(57)【要約】  本発明は、式（Ｉ）の２’−アルキニル置換ヌクレオシド誘導体およびその薬学的に許容され得る塩に関する。式中、Ｂ、Ｘ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は、本願明細書に規定された通りである。本発明は、少なくとも１つの２’−アルキニル置換ヌクレオシド誘導体を含む組成物および前記２’−アルキニル置換ヌクレオシド誘導体を、患者におけるＨＣＶ感染の処置または予防をするために使用する方法にも関連する。    【化１】2016501200.tif 000097【選択図】なし
2016501200.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
構造：
【化１】
2016501200.tif 000078
（式中、
Ｂが、ピリミジン塩基であり；
Ｘが、Ｏ、ＳまたはＣＨ２であり；
Ｒ１が、Ｈ、
【化２】
2016501200.tif 000079
であり；
Ｒ２が、Ｈ、−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）または
【化３】
2016501200.tif 000080
であるか、
または、Ｒ１およびＲ２が結合して、式：
【化４】
2016501200.tif 000081
を有する基を形成し；
Ｒ３が、Ｈ、Ｆ、−ＯＲ１２、ＮＨ２、−ＣＮ、Ｎ３、−ＳＲ１２または−Ｃ≡ＣＲ５であり；
Ｒ３およびＲ４の少なくとも一方が、−Ｃ≡ＣＲ５であるように、Ｒ４が、Ｈ、Ｆ、−ＯＲ１２、ＮＨ２、−ＣＮ、Ｎ３、−ＳＲ１２、−Ｏ−（Ｃ６−Ｃ１０アリール）または−Ｃ≡ＣＲ５であり；
Ｒ５が、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、エチニル、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、−Ｃ６−Ｃ１０アリールであり、前記Ｃ１−Ｃ６アルキル基、前記エチニル基、前記Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル基および前記−Ｃ６−Ｃ１０アリール基が、１つ以上のＲ６基により置換されていてもよく；
Ｒ６が、それぞれ独立して、Ｃ１−Ｃ６アルキル、ハロ、−ＯＲ１２、Ｎ（Ｒ１２）２、−ＣＮ、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、フェニルおよびベンジルから選択され；
Ｒ７が、Ｈ、Ｃ６−Ｃ１０アリール、５または６員の単環式ヘテロアリール、９または１０員の二環式ヘテロアリールであり、前記Ｃ６−Ｃ１０アリール基、前記５または６員の単環式ヘテロアリール基および前記９または１０員の二環式ヘテロアリール基は、ハロ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）または−（Ｃ１−Ｃ３アルキレン）−Ｃ（Ｏ）Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）により置換されていてもよく；
Ｒ８が、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、フェニルまたはベンジルであり；
Ｒ９が、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、フェニルまたはベンジルであり；
Ｒ１０が、Ｈ、Ｃ１−Ｃ２０アルキル、Ｃ２−Ｃ２０アルケニル、−（Ｃ１−Ｃ３アルキレン）ｍ−（Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル）または−（Ｃ１−Ｃ３アルキレン）ｍ−（Ｃ６−Ｃ１０アリール）であり；
Ｒ１１が、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、−（Ｃ１−Ｃ３アルキレン）ｍ−Ｃ６−Ｃ１０アリール、５または６員の単環式ヘテロアリール、９または１０員の二環式ヘテロアリールであり；
Ｒ１２が、それぞれ独立して、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキルまたはＣ６−Ｃ１０アリールであり；ならびに、
ｍが、それぞれ独立して、０または１である）
を有する化合物またはその薬学的許容され得る塩。
【請求項２】
Ｘが、Ｏである、請求項１記載の化合物。
【請求項３】
Ｂが、ウリジンである、請求項１または２記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ３が、−Ｃ≡ＣＲ５である、請求項１から３のいずれかに記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ４が、−Ｃ≡ＣＲ５である、請求項１から３のいずれかに記載の化合物。
【請求項６】
式：
【化５】
2016501200.tif 000082
（式中、
Ｒ１が、Ｈ、
【化６】
2016501200.tif 000083
または
【化７】
2016501200.tif 000084
であり；
Ｒ２が、Ｈまたは−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）であるか、または、Ｒ１およびＲ２が結合して、式：
【化８】
2016501200.tif 000085
を有する基を形成し；
Ｒ５が、ＨまたはＣ３−Ｃ７シクロアルキルであり；
Ｒ９が、Ｃ１−Ｃ６アルキルであり；
Ｒ１０が、Ｃ１−Ｃ６アルキルであり；および、
Ｒ１１が、Ｃ１−Ｃ６アルキルである）
を有する請求項１の化合物またはその薬学的に許容され得る塩。
【請求項７】
Ｒ１が、
【化９】
2016501200.tif 000086
である、請求項１から６のいずれかに記載の化合物。
【請求項８】
Ｒ１が、
【化１０】
2016501200.tif 000087
【化１１】
2016501200.tif 000088
または
【化１２】
2016501200.tif 000089
である、請求項７のいずれかに記載の化合物。
【請求項９】
Ｒ１およびＲ２が結合して、式：
【化１３】
2016501200.tif 000090
を有する基を形成し；
および、Ｒ１１が、Ｃ１−Ｃ６アルキルである、請求項１から６のいずれかに記載の化合物。
【請求項１０】
Ｒ１およびＲ２が結合して、構造：
【化１４】
2016501200.tif 000091
または
【化１５】
2016501200.tif 000092
を有する基を形成する、請求項９記載の化合物。
【請求項１１】
構造：
【表１】
2016501200.tif 000093
2016501200.tif 000094
2016501200.tif 000095
2016501200.tif 000096
を有する請求項１記載の化合物またはその薬学的に許容され得る塩。
【請求項１２】
有効量の請求項１から１１のいずれかに記載の化合物またはその薬学的に許容され得る塩と、薬学的に許容され得るキャリアとを含む、薬学的組成物。
【請求項１３】
さらに、ＨＣＶ抗ウイルス剤、免疫調節剤および抗感染剤からなる群から選択される第２の治療剤を含む、請求項１２記載の薬学的組成物。
【請求項１４】
さらに、ＨＣＶプロテアーゼ阻害剤、ＨＣＶ  ＮＳ５Ａ阻害剤およびＨＣＶ  ＮＳ５Ｂポリメラーゼ阻害剤からなる群から選択される第３の治療剤を含む、請求項１３記載の薬学的組成物。
【請求項１５】
それを必要とする患者においての、ＨＣＶ  ＮＳ５Ｂ活性を阻害するため、または、ＨＣＶによる感染の予防および／または処置をするための医薬の製造における、請求項１から１１のいずれかに記載の化合物またはその薬学的に許容され得る塩の使用。
【請求項１６】
ＨＣＶに感染した患者を処置する方法であって、前記患者におけるＨＣＶによる感染の予防および／または処置をするのに有効な量の、（ｉ）請求項１から１１のいずれかに記載の化合物またはその薬学的に許容され得る塩、または、（ｉｉ）請求項１２から１４のいずれかに記載の組成物を投与する工程を含む、方法。
【請求項１７】
さらに、前記患者に、ＨＣＶ抗ウイルス剤、免疫調節剤および抗感染剤からなる群から選択される第２の治療剤を投与する工程を含む、請求項１６記載の方法。
【請求項１８】
さらに、前記患者に、ＨＣＶプロテアーゼ阻害剤、ＨＣＶ  ＮＳ５Ａ阻害剤およびＨＣＶ  ＮＳ５Ｂポリメラーゼ阻害剤からなる群から選択される第３の治療剤を投与する工程を含む、請求項１７記載の方法。
【請求項１９】
それを必要とする患者においての、ＨＣＶ  ＮＳ５Ｂ活性を阻害するため、または、ＨＣＶによる感染の予防および／または処置をするための、請求項１から１１のいずれかに記載の化合物またはその薬学的に許容され得る塩の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、２’−アルキニル置換ヌクレオシド誘導体、少なくとも１つの２’−アルキニル置換ヌクレオシド誘導体を含む組成物、および、患者におけるＨＣＶ感染の処置または予防をするために２’−アルキニル置換ヌクレオシド誘導体を使用する方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
Ｃ型肝炎ウイルス（ＨＣＶ）感染は、慢性の肝疾患、例えば、硬変および幹細胞ガンを引き起こす主な健康問題である。感染個体の実質的な人数は、世界人口の２−１５％になると推定される。米国の疾病管理予防センターによれば、米国だけでも３００万人を超える慢性的に感染した人々が存在する。約１億５０００万人の個体が、全世界において慢性的に感染しており、毎年、３００万から４００万人の人々が感染している。Ｈｅｐａｔｉｔｉｓ  Ｃ  Ｆａｃｔ  Ｓｈｅｅｔ，Ｗｏｒｌｄ  Ｈｅａｌｔｈ  Ｏｒｇａｎｉｚａｔｉｏｎ，Ｊｕｌｙ  ２０１２。一旦感染すると、約２０％の人々が、ウイルスを排除するが、残りは、残りの人生の間、ＨＣＶを保有する。慢性的に感染した個体の１０から２０パーセントが、最終的に、肝臓破壊性の硬変またはガンに進行する。ＨＣＶは、汚染された血液および血液製剤、汚染された針による非経口的に、または、性的に、および、感染した母親またはキャリアの母親からその子供へ垂直に伝染される。
【０００３】
ＨＣＶ治療に対しては種々のアプローチがなされてきた。前記アプローチとしては、ウイルスのセリンプロテアーゼ（ＮＳ３プロテアーゼ）、ヘリカーゼおよびＲＮＡ依存性ＲＮＡポリメラーゼ（ＮＳ５Ｂ）の阻害およびワクチンの開発があげられる。ＨＣＶ感染についての現在の処置および研究中の処置は、Ｐｏｏｒｄａｄ  ｅｔ  ａｌ．，Ｔｒｅａｔｉｎｇ  ｈｅｐａｔｉｔｉｓ  Ｃ：ｃｕｒｒｅｎｔ  ｓｔａｎｄａｒｄ  ｏｆ  ｃａｒｅ  ａｎｄ  ｅｍｅｒｇｉｎｇ  ｄｉｒｅｃｔ−ａｃｔｉｎｇ  ａｎｔｉｖｉｒａｌ  ａｇｅｎｔｓ．Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｖｉｒａｌ  Ｈｅｐａｔｉｔｉｓ  １９：４４９−４６４（２０１２）；Ａｓｓｅｌａｈ  ｅｔ  ａｌ．，Ｐｒｏｔｅａｓｅ  ａｎｄ  ｐｏｌｙｍｅｒａｓｅ  ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ  ｆｏｒ  ｔｈｅ  ｔｒｅａｔｍｅｎｔ  ｏｆ  ｈｅｐａｔｉｔｉｓ  Ｃ．Ｌｉｖｅｒ  Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ  ２９（ｓ１）：５７−６７（２００９）；Ｇ．Ｊ．Ｄｏｒｅ．Ｔｈｅ  ｃｈａｎｇｉｎｇ  ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ  ｌａｎｄｓｃａｐｅ  ｆｏｒ  ｈｅｐａｔｉｔｉｓ  Ｃ．Ｍｅｄ．Ｊ．Ａｕｓｔｒａｌｉａ  １９６：６２９−６３２（２０１２）；および、Ｂａｌｓａｎｏ，Ｍｉｎｉ  Ｒｅｖ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．８（４）：３０７−３１８，２００８に概説されている。治療的処置の選択肢の利用可能性にも関わらず、慢性ＨＣＶ感染は、依然として健康管理の主な関心事である。さらに、ＨＣＶ用の確立されたワクチンは存在しない。したがって、慢性のＨＣＶ感染に効果的に対抗する、改善された治療剤の必要性が存在する。
【０００４】
ＨＣＶビリオンは、約３，０００個のアミノ酸のポリタンパク質をコードする、約９４００個の塩基の一本鎖オリゴリボヌクレオチドゲノム配列を有する、エンベロープ陽性鎖ＲＮＡウイルスである。前記ＨＣＶ遺伝子のタンパク質産物は、構造タンパク質Ｃ、Ｅ１およびＥ２、ならびに、非構造タンパク質ＮＳ２、ＮＳ３、ＮＳ４Ａ、ＮＳ４Ｂ、ＮＳ５ＡおよびＮＳ５Ｂからなる。前記非構造（ＮＳ）タンパク質は、ウイルス複製についての触媒的機構を提供すると考えられる。
【０００５】
前記ＮＳ３プロテアーゼは、前記ポリタンパク質鎖から、前記ＲＮＡ依存性ＲＮＡポリメラーゼであるＮＳ５Ｂを放出する。ＨＣＶ  ＮＳ５Ｂポリメラーゼは、ＨＣＶの複製サイクルにおけるテンプレートとして機能する、陽性鎖ゲノムウイルスＲＮＡからの陰性鎖ＲＮＡ中間体の合成に必要とされる。ＮＳ５Ｂポリメラーゼは、ＨＣＶ複製複合体において必須の成分である。Ｋ．Ｉｓｈｉ，ｅｔ  ａｌ．，「Ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ  ｏｆ  Ｈｅｐａｔｉｔｉｓ  Ｃ  Ｖｉｒｕｓ  ＮＳ５Ｂ  Ｐｒｏｔｅｉｎ：Ｃｈａｒａｃｔｅｒｉｚａｔｉｏｎ  ｏｆ  Ｉｔｓ  ＲＮＡ  Ｐｏｌｙｍｅｒａｓｅ  Ａｃｔｉｖｉｔｙ  ａｎｄ  ＲＮＡ  Ｂｉｎｄｉｎｇ」，Ｈｅｐａｔｏｌｏｇｙ，２９：１２２７−１２３５（１９９９）および、Ｖ．Ｌｏｈｍａｎｎ，ｅｔ  ａｌ．，「Ｂｉｏｃｈｅｍｉｃａｌ  ａｎｄ  Ｋｉｎｅｔｉｃ  Ａｎａｌｙｓｅｓ  ｏｆ  ＮＳ５Ｂ  ＲＮＡ−Ｄｅｐｅｎｄｅｎｔ  ＲＮＡ  Ｐｏｌｙｍｅｒａｓｅ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ｈｅｐａｔｉｔｉｓ  Ｃ  Ｖｉｒｕｓ」，Ｖｉｒｏｌｏｇｙ，２４９：１０８−１１８（１９９８）を参照のこと。ＨＣＶ  ＮＳ５Ｂポリメラーゼの阻害は、二本鎖ＨＣＶ  ＲＮＡの形成を妨害するため、ＨＣＶ特異的抗ウイルス治療の開発への魅力的なアプローチを構成する。
【０００６】
ＨＣＶ感染を処置するのに有望なＨＣＶ  ＮＳ５Ｂポリメラーゼの阻害剤の開発は、Ｐｏｏｒｄａｄ  ｅｔ  ａｌ．（２０１２）、上記；Ａｓｓｅｌａｈ  ｅｔ  ａｌ．（２００９）、上記；および、Ｃｈａｔｅｌ−Ｃｈａｉｘ  ｅｔ  ａｌ．Ｄｉｒｅｃｔ−ａｃｔｉｎｇ  ａｎｄ  ｈｏｓｔ−ｔａｒｇｅｔｉｎｇ  ＨＣＶ  ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ：ｃｕｒｒｅｎｔ  ａｎｄ  ｆｕｔｕｒｅ  ｄｉｒｅｃｔｉｏｎｓ．Ｃｕｒｒｅｎｔ  Ｏｐｉｎｉｏｎ  ｉｎ  Ｖｉｒｏｌｏｇｙ，２：５８８−５９８（２０１２）に概説されている。ＨＣＶポリメラーゼに対するプリンリボヌクレオシドの活性は、Ａ．Ｅ．Ｅｌｄｒｕｐ  ｅｔ  ａｌ．，「Ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ−Ａｃｔｉｖｉｔｙ  Ｒｅｌａｔｉｏｎｓｈｉｐ  ｏｆ  Ｐｕｒｉｎｅ  Ｒｉｂｏｎｕｃｌｅｏｓｉｄｅｓ  ｆｏｒ  Ｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎ  ｏｆ  ＨＣＶ  ＲＮＡ−Ｄｅｐｅｎｄｅｎｔ  ＲＮＡ  Ｐｏｌｙｍｅｒａｓｅ」，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，４７：２２８３−２２９５（２００４）に報告された。ヌクレオシド類似体は、Ｃ型肝炎の処置に有用であると言われ、国際公開第２０１１／０３５２３１号、同第２００５／００３１４７号、同第２０１０／００８１６２８号パンフレット、米国特許第７，８７９，８１５号明細書、国際公開第２０１０／０７５５１７号、同第２０１０／００２８７７号および同第２００９／１３２１２３号パンフレットに開示されている。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００７】
【特許文献１】国際公開第２０１１／０３５２３１号パフレット
【特許文献２】国際公開第２００５／００３１４７号パフレット
【特許文献３】国際公開第２０１０／００８１６２８号パンフレット
【特許文献４】米国特許第７，８７９，８１５号明細書
【特許文献５】国際公開第２０１０／０７５５１７号パフレット
【特許文献６】国際公開第２０１０／００２８７７号パフレット
【特許文献７】国際公開第２００９／１３２１２３号パフレット
【非特許文献】
【０００８】
【非特許文献１】Ｈｅｐａｔｉｔｉｓ  Ｃ  Ｆａｃｔ  Ｓｈｅｅｔ，Ｗｏｒｌｄ  Ｈｅａｌｔｈ  Ｏｒｇａｎｉｚａｔｉｏｎ，Ｊｕｌｙ  ２０１２
【非特許文献２】Ｐｏｏｒｄａｄ  ｅｔ  ａｌ．，Ｔｒｅａｔｉｎｇ  ｈｅｐａｔｉｔｉｓ  Ｃ：ｃｕｒｒｅｎｔ  ｓｔａｎｄａｒｄ  ｏｆ  ｃａｒｅ  ａｎｄ  ｅｍｅｒｇｉｎｇ  ｄｉｒｅｃｔ−ａｃｔｉｎｇ  ａｎｔｉｖｉｒａｌ  ａｇｅｎｔｓ．Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｖｉｒａｌ  Ｈｅｐａｔｉｔｉｓ  １９：４４９−４６４（２０１２）
【非特許文献３】Ａｓｓｅｌａｈ  ｅｔ  ａｌ．，Ｐｒｏｔｅａｓｅ  ａｎｄ  ｐｏｌｙｍｅｒａｓｅ  ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ  ｆｏｒ  ｔｈｅ  ｔｒｅａｔｍｅｎｔ  ｏｆ  ｈｅｐａｔｉｔｉｓ  Ｃ．Ｌｉｖｅｒ  Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ  ２９（ｓ１）：５７−６７（２００９）
【非特許文献４】Ｇ．Ｊ．Ｄｏｒｅ．Ｔｈｅ  ｃｈａｎｇｉｎｇ  ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ  ｌａｎｄｓｃａｐｅ  ｆｏｒ  ｈｅｐａｔｉｔｉｓ  Ｃ．Ｍｅｄ．Ｊ．Ａｕｓｔｒａｌｉａ  １９６：６２９−６３２（２０１２）
【非特許文献５】Ｂａｌｓａｎｏ，Ｍｉｎｉ  Ｒｅｖ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．８（４）：３０７−３１８，２００８
【非特許文献６】Ｋ．Ｉｓｈｉ，ｅｔ  ａｌ．，「Ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ  ｏｆ  Ｈｅｐａｔｉｔｉｓ  Ｃ  Ｖｉｒｕｓ  ＮＳ５Ｂ  Ｐｒｏｔｅｉｎ：Ｃｈａｒａｃｔｅｒｉｚａｔｉｏｎ  ｏｆ  Ｉｔｓ  ＲＮＡ  Ｐｏｌｙｍｅｒａｓｅ  Ａｃｔｉｖｉｔｙ  ａｎｄ  ＲＮＡ  Ｂｉｎｄｉｎｇ」，Ｈｅｐａｔｏｌｏｇｙ，２９：１２２７−１２３５（１９９９）
【非特許文献７】Ｖ．Ｌｏｈｍａｎｎ，ｅｔ  ａｌ．，「Ｂｉｏｃｈｅｍｉｃａｌ  ａｎｄ  Ｋｉｎｅｔｉｃ  Ａｎａｌｙｓｅｓ  ｏｆ  ＮＳ５Ｂ  ＲＮＡ−Ｄｅｐｅｎｄｅｎｔ  ＲＮＡ  Ｐｏｌｙｍｅｒａｓｅ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ｈｅｐａｔｉｔｉｓ  Ｃ  Ｖｉｒｕｓ」，Ｖｉｒｏｌｏｇｙ，２４９：１０８−１１８（１９９８）
【非特許文献８】Ｃｈａｔｅｌ−Ｃｈａｉｘ  ｅｔ  ａｌ．Ｄｉｒｅｃｔ−ａｃｔｉｎｇ  ａｎｄ  ｈｏｓｔ−ｔａｒｇｅｔｉｎｇ  ＨＣＶ  ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ：ｃｕｒｒｅｎｔ  ａｎｄ  ｆｕｔｕｒｅ  ｄｉｒｅｃｔｉｏｎｓ．Ｃｕｒｒｅｎｔ  Ｏｐｉｎｉｏｎ  ｉｎ  Ｖｉｒｏｌｏｇｙ，２：５８８−５９８（２０１２）
【非特許文献９】Ａ．Ｅ．Ｅｌｄｒｕｐ  ｅｔ  ａｌ．，「Ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ−Ａｃｔｉｖｉｔｙ  Ｒｅｌａｔｉｏｎｓｈｉｐ  ｏｆ  Ｐｕｒｉｎｅ  Ｒｉｂｏｎｕｃｌｅｏｓｉｄｅｓ  ｆｏｒ  Ｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎ  ｏｆ  ＨＣＶ  ＲＮＡ−Ｄｅｐｅｎｄｅｎｔ  ＲＮＡ  Ｐｏｌｙｍｅｒａｓｅ」，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，４７：２２８３−２２９５（２００４）
【発明の概要】
【０００９】
一態様では、本発明は、式（Ｉ）：
【化１】
2016501200.tif 000003
【００１０】
の化合物またはその薬学的に許容され得る塩を提供する。
【００１１】
式中、
Ｂは、ピリミジン塩基であり；
Ｘは、Ｏ、ＳまたはＣＨ２であり；
Ｒ１は、Ｈ、
【化２】
2016501200.tif 000004
【００１２】
であり；
Ｒ２は、Ｈ、−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）または
【化３】
2016501200.tif 000005
【００１３】
であるか、
または、Ｒ１およびＲ２が結合して、式：
【化４】
2016501200.tif 000006
【００１４】
を有する基を形成し；
Ｒ３は、Ｈ、Ｆ、−ＯＲ１２、ＮＨ２、−ＣＮ、Ｎ３、−ＳＲ１２または−Ｃ≡ＣＲ５であり；
Ｒ３およびＲ４の少なくとも一方が、−Ｃ≡ＣＲ５であるように、Ｒ４は、Ｈ、Ｆ、−ＯＲ１２、ＮＨ２、−ＣＮ、Ｎ３、−ＳＲ１２、−Ｏ−（Ｃ６−Ｃ１０アリール）または−Ｃ≡ＣＲ５であり；
Ｒ５は、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、エチニル、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、−Ｃ６−Ｃ１０アリールであり、前記Ｃ１−Ｃ６アルキル基、前記エチニル基、前記Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル基および前記−Ｃ６−Ｃ１０アリール基は、１つ以上のＲ６基により置換されていてもよく；
Ｒ６は、それぞれ独立して、Ｃ１−Ｃ６アルキル、ハロ、−ＯＲ１２、Ｎ（Ｒ１２）２、−ＣＮ、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、フェニルおよびベンジルから選択され；
