(57)【要約】  式(I)の化合物及びその塩(式中、R1は、n-C3〜6アルキルであり、R2は、水素又はメチルであり、R3は、水素又はn-C1〜6アルキルであり、mは、1〜4の値を有する整数である)は、ヒトインターフェロンの誘導物質である。ヒトインターフェロンを誘導する化合物は、様々な障害の治療、例えば、アレルギー性疾患及び他の炎症状態、例えばアレルギー性鼻炎及び喘息、感染性疾患並びに癌の治療に有用であり得、また、ワクチンアジュバントとしても有用であり得る。【化１】2016500066.tif 000033【選択図】なし
2016500066.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式(I)の化合物又はその塩:
【化１】
2016500066.tif 000032
(式中
R1は、n-C3-6アルキルであり、
R2は、水素又はメチルであり、
R3は、水素又はC1-6アルキルであり、
mは1〜4の値を有する整数である)。
【請求項２】
R1がn-ブチルである、請求項1に記載の化合物又はその塩。
【請求項３】
R2が水素である、請求項1又は請求項2に記載の化合物又はその塩。
【請求項４】
R2がメチルである、請求項1又は請求項2に記載の化合物又はその塩。
【請求項５】
mが1、2、3又は4の値を有する整数である、請求項1〜4のいずれか1項に記載の化合物又はその塩。
【請求項６】
mが1又は3の値を有する整数である、請求項1〜5のいずれか1項に記載の化合物又はその塩。
【請求項７】
R3がイソプロピル又はエチルである、請求項1〜6のいずれか1項に記載の化合物又はその塩。
【請求項８】
2-ブチル-7-(5-(ピペラジン-1-イル)ペンチル)-5H-ピロロ[3,2-d]ピリミジン-4-アミン、
2-ブチル-7-(5-(4-イソプロピルピペラジン-1-イル)ペンチル)-5H-ピロロ[3,2-d]ピリミジン-4-アミン、
2-ブチル-7-(5-(4-イソプロピルピペラジン-1-イル)ペンチル)-6-メチル-5H-ピロロ[3,2-d]ピリミジン-4-アミン、
2-ブチル-7-(5-(4-エチルピペラジン-1-イル)ペンチル)-6-メチル-5H-ピロロ[3,2-d]ピリミジン-4-アミン、
2-ブチル-7-(3-(ピペラジン-1-イル)プロピル)-5H-ピロロ[3,2-d]ピリミジン-4-アミン、
2-ブチル-7-(3-(4-エチルピペラジン-1-イル)プロピル)-5H-ピロロ[3,2-d]ピリミジン-4-アミン、及び
2-ブチル-7-(4-(4-イソプロピルピペラジン-1-イル)ブチル)-5H-ピロロ[3,2-d]ピリミジン-4-アミン
からなる群から選択される、請求項1に記載の化合物又はその塩。
【請求項９】
薬学的に許容される塩の形態である、請求項1〜8のいずれか1項に記載の化合物。
【請求項１０】
遊離塩基の形態である、請求項1〜8のいずれか1項に記載の化合物。
【請求項１１】
請求項1〜8のいずれか1項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩と、1種又は複数種の薬学的に許容される賦形剤とを含む、医薬組成物。
【請求項１２】
請求項1〜8のいずれか1項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩と、抗原又は抗原組成物とを含む、ワクチン組成物。
【請求項１３】
療法に使用するための、請求項1〜8のいずれか1項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
【請求項１４】
アレルギー性疾患及び他の炎症状態、感染性疾患並びに癌の治療に使用するための、請求項1〜8のいずれか1項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
【請求項１５】
アレルギー性鼻炎の治療に使用するための、請求項1〜8のいずれか1項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
【請求項１６】
喘息の治療に使用するための、請求項1〜8のいずれか1項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
【請求項１７】
アレルギー性疾患及び他の炎症状態、感染性疾患並びに癌を治療するための医薬の製造における、請求項1〜8のいずれか1項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩の使用。
【請求項１８】
アレルギー性鼻炎を治療するための医薬の製造における、請求項1〜8のいずれか1項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩の使用。
【請求項１９】
喘息を治療するための医薬の製造における、請求項1〜8のいずれか1項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩の使用。
【請求項２０】
アレルギー性疾患及び他の炎症状態、感染性疾患並びに癌を治療する方法であって、それを必要とするヒト対象に治療有効量の請求項1〜8のいずれか1項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩を投与することを含む方法。
【請求項２１】
アレルギー性鼻炎を治療する方法であって、それを必要とするヒト対象に治療有効量の請求項1〜8のいずれか1項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩を投与することを含む方法。
【請求項２２】
喘息を治療する方法であって、それを必要とするヒト対象に治療有効量の請求項1〜8のいずれか1項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩を投与することを含む方法。
【請求項２３】
疾患を患っている又は疾患にかかりやすいヒト対象に、請求項1〜8のいずれか1項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩と抗原又は抗原組成物とを含むワクチン組成物を投与することを含む、疾患を治療する又は予防する方法。
【請求項２４】
療法に使用するための、請求項12に記載のワクチン組成物。
【請求項２５】
疾患を患っている又は疾患にかかりやすいヒト対象に、請求項12に記載のワクチン組成物を投与することを含む、疾患を治療する又は予防する方法。
【請求項２６】
療法のための医薬を製造するための、請求項12に記載のワクチン組成物の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、化合物、それらを調製する方法、それらを含有する組成物に関し、様々な障害、特に、アレルギー性疾患及び他の炎症状態(例えばアレルギー性鼻炎及び喘息)、感染性疾患、及び癌の治療におけるそれらの使用、並びにワクチンアジュバントとしてのそれらの使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
脊椎動物は、微生物の侵入によって絶えず脅かされ、感染性病原体を排除する免疫防御機構を進化させてきた。哺乳動物において、この免疫系は2つに枝分かれしており、すなわち、自然免疫及び獲得免疫から成っている。宿主側防御の第一線は自然免疫系であり、それはマクロファージ及び樹状細胞によって仲介される。獲得免疫は、感染の後期段階で病原体を排除することに関与しており、免疫記憶を生成することもできる。獲得免疫は、遺伝子再編成を受けた抗原特異的受容体を有するリンパ球の膨大なレパートリーのために、非常に特異的である。
【０００３】
哺乳動物において有効な自然免疫応答を生じる中心となるのは、細胞に作用して幾つもの作用を誘導する、インターフェロン及び他のサイトカインの誘導をもたらす機構である。ヒトにおいて、I型インターフェロンは第9染色体上の遺伝子によってコードされる関連タンパク質のファミリーであり、その遺伝子によって、少なくとも13種のインターフェロンアルファ(IFNα)のアイソフォーム及び1種のインターフェロンベータ(IFNβ)のアイソフォームがコードされる。インターフェロンは、ウイルス感染から細胞を保護することができる物質として最初に記載された(Isaacs & Lindemann、J. Virus Interference. Proc. R. Soc. Lon. Ser. B. Biol. Sci. 1957: 147、258〜267)。組換えIFNαは最初に承認された生物学的治療剤であり、ウイルス感染症及び癌における重要な療法となった。細胞に対する直接的な抗ウイルス活性だけでなく、インターフェロンは免疫応答の強力なモジュレーターであり、免疫系の細胞に作用することが知られている(Gonzalez-Navajas J.M.ら、Nature Reviews Immunology、2012; 2、125〜35)。
【０００４】
Toll様受容体(TLR)は、ヒトでは10種のパターン認識受容体のファミリーであると記載されている(Gay、N.J.ら、Annu. Rev. Biochem.、2007: 46、141〜165)。TLRは主に自然免疫細胞によって発現され、そこでのそれらの役割は、感染の徴候について環境を監視し、活性化の際に、侵入する病原体の排除を目的として防御機構を発動することである。TLRによってトリガーされる初期の自然免疫応答によって感染の拡大が制限される一方で、それらに誘導される炎症誘発性サイトカイン及びケモカインによって、抗原提示細胞、B細胞及びT細胞が動員され、活性化される。TLRは、適応免疫応答の性質を調節して、樹状細胞の活性化及びサイトカインの放出による適正な保護を与えることができる(Akira S.ら、Nat. Immunol.、2001: 2、675〜680)。様々なTLRアゴニストから見られる応答のプロファイルは、活性化される細胞型に依存する。
【０００５】
TLR7は、TLRのサブグループ(TLR3、7、8及び9)の一員であり、非自己核酸の検出に特化されるようになった細胞のエンドソーム区画に局在する。TLR7は、一本鎖RNA(ssRNA)を認識することによって、抗ウイルス防御において重要な役割を果たす(Diebold S.S.ら、Science、2004: 303、1529〜1531;及びLund J. M.ら、PNAS、2004: 101、5598〜5603)。TLR7は、ヒトにおいて限られた発現プロファイルを有し、主にB細胞及び形質細胞様樹状細胞(pDC)によって発現され、それほどではないが単球によっても発現される。形質細胞様DCは、リンパ系由来の樹状細胞の独特な集団であり(末梢血単核球(PBMC)の0.2〜0.8%)、ウイルス感染に応答して高レベルのインターフェロン-アルファ(IFNα)及びインターフェロン-ベータ(IFNβ)を分泌する、主要なI型インターフェロン産生細胞である(Liu Y-J、Annu. Rev. Immunol.、2005: 23、275〜306)。
【０００６】
Toll様受容体を介してI型インターフェロン及び他のサイトカインを活性化することを含めて、自然免疫応答を刺激することができる小分子化合物の投与は、ヒト疾患を治療又は予防するための重要な戦略となり得るであろう。動物及びヒトにおいてインターフェロンアルファを誘導することができる、TLR7の小分子アゴニストが記載されている(Takeda K.ら、Annu. Rev. Immunol.、2003: 21、335〜76)。TLR7アゴニストには、イミダゾキノリン化合物、例えばイミキモド及びレシキモド、オキソアデニン類似体が含まれ、またヌクレオシド類似体、例えばロキソリビン及び7-チア-8-オキソグアノシンも含まれ、これらはインターフェロンアルファを誘導することが長い間知られている(Czarniecki. M.、J. Med、Chem.、2008: 51、6621〜6626; Hedayat M.ら、Medicinal Research Reviews、2012: 32、294-325)。この種の免疫調節戦略には、アレルギー性疾患(Moisan J.ら、Am. J. Physiol. Lung Cell Mol. Physiol.、2006: 290、L987〜995)、ウイルス感染症(Horcroft N.J.ら、J. Antimicrob. Chemther、2012: 67、789〜801)、癌(Krieg A.、Curr. Oncol. Rep.、2004: 6(2)、88〜95)、過敏性腸疾患などの他の炎症状態(Rakoff-Nahoum S.、Cell.、2004、23、118(2): 229〜41)の治療に、及びワクチンアジュバントとして(Persingら、Trends Microbiol. 2002: 10(10追補)、S32〜7)、有用であり得る化合物を同定する可能性がある。
【０００７】
より具体的には、アレルギー性疾患は、アレルゲンに対するTh2偏向型免疫応答に関連している。Th2応答はIgEのレベルの上昇に関連し、それが肥満細胞に影響を及ぼすことによってアレルゲンに対する過敏性が促進され、例えば喘息及びアレルギー性鼻炎に見られる症状が生じる。健常者では、アレルゲンに対する免疫応答は、混在するTh2/Th1と調節性T細胞の応答のバランスがより良く取れている。TLR7リガンドは、Th2サイトカインを減少させ、Th1サイトカインの放出を強化することがin vitroで示されており、アレルギー性肺モデルでTh2型の炎症応答を改善することがin vivoで示されている(Duechs M.J.、Pulmonary Pharmacology & Therapeutics、2011: 24、203〜214; Fili L.ら、J. All. Clin. Immunol.、2006: 118、511〜517; Taoら、Chin. Med. J.、2006: 119、640〜648; Van L.P. Eur. J. Immunol.、2011: 41、1992〜1999)。よって、TLR7リガンドには、アレルギー性の人に見られる免疫応答のバランスを取り戻し、疾患を改善する可能性がある。アレルギー性鼻炎とアレルギー性喘息の両方の患者において、鼻腔内で繰り返しTLR7を刺激すると、アレルゲンに対する応答性が持続的に減少することが、TLR7アゴニストを用いる最近の臨床研究によって示されている(Greiff L. Respiratory Research、2012: 13、53; Leaker B.R.ら、Am. J. Respir. Crit. Care Med.、2012: 185、A4184)。
【先行技術文献】
【非特許文献】
【０００８】
【非特許文献１】Isaacs & Lindemann、J. Virus Interference. Proc. R. Soc. Lon. Ser. B. Biol. Sci. 1957: 147、258〜267
【非特許文献２】Gonzalez-Navajas J.M.ら、Nature Reviews Immunology、2012; 2、125〜35
【非特許文献３】Gay、N.J.ら、Annu. Rev. Biochem.、2007: 46、141〜165
【非特許文献４】Akira S.ら、Nat. Immunol.、2001: 2、675〜680
【非特許文献５】Diebold S.S.ら、Science、2004: 303、1529〜1531
【非特許文献６】Lund J. M.ら、PNAS、2004: 101、5598〜5603
【非特許文献７】Liu Y-J、Annu. Rev. Immunol.、2005: 23、275〜306
【非特許文献８】Takeda K.ら、Annu. Rev. Immunol.、2003: 21、335〜76
【非特許文献９】Czarniecki. M.、J. Med、Chem.、2008: 51、6621〜6626
【非特許文献１０】Hedayat M.ら、Medicinal Research Reviews、2012: 32、294-325
【非特許文献１１】Moisan J.ら、Am. J. Physiol. Lung Cell Mol. Physiol.、2006: 290、L987〜995
【非特許文献１２】Horcroft N.J.ら、J. Antimicrob. Chemther、2012: 67、789〜801
【非特許文献１３】Krieg A.、Curr. Oncol. Rep.、2004: 6(2)、88〜95
