(57)【要約】本明細書において、肝臓Ｘ受容体（ＬＸＲ）調節因子及び皮膚の疾患、障害または異常の治療においてＬＸＲ調節因子を利用する方法が記載される。本明細書において、このような化合物を含有する医薬組成物もまた記載される。【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（ＩＩＩ）：
2016532713.tif 000080
の化合物、またはその薬学的に許容される塩（式中：
Ｌ１は、結合、Ｃ１−Ｃ６アルキル、またはＣ１−Ｃ６ヘテロアルキルであり；ここで、Ｃ１−Ｃ６アルキル及びＣ１−Ｃ６ヘテロアルキルは、少なくとも１つのＲ７で場合により置換され；
Ｌ２は、Ｃ１−Ｃ６アルキル、またはＣ１−Ｃ６ヘテロアルキルであり；
Ｒ１は、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ８であり；
Ｒ２は、水素、−ＯＲ９、−Ｎ（Ｒ９）２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ９、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ９）２、−Ｃ（＝Ｎ−ＯＨ）Ｒ９、−Ｃ（＝Ｓ）Ｎ（Ｒ９）２、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ヘテロアルキル、または場合により置換されたヘテロシクロアルキルであり；
Ｒ３は、水素、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６アルキル、またはＣ１−Ｃ６ハロアルキルであり；
Ｒ４は、アリールまたはヘテロアリールであり；ここで、アリール及びヘテロアリールは、少なくとも１つのＲ１１で置換され；
各Ｒ５は、独立してハロゲン、Ｃ１−Ｃ６アルキル、またはＣ１−Ｃ６ハロアルキルであり；
各Ｒ７は、独立してＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ヘテロアルキル、−Ｃ１−Ｃ６アルキル−アリール、場合により置換されたアリール、または場合により置換されたヘテロアリールであり；
Ｒ８は、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ヘテロアルキル、−Ｃ１−Ｃ６アルキル−アリール、アリール、またはヘテロアリールであり；
Ｒ９は、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ヘテロアルキル、−Ｃ１−Ｃ６アルキル−アリール、アリール、またはヘテロアリールであり；
各Ｒ１０は、各々独立して水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ヘテロアルキル、−Ｃ１−Ｃ６アルキル−アリール、アリール、またはヘテロアリールであり；
各Ｒ１１は、独立してハロゲン、ニトロ、−ＯＲ１０、−Ｎ（Ｒ１０）２、−ＣＮ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１０、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１０、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、−ＮＲ１０Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１０、−ＮＲ１０ＳＯ２Ｒ１０、−ＳＯＲ１０、−ＳＯ２Ｒ１０、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＣＨ２ＳＣＨ３、場合により置換されたＣ１−Ｃ６アルキル、場合により置換されたＣ３−Ｃ８シクロアルキル、場合により置換されたＣ１−Ｃ６ハロアルキル、場合により置換されたＣ１−Ｃ６ヘテロアルキル、場合により置換された−Ｃ１−Ｃ６アルキル−アリール、場合により置換されたアリール、または場合により置換されたヘテロアリールであり；並びに
ｎは、０〜４である）。
【請求項２】
Ｌ２がＣ１−Ｃ６アルキルであり、Ｒ２が水素である、請求項１に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項３】
−Ｌ２−Ｒ２がイソブチルである、請求項１に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項４】
Ｌ１が結合である、請求項１〜３のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項５】
Ｒ１が−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ８であり、Ｒ８が水素もしくはＣ１−Ｃ６アルキルである、請求項１〜４のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項６】
Ｒ１が−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ８であり、Ｒ８がエチルである、請求項１〜４のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項７】
Ｒ１がＣ（＝Ｏ）ＯＲ８であり、Ｒ８がＣ１−Ｃ６アルキルであり、Ｌ１が結合であり、Ｌ２がＣ１−Ｃ６アルキルであり、Ｒ２が水素である、請求項１に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項８】
ｎが０である、請求項１〜７のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項９】
Ｒ４が、少なくとも１つのＲ１１で置換されたフェニルである、請求項１〜８のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項１０】
少なくとも１つのＲ１１が、−ＮＲ１０ＳＯ２Ｒ１０、−ＳＯＲ１０、−ＳＯ２Ｒ１０、もしくは−ＳＯ２Ｎ（Ｒ１０）２である、請求項１〜９のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項１１】
少なくとも１つのＲ１１が−ＳＯ２Ｒ１０である、請求項１〜９のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項１２】
各Ｒ１０が、独立してＣ１−Ｃ６アルキルである、請求項１０もしくは１１に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項１３】
Ｒ４が１つのＲ１１で置換されたフェニルであり、ここで、Ｒ１１が−ＳＯ２Ｒ１０であり、Ｒ１０がＣ１−Ｃ６アルキルである；もしくは、Ｒ４が２つのＲ１１で置換されたフェニルであり、１つのＲ１１が−ＳＯ２Ｒ１０であり、１つのＲ１１が、場合により置換されたＣ１−Ｃ６アルキルである、請求項１〜８のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項１４】
「場合により置換された」とは、ハロ、シアノ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ２−Ｃ４アルケニル、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４ハロアルコキシ、アミノ、Ｃ１−Ｃ４アルキルアミノ、及びジ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）アミノから独立して選択される１、２、３、もしくは４つの置換基によって置換されたことを意味する、請求項１〜１３のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項１５】
前記化合物が、式（ＩＩＩＡ）： 
2016532713.tif 000081
（式中：
ｍは、０もしくは１であり；及び
Ｒ１１ａは、−ＮＲ１０ＳＯ２Ｒ１０、−ＳＯＲ１０、−ＳＯ２Ｒ１０、もしくは−ＳＯ２Ｎ（Ｒ１０）２である）
の化合物である、請求項１〜８のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項１６】
前記化合物が、式（ＩＩＩＢ）： 
2016532713.tif 000082
（式中、ｍは０もしくは１である）
の化合物である、請求項１〜８のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項１７】
Ｌ１が、結合であり；
Ｒ１が、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ８であり；
Ｒ８が、水素もしくはＣ１−Ｃ６アルキルであり；
Ｌ２が、Ｃ１−Ｃ６アルキルであり；
Ｒ２が、水素であり；
Ｒ４が、少なくとも１つのＲ１１で置換されたフェニルであり；
各Ｒ１１が、独立してＣ１−Ｃ６アルキル、−ＮＲ１０ＳＯ２Ｒ１０、−ＳＯＲ１０、−ＳＯ２Ｒ１０、もしくは−ＳＯ２Ｎ（Ｒ１０）２であり；ここで、前記Ｃ１−Ｃ６アルキルは、１つのヒドロキシによって場合により置換され；
ただし、少なくとも１つのＲ１１が、−ＮＲ１０ＳＯ２Ｒ１０、−ＳＯＲ１０、−ＳＯ２Ｒ１０、もしくは−ＳＯ２Ｎ（Ｒ１０）２であり；
各Ｒ１０が、独立してＣ１−Ｃ６アルキルであり；
ｎが、０であり；及び
Ｒ３が、水素である、
請求項１に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項１８】
Ｌ１が、結合であり；
Ｒ１が、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ８であり；
Ｒ８が、水素もしくはＣ１−Ｃ６アルキルであり；
Ｌ２が、Ｃ１−Ｃ６アルキルであり；
Ｒ２が、水素であり；
Ｒ４が、少なくとも１つのＲ１１で置換されたフェニルであり；
各Ｒ１１が、独立してＣ１−Ｃ６アルキル、−ＮＲ１０ＳＯ２Ｒ１０、−ＳＯＲ１０、−ＳＯ２Ｒ１０、もしくは−ＳＯ２Ｎ（Ｒ１０）２であり；ここで、前記Ｃ１−Ｃ６アルキルは、１つのヒドロキシによって場合により置換され；
ただし、少なくとも１つのＲ１１が、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ１０）２であり；
各Ｒ１０が、独立してＣ１−Ｃ６アルキルであり；
ｎが、０であり；及び
Ｒ３が、水素である、
請求項１に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項１９】
2016532713.tif 000083
から選択される、請求項１に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項２０】
式（ＩＶ）： 
2016532713.tif 000084
（式中：
Ｒ１は、Ｃ１−Ｃ６アルキルまたはＣ２−Ｃ６アルケニルであり、ここで、前記Ｃ１−Ｃ６アルキルは、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、及びＣ１−Ｃ４ハロアルコキシから独立して選択される１、２、３、または４つの置換基により場合により置換され；
Ｌ２は、Ｃ１−Ｃ６アルキルであり；
Ｒ２は、Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ９であり；
Ｒ３は、水素またはＣ１−Ｃ６アルキルであり；
Ｒ４は、少なくとも１つのＲ１１で置換されたフェニルであり；
各Ｒ９は、独立して水素またはＣ１−Ｃ６アルキルであり；
各Ｒ１０は、独立して水素またはＣ１−Ｃ６アルキルであり；並びに
各Ｒ１１は、独立してハロゲン、ニトロ、−ＯＲ１０、−Ｎ（Ｒ１０）２、−ＣＮ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１０、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１０、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、−ＮＲ１０Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１０、−ＮＲ１０ＳＯ２Ｒ１０、−ＳＯＲ１０、−ＳＯ２Ｒ１０、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＣＨ２ＳＣＨ３、Ｃ１−Ｃ６アルキル、またはＣ１−Ｃ６ハロアルキルであり、ここで、前記Ｃ１−Ｃ６アルキルは、シアノ、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４ハロアルコキシ、アミノ、Ｃ１−Ｃ４アルキルアミノ、及びジ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）アミノから独立して選択される１、２、３、または４つの置換基により場合により置換され；
ただし、少なくとも１つのＲ１１が、−ＮＲ１０Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１０、−ＮＲ１０ＳＯ２Ｒ１０、−ＳＯＲ１０、−ＳＯ２Ｒ１０、または−ＳＯ２Ｎ（Ｒ１０）２である）
の化合物。
【請求項２１】
Ｒ１が、Ｃ２−Ｃ４アルケニルもしくはＣ１−Ｃ３アルキルであり、ここで、前記Ｃ１−Ｃ３アルキルは、１つのヒドロキシによって場合により置換される、請求項２０に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項２２】
Ｒ１が、−Ｃ（＝ＣＨ２）ＣＨ３、イソプロピル、もしくは−Ｃ（ＣＨ３）２ＯＨである、請求項２０に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項２３】
Ｌ２が−ＣＨ２−である、請求項２０〜２２のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項２４】
−Ｌ２−Ｒ２が−ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ９であり、ここで、Ｒ９が水素もしくはＣ１−Ｃ６アルキルである、請求項２０〜２２のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項２５】
−Ｌ２−Ｒ２が−ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ９であり、ここで、Ｒ９が水素、メチル、もしくはエチルである、請求項２０〜２２のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項２６】
Ｒ３が水素である、請求項２０〜２５のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項２７】
Ｒ４が、少なくとも１つのＲ１１で置換されたフェニルである、請求項２０〜２６のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項２８】
少なくとも１つのＲ１１が、−ＮＲ１０ＳＯ２Ｒ１０、−ＳＯＲ１０、−ＳＯ２Ｒ１０、もしくは−ＳＯ２Ｎ（Ｒ１０）２である、請求項２０〜２７のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項２９】
少なくとも１つのＲ１１が−ＳＯ２Ｒ１０である、請求項２０〜２７のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項３０】
各Ｒ１０が、独立してＣ１−Ｃ６アルキルである、請求項２８もしくは２９に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項３１】
各Ｒ１０がメチルである、請求項２８もしくは２９に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項３２】
Ｒ４が１つのＲ１１で置換されたフェニルであり、ここで、Ｒ１１が−ＳＯ２Ｒ１０であり、Ｒ１０がＣ１−Ｃ６アルキルである；もしくは、Ｒ４が２つのＲ１１で置換されたフェニルであり、１つのＲ１１が−ＳＯ２Ｒ１０であり、１つのＲ１１が、場合により置換されたＣ１−Ｃ６アルキルである、請求項２０〜２６のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項３３】
前記化合物が、式（ＩＶＡ）： 
2016532713.tif 000085
（式中：
ｍは、０もしくは１であり；及び
Ｒ１１ａは、−ＮＲ１０ＳＯ２Ｒ１０、−ＳＯＲ１０、−ＳＯ２Ｒ１０、もしくは−ＳＯ２Ｎ（Ｒ１０）２である）
の化合物である、請求項２０〜２６のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項３４】
前記化合物が、式（ＩＶＢ）： 
2016532713.tif 000086
（式中、ｍは０もしくは１である）
の化合物である、請求項２０〜２６のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項３５】
Ｒ１が、Ｃ２−Ｃ４アルケニルもしくはＣ１−Ｃ３アルキルであり、ここで、前記Ｃ１−Ｃ３アルキルは、１つのヒドロキシによって場合により置換され；
−Ｌ２−Ｒ２が、−ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ９であり；
Ｒ９が、水素もしくはＣ１−Ｃ６アルキルであり；
Ｒ４が、少なくとも１つのＲ１１で置換されたフェニルであり；
各Ｒ１１が、独立してＣ１−Ｃ６アルキル、−ＮＲ１０ＳＯ２Ｒ１０、−ＳＯＲ１０、−ＳＯ２Ｒ１０、もしくは−ＳＯ２Ｎ（Ｒ１０）２であり；ここで、前記Ｃ１−Ｃ６アルキルは、１つのヒドロキシによって場合により置換され；
ただし、少なくとも１つのＲ１１が、−ＮＲ１０ＳＯ２Ｒ１０、−ＳＯＲ１０、−ＳＯ２Ｒ１０、もしくは−ＳＯ２Ｎ（Ｒ１０）２であり；
各Ｒ１０が、独立してＣ１−Ｃ６アルキルであり；及び
Ｒ３が、水素である、
請求項２０に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項３６】
Ｒ１が、Ｃ２−Ｃ４アルケニルもしくはＣ１−Ｃ３アルキルであり、ここで、前記Ｃ１−Ｃ３アルキルは、１つのヒドロキシによって場合により置換され；
−Ｌ２−Ｒ２が、−ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ９であり；
Ｒ９が、水素もしくはＣ１−Ｃ６アルキルであり；
Ｒ４が、少なくとも１つのＲ１１で置換されたフェニルであり；
各Ｒ１１が、独立してＣ１−Ｃ６アルキル、−ＮＲ１０ＳＯ２Ｒ１０、−ＳＯＲ１０、−ＳＯ２Ｒ１０、もしくは−ＳＯ２Ｎ（Ｒ１０）２であり；ここで、前記Ｃ１−Ｃ６アルキルは、１つのヒドロキシによって場合により置換され；
ただし、少なくとも１つのＲ１１が、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ１０）２であり；
各Ｒ１０が、独立してＣ１−Ｃ６アルキルであり；及び
Ｒ３が、水素である、
請求項２０に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項３７】
2016532713.tif 000087
から選択される、請求項２０に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項３８】
式（Ｉ）： 
2016532713.tif 000088
（式中：
Ｘは、−Ｏ−、−Ｓ−、もしくは−Ｃ（Ｒ６）＝Ｃ（Ｒ６）−であり；
Ｌ１及びＬ２は、各々独立して結合、Ｃ１−Ｃ６アルキル、もしくはＣ１−Ｃ６ヘテロアルキルであり；ここで、Ｃ１−Ｃ６アルキル及びＣ１−Ｃ６ヘテロアルキルは、少なくとも１つのＲ７で場合により置換され；
Ｒ１は、ハロゲン、−ＣＦ３、−ＯＲ８、−Ｎ（Ｒ８）２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ８、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ８、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ８）２、−Ｃ（＝Ｎ−ＯＨ）Ｒ８、−Ｃ（＝Ｓ）Ｎ（Ｒ８）２、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ヘテロアルキル、もしくは場合により置換されたＣ２−Ｃ７ヘテロシクロアルキルであり；
Ｒ２は、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ９であり；
Ｒ３は、水素、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６アルキル、もしくはＣ１−Ｃ６ハロアルキルであり；
Ｒ４は、アリールもしくはヘテロアリールであり；ここで、アリール及びヘテロアリールは、少なくとも１つのＲ１１で置換され；
各Ｒ５は、独立してハロゲン、Ｃ１−Ｃ６アルキル、もしくはＣ１−Ｃ６ハロアルキルであり；
各Ｒ６は、独立して水素、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６アルキル、もしくはＣ１−Ｃ６ハロアルキルであり；
各Ｒ７は、独立してＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ヘテロアルキル、−Ｃ１−Ｃ６アルキル−アリール、場合により置換されたアリール、もしくは場合により置換されたヘテロアリールであり；
各Ｒ８、各Ｒ９、及び各Ｒ１０は、各々独立して水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ヘテロアルキル、−Ｃ１−Ｃ６アルキル−アリール、アリール、もしくはヘテロアリールであり；
各Ｒ１１は、独立してハロゲン、ニトロ、−ＯＲ１０、−Ｎ（Ｒ１０）２、−ＣＮ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１０、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１０、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、−ＮＲ１０Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１０、−ＮＲ１０ＳＯ２Ｒ１０、−ＳＯＲ１０、−ＳＯ２Ｒ１０、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＣＨ２ＳＣＨ３、場合により置換されたＣ１−Ｃ６アルキル、場合により置換されたＣ３−Ｃ８シクロアルキル、場合により置換されたＣ１−Ｃ６ハロアルキル、場合により置換されたＣ１−Ｃ６ヘテロアルキル、場合により置換された−Ｃ１−Ｃ６アルキル−アリール、場合により置換されたアリール、もしくは場合により置換されたヘテロアリールであり；並びに
ｎは、０〜２である）
の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項３９】
Ｘが−Ｓ−である、請求項３８に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項４０】
Ｘが−ＣＨ＝ＣＨ−である、請求項３８に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項４１】
Ｌ２が−ＣＨ２−である、請求項４０に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項４２】
Ｒ２が−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ９であり；Ｒ９が水素もしくはＣ１−Ｃ６アルキルである、請求項４０〜４１のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項４３】
Ｒ９が、水素、メチルもしくはエチルである、請求項４２に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項４４】
Ｌ１が結合である、請求項４０〜４３のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項４５】
Ｒ１が、Ｃ１−Ｃ６アルキルもしくは−ＣＦ３である、請求項４４に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項４６】
Ｌ１がＣ１−Ｃ６アルキルであり；Ｒ１が−ＯＲ８である、請求項４０〜４３のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項４７】
−Ｌ１−Ｒ１が、イソプロピル、−ＣＦ３、及び−Ｃ（ＣＨ３）２ＯＨである、請求項４０〜４３のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項４８】
ｎが０である、請求項４０〜４７のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項４９】
Ｒ３が水素である、請求項４０〜４８のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項５０】
Ｒ４が、少なくとも１つのＲ１１で置換されたフェニルである、請求項４０〜４９のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項５１】
少なくとも１つのＲ１１が、−ＮＲ１０ＳＯ２Ｒ１０、−ＳＯＲ１０、−ＳＯ２Ｒ１０、もしくは−ＳＯ２Ｎ（Ｒ１０）２である、請求項４０〜５０のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項５２】
少なくとも１つのＲ１１が−ＳＯ２Ｒ１０である、請求項４０〜５０のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項５３】
各Ｒ１０が、独立してＣ１−Ｃ６アルキルである、請求項５１もしくは５２に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項５４】
Ｒ４が１つのＲ１１で置換されたフェニルであり、ここで、Ｒ１１が−ＳＯ２Ｒ１０であり、Ｒ１０がＣ１−Ｃ６アルキルである；もしくは、Ｒ４が２つのＲ１１で置換されたフェニルであり、１つのＲ１１が−ＳＯ２Ｒ１０であり、１つのＲ１１が、場合により置換されたＣ１−Ｃ６アルキルである、請求項４０〜４９のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項５５】
「場合により置換された」とは、ハロ、シアノ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ２−Ｃ４アルケニル、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４ハロアルコキシ、アミノ、Ｃ１−Ｃ４アルキルアミノ、及びジ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）アミノから独立して選択される１、２、３、もしくは４つの置換基によって、場合により置換されたことを意味する、請求項４０〜５４のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項５６】
前記化合物が、式（ＩＡ）： 
2016532713.tif 000089
（式中：
ｍは、０もしくは１であり；及び
Ｒ１１ａは、−ＮＲ１０ＳＯ２Ｒ１０、−ＳＯＲ１０、−ＳＯ２Ｒ１０、もしくは−ＳＯ２Ｎ（Ｒ１０）２である）
の化合物である、請求項４０〜４９のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項５７】
前記化合物が、式（ＩＢ）： 
2016532713.tif 000090
（式中、ｍは０もしくは１である）
の化合物である、請求項４０〜４９のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項５８】
Ｘが、−ＣＨ＝ＣＨ−であり；
Ｌ２が、Ｃ１−Ｃ６アルキルであり；
Ｒ２が、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ９であり；
Ｒ９が、水素もしくはＣ１−Ｃ６アルキルであり；
Ｌ１が、結合であり；Ｒ１が、Ｃ１−Ｃ６アルキルもしくは−ＣＦ３であり；もしくは
Ｌ１が、Ｃ１−Ｃ６アルキルであり；Ｒ１が、−ＯＲ８であり；
Ｒ４が、少なくとも１つのＲ１１で置換されたフェニルであり；
各Ｒ１１が、独立してＣ１−Ｃ６アルキル、−ＮＲ１０ＳＯ２Ｒ１０、−ＳＯＲ１０、−ＳＯ２Ｒ１０、もしくは−ＳＯ２Ｎ（Ｒ１０）２であり；ここで、前記Ｃ１−Ｃ６アルキルは、１つのヒドロキシによって場合により置換され；
ただし、少なくとも１つのＲ１１が、−ＮＲ１０ＳＯ２Ｒ１０、−ＳＯＲ１０、−ＳＯ２Ｒ１０、もしくは−ＳＯ２Ｎ（Ｒ１０）２であり；
各Ｒ１０が、独立してＣ１−Ｃ６アルキルであり；
ｎが、０であり；及び
Ｒ３が、水素である、
請求項４０に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項５９】
Ｘが、−ＣＨ＝ＣＨ−であり；
Ｌ２が、Ｃ１−Ｃ６アルキルであり；
Ｒ２が、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ９であり；
Ｒ９が、水素もしくはＣ１−Ｃ６アルキルであり；
Ｌ１が、結合であり；Ｒ１が、Ｃ１−Ｃ６アルキルもしくは−ＣＦ３であり；もしくは
Ｌ１が、Ｃ１−Ｃ６アルキルであり；Ｒ１が、−ＯＲ８であり；
Ｒ４が、少なくとも１つのＲ１１で置換されたフェニルであり；
各Ｒ１１が、独立してＣ１−Ｃ６アルキルもしくは−ＳＯ２Ｒ１０であり；ここで、前記Ｃ１−Ｃ６アルキルは、１つのヒドロキシによって場合により置換され；
ただし、少なくとも１つのＲ１１が、−ＳＯ２Ｒ１０であり；
各Ｒ１０が、独立してＣ１−Ｃ６アルキルであり；
ｎが、０であり；及び
Ｒ３が、水素である、
請求項４０に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項６０】
2016532713.tif 000091
2016532713.tif 000092
から選択される、請求項４０に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項６１】
式（ＩＩ）：
2016532713.tif 000093
の化合物、またはその薬学的に許容される塩（式中：
Ｘは、−Ｏ−、−Ｓ−、または−Ｃ（Ｒ６）＝Ｃ（Ｒ６）−であり；
Ｌ１は、結合、Ｃ１−Ｃ６アルキル、またはＣ１−Ｃ６ヘテロアルキルであり；ここで、Ｃ１−Ｃ６アルキル及びＣ１−Ｃ６ヘテロアルキルは、少なくとも１つのＲ７で場合により置換され；
Ｌ２は、Ｃ１−Ｃ６アルキル、またはＣ１−Ｃ６ヘテロアルキルであり；
Ｒ１は、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ８であり；
Ｒ２は、水素、−ＯＲ９、−Ｎ（Ｒ９）２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ９、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ９）２、−Ｃ（＝Ｎ−ＯＨ）Ｒ９、−Ｃ（＝Ｓ）Ｎ（Ｒ９）２、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ヘテロアルキル、または場合により置換されたヘテロシクロアルキルであり；
Ｒ３は、水素、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６アルキル、またはＣ１−Ｃ６ハロアルキルであり；
Ｒ４は、アリールまたはヘテロアリールであり；ここで、アリール及びヘテロアリールは、少なくとも１つのＲ１１で置換され；
各Ｒ５は、独立してハロゲン、Ｃ１−Ｃ６アルキル、またはＣ１−Ｃ６ハロアルキルであり；
各Ｒ６は、独立して水素、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６アルキル、またはＣ１−Ｃ６ハロアルキルであり；
各Ｒ７は、独立してＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ヘテロアルキル、−Ｃ１−Ｃ６アルキル−アリール、場合により置換されたアリール、または場合により置換されたヘテロアリールであり；
各Ｒ８、各Ｒ９、及び各Ｒ１０は、各々独立して水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ヘテロアルキル、−Ｃ１−Ｃ６アルキル−アリール、アリール、またはヘテロアリールであり；
各Ｒ１１は、独立してハロゲン、ニトロ、−ＯＲ１０、−Ｎ（Ｒ１０）２、−ＣＮ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１０、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１０、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、−ＮＲ１０Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１０、−ＮＲ１０ＳＯ２Ｒ１０、−ＳＯＲ１０、−ＳＯ２Ｒ１０、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＣＨ２ＳＣＨ３、場合により置換されたＣ１−Ｃ６アルキル、場合により置換されたＣ３−Ｃ８シクロアルキル、場合により置換されたＣ１−Ｃ６ハロアルキル、場合により置換されたＣ１−Ｃ６ヘテロアルキル、場合により置換された−Ｃ１−Ｃ６アルキル−アリール、場合により置換されたアリール、または場合により置換されたヘテロアリールであり；並びに
ｎは、０〜２である）。
【請求項６２】
Ｘが−Ｓ−である、請求項６１に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項６３】
Ｘが−ＣＨ＝ＣＨ−である、請求項６１に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項６４】
Ｌ１が結合である、請求項６３に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項６５】
Ｒ１が−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ８であり；Ｒ８が水素もしくはＣ１−Ｃ６アルキルである、請求項６４に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項６６】
Ｒ８が、水素、メチル、もしくはエチルである、請求項６５に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項６７】
Ｌ２がＣ１−Ｃ６アルキルである、請求項６３〜６６のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項６８】
Ｒ２が水素である、請求項６７に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項６９】
−Ｌ２−Ｒ２がイソブチルである、請求項６３〜６６のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項７０】
ｎが０である、請求項６３〜６９のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項７１】
Ｒ３が水素である、請求項６３〜７０のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項７２】
Ｒ４が、少なくとも１つのＲ１１で置換されたフェニルである、請求項６３〜７１のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項７３】
少なくとも１つのＲ１１が、−ＮＲ１０ＳＯ２Ｒ１０、−ＳＯＲ１０、−ＳＯ２Ｒ１０、もしくは−ＳＯ２Ｎ（Ｒ１０）２である、請求項６３〜７２のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項７４】
少なくとも１つのＲ１１が−ＳＯ２Ｒ１０である、請求項６３〜７２のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項７５】
各Ｒ１０が、独立してＣ１−Ｃ６アルキルである、請求項７３もしくは７４に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項７６】
Ｒ４が１つのＲ１１で置換されたフェニルであり、ここで、Ｒ１１が−ＳＯ２Ｒ１０であり、Ｒ１０がＣ１−Ｃ６アルキルである；もしくは、Ｒ４が２つのＲ１１で置換されたフェニルであり、１つのＲ１１が−ＳＯ２Ｒ１０であり、１つのＲ１１が、場合により置換されたＣ１−Ｃ６アルキルである、請求項６３〜７１のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項７７】
「場合により置換された」とは、ハロ、シアノ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ２−Ｃ４アルケニル、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４ハロアルコキシ、アミノ、Ｃ１−Ｃ４アルキルアミノ、及びジ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）アミノから独立して選択される１、２、３、もしくは４つの置換基によって、場合により置換されたことを意味する、請求項６３〜７６のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項７８】
前記化合物が、式（ＩＩＡ）： 
2016532713.tif 000094
（式中：
ｍは、０もしくは１であり；及び
Ｒ１１ａは、−ＮＲ１０ＳＯ２Ｒ１０、−ＳＯＲ１０、−ＳＯ２Ｒ１０、もしくは−ＳＯ２Ｎ（Ｒ１０）２である）
の化合物である、請求項６３〜７１のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項７９】
前記化合物が、式（ＩＩＢ）： 
2016532713.tif 000095
（式中、ｍは０もしくは１である）
の化合物である、請求項６３〜７１のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項８０】
Ｘが、−ＣＨ＝ＣＨ−であり；
Ｒ１が、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ８であり；Ｒ８が、水素もしくはＣ１−Ｃ６アルキルであり；
Ｌ２が、Ｃ１−Ｃ６アルキルであり；
Ｒ２が、水素であり；
Ｒ４が、少なくとも１つのＲ１１で置換されたフェニルであり；
各Ｒ１１が、独立してＣ１−Ｃ６アルキル、−ＮＲ１０ＳＯ２Ｒ１０、−ＳＯＲ１０、−ＳＯ２Ｒ１０、もしくは−ＳＯ２Ｎ（Ｒ１０）２であり；ここで、前記Ｃ１−Ｃ６アルキルは、１つのヒドロキシによって場合により置換され；
ただし、少なくとも１つのＲ１１が、−ＮＲ１０ＳＯ２Ｒ１０、−ＳＯＲ１０、−ＳＯ２Ｒ１０、もしくは−ＳＯ２Ｎ（Ｒ１０）２であり；
各Ｒ１０が、独立してＣ１−Ｃ６アルキルであり；
ｎが、０であり；及び
Ｒ３が、水素である、
請求項６３に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項８１】
Ｘが、−ＣＨ＝ＣＨ−であり；
Ｒ１が、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ８であり；Ｒ８が、水素もしくはＣ１−Ｃ６アルキルであり；
Ｌ２が、Ｃ１−Ｃ６アルキルであり；
Ｒ２が、水素であり；
Ｒ４が、少なくとも１つのＲ１１で置換されたフェニルであり；
各Ｒ１１が、独立してＣ１−Ｃ６アルキルもしくは−ＳＯ２Ｒ１０であり；ここで、前記Ｃ１−Ｃ６アルキルは、１つのヒドロキシによって場合により置換され；
ただし、少なくとも１つのＲ１１が、−ＳＯ２Ｒ１０であり；
各Ｒ１０が、独立してＣ１−Ｃ６アルキルであり；
ｎが、０であり；及び
Ｒ３が、水素である、
請求項６３に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項８２】
2016532713.tif 000096
から選択される、請求項６３に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項８３】
2016532713.tif 000097
2016532713.tif 000098
2016532713.tif 000099
から選択される化合物、またはその薬学的に許容される。
【請求項８４】
請求項１〜８３のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩、及び薬学的に許容される担体を含む、医薬組成物。
【請求項８５】
ＬＸＲ調節から恩恵を受けるであろう、哺乳動物における疾患、障害または異常の治療方法であって、前記哺乳動物に、請求項１〜８３のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩を投与することを含む、前記方法。
【請求項８６】
哺乳動物における前記疾患、障害または異常が、皮膚老化、瘢痕化、乾癬、皮膚炎、湿疹、蕁麻疹、酒さ、火傷、及びニキビから選択される皮膚の疾患、障害または異常である、請求項８５に記載の方法。
【請求項８７】
ＬＸＲ活性の調節方法であって、ＬＸＲ、またはその部分を、請求項１〜８３のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩と接触させることを含む、前記方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本出願は、２０１３年９月４日出願のＵ．Ｓ．６１／８７３，７４６の優先権の利益を主張し、その内容全体が参照によって本明細書に組み込まれる。