Ｒ７は、Ｈ、Ｃ６−Ｃ１０アリール、５または６員の単環式ヘテロアリール、９または１０員の二環式ヘテロアリールであり、前記Ｃ６−Ｃ１０アリール基、前記５または６員の単環式ヘテロアリール基および前記９または１０員の二環式ヘテロアリール基は、ハロ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）または−（Ｃ１−Ｃ３アルキレン）−Ｃ（Ｏ）Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）により置換されていてもよく；
Ｒ８は、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、フェニルまたはベンジルであり；
Ｒ９は、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、フェニルまたはベンジルであり；
Ｒ１０は、Ｈ、Ｃ１−Ｃ２０アルキル、Ｃ２−Ｃ２０アルケニル、−（Ｃ１−Ｃ３アルキレン）ｍ−（Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル）または−（Ｃ１−Ｃ３アルキレン）ｍ−（Ｃ６−Ｃ１０アリール）であり；
Ｒ１１は、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、−（Ｃ１−Ｃ３アルキレン）ｍ−Ｃ６−Ｃ１０アリール、５または６員の単環式ヘテロアリール、９または１０員の二環式ヘテロアリールであり；
Ｒ１２は、それぞれ独立して、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキルまたはＣ６−Ｃ１０アリールであり；および、
ｍは、それぞれ独立して、０または１である。
【００１５】
前記式（Ｉ）の化合物（本願明細書において、「２’−アルキニル置換ヌクレオシド誘導体」とも呼ばれる）およびその薬学的に許容され得る塩は、例えば、患者における、ＨＣＶウイルスの複製またはレプリコンの活性を阻害する、ＨＣＶ  ＮＳ５Ｂ活性を阻害する、および、ＨＣＶ感染の処置または予防をするのに有用であり得る。何ら特定の理論に拘束されるものではないが、前記２’−アルキニル置換ヌクレオシド誘導体は、ＨＣＶ  ＮＳ５Ｂを阻害することにより、ＨＣＶウイルスの複製を阻害すると考えられる。
【００１６】
したがって、本発明は、患者におけるＨＣＶ感染の処置または予防をするための方法であって、有効量の少なくとも１つの２’−アルキニル置換ヌクレオシド誘導体を、前記患者に投与する工程を含む方法を提供する。
【００１７】
本発明の詳細は、以下に説明される、添付の発明を実施するための形態に説明される。
【００１８】
本発明の他の実施形態、態様および特徴は、さらに記載されるか、または、説明、実施例および添付の特許請求の範囲を確認することから明らかであろう。
【発明を実施するための形態】
【００１９】
本発明は、２’−アルキニル置換ヌクレオシド誘導体、少なくとも１つの２’−アルキニル置換ヌクレオシド誘導体を含む組成物、および、患者におけるＨＣＶ感染の処置または予防をするための前記２’−アルキニル置換ヌクレオシド誘導体を使用する方法に関する。
【００２０】
定義および略称
本願明細書で使用される用語は、その通常の意味を有し、このような用語の意味は、互いに独立している。特に断らない限り、下記定義は、明細書および特許請求の範囲全体を通して適用する。化合物名、一般名および化学構造は、同じ構造を説明するのに互換的に使用される場合がある。化合物が化学構造および化合物名の両方を使用して言及され、前記構造と前記名称との間に曖昧さが存在する場合、前記構造が優先する。特に断らない限り、これらの定義は、用語がそれ自体により、または、他の用語との組み合わせで使用されるかどうかに関わらず適用する。したがって、「アルキル」の定義は、「アルキル」および「ヒドロキシアルキル」、「ハロアルキル」、「−Ｏ−アルキル」等の「アルキル」部分に適用する。
【００２１】
本願明細書およびこの開示全体を通して使用する時、特に断らない限り、下記用語は、下記意味を有すると理解されるであろう。
【００２２】
「患者」は、ヒトまたは非ヒトの哺乳類である。一実施形態では、患者は、ヒトである。別の実施形態では、患者は、チンパンジーである。
【００２３】
本願明細書で使用する時、「有効量」の用語は、ウイルス感染またはウイルス関連障害を患う患者に投与された場合、所望の治療的、緩和的、阻害的または予防的効果を生じさせるのに有効な、２’−アルキニル置換ヌクレオシド誘導体および／もしくは更なる治療剤またはそれらの組成物の量を意味する。本発明の組み合わせ治療では、有効量は、各個々の薬剤または全体としての組み合わせを意味する。この場合、投与された全ての薬剤の量は、互いに有効であるが、この場合、前記組み合わせの成分の薬剤は、有効量において個々に存在しない場合ある。
【００２４】
ＨＣＶウイルス感染またはＨＣＶウイルス関連障害に関連して本願明細書で使用する時、「予防」の用語は、ＨＣＶ感染の確率または重症度を低下させることを意味する。
【００２５】
本願明細書で使用する時、「アルキル」の用語は、その水素原子の１つが結合により置き換えられている脂肪族炭化水素基を意味する。アルキル基は、直鎖状でもよし、または、分岐鎖状でもよく、約１から約２０個の炭素原子を含んでよい。一実施形態では、アルキル基は、約１から約１２個の炭素原子を含む。種々の実施形態では、アルキル基は、１から６個の炭素原子（Ｃ１−Ｃ６アルキル）または約１から約４個の炭素原子（Ｃ１−Ｃ４アルキル）を含む。アルキル基の非限定的な例としては、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、ネオペンチル、イソペンチル、ｎ−ヘキシル、イソヘキシルおよびネオヘキシルがあげられる。アルキル基は、非置換でもよいし、または、１つ以上の置換基により置換されていてもよい。前記置換基は、同一でもよいし、または、異なってもよい。各置換基は、ハロ、アルケニル、アルキニル、アリール、シクロアルキル、シアノ、ヒドロキシ、−Ｏ−アルキル、−Ｏ−アリール、−アルキレン−Ｏ−アルキル、アルキルチオ、−ＮＨ２、−ＮＨ（アルキル）、−Ｎ（アルキル）２、−ＮＨ（シクロアルキル）、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−アルキル、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−アリール、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−シクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）ＯＨおよび−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキルからなる群から独立して選択される。一実施形態では、アルキル基は、直鎖状である。別の実施形態では、アルキル基は、分岐鎖状である。特に断らない限り、アルキル基は、非置換である。
【００２６】
本願明細書で使用する時、「アルケニル」の用語は、少なくとも１つの炭素−炭素二重結合を含み、その水素原子の１つが結合により置き換えられている脂肪族炭化水素基を意味する。アルケニル基は、直鎖状でもよいし、または、分岐鎖状でもよく、約２から約１５個の炭素原子を含んでよい。一実施形態では、アルケニル基は、約２から約１２個の炭素原子を含む。別の実施形態では、アルケニル基は、約２から約６個の炭素原子を含む。アルケニル基の非限定的な例としては、エテニル、プロペニル、ｎ−ブテニル、３−メチルブト−２−エニル、ｎ−ペンテニル、オクテニルおよびデセニルがあげられる。アルケニル基は、非置換でもよいし、または、１つ以上の置換基により置換されていてもよい。前記置換基は、同一でもよいし、または、異なってもよい。各置換基は、ハロ、アルケニル、アルキニル、アリール、シクロアルキル、シアノ、ヒドロキシ、−Ｏ−アルキル、−Ｏ−アリール、−アルキレン−Ｏ−アルキル、アルキルチオ、−ＮＨ２、−ＮＨ（アルキル）、−Ｎ（アルキル）２、−ＮＨ（シクロアルキル）、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−アルキル、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−アリール、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−シクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）ＯＨおよび−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキルからなる群から独立して選択される。「Ｃ２−Ｃ６アルケニル」の用語は、２から６個の炭素原子を有するアルケニル基を意味する。特に断らない限り、アルケニル基は、非置換である。
【００２７】
本願明細書で使用する時、「アルキニル」の用語は、少なくとも１つの炭素−炭素三重結合を含み、その水素原子の１つが結合により置き換えられている脂肪族炭化水素基を意味する。アルキニル基は、直鎖状でもよいし、または、分岐鎖状でもよく、約２から約１５個の炭素原子を含んでよい。一実施形態では、アルキニル基は、約２から約１２個の炭素原子を含む。別の実施形態では、アルキニル基は、約２から約６個の炭素原子を含む。アルキニル基の非限定的な例としては、エチニル、プロピニル、２−ブチニルおよび３−メチルブチニルがあげられる。アルキニル基は、非置換でもよいし、または、１つ以上の置換基により置換されていてもよい。前記置換基は、同一でもよいし、または、異なってもよい。各置換基は、ハロ、アルケニル、アルキニル、アリール、シクロアルキル、シアノ、ヒドロキシ、−Ｏ−アルキル、−Ｏ−アリール、−アルキレン−Ｏ−アルキル、アルキルチオ、−ＮＨ２、−ＮＨ（アルキル）、−Ｎ（アルキル）２、−ＮＨ（シクロアルキル）、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−アルキル、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−アリール、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−シクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）ＯＨおよび−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキルからなる群から独立して選択される。「Ｃ２−Ｃ６アルキニル」の用語は、２から６個の炭素原子を有するアルキニル基を意味する。特に断らない限り、アルキニル基は、非置換である。
【００２８】
本願明細書で使用する時、「アルキレン」の用語は、前記アルキル基の１つの水素原子が結合により置き換えられている、上記規定されたアルキル基を意味する。アルキレン基の非限定的な例としては、−ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ（ＣＨ３）−および−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２−があげられる。一実施形態では、アルキレン基は、１から約６個の炭素原子を有する。別の実施形態では、アルキレン基は、分岐鎖状である。別の実施形態では、アルキレン基は、直鎖状である。一実施形態では、アルキレン基は、−ＣＨ２−である。「Ｃ１−Ｃ６アルキレン」の用語は、１から６個の炭素原子を有するアルキレン基を意味する。
【００２９】
本願明細書で使用する時、「アリール」の用語は、約６から約１４個の炭素原子を含む、芳香族性の単環式または多環式の環系を意味する。一実施形態では、アリール基は、約６から約１０個の炭素原子を含む。アリール基は、１つ以上の「環系置換基」により置換されていてもよい。前記置換基は、同一でもよいし、または、異なってもよく、本願明細書において、以下に規定される通りである。一実施形態では、アリール基は、シクロアルキルまたはシクロアルカノイルの基に縮合されてもよい。アリール基の非限定的な例としては、フェニルおよびナフチルがあげられる。一実施形態では、アリール基は、フェニルである。特に断らない限り、アリール基は、非置換である。
【００３０】
本願明細書で使用する時、「アリーレン」の用語は、上記規定されたアリール基から、アリール基の環炭素から水素原子を除去することにより導かれる二価の基を意味する。アリーレン基は、約６から約１４個の炭素原子を含む、単環式または多環式の環系から導かれ得る。一実施形態では、アリーレン基は、約６から約１０個の炭素原子を含む。別の実施形態では、アリーレン基は、ナフチレン基である。別の実施形態では、アリーレン基は、フェニレン基である。アリーレン基は、１つ以上の「環系置換基」により置換されていてもよい。前記置換基は、同一でもよいし、または、異なってもよく、本願明細書において、以下に規定される通りである。アリーレン基は、二価であり、アリーレン基上の利用可能な結合のいずれかが、前記アリーレン基に隣接するいずれかの基に結合し得る。例えば、基「Ａ−アリーレン−Ｂ」において、前記アリーレン基は、
【化５】
2016501200.tif 000007
【００３１】
であり、
【化６】
2016501200.tif 000008
【００３２】
の両方を表すと理解される。
【００３３】
一実施形態では、アリーレン基は、シクロアルキルまたはシクロアルカノイルの基に縮合されてもよい。アリーレン基の非限定的な例としては、フェニレンおよびナフタレンがあげられる。一実施形態では、アリーレン基は非置換である。別の実施形態では、アリーレン基は、
【化７】
2016501200.tif 000009
【００３４】
である。
【００３５】
特に断らない限り、アリーレン基は非置換である。
【００３６】
本願明細書で使用する時、「シクロアルキル」の用語は、３から約１０個の環炭素原子を含む、非芳香族の単環式または多環式の環系を意味する。一実施形態では、シクロアルキルは、約５から約１０個の環炭素原子を含む。別の実施形態では、シクロアルキルは、３から約７個の環原子を含む。別の実施形態では、シクロアルキルは、約５から約６個の環原子を含む。前記「シクロアルキル」の用語は、アリール（例えば、ベンゼン）またはヘテロアリールの環に縮合される、上記規定されたシクロアルキル基も包含する。単環式シクロアルキルの非限定的な例としては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチルおよびシクロオクチルがあげられる。多環式シクロアルキルの非限定的な例としては、１−デカリニル、ノルボルニルおよびアダマンチルがあげられる。シクロアルキル基は、１つ以上の「環系置換基」により置換されていてもよい。前記置換基は、同一でもよいし、または、異なってもよく、本願明細書において、以下に規定される通りである。一実施形態では、シクロアルキル基は、非置換である。「３から６員のシクロアルキル」の用語は、３から６個の環炭素原子を有するシクロアルキル基を意味する。特に断らない限り、シクロアルキル基は、非置換である。シクロアルキル基の環炭素原子は、カルボニル基として官能化されていてもよい。このようなシクロアルキル基（本願明細書において、「シクロアルカノイル」基とも呼ばれる）の実例としては、制限されず、シクロブタノイル：
【化８】
2016501200.tif 000010
【００３７】
があげられる。
【００３８】
本願明細書で使用する時、「ハロ」の用語は、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒまたは−Ｉを意味する。
【００３９】
本願明細書で使用する時、「ハロアルキル」の用語は、前記アルキル基の１つ以上の水素原子がハロゲンにより置き換えられている、上記規定されたアルキル基を意味する。一実施形態では、ハロアルキル基は、１から６個の炭素原子を有する。別の実施形態では、ハロアルキル基は、１から３個のＦ原子により置換されている。ハロアルキル基の非限定的な例としては、−ＣＨ２Ｆ、−ＣＨＦ２、−ＣＦ３、−ＣＨ２Ｃｌおよび−ＣＣｌ３があげられる。「Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル」の用語は、１から６個の炭素原子を有するハロアルキル基を意味する。
【００４０】
本願明細書で使用する時、「ヒドロキシアルキル」の用語は、前記アルキル基の１つ以上の水素原子が、−ＯＨ基により置き換えられている、上記規定されたアルキル基を意味する。一実施形態では、ヒドロキシアルキル基は、１から６個の炭素原子を有する。ヒドロキシアルキル基の非限定的な例としては、−ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＯＨおよび−ＣＨ２ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ３があげられる。「Ｃ１−Ｃ６ヒドロキシアルキル」の用語は、１から６個の炭素原子を有するヒドロキシアルキル基を意味する。
【００４１】
本願明細書で使用する時、「ヘテロアリール」の用語は、約５から約１４個の環原子を含み、前記環原子の１から４個が、独立して、Ｏ、ＮまたはＳであり、残りの環原子が炭素原子である、芳香族性の単環式または多環式の環系を意味する。一実施形態では、ヘテロアリール基は、５から１０個の環原子を有する。別の実施形態では、ヘテロアリール基は、単環式であり、５または６個の環原子を有する。別の実施形態では、ヘテロアリール基は、二環式である。ヘテロアリール基は、１つ以上の「環系置換基」により置換されていてもよい。前記置換基は、同一でもよいし、または、異なってもよく、本願明細書において、以下に規定される通りである。ヘテロアリール基は、環炭素原子を介して結合される。ヘテロアリールの任意の窒素原子は、対応するＮ−オキシドに酸化されてもよい。前記「ヘテロアリール」の用語は、ベンゼン環に縮合されている、上記規定されたヘテロアリール基も包含する。ヘテロアリールの非限定的な例としては、ピリジル、ピラジニル、フラニル、チエニル、ピリミジニル、ピリドン（例えば、Ｎ−置換ピリドン）、イソキサゾリル、イソチアゾリル、オキサゾリル、オキサジアゾリル、チアゾリル、ピラゾリル、フラザニル、ピロリル、トリアゾリル、１，２、４−チアジアゾリル、ピラジニル、ピリダジニル、キノキサリニル、フタラジニル、オキシンドリル、イミダゾ［１，２−ａ］ピリジニル、イミダゾ［２，１−ｂ］チアゾリル、ベンゾフラザニル、インドリル、アザインドリル、ベンズイミダゾリル、ベンゾチエニル、キノリニル、イミダゾリル、ベンズイミダゾリル、チエノピリジル、キナゾリニル、チエノピリミジル、ピロロピリジル、イミダゾピリジル、イソキノリニル、ベンゾアザインドリル、１，２，４−トリアジニル、ベンゾチアゾリル等およびそれらの全ての異性体があげられる。前記「ヘテロアリール」の用語は、部分的に飽和したヘテロアリール部分、例えば、テトラヒドロイソキノリル、テトラヒドロキノリル等も意味する。一実施形態では、ヘテロアリール基は、５員のヘテロアリールである。別の実施形態では、ヘテロアリール基は、６員のヘテロアリールである。別の実施形態では、ヘテロアリール基は、ベンゼン環に縮合した、５から６員のヘテロアリール基を含む。特に断らない限り、ヘテロアリール基は、非置換である。
【００４２】
本願明細書で使用する時、「ヘテロシクロアルキル」の用語は、３から約１１個の環原子を含み、前記環原子の１から４個が、独立して、Ｏ、Ｓ、ＮまたはＳｉであり、残りの環原子が炭素原子である、非芳香族性の、飽和の単環式または多環式の環系を意味する。ヘテロシクロアルキル基は、環炭素、環ケイ素の原子または環窒素原子を介して結合され得る。一実施形態では、ヘテロシクロアルキル基は、単環式であり、３から約７個の環原子を有する。別の実施形態では、ヘテロシクロアルキル基は、単環式であり、約４から約７個の環原子を有する。別の実施形態では、ヘテロシクロアルキル基は、二環式であり、約７から約１１個の環原子を有する。さらに別の実施形態では、ヘテロシクロアルキル基は、単環式であり、５または６個の環原子を有する。一実施形態では、ヘテロシクロアルキル基は、単環式である。別の実施形態では、ヘテロシクロアルキル基は、二環式である。前記環系において、酸素および／または硫黄の原子は隣接して存在しない。ヘテロシクロアルキル環中の任意の−ＮＨ基は、例えば、−Ｎ（ＢＯＣ）、−Ｎ（Ｃｂｚ）、−Ｎ（Ｔｏｓ）の基等として保護されて存在してもよい。このような保護されたヘテロシクロアルキル基は、本発明の一部と考慮される。前記「ヘテロシクロアルキル」の用語は、アリール（例えば、ベンゼン）またはヘテロアリール環に縮合した、上記規定されたヘテロシクロアルキル基も包含する。ヘテロシクロアルキル基は、１つ以上の「環系置換基」により置換されていてもよい。前記置換基は、同一でもよいし、または、異なってもよく、本願明細書において、以下に規定される通りである。前記ヘテロシクロアルキルの窒素または硫黄の原子は、対応するＮ−オキシド、Ｓ−オキシドまたはＳ，Ｓ−ジオキシドに酸化されてもよい。単環式ヘテロシクロアルキル環の非限定的な例としては、オキセタニル、ピペリジル、ピロリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、チアゾリジニル、１，４−ジオキサニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチオフェニル、デルタ−ラクタム、デルタ−ラクトン、シラシクロペンタン、シラピロリジン等およびそれらの全ての異性体があげられる。シリル含有ヘテロシクロアルキル基の非限定的な実例としては：
【化９】
2016501200.tif 000011
【００４３】
があげられる。
【００４４】
ヘテロシクロアルキル基の環炭素原子は、カルボニル基として官能化されていてもよい。このようなヘテロシクロアルキル基の実例は：
【化１０】
2016501200.tif 000012
【００４５】
である。
【００４６】
一実施形態では、ヘテロシクロアルキル基は、５員の単環式ヘテロシクロアルキルである。別の実施形態では、ヘテロシクロアルキル基は、６員の単環式ヘテロシクロアルキルである。「３から６員の単環式シクロアルキル」の用語は、３から６個の環原子を有する単環式ヘテロシクロアルキル基を意味する。「４から６員の単環式シクロアルキル」の用語は、４から６個の環原子を有する単環式ヘテロシクロアルキル基を意味する。「７から１１員の二環式ヘテロシクロアルキル」の用語は、７から１１個の環原子を有する二環式ヘテロシクロアルキル基を意味する。特に断らない限り、ヘテロシクロアルキル基は、非置換である。
