(57)【要約】【課題】ゲフィチニブの新規な結晶形およびその製造方法を提供する。【解決手段】本発明は、ゲフィチニブとして知られている４−（３’−クロロ−４’−フルオロアニリノ）−７−メトキシ−６−（３−モルホリノプロポキシ）キナゾリン化合物の新規な結晶形、およびその製造方法を提供する。【選択図】図１
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【特許請求の範囲】
【請求項１】
Ｃｕ−Ｋα放射線を使用する粉末Ｘ線回折分析において、２θ回折角が６．４５°±０．２°、８．２０°±０．２°、１１．３２°±０．２°、１２．９０°±０．２°、１４．０２°±０．２°の回折パターンを有する、ゲフィチニブの結晶形。
【請求項２】
［図１］の粉末Ｘ線回折スペクトルのピークを示す、請求項１に記載のゲフィチニブの結晶形。
【請求項３】
１０℃／ｍｉｎの昇温速度にて、１９４℃〜１９６℃でＤＳＣ（Ｄｉｆｆｅｒｅｎｔｉａｌ  Ｓｃａｎｎｉｎｇ  Ｃａｌｏｒｉｍｅｔｒｙ）吸熱転移を有する、請求項１に記載のゲフィチニブの結晶形。
【請求項４】
１０℃／ｍｉｎの昇温速度にて、１９４．８℃でＤＳＣ（Ｄｉｆｆｅｒｅｎｔｉａｌ  Ｓｃａｎｎｉｎｇ  Ｃａｌｏｒｉｍｅｔｒｙ）吸熱転移を有する、請求項１に記載のゲフィチニブの結晶形。
【請求項５】
ゲフィチニブまたはその塩を、水と、アセトン、ブタノン、イソプロパノール、アセトニトリルおよびテトラヒドロフランよりなる群から選ばれた少なくとも１種の有機溶媒を用いて結晶化する段階を含む、ゲフィチニブの結晶形を製造する方法。
【請求項６】
前記有機溶媒がアセトンである、請求項５に記載のゲフィチニブの結晶形を製造する方法。
【請求項７】
前記水とアセトンの体積比が１：３〜１０である、請求項６に記載のゲフィチニブの結晶形を製造する方法。
【請求項８】
前記ゲフィチニブまたはその塩がゲフィチニブの無水結晶形、ゲフィチニブの水和物またはゲフィチニブの塩酸塩である、請求項５に記載のゲフィチニブの結晶形を製造する方法。
【請求項９】
ゲフィチニブまたはその塩を水に溶解させ、ゲフィチニブの湿体を得る段階と、
前記ゲフィチニブの湿体にアセトンを加える段階とを含む、ゲフィチニブの結晶形を製造する方法。
【請求項１０】
前記ゲフィチニブの湿体の水分含量が、ゲフィチニブの湿体の総重量に対して２５重量％〜５０重量％である、請求項９に記載のゲフィチニブの結晶形を製造する方法。
【請求項１１】
前記ゲフィチニブがゲフィチニブの塩酸塩である、請求項９に記載のゲフィチニブの結晶形を製造する方法。
【請求項１２】
ゲフィチニブまたはその塩に、水とアセトンを投入して懸濁液を製造する段階と、
前記懸濁液を濾過して固体を得る段階と、
前記固体を乾燥する段階とを含んでなる、ゲフィチニブの結晶形を製造する方法。
【請求項１３】
前記乾燥が５０℃〜６０℃で行われる、請求項１２に記載のゲフィチニブの結晶形を製造する方法。
【請求項１４】
前記水とアセトンの体積比が１：３〜１０である、請求項１２に記載のゲフィチニブの結晶形を製造する方法。
【請求項１５】
