(57)【要約】慢性外傷性脳障害Ｉを予防及び／又は治療する方法【選択図】図１
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【特許請求の範囲】
【請求項１】
対象に有効量のサブスタンスＰ受容体アンタゴニストを投与するステップを含む、慢性外傷性脳障害を予防及び／又は治療する方法。
【請求項２】
疾患、状態又は容態が、慢性外傷性脳障害と関連するタウ過剰リン酸化に起因する、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
サブスタンスＰ受容体アンタゴニストが、ＮＫ１受容体アンタゴニスト、ＮＫ２受容体アンタゴニスト、又はＮＫ３受容体アンタゴニストである、請求項１又は２に記載の方法。
【請求項４】
前記ＮＫ１受容体アンタゴニストが、カソピタント、ＣＧＰ４９８２３、ＣＰ−１２２，７２１、ＣＰ−９６，３４５、ＣＰ−９９，９９４、ＦＫ８８８、ＧＲ８２３３４、ＧＲ９４８００、ＧＲ２０３０４０、ＧＲ−２０５１７１、ＧＳＫ１１４４８１４、ＧＳＫ２０６１３６、ＧＳＫ４２４８８７、ＧＷ６７９７６９、ＨＳＰ−１１７、Ｌ７０３，６０６、Ｌ７３２，１３８、Ｌ７３３，０６０、Ｌ７４２，６９４、Ｌ６６８，１６９、ＬＹ３０３２４１、ＬＹ３０３８７０、ＬＹ３０６７４０、マロピタント、ＭＥＮ１１１４９、オルブピタント、ＰＤ１５４０７５、Ｒ−５４４、ＲＰ−６７５８０、ＲＰＲ１００８９３、ＳＣＨ６１９７３４、スパンタイドＩＩ、スパンタイドＩＩＩ、スペンジド、ＳＲ１４０３３３、ベスチピタント、ＷＩＮ−４１，７０８、ＷＩＮ−６２，５７７、又はその誘導体、変異体、類似体、薬学的に許容される塩、互変異性体若しくはプロドラッグからなる群の１つ又は複数から選択される、請求項３に記載の方法。
【請求項５】
ＮＫ２受容体アンタゴニストが、ＳＲ−４８９６８、Ｌ−６５９８７７、ＧＲ１０３５３７、ＭＧＮ−１０６２７、ＳＲ１４４１９０及びＧＲ９４８００、又はその誘導体、変異体、類似体、薬学的に許容される塩、互変異性体若しくはプロドラッグからなる群の１つ又は複数から選択される、請求項３に記載の方法。
【請求項６】
ＮＫ３受容体アンタゴニストが、ＳＲ−１４３，８０１、Ｒ８２０、Ｒ４８６、ＳＢ２２２２００、Ｌ７５８，２９８及びＮＫＰ６０８、又はその誘導体、変異体、類似体、薬学的に許容される塩、互変異性体若しくはプロドラッグからなる群の１つ又は複数から選択される、請求項３に記載の方法。
【請求項７】
サブスタンスＰ受容体アンタゴニストが、対象に０．２５ｍｇ／ｋｇ〜２５ｍｇ／ｋｇの用量で投与される、請求項１〜６のいずれか一項に記載の方法。
【請求項８】
慢性外傷性脳障害と関連する疾患、状態又は容態の進行を低減する、請求項１〜７のいずれか一項に記載の方法。
【請求項９】
慢性外傷性脳障害と関連する疾患、状態又は容態を予防及び／又は治療するための医薬の製造におけるサブスタンスＰ受容体アンタゴニストの使用。
【請求項１０】
サブスタンスＰ受容体アンタゴニストを含む、慢性外傷性脳障害と関連する疾患、状態又は容態を予防及び／又は治療するために用いられる医薬組成物。
【請求項１１】
サブスタンスＰ受容体アンタゴニストが、ＮＫ１受容体アンタゴニスト、ＮＫ２受容体アンタゴニスト、又はＮＫ３受容体アンタゴニストである、請求項１０に記載の医薬組成物。
【請求項１２】
ＮＫ１受容体アンタゴニストが、カソピタント、ＣＧＰ４９８２３、ＣＰ−１２２，７２１、ＣＰ−９６，３４５、ＣＰ−９９，９９４、ＦＫ８８８、ＧＲ８２３３４、ＧＲ９４８００、ＧＲ２０３０４０、ＧＲ−２０５１７１、ＧＳＫ１１４４８１４、ＧＳＫ２０６１３６、ＧＳＫ４２４８８７、ＧＷ６７９７６９、ＨＳＰ−１１７、Ｌ７０３，６０６、Ｌ７３２，１３８、Ｌ７３３，０６０、Ｌ７４２，６９４、Ｌ６６８，１６９、ＬＹ３０３２４１、ＬＹ３０３８７０、ＬＹ３０６７４０、マロピタント、ＭＥＮ１１１４９、オルブピタント、ＰＤ１５４０７５、Ｒ−５４４、ＲＰ−６７５８０、ＲＰＲ１００８９３、ＳＣＨ６１９７３４、スパンタイドＩＩ、スパンタイドＩＩＩ、スペンジド、ＳＲ１４０３３３、ベスチピタント、ＷＩＮ−４１，７０８、ＷＩＮ−６２，５７７、又はその誘導体、変異体、類似体、薬学的に許容される塩、互変異性体若しくはプロドラッグからなる群の１つ又は複数から選択される、請求項１１に記載の医薬組成物。
【請求項１３】
ＮＫ２受容体アンタゴニストが、ＳＲ−４８９６８、Ｌ−６５９８７７、ＧＲ１０３５３７、ＭＧＮ−１０６２７、ＳＲ１４４１９０及びＧＲ９４８００、又はその誘導体、変異体、類似体、薬学的に許容される塩、互変異性体若しくはプロドラッグからなる群の１つ又は複数から選択される、請求項１１に記載の医薬組成物。
【請求項１４】
ＮＫ３受容体アンタゴニストが、ＳＲ−１４３，８０１、Ｒ８２０、Ｒ４８６、ＳＢ２２２２００、Ｌ７５８，２９８及びＮＫＰ６０８、又はその誘導体、変異体、類似体、薬学的に許容される塩、互変異性体若しくはプロドラッグからなる群の１つ又は複数から選択される、請求項１１に記載の医薬組成物。
【請求項１５】
ｉ）慢性外傷性脳障害と関連する疾患、状態又は容態を予防及び／又は治療すること、
ｉｉ）慢性外傷性脳障害と関連する疾患、状態又は容態の進行を阻害すること
のいずれか又は両方のために用いられる、請求項９〜１４のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、慢性外傷性脳障害を予防及び／又は治療する方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
震盪は、米国、豪州及び国際的に他でも重大な公的健康問題となっている。これは、中でも、豪州フットボールコード、例えば、ＡＦＬ及びＮＲＬ、アイスホッケー、アメリカンフットボール、並びにボクシングを含む、多数のコンタクトスポーツにおいて共通する。米国単独でも、毎年３００，０００件を越えるスポーツ関連の震盪が発生しており、その数は世界的に増加しつつある（Ｅｌｌｅｎｂｏｇｅｎら、２０１０、Ｗｏｒｌｄ  Ｎｅｕｒｏｓｕｒｇ．７４、５６０〜５７５）。震盪性損傷はまた、軍隊及び産業の仕事場における問題でもある。前者の場合、爆発のエネルギーへの暴露から生じる震盪性損傷は、慢性外傷性脳障害と区別できない神経病理及び後遺症を導く、類似の神経病理学的機序を開始させる（Ｇｏｌｄｓｔｅｉｎら（２０１２）Ｓｃｉ．Ｔｒａｎｓｌ．Ｍｅｄ．４（１３４）：１〜１６）。震盪は、肉眼所見、例えば、出血、及び構造的脳画像における異常を引き起こさない（ＭｃＣｒｏｒｙら、２００９、Ｐｈｙｓ．Ｓｐｏｒｔｓｍｅｄ．３７、１４１〜１５９）。意識消失も存在しないことがあるが、多くの他の愁訴、例えば、眩暈、吐き気、注意力及び集中力の低下、記憶障害、並びに頭痛が報告されている。震盪が深刻であればあるほど、意識を失う可能性が高い。この種の震盪性頭部衝撃は、アメリカンフットボールにおいて非常に頻発し、その運動選手、特に、ラインマン及びラインバッカーは、１シーズン当たり１，０００回を越える衝撃にさらされることがある（Ｃｒｉｓｃｏら、２０１０、Ｊ．Ａｔｈｌ．Ｔｒａｉｎ．４５、５４９〜５５９）。複数回の震盪の作用は、これらのプロのフットボール選手では比較的認識されつつあるが、アマチュアのティーンエイジャー及び若者の脳における繰り返された震盪の長期作用についてはほとんど知られていない。さらに、アマチュアのフットボールコードは、プロのコードより統制されておらず、そして若者の脳は、震盪に対してより脆弱であり得る。プロのフットボール選手のよく発達した頸部筋肉組織、厳密にコントロールされたタックル及び震盪したプロ選手の良好なアフターケアが高ければ高いほど、スポーツにおける震盪の長期公的健康問題が、大幅に低く見積もられることを意味する。
