(57)【要約】本発明は一般式（１）2016523281.tif 000045［式中、ＴはＳ、ＳＯ又はＳＯ２であり、かつ、Ｒは水素原子又はＣＯ−Ｒ’であって、Ｒ’は非置換又は置換されたアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリールである］により特徴付けられる、蠕虫による感染症の治療方法において使用するための化合物に関するものである。
2016523281.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
一般式（Ａ）
【化１】
2016523281.tif 000037
［式中、Ｒ１ｎのｎは０、１、２、３、４又は５であり、かつ、
Ｒ１は、それぞれその他のＲ１とは独立して、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ２ａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ２ａ２、−Ｃ（＝Ｏ）ＳＲ２ａ、−Ｃ（＝Ｓ）ＯＲ２ａ、−Ｃ（ＮＨ）ＮＲ２ａ２、−ＣＮ４Ｈ２、−ＮＲ２ａ２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ２ａ、−Ｃ（＝Ｓ）Ｒ２ａ、−ＯＲ２ａ、−ＳＲ２ａ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＳＣＦ３、−ＳＯＣＦ３、−ＳＯ２ＣＦ３、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ又は−Ｉであって、Ｒ２ａは、それぞれその他のＲ２ａとは独立して、水素原子又は炭素数１〜４のアルキルであり、かつ、
Ｒは水素原子又はＣＯ−Ｒ’
（式中、Ｒ’は
−非置換又は置換された炭素数１〜１０のアルキル、非置換又は置換された炭素数２〜１０のアルケニル、非置換又は置換された炭素数２〜１０のアルキニル、非置換又は置換された炭素数３〜８のシクロアルキル、非置換又は置換された炭素数１〜１０のアルコキシ、非置換又は置換された炭素数３〜８のシクロアルコキシ、
−非置換又は置換された炭素数６〜１４のアリール、
−非置換又は置換された５〜１０員環ヘテロアリール（式中、１〜４個の環原子は、独立して、窒素、酸素、又は硫黄から選択される）、
−非置換又は置換された５〜１０員環ヘテロ脂環式環（式中、１〜３個の環原子は、独立して、窒素、酸素、又は硫黄から選択される）、
−−ＯＲ２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ２、−ＣＯ（Ｏ）Ｒ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ２Ｒ３、−ＮＲ２Ｒ３、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ２、−Ｓ（Ｏ）２ＯＲ２、及び−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ２Ｒ３（式中、Ｒ２及びＲ３は、独立して、水素原子、非置換の炭素数１〜４のアルキル、及び炭素数１〜４のアルコキシで置換された炭素数１〜４のアルキルからなる群から選択される）である）である。］
により特徴付けられる、蠕虫による感染症の治療方法において使用するための、又は、
植物蠕虫を抑制する方法において使用するための化合物。
【請求項２】
一般式（１）
【化２】
2016523281.tif 000038
［式中、ＴはＳ、ＳＯ又はＳＯ２であり、かつ、
Ｒは水素又はＣＯ−Ｒ’ 
（式中、Ｒ’は
−非置換又は置換された炭素数１〜１０のアルキル、非置換又は置換された炭素数２〜１０のアルケニル、非置換又は置換された炭素数２〜１０のアルキニル、非置換又は置換された炭素数３〜８のシクロアルキル、非置換又は置換された炭素数１〜１０のアルコキシ、非置換又は置換された炭素数３〜８のシクロアルコキシ、
−非置換又は置換された炭素数６〜１４のアリール、
−非置換又は置換された５〜１０員環ヘテロアリール（式中、１〜４個の環原子は、独立して、窒素、酸素、又は硫黄から選択される）、
−非置換又は置換された５〜１０員環ヘテロ脂環式環（式中、１〜３個の環原子は、独立して、窒素、酸素、又は硫黄から選択される）、
−−ＯＲ２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１、−ＣＯ（Ｏ）Ｒ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ２Ｒ３、−ＮＲ２Ｒ３、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ２、−Ｓ（Ｏ）２ＯＲ２、及び−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ２Ｒ３（式中、Ｒ２及びＲ３は独立して、水素原子、非置換の炭素数１〜４のアルキル、及び炭素数１〜４のアルコキシで置換された炭素数１〜４のアルキルからなる群から選択される）である）である。］
により特徴付けられる、蠕虫による感染症の治療方法において使用するための、又は、
植物蠕虫を抑制する方法において使用するための、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ｒ’は
−炭素数１〜４のアルキル、
−非置換又は置換された炭素数６〜１４のアリール、
−非置換又は置換された５〜１０員環ヘテロアリールであって、式中の１〜４個の環原子は窒素、酸素、又は硫黄から独立して選択される、
から選択される、請求項１又は２に記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ’は
【化３】
2016523281.tif 000039
［式中、ｎは０、１、２、３又は４であり、かつ、
Ｒ４は、それぞれその他とは独立して、ＣＯＯＲ５、ＣＯＮＲ５２、Ｃ（ＮＨ）ＮＲ５２、ＣＮ４Ｈ２、ＮＲ５２、ＣＯＲ５、ＯＲ５、ＣＦ３、ＯＣＦ３、ＳＣＦ３、ＳＯＣＦ３、ＳＯ２ＣＦ３、ＣＮ、ＮＯ２、Ｆ、Ｃｌ又はＢｒであり、
Ｒ５はそれぞれその他とは独立して、水素原子又は炭素数１〜４のアルキルである。］
から選択されるメチル又はアリール又はヘテロアリールである、請求項３に記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ’は
【化４】
2016523281.tif 000040
［式中、ｎは１であり、かつ、Ｒ４はＣＦ３、ＯＣＦ３、ＳＣＦ３、ＳＯＣＦ３、又はＳＯ２ＣＦ３である。］
から選択される、請求項４に記載の化合物。
【請求項６】
Ｒ’は
−メチル、
−４−（トリフルオロメチルスルファニル）フェニル、
−４−（トリフルオロメチルスルフィニル）フェニル、又は、
−４−（トリフルオロメチルスルフォニル）フェニル
から選択される、請求項１又は２に記載の化合物。
【請求項７】
以下のａ〜ｎ
［ａ．Ｎ−（１−シアノ−２−ヒドロキシ−１−メチル−エチル）−４−（トリフルオロメチルスルファニル）ベンズアミド；
ｂ．Ｎ−（１−シアノ−２−ヒドロキシ−１−メチル−エチル）−４−（トリフルオロメチルスルフィニル）ベンズアミド
ｃ．Ｎ−（１−シアノ−２−ヒドロキシ−１−メチル−エチル）−４−（トリフルオロメチルスルフォニル）ベンズアミド
ｄ．［２−シアノ−２−［［４−（トリフルオロメチルスルファニル）ベンゾイル］アミノ］プロピル］４−（トリフルオロメチルスルファニル）ベンゾエート
ｅ．［２−シアノ−２−［［４−（トリフルオロメチルスルファニル）ベンゾイル］アミノ］プロピル］アセテート
ｆ．Ｎ−（２−シアノ−１−ヒドロキシプロパン−２−イル）−４−（トリフルオロメトキシ）ベンズアミド
ｇ．Ｎ−（２−シアノ−１−ヒドロキシプロパン−２−イル）−４−（トリフルオロメチル）ベンズアミド
ｈ．Ｎ−（２−シアノ−１−ヒドロキシプロパン−２−イル）−４−（メチルチオ）ベンズアミド
ｉ．Ｎ−（２−シアノ−１−ヒドロキシプロパン−２−イル）−４−フルオロベンズアミド
ｊ．４−クロロ−Ｎ−（２−シアノ−１−ヒドロキシプロパン−２−イル）ベンズアミド
ｋ．４−ブロモ−Ｎ−（２−シアノ−１−ヒドロキシプロパン−２−イル）ベンズアミド
ｌ．Ｎ−（２−シアノ−１−ヒドロキシプロパン−２−イル）−４−ヨードベンズアミド
ｍ．２−シアノ−２−（４−（（トリフルオロメチル）チオ）ベンズアミド）プロピルベンゾエート
ｎ．２−シアノ−２−（４−（（トリフルオロメチル）チオ）ベンズアミド）プロピルプロピオレート］
から選択される、蠕虫による感染症の治療方法において使用するための、請求項１又は２に記載の化合物。
【請求項８】
一般式（Ｂ）
【化５】
2016523281.tif 000041
［式中、Ｒ１ｎのｎは０、１、２、３、４又は５であり、かつ、
Ｒ１は、それぞれその他のＲ１とは独立して、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ２ａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ２ａ２、−Ｃ（＝Ｏ）ＳＲ２ａ、−Ｃ（＝Ｓ）ＯＲ２ａ、−Ｃ（ＮＨ）ＮＲ２ａ２、−ＣＮ４Ｈ２、−ＮＲ２ａ２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ２ａ、−Ｃ（＝Ｓ）Ｒ２ａ、−ＯＲ２ａ、−ＳＲ２ａ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＳＣＦ３、−ＳＯＣＦ３、−ＳＯ２ＣＦ３、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ又は−Ｉであって、Ｒ２ａは、それぞれその他のＲ２ａとは独立して、水素原子又は炭素数１〜４のアルキルであり、かつ、
式中、Ｒ’は
−非置換又は置換された炭素数１〜１０のアルキル、非置換又は置換された炭素数２〜１０のアルケニル、非置換又は置換された炭素数２〜１０のアルキニル、非置換又は置換された炭素数３〜８のシクロアルキル、非置換又は置換された炭素数１〜１０のアルコキシ、非置換又は置換された炭素数３〜８のシクロアルコキシ、
−非置換又は置換された炭素数６〜１４のアリール、
−非置換又は置換された５〜１０員環ヘテロアリール（式中、１〜４個の環原子は、独立して、窒素、酸素、又は硫黄から選択される）、
−非置換又は置換された５〜１０員環ヘテロ脂環式環（式中、１〜３個の環原子は、独立して、窒素、酸素、又は硫黄から選択される）、