前記水とアセトンの体積比が１：５である、請求項１２に記載のゲフィチニブの結晶形を製造する方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、無溶媒和物および無水和物の形でも安定し、高純度で得ることが可能であるうえ、薬学的に利用可能である、ゲフィチニブ（ｇｅｆｉｔｉｎｉｂ）の新規な結晶形およびその製造方法に関する。より具体的には、本発明の新規な結晶形は、無溶媒和物および無水物の形であるので、結晶形に含まれている有機溶媒により人体に弊害を及ぼすおそれがなく、製造工程が経済的・環境調和的であり、量産が容易である。前記ゲフィチニブの化学名は４−（３’−クロロ−４’−フルオロアニリノ）−７−メトキシ−６−（３−モルホリノプロポキシ）キナゾリンであって、その構造は下記化学式Ｉのとおりである。
［化学式Ｉ］
【０００２】
【化１】
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【背景技術】
【０００３】
ゲフィチニブは、癌細胞の上皮成長因子受容体（ｅｐｉｄｅｒｍａｌ  ｇｒｏｗｔｈ  ｆａｃｔｏｒ  ｒｅｃｅｐｔｏｒ、ＥＧＦＲ）を抑制する抗がん剤であって、癌細胞の成長に関与するシグナルを遮断することにより、抗がん治療効果を示す抗がん剤である。肺癌は組織型によって小細胞肺癌（ｓｍａｌｌ  ｃｅｌｌ  ｌｕｎg  ｃａｎｃｅｒ）と非小細胞肺癌（ｎｏｎ−ｓｍａｌｌ  ｃｅｌｌ  ｌｕｎｇ  ｃａｎｃｅｒ）に分けられるが、ゲフィチニブは特に非小細胞肺癌の治療に有用である。
【０００４】
国際公開第２００６／０９０４１３号では、公知のゲフィチニブの結晶形を次のとおり分類している。
（ｉ）結晶形−１：無水和物
（ｉｉ）結晶形−２：ＭｅＯＨ溶媒和物
（ｉｉｉ）結晶形−３：ＤＭＳＯ溶媒和物
（ｉｖ）結晶形−５：三水和物
【０００５】
結晶形−２は、国際公開第２００３／０７２１０８号（対応の韓国登録特許第１００２３７４号）の実施例２で製造された形態であって、メタノールにゲフィチニブを溶解して還流・冷却する過程を経た結晶形である。結晶形−２のメタノール含量は約３．４５ｗ／ｗ％である。
【０００６】
結晶形−３は、国際公開第２００３／０７２１０８号の実施例１で製造された形態であって、酢酸エチルおよびジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）にゲフィチニブを７５℃で溶解し、濾過・冷却する過程を経た結晶形である。結晶形−３のＤＭＳＯ含量は約１４．８８ｗ／ｗ％である。
【０００７】
しかし、ＩＣＨ（Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ  ｃｏｎｆｅｒｅｎｃｅ  ｏｎ  Ｈａｒｍｏｎｉｚａｔｉｏｎ）のガイドライン（欧州薬局方サプリメント（Ｅｕｒｏｐｅａｎ  Ｐｈａｒｍａｃｏｐｏｅｉａ  Ｓｕｐｐｌｅｍｅｎｔ）１９９９、セクション５．４を参照）によれば、活性物質、賦形剤および医薬品中の残留溶媒レベルは、ＭｅＯＨが最大０．３ｗ／ｗ％、およびＤＭＳＯが最大０．５ｗ／ｗ％であると提示されている。しかし、結晶形−２のＭｅＯＨ含量はおよそ１１．５倍であり、結晶形−３のＤＭＳＯ含量はおよそ３０倍であるから、これらの結晶形は薬学的に利用可能ではない。
【０００８】
結晶形−５は、国際公開第２００３／０７２１０８号の実施例７で製造された形態であって、ゲフィチニブにイソプロピルアルコールと水を添加し、撹拌・加熱・還流して溶解する過程を経た結晶形である。結晶形−５の含水率は約２３ｗ／ｗ％であり、室温で２４時間放置した場合、含水率は約１０．６ｗ／ｗ％に減少し、理論的な三水和物の含水率１０．７８ｗ／ｗ％に到達する。ところが、この含水率は、４８時間放置した場合には４．３０ｗ／ｗ％、７日間放置した場合には２．４ｗ／ｗ％に低下してしまう。よって、結晶形−５は安定していない。