【００４７】
本願明細書で使用する時、前記「環系置換基」の用語は、芳香族または非芳香族の環系に付着される置換基を意味し、例えば、前記環系上で利用可能な水素を置き換える。環系置換基は、同一でもよいし、または、異なってもよく、それぞれ独立して選択される。環系置換基の例としては、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、−アルキレン−アリール、−アリーレン−アルキル、−アルキレン−ヘテロアリール、−アルケニレン−ヘテロアリール、−アルキニレン−ヘテロアリール、−ＯＨ、ヒドロキシアルキル、ハロアルキル、−Ｏ−アルキル、−Ｏ−ハロアルキル、−アルキレン−Ｏ−アルキル、−Ｏ−アリール、−Ｏ−アルキレン−アリール、アシル、−Ｃ（Ｏ）−アリール、ハロ、−ＮＯ２、−ＣＮ、−ＳＦ５、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アリール、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキレン−アリール、−Ｓ（Ｏ）−アルキル、−Ｓ（Ｏ）２−アルキル、−Ｓ（Ｏ）−アリール、−Ｓ（Ｏ）２−アリール、−Ｓ（Ｏ）−ヘテロアリール、−Ｓ（Ｏ）２−ヘテロアリール、−Ｓ−アルキル、−Ｓ−アリール、−Ｓ−ヘテロアリール、−Ｓ−アルキレン−アリール、−Ｓ−アルキレン−ヘテロアリール、−Ｓ（Ｏ）２−アルキレン−アリール、−Ｓ（Ｏ）２−アルキレン−ヘテロアリール、−Ｓｉ（アルキル）２、−Ｓｉ（アリール）２、−Ｓｉ（ヘテロアリール）２、−Ｓｉ（アルキル）（アリール）、−Ｓｉ（アルキル）（シクロアルキル）、−Ｓｉ（アルキル）（ヘテロアリール）、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−アルキル、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−アリール、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−シクロアルキル、−Ｃ（＝Ｎ−ＣＮ）−ＮＨ２、−Ｃ（＝ＮＨ）−ＮＨ２、−Ｃ（＝ＮＨ）−ＮＨ（アルキル）、−Ｎ（Ｙ１）（Ｙ２）、−アルキレン−Ｎ（Ｙ１）（Ｙ２）、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｙ１）（Ｙ２）および−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｙ１）（Ｙ２）があげられる。Ｙ１およびＹ２は、同一でもよいし、または、異なってもよく、水素、アルキル、アリール、シクロアルキルおよび−アルキレン−アリールからなる群から独立して選択される。「環系置換基」は、環系上の２つの隣接する炭素原子上の２つの利用可能な水素（各炭素上の１つのＨ）を同時に置き換える１つの部分も意味してもよい。このような部分の例は、メチレンジオキシ、エチレンジオキシ、−Ｃ（ＣＨ３）２−等である。それらは、例えば：
【化１１】
2016501200.tif 000013
【００４８】
等の部分を形成する。
【００４９】
「置換されている」の用語は、指定された原子上の１つ以上の水素が、示された基からの選択により置き換えられていることを意味する。ただし、既存の環境下における指定された原子の通常の原子価が過剰でなく、前記置換が、安定した化合物をもたらすという条件である。置換基および／または可変部の組み合わせは、このような組み合わせが安定した化合物をもたらす場合にのみ許される。「安定した化合物」または「安定した構造」は、反応混合物からの有用な度合いの純度への単離、および、有効な治療剤への配合を経ても残存するのに十分強固な化合物を意味する。
【００５０】
本願明細書で使用する時、「実質的に精製された形態」の用語は、化合物が合成プロセス（例えば、反応混合物）、天然ソースまたはそれらの組み合わせから単離された後の、化合物の物理的状態を意味する。前記「実質的に精製された形態」の用語は、化合物が精製プロセスまたは本願明細書に記載されたプロセスまたは当業者に周知のプロセス（例えば、クロマトグラフィー、再結晶化等）から取得された後の、本願明細書に記載され、または、当業者に周知の標準的な分析技術により特徴付けられる十分な純度における、化合物の物理的状態も意味する。
【００５１】
本願明細書におけるテキスト、スキーム、実施例および表における不飽和の原子価を有する任意の炭素およびヘテロ原子は、前記原子価を満たす十分な数の（１または複数の）水素原子を有すると推定されることにも留意されたい。
【００５２】
化合物中の官能基が「保護されている」と呼ばれる場合、これは、前記化合物が反応に供された際に、前記基が、保護部位における望ましくない副反応を排除するための修飾形態にあることを意味する。適切な保護基は、当業者により、および、例えば、Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ  ｅｔ  ａｌ，Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ（１９９１），Ｗｉｌｅｙ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ等の標準的なテキストブックを参照することにより認識されるであろう。
【００５３】
任意の置換基または可変部（例えば、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｒ５、Ｒ６等）が２つ以上のタイミングで、任意の構成要素または式（Ｉ）中で生じる場合、各発生におけるその定義は、特に断らない限り、全ての他の発生におけるその定義から独立している。
【００５４】
本願明細書で使用する時、「組成物」の用語は、特定量で特定成分を含む生成物、および、特定量で特定成分の組み合わせから、直接または間接的に生じる任意の生成物を包含することを意図する。
【００５５】
本発明の化合物のプロドラッグおよび溶媒和物も、本願明細書において考慮される。プロドラッグの検討は、Ｔ．Ｈｉｇｕｃｈｉ  ａｎｄ  Ｖ．Ｓｔｅｌｌａ，Ｐｒｏ−ｄｒｕｇｓ  ａｓ  Ｎｏｖｅｌ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ  Ｓｙｓｔｅｍｓ（１９８７）１４  ｏｆ  ｔｈｅ  Ａ．Ｃ．Ｓ．Ｓｙｍｐｏｓｉｕｍ  Ｓｅｒｉｅｓ、および、Ｂｉｏｒｅｖｅｒｓｉｂｌｅ  Ｃａｒｒｉｅｒｓ  ｉｎ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｓｉｇｎ，（１９８７）Ｅｄｗａｒｄ  Ｂ．Ｒｏｃｈｅ，ｅｄ．，Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ  ａｎｄ  Ｐｅｒｇａｍｏｎ  Ｐｒｅｓｓに提供される。前記「プロドラッグ」の用語は、２’−アルキニル置換ヌクレオシド誘導体または前記化合物の薬学的に許容され得る塩を提供するために、ｉｎ  ｖｉｖｏにおいて変換される化合物（例えば、薬剤前駆体）を意味する。前記変換は、種々の機構により（例えば、代謝プロセスまたは化学的プロセスにより）、例えば、血液における加水分解等により生じ得る。
【００５６】
例えば、２’−アルキニル置換ヌクレオシド誘導体または前記化合物の薬学的に許容され得る塩、水和物もしくは溶媒和物が、カルボン酸の官能基を含む場合、プロドラッグは、例えば、（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、（Ｃ２−Ｃ１２）アルカノイルオキシメチル、４から９個の炭素原子を有する１−（アルカノイルオキシ）エチル、５から１０個の炭素原子を有する１−メチル−１−（アルカノイルオキシ）エチル、３から６個の炭素原子を有するアルコキシカルボニルオキシメチル、４から７個の炭素原子を有する１−（アルコキシカルボニルオキシ）エチル、５から８個の炭素原子を有する１−メチル−１−（アルコキシカルボニルオキシ）エチル、３から９個の炭素原子を有するＮ−（アルコキシカルボニル）アミノメチル、４から１０個の炭素原子を有する１−（Ｎ−（アルコキシカルボニル）アミノ）エチル、３−フタリジル、４−クロトノラクトニル、ガンマ−ブチロラクトン−４−イル、ジ−Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−Ｃ２）アルキルアミノ（Ｃ２−Ｃ３）アルキル（例えば、β−ジメチルアミノエチル）、カルバモイル−（Ｃ１−Ｃ２）アルキル、Ｎ，Ｎ−ジ（Ｃ１−Ｃ２）アルキルカルバモイル−（Ｃ１−Ｃ２）アルキルならびにピペリジノ−、ピロリジノ−またはモルリノ（Ｃ２−Ｃ３）アルキル等の基による、前記酸基の水素原子の置き換えにより形成されたエステルを含み得る。
【００５７】
同様に、２’−アルキニル置換ヌクレオシド誘導体がアルコール官能基を含む場合、プロドラッグは、例えば、（Ｃ１−Ｃ６）アルカノイルオキシメチル、１−（（Ｃ１−Ｃ６）アルカノイルオキシ）エチル、１−メチル−１−（（Ｃ１−Ｃ６）アルカノイルオキシ）エチル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシカルボニルオキシメチル、Ｎ−（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシカルボニルアミノメチル、スクシノイル、（Ｃ１−Ｃ６）アルカノイル、α−アミノ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、α−アミノ（Ｃ１−Ｃ４）アルキレン−アリール、アリールアシルおよびα−アミノアシルまたはα−アミノアシル−α−アミノアシル（各α−アミノアシル基は、天然由来のＬ−アミノ酸またはグリコシル（ヘミアセタール形態の炭水化物のヒドロキシル基の除去により生じる基）から独立して選択される）等の基による、前記アルコール基の１つ以上の水素原子の置き換えにより形成され得る。アルコール誘導プロドラッグの他の非限定的な例としては、−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）２；−Ｐ（Ｏ）（−Ｏ−Ｃ１−Ｃ６アルキル）２；−Ｐ（Ｏ）（−ＮＨ−（α−アミノアシル基））（−Ｏ−アリール）；−Ｐ（Ｏ）（−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６アルキレン）−Ｓ−アシル）（−ＮＨ−アリールアルキル）；２つのリボースヒドロキシル基間でブリッジを形成する環状リン酸エステル、例えば：
【化１２】
2016501200.tif 000014
【００５８】
（式中、前記環状リン酸エステルは、３’−ＯＨ基と５’−ＯＨ基との間でブリッジを形成する。）ならびに、米国特許第７，８７９，８１５号明細書；国際公開第２００５／００３０４７号、同第２００８／０８２６０２号、同第２０１０／００８１６２８号、同第２０１０／０７５５１７号および同第２０１０／０７５５４９号パンフレット；Ｍｅｈｅｌｌｏｕ，Ｃｈｅｍ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，５：１８４１−１８４２（２００５）；Ｂｏｂｅｃｋ  ｅｔ  ａｌ．，Ａｎｔｉｖｉｒａｌ  Ｔｈｅｒａｐｙ  １５：９３５−９５０（２０１０）；Ｆｕｒｍａｎ  ｅｔ  ａｌ．，Ｆｕｔｕｒｅ  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，１：１４２９−１４５２（２００９）；および、Ｅｒｉｏｎ，Ｍｉｃｒｏｓｏｍｅｓ  ａｎｄ  Ｄｒｕｇ  Ｏｘｉｄａｔｉｏｎｓ，Ｐｒｏｃｅｅｄｉｎｇｓ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ  Ｓｙｍｐｏｓｉｕｍ，１７ｔｈ，Ｓａｒａｔｏｇａ  Ｓｐｒｉｎｇｓ，ＮＹ，Ｕｎｉｔｅｄ  Ｓｔａｔｅｓ，Ｊｕｌｙ  ６−１０，２００８，７−１２（２００８）に開示されたものがあげられる。
【００５９】
２’−アルキニル置換ヌクレオシド誘導体がアミン官能基を包含する場合、プロドラッグは、例えば、Ｒ−カルボニル−、ＲＯ−カルボニル−、ＮＲＲ’−カルボニル−等の基（ＲおよびＲ’は、それぞれ独立して、（Ｃ１−Ｃ１０）アルキル、（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル、ベンジル、天然のα−アミノアシル、−Ｃ（ＯＨ）Ｃ（Ｏ）ＯＹ１（Ｙ１は、Ｈ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルまたはベンジルである。）、−Ｃ（ＯＹ２）Ｙ３（Ｙ２は、（Ｃ１−Ｃ４）アルキルであり、Ｙ３は、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルである。）である。）；カルボキシ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル；アミノ（Ｃ１−Ｃ４）アルキルまたはモノ−Ｎ−もしくはジ−Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノアルキル；−Ｃ（Ｙ４）Ｙ５（Ｙ４は、Ｈまたはメチルであり、Ｙ５は、モノ−Ｎ−もしくはジ−Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノである。）モルホリノ；ピペリジン−１−イル、またはピロリジン−１−イル等の基による、前記アミン基中の水素原子の置換により形成され得る。
【００６０】
本化合物の薬学的に許容され得るエステルとしては、下記基：（１）ヒドロキシル化合物のヒドロキシ基のエステル化により得られるカルボン酸エステル（そのエステル基のカルボン酸部分における非カルボニル部分は、直鎖状または分岐鎖状のアルキル（例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｔ−ブチル、ｓｅｃ−ブチルまたはｎ−ブチル）、アルコキシアルキル（例えば、メトキシメチル）、アラルキル（例えば、ベンジル）、アリールオキシアルキル（例えば、フェノキシメチル）、アリール（例えば、ハロゲン、Ｃ１−４アルキル、−Ｏ−（Ｃ１−４アルキル）またはアミノにより置換されていてもよいフェニル）から選択される。）；（２）スルホン酸エステル、例えば、アルキル−またはアラルキルスルホニル（例えば、メタンスルホニル）；（３）アミノ酸エステル（例えば、Ｌ−バリルまたはＬ−イソロイシル）；（４）リン酸エステルおよび（５）モノ−、ジ−もしくはトリリン酸エステルがあげられる。前記リン酸エステルは、例えば、Ｃ１−２０アルコールまたはその反応性誘導体により、または、２，３−ジ（Ｃ６−２４）アシルグリセロールにより、さらにエステル化されてもよい。
【００６１】
本発明の１つ以上の化合物は、溶媒和されていない形態、および、薬学的に許容され得る溶媒、例えば、水、エタノール等による溶媒和された形態で存在してもよい。そのことは、本発明が、溶媒和された形態および溶媒和されていない形態の両方を含むことを意図する。「溶媒和物」は、本発明の化合物と１つ以上の溶媒分子との物理的会合を意味する。この物理的会合は、変動する度合いのイオン性結合および共有結合、例えば、水素結合を含む。特定の例では、前記溶媒和物は、例えば、１つ以上の溶媒分子が結晶固体の結晶格子中に包含される場合、単離可能であろう。「溶媒和物」は、溶液状態および単離可能な溶媒和物の両方を包含する。溶媒和物の非限定的な例としては、エタノレート、メタノレート等があげられる。「水和物」は、前記溶媒分子が水である溶媒和物である。
【００６２】
本発明の１つ以上の化合物は、溶媒和物に変換されてもよい。溶媒和物の調製は、一般的に公知である。このため、例えば、Ｍ．Ｃａｉｒａ  ｅｔ  ａｌ，Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉ．，９３（３），６０１−６１１（２００４）には、酢酸エチルにおけるおよび水からの抗真菌性フルコナゾールの溶媒和物の調製が記載されている。溶媒和物、半溶媒和物、水和物等の類似する調製が、Ｅ．Ｃ．ｖａｎ  Ｔｏｎｄｅｒ  ｅｔ  ａｌ，ＡＡＰＳ  ＰｈａｒｍＳｃｉＴｅｃｈｏｕｒｓ．，５（１），ａｒｔｉｃｌｅ  １２（２００４）；および、Ａ．Ｌ．Ｂｉｎｇｈａｍ  ｅｔ  ａｌ，Ｃｈｅｍ．Ｃｏｍｍｕｎ．，６０３−６０４（２００１）に記載されている。典型的な非限定的なプロセスは、本発明の化合物を、所望量の所望の溶媒（有機もしくは水またはそれらの組み合わせ）中に、室温より高い温度において溶解させ、前記溶液を、結晶を形成するのに十分な速度で冷却し、ついで、前記結晶が標準的な方法により単離されることを含む。分析技術、例えば、ＩＲ分光法等は、溶媒和物（または水和物）としての結晶における溶媒（または水）の存在を示す。
【００６３】
前記２’−アルキニル置換ヌクレオシド誘導体は、本発明の範囲内でもある塩を形成し得る。本願明細書における２’−アルキニル置換ヌクレオシド誘導体への言及は、特に断らない限り、その塩への言及を含むと理解される。本願明細書で使用する時、「（１または複数の）塩」の用語は、無機および／または有機の酸により形成される酸性塩、ならびに、無機および／または有機の塩基により形成される塩基性塩を意味する。さらに、２’−アルキニル置換ヌクレオシド誘導体が、塩基性部分、例えば、制限されず、ピリジンまたはイミダゾール、ならびに、酸性部分、例えば、制限されず、カルボン酸の両方を含む場合、両性イオン（「分子内塩」）が形成されてもよく、本願明細書で使用した時、前記「（１または複数の）塩」の用語内に含まれる。一実施形態では、前記塩は、薬学的に許容され得る（すなわち、無毒性で、生理学的に許容され得る）塩である。別の実施形態では、前記塩は、薬学的に許容され得る塩以外である。前記式（Ｉ）の化合物の塩は、例えば、２’−アルキニル置換ヌクレオシド誘導体を、一定量、例えば、等量の酸または塩基と、媒体、例えば、塩を沈殿させるものにおいて、または、続けて凍結乾燥させる水性媒体において、反応させることにより形成されてもよい。
【００６４】
例示となる酸付加塩としては、酢酸塩、アスコルビン酸塩、安息香酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、重硫酸塩、ホウ酸塩、酪酸塩、クエン酸塩、樟脳酸塩、樟脳スルホン酸塩、フマル酸塩、塩酸塩、臭化水素塩、ヨウ化水素塩、乳酸塩、マレイン酸塩、メタンスルホン酸塩、ナフタレンスルホン酸塩、硝酸塩、シュウ酸塩、リン酸塩、プロピオン酸塩、サリチル酸塩、コハク酸塩、硫酸塩、酒石酸塩、チオシアン酸塩、トルエンスルホン酸塩（トシル酸塩としても公知）等があげられる。さらに、塩基性の薬学的化合物からの薬学的に有用な塩の形成に適していると一般的に考えられる酸は、例えば、Ｓｔａｈｌ  ｅｔ  ａｌ，Ｃａｍｉｌｌｅ  Ｇ．（ｅｄｓ．）Ｈａｎｄｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓａｌｔｓ．Ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ，Ｓｅｌｅｃｔｉｏｎ  ａｎｄ  Ｕｓｅ．（２００２）Ｚｕｒｉｃｈ：Ｗｉｌｅｙ−ＶＣＨ；Ｓ．Ｂｅｒｇｅ  ｅｔ  ａｌ，Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ（１９７７）６６（１）１−１９；Ｐ．Ｇｏｕｌｄ，Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ  Ｊ．ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃｓ（１９８６）３３  ２０１−２１７；Ａｎｄｅｒｓｏｎ  ｅｔ  ａｌ，Ｔｈｅ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ  ｏｆ  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ（１９９６），Ａｃａｄｅｍｉｃ  Ｐｒｅｓｓ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ；および、Ｔｈｅ  Ｏｒａｎｇｅ  Ｂｏｏｋ（そのウェブサイト上での、Ｆｏｏｄ  ＆  Ｄｒｕｇ  Ａｄｍｉｎｉｓｔｒａｔｉｏｎ，Ｗａｓｈｉｎｇｔｏｎ，Ｄ．Ｃ．）において検討されている。これらの開示は、それに対する参照により本願明細書に組み込まれる。
【００６５】
例示となる塩基性塩としては、アンモニウム塩、アルカリ金属塩、例えば、ナトリウム、リチウムおよびカリウムの塩、アルカリ土類金属塩、例えば、カルシウムおよびマグネシウムの塩、有機塩基（例えば、有機アミン）、例えば、ジシクロヘキシルアミン、ｔ−ブチルアミン、コリンとの塩、ならびに、アミノ酸、例えば、アルギニン、リジン等との塩があげられる。塩基性の窒素含有基は、低級アルキルハロゲン化物（例えば、メチル、エチルおよびブチルの塩化物、臭化物およびヨウ化物）、ジアルキル硫酸塩（例えば、ジメチル、ジエチルおよびジブチルの硫酸塩）、長鎖のハロゲン化物（例えば、デシル、ラウリルおよびステアリルの塩化物、臭化物およびヨウ化物）、アラルキルのハロゲン化物（例えば、ベンジルおよびフェネチルの臭化物）等の作用剤と四級化されてもよい。
【００６６】
全てのこのような酸および塩基の塩は、本発明の範囲内の薬学的に許容され得る塩であることを意図される。全ての酸および塩基の塩は、本発明の目的についての、対応する化合物の遊離型に相当すると考えられる。
【００６７】
ジアステレオマー混合物は、当業者に周知の方法により、例えば、クロマトグラフィーおよび／または分別結晶等により、その物理化学的差異に基づいて、その個々のジアステレオマーに分離され得る。エナンチオマーは、適切な光学活性化合物（例えば、キラル補助剤、例えば、キラルアルコールまたはＭｏｓｈｅｒ酸塩化物）との反応により、エナンチオマー混合物を、ジアステレオマー混合物に変換し、前記ジアステレオマーを分離し、前記個々のジアステレオマーを、前記対応する純粋なエナンチオマーに変換する（例えば、加水分解する）ことにより分離され得る。立体化学的に純粋な化合物も、キラル開始材料を使用することにより、または、塩分解技術を使用することにより調製され得る。また、一部の前記２’−アルキニル置換ヌクレオシド誘導体は、アトロプ異性体（例えば、置換されたビアリール）であってもよく、本発明の一部と考えられる。エナンチオマーは、キラルクロマトグラフィー技術を使用して、直接分離されることもできる。