−−ＯＲ２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１、−ＣＯ（Ｏ）Ｒ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ２Ｒ３、−ＮＲ２Ｒ３、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ２、−Ｓ（Ｏ）２ＯＲ２、及び−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ２Ｒ３（式中、Ｒ２及びＲ３は、独立して、水素原子、非置換の炭素数１〜４のアルキル、及び炭素数１〜４のアルコキシで置換された炭素数１〜４のアルキルからなる群から選択される）である。］
により特徴付けられる化合物。
【請求項９】
一般式（２）
【化６】
2016523281.tif 000042
［式中、ＴはＳ、ＳＯ又はＳＯ２であり、かつ、
式中、Ｒ’は
−非置換又は置換された炭素数１〜１０のアルキル、非置換又は置換された炭素数２〜１０のアルケニル、非置換又は置換された炭素数２〜１０のアルキニル、非置換又は置換された炭素数３〜８のシクロアルキル、非置換又は置換された炭素数１〜１０のアルコキシ、非置換又は置換された炭素数３〜８のシクロアルコキシ、
−非置換又は置換された炭素数６〜１４のアリール、
−非置換又は置換された５〜１０員環ヘテロアリール（式中、１〜４個の環原子は、独立して、窒素、酸素、又は硫黄から選択される）、
−非置換又は置換された５〜１０員環ヘテロ脂環式環（式中、１〜３個の環原子は、独立して、窒素、酸素、又は硫黄から選択される）、
−−ＯＲ２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１、−ＣＯ（Ｏ）Ｒ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ２Ｒ３、−ＮＲ２Ｒ３、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ２、−Ｓ（Ｏ）２ＯＲ２、及び−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ２Ｒ３（式中、Ｒ２及びＲ３は独立して、水素原子、非置換の炭素数１〜４のアルキル、及び炭素数１〜４のアルコキシで置換された炭素数１〜４のアルキルからなる群から選択される）である。］
により特徴付けられる、請求項８に記載の化合物。
【請求項１０】
Ｒ’は
−非置換又は置換された炭素数６〜１４のアリール。
−非置換又は置換された５〜１０員環ヘテロアリール（式中、１〜４個の環原子は、独立して、窒素、酸素、又は硫黄から選択される）、
から選択される、請求項８又は９に記載の化合物。
【請求項１１】
Ｒ’は
【化７】
2016523281.tif 000043
［式中、ｎは０、１、２、３又は４であり、かつ、
Ｒ４は、それぞれその他とは独立して、ＣＯＯＲ５、ＣＯＮＲ５２、Ｃ（ＮＨ）ＮＲ５２、ＣＮ４Ｈ２、ＮＲ５２、ＣＯＲ５、ＯＲ５、ＣＦ３、ＯＣＦ３、ＳＣＦ３、ＳＯＣＦ３、ＳＯ２ＣＦ３、ＣＮ、ＮＯ２、Ｆ、Ｃｌ又はＢｒであり、
Ｒ５はそれぞれその他とは独立して、水素原子又は炭素数１〜４のアルキルである。］
からなる群から選択されるメチル又はアリール又はヘテロアリールである、請求項１０に記載の化合物。
【請求項１２】
Ｒ’は
【化８】
2016523281.tif 000044
［式中、ｎは１であり、かつ、Ｒ４はＣＦ３、ＯＣＦ３、ＳＣＦ３、ＳＯＣＦ３又はＳＯ２ＣＦ３である。］
からなる群から選択される、請求項１１に記載の化合物。
【請求項１３】
Ｒ’は
−メチル、
−４−（トリフルオロメチルスルファニル）フェニル、
−４−（トリフルオロメチルスルフィニル）フェニル、又は、
−４−（トリフルオロメチルスルフォニル）フェニル
から選択される、請求項８又は９に記載の化合物。
【請求項１４】
エチル部分のＣ１炭素原子がＳ体である、請求項１〜１３のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１５】
具体的にはエチル部分のＣ１炭素原子がＳ体である、疾患の治療方法において使用するための請求項８〜１４のいずれか１項に記載の化合物。
【発明の詳細な説明】
【背景技術】
【０００１】
寄生生物は、生産性の低下、成長率の制限及び死によって世界中の農業に著しい経済的損失をもたらす。いくつかの評価によれば、寄生生物によって生ずる畜産業への財政被害は毎年何百億ドルのオーダーである。生産性の低下は畜産業に影響を与えるだけでなく、地球規模の食料生産にも相当な影響を与える。さらに、この１０年間駆虫薬が発見され市場で販売されたにもかかわらず、寄生虫の問題は存続しており、そしてほとんどの種類の駆虫薬に対しての多剤耐性が広がっている。新しい種類の駆虫薬の開発は重要な課題である。家畜の寄生虫のために開発されたどんな駆虫薬であっても、ヒト及び犬や猫や馬のようなペットを含む他の動物の寄生虫に対しても応用性を有するだろう。地球上の人口の６分の１が少なくとも１種類の寄生蠕虫（ｐａｒａｓｉｔｉｃ  ｈｅｌｍｉｎｔｈ）に慢性的に冒されており、そして（障害調整生存年数（ＤＡＬＹ）中での）社会経済的負担はがん及び糖尿病の負担よりも大きい。ビルハルツ住血吸虫（Ｓｃｈｉｓｔｏｓｏｍａ ｈａｅｍａｔｏｂｉｕｍ）、タイ肝吸虫（Ｏｐｉｓｔｈｏｒｃｈｉｓ ｖｉｖｅｒｒｉｎｉ）及び肝吸虫（Ｃｌｏｎｏｒｃｈｉｓ ｓｉｎｅｎｓｉｓ）のようないくつかの蠕虫は人間に悪性の癌を引き起こす。
【０００２】
近年、アミノ−アセトニトリル誘導体（ＡＡＤｓ、特許文献１を参照）と呼ばれる新しい種類の合成駆虫薬が、感染した羊の治療用のＺｏｌｖｉｘという商品名で商業的に開発された。
【０００３】
モネパンテル（ＡＡＤ  １５６６）
【化１】
2016523281.tif 000003
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００４】
【特許文献１】国際公開第２００５／０４４７８４号
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００５】
ＡＡＤｓと、特定のアセチルコリン受容体（ｎＡＣｈＲ）サブユニットとの相互作用が提案されているが、該物質の作用の詳細な方法はまだ知られていない。このターゲットは線虫内にのみ存在してほ乳類内には存在せず、新しい種類の殺線虫薬の開発と関連付けられる。モネパンテルに対する感度が減少した捻転胃虫（Ｈａｅｍｏｎｃｈｕｓ ｃｏｎｔｏｒｔｕｓ）変異体が近年新規のｉｎ  ｖｉｔｒｏ  ｓｅｌｅｃｔｉｏｎ法を用いて特定された。この結果は将来モネパンテルへの耐性が生じるかもしれないと示唆している。
【０００６】
上記の技術水準に照らして、本発明の目的は、人間及び家畜の寄生線虫を抑制する新規化合物を提供することである。
【課題を解決するための手段】
【０００７】
この目的は独立請求項の内容によって達成される。
【０００８】
本発明はモネパンテルより小さい構造類似体である新規ＡＡＤ誘導体の可能性の調査の過程で製造された。殺線虫薬の候補としてのこれらの化合物の可能性を評価するために、捻転胃虫で評価が行われた。最も経済的に重要な家畜への寄生線虫の種（エンチュウ目；クレードＶ）に比較的密接に関わっていることはほぼ間違いないので、この線虫は理想的である。
【０００９】
本発明の第１の観点によれば、化合物は蠕虫感染症の治療方法において使用するために提供される。該化合物は、一般式（Ａ）
【化２】
2016523281.tif 000004
［式中、Ｒ１ｎのｎは０、１、２、３、４又は５であり、かつ、
Ｒ１は、それぞれその他のＲ１とは独立して、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ２ａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ２ａ２、−Ｃ（＝Ｏ）ＳＲ２ａ、−Ｃ（＝Ｓ）ＯＲ２ａ、−Ｃ（ＮＨ）ＮＲ２ａ２、−ＣＮ４Ｈ２、−ＮＲ２ａ２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ２ａ、−Ｃ（＝Ｓ）Ｒ２ａ、−ＯＲ２ａ、−ＳＲ２ａ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＳＣＦ３、−ＳＯＣＦ３、−ＳＯ２ＣＦ３、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ又は−Ｉであって、Ｒ２ａは、それぞれその他のＲ２ａとは独立して、水素原子又は炭素数１〜４のアルキルであり、かつ、
Ｒは水素原子又はＣＯ−Ｒ’
（式中、Ｒ’は
−非置換又は置換された炭素数１〜１０のアルキル、非置換又は置換された炭素数２〜１０のアルケニル、非置換又は置換された炭素数２〜１０のアルキニル、非置換又は置換された炭素数３〜８のシクロアルキル、非置換又は置換された炭素数１〜１０のアルコキシ、非置換又は置換された炭素数３〜８のシクロアルコキシ、
−非置換又は置換された炭素数６〜１４のアリール、
−非置換又は置換された５〜１０員環ヘテロアリール（式中、１〜４個の環原子は、独立して、窒素、酸素、又は硫黄から選択される）、
−非置換又は置換された５〜１０員環ヘテロ脂環式環（式中、１〜３個の環原子は、独立して、窒素、酸素、又は硫黄から選択される）、
−−ＯＲ２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ２、−ＣＯ（Ｏ）Ｒ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ２Ｒ３、−ＮＲ２Ｒ３、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ２、−Ｓ（Ｏ）２ＯＲ２、及び−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ２Ｒ３（式中、Ｒ２及びＲ３は、独立して、水素原子、非置換の炭素数１〜４のアルキル、及び炭素数１〜４のアルコキシで置換された炭素数１〜４のアルキルからなる群から選択される）である）である。］
により特徴付けられる。
【００１０】
第１の観点の副次的観点によれば、化合物は蠕虫感染症の治療方法において使用するために提供される。該化合物は、一般式（１）
【化３】
2016523281.tif 000005
［式中、ＴはＳ、ＳＯ又はＳＯ２であり、かつ、
Ｒは水素又はＣＯ−Ｒ’ 
（式中、Ｒ’は
−非置換又は置換された炭素数１〜１０のアルキル、非置換又は置換された炭素数２〜１０のアルケニル、非置換又は置換された炭素数２〜１０のアルキニル、非置換又は置換された炭素数３〜８のシクロアルキル、非置換又は置換された炭素数１〜１０のアルコキシ、非置換又は置換された炭素数３〜８のシクロアルコキシ、
−非置換又は置換された炭素数６〜１４のアリール、
−非置換又は置換された５〜１０員環ヘテロアリール（式中、１〜４個の環原子は、独立して、窒素、酸素、又は硫黄から選択される）、
−非置換又は置換された５〜１０員環ヘテロ脂環式環（式中、１〜３個の環原子は、独立して、窒素、酸素、又は硫黄から選択される）、
