(57)【要約】コルチコステロイド化合物の持続放出送達を提供する水性医薬組成物が開示される。本医薬組成物は、不溶型コルチコステロイドと；可溶型コルチコステロイドと；少なくとも１つの増粘剤と、を含む。硬膜外注射、関節内注射、病巣内注射または眼内注射において本医薬組成物を使用するための方法も提供される。ある実施形態において、本願は、不溶型および可溶型コルチコステロイドが、デキサメタゾン、メチルプレドニゾロン、プレドニゾロン、トリアムシノロンアセトニド、ベタメタゾンならびにそれらの塩およびエステルからなる群から選択される、水性医薬組成物を開示する。
2016510329.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
水性医薬組成物であって、
不溶型コルチコステロイドと；
可溶型コルチコステロイドと；
少なくとも１つの増粘剤と；
を含み、
ここにおいて不溶形態の該コルチコステロイドが１０μｍ未満の平均粒径を有する、水性医薬組成物。
【請求項２】
水性医薬組成物であって、
不溶型コルチコステロイドと；
可溶型コルチコステロイドと；
少なくとも１つの増粘剤と；
を含み、
ここにおいて該水性医薬組成物が１ｋｃＰ〜２００ｋｃＰの間の粘度を有する、水性医薬組成物。
【請求項３】
前記不溶型コルチコステロイドおよび可溶型コルチコステロイドが、デキサメタゾン、メチルプレドニゾロン、プレドニゾロン、トリアムシノロンアセトニド、ベタメタゾンならびにそれらの塩およびエステルからなる群から選択される、請求項１〜２のいずれか１項に記載の水性医薬組成物。
【請求項４】
前記可溶型コルチコステロイドが、リン酸デキサメタゾンナトリウム、メチルプレドニゾロンコハク酸エステルナトリウム、プレドニゾロンコハク酸エステルナトリウム、トリアムシノロンアセトニドリン酸エステル、リン酸ベタメタゾンナトリウムからなる群から選択され；前記不溶型コルチコステロイドが、酢酸デキサメタゾン、酢酸メチルプレドニゾロン、酢酸プレドニゾロン、酢酸トリアムシノロンアセトニドおよび酢酸ベタメタゾンからなる群から選択される、請求項１〜２のいずれか１項に記載の水性医薬組成物。
【請求項５】
前記可溶型コルチコステロイドがリン酸デキサメタゾンナトリウムであり、前記不溶型コルチコステロイドが酢酸デキサメタゾンである、請求項１〜２のいずれか１項に記載の水性医薬組成物。
【請求項６】
前記少なくとも１つの増粘剤が、ヒアルロン酸ナトリウム、ヒアルロン酸、架橋ヒアルロン酸、ポリビニルピロリドン、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシエチルセルロースおよびグリセロールからなる群から選択される、請求項１〜２のいずれか１項に記載の水性医薬組成物。
【請求項７】
可溶型コルチコステロイドと不溶型コルチコステロイドとの比が、約１：４〜４：１の範囲である、請求項１〜２のいずれか１項に記載の水性医薬組成物。
【請求項８】
前記増粘剤が２％ｗ／ｖ未満である、請求項１〜２のいずれか１項に記載の水性医薬組成物。
【請求項９】
保存剤および／または麻酔薬をさらに含む、請求項１〜２のいずれか１項に記載の水性医薬組成物。
【請求項１０】
炎症および／または疼痛の処置を必要とする個体において炎症および／または疼痛を処置するための方法であって、
水性医薬組成物を該個体に注射する工程を含み、該処方物が、
不溶型コルチコステロイドと；
可溶型コルチコステロイドと；
少なくとも１つの増粘剤と、を含む、方法。
【請求項１１】
前記水性医薬組成物が硬膜上腔に注射される、請求項１０に記載の方法。
【請求項１２】
２０Ｎ未満の力が、前記水性医薬組成物を約０．５”／分の速度で硬膜上腔に注射するために使用される、請求項１０に記載の方法。
【請求項１３】
前記個体に４〜２４週間ごとに１回、前記水性医薬組成物が注射される、請求項１０に記載の方法。
【請求項１４】
不溶形態の前記コルチコステロイドが２０μｍ未満の平均粒径を有する、請求項１０〜１３のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１５】
前記水性医薬組成物が１ｋｃＰ〜２００ｋｃＰの間の粘度を有する、請求項１０〜１３のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１６】
前記不溶型コルチコステロイドおよび可溶型コルチコステロイドが、デキサメタゾン、メチルプレドニゾロン、プレドニゾロンおよびトリアムシノロンまたはそれらの塩およびエステルからなる群から選択される、請求項１０〜１３のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１７】
可溶形態の前記コルチコステロイドが、リン酸デキサメタゾンナトリウム、メチルプレドニゾロンコハク酸エステルナトリウム、プレドニゾロンコハク酸エステルナトリウムおよびトリアムシノロンアセトニドリン酸エステルからなる群から選択され；前記不溶型のコルチコステロイドが、酢酸デキサメタゾン、酢酸メチルプレドニゾロン、酢酸プレドニゾロンおよび酢酸トリアムシノロンアセトニドからなる群から選択される、請求項１６に記載の方法。
【請求項１８】
前記少なくとも１つの増粘剤が、ヒアルロン酸ナトリウム、ヒアルロン酸、架橋ヒアルロン酸、ポリビニルピロリドン、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシエチルセルロースおよびグリセロールからなる群から選択される、請求項１０〜１３のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１９】
不溶型コルチコステロイドと可溶型コルチコステロイドとの比が約１：４〜４：１の範囲である、請求項１０〜１３のいずれか１項に記載の方法。
【請求項２０】
前記水性医薬組成物が２％未満の前記増粘剤を含む、請求項１０〜１３のいずれか１項に記載の方法。
【請求項２１】
前記水性医薬組成物が保存剤および／または麻酔薬をさらに含む、請求項１０〜１３のいずれか１項に記載の方法。
【請求項２２】
請求項１〜９のいずれか１項に記載の水性医薬組成物を含む、シリンジ。
【請求項２３】
炎症および／または疼痛の処置を必要とする個体における炎症および／または疼痛の処置のための処方物の製造における請求項１〜９のいずれか１項に記載の水性医薬組成物の使用であって、ここにおいて該処方物が該個体に注射される、使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願との相互参照
本出願は、２０１３年１月２３日に出願された米国仮特許出願第６１／７５５，７２３号および２０１３年３月１１日に出願された米国仮特許出願第６１／７７６，６１７号に対して利益を主張し、これらの開示はその全体が参照によって本明細書中に組み込まれる。
【０００２】
発明の分野
本願は、水中での不溶型のコルチコステロイドおよび可溶型のコルチコステロイドの両方を含む医薬組成物に関する。本医薬組成物は、硬膜外注射、関節内注射および病巣内注射ならびに眼内注射などの局所投与に適切である。
【背景技術】
【０００３】
発明の背景
脊椎において、硬膜上腔（「硬膜外腔（ｅｘｔｒａｄｕｒａｌ  ｓｐａｃｅまたはｐｅｒｉｄｕｒａｌ  ｓｐａｃｅ）」としても知られる）は脊柱管の最外部である。これは、（くも膜、くも膜下腔、脳脊髄液および脊髄を取り囲む）硬膜の外側に位置する（周囲を取り囲む椎骨により形成される）管内の空間である。ヒトにおいて、硬膜上腔は、リンパ管、脊髄神経根、疎性脂肪組織、小動脈および硬膜外静脈叢と呼ばれる大きな薄壁性の血管のネットワークを含有する。
【０００４】
硬膜外ステロイド注射は、炎症を起こした脊髄神経により引き起こされる、個体における頸部、上肢、背部および下肢痛の緩和を助け得る侵襲性が最小限の手順である。例えば、硬膜外ステロイド注射は、個体における脊髄狭窄、脊椎分離症または椎間板ヘルニアにより引き起こされる疼痛を緩和するために行われ得る。医薬は、脊髄の保護被膜（硬膜）と椎骨との間の領域である硬膜上腔を通じて脊髄神経に送達される。コルチコステロイド注射は、個体の疼痛領域に直接送達される場合、炎症を軽減し得、有効であり得る。
【０００５】
プレドニゾロンは、糖質コルチコイド活性が主要であり、鉱質コルチコイド活性が低いコルチコステロイド薬であり、この活性により、喘息、ブドウ膜炎、壊疽性膿皮症、関節リウマチ、潰瘍性大腸炎、側頭動脈炎およびクローン病、ベル麻痺、多発性硬化症、群発頭痛、脈管炎、急性リンパ芽球性白血病および自己免疫性肝炎、全身性エリテマトーデス、川崎病ならびに皮膚筋炎など、多岐にわたる炎症性および自己免疫状態の処置に有用となる。
【０００６】
メチルプレドニゾロンは、典型的には、その抗炎症効果のために使用される。メチルプレドニゾロンが処方される医学的状態の一覧はかなり長く、プレドニゾロンなどの他のコルチコステロイドと同様である。一般的な用途としては、関節炎治療および様々な呼吸器疾患による気管支の炎症または急性気管支炎の短期処置が挙げられる。これは、自己免疫疾患、中でも注目すべきは全身性エリテマトーデス、の急性期および長期管理の処置の両方において使用される。これはまた、多発性硬化症に対する処置としても使用される。
【０００７】
デキサメタゾンは、ステロイド薬の糖質コルチコイドクラスの強力な合成メンバーである。これは、抗炎症剤および免疫抑制剤として作用する。デキサメタゾンは、多くの炎症性および自己免疫状態、例えば、関節リウマチおよび気管支痙攣などを処置するために使用される。デキサメタゾンはまた、免疫の問題ゆえに血小板数が低下する、特発性血小板減少性紫斑病を処置するためにも使用され得る。
【０００８】