【０００９】
国際公開第２００６／０９０４１３号は、前記結晶形−５の三水和物よりも安定したゲフィチニブの結晶形−６であるゲフィチニブ一水和物について開示している。
本発明の結晶形は、無溶媒和物および無水物の形であるので、結晶形に含まれている有機溶媒により人体に弊害を及ぼすおそれがなく、製造工程が経済的・環境調和的であり、量産がより容易である。
【００１０】
ゲフィチニブの現在まで知られている唯一の無溶媒和物結晶形は、結晶形−１である。
【００１１】
国際公開第１９９６／０３３９８０号の実施例１では、ゲフィチニブをカラムクロマトグラフィーで精製して得た後、トルエンで再結晶化するときに生成される物質について、１１９〜１２０℃の融点を有するとだけ記述されており、その他のいかなる物理的性質も記載されていない。このため、国際公開第２００３／０７２１０８号では、当時得られた形態がゲフィチニブの新規な結晶形ではなく、準安定（ｍｅｔａｓｔａｂｌｅ）な無水和物多形であると看做した。しかし、国際公開第２００６／０９０４１３号では、前記国際公開第１９９６／０３３９８０号の実施例１と同じ条件で生成された結晶形は結晶形−１であって、その融点が１９４〜１９８℃であり、無水和物結晶多形の準安定な形態は存在しないと記載されている。また、無溶媒和物、無水和物の唯一の結晶形は結晶形−１だけであると記載することで、国際公開第２００３／０７２１０８号の内容に反証している。
【００１２】
上記の特許文献からも分かるように、薬学的に利用可能であるうえ、安定性が高く、高純度で得ることが可能な無溶媒和物および無水和物のゲフィチニブの結晶形−１を製造することが難しいとともに、再現性よくゲフィチニブの結晶形−１を製造することが難しいという問題があった。
【００１３】
したがって、経済的で、環境に優しい無溶媒和物及び無水和物の形で長期間安定し、高純度で得ることが可能であるうえ、薬学的に利用可能であるゲフィチニブ結晶形の製造が求められている。
【先行技術文献】
【特許文献】
【００１４】
【特許文献１】国際公開第１９９６／０３３９８０号
【特許文献２】国際公開第２０１０／０７６８１０号
【特許文献３】国際公開第２００３／０７２１０８号
【特許文献４】国際公開第２００６／０９０４１３号
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１５】
本発明の目的は、無溶媒和物及び無水和物の形でも安定し、高純度で得ることが可能であるうえ、薬学的に安全に利用可能であるゲフィチニブの新規な結晶形を提供することにある。本発明の結晶形は、無溶媒和物および無水物の形であるので、結晶形に含まれている有機溶媒により人体に弊害を及ぼすおそれがなく、製造工程が経済的・環境調和的であり、量産が容易である。
本発明の他の目的は、ゲフィチニブの新規な結晶形を高純度および高収率で製造する方法を提供することにある。
【課題を解決するための手段】
【００１６】
上記課題を達成するために、本発明はゲフィチニブの新規な結晶形を提供する。前記新規な結晶形は無溶媒和物および無水和物の形を呈する。
本発明のゲフィチニブの新規な結晶形は、Ｃｕ−Ｋα放射線を使用する粉末Ｘ線回折分析において、２θ回折角が６．４５±０．２°、８．２０±０．２°、１１．３２±０．２°、１２．９０±０．２°、１４．０２±０．２°の回折パターンを有する。
前記結晶形ゲフィチニブの無水和物は、好ましくは、［図１］の粉末Ｘ線回折スペクトルのピークを示す。
