(57)【要約】本発明は、新規結晶形のセフタロリンフォサミル、それらの製造方法に関する。また、本発明は、抗生剤の調製のための該新規結晶形のセフタロリンフォサミルの使用に関する。加えて、本発明は、該新規結晶形のセフタロリンフォサミルの有効量を含む医薬組成物、およびその調製方法に関する。最後に、本発明は、該新規結晶形のセフタロリンフォサミルの有効量とβ−ラクタマーゼ阻害剤とを含む医薬組成物に関する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（ＩＩ）：
【化１】
2016501903.tif 000021
［式中、ｎは、０〜５であり、好ましくは０.５〜５である］
で示される結晶形のセフタロリンフォサミル。
【請求項２】
酢酸およびプロピオン酸の混合物を０.５％（ｗ／ｗ）未満有し、かつ、アセトニトリルを４１０ｐｐｍ未満有する、請求項１に記載の結晶形のセフタロリンフォサミル。
【請求項３】
２θ角５.７±０.２°、６.９±０.２°、１１.９±０.２°、１９.３±０.２°および２３.６±０.２°でのピークを含むＸ線粉末回折図形を有し、好ましくは図１に本質的に従ったＸ線粉末ディフラクトグラムによって特徴付けられる、請求項１または２に記載の結晶形のセフタロリンフォサミル。
【請求項４】
波数３２０７±２ｃｍ-1、１７５３±２ｃｍ-1、１５２５±２ｃｍ-1、１３７６±２ｃｍ-1および９３４±２ｃｍ-1でのピークを含む赤外スペクトルによって特徴付けられ、好ましくは図２に本質的に従った赤外スペクトルによって特徴付けられる、請求項１〜３のいずれか１項に記載の結晶形のセフタロリンフォサミル。
【請求項５】
請求項１〜４のいずれか１項に記載のセフタロリンフォサミルの製造方法であって、
ａ）  セフタロリンフォサミルを水に懸濁させる工程、
ｂ）  セフタロリンフォサミルの種晶を添加する工程、
ｃ）  変換が完了するまで、該懸濁液をスラリー化させる工程、
ｄ）  該固体物質を単離する工程、および
ｅ）  該物質を乾燥させる工程
を含む、製造方法。
【請求項６】
２θ角５.２±０.２°、６.６±０.２°、１７.０±０.２°、１９.２±０.２°および２１.９±０.２°でのピークを含むＸ線粉末回折図形を有し、好ましくは図３に本質的に従ったＸ線粉末回折図形によって特徴付けられる、請求項１または２に記載の結晶形のセフタロリンフォサミル。
【請求項７】
波数３２７３±２ｃｍ-1、１７８２±２ｃｍ-1、１５２０±２ｃｍ-1、１３９３±２ｃｍ-1および９１６±２ｃｍ-1でのピークを含む赤外スペクトルによって特徴付けられ、好ましくは図４に本質的に従った赤外スペクトルによって特徴付けられる、請求項６に記載の結晶形のセフタロリンフォサミル。
【請求項８】
請求項１、２、６および７のいずれか１項に記載の結晶形のセフタロリンフォサミルの製造方法であって、
ａ）  結晶が得られるまでセフタロリンフォサミルを水性エタノールと塩酸との混合物でスラリー化させる工程、
ｂ）  該固体物質を単離する工程、および
ｃ）  該物質を乾燥させる工程
を含む、製造方法。
【請求項９】
請求項１〜８のいずれか１項に記載の結晶形のセフタロリンフォサミル、
Ｌ−アルギニンまたはＬ−アルギニン酢酸塩
を含む、医薬組成物。
【請求項１０】
該医薬組成物が無水かつ非溶媒和化セフタロリンフォサミルとして算出してセフタロリンフォサミル２００ｍｇ〜８００ｍｇ、好ましくは６００ｍｇまたは４００ｍｇを含む、請求項９に記載の医薬組成物。
【請求項１１】
Ｌ−アルギニンに対するＬ−アルギニン酢酸塩に対する、無水かつ非溶媒和化セフタロリンフォサミルとして算出してセフタロリンフォサミルのモル比が好ましくは約１.０：１.０：１.０〜１.５である、請求項９または１０に記載の医薬組成物。
【請求項１２】
ｐＨ４.８〜６.５の構成溶液が得られる、請求項９〜１１のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項１３】
請求項１〜９のいずれか１項に記載の結晶形のセフタロリンフォサミルまたはその混合物と、１種類以上のβ−ラクタマーゼ阻害剤とを含む医薬組合せ。
【請求項１４】
請求項９〜１３のいずれか１項に記載の医薬組成物の調製のための、請求項１〜８のいずれか１項に記載の結晶形のセフタロリンフォサミルまたはその混合物の使用。
【請求項１５】
細菌感染症の処置に用いるための、請求項１〜９のいずれか１項に記載の結晶形のセフタロリンフォサミル、請求項１０〜１３のいずれか１項に記載の医薬組成物、または請求項１４に記載の使用によって得られる医薬組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、新規結晶形のセフタロリンフォサミルおよびその製造方法に関する。また、本発明は、抗生剤の調製のための該新規結晶形のセフタロリンフォサミルの使用に関する。加えて、本発明は、該新規結晶形のセフタロリンフォサミルの有効量を含む医薬組成物およびその調製方法に関する。最後に、本発明は、該新規結晶形のセフタロリンフォサミルの有効量とβ−ラクタマーゼ阻害剤とを含む医薬組成物に関する。
【背景技術】
【０００２】