【背景技術】
【０００２】
肝臓Ｘ受容体（ＬＸＲ）の活性化は、炎症性、過剰増殖性及び／または障害性皮膚バリア分化に関連する。ＬＸＲの活性化はまた、皮膚老化の病因及び病理の基礎となる複数の経路を調節する。
【発明の概要】
【０００３】
本明細書において、ＬＸＲを調節するための、式Ｉ、ＩＡ、ＩＢ、ＩＩ、ＩＩＡ、ＩＩＢ、ＩＩＩ、ＩＩＩＡ、ＩＩＩＢ、ＩＶ、ＩＶＡ、及びＩＶＢの化合物、このような化合物を含む医薬組成物、並びにそれらの使用方法が記載される。一態様では、本明細書に記載される少なくとも１つの肝臓Ｘ受容体（ＬＸＲ）調節因子を、皮膚の疾患、障害または異常の治療において、哺乳動物の皮膚へと局所的に投与することである。
【０００４】
本明細書において、皮膚の疾患、障害または異常を治療するための、肝臓Ｘ受容体（ＬＸＲ）調節因子の局所投与を含む方法及び組成物が提供される。皮膚の疾患、障害または異常としては、皮膚老化、瘢痕化、乾癬、皮膚炎、湿疹、蕁麻疹、酒さ、火傷、ニキビ、または本明細書に記載される任意のその他の異常が挙げられるが、これらに限定されない。皮膚の疾患または障害は、限定されないが、白斑を含む、色素障害も指す。皮膚疾患は、メラノーマ及びこれらの疾患の転移形態を含む、皮膚悪性腫瘍及び癌も指す。
【０００５】
別の実施形態では、ＬＸＲ調節（本明細書に記載の方法のいずれかなど）から恩恵を受けるであろう、疾患、障害、または異常を治療するための薬剤の製造において、式Ｉ、ＩＡ、ＩＢ、ＩＩ、ＩＩＡ、ＩＩＢ、ＩＩＩ、ＩＩＩＡ、ＩＩＩＢ、ＩＶ、ＩＶＡ、及びＩＶＢの化合物、または薬学的に許容される塩を使用する。別の実施形態では、ＬＸＲ調節（本明細書に記載の方法のいずれかなど）から恩恵を受けるであろう、疾患、障害、または異常の治療の治療における使用のための、式Ｉ、ＩＡ、ＩＢ、ＩＩ、ＩＩＡ、ＩＩＢ、ＩＩＩ、ＩＩＩＡ、ＩＩＩＢ、ＩＶ、ＩＶＡ、及びＩＶＢの化合物、または薬学的に許容される塩である。
【０００６】
従って、本明細書において、皮膚バリアの維持及び／または皮膚バリアの正常化及び／または皮膚バリアの傷害の軽減及び／または皮膚バリアの再生のための方法及び組成物が提供される。
【０００７】
一態様では、本明細書において、表皮バリア機能障害に罹患している哺乳動物対象の表皮を治療する方法が提供され、この方法は、肝臓Ｘ受容体（ＬＸＲ）の活性化因子である活性成分を含む局所用組成物をこの表皮に局所的に投与することを含み、この活性成分は、バリアの発達を増強するのに効果的な濃度で存在する。
【０００８】
別の態様では、本明細書において、分化障害または過剰増殖の症状に罹患している陸生哺乳動物対象の表皮または粘膜を治療する方法が提供され、この方法は、肝臓Ｘ受容体（ＬＸＲ）の活性化因子である活性成分を含む局所用組成物を、この表皮または粘膜に局所的に投与することを含み、この活性成分は、バリアの発達を増強するのに効果的な濃度で存在する。
【０００９】
上記の方法または組成物のいくつかの実施形態では、ＬＸＲの活性化因子は、本明細書に記載されるような式Ｉ、ＩＡ、ＩＢ、ＩＩ、ＩＩＡ、ＩＩＢ、ＩＩＩ、ＩＩＩＡ、ＩＩＩＢ、ＩＶ、ＩＶＡ、及びＩＶＢの化合物である。上記の方法または組成物のいくつかの実施形態では、局所用組成物中のこの活性成分の濃度は、約０．１μＭ〜１００μＭである。
【００１０】
一態様では、哺乳動物における皮膚の疾患、障害または異常の治療にて使用するための局所製剤の製造において、ＬＸＲ調節因子を使用する。一態様では、哺乳動物における皮膚の疾患、障害または異常の治療にて使用するための局所製剤の製造において、ＬＸＲ調節因子及び第２の治療薬を使用する。
【００１１】
別の態様では、式（Ｉ）： 
2016532713.tif 000002
（式中：
Ｘは、−Ｏ−、−Ｓ−、もしくは−Ｃ（Ｒ６）＝Ｃ（Ｒ６）−であり；
Ｌ１及びＬ２は、各々独立して結合、Ｃ１−Ｃ６アルキル、もしくはＣ１−Ｃ６ヘテロアルキルであり；ここで、Ｃ１−Ｃ６アルキル及びＣ１−Ｃ６ヘテロアルキルは、少なくとも１つのＲ７で場合により置換され；
Ｒ１は、ハロゲン、−ＣＦ３、−ＯＲ８、−Ｎ（Ｒ８）２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ８、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ８、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ８）２、−Ｃ（＝Ｎ−ＯＨ）Ｒ８、−Ｃ（＝Ｓ）Ｎ（Ｒ８）２、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ヘテロアルキル、もしくは場合により置換されたＣ２−Ｃ７ヘテロシクロアルキルであり；
Ｒ２は、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ９であり；
Ｒ３は、水素、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６アルキル、もしくはＣ１−Ｃ６ハロアルキルであり；
Ｒ４は、アリールもしくはヘテロアリールであり；ここで、アリール及びヘテロアリールは、少なくとも１つのＲ１１で置換され；
各Ｒ５は、独立してハロゲン、Ｃ１−Ｃ６アルキル、もしくはＣ１−Ｃ６ハロアルキルであり；
各Ｒ６は、独立して水素、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６アルキル、もしくはＣ１−Ｃ６ハロアルキルであり；
各Ｒ７は、独立してＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ヘテロアルキル、−Ｃ１−Ｃ６アルキル−アリール、場合により置換されたアリール、もしくは場合により置換されたヘテロアリールであり；
各Ｒ８、各Ｒ９、及び各Ｒ１０は、各々独立して水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ヘテロアルキル、−Ｃ１−Ｃ６アルキル−アリール、アリール、もしくはヘテロアリールであり；
各Ｒ１１は、独立してハロゲン、ニトロ、−ＯＲ１０、−Ｎ（Ｒ１０）２、−ＣＮ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１０、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１０、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、−ＮＲ１０Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１０、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＣＨ２ＳＣＨ３、場合により置換されたＣ１−Ｃ６アルキル、場合により置換されたＣ３−Ｃ８シクロアルキル、場合により置換されたＣ１−Ｃ６ハロアルキル、場合により置換されたＣ１−Ｃ６ヘテロアルキル、場合により置換された−Ｃ１−Ｃ６アルキル−アリール、場合により置換されたアリール、もしくは場合により置換されたヘテロアリールであり；並びに
ｎは、０〜２である）
の化合物、またはその薬学的に許容される塩、薬学的に許容される溶媒和物、もしくは薬学的に許容されるプロドラッグである。
【００１２】
一実施形態では、式Ｉの化合物において、Ｌ２は結合である。別の実施形態では、式Ｉの化合物において、Ｌ２は、少なくとも１つのＲ７で場合により置換されたＣ１−Ｃ６アルキルである。別の実施形態では、式Ｉの化合物において、Ｌ２は−ＣＨ２−である。別の実施形態では、式Ｉの化合物において、Ｌ２は、少なくとも１つのＲ７で置換されたＣ１−Ｃ2アルキルであり；各Ｒ７は、独立してＣ１−Ｃ６アルキル、−Ｃ１−Ｃ６アルキル−アリール、または場合により置換されたアリールである。更なる実施形態では、式Ｉの化合物において、Ｒ２は−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ９であり、Ｒ９は、Ｃ１−Ｃ６アルキルまたはＣ１−Ｃ６ヘテロアルキルである。更なる実施形態では、式Ｉの化合物において、Ｌ１は結合である。更なる実施形態では、式Ｉの化合物において、Ｒ１は、−ＣＦ３、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ８、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ８、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ８）２、または−Ｃ（＝ＣＨ２）ＣＨ３である。いくつかの実施形態では、式Ｉの化合物において、Ｒ１は−ＣＦ３である。いくつかの実施形態では、式Ｉの化合物において、Ｒ１は−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ８であり、Ｒ８はＣ１−Ｃ６アルキルである。いくつかの実施形態では、式Ｉの化合物において、Ｒ１は−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ８であり、Ｒ８はＣ１−Ｃ６アルキルである。いくつかの実施形態では、式Ｉの化合物において、Ｒ１は−Ｃ（＝ＣＨ２）ＣＨ３である。別の実施形態では、式Ｉの化合物において、Ｌ１はＣ１−Ｃ６アルキルであり、Ｒ１は水素である。上述した実施形態の別の実施形態では、式Ｉの化合物において、Ｒ４は、１つのＲ１１で置換されたフェニルである。上述した実施形態の別の実施形態では、式Ｉの化合物において、Ｒ４は、１つのＲ１１で置換されたフェニルであり、Ｒ１１は−ＳＯ２Ｒ１０であり、Ｒ１０はＣ１−Ｃ６アルキルである。上述した実施形態の別の実施形態では、式Ｉの化合物において、Ｒ４は、少なくとも２つのＲ１１で置換されたフェニルである。上述した実施形態の別の実施形態では、式Ｉの化合物において、Ｒ４は、少なくとも２つのＲ１１で置換されたフェニルであり、各Ｒ１１は、独立してハロゲン、場合により置換されたＣ１−Ｃ６アルキル、−ＳＯ２Ｒ１０、−ＮＲ１０ＳＯ２Ｒ１０、または−ＳＯ２Ｎ（Ｒ１０）２である。上述した実施形態の別の実施形態では、式Ｉの化合物において、ｎは０である。上述した実施形態の別の実施形態では、式Ｉの化合物において、Ｒ３は水素である。上述した実施形態の別の実施形態では、式Ｉの化合物において、Ｒ３はハロゲンである。上述した実施形態の別の実施形態では、式Ｉの化合物において、Ｘは−Ｏ−である。上述した実施形態の別の実施形態では、式Ｉの化合物において、Ｘは−Ｓ−である。上述した実施形態の別の実施形態では、式Ｉの化合物において、Ｘは−ＣＨ＝ＣＨ−である。
【００１３】
別の態様では、式（ＩＩ）： 
2016532713.tif 000003
（式中：
Ｘは、−Ｏ−、−Ｓ−、もしくは−Ｃ（Ｒ６）＝Ｃ（Ｒ６）−であり；
Ｌ１は、結合、Ｃ１−Ｃ６アルキル、もしくはＣ１−Ｃ６ヘテロアルキルであり；ここで、Ｃ１−Ｃ６アルキル及びＣ１−Ｃ６ヘテロアルキルは、少なくとも１つのＲ７で場合により置換され；
Ｌ２は、Ｃ１−Ｃ６アルキル、もしくはＣ１−Ｃ６ヘテロアルキルであり；
Ｒ１は、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ８であり；
Ｒ２は、水素、−ＯＲ９、−Ｎ（Ｒ９）２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ９、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ９）２、−Ｃ（＝Ｎ−ＯＨ）Ｒ９、−Ｃ（＝Ｓ）Ｎ（Ｒ９）２、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ヘテロアルキル、もしくは場合により置換されたヘテロシクロアルキルであり；
Ｒ３は、水素、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６アルキル、もしくはＣ１−Ｃ６ハロアルキルであり；
Ｒ４は、アリールもしくはヘテロアリールであり；ここで、アリール及びヘテロアリールは、少なくとも１つのＲ１１で置換され；
各Ｒ５は、独立してハロゲン、Ｃ１−Ｃ６アルキル、もしくはＣ１−Ｃ６ハロアルキルであり；
各Ｒ６は、独立して水素、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６アルキル、もしくはＣ１−Ｃ６ハロアルキルであり；
各Ｒ７は、独立してＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ヘテロアルキル、−Ｃ１−Ｃ６アルキル−アリール、場合により置換されたアリール、もしくは場合により置換されたヘテロアリールであり；
各Ｒ８、各Ｒ９、及び各Ｒ１０は、各々独立して水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ヘテロアルキル、−Ｃ１−Ｃ６アルキル−アリール、アリール、もしくはヘテロアリールであり；
各Ｒ１１は、独立してハロゲン、ニトロ、−ＯＲ１０、−Ｎ（Ｒ１０）２、−ＣＮ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１０、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１０、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、−ＮＲ１０Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１０、−ＮＲ１０ＳＯ２Ｒ１０、−ＳＯＲ１０、−ＳＯ２Ｒ１０、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＣＨ２ＳＣＨ３、場合により置換されたＣ１−Ｃ６アルキル、場合により置換されたＣ３−Ｃ８シクロアルキル、場合により置換されたＣ１−Ｃ６ハロアルキル、場合により置換されたＣ１−Ｃ６ヘテロアルキル、場合により置換された−Ｃ１−Ｃ６アルキル−アリール、場合により置換されたアリール、もしくは場合により置換されたヘテロアリールであり；並びに
ｎは、０〜２である）
の化合物、またはその薬学的に許容される塩、薬学的に許容される溶媒和物、もしくは薬学的に許容されるプロドラッグである。
【００１４】
別の実施形態では、式ＩＩの化合物において、Ｌ１は結合である。別の実施形態では、式ＩＩの化合物において、Ｌ１は、少なくとも１つのＲ７で場合により置換されたＣ１−Ｃ６アルキルである。別の実施形態では、式ＩＩの化合物において、Ｌ１は−ＣＨ２−である。更なる実施形態では、式ＩＩの化合物において、Ｒ１は−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ８であり、Ｒ８は、Ｃ１−Ｃ６アルキルまたはＣ１−Ｃ６ヘテロアルキルである。更なる実施形態では、式ＩＩの化合物において、Ｌ２はＣ１−Ｃ６アルキルである。更なる実施形態では、式ＩＩの化合物において、Ｒ２は水素である。上述した実施形態の別の実施形態では、式ＩＩの化合物において、Ｒ４は、１つのＲ１１で置換されたフェニルである。上述した実施形態の別の実施形態では、式ＩＩの化合物において、Ｒ４は、１つのＲ１１で置換されたフェニルであり、Ｒ１１は−ＳＯ２Ｒ１０であり、Ｒ１０はＣ１−Ｃ６アルキルである。上述した実施形態の別の実施形態では、式ＩＩの化合物において、Ｒ４は、少なくとも２つのＲ１１で置換されたフェニルである。上述した実施形態の別の実施形態では、式ＩＩの化合物において、Ｒ４は、少なくとも２つのＲ１１で置換されたフェニルであり、各Ｒ１１は、独立してハロゲン、場合により置換されたＣ１−Ｃ６アルキル、−ＳＯ２Ｒ１０、−ＮＲ１０ＳＯ２Ｒ１０、または−ＳＯ２Ｎ（Ｒ１０）２である。上述した実施形態の別の実施形態では、式ＩＩの化合物において、ｎは０である。上述した実施形態の別の実施形態では、式ＩＩの化合物において、Ｒ３は水素である。上述した実施形態の別の実施形態では、式ＩＩの化合物において、Ｒ３はハロゲンである。上述した実施形態の別の実施形態では、式ＩＩの化合物において、Ｘは−Ｏ−である。上述した実施形態の別の実施形態では、式ＩＩの化合物において、Ｘは−Ｓ−である。上述した実施形態の別の実施形態では、式ＩＩの化合物において、Ｘは−ＣＨ＝ＣＨ−である。
【００１５】
式（ＩＩＩ）： 
2016532713.tif 000004
（式中：
Ｌ１は、結合、Ｃ１−Ｃ６アルキル、もしくはＣ１−Ｃ６ヘテロアルキルであり；ここで、Ｃ１−Ｃ６アルキル及びＣ１−Ｃ６ヘテロアルキルは、少なくとも１つのＲ７で場合により置換され；
Ｌ２は、Ｃ１−Ｃ６アルキル、もしくはＣ１−Ｃ６ヘテロアルキルであり；
Ｒ１は、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ８であり；
Ｒ２は、水素、−ＯＲ９、−Ｎ（Ｒ９）２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ９、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ９）２、−Ｃ（＝Ｎ−ＯＨ）Ｒ９、−Ｃ（＝Ｓ）Ｎ（Ｒ９）２、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ヘテロアルキル、もしくは場合により置換されたヘテロシクロアルキルであり；
Ｒ３は、水素、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６アルキル、もしくはＣ１−Ｃ６ハロアルキルであり；
Ｒ４は、アリールもしくはヘテロアリールであり；ここで、アリール及びヘテロアリールは、少なくとも１つのＲ１１で置換され；
各Ｒ５は、独立してハロゲン、Ｃ１−Ｃ６アルキル、もしくはＣ１−Ｃ６ハロアルキルであり；
各Ｒ７は、独立してＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ヘテロアルキル、−Ｃ１−Ｃ６アルキル−アリール、場合により置換されたアリール、もしくは場合により置換されたヘテロアリールであり；
Ｒ８は、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ヘテロアルキル、−Ｃ１−Ｃ６アルキル−アリール、アリール、もしくはヘテロアリールであり；
Ｒ９は、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ヘテロアルキル、−Ｃ１−Ｃ６アルキル−アリール、アリール、もしくはヘテロアリールであり；
各Ｒ１０は、各々独立して水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ヘテロアルキル、−Ｃ１−Ｃ６アルキル−アリール、アリール、もしくはヘテロアリールであり；
各Ｒ１１は、独立してハロゲン、ニトロ、−ＯＲ１０、−Ｎ（Ｒ１０）２、−ＣＮ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１０、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１０、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、−ＮＲ１０Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１０、−ＮＲ１０ＳＯ２Ｒ１０、−ＳＯＲ１０、−ＳＯ２Ｒ１０、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＣＨ２ＳＣＨ３、場合により置換されたＣ１−Ｃ６アルキル、場合により置換されたＣ３−Ｃ８シクロアルキル、場合により置換されたＣ１−Ｃ６ハロアルキル、場合により置換されたＣ１−Ｃ６ヘテロアルキル、場合により置換された−Ｃ１−Ｃ６アルキル−アリール、場合により置換されたアリール、もしくは場合により置換されたヘテロアリールであり；並びに
ｎは、０〜４である）
の化合物、またはその薬学的に許容される塩、薬学的に許容される溶媒和物、もしくは薬学的に許容されるプロドラッグもまた提供される。
【００１６】
別の態様では、式（ＩＶ）： 
2016532713.tif 000005
（式中：
Ｒ１は、Ｃ１−Ｃ６アルキルもしくはＣ２−Ｃ６アルケニルであり、ここで、このＣ１−Ｃ６アルキルは、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、及びＣ１−Ｃ４ハロアルコキシから独立して選択される１、２、３、もしくは４つの置換基により場合により置換され；
Ｌ２は、Ｃ１−Ｃ６アルキルであり；
Ｒ２は、Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ９であり；
Ｒ３は、水素もしくはＣ１−Ｃ６アルキルであり；
Ｒ４は、少なくとも１つのＲ１１で置換されたフェニルであり；
各Ｒ９は、独立して水素もしくはＣ１−Ｃ６アルキルであり；
各Ｒ１０は、独立して水素もしくはＣ１−Ｃ６アルキルであり；並びに
各Ｒ１１は、独立してハロゲン、ニトロ、−ＯＲ１０、−Ｎ（Ｒ１０）２、−ＣＮ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１０、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１０、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、−ＮＲ１０Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１０、−ＮＲ１０ＳＯ２Ｒ１０、−ＳＯＲ１０、−ＳＯ２Ｒ１０、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＣＨ２ＳＣＨ３、Ｃ１−Ｃ６アルキル、もしくはＣ１−Ｃ６ハロアルキルであり、ここで、このＣ１−Ｃ６アルキルは、シアノ、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４ハロアルコキシ、アミノ、Ｃ１−Ｃ４アルキルアミノ、及びジ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）アミノから独立して選択される１、２、３、もしくは４つの置換基により場合により置換され；
ただし、少なくとも１つのＲ１１が、−ＮＲ１０Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１０、−ＮＲ１０ＳＯ２Ｒ１０、−ＳＯＲ１０、−ＳＯ２Ｒ１０、もしくは−ＳＯ２Ｎ（Ｒ１０）２である）
の化合物、またはその薬学的に許容される塩、薬学的に許容される溶媒和物、もしくは薬学的に許容されるプロドラッグである。
【００１７】
別の態様では、式Ｉ、ＩＡ、ＩＢ、ＩＩ、ＩＩＡ、ＩＩＢ、ＩＩＩ、ＩＩＩＡ、ＩＩＩＢ、ＩＶ、ＩＶＡ、及びＩＶＢの化合物、またはそれらの薬学的に許容される塩、並びに薬学的に許容される担体を含む医薬組成物である。
【００１８】
別の態様では、式Ｉ、ＩＡ、ＩＢ、ＩＩ、ＩＩＡ、ＩＩＢ、ＩＩＩ、ＩＩＩＡ、ＩＩＩＢ、ＩＶ、ＩＶＡ、及びＩＶＢの化合物、またはそれらの薬学的に許容される塩、薬学的に許容される溶媒和物、もしくは薬学的に許容されるプロドラッグを哺乳動物に投与することを含む、ＬＸＲ調節から恩恵を受けるであろう、哺乳動物における疾患、障害または異常を治療する方法である。
【００１９】
更なる実施形態では、式Ｉ、ＩＡ、ＩＢ、ＩＩ、ＩＩＡ、ＩＩＢ、ＩＩＩ、ＩＩＩＡ、ＩＩＩＢ、ＩＶ、ＩＶＡ、及びＩＶＢの化合物、またはそれらの薬学的に許容される塩、薬学的に許容される溶媒和物、もしくは薬学的に許容されるプロドラッグを哺乳動物に投与することを含む、ＬＸＲ調節から恩恵を受けるであろう、哺乳動物における疾患、障害または異常を治療する方法であり；哺乳動物における疾患、障害または異常が、皮膚老化、瘢痕化、乾癬、皮膚炎、湿疹、蕁麻疹、酒さ、火傷、及びニキビから選択される皮膚の疾患、障害または異常である。
【００２０】
別の態様では、ＬＸＲ、またはその部分を、式Ｉ、ＩＡ、ＩＢ、ＩＩ、ＩＩＡ、ＩＩＢ、ＩＩＩ、ＩＩＩＡ、ＩＩＩＢ、ＩＶ、ＩＶＡ、及びＩＶＢの化合物、またはそれらの薬学的に許容される塩、薬学的に許容される溶媒和物、もしくは薬学的に許容されるプロドラッグと接触させることを含む、ＬＸＲ活性を調節する方法である。
【００２１】
参照による引用
本明細書で言及されるすべての出版物、特許、及び特許出願は、個々の出版物、特許、または特許出願が、参照によって組み込まれていると具体的かつ個別に示された場合と同程度に、参照によって本明細書に組み込まれる。
【発明を実施するための形態】
【００２２】
ＬＸＲは、Ｗｉｌｌｙ，Ｐ．Ｊ．，ｅｔ  ａｌ．，“ＬＸＲ，  ａ  ｎｕｃｌｅａｒ  ｒｅｃｅｐｔｏｒ  ｔｈａｔ  ｄｅｆｉｎｅｓ  ａ  ｄｉｓｔｉｎｃｔ  ｒｅｔｉｎｏｉｄ  ｒｅｓｐｏｎｓｅ  ｐａｔｈｗａｙ，”Ｇｅｎｅｓ＆Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ  ９：１０３３−１０４５（Ｃｏｌｄ  Ｓｐｒｉｎｇ  Ｈａｒｂｏｒ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ  Ｐｒｅｓｓ）によって最初に記載された。
【００２３】
肝臓Ｘ受容体（ＬＸＲα及びＬＸＲβ）は、表皮において高発現し、ＬＸＲ活性化因子は、ケラチノサイトの増殖及び分化を刺激する。ＬＸＲの活性化はまた、表皮脂質合成を刺激すること、層状体形成及び分泌を増加させること、並びに角質層における脂質の細胞外プロセシングに必要な酵素の活性を増加させて、透過性バリア機能を媒介する層状膜の形成をもたらすことを含む、多数のメカニズムによって透過性バリアのホメオスタシスを改善する。ＬＸＲの活性化はまた、抗炎症性であり、アレルギー性及び刺激性接触皮膚炎の動物モデルにおいて炎症を軽減する。（Ｓｃｈｍｕｔｈ  ｅｔ  ａｌ．２００８，Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｌｉｐｉｄ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ，４９，４９９−５０９）。
【００２４】
表皮は、環境への過剰な経皮的水分蒸散に対してバリアを形成するのに役立つ。このバリアは、角質層と総称される、無核で角化した表皮の最外層によって形成される。角質層は、皮膚において自然な水分蒸散量を調整し、これは経皮水分蒸散（Ｔｒａｎｓｅｐｉｄｅｒｍａｌ  Ｗａｔｅｒ  Ｌｏｓｓ）（またはＴＥＷＬ）と称されるプロセスである。正常で健康的な水分を含んだ皮膚は、毎日約８０〜１００グラムの水分を大気へと蒸散する。ＴＥＷＬプロセスは、表皮バリア及び脂質構造の完全性に影響を受け、健康的な皮膚のために、これらの要素はＴＥＷＬ量を調整し、角質層において適切な水分レベルを維持するのに役立つ。
【００２５】
従って、正常な表皮バリアの維持は、表皮の過剰増殖を阻害する生理的手段である。
【００２６】
表皮バリアの破壊または機能不全を伴うまたは引き起こす異常の例は、口唇炎、荒れた唇、鼻の炎症及び外陰腟炎などの、粘膜の炎症；アトピー性及び脂漏性皮膚炎、アレルギー性または刺激性接触皮膚炎、亀裂性湿疹（ｅｃｚｅｍａ  ｃｒａｑｕｅｌｅｅ）、光アレルギー性皮膚炎、光毒性皮膚炎、植物性光線皮膚炎、放射線皮膚炎、並びにうっ血性皮膚炎などの、湿疹性皮膚炎；皮膚または粘膜の外傷、火傷、水疱性障害、または虚血から生じる潰瘍及びびらん；いくつかの形態の魚鱗癬；表皮水疱症；乾癬；肥厚性瘢痕及びケロイド並びに内因性老化及び光老化による皮膚変化などである。
【００２７】
機能的バリアの維持において役割を果たす表皮の構成要素は、角質層脂質の細胞間層状二層シートである。角質層脂質の合成は、循環または食事の影響から比較的自律している。その代わりに、合成応答は、透過性バリア機能の変化によって調整される。調整は、３つの主要な脂質の各々の律速酵素：セリンパルミトイルトランスフェラーゼ（セラミドに対して）、ＨＭＧＣｏＡレダクターゼ（コレステロールに対して）、並びにアセチルＣｏＡカルボキシラーゼ及び脂肪酸シンターゼの両方（脂肪酸に対して）に対する活性、リン酸化（活性化）状態、質量、及びｍＲＮＡの変化によって行われる。バリア機能の変化によるその他の結果は、細胞外脂質プロセシングの主要な酵素の調整である。１つのこのような酵素はβ−グルコセレブロシダーゼであり、これは、前駆体グリコシルセラミドのセラミドへの変換を触媒する。
【００２８】
成熟し十分に分化した角質層の形成及び機能的表皮透過性バリアは、２つのアイソフォームであるＬＸＲα及びＬＸＲβを有する肝臓Ｘ受容体（ＬＸＲ）の所定の活性化因子の局所投与によって促進されることが現在発見されている。
【００２９】
ＬＸＲ活性化因子は、少なくとも２つの平行メカニズム−表皮分化及び脂質産生の刺激によってバリア機能を改善する。表皮脂質産生の増加によって、これらの核ホルモン受容体の内因性活性化因子を更に生成する可能性があるので、このプロセスは、角質層の角質細胞及び細胞外マトリックスの両方の生成を協調的に調整する１種のフィードフォワードメカニズムと見なされ得る。
【００３０】
Ｈａｔａｎｏらは、ＬＸＲ活性化因子の局所塗布は、ハプテン誘導マウスモデルにおけるＡＤ様皮膚症の複数のパラメータを改善することを示した（Ｈａｔａｎｏ  ｅｔ  ａｌ（２０１０）Ｔｈｅ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ａｌｌｅｒｇｙ  ａｎｄ  Ｃｌｉｎｉｃａｌ  Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ  １２５（１）１６０−１６９）。このモデルは、ヒトＡＤの既知の臨床的、構造的、機能的、脂質生化学的、及び免疫学的異常について実質的にすべてを概括する。
【００３１】
バリアにとって重要なタンパク質の遺伝性異常は、アトピー性皮膚炎（ＡＤ）発症の素因となる。逆に、バリア機能の正常化は、その結果としてＡＤにおける炎症の２つの主な誘因を低減するだろう。本明細書において、例えば、障害された角質細胞から発生するサイトカインの産生を低減する方法が提供される。一実施形態では、局所的なＬＸＲ活性化因子による治療によって、ＩＬ−１α及びＴＮＦαレベルを低減する。加えて、改善した透過性バリア機能によって、ハプテン及び微生物病原体を含む炎症性生体異物の経皮浸透を、同時に低減する。
【００３２】
Ｃｈａｎｇら（Ｍｏｌ  Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌ  ２００８，  ２２，  ２４０７−２４１９）は、正常なヒト表皮ケラチノサイトにおいて及び光老化のマウスモデルにおいて、ＬＸＲリガンドの有効性を示した。マウスモデルにおける有効性のための包括的な分子基盤は、正常なヒト表皮ケラチノサイトにおける、並びにＬＸＲ野生型及びＬＸＲノックアウトマウスからの皮膚細胞調製におけるインビトロ研究によって確立された。これらの研究において、ＬＸＲ活性化因子は：
（ａ）ＵＶ活性化表皮ケラチノサイト及びＴＮＦα活性化皮膚線維芽細胞における、サイトカイン及びメタロプロテアーゼの発現を低減させた
（ｂ）ケラチノサイト分化マーカーの発現を増加させた
（ｃ）ケラチノサイトにおける脂肪酸合成に必要な遺伝子の発現を増加させた
（ｄ）皮膚細胞におけるコレステロール結合タンパク質及び脂質トランスポーターの発現を増加させた
（ｅ）ケラチノサイトにおけるセラミド合成に関与する酵素の発現を増加させた。
【００３３】
Ｌｅｅら（Ｊ  Ｉｎｖｅｓｔ  Ｄｅｒｍａｔｏｌ．２０１２  Ｄｅｃ  ６．ｄｏｉ：１０．１０３８／ｊｉｄ．２０１２．４０９．［印刷前の電子出版］）は、ヒト初代メラノサイト、ＭＮＴ−１、及びＢ１６メラノーマ細胞において、ＬＸＲ活性化及びＬＸＲアゴニストが、Ｒａｓ−及びＥＲＫ−誘導ＭＩＴＦ分解によるメラニン形成酵素の下方制御によってメラニン形成を阻害することが分かったことを示した。このことにより、ＬＸＲは、色素障害における重要な標的タンパク質である可能性があること、及びＬＸＲアゴニストは、白斑を含む皮膚色素障害の治療において有益である可能性があることの理論的根拠を支持する。
【００３４】
Ｐｅｎｃｈｅｖａら（Ｃｅｌｌ．２０１２  Ｎｏｖ  ２１；１５１（５）：１０６８−８２）は、皮膚にてＡｐｏＥなどのアポリポタンパク質を標的とすることにより、メラノーマ転移及び血管新生に関与するＬＲＰ１／ＬＲＰ８などの分子標的を集中的にもたらすことを示した。ＡｐｏＥはＬＸＲに対する標的遺伝子であるので、ＬＸＲの活性化は、転移性メラノーマを含む皮膚悪性腫瘍の治療において有益である可能性がある。
【００３５】
従って、本明細書においては、局所投与に対して薬学的に許容される製剤の活性成分としてＬＸＲ活性化因子を含む方法及び組成物が提供される。
【００３６】
ＬＸＲ活性化因子または本明細書に記載される活性化因子を含有する局所製剤は、皮膚及び／または粘膜に塗布されて、有益な効果が出る。活性化因子は、ローション、溶液、ゲル、クリーム、皮膚軟化クリーム、軟膏、噴霧剤、または局所塗布が可能な任意のその他の形態として製剤化される。製剤はまた、製剤が患部に広がるのを促進するが、それ以外の場合では生物学的に不活性である１種以上の薬剤を含有してもよい。これらの薬剤の例は、界面活性剤、保湿剤、湿潤剤、乳化剤、または噴射剤である。
【００３７】
バリアの発達を増強するのに効果的として本明細書で言及される量は、時間の経過とともに繰り返し塗布した場合、表皮透過性バリアの破壊または機能不全という症状の実質的な緩和をもたらすだろう任意の量である。任意の所与の場合における最適量は、当業者には容易に明らかとなるであろう、または日常的な実験によって決定することができる。
【００３８】
ＬＸＲ活性化因子を用いた局所治療の影響を受けやすい皮膚異常の例は：アトピー性及び脂漏性皮膚炎；口唇炎、荒れた唇、鼻の炎症及び外陰腟炎などの、粘膜の炎症；アレルギー性及び刺激性接触から生じる湿疹性皮膚炎、亀裂性湿疹、放射線及びうっ血性皮膚炎；静脈性、動脈性、塞栓性または糖尿病性潰瘍を含む、化学もしくは熱火傷、水疱性障害、または脈管損傷もしくは虚血に起因する潰瘍及びびらん；関連するバリア異常を伴うまたは伴わない魚鱗癬；表皮水疱症；乾癬；肥厚性瘢痕及びケロイド；内因性老化、光老化及び／または皮膚日射病；リグニンメラノーマ、基底細胞癌、有棘細胞癌、日光角化症、及びウイルス誘発新生物（イボ及び尖圭コンジローマ）を含む、メラノーマ及び非メラノーマ皮膚癌である。
【００３９】
投与の最適な方法及び頻度は、当業者には容易に明らかとなるであろう、または日常的な実験によって決定することができる。ほとんどの場合、効果的な結果は、患部、または所望の効果を得ようと努めるような部分を、薄層で覆うように局所塗布することにより達成される。対処される異常、その段階または程度、及び塗布が治療または予防理由のために行われるか否かに応じて、効果的な結果は、２〜３日に１回の塗布から１日に４回以上の塗布までの塗布頻度によって達成される。
【００４０】
本明細書に記載される方法及び組成物は一般に、例えば、ヒト、飼育ペット、及び家畜、並びにその他の家畜動物を含む哺乳動物の皮膚の治療に適用できる。
【００４１】
定義
本開示の内容においては、多数の用語が利用されることとする。
【００４２】
本明細書で使用する場合、「約」または「おおよそ」という用語は、所与の値または範囲の２０％以内、好ましくは１０％以内、より好ましくは５％以内を意味する。
【００４３】
本明細書で使用する場合、「治療上有効な量」という用語は、治療の必要な哺乳動物に投与した場合、皮膚老化に関連する異常を少なくとも部分的に改善する、または少なくとも部分的に予防するのに有効である、ＬＸＲ調節因子の量を指す。
【００４４】
本明細書で使用する場合、「発現」という用語は、ポリヌクレオチドがｍＲＮＡへと転写されて、ペプチド、ポリペプチド、またはタンパク質へと翻訳されるプロセスを含む。
【００４５】
「調節する」という用語は、標的分子に応じた、活性または発現の減少または増加のいずれかを包含する。例えば、ＴＩＭＰ１調節因子は、このようなＴＩＭＰ１調節因子の存在によって、ＴＩＭＰ１発現の増加または減少をもたらす場合、ＴＩＭＰ１の発現を調節すると考えられる。
【００４６】
「活性化因子」という用語は、分子種が局所的に投与される場合、その種自体が受容体に結合する、または種の代謝産物が受容体に結合するか否かにかかわらず、示された受容体の活性化をもたらす任意の分子種を表すために本明細書で使用される。従って、活性化因子は、受容体のリガンドであり得る、または活性化因子は、受容体のリガンドへと代謝される活性化因子、すなわち組織内で形成されて、実際のリガンドとなる代謝産物であり得る。
【００４７】
ＴＩＭＰ１、ＡＳＡＨ１、ＳＰＴＬＣ１、ＳＭＰＤ１、ＬＡＳＳ２、ＴＸＮＲＤ１、ＧＰＸ３、ＧＳＲ、ＣＡＴ、ＡｐｏＥ、ＡＢＣＡ１、ＡＢＣＡ２、ＡＢＣＡ１２、ＡＢＣＡ１３、ＡＢＣＧ１、αシヌクレイン（αＳｙｎ）、またはデコリン発現「を誘導する」または「の誘導」という用語は、ＴＩＭＰ１、ＡＳＡＨ１、ＳＰＴＬＣ１、ＳＭＰＤ１、ＬＡＳＳ２、ＴＸＮＲＤ１、ＧＰＸ３、ＧＳＲ、ＣＡＴ、ＡｐｏＥ、ＡＢＣＡ１、ＡＢＣＡ２、ＡＢＣＡ１２、ＡＢＣＡ１３、ＡＢＣＧ１、αＳｙｎ、またはデコリンｍＲＮＡ及び／またはタンパク質発現の増加、誘導、またはさもなければ増大を指す。増加、誘導、または増大は、本明細書で提供されるアッセイの１つによって測定することができる。ＴＩＭＰ１、ＡＳＡＨ１、ＳＰＴＬＣ１、ＳＭＰＤ１、ＬＡＳＳ２、ＴＸＮＲＤ１、ＧＰＸ３、ＧＳＲ、ＣＡＴ、ＡｐｏＥ、ＡＢＣＡ１、ＡＢＣＡ２、ＡＢＣＡ１２、ＡＢＣＡ１３、ＡＢＣＧ１、αＳｙｎ、またはデコリン発現の誘導は、ＴＩＭＰ１、ＡＳＡＨ１、ＳＰＴＬＣ１、ＳＭＰＤ１、ＬＡＳＳ２、ＴＸＮＲＤ１、ＧＰＸ３、ＧＳＲ、ＣＡＴ、ＡｐｏＥ、ＡＢＣＡ１、ＡＢＣＡ２、ＡＢＣＡ１２、ＡＢＣＡ１３、ＡＢＣＧ１、αＳｙｎ、またはデコリンの最大発現を必ずしも示す訳ではない。ＴＩＭＰ１、ＡＢＣＡ１２、またはデコリン発現の増加は、例えば、少なくとも約１０％、２０％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、８０％、９０％、またはそれ以上であり得る。一実施形態では、誘導は、未処理のケラチノサイトからのＴＩＭＰ１、ＡＳＡＨ１、ＳＰＴＬＣ１、ＳＭＰＤ１、ＬＡＳＳ２、ＴＸＮＲＤ１、ＧＰＸ３、ＧＳＲ、ＣＡＴ、ＡｐｏＥ、ＡＢＣＡ１、ＡＢＣＡ２、ＡＢＣＡ１２、ＡＢＣＡ１３、ＡＢＣＧ１、αＳｙｎ、またはデコリンｍＲＮＡ発現レベルを、ＬＸＲ調節因子で処理したケラチノサイトからのＴＩＭＰ１、ＡＳＡＨ１、ＳＰＴＬＣ１、ＳＭＰＤ１、ＬＡＳＳ２、ＴＸＮＲＤ１、ＧＰＸ３、ＧＳＲ、ＣＡＴ、ＡｐｏＥ、ＡＢＣＡ１、ＡＢＣＡ２、ＡＢＣＡ１２、ＡＢＣＡ１３、ＡＢＣＧ１、αＳｙｎ、またはデコリンｍＲＮＡ発現レベルのそれと比較することによって測定する。
【００４８】
ＴＮＦα、ＭＭＰ１、ＭＭＰ３、またはＩＬ−８発現「を阻害する」または「の阻害」という用語は、ＴＮＦα、ＭＭＰ１、ＭＭＰ３、またはＩＬ−８ｍＲＮＡ及び／またはタンパク質発現の低減、阻害、またはさもなければ減少を指す。結合の低減、阻害、または減少は、本明細書で提供されるアッセイの１つによって測定することができる。ＴＮＦα、ＭＭＰ１、ＭＭＰ３、またはＩＬ−８発現の阻害は、ＴＮＦα、ＭＭＰ１、ＭＭＰ３、またはＩＬ−８発現の完全否定を必ずしも示す訳ではない。発現の低減は、例えば、少なくとも約１０％、２０％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、８０％、９０％、またはそれ以上であり得る。一実施形態では、阻害は、未処理のケラチノサイトからのＴＮＦα、ＭＭＰ１、ＭＭＰ３、またはＩＬ−８ｍＲＮＡ発現レベルを、ＬＸＲ調節因子で処理したケラチノサイトからのＴＮＦα、ＭＭＰ１、ＭＭＰ３、またはＩＬ−８ｍＲＮＡ発現レベルのそれと比較することによって測定する。
【００４９】
「肝臓Ｘ受容体」または「ＬＸＲ」とは、ＬＸＲα及びＬＸＲβの両方、並びにそれらのバリアント、アイソフォーム、並びに活性断片を指す。ＬＸＲβは普遍的に発現するが、ＬＸＲαの発現は、肝臓、腎臓、腸、脾臓、脂肪組織、マクロファージ、骨格筋、及び本明細書で実証されるような皮膚に限定される。ＬＸＲα配列の代表的なＧｅｎＢａｎｋ（登録商標）受託番号としては、以下のものが挙げられる：ヒト（Ｈｏｍｏ  ｓａｐｉｅｎｓ、Ｑ１３１３３）、マウス（Ｍｕｓ  ｍｕｓｃｕｌｕｓ、Ｑ９Ｚ０Ｙ９）、ラット（Ｒａｔｔｕｓ  ｎｏｒｖｅｇｉｃｕｓ、Ｑ６２６８５）、雌ウシ（Ｂｏｓ  ｔａｕｒｕｓ、Ｑ５Ｅ９Ｂ６）、ブタ（Ｓｕｓ  ｓｃｒｏｆａ、ＡＡＹ４３０５６）、ニワトリ（Ｇａｌｌｕｓ  ｇａｌｌｕｓ、ＡＡＭ９０８９７）。ＬＸＲβの代表的なＧｅｎＢａｎｋ（登録商標）受託番号としては、以下のものが挙げられる：ヒト（Ｈｏｍｏ  ｓａｐｉｅｎｓ、Ｐ５５０５５）、マウス（Ｍｕｓ  ｍｕｓｃｕｌｕｓ、Ｑ６０６４４）、ラット（Ｒａｔｔｕｓ  ｎｏｒｖｅｇｉｃｕｓ、Ｑ６２７５５）、雌ウシ（Ｂｏｓ  ｔａｕｒｕｓ、Ｑ５ＢＩＳ６）。
【００５０】
「哺乳動物」という用語は、ヒト、非ヒト霊長類、イヌ科、ネコ科、ウシ科、ヒツジ属、ブタ、ネズミ科、またはその他の獣医学もしくは実験用哺乳動物を指す。当業者は、１つの種の哺乳動物における病状の重症度を低減する療法によって、別種の哺乳動物に対する療法の効果を予測することを認識する。
【００５１】
本明細書で使用する場合、「炎症性サイトカイン」とは、細胞傷害性、炎症性、または遅延型過敏性の反応を活性化し得る任意のサイトカインを指す。例示的な炎症性サイトカインとしては、コロニー刺激因子（ＣＳＦ）、例えば顆粒球−マクロファージＣＳＦ、顆粒球ＣＳＦ、エリスロポエチン；トランスフォーミング増殖因子（ＴＧＦ）、例えばＴＧＦβ；インターフェロン（ＩＦＮ）、例えばＩＦＮα、ＩＦＮβ、ＩＦＮγ；インターロイキン（ＩＬ）、例えばＩＬ−１α、ＩＬ−１β、ＩＬ−３、ＩＬ−６、ＩＬ−７、ＩＬ−８、ＩＬ−９、ＩＬ−１１、ＩＬ−１２、ＩＬ−１５；腫瘍壊死因子（ＴＮＦ）、例えばＴＮＦα、ＴＮＦβ；接着タンパク質、例えば細胞間接着分子（ＩＣＡＭ）、血管細胞接着分子（ＶＣＡＭ）；成長因子、例えば白血病抑制因子（ＬＩＦ）、マクロファージ遊走阻止因子（ＭＩＦ）、上皮成長因子（ＥＧＦ）、血小板由来成長因子（ＰＤＧＦ）、線維芽細胞増殖因子（ＦＧＦ）、インスリン様成長因子（ＩＧＦ）、神経成長因子（ＮＧＦ）、Ｂ細胞増殖因子（ＢＣＧＦ）；ケモカイン、例えば単球走化性タンパク質（ＭＣＰ−１、ＭＣＰ−２、ＭＣＰ−３）、マクロファージ炎症性タンパク質（ＭＩＰ）、成長関連癌遺伝子、γインターフェロン誘導性タンパク質；ロイコトリエン、例えばロイコトリエンＢ４、ロイコトリエンＤ４；血管作動因子、例えばヒスタミン、ブラジキニン、血小板活性化因子（ＰＡＦ）；プロスタグランジン、例えばプロスタグランジンＥ２が挙げられる。
