(57)【要約】  本発明は、多発性硬化症に罹患しているまたはクリニカリーアイソレーテッドシンドロームを提示している対象を治療する方法であって、対象に、ラキニモドを追加療法としてまたはフルピルチンと組み合わせて投与することを含む方法を提供する。本発明は、多発性硬化症に罹患しているまたはクリニカリーアイソレーテッドシンドロームを提示している対象を治療するための、パッケージならびにラキニモドおよびフルピルチンを含む医薬組成物も提供する。本発明は、多発性硬化症に罹患しているまたはクリニカリーアイソレーテッドシンドロームを提示している対象を治療するのに、追加療法としてまたはフルピルチンと組み合わせて使用するための、ラキニモドも提供する。本発明は、多発性硬化症に罹患しているまたはクリニカリーアイソレーテッドシンドロームを提示している対象を治療するための組合せの調製における、ラキニモドおよびフルピルチンの使用をさらに提供する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
多発性硬化症に罹患しているまたはクリニカリーアイソレーテッドシンドロームを提示している対象を治療する方法であって、前記対象に、ある量のラキニモドおよびある量のフルピルチンを投与することを含む方法。
【請求項２】
前記対象に、ある量のラキニモドおよびある量のフルピルチンを周期的に投与することを含み、前記量は、一緒になった場合に、前記対象を治療するのに有効である、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
前記ラキニモドの量および前記フルピルチンの量が、一緒に投与された場合に、同じ量の各作用物質が単独で投与される場合よりも前記対象を治療するのに有効である、請求項１または２に記載の方法。
【請求項４】
前記多発性硬化症が再発性多発性硬化症である、請求項１から３の何れか一項に記載の方法。
【請求項５】
前記再発性多発性硬化症が再発寛解型多発性硬化症である、請求項４に記載の方法。
【請求項６】
前記ラキニモドの量および前記フルピルチンの量が、一緒になった場合に、前記対象における多発性硬化症の症状を低減させるのに有効である、請求項１から５の何れか一項に記載の方法。
【請求項７】
前記症状が、ＭＲＩモニターされている多発性硬化症疾患活動性、再発率、身体障害の蓄積、再発の頻度、疾患進行が確認されるまでの時間の減少、再発が確認されるまでの時間の減少、臨床症状悪化の頻度、脳萎縮、神経機能不全、ニューロン損傷、神経変性、神経細胞アポトーシス、進行が確認されるリスク、視覚機能の悪化、疲労、運動性低下、認知機能障害、脳体積の低減、全脳ＭＴＲヒストグラムにおいて観察される異常、全体的健康状態における悪化、機能的状態、生活の質、および／または作業中の症状重症度である、請求項６に記載の方法。
【請求項８】
前記ラキニモドの量および前記フルピルチンの量が、一緒になった場合に、脳体積の低減を減少させるまたは阻害するのに有効である、請求項７に記載の方法。
【請求項９】
脳体積が、パーセント脳体積変化（ＰＢＶＣ）によって測定される、請求項８に記載の方法。
【請求項１０】
前記ラキニモドの量および前記フルピルチンの量が、一緒になった場合に、疾患進行が確認されるまでの時間を増大させるのに有効である、請求項７に記載の方法。
【請求項１１】
疾患進行が確認されるまでの時間が２０〜６０％増大する、請求項１０に記載の方法。
【請求項１２】
前記ラキニモドの量および前記フルピルチンの量が、一緒になった場合に、全脳ＭＴＲヒストグラムにおいて観察される異常を減少させるのに有効である、請求項７に記載の方法。
【請求項１３】
前記身体障害の蓄積が、クルツケの拡大身体障害状態スケール（ＥＤＳＳ）スコアによって測定されるか、またはＥＤＳＳスコアによって測定される際の疾患進行が確認されるまでの時間によって評定される、請求項７に記載の方法。
【請求項１４】
前記対象が、ベースラインにおいて０〜５．５のＥＤＳＳスコア、ベースラインにおいて１．５〜４．５のＥＤＳＳスコアまたはベースラインにおいて５．５以上のＥＤＳＳスコアを有していた、請求項１３に記載の方法。
【請求項１５】
疾患進行の確認が、ＥＤＳＳスコアの１点または０．５点増大である、請求項１３または１４に記載の方法。
【請求項１６】
運動性低下が、２５フィート歩行時間試験、１２項目多発性硬化症歩行スケール（ＭＳＷＳ−１２）自己報告アンケート、歩行運動指標（ＡＩ）、６分間歩行（６ＭＷ）試験または下肢の徒手筋力試験（ＬＥＭＭＴ）試験によって評定される、請求項７に記載の方法。
【請求項１７】
前記ラキニモドの量および前記フルピルチンの量が、一緒になった場合に、認知機能障害を低減させるのに有効である、請求項７に記載の方法。
【請求項１８】
認知機能障害が、記号数字様相試験（ＳＤＭＴ）スコアによって評定される、請求項１７に記載の方法。
【請求項１９】
全体的健康状態が、ＥｕｒｏＱｏＬ（ＥＱ５Ｄ）アンケート、主観的全般印象度（ＳＧＩ）または変化の臨床全般印象度（ＣＧＩＣ）によって評定される、請求項７に記載の方法。
【請求項２０】
機能的状態が、前記対象の短文式全体的健康調査（ＳＦ−３６）対象が報告するアンケートスコアによって測定される、請求項７に記載の方法。
【請求項２１】
生活の質が、ＳＦ−３６、ＥＱ５Ｄ、主観的全般印象度（ＳＧＩ）または変化の臨床全般印象度（ＣＧＩＣ）によって評定される、請求項７に記載の方法。
【請求項２２】
前記対象のＳＦ−３６精神的側面サマリースコア（ＭＳＣ）が改善されている、請求項２０または２１に記載の方法。
【請求項２３】
前記対象のＳＦ−３６身体的側面サマリースコア（ＰＳＣ）が改善されている、請求項２０から２２の何れか一項に記載の方法。
【請求項２４】
疲労が、ＥＱ５Ｄ、前記対象の修正疲労衝撃スケール（ＭＦＩＳ）スコアまたはフランスで有効なバージョンの疲労衝撃スケール（ＥＭＩＦ−ＳＥＰ）スコアによって評定される、請求項７に記載の方法。
【請求項２５】
作業中の症状重症度が、作業生産性および活動性機能障害全体的健康（ＷＰＡＩ−ＧＨ）アンケートによって測定される、請求項７に記載の方法。
【請求項２６】
ラキニモドがラキニモドナトリウムである、請求項１から２５の何れか一項に記載の方法。
【請求項２７】
フルピルチンがマレイン酸フルピルチンである、請求項１から２６の何れか一項に記載の方法。
【請求項２８】
前記ラキニモドおよび／または前記フルピルチンが経口投与によって投与される、請求項１から２７の何れか一項に記載の方法。
【請求項２９】
フルピルチンが緩徐放出形態または即時放出形態で投与される、請求項１から２８の何れか一項に記載の方法。
【請求項３０】
前記ラキニモドおよび／または前記フルピルチンが注射によって投与される、請求項１から２７の何れか一項に記載の方法。
【請求項３１】
前記ラキニモドおよび／または前記フルピルチンが毎日投与される、請求項１から３０の何れか一項に記載の方法。
【請求項３２】
前記ラキニモドおよび／または前記フルピルチンが１日に１回よりも多い頻度で投与される、請求項１から３０の何れか一項に記載の方法。
【請求項３３】
前記ラキニモドおよび／または前記フルピルチンが１日に１回よりも少ない頻度で投与される、請求項１から３０の何れか一項に記載の方法。
【請求項３４】
フルピルチン対ラキニモドの日用量の重量比が１４２：１〜２０００：１の範囲内である、請求項１から３１の何れか一項に記載の方法。
【請求項３５】
前記投与されるラキニモド量が０．６ｍｇ／日未満である、請求項１から３４の何れか一項に記載の方法。
【請求項３６】
前記投与されるラキニモド量が０．１〜４０．０ｍｇ／日である、請求項１から３５の何れか一項に記載の方法。
【請求項３７】
前記投与されるラキニモド量が０．１〜２．５ｍｇ／日である、請求項３６に記載の方法。
【請求項３８】
前記投与されるラキニモド量が０．２５〜２．０ｍｇ／日である、請求項３７に記載の方法。
【請求項３９】
前記投与されるラキニモド量が０．５〜１．２ｍｇ／日である、請求項３８に記載の方法。
【請求項４０】
前記投与されるラキニモド量が、０．２５ｍｇ／日、０．３ｍｇ／日、０．５ｍｇ／日、０．６ｍｇ／日、１．０ｍｇ／日、１．２ｍｇ／日、１．５ｍｇ／日または２．０ｍｇ／日である、請求項３７に記載の方法。
【請求項４１】
前記投与されるフルピルチン量が１０〜１０００ｍｇ／日である、請求項１から４０の何れか一項に記載の方法。
【請求項４２】
前記投与されるフルピルチン量が５０〜５００ｍｇ／日である、請求項４１に記載の方法。
【請求項４３】
前記投与されるフルピルチン量が１００〜４００ｍｇ／日である、請求項４２に記載の方法。
【請求項４４】
前記投与されるフルピルチン量が４００ｍｇ／日である、請求項４３に記載の方法。
【請求項４５】
意図された用量とは異なる量の負荷用量が、周期的投与のスタート時に、一定期間にわたって投与される、請求項１から４４の何れか一項に記載の方法。
【請求項４６】
前記負荷用量が前記意図された用量の２倍の量である、請求項４５に記載の方法。
【請求項４７】
前記対象がフルピルチン療法を開始する前にラキニモド療法を受けている、請求項１から４６の何れか一項に記載の方法。
【請求項４８】
ラキニモドの投与がフルピルチンの投与に実質的に先行する、請求項４７に記載の方法。
【請求項４９】
前記対象がラキニモド療法を開始する前にフルピルチン療法を受けている、請求項１から４６の何れか一項に記載の方法。
【請求項５０】
フルピルチンの投与がラキニモドの投与に実質的に先行する、請求項４９に記載の方法。
【請求項５１】
前記対象がラキニモド療法を開始する前に、少なくとも８週間、少なくとも１０週間、少なくとも２４週間、少なくとも２８週間、少なくとも４８週間または少なくとも５２週間、フルピルチン療法を受けている、請求項４９に記載の方法。
【請求項５２】
非ステロイド系抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ）、サリチレート、遅効性薬、金化合物、ヒドロキシクロロキン、スルファサラジン、遅効性薬の組合せ、コルチコステロイド、細胞毒性薬、免疫抑制薬および／または抗体の投与をさらに含む、請求項１から５１の何れか一項に記載の方法。
【請求項５３】
ラキニモドおよびフルピルチンの周期的投与が、少なくとも３日間、３０日間超、４２日間超、８週間以上、少なくとも１２週間、少なくとも２４週間または６か月間以上続く、請求項１から５２の何れか一項に記載の方法。
【請求項５４】
前記ラキニモドおよびフルピルチンの投与が、再発性多発性硬化症の症状を、少なくとも２０％、少なくとも３０％、少なくとも５０％、少なくとも７０％、１００％超、３００％超または１０００％超阻害する、請求項１から５３の何れか一項に記載の方法。
【請求項５５】
単独で服用された場合のラキニモドまたは薬学的に許容されるその塩の量および単独で服用された場合のフルピルチンの量のそれぞれが前記対象を治療するのに有効である、請求項１から５４の何れか一項に記載の方法。
【請求項５６】
単独で服用された場合のラキニモドもしくは薬学的に許容されるその塩の量、単独で服用された場合のフルピルチンの量、または単独で服用された場合の各量のいずれかが、前記対象を治療するのに有効ではない、請求項１から５４の何れか一項に記載の方法。
【請求項５７】
前記対象がヒト患者である、請求項１から５６の何れか一項に記載の方法。
【請求項５８】
ａ）ある量のラキニモドおよび薬学的に許容される担体を含む第一の医薬組成物と、
ｂ）ある量のフルピルチンおよび薬学的に許容される担体を含む第二の医薬組成物と、
ｃ）多発性硬化症に罹患しているまたはクリニカリーアイソレーテッドシンドロームを提示している対象を治療するために、前記第一および第二の医薬組成物を一緒に用いるための使用説明書と、
を含む、パッケージ。
【請求項５９】
前記第一の医薬組成物、前記第二の医薬組成物、または前記第一と前記第二の医薬組成物の両方が、エアロゾル、吸入可能粉末、注射用、液体、固体、カプセル剤または錠剤形態である、請求項５８に記載のパッケージ。
【請求項６０】
前記第一の医薬組成物、前記第二の医薬組成物、または前記第一と前記第二の医薬組成物の両方が液体または固体形態である、請求項５８に記載のパッケージ。
【請求項６１】
前記第一の医薬組成物、前記第二の医薬組成物、または前記第一と前記第二の医薬組成物の両方がカプセル剤形態または錠剤形態である、請求項６０に記載のパッケージ。
【請求項６２】
前記錠剤が、酸素が前記コアに接触するのを阻害するコーティングでコーティングされている、請求項６１に記載のパッケージ。
【請求項６３】
前記コーティングが、セルロース性ポリマー、脱粘着剤、光沢増強剤または顔料を含む、請求項６２に記載のパッケージ。
【請求項６４】
前記第一の医薬組成物がマンニトールをさらに含む、請求項５８から６３の何れか一項に記載のパッケージ。
【請求項６５】
前記第一の医薬組成物がアルカリ化剤をさらに含む、請求項５８から６４の何れか一項に記載のパッケージ。
【請求項６６】
前記アルカリ化剤がメグルミンである、請求項６５に記載のパッケージ。
【請求項６７】
前記第一の医薬組成物が酸化還元剤をさらに含む、請求項５８から６６の何れか一項に記載のパッケージ。
【請求項６８】
前記第一の医薬組成物が安定であり、アルカリ化剤または酸化還元剤がない、請求項５８から６４の何れか一項に記載のパッケージ。
【請求項６９】
前記第一の医薬組成物にアルカリ化剤がなくかつ酸化還元剤がない、請求項６８に記載のパッケージ。
【請求項７０】
前記第一の医薬組成物が安定であり、崩壊剤がない、請求項５８から６９の何れか一項に記載のパッケージ。
【請求項７１】
前記第一の医薬組成物が滑沢剤をさらに含む、請求項５８から７０の何れか一項に記載のパッケージ。
【請求項７２】
前記滑沢剤が前記組成物中において固体粒子として存在する、請求項７１に記載のパッケージ。
【請求項７３】
前記滑沢剤がフマル酸ステアリルナトリウムまたはステアリン酸マグネシウムである、請求項７１または７２に記載のパッケージ。
【請求項７４】
前記第一の医薬組成物がフィラーをさらに含む、請求項５８から７３の何れか一項に記載のパッケージ。
【請求項７５】
前記フィラーが前記組成物中において固体粒子として存在する、請求項７４に記載のパッケージ。
【請求項７６】
前記フィラーが、ラクトース、ラクトース一水和物、デンプン、イソマルト、マンニトール、デンプングリコール酸ナトリウム、ソルビトール、ラクトース噴霧乾燥物、ラクトース無水物、またはそれらの組合せである、請求項７４または７５に記載のパッケージ。
【請求項７７】
前記フィラーがマンニトールまたはラクトース一水和物である、請求項７６に記載のパッケージ。
【請求項７８】
乾燥剤をさらに含む、請求項５８から７７の何れか一項に記載のパッケージ。
【請求項７９】
前記乾燥剤がシリカゲルである、請求項７８に記載のパッケージ。
【請求項８０】
前記第一の医薬組成物が安定であり、４％を超えない水分含有量を有する、請求項５８から７９の何れか一項に記載のパッケージ。
【請求項８１】
ラキニモドが前記組成物中において固体粒子として存在する、請求項５８から８０の何れか一項に記載のパッケージ。
【請求項８２】
前記パッケージが、１リットル当たり１５ｍｇ／日を超えない水分透過性を有する密閉されたパッケージングである、請求項５８から８１の何れか一項に記載のパッケージ。
【請求項８３】
前記密閉されたパッケージが、最大水分透過性が０．００５ｍｇ／日を超えないブリスターパックである、請求項５８から８２に記載のパッケージ。
【請求項８４】
前記密閉されたパッケージがボトルである、請求項８３に記載のパッケージ。
【請求項８５】
前記ボトルが熱誘導ライナーで閉鎖されている、請求項８４に記載のパッケージ。
【請求項８６】