結晶多形および擬似結晶多形（pseudopolymorphism）（それぞれ、溶媒和物および水和物の結晶多形）は、１つの分子について異なる結晶形が生じることに関する現象である。同一分子について、結晶構造が異なり、かつ、融点、ＸＲＰＤパターンおよびＦＴＩＲスペクトルなどの物理的特性が異なる、数種類の結晶形が存在し得る。故に、これらの異なる結晶形は、結晶を構成する化合物の分子式を共有する異なる固体形態であるが、それらは、例えば化学的安定性、物理的安定性、吸湿性、溶解性、溶出率（dissolution rate）、バイオアベイラビリティ、流動性、圧縮性、ｐＫａ値、溶媒残留量など物的特性が異なる場合がある。
【０００３】
セフタロリンフォサミル、すなわち、４−[２−[[(６Ｒ,７Ｒ)−２−カルボキシ−７−[[(２Ｚ)−２−(エトキシイミノ)−２−[５−(ホスホノアミノ)−１,２,４−チアジアゾール−３−イル]アセチル]アミノ]−８−オキソ−５−チア−１−アサビシクロ[４.２.０]オクタ−２−エン−３−イル]チオ]−４−シアゾリル]−１−メチルピリジニウムは、その活性代謝物であるセフタロリンと比べて溶解性が改良されたプロドラッグである。セフタロリンフォサミルは、β−ラクタム系抗生物質のセファロスポリン系サブグループに属しており、細菌性市中肺炎（community-acquired bacterial pneumonia；ＣＡＢＰ）ならびに急性細菌性皮膚および皮膚組織感染症の処置に適応される。この薬品は、米国で販売承認を受けており（ブランド名：Ｔｅｆｌａｒｏ（登録商標））、下記式（Ｉ）：
【化１】
2016501903.tif 000002
で示される。
【０００４】
特許文献１には、特に凍結乾燥させた非結晶形態のセフタロリンフォサミル自体が記載されている。
【０００５】
特許文献２には、特に酢酸溶媒和物・一水和物、プロピオン酸溶媒和物・一水和物およびアセトニトリル溶媒和物などの種々の結晶形のセフタロリンフォサミルが記載されている。アセトニトリルは、クラス２の溶媒であり、その医薬品中含量は、４１０ｐｐｍまでに規制されている（非特許文献１）。故に、特許文献２に記載されているセフタロリンフォサミルアセトニトリル溶媒和物は、この結晶形のアセトニトリル量がこの制限値を有意に超えるために、医薬品の調製には適していない形態である。
【０００６】
特許文献２のセフタロリンフォサミル酢酸溶媒和物・一水和物およびセフタロリンフォサミルプロピオン酸溶媒和物・一水和物は、どちらも、その結晶構造中に炭素酸を含んでいる。これらの炭素酸は、高い相対湿度下で、その一部が水と置き換えられ、それにより、炭素酸量が減少し、最終的には、原薬のｐＫａが影響を受け、結果的に、調製された溶液のｐＨが影響を受ける。したがって、特許文献２のセフタロリンフォサミル酢酸溶媒和物・一水和物およびセフタロリンフォサミルプロピオン酸溶媒和物・一水和物は、ｐＨ調整賦形剤のバッチ式調整を回避するためには、炭素酸量を確実に一定にして原薬のｐＫａ値を確実に一定にするために低い相対湿度で貯蔵する必要がある。
【０００７】
セフタロリンフォサミルは、一酢酸塩・一水和物として、再構成用散剤の剤形で販売されており、ここで、該化合物は、原薬の完全な溶出に必要な特異的ｐＨを調整するためにｐＨ調整賦形剤としてのＬ−アルギニンとブレンドされている。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００８】
【特許文献１】欧州特許出願公開第１０４３３２７号明細書
【特許文献２】欧州特許出願公開第１３１０５０２号明細書
【非特許文献】
【０００９】
【非特許文献１】ICH Steering Committee, Guideline for Residual Solvents, 17.07.1997
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１０】
発明の目的
故に、本発明の目的は、特に、広範囲の相対湿度にわたって一定のｐＫａ値を有し、その結果、例えば管理された費用のかかる貯蔵条件または特別な費用のかかるパッケージングを要しない結晶形のセフタロリンフォサミルを提供することによって既知の形態のセフタロリンフォサミルの欠点を回避する、改良された形態のセフタロリンフォサミルを提供することである。
【課題を解決するための手段】
【００１１】
発明の概要
本発明の目的は、式（ＩＩ）：
【化２】
2016501903.tif 000003
［式中、ｎは、０〜５であり、好ましくは、０.１〜５である］
で示される結晶形のセフタロリンフォサミルである。
【００１２】
本発明の結晶形のセフタロリンフォサミルは、好ましくは純粋な水和物であり、他の溶媒との混合溶媒和物ではない。
【００１３】
好ましくは、本発明の結晶形のセフタロリンフォサミルは、基本的には、炭素酸および有機ニトリル、特に酢酸、プロピオン酸およびアセトニトリルを含まない。好ましくは、炭素酸の含有量、特に酢酸およびプロピオン酸の含有量は、０.５％（ｗ／ｗ）未満、より好ましくは、０.１％（ｗ／ｗ）未満、さらに好ましくは、０.０２％（ｗ／ｗ）である。好ましくは、有機ニトリルの含有量、特にアセトニトリルの含有量は、４１０ｐｐｍ未満、より好ましくは、２００ｐｐｍ未満、さらに好ましくは、１００ｐｐｍである。
【００１４】
有利には、本発明の結晶形のセフタロリンフォサミル中の溶媒残留量は、十分にＩＣＨ規制の許容範囲内であり、したがって、本発明の結晶形のセフタロリンフォサミルは、医薬組成物、例えば注射用散剤の調製に適している。
【００１５】