【０００３】
震盪を経験した軍人は、広範な有害状態及び慢性病状を経験する。イラクにおいて派遣された兵士の間で生じた震盪は、兵士が帰還してから３〜４カ月後のＰＴＳＤ及び身体的健康問題と強く相関する。ＰＴＳＤ及びうつ病は、軽度の外傷性脳損傷と身体的健康問題との間の関連の重要な仲介因子である。ＰＴＳＤは、軽度の外傷性脳損傷と強く相関していた。全体として、精神状態が変化した兵士の２７．３％、他の損傷を有する兵士の１６．２％、及び損傷を有さない兵士の９．１％と比較して、意識消失を報告した兵士の４３．９％がＰＴＳＤの基準に合致することが報告された（Ｈｏｇｅら、Ｎ  Ｅｎｇｌ  Ｊ  Ｍｅｄ．２００８；３５８、４５３〜６３）。また派遣と関連する震盪を被った、帰還した軍隊の３隊において１隊より多くが、外傷後頭痛の基準に合致する頭痛を有する（Ｔｈｅｅｌｅｒら、２０１０、Ｈｅａｄａｃｈｅ：Ｊ  Ｈｅａｄ  ａｎｄ  Ｆａｃｅ  Ｐａｉｎ  ５０、１２６２〜１２７２）。戦闘要員の１５％近くが、職務中に震盪を被ったことが示されている（Ｈｏｇｅら、Ｎ  Ｅｎｇｌ  Ｊ  Ｍｅｄ．２００８；３５８、４５３〜６３）。震盪事故の大部分が、関連する爆発であったことを示す研究と共に、繰り返された震盪は、戦闘要員にとって深刻な問題である。事故と事故の間の期間の中央値は４０日であり、２０％が、１度目から２週間以内に、８７％が、３カ月以内に２度目の事故を経験している（ＭａｃＧｒｅｇｏｒら、２０１１、Ｊ  Ｒｅｈａｂ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  ａｎｄ  Ｄｅｖｅｌｏｐ、４８、１２６９〜１２７８）。震盪及びＰＴＳＤの衝撃は、有意な経済的負担となった（Ｔｈｅ  Ｃｏｎｇｒｅｓｓ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ｕｎｉｔｅｄ  Ｓｔａｔｅｓ−Ｃｏｎｇｒｅｓｓｉｏｎａｌ  Ｂｕｄｇｅｔ  Ｏｆｆｉｃｅ、Ｔｈｅ  Ｖｅｔｅｒａｎｓ  Ｈｅａｌｔｈ  Ａｄｍｉｎｉｓｔｒａｔｉｏｎ’ｓ  Ｔｒｅａｔｍｅｎｔ  ｏｆ  ＰＴＳＤ  ａｎｄ  Ｔｒａｕｍａｔｉｃ  Ｂｒａｉｎ  Ｉｎｊｕｒｙ  Ａｍｏｎｇ  Ｒｅｃｅｎｔ  Ｃｏｍｂａｔ  Ｖｅｔｅｒａｎｓ、２０１２年２月）。
【０００４】
単独の震盪は無害な事故であると広く考えられているが、最近の研究（ＭｃＫｅｅら、２００９、Ｊ  Ｎｅｕｒｏｐａｔｈ  Ｅｘｐ  Ｎｅｕｒｏｌ  ６８、７０９〜７３５、Ｂｌｅｎｎｏｗら、２０１２、Ｎｅｕｒｏｎ  ７６、８８６〜９９）は、繰り返された震盪が、慢性外傷性脳障害（ＣＴＥ）として知られる神経変性障害の発症と関連づけられることを示唆している。ＣＴＥは、スポーツ又は軍隊のキャリアを終えた数年又は数十年後の中年においてしばしば生じる異常と考えられている（ＭｃＫｅｅら、２００９、Ｊ  Ｎｅｕｒｏｐａｔｈ  Ｅｘｐ  Ｎｅｕｒｏｌ  ６８、７０９〜７３５、Ｓｔｅｒｎら、２０１１、Ｐｈｙｓｉｃａｌ  Ｍｅｄ．Ｒｅｈａｂ．３、Ｓ４６０〜７）。ＣＴＥのケースの約３分の１は進行性であるが、臨床的な進行が、必ずしも結果として起こるか、又は予測通りであるとは限らない。臨床症状は広範囲で変動し、状態を有する運動選手のうち、様々な複数の損傷に恐らく起因する（Ｓｔｅｒｎら、２０１１、Ｐｈｙｓｉｃａｌ  Ｍｅｄ．Ｒｅｈａｂ．３、Ｓ４６０〜７）。重症度は、軽度の愁訴から、認知症、パーキンソン様症状、及び行動変化を付随する重篤な欠陥まで変動する。臨床症状は、精神障害及び行動障害と共に神経学的愁訴及び認知の愁訴を含む。初期の神経学的症状は、発話能力の問題及び平衡障害を含むことがあり、一方その後の症状は、運動の遅延及び振戦と共に、運動失調、痙縮、協調運動障害、及び錐体外路症状を含む（Ｂｌｅｎｎｏｗら、２０１２、Ｎｅｕｒｏｎ  ７６、８８６〜９９、Ｓｔｅｒｎら、２０１１、Ｐｈｙｓｉｃａｌ  Ｍｅｄ．Ｒｅｈａｂ．３、Ｓ４６０〜７）。認知問題、例えば、注意欠陥及び記憶障害は、後期の疾患における主要な要因としばしばなるが、ＣＴＥの経過を通じて様々な時間で生じることがある。精神問題及び行動問題は、洞察力及び判断力の欠如、うつ病、脱抑制及び多幸感、軽躁状態、易刺激性、攻撃性傾向、並びに自殺傾向を含む。
【０００５】
ＣＴＥを有する運動選手の検死研究において、神経原線維濃縮体の広範囲に及ぶ存在が報告されている（ＭｃＫｅｅら、２００９、Ｊ  Ｎｅｕｒｏｐａｔｈ  Ｅｘｐ  Ｎｅｕｒｏｌ  ６８、７０９〜７３５、Ｓｔｅｒｎら、２０１１、Ｐｈｙｓｉｃａｌ  Ｍｅｄ．Ｒｅｈａｂ．３、Ｓ４６０〜７）。濃縮体は、ニューロンの細胞質において細胞内で見られ、過剰リン酸化されたタウタンパク質の糸状の凝集体からなる。タウは、微小管にそれらの微小管結合ドメインを介して結合し、故に、微小管の構築及び安定性を促進する、正常の軸索タンパク質である。タウの過剰リン酸化された形態は、微小管の分解を引き起こし、故に、軸索輸送の障害、ニューロン及びシナプス機能の損傷への到達、タウ凝集の傾向の増大、並びに不溶性線維及び濃縮体のその後の形成を引き起こす。アルツハイマー病におけるものとは異なり、ＣＴＥを有する運動選手における濃縮体は、表面の新皮質層内、詳細には、溝の基底部にて血管周囲で蓄積する傾向にある。ＣＴＥにおけるタウの病理はまた、パッチ状であり、かつ不規則に分布し、身体的外傷により誘導される、多くの異なる方向の機械的な力と恐らく関連する（ＭｃＫｅｅら、２００９、Ｊ  Ｎｅｕｒｏｐａｔｈ  Ｅｘｐ  Ｎｅｕｒｏｌ  ６８、７０９〜７３５）。それは過剰リン酸化されたタウタンパク質の蓄積であり、ＣＴＥ及びその関連する精神障害及び行動障害の発症をもたらすと考えられる。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００６】
ＣＴＥを有する運動選手におけるこれらの精神障害及び行動障害を考えると、慢性外傷性脳障害を予防及び／又は治療するための治療的介入の明確な必要がある。
【０００７】
本明細書において先行技術として示された特許文書又は他の事柄の参照は、全ての特許請求の範囲の優先日に、当該文書若しくは事柄が公知であるか、又はそれに含まれる情報が共通の一般的な知識の一部であると認めることとして受け取られるべきではない。
【課題を解決するための手段】
【０００８】
本発明は、サブスタンスＰのタウ過剰リン酸化との関連、並びに重複する神経病理及び後遺症を震盪性損傷後に有する慢性外傷性脳障害又は関連する状態の発症についての研究から生じる。
【０００９】
サブスタンスＰのレベルが震盪後に有意に増大されることが、本明細書において教示される。サブスタンスＰは、タウ過剰リン酸化を開始させる。サブスタンスＰ受容体アンタゴニストが、タウ過剰リン酸化を低減し、これにより、ＣＴＥ及び関連する状態の作用を改善することにおいて有効であることが、本明細書において立案される。
【００１０】
