離される。そのようにして得られた単離された固体すなわち残留物のアルホルモテロールは、次にＬ−（＋）−酒石酸と反応させる。
１つの実施形態において、アルホルモテロールＤ−（−）−タルトレートのアルホルモテロールＬ−（＋）−タルトレートへの変換は、アルホルモテロールＤ−（−）−タルトレートを塩基と反応させてアルホルモテロールを得、それがその反応混合物から残留物として単離され、そしてＬ−（＋）−酒石酸により処理されてアルホルモテロールＬ−（＋）−タルトレート、式Ｉａの化合物を得ることによって実施される。
【００２７】
１つの実施形態において、本発明は、アルホルモテロールＤ−（−）−タルトレート、式ＩＩの化合物を塩基およびＬ−（＋）−酒石酸と反応させるステップを含むアルホルモテロールＬ−（＋）−タルトレートの調製のためのプロセスを提供する。
１つの実施形態において、ステップｂ）で、アルホルモテロールＤ−（−）−タルトレート、式ＩＩの化合物は、塩基と反応させてアルホルモテロールを得、続いてそのアルホルモテロールをトルエンとイソプロパノールの混合物中でＬ−（＋）−酒石酸と反応させてアルホルモテロールＬ−（＋）−タルトレートを形成する。
１つの実施形態において、そのイソプロパノールとトルエンは、８：２ｖ／ｖの比で使用される。
【００２８】
１つの実施形態においては、Ｌ−（＋）−酒石酸の水溶液が使用される。
１つの実施形態において、そのＬ−（＋）−酒石酸の水溶液は、１質量部のアルホルモテロールＤ−（−）−タルトレートに対して、イソプロパノール：トルエン：水が８：２：１ｖ／ｖの比であるような割合で使用される。
１つの実施形態において、本発明は、多形形態ＢのアルホルモテロールＬ−（＋）−タルトレート、式Ｉａの化合物の調製のためのプロセスであって、トルエンとイソプロパノールの混合物中でアルホルモテロールＤ−（−）−タルトレート、式ＩＩの化合物を塩基およびＬ−（＋）−酒石酸と反応させるステップを含むプロセスを提供する。
１つの実施形態において、本発明は、約８．６９、１７．４４、２０．６３、２１．９６、２２．７４±０．２°２θにピーク反射を有するＸ線回折（ＸＲＤ：Ｘ−ｒａｙ  ｄｉｆｆｒａｃｔｉｏｎ）スペクトルにより特性化されるアルホルモテロールＬ−（＋）−タルトレート、式Ｉａの化合物の調製のためのプロセスであって、トルエンとイソプロパノールの混合物中でアルホルモテロールＤ−（−）−タルトレート、式ＩＩの化合物を塩基およびＬ−（＋）−酒石酸と反応させるステップを含むプロセスを提供する。
【００２９】
１つの実施形態において、本発明は、多形形態ＢのアルホルモテロールＬ−（＋）−タルトレート、式Ｉａの化合物の調製のためのプロセスであって、Ｌ−（＋）−酒石酸の水溶液が、１質量部のアルホルモテロールＤ−（−）−タルトレートに対して、イソプロパノール：トルエン：水が８：２：１ｖ／ｖの比であるような割合で使用されるプロセスを提供する。
有利には１つの実施形態において、本発明のプロセスの実施は、アルホルモテロールＬ−（＋）−タルトレート、式Ｉａの化合物の多形形態Ｂを、多形形態Ｃおよび多形形態Ａの汚染がなく、所望の化学的およびキラル純度で再現性良く提供する。本発明のプロセスによって得られたアルホルモテロールＬ−（＋）−タルトレートは、クロマトグラフィー精製技術を使用せずに、少なくとも９９％の化学的純度および少なくとも９９％のキラル純度を有する。
【００３０】
得られた粗アルホルモテロールＬ−（＋）−タルトレート形態Ｂのスラリーが不純物の除去のために４５〜５０℃で加熱される当技術分野で既知の方法によるアルホルモテロールＬ−（＋）−タルトレート形態Ｂの精製は、形態ＣのアルホルモテロールＬ−（＋）−タルトレートをもたらし、それは、水性イソプロピルアルコールからのさらなる結晶化の際に形態Ａをもたらす。本発明のプロセスは、全体の精製プロセスの間に形態Ａおよび形態Ｃの単離または形成なしで形態Ｂの単離を提供する。
本発明は、アルホルモテロールＬ−（＋）−タルトレート、式Ｉａの化合物の調製のためのプロセスにおける、アルホルモテロールＤ−（−）−タルトレート、式ＩＩの化合物の使用を提供する。
本発明は、結晶多形形態ＢのアルホルモテロールＬ−（＋）−タルトレート、式Ｉａの化合物の調製のためのプロセスにおける、アルホルモテロールＤ−（−）−タルトレート、式ＩＩの化合物の使用を提供する。
【００３１】
本発明は、式ＡまたはＢの化合物のレベルが、ＨＰＬＣにより決定してアルホルモテロールＬ−（＋）−タルトレートの量に対して０．１５質量％未満である、結晶多形形態ＢのアルホルモテロールＬ−（＋）−タルトレート、式Ｉａの化合物の調製のためのプロセスにおける、アルホルモテロールＤ−（−）−タルトレート、式ＩＩの化合物の使用を提供する。