有利には、本発明のセフタロリンフォサミルは、様々な相対湿度下で貯蔵された場合に含水量の変化を示すだけであり、原薬のｐＫａは影響を受けないので、管理された費用のかかる貯蔵条件または特別なパッケージングを要しない。
【００１６】
本明細書では、本発明の好ましい結晶形をＨ形およびＤ形という。
【００１７】
特に、本発明の発明者らは、以下にセフタロリンフォサミルＨ形およびＤ形と記載される新規結晶形のセフタロリンフォサミルを見出した。Ｈ形およびＤ形は、それらを医薬の調製に特に適したものにする有利な特性を示す。
【００１８】
好ましい実施態様において、本発明は、以下にセフタロリンフォサミルＨ形と記載される新規結晶形のセフタロリンフォサミルに関する。Ｈ形は、好ましくは、セフタロリンフォサミル１分子につき２.５〜５分子の結晶水を有する。すなわち、式（ＩＩ）におけるｎは、好ましくは、２.５〜５の範囲内である。Ｈ形のセフタロリンフォサミルは、２θ角５.７±０.２°、６.９±０.２°、１１.９±０.２°、１９.３±０.２°および２３.６±０.２°での特徴的なピークを含むＸ線粉末ディフラクトグラムによって特徴付けることができる。Ｈ形のセフタロリンフォサミルのＸ線粉末ディフラクトグラムは、２θ角４.８±０.２°、９.６±０.２°、１１.５±０.２°、１３.８±０.２°および１７.１±０.２°でのさらなる特徴的なピークを含む。Ｘ線粉末ディフラクトグラム値は、相対湿度（ＲＨ）４０％での測定値をいう。
【００１９】
さらに好ましい実施態様において、本発明は、Ｈ形のセフタロリンフォサミルの製造方法であって、
ａ）  セフタロリンフォサミルを水に懸濁させる工程、
ｂ）  該懸濁液に種晶を添加する工程、
ｃ）  Ｈ形への変換が完了するまで、該懸濁液をスラリー化させる工程、
ｄ）  該固体物質を単離する工程、および
ｅ）  該物質を乾燥させる工程
を含む、方法に関する。
【００２０】
種晶は、市販のセフタロリンフォサミルから、または予め得ておいたセフタロリンフォサミルＨ形結晶から得ることができる。加えて、本発明は、セフタロリンフォサミル酢酸溶媒和物・一水和物（例えば、欧州特許出願公開第１３１０５０２号に従って製造）を水分収着／脱着法に曝露することを含むＨ形種晶の製造方法に関する。
【００２１】
別の好ましい実施態様において、本発明は、以下にセフタロリンフォサミルＤ形と記載される新規結晶形のセフタロリンフォサミルに関する。Ｄ形は、好ましくは、セフタロリンフォサミル１分子につき０.１〜２分子の結晶水を有する。すなわち、式（ＩＩ）におけるｎは、好ましくは、０.１〜２の範囲内である。Ｄ形のセフタロリンフォサミルは、好ましくは４０％ＲＨで測定された、２θ角５.２±０.２°、６.６±０.２°、１７.０±０.２°、１９.２±０.２°および２１.９±０.２°での特徴的なピークを含むＸ線粉末ディフラクトグラムによって特徴付けることができる。Ｄ形のセフタロリンフォサミルのＸ線粉末ディフラクトグラムは、好ましくは４０％ＲＨで測定された、２θ角７.７±０.２°、８.２±０.２°、１０.７±０.２°、１２.９±０.２°および１３.９±０.２°でのさらなる特徴的なピークを含む。
【００２２】
さらに好ましい実施態様において、本発明は、Ｄ形のセフタロリンフォサミルの製造方法であって、
ａ）  Ｄ形が得られるまでセフタロリンフォサミルを水性エタノールと塩酸との混合物でスラリー化させる工程、
ｂ）  該固体物質を単離する工程、および
ｃ）  該物質を乾燥させる工程
を含む、方法に関する。
【００２３】
さらにまた、本発明は、抗生剤の調製のための新規結晶形Ｈおよび／またはＤのセフタロリンフォサミルの使用に関する。
【００２４】
加えて、本発明は、新規結晶形Ｈおよび／またはＤのセフタロリンフォサミルの有効量と少なくとも１種類の医薬上許容される賦形剤とを含む医薬組成物、ならびにその調製方法に関する。
【００２５】
最後に、本発明は、新規結晶形Ｈおよび／またはＤのセフタロリンフォサミルの有効量と少なくとも１種類のβ−ラクタマーゼ阻害剤とを含む医薬組成物に関する。
【００２６】
本発明に関して、下記略語は、他に明確に述べられない限り、下記の意味を有する：
ＸＲＰＤ：  Ｘ線粉末ディフラクトグラム
ＦＴＩＲ：  フーリエ変換赤外
ＲＨ：  相対湿度
ＩＣＨ：  日米ＥＵ医薬品規制調和国際会議（International conference on harmonisation of technical requirements for registration of pharmaceuticals for human use）
【図面の簡単な説明】
【００２７】
【図１】セフタロリンフォサミルＨ形のＸＲＰＤ。
【図２】セフタロリンフォサミルＨ形のＦＴＩＲスペクトル。
【図３】セフタロリンフォサミルＤ形のＸＲＰＤ。
【図４】セフタロリンフォサミルＤ形のＦＴＩＲスペクトル。
【図５】２５℃、４０％ＲＨでの湿度および温度管理下実験の収着サイクル中に記録されたセフタロリンフォサミルＨ形のＸＲＰＤ。
【図６】実施例１に記載の収着−脱着サイクル実験の前（上部）および後（下部）のセフタロリンフォサミル酢酸溶媒和物・一水和物のＸＲＰＤオーバーレイ。
【図７】実施例１に記載の収着−脱着サイクル実験の前および後のセフタロリンフォサミルプロピオン酸溶媒和物・一水和物のＸＲＰＤオーバーレイ。
【発明を実施するための形態】
【００２８】