したがって、１つの態様において、本発明は、対象に有効量のサブスタンスＰ受容体アンタゴニストを投与するステップを含む、対象における慢性外傷性脳障害又は関連する状態を予防及び／又は治療する方法を提供する。
【００１１】
別の態様において、本発明はまた、対象における慢性外傷性脳障害又は関連する状態を予防及び／又は治療するための医薬の製造におけるサブスタンスＰ受容体アンタゴニストの使用を提供する。
【００１２】
更なる態様において、本発明はまた、サブスタンスＰ受容体アンタゴニストを含む、慢性外傷性脳障害又は関連する状態を治療するために用いられる医薬組成物を提供する。
【００１３】
なお更なる態様において、本発明はまた、対象に有効量のサブスタンスＰ受容体アンタゴニストを投与するステップを含む、対象におけるタウ過剰リン酸化と関連する疾患、状態又は容態の進行を阻害する方法を提供する。
【００１４】
なお更なる態様において、本発明はまた、対象におけるタウ過剰リン酸化と関連する疾患、状態又は容態、例えば、震盪性損傷の進行を阻害するための医薬の製造におけるサブスタンスＰ受容体アンタゴニストの使用を提供する。
【００１５】
更なる態様において、本発明は、対象に有効量のサブスタンスＰ受容体アンタゴニストを投与するステップを含む、震盪性損傷を有する当該対象を治療する方法を提供する。
【００１６】
更なる態様において、本発明は、対象に有効量のサブスタンスＰ受容体アンタゴニストを投与するステップを含む、それを必要とする当該対象におけるＣＴＥと関連する精神問題及び行動問題を治療する方法を提供する。
【００１７】
実施態様において、精神問題及び行動問題は、うつ病、易刺激性、脱抑制及び多幸感、軽躁状態、攻撃性傾向、並びに自殺傾向からなる群から選択される。
【００１８】
更なる態様において、本発明は、対象に有効量のサブスタンスＰ受容体アンタゴニストを投与するステップを含む、それを必要とする当該対象における、ＣＴＥと関連する認知的問題を治療する方法を提供する。
【００１９】
実施態様において、ＣＴＥと関連する認知的問題は、注意欠陥及び記憶障害からなる群から選択される。
【００２０】
本明細書にわたり用いられる種々の用語は、当業者により十分に理解される意味を有する。しかしながら、これらの用語のいくつかを参照しやすいようにここで定義する。
【００２１】
本明細書にわたり用いられる用語「慢性外傷性脳障害（ＣＴＥ）」は、過剰リン酸化されたタウタンパク質からなる神経原線維濃縮体の蓄積となる、繰り返された震盪に応答して出現する状態である。表面の新皮質層内、詳細には、溝の基底部でのこれらの神経原線維濃縮体の血管周囲での出現は、運動選手に固有であり、精神障害及び行動障害のその後の発症と関連する。
【００２２】
本明細書にわたり用いられる用語「タウ過剰リン酸化」は、微小管の分解を引き起こすことから、軸索輸送の障害、ニューロン及びシナプス機能の損傷への到達、タウ凝集の傾向の増大、並びに不溶性線維及び濃縮体のその後の形成を引き起こす、タウのリン酸化された形態を意味すると解されるものとする。
【００２３】
この点について、慢性外傷性脳障害として知られる疾患状態又は容態は、過剰リン酸化されたタウタンパク質の蓄積、ニューロン及びシナプス機能の損傷への到達、タウ凝集の傾向の増大、不溶性線維及び濃縮体のその後の形成、並びに精神障害及び行動障害の発症と関連する。
【００２４】
関連する状態は、重複する神経病理及び後遺症を有する状態である。
【００２５】
本明細書にわたり用いられる用語「サブスタンスＰ受容体アンタゴニスト」は、サブスタンスＰのその受容体の１つへの結合を直接的又は間接的に阻害する薬剤を意味すると解されるものとする。この点について、サブスタンスＰ受容体アンタゴニストは、サブスタンスＰ受容体アンタゴニストの誘導体、変異体、類似体、薬学的に許容される塩、溶媒和物、互変異性体又はプロドラッグを含むことは十分に理解される。
【００２６】
この点について、サブスタンスＰは、興奮性神経伝達物質であり、構造ＲＰＫＰＥＥＦＦＧＬＭ−ＮＨ２（配列番号１）を有するペプチドである。サブスタンスＰ受容体アンタゴニストとして作用する薬剤の能力を決定する方法は、当該技術分野において公知である（Ｃａｓｃｉｅｒｉら、１９８３、Ｊ  Ｂｉｏｌ  Ｃｈｅｍ  ２５８、５１５８）。
【００２７】
本明細書にわたり用いられる用語「変異体」は、１つ又は複数のアミノ酸により変更される、ポリペプチド又はタンパク質のアミノ酸配列を意味すると解されるものとする。変異体は、「保存的」変化（ここで、置換されたアミノ酸は、置き換えられたアミノ酸と類似の構造又は化学特性を有する）（例えば、ロイシンのイソロイシンでの置き換え）を有することができる。変異体はまた、「非保存的」変化（例えば、グリシンのトリプトファンでの置き換え）、又は１つ又は複数のアミノ酸の欠失及び／若しくは挿入を有することができる。この用語はまた、その範囲内に、特定のポリペプチド又はタンパク質におけるアミノ酸の任意の挿入／欠失を含む。「機能的変異体」は、参照タンパク質又はポリペプチドの機能的能力を保持する変異体を意味すると解される。
【００２８】
保存的置換は、以下の群：グリシン及びアラニン；バリン、イソロイシン、及びロイシン；アスパラギン酸及びグルタミン酸；アスパラギン及びグルタミン；セリン及びスレオニン；リジン及びアルギニン；並びにフェニルアラニン及びチロシン内の置換を典型的に含む。ある状況下で、脂肪族基であるアラニン、バリン、ロイシン及びイソロイシン内での置換も保存的であると考えられる。時には、アラニン、バリン、ロイシン及びイソロイシンの１つに対するグリシンでの置換も保存的と考えることができる。他の保存的交換は、脂肪族基アスパラギン酸及びグルタミン酸内；アミド基アスパラギン及びグルタミン内；ヒドロキシル基セリン及びスレオニン内；芳香族基フェニルアラニン、チロシン及びトリプトファン内；塩基性基リジン、アルギニン及びヒスチジン内；並びに硫黄含有基メチオニン及びシステイン内の交換を含む。時には、基メチオニン及びロイシン内の置換はまた、保存的と考えることができる。置換は、上述の通り、本発明の範囲内であると考えられる。
【００２９】
本明細書にわたり用いられる用語「予防する」は、対象における疾患、状態又は容態の発病を予防又は遅延させる介入を意味すると解されるものとする。本明細書にわたり用いられる用語「治療する」は、対象の予後及び／又は容態を疾患、状態又は容態を改善する介入を意味すると解されるものとする。
【００３０】
本明細書にわたり用いられる用語「対象」は、ヒト又は動物対象を意味すると解されるものとする。
【００３１】
本発明は、軍隊応用、例えば、サブスタンスＰアンタゴニストを、頭部に関与する爆風損傷又は外傷性事故後直ちに救護所にて、又は次の回復中に投与することをさらに有する。
【００３２】
本発明は、本発明の範囲内に獣医学的応用をさらに含むとも解されるものとする。例えば、動物対象は、哺乳類、霊長類、家畜動物（例えば、ウマ、ウシ、ヒツジ、ブタ、又はヤギ）、愛玩動物（例えば、イヌ、ネコ）、実験室試験動物（例えば、マウス、ラット、モルモット、トリ、ウサギ）、獣医学的に重要である動物、又は経済的に重要である動物であってもよい。
【図面の簡単な説明】
【００３３】
【図１】表面の新皮質層内、詳細には、溝の基底部（Ｂ）での過剰リン酸化されたタウの血管周囲での出現（Ａ）を示す、ＣＴＥと診断されたヒト脳の切片の、リン酸化されたタウの抗体を用いた免疫組織学を示す図である（ＭｃＫｅｅら、２００９、Ｊ  Ｎｅｕｒｏｐａｔｈ  Ｅｘｐ  Ｎｅｕｒｏｌ  ６８、７０９〜７３５より）。
