(57)【要約】  代替的な実施形態では、本発明は、胃腸管において異常微生物叢の存在またはミクロフローラの異常分布が存在する慢性障害を含む、哺乳動物における各種障害および状態を治療するための組成物および方法を提供する。代替的な実施形態では、本発明は、全ての細菌、真菌胞子およびウイルスが除去されるが、糞便材料由来の自然の生物学的に活性な分子およびバクテリオファージを保持するように、加工処理された、例えば濾過および/または遠心分離されたヒト糞便材料(例えば、排泄物)に由来する液体調製物または配合物を提供する。代替的な実施形態では、本発明は、細菌用の自然の生理学的成分または栄養剤を依然として含む、例えば自然の生物学的および栄養的に活性な成分を保持する「ラフに」、「不完全に」または中程度濾過された微生物叢を提供する。代替的な実施形態では、本発明は、本発明の液体調製物または配合物と組み合わせた、またはそれを添加され戻された、高度に濾過された、または実質的に精製された微生物叢を提供する。代替的な実施形態では、本発明は、細菌または微生物叢、成分が、培養された、または嫌気性条件下で培養された、または嫌気性条件で収集、保管および/もしくは培養された組成物または配合物を提供する。代替的な実施形態では、本発明は、これらの障害および状態を治療するための各種添加剤、組成物およびドナー制限を提供する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
(a)(i)糞便材料から収集される液体調製物であって、少なくとも約0.22ミクロンのフィルターに通すことが可能であり、任意の、もしくは実質的に全てのインタクトなウイルス、真菌胞子および細菌を欠如するが、バクテリオファージを保持する、液体調製物、または
(ii)(1)糞便材料を供給する工程と、(2)濾液が、任意の、もしくは実質的に全てのインタクトなウイルス、真菌胞子および細菌を欠如するが、依然としてバクテリオファージを保持するように、前記糞便材料を少なくとも約0.22ミクロン(μ)のフィルターに通す工程とを含む方法により作製される液体調製物であって、
任意に、得られた液体調製物が、最終的に前記少なくとも約0.22ミクロンのフィルターに通される前に、前記糞便材料が、一連の徐々により小さいサイズのフィルターに通され、
任意に、前記糞便材料を前記少なくとも約0.22ミクロンのフィルターに通す前に、前記糞便材料がまず遠心分離されて、上清が工程(i)または工程(ii)の液体調製物出発材料として使用され、
任意に、前記糞便材料を前記少なくとも約0.22ミクロンのフィルターに通す前、および/または遠心分離する前に、前記糞便材料がまず、生理食塩水または緩衝溶液を用いてホモジナイズされ、
任意に、前記糞便材料を前記少なくとも約0.22ミクロンのフィルターに通す前に、出発糞便材料または遠心分離後上清が、1つまたはいくつかのフィルターで濾過されて、前記液体調製物から、最終的に細菌起源の全ての(または実質的に全ての)細胞を除去する、または前記液体調製物から、最終的に約5マイクロメートル(μm)未満の直径の全ての(または実質的に全ての)細胞を除去する、液体調製物;
(b)前記糞便材料が、ヒト糞便材料からなる、(a)の液体調製物;
(c)前記液体調製物に添加されたことにより、「野生型」健常フローラまたはヒト微生物叢環境を再構成するように任意に「添加された」、線維、生物学的に活性なタンパク質またはペプチド、微量栄養素、脂質、糖または低分子の炭水化物、微量元素、無機塩、灰分、粘液、アミノ酸、栄養素、ビタミンまたはミネラル、またはそれらの全てもしくは任意の組合せをさらに含む、(a)または(b)の液体調製物;
(d)凍結またはフリーズドライのいずれかで粉末または等価物へとさらに加工処理または配合され、任意に、凍結保護剤、凍結乾燥保護剤または防腐剤をさらに含む、(a)〜(c)のいずれかの液体調製物;または
(f)凍結またはフリーズドライされた粉末を液体中で再構成することによりさらに加工処理または配合される(d)の液体調製物であって、任意に、前記液体が、滅菌生理食塩水である、液体調製物
を含む配合物または医薬調製物。
【請求項２】
(a)(i)高度に濾過された、または実質的に精製された微生物叢、および(ii)請求項1に規定の液体調製物または配合物;
(b)前記高度に濾過された、または実質的に精製された微生物叢が、実質的に単離された、もしくは精製された糞便フローラ、または完全な(または実質的に完全な)微生物叢を含む、またはそれからなる、(a)の配合物または医薬調製物;
(c)前記高度に濾過された、または実質的に精製された微生物叢が、少なくとも約90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%、99.5%、99.6%、99.7%、99.8%または99.9%単離されている、または純粋である、またはわずか約0.1%、0.2%、0.3%、0.4%、0.5%、0.6%、0.7%、0.8%、0.9%もしくは1.0%またはそれ以上の非糞便フローラ材料を有する糞便フローラの単離物を含む、またはそれからなる、(a)または(b)の配合物または医薬調製物;
(d)前記高度に濾過された、または実質的に精製された微生物叢が、Sadowsky他、WO2012/122478 A1に記載されるような、またはBorody他、WO2012/016287 A2に記載されるような実質的に単離された、精製された、または実質的に完全な微生物叢を含む、またはそれからなる、(a)〜(c)のいずれかの配合物または医薬調製物;
(e)前記高度に濾過された、または実質的に精製された微生物叢が、血漿交換法、遠心分離、セルトリフュージ、カラムクロマトグラフィー、アフィニティークロマトグラフィー、免疫沈降または固体表面、ビーズもしくはプレートに固定された抗体を使用することにより作製される、(a)〜(d)のいずれかの配合物または医薬調製物;
(f)請求項1に規定の液体調製物または配合物が、最終配合物または医薬調製物の容量の約1%〜99%の間、または約1%、10%、20%、30%、40%、50%、55%、60%、65%、70%、75%、80%、85%、90%もしくは95%またはそれ以上を占める、(a)〜(d)のいずれかの配合物または医薬調製物;
(g)凍結またはフリーズドライのいずれかで粉末または等価物へとさらに加工処理または配合され、任意に、凍結保護剤、凍結乾燥保護剤または防腐剤をさらに含む、(a)〜(f)のいずれかの液体調製物;または
(h)凍結またはフリーズドライされた粉末を液体中で再構成することによりさらに加工処理または配合される(g)の液体調製物であって、任意に、前記液体が、滅菌生理食塩水である、液体調製物
を含む配合物または医薬調製物。
【請求項３】
(a)(i)微生物叢の細菌用のその自然もしくは野生型の生理学的成分または栄養剤を含む、または保持する「ラフに」、「不完全に」または中程度濾過された微生物叢を含む糞便試料または単離物であって、
任意に、約0.1mmのふるい開口部またはフィルター孔を通ることができる、試料または単離物;または
(ii)(1)糞便材料を供給する工程と、(2)前記糞便材料を約0.1mmのふるい開口部またはフィルター孔に通す工程とを含む方法により作製される「ラフに」、「不完全に」または中程度濾過された微生物叢を含む糞便試料または単離物;
(b)ヒト糞便材料からなる、(a)の「ラフに」、「不完全に」または中程度濾過された微生物叢を含む糞便試料または単離物;
(c)添加されたことにより、「野生型」健常フローラまたはヒト微生物叢環境を再構成するように任意に「添加して戻した」、線維、生物学的に活性なタンパク質またはペプチド、微量栄養素、脂質、糖または低分子の炭水化物、微量元素、無機塩、灰分、粘液、アミノ酸、栄養素、ビタミンまたはミネラル、またはそれらの全てもしくは任意の組合せをさらに含む、(a)または(b)の「ラフに」、「不完全に」または中程度濾過された微生物叢を含む糞便試料または単離物;
(d)凍結またはフリーズドライのいずれかで粉末または等価物へとさらに加工処理または配合され、任意に、凍結保護剤、凍結乾燥保護剤または防腐剤をさらに含む、(a)〜(c)のいずれかの液体調製物;または
(f)凍結またはフリーズドライされた粉末を液体中で再構成することによりさらに加工処理または配合される(d)の液体調製物であって、任意に、前記液体が、滅菌生理食塩水である、液体調製物
を含む配合物または医薬調製物。
【請求項４】
(a)前記細菌または微生物叢成分が、培養された(または、集積培養に置かれた)、または嫌気性条件下で培養された(または、集積培養に置かれた)、または嫌気性条件下で収集、保管および/もしくは培養され(または、集積培養に置かれ)、
任意に、請求項2に規定の高度に濾過された、または実質的に精製された微生物叢および液体調製物または配合物が、培養される、または集積培養に置かれる、または任意に、高度に濾過された、または実質的に精製された微生物叢が、請求項1に規定の液体調製物または配合物の添加前に培養される、または任意に、前記高度に濾過された、または実質的に精製された微生物叢が、請求項1に規定の液体調製物または配合物の添加前および後に培養される、または集積培養に置かれる、請求項1、2または3に記載の配合物または医薬調製物;
(b)前記細菌または微生物叢成分が、約2〜約72時間(hr)、または約1時間〜約24時間、または約30分〜約12時間培養されて、より多数のドナーを使用する必要なく、前記細菌およびそれらの産物の数を増加させる、(a)の配合物または医薬調製物;
(c)前記細菌または微生物叢成分が、適切な栄養ブロスを使用して好気性または嫌気性条件下で液体集積培養培地中で培養またはインキュベートされる、(a)または(b)の配合物または医薬調製物;または
(d)前記培養される細菌または微生物叢成分が、分注されて、凍結またはフリーズドライまたは凍結乾燥または低温乾燥される、(a)〜(c)のいずれかの配合物または医薬調製物
を含む配合物または医薬調製物。
【請求項５】
ファーミキューテス、バクテロイデス、バチルスまたはバチルス・チューリンゲンシスのうちの少なくとも1つの細菌もしくは種をさらに含み、または添加した、
任意に、前記ファーミキューテス、バクテロイデス、バチルスが培養由来である、請求項1から4のいずれか一項に記載の配合物または医薬調製物。
【請求項６】
少なくとも1つのプロバイオティクスまたはプレバイオティクスをさらに含み、または添加した、
任意に、前記プレバイオティクスが、イヌリン、ラクツロース、チョウセンアゼミ、チコリの根、オート麦、大麦、各種マメ科植物、ガーリック、ケール、豆類もしくはフラックの抽出物またはハーブを含み、
任意に、前記プロバイオティクスが、培養された、または排泄物抽出された微生物または細菌または細菌成分を含み、任意に、前記細菌または細菌成分が、バクテロイデス、ファーミキューテス、ラクトバチルス、ビフィドバクテリウム、大腸菌、大便連鎖球菌および等価物を含むか、それらに由来する、請求項1から5のいずれか一項に記載の配合物または医薬調製物。
【請求項７】
少なくとも1つの凝結剤をさらに含み、または添加した、
任意に、前記凝結剤が、クズウコンもしくは植物のデンプン、小麦粉、粉状ジャガイモもしくはジャガイモデンプン、吸収剤ポリマー、吸収性改質ポリマー(AMP(登録商標))、EndoClot社、サンタクララ、CA)および/またはトウモロコシの粉もしくはトウモロコシデンプンを含む、請求項1から6のいずれか一項に記載の配合物または医薬調製物。
【請求項８】
少なくとも1つの抗炎症剤をさらに含み、または添加した、
任意に、前記炎症剤が、4または5-アミノサリチル酸塩、オルサラジン(例えば、DIPENTUM(商標))、メサラジン(メサラミンまたは5-アミノサリチル酸(5-ASA)としても公知、例えば、ASACOL(商標)またはLIALDA(商標))、スルファサラジン(例えば、AZULFIDINE(商標)、SALAZOPYRIN(商標)またはSULAZINE(商標))および/またはバルサラジド(例えば、COLAZAL(商標)またはCOLAZIDE(商標))またはそれらの等価物、またはそれらの組合せを含む、またはそれらである、請求項1から7のいずれか一項に記載の配合物または医薬調製物。
【請求項９】
少なくとも1つのオピエート阻害剤またはオピエート拮抗薬をさらに含み、または添加した、
任意に、前記オピエート阻害剤またはオピエート拮抗薬が、臭化メチルナルトレキソン、ナルトレキソン(例えば、REVIA(商標)、DEPADE(商標)、VIVITROL(商標))またはナルメフェングルクロニドである、請求項1から8のいずれか一項に記載の配合物または医薬調製物。
【請求項１０】
少なくとも1つの酸抑制薬、制酸薬および/またはプロトンポンプ阻害剤をさらに含み、または添加した、
任意に、前記酸抑制薬が、H2受容体拮抗薬であり、任意に、前記H2受容体拮抗薬が、シメチジン(例えば、TAGAMET(商標))、ラニチジン(例えば、ZANTAC(商標))または等価物であり、任意に、前記プロトンポンプ阻害剤が、オメプラゾール(例えば、LOSEC(商標)、ANTRA(商標)、GASTROLOC(商標)、MOPRAL(商標)、OMEPRAL(商標)、PRILOSEC(商標))、エサメプラゾール(例えば、NEXIUM(商標))、パントプラゾール(例えば、SOMAC(商標)、TECTA(商標)、PANTOLOC(商標)、PROTIUM(商標)、PROTONIX(商標))および等価物である、請求項1から9のいずれか一項に記載の配合物または医薬調製物。
【請求項１１】
生理食塩水、培地、消泡剤、界面活性剤、潤滑剤、酸中和剤、マーカー、細胞マーカー、薬物、抗生物質、造影剤、分散剤、緩衝液または緩衝剤、甘味剤、脱苦味剤、香味剤、pH安定剤、酸性化剤、防腐剤、脱甘味剤および/または着色剤、ビタミン、ミネラルおよび/または栄養サプリメント、またはプレバイオティクス栄養素の1つまたは複数から選択される添加剤をさらに含む、請求項1から10のいずれか一項に記載の配合物または医薬調製物。
【請求項１２】
少なくとも1つのバイオフィルム崩壊化合物をさらに含み、または添加した、
任意に、前記バイオフィルム崩壊化合物が、酵素、デオキシリボヌクレアーゼ(DNアーゼ)、N-アセチルシステイン、アルギン酸リアーゼ、グリコシドヒドロラーゼディスパーシンB、クオラムセンシング阻害剤、例えばリボ核酸III阻害ペプチド、サルバドラ・ペルシカ抽出物、形質転換受容性刺激ペプチド、パツリンおよびペニシリン酸;ペプチド-カテリシジン由来ペプチド、小溶解性ペプチド、PTP-7、酸化窒素、ネオエマルジョン;オゾン、溶解性バクテリオファージ、ラクトフェリン、キシリトールヒドロゲル、合成鉄キレート剤、クランベリー成分、クルクミン、銀ナノ粒子、アセチル-11-ケト-β-ボスウェル酸(AKBA)、大麦コーヒー成分、プロバイオティクス、シネファンギン、S-アデノシルメチオニン、S-アデノシル-ホモシステイン、デリシアフラノン、N-スルホニルホモセリンラクトンまたはそれらの任意の組合せを含む、請求項1から11のいずれか一項に記載の配合物または医薬調製物。
【請求項１３】
遅延または徐放性腸溶性放出組成物または配合物として配合され、任意に、前記配合物が、回腸末端においてpH7で溶解するように設計された胃抵抗性コーティングを含み、例えば、有効成分が、例えばpH7またはそれ以上で溶解するEUDRAGIT S(商標)(Evonik Industries AG社、エッセン、ドイツ)など、アクリル系樹脂または等価物、例えばポリ(メタ)アクリレート、例えばメタクリル酸共重合体B、NFでコーティングされ、前記配合物が、マルチマトリックス(MMX)配合物を含む、請求項1から12のいずれか一項に記載の配合物または医薬調製物。
【請求項１４】
請求項1から13のいずれか一項に記載の配合物または医薬調製物を含む送達ビヒクル、製造品、容器、シリンジ、デバイスまたはバッグ。
【請求項１５】
液体、懸濁液、ゲル、ゲルタブ、半固体、錠剤、サシェ、ロゼンジもしくはカプセルとして、または経腸性配合物として最初に製造または配合される、あるいは液体、懸濁液、ゲル、ゲルタブ、半固体、錠剤、サシェ、ロゼンジもしくはカプセルとして、または経腸性配合物として最終送達用に再配合される、請求項1から13のいずれか一項に記載の配合物または医薬調製物を含む送達ビヒクル、配合物、組成物、医薬調製物、製造品、容器、バッグまたはデバイス。
【請求項１６】
腸管機能不全成分または副作用を有する感染、疾患、治療、中毒または状態の改善、安定化、治療および/または防止のための方法であって、それらを必要とする個体に、請求項1から13のいずれか一項に記載の配合物または医薬調製物を含む送達ビヒクル、配合物、組成物、医薬調製物、製造品、容器またはデバイスを介して投与する工程を含む方法。
【請求項１７】
腸管機能不全成分または副作用を有する前記感染、疾患、治療、中毒または状態が、便秘、炎症性腸疾患(IBD)、クローン病、肝性脳症、腸炎、結腸炎、過敏性腸症候群(IBS)、線維筋痛症(FM)、慢性疲労症候群(CFS)、鬱病、注意欠陥多動性障害(ADHD)、多発性硬化症(MS)、全身性エリテマトーデス(SLE)、旅行者下痢症、小腸内細菌異常増殖、慢性膵炎、膵機能不全、毒もしくは毒素への、または感染に対する曝露、毒素媒介性旅行者下痢症、中毒、偽膜性大腸炎、クロストリジウム感染症、C.パーフリンジェンス・ウェルチまたはクロストリジウム・ディフィシル感染、神経学的状態、パーキンソン病、ミオクローヌスジストニア、自閉症、筋委縮性側索硬化症または多発性硬化症、けいれん大発作またはけいれん小発作、口臭、肝腎症候群および/または憩室炎もしくは再発性憩室炎、アトピー性状態、喘息、注意欠陥障害(ADDおよびADHD)、強迫性障害(OCD)、鬱病、統合失調症および/または気分障害を含む、請求項16に記載の方法。
【請求項１８】