発明の詳細な説明
本明細書で用いる場合には、用語「室温」とは、適用温度が決定的に重要な意味を持つわけではなく、また、正確な温度値が維持されなければならないわけではないことを示す。通常、「室温」とは、約１５℃〜約２５℃の温度を意味すると解される［例えば、欧州薬局方７.５、１.２（２０１２）を参照］。
【００２９】
第一の態様において、本発明は、新規結晶形のセフタロリンフォサミル（以下、セフタロリンフォサミルＨ形とも記載される）に関する。
【００３０】
本発明のセフタロリンフォサミルＨ形は、６Ｒ,７Ｒ配置を有する単一の立体異性体として存在する。
【００３１】
Ｈ形のセフタロリンフォサミルは、４０％ＲＨで測定される２θ角５.７±０.２°、６.９±０.２°、１１.９±０.２°、１９.３±０.２°および２３.６±０.２°での特徴的なピークを含むＸ線粉末ディフラクトグラムによって特徴付けられる。該Ｈ形のセフタロリンフォサミルのＸ線粉末ディフラクトグラムは、４０％ＲＨで測定される２θ角４.８±０.２°、９.６±０.２°、１１.５±０.２°、１３.８±０.２°および１７.１±０.２°でのさらなる特徴的なピークを含む。代表的なディフラクトグラムを図１に示す。
【００３２】
ＲＨが０から９０％の間で変化すると、位置が変わるＨ形のＸＲＰＤピークがある。この範囲でのＸＲＰＤ測定値は、乾燥後に異方性ピークがより高い２θ角へシフトし、相対湿度が増大すると逆になることを示している。これらのシフトは、それぞれ、試料中の湿度依存性含水量によって引き起こされるユニットセルの収縮および膨張に起因する。これらのシフトは可逆性であるので、相変態は排除することができる。表１に、実験の収着サイクルの間、漸増する相対湿度で記録したディフラクトグラムからのいくつかの特徴的なＸＲＰＤピークを記載する。これらの実験中に４０％ＲＨで記録されたディフラクトグラムを図５に示す。
【００３３】
【表１】
2016501903.tif 000004
【００３４】
加えて、または別法として、Ｈ形のセフタロリンフォサミルは、波数３２０７±２ｃｍ-1、１７５３±２ｃｍ-1、１５２５±２ｃｍ-1、１３７６±２ｃｍ-1および９３４±２ｃｍ-1でのピークを含むＦＴＩＲスペクトルを示すことによって特徴付けることができる。Ｈ形のセフタロリンフォサミルのＦＴＩＲスペクトルは、波数１６６５±２ｃｍ-1、１６３８±２ｃｍ-1、１１７５±２ｃｍ-1、１０３０±２ｃｍ-1および６６４±２ｃｍ-1でのさらなる特徴的なピークを含む。代表的なＦＴＩＲスペクトルを図２に示す。
【００３５】
本発明は、また、Ｈ形のセフタロリンフォサミルの製造方法であって、
ａ）  セフタロリンフォサミルを水に懸濁させる工程、
ｂ）  該懸濁液にＨ形種晶を添加する工程、
ｃ）  Ｈ形への変換が完了するまで、該懸濁液をスラリー化させる工程、
ｄ）  該固体物質を単離する工程、および
ｅ）  該物質を乾燥させる工程
を含む方法に関する。
【００３６】
第一の工程において、セフタロリンフォサミルの水中懸濁液を製造する。上記方法の工程ａ）で用いられ得る好適な形態は、例えば、欧州特許出願公開第１３１０５０２号に記載のセフタロリンフォサミル酢酸溶媒和物・一水和物およびセフタロリンフォサミルプロピオン酸溶媒和物・一水和物またはその混合物である。
【００３７】
該方法の工程ａ）におけるセフタロリンフォサミルの初期濃度は、該物質が完全には溶けないように、かつ、均一な懸濁液が得られるように選択される。用いられるセフタロリンフォサミル初期濃度は、好ましくは、約１０〜３００ｇ／Ｌ、より好ましくは約３０〜２００ｇ／Ｌ、最も好ましくは約５０〜１００ｇ／Ｌの範囲であり得る。
【００３８】
該方法の工程ｂ）において、得られた水性懸濁液にＨ形種晶を添加する。種晶の量は、好ましくは、約１〜２０重量％、より好ましくは約１〜１０重量％、最も好ましくは約１〜５重量％の範囲であり得る。
【００３９】
その後、該懸濁液を、好ましくは約０〜４０℃、より好ましくは約１０〜３０℃の範囲の温度で撹拌し、最も好ましくは、該懸濁液を、Ｈ形への変換が完了するまでほぼ室温で撹拌する。典型的には、該変換を完了するためには、適用温度に依存して数分間から数時間を要する。例えば、該変換は、室温で３時間足らずで完了する。該変換は、ＸＲＰＤのような古典的な方法によってモニターされ得る。
【００４０】
変換完了後、Ｈ形結晶を、濾過または遠心分離のような慣用の方法によって、最も好ましくは濾過によって、回収する。該結晶を水で洗浄することによって、および／または該結晶を水でスラリー化することによって、さらなる洗浄工程を用いることもできる。
【００４１】
最後に、該結晶を、好ましくは真空下にて、好ましくは約２０〜５０℃の範囲の温度で、より好ましくは約２０〜４０℃の範囲の温度で、最も好ましくはほぼ室温で、好ましくは約２〜７２時間、より好ましくは約４〜４８時間、最も好ましくは約６〜２４時間、乾燥させる。
【００４２】
上記のＨ形製造方法において、種晶が用いられる。故に、本発明は、欧州特許出願公開第１３１０５０２号のセフタロリンフォサミル酢酸溶媒和物・一水和物を重量による高度な水分収着／脱着実験に曝露することを含む、純粋な結晶形でＨ形種晶を製造する方法に関する。例えば、セフタロリンフォサミル酢酸溶媒和物・一水和物を３０％ＲＨに曝露し、次に該ＲＨを３％まで低下させ、次に５％まで上昇させ、次に５％ずつ９０％ＲＨまで上昇させ、次に５％ずつ０％ＲＨまで低下させ、次に５％ずつ９５％ＲＨまで上昇させ、次に９０％まで低下させ、最後に１０％ずつ４０％ＲＨまで低下させる（２５℃で）。この手順で、Ｈ形種晶が純粋な結晶形で得られ、これを本明細書に記載のＨ形製造方法に用いることができる。