【図２】正常（Ａ）、及び軽度の震盪性損傷の３日後（Ｂ）の損傷ラット（Ｂ）におけるサブスタンスＰ免疫活性を示す図である。損傷動物における、暗く染色された血管周囲のサブスタンスＰ陽性軸索、及び損傷後のサブスタンスＰ陽性ニューロンの存在（Ｂ）に注意されたい。バーは１００μｍである。
【図３】震盪性損傷後のタウリン酸化に対するＮＫ１受容体アンタゴニスト（ｎ−アセチル−Ｌ−トリプトファン）の作用を示す図である。ラットにおける震盪性損傷が、無損傷動物（Ａ、Ｂ）と比較して、震盪事故の３日後に広範なタウリン酸化（Ｃ、Ｄ）を生じることに注意されたい。損傷誘導の３０分後のＮＫ１受容体アンタゴニスト（ｎ−アセチル−Ｌ−トリプトファン）の投与は、この３日の時間点でのタウリン酸化のほぼ完全な阻害をもたらす（Ｅ、Ｆ）。
【図４】震盪事故が、どのようにして、サブスタンスＰ放出及びその後のタウの過剰リン酸化をもたらすかの図式モデルを示す図である。血管を囲むニューロンの感覚線維は、震盪事故に応答して伸展する。結果として起こる機械的刺激は、機械的受容器を活性化し、サブスタンスＰ放出の引き金を引く。サブスタンスＰは、その受容体に結合し、タウの過剰リン酸化と関連づけられることが知られた、キナーゼの配列を活性化する。タウの過剰リン酸化は、微小管を不安定にし、神経原線維濃縮体をもたらす。
【図５】溝のない脳組織（Ａ）から複雑な溝形成を有する脳組織（Ｂ〜Ｄ）を再現したモデルにおける、刺激された回転加速後の応力場を示す図である。圧力は、高いほど黒色で示され、溝の形態論に関係なく、溝の基底部に集中される。
【発明を実施するための形態】
【００３４】
上述の通り、本発明は、対象に有効量のサブスタンスＰ受容体アンタゴニストを投与するステップを含む、対象における慢性外傷性脳障害又は関連する状態を予防及び／又は治療する方法を提供する。
【００３５】
本発明のこの実施態様は、対象に１つ又は複数のサブスタンスＰ受容体アンタゴニストを投与することによる、タウ過剰リン酸化と関連する疾患、状態又は容態を予防及び／又は治療することを目的とする。
【００３６】
タウ過剰リン酸化は、例えば、震盪事故又は脳の機械受容器を活性化する機械的衝撃を含む、多様な理由により誘導されることがある。この点について、タウ過剰リン酸化は、例えば、一対象内で測定される経時的な過剰リン酸化されたタウの蓄積のいずれか又は両方と関連付けることができ、或は集団における過剰リン酸化されたタウの蓄積と比較して、一対象における過剰リン酸化されたタウの蓄積であることができる。
【００３７】
本発明の種々の実施態様において、対象における過剰リン酸化されたタウの蓄積と関連する疾患、状態又は容態は、慢性外傷性脳障害（ＣＴＥ）を含む。
【００３８】
濃縮体は、表面の新皮質層内、詳細には、溝の基底部にて血管周囲で蓄積する傾向にあるゆえに、慢性外傷性脳障害（ＣＴＥ）は、過剰リン酸化されたタウを含有する、これらの濃縮体の蓄積と関連する疾患として通常分類される。通常、疾患の確証は脳組織の検死検査後に得られるため、ＣＴＥ診断のため決定的な血液又は実験室試験は現時点で存在しない。それにもかかわらず、多数の臨床基準、及び対象における震盪事故の既往歴は、仮診断をなすことにおいて通常十分である。この点について、精神障害の診断及び統計マニュアル（米国精神医学会）が、対象におけるＣＴＥの存在及び重症度の指標を提供するための多数のパラメーターを評価するために一般に用いられる。ポジトロン放出断層撮影（ＰＥＴ）を含む、核医学画像処理もまた、ＣＴＥの存在及び重症度を評価するために用いられてもよい。ＰＥＴを用いて対象におけるＣＴＥを評価する方法は、例えば、Ｓｍａｌｌら、（２０１３）Ａｍ．Ｊ．Ｇｅｒｉａｔｒ．Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｙ．２１：１３８〜１４４を含む。
【００３９】
したがって、更なる実施態様において、本発明は、対象に（生きているヒトにおいてＣＴＥを可視化するための）ＰＥＴ分子画像処理プローブを注入することにより、行われることができる、ＣＴＥ診断ステップを含んでもよい。かかる画像処理プローブ、例えば、ＦＤＤＮＰ（２−１−｛６−［（２−［Ｆ−１８］フルオロエチル）（メチル）アミノ］−２−ナフチル｝エチリデン）マロノニトリルが公知である。かかるプローブは、タウ濃縮体を可視化することができる。
【００４０】
更なる実施態様において、診断ステップは、例えば、Ｒｉｓｓｅｎら、Ｎａｔｕｒｅ  Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ  ２０１０；２８：５９５〜５９９（これは引用により全体として組み込まれる）において記載される、イムノアッセイを用いて、総タウ（Ｔ−タウ）の血漿レベルの評価を含むことができる。
【００４１】
実施態様において、ＣＴＥの診断は、１．５ｎｇＬ−１より上、例えば、１．６ｎｇＬ−１より上、１．７ｎｇＬ−１より上、１．８ｎｇＬ−１より上、１．９ｎｇＬ−１より上、２．０ｎｇＬ−１より上、２．１ｎｇＬ−１より上、２．２ｎｇＬ−１より上、２．３ｎｇＬ−１より上、２．４ｎｇＬ−１より上、２．５ｎｇＬ−１より上、２．６ｎｇＬ−１より上、又は２．７ｎｇＬ−１より上の（上述のアッセイに基づく）タウの血漿レベルに基づきなされてもよい。
【００４２】
１つの特定の実施態様において、過剰リン酸化されたタウの蓄積と関連する疾患、状態又は容態は、慢性外傷性脳障害である。
【００４３】
別の特定の実施態様において、過剰リン酸化されたタウの蓄積と関連する多様な状態又は容態は、震盪事故又は損傷である。
【００４４】
サブスタンスＰは、ＮＫ１受容体（ニューロキニン１受容体）、ＮＫ２受容体及びＮＫ３受容体を含む、多数の受容体に結合する。サブスタンスＰアンタゴニストは、サブスタンスＰのその受容体のいずれか１つへの結合を阻害する。したがって、ＮＫ１、ＮＫ２、及びＮＫ３受容体アンタゴニストはまた、サブスタンスＰ受容体アンタゴニストとして機能する。用語「サブスタンスＰ」は、その範囲内に、例えば、米国特許第４，４８１，１３９号において記載される、ペプチドの種々の変異体、切断された形態又は類似体を含むことは、よく理解されていると予想される。
【００４５】
物質のサブスタンスＰ受容体アンタゴニストとしての同定は、放射性リガンドを用いて、オートラジオグラフィーによりタキキニン受容体を可視化することで、ウシ尾状核組織におけるサブスタンスＰのその受容体部位での結合を阻害する物質の能力により決定されてもよい。本明細書において記載される化合物のサブスタンスＰ拮抗活性は、Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、２５８巻、５１５８ページ（１９８３）において報告された、Ｍ．Ａ．Ｃａｓｃｉｅｒｉらにより記載された標準的アッセイ方法を用いることにより、評価されてもよい。方法は、当該単独のウシにおける放射標識サブスタンスＰリガンドのその受容体部位での量を５０％低減するのに必要とされる個々の化合物の濃度を決定し、これにより、試験されたそれぞれの化合物についての特徴的ＩＣ５０値を得ることを含む。
【００４６】
【表１】
2016523866.tif 000003
2016523866.tif 000004
