(57)【要約】本発明は、ペメトレキセドトロメタミン塩の新規な結晶形およびその調製方法を対象とする。本発明のある態様は、ペメトレキセドトロメタミン塩を調製する方法に関し、前記方法は、ａ）ペメトレキセド二酸およびトロメタミンを有機溶媒中で合わせるステップと、ｂ）ステップａ）の反応混合物を、約０℃から還流温度近くの温度で撹拌するステップと、ｃ）ペメトレキセドトロメタミン塩を単離するステップと、ｄ）生成物を乾燥させるステップとを含む。【特許請求の範囲】
【請求項１】
結晶性ペメトレキセドトロメタミン（１：２）塩。
【請求項２】
図２に示されているＰＸＲＤによって特徴付けられる、請求項１に記載の結晶性ペメトレキセドトロメタミン（１：２）塩。
【請求項３】
約６．９±０．２、８．８±０．２、９．８±０．２、１１．１±０．２、１３．９±０．２、１６．３±０．２、１７．２５±０．２、１８．４±０．２、１９．２±０．２、２２．０±０．２、２３．７±０．２、および２９．４±０．２（２θ度）のピークを有するＸ線粉末回折パターンによって特徴付けられる、請求項２に記載の結晶形。
【請求項４】
図３に示されているＰＸＲＤによって特徴付けられる、請求項１に記載の結晶性ペメトレキセドトロメタミン（１：２）塩。
【請求項５】
約９．１±０．２、１０．２±０．２、１１．１±０．２、１２．９±０．２、１４．５±０．２、１６．２±０．２、１６．９±０．２、１７．７±０．２、１８．７±０．２、１９．２±０．２、１９．６±０．２、１９．９±０．２、２０．４±０．２、２１．３±０．２、２３．１±０．２、２３．５±０．２、および２５．９±０．２（２θ度）のピークを有するＸ線粉末回折パターンによって特徴付けられる、請求項４に記載の結晶形。
【請求項６】
図４に示されているＰＸＲＤによって特徴付けられる、請求項１に記載の結晶性ペメトレキセドトロメタミン（１：２）塩。
【請求項７】
約９．３±０．２、１０．４±０．２、１１．２±０．２、１３．１±０．２、１４．６±０．２、１６．３±０．２、１７．０±０．２、１７．６±０．２、１８．２±０．２、１８．９±０．２、１９．４±０．２、２０．０±０．２、２１．５±０．２、２３．２±０．２、２３．５±０．２、２５．２±０．２、２５．６±０．２、２６．０±０．２、２６．２±０．２、２７．６±０．２、および３１．１±０．２（２θ度）のピークを有するＸ線粉末回折パターンによって特徴付けられる、請求項６に記載の結晶形。
【請求項８】
図５に示されているＰＸＲＤによって特徴付けられる、請求項１に記載の結晶性ペメトレキセドトロメタミン（１：２）塩。
【請求項９】
約４．９±０．２、１０．７±０．２、１１．３±０．２、１５．２±０．２、１５．８±０．２、１６．３±０．２、１６．８±０．２、１７．３±０．２、１９．０±０．２、２１．５±０．２、２２．５±０．２、２２．７±０．２、２３．９±０．２、２４．５±０．２、２５．８±０．２、２７．４±０．２、２８．５±０．２、２８．９±０．２、２９．９±０．２、および３１．６±０．２（２θ度）のピークを有するＸ線粉末回折パターンによって特徴付けられる、請求項８に記載の結晶形。
【請求項１０】
結晶性ペメトレキセドトロメタミン（１：１）塩。
【請求項１１】
図６に示されているＰＸＲＤによって特徴付けられる、請求項１０に記載の結晶性ペメトレキセドトロメタミン（１：１）塩。
【請求項１２】
約９．３±０．２、９．６±０．２、１４．６±０．２、１５．８±０．２、１６．７±０．２、１７．１±０．２、１７．６±０．２、１８．６±０．２、１８．９±０．２、１９．５±０．２、２０．２±０．２、２１．７±０．２、２２．２±０．２、２２．７±０．２、２３．６±０．２、２４．５±０．２、２４．９±０．２、２５．１±０．２、２６．３±０．２、２７．８±０．２、２８．５±０．２、３０．１±０．２、および３２．５±０．２（２θ度）のピークを有するＸ線粉末回折パターンによって特徴付けられる、請求項１１に記載の結晶形。
【請求項１３】
ペメトレキセドトロメタミン塩を調製する方法であって、
ａ．ペメトレキセド二酸およびトロメタミンを有機溶媒中で合わせるステップと、
ｂ．ステップａ）の反応混合物を、約０℃から還流温度近くの温度で撹拌するステップと、
ｃ．前記ペメトレキセドトロメタミン塩を単離するステップと、
ｄ．生成物を乾燥させるステップと
を含む、方法。
【請求項１４】
ペメトレキセドトロメタミン塩を調製する方法であって、
ａ．Ｃ１〜Ｃ４アルコール溶媒中のトロメタミンの溶液を得るステップと、
ｂ．ステップａ）の前記溶液をペメトレキセド二酸と合わせるステップと、
ｃ．反応混合物を適切な時間維持するステップと、
ｄ．前記ペメトレキセドトロメタミン塩を単離するステップと
を含む、方法。
【請求項１５】
ペメトレキセドトロメタミン塩を調製する方法であって、
ａ．極性溶媒またはその混合物中のトロメタミンの溶液を調製するステップと、
ｂ．ペメトレキセド二酸をステップａ）の前記溶液に添加するステップと、
ｃ．得られた溶液に反溶媒を添加するステップと、
ｄ．反応混合物を適切な時間維持するステップと、
ｅ．前記ペメトレキセドトロメタミン塩を単離するステップと
を含む、方法。
【請求項１６】
ペメトレキセドトロメタミン塩を調製する方法であって、
ａ．Ｃ１〜Ｃ４アルコール溶媒中のトロメタミンの溶液を得るステップと、
ｂ．ステップａ）の前記溶液をペメトレキセド二酸と合わせるステップと、
ｃ．前記ペメトレキセドトロメタミン塩を単離するステップと
を含む、方法。
【請求項１７】
先行する請求項のいずれかに記載の結晶性ペメトレキセドトロメタミン塩を使用して調製される、医薬製剤。
【請求項１８】
前記結晶性ペメトレキセドトロメタミン（１：２）塩が、図２に示されているＰＸＲＤによって特徴付けられる、請求項１７に記載の製剤。
【請求項１９】