前記密閉されたパッケージがＨＤＰＥボトルを含む、請求項８２から８５の何れか一項に記載のパッケージ。
【請求項８７】
前記密閉されたパッケージが酸素吸収剤を含む、請求項８２から８６の何れか一項に記載のパッケージ。
【請求項８８】
前記酸素吸収剤が鉄である、請求項８７に記載のパッケージ。
【請求項８９】
前記第一の組成物中におけるラキニモドの量が０．６ｍｇ未満である、請求項５８から８８の何れか一項に記載のパッケージ。
【請求項９０】
前記第一の組成物中におけるラキニモドの量が０．１〜４０．０ｍｇである、請求項５８から８９の何れか一項に記載のパッケージ。
【請求項９１】
前記第一の組成物中におけるラキニモドの量が０．１〜２．５ｍｇである、請求項９０に記載のパッケージ。
【請求項９２】
前記第一の組成物中におけるラキニモドの量が０．２５〜２．０ｍｇである、請求項９１に記載のパッケージ。
【請求項９３】
前記第一の組成物中におけるラキニモドの量が０．５〜１．２ｍｇである、請求項９２に記載のパッケージ。
【請求項９４】
前記第一の組成物中におけるラキニモドの量が、０．２５ｍｇ、０．３ｍｇ、０．５ｍｇ、０．６ｍｇ、１．０ｍｇ、１．２ｍｇ、１．５ｍｇまたは２．０ｍｇである、請求項９１に記載のパッケージ。
【請求項９５】
前記フルピルチンの量が１０〜１０００ｍｇである、請求項５８から９４の何れか一項に記載のパッケージ。
【請求項９６】
前記フルピルチンの量が５０〜５００ｍｇである、請求項９５に記載のパッケージ。
【請求項９７】
前記フルピルチンの量が１００〜４００ｍｇである、請求項９６に記載のパッケージ。
【請求項９８】
前記フルピルチンの量が４００ｍｇである、請求項９７に記載のパッケージ。
【請求項９９】
前記ラキニモドの量および前記フルピルチンの量が、同時に、同時期にまたは併用で投与されるように調製される、請求項５８から９８の何れか一項に記載のパッケージ。
【請求項１００】
多発性硬化症に罹患しているまたはクリニカリーアイソレーテッドシンドロームを提示している対象を治療するのに、追加療法としてまたはフルピルチンと組み合わせて使用するための、ラキニモド。
【請求項１０１】
多発性硬化症に罹患しているまたはクリニカリーアイソレーテッドシンドロームを提示している対象を治療するのに、追加療法としてまたはラキニモドと組み合わせて使用するための、フルピルチン。
【請求項１０２】
多発性硬化症に罹患しているまたはクリニカリーアイソレーテッドシンドロームを提示している対象を治療するのに使用するための、ある量のラキニモドおよびある量のフルピルチンを含み、前記ラキニモドおよび前記フルピルチンが、同時に、同時期にまたは併用で投与されるように調製される、医薬組成物。
【請求項１０３】
ある量のラキニモドおよびある量のフルピルチンを含む、医薬組成物。
【請求項１０４】
フルピルチン対ラキニモドの重量比が１４２：１〜２０００：１の範囲内である、請求項１０２または１０３に記載の医薬組成物。
【請求項１０５】
前記ラキニモドがラキニモドナトリウムである、請求項１０２から１０４の何れか一項に記載の医薬組成物。
【請求項１０６】
フルピルチンがマレイン酸フルピルチンである、請求項１０２から１０５の何れか一項に記載の医薬組成物。
【請求項１０７】
エアロゾル、吸入可能粉末、注射用、液体、固体、カプセル剤または錠剤形態である、請求項１０２から１０６の何れか一項に記載の医薬組成物。
【請求項１０８】
液体または固体形態である、請求項１０２から１０７の何れか一項に記載の医薬組成物。
【請求項１０９】
カプセル剤形態または錠剤形態である、請求項１０８に記載の医薬組成物。
【請求項１１０】
前記錠剤が、酸素が前記コアに接触するのを阻害するコーティングでコーティングされている、請求項１０９に記載の医薬組成物。
【請求項１１１】
前記コーティングが、セルロース性ポリマー、脱粘着剤、光沢増強剤または顔料を含む、請求項１１０に記載の医薬組成物。
【請求項１１２】
マンニトールをさらに含む、請求項１０２から１１１の何れか一項に記載の医薬組成物。
【請求項１１３】
アルカリ化剤をさらに含む、請求項１０２から１１２の何れか一項に記載の医薬組成物。
【請求項１１４】
前記アルカリ化剤がメグルミンである、請求項１１３に記載の医薬組成物。
【請求項１１５】
酸化還元剤をさらに含む、請求項１０２から１１４の何れか一項に記載の医薬組成物。
【請求項１１６】
アルカリ化剤または酸化還元剤がない、請求項１０２から１１５の何れか一項に記載の医薬組成物。
【請求項１１７】
アルカリ化剤がなくかつ酸化還元剤がない、請求項１１６に記載の医薬組成物。
【請求項１１８】
安定であり、崩壊剤がない、請求項１０２から１１７の何れか一項に記載の医薬組成物。
【請求項１１９】
滑沢剤をさらに含む、請求項１０２から１１８の何れか一項に記載の医薬組成物。
【請求項１２０】
前記滑沢剤が前記組成物中において固体粒子として存在する、請求項１１９に記載の医薬組成物。
【請求項１２１】
前記滑沢剤がフマル酸ステアリルナトリウムまたはステアリン酸マグネシウムである、請求項１１９または１２０に記載の医薬組成物。
【請求項１２２】
フィラーをさらに含む、請求項１０２から１２１の何れか一項に記載の医薬組成物。
【請求項１２３】
前記フィラーが前記組成物中において固体粒子として存在する、請求項１２２に記載の医薬組成物。
【請求項１２４】
前記フィラーが、ラクトース、ラクトース一水和物、デンプン、イソマルト、マンニトール、デンプングリコール酸ナトリウム、ソルビトール、ラクトース噴霧乾燥物、ラクトース無水物、またはそれらの組合せである、請求項１２２または１２３に記載の医薬組成物。
【請求項１２５】
前記フィラーがマンニトールまたはラクトース一水和物である、請求項１２４に記載の医薬組成物。
【請求項１２６】
前記組成物中におけるラキニモドの量が０．６ｍｇ未満である、請求項１０２から１２５の何れか一項に記載の医薬組成物。
【請求項１２７】
前記組成物中におけるラキニモドの量が０．１〜４０．０ｍｇである、請求項１０２から１２６の何れか一項に記載の医薬組成物。
【請求項１２８】
前記組成物中におけるラキニモドの量が０．１〜２．５ｍｇである、請求項１２７に記載の医薬組成物。
【請求項１２９】
前記組成物中におけるラキニモドの量が０．２５〜２．０ｍｇである、請求項１２８に記載の医薬組成物。
【請求項１３０】
前記組成物中におけるラキニモドの量が０．５〜１．２ｍｇである、請求項１２９に記載の医薬組成物。
【請求項１３１】
前記組成物中におけるラキニモドの量が０．２５ｍｇ、０．３ｍｇ、０．５ｍｇ、０．６ｍｇ、１．０ｍｇ、１．２ｍｇ、１．５ｍｇ、２．０ｍｇである、請求項１２８に記載の医薬組成物。
【請求項１３２】
前記組成物中におけるフルピルチンの量が１０〜１０００ｍｇである、請求項１０２から１３１の何れか一項に記載の医薬組成物。
【請求項１３３】
前記組成物中におけるフルピルチンの量が５０〜５００ｍｇである、請求項１３２に記載の医薬組成物。
【請求項１３４】
前記組成物中におけるフルピルチンの量が１００〜４００ｍｇである、請求項１３３に記載の医薬組成物。
【請求項１３５】
前記組成物中におけるフルピルチンの量が４００ｍｇである、請求項１３４に記載の医薬組成物。
【請求項１３６】
多発性硬化症に罹患しているまたはクリニカリーアイソレーテッドシンドロームを提示している対象を治療するための組合せの調製におけるある量のラキニモドおよびある量のフルピルチンの使用であって、前記ラキニモドおよび前記フルピルチンが、同時に、同時期にまたは併用で投与されるように調製される使用。
【請求項１３７】
多発性硬化症に罹患しているまたはクリニカリーアイソレーテッドシンドロームを提示している対象を治療するのに、追加療法としてまたはフルピルチンと組み合わせて使用するための、ある量のラキニモドを含む医薬組成物。
【請求項１３８】
多発性硬化症に罹患しているまたはクリニカリーアイソレーテッドシンドロームを提示している対象を治療するのに、追加療法としてまたはラキニモドと組み合わせて使用するための、ある量のフルピルチンを含む医薬組成物。
【請求項１３９】
多発性硬化症に罹患しているまたはクリニカリーアイソレーテッドシンドロームを提示している対象を治療するのに、フルピルチンと同時に、同時期にまたは併用で使用するための、ある量のラキニモドを含む医薬組成物。
【請求項１４０】
多発性硬化症に罹患しているまたはクリニカリーアイソレーテッドシンドロームを提示している対象を治療するのに、ラキニモドと同時に、同時期にまたは併用で使用するための、ある量のフルピルチンを含む医薬組成物。
【請求項１４１】
多発性硬化症に罹患しているまたはクリニカリーアイソレーテッドシンドロームを提示している対象に分注するための、または分注するのに使用するための治療パッケージであって、
ａ）各単位用量が、
ｉ）ある量のラキニモドおよび
ｉｉ）ある量のフルピルチン
を含み、前記単位用量中における前記ラキニモドおよび前記フルピルチンのそれぞれの量が、前記対象への併用投与時に、前記対象を治療するのに有効である、
１以上の単位用量と、
ｂ）そのための仕上がった医薬品容器であり、前記の１以上の単位用量を含有し、前記対象の治療における前記パッケージの使用を指示するラベリングをさらに含有するまたは含む前記容器と
を含む、治療パッケージ。
【請求項１４２】
前記単位用量中における前記ラキニモドおよび前記フルピルチンのそれぞれの量が、一緒になった場合に、前記フルピルチンの非存在下での前記ラキニモドの投与または前記ラキニモドの非存在下での前記フルピルチンの投与と比較した場合よりも前記対象を治療するのに有効である、請求項１４１に記載の治療パッケージ。
【請求項１４３】
多発性硬化症に罹患しているまたはクリニカリーアイソレーテッドシンドロームを提示している対象を治療するのに有用な、単位剤形の医薬組成物であって、
ａ）ある量のラキニモド、
ｂ）ある量のフルピルチン
を含み、前記組成物中における前記ラキニモドおよび前記フルピルチンのそれぞれの量が、前記組成物の前記単位剤形の１つ以上の前記対象への併用投与時に、前記対象を治療するために有効である、
医薬組成物。
【請求項１４４】
前記単位用量中における前記ラキニモドおよび前記フルピルチンのそれぞれの量が、一緒になった場合に、前記フルピルチンの非存在下での前記ラキニモドの投与または前記ラキニモドの非存在下での前記フルピルチンの投与と比較した場合よりも前記対象を治療するのに有効である、請求項１４３に記載の医薬組成物。
【発明の詳細な説明】
【本願における参照】
【０００１】
本願は、２０１３年７月３１日に出願された米国仮出願第６１／８６０，５０４号の優先権を主張し、その内容全体は、参照によりここに組み込まれる。
【０００２】
本願全体を通して、種々の刊行物が第一著者および刊行年で言及される。これらの刊行物の完全な引用は、請求項の直前の参考文献の項において提示されている。ここで言及される文書および刊行物の開示は、参照によりその全体が本願に組み込まれる。
【背景】
【０００３】
多発性硬化症（ＭＳ）は、世界中で１００万人を超える人々に影響を及ぼしている神経疾患である。ＭＳは、若年および中年の成人における神経障害（neurological disability）の最も一般的な原因であり、対象およびその家族、友人、ならびにヘルスケアを担う機関に対して、大きな身体的、心理的、社会的および経済的な影響を有する（ＥＭＥＡ  Ｇｕｉｄｅｌｉｎｅ、２００６）。
【０００４】
クリニカリーアイソレーテッドシンドローム（clinically isolated syndrome）（ＣＩＳ）は、ＭＳを示唆する１つの単一症状の発作、たとえば視神経炎、脳幹症状および部分的な脊髄炎である。第二の臨床的発作を経験するＣＩＳ患者は、臨床的に明確な多発性硬化症（ＣＤＭＳ）を有すると概してみなされる。種々のＭＳ病期および／または種類が、Ｍｕｌｔｉｐｌｅ  Ｓｃｌｅｒｏｓｉｓ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ（Ｄｕｎｔｉｚ、１９９９）において記述されている。その中で、再発寛解型多発性硬化症（ＲＲＭＳ）が初期診断時に最も一般的な形態である。ＲＲＭＳを持つ多くの対象は、５〜１５年間にわたる初期再発寛解型経過を有し、次いでこれが二次進行型ＭＳ（ＳＰＭＳ）疾患経過に進む。現在のところ、再発ＭＳ（ＲＭＳ）における使用が承認されている若干数の疾患修飾薬物療法があり、これにはＲＲＭＳおよびＳＰＭＳ（Ｔｈｅ  Ｄｉｓｅａｓｅ  Ｍｏｄｉｆｙｉｎｇ  Ｄｒｕｇ  Ｂｒｏｃｈｕｒｅ、２００６）が包含される。これらは、インターフェロンベータ１−ａ（Ａｖｏｎｅｘ（登録商標）およびＲｅｂｉｆ（登録商標））、インターフェロンベータ１−ｂ（Ｂｅｔａｓｅｒｏｎ（登録商標））、酢酸グラチラマー（Ｃｏｐａｘｏｎｅ（登録商標））、ミトキサントロン（Ｎｏｖａｎｔｒｏｎｅ（登録商標））、ナタリズマブ（Ｔｙｓａｂｒｉ（登録商標））およびフィンゴリモド（Ｇｉｌｅｎｙａ（登録商標））を包含する。免疫抑制剤または細胞毒性剤は、若干の対象において、従来の療法の失敗後に使用される。しかしながら、これらの作用物質によって誘発される免疫応答の変化とＭＳにおける臨床的効能との間の関係は、解決したとは言い難い（ＥＭＥＡ  Ｇｕｉｄｅｌｉｎｅ、２００６）。
【０００５】
他の治療的アプローチは、疾患によって引き起こされた症状を改善させるために適用されるすべての療法を指す対症療法（ＥＭＥＡ  Ｇｕｉｄｅｌｉｎｅ、２００６）およびコルチコステロイドによる急性再発の治療を包含する。ステロイドは、ＭＳの経過に時間とともに影響を及ぼすものではないが、若干の対象において発作の持続時間および重症度を低減させることができる。
フルピルチン
フルピルチンは中枢作用性の非オピオイド性鎮痛薬である。長年にわたって、フルピルチンおよびその生理学的に忍容される塩は、たとえば神経痛、変形性関節疾患による疼痛、頭痛および術後疼痛の療法において成功裏に使用されてきた。米国特許第５，２８４，８６１号は、筋緊張（硬直）およびそれらの後遺症、たとえば神経痛、関節炎、関節症、慢性または一過性緊張型頭痛、術後身体障害、全身性腱筋障害（generalized tendomyopathies）、付着部腱障害（insertion tendopathies）、パーキンソン病様障害（特に硬直が付随するパーキンソン病様障害）に関連するすべての障害を治療するための、フルピルチンの使用を開示している。
【０００６】
ＤＥ４１２２１６６Ａ１によれば、フルピルチンは、筋緊張による、またはそのような筋緊張によって生じた、障害または障害の症状を治療するための薬剤として使用することもできる。米国特許第５，７２１，２５８号において、脳虚血、ならびに多発性硬化症、ハンチントン病およびアルツハイマー病を包含する神経変性疾患の治療におけるフルピルチンの使用についてさらに記述されている。ＤＥ１９５４１４０５Ａ１から、造血細胞系の機能低下を伴う疾患の予防および療法におけるフルピルチンの使用が公知である。さらに、ＤＥ１００４８９６９Ａ１は、耳鳴の治療におけるフルピルチンの使用について記述している。フルピルチンおよびその生理学的に使用可能な塩の生成は、ＤＥ１７９５８５８Ｃ２、ＤＥ３１３３５１９Ｃ２、ＤＥ３４１６６０９Ａ１およびＰＣＴ国際出願公開第２０１１／１５７７１９号において記述されており、これらは参照により本願に組み込まれる。
【０００７】
フルピルチンは、ＲＲＭＳ患者における臨床治験において使用された（Ｃｌｉｎｉｃａｌ  Ｔｒｉａｌｓ  Ｗｅｂｓｉｔｅ、Ｊｕｌｙ  ２３，２０１３にＣｌｉｎｉｃａｌＴｒｉａｌｓ．ｇｏｖ，＜ｈｔｔｐ：／／ｃｌｉｎｉｃａｌｔｒｉａｌｓ．ｇｏｖ／ｃｔ２／ｓｈｏｗ／ＮＣＴ００６２３４１５＞から検索された、「Ｆｌｕｐｉｒｔｉｎｅ  ａｓ  Ｏｒａｌ  Ｔｒｅａｔｍｅｎｔ  ｉｎ  Ｍｕｌｔｉｐｌｅ  Ｓｃｌｅｒｏｓｉｓ（ＦＬＯＲＩＭＳ）」と題された論文）。この治験において使用されたフルピルチン用量は、１日に３００ｍｇ（２回用量に分割して）であった。