腸管機能不全成分もしくは副作用を有する感染、疾患、治療、中毒もしくは状態の改善、安定化、治療および/もしくは防止のための、またはそれらの症状を減少もしくは遅延させる、あるいは便秘の改善、治療および/または防止のための、腹痛、非特異的腹痛または下痢、薬物副作用または心理的状態またはクローン病、毒、毒素または感染により引き起こされる下痢、毒素媒介性旅行者下痢症、またはクロストリジウムもしくはC.パーフリンジェンス・ウェルチもしくはC.ディフィシル感染、またはクロストリジウム感染に関連した偽膜性大腸炎の治療のための、あるいは脊椎関節症、脊椎関節炎または仙腸関節炎(仙腸関節の一方または両方の炎症);腎炎症候群;腸または腸成分を有する炎症性または自己免疫状態;ループス;過敏性腸症候群(IBSまたは痙攣性結腸);または結腸炎;潰瘍性結腸炎またはクローン結腸炎;便秘;自閉症;神経変性疾患;筋委縮性側索硬化症(ALS)、多発性硬化症(MS)またはパーキンソン病(PD);ミオクローヌスジストニア;シュタイネルト病;近位型筋強直性ミオパシー;自己免疫疾患;関節リウマチ(RA)または若年性特発性関節炎(HA);慢性疲労症候群;良性筋痛性脳脊髄炎;慢性疲労免疫機能障害症候群;慢性感染性単核球症;流行性筋痛性脳脊髄炎;肥満;低血糖症、前糖尿病性症候群、I型糖尿病またはII型糖尿病;特発性血小板減少性紫斑病(ITP);急性または慢性アレルギー反応;蕁麻疹、発疹、皮膚掻痒または慢性皮膚掻痒;および/または不眠症または慢性不眠症、けいれん大発作またはけいれん小発作、口臭、肝腎症候群および/または憩室炎もしくは再発性憩室炎、アトピー性状態、喘息、注意欠陥障害(ADDおよびADHD)、強迫性障害(OCD)、鬱病、統合失調症および/または気分障害の症状を防止、もしくは減少もしくは遅延する、またはそれらを有する個体を改善もしくは治療するための方法であって、
それらを必要とする個体に、単回、繰り返しもしくは複数回投与、送達または注入で請求項1から13のいずれか一項に記載の配合物または医薬調製物を介して投与する工程を含む方法。
【請求項１９】
腸管機能不全成分または副作用を有する感染、疾患、治療、中毒または状態の改善、安定化、治療および/または防止のための、あるいは便秘の改善、治療および/または防止のための、腹痛、非特異的腹痛または下痢、薬物副作用または心理的状態またはクローン病、毒、毒素または感染により引き起こされる下痢、毒素媒介性旅行者下痢症、またはクロストリジウムもしくはC.パーフリンジェンス・ウェルチもしくはC.ディフィシル感染、またはクロストリジウム感染に関連した偽膜性大腸炎の治療のための薬剤の調製における、請求項1から13のいずれか一項に記載の配合物または医薬調製物の使用。
【請求項２０】
脊椎関節症、脊椎関節炎または仙腸関節炎(仙腸関節の一方または両方の炎症);腎炎症候群;ループス、過敏性腸症候群(IBSまたは痙攣性結腸)または潰瘍性結腸炎もしくはクローン結腸炎のような結腸炎のような、腸または腸成分を有する炎症性または自己免疫状態;便秘、自閉症;筋委縮性側索硬化症(ALS)、多発性硬化症(MS)またはパーキンソン病(PD)のような神経変性疾患;ミオクローヌスジストニア(例えば、シュタイネルト病または近位型筋強直性ミオパシー);関節リウマチ(RA)または若年性特発性関節炎(JIA)のような自己免疫疾患;慢性疲労症候群(良性筋痛性脳脊髄炎、慢性疲労免疫機能障害症候群、慢性感染性単核球症、流行性筋痛性脳脊髄炎を含む);肥満;低血糖症、前糖尿病性症候群、I型糖尿病またはII型糖尿病;特発性血小板減少性紫斑病(ITP);蕁麻疹、発疹、皮膚掻痒または慢性皮膚掻痒のような急性または慢性アレルギー反応;および/または不眠症または慢性不眠症、けいれん大発作またはけいれん小発作、口臭、肝腎症候群および/または憩室炎もしくは再発性憩室炎、アトピー性状態、喘息、注意欠陥障害(ADDおよびADHD)、強迫性障害(OCD)、鬱病、統合失調症および/または気分障害を防止する、それらの症状を減少させる、それらを改善する、安定化させる、または治療するための薬剤の調製における、請求項1から13のいずれか一項に記載の配合物または医薬調製物の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は概して、医学および消化器病学、薬理学および微生物学に関する。代替的な実施形態では、本発明は、胃腸管において異常微生物叢(microbiota)の存在またはミクロフローラ(microflora)の異常分布が存在する慢性障害を含む、哺乳動物における各種障害および状態を治療するための組成物および方法を提供する。代替的な実施形態では、本発明は、全ての細菌、真菌胞子およびウイルスが除去されるが、糞便材料由来の自然の生物学的に活性な分子を保持するように、加工処理された、例えば濾過および/または遠心分離されたヒト糞便材料(fecal material)(例えば、排泄物(stool))に由来する液体調製物または配合物を提供する。代替的な実施形態では、本発明は、細菌用の自然の生理学的成分または栄養剤を依然として含む、例えば自然の生物学的および栄養的に活性な成分を保持する「ラフに(rough-)」、「不完全に(incomplete-)」または中程度濾過された微生物叢を提供する。代替的な実施形態では、本発明は、本発明の液体調製物または配合物と組み合わせた、またはそれを添加して戻した、高度に濾過された、または実質的に精製された微生物叢を提供する。代替的な実施形態では、本発明は、細菌または微生物叢、成分が、培養された、または嫌気性条件下で培養された、または嫌気性条件で収集、保管および/もしくは培養された組成物または配合物を提供する。代替的な実施形態では、本発明は、これらの障害および状態を治療するための各種添加剤、組成物およびドナー制限を提供する。
【背景技術】
【０００２】
微生物叢とも呼ばれるヒト胃腸(GI)微生物フローラは、ヒトマイクロバイオーム(microbiome)が含有するおよそ25,000個の遺伝子と比較して、およそ330万個の遺伝子を含有する。これらの遺伝子の総組成物は、ヒト腸内マイクロバイオームと呼ばれる。野生型または標準的なGI微生物叢は、1,200〜1,500個を超える各種の細菌および少数のウイルスおよびいくつかの真菌を含有する。線維タンパク質、小レベルの非吸収炭水化物、粘液、灰分、無機塩、微量元素、脂質、微量栄養素、死滅細菌、および場合によって未消化食物を含む、GI微生物叢における他の成分が存在する。
【０００３】
細胞数の観点で、微生物叢は、ヒト身体の生体構造の非常に大きな成分を構成している。GI微生物叢内の生細菌細胞の絶対数は、ヒト身体における生細胞全てのおよそ9倍を上回ると言われている。実際に、細胞計数により、我々は、10%ヒトおよび90%細菌フローラである。
【０００４】
したがって、ヒトGI微生物叢は、体器官が「生存して」おり、我々の身体内に存在し、また誕生後の器官形成、解剖学、生理学、病理学および他の特色の特徴を有するという特徴を持つ「仮想器官」とみなされる。GI微生物叢は、発育不全である、または各種寄生生物、ウイルス、真菌または細菌に感染される可能性を有する。したがって、かかる器官に対する処置が開発される必要がある。抗生物質は別として、他の器官と同様に、移植は、1つの考え得る処置である。
【０００５】
このGI微生物叢は、一過的にまたは長期間、さらにはフローラにおいて生涯にわたって残存し得る各種病原体により侵入されると、我々がこれまでに体得してこなかった小腸および大腸に属すると言える各種疾病を構成し、これらは、我々の最大器官の「重複感染(superinfection)」により引き起こされ、例えば、過敏性腸症候群(IBS)、C.ディフィシル(C. difficile)感染(CDI)、下痢、偽膜性大腸炎などを引き起こす。
【０００６】
近年、腸フローラに関連した状態の我々の理解が莫大に広がってきている。これらの状態のいくつかは、異常細菌により引き起こされると容易に理解可能である(例えばサルモネラ菌性腸炎(Salmonella enteritis))のに対して、肥満のような他のものは、さらに腸フローラに由来する肥満の因果関係において役割を果たし得るメカニズムの観点で理解するのはより困難である。それにも関わらず、目下GI微生物叢、例えば腸マイクロバイオームに関係しているようになっている各種状態のリストが増えている。今では、ほんの数例を挙げるとIBS、結腸炎、クローン病、便秘、メタボリック症候群のような状態が、少なからず異常腸フローラまたは異常GI微生物叢により引き起こされることが理解されている。
【０００７】
フローラを修復しようと努めて、また異常GI微生物叢、即ち腸に集合する異常細菌組成物により媒介され得るかかる状態を改善または治癒しようと試みる活動が研究団体で見られる。抗生物質は、一過的な改善を付与し得るが、多くの場合失敗し(例えば、CDIを再発する)、これらの失敗が、処置に対する新たなアプローチの必要性を指摘する。
【０００８】
かかる全ての障害により共有される一般的な基礎的要因は、それらの発症が、いくつかの外来性侵入GI感染後であることであり、それにも関わらず、患者が、例えばIBSまたは便秘と同様に数十年前に発症したかもしれないと、このことを覚えていない場合がある。これらの状態の多くで、ヒトGI微生物叢、GIフローラにおいて330万個を上回る種々の微生物遺伝子および同等の多数の亜種が存在し、そのため、微生物亜種レベルの組成物の多様性が、非常に莫大であり、ごく一部しか培養できないため、感染は、培養によっては実証することができない。したがって、これらの状態の大部分が、例えばCDIと同様に特定単一病原体による簡素な重複感染の結果である可能性は低く、また、特定種および/または亜種が、任意の特定の疾患または状態の原因となる(病原となる)、または任意の特定の疾患または状態に関与することが今にも決定され得る可能性も低い。したがって、潜在的または病原性細菌過剰増殖の状態が逆転または改善させることができるように、おそらく最良の利用可能な治療法(例えば、CDIを伴う場合)が、ドナーフローラを注入するための適正な組成物および送達システムを見出すのに簡素化すべきであるということが、現在の思考である。
【０００９】
「糞便細菌製剤療法(Fecal Bacteriotherapy)」(例えば、Borody (2004) J. Clin. Gast. 38:475〜483頁を参照)としてこれまで知られている糞便微生物叢移植(FMT)は、結腸微生物群落の正常な組成物の最も迅速な再構成を可能にする治療方法を表す。重症のCDI、特に再発性CDIを伴う患者に対する最後の治療となっている。FMTは今では、医学的にますます受け入れられるようになっているが、FMTベースの治療学の欠如を改善する必要がある。良好なドナーFMT材料の幅広い利用可能性が存在する一方で、患者に許容され、例えば粗製で臭いのする排泄物のようではない、複雑で、さらに臨床上活性な組成物であるが、それよりも幅広い患者および医師の受け入れを獲得するより許容される医薬品様「生物学的」組成物の設計が必要とされる。幅広い患者および医師群により許容される臨床上活性なFMT組成物に対する必要性は、患者が重症でない(受け入れが非常に高い)分野で必要とされる。粗製のホモジナイズしたヒト排泄物のインプラント術(例えば、移植)は、より長期間、CDI、およびドナーフローラ移植片を消滅させる。例えば、Grehan (2010) J. Clin. Gastroenterol. 44(8):551〜561頁を参照されたい。
【先行技術文献】
【特許文献】
【００１０】
【特許文献１】WO2012/122478 A1
【特許文献２】WO2012/016287 A2
【特許文献３】米国特許出願公開第20100297031号
【特許文献４】米国特許第6,979,674号
【特許文献５】米国特許第6,245,740号
【特許文献６】米国特許出願公開第20100289164号
【特許文献７】米国特許第7,799,341号
【特許文献８】米国特許出願公開第20100285164号
【特許文献９】米国特許出願公開第20100278930号
【特許文献１０】米国特許出願公開第20100247665号
【特許文献１１】米国特許出願公開第20100233278号
【特許文献１２】米国特許出願公開第20100226866号
【特許文献１３】米国特許出願公開第20100222311号
【特許文献１４】米国特許出願公開第20100184785号
【特許文献１５】米国特許出願公開第20100178349号
【特許文献１６】米国特許出願公開第20060275223号
【特許文献１７】米国特許第7,846,475号
【特許文献１８】米国特許第7,763,276号
【特許文献１９】米国特許出願公開第20100255307号
【特許文献２０】米国特許出願公開第20100239667号
【特許文献２１】米国特許出願公開第20120183612号
【特許文献２２】米国特許第6,284,274号
【特許文献２３】米国特許出願公開第20030092724号
【特許文献２４】米国特許出願公開第20080299197号
【特許文献２５】米国特許第6,514,531号
【特許文献２６】米国特許第6,087,386号
【特許文献２７】米国特許第5,213,807号
【特許文献２８】米国特許第6,926,907号
【特許文献２９】米国特許出願公開第20120064133号
【特許文献３０】米国特許出願公開第20110218216号
【特許文献３１】米国特許出願公開第20100178413号
【特許文献３２】米国特許第7,815,956号
【特許文献３３】米国特許第7,541,091号
【特許文献３４】米国特許出願公開第20110045222号
【特許文献３５】米国特許出願公開第20110008554号
【特許文献３６】米国特許出願公開第201000255231号
【非特許文献】
【００１１】
【非特許文献１】Borody (2004) J. Clin. Gast. 38:475〜483頁
【非特許文献２】Grehan (2010) J. Clin. Gastroenterol. 44(8):551〜561頁
【非特許文献３】Kharidia (2011) J. Microbiol. 49(4):663〜8頁
【非特許文献４】Defang他(2005) Drug Develop. & Indust. Pharm. 31:677〜685頁
【非特許文献５】Huang他(2004) European J. of Pharm. & Biopharm. 58: 607〜614頁
【非特許文献６】Kuksal他(2006) AAPS Pharm. 7(1)、article 1、E1〜E9
【非特許文献７】Khoruts A他、J Clin Gastroenterol 44(5): 354〜360頁(2010)
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【００１２】
代替的な実施形態では、本発明は、処理もしくは未処理のヒトGI微生物叢、または部分的に、実質的にもしくは完全に単離されたヒトGI微生物叢を含む配合物、医薬組成物、食品、飼料、サプリメント、製造品等を含む組成物、ならびにそれらを作製および使用する方法を提供する。
【００１３】
代替的な実施形態では、本発明は、下記組成物、ならびにそれらを作製、保管および使用する方法を提供し、本発明は、下記組成物に関する方法および使用を提供する:
【００１４】
(1)液体調製物
代替的な実施形態では、本発明は、例えば、バクテリオシン(コリシン、トロウドゥリキシン(troudulixine)またはプタインディシン(putaindicine)、またはミクロシンまたはサブチロシンAを含む)、ランバイオティクス(lanbiotics)(ツリシン(thuricin))、ナイシン、スブチリン、エピデルミン、ミュータシン、メルサシジン、アクタガルジン、シンナマイシン)、ラクチシンおよび他の孔形成ペプチド毒素のような、例えば細菌分泌産物を含み(ここで、液体調製物のこれらのおよび/または他の成分は、抗胞子(anti-pore)(例えば、抗クロストリジウム・ディフィシル(Clostridium difficile)胞子)、抗菌および/または抗炎症性化合物(例えば、インターロイキン、サイトカイン)として作用し得る)、また微生物叢の細菌または他の微生物により産生される他の生物学的に活性な分子(BAM)も含む、全ての細菌、真菌胞子およびウイルスが除去されるが、糞便材料由来の自然の生物学的に活性な分子を保持するように、加工処理された、例えば濾過および/または遠心分離されたヒト糞便材料(例えば、排泄物)に由来する液体調製物または配合物を提供する。それにも関わらず、このレベルの濾過は、ウイルス以下のサイズであるバクテリオファージを保持し、この濾液の治療能力に寄与する。
【００１５】
(2)「ラフに」、「不完全に」または中程度濾過された微生物叢
代替的な実施形態では、本発明は、細菌用の自然の生理学的成分または栄養剤を依然として含む、例えば自然の生物学的および栄養的に活性な成分、例えば抗菌(例えば、抗胞子)および抗炎症性産物を含む、例えば上記で論述するような細菌分泌産物を保持する「ラフに」、「不完全に」または中程度濾過された微生物叢を提供する。1つの実施形態では、糞便材料(例えば、排泄物)は、採取されて、溶解されて、ホモジナイズされて、徐々により小さいフィルターまたはふるいサイズに通されて、0.1mmふるい/フィルター孔で停止させて、このようにして生物学的および栄養的に活性な自然の液体成分を保持する。
【００１６】
この「ラフに」、「不完全に」または中程度濾過された微生物叢の例示的な実施形態は、例えば、糞便が0.020mmにまで下げたふるいに通されるまで、さらに小さなふるい孔に通して濾過し続けることによりFMT材料を調製し、細菌細胞だけで95%をはるかに上回る非常に高度に精製された微生物叢の塊をもたらした一方で、周囲の自然の「生物学的および栄養的に活性な」液体材料が廃棄されたSadowsky他、WO2012/122478 A1に記載されるような高度の精製された調製物と対比している。
【００１７】
代替的な実施形態では、この例示的な「ラフに濾過された」または「中程度濾過された」組成物は、微生物叢のフローラに栄養素を供給するためのその自然な液体成分および小線維分子を維持することにより、その生理学的な、また有意に栄養的な状態を保持する。この例示的な実施形態では、ドナーフローラは、例えば、最終的に約0.1mmふるい孔にまで下げて「不完全に」濾過された状態であり、いくつかの生理学的「食物」が細菌用に残存することが可能であり、またその抗菌(例えば、抗胞子)および抗炎症性産物を有する液体成分を保持することが可能である。
【００１８】
(3)液体調製物または配合物を添加して戻した、高度に濾過された、または実質的に精製された微生物叢
代替的な実施形態では、本発明は、本発明の液体調製物または配合物(上記カテゴリー(1)で概要されるような)と組み合わせて、または本発明の液体調製物または配合物(上記カテゴリー(1)に概要されるような)を添加して戻した、高度に濾過された、または実質的に精製された微生物叢を提供する。高度に濾過された、または実質的に精製された微生物叢に対して本発明の液体調製物または配合物を「添加して戻すこと」または再構成することにより、最終的な組成物または配合物の特性は、大いに増強され、例えば高度に濾過された、または実質的に精製された微生物叢はここで、例えば、カテゴリー(1)で概要されるような本発明の液体調製物または配合物の特性を有する。