【非特許文献１４】Rakoff-Nahoum S.、Cell.、2004、23、118(2): 229〜41
【非特許文献１５】Persingら、Trends Microbiol. 2002: 10(10追補)、S32〜7
【非特許文献１６】Duechs M.J.、Pulmonary Pharmacology & Therapeutics、2011: 24、203〜214
【非特許文献１７】Fili L.ら、J. All. Clin. Immunol.、2006: 118、511〜517
【非特許文献１８】Taoら、Chin. Med. J.、2006: 119、640〜648
【非特許文献１９】Van L.P. Eur. J. Immunol.、2011: 41、1992〜1999
【非特許文献２０】Greiff L. Respiratory Research、2012: 13、53
【非特許文献２１】Leaker B.R.ら、Am. J. Respir. Crit. Care Med.、2012: 185、A4184
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００９】
ヒトインターフェロンIFNαの新規な小分子誘導物質を探索する中で、化合物を用いてヒトの初代ドナー細胞又は全血を刺激することに基づいて小分子を(機構を問わずに)特徴付けるアッセイ戦略が開発されており、本明細書で開示される。
【課題を解決するための手段】
【００１０】
第1の態様では、本発明は式(I)の化合物及びその塩に関する:
【化１】
2016500066.tif 000003
(式中
R1は、n-C3-6アルキルであり、
R2は、水素又はメチルであり、
R3は、水素又はC1-6アルキルであり、
mは1〜4の値を有する整数である)。
【００１１】
本発明のある種の化合物は、ヒトインターフェロンの誘導物質であることが示されており、ヒトインターフェロンの既知の誘導物質と比較して望ましい発展性プロファイルを備えている可能性がある。加えて、本発明のある種の化合物はまた、TNFαに対してIFNαの選択性を示すことができる。ヒトインターフェロンを誘導する化合物は、様々な障害の治療、例えば、アレルギー性疾患及び他の炎症状態、例えばアレルギー性鼻炎及び喘息の治療、感染性疾患及び癌の治療に有用であり得る。したがって、本発明はさらに、式(I)の化合物又はその薬学的に許容される塩を含む医薬組成物に関する。本発明はさらに、それらに関連する障害を治療する方法であって、式(I)の化合物若しくはその薬学的に許容される塩、又は式(I)の化合物若しくはその薬学的に許容される塩を含む医薬組成物を使用する方法に関する。
【００１２】
本発明の化合物はまた、ワクチンアジュバントとして使用することもできる。したがって、本発明はさらに、式(I)の化合物又はその薬学的に許容される塩と、抗原又は抗原組成物とを含むワクチン組成物に関する。
【００１３】
本発明のある種の化合物は強力な免疫調節薬であり、したがってそれらの取り扱いは注意を払って行われるべきである。
【発明を実施するための形態】
【００１４】
第1の態様では、本発明は、式(I)の化合物及びその塩に関する:
【化２】
2016500066.tif 000004
(式中
R1は、n-C3-6アルキルであり、
R2は、水素又はメチルであり、
R3は、水素又はC1-6アルキルであり、
mは1〜4の値を有する整数である)。
【００１５】
さらなる態様では、R1は、n-ブチルである。
【００１６】
さらなる態様では、R2は、水素である。
【００１７】
さらなる態様では、R2は、メチルである。
【００１８】
さらなる態様では、mは、1、2、3又は4の値を有する整数である。
【００１９】
さらなる態様では、mは、1又は3の値を有する整数である。
【００２０】
さらなる態様では、R3は、イソプロピル又はエチルである。
【００２１】
式(I)の化合物の例が、以下の群に提示され、本発明のさらなる態様を形成する：
2-ブチル-7-(5-(ピペラジン-1-イル)ペンチル)-5H-ピロロ[3,2-d]ピリミジン-4-アミン、
2-ブチル-7-(5-(4-イソプロピルピペラジン-1-イル)ペンチル)-5H-ピロロ[3,2-d]ピリミジン-4-アミン、
2-ブチル-7-(5-(4-イソプロピルピペラジン-1-イル)ペンチル)-6-メチル-5H-ピロロ[3,2-d]ピリミジン-4-アミン、
2-ブチル-7-(5-(4-エチルピペラジン-1-イル)ペンチル)-6-メチル-5H-ピロロ[3,2-d]ピリミジン-4-アミン、
2-ブチル-7-(3-(ピペラジン-1-イル)プロピル)-5H-ピロロ[3,2-d]ピリミジン-4-アミン、
2-ブチル-7-(4-(4-イソプロピルピペラジン-1-イル)ブチル)-5H-ピロロ[3,2-d]ピリミジン-4-アミン、及び
2-ブチル-7-(3-(4-エチルピペラジン-1-イル)プロピル)-5H-ピロロ[3,2-d]ピリミジン-4-アミン;並びにそれらの塩。
【００２２】
本明細書で使用される場合、用語「アルキル」は、特定の数の員原子を有する飽和炭化水素鎖を示す。特に記載のない限り、用語「アルキル」には、直鎖状及び分岐鎖状アルキル基が含まれる。例えば、C1-6アルキルは、エチル及びイソプロピルなどの、1個〜6個の炭素原子を有する飽和直鎖状又は分岐鎖状炭化水素を示し、n-C3-6アルキルは、n-プロピル及びn-ブチルなどの、3個〜6個の炭素原子を有する飽和直鎖状炭化水素を示す。
【００２３】
本明細書における本発明の化合物への言及は、遊離塩基としての、又は塩としての、例えば薬学的に許容される塩としての式(I)の化合物を意味すると理解されるべきである。
【００２４】
本発明の一態様では、式(I)の化合物は遊離塩基の形態である。
【００２５】
式(I)の化合物の塩には、薬学的に許容される塩、並びに薬学的に許容されない可能性があるが式(I)の化合物及びその薬学的に許容される塩の調製に有用であり得る塩が含まれる。本発明の一態様では、式(I)の化合物は薬学的に許容される塩の形態である。塩は、ある種の無機又は有機酸由来のものでもよい。
【００２６】
塩の例は、薬学的に許容される塩である。薬学的に許容される塩には、酸付加塩が含まれる。適切な塩の総説については、Bergeら、J. Pharm. Sci.、66:1〜19 (1977)を参照されたい。
【００２７】
式(I)の化合物の薬学的に許容される酸付加塩の例には、無機酸、例えば、塩化水素酸（塩酸）、臭化水素酸、オルトリン酸、硝酸、リン酸若しくは硫酸など、又は有機酸、例えば、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、p-トルエンスルホン酸、酢酸、プロピオン酸、乳酸、クエン酸、フマル酸、リンゴ酸、コハク酸、サリチル酸、マレイン酸、グリセロリン酸、酒石酸、安息香酸、グルタミン酸、アスパラギン酸、ベンゼンスルホン酸、2-ナフタレンスルホン酸などのナフタレンスルホン酸、ヘキサン酸若しくはアセチルサリチル酸などを有するものが含まれる。
【００２８】
本発明はその範囲内に、式(I)の化合物の塩のすべての可能な化学量論的及び非化学量論的形態を含む。例えば、式(I)の化合物のジマレイン酸塩又はヘミコハク酸塩である。
【００２９】
塩は、当技術分野で周知の技法を使用して、例えば、溶液から沈殿させ、続いて濾過することによって、又は溶媒を蒸発させることによって形成することができる。
【００３０】
典型的には、薬学的に許容される酸付加塩は、式(I)の化合物と適切な酸(臭化水素酸、塩化水素酸、硫酸、マレイン酸、p-トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、ナフタレンスルホン酸又はコハク酸など)とを、任意に適切な溶媒中、例えば有機溶媒中で反応させて塩を得て、それを例えば結晶化及び濾過によって通常単離することによって形成することができる。
【００３１】
多くの有機化合物は、それらが反応する又はそれらが沈殿する若しくは結晶化する溶媒と複合体を形成できることが認識される。これらの複合体は、「溶媒和物」として知られる。例えば、水との複合体は、「水和物」として知られる。沸点が高い溶媒及び/又は水素結合を形成する傾向が高い溶媒、例えば、水、エタノール、イソ-プロピルアルコール及びN-メチルピロリジノンを使用して、溶媒和物を形成してもよい。溶媒和物を同定する方法には、NMR及び微量分析が含まれるが、これらに限定されない。式(I)の化合物の溶媒和物は、本発明の範囲内である。本明細書で使用される場合、用語「溶媒和物」は、遊離塩基化合物並びにその任意の塩の両方の溶媒和物を包含する。
【００３２】
本発明の化合物のある種のものは、キラル原子及び/又は多重結合を含有することができ、それ故、1つ又は複数の立体異性体の形態で存在することができる。本発明は、本発明の化合物について、個々の立体異性体としてであれ、ラセミ体を含むそれらの混合物としてであれ、光学異性体を含む、全ての立体異性体を包含する。どのような立体異性体も、10重量%未満、例えば5重量%未満又は0.5重量%未満の任意の他の立体異性体を含有してもよい。例えば、どのような光学異性体も、10重量%未満、例えば5重量%未満又は0.5重量%未満のその対掌体を含有してもよい。
【００３３】
本発明の化合物のある種のものは、互変異性体の形態で存在してもよい。本発明は、本発明の化合物について、個々の互変異性体としてであれ、それらの混合物としてであれ、互変異性体のすべてを包含することを理解されたい。
【００３４】
本発明の化合物は、結晶性の形態であっても、非晶性の形態であってもよい。さらに、本発明の化合物の結晶形態のいくつかは多形体として存在してもよく、それらのすべては本発明の範囲内に含まれる。本発明の化合物の最も熱力学的に安定な多形形態(複数の多形形態)は、特に興味深い。
【００３５】
本発明の化合物の多形形態は、これらに限定されないが、X線粉末回折(XRPD)、赤外分光法(IR)、ラマン分光法、示差走査熱量測定(DSC)、熱重量分析(TGA)及び固体核磁気共鳴(ssNMR)を含む、幾つもの従来の分析技法を使用して、特徴付けし、区別することができる。
【００３６】
本発明はまた、式(I)の化合物のすべての適切な同位体変形物(isotopic variation)又はその薬学的に許容される塩も含む。式(I)の化合物の同位体変形物、又はその薬学的に許容される塩は、その中の少なくとも1つの原子が、同じ原子番号を有するが天然で通常見出される原子質量と異なる原子質量を有する原子によって置き換えられたものとして定義される。本発明の化合物に組み込むことができる同位体の例には、水素、炭素、窒素、酸素、フッ素及び塩素の同位体、例えば、それぞれ2H、3H、13C、14C、15N、17O、18O、18F及び36Clが含まれる。式(I)の化合物のある種の同位体変形物又はその塩若しくは溶媒和物、例えば、3H又は14Cなどの放射性同位体が組み込まれたものは、薬物及び/又は基質組織分布の研究に有用である。三重水素化形、すなわち3H、及び炭素-14、すなわち14Cである同位体は、その調製しやすさ及び検出性のために特に好ましい。さらに、重水素、すなわち2Hなどの同位体で置換すると、代謝安定性が増大することから生じるある種の治療上の利点、例えば、in vivo半減期の増大又は必要用量の減少などをもたらすことができるので、状況によっては好ましい場合がある。式(I)の化合物の同位体変形物、又はその薬学的な塩は一般に、従来の手順によって、例えば後述の例示的方法によって又は実施例に記載する調製によって、適切な試薬の適正な同位体変形物を使用して、調製することができる。
【００３７】
本発明の範囲に含まれるものは、式(I)の化合物の溶媒和物、水和物、異性体及び多形形態、並びにそれらの塩及び溶媒和物であることが前述から認識される。
【００３８】
化合物の調製
式(I)の化合物及びそれらの塩は、本発明のさらなる態様を構成する、以下に記載する方法論により調製され得る。
【化３】
2016500066.tif 000005
式(I)の化合物及びそれらの塩は、本発明のさらなる態様を構成する、以下に記載する方法論により調製され得る。
【００３９】
したがって、式(I)の化合物を調製するための方法が提供され、この方法は、式(II):
【化４】
2016500066.tif 000006
(式中、R1、R2及びmは、式(I)の化合物について上記で定義された通りであり、R4は、R3又は適切な保護基、例えばt-ブトキシカルボニル(BOC)などであり、R5は、保護基、例えばベンジルオキシメチル(BOM)、2-(トリメチルシリル)エトキシメチル又はp-トルエンスルホニルなどである)
の化合物の脱保護を含み、その後、必要に応じて、そのように形成された化合物の塩を調製する。
【００４０】
例えば、R5がBOMと等しい式(II)の化合物を、適切な溶媒、例えばメタノール又はエタノール中に溶解し、Thales H-cube(商標)などの装置の中で、水素の存在下、適切な温度、例えば20〜60℃で、適切な触媒、例えば10%パラジウム炭素の上を通す。溶媒を除去し、必要に応じて精製することによって、生成物(I)が単離される。
【００４１】
例えば、R4がBOCである式(II)の化合物を、適切な溶媒、例えばメタノール中に溶解し、適切な溶媒、例えば1,4-ジオキサン中の塩化水素の溶液により、周囲温度で、適切な時間、例えば21時間処理することにより、R4がHである式(II)の化合物を得て、これを上記のようにR5を除去することにより、R3がHである式(I)の化合物を得る。
【００４２】
式(II)の化合物は、式(III)：
【化５】
2016500066.tif 000007
（式中、R1、R2、R4、R5及びmは、上記で定義された通りである）
の化合物と水素との、触媒の存在下での反応によって調製することができる。
【００４３】
例えば、式(III)の化合物を、適切な溶媒、例えばメチルアルコール又はエチルアルコール中に溶解し、Thales H-Cube(商標)などの適切なフロー式水素化反応装置の中で、水素の存在下、適切な温度、例えば20〜60℃で、適切な触媒、例えば10%パラジウム炭素の上を通す。溶媒を除去し、必要に応じて精製することによって、生成物(II)が単離される。
【００４４】
R5保護基がBOM基である場合、アルキンを還元する反応は保護基の同時除去をもたらし、式(I)の化合物を直接提供することができる。
【００４５】
式(III)の化合物は、式(IV):
【化６】
2016500066.tif 000008
(式中、R1、R2及びR5は、上記で定義された通りであり、Yは、脱離基、例えばヨウ素若しくは臭素などのハロゲン又はトリフルオロメタンスルホネートなどのアルキルスルホネートである)
の化合物と式(V):
【化７】
2016500066.tif 000009
(式中、R4及びmは、上記で定義された通りである)
の化合物との反応によって調製することができる。
【００４６】
例えば、式(IV)の化合物及び式(V)の化合物を、ヨウ化銅(I)、適切な触媒、例えばビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)ジクロリド、及び適切な塩基、例えばトリエチルアミンの存在下で、適切な溶媒、例えばDMF中に溶解し、適切な温度、例えば20〜55℃で、適切な時間、例えば0.5〜17時間加熱する。水系後処理(aqueous work-up)及び精製の後に、生成物(III)が単離される。
【００４７】
式(V)の化合物は、式(VI):
【化８】
2016500066.tif 000010
(式中、mは、式(I)の化合物について定義された通りであり、Xは、脱離基、例えば塩素、臭素若しくはヨウ素などのハロゲン又はp-トルエンスルホネートなどのアルキルスルホネートである)
の化合物と、式(VII):
【化９】
2016500066.tif 000011
(式中、R4は、上記で定義された通りである)
の化合物との反応によって調製することができる。
【００４８】
例えば、式(VI)の化合物、式(VII)の化合物及び適切な塩基、例えば炭酸水素ナトリウムを、適切な溶媒、例えばN,N-ジメチルホルムアミド中に溶解し、適切な温度、例えば80〜100℃で、適切な時間、例えば16〜18時間加熱する。水系後処理及び精製の後に、生成物(V)が単離される。
【００４９】
式(VI)及び式(VII)の化合物は、市販されているか又は文献に記載されている方法によって調製してもよい。