【００４３】
第二の態様において、本発明は、新規結晶形のセフタロリンフォサミル（以下、セフタロリンフォサミルＤ形とも記載される）に関する。
【００４４】
本発明のセフタロリンフォサミルＤ形は、６Ｒ,７Ｒ配置を有する単一の立体異性体として存在する。
【００４５】
Ｄ形のセフタロリンフォサミルは、好ましくは４０％ＲＨで測定される、２θ角５.２±０.２°、６.６±０.２°、１７.０±０.２°、１９.２±０.２°および２１.９±０.２°での特徴的なピークを含むＸ線粉末ディフラクトグラムによって特徴付けられる。該Ｄ形のセフタロリンフォサミルのＸ線粉末ディフラクトグラムは、好ましくは４０％ＲＨで測定される、２θ角７.７±０.２°、８.２±０.２°、１０.７±０.２°、１２.９±０.２°および１３.９±０.２°でのさらなる特徴的なピークを含む。代表的なディフラクトグラムを図３に示す。
【００４６】
Ｈ形のＸＲＰＤとは反対に、ＲＨレベルを上昇または低下させた場合、この結晶形が相対湿度に応じてそれぞれ水を吸収または放出する場合でさえ、Ｄ形のディフラクトグラムではピークシフトは見られない。
【００４７】
加えて、または別法として、Ｄ形のセフタロリンフォサミルは、波数３２７３±２ｃｍ-1、１７８２±２ｃｍ-1、１５２０±２ｃｍ-1、１３９３±２ｃｍ-1および９１６±２ｃｍ-1でのピークを含むＦＴＩＲスペクトルを示すことによって特徴付けられる。Ｄ形のセフタロリンフォサミルのＦＴＩＲスペクトルは、波数１６７１±２ｃｍ-1、１６４３±２ｃｍ-1、１１８８±２ｃｍ-1、８４５±２ｃｍ-1および６６０±２ｃｍ-1でのさらなる特徴的なピークを含む。代表的なＦＴＩＲスペクトルを図４に示す。
【００４８】
本発明は、また、Ｄ形のセフタロリンフォサミルの製造方法であって、
ａ）  Ｄ形が得られるまでセフタロリンフォサミルを水性エタノールと塩酸との混合物でスラリー化させる工程、
ｂ）  Ｄ形を単離する工程、および
ｃ）  該物質を乾燥させる工程
を含む、方法に関する。
【００４９】
第一の工程において、セフタロリンフォサミルの水性エタノールおよび塩酸中懸濁液を製造する。上記方法の工程ａ）で用いられ得る好適な形態は、例えば、欧州特許出願公開第１３１０５０２号に記載のセフタロリンフォサミル酢酸溶媒和物・一水和物およびセフタロリンフォサミルプロピオン酸溶媒和物・一水和物またはその混合物である。
【００５０】
該方法の工程ａ）におけるセフタロリンフォサミルの初期濃度は、該物質が完全には溶けないように、かつ、均一な懸濁液が得られるように選択される。用いられるセフタロリンフォサミル初期濃度は、好ましくは、約１０〜３００ｇ／Ｌ、より好ましくは約３０〜２００ｇ／Ｌ、最も好ましくは約５０〜１００ｇ／Ｌの範囲であり得る。
【００５１】
好ましくは、水性エタノールは、約１〜８０容量％、より好ましくは約１〜７０容量％、最も好ましくは約１〜６５容量％の範囲の濃度で使用される。
【００５２】
好ましくは、約０.５〜２.０容量％、より好ましくは約０.７〜１.８容量％、最も好ましくは約１.０〜１.５容量％の濃塩酸がＤ形の製造に用いられる。濃塩酸とは、水に対して３５〜３８％（ｗ／ｗ）のＨＣｌを意味する。
【００５３】
得られた懸濁液を、好ましくは、約０〜４０℃の範囲、より好ましくは約０〜３５℃の範囲のオンで撹拌し、最も好ましくは該懸濁液を約０℃〜室温で撹拌する。典型的には、Ｄ形への変換を完了するためには、適用温度に依存して数時間を要し、例えば、該変換は、室温で約１２〜２４時間以内に完了する。該変換は、ＸＲＰＤのような古典的な方法によってモニターされ得る。
【００５４】
次に、得られた結晶を、濾過、遠心分離または溶媒の蒸発によって、好ましくは濾過によって、回収する。該結晶を水、エタノールおよび／または水とエタノールとの混合物で洗浄することによって、および／または該結晶を水または水とエタノールとの混合物でスラリー化することによって、さらなる洗浄工程を用いることもできる（ここで、水とエタノールの比率は好ましくは母液の水／エタノール比と同じである）。
【００５５】
最後に、該結晶を、好ましくは真空下にて、好ましくは約２０〜５０℃の範囲の温度で、より好ましくは約２０〜４０℃の範囲の温度で、最も好ましくはほぼ室温で、好ましくは約２〜７２時間、より好ましくは約４〜４８時間、最も好ましくは約６〜２４時間、乾燥させる。
【００５６】
本発明の新規Ｈ形およびＤ形のセフタロリンフォサミル中の溶媒残留量は、十分にＩＣＨ規制の許容範囲内である。例えば、本発明のＨ形のセフタロリンフォサミルの製造について、この特定の結晶形は水中でスラリーから得られるので、有機溶媒を使用しない。Ｄ形は、セフタロリンフォサミルの水性エタノール中スラリーから得られる。Ｄ形中のエタノール量は、十分に残留エタノールについての規制の許容範囲内である０.５％未満であることが判明した。したがって、セフタロリンフォサミルＨ形およびＤ形は、医薬の調製に適した形態である。
【００５７】
有利には、本発明の新規Ｄ形およびＨ形のセフタロリンフォサミルは、様々な相対湿度下で貯蔵された場合に含水量の変化を示すだけであり、原薬のｐＫａは影響を受けないので、管理された費用のかかる貯蔵条件または特別なパッケージングを要しない。