−−ＯＲ２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ２、−ＣＯ（Ｏ）Ｒ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ２Ｒ３、−ＮＲ２Ｒ３、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ２、−Ｓ（Ｏ）２ＯＲ２、及び−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ２Ｒ３（式中、Ｒ２及びＲ３は独立して、水素原子、非置換の炭素数１〜４のアルキル、及び炭素数１〜４のアルコキシで置換された炭素数１〜４のアルキルからなる群から選択される）である）である。］
により特徴付けられる化合物である。
【図面の簡単な説明】
【００１１】
【図１】連続しない４日間で行われた実験での、試験化合物のａｈｐＯＨ及びａｈｐＯＨ１の存在下での捻転胃虫のＬ３幼虫の成長を示す。７日間の培養後に数えられたＬ３の数が表示されている。エラーバーは±１の標準偏差を表す。
【図２】試験化合物のａｈｐＯＨ及びａｈｐＯＨ１の存在下での捻転胃虫のＬ３幼虫の成長を示す。Ｌ３の成長は４つの独立した実験におけるＤＭＳＯ（１００％）中の成長に対して標準化されたものが表示されている。非線形回帰（実線）は、ＬＣ５０（点線）を導くために行われた。エラーバーは±１の標準誤差（ＳＥＭ）を表す。
【発明を実施するための形態】
【００１２】
本発明との関係においては、蠕虫は寄生蠕虫、具体的には条虫、吸虫及び線虫である。具体的に例示するヒトの症状は条虫症、肝臓ジストマ症、住血吸虫症、回虫症、メジナ虫症、象皮症、蟯虫症、フィラリア症、鉤虫感染／鉤虫症、オンコセルカ症、旋毛虫症及び鞭虫症を含むが、これに限られない。
【００１３】
本発明との関係においては、炭素数１〜１０のアルキルは、１、２、３、４、５、６、７、８、９又は１０の炭素原子を有する飽和した直鎖又は分岐炭化水素を表し、式中の１つのＣＨ２部分が酸素（エーテル結合）に置換する可能性がある。同様に、炭素数１〜４のアルキルは、１、２、３又は４の炭素原子を有する飽和した直鎖又は分岐炭化水素を表す。炭素数１〜４のアルキルの限定されない例はメチル、エチル、プロピル、ｎ−ブチル、２−メチルプロピル又はｔｅｒｔ−ブチルである。炭素数５のアルキルの限定されない例はｎ−ペンチル、２−メチルブチル、３−メチルブチル、１、１−ジメチルプロピル、１、２−ジメチルプロピル、１、２−ジメチルプロピル及びペンタ−４−イニルが含まれる。
【００１４】
本発明との関係においては、炭素数２〜１０のアルケニルは、２、３、４、５、６、７、８、９又は１０の炭素原子を有する直鎖又は分岐炭化水素を表し、式中の１つ又はそれ以上の炭素−炭素結合は不飽和であり、かつ１つのＣＨ２部分が酸素（エーテル結合）に置換する可能性がある。炭素数２〜５のアルケニルの限定されない例はエテニル、プロパ−２−エニル、ブタ−３−エニル、３−メチルブタ−２−エニル、２−メチルブタ−３−エニル及び３−メチルブタ−３−エニルである。
【００１５】
本発明との関係においては、炭素数２〜１０のアルキニルは、２、３、４、５、６、７、８、９又は１０の炭素原子を有する直鎖又は分岐炭化水素を表し、式中の１つ又はそれ以上の炭素−炭素結合は不飽和度２であり、かつ１つのＣＨ２部分が酸素（エーテル結合）に置換する可能性がある。アルキニル部分は不飽和度２及び不飽和度１の炭素−炭素結合を両方とも含む可能性がある。
【００１６】
本発明との関係においては、アリールという言葉は環状芳香族炭化水素を表す。本発明の文脈中のヘテロアリールはひとつ又は数個の窒素、酸素、及び／又は硫黄原子を含むアリールに言及する。アリール又はヘテロアリールは、ＣＯＯＲ５、ＣＯＮＲ５２、Ｃ（ＮＨ）ＮＲ５２、ＣＮ４Ｈ２、ＮＲ５２、ＣＯＲ５、ＯＲ５、ＣＦ３、ＯＣＦ３、ＳＣＦ３、ＳＯＣＦ３、ＳＯ２ＣＦ３、ＣＮ、ＮＯ２、Ｆ、Ｃｌ又はＢｒ（式中、Ｒ５はそれぞれその他から独立して水素原子又は炭素数１〜４のアルキルである）から選択されたひとつ又はそれ以上の官能基で置換される可能性がある。このような官能基は本発明の化合物の水溶媒への溶解性を向上させる可能性がある。
【００１７】
本発明との関係においては、ヘテロ脂環式環は、環状で飽和した又は部分的に不飽和だが芳香族ではない炭化水素を表す。ヘテロ脂環式環の限定されない例としてチオラン、イミダゾリジン、ピラゾリジン、オキサゾリジン、イソオキサゾリジン、チアゾリジン、ジオキソラン、ジチオラン、ピペリジン、テトラヒドロフラン、ピペラジン、モルフォリン、チオモルフォリン、ジオキサン、ジチアン、アゼパン、オキセパン及びチエパンがある。
【００１８】
以下の実施形態は式（１）又は式（Ａ）の化合物と関連する。
【００１９】
いくつかの実施形態では、Ｒ’は非置換の炭素数１〜５のアルキルである。
【００２０】
いくつかの実施形態では、Ｒ’は炭素数２〜５のアルケニルである。いくつかの実施形態では、Ｒ’は炭素数２〜５のアルキニルである。
【００２１】
いくつかの実施形態では、Ｒ’は炭素数１〜１０のアルキル、炭素数１〜５のアルキル、炭素数２〜１０又は２〜５のアルケニル、又は、炭素数２〜１０又は２〜５のアルキニルであり、Ｒ’は、Ｃ（ＮＨ）ＮＲ５２、ＣＮ４Ｈ２、ＮＲ５２、ＣＯＯＲ５、ＣＯＮＲ５２、ＣＯＲ５、ＣＦ３、ＯＣＦ３、ＳＣＦ３、ＳＯＣＦ３、ＳＯ２ＣＦ３、ＯＲ５、ＣＮ、ＮＯ２、Ｆ、Ｃｌ又はＢｒ（式中、Ｒ５はそれぞれその他から独立して水素原子又は炭素数１〜４のアルキルである）から選択された１、２又は３個の官能基で置換される。いくつかの実施形態では、Ｒ５は非置換の炭素数１〜４のアルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒ’は、Ｃ（ＮＨ）ＮＲ５２、ＣＮ４Ｈ２、ＮＲ５２、ＣＯＯＲ５、ＣＯＮＲ５２、ＣＯＲ５、ＣＦ３、ＯＣＦ３、ＳＣＦ３、ＳＯＣＦ３、ＳＯ２ＣＦ３、ＯＲ５、ＣＮ、ＮＯ２、Ｆ、Ｃｌ又はＢｒ（式中、Ｒ５はそれぞれその他から独立して水素原子又は炭素数１〜４のアルキルである）から選択された１個の官能基（置換）をω−位（アルキル／アルケニル／アルキニル鎖の末端）に有する、１置換の炭素数１〜１０のアルキル、炭素数２〜１０又は２〜５のアルケニル、炭素数２〜１０又は２〜５のアルキニルである。
【００２２】
上記で議論されたアルキル部分と同様に、ヘテロ脂環式環は、Ｃ（ＮＨ）ＮＲ５２、ＣＮ４Ｈ２、ＮＲ５２、ＣＯＯＲ５、ＣＯＮＲ５２、ＣＯＲ５、ＣＦ３、ＯＣＦ３、ＳＣＦ３、ＳＯＣＦ３、ＳＯ２ＣＦ３、ＯＲ５、ＣＮ、ＮＯ２、Ｆ、Ｃｌ又はＢｒ（式中、Ｒ５はそれぞれその他から独立して、水素原子又は炭素数１〜４のアルキルである）から選択された１、２または３個の官能基で置換される。
【００２３】
本発明との関係において、炭素数１〜４のアルコキシ部分は、上記の定義によれば酸素（エーテル）で各部分と結合した炭素数１〜４のアルキル部分を表す。
【００２４】
いくつかの実施形態では、Ｒ１ｎのｎは１又は２であり、かつ、Ｒ１は、それぞれその他のＲ１とは独立して、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ２ａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ２ａ２、−Ｃ（＝Ｏ）ＳＲ２ａ、−Ｃ（＝Ｓ）ＯＲ２ａ、−Ｃ（ＮＨ）ＮＲ２ａ２、−ＣＮ４Ｈ２、−ＮＲ２ａ２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ２ａ、−Ｃ（＝Ｓ）Ｒ２ａ、−ＯＲ２ａ、−ＳＲ２ａ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＳＣＦ３、−ＳＯＣＦ３、−ＳＯ２ＣＦ３、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ又は−Ｉであって、Ｒ２ａは、それぞれその他のＲ２ａとは独立して、水素原子、ＣＨ３、Ｃ２Ｈ５、Ｃ３Ｈ７又はＣ４Ｈ９であり、具体的にはいずれのＲ２ａも水素原子である。
【００２５】
いくつかの実施形態では、Ｒ１ｎのｎは１又は２であり、かつ、Ｒ１は、それぞれその他のＲ１とは独立して、−ＣＮ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＳＣＦ３、−ＳＯＣＦ３、−ＳＯ２ＣＦ３、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ又は−Ｉである。いくつかの実施形態では、Ｒ１ｎのｎは１又は２であり、かつ、Ｒ１は、それぞれその他のＲ１とは独立して、−ＣＮ、−ＣＦ３、−ＳＣＦ３、−ＳＯＣＦ３又は−ＳＯ２ＣＦ３である。いくつかの実施形態では、Ｒ１ｎのｎは１又は２であり、かつ、Ｒ１は、それぞれその他のＲ１とは独立して、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ又は−Ｉである。
【００２６】
いくつかの実施形態では、Ｒ１ｎのｎは２であり、かつ、Ｒ１は、それぞれその他のＲ１とは独立して、−ＣＮ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ又は−Ｉである。いくつかの実施形態では、Ｒ１ｎのｎは２であり、かつ、Ｒ１は、それぞれその他のＲ１とは独立して、−ＣＮ又は−ＣＦ３である。
【００２７】
いくつかの実施形態では、Ｒ１ｎのｎは２であり、かつ、２つのＲ１のうち１つがベンゼン部分の結合部位に対してオルト位であり、かつもう１つのＲ１はメタ位である。いくつかの実施形態では、Ｒ１ｎのｎは２であり、Ｒ１は、それぞれその他のＲ１とは独立して、−ＣＮ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＳＣＦ３、−ＳＯＣＦ３、−ＳＯ２ＣＦ３、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ又は−Ｉであり、具体的にはＲ１は、それぞれその他のＲ１とは独立して、−ＣＮ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−Ｆ、−Ｃｌ又は−Ｂｒであり、かつ、２つのＲ１のうち１つがベンゼン部分の結合部位に対してオルト位であり、かつもう１つのＲ１はメタ位である。
【００２８】
いくつかの実施形態では、Ｒ１ｎのｎは２であり、Ｒ１は、それぞれその他のＲ１とは独立して、−ＣＮ又は−ＣＦ３であり、かつ、２つのＲ１のうち１つがベンゼン部分の結合部位に対してオルト位であり、かつもう１つのＲ１はメタ位である。いくつかの実施形態では、Ｒ１ｎのｎは２であり、かつ、Ｒ１は、２つのＲ１のうち１つがベンゼン部分の結合部位に対してオルト位の−ＣＦ３であり、かつもう１つのＲ１はメタ位の−ＣＮである。
【００２９】