【００１９】
代替的な実施形態では、この実施形態は、少なくとも約90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%、99.5%、99.6%、99.7%、99.8%または99.9%単離される、もしくは純粋である、またはわずか約0.1%、0.2%、0.3%、0.4%、0.5%、0.6%、0.7%、0.8%、0.9%もしくは1.0%もしくはそれ以上の非糞便フローラ材料を有する糞便フローラの単離物である(またはそれを含む)実質的に単離された、もしくは精製された糞便フローラまたは完全な(または実質的に完全な)微生物叢を使用する。代替的な実施形態では、この実施形態は、Sadowsky他、WO2012/122478 A1に記載されるような、またはBorody他、WO2012/016287 A2に記載されるような実質的に単離された、精製された、または実質的に完全な微生物叢を使用する。
【００２０】
(4)培養された、および/または嫌気性の微生物叢
代替的な実施形態では、本発明は、上記(3)のように添加して戻した液体成分を有する高度に濾過された、または実質的に精製された微生物叢組成物が、任意に嫌気性条件下で集積培養に置かれる、あるいは嫌気性条件下で、任意に収集、保管および/または培養される組成物または配合物を提供する。
【００２１】
代替的な実施形態では、細菌または微生物叢成分は、約2〜約72時間(hr)、または約1時間〜24時間、または約30分〜12時間培養されて、より多数のドナーを使用する必要なく、細菌およびそれらの産物の数を増加させる。
【００２２】
代替的な実施形態では、本発明は、
(a)(i)糞便材料から収集される液体調製物であって、少なくとも約0.22ミクロンのフィルターに通すことが可能であり、任意の、もしくは実質的に全てのインタクトなウイルス、真菌胞子および細菌を欠如するが、バクテリオファージを保持する、液体調製物、または
(ii)(1)糞便材料を供給する工程と、(2)濾液が、任意の、もしくは実質的に全てのインタクトなウイルス、真菌胞子および細菌を欠如するように、糞便材料を少なくとも約0.22ミクロン(μ)のフィルターに通す工程とを含む方法により作製される液体調製物であって、
任意に、得られた液体調製物が、最終的に少なくとも約0.22ミクロンのフィルターに通される前に、糞便材料が、一連の徐々により小さいサイズのフィルターに通され、
任意に、糞便材料を少なくとも約0.22ミクロンのフィルターに通す前に、糞便材料がまず遠心分離されて、上清が工程(i)または工程(ii)の液体調製物出発材料として使用され、
任意に、糞便材料を少なくとも約0.22ミクロンのフィルターに通す前、および/または遠心分離する前に、糞便材料がまず、生理食塩水または緩衝溶液を用いてホモジナイズされ、
任意に、糞便材料を少なくとも約0.22ミクロンのフィルターに通す前に、出発糞便材料または遠心分離後上清が、1つまたはいくつかのフィルターで濾過されて、液体調製物から、最終的に細菌起源の全ての(または実質的に全ての)細胞を除去する、または液体調製物から、最終的に約5マイクロメートル(μm)未満の直径の全ての(または実質的に全ての)細胞を除去する、液体調製物;
(b)糞便材料が、ヒト糞便材料からなる、(a)の液体調製物;
(c)液体調製物に添加されたことにより、「野生型」健常フローラまたはヒト微生物叢環境を再構成するように任意に「添加して戻した」、線維、生物学的に活性なタンパク質またはペプチド、微量栄養素、脂質、糖または低分子の炭水化物、微量元素、無機塩、灰分、粘液(mucous)、アミノ酸、栄養素、ビタミンまたはミネラル、またはそれらの全てもしくは任意の組合せをさらに含む、(a)または(b)の液体調製物;
(d)凍結またはフリーズドライ(freeze-drying)のいずれかで粉末または等価物へとさらに加工処理または配合され、任意に、凍結保護剤、凍結乾燥保護剤または防腐剤をさらに含む、(a)〜(c)のいずれかの液体調製物;または
(f)凍結またはフリーズドライされた(freeze-dried)粉末を液体中で再構成することによりさらに加工処理または配合される(d)の液体調製物であって、任意に、液体が、滅菌生理食塩水である、液体調製物
を含む配合物または医薬調製物を提供する。
【００２３】
代替的な実施形態では、本発明は、
(a)(i)高度に濾過された、または実質的に精製された微生物叢、および(i i)本発明の液体調製物または配合物;
(b)高度に濾過された、または実質的に精製された微生物叢が、実質的に単離された、もしくは精製された糞便フローラ、または完全な(または実質的に完全な)微生物叢を含む、またはそれからなる、(a)の配合物または医薬調製物;
(c)高度に濾過された、または実質的に精製された微生物叢が、少なくとも約90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%、99.5%、99.6%、99.7%、99.8%または99.9%単離されている、もしくは純粋である、またはわずか約0.1%、0.2%、0.3%、0.4%、0.5%、0.6%、0.7%、0.8%、0.9%もしくは1.0%もしくはそれ以上の非糞便フローラ材料を有する糞便フローラの単離物を含む、またはそれからなる、(a)または(b)の配合物または医薬調製物;
(d)高度に濾過された、または実質的に精製された微生物叢が、Sadowsky他、WO2012/122478 A1に記載されるような、またはBorody他、WO2012/016287 A2に記載されるような実質的に単離された、精製された、もしくは実質的に完全な微生物叢を含む、またはそれからなる、(a)〜(c)のいずれかの配合物または医薬調製物;
(e)高度に濾過された、または実質的に精製された微生物叢が、血漿交換法、遠心分離、セルトリフュージ(celltrifuge)、カラムクロマトグラフィー、アフィニティークロマトグラフィー、免疫沈降または固体表面、ビーズもしくはプレートに固定された抗体を使用することにより作製される、(a)〜(d)のいずれかの配合物または医薬調製物;
(f)本発明の液体調製物または配合物が、最終配合物または医薬調製物の容量の約1%〜99%の間、または約1%、10%、20%、30%、40%、50%、55%、60%、65%、70%、75%、80%、85%、90%もしくは95%もしくはそれ以上を占める、(a)〜(e)のいずれかの配合物または医薬調製物;
(g)凍結またはフリーズドライのいずれかで粉末または等価物へとさらに加工処理または配合され、任意に、凍結保護剤、凍結乾燥保護剤または防腐剤をさらに含む、(a)〜(f)のいずれかの液体調製物;または
(h)凍結またはフリーズドライされた粉末を液体中で再構成することによりさらに加工処理または配合される(g)の液体調製物であって、任意に、液体が、滅菌生理食塩水である、液体調製物
を含む配合物または医薬調製物を提供する。
【００２４】
代替的な実施形態では、本発明は、
(a)(i)微生物叢の細菌用のその自然もしくは野生型の生理学的成分または栄養剤を含む、または保持する「ラフに」、「不完全に」または中程度濾過された微生物叢を含む糞便試料または単離物であって、任意に、約0.1mmのふるい開口部またはフィルター孔を通ることができる、「ラフに」、「不完全に」または中程度濾過された微生物叢を含む糞便試料または単離物;または
(ii)(1)糞便材料を供給する工程と、(2)糞便材料を約0.1mmのふるい開口部またはフィルター孔に通す工程とを含む方法により作製される「ラフに」、「不完全に」または中程度濾過された微生物叢を含む糞便試料または単離物;
(b)ヒト糞便材料からなる、(a)の「ラフに」、「不完全に」または中程度濾過された微生物叢を含む糞便試料または単離物;
(c)添加されたことにより、「野生型」健常フローラまたはヒト微生物叢環境を再構成するように任意に「添加して戻した」、線維、生物学的に活性なタンパク質またはペプチド、微量栄養素、脂質、糖または低分子の炭水化物、微量元素、無機塩、灰分、粘液、アミノ酸、栄養素、ビタミンまたはミネラル、またはそれらの全てもしくは任意の組合せをさらに含む、(a)または(b)の「ラフに」、「不完全に」または中程度濾過された微生物叢を含む糞便試料または単離物;
(d)凍結またはフリーズドライのいずれかで粉末または等価物へとさらに加工処理または配合され、任意に、凍結保護剤、凍結乾燥保護剤または防腐剤をさらに含む、(a)〜(c)のいずれかの液体調製物;または
(f)凍結またはフリーズドライされた粉末を液体中で再構成することによりさらに加工処理または配合される(d)の液体調製物であって、任意に、液体が、滅菌生理食塩水である、液体調製物
を含む配合物または医薬調製物を提供する。
【００２５】
代替的な実施形態では、本発明は、
(a)本発明の配合物または医薬調製物であって、細菌または微生物叢成分が、培養された(または、集積培養に置かれた)、または嫌気性条件下で培養された(または、集積培養に置かれた)、または嫌気性条件下で収集、保管および/もしくは培養され(または、集積培養に置かれ)、
任意に、本発明の高度に濾過された、または実質的に精製された微生物叢および液体調製物または配合物が、培養される、もしくは集積培養に置かれる、または任意に、高度に濾過された、または実質的に精製された微生物叢が、本発明の液体調製物または配合物の添加前に培養される、または任意に、高度に濾過された、または実質的に精製された微生物叢が、本発明の液体調製物または配合物の添加前および後に培養される、もしくは集積培養に置かれる、配合物または医薬調製物;
(b)細菌または微生物叢成分が、約2〜約72時間(hr)、または約1時間〜24時間、または約30分〜12時間培養されて、より多数のドナーを使用する必要なく、細菌およびそれらの産物の数を増加させる、(a)の配合物または医薬調製物;
(c)細菌または微生物叢成分が、適切な栄養ブロスを使用して好気性または嫌気性条件下で液体集積培養培地中で培養またはインキュベートされる、(a)または(b)の配合物または医薬調製物;または
(d)培養される細菌または微生物叢成分が、分注されて、凍結またはフリーズドライまたは凍結乾燥(lyophilized)または低温乾燥(cryodesiccated)される、(a)〜(c)のいずれかの配合物または医薬調製物
を含む配合物または医薬調製物を提供する。
【００２６】
代替的な実施形態では、本発明の配合物または医薬調製物は、ファーミキューテス(Firmicutes)、バクテロイデス(Bacteroidetes)、バチルス(Bacillus)またはバチルス・チューリンゲンシス(Bacillus thurigiensis)のうちの少なくとも1つの細菌もしくは種をさらに含み、またはそれらに添加され、任意に、ファーミキューテス、バクテロイデス、バチルスが培養由来である。
【００２７】
代替的な実施形態では、本発明の配合物または医薬調製物は、少なくとも1つのプロバイオティクスまたはプレバイオティクスをさらに含み、またはそれに添加され、任意に、プレバイオティクスが、イヌリン、ラクツロース、チョウセンアゼミ、チコリの根、オート麦、大麦、各種マメ科植物、ガーリック、ケール、豆類もしくはフラック(flacks)の抽出物またはハーブを含み、任意に、プロバイオティクスが、培養された、または排泄物抽出された微生物または細菌または細菌成分を含み、任意に、細菌または細菌成分が、バクテロイデス、ファーミキューテス、ラクトバチルス(Lactobacilli)、ビフィドバクテリウム(Bifidobacteria)、大腸菌(E coli)、大便連鎖球菌(Strep fecalis)および等価物を含むか、それらに由来する。
【００２８】
代替的な実施形態では、本発明の配合物または医薬調製物は、少なくとも1つの凝結剤(congealing agent)をさらに含み、またはそれに添加され、任意に、凝結剤が、クズウコンもしくは植物のデンプン、小麦粉、粉状ジャガイモもしくはジャガイモデンプン、吸収剤ポリマー(吸収性改質ポリマー(AMP(登録商標))、EndoClot社、サンタクララ、CA)および/またはトウモロコシの粉もしくはトウモロコシデンプンを含む。
【００２９】
代替的な実施形態では、本発明の配合物または医薬調製物は、少なくとも1つの抗炎症剤をさらに含み、またはそれに添加され、任意に、炎症剤が、4または5-アミノサリチル酸塩、オルサラジン(例えば、DIPENTUM(商標))、メサラジン(メサラミンまたは5-アミノサリチル酸(5-ASA)としても公知、例えば、ASACOL(商標)またはLIALDA(商標))、スルファサラジン(例えば、AZULFIDINE(商標)、SALAZOPYRIN(商標)またはSULAZINE(商標))および/またはバルサラジド(例えば、COLAZAL(商標)またはCOLAZIDE(商標))またはそれらの等価物、またはそれらの組合せを含む、またはそれらである。
【００３０】
代替的な実施形態では、本発明の配合物または医薬調製物は、少なくとも1つのオピエート阻害剤またはオピエート拮抗薬をさらに含み、またはそれに添加され、任意に、オピエート阻害剤またはオピエート拮抗薬が、臭化メチルナルトレキソン、ナルトレキソン(例えば、REVIA(商標)、DEPADE(商標)、VIVITROL(商標))またはナルメフェングルクロニドである。
【００３１】
代替的な実施形態では、本発明の配合物または医薬調製物は、少なくとも1つの酸抑制薬、制酸薬および/またはプロトンポンプ阻害剤をさらに含み、またはそれに添加され、任意に、酸抑制薬が、H2受容体拮抗薬であり、任意に、H2受容体拮抗薬が、シメチジン(例えば、TAGAMET(商標))、ラニチジン(例えば、ZANTAC(商標))または等価物であり、任意に、プロトンポンプ阻害剤が、オメプラゾール(例えば、LOSEC(商標)、ANTRA(商標)、GASTROLOC(商標)、MOPRAL(商標)、OMEPRAL(商標)、PRILOSEC(商標))、エサメプラゾール(esameprazole)(例えば、NEXIUM(商標))、パントプラゾール(例えば、SOMAC(商標)、TECTA(商標)、PANTOLOC(商標)、PROTIUM(商標)、PROTONIX(商標))および等価物である。
【００３２】
代替的な実施形態では、本発明の配合物または医薬調製物は、生理食塩水、培地、消泡剤、界面活性剤、潤滑剤、酸中和剤、マーカー、細胞マーカー、薬物、抗生物質、造影剤、分散剤、緩衝液または緩衝剤、甘味剤、脱苦味剤、香味剤、pH安定剤、酸性化剤、防腐剤、脱甘味剤および/または着色剤、ビタミン、ミネラルおよび/または栄養サプリメント、またはプロバイオティクスもしくはプレバイオティクス栄養素の1つまたは複数から選択される添加剤をさらに含み、またはそれに添加されている。
【００３３】
代替的な実施形態では、本発明の配合物または医薬調製物は、少なくとも1つのバイオフィルム崩壊化合物をさらに含み、またはそれに添加され、任意に、バイオフィルム崩壊化合物が、酵素、デオキシリボヌクレアーゼ(DNアーゼ)、N-アセチルシステイン、アルギン酸リアーゼ、グリコシドヒドロラーゼディスパーシンB;クオラムセンシング阻害剤、例えばリボ核酸III阻害ペプチド、サルバドラ・ペルシカ(Salvadora persica)抽出物、形質転換受容性(Competence)刺激ペプチド、パツリンおよびペニシリン酸;ペプチド-カテリシジン由来ペプチド、小溶解性ペプチド、PTP-7、酸化窒素、ネオエマルジョン;オゾン、溶解性バクテリオファージ、ラクトフェリン、キシリトールヒドロゲル、合成鉄キレート剤、クランベリー成分、クルクミン、銀ナノ粒子、アセチル-11-ケト-β-ボスウェル酸(AKBA)、大麦コーヒー成分、プロバイオティクス、シネファンギン、S-アデノシルメチオニン、S-アデノシル-ホモシステイン、デリシア(Delisea)フラノン、N-スルホニルホモセリンラクトンまたはそれらの任意の組合せを含む。
【００３４】
代替的な実施形態では、本発明の配合物または医薬調製物は、遅延または徐放性腸溶性放出組成物または配合物として配合され、任意に、配合物が、回腸末端においてpH7で溶解するように設計された胃抵抗性コーティングを含み、例えば、有効成分が、例えばpH7またはそれ以上で溶解するEUDRAGIT S(商標)(Evonik Industries AG社、エッセン、ドイツ)など、アクリル系樹脂または等価物、例えばポリ(メタ)アクリレート、例えばメタクリル酸共重合体B、NFでコーティングされ、配合物が、マルチマトリックス(MMX)配合物を含む。
【００３５】
代替的な実施形態では、本発明は、本発明の配合物または医薬調製物を含む送達ビヒクル、製造品、容器、シリンジ、デバイスまたはバッグを提供する。
【００３６】
代替的な実施形態では、本発明は、液体、懸濁液、ゲル、ゲルタブ、半固体、錠剤、サシェ、ロゼンジもしくはカプセルとして、または経腸性配合物として最初に製造または配合される、あるいは液体、懸濁液、ゲル、ゲルタブ、半固体、錠剤、サシェ、ロゼンジもしくはカプセルとして、または経腸性配合物として最終送達用に再配合される、本発明の配合物または医薬調製物を含む送達ビヒクル、配合物、組成物、医薬調製物、製造品、容器、バッグまたはデバイスを提供する。
【００３７】
代替的な実施形態では、本発明は、腸管機能不全成分または副作用を有する感染、疾患、治療、中毒または状態の改善、安定化、治療および/または防止のための方法であって、それらを必要とする個体に、本発明の配合物または医薬調製物を含む送達ビヒクル、配合物、組成物、医薬調製物、製造品、容器またはデバイスを介して投与する工程を含む方法を提供する。代替的な実施形態では、腸管機能不全成分または副作用を有する感染、疾患、治療、中毒または状態が、便秘、炎症性腸疾患(IBD)、クローン病、肝性脳症、腸炎、結腸炎、過敏性腸症候群(IBS)、線維筋痛症(FM)、慢性疲労症候群(CFS)、鬱病、注意欠陥多動性障害(ADHD)、多発性硬化症(MS)、全身性エリテマトーデス(SLE)、旅行者下痢症、小腸内細菌異常増殖、慢性膵炎、膵機能不全、毒もしくは毒素への、または感染に対する曝露、毒素媒介性旅行者下痢症、中毒、偽膜性大腸炎、クロストリジウム(Clostridium)感染症、C.パーフリンジェンス・ウェルチ(C. perfringens welchii)またはクロストリジウム・ディフィシル感染、神経学的状態、パーキンソン病、ミオクローヌスジストニア、自閉症、筋委縮性側索硬化症または多発性硬化症、けいれん大発作またはけいれん小発作、口臭、肝腎症候群および/または憩室炎もしくは再発性憩室炎、アトピー性状態、喘息、注意欠陥障害(ADDおよびADHD)、強迫性障害(OCD)、鬱病、統合失調症および/または気分障害を含む。