トリアムシノロンアセトニドは、顕著な抗炎症性作用を有する合成コルチコステロイドである。Ｋｅｎａｌｏｇ（登録商標）−１０注射（トリアムシノロンアセトニド注射可能懸濁液、ＵＳＰ）は、病巣内および関節内注射に適切であり、静脈内、筋肉内、眼内、硬膜外または髄腔内の使用には適切ではない、滅菌水性縣濁液中のトリアムシノロンアセトニドである。この滅菌水性縣濁液の各１ｍＬは、等張性のための塩化ナトリウム、保存剤としての０．９％（ｗ／ｖ）ベンジルアルコール、０．７５％カルボキシメチルセルロースナトリウムおよび０．０４％ポリソルベート８０とともに１０ｍｇトリアムシノロンアセトニドを提供し、５．０〜７．５の間にｐＨを調整するために水酸化ナトリウムまたは塩酸が添加されていているものであり得る。
【０００９】
ベタメタゾンは、抗炎症性および免疫抑制特性を有する強力な糖質コルチコイドステロイドである。ベタメタゾンは、関節炎の疼痛、炎症および腫脹を処置するために使用される。ＣＥＬＥＳＴＯＮＥ（登録商標）ＳＯＬＵＳＰＡＮ（登録商標）（ベタメタゾン注射可能懸濁液）注射可能懸濁液は、３ｍｇ／ｍＬリン酸ベタメタゾンナトリウム、３ｍｇ／ｍＬ酢酸ベタメタゾン、７．１ｍｇ／ｍＬリン酸水素二ナトリウム、３．４ｍｇ／ｍＬリン酸二水素ナトリウム、０．１ｍｇ／ｍＬエデト酸二ナトリウムおよび保存剤として０．２ｍｇ／ｍＬ塩化ベンザルコニウムを含有する滅菌水性縣濁液である。ｐＨは６．８〜７．２の間である。ＣＥＬＥＳＴＯＮＥ（登録商標）ＳＯＬＵＳＰＡＮ（登録商標）は、関節内投与および病巣内投与のために使用される。
【００１０】
既存の医薬組成物は、疼痛を緩和することにおいて即時型または短期的効果を有し得る。これは、疼痛の急性発症または増悪を克服するためなどの短期投与の目的に十分であり得る。しかし、このような処方物は、反復投与を必要とし得る（特に、持続痛または慢性痛に対して）。さらに、局所疼痛に対して、標的領域の外側への活性成分の拡散を引き起こす硬膜外注射は望ましくない可能性があり、標的領域が有効量に曝露されることを確実にするために全体ではより高用量を必要とすることが多くなり得る。さらに、組成物の意図されない配置に寄与する医薬組成物および投与の方法は、硬膜外注射から引き起こされるくも膜炎（ａｒａｃｈｎｏｄｉｔｉｓ）などの望ましくない効果につながり得る。
【００１１】
速やかな作用発現ならびに長期持続効果を提供し得、様々な身体の部分への注射を促進する物理的特徴を有し、安定して保存可能な（ｓｈｅｌｆ−ｓｔａｂｌｅ）、改善された医薬組成物が必要とされている。特に、硬膜外、関節内、病巣内または眼内注射に適している安定で長時間作用型の医薬組成物が所望される。
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【００１２】
ある態様において、本願は、不溶型コルチコステロイドと；可溶型コルチコステロイドと；少なくとも１つの増粘剤と、を含み；１）不溶型のコルチコステロイドの平均粒径が１０μｍ未満である；ならびに２）医薬組成物の粘度が１ｋｃＰおよび２００ｋｃＰの間であることからなる群から選択される特性のうち少なくとも１つを有する、水性医薬組成物を開示する。
【００１３】
ある実施形態において、本願は、不溶型および可溶型コルチコステロイドが、デキサメタゾン、メチルプレドニゾロン、プレドニゾロン、トリアムシノロンアセトニド、ベタメタゾンならびにそれらの塩およびエステルからなる群から選択される、水性医薬組成物を開示する。別の実施形態において、可溶型コルチコステロイドは、リン酸デキサメタゾンナトリウム、メチルプレドニゾロンコハク酸エステルナトリウム、プレドニゾロンコハク酸エステルナトリウム、トリアムシノロンアセトニドリン酸エステル、リン酸ベタメタゾンナトリウムからなる群から選択され；不溶型コルチコステロイドは、酢酸デキサメタゾン、酢酸メチルプレドニゾロン、酢酸プレドニゾロン、酢酸トリアムシノロンアセトニドおよび酢酸ベタメタゾンからなる群から選択される。また別の実施形態において、可溶型コルチコステロイドはリン酸デキサメタゾンナトリウムであり、不溶型コルチコステロイドは酢酸デキサメタゾンである。
【００１４】
ある実施形態において、少なくとも１つの増粘剤は、ヒアルロン酸ナトリウム、ヒアルロン酸、架橋ヒアルロン酸、ポリビニルピロリドン、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシエチル（ｈｙｄｒｏｘｅｔｈｙｌ）セルロースおよびグリセロールからなる群から選択される。
【００１５】
別の実施形態において、不溶型コルチコステロイドと可溶型コルチコステロイドとの比は、約１：４〜４：１の範囲である。いくつかの実施形態において、本水性医薬組成物は、２％ｗ／ｖ未満の増粘剤を含む。またさらなる実施形態において、本水性医薬組成物は、保存剤および／または麻酔薬をさらに含む。
【００１６】
別の態様において、本願は、本明細書中で開示される水性医薬組成物を個体に注射する工程を含む、炎症および／または疼痛の処置を必要とする個体において炎症および／または疼痛を処置するための方法を提供する。ある実施形態において、本医薬組成物は硬膜上腔に注射される。さらなる実施形態において、約０．５”／分の速度で硬膜上腔に本医薬組成物を注射するために、２０Ｎ未満の力が使用される。また別の実施形態において、４〜２４週間ごとに１回、個体に本処方物が注射される。いくつかの実施形態において、不溶形態のコルチコステロイドの平均粒径は２０μｍ未満である。いくつかの実施形態において、本処方物の粘度は、１ｋｃＰ〜２００ｋｃＰの間である。いくつかの実施形態において、不溶型および可溶型コルチコステロイドは、デキサメタゾン、メチルプレドニゾロン、プレドニゾロンおよびトリアムシノロンまたはそれらの塩およびエステルからなる群から選択される。さらなる実施形態において、可溶形態のコルチコステロイドは、リン酸デキサメタゾンナトリウム、メチルプレドニゾロンコハク酸エステルナトリウム、プレドニゾロンコハク酸エステルナトリウムおよびトリアムシノロンアセトニドリン酸エステルからなる群から選択され；不溶形態のコルチコステロイドは、酢酸デキサメタゾン、酢酸メチルプレドニゾロン、酢酸プレドニゾロンおよび酢酸トリアムシノロンアセトニドからなる群から選択される。また他の実施形態において、少なくとも１つの増粘剤は、ヒアルロン酸ナトリウム（ｓｏｄｉｕｍ  ｈｙａｌｕｒｏｎｏａｔｅ）、ヒアルロン酸、架橋ヒアルロン酸、ポリビニルピロリドン、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシエチルセルロースおよびグリセロールからなる群から選択される。ある一定の実施形態において、不溶型コルチコステロイドと可溶型コルチコステロイドとの比は、約１：４〜４：１の範囲である。他の実施形態において、本処方物は２％未満の増粘剤を含む。さらなる実施形態において、本処方物は、保存剤および／または麻酔薬をさらに含む。
【００１７】
また別の態様において、本願は、本明細書中で開示される医薬組成物を含むシリンジを提供する。
【図面の簡単な説明】
【００１８】
【図１ＡＢ】図１は、試験試料１（１Ａ）、２（１Ｂ）および３（１Ｃ）；ならびに市販試料１（１Ｄ）、２、（１Ｅ）および３（１Ｆ）の粒径分布を示す。
【図１ＣＤ】図１は、試験試料１（１Ａ）、２（１Ｂ）および３（１Ｃ）；ならびに市販試料１（１Ｄ）、２、（１Ｅ）および３（１Ｆ）の粒径分布を示す。
【図１ＥＦ】図１は、試験試料１（１Ａ）、２（１Ｂ）および３（１Ｃ）；ならびに市販試料１（１Ｄ）、２、（１Ｅ）および３（１Ｆ）の粒径分布を示す。
【００１９】
【図２】図２は、試験試料１〜３および市販製品の顕微鏡写真を示す。
【００２０】
【図３】図３は、展延性試験のための代表的な設定の写真を示す。
【００２１】
【図４】図４は、展延性の結果および綿パッド上の湿潤ゾーンの表面積を試験試料１〜３について時間の関数としてまとめる。
【００２２】
【図５】図５は、三つ組みでの３種類の試験試料の写真を示し、鉛直方向の移動時間をまとめる。
【００２３】
【図６】図６は、溶解試験のための代表的な設定の写真を示す。
【００２４】
【図７】図７は、溶解されたリン酸デキサメタゾンナトリウム（７Ａ）および酢酸デキサメタゾン（７Ｂ）の％のプロットを試験試料１〜３のそれぞれについて時間の関数として示す。
【００２５】
【図８】図８は、ヒアルロン酸ナトリウム分子量および濃度の異なる様々な処方物について粘度とせん断力との間の関係を示す。
【００２６】
【図９】図９は、ヒアルロン酸ナトリウム濃度（ＭＷ１．５６ＭＤａ）の異なる様々な処方物について粘度とせん断力との間の関係を示す。
【００２７】
【図１０】図１０は、９０分間の３５００ｒｐｍでの遠心分離後の、０．１％ｗ／ｖから１．５０％ｗ／ｖまでヒアルロン酸ナトリウム（１．５６ＭＤａ）を変動させた試験管中の処方物の写真を示す。
【００２８】
【図１１】図１１は、３６０分間の３５００ｒｐｍでの遠心分離後の、０．７５％ｗ／ｖから１．５％ｗ／ｖまでヒアルロン酸ナトリウム（１．５６ＭＤａ）を変動させた試験管中の処方物の画像を示す。
【発明を実施するための形態】
【００２９】
発明の詳細な説明
本願は、水中での不溶型および可溶型コルチコステロイドの両方を含む医薬組成物を対象とする。本医薬組成物は、硬膜外注射、関節内注射および病巣内注射ならびに眼内注射などの局所投与に適切である。本願に適切なコルチコステロイドとしては、メチルプレドニゾロン、デキサメタゾン、プレドニゾロン（ｐｒｅｄｉｎｉｓｏｌｏｎｅ）、トリアムシノロンアセトニドおよびベタメタゾン；ならびにそれらの塩またはエステルが挙げられる。
【００３０】