【００５２】
「皮膚老化」という用語は、内因性の加齢による老化（例えば、深くなる顔のしわ、皮膚の厚みの低減、弾力のなさ、及び／または傷のない滑らかな表面）に由来する異常、光老化（例えば、深いしわ、黄色く革のような表面、皮膚の硬化、弾力線維症、粗さ、色素沈着症（年齢によるしみ）及び／または赤く炎症を起こした皮膚）に由来する異常、並びにステロイド誘発性皮膚菲薄化に由来する異常を含む。
【００５３】
ＬＸＲ調節因子
本明細書に記載される組成物及び方法での使用を意図するＬＸＲ調節因子は、ＬＸＲα及び／またはＬＸＲβ調節因子活性を有する化合物である。「ＬＸＲ調節因子」という用語は、ＬＸＲα及び／またはＬＸＲβアゴニスト、アンタゴニスト並びに組織選択的ＬＸＲ調節因子、加えて皮膚細胞におけるＬＸＲの発現及び／またはタンパク質レベルを誘導するその他の薬剤をも含む。
【００５４】
好ましい化合物は、ＬＸＲα及び／またはＬＸＲβ調節因子活性を有するＬＸＲ調節因子であろう。好ましいＬＸＲ調節因子は、ＬＸＲ活性化因子である。「ＬＸＲ活性化因子」または「ＬＸＲの活性化因子」という用語は、ＬＸＲα及び／またはＬＸＲβアゴニスト、部分アゴニスト並びに組織選択的ＬＸＲ調節因子、加えて皮膚細胞におけるＬＸＲの発現及び／またはタンパク質レベルを誘導するその他の薬剤をも含む。
【００５５】
一実施形態では、式（Ｉ）： 
2016532713.tif 000006
（式中：
Ｘは、−Ｏ−、−Ｓ−、もしくは−Ｃ（Ｒ６）＝Ｃ（Ｒ６）−であり；
Ｌ１及びＬ２は、各々独立して結合、Ｃ１−Ｃ６アルキル、もしくはＣ１−Ｃ６ヘテロアルキルであり；ここで、Ｃ１−Ｃ６アルキル及びＣ１−Ｃ６ヘテロアルキルは、少なくとも１つのＲ７で場合により置換され；
Ｒ１は、ハロゲン、−ＣＦ３、−ＯＲ８、−Ｎ（Ｒ８）２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ８、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ８、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ８）２、−Ｃ（＝Ｎ−ＯＨ）Ｒ８、−Ｃ（＝Ｓ）Ｎ（Ｒ８）２、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ヘテロアルキル、もしくは場合により置換されたＣ２−Ｃ７ヘテロシクロアルキルであり；
Ｒ２は、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ９であり；
Ｒ３は、水素、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６アルキル、もしくはＣ１−Ｃ６ハロアルキルであり；
Ｒ４は、アリールもしくはヘテロアリールであり；ここで、アリール及びヘテロアリールは、少なくとも１つのＲ１１で置換され；
各Ｒ５は、独立してハロゲン、Ｃ１−Ｃ６アルキル、もしくはＣ１−Ｃ６ハロアルキルであり；
各Ｒ６は、独立して水素、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６アルキル、もしくはＣ１−Ｃ６ハロアルキルであり；
各Ｒ７は、独立してＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ヘテロアルキル、−Ｃ１−Ｃ６アルキル−アリール、場合により置換されたアリール、もしくは場合により置換されたヘテロアリールであり；
各Ｒ８、各Ｒ９、及び各Ｒ１０は、各々独立して水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ヘテロアルキル、−Ｃ１−Ｃ６アルキル−アリール、アリール、もしくはヘテロアリールであり；
各Ｒ１１は、独立してハロゲン、ニトロ、−ＯＲ１０、−Ｎ（Ｒ１０）２、−ＣＮ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１０、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１０、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、−ＮＲ１０Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１０、−ＮＲ１０ＳＯ２Ｒ１０、−ＳＯＲ１０、−ＳＯ２Ｒ１０、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＣＨ２ＳＣＨ３、場合により置換されたＣ１−Ｃ６アルキル、場合により置換されたＣ３−Ｃ８シクロアルキル、場合により置換されたＣ１−Ｃ６ハロアルキル、場合により置換されたＣ１−Ｃ６ヘテロアルキル、場合により置換された−Ｃ１−Ｃ６アルキル−アリール、場合により置換されたアリール、もしくは場合により置換されたヘテロアリールであり；並びに
ｎは、０〜２である）
の化合物、またはその薬学的に許容される塩、薬学的に許容される溶媒和物、もしくは薬学的に許容されるプロドラッグである。
【００５６】
いくつかの実施形態では、式Ｉの化合物において、Ｘは−Ｏ−である。更なる実施形態では、式Ｉの化合物において、Ｒ１は、ハロゲン、−ＣＦ３、−ＯＲ８、−Ｎ（Ｒ８）２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ８、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ８、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ８）２、−Ｃ（＝Ｎ−ＯＨ）Ｒ８、−Ｃ（＝Ｓ）Ｎ（Ｒ８）２、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ヘテロアルキル、または場合により置換されたＣ２−Ｃ７ヘテロシクロアルキルである。いくつかの実施形態では、式Ｉの化合物において、Ｒ１はハロゲンである。いくつかの実施形態では、式Ｉの化合物において、Ｒ１は−ＣＦ３である。いくつかの実施形態では、式Ｉの化合物において、Ｒ１は−ＯＲ８である。いくつかの実施形態では、式Ｉの化合物において、Ｒ１は−Ｎ（Ｒ８）２である。いくつかの実施形態では、式Ｉの化合物において、Ｒ１は−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ８である。いくつかの実施形態では、式Ｉの化合物において、Ｒ１は−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ８である。いくつかの実施形態では、式Ｉの化合物において、Ｒ１は−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ８）２である。いくつかの実施形態では、式Ｉの化合物において、Ｒ１は−Ｃ（＝Ｎ−ＯＨ）Ｒ８である。いくつかの実施形態では、式Ｉの化合物において、Ｒ１は−Ｃ（＝Ｓ）Ｎ（Ｒ８）２である。いくつかの実施形態では、式Ｉの化合物において、Ｒ１はＣ１−Ｃ６アルキルである。いくつかの実施形態では、式Ｉの化合物において、Ｒ１はＣ１−Ｃ６ヘテロアルキルである。いくつかの実施形態では、式Ｉの化合物において、Ｒ１は、場合により置換されたＣ２−Ｃ７ヘテロシクロアルキルである。更なる実施形態では、式Ｉの化合物において、Ｒ８は、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ヘテロアルキル、−Ｃ１−Ｃ６アルキル−アリール、アリール、またはヘテロアリールである。いくつかの実施形態では、式Ｉの化合物において、Ｒ８は水素である。いくつかの実施形態では、式Ｉの化合物において、Ｒ８はＣ１−Ｃ６アルキルである。いくつかの実施形態では、式Ｉの化合物において、Ｒ８はメチルである。いくつかの実施形態では、Ｒ８はエチルである。いくつかの実施形態では、式Ｉの化合物において、Ｒ８はＣ１−Ｃ６ヘテロアルキルである。いくつかの実施形態では、式Ｉの化合物において、Ｒ８は−Ｃ１−Ｃ６アルキル−アリールである。いくつかの実施形態では、式Ｉの化合物において、Ｒ８はアリールである。いくつかの実施形態では、式Ｉの化合物において、Ｒ８はヘテロアリールである。
【００５７】
いくつかの実施形態では、式Ｉの化合物において、Ｘは−Ｏ−であり、Ｒ２は−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ９であり、Ｒ９は、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ヘテロアルキル、−Ｃ１−Ｃ６アルキル−アリール、アリール、またはヘテロアリールである。いくつかの実施形態では、式Ｉの化合物において、Ｘは−Ｏ−であり、Ｒ２は−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ９であり、Ｒ９は水素である。いくつかの実施形態では、式Ｉの化合物において、Ｘは−Ｏ−であり、Ｒ２は−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ９であり、Ｒ９はＣ１−Ｃ６アルキルである。いくつかの実施形態では、式Ｉの化合物において、Ｘは−Ｏ−であり、Ｒ２は−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ９であり、Ｒ９はメチルである。いくつかの実施形態では、式Ｉの化合物において、Ｘは−Ｏ−であり、Ｒ２は−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ９であり、Ｒ９はエチルである。いくつかの実施形態では、式Ｉの化合物において、Ｘは−Ｏ−であり、Ｒ２は−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ９であり、Ｒ９はＣ１−Ｃ６ヘテロアルキルである。いくつかの実施形態では、式Ｉの化合物において、Ｘは−Ｏ−であり、Ｒ２は−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ９であり、Ｒ９は−Ｃ１−Ｃ６アルキル−アリールである。いくつかの実施形態では、式Ｉの化合物において、Ｘは−Ｏ−であり、Ｒ２は−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ９であり、Ｒ９はアリールである。いくつかの実施形態では、式Ｉの化合物において、Ｘは−Ｏ−であり、Ｒ２は−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ９であり、Ｒ９はヘテロアリールである。
【００５８】
いくつかの実施形態では、式Ｉの化合物において、Ｘは−Ｏ−であり、Ｌ１及びＬ２は、各々独立して結合、Ｃ１−Ｃ６アルキル、またはＣ１−Ｃ６ヘテロアルキルであり；ここで、Ｃ１−Ｃ６アルキル及びＣ１−Ｃ６ヘテロアルキルは、少なくとも１つのＲ７で場合により置換される。更なる実施形態では、式Ｉの化合物において、Ｘは−Ｏ−であり、Ｌ１及びＬ２は、各々結合である。更なる実施形態では、式Ｉの化合物において、Ｘは−Ｏ−であり、Ｌ１は結合であり、Ｌ２は少なくとも１つのＲ７で場合により置換されたＣ１−Ｃ６アルキルである。更なる実施形態では、式Ｉの化合物において、Ｘは−Ｏ−であり、Ｌ１は結合であり、Ｌ２は少なくとも１つのＲ７で場合により置換されたＣ１−Ｃ６ヘテロアルキルである。更なる実施形態では、式Ｉの化合物において、Ｘは−Ｏ−であり、Ｌ１及びＬ２は、各々少なくとも１つのＲ７で場合により置換されたＣ１−Ｃ６アルキルである。更なる実施形態では、式Ｉの化合物において、Ｘは−Ｏ−であり、Ｌ１は、少なくとも１つのＲ７で場合により置換されたＣ１−Ｃ６アルキルであり、Ｌ２は結合である。更なる実施形態では、式Ｉの化合物において、Ｘは−Ｏ−であり、Ｌ１は、少なくとも１つのＲ７で場合により置換されたＣ１−Ｃ６アルキルであり、Ｌ２は、少なくとも１つのＲ７で場合により置換されたＣ１−Ｃ６ヘテロアルキルである。更なる実施形態では、式Ｉの化合物において、Ｘは−Ｏ−であり、Ｌ１及びＬ２は、各々少なくとも１つのＲ７で場合により置換されたＣ１−Ｃ６ヘテロアルキルである。更なる実施形態では、式Ｉの化合物において、Ｘは−Ｏ−であり、Ｌ１は、少なくとも１つのＲ７で場合により置換されたＣ１−Ｃ６ヘテロアルキルであり、Ｌ２は結合である。更なる実施形態では、式Ｉの化合物において、Ｘは−Ｏ−であり、Ｌ１は、少なくとも１つのＲ７で場合により置換されたＣ１−Ｃ６ヘテロアルキルであり、Ｌ２は、少なくとも１つのＲ７で場合により置換されたＣ１−Ｃ６アルキルである。上述した実施形態の更なる実施形態では、式Ｉの化合物において、各Ｒ７は、独立してＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ヘテロアルキル、−Ｃ１−Ｃ６アルキル−アリール、場合により置換されたアリール、または場合により置換されたヘテロアリールである。上述した実施形態のいくつかの実施形態では、式Ｉの化合物において、各Ｒ７はＣ１−Ｃ６アルキルである。上述した実施形態のいくつかの実施形態では、式Ｉの化合物において、各Ｒ７は−Ｃ１−Ｃ６アルキル−アリールである。上述した実施形態のいくつかの実施形態では、式Ｉの化合物において、各Ｒ７は場合により置換されたアリールである。
【００５９】
いくつかの実施形態では、式Ｉの化合物において、Ｘは−Ｏ−であり、Ｒ４は、アリールまたはヘテロアリールであり；ここで、アリール及びヘテロアリールは、少なくとも１つのＲ１１で置換される。いくつかの実施形態では、式Ｉの化合物において、Ｒ４は１つのＲ１１で置換されたアリールである。いくつかの実施形態では、式Ｉの化合物において、Ｒ４は２つのＲ１１で置換されたアリールである。いくつかの実施形態では、式Ｉの化合物において、Ｒ４は３つのＲ１１で置換されたアリールである。更なる実施形態では、式Ｉの化合物において、Ｒ４は１つのＲ１１で置換されたフェニルである。更なる実施形態では、式Ｉの化合物において、Ｒ４は２つのＲ１１で置換されたフェニルである。更なる実施形態では、式Ｉの化合物において、Ｒ４は３つのＲ１１で置換されたフェニルである。いくつかの実施形態では、式Ｉの化合物において、Ｒ４は１つのＲ１１で置換されたヘテロアリールである。いくつかの実施形態では、式Ｉの化合物において、Ｒ４は２つのＲ１１で置換されたヘテロアリールである。いくつかの実施形態では、式Ｉの化合物において、Ｒ４は３つのＲ１１で置換されたヘテロアリールである。
【００６０】
いくつかの実施形態では、式Ｉの化合物において、Ｘは−Ｏ−であり、Ｒ４は少なくとも１つのＲ１１で置換されたフェニルであり、各Ｒ１１は、独立して−ＯＲ１０、−Ｎ（Ｒ１０）２、−ＣＮ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１０、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１０、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、−ＮＲ１０Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１０、−ＮＲ１０ＳＯ２Ｒ１０、−ＳＯＲ１０、−ＳＯ２Ｒ１０、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＣＨ２ＳＣＨ３、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ヘテロアルキル、−Ｃ１−Ｃ６アルキル−アリール、場合により置換されたアリール、または場合により置換されたヘテロアリールである。いくつかの実施形態では、式Ｉの化合物において、Ｘは−Ｏ−であり、Ｒ４は少なくとも１つのＲ１１で置換されたヘテロアリールであり、各Ｒ１１は、独立して−ＯＲ１０、−Ｎ（Ｒ１０）２、−ＣＮ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１０、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１０、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、−ＮＲ１０Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１０、−ＮＲ１０ＳＯ２Ｒ１０、−ＳＯＲ１０、−ＳＯ２Ｒ１０、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＣＨ２ＳＣＨ３、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ヘテロアルキル、−Ｃ１−Ｃ６アルキル−アリール、場合により置換されたアリール、または場合により置換されたヘテロアリールである。更なる実施形態では、式Ｉの化合物において、Ｒ１１は−ＯＲ１０である。更なる実施形態では、式Ｉの化合物において、Ｒ１１は−Ｎ（Ｒ１０）２である。更なる実施形態では、式Ｉの化合物において、Ｒ１１は−ＣＮである。更なる実施形態では、式Ｉの化合物において、Ｒ１１は−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１０である。更なる実施形態では、式Ｉの化合物において、Ｒ１１は−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１０である。更なる実施形態では、式Ｉの化合物において、Ｒ１１は−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２である。更なる実施形態では、式Ｉの化合物において、Ｒ１１は−ＮＲ１０Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１０である。更なる実施形態では、式Ｉの化合物において、Ｒ１１はＮＲ１０ＳＯ２Ｒ１０である。更なる実施形態では、式Ｉの化合物において、Ｒ１１は−ＳＯＲ１０である。更なる実施形態では、式Ｉの化合物において、Ｒ１１は−ＳＯ２Ｒ１０である。更なる実施形態では、式Ｉの化合物において、Ｒ１１は−ＳＯ２Ｎ（Ｒ１０）２である。更なる実施形態では、式Ｉの化合物において、Ｒ１１は−Ｃ（＝Ｏ）ＯＣＨ２ＳＣＨ３である。更なる実施形態では、式Ｉの化合物において、Ｒ１１はＣ１−Ｃ６アルキルである。更なる実施形態では、式Ｉの化合物において、Ｒ１１は、場合により置換されたＣ３−Ｃ８シクロアルキルである。更なる実施形態では、式Ｉの化合物において、Ｒ１１はＣ１−Ｃ６ハロアルキルである。更なる実施形態では、式Ｉの化合物において、Ｒ１１はＣ１−Ｃ６ヘテロアルキルである。更なる実施形態では、式Ｉの化合物において、Ｒ１１は−Ｃ１−Ｃ６アルキル−アリールである。更なる実施形態では、式Ｉの化合物において、Ｒ１１は場合により置換されたアリールである。更なる実施形態では、式Ｉの化合物において、Ｒ１１は場合により置換されたヘテロアリールである。また更なる実施形態では、式Ｉの化合物において、各Ｒ１０は、独立して水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ヘテロアルキル、−Ｃ１−Ｃ６アルキル−アリール、アリール、またはヘテロアリールである。いくつかの実施形態では、式Ｉの化合物において、Ｒ１０は水素である。いくつかの実施形態では、式Ｉの化合物において、Ｒ１０はＣ１−Ｃ６アルキルである。いくつかの実施形態では、式Ｉの化合物において、Ｒ１０はＣ１−Ｃ６ヘテロアルキルである。いくつかの実施形態では、式Ｉの化合物において、Ｒ１０は−Ｃ１−Ｃ６アルキル−アリールである。いくつかの実施形態では、式Ｉの化合物において、Ｒ１０はアリールである。いくつかの実施形態では、式Ｉの化合物において、Ｒ１０はヘテロアリールである。
【００６１】
別の実施形態では、式Ｉの化合物において、Ｘは−Ｏ−であり、Ｒ２はＣ（＝Ｏ）ＯＲ９であり、Ｒ９はＣ１−Ｃ６アルキルであり、Ｌ２は結合である。別の実施形態では、式Ｉの化合物において、Ｘは−Ｏ−であり、Ｒ２はＣ（＝Ｏ）ＯＲ９であり、Ｒ９はＣ１−Ｃ６アルキルであり、Ｌ２は結合であり、Ｌ１は結合であり、Ｒ１は−ＣＦ３である。別の実施形態では、式Ｉの化合物において、Ｘは−Ｏ−であり、Ｒ２はＣ（＝Ｏ）ＯＲ９であり、Ｒ９はＣ１−Ｃ６アルキルであり、Ｌ２は結合であり、Ｌ１は結合であり、Ｒ１はＣ１−Ｃ６アルキルである。別の実施形態では、式Ｉの化合物において、Ｘは−Ｏ−であり、Ｒ２はＣ（＝Ｏ）ＯＲ９であり、Ｒ９はＣ１−Ｃ６アルキルであり、Ｌ２は結合であり、Ｌ１は結合であり、Ｒ１はＣ（＝Ｏ）ＯＲ８である。別の実施形態では、式Ｉの化合物において、Ｘは−Ｏ−であり、Ｒ２はＣ（＝Ｏ）ＯＲ９であり、Ｒ９はＣ１−Ｃ６アルキルであり、Ｌ２は結合であり、Ｌ１は結合であり、Ｒ１はＣ（＝Ｏ）Ｒ８である。上述した実施形態の更なる実施形態では、式Ｉの化合物において、Ｒ４は、１つのＲ１１で置換されたフェニルである。上述した実施形態の更なる実施形態では、式Ｉの化合物において、Ｒ４は、１つのＲ１１で置換されたフェニルであり、Ｒ１１は−ＳＯ２Ｒ１０であり、Ｒ１０はＣ１−Ｃ６アルキルである。上述した実施形態の更なる実施形態では、式Ｉの化合物において、Ｒ４は、１つのＲ１１で置換されたフェニルであり、Ｒ１１は−ＳＯ２Ｒ１０であり、Ｒ１０はＣＨ３である。
【００６２】
別の実施形態では、式Ｉの化合物において、Ｘは−Ｏ−であり、Ｒ２はＣ（＝Ｏ）ＯＲ９であり、Ｒ９はＣ１−Ｃ６アルキルであり、Ｌ２はＣ１−Ｃ６アルキルである。別の実施形態では、式Ｉの化合物において、Ｘは−Ｏ−であり、Ｒ２はＣ（＝Ｏ）ＯＲ９であり、Ｒ９はＣ１−Ｃ６アルキルであり、Ｌ２はＣ１−Ｃ６アルキルであり、Ｌ１は結合であり、Ｒ１は−ＣＦ３である。別の実施形態では、式Ｉの化合物において、Ｘは−Ｏ−であり、Ｒ２はＣ（＝Ｏ）ＯＲ９であり、Ｒ９はＣ１−Ｃ６アルキルであり、Ｌ２はＣ１−Ｃ６アルキルであり、Ｌ１は結合であり、Ｒ１はＣ１−Ｃ６アルキルである。別の実施形態では、式Ｉの化合物において、Ｘは−Ｏ−であり、Ｒ２はＣ（＝Ｏ）ＯＲ９であり、Ｒ９はＣ１−Ｃ６アルキルであり、Ｌ２はＣ１−Ｃ６アルキルであり、Ｌ１は結合であり、Ｒ１はＣ（＝Ｏ）ＯＲ８である。別の実施形態では、式Ｉの化合物において、Ｘは−Ｏ−であり、Ｒ２はＣ（＝Ｏ）ＯＲ９であり、Ｒ９はＣ１−Ｃ６アルキルであり、Ｌ２はＣ１−Ｃ６アルキルであり、Ｌ１は結合であり、Ｒ１はＣ（＝Ｏ）Ｒ８である。上述した実施形態の更なる実施形態では、式Ｉの化合物において、Ｒ４は、１つのＲ１１で置換されたフェニルである。上述した実施形態の更なる実施形態では、式Ｉの化合物において、Ｒ４は、１つのＲ１１で置換されたフェニルであり、Ｒ１１は−ＳＯ２Ｒ１０であり、Ｒ１０はＣ１−Ｃ６アルキルである。上述した実施形態のまた更なる実施形態では、式Ｉの化合物において、Ｒ４は、１つのＲ１１で置換されたフェニルであり、Ｒ１１は−ＳＯ２Ｒ１０であり、Ｒ１０はＣＨ３である。
【００６３】
上述した実施形態の別の実施形態では、式Ｉの化合物において、Ｒ３は、水素、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６アルキル、またはＣ１−Ｃ６ハロアルキルである。上述した実施形態のいくつかの実施形態では、式Ｉの化合物において、Ｒ３は水素である。上述した実施形態のいくつかの実施形態では、式Ｉの化合物において、Ｒ３はハロゲンである。上述した実施形態のいくつかの実施形態では、式Ｉの化合物において、Ｒ３はＣ１−Ｃ６アルキルである。上述した実施形態のいくつかの実施形態では、式Ｉの化合物において、Ｒ３はＣ１−Ｃ６ハロアルキルである。
【００６４】
いくつかの実施形態では、式Ｉの化合物において、Ｘは−Ｓ−である。更なる実施形態では、式Ｉの化合物において、Ｒ１は、ハロゲン、−ＣＦ３、−ＯＲ８、−Ｎ（Ｒ８）２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ８、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ８、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ８）２、−Ｃ（＝Ｎ−ＯＨ）Ｒ８、−Ｃ（＝Ｓ）Ｎ（Ｒ８）２、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ヘテロアルキル、または場合により置換されたＣ２−Ｃ７ヘテロシクロアルキルである。いくつかの実施形態では、式Ｉの化合物において、Ｒ１はハロゲンである。いくつかの実施形態では、式Ｉの化合物において、Ｒ１は−ＣＦ３である。いくつかの実施形態では、式Ｉの化合物において、Ｒ１は−ＯＲ８である。いくつかの実施形態では、式Ｉの化合物において、Ｒ１は−Ｎ（Ｒ８）２である。いくつかの実施形態では、式Ｉの化合物において、Ｒ１は−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ８である。いくつかの実施形態では、式Ｉの化合物において、Ｒ１は−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ８である。いくつかの実施形態では、式Ｉの化合物において、Ｒ１は−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ８）２である。いくつかの実施形態では、式Ｉの化合物において、Ｒ１は−Ｃ（＝Ｎ−ＯＨ）Ｒ８である。いくつかの実施形態では、式Ｉの化合物において、Ｒ１は−Ｃ（＝Ｓ）Ｎ（Ｒ８）２である。いくつかの実施形態では、式Ｉの化合物において、Ｒ１はＣ１−Ｃ６アルキルである。いくつかの実施形態では、式Ｉの化合物において、Ｒ１はＣ１−Ｃ６ヘテロアルキルである。いくつかの実施形態では、式Ｉの化合物において、Ｒ１は、場合により置換されたＣ２−Ｃ７ヘテロシクロアルキルである。更なる実施形態では、式Ｉの化合物において、Ｒ８は、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ヘテロアルキル、−Ｃ１−Ｃ６アルキル−アリール、アリール、またはヘテロアリールである。いくつかの実施形態では、式Ｉの化合物において、Ｒ８は水素である。いくつかの実施形態では、式Ｉの化合物において、Ｒ８はＣ１−Ｃ６アルキルである。いくつかの実施形態では、式Ｉの化合物において、Ｒ８はメチルである。いくつかの実施形態では、Ｒ８はエチルである。いくつかの実施形態では、式Ｉの化合物において、Ｒ８はＣ１−Ｃ６ヘテロアルキルである。いくつかの実施形態では、式Ｉの化合物において、Ｒ８は−Ｃ１−Ｃ６アルキル−アリールである。いくつかの実施形態では、式Ｉの化合物において、Ｒ８はアリールである。いくつかの実施形態では、式Ｉの化合物において、Ｒ８はヘテロアリールである。
【００６５】
いくつかの実施形態では、式Ｉの化合物において、Ｘは−Ｓ−であり、Ｒ２は−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ９であり、Ｒ９は、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ヘテロアルキル、−Ｃ１−Ｃ６アルキル−アリール、アリール、またはヘテロアリールである。いくつかの実施形態では、式Ｉの化合物において、Ｘは−Ｓ−であり、Ｒ２は−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ９であり、Ｒ９は水素である。いくつかの実施形態では、式Ｉの化合物において、Ｘは−Ｓ−であり、Ｒ２は−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ９であり、Ｒ９はＣ１−Ｃ６アルキルである。いくつかの実施形態では、式Ｉの化合物において、Ｘは−Ｓ−であり、Ｒ２は−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ９であり、Ｒ９はメチルである。いくつかの実施形態では、式Ｉの化合物において、Ｘは−Ｓ−であり、Ｒ２は−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ９であり、Ｒ９はエチルである。いくつかの実施形態では、式Ｉの化合物において、Ｘは−Ｓ−であり、Ｒ２は−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ９であり、Ｒ９はＣ１−Ｃ６ヘテロアルキルである。いくつかの実施形態では、式Ｉの化合物において、Ｘは−Ｓ−であり、Ｒ２は−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ９であり、Ｒ９は−Ｃ１−Ｃ６アルキル−アリールである。いくつかの実施形態では、式Ｉの化合物において、Ｘは−Ｓ−であり、Ｒ２は−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ９であり、Ｒ９はアリールである。いくつかの実施形態では、式Ｉの化合物において、Ｘは−Ｓ−であり、Ｒ２は−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ９であり、Ｒ９はヘテロアリールである。
【００６６】
いくつかの実施形態では、式Ｉの化合物において、Ｘは−Ｓ−であり、Ｌ１及びＬ２は、各々独立して結合、Ｃ１−Ｃ６アルキル、またはＣ１−Ｃ６ヘテロアルキルであり；ここで、Ｃ１−Ｃ６アルキル及びＣ１−Ｃ６ヘテロアルキルは、少なくとも１つのＲ７で場合により置換される。更なる実施形態では、式Ｉの化合物において、Ｘは−Ｓ−であり、Ｌ１及びＬ２は、各々結合である。更なる実施形態では、式Ｉの化合物において、Ｘは−Ｓ−であり、Ｌ１は結合であり、Ｌ２は少なくとも１つのＲ７で場合により置換されたＣ１−Ｃ６アルキルである。更なる実施形態では、式Ｉの化合物において、Ｘは−Ｓ−であり、Ｌ１は結合であり、Ｌ２は少なくとも１つのＲ７で場合により置換されたＣ１−Ｃ６ヘテロアルキルである。更なる実施形態では、式Ｉの化合物において、Ｘは−Ｓ−であり、Ｌ１及びＬ２は、各々少なくとも１つのＲ７で場合により置換されたＣ１−Ｃ６アルキルである。更なる実施形態では、式Ｉの化合物において、Ｘは−Ｓ−であり、Ｌ１は、少なくとも１つのＲ７で場合により置換されたＣ１−Ｃ６アルキルであり、Ｌ２は結合である。更なる実施形態では、式Ｉの化合物において、Ｘは−Ｓ−であり、Ｌ１は、少なくとも１つのＲ７で場合により置換されたＣ１−Ｃ６アルキルであり、Ｌ２は、少なくとも１つのＲ７で場合により置換されたＣ１−Ｃ６ヘテロアルキルである。更なる実施形態では、式Ｉの化合物において、Ｘは−Ｓ−であり、Ｌ１及びＬ２は、各々少なくとも１つのＲ７で場合により置換されたＣ１−Ｃ６ヘテロアルキルである。更なる実施形態では、式Ｉの化合物において、Ｘは−Ｓ−であり、Ｌ１は、少なくとも１つのＲ７で場合により置換されたＣ１−Ｃ６ヘテロアルキルであり、Ｌ２は結合である。更なる実施形態では、式Ｉの化合物において、Ｘは−Ｓ−であり、Ｌ１は、少なくとも１つのＲ７で場合により置換されたＣ１−Ｃ６ヘテロアルキルであり、Ｌ２は、少なくとも１つのＲ７で場合により置換されたＣ１−Ｃ６アルキルである。上述した実施形態の更なる実施形態では、式Ｉの化合物において、各Ｒ７は、独立してＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ヘテロアルキル、−Ｃ１−Ｃ６アルキル−アリール、場合により置換されたアリール、または場合により置換されたヘテロアリールである。上述した実施形態のいくつかの実施形態では、式Ｉの化合物において、各Ｒ７はＣ１−Ｃ６アルキルである。上述した実施形態のいくつかの実施形態では、式Ｉの化合物において、各Ｒ７は−Ｃ１−Ｃ６アルキル−アリールである。上述した実施形態のいくつかの実施形態では、式Ｉの化合物において、各Ｒ７は場合により置換されたアリールである。
【００６７】
いくつかの実施形態では、式Ｉの化合物において、Ｘは−Ｓ−であり、Ｒ４は、アリールまたはヘテロアリールであり；ここで、アリール及びヘテロアリールは、少なくとも１つのＲ１１で置換される。いくつかの実施形態では、式Ｉの化合物において、Ｒ４は１つのＲ１１で置換されたアリールである。いくつかの実施形態では、式Ｉの化合物において、Ｒ４は２つのＲ１１で置換されたアリールである。いくつかの実施形態では、式Ｉの化合物において、Ｒ４は３つのＲ１１で置換されたアリールである。更なる実施形態では、式Ｉの化合物において、Ｒ４は１つのＲ１１で置換されたフェニルである。更なる実施形態では、式Ｉの化合物において、Ｒ４は２つのＲ１１で置換されたフェニルである。更なる実施形態では、式Ｉの化合物において、Ｒ４は３つのＲ１１で置換されたフェニルである。いくつかの実施形態では、式Ｉの化合物において、Ｒ４は１つのＲ１１で置換されたヘテロアリールである。いくつかの実施形態では、式Ｉの化合物において、Ｒ４は２つのＲ１１で置換されたヘテロアリールである。いくつかの実施形態では、式Ｉの化合物において、Ｒ４は３つのＲ１１で置換されたヘテロアリールである。
【００６８】
いくつかの実施形態では、式Ｉの化合物において、Ｘは−Ｓ−であり、Ｒ４は少なくとも１つのＲ１１で置換されたフェニルであり、各Ｒ１１は、独立して−ＯＲ１０、−Ｎ（Ｒ１０）２、−ＣＮ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１０、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１０、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、−ＮＲ１０Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１０、−ＮＲ１０ＳＯ２Ｒ１０、−ＳＯＲ１０、−ＳＯ２Ｒ１０、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＣＨ２ＳＣＨ３、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ヘテロアルキル、−Ｃ１−Ｃ６アルキル−アリール、場合により置換されたアリール、または場合により置換されたヘテロアリールである。いくつかの実施形態では、式Ｉの化合物において、Ｘは−Ｓ−であり、Ｒ４は少なくとも１つのＲ１１で置換されたヘテロアリールであり、各Ｒ１１は、独立して−ＯＲ１０、−Ｎ（Ｒ１０）２、−ＣＮ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１０、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１０、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、−ＮＲ１０Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１０、−ＮＲ１０ＳＯ２Ｒ１０、−ＳＯＲ１０、−ＳＯ２Ｒ１０、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＣＨ２ＳＣＨ３、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ヘテロアルキル、−Ｃ１−Ｃ６アルキル−アリール、場合により置換されたアリール、または場合により置換されたヘテロアリールである。更なる実施形態では、式Ｉの化合物において、Ｒ１１は−ＯＲ１０である。更なる実施形態では、式Ｉの化合物において、Ｒ１１は−Ｎ（Ｒ１０）２である。更なる実施形態では、式Ｉの化合物において、Ｒ１１は−ＣＮである。更なる実施形態では、式Ｉの化合物において、Ｒ１１は−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１０である。更なる実施形態では、式Ｉの化合物において、Ｒ１１は−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１０である。更なる実施形態では、式Ｉの化合物において、Ｒ１１は−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２である。更なる実施形態では、式Ｉの化合物において、Ｒ１１は−ＮＲ１０Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１０である。更なる実施形態では、式Ｉの化合物において、Ｒ１１はＮＲ１０ＳＯ２Ｒ１０である。更なる実施形態では、式Ｉの化合物において、Ｒ１１は−ＳＯＲ１０である。更なる実施形態では、式Ｉの化合物において、Ｒ１１は−ＳＯ２Ｒ１０である。更なる実施形態では、式Ｉの化合物において、Ｒ１１は−ＳＯ２Ｎ（Ｒ１０）２である。更なる実施形態では、式Ｉの化合物において、Ｒ１１は−Ｃ（＝Ｏ）ＯＣＨ２ＳＣＨ３である。更なる実施形態では、式Ｉの化合物において、Ｒ１１はＣ１−Ｃ６アルキルである。更なる実施形態では、式Ｉの化合物において、Ｒ１１は、場合により置換されたＣ３−Ｃ８シクロアルキルである。更なる実施形態では、式Ｉの化合物において、Ｒ１１はＣ１−Ｃ６ハロアルキルである。更なる実施形態では、式Ｉの化合物において、Ｒ１１はＣ１−Ｃ６ヘテロアルキルである。更なる実施形態では、式Ｉの化合物において、Ｒ１１は−Ｃ１−Ｃ６アルキル−アリールである。更なる実施形態では、式Ｉの化合物において、Ｒ１１は場合により置換されたアリールである。更なる実施形態では、式Ｉの化合物において、Ｒ１１は場合により置換されたヘテロアリールである。更なる実施形態では、式Ｉの化合物において、各Ｒ１０は、独立して水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ヘテロアルキル、−Ｃ１−Ｃ６アルキル−アリール、アリール、またはヘテロアリールである。いくつかの実施形態では、式Ｉの化合物において、Ｒ１０は水素である。いくつかの実施形態では、式Ｉの化合物において、Ｒ１０はＣ１−Ｃ６アルキルである。いくつかの実施形態では、式Ｉの化合物において、Ｒ１０はＣ１−Ｃ６ヘテロアルキルである。いくつかの実施形態では、式Ｉの化合物において、Ｒ１０は−Ｃ１−Ｃ６アルキル−アリールである。いくつかの実施形態では、式Ｉの化合物において、Ｒ１０はアリールである。いくつかの実施形態では、式Ｉの化合物において、Ｒ１０はヘテロアリールである。
【００６９】
別の実施形態では、式Ｉの化合物において、Ｘは−Ｓ−であり、Ｒ２はＣ（＝Ｏ）ＯＲ９であり、Ｒ９はＣ１−Ｃ６アルキルであり、Ｌ２は結合である。別の実施形態では、式Ｉの化合物において、Ｘは−Ｓ−であり、Ｒ２はＣ（＝Ｏ）ＯＲ９であり、Ｒ９はＣ１−Ｃ６アルキルであり、Ｌ２は結合であり、Ｌ１は結合であり、Ｒ１は−ＣＦ３である。別の実施形態では、式Ｉの化合物において、Ｘは−Ｓ−であり、Ｒ２はＣ（＝Ｏ）ＯＲ９であり、Ｒ９はＣ１−Ｃ６アルキルであり、Ｌ２は結合であり、Ｌ１は結合であり、Ｒ１はＣ１−Ｃ６アルキルである。別の実施形態では、式Ｉの化合物において、Ｘは−Ｓ−であり、Ｒ２はＣ（＝Ｏ）ＯＲ９であり、Ｒ９はＣ１−Ｃ６アルキルであり、Ｌ２は結合であり、Ｌ１は結合であり、Ｒ１はＣ（＝Ｏ）ＯＲ８である。別の実施形態では、式Ｉの化合物において、Ｘは−Ｓ−であり、Ｒ２はＣ（＝Ｏ）ＯＲ９であり、Ｒ９はＣ１−Ｃ６アルキルであり、Ｌ２は結合であり、Ｌ１は結合であり、Ｒ１はＣ（＝Ｏ）Ｒ８である。上述した実施形態の更なる実施形態では、式Ｉの化合物において、Ｒ４は、１つのＲ１１で置換されたフェニルである。上述した実施形態の更なる実施形態では、式Ｉの化合物において、Ｒ４は、１つのＲ１１で置換されたフェニルであり、Ｒ１１は−ＳＯ２Ｒ１０であり、Ｒ１０はＣ１−Ｃ６アルキルである。上述した実施形態の更なる実施形態では、式Ｉの化合物において、Ｒ４は、１つのＲ１１で置換されたフェニルであり、Ｒ１１は−ＳＯ２Ｒ１０であり、Ｒ１０はＣＨ３である。
【００７０】
別の実施形態では、式Ｉの化合物において、Ｘは−Ｓ−であり、Ｒ２はＣ（＝Ｏ）ＯＲ９であり、Ｒ９はＣ１−Ｃ６アルキルであり、Ｌ２はＣ１−Ｃ６アルキルである。別の実施形態では、式Ｉの化合物において、Ｘは−Ｓ−であり、Ｒ２はＣ（＝Ｏ）ＯＲ９であり、Ｒ９はＣ１−Ｃ６アルキルであり、Ｌ２はＣ１−Ｃ６アルキルであり、Ｌ１は結合であり、Ｒ１は−ＣＦ３である。別の実施形態では、式Ｉの化合物において、Ｘは−Ｓ−であり、Ｒ２はＣ（＝Ｏ）ＯＲ９であり、Ｒ９はＣ１−Ｃ６アルキルであり、Ｌ２はＣ１−Ｃ６アルキルであり、Ｌ１は結合であり、Ｒ１はＣ１−Ｃ６アルキルである。別の実施形態では、式Ｉの化合物において、Ｘは−Ｓ−であり、Ｒ２はＣ（＝Ｏ）ＯＲ９であり、Ｒ９はＣ１−Ｃ６アルキルであり、Ｌ２はＣ１−Ｃ６アルキルであり、Ｌ１は結合であり、Ｒ１はＣ（＝Ｏ）ＯＲ８である。別の実施形態では、式Ｉの化合物において、Ｘは−Ｓ−であり、Ｒ２はＣ（＝Ｏ）ＯＲ９であり、Ｒ９はＣ１−Ｃ６アルキルであり、Ｌ２はＣ１−Ｃ６アルキルであり、Ｌ１は結合であり、Ｒ１はＣ（＝Ｏ）Ｒ８である。上述した実施形態の更なる実施形態では、式Ｉの化合物において、Ｒ４は、１つのＲ１１で置換されたフェニルである。上述した実施形態の更なる実施形態では、式Ｉの化合物において、Ｒ４は、１つのＲ１１で置換されたフェニルであり、Ｒ１１は−ＳＯ２Ｒ１０であり、Ｒ１０はＣ１−Ｃ６アルキルである。上述した実施形態のまた更なる実施形態では、式Ｉの化合物において、Ｒ４は、１つのＲ１１で置換されたフェニルであり、Ｒ１１は−ＳＯ２Ｒ１０であり、Ｒ１０はＣＨ３である。
【００７１】