2016523866.tif 000005
【００４７】
【表２】
2016523866.tif 000006
【００４８】
【表３】
2016523866.tif 000007
【００４９】
サブスタンスＰ受容体アンタゴニストの他の例は、米国特許第４，４８１，１３９号及び第５，９７７，１０４号において記載される。ＮＫ１受容体アンタゴニストの例は、米国特許第５，９９０，１２５号において記載される。
【００５０】
１つの実施態様において、サブスタンスＰ受容体アンタゴニストは、ＮＫ１受容体アンタゴニスト、ＮＫ２受容体アンタゴニスト、及びＮＫ３受容体アンタゴニストの１つ又は複数である。
【００５１】
１つの実施態様において、ＮＫ１受容体アンタゴニストは、カソピタント、ＣＧＰ４９８２３、ＣＰ−１２２，７２１、ＣＰ−９６，３４５、ＣＰ−９９，９９４、ＦＫ８８８、ＧＲ８２３３４、ＧＲ９４８００、ＧＲ２０３０４０、ＧＲ−２０５１７１、ＧＳＫ１１４４８１４、ＧＳＫ２０６１３６、ＧＳＫ４２４８８７、ＧＷ６７９７６９、ＨＳＰ−１１７、Ｌ７０３，６０６、Ｌ７３２，１３８、Ｌ７３３，０６０、Ｌ７４２，６９４、Ｌ６６８，１６９、ＬＹ３０３２４１、ＬＹ３０３８７０、ＬＹ３０６７４０、マロピタント、ＭＥＮ１１１４９、オルブピタント、ＰＤ１５４０７５、Ｒ−５４４、ＲＰ−６７５８０、ＲＰＲ１００８９３、ＳＣＨ６１９７３４、スパンタイドＩＩ、スパンタイドＩＩＩ、スペンジド（Ｓｐｅｎｄｉｄｅ）、ＳＲ１４０３３３、ベスチピタント、ＷＩＮ−４１，７０８、ＷＩＮ−６２，５７７、又はその誘導体、変異体、類似体、薬学的に許容される塩、溶媒和物、互変異性体若しくはプロドラッグからなる群の１つ又は複数から選択される。
【００５２】
別の実施態様において、ＮＫ２受容体アンタゴニストは、ＳＲ−４８９６８、Ｌ−６５９８７７、ＧＲ１０３５３７、ＭＧＮ−１０６２７、ＳＲ１４４１９０及びＧＲ９４８００、又はその誘導体、変異体、類似体、薬学的に許容される塩、互変異性体若しくはプロドラッグからなる群の１つ又は複数から選択される。
【００５３】
別の実施態様において、ＮＫ３受容体アンタゴニストは、ＳＲ−１４３，８０１、Ｒ８２０、Ｒ４８６、ＳＢ２２２２００、Ｌ７５８，２９８及びＮＫＰ６０８、又はその誘導体、変異体、類似体、薬学的に許容される塩、互変異性体若しくはプロドラッグからなる群の１つ又は複数から選択される。
【００５４】
１つの実施態様において、サブスタンスＰ受容体アンタゴニストは、Ｌ−７３２，１３８、すなわち、Ｎ−アセチル−Ｌ−トリプトファン、又はその誘導体、類似体、薬学的に許容される塩、溶媒和物、互変異性体若しくはプロドラッグである。例は、脂質溶解性類似体、Ｎ−アセチル−Ｌ−トリプトファン３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジルエステル及びＮ−アセチルトリプトファンメチルエステルを含む。
【００５５】
１つ又は複数のサブスタンスＰ受容体アンタゴニストはまた、慢性外傷性脳障害又は関連する状態を予防及び／又は治療するための医薬の製造において用いられてもよい。
【００５６】
したがって、別の実施態様において、本発明は、慢性外傷性脳障害又は関連する状態を予防及び／又は治療するための医薬の製造におけるサブスタンスＰ受容体アンタゴニストの使用を提供する。
【００５７】
１つ又は複数のサブスタンスＰ受容体アンタゴニストはまた、慢性外傷性脳障害又は関連する状態を予防及び／又は治療するために、医薬組成物において用いられてもよい。
【００５８】
したがって、別の実施態様において、本発明は、サブスタンスＰ受容体アンタゴニストを含む、慢性外傷性脳障害又は関連する状態を予防及び／又は治療するために用いられる医薬組成物を提供する。
【００５９】
１つ又は複数のサブスタンスＰ受容体アンタゴニストの投与はまた、対象における慢性外傷性脳障害又は関連する状態と関連する疾患、状態又は容態の進行を阻害するために用いられてもよい。
【００６０】
したがって、別の実施態様において、本発明は、対象に有効量のサブスタンスＰ受容体アンタゴニストを投与するステップを含む、慢性外傷性脳障害又は関連する状態の進行を阻害する方法を提供する。
【００６１】
本発明の種々の実施態様において送達されるべきサブスタンスＰ受容体アンタゴニストの有効量は、有用な作用又は治療作用を一般に発揮するような量及び形態である限り、特に制限されない。用語「有効量」は、送達されたとき、対象の予後を改善する量である。送達されるべき量は、治療される状態の特定の特徴、送達の方法、並びに対象の特徴、例えば、一般的な健康、他の疾患、年齢、性別、遺伝子型、体重及び薬物に対する耐性に依存する。
【００６２】
実施態様において、サブスタンスＰ受容体アンタゴニストの有効量は、（例えば、本明細書において上で同定されたイムノアッセイにより）１ｎｇＬ−１未満、例えば、０．９ｎｇＬ−１未満、又は０．８ｎｇＬ−１未満の総タウ（Ｔ−タウ）の血漿レベルを回復させるために送達されるべき量である。サブスタンスＰ受容体アンタゴニストの有効量は、単一用量又は繰り返される投薬量を含んでもよい。
【００６３】
したがって、本発明の種々の実施態様において、作用の所望される部位への送達のためのサブスタンスＰ受容体アンタゴニストの適当な投薬量が、選択されてもよい。
【００６４】
実施態様において、方法は、複数（１度より多い）の震盪事故に暴露される患者を含む、震盪性損傷を治療するための方法に関する。かかる方法において、付き添いの医師が、対象が激しく揺さぶられること、及び対象が少なくとも１度の従前の震盪を有していることを決定する。対象が激しく揺さぶられたかどうかを決定するための方法は、例えば、多様な神経心理学的評価ツールを含む（Ｋｅｌｌｙら、２０１２、Ａｒｃｈ  Ｃｌｉｎ  Ｎｅｕｒｏｐｓｙｃｈｏ  ２７、３７５〜８８、Ｅｃｈｅｍｅｎｄｉａら、２０１２、Ｃｌｉｎ  Ｎｅｕｒｏｐｓｙｃｈｏｌ  ２６、１０７７〜９１）。しかしながら、記憶喪失、精神容態の変化（意識混濁、頭痛、眩暈、錯乱、失見当識）、可能性のある意識消失、又は限局性神経障害の検出は、震盪事故のフィールド上での診断のため、より一般的に用いられる。他の診断基準は、米国スポーツ医学会の声明（Ｂｒ  Ｊ  Ｓｐｏｒｔｓ  Ｍｅｄ、２０１３、４７、１５〜２６）において詳細に概説され、定期的にアップデートされる疾病対策センター（米国）ウェブサイト（ｈｔｔｐ：／／ｗｗｗ．ｃｄｃ．ｇｏｖ／ｃｏｎｃｕｓｓｉｏｎ／ｓｐｏｒｔｓ／ｉｎｄｅｘ．ｈｔｍｌ）にて要約される。診断基準が確立されると、次に、医師が、有効量のサブスタンスＰ受容体アンタゴニストを投与する。
【００６５】
１つの実施態様において、本発明の種々の実施態様において、対象に投与されるサブスタンスＰ受容体アンタゴニストの投薬量は、０．１ｍｇ／ｋｇ〜１００ｍｇ／ｋｇの範囲にある。
【００６６】
特定の実施態様において、サブスタンスＰ受容体アンタゴニストは、対象に０．２５ｍｇ／ｋｇ〜２５ｍｇ／ｋｇの用量で投与される。例えば、Ｎ−アセチル−トリプトファンの適当な用量は、２．５ｍｇ／ｋｇである。
【００６７】
実施態様において、有効量は、サブスタンスＰ受容体アンタゴニストの血液濃度を治療範囲に、少なくとも３日間、例えば、少なくとも４日間、少なくとも５日間、少なくとも６日間、少なくとも７日間、少なくとも８日間、少なくとも９日間、少なくとも１０日間、少なくとも１１日間、少なくとも１２日間、少なくとも１３日間、少なくとも１４日間、少なくとも１５日間、少なくとも１６日間、少なくとも１７日間、少なくとも１８日間、少なくとも１９日間、又は少なくとも２０日間維持することができる量である。