【００５８】
故に、本発明の目的は、特に、広範囲の相対湿度にわたって一定のｐＫａ値を有し、その結果、例えば管理された費用のかかる貯蔵条件または特別な費用のかかるパッケージングを要しない結晶形のセフタロリンフォサミルを提供することによって既知の形態のセフタロリンフォサミルの欠点を回避することである。加えて、本発明のセフタロリンフォサミルＨ形およびＤ形中の溶媒残留量は、十分にＩＣＨ規制の許容範囲内である。したがって、本発明の新規Ｈ形およびＤ形のセフタロリンフォサミルは、特に、固体医薬組成物、例えば注射用散剤の調製に適している。
【００５９】
したがって、本発明のＨ形およびＤ形のセフタロリンフォサミルは、特に、抗生物質組成物の調製に適しており、有利には、急性細菌性皮膚および皮膚組織感染症ならびに細菌性市中肺炎などの細菌感染症の処置用の種々の医薬製剤に用いられ得る。したがって、本発明は、また、上記のセフタロリンフォサミルＨ形、Ｄ形またはその混合物と医薬上許容される担体とを含む医薬組成物に関する。
【００６０】
好ましくは、本発明は、９５％を超えるセフタロリンフォサミルがセフタロリンフォサミルＨ形および／またはＤ形として安定に存在し、より好ましくはセフタロリンフォサミルＨ形および／またはＤ形が唯一の検出可能な結晶形のセフタロリンフォサミルである、医薬組成物に関する。欧州特許出願公開第１３１０５０２号のセフタロリンフォサミル酢酸溶媒和物・一水和物、セフタロリンフォサミルプロピオン酸溶媒和物・一水和物またはセフタロリンフォサミルアセトニトリル溶媒和物のような他の結晶形のセフタロリンフォサミルが存在しないことは、いずれかの結晶形のセフタロリンフォサミルから得られたＸＲＰＤを、それぞれ実施例２または実施例３〜５で得られ、この比較のためにそれぞれ１００％Ｈ形またはＤ形のＸＲＰＤと考えられるそれぞれ図１または図３に示されるＨ形および／またはＤ形のＸＲＰＤと比較することによって試験され得る。
【００６１】
本明細書で定義される「安定に存在する」とは、医薬組成物を１８０日間貯蔵した後でさえ、好ましくは３年間貯蔵した後でさえ、該医薬組成物に最初に含まれていたセフタロリンフォサミルＨ形およびセフタロリンフォサミルＤ形と称される結晶形のセフタロリンフォサミルが、所定の期間貯蔵した後に、なおも、それぞれセフタロリンフォサミルＨ形およびセフタロリンフォサミルＤ形として存在することを意味する。
【００６２】
セフタロリンフォサミルＨ形および／またはＤ形を含む本発明の医薬組成物は、さらに、１種類以上の医薬上許容される賦形剤（例えば、限定されないが、可溶化剤）を含むこともできる。
【００６３】
セフタロリンフォサミルＨ形および／またはＤ形を含む本発明の医薬組成物に用いることができる好適な可溶化剤の例は、例えば、米国特許出願公開第２００９／００８２３２６号の段落［００２８］〜［００３０］に挙げられている（出典明示により本明細書の一部を構成する）。セフタロリンフォサミルＨ形および／またはＤ形を含む本発明の医薬組成物に用いることができる具体的な可溶化剤としては、ギ酸、酢酸、プロピオン酸、酪酸、吉草酸、カプロン酸、エナント酸、カプリル酸、ペラルゴン酸、カプリン酸、ラウリン酸、ステアリン酸、アクリル酸、ドコサヘキサエン酸、エイコサペンタエン酸、ピルビン酸、安息香酸、サリチル酸、アルダル酸、シュウ酸、マロン酸、リンゴ酸、コハク酸、グルタル酸、アジピン酸、クエン酸、乳酸、アラニン、アルギニン、アスパラギン、アスパラギン酸、システイン、グルタミン、グリシン、ヒスチジン、イソロイシン、ロイシン、リジン、メチオニン、フェニルアラニン、プロリン、セリン、スレオニン、トリプトファン、チロシン、バリンおよびこれらの組み合わせ（その塩および／または個々の立体異性体および／またはその立体異性体の混合物を含む）が挙げられるが、これらに限定されるものではない。
【００６４】
セフタロリンフォサミルＨ形および／またはＤ形を含む本発明の医薬組成物に用いることができる好ましい可溶化剤は、酢酸、その塩、およびそれらの組み合わせ（例えば、酢酸／酢酸ナトリウム）、クエン酸、その塩、およびそれらの組み合わせ（例えば、クエン酸／クエン酸ナトリウム）、ＤＬ−アルギニンおよびその塩（例えば、ＤＬ−アルギニン酢酸塩）、Ｌ−アルギニンおよびその塩（例えば、Ｌ−アルギニン酢酸塩）、ならびにヒスチジンおよびその塩（例えば、ヒスチジン酢酸塩）であり、ここで、Ｌ−アルギニン、Ｌ−アルギニン酢酸塩、およびＬ−アルギニンとＬ−アルギニン酢酸塩との組み合わせが最も好ましい。
【００６５】
好ましい本発明の医薬組成物は、セフタロリンフォサミルＨ形および／またはＤ形、Ｌ−アルギニン酢酸塩ならびにＬ−アルギニンを含み、ここで、セフタロリンフォサミルＨ形および／またはＤ形のＬ−アルギニンに対するＬ−アルギニン酢酸塩に対するモル比（セフタロリンフォサミル無水物および非溶媒和物として算出）は、好ましくは、約１.０：０.５〜１.５：０.５〜３.０、より好ましくは、約１.０：０.９〜１.１：０.７〜２.０、最も好ましくは、約１.０：１.０：１.０〜１.５である。
【００６６】