上述した実施形態の別の実施形態では、式Ｉの化合物において、Ｒ３は、水素、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６アルキル、またはＣ１−Ｃ６ハロアルキルである。上述した実施形態のいくつかの実施形態では、式Ｉの化合物において、Ｒ３は水素である。上述した実施形態のいくつかの実施形態では、式Ｉの化合物において、Ｒ３はハロゲンである。上述した実施形態のいくつかの実施形態では、式Ｉの化合物において、Ｒ３はＣ１−Ｃ６アルキルである。上述した実施形態のいくつかの実施形態では、式Ｉの化合物において、Ｒ３はＣ１−Ｃ６ハロアルキルである。
【００７２】
いくつかの実施形態では、式Ｉの化合物において、Ｘは−ＣＨ＝ＣＨ−である。更なる実施形態では、式Ｉの化合物において、Ｒ１は、ハロゲン、−ＣＦ３、−ＯＲ８、−Ｎ（Ｒ８）２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ８、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ８、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ８）２、−Ｃ（＝Ｎ−ＯＨ）Ｒ８、−Ｃ（＝Ｓ）Ｎ（Ｒ８）２、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ヘテロアルキル、または場合により置換されたＣ２−Ｃ７ヘテロシクロアルキルである。いくつかの実施形態では、式Ｉの化合物において、Ｒ１はハロゲンである。いくつかの実施形態では、式Ｉの化合物において、Ｒ１は−ＣＦ３である。いくつかの実施形態では、式Ｉの化合物において、Ｒ１は−ＯＲ８である。いくつかの実施形態では、式Ｉの化合物において、Ｒ１は−Ｎ（Ｒ８）２である。いくつかの実施形態では、式Ｉの化合物において、Ｒ１は−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ８である。いくつかの実施形態では、式Ｉの化合物において、Ｒ１は−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ８である。いくつかの実施形態では、式Ｉの化合物において、Ｒ１は−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ８）２である。いくつかの実施形態では、式Ｉの化合物において、Ｒ１は−Ｃ（＝Ｎ−ＯＨ）Ｒ８である。いくつかの実施形態では、式Ｉの化合物において、Ｒ１は−Ｃ（＝Ｓ）Ｎ（Ｒ８）２である。いくつかの実施形態では、式Ｉの化合物において、Ｒ１はＣ１−Ｃ６アルキルである。いくつかの実施形態では、式Ｉの化合物において、Ｒ１はＣ１−Ｃ６ヘテロアルキルである。いくつかの実施形態では、式Ｉの化合物において、Ｒ１は、場合により置換されたＣ２−Ｃ７ヘテロシクロアルキルである。更なる実施形態では、式Ｉの化合物において、Ｒ８は、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ヘテロアルキル、−Ｃ１−Ｃ６アルキル−アリール、アリール、またはヘテロアリールである。いくつかの実施形態では、式Ｉの化合物において、Ｒ８は水素である。いくつかの実施形態では、式Ｉの化合物において、Ｒ８はＣ１−Ｃ６アルキルである。いくつかの実施形態では、式Ｉの化合物において、Ｒ８はメチルである。いくつかの実施形態では、Ｒ８はエチルである。いくつかの実施形態では、式Ｉの化合物において、Ｒ８はＣ１−Ｃ６ヘテロアルキルである。いくつかの実施形態では、式Ｉの化合物において、Ｒ８は−Ｃ１−Ｃ６アルキル−アリールである。いくつかの実施形態では、式Ｉの化合物において、Ｒ８はアリールである。いくつかの実施形態では、式Ｉの化合物において、Ｒ８はヘテロアリールである。
【００７３】
いくつかの実施形態では、式Ｉの化合物において、Ｘは−ＣＨ＝ＣＨ−であり、Ｒ２は−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ９であり、Ｒ９は、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ヘテロアルキル、−Ｃ１−Ｃ６アルキル−アリール、アリール、またはヘテロアリールである。いくつかの実施形態では、式Ｉの化合物において、Ｘは−ＣＨ＝ＣＨ−であり、Ｒ２は−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ９であり、Ｒ９は水素である。いくつかの実施形態では、式Ｉの化合物において、Ｘは−ＣＨ＝ＣＨ−であり、Ｒ２は−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ９であり、Ｒ９はＣ１−Ｃ６アルキルである。いくつかの実施形態では、式Ｉの化合物において、Ｘは−ＣＨ＝ＣＨ−であり、Ｒ２は−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ９であり、Ｒ９はメチルである。いくつかの実施形態では、式Ｉの化合物において、Ｘは−ＣＨ＝ＣＨ−であり、Ｒ２は−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ９であり、Ｒ９はエチルである。いくつかの実施形態では、式Ｉの化合物において、Ｘは−ＣＨ＝ＣＨ−であり、Ｒ２は−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ９であり、Ｒ９はＣ１−Ｃ６ヘテロアルキルである。いくつかの実施形態では、式Ｉの化合物において、Ｘは−ＣＨ＝ＣＨ−であり、Ｒ２は−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ９であり、Ｒ９は−Ｃ１−Ｃ６アルキル−アリールである。いくつかの実施形態では、式Ｉの化合物において、Ｘは−ＣＨ＝ＣＨ−であり、Ｒ２は−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ９であり、Ｒ９はアリールである。いくつかの実施形態では、式Ｉの化合物において、Ｘは−ＣＨ＝ＣＨ−であり、Ｒ２は−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ９であり、Ｒ９はヘテロアリールである。
【００７４】
いくつかの実施形態では、式Ｉの化合物において、Ｘは−ＣＨ＝ＣＨ−であり、Ｌ１及びＬ２は、各々独立して結合、Ｃ１−Ｃ６アルキル、またはＣ１−Ｃ６ヘテロアルキルであり；ここで、Ｃ１−Ｃ６アルキル及びＣ１−Ｃ６ヘテロアルキルは、少なくとも１つのＲ７で場合により置換される。更なる実施形態では、式Ｉの化合物において、Ｘは−ＣＨ＝ＣＨ−であり、Ｌ１及びＬ２は、各々結合である。更なる実施形態では、式Ｉの化合物において、Ｘは−ＣＨ＝ＣＨ−であり、Ｌ１は結合であり、Ｌ２は少なくとも１つのＲ７で場合により置換されたＣ１−Ｃ６アルキルである。更なる実施形態では、式Ｉの化合物において、Ｘは−ＣＨ＝ＣＨ−であり、Ｌ１は結合であり、Ｌ２は少なくとも１つのＲ７で場合により置換されたＣ１−Ｃ６ヘテロアルキルである。更なる実施形態では、式Ｉの化合物において、Ｘは−ＣＨ＝ＣＨ−であり、Ｌ１及びＬ２は、各々少なくとも１つのＲ７で場合により置換されたＣ１−Ｃ６アルキルである。更なる実施形態では、式Ｉの化合物において、Ｘは−ＣＨ＝ＣＨ−であり、Ｌ１は、少なくとも１つのＲ７で場合により置換されたＣ１−Ｃ６アルキルであり、Ｌ２は結合である。更なる実施形態では、式Ｉの化合物において、Ｘは−ＣＨ＝ＣＨ−であり、Ｌ１は、少なくとも１つのＲ７で場合により置換されたＣ１−Ｃ６アルキルであり、Ｌ２は、少なくとも１つのＲ７で場合により置換されたＣ１−Ｃ６ヘテロアルキルである。更なる実施形態では、式Ｉの化合物において、Ｘは−ＣＨ＝ＣＨ−であり、Ｌ１及びＬ２は、各々少なくとも１つのＲ７で場合により置換されたＣ１−Ｃ６ヘテロアルキルである。更なる実施形態では、式Ｉの化合物において、Ｘは−ＣＨ＝ＣＨ−であり、Ｌ１は、少なくとも１つのＲ７で場合により置換されたＣ１−Ｃ６ヘテロアルキルであり、Ｌ２は結合である。更なる実施形態では、式Ｉの化合物において、Ｘは−ＣＨ＝ＣＨ−であり、Ｌ１は、少なくとも１つのＲ７で場合により置換されたＣ１−Ｃ６ヘテロアルキルであり、Ｌ２は、少なくとも１つのＲ７で場合により置換されたＣ１−Ｃ６アルキルである。上述した実施形態の更なる実施形態では、式Ｉの化合物において、各Ｒ７は、独立してＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ヘテロアルキル、−Ｃ１−Ｃ６アルキル−アリール、場合により置換されたアリール、または場合により置換されたヘテロアリールである。上述した実施形態のいくつかの実施形態では、式Ｉの化合物において、各Ｒ７はＣ１−Ｃ６アルキルである。上述した実施形態のいくつかの実施形態では、式Ｉの化合物において、各Ｒ７は−Ｃ１−Ｃ６アルキル−アリールである。上述した実施形態のいくつかの実施形態では、式Ｉの化合物において、各Ｒ７は場合により置換されたアリールである。
【００７５】
いくつかの実施形態では、式Ｉの化合物において、Ｘは−ＣＨ＝ＣＨ−であり、Ｒ４は、アリールまたはヘテロアリールであり；ここで、アリール及びヘテロアリールは、少なくとも１つのＲ１１で置換される。いくつかの実施形態では、式Ｉの化合物において、Ｒ４は１つのＲ１１で置換されたアリールである。いくつかの実施形態では、式Ｉの化合物において、Ｒ４は２つのＲ１１で置換されたアリールである。いくつかの実施形態では、式Ｉの化合物において、Ｒ４は３つのＲ１１で置換されたアリールである。更なる実施形態では、式Ｉの化合物において、Ｒ４は１つのＲ１１で置換されたフェニルである。更なる実施形態では、式Ｉの化合物において、Ｒ４は２つのＲ１１で置換されたフェニルである。更なる実施形態では、式Ｉの化合物において、Ｒ４は３つのＲ１１で置換されたフェニルである。いくつかの実施形態では、式Ｉの化合物において、Ｒ４は１つのＲ１１で置換されたヘテロアリールである。いくつかの実施形態では、式Ｉの化合物において、Ｒ４は２つのＲ１１で置換されたヘテロアリールである。いくつかの実施形態では、式Ｉの化合物において、Ｒ４は３つのＲ１１で置換されたヘテロアリールである。
【００７６】
いくつかの実施形態では、式Ｉの化合物において、Ｘは−ＣＨ＝ＣＨ−であり、Ｒ４は少なくとも１つのＲ１１で置換されたフェニルであり、各Ｒ１１は、独立して−ＯＲ１０、−Ｎ（Ｒ１０）２、−ＣＮ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１０、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１０、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、−ＮＲ１０Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１０、−ＮＲ１０ＳＯ２Ｒ１０、−ＳＯＲ１０、−ＳＯ２Ｒ１０、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＣＨ２ＳＣＨ３、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ヘテロアルキル、−Ｃ１−Ｃ６アルキル−アリール、場合により置換されたアリール、または場合により置換されたヘテロアリールである。いくつかの実施形態では、式Ｉの化合物において、Ｘは−ＣＨ＝ＣＨ−であり、Ｒ４は少なくとも１つのＲ１１で置換されたヘテロアリールであり、各Ｒ１１は、独立して−ＯＲ１０、−Ｎ（Ｒ１０）２、−ＣＮ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１０、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１０、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、−ＮＲ１０Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１０、−ＮＲ１０ＳＯ２Ｒ１０、−ＳＯＲ１０、−ＳＯ２Ｒ１０、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＣＨ２ＳＣＨ３、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ヘテロアルキル、−Ｃ１−Ｃ６アルキル−アリール、場合により置換されたアリール、または場合により置換されたヘテロアリールである。更なる実施形態では、式Ｉの化合物において、Ｒ１１は−ＯＲ１０である。更なる実施形態では、式Ｉの化合物において、Ｒ１１は−Ｎ（Ｒ１０）２である。更なる実施形態では、式Ｉの化合物において、Ｒ１１は−ＣＮである。更なる実施形態では、式Ｉの化合物において、Ｒ１１は−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１０である。更なる実施形態では、式Ｉの化合物において、Ｒ１１は−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１０である。更なる実施形態では、式Ｉの化合物において、Ｒ１１は−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２である。更なる実施形態では、式Ｉの化合物において、Ｒ１１は−ＮＲ１０Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１０である。更なる実施形態では、式Ｉの化合物において、Ｒ１１はＮＲ１０ＳＯ２Ｒ１０である。更なる実施形態では、式Ｉの化合物において、Ｒ１１は−ＳＯＲ１０である。更なる実施形態では、式Ｉの化合物において、Ｒ１１は−ＳＯ２Ｒ１０である。更なる実施形態では、式Ｉの化合物において、Ｒ１１は−ＳＯ２Ｎ（Ｒ１０）２である。更なる実施形態では、式Ｉの化合物において、Ｒ１１は−Ｃ（＝Ｏ）ＯＣＨ２ＳＣＨ３である。更なる実施形態では、式Ｉの化合物において、Ｒ１１はＣ１−Ｃ６アルキルである。更なる実施形態では、式Ｉの化合物において、Ｒ１１は、場合により置換されたＣ３−Ｃ８シクロアルキルである。更なる実施形態では、式Ｉの化合物において、Ｒ１１はＣ１−Ｃ６ハロアルキルである。更なる実施形態では、式Ｉの化合物において、Ｒ１１はＣ１−Ｃ６ヘテロアルキルである。更なる実施形態では、式Ｉの化合物において、Ｒ１１は−Ｃ１−Ｃ６アルキル−アリールである。更なる実施形態では、式Ｉの化合物において、Ｒ１１は場合により置換されたアリールである。更なる実施形態では、式Ｉの化合物において、Ｒ１１は場合により置換されたヘテロアリールである。更なる実施形態では、式Ｉの化合物において、各Ｒ１０は、独立して水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ヘテロアルキル、−Ｃ１−Ｃ６アルキル−アリール、アリール、またはヘテロアリールである。いくつかの実施形態では、式Ｉの化合物において、Ｒ１０は水素である。いくつかの実施形態では、式Ｉの化合物において、Ｒ１０はＣ１−Ｃ６アルキルである。いくつかの実施形態では、式Ｉの化合物において、Ｒ１０はＣ１−Ｃ６ヘテロアルキルである。いくつかの実施形態では、式Ｉの化合物において、Ｒ１０は−Ｃ１−Ｃ６アルキル−アリールである。いくつかの実施形態では、式Ｉの化合物において、Ｒ１０はアリールである。いくつかの実施形態では、式Ｉの化合物において、Ｒ１０はヘテロアリールである。
【００７７】
別の実施形態では、式Ｉの化合物において、Ｘは−ＣＨ＝ＣＨ−であり、Ｒ２はＣ（＝Ｏ）ＯＲ９であり、Ｒ９はＣ１−Ｃ６アルキルであり、Ｌ２は結合である。別の実施形態では、式Ｉの化合物において、Ｘは−ＣＨ＝ＣＨ−であり、Ｒ２はＣ（＝Ｏ）ＯＲ９であり、Ｒ９はＣ１−Ｃ６アルキルであり、Ｌ２は結合であり、Ｌ１は結合であり、Ｒ１は−ＣＦ３である。別の実施形態では、式Ｉの化合物において、Ｘは−ＣＨ＝ＣＨ−であり、Ｒ２はＣ（＝Ｏ）ＯＲ９であり、Ｒ９はＣ１−Ｃ６アルキルであり、Ｌ２は結合であり、Ｌ１は結合であり、Ｒ１はＣ１−Ｃ６アルキルである。別の実施形態では、式Ｉの化合物において、Ｘは−ＣＨ＝ＣＨ−であり、Ｒ２はＣ（＝Ｏ）ＯＲ９であり、Ｒ９はＣ１−Ｃ６アルキルであり、Ｌ２は結合であり、Ｌ１は結合であり、Ｒ１はＣ（＝Ｏ）ＯＲ８である。別の実施形態では、式Ｉの化合物において、Ｘは−ＣＨ＝ＣＨ−であり、Ｒ２はＣ（＝Ｏ）ＯＲ９であり、Ｒ９はＣ１−Ｃ６アルキルであり、Ｌ２は結合であり、Ｌ１は結合であり、Ｒ１はＣ（＝Ｏ）Ｒ８である。上述した実施形態の更なる実施形態では、式Ｉの化合物において、Ｒ４は、１つのＲ１１で置換されたフェニルである。上述した実施形態の更なる実施形態では、式Ｉの化合物において、Ｒ４は、１つのＲ１１で置換されたフェニルであり、Ｒ１１は−ＳＯ２Ｒ１０であり、Ｒ１０はＣ１−Ｃ６アルキルである。上述した実施形態の更なる実施形態では、式Ｉの化合物において、Ｒ４は、１つのＲ１１で置換されたフェニルであり、Ｒ１１は−ＳＯ２Ｒ１０であり、Ｒ１０はＣＨ３である。
【００７８】
別の実施形態では、式Ｉの化合物において、Ｘは−ＣＨ＝ＣＨ−であり、Ｒ２はＣ（＝Ｏ）ＯＲ９であり、Ｒ９はＣ１−Ｃ６アルキルであり、Ｌ２はＣ１−Ｃ６アルキルである。別の実施形態では、式Ｉの化合物において、Ｘは−ＣＨ＝ＣＨ−であり、Ｒ２はＣ（＝Ｏ）ＯＲ９であり、Ｒ９はＣ１−Ｃ６アルキルであり、Ｌ２はＣ１−Ｃ６アルキルであり、Ｌ１は結合であり、Ｒ１は−ＣＦ３である。別の実施形態では、式Ｉの化合物において、Ｘは−ＣＨ＝ＣＨ−であり、Ｒ２はＣ（＝Ｏ）ＯＲ９であり、Ｒ９はＣ１−Ｃ６アルキルであり、Ｌ２はＣ１−Ｃ６アルキルであり、Ｌ１は結合であり、Ｒ１はＣ１−Ｃ６アルキルである。別の実施形態では、式Ｉの化合物において、Ｘは−ＣＨ＝ＣＨ−であり、Ｒ２はＣ（＝Ｏ）ＯＲ９であり、Ｒ９はＣ１−Ｃ６アルキルであり、Ｌ２はＣ１−Ｃ６アルキルであり、Ｌ１は結合であり、Ｒ１はＣ（＝Ｏ）ＯＲ８である。別の実施形態では、式Ｉの化合物において、Ｘは−ＣＨ＝ＣＨ−であり、Ｒ２はＣ（＝Ｏ）ＯＲ９であり、Ｒ９はＣ１−Ｃ６アルキルであり、Ｌ２はＣ１−Ｃ６アルキルであり、Ｌ１は結合であり、Ｒ１はＣ（＝Ｏ）Ｒ８である。上述した実施形態の更なる実施形態では、式Ｉの化合物において、Ｒ４は、１つのＲ１１で置換されたフェニルである。上述した実施形態の更なる実施形態では、式Ｉの化合物において、Ｒ４は、１つのＲ１１で置換されたフェニルであり、Ｒ１１は−ＳＯ２Ｒ１０であり、Ｒ１０はＣ１−Ｃ６アルキルである。上述した実施形態の更なる実施形態では、式Ｉの化合物において、Ｒ４は、１つのＲ１１で置換されたフェニルであり、Ｒ１１は−ＳＯ２Ｒ１０であり、Ｒ１０はＣＨ３である。
【００７９】
上述した実施形態の別の実施形態では、式Ｉの化合物において、Ｒ３は、水素、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６アルキル、またはＣ１−Ｃ６ハロアルキルである。上述した実施形態のいくつかの実施形態では、式Ｉの化合物において、Ｒ３は水素である。上述した実施形態のいくつかの実施形態では、式Ｉの化合物において、Ｒ３はハロゲンである。上述した実施形態のいくつかの実施形態では、式Ｉの化合物において、Ｒ３はＣ１−Ｃ６アルキルである。上述した実施形態のいくつかの実施形態では、式Ｉの化合物において、Ｒ３はＣ１−Ｃ６ハロアルキルである。
【００８０】
いくつかの実施形態では、式Ｉの化合物において、Ｘは−ＣＨ＝ＣＨ−であり；Ｌ２はＣ１−Ｃ６アルキルである。いくつかの実施形態では、式Ｉの化合物において、Ｘは−ＣＨ＝ＣＨ−であり；Ｌ２は−ＣＨ２−である。いくつかの実施形態では、式Ｉの化合物において、Ｘは−ＣＨ＝ＣＨ−であり；Ｒ２は−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ９であり；Ｒ９は、ＨまたはＣ１−Ｃ６アルキルである。いくつかの実施形態では、式Ｉの化合物において、Ｘは−ＣＨ＝ＣＨ−であり；Ｒ９は、水素、メチルまたはエチルである。いくつかの実施形態では、式Ｉの化合物において、Ｘは−ＣＨ＝ＣＨ−であり；Ｌ１は結合である。いくつかの実施形態では、式Ｉの化合物において、Ｘは−ＣＨ＝ＣＨ−であり；Ｒ１は、Ｃ１−Ｃ６アルキルまたは−ＣＦ３である。いくつかの実施形態では、式Ｉの化合物において、Ｘは−ＣＨ＝ＣＨ−であり；Ｌ１はＣ１−Ｃ６アルキルであり；Ｒ１は−ＯＲ８である。いくつかの実施形態では、式Ｉの化合物において、Ｘは−ＣＨ＝ＣＨ−であり；−Ｌ１−Ｒ１は、イソプロピル、−ＣＦ３、及び−Ｃ（ＣＨ３）２ＯＨである。
【００８１】
いくつかの実施形態では、式Ｉの化合物において、Ｘは−ＣＨ＝ＣＨ−であり；Ｒ４は、少なくとも１つのＲ１１で置換されたフェニルである。いくつかの実施形態では、式Ｉの化合物において、Ｘは−ＣＨ＝ＣＨ−であり；少なくとも１つのＲ１１は、−ＮＲ１０ＳＯ２Ｒ１０、−ＳＯＲ１０、−ＳＯ２Ｒ１０、または−ＳＯ２Ｎ（Ｒ１０）２である。いくつかの実施形態では、式Ｉの化合物において、Ｘは−ＣＨ＝ＣＨ−であり；少なくとも１つのＲ１１は−ＳＯ２Ｒ１０である。いくつかの実施形態では、式Ｉの化合物において、Ｘは−ＣＨ＝ＣＨ−であり；各Ｒ１０は、独立してＣ１−Ｃ６アルキルである。いくつかの実施形態では、式Ｉの化合物において、Ｘは−ＣＨ＝ＣＨ−であり；各Ｒ１０はメチルである。いくつかの実施形態では、式Ｉの化合物において、Ｘは−ＣＨ＝ＣＨ−であり；Ｒ４は、１つのＲ１１で置換されたフェニルであり、ここで、Ｒ１１は−ＳＯ２Ｒ１０であり、Ｒ１０はＣ１−Ｃ６アルキルであり；または、Ｒ４は、２つのＲ１１で置換されたフェニルであり、１つのＲ１１は−ＳＯ２Ｒ１０であり、１つのＲ１１は、場合により置換されたＣ１−Ｃ６アルキルである。いくつかの実施形態では、式Ｉの化合物において、Ｘは−ＣＨ＝ＣＨ−であり；Ｒ４は、１つのＲ１１で置換されたフェニルであり、ここで、Ｒ１１は−ＳＯ２Ｒ１０であり、Ｒ１０はＣ１−Ｃ６アルキルである。いくつかの実施形態では、式Ｉの化合物において、Ｘは−ＣＨ＝ＣＨ−であり；Ｒ４は、１つのＲ１１で置換されたフェニルであり、ここで、Ｒ１１は−ＳＯ２Ｒ１０であり、Ｒ１０はメチルである。いくつかの実施形態では、式Ｉの化合物において、Ｘは−ＣＨ＝ＣＨ−であり；Ｒ４は、２つのＲ１１で置換されたフェニルであり、ここで、１つのＲ１１は−ＳＯ２ＣＨ３であり、１つのＲ１１は−ＣＨ２ＯＨである。いくつかの実施形態では、式Ｉの化合物において、Ｘは−ＣＨ＝ＣＨ−であり；「場合により置換された」とは、ハロ、シアノ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ２−Ｃ４アルケニル、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４ハロアルコキシ、アミノ、Ｃ１−Ｃ４アルキルアミノ、及びジ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）アミノから独立して選択される１、２、３、または４つの置換基によって、場合により置換されたことを意味する。
【００８２】
いくつかの実施形態では、式Ｉの化合物において、Ｘは−ＣＨ＝ＣＨ−であり；ｎは０である。いくつかの実施形態では、式Ｉの化合物において、Ｘは−ＣＨ＝ＣＨ−であり；Ｒ３は水素である。
【００８３】
いくつかの実施形態では、化合物は、式（ＩＡ）： 
2016532713.tif 000007
（式中：
ｍは、０もしくは１であり；及び
Ｒ１１ａは、−ＮＲ１０ＳＯ２Ｒ１０、−ＳＯＲ１０、−ＳＯ２Ｒ１０、もしくは−ＳＯ２Ｎ（Ｒ１０）２である）
の化合物、またはその薬学的に許容される塩である。
【００８４】
いくつかの実施形態では、化合物は、式（ＩＢ）： 
2016532713.tif 000008
（式中、ｍは０もしくは１である）
の化合物、またはその薬学的に許容される塩である。
【００８５】
式（Ｉ）の化合物のいくつかの実施形態では：
Ｘは、−ＣＨ＝ＣＨ−であり；
Ｌ２は、Ｃ１−Ｃ６アルキルであり；
Ｒ２は、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ９であり；
Ｒ９は、水素またはＣ１−Ｃ６アルキルであり；
Ｌ１は、結合であり；Ｒ１は、Ｃ１−Ｃ６アルキルもしくは−ＣＦ３であり；または
Ｌ１は、Ｃ１−Ｃ６アルキルであり；Ｒ１は、−ＯＲ８であり；
Ｒ４は、少なくとも１つのＲ１１で置換されたフェニルであり；
各Ｒ１１は、独立してＣ１−Ｃ６アルキル、−ＮＲ１０ＳＯ２Ｒ１０、−ＳＯＲ１０、−ＳＯ２Ｒ１０、または−ＳＯ２Ｎ（Ｒ１０）２であり；ここで、このＣ１−Ｃ６アルキルは、１つのヒドロキシによって場合により置換され；
ただし、少なくとも１つのＲ１１が、−ＮＲ１０ＳＯ２Ｒ１０、−ＳＯＲ１０、−ＳＯ２Ｒ１０、または−ＳＯ２Ｎ（Ｒ１０）２であり；
各Ｒ１０は、独立してＣ１−Ｃ６アルキルであり；
ｎは、０であり；及び
Ｒ３は、水素である。
【００８６】
式（Ｉ）の化合物のいくつかの実施形態では：
Ｘは、−ＣＨ＝ＣＨ−であり；
Ｌ２は、Ｃ１−Ｃ６アルキルであり；
Ｒ２は、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ９であり；
Ｒ９は、水素またはＣ１−Ｃ６アルキルであり；
Ｌ１は、結合であり；Ｒ１は、Ｃ１−Ｃ６アルキルもしくは−ＣＦ３であり；または
Ｌ１は、Ｃ１−Ｃ６アルキルであり；Ｒ１は、−ＯＲ８であり；
Ｒ４は、少なくとも１つのＲ１１で置換されたフェニルであり；
各Ｒ１１は、独立してＣ１−Ｃ６アルキルまたは−ＳＯ２Ｒ１０であり；ここで、このＣ１−Ｃ６アルキルは、１つのヒドロキシによって場合により置換され；
ただし、少なくとも１つのＲ１１が、−ＳＯ２Ｒ１０であり；
各Ｒ１０は、独立してＣ１−Ｃ６アルキルであり；
ｎは、０であり；及び
Ｒ３は、水素である。
【００８７】
いくつかの実施形態では、化合物は、
2016532713.tif 000009
2016532713.tif 000010
及び
2016532713.tif 000011
から選択され；またはその薬学的に許容される塩である。
【００８８】
別の態様では、式（ＩＩ）： 
2016532713.tif 000012
（式中：
Ｘは、−Ｏ−、−Ｓ−、もしくは−Ｃ（Ｒ６）＝Ｃ（Ｒ６）−であり；
Ｌ１は、結合、Ｃ１−Ｃ６アルキル、もしくはＣ１−Ｃ６ヘテロアルキルであり；ここで、Ｃ１−Ｃ６アルキル及びＣ１−Ｃ６ヘテロアルキルは、少なくとも１つのＲ７で場合により置換され；
Ｌ２は、Ｃ１−Ｃ６アルキル、もしくはＣ１−Ｃ６ヘテロアルキルであり；
Ｒ１は、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ８であり；
Ｒ２は、水素、−ＯＲ９、−Ｎ（Ｒ９）２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ９、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ９）２、−Ｃ（＝Ｎ−ＯＨ）Ｒ９、−Ｃ（＝Ｓ）Ｎ（Ｒ９）２、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ヘテロアルキル、もしくは場合により置換されたヘテロシクロアルキルであり；
Ｒ３は、水素、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６アルキル、もしくはＣ１−Ｃ６ハロアルキルであり；
Ｒ４は、アリールもしくはヘテロアリールであり；ここで、アリール及びヘテロアリールは、少なくとも１つのＲ１１で置換され；
各Ｒ５は、独立してハロゲン、Ｃ１−Ｃ６アルキル、もしくはＣ１−Ｃ６ハロアルキルであり；
各Ｒ６は、独立して水素、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６アルキル、もしくはＣ１−Ｃ６ハロアルキルであり；
各Ｒ７は、独立してＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ヘテロアルキル、−Ｃ１−Ｃ６アルキル−アリール、場合により置換されたアリール、もしくは場合により置換されたヘテロアリールであり；
各Ｒ８、各Ｒ９、及び各Ｒ１０は、各々独立して水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ヘテロアルキル、−Ｃ１−Ｃ６アルキル−アリール、アリール、もしくはヘテロアリールであり；
各Ｒ１１は、独立してハロゲン、ニトロ、−ＯＲ１０、−Ｎ（Ｒ１０）２、−ＣＮ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１０、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１０、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、−ＮＲ１０Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１０、−ＮＲ１０ＳＯ２Ｒ１０、−ＳＯＲ１０、−ＳＯ２Ｒ１０、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＣＨ２ＳＣＨ３、場合により置換されたＣ１−Ｃ６アルキル、場合により置換されたＣ３−Ｃ８シクロアルキル、場合により置換されたＣ１−Ｃ６ハロアルキル、場合により置換されたＣ１−Ｃ６ヘテロアルキル、場合により置換された−Ｃ１−Ｃ６アルキル−アリール、場合により置換されたアリール、もしくは場合により置換されたヘテロアリールであり；並びに
ｎは、０〜２である）
の化合物、またはその薬学的に許容される塩、薬学的に許容される溶媒和物、もしくは薬学的に許容されるプロドラッグである。
【００８９】
いくつかの実施形態では、式ＩＩの化合物において、Ｘは−Ｏ−である。更なる実施形態では、式ＩＩの化合物において、Ｌ２はＣ１−Ｃ６アルキルである。また更なる実施形態では、式ＩＩの化合物において、Ｒ２は、水素、−ＯＲ９、−Ｎ（Ｒ９）２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ９、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ９）２、−Ｃ（＝Ｎ−ＯＨ）Ｒ９、−Ｃ（＝Ｓ）Ｎ（Ｒ９）２、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ヘテロアルキル、または場合により置換されたヘテロシクロアルキル、または場合により置換されたヘテロシクロアルキルである。いくつかの実施形態では、式ＩＩの化合物において、Ｒ２は−ＯＲ９である。いくつかの実施形態では、式ＩＩの化合物において、Ｒ２は−Ｎ（Ｒ９）２である。いくつかの実施形態では、式ＩＩの化合物において、Ｒ２は−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ９である。いくつかの実施形態では、式ＩＩの化合物において、Ｒ２は−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ９）２である。いくつかの実施形態では、式ＩＩの化合物において、Ｒ２は−Ｃ（＝Ｎ−ＯＨ）Ｒ９である。いくつかの実施形態では、式ＩＩの化合物において、Ｒ２は−Ｃ（＝Ｓ）Ｎ（Ｒ９）２である。いくつかの実施形態では、式ＩＩの化合物において、Ｒ２はＣ１−Ｃ６アルキルである。いくつかの実施形態では、式ＩＩの化合物において、Ｒ２はＣ３−Ｃ８シクロアルキルである。いくつかの実施形態では、式ＩＩの化合物において、Ｒ２はＣ１−Ｃ６ハロアルキルである。いくつかの実施形態では、式ＩＩの化合物において、Ｒ２はＣ１−Ｃ６ヘテロアルキルである。いくつかの実施形態では、式ＩＩの化合物において、Ｒ２は、場合により置換されたＣ２−Ｃ７ヘテロシクロアルキルである。更なる実施形態では、式ＩＩの化合物において、Ｒ９は、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ヘテロアルキル、−Ｃ１−Ｃ６アルキル−アリール、アリール、またはヘテロアリールである。いくつかの実施形態では、式ＩＩの化合物において、Ｒ９は水素である。いくつかの実施形態では、式ＩＩの化合物において、Ｒ９はＣ１−Ｃ６アルキルである。いくつかの実施形態では、式ＩＩの化合物において、Ｒ９はメチルである。いくつかの実施形態では、Ｒ９はエチルである。いくつかの実施形態では、式ＩＩの化合物において、Ｒ９はＣ１−Ｃ６ヘテロアルキルである。いくつかの実施形態では、式ＩＩの化合物において、Ｒ９は−Ｃ１−Ｃ６アルキル−アリールである。いくつかの実施形態では、式ＩＩの化合物において、Ｒ９はアリールである。いくつかの実施形態では、式ＩＩの化合物において、Ｒ９はヘテロアリールである。
【００９０】
いくつかの実施形態では、式ＩＩの化合物において、Ｘは−Ｏ−であり、Ｒ１は−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ８であり、Ｒ８は、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ヘテロアルキル、−Ｃ１−Ｃ６アルキル−アリール、アリール、またはヘテロアリールである。いくつかの実施形態では、式ＩＩの化合物において、Ｘは−Ｏ−であり、Ｒ１は−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ８であり、Ｒ８は水素である。いくつかの実施形態では、式ＩＩの化合物において、Ｘは−Ｏ−であり、Ｒ１は−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ８であり、Ｒ８はＣ１−Ｃ６アルキルである。いくつかの実施形態では、式ＩＩの化合物において、Ｘは−Ｏ−であり、Ｒ１は−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ８であり、Ｒ８はメチルである。いくつかの実施形態では、式ＩＩの化合物において、Ｘは−Ｏ−であり、Ｒ１は−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ８であり、Ｒ８はエチルである。いくつかの実施形態では、式ＩＩの化合物において、Ｘは−Ｏ−であり、Ｒ１は−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ８であり、Ｒ８はＣ１−Ｃ６ヘテロアルキルである。いくつかの実施形態では、式ＩＩの化合物において、Ｘは−Ｏ−であり、Ｒ１は−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ８であり、Ｒ８は−Ｃ１−Ｃ６アルキル−アリールである。いくつかの実施形態では、式ＩＩの化合物において、Ｘは−Ｏ−であり、Ｒ１は−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ８であり、Ｒ８はアリールである。いくつかの実施形態では、式ＩＩの化合物において、Ｘは−Ｏ−であり、Ｒ１は−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ８であり、Ｒ８はヘテロアリールである。
【００９１】
いくつかの実施形態では、式ＩＩの化合物において、Ｘは−Ｏ−であり、Ｌ１は、結合、Ｃ１−Ｃ６アルキル、またはＣ１−Ｃ６ヘテロアルキルであり、ここで、Ｃ１−Ｃ６アルキル及びＣ１−Ｃ６ヘテロアルキルは、少なくとも１つのＲ７で場合により置換され、Ｌ２は、Ｃ１−Ｃ６アルキル、またはＣ１−Ｃ６ヘテロアルキルである。更なる実施形態では、式ＩＩの化合物において、Ｘは−Ｏ−であり、Ｌ１は結合であり、Ｌ２はＣ１−Ｃ６アルキルである。更なる実施形態では、式ＩＩの化合物において、Ｘは−Ｏ−であり、Ｌ１は、少なくとも１つのＲ７で場合により置換されたＣ１−Ｃ６アルキルであり、Ｌ２はＣ１−Ｃ６アルキルである。更なる実施形態では、式ＩＩの化合物において、Ｘは−Ｏ−であり、Ｌ１は、少なくとも１つのＲ７で場合により置換されたＣ１−Ｃ６ヘテロアルキルであり、Ｌ２はＣ１−Ｃ６アルキルである。更なる実施形態では、式ＩＩの化合物において、Ｘは−Ｏ−であり、Ｌ１は結合であり、Ｌ２はＣ１−Ｃ６ヘテロアルキルである。更なる実施形態では、式ＩＩの化合物において、Ｘは−Ｏ−であり、Ｌ１は、少なくとも１つのＲ７で場合により置換されたＣ１−Ｃ６アルキルであり、Ｌ２はＣ１−Ｃ６ヘテロアルキルである。更なる実施形態では、式ＩＩの化合物において、Ｘは−Ｏ−であり、Ｌ１は、少なくとも１つのＲ７で場合により置換されたＣ１−Ｃ６ヘテロアルキルであり、Ｌ２はＣ１−Ｃ６ヘテロアルキルである。上述した実施形態の更なる実施形態では、式ＩＩの化合物において、各Ｒ７は、独立してＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ヘテロアルキル、−Ｃ１−Ｃ６アルキル−アリール、場合により置換されたアリール、または場合により置換されたヘテロアリールである。上述した実施形態のいくつかの実施形態では、式ＩＩの化合物において、各Ｒ７はＣ１−Ｃ６アルキルである。上述した実施形態のいくつかの実施形態では、式ＩＩの化合物において、各Ｒ７は−Ｃ１−Ｃ６アルキル−アリールである。上述した実施形態のいくつかの実施形態では、式ＩＩの化合物において、各Ｒ７は場合により置換されたアリールである。
【００９２】
いくつかの実施形態では、式ＩＩの化合物において、Ｘは−Ｏ−であり、Ｒ４は、アリールまたはヘテロアリールであり；ここで、アリール及びヘテロアリールは、少なくとも１つのＲ１１で置換される。いくつかの実施形態では、式ＩＩの化合物において、Ｒ４は１つのＲ１１で置換されたアリールである。いくつかの実施形態では、式ＩＩの化合物において、Ｒ４は２つのＲ１１で置換されたアリールである。いくつかの実施形態では、式ＩＩの化合物において、Ｒ４は３つのＲ１１で置換されたアリールである。更なる実施形態では、式ＩＩの化合物において、Ｒ４は１つのＲ１１で置換されたフェニルである。更なる実施形態では、式ＩＩの化合物において、Ｒ４は２つのＲ１１で置換されたフェニルである。更なる実施形態では、式ＩＩの化合物において、Ｒ４は３つのＲ１１で置換されたフェニルである。いくつかの実施形態では、式ＩＩの化合物において、Ｒ４は１つのＲ１１で置換されたヘテロアリールである。いくつかの実施形態では、式ＩＩの化合物において、Ｒ４は２つのＲ１１で置換されたヘテロアリールである。いくつかの実施形態では、式ＩＩの化合物において、Ｒ４は３つのＲ１１で置換されたヘテロアリールである。
【００９３】
いくつかの実施形態では、式ＩＩの化合物において、Ｘは−Ｏ−であり、Ｒ４は少なくとも１つのＲ１１で置換されたフェニルであり、各Ｒ１１は、独立して−ＯＲ１０、−Ｎ（Ｒ１０）２、−ＣＮ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１０、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１０、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、−ＮＲ１０Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１０、−ＮＲ１０ＳＯ２Ｒ１０、−ＳＯＲ１０、−ＳＯ２Ｒ１０、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＣＨ２ＳＣＨ３、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ヘテロアルキル、−Ｃ１−Ｃ６アルキル−アリール、場合により置換されたアリール、または場合により置換されたヘテロアリールである。いくつかの実施形態では、式ＩＩの化合物において、Ｘは−Ｏ−であり、Ｒ４は少なくとも１つのＲ１１で置換されたヘテロアリールであり、各Ｒ１１は、独立して−ＯＲ１０、−Ｎ（Ｒ１０）２、−ＣＮ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１０、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１０、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、−ＮＲ１０Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１０、−ＮＲ１０ＳＯ２Ｒ１０、−ＳＯＲ１０、−ＳＯ２Ｒ１０、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＣＨ２ＳＣＨ３、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ヘテロアルキル、−Ｃ１−Ｃ６アルキル−アリール、場合により置換されたアリール、または場合により置換されたヘテロアリールである。更なる実施形態では、式ＩＩの化合物において、Ｒ１１は−ＯＲ１０である。更なる実施形態では、式ＩＩの化合物において、Ｒ１１は−Ｎ（Ｒ１０）２である。更なる実施形態では、式ＩＩの化合物において、Ｒ１１は−ＣＮである。更なる実施形態では、式ＩＩの化合物において、Ｒ１１は−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１０である。更なる実施形態では、式ＩＩの化合物において、Ｒ１１は−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１０である。更なる実施形態では、式ＩＩの化合物において、Ｒ１１は−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２である。更なる実施形態では、式ＩＩの化合物において、Ｒ１１は−ＮＲ１０Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１０である。更なる実施形態では、式ＩＩの化合物において、Ｒ１１はＮＲ１０ＳＯ２Ｒ１０である。更なる実施形態では、式ＩＩの化合物において、Ｒ１１は−ＳＯＲ１０である。更なる実施形態では、式ＩＩの化合物において、Ｒ１１は−ＳＯ２Ｒ１０である。更なる実施形態では、式ＩＩの化合物において、Ｒ１１は−ＳＯ２Ｎ（Ｒ１０）２である。更なる実施形態では、式ＩＩの化合物において、Ｒ１１は−Ｃ（＝Ｏ）ＯＣＨ２ＳＣＨ３である。更なる実施形態では、式ＩＩの化合物において、Ｒ１１はＣ１−Ｃ６アルキルである。更なる実施形態では、式ＩＩの化合物において、Ｒ１１は、場合により置換されたＣ３−Ｃ８シクロアルキルである。更なる実施形態では、式ＩＩの化合物において、Ｒ１１はＣ１−Ｃ６ハロアルキルである。更なる実施形態では、式ＩＩの化合物において、Ｒ１１はＣ１−Ｃ６ヘテロアルキルである。更なる実施形態では、式ＩＩの化合物において、Ｒ１１は−Ｃ１−Ｃ６アルキル−アリールである。更なる実施形態では、式ＩＩの化合物において、Ｒ１１は場合により置換されたアリールである。更なる実施形態では、式ＩＩの化合物において、Ｒ１１は場合により置換されたヘテロアリールである。更なる実施形態では、式ＩＩの化合物において、各Ｒ１０は、独立して水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ヘテロアルキル、−Ｃ１−Ｃ６アルキル−アリール、アリール、またはヘテロアリールである。いくつかの実施形態では、式ＩＩの化合物において、Ｒ１０は水素である。いくつかの実施形態では、式ＩＩの化合物において、Ｒ１０はＣ１−Ｃ６アルキルである。いくつかの実施形態では、式ＩＩの化合物において、Ｒ１０はＣ１−Ｃ６ヘテロアルキルである。いくつかの実施形態では、式ＩＩの化合物において、Ｒ１０は−Ｃ１−Ｃ６アルキル−アリールである。いくつかの実施形態では、式ＩＩの化合物において、Ｒ１０はアリールである。いくつかの実施形態では、式ＩＩの化合物において、Ｒ１０はヘテロアリールである。