【０００８】
フルピルチンは主として経口的に適用される。ＤＥ９３２１５７４Ｕ１は、たとえば、マレイン酸フルピルチンを有効成分として含有する、錠剤、顆粒剤またはペレットの形態の薬学的製剤について記述している。ＤＥ４３１９６４９Ａ１、米国出願公開第２００８−０２７９９３０号および米国特許第６，１９４，０００号は、有効成分の制御放出を伴う固体フルピルチン含有経口剤形を開示している。特許出願ＤＥ３４１６６０９Ａ１号は、好適な溶媒を使用して生成される注射用フルピルチン−グルコネート溶液の形態の薬学的製剤について記述している。ＰＣＴ国際出願公開第２０１１／１５７７１９号は、フルピルチン塩およびシクロデキストリンまたはシクロデキストリン誘導体を含む凍結乾燥物を包含するフルピルチンの注射用剤形を開示している。ＰＣＴ国際出願公開第２００４／０１１２７５４Ａ１号は、有効成分フルピルチンをその塩基形態でまたは生理学的に忍容される塩として含有する凍結乾燥物を開示しており、これを使用して、非経口的に適用される医薬組成物を生成することができる。
【０００９】
【化１】
2016527270.tif 000002
【００１０】
ＩＵＰＡＣ：エチル｛２−アミノ−６−［（４−フルオロベンジル）アミノ］ピリジン−３−イル｝カルバメート
マレイン酸フルピルチンは、Ｋａｔａｄｏｌｏｎ  Ｓ−Ｌｏｎｇ（登録商標）またはＴｒａｎｃｏｌｏｎｇ（登録商標）（長期放出製剤）およびＫａｔａｄｏｌｏｎ（登録商標）（即時放出）の商標下で利用可能である。注射用製品は、Ｋａｔａｄｏｌｏｎ  ｉｎｊｅｃｔ（登録商標）の名称で販売されている。
【００１１】
欧州医薬品庁（ｈｔｔｐ：／／ｗｗｗ．ｅｍａ．ｅｕｒｏｐａ．ｅｕ／ｅｍａ／ｉｎｄｅｘ．ｊｓｐ？ｃｕｒｌ＝ｐａｇｅｓ／ｍｅｄｉｃｉｎｅｓ／ｈｕｍａｎ／ｒｅｆｅｒｒａｌｓ／ｆｌｕｐｉｒｔｉｎｅ−ｃｏｎｔａｉｎｉｎｇ＿ｍｅｄｉｃｉｎｅｓ／ｈｕｍａｎ＿ｒｅｆｅｒｒａｌ＿ｐｒａｃ＿００００１９．ｊｓｐ＆ｍｉｄ＝ＷＣ０ｂ０１ａｃ０５８０５ｃ５１６ｆ、Ｊｕｌｙ  ２３，２０１３に検索）によれば、フルピルチンは、１００ｍｇの即時放出カプセル剤、４００ｍｇの長期放出錠剤、７５ｍｇおよび１５０ｍｇの坐剤として、ならびに注射用溶液（１００ｍｇ）として利用可能である。
ラキニモド
ラキニモド（ＴＶ−５６００）は、高い経口バイオアベイラビリティを持つ新規合成化合物であり、多発性硬化症（ＭＳ）の治療のための経口製剤として提案されている（Ｐｏｌｍａｎ、２００５；Ｓａｎｄｂｅｒｇ−Ｗｏｌｌｈｅｉｍ、２００５；Ｃｏｍｉら  ２００８）。ラキニモドおよびそのナトリウム塩形態は、たとえば、米国特許第６，０７７，８５１号において記述されている。ラキニモドの作用機序は、完全には理解されていない。
【００１２】
動物研究は、ラキニモドが、Ｔｈ１（Ｔヘルパー１細胞、炎症促進性サイトカインを産生する）からＴｈ２（Ｔヘルパー２細胞、抗炎症性サイトカインを産生する）へのシフトを引き起こし、抗炎症性プロファイルを持つことを示している（Ｙａｎｇ、２００４；Ｂｒｕｅｃｋ、２０１１）。別の研究は、（主としてＮＦｋＢ経路を介して）ラキニモドが抗原提示および対応する炎症経路に関係する遺伝子の抑制を誘発したことを実証した（Ｇｕｒｅｖｉｃｈ、２０１０）。他の提案されている潜在的な作用機序は、ＣＮＳへの白血球遊走の阻害、軸索の完全性の増大、サイトカイン産生のモジュレーション、および脳由来神経栄養因子（ＢＤＮＦ）のレベル増大を包含する（Ｒｕｎｓｔｒｏｅｍ、２００６；Ｂｒｕｅｃｋ、２０１１）。
【００１３】
ラキニモドは、２つの第ＩＩＩ相治験において好都合な安全性および忍容性プロファイルを示した（Ｒｅｓｕｌｔｓ  ｏｆ  Ｐｈａｓｅ  ＩＩＩ  ＢＲＡＶＯ  Ｔｒｉａｌ  Ｒｅｉｎｆｏｒｃｅ  Ｕｎｉｑｕｅ  Ｐｒｏｆｉｌｅ  ｏｆ  Ｌａｑｕｉｎｉｍｏｄ  ｆｏｒ  Ｍｕｌｔｉｐｌｅ  Ｓｃｌｅｒｏｓｉｓ  Ｔｒｅａｔｍｅｎｔ；Ｔｅｖａ  Ｐｈａｒｍａ、Ａｃｔｉｖｅ  Ｂｉｏｔｅｃｈ  Ｐｏｓｔ  Ｐｏｓｉｔｉｖｅ  Ｌａｑｕｉｎｉｍｏｄ  Ｐｈａｓｅ  ３  ＡＬＬＥＧＲＯ  Ｒｅｓｕｌｔｓ）。
【００１４】
【化２】
2016527270.tif 000003
【００１５】
ＩＵＰＡＣ：５−クロロ−Ｎ−エチル−４−ヒドロキシ−１−メチル−２−オキソ−Ｎ−フェニル−１，２−ジヒドロキノリン−３−カルボキサミド
併用療法
所与の状態、たとえば多発性硬化症を治療するための２つの薬物の投与は、いくつかの潜在的な問題を提起する。２つの薬物間のインビボ相互作用は複雑である。あらゆる単一薬物の効果は、その吸収、分布および排出に関係する。２つの薬物が体内に導入されると、各薬物は、他方の吸収、分布および排出に影響を及ぼし、それ故、他方の効果を改変することができる。たとえば、一方の薬物は、他方の薬物の排出の代謝ルートに関与する酵素の生成を、阻害、活性化または誘発し得る（Ｇｕｉｄａｎｃｅ  ｆｏｒ  Ｉｎｄｕｓｔｒｙ、１９９９）。一例において、フィンゴリモドおよびインターフェロン（ＩＦＮ）の併用投与は、いずれかの療法の臨床的有効性を無効にすることが実験的に示された（Ｂｒｏｄ  ２０００）。別の実験において、ＩＦＮ−βとの併用療法におけるプレドニソンの追加は、その上方制御効果（up-regulator effect）をアンタゴナイズしたことが報告された。故に、同じ状態を治療するために２つの薬物を投与する場合、ヒト対象においてそれぞれが他方の治療活性と相補的であるか、それに対して影響を有さないのか、またはそれを妨げるのかは予測不可能である。
【００１６】
２つの薬物間の相互作用は各薬物の意図されている治療活性に影響を及ぼす場合があるだけでなく、該相互作用は毒性代謝産物のレベルを増大させ得る（Ｇｕｉｄａｎｃｅ  ｆｏｒ  Ｉｎｄｕｓｔｒｙ、１９９９）。相互作用は、各薬物の副作用を高めるまたは軽減する場合もある。それ故、疾患を治療するための２つの薬物の投与時には、各薬物の負の副プロファイルにおいてどのような変化が出現するか予測不可能である。一例において、ナタリズマブおよびインターフェロンβ−１ａの組合せは、予期せぬ副作用のリスクを増大させることが観察された。（Ｖｏｌｌｍｅｒ、２００８；Ｒｕｄｉｃｋ  ２００６；Ｋｌｅｉｎｓｃｈｍｉｄｔ−ＤｅＭａｓｔｅｒｓ、２００５；Ｌａｎｇｅｒ−Ｇｏｕｌｄ  ２００５）
加えて、２つの薬物間の相互作用の効果がいつ生じるかを正確に予測することは困難である。たとえば、薬物間の代謝的相互作用は、第二の薬物の初回投与時、２つが定常状態濃度に達した後、または薬物の一方の中止時に、明らかになり得る（Ｇｕｉｄａｎｃｅ  ｆｏｒ  Ｉｎｄｕｓｔｒｙ、１９９９）。
【００１７】
したがって、出願時における技術水準では、２つの薬物、特にラキニモドおよびフルピルチンの併用療法の効果が、組合せ研究の結果が利用可能になるまで予測できない。
【図面の簡単な説明】
【００１８】
【図１】図１は、例１からの実験結果のグラフを表示する図である。グラフは、各群のＥＡＥげっ歯類についての臨床スコア（ｙ軸）を疾患の誘発後の日数（ｘ軸）に対して示す。
【発明の概要】
【００１９】
主題発明は、多発性硬化症に罹患しているまたはクリニカリーアイソレーテッドシンドロームを提示している対象を治療する方法であって、対象に、ある量のラキニモドおよびある量のフルピルチンを投与することを含む方法を提供する。
【００２０】
主題発明は、ａ）ある量のラキニモドおよび薬学的に許容される担体を含む第一の医薬組成物と；ｂ）ある量のフルピルチンおよび薬学的に許容される担体を含む第二の医薬組成物と；ｃ）多発性硬化症に罹患しているまたはクリニカリーアイソレーテッドシンドロームを提示している対象を治療するために、第一および第二の医薬組成物を一緒に用いるための使用説明書とを含む、パッケージも提供する。
【００２１】
主題発明は、多発性硬化症に罹患しているまたはクリニカリーアイソレーテッドシンドロームを提示している対象を治療するのに、追加療法としてまたはフルピルチンと組み合わせて使用するための、ラキニモドも提供する。
【００２２】
主題発明は、多発性硬化症に罹患しているまたはクリニカリーアイソレーテッドシンドロームを提示している対象を治療するのに、追加療法としてまたはラキニモドと組み合わせて使用するための、フルピルチンも提供する。
【００２３】
主題発明は、多発性硬化症に罹患しているまたはクリニカリーアイソレーテッドシンドロームを提示している対象を治療するのに使用するための、ある量のラキニモドおよびある量のフルピルチンを含み、ラキニモドおよびフルピルチンが、同時に、同時期にまたは併用で投与されるように調製される、医薬組成物も提供する。
【００２４】
主題発明は、ある量のラキニモドおよびある量のフルピルチンを含む医薬組成物も提供する。
【００２５】
主題発明は、多発性硬化症に罹患しているまたはクリニカリーアイソレーテッドシンドロームを提示している対象を治療するための組合せの調製におけるある量のラキニモドおよびある量のフルピルチンの使用であって、ラキニモドおよびフルピルチンが同時に、同時期にまたは併用で投与されるように調製される使用も提供する。
【００２６】
主題発明は、多発性硬化症に罹患しているまたはクリニカリーアイソレーテッドシンドロームを提示している対象を治療するのに、追加療法としてまたはフルピルチンと組み合わせて使用するための、ある量のラキニモドを含む医薬組成物も提供する。
【００２７】
主題発明は、多発性硬化症に罹患しているまたはクリニカリーアイソレーテッドシンドロームを提示している対象を治療するのに、追加療法としてまたはラキニモドと組み合わせて使用するための、ある量のフルピルチンを含む医薬組成物も提供する。
【００２８】
主題発明は、多発性硬化症に罹患しているまたはクリニカリーアイソレーテッドシンドロームを提示している対象を治療するのに、フルピルチンと同時に、同時期にまたは併用で使用するための、ある量のラキニモドを含む医薬組成物も提供する。
【００２９】
主題発明は、多発性硬化症に罹患しているまたはクリニカリーアイソレーテッドシンドロームを提示している対象を治療するのに、ラキニモドと同時に、同時期にまたは併用で使用するための、ある量のフルピルチンを含む医薬組成物も提供する。
【００３０】
主題発明は、多発性硬化症に罹患しているまたはクリニカリーアイソレーテッドシンドロームを提示している対象に分注するための、または分注するのに使用するための治療パッケージであって、ａ）各単位用量が、ｉ）ある量のラキニモドおよびｉｉ）ある量のフルピルチンを含み、前記単位用量中における前記ラキニモドおよび前記フルピルチンのそれぞれの量が、前記対象への併用投与時に、対象を治療するのに有効である、１以上の単位用量と、ｂ）そのための仕上がった医薬品容器であり、前記の１以上の単位用量を含有し、前記対象の治療における前記パッケージの使用を指示するラベリングをさらに含有するまたは含む前記容器とを含む、治療パッケージも提供する。
【００３１】
主題発明は、多発性硬化症に罹患しているまたはクリニカリーアイソレーテッドシンドロームを提示している対象を治療するのに有用な、単位剤形の医薬組成物であって、ａ）ある量のラキニモド、ｂ）ある量のフルピルチンを含み、前記組成物中における前記ラキニモドおよび前記フルピルチンのそれぞれの量が、前記組成物の前記単位剤形の１つ以上の前記対象への併用投与時に、対象を治療するために有効である、医薬組成物も提供する。
【発明の詳細な説明】
【００３２】
主題発明は、多発性硬化症に罹患しているまたはクリニカリーアイソレーテッドシンドロームを提示している対象を治療する方法であって、対象に、ある量のラキニモドおよびある量のフルピルチンを投与することを含む方法を提供する。
【００３３】
本発明のある態様において、方法は、対象に、ある量のラキニモドおよびある量のフルピルチンを周期的に投与することを含み、量は、一緒になった場合に、対象を治療するのに有効である。別の態様において、ラキニモドの量およびフルピルチンの量は、一緒に投与された場合に、同じ量の各作用物質が単独で投与される場合よりも対象を治療するのに有効である。
【００３４】
本発明のある態様において、多発性硬化症は再発性多発性硬化症である。別の態様において、再発性多発性硬化症は再発寛解型多発性硬化症である。
【００３５】
一態様において、ラキニモドの量およびフルピルチンの量は、一緒になった場合に、対象における多発性硬化症の症状を低減させるのに有効である。別の態様において、症状は、ＭＲＩモニターされている多発性硬化症疾患活動性、再発率、身体障害の蓄積、再発の頻度、疾患進行が確認されるまでの時間の減少、再発が確認されるまでの時間の減少、臨床症状悪化の頻度、脳萎縮、神経機能不全、ニューロン損傷、神経変性、神経細胞アポトーシス、進行が確認されるリスク、視覚機能の悪化、疲労、運動性低下、認知機能障害、脳体積の低減、全脳ＭＴＲヒストグラムにおいて観察される異常、全体的健康状態における悪化、機能的状態、生活の質、および／または作業中の症状重症度である。
【００３６】
一態様において、ラキニモドの量およびフルピルチンの量は、一緒になった場合に、脳体積の低減を減少させるまたは阻害するのに有効である。別の態様において、脳体積はパーセント脳体積変化（ＰＢＶＣ）によって測定される。
【００３７】
一態様において、ラキニモドの量およびフルピルチンの量は、一緒になった場合に、疾患進行が確認されるまでの時間を増大させるのに有効である。別の態様において、疾患進行が確認されるまでの時間は２０〜６０％増大する。また別の態様において、疾患進行が確認されるまでの時間は少なくとも５０％増大する。
【００３８】
一態様において、ラキニモドの量およびフルピルチンの量は、一緒になった場合に、全脳ＭＴＲヒストグラムにおいて観察される異常を減少させるのに有効である。
【００３９】
一態様において、身体障害の蓄積は、クルツケの拡大身体障害状態スケール（ＥＤＳＳ）スコアによって測定される。別の態様において、身体障害の蓄積は、クルツケの拡大身体障害状態スケール（ＥＤＳＳ）スコアによって測定される際の疾患進行が確認されるまでの時間によって評定される。別の態様において、対象は、ベースラインにおいて０〜５．５のＥＤＳＳスコアを有していた。別の態様において、対象は、ベースラインにおいて１．５〜４．５のＥＤＳＳスコアを有していた。別の態様において、対象は、ベースラインにおいて５．５以上のＥＤＳＳスコアを有していた。別の態様において、疾患進行の確認は、ＥＤＳＳスコアの１点増大である。また別の態様において、疾患進行の確認は、ＥＤＳＳスコアの０．５点増大である。
【００４０】
一態様において、運動性低下は、２５フィート歩行時間試験によって評定される。別の態様において、運動性低下は、１２項目多発性硬化症歩行スケール（ＭＳＷＳ−１２）自己報告アンケートによって評定される。別の態様において、運動性低下は、歩行運動指標（ＡＩ）によって評定される。別の態様において、運動性は、６分間歩行（６ＭＷ）試験によって評定される。別の態様において、運動性低下は、下肢の徒手筋力試験（ＬＥＭＭＴ）試験によって評定される。
【００４１】
一態様において、ラキニモドの量およびフルピルチンの量は、一緒になった場合に、認知機能障害を低減させるのに有効である。別の態様において、認知機能障害は、記号数字様相試験（ＳＤＭＴ）スコアによって評定される。
【００４２】