【００６８】
実施態様において、有効量は、単一用量として投与される。
【００６９】
実施態様において、有効量は、単一経口用量として投与される。
【００７０】
したがって、別の態様において、本発明は、複数の震盪事故に暴露された対象を治療するための方法であって、対象にサブスタンスＰ受容体アンタゴニストを単一経口用量として、サブスタンスＰ受容体アンタゴニストの血液濃度を治療範囲に、少なくとも３日間維持することができる量で投与するステップを含み、ここで、投与ステップは、２度目の震盪事故後、及び必要に応じて、それぞれの更なる震盪事故後に再度行われる、方法を提供する。
【００７１】
実施態様において、サブスタンスＰ受容体アンタゴニストは、震盪事故の２４時間以内に投与される。
【００７２】
実施態様において、投与は、震盪事故の２０時間以内、例えば、１９時間以内、１８時間以内、１７時間以内、１６時間以内、１５時間以内、１４時間以内、１３時間以内、１２時間以内、１１時間以内、１０時間以内、９時間以内、８時間以内、７時間以内、６時間以内、５時間以内、４時間以内、３時間以内、２時間以内、及び１時間以内に提供される。
【００７３】
実施態様において、経口用量は、錠剤、カプセル剤、ドリンク溶剤、又は非経口の形態である。
【００７４】
一般に、医薬組成物におけるサブスタンスＰ受容体アンタゴニストの投薬量は、一対象当たり１０〜５，０００ｍｇの範囲にあってもよく、典型的には、一対象当たり５０〜２，０００ｍｇの範囲にある。
【００７５】
適当な投薬量は、米国特許第４，９９０，１２５号及び米国特許第５，９７７，１０４号（本明細書において引用により全体として組み込まれる）において一般的に記載される。
【００７６】
製剤の例は、米国特許第５，９９０，１２５号（本明細書において引用により全体として組み込まれる）において記載される。
【００７７】
医薬組成物の製造のための方法は、当該技術分野において公知であり、例えば、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ、１８編、１９９０、Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏ．、Ｅａｓｔｏｎ、Ｐａ．及びＵ．Ｓ．Ｐｈａｒｍａｃｏｐｅｉａ：  Ｎａｔｉｏｎａｌ  Ｆｏｒｍｕｌａｒｙ、１９８４、Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏｍｐａｎｙ、Ｅａｓｔｏｎ、Ｐａにおいて記載される。
【００７８】
本明細書において既に考察された通り、組成物の投与及び送達は、例えば、静脈内経路、腹腔内経路、皮下経路、筋肉内経路、経口経路、若しくは局所経路により、又は直接的注射によるものであってもよい。大抵の場合における投与の様式及び経路は、震盪事故の重症度及び頻度に依存する。
【００７９】
投薬形態、及び頻度は、投与の様式及び経路に依存すると予想される。
【００８０】
上述の通り、サブスタンスＰ受容体アンタゴニスト及び他の薬剤の投与はまた、投与されるべき薬剤の特定の物理的特徴、微生物学的特徴及び化学的特徴を考慮して、薬学的に許容される塩、アミノ酸、ポリペプチド、ポリマー、溶媒、緩衝液、賦形剤、保存剤及び充填剤を含む、１つ又は複数の薬学的に許容される添加剤の使用を含んでもよい。
【００８１】
例えば、サブスタンスＰ受容体アンタゴニスト及び／又は他の薬剤は、例えば、水溶液、油性調製物、脂肪性乳濁液、乳濁液、再構成用凍結乾燥粉末などの形態の多様な薬学的に許容される組成物に製造され得、無菌かつ発熱物質を含まない筋肉内注射若しくは皮下注射として、又は器官への注射として、或は埋め込まれた調製物又は経粘膜調製物として、鼻腔、直腸、子宮、膣、肺などを通じて投与され得る。組成物は、経口調製物（例えば、固形調製物、例えば、錠剤、カプレット、カプセル剤、顆粒剤又は粉剤；液体調製物、例えば、シロップ剤、乳濁剤、分散剤又は懸濁剤）の形態で投与されてもよい。
【００８２】
サブスタンスＰ受容体アンタゴニスト及び／又は他の薬剤を含有する組成物はまた、１つ又は複数の薬学的に許容される保存剤、緩衝化剤、希釈剤、安定剤、キレート剤、粘度増強剤、分散剤、ｐＨ制御剤、又は等張剤を含有してもよい。
【００８３】
適当な保存剤の例は、パラ−ヒドロキシ安息香酸の安息香酸エステル、プロピレングリコール、フェノール、フェニルエチルアルコール又はベンジルアルコールである。適当な緩衝液の例は、リン酸ナトリウム塩、クエン酸、酒石酸などである。適当な安定剤の例は、酸化防止剤、例えば、アルファ−酢酸トコフェロール、アルファ−チオグリセリン、メタ重亜硫酸ナトリウム、アスコルビン酸、アセチルシステイン、８−ヒドロキシキノリン、キレート剤、例えば、エデト酸２ナトリウムである。適当な粘度増強剤、懸濁剤又は分散剤の例は、置換セルロースエーテル、置換セルロースエステル、ポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン、ポリエチレングリコール、カルボマー、ポリオキシプロピレングリコール、モノオレイン酸ソルビタン、セスキオレイン酸ソルビタン、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油６０である。
【００８４】
適当なｐＨ制御剤の例は、塩酸、水酸化ナトリウムなどを含む。適当な等張剤の例は、グルコース、Ｄ−ソルビトール又はＤ−マンニトール、塩化ナトリウムである。
【００８５】
本発明の種々の実施態様において、サブスタンスＰ受容体アンタゴニスト及び／又は他の薬剤の投与はまた、投与される薬剤の物理的特性、化学的特性及び微生物学的特性を考慮して、薬学的に許容される担体、希釈剤、賦形剤、懸濁化剤、平滑剤、アジュバント、ビヒクル、送達システム、乳化剤、崩壊剤、吸収剤、保存剤、界面活性剤、着色剤、滑剤、抗付着剤、結合剤、風味剤又は甘味剤を含有する組成物の形態であってもよい。
【００８６】
これらの目的のため、組成物は、従来の無毒性の薬学的に許容される担体を含有する投薬製剤において移植されたリザーバーを介して、又は任意の他の便利な投薬形態により、経口的、非経口的、吸入スプレーにより、吸着により、吸収により、局所的、経直腸的、経鼻的、経粘膜的、経皮的、経頬的、経膣的、経脳室的に投与されてもよい。本明細書において用いられる非経口という用語は、皮下、静脈内、筋肉内、腹腔内、くも膜下腔内、脳室内、胸骨内、及び頭蓋内注射又は点滴技術を含む。
【００８７】
