(57)【要約】式（Ｉ）の化合物またはその塩が開示される。また、式Ｉの化合物を含む医薬組成物、式Ｉの化合物を調製するプロセス、式Ｉの化合物を調製するのに有用な中間体、およびＨＩＶウイルスによって引き起こされる感染症を含めたＲｅｔｒｏｖｉｒｉｄａｅウイルス感染症を処置するための治療方法が開示される。一実施形態は、式Ｉの化合物または薬学的に許容されるその塩と、ＨＩＶプロテアーゼ阻害化合物、ＨＩＶ逆転写酵素の非ヌクレオシド阻害剤、ＨＩＶ逆転写酵素のヌクレオシド阻害剤、ＨＩＶ逆転写酵素のヌクレオチド阻害剤、ＨＩＶインテグラーゼ阻害剤、ｇｐ４１阻害剤、ＣＸＣＲ４阻害剤、ｇｐ１２０阻害剤、ＣＣＲ５阻害剤、カプシド重合阻害剤、または非触媒部位ＨＩＶインテグラーゼ阻害剤、およびそれらの組合せである追加の治療剤とを含む医薬組成物を提供する。2016510038.tif 000638
2016510038.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式ＩＩＩｄの化合物
【化５８８】
2016510038.tif 000598
または薬学的に許容されるその塩であって、式中、
Ａ１は、ＣＨ、Ｃ−Ｚ３または窒素であり、
Ａ２は、ＣＨまたは窒素であり、
Ｒ１は、６〜１２員のアリール、５〜１２員のヘテロアリール、または３〜１２員の複素環であり、Ｒ１の任意の６〜１２員のアリール、５〜１２員のヘテロアリール、または３〜１２員の複素環は、１、２、３、４または５個のＺ４基で任意選択的に置換されており、前記Ｚ４基は、同じかまたは異なっており、
Ｒ３ａおよびＲ３ｂは各々独立に、Ｈまたは（Ｃ１〜Ｃ３）アルキルであり、
Ｚ１は、６〜１２員のアリール、５〜１４員のヘテロアリール、または３〜１４員の複素環であり、Ｚ１の任意の６〜１２員のアリール、５〜１４員のヘテロアリール、または３〜１４員の複素環は、１、２、３、４または５個のＺ１ａまたはＺ１ｂで任意選択的に置換されており、前記Ｚ１ａおよびＺ１ｂ基は、同じかまたは異なっており、
各Ｚ１ａは、独立に、（Ｃ３〜Ｃ７）炭素環、５〜１２員のヘテロアリール、３〜１２員の複素環、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＲｎ１、−ＯＣ（Ｏ）Ｒｐ１、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲｑ１Ｒｒ１、−ＳＲｎ１、−Ｓ（Ｏ）Ｒｐ１、−Ｓ（Ｏ）２ＯＨ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒｐ１、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲｑ１Ｒｒ１、−ＮＲｑ１Ｒｒ１、−ＮＲｎ１ＣＯＲｐ１、−ＮＲｎ１ＣＯ２Ｒｐ１、−ＮＲｎ１ＣＯＮＲｑ１Ｒｒ１、−ＮＲｎ１Ｓ（Ｏ）２Ｒｐ１、−ＮＲｎ１Ｓ（Ｏ）２ＯＲｐ１、−ＮＲｎ１Ｓ（Ｏ）２ＮＲｑ１Ｒｒ１、−Ｃ（Ｏ）Ｒｎ１、−Ｃ（Ｏ）ＯＲｎ１、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｑ１Ｒｒ１および−Ｓ（Ｏ）２ＮＲｎ１ＣＯＲｐ１であり、Ｚ１ａの任意の（Ｃ３〜Ｃ７）炭素環、５〜１２員のヘテロアリールおよび３〜１２員の複素環は、１、２、３、４または５個のＺ１ｃまたはＺ１ｄ基で任意選択的に置換されており、前記Ｚ１ｃおよびＺ１ｄ基は、同じかまたは異なっており、
各Ｚ１ｂは、独立に、同じかまたは異なっている１、２、３、４または５個のハロゲンで任意選択的に置換されている（Ｃ１〜Ｃ８）アルキルであり、
各Ｚ１ｃは、独立に、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｑ２Ｒｒ２、または（Ｃ１〜Ｃ８）ヘテロアルキルであり、
各Ｚ１ｄは、独立に、（Ｃ１〜Ｃ８）アルキルまたは（Ｃ１〜Ｃ８）ハロアルキルであり、
各Ｒｎ１は、独立に、Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、（Ｃ３〜Ｃ７）炭素環、３〜７員の複素環、または５〜６員の単環式ヘテロアリールであり、Ｒｎ１の任意の（Ｃ３〜Ｃ７）炭素環、３〜７員の複素環、または５〜６員の単環式ヘテロアリールは、１、２、３、４または５個のＺ１ｃまたはＺ１ｄ基で任意選択的に置換されており、前記Ｚ１ｃおよびＺ１ｄ基は、同じかまたは異なっており、Ｒｎ１の任意の（Ｃ１〜Ｃ８）アルキルは、１、２、３、４または５個のＺ１ｃ基で任意選択的に置換されており、前記Ｚ１ｃ基は、同じかまたは異なっており、
各Ｒｐ１は、独立に、（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、（Ｃ３〜Ｃ７）炭素環、３〜７員の複素環、または５〜６員の単環式ヘテロアリールであり、Ｒｐ１の任意の（Ｃ３〜Ｃ７）炭素環、３〜７員の複素環、または５〜６員の単環式ヘテロアリールは、１、２、３、４または５個のＺ１ｃまたはＺ１ｄ基で任意選択的に置換されており、前記Ｚ１ｃおよびＺ１ｄ基は、同じかまたは異なっており、Ｒｐ１の任意の（Ｃ１〜Ｃ８）アルキルは、１、２、３、４または５個のＺ１ｃ基で任意選択的に置換されており、前記Ｚ１ｃ基は、同じかまたは異なっており、
Ｒｑ１およびＲｒ１は各々独立に、Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、（Ｃ３〜Ｃ７）炭素環、３〜７員の複素環、もしくは５〜６員の単環式ヘテロアリールであり、Ｒｑ１もしくはＲｒ１の任意の（Ｃ３〜Ｃ７）炭素環、３〜７員の複素環、もしくは５〜６員の単環式ヘテロアリールは、１、２、３、４もしくは５個のＺ１ｃもしくはＺ１ｄ基で任意選択的に置換されており、前記Ｚ１ｃおよびＺ１ｄ基は、同じかもしくは異なっており、Ｒｑ１もしくはＲｒ１の任意の（Ｃ１〜Ｃ８）アルキルは、１、２、３、４もしくは５個のＺ１ｃ基で任意選択的に置換されており、前記Ｚ１ｃ基は、同じかもしくは異なっているか、またはＲｑ１およびＲｒ１は、それらが結合している窒素と一緒になって、５員、６員もしくは７員の複素環を形成し、前記５員、６員もしくは７員の複素環は、１、２、３、４もしくは５個のＺ１ｃもしくはＺ１ｄ基で任意選択的に置換されており、前記Ｚ１ｃおよびＺ１ｄ基は、同じかもしくは異なっており、
Ｒｑ２およびＲｒ２は各々独立に、Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、（Ｃ３〜Ｃ７）炭素環であるか、またはＲｑ２およびＲｒ２は、それらが結合している窒素と一緒になって、５員、６員もしくは７員の複素環を形成し、
Ｚ２は、（Ｃ２〜Ｃ８）アルケニル、（Ｃ２〜Ｃ８）アルキニル、６〜１２員のアリール、５〜１２員のＣ連結ヘテロアリール、３〜１２員のＣ連結複素環、−Ｃ（Ｏ）Ｒｎ３、または−Ｃ（Ｏ）ＮＲｑ３Ｒｒ３であり、Ｚ２の任意の６〜１２員のアリール、５〜１２員のＣ連結ヘテロアリール、または３〜１２員のＣ連結複素環は、１、２、３、４または５個のＺ２ｂまたはＺ２ｃ基で任意選択的に置換されており、前記Ｚ２ｂおよびＺ２ｃ基は、同じかまたは異なっており、Ｚ２の任意の（Ｃ２〜Ｃ８）アルケニルまたは（Ｃ２〜Ｃ８）アルキニルは、１、２、３、４または５個のＺ２ｃ基で任意選択的に置換されており、前記Ｚ２ｃ基は、同じかまたは異なっており、
各Ｒｎ３は、独立に、Ｈまたは（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルであり、
Ｒｑ３およびＲｒ３は各々独立に、Ｈまたは（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルであり、
各Ｚ２ｂは、独立に、オキソ、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ４）ヘテロアルキルまたは（Ｃ１〜Ｃ４）ハロアルキルであり、
各Ｚ２ｃは、独立に、オキソ、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＲｎ４、−ＯＣ（Ｏ）Ｒｐ４、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲｑ４Ｒｒ４、−ＳＲｎ４、−Ｓ（Ｏ）Ｒｐ４、−Ｓ（Ｏ）２ＯＨ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒｐ４、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲｑ４Ｒｒ４、−ＮＲｑ４Ｒｒ４、−ＮＲｎ４ＣＯＲｐ４、−ＮＲｎ４ＣＯ２Ｒｐ４、−ＮＲｎ４ＣＯＮＲｑ４Ｒｒ４、−ＮＲｎ４Ｓ（Ｏ）２Ｒｐ４、−ＮＲｎ４Ｓ（Ｏ）２ＯＲｐ４、−ＮＲｎ４Ｓ（Ｏ）２ＮＲｑ４Ｒｒ４、−ＮＯ２、−Ｃ（Ｏ）Ｒｎ４、−Ｃ（Ｏ）ＯＲｎ４、または−Ｃ（Ｏ）ＮＲｑ４Ｒｒ４であり、
各Ｒｎ４は、独立に、Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ４）ハロアルキル、または（Ｃ１〜Ｃ４）ヘテロアルキルであり、
各Ｒｐ４は、独立に、（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ４）ハロアルキル、または（Ｃ１〜Ｃ４）ヘテロアルキルであり、
Ｒｑ４およびＲｒ４は各々独立に、Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ４）ハロアルキル、または（Ｃ１〜Ｃ４）ヘテロアルキルであり、
各Ｚ３は、独立に、（Ｃ１〜Ｃ４）ヘテロアルキルであり、
各Ｚ４は、独立に、オキソ、（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、（Ｃ３〜Ｃ７）炭素環、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＲｎ５、−ＮＲｑ５Ｒｒ５、−ＮＲｎ５ＣＯＲｐ５、−ＮＲｎ５ＣＯ２Ｒｐ５、−Ｃ（Ｏ）Ｒｎ５、−Ｃ（Ｏ）ＯＲｎ５、または−Ｃ（Ｏ）ＮＲｑ５Ｒｒ５であり、Ｚ４の任意の（Ｃ３〜Ｃ７）炭素環または（Ｃ１〜Ｃ８）アルキルは、１、２、３、４または５個のＺ４ａ基で任意選択的に置換されており、前記Ｚ４ａ基は、同じかまたは異なっており、
各Ｚ４ａは、独立に、ハロゲン、−ＣＮ、または−ＯＲｎ６であり、
Ｒｎ５、Ｒｐ５、Ｒｑ５、Ｒｒ５、およびＲｎ６は各々独立に、Ｈまたは（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルであり、
各Ｚ５は、独立に、同じであっても異なっていてもよいハロゲンであり、
ｎは、０、１、２または３である、
化合物または薬学的に許容されるその塩。
【請求項２】
式ＩＩＩｅの化合物
【化５８９】
2016510038.tif 000599
または薬学的に許容されるその塩である、請求項１に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩。
【請求項３】
Ｒ１が、
【化５９０】
2016510038.tif 000600
であり、式中、
Ｃは、結合している２個の炭素原子と一緒になって、３〜７員の単環式炭素環または５〜９員の二環式炭素環を形成し、Ｃの任意の３〜７員の単環式炭素環または５〜９員の二環式炭素環は、１、２、３、４または５個のＺ４基で任意選択的に置換されており、前記Ｚ４基は、同じかまたは異なっている、
請求項１〜２のいずれか一項に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩。
【請求項４】
Ｒ１が、
【化５９１】
2016510038.tif 000601
である、請求項１〜３のいずれか一項に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩。
【請求項５】
Ｚ１が、
【化５９２】
2016510038.tif 000602
であり、式中、各Ｚ１ｗは、独立に、Ｚ１ａ、Ｚ１ｂまたはＨである、
請求項１〜４のいずれか一項に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩。
【請求項６】
各Ｚ１ａが、独立に、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＲｎ１、−ＮＲｎ１Ｓ（Ｏ）２Ｒｐ１、−ＮＲｎ１Ｓ（Ｏ）２ＮＲｑ１Ｒｒ１、−ＮＲｑ１Ｒｒ１、−ＮＲｎ１ＣＯＲｐ１、−ＮＲｎ１ＣＯＮＲｑ１Ｒｒ１、または−ＮＲｎ１ＣＯ２Ｒｐ１であり、
各Ｚ１ｂが、独立に、（Ｃ１〜Ｃ８アルキル）であり、前記（Ｃ１〜Ｃ８アルキル）が、同じかまたは異なっている１、２または３個のハロゲンで任意選択的に置換されており、
Ｚ１ｗの少なくとも一つが、Ｚ１ａまたはＺ１ｂである、請求項５に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩。
【請求項７】
Ｚ１ｗの少なくとも二つが、独立に、Ｚ１ａである、請求項６に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩。
【請求項８】
各Ｚ１ａが、独立に、ハロゲン、−ＮＲｎ１Ｓ（Ｏ）２Ｒｐ１、または−ＮＲｎ１Ｓ（Ｏ）２ＮＲｑ１Ｒｒ１である、請求項６または７に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩。
【請求項９】
部分
【化５９３】
2016510038.tif 000603
が、
【化５９４】
2016510038.tif 000604
であり、式中、Ｚ５ａは、Ｈまたはハロゲンである、請求項１〜８のいずれか一項に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩。
【請求項１０】
Ａ１が、ＣＨである、請求項１〜９のいずれか一項に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩。
【請求項１１】
Ａ１が、Ｃ−Ｚ３である、請求項１〜９のいずれか一項に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩。
【請求項１２】
Ａ２が、ＣＨである、請求項１〜１１のいずれか一項に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩。
【請求項１３】
式ＩＩＩの化合物
【化５９５】
2016510038.tif 000605
または薬学的に許容されるその塩であって、式中、
Ａは、１個または２個の窒素原子を有する６員の単環式ヘテロアリールであり、前記６員の単環式ヘテロアリールは、示されている位置において１個のＺ１基で置換され、そして、１個のＺ２基で置換され、そして、１または２個のＺ３基で任意選択的に置換されており、前記Ｚ３基は、同じかまたは異なっており、
Ｒ１は、６〜１２員のアリール、５〜１２員のヘテロアリール、または３〜１２員の複素環であり、
Ｒ１の任意の６〜１２員のアリール、５〜１２員のヘテロアリール、または３〜１２員の複素環は、１、２、３、４または５個のＺ４基で任意選択的に置換されており、前記Ｚ４基は、同じかまたは異なっており、
Ｒ２は、同じかまたは異なっている１、２、３、４または５個のハロゲンで任意選択的に置換されているフェニルであり、
Ｒ３ａおよびＲ３ｂは各々独立に、Ｈまたは（Ｃ１〜Ｃ３）アルキルであり、
Ｚ１は、６〜１２員のアリール、５〜１４員のヘテロアリール、または３〜１４員の複素環であり、Ｚ１の任意の６〜１２員のアリール、５〜１４員のヘテロアリール、または３〜１４員の複素環は、１、２、３、４または５個のＺ１ａまたはＺ１ｂで任意選択的に置換されており、前記Ｚ１ａおよびＺ１ｂ基は、同じかまたは異なっており、
各Ｚ１ａは、独立に、（Ｃ３〜Ｃ７）炭素環、５〜１２員のヘテロアリール、３〜１２員の複素環、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＲｎ１、−ＯＣ（Ｏ）Ｒｐ１、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲｑ１Ｒｒ１、−ＳＲｎ１、−Ｓ（Ｏ）Ｒｐ１、−Ｓ（Ｏ）２ＯＨ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒｐ１、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲｑ１Ｒｒ１、−ＮＲｑ１Ｒｒ１、−ＮＲｎ１ＣＯＲｐ１、−ＮＲｎ１ＣＯ２Ｒｐ１、−ＮＲｎ１ＣＯＮＲｑ１Ｒｒ１、−ＮＲｎ１Ｓ（Ｏ）２Ｒｐ１、−ＮＲｎ１Ｓ（Ｏ）２ＯＲｐ１、−ＮＲｎ１Ｓ（Ｏ）２ＮＲｑ１Ｒｒ１、−Ｃ（Ｏ）Ｒｎ１、−Ｃ（Ｏ）ＯＲｎ１、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｑ１Ｒｒ１および−Ｓ（Ｏ）２ＮＲｎ１ＣＯＲｐ１であり、Ｚ１ａの任意の（Ｃ３〜Ｃ７）炭素環、５〜１２員のヘテロアリールおよび３〜１２員の複素環は、１、２、３、４または５個のＺ１ｃまたはＺ１ｄ基で任意選択的に置換されており、前記Ｚ１ｃおよびＺ１ｄ基は、同じかまたは異なっており、
各Ｚ１ｂは、独立に、同じかまたは異なっている１、２、３、４または５個のハロゲンで任意選択的に置換されている（Ｃ１〜Ｃ８）アルキルであり、
各Ｚ１ｃは、独立に、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｑ２Ｒｒ２、または（Ｃ１〜Ｃ８）ヘテロアルキルであり、
各Ｚ１ｄは、独立に、（Ｃ１〜Ｃ８）アルキルまたは（Ｃ１〜Ｃ８）ハロアルキルであり、
各Ｒｎ１は、独立に、Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、（Ｃ３〜Ｃ７）炭素環、３〜７員の複素環、または５〜６員の単環式ヘテロアリールであり、Ｒｎ１の任意の（Ｃ３〜Ｃ７）炭素環、３〜７員の複素環、または５〜６員の単環式ヘテロアリールは、１、２、３、４または５個のＺ１ｃまたはＺ１ｄ基で任意選択的に置換されており、前記Ｚ１ｃおよびＺ１ｄ基は、同じかまたは異なっており、Ｒｎ１の任意の（Ｃ１〜Ｃ８）アルキルは、１、２、３、４または５個のＺ１ｃ基で任意選択的に置換されており、前記Ｚ１ｃ基は、同じかまたは異なっており、
各Ｒｐ１は、独立に、（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、（Ｃ３〜Ｃ７）炭素環、３〜７員の複素環、または５〜６員の単環式ヘテロアリールであり、Ｒｐ１の任意の（Ｃ３〜Ｃ７）炭素環、３〜７員の複素環、または５〜６員の単環式ヘテロアリールは、１、２、３、４または５個のＺ１ｃまたはＺ１ｄ基で任意選択的に置換されており、前記Ｚ１ｃおよびＺ１ｄ基は、同じかまたは異なっており、Ｒｐ１の任意の（Ｃ１〜Ｃ８）アルキルは、１、２、３、４または５個のＺ１ｃ基で任意選択的に置換されており、前記Ｚ１ｃ基は、同じかまたは異なっており、
Ｒｑ１およびＲｒ１は各々独立に、Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、（Ｃ３〜Ｃ７）炭素環、３〜７員の複素環、もしくは５〜６員の単環式ヘテロアリールであり、Ｒｑ１もしくはＲｒ１の任意の（Ｃ３〜Ｃ７）炭素環、３〜７員の複素環、もしくは５〜６員の単環式ヘテロアリールは、１、２、３、４もしくは５個のＺ１ｃもしくはＺ１ｄ基で任意選択的に置換されており、前記Ｚ１ｃおよびＺ１ｄ基は、同じかもしくは異なっており、Ｒｑ１もしくはＲｒ１の任意の（Ｃ１〜Ｃ８）アルキルは、１、２、３、４もしくは５個のＺ１ｃ基で任意選択的に置換されており、前記Ｚ１ｃ基は、同じかもしくは異なっているか、またはＲｑ１およびＲｒ１は、それらが結合している窒素と一緒になって、５員、６員もしくは７員の複素環を形成し、前記５員、６員もしくは７員の複素環は、１、２、３、４もしくは５個のＺ１ｃもしくはＺ１ｄ基で任意選択的に置換されており、前記Ｚ１ｃおよびＺ１ｄ基は、同じかもしくは異なっており、
Ｒｑ２およびＲｒ２は各々独立に、Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、（Ｃ３〜Ｃ７）炭素環であるか、またはＲｑ２およびＲｒ２は、それらが結合している窒素と一緒になって、５員、６員もしくは７員の複素環を形成し、
Ｚ２は、（Ｃ２〜Ｃ８）アルケニル、（Ｃ２〜Ｃ８）アルキニル、６〜１２員のアリール、５〜１２員のＣ連結ヘテロアリール、３〜１２員のＣ連結複素環、−Ｃ（Ｏ）Ｒｎ３、または−Ｃ（Ｏ）ＮＲｑ３Ｒｒ３であり、Ｚ２の任意の６〜１２員のアリール、５〜１２員のＣ連結ヘテロアリール、または３〜１２員のＣ連結複素環は、１、２、３、４または５個のＺ２ｂまたはＺ２ｃ基で任意選択的に置換されており、前記Ｚ２ｂおよびＺ２ｃ基は、同じかまたは異なっており、Ｚ２の任意の（Ｃ２〜Ｃ８）アルケニルまたは（Ｃ２〜Ｃ８）アルキニルは、１、２、３、４または５個のＺ２ｃ基で任意選択的に置換されており、前記Ｚ２ｃ基は、同じかまたは異なっており、
各Ｒｎ３は、独立に、Ｈまたは（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルであり、
Ｒｑ３およびＲｒ３は各々独立に、Ｈまたは（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルであり、
各Ｚ２ｂは、独立に、オキソ、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ４）ヘテロアルキル、または（Ｃ１〜Ｃ４）ハロアルキルであり、
各Ｚ２ｃは、独立に、オキソ、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＲｎ４、−ＯＣ（Ｏ）Ｒｐ４、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲｑ４Ｒｒ４、−ＳＲｎ４、−Ｓ（Ｏ）Ｒｐ４、−Ｓ（Ｏ）２ＯＨ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒｐ４、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲｑ４Ｒｒ４、−ＮＲｑ４Ｒｒ４、−ＮＲｎ４ＣＯＲｐ４、−ＮＲｎ４ＣＯ２Ｒｐ４、−ＮＲｎ４ＣＯＮＲｑ４Ｒｒ４、−ＮＲｎ４Ｓ（Ｏ）２Ｒｐ４、−ＮＲｎ４Ｓ（Ｏ）２ＯＲｐ４、−ＮＲｎ４Ｓ（Ｏ）２ＮＲｑ４Ｒｒ４、−ＮＯ２、−Ｃ（Ｏ）Ｒｎ４、−Ｃ（Ｏ）ＯＲｎ４、または−Ｃ（Ｏ）ＮＲｑ４Ｒｒ４であり、
各Ｒｎ４は、独立に、Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ４）ハロアルキル、または（Ｃ１〜Ｃ４）ヘテロアルキルであり、
各Ｒｐ４は、独立に、（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ４）ハロアルキル、または（Ｃ１〜Ｃ４）ヘテロアルキルであり、
Ｒｑ４およびＲｒ４は各々独立に、Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ４）ハロアルキル、または（Ｃ１〜Ｃ４）ヘテロアルキルであり、
各Ｚ３は、独立に、（Ｃ１〜Ｃ４）ヘテロアルキルまたはハロゲンであり、
各Ｚ４は、独立に、オキソ、（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、（Ｃ３〜Ｃ７）炭素環、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＲｎ５、−ＮＲｑ５Ｒｒ５、−ＮＲｎ５ＣＯＲｐ５、−ＮＲｎ５ＣＯ２Ｒｐ５、−Ｃ（Ｏ）Ｒｎ５、−Ｃ（Ｏ）ＯＲｎ５、または−Ｃ（Ｏ）ＮＲｑ５Ｒｒ５であり、Ｚ４の任意の（Ｃ３〜Ｃ７）炭素環または（Ｃ１〜Ｃ８）アルキルは、１、２、３、４または５個のＺ４ａ基で任意選択的に置換されており、前記Ｚ４ａ基は、同じかまたは異なっており、
各Ｚ４ａは、独立に、ハロゲン、−ＣＮ、または−ＯＲｎ６であり、
Ｒｎ５、Ｒｐ５、Ｒｑ５、Ｒｒ５、およびＲｎ６は各々独立に、Ｈまたは（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルである、
化合物または薬学的に許容されるその塩。
【請求項１４】
Ａが、
【化５９６】
2016510038.tif 000606
である、請求項１３に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩。
【請求項１５】
Ａが、
【化５９７】
2016510038.tif 000607
である、請求項１３に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩。
【請求項１６】
各Ｚ３が、存在する場合、独立に、メトキシ、ジメチルアミノ、またはメチルアミノである、請求項１〜１５のいずれか一項に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩。
【請求項１７】
Ｒ３ａおよびＲ３ｂが、それぞれＨである、請求項１〜１６のいずれか一項に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩。
【請求項１８】
Ｒ３ａが、メチルであり、Ｒ３ｂが、Ｈである、請求項１〜１６のいずれか一項に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩。
【請求項１９】
Ｚ２が、（Ｃ２〜Ｃ８）アルキニル、フェニル、５〜６員のＣ連結単環式ヘテロアリール、８〜１０員のＣ連結二環式ヘテロアリール、８〜１０員のＣ連結二環式複素環、または−Ｃ（Ｏ）ＮＲｑ３Ｒｒ３であり、Ｚ２の任意のフェニル、５〜６員のＣ連結単環式ヘテロアリール、８〜１０員のＣ連結二環式ヘテロアリール、または８〜１０員のＣ連結二環式複素環が、１、２または３個のＺ２ｂまたはＺ２ｃ基で任意選択的に置換されており、Ｚ２の任意の（Ｃ２〜Ｃ８）アルキニルが、１、２または３個のＺ２ｃ基で任意選択的に置換されている、請求項１〜１８のいずれか一項に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩。
【請求項２０】
Ｚ２が、１、２または３個のＺ２ｃ基で任意選択的に置換されている（Ｃ２〜Ｃ８）アルキニルである、請求項１〜１８のいずれか一項に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩。
【請求項２１】
各Ｚ２ｃが、独立に、ハロゲン、−ＯＲｎ４、ＮＲｑ４Ｒｒ４、−ＮＲｎ４ＣＯ２Ｒｐ４、−Ｃ（Ｏ）ＯＲｎ４、または−Ｃ（Ｏ）ＮＲｑ４Ｒｒ４である、請求項１〜２０のいずれか一項に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩。
【請求項２２】
各Ｚ２ｃが、独立に、ハロゲンまたは−ＯＲｎ４である、請求項１〜２０のいずれか一項に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩。
【請求項２３】
１、２、３、４または５個のＺ２ｂまたはＺ２ｃ基で任意選択的に置換されているＺ２が、
【化５９８】
2016510038.tif 000608
である、請求項１〜１８のいずれか一項に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩。
【請求項２４】
Ｒ１が、８〜１２員の二環式ヘテロアリールまたは８〜１２員の三環式ヘテロアリールであり、Ｒ１の任意の８〜１２員の二環式ヘテロアリールまたは８〜１２員の三環式ヘテロアリールが、１、２、３、４または５個のＺ４基で任意選択的に置換されている、請求項１〜２および５〜２３のいずれか一項に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩。
【請求項２５】
Ｒ１が、次式ＩＩｄ
【化５９９】
2016510038.tif 000609
を有し、式中、
Ｃは、結合している２個の炭素原子と一緒になって、３〜７員の単環式炭素環、５〜９員の二環式炭素環、３〜７員の単環式複素環、または５〜９員の二環式複素環を形成し、Ｃの任意の３〜７員の単環式炭素環、５〜９員の二環式炭素環、３〜７員の単環式複素環、または５〜９員の二環式複素環は、１、２、３、４または５個のＺ４基で任意選択的に置換されており、前記Ｚ４基は、同じかまたは異なっており、
各Ｚ４ｃは、独立に、ＨまたはＺ４から選択され、前記Ｚ４基は、同じかまたは異なっている、
請求項１〜２および５〜２３のいずれか一項に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩。
【請求項２６】
各Ｚ４が、独立に、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルまたはハロゲンであり、Ｚ４の任意の（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルが、１、２、３、４または５個のハロゲンで任意選択的に置換されている、請求項１〜２５のいずれか一項に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩。
【請求項２７】
１、２、３、４または５個のＺ４基で任意選択的に置換されているＲ１が、
【化６００】
2016510038.tif 000610
である、請求項１〜２および５〜２３のいずれか一項に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩。
【請求項２８】
１、２、３、４または５個のＺ４基で任意選択的に置換されているＲ１が、
【化６０１】
2016510038.tif 000611
である、請求項１〜２および５〜２３のいずれか一項に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩。
【請求項２９】
Ｚ１が、フェニル、５〜６員の単環式ヘテロアリール、８〜１０員の二環式ヘテロアリール、８〜１０員の二環式複素環、または９〜１２員の三環式複素環であり、Ｚ１の任意のフェニル、５〜６員の単環式ヘテロアリール、８〜１０員の二環式ヘテロアリール、８〜１０員の二環式複素環、または９〜１２員の三環式複素環が、１、２、３、４または５個のＺ１ａまたはＺ１ｂ基で任意選択的に置換されている、請求項１〜４および９〜２８のいずれか一項に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩。
【請求項３０】
Ｚ１が、８〜１０員の二環式ヘテロアリールまたは８〜１０員の二環式複素環であり、任意の８〜１０員の二環式ヘテロアリールまたは８〜１０員の二環式複素環が、環系中に３〜９個の炭素原子および１〜５個のヘテロ原子を有しており、Ｚ１の任意の８〜１０員の二環式ヘテロアリールまたは８〜１０員の二環式複素環が、１、２、３、４または５個のＺ１ａまたはＺ１ｂ基で任意選択的に置換されている、請求項１〜４および９〜２８のいずれか一項に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩。
【請求項３１】
各Ｚ１ａが、独立に、オキソ、（Ｃ３〜Ｃ７）炭素環、ハロゲン、−ＣＮ、−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、−ＮＲｑ１Ｒｒ１、−ＮＲｎ１ＣＯＲｐ１、−ＮＲｎ１ＣＯ２Ｒｐ１、−ＮＲｎ１ＣＯＮＲｑ１Ｒｒ１、−ＮＲｎ１Ｓ（Ｏ）２Ｒｐ１、−ＮＲｎ１Ｓ（Ｏ）２ＮＲｑ１Ｒｒ１、または−Ｃ（Ｏ）ＮＲｑ１Ｒｒ１である、請求項１〜５および９〜３０のいずれか一項に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩。
【請求項３２】
各Ｚ１ｂが、独立に、メチルまたはジフルオロメチルである、請求項１〜３１のいずれか一項に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩。
【請求項３３】
Ｚ１が、２個のＺ１ａ基で置換されており、各Ｚ１ａが、独立に、−ＮＲｎ１Ｓ（Ｏ）２Ｒｐ１、−ＮＲｎ１Ｓ（Ｏ）２ＮＲｑ１Ｒｒ１、またはハロゲンである、請求項１〜３２のいずれか一項に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩。
【請求項３４】
Ｚ１が、１、２、３、４または５個のＺ１ａまたはＺ１ｂで任意選択的に置換されている、
【化６０２】
2016510038.tif 000612
である、請求項１〜２８のいずれか一項に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩。
【請求項３５】
Ｚ１が、
【化６０３】
2016510038.tif 000613
であり、式中、各Ｚ１ａは、独立に、ハロゲン、−ＮＲｎ１Ｓ（Ｏ）２Ｒｐ１または−ＮＲｎ１Ｓ（Ｏ）２ＮＲｑ１Ｒｒ１である、請求項１〜２８のいずれか一項に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩。
【請求項３６】
１、２、３、４または５個のＺ１ａまたはＺ１ｂ基で任意選択的に置換されているＺ１が、
【化６０４】
2016510038.tif 000614
である、請求項１〜２８のいずれか一項に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩。
【請求項３７】
以下の
【化６０５】
2016510038.tif 000615
【化６０６】
2016510038.tif 000616
【化６０７】
2016510038.tif 000617
【化６０８】
2016510038.tif 000618
【化６０９】
2016510038.tif 000619
【化６１０】
2016510038.tif 000620
【化６１１】
2016510038.tif 000621
【化６１２】
2016510038.tif 000622
【化６１３】
2016510038.tif 000623
【化６１４】
2016510038.tif 000624
【化６１５】
2016510038.tif 000625
【化６１６】
2016510038.tif 000626
【化６１７】
2016510038.tif 000627
である化合物または薬学的に許容されるその塩。
【請求項３８】
以下の式
【化６１８】
2016510038.tif 000628
の化合物または薬学的に許容されるその塩。
【請求項３９】
以下の式
【化６１９】
2016510038.tif 000629
の化合物または薬学的に許容されるその塩。
【請求項４０】
以下の式
【化６２０】
2016510038.tif 000630
の化合物または薬学的に許容されるその塩。
【請求項４１】
以下の式
【化６２１】
2016510038.tif 000631
の化合物または薬学的に許容されるその塩。
【請求項４２】
以下の式
【化６２２】
2016510038.tif 000632
の化合物または薬学的に許容されるその塩。
【請求項４３】
以下の式
【化６２３】
2016510038.tif 000633
の化合物または薬学的に許容されるその塩。
【請求項４４】
式Ｉの化合物
【化６２４】
2016510038.tif 000634
または薬学的に許容されるその塩であって、式中、
Ａは、１個または２個の窒素原子を有する６員の単環式ヘテロアリールであり、前記６員の単環式ヘテロアリールは、示されている位置において１個のＺ１基で置換され、そして、１個のＺ２基で置換され、そして、１個または複数（例えば、１個または２個）のＺ３基で任意選択的に置換されており、
Ｒ１は、６〜１２員のアリール、５〜１２員のヘテロアリールまたは３〜１２員の複素環であり、Ｒ１の任意の６〜１２員のアリール、５〜１２員のヘテロアリールまたは３〜１２員の複素環は、１個または複数（例えば、１、２、３、４または５個）のＺ４基で任意選択的に置換されており、
Ｒ２は、フェニル、５員の単環式ヘテロアリール、６員の単環式ヘテロアリールまたは（Ｃ３〜Ｃ７）炭素環であり、Ｒ２の任意のフェニル、５員の単環式ヘテロアリール、６員の単環式ヘテロアリールまたは（Ｃ３〜Ｃ７）炭素環は、１個または複数（例えば、１、２、３、４または５個）のＺ５基で任意選択的に置換されており、
Ｒ３ａおよびＲ３ｂは各々独立に、Ｈ、ハロゲン、（Ｃ１〜Ｃ３）アルキルおよび（Ｃ１〜Ｃ３）ハロアルキルから選択されるか、またはＲ３ａは、Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ３）アルキルおよび（Ｃ１〜Ｃ３）ハロアルキルから選択され、Ｒ３ｂは、−ＯＨおよび−ＣＮから選択され、
Ｚ１は、６〜１２員のアリール、５〜１４員のヘテロアリールおよび３〜１４員の複素環から選択され、Ｚ１の任意の６〜１２員のアリール、５〜１４員のヘテロアリールおよび３〜１４員の複素環は、１個または複数（例えば、１、２、３、４または５個）のＺ１ａまたはＺ１ｂで任意選択的に置換されており、
各Ｚ１ａは、独立に、（Ｃ３〜Ｃ７）炭素環、６〜１２員のアリール、５〜１２員のヘテロアリール、３〜１２員の複素環、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＲｎ１、−ＯＣ（Ｏ）Ｒｐ１、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲｑ１Ｒｒ１、−ＳＲｎ１、−Ｓ（Ｏ）Ｒｐ１、−Ｓ（Ｏ）２ＯＨ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒｐ１、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲｑ１Ｒｒ１、−ＮＲｑ１Ｒｒ１、−ＮＲｎ１ＣＯＲｐ１、−ＮＲｎ１ＣＯ２Ｒｐ１、−ＮＲｎ１ＣＯＮＲｑ１Ｒｒ１、−ＮＲｎ１Ｓ（Ｏ）２Ｒｐ１、−ＮＲｎ１Ｓ（Ｏ）２ＯＲｐ１、−ＮＲｎ１Ｓ（Ｏ）２ＮＲｑ１Ｒｒ１、ＮＯ２、−Ｃ（Ｏ）Ｒｎ１、−Ｃ（Ｏ）ＯＲｎ１、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｑ１Ｒｒ１および−Ｓ（Ｏ）２ＮＲｎ１ＣＯＲｐ１から選択され、Ｚ１ａの任意の（Ｃ３〜Ｃ７）炭素環、６〜１２員のアリール、５〜１２員のヘテロアリールおよび３〜１２員の複素環は、１個または複数（例えば、１、２、３、４または５個）のＺ１ｃまたはＺ１ｄ基で任意選択的に置換されており、
各Ｚ１ｂは、独立に、（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ８）アルケニルおよび（Ｃ２〜Ｃ８）アルキニルから選択され、Ｚ１ｂの任意の（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ８）アルケニルおよび（Ｃ２〜Ｃ８）アルキニルは、１個または複数（例えば、１、２、３、４または５個）のＺ１ｃ基で任意選択的に置換されており、
各Ｚ１ｃは、独立に、（Ｃ３〜Ｃ７）炭素環、フェニル、５〜６員の単環式ヘテロアリール、３〜７員の複素環、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＲｎ２、−ＯＣ（Ｏ）Ｒｐ２、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲｑ２Ｒｒ２、−ＳＲｎ２、−Ｓ（Ｏ）Ｒｐ２、−Ｓ（Ｏ）２ＯＨ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒｐ２、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲｑ２Ｒｒ２、−ＮＲｑ２Ｒｒ２、−ＮＲｎ２ＣＯＲｐ２、−ＮＲｎ２ＣＯ２Ｒｐ２、−ＮＲｎ２ＣＯＮＲｑ２Ｒｒ２、−ＮＲｎ２Ｓ（Ｏ）２Ｒｐ２、−ＮＲｎ２Ｓ（Ｏ）２ＯＲｐ２、−ＮＲｎ２Ｓ（Ｏ２ＮＲｑ２Ｒｒ２、ＮＯ２、−Ｃ（Ｏ）Ｒｎ２、−Ｃ（Ｏ）ＯＲｎ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｑ２Ｒｒ２、ハロフェニル、５〜６員のハロヘテロアリール、３〜７員のハロ複素環および（Ｃ１〜Ｃ８）ヘテロアルキルから選択され、
各Ｚ１ｄは、独立に、（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ８）アルケニル、（Ｃ２〜Ｃ８）アルキニルおよび（Ｃ１〜Ｃ８）ハロアルキルから選択され、
各Ｒｎ１は、独立に、Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ８）アルケニル、（Ｃ２〜Ｃ８）アルキニル、（Ｃ３〜Ｃ７）炭素環、３〜７員の複素環、５〜６員の単環式ヘテロアリールおよびフェニルから選択され、Ｒｎ１の任意の（Ｃ３〜Ｃ７）炭素環、３〜７員の複素環、５〜６員の単環式ヘテロアリールおよびフェニルは、１個または複数（例えば、１、２、３、４または５個）のＺ１ｃまたはＺ１ｄ基で任意選択的に置換されており、Ｒｎ１の任意の（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ８）アルケニルおよび（Ｃ２〜Ｃ８）アルキニルは、１個または複数（例えば、１、２、３、４または５個）のＺ１ｃ基で任意選択的に置換されており、
各Ｒｐ１は、独立に、（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ８）アルケニル、（Ｃ２〜Ｃ８）アルキニル、（Ｃ３〜Ｃ７）炭素環、３〜７員の複素環、５〜６員の単環式ヘテロアリールおよびフェニルから選択され、Ｒｐ１の任意の（Ｃ３〜Ｃ７）炭素環、３〜７員の複素環、５〜６員の単環式ヘテロアリールおよびフェニルは、１個または複数（例えば、１、２、３、４または５個）のＺ１ｃまたはＺ１ｄ基で任意選択的に置換されており、Ｒｐ１の任意の（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ８）アルケニルおよび（Ｃ２〜Ｃ８）アルキニルは、１個または複数（例えば、１、２、３、４または５個）のＺ１ｃ基で任意選択的に置換されており、
Ｒｑ１およびＲｒ１は、それぞれ独立に、Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ８）アルケニル、（Ｃ２〜Ｃ８）アルキニル、（Ｃ３〜Ｃ７）炭素環、３〜７員の複素環、５〜６員の単環式ヘテロアリールおよびフェニルから選択され、Ｒｑ１もしくはＲｒ１の任意の（Ｃ３〜Ｃ７）炭素環、３〜７員の複素環、５〜６員の単環式ヘテロアリールおよびフェニルは、１個もしくは複数（例えば、１、２、３、４もしくは５個）のＺ１ｃもしくはＺ１ｄ基で任意選択的に置換されており、Ｒｑ１もしくはＲｒ１の任意の（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ８）アルケニルおよび（Ｃ２〜Ｃ８）アルキニルは、１個もしくは複数（例えば、１、２、３、４もしくは５個）のＺ１ｃ基で任意選択的に置換されているか、またはＲｑ１およびＲｒ１は、それらが結合している窒素と一緒になって、５員、６員もしくは７員の複素環を形成し、前記５員、６員もしくは７員の複素環は、１個もしくは複数（例えば、１、２、３、４もしくは５個）のＺ１ｃもしくはＺ１ｄ基で任意選択的に置換されており、
各Ｒｎ２は、独立に、Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ８）アルケニル、（Ｃ２〜Ｃ８）アルキニル、（Ｃ３〜Ｃ７）炭素環、３〜７員の複素環、５〜６員の単環式ヘテロアリール、フェニル、ハロフェニル、５〜６員の単環式ハロヘテロアリール、３〜７員のハロ複素環、（Ｃ１〜Ｃ８）ハロアルキルおよび（Ｃ１〜Ｃ８）ヘテロアルキルから選択され、
各Ｒｐ２は、独立に、（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ８）アルケニル、（Ｃ２〜Ｃ８）アルキニル、（Ｃ３〜Ｃ７）炭素環、３〜７員の複素環、５〜６員の単環式ヘテロアリール、フェニル、ハロフェニル、５〜６員の単環式ハロヘテロアリール、３〜７員のハロ複素環、（Ｃ１〜Ｃ８）ハロアルキルおよび（Ｃ１〜Ｃ８）ヘテロアルキルから選択され、
Ｒｑ２およびＲｒ２は、それぞれ独立に、Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ８）アルケニル、（Ｃ２〜Ｃ８）アルキニル、（Ｃ３〜Ｃ７）炭素環、３〜７員の複素環、５〜６員の単環式ヘテロアリール、フェニル、ハロフェニル、５〜６員の単環式ハロヘテロアリール、３〜７員のハロ複素環、（Ｃ１〜Ｃ８）ハロアルキルおよび（Ｃ１〜Ｃ８）ヘテロアルキルから選択されるか、またはＲｑ２およびＲｒ２は、それらが結合している窒素と一緒になって、５員、６員もしくは７員の複素環を形成し、
Ｚ２は、（Ｃ２〜Ｃ８）アルケニル、（Ｃ２〜Ｃ８）アルキニル、６〜１２員のアリール、５〜１２員のＣ連結ヘテロアリール、３〜１２員のＣ連結複素環、−Ｃ（Ｏ）Ｒｎ３および−Ｃ（Ｏ）ＮＲｑ３Ｒｒ３から選択され、Ｚ２の任意の６〜１２員のアリール、５〜１２員のＣ連結ヘテロアリールおよび３〜１２員のＣ連結複素環は、１個または複数（例えば、１、２、３、４または５個）のＺ２ｂまたはＺ２ｃ基で任意選択的に置換されており、Ｚ２の任意の（Ｃ２〜Ｃ８）アルケニルおよび（Ｃ２〜Ｃ８）アルキニルは、１個または複数（例えば、１、２、３、４または５個）のＺ２ｃ基で任意選択的に置換されており、
各Ｚ２ａは、独立に、（Ｃ３〜Ｃ７）炭素環、６〜１２員のアリール、５〜１２員のヘテロアリール、３〜１２員の複素環、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＲｎ４、−ＯＣ（Ｏ）Ｒｐ４、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲｑ４Ｒｒ４、−ＳＲｎ４、−Ｓ（Ｏ）Ｒｐ４、−Ｓ（Ｏ）２ＯＨ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒｐ４、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲｑ４Ｒｒ４、−ＮＲｑ４Ｒｒ４、−ＮＲｎ４ＣＯＲｐ４、−ＮＲｎ４ＣＯ２Ｒｐ４、−ＮＲｎ４ＣＯＮＲｑ４Ｒｒ４、−ＮＲｎ４Ｓ（Ｏ）２Ｒｐ４、−ＮＲｎ４Ｓ（Ｏ）２ＯＲｐ４、−ＮＲｎ４Ｓ（Ｏ）２ＮＲｑ４Ｒｒ４、ＮＯ２、−Ｃ（Ｏ）Ｒｎ４、−Ｃ（Ｏ）ＯＲｎ４および−Ｃ（Ｏ）ＮＲｑ４Ｒｒ４から選択され、Ｚ２ａの任意の（Ｃ３〜Ｃ７）炭素環、６〜１２員のアリール、５〜１２員のヘテロアリールおよび３〜１２員の複素環は、１個または複数（例えば、１、２、３、４または５個）のＺ２ｂまたはＺ２ｃ基で任意選択的に置換されており、
各Ｚ２ｂは、独立に、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ４）ヘテロアルキルおよび（Ｃ１〜Ｃ４）ハロアルキルから選択され、
各Ｚ２ｃは、独立に、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＲｎ４、−ＯＣ（Ｏ）Ｒｐ４、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲｑ４Ｒｒ４、−ＳＲｎ４、−Ｓ（Ｏ）Ｒｐ４、−Ｓ（Ｏ）２ＯＨ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒｐ４、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲｑ４Ｒｒ４、−ＮＲｑ４Ｒｒ４、−ＮＲｎ４ＣＯＲｐ４、−ＮＲｎ４ＣＯ２Ｒｐ４、−ＮＲｎ４ＣＯＮＲｑ４Ｒｒ４、−ＮＲｎ４Ｓ（Ｏ）２Ｒｐ４、−ＮＲｎ４Ｓ（Ｏ）２ＯＲｐ４、−ＮＲｎ４Ｓ（Ｏ）２ＮＲｑ４Ｒｒ４、ＮＯ２、−Ｃ（Ｏ）Ｒｎ４、−Ｃ（Ｏ）ＯＲｎ４および−Ｃ（Ｏ）ＮＲｑ４Ｒｒ４から選択され、
各Ｒｎ３は、独立に、Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ４）アルケニル、（Ｃ３〜Ｃ７）炭素環、３〜１２員の複素環、５〜１２員のヘテロアリールおよび６〜１２員のアリールから選択され、Ｒｎ３の任意の（Ｃ３〜Ｃ７）炭素環、３〜１２員の複素環、５〜１２員のヘテロアリールおよび６〜１２員のアリールは、１個または複数（例えば、１、２、３、４または５個）のＺ２ｂまたはＺ２ｃ基で任意選択的に置換されており、Ｒｎ３の任意の（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ４）アルケニルおよび（Ｃ２〜Ｃ４）アルキニルは、１個または複数（例えば、１、２、３、４または５個）のＺ２ａ基で任意選択的に置換されており、
Ｒｑ３およびＲｒ３は、それぞれ独立に、Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ４）アルケニル、（Ｃ３〜Ｃ７）炭素環、３〜１２員の複素環、５〜１２員のヘテロアリールおよび６〜１２員のアリールから選択され、Ｒｑ３もしくはＲｒ３の任意の（Ｃ３〜Ｃ７）炭素環、３〜１２員の複素環、５〜１２員のヘテロアリールおよび６〜１２員のアリールは、１個もしくは複数（例えば、１、２、３、４もしくは５個）のＺ２ｂもしくはＺ２ｃ基で任意選択的に置換されており、Ｒｑ３もしくはＲｒ３の任意の（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルおよび（Ｃ２〜Ｃ４）アルケニルは、１個もしくは複数（例えば、１、２、３、４もしくは５個）のＺ２ａ基で任意選択的に置換されているか、またはＲｑ３およびＲｒ３は、それらが結合している窒素と一緒になって、複素環もしくはヘテロアリールを形成し、前記複素環もしくはヘテロアリールは、１個もしくは複数（例えば、１、２、３、４もしくは５個）のＺ２ｂもしくはＺ２ｃ基で任意選択的に置換されており、
各Ｒｎ４は、独立に、Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ８）アルケニル、（Ｃ２〜Ｃ８）アルキニル、（Ｃ１〜Ｃ４）ハロアルキルおよび（Ｃ１〜Ｃ４）ヘテロアルキルから選択され、
各Ｒｐ４は、独立に、（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ４）アルケニル、（Ｃ２〜Ｃ４）アルキニル、（Ｃ１〜Ｃ４）ハロアルキルおよび（Ｃ１〜Ｃ４）ヘテロアルキルから選択され、
Ｒｑ４およびＲｒ４は、それぞれ独立に、Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ４）アルケニル、（Ｃ２〜Ｃ４）アルキニル、（Ｃ１〜Ｃ４）ハロアルキルおよび（Ｃ１〜Ｃ４）ヘテロアルキルから選択され、
各Ｚ３は、独立に、ハロゲン、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、−ＯＨ、−ＣＮ、（Ｃ１〜Ｃ４）ヘテロアルキルおよび（Ｃ１〜Ｃ４）ハロアルキルから選択され、
各Ｚ４は、独立に、（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ８）アルケニル、（Ｃ２〜Ｃ８）アルキニル、（Ｃ３〜Ｃ７）炭素環、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＲｎ５、−ＯＣ（Ｏ）Ｒｐ５、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲｑ５Ｒｒ５、−ＳＲｎ５、−Ｓ（Ｏ）Ｒｐ５、−Ｓ（Ｏ）２ＯＨ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒｐ５、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲｑ５Ｒｒ５、−ＮＲｑ５Ｒｒ５、−ＮＲｎ５ＣＯＲｐ５、−ＮＲｎ５ＣＯ２Ｒｐ５、−ＮＲｎ５ＣＯＮＲｑ５Ｒｒ５、−ＮＲｎ５Ｓ（Ｏ）２Ｒｐ５、−ＮＲｎ５Ｓ（Ｏ）２ＯＲｐ５、−ＮＲｎ５Ｓ（Ｏ）２ＮＲｑ５Ｒｒ５、ＮＯ２、−Ｃ（Ｏ）Ｒｎ５、−Ｃ（Ｏ）ＯＲｎ５および−Ｃ（Ｏ）ＮＲｑ５Ｒｒ５から選択され、Ｚ４の任意の（Ｃ３〜Ｃ７）炭素環は、１個または複数（例えば、１、２、３、４または５個）のＺ４ａまたはＺ４ｂ基で任意選択的に置換されており、Ｚ４の任意の（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ８）アルケニルおよび（Ｃ２〜Ｃ８）アルキニルは、１個または複数（例えば、１、２、３、４または５個）のＺ４ａ基で任意選択的に置換されており、
各Ｚ４ａは、独立に、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＲｎ６、−ＯＣ（Ｏ）Ｒｐ６、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲｑ６Ｒｒ６、−ＳＲｎ６、−Ｓ（Ｏ）Ｒｐ６、−Ｓ（Ｏ）２ＯＨ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒｐ６、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲｑ６Ｒｒ６、−ＮＲｑ６Ｒｒ６、−ＮＲｎ６ＣＯＲｐ６、−ＮＲｎ６ＣＯ２Ｒｐ６、−ＮＲｎ６ＣＯＮＲｑ６Ｒｒ６、−ＮＲｎ６Ｓ（Ｏ）２Ｒｐ６、−ＮＲｎ６Ｓ（Ｏ）２ＯＲｐ６、−ＮＲｎ６Ｓ（Ｏ）２ＮＲｑ６Ｒｒ６、ＮＯ２、−Ｃ（Ｏ）Ｒｎ６、−Ｃ（Ｏ）ＯＲｎ６および−Ｃ（Ｏ）ＮＲｑ６Ｒｒ６から選択され、
各Ｚ４ｂは、独立に、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ４）アルケニル  （Ｃ２〜Ｃ４）アルキニルおよび（Ｃ１〜Ｃ４）ハロアルキルから選択され、
各Ｒｎ５は、独立に、Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ４）ハロアルキル、（Ｃ１〜Ｃ４）ヘテロアルキル、（Ｃ２〜Ｃ４）アルケニルおよび（Ｃ２〜Ｃ４）アルキニルから選択され、
各Ｒｐ５は、独立に、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ４）ハロアルキル、（Ｃ１〜Ｃ４）ヘテロアルキル、（Ｃ２〜Ｃ４）アルケニルおよび（Ｃ２〜Ｃ４）アルキニルから選択され、
Ｒｑ５およびＲｒ５は、それぞれ独立に、Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ４）ハロアルキル、（Ｃ１〜Ｃ４）ヘテロアルキル、（Ｃ２〜Ｃ４）アルケニルおよび（Ｃ２〜Ｃ４）アルキニルから選択され、
各Ｒｎ６は、独立に、Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ４）ハロアルキル、（Ｃ１〜Ｃ４）ヘテロアルキル、（Ｃ２〜Ｃ４）アルケニルおよび（Ｃ２〜Ｃ４）アルキニルから選択され、
各Ｒｐ６は、独立に、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ４）ハロアルキル、（Ｃ１〜Ｃ４）ヘテロアルキル、（Ｃ２〜Ｃ４）アルケニルおよび（Ｃ２〜Ｃ４）アルキニルから選択され、
Ｒｑ６およびＲｒ６は、それぞれ独立に、Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ４）ハロアルキル、（Ｃ１〜Ｃ４）ヘテロアルキル、（Ｃ２〜Ｃ４）アルケニルおよび（Ｃ２〜Ｃ４）アルキニルから選択され、
各Ｚ５は、独立に、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ハロゲン、−ＣＮおよび−ＯＲｎ７から選択され、Ｚ５の任意の（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルは、１個または複数（例えば、１、２、３、４または５個）のハロゲンで任意選択的に置換されており、
各Ｒｎ７は、独立に、Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ３）ハロアルキルおよび（Ｃ３〜Ｃ７）炭素環から選択される、
化合物または薬学的に許容されるその塩。
【請求項４５】
以下の
【化６２５】
2016510038.tif 000635
【化６２６】
2016510038.tif 000636
である、請求項４４に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩。
【請求項４６】
以下の
【化６２７】
2016510038.tif 000637
である、請求項４４に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩。
【請求項４７】
請求項１〜４６のいずれか一項に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩、および薬学的に許容される担体を含む、医薬組成物。
【請求項４８】
請求項１〜４６のいずれか一項に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩、ならびにＨＩＶプロテアーゼ阻害化合物、ＨＩＶの逆転写酵素の非ヌクレオシド阻害剤、ＨＩＶの逆転写酵素のヌクレオシド阻害剤、ＨＩＶの逆転写酵素のヌクレオチド阻害剤、ＨＩＶインテグラーゼ阻害剤、ｇｐ４１阻害剤、ＣＸＣＲ４阻害剤、ｇｐ１２０阻害剤、ＣＣＲ５阻害剤、カプシド重合阻害剤、または非触媒部位ＨＩＶインテグラーゼ阻害剤、およびそれらの組合せである追加の治療剤を含む、医薬組成物。
【請求項４９】
ＨＩＶ感染症の処置を、それを必要としている患者において行う方法であって、治療有効量の請求項１〜４６のいずれか一項に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩を前記患者に投与するステップを含む、方法。
【請求項５０】
ＨＩＶ感染症の処置を、それを必要としている患者において行う方法であって、治療有効量の請求項１〜４６のいずれか一項に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩を、ＨＩＶプロテアーゼ阻害化合物、ＨＩＶの逆転写酵素の非ヌクレオシド阻害剤、ＨＩＶの逆転写酵素のヌクレオシド阻害剤、ＨＩＶの逆転写酵素のヌクレオチド阻害剤、ＨＩＶインテグラーゼ阻害剤、ｇｐ４１阻害剤、ＣＸＣＲ４阻害剤、ｇｐ１２０阻害剤、ＣＣＲ５阻害剤、カプシド重合阻害剤、または非触媒部位ＨＩＶインテグラーゼ部位阻害剤、およびそれらの組合せである治療有効量の追加の治療剤と組み合わせて前記患者に投与するステップを含む、方法。
【請求項５１】
医学的療法に使用するための、請求項１〜４６のいずれかに記載の化合物または薬学的に許容されるその塩。
【請求項５２】
ＨＩＶウイルス感染症の予防上または治療上の処置のための、請求項１〜４６のいずれか一項に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩。
【請求項５３】
哺乳動物におけるＨＩＶウイルス感染症を処置するための医薬を製造するための、請求項１〜４６のいずれか一項に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩の使用。
【請求項５４】
本明細書に記載の化合物または方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願の相互参照
本出願は、２０１３年３月１日に出願された米国仮特許出願第６１／７７１，６５５号および２０１３年７月２３日に出願された米国仮特許出願第６１／８５７，６３６号の利益および優先権を主張する。これにより、これら米国仮特許出願の各々の開示内容は、その全体が参考として本明細書に援用される。
【背景技術】
【０００２】
背景
Ｒｅｔｒｏｖｉｒｉｄａｅファミリーを含む陽性一本鎖ＲＮＡウイルスには、サブファミリーであるＯｒｔｈｏｒｅｔｒｏｖｉｒｉｎａｅのもの、ならびにＡｌｐｈａｒｅｔｒｏｖｉｒｕｓ属、Ｂｅｔａｒｅｔｒｏｖｉｒｕｓ属、Ｇａｍａｒｅｔｒｏｖｉｒｕｓ属、Ｄｅｌｔａｒｅｔｒｏｖｉｒｕｓ属、Ｅｐｓｉｌｏｎｒｅｔｒｏｖｉｒｕｓ属、Ｌｅｎｔｉｖｉｒｕｓ属およびＳｐｕｍａｖｉｒｕｓ属が含まれ、これらは、ヒトおよび動物の多くの疾患を引き起こす。Ｌｅｎｔｉｖｉｒｕｓの中でも、ヒトのＨＩＶ−１感染症は、ヘルパーＴ細胞の枯渇および免疫機能障害をもたらし、免疫不全および日和見感染症に対する脆弱性を生じる。高活性抗レトロウイルス治療（ＨＡＡＲＴ）によるＨＩＶ−１感染症の処置は、ウイルス負荷を低減し、疾患の進行を著しく遅延させるのに有効であることが証明されている（Ｈａｍｍｅｒ，  Ｓ．Ｍ．ら；ＪＡＭＡ  ２００８年、３００巻：５５５〜５７０頁）。しかし、これらの処置は、現在の治療に耐性を示すＨＩＶ株を実際に出現させる可能性がある（Ｔａｉｗｏ，  Ｂ．、Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｉｎｆｅｃｔｉｏｕｓ  Ｄｉｓｅａｓｅｓ  ２００９年、１３巻：５５２〜５５９頁；Ｓｍｉｔｈ，  Ｒ．  Ｊ．ら、Ｓｃｉｅｎｃｅ  ２０１０年、３２７巻：６９７〜７０１頁）。したがって、出現する薬物耐性ＨＩＶ変異体に対して活性な、新しい抗レトロウイルス剤を発見する差し迫った必要性がある。
【先行技術文献】
【非特許文献】
【０００３】
【非特許文献１】Ｈａｍｍｅｒ，  Ｓ．Ｍ．ら；ＪＡＭＡ  ２００８年、３００巻：５５５〜５７０頁
【非特許文献２】Ｔａｉｗｏ，  Ｂ．、Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｉｎｆｅｃｔｉｏｕｓ  Ｄｉｓｅａｓｅｓ  ２００９年、１３巻：５５２〜５５９頁
【非特許文献３】Ｓｍｉｔｈ，  Ｒ．  Ｊ．ら、Ｓｃｉｅｎｃｅ  ２０１０年、３２７巻：６９７〜７０１頁
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【０００４】
概要
本明細書では、ＨＩＶ（すなわち、ヒト免疫不全ウイルス）感染症を処置するための化合物および方法が提供される。
一実施形態は、式ＩＩＩｄの化合物
【化１】
2016510038.tif 000003
［式中、
Ａ１は、ＣＨ、Ｃ−Ｚ３または窒素であり、
Ａ２は、ＣＨまたは窒素であり、
Ｒ１は、６〜１２員のアリール、５〜１２員のヘテロアリール、または３〜１２員の複素環であり、Ｒ１の任意の６〜１２員のアリール、５〜１２員のヘテロアリール、または３〜１２員の複素環は、１、２、３、４または５個のＺ４基で任意選択的に置換されており、Ｚ４基は、同じかまたは異なっており、
Ｒ３ａおよびＲ３ｂは各々独立に、Ｈまたは（Ｃ１〜Ｃ３）アルキルであり、
Ｚ１は、６〜１２員のアリール、５〜１４員のヘテロアリール、または３〜１４員の複素環であり、Ｚ１の任意の６〜１２員のアリール、５〜１４員のヘテロアリール、または３〜１４員の複素環は、１、２、３、４または５個のＺ１ａまたはＺ１ｂで任意選択的に置換されており、Ｚ１ａおよびＺ１ｂ基は、同じかまたは異なっており、
各Ｚ１ａは、独立に、（Ｃ３〜Ｃ７）炭素環、５〜１２員のヘテロアリール、３〜１２員の複素環、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＲｎ１、−ＯＣ（Ｏ）Ｒｐ１、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲｑ１Ｒｒ１、−ＳＲｎ１、−Ｓ（Ｏ）Ｒｐ１、−Ｓ（Ｏ）２ＯＨ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒｐ１、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲｑ１Ｒｒ１、−ＮＲｑ１Ｒｒ１、−ＮＲｎ１ＣＯＲｐ１、−ＮＲｎ１ＣＯ２Ｒｐ１、−ＮＲｎ１ＣＯＮＲｑ１Ｒｒ１、−ＮＲｎ１Ｓ（Ｏ）２Ｒｐ１、−ＮＲｎ１Ｓ（Ｏ）２ＯＲｐ１、−ＮＲｎ１Ｓ（Ｏ）２ＮＲｑ１Ｒｒ１、−Ｃ（Ｏ）Ｒｎ１、−Ｃ（Ｏ）ＯＲｎ１、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｑ１Ｒｒ１および−Ｓ（Ｏ）２ＮＲｎ１ＣＯＲｐ１であり、Ｚ１ａの任意の（Ｃ３〜Ｃ７）炭素環、５〜１２員のヘテロアリールおよび３〜１２員の複素環は、１、２、３、４または５個のＺ１ｃまたはＺ１ｄ基で任意選択的に置換されており、Ｚ１ｃおよびＺ１ｄ基は、同じかまたは異なっており、
各Ｚ１ｂは、独立に、同じかまたは異なっている１、２、３、４または５個のハロゲンで任意選択的に置換されている（Ｃ１〜Ｃ８）アルキルであり、
各Ｚ１ｃは、独立に、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｑ２Ｒｒ２、または（Ｃ１〜Ｃ８）ヘテロアルキルであり、
各Ｚ１ｄは、独立に、（Ｃ１〜Ｃ８）アルキルまたは（Ｃ１〜Ｃ８）ハロアルキルであり、
各Ｒｎ１は、独立に、Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、（Ｃ３〜Ｃ７）炭素環、３〜７員の複素環、または５〜６員の単環式ヘテロアリールであり、Ｒｎ１の任意の（Ｃ３〜Ｃ７）炭素環、３〜７員の複素環、または５〜６員の単環式ヘテロアリールは、１、２、３、４または５個のＺ１ｃまたはＺ１ｄ基で任意選択的に置換されており、Ｚ１ｃおよびＺ１ｄ基は、同じかまたは異なっており、Ｒｎ１の任意の（Ｃ１〜Ｃ８）アルキルは、１、２、３、４または５個のＺ１ｃ基で任意選択的に置換されており、Ｚ１ｃ基は、同じかまたは異なっており、
各Ｒｐ１は、独立に、（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、（Ｃ３〜Ｃ７）炭素環、３〜７員の複素環、または５〜６員の単環式ヘテロアリールであり、Ｒｐ１の任意の（Ｃ３〜Ｃ７）炭素環、３〜７員の複素環、または５〜６員の単環式ヘテロアリールは、１、２、３、４または５個のＺ１ｃまたはＺ１ｄ基で任意選択的に置換されており、Ｚ１ｃおよびＺ１ｄ基は、同じかまたは異なっており、Ｒｐ１の任意の（Ｃ１〜Ｃ８）アルキルは、１、２、３、４または５個のＺ１ｃ基で任意選択的に置換されており、Ｚ１ｃ基は、同じかまたは異なっており、
Ｒｑ１およびＲｒ１は各々独立に、Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、（Ｃ３〜Ｃ７）炭素環、３〜７員の複素環、もしくは５〜６員の単環式ヘテロアリールであり、Ｒｑ１もしくはＲｒ１の任意の（Ｃ３〜Ｃ７）炭素環、３〜７員の複素環、もしくは５〜６員の単環式ヘテロアリールは、１、２、３、４もしくは５個のＺ１ｃもしくはＺ１ｄ基で任意選択的に置換されており、Ｚ１ｃおよびＺ１ｄ基は、同じかもしくは異なっており、Ｒｑ１もしくはＲｒ１の任意の（Ｃ１〜Ｃ８）アルキルは、１、２、３、４もしくは５個のＺ１ｃ基で任意選択的に置換されており、Ｚ１ｃ基は、同じかもしくは異なっているか、またはＲｑ１およびＲｒ１は、それらが結合している窒素と一緒になって、５員、６員もしくは７員の複素環を形成し、５員、６員もしくは７員の複素環は、１、２、３、４もしくは５個のＺ１ｃもしくはＺ１ｄ基で任意選択的に置換されており、Ｚ１ｃおよびＺ１ｄ基は、同じかもしくは異なっており、
Ｒｑ２およびＲｒ２は各々独立に、Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、（Ｃ３〜Ｃ７）炭素環であるか、またはＲｑ２およびＲｒ２は、それらが結合している窒素と一緒になって、５員、６員もしくは７員の複素環を形成し、
Ｚ２は、（Ｃ２〜Ｃ８）アルケニル、（Ｃ２〜Ｃ８）アルキニル、６〜１２員のアリール、５〜１２員のＣ連結ヘテロアリール、３〜１２員のＣ連結複素環、−Ｃ（Ｏ）Ｒｎ３、または−Ｃ（Ｏ）ＮＲｑ３Ｒｒ３であり、Ｚ２の任意の６〜１２員のアリール、５〜１２員のＣ連結ヘテロアリール、または３〜１２員のＣ連結複素環は、１、２、３、４または５個のＺ２ｂまたはＺ２ｃ基で任意選択的に置換されており、Ｚ２ｂおよびＺ２ｃ基は、同じかまたは異なっており、Ｚ２の任意の（Ｃ２〜Ｃ８）アルケニルまたは（Ｃ２〜Ｃ８）アルキニルは、１、２、３、４または５個のＺ２ｃ基で任意選択的に置換されており、Ｚ２ｃ基は、同じかまたは異なっており、
各Ｒｎ３は、独立に、Ｈまたは（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルであり、
Ｒｑ３およびＲｒ３は各々独立に、Ｈまたは（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルであり、
各Ｚ２ｂは、独立に、オキソ、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ４）ヘテロアルキルまたは（Ｃ１〜Ｃ４）ハロアルキルであり、
各Ｚ２ｃは、独立に、オキソ、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＲｎ４、−ＯＣ（Ｏ）Ｒｐ４、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲｑ４Ｒｒ４、−ＳＲｎ４、−Ｓ（Ｏ）Ｒｐ４、−Ｓ（Ｏ）２ＯＨ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒｐ４、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲｑ４Ｒｒ４、−ＮＲｑ４Ｒｒ４、−ＮＲｎ４ＣＯＲｐ４、−ＮＲｎ４ＣＯ２Ｒｐ４、−ＮＲｎ４ＣＯＮＲｑ４Ｒｒ４、−ＮＲｎ４Ｓ（Ｏ）２Ｒｐ４、−ＮＲｎ４Ｓ（Ｏ）２ＯＲｐ４、−ＮＲｎ４Ｓ（Ｏ）２ＮＲｑ４Ｒｒ４、−ＮＯ２、−Ｃ（Ｏ）Ｒｎ４、−Ｃ（Ｏ）ＯＲｎ４、または−Ｃ（Ｏ）ＮＲｑ４Ｒｒ４であり、
各Ｒｎ４は、独立に、Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ４）ハロアルキル、または（Ｃ１〜Ｃ４）ヘテロアルキルであり、
各Ｒｐ４は、独立に、（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ４）ハロアルキル、または（Ｃ１〜Ｃ４）ヘテロアルキルであり、
Ｒｑ４およびＲｒ４は各々独立に、Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ４）ハロアルキル、または（Ｃ１〜Ｃ４）ヘテロアルキルであり、
各Ｚ３は、独立に、（Ｃ１〜Ｃ４）ヘテロアルキルであり、
各Ｚ４は、独立に、オキソ、（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、（Ｃ３〜Ｃ７）炭素環、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＲｎ５、−ＮＲｑ５Ｒｒ５、−ＮＲｎ５ＣＯＲｐ５、−ＮＲｎ５ＣＯ２Ｒｐ５、−Ｃ（Ｏ）Ｒｎ５、−Ｃ（Ｏ）ＯＲｎ５、または−Ｃ（Ｏ）ＮＲｑ５Ｒｒ５であり、Ｚ４の任意の（Ｃ３〜Ｃ７）炭素環または（Ｃ１〜Ｃ８）アルキルは、１、２、３、４または５個のＺ４ａ基で任意選択的に置換されており、Ｚ４ａ基は、同じかまたは異なっており、
各Ｚ４ａは、独立に、ハロゲン、−ＣＮ、または−ＯＲｎ６であり、
Ｒｎ５、Ｒｐ５、Ｒｑ５、Ｒｒ５、およびＲｎ６は各々独立に、Ｈまたは（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルであり、
各Ｚ５は、独立に、同じであっても異なっていてもよいハロゲンであり、
ｎは、０、１、２または３である］
または薬学的に許容されるその塩を提供する。
【０００５】
一実施形態は、式ＩＩＩの化合物
【化２】
2016510038.tif 000004
［式中、