【００９４】
別の実施形態では、式ＩＩの化合物において、Ｘは−Ｏ−であり、Ｒ１はＣ（＝Ｏ）ＯＲ８であり、Ｒ８はＣ１−Ｃ６アルキルであり、Ｌ１は結合である。別の実施形態では、式ＩＩの化合物において、Ｘは−Ｏ−であり、Ｒ１はＣ（＝Ｏ）ＯＲ８であり、Ｒ８はＣ１−Ｃ６アルキルであり、Ｌ１は結合であり、Ｌ２はＣ１−Ｃ６アルキルであり、Ｒ２は水素である。別の実施形態では、式ＩＩの化合物において、Ｘは−Ｏ−であり、Ｒ１はＣ（＝Ｏ）ＯＲ８であり、Ｒ８はＣ１−Ｃ６アルキルであり、Ｌ１は結合であり、Ｌ２はＣ１−Ｃ６アルキルであり、Ｒ２はＣ３−Ｃ８シクロアルキルである。別の実施形態では、式ＩＩの化合物において、Ｘは−Ｏ−であり、Ｒ１はＣ（＝Ｏ）ＯＲ８であり、Ｒ８はＣ１−Ｃ６アルキルであり、Ｌ１は結合であり、Ｌ２はＣ１−Ｃ６アルキルであり、Ｒ２はＣ１−Ｃ６ヘテロアルキルである。別の実施形態では、式ＩＩの化合物において、Ｘは−Ｏ−であり、Ｒ１はＣ（＝Ｏ）ＯＲ８であり、Ｒ８はＣ１−Ｃ６アルキルであり、Ｌ１は結合であり、Ｌ２はＣ１−Ｃ６アルキルであり、Ｒ２は場合により置換されたヘテロシクロアルキルである。上述した実施形態の更なる実施形態では、式ＩＩの化合物において、Ｒ４は、１つのＲ１１で置換されたフェニルである。上述した実施形態の更なる実施形態では、式ＩＩの化合物において、Ｒ４は、１つのＲ１１で置換されたフェニルであり、Ｒ１１は−ＳＯ２Ｒ１０であり、Ｒ１０はＣ１−Ｃ６アルキルである。上述した実施形態の更なる実施形態では、式ＩＩの化合物において、Ｒ４は、１つのＲ１１で置換されたフェニルであり、Ｒ１１は−ＳＯ２Ｒ１０であり、Ｒ１０はＣＨ３である。
【００９５】
別の実施形態では、式ＩＩの化合物において、Ｘは−Ｏ−であり、Ｒ１はＣ（＝Ｏ）ＯＲ８であり、Ｒ８はＣ１−Ｃ６アルキルであり、Ｌ１はＣ１−Ｃ６アルキルである。別の実施形態では、式ＩＩの化合物において、Ｘは−Ｏ−であり、Ｒ１はＣ（＝Ｏ）ＯＲ８であり、Ｒ８はＣ１−Ｃ６アルキルであり、Ｌ１はＣ１−Ｃ６アルキルであり、Ｌ２はＣ１−Ｃ６アルキルであり、Ｒ２は水素である。別の実施形態では、式ＩＩの化合物において、Ｘは−Ｏ−であり、Ｒ１はＣ（＝Ｏ）ＯＲ８であり、Ｒ８はＣ１−Ｃ６アルキルであり、Ｌ１はＣ１−Ｃ６アルキルであり、Ｌ２はＣ１−Ｃ６アルキルであり、Ｒ２はＣ３−Ｃ８シクロアルキルである。別の実施形態では、式ＩＩの化合物において、Ｘは−Ｏ−であり、Ｒ１はＣ（＝Ｏ）ＯＲ８であり、Ｒ８はＣ１−Ｃ６アルキルであり、Ｌ１はＣ１−Ｃ６アルキルであり、Ｌ２はＣ１−Ｃ６アルキルであり、Ｒ２はＣ１−Ｃ６ヘテロアルキルである。別の実施形態では、式ＩＩの化合物において、Ｘは−Ｏ−であり、Ｒ１はＣ（＝Ｏ）ＯＲ８であり、Ｒ８はＣ１−Ｃ６アルキルであり、Ｌ１はＣ１−Ｃ６アルキルであり、Ｌ２はＣ１−Ｃ６アルキルであり、Ｒ２は場合により置換されたヘテロシクロアルキルである。上述した実施形態の更なる実施形態では、式ＩＩの化合物において、Ｒ４は、１つのＲ１１で置換されたフェニルである。上述した実施形態の更なる実施形態では、式ＩＩの化合物において、Ｒ４は、１つのＲ１１で置換されたフェニルであり、Ｒ１１は−ＳＯ２Ｒ１０であり、Ｒ１０はＣ１−Ｃ６アルキルである。上述した実施形態のまた更なる実施形態では、式ＩＩの化合物において、Ｒ４は、１つのＲ１１で置換されたフェニルであり、Ｒ１１は−ＳＯ２Ｒ１０であり、Ｒ１０はＣＨ３である。
【００９６】
上述した実施形態の別の実施形態では、式ＩＩの化合物において、Ｒ３は、水素、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６アルキル、またはＣ１−Ｃ６ハロアルキルである。上述した実施形態のいくつかの実施形態では、式ＩＩの化合物において、Ｒ３は水素である。上述した実施形態のいくつかの実施形態では、式ＩＩの化合物において、Ｒ３はハロゲンである。上述した実施形態のいくつかの実施形態では、式ＩＩの化合物において、Ｒ３はＣ１−Ｃ６アルキルである。上述した実施形態のいくつかの実施形態では、式ＩＩの化合物において、Ｒ３はＣ１−Ｃ６ハロアルキルである。
【００９７】
いくつかの実施形態では、式ＩＩの化合物において、Ｘは−Ｓ−である。更なる実施形態では、式ＩＩの化合物において、Ｌ２はＣ１−Ｃ６アルキルである。また更なる実施形態では、式ＩＩの化合物において、Ｒ２は、水素、−ＯＲ９、−Ｎ（Ｒ９）２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ９、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ９）２、−Ｃ（＝Ｎ−ＯＨ）Ｒ９、−Ｃ（＝Ｓ）Ｎ（Ｒ９）２、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ヘテロアルキル、または場合により置換されたヘテロシクロアルキルである。いくつかの実施形態では、式ＩＩの化合物において、Ｒ２は−ＯＲ９である。いくつかの実施形態では、式ＩＩの化合物において、Ｒ２は−Ｎ（Ｒ９）２である。いくつかの実施形態では、式ＩＩの化合物において、Ｒ２は−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ９である。いくつかの実施形態では、式ＩＩの化合物において、Ｒ２は−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ９）２である。いくつかの実施形態では、式ＩＩの化合物において、Ｒ２は−Ｃ（＝Ｎ−ＯＨ）Ｒ９である。いくつかの実施形態では、式ＩＩの化合物において、Ｒ２は−Ｃ（＝Ｓ）Ｎ（Ｒ９）２である。いくつかの実施形態では、式ＩＩの化合物において、Ｒ２はＣ１−Ｃ６アルキルである。いくつかの実施形態では、式ＩＩの化合物において、Ｒ２はＣ３−Ｃ８シクロアルキルである。いくつかの実施形態では、式ＩＩの化合物において、Ｒ２はＣ１−Ｃ６ハロアルキルである。いくつかの実施形態では、式ＩＩの化合物において、Ｒ２はＣ１−Ｃ６ヘテロアルキルである。いくつかの実施形態では、式ＩＩの化合物において、Ｒ２は、場合により置換されたＣ２−Ｃ７ヘテロシクロアルキルである。更なる実施形態では、式ＩＩの化合物において、Ｒ９は、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ヘテロアルキル、−Ｃ１−Ｃ６アルキル−アリール、アリール、またはヘテロアリールである。いくつかの実施形態では、式ＩＩの化合物において、Ｒ９は水素である。いくつかの実施形態では、式ＩＩの化合物において、Ｒ８はＣ１−Ｃ６アルキルである。いくつかの実施形態では、式ＩＩの化合物において、Ｒ９はメチルである。いくつかの実施形態では、Ｒ９はエチルである。いくつかの実施形態では、式ＩＩの化合物において、Ｒ９はＣ１−Ｃ６ヘテロアルキルである。いくつかの実施形態では、式ＩＩの化合物において、Ｒ９は−Ｃ１−Ｃ６アルキル−アリールである。いくつかの実施形態では、式ＩＩの化合物において、Ｒ９はアリールである。いくつかの実施形態では、式ＩＩの化合物において、Ｒ９はヘテロアリールである。
【００９８】
いくつかの実施形態では、式ＩＩの化合物において、Ｘは−Ｓ−であり、Ｒ１は−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ８であり、Ｒ８は、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ヘテロアルキル、−Ｃ１−Ｃ６アルキル−アリール、アリール、またはヘテロアリールである。いくつかの実施形態では、式ＩＩの化合物において、Ｘは−Ｓ−であり、Ｒ１は−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ８であり、Ｒ８は水素である。いくつかの実施形態では、式ＩＩの化合物において、Ｘは−Ｓ−であり、Ｒ１は−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ８であり、Ｒ８はＣ１−Ｃ６アルキルである。いくつかの実施形態では、式ＩＩの化合物において、Ｘは−Ｓ−であり、Ｒ１は−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ８であり、Ｒ８はメチルである。いくつかの実施形態では、式ＩＩの化合物において、Ｘは−Ｓ−であり、Ｒ１は−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ８であり、Ｒ８はエチルである。いくつかの実施形態では、式ＩＩの化合物において、Ｘは−Ｓ−であり、Ｒ１は−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ８であり、Ｒ８はＣ１−Ｃ６ヘテロアルキルである。いくつかの実施形態では、式ＩＩの化合物において、Ｘは−Ｓ−であり、Ｒ１は−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ８であり、Ｒ８は−Ｃ１−Ｃ６アルキル−アリールである。いくつかの実施形態では、式ＩＩの化合物において、Ｘは−Ｓ−であり、Ｒ１は−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ８であり、Ｒ８はアリールである。いくつかの実施形態では、式ＩＩの化合物において、Ｘは−Ｓ−であり、Ｒ１は−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ８であり、Ｒ８はヘテロアリールである。
【００９９】
いくつかの実施形態では、式ＩＩの化合物において、Ｘは−Ｓ−であり、Ｌ１は、結合、Ｃ１−Ｃ６アルキル、またはＣ１−Ｃ６ヘテロアルキルであり、ここで、Ｃ１−Ｃ６アルキル及びＣ１−Ｃ６ヘテロアルキルは、少なくとも１つのＲ７で場合により置換され、Ｌ２は、Ｃ１−Ｃ６アルキル、またはＣ１−Ｃ６ヘテロアルキルである。更なる実施形態では、式ＩＩの化合物において、Ｘは−Ｓ−であり、Ｌ１は結合であり、Ｌ２はＣ１−Ｃ６アルキルである。更なる実施形態では、式ＩＩの化合物において、Ｘは−Ｓ−であり、Ｌ１は、少なくとも１つのＲ７で場合により置換されたＣ１−Ｃ６アルキルであり、Ｌ２はＣ１−Ｃ６アルキルである。更なる実施形態では、式ＩＩの化合物において、Ｘは−Ｓ−であり、Ｌ１は、少なくとも１つのＲ７で場合により置換されたＣ１−Ｃ６ヘテロアルキルであり、Ｌ２はＣ１−Ｃ６アルキルである。更なる実施形態では、式ＩＩの化合物において、Ｘは−Ｓ−であり、Ｌ１は結合であり、Ｌ２はＣ１−Ｃ６ヘテロアルキルである。更なる実施形態では、式ＩＩの化合物において、Ｘは−Ｓ−であり、Ｌ１は、少なくとも１つのＲ７で場合により置換されたＣ１−Ｃ６アルキルであり、Ｌ２はＣ１−Ｃ６ヘテロアルキルである。更なる実施形態では、式ＩＩの化合物において、Ｘは−Ｓ−であり、Ｌ１は、少なくとも１つのＲ７で場合により置換されたＣ１−Ｃ６ヘテロアルキルであり、Ｌ２はＣ１−Ｃ６ヘテロアルキルである。上述した実施形態の更なる実施形態では、式ＩＩの化合物において、各Ｒ７は、独立してＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ヘテロアルキル、−Ｃ１−Ｃ６アルキル−アリール、場合により置換されたアリール、または場合により置換されたヘテロアリールである。上述した実施形態のいくつかの実施形態では、式ＩＩの化合物において、各Ｒ７はＣ１−Ｃ６アルキルである。上述した実施形態のいくつかの実施形態では、式ＩＩの化合物において、各Ｒ７は−Ｃ１−Ｃ６アルキル−アリールである。上述した実施形態のいくつかの実施形態では、式ＩＩの化合物において、各Ｒ７は場合により置換されたアリールである。
【０１００】
いくつかの実施形態では、式ＩＩの化合物において、Ｘは−Ｓ−であり、Ｒ４は、アリールまたはヘテロアリールであり；ここで、アリール及びヘテロアリールは、少なくとも１つのＲ１１で置換される。いくつかの実施形態では、式ＩＩの化合物において、Ｒ４は１つのＲ１１で置換されたアリールである。いくつかの実施形態では、式ＩＩの化合物において、Ｒ４は２つのＲ１１で置換されたアリールである。いくつかの実施形態では、式ＩＩの化合物において、Ｒ４は３つのＲ１１で置換されたアリールである。更なる実施形態では、式ＩＩの化合物において、Ｒ４は１つのＲ１１で置換されたフェニルである。更なる実施形態では、式ＩＩの化合物において、Ｒ４は２つのＲ１１で置換されたフェニルである。更なる実施形態では、式ＩＩの化合物において、Ｒ４は３つのＲ１１で置換されたフェニルである。いくつかの実施形態では、式ＩＩの化合物において、Ｒ４は１つのＲ１１で置換されたヘテロアリールである。いくつかの実施形態では、式ＩＩの化合物において、Ｒ４は２つのＲ１１で置換されたヘテロアリールである。いくつかの実施形態では、式ＩＩの化合物において、Ｒ４は３つのＲ１１で置換されたヘテロアリールである。
【０１０１】
いくつかの実施形態では、式ＩＩの化合物において、Ｘは−Ｓ−であり、Ｒ４は少なくとも１つのＲ１１で置換されたフェニルであり、各Ｒ１１は、独立して−ＯＲ１０、−Ｎ（Ｒ１０）２、−ＣＮ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１０、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１０、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、−ＮＲ１０Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１０、−ＮＲ１０ＳＯ２Ｒ１０、−ＳＯＲ１０、−ＳＯ２Ｒ１０、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＣＨ２ＳＣＨ３、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ヘテロアルキル、−Ｃ１−Ｃ６アルキル−アリール、場合により置換されたアリール、または場合により置換されたヘテロアリールである。いくつかの実施形態では、式ＩＩの化合物において、Ｘは−Ｓ−であり、Ｒ４は少なくとも１つのＲ１１で置換されたヘテロアリールであり、各Ｒ１１は、独立して−ＯＲ１０、−Ｎ（Ｒ１０）２、−ＣＮ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１０、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１０、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、−ＮＲ１０Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１０、−ＮＲ１０ＳＯ２Ｒ１０、−ＳＯＲ１０、−ＳＯ２Ｒ１０、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＣＨ２ＳＣＨ３、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ヘテロアルキル、−Ｃ１−Ｃ６アルキル−アリール、場合により置換されたアリール、または場合により置換されたヘテロアリールである。更なる実施形態では、式ＩＩの化合物において、Ｒ１１は−ＯＲ１０である。更なる実施形態では、式ＩＩの化合物において、Ｒ１１は−Ｎ（Ｒ１０）２である。更なる実施形態では、式ＩＩの化合物において、Ｒ１１は−ＣＮである。更なる実施形態では、式ＩＩの化合物において、Ｒ１１は−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１０である。更なる実施形態では、式ＩＩの化合物において、Ｒ１１は−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１０である。更なる実施形態では、式ＩＩの化合物において、Ｒ１１は−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２である。更なる実施形態では、式ＩＩの化合物において、Ｒ１１は−ＮＲ１０Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１０である。更なる実施形態では、式ＩＩの化合物において、Ｒ１１はＮＲ１０ＳＯ２Ｒ１０である。更なる実施形態では、式ＩＩの化合物において、Ｒ１１は−ＳＯＲ１０である。更なる実施形態では、式ＩＩの化合物において、Ｒ１１は−ＳＯ２Ｒ１０である。更なる実施形態では、式ＩＩの化合物において、Ｒ１１は−ＳＯ２Ｎ（Ｒ１０）２である。更なる実施形態では、式ＩＩの化合物において、Ｒ１１は−Ｃ（＝Ｏ）ＯＣＨ２ＳＣＨ３である。更なる実施形態では、式ＩＩの化合物において、Ｒ１１はＣ１−Ｃ６アルキルである。更なる実施形態では、式ＩＩの化合物において、Ｒ１１は、場合により置換されたＣ３−Ｃ８シクロアルキルである。更なる実施形態では、式ＩＩの化合物において、Ｒ１１はＣ１−Ｃ６ハロアルキルである。更なる実施形態では、式ＩＩの化合物において、Ｒ１１はＣ１−Ｃ６ヘテロアルキルである。更なる実施形態では、式ＩＩの化合物において、Ｒ１１は−Ｃ１−Ｃ６アルキル−アリールである。更なる実施形態では、式ＩＩの化合物において、Ｒ１１は場合により置換されたアリールである。更なる実施形態では、式ＩＩの化合物において、Ｒ１１は場合により置換されたヘテロアリールである。更なる実施形態では、式ＩＩの化合物において、各Ｒ１０は、独立して水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ヘテロアルキル、−Ｃ１−Ｃ６アルキル−アリール、アリール、またはヘテロアリールである。いくつかの実施形態では、式ＩＩの化合物において、Ｒ１０は水素である。いくつかの実施形態では、式ＩＩの化合物において、Ｒ１０はＣ１−Ｃ６アルキルである。いくつかの実施形態では、式ＩＩの化合物において、Ｒ１０はＣ１−Ｃ６ヘテロアルキルである。いくつかの実施形態では、式ＩＩの化合物において、Ｒ１０は−Ｃ１−Ｃ６アルキル−アリールである。いくつかの実施形態では、式ＩＩの化合物において、Ｒ１０はアリールである。いくつかの実施形態では、式ＩＩの化合物において、Ｒ１０はヘテロアリールである。
【０１０２】
別の実施形態では、式ＩＩの化合物において、Ｘは−Ｓ−であり、Ｒ１はＣ（＝Ｏ）ＯＲ８であり、Ｒ８はＣ１−Ｃ６アルキルであり、Ｌ１は結合である。別の実施形態では、式ＩＩの化合物において、Ｘは−Ｓ−であり、Ｒ１はＣ（＝Ｏ）ＯＲ８であり、Ｒ８はＣ１−Ｃ６アルキルであり、Ｌ１は結合であり、Ｌ２はＣ１−Ｃ６アルキルであり、Ｒ２は水素である。別の実施形態では、式ＩＩの化合物において、Ｘは−Ｓ−であり、Ｒ１はＣ（＝Ｏ）ＯＲ８であり、Ｒ８はＣ１−Ｃ６アルキルであり、Ｌ１は結合であり、Ｌ２はＣ１−Ｃ６アルキルであり、Ｒ２はＣ３−Ｃ８シクロアルキルである。別の実施形態では、式ＩＩの化合物において、Ｘは−Ｓ−であり、Ｒ１はＣ（＝Ｏ）ＯＲ８であり、Ｒ８はＣ１−Ｃ６アルキルであり、Ｌ１は結合であり、Ｌ２はＣ１−Ｃ６アルキルであり、Ｒ２はＣ１−Ｃ６ヘテロアルキルである。別の実施形態では、式ＩＩの化合物において、Ｘは−Ｓ−であり、Ｒ１はＣ（＝Ｏ）ＯＲ８であり、Ｒ８はＣ１−Ｃ６アルキルであり、Ｌ１は結合であり、Ｌ２はＣ１−Ｃ６アルキルであり、Ｒ２は場合により置換されたヘテロシクロアルキルである。上述した実施形態の更なる実施形態では、式ＩＩの化合物において、Ｒ４は、１つのＲ１１で置換されたフェニルである。上述した実施形態の更なる実施形態では、式ＩＩの化合物において、Ｒ４は、１つのＲ１１で置換されたフェニルであり、Ｒ１１は−ＳＯ２Ｒ１０であり、Ｒ１０はＣ１−Ｃ６アルキルである。上述した実施形態の更なる実施形態では、式ＩＩの化合物において、Ｒ４は、１つのＲ１１で置換されたフェニルであり、Ｒ１１は−ＳＯ２Ｒ１０であり、Ｒ１０はＣＨ３である。
【０１０３】
別の実施形態では、式ＩＩの化合物において、Ｘは−Ｓ−であり、Ｒ１はＣ（＝Ｏ）ＯＲ８であり、Ｒ８はＣ１−Ｃ６アルキルであり、Ｌ１はＣ１−Ｃ６アルキルである。別の実施形態では、式ＩＩの化合物において、Ｘは−Ｓ−であり、Ｒ１はＣ（＝Ｏ）ＯＲ８であり、Ｒ８はＣ１−Ｃ６アルキルであり、Ｌ１はＣ１−Ｃ６アルキルであり、Ｌ２はＣ１−Ｃ６アルキルであり、Ｒ２は水素である。別の実施形態では、式ＩＩの化合物において、Ｘは−Ｓ−であり、Ｒ１はＣ（＝Ｏ）ＯＲ８であり、Ｒ８はＣ１−Ｃ６アルキルであり、Ｌ１はＣ１−Ｃ６アルキルであり、Ｌ２はＣ１−Ｃ６アルキルであり、Ｒ２はＣ３−Ｃ８シクロアルキルである。別の実施形態では、式ＩＩの化合物において、Ｘは−Ｓ−であり、Ｒ１はＣ（＝Ｏ）ＯＲ８であり、Ｒ８はＣ１−Ｃ６アルキルであり、Ｌ１はＣ１−Ｃ６アルキルであり、Ｌ２はＣ１−Ｃ６アルキルであり、Ｒ２はＣ１−Ｃ６ヘテロアルキルである。別の実施形態では、式ＩＩの化合物において、Ｘは−Ｓ−であり、Ｒ１はＣ（＝Ｏ）ＯＲ８であり、Ｒ８はＣ１−Ｃ６アルキルであり、Ｌ１はＣ１−Ｃ６アルキルであり、Ｌ２はＣ１−Ｃ６アルキルであり、Ｒ２は場合により置換されたヘテロシクロアルキルである。上述した実施形態の更なる実施形態では、式ＩＩの化合物において、Ｒ４は、１つのＲ１１で置換されたフェニルである。上述した実施形態の更なる実施形態では、式ＩＩの化合物において、Ｒ４は、１つのＲ１１で置換されたフェニルであり、Ｒ１１は−ＳＯ２Ｒ１０であり、Ｒ１０はＣ１−Ｃ６アルキルである。上述した実施形態の更なる実施形態では、式ＩＩの化合物において、Ｒ４は、１つのＲ１１で置換されたフェニルであり、Ｒ１１は−ＳＯ２Ｒ１０であり、Ｒ１０はＣＨ３である。
【０１０４】
上述した実施形態の別の実施形態では、式ＩＩの化合物において、Ｒ３は、水素、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６アルキル、またはＣ１−Ｃ６ハロアルキルである。上述した実施形態のいくつかの実施形態では、式ＩＩの化合物において、Ｒ３は水素である。上述した実施形態のいくつかの実施形態では、式ＩＩの化合物において、Ｒ３はハロゲンである。上述した実施形態のいくつかの実施形態では、式ＩＩの化合物において、Ｒ３はＣ１−Ｃ６アルキルである。上述した実施形態のいくつかの実施形態では、式ＩＩの化合物において、Ｒ３はＣ１−Ｃ６ハロアルキルである。
【０１０５】
いくつかの実施形態では、式ＩＩの化合物において、Ｘは−ＣＨ＝ＣＨ−である。更なる実施形態では、式ＩＩの化合物において、Ｌ２はＣ１−Ｃ６アルキルである。また更なる実施形態では、式ＩＩの化合物において、Ｒ２は、水素、−ＯＲ９、−Ｎ（Ｒ９）２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ９、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ９）２、−Ｃ（＝Ｎ−ＯＨ）Ｒ９、−Ｃ（＝Ｓ）Ｎ（Ｒ９）２、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ヘテロアルキル、または場合により置換されたヘテロシクロアルキルである。いくつかの実施形態では、式ＩＩの化合物において、Ｒ２は−ＯＲ９である。いくつかの実施形態では、式ＩＩの化合物において、Ｒ２は−Ｎ（Ｒ９）２である。いくつかの実施形態では、式ＩＩの化合物において、Ｒ２は−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ９である。いくつかの実施形態では、式ＩＩの化合物において、Ｒ２は−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ９）２である。いくつかの実施形態では、式ＩＩの化合物において、Ｒ２は−Ｃ（＝Ｎ−ＯＨ）Ｒ９である。いくつかの実施形態では、式ＩＩの化合物において、Ｒ２は−Ｃ（＝Ｓ）Ｎ（Ｒ９）２である。いくつかの実施形態では、式ＩＩの化合物において、Ｒ２はＣ１−Ｃ６アルキルである。いくつかの実施形態では、式ＩＩの化合物において、Ｒ２はＣ３−Ｃ８シクロアルキルである。いくつかの実施形態では、式ＩＩの化合物において、Ｒ２はＣ１−Ｃ６ハロアルキルである。いくつかの実施形態では、式ＩＩの化合物において、Ｒ２はＣ１−Ｃ６ヘテロアルキルである。いくつかの実施形態では、式ＩＩの化合物において、Ｒ２は、場合により置換されたＣ２−Ｃ７ヘテロシクロアルキルである。更なる実施形態では、式ＩＩの化合物において、Ｒ９は、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ヘテロアルキル、−Ｃ１−Ｃ６アルキル−アリール、アリール、またはヘテロアリールである。いくつかの実施形態では、式ＩＩの化合物において、Ｒ９は水素である。いくつかの実施形態では、式ＩＩの化合物において、Ｒ８はＣ１−Ｃ６アルキルである。いくつかの実施形態では、式ＩＩの化合物において、Ｒ９はメチルである。いくつかの実施形態では、Ｒ９はエチルである。いくつかの実施形態では、式ＩＩの化合物において、Ｒ９はＣ１−Ｃ６ヘテロアルキルである。いくつかの実施形態では、式ＩＩの化合物において、Ｒ９は−Ｃ１−Ｃ６アルキル−アリールである。いくつかの実施形態では、式ＩＩの化合物において、Ｒ９はアリールである。いくつかの実施形態では、式ＩＩの化合物において、Ｒ９はヘテロアリールである。
【０１０６】
いくつかの実施形態では、式ＩＩの化合物において、Ｘは−ＣＨ＝ＣＨ−であり、Ｒ１は−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ８であり、Ｒ８は、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ヘテロアルキル、−Ｃ１−Ｃ６アルキル−アリール、アリール、またはヘテロアリールである。いくつかの実施形態では、式ＩＩの化合物において、Ｘは−ＣＨ＝ＣＨ−であり、Ｒ１は−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ８であり、Ｒ８は水素である。いくつかの実施形態では、式ＩＩの化合物において、Ｘは−ＣＨ＝ＣＨ−であり、Ｒ１は−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ８であり、Ｒ８はＣ１−Ｃ６アルキルである。いくつかの実施形態では、式ＩＩの化合物において、Ｘは−ＣＨ＝ＣＨ−であり、Ｒ１は−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ８であり、Ｒ８はメチルである。いくつかの実施形態では、式ＩＩの化合物において、Ｘは−ＣＨ＝ＣＨ−であり、Ｒ１は−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ８であり、Ｒ８はエチルである。いくつかの実施形態では、式ＩＩの化合物において、Ｘは−ＣＨ＝ＣＨ−であり、Ｒ１は−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ８であり、Ｒ８はＣ１−Ｃ６ヘテロアルキルである。いくつかの実施形態では、式ＩＩの化合物において、Ｘは−ＣＨ＝ＣＨ−であり、Ｒ１は−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ８であり、Ｒ８は−Ｃ１−Ｃ６アルキル−アリールである。いくつかの実施形態では、式ＩＩの化合物において、Ｘは−ＣＨ＝ＣＨ−であり、Ｒ１は−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ８であり、Ｒ８はアリールである。いくつかの実施形態では、式ＩＩの化合物において、Ｘは−ＣＨ＝ＣＨ−であり、Ｒ１は−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ８であり、Ｒ８はヘテロアリールである。
【０１０７】
いくつかの実施形態では、式ＩＩの化合物において、Ｘは−ＣＨ＝ＣＨ−であり、Ｌ１は、結合、Ｃ１−Ｃ６アルキル、またはＣ１−Ｃ６ヘテロアルキルであり、ここで、Ｃ１−Ｃ６アルキル及びＣ１−Ｃ６ヘテロアルキルは、少なくとも１つのＲ７で場合により置換され、Ｌ２は、Ｃ１−Ｃ６アルキル、またはＣ１−Ｃ６ヘテロアルキルである。更なる実施形態では、式ＩＩの化合物において、Ｘは−ＣＨ＝ＣＨ−であり、Ｌ１は結合であり、Ｌ２はＣ１−Ｃ６アルキルである。更なる実施形態では、式ＩＩの化合物において、Ｘは−ＣＨ＝ＣＨ−であり、Ｌ１は、少なくとも１つのＲ７で場合により置換されたＣ１−Ｃ６アルキルであり、Ｌ２はＣ１−Ｃ６アルキルである。更なる実施形態では、式ＩＩの化合物において、Ｘは−ＣＨ＝ＣＨ−であり、Ｌ１は、少なくとも１つのＲ７で場合により置換されたＣ１−Ｃ６ヘテロアルキルであり、Ｌ２はＣ１−Ｃ６アルキルである。更なる実施形態では、式ＩＩの化合物において、Ｘは−ＣＨ＝ＣＨ−であり、Ｌ１は結合であり、Ｌ２はＣ１−Ｃ６ヘテロアルキルである。更なる実施形態では、式ＩＩの化合物において、Ｘは−ＣＨ＝ＣＨ−であり、Ｌ１は、少なくとも１つのＲ７で場合により置換されたＣ１−Ｃ６アルキルであり、Ｌ２はＣ１−Ｃ６ヘテロアルキルである。更なる実施形態では、式ＩＩの化合物において、Ｘは−ＣＨ＝ＣＨ−であり、Ｌ１は、少なくとも１つのＲ７で場合により置換されたＣ１−Ｃ６ヘテロアルキルであり、Ｌ２はＣ１−Ｃ６ヘテロアルキルである。上述した実施形態の更なる実施形態では、式ＩＩの化合物において、各Ｒ７は、独立してＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ヘテロアルキル、−Ｃ１−Ｃ６アルキル−アリール、場合により置換されたアリール、または場合により置換されたヘテロアリールである。上述した実施形態のいくつかの実施形態では、式ＩＩの化合物において、各Ｒ７はＣ１−Ｃ６アルキルである。上述した実施形態のいくつかの実施形態では、式ＩＩの化合物において、各Ｒ７は−Ｃ１−Ｃ６アルキル−アリールである。上述した実施形態のいくつかの実施形態では、式ＩＩの化合物において、各Ｒ７は場合により置換されたアリールである。
【０１０８】
いくつかの実施形態では、式ＩＩの化合物において、Ｘは−ＣＨ＝ＣＨ−であり、Ｒ４は、アリールまたはヘテロアリールであり；ここで、アリール及びヘテロアリールは、少なくとも１つのＲ１１で置換される。いくつかの実施形態では、式ＩＩの化合物において、Ｒ４は１つのＲ１１で置換されたアリールである。いくつかの実施形態では、式ＩＩの化合物において、Ｒ４は２つのＲ１１で置換されたアリールである。いくつかの実施形態では、式ＩＩの化合物において、Ｒ４は３つのＲ１１で置換されたアリールである。更なる実施形態では、式ＩＩの化合物において、Ｒ４は１つのＲ１１で置換されたフェニルである。更なる実施形態では、式ＩＩの化合物において、Ｒ４は２つのＲ１１で置換されたフェニルである。更なる実施形態では、式ＩＩの化合物において、Ｒ４は３つのＲ１１で置換されたフェニルである。いくつかの実施形態では、式ＩＩの化合物において、Ｒ４は１つのＲ１１で置換されたヘテロアリールである。いくつかの実施形態では、式ＩＩの化合物において、Ｒ４は２つのＲ１１で置換されたヘテロアリールである。いくつかの実施形態では、式ＩＩの化合物において、Ｒ４は３つのＲ１１で置換されたヘテロアリールである。
【０１０９】
いくつかの実施形態では、式ＩＩの化合物において、Ｘは−ＣＨ＝ＣＨ−であり、Ｒ４は少なくとも１つのＲ１１で置換されたフェニルであり、各Ｒ１１は、独立して−ＯＲ１０、−Ｎ（Ｒ１０）２、−ＣＮ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１０、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１０、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、−ＮＲ１０Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１０、−ＮＲ１０ＳＯ２Ｒ１０、−ＳＯＲ１０、−ＳＯ２Ｒ１０、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＣＨ２ＳＣＨ３、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ヘテロアルキル、−Ｃ１−Ｃ６アルキル−アリール、場合により置換されたアリール、または場合により置換されたヘテロアリールである。いくつかの実施形態では、式ＩＩの化合物において、Ｘは−ＣＨ＝ＣＨ−であり、Ｒ４は少なくとも１つのＲ１１で置換されたヘテロアリールであり、各Ｒ１１は、独立して−ＯＲ１０、−Ｎ（Ｒ１０）２、−ＣＮ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１０、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１０、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、−ＮＲ１０Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１０、−ＮＲ１０ＳＯ２Ｒ１０、−ＳＯＲ１０、−ＳＯ２Ｒ１０、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＣＨ２ＳＣＨ３、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ヘテロアルキル、−Ｃ１−Ｃ６アルキル−アリール、場合により置換されたアリール、または場合により置換されたヘテロアリールである。更なる実施形態では、式ＩＩの化合物において、Ｒ１１は−ＯＲ１０である。更なる実施形態では、式ＩＩの化合物において、Ｒ１１は−Ｎ（Ｒ１０）２である。更なる実施形態では、式ＩＩの化合物において、Ｒ１１は−ＣＮである。更なる実施形態では、式ＩＩの化合物において、Ｒ１１は−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１０である。更なる実施形態では、式ＩＩの化合物において、Ｒ１１は−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１０である。更なる実施形態では、式ＩＩの化合物において、Ｒ１１は−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２である。更なる実施形態では、式ＩＩの化合物において、Ｒ１１は−ＮＲ１０Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１０である。更なる実施形態では、式ＩＩの化合物において、Ｒ１１は−ＮＲ１０ＳＯ２Ｒ１０である。更なる実施形態では、式ＩＩの化合物において、Ｒ１１は−ＳＯＲ１０である。更なる実施形態では、式ＩＩの化合物において、Ｒ１１は−ＳＯ２Ｒ１０である。更なる実施形態では、式ＩＩの化合物において、Ｒ１１は−ＳＯ２Ｎ（Ｒ１０）２である。更なる実施形態では、式ＩＩの化合物において、Ｒ１１は−Ｃ（＝Ｏ）ＯＣＨ２ＳＣＨ３である。更なる実施形態では、式ＩＩの化合物において、Ｒ１１はＣ１−Ｃ６アルキルである。更なる実施形態では、式ＩＩの化合物において、Ｒ１１は、場合により置換されたＣ３−Ｃ８シクロアルキルである。更なる実施形態では、式ＩＩの化合物において、Ｒ１１はＣ１−Ｃ６ハロアルキルである。更なる実施形態では、式ＩＩの化合物において、Ｒ１１はＣ１−Ｃ６ヘテロアルキルである。更なる実施形態では、式ＩＩの化合物において、Ｒ１１は−Ｃ１−Ｃ６アルキル−アリールである。更なる実施形態では、式ＩＩの化合物において、Ｒ１１は場合により置換されたアリールである。更なる実施形態では、式ＩＩの化合物において、Ｒ１１は場合により置換されたヘテロアリールである。また更なる実施形態では、式ＩＩの化合物において、各Ｒ１０は、独立して水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ヘテロアルキル、−Ｃ１−Ｃ６アルキル−アリール、アリール、またはヘテロアリールである。いくつかの実施形態では、式ＩＩの化合物において、Ｒ１０は水素である。いくつかの実施形態では、式ＩＩの化合物において、Ｒ１０はＣ１−Ｃ６アルキルである。いくつかの実施形態では、式ＩＩの化合物において、Ｒ１０はＣ１−Ｃ６ヘテロアルキルである。いくつかの実施形態では、式ＩＩの化合物において、Ｒ１０は−Ｃ１−Ｃ６アルキル−アリールである。いくつかの実施形態では、式ＩＩの化合物において、Ｒ１０はアリールである。いくつかの実施形態では、式ＩＩの化合物において、Ｒ１０はヘテロアリールである。
【０１１０】
別の実施形態では、式ＩＩの化合物において、Ｘは−ＣＨ＝ＣＨ−であり、Ｒ１はＣ（＝Ｏ）ＯＲ８であり、Ｒ８はＣ１−Ｃ６アルキルであり、Ｌ１は結合である。別の実施形態では、式ＩＩの化合物において、Ｘは−ＣＨ＝ＣＨ−であり、Ｒ１はＣ（＝Ｏ）ＯＲ８であり、Ｒ８はＣ１−Ｃ６アルキルであり、Ｌ１は結合であり、Ｌ２はＣ１−Ｃ６アルキルであり、Ｒ２は水素である。別の実施形態では、式ＩＩの化合物において、Ｘは−ＣＨ＝ＣＨ−であり、Ｒ１はＣ（＝Ｏ）ＯＲ８であり、Ｒ８はＣ１−Ｃ６アルキルであり、Ｌ１は結合であり、Ｌ２はＣ１−Ｃ６アルキルであり、Ｒ２はＣ３−Ｃ８シクロアルキルである。別の実施形態では、式ＩＩの化合物において、Ｘは−ＣＨ＝ＣＨ−であり、Ｒ１はＣ（＝Ｏ）ＯＲ８であり、Ｒ８はＣ１−Ｃ６アルキルであり、Ｌ１は結合であり、Ｌ２はＣ１−Ｃ６アルキルであり、Ｒ２はＣ１−Ｃ６ヘテロアルキルである。別の実施形態では、式ＩＩの化合物において、Ｘは−ＣＨ＝ＣＨ−であり、Ｒ１はＣ（＝Ｏ）ＯＲ８であり、Ｒ８はＣ１−Ｃ６アルキルであり、Ｌ１は結合であり、Ｌ２はＣ１−Ｃ６アルキルであり、Ｒ２は場合により置換されたヘテロシクロアルキルである。上述した実施形態の更なる実施形態では、式ＩＩの化合物において、Ｒ４は、１つのＲ１１で置換されたフェニルである。上述した実施形態の更なる実施形態では、式ＩＩの化合物において、Ｒ４は、１つのＲ１１で置換されたフェニルであり、Ｒ１１は−ＳＯ２Ｒ１０であり、Ｒ１０はＣ１−Ｃ６アルキルである。上述した実施形態のまた更なる実施形態では、式ＩＩの化合物において、Ｒ４は、１つのＲ１１で置換されたフェニルであり、Ｒ１１は−ＳＯ２Ｒ１０であり、Ｒ１０はＣＨ３である。
【０１１１】
別の実施形態では、式ＩＩの化合物において、Ｘは−ＣＨ＝ＣＨ−であり、Ｒ１はＣ（＝Ｏ）ＯＲ８であり、Ｒ８はＣ１−Ｃ６アルキルであり、Ｌ１はＣ１−Ｃ６アルキルである。別の実施形態では、式ＩＩの化合物において、Ｘは−ＣＨ＝ＣＨ−であり、Ｒ１はＣ（＝Ｏ）ＯＲ８であり、Ｒ８はＣ１−Ｃ６アルキルであり、Ｌ１はＣ１−Ｃ６アルキルであり、Ｌ２はＣ１−Ｃ６アルキルであり、Ｒ２は水素である。別の実施形態では、式ＩＩの化合物において、Ｘは−ＣＨ＝ＣＨ−であり、Ｒ１はＣ（＝Ｏ）ＯＲ８であり、Ｒ８はＣ１−Ｃ６アルキルであり、Ｌ１はＣ１−Ｃ６アルキルであり、Ｌ２はＣ１−Ｃ６アルキルであり、Ｒ２はＣ３−Ｃ８シクロアルキルである。別の実施形態では、式ＩＩの化合物において、Ｘは−ＣＨ＝ＣＨ−であり、Ｒ１はＣ（＝Ｏ）ＯＲ８であり、Ｒ８はＣ１−Ｃ６アルキルであり、Ｌ１はＣ１−Ｃ６アルキルであり、Ｌ２はＣ１−Ｃ６アルキルであり、Ｒ２はＣ１−Ｃ６ヘテロアルキルである。別の実施形態では、式ＩＩの化合物において、Ｘは−ＣＨ＝ＣＨ−であり、Ｒ１はＣ（＝Ｏ）ＯＲ８であり、Ｒ８はＣ１−Ｃ６アルキルであり、Ｌ１はＣ１−Ｃ６アルキルであり、Ｌ２はＣ１−Ｃ６アルキルであり、Ｒ２は場合により置換されたヘテロシクロアルキルである。上述した実施形態の更なる実施形態では、式ＩＩの化合物において、Ｒ４は、１つのＲ１１で置換されたフェニルである。上述した実施形態の更なる実施形態では、式ＩＩの化合物において、Ｒ４は、１つのＲ１１で置換されたフェニルであり、Ｒ１１は−ＳＯ２Ｒ１０であり、Ｒ１０はＣ１−Ｃ６アルキルである。上述した実施形態のまた更なる実施形態では、式ＩＩの化合物において、Ｒ４は、１つのＲ１１で置換されたフェニルであり、Ｒ１１は−ＳＯ２Ｒ１０であり、Ｒ１０はＣＨ３である。
【０１１２】
上述した実施形態の別の実施形態では、式ＩＩの化合物において、Ｒ３は、水素、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６アルキル、またはＣ１−Ｃ６ハロアルキルである。上述した実施形態のいくつかの実施形態では、式ＩＩの化合物において、Ｒ３は水素である。上述した実施形態のいくつかの実施形態では、式ＩＩの化合物において、Ｒ３はハロゲンである。上述した実施形態のいくつかの実施形態では、式ＩＩの化合物において、Ｒ３はＣ１−Ｃ６アルキルである。上述した実施形態のいくつかの実施形態では、式ＩＩの化合物において、Ｒ３はＣ１−Ｃ６ハロアルキルである。
【０１１３】