前記結晶性ペメトレキセドトロメタミン（１：２）塩が、図３に示されているＰＸＲＤによって特徴付けられる、請求項１７に記載の製剤。
【請求項２０】
前記結晶性ペメトレキセドトロメタミン（１：２）塩が、図４に示されているＰＸＲＤによって特徴付けられる、請求項１７に記載の製剤。
【請求項２１】
前記結晶性ペメトレキセドトロメタミン（１：２）塩が、図５に示されているＰＸＲＤによって特徴付けられる、請求項１７に記載の製剤。
【請求項２２】
前記結晶性ペメトレキセドトロメタミン（１：１）塩が、図６に示されているＰＸＲＤによって特徴付けられる、請求項１７に記載の製剤。
【請求項２３】
少なくとも１つの薬学的に許容される添加剤をさらに含む、請求項１７に記載の製剤。
【請求項２４】
先行する請求項のいずれかに記載の結晶性ペメトレキセドトロメタミン塩を含む、医薬製剤。
【請求項２５】
少なくとも１つの薬学的に許容される添加剤をさらに含む、請求項２４に記載の製剤。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
導入
本発明は、ペメトレキセドトロメタミン塩の新規な結晶形およびその調製方法を対象とする。
【背景技術】
【０００２】
発明の背景
ペメトレキセド、すなわち次式を有するＮ−［４−［２−（２−アミノ−４，７−ジヒドロ−４−オキソ−１Ｈピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）エチル］ベンゾイル］−Ｌ−グルタミン酸（ペメトレキセド二酸としても公知）
【化１】
2016527227.tif 000002
は、葉酸を必要とするいくつかの酵素の強力な阻害剤であり、非小細胞肺がんおよび中皮腫の処置に有用である。ペメトレキセドは、商標ＡＬＩＭＴＡ（登録商標）で市販により利用可能であり、その活性成分は、Ｌ−グルタミン酸，Ｎ−［４−［２−（２−アミノ−４，７−ジヒドロ−４−オキソ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）エチル］ベンゾイル］−二ナトリウム塩七水和物（「ペメトレキセド二ナトリウム七水和物」）と化学的に記載される。市販により利用可能な製品であるＡＬＩＭＴＡ（登録商標）は、静脈内注入用の頓用バイアルで利用可能な無菌の凍結乾燥粉末として供給される。
【０００３】
活性医薬品成分（ＡＰＩ）は、化学的誘導体、溶媒和物、水和物、共結晶または塩などの様々な異なる形状で調製することができる。またＡＰＩは、非晶質であってもよく、異なる結晶多形として、および／または異なる溶媒和状態もしくは水和状態で存在することができるという点で、異なる固形で調製することができる。ＡＰＩの形状を変えることによって、ＡＰＩの物理的特性を変えることが可能である。例えば、固形のＡＰＩは、典型的に、異なる溶解度を有しており、したがって熱力学的に安定な固形の方が、熱力学的に安定でない固形よりも溶解度が低い。また固形は、有効期間、バイオアベイラビリティ、形態、蒸気圧、密度、色、および圧縮率などの特性が異なり得る。したがって、ＡＰＩの固体状態を変動させることは、ＡＰＩの物理的および薬理学的特性をモジュレートする多くの方法のうちの１つである。
【０００４】
全体が参照によって本明細書に組み込まれる米国特許第５，３４４，９３２号（「ＵＳ’９３２特許」）は、ペメトレキセド二酸または薬学的に許容されるその塩に言及している。
【０００５】
国際出願公開第ＷＯ０１／１４３７９Ａ２号（「ＷＯ’３７９公報」）は、「水和物形Ｉ」と指定されるペメトレキセド二ナトリウムの新規な結晶形を記載している。ＷＯ’３７９公報によれば、用語「水和物」は、保存条件の相対湿度に応じて可変量の水、約０．０１〜約３当量の水を含有し得る、ペメトレキセド二ナトリウム塩の結晶格子を説明するものであり、好ましくは水和物形Ｉは、約２〜約３当量の水を含有し、最も好ましくは、２．４〜２．９当量の水である。したがって「水和物形Ｉ」は、吸湿性質、および相対湿度に対して可変量の水を保持することなどの不利益な特性に起因して遭遇する困難が原因となり、ペメトレキセド二ナトリウムの最終剤形を生成するには適していない場合がある。
【０００６】
米国特許第７，１３８，５２１号（「ＵＳ’５２１特許」）は、ペメトレキセド二ナトリウムが、既に公知の２．５水和物よりも安定な別の結晶形、すなわち七水和物形で存在することができ、七水和物結晶形の主な利点が、溶媒含量に関する安定性、および関係物質の成長に関する安定性であると記載している。しかしＵＳ’５２１特許によれば、七水和物結晶形は、高温、低湿度および／または真空に晒されると、水の喪失によって２．５水和物結晶形に変換する。前記の制限を考慮すると、七水和物を調製する方法には、ＵＳ’５２１特許の第３欄４〜３０行に記載されている非常に重要な特別な条件が必要であり、その条件の１つは、高湿度窒素の下で乾燥させて、アセトン含量を除去し、所望の含水量を維持することである。前述のことを考慮すると、「七水和物結晶形」は、低湿度および／または真空条件における多形安定性、ならびに高温に曝露されると水の喪失によってより低い水和物に変換することなどの不利益な特性に起因して遭遇する困難が原因となり、ペメトレキセド二ナトリウムの最終剤形を生成するには十分に適していない場合がある。
【０００７】
公知の形状のペメトレキセド二ナトリウムの吸湿性質および多形安定性に関連する困難を克服するために、より良好な物理的パラメータを有するペメトレキセド二ナトリウムの新しい結晶形を発見することに、一部の研究グループが焦点を絞った。
【０００８】
国際出願公開第ＷＯ２０１１／０６４２５６Ａ１号（「ＷＯ’２５６公報」）および中国特許第１７７８８０２号（「ＣＮ’８０２特許」）は、ペメトレキセド二ナトリウムの異なる結晶形を記載している。
【０００９】
しかし、ペメトレキセド二ナトリウムの結晶形の多様性は、異なる製造バッチの均一性を維持するのに不利益となり、結果として最終剤形の均一性を保つのに不利益となるおそれがある。