Ａは、１個または２個の窒素原子を有する６員の単環式ヘテロアリールであり、６員の単環式ヘテロアリールは、示されている位置において１個のＺ１基で置換され、そして、１個のＺ２基で置換され、そして、１または２個のＺ３基で任意選択的に置換されており、Ｚ３基は、同じかまたは異なっており、
Ｒ１は、６〜１２員のアリール、５〜１２員のヘテロアリール、または３〜１２員の複素環であり、Ｒ１の任意の６〜１２員のアリール、５〜１２員のヘテロアリール、または３〜１２員の複素環は、１、２、３、４または５個のＺ４基で任意選択的に置換されており、Ｚ４基は、同じかまたは異なっており、
Ｒ２は、同じかまたは異なっている１、２、３、４または５個のハロゲンで任意選択的に置換されているフェニルであり、
Ｒ３ａおよびＲ３ｂは各々独立に、Ｈまたは（Ｃ１〜Ｃ３）アルキルであり、
Ｚ１は、６〜１２員のアリール、５〜１４員のヘテロアリール、または３〜１４員の複素環であり、Ｚ１の任意の６〜１２員のアリール、５〜１４員のヘテロアリール、または３〜１４員の複素環は、１、２、３、４または５個のＺ１ａまたはＺ１ｂで任意選択的に置換されており、Ｚ１ａおよびＺ１ｂ基は、同じかまたは異なっており、
各Ｚ１ａは、独立に、（Ｃ３〜Ｃ７）炭素環、５〜１２員のヘテロアリール、３〜１２員の複素環、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＲｎ１、−ＯＣ（Ｏ）Ｒｐ１、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲｑ１Ｒｒ１、−ＳＲｎ１、−Ｓ（Ｏ）Ｒｐ１、−Ｓ（Ｏ）２ＯＨ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒｐ１、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲｑ１Ｒｒ１、−ＮＲｑ１Ｒｒ１、−ＮＲｎ１ＣＯＲｐ１、−ＮＲｎ１ＣＯ２Ｒｐ１、−ＮＲｎ１ＣＯＮＲｑ１Ｒｒ１、−ＮＲｎ１Ｓ（Ｏ）２Ｒｐ１、−ＮＲｎ１Ｓ（Ｏ）２ＯＲｐ１、−ＮＲｎ１Ｓ（Ｏ）２ＮＲｑ１Ｒｒ１、−Ｃ（Ｏ）Ｒｎ１、−Ｃ（Ｏ）ＯＲｎ１、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｑ１Ｒｒ１および−Ｓ（Ｏ）２ＮＲｎ１ＣＯＲｐ１であり、Ｚ１ａの任意の（Ｃ３〜Ｃ７）炭素環、５〜１２員のヘテロアリールおよび３〜１２員の複素環は、１、２、３、４または５個のＺ１ｃまたはＺ１ｄ基で任意選択的に置換されており、Ｚ１ｃおよびＺ１ｄ基は、同じかまたは異なっており、
各Ｚ１ｂは、独立に、同じかまたは異なっている１、２、３、４または５個のハロゲンで任意選択的に置換されている（Ｃ１〜Ｃ８）アルキルであり、
各Ｚ１ｃは、独立に、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｑ２Ｒｒ２、または（Ｃ１〜Ｃ８）ヘテロアルキルであり、
各Ｚ１ｄは、独立に、（Ｃ１〜Ｃ８）アルキルまたは（Ｃ１〜Ｃ８）ハロアルキルであり、
各Ｒｎ１は、独立に、Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、（Ｃ３〜Ｃ７）炭素環、３〜７員の複素環、または５〜６員の単環式ヘテロアリールであり、Ｒｎ１の任意の（Ｃ３〜Ｃ７）炭素環、３〜７員の複素環、または５〜６員の単環式ヘテロアリールは、１、２、３、４または５個のＺ１ｃまたはＺ１ｄ基で任意選択的に置換されており、Ｚ１ｃおよびＺ１ｄ基は、同じかまたは異なっており、Ｒｎ１の任意の（Ｃ１〜Ｃ８）アルキルは、１、２、３、４または５個のＺ１ｃ基で任意選択的に置換されており、Ｚ１ｃ基は、同じかまたは異なっており、
各Ｒｐ１は、独立に、（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、（Ｃ３〜Ｃ７）炭素環、３〜７員の複素環、または５〜６員の単環式ヘテロアリールであり、Ｒｐ１の任意の（Ｃ３〜Ｃ７）炭素環、３〜７員の複素環、または５〜６員の単環式ヘテロアリールは、１、２、３、４または５個のＺ１ｃまたはＺ１ｄ基で任意選択的に置換されており、Ｚ１ｃおよびＺ１ｄ基は、同じかまたは異なっており、Ｒｐ１の任意の（Ｃ１〜Ｃ８）アルキルは、１、２、３、４または５個のＺ１ｃ基で任意選択的に置換されており、Ｚ１ｃ基は、同じかまたは異なっており、
Ｒｑ１およびＲｒ１は各々独立に、Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、（Ｃ３〜Ｃ７）炭素環、３〜７員の複素環、もしくは５〜６員の単環式ヘテロアリールであり、Ｒｑ１もしくはＲｒ１の任意の（Ｃ３〜Ｃ７）炭素環、３〜７員の複素環、もしくは５〜６員の単環式ヘテロアリールは、１、２、３、４もしくは５個のＺ１ｃもしくはＺ１ｄ基で任意選択的に置換されており、Ｚ１ｃおよびＺ１ｄ基は、同じかもしくは異なっており、Ｒｑ１もしくはＲｒ１の任意の（Ｃ１〜Ｃ８）アルキルは、１、２、３、４もしくは５個のＺ１ｃ基で任意選択的に置換されており、Ｚ１ｃ基は、同じかもしくは異なっているか、またはＲｑ１およびＲｒ１は、それらが結合している窒素と一緒になって、５員、６員もしくは７員の複素環を形成し、５員、６員もしくは７員の複素環は、１、２、３、４もしくは５個のＺ１ｃもしくはＺ１ｄ基で任意選択的に置換されており、Ｚ１ｃおよびＺ１ｄ基は、同じかもしくは異なっており、
Ｒｑ２およびＲｒ２は各々独立に、Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、（Ｃ３〜Ｃ７）炭素環であるか、またはＲｑ２およびＲｒ２は、それらが結合している窒素と一緒になって、５員、６員もしくは７員の複素環を形成し、
Ｚ２は、（Ｃ２〜Ｃ８）アルケニル、（Ｃ２〜Ｃ８）アルキニル、６〜１２員のアリール、５〜１２員のＣ連結ヘテロアリール、３〜１２員のＣ連結複素環、−Ｃ（Ｏ）Ｒｎ３、または−Ｃ（Ｏ）ＮＲｑ３Ｒｒ３であり、Ｚ２の任意の６〜１２員のアリール、５〜１２員のＣ連結ヘテロアリール、または３〜１２員のＣ連結複素環は、１、２、３、４または５個のＺ２ｂまたはＺ２ｃ基で任意選択的に置換されており、Ｚ２ｂおよびＺ２ｃ基は、同じかまたは異なっており、Ｚ２の任意の（Ｃ２〜Ｃ８）アルケニルまたは（Ｃ２〜Ｃ８）アルキニルは、１、２、３、４または５個のＺ２ｃ基で任意選択的に置換されており、Ｚ２ｃ基は、同じかまたは異なっており、
各Ｒｎ３は、独立に、Ｈまたは（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルであり、
Ｒｑ３およびＲｒ３は各々独立に、Ｈまたは（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルであり、
各Ｚ２ｂは、独立に、オキソ、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ４）ヘテロアルキル、または（Ｃ１〜Ｃ４）ハロアルキルであり、
各Ｚ２ｃは、独立に、オキソ、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＲｎ４、−ＯＣ（Ｏ）Ｒｐ４、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲｑ４Ｒｒ４、−ＳＲｎ４、−Ｓ（Ｏ）Ｒｐ４、−Ｓ（Ｏ）２ＯＨ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒｐ４、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲｑ４Ｒｒ４、−ＮＲｑ４Ｒｒ４、−ＮＲｎ４ＣＯＲｐ４、−ＮＲｎ４ＣＯ２Ｒｐ４、−ＮＲｎ４ＣＯＮＲｑ４Ｒｒ４、−ＮＲｎ４Ｓ（Ｏ）２Ｒｐ４、−ＮＲｎ４Ｓ（Ｏ）２ＯＲｐ４、−ＮＲｎ４Ｓ（Ｏ）２ＮＲｑ４Ｒｒ４、−ＮＯ２、−Ｃ（Ｏ）Ｒｎ４、−Ｃ（Ｏ）ＯＲｎ４、または−Ｃ（Ｏ）ＮＲｑ４Ｒｒ４であり、
各Ｒｎ４は、独立に、Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ４）ハロアルキル、または（Ｃ１〜Ｃ４）ヘテロアルキルであり、
各Ｒｐ４は、独立に、（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ４）ハロアルキル、または（Ｃ１〜Ｃ４）ヘテロアルキルであり、
Ｒｑ４およびＲｒ４は各々独立に、Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ４）ハロアルキル、または（Ｃ１〜Ｃ４）ヘテロアルキルであり、
各Ｚ３は、独立に、（Ｃ１〜Ｃ４）ヘテロアルキルまたはハロゲンであり、
各Ｚ４は、独立に、オキソ、（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、（Ｃ３〜Ｃ７）炭素環、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＲｎ５、−ＮＲｑ５Ｒｒ５、−ＮＲｎ５ＣＯＲｐ５、−ＮＲｎ５ＣＯ２Ｒｐ５、−Ｃ（Ｏ）Ｒｎ５、−Ｃ（Ｏ）ＯＲｎ５、または−Ｃ（Ｏ）ＮＲｑ５Ｒｒ５であり、Ｚ４の任意の（Ｃ３〜Ｃ７）炭素環または（Ｃ１〜Ｃ８）アルキルは、１、２、３、４または５個のＺ４ａ基で任意選択的に置換されており、Ｚ４ａ基は、同じかまたは異なっており、
各Ｚ４ａは、独立に、ハロゲン、−ＣＮ、または−ＯＲｎ６であり、
Ｒｎ５、Ｒｐ５、Ｒｑ５、Ｒｒ５、およびＲｎ６は各々独立に、Ｈまたは（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルである］
または薬学的に許容されるその塩を提供する。
【０００６】
一実施形態は、式Ｉの化合物
【化３】
2016510038.tif 000005
［式中、
Ａは、１個または２個の窒素原子を有する６員の単環式ヘテロアリールであり、６員の単環式ヘテロアリールは、示されている位置において１個のＺ１基で置換され、そして、１個のＺ２基で置換され、そして、１個または複数（例えば、１個または２個）のＺ３基で任意選択的に置換されており、
Ｒ１は、６〜１２員のアリール、５〜１２員のヘテロアリールまたは３〜１２員の複素環であり、Ｒ１の任意の６〜１２員のアリール、５〜１２員のヘテロアリールまたは３〜１２員の複素環は、１個または複数（例えば、１、２、３、４または５個）のＺ４基で任意選択的に置換されており、
Ｒ２は、フェニル、５員の単環式ヘテロアリール、６員の単環式ヘテロアリールまたは（Ｃ３〜Ｃ７）炭素環であり、Ｒ２の任意のフェニル、５員の単環式ヘテロアリール、６員の単環式ヘテロアリールまたは（Ｃ３〜Ｃ７）炭素環は、１個または複数（例えば、１、２、３、４または５個）のＺ５基で任意選択的に置換されており、
Ｒ３ａおよびＲ３ｂは各々独立に、Ｈ、ハロゲン、（Ｃ１〜Ｃ３）アルキルおよび（Ｃ１〜Ｃ３）ハロアルキルから選択されるか、またはＲ３ａは、Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ３）アルキルおよび（Ｃ１〜Ｃ３）ハロアルキルから選択され、Ｒ３ｂは、−ＯＨおよび−ＣＮから選択され、
Ｚ１は、６〜１２員のアリール、５〜１４員のヘテロアリールおよび３〜１４員の複素環から選択され、Ｚ１の任意の６〜１２員のアリール、５〜１４員のヘテロアリールおよび３〜１４員の複素環は、１個または複数（例えば、１、２、３、４または５個）のＺ１ａまたはＺ１ｂで任意選択的に置換されており、
各Ｚ１ａは、独立に、（Ｃ３〜Ｃ７）炭素環、６〜１２員のアリール、５〜１２員のヘテロアリール、３〜１２員の複素環、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＲｎ１、−ＯＣ（Ｏ）Ｒｐ１、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲｑ１Ｒｒ１、−ＳＲｎ１、−Ｓ（Ｏ）Ｒｐ１、−Ｓ（Ｏ）２ＯＨ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒｐ１、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲｑ１Ｒｒ１、−ＮＲｑ１Ｒｒ１、−ＮＲｎ１ＣＯＲｐ１、−ＮＲｎ１ＣＯ２Ｒｐ１、−ＮＲｎ１ＣＯＮＲｑ１Ｒｒ１、−ＮＲｎ１Ｓ（Ｏ）２Ｒｐ１、−ＮＲｎ１Ｓ（Ｏ）２ＯＲｐ１、−ＮＲｎ１Ｓ（Ｏ）２ＮＲｑ１Ｒｒ１、ＮＯ２、−Ｃ（Ｏ）Ｒｎ１、−Ｃ（Ｏ）ＯＲｎ１、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｑ１Ｒｒ１および−Ｓ（Ｏ）２ＮＲｎ１ＣＯＲｐ１から選択され、Ｚ１ａの任意の（Ｃ３〜Ｃ７）炭素環、６〜１２員のアリール、５〜１２員のヘテロアリールおよび３〜１２員の複素環は、１個または複数（例えば、１、２、３、４または５個）のＺ１ｃまたはＺ１ｄ基で任意選択的に置換されており、
各Ｚ１ｂは、独立に、（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ８）アルケニルおよび（Ｃ２〜Ｃ８）アルキニルから選択され、Ｚ１ｂの任意の（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ８）アルケニルおよび（Ｃ２〜Ｃ８）アルキニルは、１個または複数（例えば、１、２、３、４または５個）のＺ１ｃ基で任意選択的に置換されており、
各Ｚ１ｃは、独立に、（Ｃ３〜Ｃ７）炭素環、フェニル、５〜６員の単環式ヘテロアリール、３〜７員の複素環、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＲｎ２、−ＯＣ（Ｏ）Ｒｐ２、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲｑ２Ｒｒ２、−ＳＲｎ２、−Ｓ（Ｏ）Ｒｐ２、−Ｓ（Ｏ）２ＯＨ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒｐ２、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲｑ２Ｒｒ２、−ＮＲｑ２Ｒｒ２、−ＮＲｎ２ＣＯＲｐ２、−ＮＲｎ２ＣＯ２Ｒｐ２、−ＮＲｎ２ＣＯＮＲｑ２Ｒｒ２、−ＮＲｎ２Ｓ（Ｏ）２Ｒｐ２、−ＮＲｎ２Ｓ（Ｏ）２ＯＲｐ２、−ＮＲｎ２Ｓ（Ｏ２ＮＲｑ２Ｒｒ２、ＮＯ２、−Ｃ（Ｏ）Ｒｎ２、−Ｃ（Ｏ）ＯＲｎ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｑ２Ｒｒ２、ハロフェニル、５〜６員のハロヘテロアリール、３〜７員のハロ複素環（ｈａｌｏｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｅ）および（Ｃ１〜Ｃ８）ヘテロアルキルから選択され、
各Ｚ１ｄは、独立に、（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ８）アルケニル、（Ｃ２〜Ｃ８）アルキニルおよび（Ｃ１〜Ｃ８）ハロアルキルから選択され、
各Ｒｎ１は、独立に、Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ８）アルケニル、（Ｃ２〜Ｃ８）アルキニル、（Ｃ３〜Ｃ７）炭素環、３〜７員の複素環、５〜６員の単環式ヘテロアリールおよびフェニルから選択され、Ｒｎ１の任意の（Ｃ３〜Ｃ７）炭素環、３〜７員の複素環、５〜６員の単環式ヘテロアリールおよびフェニルは、１個または複数（例えば、１、２、３、４または５個）のＺ１ｃまたはＺ１ｄ基で任意選択的に置換されており、Ｒｎ１の任意の（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ８）アルケニルおよび（Ｃ２〜Ｃ８）アルキニルは、１個または複数（例えば、１、２、３、４または５個）のＺ１ｃ基で任意選択的に置換されており、
各Ｒｐ１は、独立に、（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ８）アルケニル、（Ｃ２〜Ｃ８）アルキニル、（Ｃ３〜Ｃ７）炭素環、３〜７員の複素環、５〜６員の単環式ヘテロアリールおよびフェニルから選択され、Ｒｐ１の任意の（Ｃ３〜Ｃ７）炭素環、３〜７員の複素環、５〜６員の単環式ヘテロアリールおよびフェニルは、１個または複数（例えば、１、２、３、４または５個）のＺ１ｃまたはＺ１ｄ基で任意選択的に置換されており、Ｒｐ１の任意の（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ８）アルケニルおよび（Ｃ２〜Ｃ８）アルキニルは、１個または複数（例えば、１、２、３、４または５個）のＺ１ｃ基で任意選択的に置換されており、
Ｒｑ１およびＲｒ１は、それぞれ独立に、Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ８）アルケニル、（Ｃ２〜Ｃ８）アルキニル、（Ｃ３〜Ｃ７）炭素環、３〜７員の複素環、５〜６員の単環式ヘテロアリールおよびフェニルから選択され、Ｒｑ１もしくはＲｒ１の任意の（Ｃ３〜Ｃ７）炭素環、３〜７員の複素環、５〜６員の単環式ヘテロアリールおよびフェニルは、１個もしくは複数（例えば、１、２、３、４もしくは５個）のＺ１ｃもしくはＺ１ｄ基で任意選択的に置換されており、Ｒｑ１もしくはＲｒ１の任意の（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ８）アルケニルおよび（Ｃ２〜Ｃ８）アルキニルは、１個もしくは複数（例えば、１、２、３、４もしくは５個）のＺ１ｃ基で任意選択的に置換されているか、またはＲｑ１およびＲｒ１は、それらが結合している窒素と一緒になって、５員、６員もしくは７員の複素環を形成し、５員、６員もしくは７員の複素環は、１個もしくは複数（例えば、１、２、３、４もしくは５個）のＺ１ｃもしくはＺ１ｄ基で任意選択的に置換されており、
各Ｒｎ２は、独立に、Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ８）アルケニル、（Ｃ２〜Ｃ８）アルキニル、（Ｃ３〜Ｃ７）炭素環、３〜７員の複素環、５〜６員の単環式ヘテロアリール、フェニル、ハロフェニル、５〜６員の単環式ハロヘテロアリール、３〜７員のハロ複素環、（Ｃ１〜Ｃ８）ハロアルキルおよび（Ｃ１〜Ｃ８）ヘテロアルキルから選択され、
各Ｒｐ２は、独立に、（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ８）アルケニル、（Ｃ２〜Ｃ８）アルキニル、（Ｃ３〜Ｃ７）炭素環、３〜７員の複素環、５〜６員の単環式ヘテロアリール、フェニル、ハロフェニル、５〜６員の単環式ハロヘテロアリール、３〜７員のハロ複素環、（Ｃ１〜Ｃ８）ハロアルキルおよび（Ｃ１〜Ｃ８）ヘテロアルキルから選択され、
Ｒｑ２およびＲｒ２は、それぞれ独立に、Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ８）アルケニル、（Ｃ２〜Ｃ８）アルキニル、（Ｃ３〜Ｃ７）炭素環、３〜７員の複素環、５〜６員の単環式ヘテロアリール、フェニル、ハロフェニル、５〜６員の単環式ハロヘテロアリール、３〜７員のハロ複素環、（Ｃ１〜Ｃ８）ハロアルキルおよび（Ｃ１〜Ｃ８）ヘテロアルキルから選択されるか、またはＲｑ２およびＲｒ２は、それらが結合している窒素と一緒になって、５員、６員もしくは７員の複素環を形成し、
Ｚ２は、（Ｃ２〜Ｃ８）アルケニル、（Ｃ２〜Ｃ８）アルキニル、６〜１２員のアリール、５〜１２員のＣ連結ヘテロアリール、３〜１２員のＣ連結複素環、−Ｃ（Ｏ）Ｒｎ３および−Ｃ（Ｏ）ＮＲｑ３Ｒｒ３から選択され、Ｚ２の任意の６〜１２員のアリール、５〜１２員のＣ連結ヘテロアリールおよび３〜１２員のＣ連結複素環は、１個または複数（例えば、１、２、３、４または５個）のＺ２ｂまたはＺ２ｃ基で任意選択的に置換されており、Ｚ２の任意の（Ｃ２〜Ｃ８）アルケニルおよび（Ｃ２〜Ｃ８）アルキニルは、１個または複数（例えば、１、２、３、４または５個）のＺ２ｃ基で任意選択的に置換されており、
各Ｚ２ａは、独立に、（Ｃ３〜Ｃ７）炭素環、６〜１２員のアリール、５〜１２員のヘテロアリール、３〜１２員の複素環、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＲｎ４、−ＯＣ（Ｏ）Ｒｐ４、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲｑ４Ｒｒ４、−ＳＲｎ４、−Ｓ（Ｏ）Ｒｐ４、−Ｓ（Ｏ）２ＯＨ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒｐ４、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲｑ４Ｒｒ４、−ＮＲｑ４Ｒｒ４、−ＮＲｎ４ＣＯＲｐ４、−ＮＲｎ４ＣＯ２Ｒｐ４、−ＮＲｎ４ＣＯＮＲｑ４Ｒｒ４、−ＮＲｎ４Ｓ（Ｏ）２Ｒｐ４、−ＮＲｎ４Ｓ（Ｏ）２ＯＲｐ４、−ＮＲｎ４Ｓ（Ｏ）２ＮＲｑ４Ｒｒ４、ＮＯ２、−Ｃ（Ｏ）Ｒｎ４、−Ｃ（Ｏ）ＯＲｎ４および−Ｃ（Ｏ）ＮＲｑ４Ｒｒ４から選択され、Ｚ２ａの任意の（Ｃ３〜Ｃ７）炭素環、６〜１２員のアリール、５〜１２員のヘテロアリールおよび３〜１２員の複素環は、１個または複数（例えば、１、２、３、４または５個）のＺ２ｂまたはＺ２ｃ基で任意選択的に置換されており、
各Ｚ２ｂは、独立に、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ４）ヘテロアルキルおよび（Ｃ１〜Ｃ４）ハロアルキルから選択され、
各Ｚ２ｃは、独立に、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＲｎ４、−ＯＣ（Ｏ）Ｒｐ４、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲｑ４Ｒｒ４、−ＳＲｎ４、−Ｓ（Ｏ）Ｒｐ４、−Ｓ（Ｏ）２ＯＨ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒｐ４、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲｑ４Ｒｒ４、−ＮＲｑ４Ｒｒ４、−ＮＲｎ４ＣＯＲｐ４、−ＮＲｎ４ＣＯ２Ｒｐ４、−ＮＲｎ４ＣＯＮＲｑ４Ｒｒ４、−ＮＲｎ４Ｓ（Ｏ）２Ｒｐ４、−ＮＲｎ４Ｓ（Ｏ）２ＯＲｐ４、−ＮＲｎ４Ｓ（Ｏ）２ＮＲｑ４Ｒｒ４、ＮＯ２、−Ｃ（Ｏ）Ｒｎ４、−Ｃ（Ｏ）ＯＲｎ４および−Ｃ（Ｏ）ＮＲｑ４Ｒｒ４から選択され、
各Ｒｎ３は、独立に、Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ４）アルケニル、（Ｃ３〜Ｃ７）炭素環、３〜１２員の複素環、５〜１２員のヘテロアリールおよび６〜１２員のアリールから選択され、Ｒｎ３の任意の（Ｃ３〜Ｃ７）炭素環、３〜１２員の複素環、５〜１２員のヘテロアリールおよび６〜１２員のアリールは、１個または複数（例えば、１、２、３、４または５個）のＺ２ｂまたはＺ２ｃ基で任意選択的に置換されており、Ｒｎ３の任意の（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ４）アルケニルおよび（Ｃ２〜Ｃ４）アルキニルは、１個または複数（例えば、１、２、３、４または５個）のＺ２ａ基で任意選択的に置換されており、
Ｒｑ３およびＲｒ３は、それぞれ独立に、Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ４）アルケニル、（Ｃ３〜Ｃ７）炭素環、３〜１２員の複素環、５〜１２員のヘテロアリールおよび６〜１２員のアリールから選択され、Ｒｑ３もしくはＲｒ３の任意の（Ｃ３〜Ｃ７）炭素環、３〜１２員の複素環、５〜１２員のヘテロアリールおよび６〜１２員のアリールは、１個もしくは複数（例えば、１、２、３、４もしくは５個）のＺ２ｂもしくはＺ２ｃ基で任意選択的に置換されており、Ｒｑ３もしくはＲｒ３の任意の（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルおよび（Ｃ２〜Ｃ４）アルケニルは、１個もしくは複数（例えば、１、２、３、４もしくは５個）のＺ２ａ基で任意選択的に置換されているか、またはＲｑ３およびＲｒ３は、それらが結合している窒素と一緒になって、複素環もしくはヘテロアリールを形成し、複素環もしくはヘテロアリールは、１個もしくは複数（例えば、１、２、３、４もしくは５個）のＺ２ｂもしくはＺ２ｃ基で任意選択的に置換されており、
各Ｒｎ４は、独立に、Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ８）アルケニル、（Ｃ２〜Ｃ８）アルキニル、（Ｃ１〜Ｃ４）ハロアルキルおよび（Ｃ１〜Ｃ４）ヘテロアルキルから選択され、
各Ｒｐ４は、独立に、（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ４）アルケニル、（Ｃ２〜Ｃ４）アルキニル、（Ｃ１〜Ｃ４）ハロアルキルおよび（Ｃ１〜Ｃ４）ヘテロアルキルから選択され、
Ｒｑ４およびＲｒ４は、それぞれ独立に、Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ４）アルケニル、（Ｃ２〜Ｃ４）アルキニル、（Ｃ１〜Ｃ４）ハロアルキルおよび（Ｃ１〜Ｃ４）ヘテロアルキルから選択され、
各Ｚ３は、独立に、ハロゲン、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、−ＯＨ、−ＣＮ、（Ｃ１〜Ｃ４）ヘテロアルキルおよび（Ｃ１〜Ｃ４）ハロアルキルから選択され、
各Ｚ４は、独立に、（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ８）アルケニル、（Ｃ２〜Ｃ８）アルキニル、（Ｃ３〜Ｃ７）炭素環、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＲｎ５、−ＯＣ（Ｏ）Ｒｐ５、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲｑ５Ｒｒ５、−ＳＲｎ５、−Ｓ（Ｏ）Ｒｐ５、−Ｓ（Ｏ）２ＯＨ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒｐ５、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲｑ５Ｒｒ５、−ＮＲｑ５Ｒｒ５、−ＮＲｎ５ＣＯＲｐ５、−ＮＲｎ５ＣＯ２Ｒｐ５、−ＮＲｎ５ＣＯＮＲｑ５Ｒｒ５、−ＮＲｎ５Ｓ（Ｏ）２Ｒｐ５、−ＮＲｎ５Ｓ（Ｏ）２ＯＲｐ５、−ＮＲｎ５Ｓ（Ｏ）２ＮＲｑ５Ｒｒ５、ＮＯ２、−Ｃ（Ｏ）Ｒｎ５、−Ｃ（Ｏ）ＯＲｎ５および−Ｃ（Ｏ）ＮＲｑ５Ｒｒ５から選択され、Ｚ４の任意の（Ｃ３〜Ｃ７）炭素環は、１個または複数（例えば、１、２、３、４または５個）のＺ４ａまたはＺ４ｂ基で任意選択的に置換されており、Ｚ４の任意の（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ８）アルケニルおよび（Ｃ２〜Ｃ８）アルキニルは、１個または複数（例えば、１、２、３、４または５個）のＺ４ａ基で任意選択的に置換されており、
各Ｚ４ａは、独立に、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＲｎ６、−ＯＣ（Ｏ）Ｒｐ６、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲｑ６Ｒｒ６、−ＳＲｎ６、−Ｓ（Ｏ）Ｒｐ６、−Ｓ（Ｏ）２ＯＨ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒｐ６、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲｑ６Ｒｒ６、−ＮＲｑ６Ｒｒ６、−ＮＲｎ６ＣＯＲｐ６、−ＮＲｎ６ＣＯ２Ｒｐ６、−ＮＲｎ６ＣＯＮＲｑ６Ｒｒ６、−ＮＲｎ６Ｓ（Ｏ）２Ｒｐ６、−ＮＲｎ６Ｓ（Ｏ）２ＯＲｐ６、−ＮＲｎ６Ｓ（Ｏ）２ＮＲｑ６Ｒｒ６、ＮＯ２、−Ｃ（Ｏ）Ｒｎ６、−Ｃ（Ｏ）ＯＲｎ６および−Ｃ（Ｏ）ＮＲｑ６Ｒｒ６から選択され、
各Ｚ４ｂは、独立に、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ４）アルケニル  （Ｃ２〜Ｃ４）アルキニルおよび（Ｃ１〜Ｃ４）ハロアルキルから選択され、
各Ｒｎ５は、独立に、Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ４）ハロアルキル、（Ｃ１〜Ｃ４）ヘテロアルキル、（Ｃ２〜Ｃ４）アルケニルおよび（Ｃ２〜Ｃ４）アルキニルから選択され、
各Ｒｐ５は、独立に、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ４）ハロアルキル、（Ｃ１〜Ｃ４）ヘテロアルキル、（Ｃ２〜Ｃ４）アルケニルおよび（Ｃ２〜Ｃ４）アルキニルから選択され、
Ｒｑ５およびＲｒ５は、それぞれ独立に、Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ４）ハロアルキル、（Ｃ１〜Ｃ４）ヘテロアルキル、（Ｃ２〜Ｃ４）アルケニルおよび（Ｃ２〜Ｃ４）アルキニルから選択され、
各Ｒｎ６は、独立に、Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ４）ハロアルキル、（Ｃ１〜Ｃ４）ヘテロアルキル、（Ｃ２〜Ｃ４）アルケニルおよび（Ｃ２〜Ｃ４）アルキニルから選択され、
各Ｒｐ６は、独立に、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ４）ハロアルキル、（Ｃ１〜Ｃ４）ヘテロアルキル、（Ｃ２〜Ｃ４）アルケニルおよび（Ｃ２〜Ｃ４）アルキニルから選択され、
Ｒｑ６およびＲｒ６は、それぞれ独立に、Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ４）ハロアルキル、（Ｃ１〜Ｃ４）ヘテロアルキル、（Ｃ２〜Ｃ４）アルケニルおよび（Ｃ２〜Ｃ４）アルキニルから選択され、
各Ｚ５は、独立に、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ハロゲン、−ＣＮおよび−ＯＲｎ７から選択され、Ｚ５の任意の（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルは、１個または複数（例えば、１、２、３、４または５個）のハロゲンで任意選択的に置換されており、
各Ｒｎ７は、独立に、Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ３）ハロアルキルおよび（Ｃ３〜Ｃ７）炭素環から選択される］
または薬学的に許容されるその塩を提供する。
【０００７】
一実施形態は、式Ｉの化合物または薬学的に許容されるその塩、および薬学的に許容される担体を含む医薬組成物を提供する。別の実施形態は、式Ｉ、Ｉａ、Ｉｂ、Ｉｃ、Ｉｄ、Ｉｅ、Ｉｆ、Ｉｇ、ＩＩＩ、ＩＩＩａ、ＩＩＩｂ、ＩＩＩｃ、ＩＩＩｄ、ＩＩＩｅ、ＩＩＩｆ、ＩＩＩｇ、ＩＩＩｈ、ＩＩＩｉ、ＩＩＩｊおよびＩＩＩｋのいずれか一つの化合物を含む本明細書に詳説される化合物または薬学的に許容されるその塩、および薬学的に許容される担体を含む医薬組成物を提供する。
【０００８】
一実施形態は、式Ｉの化合物または薬学的に許容されるその塩、ならびにＨＩＶプロテアーゼ阻害化合物、ＨＩＶの逆転写酵素の非ヌクレオシド阻害剤、ＨＩＶの逆転写酵素のヌクレオシド阻害剤、ＨＩＶの逆転写酵素のヌクレオチド阻害剤、ＨＩＶインテグラーゼ阻害剤、ｇｐ４１阻害剤、ＣＸＣＲ４阻害剤、ｇｐ１２０阻害剤、ＣＣＲ５阻害剤、カプシド重合阻害剤、または非触媒部位ＨＩＶインテグラーゼ阻害剤、およびそれらの組合せである追加の治療剤を含む医薬組成物を提供する。別の実施形態は、式Ｉ、Ｉａ、Ｉｂ、Ｉｃ、Ｉｄ、Ｉｅ、Ｉｆ、Ｉｇ、ＩＩＩ、ＩＩＩａ、ＩＩＩｂ、ＩＩＩｃ、ＩＩＩｄ、ＩＩＩｅ、ＩＩＩｆ、ＩＩＩｇ、ＩＩＩｈ、ＩＩＩｉ、ＩＩＩｊおよびＩＩＩｋのいずれか一つの化合物または薬学的に許容されるその塩、ならびにＨＩＶプロテアーゼ阻害化合物、ＨＩＶの逆転写酵素の非ヌクレオシド阻害剤、ＨＩＶの逆転写酵素のヌクレオシド阻害剤、ＨＩＶの逆転写酵素のヌクレオチド阻害剤、ＨＩＶインテグラーゼ阻害剤、ｇｐ４１阻害剤、ＣＸＣＲ４阻害剤、ｇｐ１２０阻害剤、ＣＣＲ５阻害剤、カプシド重合阻害剤、または非触媒部位ＨＩＶインテグラーゼ阻害剤、およびそれらの組合せである追加の治療剤を含む医薬組成物を提供する。
【０００９】
一実施形態は、式Ｉの化合物または薬学的に許容されるその塩を哺乳動物に投与するステップを含む、哺乳動物（例えば、ヒト）のＲｅｔｒｏｖｉｒｉｄａｅウイルス感染症（例えば、ＨＩＶウイルス感染症）を処置する方法を提供する。別の実施形態は、式Ｉ、Ｉａ、Ｉｂ、Ｉｃ、Ｉｄ、Ｉｅ、Ｉｆ、Ｉｇ、ＩＩＩ、ＩＩＩａ、ＩＩＩｂ、ＩＩＩｃ、ＩＩＩｄ、ＩＩＩｅ、ＩＩＩｆ、ＩＩＩｇ、ＩＩＩｈ、ＩＩＩｉ、ＩＩＩｊおよびＩＩＩｋのいずれか一つの化合物を含む本明細書に詳説される化合物または薬学的に許容されるその塩を哺乳動物に投与するステップを含む、哺乳動物（例えば、ヒト）のＲｅｔｒｏｖｉｒｉｄａｅウイルス感染症（例えば、ＨＩＶウイルス感染症）を処置する方法を提供する。別の実施形態は、治療有効量の本明細書に詳説される化合物または薬学的に許容されるその塩を患者に投与するステップを含む、ＨＩＶ感染症の処置を、それを必要としている患者において行う方法を提供する。
【００１０】
一実施形態は、式Ｉの化合物または薬学的に許容されるその塩を哺乳動物に投与するステップを含む、哺乳動物（例えば、ヒト）のＨＩＶウイルスの増殖を阻害するか、ＡＩＤＳを処置するか、またはＡＩＤＳもしくはＡＲＣ症状の発症を遅延させる方法を提供する。別の実施形態は、式Ｉ、Ｉａ、Ｉｂ、Ｉｃ、Ｉｄ、Ｉｅ、Ｉｆ、Ｉｇ、ＩＩＩ、ＩＩＩａ、ＩＩＩｂ、ＩＩＩｃ、ＩＩＩｄ、ＩＩＩｅ、ＩＩＩｆ、ＩＩＩｇ、ＩＩＩｈ、ＩＩＩｉ、ＩＩＩｊおよびＩＩＩｋのいずれか一つの化合物を含む本明細書に詳説される化合物または薬学的に許容されるその塩を哺乳動物に投与するステップを含む、哺乳動物（例えば、ヒト）のＨＩＶウイルスの増殖を阻害するか、ＡＩＤＳを処置するか、またはＡＩＤＳもしくはＡＲＣ症状の発症を遅延させる方法を提供する。
【００１１】
一実施形態は、式Ｉの化合物または薬学的に許容されるその塩を哺乳動物に投与するステップを含む、哺乳動物（例えば、ヒト）のＨＩＶ感染症を処置する方法を提供する。別の実施形態は、式Ｉ、Ｉａ、Ｉｂ、Ｉｃ、Ｉｄ、Ｉｅ、Ｉｆ、Ｉｇ、ＩＩＩ、ＩＩＩａ、ＩＩＩｂ、ＩＩＩｃ、ＩＩＩｄ、ＩＩＩｅ、ＩＩＩｆ、ＩＩＩｇ、ＩＩＩｈ、ＩＩＩｉ、ＩＩＩｊおよびＩＩＩｋのいずれか一つの化合物を含む本明細書に詳説される化合物または薬学的に許容されるその塩を哺乳動物に投与するステップを含む、哺乳動物（例えば、ヒト）のＨＩＶ感染症を処置する方法を提供する。
【００１２】
一実施形態は、哺乳動物（例えば、ヒト）のＨＩＶ感染症を処置する方法であって、治療有効量の式Ｉの化合物または薬学的に許容されるその塩を、ＨＩＶプロテアーゼ阻害化合物、ＨＩＶの逆転写酵素の非ヌクレオシド阻害剤、ＨＩＶの逆転写酵素のヌクレオシド阻害剤、ＨＩＶの逆転写酵素のヌクレオチド阻害剤、ＨＩＶインテグラーゼ阻害剤、ｇｐ４１阻害剤、ＣＸＣＲ４阻害剤、ｇｐ１２０阻害剤、ＣＣＲ５阻害剤、カプシド重合阻害剤およびＨＩＶを処置するための他の薬物、ならびにこれらの組合せからなる群から選択される治療有効量の一つまたは複数の追加の治療剤と組み合わせて、それを必要としている哺乳動物に投与するステップを含む方法を提供する。別の実施形態は、哺乳動物（例えば、ヒト）のＨＩＶ感染症を処置する方法であって、治療有効量の式Ｉ、Ｉａ、Ｉｂ、Ｉｃ、Ｉｄ、Ｉｅ、Ｉｆ、Ｉｇ、ＩＩＩ、ＩＩＩａ、ＩＩＩｂ、ＩＩＩｃ、ＩＩＩｄ、ＩＩＩｅ、ＩＩＩｆ、ＩＩＩｇ、ＩＩＩｈ、ＩＩＩｉ、ＩＩＩｊおよびＩＩＩｋのいずれか一つの化合物または薬学的に許容されるその塩を、ＨＩＶプロテアーゼ阻害化合物、ＨＩＶの逆転写酵素の非ヌクレオシド阻害剤、ＨＩＶの逆転写酵素のヌクレオシド阻害剤、ＨＩＶの逆転写酵素のヌクレオチド阻害剤、ＨＩＶインテグラーゼ阻害剤、ｇｐ４１阻害剤、ＣＸＣＲ４阻害剤、ｇｐ１２０阻害剤、ＣＣＲ５阻害剤、カプシド重合阻害剤、およびＨＩＶを処置するための他の薬物、ならびにそれらの組合せからなる群から選択される治療有効量の一つまたは複数の追加の治療剤と組み合わせて、それを必要としている哺乳動物に投与するステップを含む方法を提供する。別の実施形態は、治療有効量の本明細書に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩を、ＨＩＶプロテアーゼ阻害化合物、ＨＩＶの逆転写酵素の非ヌクレオシド阻害剤、ＨＩＶの逆転写酵素のヌクレオシド阻害剤、ＨＩＶの逆転写酵素のヌクレオチド阻害剤、ＨＩＶインテグラーゼ阻害剤、ｇｐ４１阻害剤、ＣＸＣＲ４阻害剤、ｇｐ１２０阻害剤、ＣＣＲ５阻害剤、カプシド重合阻害剤、または非触媒部位ＨＩＶインテグラーゼ部位阻害剤、およびそれらの組合せである治療有効量の追加の治療剤と組み合わせて、患者に投与するステップを含む、ＨＩＶ感染症の処置を、それを必要としている患者において行う方法を提供する。
【００１３】
一実施形態は、哺乳動物（例えば、ヒト）のＨＩＶ感染症を処置する方法であって、治療有効量の式Ｉの化合物または薬学的に許容されるその塩を、ＨＩＶプロテアーゼ阻害化合物、ＨＩＶの逆転写酵素の非ヌクレオシド阻害剤、ＨＩＶの逆転写酵素のヌクレオシド阻害剤、ＨＩＶの逆転写酵素のヌクレオチド阻害剤、ＨＩＶインテグラーゼ阻害剤、ｇｐ４１阻害剤、ＣＸＣＲ４阻害剤、ｇｐ１２０阻害剤、ＣＣＲ５阻害剤、カプシド重合阻害剤、および非触媒部位ＨＩＶインテグラーゼ阻害剤、ならびにそれらの組合せからなる群から選択される治療有効量の一つまたは複数の追加の治療剤と組み合わせて、それを必要としている哺乳動物に投与するステップを含む方法を提供する。別の実施形態は、哺乳動物（例えば、ヒト）のＨＩＶ感染症を処置する方法であって、治療有効量の式Ｉ、Ｉａ、Ｉｂ、Ｉｃ、Ｉｄ、Ｉｅ、Ｉｆ、Ｉｇ、ＩＩＩ、ＩＩＩａ、ＩＩＩｂ、ＩＩＩｃ、ＩＩＩｄ、ＩＩＩｅ、ＩＩＩｆ、ＩＩＩｇ、ＩＩＩｈ、ＩＩＩｉ、ＩＩＩｊおよびＩＩＩｋのいずれか一つの化合物を含む本明細書に詳説される化合物または薬学的に許容されるその塩を、ＨＩＶプロテアーゼ阻害化合物、ＨＩＶの逆転写酵素の非ヌクレオシド阻害剤、ＨＩＶの逆転写酵素のヌクレオシド阻害剤、ＨＩＶの逆転写酵素のヌクレオチド阻害剤、ＨＩＶインテグラーゼ阻害剤、ｇｐ４１阻害剤、ＣＸＣＲ４阻害剤、ｇｐ１２０阻害剤、ＣＣＲ５阻害剤、カプシド重合阻害剤、および非触媒部位ＨＩＶインテグラーゼ阻害剤、ならびにそれらの組合せからなる群から選択される治療有効量の一つまたは複数の追加の治療剤と組み合わせて、それを必要としている哺乳動物に投与するステップを含む方法を提供する。
【００１４】
一実施形態は、医学的療法に使用するための（例えば、Ｒｅｔｒｏｖｉｒｉｄａｅウイルス感染症（例えば、ＨＩＶウイルス感染症）またはＨＩＶウイルスの増殖もしくはＡＩＤＳの処置、あるいは哺乳動物（例えば、ヒト）のＡＩＤＳまたはＡＲＣ症状の発症の遅延に使用するための）、式Ｉの化合物または薬学的に許容されるその塩を提供する。別の実施形態は、医学的療法に使用するための（例えば、Ｒｅｔｒｏｖｉｒｉｄａｅウイルス感染症（例えば、ＨＩＶウイルス感染症）またはＨＩＶウイルスの増殖もしくはＡＩＤＳの処置、あるいは哺乳動物（例えば、ヒト）のＡＩＤＳまたはＡＲＣ症状の発症の遅延に使用するための）、式Ｉ、Ｉａ、Ｉｂ、Ｉｃ、Ｉｄ、Ｉｅ、Ｉｆ、Ｉｇ、ＩＩＩ、ＩＩＩａ、ＩＩＩｂ、ＩＩＩｃ、ＩＩＩｄ、ＩＩＩｅ、ＩＩＩｆ、ＩＩＩｇ、ＩＩＩｈ、ＩＩＩｉ、ＩＩＩｊおよびＩＩＩｋのいずれか一つの化合物を含む本明細書に詳説される化合物または薬学的に許容されるその塩を提供する。
【００１５】
一実施形態は、Ｒｅｔｒｏｖｉｒｉｄａｅウイルス感染症（例えば、ＨＩＶウイルス感染症）またはＨＩＶウイルスの増殖もしくはＡＩＤＳを処置するか、あるいは哺乳動物（例えば、ヒト）のＡＩＤＳまたはＡＲＣ症状の発症を遅延させる医薬の製造に使用するための、式Ｉの化合物または薬学的に許容されるその塩を提供する。別の実施形態は、Ｒｅｔｒｏｖｉｒｉｄａｅウイルス感染症（例えば、ＨＩＶウイルス感染症）またはＨＩＶウイルスの増殖もしくはＡＩＤＳを処置するか、あるいは哺乳動物（例えば、ヒト）のＡＩＤＳまたはＡＲＣ症状の発症を遅延させる医薬の製造に使用するための、式Ｉ、Ｉａ、Ｉｂ、Ｉｃ、Ｉｄ、Ｉｅ、Ｉｆ、Ｉｇ、ＩＩＩ、ＩＩＩａ、ＩＩＩｂ、ＩＩＩｃ、ＩＩＩｄ、ＩＩＩｅ、ＩＩＩｆ、ＩＩＩｇ、ＩＩＩｈ、ＩＩＩｉ、ＩＩＩｊおよびＩＩＩｋのいずれか一つの化合物を含む本明細書に詳説される化合物または薬学的に許容されるその塩を提供する。
【００１６】
一実施形態は、Ｒｅｔｒｏｖｉｒｉｄａｅウイルス、ＨＩＶウイルスの増殖もしくはＡＩＤＳの予防上もしくは治療上の処置に使用するため、またはＡＩＤＳもしくはＡＲＣ症状の発症を遅延させる治療上の処置に使用するための、式Ｉの化合物または薬学的に許容されるその塩を提供する。別の実施形態は、Ｒｅｔｒｏｖｉｒｉｄａｅウイルス、ＨＩＶウイルスの増殖もしくはＡＩＤＳの予防上もしくは治療上の処置に使用するため、またはＡＩＤＳもしくはＡＲＣ症状の発症を遅延させる治療上の処置に使用するための、式Ｉ、Ｉａ、Ｉｂ、Ｉｃ、Ｉｄ、Ｉｅ、Ｉｆ、Ｉｇ、ＩＩＩ、ＩＩＩａ、ＩＩＩｂ、ＩＩＩｃ、ＩＩＩｄ、ＩＩＩｅ、ＩＩＩｆ、ＩＩＩｇ、ＩＩＩｈ、ＩＩＩｉ、ＩＩＩｊおよびＩＩＩｋのいずれか一つの化合物を含む本明細書に詳説される化合物または薬学的に許容されるその塩を提供する。
【００１７】
一実施形態は、Ｒｅｔｒｏｖｉｒｉｄａｅウイルス感染症（例えば、ＨＩＶウイルス感染症）の予防上または治療上の処置に使用するための、式Ｉの化合物または薬学的に許容されるその塩を提供する。別の実施形態は、Ｒｅｔｒｏｖｉｒｉｄａｅウイルス感染症（例えば、ＨＩＶウイルス感染症）の予防上または治療上の処置に使用するための、式Ｉ、Ｉａ、Ｉｂ、Ｉｃ、Ｉｄ、Ｉｅ、Ｉｆ、Ｉｇ、ＩＩＩ、ＩＩＩａ、ＩＩＩｂ、ＩＩＩｃ、ＩＩＩｄ、ＩＩＩｅ、ＩＩＩｆ、ＩＩＩｇ、ＩＩＩｈ、ＩＩＩｉ、ＩＩＩｊおよびＩＩＩｋのいずれか一つの化合物を含む本明細書に詳説される化合物または薬学的に許容されるその塩を提供する。
【００１８】
一実施形態は、哺乳動物（例えば、ヒト）のＲｅｔｒｏｖｉｒｉｄａｅウイルス感染症（例えば、ＨＩＶウイルス感染症）用の医薬を製造するための、式Ｉの化合物または薬学的に許容されるその塩の使用を提供する。別の実施形態は、哺乳動物（例えば、ヒト）のＲｅｔｒｏｖｉｒｉｄａｅウイルス感染症（例えば、ＨＩＶウイルス感染症）用の医薬を製造するための、式Ｉ、Ｉａ、Ｉｂ、Ｉｃ、Ｉｄ、Ｉｅ、Ｉｆ、Ｉｇ、ＩＩＩ、ＩＩＩａ、ＩＩＩｂ、ＩＩＩｃ、ＩＩＩｄ、ＩＩＩｅ、ＩＩＩｆ、ＩＩＩｇ、ＩＩＩｈ、ＩＩＩｉ、ＩＩＩｊおよびＩＩＩｋのいずれか一つの化合物を含む本明細書に詳説される化合物または薬学的に許容されるその塩を提供する。
【００１９】
一実施形態は、式Ｉの化合物またはその塩を調製するのに有用な、本明細書に開示のプロセスおよび中間体を提供する。別の実施形態は、式Ｉ、Ｉａ、Ｉｂ、Ｉｃ、Ｉｄ、Ｉｅ、Ｉｆ、Ｉｇ、ＩＩＩ、ＩＩＩａ、ＩＩＩｂ、ＩＩＩｃ、ＩＩＩｄ、ＩＩＩｅ、ＩＩＩｆ、ＩＩＩｇ、ＩＩＩｈ、ＩＩＩｉ、ＩＩＩｊおよびＩＩＩｋのいずれか一つの化合物またはその塩を調製するのに有用な、本明細書に開示のプロセスおよび中間体を提供する。
【００２０】
他の実施形態、目的、特色および利点は、以下の実施形態の詳細な説明に記載されており、以下の説明から部分的に明らかになるか、または特許請求される本発明を実施することによってそれらを知ることができる。これらの目的および利点は、本明細書の記載されている説明および特許請求の範囲において特に示されるプロセスおよび組成物によって実現され、達成される。先の概要は、本明細書に開示の実施形態のいくつかをまとめたものおよびそれらの全般的な要約とみなされるべきであるという了解の下で記載されたものであり、読者の利益および利便性のためだけに提供され、添付の特許請求の範囲が適法に権利を得られる領域または等価物の範囲を、いかなる方式でも制限するものではない。
【発明を実施するための形態】
【００２１】
詳細な説明
以下の説明は、本開示が特許請求される主題の一例とみなされるべきであるという了解の下で記載され、添付の特許請求の範囲を、例示の具体的な実施形態に限定するものではない。本開示を通して使用される見出しは、単に便宜上提示されたものであり、いかなる方式でも特許請求の範囲を制限すると解釈されるべきではない。任意の見出しの下に例示した実施形態は、任意の他の見出しの下に例示した実施形態と組み合わせることができる。
【００２２】
定義
別段定義されない限り、本明細書で使用されるすべての技術用語および科学用語は、当業者に一般に理解される意味と同じ意味を有する。化学基の頭または末尾のダッシュは、便宜的なものである。化学基は、それらの通常の意味を喪失することなく、一つまたは複数のダッシュを伴って、またはそれを伴わずに図示することができる。ある構造において線を通るように描かれている波線は、基の結合点を示す。破線は、任意選択の結合を示す。「Ｃｕ〜ｖ」または（Ｃｕ〜Ｃｖ）などの接頭辞は、それ以降の基が、ｕ〜ｖ個の炭素原子を有することを示す。例えば、「Ｃ１〜６アルキル」は、アルキル基が１〜６個の炭素原子を有することを示す。
【００２３】
別段記載されない限り、以下の用語および句は、本明細書で使用される場合、以下の意味を有するものとする。
【００２４】
商品名が本明細書で使用されている場合、出願人らは、商標製品およびその商標製品の活性な医薬的成分（複数可）を独立に含むことを企図している。
【００２５】
「アルキル」は、直鎖または分枝鎖の飽和炭化水素である。例えば、アルキル基は、１〜８個の炭素原子（すなわち、（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル）または１〜６個の炭素原子（すなわち、（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）または１〜４個の炭素原子（すなわち、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル）を有することができる。適切なアルキル基の例として、メチル（Ｍｅ、−ＣＨ３）、エチル（Ｅｔ、−ＣＨ２ＣＨ３）、１−プロピル（ｎ−Ｐｒ、ｎ−プロピル、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）、２−プロピル（ｉ−Ｐｒ、ｉ−プロピル、−ＣＨ（ＣＨ３）２）、１−ブチル（ｎ−Ｂｕ、ｎ−ブチル、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）、２−メチル−１−プロピル（ｉ−Ｂｕ、ｉ−ブチル、−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２）、２−ブチル（ｓ−Ｂｕ、ｓ−ブチル、−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ３）、２−メチル−２−プロピル（ｔ−Ｂｕ、ｔ−ブチル、−Ｃ（ＣＨ３）３）、１−ペンチル（ｎ−ペンチル、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）、２−ペンチル（−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）、３−ペンチル（−ＣＨ（ＣＨ２ＣＨ３）２）、２−メチル−２−ブチル（−Ｃ（ＣＨ３）２ＣＨ２ＣＨ３）、３−メチル−２−ブチル（−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ（ＣＨ３）２）、３−メチル−１−ブチル（−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２）、２−メチル−１−ブチル（−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ３）、１−ヘキシル（−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）、２−ヘキシル（−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）、３−ヘキシル（−ＣＨ（ＣＨ２ＣＨ３）（ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３））、２−メチル−２−ペンチル（−Ｃ（ＣＨ３）２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）、３−メチル−２−ペンチル（−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ３）、４−メチル−２−ペンチル（−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２）、３−メチル−３−ペンチル（−Ｃ（ＣＨ３）（ＣＨ２ＣＨ３）２）、２−メチル−３−ペンチル（−ＣＨ（ＣＨ２ＣＨ３）ＣＨ（ＣＨ３）２）、２，３−ジメチル−２−ブチル（−Ｃ（ＣＨ３）２ＣＨ（ＣＨ３）２）、３，３−ジメチル−２−ブチル（−ＣＨ（ＣＨ３）Ｃ（ＣＨ３）３、およびオクチル（−（ＣＨ２）７ＣＨ３）が挙げられるが、これらに限定されない。
【００２６】
「アルケニル」は、少なくとも一個の炭素−炭素、ｓｐ２二重結合を有する直鎖または分枝鎖の炭化水素である。例えば、アルケニル基は、２〜８個の炭素原子（すなわち、Ｃ２〜Ｃ８アルケニル）または２〜６個の炭素原子（すなわち、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル）を有することができる。適切なアルケニル基の例として、エチレンまたはビニル（−ＣＨ＝ＣＨ２）、アリル（−ＣＨ２ＣＨ＝ＣＨ２）および５−ヘキセニル（−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ＝ＣＨ２）が挙げられるが、これらに限定されない。
【００２７】
「アルキニル」は、少なくとも一個の炭素−炭素、ｓｐ三重結合を有する直鎖または分枝鎖の炭化水素である。例えば、アルキニル基は、２〜８個の炭素原子（すなわち、Ｃ２〜Ｃ８アルキン）または２〜６個の炭素原子（すなわち、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル）を有することができる。適切なアルキニル基の例として、アセチレン系（ａｃｅｔｙｌｅｎｉｃ）（−Ｃ≡ＣＨ）、プロパルギル（−ＣＨ２Ｃ≡ＣＨ）等が挙げられるが、これらに限定されない。
【００２８】
用語「ハロ」または「ハロゲン」は、本明細書で使用される場合、フルオロ、クロロ、ブロモおよびヨードを指す。
【００２９】
用語「ハロアルキル」は、本明細書で使用される場合、本明細書で定義のアルキルの１個または複数の水素原子がハロ置換基によってそれぞれ独立に置き換えられている、アルキルを指す。例えば、（Ｃ１〜Ｃ６）ハロアルキルは、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルの水素原子の１個または複数が、ハロ置換基によって置き換えられた（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルである。ハロアルキルの例として、フルオロメチル、フルオロクロロメチル、ジフルオロメチル、ジフルオロクロロメチル、トリフルオロメチル、１，１，１，トリフルオロエチルおよびペンタフルオロエチルが挙げられるが、これらに限定されない。
【００３０】
用語「ヘテロアルキル」は、本明細書で使用される場合、本明細書で定義のアルキルの炭素原子の１個または複数が、Ｏ、ＳまたはＮＲｑ（各Ｒｑは、独立に、Ｈまたは（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルである）によって（または置き換えられる炭素原子が末端炭素である場合、ＯＨ、ＳＨもしくはＮ（Ｒｑ）２で）置き換えられている、アルキルを指す。例えば、（Ｃ１〜Ｃ８）ヘテロアルキルは、１〜８個の炭素および１個または複数のヘテロ原子（例えば、Ｏ、Ｓ、ＮＲｑ、ＯＨ、ＳＨまたはＮ（Ｒｑ）２）のヘテロアルキルを含む。したがって、例えばＣ１ヘテロアルキルは、例えば−ＣＨ２−ＮＨ２を包含する。ヘテロアルキルの例として、メトキシメチル、エトキシメチル、メトキシ、２−ヒドロキシエチルおよびＮ，Ｎ’−ジメチルプロピルアミンが挙げられるが、これらに限定されない。
【００３１】
用語「アリール」は、本明細書で使用される場合、環の少なくとも一つが芳香族である、すべて炭素の単一芳香環またはすべて炭素の多重縮合環系を指す。例えば、ある特定の実施形態では、アリール基は、６〜２０個の炭素原子、６〜１４個の炭素原子、または６〜１２個の炭素原子を有する。アリールは、フェニルラジカルを含む。またアリールは、少なくとも一つの環が芳香族であり、他の環が芳香族であっても芳香族でなくてもよい（すなわち、炭素環）、約９〜２０個の炭素原子を有する多重縮合環系（ｍｕｌｔｉｐｌｅ  ｃｏｎｄｅｎｓｅｄ  ｒｉｎｇ  ｓｙｓｔｅｍ）（例えば、２、３または４個の環を含む環系）を含む。このような多重縮合環系は、多重縮合環系の任意の炭素環部分上で、１個または複数（例えば、１、２または３つ）のオキソ基で任意選択的に置換される。多重縮合環系の環は、価数の要件が許す場合、縮合、スピロおよび架橋結合により互いに接続され得る。先に定義した多重縮合環系の結合点は、環の芳香族または炭素環部分を含めた環系の任意の位置にあってよいことを理解されたい。また、ある特定の原子範囲（ａｔｏｍ  ｒａｎｇｅ）の員のアリール（例えば、６〜１２員のアリール）に言及する場合、原子範囲は、アリールの環原子全体に関するものであると理解されたい。例えば、６員のアリールは、フェニルを含み、１０員のアリールは、ナフチルおよび１，２，３，４−テトラヒドロナフチルを含む。アリール基の非限定的な例として、フェニル、インデニル、ナフチル、１，２，３，４−テトラヒドロナフチル、アントラセニル等が挙げられるが、これらに限定されない。
【００３２】
用語「ヘテロアリール」は、本明細書で使用される場合、環中に炭素以外の原子を少なくとも１個有する単一芳香環を指し、その原子は、酸素、窒素および硫黄からなる群から選択される。また「ヘテロアリール」は、少なくとも一つのこのような芳香環を有する多重縮合環系を含み、多重縮合環系は、以下にさらに記載される。したがって「ヘテロアリール」は、約１〜６個の炭素原子、ならびに酸素、窒素および硫黄からなる群から選択される約１〜４個のヘテロ原子を有する単一芳香環を含む。硫黄および窒素原子はまた、環が芳香族であるならば、酸化形態で存在することができる。例示的なヘテロアリール環系として、ピリジル、ピリミジニル、オキサゾリルまたはフリルが挙げられるが、これらに限定されない。また「ヘテロアリール」は、先に定義のヘテロアリール基が、ヘテロアリール（例えば１，８−ナフチリジニルを形成する）、複素環（例えば１，２，３，４−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジニルを形成する）、炭素環（例えば５，６，７，８−テトラヒドロキノリルを形成する）およびアリール（例えばインダゾリルを形成する）から選択される１個または複数の環と縮合して、多重縮合環系を形成する、多重縮合環系（例えば、２、３または４個の環を含む環系）を含む。したがって、ヘテロアリール（単一芳香環または多重縮合環系）は、ヘテロアリール環内に約１〜２０個の炭素原子および約１〜６個のヘテロ原子を有する。このような多重縮合環系は、縮合環の炭素環または複素環部分上で、１個または複数（例えば、１、２、３または４個）のオキソ基で任意選択的に置換されていてもよい。多重縮合環系の環は、価数の要件が許す場合、縮合、スピロおよび架橋結合により互いに接続され得る。多重縮合環系の個々の環は、互いに対して任意の順序で接続され得ることを理解されたい。多重縮合環系（ヘテロアリールについて先に定義されている通り）の結合点は、多重縮合環系のヘテロアリール、複素環、アリールまたは炭素環部分を含めた多重縮合環系の任意の位置であり得ることを理解されたい。また、ヘテロアリールまたはヘテロアリールの多重縮合環系の結合点は、炭素原子およびヘテロ原子（例えば、窒素）を含むヘテロアリールまたはヘテロアリールの多重縮合環系の任意の適切な原子にあってよいことを理解されたい。また、ある特定の原子範囲の員のヘテロアリール（例えば、５〜１４員のヘテロアリール）に言及する場合、原子範囲は、ヘテロアリールの環原子全体に関するものであり、炭素原子およびヘテロ原子を含むと理解されたい。例えば、５員のヘテロアリールは、チアゾリルを含み、１０員のヘテロアリールは、キノリニルを含む。例示的なヘテロアリールとして、ピリジル、ピロリル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、ピラゾリル、チエニル、インドリル、イミダゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、フリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、キノリル、イソキノリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾオキサゾリル、インダゾリル、キノキサリル、キナゾリル、５，６，７，８−テトラヒドロイソキノリニル  ベンゾフラニル、ベンゾイミダゾリル、チアナフテニル、ピロロ［２，３−ｂ］ピリジニル、キナゾリニル−４（���Ｈ）−オン、トリアゾリル、４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾールおよび３ｂ，４，４ａ，５−テトラヒドロ−１Ｈ−シクロプロパ［３，４］シクロペンタ［１，２−ｃ］ピラゾールが挙げられるが、これらに限定されない。
【００３３】
用語「Ｃ連結ヘテロアリール」（炭素連結ヘテロアリール）は、本明細書で使用される場合、ヘテロアリールの炭素原子において、式Ｉの化合物の残りに連結されているヘテロアリール（例えば、Ｃ連結ヘテロアリールの炭素原子を介して式ＩのＡ環に結合しているＺ２のＣ連結ヘテロアリール）を指す。
【００３４】
用語「ヘテロシクリル」または「複素環」は、本明細書で使用される場合、環中に炭素以外の原子を少なくとも１個有する単一の飽和または部分的に不飽和の環を指し、その原子は、酸素、窒素および硫黄からなる群から選択される。またこの用語は、少なくとも一つのこのような飽和または部分的に不飽和の環を有する多重縮合環系を含み、多重縮合環系は、以下にさらに記載される。したがってこの用語は、環中に、約１〜６個の炭素原子、ならびに酸素、窒素および硫黄からなる群から選択される約１〜３個のヘテロ原子を有する単一の飽和または部分的に不飽和の環（例えば、３員、４員、５員、６員または７員環）を含む。環は、１個または複数（例えば、１、２または３つ）のオキソ基で置換されていてもよく、硫黄および窒素原子は、それらの酸化形態で存在することもできる。例示的なヘテロシクリルとして、アゼチジニル、テトラヒドロフラニルおよびピペリジニルが挙げられるが、これらに限定されない。また、用語「複素環」は、単一の複素環（先に定義の通り）が、複素環（例えば１，８−デカヒドロナフチリジニル（ｄｅｃａｈｙｄｒｏｎａｐｔｈｙｒｉｄｉｎｙｌ）を形成する）、炭素環（例えばデカヒドロキノリルを形成する）およびアリールから選択される１個または複数の基と縮合して、多重縮合環系を形成することができる、多重縮合環系（例えば、２、３または４個の環を含む環系）を含む。したがって、複素環（単一の飽和もしくは単一の部分的に不飽和の環、または多重縮合環系）は、複素環の環内に約２〜２０個の炭素原子および１〜６個のヘテロ原子を有する。このような多重縮合環系は、多重縮合環の炭素環または複素環部分上で、１個または複数（例えば、１、２、３または４個）のオキソ基で任意選択的に置換されていてもよい。多重縮合環系の環は、価数の要件が許す場合、縮合、スピロおよび架橋結合により互いに接続され得る。多重縮合環系の個々の環は、互いに対して任意の順序で接続され得ることを理解されたい。多重縮合環系（複素環について先に定義されている通り）の結合点は、環の複素環、アリールおよび炭素環部分を含めた多重縮合環系の任意の位置にあってよいことも理解されたい。複素環または複素環の多重縮合環系の結合点は、炭素原子およびヘテロ原子（例えば、窒素）を含めた複素環または複素環の多重縮合環系の任意の適切な原子にあってよいことも理解されたい。また、ある特定の原子範囲の員の複素環（例えば、３〜１４員の複素環）に言及する場合、原子範囲は、複素環の環原子全体に関するものであり、炭素原子およびヘテロ原子を含むと理解されたい。例えば、３員の複素環は、アジリジニルを含み、１０員の複素環は、１，２，３，４−テトラヒドロキノリルを含む。例示的な複素環として、アジリジニル、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ホモピペリジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ピペラジニル、テトラヒドロフラニル、ジヒドロオキサゾリル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、１，２，３，４−テトラヒドロキノリル、ベンゾオキサジニル、ジヒドロオキサゾリル、クロマニル、１，２−ジヒドロピリジニル、２，３−ジヒドロベンゾフラニル、１，３−ベンゾジオキソリル、１，４−ベンゾジオキサニル、スピロ［シクロプロパン−１，１’−イソインドリニル］−３’−オン、イソインドリニル−１−オン、２−オキサ−６−アザスピロ［３．３］ヘプタニル、イミダゾリジン−２−オンおよびピロリジン−２−オンが挙げられるが、これらに限定されない。
【００３５】
用語「Ｃ連結複素環」（炭素連結複素環）は、本明細書で使用される場合、複素環の炭素原子において、式Ｉの化合物の残りに連結されている複素環（例えば、Ｃ連結複素環の炭素原子を介して式ＩのＡ環に結合しているＺ２のＣ連結複素環）を指す。
【００３６】
用語「炭素環」または「カルボシクリル」は、３〜７個の炭素原子を有する（すなわち（Ｃ３〜Ｃ７）炭素環）、単一の飽和（すなわち、シクロアルキル）または単一の部分的に不飽和（例えば、シクロアルケニル、シクロアルカジエニル等）のすべて炭素の環を指す。また、用語「炭素環」または「カルボシクリル」は、多重縮合している、飽和および部分的に不飽和のすべて炭素の環系（例えば、２、３または４個の炭素環式環を含む環系）を含む。したがって、炭素環は、多環式炭素環（ｃａｒｂｏｃｙｌｅ）、例えば二環式炭素環（例えば、約６〜１２個の炭素原子を有する二環式炭素環、例えばビシクロ［３．１．０］ヘキサンおよびビシクロ［２．１．１］ヘキサン）、および多環式炭素環（例えば、約２０個までの炭素原子を有する三環式および四環式炭素環）を含む。多重縮合環系の環は、価数の要件が許す場合、縮合、スピロおよび架橋結合により互いに接続され得る。例えば、多環式炭素環は、単一の炭素原子を介して互いに接続されてスピロ接続を形成する（例えば、スピロペンタン、スピロ［４，５］デカン等）か、２個の隣接する炭素原子を介して互いに接続されて縮合接続を形成する（例えば、炭素環、例えばデカヒドロナフタレン、ノルサビナン、ノルカラン）か、または２個の隣接していない炭素原子を介して互いに接続されて架橋接続を形成することができる（例えば、ノルボルナン、ビシクロ［２．２．２］オクタン等）。また、「炭素環」または「カルボシクリル」は、１個または複数（例えば、１、２または３つ）のオキソ基で任意選択的に置換されていてもよい。単環式炭素環の非限定的な例として、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、１−シクロペンタ−１−エニル、１−シクロペンタ−２−エニル、１−シクロペンタ−３−エニル、シクロヘキシル、１−シクロヘキサ−１−エニル、１−シクロヘキサ−２−エニルおよび１−シクロヘキサ−３−エニルが挙げられる。
【００３７】
用語「ハロフェニル」は、本明細書で使用される場合、フェニルの１個または複数（例えば、１、２、３、４または５個）の水素原子がそれぞれ、ハロ置換基によって独立に置き換えられているフェニルを指す。ハロフェニルの例として、フルオロフェニル、２，３−ジクロロフェニル、３−ブロモ−４−フルオロフェニルおよびペンタフルオロフェニルが挙げられるが、これらに限定されない。
【００３８】
用語「ハロヘテロアリール」は、本明細書で使用される場合、ヘテロアリールの１個または複数（例えば、１、２、３、４または５個）の水素原子がそれぞれ、ハロ置換基によって独立に置き換えられている、ヘテロアリールを指す。ハロヘテロアリールの例として、２−フルオロフリル、２，３−ジクロロピリジニルおよび８−クロロ−３−フルオロキノリニルが挙げられるが、これらに限定されない。
【００３９】
用語「ハロ複素環」は、本明細書で使用される場合、複素環の１個または複数（例えば、１、２、３、４または５個）の水素原子がそれぞれ、ハロ置換基によって独立に置き換えられている、複素環を指す。ハロヘテロアリールの例として、２−フルオロピペリジニル、２−クロロ−３−フルオロピペラジニルおよび３−ブロモピロリジニルが挙げられるが、これらに限定されない。
【００４０】
当業者は、容認できるほど安定な医薬組成物に製剤化され得る薬学的に有用な化合物を提供するのに十分に安定な化合物を提供するために、式Ｉの化合物の置換基および他の部分を選択すべきであることを認識する。このような安定性を有する式Ｉの化合物は、本発明の範囲に含まれることが企図される。同様に、当業者は、容認できるほど安定な医薬組成物に製剤化され得る薬学的に有用な化合物を提供するのに十分に安定な化合物を提供するために、式Ｉ、Ｉａ、Ｉｂ、Ｉｃ、Ｉｄ、Ｉｅ、Ｉｆ、Ｉｇ、ＩＩＩ、ＩＩＩａ、ＩＩＩｂ、ＩＩＩｃ、ＩＩＩｄ、ＩＩＩｅ、ＩＩＩｆ、ＩＩＩｇ、ＩＩＩｈ、ＩＩＩｉ、ＩＩＩｊおよびＩＩＩｋのいずれか一つの化合物を含む本明細書に詳説される化合物または薬学的に許容されるその塩の置換基および他の部分が選択されるべきであることを認識する。このような安定性を有する本明細書に詳説される化合物は、本発明の範囲に含まれることが企図される。
【００４１】
量に関連して使用される修飾語「約」は、記述されている値を含み、文脈によって定められた意味を有する（例えば、特定量の測定に関連する誤差の程度を含む）。用語「約」は、化学測定の文脈では、「〜」によって記号で表すこともできる（例えば、〜５０ｍｇまたはｐＨ〜７）。
【００４２】
用語「処置」または「処置する」は、疾患または状態に関する範囲で、疾患もしくは状態の発生の防止、疾患もしくは状態の阻害、疾患もしくは状態の排除、ならびに／または疾患もしくは状態の１個もしくは複数の症状の軽減を含む。
【００４３】
一実施形態では、「処置」または「処置する」は、以下の、ａ）疾患または状態の阻害（例えば、疾患もしくは状態から生じる一つもしくは複数の症状の低減、および／または疾患もしくは状態の程度の縮小）、ｂ）疾患または状態に関連する一つまたは複数の症状の発生の緩徐または停止（例えば、疾患または状態の安定化、疾患または状態の悪化または進行の遅延）、ならびにｃ）疾患または状態の軽減、例えば、臨床症候の退行を引き起こすこと、病状の緩和、疾患の進行の遅延、生活の質の向上、および／または生存の延長の一つまたは複数を含む。
【００４４】
立体異性体
本明細書で使用される立体化学の定義および慣習は、一般に、Ｓ．  Ｐ．  Ｐａｒｋｅｒ編、ＭｃＧｒａｗ−Ｈｉｌｌ  Ｄｉｃｔｉｏｎａｒｙ  ｏｆ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｔｅｒｍｓ（１９８４年）ＭｃＧｒａｗ−Ｈｉｌｌ  Ｂｏｏｋ  Ｃｏｍｐａｎｙ、Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ；およびＥｌｉｅｌ，  Ｅ．およびＷｉｌｅｎ，  Ｓ．、Ｓｔｅｒｅｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ｏｆ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ（１９９４年）Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ，  Ｉｎｃ．、Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋに従う。
【００４５】
用語「キラル」は、鏡像パートナーと重ね合わせることができない特性を有する分子を指し、一方で、用語「アキラル」は、鏡像パートナーと重ね合わせることができる分子を指す。
【００４６】
用語「立体異性体」は、同一の化学構成を有するが、空間における原子または基の配置に関して異なっている化合物を指す。
【００４７】
「ジアステレオマー」は、分子が互いに鏡像ではない、キラリティーの２個または２個超の中心または軸を有する立体異性体を指す。ジアステレオマーは、典型的に、異なる物理的特性、例えば融点、沸点、スペクトル特性、および反応性を有する。ジアステレオマーの混合物は、高分解能の分析手順、例えば電気泳動法およびクロマトグラフィーによって分離することができる。
【００４８】
「鏡像異性体」は、互いに重ね合わせることができない鏡像である、化合物の二つの立体異性体を指す。
【００４９】
本明細書に開示の化合物は、キラル中心、例えばキラル炭素原子を有することができる。したがって、このような化合物は、鏡像異性体、ジアステレオマー、およびアトロプ異性体を含めたすべての立体異性体のラセミ混合物を含む。さらに、本明細書に開示の化合物は、任意のまたはすべての不斉キラル原子において富化または分割された光学異性体を含む。同様に、本明細書に開示の組成物はまた、本明細書に開示の化合物の鏡像異性体、ジアステレオマー、およびアトロプ異性体を含めたすべての立体異性体のラセミ混合物を含む。さらに、本明細書に開示の化合物および組成物は、任意のまたはすべての不斉キラル原子において富化または分割された光学異性体を含む。換言すれば、描写から明らかなキラル中心は、キラル異性体またはラセミ混合物として提供される。ラセミ混合物およびジアステレオマー混合物の両方、ならびに鏡像異性のパートナーまたはジアステレオマーのパートナーを実質的に含まない単離または合成された個々の光学異性体は、すべて本発明の範囲に含まれる。ラセミ混合物は、例えば、光学的に活性な補助剤（例えば酸または塩基）を用いて形成されたジアステレオマー塩を、分離した後、光学的に活性な物質に変換し戻すなどの周知の技術によって、それらの実質的に光学的に純粋な個々の異性体に分離することができる。また、所望の光学異性体は、立体特異的反応を用いることにより、所望の出発材料の適切な立体異性体で始めて合成することができる。
【００５０】
本発明は、記載の化合物の任意の鏡像異性形態もしくはジアステレオマー形態および幾何異性体、またはこれらの混合物を含めた、立体化学形態のいずれかまたはすべてを含む。化学構造または名称において立体化学が明確に示されない限り、その構造または名称は、図示された化合物の幾何異性体を含めたすべての可能な立体異性体を包含することを企図する。また、実質的に純粋な化合物（その特定の幾何異性体を含めた特定の立体化学形態を含む）の組成物などの、本発明の化合物を含む組成物が企図される。本発明の化合物の２種またはそれを超える種類の立体化学形態の、任意の比の混合物を含めた、本発明の化合物の任意の比の混合物を含む組成物も、本発明に包含され、したがって、化合物のラセミの、非ラセミの、鏡像異性的に富化されたスカレミック（ｓｃａｌｅｍｉｃ）混合物、またはこれらの混合物が包含される。