発明者は、局所注射用の医薬組成物中で不溶形態のコルチコステロイドおよび可溶形態のコルチコステロイドの両方を合わせることの利点を発見した。可溶形態の局所注射は、可溶性がより低い調製物と比較した場合、速やかに発現するが短時間の作用を提供し得る。可溶形態のステロイドは炎症を起こした神経および組織などの標的部位で迅速な作用を提供し、一方で不溶形態のステロイドは、より長い持続効果を提供しながら、ゆっくりと作用が有効になると思われる。長期持続効果によって、ステロイドは毎日注射するのではなく、定期的に注射ができるようになり得、これは硬膜外または関節内投与を介して行うのが困難である。本願の医薬組成物は、速やかな作用発現および長期持続効果を提供し得る。
【００３１】
コルチコステロイド
可溶形態のコルチコステロイド。コルチコステロイドの非限定例としては、デキサメタゾン、メチルプレドニゾロン、プレドニゾロンおよびトリアムシノロンアセトニドならびにそれらの塩またはエステルが挙げられる。可溶型コルチコステロイドは、本明細書中で提供されるように、個体に投与された後、即時型のまたは即効性の効果を提供する。可溶型コルチコステロイドは、ある範囲の溶解度を保持し得るが、これは製剤処方中で溶解されるのに十分可溶性である。コルチコステロイドの溶解度は、一部分において、その化学的形態（例えば、塩またはエステル）により決定される。可溶形態のコルチコステロイドとしては、それらの塩、例えばナトリウム塩、リン酸塩、コハク酸塩およびそれらの組み合わせが挙げられる。
【００３２】
可溶型コルチコステロイドの非限定例としては、リン酸デキサメタゾンナトリウム、メチルプレドニゾロンコハク酸エステルナトリウム、プレドニゾロンコハク酸エステルナトリウム、トリアムシノロンアセトニドリン酸エステルおよびリン酸ベタメタゾンナトリウムが挙げられる。
【００３３】
不溶形態のコルチコステロイド。不溶型コルチコステロイドは、本明細書中で提供されるように、個体に投与された後、遅効性または長時間作用性の効果を提供する。本明細書中で使用される場合、「不溶型コルチコステロイド」は、ある範囲の溶解度を保持し得、いくつかの実施形態において、不溶型コルチコステロイドは、製剤処方中に粒子として存在する。不溶型コルチコステロイドは、完全に不溶性ではなく、時間をかけて溶解して、可溶型コルチコステロイドが有効でなくなった後に、個体に対して薬物源を提供する。「可溶型」および「不溶型」という用語は、本明細書中で使用される場合、相対的に見たコルチコステロイドの２種類の形態を述べるものとし、個体への投与後、それぞれ即時型および遅効型効果を提供するコルチコステロイドの形態を述べるために使用されることを理解されたい。いくつかの実施形態において、個体への不溶型コルチコステロイドの１回の注射は、少なくとも約４、約６、約８、約１０、約１２、約１４、約１６、約１８、約２０、約２２または約２４週間にわたりコルチコステロイド源を提供する。いくつかの実施形態において、このコルチコステロイド源は、炎症および／または疼痛を軽減するかまたは阻害するのに有効な量を提供する。
【００３４】
不溶型コルチコステロイドの非限定例は、デキサメタゾン、メチルプレドニゾロン、プレドニゾロン、トリアムシノロンアセトニド、それらの塩およびエステルである。具体例は、コルチコステロイドの酢酸エステルである。いくつかの実施形態において、不溶型コルチコステロイドの非限定例としては、酢酸デキサメタゾン、酢酸メチルプレドニゾロン、酢酸プレドニゾロン、酢酸トリアムシノロンアセトニドおよび酢酸ベタメタゾンが挙げられる。
【００３５】
不溶型コルチコステロイドの粒径。不溶型コルチコステロイドは、医薬組成物全体に懸濁され分散された粒子として存在し得る。温度および組成物粘度などの他の要因と組み合わせて、不溶型コルチコステロイドの粒径は、粒子が医薬組成物全体にわたり、凝集し、沈殿し、不均一に分散する傾向に影響を及ぼし得る。不溶型コルチコステロイド粒子の凝集は、薬物の放出プロファイルを変化させ得る。
【００３６】
いくつかの実施形態において、不溶型コルチコステロイドの粒径は、２μｍ未満、３μｍ未満、４μｍ未満、５μｍ未満、６μｍ未満、８μｍ未満、１０μｍ未満または２０μｍ未満である。いくつかの実施形態において、不溶型コルチコステロイドの粒子は、２μｍ〜２０μｍの間、２μｍ〜１０μｍの間、２μｍ〜５μｍの間、２μｍ〜３μｍの間、３μｍ〜２０μｍの間、３μｍ〜１０μｍの間、３μｍ〜５μｍの間、３μｍ〜４μｍの間、４μｍ〜２０μｍの間、４μｍ〜１０μｍの間または４μｍ〜５μｍの間である。いくつかの実施形態において、不溶型粒子は、０．１μｍ〜４０μｍの間、０．１μｍ〜３５μｍの間、０．１μｍ〜３０μｍの間、０．１μｍ〜２５μｍの間、０．１μｍ〜２０μｍの間、０．１μｍ〜１５μｍの間、０．１μｍ〜１０μｍの間、２．０μｍ〜４０μｍの間、２．０μｍ〜３５μｍの間、２．０μｍ〜３０μｍの間、２．０μｍ〜２５μｍの間、２μｍ〜２０μｍの間、２．０μｍ〜１５μｍの間または２．０μｍ〜１０μｍの間である。いくつかの実施形態において、前述のサイズ範囲は、本医薬組成物の不溶型粒子の殆どに当てはまる。いくつかの実施形態において、前述のサイズ範囲は、本医薬組成物の不溶型粒子の少なくとも７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、９８％または９９％に当てはまる。
【００３７】
いくつかの実施形態において、不溶型コルチコステロイド粒子は、サイズが±１０％で均一である。いくつかの実施形態において、不溶型コルチコステロイド粒子は、サイズが±５％で均一である。
【００３８】
可溶形態と不溶形態との間の比。一般に、不溶形態のステロイドおよび可溶形態のステロイドは、約６５−９５から５−３５までのモル比である。不溶型と可溶型コルチコステロイドとのモル比は、２：１〜１９：１；２：１〜１０：１；または２：１〜５：１の範囲を有し得る。ある実施形態において、不溶型と可溶型コルチコステロイドのモル比は、６５：３５、７５：２５、９５：５または４：１である。
【００３９】
別の実施形態において、不溶型コルチコステロイドと可溶型コルチコステロイドとの重量比は、２：１〜１９：１；２：１〜１０：１；または２：１〜５：１の範囲を有し得る。ある実施形態において、不溶型コルチコステロイドと可溶型コルチコステロイドとの重量比は、６５：３５、７５：２５、９５：５または４：１である。
【００４０】
前出の実施形態のいくつかにおいて、可溶型コルチコステロイドおよび不溶型コルチコステロイドは、１）リン酸デキサメタゾンナトリウムおよび酢酸デキサメタゾン；２）メチルプレドニゾロンコハク酸エステルナトリウムおよび酢酸メチルプレドニゾロン；３）プレドニゾロンコハク酸エステルナトリウムおよび酢酸プレドニゾロン；４）トリアムシノロンアセトニドリン酸エステルおよび酢酸トリアムシノロンアセトニド；ならびに５）リン酸ベタメタゾンナトリウムおよび酢酸ベタメタゾン、からなる群から選択される。
【００４１】
さらなる必要に応じた構成要素
増粘剤。ある実施形態において、増粘剤が本医薬組成物中に含まれる。増粘剤は、医薬組成物が標的部位（例えば個体の硬膜上腔）に投与された場合に、標的部位での粘性処方物の循環度が低いので、処方物が標的部位により長く留まるという利益を提供する。増粘剤はまた、標的部位への活性薬物の結合も促進して、薬物吸収およびバイオアベイラビリティを局所的に増強し得る。
【００４２】
本組成物の粘度はまた、本医薬組成物の安定性にも寄与する。粘性がより高いと、不溶型粒子の沈殿の減少が促され得、有効期間が改善される。本組成物の粘度は、大部分において、増粘剤の量により影響を受ける。増粘剤の濃度が高いほど、より低い濃度と比較して粘度は高くなる。温度もまた粘度に影響を与え、温度が低いほど、同じ組成物のより高温の場合と比較して粘度が高くなる。
【００４３】
適切な増粘剤としては、ヒアルロン酸ナトリウム、ヒアルロン酸、ポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）、架橋ヒアルロン酸、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシルエチルセルロース、グリセロールまたはそれらの混合物が挙げられる。好ましい増粘剤としては、ヒアルロン酸ナトリウム、ポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）、ヒドロキシプロピルセルロースナトリウムおよびカルボキシメチルセルロースが挙げられる。本処方物は、副作用の可能性のため、ポリエチレングリコールを含まない。
【００４４】
増粘剤の量は、使用される薬剤に基づき、一般に約０．０５〜３０％（ｗ／ｖ）の量である。いくつかの実施形態において、増粘剤の濃度は、約０．１％ｗ／ｖ、約０．２５％ｗ／ｖ、約０．５％ｗ／ｖ、約０．７５％ｗ／ｖ、約１．０％ｗ／ｖ、約１．１％ｗ／ｖ、約１．１５％ｗ／ｖ、約１．２０％ｗ／ｖ、約１．２５％ｗ／ｖ、約１．３０％ｗ／ｖ、約１．３５％ｗ／ｖ、約１．４０％ｗ／ｖ、約１．４５％ｗ／ｖまたは約１．５％ｗ／ｖである。
【００４５】
いくつかの実施形態において、増粘剤の濃度は、０．０５％ｗ／ｖ〜１．５％ｗ／ｖの間；０．０５％ｗ／ｖ〜０．５％ｗ／ｖの間；０．１％ｗ／ｖ〜３．０％ｗ／ｖの間；０．１％ｗ／ｖ〜１．５％ｗ／ｖの間；０．１％ｗ／ｖ〜１．０％ｗ／ｖの間；０．５％ｗ／ｖ〜１％ｗ／ｖの間；０．５％ｗ／ｖ〜２．５％ｗ／ｖの間；１．０％ｗ／ｖ〜３．０％ｗ／ｖの間；１．０％ｗ／ｖ〜１．５％ｗ／ｖの間；１．０％ｗ／ｖ〜１．２５％ｗ／ｖの間；１．２５％ｗ／ｖ〜１．５％ｗ／ｖの間；または１．５％ｗ／ｖ〜３．０％ｗ／ｖの間である。
【００４６】
いくつかの実施形態において、増粘剤の分子量は、５００ｋＤａ〜５．０ＭＤａの間；５００ｋＤａ〜３．０ＭＤａの間；５００ｋＤａ〜２．０ＭＤａの間；５００ｋＤａ〜１．０ＭＤａの間；５００ｋＤａ〜２．０ＭＤａの間；１．０ＭＤａ〜３．０ＭＤａの間；１．０ＭＤａ〜２．５ＭＤａの間；１．０ＭＤａ〜２．０ＭＤａの間；および１．２ＭＤａ〜１．８ＭＤａの間である。いくつかの実施形態において、ヒアルロン酸ナトリウムの分子量は、約７１１ｋＤａ；約８８０ｋＤａ；約１．５６ＭＤａ；約１．８ＭＤａおよび約２．６５ＭＤａである。実施形態の一部において、分子量は数平均分子量であり、他の実施形態において、分子量は重量平均分子量である。前出の実施形態の一部において、増粘剤は、ヒアルロン酸ナトリウムである。いくつかの実施形態において、増粘剤は、ヒアルロン酸または医薬的に許容され得るヒアルロン酸の塩、例えばナトリウム塩、リン酸塩またはカルシウム塩である。