１つの実施形態において、本発明は、約３．８２、１５．４４および１７．７９±０．２°２θにピーク反射を有するＸ線回折（ＸＲＤ）スペクトルにより特性化されるアルホルモテロールＤ−（−）−タルトレート、式ＩＩの化合物を提供する。
【００３２】
１つの実施形態において、本発明は、結晶多形形態Ｂ中に、式ＡまたはＢの化合物のレベルが、ＨＰＬＣにより決定してアルホルモテロールＬ−（＋）−タルトレートの量に対して０．１５質量％未満である、アルホルモテロールＬ−（＋）−タルトレート、式Ｉａの化合物を提供する。
１つの実施形態において、本発明は、結晶多形形態Ｂ中に、式ＡまたはＢの化合物のレベルが、ＨＰＬＣにより決定してアルホルモテロールＬ−（＋）−タルトレートの量に対して０．１５質量％未満であり、少なくとも９９％のキラル純度である、アルホルモテロールＬ−（＋）−タルトレート、式Ｉａの化合物を提供する。
１つの実施形態において、本発明は、結晶多形形態Ｂ中に、式ＡまたはＢの化合物のレベルが、ＨＰＬＣにより決定してアルホルモテロールＬ−（＋）−タルトレートの量に対して０．１５質量％未満であり、多形形態Ａおよび／またはＣのレベルが１％未満である、アルホルモテロールＬ−（＋）−タルトレート、式Ｉａの化合物を提供する。
１つの実施形態において、本発明は、ＨＰＬＣにより決定して少なくとも９９％の化学的純度を有しているアルホルモテロールの調製のためのプロセスであって、アルホルモテロールＤ−（−）−タルトレートを塩基と反応させるステップを含むプロセスを提供する。その塩基は、上記のように選択され得る。
【００３３】
１つの実施形態において、本発明は、式ＩＩＩの化合物の調製のためのプロセスであって、式ＩＶの化合物を式Ｖの化合物
【化２０】
2016523832.tif 000023
式IV                            式V
と反応させて式ＩＩＩの化合物
【化２１】
2016523832.tif 000024
式III
を形成するステップを含むプロセスを提供する。
【００３４】
１つの実施形態において、本発明は、ＨＰＬＣにより決定して１つまたは複数の式Ａ、Ｂ、Ｃ、ＤおよびＥの化合物
【化２２】
2016523832.tif 000025
式A                                    式B
2016523832.tif 000026
式C                  式D                            式E
を実質的に含んでいないアルホルモテロールＬ−（＋）−タルトレート、式Ｉａ、
【化２３】
2016523832.tif 000027
式Ia
の化合物の調製のためのプロセスであって、
（ａ）アルホルモテロールＬ−（＋）−タルトレートにテトラヒドロフランを加えて混合物を形成するステップ、
（ｂ）その混合物を還流するステップ、
（ｃ）その還流混合物に水を加えて透明な溶液を形成するステップ、
（ｄ）その透明な溶液にテトラヒドロフランを加えるステップ、および
（ｅ）ステップ（ｄ）の溶液を冷却して、ＨＰＬＣにより決定して少なくとも９５％の化学的純度のアルホルモテロールＬ−（＋）−タルトレートを得るステップ
を含むプロセスを提供する。
【００３５】
１つの実施形態において、本発明は、約６．６３、１６．２０、１８．７４、１９．８６、２２．９７、２３．６４±０．２°２θにピーク反射を有するＸ線回折（ＸＲＤ）スペクトルにより特性化される新たな多形形態のアルホルモテロールＬ−（＋）−タルトレートを提供する。
【００３６】
１つの実施形態において、本発明は、約１２８．４±１℃、１７４．８２±１℃、１８０．２６±１℃における吸熱および約１３７．２１±１℃における発熱を有する示差走査熱量（ＤＳＣ：Ｄｉｆｆｅｒｅｎｔｉａｌ  Ｓｃａｎｎｉｎｇ  Ｃａｌｏｒｉｍｅｔｒｉｃ）サーモグラムにより特性化される新たな多形形態のアルホルモテロールＬ−（＋）−タルトレートを提供する。
【００３７】
１つの実施形態において、本発明は、本明細書に記載されているプロセスによって得られる約３５μｍのＤ90粒径、約１６μｍのＤ50粒径および約６μｍのＤ10粒径を有するアルホルモテロールＬ−（＋）−タルトレート、式Ｉａの化合物を提供する。
１つの実施形態において、本発明は、本明細書に記載されているプロセスによって得られる約７μｍのＤ90粒径、約４μｍのＤ50粒径および約２μｍのＤ10粒径を有する微粉化されたアルホルモテロールＬ−（＋）−タルトレート、式Ｉａの化合物を提供する。