【００５１】
本明細書に開示の化合物について、結合が非立体化学的な様式（例えば平坦）で図示されている場合、結合が付着している原子は、すべての立体化学の可能性を含むことを理解されたい。また、結合が立体化学的な様式（例えば太字、太字のくさび形、点線または点線のくさび形）で図示されている場合、立体化学的結合が付着している原子は、別段示されない限り、示されている立体化学を有することを理解されたい。したがって、一実施形態では、本明細書に開示の化合物は、５０％超が単一の鏡像異性体である。別の実施形態では、本明細書に開示の化合物は、少なくとも８０％が単一の鏡像異性体である。別の実施形態では、本明細書に開示の化合物は、少なくとも９０％が単一の鏡像異性体である。別の実施形態では、本明細書に開示の化合物は、少なくとも９８％が単一の鏡像異性体である。別の実施形態では、本明細書に開示の化合物は、少なくとも９９％が単一の鏡像異性体である。別の実施形態では、本明細書に開示の化合物は、５０％超が単一のジアステレオマーである。別の実施形態では、本明細書に開示の化合物は、少なくとも８０％が単一のジアステレオマーである。別の実施形態では、本明細書に開示の化合物は、少なくとも９０％が単一のジアステレオマーである。別の実施形態では、本明細書に開示の化合物は、少なくとも９８％が単一のジアステレオマーである。別の実施形態では、本明細書に開示の化合物は、少なくとも９９％が単一のジアステレオマーである。
【００５２】
したがって、一実施形態では、本明細書に開示の組成物は、５０％超が単一の鏡像異性体である。別の実施形態では、本明細書に開示の組成物は、少なくとも８０％が単一の鏡像異性体である。別の実施形態では、本明細書に開示の組成物は、少なくとも９０％が単一の鏡像異性体である。別の実施形態では、本明細書に開示の組成物は、少なくとも９８％が単一の鏡像異性体である。別の実施形態では、本明細書に開示の組成物は、少なくとも９９％が単一の鏡像異性体である。別の実施形態では、本明細書に開示の組成物は、５０％超が単一のジアステレオマーである。別の実施形態では、本明細書に開示の組成物は、少なくとも８０％が単一のジアステレオマーである。別の実施形態では、本明細書に開示の組成物は、少なくとも９０％が単一のジアステレオマーである。別の実施形態では、本明細書に開示の組成物は、少なくとも９８％が単一のジアステレオマーである。別の実施形態では、本明細書に開示の組成物は、少なくとも９９％が単一のジアステレオマーである。
【００５３】
ある特定の実施形態では、本明細書に開示の化合物は、単結合の周りの軸回転速度に影響を及ぼす立体障害から生じるアトロプ異性を呈する。ある特定の環境では、結果として生じる配座異性体は、ＮＭＲおよびＨＰＬＣなどの特徴付けの技術によって、別個の実体として観測される。ある特定の実施形態では、本明細書に開示の化合物は、アトロプ異性体の混合物として存在する。本明細書に提示の合成例には、このようなアトロプ異性体の混合物が観測された場合を記載している。しかし、アトロプ異性体の検出は、温度、溶媒、精製条件、および分光学的技術の時間スケールなどの因子に依存する。本明細書に提示の特徴付けデータは、精製条件、単離条件、取扱い条件、使用される溶媒、および温度に応じて、平衡状態を表していない場合がある。
【００５４】
互変異性体
本明細書に開示の化合物は、ある特定の場合には互変異性体として存在することもできる。わずか一つの非局在化共鳴構造が図示され得るが、すべてのこのような形態が、本発明の範囲に含まれることが企図される。例えば、プリン、ピリミジン、イミダゾール、グアニジン、アミジンおよびテトラゾール系では、エン−アミン互変異性体が存在することができ、それらの可能なすべての互変異性体の形態は、本発明の範囲に含まれる。別の非限定的な例として、ヘテロアリールのケト−エノール互変異性体が挙げられる。このような互変異性体は、Ｔ１／Ｔ１’、Ｔ２／Ｔ２’およびＴ３／Ｔ３’によって例示される。すべてのこのような互変異性体の形態も、本発明の範囲に含まれる。
【化４】
2016510038.tif 000006
【００５５】
保護基
「保護基」は、官能基の特性または化合物の特性を全体的に遮蔽または変更する化合物の部分を指す。保護／脱保護のための化学的保護基および戦略は、当技術分野で周知である。例えば、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、Ｔｈｅｏｄｏｒａ  Ｗ．  Ｇｒｅｅｎｅ、Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ，  Ｉｎｃ．、Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ、１９９１年参照。保護基は、ある特定の官能基の反応性を遮蔽し、所望の化学反応の効率を補助して、例えば、秩序化され計画された様式で化学結合を生成し、破壊するためにしばしば利用される。化合物の官能基の保護により、保護された官能基の反応性に加えて、他の物理的特性、例えば極性、親油性（疎水性）、および一般的な分析ツールによって測定できる他の特性が変わる。化学的に保護された中間体は、それら自体が生物学的に活性であっても不活性であってもよい。
【００５６】
塩および水和物
「薬学的に許容される塩」は、薬学的に許容され、親化合物の所望の薬理学的活性を有する（または有する形態に変換され得る）、化合物の塩を指す。薬学的に許容される塩は、一般に、安全であり、過度の毒性、刺激、アレルギー応答等なしに使用するのに適しており、妥当な受益性／危険性割合に釣り合っているとみなされる。本明細書に開示の化合物の「薬学的に許容される塩」の例として、適切な塩基、例えばアルカリ金属（例えば、ナトリウム）、アルカリ土類金属（例えば、マグネシウム）、アンモニウムおよびＮＸ４＋（Ｘは、Ｃ１〜Ｃ４アルキルである）から誘導される塩が挙げられる。窒素原子またはアミノ基の薬学的に許容される塩として、例えば有機カルボン酸、例えば酢酸、安息香酸、カンファースルホン酸、クエン酸、グルコへプトン酸、グルコン酸、乳酸、フマル酸、酒石酸、マレイン酸、マロン酸、リンゴ酸、マンデル酸、イセチオン酸、ラクトビオン酸、コハク酸、２−ナフタレンスルホン酸（ｎａｐｔｈｔｈａｌｅｎｅｓｕｌｆｏｎｉｃ）、オレイン酸、パルミチン酸、プロピオン酸、ステアリン酸およびトリメチル酢酸；有機スルホン酸、例えばメタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸およびｐ−トルエンスルホン酸；ならびに無機酸、例えば塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸およびスルファミン酸の塩が挙げられる。化合物のヒドロキシ基の薬学的に許容される塩として、適切なカチオン、例えばＮａ＋およびＮＸ４＋（Ｘは、独立に、ＨまたはＣ１〜Ｃ４アルキル基から選択される）と組み合わされる前記化合物のアニオンが挙げられる。また、薬学的に許容される塩として、親化合物に存在する酸性プロトンが、金属イオン、例えばアルカリ金属イオン、アルカリ土類イオンもしくはアルミニウムイオンのいずれかによって置き換えられるか、または有機塩基、例えばジエタノールアミン、トリエタノールアミン、Ｎ−メチルグルカミン等と配位結合する場合に形成される塩が挙げられる。また、この定義には、アンモニウム、および置換または四級化されたアンモニウム塩が含まれる。薬学的に許容される塩の代表的な非限定的な一覧は、Ｓ．Ｍ．  Ｂｅｒｇｅら、Ｊ．  Ｐｈａｒｍａ  Ｓｃｉ．、６６巻（１号）、１〜１９頁（１９７７年）、およびＲｅｍｉｎｇｔｏｎ：  Ｔｈｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ａｎｄ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｙ、Ｒ．  Ｈｅｎｄｒｉｃｋｓｏｎ編、第２１版、Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ、Ｗｉｌｌｉａｍｓ  ＆  Ｗｉｌｋｉｎｓ、Ｐｈｉｌａｄｅｌｐｈｉａ、ＰＡ、（２００５年）、７３２頁、表３８−５に見出すことができ、これにより、これらの両方の文献は、本明細書に参考として援用される。
【００５７】
治療上の使用のために、本明細書に開示の化合物の活性成分の塩は、典型的に、薬学的に許容され、すなわち生理的に許容される酸または塩基から誘導される塩である。しかし、薬学的に許容されない酸または塩基の塩もまた、例えば、式Ｉの化合物または本明細書に開示の別の化合物の調製または精製において有用であり得る。生理的に許容される酸または塩基から誘導されたか否かに関わらず、あらゆる塩が本発明の範囲に含まれる。
【００５８】
金属塩は、典型的に、金属水酸化物と本明細書に開示の化合物の反応によって調製される。このようにして調製される金属塩の例は、Ｌｉ＋、Ｎａ＋およびＫ＋を含有する塩である。可溶性の低い金属塩は、適切な金属化合物を添加することによって、可溶性がより高い塩の溶液から沈殿させることができる。
【００５９】
さらに塩は、ある特定の有機および無機酸、例えば、ＨＣｌ、ＨＢｒ、Ｈ２ＳＯ４、Ｈ３ＰＯ４または有機スルホン酸を、塩基の中心、例えばアミンに酸付加することによって形成され得る。最後に、本明細書の組成物は、本明細書に開示の化合物を、それらの非イオン化形態、ならびに双性イオン形態、および水和物のように化学量論量の水との組合せで含むことを理解されたい。
【００６０】
しばしば、結晶化によって、本発明の化合物の溶媒和物が生成される。本明細書で使用される場合、用語「溶媒和物」は、本発明の化合物の一つまたは複数の分子と、溶媒の一つまたは複数の分子を含む凝集体を指す。溶媒は、水であってもよく、その場合、溶媒和物は水和物であり得る。あるいは、溶媒は有機溶媒であってもよい。したがって、本発明の化合物は、一水和物、二水和物、半水和物、セスキ水和物、三水和物、四水和物等を含めた水和物、ならびに対応する溶媒和形態として存在し得る。本発明の化合物は、真の溶媒和物であってもよく、一方で、他の場合には、本発明の化合物は、単に偶発的な水を保持してもよく、水と偶発的なある溶媒の混合物であってもよい。
【００６１】
同位体
本発明はまた、任意のまたはすべての原子において、天然に存在する同位体比を超えて１種または複数種の同位体、例えば限定されるものではないが重水素（２ＨまたはＤ）が富化される場合がある、特許請求される任意の化合物を含むことが、当業者には理解される。非限定的な例として、ある特定の実施形態では、−ＣＨ３基は、−ＣＤ３で置き換えられる。
【００６２】
本発明の実施形態のラジカル、置換基および範囲に関して以下に列挙する具体的な値は、単なる例示目的のものであり、ラジカルおよび置換基について定義された他の値も、それらについて定義された範囲に含まれる他の値も排除しない。
【００６３】
式Ｉの化合物
式Ｉの化合物の具体的な群は、式Ｉａの化合物
【化５】
2016510038.tif 000007
または薬学的に許容されるその塩である。
【００６４】
式Ｉの化合物の別の具体的な群は、式Ｉｂの化合物
【化６】
2016510038.tif 000008
または薬学的に許容されるその塩である。
【００６５】
式Ｉの化合物の別の具体的な群は、式Ｉｃの化合物
【化７】
2016510038.tif 000009
または薬学的に許容されるその塩である。
【００６６】
式Ｉの化合物の別の具体的な群は、式Ｉｄの化合物
【化８】
2016510038.tif 000010
または薬学的に許容されるその塩である。
【００６７】
式Ｉの化合物の別の具体的な群は、式Ｉｅの化合物
【化９】
2016510038.tif 000011
または薬学的に許容されるその塩である。
【００６８】
式Ｉの化合物の別の具体的な群は、式Ｉｆの化合物
【化１０】
2016510038.tif 000012
または薬学的に許容されるその塩である。
【００６９】
式Ｉの化合物の別の具体的な群は、式Ｉｇの化合物
【化１１】
2016510038.tif 000013
または薬学的に許容されるその塩である。
【００７０】
以下に列挙した具体的な値は、式Ｉ、ならびに関係するすべての式（例えば、式Ｉａ、Ｉｂ、Ｉｃ、Ｉｄ、Ｉｅ、Ｉｆ、Ｉｇ）の化合物に関する値である。２個またはそれを超える個数の値は組み合わせることができると理解されたい。したがって、式Ｉの化合物の任意の変数は、あたかも変数の組合せがどれも全て具体的に個々に列挙されている場合と同様に、式Ｉの化合物の任意の他の変数と組み合わせることができると理解されたい。例えば、式Ｉの化合物について本明細書に詳説されているＲ１の任意の具体的な値は、あたかも組合せがどれも全て具体的に個々に列挙されている場合と同様に、変数Ａ、Ｚ１、Ｒ２、Ｒ３ａまたはＲ３ｂの１個または複数の任意の他の具体的な値と組み合わせることができると理解される。
【００７１】
式Ｉの化合物について列挙されている具体的な値は、適用できる場合、式ＩＩＩおよび関係するすべての式（例えば、式ＩＩＩａ、ＩＩＩｂ、ＩＩＩｃ、ＩＩＩｄ、ＩＩＩｅ、ＩＩＩｆ、ＩＩＩｇ、ＩＩＩｈ、ＩＩＩｉ、ＩＩＩｊおよびＩＩＩｋ）の化合物に等しく適用することができる。例えば、式Ｉの環Ａの具体的な値は、式ＩＩＩの環Ａが、その範囲内で具体的な値を包含するという条件で、式ＩＩＩの環Ａに等しく適用することができる。また、式Ｉの化合物の変数の任意の組合せは、適用できる場合、あたかも組合せがどれも全て具体的に個々に列挙されている場合と同様に、式ＩＩＩおよび関係するすべての式（例えば、式ＩＩＩａ、ＩＩＩｂ、ＩＩＩｃ、ＩＩＩｄ、ＩＩＩｅ、ＩＩＩｆ、ＩＩＩｇ、ＩＩＩｈ、ＩＩＩｉ、ＩＩＩｊおよびＩＩＩｋ）の化合物に等しく適用できると理解される。例えば、環ＡおよびＺ１の具体的な値は、式ＩＩＩのＡ−Ｚ１部分の範囲が具体的な値を包含するという条件で、式ＩＩＩのＡ−Ｚ１部分に等しく適用することができる。
【００７２】
式Ｉの化合物の具体的な群は、Ｒ３ａおよびＲ３ｂが各々独立に、Ｈ、ハロゲン、（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル、および（Ｃ１〜Ｃ３）ハロアルキルから選択される化合物である。
【００７３】
式Ｉの化合物の具体的な群は、Ｒ３ａおよびＲ３ｂが各々独立に、Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル、および（Ｃ１〜Ｃ３）ハロアルキルから選択される化合物である。
【００７４】
式Ｉの化合物の具体的な群は、Ｒ３ａおよびＲ３ｂが各々独立に、Ｈおよび（Ｃ１〜Ｃ３）アルキルから選択される化合物である。
【００７５】
式Ｉの化合物の具体的な群は、Ｒ３ａおよびＲ３ｂが各々独立に、Ｈ、メチルおよびエチルから選択される化合物である。
【００７６】
式Ｉの化合物の具体的な群は、Ｒ３ａおよびＲ３ｂが各々独立に、Ｈおよびメチルから選択される化合物である。
【００７７】
式Ｉの化合物の具体的な群は、Ｒ３ａがＨであり、Ｒ３ｂが（Ｃ１〜Ｃ３）アルキルである化合物である。
【００７８】
式Ｉの化合物の具体的な群は、Ｒ３ａがＨであり、Ｒ３ｂがメチルまたはエチルである化合物である。
【００７９】
式Ｉの化合物の具体的な群は、Ｒ３ａがＨであり、Ｒ３ｂがメチルである化合物である。
【００８０】
Ｒ３ａおよびＲ３ｂの具体的な値は、Ｈである。
【００８１】
Ｒ２の具体的な値は、フェニルまたは５員の単環式ヘテロアリールであり、Ｒ２の任意のフェニルまたは５員の単環式ヘテロアリールは、１個または複数（例えば、１、２、３、４または５個）のＺ５基で任意選択的に置換されている。
【００８２】
Ｒ２の具体的な値は、フェニルまたは５員の単環式ヘテロアリールであり、Ｒ２の任意のフェニルまたは５員の単環式ヘテロアリールは、１個または複数（例えば、１、２、３、４または５個）のＺ５基で置換されている。
【００８３】
Ｒ２の具体的な値は、１個または複数（例えば、１、２、３、４または５個）のＺ５基で任意選択的に置換されているフェニルである。
【００８４】
Ｒ２の具体的な値は、１個または複数（例えば、１、２、３、４または５個）のＺ５基で置換されているフェニルである。
【００８５】
Ｚ５の具体的な値は、ハロゲンである。
【００８６】
Ｚ５の具体的な値は、フルオロである。
【００８７】
Ｒ２の具体的な値は、３，５−ジフルオロフェニルである。
【００８８】
Ａの具体的な値は、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニルまたはピリダジニルであり、Ａの任意のピリジニル、ピリミジニル、ピラジニルまたはピリダジニルは、示されている位置において１個のＺ１基で置換され、そして、１個のＺ２基で置換され、そして、１個または複数（例えば、１個または２個）のＺ３基で任意選択的に置換されている。
【００８９】
Ａの具体的な値は、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニルまたはピリダジニルであり、Ａの任意のピリジニル、ピリミジニル、ピラジニルまたはピリダジニルは、示されている位置において１個のＺ１基で置換され、そして、１個のＺ２基で置換されている。
【００９０】
Ａの具体的な値は、ピリジニルであり、Ａの任意のピリジニルは、示されている位置において１個のＺ１基で置換され、そして、１個のＺ２基で置換され、そして、１個または複数（例えば、１個または２個）のＺ３基で任意選択的に置換されている。
【００９１】
Ａの具体的な値は、ピリジニルであり、Ａの任意のピリジニルは、示されている位置において１個のＺ１基で置換され、そして、１個のＺ２基で置換されている。
【００９２】
Ａの具体的な値は、
【化１２】
2016510038.tif 000014
から選択され、各Ｚ３ａは、独立に、ＨおよびＺ３から選択される。
【００９３】
Ａの具体的な値は、
【化１３】
2016510038.tif 000015
から選択され、各Ｚ３ａは、独立に、ＨおよびＺ３から選択される。
【００９４】
Ａの具体的な値は、
【化１４】
2016510038.tif 000016
から選択され、各Ｚ３ａは、独立に、ＨおよびＺ３から選択される。
【００９５】
Ａの具体的な値は、
【化１５】
2016510038.tif 000017
であり、各Ｚ３ａは、独立に、ＨおよびＺ３から選択される。
【００９６】
Ａの具体的な値は、
【化１６】
2016510038.tif 000018
であり、各Ｚ３ａは、独立に、ＨおよびＺ３から選択される。
【００９７】
Ａの具体的な値は、
【化１７】
2016510038.tif 000019
であり、各Ｚ３ａは、独立に、ＨおよびＺ３から選択される。
【００９８】
Ｚ３ａの具体的な値は、Ｈである。
【００９９】
Ｚ１の具体的な値は、フェニル、５〜１４員のヘテロアリールおよび３〜１４員の複素環から選択され、Ｚ１の任意のフェニル、５〜１４員のヘテロアリールおよび３〜１４員の複素環は、１個または複数（例えば、１、２、３、４または５個）のＺ１ａまたはＺ１ｂ基で任意選択的に置換されている。
【０１００】
Ｚ１の具体的な値は、フェニル、５〜１２員のヘテロアリールおよび３〜１２員の複素環から選択され、Ｚ１の任意のフェニル、５〜１２員のヘテロアリールおよび３〜１２員の複素環は、１個または複数（例えば、１、２、３、４または５個）のＺ１ａまたはＺ１ｂ基で任意選択的に置換されている。
【０１０１】
Ｚ１の具体的な値は、フェニル、５〜１４員のヘテロアリールおよび３〜１４員の複素環から選択され、Ｚ１の任意のフェニル、５〜１４員のヘテロアリールおよび３〜１４員の複素環は、１個または複数（例えば、１、２、３、４または５個）のＺ１ａ基で任意選択的に置換されている。
【０１０２】
Ｚ１の具体的な値は、フェニル、５〜１２員のヘテロアリールおよび３〜１２員の複素環から選択され、Ｚ１の任意のフェニル、５〜１２員のヘテロアリールおよび３〜１２員の複素環は、１個または複数（例えば、１、２、３、４または５個）のＺ１ａ基で任意選択的に置換されている。
【０１０３】
Ｚ１の具体的な値は、フェニル、５〜６員の単環式ヘテロアリール、８〜１０員の二環式ヘテロアリール、８〜１０員の二環式複素環および９〜１２員の三環式複素環から選択され、Ｚ１の任意のフェニル、５〜６員の単環式ヘテロアリール、８〜１０員の二環式ヘテロアリール、８〜１０員の二環式複素環および９〜１２員の三環式複素環は、１個または複数（例えば、１、２、３、４または５個）のＺ１ａまたはＺ１ｂ基で任意選択的に置換されている。
【０１０４】
Ｚ１の具体的な値は、フェニル、５〜６員の単環式ヘテロアリール、８〜１０員の二環式ヘテロアリール、８〜１０員の二環式複素環および９〜１２員の三環式複素環から選択され、Ｚ１の任意のフェニル、５〜６員の単環式ヘテロアリール、８〜１０員の二環式ヘテロアリール、８〜１０員の二環式複素環および９〜１２員の三環式複素環は、１個または複数（例えば、１、２、３、４または５個）のＺ１ａ基で任意選択的に置換されている。
【０１０５】
Ｚ１の具体的な値は、フェニル、５〜６員の単環式ヘテロアリール、８〜１０員の二環式ヘテロアリール、８〜１０員の二環式複素環および９〜１２員の三環式複素環から選択され、５〜６員の単環式ヘテロアリール、８〜１０員の二環式ヘテロアリール、８〜１０員の二環式複素環および９〜１２員の三環式複素環は、環系中に１〜１１個の炭素原子および１〜５個のヘテロ原子を有しており、Ｚ１の任意のフェニル、５〜６員の単環式ヘテロアリール、８〜１０員の二環式ヘテロアリール、８〜１０員の二環式複素環および９〜１２員の三環式複素環は、１個または複数（例えば、１、２、３、４または５個）のＺ１ａまたはＺ１ｂ基で任意選択的に置換されている。
【０１０６】
Ｚ１の具体的な値は、フェニル、５〜６員の単環式ヘテロアリール、８〜１０員の二環式ヘテロアリール、８〜１０員の二環式複素環および９〜１２員の三環式複素環から選択され、５〜６員の単環式ヘテロアリール、８〜１０員の二環式ヘテロアリール、８〜１０員の二環式複素環および９〜１２員の三環式複素環は、環系中に１〜１１個の炭素原子および１〜５個のヘテロ原子を有しており、Ｚ１の任意のフェニル、５〜６員の単環式ヘテロアリール、８〜１０員の二環式ヘテロアリール、８〜１０員の二環式複素環および９〜１２員の三環式複素環は、１個または複数（例えば、１、２、３、４または５個）のＺ１ａ基で任意選択的に置換されている。
【０１０７】
Ｚ１の具体的な値は、フェニル、５〜６員の単環式ヘテロアリール、８〜１０員の二環式ヘテロアリール、８〜１０員の二環式複素環および９〜１２員の三環式複素環から選択され、５〜６員の単環式ヘテロアリール、８〜１０員の二環式ヘテロアリール、８〜１０員の二環式複素環および９〜１２員の三環式複素環は、環系中に４〜１１個の炭素原子および１〜３個のヘテロ原子を有しており、Ｚ１の任意のフェニル、５〜６員の単環式ヘテロアリール、８〜１０員の二環式ヘテロアリール、８〜１０員の二環式複素環および９〜１２員の三環式複素環は、１個または複数（例えば、１、２、３、４または５個）のＺ１ａまたはＺ１ｂ基で任意選択的に置換されている。
【０１０８】
Ｚ１の具体的な値は、フェニル、５〜６員の単環式ヘテロアリール、８〜１０員の二環式ヘテロアリール、８〜１０員の二環式複素環および９〜１２員の三環式複素環から選択され、５〜６員の単環式ヘテロアリール、８〜１０員の二環式ヘテロアリール、８〜１０員の二環式複素環および９〜１２員の三環式複素環は、環系中に４〜１１個の炭素原子および１〜３個のヘテロ原子を有しており、Ｚ１の任意のフェニル、５〜６員の単環式ヘテロアリール、８〜１０員の二環式ヘテロアリール、８〜１０員の二環式複素環および９〜１２員の三環式複素環は、１個または複数（例えば、１、２、３、４または５個）のＺ１ａ基で任意選択的に置換されている。
【０１０９】
Ｚ１の具体的な値は、８〜１０員の二環式ヘテロアリールおよび８〜１０員の二環式複素環から選択され、Ｚ１の任意の８〜１０員の二環式ヘテロアリールおよび８〜１０員の二環式複素環は、１個または複数のＺ１ａまたはＺ１ｂ基で任意選択的に置換されている。
【０１１０】
Ｚ１の具体的な値は、８〜１０員の二環式ヘテロアリールおよび８〜１０員の二環式複素環から選択され、Ｚ１の任意の８〜１０員の二環式ヘテロアリールおよび８〜１０員の二環式複素環は、１個または複数のＺ１ａ基で任意選択的に置換されている。
【０１１１】
Ｚ１の具体的な値は、８〜１０員の二環式ヘテロアリールおよび８〜１０員の二環式複素環から選択され、８〜１０員の二環式ヘテロアリールおよび８〜１０員の二環式複素環は、環系中に３〜９個の炭素原子および１〜５個のヘテロ原子を有しており、Ｚ１の任意の８〜１０員の二環式ヘテロアリールおよび８〜１０員の二環式複素環は、１個または複数のＺ１ａまたはＺ１ｂ基で任意選択的に置換されている。
【０１１２】
Ｚ１の具体的な値は、８〜１０員の二環式ヘテロアリールおよび８〜１０員の二環式複素環から選択され、８〜１０員の二環式ヘテロアリールおよび８〜１０員の二環式複素環は、環系中に３〜９個の炭素原子および１〜５個のヘテロ原子を有しており、Ｚ１の任意の８〜１０員の二環式ヘテロアリールおよび８〜１０員の二環式複素環は、１個または複数のＺ１ａ基で任意選択的に置換されている。
【０１１３】
Ｚ１の具体的な値は、フェニル、１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジニル、１−オキソイソインドリニル、４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリニル、３−オキソスピロ［シクロプロパン−１，１’−イソインドリン］−イル、１Ｈ−２−オキソ−ピリジニルおよび２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロキナゾリニル（ｔｅｔｒａｈｙｄｏｒｑｕｉｎａｚｏｌｉｎｙｌ）から選択され、Ｚ１の任意のフェニル、１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジニル、１−オキソイソインドリニル、４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリニル、３−オキソスピロ［シクロプロパン−１，１’−イソインドリン］−イル、１Ｈ−２−オキソ−ピリジニルおよび２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロキナゾリニルは、１個または複数（例えば、１、２、３、４または５個）のＺ１ａまたはＺ１ｂ基で任意選択的に置換されている。Ｚ１の具体的な値は、１Ｈ−インダゾール−７−イルであり、Ｚ１は、１個または複数のＺ１ａまたはＺ１ｂ基で任意選択的に置換されている。
【０１１４】
Ｚ１の具体的な値は、次式によって示されるフェニル、１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジニル、１−オキソイソインドリニル、４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリニル、３−オキソスピロ［シクロプロパン−１，１’−イソインドリン］−イル、１Ｈ−２−オキソ−ピリジニルおよび２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロキナゾリニルから選択され、
【化１８】
2016510038.tif 000020
Ｚ１の任意のフェニル、１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジニル、１−オキソイソインドリニル、４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリニル、３−オキソスピロ［シクロプロパン−１，１’−イソインドリン］−イル、１Ｈ−２−オキソ−ピリジニルおよび２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロキナゾリニルは、１個または複数（例えば、１、２、３、４または５個）のＺ１ａまたはＺ１ｂ基で任意選択的に置換されている。Ｚ１の具体的な値は、
【化１９】
2016510038.tif 000021
である。Ｚ１の具体的な値は、
【化２０】
2016510038.tif 000022
である。
【０１１５】
Ｚ１の具体的な値は、フェニル、１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジニル、１−オキソイソインドリニル、３−オキソスピロ［シクロプロパン−１，１’−イソインドリン］−イル、ピリジニルおよびキナゾリニルから選択され、Ｚ１の任意のフェニル、１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジニル、１−オキソイソインドリニル、３−オキソスピロ［シクロプロパン−１，１’−イソインドリン］−イル、ピリジニルおよびキナゾリニルは、１個または複数（例えば、１、２、３、４または５個）のＺ１ａまたはＺ１ｂ基で任意選択的に置換されている。
【０１１６】
Ｚ１の具体的な値は、フェニル、１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジニル、１−オキソイソインドリニル、４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリニル、３−オキソスピロ［シクロプロパン−１，１’−イソインドリン］−イル、１Ｈ−２−オキソ−ピリジニルおよび２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロキナゾリニルから選択され、Ｚ１の任意のフェニル、１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジニル、１−オキソイソインドリニル、４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリニル、３−オキソスピロ［シクロプロパン−１，１’−イソインドリン］−イル、１Ｈ−２−オキソ−ピリジニルおよび２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロキナゾリニルは、１個または複数（例えば、１、２、３、４または５個）のＺ１ａ基で任意選択的に置換されている。
【０１１７】
Ｚ１の具体的な値は、フェニル、１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジニル、１−オキソイソインドリニル、３−オキソスピロ［シクロプロパン−１，１’−イソインドリン］−イル、ピリジニルおよびキナゾリニルから選択され、Ｚ１の任意のフェニル、１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジニル、１−オキソイソインドリニル、３−オキソスピロ［シクロプロパン−１，１’−イソインドリン］−イル、ピリジニルおよびキナゾリニルは、１個または複数（例えば、１、２、３、４または５個）のＺ１ａ基で任意選択的に置換されている。
【０１１８】
Ｚ１の具体的な値は、フェニル、１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル、１−オキソイソインドリン−５−イル、１−オキソイソインドリン−４−イル、４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−８−イル、３’−オキソスピロ［シクロプロパン−１，１’−イソインドリン］−５’−イル、１Ｈ−２−オキソ−ピリジン−４−イルおよび２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロキナゾリン−８−イルから選択され、Ｚ１の任意のフェニル、１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル、１−オキソイソインドリン−５−イル、１−オキソイソインドリン−４−イル、４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−８−イル、３’−オキソスピロ［シクロプロパン−１，１’−イソインドリン］−５’−イル、１Ｈ−２−オキソ−ピリジン−４−イルおよび２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロキナゾリン−８−イルは、１個または複数（例えば、１、２、３、４または５個）のＺ１ａまたはＺ１ｂ基で任意選択的に置換されている。
【０１１９】
Ｚ１の具体的な値は、フェニル、１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル、１−オキソイソインドリン−５−イル、１−オキソイソインドリン−４−イル、３’−オキソスピロ［シクロプロパン−１，１’−イソインドリン］−５’−イル、ピリジン−４−イルおよびキナゾリン−８−イルから選択され、Ｚ１の任意のフェニル、１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル、１−オキソイソインドリン−５−イル、１−オキソイソインドリン−４−イル、３’−オキソスピロ［シクロプロパン−１，１’−イソインドリン］−５’−イル、ピリジン−４−イルおよびキナゾリン−８−イルは、１個または複数（例えば、１、２、３、４または５個）のＺ１ａまたはＺ１ｂ基で任意選択的に置換されている。
【０１２０】
Ｚ１の具体的な値は、次式によって示されるフェニル、１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル、１−オキソイソインドリン−５−イル、１−オキソイソインドリン−４−イル、４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−８−イル、３’−オキソスピロ［シクロプロパン−１，１’−イソインドリン］−５’−イル、１Ｈ−２−オキソ−ピリジン−４−イルおよび２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロキナゾリン−８−イルから選択され、
【化２１】
2016510038.tif 000023
Ｚ１の任意のフェニル、１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル、１−オキソイソインドリン−５−イル、１−オキソイソインドリン−４−イル、４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−８−イル、３’−オキソスピロ［シクロプロパン−１，１’−イソインドリン］−５’−イル、１Ｈ−２−オキソ−ピリジン−４−イルおよび２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロキナゾリン−８−イルは、１個または複数（例えば、１、２、３、４または５個）のＺ１ａまたはＺ１ｂ基で任意選択的に置換されている。Ｚ１の具体的な値は、
【化２２】
2016510038.tif 000024
である。Ｚ１の具体的な値は、
【化２３】
2016510038.tif 000025
である。
【０１２１】
Ｚ１の具体的な値は、フェニル、１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル、１−オキソイソインドリン−５−イル、１−オキソイソインドリン−４−イル、４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−８−イル、３’−オキソスピロ［シクロプロパン−１，１’−イソインドリン］−５’−イル、１Ｈ−２−オキソ−ピリジン−４−イルおよび２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロキナゾリン−８−イルから選択され、Ｚ１の任意のフェニル、１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル、１−オキソイソインドリン−５−イル、１−オキソイソインドリン−４−イル、４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−８−イル、３’−オキソスピロ［シクロプロパン−１，１’−イソインドリン］−５’−イル、１Ｈ−２−オキソ−ピリジン−４−イルおよび２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロキナゾリン−８−イルは、１個または複数（例えば、１、２、３、４または５個）のＺ１ａ基で任意選択的に置換されている。
【０１２２】
Ｚ１の具体的な値は、フェニル、１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル、１−オキソイソインドリン−５−イル、１−オキソイソインドリン−４−イル、３’−オキソスピロ［シクロプロパン−１，１’−イソインドリン］−５’−イル、ピリジン−４−イルおよびキナゾリン−８−イルから選択され、Ｚ１の任意のフェニル、１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル、１−オキソイソインドリン−５−イル、１−オキソイソインドリン−４−イル、３’−オキソスピロ［シクロプロパン−１，１’−イソインドリン］−５’−イル、ピリジン−４−イルおよびキナゾリン−８−イルは、１個または複数（例えば、１、２、３、４または５個）のＺ１ａ基で任意選択的に置換されている。
【０１２３】
式Ｉの化合物の具体的な群は、Ｚ１が、Ｚ１ｂで置換されていない化合物である。
【０１２４】
各Ｚ１ａの具体的な値は、独立に、ハロゲン、−ＯＲｎ１および−Ｃ（Ｏ）ＮＲｑ１Ｒｒ１から選択される。
【０１２５】
各Ｚ１ａの具体的な値は、独立に、ハロゲンおよび−Ｃ（Ｏ）ＮＲｑ１Ｒｒ１から選択される。
【０１２６】
各Ｒｎ１、各Ｒｑ１および各Ｒｒ１の具体的な値は、それぞれＨである。
【０１２７】
各Ｚ１ａの具体的な値は、独立に、ハロゲン、−ＯＨおよび−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２から選択される。
【０１２８】
各Ｚ１ａの具体的な値は、独立に、フルオロ、−ＯＨおよび−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２から選択される。
【０１２９】
Ｒｑ１およびＲｒ１の具体的な値は、Ｈである。
【０１３０】
各Ｚ１ａの具体的な値は、独立に、ハロゲンおよび−ＮＲｎ１Ｓ（Ｏ）２Ｒｐ１から選択される。
【０１３１】
各Ｚ１ｂの具体的な値は、同じであっても異なっていてもよい（Ｃ１〜Ｃ８）アルキルである。
【０１３２】
ある特定の実施形態では、各Ｚ１ａは、独立に、ハロゲンおよび−ＮＲｎ１Ｓ（Ｏ）２Ｒｐ１から選択され、各Ｚ１ｂは、同じであっても異なっていてもよい（Ｃ１〜Ｃ８）アルキルである。
【０１３３】
Ｚ１の具体的な値は、
【化２４】
2016510038.tif 000026
から選択される。
【０１３４】
Ｚ１の具体的な値は、
【化２５】
2016510038.tif 000027
である。Ｚ１の具体的な値は、
【化２６】
2016510038.tif 000028
である。
【０１３５】
Ｚ２の具体的な値は、（Ｃ２〜Ｃ８）アルキニル、６〜１２員のアリール、５〜１２員のＣ連結ヘテロアリール、３〜１２員のＣ連結複素環および−Ｃ（Ｏ）ＮＲｑ３Ｒｒ３から選択され、Ｚ２の任意の６〜１２員のアリール、５〜１２員のＣ連結ヘテロアリールおよび３〜１２員のＣ連結複素環は、１個または複数（例えば、１、２、３、４または５個）のＺ２ｂまたはＺ２ｃ基で任意選択的に置換されており、Ｚ２の任意の（Ｃ２〜Ｃ８）アルキニルは、１個または複数（例えば、１、２、３、４または５個）のＺ２ｃ基で任意選択的に置換されている。
【０１３６】
Ｚ２の具体的な値は、（Ｃ２〜Ｃ８）アルキニル、６〜１２員のアリール、５〜１２員のＣ連結ヘテロアリール、３〜１２員のＣ連結複素環および−Ｃ（Ｏ）ＮＲｑ３Ｒｒ３から選択され、Ｚ２の任意の６〜１２員のアリール、５〜１２員のＣ連結ヘテロアリールおよび３〜１２員のＣ連結複素環は、１個または複数（例えば、１、２、３、４または５個）のＺ２ｃ基で任意選択的に置換されており、Ｚ２の任意の（Ｃ２〜Ｃ８）アルキニルは、１個または複数（例えば、１、２、３、４または５個）のＺ２ｃ基で任意選択的に置換されている。
【０１３７】
Ｚ２の具体的な値は、（Ｃ２〜Ｃ８）アルキニル、フェニル、５〜６員のＣ連結単環式ヘテロアリール、８〜１０員のＣ連結二環式ヘテロアリール、８〜１０員のＣ連結二環式複素環および−Ｃ（Ｏ）ＮＲｑ３Ｒｒ３から選択され、Ｚ２の任意のフェニル、５〜６員のＣ連結単環式ヘテロアリール、８〜１０員のＣ連結二環式ヘテロアリールおよび８〜１０員のＣ連結二環式複素環は、１個または複数（例えば、１、２、３、４または５個）のＺ２ｂまたはＺ２ｃ基で任意選択的に置換されており、Ｚ２の任意の（Ｃ２〜Ｃ８）アルキニルは、１個または複数（例えば、１、２、３、４または５個）のＺ２ｃ基で任意選択的に置換されている。
【０１３８】
Ｚ２の具体的な値は、（Ｃ２〜Ｃ８）アルキニル、フェニル、５〜６員のＣ連結単環式ヘテロアリール、８〜１０員のＣ連結二環式ヘテロアリール、８〜１０員のＣ連結二環式複素環および−Ｃ（Ｏ）ＮＲｑ３Ｒｒ３から選択され、Ｚ２の任意のフェニル、５〜６員のＣ連結単環式ヘテロアリール、８〜１０員のＣ連結二環式ヘテロアリールおよび８〜１０員のＣ連結二環式複素環は、１個または複数（例えば、１、２、３、４または５個）のＺ２ｃ基で任意選択的に置換されており、Ｚ２の任意の（Ｃ２〜Ｃ８）アルキニルは、１個または複数（例えば、１、２、３、４または５個）のＺ２ｃ基で任意選択的に置換されている。
【０１３９】
Ｚ２の具体的な値は、（Ｃ２〜Ｃ８）アルキニル、フェニル、５〜６員のＣ連結単環式ヘテロアリール、８〜１０員のＣ連結二環式ヘテロアリール、８〜１０員のＣ連結二環式複素環および−Ｃ（Ｏ）ＮＲｑ３Ｒｒ３から選択され、５〜６員のＣ連結単環式ヘテロアリール、８〜１０員のＣ連結二環式ヘテロアリールおよび８〜１０員のＣ連結二環式複素環は、環系中に１〜９個の炭素原子および１〜４個のヘテロ原子を有しており、Ｚ２の任意のフェニル、５〜６員のＣ連結単環式ヘテロアリール、８〜１０員のＣ連結二環式ヘテロアリールおよび８〜１０員のＣ連結二環式複素環は、１個または複数（例えば、１、２、３、４または５個）のＺ２ｂまたはＺ２ｃ基で任意選択的に置換されており、Ｚ２の任意の（Ｃ２〜Ｃ８）アルキニルは、１個または複数（例えば、１、２、３、４または５個）のＺ２ｃ基で任意選択的に置換されている。
【０１４０】
Ｚ２の具体的な値は、（Ｃ２〜Ｃ８）アルキニル、フェニル、５〜６員のＣ連結単環式ヘテロアリール、８〜１０員のＣ連結二環式ヘテロアリール、８〜１０員のＣ連結二環式複素環および−Ｃ（Ｏ）ＮＲｑ３Ｒｒ３から選択され、５〜６員のＣ連結単環式ヘテロアリール、８〜１０員のＣ連結二環式ヘテロアリールおよび８〜１０員のＣ連結二環式複素環は、環系中に１〜９個の炭素原子および１〜４個のヘテロ原子を有しており、Ｚ２の任意のフェニル、５〜６員のＣ連結単環式ヘテロアリール、８〜１０員のＣ連結二環式ヘテロアリールおよび８〜１０員のＣ連結二環式複素環は、１個または複数（例えば、１、２、３、４または５個）のＺ２ｃ基で任意選択的に置換されており、Ｚ２の任意の（Ｃ２〜Ｃ８）アルキニルは、１個または複数（例えば、１、２、３、４または５個）のＺ２ｃ基で任意選択的に置換されている。
【０１４１】
Ｚ２の具体的な値は、４−メチルペンチニル、フェニル、ピリジニル、１Ｈ−２−オキソ−ピリジニル、トリアゾリル、１−オキソイソインドリニル、１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジニルおよび−Ｃ（Ｏ）ＮＲｑ３Ｒｒ３から選択され、Ｚ２の任意のフェニル、ピリジニル、１Ｈ−２−オキソ−ピリジニル、トリアゾリル、１−オキソイソインドリニルおよび１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジニルは、１個または複数（例えば、１、２、３、４または５個）のＺ２ｂまたはＺ２ｃ基で任意選択的に置換されており、Ｚ２の任意の４−メチルペンチニルは、１個または複数（例えば、１、２、３、４または５個）のＺ２ｃ基で任意選択的に置換されている。
【０１４２】
Ｚ２の具体的な値は、４−メチルペンチニル、フェニル、ピリジニル、１Ｈ−２−オキソ−ピリジニル、トリアゾリル、１−オキソイソインドリニル、１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジニルおよび−Ｃ（Ｏ）ＮＲｑ３Ｒｒ３から選択され、Ｚ２の任意のフェニル、ピリジニル、２−オキソピリジニル、トリアゾリル、１−オキソイソインドリニルおよび１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジニルは、１個または複数（例えば、１、２、３、４または５個）のＺ２ｃ基で任意選択的に置換されており、Ｚ２の任意の４−メチルペンチニルは、１個または複数（例えば、１、２、３、４または５個）のＺ２ｃ基で任意選択的に置換されている。
【０１４３】
Ｚ２の具体的な値は、４−メチルペンチン−１−イル、フェニル、ピリジン−４−イル、１Ｈ−２−オキソ−ピリジン−２−イル、トリアゾール−４−イル、１−オキソイソインドリン−６−イル、１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イルおよび−Ｃ（Ｏ）ＮＲｑ３Ｒｒ３から選択され、Ｚ２の任意のフェニル、ピリジン−４−イル、１Ｈ−２−オキソ−ピリジン−２−イル、トリアゾール−４−イル、１−オキソイソインドリン−６−イルおよび１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イルは、１個または複数（例えば、１、２、３、４または５個）のＺ２ｂまたはＺ２ｃ基で任意選択的に置換されており、Ｚ２の任意の４−メチルペンチン−１−イルは、１個または複数（例えば、１、２、３、４または５個）のＺ２ｃ基で任意選択的に置換されている。
【０１４４】
Ｚ２の具体的な値は、４−メチルペンチン−１−イル、フェニル、ピリジン−４−イル、１Ｈ−２−オキソ−ピリジン−２−イル、トリアゾール−４−イル、１−オキソイソインドリン−６−イル、１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イルおよび−Ｃ（Ｏ）ＮＲｑ３Ｒｒ３から選択され、Ｚ２の任意のフェニル、ピリジン−４−イル、１Ｈ−２−オキソ−ピリジン−２−イル、トリアゾール−４−イル、１−オキソイソインドリン−６−イルおよび１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イルは、１個または複数（例えば、１、２、３、４または５個）のＺ２ｃ基で任意選択的に置換されており、Ｚ２の任意の４−メチルペンチン−１−イルは、１個または複数（例えば、１、２、３、４または５個）のＺ２ｃ基で任意選択的に置換されている。
【０１４５】
式Ｉの化合物の具体的な群は、各Ｚ２が、Ｚ２ｂで置換されていない化合物である。
【０１４６】
式Ｉの化合物の具体的な群は、各Ｚ２が、１個または複数のＺ２ｃ基で任意選択的に置換されている化合物である。
【０１４７】
各Ｚ２ｃの具体的な値は、独立に、ハロゲン、−ＯＲｎ４および−Ｃ（Ｏ）ＮＲｑ４Ｒｒ４から選択される。
【０１４８】
式Ｉの化合物の具体的な群は、Ｒｎ４が、Ｈまたはメチルであり、Ｒｑ４およびＲｒ４が、それぞれＨである化合物である。
【０１４９】
Ｒｎ４の具体的な値は、Ｈまたはメチルである。
【０１５０】
各Ｒｑ４および各Ｒｒ４の具体的な値は、Ｈである。
【０１５１】
Ｚ２の具体的な値は、
【化２７】
2016510038.tif 000029
から選択される。
【０１５２】
Ａ−Ｚ１の具体的な値は、
【化２８】
2016510038.tif 000030
【化２９】
2016510038.tif 000031
から選択される。
【０１５３】
Ａ−Ｚ１の具体的な値は、
【化３０】
2016510038.tif 000032
から選択される。
【０１５４】
Ｒ１の具体的な値は、５〜１２員のヘテロアリールであり、Ｒ１の任意の５〜１２員のヘテロアリールは、１個または複数（例えば、１、２、３、４または５個）のＺ４基で任意選択的に置換されている。
【０１５５】
Ｒ１の具体的な値は、８〜１２員の二環式ヘテロアリールまたは８〜１２員の三環式ヘテロアリールであり、Ｒ１の任意の８〜１２員の二環式ヘテロアリールまたは８〜１２員の三環式ヘテロアリールは、１個または複数（例えば、１、２、３、４または５個）のＺ４基で任意選択的に置換されている。
【０１５６】
Ｒ１の具体的な値は、８〜１２員の二環式ヘテロアリールまたは８〜１２員の三環式ヘテロアリールであり、８〜１２員の二環式ヘテロアリールまたは８〜１２員の三環式ヘテロアリールは、環系中に４〜１０個の炭素原子および１〜５個のヘテロ原子を有しており、Ｒ１の任意の８〜１２員の二環式ヘテロアリールまたは８〜１２員の三環式ヘテロアリールは、１個または複数（例えば、１、２、３、４または５個）のＺ４基で任意選択的に置換されている。
【０１５７】
Ｒ１の具体的な値は、８〜１２員の二環式ヘテロアリールまたは８〜１２員の三環式ヘテロアリールであり、８〜１２員の二環式ヘテロアリールまたは８〜１２員の三環式ヘテロアリールは、少なくとも一つの部分的に不飽和の環を含有しており、Ｒ１の任意の８〜１２員の二環式ヘテロアリールまたは８〜１２員の三環式ヘテロアリールは、１個または複数（例えば、１、２、３、４または５個）のＺ４基で任意選択的に置換されている。
【０１５８】
Ｒ１の具体的な値は、次式ＩＩａを有する
【化３１】
2016510038.tif 000033
［式中、
Ｃは、結合している環Ｂの２個の炭素原子と一緒になって、３〜７員の単環式炭素環、５〜８員の二環式炭素環、３〜７員の単環式複素環または５〜８員の二環式複素環を形成し、Ｃの任意の３〜７員の単環式炭素環、５〜８員の二環式炭素環、３〜７員の単環式複素環または５〜８員の二環式複素環は、１個または複数（例えば、１、２、３、４または５個）のＺ４基で任意選択的に置換されており、
Ｂは、１、２または３個の窒素原子を有する５員または６員の単環式ヘテロアリールであり、Ｂは、１個または複数（例えば、１、２、３、４または５個）のＺ４基で任意選択的に置換されている］。
【０１５９】
Ｒ１の具体的な値は、以下のＩＩｂを有する
【化３２】
2016510038.tif 000034
［式中、
Ｃは、結合している環Ｂの２個の炭素原子と一緒になって、３〜７員の単環式炭素環、５〜８員の二環式炭素環、３〜７員の単環式複素環または５〜８員の二環式複素環を形成し、Ｃの任意の３〜７員の単環式炭素環、５〜８員の二環式炭素環、３〜７員の単環式複素環または５〜８員の二環式複素環は、１個または複数（例えば、１、２、３、４または５個）のＺ４基で任意選択的に置換されており、
Ｂは、１、２または３個の窒素原子を有する５員または６員の単環式ヘテロアリールであり、
Ｖは、ＣまたはＮであり、
Ｗは、ＣＺ４ｃ、ＮＺ４ｃまたはＮであり、
Ｘは、ＣＺ４ｃ、ＮＺ４ｃまたはＮであり、
Ｙは、ＣＺ４ｃもしくはＮであるか、または存在せず、
破線の結合は、単結合および二重結合から選択され、破線の結合、Ｖ、Ｗ、ＸおよびＹは、５員または６員の単環式ヘテロアリールＢが芳香族になるように選択され、
各Ｚ４ｃは、独立に、ＨまたはＺ４から選択される］。
【０１６０】
Ｒ１の具体的な値は、以下の式ＩＩｃを有する
【化３３】
2016510038.tif 000035
［式中、
Ｃは、結合している環Ｂの２個の炭素原子と一緒になって、３〜７員の単環式炭素環、５〜８員の二環式炭素環、３〜７員の単環式複素環または５〜８員の二環式複素環を形成し、Ｃの任意の３〜７員の単環式炭素環、５〜８員の二環式炭素環、３〜７員の単環式複素環または５〜８員の二環式複素環は、１個または複数（例えば、１、２、３、４または５個）のＺ４基で任意選択的に置換されており、
Ｂは、１、２または３個の窒素原子を有する５員または６員の単環式ヘテロアリールであり、
Ｖは、ＣまたはＮであり、
Ｗは、ＣＺ４ｃまたはＮであり、
Ｘは、ＣＺ４ｃ、ＮＺ４ｃまたはＮであり、
Ｙは、ＣＺ４ｃもしくはＮであるか、または存在せず、
破線の結合は、単結合および二重結合から選択され、破線の結合、Ｖ、Ｗ、ＸおよびＹは、５員または６員の単環式ヘテロアリールＢが芳香族になるように選択され、
各Ｚ４ｃは、独立に、ＨまたはＺ４から選択される］。
【０１６１】
Ｒ１の具体的な値は、以下の式ＩＩｄを有する
【化３４】
2016510038.tif 000036
［式中、
Ｃは、結合している２個の炭素原子と一緒になって、３〜７員の単環式炭素環、５〜９員の二環式炭素環、３〜７員の単環式複素環または５〜９員の二環式複素環を形成し、Ｃの任意の３〜７員の単環式炭素環、５〜９員の二環式炭素環、３〜７員の単環式複素環または５〜９員の二環式複素環は、１個または複数（例えば、１、２、３、４または５個）のＺ４基で任意選択的に置換されており、
各Ｚ４ｃは、独立に、ＨまたはＺ４から選択される］。
【０１６２】
各Ｚ４の具体的な値は、独立に、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルおよびハロゲンから選択され、Ｚ４の任意の（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルは、１個または複数（例えば、１、２、３、４または５個）のハロゲンで任意選択的に置換されている。
【０１６３】
各Ｚ４の具体的な値は、独立に、フルオロ、トリフルオロメチルおよびジフルオロメチルから選択される。
【０１６４】
Ｒ１の具体的な値は、
【化３５】
2016510038.tif 000037
から選択される。
【０１６５】
Ｒ１の具体的な値は、
【化３６】
2016510038.tif 000038
から選択される。
【０１６６】
Ｒ１の具体的な値は、
【化３７】
2016510038.tif 000039
である。Ｒ１の具体的な値は、
【化３８】
2016510038.tif 000040
である。
【０１６７】
Ｒ１の具体的な値は、８〜１２員の二環式ヘテロアリールまたは８〜１２員の三環式ヘテロアリールであり、８〜１２員の二環式ヘテロアリールまたは８〜１２員の三環式ヘテロアリールは、環系中に４〜９個の炭素原子および１〜５個のヘテロ原子を有しており、Ｒ１の任意の８〜１２員の二環式ヘテロアリールまたは８〜１２員の三環式ヘテロアリールは、１個または複数（例えば、１、２、３、４または５個）のＺ４基で任意選択的に置換されている。
【０１６８】
Ｒ１の具体的な値は、８〜１２員の二環式ヘテロアリールであり、８〜１２員の二環式ヘテロアリールは、環系中に６〜９個の炭素原子および１〜３個のヘテロ原子を有しており、Ｒ１の任意の８〜１２員の二環式ヘテロアリールは、１個または複数（例えば、１、２、３、４または５個）のＺ４基で任意選択的に置換されている。
【０１６９】
Ｒ１の具体的な値は、８〜１２員の二環式ヘテロアリールまたは８〜１２員の三環式ヘテロアリールであり、８〜１２員の二環式ヘテロアリールまたは８〜１２員の三環式ヘテロアリールは、環系中に６〜９個の炭素原子および１〜３個のヘテロ原子を有しており、Ｒ１の任意の８〜１２員の二環式ヘテロアリールまたは８〜１２員の三環式ヘテロアリールは、１個または複数（例えば、１、２、３、４または５個）のＺ４基で任意選択的に置換されている。
【０１７０】
Ｒ１の具体的な値は、インドリルおよび４，５，６，７−テトラヒドロ−インダゾリルから選択され、Ｒ１の任意のインドリルおよび４，５，６，７−テトラヒドロ−インダゾリルは、１個または複数（例えば、１、２、３、４または５個）のＺ４基で任意選択的に置換されている。
【０１７１】
Ｒ１の具体的な値は、インドリル、４，５，６，７−テトラヒドロ−インダゾリル、３ｂ，４，４ａ，５−テトラヒドロ−シクロプロパ［３，４］シクロペンタ［１，２−ｃ］ピラゾールおよび１，４，５，５ａ，６，６ａ−ヘキサヒドロシクロプロパ［ｇ］インダゾールから選択され、Ｒ１の任意のインドリル、４，５，６，７−テトラヒドロ−インダゾリル、３ｂ，４，４ａ，５−テトラヒドロ−シクロプロパ［３，４］シクロペンタ［１，２−ｃ］ピラゾールおよび１，４，５，５ａ，６，６ａ−ヘキサヒドロシクロプロパ［ｇ］インダゾールは、１個または複数（例えば、１、２、３、４または５個）のＺ４基で任意選択的に置換されている。
【０１７２】
Ｒ１の具体的な値は、インドール−３−イルおよび４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−１−イルから選択され、Ｒ１の任意のインドール−３−イルおよび４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−１−イルは、１個または複数（例えば、１、２、３、４または５個）のＺ４基で任意選択的に置換されている。
【０１７３】
Ｒ１の具体的な値は、インドール−３−イル、４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−１−イル、３ｂ，４，４ａ，５−テトラヒドロ−１Ｈ−シクロプロパ［３，４］シクロペンタ［１，２−ｃ］ピラゾール−１−イルおよび１，４，５，５ａ，６，６ａ−ヘキサヒドロシクロプロパ［ｇ］インダゾール−１−イルから選択され、Ｒ１の任意のインドール−３−イル、４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−１−イル、３ｂ，４，４ａ，５−テトラヒドロ−１Ｈ−シクロプロパ［３，４］シクロペンタ［１，２−ｃ］ピラゾール−１−イルおよび１，４，５，５ａ，６，６ａ−ヘキサヒドロシクロプロパ［ｇ］インダゾール−１−イルは、１個または複数（例えば、１、２、３、４または５個）のＺ４基で任意選択的に置換されている。
【０１７４】
各Ｚ４の具体的な値は、独立に、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルおよびハロゲンから選択され、Ｚ４の任意の（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルは、１個または複数（例えば、１、２、３、４または５個）のハロゲンで任意選択的に置換されている。
【０１７５】
各Ｚ４の具体的な値は、独立に、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−ＣＮおよびハロゲンから選択され、Ｚ４の任意の（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルは、１個または複数（例えば、１、２、３、４または５個）のハロゲンで任意選択的に置換されている。
【０１７６】
各Ｚ４の具体的な値は、独立に、フルオロ、トリフルオロメチルおよびジフルオロメチルから選択される。
【０１７７】
各Ｚ４の具体的な値は、独立に、フルオロ、トリフルオロメチル、−ＣＮおよびジフルオロメチルから選択される。
【０１７８】
Ｒ１の具体的な値は、
【化３９】
2016510038.tif 000041
から選択される。
【０１７９】
Ｒ１の具体的な値は、
【化４０】
2016510038.tif 000042
から選択される。
【０１８０】
Ｒ１の具体的な値は、
【化４１】
2016510038.tif 000043
から選択される。
【０１８１】
Ｒ１の具体的な値は、
【化４２】
2016510038.tif 000044
である。Ｒ１の具体的な値は、
【化４３】
2016510038.tif 000045
である。
【０１８２】
式Ｉの一つの変形形態では、Ａは、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニルまたはピリダジニルであり、Ｒ１は、同じであっても異なっていてもよい１、２、３、４または５個のＺ４基で任意選択的に置換されている５〜１２員のヘテロアリールである。別の変形形態では、Ａは、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニルまたはピリダジニルであり、Ｒ１は、８〜１２員の二環式ヘテロアリールまたは８〜１２員の三環式ヘテロアリールであり、Ｒ１の任意の８〜１２員の二環式ヘテロアリールまたは８〜１２員の三環式ヘテロアリールは、１、２、３、４または５個のＺ４基で任意選択的に置換されている。別の変形形態では、Ａは、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニルまたはピリダジニルであり、Ｒ１は、８〜１２員の二環式ヘテロアリールまたは８〜１２員の三環式ヘテロアリールであり、Ｒ１の任意の８〜１２員の二環式ヘテロアリールまたは８〜１２員の三環式ヘテロアリールは、１、２、３、４または５個のＺ４基で任意選択的に置換されており、各Ｚ４は、独立に、フルオロ、トリフルオロメチルまたはジフルオロメチルである。
【０１８３】
式Ｉの一つの変形形態では、Ａは、ピリジニルであり、Ｒ１は、８〜１２員の二環式ヘテロアリールまたは８〜１２員の三環式ヘテロアリールであり、Ｒ１の任意の８〜１２員の二環式ヘテロアリールまたは８〜１２員の三環式ヘテロアリールは、１、２、３、４または５個のＺ４基で任意選択的に置換されている。
【０１８４】
式Ｉの一つの変形形態では、Ａは、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニルまたはピリダジニルであり、Ｒ２は、３，５−ジフルオロフェニルである。別の変形形態では、Ａは、ピリジニルであり、Ｒ２は、３，５−ジフルオロフェニルである。別の変形形態では、Ａは、ピリミジニルであり、Ｒ２は、３，５−ジフルオロフェニルである。別の変形形態では、Ａは、ピラジニルであり、Ｒ２は、３，５−ジフルオロフェニルである。別の変形形態では、Ａは、ピリダジニルであり、Ｒ２は、３，５−ジフルオロフェニルである。
【０１８５】
式Ｉの一つの変形形態では、Ａは、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニルまたはピリダジニルであり、Ｚ１は、フェニル、５〜６員の単環式ヘテロアリール、８〜１０員の二環式ヘテロアリール、８〜１０員の二環式複素環、または９〜１２員の三環式複素環であり、Ｚ１の任意のフェニル、５〜６員の単環式ヘテロアリール、８〜１０員の二環式ヘテロアリール、８〜１０員の二環式複素環、または９〜１２員の三環式複素環は、１、２、３、４または５個のＺ１ａ基で任意選択的に置換されている。別の変形形態では、Ａは、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニルまたはピリダジニルであり、Ｚ１は、１、２、３、４または５個のＺ１ａ基で任意選択的に置換されているフェニルである。別の変形形態では、Ａは、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニルまたはピリダジニルであり、Ｚ１は、５〜６員の単環式ヘテロアリールまたは８〜１０員の二環式ヘテロアリールであり、Ｚ１の任意の５〜６員の単環式ヘテロアリールまたは８〜１０員の二環式ヘテロアリールは、１、２、３、４または５個のＺ１ａ基で任意選択的に置換されている。別の変形形態では、Ａは、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニルまたはピリダジニルであり、Ｚ１は、８〜１０員の二環式複素環または９〜１２員の三環式複素環であり、Ｚ１の任意の８〜１０員の二環式複素環または９〜１２員の三環式複素環は、１、２、３、４または５個のＺ１ａ基で任意選択的に置換されている。
【０１８６】
式Ｉの一つの変形形態では、Ａは、ピリジニルであり、Ｚ１は、フェニル、５〜６員の単環式ヘテロアリール、８〜１０員の二環式ヘテロアリール、８〜１０員の二環式複素環、または９〜１２員の三環式複素環であり、Ｚ１の任意のフェニル、５〜６員の単環式ヘテロアリール、８〜１０員の二環式ヘテロアリール、８〜１０員の二環式複素環、または９〜１２員の三環式複素環は、１、２、３、４または５個のＺ１ａ基で任意選択的に置換されている。別の変形形態では、Ａは、ピリジニルであり、Ｚ１は、１、２、３、４または５個のＺ１ａ基で任意選択的に置換されているフェニルである。別の変形形態では、Ａは、ピリジニルであり、Ｚ１は、５〜６員の単環式ヘテロアリールまたは８〜１０員の二環式ヘテロアリールであり、Ｚ１の任意の５〜６員の単環式ヘテロアリールまたは８〜１０員の二環式ヘテロアリールは、１、２、３、４または５個のＺ１ａ基で任意選択的に置換されている。別の変形形態では、Ａは、ピリジニルであり、Ｚ１は、８〜１０員の二環式複素環または９〜１２員の三環式複素環であり、Ｚ１の任意の８〜１０員の二環式複素環または９〜１２員の三環式複素環は、１、２、３、４または５個のＺ１ａ基で任意選択的に置換されている。
【０１８７】
式Ｉの一つの変形形態では、Ａは、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニルまたはピリダジニルであり、Ｚ２は、（Ｃ２〜Ｃ８）アルキニル、６〜１２員のアリール、５〜１２員のＣ連結ヘテロアリール、３〜１２員のＣ連結複素環、または−Ｃ（Ｏ）ＮＲｑ３Ｒｒ３であり、Ｚ２の任意の６〜１２員のアリール、５〜１２員のＣ連結ヘテロアリール、または３〜１２員のＣ連結複素環は、１、２、３、４または５個のＺ２ｂまたはＺ２ｃ基で任意選択的に置換されており、Ｚ２の任意の（Ｃ２〜Ｃ８）アルキニルは、１、２、３、４または５個のＺ２ｃ基で任意選択的に置換されている。別の変形形態では、Ａは、ピリジニルであり、Ｚ２は、（Ｃ２〜Ｃ８）アルキニル、６〜１２員のアリール、５〜１２員のＣ連結ヘテロアリール、３〜１２員のＣ連結複素環、または−Ｃ（Ｏ）ＮＲｑ３Ｒｒ３であり、Ｚ２の任意の６〜１２員のアリール、５〜１２員のＣ連結ヘテロアリール、または３〜１２員のＣ連結複素環は、１、２、３、４または５個のＺ２ｂまたはＺ２ｃ基で任意選択的に置換されており、Ｚ２の任意の（Ｃ２〜Ｃ８）アルキニルは、１、２、３、４または５個のＺ２ｃ基で任意選択的に置換されている。別の変形形態では、Ａはピリミジニルであり、Ｚ２は、（Ｃ２〜Ｃ８）アルキニル、６〜１２員のアリール、５〜１２員のＣ連結ヘテロアリール、３〜１２員のＣ連結複素環、または−Ｃ（Ｏ）ＮＲｑ３Ｒｒ３であり、Ｚ２の任意の６〜１２員のアリール、５〜１２員のＣ連結ヘテロアリール、または３〜１２員のＣ連結複素環は、１、２、３、４または５個のＺ２ｂまたはＺ２ｃ基で任意選択的に置換されており、Ｚ２の任意の（Ｃ２〜Ｃ８）アルキニルは、１、２、３、４または５個のＺ２ｃ基で任意選択的に置換されている。別の変形形態では、Ａはピラジニルであり、Ｚ２は、（Ｃ２〜Ｃ８）アルキニル、６〜１２員のアリール、５〜１２員のＣ連結ヘテロアリール、３〜１２員のＣ連結複素環、または−Ｃ（Ｏ）ＮＲｑ３Ｒｒ３であり、Ｚ２の任意の６〜１２員のアリール、５〜１２員のＣ連結ヘテロアリール、または３〜１２員のＣ連結複素環は、１、２、３、４または５個のＺ２ｂまたはＺ２ｃ基で任意選択的に置換されており、Ｚ２の任意の（Ｃ２〜Ｃ８）アルキニルは、１、２、３、４または５個のＺ２ｃ基で任意選択的に置換されている。別の変形形態では、Ａはピリダジニルであり、Ｚ２は、（Ｃ２〜Ｃ８）アルキニル、６〜１２員のアリール、５〜１２員のＣ連結ヘテロアリール、３〜１２員のＣ連結複素環、または−Ｃ（Ｏ）ＮＲｑ３Ｒｒ３であり、Ｚ２の任意の６〜１２員のアリール、５〜１２員のＣ連結ヘテロアリール、または３〜１２員のＣ連結複素環は、１、２、３、４または５個のＺ２ｂまたはＺ２ｃ基で任意選択的に置換されており、Ｚ２の任意の（Ｃ２〜Ｃ８）アルキニルは、１、２、３、４または５個のＺ２ｃ基で任意選択的に置換されている。
【０１８８】
式Ｉの一つの変形形態では、Ａは、１個のＺ１部分および１個のＺ２部分で置換されておりかつＺ３部分で置換されていない（０個）ピリジニルであり、Ｚ２は、（Ｃ２〜Ｃ８）アルキニルまたはアリールであり、Ｚ２は、式Ｉによって提示されている通り、任意選択的に置換されていてもよい。別の変形形態では、Ａは、１個のＺ１部分および１個のＺ２部分で置換されておりかつＺ３部分で置換されていない（０個）ピリジニルであり、Ｚ２は、（Ｃ２〜Ｃ８）アルキニルであり、Ｚ２は、式Ｉによって提示されている通り、任意選択的に置換されていてもよい。特定の変形形態では、Ａは、１個のＺ１部分で置換されており、かつピリジニル環の窒素原子に対してアルファ位にて１個のＺ２部分で置換されており、かつＺ３部分で置換されていない（０個）ピリジニルであり、Ｚ２は、（Ｃ２〜Ｃ８）アルキニルであり、Ｚ２は、式Ｉによって提示されている通り、任意選択的に置換されていてもよい。
【０１８９】
式Ｉの一つの変形形態では、Ｒ１は、同じであっても異なっていてもよい１、２、３、４または５個のＺ４基で任意選択的に置換されている５〜１２員のヘテロアリールであり、Ｚ１は、フェニル、５〜６員の単環式ヘテロアリール、８〜１０員の二環式ヘテロアリール、８〜１０員の二環式複素環、または９〜１２員の三環式複素環であり、Ｚ１の任意のフェニル、５〜６員の単環式ヘテロアリール、８〜１０員の二環式ヘテロアリール、８〜１０員の二環式複素環、または９〜１２員の三環式複素環は、１、２、３、４または５個のＺ１ａ基で任意選択的に置換されている。別の変形形態では、Ｒ１は、８〜１２員の二環式ヘテロアリールまたは８〜１２員の三環式ヘテロアリールであり、Ｒ１の任意の８〜１２員の二環式ヘテロアリールまたは８〜１２員の三環式ヘテロアリールは、１、２、３、４または５個のＺ４基で任意選択的に置換されており、Ｚ１は、フェニル、５〜６員の単環式ヘテロアリール、８〜１０員の二環式ヘテロアリール、８〜１０員の二環式複素環、または９〜１２員の三環式複素環であり、Ｚ１の任意のフェニル、５〜６員の単環式ヘテロアリール、８〜１０員の二環式ヘテロアリール、８〜１０員の二環式複素環、または９〜１２員の三環式複素環は、１、２、３、４または５個のＺ１ａ基で任意選択的に置換されている。
【０１９０】
式Ｉの一つの変形形態では、Ｒ１は、８〜１２員の二環式ヘテロアリールまたは８〜１２員の三環式ヘテロアリールであり、Ｒ１の任意の８〜１２員の二環式ヘテロアリールまたは８〜１２員の三環式ヘテロアリールは、１、２、３、４または５個のＺ４基で任意選択的に置換されており、Ｚ１は、８〜１０員の二環式ヘテロアリールまたは８〜１０員の二環式複素環であり、Ｚ１の任意の８〜１０員の二環式ヘテロアリールまたは８〜１０員の二環式複素環は、１、２、３、４または５個のＺ１ａ基で任意選択的に置換されている。
【０１９１】
式Ｉの一つの変形形態では、Ｒ１は、同じであっても異なっていてもよい１、２、３、４または５個のＺ４基で任意選択的に置換されている５〜１２員のヘテロアリールであり、Ｚ２は、（Ｃ２〜Ｃ８）アルキニル、６〜１２員のアリール、５〜１２員のＣ連結ヘテロアリール、３〜１２員のＣ連結複素環、または−Ｃ（Ｏ）ＮＲｑ３Ｒｒ３であり、Ｚ２の任意の６〜１２員のアリール、５〜１２員のＣ連結ヘテロアリール、または３〜１２員のＣ連結複素環は、１、２、３、４または５個のＺ２ｂまたはＺ２ｃ基で任意選択的に置換されており、Ｚ２の任意の（Ｃ２〜Ｃ８）アルキニルは、１、２、３、４または５個のＺ２ｃ基で任意選択的に置換されている。別の変形形態では、Ｒ１は、８〜１２員の二環式ヘテロアリールまたは８〜１２員の三環式ヘテロアリールであり、Ｒ１の任意の８〜１２員の二環式ヘテロアリールまたは８〜１２員の三環式ヘテロアリールは、１、２、３、４または５個のＺ４基で任意選択的に置換されており、Ｚ２は、（Ｃ２〜Ｃ８）アルキニル、６〜１２員のアリール、５〜１２員のＣ連結ヘテロアリール、３〜１２員のＣ連結複素環、または−Ｃ（Ｏ）ＮＲｑ３Ｒｒ３であり、Ｚ２の任意の６〜１２員のアリール、５〜１２員のＣ連結ヘテロアリール、または３〜１２員のＣ連結複素環は、１、２、３、４または５個のＺ２ｂまたはＺ２ｃ基で任意選択的に置換されており、Ｚ２の任意の（Ｃ２〜Ｃ８）アルキニルは、１、２、３、４または５個のＺ２ｃ基で任意選択的に置換されている。