また、前記結晶形ゲフィチニブの無水和物は、昇温速度が１０℃／ｍｉｎである場合、１９４．８℃でＤＳＣ（Ｄｉｆｆｅｒｅｎｔｉａｌ  Ｓｃａｎｎｉｎｇ  Ｃａｌｏｒｉｍｅｔｒｙ）吸熱転移を示す。
但し、前記ＤＳＣ吸熱転移値は、本発明の結晶形の純度によって異なり、例えば、約１９４℃〜約１９６℃の範囲内の値を有し得る。
【００１７】
本発明は、ゲフィチニブの新規な結晶形を製造する方法を提供する。
本発明に係る方法では、ゲフィチニブまたはその塩を、水と、アセトン、ブタノン、イソプロパノール、アセトニトリルおよびテトラヒドロフランの中から選ばれた少なくとも１種の有機溶媒を用いて結晶化して、新規結晶形を得ることができる。
本発明の方法によれば、前記ゲフィチニブ１重量に対して水を０．３〜２重量部で含むことができる。
前記有機溶媒は、好ましくはアセトンである。本発明の方法によれば、前記有機溶媒がアセトンである場合、前記水とアセトンとの体積比は１：３〜１０であり、好ましくは１：５である。
本発明に係る方法によれば、前記出発物質であるゲフィチニブまたはその塩は、ゲフィチニブの無水結晶形、ゲフィチニブの水和物またはゲフィチニブの塩酸塩であり得る。
【００１８】
本発明に係るゲフィチニブの新規結晶形の製造方法は、
ゲフィチニブまたはその塩を水に溶解させてゲフィチニブの湿体を得る第１段階と、
前記ゲフィチニブの湿体にアセトンを加える第２段階とを含むことができる。
本発明の方法において、前記第１段階の湿体を得る段階は、
前記ゲフィチニブまたはその塩を水に溶解させた後、固体を得る段階と、
前記固体を水で洗浄して、湿体を得る段階とを含む。
ゲフィチニブまたはその塩を精製水に溶解させ、冷却して得られた固体は、ゲフィチニブの水和物であり、好ましくはゲフィチニブの三水和物である。
【００１９】
本発明において、前記ゲフィチニブの塩を精製水に溶解させ、濾過した後、塩基を添加してｐＨを調節した濾過液を冷却して、固体を得ることができる。
本発明において、前記固体を水で洗浄すると、前記固体よりも水分含量の増加した湿体が得られる。したがって、本発明において、前記「湿体」は、ゲフィチニブ三水和物よりも水分含量が高い。例えば、前記湿体の水分含量は、湿体の総重量に対して約２５〜５０ｗ／ｗ％であり、好ましくは約３０〜４５ｗ／ｗ％、より好ましくは３５〜４０ｗ／ｗ％である。前記湿体に含まれる水分としては、結晶水および吸着水の両方を含むことができる。
【００２０】
本発明の方法において、前記新規ゲフィチニブの新規結晶形の製造時に、出発物質としてゲフィチニブの塩酸塩を使用することができ、好ましくは、ゲフィチニブの二塩酸塩を使用する。このようにゲフィチニブの塩酸塩、好ましくは二塩酸塩を使用する場合、前記ゲフィチニブの塩酸塩を溶解させ、これを濾過し、前記濾過液に塩基性物質を滴加してｐＨを１１〜１３に調節した後、冷却して水和物タイプの固体を得ることができる。ここで、前記塩基性物質は、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化リチウム、炭酸カリウム、炭酸水素カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、およびこれらの水溶液から選ばれる少なくとも１種であり、好ましくは水酸化ナトリウム水溶液である。
【００２１】
本発明の方法によれば、前記第２段階の前記湿体にアセトンを加える段階では、前記第１段階を経て製造された湿体にアセトンを加え、攪拌してスラリーを形成し、これを濾過して洗浄した後、減圧乾燥してゲフィチニブの新規結晶形を得ることができる。