【００１０】
報告されているペメトレキセド二ナトリウムの多形体に関連する困難を克服するために、ペメトレキセド二酸の新しい結晶形およびペメトレキセドの他の塩形状の新規な多形を発見することに、一部の研究グループが焦点を絞った。
【００１１】
国際出願公開第ＷＯ２００８／０２１４０５Ａ１号（「ＷＯ’４０５公報」）および第ＷＯ２０１０／０３１３５７Ａ１号（「ＷＯ’３５７公報」）は、ペメトレキセド二酸の様々な結晶形およびそれらの調製方法を記載している。
【００１２】
ＷＯ’３７９公報に提示されている説明によれば、ペメトレキセド二酸に関連するいくつかの不利益があり、例えばペメトレキセド二酸は毒性が高く、特別な取扱い対策および装置を必要とすること、また酸の単離には、時間がかかり高価な難しい操作が必要となることに注目することができる。
【００１３】
中国特許出願第ＣＮ１０１０３３２２７号、第ＣＮ１０６９１３７１号および第ＣＮ１，５５２，７１３号は、ペメトレキセドの異なる新しい塩およびそれらの調製方法を開示している。しかしこれらの塩の多形体は、溶解度がより低いなどの物理化学特性に起因して、有用でない場合がある。
【００１４】
報告されているペメトレキセド二酸、ペメトレキセド二ナトリウムおよびペメトレキセドの他の塩の多形体に関連する不利益を克服するために、本願の発明者らは、改善された物理的特性を有しており、ペメトレキセド二酸、ペメトレキセド二ナトリウムおよびペメトレキセドの他の塩の公知の多形体に関連する不利益がない、ペメトレキセドトロメタミン塩の新規な結晶形を提供する必要があると考えた。
【先行技術文献】
【特許文献】
【００１５】
【特許文献１】米国特許第５３４４９３２号明細書
【特許文献２】国際公開第０１／１４３７９号
【特許文献３】米国特許第７１３８５２１号明細書
【特許文献４】国際公開第２０１１／０６４２５６号
【特許文献５】中国特許第１７７８８０２号明細書
【特許文献６】国際公開第２００８／０２１４０５号
【特許文献７】国際公開第２０１０／０３１３５７号
【特許文献８】中国特許第１５５２７１３号明細書
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【００１６】
本発明は、医薬剤形の製造に有用であり、ＡＰＩとして使用される場合に利点をもたらす１つまたは複数の特性を有する、ペメトレキセドトロメタミン塩の新規な結晶形に関する。また本発明は、このような新規な結晶形を調製する方法を提供する。
【００１７】
発明の要旨
本発明のある態様は、ペメトレキセドトロメタミン塩に関する。
【００１８】
本発明の別の態様は、結晶性ペメトレキセドトロメタミン塩に関する。
【００１９】
本発明のさらなる態様は、ペメトレキセドトロメタミン塩の結晶形に関する。
【００２０】
本発明のある態様は、ペメトレキセドトロメタミン塩を調製する方法に関し、前記方法は、
ａ）ペメトレキセド二酸およびトロメタミンを有機溶媒中で合わせるステップと、
ｂ）ステップａ）の反応混合物を、約０℃から還流温度近くの温度で撹拌するステップと、
ｃ）ペメトレキセドトロメタミン塩を単離するステップと、
ｄ）生成物を乾燥させるステップと
を含む。
【００２１】
本発明の別の態様は、ペメトレキセドトロメタミン塩を調製する方法に関し、前記方法は、
ａ）Ｃ１〜Ｃ４アルコール溶媒中のトロメタミンの溶液を得るステップと、
ｂ）ステップａ）の溶液をペメトレキセド二酸と合わせるステップと、
ｃ）反応混合物を適切な時間維持するステップと、
ｄ）ペメトレキセドトロメタミン塩を単離するステップと
を含む。
【００２２】
別の態様では、本発明は、ペメトレキセドトロメタミン塩を調製する方法に関し、前記方法は、
ａ）極性溶媒またはその混合物中のトロメタミンの溶液を調製するステップと、
ｂ）ペメトレキセド二酸をステップａ）の溶液に添加するステップと、
ｃ）得られた溶液にメチルエチルケトンを添加するステップと、
ｄ）反応混合物を適切な時間維持するステップと、
ｅ）ペメトレキセドトロメタミン塩を単離するステップと
を含む。
【図面の簡単な説明】
【００２３】
【図１】図１は、ペメトレキセドトロメタミン（１：２）塩の１Ｈ−ＮＭＲスペクトルである。
【図２】図２は、実施例１から得られたペメトレキセドトロメタミン（１：２）塩の結晶形１のＰＸＲＤパターンを示す図である。
【図３】図３は、実施例４から得られたペメトレキセドトロメタミン（１：２）塩の結晶形２のＰＸＲＤパターンを示す図である。
【図４】図４は、実施例５から得られたペメトレキセドトロメタミン（１：２）塩の結晶形３のＰＸＲＤパターンを示す図である。
【図５】図５は、実施例６から得られたペメトレキセドトロメタミン（１：２）塩の結晶形４のＰＸＲＤパターンを示す図である。
【図６】図６は、実施例７から得られたペメトレキセドトロメタミン（１：１）塩の結晶形５のＰＸＲＤパターンを示す図である。
【図７】図７は、ペメトレキセドトロメタミン（１：１）塩の１Ｈ−ＮＭＲスペクトルである。
【発明を実施するための形態】
【００２４】
詳細な説明
本発明のある態様は、ペメトレキセドトロメタミン塩に関する。
【００２５】
諸実施形態では、本発明は、ペメトレキセドトロメタミン塩の固体状態の形状に関する。
【００２６】
諸実施形態では、本発明は、結晶性ペメトレキセドトロメタミン塩に関する。
【００２７】
諸実施形態では、本発明は、ペメトレキセドトロメタミン塩の結晶形に関する。
【００２８】
諸実施形態では、本発明は、ペメトレキセドトロメタミン塩の形状１、形状２、形状３、形状４および形状５のうちの少なくとも１つを含むペメトレキセドトロメタミン塩の結晶形に関する。
【００２９】
図２のＰＸＲＤによって特徴付けられるような、ペメトレキセドトロメタミン（１：２）塩の結晶形１。