【０１９２】
式Ｉの一つの変形形態では、Ｚ１は、フェニル、５〜６員の単環式ヘテロアリール、８〜１０員の二環式ヘテロアリール、８〜１０員の二環式複素環、または９〜１２員の三環式複素環であり、Ｚ１の任意のフェニル、５〜６員の単環式ヘテロアリール、８〜１０員の二環式ヘテロアリール、８〜１０員の二環式複素環、または９〜１２員の三環式複素環は、１、２、３、４または５個のＺ１ａ基で任意選択的に置換されており、Ｚ２は、（Ｃ２〜Ｃ８）アルキニル、６〜１２員のアリール、５〜１２員のＣ連結ヘテロアリール、３〜１２員のＣ連結複素環、または−Ｃ（Ｏ）ＮＲｑ３Ｒｒ３であり、Ｚ２の任意の６〜１２員のアリール、５〜１２員のＣ連結ヘテロアリール、または３〜１２員のＣ連結複素環は、１、２、３、４または５個のＺ２ｂまたはＺ２ｃ基で任意選択的に置換されており、Ｚ２の任意の（Ｃ２〜Ｃ８）アルキニルは、１、２、３、４または５個のＺ２ｃ基で任意選択的に置換されている。
【０１９３】
式Ｉの一つの変形形態では、Ｚ１は、１、２、３、４または５個のＺ１ａ基で任意選択的に置換されている二環式ヘテロアリールであり、Ｚ２は、１、２、３、４または５個のＺ２ｃ基で任意選択的に置換されている（Ｃ２〜Ｃ８）アルキニルである。
【０１９４】
式Ｉの一つの変形形態では、Ｒ１は、５〜１２員のヘテロアリールであり、Ｚ１は、フェニル、５〜６員の単環式ヘテロアリール、８〜１０員の二環式ヘテロアリール、８〜１０員の二環式複素環、または９〜１２員の三環式複素環であり、Ｚ１の任意のフェニル、５〜６員の単環式ヘテロアリール、８〜１０員の二環式ヘテロアリール、８〜１０員の二環式複素環、または９〜１２員の三環式複素環は、１、２、３、４または５個のＺ１ａ基で任意選択的に置換されており、Ｚ２は、（Ｃ２〜Ｃ８）アルキニル、６〜１２員のアリール、５〜１２員のＣ連結ヘテロアリール、３〜１２員のＣ連結複素環、または−Ｃ（Ｏ）ＮＲｑ３Ｒｒ３であり、Ｚ２の任意の６〜１２員のアリール、５〜１２員のＣ連結ヘテロアリール、または３〜１２員のＣ連結複素環は、１、２、３、４または５個のＺ２ｂまたはＺ２ｃ基で任意選択的に置換されており、Ｚ２の任意の（Ｃ２〜Ｃ８）アルキニルは、１、２、３、４または５個のＺ２ｃ基で任意選択的に置換されている。
【０１９５】
式ＩＩＩの化合物
本開示は、式ＩＩＩの化合物
【化４４】
2016510038.tif 000046
［式中、
Ａは、１個または２個の窒素原子を有する６員の単環式ヘテロアリールであり、６員の単環式ヘテロアリールは、示されている位置において１個のＺ１基で置換され、そして、１個のＺ２基で置換され、そして、１または２個のＺ３基で任意選択的に置換されており、Ｚ３基は、同じかまたは異なっており、
Ｒ１は、６〜１２員のアリール、５〜１２員のヘテロアリール、または３〜１２員の複素環であり、Ｒ１の任意の６〜１２員のアリール、５〜１２員のヘテロアリール、または３〜１２員の複素環は、１、２、３、４または５個のＺ４基で任意選択的に置換されており、Ｚ４基は、同じかまたは異なっており、
Ｒ２は、同じかまたは異なっている１、２、３、４または５個のハロゲンで任意選択的に置換されているフェニルであり、
Ｒ３ａおよびＲ３ｂは各々独立に、Ｈまたは（Ｃ１〜Ｃ３）アルキルであり、
Ｚ１は、６〜１２員のアリール、５〜１４員のヘテロアリール、または３〜１４員の複素環であり、Ｚ１の任意の６〜１２員のアリール、５〜１４員のヘテロアリール、または３〜１４員の複素環は、１、２、３、４または５個のＺ１ａまたはＺ１ｂで任意選択的に置換されており、Ｚ１ａおよびＺ１ｂ基は、同じかまたは異なっており、
各Ｚ１ａは、独立に、（Ｃ３〜Ｃ７）炭素環、５〜１２員のヘテロアリール、３〜１２員の複素環、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＲｎ１、−ＯＣ（Ｏ）Ｒｐ１、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲｑ１Ｒｒ１、−ＳＲｎ１、−Ｓ（Ｏ）Ｒｐ１、−Ｓ（Ｏ）２ＯＨ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒｐ１、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲｑ１Ｒｒ１、−ＮＲｑ１Ｒｒ１、−ＮＲｎ１ＣＯＲｐ１、−ＮＲｎ１ＣＯ２Ｒｐ１、−ＮＲｎ１ＣＯＮＲｑ１Ｒｒ１、−ＮＲｎ１Ｓ（Ｏ）２Ｒｐ１、−ＮＲｎ１Ｓ（Ｏ）２ＯＲｐ１、−ＮＲｎ１Ｓ（Ｏ）２ＮＲｑ１Ｒｒ１、−Ｃ（Ｏ）Ｒｎ１、−Ｃ（Ｏ）ＯＲｎ１、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｑ１Ｒｒ１および−Ｓ（Ｏ）２ＮＲｎ１ＣＯＲｐ１であり、Ｚ１ａの任意の（Ｃ３〜Ｃ７）炭素環、５〜１２員のヘテロアリールおよび３〜１２員の複素環は、１、２、３、４または５個のＺ１ｃまたはＺ１ｄ基で任意選択的に置換されており、Ｚ１ｃおよびＺ１ｄ基は、同じかまたは異なっており、
各Ｚ１ｂは、独立に、同じかまたは異なっている１、２、３、４または５個のハロゲンで任意選択的に置換されている（Ｃ１〜Ｃ８）アルキルであり、
各Ｚ１ｃは、独立に、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｑ２Ｒｒ２、または（Ｃ１〜Ｃ８）ヘテロアルキルであり、
各Ｚ１ｄは、独立に、（Ｃ１〜Ｃ８）アルキルまたは（Ｃ１〜Ｃ８）ハロアルキルであり、
各Ｒｎ１は、独立に、Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、（Ｃ３〜Ｃ７）炭素環、３〜７員の複素環、または５〜６員の単環式ヘテロアリールであり、Ｒｎ１の任意の（Ｃ３〜Ｃ７）炭素環、３〜７員の複素環、または５〜６員の単環式ヘテロアリールは、１、２、３、４または５個のＺ１ｃまたはＺ１ｄ基で任意選択的に置換されており、Ｚ１ｃおよびＺ１ｄ基は、同じかまたは異なっており、Ｒｎ１の任意の（Ｃ１〜Ｃ８）アルキルは、１、２、３、４または５個のＺ１ｃ基で任意選択的に置換されており、Ｚ１ｃ基は、同じかまたは異なっており、
各Ｒｐ１は、独立に、（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、（Ｃ３〜Ｃ７）炭素環、３〜７員の複素環、または５〜６員の単環式ヘテロアリールであり、Ｒｐ１の任意の（Ｃ３〜Ｃ７）炭素環、３〜７員の複素環、または５〜６員の単環式ヘテロアリールは、１、２、３、４または５個のＺ１ｃまたはＺ１ｄ基で任意選択的に置換されており、Ｚ１ｃおよびＺ１ｄ基は、同じかまたは異なっており、Ｒｐ１の任意の（Ｃ１〜Ｃ８）アルキルは、１、２、３、４または５個のＺ１ｃ基で任意選択的に置換されており、Ｚ１ｃ基は、同じかまたは異なっており、
Ｒｑ１およびＲｒ１は各々独立に、Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、（Ｃ３〜Ｃ７）炭素環、３〜７員の複素環、もしくは５〜６員の単環式ヘテロアリールであり、Ｒｑ１もしくはＲｒ１の任意の（Ｃ３〜Ｃ７）炭素環、３〜７員の複素環、もしくは５〜６員の単環式ヘテロアリールは、１、２、３、４もしくは５個のＺ１ｃもしくはＺ１ｄ基で任意選択的に置換されており、Ｚ１ｃおよびＺ１ｄ基は、同じかもしくは異なっており、Ｒｑ１もしくはＲｒ１の任意の（Ｃ１〜Ｃ８）アルキルは、１、２、３、４もしくは５個のＺ１ｃ基で任意選択的に置換されており、Ｚ１ｃ基は、同じかもしくは異なっているか、またはＲｑ１およびＲｒ１は、それらが結合している窒素と一緒になって、５員、６員もしくは７員の複素環を形成し、５員、６員もしくは７員の複素環は、１、２、３、４もしくは５個のＺ１ｃもしくはＺ１ｄ基で任意選択的に置換されており、Ｚ１ｃおよびＺ１ｄ基は、同じかもしくは異なっており、
Ｒｑ２およびＲｒ２は各々独立に、Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、（Ｃ３〜Ｃ７）炭素環であるか、またはＲｑ２およびＲｒ２は、それらが結合している窒素と一緒になって、５員、６員もしくは７員の複素環を形成し、
Ｚ２は、（Ｃ２〜Ｃ８）アルケニル、（Ｃ２〜Ｃ８）アルキニル、６〜１２員のアリール、５〜１２員のＣ連結ヘテロアリール、３〜１２員のＣ連結複素環、−Ｃ（Ｏ）Ｒｎ３、または−Ｃ（Ｏ）ＮＲｑ３Ｒｒ３であり、Ｚ２の任意の６〜１２員のアリール、５〜１２員のＣ連結ヘテロアリール、または３〜１２員のＣ連結複素環は、１、２、３、４または５個のＺ２ｂまたはＺ２ｃ基で任意選択的に置換されており、Ｚ２ｂおよびＺ２ｃ基は、同じかまたは異なっており、Ｚ２の任意の（Ｃ２〜Ｃ８）アルケニルまたは（Ｃ２〜Ｃ８）アルキニルは、１、２、３、４または５個のＺ２ｃ基で任意選択的に置換されており、Ｚ２ｃ基は、同じかまたは異なっており、
各Ｒｎ３は、独立に、Ｈまたは（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルであり、
Ｒｑ３およびＲｒ３は各々独立に、Ｈまたは（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルであり、
各Ｚ２ｂは、独立に、オキソ、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ４）ヘテロアルキル、または（Ｃ１〜Ｃ４）ハロアルキルであり、
各Ｚ２ｃは、独立に、オキソ、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＲｎ４、−ＯＣ（Ｏ）Ｒｐ４、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲｑ４Ｒｒ４、−ＳＲｎ４、−Ｓ（Ｏ）Ｒｐ４、−Ｓ（Ｏ）２ＯＨ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒｐ４、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲｑ４Ｒｒ４、−ＮＲｑ４Ｒｒ４、−ＮＲｎ４ＣＯＲｐ４、−ＮＲｎ４ＣＯ２Ｒｐ４、−ＮＲｎ４ＣＯＮＲｑ４Ｒｒ４、−ＮＲｎ４Ｓ（Ｏ）２Ｒｐ４、−ＮＲｎ４Ｓ（Ｏ）２ＯＲｐ４、−ＮＲｎ４Ｓ（Ｏ）２ＮＲｑ４Ｒｒ４、−ＮＯ２、−Ｃ（Ｏ）Ｒｎ４、−Ｃ（Ｏ）ＯＲｎ４、または−Ｃ（Ｏ）ＮＲｑ４Ｒｒ４であり、
各Ｒｎ４は、独立に、Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ４）ハロアルキル、または（Ｃ１〜Ｃ４）ヘテロアルキルであり、
各Ｒｐ４は、独立に、（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ４）ハロアルキル、または（Ｃ１〜Ｃ４）ヘテロアルキルであり、
Ｒｑ４およびＲｒ４は各々独立に、Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ４）ハロアルキル、または（Ｃ１〜Ｃ４）ヘテロアルキルであり、
各Ｚ３は、独立に、（Ｃ１〜Ｃ４）ヘテロアルキルまたはハロゲンであり、
各Ｚ４は、独立に、オキソ、（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、（Ｃ３〜Ｃ７）炭素環、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＲｎ５、−ＮＲｑ５Ｒｒ５、−ＮＲｎ５ＣＯＲｐ５、−ＮＲｎ５ＣＯ２Ｒｐ５、−Ｃ（Ｏ）Ｒｎ５、−Ｃ（Ｏ）ＯＲｎ５、または−Ｃ（Ｏ）ＮＲｑ５Ｒｒ５であり、Ｚ４の任意の（Ｃ３〜Ｃ７）炭素環または（Ｃ１〜Ｃ８）アルキルは、１、２、３、４または５個のＺ４ａ基で任意選択的に置換されており、Ｚ４ａ基は、同じかまたは異なっており、
各Ｚ４ａは、独立に、ハロゲン、−ＣＮ、または−ＯＲｎ６であり、
Ｒｎ５、Ｒｐ５、Ｒｑ５、Ｒｒ５、およびＲｎ６は各々独立に、Ｈまたは（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルである］
または薬学的に許容されるその塩を提供する。
【０１９６】
ある特定の実施形態では、式ＩＩＩの化合物は、式ＩＩＩａの化合物
【化４５】
2016510038.tif 000047
または薬学的に許容されるその塩である。
【０１９７】
ある特定の実施形態では、式ＩＩＩの化合物は、式ＩＩＩｂの化合物
【化４６】
2016510038.tif 000048
または薬学的に許容されるその塩である。
【０１９８】
ある特定の実施形態では、式ＩＩＩの化合物は、式ＩＩＩｃの化合物
【化４７】
2016510038.tif 000049
または薬学的に許容されるその塩である。
【０１９９】
本開示は、式ＩＩＩｄの化合物
【化４８】
2016510038.tif 000050
［式中、
Ａ１は、ＣＨ、Ｃ−Ｚ３または窒素であり、
Ａ２は、ＣＨまたは窒素であり、
Ｒ１は、６〜１２員のアリール、５〜１２員のヘテロアリール、または３〜１２員の複素環であり、Ｒ１の任意の６〜１２員のアリール、５〜１２員のヘテロアリール、または３〜１２員の複素環は、１、２、３、４または５個のＺ４基で任意選択的に置換されており、Ｚ４基は、同じかまたは異なっており、
Ｒ３ａおよびＲ３ｂは各々独立に、Ｈまたは（Ｃ１〜Ｃ３）アルキルであり、
Ｚ１は、６〜１２員のアリール、５〜１４員のヘテロアリール、または３〜１４員の複素環であり、Ｚ１の任意の６〜１２員のアリール、５〜１４員のヘテロアリール、または３〜１４員の複素環は、１、２、３、４または５個のＺ１ａまたはＺ１ｂで任意選択的に置換されており、Ｚ１ａおよびＺ１ｂ基は、同じかまたは異なっており、
各Ｚ１ａは、独立に、（Ｃ３〜Ｃ７）炭素環、５〜１２員のヘテロアリール、３〜１２員の複素環、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＲｎ１、−ＯＣ（Ｏ）Ｒｐ１、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲｑ１Ｒｒ１、−ＳＲｎ１、−Ｓ（Ｏ）Ｒｐ１、−Ｓ（Ｏ）２ＯＨ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒｐ１、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲｑ１Ｒｒ１、−ＮＲｑ１Ｒｒ１、−ＮＲｎ１ＣＯＲｐ１、−ＮＲｎ１ＣＯ２Ｒｐ１、−ＮＲｎ１ＣＯＮＲｑ１Ｒｒ１、−ＮＲｎ１Ｓ（Ｏ）２Ｒｐ１、−ＮＲｎ１Ｓ（Ｏ）２ＯＲｐ１、−ＮＲｎ１Ｓ（Ｏ）２ＮＲｑ１Ｒｒ１、−Ｃ（Ｏ）Ｒｎ１、−Ｃ（Ｏ）ＯＲｎ１、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｑ１Ｒｒ１および−Ｓ（Ｏ）２ＮＲｎ１ＣＯＲｐ１であり、Ｚ１ａの任意の（Ｃ３〜Ｃ７）炭素環、５〜１２員のヘテロアリールおよび３〜１２員の複素環は、１、２、３、４または５個のＺ１ｃまたはＺ１ｄ基で任意選択的に置換されており、Ｚ１ｃおよびＺ１ｄ基は、同じかまたは異なっており、
各Ｚ１ｂは、独立に、同じかまたは異なっている１、２、３、４または５個のハロゲンで任意選択的に置換されている（Ｃ１〜Ｃ８）アルキルであり、
各Ｚ１ｃは、独立に、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｑ２Ｒｒ２、または（Ｃ１〜Ｃ８）ヘテロアルキルであり、
各Ｚ１ｄは、独立に、（Ｃ１〜Ｃ８）アルキルまたは（Ｃ１〜Ｃ８）ハロアルキルであり、
各Ｒｎ１は、独立に、Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、（Ｃ３〜Ｃ７）炭素環、３〜７員の複素環、または５〜６員の単環式ヘテロアリールであり、Ｒｎ１の任意の（Ｃ３〜Ｃ７）炭素環、３〜７員の複素環、または５〜６員の単環式ヘテロアリールは、１、２、３、４または５個のＺ１ｃまたはＺ１ｄ基で任意選択的に置換されており、Ｚ１ｃおよびＺ１ｄ基は、同じかまたは異なっており、Ｒｎ１の任意の（Ｃ１〜Ｃ８）アルキルは、１、２、３、４または５個のＺ１ｃ基で任意選択的に置換されており、Ｚ１ｃ基は、同じかまたは異なっており、
各Ｒｐ１は、独立に、（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、（Ｃ３〜Ｃ７）炭素環、３〜７員の複素環、または５〜６員の単環式ヘテロアリールであり、Ｒｐ１の任意の（Ｃ３〜Ｃ７）炭素環、３〜７員の複素環、または５〜６員の単環式ヘテロアリールは、１、２、３、４または５個のＺ１ｃまたはＺ１ｄ基で任意選択的に置換されており、Ｚ１ｃおよびＺ１ｄ基は、同じかまたは異なっており、Ｒｐ１の任意の（Ｃ１〜Ｃ８）アルキルは、１、２、３、４または５個のＺ１ｃ基で任意選択的に置換されており、Ｚ１ｃ基は、同じかまたは異なっており、
Ｒｑ１およびＲｒ１は各々独立に、Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、（Ｃ３〜Ｃ７）炭素環、３〜７員の複素環、もしくは５〜６員の単環式ヘテロアリールであり、Ｒｑ１もしくはＲｒ１の任意の（Ｃ３〜Ｃ７）炭素環、３〜７員の複素環、もしくは５〜６員の単環式ヘテロアリールは、１、２、３、４もしくは５個のＺ１ｃもしくはＺ１ｄ基で任意選択的に置換されており、Ｚ１ｃおよびＺ１ｄ基は、同じかもしくは異なっており、Ｒｑ１もしくはＲｒ１の任意の（Ｃ１〜Ｃ８）アルキルは、１、２、３、４もしくは５個のＺ１ｃ基で任意選択的に置換されており、Ｚ１ｃ基は、同じかもしくは異なっているか、またはＲｑ１およびＲｒ１は、それらが結合している窒素と一緒になって、５員、６員もしくは７員の複素環を形成し、５員、６員もしくは７員の複素環は、１、２、３、４もしくは５個のＺ１ｃもしくはＺ１ｄ基で任意選択的に置換されており、Ｚ１ｃおよびＺ１ｄ基は、同じかもしくは異なっており、
Ｒｑ２およびＲｒ２は各々独立に、Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、（Ｃ３〜Ｃ７）炭素環であるか、またはＲｑ２およびＲｒ２は、それらが結合している窒素と一緒になって、５員、６員もしくは７員の複素環を形成し、
Ｚ２は、（Ｃ２〜Ｃ８）アルケニル、（Ｃ２〜Ｃ８）アルキニル、６〜１２員のアリール、５〜１２員のＣ連結ヘテロアリール、３〜１２員のＣ連結複素環、−Ｃ（Ｏ）Ｒｎ３、または−Ｃ（Ｏ）ＮＲｑ３Ｒｒ３であり、Ｚ２の任意の６〜１２員のアリール、５〜１２員のＣ連結ヘテロアリール、または３〜１２員のＣ連結複素環は、１、２、３、４または５個のＺ２ｂまたはＺ２ｃ基で任意選択的に置換されており、Ｚ２ｂおよびＺ２ｃ基は、同じかまたは異なっており、Ｚ２の任意の（Ｃ２〜Ｃ８）アルケニルまたは（Ｃ２〜Ｃ８）アルキニルは、１、２、３、４または５個のＺ２ｃ基で任意選択的に置換されており、Ｚ２ｃ基は、同じかまたは異なっており、
各Ｒｎ３は、独立に、Ｈまたは（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルであり、
Ｒｑ３およびＲｒ３は各々独立に、Ｈまたは（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルであり、
各Ｚ２ｂは、独立に、オキソ、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ４）ヘテロアルキルまたは（Ｃ１〜Ｃ４）ハロアルキルであり、
各Ｚ２ｃは、独立に、オキソ、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＲｎ４、−ＯＣ（Ｏ）Ｒｐ４、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲｑ４Ｒｒ４、−ＳＲｎ４、−Ｓ（Ｏ）Ｒｐ４、−Ｓ（Ｏ）２ＯＨ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒｐ４、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲｑ４Ｒｒ４、−ＮＲｑ４Ｒｒ４、−ＮＲｎ４ＣＯＲｐ４、−ＮＲｎ４ＣＯ２Ｒｐ４、−ＮＲｎ４ＣＯＮＲｑ４Ｒｒ４、−ＮＲｎ４Ｓ（Ｏ）２Ｒｐ４、−ＮＲｎ４Ｓ（Ｏ）２ＯＲｐ４、−ＮＲｎ４Ｓ（Ｏ）２ＮＲｑ４Ｒｒ４、−ＮＯ２、−Ｃ（Ｏ）Ｒｎ４、−Ｃ（Ｏ）ＯＲｎ４、または−Ｃ（Ｏ）ＮＲｑ４Ｒｒ４であり、
各Ｒｎ４は、独立に、Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ４）ハロアルキル、または（Ｃ１〜Ｃ４）ヘテロアルキルであり、
各Ｒｐ４は、独立に、（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ４）ハロアルキル、または（Ｃ１〜Ｃ４）ヘテロアルキルであり、
Ｒｑ４およびＲｒ４は各々独立に、Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ４）ハロアルキル、または（Ｃ１〜Ｃ４）ヘテロアルキルであり、
各Ｚ３は、独立に、（Ｃ１〜Ｃ４）ヘテロアルキルであり、
各Ｚ４は、独立に、オキソ、（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、（Ｃ３〜Ｃ７）炭素環、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＲｎ５、−ＮＲｑ５Ｒｒ５、−ＮＲｎ５ＣＯＲｐ５、−ＮＲｎ５ＣＯ２Ｒｐ５、−Ｃ（Ｏ）Ｒｎ５、−Ｃ（Ｏ）ＯＲｎ５、または−Ｃ（Ｏ）ＮＲｑ５Ｒｒ５であり、Ｚ４の任意の（Ｃ３〜Ｃ７）炭素環または（Ｃ１〜Ｃ８）アルキルは、１、２、３、４または５個のＺ４ａ基で任意選択的に置換されており、Ｚ４ａ基は、同じかまたは異なっており、
各Ｚ４ａは、独立に、ハロゲン、−ＣＮ、または−ＯＲｎ６であり、
Ｒｎ５、Ｒｐ５、Ｒｑ５、Ｒｒ５、およびＲｎ６は各々独立に、Ｈまたは（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルであり、
各Ｚ５は、独立に、同じであっても異なっていてもよいハロゲンであり、
ｎは、０、１、２または３である］
または薬学的に許容されるその塩を提供する。
【０２００】
ある特定の実施形態では、式ＩＩＩｄの化合物は、式ＩＩＩｅの化合物
【化４９】
2016510038.tif 000051
または薬学的に許容されるその塩である。
【０２０１】
本開示は、式ＩＩＩｆの化合物
【化５０】
2016510038.tif 000052
［式中、
Ａ１は、ＣＨ、Ｃ−Ｚ３または窒素であり、
Ａ２は、ＣＨまたは窒素であり、
Ｒ１は、６〜１２員のアリール、５〜１２員のヘテロアリール、または３〜１２員の複素環であり、Ｒ１の任意の６〜１２員のアリール、５〜１２員のヘテロアリール、または３〜１２員の複素環は、１、２、３、４または５個のＺ４基で任意選択的に置換されており、Ｚ４基は、同じかまたは異なっており、
Ｒ３ａおよびＲ３ｂは各々独立に、Ｈまたは（Ｃ１〜Ｃ３）アルキルであり、
Ｚ１は、６〜１２員のアリール、５〜１４員のヘテロアリール、または３〜１４員の複素環であり、Ｚ１の任意の６〜１２員のアリール、５〜１４員のヘテロアリール、または３〜１４員の複素環は、１、２、３、４または５個のＺ１ａまたはＺ１ｂで任意選択的に置換されており、Ｚ１ａおよびＺ１ｂ基は、同じかまたは異なっており、
各Ｚ１ａは、独立に、（Ｃ３〜Ｃ７）炭素環、５〜１２員のヘテロアリール、３〜１２員の複素環、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＲｎ１、−ＯＣ（Ｏ）Ｒｐ１、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲｑ１Ｒｒ１、−ＳＲｎ１、−Ｓ（Ｏ）Ｒｐ１、−Ｓ（Ｏ）２ＯＨ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒｐ１、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲｑ１Ｒｒ１、−ＮＲｑ１Ｒｒ１、−ＮＲｎ１ＣＯＲｐ１、−ＮＲｎ１ＣＯ２Ｒｐ１、−ＮＲｎ１ＣＯＮＲｑ１Ｒｒ１、−ＮＲｎ１Ｓ（Ｏ）２Ｒｐ１、−ＮＲｎ１Ｓ（Ｏ）２ＯＲｐ１、−ＮＲｎ１Ｓ（Ｏ）２ＮＲｑ１Ｒｒ１、−Ｃ（Ｏ）Ｒｎ１、−Ｃ（Ｏ）ＯＲｎ１、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｑ１Ｒｒ１および−Ｓ（Ｏ）２ＮＲｎ１ＣＯＲｐ１であり、Ｚ１ａの任意の（Ｃ３〜Ｃ７）炭素環、５〜１２員のヘテロアリールおよび３〜１２員の複素環は、１、２、３、４または５個のＺ１ｃまたはＺ１ｄ基で任意選択的に置換されており、Ｚ１ｃおよびＺ１ｄ基は、同じかまたは異なっており、
各Ｚ１ｂは、独立に、同じかまたは異なっている１、２、３、４または５個のハロゲンで任意選択的に置換されている（Ｃ１〜Ｃ８）アルキルであり、
各Ｚ１ｃは、独立に、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｑ２Ｒｒ２、または（Ｃ１〜Ｃ８）ヘテロアルキルであり、
各Ｚ１ｄは、独立に、（Ｃ１〜Ｃ８）アルキルまたは（Ｃ１〜Ｃ８）ハロアルキルであり、
各Ｒｎ１は、独立に、Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、（Ｃ３〜Ｃ７）炭素環、３〜７員の複素環、または５〜６員の単環式ヘテロアリールであり、Ｒｎ１の任意の（Ｃ３〜Ｃ７）炭素環、３〜７員の複素環、または５〜６員の単環式ヘテロアリールは、１、２、３、４または５個のＺ１ｃまたはＺ１ｄ基で任意選択的に置換されており、Ｚ１ｃおよびＺ１ｄ基は、同じかまたは異なっており、Ｒｎ１の任意の（Ｃ１〜Ｃ８）アルキルは、１、２、３、４または５個のＺ１ｃ基で任意選択的に置換されており、Ｚ１ｃ基は、同じかまたは異なっており、
各Ｒｐ１は、独立に、（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、（Ｃ３〜Ｃ７）炭素環、３〜７員の複素環、または５〜６員の単環式ヘテロアリールであり、Ｒｐ１の任意の（Ｃ３〜Ｃ７）炭素環、３〜７員の複素環、または５〜６員の単環式ヘテロアリールは、１、２、３、４または５個のＺ１ｃまたはＺ１ｄ基で任意選択的に置換されており、Ｚ１ｃおよびＺ１ｄ基は、同じかまたは異なっており、Ｒｐ１の任意の（Ｃ１〜Ｃ８）アルキルは、１、２、３、４または５個のＺ１ｃ基で任意選択的に置換されており、Ｚ１ｃ基は、同じかまたは異なっており、
Ｒｑ１およびＲｒ１は各々独立に、Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、（Ｃ３〜Ｃ７）炭素環、３〜７員の複素環、もしくは５〜６員の単環式ヘテロアリールであり、Ｒｑ１もしくはＲｒ１の任意の（Ｃ３〜Ｃ７）炭素環、３〜７員の複素環、もしくは５〜６員の単環式ヘテロアリールは、１、２、３、４もしくは５個のＺ１ｃもしくはＺ１ｄ基で任意選択的に置換されており、Ｚ１ｃおよびＺ１ｄ基は、同じかもしくは異なっており、Ｒｑ１もしくはＲｒ１の任意の（Ｃ１〜Ｃ８）アルキルは、１、２、３、４もしくは５個のＺ１ｃ基で任意選択的に置換されており、Ｚ１ｃ基は、同じかもしくは異なっているか、またはＲｑ１およびＲｒ１は、それらが結合している窒素と一緒になって、５員、６員もしくは７員の複素環を形成し、５員、６員もしくは７員の複素環は、１、２、３、４もしくは５個のＺ１ｃもしくはＺ１ｄ基で任意選択的に置換されており、Ｚ１ｃおよびＺ１ｄ基は、同じかもしくは異なっており、
Ｒｑ２およびＲｒ２は各々独立に、Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、（Ｃ３〜Ｃ７）炭素環であるか、またはＲｑ２およびＲｒ２は、それらが結合している窒素と一緒になって、５員、６員もしくは７員の複素環を形成し、
Ｚ２は、（Ｃ２〜Ｃ８）アルケニル、（Ｃ２〜Ｃ８）アルキニル、６〜１２員のアリール、５〜１２員のＣ連結ヘテロアリール、３〜１２員のＣ連結複素環、−Ｃ（Ｏ）Ｒｎ３、または−Ｃ（Ｏ）ＮＲｑ３Ｒｒ３であり、Ｚ２の任意の６〜１２員のアリール、５〜１２員のＣ連結ヘテロアリール、または３〜１２員のＣ連結複素環は、１、２、３、４または５個のＺ２ｂまたはＺ２ｃ基で任意選択的に置換されており、Ｚ２ｂおよびＺ２ｃ基は、同じかまたは異なっており、Ｚ２の任意の（Ｃ２〜Ｃ８）アルケニルまたは（Ｃ２〜Ｃ８）アルキニルは、１、２、３、４または５個のＺ２ｃ基で任意選択的に置換されており、Ｚ２ｃ基は、同じかまたは異なっており、
各Ｒｎ３は、独立に、Ｈまたは（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルであり、
Ｒｑ３およびＲｒ３は各々独立に、Ｈまたは（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルであり、
各Ｚ２ｂは、独立に、オキソ、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ４）ヘテロアルキルまたは（Ｃ１〜Ｃ４）ハロアルキルであり、
各Ｚ２ｃは、独立に、オキソ、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＲｎ４、−ＯＣ（Ｏ）Ｒｐ４、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲｑ４Ｒｒ４、−ＳＲｎ４、−Ｓ（Ｏ）Ｒｐ４、−Ｓ（Ｏ）２ＯＨ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒｐ４、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲｑ４Ｒｒ４、−ＮＲｑ４Ｒｒ４、−ＮＲｎ４ＣＯＲｐ４、−ＮＲｎ４ＣＯ２Ｒｐ４、−ＮＲｎ４ＣＯＮＲｑ４Ｒｒ４、−ＮＲｎ４Ｓ（Ｏ）２Ｒｐ４、−ＮＲｎ４Ｓ（Ｏ）２ＯＲｐ４、−ＮＲｎ４Ｓ（Ｏ）２ＮＲｑ４Ｒｒ４、−ＮＯ２、−Ｃ（Ｏ）Ｒｎ４、−Ｃ（Ｏ）ＯＲｎ４、または−Ｃ（Ｏ）ＮＲｑ４Ｒｒ４であり、
各Ｒｎ４は、独立に、Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ４）ハロアルキル、または（Ｃ１〜Ｃ４）ヘテロアルキルであり、
各Ｒｐ４は、独立に、（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ４）ハロアルキル、または（Ｃ１〜Ｃ４）ヘテロアルキルであり、
Ｒｑ４およびＲｒ４は各々独立に、Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ４）ハロアルキル、または（Ｃ１〜Ｃ４）ヘテロアルキルであり、
各Ｚ３は、独立に、（Ｃ１〜Ｃ４）ヘテロアルキルであり、
各Ｚ４は、独立に、オキソ、（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、（Ｃ３〜Ｃ７）炭素環、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＲｎ５、−ＮＲｑ５Ｒｒ５、−ＮＲｎ５ＣＯＲｐ５、−ＮＲｎ５ＣＯ２Ｒｐ５、−Ｃ（Ｏ）Ｒｎ５、−Ｃ（Ｏ）ＯＲｎ５、または−Ｃ（Ｏ）ＮＲｑ５Ｒｒ５であり、Ｚ４の任意の（Ｃ３〜Ｃ７）炭素環または（Ｃ１〜Ｃ８）アルキルは、１、２、３、４または５個のＺ４ａ基で任意選択的に置換されており、Ｚ４ａ基は、同じかまたは異なっており、
各Ｚ４ａは、独立に、ハロゲン、−ＣＮ、または−ＯＲｎ６であり、
Ｒｎ５、Ｒｐ５、Ｒｑ５、Ｒｒ５、およびＲｎ６は各々独立に、Ｈまたは（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルであり、
各Ｚ５は、独立に、同じであっても異なっていてもよいハロゲンであり、
ｎは、０、１、２または３である］
または薬学的に許容されるその塩を提供する。
【０２０２】
ある特定の実施形態では、式ＩＩＩｆの化合物は、式ＩＩＩｇの化合物
【化５１】
2016510038.tif 000053
または薬学的に許容されるその塩である。
【０２０３】
本開示は、式ＩＩＩｈの化合物
【化５２】
2016510038.tif 000054
［式中、
Ａ１は、ＣＨ、Ｃ−Ｚ３または窒素であり、
Ａ２は、ＣＨまたは窒素であり、
Ｃは、結合している２個の炭素原子と一緒になって、３〜７員の単環式炭素環、または５〜９員の二環式複素環を形成し、Ｃの任意の３〜７員の単環式炭素環、または５〜９員の二環式複素環は、１、２、３、４または５個のＺ４基で任意選択的に置換されており、Ｚ４基は、同じかまたは異なっており、
各Ｚ１ｗは、独立に、Ｚ１ａ、Ｚ１ｂまたはＨであり、
各Ｚ１ａは、独立に、（Ｃ３〜Ｃ７）炭素環、５〜１２員のヘテロアリール、３〜１２員の複素環、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＲｎ１、−ＯＣ（Ｏ）Ｒｐ１、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲｑ１Ｒｒ１、−ＳＲｎ１、−Ｓ（Ｏ）Ｒｐ１、−Ｓ（Ｏ）２ＯＨ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒｐ１、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲｑ１Ｒｒ１、−ＮＲｑ１Ｒｒ１、−ＮＲｎ１ＣＯＲｐ１、−ＮＲｎ１ＣＯ２Ｒｐ１、−ＮＲｎ１ＣＯＮＲｑ１Ｒｒ１、−ＮＲｎ１Ｓ（Ｏ）２Ｒｐ１、−ＮＲｎ１Ｓ（Ｏ）２ＯＲｐ１、−ＮＲｎ１Ｓ（Ｏ）２ＮＲｑ１Ｒｒ１、−Ｃ（Ｏ）Ｒｎ１、−Ｃ（Ｏ）ＯＲｎ１、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｑ１Ｒｒ１および−Ｓ（Ｏ）２ＮＲｎ１ＣＯＲｐ１であり、Ｚ１ａの任意の（Ｃ３〜Ｃ７）炭素環、５〜１２員のヘテロアリールおよび３〜１２員の複素環は、１、２、３、４または５個のＺ１ｃまたはＺ１ｄ基で任意選択的に置換されており、Ｚ１ｃおよびＺ１ｄ基は、同じかまたは異なっており、
各Ｚ１ｂは、独立に、同じかまたは異なっている１、２、３、４または５個のハロゲンで任意選択的に置換されている（Ｃ１〜Ｃ８）アルキルであり、
各Ｚ１ｃは、独立に、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｑ２Ｒｒ２、または（Ｃ１〜Ｃ８）ヘテロアルキルであり、
各Ｚ１ｄは、独立に、（Ｃ１〜Ｃ８）アルキルまたは（Ｃ１〜Ｃ８）ハロアルキルであり、
各Ｒｎ１は、独立に、Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、（Ｃ３〜Ｃ７）炭素環、３〜７員の複素環、または５〜６員の単環式ヘテロアリールであり、Ｒｎ１の任意の（Ｃ３〜Ｃ７）炭素環、３〜７員の複素環、または５〜６員の単環式ヘテロアリールは、１、２、３、４または５個のＺ１ｃまたはＺ１ｄ基で任意選択的に置換されており、Ｚ１ｃおよびＺ１ｄ基は、同じかまたは異なっており、Ｒｎ１の任意の（Ｃ１〜Ｃ８）アルキルは、１、２、３、４または５個のＺ１ｃ基で任意選択的に置換されており、Ｚ１ｃ基は、同じかまたは異なっており、
各Ｒｐ１は、独立に、（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、（Ｃ３〜Ｃ７）炭素環、３〜７員の複素環、または５〜６員の単環式ヘテロアリールであり、Ｒｐ１の任意の（Ｃ３〜Ｃ７）炭素環、３〜７員の複素環、または５〜６員の単環式ヘテロアリールは、１、２、３、４または５個のＺ１ｃまたはＺ１ｄ基で任意選択的に置換されており、Ｚ１ｃおよびＺ１ｄ基は、同じかまたは異なっており、Ｒｐ１の任意の（Ｃ１〜Ｃ８）アルキルは、１、２、３、４または５個のＺ１ｃ基で任意選択的に置換されており、Ｚ１ｃ基は、同じかまたは異なっており、
Ｒｑ１およびＲｒ１は各々独立に、Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、（Ｃ３〜Ｃ７）炭素環、３〜７員の複素環、もしくは５〜６員の単環式ヘテロアリールであり、Ｒｑ１もしくはＲｒ１の任意の（Ｃ３〜Ｃ７）炭素環、３〜７員の複素環、もしくは５〜６員の単環式ヘテロアリールは、１、２、３、４もしくは５個のＺ１ｃもしくはＺ１ｄ基で任意選択的に置換されており、Ｚ１ｃおよびＺ１ｄ基は、同じかもしくは異なっており、Ｒｑ１もしくはＲｒ１の任意の（Ｃ１〜Ｃ８）アルキルは、１、２、３、４もしくは５個のＺ１ｃ基で任意選択的に置換されており、Ｚ１ｃ基は、同じかもしくは異なっているか、またはＲｑ１およびＲｒ１は、それらが結合している窒素と一緒になって、５員、６員もしくは７員の複素環を形成し、５員、６員もしくは７員の複素環は、１、２、３、４もしくは５個のＺ１ｃもしくはＺ１ｄ基で任意選択的に置換されており、Ｚ１ｃおよびＺ１ｄ基は、同じかもしくは異なっており、
Ｒｑ２およびＲｒ２は各々独立に、Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、（Ｃ３〜Ｃ７）炭素環であるか、またはＲｑ２およびＲｒ２は、それらが結合している窒素と一緒になって、５員、６員もしくは７員の複素環を形成し、
Ｚ２は、（Ｃ２〜Ｃ８）アルケニル、（Ｃ２〜Ｃ８）アルキニル、６〜１２員のアリール、５〜１２員のＣ連結ヘテロアリール、３〜１２員のＣ連結複素環、−Ｃ（Ｏ）Ｒｎ３、または−Ｃ（Ｏ）ＮＲｑ３Ｒｒ３であり、Ｚ２の任意の６〜１２員のアリール、５〜１２員のＣ連結ヘテロアリール、または３〜１２員のＣ連結複素環は、１、２、３、４または５個のＺ２ｂまたはＺ２ｃ基で任意選択的に置換されており、Ｚ２ｂおよびＺ２ｃ基は、同じかまたは異なっており、Ｚ２の任意の（Ｃ２〜Ｃ８）アルケニルまたは（Ｃ２〜Ｃ８）アルキニルは、１、２、３、４または５個のＺ２ｃ基で任意選択的に置換されており、Ｚ２ｃ基は、同じかまたは異なっており、
各Ｒｎ３は、独立に、Ｈまたは（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルであり、
Ｒｑ３およびＲｒ３は各々独立に、Ｈまたは（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルであり、
各Ｚ２ｂは、独立に、オキソ、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ４）ヘテロアルキルまたは（Ｃ１〜Ｃ４）ハロアルキルであり、
各Ｚ２ｃは、独立に、オキソ、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＲｎ４、−ＯＣ（Ｏ）Ｒｐ４、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲｑ４Ｒｒ４、−ＳＲｎ４、−Ｓ（Ｏ）Ｒｐ４、−Ｓ（Ｏ）２ＯＨ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒｐ４、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲｑ４Ｒｒ４、−ＮＲｑ４Ｒｒ４、−ＮＲｎ４ＣＯＲｐ４、−ＮＲｎ４ＣＯ２Ｒｐ４、−ＮＲｎ４ＣＯＮＲｑ４Ｒｒ４、−ＮＲｎ４Ｓ（Ｏ）２Ｒｐ４、−ＮＲｎ４Ｓ（Ｏ）２ＯＲｐ４、−ＮＲｎ４Ｓ（Ｏ）２ＮＲｑ４Ｒｒ４、−ＮＯ２、−Ｃ（Ｏ）Ｒｎ４、−Ｃ（Ｏ）ＯＲｎ４、または−Ｃ（Ｏ）ＮＲｑ４Ｒｒ４であり、
各Ｒｎ４は、独立に、Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ４）ハロアルキル、または（Ｃ１〜Ｃ４）ヘテロアルキルであり、
各Ｒｐ４は、独立に、（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ４）ハロアルキル、または（Ｃ１〜Ｃ４）ヘテロアルキルであり、
Ｒｑ４およびＲｒ４は各々独立に、Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ４）ハロアルキル、または（Ｃ１〜Ｃ４）ヘテロアルキルであり、
Ｚ３は、独立に、（Ｃ１〜Ｃ４）ヘテロアルキルであり、
各Ｚ４は、独立に、オキソ、（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、（Ｃ３〜Ｃ７）炭素環、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＲｎ５、−ＮＲｑ５Ｒｒ５、−ＮＲｎ５ＣＯＲｐ５、−ＮＲｎ５ＣＯ２Ｒｐ５、−Ｃ（Ｏ）Ｒｎ５、−Ｃ（Ｏ）ＯＲｎ５、または−Ｃ（Ｏ）ＮＲｑ５Ｒｒ５であり、Ｚ４の任意の（Ｃ３〜Ｃ７）炭素環または（Ｃ１〜Ｃ８）アルキルは、１、２、３、４または５個のＺ４ａ基で任意選択的に置換されており、Ｚ４ａ基は、同じかまたは異なっており、
各Ｚ４ａは、独立に、ハロゲン、−ＣＮ、または−ＯＲｎ６であり、
Ｒｎ５、Ｒｐ５、Ｒｑ５、Ｒｒ５、およびＲｎ６は各々独立に、Ｈまたは（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルであり、
Ｚ５ａは、Ｈまたはハロゲンである］
または薬学的に許容されるその塩を提供する。
【０２０４】
ある特定の実施形態では、式ＩＩＩｈの化合物は、式ＩＩＩｉの化合物
【化５３】
2016510038.tif 000055
または薬学的に許容されるその塩である。
【０２０５】
本開示は、式ＩＩＩｊの化合物
【化５４】
2016510038.tif 000056
［式中、
Ａ１は、ＣＨ、Ｃ−Ｚ３、または窒素であり、
Ａ２は、ＣＨまたは窒素であり、
Ｚ１ｘは、Ｈまたは（Ｃ１〜Ｃ８）アルキルであり、
Ｚ１ｙは、−ＮＲｎ１Ｓ（Ｏ）２Ｒｐ１、−ＮＲｎ１Ｓ（Ｏ）２ＮＲｑ１Ｒｒ１、−ＮＲｑ１Ｒｒ１、−ＮＲｎ１ＣＯＲｐ１、−ＮＲｎ１ＣＯＮＲｑ１Ｒｒ１、または−ＮＲｎ１ＣＯ２Ｒｐ１であり、
Ｚ１ｚは、Ｈ、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＲｎ１、（Ｃ１〜Ｃ８）アルキルであり、（Ｃ１〜Ｃ８）アルキルは、同じかまたは異なっている１、２または３個のハロゲンで任意選択的に置換されており、
各Ｒｎ１は、独立に、Ｈまたは（Ｃ１〜Ｃ８）アルキルであり、
各Ｒｐ１は、独立に、（Ｃ１〜Ｃ８）アルキルであり、
Ｒｑ１およびＲｒ１は各々独立に、Ｈまたは（Ｃ１〜Ｃ８）アルキルであり、
Ｚ３は、（Ｃ１〜Ｃ４）ヘテロアルキルであり、
Ｚ２は、１、２、３、４または５個のＺ２ｃ基で任意選択的に置換されている（Ｃ２〜Ｃ８）アルキニルであり、Ｚ２ｃ基は、同じかまたは異なっており、Ｚ２ｃは、独立に、ハロゲン、−ＯＲｎ４、−ＮＲｎ４ＣＯ２Ｒｐ４、−Ｃ（Ｏ）ＯＲｎ４、または−ＮＲｑ４Ｒｒ４であり、
各Ｒｎ４は、独立に、Ｈまたは（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルであり、
各Ｒｐ４は、独立に、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルであり、
Ｒｑ４およびＲｒ４は各々独立に、Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、または（Ｃ１〜Ｃ４）ヘテロアルキルであり、
Ｚ４は、水素、（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、ハロゲン、−ＣＮ、Ｃ（Ｏ）Ｒｎ５、−Ｃ（Ｏ）ＯＲｎ５、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｑ５Ｒｒ５、−ＮＲｎ５ＣＯＲｐ５、−ＮＲｑ５Ｒｒ５、または（Ｃ３〜Ｃ７）炭素環であり、Ｚ４の任意の（Ｃ３〜Ｃ７）炭素環または（Ｃ１〜Ｃ８）アルキルは、ハロゲンまたはヒドロキシルで任意選択的に置換されており、
各Ｒｎ５は、独立に、Ｈまたは（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルであり、
各Ｒｐ５は、独立に、Ｈまたは（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルであり、
Ｒｑ５およびＲｒ５は各々独立に、Ｈまたは（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルであり、
Ｚ５ａは、Ｈまたはハロゲンである］
または薬学的に許容されるその塩を提供する。
【０２０６】
ある特定の実施形態では、式ＩＩＩｊの化合物は、式ＩＩＩｋの化合物
【化５５】
2016510038.tif 000057
または薬学的に許容されるその塩である。
【０２０７】
以下に列挙されている具体的な値は、適用できる場合、式ＩＩＩならびに関係するすべての式（例えば、式ＩＩＩａ、ＩＩＩｂ、ＩＩＩｃ、ＩＩＩｄ、ＩＩＩｅ、ＩＩＩｆ、ＩＩＩｇ、ＩＩＩｈ、ＩＩＩｉ、ＩＩＩｊおよびＩＩＩｋ）の化合物に関する値である。例えば、下記の値は、式ＩＩＩに適用される場合、このような変数が存在することを許容する式ＩＩＩの関係するすべての式（例えば、式ＩＩＩａ、ＩＩＩｂ、ＩＩＩｃ、ＩＩＩｄ、ＩＩＩｅ、ＩＩＩｆ、ＩＩＩｇ、ＩＩＩｈ、ＩＩＩｉ、ＩＩＩｊおよびＩＩＩｋ）に等しく適用される。２種またはそれを超える種類の値は組み合わせることができると理解されたい。したがって、式ＩＩＩの化合物の任意の変数は、あたかも変数の組合せのどれも全てが具体的に個々に列挙されている場合と同様に、式ＩＩＩの化合物の任意の他の変数と組み合わせることができると理解されたい。例えば、式ＩＩＩの化合物について本明細書に詳説されているＲ１の任意の具体的な値は、あたかも組合せのどれも全てが具体的に個々に列挙されている場合と同様に、式ＩＩＩの変数Ａ、Ｚ１、Ｒ２、Ｒ３ａまたはＲ３ｂのうちの１種または複数種の任意の他の具体的な値と組み合わせることができると理解される。
【０２０８】
式ＩＩＩのある特定の実施形態では、Ａ１は、ＣＨである。ある特定の実施形態では、Ａ１は、Ｃ−Ｚ３である。ある特定の実施形態では、Ａ１は、窒素である。
【０２０９】
式ＩＩＩのある特定の実施形態では、Ａ２は、ＣＨである。ある特定の実施形態では、Ａ２は、窒素である。
【０２１０】
式ＩＩＩのある特定の実施形態では、Ａ１は、ＣＨであり、Ａ２は、ＣＨである。ある特定の実施形態では、Ａ１は、Ｃ−Ｚ３であり、Ａ２は、ＣＨである。ある特定の実施形態では、Ａ１は、窒素であり、Ａ２は、ＣＨである。
【０２１１】
式ＩＩＩのある特定の実施形態では、Ａ１は、ＣＨであり、Ａ２は、窒素である。ある特定の実施形態では、Ａ１は、Ｃ−Ｚ３であり、Ａ２は、窒素である。ある特定の実施形態では、Ａ１は、窒素であり、Ａ２は、窒素である。
【０２１２】
式ＩＩＩのある特定の実施形態では、Ｚ５は、Ｆである。式ＩＩＩのある特定の実施形態では、ｎは１である。ある特定の実施形態では、ｎは２である。式ＩＩＩのある特定の実施形態では、ｎは１であり、Ｚ５はＦである。ある特定の実施形態では、ｎは２であり、各Ｚ５はＦである。
【０２１３】
式ＩＩＩのある特定の実施形態では、Ｚ５ａは、Ｈである。ある特定の実施形態では、Ｚ５ａは、Ｆである。
【０２１４】
式ＩＩＩのある特定の実施形態では、各Ｚ１ｗは、独立に、Ｚ１ａまたはＺ１ｂであり、Ｚ１ａおよびＺ１ｂ基は、同じであっても異なっていてもよい。ある特定の実施形態では、各Ｚ１ｗは、独立に、同じであっても異なっていてもよい（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、ハロゲン、または−ＮＲｎ１Ｓ（Ｏ）２Ｒｐ１である。
【０２１５】
式ＩＩＩのある特定の実施形態では、Ｚ１ｘは、Ｈである。ある特定の実施形態では、Ｚ１ｘは、（Ｃ１〜Ｃ８）アルキルである。ある特定の実施形態では、Ｚ１ｘは、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルである。ある特定の実施形態では、Ｚ１ｘは、（Ｃ１〜Ｃ３）アルキルである。ある特定の実施形態では、Ｚ１ｘは、メチルである。
【０２１６】
式ＩＩＩのある特定の実施形態では、Ｚ１ｙは、−ＮＲｎ１Ｓ（Ｏ）２Ｒｐ１、−ＮＲｎ１Ｓ（Ｏ）２ＮＲｑ１Ｒｒ１、または−ＮＲｑ１Ｒｒ１である。ある特定の実施形態では、Ｚ１ｙは、−ＮＲｎ１Ｓ（Ｏ）２Ｒｐ１または−ＮＲｎ１Ｓ（Ｏ）２ＮＲｑ１Ｒｒ１である。ある特定の実施形態では、Ｚ１ｙは、−ＮＲｎ１Ｓ（Ｏ）２Ｒｐ１である。ある特定の実施形態では、Ｚ１ｙは、−ＮＲｎ１Ｓ（Ｏ）２ＮＲｑ１Ｒｒ１である。ある特定の実施形態では、Ｚ１ｙは、−ＮＲｑ１Ｒｒ１である。
【０２１７】
式ＩＩＩのある特定の実施形態では、Ｚ１ｚは、Ｈまたはハロゲンである。ある特定の実施形態では、Ｚ１ｚは、Ｈである。ある特定の実施形態では、Ｚ１ｚは、ハロゲンである。ある特定の実施形態では、Ｚ１ｚは、Ｃｌである。ある特定の実施形態では、Ｚ１ｚは、Ｆである。ある特定の実施形態では、Ｚ１ｚは、Ｂｒである。
【０２１８】
式ＩＩＩのある特定の実施形態では、Ｚ１ｙは、−ＮＲｎ１Ｓ（Ｏ）２Ｒｐ１または−ＮＲｎ１Ｓ（Ｏ）２ＮＲｑ１Ｒｒ１であり、Ｚ１ｚは、ハロゲンである。ある特定の実施形態では、Ｚ１ｙは、−ＮＲｎ１Ｓ（Ｏ）２Ｒｐ１であり、Ｚ１ｚは、ハロゲンである。ある特定の実施形態では、Ｚ１ｘは、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルであり、Ｚ１ｙは、−ＮＲｎ１Ｓ（Ｏ）２Ｒｐ１または−ＮＲｎ１Ｓ（Ｏ）２ＮＲｑ１Ｒｒ１であり、Ｚ１ｚは、ハロゲンである。ある特定の実施形態では、Ｚ１ｘは、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルであり、Ｚ１ｙは、−ＮＲｎ１Ｓ（Ｏ）２Ｒｐ１であり、Ｚ１ｚは、ハロゲンである。
【０２１９】
式ＩＩＩのある特定の実施形態では、Ａは、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニルまたはピリダジニルであり、Ａの任意のピリジニル、ピリミジニル、ピラジニルまたはピリダジニルは、示されている位置において１個のＺ１基で置換され、そして、１個のＺ２基で置換され、そして、１または２個のＺ３基で任意選択的に置換されている。ある特定の実施形態では、Ａは、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニルまたはピリダジニルであり、Ａの任意のピリジニル、ピリミジニル、ピラジニルまたはピリダジニルは、示されている位置において１個のＺ１基で置換され、そして、１個のＺ２基で置換され、そして、１個のＺ３基で任意選択的に置換されている。
【０２２０】
ある特定の実施形態では、Ａは、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニルまたはピリダジニルであり、Ａの任意のピリジニル、ピリミジニル、ピラジニルまたはピリダジニルは、示されている位置において１個のＺ１基で置換され、そして、１個のＺ２基で置換されている。一態様では、Ａは、Ｚ３基で置換されていない。
【０２２１】
ある特定の実施形態では、Ａは、ピリジニルであり、Ａの任意のピリジニルは、示されている位置において１個のＺ１基で置換され、そして、１個のＺ２基で置換され、そして、１または２個のＺ３基で任意選択的に置換されている。ある特定の実施形態では、Ａは、ピリジニルであり、Ａの任意のピリジニルは、示されている位置において１個のＺ１基で置換され、そして、１個のＺ２基で置換され、そして、１個のＺ３基で任意選択的に置換されている。
【０２２２】
ある特定の実施形態では、Ａは、ピリジニルであり、Ａの任意のピリジニルは、示されている位置において１個のＺ１基で置換され、そして、１個のＺ２基で置換されている。一態様では、Ｚ２基は、ピリジニル基の窒素に対してアルファ位にて結合している。さらなる一態様では、Ａは、Ｚ３基で置換されていない。
【０２２３】
ある特定の実施形態では、Ａは、ピリミジニルであり、Ａの任意のピリジニルは、示されている位置において１個のＺ１基で置換され、そして、１個のＺ２基で置換され、そして、１または２個のＺ３基で任意選択的に置換されている。ある特定の実施形態では、Ａは、ピリミジニルであり、Ａの任意のピリジニルは、示されている位置において１個のＺ１基で置換され、そして、１個のＺ２基で置換され、そして、１個のＺ３基で任意選択的に置換されている。
【０２２４】
ある特定の実施形態では、Ａは、ピリミジニルであり、Ａの任意のピリジニルは、示されている位置において１個のＺ１基で置換され、そして、１個のＺ２基で置換されている。一態様では、Ａは、Ｚ３基で置換されていない。
【０２２５】
ある特定の実施形態では、Ａは、ピラジニルであり、Ａの任意のピリジニルは、示されている位置において１個のＺ１基で置換され、そして、１個のＺ２基で置換され、そして、１または２個のＺ３基で任意選択的に置換されている。ある特定の実施形態では、Ａは、ピラジニルであり、Ａの任意のピリジニルは、示されている位置において１個のＺ１基で置換され、そして、１個のＺ２基で置換され、そして、１個のＺ３基で任意選択的に置換されている。
【０２２６】
ある特定の実施形態では、Ａは、ピラジニルであり、Ａの任意のピリジニルは、示されている位置において１個のＺ１基で置換され、そして、１個のＺ２基で置換されている。一態様では、Ａは、Ｚ３基で置換されていない。
【０２２７】
ある特定の実施形態では、Ａは、
【化５６】
2016510038.tif 000058
である。
【０２２８】
ある特定の実施形態では、Ａは、
【化５７】
2016510038.tif 000059
である。
【０２２９】
ある特定の実施形態では、Ａは、
【化５８】
2016510038.tif 000060
である。
【０２３０】
ある特定の実施形態では、Ａは、
【化５９】
2016510038.tif 000061
である。
【０２３１】
ある特定の実施形態では、Ａは、
【化６０】
2016510038.tif 000062
である。
【０２３２】
式ＩＩＩのある特定の実施形態では、Ｒ２は、同じであっても異なっていてもよい１、２または３個のハロゲンで任意選択的に置換されているフェニルである。ある特定の実施形態では、Ｒ２は、同じであっても異なっていてもよい１または２個のハロゲンで任意選択的に置換されているフェニルである。ある特定の実施形態では、Ｒ２は、同じであっても異なっていてもよい２個のハロゲンで任意選択的に置換されているフェニルである。ある特定の実施形態では、Ｒ２は、１個のハロゲンで任意選択的に置換されているフェニルである。
【０２３３】
ある特定の実施形態では、Ｒ２は、３，５−ジフルオロフェニルまたは３−フルオロフェニルである。ある特定の実施形態では、Ｒ２は、３，５−ジフルオロフェニルである。ある特定の実施形態では、Ｒ２は、３−フルオロフェニルである。
【０２３４】
ある特定の実施形態では、部分
【化６１】
2016510038.tif 000063
は、
【化６２】
2016510038.tif 000064
であり、式中、Ｚ５ａは、Ｈまたはハロゲンである。
【０２３５】
式ＩＩＩのある特定の実施形態では、各Ｚ３は、存在する場合、独立に、メトキシ、ジメチルアミノまたはメチルアミノである。ある特定の実施形態では、Ｚ３は、存在する場合、メトキシである。ある特定の実施形態では、Ｚ３は、存在する場合、ジメチルアミノである。ある特定の実施形態では、Ｚ３は、存在する場合、メチルアミノである。ある特定の実施形態では、Ｚ３は、存在する場合、ハロゲンである。ある特定の実施形態では、Ｚ３は、存在する場合、フルオロである。ある特定の実施形態では、Ｚ３は、存在する場合、クロロである。ある特定の実施形態では、Ｚ３は、存在する場合、ブロモである。
【０２３６】
式ＩＩＩのある特定の実施形態では、各Ｒ３ａおよび各Ｒ３ｂは、それぞれＨである。ある特定の実施形態では、Ｒ３ａは、メチルであり、Ｒ３ｂは、Ｈである。
【０２３７】
式ＩＩＩのある特定の実施形態では、Ｚ２は、（Ｃ２〜Ｃ８）アルキニル、６〜１２員のアリール、５〜１２員のＣ連結ヘテロアリール、３〜１２員のＣ連結複素環、または−Ｃ（Ｏ）ＮＲｑ３Ｒｒ３であり、Ｚ２の任意の６〜１２員のアリール、５〜１２員のＣ連結ヘテロアリール、または３〜１２員のＣ連結複素環は、１、２、３、４または５個のＺ２ｂまたはＺ２ｃ基で任意選択的に置換されており、Ｚ２の任意の（Ｃ２〜Ｃ８）アルキニルは、１、２、３、４または５個のＺ２ｃ基で任意選択的に置換されている。
【０２３８】
ある特定の実施形態では、Ｚ２は、（Ｃ２〜Ｃ８）アルキニル、６〜１２員のアリール、５〜１２員のＣ連結ヘテロアリール、３〜１２員のＣ連結複素環、または−Ｃ（Ｏ）ＮＲｑ３Ｒｒ３であり、Ｚ２の任意の６〜１２員のアリール、５〜１２員のＣ連結ヘテロアリール、または３〜１２員のＣ連結複素環は、１、２、３、４または５個のＺ２ｃ基で任意選択的に置換されており、Ｚ２の任意の（Ｃ２〜Ｃ８）アルキニルは、１、２、３、４または５個のＺ２ｃ基で任意選択的に置換されている。
【０２３９】
ある特定の実施形態では、Ｚ２は、（Ｃ２〜Ｃ８）アルキニル、フェニル、５〜６員のＣ連結単環式ヘテロアリール、８〜１０員のＣ連結二環式ヘテロアリール、８〜１０員のＣ連結二環式複素環、または−Ｃ（Ｏ）ＮＲｑ３Ｒｒ３であり、Ｚ２の任意のフェニル、５〜６員のＣ連結単環式ヘテロアリール、８〜１０員のＣ連結二環式ヘテロアリール、または８〜１０員のＣ連結二環式複素環は、１、２、３、４または５個のＺ２ｂまたはＺ２ｃ基で任意選択的に置換されており、Ｚ２の任意の（Ｃ２〜Ｃ８）アルキニルは、１、２、３、４または５個のＺ２ｃ基で任意選択的に置換されている。
【０２４０】
ある特定の実施形態では、Ｚ２は、（Ｃ２〜Ｃ８）アルキニル、フェニル、５〜６員のＣ連結単環式ヘテロアリール、８〜１０員のＣ連結二環式ヘテロアリール、８〜１０員のＣ連結二環式複素環、または−Ｃ（Ｏ）ＮＲｑ３Ｒｒ３であり、Ｚ２の任意のフェニル、５〜６員のＣ連結単環式ヘテロアリール、８〜１０員のＣ連結二環式ヘテロアリール、または８〜１０員のＣ連結二環式複素環は、１、２、３、４または５個のＺ２ｃ基で任意選択的に置換されており、Ｚ２の任意の（Ｃ２〜Ｃ８）アルキニルは、１、２、３、４または５個のＺ２ｃ基で任意選択的に置換されている。
【０２４１】
ある特定の実施形態では、Ｚ２は、（Ｃ２〜Ｃ８）アルキニル、フェニル、５〜６員のＣ連結単環式ヘテロアリール、８〜１０員のＣ連結二環式ヘテロアリール、８〜１０員のＣ連結二環式複素環、または−Ｃ（Ｏ）ＮＲｑ３Ｒｒ３であり、５〜６員のＣ連結単環式ヘテロアリール、８〜１０員のＣ連結二環式ヘテロアリールまたは８〜１０員のＣ連結二環式複素環は、環系中に１〜９個の炭素原子および１〜４個のヘテロ原子を有しており、Ｚ２の任意のフェニル、５〜６員のＣ連結単環式ヘテロアリール、８〜１０員のＣ連結二環式ヘテロアリール、および８〜１０員のＣ連結二環式複素環は、１、２、３、４または５個のＺ２ｂまたはＺ２ｃ基で任意選択的に置換されており、Ｚ２の任意の（Ｃ２〜Ｃ８）アルキニルは、１、２、３、４または５個のＺ２ｃ基で任意選択的に置換されている。
【０２４２】
ある特定の実施形態では、Ｚ２は、（Ｃ２〜Ｃ８）アルキニル、フェニル、５〜６員のＣ連結単環式ヘテロアリール、８〜１０員のＣ連結二環式ヘテロアリール、８〜１０員のＣ連結二環式複素環、または−Ｃ（Ｏ）ＮＲｑ３Ｒｒ３であり、５〜６員のＣ連結単環式ヘテロアリール、８〜１０員のＣ連結二環式ヘテロアリールまたは８〜１０員のＣ連結二環式複素環は、環系中に１〜９個の炭素原子および１〜４個のヘテロ原子を有しており、Ｚ２の任意のフェニル、５〜６員のＣ連結単環式ヘテロアリール、８〜１０員のＣ連結二環式ヘテロアリール、および８〜１０員またはＣ連結二環式複素環は、１、２、３、４または５個のＺ２ｃ基で任意選択的に置換されており、Ｚ２の任意の（Ｃ２〜Ｃ８）アルキニルは、１、２、３、４または５個のＺ２ｃ基で任意選択的に置換されている。
【０２４３】
式ＩＩＩのある特定の実施形態では、Ｚ２は、１、２、３、４または５個のＺ２ｃ基で任意選択的に置換されている（Ｃ２〜Ｃ８）アルキニルである。ある特定の実施形態では、Ｚ２は、１、２、３または４個のＺ２ｃ基で任意選択的に置換されている（Ｃ２〜Ｃ８）アルキニルである。ある特定の実施形態では、Ｚ２は、１、２または３個のＺ２ｃ基で任意選択的に置換されている（Ｃ２〜Ｃ８）アルキニルである。ある特定の実施形態では、Ｚ２は、１または２個のＺ２ｃ基で任意選択的に置換されている（Ｃ２〜Ｃ８）アルキニルである。
【０２４４】
ある特定の実施形態では、Ｚ２は、式
【化６３】
2016510038.tif 000065
のものであり、Ｚ２の（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル部分のそれぞれは、存在する場合、１、２または３個のＺ２ｃ基で任意選択的に置換されており、Ｚ２ｂ基は、同じであっても異なっていてもよい。
【０２４５】
ある特定の実施形態では、Ｚ２は、式
【化６４】
2016510038.tif 000066
のものであり、Ｚ２の（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル部分のそれぞれは、１、２または３個のＺ２ｃ基で任意選択的に置換されており、Ｚ２ｂ基は、同じであっても異なっていてもよい。
【０２４６】
ある特定の実施形態では、Ｚ２は、式
【化６５】
2016510038.tif 000067
のものであり、Ｚ２の（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル部分のそれぞれは、１、２または３個のＺ２ｃ基で任意選択的に置換されており、Ｚ２ｂ基は、同じであっても異なっていてもよい。
【０２４７】
式ＩＩＩのある特定の実施形態では、Ｚ２は、１、２、３または４個のＺ２ｂまたはＺ２ｃ基で置換されており、Ｚ２ｂおよびＺ２ｃ基は、同じであっても異なっていてもよい。ある特定の実施形態では、Ｚ２は、１、２または３個のＺ２ｂまたはＺ２ｃ基で置換されており、Ｚ２ｂおよびＺ２ｃ基は、同じであっても異なっていてもよい。ある特定の実施形態では、Ｚ２は、１または２個のＺ２ｂまたはＺ２ｃ基で置換されており、Ｚ２ｂおよびＺ２ｃ基は、同じであっても異なっていてもよい。ある特定の実施形態では、Ｚ２は、１個のＺ２ｂまたはＺ２ｃ基で置換されている。
【０２４８】
式ＩＩＩのある特定の実施形態では、Ｚ２は、１、２または３個のＺ２ｂまたはＺ２ｃ基で任意選択的に置換されており、Ｚ２ｂおよびＺ２ｃ基は、同じであっても異なっていてもよい。ある特定の実施形態では、Ｚ２は、１個のＺ２ｂまたはＺ２ｃ基で置換されている。ある特定の実施形態では、Ｚ２は、２個のＺ２ｂまたはＺ２ｃ基で置換されており、Ｚ２ｂおよびＺ２ｃ基は、同じであっても異なっていてもよい。ある特定の実施形態では、Ｚ２は、３個のＺ２ｂまたはＺ２ｃ基で置換されており、Ｚ２ｂおよびＺ２ｃ基は、同じであっても異なっていてもよい。
【０２４９】
式ＩＩＩのある特定の実施形態では、Ｚ２は、１、２、３または４個のＺ２ｃ基で置換されており、Ｚ２ｃ基は、同じであっても異なっていてもよい。ある特定の実施形態では、Ｚ２は、１、２または３個のＺ２ｃ基で置換されており、Ｚ２ｃ基は、同じであっても異なっていてもよい。ある特定の実施形態では、Ｚ２は、１または２個のＺ２ｃ基で置換されており、Ｚ２ｃ基は、同じであっても異なっていてもよい。ある特定の実施形態では、Ｚ２は、１個のＺ２ｃ基で置換されている。
【０２５０】
式ＩＩＩのある特定の実施形態では、Ｚ２は、１、２または３個のＺ２ｃ基で任意選択的に置換されており、Ｚ２ｃ基は、同じであっても異なっていてもよい。ある特定の実施形態では、Ｚ２は、１個のＺ２ｃ基で置換されている。ある特定の実施形態では、Ｚ２は、２個のＺ２ｃ基で置換されており、Ｚ２ｃ基は、同じであっても異なっていてもよい。ある特定の実施形態では、Ｚ２は、３個のＺ２ｃ基で置換されており、Ｚ２ｃ基は、同じであっても異なっていてもよい。
【０２５１】
ある特定の実施形態では、各Ｚ２ｃは、独立に、ハロゲン、−ＯＲｎ４、ＮＲｑ４Ｒｒ４、−ＮＲｎ４ＣＯ２Ｒｐ４、−Ｃ（Ｏ）ＯＲｎ４、または−Ｃ（Ｏ）ＮＲｑ４Ｒｒ４である。ある特定の実施形態では、各Ｚ２ｃは、独立に、ハロゲンまたは−ＯＲｎ４である。
【０２５２】
ある特定の実施形態では、１、２、３、４または５個のＺ２ｂまたはＺ２ｃ基で任意選択的に置換されているＺ２は、
【化６６】
2016510038.tif 000068
である。
【０２５３】
ある特定の実施形態では、１、２、３、４または５個のＺ２ｂまたはＺ２ｃ基で任意選択的に置換されているＺ２は、
【化６７】
2016510038.tif 000069
である。
【０２５４】
ある特定の実施形態では、１、２、３、４または５個のＺ２ｂまたはＺ２ｃ基で任意選択的に置換されているＺ２は、
【化６８】
2016510038.tif 000070
である。
【０２５５】
ある特定の実施形態では、１、２、３、４または５個のＺ２ｂまたはＺ２ｃ基で任意選択的に置換されているＺ２は、
【化６９】
2016510038.tif 000071
である。
【０２５６】
ある特定の実施形態では、１、２、３、４または５個のＺ２ｂまたはＺ２ｃ基で任意選択的に置換されているＺ２は、
【化７０】
2016510038.tif 000072
である。
【０２５７】
ある特定の実施形態では、１、２、３、４または５個のＺ２ｂまたはＺ２ｃ基で任意選択的に置換されているＺ２は、
【化７１】
2016510038.tif 000073
である。
【０２５８】
式ＩＩＩのある特定の実施形態では、Ｒ１は、５〜１２員のヘテロアリールであり、Ｒ１の任意の５〜１２員のヘテロアリールは、１、２、３、４または５個のＺ４基で任意選択的に置換されている。
【０２５９】
式ＩＩＩのある特定の実施形態では、Ｒ１は、８〜１２員の二環式ヘテロアリールまたは８〜１２員の三環式ヘテロアリールであり、Ｒ１の任意の８〜１２員の二環式ヘテロアリールまたは８〜１２員の三環式ヘテロアリールは、１、２、３、４または５個のＺ４基で任意選択的に置換されている。
【０２６０】
ある特定の実施形態では、Ｒ１は、８〜１２員の三環式ヘテロアリールであり、Ｒ１の８〜１２員の三環式ヘテロアリールは、１、２、３、４または５個のＺ４基で任意選択的に置換されている。
【０２６１】
ある特定の実施形態では、Ｒ１は、８〜１２員の二環式ヘテロアリールまたは８〜１２員の三環式ヘテロアリールであり、８〜１２員の二環式ヘテロアリールまたは８〜１２員の三環式ヘテロアリールは、環系中に４〜１０個の炭素原子および１〜５個のヘテロ原子を有しており、Ｒ１の任意の８〜１２員の二環式ヘテロアリールまたは８〜１２員の三環式ヘテロアリールは、１、２、３、４または５個のＺ４基で任意選択的に置換されている。
【０２６２】
ある特定の実施形態では、Ｒ１は、８〜１２員の二環式ヘテロアリールまたは８〜１２員の三環式ヘテロアリールであり、８〜１２員の二環式ヘテロアリールまたは８〜１２員の三環式ヘテロアリールは、少なくとも一つの部分的に不飽和の環を含有しており、Ｒ１の任意の８〜１２員の二環式ヘテロアリールまたは８〜１２員の三環式ヘテロアリールは、１、２、３、４または５個のＺ４基で任意選択的に置換されている。
【０２６３】
ある特定の実施形態では、Ｒ１は、８〜１２員の三環式ヘテロアリールであり、８〜１２員の三環式ヘテロアリールは、少なくとも一つの部分的に不飽和の環を含有しており、Ｒ１の任意の８〜１２員の二環式ヘテロアリールまたは８〜１２員の三環式ヘテロアリールは、１、２、３、４または５個のＺ４基で任意選択的に置換されている。
【０２６４】
式ＩＩＩのある特定の実施形態では、Ｒ１は、８〜１２員の二環式ヘテロアリールまたは８〜１２員の三環式ヘテロアリールであり、８〜１２員の二環式ヘテロアリールまたは８〜１２員の三環式ヘテロアリールは、環系中に４〜９個の炭素原子および１〜５個のヘテロ原子を有しており、Ｒ１の任意の８〜１２員の二環式ヘテロアリールまたは８〜１２員の三環式ヘテロアリールは、１、２、３、４または５個のＺ４基で任意選択的に置換されている。
【０２６５】
ある特定の実施形態では、Ｒ１は、８〜１２員の二環式ヘテロアリールであり、８〜１２員の二環式ヘテロアリールは、環系中に６〜９個の炭素原子および１〜３個のヘテロ原子を有しており、Ｒ１の任意の８〜１２員の二環式ヘテロアリールは、１、２、３、４または５個のＺ４基で任意選択的に置換されている。
【０２６６】
ある特定の実施形態では、Ｒ１は、８〜１２員の二環式ヘテロアリールまたは８〜１２員の三環式ヘテロアリールであり、８〜１２員の二環式ヘテロアリールまたは８〜１２員の三環式ヘテロアリールは、環系中に６〜９個の炭素原子および１〜３個のヘテロ原子を有しており、Ｒ１の任意の８〜１２員の二環式ヘテロアリールまたは８〜１２員の三環式ヘテロアリールは、１、２、３、４または５個のＺ４基で任意選択的に置換されている。
【０２６７】
式ＩＩＩのある特定の実施形態では、Ｒ１は、次式ＩＩａを有している
【化７２】
2016510038.tif 000074
［式中、
Ｃは、結合している環Ｂの２個の炭素原子と一緒になって、３〜７員の単環式炭素環、５〜８員の二環式炭素環、３〜７員の単環式複素環、または５〜８員の二環式複素環を形成し、Ｃの任意の３〜７員の単環式炭素環、５〜８員の二環式炭素環、３〜７員の単環式複素環または５〜８員の二環式複素環は、１、２、３、４または５個のＺ４基で任意選択的に置換されており、Ｚ４基は、同じかまたは異なっており、
Ｂは、１、２または３個の窒素原子を有する５員または６員の単環式ヘテロアリールであり、Ｂは、１、２、３、４または５個のＺ４基で任意選択的に置換されており、Ｚ４基は、同じかまたは異なっている］。
【０２６８】
式ＩＩＩのある特定の実施形態では、Ｒ１は、次式ＩＩｂを有する
【化７３】
2016510038.tif 000075
［式中、
Ｃは、結合している環Ｂの２個の炭素原子と一緒になって、３〜７員の単環式炭素環、５〜８員の二環式炭素環、３〜７員の単環式複素環、または５〜８員の二環式複素環を形成し、Ｃの任意の３〜７員の単環式炭素環、５〜８員の二環式炭素環、３〜７員の単環式複素環または５〜８員の二環式複素環は、１、２、３、４または５個のＺ４基で任意選択的に置換されており、Ｚ４基は、同じかまたは異なっており、
Ｂは、１、２または３個の窒素原子を有する５員または６員の単環式ヘテロアリールであり、
Ｖは、ＣまたはＮであり、
Ｗは、ＣＺ４ｃ、ＮＺ４ｃまたはＮであり、
Ｘは、ＣＺ４ｃ、ＮＺ４ｃまたはＮであり、
Ｙは、ＣＺ４ｃもしくはＮであるか、または存在せず、
破線の結合は、単結合および二重結合から選択され、破線の結合、Ｖ、Ｗ、ＸおよびＹは、５員または６員の単環式ヘテロアリールＢが芳香族になるように選択され、
各Ｚ４ｃは、独立に、ＨまたはＺ４から選択され、Ｚ４基は、同じかまたは異なっている］。
【０２６９】
式ＩＩＩのある特定の実施形態では、Ｒ１は、次式ＩＩｃを有する
【化７４】
2016510038.tif 000076
［式中、
Ｃは、結合している環Ｂの２個の炭素原子と一緒になって、３〜７員の単環式炭素環、５〜８員の二環式炭素環、３〜７員の単環式複素環、または５〜８員の二環式複素環を形成し、Ｃの任意の３〜７員の単環式炭素環、５〜８員の二環式炭素環、３〜７員の単環式複素環または５〜８員の二環式複素環は、１、２、３、４または５個のＺ４基で任意選択的に置換されており、Ｚ４基は、同じかまたは異なっており、
Ｂは、１、２または３個の窒素原子を有する５員または６員の単環式ヘテロアリールであり、
Ｖは、ＣまたはＮであり、
Ｗは、ＣＺ４ｃまたはＮであり、
Ｘは、ＣＺ４ｃ、ＮＺ４ｃまたはＮであり、