一態様において、全体的健康状態は、ＥｕｒｏＱｏＬ（ＥＱ５Ｄ）アンケート、主観的全般印象度（Subject Global Impression）（ＳＧＩ）または変化の臨床全般印象度（Clinician Global Impression of Change）（ＣＧＩＣ）によって評定される。別の態様において、機能的状態は、対象の短文式全体的健康調査（Short-Form General Health survey）（ＳＦ−３６）対象が報告するアンケートスコアによって測定される。別の態様において、生活の質は、ＳＦ−３６、ＥＱ５Ｄ、主観的全般印象度（ＳＧＩ）または変化の臨床全般印象度（ＣＧＩＣ）によって評定される。別の態様において、対象のＳＦ−３６精神的側面サマリースコア（mental component summary score）（ＭＳＣ）は改善されている。別の態様において、対象のＳＦ−３６身体的側面サマリースコア（physical component summary score）（ＰＳＣ）は改善されている。別の態様において、疲労は、ＥＱ５Ｄ、対象の修正疲労衝撃スケール（Modified Fatigue Impact Scale）（ＭＦＩＳ）スコアまたはフランスで有効なバージョンの疲労衝撃スケール（ＥＭＩＦ−ＳＥＰ）スコアによって評定される。別の態様において、作業中の症状重症度は、作業生産性および活動性機能障害全体的健康（work productivity and activities impairment General Health）（ＷＰＡＩ−ＧＨ）アンケートによって測定される。
【００４３】
ある態様において、ラキニモドはラキニモドナトリウムである。別の態様において、フルピルチンはマレイン酸フルピルチンである。
【００４４】
一態様において、ラキニモドおよび／またはフルピルチンは経口投与によって投与される。別の態様において、フルピルチンは緩徐放出形態で投与される。別の態様において、フルピルチンは即時放出形態で投与される。別の態様において、ラキニモドおよび／またはフルピルチンは注射によって投与される。
【００４５】
本発明の１つの特定の態様において、フルピルチンが制御放出製剤の形態で存在するならば、医薬組成物は好ましくは１日１〜２回服用される。別の態様において、フルピルチンが即時放出製剤の形態で存在するならば、医薬組成物は好ましくは１日３〜４回服用される。
【００４６】
ある態様において、ラキニモドおよび／またはフルピルチンは周期的に投与される。ある態様において、ラキニモドおよび／またはフルピルチンは毎日投与される。別の態様において、ラキニモドおよび／またはフルピルチンは１日に１回よりも多い頻度で投与される。別の態様において、ラキニモドおよび／またはフルピルチンは１日に１回よりも少ない頻度で投与される。また別の態様において、周期的投与の頻度は、１日に２回、１日に３回、１日に４回、毎週、週に２回、週に３回等である。
【００４７】
一態様において、フルピルチン対ラキニモドの日用量の重量比は、１４２：１〜２０００：１の範囲内である。別の態様において、投与されるラキニモド量は、０．６ｍｇ／日未満である。別の態様において、投与されるラキニモド量は、０．１〜４０．０ｍｇ／日である。別の態様において、投与されるラキニモド量は、０．１〜２．５ｍｇ／日である。別の態様において、投与されるラキニモド量は、０．２５〜２．０ｍｇ／日である。別の態様において、投与されるラキニモド量は、０．５〜１．２ｍｇ／日である。別の態様において、投与されるラキニモド量は、０．２５ｍｇ／日である。別の態様において、投与されるラキニモド量は、０．３ｍｇ／日である。別の態様において、投与されるラキニモド量は、０．５ｍｇ／日である。別の態様において、投与されるラキニモド量は、０．６ｍｇ／日である。別の態様において、投与されるラキニモド量は、１．０ｍｇ／日である。別の態様において、投与されるラキニモド量は、１．２ｍｇ／日である。別の態様において、投与されるラキニモド量は、１．５ｍｇ／日である。また別の態様において、投与されるラキニモド量は、２．０ｍｇ／日である。
【００４８】
一態様において、投与されるフルピルチン量は、１０〜１０００ｍｇ／日である。別の態様において、投与されるフルピルチン量は、５０〜５００ｍｇ／日である。別の態様において、投与されるフルピルチン量は、１００〜４００ｍｇ／日である。別の態様において、投与されるフルピルチン量は、４００ｍｇ／日である。
【００４９】
一態様において、投与されるフルピルチン量は、準最適用量である。別の態様において、投与されるフルピルチン量は、１０００ｍｇ／日未満である。別の態様において、投与されるフルピルチン量は、５００ｍｇ／日未満である。別の態様において、投与されるフルピルチン量は、４００ｍｇ／日未満である。別の態様において、投与されるフルピルチン量は、１００ｍｇ／日未満である。別の態様において、投与されるフルピルチン量は、５０ｍｇ／日未満である。別の態様において、投与されるフルピルチン量は、１０ｍｇ／日未満である。
【００５０】
本発明のある態様において、意図された用量とは異なる量の負荷用量が、周期的投与のスタート時に、一定期間にわたって投与される。別の態様において、負荷用量は意図された用量の２倍の量である。
【００５１】
本発明のある態様において、対象は、フルピルチン療法を開始する前にラキニモド療法を受けている。別の態様において、ラキニモドの投与は、フルピルチンの投与に実質的に先行する。別の態様において、対象は、ラキニモド療法を開始する前にフルピルチン療法を受けている。別の態様において、フルピルチンの投与は、ラキニモドの投与に実質的に先行する。別の態様において、対象は、ラキニモド療法を開始する前に、少なくとも８週間、フルピルチン療法を受けている。別の態様において、対象は、ラキニモド療法を開始する前に、少なくとも１０週間、フルピルチン療法を受けている。別の態様において、対象は、ラキニモド療法を開始する前に、少なくとも２４週間、フルピルチン療法を受けている。別の態様において、対象は、ラキニモド療法を開始する前に、少なくとも２８週間、フルピルチン療法を受けている。別の態様において、対象は、ラキニモド療法を開始する前に、少なくとも４８週間、フルピルチン療法を受けている。また別の態様において、対象は、ラキニモド療法を開始する前に、少なくとも５２週間、フルピルチン療法を受けている。
【００５２】
一態様において、方法は、非ステロイド系抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ）、サリチレート、遅効性薬、金化合物、ヒドロキシクロロキン、スルファサラジン、遅効性薬の組合せ、コルチコステロイド、細胞毒性薬、免疫抑制薬および／または抗体の投与をさらに含む。
【００５３】
ある態様において、ラキニモドおよびフルピルチンの周期的投与は、少なくとも３日間続く。別の態様において、ラキニモドおよびフルピルチンの周期的投与は、３０日間超続く。別の態様において、ラキニモドおよびフルピルチンの周期的投与は、４２日間超続く。別の態様において、ラキニモドおよびフルピルチンの周期的投与は、８週間以上続く。別の態様において、ラキニモドおよびフルピルチンの周期的投与は、少なくとも１２週間続く。別の態様において、ラキニモドおよびフルピルチンの周期的投与は、少なくとも２４週間続く。別の態様において、ラキニモドおよびフルピルチンの周期的投与は、２４週間超続く。別の態様において、ラキニモドおよびフルピルチンの周期的投与は、６か月以上続く。
【００５４】
一態様において、ラキニモドおよびフルピルチンの投与は、再発性多発性硬化症の症状を少なくとも２０％阻害する。別の態様において、ラキニモドおよびフルピルチンの投与は、再発性多発性硬化症の症状を少なくとも３０％阻害する。別の態様において、ラキニモドおよびフルピルチンの投与は、再発性多発性硬化症の症状を少なくとも５０％阻害する。別の態様において、ラキニモドおよびフルピルチンの投与は、再発性多発性硬化症の症状を少なくとも７０％阻害する。別の態様において、ラキニモドおよびフルピルチンの投与は、再発性多発性硬化症の症状を１００％超阻害する。別の態様において、ラキニモドおよびフルピルチンの投与は、再発性多発性硬化症の症状を３００％超阻害する。別の態様において、ラキニモドおよびフルピルチンの投与は、再発性多発性硬化症の症状を１０００％超阻害する。
【００５５】
一態様において、単独で服用された場合のラキニモドまたは薬学的に許容されるその塩の量および単独で服用された場合のフルピルチンの量のそれぞれは、対象を治療するのに有効である。
【００５６】
別の態様において、単独で服用された場合のラキニモドまたは薬学的に許容されるその塩の量、単独で服用された場合のフルピルチンの量、または単独で服用された場合の各そのような量のいずれかは、対象を治療するのに有効ではない。
【００５７】
別の態様において、対象はヒト患者である。
【００５８】
主題発明は、ａ）ある量のラキニモドおよび薬学的に許容される担体を含む第一の医薬組成物と；ｂ）ある量のフルピルチンおよび薬学的に許容される担体を含む第二の医薬組成物と；ｃ）多発性硬化症に罹患しているまたはクリニカリーアイソレーテッドシンドロームを提示している対象を治療するために、第一および第二の医薬組成物を一緒に用いるための使用説明書とを含む、パッケージも提供する。
【００５９】
本発明のある態様において、第一の医薬組成物、第二の医薬組成物、または第一と第二の医薬組成物の両方が、エアロゾル、吸入可能粉末、注射用、液体、固体、カプセル剤または錠剤形態である。別の態様において、第一の医薬組成物、第二の医薬組成物、または第一と第二の医薬組成物の両方が、液体または固体形態である。別の態様において、第一の医薬組成物、第二の医薬組成物、または第一と第二の医薬組成物の両方が、カプセル剤形態または錠剤形態である。
【００６０】
ある態様において、錠剤は、酸素がコアに接触するのを阻害するコーティングでコーティングされている。別の態様において、コーティングは、セルロース性ポリマー、脱粘着剤、光沢増強剤または顔料を含む。
【００６１】
一態様において、第一の医薬組成物は、マンニトールをさらに含む。別の態様において、第一の医薬組成物は、アルカリ化剤をさらに含む。別の態様において、アルカリ化剤はメグルミンである。別の態様において、第一の医薬組成物は、酸化還元剤をさらに含む。
【００６２】
一態様において、第一の医薬組成物は安定であり、アルカリ化剤または酸化還元剤がない。別の態様において、第一の医薬組成物にはアルカリ化剤がなくかつ酸化還元剤がない。
【００６３】
一態様において、第一の医薬組成物は安定であり、崩壊剤がない。別の態様において、第一の医薬組成物は、滑沢剤をさらに含む。別の態様において、滑沢剤は、組成物中において固体粒子として存在する。別の態様において、滑沢剤はフマル酸ステアリルナトリウムまたはステアリン酸マグネシウムである。
【００６４】
一態様において、第一の医薬組成物は、フィラーをさらに含む。別の態様において、フィラーは、組成物中において固体粒子として存在する。別の態様において、フィラーは、ラクトース、ラクトース一水和物、デンプン、イソマルト、マンニトール、デンプングリコール酸ナトリウム、ソルビトール、ラクトース噴霧乾燥物、ラクトース無水物、またはそれらの組合せである。別の態様において、フィラーは、マンニトールまたはラクトース一水和物である。
【００６５】
ある態様において、パッケージは、乾燥剤をさらに含む。別の態様において、乾燥剤はシリカゲルである。
【００６６】
ある態様において、第一の医薬組成物は安定であり、４％を超えない水分含有量を有する。別の態様において、ラキニモドは、組成物中において固体粒子として存在する。別の態様において、パッケージは、１リットル当たり１５ｍｇ／日を超えない水分透過性を有する密閉されたパッケージングである。
【００６７】
ある態様において、密閉されたパッケージは、最大水分透過性が０．００５ｍｇ／日を超えないブリスターパックである。別の態様において、密閉されたパッケージはボトルである。別の態様において、ボトルは熱誘導ライナーで閉鎖されている。別の態様において、密閉されたパッケージはＨＤＰＥボトルを含む。別の態様において、密閉されたパッケージは酸素吸収剤を含む。別の態様において、酸素吸収剤は鉄である。
【００６８】
一態様において、第一の組成物中におけるラキニモドの量は０．６ｍｇ未満である。別の態様において、第一の組成物中におけるラキニモドの量は０．１〜４０．０ｍｇである。別の態様において、第一の組成物中におけるラキニモドの量は０．１〜２．５ｍｇである。別の態様において、第一の組成物中におけるラキニモドの量は０．２５〜２．０ｍｇである。別の態様において、第一の組成物中におけるラキニモドの量は０．５〜１．２ｍｇである。別の態様において、第一の組成物中におけるラキニモドの量は０．２５ｍｇである。別の態様において、第一の組成物中におけるラキニモドの量は０．３ｍｇである。別の態様において、第一の組成物中におけるラキニモドの量は０．５ｍｇである。別の態様において、第一の組成物中におけるラキニモドの量は０．６ｍｇである。別の態様において、第一の組成物中におけるラキニモドの量は１．０ｍｇである。別の態様において、第一の組成物中におけるラキニモドの量は１．２ｍｇである。別の態様において、第一の組成物中におけるラキニモドの量は１．５ｍｇである。別の態様において、第一の組成物中におけるラキニモドの量は２．０ｍｇである。
【００６９】
一態様において、フルピルチンの量は１０〜１０００ｍｇである。別の態様において、フルピルチンの量は５０〜５００ｍｇである。別の態様において、フルピルチンの量は１００〜４００ｍｇである。別の態様において、フルピルチンの量は４００ｍｇである。
【００７０】
いくつかの態様において、医薬組成物中におけるフルピルチンの量は、１０ｍｇ〜１０００ｍｇ、たとえば５０ｍｇ〜５００ｍｇである。一態様において、医薬組成物中におけるフルピルチンの量は、好ましくは、１００ｍｇ〜４００ｍｇである。ある態様において、フルピルチンが制御放出製剤の形態で存在するならば、医薬組成物中におけるフルピルチンの最も好ましい量は４００ｍｇである。別の態様において、フルピルチンが即時放出製剤の形態で存在するならば、医薬組成物中におけるフルピルチンの最も好ましい量は１００ｍｇである。
【００７１】
本発明の一態様において、ラキニモドの量およびフルピルチンの量は、同時に、同時期にまたは併用で投与されるように調製される。
【００７２】
主題発明は、多発性硬化症に罹患しているまたはクリニカリーアイソレーテッドシンドロームを提示している対象を治療するのに、追加療法としてまたはフルピルチンと組み合わせて使用するためのラキニモド、および多発性硬化症に罹患しているまたはクリニカリーアイソレーテッドシンドロームを提示している対象を治療するのに、追加療法としてまたはラキニモドと組み合わせて使用するための、フルピルチンも提供する。
【００７３】
主題発明は、多発性硬化症に罹患しているまたはクリニカリーアイソレーテッドシンドロームを提示している対象を治療するのに使用するための、ある量のラキニモドおよびある量のフルピルチンを含み、ラキニモドおよびフルピルチンが同時に、同時期にまたは併用で投与されるように調製される、医薬組成物も提供する。
【００７４】
主題発明は、ある量のラキニモドおよびある量のフルピルチンを含む医薬組成物も提供する。
【００７５】
一態様において、フルピルチン対ラキニモドの重量比は、１４２：１〜２０００：１の範囲内である。別の態様において、ラキニモドはラキニモドナトリウムである。別の態様において、フルピルチンはマレイン酸フルピルチンである。
【００７６】
ある態様において、医薬組成物は、エアロゾル、吸入可能粉末、注射用、液体、固体、カプセル剤または錠剤形態である。別の態様において、医薬組成物は、液体または固体形態である。別の態様において、医薬組成物は、カプセル剤形態または錠剤形態である。
【００７７】
一態様において、錠剤は、酸素がコアに接触するのを阻害するコーティングでコーティングされている。別の態様において、コーティングは、セルロース性ポリマー、脱粘着剤、光沢増強剤または顔料を含む。
【００７８】