【００３０】
約６．９±０．２、８．８±０．２、９．８±０．２、１１．１±０．２、１３．９±０．２、１６．３±０．２、１７．２５±０．２、１８．４±０．２、１９．２±０．２、２２．０±０．２、２３．７±０．２、および２９．４±０．２（２θ度）のピークを有するＰＸＲＤパターンによって特徴付けられるような、ペメトレキセドトロメタミン（１：２）塩の結晶形１。
【００３１】
図３のＰＸＲＤによって特徴付けられるような、ペメトレキセドトロメタミン（１：２）塩の結晶形２。
【００３２】
約９．１±０．２、１０．２±０．２、１１．１±０．２、１２．９±０．２、１４．５±０．２、１６．２±０．２、１６．９±０．２、１７．７±０．２、１８．７±０．２、１９．２±０．２、１９．６±０．２、１９．９±０．２、２０．４±０．２、２１．３±０．２、２３．１±０．２、２３．５±０．２、および２５．９±０．２（２θ度）のピークを有するＰＸＲＤパターンによって特徴付けられるような、ペメトレキセドトロメタミン（１：２）塩の結晶形２。
【００３３】
図４のＰＸＲＤによって特徴付けられるような、ペメトレキセドトロメタミン（１：２）塩の結晶形３。
【００３４】
約９．３±０．２、１０．４±０．２、１１．２±０．２、１３．１±０．２、１４．６±０．２、１６．３±０．２、１７．０±０．２、１７．６±０．２、１８．２±０．２、１８．９±０．２、１９．４±０．２、２０．０±０．２、２１．５±０．２、２３．２±０．２、２３．５±０．２、２５．２±０．２、２５．６±０．２、２６．０±０．２、２６．２±０．２、２７．６±０．２、および３１．１±０．２（２θ度）のピークを有するＰＸＲＤパターンによって特徴付けられるような、ペメトレキセドトロメタミン（１：２）塩の結晶形３。
【００３５】
図５のＰＸＲＤによって特徴付けられるような、ペメトレキセドトロメタミン（１：２）塩の結晶形４。
【００３６】
約４．９±０．２、１０．７±０．２、１１．３±０．２、１５．２±０．２、１５．８±０．２、１６．３±０．２、１６．８±０．２、１７．３±０．２、１９．０±０．２、２１．５±０．２、２２．５±０．２、２２．７±０．２、２３．９±０．２、２４．５±０．２、２５．８±０．２、２７．４±０．２、２８．５±０．２、２８．９±０．２、２９．９±０．２、および３１．６±０．２（２θ度）のピークを有するＰＸＲＤパターンによって特徴付けられるような、ペメトレキセドトロメタミン（１：２）塩の結晶形４。
【００３７】
図６のＰＸＲＤによって特徴付けられるような、ペメトレキセドトロメタミン（１：１）塩の結晶形５。
【００３８】
約９．３±０．２、９．６±０．２、１４．６±０．２、１５．８±０．２、１６．７±０．２、１７．１±０．２、１７．６±０．２、１８．６±０．２、１８．９±０．２、１９．５±０．２、２０．２±０．２、２１．７±０．２、２２．２±０．２、２２．７±０．２、２３．６±０．２、２４．５±０．２、２４．９±０．２、２５．１±０．２、２６．３±０．２、２７．８±０．２、２８．５±０．２、３０．１±０．２、および３２．５±０．２（２θ度）のピークを有するＰＸＲＤパターンによって特徴付けられるような、ペメトレキセドトロメタミン（１：１）塩の結晶形５。
【００３９】
また本願は、ペメトレキセドトロメタミン塩を調製する方法を対象とする。
【００４０】
本願のある態様は、ペメトレキセドトロメタミン塩を調製する方法に関し、前記方法は、
ａ）ペメトレキセド二酸およびトロメタミンを有機溶媒中で合わせるステップと、
ｂ）ステップａ）の反応混合物を、約０℃から還流温度近くの温度で撹拌するステップと、
ｃ）ペメトレキセドトロメタミン塩を単離するステップと、
ｄ）生成物を乾燥させるステップと
を含む。
【００４１】
ステップａ）は、ペメトレキセド二酸およびトロメタミンを有機溶媒中で合わせて、反応混合物を得ることを包含する。
【００４２】
ペメトレキセド二酸は、Charlesら、Organic  Process  Research  &  Development  １９９９年、３巻、１８４〜１８８頁またはEdwardら、J.  Med.  Chem.  １９９２年、３５巻、４４５０〜４４５４頁または米国特許第ＵＳ５，３４４，９３２号によって開示されている方法を含めた公知の方法によって得ることができる。ステップ（ａ）で使用される有機溶媒は、脂肪族アルコール、例えばメタノールもしくはエタノール；脂肪族ケトン、例えばアセトン、メチルイソブチルケトン、メチルエチルケトン；カルボン酸のエステル、例えば酢酸エチル、酢酸イソプロピル；エーテル、例えばテトラヒドロフラン；ニトリル、例えばアセトニトリル、またはそれらの混合物を含む群から選択され得る。ある実施形態では、溶媒として、メタノール、エタノールまたはアセトンが使用される。
【００４３】
使用できるトロメタミンの典型的な量は、調製されることになる化学量論的な塩、例えばペメトレキセドトロメタミン（１：１）塩であるかペメトレキセドトロメタミン（１：２）塩であるかに基づいて変わり得る。
【００４４】
ある実施形態では、ペメトレキセド二酸１モル当量当たり１モル当量のトロメタミンが使用される。別の実施形態では、ペメトレキセド二酸１モル当量当たり２モル当量のトロメタミン（teromethamine）が使用される。
【００４５】
有機溶媒中のペメトレキセド二酸およびトロメタミンの反応混合物は、トロメタミンを選択された有機溶媒に溶解し、得られた溶液をペメトレキセド二酸と合わせることによって得られる。ある実施形態では、反応混合物は、約０℃から選択された溶媒の還流温度近くの範囲の温度で得ることができる。
【００４６】
ステップｂ）は、ステップａ）の反応混合物を、約０℃から還流温度近くの温度で撹拌することを包含する。
【００４７】