Ｙは、ＣＺ４ｃもしくはＮであるか、または存在せず、
破線の結合は、単結合および二重結合から選択され、破線の結合、Ｖ、Ｗ、ＸおよびＹは、５員または６員の単環式ヘテロアリールＢが芳香族になるように選択され、
各Ｚ４ｃは、独立に、ＨまたはＺ４から選択され、Ｚ４基は、同じかまたは異なっている］。
【０２７０】
式ＩＩＩのある特定の実施形態では、Ｒ１は、次式ＩＩｄを有する
【化７５】
2016510038.tif 000077
［式中、
Ｃは、結合している２個の炭素原子と一緒になって、３〜７員の単環式炭素環、５〜９員の二環式炭素環、３〜７員の単環式複素環、または５〜９員の二環式複素環を形成し、Ｃの任意の３〜７員の単環式炭素環、５〜９員の二環式炭素環、３〜７員の単環式複素環または５〜９員の二環式複素環は、１、２、３、４または５個のＺ４基で任意選択的に置換されており、Ｚ４基は、同じかまたは異なっており、
各Ｚ４ｃは、独立に、ＨまたはＺ４から選択され、Ｚ４基は、同じかまたは異なっている］。
【０２７１】
式ＩＩＩのある特定の実施形態では、Ｒ１は、次式を有する
【化７６】
2016510038.tif 000078
［式中、
Ｃは、結合している２個の炭素原子と一緒になって、３〜７員の単環式炭素環または５〜９員の二環式炭素環を形成し、Ｃの任意の３〜７員の単環式炭素環または５〜９員の二環式炭素環は、１、２、３、４または５個のＺ４基で任意選択的に置換されており、Ｚ４基は、同じかまたは異なっている］。
【０２７２】
式ＩＩＩのある特定の実施形態では、Ｒ１は、次式
【化７７】
2016510038.tif 000079
を有する。
【０２７３】
式ＩＩＩのある特定の実施形態では、Ｃは、結合している２個の炭素原子と一緒になって、５〜７員の単環式炭素環または５〜７員の二環式炭素環を形成し、Ｃの任意の５〜７員の単環式炭素環または５〜７員の二環式炭素環は、１、２、３または４個のＺ４基で任意選択的に置換されており、Ｚ４基は、同じかまたは異なっている。
【０２７４】
式ＩＩＩのある特定の実施形態では、各Ｚ４は、独立に、（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、（Ｃ３〜Ｃ７）炭素環、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＲｑ５Ｒｒ５、−ＮＲｎ５ＣＯＲｐ５、−ＮＲｎ５ＣＯ２Ｒｐ５、−Ｃ（Ｏ）ＯＲｎ５、または−Ｃ（Ｏ）ＮＲｑ５Ｒｒ５であり、Ｚ４の任意の（Ｃ３〜Ｃ７）炭素環または（Ｃ１〜Ｃ８）アルキルは、１、２、３、４または５個のＺ４ａ基で任意選択的に置換されている。
【０２７５】
ある特定の実施形態では、各Ｚ４は、独立に、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルまたはハロゲンであり、Ｚ４の任意の（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルは、同じであっても異なっていてもよい１、２、３、４または５個のハロゲンで任意選択的に置換されている。ある特定の実施形態では、各Ｚ４は、独立に、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルまたはハロゲンであり、Ｚ４の任意の（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルは、同じであっても異なっていてもよい１、２、３、４または５個のハロゲンで任意選択的に置換されている。ある特定の実施形態では、各Ｚ４は、独立に、（Ｃ１〜Ｃ３）アルキルまたはハロゲンであり、Ｚ４の任意の（Ｃ１〜Ｃ３）アルキルは、同じであっても異なっていてもよい１、２、３、４または５個のハロゲンで任意選択的に置換されている。
【０２７６】
ある特定の実施形態では、各Ｚ４は、独立に、フルオロ、トリフルオロメチルまたはジフルオロメチルである。
【０２７７】
式ＩＩＩのある特定の実施形態では、１、２、３、４または５個のＺ４基で任意選択的に置換されているＲ１は、
【化７８】
2016510038.tif 000080
である。
【０２７８】
ある特定の実施形態では、１、２、３、４または５個のＺ４基で任意選択的に置換されているＲ１は、
【化７９】
2016510038.tif 000081
である。
【０２７９】
ある特定の実施形態では、１、２、３、４または５個のＺ４基で任意選択的に置換されているＲ１は、
【化８０】
2016510038.tif 000082
である。
【０２８０】
ある特定の実施形態では、１、２、３、４または５個のＺ４基で任意選択的に置換されているＲ１は、
【化８１】
2016510038.tif 000083
である。ある特定の実施形態では、１、２、３、４または５個のＺ４基で任意選択的に置換されているＲ１は、
【化８２】
2016510038.tif 000084
である。
【０２８１】
ある特定の実施形態では、１、２、３、４または５個のＺ４基で任意選択的に置換されているＲ１は、
【化８３】
2016510038.tif 000085
である。ある特定の実施形態では、１、２、３、４または５個のＺ４基で任意選択的に置換されているＲ１は、
【化８４】
2016510038.tif 000086
である。
【０２８２】
ある特定の実施形態では、１、２、３、４または５個のＺ４基で任意選択的に置換されているＲ１は、
【化８５】
2016510038.tif 000087
である。
【０２８３】
ある特定の実施形態では、Ｒ１は、１、２、３、４または５個のＺ４基で任意選択的に置換されている
【化８６】
2016510038.tif 000088
である。
【０２８４】
ある特定の実施形態では、Ｒ１は、１、２、３、４または５個のＺ４基で任意選択的に置換されている
【化８７】
2016510038.tif 000089
である。
【０２８５】
式ＩＩＩのある特定の実施形態では、各Ｚ４は、独立に、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルまたはハロゲンであり、Ｚ４の任意の（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルは、同じであっても異なっていてもよい１、２、３、４または５個のハロゲンで任意選択的に置換されている。
【０２８６】
ある特定の実施形態では、各Ｚ４は、独立に、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−ＣＮまたはハロゲンであり、Ｚ４の任意の（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルは、同じであっても異なっていてもよい１、２、３、４または５個のハロゲンで任意選択的に置換されている。
【０２８７】
ある特定の実施形態では、各Ｚ４は、独立に、フルオロ、トリフルオロメチル、またはジフルオロメチルである。
【０２８８】
ある特定の実施形態では、各Ｚ４は、独立に、フルオロ、トリフルオロメチル、−ＣＮ、またはジフルオロメチルである。
【０２８９】
式ＩＩＩのある特定の実施形態では、Ｚ１は、フェニル、５〜１４員のヘテロアリール、または３〜１４員の複素環であり、Ｚ１の任意のフェニル、５〜１４員のヘテロアリール、または３〜１４員の複素環は、１、２、３、４または５個のＺ１ａまたはＺ１ｂ基で任意選択的に置換されている。
【０２９０】
ある特定の実施形態では、Ｚ１は、フェニル、５〜１２員のヘテロアリール、または３〜１２員の複素環であり、Ｚ１の任意のフェニル、５〜１２員のヘテロアリール、または３〜１２員の複素環は、１、２、３、４または５個のＺ１ａまたはＺ１ｂ基で任意選択的に置換されている。
【０２９１】
ある特定の実施形態では、Ｚ１は、フェニル、５〜１４員のヘテロアリール、または３〜１４員の複素環であり、Ｚ１の任意のフェニル、５〜１４員のヘテロアリール、または３〜１４員の複素環は、１、２、３、４または５個のＺ１ａ基で任意選択的に置換されている。
【０２９２】
ある特定の実施形態では、Ｚ１は、フェニル、５〜１２員のヘテロアリール、または３〜１２員の複素環であり、Ｚ１の任意のフェニル、５〜１２員のヘテロアリール、または３〜１２員の複素環は、１、２、３、４または５個のＺ１ａ基で任意選択的に置換されている。
【０２９３】
ある特定の実施形態では、Ｚ１は、フェニル、５〜６員の単環式ヘテロアリール、８〜１０員の二環式ヘテロアリール、８〜１０員の二環式複素環、または９〜１２員の三環式複素環であり、Ｚ１の任意のフェニル、５〜６員の単環式ヘテロアリール、８〜１０員の二環式ヘテロアリール、８〜１０員の二環式複素環、または９〜１２員の三環式複素環は、１、２、３、４または５個のＺ１ａまたはＺ１ｂ基で任意選択的に置換されている。
【０２９４】
ある特定の実施形態では、Ｚ１は、フェニル、５〜６員の単環式ヘテロアリール、８〜１０員の二環式ヘテロアリール、８〜１０員の二環式複素環、または９〜１２員の三環式複素環であり、Ｚ１の任意のフェニル、５〜６員の単環式ヘテロアリール、８〜１０員の二環式ヘテロアリール、８〜１０員の二環式複素環、または９〜１２員の三環式複素環は、１、２、３、４または５個のＺ１ａ基で任意選択的に置換されている。
【０２９５】
ある特定の実施形態では、Ｚ１は、フェニル、５〜６員の単環式ヘテロアリール、８〜１０員の二環式ヘテロアリール、８〜１０員の二環式複素環、または９〜１２員の三環式複素環であり、５〜６員の単環式ヘテロアリール、８〜１０員の二環式ヘテロアリール、８〜１０員の二環式複素環、または９〜１２員の三環式複素環は、環系中に１〜１１個の炭素原子および１〜５個のヘテロ原子を有しており、Ｚ１の任意のフェニル、５〜６員の単環式ヘテロアリール、８〜１０員の二環式ヘテロアリール、８〜１０員の二環式複素環、または９〜１２員の三環式複素環は、１、２、３、４または５個のＺ１ａまたはＺ１ｂ基で任意選択的に置換されている。
【０２９６】
ある特定の実施形態では、Ｚ１は、フェニル、５〜６員の単環式ヘテロアリール、８〜１０員の二環式ヘテロアリール、８〜１０員の二環式複素環、または９〜１２員の三環式複素環であり、５〜６員の単環式ヘテロアリール、８〜１０員の二環式ヘテロアリール、８〜１０員の二環式複素環、または９〜１２員の三環式複素環は、環系中に１〜１１個の炭素原子および１〜５個のヘテロ原子を有しており、Ｚ１の任意のフェニル、５〜６員の単環式ヘテロアリール、８〜１０員の二環式ヘテロアリール、８〜１０員の二環式複素環、または９〜１２員の三環式複素環は、１、２、３、４または５個のＺ１ａ基で任意選択的に置換されている。
【０２９７】
ある特定の実施形態では、Ｚ１は、フェニル、５〜６員の単環式ヘテロアリール、８〜１０員の二環式ヘテロアリール、８〜１０員の二環式複素環、または９〜１２員の三環式複素環であり、５〜６員の単環式ヘテロアリール、８〜１０員の二環式ヘテロアリール、８〜１０員の二環式複素環、または９〜１２員の三環式複素環は、環系中に４〜１１個の炭素原子および１〜３個のヘテロ原子を有しており、Ｚ１の任意のフェニル、５〜６員の単環式ヘテロアリール、８〜１０員の二環式ヘテロアリール、８〜１０員の二環式複素環、または９〜１２員の三環式複素環は、１、２、３、４または５個のＺ１ａまたはＺ１ｂ基で任意選択的に置換されている。
【０２９８】
ある特定の実施形態では、Ｚ１は、フェニル、５〜６員の単環式ヘテロアリール、８〜１０員の二環式ヘテロアリール、８〜１０員の二環式複素環、または９〜１２員の三環式複素環であり、５〜６員の単環式ヘテロアリール、８〜１０員の二環式ヘテロアリール、８〜１０員の二環式複素環、または９〜１２員の三環式複素環は、環系中に４〜１１個の炭素原子および１〜３個のヘテロ原子を有しており、Ｚ１の任意のフェニル、５〜６員の単環式ヘテロアリール、８〜１０員の二環式ヘテロアリール、８〜１０員の二環式複素環、または９〜１２員の三環式複素環は、１、２、３、４または５個のＺ１ａ基で任意選択的に置換されている。
【０２９９】
ある特定の実施形態では、Ｚ１は、８〜１０員の二環式ヘテロアリールまたは８〜１０員の二環式複素環であり、Ｚ１の任意の８〜１０員の二環式ヘテロアリールまたは８〜１０員の二環式複素環は、１、２、３、４または５個のＺ１ａまたはＺ１ｂ基で任意選択的に置換されている。
【０３００】
ある特定の実施形態では、Ｚ１は、８〜１０員の二環式ヘテロアリールまたは８〜１０員の二環式複素環であり、Ｚ１の任意の８〜１０員の二環式ヘテロアリールまたは８〜１０員の二環式複素環は、１、２、３、４または５個のＺ１ａ基で任意選択的に置換されている。
【０３０１】
ある特定の実施形態では、Ｚ１は、８〜１０員の二環式ヘテロアリールまたは８〜１０員の二環式複素環であり、８〜１０員の二環式ヘテロアリールまたは８〜１０員の二環式複素環は、環系中に３〜９個の炭素原子および１〜５個のヘテロ原子を有しており、Ｚ１の任意の８〜１０員の二環式ヘテロアリールまたは８〜１０員の二環式複素環は、１、２、３、４または５個のＺ１ａまたはＺ１ｂ基で任意選択的に置換されている。
【０３０２】
ある特定の実施形態では、Ｚ１は、８〜１０員の二環式ヘテロアリールまたは８〜１０員の二環式複素環であり、８〜１０員の二環式ヘテロアリールまたは８〜１０員の二環式複素環は、環系中に３〜９個の炭素原子および１〜５個のヘテロ原子を有しており、Ｚ１の任意の８〜１０員の二環式ヘテロアリールまたは８〜１０員の二環式複素環は、１、２、３、４または５個のＺ１ａ基で任意選択的に置換されている。
【０３０３】
式ＩＩＩのある特定の実施形態では、Ｚ１は、Ｚ１ｂで置換されていない。
【０３０４】
式ＩＩＩのある特定の実施形態では、各Ｚ１ａは、独立に、オキソ、（Ｃ３〜Ｃ７）炭素環、ハロゲン、−ＣＮ、−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、−ＮＲｑ１Ｒｒ１、−ＮＲｎ１ＣＯＲｐ１、−ＮＲｎ１ＣＯ２Ｒｐ１、−ＮＲｎ１ＣＯＮＲｑ１Ｒｒ１、−ＮＲｎ１Ｓ（Ｏ）２Ｒｐ１、−ＮＲｎ１Ｓ（Ｏ）２ＮＲｑ１Ｒｒ１、または−Ｃ（Ｏ）ＮＲｑ１Ｒｒ１である。
【０３０５】
ある特定の実施形態では、各Ｚ１ａは、独立に、−ＮＲｎ１Ｓ（Ｏ）２Ｒｐ１、−ＮＲｎ１Ｓ（Ｏ）２ＮＲｑ１Ｒｒ１、またはハロゲンである。ある特定の実施形態では、各Ｚ１ａは、独立に、ハロゲンまたは−ＮＲｎ１Ｓ（Ｏ）２Ｒｐ１である。ある特定の実施形態では、各Ｚ１ａは、独立に、ハロゲンまたは−ＮＲｎ１Ｓ（Ｏ）２ＮＲｑ１Ｒｒ１である。
【０３０６】
ある特定の実施形態では、Ｚ１は、２個のＺ１ａ基で置換されており、各Ｚ１ａは、独立に、−ＮＲｎ１Ｓ（Ｏ）２Ｒｐ１、−ＮＲｎ１Ｓ（Ｏ）２ＮＲｑ１Ｒｒ１、またはハロゲンである。
【０３０７】
ある特定の実施形態では、各Ｚ１ａは、独立に、ハロゲンまたは−ＮＲｎ１Ｓ（Ｏ）２Ｒｐ１であり、各Ｚ１ｂは、同じであっても異なっていてもよい（Ｃ１〜Ｃ８）アルキルである。
【０３０８】
ある特定の実施形態では、Ｚ１ａは、−ＮＲｎ１Ｓ（Ｏ）２Ｒｐ１または−ＮＲｎ１Ｓ（Ｏ）２ＮＲｑ１Ｒｒ１である。ある特定の実施形態では、Ｚ１ａは、ハロゲンである。ある特定の実施形態では、Ｚ１ａは、−ＮＲｑ１Ｒｒ１、−ＮＲｎ１ＣＯＲｐ１、−ＮＲｎ１ＣＯ２Ｒｐ１、または−ＮＲｎ１ＣＯＮＲｑ１Ｒｒ１である。
【０３０９】
ある特定の実施形態では、Ｚ１ａは、ハロゲン、−ＯＲｎ１、または−Ｃ（Ｏ）ＮＲｑ１Ｒｒ１である。
【０３１０】
ある特定の実施形態では、Ｚ１ａは、ハロゲンまたは−Ｃ（Ｏ）ＮＲｑ１Ｒｒ１である。
【０３１１】
ある特定の実施形態では、Ｚ１ａは、ハロゲン、−ＯＨ、または−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２である。
【０３１２】
ある特定の実施形態では、Ｚ１ａは、フルオロ、−ＯＨ、または−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２である。
【０３１３】
ある特定の実施形態では、各Ｚ１ｂは、同じであっても異なっていてもよい（Ｃ１〜Ｃ８）アルキルである。
【０３１４】
ある特定の実施形態では、各Ｚ１ｂは、独立に、メチルまたはジフルオロメチルである。
【０３１５】
式ＩＩＩのある特定の実施形態では、Ｚ１は、１、２、３、４または５個のＺ１ａまたはＺ１ｂで任意選択的に置換されている
【化８８】
2016510038.tif 000090
である。
【０３１６】
ある特定の実施形態では、Ｚ１は、
【化８９】
2016510038.tif 000091
であり、各Ｚ１ｗは、独立に、Ｚ１ａ、Ｚ１ｂまたはＨである。ある特定の実施形態では、各Ｚ１ａは、独立に、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＲｎ１、−ＮＲｎ１Ｓ（Ｏ）２Ｒｐ１、−ＮＲｎ１Ｓ（Ｏ）２ＮＲｑ１Ｒｒ１、−ＮＲｑ１Ｒｒ１、−ＮＲｎ１ＣＯＲｐ１、−ＮＲｎ１ＣＯＮＲｑ１Ｒｒ１、または−ＮＲｎ１ＣＯ２Ｒｐ１であり、各Ｚ１ｂは、独立に、（Ｃ１〜Ｃ８アルキル）であり、（Ｃ１〜Ｃ８アルキル）は、同じかまたは異なっている１、２または３個のハロゲンで任意選択的に置換されており、Ｚ１ｗの少なくとも一つは、Ｚ１ａまたはＺ１ｂである。ある特定の実施形態では、Ｚ１ｗの少なくとも二つは、独立に、Ｚ１ａである。ある特定の実施形態では、各Ｚ１ａは、独立に、ハロゲン、−ＮＲｎ１Ｓ（Ｏ）２Ｒｐ１、または−ＮＲｎ１Ｓ（Ｏ）２ＮＲｑ１Ｒｒ１である。
【０３１７】
ある特定の実施形態では、Ｚ１は、
【化９０】
2016510038.tif 000092
［式中、各Ｚ１ａは、独立に、ハロゲン、−ＮＲｎ１Ｓ（Ｏ）２Ｒｐ１または−ＮＲｎ１Ｓ（Ｏ）２ＮＲｑ１Ｒｒ１である］である。
【０３１８】
ある特定の実施形態では、Ｚ１は、１、２、３または４個のＺ１ａまたはＺ１ｂで任意選択的に置換されている
【化９１】
2016510038.tif 000093
である。
【０３１９】
ある特定の実施形態では、Ｚ１は、
【化９２】
2016510038.tif 000094
である。
【０３２０】
ある特定の実施形態では、１、２、３、４または５個のＺ１ａまたはＺ１ｂ基で任意選択的に置換されているＺ１は、
【化９３】
2016510038.tif 000095
である。
【０３２１】
ある特定の実施形態では、１、２、３、４または５個のＺ１ａまたはＺ１ｂ基で任意選択的に置換されているＺ１は、
【化９４】
2016510038.tif 000096
である。
【０３２２】
ある特定の実施形態では、１、２、３、４または５個のＺ１ａまたはＺ１ｂ基で任意選択的に置換されているＺ１は、
【化９５】
2016510038.tif 000097
である。
【０３２３】
ある特定の実施形態では、１、２、３、４または５個のＺ１ａまたはＺ１ｂ基で任意選択的に置換されているＺ１は、
【化９６】
2016510038.tif 000098
である。
【０３２４】
ある特定の実施形態では、１、２、３、４または５個のＺ１ａまたはＺ１ｂ基で任意選択的に置換されているＺ１は、
【化９７】
2016510038.tif 000099
である。
【０３２５】
ある特定の実施形態では、Ｚ１は、
【化９８】
2016510038.tif 000100
である。
【０３２６】
ある特定の実施形態では、Ｚ２−Ａ−Ｚ１は、
【化９９】
2016510038.tif 000101
である。
【０３２７】
式ＩＩＩの一つの変形形態では、Ａは、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニルまたはピリダジニルであり、Ｒ１は、同じであっても異なっていてもよい１、２、３、４または５個のＺ４基で任意選択的に置換されている５〜１２員のヘテロアリールである。別の変形形態では、Ａは、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニルまたはピリダジニルであり、Ｒ１は、８〜１２員の二環式ヘテロアリールまたは８〜１２員の三環式ヘテロアリールであり、Ｒ１の任意の８〜１２員の二環式ヘテロアリールまたは８〜１２員の三環式ヘテロアリールは、１、２、３、４または５個のＺ４基で任意選択的に置換されている。別の変形形態では、Ａは、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニルまたはピリダジニルであり、Ｒ１は、８〜１２員の二環式ヘテロアリールまたは８〜１２員の三環式ヘテロアリールであり、Ｒ１の任意の８〜１２員の二環式ヘテロアリールまたは８〜１２員の三環式ヘテロアリールは、１、２、３、４または５個のＺ４基で任意選択的に置換されており、各Ｚ４は、独立に、フルオロ、トリフルオロメチルまたはジフルオロメチルである。
【０３２８】
式ＩＩＩの一つの変形形態では、Ａは、ピリジニルであり、Ｒ１は、８〜１２員の二環式ヘテロアリールまたは８〜１２員の三環式ヘテロアリールであり、Ｒ１の任意の８〜１２員の二環式ヘテロアリールまたは８〜１２員の三環式ヘテロアリールは、同じであっても異なっていてもよい１、２、３、４または５個のＺ４基で任意選択的に置換されている。
【０３２９】
式ＩＩＩの一つの変形形態では、Ａは、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニルまたはピリダジニルであり、Ｒ２は、３，５−ジフルオロフェニルである。別の変形形態では、Ａは、ピリジニルであり、Ｒ２は、３，５−ジフルオロフェニルである。別の変形形態では、Ａは、ピリミジニルであり、Ｒ２は、３，５−ジフルオロフェニルである。別の変形形態では、Ａは、ピラジニルであり、Ｒ２は、３，５−ジフルオロフェニルである。別の変形形態では、Ａは、ピリダジニルであり、Ｒ２は、３，５−ジフルオロフェニルである。
【０３３０】
式ＩＩＩの一つの変形形態では、Ａは、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニルまたはピリダジニルであり、Ｚ１は、フェニル、５〜６員の単環式ヘテロアリール、８〜１０員の二環式ヘテロアリール、８〜１０員の二環式複素環、または９〜１２員の三環式複素環であり、Ｚ１の任意のフェニル、５〜６員の単環式ヘテロアリール、８〜１０員の二環式ヘテロアリール、８〜１０員の二環式複素環、または９〜１２員の三環式複素環は、同じであっても異なっていてもよい１、２、３、４または５個のＺ１ａ基で任意選択的に置換されている。別の変形形態では、Ａは、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニルまたはピリダジニルであり、Ｚ１は、１、２、３、４または５個のＺ１ａ基で任意選択的に置換されているフェニルである。別の変形形態では、Ａは、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニルまたはピリダジニルであり、Ｚ１は、５〜６員の単環式ヘテロアリールまたは８〜１０員の二環式ヘテロアリールであり、Ｚ１の任意の５〜６員の単環式ヘテロアリールまたは８〜１０員の二環式ヘテロアリールは、１、２、３、４または５個のＺ１ａ基で任意選択的に置換されている。別の変形形態では、Ａは、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニルまたはピリダジニルであり、Ｚ１は、８〜１０員の二環式複素環または９〜１２員の三環式複素環であり、Ｚ１の任意の８〜１０員の二環式複素環または９〜１２員の三環式複素環は、１、２、３、４または５個のＺ１ａ基で任意選択的に置換されている。
【０３３１】
式ＩＩＩの一つの変形形態では、Ａはピリジニルであり、Ｚ１は、フェニル、５〜６員の単環式ヘテロアリール、８〜１０員の二環式ヘテロアリール、８〜１０員の二環式複素環、または９〜１２員の三環式複素環であり、Ｚ１の任意のフェニル、５〜６員の単環式ヘテロアリール、８〜１０員の二環式ヘテロアリール、８〜１０員の二環式複素環、または９〜１２員の三環式複素環は、同じであっても異なっていてもよい１、２、３、４または５個のＺ１ａ基で任意選択的に置換されている。別の変形形態では、Ａはピリジニルであり、Ｚ１は、１、２、３、４または５個のＺ１ａ基で任意選択的に置換されているフェニルである。別の変形形態では、Ａはピリジニルであり、Ｚ１は、５〜６員の単環式ヘテロアリールまたは８〜１０員の二環式ヘテロアリールであり、Ｚ１の任意の５〜６員の単環式ヘテロアリールまたは８〜１０員の二環式ヘテロアリールは、１、２、３、４または５個のＺ１ａ基で任意選択的に置換されている。別の変形形態では、Ａはピリジニルであり、Ｚ１は、８〜１０員の二環式複素環または９〜１２員の三環式複素環であり、Ｚ１の任意の８〜１０員の二環式複素環または９〜１２員の三環式複素環は、１、２、３、４または５個のＺ１ａ基で任意選択的に置換されている。
【０３３２】
式ＩＩＩの一つの変形形態では、Ａは、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニルまたはピリダジニルであり、Ｚ２は、（Ｃ２〜Ｃ８）アルキニル、６〜１２員のアリール、５〜１２員のＣ連結ヘテロアリール、３〜１２員のＣ連結複素環、または−Ｃ（Ｏ）ＮＲｑ３Ｒｒ３であり、Ｚ２の任意の６〜１２員のアリール、５〜１２員のＣ連結ヘテロアリール、または３〜１２員のＣ連結複素環は、同じであっても異なっていてもよい１、２、３、４または５個のＺ２ｂまたはＺ２ｃ基で任意選択的に置換されており、Ｚ２の任意の（Ｃ２〜Ｃ８）アルキニルは、同じであっても異なっていてもよい１、２、３、４または５個のＺ２ｃ基で任意選択的に置換されている。別の変形形態では、Ａは、ピリジニルであり、Ｚ２は、（Ｃ２〜Ｃ８）アルキニル、６〜１２員のアリール、５〜１２員のＣ連結ヘテロアリール、３〜１２員のＣ連結複素環、または−Ｃ（Ｏ）ＮＲｑ３Ｒｒ３であり、Ｚ２の任意の６〜１２員のアリール、５〜１２員のＣ連結ヘテロアリール、または３〜１２員のＣ連結複素環は、１、２、３、４または５個のＺ２ｂまたはＺ２ｃ基で任意選択的に置換されており、Ｚ２の任意の（Ｃ２〜Ｃ８）アルキニルは、１、２、３、４または５個のＺ２ｃ基で任意選択的に置換されている。別の変形形態では、Ａは、ピリミジニルであり、Ｚ２は、（Ｃ２〜Ｃ８）アルキニル、６〜１２員のアリール、５〜１２員のＣ連結ヘテロアリール、３〜１２員のＣ連結複素環、または−Ｃ（Ｏ）ＮＲｑ３Ｒｒ３であり、Ｚ２の任意の６〜１２員のアリール、５〜１２員のＣ連結ヘテロアリール、または３〜１２員のＣ連結複素環は、１、２、３、４または５個のＺ２ｂまたはＺ２ｃ基で任意選択的に置換されており、Ｚ２の任意の（Ｃ２〜Ｃ８）アルキニルは、１、２、３、４または５個のＺ２ｃ基で任意選択的に置換されている。別の変形形態では、Ａは、ピラジニルであり、Ｚ２は、（Ｃ２〜Ｃ８）アルキニル、６〜１２員のアリール、５〜１２員のＣ連結ヘテロアリール、３〜１２員のＣ連結複素環、または−Ｃ（Ｏ）ＮＲｑ３Ｒｒ３であり、Ｚ２の任意の６〜１２員のアリール、５〜１２員のＣ連結ヘテロアリール、または３〜１２員のＣ連結複素環は、１、２、３、４または５個のＺ２ｂまたはＺ２ｃ基で任意選択的に置換されており、Ｚ２の任意の（Ｃ２〜Ｃ８）アルキニルは、１、２、３、４または５個のＺ２ｃ基で任意選択的に置換されている。別の変形形態では、Ａは、ピリダジニルであり、Ｚ２は、（Ｃ２〜Ｃ８）アルキニル、６〜１２員のアリール、５〜１２員のＣ連結ヘテロアリール、３〜１２員のＣ連結複素環、または−Ｃ（Ｏ）ＮＲｑ３Ｒｒ３であり、Ｚ２の任意の６〜１２員のアリール、５〜１２員のＣ連結ヘテロアリール、または３〜１２員のＣ連結複素環は、１、２、３、４または５個のＺ２ｂまたはＺ２ｃ基で任意選択的に置換されており、Ｚ２の任意の（Ｃ２〜Ｃ８）アルキニルは、１、２、３、４または５個のＺ２ｃ基で任意選択的に置換されている。
【０３３３】
式ＩＩＩの一つの変形形態では、Ａは、１個のＺ１部分および１個のＺ２部分で置換されておりかつＺ３部分で置換されていない（０個）ピリジニルであり、Ｚ２は、（Ｃ２〜Ｃ８）アルキニルまたはアリールであり、Ｚ２は、式ＩＩＩにより提示されている通り、任意選択的に置換されていてもよい。別の変形形態では、Ａは、１個のＺ１部分および１個のＺ２部分で置換されておりかつＺ３部分で置換されていない（０個）ピリジニルであり、Ｚ２は、（Ｃ２〜Ｃ８）アルキニルであり、Ｚ２は、式ＩＩＩにより提示されている通り、任意選択的に置換されていてもよい。特定の変形形態では、Ａは、１個のＺ１部分で置換されており、かつピリジニル環の窒素原子に対してアルファ位にて１個のＺ２部分で置換されており、かつＺ３部分で置換されていない（０個）ピリジニルであり、Ｚ２は、（Ｃ２〜Ｃ８）アルキニルであり、Ｚ２は、式ＩＩＩにより提示されている通り、任意選択的に置換されていてもよい。
【０３３４】
式ＩＩＩの一つの変形形態では、Ｒ１は、同じであっても異なっていてもよい１、２、３、４または５個のＺ４基で任意選択的に置換されている５〜１２員のヘテロアリールであり、Ｚ１は、フェニル、５〜６員の単環式ヘテロアリール、８〜１０員の二環式ヘテロアリール、８〜１０員の二環式複素環、または９〜１２員の三環式複素環であり、Ｚ１の任意のフェニル、５〜６員の単環式ヘテロアリール、８〜１０員の二環式ヘテロアリール、８〜１０員の二環式複素環、または９〜１２員の三環式複素環は、同じであっても異なっていてもよい１、２、３、４または５個のＺ１ａ基で任意選択的に置換されている。別の変形形態では、Ｒ１は、８〜１２員の二環式ヘテロアリールまたは８〜１２員の三環式ヘテロアリールであり、Ｒ１の任意の８〜１２員の二環式ヘテロアリールまたは８〜１２員の三環式ヘテロアリールは、１、２、３、４または５個のＺ４基で任意選択的に置換されており、Ｚ１は、フェニル、５〜６員の単環式ヘテロアリール、８〜１０員の二環式ヘテロアリール、８〜１０員の二環式複素環、または９〜１２員の三環式複素環であり、Ｚ１の任意のフェニル、５〜６員の単環式ヘテロアリール、８〜１０員の二環式ヘテロアリール、８〜１０員の二環式複素環、または９〜１２員の三環式複素環は、１、２、３、４または５個のＺ１ａ基で任意選択的に置換されている。
【０３３５】
式ＩＩＩの一つの変形形態では、Ｒ１は、８〜１２員の二環式ヘテロアリールまたは８〜１２員の三環式ヘテロアリールであり、Ｒ１の任意の８〜１２員の二環式ヘテロアリールまたは８〜１２員の三環式ヘテロアリールは、同じであっても異なっていてもよい１、２、３、４または５個のＺ４基で任意選択的に置換されており、Ｚ１は、８〜１０員の二環式ヘテロアリールまたは８〜１０員の二環式複素環であり、Ｚ１の任意の８〜１０員の二環式ヘテロアリールまたは８〜１０員の二環式複素環は、同じであっても異なっていてもよい１、２、３、４または５個のＺ１ａ基で任意選択的に置換されている。
【０３３６】
式ＩＩＩの一つの変形形態では、Ｒ１は、同じであっても異なっていてもよい１、２、３、４または５個のＺ４基で任意選択的に置換されている５〜１２員のヘテロアリールであり、Ｚ２は、（Ｃ２〜Ｃ８）アルキニル、６〜１２員のアリール、５〜１２員のＣ連結ヘテロアリール、３〜１２員のＣ連結複素環、または−Ｃ（Ｏ）ＮＲｑ３Ｒｒ３であり、Ｚ２の任意の６〜１２員のアリール、５〜１２員のＣ連結ヘテロアリール、または３〜１２員のＣ連結複素環は、１、２、３、４または５個のＺ２ｂまたはＺ２ｃ基で任意選択的に置換されており、Ｚ２の任意の（Ｃ２〜Ｃ８）アルキニルは、同じであっても異なっていてもよい１、２、３、４または５個のＺ２ｃ基で任意選択的に置換されている。別の変形形態では、Ｒ１は、８〜１２員の二環式ヘテロアリールまたは８〜１２員の三環式ヘテロアリールであり、Ｒ１の任意の８〜１２員の二環式ヘテロアリールまたは８〜１２員の三環式ヘテロアリールは、１、２、３、４または５個のＺ４基で任意選択的に置換されており、Ｚ２は、（Ｃ２〜Ｃ８）アルキニル、６〜１２員のアリール、５〜１２員のＣ連結ヘテロアリール、３〜１２員のＣ連結複素環、または−Ｃ（Ｏ）ＮＲｑ３Ｒｒ３であり、Ｚ２の任意の６〜１２員のアリール、５〜１２員のＣ連結ヘテロアリール、または３〜１２員のＣ連結複素環は、１、２、３、４または５個のＺ２ｂまたはＺ２ｃ基で任意選択的に置換されており、Ｚ２の任意の（Ｃ２〜Ｃ８）アルキニルは、１、２、３、４または５個のＺ２ｃ基で任意選択的に置換されている。
【０３３７】
式ＩＩＩの一つの変形形態では、Ｚ１は、フェニル、５〜６員の単環式ヘテロアリール、８〜１０員の二環式ヘテロアリール、８〜１０員の二環式複素環、または９〜１２員の三環式複素環であり、Ｚ１の任意のフェニル、５〜６員の単環式ヘテロアリール、８〜１０員の二環式ヘテロアリール、８〜１０員の二環式複素環、または９〜１２員の三環式複素環は、同じであっても異なっていてもよい１、２、３、４または５個のＺ１ａ基で任意選択的に置換されており、Ｚ２は、（Ｃ２〜Ｃ８）アルキニル、６〜１２員のアリール、５〜１２員のＣ連結ヘテロアリール、３〜１２員のＣ連結複素環、または−Ｃ（Ｏ）ＮＲｑ３Ｒｒ３であり、Ｚ２の任意の６〜１２員のアリール、５〜１２員のＣ連結ヘテロアリール、または３〜１２員のＣ連結複素環は、同じであっても異なっていてもよい１、２、３、４または５個のＺ２ｂまたはＺ２ｃ基で任意選択的に置換されており、Ｚ２の任意の（Ｃ２〜Ｃ８）アルキニルは、同じであっても異なっていてもよい１、２、３、４または５個のＺ２ｃ基で任意選択的に置換されている。
【０３３８】
式ＩＩＩの一つの変形形態では、Ｚ１は、同じであっても異なっていてもよい１、２、３、４または５個のＺ１ａ基で任意選択的に置換されている二環式ヘテロアリールであり、Ｚ２は、同じであっても異なっていてもよい１、２、３、４または５個のＺ２ｃ基で任意選択的に置換されている（Ｃ２〜Ｃ８）アルキニルである。
【０３３９】
式ＩＩＩの一つの変形形態では、Ｒ１は、５〜１２員のヘテロアリールであり、Ｚ１は、フェニル、５〜６員の単環式ヘテロアリール、８〜１０員の二環式ヘテロアリール、８〜１０員の二環式複素環、または９〜１２員の三環式複素環であり、Ｚ１の任意のフェニル、５〜６員の単環式ヘテロアリール、８〜１０員の二環式ヘテロアリール、８〜１０員の二環式複素環、または９〜１２員の三環式複素環は、同じであっても異なっていてもよい１、２、３、４または５個のＺ１ａ基で任意選択的に置換されており、Ｚ２は、（Ｃ２〜Ｃ８）アルキニル、６〜１２員のアリール、５〜１２員のＣ連結ヘテロアリール、３〜１２員のＣ連結複素環、または−Ｃ（Ｏ）ＮＲｑ３Ｒｒ３であり、Ｚ２の任意の６〜１２員のアリール、５〜１２員のＣ連結ヘテロアリール、または３〜１２員のＣ連結複素環は、同じであっても異なっていてもよい１、２、３、４または５個のＺ２ｂまたはＺ２ｃ基で任意選択的に置換されており、Ｚ２の任意の（Ｃ２〜Ｃ８）アルキニルは、同じであっても異なっていてもよい１、２、３、４または５個のＺ２ｃ基で任意選択的に置換されている。
【０３４０】
式ＩＩＩのある特定の実施形態では、
Ａは、１個または２個の窒素原子を有する６員の単環式ヘテロアリールであり、６員の単環式ヘテロアリールは、示されている位置において１個のＺ１基で置換され、そして、１個のＺ２基で置換され、そして、同じであっても異なっていてもよい１または２個のＺ３基で任意選択的に置換されており、
Ｒ１は、６〜１２員のアリール、５〜１２員のヘテロアリール、または３〜１２員の複素環であり、Ｒ１の任意の６〜１２員のアリール、５〜１２員のヘテロアリール、または３〜１２員の複素環は、同じであっても異なっていてもよい１、２、３、４または５個のＺ４基で任意選択的に置換されており、
Ｒ２は、同じであっても異なっていてもよい１、２、３、４または５個のハロゲンで任意選択的に置換されているフェニルであり、
Ｒ３ａおよびＲ３ｂは各々独立に、Ｈまたは（Ｃ１〜Ｃ３）アルキルであり、
Ｚ１は、６〜１２員のアリール、５〜１４員のヘテロアリール、または３〜１４員の複素環であり、Ｚ１の任意の６〜１２員のアリール、５〜１４員のヘテロアリール、または３〜１４員の複素環は、同じであっても異なっていてもよい１、２、３、４または５個のＺ１ａまたはＺ１ｂで任意選択的に置換されており、
各Ｚ１ａは、独立に、オキソ、（Ｃ３〜Ｃ７）炭素環、ハロゲン、−ＣＮ、−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、−ＯＣ（Ｏ）Ｒｐ１、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲｑ１Ｒｒ１、−ＮＲｑ１Ｒｒ１、−ＮＲｎ１ＣＯＲｐ１、−ＮＲｎ１ＣＯ２Ｒｐ１、−ＮＲｎ１ＣＯＮＲｑ１Ｒｒ１、−ＮＲｎ１Ｓ（Ｏ）２Ｒｐ１、−ＮＲｎ１Ｓ（Ｏ）２ＮＲｑ１Ｒｒ１、−Ｃ（Ｏ）Ｒｎ１、−Ｃ（Ｏ）ＯＲｎ１、または−Ｃ（Ｏ）ＮＲｑ１Ｒｒ１であり、
各Ｚ１ｂは、独立に、同じであっても異なっていてもよい１、２、３、４または５個のハロゲンで任意選択的に置換されている（Ｃ１〜Ｃ８）アルキルであり、
各Ｒｎ１は、独立に、Ｈまたは（Ｃ１〜Ｃ８）アルキルであり、
各Ｒｐ１は、独立に、（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、（Ｃ３〜Ｃ７）炭素環、３〜７員の複素環、または５〜６員の単環式ヘテロアリールであり、Ｒｐ１の任意の（Ｃ３〜Ｃ７）炭素環、３〜７員の複素環、または５〜６員の単環式ヘテロアリールは、同じであっても異なっていてもよい１、２、３、４または５個の（Ｃ１〜Ｃ８）アルキルで任意選択的に置換されており、Ｒｐ１の任意の（Ｃ１〜Ｃ８）アルキルは、同じであっても異なっていてもよい１、２、３、４または５個のハロゲン、ヒドロキシル、−Ｏ（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、または−ＮＲｑ２Ｒｒ２で任意選択的に置換されており、
Ｒｑ１およびＲｒ１は各々独立に、Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、（Ｃ３〜Ｃ７）炭素環、もしくは３〜７員の複素環であり、Ｒｑ１もしくはＲｒ１の任意の（Ｃ１〜Ｃ８）アルキルは、同じであっても異なっていてもよい１、２、３、４もしくは５個のハロゲンもしくは−ＣＮで任意選択的に置換されているか、またはＲｑ１およびＲｒ１は、それらが結合している窒素と一緒になって、５員、６員もしくは７員の複素環を形成し、５員、６員もしくは７員の複素環は、同じであっても異なっていてもよい１、２、３、４もしくは５個の（Ｃ１〜Ｃ８）アルキルで任意選択的に置換されており、
Ｒｑ２およびＲｒ２は各々独立に、Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、（Ｃ３〜Ｃ７）炭素環であるか、またはＲｑ２およびＲｒ２は、それらが結合している窒素と一緒になって、５員、６員もしくは７員の複素環を形成し、
Ｚ２は、（Ｃ２〜Ｃ８）アルケニル、（Ｃ２〜Ｃ８）アルキニル、６〜１２員のアリール、５〜１２員のＣ連結ヘテロアリール、３〜１２員のＣ連結複素環、−Ｃ（Ｏ）Ｒｎ３、または−Ｃ（Ｏ）ＮＲｑ３Ｒｒ３であり、Ｚ２の任意の６〜１２員のアリール、５〜１２員のＣ連結ヘテロアリール、または３〜１２員のＣ連結複素環は、同じであっても異なっていてもよい１、２、３、４または５個のＺ２ｂまたはＺ２ｃ基で任意選択的に置換されており、Ｚ２の任意の（Ｃ２〜Ｃ８）アルケニルまたは（Ｃ２〜Ｃ８）アルキニルは、同じであっても異なっていてもよい１、２、３、４または５個のＺ２ｃ基で任意選択的に置換されており、
各Ｒｎ３は、独立に、Ｈまたは（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルであり、
Ｒｑ３およびＲｒ３は各々独立に、Ｈまたは（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルであり、
各Ｚ２ｂは、独立に、オキソ、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ４）ヘテロアルキルまたは（Ｃ１〜Ｃ４）ハロアルキルであり、
各Ｚ２ｃは、独立に、オキソ、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＲｎ４、ＮＲｑ４Ｒｒ４、−ＮＲｎ４ＣＯＲｐ４、−ＮＲｎ４ＣＯ２Ｒｐ４、−ＮＲｎ４Ｓ（Ｏ）２Ｒｐ４、−Ｃ（Ｏ）Ｒｎ４、−Ｃ（Ｏ）ＯＲｎ４または−Ｃ（Ｏ）ＮＲｑ４Ｒｒ４であり、
各Ｒｎ４は、独立に、Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、または（Ｃ１〜Ｃ４）ヘテロアルキルであり、
各Ｒｐ４は、独立に、（Ｃ１〜Ｃ８）アルキルであり、
Ｒｑ４およびＲｒ４は各々独立に、Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、または（Ｃ１〜Ｃ４）ヘテロアルキルであり、
各Ｚ３は、独立に、（Ｃ１〜Ｃ４）ヘテロアルキルまたはハロゲンであり、
各Ｚ４は、独立に、オキソ、（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、（Ｃ３〜Ｃ７）炭素環、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＲｎ５、−ＮＲｑ５Ｒｒ５、−ＮＲｎ５ＣＯＲｐ５、−ＮＲｎ５ＣＯ２Ｒｐ５、−Ｃ（Ｏ）Ｒｎ５、−Ｃ（Ｏ）ＯＲｎ５、または−Ｃ（Ｏ）ＮＲｑ５Ｒｒ５であり、Ｚ４の任意の（Ｃ３〜Ｃ７）炭素環または（Ｃ１〜Ｃ８）アルキルは、同じであっても異なっていてもよい１、２、３、４または５個のＺ４ａ基で任意選択的に置換されており、
各Ｚ４ａは、独立に、ハロゲン、−ＣＮ、または−ＯＲｎ６であり、
Ｒｎ５、Ｒｐ５、Ｒｑ５、Ｒｒ５、およびＲｎ６は各々独立に、Ｈまたは（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルである。
【０３４１】
式ＩＩＩのある特定の実施形態では、
Ａ１は、ＣＨ、Ｃ−Ｚ３、または窒素であり、
Ａ２は、ＣＨまたは窒素であり、
Ｒ１は、６〜１２員のアリール、５〜１２員のヘテロアリール、または３〜１２員の複素環であり、Ｒ１の任意の６〜１２員のアリール、５〜１２員のヘテロアリール、または３〜１２員の複素環は、同じであっても異なっていてもよい１、２、３、４または５個のＺ４基で任意選択的に置換されており、
Ｒ３ａおよびＲ３ｂは各々独立に、Ｈまたは（Ｃ１〜Ｃ３）アルキルであり、
Ｚ１は、６〜１２員のアリール、５〜１４員のヘテロアリール、または３〜１４員の複素環であり、Ｚ１の任意の６〜１２員のアリール、５〜１４員のヘテロアリール、または３〜１４員の複素環は、同じであっても異なっていてもよい１、２、３、４または５個のＺ１ａまたはＺ１ｂで任意選択的に置換されており、
各Ｚ１ａは、独立に、オキソ、（Ｃ３〜Ｃ７）炭素環、ハロゲン、−ＣＮ、−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、−ＯＣ（Ｏ）Ｒｐ１、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲｑ１Ｒｒ１、−ＮＲｑ１Ｒｒ１、−ＮＲｎ１ＣＯＲｐ１、−ＮＲｎ１ＣＯ２Ｒｐ１、−ＮＲｎ１ＣＯＮＲｑ１Ｒｒ１、−ＮＲｎ１Ｓ（Ｏ）２Ｒｐ１、−ＮＲｎ１Ｓ（Ｏ）２ＮＲｑ１Ｒｒ１、−Ｃ（Ｏ）Ｒｎ１、−Ｃ（Ｏ）ＯＲｎ１、または−Ｃ（Ｏ）ＮＲｑ１Ｒｒ１であり、
各Ｚ１ｂは、独立に、同じであっても異なっていてもよい１、２、３、４または５個のハロゲンで任意選択的に置換されている（Ｃ１〜Ｃ８）アルキルであり、
各Ｒｎ１は、独立に、Ｈまたは（Ｃ１〜Ｃ８）アルキルであり、
各Ｒｐ１は、独立に、（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、（Ｃ３〜Ｃ７）炭素環、３〜７員の複素環、または５〜６員の単環式ヘテロアリールであり、Ｒｐ１の任意の（Ｃ３〜Ｃ７）炭素環、３〜７員の複素環、または５〜６員の単環式ヘテロアリールは、同じであっても異なっていてもよい１、２、３、４または５個の（Ｃ１〜Ｃ８）アルキルで任意選択的に置換されており、Ｒｐ１の任意の（Ｃ１〜Ｃ８）アルキルは、同じであっても異なっていてもよい１、２、３、４または５個のハロゲン、ヒドロキシル、−Ｏ（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、または−ＮＲｑ２Ｒｒ２で任意選択的に置換されており、
Ｒｑ１およびＲｒ１は各々独立に、Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、（Ｃ３〜Ｃ７）炭素環、もしくは３〜７員の複素環であり、Ｒｑ１もしくはＲｒ１の任意の（Ｃ１〜Ｃ８）アルキルは、同じであっても異なっていてもよい１、２、３、４もしくは５個のハロゲンもしくは−ＣＮで任意選択的に置換されているか、またはＲｑ１およびＲｒ１は、それらが結合している窒素と一緒になって、５員、６員もしくは７員の複素環を形成し、５員、６員もしくは７員の複素環は、同じであっても異なっていてもよい１、２、３、４もしくは５個の（Ｃ１〜Ｃ８）アルキルで任意選択的に置換されており、
Ｒｑ２およびＲｒ２は各々独立に、Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、（Ｃ３〜Ｃ７）炭素環であるか、またはＲｑ２およびＲｒ２は、それらが結合している窒素と一緒になって、５員、６員もしくは７員の複素環を形成し、
Ｚ２は、（Ｃ２〜Ｃ８）アルケニル、（Ｃ２〜Ｃ８）アルキニル、６〜１２員のアリール、５〜１２員のＣ連結ヘテロアリール、３〜１２員のＣ連結複素環、−Ｃ（Ｏ）Ｒｎ３、または−Ｃ（Ｏ）ＮＲｑ３Ｒｒ３であり、Ｚ２の任意の６〜１２員のアリール、５〜１２員のＣ連結ヘテロアリール、または３〜１２員のＣ連結複素環は、同じであっても異なっていてもよい１、２、３、４または５個のＺ２ｂまたはＺ２ｃ基で任意選択的に置換されており、Ｚ２の任意の（Ｃ２〜Ｃ８）アルケニルまたは（Ｃ２〜Ｃ８）アルキニルは、同じであっても異なっていてもよい１、２、３、４または５個のＺ２ｃ基で任意選択的に置換されており、
各Ｒｎ３は、独立に、Ｈまたは（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルであり、
Ｒｑ３およびＲｒ３は各々独立に、Ｈまたは（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルであり、
各Ｚ２ｂは、独立に、オキソ、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ４）ヘテロアルキルまたは（Ｃ１〜Ｃ４）ハロアルキルであり、
各Ｚ２ｃは、独立に、オキソ、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＲｎ４、ＮＲｑ４Ｒｒ４、−ＮＲｎ４ＣＯＲｐ４、−ＮＲｎ４ＣＯ２Ｒｐ４、−ＮＲｎ４Ｓ（Ｏ）２Ｒｐ４、−Ｃ（Ｏ）Ｒｎ４、−Ｃ（Ｏ）ＯＲｎ４または−Ｃ（Ｏ）ＮＲｑ４Ｒｒ４であり、
各Ｒｎ４は、独立に、Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、または（Ｃ１〜Ｃ４）ヘテロアルキルであり、
各Ｒｐ４は、独立に、（Ｃ１〜Ｃ８）アルキルであり、
Ｒｑ４およびＲｒ４は各々独立に、Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、または（Ｃ１〜Ｃ４）ヘテロアルキルであり、
Ｚ３は、独立に、（Ｃ１〜Ｃ４）ヘテロアルキルまたはハロゲンであり、
各Ｚ４は、独立に、オキソ、（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、（Ｃ３〜Ｃ７）炭素環、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＲｎ５、−ＮＲｑ５Ｒｒ５、−ＮＲｎ５ＣＯＲｐ５、−ＮＲｎ５ＣＯ２Ｒｐ５、−Ｃ（Ｏ）Ｒｎ５、−Ｃ（Ｏ）ＯＲｎ５、または−Ｃ（Ｏ）ＮＲｑ５Ｒｒ５であり、Ｚ４の任意の（Ｃ３〜Ｃ７）炭素環または（Ｃ１〜Ｃ８）アルキルは、同じであっても異なっていてもよい１、２、３、４または５個のＺ４ａ基で任意選択的に置換されており、
各Ｚ４ａは、独立に、ハロゲン、−ＣＮ、または−ＯＲｎ６であり、
Ｒｎ５、Ｒｐ５、Ｒｑ５、Ｒｒ５、およびＲｎ６は各々独立に、Ｈまたは（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルであり、
各Ｚ５は、独立に、同じであっても異なっていてもよいハロゲンであり、
ｎは、０、１、２または３である。
【０３４２】
一実施形態では、式Ｉの化合物は、
【化１００】
2016510038.tif 000102
【化１０１】
2016510038.tif 000103
【化１０２】
2016510038.tif 000104
ならびに薬学的に許容されるそれらの塩から選択される。
【０３４３】
ある特定の実施形態では、化合物は、
【化１０３】
2016510038.tif 000105
または薬学的に許容されるその塩である。
【０３４４】
ある特定の実施形態では、化合物は、
【化１０４】
2016510038.tif 000106
または薬学的に許容されるその塩である。
【０３４５】
ある特定の実施形態では、化合物または薬学的に許容されるその塩は、
【化１０５】
2016510038.tif 000107
【化１０６】
2016510038.tif 000108
【化１０７】
2016510038.tif 000109
【化１０８】
2016510038.tif 000110
【化１０９】
2016510038.tif 000111
【化１１０】
2016510038.tif 000112
【化１１１】
2016510038.tif 000113
【化１１２】
2016510038.tif 000114
【化１１３】
2016510038.tif 000115
【化１１４】
2016510038.tif 000116
【化１１５】
2016510038.tif 000117
である。
【０３４６】
ある特定の実施形態では、化合物は、
【化１１６】
2016510038.tif 000118
または薬学的に許容されるその塩である。
【０３４７】
ある特定の実施形態では、化合物は、
【化１１７】
2016510038.tif 000119
または薬学的に許容されるその塩である。
【０３４８】
ある特定の実施形態では、化合物は、
【化１１８】
2016510038.tif 000120
または薬学的に許容されるその塩である。
【０３４９】
ある特定の実施形態では、化合物は、
【化１１９】
2016510038.tif 000121
または薬学的に許容されるその塩である。
【０３５０】
ある特定の実施形態では、化合物は、
【化１２０】
2016510038.tif 000122
または薬学的に許容されるその塩である。
【０３５１】
ある特定の実施形態では、化合物は、
【化１２１】
2016510038.tif 000123
または薬学的に許容されるその塩である。
【０３５２】
一般的な合成手順
以下のスキームにより、式Ｉの化合物の調製に有用な方法を記載する。同様に、以下のスキームにより、式ＩＩＩの化合物の調製に有用な方法を記載する。
【化１２２】
2016510038.tif 000124
【０３５３】
スキーム１は、式Ｉの化合物を調製するために使用する一般的な立体選択的経路を記載している。またこのスキームは、式ＩＩＩの化合物を調製するために使用される。式Ａ１のヘテロアリール酸（式中、Ｘは、適切に保護されるＮＨ２、ＳＨまたはハロゲンなどの多様な（ｄｉｖｅｒｓｉｆｉａｂｌｅ）化学基を表す）を、対応するアルデヒドに変換し、次に、求核性試薬の立体選択的付加をもたらすキラル補助基と縮合させる。スキーム１には、二つの多様な官能基（例えば、ＸおよびＢｒ）を含有するヘテロアリール酸Ａ１を、対応するアルデヒドに変換することが図示されている。それに続いて、アルデヒドＡ３と（Ｓ）ｔｅｒｔ−ブタンスルフィンアミドを縮合させ、グリニャール試薬を添加すると、Ａ５が富化されたＡ５およびＡ６の混合物が得られる。この混合物を、シリカゲルでのカラムクロマトグラフィーによって分離すると、純粋なジアステレオマーが得られる。補助基の除去によって、アミンＡ７およびＡ８が生じ、これらを様々なカルボン酸とカップリングさせると、式Ａ９およびＡ１０のヘテロアリール化合物が得られる。Ａ９およびＡ１０の多様化は、アルキル化、アシル化、シアノ化、求核性芳香族の置き換え、ならびに金属により触媒されるクロスカップリング反応、例えば鈴木カップリング、Ｂｕｃｈｗａｌｄ−Ｈａｒｔｗｉｇタイプのカップリングおよび薗頭カップリングを含めた様々な方法によって達成される。
【０３５４】
スキーム２は、式ＩおよびＩＩＩの化合物を調製するために使用できる一般的な立体選択的経路を記載している。
【化１２３】
2016510038.tif 000125
【０３５５】
スキーム２には、アミンＡ７を保護して式Ｂ１の化合物にすることが図示されている。それに、Ｂｒから対応するボロン酸への変換が続く。官能基Ｘおよびボロン酸の多様化を、アルキル化、アシル化、シアノ化、求核性芳香族の置き換え、ならびに金属により触媒されるクロスカップリング反応、例えば鈴木カップリング、Ｂｕｃｈｗａｌｄ−Ｈａｒｔｗｉｇタイプのカップリングおよび薗頭カップリングを含めた様々な方法によって達成すると、式Ｂ３およびＢ４の化合物が得られる。脱保護の後に、様々なカルボン酸を用いてアミドを形成すると、式Ｉの化合物が得られる。
【０３５６】
併用療法
一実施形態では、本発明は、ＨＩＶ感染症を処置する方法であって、治療有効量の本明細書に開示の化合物または薬学的に許容されるその塩を、ＨＩＶ感染症を処置するのに適した治療有効量の一つまたは複数の追加の治療剤と組み合わせて、それを必要としている患者に投与するステップを含む方法を提供する。
【０３５７】
本明細書に開示の化合物（例えば、式ＩおよびＩＩＩのいずれかの化合物または薬学的に許容されるその塩）は、任意の投薬量の化合物（例えば、５０ｍｇ〜３００ｍｇの化合物）で、一つまたは複数の追加の治療剤と組み合わせることができる。
【０３５８】
一実施形態では、治療有効量の本明細書に開示の化合物または薬学的に許容されるその塩を、治療有効量の一つまたは複数の追加の治療剤と組み合わせてヒトに投与するステップを含む、感染症を有しているまたは感染症を有する危険性があるヒトのＨＩＶ感染症を処置または予防する方法が提供される。
【０３５９】
一実施形態では、本発明は、本明細書に開示の化合物または薬学的に許容されるその塩を、少なくとも一つの追加の治療剤、および薬学的に許容される担体と組み合わせて含む医薬組成物を提供する。例えば、本明細書に開示の化合物と組み合わせて使用される治療剤は、いかなる抗ＨＩＶ剤であってもよい。
【０３６０】
一実施形態では、本明細書に開示の化合物または薬学的に許容されるその塩を、一つまたは複数の追加の治療剤と組み合わせて含む、組合せの薬学的剤（ｃｏｍｂｉｎａｔｉｏｎ  ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  ａｇｅｎｔ）が提供される。
【０３６１】
一実施形態は、本明細書に開示の化合物または薬学的に許容されるその塩を、少なくとも一つの追加の治療剤、および薬学的に許容される担体と組み合わせて含む医薬組成物を提供する。一実施形態では、追加の治療剤は、抗ＨＩＶ剤であり得る。例えば、一部の実施形態では、追加の治療剤は、ＨＩＶプロテアーゼ阻害化合物（ＨＩＶプロテアーゼ阻害剤）、ＨＩＶの逆転写酵素の非ヌクレオシド阻害剤、ＨＩＶの逆転写酵素のヌクレオシド阻害剤、ＨＩＶの逆転写酵素のヌクレオチド阻害剤、ＨＩＶインテグラーゼ阻害剤、ＨＩＶ非触媒部位（またはアロステリック）インテグラーゼ阻害剤、侵入阻害剤（例えば、ＣＣＲ５阻害剤、ｇｐ４１阻害剤（すなわち、融合阻害剤）およびＣＤ４付着阻害剤）、ＣＸＣＲ４阻害剤、ｇｐ１２０阻害剤、Ｇ６ＰＤおよびＮＡＤＨ−オキシダーゼ阻害剤、カプシド重合阻害剤またはカプシド撹乱化合物、例えばＵＳ２０１３／０１６５４８９（ペンシルバニア大学）およびＷＯ２０１３／００６７９２（Ｐｈａｒｍａ  Ｒｅｓｏｕｒｃｅｓ）に記載のもの、薬物動態増進剤、およびＨＩＶを処置するための他の薬物、ならびにこれらの組合せからなる群から選択される。
【０３６２】
さらなる実施形態では、追加の治療剤は、
（１）アンプレナビル、アタザナビル、ホスアンプレナビル、インジナビル、ロピナビル、リトナビル、ネルフィナビル、サキナビル、チプラナビル、ブレカナビル、ダルナビル、ＴＭＣ−１２６、ＴＭＣ−１１４、モゼナビル（ＤＭＰ−４５０）、ＪＥ−２１４７（ＡＧ１７７６）、Ｌ−７５６４２３、ＲＯ０３３４６４９、ＫＮＩ−２７２、ＤＰＣ−６８１、ＤＰＣ−６８４、ＧＷ６４０３８５Ｘ、ＤＧ１７、ＰＰＬ−１００、ＤＧ３５およびＡＧ１８５９からなる群から選択されるＨＩＶプロテアーゼ阻害剤；
（２）カプラビリン、エミビリン、デラビリジン（ｄｅｌａｖｉｒｉｄｉｎｅ）、エファビレンツ、ネビラピン、（＋）カラノリド（ｃａｌａｎｏｌｉｄｅ）Ａ、エトラビリン、ＧＷ５６３４、ＤＰＣ−０８３、ＤＰＣ−９６１、ＤＰＣ−９６３、ＭＩＶ−１５０、ＴＭＣ−１２０、リルピビリン（ｒｉｌｐｉｖｉｒｅｎｅ）、ＢＩＬＲ３５５ＢＳ、ＶＲＸ８４０７７３、レルシビリン（ＵＫ−４５３０６１）、ＲＤＥＡ８０６、ＫＭ０２３およびＭＫ−１４３９からなる群から選択されるＨＩＶの逆転写酵素の非ヌクレオシドまたは非ヌクレオチド阻害剤；
（３）ジドブジン、エムトリシタビン、ジダノシン、スタブジン、ザルシタビン、ラミブジン、アバカビル、アムドキソビル、エルブシタビン、アロブジン、ＭＩＶ−２１０、±−ＦＴＣ、Ｄ−ｄ４ＦＣ、エムトリシタビン、ホスファジド（ｐｈｏｓｐｈａｚｉｄｅ）、ホジブジンチドキシル、アプリシタビン（ａｐｒｉｃｉｔｉｂｉｎｅ）（ＡＶＸ７５４）、アムドキソビル、ＫＰ−１４６１、ＧＳ−９１３１（Ｇｉｌｅａｄ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ）およびホサルブジンチドキシル（以前はＨＤＰ９９．０００３）からなる群から選択されるＨＩＶの逆転写酵素のヌクレオシド阻害剤；
（４）テノホビル、テノホビルジソプロキシルフマル酸塩、テノホビルジソプロキシルヘミフマル酸塩、テノホビルジソプロキシル、テノホビルアラフェナミドフマル酸塩、テノホビルアラフェナミドヘミフマル酸塩、テノホビルアラフェナミド、ＧＳ−７３４０（Ｇｉｌｅａｄ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ）、ＧＳ−９１４８（Ｇｉｌｅａｄ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ）、アデホビル、アデホビルジピボキシル、ＣＭＸ−００１（Ｃｈｉｍｅｒｉｘ）またはＣＭＸ−１５７（Ｃｈｉｍｅｒｉｘ）からなる群から選択されるＨＩＶの逆転写酵素のヌクレオチド阻害剤；
（５）クルクミン、クルクミンの誘導体、チコリ酸、チコリ酸の誘導体、３，５−ジカフェオイルキナ酸、３，５−ジカフェオイルキナ酸の誘導体、アウリントリカルボン酸、アウリントリカルボン酸の誘導体、コーヒー酸フェネチルエステル、コーヒー酸フェネチルエステルの誘導体、チロホスチン、チロホスチンの誘導体、ケルセチン、ケルセチンの誘導体、Ｓ−１３６０、ＡＲ−１７７、Ｌ−８７０８１２およびＬ−８７０８１０、ラルテグラビル、ＢＭＳ−５３８１５８、ＧＳＫ３６４７３５Ｃ、ＢＭＳ−７０７０３５、ＭＫ−２０４８、ＢＡ０１１、エルビテグラビル、ドルテグラビルおよびＧＳＫ−７４４からなる群から選択されるＨＩＶインテグラーゼ阻害剤；
（６）以下に限定されるものではないが、ＢＩ−２２４４３６、ＣＸ０５１６、ＣＸ０５０４５、ＣＸ１４４４２、ＷＯ２００９／０６２２８５（Ｂｏｅｈｒｉｎｇｅｒ  Ｉｎｇｅｌｈｅｉｍ）、ＷＯ２０１０／１３００３４（Ｂｏｅｈｒｉｎｇｅｒ  Ｉｎｇｅｌｈｅｉｍ）、ＷＯ２０１３／１５９０６４（Ｇｉｌｅａｄ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ）、ＷＯ２０１２／１４５７２８（Ｇｉｌｅａｄ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ）、ＷＯ２０１２／００３４９７（Ｇｉｌｅａｄ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ）、ＷＯ２０１２／００３４９８（Ｇｉｌｅａｄ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ）（これらのそれぞれは、その全体が参考として本明細書に援用される）に開示されている化合物を含めた、ＨＩＶ非触媒部位またはアロステリックインテグラーゼ阻害剤（ＮＣＩＮＩ）；
（７）エンフビルチド、シフビルチド（ｓｉｆｕｖｉｒｔｉｄｅ）、アルブビルチド（ａｌｂｕｖｉｒｔｉｄｅ）、ＦＢ００６ＭおよびＴＲＩ−１１４４からなる群から選択されるｇｐ４１阻害剤；
（８）ＣＸＣＲ４阻害剤ＡＭＤ−０７０；
（９）侵入阻害剤ＳＰ０１Ａ；
（１０）ｇｐ１２０阻害剤ＢＭＳ−４８８０４３；
（１１）Ｇ６ＰＤおよびＮＡＤＨ−オキシダーゼ阻害剤イムニチン（ｉｍｍｕｎｉｔｉｎ）；
（１２）アプラビロク、ビクリビロク、マラビロク、セニクリビロク、ＰＲＯ−１４０、ＩＮＣＢ１５０５０、ＰＦ−２３２７９８（Ｐｆｉｚｅｒ）およびＣＣＲ５ｍＡｂ００４からなる群から選択されるＣＣＲ５阻害剤；
（１３）イバリズマブ（ＴＭＢ−３５５）およびＢＭＳ−０６８（ＢＭＳ−６６３０６８）からなる群から選択されるＣＤ４付着阻害剤；
（１４）コビシスタット、リトナビルおよびＳＰＩ−４５２からなる群から選択される薬物動態増進剤；ならびに
（１５）ＢＡＳ−１００、ＳＰＩ−４５２、ＲＥＰ９、ＳＰ−０１Ａ、ＴＮＸ−３５５、ＤＥＳ６、ＯＤＮ−９３、ＯＤＮ−１１２、ＶＧＶ−１、ＰＡ−４５７（ベビリマト）、ＨＲＧ２１４、ＶＧＸ−４１０、ＫＤ−２４７、ＡＭＺ００２６、ＣＹＴ９９００７Ａ−２２１ＨＩＶ、ＤＥＢＩＯ−０２５、ＢＡＹ５０−４７９８、ＭＤＸ０１０（イピリムマブ）、ＰＢＳ１１９、ＡＬＧ８８９およびＰＡ−１０５００４０（ＰＡ−０４０）からなる群から選択される、ＨＩＶを処置するための他の薬物
の一つまたは複数から選択される。
【０３６３】
ある特定の実施形態では、本明細書に開示の化合物または薬学的に許容されるその塩は、二つ、三つ、四つまたは四つ超の追加の治療剤と組み合わされる。ある特定の実施形態では、本明細書に開示の化合物または薬学的に許容されるその塩は、二つの追加の治療剤と組み合わされる。他の実施形態では、本明細書に開示の化合物または薬学的に許容されるその塩は、三つの追加の治療剤と組み合わされる。さらなる実施形態では、本明細書に開示の化合物または薬学的に許容されるその塩は、四つの追加の治療剤と組み合わされる。二つ、三つ、四つまたは四つ超の追加の治療剤は、同じクラスの治療剤から選択された異なる治療剤であってよいか、または異なるクラスの治療剤から選択され得る。具体的な一実施形態では、本明細書に開示の化合物または薬学的に許容されるその塩は、ＨＩＶの逆転写酵素のヌクレオチド阻害剤およびＨＩＶの逆転写酵素の非ヌクレオシド阻害剤と組み合わされる。別の具体的な実施形態では、本明細書に開示の化合物または薬学的に許容されるその塩は、ＨＩＶの逆転写酵素のヌクレオチド阻害剤およびＨＩＶプロテアーゼ阻害化合物と組み合わされる。さらなる一実施形態では、本明細書に開示の化合物または薬学的に許容されるその塩は、ＨＩＶの逆転写酵素のヌクレオチド阻害剤、ＨＩＶの逆転写酵素の非ヌクレオシド阻害剤、およびＨＩＶプロテアーゼ阻害化合物と組み合わされる。さらなる一実施形態では、本明細書に開示の化合物または薬学的に許容されるその塩は、ＨＩＶの逆転写酵素のヌクレオチド阻害剤、ＨＩＶの逆転写酵素の非ヌクレオシド阻害剤、および薬物動態増進剤と組み合わされる。
【０３６４】
具体的な一実施形態では、本明細書に開示の化合物または薬学的に許容されるその塩は、テノホビル、テノホビルジソプロキシルフマル酸塩、テノホビルジソプロキシルヘミフマル酸塩、テノホビルジソプロキシル、テノホビルアラフェナミドフマル酸塩、テノホビルアラフェナミドヘミフマル酸塩またはテノホビルアラフェナミドと組み合わされる。別の具体的な実施形態では、本明細書に開示の化合物または薬学的に許容されるその塩は、テノホビルジソプロキシルフマル酸塩、テノホビルジソプロキシルヘミフマル酸塩、またはテノホビルアラフェナミドと組み合わされる。具体的な一実施形態では、本明細書に開示の化合物または薬学的に許容されるその塩は、エムトリシタビン、アバカビルまたはラミブジンと組み合わされる。
【０３６５】
具体的な一実施形態では、本明細書に開示の化合物または薬学的に許容されるその塩は、テノホビル、テノホビルジソプロキシルフマル酸塩、テノホビルジソプロキシルヘミフマル酸塩、テノホビルジソプロキシル、テノホビルアラフェナミドフマル酸塩、テノホビルアラフェナミドヘミフマル酸塩、またはテノホビルアラフェナミドの一つ、およびエムトリシタビン、アバカビルまたはラミブジンの一つと組み合わされる。具体的な一実施形態では、本明細書に開示の化合物または薬学的に許容されるその塩は、テノホビルジソプロキシルフマル酸塩、テノホビルジソプロキシルヘミフマル酸塩、テノホビルアラフェナミドフマル酸塩またはテノホビルアラフェナミドの一つ、およびエムトリシタビンまたはアバカビルの一つと組み合わされる。
【０３６６】
一部の実施形態では、本明細書に開示の化合物または薬学的に許容されるその塩は、５〜３０ｍｇのテノホビルアラフェナミドフマル酸塩、テノホビルアラフェナミドヘミフマル酸塩またはテノホビルアラフェナミドと、２００ｍｇのエムトリシタビンと組み合わされる。一部の実施形態では、本明細書に開示の化合物または薬学的に許容されるその塩は、５〜１０ｍｇ、５〜１５ｍｇ、５〜２０ｍｇ、５〜２５ｍｇ、２５〜３０ｍｇ、２０〜３０ｍｇ、１５〜３０ｍｇまたは１０〜３０ｍｇのテノホビルアラフェナミドフマル酸塩、テノホビルアラフェナミドヘミフマル酸塩またはテノホビルアラフェナミドと、２００ｍｇのエムトリシタビンと組み合わされる。一部の実施形態では、本明細書に開示の化合物または薬学的に許容されるその塩は、１０ｍｇのテノホビルアラフェナミドフマル酸塩、テノホビルアラフェナミドヘミフマル酸塩またはテノホビルアラフェナミドと、２００ｍｇのエムトリシタビンと組み合わされる。一部の実施形態では、本明細書に開示の化合物または薬学的に許容されるその塩は、２５ｍｇのテノホビルアラフェナミドフマル酸塩、テノホビルアラフェナミドヘミフマル酸塩、またはテノホビルアラフェナミドと、２００ｍｇのエムトリシタビンと組み合わされる。本明細書に開示の化合物（例えば、式ＩおよびＩＩＩのいずれかの化合物または薬学的に許容されるその塩）は、あたかも投薬量の各組合せが具体的に個々に列挙されている場合と同様に、化合物の任意の投薬量（例えば、５０ｍｇ〜３００ｍｇの化合物）で、本明細書に提示の剤と組み合わされてよい。
【０３６７】
一部の実施形態では、本明細書に開示の化合物または薬学的に許容されるその塩は、２００〜４００ｍｇのテノホビルジソプロキシルフマル酸塩、テノホビルジソプロキシルヘミフマル酸塩またはテノホビルジソプロキシルと、２００ｍｇのエムトリシタビンと組み合わされる。一部の実施形態では、本明細書に開示の化合物または薬学的に許容されるその塩は、２００〜２５０ｍｇ、２００〜３００ｍｇ、２００〜３５０ｍｇ、２５０〜３５０ｍｇ、２５０〜４００ｍｇ、３５０〜４００ｍｇ、３００〜４００ｍｇまたは２５０〜４００ｍｇのテノホビルジソプロキシルフマル酸塩、テノホビルジソプロキシルヘミフマル酸塩またはテノホビルジソプロキシルと、２００ｍｇのエムトリシタビンと組み合わされる。一部の実施形態では、本明細書に開示の化合物または薬学的に許容されるその塩は、３００ｍｇのテノホビルジソプロキシルフマル酸塩、テノホビルジソプロキシルヘミフマル酸塩またはテノホビルジソプロキシルと、２００ｍｇのエムトリシタビンと組み合わされる。本明細書に開示の化合物（例えば、式ＩおよびＩＩＩのいずれかの化合物または薬学的に許容されるその塩）は、あたかも投薬量の各組合せが具体的に個々に列挙されている場合と同様に、化合物の任意の投薬量（例えば、５０ｍｇ〜３００ｍｇの化合物）で、本明細書に提示の剤と組み合わされてよい。
【０３６８】
一部の実施形態では、本明細書に開示の化合物の一つまたは複数は、患者に同時または逐次投与するための単位剤形で、一つまたは複数の他の活性な治療剤と組み合わされる。ある特定の実施形態では、本明細書に開示の化合物の一つまたは複数を、一つまたは複数の他の活性な治療剤と組み合わせて含む医薬組成物が提供される。ある特定の実施形態では、本明細書に開示の化合物は、一つまたは複数の他の活性な治療剤と、固体剤形で組み合わされる。併用療法は、同時または逐次的レジメンとして投与され得る。逐次投与される場合、組合せは、２回または２回超の投与で投与され得る。
【０３６９】
一部の実施形態では、本明細書に開示の化合物の一つまたは複数は、一つまたは複数の他の活性な治療剤と共投与される。本明細書に開示の化合物と一つまたは複数の他の活性な治療剤の共投与とは、一般に、治療有効量の本明細書に開示されるものおよび一つまたは複数の他の活性な治療剤の両方が、患者の体内に存在するように、本明細書に開示の化合物および一つまたは複数の他の活性な治療剤を同時または逐次投与することを指す。
【０３７０】
さらに別の実施形態では、本願は、ＨＩＶ感染症を処置する方法であって、治療有効量の本明細書に開示の化合物または薬学的に許容されるその塩を、上で開示したものなどの治療有効量の一つまたは複数の追加の治療剤と組み合わせて、それを必要としている患者に投与するステップを含む方法を提供する。
【０３７１】
医薬製剤
本明細書に開示の化合物は、通常実務に従って選択される慣例的な担体（例えば、不活性成分または添加剤材料）を用いて製剤化される。錠剤は、流動促進剤、充填剤、結合剤等を含めた添加剤を含有する。水性製剤は、無菌形態で調製され、経口投与以外による送達を企図される場合には、一般に等張である。あらゆる製剤が、Ｈａｎｄｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｅｘｃｉｐｉｅｎｔｓ（１９８６年）に記載の添加剤などの添加剤を、任意選択的に含有する。添加剤として、アスコルビン酸および他の抗酸化剤、キレート剤、例えばＥＤＴＡ、炭水化物、例えばデキストリン、ヒドロキシアルキルセルロース、ヒドロキシアルキルメチルセルロース、ステアリン酸等が挙げられる。一実施形態は、製剤を、固体経口剤形を含めた固体剤形として提供する。製剤のｐＨは、約３〜約１１の範囲であるが、通常は約７〜１０である。
【０３７２】
活性成分を単独で投与することは可能であるが、それらを医薬製剤（組成物）として与えることが好ましい場合がある。獣医学用途およびヒト用途の両方に対する本発明の製剤は、先に定義の少なくとも一つの活性成分を、１種または複数種の許容される担体、および任意選択的に他の治療成分と一緒に含む。担体（複数可）は、製剤の他の成分と適合性があり、製剤のレシピエントに対して生理的に無害であるという意味で「許容される」ものでなければならない。
【０３７３】
製剤には、上述の投与経路に適したものが含まれる。製剤は、好都合には、単位剤形で与えられてよく、薬学分野で周知の方法のいずれかによって調製されてよい。技術および製剤は、一般に、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ（Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏ．、ペンシルベニア州イーストン）に見出される。このような方法は、活性成分を、１種または複数種の補助成分を構成する不活性成分（例えば、担体、医薬添加剤等）と会合させるステップを含む。一般に製剤は、活性成分を、液体担体または微粉砕した固体担体またはその両方と、均一かつ十分に会合させ、次に、必要に応じて生成物を成形することによって調製される。
【０３７４】