１つの実施形態において、本発明は、０．１５９ｇ／ｃｃのかさ密度を有するアルホルモテロールＬ−（＋）−タルトレート、式Ｉａの化合物を提供する。
１つの実施形態において、本発明は、０．２７１ｇ／ｃｃのタップ密度を有するアルホルモテロールＬ−（＋）−タルトレート、式Ｉａの化合物を提供する。
１つの実施形態において、本発明は、約８．４４ｍ2／ｇの比表面積を有するアルホルモテロールＬ−（＋）−タルトレート、式Ｉａの化合物を提供する。
１つの実施形態において、本発明は、１．７０のハウスナー比を有するアルホルモテロールＬ−（＋）−タルトレート、式Ｉａの化合物を提供する。
１つの実施形態において、本発明は、１．１２〜２．４７のアスペクト比を有するアルホルモテロールＬ−（＋）−タルトレート、式Ｉａの化合物を提供する。
【００３８】
ＸＲＰＤに対する装置の設定：測定は、フィリップスＸ線回折装置モデルＸＰＥＲＴ−ＰＲＯ（ＰＡＮａｌｙｔｉｃａｌ社製）検出器：Ｘ線照射のタイプおよび波長：Ｋ−α1１．５４０６０［Å］、Ｋ−α2１．５４４４［Å］によるＣｕランプを用いるＸ’ｃｅｌｅｒａｔｏｒ［１］に基づいて行われた。
ＤＳＣに対する装置の設定：ＤＳＣサーモグラムは、示差走査熱量計（ＤＳＣ８２２、メトラー・トレド社製）により、範囲が「２５℃〜３５０℃」である温度範囲で１分間に１０℃の走査速度で測定された。そのＤＳＣモジュールは、インジウムおよび亜鉛の基準により校正された。
ＨＰＬＣの関連物質：
試薬および溶媒：
水（Ｍｉｌｌｉ  Ｑ水または同等品）、アセトニトリル（ＨＰＬＣグレード）、リン酸二水素ナトリウム（ＡＲグレード）、リン酸水素二ナトリウム（ＡＲグレード）、リン酸二水素カリウム（ＡＲグレード）、オルトリン酸（ＡＲグレード）
【００３９】
クロマトグラフ条件：
装置：クオータナリーグラジエントポンプ、データ記録装置および積分ソフトウェアまたは同等品の付いている可変波長のＵＶ検出器を備えた高速液体クロマトグラフ。
カラム：イナートシルＣ８、２５０’４．６ｍｍ、５．０ｍまたは同等物。移動相：Ａ＝バッファー、Ｂ＝アセトニトリル（グラジエントプログラム）。
バッファー：１０００ｍＬの水中の３．７５ｇのリン酸二水素ナトリウム、ｐＨはオルトリン酸の希薄溶液により３．０に調整。０．４５μの濾紙を通して濾過し、脱気する。希釈剤：溶液Ａ：アセトニトリル（８４：１６ｖ／ｖ）。
溶液Ａ：６．１ｇのリン酸二水素カリウム＋１．０３ｇのリン酸水素二ナトリウムで１０００ｍＬにし、ｐＨをオルトリン酸希薄溶液で６．０に調整。０．４５μの濾紙を通して濾過し、脱気する。
流速：１．０ｍＬ／分；検出波長：ＵＶ２１４ｎｍ。カラム温度：２５℃。注入量：２０ｍＬ；実行時間：５５分。
【００４０】
グラジエントプログラム：
時間（分）    Ａ（％）    Ｂ（％）
０．０１        ８４        １６
１０            ８４        １６
３７            ３０        ７０
４０            ８４        １６
５５            ８４        １６
【００４１】
標準液の調製：
約２５ｍｇのアルホルモテロールタルトレート参照基準を正確に計量し、それを５０ｍＬの容量フラスコ中に移す。３０ｍＬの希釈剤を加え、超音波処理をして溶解する。希釈剤でマークに合わせ、混合する。希釈剤で１ｍＬを２００ｍＬにさらに希釈する。試験溶液の調製：（２通調製）
約２５ｍｇの試験サンプルを正確に計量し、それを５０ｍＬの容量フラスコ中に移す。３０ｍＬの希釈剤を加え、超音波処理をして溶解する。希釈剤でマークに合わせ、混合する。
手順：
ブランクの標準液の６個の複製注入液を注入し、次に試験溶液のそれぞれを注入する。全ての注入液に対するクロマトグラムを記録する。
システム適合性：
ピーク面積応答に対する相対標準偏差（ＲＳＤ：ｒｅｌａｔｉｖｅ  ｓｔａｎｄａｒｄ  ｄｅｖｉａｔｉｏｎ）および標準液の６個の複製注入液の維持時間は、５．０％を超えてはならない。アルホルモテロールタルトレートは、約１６分の維持時間で溶離することが観察される。
【００４２】
試験溶液中の        標準液中の
個々の不純物の面積  基準の重量      １      ２５
個々の
不純物％＝……………………Ｘ…………………Ｘ………Ｘ……………  ｘ  １００
標準液の                ２５      ２００  試験溶液中の
平均面積                                  サンプルの重量
【００４３】
以下の実施例は、当業者が本発明を実行することを可能にするために提供され、ただ単に本発明の例示である。これらの実施例は、本発明の範囲を特徴および利点において明示されているように限定するものと解釈されるべきではない。