ステップａ）で得られた有機溶媒中のペメトレキセド二酸およびトロメタミンの反応混合物を、約０℃から選択された溶媒の還流温度近くの温度で撹拌し、維持して、ペメトレキセドトロメタミン塩の形成を容易にする。
【００４８】
ある実施形態では、ステップａ）の反応混合物は、約１０℃〜約４５℃の温度で、好ましくは約２５℃〜約３５℃で維持される。反応混合物は、ペメトレキセドトロメタミン塩の完全な形成を確実にするのに十分な時間、所望の温度で維持される。
【００４９】
ステップｃ）は、ペメトレキセドトロメタミン塩を単離することを包含する。ペメトレキセドトロメタミン塩は、使用される溶媒に応じて、それ自体公知の方式で単離され、それらの方式には、重力もしくは吸引による濾過、蒸留、遠心分離または緩慢な蒸発等が含まれるが、これらに限定されない。
【００５０】
ステップｄ）は、生成物を乾燥させることを包含する。ステップｃ）で得られた生成物を、約５０℃未満の温度で乾燥させると、ペメトレキセドトロメタミン塩を得ることができる。
【００５１】
本願の別の態様は、ペメトレキセドトロメタミン塩を調製する方法に関し、前記方法は、
ａ）Ｃ１〜Ｃ４アルコール溶媒中のトロメタミンの溶液を得るステップと、
ｂ）ステップａ）の溶液をペメトレキセド二酸と合わせるステップと、
ｃ）反応混合物を適切な時間維持するステップと、
ｄ）ペメトレキセドトロメタミン塩を単離するステップと
を含む。
【００５２】
ステップａ）は、Ｃ１〜Ｃ４アルコール溶媒中のトロメタミンの溶液を得ることを包含する。
【００５３】
ステップａ）の溶液は、トロメタミンをＣ１〜Ｃ４アルコール溶媒に溶解することによって得ることができる。ステップ（ａ）で使用されるＣ１〜Ｃ４アルコール溶媒は、メタノール、エタノール、イソプロパノール、ｎ−プロパノール、ｎ−ブタノール、２−ブタノール等からなる群から選択され得る。使用できるトロメタミンの典型的な量は、調製されることになる化学量論的な塩、例えばペメトレキセドトロメタミン（１：１）塩であるかペメトレキセドトロメタミン（１：２）塩であるかに基づいて変わり得る。
【００５４】
ある実施形態では、ペメトレキセド二酸１モル当量当たり１モル当量のトロメタミンを使用して、ペメトレキセドトロメタミン（１：１）塩を調製する。別の実施形態では、ペメトレキセド二酸１モル当量当たり２モル当量のトロメタミンを使用して、ペメトレキセドトロメタミン（１：２）塩を調製する。
【００５５】
トロメタミンの溶液は、約０℃から選択された溶媒の還流温度近くの温度で、好ましくは約４０℃〜約５０℃の温度で得ることができる。
【００５６】
ステップｂ）は、ステップａ）の溶液をペメトレキセド二酸と合わせることを包含する。
【００５７】
ステップａ）で使用されるペメトレキセド二酸は、Charlesら、Organic  Process  Research  &  Development  １９９９年、３巻、１８４〜１８８頁またはEdwardら、J.  Med.  Chem.  １９９２年、３５巻、４４５０〜４４５４頁または米国特許第ＵＳ５，３４４，９３２号によって開示されている方法を含めた公知の方法によって得ることができる。
【００５８】
ステップａ）で得られたＣ１〜Ｃ４アルコール溶媒中のトロメタミンの溶液を、ペメトレキセド二酸と合わせて、ペメトレキセド二酸およびトロメタミンの反応混合物を得る。ステップａ）の溶液は、約０℃から選択された溶媒の還流温度近くの温度、好ましくは約１０℃〜約４５℃の温度、より好ましくは約２５℃〜約３５℃の温度で、ペメトレキセド二酸と合わせることができる。
【００５９】
ステップｃ）は、反応混合物を、適切な時間維持することを包含する。
【００６０】
ステップｂ）で得られたペメトレキセド二酸およびトロメタミンの反応混合物は、撹拌され、適切な時間維持される。本願による適切な時間は、ペメトレキセドトロメタミン塩の形成を容易にするのに必要な時間であり得る。反応混合物を、約０℃から選択されたＣ１〜Ｃ４アルコール溶媒の還流温度近くの温度で維持すると、ペメトレキセドトロメタミン塩を容易に形成することができる。ある実施形態では、ステップｂ）の反応混合物は、約１０℃〜約４５℃の温度で、好ましくは約２５℃〜約３５℃で維持される。ステップｄ）は、ペメトレキセドトロメタミン塩を単離することを包含する。ペメトレキセドトロメタミン塩は、使用される溶媒に応じて、それ自体公知の方式で単離され、それらの方式には、重力もしくは吸引による濾過、蒸留、遠心分離または緩慢な蒸発等が含まれるが、これらに限定されない。得られた生成物を、約５０℃未満の温度で乾燥させると、ペメトレキセドトロメタミン塩が得られる。
【００６１】
別の実施形態では、本願は、ペメトレキセドトロメタミン塩を調製する方法に関し、前記方法は、
ａ）極性溶媒またはその混合物中のトロメタミンの溶液を調製するステップと、
ｂ）ペメトレキセド二酸をステップａ）の溶液に添加するステップと、
ｃ）得られた溶液に反溶媒を添加するステップと、
ｄ）反応混合物を適切な時間維持するステップと、
ｅ）ペメトレキセドトロメタミン塩を単離するステップと
を含む。
【００６２】
ペメトレキセド二酸は、Charlesら、Organic  Process  Research  &  Development  １９９９年、３巻、１８４〜１８８頁またはEdwardら、J.  Med.  Chem.  １９９２年、３５巻、４４５０〜４４５４頁または米国特許第ＵＳ５，３４４，９３２号によって開示されている方法を含めた公知の方法によって得ることができる。
【００６３】
ステップａ）極性溶媒またはその混合物中のトロメタミンの溶液を調製する。
【００６４】