【００５０】
或いは、式(III)の化合物は、式(VIII):
【化１０】
2016500066.tif 000012
(式中、R1、R2、R5及びmは、上記で定義された通りであり、Xは、式(VI)の化合物について定義された通りの脱離基である)
の化合物と、式(VII)の化合物との反応によって調製することができる。
【００５１】
例えば、式(VIII)の化合物、式(VII)の化合物及び適切な塩基、例えばトリエチルアミンを、適切な溶媒、例えばアセトニトリル中に溶解し、適切な温度、例えば60〜80℃で、適切な時間、例えば16〜26時間加熱する。水系後処理及び精製の後に、生成物(III)が単離される。
【００５２】
式(VIII)の化合物は、式(IV)の化合物と式(VI)の化合物との反応によって調製することができる。例えば式(IV)の化合物、式(VI)の化合物を、ヨウ化銅(I)、適切な触媒、例えばビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)ジクロリド、及び適切な塩基、例えばトリエチルアミンの存在下で、適切な溶媒、例えばDMF中に溶解し、適切な温度、例えば20℃で、適切な時間、例えば18〜20時間加熱する。水系後処理及び精製の後に、生成物(VIII)が単離される。
【００５３】
或いは、式(II)の化合物はまた、R4がHである式(II)の化合物の反応によって調製することができる。例えば、適切な還元剤、例えばナトリウムトリアセトキシボロヒドリドを、適切な溶媒、例えばジクロロメタン中のR4がHである式(II)の化合物、式(VII)の化合物及び乾燥剤、例えば4Åモレキュラーシーブの混合物に添加し、適切な温度、例えば20℃で、適切な時間、例えば2〜16時間撹拌する。水系後処理及び精製の後に、式(II)の化合物が単離される。
【００５４】
さらに、式(II)の化合物はまた、式(IX)： 
【化１１】
2016500066.tif 000013
（式中、R1、R2、R5及びmは、上記で定義された通りである）
の化合物の反応によって調製することができる。
【００５５】
例えば、適切な還元剤、例えばナトリウムトリアセトキシボロヒドリドを、適切な溶媒、例えばジクロロメタン中の式(IX)の化合物、式(VII)の化合物及び乾燥剤、例えば4Åモレキュラーシーブの混合物に添加し、適切な温度、例えば20℃で、適切な時間、例えば2〜16時間撹拌する。水系後処理及び精製の後に、式(II)の化合物が単離される。
【００５６】
式(IX)の化合物は、式(X)：
【化１２】
2016500066.tif 000014
（式中、R1、R2、R5及びmは、上記で定義された通りである）
の化合物の反応により調製することができる。
【００５７】
例えば、適切な溶媒、例えばジクロロメタン及びアセトニトリルの混合物中の式(X)の化合物、適切な酸化剤、例えば4-メチルモルホリンN-オキシドの存在下の過ルテニウム酸テトラプロピルアンモニウムを適切な温度、例えば20℃で、適切な時間、例えば2時間撹拌した。溶媒を除去し、必要に応じて精製することによって、式(IX)の化合物が単離された。
【００５８】
式(X)の化合物は、式(XI):
【化１３】
2016500066.tif 000015
(式中、R1、R2、R5及びmは、上記で定義された通りである)
の化合物の反応によって調製することができる。
【００５９】
式(X)の化合物は、式(XI)の化合物と水素との触媒の存在下での反応によって調製することができる。例えば、式(XI)の化合物を、適切な溶媒、例えばエタノール中に溶解し、Thales H-cube(商標)などの装置の中で、水素の存在下、適切な温度、例えば20〜60℃で、適切な触媒、例えば10%パラジウム炭素の上を通す。溶媒を除去し、必要に応じて精製することによって、式(X)の化合物が単離される。
【００６０】
式(XI)の化合物は、式(IV)の化合物と適切なアルキン-1-オールとの反応によって調製することができる。例えば、式(IV)の化合物及びアルキン-1-オールを、ヨウ化銅(I)、適切な触媒、例えばビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)ジクロリド及び適切な塩基、例えばトリエチルアミンの存在下で、適切な溶媒、例えばDMF中に溶解し、適切な温度、例えば20℃で、適切な時間、例えば1〜17時間加熱する。水系後処理及び精製の後に、式(XI)の化合物が単離される。
【００６１】
式(IV)の化合物は、式(XII):
【化１４】
2016500066.tif 000016
(式中、R1、R2及びR5は、上記で定義された通りであり、Yは、式(IV)の化合物について定義された通りである)
の化合物とアンモニアの溶液との反応によって調製することができる。
【００６２】
例えば、アンモニア水溶液(0.88)を、適切な溶媒、例えばイソプロピルアルコール中の式(XII)の化合物の溶液に添加する。得られた混合物を、次にマイクロ波加熱器中で適切な温度、例えば120〜150℃で、適切な時間、例えば1〜2時間加熱する。水系後処理及び精製の後に、生成物(IV)が単離される。
【００６３】
式(XII)の化合物は、式(XIII):
【化１５】
2016500066.tif 000017
(式中、R1及びR2は、式(I)の化合物について上記で定義された通りである)
の化合物と式(XIV):
【化１６】
2016500066.tif 000018
の化合物
(式(XIV)の化合物は、保護基R5に対する適切な前駆物質、例えばベンジルクロロメチルエーテル又は(2-(クロロメトキシ)エチル)トリメチルシランである)
との反応によって調製することができる。
【００６４】
例えば、適切な溶媒、例えばN,N-ジメチルホルムアミド又はテトラヒドロフラン中の式(XIII)の化合物を、適切な塩基、例えば油中の水素化ナトリウムの懸濁液により処理する。式(XIV)の化合物、例えばベンジルクロロメチルエーテル又は(2-(クロロメトキシ)エチル)トリメチルシランを添加し、反応混合物を適切な温度、例えば20℃で、適切な時間、例えば1〜4時間撹拌する。水系後処理及び精製の後に、式(XII)の化合物が単離される。
【００６５】
式(XIII)の化合物は、式(XV):
【化１７】
2016500066.tif 000019
(式中、R1及びR2は、式(I)の化合物について上記で定義された通りである)
の化合物とハロゲン化試薬、例えばN-ヨードスクシンイミドとの反応によって調製することができる。
【００６６】
式(XV)の化合物を、適切な溶媒、例えばテトラヒドロフラン中に溶解し、N-ヨードスクシンイミドと、適切な温度、例えば20℃で、適切な時間、例えば1〜2時間反応させる。水系後処理及び精製の後に、式(XIII)の化合物が単離される。
【００６７】
式(XV)の化合物は、式(XVI):
【化１８】
2016500066.tif 000020
(式中、R1及びR2は、式(I)の化合物について上記で定義された通りである)
の化合物と塩素化試薬、例えばオキシ塩化リンとの反応によって調製することができる。
【００６８】
式(XVI)の化合物を、オキシ塩化リン中に懸濁させ、適切な温度、例えば120℃で、適切な時間、例えば3〜4時間加熱する。過剰のオキシ塩化リンは、真空状態で除去することができ、その後、残留物を氷上に注ぎ、その混合物のpHを7〜9に調整する。生成物は、次に適切な有機溶媒、例えば酢酸エチル中に抽出される。溶媒を除去し、必要に応じて精製することによって、式(XV)の化合物が単離される。
【００６９】
式(XVI)の化合物は、式(XVII):
【化１９】
2016500066.tif 000021
(式中、R1及びR2は、式(I)の化合物について上記で定義された通りである)
の化合物と適切な塩基、例えば水酸化ナトリウムとの反応によって調製することができる。
【００７０】
適切な溶媒、例えばエチルアルコール中の式(XVII)の化合物の溶液を、水酸化ナトリウムの水溶液により処理し、反応混合物を、適切な温度、例えば80〜100℃で、適切な時間、例えば4〜18時間撹拌する。水系後処理及び精製の後に、式(XVI)の化合物が単離される。
【００７１】
式(XVII)の化合物は、式(XVIII):
【化２０】
2016500066.tif 000022
の化合物と式(XIX):
【化２１】
2016500066.tif 000023
の化合物
(式中、R1及びR2は、式(I)の化合物について上記で定義された通りである)
との反応によって調製することができる。
【００７２】
例えば、式(XIX)の化合物中の式(XVIII)の化合物の懸濁液を、適切な溶媒中の塩化水素の溶液、例えば1,4-ジオキサン中の塩化水素の溶液により処理し、適切な温度、50〜70℃で、適切な時間、例えば16〜18時間加熱する。適切な溶媒、例えばtert-ブチルメチルエーテルの添加後、濾過を経て、式(XVII)の化合物が単離される。
【００７３】
或いは、式(XVI)の化合物は、式(XVIII)の化合物と式(XX):
【化２２】
2016500066.tif 000024
(式中、R1は、式(I)の化合物について上記で定義された通りである)
の化合物との反応によって調製することができる。
【００７４】
例えば、式(XVIII)の化合物と式(XX)の化合物の混合物を、適切な溶媒、例えばo-キシレン中、適切な温度、例えば還流状態で、適切な時間、例えば3日間加熱する。周囲温度まで冷却後、濾過を経て、生成物(XVI)が単離される。
【００７５】
式(VI)、(VII)、(XIV)、(XVIII)、(XIX)及び(XX)の化合物は、文献で公知であるか、例えばSigma-Aldrich(英国)から市販されているか、又は公知の手順、例えば、J. March、Advanced Organic Chemistry、第6版(2007)、WileyBlackwell、若しくはComprehensive Organic Synthesis (Trost B.M.及びFleming I.、(編)、Pergamon Press、1991)(そうした手順に関係する場合、それぞれが参照により本明細書に組み込まれる)などの合成方法論の標準的な参考書に開示されるものから類推することによって調製することができるかのいずれかである。
【００７６】
本明細書に記載される合成経路に用いることができる他の保護基及びそれらを除去する手段の例は、T. W. Greene「Protective Groups in Organic Synthesis」第4版、J. Wiley及びSons、2006(そうした手順に関係する場合、参照により本明細書に組み込まれる)に見出すことができる。
【００７７】
上記の反応又は方法のいずれの場合においても、従来の加熱及び冷却方法、例えば、温度調節油浴又は温度調節ホットブロック、及び氷/塩浴又はドライアイス/アセトン浴をそれぞれ用いることができる。従来の単離方法、例えば、水性又は非水性溶媒からの抽出又はそれらへの抽出を用いることができる。従来の有機溶媒、溶液又は抽出物を乾燥する方法、例えば、無水硫酸マグネシウム若しくは無水硫酸ナトリウムと振盪すること又は疎水性フリットに通すことを用いることができる。従来の精製方法、例えば結晶化及びクロマトグラフィー、例えばシリカクロマトグラフィー又は逆相クロマトグラフィーを、必要に応じて使用することができる。結晶化を、酢酸エチル、メタノール、エタノール若しくはブタノール、又はそれらの水性混合物などの従来の溶媒を使用して行うことができる。具体的な反応時間、温度は、典型的には、反応モニタリング法、例えば薄層クロマトグラフィー及びLC-MSによって決定することができると認識される。
【００７８】
適切ならば、本発明の化合物の個々の異性体形態を、ジアステレオ異性体誘導体の分別結晶化又はキラル高速液体クロマトグラフィー(キラルHPLC)などの従来の手順を使用して、個々の異性体として調製することができる。
【００７９】
化合物の絶対立体配置は、X線結晶解析などの従来の方法を使用して決定することができる。
【００８０】
使用方法
式(I)の化合物及びその薬学的に許容される塩が有益効果を及ぼす可能性のある病態の例には、アレルギー性疾患及び他の炎症状態、例えばアレルギー性鼻炎及び喘息、感染性疾患、並びに癌が含まれる。式(I)の化合物及びその薬学的に許容される塩はまた、ワクチンアジュバントとして使用される可能性もある。
【００８１】
免疫応答のモジュレーターとして、式(I)の化合物及びその薬学的に許容される塩はまた、免疫介在性障害の治療及び/又は予防にも有用である可能性があり、それらには、炎症性又はアレルギー性疾患、例えば、喘息、アレルギー性鼻炎及び鼻腔結膜炎、食品アレルギー、過敏性肺疾患、好酸球性肺炎（レフレル症候群）、遅延型過敏性障害、アテローム性動脈硬化症、膵臓炎、胃炎、大腸炎、変形性関節症、乾癬、サルコイドーシス、肺線維症、呼吸促迫症候群、気管支梢炎、慢性閉塞性肺疾患、副鼻腔炎、嚢胞性線維症、光線性角化症、皮膚形成異常、慢性じんま疹、湿疹及びすべてのタイプの皮膚炎が含まれるが、これらに限定されない。
【００８２】
式(I)の化合物及びその薬学的に許容される塩はまた、呼吸器感染症に対する反応の治療及び/又は予防にも有用である可能性があり、それらには、気道のウイルス性増悪及び扁桃炎が含まれるが、これらに限定されない。該化合物はまた、自己免疫疾患の治療及び/又は予防にも有用である可能性があり、それらには、関節リウマチ、乾癬性関節炎、全身性エリテマトーデス、シェーグレン症候群、強直性脊椎炎、強皮症、皮膚筋炎、糖尿病、移植片拒絶反応(移植片対宿主病を含む)、炎症性腸疾患(クローン病及び潰瘍性大腸炎を含むが、これらに限定されない)が含まれるが、これらに限定されない。
【００８３】
式(I)の化合物及びその薬学的に許容される塩はまた、感染症の治療にも有用である可能性があり、それらには、肝炎ウイルス(例えば、B型肝炎ウイルス、C型肝炎ウイルス)、ヒト免疫不全ウイルス、乳頭腫ウイルス、ヘルペスウイルス、呼吸器系ウイルス(例えば、インフルエンザウイルス、呼吸器系合胞体ウイルス、ライノウイルス、メタニューモウイルス、パラインフルエンザウイルス、SARS)、及び西ナイルウイルスによって引き起こされるものが含まれるが、これらに限定されない。式(I)の化合物及びその薬学的に許容される塩はまた、例えば、細菌、菌類、又は原生動物によって引き起こされる、微生物感染症の治療にも有用である可能性がある。これらには、結核、細菌性肺炎、アスペルギルス症、ヒストプラスマ症、カンジダ症、ニューモシスティス症、ハンセン病、クラミジア、クリプトコックス疾患、クリプトスポリジウム症、トキソプラズマ症、リーシュマニア、マラリア及びトリパノソーマ症が含まれるが、これらに限定されない。
【００８４】
式(I)の化合物及びその薬学的に許容される塩はまた、様々な癌の治療、特に免疫療法に応答することが知られている癌の治療にも有用である可能性があり、それらには、腎細胞癌、肺癌、乳癌、結腸直腸癌、膀胱癌、黒色腫、白血病、リンパ腫及び卵巣癌が含まれるが、これらに限定されない。
【００８５】
本明細書における治療又は療法への言及は、状態に応じて、確定した状態の治療だけでなく予防法にまで及ぶ場合があることが、当業者に認識される。
【００８６】
したがって、本発明のさらなる態様として、療法に使用するための、式(I)の化合物又はその薬学的に許容される塩が提供される。
【００８７】
式(I)の化合物又はその薬学的に許容される塩が療法に使用されるとき、それは活性な治療剤として使用されることが認識される。
【００８８】
したがってまた、アレルギー性疾患及び他の炎症状態、感染性疾患並びに癌の治療に使用するための、式(I)の化合物又はその薬学的に許容される塩が提供される。
【００８９】
したがってまた、アレルギー性鼻炎の治療に使用するための、式(I)の化合物又はその薬学的に許容される塩が提供される。
【００９０】
したがってまた、喘息の治療に使用するための、式(I)の化合物又はその薬学的に許容される塩が提供される。
【００９１】
アレルギー性疾患及び他の炎症状態、感染性疾患並びに癌を治療するための医薬の製造における式(I)の化合物又はその薬学的に許容される塩の使用がさらに提供される。
【００９２】
アレルギー性鼻炎を治療するための医薬の製造における式(I)の化合物又はその薬学的に許容される塩の使用がさらに提供される。
【００９３】
喘息を治療するための医薬の製造における式(I)の化合物又はその薬学的に許容される塩の使用がさらに提供される。