ある態様において、医薬組成物は、マンニトールをさらに含む。別の態様において、医薬組成物は、アルカリ化剤をさらに含む。別の態様において、アルカリ化剤はメグルミンである。別の態様において、医薬組成物は、酸化還元剤をさらに含む。
【００７９】
一態様において、医薬組成物には、アルカリ化剤または酸化還元剤がない。別の態様において、医薬組成物には、アルカリ化剤がなくかつ酸化還元剤がない。
【００８０】
一態様において、医薬組成物は安定であり、崩壊剤がない。別の態様において、医薬組成物は、滑沢剤をさらに含む。別の態様において、滑沢剤は、組成物中において固体粒子として存在する。別の態様において、滑沢剤は、フマル酸ステアリルナトリウムまたはステアリン酸マグネシウムである。
【００８１】
一態様において、医薬組成物は、フィラーをさらに含む。別の態様において、フィラーは、組成物中において固体粒子として存在する。別の態様において、フィラーは、ラクトース、ラクトース一水和物、デンプン、イソマルト、マンニトール、デンプングリコール酸ナトリウム、ソルビトール、ラクトース噴霧乾燥物、ラクトース無水物、またはそれらの組合せである。別の態様において、フィラーは、マンニトールまたはラクトース一水和物である。
【００８２】
一態様において、組成物中におけるラキニモドの量は０．６ｍｇ未満である。別の態様において、組成物中におけるラキニモドの量は０．１〜４０．０ｍｇである。別の態様において、組成物中におけるラキニモドの量は０．１〜２．５ｍｇである。別の態様において、組成物中におけるラキニモドの量は０．２５〜２．０ｍｇである。別の態様において、組成物中におけるラキニモドの量は０．５〜１．２ｍｇである。別の態様において、組成物中におけるラキニモドの量は０．２５ｍｇである。別の態様において、組成物中におけるラキニモドの量は０．３ｍｇである。別の態様において、組成物中におけるラキニモドの量は０．５ｍｇである。別の態様において、組成物中におけるラキニモドの量は０．６ｍｇである。別の態様において、組成物中におけるラキニモドの量は１．０ｍｇである。別の態様において、組成物中におけるラキニモドの量は１．２ｍｇである。別の態様において、組成物中におけるラキニモドの量は１．５ｍｇである。別の態様において、組成物中におけるラキニモドの量は２．０ｍｇである。
【００８３】
ある態様において、組成物中におけるフルピルチンの量は１０〜１０００ｍｇである。別の態様において、組成物中におけるフルピルチンの量は５０〜５００ｍｇである。別の態様において、組成物中におけるフルピルチンの量は１００〜４００ｍｇである。また別の態様において、組成物中におけるフルピルチンの量は４００ｍｇである。
【００８４】
主題発明は、多発性硬化症に罹患しているまたはクリニカリーアイソレーテッドシンドロームを提示している対象を治療するための組合せの調製におけるある量のラキニモドおよびある量のフルピルチンの使用であって、ラキニモドおよびフルピルチンが、同時、同時期にまたは併用で投与されるように調製される使用も提供する。
【００８５】
主題発明は、多発性硬化症に罹患しているまたはクリニカリーアイソレーテッドシンドロームを提示している対象を治療するのに、追加療法としてまたはフルピルチンと組み合わせて使用するための、ある量のラキニモドを含む医薬組成物も提供する。
【００８６】
主題発明は、多発性硬化症に罹患しているまたはクリニカリーアイソレーテッドシンドロームを提示している対象を治療するのに、追加療法としてまたはラキニモドと組み合わせて使用するための、ある量のフルピルチンを含む医薬組成物も提供する。
【００８７】
主題発明は、多発性硬化症に罹患しているまたはクリニカリーアイソレーテッドシンドロームを提示している対象を治療するのに、フルピルチンと同時に、同時期にまたは併用で使用するための、ある量のラキニモドを含む医薬組成物も提供する。
【００８８】
主題発明は、多発性硬化症に罹患しているまたはクリニカリーアイソレーテッドシンドロームを提示している対象を治療するのに、ラキニモドと同時に、同時期にまたは併用で使用するための、ある量のフルピルチンを含む医薬組成物も提供する。
【００８９】
主題発明は、多発性硬化症に罹患しているまたはクリニカリーアイソレーテッドシンドロームを提示している対象に分注するための、または分注するのに使用するための治療パッケージであって、ａ）各単位用量が、ｉ）ある量のラキニモドおよびｉｉ）ある量のフルピルチンを含み、前記単位用量中における前記ラキニモドおよび前記フルピルチンのそれぞれの量が、前記対象への併用投与時に、対象を治療するのに有効である、１以上の単位用量と、ｂ）そのための仕上がった医薬品容器であり、前記１以上の単位用量を含有し、前記対象の治療における前記パッケージの使用を指示するラベリングをさらに含有するまたは含む前記容器とを含む、治療パッケージも提供する。
【００９０】
一態様において、前記単位用量中における前記ラキニモドおよび前記フルピルチンのそれぞれの量は、一緒になった場合に、前記フルピルチンの非存在下での前記ラキニモドの投与または前記ラキニモドの非存在下での前記フルピルチンの投与と比較した場合よりも対象を治療するのに有効である。
【００９１】
主題発明は、多発性硬化症に罹患しているまたはクリニカリーアイソレーテッドシンドロームを提示している対象を治療するのに有用な、単位剤形の医薬組成物であって、ａ）ある量のラキニモド、ｂ）ある量のフルピルチンを含み、前記組成物中における前記ラキニモドおよび前記フルピルチンのそれぞれの量が、前記組成物の前記単位剤形の１つ以上の前記対象への併用投与時に、対象を治療するために有効である、医薬組成物も提供する。
【００９２】
一態様において、前記単位用量中における前記ラキニモドおよび前記フルピルチンのそれぞれの量は、一緒になった場合に、前記フルピルチンの非存在下での前記ラキニモドの投与または前記ラキニモドの非存在下での前記フルピルチンの投与と比較した場合よりも対象を治療するのに有効である。
【００９３】
フルピルチンは、経口、舌下；皮下、筋肉内および静脈内を包含する注射、局所、気管内、鼻腔内、経皮または直腸投与を経由して、投与することができる。フルピルチンは、従来の医薬担体と混和して投与することができる。投与の適切な単位形態は、経口投与のための形態、たとえば錠剤、ゼラチンカプセル剤、散剤、顆粒剤および経口的に服用される溶液または懸濁液；舌下、口腔、気管内または鼻腔内投与のための形態；皮下、筋肉内または静脈内投与を包含する注射のための形態、ならびに直腸投与のための形態を包含する。局所適用では、フルピルチンを、クリーム剤、軟膏剤またはローション剤において使用することができる。１つの特定の態様において、経口投与が好ましい。
【００９４】
生理学的に忍容されるフルピルチン塩を調製するために好適な酸の例は、ハロゲン化水素酸、硫酸、リン酸、硝酸、過塩素酸、脂肪族、脂環式、芳香族またはヘテロ環系の有機モノ、ジまたはトリカルボン酸、およびスルホン酸を包含する。特定の態様において、好適な酸の好ましい例は、ギ酸、酢酸、プロピオン酸、コハク酸、グリコール酸、乳酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、アスコルビン酸、マレイン酸、フマル酸、ヒドロキシマレイン酸、ピルビン酸、フェニル酢酸、安息香酸、ｐ−アミノサリチル酸、エンボン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ヒドロキシエタンスルホン酸、エチレンスルホン酸、ハロベンゼンスルホン酸、トルエンスルホン酸、ナフタレンスルホン酸、スルファニル酸および塩酸である。
【００９５】
本発明のある態様において、生理学的に忍容されるフルピルチン塩は、フルピルチンの、ギ酸塩、酢酸塩、プロピオン酸塩、コハク酸塩、グリコール酸塩、乳酸塩、リンゴ酸塩、酒石酸塩、クエン酸塩、マレイン酸塩、メシル酸塩、ベシル酸塩、リン酸塩、フマル酸塩、ピルビン酸塩、フェニル酢酸塩、安息香酸塩、エンボン酸塩、メタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、ヒドロキシエタンスルホン酸塩、エチレンスルホン酸塩、ハロベンゾンスルホン酸塩、トルエンスルホン酸塩、ナフタレンスルホン酸塩、アミノベンゼンスルホン酸塩または塩化物である。フルピルチンおよびその生理学的に使用可能な塩の生成は、たとえば、ＤＥ１７９５８５８Ｃ２、ＤＥ３１３３５１９Ｃ２、ＤＥ３４１６６０９Ａ１およびＰＣＴ国際出願公開第２０１１／１５７７１９号において記述されており、これらは参照により本願に組み込まれる。
【００９６】
ラキニモド混合物、組成物、およびそれらの製造のための方法は、たとえば、米国特許第６，０７７，８５１号、米国特許第７，８８４，２０８号、米国特許第７，９８９，４７３号、米国特許第８，１７８，１２７号、米国出願公開第２０１０−００５５０７２号、米国出願公開第２０１２−００１０２３８号および米国出願公開第２０１２−００１０２３９号において記述されており、そのそれぞれは参照によりその全体が本願に組み込まれる。
【００９７】
種々の状態の治療のためのラキニモドの使用、ならびに対応する投薬量およびレジメンは、米国特許第６，０７７，８５１号（多発性硬化症、インスリン依存性真性糖尿病、全身性エリテマトーデス、関節リウマチ、炎症性腸疾患、乾癬、炎症性呼吸器障害、アテローム性動脈硬化症、脳卒中およびアルツハイマー病）、米国出願公開第２０１１−００２７２１９号（クローン病）、米国出願公開第２０１０−０３２２９００号（再発寛解型多発性硬化症）、米国出願公開第２０１１−００３４５０８号（脳由来神経栄養因子（ＢＤＮＦ）関連疾患）、米国出願公開第２０１１−０２１８１７９号（活動性ループス腎炎）、米国出願公開第２０１１−０２１８２０３号（関節リウマチ）、米国出願公開第２０１１−０２１７２９５号（活動性ループス関節炎）および米国出願公開第２０１２−０１４２７３０号（ＭＳ患者において、疲労を低減させ、生活の質を改善させ、および神経保護を提供すること）において記述されており、そのそれぞれは参照によりその全体が本願に組み込まれる。
【００９８】
本願において使用される場合のラキニモドの薬学的に許容される塩は、リチウム、ナトリウム、カリウム、マグネシウム、カルシウム、マンガン、銅、亜鉛、アルミニウムおよび鉄を包含する。ラキニモドの塩製剤およびそれを調製するための方法は、たとえば、米国特許第７，５８９，２０８号およびＰＣＴ国際出願公開第２００５／０７４８９９号において記述されており、これらは参照により本願に組み込まれる。
【００９９】
ラキニモドは、意図されている投与の形態に関して好適に選択され、かつ従来の医薬実務と一致する通りの、好適な医薬希釈剤、増量剤、賦形剤または担体（ここでは薬学的に許容される担体と総称する）と混和して投与することができる。単位は、経口投与に好適な形態となり得る。ラキニモドは単独で投与することができるが、概して、薬学的に許容される担体と混合され、錠剤もしくはカプセル剤、リポソーム剤の形態で、または凝集粉として共投与される。好適な固体担体の例は、ラクトース、スクロース、ゼラチンおよび寒天を包含する。カプセル剤または錠剤を容易に製剤化することができ、飲み込むまたは噛むことを容易にすることができ、他の固体形態は顆粒剤および混合散剤を包含する。
【０１００】
錠剤は、好適な結合剤、滑沢剤、崩壊剤、着色剤、香味剤、流動誘発剤（flow-inducing agents）および溶融剤を含有していてもよい。たとえば、錠剤またはカプセル剤の投薬量単位形態での経口投与では、活性薬物成分を、経口で非毒性の薬学的に許容される不活性担体、たとえばラクトース、ゼラチン、寒天、デンプン、スクロース、グルコース、メチルセルロース、第二リン酸カルシウム、硫酸カルシウム、マンニトール、ソルビトール、微結晶性セルロース等と組み合わせてよい。好適な結合剤は、デンプン、ゼラチン、天然糖、たとえばグルコースまたはベータ−ラクトース、コーンスターチ、天然および合成ガム、たとえばアカシア、トラガカントまたはアルギン酸ナトリウム、ポビドン、カルボキシメチルセルロース、ポリエチレングリコール、ワックス等を包含する。これらの剤形で使用される滑沢剤は、オレイン酸ナトリウム、ステアリン酸ナトリウム、安息香酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、塩化ナトリウム、ステアリン酸、フマル酸ステアリルナトリウム、タルク等を包含する。崩壊剤は、限定されることなく、デンプン、メチルセルロース、寒天、ベントナイト、キサンタンガム、クロスカルメロースナトリウム、デンプングリコール酸ナトリウム等を包含する。
【０１０１】
本発明の経口剤形を製剤化するために使用されていてもよい、技術、薬学的に許容される担体および賦形剤の具体例は、たとえば、米国特許第７，５８９，２０８号、ＰＣＴ国際出願公開第２００５／０７４８９９号、同第２００７／０４７８６３号および同第２００７／１４６２４８号において記述されている。
【０１０２】
本発明において有用な剤形を作製するための一般的技術および組成物は、下記の参考文献において記述されている：Ｍｏｄｅｒｎ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃｓ、第９および１０章（ＢａｎｋｅｒおよびＲｈｏｄｅｓ編、１９７９）；Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｄｏｓａｇｅ  Ｆｏｒｍｓ：Ｔａｂｌｅｔｓ（Ｌｉｅｂｅｒｍａｎら、１９８１）；Ａｎｓｅｌ、Ｉｎｔｒｏｄｕｃｔｉｏｎ  ｔｏ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｄｏｓａｇｅ  Ｆｏｒｍｓ第２版（１９７６）；Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ、第１７版（Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏｍｐａｎｙ、Ｅａｓｔｏｎ、Ｐａ．、１９８５）；Ａｄｖａｎｃｅｓ  ｉｎ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ（Ｄａｖｉｄ  Ｇａｎｄｅｒｔｏｎ、Ｔｒｅｖｏｒ  Ｊｏｎｅｓ編、１９９２）；Ａｄｖａｎｃｅｓ  ｉｎ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ第７巻（Ｄａｖｉｄ  Ｇａｎｄｅｒｔｏｎ、Ｔｒｅｖｏｒ  Ｊｏｎｅｓ、Ｊａｍｅｓ  ＭｃＧｉｎｉｔｙ編、１９９５）；Ａｑｕｅｏｕｓ  Ｐｏｌｙｍｅｒｉｃ  Ｃｏａｔｉｎｇｓ  ｆｏｒ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｄｏｓａｇｅ  Ｆｏｒｍｓ（Ｄｒｕｇｓ  ａｎｄ  ｔｈｅ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ、シリーズ３６（Ｊａｍｅｓ  ＭｃＧｉｎｉｔｙ編、１９８９）；Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｐａｒｔｉｃｕｌａｔｅ  Ｃａｒｒｉｅｒｓ：Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ  Ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ：Ｄｒｕｇｓ  ａｎｄ  ｔｈｅ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ、第６１巻（Ａｌａｉｎ  Ｒｏｌｌａｎｄ編、１９９３）；Ｄｒｕｇ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ  ｔｏ  ｔｈｅ  Ｇａｓｔｒｏｉｎｔｅｓｔｉｎａｌ  Ｔｒａｃｔ（Ｅｌｌｉｓ  Ｈｏｒｗｏｏｄ  Ｂｏｏｋｓ  ｉｎ  ｔｈｅ  Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ．Ｓｅｒｉｅｓ  ｉｎ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ；Ｊ．Ｇ．Ｈａｒｄｙ、Ｓ．Ｓ．Ｄａｖｉｓ、Ｃｌｉｖｅ  Ｇ．Ｗｉｌｓｏｎ編）；Ｍｏｄｅｒｎ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃｓ  Ｄｒｕｇｓ  ａｎｄ  ｔｈｅ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ、第４０巻（Ｇｉｌｂｅｒｔ  Ｓ．Ｂａｎｋｅｒ、Ｃｈｒｉｓｔｏｐｈｅｒ  Ｔ．Ｒｈｏｄｅｓ編）。これらの参考文献は、参照によりその全体が本願に組み込まれる。