ステップ（ａ）で使用される極性溶媒は、水、脂肪族アルコール、例えばメタノール、エタノール、イソプロパノール、ｎ−プロパノール、ｎ−ブタノール、２−ブタノール；脂肪族ケトン、例えばアセトン、メチルイソブチルケトン、メチルエチルケトン；カルボン酸のエステル、例えば酢酸エチル、酢酸イソプロピル；エーテル、例えばテトラヒドロフラン、２−メチルＴＨＦ、ジエチルエーテル、ジ−イソプロピルエーテル、メチルｔ−ブチルエーテル；ニトリル、例えばアセトニトリル、プロピオニトリルまたはそれらの混合物を含む群から選択され得る。ある実施形態では、溶媒として、メタノール、イソプロパノールまたは水が使用される。
【００６５】
使用できるトロメタミンの典型的な量は、調製されることになる化学量論的な塩、例えばペメトレキセドトロメタミン（１：１）塩であるかペメトレキセドトロメタミン（１：２）塩であるか基づいて変わり得る。
【００６６】
ある実施形態では、ペメトレキセド二酸１モル当量当たり１モル当量のトロメタミンが使用される。別の実施形態では、ペメトレキセド二酸１モル当量当たり２モル当量のトロメタミンが使用される。
【００６７】
極性溶媒中のトロメタミンの反応混合物は、トロメタミンを選択された極性溶媒に溶解することによって得られる。ある実施形態では、反応混合物は、約０℃から選択された溶媒の還流温度近くの範囲の温度で、好ましくは約２０℃〜約３０℃の温度で得ることができる。
【００６８】
ステップｂ）ペメトレキセド二酸を、ステップａ）の溶液に添加する。
【００６９】
ペメトレキセド二酸は、分割して反応混合物に添加され、または一度に充填される。ある実施形態では、ペメトレキセド二酸は、約０℃から還流温度近くの範囲の温度で、好ましくは約１０℃〜約３０℃の温度で添加され得る。ある実施形態では、反応混合物を、約０℃から選択された溶媒の還流温度近くの範囲の温度で、好ましくは約１０℃〜約３０℃の温度で維持すると、透明な溶液を得ることができる。
【００７０】
ステップｃ）得られた溶液に反溶媒を添加する。
【００７１】
ステップｃ）で使用される反溶媒は、脂肪族ケトン、例えばアセトン、メチルイソブチルケトン、メチルエチルケトン；エーテル、例えばテトラヒドロフラン、２−メチルＴＨＦ、ジエチルエーテル、ジ−イソプロピルエーテル；炭化水素、例えばシクロヘキサ
ン、ｎ−ヘキサン、ｎ−ヘプタンから選択され得る。ある実施形態では、反溶媒として、アセトン、メチルイソブチルケトン、メチルエチルケトンまたはそれらの混合物が使用される。ある実施形態では、反溶媒は、選択された反溶媒に基づいて、約−１０℃〜約５０℃の範囲の温度で、好ましくは約２５℃〜約３０℃で添加することができる。
【００７２】
ステップｄ）反応混合物を適切な時間維持する；
ステップｃ）で得られたペメトレキセド二酸およびトロメタミンの反応混合物は、撹拌され、適切な時間維持される。本願による適切な時間は、ペメトレキセドトロメタミン塩の形成を容易にするのに必要な時間であり得る。反応混合物を、約０℃から選択された反溶媒の還流温度近くの温度で維持すると、ペメトレキセドトロメタミン塩の形成を容易にすることができる。ある実施形態では、ステップｄ）の反応混合物は、約−１０℃〜約４５℃の温度で、好ましくは約２５℃〜約３５℃で維持される。
【００７３】
ステップｅ）は、ペメトレキセドトロメタミン塩を単離することを包含する。
【００７４】
ペメトレキセドトロメタミン塩は、使用される溶媒に応じて、それ自体公知の方式で単離され、それらの方式には、重力もしくは吸引による濾過、蒸留、遠心分離または緩慢な蒸発等が含まれるが、これらに限定されない。得られた生成物を、約５０℃未満の温度で乾燥させると、ペメトレキセドトロメタミン塩が得られる。
【００７５】
ある実施形態では、本願は、ペメトレキセドトロメタミン塩を調製する方法に関し、前記方法は、ペメトレキセド二酸をトロメタミンと合わせるステップを含む。
【００７６】
別の実施形態では、本願は、ペメトレキセドトロメタミン塩を調製する方法に関し、前記方法は、
ａ）Ｃ１〜Ｃ４アルコール溶媒中のトロメタミンの溶液を得るステップと、
ｂ）ステップａ）の溶液をペメトレキセド二酸と合わせるステップと、
ｃ）ペメトレキセドトロメタミン塩を単離するステップと
を含む。
【００７７】
ある実施形態では、本願は、ペメトレキセド二酸１分子およびトロメタミン１分子からなるペメトレキセドトロメタミン（１：１）塩を提供する。
【００７８】
別の実施形態では、本願は、ペメトレキセド二酸１分子およびトロメタミン２分子からなるペメトレキセドトロメタミン（１：２）塩を提供する。
【００７９】
ある実施形態では、本願は、図１に実質的に表されている１Ｈ−ＮＭＲスペクトルによって特徴付けられるペメトレキセドトロメタミン（１：２）塩を提供する。
【００８０】
別の実施形態では、本願は、図２に実質的に表されているＸＲＰＤパターンによって特徴付けられるペメトレキセドトロメタミン（１：２）塩を提供する。
【００８１】
ある実施形態では、本願は、図３に実質的に表されている粉末ＸＲＤパターンによって特徴付けられるペメトレキセドトロメタミン（１：２）塩を提供する。
【００８２】
ある実施形態では、本願は、図４に実質的に表されている粉末ＸＲＤパターンによって特徴付けられるペメトレキセドトロメタミン（１：２）塩を提供する。
【００８３】
ある実施形態では、本願は、図５に実質的に表されている粉末ＸＲＤパターンによって特徴付けられるペメトレキセドトロメタミン（１：２）塩を提供する。
【００８４】
ある実施形態では、本願は、図５に実質的に表されている粉末ＸＲＤパターンによって特徴付けられるペメトレキセドトロメタミン（１：１）塩を提供する。
【００８５】
ある実施形態では、本願は、図７に実質的に表されている１Ｈ−ＮＭＲスペクトルによって特徴付けられるペメトレキセドトロメタミン（１：１）塩を提供する。
【００８６】
本発明のペメトレキセドトロメタミン塩およびその新規な結晶形は、化学的純度、安定性、例えば保存安定性、脱水に対する安定性、多形変換に対する安定性、流動性、溶解度、形態または晶癖、吸湿性が低いこと、および残留溶媒の含量が少ないことの少なくとも１つから選択される有利な特性を有する。