【実施例】
【００４４】
（実施例１）：Ｎ−｛２−（ベンジルオキシ）−５−［（２Ｒ）−オキシラン−２−イル］フェニル｝ホルムアミド、式ＩＶの化合物の調製。
ａ）［（１Ｒ）−１−［４−（ベンジルオキシ）−３−ニトロフェニル］−２−ブロモエタノール］の合成
方法−Ｉ：窒素下の０．５リットルのテトラヒドロフラン中の１０．６４ｇの（１Ｒ，２Ｓ）−アミノインダノールの溶液に、１３．５５ｍｌのボラン−ジメチルスルフィドコンプレックスが約２５〜３０℃で加えられ、約３０分間にわたって維持された。同時に、３．５０リットルのテトラヒドロフラン中の５００ｇの４−ベンジルオキシ−３−ニトロブロモアセトフェノンの溶液が用意された。この用意された溶液および１０１．６５ｍｌのボランＤＭＳコンプレックスが、約２〜３時間以内にその反応物に同時に加えられた。その反応物は、約２５〜３０℃の制御温度でメタノールの添加によって失活され、揮発性有機物は、真空下で完全に留去され、油状の残留物を生じた。その油状残留物は、トルエンに溶解され、硫酸と５０％の過酸化水素の混合物により２回洗浄された。さらに、トルエン層は水により、続いてブライン溶液により洗浄され、約３０〜３５℃の真空下で濃縮された。その後、２リットルのトルエン：ヘプタン（３：２）の混合物がその残留物に加えられ、約１５〜２０分間にわたって約６０〜６５℃に加熱され、その反応物を約５〜１０℃に徐々に冷却し、そして約１時間にわたって維持した。沈殿した生成物は、濾過され、その湿潤生成物を０．５リットルのトルエン：ヘプタンの混合物で洗浄した。得られた生成物は、真空オーブン中約３５〜４０℃で約８時間にわたって乾燥され、３５０ｇの表題化合物を生じた。
【００４５】
方法−ＩＩ：窒素下の７リットルのテトラヒドロフラン中の（１Ｒ，２Ｓ）−アミノインダノール（２１．２８ｇ）の溶液に、ボラン−ＤＭＳ（２３０ｍｌ）が約２５〜３０℃で加えられ、約３０分間にわたって維持された。さらに４−ベンジルオキシ−３−ニトロブロモアセトフェノン（ｌＫｇが約３時間以内にボラン錯体に等ロットで加えられた。添加完了後、その反応物は、約３０分間にわたって約２５〜３０℃で維持された。その反応は、メタノールの添加によって失活された。さらに、その溶媒は真空下で完全に濃縮され、残留物を得た。５倍容量の硫酸の０．２Ｍ溶液および５０％Ｈ2Ｏ2溶液が連続して加えられ、約１０〜１５分後に生成物が沈殿した。その反応物は、約２５〜３０℃で約２時間にわたって撹拌された。その生成物は濾過され、水で洗浄された。その湿潤生成物は、真空下の約４０℃で約１０〜１２時間にわたって乾燥された。この粗生成物は、４リットルのトルエン：ヘプタン混合物（３：２）中でさらに精製され、約６０〜６５℃に約３０分間にわたって加熱され、その反応物を約１５〜２０℃にゆっくりと冷却し、約１時間にわたって維持した。沈殿した生成物は、濾過され、１リットルのトルエン：ヘプタンの混合物により洗浄された。得られた生成物は、真空オーブン中約３５〜４０℃で約８時間にわたって乾燥され、０．８０Ｋｇの表題化合物を生じた。ＨＰＬＣ純度：＞９８％、キラル純度：＞９８％。
【００４６】
ｂ）［（１Ｒ）−１−［３−アミノ−４−（ベンジルオキシ）フェニル］−２−ブロモエタノール］の合成
０．４０ｋｇの［（１Ｒ）−１−［４−（ベンジルオキシ）−３−ニトロフェニル］−２−ブルモエタノール］および４リットルの酢酸の溶液に、０．３１７Ｋｇの鉄粉が約２５〜３０℃で仕込まれた。さらに、その反応物は、約２５〜３０℃で約５〜６時間にわたって撹拌された。その反応物は、２０リットルの氷冷水中で急冷され、約１５〜２０分間にわたって撹拌された。４リットルの酢酸エチルが、その反応物に仕込まれ、さらに約２５〜３０分間にわたって撹拌された。その酢酸エチル層が水層から分離され、さらにその水層は酢酸エチルにより２回抽出された。合わされたその酢酸エチル層は、飽和重炭酸ナトリウム溶液で、続いて水およびブラインで洗浄された。最後にその有機層は、硫酸ナトリウムによって脱水され、ｈｙｆｌｏ床を通して濾過された。その酢酸エチル層は、真空下で濃縮された。得られた残留物に１．２リットルの酢酸エチルが加えられ、温度が約５０〜５５℃に上げられて透明な溶液を得た。この透明な溶液に、３．６リットルのヘキサンがゆっくりと加えられた。その反応物は、約２５〜３０℃に冷却され、約２時間にわたって維持され、得られた固体は、濾過されてヘキサンにより洗浄された。得られた生成物は、真空下の約３０〜３５℃で約８時間にわたって乾燥され、０．３２Ｋｇの表題化合物を生じた。
【００４７】