前記第２段階で、前記攪拌は、約１０℃〜約３０℃で行うことができ、好ましくは約２０℃で行う。
前記第２段階で、前記洗浄は、アセトンを用いて行うことができる。
前記第２段階で、前記乾燥は、真空乾燥または減圧乾燥で行うことができる。
前記乾燥は、約５０℃〜約６０℃で行うことができ、好ましくは約５０℃で行う。
【００２２】
本発明に係るゲフィチニブの新規結晶形の製造方法は、
ａ）ゲフィチニブ結晶形に溶媒を加えて固体を得る第１段階と、
ｂ）前記固体を乾燥させる第２段階とを含む。
【００２３】
前記ゲフィチニブの新規結晶形の製造方法において、前記ゲフィチニブの結晶形は、ゲフィチニブの結晶形１、ゲフィチニブの結晶形２、ゲフィチニブの結晶形３、ゲフィチニブの結晶形５、ゲフィチニブの結晶形６またはこれらの混合物であり、好ましくはゲフィチニブの結晶形１である。
【００２４】
前記ゲフィチニブの新規結晶形の製造方法において、前記第１段階の溶媒は、水、アセトン、ブタノン、イソプロパノール、アセトニトリル、テトラヒドロフラン、またはこれらの混合物であり、好ましくは、前記溶媒は、水およびアセトンを含む混合溶媒である。
前記ゲフィチニブの結晶形を水およびアセトンを含む混合溶媒に加えると、スラリーを形成することができ、これを濾過して洗浄することにより、固体を得ることができる。
前記溶媒として、水とアセトンとの混合物を使用する場合、前記混合物は、ゲフィチニブ１重量部に対して水を約０．１〜約２重量部で含むものであり得る。好ましくは、前記混合溶媒は、ゲフィチニブ１重量部に対して水を約０．３重量部〜約１．５重量部、より好ましくは約０．５〜約１．０重量部、さらにより好ましくは約１．０重量部で含む。
前記溶媒として、水とアセトンとの混合物を使用する場合、前記混合溶媒は水１体積に対してアセトン５〜１０体積で含むものであり得る。前記混合溶媒は、好ましくは水１体積に対してアセトン約５体積を含むことができる。
【００２５】
前記ゲフィチニブの新規結晶形の製造方法において、前記第２段階では、前記第１段階の固体を得た後、洗浄し、乾燥してゲフィチニブの新規結晶形を得ることができる。
前記第２段階における洗浄は、アセトンを用いて行うことができる。
前記第２段階における乾燥は、真空乾燥または減圧乾燥により行うことができる。前記乾燥は、約５０℃ 〜約６０℃で行うことができ、好ましくは約５０℃で行う。
【００２６】
本発明はゲフィチニブの結晶形１の製造方法を提供する。本発明に係るゲフィチニブの結晶形１の製造方法は、
ａ）本発明のゲフィチニブの新規結晶形に溶媒を加えて固体を得る段階と、
ｂ）前記固体を乾燥させる段階とを含む。
【００２７】
前記溶媒は、精製水、メタノール、エタノール、プロパノール、イソプロパノール、ブタノール、イソブタノール、ｔ−ブタノール、シクロヘキサノール、テトラヒドロフルフリルアルコール、エチレングリコール、グリセロール、酢酸メチル、酢酸エチル、乳酸エチル、ブチロラクトン、炭酸エチレン、炭酸プロピレン、アセトニトリル、ジメチルスルホキシド、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチル−２−ピロリドン、Ｎ−オクチル−２−ピロリドン、Ｎ−デシル−２−ピロリドン、アセトン、ブタノン、メチルイソブチルケトン、メチルプロピルケトン、アセトフェノン、シクロヘキサノン、塩化メチレン、トリクロロメタン、トリクロロエタン、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、１，２−ジメトキシエタン、ジオキサン、メチル−第３級−ブチルエーテル、エタノールアミン、ピリジン、クロロベンゼン、トルエン、キシレンおよびテトラメチル尿素の中から選ばれる少なくとも１種の有機溶媒であり、好ましくはアセトンである。