いくつかの実施形態では、式ＩＩの化合物において、Ｘは−ＣＨ＝ＣＨ−であり；Ｌ１は結合である。いくつかの実施形態では、式ＩＩの化合物において、Ｘは−ＣＨ＝ＣＨ−であり；Ｒ１は−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ８であり；Ｒ８は、水素またはＣ１−Ｃ６アルキルである。いくつかの実施形態では、式ＩＩの化合物において、Ｘは−ＣＨ＝ＣＨ−であり；Ｒ８は、水素、メチル、またはエチルである。いくつかの実施形態では、式ＩＩの化合物において、Ｘは−ＣＨ＝ＣＨ−であり；Ｌ２はＣ１−Ｃ６アルキルである。いくつかの実施形態では、式ＩＩの化合物において、Ｘは−ＣＨ＝ＣＨ−であり；−Ｌ２−Ｒ２はイソブチルである。いくつかの実施形態では、式ＩＩの化合物において、Ｘは−ＣＨ＝ＣＨ−であり；Ｒ２は水素である。
【０１１４】
いくつかの実施形態では、式ＩＩの化合物において、Ｘは−ＣＨ＝ＣＨ−であり；Ｒ４は、少なくとも１つのＲ１１で置換されたフェニルである。いくつかの実施形態では、式ＩＩの化合物において、Ｘは−ＣＨ＝ＣＨ−であり；少なくとも１つのＲ１１は、−ＮＲ１０ＳＯ２Ｒ１０、−ＳＯＲ１０、−ＳＯ２Ｒ１０、または−ＳＯ２Ｎ（Ｒ１０）２である。いくつかの実施形態では、式ＩＩの化合物において、Ｘは−ＣＨ＝ＣＨ−であり；少なくとも１つのＲ１１は−ＳＯ２Ｒ１０である。いくつかの実施形態では、式ＩＩの化合物において、Ｘは−ＣＨ＝ＣＨ−であり；各Ｒ１０は、独立してＣ１−Ｃ６アルキルである。いくつかの実施形態では、式ＩＩの化合物において、Ｘは−ＣＨ＝ＣＨ−であり；各Ｒ１０はメチルである。いくつかの実施形態では、式ＩＩの化合物において、Ｘは−ＣＨ＝ＣＨ−であり；Ｒ４は、１つのＲ１１で置換されたフェニルであり、ここで、Ｒ１１は−ＳＯ２Ｒ１０であり、Ｒ１０はＣ１−Ｃ６アルキルであり；または、Ｒ４は、２つのＲ１１で置換されたフェニルであり、１つのＲ１１は−ＳＯ２Ｒ１０であり、１つのＲ１１は、場合により置換されたＣ１−Ｃ６アルキルである。いくつかの実施形態では、式ＩＩの化合物において、Ｘは−ＣＨ＝ＣＨ−であり；Ｒ４は、１つのＲ１１で置換されたフェニルであり、ここで、Ｒ１１は−ＳＯ２Ｒ１０であり、Ｒ１０はＣ１−Ｃ６アルキルである。いくつかの実施形態では、式ＩＩの化合物において、Ｘは−ＣＨ＝ＣＨ−であり；Ｒ４は、１つのＲ１１で置換されたフェニルであり、ここで、Ｒ１１は−ＳＯ２Ｒ１０であり、Ｒ１０はメチルである。いくつかの実施形態では、式ＩＩの化合物において、Ｘは−ＣＨ＝ＣＨ−であり；Ｒ４は、２つのＲ１１で置換されたフェニルであり、ここで、１つのＲ１１は−ＳＯ２ＣＨ３であり、１つのＲ１１は−ＣＨ２ＯＨである。いくつかの実施形態では、式ＩＩの化合物において、Ｘは−ＣＨ＝ＣＨ−であり；「場合により置換された」とは、ハロ、シアノ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ２−Ｃ４アルケニル、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４ハロアルコキシ、アミノ、Ｃ１−Ｃ４アルキルアミノ、及びジ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）アミノから独立して選択される１、２、３、または４つの置換基によって、場合により置換されたことを意味する。
【０１１５】
いくつかの実施形態では、式ＩＩの化合物において、Ｘは−ＣＨ＝ＣＨ−であり；ｎは０である。いくつかの実施形態では、式ＩＩの化合物において、Ｘは−ＣＨ＝ＣＨ−であり；Ｒ３は水素である。
【０１１６】
いくつかの実施形態では、化合物は、式（ＩＩＡ）： 
2016532713.tif 000013
（式中：
ｍは、０もしくは１であり；及び
Ｒ１１ａは、−ＮＲ１０ＳＯ２Ｒ１０、−ＳＯＲ１０、−ＳＯ２Ｒ１０、もしくは−ＳＯ２Ｎ（Ｒ１０）２である）
の化合物、またはその薬学的に許容される塩である。
【０１１７】
いくつかの実施形態では、化合物は、式（ＩＩＢ）： 
2016532713.tif 000014
（式中、ｍは０もしくは１である）
の化合物、またはその薬学的に許容される塩である。
【０１１８】
いくつかの実施形態では、式ＩＩの化合物であって、式中：
Ｘは、−ＣＨ＝ＣＨ−であり；
Ｒ１は、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ８であり；Ｒ８は、Ｃ１−Ｃ６アルキルであり；
Ｌ２は、Ｃ１−Ｃ６アルキルであり；
Ｒ２は、水素であり；
Ｒ４は、少なくとも１つのＲ１１で置換されたフェニルであり；
各Ｒ１１は、独立してＣ１−Ｃ６アルキル、−ＮＲ１０ＳＯ２Ｒ１０、−ＳＯＲ１０、−ＳＯ２Ｒ１０、または−ＳＯ２Ｎ（Ｒ１０）２であり；ここで、Ｃ１−Ｃ６アルキルは、１つのヒドロキシによって場合により置換され；
ただし、少なくとも１つのＲ１１が、−ＮＲ１０ＳＯ２Ｒ１０、−ＳＯＲ１０、−ＳＯ２Ｒ１０、または−ＳＯ２Ｎ（Ｒ１０）２であり；
各Ｒ１０は、独立してＣ１−Ｃ６アルキルであり；
ｎは、０であり；及び
Ｒ３は、水素である、
化合物である。
【０１１９】
いくつかの実施形態では、式ＩＩの化合物であって、式中：
Ｘは、−ＣＨ＝ＣＨ−であり；
Ｒ１は、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ８であり；Ｒ８は、Ｃ１−Ｃ６アルキルであり；
Ｌ２は、Ｃ１−Ｃ６アルキルであり；
Ｒ２は、水素であり；
Ｒ４は、少なくとも１つのＲ１１で置換されたフェニルであり；
各Ｒ１１は、独立してＣ１−Ｃ６アルキルまたは−ＳＯ２Ｒ１０であり；ここで、Ｃ１−Ｃ６アルキルは、１つのヒドロキシによって場合により置換され；
ただし、少なくとも１つのＲ１１が、−ＳＯ２Ｒ１０であり；
各Ｒ１０は、独立してＣ１−Ｃ６アルキルであり；
ｎは、０であり；及び
Ｒ３は、水素である、
化合物である。
【０１２０】
いくつかの実施形態では、化合物は、
2016532713.tif 000015
から選択され；またはその薬学的に許容される塩である。
【０１２１】
別の態様では、式（ＩＩＩ）： 
2016532713.tif 000016
（式中：
Ｌ１は、結合、Ｃ１−Ｃ６アルキル、もしくはＣ１−Ｃ６ヘテロアルキルであり；ここで、Ｃ１−Ｃ６アルキル及びＣ１−Ｃ６ヘテロアルキルは、少なくとも１つのＲ７で場合により置換され；
Ｌ２はＣ１−Ｃ６アルキル、もしくはＣ１−Ｃ６ヘテロアルキルであり；
Ｒ１は、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ８であり；
Ｒ２は、水素、−ＯＲ９、−Ｎ（Ｒ９）２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ９、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ９）２、−Ｃ（＝Ｎ−ＯＨ）Ｒ９、−Ｃ（＝Ｓ）Ｎ（Ｒ９）２、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ヘテロアルキル、もしくは場合により置換されたヘテロシクロアルキルであり；
Ｒ３は、水素、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６アルキル、もしくはＣ１−Ｃ６ハロアルキルであり；
Ｒ４は、アリールもしくはヘテロアリールであり；ここで、アリール及びヘテロアリールは、少なくとも１つのＲ１１で置換され；
各Ｒ５は、独立してハロゲン、Ｃ１−Ｃ６アルキル、もしくはＣ１−Ｃ６ハロアルキルであり；
各Ｒ７は、独立してＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ヘテロアルキル、−Ｃ１−Ｃ６アルキル−アリール、場合により置換されたアリール、もしくは場合により置換されたヘテロアリールであり；
各Ｒ８、各Ｒ９、及び各Ｒ１０は、各々独立して水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ヘテロアルキル、−Ｃ１−Ｃ６アルキル−アリール、アリール、もしくはヘテロアリールであり；
各Ｒ１１は、独立してハロゲン、ニトロ、−ＯＲ１０、−Ｎ（Ｒ１０）２、−ＣＮ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１０、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１０、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、−ＮＲ１０Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１０、−ＮＲ１０ＳＯ２Ｒ１０、−ＳＯＲ１０、−ＳＯ２Ｒ１０、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＣＨ２ＳＣＨ３、場合により置換されたＣ１−Ｃ６アルキル、場合により置換されたＣ３−Ｃ８シクロアルキル、場合により置換されたＣ１−Ｃ６ハロアルキル、場合により置換されたＣ１−Ｃ６ヘテロアルキル、場合により置換された−Ｃ１−Ｃ６アルキル−アリール、場合により置換されたアリール、もしくは場合により置換されたヘテロアリールであり；並びに
ｎは、０〜４である）の化合物、またはその薬学的に許容される塩、薬学的に許容される溶媒和物、もしくは薬学的に許容されるプロドラッグである。
【０１２２】
いくつかの実施形態では、式ＩＩＩの化合物において、Ｌ２はＣ１−Ｃ６アルキルである。また更なる実施形態では、式ＩＩＩの化合物において、Ｒ２は、水素、−ＯＲ９、−Ｎ（Ｒ９）２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ９、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ９）２、−Ｃ（＝Ｎ−ＯＨ）Ｒ９、−Ｃ（＝Ｓ）Ｎ（Ｒ９）２、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ヘテロアルキル、または場合により置換されたヘテロシクロアルキルである。いくつかの実施形態では、式ＩＩＩの化合物において、Ｒ２は−ＯＲ９である。いくつかの実施形態では、式ＩＩＩの化合物において、Ｒ２は−Ｎ（Ｒ９）２である。いくつかの実施形態では、式ＩＩＩの化合物において、Ｒ２は−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ９である。いくつかの実施形態では、式ＩＩＩの化合物において、Ｒ２は−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ９）２である。いくつかの実施形態では、式ＩＩＩの化合物において、Ｒ２は−Ｃ（＝Ｎ−ＯＨ）Ｒ９である。いくつかの実施形態では、式ＩＩＩの化合物において、Ｒ２は−Ｃ（＝Ｓ）Ｎ（Ｒ９）２である。いくつかの実施形態では、式ＩＩＩの化合物において、Ｒ２はＣ１−Ｃ６アルキルである。いくつかの実施形態では、式ＩＩＩの化合物において、Ｒ２はＣ３−Ｃ８シクロアルキルである。いくつかの実施形態では、式ＩＩＩの化合物において、Ｒ２はＣ１−Ｃ６ハロアルキルである。いくつかの実施形態では、式ＩＩＩの化合物において、Ｒ２はＣ１−Ｃ６ヘテロアルキルである。いくつかの実施形態では、式ＩＩＩの化合物において、Ｒ２は、場合により置換されたＣ２−Ｃ７ヘテロシクロアルキルである。更なる実施形態では、式ＩＩＩの化合物において、Ｒ９は、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ヘテロアルキル、−Ｃ１−Ｃ６アルキル−アリール、アリール、またはヘテロアリールである。いくつかの実施形態では、式ＩＩＩの化合物において、Ｒ９は水素である。いくつかの実施形態では、式ＩＩＩの化合物において、Ｒ９はＣ１−Ｃ６アルキルである。いくつかの実施形態では、式ＩＩＩの化合物において、Ｒ９はメチルである。いくつかの実施形態では、Ｒ９はエチルである。いくつかの実施形態では、式ＩＩＩの化合物において、Ｒ９はＣ１−Ｃ６ヘテロアルキルである。いくつかの実施形態では、式ＩＩＩの化合物において、Ｒ９は−Ｃ１−Ｃ６アルキル−アリールである。いくつかの実施形態では、式ＩＩＩの化合物において、Ｒ９はアリールである。いくつかの実施形態では、式ＩＩＩの化合物において、Ｒ９はヘテロアリールである。
【０１２３】
いくつかの実施形態では、式ＩＩＩの化合物において、Ｒ１は−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ８であり、Ｒ８は、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ヘテロアルキル、−Ｃ１−Ｃ６アルキル−アリール、アリール、またはヘテロアリールである。いくつかの実施形態では、式ＩＩＩの化合物において、Ｒ１は−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ８であり、Ｒ８は水素である。いくつかの実施形態では、式ＩＩＩの化合物において、Ｒ１は−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ８であり、Ｒ８はＣ１−Ｃ６アルキルである。いくつかの実施形態では、式ＩＩＩの化合物において、Ｒ１は−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ８であり、Ｒ８はメチルである。いくつかの実施形態では、式ＩＩＩの化合物において、Ｒ１は−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ８であり、Ｒ８はエチルである。いくつかの実施形態では、式ＩＩＩの化合物において、Ｒ１は−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ８であり、Ｒ８はＣ１−Ｃ６ヘテロアルキルである。いくつかの実施形態では、式ＩＩＩの化合物において、Ｒ１は−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ８であり、Ｒ８は−Ｃ１−Ｃ６アルキル−アリールである。いくつかの実施形態では、式ＩＩＩの化合物において、Ｒ１は−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ８であり、Ｒ８はアリールである。いくつかの実施形態では、式ＩＩＩの化合物において、Ｒ１は−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ８であり、Ｒ８はヘテロアリールである。
【０１２４】
いくつかの実施形態では、式ＩＩＩの化合物において、Ｌ１は、結合、Ｃ１−Ｃ６アルキル、またはＣ１−Ｃ６ヘテロアルキルであり、ここで、Ｃ１−Ｃ６アルキル及びＣ１−Ｃ６ヘテロアルキルは、少なくとも１つのＲ７で場合により置換され、Ｌ２は、Ｃ１−Ｃ６アルキル、またはＣ１−Ｃ６ヘテロアルキルである。更なる実施形態では、式ＩＩＩの化合物において、Ｌ１は結合であり、Ｌ２はＣ１−Ｃ６アルキルである。更なる実施形態では、式ＩＩＩの化合物において、Ｌ１は、少なくとも１つのＲ７で場合により置換されたＣ１−Ｃ６アルキルであり、Ｌ２はＣ１−Ｃ６アルキルである。更なる実施形態では、式ＩＩＩの化合物において、Ｌ１は、少なくとも１つのＲ７で場合により置換されたＣ１−Ｃ６ヘテロアルキルであり、Ｌ２はＣ１−Ｃ６アルキルである。更なる実施形態では、式ＩＩＩの化合物において、Ｌ１は結合であり、Ｌ２はＣ１−Ｃ６ヘテロアルキルである。更なる実施形態では、式ＩＩＩの化合物において、Ｌ１は、少なくとも１つのＲ７で場合により置換されたＣ１−Ｃ６アルキルであり、Ｌ２はＣ１−Ｃ６ヘテロアルキルである。更なる実施形態では、式ＩＩＩの化合物において、Ｌ１は、少なくとも１つのＲ７で場合により置換されたＣ１−Ｃ６ヘテロアルキルであり、Ｌ２はＣ１−Ｃ６ヘテロアルキルである。上述した実施形態の更なる実施形態では、式ＩＩＩの化合物において、各Ｒ７は、独立してＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ヘテロアルキル、−Ｃ１−Ｃ６アルキル−アリール、場合により置換されたアリール、または場合により置換されたヘテロアリールである。上述した実施形態のいくつかの実施形態では、式ＩＩＩの化合物において、各Ｒ７はＣ１−Ｃ６アルキルである。上述した実施形態のいくつかの実施形態では、式ＩＩＩの化合物において、各Ｒ７は−Ｃ１−Ｃ６アルキル−アリールである。上述した実施形態のいくつかの実施形態では、式ＩＩＩの化合物において、各Ｒ７は場合により置換されたアリールである。
【０１２５】
いくつかの実施形態では、式ＩＩＩの化合物において、Ｒ４は、アリールまたはヘテロアリールであり；ここで、アリール及びヘテロアリールは、少なくとも１つのＲ１１で置換される。いくつかの実施形態では、式ＩＩＩの化合物において、Ｒ４は１つのＲ１１で置換されたアリールである。いくつかの実施形態では、式ＩＩＩの化合物において、Ｒ４は２つのＲ１１で置換されたアリールである。いくつかの実施形態では、式ＩＩＩの化合物において、Ｒ４は３つのＲ１１で置換されたアリールである。更なる実施形態では、式ＩＩＩの化合物において、Ｒ４は１つのＲ１１で置換されたフェニルである。更なる実施形態では、式ＩＩＩの化合物において、Ｒ４は２つのＲ１１で置換されたフェニルである。更なる実施形態では、式ＩＩＩの化合物において、Ｒ４は３つのＲ１１で置換されたフェニルである。いくつかの実施形態では、式ＩＩＩの化合物において、Ｒ４は１つのＲ１１で置換されたヘテロアリールである。いくつかの実施形態では、式ＩＩＩの化合物において、Ｒ４は２つのＲ１１で置換されたヘテロアリールである。いくつかの実施形態では、式ＩＩＩの化合物において、Ｒ４は３つのＲ１１で置換されたヘテロアリールである。
【０１２６】
いくつかの実施形態では、式ＩＩＩの化合物において、Ｒ４は少なくとも１つのＲ１１で置換されたフェニルであり、各Ｒ１１は、独立して−ＯＲ１０、−Ｎ（Ｒ１０）２、−ＣＮ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１０、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１０、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、−ＮＲ１０Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１０、−ＮＲ１０ＳＯ２Ｒ１０、−ＳＯＲ１０、−ＳＯ２Ｒ１０、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＣＨ２ＳＣＨ３、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ヘテロアルキル、−Ｃ１−Ｃ６アルキル−アリール、場合により置換されたアリール、または場合により置換されたヘテロアリールである。いくつかの実施形態では、式ＩＩＩの化合物において、Ｒ４は少なくとも１つのＲ１１で置換されたヘテロアリールであり、各Ｒ１１は、独立して−ＯＲ１０、−Ｎ（Ｒ１０）２、−ＣＮ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１０、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１０、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、−ＮＲ１０Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１０、ＮＲ１０ＳＯ２Ｒ１０、−ＳＯＲ１０、−ＳＯ２Ｒ１０、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＣＨ２ＳＣＨ３、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ヘテロアルキル、−Ｃ１−Ｃ６アルキル−アリール、場合により置換されたアリール、または場合により置換されたヘテロアリールである。更なる実施形態では、式ＩＩＩの化合物において、Ｒ１１は−ＯＲ１０である。更なる実施形態では、式ＩＩＩの化合物において、Ｒ１１は−Ｎ（Ｒ１０）２である。更なる実施形態では、式ＩＩＩの化合物において、Ｒ１１は−ＣＮである。更なる実施形態では、式ＩＩＩの化合物において、Ｒ１１は−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１０である。更なる実施形態では、式ＩＩＩの化合物において、Ｒ１１は−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１０である。更なる実施形態では、式ＩＩＩの化合物において、Ｒ１１は−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２である。更なる実施形態では、式ＩＩＩの化合物において、Ｒ１１は−ＮＲ１０Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１０である。更なる実施形態では、式ＩＩＩの化合物において、Ｒ１１はＮＲ１０ＳＯ２Ｒ１０である。更なる実施形態では、式ＩＩＩの化合物において、Ｒ１１は−ＳＯＲ１０である。更なる実施形態では、式ＩＩＩの化合物において、Ｒ１１は−ＳＯ２Ｒ１０である。更なる実施形態では、式ＩＩＩの化合物において、Ｒ１１は−ＳＯ２Ｎ（Ｒ１０）２である。更なる実施形態では、式ＩＩＩの化合物において、Ｒ１１は−Ｃ（＝Ｏ）ＯＣＨ２ＳＣＨ３である。更なる実施形態では、式ＩＩＩの化合物において、Ｒ１１はＣ１−Ｃ６アルキルである。更なる実施形態では、式ＩＩＩの化合物において、Ｒ１１は、場合により置換されたＣ３−Ｃ８シクロアルキルである。更なる実施形態では、式ＩＩＩの化合物において、Ｒ１１はＣ１−Ｃ６ハロアルキルである。更なる実施形態では、式ＩＩＩの化合物において、Ｒ１１はＣ１−Ｃ６ヘテロアルキルである。更なる実施形態では、式ＩＩＩの化合物において、Ｒ１１は−Ｃ１−Ｃ６アルキル−アリールである。更なる実施形態では、式ＩＩＩの化合物において、Ｒ１１は場合により置換されたアリールである。更なる実施形態では、式ＩＩＩの化合物において、Ｒ１１は場合により置換されたヘテロアリールである。また更なる実施形態では、式ＩＩＩの化合物において、各Ｒ１０は、独立して水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ヘテロアルキル、−Ｃ１−Ｃ６アルキル−アリール、アリール、またはヘテロアリールである。いくつかの実施形態では、式ＩＩＩの化合物において、Ｒ１０は水素である。いくつかの実施形態では、式ＩＩＩの化合物において、Ｒ１０はＣ１−Ｃ６アルキルである。いくつかの実施形態では、式ＩＩＩの化合物において、Ｒ１０はＣ１−Ｃ６ヘテロアルキルである。いくつかの実施形態では、式ＩＩＩの化合物において、Ｒ１０は−Ｃ１−Ｃ６アルキル−アリールである。いくつかの実施形態では、式ＩＩＩの化合物において、Ｒ１０はアリールである。いくつかの実施形態では、式ＩＩＩの化合物において、Ｒ１０はヘテロアリールである。
【０１２７】
別の実施形態では、式ＩＩＩの化合物において、Ｒ１はＣ（＝Ｏ）ＯＲ８であり、Ｒ８はＣ１−Ｃ６アルキルであり、Ｌ１は結合である。別の実施形態では、式ＩＩＩの化合物において、Ｒ１はＣ（＝Ｏ）ＯＲ８であり、Ｒ８はＣ１−Ｃ６アルキルであり、Ｌ１は結合であり、Ｌ２はＣ１−Ｃ６アルキルであり、Ｒ２は水素である。別の実施形態では、式ＩＩＩの化合物において、Ｒ１はＣ（＝Ｏ）ＯＲ８であり、Ｒ８はＣ１−Ｃ６アルキルであり、Ｌ１は結合であり、Ｌ２はＣ１−Ｃ６アルキルであり、Ｒ２はＣ３−Ｃ８シクロアルキルである。別の実施形態では、式ＩＩＩの化合物において、Ｒ１はＣ（＝Ｏ）ＯＲ８であり、Ｒ８はＣ１−Ｃ６アルキルであり、Ｌ１は結合であり、Ｌ２はＣ１−Ｃ６アルキルであり、Ｒ２はＣ１−Ｃ６ヘテロアルキルである。別の実施形態では、式ＩＩＩの化合物において、Ｒ１はＣ（＝Ｏ）ＯＲ８であり、Ｒ８はＣ１−Ｃ６アルキルであり、Ｌ１は結合であり、Ｌ２はＣ１−Ｃ６アルキルであり、Ｒ２は場合により置換されたヘテロシクロアルキルである。上述した実施形態の更なる実施形態では、式ＩＩＩの化合物において、Ｒ４は、１つのＲ１１で置換されたフェニルである。上述した実施形態の更なる実施形態では、式ＩＩＩの化合物において、Ｒ４は、１つのＲ１１で置換されたフェニルであり、Ｒ１１は−ＳＯ２Ｒ１０であり、Ｒ１０はＣ１−Ｃ６アルキルである。上述した実施形態のまた更なる実施形態では、式ＩＩＩの化合物において、Ｒ４は、１つのＲ１１で置換されたフェニルであり、Ｒ１１は−ＳＯ２Ｒ１０であり、Ｒ１０はＣＨ３である。
【０１２８】
別の実施形態では、式ＩＩＩの化合物において、Ｒ１はＣ（＝Ｏ）ＯＲ８であり、Ｒ８はＣ１−Ｃ６アルキルであり、Ｌ１はＣ１−Ｃ６アルキルである。別の実施形態では、式ＩＩＩの化合物において、Ｒ１はＣ（＝Ｏ）ＯＲ８であり、Ｒ８はＣ１−Ｃ６アルキルであり、Ｌ１はＣ１−Ｃ６アルキルであり、Ｌ２はＣ１−Ｃ６アルキルであり、Ｒ２は水素である。別の実施形態では、式ＩＩＩの化合物において、Ｒ１はＣ（＝Ｏ）ＯＲ８であり、Ｒ８はＣ１−Ｃ６アルキルであり、Ｌ１はＣ１−Ｃ６アルキルであり、Ｌ２はＣ１−Ｃ６アルキルであり、Ｒ２はＣ３−Ｃ８シクロアルキルである。別の実施形態では、式ＩＩＩの化合物において、Ｒ１はＣ（＝Ｏ）ＯＲ８であり、Ｒ８はＣ１−Ｃ６アルキルであり、Ｌ１はＣ１−Ｃ６アルキルであり、Ｌ２はＣ１−Ｃ６アルキルであり、Ｒ２はＣ１−Ｃ６ヘテロアルキルである。別の実施形態では、式ＩＩＩの化合物において、Ｒ１はＣ（＝Ｏ）ＯＲ８であり、Ｒ８はＣ１−Ｃ６アルキルであり、Ｌ１はＣ１−Ｃ６アルキルであり、Ｌ２はＣ１−Ｃ６アルキルであり、Ｒ２は場合により置換されたヘテロシクロアルキルである。上述した実施形態の更なる実施形態では、式ＩＩＩの化合物において、Ｒ４は、１つのＲ１１で置換されたフェニルである。上述した実施形態の更なる実施形態では、式ＩＩＩの化合物において、Ｒ４は、１つのＲ１１で置換されたフェニルであり、Ｒ１１は−ＳＯ２Ｒ１０であり、Ｒ１０はＣ１−Ｃ６アルキルである。上述した実施形態の更なる実施形態では、式ＩＩＩの化合物において、Ｒ４は、１つのＲ１１で置換されたフェニルであり、Ｒ１１は−ＳＯ２Ｒ１０であり、Ｒ１０はＣＨ３である。
【０１２９】
上述した実施形態の別の実施形態では、式ＩＩＩの化合物において、Ｒ３は、水素、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６アルキル、またはＣ１−Ｃ６ハロアルキルである。上述した実施形態のいくつかの実施形態では、式ＩＩＩの化合物において、Ｒ３は水素である。上述した実施形態のいくつかの実施形態では、式ＩＩＩの化合物において、Ｒ３はハロゲンである。上述した実施形態のいくつかの実施形態では、式ＩＩＩの化合物において、Ｒ３はＣ１−Ｃ６アルキルである。上述した実施形態のいくつかの実施形態では、式ＩＩＩの化合物において、Ｒ３はＣ１−Ｃ６ハロアルキルである。
【０１３０】
いくつかの実施形態では、式ＩＩＩの化合物において、Ｌ２はＣ１−Ｃ６アルキルであり、Ｒ２は水素である。いくつかの実施形態では、式ＩＩＩの化合物において、−Ｌ２−Ｒ２はイソブチルである。いくつかの実施形態では、式ＩＩＩの化合物において、Ｌ１は結合である。いくつかの実施形態では、式ＩＩＩの化合物において、Ｒ１は−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ８であり、Ｒ８は水素である。いくつかの実施形態では、式ＩＩＩの化合物において、Ｒ１は−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ８であり、Ｒ８はＣ１−Ｃ６アルキルである。いくつかの実施形態では、式ＩＩＩの化合物において、Ｒ１は−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ８であり、Ｒ８はエチルである。いくつかの実施形態では、式ＩＩＩの化合物において、Ｒ１はＣ（＝Ｏ）ＯＲ８であり、Ｒ８はＣ１−Ｃ６アルキルであり、Ｌ１は結合であり、Ｌ２はＣ１−Ｃ６アルキルであり、Ｒ２は水素である。いくつかの実施形態では、式ＩＩＩの化合物において、ｎは０である。
【０１３１】
いくつかの実施形態では、式ＩＩＩの化合物において、Ｒ４は、少なくとも１つのＲ１１で置換されたフェニルである。いくつかの実施形態では、式ＩＩＩの化合物において、少なくとも１つのＲ１１は、−ＮＲ１０ＳＯ２Ｒ１０、−ＳＯＲ１０、−ＳＯ２Ｒ１０、または−ＳＯ２Ｎ（Ｒ１０）２である。いくつかの実施形態では、式ＩＩＩの化合物において、少なくとも１つのＲ１１は−ＳＯ２Ｒ１０である。いくつかの実施形態では、式ＩＩＩの化合物において、各Ｒ１０は、独立してＣ１−Ｃ６アルキルである。いくつかの実施形態では、式ＩＩＩの化合物において、各Ｒ１０はメチルである。いくつかの実施形態では、式ＩＩＩの化合物において、Ｒ４は、１つのＲ１１で置換されたフェニルであり、ここで、Ｒ１１は−ＳＯ２Ｒ１０であり、Ｒ１０はＣ１−Ｃ６アルキルであり；または、Ｒ４は、２つのＲ１１で置換されたフェニルであり、１つのＲ１１は−ＳＯ２Ｒ１０であり、１つのＲ１１は、場合により置換されたＣ１−Ｃ６アルキルである。いくつかの実施形態では、式ＩＩＩの化合物において、Ｒ４は、１つのＲ１１で置換されたフェニルであり、ここで、Ｒ１１は−ＳＯ２Ｒ１０であり、Ｒ１０はＣ１−Ｃ６アルキルである。いくつかの実施形態では、式ＩＩＩの化合物において、Ｒ４は、１つのＲ１１で置換されたフェニルであり、ここで、Ｒ１１は−ＳＯ２Ｒ１０であり、Ｒ１０はメチルである。いくつかの実施形態では、式ＩＩＩの化合物において、Ｒ４は、２つのＲ１１で置換されたフェニルであり、ここで、１つのＲ１１は−ＳＯ２ＣＨ３であり、１つのＲ１１は−ＣＨ２ＯＨである。
【０１３２】
いくつかの実施形態では、式ＩＩＩの化合物において、「場合により置換された」とは、ハロ、シアノ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ２−Ｃ４アルケニル、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４ハロアルコキシ、アミノ、Ｃ１−Ｃ４アルキルアミノ、及びジ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）アミノから独立して選択される１、２、３、または４つの置換基によって、置換されたことを意味する。
【０１３３】
いくつかの実施形態では、化合物は、式（ＩＩＩＡ）： 
2016532713.tif 000017
（式中：
ｍは、０もしくは１であり；及び
Ｒ１１ａは、−ＮＲ１０ＳＯ２Ｒ１０、−ＳＯＲ１０、−ＳＯ２Ｒ１０、もしくは−ＳＯ２Ｎ（Ｒ１０）２である）
の化合物、またはその薬学的に許容される塩である。
【０１３４】
いくつかの実施形態では、化合物は、式（ＩＩＩＢ）： 
2016532713.tif 000018
（式中、ｍは０もしくは１である）
の化合物、またはその薬学的に許容される塩である。
【０１３５】
いくつかの実施形態では、式ＩＩＩの化合物であって、式中：
Ｌ１は、結合であり；
Ｒ１は、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ８であり；
Ｒ８は、水素またはＣ１−Ｃ６アルキルであり；
Ｌ２は、Ｃ１−Ｃ６アルキルであり；
Ｒ２は、Ｈであり；
Ｒ４は、少なくとも１つのＲ１１で置換されたフェニルであり；
各Ｒ１１は、独立してＣ１−Ｃ６アルキル、−ＮＲ１０ＳＯ２Ｒ１０、−ＳＯＲ１０、−ＳＯ２Ｒ１０、または−ＳＯ２Ｎ（Ｒ１０）２であり；ここで、このＣ１−Ｃ６アルキルは、１つのヒドロキシによって場合により置換され；
ただし、少なくとも１つのＲ１１が、−ＮＲ１０ＳＯ２Ｒ１０、−ＳＯＲ１０、−ＳＯ２Ｒ１０、または−ＳＯ２Ｎ（Ｒ１０）２であり；
各Ｒ１０は、独立してＣ１−Ｃ６アルキルであり；
ｎは、０であり；及び
Ｒ３は、水素である、
化合物である。
【０１３６】
いくつかの実施形態では、式ＩＩＩの化合物であって、式中：
Ｌ１は、結合であり；
Ｒ１は、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ８であり；
Ｒ８は、水素またはＣ１−Ｃ６アルキルであり；
Ｌ２は、Ｃ１−Ｃ６アルキルであり；
Ｒ２は、Ｈであり；
Ｒ４は、少なくとも１つのＲ１１で置換されたフェニルであり；
各Ｒ１１は、独立してＣ１−Ｃ６アルキル、−ＮＲ１０ＳＯ２Ｒ１０、−ＳＯＲ１０、−ＳＯ２Ｒ１０、または−ＳＯ２Ｎ（Ｒ１０）２であり；ここで、Ｃ１−Ｃ６アルキルは、１つのヒドロキシによって場合により置換され；
ただし、少なくとも１つのＲ１１が、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ１０）２であり；
各Ｒ１０は、独立してＣ１−Ｃ６アルキルであり；
ｎは、０であり；及び
Ｒ３は、水素である、
化合物である。
【０１３７】
いくつかの実施形態では、化合物は、
2016532713.tif 000019
から選択され；またはその薬学的に許容される塩である。
【０１３８】
別の態様では、式（ＩＶ）： 
2016532713.tif 000020
（式中：
Ｒ１は、Ｃ１−Ｃ６アルキルもしくはＣ２−Ｃ６アルケニルであり、ここで、このＣ１−Ｃ６アルキルは、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、及びＣ１−Ｃ４ハロアルコキシから独立して選択される１、２、３、もしくは４つの置換基により場合により置換され；
Ｌ２は、Ｃ１−Ｃ６アルキルであり；
Ｒ２は、Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ９であり；
Ｒ３は、水素もしくはＣ１−Ｃ６アルキルであり；
Ｒ４は、少なくとも１つのＲ１１で置換されたフェニルであり；
各Ｒ９は、独立して水素もしくはＣ１−Ｃ６アルキルであり；
各Ｒ１０は、独立して水素もしくはＣ１−Ｃ６アルキルであり；並びに
各Ｒ１１は、独立してハロゲン、ニトロ、−ＯＲ１０、−Ｎ（Ｒ１０）２、−ＣＮ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１０、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１０、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２、−ＮＲ１０Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１０、−ＮＲ１０ＳＯ２Ｒ１０、−ＳＯＲ１０、−ＳＯ２Ｒ１０、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ１０）２、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＣＨ２ＳＣＨ３、Ｃ１−Ｃ６アルキル、もしくはＣ１−Ｃ６ハロアルキルであり、ここで、このＣ１−Ｃ６アルキルは、シアノ、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４ハロアルコキシ、アミノ、Ｃ１−Ｃ４アルキルアミノ、及びジ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）アミノから独立して選択される１、２、３、もしくは４つの置換基により場合により置換され；
ただし、少なくとも１つのＲ１１が、−ＮＲ１０Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１０、−ＮＲ１０ＳＯ２Ｒ１０、−ＳＯＲ１０、−ＳＯ２Ｒ１０、もしくは−ＳＯ２Ｎ（Ｒ１０）２である）
の化合物、またはその薬学的に許容される塩である。
【０１３９】
いくつかの実施形態では、式ＩＶの化合物であって、Ｒ１が、Ｃ２−Ｃ４アルケニルまたはＣ１−Ｃ３のアルキルであり、ここで、このＣ１−Ｃ３アルキルは、１つのヒドロキシによって場合により置換される、化合物である。いくつかの実施形態では、式ＩＶの化合物であって、Ｒ１が、−Ｃ（＝ＣＨ２）ＣＨ３、イソプロピル、または−Ｃ（ＣＨ３）２ＯＨである、化合物である。いくつかの実施形態では、式ＩＶの化合物であって、Ｌ２が−ＣＨ２−である、化合物である。いくつかの実施形態では、式ＩＶの化合物であって、−Ｌ２−Ｒ２が−ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ９であり、ここで、Ｒ９はＣ１−Ｃ６アルキルである、化合物である。いくつかの実施形態では、式ＩＶの化合物であって、−Ｌ２−Ｒ２が−ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ９であり、ここで、Ｒ９は、水素、メチル、またはエチルである、化合物である。いくつかの実施形態では、式ＩＶの化合物であって、−Ｌ２−Ｒ２が−ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）ＯＨである。いくつかの実施形態では、式ＩＶの化合物であって、−Ｌ２−Ｒ２が−ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−エチルである、化合物である。いくつかの実施形態では、式ＩＶの化合物であって、Ｒ３が水素である、化合物である。
【０１４０】
いくつかの実施形態では、式ＩＶの化合物であって、Ｒ４が、少なくとも１つのＲ１１で置換されたフェニルである、化合物である。いくつかの実施形態では、式ＩＶの化合物であって、少なくとも１つのＲ１１が、−ＮＲ１０ＳＯ２Ｒ１０、−ＳＯＲ１０、−ＳＯ２Ｒ１０、または−ＳＯ２Ｎ（Ｒ１０）２である、化合物である。いくつかの実施形態では、式ＩＶの化合物であって、少なくとも１つのＲ１１が−ＳＯ２Ｒ１０である、化合物である。いくつかの実施形態では、式ＩＶの化合物であって、各Ｒ１０が、独立してＣ１−Ｃ６アルキルである、化合物である。いくつかの実施形態では、式ＩＶの化合物であって、各Ｒ１０がメチルである、化合物である。いくつかの実施形態では、式ＩＶの化合物であって、Ｒ４が、１つのＲ１１で置換されたフェニルであり、ここで、Ｒ１１は−ＳＯ２Ｒ１０であり、Ｒ１０はＣ１−Ｃ６アルキルであり；または、Ｒ４は、２つのＲ１１で置換されたフェニルであり、１つのＲ１１は−ＳＯ２Ｒ１０であり、１つのＲ１１は、場合により置換されたＣ１−Ｃ６アルキルである、化合物である。いくつかの実施形態では、式ＩＶの化合物であって、Ｒ４が、１つのＲ１１で置換されたフェニルであり、ここで、Ｒ１１は−ＳＯ２Ｒ１０であり、Ｒ１０はＣ１−Ｃ６アルキルである、化合物である。いくつかの実施形態では、式ＩＶの化合物であって、Ｒ４が、１つのＲ１１で置換されたフェニルであり、ここで、Ｒ１１は−ＳＯ２Ｒ１０であり、Ｒ１０はメチルである、化合物である。いくつかの実施形態では、式ＩＶの化合物であって、Ｒ４が、２つのＲ１１で置換されたフェニルであり、ここで、１つのＲ１１は−ＳＯ２ＣＨ３であり、１つのＲ１１は−ＣＨ２ＯＨである、化合物である。
【０１４１】
いくつかの実施形態では、化合物は、式（ＩＶＡ）： 
2016532713.tif 000021
2016532713.tif 000022
（式中：
ｍは、０もしくは１であり；及び
Ｒ１１ａは、−ＮＲ１０ＳＯ２Ｒ１０、−ＳＯＲ１０、−ＳＯ２Ｒ１０、もしくは−ＳＯ２Ｎ（Ｒ１０）２である）
の化合物、またはその薬学的に許容される塩である。
【０１４２】
いくつかの実施形態では、化合物は、式（ＩＶＢ）： 
2016532713.tif 000023
（式中、ｍは０もしくは１である）
の化合物、またはその薬学的に許容される塩である。
【０１４３】
いくつかの実施形態では、式ＩＶの化合物であって、式中：
Ｒ１は、Ｃ２−Ｃ４アルケニルまたはＣ１−Ｃ３アルキルであり、ここで、このＣ１−Ｃ３アルキルは、１つのヒドロキシによって場合により置換され；
−Ｌ２−Ｒ２は、−ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ９であり；
Ｒ９は、Ｃ１−Ｃ６アルキルであり；
Ｒ４は、少なくとも１つのＲ１１で置換されたフェニルであり；
各Ｒ１１は、独立してＣ１−Ｃ６アルキル、−ＮＲ１０ＳＯ２Ｒ１０、−ＳＯＲ１０、−ＳＯ２Ｒ１０、または−ＳＯ２Ｎ（Ｒ１０）２であり；ここで、このＣ１−Ｃ６アルキルは、１つのヒドロキシによって場合により置換され；
ただし、少なくとも１つのＲ１１が、−ＮＲ１０ＳＯ２Ｒ１０、−ＳＯＲ１０、−ＳＯ２Ｒ１０、または−ＳＯ２Ｎ（Ｒ１０）２であり；
各Ｒ１０は、独立してＣ１−Ｃ６アルキルであり；及び
Ｒ３は、水素である、
化合物である。
【０１４４】
いくつかの実施形態では、式ＩＶの化合物であって、式中：
Ｒ１は、Ｃ２−Ｃ４アルケニルまたはＣ１−Ｃ３アルキルであり、ここで、このＣ１−Ｃ３アルキルは、１つのヒドロキシによって場合により置換され；
−Ｌ２−Ｒ２は、−ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ９であり；
Ｒ９は、Ｃ１−Ｃ６アルキルであり；
Ｒ４は、少なくとも１つのＲ１１で置換されたフェニルであり；
各Ｒ１１は、独立してＣ１−Ｃ６アルキル、−ＮＲ１０ＳＯ２Ｒ１０、−ＳＯＲ１０、−ＳＯ２Ｒ１０、または−ＳＯ２Ｎ（Ｒ１０）２であり；ここで、このＣ１−Ｃ６アルキルは、１つのヒドロキシによって場合により置換され；
ただし、少なくとも１つのＲ１１が、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ１０）２であり；
各Ｒ１０は、独立してＣ１−Ｃ６アルキルであり；及び
Ｒ３は、水素である、
化合物である。
【０１４５】
いくつかの実施形態では、化合物は、
2016532713.tif 000024
から選択され；またはその薬学的に許容される塩である。
【０１４６】
上述した基の任意の組み合わせが、様々な変種のために本明細書で意図される。本明細書全体において、基及びそれらの置換基を当業者が選定し、安定した部分及び化合物を提供することができる。
【０１４７】
いくつかの実施形態では、
2016532713.tif 000025
2016532713.tif 000026
2016532713.tif 000027
から選択される化合物；またはその薬学的に許容される塩、薬学的に許容される溶媒和物、もしくは薬学的に許容されるプロドラッグである。