ｃ）［Ｎ−｛２−（ベンジルオキシ）−５−［（１Ｒ）−２−ブロモ−１−ヒドロキシエチル］フェニル｝ホルムアミド］の合成
方法−Ｉ：窒素を含む１リットルの４つ口フラスコに０．３０４ｋｇの無水酢酸が仕込まれた。その後、０．２７４ｋｇのギ酸が約０〜５℃でゆっくりと加えられ、その反応物は、約３０〜４５分間にわたって維持された。それと同時に、別のフラスコでは、０．３２ｋｇの（１Ｒ）−１−［３−アミノ−４−（ベンジルオキシ）フェニル］−２−ブロモエタノールが、続いて、３．２リットルのテトラヒドロフランが窒素ブランケット下で仕込まれた。その反応物は、次に約０〜５℃に冷却された。上で用意された無水酢酸／ギ酸の溶液が、上記の反応物に約０〜５℃で約２０〜３０分以内に加えられた。その反応物は、撹拌され、約０〜５℃でさらに６０分間にわたって維持された。反応の完了後、溶媒は、約３５℃での真空下で完全に蒸発させられた。この残留物に０．６４リットルの酢酸エチルが加えられ、取り込まれた溶媒を除去するために反応物を蒸留し、そのプロセスが繰り返された。この残留物に０．６４リットルの酢酸エチルが加えられ、約２０〜３０分間にわたって約５０〜５５℃で撹拌され、続いて０．９６リットルのシクロヘキサンが加えられた。その反応物は、約２５〜３０℃に冷却され、約１時間にわたって維持された。その生成物は、濾過され、０．３２リットルのシクロヘキサンにより洗浄され、その後真空下の約３５〜４０℃で約８時間にわたって乾燥されて０．２７ｋｇの表題化合物を生じた。
【００４８】
方法−ＩＩ：１ｇの（１Ｒ）−１−［３−アミノ−４−（ベンジルオキシ）フェニル］−２−ブロモエタノールおよび０．１７ｇのギ酸の１０ｍｌのトルエン中の溶液に、硫酸化タングステン酸塩（１０質量％）が加えられ、オイルバス中約７０℃で加熱された。その反応物は約２５〜３０℃に冷却され、続いて撹拌下でトルエンが加えられた。不溶性の触媒は、ハイフロ（ｈｙｆｌｏ）によって濾過され、トルエンで洗浄された。合わされた有機層（濾液と洗液の両方）は、水で洗浄され、無水硫酸ナトリウムにより脱水され、その溶媒は減圧下で蒸発させられて、０．８ｇの表題化合物を得た。
【００４９】
方法−ＩＩＩ：１ｇの（１Ｒ）−１−［３−アミノ−４−（ベンジルオキシ）フェニル］−２−ブロモエタノールおよび０．１７ｇのギ酸の１０ｍｌのテトラヒドロフラン中の溶液に、硫酸化タングステン酸塩（１０質量％）が加えられ、オイルバス中約７０℃で加熱され、その反応の進行がＴＬＣによって観測された。その反応物は、約２５〜３０℃に冷却され、不溶性の触媒が濾過され、テトラヒドロフランにより洗浄された。そのテトラヒドロフランは真空下で蒸発させられ、残留物は酢酸エチルにより抽出された。さらにこの有機層は水により洗浄され、無水硫酸ナトリウムにより脱水され、その溶媒は、減圧下で濃縮されて０．７８ｇの表題化合物を生じた。
【００５０】
ｄ）Ｎ−｛２−（ベンジルオキシ）−５−［（２Ｒ）−オキシラン−２−イル］フェニル｝ホルムアミド、式ＩＶの化合物の調製。
窒素で満たされた２０リットルの４つ口のアセンブリーが用意された。１ｋｇのＮ−｛２−（ベンジルオキシ）−５−［（１Ｒ）−２−ブロモ−１−ヒドロキシエチル］フェニル｝ホルムアミドが仕込まれ、続いて５リットルのテトラヒドロフランおよび５リットルのメタノールがその反応物に加えられた。０．５９１ｋｇの炭酸カリウムがその反応物に加えられた。その反応物は撹拌され、約２５〜３０℃で約２時間にわたって維持された。その反応の完了は、ＨＰＬＣによって観測された。その反応の完了後、揮発性有機物は真空下で完全に留去された。１０リットルのトルエンがその反応物に仕込まれ、その反応物は約２５〜３０℃でさらに約１時間にわたって撹拌された。その反応物はハイフロを通して濾過され、その床は、トルエンで洗浄された。そのトルエン層は、次に真空下で油状残留物を得るまで濃縮された。この得られた残留物に１０リットルのトルエン／ｎ−ヘプタン混合物（１：１）が加えられ、その混合物は約８０〜１１０℃で還流された。その反応物は次に約２５〜３０℃にゆっくりと冷却され、約２〜３時間にわたって撹拌され、その時、生成物が沈殿した。その生成物は濾過され、トルエンとｎ−ヘプタンの１リットルの混合物で洗浄され、約３５〜４０℃での真空下で約１０時間にわたって乾燥され、０．６０ｋｇの表題化合物を生じた。純度：＞９５％、ＳＯＲ：５．１°および融点：７９〜８０℃。
【００５１】
（実施例２）：［（２Ｒ）−Ｎ−ベンジル−１−（４−メトキシフェニル）プロパン−２−アミン］、式Ｖの化合物の調製。
ａ）［Ｎ−ベンジル−１−（４−メトキシフェニル）プロパン−２−アミンマンデル酸塩］の合成