【０１０３】
ラキニモドを、各作用物質単独よりも効果的な治療を提供するフルピルチンとともに使用して、多発性硬化症、たとえば再発性多発性硬化症に罹患しているまたはＣＩＳを提示している対象、たとえばヒト患者を治療するための方法が開示されている。多発性硬化症のためのラキニモドの使用は、たとえば米国特許第６，０７７，８５１号において以前に提案されている。しかしながら、本発明者らは、驚くべきことに、ラキニモドおよびフルピルチンの組合せが、ＭＳに罹患しているまたはＣＩＳを提示している対象の治療に、各作用物質単独と比較して特に有効であることを見出した。
用語
ここで使用される場合、かつ別段の定めがない限り、下記の用語のそれぞれは、以下に明記されている定義を有するものとする。
【０１０４】
ここで使用される場合、「ラキニモド」は、ラキニモド酸または薬学的に許容されるその塩を意味する。
【０１０５】
ここで使用される場合、「フルピルチン」は、フルピルチン塩基または薬学的に許容されるその塩を意味する。
【０１０６】
ここで使用される場合、ミリグラムで測定される際のラキニモドまたはフルピルチンの「量」または「用量」は、調製物の形態にかかわらず、調製物中に存在するラキニモド酸またはフルピルチン塩基のミリグラムを指す。「０．６ｍｇの用量のラキニモド」は、調製物の形態にかかわらず、調製物中のラキニモド酸の量が０．６ｍｇであることを意味する。故に、塩、たとえばラキニモドナトリウム塩の形態の場合、０．６ｍｇの用量のラキニモドを提供するために必要な塩形態の重量は、追加の塩イオンの存在により、０．６ｍｇよりも大きく（たとえば、０．６４ｍｇ）なるであろう。同様に、塩、たとえばマレイン酸フルピルチンの形態の場合、４００ｍｇの用量のフルピルチンを提供するために必要な塩形態の重量は、追加の塩イオンの存在により、４００ｍｇよりも大きく（たとえば、４３０ｍｇ）なるであろう。
【０１０７】
ここで使用される場合、「単位用量」および「単位剤形」は、単一薬物投与実態を意味する。
【０１０８】
ここで使用される場合、数値または範囲の文脈における「約」は、列挙または特許請求されている数値または範囲の±１０％を意味する。
【０１０９】
ここで使用される場合、化学的実体が「ない」組成物は、組成物が、回避することができないある量の化学的実体を仮に含有するとしても、化学的実体は製剤の一部ではなく、製造プロセスのいずれかの部分で肯定的に添加されたものではないことを意味する。たとえば、アルカリ化剤が「ない」組成物は、アルカリ化剤が仮に存在するとしても、重量で組成物の少数成分であることを意味する。好ましくは、組成物にある成分が「ない」場合、該組成物は、０．１重量％、０．０５重量％、０．０２重量％または０．０１重量％未満の該成分を含む。
【０１１０】
ここで使用される場合、「アルカリ化剤」は、用語「アルカリ反応成分」または「アルカリ剤」と交換可能に使用され、それが使用される医薬組成物中におけるプロトンを中和し、そのｐＨを上昇させる、あらゆる薬学的に許容される賦形剤を指す。
【０１１１】
ここで使用される場合、「酸化還元剤」は、「抗酸化剤」、「還元剤」および「キレート剤」を包含する化学物質の群を指す。
【０１１２】
ここで使用される場合、「抗酸化剤」は、他の分子の酸化を阻害する化合物または分子を指す。抗酸化剤の例は、トコフェロール、メチオニン、グルタチオン、トコトリエノール、ジメチルグリシン、ベタイン、ブチル化ヒドロキシアニソール、ブチル化ヒドロキシトルエン、ターメリン（turmerin）、ビタミンＥ、パルミチン酸アスコルビル、トコフェロール、メシル酸デテロキシム、メチルパラベン、エチルパラベン、ブチル化ヒドロキシアニソール、ブチル化ヒドロキシトルエン、没食子酸プロピル、メタ重亜硫酸ナトリウムまたはカリウム、亜硫酸ナトリウムまたはカリウム、アルファトコフェロールまたはその誘導体、アスコルビン酸ナトリウム、エデト酸二ナトリウム、ＢＨＡ（ブチル化ヒドロキシアニソール）、言及した化合物の薬学的に許容される塩またはエステル、およびそれらの混合物を包含する。
【０１１３】
用語「抗酸化剤」は、ここで使用される場合、フラボノイド、たとえばケルセチン、モリン、ナリンゲニンおよびヘスペレチンの群から選択されるもの、タキシフォリン、アフゼリン、クェルシトリン、ミリシトリン、ゲニステイン、アピゲニンおよびバイオカニンＡ、フラボン、フラボピリドール、イソフラボノイド、たとえば大豆イソフラボノイド、ゲニステイン、カテキン、たとえば茶カテキンエピガロカテキン没食子酸塩、フラボノール、エピカテキン、ヘスペレチン、クリシン、ジオスミン、ヘスペリジン、ルテオリンならびにルチンによっても例示される。
【０１１４】
ここで使用される場合、「還元剤」は、チオール含有化合物、チオグリセロール、メルカプトエタノール、チオグリコール、チオジグリコール、システイン、チオグルコース、ジチオトレイトール（ＤＴＴ）、ジチオ−ビス−マレイミドエタン（ＤＴＭＥ）、２，６−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−４−メチルフェノール（ＢＨＴ）、亜ジチオン酸ナトリウム、重亜硫酸ナトリウム、ホルムアミジンメタ重亜硫酸ナトリウムおよび重亜硫酸アンモニウムからなる群によって例示される化合物を指す。
【０１１５】
ここで使用される場合、「キレート剤」は、ペニシラミン、トリエンチン、Ｎ，Ｎ’−ジエチルジチオカルバメート（ＤＤＣ）、２，３，２’−テトラアミン（２，３，２’−ｔｅｔ）、ネオクプロイン、Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラキス（２−ピリジルメチル）エチレンジアミン（ＴＰＥＮ）、１，１０−フェナントロリン（ＰＨＥ）、テトラエチレンペンタミン、トリエチレンテトラアミンおよびトリス（２−カルボキシエチル）ホスフィン（ＴＣＥＰ）、フェリオキサミン、ＣＰ９４、ＥＤＴＡ、メタンスルホン酸塩としてのデフェロキサミンＢ（ＤＦＯ）（デフェロキサミンＢメシレート（ＤＦＯＭ）としても公知である）、Ｎｏｖａｒｔｉｓ（以前のＣｉｂａ−Ｇｉｅｇｙ）製デスフェラール、ならびにアポフェリチンからなる群によって例示される化合物を指す。
【０１１６】
ここで使用される場合、医薬組成物は、該組成物が、貯蔵中、医薬品有効成分の物理的安定性／完全性および／または化学的安定性／完全性を保存する場合、「安定」である。さらに、「安定な医薬組成物」は、時刻ゼロにおけるその分解産物のレベルと比較して、６か月後４０℃／７５％ＲＨで５％または２週間後５５℃／７５％ＲＨで３％を超えないそれらのレベルを特徴とする。
【０１１７】
ここで使用される場合、「組合せ」は、療法において使用するための、同時または同時期投与のいずれかによる試薬の集合体を意味する。同時投与は、ラキニモドおよびフルピルチンの混和物（真の混合物、懸濁液、エマルションまたは他の物理的組合せのいずれであろうと）の投与を指す。この場合、組合せは、ラキニモドおよびフルピルチンの混和物または投与直前に組み合わせられる別個の容器であってもよい。同時期投与は、同時、またはラキニモドもしくはフルピルチン単独いずれかの活性と相対的に相乗活性が観察されるのと十分に近い時間における、ラキニモドおよびフルピルチンの別個投与を指す。
【０１１８】
ここで使用される場合、「併用投与」または「併用で」投与することは、各作用物質の個々の治療効果を重複させるために十分に時間的に近接して与えられる２つの作用物質の投与を意味する。
【０１１９】
ここで使用される場合、「追加」または「追加療法」は、療法において使用するための試薬の集合体を意味し、療法を受けている対象は、１つ以上の試薬の第一の治療レジメンを始めた後で、第一の治療レジメンに加えて１つ以上の異なる試薬の第二の治療レジメンを始めるため、療法において使用される試薬のすべてが同時にスタートするとは限らない。たとえば、フルピルチン療法を既に受けている患者にラキニモド療法を追加することである。
【０１２０】
ここで使用される場合、ある量のラキニモドおよび／またはフルピルチンについて言及する場合の「有効な」は、所望の治療応答を産出するのに十分な、ラキニモドおよび／またはフルピルチンの分量を指す。効能は、多発性硬化症の症状の改善によって測定することができる。そのような症状は、ＭＲＩモニターされている多発性硬化症疾患活動性、再発率、身体障害の蓄積、再発の頻度、疾患進行が確認されるまでの時間、再発が確認されるまでの時間、臨床症状悪化の頻度、脳萎縮、神経機能不全、ニューロン損傷、神経変性、神経細胞アポトーシス、進行が確認されるリスク、視覚機能、疲労、運動性低下、認知機能障害、脳体積、全脳ＭＴＲヒストグラムにおいて観察される異常、全体的健康状態、機能的状態、生活の質、および／または作業中の症状重症度を包含することができる。
【０１２１】
ある態様において、有効量は、脳体積の低減を減少させるまたは阻害する（脳体積はパーセント脳体積変化（ＰＢＶＣ）によって任意に測定される）、疾患進行が確認されるまでの時間を増大させる（たとえば、２０〜６０％または少なくとも５０％）、全脳ＭＴＲヒストグラムにおいて観察される異常を減少させる、身体障害の蓄積（クルツケの拡大身体障害状態スケール（Kurtzke Expanded Disability Status Scale）（ＥＤＳＳ）スコアによって任意に測定され、たとえば、ここで、身体障害の蓄積は、クルツケの拡大身体障害状態スケール（ＥＤＳＳ）スコアによって測定される際の疾患進行が確認されるまでの時間によって評定される）を減少させる、運動性低下（２５フィート歩行時間試験、１２項目多発性硬化症歩行スケール（12-Item Multiple Sclerosis Walking Scale）（ＭＳＷＳ−１２）自己報告アンケート、歩行運動指標（ＡＩ）、６分間歩行（６ＭＷ）試験または下肢の徒手筋力試験（ＬＥＭＭＴ）試験によって任意に評定される）を改善させる、認知機能障害（記号数字様相試験（ＳＤＭＴ）スコアによって任意に評定される）を低減させる、全体的健康（ＥｕｒｏＱｏＬ（ＥＱ５Ｄ）アンケート、主観的全般印象度（ＳＧＩ）または変化の臨床全般印象度（ＣＧＩＣ）によって任意に評定される）を改善させる、機能的状態（対象の短文式全体的健康調査（ＳＦ−３６）対象が報告するアンケートスコアによって任意に測定される）を改善させる、生活の質（ＳＦ−３６、ＥＱ５Ｄ、主観的全般印象度（ＳＧＩ）または変化の臨床全般印象度（ＣＧＩＣ）によって任意に評定される）を改善させる、対象のＳＦ−３６精神的側面サマリースコア（ＭＳＣ）および／またはＳＦ−３６身体的側面サマリースコア（ＰＳＣ）を改善させる、疲労のレベル（ＥＱ５Ｄ、対象の修正疲労衝撃スケール（ＭＦＩＳ）スコアまたはフランスで有効なバージョンの疲労衝撃スケール（ＥＭＩＦ−ＳＥＰ）スコアによって任意に評定される）を低減させる、あるいは作業中の症状重症度（作業生産性および活動性機能障害全体的健康（ＷＰＡＩ−ＧＨ）アンケートによって任意に測定される）を改善させるのに十分な量である。
【０１２２】
「対象に投与すること」または「ヒト（患者）に投与すること」は、ある状態、たとえば病的状態に関連する症状を、緩和する、治癒させるまたは低減させるために、対象／患者に、薬剤、薬物または治療薬を、与える、分注するまたは適用することを意味する。投与は、周期的投与であってよい。ここで使用される場合、「周期的投与」は、期間ごとに分離された繰り返し／反復投与を意味する。投与間の期間は、好ましくは、時々一致している。周期的投与は、たとえば、１日に１回、１日に２回、１日に３回、１日に４回、毎週、週に２回、週に３回、週に４回等の投与を包含することができる。
【０１２３】
「治療すること」は、ここで使用される場合、たとえば、疾患または障害、たとえば再発性ＭＳ（ＲＭＳ）の、阻害、退行または停止を誘発すること、あるいは、疾患または障害の症状を、緩和する、軽減する、抑制する、阻害する、その重症度を低減させる、解消するもしくは実質的に解消する、または寛解することを網羅する。「治療すること」は、ＣＩＳを提示している患者に適用される場合、臨床的に明確な多発性硬化症（ＣＤＭＳ）の発病を遅延させること、ＣＤＭＳへの進行を遅延させること、ＣＤＭＳへの変換のリスクを低減させること、または多発性硬化症と一致する第一の臨床エピソードを経験した、およびＣＤＭＳを発症するリスクが高い患者において、再発の頻度を低減させることを意味することができる。
【０１２４】
対象における疾患進行または疾患合併症の「阻害」は、対象における疾患進行および／または疾患合併症を予防するまたは低減させることを意味する。
【０１２５】
ＭＳまたはＲＭＳに関連する「症状」は、ＭＳまたはＲＭＳに関連するあらゆる臨床的または実験室的徴候を包含し、対象が感じるまたは観察することができるものに限定されない。
【０１２６】
ここで使用される場合、「多発性硬化症に罹患している対象」または「再発性多発性硬化症に罹患している対象」は、再発寛解型多発性硬化症（ＲＲＭＳ）および二次進行型多発性硬化症（ＳＰＭＳ）を包含する多発性硬化症または再発性多発性硬化症（ＲＭＳ）を有すると臨床的に診断された対象を意味する。
【０１２７】
ここで使用される場合、「ベースライン」における対象は、ラキニモドの投与前の対象である。
【０１２８】
「ＭＳを発症するリスクがある患者」（すなわち、臨床的に明確なＭＳ）は、ここで使用される場合、ＭＳの公知のリスク因子のいずれかを提示している患者である。ＭＳの公知のリスク因子は、クリニカリーアイソレーテッドシンドローム（ＣＩＳ）、病変のないＭＳを示唆する単一の発作、臨床的発作のない（ＣＮＳ、ＰＮＳまたはミエリン鞘のいずれかにおける）病変の存在、環境因子（地理的位置、気候、食習慣、毒素、太陽光）、遺伝的特徴（ＨＬＡ−ＤＲＢ１、ＩＬ７Ｒ−アルファおよびＩＬ２Ｒ−アルファをコードする遺伝子の変異体）、および免疫学的成分（ウイルス感染、たとえばエプスタイン・バーウイルス、高親和性ＣＤ４+Ｔ細胞、ＣＤ８+Ｔ細胞、抗ＮＦ−Ｌ、抗ＣＳＦ１１４（Ｇｌｃ）によるもの）のいずれか１つを包含する。
【０１２９】
「クリニカリーアイソレーテッドシンドローム（ＣＩＳ）」は、ここで使用される場合、１）ＭＳを示唆する単一の臨床的発作（ここでは「第一の臨床的事象」および「第一の脱髄性事象」と交換可能に使用される）であって、たとえば、視神経炎、視界のぼやけ、複視、不随意の急速眼球運動、失明、平衡の喪失、振戦、運動失調、真性眩暈、手足のぎこちなさ、協調不足、１以上の下肢の虚弱、筋緊張の変化、筋硬直、けいれん、刺痛、錯感覚、灼熱感、筋肉痛、顔面痛、三叉神経痛、刺すような鋭い痛み、灼熱刺痛、発話遅滞、言語不明瞭、発話リズムの変化、嚥下困難、疲労、膀胱の問題（切迫性、頻度、残尿および失禁を包含する）、腸の問題（便秘および腸制御の喪失を包含する）、インポテンス、性的興奮減退、感覚喪失、熱に対する過敏症、短期記憶の喪失、集中力の喪失、または判断力もしくは論理的思考の喪失のエピソードとして存在するもの、ならびに２）ＭＳを示唆する少なくとも１つの病変を指す。具体例において、ＣＩＳ診断は、単一の臨床的発作および直径６ｍｍ以上と測定されているＭＳを示唆する少なくとも２つの病変に基づくものであろう。