【００２８】
本発明のゲフィチニブの新規な結晶形に溶媒を加える場合、スラリーが形成され、別途の冷却段階がなくても、濾過および洗浄による結晶の析出が可能である。
前記ゲフィチニブの結晶形に溶媒を加え、濾過して固体を得る段階では、溶媒を加えた後、濾過する前に、攪拌過程を経ることができる。
前記攪拌は、約１０〜約３０℃で行うことができ、好ましくは約２０℃で行う。
本発明の製造方法において、出発物質であるゲフィチニブ、その二塩酸塩および反応試薬としては、いずれも、市販されているものを購入して使用することができる。
【発明の効果】
【００２９】
本発明に係るゲフィチニブの新規な結晶形は、無溶媒和物および無水和物の形でも安定し、高純度で得ることが可能であるうえ、薬学的に利用可能である。本発明の結晶形は、無溶媒和物および無水物の形であるので、結晶形に含まれている有機溶媒により人体に弊害を及ぼすおそれがなく、製造工程が経済的・環境調和的であり、量産が容易である。
また、本発明の製造方法は、ゲフィチニブの新規な結晶形を高純度および高収率で得ることができる。
【図面の簡単な説明】
【００３０】
【図１】ゲフィチニブの新規な結晶形のＸＲＤパターンを示す図である。
【図２】ゲフィチニブの結晶形−１のＸＲＤパターンを示す図である。
【図３】ゲフィチニブ二塩酸塩のＸＲＤパターンを示す図である。
【図４】ゲフィチニブの新規な結晶形のＤＳＣパターンを示す図である。
【図５】ゲフィチニブの結晶形−１のＤＳＣパターンを示す図である。
【発明を実施するための形態】
【００３１】
以下、製造例および実施例を挙げて、本発明をより具体的に説明する。これらの製造例および実施例は、本発明を説明するためのもので、本発明の範囲を限定するものではない。
【００３２】
下記水分測定は次の機械および条件で行った。この水分測定では、ＫＦ（Ｋａｒｌ  Ｆｉｓｈｅｒ）法、Ｍｅｔｒｏｈｍ  ７８７  ＫＦ  Ｔｉｔｒｉｎｏ機器およびＨＹＤＲＡＮＡＬ−Ｃｏｍｐｏｓｉｔｅ  ５試液（Ｆｌｕｋａ社から購入）を使用した。
【００３３】
下記生成物の確認データは次の機械および条件で測定した。
１）１Ｈ−ＮＭＲ
機器名：ＶＡＲＩＡＮ  ４００ＭＨｚ
２）融点（Ｍ．Ｐ）
機器名：ＢＵＣＨＩ Ｍｅｌｔｉｎｇ Ｐｏｉｎｔ Ｂ−５４５
測定方法：１８５℃まで昇温した後、分あたりの昇温速度：１℃／ｍｉｎで測定する。
３）純度測定のための液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）
【００３４】
【表１】
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【００３５】
４）粉末Ｘ線回折スペクトルの機械および条件
−製造社：Ｂｒｕｋｅｒ（ドイツ）
−モデル：Ｄ８ Ｆｏｃｕｓ
−Ｋβ ｒｅｍｏｖｅｒ：Ｎｉフィルター
−電圧ｋＶ：４０
−電流ｍＡ：４０
−スキャン範囲：２〜４０ｄｅｇ．
−スキャン速度：１０．０ｄｅｇ．／ｍｉｎ
−インクリメント（ｉｎｃｒｅｍｅｎｔ）：０．０２ｄｅｇ．
−発散スリット幅（Ｄｉｖｅｒｇｅｎｃｅ Ｓｌｉｔ ｗｉｄｔｈ）：０．６ｍｍ