清浄で乾燥した１０リットルのオートクレーブに、５リットルのメタノールおよび１ｋｇの１−（ｐ−メトキシフェニル）−２−プロパノンが仕込まれた。これに０．６５０ｋｇのベンジルアミンが約２５〜３０℃で加えられた。その反応物の温度は約４０〜４５℃にゆっくりと上げられ、約２時間にわたって維持された。その反応温度は次に２５〜３０℃に下げられ、１ｇの二酸化白金触媒がそのオートクレーブに仕込まれ、約６〜８ｋｇの水素圧が加えられた。その反応は、約６〜８ｋｇの水素圧で、約３〜４時間にわたって維持された。その反応の進行はＨＰＬＣによって観測された。反応の完了後、その反応物は、ｈｙｆｌｏ床を通して濾過され、その後メタノールで洗浄された。その濾液は集められ、別の１０リットルのＲＢＦに移された。０．９５０ｋｇのＬ−（＋）−マンデル酸が撹拌下のその反応物に加えられた。反応温度が、次に約７０〜７５℃に上げられ、約３０〜４５分間にわたって維持された。その反応物は約２５〜３０℃にゆっくりと冷却され、生成物を沈殿した。得られた生成物は、濾過され、メタノールで洗浄され、約４５〜５０℃で約６〜８時間にわたって乾燥されて、１．４ｋｇの表題化合物を生じた。
【００５２】
精製：５リットルの４つ口アセンブリーに、１ＫｇのＮ−ベンジル−１−（４−メトキシフェニル）プロパン−２−アミンマンデル酸塩、続いて３リットルのメタノールを約２５〜３０℃で仕込んだ。その反応温度は、還流するまで上げられた。その反応物は、約６５〜７０℃で約２５〜３０分間にわたって維持され、次に約２５〜３０℃に冷却され、撹拌しながら約１時間にわたって維持された。その生成物は、濾過され、メタノールで洗浄された。そのウェットケーキは、約６〜８時間にわたり、約４５〜５０℃で１時間にわたって乾燥された。精製は、繰り返されて、所望のキラル純度を達成することができる。キラル純度：＞９８％、化学的純度：＞９９％。
【００５３】
ｂ）［（２Ｒ）−Ｎ−ベンジル−１−（４−メトキシフェニル）プロパン−２−アミン］の合成
１０リットルの４つ口アセンブリーに、１０リットルの水および１ｋｇのＮ−ベンジル−１−（４−メトキシフェニル）プロパン−２−アミンマンデル酸塩、続いて８リットルの塩化メチレンが仕込まれた。これに０．８リットルの２０％水酸化ナトリウム溶液が約２５〜３０℃でゆっくりと仕込まれてｐＨ＞１２に調整された。その反応物は、次の２時間にわたって維持された。その有機層は、水層から分離され、その水層は二塩化メチレンにより抽出された。全体の有機層が合わされ、水で洗浄され、続いてブライン溶液により洗浄された。二塩化メチレン層がフラスコに入れられ、その後１．５ｋｇの中性アルミナが加えられ、約２時間にわたって撹拌された。その二塩化メチレン層は、中性アルミナを除去するために濾過され、真空下で完全に濃縮されて０．６ｋｇの表題化合物を生じた。キラル純度：＞９８％、化学的純度：＞９８％。
【００５４】
（実施例３）：式ＩＩＩの化合物の調製。
２リットルのアセンブリーが用意され、８０．９ｇのＮ−｛２−（ベンジルオキシ）−５−［（２Ｒ）−オキシラン−２−イル］フェニル｝ホルムアミド（式ＩＶの化合物）および７２．８ｇの（２Ｒ）−Ｎ−ベンジル−１−（４−メトキシフェニル）プロパン−２−アミン（式Ｖの化合物）が、連続して加えられた。その反応物の温度は、約９０〜１１０℃にゆっくりと上げられ、その温度で撹拌したまま約１２時間にわたって維持された。その後、その反応物は、式ＩＩＩの化合物を得るために約２５〜３０℃に冷却された。
【００５５】
（実施例４）：式ＩＩのアルホルモテロールＤ−（−）−タルトレート化合物の調製
方法−Ｉ：清浄な乾燥した２リットルのオートクレーブに、１００ｇの式ＩＩＩの化合物が仕込まれ、続いて７５０ｍｌのイソプロピルアルコールおよび５ｇの１０％Ｐｄ／Ｃが加えられた。３〜３．５ｋｇの水素圧がその反応物に加えられ、その反応物は約３５〜３６℃および３．５ｋｇの圧力で約１０〜１２時間にわたって維持された。その反応の進行は、ＨＰＬＣにより観測された。その反応の完了後、その素材は、ハイフロ床を通して濾過され、その床は、５０ｍｌのイソプロピルアルコールで洗浄された。全体の濾液が合わされ、２リットルの４つ口フラスコに入れられ、続いて窒素下で２００ｍｌのトルエンが加えられた。この反応物に、Ｄ−（−）−酒石酸溶液（１００ｍｌの水中で３４．３ｇのＤ−（−）−酒石酸を用いて用意された）が、約２５〜３０℃でゆっくり加えられた。その後その反応物は、撹拌され、約２５〜３０℃で約３時間にわたって維持された。沈殿した塩が濾過され、イソプロピルアルコールで洗浄され、真空下の約４０〜４５℃で約６〜８時間にわたって乾燥され、７０ｇの表題化合物を生じた。化学的純度：＞９０％。
【００５６】