【００４７】
いくつかの実施形態において、本医薬組成物の粘度は、約３００ｋｃＰ、約２５０ｋｃＰ、約２００ｋｃＰ、約１５０ｋｃＰ、約１４０ｋｃＰ、約１３０ｋｃＰ、約１２０ｋｃＰ、約１１０ｋｃＰ、約１００ｋｃＰ、約９０ｋｃＰ、約８０ｋｃＰ、約、７０ｋｃＰ、約４０ｋｃＰ、約、３０ｋｃＰ、約２５ｋｃＰ、約２０ｋｃＰ、約１０ｋｃＰ、約５ｋｃＰまたは約１ｋｃＰである。
【００４８】
いくつかの実施形態において、本組成物の粘度は、１ｋｃＰ〜３００ｋｃＰの間；１ｋｃＰ〜１００ｋｃＰの間；１ｋｃＰ〜５０ｋｃＰの間；１ｋｃＰ〜１０ｋｃＰの間；１０ｋｃＰ〜５０ｋｃＰの間；１０ｋｃＰ〜１００ｋｃＰの間；５０ｋｃＰ〜１００ｋｃＰの間；１００ｋｃＰ〜３００ｋｃＰの間；５０ｋｃＰ〜２００ｋｃＰの間；７５ｋｃＰ〜１８０ｋｃＰの間；１００ｋｃＰ〜１５０ｋｃＰの間；１５０ｋｃＰ〜２００ｋｃＰの間；２００ｋｃＰ〜２５０ｋｃＰの間；２５０ｋｃＰ〜３００ｋｃＰの間である。
【００４９】
粒径および粘度の組み合わせ。一部の組成物において、粒径は、約２μｍ未満、約３μｍ未満、約４μｍ未満、約５μｍ未満、約６μｍ未満、約８μｍ未満、約１０μｍ未満または約２０μｍ未満であり、本処方物の粘度は、１ｋｃＰ〜３００ｋｃＰの間である。一部の組成物において、粒径は、約２μｍ未満、約３μｍ未満、約４μｍ未満、約５μｍ未満、約６μｍ未満、約８μｍ未満、約１０μｍ未満または約２０μｍ未満であり、本処方物の粘度は、１ｋｃＰ〜２００ｋｃＰの間である。一部の組成物において、粒径は、約２μｍ未満、約３μｍ未満、約４μｍ未満、約５μｍ未満、約６μｍ未満、約８μｍ未満、約１０μｍ未満または約２０μｍ未満であり、本処方物の粘度は、１ｋｃＰ〜１００ｋｃＰの間である。一部の組成物において、粒径は、約２μｍ未満、約３μｍ未満、約４μｍ未満、約５μｍ未満、約６μｍ未満、約８μｍ未満、約１０μｍ未満または約２０μｍ未満であり、本処方物の粘度は、１００ｋｃＰ〜１５０ｋｃＰの間である。一部の組成物において、粒径は約５μｍ未満であり、本処方物の粘度は１００ｋｃＰ〜１５０ｋｃＰの間である。一部の組成物において、粒径は約５μｍであり、本処方物の粘度は１００ｋｃＰ〜１５０ｋｃＰの間である。一部の組成物において、粒径は約５μｍであり、本処方物の粘度は１ｋｃＰ〜５０ｋｃＰの間である。
【００５０】
いくつかの実施形態において、本医薬組成物はゲルである。代替的な実施形態において、本医薬組成物は水性溶液である。
【００５１】
緩衝剤。本明細書中で開示される医薬組成物との使用のための適切な緩衝剤としては、有機酸塩、例えば、クエン酸の塩、アスコルビン酸の塩、グルコン酸の塩、炭酸の塩、酒石酸の塩、コハク酸の塩、酢酸の塩またはフタル酸の塩；トリス、トロメタミン（ｔｈｏｍｅｔｈａｍｉｎｅ）塩酸塩またはリン酸緩衝剤が挙げられるが、これらに限定されない。いくつかの実施形態において、緩衝剤は生理的に適合性である。
【００５２】
ｐＨ。本処方物のｐＨは、本来的に本処方物中に存在する賦形剤によってもたらされ得；あるいは、ｐＨ調整剤が使用され得る。ｐＨ調整剤、例えば、緩衝剤または単純な酸もしくは塩基を本医薬組成物に添加して、ｐＨを６〜８に維持し得る。例えばｐＨ調整剤の量は一般に０．１〜１０％である。いくつかの実施形態において、本処方物のｐＨは生理的範囲内である。
【００５３】
浸透圧。本処方物の浸透圧は、２００ｍＯｓｍ／ｋｇ〜３５０ｍＯｓｍ／ｋｇの間、２５０ｍＯｓｍ／ｋｇ〜３００ｍＯｓｍ／ｋｇの間、２８０ｍＯｓｍ／ｋｇ〜２９０ｍＯｓｍ／ｋｇの間である。いくつかの実施形態において、本処方物の浸透圧は、生理的範囲内である。いくつかの実施形態において、本医薬組成物はヒトにおいて等張である。
【００５４】
麻酔薬。ある実施形態において、本医薬組成物は、麻酔薬、例えば、リドカイン、ブピバカインまたはベンゾカインをさらに含む。
【００５５】
界面活性剤。本処方物は、好ましくは、界面活性剤を含まない。しかし、いくつかの実施形態において、本医薬組成物は１種類または複数の非イオン性界面活性剤を含む。界面活性剤を含むことによって、薬物粒子の溶解性および湿潤性が向上する。適切な非イオン性界面活性剤としては、ポリソルベート（例えば、ＴＷＥＥＮ（登録商標）−８０、ＴＷＥＥＮ（登録商標）−２０）、チロキサポール、ポリオキシルヒマシ油、ポロキサマー（ｐｏｌａｘａｍｅｒ）、ポリエチレングリコール、カプリル酸トリグリセリド、ステアリン酸ポリオキシル（例えばモノステアリン酸オキシエチレン）、ポリオキシエチル化植物油およびモノステアリン酸グリセリルが挙げられる。好ましい非イオン性界面活性剤は、ポリソルベート、例えばＴＷＥＥＮ（登録商標）−８０などである。存在するならば、本医薬組成物中の非イオン性界面活性剤の量は、一般に医薬組成物の０．００１〜１０％（ｗ／ｖ）または０．０１〜１％（ｗ／ｖ）である。
【００５６】
有効期間。「有効期間」という用語は、効力および／または性能プロファイルの喪失なく医薬組成物が保管され得る時間量を指す。いくつかの実施形態において、有効期間は、効力および／または性能の２％、５％、８％または１０％を超える喪失なく医薬組成物が保管され得る時間量を指す。本明細書中で提供される保存剤不含の医薬組成物は、有効期間が少なくとも１２、２４または３６カ月となるように設計される。いくつかの実施形態において、本医薬組成物の有効期間は１２〜２４カ月の間である。いくつかの実施形態において、本医薬組成物は室温で保管され、少なくとも１２、２４または３６カ月にわたり安定に保存可能である。いくつかの実施形態において、本医薬組成物は室温以下で保存され、有効期間は少なくとも１２、２４または３６カ月である。
【００５７】
保存剤。いくつかの実施形態において、本医薬組成物は、本医薬組成物の有効期間を延長させるために、保存剤、例えば抗菌保存剤をさらに含む。活性薬物または賦形剤のいずれとも逆に相互作用しない任意の保存剤が使用され得る。例えば、保存剤としては、エタノール、ベンジルアルコール、塩化ベンザルコニウム、塩化ベンゼトニウム、安息香酸、ブロノポール、ブチル−パラベン、セトリミド、クロルヘキシジンが挙げられる。保存剤の量は、例えば約０．０１〜１％の範囲であり得る。
代表的な処方物
【００５８】
ある実施形態において、本医薬組成物は、水などの水性溶液中に不溶型酢酸メチルプレドニゾロンおよび可溶型メチルプレドニゾロンコハク酸エステルナトリウムを含む。例えば、メチルプレドニゾロン当量で、酢酸メチルプレドニゾロンは６５〜９５％の量であり、メチルプレドニゾロンコハク酸エステルナトリウムは５〜３５％の量である。メチルプレドニゾロンについての注射あたりの用量は、１〜１０ｍＬの注射用の水または塩水などの滅菌溶液中、２０〜１２０ｍｇ／用量の範囲である。
【００５９】
ある実施形態において、本医薬組成物は、水などの水性溶液中に不溶型酢酸プレドニゾロンおよび可溶型プレドニゾロンコハク酸エステルナトリウムを含む。例えば、プレドニゾロン当量で、酢酸プレドニゾロンは６５〜９５％の量であり、プレドニゾロンコハク酸エステルナトリウムは５〜３５％の量である。プレドニゾロンについての注射あたりの用量は、１〜１０ｍＬの注射用の水または塩水などの滅菌溶液中、２０〜１２０ｍｇ／用量の範囲である。
【００６０】
ある実施形態において、本医薬組成物は、水などの水性溶液中に不溶型酢酸デキサメタゾンおよび可溶型リン酸デキサメタゾンナトリウムを含む。例えば、デキサメタゾン当量で、酢酸デキサメタゾンは６５〜９５％の量であり、リン酸デキサメタゾンナトリウムは５〜３５％の量である。デキサメタゾンについての注射あたりの用量は、１〜１０ｍＬの注射用の水または塩水などの滅菌溶液中、３〜２０ｍｇ／用量の範囲である。
【００６１】
また別の実施形態において、本医薬組成物は、水中に不溶型酢酸トリアムシノロンアセトニドおよび可溶型トリアムシノロンアセトニドリン酸エステルを含む。例えば、トリアムシノロン当量で、酢酸トリアムシノロンアセトニドは６５〜９５％の量であり、リン酸トリアムシノロンアセトニドは５〜３５％の量である。トリアムシノロンについての注射あたりの用量は、１〜１０ｍＬの注射用の水または塩水などの滅菌溶液中、２０ｍｇ〜１２０ｍｇ／用量の範囲である。
【００６２】
ある実施形態において、本医薬組成物は、水などの水性溶液中に不溶型酢酸ベタメタゾンおよび可溶型リン酸ベタメタゾンナトリウムを含む。例えば、ベタメタゾン当量で、酢酸ベタメタゾンは６５〜９５％の主要量であり、リン酸ベタメタゾンナトリウムは、５〜３５％のより少ない量である。ベタメタゾンについての注射あたりの用量は、１〜１０ｍＬの注射用の水または塩水などの滅菌溶液中、３〜５０ｍｇ／用量または３〜２０ｍｇ／用量または６〜５０ｍｇ／用量の範囲である。
【００６３】
ある実施形態において、本水性医薬組成物は、不溶型コルチコステロイド；可溶型コルチコステロイド；および少なくとも１つの増粘剤を含み；ここで本水性医薬組成物は、１）不溶形態のコルチコステロイドの平均粒径が１０μｍ未満である；および２）本医薬組成物の粘度が１ｋｃＰ〜２００ｋｃＰの間である、ということからなる群から選択される特性のうち少なくとも１つを含む。いくつかの実施形態において、本水性医薬組成物は、単位用量であり、その体積は１ｍＬ、２ｍＬ、３ｍＬ、４ｍＬ、５ｍＬ、６ｍＬ、７ｍＬ、８ｍＬまたは１０ｍＬである。いくつかの実施形態において、増粘剤濃度は、０．０５％ｗ／ｖ〜１．５％ｗ／ｖの間；０．０５％ｗ／ｖ〜０．５％ｗ／ｖの間；０．１％ｗ／ｖ〜１．５％ｗ／ｖの間；０．１％ｗ／ｖ〜１．０％ｗ／ｖの間；０．５％ｗ／ｖ〜１％ｗ／ｖの間；０．５％ｗ／ｖ〜２．５％ｗ／ｖの間；１．０％ｗ／ｖ〜１．５％ｗ／ｖの間；１．０％ｗ／ｖ〜１．２５％ｗ／ｖの間；または１．２５％ｗ／ｖ〜１．５％ｗ／ｖの間である。