【００３８】
代替的な実施形態では、本発明は、腸管機能不全成分または副作用を有する感染、疾患、治療、中毒または状態の改善、安定化、治療および/もしくは防止のための、またはそれらの症状を減少もしくは遅延させる、あるいは便秘の改善、治療および/または防止のための、腹痛、非特異的腹痛または下痢、薬物副作用または心理的状態またはクローン病、毒、毒素または感染により引き起こされる下痢、毒素媒介性旅行者下痢症、またはクロストリジウムもしくはC.パーフリンジェンス・ウェルチもしくはC.ディフィシル感染、またはクロストリジウム感染に関連した偽膜性大腸炎の治療のための、あるいは脊椎関節症、脊椎関節炎または仙腸関節炎(sacrolileitis)(仙腸関節の一方または両方の炎症);腎炎症候群;腸または腸成分を有する炎症性または自己免疫状態;ループス;過敏性腸症候群(IBSまたは痙攣性結腸);または結腸炎;潰瘍性結腸炎またはクローン結腸炎;便秘;自閉症;神経変性疾患;筋委縮性側索硬化症(ALS)、多発性硬化症(MS)またはパーキンソン病(PD);ミオクローヌスジストニア;シュタイネルト病;近位型筋強直性ミオパシー;自己免疫疾患;関節リウマチ(RA)または若年性特発性関節炎(HA);慢性疲労症候群;良性筋痛性脳脊髄炎;慢性疲労免疫機能障害症候群;慢性感染性単核球症;流行性筋痛性脳脊髄炎;肥満;低血糖症、前糖尿病性症候群、I型糖尿病またはII型糖尿病;特発性血小板減少性紫斑病(ITP);急性または慢性アレルギー反応;蕁麻疹、発疹、皮膚掻痒(urticaria)または慢性皮膚掻痒;および/または不眠症または慢性不眠症、けいれん大発作またはけいれん小発作、口臭、肝腎症候群および/または憩室炎もしくは再発性憩室炎、アトピー性状態、喘息、注意欠陥障害(ADDおよびADHD)、強迫性障害(OCD)、鬱病、統合失調症および/または気分障害の症状を防止、もしくは減少もしくは遅延する、またはそれらを有する個体を改善もしくは治療するための方法であって、それらを必要とする個体に、単回、繰り返しもしくは複数回投与、送達または注入で本発明の配合物または医薬調製物を介して投与する工程を含む方法を提供する。
【００３９】
代替的な実施形態では、本発明は、腸管機能不全成分または副作用を有する感染、疾患、治療、中毒または状態の改善、安定化、治療および/または防止のための、あるいは便秘の改善、治療および/または防止のための、腹痛、非特異的腹痛または下痢、薬物副作用または心理的状態またはクローン病、毒、毒素または感染により引き起こされる下痢、毒素媒介性旅行者下痢症、またはクロストリジウムもしくはC.パーフリンジェンス・ウェルチもしくはC.ディフィシル感染、またはクロストリジウム感染に関連した偽膜性大腸炎の治療のための薬剤の調製における、本発明の配合物または医薬調製物の使用を提供する。
【００４０】
代替的な実施形態では、本発明は、脊椎関節症、脊椎関節炎または仙腸関節炎(仙腸関節の一方または両方の炎症);腎炎症候群;ループス、過敏性腸症候群(IBSまたは痙攣性結腸)または潰瘍性結腸炎もしくはクローン結腸炎のような結腸炎のような、腸または腸成分を有する炎症性または自己免疫状態;便秘、自閉症;筋委縮性側索硬化症(ALS)、多発性硬化症(MS)またはパーキンソン病(PD)のような神経変性疾患;ミオクローヌスジストニア(例えば、シュタイネルト病または近位型筋強直性ミオパシー);関節リウマチ(RA)または若年性特発性関節炎(JIA)のような自己免疫疾患;慢性疲労症候群(良性筋痛性脳脊髄炎、慢性疲労免疫機能障害症候群、慢性感染性単核球症、流行性筋痛性脳脊髄炎を含む);肥満;低血糖症、前糖尿病性症候群、I型糖尿病またはII型糖尿病;特発性血小板減少性紫斑病(ITP);蕁麻疹、発疹、皮膚掻痒または慢性皮膚掻痒のような急性または慢性アレルギー反応;および/または不眠症または慢性不眠症、けいれん大発作またはけいれん小発作、口臭、肝腎症候群および/または憩室炎もしくは再発性憩室炎、アトピー性状態、喘息、注意欠陥障害(ADDおよびADHD)、強迫性障害(OCD)、鬱病、統合失調症および/または気分障害を防止する、それらの症状を減少させる、それらを改善する、安定化させる、または治療するための薬剤の調製における、本発明の配合物または医薬調製物の使用を提供する。
【００４１】
本発明の1つまたは複数の実施形態の詳細は、添付の図面および以下の説明に記載される。本発明の他の特徴、目的および利点は、説明および図面、ならびに特許請求の範囲から明らかである。
【００４２】
本明細書中に引用される全ての刊行物、特許、特許出願は、全ての目的で参照により本明細書に明確に組み込まれている。
【００４３】
ここで、本発明の様々な例示的な実施形態について詳細に言及され、それらの例は、添付の図面に示される。下記の詳細な説明は、本発明の態様および実施形態のある特定の詳細のより良い理解を読者に付与するために提供され、本発明の範囲に対する限定と解釈されるべきではない。
【発明を実施するための形態】
【００４４】
代替的な実施形態では、本発明は、糞便微生物叢移植(FMT)(「糞便細菌製剤療法」としてこれまで知られている)用の処理および/または単離ヒトGI微生物叢を含む組成物、例えば配合物および医薬調製物、製造品、および容器および送達ビヒクル、ならびにデバイスおよび送達材料を提供する。代替的な実施形態では、本発明の配合物または医薬調製物は、生細菌のインプラント術、または遠位小腸および/または結腸への有効成分(例えば、本発明の液体調製物)の送達用に設計または配合される。
【００４５】
代替的な実施形態では、本発明は、両方の細菌細胞の使用、例えば、ヒトGI微生物叢の部分的または完全な提示、および他の成分の中でも、例えばバクテリオシン(コリシン、トロウドゥリキシンまたはプタインディシン、またはミクロシンまたはサブチロシンAを含む細菌により産生されるタンパク質性毒素)、ランバイオティクス(特徴的な多環式チオエーテルアミノ酸ランチオニンまたはメチルランチオニン、および不飽和アミノ酸デヒドロアラニンおよび2-アミノイソ酪酸を含有し、ツリシン(これは、ドナー排泄物中の桿菌により分泌される)、ナイシン、スブチリン、エピデルミン、ミュータシン、メルサシジン、アクタガルジン、シンナマイシンを含むペプチド抗生物質のクラス)、ラクチシン(孔形成ペプチド毒素のファミリー)および他の抗菌または抗炎症性化合物、および/または微生物叢の細菌もしくは他の微生物により産生される生物学的に活性な分子(BAM)、および/または微生物叢の「液体成分」中に見出される生物学的に活性な分子(BAM)のような細菌分泌産物を含むフローラ(微生物叢)の単離された、加工処理された、濾過された、濃縮された、再構成された、および/または人工的な液体成分を含む組成物および方法を提供する。本発明のこの「液体成分」は、今日まで記載されている「細胞のみ」の糞便微生物叢移植(FMT)製品、例えば濾過されたFMTでは欠如している。
【００４６】
「液体成分」を含む本発明のこの実施形態は、より安全および/または有効である場合があり、例えば、腸内フローラの慢性クロストリジウム・ディフィシル感染のような状態の治癒に非常に成功している粗製のホモジナイズしたヒト排泄物のインプラント術(例えば、移植)と比較した場合、特定の状態、感染または疾患の治療に対して「カスタマイズされ」得る。CDI、特に再発形態は、抗生物質により治癒するのが困難となっているが、ドナーから収集されて、全体としてレシピエントに注入される正常なフローラ由来の粗製「野生型」細菌を移植した患者の90%超で治癒されている。例えば、Khoruts他、WO2012 122478を参照されたい。再構成または同時投与される「液体成分」を含む本発明の組成物および方法は、同等またはそれ以上の有効性を有し得る。
【００４７】
例えば、結腸炎を治療するための他の状態におけるFMTの使用は、より攻撃的な、および繰り返される粗製「野生型」細菌注入を要し、1回または2回のFMT注入によるCDIの比較的容易な治癒とは異なるような状態で機能する要因が存在することを示している。「液体成分」、例えばマイクロバイオームのかなりの細胞性成分を有する成分の使用を含む本発明の実施形態は、「細胞のみ」のFMT配合物が十分な有効性を損なう、または欠如する場合に有効である。代替的な実施形態では、本発明の非細胞性「液体成分」、例えば分泌された、排泄された、または他の場合の液体成分または微生物叢、例えば抗生物質または抗炎症薬であり得る生物学的に活性な分子(BAM)は、フローラ抽出物中、または上述の22ミクロンフィルターを通るバクテリオファージと一緒に本発明の配合物中で保管、保持または再構成される。したがって、代替的な実施形態では、本発明の非細胞性「液体成分」は、例えば正常なフローラの細菌由来の抗炎症性成分のタイプとして、炎症プロセスに役立ち、健常なバクテリオファージ抗細菌活性を有することができる。代替的な実施形態では、この非細胞性「液体成分」は、具体的に保管され、濾過され、再構成され、および/または再創出され(例えば、合成的に)、本発明の組成物中で維持される、または本発明の組成物である、または本発明の組成物に添加される、または本発明の組成物とともに投与される。
【００４８】
代替的な実施形態では、特定添加物、例えば非細胞性「液体成分」および/またはその成分を同様に含む、再構成する、または添加することにより、本発明は、「細胞性」成分の有効性、性能および/または安全性を改善するための、完全または実質的な完全な抽出フローラを結成させる、配合する、または再構成する改善された組成物および方法を提供する。代替的な実施形態では、本発明の組成物および方法は、改善された機能性だけでなく、これまで関心を向けてきていない各種状態に対する新たな用途も提供する。
【００４９】
同様に、代替的な実施形態では、本発明の組成物および方法は、インプラント術の特徴を改善して、逆進状態でより大きな有効性を有するための生物学的フィルム、例えばバイオフィルムの崩壊を提供する。
【００５０】
代替的な実施形態では、非細胞性「液体成分」および/またはその成分を含むFMT療法の使用を含む本発明の組成物および方法は、自己免疫疾患(例えば、潰瘍性結腸炎(UC)、多発性硬化症(MS)のような自己免疫結腸炎)、または自閉症などのような状態に使用される。代替的な実施形態では、本発明の組成物および方法は、1回または2回の注入では(CDIと同様に)治療または治癒されず、むしろ治癒を達するための長期投与、または寛解を維持するための維持療法を必要とする疾患、感染または状態、例えば潰瘍性結腸炎(UC)を治療、改善、逆転または治癒するのに使用される。あるいは、例えば、上記(3)の記述のような細胞性および液体成分組成物を含む実施形態は、ここでは、健康、または「野生型」(WT)個体で見られる(患者において)欠如しているフローラ成分を移植する(例えば、患者に投与する)のにも使用され得る。代替的な実施形態では、液体成分は、強力な抗胞子活性を有する。
【００５１】
代替的な実施形態では、本発明の組成物および方法は、例えば、受け入れを獲得するために、および長期使用のために、任意の個体または液体形態で、例えば医薬品、食品またはサプリメント配合物、例えばカプセル化調製物および/または粉末状ヨーグルト調製物(カプセル化され得る)として配合させることができる。代替的な実施形態では、本発明の組成物および方法は、浣腸として配合され得る。代替的な実施形態では、本発明の組成物および方法は、経口製品として、例えばカプセル化形態で配合され得る。代替的な実施形態では、本発明の組成物および方法は、全ての排泄物成分を含む、即ち非細胞性「液体成分」またはその再構成された、または合成の等価物、および細菌細胞性成分ももちろん含む配合物の使用を含む。
【００５２】
代替的な実施形態では、本発明の組成物は、フローラまたは微生物叢の抗炎症性成分を含む様々な生物学的に活性な分子(BAM)を含む。代替的な実施形態では、液体または溶解成分は、細胞性調製物中に含まれる、または例えば、排泄物がその細胞塊のみにまで濾過される場合に、細胞に添加され戻される。代替的な実施形態では、本発明の組成物は、様々な用途でさらなる有用性、より良好な有効性および/または改善された安定性を付与するように、組成物に入れられる添加成分または「添加して戻した成分」をさらに含む細胞微生物叢、例えば完全なまたは実質的に完全なヒト微生物叢の提示を含む。例えば、代替的な実施形態では、細菌分泌産物、抗炎症性試薬または他の組成物(例えば、「宿主」腸により分泌されるような、例えば、インターロイキン、サイトカイン、ロイコトリエン、エイコサノイド等)、抗生物質(例えば、IgA、IgG、IgM、抗原結合抗体フラグメントまたは合成抗体様ペプチドまたは試薬)、プレバイオティクス、プロバイオティクス、抗バイオフィルム試薬またはバイオフィルム溶解試薬および/または抗菌薬、抗生物質または抗真菌剤を含む生物学的に活性な分子(BAM)は、「添加され戻される」。代替的な実施形態では、これらの、または他の「添加して戻す」成分は、例えば、ツリシン(これは、ドナー排泄物中の桿菌により分泌される)、バクテリオシン(コリシン、トロウドゥリキシンまたはプタインディシン、またはミクロシンまたはサブチロシンAを含む細菌により産生されるタンパク質性毒素)、ランバイオティクス(ナイシン、スブチリン、エピデルミン、ミュータシン、メルサシジン、アクタガルジンおよび/またはシンナマイシンを含む)、ラクチシンまたは関連孔形成ペプチド毒素、および/または他の抗菌または抗炎症性化合物、および/または微生物叢の細菌もしくは他の微生物により産生される生物学的に活性な分子(BAM)のような細菌分泌産物のような微生物叢の人工の、または純粋な、または粗製の、または濃縮された非細胞性「液体成分」であり得る。代替的な実施形態では、これらのまたは他の添加剤の1つまたは全ては、最終配合物が、正常なまたは野生型ヒト微生物叢を緊密にまたはより良好に模倣する、または正常なもしくは野生型ヒト微生物叢の同じ特性を有する、または正常なもしくは野生型ヒト微生物叢の実質的な提示であるように、本発明の組成物に添加され、例えば「添加され戻される」。
【００５３】
代替的な実施形態では、抽出フローラによる治療に先立って、同様に医師は、インプラント術が空の腸でより容易であるため、フローラの容量を低減させるために下剤を使用することを選択し得る。
【００５４】
さらなる任意の成分
凝結剤
代替的な実施形態では、本発明の組成物(本発明の任意の微生物叢またはFMTを含む組成物を含む)の注入後に、例えば経結腸内視鏡的注入または浣腸による注入(特に、潰瘍性結腸炎を伴う患者の結腸へ)後に、または経口投与後に、凝結剤もまた、使用または投与される。例えば、患者が回復に向かう場合、注入された液体は、S状結腸にまで、続いて直腸に移動し、このことは、多くの患者がベッドにいる間、または浴室に運ばれている間に、液体を保持することができず、また糞便の失禁を被る程度に、極めて緊急性を患者に感じさせる。これを防止するために、本発明は、例えばクズウコンもしくは植物のデンプン、例えば小麦粉、粉状ジャガイモもしくはジャガイモデンプン、吸収剤ポリマー(例えば、吸収性改質ポリマー(AMP(登録商標))、EndoClot社、サンタクララ、CA)および/またはトウモロコシの粉もしくはトウモロコシデンプンを含む添加凝結剤の使用を含む。これは、水を迅速に吸収して、ゲル化マトリックスを産生して、注入された微生物叢を盲腸で数時間凝結させ続けて、直腸への進行を防止する。
【００５５】
プロバイオティクスおよびプレバイオティクス
代替的な実施形態では、本発明の組成物(例えば、液体調製物実施形態、高度に濾過された、もしくは実質的に精製された微生物叢および液体調製物ミックス、または「ラフに」、「不完全に」もしくは中程度濾過された微生物叢を含む糞便試料、ならびに/または培養微生物叢実施形態)、または本発明を実施するのに使用される組成物にも含まれる添加剤は、イヌリン、ラクツロース、チョウセンアゼミ、チコリの根、オート麦、大麦、各種マメ科植物、ガーリック、ケール、豆類もしくはフラックの抽出物のような1つまたは複数のプレバイオティクスを含み、場合によっては、プレバイオティクスは、ハーブを含み得る。
【００５６】
代替的な実施形態では、添加剤は、バクテロイデス、ファーミキューテス、バチルス(例えばバチルス・チューリンゲンシス)またはそれらの任意の組合せのようなフローラ成分を含み得る。代替的な実施形態では、培養成分は、特定遺伝子または種、例えばバクテロイデス、ファーミキューテス、バチルスまたはバチルス・チューリンゲンシスを強化または拡大させるためにフローラに戻される。プロバイオティクスは、場合によっては、単一培養成分として含まれ得る。プロバイオティクスは、それらのインプラント術の特徴を失うため、多重培養成分を回避する。
【００５７】
抗生物質、抗菌薬