いくつかの実施形態では、Ｒ１ｎのｎは１であり、かつ、Ｒ１は、−ＣＮ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＳＣＦ３、−ＳＯＣＦ３、−ＳＯ２ＣＦ３、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ又は−Ｉである。いくつかの実施形態では、Ｒ１ｎのｎは１であり、かつ、Ｒ１は、−ＳＣＦ３、−ＳＯＣＦ３又は−ＳＯ２ＣＦ３であり、具体的にはＲ１は−ＳＣＦ３である。
【００３０】
いくつかの実施形態では、Ｒ１ｎのｎは１であり、かつ、Ｒ１はベンゼン部分の結合部位に対してパラ位である。いくつかの実施形態では、Ｒ１ｎのｎは１であり、Ｒ１は、−ＣＮ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＳＣＦ３、−ＳＯＣＦ３、−ＳＯ２ＣＦ３、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ又は−Ｉであり、具体的にはＲ１は−ＳＣＦ３、−ＳＯＣＦ３、−ＳＯ２ＣＦ３、−Ｆ、−Ｃｌ又は−Ｂｒであり、かつ、Ｒ１はベンゼン部分の結合部位に対してパラ位である。
【００３１】
いくつかの実施形態では、Ｒ１ｎのｎは１であり、かつ、Ｒ１は、−ＳＣＦ３、−ＳＯＣＦ３、−ＳＯ２ＣＦ３であり、かつ、Ｒ１はベンゼン部分の結合部位に対してパラ位である。いくつかの実施形態では、Ｒ１ｎのｎは１であり、Ｒ１は、−ＳＣＦ３であり、かつ、Ｒ１はベンゼン部分の結合部位に対してパラ位である。
【００３２】
本願で提供する化合物の薬学的に許容される塩は本発明の範囲に包含されると考えられる。
【００３３】
いくつかの実施形態では、Ｒ’は、
【化４】
2016523281.tif 000006
［式中、ｎは０、１、２、３又は４であり、かつ、
Ｒ４は、それぞれその他とは独立して、ＣＯＯＲ５、ＣＯＮＲ５２、Ｃ（ＮＨ）ＮＲ５２、ＣＮ４Ｈ２、ＮＲ５２、ＣＯＲ５、ＯＲ５、ＣＦ３、ＯＣＦ３、ＳＣＦ３、ＳＯＣＦ３、ＳＯ２ＣＦ３、ＣＮ、ＮＯ２、Ｆ、Ｃｌ又はＢｒであり、
Ｒ５はそれぞれその他とは独立して、水素原子又は炭素数１〜４のアルキルである。］
からなる群から選択される、アリール又はヘテロアリールである。
【００３４】
いくつかの実施形態では、Ｒ’は１つ又は２つのＲ４基（ｎは１又は２である）で置換される。
【００３５】
いくつかの実施形態では、Ｒ’はフェニル、２−ピリジル、３−ピリジル、４−ピリジル、２−ピリミジル、４−ピリミジル又は５−ピリミジルである。いくつかの実施形態では、Ｒ’は１つ又は２つのＲ４置換基でＲ４の結合部位に対してパラ位及び／又はオルト位を置換された６員環である。
【００３６】
いくつかの実施形態では、Ｒ４はＣＦ３、ＯＣＦ３、ＳＣＦ３、ＳＯＣＦ３又はＳＯ２ＣＦ３基である。１の実施形態では、Ｒ４はＳＣＦ３であり、かつ、ＴはＳである。
【００３７】
いくつかの実施形態では、Ｒ５は、それぞれその他とは独立して、水素原子、ＣＨ３、Ｃ２Ｈ５、Ｃ３Ｈ７又はＣ４Ｈ９である。
【００３８】
いくつかの実施形態では、Ｒ’は
【化５】
2016523281.tif 000007
［式中、ｎは１であり、かつ、Ｒ４はＣＦ３、ＯＣＦ３、ＳＣＦ３、ＳＯＣＦ３、又はＳＯ２ＣＦ３である。］
からなる群から選択される。
【００３９】
いくつかの実施形態では、Ｒ’は
−メチル、
−４−（トリフルオロメチルスルファニル）フェニル、
−４−（トリフルオロメチルスルフィニル）フェニル、又は、
−４−（トリフルオロメチルスルフォニル）フェニル
から選択される。
【００４０】
蠕虫による感染症の治療方法において使用するための、本発明の化合物の具体的な実施形態は、以下のａ〜ｎ
ａ．Ｎ−（１−シアノ−２−ヒドロキシ−１−メチル−エチル）−４−（トリフルオロメチルスルファニル）ベンズアミド（ａｈｐ−ＯＨ）；
【化６】
2016523281.tif 000008
ｂ．Ｎ−（１−シアノ−２−ヒドロキシ−１−メチル−エチル）−４−（トリフルオロメチルスルフィニル）ベンズアミド
【化７】
2016523281.tif 000009
ｃ．Ｎ−（１−シアノ−２−ヒドロキシ−１−メチル−エチル）−４−（トリフルオロメチルスルフォニル）ベンズアミド
【化８】
2016523281.tif 000010
ｄ．［２−シアノ−２−［［４−（トリフルオロメチルスルファニル）ベンゾイル］アミノ］プロピル］４−（トリフルオロメチルスルファニル）ベンゾエート
【化９】
2016523281.tif 000011
ｅ．［２−シアノ−２−［［４−（トリフルオロメチルスルファニル）ベンゾイル］アミノ］プロピル］アセテート
【化１０】
2016523281.tif 000012
ｆ．Ｎ−（２−シアノ−１−ヒドロキシプロパン−２−イル）−４−（トリフルオロメトキシ）ベンズアミド
【化１１】
2016523281.tif 000013
ｇ．Ｎ−（２−シアノ−１−ヒドロキシプロパン−２−イル）−４−（トリフルオロメチル）ベンズアミド
【化１２】
2016523281.tif 000014
ｈ．Ｎ−（２−シアノ−１−ヒドロキシプロパン−２−イル）−４−（メチルチオ）ベンズアミド
【化１３】
2016523281.tif 000015
ｉ．Ｎ−（２−シアノ−１−ヒドロキシプロパン−２−イル）−４−フルオロベンズアミド
【化１４】
2016523281.tif 000016
ｊ．４−クロロ−Ｎ−（２−シアノ−１−ヒドロキシプロパン−２−イル）ベンズアミド
【化１５】
2016523281.tif 000017
ｋ．４−ブロモ−Ｎ−（２−シアノ−１−ヒドロキシプロパン−２−イル）ベンズアミド
【化１６】
2016523281.tif 000018
ｌ．Ｎ−（２−シアノ−１−ヒドロキシプロパン−２−イル）−４−ヨードベンズアミド
【化１７】
2016523281.tif 000019
ｍ．２−シアノ−２−（４−（（トリフルオロメチル）チオ）ベンズアミド）プロピルベンゾエート
【化１８】
2016523281.tif 000020
ｎ．２−シアノ−２−（４−（（トリフルオロメチル）チオ）ベンズアミド）プロピルプロピオレート
【化１９】
2016523281.tif 000021
から選択される。
【００４１】
本発明の第２の観点によれば、一般式（Ｂ）
【化２０】
2016523281.tif 000022
［式中、Ｒ１ｎのｎは０、１、２、３、４又は５であり、かつ、
Ｒ１は、それぞれその他のＲ１とは独立して、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ２ａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ２ａ２、−Ｃ（＝Ｏ）ＳＲ２ａ、−Ｃ（＝Ｓ）ＯＲ２ａ、−Ｃ（ＮＨ）ＮＲ２ａ２、−ＣＮ４Ｈ２、−ＮＲ２ａ２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ２ａ、−Ｃ（＝Ｓ）Ｒ２ａ、−ＯＲ２ａ、−ＳＲ２ａ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＳＣＦ３、−ＳＯＣＦ３、−ＳＯ２ＣＦ３、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ又は−Ｉであって、Ｒ２ａは、それぞれその他のＲ２ａとは独立して、水素原子又は炭素数１〜４のアルキルであり、かつ、
式中、Ｒ’は
−非置換又は置換された炭素数１〜１０のアルキル、非置換又は置換された炭素数２〜１０のアルケニル、非置換又は置換された炭素数２〜１０のアルキニル、非置換又は置換された炭素数３〜８のシクロアルキル、非置換又は置換された炭素数１〜１０のアルコキシ、非置換又は置換された炭素数３〜８のシクロアルコキシ、
−非置換又は置換された炭素数６〜１４のアリール、
−非置換又は置換された５〜１０員環ヘテロアリール（式中、１〜４個の環原子は、独立して、窒素、酸素、又は硫黄から選択される）、
−非置換又は置換された５〜１０員環ヘテロ脂環式環（式中、１〜３個の環原子は、独立して、窒素、酸素、又は硫黄から選択される）、
−−ＯＲ２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１、−ＣＯ（Ｏ）Ｒ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ２Ｒ３、−ＮＲ２Ｒ３、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ２、−Ｓ（Ｏ）２ＯＲ２、及び−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ２Ｒ３（式中、Ｒ２及びＲ３は、独立して、水素原子、非置換の炭素数１〜４のアルキル、及び炭素数１〜４のアルコキシで置換された炭素数１〜４のアルキルからなる群から選択される）である。］
で特徴付けられる化合物が提供される。
【００４２】
本発明の第２の観点の副次的観点によれば、一般式（２）
【化２１】
2016523281.tif 000023
［式中、ＴはＳ、ＳＯ又はＳＯ２であり、かつ、
式中、Ｒ’は
−非置換又は置換された炭素数１〜１０のアルキル、非置換又は置換された炭素数２〜１０のアルケニル、非置換又は置換された炭素数２〜１０のアルキニル、非置換又は置換された炭素数３〜８のシクロアルキル、非置換又は置換された炭素数１〜１０のアルコキシ、非置換又は置換された炭素数３〜８のシクロアルコキシ、
−非置換又は置換された炭素数６〜１４のアリール、
−非置換又は置換された５〜１０員環ヘテロアリール（式中、１〜４個の環原子は、独立して、窒素、酸素、又は硫黄から選択される）、
−非置換又は置換された５〜１０員環ヘテロ脂環式環（式中、１〜３個の環原子は、独立して、窒素、酸素、又は硫黄から選択される）、
−−ＯＲ２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１、−ＣＯ（Ｏ）Ｒ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ２Ｒ３、−ＮＲ２Ｒ３、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ２、−Ｓ（Ｏ）２ＯＲ２、及び−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ２Ｒ３（式中、Ｒ２及びＲ３は独立して、水素原子、非置換の炭素数１〜４のアルキル、及び炭素数１〜４のアルコキシで置換された炭素数１〜４のアルキルからなる群から選択される）である。］
で特徴付けられる化合物が提供される。
【００４３】
以下の実施形態は式（２）又は式（Ｂ）の化合物と関連する。
【００４４】
いくつかの実施形態では、Ｒ’は非置換の炭素数１〜５のアルキルである。
【００４５】