本明細書に記載の経口投与に適した製剤は、以下に限定されるものではないが、所定量の活性成分をそれぞれ含有するカプセル剤、カシェ剤または錠剤を含めた別個の単位として与えられ得る。
【０３７５】
本明細書に開示の医薬製剤は、本明細書に開示の一つまたは複数の化合物を、１種または複数種の薬学的に許容される担体または添加剤、および任意選択的に他の治療剤と一緒に含む。活性成分を含有する医薬製剤は、企図された投与方法に適した任意の形態であり得る。経口使用に対して使用される場合、例えば、錠剤、トローチ剤、ロゼンジ剤、水性もしくは油性懸濁剤、分散性散剤もしくは顆粒剤、乳剤、硬質もしくは軟質カプセル剤、シロップ剤、またはエリキシル剤が調製され得る。経口使用を企図された組成物は、医薬組成物の製造分野で公知の任意の方法に従って調製され得、このような組成物は、美味な調製物を提供するために、甘味剤、香味剤、着色剤および保存剤を含めた１種または複数種の薬剤を含有し得る。活性成分を、錠剤の製造に適した非毒性の薬学的に許容される添加剤との混和物として含有する錠剤は、許容される。これらの添加剤は、例えば、不活性賦形剤、例えば炭酸カルシウムまたは炭酸ナトリウム、ラクトース、ラクトース一水和物、クロスカルメロースナトリウム、ポビドン、リン酸カルシウムまたはリン酸ナトリウム；造粒剤および崩壊剤、例えばトウモロコシデンプン、またはアルギン酸；結合剤、例えばセルロース、微結晶性セルロース、デンプン、ゼラチンまたはアラビアゴム；ならびに滑沢剤、例えばステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸またはタルクであり得る。錠剤は、コーティングされていなくてもよいか、または、胃腸管内での崩壊および吸着を遅延させ、それによって長期間にわたって持続作用をもたらすためのマイクロカプセル化を含めた公知の技術によってコーティングされていてもよい。例えば、時間遅延材料、例えばモノステアリン酸グリセリルもしくはジステアリン酸グリセリルを単独で用いても、ワックスと共に用いてもよい。
【０３７６】
剤形を生成するために不活性成分と組み合わされる活性成分の量は、処置される宿主および特定の投与様式に応じて変わる。例えば、一部の実施形態では、ヒトに経口投与するための剤形は、適切かつ好都合な量の担体材料（例えば、不活性成分または添加剤材料）を用いて製剤化される、およそ１〜１０００ｍｇの活性材料を含有する。一部の実施形態では、剤形（例えば、ヒトに経口投与するための剤形）は、１０ｍｇ〜１０００ｍｇまたは５０ｍｇ〜１０００ｍｇまたは１００ｍｇ〜１０００ｍｇまたは２００ｍｇ〜１０００ｍｇまたは３００ｍｇ〜１０００ｍｇまたは１０ｍｇ〜８００ｍｇまたは１０ｍｇ〜６００ｍｇまたは１０ｍｇ〜５００ｍｇまたは１０ｍｇ〜４００ｍｇまたは１０ｍｇ〜３００ｍｇまたは５０ｍｇ〜８００ｍｇまたは１００ｍｇ〜６００ｍｇまたは１５０ｍｇ〜５００ｍｇまたは２００ｍｇ〜４００ｍｇまたは５０ｍｇ〜５００ｍｇまたは１０ｍｇ〜３００ｍｇまたは５０ｍｇ〜３００ｍｇまたは１０ｍｇ〜２００ｍｇまたは５０ｍｇ〜２００ｍｇまたは１００ｍｇ〜３００ｍｇまたは１００ｍｇ〜２００ｍｇまたは２００ｍｇ〜３００ｍｇの活性材料（例えば、式ＩまたはＩＩＩのいずれかの化合物）を含有する。一部の実施形態では、ヒトに経口投与するための剤形は、少なくとも１０ｍｇ、２５ｍｇ、５０ｍｇ、１００ｍｇ、１５０ｍｇ、２００ｍｇ、２５０ｍｇまたは３００ｍｇのいずれかであり、かつ、５００ｍｇまたは８００ｍｇまたは１０００ｍｇ以下の活性材料（例えば、少なくとも５０ｍｇ〜５００ｍｇ以下）を含有する。一部の実施形態では、ヒトに経口投与するための剤形は、少なくとも１０ｍｇ、２５ｍｇ、５０ｍｇ、１００ｍｇ、１５０ｍｇ、２００ｍｇ、２５０ｍｇもしくは３００ｍｇのいずれか、または５００ｍｇもしくは８００ｍｇもしくは１０００ｍｇ以下の活性材料を含有する。一部の実施形態では、ヒトに経口投与するための剤形は、１０ｍｇ、２５ｍｇ、５０ｍｇ、１００ｍｇ、１５０ｍｇ、２００ｍｇ、２５０ｍｇ、３００ｍｇ、３５０ｍｇ、４００ｍｇ、４５０ｍｇ、５００ｍｇ、５５０ｍｇ、６００ｍｇ、６５０ｍｇ、７００ｍｇ、７５０ｍｇ、８００ｍｇ、８５０ｍｇ、９００ｍｇ、９５０ｍｇ、または１０００ｍｇのいずれかの活性材料を含有する。本明細書に提示の量の剤形は、１日１回、２回または３回の投与などの、本明細書に提示の投与レジメンに従って、患者（例えばそれを必要としているヒト）に投与することができると理解される。一態様では、投与レジメンは、１日に少なくとも１０ｍｇおよび１，０００ｍｇ以下の活性材料（例えば、式ＩまたはＩＩＩのいずれかの化合物）を投与することを提供し、その量は、任意の適切な剤形および量で提供され得ると理解される（例えば、５００ｍｇを１日２回または１，０００ｍｇを１日１回は、１日当たり同じ１，０００ｍｇの投与量を提供する）。本発明は、少なくとも５０ｍｇでありかつ３００ｍｇ以下の化合物を含有する化合物（例えば、式ＩまたはＩＩＩのいずれかの化合物）の剤形を、個体（例えば、それを必要としているヒト）に、１日１回投与することを包含する。ある特定の実施形態では、担体材料は、組成物全体の約５〜約９５％（重量：重量）で変わる。
【０３７７】
本発明の製剤は、特に先に述べた成分に加えて、当該の製剤タイプを考慮して、当技術分野で慣例の他の剤を含むことができ、例えば、経口投与に適した製剤は、香味剤を含み得ることを理解されたい。
【０３７８】
本発明はさらに、先に定義の少なくとも一つの活性成分を、獣医学的担体と一緒に含む、獣医学的組成物を提供する。
【０３７９】
獣医学的担体は、組成物を投与する目的に有用な材料であり、その他の点では、獣医学分野において不活性であるかまたは許容され、活性成分と適合性がある、固体、液体または気体の材料であり得る。これらの獣医学的組成物は、経口、非経口または任意の他の望ましい経路で投与され得る。
【０３８０】
活性成分の有効用量は、少なくとも、処置を受ける状態の性質、毒性、化合物が予防のために（より低い用量で）使用されているかどうか、送達方法、および医薬製剤に応じて決まり、慣例の用量漸増研究を使用して臨床医によって決定される。
【０３８１】
投与経路
本明細書に開示の一つまたは複数の化合物（本明細書では活性成分と呼ばれる）は、処置される状態に適した任意の経路によって投与される。適切な経路として、経口、直腸、経鼻、局所（口腔内頬側および舌下を含む）、膣内および非経口（皮下、筋肉内、静脈内、皮内、髄腔内および硬膜外を含む）等が挙げられる。好ましい経路は、例えばレシピエントの状態と共に変わり得ることが理解される。本明細書に開示の化合物の利点は、それらが経口で生体利用可能であり、経口投与され得るということである。
【０３８２】
投与レジメン
式ＩおよびＩＩＩのいずれかの化合物などの化合物は、有効な投与レジメンに従って、所望の時間または期間、例えば少なくとも約１ヵ月、少なくとも約２ヵ月、少なくとも約３ヵ月、少なくとも約６ヵ月、または少なくとも約１２ヵ月、またはそれより長い期間、個体に投与され得る。一つの変形形態では、化合物は、個体の寿命期間にわたって、毎日または間欠的スケジュールで投与される。
【０３８３】
式ＩおよびＩＩＩのいずれかの化合物の投薬量または投与頻度は、例えば投与する医師の判断に基づいて、処置の過程で調整することができる。
【０３８４】
化合物は、個体（例えば、ヒト）に有効量で投与され得る。一態様では、化合物は、１日１回投与される。一態様では、化合物は、１日２回投与される。一態様では、化合物は、１日３回投与される。化合物は、１日当たり少なくとも１０ｍｇの投与および１日当たり１，０００ｍｇ以下の投与を提供する投薬量などの、本明細書に提示の任意の投薬量で投与され得ると理解される。５０ｍｇ〜３００ｍｇの化合物を含有する剤形を投与することなどに、１日１回経口投与することは包含される。
【０３８５】
本発明の化合物の抗ウイルス特性は、下記の試験Ａを使用して決定することができる。
【０３８６】
試験Ａ：ＭＴ４細胞における抗ウイルスアッセイ
抗ウイルスアッセイでは、１０％ＦＢＳを含む培養培地中、最終的に有効な１×試験濃度を達成するのに必要な濃度の３倍連続希釈化合物の４０μＬを、四連で３８４ウェルプレートの各ウェルに添加した（１０種類の濃度）。次いで、ＭＴ−４細胞をＨＩＶ−ＩＩＩｂと０．００３のｍ．ｏ．ｉで１時間混合し、その後、３５μＬのウイルス／細胞混合物（２０００個の細胞）を、希釈された化合物の４０μＬが入っている各ウェルに直ちに添加した。次に、プレートを３７℃で５日間インキュベートした。５日間インキュベートした後、２倍濃縮ＣｅｌｌＴｉｔｅｒ−Ｇｌｏ（商標）試薬（カタログ番号Ｇ７５７１、Ｐｒｏｍｅｇａ  Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ，Ｉｎｃ．、ウイスコンシン州マディソン）２５μｌを、ＭＴ−４細胞が入っている各ウェルに添加した。細胞の溶解を、室温で１０分間インキュベートすることによって実施し、次に化学発光を読み取った。ＥＣ５０値は、ＨＩＶ−１複製の尺度である発光シグナルの５０％低下を引き起こした化合物濃度として計算した。２μＭおよび０．２μＭの薬物濃度において用量応答曲線から算出したウイルス誘発性の細胞死滅の阻害率を、以下の表に示す。
【０３８７】
試験Ｂ：細胞傷害性アッセイ
化合物の細胞傷害性および対応するＣＣ５０値を、非感染細胞を使用したことを除き、抗ウイルスアッセイ（試験Ａ）に記載したものと同じプロトコルを使用して決定した。
【０３８８】
本発明の化合物により、以下の表に示されている通りの抗ウイルス活性が実証される（試験Ａ）。以下には、２μＭおよび０．２μＭの薬物濃度の存在下でのＣＣ５０に対応する値およびウイルス誘発性細胞死滅の阻害率が示されている。
【表１−１】
2016510038.tif 000126
【表１−２】
2016510038.tif 000127
【表１−３】
2016510038.tif 000128
【表１−４】
2016510038.tif 000129
【表１−５】
2016510038.tif 000130
【表１−６】
2016510038.tif 000131
【０３８９】
先のデータは、化合物毎の各アッセイの経時的平均を表す。ある特定の化合物については、プロジェクトの期間にわたって複数のアッセイを実施した。したがって、表に記録されているデータは、優先権書類に記録されたデータ、ならびに介在期間に実施したアッセイのデータを含む。先の表では、阻害率の算出によって１００を超える値が生じた場合、阻害率の値は、１００％に正規化されている。
【０３９０】
一実施形態では、化合物により、２μＭで＞１０％の阻害が実証される。一実施形態では、化合物により、２μＭで＞３０％の阻害が実証される。一実施形態では、化合物により、２μＭで＞５０％の阻害が実証される。一実施形態では、化合物により、２μＭで＞７０％の阻害が実証される。一実施形態では、化合物により、２μＭで＞７５％の阻害が実証される。一実施形態では、化合物により、２μＭで＞８０％の阻害が実証される。一実施形態では、化合物により、２μＭで＞８５％の阻害が実証される。一実施形態では、化合物により、２μＭで＞９０％の阻害が実証される。一実施形態では、化合物により、２μＭで＞９５％の阻害が実証される。本明細書に開示の化合物は、前述の通り、それらの阻害率（％）に従って分類され得ることを理解されたい。
【０３９１】
一実施形態では、化合物により、０．２μＭで＞１０％の阻害が実証される。一実施形態では、化合物により、０．２μＭで＞３０％の阻害が実証される。一実施形態では、化合物により、０．２μＭで＞５０％の阻害が実証される。一実施形態では、化合物により、０．２μＭで＞７０％の阻害が実証される。一実施形態では、化合物により、０．２μＭで＞７５％の阻害が実証される。一実施形態では、化合物により、０．２μＭで＞８０％の阻害が実証される。一実施形態では、化合物により、０．２μＭで＞８５％の阻害が実証される。一実施形態では、化合物により、０．２μＭで＞９０％の阻害が実証される。一実施形態では、化合物により、０．２μＭで＞９５％の阻害が実証される。本明細書に開示の化合物は、前述の通り、それらの阻害率（％）に従って分類され得ることを理解されたい。
【０３９２】
一つの変形形態では、化合物は、本明細書に提示の任意の式の化合物であり、化合物は２μＭで、ウイルス誘発性細胞死滅の８５％〜１００％阻害を示す。一つの変形形態では、化合物は、本明細書に提示の任意の式の化合物であり、化合物は０．２μＭで、ウイルス誘発性細胞死滅の８５％〜１００％阻害を示す。他の実施形態では、化合物は、本明細書に提示の任意の式の化合物であり、化合物は２μＭまたは０．２μＭで、ウイルス誘発性細胞死滅の５０〜１００％、６０〜１００％、７０〜１００％、８０〜１００％または９０〜１００％阻害を示す。
【０３９３】
阻害率（％）は、当技術分野で公知の技術によって評価され得ると理解される。特定の変形形態では、化合物は、本明細書に提示の任意の式の化合物であり、化合物は、先に論じた試験Ａおよび試験Ｂの項目に提示されている方法によって測定した場合、２μＭまたは０．２μＭでウイルス誘発性細胞死滅の８５％〜１１０％阻害を示す。
【０３９４】
また阻害率を、ある特定の化合物について、既に公開されている化合物（ＷＯ２０１３／００６７３８）と比較して算出し、以下に示す。２μＭおよび０．２μＭにおけるウイルス誘発性細胞死滅の阻害率を、先に論じた試験Ａおよび試験Ｂの項目に提示されている方法によって測定した。
【表２】
2016510038.tif 000132
【０３９５】
観測される具体的な薬理学的応答は、選択された特定の活性化合物、および薬学的担体および／または薬学的に活性な化合物が存在するかどうか、ならびに用いられる製剤タイプおよび投与様式に従って、それらに応じて変わる場合があり、こうして予期される結果の変動または差異は、本発明の実施化に従って企図される。
【０３９６】
本明細書に提示される実施例では、本明細書に開示の化合物、ならびに化合物を調製するために使用される中間体の合成を記載する。本明細書に記載の個々のステップは、組み合わせられ得ることを理解されたい。また、化合物の別個のバッチは、組み合わされ、次に、次の合成ステップに持ち越され得ることを理解されたい。
【実施例】
【０３９７】
（実施例１）
【化１２４】
2016510038.tif 000133
（Ｓ）−５−ブロモ−６−（１−（２−（３−（ジフルオロメチル）−４，４，７，７−テトラフルオロ−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−１−イル）アセトアミド）−２−（３，５−ジフルオロフェニル）エチル）ピコリンアミド（１Ａ）の合成：
化合物５Ｆ（１００ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）およびＣｕＣＮ（１６ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（０．３ｍＬ）に溶解させた。反応混合物を１００℃で終夜加熱した。室温に冷却した後、これを水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機相を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、濾過し、濃縮した。粗製材料をアセトニトリルおよび水（０．１％ＴＦＡを含む）で溶出する逆相ＨＰＬＣで精製して、（Ｓ）−Ｎ−（１−（３−ブロモ−６−シアノピリジン−２−イル）−２−（３，５−ジフルオロフェニル）エチル）−２−（３−（ジフルオロメチル）−４，４，７，７−テトラフルオロ−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−１−イル）アセトアミドおよび標題生成物（１Ａ）を得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）６４０．０５［Ｍ＋Ｈ］＋。
（Ｓ）−６−（１−（２−（３−（ジフルオロメチル）−４，４，７，７−テトラフルオロ−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−１−イル）アセトアミド）−２−（３，５−ジフルオロフェニル）エチル）−５−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）ピコリンアミド（１Ｂ）の合成：
【０３９８】
５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジンおよび１Ａを利用して、実施例４の化合物４Ｈの合成について提示した方法に従って、標題化合物（１Ｂ）を調製した。
【化１２５】
2016510038.tif 000134
ＭＳ（ｍ／ｚ）６７８．０８［Ｍ＋Ｈ］＋。
（実施例２）
【化１２６】
2016510038.tif 000135
２−（（３ｂＳ，４ａＲ）−５，５−ジフルオロ−３−（トリフルオロメチル）−３ｂ，４，４ａ，５−テトラヒドロ−１Ｈ−シクロプロパ［３，４］シクロペンタ［１，２−ｃ］ピラゾール−１−イル）−Ｎ−（（Ｓ）−２−（３，５−ジフルオロフェニル）−１−（６−（３−ヒドロキシ−３−メチルブタ−１−イン−１−イル）−３−（４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−８−イル）ピリジン−２−イル）エチル）アセトアミド（２）の合成：
【０３９９】
（４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−８−イル）ボロン酸および１４Ｄを利用して、実施例４の化合物４Ｈの合成について提示した方法に従って、標題化合物（２）を調製した。
【化１２７】
2016510038.tif 000136
ＭＳ（ｍ／ｚ）７２５．１４［Ｍ＋Ｈ］＋。
（実施例３）
【化１２８】
2016510038.tif 000137
３’−オキソスピロ［シクロプロパン−１，１’−イソインドリン］−５’−イルトリフルオロメタンスルホネート（３Ｂ）の合成：
【０４００】
化合物３Ａ（１ｇ、５．７ｍｍｏｌ、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔｅｒｓ  ５０巻（２００９年）１２６７〜１２６９頁に提示した方法に従って調製した）、ＤＣＭ（２０ｍＬ）およびＥｔ３Ｎ（０．９ｍＬ、６．８ｍｍｏｌ）の混合物を、氷／水浴を使用して０℃に冷却した。トリフルオロメタンスルホニルクロリド（０．９１ｍＬ、８．５ｍｍｏｌ）をシリンジにより滴下添加した。次に混合物を周囲温度にて１時間撹拌した。さらにトリフルオロメタンスルホニルクロリド（０．８ｍＬ）を添加し、混合物を周囲温度でさらに１時間撹拌した。次にＤＣＭ（１５０ｍＬ）で希釈し、１．０Ｎ  ＨＣｌ（５０ｍＬ）、飽和重炭酸ナトリウム水溶液（１×５０ｍＬ）および飽和塩化ナトリウム水溶液（１×５０ｍＬ）で洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４で脱水し、Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）を介して濾過し、真空で濃縮して、標題生成物（３Ｂ）を得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）３０８．２９［Ｍ＋Ｈ］＋。
５’−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）スピロ［シクロプロパン−１，１’−イソインドリン］−３’−オン（３Ｃ）の合成：
【０４０１】
マイクロ波管中に、３Ｂ（２００ｍｇ、０．６５ｍｍｏｌ）、ビス（ピナコラト）ジボロン（３３０ｍｇ、１．３ｍｍｏｌ）および酢酸カリウム（１９１ｍｇ、１．９５ｍｍｏｌ）、［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）（１４ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）および１，４−ジオキサン（８ｍＬ）を仕込んだ。混合物をマイクロ波合成器中１５０℃に２０分間加熱した。完結した時点で、溶液をＥｔＯＡｃに希釈し、有機層を水および飽和ＮａＣｌ溶液で洗浄し、ＭｇＳＯ４で脱水し、真空で濃縮して、標題化合物を暗茶褐色固体として得た。生成物の半量を、ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、標題生成物を得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）２８６．２３［Ｍ＋Ｈ］＋。
２−（（３ｂＳ，４ａＲ）−５，５−ジフルオロ−３−（トリフルオロメチル）−３ｂ，４，４ａ，５−テトラヒドロ−１Ｈ−シクロプロパ［３，４］シクロペンタ［１，２−ｃ］ピラゾール−１−イル）−Ｎ−（（Ｓ）−２−（３，５−ジフルオロフェニル）−１−（６−（３−ヒドロキシ−３−メチルブタ−１−イン−１−イル）−３−（３’−オキソスピロ［シクロプロパン−１，１’−イソインドリン］−５’−イル）ピリジン−２−イル）エチル）アセトアミド（３Ｄ）の合成：
【０４０２】
マイクロ波管中に、１４Ｄ（３３ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）、３Ｃ（２１ｍｇ、０．０７５ｍｍｏｌ）、ＬｉＣｌ（６ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（２１ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２（３ｍｇ）およびＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（３ｍｇ）を仕込んだ。混合物にＤＭＥ（１ｍＬ）およびＨ２Ｏ（０．２ｍＬ）を添加した。混合物をマイクロ波合成器中１６５℃に１２分間加熱した。冷却し、シリンジフィルターを介して濾過した後、アセトニトリルおよび水（０．１％ＴＦＡを含む）で溶出する逆相ＨＰＬＣで精製して、標題生成物を得た。
【化１２９】
2016510038.tif 000138
ＭＳ（ｍ／ｚ）７３８．１５［Ｍ＋Ｈ］＋。
（実施例４）
【化１３０】
2016510038.tif 000139
（Ｓ）−Ｎ−（（３，５−ジブロモピリジン−２−イル）メチレン）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド（４Ｂ）の合成：
【０４０３】
ＤＣＭ（３０ｍＬ）中の３，５−ジブロモピコリンアルデヒド（１．９ｇ、７．１７ｍｍｏｌ）に、（Ｓ）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド（８７０ｍｇ、７．１７ｍｍｏｌ）およびＣｕＳＯ４（２．２９ｇ、１４．３ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を１５時間撹拌した。固体をセライトで濾過した。溶媒を真空で除去し、残留物をシリカでのカラムクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物２．６ｇを得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）３６８．９［Ｍ＋Ｈ］＋。
（Ｓ）−Ｎ−（（Ｓ）−１−（３，５−ジブロモピリジン−２−イル）−２−（３，５−ジフルオロフェニル）エチル）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド（４Ｃ）の合成：
【０４０４】
（Ｓ）−Ｎ−（（３，５−ジブロモピリジン−２−イル）メチレン）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド（２．６ｇ、７．１ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（２４ｍＬ）に溶解させ、−７８℃に冷却した。（３，５−ジフルオロベンジル）マグネシウムブロミド（３４ｍＬ、Ｅｔ２Ｏ中０．２５Ｍ）を滴下添加した。反応物を−７８℃で３時間撹拌し、次に０℃に加温し、クエンチした。反応物をＥｔＯＡｃとＮＨ４Ｃｌ水溶液との間で分配した。有機物を分離し、乾燥し、真空で除去した。残留物をシリカでのカラムクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物を得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）４９６．６［Ｍ＋Ｈ］＋。
（Ｓ）−１−（３，５−ジブロモピリジン−２−イル）−２−（３，５−ジフルオロフェニル）エタンアミン（４Ｄ）の合成：
【０４０５】
ＤＣＭ（３ｍＬ）に溶解させた（Ｓ）−Ｎ−（（Ｓ）−１−（３，５−ジブロモピリジン−２−イル）−２−（３，５−ジフルオロフェニル）エチル）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド（６５０ｍｇ）に、ジオキサン中４Ｎ  ＨＣｌ（４ｍＬ）を添加した。反応物を周囲温度で２時間撹拌した。溶媒を真空で除去し、粗製の所望の生成物をさらなる精製なしに使用した。ＭＳ（ｍ／ｚ）３９３．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル１−（３，５−ジブロモピリジン−２−イル）−２−（３，５−ジフルオロフェニル）エチルカルバメート（４Ｅ）の合成：
【０４０６】
（Ｓ）−１−（３，５−ジブロモピリジン−２−イル）−２−（３，５−ジフルオロフェニル）エタンアミン（７８０ｍｇ、１．８４ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（９ｍＬ）中のジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカルボネート（４００ｍｇ、１．８４ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ（５１５μＬ、３．７ｍｍｏｌ）と合わせた。反応物を周囲温度で２時間撹拌した。反応物をＥｔＯＡｃとＨ２Ｏとの間で分配した。有機物を分離し、乾燥し、真空で除去した。残留物をシリカでのカラムクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物を得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）４９２．９［Ｍ＋Ｈ］＋。
（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル１−（３−ブロモ−５−（３−ヒドロキシ−３−メチルブタ−１−イニル）ピリジン−２−イル）−２−（３，５−ジフルオロフェニル）エチルカルバメート（４Ｆ）の合成：
【０４０７】
ＴＨＦ（１８ｍＬ）中の（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル１−（３，５−ジブロモピリジン−２−イル）−２−（３，５−ジフルオロフェニル）エチルカルバメート（１４０ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）に、２−メチルブタ−３−イン−２−オール（４２μＬ、０．４３ｍｍｏｌ）、ＴＥＡ（０．９ｍＬ）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２（３０ｍｇ）およびＣｕＩ（１６ｍｇ）を添加した。反応物を周囲温度で２時間撹拌し、次にＥｔＯＡｃとＨ２Ｏとの間で分配した。有機物を分離し、乾燥し、真空で除去した。残留物をシリカでのカラムクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物を４Ｅとの混合物として得、これを次のステップに使用した。ＭＳ（ｍ／ｚ）４９６．７［Ｍ＋Ｈ］＋。
（Ｓ）−Ｎ−（１−（３−ブロモ−５−（３−ヒドロキシ−３−メチルブタ−１−イニル）ピリジン−２−イル）−２−（３，５−ジフルオロフェニル）エチル）−２−（３−（ジフルオロメチル）−４，４，７，７−テトラフルオロ−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−１−イル）アセトアミド（４Ｇ）の合成：
【０４０８】
前のステップから得られた（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル１−（３−ブロモ−５−（３−ヒドロキシ−３−メチルブタ−１−イニル）ピリジン−２−イル）−２−（３，５−ジフルオロフェニル）エチルカルバメートおよび（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル１−（３，５−ジブロモピリジン−２−イル）−２−（３，５−ジフルオロフェニル）エチルカルバメート（１０５ｍｇ）の混合物を、ＤＣＭ（３ｍＬ）に溶解させ、ジオキサン中４Ｎ  ＨＣｌ（４ｍＬ）で処理した。反応物を２時間撹拌し、次に溶媒を真空で除去した。残留物をシリカでのカラムクロマトグラフィーにより精製して、（Ｓ）−４−（６−（１−アミノ−２−（３，５−ジフルオロフェニル）エチル）−５−ブロモピリジン−３−イル）−２−メチルブタ−３−イン−２−オール（ＭＳ（ｍ／ｚ）３９５．０［Ｍ＋Ｈ］＋）１８ｍｇを得た。ＤＭＦ（１ｍＬ）中の（Ｓ）−４−（６−（１−アミノ−２−（３，５−ジフルオロフェニル）エチル）−５−ブロモピリジン−３−イル）−２−メチルブタ−３−イン−２−オール（１８ｍｇ、０．０４６ｍｍｏｌ）に、２−（３−（ジフルオロメチル）−４，４，７，７−テトラフルオロ−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−１−イル）酢酸（１５ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）、ｉＰｒ２ＮＥｔ（１７μＬ、０．１ｍｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（２６ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を３０分間撹拌し、次にＥｔＯＡｃとＨ２Ｏとの間で分配した。有機物を分離し、乾燥し、真空で除去した。粗生成物を次の反応に直接使用した。ＭＳ（ｍ／ｚ）６７９．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
（Ｓ）−２−（３−（ジフルオロメチル）−４，４，７，７−テトラフルオロ−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−１−イル）−Ｎ−（２−（３，５−ジフルオロフェニル）−１−（５−（３−ヒドロキシ−３−メチルブタ−１−イニル）−３−（３−オキソイソインドリン−５−イル）ピリジン−２−イル）エチル）アセトアミド（４Ｈ）の合成：
【０４０９】
ＤＭＥ（０．７ｍＬ）中の（Ｓ）−Ｎ−（１−（３−ブロモ−５−（３−ヒドロキシ−３−メチルブタ−１−イニル）ピリジン−２−イル）−２−（３，５−ジフルオロフェニル）エチル）−２−（３−（ジフルオロメチル）−４，４，７，７−テトラフルオロ−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−１−イル）アセトアミド（１６ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）に、６−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）イソインドリン−１−オン（７ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２（２ｍｇ）、ＬｉＣｌ（１ｍｇ）および２Ｍ  Ｋ２ＣＯ３水溶液（３０μＬ）を添加した。反応物をマイクロ波反応器中１５０℃に２０分間加熱した。反応物をＲＰ  ＨＰＬＣにより精製して、所望の生成物を得た。
【化１３１】
2016510038.tif 000140
ＭＳ（ｍ／ｚ）７３２．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
（実施例５）
【化１３２】
2016510038.tif 000141
３，６−ジブロモ−２−（ジブロモメチル）ピリジン（５Ａ）の合成
【０４１０】
３，６−ジブロモ−２−メチルピリジン（５．２ｇ、２１ｍｍｏｌ）のＣＣｌ４（５０ｍＬ）溶液に、Ｎ−ブロモスクシンイミド（７．５７ｇ、４２ｍｍｏｌ）および２，２’−アゾビス（２−メチルプロピオニトリル）（０．７０ｇ、４．３ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を８０℃で終夜加熱し、室温に冷却した。固体を濾過によって除去し、濾液を減圧下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィーによりヘキサン（７．３６ｇ）中０〜１０パーセントのＥｔＯＡｃで溶出した後、生成物（５Ａ）を得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）：４０９．６６［Ｍ＋Ｈ］＋
３，６−ジブロモピコリンアルデヒド（５Ｂ）の合成
【０４１１】
硝酸銀（７．６ｇ、４５ｍｍｏｌ）の水（２４ｍＬ）溶液を、５Ａ（７．３６ｇ、１８ｍｍｏｌ）の還流中のＥｔＯＨ（９０ｍＬ）溶液に滴下添加した。混合物を８０℃で５時間撹拌した。混合物を室温に冷却した後、それを水（１００ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３回）で抽出し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗製生成物（５Ｂ、４．６Ｇ）を、次のステップで直接使用した。ＭＳ（ｍ／ｚ）：２６５．９６．［Ｍ＋Ｈ］＋
（Ｓ，Ｚ）−Ｎ−（（３，６−ジブロモピリジン−２−イル）メチレン）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド（５Ｃ）の合成
【０４１２】
標題化合物（５Ｃ）を、実施例４の化合物４Ｂの合成について提示した方法に従って、５Ｂを利用して調製した。ＭＳ（ｍ／ｚ）３６８．８６［Ｍ＋Ｈ］＋
（Ｓ）−Ｎ−（（Ｓ）−１−（３，６−ジブロモピリジン−２−イル）−２−（３，５−ジフルオロフェニル）エチル）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド（５Ｄ）の合成
【０４１３】
標題化合物（５Ｄ）を、実施例４の化合物４Ｃの合成について提示した方法に従って、５Ｃを利用して調製した。ＭＳ（ｍ／ｚ）４９６．９９［Ｍ＋Ｈ］＋
（Ｓ）−１−（３，６−ジブロモピリジン−２−イル）−２−（３，５−ジフルオロフェニル）エタンアミン塩酸塩（５Ｅ）の合成：
【０４１４】
５Ｄを利用して、実施例４の化合物４Ｄの合成について提示した方法に従って、標題化合物（５Ｅ）を調製した。ＭＳ（ｍ／ｚ）３９３．２９［Ｍ＋Ｈ］＋
（Ｓ）−Ｎ−（１−（３，６−ジブロモピリジン−２−イル）−２−（３，５−ジフルオロフェニル）エチル）−２−（３−（ジフルオロメチル）−４，４，７，７−テトラフルオロ−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−１−イル）アセトアミド（５Ｆ）の合成：
【０４１５】
５Ｅを利用して、実施例１０の化合物１０Ａの合成について提示した方法に従って、標題化合物（５Ｆ）を調製した。ＭＳ（ｍ／ｚ）６７６．９６［Ｍ＋Ｈ］＋。
（Ｓ）−５，５’−（６−（１−（２−（３−（ジフルオロメチル）−４，４，７，７−テトラフルオロ−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−１−イル）アセトアミド）−２−（３，５−ジフルオロフェニル）エチル）ピリジン−２，５−ジイル）ビス（２−フルオロベンズアミド）（５Ｇ）の合成：
【０４１６】
マイクロ波管中に、５Ｆ（１００ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）、（３−カルバモイル−４−フルオロフェニル）ボロン酸（８１ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）、ＬｉＣｌ（１９ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）、Ｎａ２ＣＯ３（５０ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２（５ｍｇ）を仕込んだ。混合物に１，４−ジオキサン／メタノール／Ｈ２Ｏ（５／１／１）１．４ｍＬを添加した。混合物をマイクロ波合成器中１７０℃に１５分間加熱した。冷却し、シリンジフィルターを介して濾過した後、アセトニトリルおよび水（０．１％ＴＦＡを含む）で溶出する逆相ＨＰＬＣで精製して、標題化合物を得た。
【化１３３】
2016510038.tif 000142
ＭＳ（ｍ／ｚ）７９３．１９［Ｍ＋Ｈ］＋。
（実施例６）
【化１３４】
2016510038.tif 000143
（Ｓ）−Ｎ−（１−（３，６−ビス（３−オキソイソインドリン−５−イル）ピリジン−２−イル）−２−（３，５−ジフルオロフェニル）エチル）−２−（３−（ジフルオロメチル）−４，４，７，７−テトラフルオロ−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−１−イル）アセトアミド（６）の合成：
【０４１７】
６−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）イソインドリン−１−オンおよび５Ｆを利用して、実施例５の化合物５Ｇの合成について提示した方法に従って、標題化合物（６）を調製した。
【化１３５】
2016510038.tif 000144
ＭＳ（ｍ／ｚ）７８１．０２［Ｍ＋Ｈ］＋。
（実施例７）
【化１３６】
2016510038.tif 000145
（Ｓ）−Ｎ−（１−（３，６−ビス（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）ピリジン−２−イル）−２−（３，５−ジフルオロフェニル）エチル）−２−（３−（ジフルオロメチル）−４，４，７，７−テトラフルオロ−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−１−イル）アセトアミド（７）の合成：
【０４１８】
６  ５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジンおよび５Ｆを利用して、実施例５の化合物５Ｇの合成について提示した方法に従って、標題化合物（７）を調製した。
【化１３７】
2016510038.tif 000146
ＭＳ（ｍ／ｚ）７５１．２２［Ｍ＋Ｈ］＋。
（実施例８）
【化１３８】
2016510038.tif 000147
（Ｓ）−Ｎ−（１−（５−ブロモ−２’−メトキシ−［２，４’−ビピリジン］−６−イル）−２−（３，５−ジフルオロフェニル）エチル）−２−（３−（ジフルオロメチル）−４，４，７，７−テトラフルオロ−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−１−イル）アセトアミド（８Ａ）および（Ｓ）−Ｎ−（１−（２’，５’−ジ（メトキシ−［２，４’−ビピリジン］−６−イル）−２−（３，５−ジフルオロフェニル）エチル）−２−（３−（ジフルオロメチル）−４，４，７，７−テトラフルオロ−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−１−イル）アセトアミド（８Ｂ）の合成：
【０４１９】
２−メトキシ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジン（２当量）および５Ｆを利用して、実施例５の化合物５Ｇの合成について提示した方法に従って、標題化合物（８Ａおよび８Ｂ）を調製した。
（Ｓ）−２−（３−（ジフルオロメチル）−４，４，７，７−テトラフルオロ−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−１−イル）−Ｎ−（２−（３，５−ジフルオロフェニル）−１−（２’−メトキシ−５−（３−オキソイソインドリン−５−イル）−［２，４’−ビピリジン］−６−イル）エチル）アセトアミド（８Ｃ）の合成：
【０４２０】
８Ａを利用して、実施例４の化合物４Ｈの合成について提示した方法に従って、標題化合物（８Ｃ）を調製した。
【化１３９】
2016510038.tif 000148
ＭＳ（ｍ／ｚ）７５７．２５［Ｍ＋Ｈ］＋。
（実施例９）
【化１４０】
2016510038.tif 000149
（Ｓ）−Ｎ−（１−（３−ブロモ−６−（３−ヒドロキシ−３−メチルブタ−１−イン−１−イル）ピリジン−２−イル）−２−（３，５−ジフルオロフェニル）エチル）−２−（３−（ジフルオロメチル）−４，４，７，７−テトラフルオロ−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−１−イル）アセトアミド（９Ａ）の合成：
【０４２１】
２−メチルブタ−３−イン−２−オールおよび５Ｆを利用して、実施例４の化合物４Ｆの合成について提示した方法に従って、標題化合物（９Ａ）を調製した。ＭＳ（ｍ／ｚ）６８１．１７［Ｍ＋Ｈ］＋。
（Ｓ）−２−（３−（ジフルオロメチル）−４，４，７，７−テトラフルオロ−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−１−イル）−Ｎ−（２−（３，５−ジフルオロフェニル）−１−（６−（３−ヒドロキシ−３−メチルブタ−１−イン−１−イル）−３−（３−オキソイソインドリン−５−イル）ピリジン−２−イル）エチル）アセトアミド（９Ｂ）の合成：
【０４２２】
９Ａを利用して、実施例４の化合物４Ｈの合成について提示した方法に従って、標題化合物（９Ｂ）を調製した。
【化１４１】
2016510038.tif 000150
ＭＳ（ｍ／ｚ）７３２．２３［Ｍ＋Ｈ］＋。
（実施例１０）
【化１４２】
2016510038.tif 000151
（Ｓ）−Ｎ−（１−（３，５−ジブロモピリジン−２−イル）−２−（３，５−ジフルオロフェニル）エチル）−２−（３−（ジフルオロメチル）−４，４，７，７−テトラフルオロ−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−１−イル）アセトアミド（１０Ａ）の合成：
【０４２３】
ＤＭＦ（１０ｍＬ）に溶解させた（Ｓ）−１−（３，５−ジブロモピリジン−２−イル）−２−（３，５−ジフルオロフェニル）エタンアミン（３８０ｍｇ、０．９７ｍｍｏｌ）に、ｉＰｒ２ＮＥｔ（３５０μＬ、２ｍｍｏｌ）および２−（３−（ジフルオロメチル）−４，４，７，７−テトラフルオロ−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−１−イル）酢酸（２９３ｍｇ、０．９７ｍｍｏｌ）を添加した。ＨＡＴＵ（４４２ｍｇ、１．１６ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を３０分間撹拌した。反応物をＥｔＯＡｃとＨ２Ｏとの間で分配した。有機物を分離し、乾燥し、真空で除去した。残留物をシリカでのカラムクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物を得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）６７７．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
（Ｓ）−Ｎ−（１−（３，５−ビス（３−オキソイソインドリン−５−イル）ピリジン−２−イル）−２−（３，５−ジフルオロフェニル）エチル）−２−（３−（ジフルオロメチル）−４，４，７，７−テトラフルオロ−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−１−イル）アセトアミド（１０Ｂ）の合成：
【０４２４】
ＤＭＥ（０．８ｍＬ）およびＤＭＦ（０．２ｍＬ）中の（Ｓ）−Ｎ−（１−（３，５−ジブロモピリジン−２−イル）−２−（３，５−ジフルオロフェニル）エチル）−２−（３−（ジフルオロメチル）−４，４，７，７−テトラフルオロ−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−１−イル）アセトアミド（５０ｍｇ、０．０７４ｍｍｏｌ）に、６−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）イソインドリン−１−オン（４８ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２（５ｍｇ）、ＬｉＣｌ（２ｍｇ）および２Ｍ  Ｋ２ＣＯ３水溶液（１１０μＬ）を添加した。反応物をマイクロ波反応器中１５０℃に２０分間加熱した。反応物をＲＰ  ＨＰＬＣにより精製して、所望の生成物を得た。
【化１４３】
2016510038.tif 000152
ＭＳ（ｍ／ｚ）７９８．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
（実施例１１）
【化１４４】
2016510038.tif 000153
（Ｓ）−Ｎ−（１−（３，５−ジ（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）ピリジン−２−イル）−２−（３，５−ジフルオロフェニル）エチル）−２−（３−（ジフルオロメチル）−４，４，７，７−テトラフルオロ−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−１−イル）アセトアミド（１１）の合成：
【０４２５】
１０Ａおよび５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジンを利用して、実施例１０の１０Ｂの合成について提示した方法に従って、標題化合物を調製した。
【化１４５】
2016510038.tif 000154
ＭＳ（ｍ／ｚ）７５１．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
（実施例１２）
【化１４６】
2016510038.tif 000155
（Ｓ）−２−（３−（ジフルオロメチル）−４，４，７，７−テトラフルオロ−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−１−イル）−Ｎ−（２−（３，５−ジフルオロフェニル）−１−（２’−オキソ−５−（３−オキソイソインドリン−５−イル）−１’，２’−ジヒドロ−［２，４’−ビピリジン］−６−イル）エチル）アセトアミド（１２）の合成：
【０４２６】
マイクロ波管中に、（Ｓ）−２−（３−（ジフルオロメチル）−４，４，７，７−テトラフルオロ−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−１−イル）−Ｎ−（２−（３，５−ジフルオロフェニル）−１−（２’−メトキシ−５−（３−オキソイソインドリン−５−イル）−［２，４’−ビピリジン］−６−イル）エチル）アセトアミド（８Ｃ、５ｍｇ）、１，４−ジオキサン中ＨＣｌ（４Ｎ、０．３ｍＬ）およびエタノール（０．３ｍＬ）を仕込んだ。混合物をマイクロ波合成器中１００℃に２０分間加熱した。冷却した後、溶媒を除去し、残留物をアセトニトリルおよび水（０．１％ＴＦＡを含む）で溶出する逆相ＨＰＬＣで精製して、標題生成物を得た。
【化１４７】
2016510038.tif 000156
ＭＳ（ｍ／ｚ）７４２．９９［Ｍ＋Ｈ］＋。
（実施例１３）
【化１４８】
2016510038.tif 000157
（Ｓ）−２−（３−（ジフルオロメチル）−４，４，７，７−テトラフルオロ−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−１−イル）−Ｎ−（２−（３，５−ジフルオロフェニル）−１−（２，２’’−ジオキソ−１，１’’，２，２’’−テトラヒドロ−［４，２’：５’，４’’−テルピリジン］−６’−イル）エチル）アセトアミド（１３）の合成：
【０４２７】
８Ｂを利用して、実施例１２の化合物１２の合成について提示した方法に従って、標題化合物（１３）を調製した。
【化１４９】
2016510038.tif 000158
ＭＳ（ｍ／ｚ）７０５．００［Ｍ＋Ｈ］＋。
（実施例１４）
【化１５０】
2016510038.tif 000159
（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル１−（３，６−ジブロモピリジン−２−イル）−２−（３，５−ジフルオロフェニル）エチルカルバメート（１４Ａ）の合成：
【０４２８】
５Ｅを利用して、実施例４の化合物４Ｅの合成について提示した方法に従って、標題化合物を調製した。
（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル（１−（３−ブロモ−６−（３−ヒドロキシ−３−メチルブタ−１−イン−１−イル）ピリジン−２−イル）−２−（３，５−ジフルオロフェニル）エチル）カルバメート（１４Ｂ）の合成：
【０４２９】
２−メチルブタ−３−イン−２−オールおよび（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル（１−（３，６−ジブロモピリジン−２−イル）−２−（３，５−ジフルオロフェニル）エチル）カルバメートを利用して、実施例４の化合物４Ｆの合成について提示した方法に従って、標題化合物（１４Ｂ）を調製した。ＭＳ（ｍ／ｚ）４９６．９０［Ｍ＋Ｈ］＋。
２−メチルブタ−３−イン−２−オールと（Ｓ）−４−（６−（１−アミノ−２−（３，５−ジフルオロフェニル）エチル）−５−ブロモピリジン−２−イル）−２−メチルブタ−３−イン−２−オールとの化合物（１：１）塩酸塩（１４Ｃ）の合成：
【０４３０】
１４Ｂを利用して、実施例４の化合物４Ｇの合成について提示した方法に従って、標題化合物（１４Ｃ）を調製した。ＭＳ（ｍ／ｚ）３９７．０９［Ｍ＋Ｈ］＋。
Ｎ−（（Ｓ）−１−（３−ブロモ−６−（３−ヒドロキシ−３−メチルブタ−１−イン−１−イル）ピリジン−２−イル）−２−（３，５−ジフルオロフェニル）エチル）−２−（（３ｂＳ，４ａＲ）−５，５−ジフルオロ−３−（トリフルオロメチル）−３ｂ，４，４ａ，５−テトラヒドロ−１Ｈ−シクロプロパ［３，４］シクロペンタ［１，２−ｃ］ピラゾール−１−イル）アセトアミド（１４Ｄ）の合成：
【０４３１】
２−（（３ｂＳ，４ａＲ）−５，５−ジフルオロ−３−（トリフルオロメチル）−３ｂ，４，４ａ，５−テトラヒドロ−１Ｈ−シクロプロパ［３，４］シクロペンタ［１，２−ｃ］ピラゾール−１−イル）酢酸および１４Ｃを利用して、実施例４の化合物４Ｇの合成について提示した方法に従って、標題化合物（１４Ｄ）を調製した。ＭＳ（ｍ／ｚ）６５９．２３［Ｍ＋Ｈ］＋。
２−（（３ｂＳ，４ａＲ）−５，５−ジフルオロ−３−（トリフルオロメチル）−３ｂ，４，４ａ，５−テトラヒドロ−１Ｈ−シクロプロパ［３，４］シクロペンタ［１，２−ｃ］ピラゾール−１−イル）−Ｎ−（（Ｓ）−２−（３，５−ジフルオロフェニル）−１−（６−（３−ヒドロキシ−３−メチルブタ−１−イン−１−イル）−３−（１−オキソイソインドリン−４−イル）ピリジン−２−イル）エチル）アセトアミド（１４Ｅ）の合成：
【０４３２】
５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジンおよび１４Ｄを利用して、実施例４の化合物４Ｈの合成について提示した方法に従って、標題化合物（１４Ｅ）を調製した。
【化１５１】
2016510038.tif 000160
ＭＳ（ｍ／ｚ）６９７．２８［Ｍ＋Ｈ］＋。
（実施例１５）
【化１５２】
2016510038.tif 000161
２−（（３ｂＳ，４ａＲ）−５，５−ジフルオロ−３−（トリフルオロメチル）−３ｂ，４，４ａ，５−テトラヒドロ−１Ｈ−シクロプロパ［３，４］シクロペンタ［１，２−ｃ］ピラゾール−１−イル）−Ｎ−（（Ｓ）−２−（３，５−ジフルオロフェニル）−１−（６−（３−ヒドロキシ−３−メチルブタ−１−イン−１−イル）−３−（１−オキソイソインドリン−４−イル）ピリジン−２−イル）エチル）アセトアミド（１５）の合成：
【０４３３】
１４Ｄおよび２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−オン−４−ボロン酸ピナコールエステルを利用して、実施例４の化合物４Ｈの合成について提示した方法に従って、標題化合物（１５）を調製した。
【化１５３】
2016510038.tif 000162
ＭＳ（ｍ／ｚ）７１２．１８［Ｍ＋Ｈ］＋。
（実施例１６）
【化１５４】
2016510038.tif 000163
（Ｓ）−Ｎ−（１−（３−ブロモ−６−（（トリメチルシリル）エチニル）ピリジン−２−イル）−２−（３，５−ジフルオロフェニル）エチル）−２−（３−（ジフルオロメチル）−４，４，７，７−テトラフルオロ−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−１−イル）アセトアミド（１６Ａ）の合成：
【０４３４】
エチニルトリメチルシランおよび５Ｆを利用して、実施例４の化合物４Ｆの合成について提示した方法に従って、標題化合物（１６Ａ）を調製した。ＭＳ（ｍ／ｚ）６９４．５９［Ｍ＋Ｈ］＋。
（Ｓ）−Ｎ−（１−（３−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）−６−（（トリメチルシリル）エチニル）ピリジン−２−イル）−２−（３，５−ジフルオロフェニル）エチル）−２−（３−（ジフルオロメチル）−４，４，７，７−テトラフルオロ−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−１−イル）アセトアミド（１６Ｂ）の合成：
【０４３５】
５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジンおよび１６Ａを利用して、実施例４の化合物４Ｈの合成について提示した方法に従って、標題化合物（１６Ｂ）を調製した。ＭＳ（ｍ／ｚ）７３１．２２［Ｍ＋Ｈ］＋。
（Ｓ）−Ｎ−（１−（３−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）−６−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）ピリジン−２−イル）−２−（３，５−ジフルオロフェニル）エチル）−２−（３−（ジフルオロメチル）−４，４，７，７−テトラフルオロ−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−１−イル）アセトアミド（１６Ｃ）の合成：
【０４３６】
化合物１６Ｂ（７５ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）、ＮａＮ３（１３ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）およびＮＨ４Ｃｌ（５ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（０．５ｍＬ）に溶解させ、１００℃で終夜撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機相を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、濾過し、濃縮した。粗製材料をアセトニトリルおよび水（０．１％ＴＦＡを含む）で溶出する逆相ＨＰＬＣで精製して、標題生成物を得た。
【化１５５】
2016510038.tif 000164
ＭＳ（ｍ／ｚ）７０２．０２［Ｍ＋Ｈ］＋。
（実施例１７）
【化１５６】
2016510038.tif 000165
２−（（３ｂＳ，４ａＲ）−５，５−ジフルオロ−３−（トリフルオロメチル）−３ｂ，４，４ａ，５−テトラヒドロ−１Ｈ−シクロプロパ［３，４］シクロペンタ［１，２−ｃ］ピラゾール−１−イル）−Ｎ−（（Ｓ）−２−（３，５−ジフルオロフェニル）−１−（３−（２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロキナゾリン−８−イル）−６−（３−ヒドロキシ−３−メチルブタ−１−イニル）ピリジン−２−イル）エチル）アセトアミド（１７）の合成：
【０４３７】
８−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）キナゾリン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオンおよび１４Ｄを利用して、実施例４の化合物４Ｆの合成について提示した方法に従って、標題化合物を調製した。
【化１５７】
2016510038.tif 000166
ＭＳ（ｍ／ｚ）７４１．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
（実施例１８）
【化１５８】
2016510038.tif 000167
５−（２−（（Ｓ）−１−（２−（（３ｂＳ，４ａＲ）−５，５−ジフルオロ−３−（トリフルオロメチル）−３ｂ，４，４ａ，５−テトラヒドロ−１Ｈ−シクロプロパ［３，４］シクロペンタ［１，２−ｃ］ピラゾール−１−イル）アセトアミド）−２−（３，５−ジフルオロフェニル）エチル）−６−（３−ヒドロキシ−３−メチルブタ−１−イン−１−イル）ピリジン−３−イル）−２−フルオロベンズアミド（１８）の合成：
【０４３８】
（３−カルバモイル−４−フルオロフェニル）ボロン酸および１４Ｄを利用して、実施例４の化合物４Ｆの合成について提示した方法に従って、標題化合物を調製した。
【化１５９】
2016510038.tif 000168
ＭＳ（ｍ／ｚ）７１８．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
（実施例１９）
【化１６０】
2016510038.tif 000169
７−ブロモ−４−クロロ−１−メチル−１Ｈ−インダゾール−３−アミン（１９Ｂ）の合成：
【０４３９】
ＥｔＯＨ（１００ｍＬ）中の３−ブロモ−６−クロロ−２−フルオロベンゾニトリル（１０ｇ、４２．７ｍｍｏｌ）に、メチルヒドラジン（９ｍｌ、１７１ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を１１０℃で４時間撹拌した。反応物を４時間かけてゆっくり冷却し、次に固体を濾別し、さらなる精製なしに使用して、標題化合物７ｇ（少量の他の位置異性体を含む）を得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）２６２．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
４−クロロ−１−メチル−７−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール−３−アミン（１９Ｃ）の合成：
【０４４０】
ジオキサン（４０ｍＬ）およびＤＭＦ（２５ｍｌ）中の７−ブロモ−４−クロロ−１−メチル−１Ｈ−インダゾール−３−アミン（３ｇ、１１．５ｍｍｏｌ）に、ビス（ピナコラト）ジボラン（８．８ｇ、３４．６ｍｍｏｌ）、酢酸カリウム（３．４ｇ、３４．６ｍｍｏｌ）およびｔｒａｎｓ−ジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）（４８６．３５ｍｇ、０．６９ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を１３０℃で３時間撹拌した。反応物を冷却し、ＥｔＯＡｃで希釈し、次に固体をＥｔＯＡｃで溶出するセライトおよびシリカゲルで濾別した。混合物を濃縮し、フラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物１．８ｇを得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）３０８．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
Ｎ−（４−クロロ−１−メチル−７−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル）メタンスルホンアミド（１９Ｄ）の合成：
【０４４１】
ＤＣＭ（３０ｍＬ）中の７−ブロモ−４−クロロ−１−メチル−１Ｈ−インダゾール−３−アミン（２．６ｇ、８．５ｍｍｏｌ）に、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（５．９ｍｌ、３３．８ｍｍｏｌ）を添加し、次に反応物を氷浴中で冷却し、メタンスルホニルクロリド（２ｍｌ、２５．４ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を０℃で２０分間撹拌した。反応物を水で希釈し、ＤＣＭで２回抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで脱水し、濃縮した。得られた混合物をＥｔＯＨ（３０ｍｌ）に溶解させ、１０Ｎ  ＮａＯＨ（８ｍｌ）を添加した。反応物をＬＣ／ＭＳにより追跡し、一度行い（１０分）、反応物を水で希釈し、濃ＨＣｌでクエンチしてｐＨを２にした。混合物をＤＣＭで３回抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで脱水し、固体が析出し始めるまで濃縮した。次に混合物をブライン／氷浴中で２０分間冷却し、濾過して、所望物を２ロットとして回収し、さらなる精製なしで使用して、標題化合物２．１ｇを得る。ＭＳ（ｍ／ｚ）３８６．４［Ｍ＋Ｈ］＋。
（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル１−（３−（４−クロロ−１−メチル−３−（メチルスルホンアミド）−１Ｈ−インダゾール−７−イル）−６−（３−ヒドロキシ−３−メチルブタ−１−イニル）ピリジン−２−イル）−２−（３，５−ジフルオロフェニル）エチルカルバメート（１９Ｅ）の合成：
【０４４２】
ジオキサン（５ｍＬ）およびＤＭＦ（０．３ｍｌ）中のＮ−（４−クロロ−１−メチル−７−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル）メタンスルホンアミド（３９ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）に、１４Ｂ（５０ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）、１Ｎ重炭酸ナトリウム（０．９ｍｌ、０．９ｍｍｏｌ）およびジクロロビス（トリシクロヘキシルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）（１．９ｍｇ、０．００３ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を１４０℃で４時間撹拌した。反応物を冷却し、ＥｔＯＡｃおよびブラインで希釈した。混合物をＥｔＯＡｃで２回抽出し、有機層を硫酸ナトリウムで脱水し、濃縮し、フラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物３０ｍｇを得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）６７４．７［Ｍ＋Ｈ］＋。
（Ｓ）−Ｎ−（７−（２−（１−アミノ−２−（３，５−ジフルオロフェニル）エチル）−６−（３−ヒドロキシ−３−メチルブタ−１−イニル）ピリジン−３−イル）−４−クロロ−１−メチル−１Ｈ−インダゾール−３−イル）メタンスルホンアミドＴＦＡ塩（１９Ｆ）の合成：
【０４４３】
ＤＣＭ（４ｍＬ）中の（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル１−（３−（４−クロロ−１−メチル−３−（メチルスルホンアミド）−１Ｈ−インダゾール−７−イル）−６−（３−ヒドロキシ−３−メチルブタ−１−イニル）ピリジン−２−イル）−２−（３，５−ジフルオロフェニル）エチルカルバメート（３０ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）に、ＴＦＡ（２ｍｌ）を添加した。反応混合物を室温で０．５時間撹拌した。反応物を濃縮し、さらなる精製なしで使用して、標題化合物を得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）５７４．４［Ｍ＋Ｈ］＋。
（Ｓ）−Ｎ−（１−（３−（４−クロロ−１−メチル−３−（メチルスルホンアミド）−１Ｈ−インダゾール−７−イル）−６−（３−ヒドロキシ−３−メチルブタ−１−イニル）ピリジン−２−イル）−２−（３，５−ジフルオロフェニル）エチル）−２−（（３ｂＳ，４ａＲ）−５，５−ジフルオロ−３−（ジフルオロメチル）−３ｂ，４，４ａ，５−テトラヒドロ−１Ｈ−シクロプロパ［３，４］シクロペンタ［１，２−ｃ］ピラゾール−１−イル）アセトアミド（１９Ｇ）の合成：
【０４４４】
２−（（３ｂＳ，４ａＲ）−５，５−ジフルオロ−３−（ジフルオロメチル）−３ｂ，４，４ａ，５−テトラヒドロ−１Ｈ−シクロプロパ［３，４］シクロペンタ［１，２−ｃ］ピラゾール−１−イル）酢酸および（Ｓ）−Ｎ−（７−（２−（１−アミノ−２−（３，５−ジフルオロフェニル）エチル）−６−（３−ヒドロキシ−３−メチルブタ−１−イニル）ピリジン−３−イル）−４−クロロ−１−メチル−１Ｈ−インダゾール−３−イル）メタンスルホンアミドを利用して、実施例４の化合物４Ｇの合成について提示した方法に従って、標題化合物（１９Ｇ）を調製して、標題化合物２０ｍｇを得た。
【化１６１】
2016510038.tif 000170
【０４４５】
ＭＳ（ｍ／ｚ）８２０．８［Ｍ＋Ｈ］＋。
（実施例２０）
【化１６２】
2016510038.tif 000171
（Ｓ）−Ｎ−（１−（３−（１−メチル−３−（メチルスルホンアミド）−１Ｈ−インダゾール−７−イル）−６−（３−ヒドロキシ−３−メチルブタ−１−イニル）ピリジン−２−イル）−２−（３，５−ジフルオロフェニル）エチル）−２−（（３ｂＳ，４ａＲ）−５，５−ジフルオロ−３−（ジフルオロメチル）−３ｂ，４，４ａ，５−テトラヒドロ−１Ｈ−シクロプロパ［３，４］シクロペンタ［１，２−ｃ］ピラゾール−１−イル）アセトアミド（２０）の合成：
【０４４６】
Ｎ−（１−メチル−７−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル）メタンスルホンアミドおよび化合物１４Ｂを利用して、化合物１９Ｇの合成について提示した方法に従って、標題化合物を調製した。
【化１６３】
2016510038.tif 000172
【０４４７】
ＭＳ（ｍ／ｚ）７８６．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
（実施例２１）
【化１６４】
2016510038.tif 000173
５−ブロモ−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチル−２−（メチルチオ）ピリミジン−４−カルボキサミド（２１Ａ）の合成：
【０４４８】
５−ブロモ−２−（メチルチオ）ピリミジン−４−カルボン酸（５ｇ、２０ｍｍｏｌ）、Ν，Ο−ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩（２．９ｇ、３０ｍｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（９．１ｇ、２４ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（１００ｍＬ）中混合物に、０℃でＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１７．４ｍＬ、１００ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を０℃で３０分間撹拌し、次にＣＨ２Ｃｌ２で希釈した。これを水および半ブラインで洗浄した。有機層を分離し、ＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮した。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物２１Ａを得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）２９２．１６［Ｍ＋Ｈ］＋。
５−ブロモ−２−（メチルチオ）ピリミジン−４−カルバルデヒド（２１Ｂ）の合成：
【０４４９】
５−ブロモ−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチル−２−（メチルチオ）ピリミジン−４−カルボキサミド（２１Ａ、８．２ｇ、２８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１２０ｍＬ）中溶液を、−７８℃で水素化アルミニウムリチウム（１．０６ｇ、２８ｍｍｏｌ）およびＴＨＦ（１２０ｍＬ）の懸濁液に滴下添加した。添加完了後、混合物を１０分間撹拌した。Ｈ２Ｏ（１．０６ｍＬ）、１５％ＮａＯＨ水溶液（１．０６ｍＬ）およびＨ２Ｏ（３．１８ｍＬ）を、０℃で混合物に極めてゆっくり順次添加した。得られた沈殿物を濾過し、ＴＨＦで洗浄した。濾液を真空で濃縮して、標題化合物の粗製物を得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）：２３３．１４、［Ｍ＋Ｈ］＋。
（Ｓ）−Ｎ−（（５−ブロモ−２−（メチルチオ）ピリミジン−４−イル）メチレン）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド（２１Ｃ）の合成：
【０４５０】
硫酸銅（ＩＩ）（無水物、８．９ｇ、５６ｍｍｏｌ）を、５−ブロモ−２−（メチルチオ）ピリミジン−４−カルバルデヒド（２１Ｂ、約２８ｍｍｏｌ）および（Ｓ）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド（３．４ｇ、２８ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（１００ｍＬ）中溶液に添加した。懸濁液を室温で３日間撹拌した。反応物を濾過し、ＣＨ２Ｃｌ２（３×２０ｍｌ）で洗浄した。濾液を濃縮した。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物２１Ｃを得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）３３７．７［Ｍ＋Ｈ］＋
（Ｓ）−Ｎ−（（Ｓ）−１−（５−ブロモ−２−（メチルチオ）ピリミジン−４−イル）−２−（３，５−ジフルオロフェニル）エチル）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド（２１Ｄ）の合成：
【０４５１】