【００６４】
さらなる実施形態において、本水性医薬組成物は、酢酸デキサメタゾン；リン酸デキサメタゾン；およびヒアルロン酸ナトリウムを含み；ここで本水性医薬組成物は、１）不溶形態のコルチコステロイドの平均粒径が１０μｍ未満である；および２）本医薬組成物の粘度が１ｋｃＰ〜２００ｋｃＰの間である、ということからなる群から選択される特性のうち少なくとも１つを含む。いくつかの実施形態において、本水性医薬組成物は単位用量であり、その体積は１ｍＬ、２ｍＬ、３ｍＬ、４ｍＬ、５ｍＬ、６ｍＬ、７ｍＬ、８ｍＬまたは１０ｍＬである。
【００６５】
さらなる実施形態において、本水性医薬組成物は、酢酸デキサメタゾン；リン酸デキサメタゾン；およびヒアルロン酸ナトリウムを含み；ここで本水性医薬組成物は、１）酢酸デキサメタゾンの平均粒径が１０μｍ未満である；および２）本医薬組成物の粘度が１ｋｃＰ〜２００ｋｃＰの間である、ということからなる群から選択される特性のうち少なくとも１つを含み；ヒアルロン酸ナトリウム濃度は、０．０５％ｗ／ｖ〜１．５％ｗ／ｖの間；０．０５％ｗ／ｖ〜０．５％ｗ／ｖの間；０．１％ｗ／ｖ〜１．５％ｗ／ｖの間；０．１％ｗ／ｖ〜１．０％ｗ／ｖの間；０．５％ｗ／ｖ〜１％ｗ／ｖの間；０．５％ｗ／ｖ〜２．５％ｗ／ｖの間；１．０％ｗ／ｖ〜１．５％ｗ／ｖの間；１．０％ｗ／ｖ〜１．２５％ｗ／ｖの間；または１．２５％ｗ／ｖ〜１．５％ｗ／ｖの間である。いくつかの実施形態において、ヒアルロン酸ナトリウムの分子量は、５００ｋＤａおよび２．０ＭＤａである。他の実施形態において、ヒアルロン酸ナトリウムの分子量は１．２ＭＤａおよび１．８ＭＤａである。いくつかの実施形態において、本水性医薬組成物は単位用量であり、その体積は、１ｍＬ、２ｍＬ、３ｍＬ、４ｍＬ、５ｍＬ、６ｍＬ、７ｍＬ、８ｍＬまたは１０ｍＬである。
【００６６】
さらなる実施形態において、本水性医薬組成物は、酢酸デキサメタゾン；リン酸デキサメタゾン；およびヒアルロン酸ナトリウムを含み；ここで水性医薬組成物は、１）酢酸デキサメタゾンの平均粒径が約５μｍである；および２）本医薬組成物の粘度が１ｋｃＰ〜２００ｋｃＰの間であるということからなる群から選択される特性のうち少なくとも１つを含み；ヒアルロン酸ナトリウム濃度は、０．０５％ｗ／ｖ〜１．５％ｗ／ｖの間；０．０５％ｗ／ｖ〜０．５％ｗ／ｖの間；０．１％ｗ／ｖ〜１．５％ｗ／ｖの間；０．１％ｗ／ｖ〜１．０％ｗ／ｖの間；０．５％ｗ／ｖ〜１％ｗ／ｖの間；０．５％ｗ／ｖ〜２．５％ｗ／ｖの間；１．０％ｗ／ｖ〜１．５％ｗ／ｖの間；１．０％ｗ／ｖ〜１．２５％ｗ／ｖの間；または１．２５％ｗ／ｖ〜１．５％ｗ／ｖの間である。いくつかの実施形態において、ヒアルロン酸ナトリウムの分子量は５００ｋＤａおよび２．０ＭＤａである。他の実施形態において、ヒアルロン酸ナトリウムの分子量は１．２ＭＤａおよび１．８ＭＤａである。いくつかの実施形態において、本水性医薬組成物は単位用量であり、その体積は、１ｍＬ、２ｍＬ、３ｍＬ、４ｍＬ、５ｍＬ、６ｍＬ、７ｍＬ、８ｍＬまたは１０ｍＬである。
【００６７】
表１中の代表的な処方物のそれぞれは、４：１の不溶型コルチコステロイドと可溶型コルチコステロイドとの重量比および５ｍｇ／用量、１０ｍｇ／用量、１５ｍｇ／用量、２０ｍｇまたは３０ｍｇ／用量の総コルチコステロイド重量を含む。不溶型コルチコステロイド粒子のサイズは約５μｍである。ヒアルロン酸ナトリウムの分子量は１．５６ＭＤａである。本処方物は、生理的に適合する緩衝溶液、例えば１５ｍＭ  ＰＢＳ溶液などをさらに含む。本処方物のそれぞれは、１ｍＬ、２ｍＬ、３ｍＬ、４ｍＬ、５ｍＬ、６ｍＬ、７ｍＬ、８ｍＬおよび１０ｍＬの単位用量で調製される。
【表１−１】
2016510329.tif 000003
【表１−２】
2016510329.tif 000004
【００６８】
表１中で挙げられる処方物のそれぞれは、麻酔薬および／または保存剤を必要に応じてさらに含有する。いくつかの実施形態において、表１中で開示される処方物のそれぞれの可溶型および不溶型コルチコステロイドは、１）メチルプレドニゾロンコハク酸エステルナトリウムおよび酢酸メチルプレドニゾロン；２）プレドニゾロンコハク酸エステルナトリウムおよび酢酸プレドニゾロン；３）トリアムシノロンアセトニドリン酸エステルおよび酢酸トリアムシノロンアセトニド；ならびに４）リン酸ベタメタゾンナトリウムおよび酢酸ベタメタゾンからなる群から選択されるコルチコステロイドで置き換えられ得る。
【００６９】
パッケージングおよびキット。本処方物は、単位用量バイアルまたはシリンジ中に詰められ得る。これはまた、個別の区画中にそれぞれ可溶型ステロイドおよび不溶型ステロイドとともに２区画バイアルまたはシリンジ中に詰められ得る。いくつかの実施形態において、単位用量は、１ｍＬ〜１０ｍＬの間；２ｍＬ〜８ｍＬの間；および２ｍＬ〜５ｍＬの間である。いくつかの実施形態において、単位用量は、約１ｍＬ、約２ｍＬ、約２．５ｍＬ、約３ｍＬ、約３．５ｍＬ、約４ｍＬ、約４．５ｍＬ、約５ｍＬまたは約５．５ｍＬである。前述の実施形態のいずれかにおいて、単位用量はゲル医薬組成物である。他の前述の実施形態において、単位用量は水性医薬組成物である。本開示はまた、本明細書中で開示される製剤処方および使用説明書を含むキットも提供する。
【００７０】
前出の実施形態の一部において、本医薬組成物は無菌的である。前出の実施形態の一部において、本医薬組成物は、無菌的技術を用いて調製される。例えば、本組成物の様々な構成要素は、個々に滅菌され、次いで無菌的条件下で合わせられて、滅菌医薬組成物を提供し得る。前出の実施形態の一部において、本医薬組成物は最後に滅菌される。
【００７１】
方法
本願はまた、本明細書中で開示される水性医薬組成物のいずれかによって、関節リウマチ、骨関節症、腰痛、腱炎、脊髄狭窄、椎間板ヘルニア、神経根炎および慢性の椎間板起因の疼痛に付随するものなどの炎症および／または疼痛を処置するための方法も提供する。
【００７２】
ある実施形態において、本方法は、炎症および／または疼痛がある個体を識別する工程、ならびに本明細書中で開示される水性医薬組成物のいずれかをこの個体の硬膜上腔に注射する工程を含む。本方法は、必要に応じて、個体の硬膜上腔にリドカイン、ブピバカインまたはベンゾカインなどの麻酔薬を注射する工程を含む。麻酔薬は、別々の注射で投与されてもよいし、または水性医薬組成物と合わせ、一緒に注射されてもよい。
【００７３】
別の実施形態において、本方法は、炎症および／または疼痛がある個体を識別する工程、ならびに本明細書中で開示される水性医薬組成物のいずれかをこの個体の皮膚病巣に注射する工程を含む。本方法は、必要に応じて、個体の皮膚病巣に麻酔薬を注射する工程を含む。麻酔薬は、別々の注射で投与されてもよいし、または水性医薬組成物と合わせ、一緒に注射されてもよい。
【００７４】
別の実施形態において、本方法は、炎症および／または疼痛がある個体を識別する工程、ならびに本明細書中で開示される水性医薬組成物のいずれかをこの個体の罹患関節に注射する工程を含む。本方法は、必要に応じて、個体の罹患関節に麻酔薬を注射する工程を含む。麻酔薬は、別々の注射で投与されてもよいし、または医薬組成物と合わせ、一緒に注射されてもよい。
【００７５】
いくつかの実施形態において、注射されるステロイドの用量は、ステロイドの効力に基づく。いくつかの実施形態において、単回投与で個体に投与されるコルチコステロイドの量は、２ｍｇ〜２０ｍｇの間；５ｍｇ〜１５ｍｇの間；および５ｍｇ〜１０ｍｇの間である。いくつかの実施形態において、単回投与で個体に投与されるコルチコステロイドの量は約２ｍｇ、５ｍｇ、８ｍｇ、１０ｍｇ、１５ｍｇおよび２０ｍｇである。
【００７６】
ある一定の実施形態において、デキサメタゾンの投与量は約３〜２０ｍｇ／用量であり；メチルプレドニゾロンの投与量は約２０〜１２０ｍｇ／用量であり、プレドニゾロンの投与量は約２０〜１２０ｍｇ／用量であり；トリアムシノロンアセトニドの投与量は約２０〜１２０ｍｇ／用量である。前述の投与量は、１回用量中の不溶型および可溶型コルチコステロイドの総量に相当する。
【００７７】
いくつかの実施形態においては、個体に４〜２４週間ごと；６〜２０週間ごと；または８〜１２週間ごとに１回、本医薬組成物を注射する。いくつかの実施形態においては、個体に約４週間ごと、６週間ごと、８週間ごと、１２週間ごと、１４週間ごと、１６週間ごと、１８週間ごとまたは２０週間ごとに、本医薬組成物を注射する。
【００７８】
本明細書中で開示される方法および組成物は、ヒト、イヌまたはネコなど、哺乳動物である個体を処置することにおいて有用である。本明細書中で開示される方法および組成物は、ヒトを処置することにおいて特に有用である。
【００７９】
他の用途。病巣内注射は、皮膚病巣への経皮的な医薬品の直接送達である。病巣内注射は、病巣に導入されるかまたは病巣内で実施される。皮膚は貯留槽となり、長期間にわたり送達しようとする真皮に医薬品が沈着できるようになり、その結果、全身療法の悪影響を回避するかまたは最小限に抑えながら、長期治療がもたらされる。
【００８０】
関節内注射は、関節リウマチ、乾癬性関節炎、痛風、腱炎、滑液包炎および時には骨関節症などの炎症性関節状態の処置において使用される手順である。皮下注射針は罹患関節に入れられ、そこでコルチコステロイドなどの抗炎症剤を送達する。
【００８１】