代替的な実施形態では、抗生物質および/または他の抗菌薬は、本発明の組成物中に含まれ、例えば本発明の液体配合物または調製物、または本発明の細胞調製物に添加され戻される。代替的な実施形態では、抗菌薬または抗生物質は、糖ペプチド抗生物質(任意に、糖ペプチド抗生物質は、バンコマイシン、テイコプラニン(例えば、TARGOCID(商標))、テラバンシン(例えば、VIBATIV(商標))、ブレオマイシン(例えば、BLENOXANE(商標))、ラモプラニンまたはデカプラニン;またはフィダキソマイシン、ゲンタマイシン、ネオマイシン、ストレプトマイシン、パロモマイシン、カナマイシン、リファキシミン(例えば、持続腸放出(EIR)リファキシミン)または別のリファマイシン(例えば、リファマイシン誘導体リファンピシン(またはリファンピン)、リファブチン、リファペンチンおよびリファラジルを含む)またはアンサマイシン、ゲルダナマイシン、アンサミトシン、またはニタゾキサニド(例えば、DAXON(商標)、DEXIDEX(商標)、KIDONAX(商標)、MITAFAR(商標)、PACOVANTON(商標)、PARAMIX(商標))、フラゾリドン(例えば、FUROXONE(商標)、DEPENDAL-M(商標))、ニトロイミダゾールまたはメトロニダゾール(例えば、5-ニトロイミダゾール、FLAGYL(商標))、ニフロキサジド(例えば、AMBATROL(商標)、ANTINAL(商標)、BACIFURANE(商標)、DIAFURYL(商標))またはビスマス(例えば、次サリチル酸ビスマス)のような抗原生動物剤の1つまたは複数である、またはそれらを含み、同様に、ペニシリン(例えば、ペニシリンG、プロカインペニシリン、ベンザチンペニシリンまたはペニシリンV)、マクロライド(例えば、エリスロマイシン、クラリスロマイシン、ジリスロマイシン(例えば、DYNABAC(商標))、ロキシスロマイシン(例えば、XTHROCIN(商標)、ROXL-150(商標)、ROXO(商標)、SURLID(商標))、テリスロマイシン(例えば、KETEK(商標))またはアジスロマイシン(ZITHROMAX(商標)、AZITHROCIN(商標)など)、テトラサイクリン、セファロスポリン、カルバペネム(例えば、イミペネム、MONAN(商標)、MERONEM(商標)のようなメロペネム)、モノバクタム、リンコサミドまたはクリンダマイシン(例えば、DALACIN(商標))、キノロン(例えば、フルオロキノロン)および/またはスルホンアミド、フラジシン(例えば、NEOBIOTIC(商標))、またはそれらの等価物もしくはそれらの組合せのような様々な群の抗生物質を含む。
【００５８】
代替的な実施形態では、抗菌薬または抗生物質は、アミノグリコシド抗生物質(例えば、ゲンタマイシン、ネオマイシン、ストレプトマイシン、パロモマイシンおよび/またはカナマイシン)、アムフェニコール、アンサマイシン、ベータ-ラクタム(β-ラクタム)、カルバペネム、セファロスポリン、セファマイシン、モノバクタム、オキサセフェム、リンコサミド抗生物質(例えば、クリンダマイシン、リンコマイシン)、マクロライド抗生物質(例えば、アジスロマイシン、クラリスロマイシン、ジリスロマイシン、エリスロマイシン)、糖ペプチド抗生物質(例えば、バンコマイシン、テイコプラニン、テラバンシン、ブレオマイシン、ラモプラニンおよび/またはデカプラニン)、ポリペプチド抗生物質(例えば、アクチノマイシンDのようなアクチノマイシン;バシトラシン;バシトラシン)テトラサイクリン、または2,4-ジアミノピリミジンクラスの抗生物質、クラバシン(同様に、クライルフォルミン(clairformin)、クラビフォルム(claviform)、エクスパンシン(expansine)、クラバチン、エクスパンシン(expansin)、ギガンチン、ロイコピン、パツリン(patuline)またはパツリン(patulin)としても公知)の1つまたは複数、またはそれらの等価物もしくはそれらの組合せである、またはそれらを含む。
【００５９】
代替的な実施形態では、本発明の方法は、例えばバンコマイシン、リファキシミン、メトロニダゾール、リファンピシン、または例えば処理される特定の病原体(単数または複数)を抑制するための任意のクラスの抗生物質を含む、抗生物質および/または他の抗菌薬による前処理、共処理(同時処理)および/または後処理を含む。
【００６０】
防腐剤、凍結保護剤、凍結乾燥保護剤
代替的な実施形態では、本発明の任意の組成物(例えば、液体調製物実施形態、高度に濾過された、もしくは実質的に精製された微生物叢および液体調製物ミックス、または「ラフに」、「不完全に」もしくは中程度濾過された微生物叢を含む糞便試料、ならびに/または培養微生物叢実施形態)に、例えば各種多糖または糖(スクロース、フルクトース、ラクトース、マンニトールのような)、グリセロール、ポリエチレングリコール(PEG)、トレハロース、グリシン、グルコース、デキストランおよび/またはエリスリトールを含む各種防腐剤、凍結保護剤および/または凍結乾燥保護剤が添加され得る。代替的な実施形態では、使用することができる他の凍結保護剤は、エチレングリコール、1,2-プロパンジオール、メチルセロソルブ(Methylcelliosolve)、ジメチルホスムアミドまたはジメチルスルホキシドメタノールである。代替的な実施形態では、これらの凍結保護剤の含有量は、約1%〜約50%の間であるが、概して約5%〜約15%の間が適当である。
【００６１】
本発明の任意の組成物を凍結および/またはフリーズドライ、または噴霧乾燥する能力のため、代替的な実施形態では、製造され得る種々のタイプの最終的な製品が存在する。代替的な実施形態では、本発明の製品または配合物は、液体であり、浣腸として新鮮な状態で使用することができる。代替的な実施形態では、凍結保護剤が添加されることを前提として、本発明の製品または配合物は、凍結されて、後の利用にために例えば-80度で維持される。
【００６２】
バイオフィルム崩壊化合物
代替的な実施形態では、バイオフィルム崩壊化合物は、本発明の組成物または配合物(例えば、液体調製物実施形態、高度に濾過された、もしくは実質的に精製された微生物叢および液体調製物ミックス、または「ラフに」、「不完全に」もしくは中程度濾過された微生物叢を含む糞便試料、ならびに/または培養微生物叢実施形態)に添加される、または本発明の方法を実施するのに使用され得る。代替的な実施形態では、本発明の方法を実施する際に、バイオフィルム崩壊化合物は、本発明の投与組成物または配合物よりも前に、またはその間に投与される(同時投与される)、または本発明の投与組成物または配合物と同時配合される(例えば、多積層錠剤またはカプセル中に)、または本発明の投与組成物または配合物と別個に配合される。代替的な実施形態では、崩壊バイオフィルムは、結腸粘膜を付着性多糖/DNA含有層、いわゆる「バイオフィルム」と分離させて、これから始まる本発明の野生型および/または培養フローラ成分および組成物のインプラント術がより良好に許容され得る粘膜を達成するのに使用される。
【００６３】
代替的な実施形態では、他のバイオフィルム崩壊成分または作用剤、例えば、デオキシリボヌクレアーゼ(DNアーゼ)、N-アセチルシステイン、アルギン酸リアーゼ、グリコシドヒドロラーゼディスパーシンBのような酵素;クオラムセンシング阻害剤、例えばリボ核酸III阻害ペプチド、サルバドラ・ペルシカ抽出物、形質転換受容性刺激ペプチド、パツリンおよびペニシリン酸;ペプチド-カテリシジン由来ペプチド、小溶解性ペプチド、PTP-7(小溶解性ペプチド、例えば、Kharidia (2011) J. Microbiol. 49(4):663〜8頁、Epub社、2011年9月2日を参照)、酸化窒素、ネオエマルジョン;オゾン、溶解性バクテリオファージ、ラクトフェリン、キシリトールヒドロゲル、合成鉄キレート剤、クランベリー成分、クルクミン、銀ナノ粒子、アセチル-11-ケト-β-ボスウェル酸(AKBA)、大麦コーヒー成分、プロバイオティクス、シネファンギン、S-アデノシルメチオニン、S-アデノシル-ホモシステイン、デリシアフラノン、N-スルホニルホモセリンラクトンおよび/またはマクロライド抗生物質、またはそれらの任意の組合せも使用することができる。
【００６４】
代替的な実施形態では、バイオフィルム崩壊成分または作用剤は、例えばFMTとして、本発明の組成物の投与前またはその間に投与されて、いかなる方式または配合物であっても、このことは、例えばカプセルとして行われてもよい。
【００６５】
代替的な実施形態では、バイオフィルム崩壊剤は、本発明の組成物による処理前、および/またはその間、および/またはその後のいずれかで添加される。代替的な実施形態では、バイオフィルム崩壊剤は、単独で、または組み合わせて使用される。
【００６６】
代替的な実施形態では、バイオフィルム崩壊剤は、N-アセチルシステイン、デオキシリボヌクレアーゼ(DNアーゼ)を含む特定の酵素および分解性物質を含む。他のものとしては、アルギン酸リアーゼおよびグリコシドヒドロラーゼディスパーシン、リボ核酸III阻害ペプチド(RIP)、サルバドラ・ペルシカ抽出物、形質転換受容性刺激ペプチド(CSP)、パツリン(PAT)およびペニシリン酸(PA)/EDTA、カテリシジン由来ペプチド、小溶解性ペプチド、PTP-7、酸化窒素、クロルヘキシジン、ポビドン-ヨード(PI)、ナノエマルジョン、溶解性バクテリオファージ、ラクトフェリン/キシリトールヒドロゲル、合成鉄キレート剤、クランベリー成分、クルクミン、アセチル-11-ケト-ボスウェル酸(AKBA)、大麦コーヒー(BC)成分、銀ナノ粒子、アジスロマイシン、クラリスロマイシン、ゲンタマイシン、ストレプトマイシン、および同様にEDTA二ナトリウムが挙げられる。結腸のオゾン送気(insufflations)も、バイオフィルムを崩壊させるのに使用され得る。
【００６７】
単位剤形および配合物、食品および送達ビヒクル
代替的な実施形態では、濾過後に、本発明の組成物(例えば、液体調製物実施形態、高度に濾過された、もしくは実質的に精製された微生物叢および液体調製物ミックス、または「ラフに」、「不完全に」もしくは中程度濾過された微生物叢を含む糞便試料、ならびに/または培養微生物叢実施形態)は、例えば噴霧乾燥または等価物、例えば不活性ガス中での噴霧乾燥、または類似した条件下でのフリーズドライによりさらに加工処理することができ、したがって最終的に粉末状製品となる。代替的な実施形態では、組成物は、液体、懸濁液、スプレー、ゲル、ゲルタブ、半固体、錠剤、またはサシェ、カプセル、ロゼンジ、咀嚼可能もしくは吸引可能な単位剤形、または任意の薬学的に許容される配合物または調製物として、製造、標識または配合される。代替的な実施形態では、本発明の組成物は、食品または飲料(例えば、ヨーグルト、アイスクリーム、スムージー)、飼料、栄養サプリメントまたは食品サプリメントまたは飼料サプリメント(例えば、液体、半固体または固体)等に組み込まれる。
【００６８】
例えば、本発明の組成物は、例えば米国特許出願公開第20100297031号に記載されるように口腔内崩壊錠として、製造、標識または配合され得る。本発明の組成物は、米国特許第(USPN)6,979,674号;同第6,245,740号に記載されるように、ポリオール/濃化油懸濁液であり得る。本発明の組成物は、例えば米国特許出願公開第20100289164号および米国特許第7,799,341号に記載されるように、カプセル化、例えばガラス質マトリックス中にカプセル化され得る。本発明の組成物は、例えば米国特許出願公開第20100285164号に記載されるように、二酸化ケイ素、崩壊剤およびポリオール、糖またはポリオール/糖ブレンドと緊密に結合して、例えば微結晶性セルロースのようなセルロース系材料を含む賦形剤粒子として、製造、標識または配合され得る。本発明の組成物は、例えば米国特許出願公開第20100278930号に記載されるように、口腔内崩壊錠として製造、標識または配合され得る。本発明の組成物は、例えば結晶性セルロースおよび/または粉末状セルロースを含む、例えば米国特許出願公開第20100247665号に記載されるように、球状粒子として製造、標識または配合され得る。本発明の組成物は、例えば米国特許出願公開第20100233278号に記載されるように、例えば口腔内崩壊固形調製物として有用な速崩壊性固形調製物として製造、標識または配合され得る。本発明の組成物は、例えば米国特許出願公開第20100226866号に記載されるように、トラガカントゴムおよびポリリン酸またはその塩を含む経口用途用の固形調製物として製造、標識または配合され得る。
【００６９】
本発明の組成物は、例えば米国特許出願公開第20100222311号に記載されるように、水溶性ポリヒドロキシ化合物、ヒドロキシカルボン酸および/またはポリヒドロキシカルボン酸を使用して製造、標識または配合され得る。本発明の組成物は、例えば米国特許出願公開第20100184785号に記載されるように、ロゼンジ、あるいは咀嚼可能および吸引可能な錠剤または他の単位剤形として製造、標識または配合され得る。
【００７０】
本発明の組成物は、例えば米国特許出願公開第20100178349号に記載されるように、凝集体の形態で製造、標識または配合され得る。本発明の組成物は、例えば米国特許出願公開第20060275223号に記載されるように、ゲルまたはペーストの形態で製造、標識または配合され得る。本発明の組成物は、例えば米国特許第7,846,475号または同第7,763,276号に記載されるように、軟質カプセルの形態で製造、標識または配合され得る。
【００７１】
本発明の組成物で使用されるポリオールは、例えば20〜60μmの粒子径分布(d50)および5s/100g以下、または5s/100g未満の流動性を有する微粉化ポリオール、例えば米国特許出願公開第20100255307号に記載されるような微粉化ポリオールであり得る。
【００７２】
徐放性または遅延放出性配合物
代替的な実施形態では、本発明は、遅延放出性組成物もしくは配合物、コーティングまたはカプセル化で配合された少なくとも1つの活性剤を含む腸溶性遅延放出または徐放用に配合された組成物(例えば、本発明の配合物または医薬調製物)を提供する。代替的な実施形態では、本発明の配合物または医薬調製物は、生細菌のインプラント術、または遠位小腸および/または結腸への有効成分(例えば、本発明の液体調製物)の送達用に設計または配合される。したがって、この実施形態に関して、生細菌が、危険な領域、例えば胃酸および膵臓酵素および胆汁を通過して、遠位小腸、および特に結腸において損傷を受けていない状態で到達して、生存可能であり、また移植することが可能であることが重要である。代替的な実施形態では、本発明の配合物または医薬調製物は、本発明の液体配合物、微生物叢を含む配合物および/またはそれらの凍結型もしくはフリーズドライ型である。代替的な実施形態では、好ましくはカプセル化方式に関して、全てが粉末状形態で存在する。
【００７３】
代替的な実施形態では、本発明の組成物は、例えば湿式造粒生産プロセスで炭酸ナトリウムとともにCAおよびPEGを使用したDefang他(2005) Drug Develop. & Indust. Pharm. 31:677〜685頁により記載されるように、酢酸セルロース(CA)およびポリエチレングリコール(PEG)を使用して腸溶性遅延放出または徐放用に配合される。
【００７４】
代替的な実施形態では、本発明の組成物は、例えばHuang他(2004) European J. of Pharm. & Biopharm. 58: 607〜614頁に記載されるように、ヒドロキシプロピルメチルセルロース(HPMC)、微結晶性セルロース(MCC)およびステアリン酸マグネシウムを使用して腸溶性遅延放出または徐放用に配合される。
【００７５】
代替的な実施形態では、本発明の組成物は、例えばKuksal他(2006) AAPS Pharm. 7(1)、article 1、E1〜E9に記載されるように、例えば、ポリ(メタ)アクリレート、例えばメタクリル酸共重合体B、メタクリル酸メチルおよび/またはメタクリル酸エステル、ポリビニルピロリドン(PVP)またはPVP-K90およびEUDRAGIT(登録商標)RL PO(商標)を使用して腸溶性遅延放出または徐放用に配合される。
【００７６】
代替的な実施形態では、本発明の組成物は、米国特許出願公開第20100239667号に記載されるように、腸溶性遅延放出または徐放用に配合される。代替的な実施形態では、組成物は、2つの外側層間に挟み込まれた固体内部層を含む。固体内部層は、本発明の配合物または医薬調製物、および1つもしくは複数の崩壊剤および/または破裂剤(exploding agents)、1つもしくは複数の発泡剤(effervescent agents)または混合物を含み得る。各外側層は、実質的に水溶性および/または結晶性ポリマー、あるいは実質的に水溶性および/または結晶性ポリマーの混合物、例えばポリグリコールを含み得る。これらは、腸にまで遠位に、FMTの生成分の送達を達成するように本発明の例示的な組成物中で調製することができる。
【００７７】
代替的な実施形態では、本発明の組成物は、非膨潤性拡散マトリックス中に活性剤を含む安定な医薬配合物について記載している米国特許出願公開第20120183612号に記載されるように、腸溶性遅延放出または徐放用に配合される。代替的な実施形態では、本発明の配合物または医薬調製物は、持続性の、不変な、およびいくつかの活性剤が存在する場合には独立した様式でマトリックスから放出され、マトリックスは、遠位に細菌を送達するように、エチルセルロースおよび少なくとも1つの脂肪アルコールによるその実質的な放出特性に関して決定される。
【００７８】
代替的な実施形態では、本発明の配合物または医薬調製物は、第1の層中の活性剤(例えば、オピエート鎮痛薬)、ポリアルキレンオキシド、ポリビニルピロリドンおよび潤滑剤、およびポリエチレンオキシドまたはカルボキシメチルセルロースを含有する第2の浸透圧プッシュ層を含有する二重層錠剤について記載している米国特許第6,284,274号に記載されるように、腸溶性遅延放出または徐放用に配合される。
【００７９】
代替的な実施形態では、本発明の配合物または医薬調製物は、非オピオイド鎮痛薬およびオピオイド鎮痛薬が持続放出層および即時放出層で組み合わせられる持続放出性剤形、微結晶性セルロース、EUDRAGIT RSPO(商標)、CAB-O-SIL(商標)、ラウリル硫酸ナトリウム、ポピドンおよびステアリン酸マグネシウムを含む持続放出性配合物について記載している米国特許出願公開第20030092724号に記載されるように、腸溶性遅延放出または徐放用に配合される。
【００８０】
代替的な実施形態では、本発明の配合物または医薬調製物は、例えばGI管における使用の環境への活性剤の三重組合せ放出用の多層錠について記載している米国特許出願公開第20080299197号に記載されるように、腸溶性遅延放出または徐放用に配合される。代替的な実施形態では、多層錠が使用され、多層錠は、少なくとも1つの活性剤の三重組合せ放出を提供する経口剤形に関して、およびその反対側上で、積層配列で2つの外部薬物含有層を含み得る。1つの実施形態では、剤形は、浸透圧デバイス、または胃抵抗性のコーティングされたコアまたはマトリックス錠、または硬質カプセルである。これらの代替的な実施形態では、外部層は、バイオフィルム溶解剤を含有してもよく、内部層は、生細菌を含有してもよい。
【００８１】