【００９４】
アレルギー性疾患及び他の炎症状態、感染性疾患並びに癌を治療する方法であって、それを必要とするヒト対象に治療有効量の式(I)の化合物又はその薬学的に許容される塩を投与することを含む方法がさらに提供される。
【００９５】
アレルギー性鼻炎を治療する方法であって、それを必要とするヒト対象に治療有効量の式(I)の化合物又はその薬学的に許容される塩を投与することを含む方法がさらに提供される。
【００９６】
喘息を治療する方法であって、それを必要とするヒト対象に治療有効量の式(I)の化合物又はその薬学的に許容される塩を投与することを含む方法がさらに提供される。
【００９７】
式(I)の化合物及びその薬学的に許容される塩はまた、ワクチンアジュバントとして使用される可能性もある。
【００９８】
よって、本発明のさらなる態様として、療法に使用するための、式(I)の化合物又はその薬学的に許容される塩と抗原又は抗原組成物とを含むワクチン組成物が提供される。
【００９９】
よって、本発明のさらなる態様として、療法に使用するための医薬の製造における、式(I)の化合物又はその薬学的に許容される塩と抗原又は抗原組成物との使用が提供される。
【０１００】
疾患を患っている又は疾患にかかりやすいヒト対象に、式(I)の化合物又はその薬学的に許容される塩と抗原又は抗原組成物とを含むワクチン組成物を投与することを含む、疾患を治療する又は予防する方法がさらに提供される。
【０１０１】
組成物
式(I)の化合物及びその薬学的に許容される塩は、必ずしもそうではないが、通常、患者に投与される前に医薬組成物に製剤化される。したがって、本発明の別の態様では、式(I)の化合物又はその薬学的に許容される塩と1種又は複数種の薬学的に許容される賦形剤とを含む医薬組成物が提供される。
【０１０２】
式(I)の化合物及びその薬学的に許容される塩は、任意の便利な方法で投与するために製剤化することができる。式(I)の化合物及びその薬学的に許容される塩は、例えば、経口、局所、吸入、鼻腔内、口腔、非経口(例えば、静脈内、皮下、皮内若しくは筋肉内)又は直腸投与用に製剤化することができる。一態様では、式(I)の化合物及びその薬学的に許容される塩は、経口投与用に製剤化される。さらなる態様では、式(I)の化合物及びその薬学的に許容される塩は、局所投与、例えば鼻腔内又は吸入投与用に製剤化される。
【０１０３】
経口投与用の錠剤及びカプセル剤は、従来の賦形剤、例えば、結合剤(例えば、シロップ、アカシア（アラビアゴム）、ゼラチン、ソルビトール、トラガカント、デンプンの粘質物、セルロース又はポリビニルピロリドン)、充填剤(例えば、ラクトース、微結晶セルロース、糖、トウモロコシデンプン、リン酸カルシウム又はソルビトール)、滑沢剤(例えば、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸、タルク、ポリエチレングリコール又はシリカ)、崩壊剤(例えば、ジャガイモデンプン、クロスカルメロースナトリウム又はグリコール酸デンプンナトリウム)、又は湿潤剤(例えばラウリル硫酸ナトリウム)を含有することができる。錠剤は、当技術分野で周知の方法によってコーティングされ得る。
【０１０４】
経口液体製剤は、例えば、水性若しくは油性の、懸濁剤、液剤、乳剤、シロップ剤若しくはエリキシル剤の形態であってもよく、又は使用前に水若しくは他の適切なビヒクルで構成する乾燥製品として存在してもよい。そのような液体製剤は、懸濁化剤(例えば、ソルビトールシロップ、メチルセルロース、グルコース/糖シロップ、ゼラチン、ヒドロキシメチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、ステアリン酸アルミニウムゲル又は水添食用脂)、乳化剤(例えば、レシチン、モノオレイン酸ソルビタン又はアラビアゴム)、非水性ビヒクル(食用油が含まれてもよい)(例えば、アーモンド油、分別ヤシ油、油性エステル、プロピレングリコール又はエチルアルコール)、又は防腐剤(例えば、p-ヒドロキシ安息香酸メチル若しくはプロピル又はソルビン酸)などの従来の添加剤を含有してもよい。該製剤はまた、緩衝塩、香味料、着色料、及び/又は甘味料(例えばマンニトール)を適宜含有してもよい。
【０１０５】
鼻腔内投与用の組成物は、滴下によって又は加圧ポンプによって鼻に投与される水性組成物を含む。適切な組成物は、この目的のために希釈剤又は担体（キャリア）として水を含有する。肺又は鼻に投与するための組成物は、1種又は複数種の賦形剤、例えば1種又は複数種の懸濁化剤、1種又は複数種の防腐剤、1種又は複数種の界面活性剤、1種又は複数種の等張化剤、1種又は複数種の共溶媒を含有してもよく、組成物のpHを制御する成分、例えば緩衝系を含んでもよい。さらに、該組成物は、酸化防止剤(例えばメタ重亜硫酸ナトリウム)及び矯味剤などの他の賦形剤を含有してもよい。また、組成物を、噴霧化によって鼻又は他の気道領域に投与してもよい。
【０１０６】
鼻腔内組成物は、式(I)の化合物(複数可)又はその薬学的に許容される塩(複数可)が鼻腔(標的組織)全域に送達されることを可能にし、さらに式(I)の化合物(複数可)又はその薬学的に許容される塩(複数可)がより長い時間標的組織と接触したままであることを可能にすることができる。鼻腔内組成物のための適切な投与計画は、患者が鼻腔を清浄にした後で鼻からゆっくりと吸入するものである。吸入の間、一方の鼻孔に組成物を投与しながら、他方の鼻孔を手で押さえる。次いでこの手順を他方の鼻孔について繰り返す。典型的には、上の手順によって、一日に一回、二回又は三回、理想的には一日一回、鼻孔につき一吹き又は二吹き投与する。特に興味深いのは、一日一回投与するのに適した鼻腔内組成物である。
【０１０７】
懸濁化剤(複数可)は、含まれるならば、典型的には組成物の全重量に基づいて0.1〜5%(w/w)、例えば1.5%〜2.4%(w/w)の量で存在する。薬学的に許容される懸濁化剤の例には、Avicel(登録商標)(微結晶セルロース及びカルボキシメチルセルロースナトリウム)、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ヴィーガム(veegum)、トラガカント、ベントナイト、メチルセルロース、キサンタンガム、カーボポール(carbopol)及びポリエチレングリコールが含まれるが、これらに限定されない。
【０１０８】
肺又は鼻に投与するための組成物は、1種又は複数種の賦形剤を含有してもよく、1種又は複数種の防腐剤を含むことによって、微生物又は菌類の混入及び増殖から保護され得る。薬学的に許容される抗微生物剤又は防腐剤の例には、第四級アンモニウム化合物(例えば、塩化ベンザルコニウム、塩化ベンゼトニウム、セトリミド、塩化セチルピリジニウム、塩化ラウラルコニウム及びミリスチル塩化ピコリニウム)、水銀剤(例えば、硝酸フェニル水銀、酢酸フェニル水銀及びチメロサール)、アルコール剤(例えば、クロロブタノール、フェニルエチルアルコール及びベンジルアルコール)、抗細菌性エステル(例えば、パラ-ヒドロキシ安息香酸のエステル)、エデト酸二ナトリウム(EDTA)などのキレート剤、及び他の抗微生物剤(例えば、クロルヘキシジン、クロロクレゾール、ソルビン酸及びその塩(ソルビン酸カリウムなど)並びにポリミキシン)が含まれるが、これらに限定されない。薬学的に許容される抗菌剤又は防腐剤の例には、安息香酸ナトリウム、ソルビン酸、プロピオン酸ナトリウム、メチルパラベン、エチルパラベン、プロピルパラベン及びブチルパラベンが含まれるが、これらに限定されない。防腐剤(複数可)は、含まれるならば、組成物の全重量に基づいて、0.001〜1%(w/w)、例えば0.015%〜0.5%(w/w)の量で存在してもよい。
【０１０９】
組成物(例えば、少なくとも1つの化合物が懸濁している組成物)は、医薬粒子が組成物の水相に溶解しやすくなるように機能する1種又は複数種の界面活性剤を含んでもよい。例えば、使用される界面活性剤の量は、混合中に泡立ちを生じない量である。薬学的に許容される界面活性剤の例には、脂肪アルコール、エステル及びエーテル、例えば、ポリオキシエチレン(20)ソルビタンモノオレエート(ポリソルベート80)、マクロゴールエーテル、及びポロキサマーが含まれる。界面活性剤は、組成物の全重量に基づいて約0.01〜10%(w/w)、例えば0.01〜0.75%(w/w)など、例えば約0.5%(w/w)の量で存在してもよい。
【０１１０】
体液、例えば鼻腔液との等張性(tonicity)を実現することによって刺激性のレベルを低下させるために、1種又は複数種の等張化剤(複数可)を含んでもよい。薬学的に許容される等張化剤の例には、塩化ナトリウム、デキストロース、キシリトール、塩化カルシウム、グルコース、グリセリン及びソルビトールが含まれるが、これらに限定されない。等張化剤は、存在するならば、組成物の全重量に基づいて0.1〜10%(w/w)、例えば4.5〜5.5%(w/w)など、例えば約5.0%(w/w)の量で含まれてもよい。
【０１１１】
本発明の組成物を、適切な緩衝剤、例えば、クエン酸ナトリウム、クエン酸、トロメタモール、リン酸塩、例えばリン酸二ナトリウム(例えば、十二水和物、七水和物、二水和物及び無水形態)又はリン酸ナトリウム、及びそれらの混合物を添加することによって緩衝してもよい。
【０１１２】
緩衝剤は、存在するならば、組成物の全重量に基づいて0.1〜5%(w/w)、例えば1〜3%(w/w)の量で含まれてもよい。
【０１１３】
矯味剤の例には、スクラロース、スクロース、サッカリン又はその塩、フルクトース、デキストロース、グリセロール、コーンシロップ、アスパルテーム、アセスルファム-K、キシリトール、ソルビトール、エリスリトール、グリシルリジン酸アンモニウム、タウマチン、ネオテーム、マンニトール、メントール、ユーカリ油、ショウノウ、天然香味料、人工香味料、及びそれらの組み合わせが含まれる。
【０１１４】
医薬化合物(複数可)及び/又は他の賦形剤の溶解性を助けるために、1種又は複数種の共溶媒(複数可)が含まれてもよい。薬学的に許容される共溶媒の例には、プロピレングリコール、ジプロピレングリコール、エチレングリコール、グリセロール、エタノール、ポリエチレングリコール(例えば、PEG300又はPEG400)、及びメタノールが含まれるが、これらに限定されない。一実施形態では、共溶媒はプロピレングリコールである。
【０１１５】
共溶媒(複数可)は、存在するならば、組成物の全重量に基づいて0.05〜30%(w/w)、例えば1〜25%(w/w)など、例えば1〜10%(w/w)の量で含まれてもよい。
【０１１６】
吸入投与用の組成物には、水性、有機性若しくは水性/有機性混合物、乾燥粉末又は結晶性の組成物が含まれ、それらは、加圧ポンプ又は吸入器(例えば、リザーバー乾燥粉末吸入器(reservoir dry powder inhaler)、単位用量乾燥粉末吸入器、前もって定量された（前計量）複数回用量乾燥粉末吸入器、鼻吸入器又は加圧エアロゾル吸入器、ネブライザー（噴霧器）又はインサフレーター（注入器）)によって気道に投与される。適切な組成物は、この目的のために希釈剤又は担体として水を含有し、従来の賦形剤、例えば緩衝剤、等張化剤などと共に提供され得る。水性組成物はまた、噴霧化によって鼻及び他の気道領域に投与され得る。そのような組成物は、定量吸入器などの加圧パック(pressurised pack)から適切な液化噴射剤を用いて送達される水性の液剤若しくは懸濁剤又はエアロゾルであり得る。
【０１１７】
鼻(例えば鼻炎を治療するために)又は肺に局所投与するための組成物には、加圧エアロゾル組成物、及び加圧ポンプによって鼻腔に送達される水性組成物が含まれる。鼻腔に局所投与するのに適した非加圧組成物は、特に興味深い。適切な組成物は、この目的のために希釈剤又は担体として水を含有する。肺又は鼻に投与するための水性組成物は、従来の賦形剤、例えば緩衝剤、等張化剤などと共に提供され得る。水性組成物はまた、噴霧化によって鼻に投与され得る。
【０１１８】
液体ディスペンサーは、典型的には鼻腔に液体組成物を送達するために使用することができる。液体組成物は水性でも非水性でもよいが、典型的には水性である。式(I)の化合物又はその薬学的に許容される塩は、懸濁剤として製剤化しても、液剤として製剤化してもよい。そうした液体ディスペンサーは、分注ノズル又は分注オリフィスを有してもよく、液体ディスペンサーのポンプ機構に使用者がかけた力が加わると、そこから一定量の液体組成物が分注される。そうした液体ディスペンサーは一般に、複数の定量の液体組成物のリザーバーと共に提供され、その用量は逐次的にポンプが作動すると分注可能である。或いは、液体組成物を鼻腔に送達するための液体ディスペンサーは、用量が限定されるように、例えば1回用量を含む1回使用のディスペンサーであるように設計され得る。分注ノズル又はオリフィスは、液体組成物を鼻腔内に吹き付けて分注するために、使用者の鼻孔に挿入されるように構成され得る。上述のタイプの液体ディスペンサーは、国際特許出願公開番号WO 2005/044354(Glaxo Group Limited)に記載され、図示されている。このディスペンサーは、液体組成物を含有するための容器の上に取り付けられた圧縮ポンプを有する液体放出器具を収容するハウジングを有する。ハウジングは、指で操作できる少なくとも1つのサイドレバーを有し、そのサイドレバーはハウジングに対して内側に移動可能であり、カムによってハウジング内で容器を上方に移動させてポンプを圧縮し、一定量の組成物がポンプの軸からハウジングの鼻用ノズルを通して送り出される。一実施形態では、液体ディスペンサーは、WO 2005/044354の図30〜40に図示される一般的なタイプのものである。
【０１１９】
式(I)の化合物又はその薬学的に許容される塩を含有する水性組成物はまた、国際特許出願公開番号WO2007/138084 (Glaxo Group Limited)に開示されるような、例えばその図22〜46を参照して開示されるようなポンプによって、又は英国特許出願番号GB0723418.0(Glaxo Group Limited)に開示されるような、例えばその図7〜32を参照して開示されるようなポンプによって送達され得る。該ポンプは、GB0723418.0の図1〜6に開示されるような作動器によって作動され得る。
【０１２０】
吸入によって肺に局所送達するための乾燥粉末組成物は、例えば、吸入器又はインサフレーターで使用するために、例えばゼラチン製のカプセル及びカートリッジ又は例えば積層アルミニウム箔製のブリスター中に存在してもよい。粉末ブレンド組成物は一般に、式(I)の化合物又はその薬学的に許容される塩と適切な粉末基剤(担体/希釈剤/賦形剤物質)、例えば単糖、二糖又は多糖(例えばラクトース又はデンプン)との吸入用混合粉末を含有する。乾燥粉末組成物はまた、薬物及び担体に加えて、さらなる賦形剤（例えば第三の薬剤(ternary agent)）、例えば糖エステル(例えばセロビオースオクタアセテート)、ステアリン酸カルシウム、又はステアリン酸マグネシウムを含んでもよい。
【０１２１】
一実施形態では、吸入投与に適した組成物は、適切な吸入器具の内部に取り付けられた医薬パック(複数可)に設けられた複数の密封用量容器に組み込まれてもよい。容器は、1度に1つずつ、破ることができるか、剥がすことができるか、又は他の方法で開けることができ、当技術分野で公知のように、乾燥粉末組成物の用量は吸入器具のマウスピースでの吸入によって投与される。医薬パックは、幾つもの異なる形態、例えばディスク形状又は細長いストリップの形態を取り得る。代表的な吸入器具は、GlaxoSmithKlineによって市販される、DISKHALER(商標)及びDISKUS(商標)器具である。
【０１２２】
吸入可能な乾燥粉末組成物はまた、吸入器具内のバルクリザーバー(bulk reservoir)に提供されてもよく、その場合、その器具にはリザーバーから吸入流路への組成物の用量を定量するための定量機構が設けられ、患者が器具のマウスピースで吸入することによって定量を吸入することができる。このタイプの代表的な市販の器具は、TURBUHALER(商標)(AstraZeneca)、TWISTHALER(商標)(Schering)及びCLICKHALER(商標)(Innovata)である。
【０１２３】