方法−ＩＩ：清浄な乾燥した２リットルのオートクレーブに、１００ｇの式ＩＩＩの化合物が、１０５０ｍｌのエタノール：イソプロピルアルコールの混合物（７：３の比）および７．５ｇの１０％Ｐｄ／Ｃ（５０湿潤％）の中に取り込まれた。４〜４．５ｋｇの水素圧がその反応物にゆっくりと加えられた。その温度は約５０〜５５℃に上げられ、約３〜４時間にわたって維持された。その反応物は、ハイフロ床を通して濾過され、５０ｍｌのイソプロピルアルコールで洗浄された。その濾液は合わされ、フラスコに仕込まれ、続いてＤ−（−）−酒石酸溶液（１００ｍｌの水中の３４．３ｇのＤ−（−）−酒石酸を用いて用意される）が、約２５〜３０℃で加えられた。その反応物は、撹拌され、約２５〜３０℃で約３時間にわたって維持された。得られた生成物は、濾過され、イソプロピルアルコールで洗浄され、真空下の約４０〜４５℃で約６〜８時間にわたって乾燥され、７０ｇの表題化合物を生じた。化学的純度：＞９０％。
【００５７】
精製：清浄な２リットルの４つ口フラスコに、５２５ｍｌのテトラヒドロフランが仕込まれ、続いて６５ｇの式ＩＩａの粗化合物が約２５〜３０℃で加えられた。その反応温度は、約６５〜７０℃で還流するまでゆっくり上げられ、ＤＭ水がゆっくりと、透明な溶液が観察されるまで加えられた。その均一な反応物は、約１５〜２０分間にわたって撹拌され、次いで７９０ｍｌのテトラヒドロフランがその反応物にゆっくりと加えられた。その反応物は、次に、自然に冷却するままにされ、撹拌は、約２５〜３０℃でさらに約５〜６時間にわたって続けられた。沈殿した生成物は濾過され、テトラヒドロフランで洗浄された。その湿潤生成物は、次に真空下の約３０〜３５℃で約６〜８時間にわたって乾燥された。同じ精製手順が、所要の純度が達成されるまでさらに２回繰り返された。化学的純度：＞９９．５％。
【００５８】
純粋なアルホルモテロールＤ−（−）−タルトレートのデータ
化学的純度：９９．７６％、式Ａ＝０．１５％、式Ｂ＝０．０２％、キラル純度：９９．７６％、ＳＯＲ＝−４４°（Ｃ＝水中０．６１％）、融点：ＤＳＣにより１８６．１０℃、ＩＲ：３４８９，３４４５，３３７０，３００３，２９８７，２９５８，２８８９，２８３７，２７５４，１７３５，１６７７。
【００５９】
アルホルモテロールＤ−（−）−タルトレートのＸＲＤ表
【表１】
2016523832.tif 000028
【００６０】
（実施例５）：アルホルモテロールＬ−（＋）−タルトレート、式Ｉａの化合物、の調製。
清浄な５Ｌの４つ口フラスコに、２ＬのＤＭ水が仕込まれ、続いて１００ｇのアルホルモテロールＤ−（−）−タルトレートが２５〜３０℃で加えられた。その後、１Ｌの酢酸エチルが、その溶液に入れられ、続いて８５ｇの重炭酸ナトリウムがゆっくりと加えられた。２００ｇの塩化ナトリウムがその反応物に加えられ、その反応物は約３０分間にわたって撹拌され、２層に分離された。その水層はその後２回、５００ｍｌの酢酸エチルにより抽出された。合わされた有機層は、次に硫酸ナトリウムにより脱水された。その有機層は、真空下で完全に留去され、続いて２回、それぞれ３００ｍｌのイソプロパノールと共蒸留された。その残留物は、その後約１時間にわたって脱気され、８００ｍｌのイソプロパノール中に溶解され、続いて２００ｍｌのトルエンが加えられた。２Ｌのフラスコ中で、その後Ｌ−（＋）−酒石酸水溶液（１００ｍｌのＤＭ水に溶解された３６．４３ｇのＬ−（＋）−酒石酸）が、撹拌下のその反応物にゆっくりと加えられた。添加完了後、その撹拌は約２５〜３０℃で３時間にわたって続けられた。沈殿した生成物が、濾過され、そのウェットケーキは２００ｍｌのイソプロピルアルコールで洗浄され、真空下の約４０〜４５℃で約６〜８時間にわたって乾燥された。さらに乾燥された生成物が、微粉末にされて６５ｇのアルホルモテロールＬ（＋）タルトレートを生じた。
【００６１】
アルホルモテロールＬ−（＋）−タルトレートのデータ：
化学的純度：９９．６５％、式Ａ＝０．０９％、式Ｂ＝検出限界未満、キラル純度：１００％、ＳＯＲ＝−２８．６°（Ｃ＝水中０．６１％）、融点：ＤＳＣにより１７８．５４℃、ＩＲ：３８４０，３７３６，３４５９，３３９８，３３１７，３１０３，２９８５，２９３８，２８４３，２７３８，２５３６，１６６０。
【００６２】
アルホルモテロールＬ−（＋）−タルトレートのＸＲＤ表
【表２】
2016523832.tif 000029
【００６３】
（実施例６）：アルホルモテロールＬ（＋）タルトレート、式Ｉａの化合物の調製。