−７８℃に冷却した（Ｓ）−Ｎ−（（５−ブロモ−２−（メチルチオ）ピリミジン−４−イル）メチレン）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド（２１Ｃ、２．９７ｇ．８．８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１８ｍＬ）中溶液に、３，５−ジフルオロベンジルマグネシウムブロミド（５３ｍＬ、エーテル中０．２５Ｍ、１３．３ｍｍｏｌ）を滴下添加した。−７８℃で１０分間撹拌した後、ＮＨ４Ｃｌ（飽和水溶液）（１０ｍｌ）を反応物に添加し、周囲温度に加温した。ＥｔＯＡｃで抽出し、有機層をＮａ２ＳＯ４（固体）で脱水した。溶媒を除去し、残留物をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物２１Ｄ（１．４４ｇ）を得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）４６５．８７［Ｍ＋Ｈ］＋
（Ｓ）−１−（５−ブロモ−２−（メチルチオ）ピリミジン−４−イル）−２−（３，５−ジフルオロフェニル）エタンアミン塩酸塩（２１Ｅ）の合成：
【０４５２】
化合物２１Ｄ（８ｇ、１７．２３ｍｍｏｌ）をメタノール３５ｍＬに溶解させ、０℃に冷却した。これに４Ｎ  ＨＣｌ／１，４−ジオキサン（１０．７ｍＬ）を添加した。反応混合物を２０分間撹拌し、これにジエチルエーテルを添加した。得られた沈殿物を真空濾過により集め、次に乾燥して、標題生成物２１Ｅを得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）３６２．０２［Ｍ＋Ｈ］＋。
（Ｓ）−Ｎ−（１−（５−ブロモ−２−（メチルチオ）ピリミジン−４−イル）−２−（３，５−ジフルオロフェニル）エチル）−２−（３−（ジフルオロメチル）−４，４，７，７−テトラフルオロ−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−１−イル）アセトアミド（２１Ｆ）の合成：
【０４５３】
２−（３−（ジフルオロメチル）−４，４，７，７−テトラフルオロ−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−１−イル）酢酸（６０４ｍｇ、２ｍｍｏｌ）、化合物２１Ｅ（７９３ｍｇ、２ｍｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（９１２ｍｇ、２．４ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１０ｍＬ）中混合物を、０℃に冷却した。これにＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１．０５ｍＬ、６ｍｍｏｌ）を滴下添加した。反応混合物を０℃で１０分間撹拌し、次に撹拌しながら氷水中にこれをゆっくり注ぎ入れた。得られた沈殿物を真空濾過により集め、次に乾燥して、標題生成物２１Ｆを得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）６４４．２２［Ｍ＋Ｈ］＋。
（Ｓ）−２−（３−（ジフルオロメチル）−４，４，７，７−テトラフルオロ−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−１−イル）−Ｎ−（２−（３，５−ジフルオロフェニル）−１−（２−（メチルチオ）−５−（３−オキソイソインドリン−５−イル）ピリミジン−４−イル）エチル）アセトアミド（２１Ｇ）の合成：
【０４５４】
マイクロ波管中に、化合物２１Ｆ（３００ｍｇ、０．４７ｍｍｏｌ）、６−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）イソインドリン−１−オン（１８１ｍｇ、０．７ｍｍｏｌ）およびＰｄＣｌ２［Ｐ（Ｃｙ）３］２（１７ｍｇ、０．０２３ｍｍｏｌ）を仕込んだ。混合物に１，４−ジオキサン１０ｍＬおよび重炭酸ナトリウム水溶液（１Ｍ）１．４ｍＬを添加した。混合物をマイクロ波合成器中１５５℃に２５分間加熱した。室温に冷却した後、これをＥｔＯＡｃと水との間で分配した。有機層を分離し、ブラインで洗浄し、次にＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物２１Ｇを得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）６９７．３２［Ｍ＋Ｈ］＋。
（Ｓ）−２−（３−（ジフルオロメチル）−４，４，７，７−テトラフルオロ−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−１−イル）−Ｎ−（２−（３，５−ジフルオロフェニル）−１−（２−（３−ヒドロキシ−３−メチルブタ−１−イン−１−イル）−５−（３−オキソイソインドリン−５−イル）ピリミジン−４−イル）エチル）アセトアミド（２１Ｈ）の合成：
【０４５５】
固体のＣｕＩ（３．３ｍｇ、０．０１７ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（７ｍｇ、０．００９ｍｍｏｌ）、２−メチルブタ−３−イン−２−オール（２２ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）および化合物２１Ｇ（６０ｍｇ、０．０８６ｍｍｏｌ）の混合物に、ＴＨＦ（１ｍＬ）およびＥｔ３Ｎ（０．０６ｍＬ、０．４ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物をマイクロ波中１６０℃で２０分間加熱した。室温に冷却した後、これをＥｔＯＡｃで希釈した。これにＳｉ−チオール（１３０ｍｇ、１．３７ｍｍｏｌ／ｇ）を添加し、混合物を４０℃で１時間撹拌した。次にこれを濾過し、濾液を１０％ＮＨ４ＯＨ水溶液、水およびブラインで洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮し、逆相ＨＰＬＣにより精製して、標題化合物（２１Ｈ）を得た。
【化１６５】
2016510038.tif 000174
ＭＳ（ｍ／ｚ）：７３２．９９［Ｍ＋Ｈ］＋。
（実施例２２）
【化１６６】
2016510038.tif 000175
Ｎ−（（Ｓ）−１−（５−ブロモ−２−（メチルチオ）ピリミジン−４−イル）−２−（３，５−ジフルオロフェニル）エチル）−２−（（３ｂＳ，４ａＲ）−５，５−ジフルオロ−３−（トリフルオロメチル）−３ｂ，４，４ａ，５−テトラヒドロ−１Ｈ−シクロプロパ［３，４］シクロペンタ［１，２−ｃ］ピラゾール−１−イル）アセトアミド（２２Ａ）の合成：
【０４５６】
２−（（３ｂＳ，４ａＲ）−５，５−ジフルオロ−３−（トリフルオロメチル）−３ｂ，４，４ａ，５−テトラヒドロ−１Ｈ−シクロプロパ［３，４］シクロペンタ［１，２−ｃ］ピラゾール−１−イル）酢酸および化合物２１Ｅを利用して、実施例２１の化合物２１Ｆの合成について提示した方法に従って、標題化合物（２２Ａ）を調製した。ＭＳ（ｍ／ｚ）６２４．１３［Ｍ＋Ｈ］＋。
２−（（３ｂＳ，４ａＲ）−５，５−ジフルオロ−３−（トリフルオロメチル）−３ｂ，４，４ａ，５−テトラヒドロ−１Ｈ−シクロプロパ［３，４］シクロペンタ［１，２−ｃ］ピラゾール−１−イル）−Ｎ−（（Ｓ）−２−（３，５−ジフルオロフェニル）−１−（２−（メチルチオ）−５−（３−オキソイソインドリン−５−イル）ピリミジン−４−イル）エチル）アセトアミド（２２Ｂ）の合成：
【０４５７】
化合物２２Ａおよび６−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）イソインドリン−１−オンを利用して、実施例２１の化合物２１Ｇの合成について提示した方法に従って、標題化合物（２２Ｂ）を調製した。ＭＳ（ｍ／ｚ）６７７．０５［Ｍ＋Ｈ］＋。
２−（（３ｂＳ，４ａＲ）−５，５−ジフルオロ−３−（トリフルオロメチル）−３ｂ，４，４ａ，５−テトラヒドロ−１Ｈ−シクロプロパ［３，４］シクロペンタ［１，２−ｃ］ピラゾール−１−イル）−Ｎ−（（Ｓ）−２−（３，５−ジフルオロフェニル）−１−（２−（３−ヒドロキシ−３−メチルブタ−１−イン−１−イル）−５−（３−オキソイソインドリン−５−イル）ピリミジン−４−イル）エチル）アセトアミド（２２Ｃ）の合成：
【０４５８】
化合物２２Ｂおよび２−メチルブタ−３−イン−２−オールを利用して、実施例２１の化合物２１Ｈの合成について提示した方法に従って、標題化合物（２２Ｃ）を調製した。
【化１６７】
2016510038.tif 000176
ＭＳ（ｍ／ｚ）７１３．０１［Ｍ＋Ｈ］＋。
（実施例２３）
【化１６８】
2016510038.tif 000177
５−（４−（（Ｓ）−１−（２−（（３ｂＳ，４ａＲ）−５，５−ジフルオロ−３−（トリフルオロメチル）−３ｂ，４，４ａ，５−テトラヒドロ−１Ｈ−シクロプロパ［３，４］シクロペンタ［１，２−ｃ］ピラゾール−１−イル）アセトアミド）−２−（３，５−ジフルオロフェニル）エチル）−２−（メチルチオ）ピリミジン−５−イル）−２−フルオロベンズアミド（２３Ａ）の合成：
【０４５９】
化合物２２Ａおよび２−フルオロ−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンズアミドを利用して、実施例２１の化合物２１Ｇの合成について提示した方法に従って、標題化合物（２３Ａ）を調製した。ＭＳ（ｍ／ｚ）６８３．０６［Ｍ＋Ｈ］＋。
５−（４−（（Ｓ）−１−（２−（（３ｂＳ，４ａＲ）−５，５−ジフルオロ−３−（トリフルオロメチル）−３ｂ，４，４ａ，５−テトラヒドロ−１Ｈ−シクロプロパ［３，４］シクロペンタ［１，２−ｃ］ピラゾール−１−イル）アセトアミド）−２−（３，５−ジフルオロフェニル）エチル）−２−（３−ヒドロキシ−３−メチルブタ−１−イン−１−イル）ピリミジン−５−イル）−２−フルオロベンズアミド（２３Ｂ）の合成：
【０４６０】
化合物２３Ａおよび２−メチルブタ−３−イン−２−オールを利用して、実施例２１の化合物２１Ｈの合成について提示した方法に従って、標題化合物（２３Ｂ）を調製した。
【化１６９】
2016510038.tif 000178
ＭＳ（ｍ／ｚ）７１９．０６［Ｍ＋Ｈ］＋。
（実施例２４）
【化１７０】
2016510038.tif 000179
５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）イソキノリン−１（２Ｈ）−オン（２４Ａ）の合成：
【０４６１】
ジオキサン（１ｍＬ）中の５−ブロモイソキノリン−１（２Ｈ）−オン（４０ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）に、ビス（ピナコラト）ジボロン（６３ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）およびＰｄＣｌ２［Ｐ（Ｐｈ）３］２（６ｍｇ、０．０１ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を密封し、１００℃に１時間加熱した。反応物を室温に冷却し、次の反応に直接使用した。ＭＳ（ｍ／ｚ）２７２．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
２−（（３ｂＳ，４ａＲ）−５，５−ジフルオロ−３−（トリフルオロメチル）−３ｂ，４，４ａ，５−テトラヒドロ−１Ｈ−シクロプロパ［３，４］シクロペンタ［１，２−ｃ］ピラゾール−１−イル）−Ｎ−（（Ｓ）−２−（３，５−ジフルオロフェニル）−１−（６−（３−ヒドロキシ−３−メチルブタ−１−イン−１−イル）−３−（１−オキソ−１，２−ジヒドロイソキノリン−５−イル）ピリジン−２−イル）エチル）アセトアミド（２４Ｂ）の合成：
【０４６２】
２４Ａ（０．１８ｍｍｏｌ）を含有する反応バイアルに、１４Ｄ（５０ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）、ＰｄＣｌ２［Ｐ（Ｐｈ）３］２（５ｍｇ、０．０１ｍｍｏｌ）、ＬｉＣｌ（１１ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）および１Ｍ  ＮａＨＣＯ３水溶液（０．２２ｍＬ、０．２２ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を密封し、マイクロ波反応器中１６０℃に２０分間加熱した。冷却した時点で、反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、ブラインで３回洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、真空で濃縮し、逆相ＨＰＬＣにより精製して、標題化合物２４Ｂをアトロプ異性体の混合物として得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）７２４．２［Ｍ＋Ｈ］＋。ＨＰＬＣ保持時間６．９５分および７．０９分（０．１％トリフルオロ酢酸を含む２〜９８％アセトニトリル：水、Ｐｈｅｎｏｍｏｎｅｘ  Ｋｉｎｅｔｅｘ  Ｃ１８カラムで８．５分濃度勾配）。
（実施例２５）
【化１７１】
2016510038.tif 000180
Ｎ−（（Ｓ）−１−（３−（３−アミノ−１−メチル−１Ｈ−インダゾール−７−イル）−６−（３−ヒドロキシ−３−メチルブタ−１−イン−１−イル）ピリジン−２−イル）−２−（３，５−ジフルオロフェニル）エチル）−２−（（３ｂＳ，４ａＲ）−５，５−ジフルオロ−３−トリフルオロメチル）−３ｂ，４，４ａ，５−テトラヒドロ−１Ｈ−シクロプロパ［３，４］シクロペンタ［１，２−ｃ］ピラゾール−１−イル）アセトアミド（２５）の合成：
【０４６３】
２−（（３ｂＳ，４ａＲ）−５，５−ジフルオロ−３−（トリフルオロメチル）−３ｂ，４，４ａ，５−テトラヒドロ−１Ｈ−シクロプロパ［３，４］シクロペンタ［１，２−ｃ］ピラゾール−１−イル）酢酸および３７Ａを利用して、実施例３３の化合物３３Ｆの合成について提示した方法に従って、標題化合物（２５）をアトロプ異性体の混合物として調製した。
【化１７２】
2016510038.tif 000181
ＭＳ（ｍ／ｚ）７２６．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
（実施例２６）
【化１７３】
2016510038.tif 000182
２−（（３ｂＳ，４ａＲ）−５，５−ジフルオロ−３−（トリフルオロメチル）−３ｂ，４，４ａ，５−テトラヒドロ−１Ｈ−シクロプロパ［３，４］シクロペンタ［１，２−ｃ］ピラゾール−１−イル）−Ｎ−（（Ｓ）−２−（３，５−ジフルオロフェニル）−１−（６−（３−ヒドロキシ−３−メチルブタ−１−イン−１−イル）−３−（３−オキソ−２，３−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イル）ピリジン−２−イル）エチル）アセトアミド（２６）の合成：
【０４６４】
６−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−３（２Ｈ）−オンを利用して、実施例２４の化合物２４Ｂの合成について提示した方法に従って、標題化合物（２６）を調製した。ＭＳ（ｍ／ｚ）７１４．１［Ｍ＋Ｈ］＋。ＨＰＬＣ保持時間６．５８分（０．１％トリフルオロ酢酸を含む２〜９８％アセトニトリル：水、Ｐｈｅｎｏｍｏｎｅｘ  Ｋｉｎｅｔｅｘ  Ｃ１８カラムで８．５分濃度勾配）。
（実施例２７）
【化１７４】
2016510038.tif 000183
３−ブロモ−６−ヒドラジニル−２−メチルピリジン（２７Ｂ）の合成：
【０４６５】
ジオキサン（４．５ｍｌ）中の３−ブロモ−６−クロロ−２−メチルピリジン（１．５３ｇ、７．４１ｍｍｏｌ）に、ヒドラジン水和物（１．８ｍｌ、３７ｍｍｏｌ）を添加した。反応物をマイクロ波反応器中１６０℃で５５分間加熱した。周囲温度に冷却した後、反応混合物をＥｔＯＡｃと飽和ＮａＣｌ水溶液との間で分配した。有機物を分離し、真空で蒸発させた。生成物を以下のステップに直接使用した。ＭＳ（ｍ／ｚ）２０２．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
６−ブロモ−５−メチル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−３（２Ｈ）−オン（２７Ｃ）の合成：
【０４６６】
３−ブロモ−６−ヒドラジニル−２−メチルピリジン（４．５５ｇ、２２．５２ｍｍｏｌ）をＤＣＥ（３５ｍｌ）に溶解させ、これにトリクロロメチルクロロホルメート（２．７２ｍｌ、２２．５２ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を周囲温度で１時間撹拌した。ヘキサン（１５ｍｌ）を添加し、固体を濾過して、所望の生成物を得た。溶出液の容量を減少させ、沈殿物を第２のクロップとして単離した。合わせた固体をさらなる精製なしで使用した。ＭＳ（ｍ／ｚ）２２８．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
５−メチル−６−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−３（２Ｈ）−オン（２７Ｄ）の合成：
【０４６７】
６−ブロモ−５−メチル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−３（２Ｈ）−オン（３．６２ｇ、１５．８７ｍｍｏｌ）を、ジオキサン（８０ｍｌ）中のビス（ピナコラト）ジボロン（６．０５ｇ、２３．８１ｍｍｏｌ）、ＫＯＡｃ（３．１２ｇ、３１．７５ｍｍｏｌ）およびＰｄＣｌ２（ＰＣｙ３）２（０．２３ｇ、０．３２ｍｍｏｌ）と合わせた。アルゴンを反応溶液中に１５分間吹き込んだ。次に反応物を８５℃に１５時間加熱した。追加のＰｄＣｌ２（ＰＣｙ３）２（２５０ｍｇ）を添加し、温度を１２５℃に上げ、１５時間加熱した。周囲温度に冷却した後、反応物をＥｔＯＡｃと水との間で分配した。有機物を分離し、乾燥し、真空で除去した。残留物をＥｔＯＡｃ（５０ｍｌ）中で懸濁し、得られた固体を濾過して、標題化合物を得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）２７６．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル（２−（３，５−ジフルオロフェニル）−１−（６−（３−ヒドロキシ−３−メチルブタ−１−イン−１−イル）−３−（５−メチル−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イル）ピリジン−２−イル）エチル）カルバメート（２７Ｅ）の合成：
【０４６８】
マイクロ波反応容器中、１４Ｂ（６６ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）および５−メチル−６−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−３（２Ｈ）−オン（５５ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）をジオキサン（２ｍＬ）に溶解させ、１Ｍ  ＮａＨＣＯ３水溶液（０．４ｍＬ）およびＰｄＣｌ２（ＰＣｙ３）２（１０ｍｇ）で処理した。混合物を１５０℃に２０分間加熱した。周囲温度に冷却した後、反応物をＥｔＯＡｃと水との間で分配した。有機物を分離し、乾燥し、真空で除去し、残留物をシリカでのカラムクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物をアトロプ異性体の混合物として得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）５６３．８［Ｍ＋Ｈ］＋。
（Ｓ）−６−（２−（１−アミノ−２−（３，５−ジフルオロフェニル）エチル）−６−（３−ヒドロキシ−３−メチルブタ−１−イン−１−イル）ピリジン−３−イル）−５−メチル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−３（２Ｈ）−オン（２７Ｆ）の合成：
【０４６９】
２７Ｅを利用して、実施例１９における１９Ｆの合成について提示した方法に従って、標題化合物（２７Ｆ）をアトロプ異性体の混合物として調製した。ＭＳ（ｍ／ｚ）４６４．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
２−（（３ｂＳ，４ａＲ）−５，５−ジフルオロ−３−（トリフルオロメチル）−３ｂ，４，４ａ，５−テトラヒドロ−１Ｈ−シクロプロパ［３，４］シクロペンタ［１，２−ｃ］ピラゾール−１−イル）−Ｎ−（（Ｓ）−２−（３，５−ジフルオロフェニル）−１−（６−（３−ヒドロキシ−３−メチルブタ−１−イン−１−イル）−３−（５−メチル−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イル）ピリジン−２−イル）エチル）アセトアミド（２７Ｇ）の合成：
【０４７０】
２７Ｆおよび２−（（３ｂＳ，４ａＲ）−５，５−ジフルオロ−３−（トリフルオロメチル）−３ｂ，４，４ａ，５−テトラヒドロ−１Ｈ−シクロプロパ［３，４］シクロペンタ［１，２−ｃ］ピラゾール−１−イル）酢酸を利用して、実施例３７における３７Ｅの合成について提示した方法に従って、標題化合物（２７Ｇ）をアトロプ異性体の混合物として調製した。
【化１７５】
2016510038.tif 000184
ＭＳ（ｍ／ｚ）７２８．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
（実施例２８）
【化１７６】
2016510038.tif 000185
（Ｓ）−５−（２−（１−（２−（３−（ジフルオロメチル）−４，４，７，７−テトラフルオロ−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−１−イル）アセトアミド）−２−（３，５−ジフルオロフェニル）エチル）−６−（３−ヒドロキシ−３−メチルブタ−１−イン−１−イル）ピリジン−３−イル）−２−フルオロベンズアミド（２８）の合成：
【０４７１】
（３−カルバモイル−４−フルオロフェニル）ボロン酸および２−（３−（ジフルオロメチル）−４，４，７，７−テトラフルオロ−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−１−イル）酢酸を利用して、実施例３３の化合物３３Ｆの合成について提示した方法に従って、標題化合物（２８）を調製した。
【化１７７】
2016510038.tif 000186
ＭＳ（ｍ／ｚ）７３８．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
（実施例２９）
【化１７８】
2016510038.tif 000187
７−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール−３−アミン（２９Ａ）の合成：
【０４７２】
ジオキサン（３ｍＬ）中の７−ブロモ−１Ｈ−インダゾール−３−アミン（７５ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）に、ビス（ピナコラト）ジボロン（１２６ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）およびＰｄＣｌ２［Ｐ（Ｐｈ）３］２（１２ｍｇ、０．０１ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を密封し、１００℃に１６時間加熱した。反応物を室温に冷却し、次の反応に直接使用した。ＭＳ（ｍ／ｚ）２６０．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
Ｎ−（（Ｓ）−１−（３−（３−アミノ−１Ｈ−インダゾール−７−イル）−６−（３−ヒドロキシ−３−メチルブタ−１−イン−１−イル）ピリジン−２−イル）−２−（３，５−ジフルオロフェニル）エチル）−２−（（３ｂＳ，４ａＲ）−５，５−ジフルオロ−３−（トリフルオロメチル）−３ｂ，４，４ａ，５−テトラヒドロ−１Ｈ−シクロプロパ［３，４］シクロペンタ［１，２−ｃ］ピラゾール−１−イル）アセトアミド（２９Ｂ）の合成：
【０４７３】
２９Ａを利用して、実施例２４の化合物２４Ｂの合成について提示した方法に従って、標題化合物（２９）を調製した。ＭＳ（ｍ／ｚ）７１２．４［Ｍ＋Ｈ］＋。ＰＬＣ保持時間６．０２分（０．１％トリフルオロ酢酸を含む２〜９８％アセトニトリル：水、Ｐｈｅｎｏｍｏｎｅｘ  Ｋｉｎｅｔｅｘ  Ｃ１８カラムで８．５分濃度勾配）。
（実施例３０）
【化１７９】
2016510038.tif 000188
５−（２−（（Ｓ）−１−（２−（（３ｂＳ，４ａＲ）−５，５−ジフルオロ−３−（トリフルオロメチル）−３ｂ，４，４ａ，５−テトラヒドロ−１Ｈ−シクロプロパ［３，４］シクロペンタ［１，２−ｃ］ピラゾール−１−イル）アセトアミド）−２−（３，５−ジフルオロフェニル）エチル）−６−（３−ヒドロキシ−３−メチルブタ−１−イン−１−イル）ピリジン−３−イル）−２，３−ジフルオロベンズアミド（３０）の合成：
【０４７４】
５−ブロモ−２，３−ジフルオロベンズアミドおよび２−（（３ｂＳ，４ａＲ）−５，５−ジフルオロ−３−（トリフルオロメチル）−３ｂ，４，４ａ，５−テトラヒドロ−１Ｈ−シクロプロパ［３，４］シクロペンタ［１，２−ｃ］ピラゾール−１−イル）酢酸を利用して、実施例３３の化合物３３Ｆの合成について提示した方法に従って、標題化合物（３０）を調製した。
【化１８０】
2016510038.tif 000189
ＭＳ（ｍ／ｚ）７３６．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
（実施例３１）
【化１８１】
2016510038.tif 000190
（Ｓ）−Ｎ−（１−（３−（３−アミノ−１−メチル−１Ｈ−インダゾール−７−イル）−６−（３−ヒドロキシ−３−メチルブタ−１−イン−１−イル）ピリジン−２−イル）−２−（３，５−ジフルオロフェニル）エチル）−２−（３−（ジフルオロメチル）−４，４，７，７−テトラフルオロ−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−１−イル）アセトアミド（３１）の合成：
【０４７５】
３７Ａおよび２−（３−（ジフルオロメチル）−４，４，７，７−テトラフルオロ−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−１−イル）酢酸を利用して、実施例３３の化合物３３Ｆの合成について提示した方法に従って、標題化合物（３１）をアトロプ異性体の混合物として調製した。
【化１８２】
2016510038.tif 000191
ＭＳ（ｍ／ｚ）７４６．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
（実施例３２）
【化１８３】
2016510038.tif 000192
Ｎ−（（Ｓ）−１−（３−（３−アミノ−１−メチル−１Ｈ−インダゾール−７−イル）−６−（３−ヒドロキシ−３−メチルブタ−１−イン−１−イル）ピリジン−２−イル）−２−（３，５−ジフルオロフェニル）エチル）−２−（（３ｂＳ，４ａＲ）−３−（ジフルオロメチル）−５，５−ジフルオロ−３ｂ，４，４ａ，５−テトラヒドロ−１Ｈ−シクロプロパ［３，４］シクロペンタ［１，２−ｃ］ピラゾール−１−イル）アセトアミド（３２）の合成：
【０４７６】
３７Ａを利用して、実施例３３の化合物３３Ｆの合成について提示した方法に従って、標題化合物（３２）をアトロプ異性体の混合物として調製した。
【化１８４】
2016510038.tif 000193
ＭＳ（ｍ／ｚ）７０８．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
（実施例３３）
【化１８５】
2016510038.tif 000194
７−ブロモ−１−メチル−１Ｈ−インダゾール−３−アミン（３３Ａ）の合成：
【０４７７】
マイクロ波バイアル中、３−ブロモ−２−フルオロベンゾニトリル（２ｇ、１０ｍｍｏｌ）のエタノール（１０ｍＬ）中溶液を、メチルヒドラジン（２．１ｍＬ、４０ｍｍｏｌ）で処理し、密封し、マイクロ波反応器中１２０℃に３５分間加熱した。反応物を真空で濃縮し、粗生成物をＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）で溶解させ、水（３０ｍＬ）、次に２Ｍ  ＮａＣｌ（水溶液、３０ｍＬ）で洗浄した。有機物をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮した。生成物をシリカクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物を得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）２２７．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
Ｎ−（７−ブロモ−１−メチル−１Ｈ−インダゾール−３−イル）メタンスルホンアミド（３３Ｂ）の合成：
【０４７８】
３３Ａ（５００ｍｇ、２．２１ｍｍｏｌ）、４−ジメチルアミノピリジン（１３．５ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（７１４．６ｍｇ、５．５３ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２０ｍｌ）中撹拌溶液に、０℃でメタンスルホニルクロリド（５３２．０ｍｇ、４．６４ｍｍｏｌ）を滴下添加した。反応物を室温に加温し、２時間撹拌した。反応物を水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮した。粗生成物をＥｔＯＨ（１０ｍＬ）で溶解させ、８Ｎ  ＮａＯＨ（１．６５ｍｌ）で処理した。反応混合物を６０℃で０．５時間加熱した。エタノールを真空下に除去し、１．０ＨＣｌでｐＨを約２にし、次にＥｔＯＡｃで抽出した。有機物をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮した。生成物をシリカクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物を得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）３０５．９［Ｍ＋Ｈ］＋。
Ｎ−（１−メチル−７−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル）メタンスルホンアミド（３３Ｃ）の合成：
【０４７９】
ジオキサン（１５ｍＬ）中の３３Ｂ（１．２ｇ、３．９ｍｍｏｌ）に、ビス（ピナコラト）ジボロン（１．９ｍｇ、５．５ｍｍｏｌ）およびＰｄＣｌ２［Ｐ（Ｐｈ）３］２（１３８ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を密封し、１００℃に１時間加熱した。反応物を室温に冷却し、酢酸エチルを使用するセライトを介して濾過して、パッドを濯いだ。集めた有機相を真空で濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物を得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）３５２．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル（２−（３，５−ジフルオロフェニル）−１−（６−（３−ヒドロキシ−３−メチルブタ−１−イン−１−イル）−３−（１−メチル−３−（メチルスルホンアミド）−１Ｈ−インダゾール−７−イル）ピリジン−２−イル）エチル）カルバメート（３３Ｄ）の合成：
【０４８０】
ジオキサン（１２ｍＬ）中の１４Ｂ（２５０ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）に、Ｎ−（１−メチル−７−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル）メタンスルホンアミド（３３Ｃ、２５３ｍｇ、０．７２ｍｍｏｌ）、ＰｄＣｌ２［Ｐ（Ｐｈ）３］２（３５ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）および１Ｍ  ＮａＨＣＯ３水溶液（１．５ｍＬ、１．５ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を密封し、マイクロ波反応器中１５０℃に２０分間加熱した。冷却した時点で、反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、ブラインで３回洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、真空で濃縮し、ヘキサン中０〜１００％ＥｔＯＡｃで溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物３３Ｄをアトロプ異性体の混合物として得た。
（Ｓ）−Ｎ−（７−（２−（１−アミノ−２−（３，５−ジフルオロフェニル）エチル）−６−（３−ヒドロキシ−３−メチルブタ−１−イン−１−イル）ピリジン−３−イル）−１−メチル−１Ｈ−インダゾール−３−イル）メタンスルホンアミド（３３Ｅ）の合成：
【０４８１】
３３Ｄ（４７ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）のＤＣＭ中溶液に、ジオキサン中４Ｍ  ＨＣｌ（０．７ｍＬ、２．９ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で０．５時間撹拌した。Ｂｏｃ保護基を完全に除去した時点で、反応物を真空で濃縮して、標題化合物３３Ｅをアトロプ異性体の混合物として得た。
２−（（３ｂＳ，４ａＲ）−５，５−ジフルオロ−３−（トリフルオロメチル）−３ｂ，４，４ａ，５−テトラヒドロ−１Ｈ−シクロプロパ［３，４］シクロペンタ［１，２−ｃ］ピラゾール−１−イル）−Ｎ−（（Ｓ）−２−（３，５−ジフルオロフェニル）−１−（６−（３−ヒドロキシ−３−メチルブタ−１−イン−１−イル）−３−（１−メチル−３−（メチルスルホンアミド）−１Ｈ−インダゾール−７−イル）ピリジン−２−イル）エチル）アセトアミド（３３Ｆ）の合成：
【０４８２】
３３Ｅ（７０ｍｇ）のＤＭＡ（３ｍＬ）中溶液に、トリエチルアミン（０．０４６ｍＬ、０．３２ｍｍｏｌ）を、続いて２−（（３ｂＳ，４ａＲ）−３−（トリフルオロメチル）−５，５−ジフルオロ−３ｂ，４，４ａ，５−テトラヒドロ−１Ｈ−シクロプロパ［３，４］シクロペンタ［１，２−ｃ］ピラゾール−１−イル）酢酸（３１ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（４６ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）を添加した。３０分間撹拌した後、反応混合物を濾過し、逆相ＨＰＬＣにより精製して、生成物３３Ｆをアトロプ異性体の混合物として得た。
【化１８６】
2016510038.tif 000195
ＭＳ（ｍ／ｚ）８０４．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
（実施例３４）
【化１８７】
2016510038.tif 000196
Ｎ−（（Ｓ）−１−（３−（３−アミノ−１−メチル−１Ｈ−インダゾール−７−イル）−６−（３−ヒドロキシ−３−メチルブタ−１−イン−１−イル）ピリジン−２−イル）−２−（３，５−ジフルオロフェニル）エチル）−２−（３−（ジフルオロメチル）−５，５ａ，６，６ａ−テトラヒドロシクロプロパ［ｇ］インダゾール−１（４Ｈ）−イル）アセトアミド（３４）の合成：
【０４８３】
３７Ａおよび２−（３−（ジフルオロメチル）−５，５ａ，６，６ａ−テトラヒドロシクロプロパ［ｇ］インダゾール−１（４Ｈ）−イル）酢酸（ＷＯ２０１３００６７３８）を利用して、実施例３３の化合物３３Ｆの合成について提示した方法に従って、標題化合物（３４）をアトロプ異性体の混合物として調製した。
【化１８８】
2016510038.tif 000197
ＭＳ（ｍ／ｚ）６８６．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
（実施例３５）
【化１８９】
2016510038.tif 000198
６−ブロモ−Ｎ−（オキセタン−３−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−８−カルボキサミド（３５Ｂ）の合成：
【０４８４】
６−ブロモイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−８−カルボン酸塩酸塩（２３５ｍｇ、０．８５ｍｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（３８６．１６ｍｇ、１．０２ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（４ｍｌ）中で合わせ、ｉＰｒ２ＮＥｔ（０．３７ｍｌ、２．１２ｍｍｏｌ）で処理した。３−オキセタミン塩酸塩（９２．３１ｍｇ、０．８５ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を周囲温度で１時間撹拌した。水（２ｍｌ）を添加すると、固体が沈殿した。固体を濾取して、所望の生成物を得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）２９６．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
（８−（オキセタン−３−イルカルバモイル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル）ボロン酸（３５Ｃ）の合成：
【０４８５】
３５Ｂを利用して、実施例２７における２７Ｄの合成について提示した方法に従い、ボロン酸エステルを加水分解して、標題化合物（３５Ｃ）を調製し、対応するボロン酸を単離した。ＭＳ（ｍ／ｚ）２６２．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【化１９０】
2016510038.tif 000199
６−（２−（（Ｓ）−１−（２−（（３ｂＳ，４ａＲ）−５，５−ジフルオロ−３−（トリフルオロメチル）−３ｂ，４，４ａ，５−テトラヒドロ−１Ｈ−シクロプロパ［３，４］シクロペンタ［１，２−ｃ］ピラゾール−１−イル）アセトアミド）−２−（３，５−ジフルオロフェニル）エチル）−６−（３−ヒドロキシ−３−メチルブタ−１−イン−１−イル）ピリジン−３−イル）−Ｎ−（オキセタン−３−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−８−カルボキサミド（３５Ｄ）の合成：
【０４８６】
１４Ｂおよび３５Ｃを利用して、実施例２７における２７Ｇの合成について提示した方法に従って、標題化合物（３５Ｄ）を調製した。
【化１９１】
2016510038.tif 000200
ＭＳ（ｍ／ｚ）７９６．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
（実施例３６）
【化１９２】
2016510038.tif 000201
（４−フルオロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）ボロン酸（３６Ｂ）の合成：
【０４８７】
マイクロ波容器中、５−ブロモ−４−フルオロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（１００ｍｇ、０．４７ｍｍｏｌ）を、ジオキサン（４．５ｍｌ）中のビス（ピナコラト）ジボロン（１７７ｍｇ、０．７ｍｍｏｌ）、ＫＯＡｃ（９１ｍｇ、０．９３ｍｍｏｌ）およびＰｄＣｌ２（ＰＣｙ３）２（３４ｍｇ）と合わせた。アルゴンを反応溶液中に１５分間吹き込んだ。反応物をマイクロ波反応器中１５５℃で１５分間加熱した。周囲温度に冷却した後、反応物をＥｔＯＡｃと水との間で分配した。有機物を分離し、乾燥し、真空で除去して、標題化合物を得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）１８１．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【化１９３】
2016510038.tif 000202
２−（（３ｂＳ，４ａＲ）−５，５−ジフルオロ−３−（トリフルオロメチル）−３ｂ，４，４ａ，５−テトラヒドロ−１Ｈ−シクロプロパ［３，４］シクロペンタ［１，２−ｃ］ピラゾール−１−イル）−Ｎ−（（Ｓ）−２−（３，５−ジフルオロフェニル）−１−（３−（４−フルオロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）−６−（３−ヒドロキシ−３−メチルブタ−１−イン−１−イル）ピリジン−２−イル）エチル）アセトアミド（３６Ｃ）の合成：
【０４８８】
１４Ｂおよび３６Ｂを利用して、実施例２７における２７Ｇの合成について提示した方法に従って、標題化合物（３６Ｃ）を調製した。
【化１９４】
2016510038.tif 000203
ＭＳ（ｍ／ｚ）７１５．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
（実施例３７）
【化１９５】
2016510038.tif 000204
１−メチル−７−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール−３−アミン（３７Ａ）の合成：
【０４８９】
３３Ａを利用して、実施例３９の化合物３９Ｂの合成について提示した方法に従って、標題化合物（３７Ａ）を調製した。ＭＳ（ｍ／ｚ）２７４．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル（１−（５−ブロモ−２−（メチルチオ）ピリミジン−４−イル）−２−（３，５−ジフルオロフェニル）エチル）カルバメート（３７Ｂ）の合成
【０４９０】
ジクロロメタン（３ｍＬ）に入れた化合物２１Ｅ（３１０ｍｇ、０．７８ｍｍｏｌ）に、トリエチルアミン（２１７μＬ、１．５６ｍｍｏｌ）およびジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボネート（１７０ｍｇ、０．７８ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を周囲温度で１時間撹拌し、次に真空中で濃縮した。
【０４９１】
残渣を、シリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物（３７Ｂ）を得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）４５９．８６［Ｍ＋Ｈ］＋。
（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル（１−（５−（３−アミノ−１−メチル−１Ｈ−インダゾール−７−イル）−２−（メチルチオ）ピリミジン−４−イル）−２−（３，５−ジフルオロフェニル）エチル）カルバメート（３７Ｃ）の合成：
【０４９２】
化合物３７Ｂおよび３７Ａを利用して、実施例２１の化合物２１Ｇの合成について提示した方法に従って、標題化合物（３７Ｃ）をアトロプ異性体の混合物として調製した。ＭＳ（ｍ／ｚ）５２６．８１［Ｍ＋Ｈ］＋。
（Ｓ）−７−（４−（１−アミノ−２−（３，５−ジフルオロフェニル）エチル）−２−（メチルチオ）ピリミジン−５−イル）−１−メチル−１Ｈ−インダゾール−３−アミン塩酸塩（３７Ｄ）の合成：
【０４９３】
化合物３７Ｃ（７８ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）を１，４−ジオキサン２ｍＬに溶解させ、０℃に冷却した。これに４Ｎ  ＨＣｌ／１，４−ジオキサン（２ｍＬ）を添加した。反応混合物を室温で７時間撹拌した。溶媒を除去し、乾燥して、標題化合物３７Ｄをアトロプ異性体の混合物として得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）４２７．０１［Ｍ＋Ｈ］＋。
（Ｓ）−Ｎ−（１−（５−（３−アミノ−１−メチル−１Ｈ−インダゾール−７−イル）−２−（メチルチオ）ピリミジン−４−イル）−２−（３，５−ジフルオロフェニル）エチル）−２−（３−（ジフルオロメチル）−４，４，７，７−テトラフルオロ−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−１−イル）アセトアミド（３７Ｅ）の合成：
【０４９４】
２−（３−（ジフルオロメチル）−４，４，７，７−テトラフルオロ−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−１−イル）酢酸（４４ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）、化合物３７Ｄ（６９ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（６８ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１．５ｍＬ）中混合物を、０℃に冷却した。これにＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．１ｍＬ、０．６ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を０℃で５分間撹拌し、次にＥｔＯＡｃと５％ＬｉＣｌ水溶液との間で分配した。有機層を分離し、ブラインで洗浄し、濃縮した。残留物を逆相ＨＰＬＣにより精製して、標題生成物３７Ｅをアトロプ異性体の混合物として得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）７１０．９５［Ｍ＋Ｈ］＋。
（Ｓ）−Ｎ−（１−（５−（３−アミノ−１−メチル−１Ｈ−インダゾール−７−イル）−２−（３−ヒドロキシ−３−メチルブタ−１−イン−１−イル）ピリミジン−４−イル）−２−（３，５−ジフルオロフェニル）エチル）−２−（３−（ジフルオロメチル）−４，４，７，７−テトラフルオロ−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−１−イル）アセトアミド（３７Ｆ）の合成：
【０４９５】
化合物３７Ｅおよび２−メチルブタ−３−イン−２−オールを利用して、実施例２１の化合物２１Ｈの合成について提示した方法に従って、標題化合物（３７Ｆ）をアトロプ異性体の混合物として調製した。
【化１９６】
2016510038.tif 000205
ＭＳ（ｍ／ｚ）７４７．０３［Ｍ＋Ｈ］＋。
（実施例３８）
【化１９７】
2016510038.tif 000206
２−（（３ｂＳ，４ａＲ）−３−（ジフルオロメチル）−５，５−ジフルオロ−３ｂ，４，４ａ，５−テトラヒドロ−１Ｈ−シクロプロパ［３，４］シクロペンタ［１，２−ｃ］ピラゾール−１−イル）−Ｎ−（（Ｓ）−２−（３，５−ジフルオロフェニル）−１−（６−（３−ヒドロキシ−３−メチルブタ−１−イン−１−イル）−３−（５−メチル−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イル）ピリジン−２−イル）エチル）アセトアミド（３８）の合成：
【０４９６】
２７Ｆおよび２−（（３ｂＳ，４ａＲ）−３−（ジフルオロメチル）−５，５−ジフルオロ−３ｂ，４，４ａ，５−テトラヒドロ−１Ｈ−シクロプロパ［３，４］シクロペンタ［１，２−ｃ］ピラゾール−１−イル）酢酸を利用して、実施例２７における２７Ｇの合成について提示した方法に従って、標題化合物（３８）をアトロプ異性体の混合物として調製した。各アトロプ異性体に対応してＨＰＬＣ保持時間６．４８分および６．５８分（０．１％トリフルオロ酢酸を含む２〜９８％アセトニトリル：水、Ｐｈｅｎｏｍｏｎｅｘ  Ｋｉｎｅｔｅｘ  Ｃ１８カラム  ４．６×１００ｍｍで８．５分濃度勾配）。ＭＳ（ｍ／ｚ）７１０．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
（実施例３９）
【化１９８】
2016510038.tif 000207
Ｎ−（７−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル）メタンスルホンアミド（３９Ｂ）の合成：
【０４９７】
ジオキサン（３ｍＬ）中の３９Ａ（７−ブロモ−１−メチル−１Ｈ−インダゾール−３−アミンの代わりに７−ブロモベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−アミンを利用して、実施例３３の３３Ｂと同様に調製した）（８７ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）に、ビス（ピナコラト）ジボロン（１０７ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）およびＰｄＣｌ２［Ｐ（Ｐｈ）３］２（２１ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を密封し、１００℃に１６時間加熱した。反応物を室温に冷却し、次の反応に直接使用した。ＭＳ（ｍ／ｚ）２６０．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【化１９９】
2016510038.tif 000208
２−（（３ｂＳ，４ａＲ）−５，５−ジフルオロ−３−（トリフルオロメチル）−３ｂ，４，４ａ，５−テトラヒドロ−１Ｈ−シクロプロパ［３，４］シクロペンタ［１，２−ｃ］ピラゾール−１−イル）−Ｎ−（（Ｓ）−２−（３，５−ジフルオロフェニル）−１−（６−（３−ヒドロキシ−３−メチルブタ−１−イン−１−イル）−３−（３−（メチルスルホンアミド）ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−７−イル）ピリジン−２−イル）エチル）アセトアミド（３９Ｃ）の合成：
【０４９８】
３９Ｂおよび２−（（３ｂＳ，４ａＲ）−５，５−ジフルオロ−３−（トリフルオロメチル）−３ｂ，４，４ａ，５−テトラヒドロ−１Ｈ−シクロプロパ［３，４］シクロペンタ［１，２−ｃ］ピラゾール−１−イル）酢酸を利用して、実施例３３の化合物３３Ｆの合成について提示した方法に従って、標題化合物（３９Ｃ）を調製した。ＭＳ（ｍ／ｚ）７９１．１［Ｍ＋Ｈ］＋。ＨＰＬＣ保持時間７．２５分（０．１％トリフルオロ酢酸を含む２〜９８％アセトニトリル：水、Ｐｈｅｎｏｍｏｎｅｘ  Ｋｉｎｅｔｅｘ  Ｃ１８カラムで８．５分濃度勾配）。
（実施例４０）
【化２００】
2016510038.tif 000209
（Ｓ）−２−（３−（ジフルオロメチル）−４，４，７，７−テトラフルオロ−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−１−イル）−Ｎ−（２−（３，５−ジフルオロフェニル）−１−（２−（３−ヒドロキシ−３−メチルブタ−１−イン−１−イル）−５−（１−メチル−３−（メチルスルホンアミド）−１Ｈ−インダゾール−７−イル）ピリミジン−４−イル）エチル）アセトアミド（４０）の合成：
【０４９９】
化合物３７ＢおよびＮ−（１−メチル−７−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル）メタンスルホンアミド（化合物３３Ｃ）を利用して、実施例３７の化合物３７Ｆの合成について提示した方法に従って、標題化合物（４０）をアトロプ異性体の混合物として調製した。
【化２０１】
2016510038.tif 000210
ＭＳ（ｍ／ｚ）８２４．９０［Ｍ＋Ｈ］＋
（実施例４１）
【化２０２】
2016510038.tif 000211
２−（（３ｂＳ，４ａＲ）−５，５−ジフルオロ−３−（トリフルオロメチル）−３ｂ，４，４ａ，５−テトラヒドロ−１Ｈ−シクロプロパ［３，４］シクロペンタ［１，２−ｃ］ピラゾール−１−イル）−Ｎ−（（Ｓ）−２−（３，５−ジフルオロフェニル）−１−（２−（３−ヒドロキシ−３−メチルブタ−１−イン−１−イル）−５−（１−メチル−３−（メチルスルホンアミド）−１Ｈ−インダゾール−７−イル）ピリミジン−４−イル）エチル）アセトアミド（４１）の合成：
【０５００】
化合物２２ＡおよびＮ−（１−メチル−７−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル）メタンスルホンアミド（３３Ｃ）を利用して、実施例２３の化合物２３Ｂの合成について提示した方法に従って、標題化合物（４１）をアトロプ異性体の混合物として調製した。
【化２０３】
2016510038.tif 000212
ＭＳ（ｍ／ｚ）８０４．８５［Ｍ＋Ｈ］＋。
（実施例４２）
【化２０４】
2016510038.tif 000213
（Ｓ）−２−（３−（ジフルオロメチル）−４，４，７，７−テトラフルオロ−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−１−イル）−Ｎ−（２−（３，５−ジフルオロフェニル）−１−（６−（３−ヒドロキシ−３−メチルブタ−１−イン−１−イル）−３−（１−メチル−３−（メチルスルホンアミド）−１Ｈ−インダゾール−７−イル）ピリジン−２−イル）エチル）アセトアミド（４２）の合成：
【０５０１】
２−（３−（ジフルオロメチル）−４，４，７，７−テトラフルオロ−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−１−イル）酢酸を利用して、実施例３３の化合物３３Ｆの合成について提示した方法に従って、標題化合物（４２）をアトロプ異性体の混合物として調製した。
【化２０５】
2016510038.tif 000214
ＭＳ（ｍ／ｚ）８２４．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
（実施例４３）
【化２０６】
2016510038.tif 000215
２−（３−（ジフルオロメチル）−５，５ａ，６，６ａ−テトラヒドロシクロプロパ［ｇ］インダゾール−１（４Ｈ）−イル）−Ｎ−（（Ｓ）−２−（３，５−ジフルオロフェニル）−１−（６−（３−ヒドロキシ−３−メチルブタ−１−イン−１−イル）−３−（１−メチル−３−（メチルスルホンアミド）−１Ｈ−インダゾール−７−イル）ピリジン−２−イル）エチル）アセトアミド（４３）の合成：
【０５０２】
２０Ｃおよび２−（３−（ジフルオロメチル）−５，５ａ，６，６ａ−テトラヒドロシクロプロパ［ｇ］インダゾール−１（４Ｈ）−イル）酢酸を利用して、実施例３３の化合物３３Ｆの合成について提示した方法に従って、標題化合物（４３）をアトロプ異性体の混合物として調製した。
【化２０７】
2016510038.tif 000216
ＭＳ（ｍ／ｚ）７６４．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
（実施例４４）
【化２０８】
2016510038.tif 000217
２−（（３ｂＳ，４ａＲ）−５，５−ジフルオロ−３−（トリフルオロメチル）−３ｂ，４，４ａ，５−テトラヒドロ−１Ｈ−シクロプロパ［３，４］シクロペンタ［１，２−ｃ］ピラゾール−１−イル）−Ｎ−（（Ｓ）−２−（３，５−ジフルオロフェニル）−１−（６−（３−ヒドロキシ−３−メチルブタ−１−イン−１−イル）−３−（１−メチル−３−（スルファモイルアミノ）−１Ｈ−インダゾール−７−イル）ピリジン−２−イル）エチル）アセトアミド（４４）の合成：
【０５０３】
２５（３１ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）およびピリジン（０．０２４ｍＬ、０．０３ｍｍｏｌ）のジクロロエタン（０．５ｍＬ）中撹拌溶液に、スルファモイルクロリド（１２ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）のジクロロエタン（約０．２ｍＬ）中溶液を添加した。反応物を６０℃で１時間加熱した。冷却した時点で、反応混合物を真空で濃縮し、ＥｔＯＡｃで希釈し、水、次に１Ｍ  ＨＣｌで洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、真空で濃縮し、逆相ＨＰＬＣにより精製して、標題化合物４４をアトロプ異性体の混合物として得た。
【化２０９】
2016510038.tif 000218
ＭＳ（ｍ／ｚ）８０５．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
（実施例４５）
【化２１０】
2016510038.tif 000219
２−（７−ブロモ−１Ｈ−インダゾール−３−イル）イソインドリン−１，３−ジオン（４５Ｂ）の合成：
【０５０４】
トルエン（３０ｍＬ）中の７−ブロモ−１Ｈ−インダゾール−３−アミン（４５Ａ、１．２ｇ、５．５ｍｍｏｌ）に、フタル酸（９９０ｍｇ、６．０ｍｍｏｌ）を添加した。フラスコにディーン−スタークトラップを装着し、反応混合物を１８０℃で１２時間撹拌した。反応物を冷却し、固体を濾別し、さらなる精製なしで使用して、標題化合物を得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）３４３．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
７−ブロモ−１−エチル−１Ｈ−インダゾール−３−アミン（４５Ｃ）の合成：
【０５０５】
ＤＭＦ（２ｍＬ）中の４５Ｂ（１００ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）に、Ｃｓ２ＣＯ３（９５．２ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）およびヨードエタン（０．０２８ｍｌ、０．３５ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を１０分間撹拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃおよびブラインで希釈し、ＥｔＯＡｃで２回抽出し、有機層を硫酸ナトリウムで脱水し、濃縮した。粗製の混合物にＥｔＯＨ（２ｍｌ）およびヒドラジン水和物（１ｍｌ）を添加し、反応混合物を３０分間撹拌した。混合物を濃縮し、フラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物を得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）２４０．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
１−エチル−７−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール−３−アミン（４５Ｄ）の合成：
【０５０６】
ジオキサン（５ｍＬ）中の４５Ｃ（８０ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）に、ビス（ピナコラト）ジボロン（８４．６ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）、酢酸カリウム（３２．７ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ＰＣｙ３）２Ｃｌ２（１２．３ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物をマイクロ波中１５０℃で３０分間加熱した。反応物を冷却し、固体を濾別した。混合物を濃縮し、フラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物を得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）２８８．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル（１−（３−（３−アミノ−１−エチル−１Ｈ−インダゾール−７−イル）−６−（３−ヒドロキシ−３−メチルブタ−１−イン−１−イル）ピリジン−２−イル）−２−（３，５−ジフルオロフェニル）エチル）カルバメート（４５Ｅ）の合成：
【０５０７】
ジオキサン（４ｍＬ）およびＭｅＯＨ（０．７５ｍｌ）中の４５Ｄ（４０ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）に、１４Ｂ（６９ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）、２Ｍ  Ｋ２ＣＯ３（０．４ｍｌ）、ＬｉＣｌ（１７．７ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２（４．９ｍｇ、０．００７ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物をマイクロ波中１５０℃で３０分間加熱した。反応物を冷却し、ＥｔＯＡｃおよびブラインで希釈し、ＥｔＯＡｃで２回抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで脱水し、濃縮し、フラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物をアトロプ異性体の混合物として得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）５７６．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
（Ｓ）−４−（５−（３−アミノ−１−エチル−１Ｈ−インダゾール−７−イル）−６−（１−アミノ−２−（３，５−ジフルオロフェニル）エチル）ピリジン−２−イル）−２−メチルブタ−３−イン−２−オール（４５Ｆ）の合成：
【０５０８】
４５Ｅを利用して、実施例１９の化合物１９Ｆの合成について提示した方法に従って、標題化合物（４５Ｆ）をアトロプ異性体の混合物として調製した。ＭＳ（ｍ／ｚ）４７６．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
Ｎ−（（Ｓ）−１−（３−（３−アミノ−１−エチル−１Ｈ−インダゾール−７−イル）−６−（３−ヒドロキシ−３−メチルブタ−１−イン−１−イル）ピリジン−２−イル）−２−（３，５−ジフルオロフェニル）エチル）−２−（（３ｂＳ，４ａＲ）−５，５−ジフルオロ−３−（トリフルオロメチル）−３ｂ，４，４ａ，５−テトラヒドロ−１Ｈ−シクロプロパ［３，４］シクロペンタ［１，２−ｃ］ピラゾール−１−イル）アセトアミド（４５Ｇ）の合成：
【０５０９】
４５Ｆおよび２−（（３ｂＳ，４ａＲ）−５，５−ジフルオロ−３−（トリフルオロメチル）−３ｂ，４，４ａ，５−テトラヒドロ−１Ｈ−シクロプロパ［３，４］シクロペンタ［１，２−ｃ］ピラゾール−１−イル）酢酸を利用して、実施例１０の化合物１０Ａの合成について提示した方法に従って、標題化合物（４５Ｇ）をアトロプ異性体の混合物として調製した。
【化２１１】
2016510038.tif 000220
ＭＳ（ｍ／ｚ）７４０．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
（実施例４６）
【化２１２】
2016510038.tif 000221
Ｎ−（（Ｓ）−１−（３−（３−アミノ−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−６−（３−ヒドロキシ−３−メチルブタ−１−イン−１−イル）ピリジン−２−イル）−２−（３，５−ジフルオロフェニル）エチル）−２−（（３ｂＳ，４ａＲ）−５，５−ジフルオロ−３−（トリフルオロメチル）−３ｂ，４，４ａ，５−テトラヒドロ−１Ｈ−シクロプロパ［３，４］シクロペンタ［１，２−ｃ］ピラゾール−１−イル）アセトアミド（４６）の合成：
【０５１０】
５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール−３−アミンおよび２−（（３ｂＳ，４ａＲ）−５，５−ジフルオロ−３−（トリフルオロメチル）−３ｂ，４，４ａ，５−テトラヒドロ−１Ｈ−シクロプロパ［３，４］シクロペンタ［１，２−ｃ］ピラゾール−１−イル）酢酸を利用して、実施例３３の化合物３３Ｆの合成について提示した方法に従って、標題化合物（４６）を調製した。
【化２１３】
2016510038.tif 000222
ＭＳ（ｍ／ｚ）７１２．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
（実施例４７）
【化２１４】
2016510038.tif 000223
２−（（３ｂＳ，４ａＲ）−５，５−ジフルオロ−３−（トリフルオロメチル）−３ｂ，４，４ａ，５−テトラヒドロ−１Ｈ−シクロプロパ［３，４］シクロペンタ［１，２−ｃ］ピラゾール−１−イル）−Ｎ−（（Ｓ）−２−（３，５−ジフルオロフェニル）−１−（６−（３−ヒドロキシ−３−メチルブタ−１−イン−１−イル）−３−（１−メチル−３−（１−メチル−１Ｈ−インダゾール−４−スルホンアミド）−１Ｈ−インダゾール−７−イル）ピリジン−２−イル）エチル）アセトアミド（４７）の合成：
【０５１１】
Ｎ−（（Ｓ）−１−（３−（３−アミノ−１−メチル−１Ｈ−インダゾール−７−イル）−６−（３−ヒドロキシ−３−メチルブタ−１−イン−１−イル）ピリジン−２−イル）−２−（３，５−ジフルオロフェニル）エチル）−２−（（３ｂＳ，４ａＲ）−５，５−ジフルオロ−３−（トリフルオロメチル）−３ｂ，４，４ａ，５−テトラヒドロ−１Ｈ−シクロプロパ［３，４］シクロペンタ［１，２−ｃ］ピラゾール−１−イル）アセトアミド（２５、１０ｍｇ、０．０１４ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（０．２ｍＬ）中溶液に、ピリジン（６．６μＬ、０．０８３ｍｍｏｌ）を、続いて１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−スルホニルクロリド（３．７ｍｇ、０．０２１ｍｍｏｌ）を添加した。１時間撹拌した後、反応混合物を濃縮し、逆相ＨＰＬＣにより精製して、標題生成物をアトロプ異性体の混合物として得た。
【化２１５】
2016510038.tif 000224
ＭＳ（ｍ／ｚ）８７０．１０［Ｍ＋Ｈ］＋。
（実施例４８）
【化２１６】
2016510038.tif 000225
２−（（３ｂＳ，４ａＲ）−５，５−ジフルオロ−３−（トリフルオロメチル）−３ｂ，４，４ａ，５−テトラヒドロ−１Ｈ−シクロプロパ［３，４］シクロペンタ［１，２−ｃ］ピラゾール−１−イル）−Ｎ−（（Ｓ）−２−（３，５−ジフルオロフェニル）−１−（６−（３−ヒドロキシ−３−メチルブタ−１−イン−１−イル）−３−（１−メチル−３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−スルホンアミド）−１Ｈ−インダゾール−７−イル）ピリジン−２−イル）エチル）アセトアミド（４８）の合成：
【０５１２】
１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−スルホニルクロリドを利用して、実施例４７の化合物（４７）の合成について提示した方法に従って、標題化合物（４８）をアトロプ異性体の混合物として調製した。
【化２１７】
2016510038.tif 000226
ＭＳ（ｍ／ｚ）８７０．０３［Ｍ＋Ｈ］＋。
（実施例４９）
【化２１８】
2016510038.tif 000227
２−（（３ｂＳ，４ａＲ）−５，５−ジフルオロ−３−（トリフルオロメチル）−３ｂ，４，４ａ，５−テトラヒドロ−１Ｈ−シクロプロパ［３，４］シクロペンタ［１，２−ｃ］ピラゾール−１−イル）−Ｎ−（（Ｓ）−２−（３，５−ジフルオロフェニル）−１−（６−（３−ヒドロキシ−３−メチルブタ−１−イン−１−イル）−３−（１−メチル−３−（１Ｈ−ピラゾール−４−スルホンアミド）−１Ｈ−インダゾール−７−イル）ピリジン−２−イル）エチル）アセトアミド（４９）の合成：
【０５１３】
１Ｈ−ピラゾール−４−スルホニルクロリドを利用して、実施例４７の化合物（４７）の合成について提示した方法に従って、標題化合物（４９）をアトロプ異性体の混合物として調製した。
【化２１９】
2016510038.tif 000228
ＭＳ（ｍ／ｚ）８５６．０３［Ｍ＋Ｈ］＋。
（実施例５０）
【化２２０】
2016510038.tif 000229
Ｎ−（（Ｓ）−１−（３−（３−（３−シクロプロピルウレイド）−１−メチル−１Ｈ−インダゾール−７−イル）−６−（３−ヒドロキシ−３−メチルブタ−１−イン−１−イル）ピリジン−２−イル）−２−（３，５−ジフルオロフェニル）エチル）−２−（（３ｂＳ，４ａＲ）−５，５−ジフルオロ−３−（トリフルオロメチル）−３ｂ，４，４ａ，５−テトラヒドロ−１Ｈ−シクロプロパ［３，４］シクロペンタ［１，２−ｃ］ピラゾール−１−イル）アセトアミド（５０）の合成：
【０５１４】
Ｎ−（（Ｓ）−１−（３−（３−アミノ−１−メチル−１Ｈ−インダゾール−７−イル）−６−（３−ヒドロキシ−３−メチルブタ−１−イン−１−イル）ピリジン−２−イル）−２−（３，５−ジフルオロフェニル）エチル）−２−（（３ｂＳ，４ａＲ）−５，５−ジフルオロ−３−（トリフルオロメチル）−３ｂ，４，４ａ，５−テトラヒドロ−１Ｈ−シクロプロパ［３，４］シクロペンタ［１，２−ｃ］ピラゾール−１−イル）アセトアミド（２５、１０ｍｇ、０．０１４ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（３．５μＬ、０．０２１ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（０．１ｍＬ）中溶液に、トリホスゲン（４．５ｍｇ、０．０１５ｍｍｏｌ）を添加した。１分間撹拌した後、シクロプロピルアミン（３．５μＬ、０．０５５ｍｍｏｌ）を添加した。１５分間撹拌した後、反応混合物を濃縮し、逆相ＨＰＬＣにより精製して、標題生成物をアトロプ異性体の混合物として得た。
【化２２１】
2016510038.tif 000230
ＭＳ（ｍ／ｚ）８０９．１２［Ｍ＋Ｈ］＋。
（実施例５１）
【化２２２】
2016510038.tif 000231
Ｎ−（７−（２−（（Ｓ）−１−（２−（（３ｂＳ，４ａＲ）−５，５−ジフルオロ−３−（トリフルオロメチル）−３ｂ，４，４ａ，５−テトラヒドロ−１Ｈ−シクロプロパ［３，４］シクロペンタ［１，２−ｃ］ピラゾール−１−イル）アセトアミド）−２−（３，５−ジフルオロフェニル）エチル）−６−（３−ヒドロキシ−３−メチルブタ−１−イン−１−イル）ピリジン−３−イル）−１−メチル−１Ｈ−インダゾール−３−イル）−４−メチルピペラジン−１−カルボキサミド（５１）の合成：
【０５１５】
１−メチルピペラジンを利用して、実施例５０の化合物（５０）の合成について提示した方法に従って、標題化合物（５１）をアトロプ異性体の混合物として調製した。
【化２２３】
2016510038.tif 000232
ＭＳ（ｍ／ｚ）８５２．１１［Ｍ＋Ｈ］＋。
（実施例５２）
【化２２４】
2016510038.tif 000233