非経口的に投与されるとき、組成物は、単位投薬量である無菌の発熱物質を含まない注射可能な形態（液剤、懸濁剤又は乳濁剤、そしてこれらは、使用に先立ち再構成されてもよい）に通常あり、そして薬学的に許容される担体で受容者の血液と一般に等張である。かかる無菌の注射可能な形態の例は、無菌の注射可能な水性又は油性懸濁剤である。これらの懸濁剤は、当該技術分野において公知の技術により、適当なビヒクル、分散剤又は湿潤剤、及び懸濁化剤を用いて製剤化されてもよい。無菌の注射可能な形態はまた、無毒性の非経口的に許容し得る希釈剤又は溶媒中の無菌の注射可能な液剤又は懸濁剤、例えば、１，３−ブタンジオール中の液剤としてであってもよい。利用されることができる薬学的に許容されるビヒクル及び溶媒は、水、エタノール、グリセロール、生理食塩水、リンゲル液、デキストロース溶液、等張塩化ナトリウム溶液、及びハンクス溶液である。加えて、無菌の不揮発性油が、溶媒又は懸濁媒体として通常利用される。この目的のため、合成モノ−又はジ−グリセリド、コーン油、綿実油、ピーナッツ油、及びゴマ油を含む、任意の無刺激の不揮発性油が利用されてもよい。脂肪酸、例えば、オリーブ油及びヒマシ油を含む、オレイン酸エチル、ミリスチン酸イソプロピル、並びにオレイン酸及びそのグリセリド誘導体、特に、それらのポリオキシエチル化バージョンにあるものが、注射可能である調製物において有用である。これらの油性液剤又は懸濁剤はまた、長鎖アルコール希釈剤又は分散剤を含有してもよい。
【００８８】
担体は、少量の添加剤、例えば、溶解性、等張性、及び化学的安定性を増強する物質、例えば、抗酸化剤、緩衝液及び保存剤を含有してもよい。
【００８９】
加えて、組成物は、投与に先立ち再構成されるべき形態であってもよい。例は、投与に先立ち、薬学的に許容される溶媒との再構成のための適当な固形形態を生じるための、凍結乾燥物、スプレー乾燥物などを含む。
【００９０】
組成物は、１つ又は複数の緩衝液、充填剤、等張剤、並びに抗凍結剤及び凍結乾燥防止剤を含んでもよい。賦形剤の例は、リン酸塩、クエン酸、非還元、例えば、スクロース又はトレハロース、ポリヒドロキシアルコール、アミノ酸、メチルアミン、並びに還元糖、例えば、マルトース又はラクトースの代わりに通常用いられるリオトロピック塩を含む。
【００９１】
経口的に投与されるとき、サブスタンスＰ受容体アンタゴニストは、当該技術分野において公知の従来の装置及び技術を用いて、単位投薬形態、例えば、錠剤、カプレット、カシェ剤、粉剤、顆粒剤、ビーズ、咀嚼トローチ剤、カプセル剤、液剤、水性懸濁剤若しくは溶剤、又は類似の投薬形態に通常製剤化される。かかる製剤は、固形、半固形、又は液状担体を典型的に含む。典型的な担体は、賦形剤、例えば、ラクトース、デキストロース、スクロース、ソルビトール、マンニトール、でんぷん、アカシアゴム、リン酸カルシウム、鉱油、ココアバター、テオブロマの油、アルギン酸塩、トラガカント、ゼラチン、シロップ、置換セルロースエーテル、ポリオキシエチレンソルビタンモノラウラート、メチルヒドロキシベンゾエート、プロピルヒドロキシベンゾエート、タルク、ステアリン酸マグネシウムなどを含む。
【００９２】
錠剤は、薬剤を、場合により１つ又は複数の副成分と共に圧縮すること、又は形作ることにより、作製されてもよい。圧縮された錠剤は、適当な機械において、場合により結合剤、滑沢剤、不活性な希釈剤、界面活性剤、又は分散剤と混合された、自由に流動する形態、例えば、粉末又は顆粒の有効成分を圧縮することにより、製造されてもよい。形作られた錠剤は、適当な機械において、不活性な液状希釈剤で湿らせた、粉末化された有効成分と適当な担体の混合物を形作ることにより、作製されてもよい。
【００９３】
サブスタンスＰ受容体アンタゴニストの投与はまた、制御放出技術を利用してもよい。
【００９４】
サブスタンスＰ受容体アンタゴニストはまた、持続放出性医薬組成物として投与されてもよい。持続放出作用をさらに増大させるために、薬剤は、更なる成分、例えば、植物油（例えば、大豆油、ゴマ油、ツバキ油、ヒマシ油、ピーナッツ油、菜種油）；中級脂肪酸トリグリセリド；脂肪酸エステル、例えば、オレイン酸エチル；ポリシロキサン誘導体；或は、水溶性高分子量化合物、例えば、ヒアルロン酸又はその塩、カルボキシメチルセルロースナトリウムヒドロキシプロピルセルロースエーテル、コラーゲンポリエチレングリコールポリエチレンオキシド、ヒドロキシプロピルメチルセルロースメチルセルロース、ポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドンと共に製剤化されてもよい。
【００９５】
或は、サブスタンスＰ受容体アンタゴニストは、数日に渡る制御放出のための疎水性ポリマーマトリックスに取り込まれてもよい。次に、薬剤は、頻繁な再投薬を必要とすることなく長時間にわたり有効濃度の薬剤をもたらすのに適当な、固形インプラント、又は外面的に適用されるパッチに形作られてもよい。かかる制御放出性フィルムは、当該技術分野において周知である。用いられることができるこの目的のため通常利用されるポリマーの他の例は、非分解性エチレン−酢酸ビニルコポリマー、分解性乳酸−グリコール酸コポリマーを含み、そしてこれは、外面的又は内面的に用いられてもよい。ある種のヒドロゲル、例えば、ポリ（ヒドロキシエチルメタクリレート）又はポリ（ビニルアルコール）はまた、他のポリマー放出システム、例えば、上述のものより短い放出サイクルに有用であることができる。
【００９６】
担体はまた、固形分解性ポリマー、又は適当な時間放出特徴及び放出動態を有する生分解性ポリマーの混合物であってもよい。次に、薬剤は、頻繁な再投薬を必要とすることなく長時間にわたり有効濃度の薬剤をもたらすのに適当な、固形インプラントに形作られてもよい。薬剤は、当業者に公知の任意の適当な方法で、生分解性ポリマー又はポリマー混合物に組み込まれることができ、かつ生分解性ポリマーとの均一なマトリックスを形成してもよく、又は何らかの方法でポリマー内にカプセル化されてもよく、又は固形インプラントに形作られてもよい。
【００９７】
局所投与のため、サブスタンスＰ受容体アンタゴニストは、液剤、スプレー剤、ローション剤、クリーム剤（例えば、非イオン性クリーム剤）、ゲル剤、ペースト又は軟膏の形態であってもよい。或は、組成物は、リポソーム、ナノソーム、リボソーム、又はニュートリディフューザー（nutri-diffuser）用のビヒクルを介して送達されてもよい。
【００９８】
薬剤の送達のためのポリペプチドをコードする核酸の使用を含む、かかる薬剤の投与の他の形態がまた考慮されることは、よく理解されていると予想される。
【実施例】
【００９９】
本発明の上記一般的原理を具体化する実験の参照がここで成される。しかしながら、以下の説明は上記説明の普遍性を制限するものではないと解されることとする。
【０１００】
実施例１  震盪は過剰リン酸化されたタウの蓄積をもたらす
現在、多数の臨床研究及び実験的研究が、震盪性損傷後に、過剰リン酸化されたタウの蓄積が存在することを示している。過剰リン酸化されたタウを含有する神経原線維濃縮体の蓄積は、特に、この蓄積を、表面の新皮質層内、詳細には、溝の基底部にて血管周囲かつ優勢に見出すとき、慢性外傷性脳障害の特徴的病理である。ヒト研究（ＭｃＫｅｅら、２００９、Ｊ  Ｎｅｕｒｏｐａｔｈ  Ｅｘｐ  Ｎｅｕｒｏｌ  ６８、７０９〜７３５）において、例えば、過剰リン酸化されたタウのかかる分布は、繰り返された震盪事故の既往歴を有する対象において容易に明らかである（図１）。この特定の実施例において、過剰リン酸化されたタウの局在性を、繰り返された震盪の既往歴を有するＮＦＬフットボールプレーヤーにおいて示す。溝の基底部にて、最大の蓄積を有する過剰リン酸化されたタウの血管周囲局在性（Ａ）に注意されたい。この病理は、慢性外傷性脳障害に固有である。今日までのこれらの研究において用いた実験動物における溝の非存在が、かかる蓄積が、溝の基底部での局在性のヒトパターンを再現するという証明を不可能にしたが、過剰リン酸化されたタウの類似の蓄積を、動物における実験的震盪後に示した。