いくつかの実施形態では、Ｒ’は炭素数２〜５のアルケニルである。いくつかの実施形態では、Ｒ’は炭素数２〜５のアルキニルである。
【００４６】
いくつかの実施形態では、Ｒ’は炭素数１〜１０のアルキル、炭素数１〜５のアルキル、炭素数２〜１０又は２〜５のアルケニル、又は、炭素数２〜１０又は２〜５のアルキニルであり、Ｒ’は、Ｃ（ＮＨ）ＮＲ５２、ＣＮ４Ｈ２、ＮＲ５２、ＣＯＯＲ５、ＣＯＮＲ５２、ＣＯＲ５、ＣＦ３、ＯＣＦ３、ＳＣＦ３、ＳＯＣＦ３、ＳＯ２ＣＦ３、ＯＲ５、ＣＮ、ＮＯ２、Ｆ、Ｃｌ又はＢｒ（式中、Ｒ５はそれぞれその他から独立して水素原子又は炭素数１〜４のアルキルである）から選択された１、２又は３個の官能基で置換される。いくつかの実施形態では、Ｒ５は非置換の炭素数１〜４のアルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒ’は、Ｃ（ＮＨ）ＮＲ５２、ＣＮ４Ｈ２、ＮＲ５２、ＣＯＯＲ５、ＣＯＮＲ５２、ＣＯＲ５、ＣＦ３、ＯＣＦ３、ＳＣＦ３、ＳＯＣＦ３、ＳＯ２ＣＦ３、ＯＲ５、ＣＮ、ＮＯ２、Ｆ、Ｃｌ又はＢｒ（式中、Ｒ５はそれぞれその他から独立して、水素原子又は炭素数１〜４のアルキルである）から選択された１個の官能基（置換）をω−位（アルキル／アルケニル／アルキニル鎖の末端）に有する、１置換の炭素数１〜１０のアルキル、炭素数２〜１０又は２〜５のアルケニル、炭素数２〜１０又は２〜５のアルキニルである。
【００４７】
いくつかの実施形態では、Ｒ１ｎのｎは１又は２であり、かつ、Ｒ１は、それぞれその他のＲ１とは独立して、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ２ａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ２ａ２、−Ｃ（＝Ｏ）ＳＲ２ａ、−Ｃ（＝Ｓ）ＯＲ２ａ、−Ｃ（ＮＨ）ＮＲ２ａ２、−ＣＮ４Ｈ２、−ＮＲ２ａ２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ２ａ、−Ｃ（＝Ｓ）Ｒ２ａ、−ＯＲ２ａ、−ＳＲ２ａ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＳＣＦ３、−ＳＯＣＦ３、−ＳＯ２ＣＦ３、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ又は−Ｉであって、Ｒ２ａは、それぞれその他のＲ２ａとは独立して、水素原子、ＣＨ３、Ｃ２Ｈ５、Ｃ３Ｈ７又はＣ４Ｈ９であり、具体的にはいずれのＲ２ａも水素である。
【００４８】
いくつかの実施形態では、Ｒ１ｎのｎは１又は２であり、かつ、Ｒ１は、それぞれその他のＲ１とは独立して、−ＣＮ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＳＣＦ３、−ＳＯＣＦ３、−ＳＯ２ＣＦ３、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ又は−Ｉである。いくつかの実施形態では、Ｒ１ｎのｎは１又は２であり、かつ、Ｒ１は、それぞれその他のＲ１とは独立して、−ＣＮ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＳＣＦ３、−ＳＯＣＦ３、−ＳＯ２ＣＦ３である。いくつかの実施形態では、Ｒ１ｎのｎは１又は２であり、かつ、Ｒ１は、それぞれその他のＲ１とは独立して、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ又は−Ｉである。
【００４９】
いくつかの実施形態では、Ｒ１ｎのｎは２であり、かつ、Ｒ１は、それぞれその他のＲ１とは独立して、−ＣＮ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ又は−Ｉである。いくつかの実施形態では、Ｒ１ｎのｎは２であり、かつ、Ｒ１は、それぞれその他のＲ１とは独立して、−ＣＮ又は−ＣＦ３である。
【００５０】
いくつかの実施形態では、Ｒ１ｎのｎは２であり、かつ、２つのＲ１のうち１つがベンゼン部分の結合部位に対してオルト位であり、かつもう１つのＲ１はメタ位である。いくつかの実施形態では、Ｒ１ｎのｎは２であり、Ｒ１は、それぞれその他のＲ１とは独立して、−ＣＮ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＳＣＦ３、−ＳＯＣＦ３、−ＳＯ２ＣＦ３、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ又は−Ｉであり、具体的にはＲ１は、それぞれその他のＲ１とは独立して、−ＣＮ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−Ｆ、−Ｃｌ又は−Ｂｒであり、かつ、２つのＲ１のうち１つがベンゼン部分の結合部位に対してオルト位であり、かつもう１つのＲ１はメタ位である。
【００５１】
いくつかの実施形態では、Ｒ１ｎのｎは２であり、Ｒ１は、それぞれその他のＲ１とは独立して、−ＣＮ又は−ＣＦ３であり、かつ、２つのＲ１のうち１つがベンゼン部分の結合部位に対してオルト位であり、かつもう１つのＲ１はメタ位である。いくつかの実施形態では、Ｒ１ｎのｎは２であり、かつ、Ｒ１は、２つのＲ１のうち１つがベンゼン部分の結合部位に対してオルトの−ＣＦ３であり、かつもう１つのＲ１はメタ位の−ＣＮである。
【００５２】
いくつかの実施形態では、Ｒ１ｎのｎは１であり、かつ、Ｒ１は、−ＣＮ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＳＣＦ３、−ＳＯＣＦ３、−ＳＯ２ＣＦ３、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ又は−Ｉである。いくつかの実施形態では、Ｒ１ｎのｎは１であり、かつ、Ｒ１は、−ＳＣＦ３、−ＳＯＣＦ３又は−ＳＯ２ＣＦ３であり、具体的にはＲ１は−ＳＣＦ３である。
【００５３】
いくつかの実施形態では、Ｒ１ｎのｎは１であり、かつ、Ｒ１はベンゼン部分の結合部位に対してパラ位である。いくつかの実施形態では、Ｒ１ｎのｎは１であり、Ｒ１は、−ＣＮ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＳＣＦ３、−ＳＯＣＦ３、−ＳＯ２ＣＦ３、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ又は−Ｉであり、具体的にはＲ１は、−ＳＣＦ３、−ＳＯＣＦ３、−ＳＯ２ＣＦ３、−Ｆ、−Ｃｌ又は−Ｂｒであり、かつ、Ｒ１はベンゼン部分の結合部位に対してパラ位である。
【００５４】
いくつかの実施形態では、Ｒ１ｎのｎは１であり、かつ、Ｒ１は、−ＳＣＦ３、−ＳＯＣＦ３、−ＳＯ２ＣＦ３であり、かつ、Ｒ１はベンゼン部分の結合部位に対してパラ位である。いくつかの実施形態では、Ｒ１ｎのｎは１であり、Ｒ１は−ＳＣＦ３であり、かつ、Ｒ１はベンゼン部分の結合部位に対してパラ位である。
【００５５】
いくつかの実施形態では、Ｒ’は
【化２２】
2016523281.tif 000024
［式中、ｎは０、１、２、３又は４であり、かつ、
Ｒ４は、それぞれその他とは独立して、ＣＯＯＲ５、ＣＯＮＲ５２、Ｃ（ＮＨ）ＮＲ５２、ＣＮ４Ｈ２、ＮＲ５２、ＣＯＲ５、ＯＲ５、ＣＦ３、ＯＣＦ３、ＳＣＦ３、ＳＯＣＦ３、ＳＯ２ＣＦ３、ＣＮ、ＮＯ２、Ｆ、Ｃｌ又はＢｒであり、
Ｒ５はそれぞれその他とは独立して、水素原子又は炭素数１〜４のアルキルである。］
からなる群から選択される、アリール又はヘテロアリールである。
【００５６】
いくつかの実施形態では、Ｒ’は１つ又は２つのＲ４基（ｎは１又は２である）で置換される。
【００５７】
いくつかの実施形態では、Ｒ’はフェニル、２−ピリジル、３−ピリジル、４−ピリジル、２−ピリミジル、４−ピリミジル又は５−ピリミジルである。いくつかの実施形態では、Ｒ’は１つ又は２つのＲ４置換基でＲ４の結合部位に対してパラ位及び／又はオルト位を置換された６員環である。
【００５８】
いくつかの実施形態では、Ｒ４はＣＦ３、ＯＣＦ３、ＳＣＦ３、ＳＯＣＦ３又はＳＯ２ＣＦ３基である。１の実施形態では、Ｒ４はＳＣＦ３であり、かつ、ＴはＳである。
【００５９】
いくつかの実施形態では、Ｒ５はそれぞれその他とは独立して、水素原子、ＣＨ３、Ｃ２Ｈ５、Ｃ３Ｈ７又はＣ４Ｈ９である。
【００６０】
いくつかの実施形態では、Ｒ’は：
【化２３】
2016523281.tif 000025
［式中、ｎは１であり、かつ、Ｒ４はＣＦ３、ＯＣＦ３、ＳＣＦ３、ＳＯＣＦ３又はＳＯ２ＣＦ３である］
からなる群から選択される。
【００６１】
いくつかの実施形態では、Ｒ’は
−メチル、
−４−（トリフルオロメチルスルファニル）フェニル、
−４−（トリフルオロメチルスルフィニル）フェニル、又は、
−４−（トリフルオロメチルスルフォニル）フェニル
から選択される。
【００６２】
本発明の第２の観点の具体的な実施形態は：
ａ．２−シアノ−２−［［４−（トリフルオロメチルスルファニル）ベンゾイル］アミノ］プロピル］４−（トリフルオロメチルスルファニル）ベンゾエート
【化２４】
2016523281.tif 000026
具体的なＳ−エナンチオマー：
【化２５】
2016523281.tif 000027
ｂ．２−シアノ−２−［［４−（トリフルオロメチルスルファニル）ベンゾイル］アミノ］プロピル］アセテート
【化２６】
2016523281.tif 000028
具体的なＳ−エナンチオマー：
【化２７】
2016523281.tif 000029
ｃ．２−シアノ−２−（４−（トリフルオロメチル）チオ）ベンズアミド）プロピルベンゾエート
【化２８】
2016523281.tif 000030
ｄ．２−シアノ−２−（４−（（トリフルオロメチル）チオ）ベンズアミド）プロピルプロピオレート
【化２９】
2016523281.tif 000031
ｅ．２−シアノ−２−［［４−（トリフルオロメチルスルファニル）ベンゾイル］アミノ］プロピル］４−（トリフルオロメチルスルファニル）ベンゾエート
【化３０】
2016523281.tif 000032
である。
【００６３】
本発明の第３の観点によれば、本発明の第２の観点で定義される化合物は、疾患の治療又は予防の方法において使用するために提供される。
【００６４】
いくつかの実施形態では、本願で提供するどんな化合物も基本的に純粋な立体異性体として提供される。構造式（１）及び（２）（又はＡ及びＢ）で星印を付けられた立体中心はエチル部分のＣ１炭素原子である。いくつかの実施形態では、この原子がＳ体である基本的に純粋な立体異性体の調剤が提供される。
【化３１】
2016523281.tif 000033
【００６５】
本願で提供する化合物の薬学的に許容される塩は本発明の範囲に包含されると考えられる。
【００６６】