【００６８】
前記２’−アルキニル置換ヌクレオシド誘導体は、種々の互変異体において存在してもよく、全てのこのような形態が、本発明の範囲内に含まれることも可能である。例えば、前記化合物の全てのケト−エノールおよびイミン−エナミンの形態が、本発明に含まれる。
【００６９】
本化合物（例えば、前記化合物の塩、溶媒和物、水和物、エステルおよびプロドラッグ、ならびに、前記プロドラッグの塩、溶媒和物およびエステルのものを含む）の全ての立体異性体（例えば、幾何異性体、光学異性体等）、例えば、種々の置換基上の不斉炭素により存在し得るもの、例えば、（不斉炭素が存在しなくとも存在する場合がある）エナンチオマー型、回転異性体、アトロプ異性体およびジアステレオマー型が、本発明の範囲内であると考慮される。２’−アルキニル置換ヌクレオシド誘導体が二重結合または縮合環を包含する場合、ｃｉｓ−およびｔｒａｎｓ−型の両方ならびに混合物が、本発明の範囲内に含まれる。
【００７０】
本発明の化合物の個々の立体異性体は、例えば、他の異性体を実質的に含んでいなくてもよいし、または、例えば、ラセミ体として、もしくは、全ての他のもしくは他の選択された立体異性体と混合されていてもよい。本発明のキラル中心は、ＩＵＰＡＣ１９７４推奨により規定されるＳまたはＲ配置を有し得る。前記「塩」、「溶媒和物」、「エステル」、「プロドラッグ」等の用語の使用は、本発明の化合物のエナンチオマー、立体異性体、回転異性体、互変異体、位置異性体、ラセミ体またはプロドラッグの塩、溶媒和物、エステルおよびプロドラッグに、同等に適用することを意図する。
【００７１】
前記式（Ｉ）の化合物では、原子は、その天然の同位体存在度を示してもよいし、または、１つ以上の前記原子が、同じ原子数を有するが、原子量または質量数が天然に主に見出される原子量または質量数とは異なる、特定の同位体に人工的に濃縮されていてもよい。本発明は、一般式Ｉの化合物の全ての適切な同位体バリエーション含むことを意味する。例えば、水素（Ｈ）の種々の同位体としては、軽水素（１Ｈ）および重水素（２Ｈ）があげられる。軽水素は、天然に見出される主な水素同位体である。重水素の濃縮は、特定の治療的利益、例えば、ｉｎ  ｖｉｖｏにおける半減期の向上または用量要求の低減を得られる場合があり、または、生物学的サンプルの特徴決定用の標準として有用な化合物を提供する場合がある。同位体的に濃縮された式（Ｉ）の化合物は、過度の試行錯誤をすることなく、当業者に周知の従来の技術により、または、適切な同位体的に濃縮された試薬および／または中間体を使用して、本願明細書におけるスキームおよび実施例に記載されたものに類似するプロセスにより調製され得る。一実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、重水素で置き換えられた１つ以上のその水素原子を有する。
【００７２】
前記２’−アルキニル置換ヌクレオシド誘導体ならびに前記２’−アルキニル置換ヌクレオシド誘導体の塩、溶媒和物、水和物、エステルおよびプロドラッグの多形体は、本発明に含まれることを意図する。
【００７３】
一部の例では、本発明の化合物は、「異性体１」および「異性体２」と指定される。この指定は、環状および非環状のプロドラッグについて以下に例示されるように、５’−プロドラッグ部分のキラルのリン原子における立体異性体を意味する。この場合、構造：
【化１３】
2016501200.tif 000015
【００７４】
は、下記２つのリン立体異性体：
【化１４】
2016501200.tif 000016
【００７５】
および
【化１５】
2016501200.tif 000017
【００７６】
を表すと理解され、構造：
【化１６】
2016501200.tif 000018
【００７７】
は、下記２つのリン立体異性体：
【化１７】
2016501200.tif 000019
【００７８】
を表すと理解される。
【００７９】
前記「異性体１」および「異性体２」の用語は、公知の絶対配置の異性体に割り当てられることができ、または、未知の絶対配置の立体異性体を説明するのに使用されることができる。このため、前記「異性体１」および「異性体２」の用語の使用は、前記両異性体の絶対配置が公知あることを示すと解釈されるべきではない。
【００８０】
下記略称は、以下に使用され、下記意味を有する。Ａｃは、アセチルまたは−Ｃ（Ｏ）ＣＨ３である。Ｂｕは、ブチルである。ＤＭＡＰは、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノピリジンである。ＥＤＴＡは、エチレンジアミン四酢酸である。ＤＭＳＯは、ジメチルスルホキシドである。ＥｔＯＡｃは、酢酸エチルである。ＥｔＯＨは、エタノールである。ＨＥＰＥＳは、４−（２−ヒドロキシエチル）−１−ピペラジンエタンスルホン酸である。ＨＰＬＣは、高性能液体クロマトグラフィーである。ＬｉＨＭＤＳは、リチウムヘキサメチルジシラジドである。ＭｅＯＨは、メタノールである。Ｏｈｉｒａ−Ｂｅｓｔｍａｎｎ試薬は、ジメチル  １−ジアゾ−２−オキソプロピルホスホネートである。プロトンスポンジは、１，８−ビス（ジメチルアミノ）ナフタレンである。ＴＢＡＦは、テトラｎ−ブチルアンモニウムフッ化物である。ＴＥＭＰＯは、（２，２，６，６−テトラメチル−ピペリジン−１−イル）オキシルである。ＴＨＦは、テトラヒドロフランである。ＴＬＣは、薄層クロマトグラフィーである。
【００８１】
式（Ｉ）の化合物
本発明は、式（Ｉ）：
【化１８】
2016501200.tif 000020
【００８２】
の２’−アルキニル置換ヌクレオシド誘導体およびその薬学的に許容され得る塩を提供する。式中、Ｂ、Ｘ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は、前記式（Ｉ）の化合物について上記規定される。
【００８３】
一実施形態では、Ｘは、Ｏである。
【００８４】
別の実施形態では、Ｘは、Ｎである。
【００８５】
別の実施形態では、Ｘは、Ｓである。
【００８６】
別の実施形態では、Ｘは、ＣＨ２である。
【００８７】
一実施形態では、Ｒ３は、−Ｃ≡ＣＲ５である。
【００８８】
別の実施形態では、Ｒ３は、−Ｃ≡ＣＨ、−Ｃ≡Ｃ−ＣＨ３、−Ｃ≡Ｃ−ＣＦ３または−Ｃ≡ＣＨ−シクロプロピルである。
【００８９】
別の実施形態では、Ｒ３は、−Ｃ≡ＣＨである。
【００９０】
さらに別の実施形態では、Ｒ３は、−Ｃ≡ＣＨ、−Ｃ≡Ｃ−ＣＨ３、−Ｃ≡Ｃ−ＣＦ３または−Ｃ≡ＣＨ−シクロプロピルであり、Ｒ４は、−ＯＨである。
【００９１】
別の実施形態では、Ｒ３は、−Ｃ≡ＣＨであり、Ｒ４は、−ＯＨである。
【００９２】
一実施形態では、Ｒ４は、−Ｃ≡ＣＲ５である。
【００９３】
別の実施形態では、Ｒ４は、−Ｃ≡ＣＨ、−Ｃ≡Ｃ−ＣＨ３、−Ｃ≡Ｃ−ＣＦ３または−Ｃ≡ＣＨ−シクロプロピルである。
【００９４】
別の実施形態では、Ｒ４は、−Ｃ≡ＣＨである。
【００９５】
さらに別の実施形態では、Ｒ４は、−Ｃ≡ＣＨ、−Ｃ≡Ｃ−ＣＨ３、−Ｃ≡Ｃ−ＣＦ３または−Ｃ≡ＣＨ−シクロプロピルであり、Ｒ３は、−ＯＨである。
【００９６】
別の実施形態では、Ｒ４は、−Ｃ≡ＣＨであり、Ｒ３は、−ＯＨである。
【００９７】
一実施形態では、前記式（Ｉ）の化合物は、式（Ｉａ）：
【化１９】
2016501200.tif 000021
【００９８】
またはその薬学的に許容され得る塩を有する。
【００９９】
式中、
Ｒ１は、Ｈ、
【化２０】
2016501200.tif 000022
【０１００】
または
【化２１】
2016501200.tif 000023
【０１０１】
であり；
Ｒ２は、Ｈまたは−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）であるか、または、Ｒ１およびＲ２は結合して、式：
【化２２】
2016501200.tif 000024
【０１０２】
を有する基を形成し；
Ｒ５は、ＨまたはＣ３−Ｃ７シクロアルキルであり；
Ｒ９は、Ｃ１−Ｃ６アルキルであり；
Ｒ１０は、Ｃ１−Ｃ６アルキルであり；および、
Ｒ１１は、Ｃ１−Ｃ６アルキルである。
【０１０３】
一実施形態では、前記式（Ｉ）または式（Ｉａ）の化合物について、Ｂは、
【化２３】
2016501200.tif 000025
【０１０４】
である。
【０１０５】
別の実施形態では、前記式（Ｉ）または式（Ｉａ）の化合物について、Ｂは、
【化２４】
2016501200.tif 000026
【０１０６】
である。
【０１０７】
一実施形態では、前記式（Ｉ）または（Ｉａ）の化合物について、Ｒ１は、Ｈである。
【０１０８】
別の実施形態では、前記式（Ｉ）または（Ｉａ）の化合物について、Ｒ１は、
【化２５】
2016501200.tif 000027
【０１０９】
である。
【０１１０】
別の実施形態では、前記式（Ｉ）または（Ｉａ）の化合物について、Ｒ１は、
【化２６】
2016501200.tif 000028
【０１１１】
である。
【０１１２】
さらに別の実施形態では、前記式（Ｉ）または（Ｉａ）の化合物について、Ｒ１は、
【化２７】
2016501200.tif 000029
【０１１３】
である。
【０１１４】
一実施形態では、前記式（Ｉ）または式（Ｉａ）の化合物について、Ｒ１は、
【化２８】
2016501200.tif 000030
【０１１５】
である。
【０１１６】
別の実施形態では、前記式（Ｉ）または式（Ｉａ）の化合物について、Ｒ１は、
【化２９】
2016501200.tif 000031
【０１１７】
であり、式中、Ｒ９およびＲ１０は、それぞれ独立して、Ｃ１−Ｃ６アルキルである。
【０１１８】
別の実施形態では、前記式（Ｉ）または式（Ｉａ）の化合物について、Ｒ１は、
【化３０】
2016501200.tif 000032
【０１１９】
であり、式中、Ｒ９およびＲ１０は、それぞれ独立して、Ｃ１−Ｃ６アルキルである。
【０１２０】
別の実施形態では、前記式（Ｉ）または式（Ｉａ）の化合物について、Ｒ１は、
【化３１】
2016501200.tif 000033
【０１２１】
【化３２】
2016501200.tif 000034
【０１２２】
または
【化３３】
2016501200.tif 000035
【０１２３】
である。
【０１２４】
一実施形態では、前記式（Ｉ）または式（Ｉａ）の化合物について、Ｒ２は、Ｈである。
【０１２５】
別の実施形態では、前記式（Ｉ）または式（Ｉａ）の化合物について、Ｒ２は、−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）である。
【０１２６】
別の実施形態では、前記式（Ｉ）または式（Ｉａ）の化合物について、Ｒ２は、−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ（ＣＨ３）２である。
【０１２７】
一実施形態では、前記式（Ｉ）または（Ｉａ）の化合物について、Ｒ１およびＲ２は結合して、式：
【化３４】
2016501200.tif 000036
【０１２８】
を有する基を形成し、Ｒ１１は、Ｃ１−Ｃ６アルキルである。
【０１２９】
別の実施形態では、前記式（Ｉ）または（Ｉａ）の化合物について、Ｒ１およびＲ２は結合して、構造：
【化３５】
2016501200.tif 000037
【０１３０】
【化３６】
2016501200.tif 000038
【０１３１】
【化３７】
2016501200.tif 000039
【０１３２】
または
【化３８】
2016501200.tif 000040
【０１３３】
を有する基を形成する。
【０１３４】
別の実施形態では、前記式（Ｉ）または（Ｉａ）の化合物について、Ｒ１およびＲ２は結合して、構造：
【化３９】
2016501200.tif 000041
【０１３５】
または
【化４０】
2016501200.tif 000042
【０１３６】
を有する基を形成する。
【０１３７】
一実施形態では、前記式（Ｉ）または式（Ｉａ）の化合物について、Ｒ２は、Ｈである。
【０１３８】
別の実施形態では、前記式（Ｉ）または式（Ｉａ）の化合物について、Ｒ２は、−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）である。
【０１３９】
別の実施形態では、前記式（Ｉ）または式（Ｉａ）の化合物について、Ｒ２は、−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ（ＣＨ３）２である。
【０１４０】
一実施形態では、前記式（Ｉ）の化合物についての可変部Ｂ、Ｘ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は、互いに独立して選択される。
【０１４１】
別の実施形態では、前記式（Ｉ）の化合物は、実質的に純粋な形態である。
【０１４２】
前記式（Ｉ）の化合物は、本願明細書において、化学構造および／または化学名により呼ばれてもよい。前記式（Ｉ）の化合物の構造および名称両方が提供され、前記化学構造と対応する前記化学名との間に不一致が存在するのが見出される場合、前記化学構造が優先されるであろうことが理解される。
【０１４３】
本発明の他の実施形態は、下記を含む。
【０１４４】
（ａ）有効量の式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容され得る塩と、薬学的に許容され得るキャリアとを含む薬学的組成物。
【０１４５】
（ｂ）さらに、ＨＣＶ抗ウイルス剤、免疫調節剤および抗感染剤からなる群から選択される第２の治療剤を含む、（ａ）の薬学的組成物。
【０１４６】
（ｃ）前記ＨＣＶ抗ウイルス剤が、ＨＣＶプロテアーゼ阻害剤、ＨＣＶ  ＮＳ５Ｂポリメラーゼ阻害剤およびＨＣＶ  ＮＳ５Ａ阻害剤からなる群から選択される抗ウイルス剤である、（ｂ）の薬学的組成物。
【０１４７】
（ｄ）（ｉ）式（Ｉ）の化合物と、（ｉｉ）ＨＣＶ抗ウイルス剤、免疫調節剤および抗感染剤からなる群から選択される第２の治療剤とであり、前記式（Ｉ）の化合物および前記第２の治療剤が、ＨＣＶ複製を阻害するのに、または、ＨＣＶ感染を処置するのに、および／または、前記ＨＣＶ感染の確率もしくは兆候の重症度を低下させるのに有効な組み合わせを提供する量でそれぞれ使用される、薬学的組み合わせ。
【０１４８】
（ｅ）前記ＨＣＶ抗ウイルス剤が、ＨＣＶプロテアーゼ阻害剤、ＨＣＶ  ＮＳ５Ｂポリメラーゼ阻害剤およびＨＣＶ  ＮＳ５Ａ阻害剤からなる群から選択される抗ウイルス剤である、（ｄ）の組み合わせ。
【０１４９】
（ｆ）有効量の式（Ｉ）の化合物を、対象に投与する工程を含む、それを必要とする対象におけるＨＣＶ複製を阻害する方法。
【０１５０】
（ｇ）有効量の式（Ｉ）の化合物を、対象に投与する工程を含む、それを必要とする対象における、ＨＣＶ感染を処置する、および／または、前記ＨＣＶ感染の確率もしくは兆候の重症度を低下させる方法。
【０１５１】
（ｈ）前記式（Ｉ）の化合物が、ＨＣＶ抗ウイルス剤、免疫調節剤および抗感染剤からなる群から選択される、有効量の少なくとも１つの第２の治療剤との組み合わせで投与される、（ｇ）の方法。
【０１５２】
（ｉ）前記ＨＣＶ抗ウイルス剤が、ＨＣＶプロテアーゼ阻害剤、ＨＣＶ  ＮＳ５Ｂポリメラーゼ阻害剤およびＨＣＶ  ＮＳ５Ａ阻害剤からなる群から選択される抗ウイルス剤である、（ｈ）の方法。
【０１５３】
（ｊ）（ａ）、（ｂ）もしくは（ｃ）の薬学的組成物または（ｄ）もしくは（ｅ）の組み合わせを、対象に投与する工程を含む、それを必要とする対象におけるＨＣＶ複製を阻害する方法。
【０１５４】
（ｋ）（ａ）、（ｂ）もしくは（ｃ）の薬学的組成物または（ｄ）もしくは（ｅ）の組み合わせを、対象に投与する工程を含む、それを必要とする対象における、ＨＣＶ感染を処置する、および／または、前記ＨＣＶ感染の確率もしくは兆候の重症度を低下させる方法。
【０１５５】
本発明の更なる実施形態は、上記（ａ）−（ｋ）で説明した薬学的組成物、組み合わせおよび方法ならびに以下の検討において説明される使用を含む。そこで使用される本発明の化合物は、上記された化合物の実施形態、態様、分類、サブクラスまたは特徴のものの化合物である。これら全ての実施形態では、前記化合物は、必要に応じて、薬学的に許容され得る塩または水和物の形態で使用されてもよい。化合物への言及は、その本形態における化合物ならびに、必要に応じて、種々の形態、例えば、多形体、溶媒和物および水和物を含むであろうことが理解される。
【０１５６】
上記（ａ）から（ｋ）として提供された組成物および方法の実施形態は、前記化合物の全ての実施形態、例えば、実施形態の組み合わせから得られるこのような実施形態を含むことが理解されると、さらに理解されたい。
【０１５７】
２’−アルキニル置換ヌクレオシド誘導体の使用
前記２’−アルキニル置換ヌクレオシド誘導体は、ＨＣＶの阻害、ＨＣＶ感染の処置および／またはＨＣＶ感染の確率もしくは兆候の重症度の低下、ならびに、細胞ベース系におけるＨＣＶウイルス複製および／またはＨＣＶウイルス産生の阻害に有用である。例えば、前記２’−アルキニル置換ヌクレオシド誘導体は、例えば、輸血、体液交換、噛み傷、偶発的な針刺しによる過去のＨＣＶへの暴露、または、外科手術もしくは他の医療手技中での患者の血液への暴露が疑われた後の、ＨＣＶによる感染を処置するのに有用である。
【０１５８】
本発明は、（ａ）内科的治療、（ｂ）ＨＣＶ複製の阻害または（ｃ）ＨＣＶ感染の処置および／もしくは前記ＨＣＶ感染の確率もしくは兆候の重症度の低下させることに対して、（ｉ）これにおける、（ｉｉ）これのための医薬として、または（ｉｉｉ）これのための医薬の調製において使用するための、本発明の化合物も含む。これらの使用において、本発明の化合物は、以下に詳細に検討される、ＨＣＶ抗ウイルス剤、抗感染剤および免疫調節剤から選択される１つ以上の第２の治療剤との組み合わせで使用されてもよい。
【０１５９】
一実施形態では、本発明は、それを必要とする患者における、ＨＣＶ  ＮＳ５Ｂ活性を阻害するための、または、ＨＣＶによる感染の予防および／または処置をするための薬学的組成物における、本発明の化合物またはその薬学的に許容され得る塩の使用を含む。
【０１６０】
本発明に基づいて、前記２’−アルキニル置換ヌクレオシド誘導体は、ウイルス感染の処置または予防を必要とする患者に投与され得る。したがって、一実施形態では、本発明は、患者におけるウイルス感染を処置するための方法であって、前記患者に、有効量の少なくとも１つの２’−アルキニル置換ヌクレオシド誘導体またはその薬学的に許容され得る塩を投与する工程を含む方法を提供する。
【０１６１】
一実施形態では、Ｃ型肝炎感染は、急性のＣ型肝炎である。別の実施形態では、前記Ｃ型肝炎感染は、慢性のＣ型肝炎である。
【０１６２】
したがって、一実施形態では、本発明は、患者におけるＨＣＶ感染を処置するための方法であって、前記患者に、有効量の少なくとも１つの２’−アルキニル置換ヌクレオシド誘導体またはその薬学的に許容され得る塩を投与する工程を含む方法を提供する。具体的な実施形態では、投与量は、前記患者におけるＨＣＶによる感染の処置または予防をするのに有効である。別の具体的な実施形態では、前記投与量は、前記患者におけるＨＣＶウイルスの複製および／またはウイルス産生を阻害するのに有効である。
【０１６３】
前記２’−アルキニル置換ヌクレオシド誘導体は、抗ウイルス化合物についてのスクリーニングアッセイの準備および実行にも有用である。例えば、前記２’−アルキニル置換ヌクレオシド誘導体は、ＮＳ５Ｂ内の変異を有する、抵抗性のＨＣＶレプリコン細胞系統を特定するのに有用であり、より強力な抗ウイルス化合物についての優れたスクリーニングツールである。さらに、前記２’−アルキニル置換ヌクレオシド誘導体は、ＨＣＶ  ＮＳ５Ｂポリメラーゼに対する、他の抗ウイルス剤の結合部位の確立または決定をするのに有用である。
【０１６４】
本発明の組成物および組み合わせは、任意のＨＣＶ遺伝子型に関連する感染を患う患者を処置するのに有用であることができる。ＨＣＶ型およびサブタイプは、Ｈｏｌｌａｎｄ  ｅｔ  ａｌ．，Ｐａｔｈｏｌｏｇｙ，３０（２）：１９２−１９５（１９９８）に記載されたように、その抗原性、ウイルス血症のレベル、生じた疾患の重症度およびインターフェロン治療に対する応答において異なる場合がある。Ｓｉｍｍｏｎｄｓ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ  Ｇｅｎ  Ｖｉｒｏｌ，７４（Ｐｔ１１）：２３９１−２３９９（１９９３）に説明される専門用語は、広く使用され、分類は、２つ以上の関連するサブタイプ、例えば、１ａおよび１ｂを有する、６つの主要な遺伝子型、１から６に分けられる。
【０１６５】
組み合わせの治療
別の実施形態では、ＨＣＶ感染の処置または予防をするための本方法は、さらに、２’−アルキニル置換ヌクレオシド誘導体でない、１つ以上の更なる治療剤の投与を含み得る。
【０１６６】
一実施形態では、前記更なる治療剤は、抗ウイルス剤である。
【０１６７】
別の実施形態では、前記更なる治療剤は、免疫調節剤、例えば、免疫抑制剤である。
【０１６８】
したがって、一実施形態では、本発明は、患者におけるウイルス感染を処置するための方法であって、前記患者に、（ｉ）少なくとも１つの２’−アルキニル置換ヌクレオシド誘導体（２つ以上の異なる２’−アルキニル置換ヌクレオシド誘導体を含んでもよい）またはその薬学的に許容され得る塩と、（ｉｉ）２’−アルキニル置換ヌクレオシド誘導体以外の、少なくとも１つの更なる治療剤とを投与する工程を含み、投与量は共に、ウイルス感染の処置または予防をするのに有効である。
【０１６９】
本発明の組み合わせ治療を患者に投与する場合、前記組み合わせにおける治療剤または治療剤を含む１つまたは複数の薬学的組成物は、任意の順序、例えば、連続的に、同時に、共に、一斉に、等で投与されてもよい。このような組み合わせ治療における種々の活性剤の量は、異なる量（異なる用量）でもよいし、または、同じ量（同じ用量）でもよい。このため、非限定的な例示目的のために、２’−アルキニル置換ヌクレオシド誘導体および更なる治療剤は、シングル・ドーズ・ユニット（例えば、カプセル剤、錠剤等）における固定量（用量）で存在してもよい。
【０１７０】
一実施形態では、前記少なくとも１つの２’−アルキニル置換ヌクレオシド誘導体は、前記（１または複数の）更なる治療剤がその予防的または治療的効果を発揮するタイミング中に投与されるか、または、その逆である。
【０１７１】