【０１４８】
追加のＬＸＲ調節因子
ＬＸＲソフトドラッグを製造するために、カルボン酸エステル官能基を組み込むよう構造的に修飾されたＬＸＲ調節因子もまた、本明細書で開示される。本明細書に記載されるカルボン酸エステルＬＸＲ調節因子は、ＬＸＲ活性を保持する。しかしながら、活性エステルを結合するＬＸＲ結合ポケットは、カルボン酸などの極性／荷電種を好まないので、エステル誘導体の対応するカルボン酸は、ＬＸＲ活性を欠いている。従って、本明細書に記載されるカルボン酸エステルは、局所的に投与されるＬＸＲ調節因子の最適な送達を提供する。カルボン酸エステルは、皮膚細胞においてＬＸＲの発現及び／またはタンパク質レベルを誘導する強力なＬＸＲ調節因子である。しかしながら、加水分解時に、対応するカルボン酸はＬＸＲ活性を欠いてしまう。従って、カルボン酸エステルは、体循環に入る際に直ちに加水分解されるので、それらはほとんどまたは全く全身曝露しないだろう（スキームＡ）。
2016532713.tif 000028
【０１４９】
スキームＢは、局所的に投与されるＬＸＲ調節因子の同定についての基本手順を図示する。全身的に投与されるＬＸＲ調節因子化合物の同定後、ＬＸＲ活性を維持しながらカルボン酸エステル官能基を分子に結合する、ＬＸＲ調節因子分子内の領域を同定する。次いで、対応するカルボン酸を合成し、様々なＬＸＲアッセイで試験して、カルボン酸のＬＸＲ活性損失を確定する。
2016532713.tif 000029
【０１５０】
スキームＢにて概略を述べた手順を、以下の実施例によって図示するが、これらに限定されない：
ＷＯ２００５／１１３４９９に記載されているＬＸＲ調節因子は、化合物、すなわちカルボン酸エステル官能基に結合するよう構造的に修飾される。カルボン酸エステルはＬＸＲに活性であるが、対応するカルボン酸はＬＸＲに不活性である（スキームＣ）。ＷＯ２００５／１１３４９９に開示されている化合物、及びそれらの合成方法は、参照によって本明細書に組み込まれる。
2016532713.tif 000030
【０１５１】
ＷＯ２００６／１０９６３３に記載されているＬＸＲ調節因子は、化合物、すなわちカルボン酸エステル官能基に結合するよう構造的に修飾される。カルボン酸エステルはＬＸＲに活性であるが、対応するカルボン酸はＬＸＲに不活性である（スキームＤ）。ＷＯ２００６／１０９６３３に開示されている化合物、及びそれらの合成方法は、参照によって本明細書に組み込まれる。
2016532713.tif 000031
【０１５２】
ＷＯ２００６／００３９２３に記載されているＬＸＲ調節因子は、化合物、すなわちカルボン酸エステル官能基に結合するよう構造的に修飾される。カルボン酸エステルはＬＸＲに活性であるが、対応するカルボン酸はＬＸＲに不活性である（スキームＥ）。ＷＯ２００６／００３９２３に開示されている化合物、及びそれらの合成方法は、参照によって本明細書に組み込まれる。
2016532713.tif 000032
【０１５３】
ＷＯ２００９／０８６１３８に記載されているＬＸＲ調節因子は、化合物、すなわちカルボン酸エステル官能基に結合するよう構造的に修飾される。カルボン酸エステルはＬＸＲに活性であるが、対応するカルボン酸はＬＸＲに不活性である（スキームＦ）。ＷＯ２００９／０８６１３８に開示されている化合物、及びそれらの合成方法は、参照によって本明細書に組み込まれる。
2016532713.tif 000033
【０１５４】
ＷＯ２００９／０８６１２３に記載されているＬＸＲ調節因子は、化合物、すなわちカルボン酸エステル官能基に結合するよう構造的に修飾される。カルボン酸エステルはＬＸＲに活性であるが、対応するカルボン酸はＬＸＲに不活性である（スキームＧ）。ＷＯ２００９／０８６１２３に開示されている化合物、及びそれらの合成方法は、参照によって本明細書に組み込まれる。
2016532713.tif 000034
【０１５５】
ＷＯ２００９／１５０１０９に記載されているＬＸＲ調節因子は、化合物、すなわちカルボン酸エステル官能基に結合するよう構造的に修飾される。カルボン酸エステルはＬＸＲに活性であるが、対応するカルボン酸はＬＸＲに不活性である（スキームＨ）。ＷＯ２００９／１５０１０９に開示されている化合物、及びそれらの合成方法は、参照によって本明細書に組み込まれる。
2016532713.tif 000035
【０１５６】
ＷＯ２００９／０２１８６８に記載されているＬＸＲ調節因子は、化合物、すなわちカルボン酸エステル官能基に結合するよう構造的に修飾される。カルボン酸エステルはＬＸＲに活性であるが、対応するカルボン酸はＬＸＲに不活性である（スキームＩ）。ＷＯ２００９／０２１８６８に開示されている化合物、及びそれらの合成方法は、参照によって本明細書に組み込まれる。
2016532713.tif 000036
【０１５７】
ＷＯ２００４／０５８７１７に記載されているＬＸＲ調節因子は、化合物、すなわちカルボン酸エステル官能基に結合するよう構造的に修飾される。カルボン酸エステルはＬＸＲに活性であるが、対応するカルボン酸はＬＸＲに不活性である（スキームＪ）。ＷＯ２００４／０５８７１７に開示されている化合物、及びそれらの合成方法は、参照によって本明細書に組み込まれる。
2016532713.tif 000037
【０１５８】
ＷＯ２０１０／１３８５９８に記載されているＬＸＲ調節因子は、化合物、すなわちカルボン酸エステル官能基に結合するよう構造的に修飾される。カルボン酸エステルはＬＸＲに活性であるが、対応するカルボン酸はＬＸＲに不活性である（スキームＫ）。ＷＯ２０１０／１３８５９８に開示されている化合物、及びそれらの合成方法は、参照によって本明細書に組み込まれる。
2016532713.tif 000038
【０１５９】
ＷＯ２０１０／０５９６２７に記載されているＬＸＲ調節因子は、化合物、すなわちカルボン酸エステル官能基に結合するよう構造的に修飾される。カルボン酸エステルはＬＸＲに活性であるが、対応するカルボン酸はＬＸＲに不活性である（スキームＬ）。ＷＯ２０１０／０５９６２７に開示されている化合物、及びそれらの合成方法は、参照によって本明細書に組み込まれる。
2016532713.tif 000039
【０１６０】
ＷＯ２０１０／０５４２２９に記載されているＬＸＲ調節因子は、化合物、すなわちカルボン酸エステル官能基に結合するよう構造的に修飾される。カルボン酸エステルはＬＸＲに活性であるが、対応するカルボン酸はＬＸＲに不活性である（スキームＭ）。ＷＯ２０１０／０５４２２９に開示されている化合物、及びそれらの合成方法は、参照によって本明細書に組み込まれる。
2016532713.tif 000040
【０１６１】
ＷＯ２００９／０２０６８３に記載されているＬＸＲ調節因子は、化合物、すなわちカルボン酸エステル官能基に結合するよう構造的に修飾される。カルボン酸エステルはＬＸＲに活性であるが、対応するカルボン酸はＬＸＲに不活性である（スキームＮ）。ＷＯ２００９／０２０６８３に開示されている化合物、及びそれらの合成方法は、参照によって本明細書に組み込まれる。
2016532713.tif 000041
【０１６２】
ＷＯ２００８／０４９０４７に記載されているＬＸＲ調節因子は、化合物、すなわちカルボン酸エステル官能基に結合するよう構造的に修飾される。カルボン酸エステルはＬＸＲに活性であるが、対応するカルボン酸はＬＸＲに不活性である（スキームＯ）。ＷＯ２００８／０４９０４７に開示されている化合物、及びそれらの合成方法は、参照によって本明細書に組み込まれる。
2016532713.tif 000042
【０１６３】
ＷＯ２００７／０９２０６５に記載されているＬＸＲ調節因子は、化合物、すなわちカルボン酸エステル官能基に結合するよう構造的に修飾される。カルボン酸エステルはＬＸＲに活性であるが、対応するカルボン酸はＬＸＲに不活性である（スキームＰ）。ＷＯ２００７／０９２０６５に開示されている化合物、及びそれらの合成方法は、参照によって本明細書に組み込まれる。
2016532713.tif 000043
【０１６４】
ＷＯ２００７／００２５５９に記載されているＬＸＲ調節因子は、化合物、すなわちカルボン酸エステル官能基に結合するよう構造的に修飾される。カルボン酸エステルはＬＸＲに活性であるが、対応するカルボン酸はＬＸＲに不活性である（スキームＱ）。ＷＯ２００７／００２５５９に開示されている化合物、及びそれらの合成方法は、参照によって本明細書に組み込まれる。
2016532713.tif 000044
【０１６５】
ＷＯ２００７／００２５６３に記載されているＬＸＲ調節因子は、化合物、すなわちカルボン酸エステル官能基に結合するよう構造的に修飾される。カルボン酸エステルはＬＸＲに活性であるが、対応するカルボン酸はＬＸＲに不活性である（スキームＲ）。ＷＯ２００７／００２５６３に開示されている化合物、及びそれらの合成方法は、参照によって本明細書に組み込まれる。
2016532713.tif 000045
【０１６６】
ＵＳ２００６／００３０６１２に記載されているＬＸＲ調節因子は、化合物、すなわちカルボン酸エステル官能基に結合するよう構造的に修飾される。カルボン酸エステルはＬＸＲに活性であるが、対応するカルボン酸はＬＸＲに不活性である（スキームＳ）。ＵＳ２００６／００３０６１２に開示されている化合物、及びそれらの合成方法は、参照によって本明細書に組み込まれる。
2016532713.tif 000046
【０１６７】
ＵＳ２００６／０２６１３１９に記載されているＬＸＲ調節因子は、化合物、すなわちカルボン酸エステル官能基に結合するよう構造的に修飾される。カルボン酸エステルはＬＸＲに活性であるが、対応するカルボン酸はＬＸＲに不活性である（スキームＴ）。ＵＳ２００６／０２６１３１９に開示されている化合物、及びそれらの合成方法は、参照によって本明細書に組み込まれる。
2016532713.tif 000047
【０１６８】
ＷＯ２００２０２４６３２に記載されているＬＸＲ調節因子は、化合物、すなわちカルボン酸エステル官能基に結合するよう構造的に修飾される。カルボン酸エステルはＬＸＲに活性であるが、対応するカルボン酸はＬＸＲに不活性である（スキームＵ）。ＷＯ２００２０２４６３２に開示されている化合物、及びそれらの合成方法は、参照によって本明細書に組み込まれる。
2016532713.tif 000048
【０１６９】
ＷＯ２００３０９９７６９に記載されているＬＸＲ調節因子は、化合物、すなわちカルボン酸エステル官能基に結合するよう構造的に修飾される。カルボン酸エステルはＬＸＲに活性であるが、対応するカルボン酸はＬＸＲに不活性である（スキームＶ）。ＷＯ２００３０９９７６９に開示されている化合物、及びそれらの合成方法は、参照によって本明細書に組み込まれる。
2016532713.tif 000049
【０１７０】
ＷＯ２００３０９９７７５に記載されているＬＸＲ調節因子は、化合物、すなわちカルボン酸エステル官能基に結合するよう構造的に修飾される。カルボン酸エステルはＬＸＲに活性であるが、対応するカルボン酸はＬＸＲに不活性である（スキームＷ）。ＷＯ２００３０９９７７５に開示されている化合物、及びそれらの合成方法は、参照によって本明細書に組み込まれる。
2016532713.tif 000050
【０１７１】
ＵＳ２００５００８０１１１に記載されているＬＸＲ調節因子は、化合物、すなわちカルボン酸エステル官能基に結合するよう構造的に修飾される。カルボン酸エステルはＬＸＲに活性であるが、対応するカルボン酸はＬＸＲに不活性である（スキームＸ）。ＵＳ２００５００８０１１１に開示されている化合物、及びそれらの合成方法は、参照によって本明細書に組み込まれる。
2016532713.tif 000051
【０１７２】
ＷＯ２００５０２３７８２に記載されているＬＸＲ調節因子は、化合物、すなわちカルボン酸エステル官能基に結合するよう構造的に修飾される。カルボン酸エステルはＬＸＲに活性であるが、対応するカルボン酸はＬＸＲに不活性である（スキームＹ）。ＷＯ２００５０２３７８２に開示されている化合物、及びそれらの合成方法は、参照によって本明細書に組み込まれる。
2016532713.tif 000052
【０１７３】
スキームＺは、局所的に投与されるＬＸＲ調節因子の同定について、別の手順を図示する。全身的に投与されるＬＸＲ調節因子化合物の同定後、ＬＸＲ活性を維持しながらカルボン酸エステル官能基を分子内に組み込む、ＬＸＲ調節因子分子内の領域を同定する。次いで、対応するカルボン酸エステルの加水分解生成物を合成し、様々なＬＸＲアッセイで試験して、これらの化合物のＬＸＲ活性損失を確定する。
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【０１７４】
スキームＺにて概略を述べた手順を、以下の実施例によって図示するが、これらに限定されない：
ＷＯ２００９０８６１３８に記載されているＬＸＲ調節因子は、分子内にカルボン酸エステル官能基を組み込むよう構造的に修飾される。カルボン酸エステルはＬＸＲに活性であるが、対応するカルボン酸はＬＸＲに不活性である（スキームＡＡ）。ＷＯ２００９０８６１３８に開示されている化合物、及びそれらの合成方法は、参照によって本明細書に組み込まれる。
2016532713.tif 000054
【０１７５】
本明細書に記載されるいくつかの実施形態では、上に開示されたカルボン酸エステルの任意の１つの医薬組成物であり、カルボン酸エステルは、局所投与のために製剤化される。
【０１７６】
いくつかの実施形態では、１種以上の治療薬（例えば、式Ｉ、ＩＡ、ＩＢ、ＩＩ、ＩＩＡ、ＩＩＢ、ＩＩＩ、ＩＩＩＡ、ＩＩＩＢ、ＩＶ、ＩＶＡ、及びＩＶＢの化合物）は、薬学的に許容される塩として医薬組成物中に存在する。いくつかの実施形態では、上記の化合物はいずれも、本明細書に記載されるいずれの方法または組成物にも好適である。
【０１７７】
ある種の実施形態では、本明細書に提示される化合物は１つ以上の立体中心を有し、各中心は独立してＲまたはＳ配置のいずれかで存在する。本明細書に提示される化合物は、すべてのジアステレオマー、エナンチオマー、及びエピマー形態、加えてそれらの適切な混合物をも含む。立体異性体は、所望であれば、立体選択的合成及び／またはキラルクロマトグラフィーカラムによる立体異性体の分離などの方法により得られる。いくつかの実施形態では、式Ｉ、ＩＡ、ＩＢ、ＩＩ、ＩＩＡ、ＩＩＢ、ＩＩＩ、ＩＩＩＡ、ＩＩＩＢ、ＩＶ、ＩＶＡ、及びＩＶＢの化合物は、単一のエナンチオマーとして使用される。いくつかの実施形態では、式Ｉ、ＩＡ、ＩＢ、ＩＩ、ＩＩＡ、ＩＩＢ、ＩＩＩ、ＩＩＩＡ、ＩＩＩＢ、ＩＶ、ＩＶＡ、及びＩＶＢの化合物は、ラセミ混合物として使用される。
【０１７８】
本明細書に記載される方法及び製剤としては、本明細書に提示される構造を有する化合物のＮ−酸化物（適切な場合）、結晶形（多形としても知られる）、または薬学的に許容される塩、加えて同種の活性を有するこれらの化合物の活性代謝産物の使用が挙げられる。場合によっては、化合物は互変異性体として存在してよい。すべての互変異性体が、本明細書に提示される化合物の範囲内に含まれる。特定の実施形態では、本明細書に記載される化合物、またはそれらの塩は、水、エタノールなどの薬学的に許容される溶媒による溶媒和形態で存在する。その他の実施形態では、本明細書に記載される化合物、またはそれらの塩は、非溶媒和形態で存在する。
【０１７９】
いくつかの実施形態では、本明細書に記載される式Ｉ、ＩＡ、ＩＢ、ＩＩ、ＩＩＡ、ＩＩＢ、ＩＩＩ、ＩＩＩＡ、ＩＩＩＢ、ＩＶ、ＩＶＡ、及びＩＶＢの化合物、またはそれらの塩は、それらの溶媒付加形態または結晶形、特に溶媒和物または多形を含む。溶媒和物は、溶媒の化学量論的または非化学量論的な量のいずれかを含有し、水、エタノールなどの薬学的に許容される溶媒による結晶化プロセス中で形成される場合がある。溶媒が水の場合、水和物が形成され、または溶媒がアルコールの場合、アルコラートが形成される。
【０１８０】
いくつかの実施形態では、本明細書に開示される式Ｉ、ＩＡ、ＩＢ、ＩＩ、ＩＩＡ、ＩＩＢ、ＩＩＩ、ＩＩＩＡ、ＩＩＩＢ、ＩＶ、ＩＶＡ、及びＩＶＢの化合物上の部位は、様々な代謝反応の影響を受けやすい。従って、代謝反応の位置に適切な置換基を組み込むと、代謝経路を減少させる、最小限に抑える、または排除するだろう。特定の実施形態では、芳香環の代謝反応に対する感受性を減少または排除する適切な置換基は、一例にすぎないが、ハロゲン、重水素またはアルキル基である。
【０１８１】
いくつかの実施形態では、本明細書に開示される式Ｉ、ＩＡ、ＩＢ、ＩＩ、ＩＩＡ、ＩＩＢ、ＩＩＩ、ＩＩＩＡ、ＩＩＩＢ、ＩＶ、ＩＶＡ、及びＩＶＢの化合物は同位体標識され、それらは本明細書に提示される様々な式及び構造で列挙されるものと同一であるが、通常自然に見られる原子質量または質量数とは異なる原子質量または質量数を有する原子によって１つ以上の原子が置き換えられているという事実を除く。いくつかの実施形態では、１つ以上の水素原子が、重水素によって置き換えられる。いくつかの実施形態では、本明細書に記載される化合物上の代謝部位が、重水素化される。いくつかの実施形態では、重水素による置換は、例えば、インビボ半減期の増加または必要用量の低減などの、より優れた代謝安定性から得られる治療上のある特定の利点をもたらす。
【０１８２】
いくつかの実施形態では、式Ｉ、ＩＡ、ＩＢ、ＩＩ、ＩＩＡ、ＩＩＢ、ＩＩＩ、ＩＩＩＡ、ＩＩＩＢ、ＩＶ、ＩＶＡ、及びＩＶＢの化合物などの、本明細書に記載される化合物は、非晶質形態、粉砕形態及びナノ粒子形態を含むが、これらに限定されない様々な形態である。加えて、本明細書に記載される化合物は、多形としても知られる結晶形を含む。多形は、化合物の元素組成が同一で結晶充填配置が異なるものを含む。多形は通常、異なるＸ線回折パターン、融点、密度、硬度、結晶形状、光学特性、安定性、及び溶解度を有する。再結晶溶媒、結晶化率、及び保存温度などの様々な要因によって、単結晶形が優占的となる場合がある。
【０１８３】
薬学的に許容される塩、多形及び／または溶媒和物のスクリーニング及び特徴付けは、熱分析、Ｘ線回折、分光法、蒸気収着、及び顕微鏡法を含むが、これらに限定されない様々な技術を使用して実施されてよい。熱分析方法は、多形転移を含むが、これらに限定されない熱化学分解または熱物理プロセスを扱い、このような方法を使用して、多形形態間の関係を分析し、重量損失を決定し、ガラス転移温度を求め、または賦形剤適合性の研究に使用される。このような方法としては、示差走査熱量測定（ＤＳＣ）、変調示差走査熱量測定（ＭＤＣＳ）、熱重量分析（ＴＧＡ）、及び熱重量赤外分析（ＴＧ／ＩＲ）が挙げられるが、これらに限定されない。Ｘ線回折方法としては、単結晶及び粉末回折計並びにシンクロトロン放射源が挙げられるが、これらに限定されない。使用される様々な分光技術としては、ラマン、ＦＴＩＲ、ＵＶ−ＶＩＳ、並びにＮＭＲ（液体及び固体）が挙げられるが、これらに限定されない。様々な顕微鏡技術としては、偏光顕微鏡法、エネルギー分散型Ｘ線分析（ＥＤＸ）を備えた走査型電子顕微鏡（ＳＥＭ）、ＥＤＸを備えた環境制御型走査電子顕微鏡（ガスまたは水蒸気雰囲気において）、ＩＲ顕微鏡、及びラマン顕微鏡が挙げられるが、これらに限定されない。
【０１８４】
本明細書全体において、基及びそれらの置換基を選定し、安定した部分及び化合物を提供することができる。
【０１８５】
化合物の合成
いくつかの実施形態では、本明細書に記載される化合物の合成は、化学文献に記載される手段を使用して、本明細書に記載される方法を使用して、またはそれらの組み合わせによって実施される。加えて、本明細書に提示される溶媒、温度及びその他の反応条件は、変更される場合がある。
【０１８６】
その他の実施形態では、本明細書に記載される化合物の合成に使用する出発材料及び試薬は、合成される、または限定されないが、Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ社、ＦｉｓｃｈｅｒＳｃｉｅｎｔｉｆｉｃ社（Ｆｉｓｃｈｅｒ  Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ社）、及びＡｃｒｏｓＯｒｇａｎｉｃｓ社などの市販元から入手する。
【０１８７】
更なる実施形態では、本明細書に記載される化合物、及び異なる置換基を有するその他の関連化合物は、本明細書に記載される技術及び材料、加えて例えば、Ｆｉｅｓｅｒ  ａｎｄ  Ｆｉｅｓｅｒ’ｓ  Ｒｅａｇｅｎｔｓ  ｆｏｒ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，Ｖｏｌｕｍｅｓ  １−１７（Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ａｎｄ  Ｓｏｎｓ，１９９１）；Ｒｏｄｄ’ｓ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ｏｆ  Ｃａｒｂｏｎ  Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ，Ｖｏｌｕｍｅｓ  １−５及びＳｕｐｐｌｅｍｅｎｔａｌｓ（Ｅｌｓｅｖｉｅｒ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ，１９８９）；Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｒｅａｃｔｉｏｎｓ，Ｖｏｌｕｍｅｓ  １−４０（Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ａｎｄ  Ｓｏｎｓ，１９９１）、Ｌａｒｏｃｋ’ｓ  Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ（ＶＣＨ  Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ  Ｉｎｃ．，  １９８９）、Ｍａｒｃｈ，Ａｄｖａｎｃｅｄ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ４ｔｈ  Ｅｄ．，（Ｗｉｌｅｙ  １９９２）；Ｃａｒｅｙ  ａｎｄ  Ｓｕｎｄｂｅｒｇ，Ａｄｖａｎｃｅｄ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ４ｔｈ  Ｅｄ．，Ｖｏｌｓ．Ａ及びＢ（Ｐｌｅｎｕｍ  ２０００，２００１）、並びにＧｒｅｅｎ  ａｎｄ  Ｗｕｔｓ，Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ  ３ｒｄ  Ｅｄ．，（Ｗｉｌｅｙ  １９９９）（これらのすべては、このような開示のために参照によって組み込まれる）に記載されているものなどの、当該技術分野で認められている技術及び材料を使用して合成する。本明細書で開示されるような化合物調製の一般的な方法は、反応物に由来してよく、反応物は、適切な試薬及び条件の使用により修飾され、本明細書で提供されるような式中に見られる様々な部分を導入してよい。
【０１８８】
本明細書に記載される化合物調製の一般的な合成スキームを、スキーム１に図示する。
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【０１８９】
求電子剤と求核剤との反応による共有結合の形成
本明細書に記載される化合物は、様々な求電子剤及び／または求核剤を使用して修飾され、新しい官能基または置換基を形成することができる。「共有結合及びそれらの前駆体の例」という表題の表ＩＡに、共有結合及び共有結合を生じる前駆体官能基の非限定的例を選択し、一覧表にする。表ＩＡは、共有結合を提供する入手可能な求電子剤及び求核剤の組み合わせの種類に対する指針として、使用してよい。前駆体官能基は、求電子性基及び求核性基として示される。
表ＩＡ：共有結合及びそれらの前駆体の例
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【０１９０】
保護基の使用
記載される反応において、反応性官能基、例えば、ヒドロキシ基、アミノ基、イミノ基、チオ基またはカルボキシ基は、最終生成物中で所望される場合、反応中に不必要なそれらの関与を避けるために、それらの基を保護することが必要な場合がある。保護基を使用して、反応性部分の一部または全部をブロックし、保護基を除去するまで、このような基が化学反応に関与することを防止する。各保護基は、異なる手段によって除去可能であることが好ましい。全体的に全く異なる反応条件下で切断される保護基は、差別的除去の要件を満たす。
【０１９１】
保護基は、酸、塩基、還元条件（例えば、水素化分解など）、及び／または酸化条件によって除去することができる。トリチル、ジメトキシトリチル、アセタール及びｔ−ブチルジメチルシリルなどの基は、酸に不安定であり、これらの基を使用して、水素化分解によって除去可能であるＣｂｚ基、及び塩基に不安定であるＦｍｏｃ基によって保護されるアミノ基の存在下でカルボキシ及びヒドロキシ反応性部分を保護してよい。カルボン酸及びヒドロキシ反応性部分は、ｔ−ブチルカルバメートなどの酸不安定基でブロックされる、または酸及び塩基の両方に安定であるが加水分解で除去可能なカルバメートでブロックされるアミンの存在下で、限定されないが、メチル、エチル、及びアセチルなどの塩基不安定基でブロックしてよい。
【０１９２】
カルボン酸及びヒドロキシ反応性部分はまた、ベンジル基などの加水分解で除去可能な保護基でブロックしてもよいが、酸と水素結合できるアミン基は、Ｆｍｏｃなどの塩基不安定基でブロックしてよい。カルボン酸反応性部分は、本明細書で例証されるような単純なエステル化合物への変換によって保護してよく、その変換にはアルキルエステルへの変換を含み、またはそれらの部分は、２，４−ジメトキシベンジルなどの酸化的に除去可能な保護基でブロックしてよく、一方で共存するアミノ基は、フッ化物に不安定なシリルカルバメートでブロックしてよい。
【０１９３】
アリルブロック基は、酸保護基及び塩基保護基がその時に存在する場合に有益であり、なぜなら前者は安定であって、その後に金属触媒またはπ酸触媒によって除去できるからである。例えば、アリルブロックカルボン酸は、酸に不安定なｔ−ブチルカルバメートまたは塩基に不安定な酢酸アミン保護基の存在下で、Ｐｄ０−触媒反応によって脱保護することができる。更に別の形態の保護基は、化合物または中間体が結合してよい樹脂である。残基が樹脂に結合している限り、その官能基はブロックされて反応することができない。一旦樹脂から遊離すれば、官能基は反応可能となる。
【０１９４】
典型的なブロック基／保護基は、
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から選択されてよい。
【０１９５】
その他の保護基、加えて保護基の作製及びそれらの除去に適用できる技術の詳細説明は、Ｇｒｅｅｎｅ  ａｎｄ  Ｗｕｔｓ，Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，３ｒｄ  Ｅｄ．，Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，ＮＹ，１９９９、及びＫｏｃｉｅｎｓｋｉ，Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ，Ｔｈｉｅｍｅ  Ｖｅｒｌａｇ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，ＮＹ，１９９４に記載され、これらは、このような開示のために参照によって本明細書に組み込まれる。
【０１９６】
所定の用語
他に規定されない限り、本明細書で使用されるすべての専門用語及び科学用語は、特許請求の対象となる主題の属する分野で一般に理解されるものと同一の意味を有する。本明細書の用語に対して複数の定義がある場合は、本節における定義が優先する。本明細書で言及されるすべての特許、特許出願、刊行物並びに公開されたヌクレオチド及びアミノ酸配列（例えば、ＧｅｎＢａｎｋまたはその他のデータベースで入手可能な配列）は、参照によって組み込まれる。ＵＲＬまたはその他のこのような識別子もしくはアドレスについて言及がなされている場合、このような識別子は変更されることがあり、インターネット上の特定の情報には移り変わりがあり得るが、同等の情報がインターネットの検索によって見出され得ると理解される。それらへの言及によって、このような情報の利用可能性及び公的な普及を証明する。
【０１９７】
前述の概要及び以下の詳細説明は、例示的かつ説明的にすぎず、特許請求の対象となるいずれの主題も制限しないと理解されるべきである。本出願において、単数形の使用には、別段の具体的な記載がない限り、複数形を含む。本明細書及び添付の特許請求の範囲において使用される時、単数形「ａ」、「ａｎ」及び「ｔｈｅ」は、その内容に別段の明確な指示がない限り、複数の指示対象を含むことに留意しなければならない。本出願において、「または（ｏｒ）」の使用は、別段の記載がない限り、「及び／または（ａｎｄ／ｏｒ）」を意味する。更に、「含む（ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ）」という用語に加えて、「ｉｎｃｌｕｄｅ」、「ｉｎｃｌｕｄｅｓ」、及び「ｉｎｃｌｕｄｅｄ」などの、その他の形態の使用を制限していない。
【０１９８】
本明細書で使用される節の見出しは、系統立てる目的のためだけのものであり、記載される主題を限定すると解釈されるべきではない。
【０１９９】
標準的な化学用語の定義は、限定されないが、Ｃａｒｅｙ  ａｎｄ  Ｓｕｎｄｂｅｒｇ「Ａｄｖａｎｃｅｄ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ４ｔｈ  Ｅｄ．」Ｖｏｌｓ．Ａ（２０００）及びＢ（２００１），Ｐｌｅｎｕｍ  Ｐｒｅｓｓ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋを含む、参考文献に見出されてよい。別段の指示がない限り、質量分析、ＮＭＲ、ＨＰＬＣ、タンパク質化学、生化学、組換えＤＮＡ技術及び薬理学の従来の方法。
【０２００】
特定の定義が提供されていない限り、本明細書に記載される分析化学、合成有機化学、並びに医化学及び薬化学に関連して用いられる専門用語、並びにそれらの実験手順及び技術は、当該技術分野において認められているものである。標準的な技術は、化学合成、化学分析、医薬製剤、処方、及び送達、並びに患者の治療のために使用することができる。標準的な技術は、組換えＤＮＡ、オリゴヌクレオチド合成、並びに組織培養及び形質転換（例えば、エレクトロポレーション、リポフェクション）のために使用することができる。反応及び精製技術は、例えば、製造者仕様のキットを使用して、または当該技術分野で一般に実施されるように、または本明細書に記載されるように、実施することができる。前述の技術及び手順は一般に、従来の方法を用いて、並びに本明細書の全体にわたり引用及び議論される様々な一般的及びより具体的な参考文献に記載されるように、実施することができる。
【０２０１】
本明細書に記載される方法及び組成物は、本明細書に記載される特定の方法論、プロトコール、細胞株、構築物、及び試薬に限定されず、従って変更されてよいことを理解すべきである。本明細書で使用される用語は、特定の実施形態を記載する目的のためだけにすぎず、本明細書に記載される方法、化合物、組成物の範囲を限定することを意図するものではないこともまた理解すべきである。
【０２０２】
本明細書で使用する場合、Ｃ１〜Ｃｘは、Ｃ１〜Ｃ２、Ｃ１〜Ｃ３．．．Ｃ１〜Ｃｘを含む。Ｃ１〜Ｃｘは、それが指し示す部分を構成する炭素原子の数を指す（任意の置換基を除く）。
【０２０３】
「アルキル」基は、脂肪族炭化水素基を指す。アルキル基は、不飽和のユニットを含んでも、含まなくともよい。アルキル部分は「飽和アルキル」基であってよく、これは、アルキル部分が、不飽和のユニット（すなわち、炭素−炭素二重結合または炭素−炭素三重結合）を一切含有しないことを意味する。アルキル基はまた、「不飽和アルキル」部分であってよく、これは、アルキル基が少なくとも１つの不飽和ユニットを含有することを意味する。アルキル部分が飽和または不飽和であろうと、分岐鎖、直鎖、または環式であってよい。いくつかの実施形態では、「アルキル」は、分岐鎖または直鎖アルキルである。
【０２０４】
「アルキル」基は、１〜６個の炭素原子を有してよい（それが本明細書に現れる場合は常に、「１〜６」などの数値の範囲は、所与の範囲における各整数を指し；例えば、「１〜６個の炭素原子」とは、アルキル基が、１個の炭素原子、２個の炭素原子、３個の炭素原子など最大６個の炭素原子を含むものから成ってよいことを意味するが、本定義はまた、数値の範囲が指定されていない「アルキル」という用語の出現をも含む）。本明細書に記載される化合物のアルキル基は、「Ｃ１−Ｃ６アルキル」として、または類似の名称で指定されてよい。一例にすぎないが、「Ｃ１−Ｃ６アルキル」は、アルキル鎖中に１〜６個の炭素原子がある、すなわち、アルキル鎖は、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ヘキシル、プロペン−３−イル（アリル）、シクロプロピルメチル、シクロブチルメチル、シクロペンチルメチル、シクロヘキシルメチルから成る群から選択されることを示す。アルキル基は、置換または非置換であり得る。構造に応じて、アルキル基は、モノラジカルまたはジラジカル（すなわち、アルキレン基）であり得る。
【０２０５】
「アルコキシ」は、「−Ｏ−アルキル」基を指し、アルキルは本明細書で定義される通りである。
【０２０６】
「アルケニル」という用語は、１種のアルキル基を指し、そのアルキル基の２つの原子が、芳香族基の一部ではない二重結合を形成する。アルケニル基の非限定的例としては、−ＣＨ＝ＣＨ２、−Ｃ（ＣＨ３）＝ＣＨ２、−ＣＨ＝ＣＨＣＨ３、−ＣＨ＝Ｃ（ＣＨ３）２及び−Ｃ（ＣＨ３）＝ＣＨＣＨ３が挙げられる。アルケニル部分は、分岐鎖、直鎖、または環式（その場合、「シクロアルケニル」基としても知られるだろう）であってよい。アルケニル基は、２〜６個の炭素を有してよい。アルケニル基は、置換または非置換であり得る。構造に応じて、アルケニル基は、モノラジカルまたはジラジカル（すなわち、アルケニレン基）であり得る。いくつかの実施形態では、「アルケニル」は、分岐鎖または直鎖アルケニルである。
【０２０７】
「アルキニル」という用語は、１種のアルキル基を指し、そのアルキル基の２つの原子が三重結合を形成する。アルキニル基の非限定的例としては、−Ｃ≡ＣＨ、−Ｃ≡ＣＣＨ３、−Ｃ≡ＣＣＨ２ＣＨ３及び−Ｃ≡ＣＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３が挙げられる。アルキニル部分の「Ｒ」部分は、分岐鎖、直鎖、または環式であってよい。アルキニル基は、２〜６個の炭素を有することができる。アルキニル基は、置換または非置換であり得る。構造に応じて、アルキニル基は、モノラジカルまたはジラジカル（すなわち、アルキニレン基）であり得る。
【０２０８】
「アミノ」は、−ＮＨ２基を指す。
【０２０９】
「アルキルアミン」または「アルキルアミノ」という用語は、−Ｎ（アルキル）ｘＨｙ基を指し、アルキルは本明細書で定義される通りであり、ｘ及びｙは、基ｘ＝１、ｙ＝１及びｘ＝２、ｙ＝０から選択される。ｘ＝２の場合、アルキル基は、それらが結合している窒素と共に、場合により環式環系を形成することができる。「ジアルキルアミノ」は、−Ｎ（アルキル）２基を指し、アルキルは本明細書で定義される通りである。
【０２１０】
「芳香族」という用語は、ｎが整数である４ｎ＋２π電子を含有する非局在化π−電子系を有する平面環を指す。芳香環は、５個、６個、７個、８個、９個、または９個超の原子から形成することができる。芳香族化合物は、場合により置換され得る。「芳香族」という用語は、アリール基（例えば、フェニル、ナフタレニル）及びヘテロアリール基（例えば、ピリジニル、キノリニル）の両方を含む。
【０２１１】
本明細書で使用する場合、「アリール」という用語は、芳香環を指し、その環を形成する原子の各々が炭素原子である。アリール環は、５個、６個、７個、８個、９個、または９個超の炭素原子から形成することができる。アリール基は、場合により置換され得る。アリール基の例としては、フェニル、及びナフタレニルが挙げられるが、これらに限定されない。構造に応じて、アリール基は、モノラジカルまたはジラジカル（すなわち、アリーレン基）であり得る。
【０２１２】
「カルボキシ」は、−ＣＯ２Ｈを指す。いくつかの実施形態では、カルボキシ部分は、「カルボン酸生物学的等価体」と置き換えられてよく、これは、カルボン酸部分と類似の物理的及び／または化学的特性を示す官能基または部分を指す。カルボン酸生物学的等価体は、カルボン酸基の特性と類似の生物学的特性を有する。カルボン酸部分を有する化合物は、カルボン酸部分をカルボン酸生物学的等価体と交換することができ、カルボン酸含有化合物と比較した場合に、類似の物理的及び／または生物学的特性を有することができる。例えば、一実施形態では、カルボン酸生物学的等価体は、カルボン酸基とおおむね同程度の生理学的ｐＨにてイオン化するだろう。カルボン酸生物学的等価体の例としては、
2016532713.tif 000059
2016532713.tif 000060
などが挙げられるが、これらに限定されない。
【０２１３】
「シクロアルキル」という用語は、単環式または多環式非芳香族ラジカルを指し、その環を形成する原子（すなわち、骨格原子）の各々が炭素原子である。シクロアルキルは、飽和、または部分的に不飽和であってよい。シクロアルキルは、芳香環と融合してよい（その場合、シクロアルキルは、非芳香族環炭素原子を介して結合する）。シクロアルキル基は、３〜１０個の環原子を有する基を含む。シクロアルキル基の実例としては、以下の部分が挙げられるが、これらに限定されない：
2016532713.tif 000061
【０２１４】
「ヘテロアリール」または、あるいは、「ヘテロ芳香族」という用語は、窒素、酸素及び硫黄から選択される１個以上の環へテロ原子を含むアリール基を指す。Ｎ−含有「ヘテロ芳香族」または「ヘテロアリール」部分は、環の骨格原子の少なくとも１個が窒素原子である芳香族基を指す。多環式ヘテロアリール基は、融合してよく、または融合していなくともよい。ヘテロアリール基の実例としては、以下の部分が挙げられる：
2016532713.tif 000062
【０２１５】
「ヘテロシクロアルキル」基または「ヘテロ脂環式」基は、シクロアルキル基を指し、少なくとも１個の骨格環原子が、窒素、酸素及び硫黄から選択されるヘテロ原子である。ラジカルは、アリールまたはヘテロアリールと融合してよい。ヘテロシクロアルキル基は、非芳香族ヘテロ環とも称され、その実例としては、
2016532713.tif 000063
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などが挙げられる。ヘテロ脂環式という用語はまた、炭水化物のすべての環形態を含み、単糖類、二糖類及びオリゴ糖を含むが、これらに限定されない。別段の注記がない限り、ヘテロシクロアルキルは、２〜１０個の炭素を環内に有する。ヘテロシクロアルキル中の炭素原子数を指す場合、ヘテロシクロアルキル中の炭素原子数は、ヘテロシクロアルキルを構成する原子（ヘテロ原子を含む）（すなわち、ヘテロシクロアルキル環の骨格原子）の合計数と同じではないことが理解される。
【０２１６】
「ハロ」または、あるいは、「ハロゲン」という用語は、フルオロ、クロロ、ブロモ及びヨードを意味する。
【０２１７】
「ハロアルキル」という用語は、１つ以上のハロゲンで置換されるアルキル基を指す。ハロゲンは同一であってよく、または異なっていてもよい。ハロアルキルの非限定的例としては、−ＣＨ２Ｃｌ、−ＣＦ３、−ＣＨＦ２、−ＣＨ２ＣＦ３、−ＣＦ２ＣＦ３、−ＣＦ（ＣＨ３）３などが挙げられる。
【０２１８】
「フルオロアルキル」及び「フルオロアルコキシ」という用語はそれぞれ、１個以上のフッ素原子で置換されるアルキル基及びアルコキシ基を含む。フルオロアルキルの非限定的例としては、−ＣＦ３、−ＣＨＦ２、−ＣＨ２Ｆ、−ＣＨ２ＣＦ３、−ＣＦ２ＣＦ３、−ＣＦ２ＣＦ２ＣＦ３、−ＣＦ（ＣＨ３）３などが挙げられる。フルオロアルコキシ基の非限定的例としては、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨＦ２、−ＯＣＨ２Ｆ、−ＯＣＨ２ＣＦ３、−ＯＣＦ２ＣＦ３、−ＯＣＦ２ＣＦ２ＣＦ３、−ＯＣＦ（ＣＨ３）２などが挙げられる。
【０２１９】
「ヘテロアルキル」という用語は、１個以上の骨格鎖原子が炭素以外の原子、例えば、酸素、窒素、硫黄、リン、ケイ素、またはこれらの組み合わせから選択される、アルキルラジカルを指す。１個以上のヘテロ原子が、ヘテロアルキル基内の任意の位置で置き換えられてよい。例としては、−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ３、−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ３、−ＣＨ２−ＮＨ−ＣＨ３、−ＣＨ２−ＣＨ２−ＮＨ−ＣＨ３、−ＣＨ２−Ｎ（ＣＨ３）−ＣＨ３、−ＣＨ２−ＣＨ２−ＮＨ−ＣＨ３、−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｎ（ＣＨ３）−ＣＨ３、−ＣＨ２−Ｓ−ＣＨ２−ＣＨ３、−ＣＨ２−ＣＨ２、−Ｓ（Ｏ）−ＣＨ３、−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｓ（Ｏ）２−ＣＨ３、−ＣＨ２−ＮＨ−ＯＣＨ３、−ＣＨ２−Ｏ−Ｓｉ（ＣＨ３）３、−ＣＨ２−ＣＨ＝Ｎ−ＯＣＨ３、及び−ＣＨ＝ＣＨ−Ｎ（ＣＨ３）−ＣＨ３が挙げられるが、これらに限定されない。加えて、最大２個のヘテロ原子が連続してもよく、例として、−ＣＨ２−ＮＨ−ＯＣＨ３及び−ＣＨ２−Ｏ−Ｓｉ（ＣＨ３）３などである。ヘテロ原子の数を除いて、「ヘテロアルキル」は、１〜６個の炭素原子を有してよい。
【０２２０】
「結合」または「単結合」という用語は、結合によって連結した原子が、より大きな下部構造の一部であると見なされる場合に、２つの原子間、または２つの部分間での化学結合を指す。
【０２２１】
「部分」という用語は、分子の特定のセグメントまたは官能基を指す。化学的部分は、多くの場合、分子中に埋め込まれる、または付加される化学物質であると認識される。
【０２２２】