【０１０１】
実施例２  震盪は血管周囲でのサブスタンスＰ放出をもたらす
本発明者らは、過剰リン酸化されたタウが、震盪性損傷後に血管周囲に蓄積するということを確立し、震盪が、サブスタンスＰの血管周囲での放出を生じるかどうかを調査するための震盪動物モデルを用いた。本発明者らは、震盪事故を再現するために震盪のげっ歯類モデルを開発し（Ｄｏｎｋｉｎら、２００４、７ｔｈ  Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ  Ｎｅｕｒｏｔｒａｕｍａ  Ｓｙｍｐｏｓｉｕｍ、７５〜７８ページ、Ｍｅｄｉｍｏｎｄ  Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ、Ｂｏｌｏｇｎａ、Ｉｔａｌｙ）、かかる事故後にサブスタンスＰを放出したかどうかをその後に決定した。震盪事故後の脳血管周囲でのサブスタンスＰ免疫活性における明確な増大が存在する（図２）。本発明者らは、感覚神経線維の機械的刺激が、サブスタンスＰのこの血管周囲での放出に関与したことを提案する。これらの結果は、感覚神経線維の機械的刺激が、サブスタンスＰ放出を誘導することを示す、非脳組織における従前の研究と一致する（Ａｎｇら、２０１１、ＰＬｏＳ  Ｏｎｅ  ６、ｅ２４５３５）。
【０１０２】
実施例３  ＮＫ１受容体アンタゴニストの投与はタウリン酸化を予防する
本発明者らは、機械的損傷が、震盪性損傷後にサブスタンスＰの放出を生じることを示し、次に、サブスタンスＰＮＫ１受容体アンタゴニストが、震盪性損傷後にタウ過剰リン酸化を低減するかどうかを調査した。図３は、震盪性損傷後のタウリン酸化に対するＮＫ１受容体アンタゴニスト（ｎ−アセチル−Ｌ−トリプトファン）の作用を示す。ラットにおける震盪性損傷が、損傷していない動物（Ａ、Ｂ）と比較して、震盪事故の３日後に広範なタウリン酸化（Ｃ、Ｄ）を生じることに注意されたい。損傷誘導の３０分後でのＮＫ１受容体アンタゴニストの投与は、この３日の時間点でのタウリン酸化のほぼ完全な阻害をもたらす（Ｅ、Ｆ）。故に、ＮＫ１受容体アンタゴニストの投与は、タウ過剰リン酸化を予防し、故に、ＣＴＥの発症を予防する。
【０１０３】
実施例４  サブスタンスＰアンタゴニストがタウ過剰リン酸化を阻害する機序
本発明者らは、サブスタンスＰアンタゴニストが、震盪性損傷後にタウ過剰リン酸化を阻害することを確立し、阻害が生じる機序は、サブスタンスＰのそのＮＫ１受容体への結合、並びにタウの過剰リン酸化、及び慢性外傷性脳障害（ＣＴＥ）の発症を生じる種々の生化学的酵素（キナーゼ）の活性化を通じてであることを提案する。この活性化の機序を、図４において示す。震盪性損傷中の機械的受容器の活性化は、サブスタンスＰの放出を生じる（実施例２、及びＡｎｇら、２０１１、ＰＬｏＳ  Ｏｎｅ  ６、ｅ２４５３５）。さらに、サブスタンスＰ放出及びその受容体の活性化の程度は、刺激の頻度に比例する（Ｍａｎｔｙｈ、２００２、Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｙ  ６３、６〜１０）。具体的には、ＳＰを放出する機械的刺激、例えば、震盪への繰り返された暴露は、サブスタンスＰ受容体の発現を長期間（＞８日）増大し、隣接するサブスタンスＰ受容体を発現するニューロンのより強力な活性化を導く。さらに、繰り返された刺激は、より多くのサブスタンスＰ放出を導き、サブスタンスＰの放出の血管周囲部位からのより多くの拡散、及びより遠位のニューロンの刺激をもたらす。約３〜５倍多くのニューロンが、より頻繁な刺激に応答して活性化されることを確立した（Ｍａｎｔｙｈ、２００２、Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｙ  ６３、６〜１０）。本発明者らが実施例３において示す通り、サブスタンスＰ受容体アンタゴニストの投与は、サブスタンスＰ受容体の活性化を予防し、タウ過剰リン酸化に関与する酵素の活性化を予防し、故に、かかるタウ過剰リン酸化、及び慢性外傷性脳障害の発症／進行を予防する。
【０１０４】
実施例５  震盪は溝の基底部にて最大の機械的圧力をもたらす
両方の、サブスタンスＰの放出と、過剰リン酸化されたタウの蓄積が、震盪事故後に生じたことを確立し、なぜ、ヒトＣＴＥにおける過剰リン酸化されたタウの蓄積が、脳溝の基底部にて顕著であったかを示すことが残っている。本発明者らは、サブスタンスＰ放出が、感覚神経線維において機械的受容器の刺激に応答して生じることを、実施例２において示した。現在の開示における１つの高度に革新的なステップは、ヒトを含む、皺脳の動物において、溝が、圧力点を溝の基底部に集中させることにより、大脳皮質を機械的損傷から保護するという認識である。これは、両方の、溝を脳組織内部に取り込み、溝を脳組織内部から排除し、機械的圧力の作用をその後刺激する脳組織モデルにおいて最も説明される（Ｃｌｏｏｔｓら、２００８、Ａｎｎ．Ｂｉｏｍｅｄ．Ｅｎｇ．３６、１２０３〜１２１５）。溝あり及びなしの脳組織を再現したモデルにおける回転加速である代表的な機械的圧力の作用の刺激を、図５において示す。より高い機械的圧力を黒色として示す。これらの結果は、モデルへの溝の付加が、溝の形態論に関係なく、圧力を溝の基底部に集中させることを明確に示す。この機械的圧力パターンは、ＣＴＥにおいて報告し、図１において示した過剰リン酸化されたタウの検死後の局在性と顕著に類似する。
【０１０５】
この実施例は、皺脳において、機械的震盪事故への暴露が、機械的圧力を溝の基底部に集中させ、これにより、その場所において、感覚神経の機械的受容器を優先的に活性化することを確かにする。実施例２は、感覚神経線維における機械的受容器の活性化が、サブスタンスＰの血管周囲での放出を生じることを既に示している。
【図１Ａ】
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【図１Ｂ】
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【図２Ａ】
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【図２Ｂ】
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【図３】
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【図４】
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【図５Ａ】
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【図５Ｂ】
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【図５Ｃ】
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【図５Ｄ】
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【国際調査報告】
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