別の実施形態では、前記少なくとも１つの２’−アルキニル置換ヌクレオシド誘導体および前記（１または複数の）更なる治療剤は、このような薬剤がウイルス感染を処置するために単剤治療として使用される場合に一般的に使用される用量で投与される。
【０１７２】
別の実施形態では、前記少なくとも１つの２’−アルキニル置換ヌクレオシド誘導体および前記（１または複数の）更なる治療剤は、このような薬剤がウイルス感染を処置するために単剤治療として使用される場合に一般的に使用される用量より少ない用量で投与される。
【０１７３】
さらに別の実施形態では、前記少なくとも１つの２’−アルキニル置換ヌクレオシド誘導体および前記（１または複数の）更なる治療剤は、相乗的に作用し、このような薬剤がウイルス感染を処置するために単剤治療として使用される場合に一般的に使用される用量より少ない用量で投与される。
【０１７４】
一実施形態では、前記少なくとも１つの２’−アルキニル置換ヌクレオシド誘導体および前記（１または複数の）更なる治療剤は、同じ組成物に存在する。一実施形態では、この組成物は、経口投与に適している。別の実施形態では、この組成物は、静脈内投与に適している。別の実施形態では、この組成物は、皮下投与に適している。さらに別の実施形態では、この組成物は、非経口投与に適している。
【０１７５】
本発明の組み合わせ治療法を使用して処置または予防をされ得る、ウイルス感染およびウイルス関連障害としては、制限されず、上記列記されたものがあげられる。
【０１７６】
一実施形態では、前記ウイルス感染は、ＨＣＶ感染である。
【０１７７】
前記少なくとも１つの２’−アルキニル置換ヌクレオシド誘導体および前記（１または複数の）更なる治療剤は、付加的に、または、相乗的に作用し得る。相乗的な組み合わせは、組み合わせ治療における、１つ以上の薬剤のより少ない用量の使用、および／または、１つ以上の薬剤のより低い頻度での投与を可能にする場合がある。１つ以上の薬剤のより少ない用量またはより低い頻度での投与は、治療の有効性を低下させることなく、治療の毒性を低下させる場合がある。
【０１７８】
一実施形態では、前記２’−アルキニル置換ヌクレオシド誘導体および前記（１または複数の）更なる治療剤の投与は、それらの薬剤に対するウイルス感染の抵抗性を阻害し得る。
【０１７９】
本組成物および方法に有用な更なる治療剤の非限定的な例としては、インターフェロン、免疫調節剤、ウイルス複製阻害剤、アンチセンス剤、治療用ワクチン、ウイルスポリメラーゼ阻害剤、ヌクレオシド阻害剤、ウイルスプロテアーゼ阻害剤、ウイルスヘリカーゼ阻害剤、ビリオン産生阻害剤、ウイルス侵入阻害剤、ウイルスアッセンブリ阻害剤、抗体治療剤（モノクローナルもしくはポリクローナル）および、ＲＮＡ依存性ポリメラーゼ関連障害を処置するのに有用な任意の薬剤があげられる。
【０１８０】
一実施形態では、本発明の１つ以上の化合物は、１つ以上の更なる治療剤、例えば、制限されず、上記治療剤と共に投与される。
【０１８１】
一実施形態では、前記更なる治療剤は、ウイルスプロテアーゼ阻害剤である。
【０１８２】
別の実施形態では、前記更なる治療剤は、ウイルス複製阻害剤である。
【０１８３】
別の実施形態では、前記更なる治療剤は、ＨＣＶ  ＮＳ３プロテーゼ阻害剤である。
【０１８４】
さらに別の実施形態では、前記更なる治療剤は、ＨＣＶ  ＮＳ５Ｂポリメラーゼ阻害剤である。
【０１８５】
別の実施形態では、前記更なる治療剤は、ヌクレオシド阻害剤である。
【０１８６】
別の実施形態では、前記更なる治療剤は、インターフェロンである。
【０１８７】
さらに別の実施形態では、前記更なる治療剤は、ＨＣＶレプリカーゼ阻害剤である。
【０１８８】
別の実施形態では、前記更なる治療剤は、アンチセンス剤である。
【０１８９】
別の実施形態では、前記更なる治療剤は、治療用ワクチンである。
【０１９０】
更なる実施形態では、前記更なる治療剤は、ビリオン産生阻害剤である。
【０１９１】
別の実施形態では、前記更なる治療剤は、抗体治療剤である。
【０１９２】
別の実施形態では、前記更なる治療剤は、ＨＣＶ  ＮＳ２阻害剤である。
【０１９３】
さらに別の実施形態では、前記更なる治療剤は、ＨＣＶ  ＮＳ４Ａ阻害剤である。
【０１９４】
別の実施形態では、前記更なる治療剤は、ＨＣＶ  ＮＳ４Ｂ阻害剤である。
【０１９５】
別の実施形態では、前記更なる治療剤は、ＨＣＶ  ＮＳ５Ａ阻害剤である。
【０１９６】
さらに別の実施形態では、前記更なる治療剤は、ＨＣＶ  ＮＳ３ヘリカーゼ阻害剤である。
【０１９７】
別の実施形態では、前記更なる治療剤は、ＨＣＶ  ＩＲＥＳ阻害剤である。
【０１９８】
別の実施形態では、前記更なる治療剤は、ＨＣＶ  ｐ７阻害剤である。
【０１９９】
更なる実施形態では、前記更なる治療剤は、ＨＣＶ侵入阻害剤である。
【０２００】
別の実施形態では、前記更なる治療剤は、ＨＣＶアッセンブリ阻害剤である。
【０２０１】
別の実施形態では、本発明の１つ以上の化合物は、ＨＣＶプロテアーゼ阻害剤、インターフェロン、ペグ化されたインターフェロンおよびリバビリンから選択される１つの更なる治療剤と共に投与される。別の実施形態では、本発明の１つ以上の化合物は、ＨＣＶポリメラーゼ阻害剤、ウイルスプロテアーゼ阻害剤、インターフェロンおよびウイルス複製阻害剤から選択される１つの更なる治療剤と共に投与される。別の実施形態では、本発明の１つ以上の化合物は、リバビリンと共に投与される。
【０２０２】
さらに別の実施形態では、本発明の１つ以上の化合物は、ＨＣＶプロテアーゼ阻害剤、ＨＣＶ複製阻害剤、ヌクレオシド、インターフェロン、ペグ化されたインターフェロンおよびリバビリンから選択される２つの更なる治療剤と共に投与される。
【０２０３】
別の実施形態では、本発明の１つ以上の化合物は、ＨＣＶプロテアーゼ阻害剤およびリバビリンと共に投与される。別の具体的な実施形態では、本発明の１つ以上の化合物は、ペグ化されたインターフェロンおよびリバビリンと共に投与される。
【０２０４】
別の実施形態では、本発明の１つ以上の化合物は、ＨＣＶプロテアーゼ阻害剤、ＨＣＶ複製阻害剤、ヌクレオシド、インターフェロン、ペグ化されたインターフェロンおよびリバビリンから選択される３つの更なる治療剤と共に投与される。
【０２０５】
一実施形態では、本発明の１つ以上の化合物は、ＨＣＶポリメラーゼ阻害剤、ウイルスプロテアーゼ阻害剤、インターフェロンおよびウイルス複製阻害剤から選択される２つの更なる治療剤と共に投与される。
【０２０６】
別の実施形態では、本発明の１つ以上の化合物は、リバビリン、インターフェロンおよび別の治療剤と共に投与される。
【０２０７】
別の実施形態では、本発明の１つ以上の化合物は、リバビリン、インターフェロンおよび別の治療剤と共に投与され、前記更なる治療剤は、ＨＣＶポリメラーゼ阻害剤、ウイルスプロテアーゼ阻害剤およびウイルス複製阻害剤から選択される。
【０２０８】
さらに別の実施形態では、本発明の１つ以上の化合物は、リバビリン、インターフェロンおよびウイルスプロテアーゼ阻害剤と共に投与される。
【０２０９】
別の実施形態では、本発明の１つ以上の化合物は、リバビリン、インターフェロンおよびＨＣＶプロテアーゼ阻害剤と共に投与される。
【０２１０】
別の実施形態では、本発明の１つ以上の化合物は、リバビリン、インターフェロンおよびボセプレビルまたはテラプレビルと共に投与される。
【０２１１】
更なる実施形態では、本発明の１つ以上の化合物は、リバビリン、インターフェロンおよびＨＣＶポリメラーゼ阻害剤と共に投与される。
【０２１２】
別の実施形態では、本発明の１つ以上の化合物は、ペグ化されたインターフェロンアルファおよびリバビリンと共に投与される。
【０２１３】
一実施形態では、前記更なる治療剤は、ウイルスプロテアーゼ阻害剤およびウイルスポリメラーゼ阻害剤を含む。
【０２１４】
さらに別の実施形態では、前記更なる治療剤は、ウイルスプロテアーゼ阻害剤および免疫調節剤を含む。
【０２１５】
さらに別の実施形態では、前記更なる治療剤は、ポリメラーゼ阻害剤および免疫調節剤を含む。
【０２１６】
別の実施形態では、前記更なる治療剤は、ウイルスプロテアーゼ阻害剤およびヌクレオシドを含む。
【０２１７】
別の実施形態では、前記更なる治療剤は、免疫調節剤およびヌクレオシドを含む。
【０２１８】
一実施形態では、前記更なる治療剤は、ＨＣＶプロテアーゼ阻害剤およびＨＣＶポリメラーゼ阻害剤を含む。
【０２１９】
別の実施形態では、前記更なる治療剤は、ヌクレオシドおよびＨＣＶ  ＮＳ５Ａ阻害剤を含む。
【０２２０】
別の実施形態では、前記更なる治療剤は、ウイルスプロテアーゼ阻害剤、免疫調節剤およびヌクレオシドを含む。
【０２２１】
更なる実施形態では、前記更なる治療剤は、ウイルスプロテアーゼ阻害剤、ウイルスポリメラーゼ阻害剤および免疫調節剤を含む。
【０２２２】
別の実施形態では、前記更なる治療剤は、リバビリンである。
【０２２３】
本組成物および方法に有用なＨＣＶポリメラーゼ阻害剤としては、制限されず、ＶＰ−１９７４４（Ｗｙｅｔｈ／ＶｉｒｏＰｈａｒｍａ）、ＰＳＩ−７８５１（Ｐｈａｒｍａｓｓｅｔ）、ＲＧ７１２８（Ｒｏｃｈｅ／Ｐｈａｒｍａｓｓｅｔ）、ＰＳＩ−７９７７（Ｐｈａｒｍａｓｓｅｔ）、ＰＳＩ−９３８（Ｐｈａｒｍａｓｓｅｔ）、ＰＳＩ−８７９（Ｐｈａｒｍａｓｓｅｔ）、ＰＳＩ−６６１（Ｐｈａｒｍａｓｓｅｔ）、ＰＦ−８６８５５４／ｆｉｌｉｂｕｖｉｒ（Ｐｆｉｚｅｒ）、ＶＣＨ−７５９／ＶＸ−７５９（ＶｉｒｏＣｈｅｍ  Ｐｈａｒｍａ／Ｖｅｒｔｅｘ）、ＨＣＶ−３７１（Ｗｙｅｔｈ／ＶｉｒｒｏＰｈａｒｍａ）、ＨＣＶ−７９６（Ｗｙｅｔｈ／ＶｉｒｏＰｈａｒｍａ）、ＩＤＸ−１８４（Ｉｄｅｎｉｘ）、ＩＤＸ−３７５（Ｉｄｅｎｉｘ）、ＮＭ−２８３（Ｉｄｅｎｉｘ／Ｎｏｖａｒｔｉｓ）、ＧＬ−６０６６７（Ｇｅｎｅｌａｂｓ）、ＪＴＫ−１０９（Ｊａｐａｎ  Ｔｏｂａｃｃｏ）、ＰＳＩ−６１３０（Ｐｈａｒｍａｓｓｅｔ）、Ｒ１４７９（Ｒｏｃｈｅ）、Ｒ−１６２６（Ｒｏｃｈｅ）、Ｒ−７１２８（Ｒｏｃｈｅ）、ＭＫ−０６０８（Ｉｓｉｓ／Ｍｅｒｃｋ）、ＩＮＸ−８０１４（Ｉｎｈｉｂｉｔｅｘ）、ＩＮＸ−８０１８（Ｉｎｈｉｂｉｔｅｘ）、ＩＮＸ−１８９（Ｉｎｈｉｂｉｔｅｘ）、ＧＳ  ９１９０（Ｇｉｌｅａｄ）、Ａ−８４８８３７（Ａｂｂｏｔｔ）、ＡＢＴ−３３３（Ａｂｂｏｔｔ）、ＡＢＴ−０７２（Ａｂｂｏｔｔ）、Ａ−８３７０９３（Ａｂｂｏｔｔ）、ＢＩ−２０７１２７（Ｂｏｅｈｒｉｎｇｅｒ−Ｉｎｇｅｌｈｅｉｍ）、ＢＩＬＢ−１９４１（Ｂｏｅｈｒｉｎｇｅｒ−Ｉｎｇｅｌｈｅｉｍ）、ＭＫ−３２８１（Ｍｅｒｃｋ）、ＶＣＨ−２２２／ＶＸ−２２２（ＶｉｒｏＣｈｅｍ／Ｖｅｒｔｅｘ）、ＶＣＨ−９１６（ＶｉｒｏＣｈｅｍ）、ＶＣＨ−７１６（ＶｉｒｏＣｈｅｍ）、ＧＳＫ−７１１８５（Ｇｌａｘｏ  ＳｍｉｔｈＫｌｉｎｅ）、ＡＮＡ５９８（Ａｎａｄｙｓ）、ＧＳＫ−６２５４３３（Ｇｌａｘｏ  ＳｍｉｔｈＫｌｉｎｅ）、ＸＴＬ−２１２５（ＸＴＬ  Ｂｉｏｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ）ならびに、Ｎｉ  ｅｔ  ａｌ．，Ｃｕｒｒｅｎｔ  Ｏｐｉｎｉｏｎ  ｉｎ  Ｄｒｕｇ  Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ  ａｎｄ  Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ，７（４）：４４６（２００４）；Ｔａｎ  ｅｔ  ａｌ．，Ｎａｔｕｒｅ  Ｒｅｖｉｅｗｓ，１：８６７（２００２）；およびＢｅａｕｌｉｅｕ  ｅｔ  ａｌ．，Ｃｕｒｒｅｎｔ  Ｏｐｉｎｉｏｎ  ｉｎ  Ｉｎｖｅｓｔｉｇａｔｉｏｎａｌ  Ｄｒｕｇｓ，５：８３８（２００４）に開示されているものがあげられる。
【０２２４】
本組成物および方法に有用な他のＨＣＶポリメラーゼ阻害剤としては、制限されず、国際公開第０８／０８２４８４号、同第０８／０８２４８８号、同第０８／０８３３５１号、同第０８／１３６８１５号、同第０９／０３２１１６号、同第０９／０３２１２３号、同第０９／０３２１２４号および同第０９／０３２１２５号パンフレットに開示されているもの；ならびに、下記化合物：
【化４１】
2016501200.tif 000043
【０２２５】
【化４２】
2016501200.tif 000044
【０２２６】
および
【化４３】
2016501200.tif 000045
【０２２７】
およびそれらの薬学的許容され得る塩があげられる。
【０２２８】
本組成物および方法に有用なインターフェロンとしては、制限されず、インターフェロンアルファ−２ａ、インターフェロンアルファ−２ｂ、インターフェロンアルファコン−１および石油エーテルＧ−インターフェロンアルファコンジュゲートがあげられる。「ＰＥＧ−インターフェロンアルファコンジュゲート」は、石油エーテルＧ分子に共有結合したインターフェロンアルファ分子である。例示となる石油エーテルＧ−インターフェロンアルファコンジュゲートとしては、ペグ化されたインターフェロンアルファ−２ａ（例えば、商標Ｐｅｇａｓｙｓ（商標）で販売）の形式におけるインターフェロンアルファ−２ａ（Ｒｏｆｅｒｏｎ（商標）、Ｈｏｆｆｍａｎ  Ｌａ−Ｒｏｃｈｅ、Ｎｕｔｌｅｙ、Ｎｅｗ  Ｊｅｒｓｅｙ）、ペグ化されたインターフェロンアルファ−２ｂ（例えば、Ｓｃｈｅｒｉｎｇ−Ｐｌｏｕｇｈ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎからの商標ｐｅｔｒｏｌｅｕｍ  ｅｔｈｅｒＧ−Ｉｎｔｒｏｎ（商標）で販売）の形式におけるインターフェロンアルファ−２ｂ（Ｉｎｔｒｏｎ（商標）、Ｓｃｈｅｒｉｎｇ−Ｐｌｏｕｇｈ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ）、インターフェロンアルファ−２ｂ−ＸＬ（例えば、商標ｐｅｔｒｏｌｅｕｍ  ｅｔｈｅｒＧ−Ｉｎｔｒｏｎ（商標）で販売）、インターフェロンアルファ−２ｃ（Ｂｅｒｏｆｏｒ  Ａｌｐｈａ（商標）、Ｂｏｅｈｒｉｎｇｅｒ  Ｉｎｇｅｌｈｅｉｍ、Ｉｎｇｅｌｈｅｉｍ、Ｇｅｒｍａｎｙ）、石油エーテルＧ−インターフェロンラムダ（Ｂｒｉｓｔｏｌ−Ｍｙｅｒｓ  Ｓｑｕｉｂｂ  ａｎｄ  ＺｙｍｏＧｅｎｅｔｉｃｓ）、インターフェロンアルファ−２ｂ  アルファ融合ポリペプチド、ヒトの血液タンパク質であるアルブミンと融合されたインターフェロン（Ａｌｂｕｆｅｒｏｎ（商標）、Ｈｕｍａｎ  Ｇｅｎｏｍｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ）、オメガインターフェロン（（Ｉｎｔａｒｃｉａ）、徐放性インターフェロンであるＬｏｃｔｅｒｏｎ（Ｂｉｏｌｅｘ／ＯｃｔｏＰｌｕｓ）、Ｂｉｏｍｅｄ−５１０（ｏｍｅｇａ  ｉｎｔｅｒｆｅｒｏｎ）、Ｐｅｇ−ＩＬ−２９（ＺｙｍｏＧｅｎｅｔｉｃｓ）、Ｌｏｃｔｅｒｏｎ  ＣＲ（Ｏｃｔｏｐｌｕｓ）、Ｒ−７０２５（Ｒｏｃｈｅ）、ＩＦＮ−α−２ｂ−ＸＬ（Ｆｌａｍｅｌ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ）、ｂｅｌｅｒｏｆｏｎ（Ｎａｕｔｉｌｕｓ）および天然由来のインターフェロンアルファのコンセンサス配列の決定により規定されるコンセンサスインターフェロン（Ｉｎｆｅｒｇｅｎ（商標）、Ａｍｇｅｎ、Ｔｈｏｕｓａｎｄ  Ｏａｋｓ、Ｃａｌｉｆｏｒｎｉａ）があげられる。
【０２２９】
本組成物および方法に有用なウイルスプロテアーゼ阻害剤の例としては、制限されず、ＨＣＶプロテアーゼ阻害剤があげられる。本組成物および方法に有用なＨＣＶプロテアーゼ阻害剤の例としては、制限されず、ＶＸ−９５０（テラプレビル、Ｖｅｒｔｅｘ）、ＶＸ−５００（Ｖｅｒｔｅｘ）、ＶＸ−８１３（Ｖｅｒｔｅｘ）、ＶＢＹ−３７６（Ｖｉｒｏｂａｙ）、ＢＩ−２０１３３５（Ｂｏｅｈｒｉｎｇｅｒ  Ｉｎｇｅｌｈｅｉｍ）、ＴＭＣ−４３５（Ｍｅｄｉｖｉｒ／Ｔｉｂｏｔｅｃ）、ＡＢＴ−４５０（Ａｂｂｏｔｔ／Ｅｎａｎｔａ）、ＴＭＣ−４３５３５０（Ｍｅｄｉｖｉｒ）、ＲＧ７２２７（ダノプレビル、ＩｎｔｅｒＭｕｎｅ／Ｒｏｃｈｅ）、ＥＡ−０５８（Ａｂｂｏｔｔ／Ｅｎａｎｔａ）、ＥＡ−０６３（Ａｂｂｏｔｔ／Ｅｎａｎｔａ）、ＧＳ−９２５６（Ｇｉｌｅａｄ）、ＩＤＸ−３２０（Ｉｄｅｎｉｘ）、ＡＣＨ−１６２５（Ａｃｈｉｌｌｉｏｎ）、ＡＣＨ−２６８４（Ａｃｈｉｌｌｉｏｎ）、ＧＳ−９１３２（Ｇｉｌｅａｄ／Ａｃｈｉｌｌｉｏｎ）、ＡＣＨ−１０９５（Ｇｉｌｅａｄ／Ａｃｈｉｌｌｏｎ）、ＩＤＸ−１３６（Ｉｄｅｎｉｘ）、ＩＤＸ−３１６（Ｉｄｅｎｉｘ）、ＩＴＭＮ−８３５６（ＩｎｔｅｒＭｕｎｅ）、ＩＴＭＮ−８３４７（ＩｎｔｅｒＭｕｎｅ）、ＩＴＭＮ−８０９６（ＩｎｔｅｒＭｕｎｅ）、ＩＴＭＮ−７５８７（ＩｎｔｅｒＭｕｎｅ）、ＢＭＳ−６５００３２（Ｂｒｉｓｔｏｌ−Ｍｙｅｒｓ  Ｓｑｕｉｂｂ）、ＶＸ−９８５（Ｖｅｒｔｅｘ）およびＰＨＸ１７６６（Ｐｈｅｎｏｍｉｘ）があげられる。
【０２３０】
本組成物および方法に有用なＨＣＶプロテアーゼ阻害剤の更なる例としては、制限されず、下記化合物：
【化４４】
2016501200.tif 000046
2016501200.tif 000047
2016501200.tif 000048
2016501200.tif 000049
2016501200.tif 000050
【０２３１】
および
【化４５】
2016501200.tif 000051
【０２３２】
ならびに、それらの薬学的に許容され得る塩があげられる。
【０２３３】
本組成物および方法に有用なウイルス複製阻害剤としては、制限されず、ＨＣＶレプリカーゼ阻害剤、ＩＲＥＳ阻害剤、ＮＳ４Ａ阻害剤、ＮＳ３ヘリカーゼ阻害剤、ＮＳ５Ａ阻害剤、ＮＳ５Ｂ阻害剤、リバビリン、ＡＺＤ−２８３６（Ａｓｔｒａ  Ｚｅｎｅｃａ）、ビラミジン、Ａ−８３１（Ａｒｒｏｗ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ）、ＥＤＰ−２３９（Ｅｎａｎｔａ）、ＡＣＨ−２９２８（Ａｃｈｉｌｌｉｏｎ）、ＧＳ−５８８５（Ｇｉｌｅａｄ）；アンチセンス剤または治療用ワクチンがあげられる。
【０２３４】
本組成物および方法に有用なＨＣＶ  ＮＳ５Ａ阻害剤としては、制限されず、ＡＣＨ−２９２８（Ａｃｈｉｌｏｎ）、Ａ−８３２（Ａｒｒｏｗ  Ｔｈｅｒｐｅｕｔｉｃｓ）、ＡＺＤ−７２９５（Ａｓｔｒａ  Ｚｅｎｅｃａ／Ａｒｒｏｗ）、ＧＳ−５８８５（Ｇｉｌｅａｄ）、ＰＰＩ−４６１（Ｐｒｅｓｉｄｉｏ）、ＰＰＩ−１３０１（Ｐｒｅｓｉｄｉｏ）、ＢＭＳ−８２４３８３（Ｂｒｉｓｔｏｌ−Ｍｙｅｒｓ  Ｓｑｕｉｂｂ）およびＢＭＳ−７９００５２（Ｂｒｉｓｔｏｌ−Ｍｙｅｒｓ  Ｓｑｕｉｂｂ）があげられる。本組成物および方法における第２の更なる治療剤として有用な更なるＨＣＶ  ＮＳ５Ａ阻害剤としては、制限されず、国際公開第２０１０／１１１４８３号パンフレットに開示されているものおよび下記化合物：
【化４６】
2016501200.tif 000052
2016501200.tif 000053
2016501200.tif 000054
【０２３５】
および
【化４７】
2016501200.tif 000055
【０２３６】
ならびにそれらの薬学的に許容され得る塩があげられる。
【０２３７】
本組成物および方法に有用なＨＣＶレプリカーゼ阻害剤としては、制限されず、米国特許出願公開第２００９００８１６３６号明細書に開示されているものがあげられる。
【０２３８】
ＨＣＶ感染の処置または予防のための本発明の組み合わせ治療に使用される他の薬剤の用量および投与方式は、担当医により、添付文書において認められた用量および投与方式；患者の年齢、性別、全体的な健康；ならびに、ウイルス感染または関連疾患もしくは障害の種類および重症度を考慮して決定され得る。組み合わせで投与される場合、前記（１または複数の）２’−アルキニル置換ヌクレオシド誘導体および前記（１または複数の）他の薬剤は、同時に（すなわち、同じ組成物において、または、一方の直後に他方の別々の組成物において）または、連続的に投与され得る。これは、前記組み合わせの成分が種々の投与スケジュール、例えば、１つの成分が１日１回投与され、別の成分が６時間毎に投与される場合、または、好ましい薬学的組成物が異なる、例えば、一方が錠剤であり、一方がカプセル剤である場合に、特に有用である。したがって、別々の剤形を含むキットが有益である。
【０２３９】
一般的には、前記少なくとも１つの（１または複数の）２’−アルキニル置換ヌクレオシド誘導体単独または組み合わせ治療として投与される場合の、１日の総用量は、１日あたりに約１から約２５００ｍｇの範囲であり得るが、バリエーションが、治療の目的、患者および投与経路に応じて必然的に生じるであろう。一実施形態では、前記用量は、約１０から約１０００ｍｇ／日であり、単回投与または２−４回の分割用量で投与される。別の実施形態では、前記用量は、約１から約５００ｍｇ／日であり、単回投与または２−４回の分割用量で投与される。さらに別の実施形態では、前記用量は、約１から約１００ｍｇ／日であり、単回投与または２−４回の分割用量で投与される。さらに別の実施形態では、前記用量は、約１から約５０ｍｇ／日であり、単回投与または２−４回の分割用量で投与される。別の実施形態では、前記用量は、約５００から約１５００ｍｇ／日であり、単回投与または２−４回の分割用量で投与される。さらに別の実施形態では、前記用量は、約５００から約１０００ｍｇ／日であり、単回投与または２−４回の分割用量で投与される。さらに別の実施形態では、前記用量は、約１００から約５００ｍｇ／日であり、単回投与または２−４回の分割用量で投与される。
【０２４０】
更なる実施形態では、前記更なる治療剤がリバビリン（Ｓｃｈｅｒｉｎｇ−ＰｌｏｕｇｈからのＲＥＢＥＴＯＬリバビリン、または、Ｈｏｆｆｍａｎｎ−Ｌａ  ＲｏｃｈｅからのＣＯＰＥＧＵＳリバビリンとして市販）である場合、この薬剤は、少なくとも２４週間の間、約６００から約１４００ｍｇ／日の１日用量で投与される。
【０２４１】
組成および投与
その活性のために、前記２’−アルキニル置換ヌクレオシド誘導体は、獣医およびヒトの医学に有用である。上記されたように、前記２’−アルキニル置換ヌクレオシド誘導体は、それを必要とする患者におけるＨＣＶ感染の処置または予防をするのに有用である。
【０２４２】