【００８７】
本発明の結晶性ペメトレキセドトロメタミン塩は、医薬製剤、好ましくは静脈内、筋肉内、皮下経路、動脈内または髄腔内経路によって投与されることになる注射可能な製剤の調製に有用である。より好ましくは、本発明のペメトレキセドトロメタミン塩の新規な結晶形のいずれも、医薬製剤の調製に有用である。さらにより好ましくは、本発明のペメトレキセドトロメタミン（１：２）塩の新規な結晶形のいずれも、医薬製剤の調製に有用である。
【００８８】
本明細書で使用される場合、医薬製剤には、凍結乾燥させた粉末製剤、凍結乾燥前の溶液、凍結乾燥させた調製物を再構成した後に注射または注入できる状態の液状が含まれるが、これらに限定されない。また医薬製剤には、注射できる状態の液体製剤、または注射もしくは注入する前にさらに希釈するための濃縮物が含まれる。
【００８９】
一態様では、投入結晶形は、凍結乾燥後、最終製剤において保持される。別の態様では、投入結晶形は、凍結乾燥後、最終製剤において本発明のペメトレキセドトロメタミン塩の新規な結晶形のいずれかに変換される。別の態様では、投入結晶形は、凍結乾燥後、最終製剤において本発明のペメトレキセドトロメタミン塩の新規な結晶形または非晶質ペメトレキセドトロメタミン塩またはそれらの混合物のいずれかに変換される。
【００９０】
本発明のペメトレキセドトロメタミンの新規な結晶形を使用して調製された医薬製剤は、さらに、少なくとも１つの薬学的に許容される添加剤、例えば、溶媒、安定剤、増量剤、緩衝液、担体、浸透圧調整剤、賦形剤、ビヒクル、溶解剤、ｐＨ調整剤またはそれらの適切な混合物を含むことができるが、これらに限定されない。
【００９１】
薬学的に許容される添加剤には、例えば、マンニトール、ラクトース、スクロース、マルトース、デキストロース、水、エタノール、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、グリセリン、アスコルビン酸および誘導体、システイン、アセチルシステイン、モノチオグリセロール、チオグリコール酸、リポ酸、ジヒドロリポ酸、メチオニン、ブチル−ヒドロキシアニソール、ブチル−ヒドロキシトルエン、トコフェロールおよび誘導体、クエン酸および誘導体、ホルムアルデヒドスルホキシル酸ナトリウム、メタ重亜硫酸ナトリウム、ＥＤＴＡおよび誘導体、アセテート、グルタメート、ホスフェート、ベンゾエート、ラクテート、タルトレート（tartarate）、水酸化ナトリウム、トロメタミンならびに塩酸、またはそれらの混合物が含まれるが、これらに限定されない。
【００９２】
本発明のペメトレキセドトロメタミン塩の新規な結晶形を使用して調製された医薬製剤は、哺乳動物における様々なタイプのがんの処置に有用である。
【００９３】
本願のある特定の特別な態様および実施形態を、以下の実施例を参照することによって、より詳細に説明するが、これらの態様および実施形態は、単に例示目的で提供され、いかなる方式でも本願の範囲を制限するものと解釈されるべきではない。
【００９４】
定義
トロメタミンは、第一級アミンのトリス−（ヒドロキシ−メチル）−アミノメタンであり、２−アミノ−２−（ヒドロキシ−メチル）−１，３−プロパンジオールとも呼ばれ、Merck  Index、第１０版、１３９５頁に記載されている。
【００９５】
用語「ペメトレキセド」は、ペメトレキセド二酸、ならびにその異性体、溶媒和物、プロドラッグ、複合体および水和物、無水形、ならびに任意の多形もしくは非晶質形、またはそれらの組合せを指す。
【００９６】
用語「製剤」は、薬物、例えばペメトレキセドトロメタミンを、ヒトなどの患者への投与に適した形状に調製することを指す。したがって、「製剤」は、薬学的に許容される添加剤を含むことができる。
【００９７】
用語「薬学的に許容される」は、本明細書で使用される場合、薬理学的活性の許容されない喪失または許容されない有害な副作用を引き起こさない、物質または構成成分を説明する。薬学的に許容される成分の例は、United  States  Pharmacopeia  (USP  29)  and  National  Formulary  (NF  24)、United  States  Pharmacopeial  Convention,  Inc、Rockville,  Maryland、２００５年（「ＵＳＰ／ＮＦ」）の研究書、またはさらなる最新号に記載されているもの、ならびに継続的に更新されているＦＤＡの最新の不活性成分検索オンラインデータベースに列挙されている構成成分である。ＵＳＰ／ＮＦ等に記載されていない他の有用な構成成分を使用することもできる。
【実施例】
【００９８】
本明細書に記載のＸ線粉末回折パターンは、Ｂｒｕｋｅｒ  ＡＸＳ  Ｄ８  Ａｄｖａｎｃｅ粉末Ｘ線回折計およびＰａｎａｌｙｔｉｃａｌ  Ｘｐｅｒｔ  ｐｒｏと、銅Ｋ−α放射線源（１．５４１８Ａ°）を使用して作製した。一般に、粉末Ｘ線回折法の回折角（２θ）は、±０．２°の範囲の許容できる変動を有していてもよい。
【００９９】
１Ｈ−ＮＭＲスペクトルは、Ｂｒｕｋｅｒ  ４００ＭＨｚ機器で記録した。化学シフトは、百万分の１（ｐｐｍ、δ単位）で表される。結合定数は、ヘルツ（Ｈｚ）単位である。分裂パターンは、見かけ上の多重度を記載している。１Ｈ−ＮＭＲスペクトルは、ペメトレキセドトロメタミン塩のペメトレキセドとトロメタミンのモル比を定量化するために使用することができる。
【０１００】
例えば、本願の方法によって得られたペメトレキセドトロメタミン塩の試料は、Ｄ２Ｏ溶媒に溶解させることができ、１Ｈ−ＮＭＲスペクトルはＢｒｕｋｅｒ  ４００ＭＨｚで記録することができる。１．プロトンＨａ（式ＩＩにおいて指定されている）
【化２】
2016527227.tif 000003