本発明の第１の観点によれば、上記本発明の観点又は実施形態による化合物からなる、蠕虫感染、具体的には条虫、吸虫及び線虫による感染、条虫症、住血吸虫症、回虫症、メジナ虫症、象皮症、蟯虫症、フィラリア症、鉤虫感染、オンコセルカ症、旋毛虫症及び／又は鞭虫症の予防又は治療用の医薬生成物が提供される。医薬生成物は、腸内投与、例えば鼻腔、口腔、直腸又は、特に、経口投与、及び非経口投与、例えば経皮（吹き出物）、皮内、皮下、静脈内、肝内又は筋内投与として用いられる可能性がある。医薬生成物は約１％から約９５％の有効成分を含むが、好ましくは約２０％から約９０％である。
【００６７】
本発明の第１の観点によれば、上記本発明の観点又は実施形態による化合物からなる、蠕虫感染、具体的には特に条虫、吸虫及び線虫による感染、条虫症、住血吸虫症、回虫症、メジナ虫症、象皮症、蟯虫症、フィラリア症、鉤虫感染、オンコセルカ症、旋毛虫症及び／又は鞭虫症の予防又は治療用の剤形が提供される。剤形は鼻腔、口腔、直腸、経皮又は経口投与を含む様々な経路によって投与され、又は吸入製剤又は坐薬である可能性がある。あるいは、剤形は、例えば静脈内、肝内、又は特に皮下、又は筋内への注入形式のような非経口投与用である可能性がある。任意で、薬学的に許容される担体及び／又は添加剤が存在する可能性がある。
【００６８】
本発明の第１の観点によれば、上記本発明の観点又は実施形態による化合物からなる、蠕虫感染、具体的には特に条虫、吸虫及び線虫による感染、条虫症、住血吸虫症、回虫症、メジナ虫症、象皮症、蟯虫症、フィラリア症、鉤虫感染、オンコセルカ症、旋毛虫症及び／又は鞭虫症の予防又は治療用の薬剤の製造方法が提供される。本発明による薬剤は当技術分野で周知の方法、特に従来の混合、被覆、粒状化、溶解又は凍結乾燥によって製造される。
【００６９】
本発明の第１の観点によれば、上記本発明の観点又は実施形態による化合物のそれを必要とする患者への投与からなる、蠕虫感染、具体的には前述の症状の、予防又は治療の方法が提供される。
【００７０】
治療は予防又は治療目的用である可能性もある。投与において、上記本発明の観点による化合物は、化学的に純粋な形態の化合物と任意の薬学的に許容される担体及び任意の補助薬からなる医薬品の形で提供されることが好ましい。化合物は蠕虫感染症に対して有効な量が使用される。化合物の剤形は、種、患者の年齢、体重及び個別の状態、個別の薬物動態データ、投与の方法、及び投与が予防又は医療目的のいずれかによって決まる。投与される１日用量は約１μｇ／ｋｇから約１０００ｍｇ／ｋｇまでの幅があるが、好ましくは本発明における活性剤が約１μｇから約１００μｇまでである。
【００７１】
本発明の実施形態について記載する本明細書の参照部分のいずれも、そのような実施形態が本発明の一つの特徴を参照するのみであり、そのような実施形態は、異なる特徴を参照するその他のいずれかの実施形態と組み合わせられる可能性があることを意味する。例えば、Ｒ’を定義するいずれの実施形態も、異なる性質を有する発明の化合物群又は発明の単一化合物を特徴付ける、Ｔ、Ｒ２又はＲ３を定義するいずれの実施形態とも結びつく可能性がある。
【００７２】
本発明は以下の実施例によって限定されずに、追加的に特徴付けられ、追加的な特徴、有利な点又は実施形態を得られる。実施例は本発明を説明するものであって限定するものではない。
【実施例】
【００７３】
細胞毒性と殺線虫性の試験。
ヒト子宮頸がんのヒーラ細胞株及び非がん性（ＭＲＣ−５）細胞株に対する毒性は蛍光細胞生死判別試験（レサズリン）（Ａｈｍｅｄ  ｅｔ  ａｌ．、Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．Ｍｅｔｈｏｄｓ１９９４、１７０、２１１．）を用いて測定し、その結果は表１に示す。化合物はいずれの細胞株に対しても非毒性であることを発見した。
【００７４】
捻転胃虫の幼虫の成長に対する化合物ａｈｐＯＨ及びａｈｐＯＨ１の有効性は、標準の幼虫成長分析（ＬＤＡ）を用いて評価及び証明した。ＬＤＡは線虫に対する殺幼虫効果を有する化合物の検出用の、工業規格の試験である。ＬＣ５０の値は化合物ａｈｐＯＨが１７３ｎＭ（９５％  ＣＩ  １９．９ｎＭ〜１．４９５μＭ）、及び化合物ａｈｐＯＨ１が５５０ｎＭ（９５％  ＣＩ  １０．６ｎＭ〜２．８６６μＭ）であった。用量反応曲線は表１及び図２に示す。
【００７５】
2016523281.tif 000034
表１．選択された化合物の細胞毒性と殺線虫性。ＩＣ５０の値はレサズリン分析におけるヒーラ細胞株及びＭＲＣ−５細胞株に対する測定を参照する。
【００７６】
化合物ａｈｐＯＨ及びａｈｐＯＨ１は、濃度１００μＭから２５μＭの間で著しく、かつ再現性良く捻転胃虫の幼虫の成長を阻害した。用量反応はいずれの化合物においても証明され、かつ、ＬＣ５０はナノモルの範囲であった。これらの化合物の有効性は化合物が意図された線虫に対するものであった；ａｈｐＯＨとａｈｐＯＨ１のいずれも、複数の実験で検証された濃度は大部分がマイクロモルの範囲であり、そして平均の幼虫の成長は５０％未満であった。従って、いずれの化合物も、ＬＣ５０が導き出された曲線の領域はデータ点の密度がそれほど高くない（図２）。濃度２５μＭ以下では幼虫の成長の変動がある。これらの実験では、信頼区間によって示されるように、ＬＣ５０の計算の確実性は比較的低い；それぞれの化合物の正確なＬＣ５０を得るために低マイクロモルからナノモルの範囲でのさらなる実験が推奨される。
【００７７】
内部寄生虫
犬糸状虫（Ｄｉｒｏｆｉｌａｒｉａ  ｉｍｍｉｔｉｓ）（Ｄｉ）（糸状線虫類）に対するｉｎ  ｖｉｔｒｏ活性
ドナー動物（犬糸状虫症の犬）の血液由来のミクロフィラリアを新たに採取し洗浄する。
【００７８】
ミクロフィラリアはその後、抗寄生虫性活性を評価するための被検物質を含む、フォーマットされたマイクロプレートに分散する。それぞれの化合物はそれらの最小有効量（ＭＥＤ）を測定するために、連続希釈法で試験する。プレートは２６℃及び６０％の相対湿度（ＲＨ）において４８時間培養する。ミクロフィラリアの運動性はその後、考えられる殺線虫活性を確認するために記録する。
【００７９】
有効性は、コントロール及び基準と比較した運動性低下をパーセントで表す。
【００８０】
捻転胃虫及び蛇状毛様線虫（Ｔｒｙｃｈｏｓｔｒｏｎｇｙｌｕｓ  ｃｏｌｕｂｒｉｆｏｒｍｉｓ）（胃腸管線虫類）に対するｉｎ  ｖｉｔｒｏ活性
新たに採取され洗浄された線虫の卵は、抗寄生虫性活性を評価するための被検物質を含む、適切にフォーマットされたマイクロプレートに播種するために使用する。それぞれの化合物はそれらのＭＥＤを測定するために、連続希釈法で試験する。試験化合物は、卵から三齢幼虫までの完全な成長をさせた栄養培地で希釈する。プレートは２８℃及び６０％の相対湿度（ＲＨ）において６日間培養する。卵の孵化及びその後の幼虫の成長は、考えられる殺線虫活性を確認するために記録する。
【００８１】
有効性は卵の孵化の減少、Ｌ３の成長の減少、又は全段階の幼虫の麻痺及び死をパーセントで表す。
【００８２】
捻転胃虫、犬糸状虫及び蛇状毛様線虫に対する活性を試験し、及び結果は表１ａに示す。
【００８３】
2016523281.tif 000035
表１ａ：捻転胃虫、犬糸状虫及び蛇状毛様線虫に対する活性を示す。
【００８４】
表１ａに見られるように、興味深いＥＣの値が、特に捻転胃虫において得られた。
【００８５】
実験の項
材料。全ての化学物質は試薬用品質又は高品質であり、民間の供給業者から入手し、かつ追加の精製なしに用いた。溶液は受け取った状態又は４Å及び３Åのモレキュラーシーブ上で乾燥させた状態で用いた。テトラヒドロフラン及びジエチルエーテルは採用した標準の手順で、窒素下で新たに蒸留した。全ての合成は標準のシュレンク管操作法を用いて実行した。
【００８６】
装置と方法。１Ｈ−及び１３Ｃ−ＮＭＲスペクトルは重水素化溶媒中で、Ｂｒｕｋｅｒ  ＤＲＸ  ４００又はＡＶ２  ５００で３０℃で記録した。ケミカルシフトδはｐｐｍで報告する。残存溶媒のピークは内部基準として用いられている。ピークの多重度の略称は以下のようになる：ｓ（シングレット）、ｄ（ダブレット）、ｄｄ（ダブルダブレット）、ｔ（トリプレット）、ｑ（カルテット）、ｍ（マルチプレット）及びｂ（ブロード）。赤外スペクトルはＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ  ｓｐｅｃｔｒｕｍ  ＢＸ  ｓｐｅｃｔｒｏｍｅｔｅｒで記録し、かつＫＢｒ  ｐｒｅｓｓｌｉｇは固体で用いた。信号強度はｗ（弱）、ｍ（中）、ｓ（強）及びｂ（ブロード）と省略する。ＥＳＩマススペクトルはＢｒｕｋｅｒ  Ｅｓｑｕｉｒｅ  ６０００又はＢｒｕｋｅｒ  ｍａｘｉｓ  ＱＴＯＦ−ＭＳ  ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔ  （Ｂｒｕｋｅｒ  Ｄａｌｔｏｎｉｃｓ  ＧｍｂＨ，Ｂｒｅｍｅｎ，Ｇｅｒｍａｎｙ）で記録した。高解像度ＥＳＩマススペクトルはＢｒｕｋｅｒ  ｍａｘｉｓ  ＱＴＯＦ−ＭＳ  ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔ（Ｂｒｕｋｅｒ  Ｄａｌｔｏｎｉｃｓ  ＧｍｂＨ，Ｂｒｅｍｅｎ，Ｇｅｒｍａｎｙ）で記録した。サンプル（約０．５ｍｇ）は０．５ｍＬのアセトニトリルと水１：１に０．１％のギ酸を加えた溶液に溶解した。そして溶液を１０倍に希釈し、その後３μｌｍｉｎ−１の連続噴射方式で分析した。質量分析計は４０００Ｖのキャピラリー電位、−５００Ｖのエンドプレートオフセットの陽エレクトロスプレーイオン化方式において、０．４バールの圧力の窒素噴霧器及び１８０℃で４．０ｌ／ｍｉｎの乾燥ガスフローで操作した。ＭＳ取得は、質量範囲を質量電荷比１００から２０００まで、分解能２０’０００及び毎秒１スキャンでフルスキャンモードで行われた。質量はギ酸ナトリウム溶液２ｍＭによって、質量電荷比１５８から１４５０までの質量範囲にわたって、２ｐｐｍ以下の精度で調整した。微量元素分析はＬｅｃｏＣＪＭＳ−９３２元素分析計で行った。
【００８７】
２−アミノ−２−ヒドロキシメチルプロピオニトリル（ａｈｐ）
２−アミノ−２−ヒドロキシメチルプロピオニトリル（ａｈｐ）はＧａｕｖｒｙらによって公開された（特許文献１）、以下に記載する手順で調合した。
【００８８】
２−シアノ−２−（４−（（トリフルオロメチル）チオ）ベンズアミド）プロピルアセテート（ａｈｐＯＨ１、１ｅ）