別の好ましい本発明の医薬組成物は、セフタロリンフォサミルＨ形および／またはＤ形とＬ−アルギニン酢酸塩を含み、ここで、セフタロリンフォサミルＨ形および／またはＤ形のＬ−アルギニン酢酸塩に対するモル比（セフタロリンフォサミル無水物および非溶媒和物として算出）は、約１.０：１.０〜４.５、より好ましくは、約１.０：１.５〜３.０、最も好ましくは、約１.０：２.０〜２.５である。
【００６７】
本発明は、また、セフタロリンフォサミルＨ形および／またはＤ形を含む医薬組成物の調製方法であって、均一なブレンドが得られるまでブレンダー中にてセフタロリンフォサミルＨ形および／またはＤ形を可溶化剤と混合し、可溶化剤が、好ましくは、Ｌ−アルギニン酢酸塩および／またはＬ−アルギニンから選択されることを特徴とする、調製方法に関する。次に、予め滅菌したバイアルに適当な量の該滅菌ブレンドを充填する。次に、このようにして得られた滅菌ブレンドは、投与前に、溶媒、例えば、注射用水、生理食塩水、約５〜１０％糖溶液（例えば、グルコース、デキストロース）およびそれらの組み合わせと混合することもできる。最も好ましくは、溶媒として注射用水を使用し、約２０ｍＬを使用して、約４.８〜６.５の範囲のｐＨを有する溶液が得られる。構成溶液は、輸注前に、さらに２５０ｍＬに希釈されなければならない。適当な輸液は、０.９％塩化ナトリウム注射液（生理食塩水）、５％デキストロース注射液、２.５％デキストロース注射液、０.４５％塩化ナトリウム注射液または乳酸リンゲル注射液を含む。得られた溶液は、次に、約１時間にわたって静脈内投与される。
【００６８】
本発明の製剤は、典型的には、セフタロリンフォサミルＨ形、Ｄ形またはそれらの混合物２００〜１２００ｍｇを含み、ここで、好ましい投与量は、４００ｍｇおよび６００ｍｇ（セフタロリンフォサミル無水物および非溶媒和物として算出）である。
【００６９】
さらなる実施態様において、本発明は、本発明のセフタロリンフォサミルＨ形、本発明のセフタロリンフォサミルＤ形またはそれらの混合物の有効量と１種類以上のβ−ラクタマーゼ阻害剤とを含む医薬組合せに関する。β−ラクタマーゼ阻害剤は、技術水準として周知である。β−ラクタマーゼ阻害剤は、それ自体あまり抗生活性を有しないが、その代わり、β−ラクタム系抗生物質のβ−ラクタム環を破壊する酵素のファミリーであるβ−ラクタマーゼの活性を阻害する。好ましくは、該β−ラクタマーゼ阻害剤は、例えば、米国特許第７,６３８,５２９号または米国特許第７,７３２,６１０号などに記載されているようなクラブラン酸、タゾバクタム、スルバクタムおよび／またはアビバクタムから選択されるが、これらに限定されるものではない。
【００７０】
本発明の他の目的、特徴、利点および態様は、当業者であれば以下の記載から明らかになる。しかしながら、明細書本文および下記の具体的な例は、本発明の好ましい実施態様を示しているが、例示に過ぎないと解されるべきである。記載された発明の精神および範囲内の様々な変化および変更は、明細書本文および本明細書の他の部分を読むことにより当業者には明らかとなる。
【実施例】
【００７１】
透過幾何学におけるθ／θ連動ゴニオメーター、Ｃｕ−Ｋα１,２放射線（波長０.１５４１９ｎｍ）、フォーカスミラーおよび固体状態ＰＩＸｃｅｌ検出装置を装備したＰＡＮａｌｙｔｉｃａｌ  Ｘ’Ｐｅｒｔ  ＰＲＯ回折装置を用いて、Ｘ線粉末ディフラクトグラム（ＸＲＰＤ）を得た。周囲条件にて２°〜４０°２θの角度範囲で、ステップサイズ０.０１３°２θを用いて、１ステップ（２５５チャネル）につき４０ｓで、管電圧４５ｋＶおよび管電流４０ｍＡで、該ディフラクトグラムを記録した。２θ値の典型的な精度は、約±０.２°２θの範囲内である。かくして、５.０°２θで現れる回折ピークは、標準的な条件下でほとんどのＸ線回折装置において、４.８〜５.２°２θで現れ得る。
【００７２】
湿度および温度管理下ＸＲＰＤ測定のために、統合ペルチェ式熱ポンプ、循環流体ポンプおよび貯水器を有するＶＧＩ  ２０００Ｍ湿度チャンバー（SMS、Middlesex UK）中にて試料を平衡化して、均一な温度分布および安定な試料湿度を確実にした。ＲＨ管理下収着および脱着測定値は、連続測定の間、２時間の平衡時間で、０％〜９０％ＲＨ±０.３％ＲＨで、１０％ずつ記録した。
【００７３】
赤外スペクトル（ＩＲ）は、周囲条件下で解像度４ｃｍ-1を有するＢｒｕｋｅｒ  Ｔｅｎｓｏｒ  ２７  ＦＴＩＲ分光計を備えるＭＫＩＩ  Ｇｏｌｄｅｎ  ＧａｔｅTM  Ｓｉｎｇｌｅ  Ｒｅｆｌｅｃｔｉｏｎ  Ｄｉａｍｏｎｄ  ＡＴＲ（減衰全反射）セルで記録した。スペクトルを記録するため、スパチュラ先端量のサンプルを粉末形態のダイヤモンドの表面に塗布した。次に、サンプルをサファイアアンビルでダイヤモンドに押しつけ、スペクトルを記録した。クリーンなダイヤモンドのスペクトルをバックグラウンドスペクトルとして用いた。波数値の典型的な精度は約±２ｃｍ-1の範囲である。かくして、１７１６ｃｍ-1で現れる赤外ピークは、標準的な条件下で、ほとんどの赤外分光計にて、１７１４〜１７１８ｃｍ-1で現れ得る。
【００７４】
実施例１：  セフタロリンフォサミルＨ形種晶の製造
セフタロリンフォサミル酢酸溶媒和物・一水和物（例えば、欧州特許出願公開第１３１０５０２号に記載の方法に従って製造）を、ＳＰＳｘ−１μ水分収着分析器（Projekt Messtechnik、Ulm、D）を用いて、以下の水分収着／脱着サイクルに適用した。測定サイクルは、３０％相対湿度（ＲＨ）で開始し、３％ＲＨまで低下させ、５％まで上昇させ、次に、５％ずつ９０％ＲＨまで上昇させ、５％ずつ０％ＲＨまで低下させ、５％ずつ９５％ＲＨまで上昇させ、９０％まで低下させ、最後に、１０％ずつ４０％ＲＨまで低下させた。１ステップの時間は、それぞれ、３時間であった。温度は、２５±０.１℃であった。