は、ペメトレキセドトロメタミン塩のプロトン数を推定するための標準とみなすことができる。例えば、プロトンＨａの積分値と、トロメタミンのメチレンプロトンに関する積分値の比によって、ペメトレキセドトロメタミン塩のペメトレキセドとトロメタミンの比（例えば、ｎ＝１または２）が得られる。
【０１０１】
実施例１：ペメトレキセドトロメタミン（１：２）塩の調製。（式ＩＩ、ｎ＝２）
トロメタミン（１．７ｇ）およびメタノール（９０ｍＬ）を、２５〜３０℃で丸底フラスコに充填し、４０〜５０℃の温度まで加熱し、１０〜１５分間撹拌して、透明な溶液を得る。反応混合物を２５〜３５℃の温度まで冷却し、ペメトレキセド二酸（３ｇ）を添加し、同じ温度で１時間撹拌する。メタノール（３０ｍＬ）を添加し、反応混合物を１時間撹拌する。得られた固体を濾過し、メタノール（３０ｍＬ）で洗浄し、吸引乾燥させ、真空下で３０℃において乾燥させて、標題化合物４．０５ｇを得る。
ＨＰＬＣ純度：９９．８６％
１Ｈ−ＮＭＲスペクトル：図１
ＸＲＰＤパターン：図２。
【０１０２】
実施例２：ペメトレキセドトロメタミン（１：２）塩の調製。（式ＩＩ、ｎ＝２）
メタノール（７５ｍｌ）およびイソプロピルアルコール（７５ｍｌ）の溶媒混合物に、トロメタミン１．８６ｇｍを室温で添加し、温度を５６℃まで上昇させ、透明な溶液が得られるまで撹拌した。透明な反応塊に、５７℃でペメトレキセド二酸（３．０ｇｍ）を充填し、約２４時間撹拌した。次に、反応塊を濾過し、メタノール（１５ｍｌ）で洗浄し、吸引乾燥させ、真空下で３０℃において乾燥させて、標題化合物４．９ｇｍを得た。
ＨＰＬＣ純度：９９．８７％
ＸＲＰＤパターン：図２。
【０１０３】
実施例３：ペメトレキセドトロメタミン（１：２）塩の調製。（式ＩＩ、ｎ＝２）
メタノール（２５０ｍｌ）およびトロメタミン（３．１ｇｍ）を、丸底フラスコに充填し、室温で１０分間撹拌し、ペメトレキセド二酸（５ｇｍ）を充填した。反応塊を６０分間撹拌し、次に真空下で完全に蒸留した。こうして得られた固体を、真空下で４０℃において乾燥させて、標題化合物７．３ｇｍを得た。
ＨＰＬＣ純度：９９．６６％
ＸＲＰＤパターン：図２。
【０１０４】
実施例４：ペメトレキセドトロメタミン（１：２）塩の調製。（式ＩＩ、ｎ＝２）
トロメタミン（３．１ｇｍ）および水（１０ｍｌ）を、丸底フラスコに室温で充填し、１０分間撹拌した。ペメトレキセド二酸（５ｇｍ）を反応混合物に添加し、透明な溶液が得られるまで撹拌した。得られた透明な反応塊に、メチルエチルケトン（２５０ｍｌ）を添加し、２時間撹拌した。分離した固体を濾過し、真空下においてメチルエチルケトン（２５ｍｌ）で洗浄した。湿潤固体を、ロータリーエバポレーター中で、真空下において３８℃で３時間乾燥させて、ペメトレキセドトロメタミン（１：２）塩６．３５ｇｍを得た。
ＨＰＬＣ純度：９９．７７％
ＸＲＰＤパターン：図３。
【０１０５】
実施例５：ペメトレキセドトロメタミン（１：２）塩の調製。（式ＩＩ、ｎ＝２）
トロメタミン（３．１ｇｍ）および水（１２．５ｍｌ）を、室温で丸底フラスコに充填し、１０分間撹拌した。ペメトレキセド二酸（５ｇｍ）を、１５〜２０℃で反応混合物に添加し、透明な溶液が得られるまで撹拌した。得られた透明な反応塊に、メチルエチルケトン（１７５ｍｌ）およびアセトン（２０ｍｌ）を添加し、室温で２時間撹拌した。分離した固体を濾過し、真空下においてメチルエチルケトン（２５ｍｌ）で洗浄した。湿潤固体を、ロータリーエバポレーター中で、真空下において４０℃で３時間乾燥させて、ペメトレキセドトロメタミン（１：２）塩６．３４ｇｍを得た。
ＨＰＬＣ純度：９９．７０％
ＸＲＰＤパターン：図４。
【０１０６】
実施例６：ペメトレキセドトロメタミン（１：２）塩の調製。（式ＩＩ、ｎ＝２）
水酸化ナトリウム（３．８２ｇｍ）および水（３０ｍｌ）を、不活性雰囲気下で丸底フラスコに充填し、約１０分間撹拌した。反応塊の温度を約０〜５℃まで冷却し、次にＬ−グルタミン酸，Ｎ−［４−［２−（２−アミノ−４，７−ジヒドロ−４−オキソ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）エチル］ベンゾイル］−，ジメチルエステル４−メチルベンゼンスルホン酸塩（１０ｇｍ）を充填し、１時間撹拌した。反応塊のｐＨを、０〜５℃において濃ＨＣｌで５．４に調整し、２５〜３０℃で３０分間撹拌した。トロメタミン（７．７１ｇｍ）を反応塊に充填し、３０分間撹拌した。反応塊に、メチルエチルケトン（３５０ｍｌ）およびアセトン（５０ｍｌ）を添加し、３０〜３５℃で２時間撹拌した。分離した固体を濾過し、真空下においてメチルエチルケトン（５０ｍｌ）で洗浄した。湿潤固体を、真空下において３５〜４０℃で３時間乾燥させて、ペメトレキセドトロメタミン（１：２）塩９．１ｇｍを得た。
ＨＰＬＣ純度：９８．０５％
ＸＲＰＤパターン：図５。
【０１０７】
実施例７：ペメトレキセドトロメタミン（１：１）塩の調製。（式ＩＩ、ｎ＝１）
トロメタミン（０．８５ｇ）およびメタノール（９０ｍＬ）を、２５〜３０℃で丸底フラスコに充填し、４０〜５０℃の温度まで加熱し、１０〜１５分間撹拌して、透明な溶液を得る。反応混合物を２５〜３５℃の温度まで冷却し、ペメトレキセド二酸（３ｇ）を添加し、同じ温度で２時間撹拌する。得られた固体を濾過し、メタノール（３０ｍＬ）で洗浄し、吸引乾燥させ、真空下において３０℃で乾燥させて、標題化合物を得る。
ＨＰＬＣ純度：９９．８３％
ＸＲＰＤパターン：図６。
１Ｈ−ＮＭＲスペクトル：図７。
【図１】
2016527227.tif 000004
【図２】
2016527227.tif 000005
【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
2016527227.tif 000010
【国際調査報告】
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