患者に投与される場合、前記２’−アルキニル置換ヌクレオシド誘導体は、薬学的に許容され得るキャリアまたは担体を含む、組成物の成分として投与され得る。本発明は、有効量の少なくとも１つの２’−アルキニル置換ヌクレオシド誘導体と、薬学的に許容され得るキャリアとを含む薬学的組成物を提供する。本発明の薬学的組成物および方法において、前記活性成分は、典型的には、意図された投与形式、すなわち、経口の錠剤、カプセル剤（固体充填、半固体充填または液体充填のいずれか）、構成用粉末、経口ゲル、エリキシル剤、分散顆粒、シロップ剤、懸濁液等に関して適切に選択され、従来の薬学的実務に合致する、適切なキャリア材料との混合物において投与されるであろう。例えば、錠剤またはカプセル剤の形式における経口投与について、前記活性薬剤成分は、任意の経口の、無毒性の薬学的に許容され得る不活性なキャリア、例えば、ラクトース、でんぷん、スクロース、セルロース、ステアリン酸マグネシウム、リン酸二カルシウム、硫酸カルシウム、タルク、マンニトール、エチルアルコール（液体状）等と組み合わせられてもよい。固体状の調製物としては、粉末、錠剤、分散顆粒、カプセル剤、カシェ剤および坐剤があげられる。粉末および錠剤には、約０．５から約９５パーセントの発明の組成が含まれてもよい。錠剤、粉末、カシェ剤およびカプセル剤は、経口投与に適した固体の剤形として使用され得る。
【０２４３】
さらに、望ましい、または、必要な場合には、適切なバインダー、潤滑剤、崩壊剤および着色剤も、前記混合物に包含されてもよい。適切なバインダーとしては、でんぷん、ゼラチン、天然の糖、とうもろこし甘味料、天然および合成のガム、例えば、アカシア、アルギン酸ナトリウム、カルボキシメチルセルロール、ポリエチレングリコールおよびワックスがあげられる。前記潤滑剤の中でも、ホウ酸、安息香酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、塩化ナトリウム等が、これらの剤形における使用に言及されてもよい。崩壊剤としては、でんぷん、メチルセルロース、グアルガム等があげられる。甘味料および着香料および保存剤も、必要に応じて含まれてもよい。
【０２４４】
液体状の調製物としては、溶液、懸濁液およびエマルジョンがあげられ、非経口注射用の水または水−プロピレングリコール溶液を含んでもよい。
【０２４５】
液体状の調製物は、経鼻投与用の溶液も含んでもよい。
【０２４６】
経口または非経口投与のいずれのために、使用直前に、液体状の調製物に変換されることが意図された固体状の調製物も含まれる。このような液体の形態としては、溶液、懸濁液およびエマルジョンがあげられる。
【０２４７】
坐剤を調製するために、低融点ワックス、例えば、脂肪酸グリセリドまたはココアバターの混合物が、まず溶解され、前記活性成分が、例えば、攪拌により、それに均質に分散される。ついで、前記溶融した均質な混合物は、都合の良い大きさの型に注入され、冷却されることにより凝固する。
【０２４８】
さらに、本発明の組成物は、治療効果、すなわち、抗ウイルス活性等を最適化するために、任意の１つ以上の成分または活性成分の速度制御された放出を提供するための、持続性放出形式に配合されてもよい。持続性放出に適した剤形としては、可変性の崩壊速度の層を含む層状の錠剤、または、前記活性成分が含浸され、錠剤型に形成された制御された放出ポリマーマトリクス、または、このような含浸または封入された多孔性ポリマーマトリクスを含むカプセル剤があげられる。
【０２４９】
一実施形態では、前記１つ以上の２’−アルキニル置換ヌクレオシド誘導体は、経口的に投与される。
【０２５０】
別の実施形態では、前記１つ以上の２’−アルキニル置換ヌクレオシド誘導体は、静脈内に投与される。
【０２５１】
一実施形態では、少なくとも１つの２’−アルキニル置換ヌクレオシド誘導体を含む薬学的調製物は、単位剤形である。このような形態では、前記調製物は、有効量の前記活性成分を含むユニット・ドーズに細分される。
【０２５２】
組成物は、従来の混合、顆粒化またはコーティング法それぞれに基づいて調製され得る。本組成物は、一実施形態において、重量または体積による、約０．１％から約９９％の前記（１または複数の）２’−アルキニル置換ヌクレオシド誘導体を含み得る。種々の実施形態では、本組成物は、一実施形態において、重量または体積による、約１％から約７０％、または、約５％から約６０％の前記（１または複数の）２’−アルキニル置換ヌクレオシド誘導体を含み得る。
【０２５３】
ユニット・ドーズ調製物における前記２’−アルキニル置換ヌクレオシド誘導体の量は、約１ｍｇから約２５００ｍｇに変動または調節されてもよい。種々の実施形態では、前記量は、約１０ｍｇから約１０００ｍｇ、１ｍｇから約５００ｍｇ、１ｍｇから約１００ｍｇおよび１ｍｇから約１００ｍｇである。
【０２５４】
便宜上、１日の総用量が、必要に応じて、部分的に１日の中で分割されて投与されてもよい。一実施形態では、１日の用量は、一度に投与される。別の実施形態では、前記１日の総用量は、２４時間の期間にわたって、２回に分割された用量において投与される。別の実施形態では、前記１日の総用量は、２４時間の期間にわたって、３回に分割された用量において投与される。さらに別の実施形態では、前記１日の総用量は、２４時間の期間にわたって、４回に分割された用量において投与される。
【０２５５】
前記２’−アルキニル置換ヌクレオシド誘導体の投与の量および頻度は、患者の年齢、症状およびサイズならびに処置される兆候の重症度等のこのような要因を考慮して、担当医の判断に基づいて調節されるであろう。一般的には、前記２’−アルキニル置換ヌクレオシド誘導体の１日の総用量は、１日あたりに、約０．１から約２０００ｍｇの範囲であるが、バリエーションが、治療の目的、患者および投与経路に応じて必然的に生じるであろう。一実施形態では、前記用量は、約１から約２００ｍｇ／日であり、単回投与または２−４回の分割用量で投与される。別の実施形態では、前記用量は、約１０から約２０００ｍｇ／日であり、単回投与または２−４回の分割用量で投与される。別の実施形態では、前記用量は、約１００から約２０００ｍｇ／日であり、単回投与または２−４回の分割用量で投与される。さらに別の実施形態では、前記用量は、約５００から約２０００ｍｇ／日であり、単回投与または２−４回の分割用量で投与される。
【０２５６】
本発明の組成物は、さらに、本願明細書において上記列記されたものから選択される、１つ以上の更なる治療剤を含み得る。したがって、一実施形態では、本発明は、（ｉ）少なくとも１つの２’−アルキニル置換ヌクレオシド誘導体またはその薬学的に許容され得る塩；（ｉｉ）２’−アルキニル置換ヌクレオシド誘導体でない１つ以上の更なる治療剤；ならびに、（ｉｉｉ）薬学的に許容され得るキャリアを含み、組成物における量が互いに、ＨＣＶ感染を処置するのに有効である、組成物を提供する。
【０２５７】
一実施形態では、本発明は、式（Ｉ）の化合物と、薬学的に許容され得るキャリアとを含む組成物を提供する。
【０２５８】
別の実施形態では、本発明は、式（Ｉ）の化合物と、薬学的に許容され得るキャリアと、ＨＣＶ抗ウイルス剤、免疫調節剤および抗感染剤からなる群から選択される第２の治療剤とを含む組成物を提供する。
【０２５９】
別の実施形態では、本発明は、式（Ｉ）の化合物と、薬学的に許容され得るキャリアと、ＨＣＶ抗ウイルス剤、免疫調節剤および抗感染剤からなる群からそれぞれ独立して選択される２つの更なる治療剤とを含む組成物を提供する。
【０２６０】
式（Ｉ）の化合物を製造するための方法
前記式（Ｉ）の化合物は、公知または容易に調製される開始材料から、有機合成の当業者に公知の方法に基づいて調製されてもよい。前記式（Ｉ）の化合物を製造するのに有用な方法は、以下の実施例に説明され、以下のスキーム１に一般化される。代替的な合成経路および類似する構造は、有機合成の当業者に明らかであろう。
【０２６１】
以下のスキーム１は、Ｒ３およびＲ４がそれぞれ−Ｃ≡Ｃ−Ｒ５である、前記式（Ｉ）の化合物を製造するための方法を示す。
【化４８】
2016501200.tif 000056
【０２６２】
式Ａの化合物は、式Ｂのアリル型アルコールを提供するために、ＤＩＢＡＬ−Ｈを使用して還元され得る。例えば、ｍＣＰＢＡを使用するＢにおけるオレフィンのシャープでないエポキシ化は、式Ｃのエポキシドを提供する。Ｃのオレフィン部分のアルキニル化は、式Ｄのアルキニルジオールを提供し、ついで、それが、式Ｅのアルキニルアルデヒドを提供するために、過ヨウ素酸塩を使用して酸化され得る。Ｅのアルデヒド部分とＯｈｉｒａ−Ｂｅｓｔｍａｎｎ試薬との反応は、式Ｆのジ−アルキニル化合物を提供する。それは、さらに、Ｒ３およびＲ４がそれぞれ−Ｃ≡Ｃ−Ｒ５である、前記式（Ｉ）の化合物を提供するために、産生され得る。
【０２６３】
有機合成の当業者は、複数の反応性官能基、例えば、−ＯＨおよびＮＨ２を有する化合物の合成が、特定の官能基の保護（すなわち、特定の反応条件との化学的適合性の目的のための誘導体化）を必要とする場合があることを認識するであろう。その導入および除去について、これらの化合物および方法における種々の官能基に適した保護基は、有機化学の分野において周知である。多くのこれらの方法の概要は、Ｇｒｅｅｎｅに見出され得る。
【０２６４】
有機合成の当業者は、前記式（Ｉ）の化合物の合成用の１つの経路が、付属置換基の選択に応じてより望ましい場合があることも認識するであろう。さらに、関連分野の当業者は、一部の場合において、官能基の不適合を避けて、合成経路を調節するために、本願明細書に表される反応順序が異なってもよいことを認識するであろう。
【０２６５】
使用された前記開始材料およびスキーム１に説明された方法を使用して調製された中間体は、必要に応じて、従来の技術、例えば、制限されず、ろ過、蒸留、結晶化、クロマトグラフィー等を使用して、単離および精製をされてもよい。このような材料は、従来の手段、例えば、物理定数およびスペクトルデータを使用して特徴付けられ得る。
【０２６６】
前記式（Ｉ）の化合物の非限定的な例としては、以下の実施例において説明される化合物１−３２およびそれらの薬学的に許容され得る塩があげられる。
【０２６７】
［実施例］
全体的な方法
市販されている溶媒、試薬および中間体を、そのまま使用した。市販されていない試薬および中間体を、以下に記載された方法において調製した。  １Ｈ  ＮＭＲスペクトルを、Ｖａｒｉａｎ  ＶＮＭＲシステム４００（４００ＭＨｚ）において取得し、プロトン数、多重度および挿入句的に示されたヘルツにおける結合定数を有するＭｅ４Ｓｉからのｐｐｍ低磁場として報告する。ＬＣ／ＭＳデータが存在する場合、以下を使用して分析を行った。Ａｇｉｌｅｎｔ  ６１１０Ａ  ＭＳＤまたはＡｐｐｌｉｅｄ  Ｂｉｏｓｙｓｔｅｍｓ  ＡＰＩ−１００の質量分光計およびＳｈｉｍａｄｚｕ  ＳＣＬ−１０Ａ  ＬＣカラム：Ａｌｔｅｃｈ  ｐｌａｔｉｎｕｍ  Ｃ１８、３ミクロン、３３ｍｍ×７ｍｍ  ＩＤ；勾配流：０分−１０％  ＣＨ３ＣＮ、５分−９５％  ＣＨ３ＣＮ、５−７分−９５％  ＣＨ３ＣＮ、７分−停止。親イオンが提供される。シリカゲルにおけるフラッシュクロマトグラフィーを、予め充填された、Ｉｓｃｏ，Ｂｉｏｔａｇｅ，Ｉｎｃ．からの順相シリカ、または、Ｆｉｓｈｅｒ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃからのバルクシリカを使用して行った。特に断らない限り、シリカゲルにおけるフラッシュクロマトグラフィーを、１００％  ヘキサンから１００％  酢酸エチルへの、ヘキサン／酢酸エチルの勾配溶出を使用して行った。
【０２６８】
実施例１
中間体化合物Ｉｎｔ−１ｄおよびＩｎｔ−１ｅの調製
【化４９】
2016501200.tif 000057
【０２６９】
工程１Ａ−化合物Ｉｎｔ−１ｂの合成
ウリジン（Ｉｎｔ−１ａ、１０．０ｇ、４０．９ｍｍｏｌ）を、ピリジン（５０ｍＬ）と共沸させ、ついで、ピリジン（５０ｍＬ）中に溶解させた。前記溶液に、テトライソプロピルジシロキサンジクロリド（１５．０ｍＬ、４０．９ｍｍｏｌ）を滴下して添加した。得られた反応を、室温で一晩攪拌した。反応混合物を、ＥｔＯＡｃと１０％  ＨＣｌ水溶液との間で分割した。有機相を分離し、更なる部分の１０％  ＨＣｌ水溶液で洗浄し、塩水で洗浄し、乾燥させた（ＭｇＳＯ４）。揮発物質を、減圧下で除去して、所望の保護されたヌクレオシドＩｎｔ−１ｂ（１９．８９ｇ；１００％）を、白色の固形物として得た。それを、精製することなく使用した。［Ｍ＋Ｈ］＝４８７．４３。
【０２７０】
工程１Ｂ−化合物Ｉｎｔ−１ｃの合成
化合物Ｉｎｔ−１ｂ（２５．０１ｇ、５１．４ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン（１２２ｍＬ）中に溶解させ、臭化カリウム（０．９４７ｇ；７．９６ｍｍｏｌ）、続けて、ＴＥＭＰＯ（１．２４３ｇ；７．９６ｍｍｏｌ）を添加した。最後に、水（８０ｍＬ）における重炭酸ナトリウム（１３．３７ｇ；１５９ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を、激しく攪拌し、氷浴に入れた。次亜塩素酸ナトリウム水溶液（６％；１２２ｍＬ）を、滴下して添加した。得られた反応混合物を、前記氷浴中で冷却しながら、さらに１時間攪拌し、ついで、ＥｔＯＡｃと１０％  チオ硫酸ナトリウム水溶液との間で分割した。有機相を分離し、更なる１０％  チオ硫酸ナトリウム水溶液、１０％  ＨＣｌ水溶液（×２）、塩水で洗浄し、乾燥させた（ＭｇＳＯ４）。揮発物質を、減圧下で除去して、所望のケトンＩｎｔ−１ｃ（２６．２２ｇ；１０５％）を得た。それを、更なる精製をすることなく使用した。［Ｍ＋Ｈ］＝４８５．２０。
【０２７１】
工程１Ｃ−化合物Ｉｎｔ−１ｄおよび化合物Ｉｎｔ−１ｅの合成
エチニルトリメチルシラン（９．１２ｇ；９３ｍｍｏｌ）を、５００ｍＬの丸底フラスコ内で直接秤量し、無水ＴＨＦ（１００ｍＬ）を添加した。溶液を、窒素雰囲気下において、−７８Ｃに冷却した。Ｎ−ブチルリチウム（５８ｍＬの、ヘキサンにおける１．６Ｍ溶液；９３ｍｍｏｌ）を、滴下して添加した。得られた混合物を、この温度で３０分間攪拌した。無水ＴＨＦ（４０ｍＬ）における前記粗製のケトンＩｎｔ−１ｃ（１５．０ｇ；３０．９ｍｍｏｌ）を、滴下して添加した。前記添加が完了した時点で、攪拌を、−７８Ｃで３時間の期間継続した。飽和の水性カラムクロマトグラフィーは、溶出液として、ヘキサンにおける０から２５％  ＥｔＯＡｃを使用する。Ｉｎｔ−１ｄ（１０．３１ｇ；５７．２％）を、白色の泡状物質として得た。［Ｍ＋Ｈ］＝５８３．２９。続けて、Ｉｎｔ−１ｅ（１．２９ｇ；７．１５％）も、白色の泡状物質として得た。［Ｍ＋Ｈ］＝５８３．３０。
【０２７２】
実施例２
化合物１の調製
【化５０】
2016501200.tif 000058
【０２７３】
フッ化テトラブチルアンモニウム（１．３４ｍＬの、ＴＨＦにおける１Ｍ溶液；１．３４ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（４ｍＬ）におけるシリルエーテルＩｎｔ−１ｅ（０．３８０ｇ；０．６８８ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。得られた反応混合物を、室温で１時間攪拌した。揮発物質を、減圧下で除去した。残渣を、溶出液として、ジクロロメタンにおける０から１０％  メタノールの勾配を使用する、シリカゲルカラムクロマトグラフィーを使用して精製した。これにより、所望のトリオール１（０．０７０ｇ；３８％）が、白色の固形物として提供された。［Ｍ＋Ｈ］＝２６９．０９。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１１．３１（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），７．９３（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），６．１５（ｓ，１Ｈ），５．８５（ｓ，１Ｈ），５．６８（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ），５．６０（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），５．２１（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），４．００（ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），３．７５（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ），３．５７（ｄ，Ｊ＝１１．９Ｈｚ，１Ｈ），３．４５（ｓ，１Ｈ）。
【０２７４】
１３Ｃ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１６２．８，１４７．１，１３９．９，１０１．０，９０．０，８１．８，８１．７，７６．９，７５．３，７３．３，５８．３。
【０２７５】
実施例３
化合物１１の調製
【化５１】
2016501200.tif 000059
【０２７６】
フッ化テトラブチルアンモニウム（５１．５ｍＬの、ＴＨＦにおける１Ｍ溶液；５１．５ｍｍｏｌ）を、シリルエーテルＩｎｔ−１ｄ（１０．０ｇ；１７．１６ｍｍｏｌ）に添加した。得られた反応混合物を、室温で１時間攪拌した。揮発物質を、減圧下で除去した。残渣を、溶出液として、ジクロロメタンにおける０から１０％  メタノールの勾配を使用する、シリカゲルカラムクロマトグラフィーを使用して精製した。これにより、所望のトリオール１１（２．６０ｇ；５６．５％）が、白色の固形物として提供された。［Ｍ＋Ｈ］＝２６９．２３。
【０２７７】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１１．２９（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），７．６５（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），６．４２（ｓ，１Ｈ），６．０８（ｓ，１Ｈ），５．８３（ｄ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，１Ｈ），５．５７（ｄｄ，Ｊ＝８．２  ａｎｄ  １．８Ｈｚ，１Ｈ），５．０８（ｔ，Ｊ＝５，４．，１Ｈ），３．８４（ｔ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，１Ｈ），３．７５（ｑ，Ｊ＝４．７，１Ｈ），３．５０−３．６５（ｍ，２Ｈ），３．５２（ｓ，１Ｈ）．１３Ｃ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１６３．１，１５０．５，１４２．４，１００．３，８６．７，８４．２，８１．５，７８．６，７７．０，７５．７，６０．７。
【０２７８】
実施例４
化合物２の調製
【化５２】
2016501200.tif 000060
【０２７９】
ｔｅｒｔ−ブチルマグネシウムクロリド（２．２３７ｍＬの、ＴＨＦにおける１．０Ｍ溶液；２．２３７ｍｍｏｌ）を、無水ＴＨＦ（１ｍＬ）におけるヌクレオシド１（０．２００ｇ；０．７４６ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に、氷浴中で冷却しながら、窒素雰囲気下において、滴下して添加した。得られた混合物を、１０分間攪拌し、無水ＴＨＦ（１ｍＬ）におけるペンタフルオロフェニルエステル（０．４０６ｇ；０．８９５ｍｍｏｌ）の溶液を添加した。得られた反応混合物を、室温に一晩温めた。前記反応を、飽和の塩化アンモニウム水溶液で停止させ、ついで、ＥｔＯＡｃと飽和の塩化アンモニウム水溶液との間で分割した。有機相を分離し、乾燥させた（ＭｇＳＯ４）。揮発物質を、減圧下で除去した。残渣を、溶出液として、ジクロロメタンにおける０から１０％  ＭｅＯＨの勾配を使用する、シリカゲルカラムクロマトグラフィーを使用して精製した。これにより、所望のリン酸塩２（０．１８０ｇ；４４．９％）が、白色の固形物として提供された。［Ｍ＋Ｈ］＝５３８．４３。
【０２８０】
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ７．６３（ｄ；Ｊ＝８．１３Ｈｚ；１Ｈ）；７．３５（ｔ；Ｊ＝７．８２Ｈｚ；２Ｈ）；７．２４（ｄ；Ｊ＝８．１１Ｈｚ；２Ｈ）；７．１８（ｔ；Ｊ＝７．３８Ｈｚ；１Ｈ）；６．０１（ｓ；１Ｈ）；５．５９（ｄ；Ｊ＝８．１２Ｈｚ；１Ｈ）；４．９３−４．９４（ｍ；１Ｈ）；４．４５−４．４６（ｍ；１Ｈ）；４．３３−４．３４（ｍ；１Ｈ）；４．１４（ｄ；Ｊ＝９．０６Ｈｚ；１Ｈ）；４．０６（ｄ；Ｊ＝８．６７Ｈｚ；１Ｈ）；３．９０（ｄｄ；Ｊ＝９．８６；７．００Ｈｚ；１Ｈ）；３．０６（ｓ；１Ｈ）；１．３３（ｄ；Ｊ＝７．１４Ｈｚ；３Ｈ）；１．２０（ｄｄ；Ｊ＝６．２７；２．２０Ｈｚ；６Ｈ）。
【０２８１】
実施例５
化合物３の調製
【化５３】
2016501200.tif 000061
【０２８２】
ｔｅｒｔ−ブチルマグネシウムクロリド（３．３５５ｍＬの、ＴＨＦにおける１．０Ｍ溶液；３．３５５ｍｍｏｌ）を、無水ＴＨＦ（１ｍＬ）におけるヌクレオシド１（０．３００ｇ；１．１１８ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に、氷浴中で冷却しながら、窒素雰囲気下において、滴下して添加した。得られた混合物を、１０分間攪拌し、無水ＴＨＦ（１ｍＬ）におけるペンタフルオロフェニルエステル（０．６０８ｇ；１．３４２ｍｍｏｌ）の溶液を添加した。得られた反応混合物を、室温に一晩温めた。前記反応を、飽和の塩化アンモニウム水溶液で停止させ、ついで、ＥｔＯＡｃと飽和の塩化アンモニウム水溶液との間で分割した。有機相を分離し、乾燥させた（ＭｇＳＯ４）。揮発物質を、減圧下で除去した。残渣を、溶出液として、ジクロロメタンにおける０から１０％  ＭｅＯＨの勾配を使用する、シリカゲルカラムクロマトグラフィーを使用して精製した。これにより、所望のリン酸塩３（０．１９３ｇ；３２．１％）が、白色の固形物として提供された。［Ｍ＋Ｈ］＝５３８．４７。
【０２８３】
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ７．６３（ｄ；Ｊ＝８．１１Ｈｚ；１Ｈ）；７．３４（ｔ；Ｊ＝７．７７Ｈｚ；２Ｈ）；７．１８−７．２０（ｍ；３Ｈ）；６．０２（ｓ；１Ｈ）；５．６０（ｄ；Ｊ＝８．１２Ｈｚ；１Ｈ）；４．９４−４．９５（ｍ；１Ｈ）；４．５２（ｄｄ；Ｊ＝１２．７６；４．９９Ｈｚ；１Ｈ）；４．３６（ｄｄｄ；Ｊ＝１１．８１；５．５６；３．０４Ｈｚ；１Ｈ）；４．１３（ｄ；Ｊ＝９．０４Ｈｚ；１Ｈ）；４．０５−４．０８（ｍ；１Ｈ）；３．８６−３．８８（ｍ；１Ｈ）；３．０３（ｓ；１Ｈ）；１．２８（ｄ；Ｊ＝７．２３Ｈｚ；３Ｈ）；１．１９（ｔ；Ｊ＝５．８４Ｈｚ；６Ｈ）
実施例６
化合物４の調製
【化５４】
2016501200.tif 000062
【０２８４】