吸入可能な乾燥粉末組成物のさらなる送達方法は、カプセル(カプセル当たり1回用量)中に提供される定量の組成物に関するものであり、その場合、カプセルは典型的には患者によって要求に応じて吸入器具に装着される。該器具は、患者が器具のマウスピースにより吸入したときに患者の肺に用量を取り込むことができるように、カプセルを破る、突き刺す又は他の方法で開ける手段を有する。そのような器具の市販の例として、ROTAHALER(商標)(GlaxoSmithKline)及びHANDIHALER(商標)(Boehringer Ingelheim)を挙げることができる。
【０１２４】
吸入に適した加圧エアロゾル組成物は、懸濁剤又は液剤のいずれであってもよく、式(I)の化合物又はその薬学的に許容される塩と、適切な噴射剤、例えばフルオロカーボン若しくは水素含有クロロフルオロカーボン又はそれらの混合物、特にヒドロフルオロアルカン、とりわけ、1,1,1,2-テトラフルオロエタン、1,1,1,2,3,3,3-ヘプタフルオロ-n-プロパン又はそれらの混合物とを含有してもよい。エアロゾル組成物は、当技術分野で周知の追加的な組成物用賦形剤、例えば、界面活性剤(例えば、オレイン酸、レシチン若しくはオリゴ乳酸又はそれらの誘導体、例えば、WO 94/21229及びWO 98/34596 (Minnesota Mining and Manufacturing Company)に記載されるようなもの)、及び共溶媒(例えばエタノール)を、任意に含有してもよい。加圧組成物は一般に、バルブ(例えば定量バルブ)で密閉されたキャニスター(例えばアルミニウムキャニスター)内に保持され、マウスピースが設けられた作動器に嵌め込まれる。
【０１２５】
軟膏剤、クリーム剤及びゲル剤は、例えば、適切な増粘剤及び/又はゲル化剤及び/又は溶剤を添加した、水性又は油性の基剤を用いて製剤化され得る。よって、そうした基剤は、例えば、水及び/若しくは油(例えば、流動パラフィン又は植物油、例えば、ラッカセイ油若しくはヒマシ油)、又は溶剤(例えばポリエチレングリコール)を含んでもよい。基剤の性質に従って使用することができる増粘剤及びゲル化剤には、軟パラフィン、ステアリン酸アルミニウム、セトステアリルアルコール、ポリエチレングリコール、羊毛脂、みつろう、カルボキシポリメチレン及びセルロース誘導体、及び/又はモノステアリン酸グリセリン及び/又は非イオン性乳化剤が含まれる。
【０１２６】
ローション剤は、水性又は油性の基剤を用いて製剤化してもよく、また、一般に、1種又は複数種の乳化剤、安定化剤、分散剤、懸濁化剤又は増粘剤を含有する。
【０１２７】
外用のための粉剤は、任意の適切な粉末基剤、例えば、タルク、ラクトース又はデンプンを用いて形成され得る。点滴剤は、水性又は非水性の基剤を用いて、さらに、1種又は複数種の分散剤、可溶化剤、懸濁化剤又は防腐剤を含んで製剤化され得る。
【０１２８】
式(I)の化合物及びその薬学的に許容される塩は、例えば、活性成分を皮膚内に送達するパッチ剤又は他のデバイス(例えば加圧ガスデバイス)に組成物を入れることによって、経皮送達用に製剤化され得る。
【０１２９】
口腔投与用に、組成物は従来の方法で製剤化された錠剤又は舐剤の形態を取ってもよい。
【０１３０】
式(I)の化合物及びその薬学的に許容される塩はまた、例えばカカオ脂又は他のグリセリドなどの従来の坐剤基剤を含有する、坐剤として製剤化され得る。
【０１３１】
式(I)の化合物及びその薬学的に許容される塩はまた、ボーラス注射又は持続点滴による非経口投与用に製剤化してもよく、例えば、アンプル、バイアル、小容量の点滴、又はプレフィルドシリンジとした単位用量形態で存在しても、防腐剤を添加した複数回用量容器に存在してもよい。該組成物は、水性又は非水性ビヒクル中の液剤、懸濁剤又は乳剤のような形態を取ってもよく、酸化防止剤、緩衝液、抗微生物剤及び/又は等張化剤などの製剤用薬剤を含有してもよい。或いは、活性成分は、使用前に適切なビヒクル、例えば滅菌発熱性物質除去蒸留水で構成するための粉末形態であってもよい。乾燥固体形態は、滅菌粉末を個々の滅菌容器に無菌的に充填することによって、又は滅菌液剤を各容器に無菌的に充填して凍結乾燥することによって調製され得る。
【０１３２】
式(I)の化合物及びその薬学的に許容される塩はまた、ワクチンの活性を調節するアジュバントとしてワクチンと共に製剤化され得る。そのような組成物は、抗体(複数可)若しくは抗体断片(複数可)又は抗原成分(タンパク質、DNA、生きたままの細菌若しくは死んでいる細菌、及び/又はウイルス若しくはウイルス様粒子を含むが、これらに限定されない)を、アジュバント活性を有する1種又は複数種の成分(アルミニウム塩、油及び水の乳剤、熱ショックタンパク質、リピドA調製物及び誘導体、糖脂質、CpG DNAなどの他のTLRアゴニスト又は同様の薬剤、GM-CSF若しくはIL-12などのサイトカイン又は同様の薬剤を含むが、これらに限定されない)と共に含有してもよい。
【０１３３】
本発明のさらなる態様では、式(I)の化合物又はその薬学的に許容される塩を含むワクチンアジュバントが提供される。
【０１３４】
式(I)の化合物又はその薬学的に許容される塩と抗原又は抗原組成物とを含むワクチン組成物が、さらに提供される。
【０１３５】
式(I)の化合物及びその薬学的に許容される塩は、単独でも、又は、他の治療的に活性な薬剤と組み合わせてでも用いることができる。さらなる態様では、本発明は、式(I)の化合物又はその薬学的に許容される塩を少なくとも1種の他の治療的に活性な薬剤と共に含む組み合わせを提供する。
【０１３６】
式(I)の化合物及びその薬学的に許容される塩と、他の治療的に活性な薬剤(複数可)とは、共に投与しても別々に投与してもよく、別々に投与するときは、投与を同時に行っても任意の順序で逐次的に行ってもよい。式(I)の化合物(複数可)又はその薬学的に許容される塩(複数可)及び他の治療的に活性な薬剤(複数可)の量、並びに相対的な投与のタイミングは、所望の組み合わせた治療効果が得られるように選択される。式(I)の化合物又はその薬学的に許容される塩と他の治療剤との組み合わせの投与は、両方の化合物を含む一体の医薬組成物で、又は、それぞれが化合物のうちの1つを含む別々の医薬組成物で同時に投与することによってもよい。或いは、この組み合わせは、逐次的な方法で別々に投与してもよく、この場合は、一方の治療剤を最初に投与し、他方を二番目に投与し、又はその逆で行う。そのような逐次投与は、時間的に近くても、又は時間的に離れていてもよい。
【０１３７】
式(I)の化合物及びその薬学的に許容される塩は、ウイルス感染症の予防又は治療に有用な1種又は複数種の薬剤と組み合わせて使用してもよい。そのような薬剤の例には、ポリメラーゼ阻害剤(例えば、WO 2004/037818-A1に開示されるもの、並びにWO 2004/037818及びWO 2006/045613に開示されるもの、JTK-003、JTK-019、NM-283、HCV-796、R-803、R1728、R1626、並びにWO 2006/018725、WO 2004/074270、WO 2003/095441、US2005/0176701、WO 2006/020082、WO 2005/080388、WO 2004/064925、WO 2004/065367、WO 2003/007945、WO 02/04425、WO 2005/014543、WO2003/000254、EP 1065213、WO 01/47883、WO 2002/057287、WO 2002/057245に開示されるもの及び同様の薬剤)、複製阻害剤(例えば、アシクロビル、ファムシクロビル、ガンシクロビル、シドホビル、ラミブジン及び同様の薬剤)、プロテアーゼ阻害剤(例えば、HIVプロテアーゼ阻害剤のサキナビル、リトナビル、インジナビル、ネルフィナビル、アンプレナビル、ホスアンプレナビル、ブレカナビル、アタザナビル、チプラナビル、パリナビル、ラシナビル、及びHCVプロテアーゼ阻害剤のBILN2061、VX-950、SCH503034、及び同様の薬剤)、ヌクレオシド及びヌクレオチド逆転写酵素阻害剤(例えば、ジドブジン、ジダノシン、ラミブジン、ザルシタビン、アバカビル、スタビジン(stavidine)、アデホビル、アデホビルジピボキシル、フォジブジン(fozivudine)、トドキシル(todoxil)、エムトリシタビン、アロブジン、アムドキソビル、エルブシタビン、及び同様の薬剤)、非ヌクレオシド逆転写酵素阻害剤(イムノカル(immunocal)、オルチプラズなどの抗酸化活性を有する薬剤を含む)(例えば、ネビラピン、デラビルジン、エファビレンツ、ロビリド、イムノカル、オルチプラズ、カプラビリン、TMC-278、TMC-125、エトラビリン、及び同様の薬剤)、侵入阻害剤(例えばエンフビルチド(T-20)、T-1249、PRO-542、PRO-140、TNX-355、BMS-806、5-Helix及び同様の薬剤)、インテグラーゼ阻害剤(例えばL-870、180及び同様の薬剤)、出芽阻害剤(budding inhibitor)(例えばPA-344及びPA-457、並びに同様の薬剤)、ケモカイン受容体阻害剤(例えばビクリビロック(Sch-C)、Sch-D、TAK779、マラビロック(UK-427、857)、TAK449、並びにWO 02/74769、WO 2004/054974、WO 2004/055012、WO 2004/055010、WO 2004/055016、WO 2004/055011、及びWO 2004/054581に開示されるもの、並びに同様の薬剤)、ノイラミニダーゼ阻害剤(例えば、CS-8958、ザナミビル、オセルタミビル、ペラミビル及び同様の薬剤)、イオンチャネル遮断薬(例えば、アマンタジン又はリマンタジン及び同様の薬剤)、並びに干渉RNA及びアンチセンスオリゴヌクレオチド(例えばISIS-14803及び同様の薬剤)、作用機構が決定されていない抗ウイルス剤(例えば、WO 2005/105761、WO 2003/085375、WO 2006/122011に開示されるもの、リバビリン、及び同様の薬剤)が含まれるが、これらに限定されない。式(I)の化合物及びその薬学的に許容される塩はまた、ウイルス感染症の予防又は治療に有用であり得る1種又は複数種の他の薬剤、例えば、免疫療法剤(例えば、インターフェロン又は他のサイトカイン/ケモカイン、サイトカイン/ケモカイン受容体モジュレーター、サイトカインアゴニスト又はアンタゴニスト、及び同様の薬剤)、及び治療ワクチン、抗線維化剤、抗炎症剤(例えば、副腎皮質ステロイド又はNSAID(非ステロイド性抗炎症剤)及び同様の薬剤)と組み合わせて使用してもよい。
【０１３８】
式(I)の化合物及びその薬学的に許容される塩は、アレルギー性疾患、炎症性疾患、自己免疫疾患の予防又は治療に有用であり得る1種又は複数種の他の薬剤、例えば、抗原免疫療法剤、抗ヒスタミン剤、ステロイド剤、NSAID、気管支拡張剤(例えば、ベータ2アゴニスト、アドレナリンアゴニスト、抗コリン剤、テオフィリン)、メトトレキサート、ロイコトリエンモジュレーター及び同様の薬剤、モノクローナル抗体療法剤(例えば、抗IgE、抗TNF、抗IL-5、抗IL-6、抗IL-12、抗IL-1及び同様の薬剤)、受容体療法剤(例えば、エタネルセプト及び同様の薬剤)、抗原非特異的免疫療法剤(例えば、インターフェロン又は他のサイトカイン/ケモカイン、サイトカイン/ケモカイン受容体モジュレーター、サイトカインアゴニスト又はアンタゴニスト、TLRアゴニスト及び同様の薬剤)と組み合わせて使用してもよい。
【０１３９】
式(I)の化合物及びその薬学的に許容される塩は、癌の予防又は治療に有用であり得る1種又は複数種の他の薬剤、例えば、化学療法剤(例えば、アルキル化剤、トポイソメラーゼ阻害剤、代謝拮抗物質、抗有糸分裂剤、キナーゼ阻害剤及び同様の薬剤)、モノクローナル抗体療法剤(例えば、トラスツズマブ、ゲムツズマブ及び他の同様の薬剤)、及びホルモン療法剤(例えば、タモキシフェン、ゴセレリン及び同様の薬剤)と組み合わせて使用してもよい。
【０１４０】
本発明による医薬組成物はまた、単独で使用しても、他の治療分野、例えば胃腸疾患における少なくとも1種の他の治療剤と組み合わせて使用してもよい。本発明による組成物はまた、遺伝子置換療法と組み合わせて使用してもよい。
【０１４１】
さらなる態様において、本発明は、式(I)の化合物又はその薬学的に許容される塩を少なくとも1種の他の治療的に活性な薬剤と共に含む組み合わせを含む。
【０１４２】
上に言及される組み合わせは、医薬組成物の形態で使用するのに都合良く存在することができ、よって上で定義されるような組み合わせを、少なくとも1種のその薬学的に許容される希釈剤又は担体と共に含む医薬組成物は、本発明のさらなる態様を表す。
【０１４３】
式(I)の化合物又はその薬学的に許容される塩の治療有効量は、幾つもの要因に依存する。例えば、受容者の種、年齢、及び体重、治療を必要とする正確な状態及びその重症度、組成物の性質及び投与経路はすべて考慮すべき要因である。治療有効量は、最終的には担当の医師の判断によるべきである。しかしながら、体が弱ったヒトを治療するための本発明の化合物の有効量は一般に、1日当たり受容者の体重1kgにつき0.0001〜100mgの範囲内であるべきである。より通常には、有効量は、1日当たり体重1kgにつき0.001〜10mgの範囲内であるべきである。よって、70kgの成人の場合、1日当たりの実際の量の一例は、通常7〜700mgである。鼻腔内及び吸入の投与経路の場合、70kgの成人の典型的な用量は、1日当たり0.1マイクログラム〜1mgの範囲内であるべきであり、例えば、1μg、10μg又は100μgである。この量は、1日当たり1回の用量で与えられてもよいし、1日の全用量が同じになるように1日当たり数回(例えば、二回、三回、四回、五回又はそれ以上)のサブ用量で与えられてもよい。式(I)の化合物の薬学的に許容される塩の有効量は、式(I)の化合物の有効量の比率で決定しても、その薬学的に許容される塩自体で決定してもよい。同様の投与量が、本明細書に言及される他の状態の治療に適切である。
【０１４４】
式(I)の化合物及びその薬学的に許容される塩はまた、任意の適正な頻度、例えば1週間当たり1〜7回の頻度で投与してもよい。正確な投薬計画は、当然のことながら、治療効能、患者の年齢及び状態、並びに選択された特定の投与経路などの要因に依存する。本発明の一態様では、式(I)の化合物又はその薬学的に許容される塩は、4〜8週間、例えば、4、5、6、7又は8週間の期間にわたって、1週間に1回投与してもよい。
【０１４５】
医薬組成物は、単位用量当たり所定量の活性成分を含有する、単位用量形態で存在してもよい。非限定的な例として、そのような単位は、治療しようとする状態、投与経路、並びに患者の年齢、体重及び状態に応じて、0.5mg〜1gの式(I)の化合物又はその薬学的に許容される塩を含有してもよい。好ましい単位投与量組成物は、活性成分について、本明細書で上に述べたような1日用量若しくはサブ用量、又はその適正な一部分を含有するものである。そのような医薬組成物は、医薬業界で周知の方法のいずれかによって調製され得る。
【０１４６】
また、そのような医薬組成物を調製するための方法であって、式(I)の化合物又はその薬学的に許容される塩を1種又は複数種の薬学的に許容される賦形剤と混合することを含む方法も提供される。
【０１４７】
略語
以下のリストは、本明細書で使用される場合の、特定の略語の定義を提供する。このリストは網羅的なものではないが、本明細書において以下に定義していない略語の意味は、当業者であれば容易に分かると認識される。
DCM  ジクロロメタン
DMF  N,N-ジメチルホルムアミド
DMSO  ジメチルスルホキシド
DME  1,2-ジメトキシエタン
THF  テトラヒドロフラン
EtOAc  酢酸エチル
MeOH  メタノール
EtOH  エタノール
MeCN  アセトニトリル
HCl  塩化水素酸
HPLC  高速液体クロマトグラフィー
MDAP  質量分析計直結型自動分取（Mass Directed Autopreparative）HPLC
SPE  固相抽出
MeOH  メタノール
TFA  トリフルオロ酢酸
DIPEA  N,N-ジイソプロピルエチルアミン
TBME  tert-ブチルメチルエーテル
【０１４８】
実験詳細
1H NMR
1H NMRスペクトルは、Bruker DPX 400若しくはBruker Avance DRX、Varian Unity 400分光計又はJEOL Delta(すべて400MHzで動作する)で、CDCl3又はDMSO-d6中で記録した。使用した内標準は、テトラメチルシラン又は残留プロトン化溶媒(CDCl3の場合は7.25ppm、又はDMSO-d6の場合は2.50ppm)であった。