本願は、ある範囲の粘度を有する医薬組成物を開示する。粘度の選択は、一部において、個体における注射される医薬組成物の所望の位置に依存する。例えば、ある局所的な量の医薬組成物が所望される場合、粘度がより高い医薬組成物が選択され得る。あるいは、より広くカバーする医薬組成物が所望される場合、粘度がより低い医薬組成物が選択され得る。いくつかの実施形態において、本方法は、経椎間孔注射を介して医薬組成物を投与することを含み、ここで本医薬組成物は、０．７５％〜１．５％の間、１．０％〜１．５％の間または０．７５％〜１．２５％の間の増粘剤を含む。いくつかの実施形態において、本方法は、膜内（ｉｎｔｒａｌａｍｉｎａｒ）注射を介して本医薬組成物を投与することを含み、ここで本医薬組成物は、０．１％〜１．５％の間、０．１％〜１．０％の間、０．１％〜０．７５％の間、０．１％〜０．５％の間、０．１％〜０．２５％の間、０．７５％〜１．５％の間、１．０％〜１．５％の間または０．７５％〜１．２５％の間の増粘剤を含む。いくつかの実施形態において、本方法は、仙骨注射を介して本医薬組成物を投与することを含み、ここで本医薬組成物は、０．１％〜１．５％の間、０．１％〜１．０％の間、０．１％〜０．７５％の間、０．１％〜０．５％の間または０．１％〜０．２５％の間の増粘剤を含む。前出の実施形態のいくつかにおいて、増粘剤はヒアルロン酸またはその塩である。
【００８２】
注射針通過性および注射可能性。注射針通過性とは、注射可能な治療薬が、注射前のバイアルからの移動時に皮下注射針を容易に通過する能力である。注射針通過性は、引き抜き易さ、詰まるおよび起泡する傾向ならびに用量測定の正確さなどの要因を含む。注射可能性は、注射中の処方物のふるまいを指す。注射可能性は、注射に必要とされる圧力または力、流れの均一性および詰まりのなさ（すなわちシリンジ針の閉塞がない）を含む。注射針通過性（ｓｙｒｉｎｇａｂｉｌｉｔｙ）および注射可能性は、一部において、医薬組成物の粘度、注射または移動流速および針の特徴（長さおよび規格など）により影響を受ける。
【００８３】
注射可能性の所望の特徴としては、例えば、過度の力なしでの円滑で継続的な注射が挙げられる。注射においてこのようであることによって、注射を行う者が、過度の負担を負うことなくその手順にわたり継続的な制御を維持できるようになる。
【００８４】
本願は、容易に注射針通過可能および／または個体に注射可能である組成物を開示する。本願はまた、個体に本医薬組成物を注射するための方法も開示するが、ここで注射は容易であり、医薬組成物の継続的な流れを提供する。いくつかの実施形態において、本方法は、５Ｎ〜９０Ｎの間、５Ｎ〜５０Ｎの間、５０Ｎ〜１００Ｎの間、５Ｎ〜２５Ｎの間、２５Ｎ〜５０Ｎの間または１０Ｎ〜４０Ｎの間の注射力をシリンジにかけることを含む。いくつかの実施形態において、本方法は、５Ｎ未満、７Ｎ未満、１０Ｎ未満、１５Ｎ未満、１７未満、２１Ｎ未満、２７Ｎ未満、２９Ｎ未満、３３Ｎ未満、３８Ｎ未満、３９Ｎ未満、４６Ｎ未満、５９Ｎ未満、７０未満、７８Ｎ未満または９０Ｎ未満の力をシリンジにかけることを含む。いくつかの実施形態において、本方法は、約５Ｎ、約７Ｎ、約１０Ｎ、約１５Ｎ、約１７、約２１Ｎ、約２７Ｎ、約２９Ｎ、約３３Ｎ、約３８Ｎ、約３９Ｎ、約４６Ｎ、約５９Ｎ、約７０、約７８Ｎまたは約９０Ｎの力をシリンジにかけることを含む。いくつかの実施形態において、その注射力は、約０．４”／分、約０．５”／分、約０．６”／分、約０．７”／分、約０．８”／分、約０．９”／分、約１．０”／分、約１．１”／分、約１．２”／分、約１．３”／分、約１．４”／分、約１．５”／分、約１．７５”／分、約２．０”／分、約２．２５”／分または約２．３６”／分の速度での本医薬組成物の注射をもたらす。
【００８５】
前述の実施形態のいずれにおいても、シリンジは、１９、２０、２１、２２、２３、２４または２５の針規格を有する針を含む。
【００８６】
本願は、「ストリンギング（ｓｔｒｉｎｇｉｎｇ）効果」を低下させる注射のための方法を開示する。ストリンギング効果とは、個体への医薬組成物の注射が終了したときに、注射において使用された針の内径中の残存組成物がこの個体と接触するようになる現象を指す。例えば、針が標的部位から引き抜かれるとき、組成物の粘性な性質ゆえに針の内径中の残存組成物が引き出され、糸状に伸びる。針は、それが個体から出る際に、組成物を後に残し得、意図しない領域および組織を組成物に曝露する可能性がある。組成物の意図しない配置は、硬膜外注射から引き起こされるくも膜炎（ａｒａｃｈｎｏｄｉｔｉｓ）などの望ましくない影響につながり得る。一部の例において、針の引き抜き時に、標的部位に注射された組成物が広がり、伸び得、個体の意図しない領域および組織と接触するようになり得る。
【００８７】
いくつかの実施形態において、本明細書中で開示される方法および組成物は、ストリンギング効果の発生を低減させる。いくつかの実施形態において、注射部位からの引き抜き時に、本明細書中で開示される医薬組成物は針から出て個体に入らない。いくつかの実施形態において、医薬組成物は、注射力がかけられるときにのみ個体に入る。いくつかの実施形態において、本組成物は、分離または分割時にストリンギングが殆どなく、きっぱりと離れる。
【００８８】
いくつかの実施形態において、本願は、本明細書中で開示される水性医薬組成物を個体の硬膜外、病巣内、関節内または眼腔に注射する工程を含む、炎症および／または疼痛の処置を必要とする個体において炎症および／または疼痛を処置するための方法を開示し；ここで、本方法は、１）約０．４”／分、約０．５”／分、約０．６”／分、約０．７”／分、約０．８”／分、約０．９”／分、約１．０”／分、約１．１”／分、約１．２”／分、約１．３”／分、約１．４”／分、約１．５”／分、約１．７５”／分、約２．０”／分、約２．２５”／分または約２．３６”／分の速度で水性医薬組成物を注射するために、５Ｎ未満、７Ｎ未満、１０Ｎ未満、１５Ｎ未満、１７未満または２１Ｎ未満の力をかける工程；および２）４〜２４週間ごとに１回、本水性医薬組成物を注射する工程、からなる群から選択される工程のうち１以上を含む。
【００８９】
いくつかの実施形態において、本願は、本明細書中で開示される水性医薬組成物を個体の硬膜外、病巣内、関節内または眼腔に注射する工程を含む、炎症および／または疼痛の処置を必要とする個体において炎症および／または疼痛を処置するための方法を開示し、ここで本方法は、１）約０．５”／分の速度で本水性医薬組成物を注射するために２１Ｎ未満の力をかける工程；および２）４〜２４週間ごとに１回、本水性医薬組成物を注射する工程、からなる群から選択される工程のうち１以上を含む。
【００９０】
いくつかの実施形態において、本願は、表１の代表的な処方物のいずれかを個体の硬膜外、病巣内、関節内または眼腔に注射する工程を含む、炎症および／または疼痛の処置を必要とする個体において炎症および／または疼痛を処置するための方法を開示し、ここで、本方法は、１）約０．４”／分、約０．５”／分、約０．６”／分、約０．７”／分、約０．８”／分、約０．９”／分、約１．０”／分、約１．１”／分、約１．２”／分、約１．３”／分、約１．４”／分、約１．５”／分、約１．７５”／分、約２．０”／分、約２．２５”／分または約２．３６”／分の速度で本水性医薬組成物を注射するために５Ｎ未満、７Ｎ未満、１０Ｎ未満、１５Ｎ未満、１７未満または２１Ｎ未満の力をかける工程；および２）４〜２４週間ごとに１回、本水性医薬組成物を注射する工程、からなる群から選択される工程のうち１以上を含む。さらなる実施形態において、本水性医薬組成物を注射する工程は、約４週間ごと、６週間ごと、８週間ごと、１２週間ごと、１４週間ごと、１６週間ごと、１８週間ごとまたは２０週間ごとに発生する。
【００９１】
いくつかの実施形態において、本願は、表１の代表的な処方物のいずれかを個体の硬膜上腔に注射する工程を含む、炎症および／または疼痛の処置を必要とする個体において炎症および／または疼痛を処置するための方法を開示し；ここで本方法は、１）約０．５”／分の速度で本水性医薬組成物を注射するために２１Ｎ未満の力をかける工程；および２）４〜２４週間ごとに１回、本水性医薬組成物を注射する工程、からなる群から選択される工程のうち１以上を含む。さらなる実施形態において、本水性医薬組成物を注射する工程は、約４週間ごと、６週間ごと、８週間ごと、１２週間ごと、１４週間ごと、１６週間ごと、１８週間ごとまたは２０週間ごとに発生する。
【００９２】
いくつかの実施形態において、本願は、炎症および／または疼痛の処置を必要とする個体における炎症および／または疼痛の処置のための、この個体に注射される、処方物の製造における、本明細書中に記載のような水性医薬組成物の使用を開示する。
【００９３】
「および／または」という用語は、対象物のいずれか一方ならびに対象物の組み合わせを含む。例えば、「ｘおよび／またはｙ」は、「ｘまたはｙ」および「ｘおよびｙ」を含む。
【００９４】
「約」という用語は、値またはパラメーターそれ自身を含み、これを述べる。例えば、「約ｘ」は、「ｘ」それ自身を含み、これ述べる。ある一定の実施形態において、「約」という用語は、測定と関連して使用されるかまたは値、単位、定数もしくは値の範囲を修飾するために使用される場合、＋１〜１０％の変動を指す。いくつかの実施形態において、「約」という用語は、測定と関連して使用されるかまたは値、単位、定数もしくは値の範囲を修飾するために使用される場合、＋５％の変動を指す。いくつかの実施形態において、「約」という用語は、測定と関連して使用されるかまたは値、単位、定数もしくはは値の範囲を修飾するために使用される場合、＋１０％の変動を指す。
【００９５】
「の間」という用語は、値またはパラメーターそれ自身を含み、これを述べる。例えば、「ｘ〜ｙの間」は、「ｘ」および「ｙ」それ自身を含み、これを述べる。
【００９６】