代替的な実施形態では、本発明の配合物または医薬調製物は、例えば米国特許第6,514,531号(コーティングされた三重層即時/持続放出錠剤を開示している)、米国特許第6,087,386号(三重層錠剤を開示している)、米国特許第5,213,807号(活性剤を含むコア、および第1の活性剤の通過に対して実質的に不浸透性/浸透不可能な材料を含む中間コーティングを有する経口三重層錠剤を開示している)および米国特許第6,926,907号(フィルムコート中に含有される第1の活性剤を、薬物放出を制御する賦形剤を使用して配合される制御放出性の第2の活性剤を含むコアから分離する三重層錠剤を開示しており、フィルムコートは、pHが4を上回る環境に、剤形が到達するまで、活性剤の放出を遅延するように設定されている腸溶性コーティングであり得る)に記載されるように、多重層錠剤形態として配合され、例えばここで、第1の層は、本発明の配合物または医薬調製物の即時放出を提供し、第2の層は、本発明の別の(または同じ)配合物または医薬調製物、または別の活性剤の制御放出を提供する。
【００８２】
代替的な実施形態では、本発明の配合物または医薬調製物は、アクリルポリマー、セルロース、ワックス、脂肪酸、シェラック、ゼイン、硬化植物油、硬化ヒマシ油、ポリビニルピロリドン、酢酸ビニル共重合体、ビニルアルコール共重合体、ポリエチレンオキシド、アクリル酸およびメタクリル酸共重合体、メタクリル酸メチル共重合体、メタクリル酸エトキシエチルポリマー、メタクリル酸シアノエチルポリマー、メタクリル酸アミノアルキル共重合体、ポリ(アクリル酸)、ポリ(メタクリル酸)、メタクリル酸アルキルアミド共重合体、ポリ(メタクリル酸メチル)、ポリ(メタクリル酸無水物)、メタクリル酸メチルポリマー、ポリメタクリレート、ポリ(メタクリル酸メチル)共重合体、ポリアクリルアミド、メタクリル酸アミノアルキル共重合体、メタクリル酸グリシジル共重合体、メチルセルロース、エチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、架橋カルボキシメチルセルロースナトリウム、架橋ヒドロキシプロピルセルロース、天然ワックス、合成ワックス、脂肪アルコール、脂肪酸、脂肪酸エステル、脂肪酸グリセリド、硬化脂肪、炭化水素ワックス、ステアリン酸、ステアリルアルコール、ミツロウ、グリコワックス(glycowax)、カスターワックス(castor wax)、カルナウバワックス、ポリ乳酸、ポリグリコール酸、乳酸およびグリコール酸の共重合体、カルボキシメチルデンプン、メタクリル酸カリウム/ジビニルベンゼン共重合体、架橋ポリビニルピロリドン、ポリビニルアルコール、ポリビニルアルコール共重合体、ポリエチレングリコール、非架橋ポリビニルピロリドン、ポリ酢酸ビニル、ポリ酢酸ビニル共重合体または任意の組合せのような放出遅延マトリックス材料について記載している米国特許出願公開第20120064133号に記載されるように、腸溶性遅延放出または徐放用に配合される。代替的な実施形態では、球状ペレットは、押出/球形化技法を使用して調製され、その多くが、医薬分野で周知である。ペレットは、本発明の1つまたは複数の配合物または医薬調製物、例えば液体調製物実施形態、高度に濾過された、もしくは実質的に精製された微生物叢および液体調製物ミックス、または「ラフに」、「不完全に」もしくは中程度濾過された微生物叢を含む糞便試料、ならびに/または培養された微生物叢実施形態を含んでもよく、遠位小腸および/または結腸へのインプラント術用に設計または配合され得る。
【００８３】
代替的な実施形態では、本発明の配合物または医薬調製物は、経口投与用の持続放出性医薬組成物について記載しており、親水性ポリマー、疎水性材料および疎水性ポリマーまたはそれらの混合物を、微小環境pH改質剤とともに使用する米国特許出願公開第20110218216号に記載されるように、腸溶性遅延放出または徐放用に配合される。疎水性ポリマーは、エチルセルロース、酢酸セルロース、プロピオン酸セルロース、酪酸セルロース、メタクリル酸-アクリル酸共重合体またはそれらの混合物であり得る。親水性ポリマーは、ポリビニルピロリドン、ヒドロキシプロピルセルロース、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリエチレンオキシド、アクリル酸共重合体またはそれらの混合物であり得る。疎水性材料は、硬化植物油、硬化ヒマシ油、カルナウバワックス、カンデリラワックス(candellia wax)、ミツロウ、パラフィンワックス、ステアリン酸、ベヘン酸グリセリル、セチルアルコール、セトステアリルアルコールおよび/またはそれらの混合物であり得る。微小環境pH改質剤は、無機酸、アミノ酸、有機酸またはそれらの混合物であり得る。あるいは、微小環境pH改質剤は、ラウリン酸、ミリスチン酸、酢酸、安息香酸、パルミチン酸、ステアリン酸、シュウ酸、マロン酸、コハク酸、アジピン酸、セバシン酸、フマル酸、マレイン酸;グリコール酸、乳酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、クエン酸二水素ナトリウム、グルコン酸、サリチル酸、トシル酸、メシル酸もしくはリンゴ酸またはそれらの混合物であり得る。
【００８４】
代替的な実施形態では、本発明の配合物または医薬調製物は、錠剤または坐剤へ含まれ得る粉末である。代替的な実施形態では、本発明の配合物または医薬調製物は、経鼻十二指腸チューブの下に設置されて飲まれる液体としての「再構成用粉末」であり得る、または例えば結腸炎用に、患者が浣腸を家庭内自己投与するための浣腸として使用され得る。代替的な実施形態では、本発明の配合物または医薬調製物は、マイクロカプセル化され、錠剤へと成形され、および/またはカプセル、特に腸溶性コーティングされたカプセルに入れられる。
【００８５】
代替的な実施形態では、本発明の方法を実施する際に、バイオフィルム崩壊化合物は、本発明の組成物または配合物よりも前に、またはその間に投与される(同時投与される)、または本発明の組成物または配合物と同時配合される。例えば、代替的な実施形態では、本発明の組成物または配合物およびバイオフィルム崩壊化合物(および/または本明細書中で論述されるような本発明の任意の他の代替的な成分)は、例えば多重層錠剤形態として、または多積層錠剤もしくはカプセルとして同時配合される。本発明の方法の代替的な実施形態では、バイオフィルム崩壊化合物は、別個に配合される。
【００８６】
飼料、飲料、キャンディー、栄養サプリメントまたは食品サプリメントまたは飼料サプリメント
代替的な実施形態では、本発明の配合物または医薬調製物は、例えば米国特許出願公開第20100178413号に記載されるように、食品、飼料、キャンディー(例えば、棒付きキャンディーまたはロゼンジ)、飲料、栄養サプリメントまたは食品サプリメントまたは飼料サプリメント(例えば、液体、半固体または固体)等へ組み込まれる。1つの実施形態では、本発明の配合物または医薬調製物は、例えば米国特許第7,815,956号に記載されるように、飲み物へ組み込まれる(として製造される)。例えば、本発明の組成物は、ヨーグルト、アイスクリーム、牛乳またはミルクセーキ、「フロスティー」、「スノーコーン」または他の氷ベースのミックス等へ組み込まれる。
【００８７】
代替的な実施形態では、本発明の方法は、本発明の組成物の生細菌のインプラント術を容易にするために、例えば、本発明の組成物の野生型微生物叢および/または培養細菌の投与またはインプラント術を容易にするために、酸阻害剤、例えば制酸薬の前投与または同時投与を含む。例えば、代替的な実施形態では、本発明の組成物または配合物および酸阻害剤、例えば制酸薬(および/または本明細書中に論述されるような本発明の任意の他の代替的成分)は、例えば多重層錠剤形態として、または多積層錠剤もしくはカプセルとして同時配合される。本発明の方法の代替的な実施形態では、酸阻害剤は、別個に配合される。
【００８８】
代替的な実施形態では、本発明の配合物または医薬調製物は、食品、例えばヨーグルト、アイスクリーム、牛乳またはミルクセーキ、「フロスティー」、「スノーコーン」または他の氷ベースのミックス等へ添加されるフリーズドライされた粉末である。本発明の1つの形態では、本発明の配合物または医薬調製物は、それが曲げられる場合には、粉末が製品または配合物(例えば、ヨーグルトまたはアイスクリーム)中に収まり、「棚に残ったままの状態」で粉末が発酵しないように、それを撹拌することができるように、蓋保管(例えば、ヨーグルトまたはアイスクリーム)で維持され得る。各種風味剤を添加することができる。代替的な実施形態では、このことは、自閉症または関連疾患もしくは状態を伴う非常に若い個体および/または患者への本発明の組成物、例えば野生型微生物叢または培養細菌の投与にとって特に重要である。
【００８９】
代替的な実施形態では、これらの例示的な製品は、例えば自閉症におけるC.ディフィシルを有し得る、または各種病原体または異常細菌、例えば大腸菌、クロストリジウムまたはディスルフォビブリオ(Disulfovibrio)を獲得した可能性がある乳児に投与される場合に重要である。
【００９０】
本発明の組成物の使用および応用の方法
代替的な実施形態では、本発明の配合物または医薬調製物、および/または本発明の方法、または本発明の使用は、C.ディフィシル感染、過敏性腸症候群、結腸炎およびクローンメタボリック症候群のような炎症性腸疾患、I型および/またはII型糖尿病、肥満、肝性脳症、肝腎症候群、特発性便秘、家族性地中海熱(FMF)、胆石(例えば、胆石形成の防止)、癌、結腸直腸癌(例えば、結腸直腸癌の防止)および/または例えばウイルスもしくは細菌による急性胃腸感染、または旅行者下痢症を治療、改善、防止または逆転するのに使用される。代替的な実施形態では、本発明の配合物または医薬調製物、および/または本発明の方法、または本発明の使用は、口臭、肝腎症候群および/または憩室炎、例えば再発性憩室炎を治療、改善、防止または逆転するのに使用される。
【００９１】
代替的な実施形態では、本発明の製品または配合物、および/または本発明の方法、または本発明の使用は、非特異的腹痛、特発性下痢、C.パーフリンジェンスによる感染および/または偽膜性大腸炎を治療、改善、防止または逆転するのに使用される。
【００９２】
代替的な実施形態では、本発明の製品または配合物、および/または本発明の方法、または本発明の使用は、例えば脊椎関節症、脊椎関節炎または仙腸関節炎(sacro ileitis)、ネフローゼ症候群を含む非胃腸障害を治療、改善、防止または逆転するのに使用される。
【００９３】
代替的な実施形態では、本発明の製品または配合物、および/または本発明の方法、または本発明の使用は、例えばループス、関節リウマチ、慢性疲労症候群、湿疹、線維筋痛および/または他の自己免疫状態のような自己免疫状態を治療、改善、防止または逆転するのに使用される。
【００９４】
代替的な実施形態では、本発明の製品または配合物、および/または本発明の方法、または本発明の使用は、例えば自閉症、筋委縮性側索硬化症(ALS)、多発性硬化症(MS)、パーキンソン病(PD)およびミオクローヌスジストニアのような神経疾患または状態を治療、改善、防止または逆転するのに使用される。
【００９５】
代替的な実施形態では、本発明の製品または配合物、および/または本発明の方法、または本発明の使用は、アトピー性状態、喘息、注意欠陥障害(ADDおよびADHD)、強迫性障害(OCD)、鬱病、統合失調症および/または気分障害を治療、改善、防止または逆転するのに使用される。
【００９６】
代替的な実施形態では、本発明は、腸管機能不全成分または副作用を有する感染、疾患、治療、中毒または状態の改善、安定化、治療および/または防止のための、または便秘の改善、安定化、治療および/防止のための、腹痛、非特異的腹痛または下痢、薬物副作用または心理的状態またはクローン病、毒、毒素または感染により引き起こされる下痢、毒素媒介性旅行者下痢症、またはクロストリジウムもしくはC.ディフィシルまたはクロストリジウム感染に関連した偽膜性大腸炎の治療のための組成物および方法を提供する。
【００９７】
代替的な実施形態では、本発明は、炎症性腸疾患(IBD)、クローン病、肝性脳症、腸炎、結腸炎、過敏性腸症候群(IBS)、線維筋痛症(FM)、慢性疲労症候群(CFS)、鬱病、注意欠陥多動性障害(ADHD)、多発性硬化症(MS)、全身性エリテマトーデス(SLE)、旅行者下痢症、小腸内細菌異常増殖、慢性膵炎、膵機能不全、毒もしくは毒素への、または感染に対する曝露、毒素媒介性旅行者下痢症、中毒、偽膜性大腸炎、クロストリジウム感染症、C.パーフリンジェンス・ウェルチまたはクロストリジウム・ディフィシル感染、神経学的状態、パーキンソン病、ミオクローヌスジストニア、自閉症、筋委縮性側索硬化症、多発性硬化症、けいれん大発作またはけいれん小発作を含む腸管機能不全成分または副作用の改善、安定化、治療および/防止のための組成物および方法を提供する。
【００９８】
微生物叢の嫌気性加工処理および保管
代替的な実施形態では、本発明の組成物で使用される、または本発明の方法を実施するのに使用される微生物叢は、適切に無酸素(または実質的に無酸素)下で単離、保管および/または培養される。例えば、1つの実施形態では、新鮮な排泄物は、適切に無酸素(または実質的に無酸素)の適切な容器、例えば使い捨て漏れ止めジップロック/密封袋を有する排泄物収集デバイスを介して輸送される。代替的な実施形態では、例えば、容器に、内蔵式またはクリップで留められた酸素排除メカニズム、例えば米国特許第7,541,091号に記載されるような、例えば酸素排除ペレットを容器に組み込むことにより、容器を無酸素にさせることができる。別の実施形態では、容器自体が、酸素排除材料、例えば、酸素排除鉄の性能増強キャリアとして精製および修飾層状クレイを使用する、例えばO2BLOCK(商標)により記載されるような酸素排除鉄または等価物で作られ、活性な鉄は、ポリマー中に直接分散される。1つの実施形態では、酸素排除ポリマーは、例えば酸素排除活性を示す、1つまたは複数の不飽和オレフィン単独重合体もしくは共重合体;1つまたは複数のポリアミド単独重合体もしくは共重合体;1つまたは複数のポリエチレンテレフタレート単独重合体もしくは共重合体を有するポリマーブレンドについて記載している米国特許出願公開第20110045222号に記載されるように、容器自体を作製するのに、または容器をコーティングするのに、または添加されるべきペレットとして使用される。1つの実施形態では、酸素排除ポリマーは、例えばポリエステル、コポリエステルエーテルおよび酸化触媒を含む組成物(ここで、コポリエステルエーテルは、ポリ(テトラメチレン-コ-アルキレンエーテル)を含むポリエーテルセグメントを含む)について記載している米国特許出願公開第20110008554号に記載されるように、容器自体を作製するのに、または容器をコーティングするのに、または添加されるべきペレットとして使用される。1つの実施形態では、酸素排除ポリマーは、例えばポリマーマトリックス中の分散鉄/塩粒子および酸素排除粒子状物質を有する酸素排除フィルムについて記載している米国特許出願公開第201000255231号に記載されるように、容器自体を作製するのに、または容器をコーティングするのに、または添加されるべ
きペレットとして使用される。
【００９９】
あるいは、酸素排除メカニズムを使用することに加えて、またはそれに代わって、容器中の空気を、窒素および/または他の不活性非反応性ガス(単数または複数)で(完全にまたは実質的に)置き換える。代替的な実施形態では、容器は、部分的に、実質的にまたは完全に嫌気性環境を模倣する(創出する)。
【０１００】
代替的な実施形態では、排泄物(例えば、糞便試料)は、漏れずに、また臭いもせずに、さらに嫌気性環境を維持する審美的に許容される容器に保持される。代替的な実施形態では、容器は、糞便フローラを受け入れる前には無菌である。
【０１０１】
代替的な実施形態では、微生物叢含有容器は、その調製の大部分または全ての間に室温未満で保持され、例えば冷蔵されるが、凍結されない;例えば「排泄物バンク」または移植が行われる部位での輸送および/または保管。例えば、「加工処理用排泄物バンク」にひとたび送達されると、それは冷却室、冷容器または冷蔵庫で保管されて、フローラ代謝を最低限に抑える。代替的な実施形態では、微生物叢を含む配合物の細菌細胞の破壊を防止するために凍結させない。
【０１０２】
代替的な実施形態では、グリセロールのような安定剤が、収集および/または保管材料に添加される。1つの実施形態では、排泄物は、液体窒素または任意の類似した冷却剤中で急速に凍結させて、その結果、例えば、排泄物は、加工処理を待ちながら長期間保管することができる。
【０１０３】
代替的な実施形態では、排泄物は、上述するように、各種病原体に関して試験される。代替的な実施形態では、感染体がひとたび取り除かれると、排泄物は、本明細書中に記載するように、ホモジナイズされて、濾過されて、大きな粒子の物質を除去して、続いてさらに加工処理される。代替的な実施形態では、排泄物は、所望の容量に細分割されて、例えば所望の容量は、5cc〜3リットルの間またはそれ以上であり得る。例えば、1つの実施形態では、容器は、50グラム(g)の排泄物を含み、これは、適切な酸素抵抗性プラスチック、例えば金属化ポリエチレンテレフタレートポリエステルフィルムまたは金属化MYLAR(商標)中に保持され得る。
【０１０４】
代替的な実施形態では、本発明の組成物は、不活性ガスカバーまたは他の嫌気性条件下で製造または加工処理され、および/または活性のいくらかの損失を伴って、室内の空気中で製造または加工処理される。代替的な実施形態では、適切なガスとしては、窒素、二酸化炭素、ヘリウム、ネオン、アルゴン、クリプトン、キセノンおよび/またはラドンが挙げられる。
【０１０５】
微生物叢または糞便ドナーの規定またはプレスクリーニング
代替的な実施形態では、本発明の方法は、例えば、必要に応じて、または必要とされる場合に、規定ドナーを使用して、糞便、微生物叢またはFMTドナーをプレスクリーニングまたは規定する工程または前提条件を含む。代替的な実施形態では、このことは、現存の感染を伴う個体をスクリーニングして排除することに加えて、特に、例えば肥満、メタボリック症候群または糖尿病で使用されるべき製品のタイプで好適である。1つの実施形態では、抗生物質が、多くのエネルギーをもはや引き出さない微生物叢を変更させ、また他の特徴を有するので、幼少期における抗生物質が後年に肥満に関連するため、ドナーは理想的には、幼少期に抗生物質を用いるべきではない。1つの実施形態では、ドナーは、痩せた個体である。代替的な実施形態では、ドナーの年齢は、約15〜40歳の間、または約10〜50歳の間、または5〜60歳の間である。
【０１０６】