【０１３０】
「再発率」は、単位時間当たりの確認された再発数である。「年間再発率」は、各患者の確認された再発数の平均値に３６５を乗じ、患者が治験薬を使っている日数で割ったものである。
【０１３１】
「拡大身体障害状態スケール」または「ＥＤＳＳ」は、多発性硬化症の人々の状態を分類し標準化するために高頻度で使用される採点システムである。スコアは、正常な神経学的検査を表す０．０からＭＳによる死亡を表す１０．０までの範囲である。スコアは、機能システム（ＦＳ）の神経学的試験および検査に基づき、これは、身体機能を制御する中枢神経系の領域である。機能システムは、錐体（歩行する能力）、小脳（協調）、脳幹（発話および嚥下）、感覚（触覚および疼痛）、腸および膀胱の機能、視覚、精神、ならびにその他（ＭＳによるあらゆる他の神経学的所見を包含する）である（Ｋｕｒｔｚｋｅ  ＪＦ、１９８３）。
【０１３２】
ＥＤＳＳスコアによって測定される際のＥＤＳＳの「確認された進行」、または「確認された疾患進行」は、ベースラインＥＤＳＳが０乃至５．０であった場合にはベースラインＥＤＳＳから１点増大、またはベースラインＥＤＳＳが５．５であった場合には０．５点増大として定義される。確認された進行とみなされるためには、変化（１点または０．５点のいずれか）が少なくとも３か月間持続されなくてはならない。加えて、進行の確認は、再発中には為され得ない。
【０１３３】
「有害事象」または「ＡＥ」は、医薬品が投与された臨床治験対象におけるあらゆる不都合な医療上の出来事を意味し、これは治療との因果関係を有さない。したがって、有害事象は、研究中の医薬品に関係しているとみなされるか否かにかかわらず、研究中の医薬品の使用に時間的に関連する、異常な実験室的所見、症状または疾患を包含するあらゆる好ましくなくかつ意図されていない兆候であり得る。
【０１３４】
「Ｇｄ増強病変」は、血液脳関門の破壊に起因する病変を指し、これはガンドリニウム造影剤を使用する造影研究において現れる。ガンドリニウム増強は、病変の経過時間についての情報を提供しており、その理由はＧｄ増強病変が典型的には病変形成の６週間以内に出現するためである。
【０１３５】
「磁化移動画像法」または「ＭＴＩ」は、バルク水プロトンと巨大分子プロトンとの間の磁化相互作用（双極性および／または化学交換による）に基づく。オフ共鳴無線周波数パルスを巨大分子プロトンに適用することにより、これらのプロトンの飽和を次いでバルク水プロトンに移動させる。結果は、組織巨大分子とバルク水との間のＭＴの大きさに応じた、シグナルの減少（可視プロトンの正味の磁化は低減する）である。「ＭＴ」または「磁化移動」は、制限された動きを有する水の水素原子核から多自由度で動く水の水素原子核への長手方向磁化の移動を指す。ＭＴＩにより、（たとえば、膜または脳組織における）巨大分子の存在または非存在を見ることができる（Ｍｅｈｔａ、１９９６；Ｇｒｏｓｓｍａｎ、１９９４）。
【０１３６】
「磁化共鳴分光法（Magnetization Resonance Spectroscopy）」または「ＭＲＳ」は、核磁気共鳴画像法（ＭＲＩ）に関連する特殊な技術である。ＭＲＳは、体組織における異なる代謝産物のレベルを測定するために使用される。ＭＲシグナルは、「励起」されている同位体の異なる分子配列に対応する共鳴のスペクトルを生成する。この磁気特性図は、ある特定の代謝障害、とりわけ脳に影響を及ぼしているものを診断するため（Ｒｏｓｅｎ、２００７）、および腫瘍代謝についての情報を提供するため（Ｇｏｌｄｅｒ、２００７）に使用される。
【０１３７】
ここで使用される場合、「運動性」は、歩行、歩行速度、足取り、脚の筋肉の強さ、脚の機能に関係するあらゆる能力、および補助有りまたは無しで動く能力を指す。運動性は、歩行運動指標、２５フィート歩行時間、６分間歩行（６ＭＷ）、下肢の徒手筋力試験（ＬＥＭＭＴ）およびＥＤＳＳを包含するがこれらに限定されない数種の試験の１つ以上によって評価することができる。運動性は、対象によって、たとえば１２項目多発性硬化症歩行スケール（ＭＳＷＳ−１２）を包含するがこれに限定されないアンケートにより、報告される場合もある。運動性低下は、運動性に関係する、あらゆる機能障害、困難または身体障害を指す。
【０１３８】
「Ｔ１強調ＭＲＩ画像」はＴ１コントラストを強調するＭＲ画像を指し、それによって病変が可視化され得る。Ｔ１強調ＭＲＩ画像における異常な領域は「低強度」であり、ダークスポットとして現れる。これらのスポットは概してより古い病変である。
【０１３９】
「Ｔ２強調ＭＲＩ画像」はＴ２コントラストを強調するＭＲ画像を指し、それによって病変が可視化され得る。Ｔ２病変は、新たな炎症活性を表す。
【０１４０】
「６分間歩行（６ＭＷ）試験」は、ＣＯＰＤ患者における運動能力を評定するために開発された、一般的に使用される試験である（Ｇｕｙａｔｔ、１９８５）。これは、多発性硬化症患者における運動性を測定するためにも使用されている（Ｃｌｉｎｉｃａｌ  Ｔｒｉａｌｓ  Ｗｅｂｓｉｔｅ）。
【０１４１】
「２５フィート歩行時間」または「Ｔ２５−ＦＷ」は、２５歩行の時間に基づく定量的運動性および脚の機能性能試験である。患者は、明確に印が付けられた２５フィートのコースの一端に向かされ、２５フィートを可能な限り迅速に、但し安全に歩くように指示される。時間は、スタートする指示の開始および患者が２５フィートの印に達した終了から算出される。このタスクは、患者に同じ距離を歩いて戻らせることによって直ちに再度施される。患者はこのタスクをしている際に補助器具を使用していてもよい。Ｔ２５−ＦＷについてのスコアは、２つの完了した治験の平均である。このスコアを、個々に使用することも、またはＭＳＦＣ集成スコアの一部として使用することもできる（Ｎａｔｉｏｎａｌ  ＭＳ  Ｓｏｃｉｅｔｙ  Ｗｅｂｓｉｔｅ）。
【０１４２】
多発性硬化症の中枢症状の１つは疲労である。疲労は、フランスで有効なバージョンの疲労衝撃スケール（ＥＭＩＦ−ＳＥＰ）スコアの減少およびヨーロッパにおける生活の質（ＥｕｒｏＱｏＬ）アンケート（ＥＱ５Ｄ）を包含するがこれらに限定されない数種の試験によって測定することができる。変化の臨床全般印象度（ＣＧＩＣ）および主観的全般印象度（ＳＧＩ）ならびにＥＱ−５Ｄを包含するがこれらに限定されない他の試験を使用して、ＭＳ患者の全体的健康状態および生活の質を評価することができる。
【０１４３】
「歩行運動指標」または「ＡＩ」は、２５フィート歩行するために必要とされる時間および補助の程度を評価することによって運動性を評定するために、Ｈａｕｓｅｒらによって開発された採点スケールである。スコアは、０（無症候かつ完全に活動的）から１０（寝たきり）までの範囲である。患者は、印が付けられた２５フィートのコースを可能な限り迅速にかつ安全に歩くように求められる。検査者は、必要とされた時間および補助の種類（たとえば、杖、歩行器、松葉杖）を記録する。（Ｈａｕｓｅｒ、１９８３）
「ＥＱ−５Ｄ」は、広範な健康状態および治療に適用可能な健康成果の尺度として使用するための、標準化されたアンケート機器である。これは、ヘルスケアの臨床的および経済的評価ならびに公衆衛生調査において使用することができる健康状態についての単純な記述プロファイルおよび単一指標値を提供する。ＥＱ−５Ｄは、「ＥｕｒｏＱｏＬ」グループによって開発されたものであり、該グループは、元は、イングランド、フィンランド、オランダ、ノルウェーおよびスウェーデンにある７つのセンターの出身である、国際的な多言語の学際的研究者のネットワークを含む。ＥＱ−５Ｄアンケートはパブリックドメインにあり、ＥｕｒｏＱｏＬから入手することができる。
【０１４４】
「ＳＦ−３６」は、３６の質問を持つ多目的の短文式健康調査であり、機能的健康および福祉スコアの８スケールプロファイル、ならびに心理測定法ベースの身体的および精神的健康集約尺度、ならびに選好ベースの健康効用指標を産出する。これは一般的尺度であり、具体的な年齢、疾患または処置群を標的とするものとは対照的である。調査は、ロードアイランド州プロビデンスのＱｕａｌｉｔｙＭｅｔｒｉｃ，Ｉｎｃ．によって開発されており、同社から入手することができる。
【０１４５】
「薬学的に許容される担体」は、ヒトおよび／または動物での使用に好適な、必要以上の有害な副作用（たとえば毒性、刺激およびアレルギー応答）のない、合理的なベネフィット／リスク比に見合った担体または賦形剤を指す。担体は、本発明の化合物を対象に送達するための、薬学的に許容される溶媒、懸濁化剤またはビヒクルであり得る。
【０１４６】
パラメーター範囲が提供される場合、その範囲内のすべての整数およびその小数第一位も本発明によって提供されることが理解される。たとえば、「０．１〜２．５ｍｇ／日」は、０．１ｍｇ／日、０．２ｍｇ／日、０．３ｍｇ／日等、最大２．５ｍｇ／日を包含する。
【０１４７】
本発明は、次の実験の詳細を参照することによってより良く理解されるであろうが、当業者であれば、詳述されている具体的な実験は、その次の請求項においてさらに完全に記述される通り、本発明の例証にすぎないことが容易に分かるであろう。
【０１４８】
［実施例］
例１：ＭＯＧ誘発性ＥＡＥにおける、単独またはフルピルチンと組み合わせたラキニモドの効能の評定
この実験では、ＭＯＧ誘発性ＥＡＥマウスを、ラキニモド単独または追加フルピルチンで処置して、ラキニモド単独またはフルピルチンと組み合わせた効能を評定した。マウスのＣ５７Ｂｌ株におけるＭＯＧ誘発性実験的自己免疫性脳脊髄炎（ＥＡＥ）は、ＭＳ治療の候補分子の効能を試験するための確立されたＥＡＥモデルである。
【０１４９】
投薬量は、ヒトにおいて、ラキニモド（０．６ｍｇ／日）についておよびフルピルチン（４００ｍｇ／日）について公知の有効用量に基づいて選択した（米国特許出願公開第２００８−０２７９９５２号；米国特許出願公開第２０１０−０３２２９００号）。国立衛生研究所（ＮＩＨ）は以下の等表面積投薬量換算係数（Equivalent Surface Area Dosage Conversion Factors）の表（表１）を提供しており、これは種間の表面積対重量比に相当する換算係数を提供するものである。
【０１５０】
【表１】
2016527270.tif 000004
【０１５１】
このマウス研究からのデータは、ヒト患者において、対応するヒト投薬量でのラキニモドおよびフルピルチンの治療により期待され得るものを代表するものである。
手順
疾患は、すべてのマウスにおいて、初日および４８時間後の脳炎誘発性乳剤（ＭＯＧ／ＣＦＡ）の注射および百日咳毒素の腹腔内注射により誘発させた。
・  ３０ｍｇ／ｋｇの用量レベルのフルピルチンを、経口投薬として１日に１回（ＱＤ）投与した。
・  １および５ｍｇ／ｋｇの用量レベルのラキニモドを、経口ルートによって１日に１回（ＱＤ）投与した。
・  フルピルチンとラキニモドの両方を、疾患誘発−１日目から実験の終わりまで予防投与した。
ＥＡＥの誘発：
ＥＡＥは、０．２ｍｌ／マウスの体積で、脇腹の２つの注射部位への脳炎誘発性乳剤の皮下注射によって誘発した。誘発日に、百日咳毒素を０．２ｍｌ／マウスの体積用量でｉ．ｐ．注射した。百日咳毒素の注射を４８時間後に繰り返した。
試験手順：
０日目：脇腹へのＭＯＧの皮下注射、百日咳毒素のｉ．ｐ．注射、毎日のラキニモド処置の始まり。
【０１５２】
２日目：百日咳毒素のｉ．ｐ．注射。
【０１５３】
８日目：ＥＡＥ臨床兆候についてマウスのスコアリングの開始。
【０１５４】
３０日目：研究の終わり。
材料：
１．フルピルチン
２．ラキニモド
３．結核菌（Mycobacterium tuberculosis）（ＭＴ）、Ｄｉｆｃｏ
４．百日咳毒素、Ｓｉｇｍａ
５．ＭＯＧ  ３５−５５、Ｍｎｆ  Ｎｏｖａｔｉｄｅ
６．完全フロイントアジュバント（ＣＦＡ）、Ｓｉｇｍａ
７．メトセル（メチルセルロース（ＭＣ））、Ｓｉｇｍａ
８．生理食塩水、Ｍｎｆ−ＤＥＭＯ  Ｓ．Ａ
実験動物：
Ｃ５７ＢＬ／６株の健康な未経産非妊娠雌マウスを研究に使用した。
【０１５５】
動物は１７〜２０グラムの重量があり、受領時におよそ７週齢であった。
【０１５６】
動物の体重を納入日に記録した。
【０１５７】
明らかに健康な動物を、処置が始まる前に自由裁量により研究群に割り当てた。
【０１５８】
耳標を使用することにより、マウスを個々に識別した。各ケージの色分けされたカードにより、ケージ番号、群番号および識別を包含する情報が与えられた。
ＥＡＥ誘発：
１日目に、脇腹の２つの注射部位に、ＭＯＧおよび５ｍｇ／ｍＬの結核菌（Mycobacterium tuberculosis）（ＭＴ）を含有する市販のＣＦＡからなる脳炎誘発性混合物（乳剤）を、動物の右脇腹において総体積０．２ｍＬ／マウスでの皮下注射により、活動性ＥＡＥを誘発した。百日咳毒素を、誘発日および４８時間後に１５０ｎｇ／０．２ｍｌ／マウスの用量レベルで腹腔内に注射した。ＭＯＧおよびＭＴの用量は、それぞれ１５０μｇ／マウスおよび５００μｇ／マウスであった。
研究デザイン：マウスを、以下の表６に従って７つの群に無作為に割り付けた。
【０１５９】
【表２】
2016527270.tif 000005
【０１６０】
脳炎誘発性乳剤の調製および投与：
油部分：ＣＦＡ（１ｍｇ／ｍｌのＭＴを含有する）を結核菌で富化して、５ｍｇ／ｍｌのＭＴを産出した。
【０１６１】
液体部分：２０ｍｇのＭＯＧまたは同等物を１３．３ｍｌの生理食塩水に溶解して、１．５ｍｇ／ｍｌのＭＯＧを産出した。
【０１６２】
乳剤：乳剤を等量の油（５．０ｍｇ／ｍｌのＭＴを含有する１３．３ｍＬのＣＦＡ）および液体部分（１３．３ｍｌの１．５ｍｇ  ＭＯＧ／ｍｌ）から、ルアーロックで互いに接続された２つのシリンジ中で作製して、０．７５ｍｇ／ｍｌのＭＯＧを産出した。乳剤を研究の１日目に１回、マウスの脇腹の２つの注射部位に皮下投与した。すべての群におけるＭＯＧの用量は、０．１５ｍｇ／０．２ｍｌ／マウスであった。
【０１６３】
すべての群におけるＭＴの用量は、０．５ｍｇ／０．２ｍｌ／マウスであった。
百日咳毒素の調製および投与：
７５．０μｌの百日咳毒素（２００μｇ／ｍｌ）を１９．９２５ｍｌのＰＢＳに添加して、０．７５０μｇ／ｍｌを産出した。０．２ｍｌの０．７５０μｇ／ｍｌ。
【０１６４】
百日咳毒素溶液を、ＭＯＧ乳剤注射直後に１５０ｎｇ／マウスの用量レベルで腹腔内に注射した。百日咳毒素の注射を同様の様式で４８時間後に繰り返した。
試験物品の調製および投与
フルピルチン製剤：
フルピルチンの製剤は、０．５％メチル−セルロース／Ｈ2Ｏ中で毎日調製した。３ｍｇ／ｍｌのマレイン酸フルピルチンの濃縮物を、３０ｍｇ／ｋｇ  ｑｄの用量レベルに調製した（群番号４、５および６）。
【０１６５】
マウスに、フルピルチンを２００μｌ／マウスの体積用量レベルで経口強制飼養ルートにより投与した。
ラキニモド製剤：
ラキニモドを０．５％のメチルセルロース／Ｈ2Ｏ中で希釈した。
【０１６６】
５．０ｍｇ／ｋｇのラキニモドの用量レベルでは、０．５ｍｇ／ｍｌのストック溶液を調製した（群番号３および６）。
【０１６７】
１．０ｍｇ／ｋｇのラキニモドの用量レベルでは、０．１ｍｇ／ｍｌのストック溶液を調製した（群番号２および５）。
【０１６８】
ラキニモドを、それぞれの群に毎日、経口強制飼養により、２００ｕｌ／マウスの体積で投与した。試験製剤を、使用するまで琥珀色のボトル内に２〜８℃で貯蔵した。
処置：
それぞれの群のマウスに、ラキニモド、フルピルチンまたはビヒクル（０．５％メチルセルロース）の日用量を、経口強制飼養により、２００μｌ／マウスの体積でボーラスｑｄ投与した。
【０１６９】