前述の実施形態の任意の１つは、本明細書中で開示される１以上の他の実施形態と合わせられ得る。例えば、本明細書中で開示される様々な実施形態を組み合わせることによって、４：１の不溶型と可溶型コルチコステロイドとの比の（実施形態ａ）、酢酸デキサメタゾン／リン酸デキサメタゾンナトリウムの組み合わせ（実施形態ｂ）およびヒアルロン酸ナトリウム（実施形態ｃ）を、０．０５％ｗ／ｖおよび１．５％ｗ／ｖの量で（実施形態ｄ）含む医薬組成物が本願により提供される。別の例において、本明細書中で開示される様々な実施形態を組み合わせることによって、炎症および／または疼痛の処置を必要とする個体における炎症および／または疼痛の処置の方法（実施形態ａ）であって、４：１の不溶型と可溶型コルチコステロイドとの比の（実施形態ｂ）、酢酸デキサメタゾン／リン酸デキサメタゾンナトリウムの組み合わせ（実施形態ｃ）およびヒアルロン酸ナトリウム（実施形態ｄ）を、０．０５％ｗ／ｖおよび１．５％ｗ／ｖの量で（実施形態ｅ）含む医薬組成物を注射する工程を含む、方法が本願により提供される。
【００９７】
以下の実施例は、本願の実施形態をさらに例示する。これらの実施例は、本願の実施形態の単なる例示であるものとし、限定するものとして解釈すべきではない。
【実施例】
【００９８】
実施例１。デキサメタゾン処方物試験試料の調製。
【００９９】
この実施例では、実施例２〜４で詳述される粒径、展延性および溶解試験において使用される試験試料１〜３を記載する。
【０１００】
試験試料１〜３で使用されるヒアルロン酸ナトリウムの分子量は１．５６ＭＤａである。１５ｍＭ  ＰＢＳ（リン酸緩衝食塩水）は、次の試薬濃度を含有した：２．７５ｍｇ／ｍＬ  Ｎａ２ＨＰＯ４−７Ｈ２Ｏ；０．６５ｍｇ／ｍＬ  ＮａＨ２ＰＯ４−Ｈ２Ｏ；７．１５ｍｇ／ｍＬ  ＮａＣｌ。試料の総体積は３ｍＬである。
【表Ａ１】
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【０１０１】
１５ｍＭ  ＰＢＳをヒアルロン酸ナトリウム（１．０％ｗ／ｖ、分子量：１．５６ＭＤａ）、リン酸デキサメタゾンナトリウム（２ｍｇ）および酢酸デキサメタゾン（８ｍｇ）と合わせて、３ｍＬ体積とした。この混合物を室温で数時間撹拌して、ヒアルロン酸ナトリウムを水和させた。得られた組成物はゲル状の稠度を有し、酢酸デキサメタゾン粒子の縣濁液を含有していた。試験試料１はヒアルロン酸ナトリウムを全く含有せず、試験試料３は、試験試料２と同様に調製した。
【０１０２】
実施例２。光学顕微鏡による粒径分析。
【０１０３】
この実施例は、光学顕微鏡による分散相の粒径試験を記載する。
【０１０４】
光学顕微鏡によって、実施例１に記載の試験試料１〜３および下記に記載の市販製品１〜３の試料を評価した。
【表Ｂ２】
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【０１０５】
１滴の試験試料または市販製品試料を清浄なガラススライド上に置き、カバーガラスで覆った。試料スライドを顕微鏡のステージ上に移し、４０Ｘの拡大率で観察した。代表的な顕微鏡視野の写真を撮影した。Ｉｍａｇｅ  Ｊコンピュータプログラムを用いて、顕微鏡視野（ｆｉｌｅｄ）から５０個の個々の粒子のサイズを測定した。注記：Ｉｍａｇｅ  Ｊコンピュータプログラムの粒径の正確さは、１０ミクロンの名目粒径を有する較正／標準ホウケイ酸ガラスミクロスフェアを用いて確認した。５０個の粒子の平均サイズおよび標準偏差を計算し、粒径範囲を決定した。この粒径データを用いてサイズ分布曲線を作成した。凝集生成などの任意の他の所見も各試料について報告した。
【０１０６】
試験試料１〜３および市販製品１〜３のグラフ形式の粒径分布を図１Ａ〜１Ｆでそれぞれ提供する。試験試料および市販製品の顕微鏡写真を図２で示す。下記の表２および３は、評価した全試料の粒子のそれぞれについての測定の詳細を提供する。
【表２−１】
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【表２−２】
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【表３−１】
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【表３−２】
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【０１０７】
実施例３。展延性試験。
【０１０８】
この実施例は、Ｗｅｂｒｉｌ  Ｃｏｔｔｏｎ  Ｐａｄｄｉｎｇを用いた試験試料１〜３の展延性試験を記載する。この試験で使用した試験試料１〜３は実施例１に記載されている。
【表Ｃ】
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【０１０９】
Ｗｅｂｒｉｌ（登録商標）Ｃｏｔｔｏｎ  Ｕｎｄｅｒｃａｓｔ  Ｐａｄｄｉｎｇをロールから５２ｘ３８ｍｍの大きさに裁断した。綿パディングをＴｅｅｊｅｔ（登録商標）水感受性スプレーカード（ｓｐｒａｙ  ｃａｒｄ）の上に置いた。水感受性カードとともに綿パディングをペトリ皿に置いて蓋を閉じ、ラベルを付した。典型的な実験設定は図３で示す。最低の高さからシリンジ（いずれの針も装着されていない）を用いて綿パディング上に約１００μＬの各試料を置いた。デジタル式のキャリパーを用いて１分、３分、５分、１０分、１５分、３０分および４５分の時点で綿パッド上の湿潤ゾーンの大きさを測定し、様々な時間間隔での湿潤ゾーンの表面積を計算した。室温で各試料について三つ組みでこの実験を行った。結果を図４でまとめる。各時点で、ヒアルロン酸ナトリウムの濃度が高い試料ほど、湿潤ゾーンの表面積が小さかった。例えば、試験試料を綿パッドに適用してから４５分後、試験試料１（ヒアルロン酸ナトリウムなし）、２（１．０％ｗ／ｖヒアルロン酸ナトリウム）および３（１．５％ｗ／ｖヒアルロン酸ナトリウム）の湿潤ゾーンはそれぞれ２２９ｍｍ２、１４５ｍｍ２および１００ｍｍ２であった。
【０１１０】
水感受性スプレーカードにおける黄色から青色への変色についての時間の長さも書き留めた。試験試料の適用からカード上に青色が現れるまでの時間は、各試料が綿パッドの表面からその底部まで移動するのに要する時間に相当する。試験試料１（ヒアルロン酸ナトリウムなし）、２（１．０％ｗ／ｖ  ヒアルロン酸ナトリウム）および３（１．５％ｗ／ｖ  ヒアルロン酸ナトリウム）についての鉛直方向の移動時間は、それぞれ１分、３分および１０分である。図５は、三つ組みでの３種類の試験試料の写真を示し、鉛直方向の移動時間をまとめる。この結果から、試験試料の鉛直方向の移動時間はヒアルロン酸ナトリウムの濃度が高いほど増加することが示唆される。
【０１１１】
実施例４。デキサメタゾンのインビトロ溶解試験。
【０１１２】
この実施例は、ＵＳＰ溶出試験器（Ｄｉｓｓｏｌｕｔｉｏｎ  Ａｐｐａｒａｔｕｓ）を用いた試験試料１〜３におけるデキサメタゾンについてのインビトロ溶解試験を記載する。この試験で使用される試験試料１〜３は実施例１に記載されている。
【表Ｄ】
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【０１１３】
約２００ｍＬの精製水を溶解容器に移し、温度を３７℃にした。約１グラムの試験試料を試料ホルダーに移し、溶解容器の底部に置いた。パドル付きの２型ＵＳＰ溶出試験器を用いて試験を行った。典型的な溶解設定を図６で示す。媒体を２５ｒｐｍで撹拌し、１０分、２０分、３０分、１時間、２時間、４時間、６時間および２４時間の時点で３ｍＬ試料を引き抜いた。各試料採取後、３ｍＬの精製水を溶解容器に代わりに入れた。ＨＰＬＣ法によってリン酸デキサメタゾンナトリウムおよび酢酸デキサメタゾンの量について試料を分析した。注記：上記方法は、リン酸デキサメタゾンナトリウム注射ＵＳＰのアッセイ方法に基づいており、リン酸デキサメタゾンナトリウムおよび酢酸デキサメタゾンの同時評価のための改変を行った。２４時間の時点で溶解した薬物の量を１００％表示量と同等であると考えて、リン酸デキサメタゾンナトリウムおよび酢酸デキサメタゾンについての溶解プロファイルのグラフを作成した。図７は、溶解したリン酸デキサメタゾンナトリウム（７Ａ）および酢酸デキサメタゾン（７Ｂ）の％のプロットを、試験試料１〜３のそれぞれにおいて時間の関数として示す。
【０１１４】
１０分の時点の測定内で、試験試料１（ヒアルロン酸ナトリウムなし）中のリン酸デキサメタゾンナトリウムの実質的に全てが溶解している。１時間の時点で、試験試料２（１．０％ｗ／ｖのヒアルロン酸ナトリウム）中のおよそ７８％の薬物および試験試料３（１．５％ｗ／ｖのヒアルロン酸ナトリウム）中のおよそ４２％の薬物が溶解している。２時間の時点で、試験試料２中の薬物の全ておよび試験試料３中の薬物のおよそ７２％が溶解している。
【０１１５】
酢酸デキサメタゾンの溶解は、より可溶性が高い形態のこの薬物よりも多くの時間を要する。１時間の時点で、処方物中にヒアルロン酸ナトリウムが存在しない場合（試験試料１）、およそ６８％の酢酸デキサメタゾンが溶解している。１時間の時点で、試験試料２（１．０％ｗ／ｖのヒアルロン酸ナトリウム）中のおよそ６２％の薬物および試験試料３（１．５％ｗ／ｖのヒアルロン酸ナトリウム）中のおよそ２０％の薬物が溶解している。２時間の時点で、試験試料１中の７８％の薬物、試験試料２中の７２％の薬物および試験試料３中のおよそ５４％の薬物が溶解している。
【０１１６】
これらの結果から、ヒアルロン酸ナトリウムの量が多くなるほど、リン酸デキサメタゾンナトリウムまたは酢酸デキサメタゾンのいずれの溶解時間も長くなることが示唆される。
【０１１７】
実施例５。ヒアルロン酸ナトリウム分子量および濃度の関数としての処方物。
【０１１８】
この実施例では、ヒアルロン酸ナトリウムの分子量および濃度を変動させることの効果を調べる。これは、調製された処方物の、ｐＨおよび浸透圧プロファイルおよび遠心分離所見および押出力測定を提供する。
【０１１９】