【０１４９】
LCMS
システムA
カラム:内径50mm×2.1mm、1.7μm Acquity UPLC BEH C18
流量:1mL/分
温度:40℃
UV検出範囲:210〜350nm
質量スペクトル:交互スキャン正負モードエレクトロスプレーイオン化を使用する質量分析計で記録した
溶媒:A:0.1%v/vギ酸水溶液
B:0.1%v/vギ酸アセトニトリル溶液
グラジエント:  時間(分)    A%    B%
0          97      3
1.5        0      100
1.9        0      100
2.0        97      3
【０１５０】
システムB
カラム:内径50mm×2.1mm、1.7μm Acquity UPLC BEH C18
流量:1mL/分
温度:40℃
UV検出範囲:210〜350nm
質量スペクトル:交互スキャン正負モードエレクトロスプレーイオン化を使用する質量分析計で記録した。
溶媒:A:アンモニア溶液でpH10に調整した10mM炭酸水素アンモニウム水溶液
B:アセトニトリル
グラジエント:  時間(分)    A%    B%
0          99      1
1.5        3      97
1.9        3      97
2.0        0      100
【０１５１】
質量分析計直結型自動分取HPLC(MDAP)
質量分析計直結型自動分取HPLCは、以下に与える条件下で行った。UV検出は波長210nm〜350nmからの平均シグナルであり、質量スペクトルは交互スキャン正負モードエレクトロスプレーイオン化を使用する質量分析計で記録した。
【０１５２】
方法A
方法Aを、Sunfire C18カラム(典型的には、内径150mm×30mm、充填材直径(packing diameter)5μm)で、周囲温度で行った。以下の溶媒を用いた:
A=0.1%v/vギ酸水溶液
B=0.1%v/vギ酸アセトニトリル溶液。
【０１５３】
方法B
方法Bを、XBridge C18カラム(典型的には、内径100mm×30mm、充填材直径5μm)で、周囲温度で行った。以下の溶媒を用いた:
A=アンモニア溶液でpH10に調整した10mM炭酸水素アンモニウム水溶液。
B=アセトニトリル。
【０１５４】
方法C
方法Cを、Sunfire C18カラム(典型的には、内径150mm×30mm、充填材直径5μm)で、周囲温度で行った。以下の溶媒を用いた:
A=0.1%v/vトリフルオロ酢酸水溶液
B=0.1%v/vトリフルオロ酢酸アセトニトリル溶液
【０１５５】
中間体調製
中間体1:エチル3-ペンタンイミダミド-1H-ピロール-2-カルボキシレートヒドロクロリド（塩酸塩）
ジオキサン中の塩化水素の溶液(12mL、4M、48mmol)を、バレロニトリル(30mL)中のエチル3-アミノ-1H-ピロール-2-カルボキシレートヒドロクロリド(2.04g、10.7mmol)(J. Org. Chem. 1999、64(22)、8411)の懸濁液に滴下添加した。得られた混合物を50℃で18時間加熱した。反応混合物を室温まで冷却し、固体材料を濾過によって集め、TBMEにより洗浄した。標記化合物を灰白色の固体(2.19g)として得た。さらなる分のTBMEを濾液に添加し、混合物を再濾過し、沈殿物をTBMEにより洗浄し、乾燥して、追加分の標記化合物(0.257g)を得た。
1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ ppm 12.22 (br. s., 1H) 10.88 (s, 1H) 9.39 (br. s, 1H) 8.25 (br. s, 1H) 7.09 (t, J=2.9Hz, 1H) 6.19 (t, J=2.5Hz, 1H) 4.23 (q, J=7.0Hz, 2H) 2.52-2.60 (m, 2H) 1.63-1.77 (m, 2H) 1.34-1.47 (m, 2H) 1.27 (t, J=7.2Hz, 3H) 0.94 (t, J=7.4Hz, 3H)
【０１５６】
中間体2:2-ブチル-3H-ピロロ[3,2-d]ピリミジン-4(5H)-オン
水(7mL)中の水酸化ナトリウム(1.44g、35.9mmol)の溶液を、エタノール(30mL)中のエチル3-ペンタンイミダミド-1H-ピロール-2-カルボキシレートヒドロクロリド(2.46g、8.99mmol)の溶液に添加した。得られた混合物を還流状態で合計4時間加熱した。反応混合物を室温まで冷却し、クエン酸水溶液によりpHをpH6.5に調整した。得られた混合物を酢酸エチル(2×50mL)により抽出した。合わせた有機相を飽和塩化ナトリウム水溶液により洗浄し、乾燥し(Na2SO4)、濾過し、蒸発させて、標記化合物を淡褐色の固体(1.69 g)として得た。
LCMS(システムB):tRET=0.66分、MH+ 192
【０１５７】
中間体3:2-ブチル-4-クロロ-5H-ピロロ[3,2-d]ピリミジン
オキシ塩化リン(20mL、21.46mmol)を、2-ブチル-3H-ピロロ[3,2-d]ピリミジン-4(5H)-オン(1.69 g)に添加した。得られた混合物を100℃で加熱した。4時間後、反応混合物を室温まで冷却し、その後氷上に注いだ。水相を水酸化ナトリウム水溶液(5M)によりpHが7になるまで処理した。得られた混合物を酢酸エチル(2×150mL)により抽出した。合わせた有機相をブラインにより洗浄し、乾燥し(Na2SO4)、濾過し、蒸発させて、標記化合物(1.69 g)を得た。
LCMS(システムB):tRET=0.90分、MH+ 210、212
【０１５８】
中間体4:2-ブチル-4-クロロ-7-ヨード-5H-ピロロ[3,2-d]ピリミジン
N-ヨードスクシンイミド(2.09g、9.29mmol)を、THF(35mL)中の2-ブチル-4-クロロ-5H-ピロロ[3,2-d]ピリミジン(1.69g、8.06mmol)の撹拌溶液に少量ずつ添加した。得られた混合物を室温で1時間撹拌した。反応混合物をTBME(50mL)により希釈し、次いでチオ硫酸ナトリウム水溶液(50mL)、次いで飽和塩化ナトリウム水溶液(20mL)により洗浄した。有機相を乾燥し(Na2SO4)、濾過し、蒸発させた。試料をジクロロメタン中に溶解し、30分間にわたる0〜100%のジクロロメタン-シクロヘキサンのグラジエント、続いて15分間にわたる0〜100%のTBME-シクロヘキサンのグラジエント、続いて0〜20%のメタノールを使用するシリカクロマトグラフィーによって精製した。適正な画分をLC-MSによって特定し、次いで合わせて、真空蒸発させて、標記化合物を黄色の固体(2.2g)として得た。
LCMS(システムB):tRET=1.14分、MH+ 336、338
【０１５９】
中間体5:5-((ベンジルオキシ)メチル)-2-ブチル-4-クロロ-7-ヨード-5H-ピロロ[3,2-d]ピリミジン
水素化ナトリウム(0.338g、油中60%、14.08mmol)を、氷浴中で冷却されているDMF(30mL)中の4-クロロ-7-ヨード-2-ブチル-5H-ピロロ[3,2-d]ピリミジン(2.19g、6.53mmol)の撹拌溶液に少量ずつ添加した。30分後、ベンジルクロロメチルエーテル(1.13mL、1.278g、8.16mmol)を添加し、反応物を室温で撹拌した。反応混合物を水によりクエンチし、得られた混合物を酢酸エチル(150mL)と水(150mL)に分配した。有機相を、水、次いで飽和塩化ナトリウム水溶液により洗浄し、乾燥し(Na2SO4)、濾過し、蒸発させた。試料をジクロロメタン中に溶解し、30分間にわたる0〜100%の酢酸エチル-シクロヘキサンのグラジエントを使用するシリカ(100g)クロマトグラフィーによって精製した。適正な画分を合わせて、真空蒸発させて、標記化合物を黄色の油状物(2.82g)として得た。
LCMS(システムB):tRET=1.49分、MH+ 456、458
【０１６０】
中間体6:5-((ベンジルオキシ)メチル)-2-ブチル-7-ヨード-5H-ピロロ[3,2-d]ピリミジン-4-アミン
5-((ベンジルオキシ)メチル)-2-ブチル-4-クロロ-7-ヨード-5H-ピロロ[3,2-d]ピリミジン(1g、2.2mmol)を、2-プロパノール(5mL)と35%(0.88)アンモニア溶液(4mL)中に懸濁させた。反応物を、Biotage Initiatorマイクロ波装置内で、120℃で90分間撹拌した。追加の1mLの35%(0.88)アンモニア溶液を反応物に添加した。反応物を、Biotage Initiatorマイクロ波装置内で、120℃で90分間撹拌した。反応物を真空蒸発させて、淡黄色の油状物を得た。油状物を最小限の容積のジクロロメタン中の20%メタノール中に溶解し、80分間にわたるシクロヘキサン中0〜100%の酢酸エチルグラジエントのグラジエントを使用するシリカクロマトグラフィーによって精製した。画分を合わせ、真空蒸発させて、標記化合物を無色の油状物(768mg)として得た。
LCMS(システムB):tRET=1.19分、MH+ 437
【０１６１】
中間体7:エチル5-メチル-3-ペンタンイミダミド-1H-ピロール-2-カルボキシレートヒドロクロリド
ジオキサン中の塩化水素(4M、308mL、1.2mol)を、バレロニトリル(383mL)中のエチル3-アミノ-5-メチル-1H-ピロール-2-カルボキシレート(38.3g、228mmol)(J. Med. Chem. 2008、51、68)に滴下添加した。得られた混合物を50℃で一晩加熱した。追加分の酸(160mL、0.64mol)を添加し、混合物を55℃で一晩加熱した。反応混合物を室温まで冷却し、濾過し、濾液を蒸発させた。残留物をTBME(1200mL)中で30分間スラリーにし、次いで固体を濾過し、TBMEにより洗浄し、乾燥した。標記化合物を茶色の固体(58.9g)として得た。
1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ ppmは、11.90 (br. s, 1H) 11.09 (s, 1H) 9.52 (br. s, 1H) 8.14 (br. s, 1H) 5.82 (br. s, 1H) 4.12 (q, J=7.1Hz, 2H) 3.48 (br. s., 1H) 2.14 (s, 3H) 1.51-1.70 (m, 2H) 1.05-1.40 (m, 6H) 0.84 (t, J=7.1Hz, 3H)を含む
【０１６２】
中間体8:2-ブチル-6-メチル-3H-ピロロ[3,2-d]ピリミジン-4(5H)-オン
水酸化ナトリウム水溶液(6M、138mL)を、氷浴中で冷却されたエタノール(550mL)中のエチル5-メチル-3-ペンタンイミダミド-1H-ピロール-2-カルボキシレート(58.9g、0.2mol)の溶液に滴下添加した。反応混合物を還流状態で2.5時間加熱し、その後室温まで冷却した。水(700mL)を添加し、クエン酸水溶液(2M)を使用してpHをpH6.5に調整した。得られた混合物を45分間撹拌し、次いで濾過し、固体材料を水により洗浄した。材料を真空オーブン中50℃で乾燥し、標記化合物を得た。
1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ ppmは、11.60 (s, 1H) 11.53 (s, 1H) 5.91 (s, 1H) 2.33-2.50 (m, 2H) 2.19 (s, 3H) 1.45-1.60 (m, 2H) 1.10-1.26 (m, 2H) 0.70-0.84 (m, 3H)を含む
【０１６３】
中間体9:2-ブチル-4-クロロ-6-メチル-5H-ピロロ[3,2-d]ピリミジン
オキシ塩化リン(42.8mL、70.4g、0.459mol)を、窒素雰囲気下のアセトニトリル(750mL)中の2-ブチル-6-メチル-3H-ピロロ[3,2-d]ピリミジン-4(5H)-オン(37.5g、0.183mol)の溶液に滴下添加した。反応混合物を還流状態で一晩加熱した。室温まで冷却後、追加分のオキシ塩化リン(42.8mL、70.4g、0.459mol)を滴下添加し、加熱をさらに3.5時間継続した。反応物を室温まで再び冷却し、さらなる分のオキシ塩化リン(42.8mL、70.4g、0.459mol)を滴下添加し、加熱を3時間継続した。反応混合物を室温で一晩静置させ、その後還流状態で3.5時間加熱した。反応混合物を冷却し、次いで濃縮した。残留物を氷浴中で冷却し、氷水(650mL)を注意深く添加した。水酸化カリウム水溶液を使用してpHを8に調整し、次いで混合物を45分間撹拌した。混合物をジクロロメタン(1000mL)と水(1000mL)に分配した。水層及び固体材料をジクロロメタン(2×500mL)により再抽出した。合わせた有機層を乾燥し(Na2SO4)、中性アルミナのプラグを通して濾過した。濾液を黄色の油状物に濃縮し、種結晶及びヘキサンを添加した。固体材料を濾過し、ヘキサンにより洗浄し、乾燥して、標記化合物を灰白色の固体(15.5g)として得た。
LCMS(システムA):tRET=0.81分、MH+224/226
【０１６４】
中間体10:2-ブチル-4-クロロ-7-ヨード-6-メチル-5H-ピロロ[3,2-d]ピリミジン
2-ブチル-4-クロロ-6-メチル-5H-ピロロ[3,2-d]ピリミジンから中間体4と同様に調製した。
LCMS(システムB):tRET=1.20分、MH+ 350、352
【０１６５】
中間体11:5-((ベンジルオキシ)メチル)-2-ブチル-4-クロロ-7-ヨード-6-メチル-5H-ピロロ[3,2-d]ピリミジン
2-ブチル-4-クロロ-7-ヨード-6-メチル-5H-ピロロ[3,2-d]ピリミジンから中間体5と同様に調製した。
LCMS(システムB):tRET=1.54分、MH+ 470、472
【０１６６】
中間体12:5-((ベンジルオキシ)メチル)-2-ブチル-7-ヨード-6-メチル-5H-ピロロ[3,2-d]ピリミジン-4-アミン
5-((ベンジルオキシ)メチル)-2-ブチル-4-クロロ-7-ヨード-6-メチル-5H-ピロロ[3,2-d]ピリミジンから中間体6と同様に調製した。
LCMS(システムB):tRET=1.24分、MH+ 451
【０１６７】
中間体13:5-((ベンジルオキシ)メチル)-2-ブチル-7-(5-クロロペンタ-1-イン-1-イル)-5H-ピロロ[3,2-d]ピリミジン-4-アミン
無水N,N-ジメチルホルムアミド(40mL)中の5-((ベンジルオキシ)メチル)-2-ブチル-7-ヨード-5H-ピロロ[3,2-d]ピリミジン-4-アミン(2.768g、6.34mmol)、ヨウ化銅(I)(0.242g、1.269mmol)、及びビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)ジクロリド(0.445g、0.634mmol)の脱気懸濁液に、無水N,N-ジメチルホルムアミド(20mL)中の5-クロロペンタ-1-イン(0.781g、7.61mmol)及びトリエチルアミン(1.231mL、8.88mmol)の溶液を、2分間にわたって滴下添加した。反応物を周囲温度で17時間撹拌した。反応物を真空濃縮し、得られた茶色の油状物を水(500mL)と酢酸エチル(500mL)に分配した。有機物を分離し、水層を酢酸エチル(250mL)により逆抽出した。合わせた有機物をブライン(400mL)により洗浄し、乾燥し(MgSO4)、濾過し、真空濃縮した。試料をジクロロメタン中に溶解し、60分間にわたる0〜100%の酢酸エチル-シクロヘキサンのグラジエントを使用するシリカ(Si)(2×100g)クロマトグラフィーによって精製した。適正な画分を合わせ、真空蒸発させて、赤色の油状物を得た。試料をジクロロメタン中に溶解し、80分間にわたる0〜100%の酢酸エチル-シクロヘキサンのグラジエントを使用するシリカクロマトグラフィーによって精製した。適正な画分を合わせ、真空蒸発させて、標記化合物を黄色の固体(1.13g)として得た。
LCMS(システムB):tRET=1.29分、MH+ 411、413
【０１６８】
中間体14:tert-ブチル4-(5-(4-アミノ-5-((ベンジルオキシ)メチル)-2-ブチル-5H-ピロロ[3,2-d]ピリミジン-7-イル)ペンタ-4-イン-1-イル)ピペラジン-1-カルボキシレート