処置群のすべてに、１日目からそれぞれの試験製剤を投与した。
ＥＡＥ臨床兆候：マウスをＥＡＥ誘発（ＭＯＧの第一回注射）後８日目から毎日観察し、ＥＡＥ臨床兆候を以下に提示する表に記述されているグレードに従ってスコア付けした。
【０１７０】
【表３】
2016527270.tif 000006
【０１７１】
スコア１以上のすべてのマウスを病気とみなした。最初の臨床兆候が現れたら、すべてのマウスに、水に浸し、ケージの敷きわら上の異なる場所に並べた食物を与えた。
結果の解釈
疾患の発生率（疾患比率）の算出
・  各群における病気の動物の数を合計した。
【０１７２】
・  疾患の発生率を、
【０１７３】
【数１】
2016527270.tif 000007
【０１７４】
として算出した。
【０１７５】
・  発生率に従うパーセント阻害を、
【０１７６】
【数２】
2016527270.tif 000008
【０１７７】
として算出した。
死亡率／瀕死率（死亡比率）の算出
・  各群における死亡したまたは瀕死の動物の数を合計した。
【０１７８】
・  疾患の死亡率を、
【０１７９】
【数３】
2016527270.tif 000009
【０１８０】
として算出した。
【０１８１】
・  死亡率に従うパーセント阻害を、
【０１８２】
【数４】
2016527270.tif 000010
【０１８３】
として算出した。
疾患の持続時間の算出
・  数日間発現した疾患の平均持続時間を、
【０１８４】
【数５】
2016527270.tif 000011
【０１８５】
として算出した。
疾患の発病における平均遅延の算出
・  数日間発現した疾患の平均発病を、
【０１８６】
【数６】
2016527270.tif 000012
【０１８７】
として算出した。
【０１８８】
・  数日間発現した疾患の発病における平均遅延を、試験群から対照群における疾患の平均発病を減算することによって算出した。
平均最大スコアおよびパーセント阻害の算出
・  各群の平均最大スコア（ＭＭＳ）を、
【０１８９】
【数７】
2016527270.tif 000013
【０１９０】
として算出した。
【０１９１】
・  ＭＭＳに従うパーセント阻害を、
【０１９２】
【数８】
2016527270.tif 000014
【０１９３】
として算出した。
群平均スコアおよびパーセント阻害の算出
・  試験群における各マウスのデイリースコアを合計し、個々の平均デイリースコア（ＩＭＳ）を、
【０１９４】
【数９】
2016527270.tif 000015
【０１９５】
として算出した。
【０１９６】
・  平均群スコア（ＧＭＳ）を、
【０１９７】
【数１０】
2016527270.tif 000016
【０１９８】
として算出した。
【０１９９】
・  パーセント阻害を、
【０２００】
【数１１】
2016527270.tif 000017
【０２０１】
として算出した。
結果
各群の、発生率、死亡率、群平均スコア（ＧＭＳ）、疾患の持続時間、疾患の発病および活性の、ビヒクル処置対照群と比較した概要を、概要表４に示す。処置群の臨床プロファイルを、図１においてグラフで提示する。
【０２０２】
フルピルチン（３０／ｍｇ／ｋｇ）で処置した群において、１７．４％の活性が、ＧＭＳに従って、ビヒクル投与対照群と比較した場合に観察された。
【０２０３】
１ｍｇ／ｋｇおよび５ｍｇ／ｋｇの用量レベルのラキニモドで処置した群において、それぞれ１７．４および３０．４％の活性が、ＧＭＳに従って、ビヒクル投与対照群と比較した場合に観察された。
【０２０４】
ラキニモド（１ｍｇ／ｋｇおよび５ｍｇ／ｋｇ）と組み合わせたフルピルチン（３０ｍｇ／ｋｇ）で処置した群におけるＥＡＥの全遮断は、各処置単独の相加効果よりも高い活性を呈した。
【０２０５】
【表４】
2016527270.tif 000018
【０２０６】
結論
この研究において、ラキニモド（１ｍｇ／ｋｇおよび５ｍｇ／ｋｇ）と組み合わせたフルピルチンで処置した群におけるＥＡＥの全遮断は、各処置単独の相加効果よりも高い活性を呈し、ラキニモドと組み合わせたフルピルチンの処置の相乗効果を示していた。この予期せぬ結果は、そのような組合せをヒトＭＳおよびＣＩＳ患者の治療的処置に使用できることの証拠を提供する。
【０２０７】
例２：多発性硬化症（ＭＳ）患者におけるフルピルチンへの追加療法としてのラキニモドの効能の評定
フルピルチン（ｐ．ｏ．４００ｍｇ／日）を既に受けている、一種のＭＳに罹患しているヒト患者のための追加療法としてのラキニモド（ｐ．ｏ．０．６ｍｇ／日または１．２ｍｇ／日）の周期的経口投与は、臨床的に意味のある利点を提供し、フルピルチンが（同じ用量で）単独で投与される場合よりも、患者を治療するのに有効である（少なくとも相加効果または相加効果を超えるものを提供する）。
【０２０８】
ラキニモド（ｐ．ｏ．０．６ｍｇ／日または１．２ｍｇ／日）を既に受けている、一種のＭＳに罹患しているヒト患者のための追加療法としての周期的経口投与フルピルチン（ｐ．ｏ．４００ｍｇ／日）は、臨床的に意味のある利点を提供し、ラキニモドが（同じ用量で）単独で投与される場合よりも、患者を治療するのに有効である（少なくとも相加効果または相加効果を超えるものを提供する）。
【０２０９】
追加療法は、必要以上の有害な副作用も治療の安全性に影響を及ぼすこともなく患者を治療するのに効能も提供する（少なくとも相加効果または相加効果を超えるものを提供する）。各作用物質が単独で投与される場合と比較して：
１．追加療法は、多発性硬化症患者において、脳体積の減少（パーセント脳体積変化（ＰＢＶＣ）によって決定される）を低減させるのにより有効である（相加効果または相加効果を超えるものを提供する）。
２．追加療法は、多発性硬化症患者において、疾患進行が確認されるまでの時間（ＣＤＰ）を増大させるのにより有効であり（相加効果または相加効果を超えるものを提供し）、ここで、ＣＤＰは、ＥＤＳＳにおけるベースラインから１点以上の少なくとも３か月間にわたる持続的増大として定義される。再発中は進行を確認することができない。
３．追加療法は、多発性硬化症患者において、全脳ＭＴＲヒストグラムにおいて観察される異常を低減させるのにより有効である（相加効果または相加効果を超えるものを提供する）。
４．追加療法は、多発性硬化症患者において、確認された再発数、したがって再発率を低減させるのにより有効である（相加効果または相加効果を超えるものを提供する）。
５．追加療法は、ＥＤＳＳの進行が確認されるまでの時間によって測定される通り、多発性硬化症患者において、身体障害の蓄積を低減させるのにもより有効である（相加効果または相加効果を超えるものを提供する）。
６．追加療法は、Ｔ１強調画像上のＴ１Ｇｄ増強病変の累積数、新たなＴ１低強度病変の累積数、新たなＴ２病変の累積数、Ｔ１強調画像上の新たなＴ１低強度病変（ブラックホール）の累積数、活動性（新たなＴ２またはＧｄＥ−Ｔ１）病変の数、ＧｄＥ病変の存在もしくは非存在、Ｔ１Ｇｄ増強病変の総体積における変化、Ｔ２病変の総体積における変化、および／または皮質厚によって測定される通り、多発性硬化症患者において、ＭＲＩモニターされている疾患活動性を低減させるのにより有効である（相加効果または相加効果を超えるものを提供する）。
７．追加療法は、多発性硬化症患者において、脳萎縮を低減させるのにより有効である（相加効果または相加効果を超えるものを提供する）。
８．追加療法は、多発性硬化症患者において、再発の頻度、臨床症状悪化の頻度および進行が確認されるリスクを低減させるのにより有効である（相加効果または相加効果を超えるものを提供する）。
９．追加療法は、多発性硬化症患者において、再発が確認されるまでの時間を増大させるのにより有効である（相加効果または相加効果を超えるものを提供する）。
１０．追加療法は、多発性硬化症患者において、全体的健康状態（ＥｕｒｏＱｏＬ（ＥＱ５Ｄ）アンケートによって評定される通り）、作業中の症状重症度（作業生産性および活動性機能障害全体的健康（ＷＰＡＩ−ＧＨ）アンケートによって評定される通り）および生活の質を改善させるのにより有効である（相加効果または相加効果を超えるものを提供する）。
１１．追加療法は、二重盲検研究期間中、多発性硬化症患者において、脳機能不全／認知機能障害（記号数字様相試験（ＳＤＭＴ）によって評定される通り）を減少させるのにより有効である（相加効果または相加効果を超えるものを提供する）。
【０２１０】
フルピルチン（ｐ．ｏ．、４００ｍｇ／日）への追加療法としてのラキニモド（ｐ．ｏ．、０．６ｍｇ／日および１．２ｍｇ／日）の投与は、臨床的に意味のある利点を提供し、フルピルチンが（同じ用量で）単独で投与される場合よりも、ＭＳを示唆するＣＩＳを提示している患者において臨床的に明確なＭＳへの変換を遅延させるのにより有効である（相加効果または相加効果を超えるものを提供する）。
【０２１１】
フルピルチン（ｐ．ｏ．、４００ｍｇ／日）への追加療法としてのラキニモド（ｐ．ｏ．、０．６ｍｇ／日および１．２ｍｇ／日）の投与は、臨床的に意味のある利点を提供し、フルピルチンが（同じ用量で）単独で投与される場合よりも、ＭＳを発症するリスクが高い人物において、臨床的に明確なＭＳの発症率、脳における新たなＭＲＩで検出された病変の出現、脳における病変部の蓄積および脳萎縮を低減させるのにより有効であり（相加効果または相加効果を超えるものを提供し）、これらの人物において、臨床的に明確なＭＳの出現を低減させ、不可逆的な脳損傷を予防するのにより有効である。
【０２１２】
ラキニモド（ｐ．ｏ．、０．６ｍｇ／日および１．２ｍｇ／日）への追加療法としてのフルピルチン（ｐ．ｏ．、４００ｍｇ／日）の投与は、臨床的に意味のある利点を提供し、ラキニモドが（同じ用量で）単独で投与される場合よりも、ＭＳを示唆するＣＩＳを提示している患者において、臨床的に明確なＭＳへの変換を遅延させるのにより有効である（相加効果または相加効果を超えるものを提供する）。
【０２１３】
ラキニモド（ｐ．ｏ．、０．６ｍｇ／日および１．２ｍｇ／日）への追加療法としてのフルピルチン（ｐ．ｏ．、４００ｍｇ／日）の投与は、臨床的に意味のある利点を提供し、ラキニモドが（同じ用量で）単独で投与される場合よりも、ＭＳを発症するリスクが高い人物において、臨床的に明確なＭＳの発症率、脳における新たなＭＲＩで検出された病変の出現、脳における病変部の蓄積および脳萎縮を低減させるのにより有効であり（相加効果または相加効果を超えるものを提供し）、これらの人物において、臨床的に明確なＭＳの出現を低減させ、不可逆的な脳損傷を予防するのにより有効である。
【０２１４】
例３：多発性硬化症（ＭＳ）患者におけるフルピルチンと組み合わせたラキニモドの効能の評定
再発形態の多発性硬化症に罹患しているヒト患者への、フルピルチン（ｐ．ｏ．、４００ｍｇ／日）と組み合わせたラキニモド（０．６ｍｇ／日または１．２ｍｇ／日）の周期的経口投与は、ラキニモドが単独で投与される場合またはフルピルチンが（同じ用量で）単独で投与される場合よりも、患者を治療するのに増大した効能を提供する（少なくとも相加効果または相加効果を超えるものを提供する）。併用療法は、必要以上の有害な副作用も治療の安全性に影響を及ぼすこともなく患者を治療するのにも効能を提供する（少なくとも相加効果または相加効果を超えるものを提供する）。
【０２１５】
併用療法は、臨床的に意味のある利点を提供し、下記の様式で、ラキニモドまたはフルピルチンが（同じ用量で）単独で投与される場合よりも、患者を治療するのにより有効である（少なくとも相加効果または相加効果を超えるものを提供する）：
１．併用療法は、多発性硬化症患者において、脳体積の減少（パーセント脳体積変化（ＰＢＶＣ）によって決定される）を低減させるのにより有効である（相加効果または相加効果を超えるものを提供する）。
２．併用療法は、多発性硬化症患者において、疾患進行が確認されるまでの時間（ＣＤＰ）を増大させるのにより有効であり（相加効果または相加効果を超えるものを提供し）、ここで、ＣＤＰは、ＥＤＳＳにおけるベースラインから１点以上の少なくとも３か月間にわたる持続的増大として定義される。再発中は進行を確認することができない。
３．併用療法は、多発性硬化症患者において、全脳ＭＴＲヒストグラムにおいて観察される異常を低減させるのにより有効である（相加効果または相加効果を超えるものを提供する）。
４．併用療法は、多発性硬化症患者において、確認された再発数、したがって再発率を低減させるのにより有効である（相加効果または相加効果を超えるものを提供する）。
５．併用療法は、ＥＤＳＳの進行が確認されるまでの時間によって測定される通り、多発性硬化症患者において、身体障害の蓄積を低減させるのにもより有効である（相加効果または相加効果を超えるものを提供する）。
６．併用療法は、Ｔ１強調画像上のＴ１Ｇｄ増強病変の累積数、新たなＴ１低強度病変の累積数、新たなＴ２病変の累積数、Ｔ１強調画像上の新たなＴ１低強度病変（ブラックホール）の累積数、活動性（新たなＴ２またはＧｄＥ−Ｔ１）病変の数、ＧｄＥ病変の存在もしくは非存在、Ｔ１Ｇｄ増強病変の総体積における変化、Ｔ２病変の総体積における変化、および／または皮質厚によって測定される通り、多発性硬化症患者において、ＭＲＩモニターされている疾患活動性を低減させるのにより有効である（相加効果または相加効果を超えるものを提供する）。
７．併用療法は、多発性硬化症患者において、脳萎縮を低減させるのにより有効である（相加効果または相加効果を超えるものを提供する）。
８．併用療法は、多発性硬化症患者において、再発の頻度、臨床症状悪化の頻度および進行が確認されるリスクを低減させるのにより有効である（相加効果または相加効果を超えるものを提供する）。
９．併用療法は、多発性硬化症患者において、再発が確認されるまでの時間を増大させるのにより有効である（相加効果または相加効果を超えるものを提供する）。
１０．併用療法は、多発性硬化症患者において、全体的健康状態（ＥｕｒｏＱｏＬ（ＥＱ５Ｄ）アンケートによって評定される通り）、作業中の症状重症度（作業生産性および活動性機能障害全体的健康（ＷＰＡＩ−ＧＨ）アンケートによって評定される通り）および生活の質を改善させるのにより有効である（相加効果または相加効果を超えるものを提供する）。
１１．併用療法は、二重盲検研究期間中、多発性硬化症患者において、脳機能不全／認知機能障害（記号数字様相試験（ＳＤＭＴ）によって評定される通り）を減少させるのにより有効である（相加効果または相加効果を超えるものを提供する）。
【０２１６】
フルピルチン（ｐ．ｏ．、４００ｍｇ／日）と組み合わせたラキニモド（ｐ．ｏ．、０．６ｍｇ／日および１．２ｍｇ／日）の投与は、臨床的に意味のある利点を提供し、フルピルチンが（同じ用量で）単独で投与される場合よりも、ＭＳを示唆するＣＩＳを提示している患者において臨床的に明確なＭＳへの変換を遅延させるのにより有効である（相加効果または相加効果を超えるものを提供する）。
【０２１７】
フルピルチン（ｐ．ｏ．、４００ｍｇ／日）と組み合わせたラキニモド（ｐ．ｏ．、０．６ｍｇ／日および１．２ｍｇ／日）の投与は、臨床的に意味のある利点を提供し、フルピルチンが（同じ用量で）単独で投与される場合よりも、ＭＳを発症するリスクが高い人物において、臨床的に明確なＭＳの発症率、脳における新たなＭＲＩで検出された病変の出現、脳における病変部の蓄積および脳萎縮を低減させるのにより有効であり（相加効果または相加効果を超えるものを提供し）、これらの人物において、臨床的に明確なＭＳの出現を低減させ、不可逆的な脳損傷を予防するのにより有効である。
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【図１】
2016527270.tif 000019
【国際調査報告】
2016527270.tif 000020
2016527270.tif 000021