−空気散乱スリット（Ａｉｒ ｓｃａｔｔｅｒ ｓｌｉｔ）：３ｍｍ
−検出器（Ｄｅｔｅｃｔｏｒ）：ＬｙｎｘＥｙｅ Ｄｅｔｅｃｔｏｒ（ｌｉｎｅ ｄｅｔｅｃｔｏｒ）
５）ＤＳＣ（示差走査熱量）機器および条件
−製造社：ＴＡ  Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ
−モデル：Ｑ−１０００
−昇温速度：１０℃／ｍｉｎ
【００３６】
本発明に係るゲフィチニブの無水和物の製造方法を反応式で図式化すると、次のとおりである。
［反応式Ｉ］
【００３７】
【化２】
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【００３８】
＜製造例１＞４−クロロ−７−メトキシ−６−（３−モルホリン−４−イルプロポキシ）キナゾリン（化学式ＩＩＩ）の製造
７−メトキシ−６−（３−モルホリン−４−イルプロポキシ）キナゾリン−４（３Ｈ）−オン２００ｇ、ジクロロメタン２０００ｍＬ、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド２００ｍＬおよびアセトニトリル２００ｍＬの反応混合物にオキシ塩化リン（ＰＯＣｌ３）１９２ｇを入れ、４０〜４５℃で３時間撹拌して反応物を製造した。
前記で製造された反応物を−１０〜０℃に冷却し、２５％炭酸カリウム水溶液をゆっくりと滴加して、ｐＨが６〜８となるようにした。その後、層を分離し、有機層を水で２回洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムと活性炭で処理した後、濾過して濃縮し、イソプロパノール２０００ｍＬを加えて再結晶した。生成された固体を濾過し、５０℃で減圧乾燥して、４−クロロ−７−メトキシ−６−（３−モルモルホリン−４−イルプロポキシ）キナゾリン１７１ｇを得た（収率８０．３％）。
1H NMR(DMSO-d6) δ 8.87(s, 1H), 7.45(s, 1H), 7.38(s, 1H), 4.24(t, 2H), 4.01(s, 3H), 3.58(m, 4H), 2.46(m, 2H), 2.38 (m, 4H), 1.98(m, 2H)
【００３９】
＜製造例２＞ゲフィチニブ二塩酸塩（化学式ＩＶ）の製造
４−クロロ−７−メトキシ−６−（３−モルホリン−４−イルプロポキシ）キナゾリン１５０ｇ、３−クロロ−４−フルオロアニリン９６．９ｇおよびメタノール３０００ｍＬの反応混合物に、３５％ｃ−ＨＣｌ３７ｍＬをゆっくりと滴加し、２０℃で１時間攪拌した。生成した固体を濾過し、メタノールで洗浄した。濾過して得た固体をメタノールで２時間６５℃で還流攪拌した後、２０℃に冷却して結晶を濾過し、メタノールで洗浄した後、５０℃で減圧乾燥してゲフィチニブ二塩酸塩２１５ｇを得た（収率９３．３％、純度９９．９％）。
1H NMR(DMSO-d6) δ11.79(s, 1H), 10.96(s, 1H), 8.87(s, 1H), 8.63(s, 1H), 8.10(dd, 1H), 7.83(m, 1H), 7.54(t, 1H), 7.40(s, 1H), 4.40(t, 2H), 4.00(s, 3H), 3.97(d, 2H), 3.82(t, 2H), 3.50(d, 2H), 3.32(d, 2H), 3.12(m, 2H), 2.33(m, 2H)
Ｘ線粉末回折の２θ値：約６．００、７．４９、８．０７、９．５９、１４．９９、１５．３１°
【００４０】
＜実施例１＞ゲフィチニブ（化学式Ｉ）の新規な結晶形の製造