Ｎ−（２−シアノ−１−ヒドロキシプロパン−２−イル）−４−（（トリフルオロメチル）チオ）ベンズアミド（ａｈｐＯＨ、０．４１１ｇ、１．３５ｍｍｏｌ）はジクロロメタン（３５ｍＬ）に溶解した。この無色の溶液に、アセチルクロリド（１４４μＬ、２．０３ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（０．２８ｍＬ、０．２０３ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物は室温で１時間撹拌した。その後ジクロロメタンを蒸発させ、そして粗生成物を溶離液（Ｒｆ＝０．５９）としてヘキサン：エチルアセテート（７：３）を用いて、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、２−シアノ−２−（４−（（トリフルオロメチル）チオ）ベンズアミド）プロピルアセテート（ａｈｐＯＨ１）を無色の結晶として収率４４％で得た。
【００８９】
化合物１ｅ、１ｄ、１ｍ及１ｎは化合物ａｈｐＯＨ１と同じ方法で合成したが、求める化合物を得るために適切な活性カルボン酸で処理した。
【００９０】
ａｈｐＯＨ１のデータ
ＩＲ（ＫＢｒ、ｃｍ−１）：３４７８ｓ、３４１４ｓ、２９２４ｗ、２８４５ｗ、２３６０ｗ、２３３６ｗ、１７５７ｗ、１６３８ｍ、１６１６ｍ、１５３３ｗ、１３８７ｗ、１３２０ｗ、１２２５ｗ、１１６６ｗ、１１１３ｗ、１０７９ｗ、１０４３ｗ、８５６ｗ、６６７ｗ、６２５ｗ。
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ／ｐｐｍ＝７．８２（ｄ、３Ｊ＝８Ｈｚ、１Ｈ、ａｒｏｍ．Ｈ）、７．７５（ｄ、３Ｊ＝８Ｈｚ、１Ｈ、ａｒｏｍ．Ｈ）、７．１４（ｓ、１Ｈ、ＮＨ）、４．５２（ｄ、２Ｊ＝１２．０Ｈｚ、１Ｈ、ＣＨ２）、４．４０（ｄ、２Ｊ＝１１．６Ｈｚ、１Ｈ、ＣＨ２）、２．２２（ｓ、３Ｈ、ＣＨ３）、１．８６（ｓ、３Ｈ、ＣＨ３）。
１３Ｃ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ／ｐｐｍ＝１７２．３、１６５．８、１３６．２、１３４．９、１２９．５、１２９．４、１２８．３、１１７．８、６７．１、５１．５、２２．２、２１．０。
１９Ｆ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ／ｐｐｍ＝−４１．９。
ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ（％）＝３６９．０５（［Ｍ＋Ｎａ］＋、１００）、３４７．０７（［Ｍ＋Ｈ］＋、６）。
ＨＲ  ＥＳＩ−ＭＳ：ｃａｌｄ．ｆｏｒ  Ｃ１４Ｈ１４Ｆ３Ｎ２Ｏ３Ｓ（［Ｍ＋Ｈ］＋）ｍ／ｚ（％）＝３４７．０６６８４、ｆｏｕｎｄ  ｍ／ｚ（％）＝３４７．０６７１７。
Ａｎａｌ．Ｃａｌｃｄ  ｆｏｒ  Ｃ１４Ｈ１３Ｆ３Ｎ２Ｏ３Ｓ：Ｃ  ４８．５５、Ｈ  ３．７８、Ｎ  ８．０９。Ｆｏｕｎｄ：  Ｃ  ４８．７６、Ｈ  ３．７２、Ｎ  ７．９５。
【００９１】
Ｎ−（２−シアノ−１−ヒドロキシプロパン−２−イル）−４−（（トリフルオロメチル）チオ）ベンズアミド（ａｈｐＯＨ、１ａ）
２−アミノ−２−ヒドロキシメチルプロピオニトリル（ａｈｐ、０．０５ｇ、０．５０ｍｍｏｌ）を乾燥ジクロロメタン（５ｍＬ）に溶解後、トリエチルアミン（７０μｌ、０．５ｍｍｏｌ）及び４−（−トリフルオロメチルチオ）ベンゾイルクロリド（８４μｌ、０．５ｍｍｏｌ）を添加し、その後反応混合物を室温で２時間撹拌した。溶液を塩酸水溶液１Ｍ（２×５ｍＬ）で抽出した。有機層は硝酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過しその後溶媒を減圧下で蒸発させた。残留物は水酸化ナトリウム（１０ｍＬ）水溶液１Ｍ中に懸濁させ、その後テトラヒドロフラン（１０ｍＬ）を添加する前に室温で１．５時間撹拌した。溶液は更に１時間撹拌した。溶媒は減圧下で蒸発させ、その後残留物はジクロロメタン（３×１０ｍＬ）で抽出された。混合した有機層を硝酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過しその後溶媒を減圧下で蒸発させて、Ｎ−（２−シアノ−１−ヒドロキシプロパン−２−イル）−４−（（トリフルオロメチル）チオ）ベンズアミド（ａｈｐＯＨ）を、無色の結晶として得た。収率：３２％。
【００９２】
化合物１ｆ、１ｇ、１ｈ、１ｉ、１ｊ、１ｋ及び１ｌは化合物ａｈｐＯＨ１と同じ方法で合成した。化合物１ｂ及び１ｃはａｈｐＯＨを乾燥ジクロロメタンに溶解させて合成し得た。無色の反応溶液はドライアイスで−７８℃まで冷却した。化合物１ｂを得るために、０．９当量のｍ−ＣＰＢＡを添加した。化合物１ｃの場合は、２当量のｍ−ＣＰＢＡが必要であった。−７８℃で３時間反応溶液を放置した後、次にこれらを室温まで到達させ、そして溶媒を蒸発させた。両方の化合物ともシリカゲルカラムクロマトグラフィーを用いて精製した。
【００９３】
ａｈｐＯＨのデータ
ＩＲ（ＫＢｒ、ｃｍ−１）：３４１８ｓ、３２８８ｗ、３０５３ｗ、２９３５ｗ、２８４５ｗ、１６５８ｍ、１６１６ｗ、１５９１ｗ、１５４２ｍ、１４８２ｗ、１４５６ｗ、１３９５ｗ、１３１７ｗ、１１３５ｍ、１１１５ｍ、１０８１ｍ、１０１２ｗ、９２５ｗ、８４４ｗ、７６３ｗ、６２３ｗ。
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ／ｐｐｍ＝７．８４（ｄ、３Ｊ＝８．０Ｈｚ、２Ｈ、ａｒｏｍ．Ｈ）、７．７５（ｄ、３Ｊ＝８Ｈｚ、２Ｈ、ａｒｏｍ．Ｈ）、６．６３（ｓ、１Ｈ、ＮＨ）、４．０６（ｄ、２Ｊ＝１０．８０Ｈｚ、１Ｈ、ＣＨ２）、３．８９（ｄ、２Ｊ＝１１．２０Ｈｚ、２Ｈ、ＣＨ２）、２．８３（ｓ、１Ｈ、ＯＨ）、１．８１（ｓ、３Ｈ、ＣＨ３）。
１３Ｃ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＭｅＯＤ）：δ／ｐｐｍ＝１６７．２、１３６．０、１３４．９、１２９．４、１２９．３、１２８．５、１１９．７、６６．６、５２．８、２１．７。
１９Ｆ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ／ｐｐｍ＝−３９．０。
ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ（％）＝３２７．０４（［Ｍ＋Ｎａ］＋、１００）、３０５．０６（［Ｍ＋Ｈ］＋、２１）。
ＨＲ  ＥＳＩ−ＭＳ：ｃａｌｄ．ｆｏｒ  Ｃ１２Ｈ１２Ｆ３Ｎ２Ｏ２Ｓ（［Ｍ＋Ｈ］＋）ｍ／ｚ（％）＝３０５．０５６２６、ｆｏｕｎｄ  ｍ／ｚ（％）＝３０５．０５６６１。
Ａｎａｌ．Ｃａｌｃｄ  ｆｏｒ  Ｃ１２Ｈ１１Ｆ３Ｎ２Ｏ２Ｓ：Ｃ  ４７．３７、Ｈ  ３．６４、Ｎ  ９．２１。Ｆｏｕｎｄ：  Ｃ  ４７．５５、Ｈ  ３．５５、Ｎ  ９．０２。
【００９４】
１ｄのデータ
ＩＲ（ＫＢｒ、ｃｍ−１）：３５５１ｍ、３４６７ｓ、３４１２ｓ、３２３３ｍ、３０４７ｗ、２９２４ｗ、２８５１ｗ、１７３３ｓ、１６３９ｓ、１６１７ｍ、１５３４ｍ、１３９８ｗ、１３８５ｗ、１３６２ｗ、１３２３ｗ、１２６４ｍ、１１６６ｓ、１１３０ｓ、１１１４ｓ、１０７９ｓ、１０１７ｗ、８７８ｗ、８５５ｗ、７６２ｗ、６８８ｗ、６２５ｍ、４９６ｗ。
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ／ｐｐｍ＝８．１５（ｄ、３Ｊ＝８．５Ｈｚ、２Ｈ、ａｒｏｍ．Ｈ）、７．８３（ｄ、３Ｊ＝８．５Ｈｚ、２Ｈ、ａｒｏｍ．Ｈ）、７．７８−７．７５（ｍ、４Ｈ、ａｒｏｍ．Ｈ）、４．７８（ｄｄ、２Ｊ＝１２Ｈｚ、２Ｈ、ＣＨ２）、１．９４（ｓ、３Ｈ、ＣＨ３）
１３Ｃ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ／ｐｐｍ＝１６６．８、１６５．７、１３６．３、１３５．９、１３４．８、１３１．９、１３１．１、１３０．４、１２９．７、１２９．４、１２９．３、１１７．７、６７．８、５１．８、２２．４。
１９Ｆ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ／ｐｐｍ＝−３８．７、−３９．０。
ＥＳＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ（％）＝５３１．０２（［Ｍ＋Ｎａ］＋、１００）、５０９．０４（［Ｍ＋Ｈ］＋、６）。
ＨＲ  ＥＳＩ−ＭＳ：ｃａｌｄ．ｆｏｒ  Ｃ２０Ｈ１５Ｆ６Ｎ２Ｏ３Ｓ２（［Ｍ＋Ｈ］＋）ｍ／ｚ（％）＝５０９．０４１６３、ｆｏｕｎｄ  ｍ／ｚ（％）＝５０９．０４２２８。
【００９５】
化合物１ｂ：
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＭｅＯＤ）：δ／ｐｐｍ＝８．１１（ｄ、３Ｊ＝８．５Ｈｚ、２Ｈ、ａｒｏｍ．Ｈ）、７．９８（ｄ、３Ｊ＝８．０Ｈｚ、２Ｈ、ａｒｏｍ．Ｈ）、３．９２（ｄｄ、２Ｊ＝１１．５Ｈｚ、２Ｊ＝１１Ｈｚ、２Ｈ、ＣＨ２）、１．７５（ｓ、３Ｈ、ＣＨ３）。
元素分析：ｃａｌｃｄ．ｆｏｒ  Ｃ１２Ｈ１１Ｆ３Ｎ２Ｏ３Ｓ：Ｃ、４５．００；Ｈ、３．４６；Ｎ、８．７５。Ｆｏｕｎｄ  Ｃ、４５．２４；Ｈ、３．４９；Ｎ、８．６１。
【００９６】
化合物１ｃ：
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＭｅＯＤ）：δ／ｐｐｍ＝８．２１（ｄ、３Ｊ＝９．０Ｈｚ、２Ｈ、ａｒｏｍ．Ｈ）、８．１８（ｄ、３Ｊ＝９．０Ｈｚ、２Ｈ、ａｒｏｍ．Ｈ）、３．９２（ｄｄ、２Ｊ＝１１．５Ｈｚ、２Ｊ＝１１Ｈｚ、２Ｈ、ＣＨ２）、１．７５（ｓ、３Ｈ、ＣＨ３）。
元素分析：ｃａｌｃｄ．ｆｏｒ  Ｃ１２Ｈ１１Ｆ３Ｎ２Ｏ４Ｓ：Ｃ、４２．８６；Ｈ、３．３０；Ｎ、８．３３。Ｆｏｕｎｄ  Ｃ、４２．９３；Ｈ、３．３５；Ｎ、８．２７。
【００９７】
化合物１ｆ：
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ／ｐｐｍ＝７．８１（ｄ、３Ｊ＝１１．２Ｈｚ、２Ｈ、ａｒｏｍ．Ｈ）、７．２２（ｄ、３Ｊ＝８．０Ｈｚ、２Ｈ、ａｒｏｍ．Ｈ）、６．９９（ｓ、１Ｈ、ＮＨ）、３．９４（ｄｄ、２Ｊ＝１１．６Ｈｚ、２Ｊ＝１１．２Ｈｚ、２Ｈ、ＣＨ２）、１．７５（ｓ、３Ｈ、ＣＨ３）。
元素分析：ｃａｌｃｄ．ｆｏｒ  Ｃ１２Ｈ１１Ｆ３Ｎ２Ｏ３：Ｃ、５０．０１；Ｈ、３．８５；Ｎ、９．７２。Ｆｏｕｎｄ  Ｃ、５０．２７；Ｈ、３．７９；Ｎ、９．５８。
【００９８】
化合物１ｇ：
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ／ｐｐｍ＝７．９１（ｄ、３Ｊ＝８．５Ｈｚ、２Ｈ、ａｒｏｍ．Ｈ）、７．７３（ｄ、３Ｊ＝８．０Ｈｚ、２Ｈ、ａｒｏｍ．Ｈ）、６．６８（ｓ、１Ｈ、ＮＨ）、４．０９−４．０５（ｍ、１Ｈ、ＣＨ２）、３．９１−３．８８（ｍ、１Ｈ、ＣＨ２）、１．８２（ｓ、３Ｈ、ＣＨ３）。
元素分析：ｃａｌｃｄ．ｆｏｒ  Ｃ１２Ｈ１１Ｆ３Ｎ２Ｏ２：Ｃ、５２．９４；Ｈ、４．０７；Ｎ、１０．２９。Ｆｏｕｎｄ  Ｃ、５３．１１；Ｈ、４．０２；Ｎ、１０．３２。
【００９９】
化合物１ｈ：
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ／ｐｐｍ＝７．７１−７．２５（ｍ、４Ｈ、ａｒｏｍ．Ｈ）、６．５９（ｓ、１Ｈ、ＮＨ）、３．９６（ｄｄ、２Ｊ＝１１．６Ｈｚ、２Ｊ＝１１．６Ｈｚ、２Ｈ、ＣＨ２）、２．５１（ｓ、３Ｈ、ＣＨ３）、１．７９（ｓ、３Ｈ、ＣＨ３）。