【００７５】
実施例２：  セフタロリンフォサミルＨ形の製造
セフタロリンフォサミル酢酸溶媒和物・一水和物（例えば、欧州特許出願公開第１３１０５０２号に記載の方法に従って製造）１００ｍｇの水２ｍＬ中懸濁液にＨ形結晶（例えば、本明細書の実施例１に記載の手順で得られる）５ｍｇを加え、室温で約３時間撹拌した。濾過により固体を回収し、水で洗浄し、真空下にて室温で約７時間乾燥させて、Ｈ形結晶形のセフタロリンフォサミルを得た。
【００７６】
【表２】
2016501903.tif 000005
【００７７】
【表３】
2016501903.tif 000006
【００７８】
実施例３：  セフタロリンフォサミルＤ形の製造
セフタロリンフォサミル酢酸溶媒和物・一水和物（例えば、欧州特許出願公開第１３１０５０２号に記載の方法に従って製造）２.００ｇのエタノール／水／濃ＨＣｌ（１：０.５：０.０２＝容量：容量：容量）２１ｍＬ中懸濁液を室温で２３時間撹拌した。濾過により固体を回収し、水２０ｍＬおよび水性エタノール（６７容量％）２０ｍＬで洗浄した。該物質を真空下にて室温で５時間乾燥させて、Ｄ形結晶形のセフタロリンフォサミル（１.３３ｇ、６８％）を得た。
【００７９】
【表４】
2016501903.tif 000007
【００８０】
【表５】
2016501903.tif 000008
【００８１】
実施例４：  セフタロリンフォサミルＤ形の製造
セフタロリンフォサミル酢酸溶媒和物・一水和物（例えば、欧州特許出願公開第１３１０５０２号に記載の方法に従って製造）１.００ｇのエタノール／水／濃ＨＣｌ（１：０.６：０.０２＝：容量：容量）１０ｍＬ中懸濁液を室温で１８時間撹拌した。濾過により固体を回収し、水性エタノール（５０容量％）５ｍＬで洗浄した。該物質を真空下にて室温で１５時間乾燥させて、Ｄ形結晶形のセフタロリンフォサミルを得た。
【００８２】
実施例５：  セフタロリンフォサミルＤ形の製造
セフタロリンフォサミル１.８０ｇのエタノール／水／濃ＨＣｌ（１：０.５：０.０２＝容量：容量：容量）２０ｍＬ中懸濁液を室温で２３時間撹拌した。濾過により固体を回収し、水性エタノール（６７容量％）５ｍＬで洗浄した。該物質を真空下にて室温で１６時間乾燥させて、Ｄ形結晶形のセフタロリンフォサミル（１.３１ｇ、７９％）を得た。
【００８３】
実施例６：  Ｌ−アルギニン酢酸塩およびＬ−アルギニンとの製剤化
【表６】
2016501903.tif 000009
＊無水かつ非溶媒和化セフタロリンフォサミルとして算出。
【００８４】
実施例７：  Ｌ−アルギニン酢酸塩およびＬ−アルギニンとの製剤化
【表７】
2016501903.tif 000010
＊無水かつ非溶媒和化セフタロリンフォサミルとして算出。
【００８５】
実施例８：  Ｌ−アルギニン酢酸塩およびＬ−アルギニンとの製剤化
【表８】
2016501903.tif 000011
＊無水かつ非溶媒和化セフタロリンフォサミルとして算出。
【００８６】
実施例９：  Ｌ−アルギニン酢酸塩およびＬ−アルギニンとの製剤化
【表９】
2016501903.tif 000012
＊無水かつ非溶媒和化セフタロリンフォサミルとして算出。
【００８７】
実施例１０：  Ｌ−アルギニンとの製剤化
【表１０】
2016501903.tif 000013
＊無水かつ非溶媒和化セフタロリンフォサミルとして算出。
【００８８】
実施例１１：  Ｌ−アルギニンとの製剤化
【表１１】
2016501903.tif 000014
＊無水かつ非溶媒和化セフタロリンフォサミルとして算出。
【００８９】
実施例１２：  Ｌ−アルギニンとの製剤化
【表１２】
2016501903.tif 000015
＊無水かつ非溶媒和化セフタロリンフォサミルとして算出。
【００９０】
実施例１３：  Ｌ−アルギニンとの製剤化
【表１３】
2016501903.tif 000016
＊無水かつ非溶媒和化セフタロリンフォサミルとして算出。
【００９１】
実施例１４：  Ｌ−アルギニン酢酸塩との製剤化
【表１４】
2016501903.tif 000017
＊無水かつ非溶媒和化セフタロリンフォサミルとして算出。
【００９２】
実施例１５：  Ｌ−アルギニン酢酸塩との製剤化
【表１５】
2016501903.tif 000018
＊無水かつ非溶媒和化セフタロリンフォサミルとして算出。
【００９３】
実施例１６：  Ｌ−アルギニン酢酸塩との製剤化
【表１６】
2016501903.tif 000019
＊無水かつ非溶媒和化セフタロリンフォサミルとして算出。
【００９４】
実施例１７：  Ｌ−アルギニン酢酸塩との製剤化
【表１７】
2016501903.tif 000020
【図１】
2016501903.tif 000022
【図２】
2016501903.tif 000023
【図３】
2016501903.tif 000024
【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【国際調査報告】
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