方法−Ｉ：清浄な乾燥した２Ｌオートクレーブに、１００ｇの式ＩＩＩの化合物が加えられ、続いて７５０ｍｌのイソプロピルアルコールおよび７．５ｇの１０％Ｐｄ／Ｃが加えられた。３〜３．５ｋｇの水素圧がその反応物に加えられ、その反応物は約３５〜３６℃および３．５ｋｇの圧力で約１０〜１２時間にわたって維持された。その反応物はハイフロを通して濾過され、５０ｍｌのイソプロピルアルコールにより洗浄された。その濾液が集められ、２Ｌのフラスコに仕込まれ、続いて２００ｍｌのトルエンが窒素ブランケット下で加えられた。この反応物に、１００ｍｌの水中の３４．３ｇのＬ−（＋）−酒石酸を用いることによって用意されたＬ−（＋）−酒石酸溶液が約２５〜３０℃で加えられた。その反応物は、撹拌され、約３時間にわたって約２５〜３０℃で維持された。その反応物は濾過され、そのウェットケーキは１００ｍｌのイソプロピルアルコールで洗浄された。そのウェットケーキは、約１時間にわたって吸引乾燥された。その粗製品は、真空下の約３５〜４０℃で約６〜８時間にわたって乾燥され、６８ｇの表題化合物を生じた。化学的純度：９７．３３％。
【００６４】
方法−ＩＩ：清浄な乾燥した２Ｌオートクレーブに、１００ｇの式ＩＩＩの化合物が加えられ、続いて７５０ｍｌのイソプロピルアルコールおよび７．５ｇの１０％Ｐｄ／Ｃが加えられた。３〜３．５ｋｇの水素圧がその反応物に加えられ、その反応物は約３５〜３６℃および３．５Ｋｇの圧力で約１０〜１２時間にわたって維持された。その反応物はハイフロを通して濾過され、５０ｍｌのイソプロピルアルコールにより洗浄された。全体の濾液が合わされ、その揮発性有機物は減圧下で除去された。この残留物に、９００ｍｌのテトラヒドロフランが加えられ、続いてＬ−（＋）−酒石酸溶液（３０ｍｌの水中の３４．３ｇのＬ−（＋）−酒石酸）が約２５〜３０℃でゆっくり加えられた。その反応物は、撹拌され、約３時間にわたって約２５〜３０℃で維持された。その反応物は、濾過され、そのウェットケーキは１００ｍｌのテトラヒドロフランで洗浄された。その粗製品は、真空下の約３５〜４０℃で約６〜８時間にわたって乾燥され、６０ｇの表題化合物を生じた。
【００６５】
精製：清浄な２リットルの４つ口フラスコに、５２０ｍｌのテトラヒドロフランが仕込まれ、続いて６５ｇの粗アルホルモテロールＬ−（＋）−タルトレートが約２５〜３０℃で加えられた。その反応温度は、約６５〜７０℃で還流するまで上げられ、ＤＭ水が、透明な溶液が観察されるまでゆっくり加えられた。その反応物は、高温条件下で約１５〜２０分間にわたって撹拌され、次いで７８０ｍｌのテトラヒドロフランがその反応物に加えられた。その反応物は、次に、冷却するままにされ、撹拌は、約２５〜３０℃で約５〜６時間にわたって続けられた。沈殿した塩は濾過され、テトラヒドロフランで洗浄され、真空下の約３０〜３５℃で約６〜８時間にわたって乾燥された。同じ精製プロセスが、所望の化学的およびキラル純度を達成するために繰り返され得る。
【００６６】
純粋なＬ−（＋）−タルトレートのデータ：
化学的純度：９９．８８％、キラル純度：１００％、ＳＯＲ＝−２９．２°（Ｃ＝水中０．６１％）、ＤＳＣ：１２８．４℃、１７４．８２℃、１８０．２６℃で吸熱および１３７．２１℃で発熱。ＩＲ：３８５４，３４９０，３３５８，３０７６，２９７６，１６６０，１５９７。
【００６７】
アルホルモテロールＬ−（＋）−タルトレートのＸＲＤ：
【表３】
2016523832.tif 000030
【００６８】
（比較例）：アルホルモテロールＬ（＋）タルトレート、式Ｉａの化合物の調製
清浄な乾燥した２Ｌオートクレーブに、３０ｇの式ＩＩＩの化合物が加えられ、続いて２４８ｍｌのイソプロピルアルコール、６２ｍｌのトルエンおよび１０％のＰｄ／Ｃが、３〜４ｋｇの水素圧と共に加えられた。その反応物は、ハイフロ床を通して濾過され、Ｌ−酒石酸水溶液（４６．５ｍｌの水に溶解された９．３２ｇのＬ−酒石酸）が反応物に加えられ、１〜２時間にわたって維持された。その反応物は１０〜１５℃に冷却され、２時間にわたってさらに維持された。沈殿したアルホルモテロールＬ−（＋）−タルトレートが濾過され、約５０ｍｌのＩＰＡ−トルエン混合物（８：２）により洗浄され、３５〜４０℃の真空下で乾燥されて、２１ｇのアルホルモテロールＬ−（＋）−タルトレートを形成した。化学的純度：ＨＰＬＣにより９５．８８％。
【００６９】
【表４】
2016523832.tif 000031
【図１】
2016523832.tif 000036
【図２】
2016523832.tif 000037
【図３】
2016523832.tif 000038
【図４】
2016523832.tif 000039
【国際調査報告】
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