無水N,N-ジメチルホルムアミド(2mL)中の5-((ベンジルオキシ)メチル)-2-ブチル-7-(5-クロロペンタ-1-イン-1-イル)-5H-ピロロ[3,2-d]ピリミジン-4-アミン(100mg、0.243mmol)の溶液に、1-BOC-ピペラジン(50mg、0.268mmol)及びトリエチルアミン(51μL、0.366mmol)を添加した。反応物を70℃で22時間撹拌した。さらに100mg(0.537mmol)の1-BOC-ピペラジン及び0.1mL(0.717mmol)のトリエチルアミンを反応物に添加した。反応物を70℃で、さらに24時間撹拌した。冷却した反応物を真空蒸発させて、ジクロロメタンと水に分配した。有機層を疎水性フリットに通し、真空蒸発させて、黄色の油状物を得た。油状物をMeOH:DMSO(1:1)(2×1mL)中に溶解し、MDAP(方法B)によって精製した。適正な画分を合わせ、真空蒸発させて、標記化合物を無色の油状物(80mg)として得た。
LCMS(システムB):tRET=1.35分、MH+561。
【０１６９】
中間体15:1-イソ-プロピル-4-(ペンタ-4-イン-1-イル)ピペラジン
N,N-ジメチルホルムアミド(75mL)中の1-(1-メチルエチル)ピペラジン(6g、46.8mmol)、5-クロロ-1-ペンチン(4.91mL、46.8mmol)及び炭酸水素ナトリウム(3.93g、46.8mmol)の混合物を80℃で一晩加熱した。反応混合物を室温まで冷却し、その後エーテル(100mL)と水(100mL)に分配した。有機相をブライン(25mL)により洗浄し、その後疎水性フリットを使用して乾燥し、蒸発させた。粗材料を50gのSCXカートリッジ(MeOHにより前処理)上で、MeOHにより溶離し、2M NH3/MeOHにより流して、精製した。適正な画分を真空下で濃縮乾燥し、標記化合物を淡褐色の油状物(3.22g)として得た。
1H NMR (400 MHz、CDCl3)は、以下のシグナルδ ppm 2.39 - 2.69 (m, 10 H) 2.19 - 2.27 (m, 2 H) 1.93 - 1.97 (m, 1 H) 1.67 - 1.78 (m, 2 H) 1.01 - 1.10 (m, 6 H)を含む
【０１７０】
中間体16:5-((ベンジルオキシ)メチル)-2-ブチル-7-(5-(4-イソプロピルピペラジン-1-イル)ペンタ-1-イン-1-イル)-5H-ピロロ[3,2-d]ピリミジン-4-アミン
室温、窒素雰囲気下における無水N,N-ジメチルホルムアミド(3.5mL)中の5-((ベンジルオキシ)メチル)-2-ブチル-7-ヨード-5H-ピロロ[3,2-d]ピリミジン-4-アミン(223mg、0.511mmol)の脱気溶液に、ヨウ化銅(I)(19mg、0.10mmol)、ビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)ジクロリド(40mg、0.057mmol)及び最後にトリエチルアミン(0.128mL、0.920mmol)を添加した。混合物を室温、窒素雰囲気下で10分間撹拌し、その後、脱気無水N,N-ジメチルホルムアミド(0.5 mL)中の1-(1-メチルエチル)-4-(4-ペンチン-1-イル)ピペラジン(159mg、0.818mmol)の溶液を添加した。反応混合物を55℃で40分間撹拌した。脱気無水N,N-ジメチルホルムアミド(0.5mL)中の1-(1-メチルエチル)-4-(4-ペンチン-1-イル)ピペラジン60mg(0.309mmol)の溶液を添加した。反応混合物を55℃で30分間撹拌した。反応物を真空蒸発させて、暗黄色の油状物を得た。油状物を水とジクロロメタンに分配した。有機層を分離し、水層をジクロロメタンにより逆抽出した。合わせた有機抽出物を疎水性フリットに通し、真空蒸発させて、暗黄色の油状物を得た。油状物をMeOH:DMSO(1:1)(4×1mL)中に溶解し、MDAP(方法B)により精製した。適正な画分を合わせ、真空蒸発させて、標記化合物を黄色の油状物(80mg)として得た。
LCMS(システムB):tRET=1.17分、MH+503。
【０１７１】
中間体17:5-((ベンジルオキシ)メチル)-2-ブチル-7-(5-(4-イソプロピルピペラジン-1-イル)ペンタ-1-イン-1-イル)-6-メチル-5H-ピロロ[3,2-d]ピリミジン-4-アミン
室温、窒素雰囲気下における無水N,N-ジメチルホルムアミド(3mL)中の5-((ベンジルオキシ)メチル)-2-ブチル-7-ヨード-6-メチル-5H-ピロロ[3,2-d]ピリミジン-4-アミン(159mg、0.353mmol)の脱気溶液に、ヨウ化銅(I)(19mg、0.100mmol)、ビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)ジクロリド(40mg、0.057mmol)及び最後にトリエチルアミン(0.088mL、0.636mmol)を添加した。混合物を室温、窒素雰囲気下で10分間撹拌し、その後、脱気無水N,N-ジメチルホルムアミド(1mL)中の1-(1-メチルエチル)-4-(4-ペンチン-1-イル)ピペラジン(110mg、0.565mmol)の溶液を添加した。反応混合物を55℃で40分間撹拌した。追加の1-(1-メチルエチル)-4-(4-ペンチン-1-イル)ピペラジン(110mg、0.565mmol)を添加し、反応混合物を55℃で45分間撹拌し続けた。1-(1-メチルエチル)-4-(4-ペンチン-1-イル)ピペラジン(110mg、0.565mmol)を添加し、反応混合物を55℃で45分間撹拌し続けた。反応物を真空蒸発させて、暗黄色の油状物を得た。油状物を水とジクロロメタンに分配した。有機層を分離し、水層をジクロロメタンにより逆抽出した。合わせた有機抽出物を疎水性フリットに通し、真空蒸発させて、暗黄色の油状物を得た。粗生成物を6mLの50:50 DMSO/MeOH中に溶解し、MDAP(方法B)によって精製した。生成物を含む画分を濃縮し、標記化合物を黄色の油状物(61mg)として得た。
LCMS(システムB):tRET=1.22分、MH+ 517。
【０１７２】
中間体18:5-((ベンジルオキシ)メチル)-2-ブチル-7-(5-(4-エチルピペラジン-1-イル)ペンタ-1-イン-1-イル)-6-メチル-5H-ピロロ[3,2-d]ピリミジン-4-アミン
5-((ベンジルオキシ)メチル)-2-ブチル-7-ヨード-6-メチル-5H-ピロロ[3,2-d]ピリミジン-4-アミン及び1-エチル-4-(ペンタ-4-イン-1-イル)ピペラジンから中間体17と同様に調製した(Bioorg. Med. Chem. Lett. 2011、21(6)、1601; WO2006/105372)。
LCMS(システムB):tRET =1.17分、MH+503
【０１７３】
中間体19:tert-ブチル4-(3-(4-アミノ-5-((ベンジルオキシ)メチル)-2-ブチル-5H-ピロロ[3,2-d]ピリミジン-7-イル)プロパ-2-イン-1-イル)ピペラジン-1-カルボキシレート
室温、窒素雰囲気下における無水N,N-ジメチルホルムアミド(3 mL)中の5-((ベンジルオキシ)メチル)-2-ブチル-7-ヨード-5H-ピロロ[3,2-d]ピリミジン-4-アミン(150mg、0.344mmol)の脱気溶液に、ヨウ化銅(I)(13mg、0.068mmol)、ビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)ジクロリド(27mg、0.038mmol)及び最後にトリエチルアミン(0.086mL、0.619mmol)を添加した。混合物を室温、窒素雰囲気下で10分間撹拌し、その後、tert-ブチル4-(プロパ-2-イン-1-イル)ピペラジン-1-カルボキシレート(139mg、0.619mmol)を一度に添加した。反応混合物を予熱油浴中で55℃に加熱し、55℃で40分間撹拌した。反応物を真空蒸発させて、茶褐色の油状物を得た。油状物を水とジクロロメタンに分配した。有機層を分離し、水層をジクロロメタンにより逆抽出した。合わせた有機抽出物を疎水性フリットに通し、真空蒸発させて、茶褐色の油状物を得た。油状物をMeOH:DMSO(1:1)(2×1mL)中に溶解し、MDAP(方法B)により精製した。適正な画分を合わせ、真空蒸発させて、標記化合物を茶色の油状物(180mg)として得た。
LCMS(システムB):tRET=1.26分、MH+533
【０１７４】
中間体20:5-((ベンジルオキシ)メチル)-2-ブチル-7-(3-(ピペラジン-1-イル)プロパ-1-イン-1-イル)-5H-ピロロ[3,2-d]ピリミジン-4-アミン
無水メタノール(5mL)中のtert-ブチル4-(3-(4-アミノ-5-((ベンジルオキシ)メチル)-2-ブチル-5H-ピロロ[3,2-d]ピリミジン-7-イル)プロパ-2-イン-1-イル)ピペラジン-1-カルボキシレート(85mg、0.160mmol)の溶液に、1,4-ジオキサン中の4M塩化水素(0.5ml、2.0mmol)を添加した。反応物を室温で19時間撹拌した。さらに、0.5mL(2.0mmol)の1,4-ジオキサン中の4M塩化水素を反応物に添加した。反応物を室温で2時間撹拌した。反応物を窒素流下で蒸発させて乾燥し、緑色の油状物を得た。油状物をMeOH:DMSO(1:1)(2×1mL)中に溶解し、MDAP(方法B)により精製した。適正な画分を合わせ、真空蒸発させて、標記化合物を淡黄色の油状物(38mg)として得た。
LCMS(システムB):tRET=0.97分、MH+433
【０１７５】
中間体21:5-((ベンジルオキシ)メチル)-2-ブチル-7-(3-(4-エチルピペラジン-1-イル)プロパ-1-イン-1-イル)-5H-ピロロ[3,2-d]ピリミジン-4-アミン
室温における無水N,N-ジメチルホルムアミド(1mL)中の5-((ベンジルオキシ)メチル)-2-ブチル-7-(3-(ピペラジン-1-イル)プロパ-1-イン-1-イル)-5H-ピロロ[3,2-d]ピリミジン-4-アミン(38mg、0.088mmol)の溶液に、トリエチルアミン(25μL、0.179mmol)及びヨードエタン(10μL、0.125mmol)を添加した。反応物を室温で5時間撹拌した。反応物を真空蒸発させて、淡黄色の油状物を得た。油状物をMeOH:DMSO(1:1)(1mL)中に溶解し、MDAP(方法B)により精製した。適正な画分を真空蒸発させて、標記化合物を淡黄色の油状物(28mg)として得た。
LCMS(システムB):tRET=1.04分、MH+461
【０１７６】
中間体22:4-(4-アミノ-5-((ベンジルオキシ)メチル)-2-ブチル-5H-ピロロ[3,2-d]ピリミジン-7-イル)ブタ-3-イン-1-オール
N,N-ジメチルホルムアミド(35mL)中の5-((ベンジルオキシ)メチル)-2-ブチル-7-ヨード-5H-ピロロ[3,2-d]ピリミジン-4-アミン(3.04g、6.97mmol)の溶液に、ビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)ジクロリド(0.489g、0.697mmol)及びヨウ化銅(I)(0.265g、1.394mmol)を添加した。溶液を窒素により5分間撹拌脱気し、その後、反応混合物を窒素雰囲気下に置いた。N,N-ジメチルホルムアミド(15mL)中のブタ-3-イン-1-オール(0.733g、10.45mmol)及びトリエチルアミン(1.457mL、10.45mmol)の溶液を、5分かけて滴下添加した。反応混合物を周囲温度で24時間撹拌した。反応混合物を60℃、真空下で濃縮し、残留物を3:1 CHCl3(250mL)と水(250mL)に分配した。有機層を分離し、水層を3:1 CHCl3:IPA(2×100mL)により逆抽出した。合わせた有機相を乾燥し(MgSO4)、濾過し、真空下で濃縮して、粘性のある茶色の油状物(5.34g)を得た。試料を3:1 CHCl3:IPA中に溶解し、フロリジル上に前処理した。試料を、40分間にわたる0〜10％メタノール-TBMEのグラジエントを使用するシリカ(2×100g)クロマトグラフィーによって精製した。適正な画分を合わせ、真空蒸発させて、オレンジ色の固体(2.064g)を得た。固体をジエチルエーテルで摩砕し、濾過し、50℃で一晩乾燥して、標記化合物を淡褐色の固体(1.53g)として得た。
LCMS(システムB):tRET=0.95分、MH+ 379
【０１７７】
中間体23:4-(4-アミノ-5-((ベンジルオキシ)メチル)-2-ブチル-5H-ピロロ[3,2-d]ピリミジン-7-イル)ブタン-1-オール
酢酸エチル(50mL)及びエタノール(50mL)中の4-(4-アミノ-5-((ベンジルオキシ)メチル)-2-ブチル-5H-ピロロ[3,2-d]ピリミジン-7-イル)ブタ-3-イン-1-オール(948mg、2.505mmol)の溶液を、H-cube(設定:25℃、完全H2、流量1mL/分)及び触媒として10％Pd/C CatCart 70を使用して水素化した。反応混合物を60℃、真空下で濃縮し、標記化合物を粘性のある黄色の油状物として得て、これは、放置すると結晶化した(884mg)。
LCMS(システムB):tRET=0.98分、MH+ 383
【０１７８】
中間体24:4-(4-アミノ-5-((ベンジルオキシ)メチル)-2-ブチル-5H-ピロロ[3,2-d]ピリミジン-7-イル)ブタナール
4-(4-アミノ-5-((ベンジルオキシ)メチル)-2-ブチル-5H-ピロロ[3,2-d]ピリミジン-7-イル)ブタン-1-オール(884mg、2.311mmol)、N-メチルモルホリンN-オキシド(420mg、3.59mmol)、粉末状4Åモレキュラーシーブ及び過ルテニウム酸テトラプロピルアンモニウム(58mg、0.165mmol)の混合物を窒素下に置き、無水ジクロロメタン(27mL)及び無水アセトニトリル(3mL)の混合物を添加した。反応混合物を周囲温度で2時間撹拌した。追加の無水DCM(5mL)中のN-メチルモルホリンN-オキシド(390mg、3.33mmol)及び過ルテニウム酸テトラプロピルアンモニウム(38mg、0.108mmol)を添加し、反応混合物を周囲温度でさらに2時間撹拌した。追加のN-メチルモルホリンN-オキシド(130mg、1.11mmol)及び過ルテニウム酸テトラプロピルアンモニウム(100mg、0.284mmol)を添加し、反応混合物を周囲温度でさらに30分間撹拌した。反応混合物をセライト（Celite）に通して濾過し、ケーキをDCMにより3回洗浄した。反応溶媒を真空下で除去し、残留物をDCM中に溶解し、セライトに再度通した。ケーキをDCMにより3回洗浄し、溶媒を真空下で除去して、黒色のガム状物を得た。試料をジクロロメタン中に溶解し、40分間にわたる0〜25％メタノール-ジクロロメタンのグラジエントを使用するシリカ(100g)クロマトグラフィーによって精製した。適正な画分を合わせ、真空蒸発させて、黒味がかったオレンジ色のガム状物を得た。試料をジクロロメタン中に溶解し、80分間にわたる0〜25％メタノール-ジクロロメタンのグラジエントを使用するシリカ(100g)クロマトグラフィーによって精製した。適正な画分を合わせ、真空蒸発させて、標記化合物を淡黄色のガム状物(268mg)として得た。
LCMS(システムB):tRET=1.08分、MH+ 381
【０１７９】
中間体25:tert-ブチル4-(4-(4-アミノ-5-((ベンジルオキシ)メチル)-2-ブチル-5H-ピロロ[3,2-d]ピリミジン-7-イル)ブチル)ピペラジン-1-カルボキシレート
無水ジクロロメタン(20mL)中の4-(4-アミノ-5-((ベンジルオキシ)メチル)-2-ブチル-5H-ピロロ[3,2-d]ピリミジン-7-イル)ブタナール(268mg、0.704mmol)及び4Åモレキュラーシーブの懸濁液を窒素下に置き、tert-ブチルピペラジン-1-カルボキシレート(262mg、1.409mmol)を添加した。反応混合物を周囲温度で1分間撹拌し、その後、ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド(299mg、1.409mmol)を添加し、反応物をさらに30分間撹拌した。追加の4Åモレキュラーシーブを添加し、反応混合物を周囲温度でさらに16.5時間撹拌した。反応混合物をセライトに通して濾過し、ケーキをDCMにより洗浄した。溶媒を真空下で除去し、粘性のある黄色の油状物を得た。油状物をDCM(50mL)中に再溶解した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム溶液(50mL)により洗浄し、層を分離し、水層をDCM(2×25mL)により逆抽出した。合わせた有機相を疎水性フリットに通して乾燥し、真空下で濃縮して、黄色のガム状物(488mg)を得た。試料をジクロロメタン中に溶解し、40分間にわたる0〜10％MeOH:TBMEグラジエントを使用するシリカカートリッジ(100g)クロマトグラフィーによって精製した。適正な画分を合わせ、真空蒸発させて、標記化合物を淡黄色のガム状物(338mg)として得た。