イソブチルクロリド（０．０４３ｍＬ；０．４０９ｍｍｏｌ；２当量）を、ＴＨＦ（５ｍＬ）および水（５ｍＬ）における、リン酸塩２（０．１１０ｇ；０．２０５ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（０．０８６ｍＬ；０．６１４ｍｍｏｌ）およびＤＭＡＰ（０．００３ｇ；０．０２５ｍｍｏｌ）の混合物に、氷浴中で冷却しながら、ゆっくり添加した。１時間の期間後、更なる部分のイソブチルクロリド（０．５当量）を添加した。さらに１５分間攪拌した後、前記反応を、ＨＣｌ水溶液でｐＨ＝６−７に酸性化し、有機物を、ＥｔＯＡｃに２回抽出した。組み合わせた有機相を、水で洗浄し、塩水で洗浄し、乾燥させた（ＭｇＳＯ４）。揮発物質を、減圧下で除去した。残渣を、溶出液として、ジクロロメタンにおける０から１０％  ＭｅＯＨを使用する、シリカゲルカラムクロマトグラフィーを使用して精製した。これにより、所望のリン酸塩４（０．０８９ｇ；７１．６％）が、白色の固形物として提供された。［Ｍ＋Ｈ］＝６０８．５２。
【０２８５】
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ７．７０（ｄ；Ｊ＝８．１４Ｈｚ；１Ｈ）；７．３４（ｔ；Ｊ＝７．７８Ｈｚ；２Ｈ）；７．２３（ｄ；Ｊ＝８．０７Ｈｚ；２Ｈ）；７．１７（ｔ；Ｊ＝７．３９Ｈｚ；１Ｈ）；６．０３（ｓ；１Ｈ）；５．５６（ｄ；Ｊ＝８．１４Ｈｚ；１Ｈ）；５．３６（ｄ；Ｊ＝７．３２Ｈｚ；１Ｈ）；４．９３−４．９４（ｍ；１Ｈ）；４．４１（ｄｄ；Ｊ＝９．２９；５．７３Ｈｚ；１Ｈ）；４．２６−４．２９（ｍ；２Ｈ）；３．８９（ｄｄ；Ｊ＝９．８３；６．９５Ｈｚ；１Ｈ）；３．１６（ｓ；１Ｈ）；２．６６−２．６７（ｍ；１Ｈ）；２．５８（ｓ，１Ｈ）；１．３２（ｄ；Ｊ＝７．１２Ｈｚ；３Ｈ）；１．１７−１．１８（ｍ；１２Ｈ）。
【０２８６】
１３Ｃ  ＮＭＲ（１２６ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ１７５．７，１７２．８，１７２．６，１７２．５，１６３．０，１５１．０，１５０．６，１５０．６，１３９．８，１２９．９，１２９．７，１２５．０，１１９．９，１１９．８，１０２．２，９１．１，８０．７，７９．３，７８．３，７５．３，７４．５，７４．５，６９．３，６４．７，５０．３，３３．７，３１．６，２２．６，２１．７，２１．６，２１．０，２１．０，１８．９，１８．８，１４．１。
【０２８７】
実施例７
化合物５の調製
【化５５】
2016501200.tif 000063
【０２８８】
イソブチルクロリド（０．０２７ｍＬ；０．２６０ｍｍｏｌ；１．５当量）を、ＴＨＦ（５ｍＬ）および水（５ｍＬ）における、リン酸塩３（０．０９３ｇ；０．１７３ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（０．０７２ｍＬ；０．５１９ｍｍｏｌ）およびＤＭＡＰ（０．００２５ｇ；０．０２１ｍｍｏｌ）の混合物に、氷浴中で冷却しながら、ゆっくり添加した。１時間の期間後、更なる部分のイソブチルクロリド（０．５当量）を添加した。さらに１５分間攪拌した後、前記反応を、ＨＣｌ水溶液でｐＨ＝６−７に酸性化し、有機物を、ＥｔＯＡｃ（×２）に抽出した。組み合わせた有機相を、水で洗浄し、塩水で洗浄し、乾燥させた（ＭｇＳＯ４）。揮発物質を、減圧下で除去した。残渣を、溶出液として、ジクロロメタンにおける０から１０％  ＭｅＯＨを使用する、シリカゲルカラムクロマトグラフィーを使用して精製した。これにより、所望のリン酸塩５（０．０８９ｇ；８５．０％）が、白色の固形物として提供された。［Ｍ＋Ｈ］＝６０８．５０。
【０２８９】
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ７．６９（ｄ；Ｊ＝８．２１Ｈｚ；１Ｈ）；７．３２（ｔ；Ｊ＝７．６８Ｈｚ；２Ｈ）；７．２１（ｄ；Ｊ＝８．００Ｈｚ；２Ｈ）；７．１６（ｔ；Ｊ＝７．２９Ｈｚ；１Ｈ）；６．０３（ｓ；１Ｈ）；５．７２（ｄ；Ｊ＝８．２０Ｈｚ；１Ｈ）；５．３３−５．３４（ｍ；１Ｈ）；４．９９−５．００（ｍ；１Ｈ）；４．４４−４．４７（ｍ；１Ｈ）；４．３５−４．３７（ｍ；２Ｈ）；３．９９−４．００（ｍ；１Ｈ）；３．８３（ｔ；Ｊ＝１０．３３Ｈｚ；１Ｈ）；２．６８−２．６９（ｍ；１Ｈ）；２．６７（ｓ，１Ｈ）；１．３５（ｄ；Ｊ＝７．０２Ｈｚ；３Ｈ）；１．２１−１．２２（ｍ；１２Ｈ）。
【０２９０】
１３Ｃ  ＮＭＲ（１２６ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ１７５．７，１７３．０，１６３．０，１５１．１，１５０．８，１３９．８，１２９．９，１２９．８，１２５．１，１２０．２，１２０．２，０２．３，９１．２，８０．３，７９．３，７８．５，７７．２，７７．０，７６．４，７５．３，７４．７，６９．４，６４．９，５０．４，３３．８，２１．７，２１．６，２１．１，１９．０，１８．８。
【０２９１】
実施例８
化合物６および７の調製
【化５６】
2016501200.tif 000064
【０２９２】
１−イソプロポキシ−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトライソプロピルホスフィンジアミン（０．４２６ｇ；１．４６５ｍｍｏｌ）を、無水ＴＨＦ（３ｍＬ）中に溶解させ、密封チューブ中で、無水ＴＨＦ（２ｍＬ）におけるヌクレオシド１（０．３００ｇ；１．１１８ｍｍｏｌ）に添加した。ついで、５−（エチルチオ）−テトラゾール（０．１５３ｇ；１．１７４ｍｍｏｌ）を、前記混合物に添加し、前記チューブを密封し、１００Ｃ（油浴温度）に、２．５時間の期間加熱した。室温に冷却した後、前記チューブを開封し、ｔｅｒｔ−ブチル過酸化水素（１１．２ｍＬの、イソオクタンにおける５．５Ｍ溶液；６１．５ｍｍｏｌ）を添加した。攪拌を、一晩継続した。揮発物質を、減圧下で除去した。残渣を、溶出液として、ジクロロメタンにおける０から１０％  ＭｅＯＨを使用する、シリカゲルカラムクロマトグラフィーを使用して精製した。（ｉ）化合物６（異性体１；０．１３９ｇ；３３．４％）［Ｍ＋Ｈ］、３７３．２９を、白色の固形物として、続けて、化合物７（異性体２；０．０３９ｇ；９．３７％）［Ｍ＋Ｈ］、３７３．２９も、白色の固形物として得た。
【０２９３】
実施例９
化合物１５および１６の調製
【化５７】
2016501200.tif 000065
【０２９４】
ホスホリルクロリド（０．０４０４ｇ；０．１４５ｍｍｏｌ）を、無水ＴＨＦ（１ｍＬ）中に溶解させ、３５Ｃでの無水ＴＨＦ（１ｍＬ）における、Ｎ−メチルイミダゾール（０．０２８８ｇ；０．２９１ｍｍｏｌ）およびヌクレオシド２（０．０１３０ｇ；０．０４８ｍｍｏｌ）の攪拌混合物に、滴下して添加した。前記添加が完了した時点で、前記反応混合物を、この温度でさらに１時間攪拌した。揮発物質を、減圧下で除去した。残渣を、溶出液として、ジクロロメタンにおける０から２％  ＭｅＯＨを使用する、シリカゲルカラムクロマトグラフィーを使用して精製した。化合物１４（０．００３０ｇ；８．２５％）、続けて、化合物１３（０．００７０ｇ；２８．４）を得た。
【０２９５】
実施例１０
化合物１７の調製
【化５８】
2016501200.tif 000066
【０２９６】
工程１０Ａ−化合物Ｉｎｔ−１０ａの合成
保護されたアセチレンＩｎｔ−１ｅ（０．７４０ｇ；１．２６９ｍｍｏｌ）を、メタノール（４ｍＬ）中に溶解させ、炭酸カリウム（０．３０７ｇ；１．２６９ｍｍｏｌ）を、室温において添加した。得られた混合物を、１０分間攪拌した。揮発物質を、減圧下で除去した。残渣を、１０％  ＨＣｌ水溶液で中和した。有機物を、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を分離し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、減圧下で濃縮した。残渣を、溶出液として、ヘキサンにおける０から３０％  ＥｔＯＡｃを使用する、シリカゲルカラムクロマトグラフィーを使用して精製した。これにより、所望のＩｎｔ−１０ａ（０．１７６ｇ；２７．１％）が、白色の固形物［Ｍ＋Ｈ］、５１１．３５として提供された。
【０２９７】
工程１０Ｂ−化合物Ｉｎｔ−１０ｂの合成
ＤＭＡＰ（０．１７８ｇ；１．４５７ｍｍｏｌ）を、室温での無水ジクロロメタン（４ｍＬ）における、ヌクレオシド１０ａ（０．３７２；０．７２８ｍｍｏｌ）、ジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボネート（０．４７７ｇ；２．１８５ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．３８１ｍＬ；２．１８５ｍｍｏｌ）の攪拌混合物に添加した。得られた混合物を、一晩攪拌した。前記反応を、塩化メチレンと１Ｎ  ＨＣｌ水溶液との間で分割した。有機層を分離し、乾燥させた（ＭｇＳＯ４）。揮発物質を、減圧下で除去した。残渣を、溶出液として、０から１０％  ＥｔＯＡｃを使用する、シリカゲルカラムクロマトグラフィーを使用して精製した。これにより、所望の生成物Ｉｎｔ−１０ｂ（０．３４６ｇ；６６．８％）が提供された。［Ｍ＋Ｈ］、７１１．５５。
【０２９８】
工程１０Ｃ−化合物Ｉｎｔ−１０ｃの合成
ｎ−ブチルリチウム（０．６６９ｍＬの、ヘキサンにおける１．６Ｍ溶液；１．０７１ｍｍｏｌ）を、−７８Ｃでの無水ＴＨＦ（４ｍＬ）におけるＩｎｔ−１０ｂ（０．３４６ｇ；０．４８７ｍｍｏｌ）の溶液に、窒素雰囲気下において添加した。得られた混合物を、３０分間攪拌し、ＨＭＰＡ（０．２４９ｍＬ；１．４３１ｍｍｏｌ）およびヨウ化メチル（０．０３９ｇ；０．６３３ｍｍｏｌ）を添加した。さらに２時間攪拌した後、飽和の塩化アンモニウム水溶液を添加した。有機物を、ＥｔＯＡｃに抽出した。有機相を分離し、乾燥させた（ＭｇＳＯ４）。揮発物質を、減圧下で除去した。残渣を、溶出液として、ヘキサンにおける０から１０％  ＥｔＯＡｃを使用する、シリカゲルカラムクロマトグラフィーを使用して精製した。これにより、所望のアルキル化された生成物Ｉｎｔ−１０ｃ（０．１００ｇ；２８．３％）が提供された。［Ｍ＋Ｈ］、７２５．５９。
【０２９９】
工程１０Ｄ−化合物Ｉｎｔ−１０ｄの合成
ジクロロメタン（２ｍＬ）におけるトリフルオロ酢酸（０．４ｍＬ）の混合物を、炭酸塩Ｉｎｔ−１０ｃに添加した。得られた反応を、室温で２時間攪拌した。揮発物質を、減圧下で除去した。残渣を、ＥｔＯＡｃと飽和の重炭酸ナトリウム水溶液との間で分割した。有機相を分離し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濃縮した。粗製の生成物を、溶出液として、ヘキサンにおける０から３０％  ＥｔＯＡｃを使用する、シリカゲルカラムクロマトグラフィーを使用して精製した。これにより、所望の脱保護された生成物Ｉｎｔ−１０ｄ（０．０６０ｇ；８３％）が提供された。［Ｍ＋Ｈ］、５２５．４８。
【０３００】
工程１０Ｅ−化合物１７の合成
ＴＢＡＦの溶液（０．２２９ｍＬの、ＴＨＦにおける１．０Ｍ；０．２２９ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（２ｍＬ）におけるシリルエーテルＩｎｔ−１０ｄ（０．０６０ｇ；０．１１４ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。得られた混合物を、４５分間攪拌し、ついで、減圧下で濃縮した。粗製の生成物を、溶出液として、ジクロロメタンにおける０から１０％  ＭｅＯＨを使用する、シリカゲルカラムクロマトグラフィーを使用して精製した。これにより、所望のヌクレオシド１７（０．０２３ｇ；７１．３％）が提供された。［Ｍ＋Ｈ］、２８３．２２。
【０３０１】
１Ｈ  ＮＭＲ  δ（ｐｐｍ）（ＣＨ３ＯＨ−ｄ４）：１．７７（３Ｈ，ｓ），３．３６（１Ｈ，ｓ），３．７６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１２．５２，２．９９Ｈｚ），３．８８（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝８．９３，２．６４Ｈｚ），３．９８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１２．５２，２．３６Ｈｚ），４．１３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．９３Ｈｚ），５．７１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１１Ｈｚ），６．０２（１Ｈ，ｓ），８．０５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１１Ｈｚ）。
【０３０２】
実施例１１
化合物２９の調製
【化５９】
2016501200.tif 000067
【０３０３】
工程１１Ａ−化合物Ｉｎｔ−１１ａおよびＩｎｔ−１１ｂの合成
ｎ−ブチルリチウム（１１．６１ｍＬの、ヘキサンにおける１．６Ｍ溶液；１８．５７ｍｍｏｌ）を、無水ＴＨＦ（５０ｍＬ）中に添加した。得られた混合物を、窒素雰囲気下において、−７８Ｃに冷却した。トリフルオロメチルアセチレンガスを、前記溶液に５分間バブリングした。攪拌を、１５分間継続した。無水ＴＨＦ（４ｍＬ）におけるケトンＩｎｔ−１ｃ（３．００ｇ；６．１９ｍｍｏｌ）を添加し、攪拌を、さらに１時間継続した。前記反応を、飽和の塩化アンモニウム水溶液で停止させた。室温に温めた後、有機物を、ＥｔＯＡｃに抽出した。有機相を分離し、乾燥させた（ＭｇＳＯ４）。揮発物質を、減圧下で除去した。残渣を、ヘキサンにおける０から３０％  ＥｔＯＡｃを使用する、シリカゲルカラムクロマトグラフィーを使用して精製して、（ｉ）Ｉｎｔ−１１ａ（０．６０５ｇ；１８．１５％）［Ｍ＋Ｈ］、５５１．５７、続けて、（ｉｉ）Ｉｎｔ−１１ｂ（０．１１０ｇ；３．０７％）、［Ｍ＋Ｈ］、５５１．５７を得た。
【０３０４】
工程１１Ｂ−化合物１９の合成
ＴＢＡＦ（０．４５ｍＬの、ＴＨＦにおける１．０Ｍ溶液；０．４５ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（３ｍＬ）におけるシリルエーテルＩｎｔ−１１ｂ（０．１３０ｇ；０．２２５ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に添加した。得られた混合物を、１時間攪拌した。ついで、揮発物質を、減圧下で除去した。残渣を、溶出液として、ジクロロメタンにおける０から１０％  ＭｅＯＨを使用する、シリカゲルカラムクロマトグラフィーを使用して精製した。これにより、所望のトリオール１９（０．０１２ｇ；１５．８９％）が提供された。［Ｍ＋Ｈ］、３０９．３１。
【０３０５】
実施例１２
化合物２６の調製
【化６０】
2016501200.tif 000068
【０３０６】
工程１２Ａ−化合物Ｉｎｔ−１２ａの合成
ＬｉＨＭＤＳ（０．５１５ｍＬの、トルエンにおける１．０Ｍ溶液；０．５１５ｍｍｏｌ）を、−７８Ｃでの無水ＴＨＦ（５ｍＬ）におけるアルコールＩｎｔ−１ｄ（０．１００ｇ；０．１７２ｍｍｏｌ）の溶液に、窒素雰囲気下において添加した。この温度で１時間攪拌した後、反応混合物を、室温に温めた。飽和の塩化アンモニウム水溶液を添加した。有機物を、ＥｔＯＡｃに抽出した。有機相を分離し、乾燥させた（ＭｇＳＯ４）。揮発物質を、減圧下で除去した。残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィーを使用して精製した。これにより、メチルエーテルＩｎｔ−１２ａ（０．０４５ｇ；４３．９％）が提供された。［Ｍ＋Ｈ］、５２５．３６。
【０３０７】
工程１２Ｂ−化合物２６の合成
ＴＢＡＦ（０．２０１ｍＬの、ＴＨＦにおける１．０Ｍ；０．２０１ｍｍｏｌ）を、室温でのＴＨＦ（３ｍＬ）におけるメチルエーテルＩｎｔ−１２ａ（０．０４０ｇ；０．０６７ｍｍｏｌ）に添加した。１時間攪拌した後、揮発物質を、減圧下で除去した。残渣を、溶出液として、ジクロロメタンにおける０から１０％  ＭｅＯＨを使用する、シリカゲルカラムクロマトグラフィーを使用して精製した。これにより、ジオール２６（０．０１１２ｇ；５９．２％）が提供された。［Ｍ＋Ｈ］、２８３．２９。
【０３０８】
１Ｈ  ＮＭＲ  δ（ｐｐｍ）（ＣＨ３ＯＨ−ｄ４）：３．４３（３Ｈ，ｓ），３．７８（２Ｈ，ｍ），３．８５（２Ｈ，ｍ），４．１７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．１４Ｈｚ），５．６７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１８Ｈｚ），６．３６（１Ｈ，ｓ），７．８４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１８Ｈｚ）。
【０３０９】
実施例１３
化合物２９の調製
【化６１】
2016501200.tif 000069
2016501200.tif 000070
【０３１０】
工程１３Ａ−化合物Ｉｎｔ−１３ａの合成
臭化メチルトリフェニルホスホニウム（１６．８５ｇ；４７．２ｍｍｏｌ）を、無水ＴＨＦ（１６０ｍＬ）中に懸濁させ、窒素雰囲気下において、氷浴中で冷却した。カリウムヘキサメチルジシラジド（９０ｍＬの、トルエンにおける０．５Ｍ溶液；４５ｍｍｏｌ）の溶液を、前記懸濁液に滴下して添加した。得られたオレンジ色の懸濁液を、０．５時間攪拌した。ついで、無水ＴＨＦ（６０ｍＬ）におけるケトンＩｎｔ−１ｃ（６．０ｇ；１２．３８ｍｍｏｌ）の溶液を添加した。反応混合物を、冷蔵庫中で一晩、ついで、室温で３時間維持した。前記反応を、飽和の塩化アンモニウム水溶液で停止させた。有機物を、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機相を分離し、塩水で洗浄し、乾燥させた（ＭｇＳＯ４）。揮発物質を、減圧下で除去した。残渣を、溶出液として、ヘキサンにおける０から３０％  ＥｔＯＡｃを使用する、シリカゲルカラムクロマトグラフィーを使用して２回精製した。これにより、アルケンＩｎｔ−１３ａ（２．６１ｇ；４３．７％）が、白色の固形物として提供された。［Ｍ＋Ｈ］＝４８３．１９。
【０３１１】
工程１３Ｂ−化合物Ｉｎｔ−１３ｂの合成
ＴＢＡＦ（２０．７２ｍＬの、トルエンにおける１．０Ｍ溶液；２０．７２ｍｍｏｌ）を、室温での無水ＴＨＦ（２０ｍＬ）におけるシリルエーテルＩｎｔ−１４ａ（５．００ｇ；１０．３６ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。得られた混合物を、室温で１時間攪拌した。揮発物質を、減圧下で除去した。残渣を、溶出液として、ジクロロメタンにおける５から１０％  ＭｅＯＨを使用する、シリカゲルカラムクロマトグラフィーを使用して２回精製した。これにより、メチルエーテルＩｎｔ−１３ｂ（２．１６ｇ；８７％）が提供された。
【０３１２】
工程１３Ｃ−化合物Ｉｎｔ−１３ｃの合成
トリイソプロピルシリルトリフルオロメタンスルホネート（２．４１７ｍＬ；８．９９ｍｍｏｌ）および２，６−ルチジン（１．２５７ｍＬ；１０．７９ｍｍｏｌ）を、無水ジクロロメタン（２０ｍＬ）におけるジオールＩｎｔ−１３ｂ（２．１６ｇ；８．９９ｍｍｏｌ）の溶液に、氷浴中で冷却しながら添加した。得られた混合物を攪拌し、室温に一晩温めた。揮発物質を、減圧下で除去した。残渣を、溶出液として、ジクロロメタンにおける０から１０％  ＭｅＯＨを使用する、シリカゲルカラムクロマトグラフィーを使用して２回精製した。これにより、いくらかのｓｅｃ−シリルエーテルを含む、メチルエーテルＩｎｔ−１３ｃ（１．２７ｇ；６５％）が提供された。［Ｍ＋Ｈ］、３９７．４７。
【０３１３】
工程１３Ｄ−化合物Ｉｎｔ−１３ｄの合成
カルボニルイミダゾール（０．８８ｇ；５．４４ｍｍｏｌ）を、無水ジクロロメタン（２０ｍＬ）におけるアルコールＩｎｔ−１３ｃ（１．３５ｇ；２．７２ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に一度に添加した。得られた混合物を、室温で２．５時間攪拌した。飽和ＮＨ４Ｃｌを、前記反応混合物に添加した。有機層を分離し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。溶媒を、減圧下で除去して、白色の固体状の反応付加物を得た。この付加物を、ピリジン（２０ｍＬ）に添加し、ついで、ヒドロキシルアミン・塩酸（０．９４ｇ、１３．５９ｍｍｏｌ）を添加した。得られた反応混合物を、室温で１時間攪拌した。ピリジンを、減圧下で除去した。残渣を、溶出液として、ジクロロメタンにおける０から１０％  ＭｅＯＨを使用する、シリカゲルカラムクロマトグラフィーを使用して精製した。これにより、メチルエーテルＩｎｔ−１３ｄ（０．９６５ｇ）が提供された。［Ｍ＋Ｈ］、４５６．４５。
【０３１４】
工程Ｅ−化合物Ｉｎｔ−１３ｅの合成
ペンタフルオロベンゾイルクロリド（０．３１５ｇ；１．３６４ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン（２ｍＬ）中に溶解させ、無水ジクロロメタン（１８ｍＬ）におけるＮ−ヒドロキシカルバメートＩｎｔ−１３ｄ（０．５１８ｇ；１．１３７ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．２３８ｍＬ；１．７１ｍｍｏｌ）の攪拌混合物に、氷浴中で冷却しながら、滴下して添加した。得られた混合物を、１時間攪拌し、ついで、ＥｔＯＡｃと１０％  ＨＣｌ水溶液との間で分割した。有機相を分離し、飽和の重炭酸ナトリウム水溶液、塩水で洗浄し、乾燥させた（ＭｇＳＯ４）。揮発物質を、減圧下で除去した。残渣を、溶出液として、ヘキサンにおける０から１００％  ＥｔＯＡｃを使用する、シリカゲルカラムクロマトグラフィーを使用して精製した。これにより、所望のエーテルＩｎｔ−１３ｅ（０．７２０ｇ；９７％）が、白色の固形物として提供された。［Ｍ＋Ｈ］、６５０．５７。
【０３１５】
工程１３Ｆ−化合物Ｉｎｔ−１３ｆの合成
水（１ｍＬ）におけるオスミウム酸カリウム（０．０２０４ｇ；０．０６ｍｍｏｌ）を、ｔｅｒｔ−ブタノール（２４ｍＬ）および水（８ｍＬ）における、ペンタフルオロフェニルエステルＩｎｔ−１３ｅ（０．７２０ｇ；１．１１ｍｍｏｌ）に、滴下して添加した。得られた混合物を、室温で一晩攪拌した。前記反応を、亜硫酸ナトリウム（２００ｍｇ）により停止させた。懸濁液をろ過し、ろ液を、減圧下で濃縮した。ジクロロメタンを、残渣に添加し、ＭｇＳＯ４で乾燥させた。固形物を、ろ過により除去した。揮発物質を、減圧下で除去した。粗製の生成物を、溶出液として、ジクロロメタンにおける０から５％  ＭｅＯＨを使用する、シリカゲルカラムクロマトグラフィーを使用して精製した。これにより、所望の環状カルバメートＩｎｔ−１３ｆ（０．３２１ｇ；６３．３％）が、白色の固形物として提供された。［Ｍ＋Ｈ］＝４５６．４５。