Ｎ−（７−（２−（（Ｓ）−１−（２−（（３ｂＳ，４ａＲ）−５，５−ジフルオロ−３−（トリフルオロメチル）−３ｂ，４，４ａ，５−テトラヒドロ−１Ｈ−シクロプロパ［３，４］シクロペンタ［１，２−ｃ］ピラゾール−１−イル）アセトアミド）−２−（３，５−ジフルオロフェニル）エチル）−６−（３−ヒドロキシ−３−メチルブタ−１−イン−１−イル）ピリジン−３−イル）−１−メチル−１Ｈ−インダゾール−３−イル）モルホリン−４−カルボキサミド（５２）の合成：
【０５１６】
モルホリンを利用して、実施例５０の化合物（５０）の合成について提示した方法に従って、標題化合物（５２）をアトロプ異性体の混合物として調製した。
【化２２５】
2016510038.tif 000234
ＭＳ（ｍ／ｚ）８３９．１３［Ｍ＋Ｈ］＋。
（実施例５３）
【化２２６】
2016510038.tif 000235
２−（（３ｂＳ，４ａＲ）−５，５−ジフルオロ−３−（トリフルオロメチル）−３ｂ，４，４ａ，５−テトラヒドロ−１Ｈ−シクロプロパ［３，４］シクロペンタ［１，２−ｃ］ピラゾール−１−イル）−Ｎ−（（Ｓ）−２−（３，５−ジフルオロフェニル）−１−（３−（３−（（Ｎ−エチルスルファモイル）アミノ）−１−メチル−１Ｈ−インダゾール−７−イル）−６−（３−ヒドロキシ−３−メチルブタ−１−イン−１−イル）ピリジン−２−イル）エチル）アセトアミド（５３）の合成：
【０５１７】
エチルスルファモイルクロリドを利用して、実施例４４の化合物（４４）の合成について提示した方法に従って、標題化合物（５３）をアトロプ異性体の混合物として調製した。
【化２２７】
2016510038.tif 000236
ＭＳ（ｍ／ｚ）８３３．１４［Ｍ＋Ｈ］＋。
（実施例５４）
【化２２８】
2016510038.tif 000237
２−（（３ｂＳ，４ａＲ）−３−（ジフルオロメチル）−５，５−ジフルオロ−３ｂ，４，４ａ，５−テトラヒドロ−１Ｈ−シクロプロパ［３，４］シクロペンタ［１，２−ｃ］ピラゾール−１−イル）−Ｎ−（（Ｓ）−２−（３，５−ジフルオロフェニル）−１−（６−（３−ヒドロキシ−３−メチルブタ−１−イン−１−イル）−３−（１−メチル−３−（スルファモイルアミノ）−１Ｈ−インダゾール−７−イル）ピリジン−２−イル）エチル）アセトアミド（５４）の合成：
【０５１８】
２−（（３ｂＳ，４ａＲ）−３−（ジフルオロメチル）−５，５−ジフルオロ−３ｂ，４，４ａ，５−テトラヒドロ−１Ｈ−シクロプロパ［３，４］シクロペンタ［１，２−ｃ］ピラゾール−１−イル）酢酸を利用して、実施例４４の化合物４４の合成について提示した方法に従って、標題化合物（５４）をアトロプ異性体の混合物として調製した。
【化２２９】
2016510038.tif 000238
ＭＳ（ｍ／ｚ）７８７．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
（実施例５５）
【化２３０】
2016510038.tif 000239
（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル（１−（３−（３−アミノ−４−クロロ−１−メチル−１Ｈ−インダゾール−７−イル）−６−（３−ヒドロキシ−３−メチルブタ−１−イン−１−イル）ピリジン−２−イル）−２−（３，５−ジフルオロフェニル）エチル）カルバメート（５５Ａ）の合成：
【０５１９】
ジオキサン（１００ｍＬ）中の１９Ｃ（１．５ｇ、４．８ｍｍｏｌ）に、１４Ｂ（１．６ｇ、３．２ｍｍｏｌ）、１Ｎ重炭酸ナトリウム（８．４ｍｌ、８．４ｍｍｏｌ）およびＰｄＣｌ２（ＰＣｙ３）２（２３８ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を１２５℃で３０分間撹拌した。反応物を冷却し、ＥｔＯＡｃおよびブラインで希釈した。混合物をＥｔＯＡｃで２回抽出し、有機層を硫酸ナトリウムで脱水し、濃縮し、フラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物をアトロプ異性体の混合物として得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）５９６．７［Ｍ＋Ｈ］＋。
（Ｓ）−４−（６−（１−アミノ−２−（３，５−ジフルオロフェニル）エチル）−５−（３−アミノ−４−クロロ−１−メチル−１Ｈ−インダゾール−７−イル）ピリジン−２−イル）−２−メチルブタ−３−イン−２−オール（５５Ｂ）の合成：
【０５２０】
５５Ａを利用して、実施例１９の化合物１９Ｆの合成について提示した方法に従って、標題化合物（５５Ｂ）をアトロプ異性体の混合物として調製した。ＭＳ（ｍ／ｚ）４９６．５［Ｍ＋Ｈ］＋。
Ｎ−（（Ｓ）−１−（３−（３−アミノ−４−クロロ−１−メチル−１Ｈ−インダゾール−７−イル）−６−（３−ヒドロキシ−３−メチルブタ−１−イン−１−イル）ピリジン−２−イル）−２−（３，５−ジフルオロフェニル）エチル）−２−（（３ｂＳ，４ａＲ）−５，５−ジフルオロ−３−（トリフルオロメチル）−３ｂ，４，４ａ，５−テトラヒドロ−１Ｈ−シクロプロパ［３，４］シクロペンタ［１，２−ｃ］ピラゾール−１−イル）アセトアミド（５５Ｃ）の合成：
【０５２１】
５５Ｂおよび２−（（３ｂＳ，４ａＲ）−５，５−ジフルオロ−３−（トリフルオロメチル）−３ｂ，４，４ａ，５−テトラヒドロ−１Ｈ−シクロプロパ［３，４］シクロペンタ［１，２−ｃ］ピラゾール−１−イル）酢酸を利用して、実施例１０の化合物１０Ａの合成について提示した方法に従って、標題化合物（５５Ｃ）をアトロプ異性体の混合物として調製した。
【化２３１】
2016510038.tif 000240
ＭＳ（ｍ／ｚ）７６０．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
（実施例５６）
【化２３２】
2016510038.tif 000241
２，５−ジオキソピロリジン−１−イル２−（（３ｂＳ，４ａＲ）−５，５−ジフルオロ−３−（トリフルオロメチル）−３ｂ，４，４ａ，５−テトラヒドロ−１Ｈ−シクロプロパ［３，４］シクロペンタ［１，２−ｃ］ピラゾール−１−イル）アセテート（５６Ａ）の合成：
【０５２２】
２−（（３ｂＳ，４ａＲ）−５，５−ジフルオロ−３−（トリフルオロメチル）−３ｂ，４，４ａ，５−テトラヒドロ−１Ｈ−シクロプロパ［３，４］シクロペンタ［１，２−ｃ］ピラゾール−１−イル）酢酸（１．００ｇ、３．５４ｍｍｏｌ）、Ｎ−ヒドロキシスクシンイミド（０．６１ｇ、５．３２ｍｍｏｌ）およびピリジン（０．９６８ｍＬ、１２．１ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、−５℃で塩化チオニル（０．４３９ｍＬ、６．０２ｍｍｏｌ）を滴下添加した。−５℃で２０分間撹拌した後、２．０Ｍ  ＮａＣｌ水溶液（１０ｍＬ）を添加し、生成物を酢酸エチル（１２ｍＬ）で２回抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、真空で濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物を得た。
【化２３２−２】
2016510038.tif 000242
Ｎ−（７−ブロモ−１−メチル−１Ｈ−インダゾール−３−イル）−４−メチルピペラジン−１−スルホンアミド（５６Ｂ）の合成：
【０５２３】
７−ブロモ−１−メチル−１Ｈ−インダゾール−３−アミン（３３Ａ、２５０ｍｇ、１．１１ｍｍｏｌ）およびＤＡＢＣＯ（３１０ｍｇ、２．７７ｍｍｏｌ）のアセトニトリル中撹拌溶液に、４−メチルピペラジン−１−スルホニルクロリドＨＣｌ（６５０ｍｇ、２．７７ｍｍｏｌ）を添加した。５０℃で３時間撹拌した後、反応物を濃縮し、水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、真空で濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物を得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）３８７．９７［Ｍ＋Ｈ］＋。
４−メチル−Ｎ−（１−メチル−７−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル）ピペラジン−１−スルホンアミド（５６Ｃ）の合成：
【０５２４】
Ｎ−（７−ブロモ−１−メチル−１Ｈ−インダゾール−３−イル）−４−メチルピペラジン−１−スルホンアミド（５６Ｂ）を利用して、実施例１９の化合物（１９Ｄ）の合成について提示した方法に従って、標題化合物（５６Ｃ）を調製した。ＭＳ（ｍ／ｚ）４３６．１８［Ｍ＋Ｈ］＋。
（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル（２−（３，５−ジフルオロフェニル）−１−（６−（３−ヒドロキシ−３−メチルブタ−１−イン−１−イル）−３−（１−メチル−３−（４−メチルピペラジン−１−スルホンアミド）−１Ｈ−インダゾール−７−イル）ピリジン−２−イル）エチル）カルバメート（５６Ｄ）の合成：
【０５２５】
４−メチル−Ｎ−（１−メチル−７−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル）ピペラジン−１−スルホンアミド（５６Ｃ）を利用して、実施例１９の化合物（１９Ｅ）の合成について提示した方法に従って、標題化合物（５６Ｄ）をアトロプ異性体の混合物として調製した。
（Ｓ）−Ｎ−（７−（２−（１−アミノ−２−（３，５−ジフルオロフェニル）エチル）−６−（３−ヒドロキシ−３−メチルブタ−１−イン−１−イル）ピリジン−３−イル）−１−メチル−１Ｈ−インダゾール−３−イル）−４−メチルピペラジン−１−スルホンアミド（５６Ｅ）の合成：
【０５２６】
（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル（２−（３，５−ジフルオロフェニル）−１−（６−（３−ヒドロキシ−３−メチルブタ−１−イン−１−イル）−３−（１−メチル−３−（４−メチルピペラジン−１−スルホンアミド）−１Ｈ−インダゾール−７−イル）ピリジン−２−イル）エチル）カルバメート（５６Ｄ）を利用して、実施例１４の化合物（１４Ｃ）の合成について提示した方法に従って、標題化合物（５６Ｅ）をアトロプ異性体の混合物として調製した。得られた粗生成物を１Ｍ  ＮａＨＣＯ３水溶液でｐＨを約８に塩基性化し、酢酸エチルで抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、真空で濃縮し、さらなる精製なしで次のステップに使用した。
２−（（３ｂＳ，４ａＲ）−５，５−ジフルオロ−３−（トリフルオロメチル）−３ｂ，４，４ａ，５−テトラヒドロ−１Ｈ−シクロプロパ［３，４］シクロペンタ［１，２−ｃ］ピラゾール−１−イル）−Ｎ−（（Ｓ）−２−（３，５−ジフルオロフェニル）−１−（６−（３−ヒドロキシ−３−メチルブタ−１−イン−１−イル）−３−（１−メチル−３−（４−メチルピペラジン−１−スルホンアミド）−１Ｈ−インダゾール−７−イル）ピリジン−２−イル）エチル）アセトアミド（５６Ｆ）の合成：
【０５２７】
粗製の（Ｓ）−Ｎ−（７−（２−（１−アミノ−２−（３，５−ジフルオロフェニル）エチル）−６−（３−ヒドロキシ−３−メチルブタ−１−イン−１−イル）ピリジン−３−イル）−１−メチル−１Ｈ−インダゾール−３−イル）−４−メチルピペラジン−１−スルホンアミド（５６Ｅ、６２．９ｍｇ、０．１０１ｍｍｏｌ、純度１００％と仮定して）およびＤＩＰＥＡ（１７．５μＬ、０．１０１ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（２ｍＬ）中溶液に、２，５−ジオキソピロリジン−１−イル２−（（３ｂＳ，４ａＲ）−５，５−ジフルオロ−３−（トリフルオロメチル）−３ｂ，４，４ａ，５−テトラヒドロ−１Ｈ−シクロプロパ［３，４］シクロペンタ［１，２−ｃ］ピラゾール−１−イル）アセテート（５６Ａ、３８．３ｍｇ、０．１０１ｍｍｏｌ）を添加した。１時間撹拌した後、反応混合物を濾過し、逆相ＨＰＬＣにより精製して、標題生成物をアトロプ異性体の混合物として得た。
【化２３３】
2016510038.tif 000243
ＭＳ（ｍ／ｚ）８８８．３５［Ｍ＋Ｈ］＋。
（実施例５７）
【化２３４】
2016510038.tif 000244
Ｎ−（（Ｓ）−１−（３−（３−アミノ−４−クロロ−１−メチル−１Ｈ−インダゾール−７−イル）−６−（３−ヒドロキシ−３−メチルブタ−１−イン−１−イル）ピリジン−２−イル）−２−（３，５−ジフルオロフェニル）エチル）−２−（（３ｂＳ，４ａＲ）−３−（ジフルオロメチル）−５，５−ジフルオロ−３ｂ，４，４ａ，５−テトラヒドロ−１Ｈ−シクロプロパ［３，４］シクロペンタ［１，２−ｃ］ピラゾール−１−イル）アセトアミド（５７）の合成：
【０５２８】
５５Ｂおよび２−（（３ｂＳ，４ａＲ）−３−（ジフルオロメチル）−５，５−ジフルオロ−３ｂ，４，４ａ，５−テトラヒドロ−１Ｈ−シクロプロパ［３，４］シクロペンタ［１，２−ｃ］ピラゾール−１−イル）酢酸を利用して、実施例１０の化合物１０Ａの合成について提示した方法に従って、標題化合物（５７）をアトロプ異性体の混合物として調製した。
【化２３５】
2016510038.tif 000245
ＭＳ（ｍ／ｚ）７４２．８［Ｍ＋Ｈ］＋。
（実施例５８）
【化２３６】
2016510038.tif 000246
７−ブロモ−４−ヨード−１−メチル−１Ｈ−インダゾール−３−アミン（５８Ｂ）の合成：
【０５２９】
５８Ａを利用して、実施例１９の化合物１９Ｂの合成について提示した方法に従って、標題化合物（５８Ｂ）を調製した。ＭＳ（ｍ／ｚ）３５２．４［Ｍ＋Ｈ］＋。
７−ブロモ−１，４−ジメチル−１Ｈ−インダゾール−３−アミン（５８Ｃ）の合成：
【０５３０】
ジオキサン（１０ｍＬ）およびＤＭＦ（１０ｍｌ）中の５８Ｂ（３．０ｇ、８．５ｍｍｏｌ）に、トリメチルボロキシン（４．８ｍｌ、３４．１ｍｍｏｌ）、水中２Ｍ  Ｋ２ＣＯ３（８．５ｍｌ）およびＰｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２（６００ｍｇ、０．８ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を１６０℃で５時間撹拌した。反応物を冷却し、ＥｔＯＡｃおよびブラインで希釈した。混合物をＥｔＯＡｃで２回抽出し、有機層を硫酸ナトリウムで脱水し、濃縮し、フラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物を得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）２４０．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
１，４−ジメチル−７−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール−３−アミン（５８Ｄ）の合成：
【０５３１】
５８Ｃを利用して、実施例１９の化合物１９Ｃの合成について提示した方法に従って、標題化合物（５８Ｄ）を調製した。ＭＳ（ｍ／ｚ）２８８．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル（１−（３−（３−アミノ−１，４−ジメチル−１Ｈ−インダゾール−７−イル）−６−（３−ヒドロキシ−３−メチルブタ−１−イン−１−イル）ピリジン−２−イル）−２−（３，５−ジフルオロフェニル）エチル）カルバメート（５８Ｅ）の合成：
【０５３２】
５８Ｄを利用して、実施例１９の化合物１９Ｅの合成について提示した方法に従って、標題化合物（５８Ｅ）をアトロプ異性体の混合物として調製した。ＭＳ（ｍ／ｚ）５７６．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
（Ｓ）−４−（５−（３−アミノ−１，４−ジメチル−１Ｈ−インダゾール−７−イル）−６−（１−アミノ−２−（３，５−ジフルオロフェニル）エチル）ピリジン−２−イル）−２−メチルブタ−３−イン−２−オール（５８Ｆ）の合成：
【０５３３】
５８Ｅを利用して、実施例１９の化合物１９Ｆの合成について提示した方法に従って、標題化合物（５８Ｆ）をアトロプ異性体の混合物として調製した。ＭＳ（ｍ／ｚ）４７６．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
Ｎ−（（Ｓ）−１−（３−（３−アミノ−１，４−ジメチル−１Ｈ−インダゾール−７−イル）−６−（３−ヒドロキシ−３−メチルブタ−１−イン−１−イル）ピリジン−２−イル）−２−（３，５−ジフルオロフェニル）エチル）−２−（（３ｂＳ，４ａＲ）−３−（ジフルオロメチル）−５，５−ジフルオロ−３ｂ，４，４ａ，５−テトラヒドロ−１Ｈ−シクロプロパ［３，４］シクロペンタ［１，２−ｃ］ピラゾール−１−イル）アセトアミド（５８Ｇ）の合成：
【０５３４】
５８Ｆおよび２−（（３ｂＳ，４ａＲ）−３−（ジフルオロメチル）−５，５−ジフルオロ−３ｂ，４，４ａ，５−テトラヒドロ−１Ｈ−シクロプロパ［３，４］シクロペンタ［１，２−ｃ］ピラゾール−１−イル）酢酸を利用して、実施例１０の化合物１０Ａの合成について提示した方法に従って、標題化合物（５８Ｇ）をアトロプ異性体の混合物として調製した。
【化２３７】
2016510038.tif 000247
ＭＳ（ｍ／ｚ）７２２．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
（実施例５９）
【化２３８】
2016510038.tif 000248
（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル４−（（５−ブロモ−６−（（Ｓ）−１−（２−（（３ｂＳ，４ａＲ）−５，５−ジフルオロ−３−（トリフルオロメチル）−３ｂ，４，４ａ，５−テトラヒドロ−１Ｈ−シクロプロパ［３，４］シクロペンタ［１，２−ｃ］ピラゾール−１−イル）アセトアミド）−２−（３，５−ジフルオロフェニル）エチル）ピリジン−２−イル）エチニル）−２，２−ジメチルオキサゾリジン−３−カルボキシレート（５９Ａ）の合成：
【０５３５】
２−メチルブタ−３−イン−２−オールの代わりに（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル４−エチニル−２，２−ジメチルオキサゾリジン−３−カルボキシレートを利用して、実施例１４における化合物１４Ｄと同様に、標題化合物を調製した。ＭＳ（ｍ／ｚ）７９９［Ｍ−Ｈ］−。
Ｎ−（（Ｓ）−１−（６−（（Ｒ）−３−アミノ−４−ヒドロキシブタ−１−イン−１−イル）−３−（１−メチル−３−（メチルスルホンアミド）−１Ｈ−インダゾール−７−イル）ピリジン−２−イル）−２−（３，５−ジフルオロフェニル）エチル）−２−（（３ｂＳ，４ａＲ）−５，５−ジフルオロ−３−（トリフルオロメチル）−３ｂ，４，４ａ，５−テトラヒドロ−１Ｈ−シクロプロパ［３，４］シクロペンタ［１，２−ｃ］ピラゾール−１−イル）アセトアミド（５９Ｂ）の合成：
【０５３６】
５９Ａ（１１０ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）のジオキサン（３ｍＬ）中溶液に、２０Ｃ（６７ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）、重炭酸ナトリウム（１Ｍ、０．４１ｍＬ）を、続いてＰｄＣｌ２［Ｐ（Ｐｈ）３］２（４．８ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を密封し、マイクロ波反応器中１５０℃で２０分間加熱した。冷却した時点で、反応混合物を最初にＥｔＯＡｃで希釈し、ブライン（２×１０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮した。粗製材料を逆相ＨＰＬＣにより精製した。生成物を含有するフラクションをプールし、ニートなＴＦＡで処理して、標題化合物５９Ｂをアトロプ異性体の混合物として得た。
【化２３９】
2016510038.tif 000249
ＭＳ（ｍ／ｚ）８０５．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
（実施例６０）
【化２４０】
2016510038.tif 000250
２−（（３ｂＳ，４ａＲ）−５，５−ジフルオロ−３−（トリフルオロメチル）−３ｂ，４，４ａ，５−テトラヒドロ−１Ｈ−シクロプロパ［３，４］シクロペンタ［１，２−ｃ］ピラゾール−１−イル）−Ｎ−（（Ｓ）−２−（３，５−ジフルオロフェニル）−１−（６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３−（１−メチル−３−（メチルスルホンアミド）−１Ｈ−インダゾール−７−イル）ピリジン−２−イル）エチル）アセトアミド（６０）の合成：
【０５３７】
マイクロ波管中に、化合物６１Ａ（２０ｍｇ、０．０２６ｍｍｏｌ）、１−メチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール（１１ｍｇ、０．０５３ｍｍｏｌ）およびＰｄＣｌ２［ＰＰｈ３］２（２ｍｇ、０．００３ｍｍｏｌ）を仕込んだ。混合物に１，４−ジオキサン０．５ｍＬおよび重炭酸ナトリウム水溶液（１Ｍ）０．１ｍＬを添加した。混合物をマイクロ波合成器中１２０℃に４分間加熱した。室温に冷却した後、これをＥｔＯＡｃと水との間で分配した。有機層を分離し、ブラインで洗浄し、次にＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮した。残留物を逆相ＨＰＬＣにより精製して、標題化合物６０をアトロプ異性体の混合物として得た。
【化２４１】
2016510038.tif 000251
ＭＳ（ｍ／ｚ）：８０２．１６［Ｍ＋Ｈ］＋
（実施例６１）
【化２４２】
2016510038.tif 000252
Ｎ−（（Ｓ）−１−（６−クロロ−３−（１−メチル−３−（メチルスルホンアミド）−１Ｈ−インダゾール−７−イル）ピリジン−２−イル）−２−（３，５−ジフルオロフェニル）エチル）−２−（（３ｂＳ，４ａＲ）−５，５−ジフルオロ−３−（トリフルオロメチル）−３ｂ，４，４ａ，５−テトラヒドロ−１Ｈ−シクロプロパ［３，４］シクロペンタ［１，２−ｃ］ピラゾール−１−イル）アセトアミド（６１Ａ）の合成。
【０５３８】
１９Ｄの代わりにＮ−（１−メチル−７−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル）メタンスルホンアミド（３３Ｃ）を利用して、実施例１５７の化合物１５７Ｆの合成について提示した方法に従って、標題化合物（６１Ａ）を調製した。ＭＳ（ｍ／ｚ）７５６．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
２−（（３ｂＳ，４ａＲ）−５，５−ジフルオロ−３−（トリフルオロメチル）−３ｂ，４，４ａ，５−テトラヒドロ−１Ｈ−シクロプロパ［３，４］シクロペンタ［１，２−ｃ］ピラゾール−１−イル）−Ｎ−（（Ｓ）−２−（３，５−ジフルオロフェニル）−１−（６−（３−（ジメチルアミノ）プロパ−１−イン−１−イル）−３−（１−メチル−３−（メチルスルホンアミド）−１Ｈ−インダゾール−７−イル）ピリジン−２−イル）エチル）アセトアミド（６１Ｂ）の合成：
【０５３９】
ＤＭＦ（０．２ｍＬ）中の６１Ａ（２０ｍｇ、０．０２６ｍｍｏｌ）を含有する反応バイアルに、Ｎ，Ｎ−ジメチルプロパ−２−イン−１−アミン（１１ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）、ＰｄＣｌ２［Ｐ（Ｐｈ）３］２（１．８７ｍｇ、０．００３ｍｍｏｌ）およびジエチルアミン（０．０２ｍＬ、０．２６ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物をアルゴンガスで５分間フラッシュし、次に密封し、マイクロ波反応器中１２５℃に１５分間加熱した。冷却した時点で、反応混合物を濾過し、逆相ＨＰＬＣにより精製して、標題生成物をアトロプ異性体の混合物として得た。
【化２４３】
2016510038.tif 000253
ＭＳ（ｍ／ｚ）８０３．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
（実施例６２）
【化２４４】
2016510038.tif 000254
２−（（３ｂＳ，４ａＲ）−５，５−ジフルオロ−３−（トリフルオロメチル）−３ｂ，４，４ａ，５−テトラヒドロ−１Ｈ−シクロプロパ［３，４］シクロペンタ［１，２−ｃ］ピラゾール−１−イル）−Ｎ−（（１Ｓ）−２−（３，５−ジフルオロフェニル）−１−（６−（３−ヒドロキシ−３，４−ジメチルペンタ−１−イン−１−イル）−３−（１−メチル−３−（メチルスルホンアミド）−１Ｈ−インダゾール−７−イル）ピリジン−２−イル）エチル）アセトアミド（６２）の合成：
【０５４０】
３，４−ジメチルペンタ−１−イン−３−オールを利用して、実施例６１の化合物６１の合成について提示した方法に従って、標題化合物（６２）をアトロプ異性体の混合物として調製した。
【化２４５】
2016510038.tif 000255
ＭＳ（ｍ／ｚ）８３２．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
（実施例６３）
【化２４６】
2016510038.tif 000256
２−（（３ｂＳ，４ａＲ）−５，５−ジフルオロ−３−（トリフルオロメチル）−３ｂ，４，４ａ，５−テトラヒドロ−１Ｈ−シクロプロパ［３，４］シクロペンタ［１，２−ｃ］ピラゾール−１−イル）−Ｎ−（（Ｓ）−２−（３，５−ジフルオロフェニル）−１−（６−（４−ヒドロキシ−３，３−ジメチルブタ−１−イン−１−イル）−３−（１−メチル−３−（メチルスルホンアミド）−１Ｈ−インダゾール−７−イル）ピリジン−２−イル）エチル）アセトアミド（６３）の合成：
【０５４１】
２，２−ジメチルブタ−３−イン−１−オールを利用して、実施例６１の化合物６１の合成について提示した方法に従って、標題化合物（６３）をアトロプ異性体の混合物として調製した。
【化２４７】
2016510038.tif 000257
ＭＳ（ｍ／ｚ）８１８．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
（実施例６４）
【化２４８】
2016510038.tif 000258
２−（（３ｂＳ，４ａＲ）−５，５−ジフルオロ−３−（トリフルオロメチル）−３ｂ，４，４ａ，５−テトラヒドロ−１Ｈ−シクロプロパ［３，４］シクロペンタ［１，２−ｃ］ピラゾール−１−イル）−Ｎ−（（１Ｓ）−２−（３，５−ジフルオロフェニル）−１−（６−（３−ヒドロキシ−４−メチルペンタ−１−イン−１−イル）−３−（１−メチル−３−（メチルスルホンアミド）−１Ｈ−インダゾール−７−イル）ピリジン−２−イル）エチル）アセトアミド（６４）の合成：
【０５４２】
４−メチルペンタ−１−イン−３−オールを利用して、実施例６１の化合物６１の合成について提示した方法に従って、標題化合物（６４）をアトロプ異性体の混合物として調製した。
【化２４９】
2016510038.tif 000259
ＭＳ（ｍ／ｚ）８１８．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
（実施例６５）
【化２５０】
2016510038.tif 000260
２−（（３ｂＳ，４ａＲ）−５，５−ジフルオロ−３−（トリフルオロメチル）−３ｂ，４，４ａ，５−テトラヒドロ−１Ｈ−シクロプロパ［３，４］シクロペンタ［１，２−ｃ］ピラゾール−１−イル）−Ｎ−（（Ｓ）−２−（３，５−ジフルオロフェニル）−１−（３−（１−メチル−３−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−スルホンアミド）−１Ｈ−インダゾール−７−イル）−６−ビニルピリジン−２−イル）エチル）アセトアミド（６５）の合成：
【０５４３】
アルゴンを、Ｎ−（（Ｓ）−１−（６−クロロ−３−（１−メチル−３−（メチルスルホンアミド）−１Ｈ−インダゾール−７−イル）ピリジン−２−イル）−２−（３，５−ジフルオロフェニル）エチル）−２−（（３ｂＳ，４ａＲ）−５，５−ジフルオロ−３−（トリフルオロメチル）−３ｂ，４，４ａ，５−テトラヒドロ−１Ｈ−シクロプロパ［３，４］シクロペンタ［１，２−ｃ］ピラゾール−１−イル）アセトアミド（６１Ａ、１００ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）、ビニルトリフルオロホウ酸カリウム（３５．４ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）、ジクロロ１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセンパラジウム（ＩＩ）ジクロロメタン（１０．８ｍｇ、０．０１ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．０６ｍｌ、０．４３ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（２．６ｍｌ）中溶液に５分間吹き込んだ。反応物をマイクロ波反応器中１５０℃で２０分間加熱した。生成物をシリカ上に固体で装填し、シリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、続いて逆相ＨＰＬＣにより再度精製して、標題生成物をアトロプ異性体の混合物として得た。
【化２５１】
2016510038.tif 000261
ＭＳ（ｍ／ｚ）７４８．１５［Ｍ＋Ｈ］＋。
（実施例６６）
【化２５２】
2016510038.tif 000262
２−（（３ｂＳ，４ａＲ）−５，５−ジフルオロ−３−（トリフルオロメチル）−３ｂ，４，４ａ，５−テトラヒドロ−１Ｈ−シクロプロパ［３，４］シクロペンタ［１，２−ｃ］ピラゾール−１−イル）−Ｎ−（（Ｓ）−２−（３，５−ジフルオロフェニル）−１−（６−（３−エチル−３−ヒドロキシペンタ−１−イン−１−イル）−３−（１−メチル−３−（メチルスルホンアミド）−１Ｈ−インダゾール−７−イル）ピリジン−２−イル）エチル）アセトアミド（６６）の合成：
【０５４４】
３−エチルペンタ−１−イン−３−オールを利用して、実施例６１の化合物６１の合成について提示した方法に従って、標題化合物（６６）をアトロプ異性体の混合物として調製した。
【化２５３】
2016510038.tif 000263
ＭＳ（ｍ／ｚ）８３２．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
（実施例６７）
【化２５４】
2016510038.tif 000264
１−（アリルオキシ）ブタ−３−エン−２−オール（６７Ｂ）の合成：
【０５４５】
エポキシド６７Ａ（３．５ｇ、５０ｍｍｏｌ）およびアリルアルコール（５．８ｇ、１００ｍｍｏｌ）を圧力ボトル中ＤＭＦ（１００ｍＬ）に溶解させた。０℃に冷却した後、ＮａＨ（鉱油中６０％懸濁液、２．４ｇ）を少しずつ添加し、アルゴン下２０分間撹拌した。ボトルを密封し、６０℃で終夜加熱した。反応物を氷浴中０℃に冷却し、２Ｎ  ＨＣｌ（１００ｍＬ）でクエンチした。水層をエーテル（３×１００ｍＬ）で３回抽出した。合わせたエーテルを５％ＬｉＣｌおよびブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下に濃縮した。残留物をシリカゲルカラムにより精製して、標題化合物６７Ｂを得た。
【化２５５】
2016510038.tif 000265
３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−オール（６７Ｃ）の合成：
【０５４６】
標題化合物（６７Ｃ）を参照：Ａｎｇｅｗ．  Ｃｈｅｍ．  Ｉｎｔｌ．  Ｅｄ．  ２００５年、４４巻、５３０６〜５３１０頁に従って調製した。１Ｈ  ＮＭＲデータ：
【化２５６】
2016510038.tif 000266
２Ｈ−ピラン−３（６Ｈ）−オン（６７Ｄ）の合成：
【０５４７】
標題化合物（６７Ｄ）を参照：Ａｎｇｅｗ．  Ｃｈｅｍ．  Ｉｎｔｌ．  Ｅｄ．  ２００５年、４４巻、５３０６〜５３１０頁に従って調製した。
３−オキサビシクロ［４．１．０］ヘプタン−５−オン（６７Ｅ）の合成：
【０５４８】
ＮａＨ（鉱油中６０％、０．１９ｇ）のＤＭＳＯ（２０ｍＬ）中懸濁液に、室温でトリメチルスルホニウムヨージド（１．７５ｇ、８ｍｍｏｌ）を添加した。１５分間撹拌した後、６７Ｄ（０．６ｇ、６ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ（５ｍＬ）中溶液を添加した。室温で５分間撹拌した後、反応混合物を酢酸エチルで希釈し、５％ＬｉＣｌ水溶液で洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、真空で濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物を得た。
【化２５７】
2016510038.tif 000267
３−（トリフルオロメチル）−５，５ａ，６，６ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−シクロプロパ［４，５］ピラノ［３，２−ｃ］ピラゾール（６７Ｆ）の合成：
【０５４９】
化合物６７Ｅ（９０ｍｇ、０．８ｍｍｏｌ）およびトリフルオロ酢酸エチル（０．１６ｇ、１．２ｍｍｏｌ）のエーテル中溶液を−７８℃に冷却した。ＬｉＨＭＤＳ（０．１８ｇ、１ｍｍｏｌ）を一度に添加した。得られた混合物を−７８℃で２時間撹拌した。反応物を１Ｎ  ＨＣｌ水溶液中に注ぎ入れ、水層をエーテルで抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、真空で濃縮して標題化合物を得、これをさらなる精製なしで使用した。ＭＳ（ｍ／ｚ）２０９．０６［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０５５０】
前ステップからの粗製物のエタノール中溶液（２０ｍＬ）に、濃硫酸（０．５ｍＬ）およびヒドラジン１水和物（１ｍＬ）を添加した。得られた混合物を９０℃で５分間加熱した。反応が完結した時点で、揮発物を真空で除去して標題化合物を得、これを次のステップに使用した。ＭＳ（ｍ／ｚ）２０５．１８［Ｍ＋Ｈ］＋。
エチル２−（３−（トリフルオロメチル）−５，５ａ，６，６ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−シクロプロパ［４，５］ピラノ［３，２−ｃ］ピラゾール−１−イル）アセテート（６７Ｇ）の合成：
【０５５１】
化合物６７Ｆ（１００ｍｇ、０．４９ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２ｍＬ）中溶液に、０℃で酢酸ブロモエチル（９８ｍｇ、０．５９ｍｍｏｌ）および炭酸セシウム（１６０ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を５０℃で終夜加熱した。冷却した時点で、混合物を逆相ＨＰＬＣにより精製して、標題化合物を得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）２９１．１９［Ｍ＋Ｈ］＋。
２−（３−（トリフルオロメチル）−５，５ａ，６，６ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−シクロプロパ［４，５］ピラノ［３，２−ｃ］ピラゾール−１−イル）酢酸（６７Ｈ）の合成：
【０５５２】
化合物６７Ｇ（１６ｍｇ、０．０５５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ：水：ＭｅＯＨの混合物（１ｍＬ：０．５ｍＬ：０．５ｍＬ）中溶液に、０℃で固体のＬｉＯＨ１水和物（７ｍｇ、０．１６５ｍｍｏｌ）を添加した。室温で１０分間撹拌した後、反応混合物をＥｔＯＡｃ中に注ぎ入れ、有機物を２Ｎ  ＨＣｌで洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、真空で濃縮して標題化合物を得、これを次のステップに使用した。ＭＳ（ｍ／ｚ）２６３．０４［Ｍ＋Ｈ］＋。
Ｎ−（（Ｓ）−２−（３，５−ジフルオロフェニル）−１−（６−（３−ヒドロキシ−３−メチルブタ−１−イン−１−イル）−３−（１−メチル−３−（メチルスルホンアミド）−１Ｈ−インダゾール−７−イル）ピリジン−２−イル）エチル）−２−（３−（トリフルオロメチル）−５，５ａ，６，６ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−シクロプロパ［４，５］ピラノ［３，２−ｃ］ピラゾール−１−イル）アセトアミド（６７Ｉ）の合成：
【０５５３】
２−（３−（トリフルオロメチル）−５，５ａ，６，６ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−シクロプロパ［４，５］ピラノ［３，２−ｃ］ピラゾール−１−イル）酢酸（６７Ｈ）および化合物３３Ｅを利用して、実施例１０の化合物１０Ａの合成について提示した方法に従って、標題化合物（６７Ｉ）をアトロプ異性体の混合物として調製した。
【化２５８】
2016510038.tif 000268
ＭＳ（ｍ／ｚ）７８４．３４［Ｍ＋Ｈ］＋。
（実施例６８）
【化２５９】
2016510038.tif 000269
Ｎ−（７−ブロモ−１−メチル−１Ｈ−インダゾール−３−イル）−２，２，２−トリフルオロアセトアミド（６８Ａ）の合成：
【０５５４】
７−ブロモ−１−メチル−１Ｈ−インダゾール−３−アミン（３３Ａ、５００ｍｇ、２．２１ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．５７８ｍＬ、３．３２ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（５ｍｌ）中溶液に、０℃でトリフルオロ酢酸無水物（６９７ｍｇ、３．３２ｍｍｏｌ）を滴下添加した。反応物を室温に加温し、３０分間撹拌した。反応混合物を水で洗浄した。水層をジクロロメタンで逆抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、真空で濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物を得た。
【化２６０】
2016510038.tif 000270
Ｎ−（７−ブロモ−１−メチル−１Ｈ−インダゾール−３−イル）−２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−メチルアセトアミド（６８Ｂ）の合成：
【０５５５】
Ｎ−（７−ブロモ−１−メチル−１Ｈ−インダゾール−３−イル）−２，２，２−トリフルオロアセトアミド（６８Ａ、１００ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（０．６ｍｌ）中撹拌溶液に、カリウムｔ−ブトキシド（３６．６ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）を添加した。溶液が均一になるまで反応物を超音波処理し、反応物を室温で３０分間撹拌した。反応物にヨードメタン（２９μＬ、０．４７ｍｍｏｌ）を添加した。１時間撹拌した後、反応物を酢酸エチルで希釈し、水で、続いて０．５Ｍ  ＮａＣｌ水溶液で洗浄した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、真空で濃縮した。粗生成物をさらなる精製なしで次のステップに使用した。
７−ブロモ−Ｎ，１−ジメチル−１Ｈ−インダゾール−３−アミン（６８Ｃ）の合成：
【０５５６】
Ｎ−（７−ブロモ−１−メチル−１Ｈ−インダゾール−３−イル）−２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−メチルアセトアミド（６８Ｂ、１０４ｍｇ）のメタノール（３ｍｌ）中溶液に、８Ｍ  ＮａＯＨ（４６．６μｌ）を添加した。３０分間撹拌した後、溶液を濃縮し、酢酸エチル（４ｍＬ）で抽出し、水（４ｍＬ）で、続いて２Ｍ  ＮａＣｌ水溶液（４ｍＬ）で洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、真空で濃縮した。粗生成物をさらなる精製なしで次のステップに使用した。ＭＳ（ｍ／ｚ）２４０．１５［Ｍ＋Ｈ］＋。
Ｎ，１−ジメチル−７−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール−３−アミン（６８Ｄ）の合成：
【０５５７】
７−ブロモ−Ｎ，１−ジメチル−１Ｈ−インダゾール−３−アミン（６８Ｃ）を利用して、実施例１９の化合物１９Ｃの合成について提示した方法に従って、標題化合物（６８Ｄ）を調製した。ＭＳ（ｍ／ｚ）２８８．２２［Ｍ＋Ｈ］＋。
（（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル（２−（３，５−ジフルオロフェニル）−１−（６−（３−ヒドロキシ−３−メチルブタ−１−イン−１−イル）−３−（１−メチル−３−（メチルアミノ）−１Ｈ−インダゾール−７−イル）ピリジン−２−イル）エチル）カルバメート（６８Ｅ）の合成：
【０５５８】
Ｎ，１−ジメチル−７−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール−３−アミン（６８Ｄ）を利用して、実施例５５の化合物５５Ａの合成について提示した方法に従って、標題化合物（６８Ｅ）をアトロプ異性体の混合物として調製した。ＭＳ（ｍ／ｚ）５７６．０６［Ｍ＋Ｈ］＋。
（Ｓ）−４−（６−（１−アミノ−２−（３，５−ジフルオロフェニル）エチル）−５−（１−メチル−３−（メチルアミノ）−１Ｈ−インダゾール−７−イル）ピリジン−２−イル）−２−メチルブタ−３−イン−２−オール（６８Ｆ）の合成：
【０５５９】
（（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル（２−（３，５−ジフルオロフェニル）−１−（６−（３−ヒドロキシ−３−メチルブタ−１−イン−１−イル）−３−（１−メチル−３−（メチルアミノ）−１Ｈ−インダゾール−７−イル）ピリジン−２−イル）エチル）カルバメート（６８Ｅ）を利用して、実施例１４の化合物１４Ｃの合成について提示した方法に従って、標題化合物（６８Ｆ）をアトロプ異性体の混合物として調製した。ＭＳ（ｍ／ｚ）４７６．１３［Ｍ＋Ｈ］＋。
２−（（３ｂＳ，４ａＲ）−３−（ジフルオロメチル）−５，５−ジフルオロ−３ｂ，４，４ａ，５−テトラヒドロ−１Ｈ−シクロプロパ［３，４］シクロペンタ［１，２−ｃ］ピラゾール−１−イル）−Ｎ−（（Ｓ）−２−（３，５−ジフルオロフェニル）−１−（６−（３−ヒドロキシ−３−メチルブタ−１−イン−１−イル）−３−（１−メチル−３−（メチルアミノ）−１Ｈ−インダゾール−７−イル）ピリジン−２−イル）エチル）アセトアミド（６８Ｇ）の合成：
【０５６０】
（Ｓ）−４−（６−（１−アミノ−２−（３，５−ジフルオロフェニル）エチル）−５−（１−メチル−３−（メチルアミノ）−１Ｈ−インダゾール−７−イル）ピリジン−２−イル）−２−メチルブタ−３−イン−２−オール（６８Ｆ）および２−（（３ｂＳ，４ａＲ）−３−（ジフルオロメチル）−５，５−ジフルオロ−３ｂ，４，４ａ，５−テトラヒドロ−１Ｈ−シクロプロパ［３，４］シクロペンタ［１，２−ｃ］ピラゾール−１−イル）酢酸を利用して、実施例３３の化合物３３Ｆの合成について提示した方法に従って、標題化合物（６８Ｇ）を調製した。
【化２６１】
2016510038.tif 000271
ＭＳ（ｍ／ｚ）７２２．１８［Ｍ＋Ｈ］＋。
（実施例６９）
【化２６２】
2016510038.tif 000272
Ｎ−（（Ｓ）−１−（３−（３−アミノベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−７−イル）−６−（３−ヒドロキシ−３−メチルブタ−１−イン−１−イル）ピリジン−２−イル）−２−（３，５−ジフルオロフェニル）エチル）−２−（（３ｂＳ，４ａＲ）−５，５−ジフルオロ−３−（トリフルオロメチル）−３ｂ，４，４ａ，５−テトラヒドロ−１Ｈ−シクロプロパ［３，４］シクロペンタ［１，２−ｃ］ピラゾール−１−イル）アセトアミド（６９）の合成：
【０５６１】
ｔｅｒｔ−ブチル（７−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル）カルバメートおよび２−（（３ｂＳ，４ａＲ）−５，５−ジフルオロ−３−（トリフルオロメチル）−３ｂ，４，４ａ，５−テトラヒドロ−１Ｈ−シクロプロパ［３，４］シクロペンタ［１，２−ｃ］ピラゾール−１−イル）酢酸を利用して、実施例３３の化合物３３Ｆの合成について提示した方法に従って、標題化合物（６９）をアトロプ異性体の混合物として調製した。
【化２６３】
2016510038.tif 000273
ＭＳ（ｍ／ｚ）７１３．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
（実施例７０）
【化２６４】
2016510038.tif 000274
Ｎ−（（Ｓ）−１−（３−（４−クロロ−１−メチル−３−（スルファモイルアミノ）−１Ｈ−インダゾール−７−イル）−６−（３−ヒドロキシ−３−メチルブタ−１−イン−１−イル）ピリジン−２−イル）−２−（３，５−ジフルオロフェニル）エチル）−２−（（３ｂＳ，４ａＲ）−３−（ジフルオロメチル）−５，５−ジフルオロ−３ｂ，４，４ａ，５−テトラヒドロ−１Ｈ−シクロプロパ［３，４］シクロペンタ［１，２−ｃ］ピラゾール−１−イル）アセトアミド（７０）の合成：
【０５６２】
化合物５７（２０ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）をＡＣＮ（０．５ｍｌ）に溶解させ、塩−氷浴中で−１０℃に冷却した。反応溶液をＤＡＢＣＯ（６ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）、次にスルファモイルクロリド（５ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）のＡＣＮ（０．２ｍｌ）中溶液で処理し、周囲温度に加温した。１時間後、ＤＡＢＣＯ（２当量）およびスルファモイルクロリド（１．５当量）のさらなるアリコートを添加した。さらに１．５時間後、反応物をＫＨ２ＰＯ４緩衝液で希釈し、ブラインとＥｔＯＡｃとの間で分配した。有機物を分離し、乾燥し、真空で除去した。残留物を逆相ＨＰＬＣにより精製して、標題化合物をアトロプ異性体の混合物として得た。
【化２６５】
2016510038.tif 000275
ＭＳ（ｍ／ｚ）８２０．９［Ｍ＋Ｈ］＋。
（実施例７１）
【化２６６】
2016510038.tif 000276
２−（（３ｂＳ，４ａＲ）−３−（ジフルオロメチル）−５，５−ジフルオロ−３ｂ，４，４ａ，５−テトラヒドロ−１Ｈ−シクロプロパ［３，４］シクロペンタ［１，２−ｃ］ピラゾール−１−イル）−Ｎ−（（Ｓ）−２−（３，５−ジフルオロフェニル）−１−（３−（１，４−ジメチル−３−（スルファモイルアミノ）−１Ｈ−インダゾール−７−イル）−６−（３−ヒドロキシ−３−メチルブタ−１−イン−１−イル）ピリジン−２−イル）エチル）アセトアミド（７１）の合成：
【０５６３】
化合物５８を利用して、実施例７０における７０の合成について提示した方法に従って、標題化合物（７１）をアトロプ異性体の混合物として調製した。
【化２６７】
2016510038.tif 000277
ＭＳ（ｍ／ｚ）８０１．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
（実施例７２）
【化２６８】
2016510038.tif 000278
２−（（３ｂＳ，４ａＲ）−５，５−ジフルオロ−３−（トリフルオロメチル）−３ｂ，４，４ａ，５−テトラヒドロ−１Ｈ−シクロプロパ［３，４］シクロペンタ［１，２−ｃ］ピラゾール−１−イル）−Ｎ−（（Ｓ）−２−（３，５−ジフルオロフェニル）−１−（６−（３−ヒドロキシ−３−メチルブタ−１−イン−１−イル）−３−（１Ｈ−インダゾール−４−イル）ピリジン−２−イル）エチル）アセトアミド（７２）の合成：
【０５６４】
４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−インダゾールおよび２−（（３ｂＳ，４ａＲ）−５，５−ジフルオロ−３−（トリフルオロメチル）−３ｂ，４，４ａ，５−テトラヒドロ−１Ｈ−シクロプロパ［３，４］シクロペンタ［１，２−ｃ］ピラゾール−１−イル）酢酸を利用して、実施例３３の化合物３３Ｆの合成について提示した方法に従って、標題化合物（７２）を調製した。
【化２６９】
2016510038.tif 000279
ＭＳ（ｍ／ｚ）６９７．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
（実施例７３）
【化２７０】
2016510038.tif 000280
Ｎ−（（Ｓ）−１−（３−（１−アミノイソキノリン−５−イル）−６−（３−ヒドロキシ−３−メチルブタ−１−イン−１−イル）ピリジン−２−イル）−２−（３，５−ジフルオロフェニル）エチル）−２−（（３ｂＳ，４ａＲ）−５，５−ジフルオロ−３−（トリフルオロメチル）−３ｂ，４，４ａ，５−テトラヒドロ−１Ｈ−シクロプロパ［３，４］シクロペンタ［１，２−ｃ］ピラゾール−１−イル）アセトアミド（７３）の合成：
【０５６５】
５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）イソキノリン−１−アミンおよび２−（（３ｂＳ，４ａＲ）−５，５−ジフルオロ−３−（トリフルオロメチル）−３ｂ，４，４ａ，５−テトラヒドロ−１Ｈ−シクロプロパ［３，４］シクロペンタ［１，２−ｃ］ピラゾール−１−イル）酢酸を利用して、実施例３３の化合物３３Ｆの合成について提示した方法に従って、標題化合物（７３）をアトロプ異性体の混合物として調製した。
【化２７１】
2016510038.tif 000281
ＭＳ（ｍ／ｚ）７２３．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
（実施例７４）
【化２７２】
2016510038.tif 000282
Ｎ−（７−ブロモ−１−メチル−１Ｈ−インダゾール−３−イル）−Ｎ−（２，２−ジフルオロエチル）−２，２，２−トリフルオロアセトアミド（７４Ａ）の合成：
【０５６６】
ＤＣＥ（２ｍｌ）中のＮ−（７−ブロモ−１−メチル−１Ｈ−インダゾール−３−イル）−２，２，２−トリフルオロアセトアミド（１５０ｍｇ、０．４７ｍｍｏｌ）に、ｉＰｒ２ＮＥｔ（０．１２２ｍｌ、０．７ｍｍｏｌ）を、続いて２，２−ジフルオロエチルトリフルオロメタンスルホネート（１００ｍｇ、０．４７ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を周囲温度で１５時間撹拌した。反応物をＥｔＯＡｃと水との間で分配した。有機物を分離し、乾燥し、真空で除去して標題化合物を得、これを次の反応に直接使用した。ＭＳ（ｍ／ｚ）３８７．９［Ｍ＋Ｈ］＋。
７−ブロモ−Ｎ−（２，２−ジフルオロエチル）−１−メチル−１Ｈ−インダゾール−３−アミン（７４Ｂ）の合成：
【０５６７】
Ｎ−（７−ブロモ−１−メチル−１Ｈ−インダゾール−３−イル）−Ｎ−（２，２−ジフルオロエチル）−２，２，２−トリフルオロアセトアミド（０．１８ｇ、０．４７ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（２ｍｌ）に溶解させ、ＮａＯＨ水溶液（１Ｍ、３ｍｌ）で処理した。１０分後、反応物を中和し、ＥｔＯＡｃと２０％ＫＨ２ＰＯ４水溶液との間で分配した。有機物を分離し、乾燥し、真空で除去して標題化合物を得、これを次の反応に直接使用した。ＭＳ（ｍ／ｚ）２９０．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
Ｎ−（２，２−ジフルオロエチル）−１−メチル−７−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール−３−アミン（７４Ｃ）の合成：
【０５６８】
７４Ｂを利用して、実施例２７における２７Ｄの合成について提示した方法に従って、標題化合物（７４Ｃ）を調製した。ＭＳ（ｍ／ｚ）３３８．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【化２７３】
2016510038.tif 000283
Ｎ−（（Ｓ）−１−（３−（３−（（２，２−ジフルオロエチル）アミノ）−１−メチル−１Ｈ−インダゾール−７−イル）−６−（３−ヒドロキシ−３−メチルブタ−１−イン−１−イル）ピリジン−２−イル）−２−（３，５−ジフルオロフェニル）エチル）−２−（（３ｂＳ，４ａＲ）−３−（ジフルオロメチル）−５，５−ジフルオロ−３ｂ，４，４ａ，５−テトラヒドロ−１Ｈ−シクロプロパ［３，４］シクロペンタ［１，２−ｃ］ピラゾール−１−イル）アセトアミド（７４Ｄ）の合成：
【０５６９】
１４Ｂおよび７４Ｃを利用して、実施例２７における２７Ｇの合成について提示した方法に従って、標題化合物（３６Ｃ）をアトロプ異性体の混合物として調製した。
【化２７４】
2016510038.tif 000284
ＭＳ（ｍ／ｚ）７７２．５［Ｍ＋Ｈ］＋。
（実施例７５）
【化２７５】
2016510038.tif 000285
２−（（３ｂＳ，４ａＲ）−３−（ジフルオロメチル）−５，５−ジフルオロ−３ｂ，４，４ａ，５−テトラヒドロ−１Ｈ−シクロプロパ［３，４］シクロペンタ［１，２−ｃ］ピラゾール−１−イル）−Ｎ−（（Ｓ）−２−（３，５−ジフルオロフェニル）−１−（３−（４−フルオロ−１−メチル−３−（メチルスルホンアミド）−１Ｈ−インダゾール−７−イル）−６−（３−ヒドロキシ−３−メチルブタ−１−イン−１−イル）ピリジン−２−イル）エチル）アセトアミド（７５）の合成：
【０５７０】
２−（（３ｂＳ，４ａＲ）−３−（ジフルオロメチル）−５，５−ジフルオロ−３ｂ，４，４ａ，５−テトラヒドロ−１Ｈ−シクロプロパ［３，４］シクロペンタ［１，２−ｃ］ピラゾール−１−イル）酢酸を利用して、実施例１３２の化合物１３２Ｃの合成について提示した方法に従って、標題化合物（７５）をアトロプ異性体の混合物として調製した。
【化２７６】
2016510038.tif 000286
ＭＳ（ｍ／ｚ）８０４．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
（実施例７６）
【化２７７】
2016510038.tif 000287
２−（３−ブロモピリジン−２−イル）−Ｎ−メチルヒドラジンカルボチオアミド（７６Ｂ）の合成：
【０５７１】
３−ブロモ−２−ヒドラジニルピリジン（１５００ｍｇ、７．９８ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（５０ｍｌ）に溶解させ、ＤＣＭ中のイソチオシアン酸メチル（７００ｍｇ、９．５７ｍｍｏｌ）で滴下添加処理した。反応物を４５℃に加熱し、２時間撹拌した。周囲温度に冷却した後、固体を濾過して、標題化合物を得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）２６１．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
８−ブロモ−Ｎ−メチル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−３−アミン（７６Ｃ）の合成：
【０５７２】
２−（３−ブロモピリジン−２−イル）−Ｎ−メチルヒドラジンカルボチオアミド（１．６ｇ、６．１ｍｍｏｌ）をトルエン中のＥＤＣＩ  ＨＣｌ（１．７６ｇ、９ｍｍｏｌ）で処理し、１０５℃に加熱した。１時間後、加熱トルエンをデカント処理した。残留物にＨ２Ｏ（５０ｍｌ）を添加した。スラリー液を激しく混合し、１００℃に１５分間加熱した。０℃に冷却した後、得られた固体を濾過して、標題化合物を得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）２２７．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
ｔｅｒｔ−ブチル（８−ブロモ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−３−イル）（メチル）カルバメート（７６Ｄ）の合成：
【０５７３】
８−ブロモ−Ｎ−メチル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−３−アミン（０．５５ｇ、２．４２ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１０ｍｌ）に溶解させ、ＫＨＭＤＳ（０．５８ｇ、２．９１ｍｍｏｌ）で処理した。次にジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカルボネート（０．７９ｇ、３．６３ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を周囲温度で２日間撹拌した。反応物をＥｔＯＡｃと水との間で分配した。有機物を分離し、乾燥し、真空で除去し、残留物をシリカでのカラムクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物を得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）３２６．９［Ｍ＋Ｈ］＋。
（３−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）（メチル）アミノ）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−８−イル）ボロン酸（７６Ｅ）の合成：
【０５７４】
ｔｅｒｔ−ブチル（８−ブロモ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−３−イル）（メチル）カルバメート（０．４６ｇ、１．４１ｍｍｏｌ）を、ジオキサンおよびＤＭＦ中のビス（ピナコラト）ジボロン（０．５４ｇ）、ＫＯＡｃ（０．４１ｇ、０ｍｏｌ）およびＰｄＣｌ２（ＰＣｙ３）２（０．０５ｇ）と合わせた。アルゴンを反応混合物中に１０分間吹き込み、次に１４０℃に２時間加熱した。反応物をＥｔＯＡｃと水との間で分配した。有機物を分離し、乾燥し、真空で除去して、標題化合物を、副生成物を不純物として含む粗生成物として得た。物質を以下の反応に直接使用した。ＭＳ（ｍ／ｚ）２９３．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【化２７８】
2016510038.tif 000288
２−（（３ｂＳ，４ａＲ）−３−（ジフルオロメチル）−５，５−ジフルオロ−３ｂ，４，４ａ，５−テトラヒドロ−１Ｈ−シクロプロパ［３，４］シクロペンタ［１，２−ｃ］ピラゾール−１−イル）−Ｎ−（（Ｓ）−２−（３，５−ジフルオロフェニル）−１−（６−（３−ヒドロキシ−３−メチルブタ−１−イン−１−イル）−３−（３−（メチルアミノ）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−８−イル）ピリジン−２−イル）エチル）アセトアミド（７６Ｆ）の合成：
【０５７５】
１４Ｂおよび７６Ｅを利用して、実施例２７における２７Ｇの合成について提示した方法に従って、標題化合物（７６Ｆ）を調製した。
【化２７９】
2016510038.tif 000289
ＭＳ（ｍ／ｚ）７０９．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
（実施例７７）
【化２８０】
2016510038.tif 000290
３−アミノ−７−ブロモ−１−メチル−１Ｈ−インダゾール−４−カルボニトリル（７７Ａ）の合成：
【０５７６】
ジオキサン（３２ｍＬ）およびＤＭＦ（３２ｍｌ）中の５８Ｂ（３ｇ、８．５ｍｍｏｌ）に、亜鉛（６．７ｇ、１０２．３ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２（６００ｍｇ、０．９ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を１６０℃で撹拌し、ＺｎＣＮ２（５００ｍｇ、４．３ｍｍｏｌ）を反応物に添加した。１時間後、さらにＺｎＣＮ２（５００ｍｇ、４．３ｍｍｏｌ）のアリコートを添加した。反応物を冷却し、ＥｔＯＡｃおよびブラインで希釈した。混合物をＥｔＯＡｃで２回抽出し、有機層を硫酸ナトリウムで脱水し、濃縮し、フラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物を得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）２５１．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
３−アミノ−１−メチル−７−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール−４−カルボニトリル（７７Ｂ）の合成：
【０５７７】
７７Ａを利用して、実施例１９の化合物１９Ｃの合成について提示した方法に従って、標題化合物（７７Ｂ）を調製した。ＭＳ（ｍ／ｚ）２９９．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル（１−（３−（３−アミノ−４−シアノ−１−メチル−１Ｈ−インダゾール−７−イル）−６−（３−ヒドロキシ−３−メチルブタ−１−イン−１−イル）ピリジン−２−イル）−２−（３，５−ジフルオロフェニル）エチル）カルバメート（７７Ｃ）の合成：
【０５７８】
７７Ｂを利用して、実施例１９の化合物１９Ｅの合成について提示した方法に従って、標題化合物（７７Ｃ）をアトロプ異性体の混合物として調製した。ＭＳ（ｍ／ｚ）５８７．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
（Ｓ）−３−アミノ−７−（２−（１−アミノ−２−（３，５−ジフルオロフェニル）エチル）−６−（３−ヒドロキシ−３−メチルブタ−１−イン−１−イル）ピリジン−３−イル）−１−メチル−１Ｈ−インダゾール−４−カルボニトリル（７７Ｄ）の合成：
【０５７９】
７７Ｃを利用して、実施例１９の化合物１９Ｆの合成について提示した方法に従って、標題化合物（７７Ｄ）をアトロプ異性体の混合物として調製した。ＭＳ（ｍ／ｚ）４８７．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
Ｎ−（（Ｓ）−１−（３−（３−アミノ−４−シアノ−１−メチル−１Ｈ−インダゾール−７−イル）−６−（３−ヒドロキシ−３−メチルブタ−１−イン−１−イル）ピリジン−２−イル）−２−（３，５−ジフルオロフェニル）エチル）−２−（（３ｂＳ，４ａＲ）−３−（ジフルオロメチル）−５，５−ジフルオロ−３ｂ，４，４ａ，５−テトラヒドロ−１Ｈ−シクロプロパ［３，４］シクロペンタ［１，２−ｃ］ピラゾール−１−イル）アセトアミド（７７Ｅ）の合成：
【０５８０】
７７Ｄおよび２−（（３ｂＳ，４ａＲ）−３−（ジフルオロメチル）−５，５−ジフルオロ−３ｂ，４，４ａ，５−テトラヒドロ−１Ｈ−シクロプロパ［３，４］シクロペンタ［１，２−ｃ］ピラゾール−１−イル）酢酸を利用して、実施例１０の化合物１０Ａの合成について提示した方法に従って、標題化合物（７７Ｅ）をアトロプ異性体の混合物として調製した。
【化２８１】
2016510038.tif 000291
ＭＳ（ｍ／ｚ）７３３．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
（実施例７８）
【化２８２】
2016510038.tif 000292
Ｎ−（（Ｓ）−１−（３−（４−クロロ−１−メチル−３−（メチルスルホンアミド）−１Ｈ−インダゾール−７−イル）−６−（３−ヒドロキシ−３−メチルブタ−１−イン−１−イル）ピリジン−２−イル）−２−（３，５−ジフルオロフェニル）エチル）−２−（（３ｂＳ，４ａＲ）−５，５−ジフルオロ−３−（トリフルオロメチル）−３ｂ，４，４ａ，５−テトラヒドロ−１Ｈ−シクロプロパ［３，４］シクロペンタ［１，２−ｃ］ピラゾール−１−イル）アセトアミド（７８）の合成：
【０５８１】
２−（（３ｂＳ，４ａＲ）−５，５−ジフルオロ−３−（トリフルオロメチル）−３ｂ，４，４ａ，５−テトラヒドロ−１Ｈ−シクロプロパ［３，４］シクロペンタ［１，２−ｃ］ピラゾール−１−イル）酢酸を利用して、実施例１９の化合物１９Ｇの合成について提示した方法に従って、標題化合物（７８）をアトロプ異性体の混合物として調製した。
【化２８３】
2016510038.tif 000293
ＭＳ（ｍ／ｚ）８３８．９［Ｍ＋Ｈ］＋。
（実施例７９）
【化２８４】
2016510038.tif 000294
２−（（３ｂＳ，４ａＲ）−５，５−ジフルオロ−３−（トリフルオロメチル）−３ｂ，４，４ａ，５−テトラヒドロ−１Ｈ−シクロプロパ［３，４］シクロペンタ［１，２−ｃ］ピラゾール−１−イル）−Ｎ−（（Ｓ）−２−（３，５−ジフルオロフェニル）−１−（６−（３−ヒドロキシ−３−メチルブタ−１−イン−１−イル）−３−（３−メチル−１Ｈ−インダゾール−４−イル）ピリジン−２−イル）エチル）アセトアミド（７９）の合成：
【０５８２】
（３−カルバモイル−４−クロロフェニル）ボロン酸および２−（（３ｂＳ，４ａＲ）−５，５−ジフルオロ−３−（トリフルオロメチル）−３ｂ，４，４ａ，５−テトラヒドロ−１Ｈ−シクロプロパ［３，４］シクロペンタ［１，２−ｃ］ピラゾール−１−イル）酢酸を利用して、実施例２０の化合物２０Ｆの合成について提示した方法に従って、標題化合物（７９）をアトロプ異性体の混合物として調製した。
【化２８５】
2016510038.tif 000295
ＭＳ（ｍ／ｚ）７１１．７［Ｍ＋Ｈ］＋。
（実施例８０）
【化２８６】
2016510038.tif 000296
２−クロロ−５−（２−（（Ｓ）−１−（２−（（３ｂＳ，４ａＲ）−５，５−ジフルオロ−３−（トリフルオロメチル）−３ｂ，４，４ａ，５−テトラヒドロ−１Ｈ−シクロプロパ［３，４］シクロペンタ［１，２−ｃ］ピラゾール−１−イル）アセトアミド）−２−（３，５−ジフルオロフェニル）エチル）−６−（３−ヒドロキシ−３−メチルブタ−１−イン−１−イル）ピリジン−３−イル）ベンズアミド（８０）の合成：
【０５８３】
（３−カルバモイル−４−クロロフェニル）ボロン酸および２−（（３ｂＳ，４ａＲ）−５，５−ジフルオロ−３−（トリフルオロメチル）−３ｂ，４，４ａ，５−テトラヒドロ−１Ｈ−シクロプロパ［３，４］シクロペンタ［１，２−ｃ］ピラゾール−１−イル）酢酸を利用して、実施例３３の化合物３３Ｆの合成について提示した方法に従って、標題化合物（８０）を調製した。
【化２８７】
2016510038.tif 000297
ＭＳ（ｍ／ｚ）７３６．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
（実施例８１）
【化２８８】
2016510038.tif 000298
Ｎ−（（Ｓ）−１−（３−（４−クロロ−１−メチル−３−（メチルアミノ）−１Ｈ−インダゾール−７−イル）−６−（３−ヒドロキシ−３−メチルブタ−１−イン−１−イル）ピリジン−２−イル）−２−（３，５−ジフルオロフェニル）エチル）−２−（（３ｂＳ，４ａＲ）−３−（ジフルオロメチル）−５，５−ジフルオロ−３ｂ，４，４ａ，５−テトラヒドロ−１Ｈ−シクロプロパ［３，４］シクロペンタ［１，２−ｃ］ピラゾール−１−イル）アセトアミド（８１）の合成：
【０５８４】
７−ブロモ−１−メチル−１Ｈ−インダゾール−３−アミン（３３Ａ）の代わりに７−ブロモ−４−クロロ−１−メチル−１Ｈ−インダゾール−３−アミン（１９Ｂ）を利用して、実施例６８において示した方法に従って、標題化合物（８１）をアトロプ異性体の混合物として調製した。
【化２８９】
2016510038.tif 000299
ＭＳ（ｍ／ｚ）７５６．１４［Ｍ＋Ｈ］＋。
（実施例８２）
【化２９０】
2016510038.tif 000300
（Ｓ）−Ｎ−（１−（３−（４−クロロ−１−メチル−３−（メチルスルホンアミド）−１Ｈ−インダゾール−７−イル）−６−（３−ヒドロキシ−３−メチルブタ−１−イン−１−イル）ピリジン−２−イル）−２−（３，５−ジフルオロフェニル）エチル）−２−（３−（ジフルオロメチル）−４，４，７，７−テトラフルオロ−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−１−イル）アセトアミド（８２）の合成：
【０５８５】
２−（３−（ジフルオロメチル）−４，４，７，７−テトラフルオロ−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−１−イル）酢酸を利用して、実施例１９の化合物１９Ｇの合成について提示した方法に従って、標題化合物（８２）をアトロプ異性体の混合物として調製した。
【化２９１】
2016510038.tif 000301
ＭＳ（ｍ／ｚ）８５８．８［Ｍ＋Ｈ］＋。
（実施例８３）
【化２９２】
2016510038.tif 000302
Ｎ−（（Ｓ）−１−（３−（４−クロロ−１−メチル−３−（メチルスルホンアミド）−１Ｈ−インダゾール−７−イル）−６−（３−ヒドロキシ−３−メチルブタ−１−イン−１−イル）ピリジン−２−イル）−２−（３，５−ジフルオロフェニル）エチル）−２−（３−（ジフルオロメチル）−５，５ａ，６，６ａ−テトラヒドロシクロプロパ［ｇ］インダゾール−１（４Ｈ）−イル）アセトアミド（８３）の合成：
【０５８６】
２−（３−（ジフルオロメチル）−５，５ａ，６，６ａ−テトラヒドロシクロプロパ［ｇ］インダゾール−１（４Ｈ）−イル）酢酸を利用して、実施例１９の化合物１９Ｇの合成について提示した方法に従って、標題化合物（８３）をアトロプ異性体の混合物として調製した。
【化２９３】
2016510038.tif 000303
ＭＳ（ｍ／ｚ）７９８．９［Ｍ＋Ｈ］＋。
（実施例８４）
【化２９４】
2016510038.tif 000304
Ｎ−（（Ｓ）−１−（３−（４−クロロ−３−（２−メトキシアセトアミド）−１−メチル−１Ｈ−インダゾール−７−イル）−６−（３−ヒドロキシ−３−メチルブタ−１−イン−１−イル）ピリジン−２−イル）−２−（３，５−ジフルオロフェニル）エチル）−２−（（３ｂＳ，４ａＲ）−３−（ジフルオロメチル）−５，５−ジフルオロ−３ｂ，４，４ａ，５−テトラヒドロ−１Ｈ−シクロプロパ［３，４］シクロペンタ［１，２−ｃ］ピラゾール−１−イル）アセトアミド（８４）の合成：
【０５８７】
ＴＨＦ（０．２５ｍＬ）中の５７（１３ｍｇ、０．０１７ｍｍｏｌ）を含有する反応バイアルに、２−メトキシアセチルクロリド（２ｍｇ、０．０１９ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．００４ｍＬ、０．０２６ｍｍｏｌ）を添加した。ほとんどの５７が消費されるまで、反応混合物を室温で撹拌した。反応混合物を真空で濃縮し、メタノールに溶解させ、数滴の２Ｍ  ＮａＯＨで３０分間処理した。次に反応混合物をＴＦＡで酸性化し、逆相ＨＰＬＣにより精製して、標題化合物８４をアトロプ異性体の混合物として得た。
【化２９５】
2016510038.tif 000305
ＭＳ（ｍ／ｚ）８１５．２［Ｍ＋Ｈ］＋