LCMS(システムB):tRET=1.31分、MH+ 551
【０１８０】
中間体26:5-((ベンジルオキシ)メチル)-2-ブチル-7-(4-(ピペラジン-1-イル)ブチル)-5H-ピロロ[3,2-d]ピリミジン-4-アミン
tert-ブチル4-(4-(4-アミノ-5-((ベンジルオキシ)メチル)-2-ブチル-5H-ピロロ[3,2-d]ピリミジン-7-イル)ブチル)ピペラジン-1-カルボキシレート(338mg、0.614mmol)を1,4-ジオキサン(3mL)中に溶解し、その後、HCL(ジオキサン中4M溶液)(2mL、8.00mmol)をゆっくりと添加した。反応容器を密封し、反応混合物を周囲温度で15時間撹拌し、その間に黄色の沈殿物が形成した。反応混合物を、55℃、真空下で濃縮し、ジエチルエーテルで摩砕して、黄色のガム状物を得た。ガム状物をメタノール中に再溶解し、ジエチルエーテルと共沸させて、標記化合物を粘性のある黄色の固体(298mg)として得た。
LCMS(システムB):tRET=1.03分、MH+ 451
【０１８１】
中間体27:5-((ベンジルオキシ)メチル)-2-ブチル-7-(4-(4-イソプロピルピペラジン-1-イル)ブチル)-5H-ピロロ[3,2-d]ピリミジン-4-アミン
無水ジクロロメタン(15mL)中の5-((ベンジルオキシ)メチル)-2-ブチル-7-(4-(ピペラジン-1-イル)ブチル)-5H-ピロロ[3,2-d]ピリミジン-4-アミンヒドロクロリド(227mg、0.466mmol)、トリエチルアミン(0.071mL、0.513mmol)及び4Åモレキュラーシーブの撹拌懸濁液に、アセトン(0.05mL、0.681mmol)、その後、ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド(198mg、0.932mmol)を添加した。反応物を周囲温度で1.5時間撹拌した。反応物に追加のアセトン(0.05mL、0.681mmol)及び追加のトリエチルアミン(0.035mL、0.256mmol)を添加し、反応物を40℃で1時間撹拌した。反応物をさらに45分間撹拌し、その後、追加のアセトン(0.05mL、0.681mmol)及び追加のナトリウムトリアセトキシボロヒドリド(100mg、0.46mmol)を添加し、撹拌を40℃で16時間継続した。反応物に追加のアセトン(0.05mL、0.681mmol)及び追加のナトリウムトリアセトキシボロヒドリド(100mg、0.46mmol)を添加し、撹拌を40℃で2時間継続した。反応混合物をDCM(35mL)により希釈し、セライトのパッドに通して濾過した。フィルターケーキをDCM(10mL)により洗浄し、合わせた濾液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(50mL)により洗浄した。有機層を疎水性フリットを使用して乾燥し、真空下で濃縮した。試料をジクロロメタン中に溶解し、40分間にわたる0〜100％酢酸エチル-シクロヘキサンのグラジエントを使用するアミノプロピル官能化シリカカートリッジ(20g)クロマトグラフィーによって精製した。適正な画分を合わせ、真空蒸発させて、標記化合物を無色のガム状物(57mg)として得た。
LCMS(システムB):tRET=1.14分、MH+ 493
【０１８２】
実施例調製
実施例1:2-ブチル-7-(5-(ピペラジン-1-イル)ペンチル)-5H-ピロロ[3,2-d]ピリミジン-4-アミン
【化２３】
2016500066.tif 000025
エタノール(15mL)中のtert-ブチル4-(5-(4-アミノ-5-((ベンジルオキシ)メチル)-2-ブチル-5H-ピロロ[3,2-d]ピリミジン-7-イル)ペンタ-4-イン-1-イル)ピペラジン-1-カルボキシレート(80mg、0.143mmol)を、H-cube(設定:45℃、完全水素、流量1mL/分及び触媒として10％パラジウム炭素CatCart30)に通した。溶液を再度H-cube(設定:45℃、完全水素、流量1mL/分)に通した。溶液を真空蒸発させて、白色の固体を得た。固体をMeOH:DMSO(1:1)(1mL)中に溶解し、MDAP(方法B)によって精製した。適正な画分を合わせ、真空蒸発させて、白色の固体(37mg)を得た。固体を無水メタノール(2.5mL)及び1,4-ジオキサン中の4M塩化水素(0.5mL、2mmol)中に溶解し、室温で17時間撹拌した。反応物を窒素流下で蒸発させて乾燥し、黄色の油状物を得た。油状物をMeOH:DMSO(1:1)(1mL)中に溶解し、MDAP(方法B)によって精製した。適正な画分を合わせ、真空蒸発させて、標記化合物を無色の油状物(26mg)として得た。
LCMS(システムB):tRET=0.80分、MH+ 345
【０１８３】
実施例2:2-ブチル-7-(5-(4-イソプロピルピペラジン-1-イル)ペンチル)-5H-ピロロ[3,2-d]ピリミジン-4-アミン
【化２４】
2016500066.tif 000026
エタノール(20mL)中の5-((ベンジルオキシ)メチル)-2-ブチル-7-(5-(4-イソプロピルピペラジン-1-イル)ペンタ-1-イン-1-イル)-5H-ピロロ[3,2-d]ピリミジン-4-アミン(77mg、0.153mmol)を、H-cube(設定:45℃、完全水素、流量1mL/分及び触媒として10％パラジウム炭素CatCart30)に通した。新しい10％パラジウム炭素CatCart30カートリッジを、H-cube中に挿入し、溶液を再度H-cube(設定:45℃、完全水素、流量1mL/分)に通した。溶液を真空蒸発させて、白色の固体を得た。固体をMeOH:DMSO(1:1)(1mL)中に溶解し、MDAP(方法B)によって精製した。適正な画分を真空蒸発させて、標記化合物を白色の固体(21mg)として得た。
LCMS(システムB):tRET=0.90分、MH+ 387
【０１８４】
実施例3:2-ブチル-7-(5-(4-イソプロピルピペラジン-1-イル)ペンチル)-6-メチル-5H-ピロロ[3,2-d]ピリミジン-4-アミン
【化２５】
2016500066.tif 000027
メタノール(15mL)中の5-((ベンジルオキシ)メチル)-2-ブチル-7-(5-(4-イソプロピルピペラジン-1-イル)ペンタ-1-イン-1-イル)-6-メチル-5H-ピロロ[3,2-d]ピリミジン-4-アミン(61mg、0.118mmol)の溶液を、H-cube(設定:40℃、完全水素、流量1mL/分及び触媒として10％パラジウム炭素CatCart30)に3回通した。溶液を真空蒸発させて、29mgの淡黄色の固体を得た。粗生成物を1mLの50:50 DMSO/MeOH中に溶解し、MDAP(方法B)によって精製した。生成物を含む画分を濃縮して、標記化合物を白色の固体(14mg)として得た。
LCMS(システムB):tRET=0.93分、MH+ 401
【０１８５】
実施例4:2-ブチル-7-(5-(4-エチルピペラジン-1-イル)ペンチル)-6-メチル-5H-ピロロ[3,2-d]ピリミジン-4-アミン
【化２６】
2016500066.tif 000028
5-((ベンジルオキシ)メチル)-2-ブチル-7-(5-(4-エチルピペラジン-1-イル)ペンタ-1-イン-1-イル)-6-メチル-5H-ピロロ[3,2-d]ピリミジン-4-アミンから実施例3と同様に調製した。
LCMS(システムB):tRET=0.91分、MH+ 387
【０１８６】
実施例5:2-ブチル-7-(3-(ピペラジン-1-イル)プロピル)-5H-ピロロ[3,2-d]ピリミジン-4-アミン
【化２７】
2016500066.tif 000029
5-((ベンジルオキシ)メチル)-2-ブチル-7-(5-(4-エチルピペラジン-1-イル)ペンタ-1-イン-1-イル)-6-メチル-5H-ピロロ[3,2-d]ピリミジン-4-アミンから実施例1と同様に調製した。
LCMS(システムB):tRET=0.68分、MH+ 317
【０１８７】
実施例6:2-ブチル-7-(3-(4-エチルピペラジン-1-イル)プロピル)-5H-ピロロ[3,2-d]ピリミジン-4-アミン
【化２８】
2016500066.tif 000030
5-((ベンジルオキシ)メチル)-2-ブチル-7-(3-(4-エチルピペラジン-1-イル)プロパ-1-イン-1-イル)-5H-ピロロ[3,2-d]ピリミジン-4-アミンから実施例1と同様に調製した。
LCMS(システムB):tRET=0.72分、MH+ 345
【０１８８】
実施例7:2-ブチル-7-(4-(4-イソプロピルピペラジン-1-イル)ブチル)-5H-ピロロ[3,2-d]ピリミジン-4-アミン
【化２９】
2016500066.tif 000031
5-((ベンジルオキシ)メチル)-2-ブチル-7-(4-(4-イソプロピルピペラジン-1-イル)ブチル)-5H-ピロロ[3,2-d]ピリミジン-4-アミンから実施例3と同様に調製した。
LCMS(システムB):tRET=0.85分、MH+ 373
【０１８９】
生物学的評価
in vitroでの生物学的活性について、本発明の化合物を以下のアッセイに従って試験した。
【０１９０】
新鮮なヒト全血(WB)を使用するインターフェロン-α及びTNF-αの誘導アッセイ
化合物の調製
化合物を、平底マイクロタイタープレート中に1.5μLの容量で、DMSO中に所要濃度の100倍で調製した。カラム1〜10は、試験化合物の4倍段階希釈液（1 in 4 serial dilution）を含有していた。各プレートに含まれるものは、標準としてのTLR7/8アゴニスト、レシキモドの段階希釈液であり、カラム11は1.5μLの200μMレシキモド(2μMの最終濃度を与え、レシキモドに対する近似的な最大応答を定めるために使用される)を含有していた。各化合物をドナー毎に二回アッセイした。
【０１９１】
インキュベーション並びにインターフェロン-α及びTNF-αのアッセイ
三人のヒトドナーからの血液試料をヘパリンナトリウム(10U/ml)中に採取した。150μLの全血を、DMSO中の試験化合物又は標準を1.5μL含有するアッセイプレートのカラム1〜11に分注した。プレートをインキュベーター中に一晩置いた(37℃、空気95%、CO25%)。一晩のインキュベーションの後、プレートをインキュベーターから取り出し、オービタルシェーカー上でおよそ1分間混合した。100μLの0.9%生理食塩水を各ウエルに添加し、プレートをオービタルシェーカー上で再び混合した。次いでプレートを遠心分離し(2500rpm、10分)、その後、血漿の試料をBiomek FXを使用して取り出し、MSD(Mesoscale Discovery)電気化学発光アッセイプラットフォームを使用して、IFN-αとTNF-αの両方についてアッセイした。IFN-αのアッセイは、上述の方法と同様に行った。TNF-αのアッセイはキットの指示書(カタログ番号K111BHB)通りに実行した。
【０１９２】
放出されたサイトカインを、2μMレシキモド対照(カラム11)に対する割合(%)として表した。この割合(%)を化合物濃度に対してプロットし、応答に対するpEC50を非線形最小二乗カーブフィッティングによって決定した。IFN-αの応答については、通常4パラメータロジスティックモデルを選択した。TNF-αの応答については、明白な最大応答が得られた(すなわち、応答に明確な平坦域が観察された)場合は、通常4パラメータモデルを使用した。曲線の上側の漸近線が明確でない場合は、カーブフィッティングは通常、やむを得ず100%を、最大応答(すなわち、2μMレシキモドの応答)とするか、又は、試験した最高濃度の応答がレシキモドの応答より大きかった場合は試験した最高濃度の応答とした。幾つかの曲線は、一方又は両方のサイトカインについて釣鐘状であり、釣鐘状の応答の下り勾配(すなわち、最大応答を与える濃度より高い濃度)のサイトカインデータは、大抵ピーク応答のすぐ上の濃度を除いて、通常フィットから除外した。よって、カーブフィッティングは、用量応答曲線の上り勾配に的を絞って行った。
【０１９３】
結果
実施例1〜7は、IFN-αについて平均pEC50が≧5.8であった。
実施例1〜7は、TNF-αについて平均pEC50が≦5.3であった。
【手続補正書】
【提出日】平成27年7月22日(2015.7.22)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式(I)の化合物又はその塩:
【化１】
2016500066.tif 000034
(式中
R1は、n-C3-6アルキルであり、
R2は、水素又はメチルであり、
R3は、水素又はC1-6アルキルであり、
mは1〜4の値を有する整数である)。
【請求項２】
R1がn-ブチルである、請求項1に記載の化合物又はその塩。
【請求項３】
R2が水素である、請求項1又は請求項2に記載の化合物又はその塩。
【請求項４】
R2がメチルである、請求項1又は請求項2に記載の化合物又はその塩。
【請求項５】
mが1、2、3又は4の値を有する整数である、請求項1〜4のいずれか1項に記載の化合物又はその塩。
【請求項６】
mが1又は3の値を有する整数である、請求項1〜5のいずれか1項に記載の化合物又はその塩。
【請求項７】
R3がイソプロピル又はエチルである、請求項1〜6のいずれか1項に記載の化合物又はその塩。
【請求項８】
2-ブチル-7-(5-(ピペラジン-1-イル)ペンチル)-5H-ピロロ[3,2-d]ピリミジン-4-アミン、
2-ブチル-7-(5-(4-イソプロピルピペラジン-1-イル)ペンチル)-5H-ピロロ[3,2-d]ピリミジン-4-アミン、
2-ブチル-7-(5-(4-イソプロピルピペラジン-1-イル)ペンチル)-6-メチル-5H-ピロロ[3,2-d]ピリミジン-4-アミン、
2-ブチル-7-(5-(4-エチルピペラジン-1-イル)ペンチル)-6-メチル-5H-ピロロ[3,2-d]ピリミジン-4-アミン、
2-ブチル-7-(3-(ピペラジン-1-イル)プロピル)-5H-ピロロ[3,2-d]ピリミジン-4-アミン、
2-ブチル-7-(3-(4-エチルピペラジン-1-イル)プロピル)-5H-ピロロ[3,2-d]ピリミジン-4-アミン、及び
2-ブチル-7-(4-(4-イソプロピルピペラジン-1-イル)ブチル)-5H-ピロロ[3,2-d]ピリミジン-4-アミン
からなる群から選択される、請求項1に記載の化合物又はその塩。
【請求項９】
薬学的に許容される塩の形態である、請求項1〜8のいずれか1項に記載の化合物。
【請求項１０】
遊離塩基の形態である、請求項1〜8のいずれか1項に記載の化合物。
【請求項１１】
請求項1〜8のいずれか1項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩と、1種又は複数種の薬学的に許容される賦形剤とを含む、医薬組成物。
【請求項１２】
請求項1〜8のいずれか1項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩と、抗原又は抗原組成物とを含む、ワクチン組成物。
【請求項１３】
療法に使用するための、請求項1〜8のいずれか1項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩を含む医薬。
【請求項１４】
アレルギー性疾患及び他の炎症状態、感染性疾患並びに癌の治療に使用するための、請求項1〜8のいずれか1項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩を含む医薬。
【請求項１５】
アレルギー性疾患及び他の炎症状態、感染性疾患並びに癌を治療するための医薬の製造における、請求項1〜8のいずれか1項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩の使用。
【国際調査報告】
2016500066.tif 000035
2016500066.tif 000036