1つの実施形態では、規定ドナーは、天然に存在する高濃度のバクテロイデスおよびファーミキューテスを測定し、より高レベルのバチルス・チューリンゲンシス、例えばB.チューリンゲンシス株4631、またはC.ディフィシル感染に対して細菌活性を有する類似した株を含有し得るものもいる。したがって、かかるドナーは、ツリシンCDを含有することができ、代替的な実施形態では、彼らがそれを含有しなかった場合には、それは、例えばより低濃度抽出物へ「添加され戻される」。1つの実施形態では、ツリシンCDは、Trn-アルファまたはTrn-ベータを含む。1つの実施形態では、B.チューリンゲンシスの野生型(WT)株が許容される。1つの実施形態では、特にCDI処理における規定ドナーは、彼らがサイレントC.ディフィシル感染を保有し得る場合、血縁者からの排泄物を回避する。さらに、規定ドナーは、メタン産生が、一般的に便秘誘発細菌と関連するため、呼吸に検出可能なメタンを有する人々、即ちメタン産生者を回避する。
【０１０７】
包装
本発明は、本明細書中に記載するような成分の組合せ、例えば本発明の凍結もしくはフリーズドライされた液体調製物または配合物およびさらなる成分;あるいは本発明の凍結もしくはフリーズドライされた液体調製物または配合物およびヒト微生物叢の精製された、もしくは実質的に完全な提示を含む調製物、配合物および/またはキットを含む組成物を提供する。代替的な実施形態では、これらの組合せは、混合されて、一緒に投与され得る、あるいは例えば別個のパッケージ、キットまたは容器で製造されるように、または成分の組合せの全てもしくはサブセットが、別個のパッケージもしくは容器中で製造されるように、これらの組合せは、成分の包装された組合せの個々の成員であり得る。代替的な態様では、パッケージ、キットまたは容器は、ブリスターパッケージ、クラムシェル、トレイ、収縮ラップ等を含む。
【０１０８】
1つの態様では、パッケージ、キットまたは容器は、「ブリスターパッケージ」(ブリスターパックまたはバブルパックとも呼ばれる)を含む。1つの態様では、ブリスターパッケージは、2つの別個の要素:製品に形作られた透明なプラスチック空洞およびそのブリスターボード裏打ちで作られる。次に、これらの2つの要素は、ヒートシールプロセスで一緒に結合されて、これにより製品が取り付けられる、または表示されるのが可能となる。「ブリスターパッケージ」の例示的なタイプは、端面シールブリスターパッケージ、ガングラン(gang run)ブリスターパッケージ、モック(mock)ブリスターパッケージ、双方向ブリスターパッケージ、スライド(slide)ブリスターパッケージを含む。
【０１０９】
ブリスターパック、クラムシェルまたはトレイは、品物用に使用される包装の形態である;したがって、本発明は、本発明の組成物(例えば、(本発明の薬物の多成分の組合せ)有効成分の組合せ)を含むブリスターパック、クラムシェルまたはトレイを提供する。ブリスターパック、クラムシェルまたはトレイは、再密閉不可能であるように設計することができ、それにより、消費者は、パッケージがすでに開封されていたかどうかを見分けることができる。それらは、本発明の医薬品のような製品テンパリングを配慮している安全な品物を包装するのに使用される。1つの態様では、本発明のブリスターパックは、ホイルラミネートにより覆われている、本発明の組合せを含む錠剤、丸剤等を含有するように盛り上がった領域(「ブリスター」)を有する成形PVCベースを含む。錠剤、丸剤等は、ホイルを剥がし取ることにより、またはブリスターを押して錠剤がホイルを破るように力をかけることにより、パックから取り出される。1つの態様では、ブリスターパックの専用の形態はストリップパックである。1つの態様では、英国において、ブリスターパックは、英国規格8404を支持する。
【０１１０】
1つの実施形態では、本発明はまた、本発明の成分の組合せを含む組成物が、カードと透明なPVCの間に含有される包装方法を提供する。PVCは、品目(丸剤、錠剤、ゲルタブ等)を容易に見て、検査できるように透明であってもよく、1つの態様では、品目をぴったりと含有して、購入に際して開封される余地を有し得るように、型の周りで真空成形され得る。1つの態様では、カードは、明るい色であり、内側の品目(丸剤、錠剤、ゲルタブ等)に応じて設計され、PVCは、接着剤がつけられた予め形成されるタブを使用してカードに取り付けられる。接着剤は、パックをくぎにかけ得るように十分強力であり得るが、このように、結合部を破って開き、品目を取り出すことができるように十分弱くてよい。場合によっては、大きな品目または複数の同封された丸剤、錠剤、ゲルタブ等を用いる場合、カードは、利用のための孔を開けたウィンドウを有する。1つの態様では、例えば本発明の丸剤、錠剤、ゲルタブ等のような品目のためのより頑丈なブリスターパックが使用され、それらは、情報カードを内側に有して、末端で一緒にかみ合わせた2枚の真空成形されたPVCシートを含み得る。これらは、手で開封するのが困難である場合があり、そのためハサミまたは鋭利なナイフが、開封するために必要とされ得る。
【０１１１】
1つの態様では、ブリスター包装は、少なくとも2つまたは3つまたはそれ以上の成分を含む(例えば、本発明の多成分組合せである):本発明の多成分組合せを収納する熱成形「ブリスター」、および続いて前面に接着コーティングを有する印刷カードである「ブリスターカード」。組立てプロセスの間、PVCから最も一般的に作られるブリスター成分を、ブリスター機を使用してブリスターカードに接着させる。この機械は、ブリスターのフランジ領域に熱を導入し、それがその特定領域のカード上の糊を活性化し、最終的にはPVGブリスターを、印刷ブリスターカードに固定する。熱成形PVGブリスターおよび印刷ブリスターカードは、好ましい程度に小さくてもよく、または大きくてもよいが、大き過ぎるブリスターカードに対しては制限およびコストの考慮が存在する。従来のブリスターパックも、通常のヒートシール工具を使用して密封することができる(例えば、AERGO 8 DUO(商標)、SCA Consumer Packaging社、DeKalb、ILを使用して)。ヒートシール工具を使用するこの代替的な態様は、一般的なタイプの熱成形包装を密封し得る。
【０１１２】
ブリスター包装
代替的な実施形態では、本発明の組成物の成分の組合せ、または本発明の方法を実施するための成分の組合せは、単独で、または組合せで、例えば蓋付きブリスターパッケージ、蓋付きブリスターまたはブリスターカードまたはパケット(packets)または小包、または収縮ラップを含む、「ブリスターパッケージ」として、または複数の小包(packettes)として包装され得る。
【０１１３】
代替的な実施形態では、積層アルミホイルブリスターパックは、例えば患者の口内で迅速に溶解するように設計された薬物の調製に使用される。この例示的なプロセスは、ブリスターパックのアルミニウム(例えば、alufoil)積層トレイ部分へ(例えば、定用量により)分注される水溶液として調製される本発明の薬物組合せを有する工程を含む。次に、このトレイをフリーズドライさせて、ブリスターポケットの形状を取る錠剤を形成する。トレイおよび蓋の両方のalufoilラミネートが、任意の高吸湿性および/または高感度の個々の用量を完全に保護する。1つの態様では、パックは、子供に安全な剥離開封セキュリティーラミネートを組み込んでいる。1つの態様では、システムは、デザインをalufoilポケットにエンボス加工することにより、錠剤に識別マークを付与し、そのデザインは、水性状態から固体状態に変化する際に錠剤により取り込まれる。1つの態様では、個々の「プッシュスルー」ブリスターパック/小包は、例えば硬質テンパーアルミニウム(例えば、alufoil)蓋材料を用いて使用される。1つの態様では、密封された高バリアアルミニウム(例えば、alufoil)ラミネートが使用される。1つの態様では、キットまたはブリスターパックを含む本発明の製造品のいずれも、ホイルラミネートおよびストリップパック、スティックパック、サシェおよびポーチ、高バリア包装のためのホイル、紙およびフィルムを組み合わせている剥離可能および剥離不可能なラミネートを使用する。
【０１１４】
代替的な実施形態では、キットまたはブリスターパックを含む本発明の多成分組合せまたは製造品のいずれも、患者にいつおよびどのように薬物を摂取するか思い出させるのを助長するための記憶補助を含む。これは、各錠剤、ゲルタブまたは丸剤を、それが摂取されるまで保護することにより薬物の有効性を守り、製品またはキットに携帯性を与え、いつでもまたはどこでも服薬するのを容易とする。
【０１１５】
本発明は、下記実施例を参照してさらに記載されるが、本発明がかかる実施例に限定されないと理解されるべきである。
【実施例】
【０１１６】
(実施例1):本発明の例示的な「ラフに濾過された」組成物
1つの実施形態では、本発明の例示的な組成物は、ヒト糞便の抽出物として生理食塩水を用いてホモジナイズした主に(例えば、実質的に)全体を含んだドナー糞便材料(例えば、排泄物)である。生物学的材料、例えばドナー糞便材料(例えば、排泄物)を採取して、溶解させて、ホモジナイズして、孔サイズ2.0mmで開始してふるいに通し、続いて1.0mm、0.5mmに、最終的には0.1mmのふるい孔にまで徐々に通す。0.1mmのふるい孔で停止させることにより、この例示的な実施形態は、例えば、排泄物を0.020mmにまで下げてふるいに通すまで、より一層小さいふるい孔に通して濾過し続けることによりFMT材料を調製した(このことにより、細菌細胞だけで95%をはるかに上回る非常に高度に精製された微生物叢の塊が得られた一方で、周囲の液体材料が廃棄された)Sadowsky他、WO2012/122478 A1に対比している(細菌細胞だけの配合物における目的は、バクテロイデスおよびファーミキューテスを供給することによりCDIが大規模に治癒され、BAMのような任意の液体成分を供給することに依存的ではないことが認識されたため、本質的に細菌のみの組成物を有することであった。例えば、Khoruts A他、J Clin Gastroenterol 44(5): 354〜360頁(2010)を参照)。このことは、フローラが生理学的ではない(即ち、自然の「液体成分」を欠如する)ため、少なくともいくつかの応用に関して、最適ではない、または不完全であるフローラを産出する。この例示的な実施形態は、生理学的状態を保持するための「ラフに濾過された」組成物の使用を含み、また、微生物叢のフローラへ栄養素を供給するのに液体成分および小線維分子を有意に維持する。例えばSadowsky他、WO2012/122478 A1(かかる移植を実施するのに細菌細胞のみを使用する)に対比して、この例示的な実施形態では、ドナーフローラは、「不完全に」濾過された状態であり(例えば、最終的に約0.1mmふるい孔にまで下げて)、いくらかの生理学的「食物」が細菌用に残存することが可能であり、またそれらの抗炎症性産物を有する液体成分を保持することが可能である。
【０１１７】
代替的な実施形態では、この「不完全な濾過」または「ラフに濾過される」プロセスおよびそれらの生じる産物はまた、例えば患者が自己投与のために患者自身の家庭でこれを行うことができるように、本発明のFMT産物を、より安く、および/またはより容易に作製する。
【０１１８】
代替的な実施形態では、1つまたは複数の抗凍結剤が、例えば、抽出物を凍結させることができるように、および/または例えばUCを有する患者による家庭内注入のための安価な方式を生み出すために、本発明のこの例示的な配合物に添加される。代替的な例示的な特徴は、不活性ガスのカバー下での調製、および/または例えばプレバイオティクス、プロバイオティクスの添加、ならびに抗生物質およびバイオフィルム溶解剤による前処理方法を含む上述するような各種「付け加え」または添加の使用を含む。
【０１１９】
(実施例2):本発明の例示的な「高レベル濾過」組成物
1つの実施形態では、本発明の例示的な組成物は、規定ドナープール(以下を参照)由来のドナーからの出発材料を含み、このドナーは、遠心分離されて、続いて例えば金属ふるい分けまたはミリポアフィルターまたは等価物のいずれかを使用して非常に高レベル濾過で濾過されて、最終的には、例えば多くの場合直径約5マイクロメートル未満の細菌起源の細胞のみが残存するのを可能にする排出物に寄与する。初期遠心分離後、固体材料を液体から分離して、次に、固体は、例えばミリポア濾過を使用して、またナノ膜濾過の使用も任意に含んで、徐々に低減しているサイズフィルターおよびタンジェンシャルフィルターで濾過される。濾過はまた、WO2012 122478に記載されるようにふるいにより行うこともできるが、対比して、0.120mmよりも小さなふるいを使用し、約0.110mmにまで下げて、最終的には、細菌細胞のみが存在することをもたらす。
【０１２０】
遠心分離中に分離される上清をここで採取して、濾過、例えばミリポア濾過または等価なシステムで徐々に濾過して、約0.22ミクロンのフィルターに通して精密に濾過される液体で終わらせる。これは、細菌およびウイルスを含む全ての生命体を含む全ての粒子状物質を除去する。続いて、産物は無菌であるが、その目的は細菌を除去することであるが、それらの分泌物、特に抗菌バクテリオシン、細菌由来サイトカイン様産物およびツリシン(これは、ドナー排泄物中の桿菌により分泌される)、バクテリオシン(コリシン、トロウドゥリキシンまたはプタインディシン、またはミクロシンまたはサブチロシンAを含む)、ランバイオティクス(ナイシン、スブチリン、エピデルミン、ミュータシン、メルサシジン、アクタガルジン、シンナマイシンを含む)、ラクチシンおよび他の抗菌または抗炎症性化合物を含む全ての付随する生物学的に活性な分子(BAM)を維持することである。
【０１２１】
代替的な実施形態では、したがって、ツリシン(これは、ドナー排泄物中の桿菌により分泌される)、ナイシン、ラクチシンおよび他のBAM(上記で論述される)のような作用物質は、ドナー排泄物の液体部分から抽出され、細胞性成分に「添加して戻す」ために保存される。代替的な実施形態では、これらの組成物の合成または変更型が「添加され戻される」。
【０１２２】
代替的な実施形態では、「添加され戻される」上清抽出物はまた、各種ペプチド、微量栄養素、タンパク質、いくつかの脂質、低分子の炭水化物、微量元素、無機塩、灰分、粘液、アミノ酸および他の活性剤、栄養素、ビタミンまたはミネラルを含有し、それらは、添加され戻して、「野生型」健常フローラをまさに再構成することができる。
【０１２３】
代替的な実施形態では、この「上清抽出物」成分、またはそれらの合成等価物は、保管されて、および/またはプールされて、単独で(細菌細胞なしで)、例えば治療薬として、例えば抗炎症薬および/または抗菌剤として使用される。
【０１２４】
代替的な実施形態では、本発明は、クロストリジウムおよび他の病原体ならびにそれらの胞子を死滅させるだけでなく、UCを治癒し、またこの例示的な組成物で処理される状態に対して他のプラス効果を有することができる、排泄物中の細菌細胞が産生する各種活性分子を(「上清抽出物」成分またはそれらの合成等価物として)使用する利点および有用性を認識する。
【０１２５】
代替的な実施形態では、本発明の組成物は、それらの精製産物、および/または「上清抽出物」成分またはそれらの合成等価物と組み合わせて、抽出細胞を含み、続いてそれは、患者への送達前に、粉末または等価物への凍結またはフリーズドライのいずれか用に再構成される。
【０１２６】
代替的な実施形態では、生存度を達成または保存するために、これらの各種添加成分が必要とされる、または以下の実施例3に記載するように凍結保護剤、凍結乾燥保護剤または防腐剤を含むことで利益を享受する。
【０１２７】
代替的な実施形態では、時にはこのFMT産物はまた、特定の状態、疾患または感染に必要とされ得る成分を補給すること、例えばより多くのファーミキューテス、バクテロイデスおよび/またはバチルス(例えば、バチルス・チューリンゲンシス)または他を添加することを必要とする場合がある。細菌種は、遠心分離または血漿交換法により単離または分離され得る。代替的な実施形態では、抽出された完全(または実質的に完全)ヒトフローラ(微生物叢)の例示的な組成物はフリーズドライされ、また各種下流用途で粉末に配合され得る。
【０１２８】
代替的な実施形態では、本発明の組成物は、「かす」または非機能性成分を伴わないふるい分けしたまたは抽出した総フローラであるが、初めて、濾過、ふるい分けおよび廃棄によりすでに除去された有効成分も組み合わせている。代替的な実施形態では、本発明の組成物は、微生物叢生物により産生される、または微生物叢抽出物中に見出される抗細菌剤および/または生物学的に活性な分子を含み、例えばそれらは、例えばインターロイキン、サイトカイン等として作用するがことでき、炎症、特に潰瘍性結腸炎の治療に必要とされる、または役立つ。
【０１２９】
(実施例3):本発明の例示的な「培養またはインキュベートされた」組成物
1つの実施形態では、本発明の例示的な組成物は、実施例1または実施例2に記載する出発組成物を有する培養またはインキュベートされたフローラを含む。1つの実施形態では、1または2で見られるようなフローラ全体の代表的な抽出物(例えば、ヒト微生物叢の実質的に完全な提示)は、例えば本明細書中に、例えば実施例1または実施例2で記載するように調製されるが、続いて可変時間、例えば約2〜約72時間(hr)、または約1時間〜24時間、または約30分〜12時間FMT産物をインキュベートして、より多数のドナーを使用することを必要とせずに、細菌およびそれらの産物の数を増加させる。代替的な実施形態では、フローラ抽出物は、標準的な組成物の適切な栄養ブロスを使用して、嫌気性条件で液体集積培養培地中でインキュベートされる。続いて、これらを分注して、凍結またはフリーズドライ(または凍結乾燥または低温乾燥)させることができ、このようにして増加数のドナーから濾過されるべき排泄物の容量を増加させる必要を有さずに、FMT産物の製造容量を増加させる。これにより、より高容量の非常に有用な移植産物を産生することが可能となる。
【０１３０】
本発明の多数の実施形態を記載してきた。それにも関わらず、本発明の精神および範囲を逸脱することなく、様々な変更が成され得ることが理解されよう。したがって、他の実施形態は、併記の特許請求の範囲内に存する。
【手続補正書】
【提出日】平成26年9月25日(2014.9.25)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