処方物。１５ｍＭ  ＰＢＳ溶液（３．１１ｍｇ／ｍＬ  Ｎａ２ＨＰＯ４−７Ｈ２Ｏ；０．４７ｍｇ／ｍＬ  ＮａＨ２ＰＯ４−Ｈ２Ｏ；および６．７ｍｇ／ｍＬ  ＮａＣｌ）；２ｍｇリン酸デキサメタゾンナトリウム；８ｍｇ酢酸デキサメタゾン；およびヒアルロン酸ナトリウムを用いて９種類の処方物を調製した。各処方物の総体積は３ｍＬであった。９種類の各処方物は、表４〜６で要約されるように、ヒアルロン酸ナトリウムの濃度および分子量が異なる。増粘剤の３種類の分子量を調べた：７１１ｋＤａのＭＷ１、８８０ｋＤａのＭＷ２および２，６５０ｋＤａのＭＷ３。各分子量、ＭＷ１〜ＭＷ３について、３種類の異なるヒアルロン酸ナトリウム濃度を使用した。９種類の各処方物についての濃度ならびに測定ｐＨおよび浸透圧を、表４〜６でＭＷ１〜ＭＷ３についてまとめる。
【表４】
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【表５】
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【表６】
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【０１２０】
遠心分離所見。９種類の各試料処方物を試験管に入れ、３５００ｒｐｍで遠心分離した。６０分および９０分の時点で試料の観察を行った。下記表７でまとめる。
【表７】
2016510329.tif 000016
【０１２１】
押出力測定。記載の９種類の各処方物について２種類の試験速度、２．３６”／分および０．５”／分で必要とされる押出力を測定した。力の測定を表８でまとめる。各分子量で、この試験速度を達成するために必要とされる力の量は、ヒアルロン酸ナトリウムの濃度上昇の関数として増加した。
【表８】
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【０１２２】
実施例６。１．５６ＭＤａヒアルロン酸ナトリウム濃度の関数としての処方物。
【０１２３】
この実施例は、１．５６ＭＤａの分子量を有するヒアルロン酸ナトリウムの濃度を変動させることの効果を調べる。これは、調製した処方物のｐＨおよび浸透圧プロファイルおよび遠心所見および押出力測定を提供する。
【０１２４】
１５ｍＭ  ＰＢＳ溶液（２．７５ｍｇ／ｍＬ  Ｎａ２ＨＰＯ４−７Ｈ２Ｏ；０．６５ｍｇ／ｍＬ  ＮａＨ２ＰＯ４−Ｈ２Ｏ；７．１５ｍｇ／ｍＬ  ＮａＣｌ）；２ｍｇリン酸デキサメタゾンナトリウム；８ｍｇ酢酸デキサメタゾン；およびヒアルロン酸ナトリウムを使用して、７種類の処方物を調製し、３ｍＬ体積とした。各処方物の総体積は３ｍＬであった。７種類の各処方物は、ヒアルロン酸ナトリウム（分子量１．５６ＭＤａ）の濃度が異なった。７種類の濃度の増粘剤を調べた：０．１％ｗ／ｖ、０．２５％ｗ／ｖ、０．５％ｗ／ｖ、０．７５％ｗ／ｖ、１．０％ｗ／ｖ、１．２５％ｗ／ｖおよび１．５％ｗ／ｖ。７種類の各処方物についての測定ｐＨおよび浸透圧を表９および１０でまとめる。
【表９】
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【表１０】
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【０１２５】
遠心分離所見。７種類の各試料処方物を試験管に入れ、室温にて３５００ｒｐｍで遠心した。３０分、９０分、１８０分、２７０分および３６０分の時点で試料の観察を行った。表１１でまとめる。９０分および３６０分の時点で試験管の写真を撮影した。これらを図１０および１１で示す。
【表１１】
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【０１２６】
押出力測定。記載の７種類の各処方物について、試験速度０．５”／分で必要な押出力を測定した。ヒアルロン酸ナトリウム濃度が上昇すると、この試験速度を達成するのに必要とされる押出力の量が増加した。力の測定を表１２でまとめる。
【表１２】
2016510329.tif 000021
【０１２７】
実施例７。処方物の物理的特性に対する計算推定値。
【０１２８】
粒径および粘度の関数として様々な物理的特性を計算するために、ストークスの法則を使用した。
ストークスの法則：Ｖ＝ｇｄ２（ρｐ−ρｆ）／１８η
Ｖ＝ｃｍ／ｓでの速度
ｇ＝ｃｍ／ｓ２での重力加速度
ｄ＝ｃｍでの球体粒子の直径
ρｐ＝ｇ／ｃｍ３での粒子の密度
ρｆ＝ｇ／ｃｍ３での縣濁媒体の密度
η＝ポアズ（ｇ／ｃｍ−ｓ）での縣濁媒体の粘度
【０１２９】
下記でまとめるパラメーターに基づいて、２年間で１ｍｍと等しいまたはそれより低い速度で沈殿するような、粒径８μｍおよび５μｍにについての推定最小ゼロせん断粘度を下記でまとめる。
【表Ｅ】
2016510329.tif 000022
【０１３０】
３種類の分子量の増粘剤を調べた：７１１ｋＤａのＭＷ１、８８０ｋＤａのＭＷ２および２，６５０ｋＤａのＭＷ３。各分子量ＭＷ１〜ＭＷ３について、３種類の異なる濃度のヒアルロン酸ナトリウムを使用した。実施例５の表４〜６でＭＷ１〜ＭＷ３について９種類の処方物をまとめており、その予想される沈殿速度を表１３〜１５でまとめる。
【表１３】
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【表１４】
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【表１５】
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【０１３１】
図８は、様々な試料について計算したときの粘度とせん断力との間の関係を示す。この結果から、試料に適用されるせん断が増加すると、測定される粘度が低下することが示され、高粘度試料は比較的注射し易いことが示唆される。
【０１３２】
実施例８。処方物の物理的特性についての計算推定値。
【０１３３】
様々な物理的特性を計算するために、ストークスの法則を使用した。
【０１３４】
下記でまとめるパラメーターに基づいて、２年間で１ｍｍと等しいかまたはそれより低い速度で沈殿するような、粒径８μｍおよび５μｍについての推定最小ゼロせん断粘度を下記でまとめる。
【表Ｆ】
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【０１３５】
１．５６ＭＤａの分子量を有するヒアルロン酸ナトリウムの様々な濃度を調べた。７種類の濃度の増粘剤を調べた：０．１％ｗ／ｖ、０．２５％ｗ／ｖ、０．５％ｗ／ｖ、０．７５％ｗ／ｖ、１．０％ｗ／ｖ、１．２５％ｗ／ｖおよび１．５％ｗ／ｖ。７種類の処方物は表９および１０でまとめ、実施例６で記載しており、予想沈殿速度は表１６〜２２でまとめる。
【表１６】
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【表１７】
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【表１８】
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【表１９】
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【表２０】
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【表２１】
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【表２２】
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【０１３６】
図９は、様々な処方物について計算した場合の、粘度とせん断力との間の関係をヒアルロン酸ナトリウム濃度（ＭＷ１．５６ＭＤａ）の関数として示す。この結果から、試料に適用されるせん断が増加すると、測定される粘度が低下することが示され、高粘度試料は比較的注射し易いことが示唆される。
【図１ＡＢ】
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【図１ＣＤ】
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【図１ＥＦ】
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【図４】
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【図７】
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【図８】
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【図９】
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【図１０】
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【図１１】
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【図２】
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【図３】
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【図５】
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【図６】
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【国際調査報告】
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