【０３１６】
工程１３Ｇ−化合物Ｉｎｔ−１３ｇの合成
デス−マーチンパーヨージナン（０．５９８ｇ；１．４１ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン（１０ｍＬ）におけるアルコールＩｎｔ−１３ｆ（０．３２１ｇ；０．７０５ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に、一度に添加した。得られた混合物を、室温で１時間攪拌した。前記反応混合物を、ＥｔＯＡｃと１０％  チオ硫酸ナトリウム水溶液との間で分割した。有機相を分離し、飽和の重炭酸ナトリウム水溶液で洗浄し、乾燥させた。揮発物質を、減圧下で除去した。粗製の生成物であるＩｎｔ−１３ｇ（０．３２０ｇ）を、精製することなく使用した。［Ｍ＋Ｈ］、４５４．４４。
【０３１７】
工程１３Ｈ−化合物Ｉｎｔ−１３ｈの合成
炭酸カリウム（０．１９５ｇ；１．４１ｍｍｏｌ）を、メタノール（５ｍＬ）における、粗製のアルデヒドＩｎｔ−１３ｇ（０．３２１ｇ；０．７０５ｍｍｏｌ）およびＯｈｉｒａ−Ｂｅｓｔｍａｎｎ試薬（０．２０３ｇ；１．０６ｍｍｏｌ）の攪拌混合物に、一度に添加した。得られた混合物を、室温で一晩攪拌した。更なる部分のＯｈｉｒａ−Ｂｅｓｔｍａｎｎ試薬（０．１０２ｇ）を添加した。攪拌を、さらに１．５時間継続した。揮発物質を、減圧下で除去した。粗製の生成物を、溶出液として、ジクロロメタンにおける０から１０％  ＭｅＯＨを使用する、シリカゲルカラムクロマトグラフィーを使用して精製した。これにより、アルキンＩｎｔ−１３ｈ（０．１６７ｇ；５２．７％）が提供された。［Ｍ＋Ｈ］、４５０．４４。
【０３１８】
工程１３Ｉ−化合物Ｉｎｔ−１３ｉの合成
ＤＭＡＰ（０．１３６ｇ；１．１１ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン（３ｍＬ）における、環状カルバメートＩｎｔ−１３ｈ（０．１６７ｇ；０．３７１ｍｍｏｌ）およびジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボネート（０．２４３ｇ；１．１１ｍｍｏｌ）の攪拌混合物に、一度に添加した。得られた混合物を、室温で一晩攪拌した。更なる部分の、ＤＭＡＰ（０．１００ｇ）およびジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボネート（０．１００ｇ）を添加した。攪拌を、さらに１．０時間継続した。揮発物質を、減圧下で除去した。粗製の生成物を、溶出液として、ヘキサンにおける０から５０％  ＥｔＯＡｃを使用する、シリカゲルカラムクロマトグラフィーを使用して精製した。これにより、カルバメートＩｎｔ−１３ｉ（０．１６５ｇ；６８．４％）が、白色の固形物として提供された。
【０３１９】
工程１３Ｊ−化合物Ｉｎｔ−１３ｊの合成
炭酸セシウム（０．０１７ｇ；０．２ｍｍｏｌ）を、メタノール（４ｍＬ）における環状カルバメートＩｎｔ−１３ｉ（０．１６５ｇ；０．２５４ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に、一度に添加した。得られた混合物を、室温で２時間攪拌した。揮発物質を、減圧下で除去した。粗製の生成物を、溶出液として、ヘキサンにおける０から５０％  ＥｔＯＡｃを使用する、シリカゲルカラムクロマトグラフィーを使用して精製した。これにより、カルバメートＩｎｔ−１３ｊ（０．１３１ｇ；８３％）が、白色の固形物として提供された。［Ｍ＋Ｈ］、６２４．６６。
【０３２０】
工程１３Ｋ−化合物Ｉｎｔ−１３ｋの合成
ジクロロメタン（４ｍＬ）およびトリフルオロ酢酸（０．８ｍＬ）の混合物を、カルバメートＩｎｔ−１３ｊ（０．１３１ｇ；０．２１ｍｍｏｌ）に、氷浴中で冷却しながら添加した。得られた混合物を、室温で１時間静置した。揮発物質を、減圧下で除去した。ジクロロメタンを残渣に添加し、再濃縮し、繰り返した。最後に、更なる部分のジクロロメタンを添加し、続けて、トリエチルアミンを添加した。濃縮後、残渣を、溶出液として、ジクロロメタンにおける０から５％  ＭｅＯＨを使用する、シリカゲルカラムクロマトグラフィーを使用して精製した。これにより、シリルエーテルＩｎｔ−１３ｋ（０．０７４ｇ；８３％）が、白色の固形物として提供された。［Ｍ＋Ｈ］＝４２４．４６。
【０３２１】
工程１３Ｌ−化合物２９の合成
ＴＢＡＦ（０．１９ｍＬの、ＴＨＦにおける１Ｍ溶液；０．１９ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（２ｍＬ）におけるシリルエーテルＩｎｔ−１３ｋ（０．０７４ｇ；０．１７ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。得られた混合物を、室温で０．５時間静置した。揮発物質を、減圧下で除去した。残渣を、溶出液として、ジクロロメタンにおける０から１５％  ＭｅＯＨを使用する、シリカゲルカラムクロマトグラフィーを使用して２回精製した。これにより、ヌクレオシド２９（０．０４２ｇ；９０％）が、白色の固形物として提供された。
【０３２２】
１Ｈ  ＮＭＲ（５９９ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ８．１０（ｄ；Ｊ＝８．１２Ｈｚ；１Ｈ）；５．９０（ｓ；１Ｈ）；５．６７（ｄ；Ｊ＝８．１１Ｈｚ；１Ｈ）；４．２６（ｄ；Ｊ＝８．２２Ｈｚ；１Ｈ）；３．９３−３．９４（ｍ；２Ｈ）；３．７５（ｄｄ；Ｊ＝１２．３２；２．９３Ｈｚ；１Ｈ）；３．２２（ｔ；Ｊ＝８．４６Ｈｚ；１Ｈ）；２．９２（ｓ；１Ｈ）。
【０３２３】
１３Ｃ  ＮＭＲ（１５１ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ１６６．２，１５２．７，１４３．９，１４２．５，１３６．１，１２０．９，１０８．７，１０２．２，９２．７，８４．８，８４．４，７５．９，７５．６，６１．８，６１．８，６０．７，５９．６，５９．６，５９．６，５０．９，５０．４，５０．４，５０．３，２４．９，２０．９，２０．８，２０．８，１４．１。
【０３２４】
実施例１４
５’−三リン酸塩の調製
開示された三リン酸塩の調製を、ＴｒｉＬｉｎｋ  ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ、Ｓａｎ  Ｄｉｅｇｏ、ＣＡとの契約上の協約に基づいて行ったか、または、Ｉｎｔ−１４ａのＩｎｔ−１４ｂへの変換について説明したように行った。
【化６２】
2016501200.tif 000071
【０３２５】
トリメチルホスフェート（１．０ｍＬ）における１−［（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ、５Ｒ）−３−シアノ−４−ヒドロキシ−５−（ヒドロキシメチル）−３−メチルオキソラン−２−イル］−１，２，３，４−テトラヒドロピリミジン−２，４−ジオン（Ｉｎｔ−１４ａ、１５ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ、１．００当量）の溶液を、窒素雰囲気下に入れた。この溶液に、プロトンスポンジ（１７ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ、１．５０当量）を添加した。得られた反応を、０℃に冷却した。前記冷却した溶液に、ホスホリルトリクロリド（３２ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ、４．５０当量）を添加した。得られた反応を、０℃で４時間攪拌した。ついで、ピロホスフェート（２００ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ、５．００当量）、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１．０ｍＬ）およびトリブチルアミン（０．０３ｍＬ、１０．００当量）を、前記反応混合物に添加した。得られた反応を、０℃でさらに１時間攪拌した。ついで、前記反応を、３．０ｍＬのトリエチルアンモニウム重炭酸塩バッファー（１Ｍ）の添加により停止させた。得られた溶液を、ｉｎ  ｖａｃｕｏで濃縮した。得られた残渣を、Ｐｒｅｐ−ＨＰＬＣを使用して、下記：（１＃−Ｐｒｅ−ＨＰＬＣ−００１（ＳＨＩＭＡＤＺＵ））：カラム、１＃−ＰｒｅｐＣ−００８（Ａｔｌａｎｔｉｓ  ＨＩＬＩＣ  Ｓｉｌｉｃａ  １９＊１５０  １８６００３９５９  ０１１０１８２５５１ｋｋ  ０３）、移動相：５０ｍｍｏｌの重炭酸アンモニウムを含むアセトニトリルおよび水；検出器、ＵＶ２２０＆２５４ｎｍ、のように精製した。これにより、０．７ｍｇの化合物Ｉｎｔ−１４ｂが、淡い黄色の固形物として提供された。
【０３２６】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，Ｄ２０）：δ７．９６（ｄ，１Ｈ），６．４５（ｓ，１Ｈ），６．１６（ｄ，１Ｈ），４．３９（ｍ，１Ｈ），４．３１（ｍ，２Ｈ），４．２８（ｍ，１Ｈ），１．３１（ｓ，３Ｈ）。
【０３２７】
３１Ｐ−ＮＭＲ（１６２ＭＨｚ，Ｄ２０）：δ−１０．０１（ｄ，１Ｐ），−１０．６２（ｄ，１Ｐ），−２２．２８（ｔ，１Ｐ）
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ  ５０６．７［Ｍ］
【化６３】
2016501200.tif 000072
【０３２８】
により例示
実施例１５
化合物３１の調製
【化６４】
2016501200.tif 000073
【０３２９】
工程１５Ａ−化合物Ｉｎｔ−１５ｂの合成
ｎＢｕＬｉ（０．２８５ｍｍｏｌ；ヘキサンにおける１．６Ｍ溶液）を、−７８Ｃでの無水ＴＨＦ（１ｍＬ）におけるアセチレン（０．０２８ｇ；０．２８５ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に、窒素雰囲気下において滴下して添加した。前記添加が完了した時点で、無水ＴＨＦ（１ｍＬ）におけるケトンＩｎｔ−１５ａ（０．１５０ｇ；０．２８５ｍｍｏｌ）を添加した。さらに１時間攪拌した後、前記反応を、飽和の塩化アンモニウム水溶液で停止させた。有機物を、ＥｔＯＡｃに抽出し、分離し、乾燥させた。揮発物質を、減圧下で除去した。残渣を、溶出液として、ヘキサンにおけるＥｔＯＡｃ（１：１）を使用する、シリカゲルカラムクロマトグラフィーを使用して精製した。これにより、別の成分を含む、所望の付加生成物Ｉｎｔ−１５ｂ（０．０４０ｇ）が提供された。［Ｍ＋Ｈ］、６２４．２。
【０３３０】
工程１５Ｂ−化合物３１の合成
ＴＢＡＦ（０．０７１ｍＬの、ＴＨＦにおける１．０Ｍ溶液）を、ＴＨＦ（１ｍＬ）におけるシリルエーテルＩｎｔ−１５Ｂ（０．０２２ｇ；０．０３５ｍｍｏｌ）に添加した。得られた混合物を、１時間攪拌した。揮発物質を、減圧下で除去した。残渣を、溶出液として、ジクロロメタンにおける１０％  ＭｅＯＨを使用する、シリカゲルカラムクロマトグラフィーを使用して精製した。これにより、ヌクレオシド類似体３１（０．００２ｇ；１８．３％）が提供された。
【０３３１】
１Ｈ  ＮＭＲ  δ（ｐｐｍ）（ＣＨ３ＯＨ−ｄ６）：２．１０（３Ｈ，ｓ），３．３４（１Ｈ，ｓ），３．５９−３．６５（２Ｈ，ｍ），３．８０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．１６Ｈｚ），３．８７（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．２７Ｈｚ），５．１１（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．３４Ｈｚ），５．６９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．６９Ｈｚ），６．２７（１Ｈ，ｓ），６．３５（１Ｈ，ｓ），７．１５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．５６Ｈｚ），８．０９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．５７Ｈｚ），１０．８６（１Ｈ，ｓ）
実施例１６
化合物３２の調製
【化６５】
2016501200.tif 000074
【０３３２】
工程１６Ａ−化合物Ｉｎｔ−１６ｂの合成
ＤＡＳＴ（０．６９８ｍＬ；５．３３）を、−２０Ｃでの無水トルエン（１ｍＬ）におけるアセチレンＩｎｔ−１６ａ（０．４６６ｇ；０．８８８ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に、窒素雰囲気下において、滴下して添加した。さらに４５分間攪拌した後、前記反応を、飽和の重炭酸ナトリウム水溶液により停止させた。有機物を、ＥｔＯＡｃに抽出し、分離し、乾燥させた。揮発物質を、減圧下で除去した。残渣を、溶出液として、ヘキサンにおけるＥｔＯＡｃ（１：４）を使用する、シリカゲルカラムクロマトグラフィーを使用して精製した。これにより、所望の付加生成物Ｉｎｔ−１６ｂ（０．１０６ｇ；２２．７％）が提供された。［Ｍ＋Ｈ］、５２７．３７。
【０３３３】
工程１６Ｂ−化合物３２の合成
ＴＢＡＦ（０．６６８ｍＬの、ＴＨＦにおける１Ｍ溶液；０．６８８ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（２ｍＬ）におけるアセチレンＩｎｔ−１６ａ（０．１７７ｇ；０．３４４ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に滴下して添加した。室温で４５分間攪拌した後、前記反応を、減圧下で濃縮した。残渣を、溶出液として、ジクロロメタンにおけるＭｅＯＨ（１：１０）を使用する、シリカゲルカラムクロマトグラフィーを使用して精製した。これにより、所望の生成物３２（０．０６０ｇ；６３．２％）が提供された。［Ｍ＋Ｈ］、２８５．１９。
【０３３４】
１Ｈ  ＮＭＲ  δ（ｐｐｍ）（ＣＨ３ＯＨ−ｄ４）：１．８６（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．２２Ｈｚ），３．３３（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝２．０６Ｈｚ），３．８０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１２．６７，２．７１Ｈｚ），３．９５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．６６Ｈｚ），３．９９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１２．６８，２．１７Ｈｚ），４．２４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２０．２６，９．４１Ｈｚ），５．７３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１２Ｈｚ），６．２０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１７．２３Ｈｚ），７．９７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１３Ｈｚ）。
【０３３５】
実施例１７
ヌクレオシド三リン酸類似体によるＨＣＶ  ＮＳ５Ｂポリメラーゼの阻害
本発明のヌクレオシド三リン酸化合物による、ＨＣＶ  ＮＳ５Ｂ  ＲＮＡ依存性ＲＮＡポリメラーゼの酵素活性阻害を測定するために、放射線標識ヌクレオチド包含アッセイを使用した。このアッセイは、国際公開第２００２／０５７２８７号パンフレットに記載されたアッセイの修飾版である。簡潔には、２０ｍＭ  ＨＥＰＥＳ（ｐＨ７．３）；７．５ｍＭ  ＤＴＴ；２０ユニット／ｍＬ  ＲＮａｓＩＮ；１μＭ  ＡＴＰ、ＧＴＰ、ＵＴＰおよびＣＴＰそれぞれ；２０μＣｉ／ｍＬ  ［３３Ｐ］−ＣＴＰ；１０ｍＭ  ＭｇＣｌ；６０ｍＭ  ＮａＣｌ；１００μｇ／ｍＬ  ＢＳＡ；０．０２１μＭ  ＤＣｏＨヘテロポリマーＲＮＡテンプレート；および５ｎＭ  ＮＳ５Ｂ（１ｂ−ＢＫΔ５５）酵素を含む５０μＬの反応を、室温で１時間インキュベートした。ついで、前記アッセイを、５００ｍＭ  ＥＤＴＡ（５０μＬ）の添加により終了させた。前記反応混合物を、Ｍｉｌｌｉｐｏｒｅ  ＤＥ８１フィルタプレートに移し、標識されたＣＴＰの包含を、Ｐａｃｋａｒｄ  ＴｏｐＣｏｕｎｔを使用して決定する。ついで、化合物のＩＣ５０値を、繰り返し、阻害剤の１０回連続３倍希釈による実験から算出し得る。ＮＴＰ阻害剤の固有活性（Ｋｉ）を、Ｃｈｅｎｇ  ｅｔ  ａｌ．，Ｂｉｏｃｈｅｍ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ  ２２：３０９９−３１０８（１９７３）：Ｋｉ＝ＩＣ５０／（１＋［Ｓ］／Ｋｍ）（ここで、［Ｓ］＝１μＭおよびＫｍは、外因性阻害剤が存在しないアッセイにおける半値酵素活性を生じさせる同種のＮＴＰの濃度である。）に記載された、競合阻害剤についてのＣｈｅｎｇ−Ｐｒｕｓｏｆｆ方程式を使用して、そのＮＳ５Ｂ  ＩＣ５０から導く。
【０３３６】
データを、本発明の以下の選択された化合物のＮＴＰ類似体について、この方法を使用して取得し、以下に説明する。このデータは、前記化合物のヌクレオシド三リン酸（ＮＴＰ）が活性であり、ＨＣＶ  ＮＳ５Ｂポリメラーゼの効果的な阻害剤であることを示す。
【表１】
2016501200.tif 000075
【０３３７】
上記表中の化合物は、本発明の種々のムクレオシド（ｍｕｃｌｅｏｓｉｄｅ）化合物のヌクレオシド三リン酸誘導体のトリエチルアミン塩である。
【０３３８】
実施例１８
レプリコン活性および細胞傷害アッセイ
本発明の化合物の細胞系抗ＨＣＶ活性を測定するために、レプリコン細胞（１ｂ−Ｃｏｎ１）を、本発明の化合物による処置の１日前に、９６ウェルプレートに５０００個の細胞／ウェルで播種する。ついで、ＤＭＳＯにおける種々の濃度の本発明の試験化合物を、０．５％での最終濃度のＤＭＳＯおよび１０％でのウシ胎児血清を含むアッセイ培地中の前記レプリコン細胞に添加した。細胞を、投与後３日で収集し、前記レプリコンのＲＮＡレベルを、内因性コントロールとして、ＧＡＰＤＨ  ＲＮＡを使用するリアルタイムＲＴ−ＰＣＲ（Ｔａｑｍａｎアッセイ）を使用して決定する。ＥＣ５０値を、トリプリケートにおいて、前記阻害剤の１０回連続２倍希釈による実験から算出する。阻害剤のレプリコン細胞における細胞傷害性を測定するために、ＭＴＳアッセイを、レプリコン活性アッセイにおけるのと同等に処置した細胞における投与後３日で、ＣｅｌｌＴｉｔｅｒ  ９６  Ａｑｕｅｏｕｓ  Ｏｎｅ  Ｓｏｌｕｔｉｏｎ  Ｃｅｌｌ増殖アッセイ（Ｐｒｏｍｅｇａ、Ｃａｔ＃  Ｇ３５８０）についての製造業者のプロトコルに従って行う。ＣＣ５０は、担体処置細胞と比較して、５０％阻害を生じる阻害剤濃度である。他の種類の細胞における細胞傷害性を、同じＭＴＳプロトコルを使用して測定し得る。
【０３３９】
データを、本発明の選択された化合物について、この方法を使用して取得し、以下に説明する。このデータは、前記化合物が、レプリコン活性にわたって顕著な細胞傷害性ウインドウを有することを示す。
【表２】
2016501200.tif 000076
2016501200.tif 000077
【０３４０】
実施例１９
ミトコンドリア毒性アッセイ
阻害剤のレプリコン細胞におけるミトコンドリア毒性を、核遺伝子コントロールに対する、ミトコンドリアゲノムのコピー数におけるその影響により評価し得る。レプリコン細胞を、阻害剤処置の１日前に、６ウェルプレートにおいて、６０，０００個の細胞／ウェルで播種する。培養培地中での種々の濃度の阻害剤を、処置の１日目に添加する。投与培地を、その後３日置きにリフレッシュする。細胞を、投与後の示された日数で収集する。トータルＤＮＡを、ＤＮｅａｓｙ  Ｂｌｏｏｄ  ＆  Ｔｉｓｓｕｅキット（Ｑｉａｇｅｎ、Ｃａｔ＃６９５０４）を使用して単離し、標準的な分光法により定量する。２つの別々のセットのミトコンドリア特異的ＤＮＡプライマーを使用し得る：１）５’−ＣＡＣＣＣＡＡＧＡＡＣＡＧＧＧＴＴＴＧＴ−３’（配列番号１）（Ｆ３２１２、フォワード）、５’−ＴＧＧＣＣＡＴＧＧＧＴＡＴＧＴＴＧＴＴＡＡ−３’（配列番号２）（Ｒ３３１９、リバース）、６−ＦＡＭ−５’−ＴＴＡＣＣＧＧＧＣＴＣＴＧＣＣＡＴＣＴ−３’−ＴＡＭＲＡ（配列番号３）（プローブ）（Ｂａｉ  ｅｔ  ａｌ．，Ａｎｎ  ＮＹ  Ａｃａｄ  Ｓｃｉ  １０１１：３０４−３０９（２００４）を参照のこと。）；または、２）５’−ＴＧＣＣＣＧＣＣＡＴＣＡＴＣＣＴＡ−３’（配列番号４）（ＣＯＸ  ＩＩ、フォワード）、５’−ＣＧＴＣＴＧＴＴＡＴＧＴＡＡＡＧＧＡＴＧＣＧＴ−３’（配列番号５）（ＣＯＸ  ＩＩ、リバース）、６−ＦＡＭ−５’−ＴＣＣＴＣＡＴＣＧＣＣＣＴＣＣＣＡＴＣＣＣ−３’−ＴＡＭＲＡ（配列番号６）（プローブ）（Ｓｔｕｙｖｅｒ  ｅｔ  ａｌ．，Ａｎｔｉｍｉｃｒｏｂ  Ａｇｅｎｔｓ  Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒ  ４６：３８５４−３８６０（２００２）を参照のこと。）。Ｔａｑｍａｎ定量ＰＣＲアッセイにおいて、プライマーを、５００ｎＭで使用し、プローブを２００ｎＭで使用する。核遺伝子コントロール定量を、ＡＢＩ  ＰＤＡＲ  ｐａｒｔ＃４３１０８７５（２０×）を使用する１８Ｓ  ＤＮＡについて、平行して行う。阻害剤処置細胞からのΔＣＴ値（ｍｔＤＮＡと１８Ｓ  ＤＮＡとの間のＣＴ差）を、担体処置細胞のそれと比較する。他の種類の細胞におけるミトコンドリア毒性を、同じプロトコルを使用して測定し得る。
【０３４１】
本発明は、本発明の少しの態様の例示として意図される前記実施例に開示された特定の実施形態により限定されるものではなく、機能的に同等の任意の実施形態が、本発明の範囲内である。実際に、本願明細書に示され、記載されたものに加えて、本発明の種々の修飾が、当業者に明らかとなるであろうし、添付の特許請求の範囲内にあることが意図される。
【０３４２】
数多くの参考文献が、本願明細書に引用されており、それらの開示全体が、参照により本願明細書に組み込まれる。
【配列表】
2016501200000001.app
【国際調査報告】
2016501200.tif 000098
2016501200.tif 000099