(a)(i)(1)糞便材料を供給する工程と、(2)濾液が、任意の、もしくは実質的に全てのインタクトなウイルス、真菌胞子および細菌を欠如するが、依然としてバクテリオファージを保持するように、前記糞便材料を少なくとも約0.22ミクロン(μ)のフィルターに通す工程とを含む方法により作製される液体調製物であって、
任意に、得られた液体調製物が、最終的に前記少なくとも約0.22ミクロンのフィルターに通される前に、前記糞便材料が、一連の徐々により小さいサイズのフィルターに通され、
任意に、前記糞便材料を前記少なくとも約0.22ミクロンのフィルターに通す前に、前記糞便材料がまず遠心分離されて、上清が工程(a)の液体調製物出発材料として使用され、
任意に、前記糞便材料を前記少なくとも約0.22ミクロンのフィルターに通す前、および/または遠心分離する前に、前記糞便材料がまず、生理食塩水または緩衝溶液を用いてホモジナイズされ、
任意に、前記糞便材料を前記少なくとも約0.22ミクロンのフィルターに通す前に、出発糞便材料または遠心分離後上清が、1つまたはいくつかのフィルターで濾過されて、前記液体調製物から、最終的に細菌起源の全ての(または実質的に全ての)細胞を除去する、または前記液体調製物から、最終的に約5マイクロメートル(μm)未満の直径の全ての(または実質的に全ての)細胞を除去する、液体調製物;
(b)前記糞便材料が、ヒト糞便材料からなる、(a)の液体調製物;
(c)前記液体調製物に添加されたことにより、「野生型」健常フローラまたはヒト微生物叢環境を再構成するように任意に「添加された」、線維、生物学的に活性なタンパク質またはペプチド、微量栄養素、脂質、糖または低分子の炭水化物、微量元素、無機塩、灰分、粘液、アミノ酸、栄養素、ビタミンまたはミネラル、またはそれらの全てもしくは任意の組合せをさらに含む、(a)または(b)の液体調製物;
(d)凍結またはフリーズドライのいずれかで粉末または等価物へとさらに加工処理または配合され、任意に、凍結保護剤、凍結乾燥保護剤または防腐剤をさらに含む、(a)〜(c)のいずれか1つの液体調製物;または
(e)凍結またはフリーズドライされた粉末を液体中で再構成することによりさらに加工処理または配合される(d)の液体調製物であって、任意に、前記液体が、滅菌生理食塩水である、液体調製物
を含む配合物または医薬調製物。
【請求項２】
(a)(i)高度に濾過された、または実質的に精製された微生物叢、および(ii)請求項1に規定の液体調製物または配合物;
(b)前記高度に濾過された、または実質的に精製された微生物叢が、実質的に単離された、もしくは精製された糞便フローラ、または完全な(または実質的に完全な)微生物叢を含む、またはそれからなる、(a)の配合物または医薬調製物;
(c)前記高度に濾過された、または実質的に精製された微生物叢が、少なくとも約90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%、99.5%、99.6%、99.7%、99.8%または99.9%単離されている、または純粋である、またはわずか約0.1%、0.2%、0.3%、0.4%、0.5%、0.6%、0.7%、0.8%、0.9%もしくは1.0%またはそれ以上の非糞便フローラ材料を有する糞便フローラの単離物を含む、またはそれからなる、(a)または(b)の配合物または医薬調製物;
(d)前記高度に濾過された、または実質的に精製された微生物叢が、血漿交換法、遠心分離、セルトリフュージ、カラムクロマトグラフィー、アフィニティークロマトグラフィー、免疫沈降または固体表面、ビーズもしくはプレートに固定された抗体を使用することにより作製される、(a)〜(c)のいずれか1つの配合物または医薬調製物;
(e)請求項1に規定の液体調製物または配合物が、最終配合物または医薬調製物の容量の約1%〜99%の間、または約1%、10%、20%、30%、40%、50%、55%、60%、65%、70%、75%、80%、85%、90%もしくは95%またはそれ以上を占める、(a)〜(d)のいずれか1つの配合物または医薬調製物;
(f)凍結またはフリーズドライのいずれかで粉末または等価物へとさらに加工処理または配合され、任意に、凍結保護剤、凍結乾燥保護剤または防腐剤をさらに含む、(a)〜(e)のいずれか1つの液体調製物;または
(g)凍結またはフリーズドライされた粉末を液体中で再構成することによりさらに加工処理または配合される(f)の液体調製物であって、任意に、前記液体が、滅菌生理食塩水である、液体調製物
を含む配合物または医薬調製物。
【請求項３】
(a)(1)糞便材料を供給する工程と、(2)前記糞便材料を約0.1mmのふるい開口部またはフィルター孔に通す工程とを含む方法により作製される「ラフに」、「不完全に」または中程度濾過された微生物叢を含む糞便試料または単離物;
(b)ヒト糞便材料からなる、(a)の「ラフに」、「不完全に」または中程度濾過された微生物叢を含む糞便試料または単離物;
(c)添加されたことにより、「野生型」健常フローラまたはヒト微生物叢環境を再構成するように任意に「添加して戻した」、線維、生物学的に活性なタンパク質またはペプチド、微量栄養素、脂質、糖または小さな炭水化物、微量元素、無機塩、灰分、粘液、アミノ酸、栄養素、ビタミンまたはミネラル、またはそれらの全てもしくは任意の組合せをさらに含む、(a)または(b)の「ラフに」、「不完全に」または中程度濾過された微生物叢を含む糞便試料または単離物;
(d)凍結またはフリーズドライのいずれかで粉末または等価物へとさらに加工処理または配合され、任意に、凍結保護剤、凍結乾燥保護剤または防腐剤をさらに含む、(a)〜(c)のいずれか1つの液体調製物;または
(e)凍結またはフリーズドライされた粉末を液体中で再構成することによりさらに加工処理または配合される(d)の液体調製物であって、任意に、前記液体が、滅菌生理食塩水である、液体調製物
を含む配合物または医薬調製物。
【請求項４】
(a)前記細菌または微生物叢成分が、培養された(または、集積培養に置かれた)、または嫌気性条件下で培養された(または、集積培養に置かれた)、または嫌気性条件下で収集、保管および/もしくは培養され(または、集積培養に置かれ)、
任意に、請求項2に規定の高度に濾過された、または実質的に精製された微生物叢および液体調製物または配合物が、培養される、または集積培養に置かれる、または任意に、高度に濾過された、または実質的に精製された微生物叢が、請求項1に規定の液体調製物または配合物の添加前に培養される、または任意に、前記高度に濾過された、または実質的に精製された微生物叢が、請求項1に規定の液体調製物または配合物の添加前および後に培養される、または集積培養に置かれる、請求項1、2または3に記載の配合物または医薬調製物;
(b)前記細菌または微生物叢成分が、約2〜約72時間(hr)、または約1時間〜約24時間、または約30分〜約12時間培養されて、より多数のドナーを使用する必要なく、前記細菌およびそれらの産物の数を増加させる、(a)の配合物または医薬調製物;
(c)前記細菌または微生物叢成分が、適切な栄養ブロスを使用して好気性または嫌気性条件下で液体集積培養培地中で培養またはインキュベートされる、(a)または(b)の配合物または医薬調製物;または
(d)前記培養される細菌または微生物叢成分が、分注されて、凍結またはフリーズドライまたは凍結乾燥または低温乾燥される、(a)〜(c)のいずれか1つの配合物または医薬調製物
を含む配合物または医薬調製物。
【請求項５】
ファーミキューテス、バクテロイデス、バチルスまたはバチルス・チューリンゲンシスのうちの少なくとも1つの細菌もしくは種をさらに含み、または添加した、
任意に、前記ファーミキューテス、バクテロイデス、バチルスが培養由来である、請求項1から4のいずれか一項に記載の配合物または医薬調製物。
【請求項６】
少なくとも1つのプロバイオティクスまたはプレバイオティクスをさらに含み、または添加した、
任意に、前記プレバイオティクスが、イヌリン、ラクツロース、チョウセンアゼミ、チコリの根、オート麦、大麦、各種マメ科植物、ガーリック、ケール、豆類もしくはフラックの抽出物またはハーブを含み、
任意に、前記プロバイオティクスが、培養された、または排泄物抽出された微生物または細菌または細菌成分を含み、任意に、前記細菌または細菌成分が、バクテロイデス、ファーミキューテス、ラクトバチルス、ビフィドバクテリウム、大腸菌、大便連鎖球菌および等価物を含むか、それらに由来する、請求項1から5のいずれか一項に記載の配合物または医薬調製物。
【請求項７】
少なくとも1つの凝結剤をさらに含み、または添加した、
任意に、前記凝結剤が、クズウコンもしくは植物のデンプン、小麦粉、粉状ジャガイモもしくはジャガイモデンプン、吸収剤ポリマー、吸収性改質ポリマーおよび/またはトウモロコシの粉もしくはトウモロコシデンプンを含む、請求項1から6のいずれか一項に記載の配合物または医薬調製物。
【請求項８】
少なくとも1つの抗炎症剤をさらに含み、または添加した、
任意に、前記炎症剤が、4または5-アミノサリチル酸塩、オルサラジン、メサラジン、スルファサラジンおよび/またはバルサラジドまたはそれらの等価物、またはそれらの組合せを含む、またはそれらである、請求項1から7のいずれか一項に記載の配合物または医薬調製物。
【請求項９】
少なくとも1つのオピエート阻害剤またはオピエート拮抗薬をさらに含み、または添加した、
任意に、前記オピエート阻害剤またはオピエート拮抗薬が、臭化メチルナルトレキソン、ナルトレキソンまたはナルメフェングルクロニドである、請求項1から8のいずれか一項に記載の配合物または医薬調製物。
【請求項１０】
少なくとも1つの酸抑制薬、制酸薬および/またはプロトンポンプ阻害剤をさらに含み、または添加した、
任意に、前記酸抑制薬が、H2受容体拮抗薬であり、任意に、前記H2受容体拮抗薬が、シメチジン、ラニチジンまたは等価物であり、任意に、前記プロトンポンプ阻害剤が、オメプラゾール、エサメプラゾール、パントプラゾールおよび等価物である、請求項1から9のいずれか一項に記載の配合物または医薬調製物。
【請求項１１】
生理食塩水、培地、消泡剤、界面活性剤、潤滑剤、酸中和剤、マーカー、細胞マーカー、薬物、抗生物質、造影剤、分散剤、緩衝液または緩衝剤、甘味剤、脱苦味剤、香味剤、pH安定剤、酸性化剤、防腐剤、脱甘味剤および/または着色剤、ビタミン、ミネラルおよび/または栄養サプリメント、またはプレバイオティクス栄養素の1つまたは複数から選択される添加剤をさらに含む、請求項1から10のいずれか一項に記載の配合物または医薬調製物。
【請求項１２】
少なくとも1つのバイオフィルム崩壊化合物をさらに含み、または添加した、
任意に、前記バイオフィルム崩壊化合物が、酵素、デオキシリボヌクレアーゼ(DNアーゼ)、N-アセチルシステイン、アルギン酸リアーゼ、グリコシドヒドロラーゼディスパーシンB、クオラムセンシング阻害剤、例えばリボ核酸III阻害ペプチド、サルバドラ・ペルシカ抽出物、形質転換受容性刺激ペプチド、パツリンおよびペニシリン酸;ペプチド-カテリシジン由来ペプチド、小溶解性ペプチド、PTP-7、酸化窒素、ネオエマルジョン;オゾン、溶解性バクテリオファージ、ラクトフェリン、キシリトールヒドロゲル、合成鉄キレート剤、クランベリー成分、クルクミン、銀ナノ粒子、アセチル-11-ケト-β-ボスウェル酸(AKBA)、大麦コーヒー成分、プロバイオティクス、シネファンギン、S-アデノシルメチオニン、S-アデノシル-ホモシステイン、デリシアフラノン、N-スルホニルホモセリンラクトンまたはそれらの任意の組合せを含む、請求項1から11のいずれか一項に記載の配合物または医薬調製物。
【請求項１３】
遅延または徐放性腸溶性放出組成物または配合物として配合され、任意に、前記配合物が、回腸末端においてpH7で溶解するように設計された胃抵抗性コーティングを含み、例えば、有効成分が、例えばpH7またはそれ以上で溶解するアクリル系樹脂または等価物、例えばポリ(メタ)アクリレート、例えばメタクリル酸共重合体B、NFでコーティングされ、前記配合物が、マルチマトリックス(MMX)配合物を含む、請求項1から12のいずれか一項に記載の配合物または医薬調製物。
【請求項１４】
請求項1から13のいずれか一項に記載の配合物または医薬調製物を含む送達ビヒクル、製造品、容器、シリンジ、デバイスまたはバッグ。
【請求項１５】
液体、懸濁液、ゲル、ゲルタブ、半固体、錠剤、サシェ、ロゼンジもしくはカプセルとして、または経腸性配合物として最初に製造または配合される、あるいは液体、懸濁液、ゲル、ゲルタブ、半固体、錠剤、サシェ、ロゼンジもしくはカプセルとして、または経腸性配合物として最終送達用に再配合される、請求項1から13のいずれか一項に記載の配合物または医薬調製物を含む送達ビヒクル、配合物、組成物、医薬調製物、製造品、容器、バッグまたはデバイス。
【請求項１６】
腸管機能不全成分または副作用を有する感染、疾患、治療、中毒または状態の改善、安定化、治療および/または防止のための方法であって、それらを必要とする個体に、請求項1から13のいずれか一項に記載の配合物または医薬調製物を含む送達ビヒクル、配合物、組成物、医薬調製物、製造品、容器またはデバイスを介して投与する工程を含む方法。
【請求項１７】
腸管機能不全成分または副作用を有する前記感染、疾患、治療、中毒または状態が、便秘、炎症性腸疾患(IBD)、クローン病、肝性脳症、腸炎、結腸炎、過敏性腸症候群(IBS)、線維筋痛症(FM)、慢性疲労症候群(CFS)、鬱病、注意欠陥多動性障害(ADHD)、多発性硬化症(MS)、全身性エリテマトーデス(SLE)、旅行者下痢症、小腸内細菌異常増殖、慢性膵炎、膵機能不全、毒もしくは毒素への、または感染に対する曝露、毒素媒介性旅行者下痢症、中毒、偽膜性大腸炎、クロストリジウム感染症、C.パーフリンジェンス・ウェルチまたはクロストリジウム・ディフィシル感染、神経学的状態、パーキンソン病、ミオクローヌスジストニア、自閉症、筋委縮性側索硬化症または多発性硬化症、けいれん大発作またはけいれん小発作、口臭、肝腎症候群および/または憩室炎もしくは再発性憩室炎、アトピー性状態、喘息、注意欠陥障害(ADDおよびADHD)、強迫性障害(OCD)、鬱病、統合失調症および/または気分障害を含む、請求項16に記載の方法。
【請求項１８】
腸管機能不全成分もしくは副作用を有する感染、疾患、治療、中毒もしくは状態の改善、安定化、治療および/もしくは防止のための、またはそれらの症状を減少もしくは遅延させる、あるいは便秘の改善、治療および/または防止のための、腹痛、非特異的腹痛または下痢、薬物副作用または心理的状態またはクローン病、毒、毒素または感染により引き起こされる下痢、毒素媒介性旅行者下痢症、またはクロストリジウムもしくはC.パーフリンジェンス・ウェルチもしくはC.ディフィシル感染、またはクロストリジウム感染に関連した偽膜性大腸炎の治療のための、あるいは脊椎関節症、脊椎関節炎または仙腸関節炎(仙腸関節の一方または両方の炎症);腎炎症候群;腸または腸成分を有する炎症性または自己免疫状態;ループス;過敏性腸症候群(IBSまたは痙攣性結腸);または結腸炎;潰瘍性結腸炎またはクローン結腸炎;便秘;自閉症;神経変性疾患;筋委縮性側索硬化症(ALS)、多発性硬化症(MS)またはパーキンソン病(PD);ミオクローヌスジストニア;シュタイネルト病;近位型筋強直性ミオパシー;自己免疫疾患;関節リウマチ(RA)または若年性特発性関節炎(HA);慢性疲労症候群;良性筋痛性脳脊髄炎;慢性疲労免疫機能障害症候群;慢性感染性単核球症;流行性筋痛性脳脊髄炎;肥満;低血糖症、前糖尿病性症候群、I型糖尿病またはII型糖尿病;特発性血小板減少性紫斑病(ITP);急性または慢性アレルギー反応;蕁麻疹、発疹、皮膚掻痒または慢性皮膚掻痒;および/または不眠症または慢性不眠症、けいれん大発作またはけいれん小発作、口臭、肝腎症候群および/または憩室炎もしくは再発性憩室炎、アトピー性状態、喘息、注意欠陥障害(ADDおよびADHD)、強迫性障害(OCD)、鬱病、統合失調症および/または気分障害の症状を防止、もしくは減少もしくは遅延する、またはそれらを有する個体を改善もしくは治療するための方法であって、
それらを必要とする個体に、単回、繰り返しもしくは複数回投与、送達または注入で請求項1から13のいずれか一項に記載の配合物または医薬調製物を介して投与する工程を含む方法。
【請求項１９】
腸管機能不全成分または副作用を有する感染、疾患、治療、中毒または状態の改善、安定化、治療および/または防止のための、あるいは便秘の改善、治療および/または防止のための、腹痛、非特異的腹痛または下痢、薬物副作用または心理的状態またはクローン病、毒、毒素または感染により引き起こされる下痢、毒素媒介性旅行者下痢症、またはクロストリジウムもしくはC.パーフリンジェンス・ウェルチもしくはC.ディフィシル感染、またはクロストリジウム感染に関連した偽膜性大腸炎の治療のための薬剤の調製における、請求項1から13のいずれか一項に記載の配合物または医薬調製物の使用。
【請求項２０】
脊椎関節症、脊椎関節炎または仙腸関節炎(仙腸関節の一方または両方の炎症);腎炎症候群;ループス、過敏性腸症候群(IBSまたは痙攣性結腸)または潰瘍性結腸炎もしくはクローン結腸炎のような結腸炎のような、腸または腸成分を有する炎症性または自己免疫状態;便秘、自閉症;筋委縮性側索硬化症(ALS)、多発性硬化症(MS)またはパーキンソン病(PD)のような神経変性疾患;ミオクローヌスジストニア(例えば、シュタイネルト病または近位型筋強直性ミオパシー);関節リウマチ(RA)または若年性特発性関節炎(JIA)のような自己免疫疾患;慢性疲労症候群(良性筋痛性脳脊髄炎、慢性疲労免疫機能障害症候群、慢性感染性単核球症、流行性筋痛性脳脊髄炎を含む);肥満;低血糖症、前糖尿病性症候群、I型糖尿病またはII型糖尿病;特発性血小板減少性紫斑病(ITP);蕁麻疹、発疹、皮膚掻痒または慢性皮膚掻痒のような急性または慢性アレルギー反応;および/または不眠症または慢性不眠症、けいれん大発作またはけいれん小発作、口臭、肝腎症候群および/または憩室炎もしくは再発性憩室炎、アトピー性状態、喘息、注意欠陥障害(ADDおよびADHD)、強迫性障害(OCD)、鬱病、統合失調症および/または気分障害を防止する、それらの症状を減少させる、それらを改善する、安定化させる、または治療するための薬剤の調製における、請求項1から13のいずれか一項に記載の配合物または医薬調製物の使用。
【国際調査報告】
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