元素分析：ｃａｌｃｄ．ｆｏｒ  Ｃ１２Ｈ１４Ｎ２Ｏ２Ｓ：Ｃ、５７．５８；Ｈ、５．６４；Ｎ、１１．１９。Ｆｏｕｎｄ  Ｃ、５７．６５；Ｈ、５．４７；Ｎ、１１．０５。
【０１００】
化合物１ｉ：
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ／ｐｐｍ＝７．８２−７．８０（ｍ、２Ｈ、ａｒｏｍ．Ｈ）、７．１５−７．１２（ｍ、２Ｈ、ａｒｏｍ．Ｈ）、６．５７（ｓ、１Ｈ、ＮＨ）、４．０６−４．０３（ｍ、１Ｈ、ＣＨ２）、３．９０−３．８６（ｍ、１Ｈ、ＣＨ２）、１．７９（ｓ、３Ｈ、ＣＨ３）。
元素分析：ｃａｌｃｄ．ｆｏｒ  Ｃ１１Ｈ１１ＦＮ２Ｏ２：Ｃ、５９．４５；Ｈ、４．９９；Ｎ、１２．６１。Ｆｏｕｎｄ  Ｃ、５９．４１；Ｈ、４．９６；Ｎ、１２．５５。
【０１０１】
化合物１ｊ：
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ／ｐｐｍ＝７．７５−７．７３（ｍ、２Ｈ、ａｒｏｍ．Ｈ）、７．４５−７．４３（ｍ、２Ｈ、ａｒｏｍ．Ｈ）、６．５４（ｓ、１Ｈ、ＮＨ）、４．４７（ｄｄ、２Ｊ＝１１．２Ｈｚ、２Ｊ＝１１．２Ｈｚ、２Ｈ、ＣＨ２）、１．８０（ｓ、３Ｈ、ＣＨ３）。
元素分析：ｃａｌｃｄ．ｆｏｒ  Ｃ１１Ｈ１１ＣｌＮ２Ｏ２：Ｃ、５５．３６；Ｈ、４．６５；Ｎ、１１．７４。Ｆｏｕｎｄ  Ｃ、５５．４５；Ｈ、４．６１；Ｎ、１１．４０。
【０１０２】
化合物１ｋ：
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ／ｐｐｍ＝７．６８−７．６０（ｍ、４Ｈ、ａｒｏｍ．Ｈ）、６．５２（ｓ、１Ｈ、ＮＨ）、３．９７（ｄｄ、２Ｊ＝１１．６Ｈｚ、２Ｊ＝１１．６Ｈｚ、２Ｈ、ＣＨ２）、１．８０（ｓ、３Ｈ、ＣＨ３）。
元素分析：ｃａｌｃｄ．ｆｏｒ  Ｃ１１Ｈ１１ＣｌＮ２Ｏ２：Ｃ、５５．３６；Ｈ、４．６５；Ｎ、１１．７４。Ｆｏｕｎｄ  Ｃ、５５．４５；Ｈ、４．６１；Ｎ、１１．４０。
【０１０３】
化合物１ｌ：
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ／ｐｐｍ＝７．８２（ｄ、３Ｊ＝８．４Ｈｚ、２Ｈ、ａｒｏｍ．Ｈ）、７．５１（ｄ、３Ｊ＝８．８Ｈｚ、２Ｈ、ａｒｏｍ．Ｈ）、６．５１（ｓ、１Ｈ、ＮＨ）、３．９６（ｄｄ、２Ｊ＝１１．６Ｈｚ、２Ｊ＝１１．２Ｈｚ、２Ｈ、ＣＨ２）、１．８０（ｓ、３Ｈ、ＣＨ３）。
元素分析：ｃａｌｃｄ．ｆｏｒ  Ｃ１１Ｈ１１ＩＮ２Ｏ２：Ｃ、４０．０２；Ｈ、３．３６；Ｎ、８．４９。Ｆｏｕｎｄ  Ｃ、３９．７４；Ｈ、３．５２；Ｎ、８．２８。
【０１０４】
化合物１ｍ：
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ／ｐｐｍ＝８．１３−８．１１（ｍ、２Ｈ、ａｒｏｍ．Ｈ）、７．８５−７．８２（ｍ、２Ｈ、ａｒｏｍ．Ｈ）、７．７６−７．７３（ｍ、２Ｈ、ａｒｏｍ．Ｈ）、７．６６−７．６２（ｍ、１Ｈ、ａｒｏｍ．Ｈ）、７．５２−７．４８（ｍ、２Ｈ、ａｒｏｍ．Ｈ）、７．３８（ｓ、１Ｈ、ＮＨ）、４．７８（ｄｄ、２Ｊ＝１２Ｈｚ、２Ｊ＝１１．６Ｈｚ、２Ｈ、ＣＨ２）、１．９３（ｓ、３Ｈ、ＣＨ３）。
元素分析：ｃａｌｃｄ．ｆｏｒ  Ｃ１９Ｈ１５Ｆ３Ｎ２Ｏ２Ｓ：Ｃ、５５．８８；Ｈ、３．７０；Ｎ、６．８６。Ｆｏｕｎｄ  Ｃ、５５．５８；Ｈ、３．６２；Ｎ、６．７９。
【０１０５】
化合物１ｎ：
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ／ｐｐｍ＝７．８１（ｄ、３Ｊ＝８．５Ｈｚ、２Ｈ、ａｒｏｍ．Ｈ）、７．７５（ｄ、３Ｊ＝８．０Ｈｚ、２Ｈ、ａｒｏｍ．Ｈ）、６．６５（ｓ、１Ｈ、ＮＨ）、４．６７−４．６２（ｍ、２Ｈ、ＣＨ２）、３．０７（ｓ、１Ｈ、ＣＨ）、１．８８（ｓ、３Ｈ、ＣＨ３）。
元素分析：ｃａｌｃｄ．ｆｏｒ  Ｃ１５Ｈ１１Ｆ３Ｎ２Ｏ３Ｓ：Ｃ、５０．５６；Ｈ、３．１１；Ｎ、７．８６。Ｆｏｕｎｄ  Ｃ、５０．５９；Ｈ、３．０７；Ｎ、７．７９。
【０１０６】
細胞培養
ヒト子宮頸がん細胞（ヒーラ）の細胞は５％のウシ胎仔血清（ＦＣＳ、Ｇｉｂｃｏ）、１００Ｕ／ｍｌのペニシリン、１００μｇ／ｍｌのストレプトマイシンを添加したＤＭＥＭ（Ｇｉｂｃｏ）中で、３７℃及び５％二酸化炭素で培養した。通常のヒト胎児肺繊維芽細胞ＭＲＣ−５の細胞株は、１０％のＦＣＳ（Ｇｉｂｃｏ）、ペニシリン（１００Ｕ／ｍｌ）、ストレプトマイシン（１００μｇ／ｍｌ）を添加したＦ−１０培地（Ｇｉｂｃｏ）中で保持した。細胞毒性の調査は、ヒーラとＭＲＣ−５という名の２つの異なる細胞株に対して、レサズリン（Ｐｒｏｍｏｃｅｌｌ  ＧｍｂＨ）を用いた蛍光細胞生死判別実験によって行った。簡潔には、処理の１日前に、細胞を９６ウェルのプレートに、ヒーラが４×１０３ｃｅｌｌｓ／ｗｅｌｌ、及びＭＲＣ−５が７×１０３ｃｅｌｌｓ／ｗｅｌｌの密度で、１００μｌの成長培地と共にトリプリケートで播種した。４８時間のＦｃ−ＰＺＱ誘導体の濃度上昇で細胞を処理した後に、培地を除去し、そしてレサズリン（最終濃度０．２ｍｇ／ｍｌ）を含む１００μｌの完全培地を添加した。３７℃で４時間培養後、強い赤色蛍光物質であるレゾルフィンの蛍光について、ＳｐｅｃｔｒａｌＭａｘ  Ｍ５  ｍｉｃｒｏｐｌａｔｅ  Ｒｅａｄｅｒによって５４０ｎｍの励起波長で５９０ｎｍの発光を定量化した。
【０１０７】
羊の捻転胃虫感染
屋内動物施設（パークビル、ビクトリア州、オーストラリア）で紹介された蠕虫に感染していない羊たち（６週間）を購入し、直ちに（治療用量の）抗コクシジウム剤及び（アバメクチン及びベンズイミダゾールを含む）広い薬効範囲の駆虫薬で処理し、その後１ヶ月間順応させた。その後羊たちはそれぞれ、強制飼養経由で７，５００から１０，０００匹のＨａｅｃｏｎ  ５株の３齢幼虫（Ｌ３ｓ）を（反芻胃に直接）接種した。羊たちには高品質の商用の餌（もみ殻）を与え、かつ随意に水を供給した。２５〜３０日後、感染が明らかとなり、そして羊たちは捻転胃虫の卵を排泄し始めた。標準的なＰＣＲに基づくシークエンシング法（Ｇａｓｓｅｒ  ｅｔ  ａｌ．、Ｎａｔ  Ｐｒｏｔｏｃ．２００６、１、３１２１−８．）を感染が単一種であると評価するために用いた。
【０１０８】
幼虫成長分析（ＬＤＡ）
生体中の寄生虫培養。Ｈａｅｃｏｎ  ５株は大環状のラクトンの影響を受けやすい（かつ、発明者によっては試験されていないが、アミノアセチル−ニトリルの影響を受けやすいと報告される）：それ故に、分析でのモネパンテルのポジティブコントロールとしての使用は適切である。これらの単一種に感染した羊たちの排泄物を採取し、そして実験に用いた。
【０１０９】
羊の排泄物からの捻転胃虫の卵の分離。〜１００ｇの排泄物を粉砕し、〜１０００ｍｌの砂糖溶液（比重１．２）で懸濁し、‘茶こし器’を通して篩過し、そして未消化の植物を捨てた。砂糖溶液をその後平らな皿に移し、そしてプラスチックの上向きの透明フィルムの細切れを表面に置いた。プラスチックは少なくとも４５分間卵がくっつくまで置いて、その後注意深く除去した。卵はプラスチックを水で洗浄して、５０ｍｌの遠心分離管に集めた。卵を含んだ水は、追加的に植物を除去するために４０μｍのふるいを通し、その後１，０００×ｇで１０分間遠心分離した。卵を吸引して、新しい管に移し替え、５０ｍｌの水で洗浄し（以前のように遠心分離した）、上澄みを吸引して、１ｍｌの水で再懸濁し、そして次に〜２００ｅｇｇｓ／２０μｌに希釈した。
【０１１０】
固形寒天中での化合物の希釈と調製
化合物は−２０℃で粉末で保存し、そしてジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）で１００ｍＭの濃度に達するように希釈した。これらの貯蔵液はさらに、ＤＭＳＯで意図した最終的な濃度の１００倍の希釈系を生産するように希釈した；（１００％ＤＭＳＯ中の）１００倍の試験化合物１０μＬを１．５ｍｌの微少遠心管に添加し、溶解した寒天培地を１ｍｌ添加し、管を遠心して、培地を９６ウェルマイクロタイタープレートのウェルに（１５０μＬずつ）等分した（表２を参照）。
【０１１１】
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表２．（３つの独立した捻転胃虫感染症の羊から採取された卵を用いた）４つの独立実験系での化合物の試験。濃度は、特に注釈のない限り、２倍ずつ逓減する連続希釈法で試験した。
【０１１２】
ＤＭＳＯ（１％）は多くのウェルで溶媒のみのコントロール（ネガティブコントロール）として用い、１００％寒天培地はネガティブコントロールとして用い、かつシデクチンはポジティブコントロールとして試験化合物と同じ濃度で用いた；２００個の卵（２０μｌ）はそれぞれのウェルに添加し、そしてプレートは２７℃で一晩培養した。次の日、プレートをネガティブコントロールのウェルでほとんどの卵が孵化していることを確かめるためにチェックした。殺卵効果を有すると思われるいずれの化合物もそれが認められた。１５μＬの栄養培地を幼虫に与えるために添加した。栄養培地は以下のように合成した：１ｇの酵母エキスを９０ｍｌの生理食塩水に添加し、そして１２１℃で２０分加圧滅菌した。３ｍＬのＥａｒｌｅ‘ｓ  Ｂａｌａｎｃｅｄ  Ｓａｌｔ  Ｓｏｌｕｔｉｏｎ（ＥＢＳＳ）１０倍液を、２７ｍＬの酵母エキス溶液に添加し、重炭酸塩の添加によって溶液のｐＨを５．４〜５．６に調整した。７日間の追加の培養（２７℃）の後に、それぞれのウェルで成長したＬ３幼虫を数えた（図１）。
【０１１３】
統計分析
それぞれの独立した実験において、Ｚｏｌｖｉｘ（ポジティブコントロール）及び試験ウェル中で数えたＬ３幼虫の数は、ＤＭＳＯのコントロールのウェルで数えたＬ３幼虫の平均数で割り、かつＤＭＳＯコントロールの成長の百分率として表した。簡単にするために、独立した実験の１０μＭ及び１２．５μＭの試験条件は単数の１２．５μＭのデータ点に‘分解’し、かつ１００ｎＭ及び１２５ｎＭのデータ点は１２５ｎＭに分解した。１度だけ実験された濃度に対するＬ３の成長データは追加の分析からは除外した。平均である、試験条件及びＺｏｌｖｉｘでのＬ３の標準化されたパーセンテージを、試験濃度のｌｏｇに対して図に示し、かつ図式化した（図２）。非線形回帰はＰｒｉｓｍ（ｖ．６  ＧｒａｐｈＰａｄ）を用いて、ａｈｐＯＨ及びａｈｐＯＨ１のＬＣ５０の値を計算するために行った。
【図１】
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【図２】
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【国際調査報告】
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