ゲフィチニブ二塩酸塩２００ｇを精製水３０００ｍＬに入れ、６０〜７０℃で溶解させて濾過した。濾過液に１０％水酸化ナトリウム水溶液を６０〜７０℃でゆっくりと滴加して、ｐＨが１１〜１３となるように調節した。ｐＨ調節された濾過液を６０〜７０℃で１時間攪拌した後、３０℃に冷却し、３０分間攪拌した。析出した結晶を濾過し、精製水で洗浄した。濾過して洗浄することにより、三水和物より水分含量が高いため、水分含量約３５〜４０重量％のゲフィチニブの湿体を得た。得られた湿体にアセトン１０００ｍＬを加え、２０℃で２時間撹拌した後、濾過し、アセトンで洗浄した。５０〜６０℃で減圧乾燥して、ゲフィチニブの新規な結晶形１５６ｇを得た（収率９０．７％、純度９９．９％、水分０．６％）。
融点：約１９４℃
1H NMR(DMSO-d6) δ 9.56(s, 1H), 8.50(s, 1H), 8.11(dd, 1H), 7.81(s, 1H), 7.78(m, 1H), 7.44(t, 1H), 7.20(s, 1H), 4.18(t, 2H), 3.94(s, 3H), 3.58(m, 4H), 2.50(m, 2H), 2.40(m, 4 H), 2.00(m, 2H)
Ｘ線粉末回折の２θ値：約６．４５、８．２０、１１．３２、１２．９０、１４．０２°
【００４１】
＜実施例２＞結晶形−１から新規な結晶形への転換工程
１０ｇのゲフィチニブ結晶形−１を水１０ｍＬとアセトン５０ｍＬとの混合溶媒に投入し、２０℃で２時間撹拌した。これを濾過し、アセトン２０ｍＬで洗浄した後、５０〜６０℃で減圧乾燥して、ゲフィチニブの新規な結晶形９．５ｇを得た（水分：０．１６％）。
Ｘ線粉末回折の２θ値：約６．４５、８．２０、１１．３２、１２．９０、１４．０２°
【００４２】
＜実施例３＞結晶形−１から新規な結晶形への転換工程
１０ｇのゲフィチニブ結晶形−１を水５ｍＬとアセトン５０ｍＬとの混合溶媒に投入し、２０℃で２時間撹拌した。これを濾過し、アセトン２０ｍＬで洗浄した後、５０〜６０℃で減圧乾燥して、ゲフィチニブの新規な結晶形９．６ｇを得た（水分：０．２４％）。
Ｘ線粉末回折の２θ値：約６．４５、８．２０、１１．３２、１２．９０、１４．０２°
【００４３】
＜実施例４＞新規な結晶形からゲフィチニブ結晶形−１への転換工程
実施例３で得たゲフィチニブ１００ｇ（新規結晶形）をアセトン５００ｍＬに投入し、２０℃で２時間撹拌した。これを濾過し、アセトン１００ｍＬで洗浄した後、５０〜６０℃で減圧乾燥して、結晶形−１のゲフィチニブ９６．９ｇを得た（水分：０．１５％）。
融点：約１９４℃
Ｘ線粉末回折の２θ値：約７．１５、１１．２８、１５．８９、１９．３９、２４．３５、２６．４１°
【産業上の利用可能性】
【００４４】
本発明に係るゲフィチニブの新規な結晶形は、無溶媒和物及び無水和物の形でも安定し、高純度で得ることが可能であるうえ、薬学的に利用可能である。本発明の結晶形は、無溶媒和物および無水物の形であるので、結晶形に含まれている有機溶媒により人体に弊害を及ぼすおそれがなく、製造工程が経済的・環境調和的であり、量産が容易である。
また、本発明の製造方法は、ゲフィチニブの新規な結晶形を高純度および高収率で得ることができるので、有用に使用可能である。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【国際調査報告】
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