本明細書で使用する場合、単独で数字の指定がなく現れる置換基「Ｒ」は、アルキル、ハロアルキル、ヘテロアルキル、アルケニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール（環炭素を介して結合したもの）、及びヘテロシクロアルキルのうちから選択される置換基を指す。
【０２２３】
「場合により置換された」または「置換された」という用語は、参照基（ｒｅｆｅｒｅｎｃｅｄ  ｇｒｏｕｐ）が、アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、−ＯＨ、アルコキシ、アリールオキシ、アルキルチオ、アリールチオ、アルキルスルホキシド、アリールスルホキシド、アルキルスルホン、アリールスルホン、−ＣＮ、アルキン、Ｃ１−Ｃ６アルキルアルキン、ハロ、アシル、アシルオキシ、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２−アルキル、ニトロ、ハロアルキル、フルオロアルキル、並びにモノ及びジ置換アミノ基（例えば、−ＮＨ２、−ＮＨＲ、−Ｎ（Ｒ）２）を含むアミノ、並びにそれらの保護誘導体から個別にかつ独立して選択される１つ以上の付加基で置換されてよいことを意味する。例として、任意の置換基は、ＬＳＲＳであってよく、ここで各ＬＳは、結合、−Ｏ−、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｓ−、−Ｓ（＝Ｏ）−、−Ｓ（＝Ｏ）２−、−ＮＨ−、−ＮＨＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−、Ｓ（＝Ｏ）２ＮＨ−、−ＮＨＳ（＝Ｏ）２、−ＯＣ（Ｏ）ＮＨ−、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｏ−、−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）−、または−（Ｃ２−Ｃ６のアルケニル）−から独立して選択され；各ＲＳは、Ｈ、（Ｃ１−Ｃ６のアルキル）、（Ｃ３−Ｃ８のシクロアルキル）、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、及びＣ１−Ｃ６ヘテロアルキルのうちから独立して選択される。上記置換基の保護誘導体を形成してよい保護基は、上記のＧｒｅｅｎｅ  ａｎｄ  Ｗｕｔｓなどの情報源に見出される。
【０２２４】
いくつかの実施形態では、「場合により置換された」とは、ハロ、シアノ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ２−Ｃ４アルケニル、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４ハロアルコキシ、アミノ、Ｃ１−Ｃ４アルキルアミノ、及びジ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）アミノから独立して選択される１、２、３、または４つの置換基によって置換されたことを意味する。
【０２２５】
本明細書に記載される方法及び製剤は、式Ｉ、ＩＡ、ＩＢ、ＩＩ、ＩＩＡ、ＩＩＢ、ＩＩＩ、ＩＩＩＡ、ＩＩＩＢ、ＩＶ、ＩＶＡ、及びＩＶＢの構造を有する化合物の結晶形（多形としても知られる）、または薬学的に許容される塩、加えて同種の活性を有するこれらの化合物の活性代謝産物の使用を含む。場合によっては、化合物は互変異性体として存在してよい。すべての互変異性体が、本明細書に提示される化合物の範囲内に含まれる。加えて、本明細書に記載される化合物は、水、エタノールなどの薬学的に許容される溶媒による溶媒和形態のみならず、非溶媒和形態でも存在することができる。本明細書に提示される化合物の溶媒和形態はまた、本明細書で開示されると考えられる。
【０２２６】
治療及び予防の方法
一実施形態では、本明細書において、細胞をＬＸＲ調節因子と接触させることによって、細胞内におけるＬＸＲ活性を刺激する方法が提供される。このようなＬＸＲ調節因子の例は、上述されている。ＬＸＲ活性を刺激するために使用することができるその他のＬＸＲ調節因子は、本明細書で詳細に記載されるように、このような化合物を選択するスクリーニングアッセイを使用して同定する。
【０２２７】
予防方法
一態様では、本明細書において、対象にＬＸＲ調節因子を投与することによって対象の皮膚老化を予防する方法が提供される。予防的ＬＸＲ調節因子の投与は、皮膚老化を予防するように、またはあるいは、その進行を遅らせるように、皮膚老化症状の発症前に行うことができる。
【０２２８】
治療方法
別の態様では、本明細書において、皮膚老化の治療のためにＬＸＲ活性を調節する方法が提供される。従って、例示的実施形態では、本明細書において、ＴＩＭＰ１、ＡＳＡＨ１、ＳＰＴＬＣ１、ＳＭＰＤ１、ＬＡＳＳ２、ＴＸＮＲＤ１、ＧＰＸ３、ＧＳＲ、ＣＡＴ、ＡｐｏＥ、ＡＢＣＡ１、ＡＢＣＡ２、ＡＢＣＡ１２、ＡＢＣＡ１３、ＡＢＣＧ１、αＳｙｎ、及び／もしくはデコリン発現を誘導する、並びに／またはＴＮＦα、ＭＭＰ１、ＭＭＰ３、及び／もしくはＩＬ−８発現を阻害するＬＸＲ調節因子と細胞を接触させることを伴う方法が提供される。これらの方法は、インビトロで（例えば、細胞をＬＸＲ調節因子と共に培養することにより）、またはあるいは、インビボで（例えば、ＬＸＲ調節因子を対象に投与することにより）実施する。従って、本方法は、ＴＩＭＰ１、ＡＳＡＨ１、ＳＰＴＬＣ１、ＳＭＰＤ１、ＬＡＳＳ２、ＴＸＮＲＤ１、ＧＰＸ３、ＧＳＲ、ＣＡＴ、ＡｐｏＥ、ＡＢＣＡ１、ＡＢＣＡ２、ＡＢＣＡ１２、ＡＢＣＡ１３、ＡＢＣＧ１、αＳｙｎ、及び／もしくはデコリン発現の誘導、並びに／またはＴＮＦα、ＭＭＰ１、ＭＭＰ３、及び／もしくはＩＬ−８発現の阻害から恩恵を受けるであろう、皮膚老化の影響を受ける対象を治療することに対する。
【０２２９】
ＬＸＲ調節因子は、ケラチノサイトにおける差次的遺伝子の発現を誘導する。ヒトケラチノサイトにおいて、ＬＸＲ調節因子は、ケラチノサイト早期分化マーカーのインボルクリン（ＩＶＬ）、加えて後期分化マーカーのロリクリン（ＬＯＲ）、フィラグリン（ＦＬＧ）、及びトランスグルタミナーゼ１（ＴＧＭ１）を誘導する。ＬＸＲ調節因子は、これらの遺伝子の発現を直接的または間接的に誘導してよい。
【０２３０】
ＬＸＲ調節因子は、皮膚の脂肪酸合成及び脂質輸送に関与する遺伝子の発現を増加させる。ＬＸＲリガンドは、脂肪酸合成に関与する遺伝子、すなわち、ＳＲＥＢＦ１、ＳＲＥＢＦ２、ＦＡＳＮ、及びＳＣＤ、並びにコレステロール及びリン脂質輸送に関与する遺伝子、すなわち、ＡＰＯＥ、ＡＰＯＤ、ＡＢＣＧ１、ＡＢＣＡ１、ＡＢＣＡ１２、ＡＢＣＡ２、及びＡＢＣＡ１３の発現を誘導した。ＬＸＲ調節因子は、皮膚のＬＡＳＳ４及びＳＭＰＤ２の発現を増加させる。
【０２３１】
ＬＸＲ調節因子の医薬組成物及び投与方法
ＬＸＲ調節因子は、局所投与に好適な生体適合性形態で対象に投与され、皮膚老化を治療または予防する。「局所投与に好適な生体適合性形態」によって、投与されるＬＸＲ調節因子の形態であり、どのような毒性作用よりも調節因子の治療効果の方が勝る形態を意味する。「対象」という用語は、免疫応答が誘発され得る生体、例えば、哺乳動物を含むことを意図する。本明細書に記載されるようなＬＸＲ調節因子の投与は、治療上有効な量のＬＸＲ調節因子を単独で含む、または薬学的に許容される担体と組み合わせて含む、いずれの薬理学的形態でもあり得る。
【０２３２】
本明細書に記載される治療用または医薬組成物は、例えば、経口、静脈内、皮下、筋肉内、もしくは経皮を含む、当該技術分野において既知である任意のその他の好適な経路によって、またはエクスビボ治療プロトコールにおける細胞への投与によって投与することができる。投与は、注射による急速なもの、または緩徐注入もしくは徐放製剤の投与による一定期間にわたるもののいずれかであり得る。皮膚老化を治療または予防するために、本明細書に記載される治療用または医薬組成物の投与は、例えば、局所投与により実施することができる。
【０２３３】
ＬＸＲ調節因子の局所投与は、エアロゾル、半固体医薬組成物、粉末、または溶液の形態で提示されてよい。「半固体組成物」という用語によって、軟膏、クリーム、膏薬、ゼリー、または皮膚への塗布に好適な実質的に同等の粘稠度を持つその他の医薬組成物を意味する。半固体組成物の例は、Ｌｅａ  ａｎｄ  Ｆｅｂｉｇｅｒ発行のＴｈｅ  Ｔｈｅｏｒｙ  ａｎｄ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ  ｏｆ  Ｉｎｄｕｓｔｒｉａｌ  Ｐｈａｒｍａｃｙ，Ｌａｃｈｍａｎ，Ｌｉｅｂｅｒｍａｎ  ａｎｄ  Ｋａｎｉｇ（１９７０）の第１７章及びＭａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏｍｐａｎｙ発行のＲｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，１５ｔｈ  Ｅｄｉｔｉｏｎ（１９７５）の第６７章に示される。
【０２３４】
皮膚すなわち肌パッチは、本明細書に記載される治療用または医薬組成物の経皮送達の別方法である。パッチは、ＤＭＳＯなどの吸収促進剤を提供し、化合物の吸収を増加することができる。パッチは、皮膚への薬物送達量を制御するものも含み得る。パッチは、リザーバシステムまたはモノリシックシステムそれぞれを含む、様々な投薬システムを提供してよい。リザーバ設計は、例えば、４つの層を有してよい：皮膚に直接接触する接着剤層、薬物分子の拡散を制御する制御膜、薬物分子のリザーバ、及び耐水性の支持体。このような設計により、特定の期間にわたって均一な薬物量を送達し、その送達量は、異なる種類の皮膚における飽和限界よりも少なくなければならない。モノリシック設計は、例えば、典型的には３層のみを有する：接着剤層、化合物を含有するポリマーマトリックス、及び耐水性の支持体。この設計によって、皮膚に飽和量の薬物をもたらす。それによって、送達は皮膚で制御される。薬物量が飽和レベルを下回るまでパッチ中にて減少すると、送達量は下がる。
【０２３５】
ＬＸＲ調節因子の治療上有効な量は、個体の皮膚老化状態、年齢、性別、及び体重、並びにＬＸＲ調節因子が個体において所望の応答を誘発する能力などの要因によって変動してよい。投与体制を調整して、最適な美容応答を提供してよい。例えば、いくつかに分割した用量を毎日投与してよく、または用量は、皮膚老化の緊急性によって示されるのに比例して低減させてよい。
【０２３６】
ＬＸＲ調節因子はまた、望ましい薬学的または薬力学的特性を提供する薬剤と連結または結合することができる。例えば、ＬＸＲ調節因子は、ポリエチレングリコールなどのポリマーに安定的に連結して、溶解度、安定性、半減期、及びその他の薬学的に有利な特性という望ましい特性を得ることができる（例えば、Ｄａｖｉｓ  ｅｔ  ａｌ．，Ｅｎｚｙｍｅ  Ｅｎｇ．４：１６９−７３（１９７８）；Ｂｕｒｎｈａｍ  Ｎ  Ｌ，Ａｍ．Ｊ．Ｈｏｓｐ．Ｐｈａｒｍ．５１：２１０−１８（１９９４）を参照）。
【０２３７】
ＬＸＲ調節因子は、細胞のサイトゾルへの送達を促進する組成物中にあり得る。例えば、ＬＸＲ調節因子は、調節因子を細胞のサイトゾルへと送達できるリポソームなどの担体部分と結合してよい。このような方法は、当該技術分野において周知である（例えば、Ａｍｓｅｌｅｍ  Ｓ  ｅｔ  ａｌ．，Ｃｈｅｍ．Ｐｈｙｓ．Ｌｉｐｉｄｓ  ６４：２１９−３７（１９９３）を参照）。
【０２３８】
ＬＸＲ調節因子は、医薬製剤の形態で用いることができる。このような製剤は、医薬分野において周知の方法で行われる。１つの好ましい製剤では、生理食塩水のビヒクルを利用するが、生理的濃度のその他の非毒性塩、５パーセントグルコース水溶液、滅菌水などの薬学的に許容されるその他の担体も使用してよいと考えられる。本明細書で使用する場合、「薬学的に許容される担体」としては、任意の及びすべての溶媒、分散媒、コーティング剤、抗菌剤及び抗真菌剤、等張剤及び吸収遅延剤などが挙げられる。このような媒体及び薬剤の医薬活性物質への使用は、当該技術分野において周知である。従来の媒体または薬剤が、ＬＸＲ調節因子と一切適合しないという場合を除いて、化粧品組成物におけるそれらの使用が考えられる。補助活性化合物もまた、組成物中に組み込むことができる。好適な緩衝剤が組成物中に存在することもまた望ましい。このような溶液は、所望であれば、凍結乾燥して滅菌アンプル内に保存し、滅菌水の添加により再構成してすぐに注射できるよう準備しておくことができる。一次溶媒は、水性またはあるいは、非水性であり得る。
【０２３９】
一実施形態では、本明細書で開示される抗皮膚老化組成物は、レチノイン酸受容体（ＲＡＲ）リガンドを更に含むことができる。有用なＲＡＲリガンドとしては、例えば、オールトランスレチノイン酸（トレチノイン）及び／または合成レチノイン酸受容体リガンドが挙げられる。トレチノインは、Ａｔｒａｇｅｎ（登録商標）、Ａｖｉｔａ（登録商標）、Ｒｅｎｏｖａ（登録商標）、Ｒｅｔｉｎ−Ａ（登録商標）、Ｖｅｓａｎｏｉｄ（登録商標）、及びＶｉｔｉｎｏｉｎ（登録商標）などの商標で販売されている。例示的な合成レチノイン酸受容体リガンドとしては、タザロテン（Ａｖａｇｅ（登録商標）；６−［２−（４，４−ジメチルチオクロマン−６−イル）エチニル］ピリジン−３−カルボン酸エチル）及びＤｉｆｆｅｒｉｎ（登録商標）（アダパレン；６−［３−（１−アダマンチル）−４−メトキシフェニル］−２−ナフトエ酸；ＣＤ２７１）が挙げられる。
【０２４０】
局所用組成物は、抗皮膚老化組成物を、局所用の乾燥製剤、液体製剤、クリーム製剤、及びエアロゾル製剤で一般に使用される従来の薬学的に許容される希釈剤及び担体と組み合わせることにより調製することができる。軟膏剤及びクリーム剤は、例えば、水性または油性基剤を用いて、好適な増粘剤及び／またはゲル化剤を追加して製剤化することができる。例示的な基剤は、水である。基剤の性質によって使用できる増粘剤としては、ステアリン酸アルミニウム、セトステアリルアルコール、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、水添ラノリンなどが挙げられる。ローション剤は水性基剤を用いて製剤化でき、一般に以下のうちの１つ以上も含むだろう：安定化剤、乳化剤、分散剤、懸濁化剤、増粘剤、着色剤、香料など。粉末剤は、例えば、タルク、ラクトース、デンプンなどの任意の好適な粉末基剤を使用して形成することができる。滴剤は、水性基剤または非水性基剤を用いて製剤化することができ、１つ以上の分散剤、懸濁化剤、可溶化剤なども含むことができる。
【０２４１】
一実施形態では、局所用組成物は、例えば、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）を担体として用いた標準的な軟膏ＤＡＢ８（５０％ＰＥＧ３００、５０％ＰＥＧ１５００）のような軟膏として；またはエマルジョン、特に、油中水型もしくは水中油型をベースにしたマイクロエマルジョンで、場合によりリポソームを添加したものとして；例えば、ポリアクリル酸またはポリアクリルアミドをベースにしたハイドロゲルの形態をとってよい。好適な浸透促進剤（同伴剤（ｅｎｔｒａｉｎｉｎｇ  ａｇｅｎｔ））としては、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）またはデシルメチルスルホキシド（デシル−ＭＳＯ）などのスルホキシド誘導体及びトランスクトール（ｔｒａｎｓｃｕｔｏｌ）（ジエチレングリコールモノエチルエーテル）またはシクロデキストリン；加えてピロリドン、例えば、２−ピロリドン、Ｎ−メチル−２−ピロリドン、２−ピロリドン−５−カルボン酸、または生分解性Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−２−ピロリドン及びそれらの脂肪酸エステル；ドデシル尿素、１，３−ジドデシル尿素、及び１，３−ジフェニル尿素などの尿素誘導体；テルペン、例えば、Ｄ−リモネン、メントン、ａ−テルピノール、カルボール、リモネンオキシド、または１，８−シネオールが挙げられる。
【０２４２】
軟膏剤、ペースト剤、クリーム剤及びゲル剤はまた、デンプン、トラガカント、セルロース誘導体、ポリエチレングリコール、シリコーン、ベントナイト、ケイ酸、及びタルク、またはこれらの混合物などの賦形剤を含有することができる。粉末剤及び噴霧剤はまた、ラクトース、タルク、ケイ酸、水酸化アルミニウム、ケイ酸カルシウム及びポリアミド粉末、またはこれらの物質の混合物などの賦形剤を含有することができる。ナノ結晶抗菌性金属の溶液は、エアロゾル医薬品を製造するために日常的に使用される既知の手段のいずれかによってエアロゾルまたは噴霧剤へと変換することができる。一般に、このような方法は、通常不活性キャリアガスを用いて溶液の容器を加圧すること、または加圧するための手段を提供すること、及び小さなオリフィスに加圧ガスを通すことを含む。噴霧剤は、クロロフルオロ炭化水素、並びにブタン及びプロパンなどの揮発性非置換炭化水素などの通例の噴射剤を更に含有することができる。
【０２４３】
担体は、製剤のｐＨ、浸透圧、粘度、透明度、色度、無菌性、安定性、溶解速度、または臭気を修正または維持するための、その他の薬学的に許容される賦形剤も含有することができる。抗皮膚老化組成物はまた、酸化防止剤、日焼け止め、天然レチノイド（例えば、レチノール）、及び皮膚治療組成物において一般に見られるその他の添加剤を更に含むことができる。
【０２４４】
用量投与は、投与製剤の薬物動態パラメータ及び使用される投与経路に応じて繰り返すことができる。
【０２４５】
投与を容易にするため及び用量を均一にするために、投与単位形態で組成物を製剤化することが特に有利である。本明細書で使用する場合、投与単位形態とは、治療する哺乳動物対象に対する単位用量として適した物理的に個分けされた単位であって；必要な医薬担体と関連して、所望の治療効果をもたらすように計算された活性化合物の所定量を含有する各単位を指す。投与単位形態の仕様は、（ａ）ＬＸＲ調節因子の特有の特性及び達成される特定の治療効果、並びに（ｂ）個体の感受性を治療するためにこのような活性化合物を配合することの、当該技術分野における固有の制限によって決定し、直接依存する。具体的な用量は、例えば、患者のおおよその体重もしくは体表面積、または占有する身体空間の体積によって、当業者には容易に計算することができる。用量は、選択された特定の投与経路に応じても計算されるだろう。治療に適切な用量を決定するのに必要な計算の更なる精度向上は、当業者によって日常的に行われる。このような計算は、標的細胞のアッセイ調製において本明細書で開示されるＬＸＲ調節因子活性を考慮すると、当業者は過度な実験をすることなく行うことができる。正確な用量は、標準的な用量反応試験を併用して決定される。実際に投与される組成物量は、治療される１つ以上の異常、投与される組成物の選定、個々の患者の年齢、体重、及び応答、患者の症状の重症度、並びに選定した投与経路を含む関連状況を考慮して、施術者によって決定されるだろうと理解されるであろう。
【０２４６】
このようなＬＸＲ調節因子の毒性及び治療効果は、例えば、ＬＤ５０（母集団の５０％に対して致死的な用量）及びＥＤ５０（母集団の５０％において治療上有効な用量）を決定するための、細胞培養または実験動物における標準的な医薬手順によって決定することができる。毒性作用と治療効果間での用量比は治療指数であり、この指数は、ＬＤ５０／ＥＤ５０の比として表すことができる。大きな治療指数を示すＬＸＲ調節因子が好ましい。毒性副作用を示すＬＸＲ調節因子を使用する場合もあるが、非感染細胞への損傷可能性を最小限に抑え、それによって副作用を低減するために、このような調節因子が患部組織の部位を標的とする送達系を設計するように注意すべきである。
【０２４７】
細胞培養アッセイ及び動物試験から得られるデータは、ヒトで使用するある範囲の用量を製剤化する際に使用することができる。このようなＬＸＲ調節因子の用量は、毒性がほとんどまたは全くないＥＤ５０を含む循環濃度の範囲内にあることが好ましい。用量は、用いられる剤形及び利用される投与経路に応じて、この範囲内で変動してよい。本明細書に記載される方法で使用する任意のＬＸＲ調節因子に対する、治療上有効な用量は、最初に細胞培養アッセイから推定することができる。用量は、細胞培養にて決定したＩＣ５０（すなわち、症状の最大半量阻害を達成するＬＸＲ調節因子の濃度）を含む循環血漿濃度範囲を達成するために、動物モデルにおいて製剤化してよい。このような情報を使用して、ヒトにおいて有用な用量をより正確に決定することができる。血漿中のレベルは、例えば、高速液体クロマトグラフィーによって測定してよい。
【０２４８】
ＴＩＭＰ１、ＡＳＡＨ１、ＳＰＴＬＣ１、ＳＭＰＤ１、ＬＡＳＳ２、ＴＸＮＲＤ１、ＧＰＸ３、ＧＳＲ、ＣＡＴ、ＡｐｏＥ、ＡＢＣＡ１、ＡＢＣＡ２、ＡＢＣＡ１２、ＡＢＣＡ１３、ＡＢＣＧ１、αＳｙｎ、及び／もしくはデコリン発現の誘導、並びに／またはＴＮＦα、ＭＭＰ１、ＭＭＰ３、及び／もしくはＩＬ−８発現の阻害に対するＬＸＲ調節因子の影響をモニタリングすることを、臨床試験に適用する。例えば、ＬＸＲ調節因子の有効性は、ＴＩＭＰ１、ＡＳＡＨ１、ＳＰＴＬＣ１、ＳＭＰＤ１、ＬＡＳＳ２、ＴＸＮＲＤ１、ＧＰＸ３、ＧＳＲ、ＣＡＴ、ＡｐｏＥ、ＡＢＣＡ１、ＡＢＣＡ２、ＡＢＣＡ１２、ＡＢＣＡ１３、ＡＢＣＧ１、αＳｙｎ、及び／もしくはデコリン発現の増加、並びに／またはＴＮＦα、ＭＭＰ１、ＭＭＰ３、及び／もしくはＩＬ−８発現の減少を示す対象の臨床試験においてモニターする。このような臨床試験において、ＴＩＭＰ１、ＡＳＡＨ１、ＳＰＴＬＣ１、ＳＭＰＤ１、ＬＡＳＳ２、ＴＸＮＲＤ１、ＧＰＸ３、ＧＳＲ、ＣＡＴ、ＡｐｏＥ、ＡＢＣＡ１、ＡＢＣＡ２、ＡＢＣＡ１２、ＡＢＣＡ１３、ＡＢＣＧ１、αＳｙｎ、デコリン、ＴＮＦα、ＭＭＰ１、ＭＭＰ３、及び／またはＩＬ−８の発現は、異なる皮膚老化表現型の「読み取り結果（ｒｅａｄ  ｏｕｔ）」すなわちマーカーとして使用される。
【０２４９】
従って、皮膚老化に対するＬＸＲ調節因子の効果を、例えば臨床試験で調査するために、細胞を単離し、ＲＮＡを調製して、ＴＩＭＰ１、ＡＳＡＨ１、ＳＰＴＬＣ１、ＳＭＰＤ１、ＬＡＳＳ２、ＴＸＮＲＤ１、ＧＰＸ３、ＧＳＲ、ＣＡＴ、ＡｐｏＥ、ＡＢＣＡ１、ＡＢＣＡ２、ＡＢＣＡ１２、ＡＢＣＡ１３、ＡＢＣＧ１、αＳｙｎ、デコリン、ＴＮＦα、ＭＭＰ１、ＭＭＰ３、及び／またはＩＬ−８の発現レベルを分析する。遺伝子発現のレベル（すなわち、遺伝子発現パターン）は、例えば、ノーザンブロット解析もしくはＲＴ−ＰＣＲによって、産生されたタンパク質量を測定することによって、またはＴＩＭＰ１、ＡＳＡＨ１、ＳＰＴＬＣ１、ＳＭＰＤ１、ＬＡＳＳ２、ＴＸＮＲＤ１、ＧＰＸ３、ＧＳＲ、ＣＡＴ、ＡｐｏＥ、ＡＢＣＡ１、ＡＢＣＡ２、ＡＢＣＡ１２、ＡＢＣＡ１３、ＡＢＣＧ１、αＳｙｎ、デコリン、ＴＮＦα、ＭＭＰ１、ＭＭＰ３、及び／もしくはＩＬ−８の活性レベルを測定することによって、つまり、すべて当業者に周知の方法によって定量化される。このようにして、遺伝子発現パターンはマーカーとして機能し、細胞のＬＸＲ調節因子に対する生理的応答を示す。従って、この応答状態は、ＬＸＲ調節因子を用いた個体の治療前、及び治療中の様々な時点で決定される。
【０２５０】
ＬＸＲ調節因子を用いた、対象の治療有効性をモニタリングする方法もまた提供され、この方法は以下のステップを含む：（ｉ）ＬＸＲ調節因子の投与前に、対象から投与前サンプルを得るステップ；（ｉｉ）ＴＩＭＰ１、ＡＳＡＨ１、ＳＰＴＬＣ１、ＳＭＰＤ１、ＬＡＳＳ２、ＴＸＮＲＤ１、ＧＰＸ３、ＧＳＲ、ＣＡＴ、ＡｐｏＥ、ＡＢＣＡ１、ＡＢＣＡ２、ＡＢＣＡ１２、ＡＢＣＡ１３、ＡＢＣＧ１、αＳｙｎ、デコリン、ＴＮＦα、ＭＭＰ１、ＭＭＰ３、及び／またはＩＬ−８の発現レベルを検出するステップ；（ｉｉｉ）対象から１つ以上の投与後サンプルを得るステップ；（ｉｖ）投与後サンプルにおける、ＴＩＭＰ１、ＡＳＡＨ１、ＳＰＴＬＣ１、ＳＭＰＤ１、ＬＡＳＳ２、ＴＸＮＲＤ１、ＧＰＸ３、ＧＳＲ、ＣＡＴ、ＡｐｏＥ、ＡＢＣＡ１、ＡＢＣＡ２、ＡＢＣＡ１２、ＡＢＣＡ１３、ＡＢＣＧ１、αＳｙｎ、デコリン、ＴＮＦα、ＭＭＰ１、ＭＭＰ３、及び／またはＩＬ−８の発現レベルを検出するステップ；（ｖ）投与前サンプルにおける、ＴＩＭＰ１、ＡＳＡＨ１、ＳＰＴＬＣ１、ＳＭＰＤ１、ＬＡＳＳ２、ＴＸＮＲＤ１、ＧＰＸ３、ＧＳＲ、ＣＡＴ、ＡｐｏＥ、ＡＢＣＡ１、ＡＢＣＡ２、ＡＢＣＡ１２、ＡＢＣＡ１３、ＡＢＣＧ１、αＳｙｎ、デコリン、ＴＮＦα、ＭＭＰ１、ＭＭＰ３、及び／またはＩＬ−８の発現レベルを、１つ以上の投与後サンプルにおけるＴＩＭＰ１、ＡＢＣＡ１２、デコリン、ＴＮＦα、ＭＭＰ１、ＭＭＰ３、及び／またはＩＬ−８の発現と比較するステップ；並びに（ｖｉ）以上に応じて、ＬＸＲ調節因子の対象への投与を変更するステップ。
【０２５１】
例えば、ＬＸＲ調節因子の投与増加は、ＴＩＭＰ１、ＡＳＡＨ１、ＳＰＴＬＣ１、ＳＭＰＤ１、ＬＡＳＳ２、ＴＸＮＲＤ１、ＧＰＸ３、ＧＳＲ、ＣＡＴ、ＡｐｏＥ、ＡＢＣＡ１、ＡＢＣＡ２、ＡＢＣＡ１２、ＡＢＣＡ１３、ＡＢＣＧ１、αＳｙｎ、及び／もしくはデコリンの発現を検出されたものよりもより高いレベルに増加させる、並びに／またはＴＮＦα、ＭＭＰ１、ＭＭＰ３、及び／もしくはＩＬ−８の発現を検出されたものよりもより低いレベルに低減させる、すなわち、ＬＸＲ調節因子の有効性を増加させるのに望ましい場合がある。あるいは、ＬＸＲ調節因子の投与減少は、ＴＩＭＰ１、ＡＳＡＨ１、ＳＰＴＬＣ１、ＳＭＰＤ１、ＬＡＳＳ２、ＴＸＮＲＤ１、ＧＰＸ３、ＧＳＲ、ＣＡＴ、ＡｐｏＥ、ＡＢＣＡ１、ＡＢＣＡ２、ＡＢＣＡ１２、ＡＢＣＡ１３、ＡＢＣＧ１、αＳｙｎ、及び／もしくはデコリンの発現を検出されたもの、もしくは活性よりもより低いレベルに減少させる、並びに／またはＴＮＦα、ＭＭＰ１、ＭＭＰ３、及び／もしくはＩＬ−８の発現を検出されたものよりもより高いレベルに増加させる、すなわち、ＬＸＲ調節因子の有効性を減少させるのに望ましい場合がある。このような実施形態によれば、ＴＩＭＰ１、ＡＳＡＨ１、ＳＰＴＬＣ１、ＳＭＰＤ１、ＬＡＳＳ２、ＴＸＮＲＤ１、ＧＰＸ３、ＧＳＲ、ＣＡＴ、ＡｐｏＥ、ＡＢＣＡ１、ＡＢＣＡ２、ＡＢＣＡ１２、ＡＢＣＡ１３、ＡＢＣＧ１、αＳｙｎ、デコリン、ＴＮＦα、ＭＭＰ１、ＭＭＰ３、及び／またはＩＬ−８の発現は、観察可能な表現型応答の不存在下であっても、ＬＸＲ調節因子の有効性の指標として使用してよい。
【０２５２】
更に、皮膚老化の治療において、ＬＸＲ調節因子を含有する組成物を外因的に投与し、ＬＸＲ調節因子の一定の標的レベルを、血清において、任意の所望の組織区画において、及び／または患部組織において達成することが望ましい。従って、患者における、または患者から得られた組織生検サンプルを含む生体サンプルにおけるＬＸＲ調節因子レベルをモニターすることができ、場合によっては、ＴＩＭＰ１、ＡＳＡＨ１、ＳＰＴＬＣ１、ＳＭＰＤ１、ＬＡＳＳ２、ＴＸＮＲＤ１、ＧＰＸ３、ＧＳＲ、ＣＡＴ、ＡｐｏＥ、ＡＢＣＡ１、ＡＢＣＡ２、ＡＢＣＡ１２、ＡＢＣＡ１３、ＡＢＣＧ１、αＳｙｎ、デコリン、ＴＮＦα、ＭＭＰ１、ＭＭＰ３、及び／またはＩＬ−８の発現レベルをモニタリングすることもできることが有利である。従って、本明細書においては、患者からのサンプルにおけるＬＸＲ調節因子の存在を、本明細書に記載される技術を使用して検出する方法もまた提供される。
【０２５３】
スクリーニングアッセイ
一実施形態では、本明細書に記載されるサイトカイン及びメタロプロテアーゼの発現レベルを使用して、ＬＸＲに基づくメカニズムによって皮膚老化を治療する化合物の設計及び／または同定を容易にする。従って、本明細書において、調節因子、すなわち、例えば、ＴＩＭＰ１、ＡＳＡＨ１、ＳＰＴＬＣ１、ＳＭＰＤ１、ＬＡＳＳ２、ＴＸＮＲＤ１、ＧＰＸ３、ＧＳＲ、ＣＡＴ、ＡｐｏＥ、ＡＢＣＡ１、ＡＢＣＡ２、ＡＢＣＡ１２、ＡＢＣＡ１３、ＡＢＣＧ１、αＳｙｎ、デコリン、ＴＮＦα、ＭＭＰ１、ＭＭＰ３、及び／またはＩＬ−８の発現に対して刺激作用または阻害作用を有するＬＸＲ調節因子を同定する方法（本明細書においては「スクリーニングアッセイ」としても称される）が提供される。このように同定される化合物は、本明細書のその他の箇所に記載されるような抗皮膚老化化合物として使用される。
【０２５４】
例示的なスクリーニングアッセイは、ＬＸＲを発現する細胞を試験化合物と接触させ、ＬＸＲに基づくメカニズムによって、ＴＩＭＰ１、ＡＳＡＨ１、ＳＰＴＬＣ１、ＳＭＰＤ１、ＬＡＳＳ２、ＴＸＮＲＤ１、ＧＰＸ３、ＧＳＲ、ＣＡＴ、ＡｐｏＥ、ＡＢＣＡ１、ＡＢＣＡ２、ＡＢＣＡ１２、ＡＢＣＡ１３、ＡＢＣＧ１、αＳｙｎ、デコリン、ＴＮＦα、ＭＭＰ１、ＭＭＰ３、及び／またはＩＬ−８の発現を調節する試験化合物の能力、細胞に基づくアッセイである。ＴＩＭＰ１、ＡＳＡＨ１、ＳＰＴＬＣ１、ＳＭＰＤ１、ＬＡＳＳ２、ＴＸＮＲＤ１、ＧＰＸ３、ＧＳＲ、ＣＡＴ、ＡｐｏＥ、ＡＢＣＡ１、ＡＢＣＡ２、ＡＢＣＡ１２、ＡＢＣＡ１３、ＡＢＣＧ１、αＳｙｎ、デコリン、ＴＮＦα、ＭＭＰ１、ＭＭＰ３、及び／またはＩＬ−８の発現を調節する試験化合物の能力を決定することは、例えば、ＤＮＡ、ｍＲＮＡ、もしくはタンパク質レベルをモニタリングすることにより、またはＴＩＭＰ１、ＡＳＡＨ１、ＳＰＴＬＣ１、ＳＭＰＤ１、ＬＡＳＳ２、ＴＸＮＲＤ１、ＧＰＸ３、ＧＳＲ、ＣＡＴ、ＡｐｏＥ、ＡＢＣＡ１、ＡＢＣＡ２、ＡＢＣＡ１２、ＡＢＣＡ１３、ＡＢＣＧ１、αＳｙｎ、デコリン、ＴＮＦα、ＭＭＰ１、ＭＭＰ３、及び／もしくはＩＬ−８の活性レベルを測定することにより実施する。細胞は、例えば、哺乳動物由来、例えば、ヒト由来である。
【０２５５】
上述のスクリーニングアッセイによって同定される新規調節因子は、本明細書に記載されるような治療に使用される。
【実施例】
【０２５６】
以下の実施例は、例示を目的として提供され、本明細書で提供される特許請求の範囲を限定することを意図していない。これらの実施例において、かつ本明細書全体にわたって、すべての文献引用は参照によって本明細書に組み込まれ、それによってすべての法的目的にかなうものとする。
【０２５７】
実施例１及び２：２−（１−（３’−（メチルスルホニル）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）−４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）酢酸エチル（実施例１）及び２−（１−（３’−（メチルスルホニル）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）−４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）酢酸（実施例２）の合成
スキームＡ
2016532713.tif 000065
ステップ１：２−（ジメトキシメチル）−４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−イミダゾール（ｂ）
スキームＡに従って、水（５０ｍＬ）中の化合物ａ（１０ｇ、３７．３１ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に、酢酸ナトリウム（６．１２ｇ、７４．６２ｍｍｏｌ）を添加して、この溶液を１００℃で４０分間攪拌した。この溶液に、ＭｅＯＨ（２０ｍＬ）及びＮＨ４ＯＨ（１０ｍＬ）中の２，２−ジメトキシアセトアルデヒド（４．２６ｇ、４１．０４ｍｍｏｌ）を室温で添加し、得られた反応混合物を室温で１２時間攪拌した。反応の進行は、ＴＬＣによってモニターした。完了時、反応混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。組み合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、減圧下で濃縮して粗化合物を得て、これをカラムクロマトグラフィーによって精製し、化合物ｂ（７ｇ、８９．７％）を得た。
【０２５８】
ステップ２：２−（ジメトキシメチル）−１−（４−ニトロフェニル）−４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−イミダゾール（ｃ）
ＤＭＦ（７０ｍＬ）中の化合物ｂ（７ｇ、３３．３３ｍｍｏｌ）及び１−フルオロ−４−ニトロベンゼン（５．１７ｇ、３６．６６ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に、Ｋ２ＣＯ３（９．１９ｇ、６６．６６ｍｍｏｌ）を添加して、得られた反応混合物を８０℃で１２時間攪拌した。反応の進行は、ＴＬＣ及びＬＣＭＳによってモニターした。完了時、反応混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。組み合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、減圧下で濃縮して粗化合物を得て、これをカラムクロマトグラフィーによって精製し、化合物ｃ（７ｇ、６７．３％）を得た。
【０２５９】
ステップ３：１−（４−ニトロフェニル）−４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−イミダゾール−２−カルバルデヒド（ｄ）
アセトン：水（４０ｍＬ：５ｍＬ）混合物中の化合物ｃ（４ｇ、１２．０８ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に、ＰＴＳＡ（１．１５ｇ、６．０４ｍｍｏｌ）を添加して、得られた反応混合物を８０℃で４時間攪拌した。反応の進行は、ＴＬＣ及びＬＣＭＳによってモニターした。完了時、反応混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。組み合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、減圧下で濃縮して粗化合物を得て、これをカラムクロマトグラフィーによって精製し、化合物ｄ（３ｇ、８７．２％）を得た。
【０２６０】
ステップ４：（１−（４−ニトロフェニル）−４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）メタノール（ｅ）
ＭｅＯＨ（３０ｍＬ）中の化合物ｄ（３ｇ、１０．５３ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に０℃で、ＮａＢＨ４（０．８ｇ、２１．０５ｍｍｏｌ）を添加して、得られた反応混合物を室温で１時間攪拌した。反応の進行は、ＴＬＣによってモニターした。完了時、反応混合物を減圧下で濃縮乾固した。得られた残留物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。組み合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、減圧下で濃縮して化合物ｅ（２．８ｇ、粗製）を得て、これを更に精製することなく次のステップで使用した。
【０２６１】
ステップ５：２−（ブロモメチル）−１−（４−ニトロフェニル）−４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−イミダゾール（ｆ）
ＤＣＭ（３０ｍＬ）中の化合物ｅ（２．８ｇ、９．７６ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に０℃で、ＣＢｒ４（４．８４ｇ、１４．６３ｍｍｏｌ）及びＰＰｈ３（３．８１ｇ、１４．６３ｍｍｏｌ）を添加して、得られた反応混合物を室温で１２時間攪拌した。反応の進行は、ＴＬＣによってモニターした。完了時、反応混合物を水で希釈し、ＤＣＭで抽出した。組み合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、減圧下で濃縮して粗化合物を得て、これをカラムクロマトグラフィーによって精製し、化合物ｆ（２．５ｇ、７５．７％）を得た。
【０２６２】
ステップ６：２−（１−（４−ニトロフェニル）−４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）アセトニトリル（ｇ）
ＥｔＯＨ：Ｈ２Ｏ（２０ｍＬ：２．５ｍＬ）中の化合物ｆ（２．５ｇ、７．１６ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に０℃で、ＮａＣＮ（０．５２６ｇ、１０．７５ｍｍｏｌ）を添加して、得られた反応混合物を８０℃で４時間攪拌した。反応の進行は、ＴＬＣ及びＬＣＭＳによってモニターした。完了時、反応混合物を減圧下で濃縮乾固した。得られた残留物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。組み合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、減圧下で濃縮して粗化合物を得て、これをカラムクロマトグラフィーによって精製し、化合物ｇ（２ｇ、８７％）を得た。
【０２６３】
ステップ７及び８：２−（１−（４−ニトロフェニル）−４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）酢酸エチル（ｈ）
化合物ｈ（２ｇ、６．７５ｍｍｏｌ）及び濃ＨＣｌ（５ｍＬ）の混合物を、８０℃で３時間加熱した。反応の進行は、ＴＬＣによってモニターした。完了時、反応混合物を減圧下で濃縮乾固し、対応する酸（２ｇ）を得て、これを更に精製することなく次のステップで使用した。
【０２６４】
ＥｔＯＨ（１０ｍＬ）中の上記酸（２ｇ、６．３５ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に０℃で、ＳＯＣｌ２（１．５１ｇ、１２．６９ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を、８０℃で１時間攪拌した。反応の進行は、ＴＬＣによってモニターした。完了時、反応混合物を減圧下で濃縮した。得られた残留物をＮａＨＣＯ３水溶液で塩基性化し、酢酸エチルで抽出した。組み合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、減圧下で濃縮して化合物ｈ（１．７ｇ、８１％）を得て、これを更に精製することなく次のステップで使用した。
【０２６５】
ステップ９：２−（１−（４−アミノフェニル）−４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）酢酸エチル（ｉ）
エタノール（５ｍＬ）中の化合物ｈ（０．５ｇ、１．４５ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に、水（５ｍＬ）中に溶解させた塩化アンモニウム（０．５ｇ、９．２５ｍｍｏｌ）及び鉄粉（０．６４１ｇ、１１．６６ｍｍｏｌ）を、攪拌下で添加した。得られた反応混合物を、８０℃で２時間攪拌した。反応の進行は、ＴＬＣによってモニターした。完了時、反応混合物を濾過して、残留物を熱エタノールで十分に洗浄した。濾液を、減圧下で濃縮した。得られた残留物をＮａＨＣＯ３水溶液で塩基性化し、酢酸エチルで抽出した。組み合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、減圧下で濃縮して化合物ｉ（０．４ｇ、８８％）を得て、これを更に精製することなく次のステップで使用した。
【０２６６】
ステップ１０：２−（１−（４−ブロモフェニル）−４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）酢酸エチル（ｊ）
ＡＣＮ（２ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチルニトリル（０．１７３ｇ、１．６７ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に０℃で、臭化銅（０．３ｇ、１．３４ｍｍｏｌ）を添加して、この溶液を同じ温度で１時間攪拌した。この溶液に、化合物ｉ（０．３５ｇ、１．１１ｍｍｏｌ）を添加して、反応混合物を０℃で１時間攪拌した。反応の進行は、ＴＬＣによってモニターした。完了時、反応混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。組み合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、減圧下で濃縮して粗化合物を得て、これをカラムクロマトグラフィーによって精製し、化合物ｊ（０．２ｇ、４８％）を得た。
【０２６７】
ステップ１１：２−（１−（３’−（メチルスルホニル）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）−４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）酢酸エチル（実施例１）
ジオキサン／水混合物（４ｍＬ＋１ｍＬ）中の化合物ｊ（０．２ｇ、０．５３１ｍｍｏｌ）及び（３−（メチルスルホニル）フェニル）ボロン酸（０．１１１ｇ、０．５５ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に、Ｎａ２ＣＯ３（０．１４ｇ、１．３３ｍｍｏｌ）を添加して、この溶液を１０分間アルゴンでパージした。次いで、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（０．０６１ｇ、０．０５３ｍｍｏｌ）を添加して、アルゴンで再度１０分間パージした。反応生成物（ｒｅａｃｔｉｏｎ  ｍａｓｓ）を、８０℃で３時間加熱した。反応の進行は、ＴＬＣによってモニターした。完了時、反応混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。組み合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、減圧下で濃縮した。粗化合物をカラムクロマトグラフィーによって精製し、所望の化合物である実施例１（０．１５ｇ、６３％）を得た。ＬＣＭＳ：４５３．１０（Ｍ＋１）＋；ＨＰＬＣ：９８．１１％（２１０ｎｍ〜４００ｎｍにて）（Ｒｔ；８．６８７；方法：ＹＭＣ  ＴＲＩＡＲＴ  Ｃ−１８（１５０ｍｍ×４．６ｍｍ×３μ）；ＩＤ：Ｅ−ＡＣ−２／１３／ＣＯＬ／０３、移動相：Ａ；０．０５％ＴＦＡ水溶液／Ｂ：０．０５％ＴＦＡアセトニトリル溶液  注入量：１０μＬ、カラム温度：周囲温度；流量：１．０ｍＬ／分；グラジエント：８分で１５％Ｂ〜９５％Ｂ、９．５分まで保持、１３．０分で１５％Ｂ、１５．０分まで保持）；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ８．１８（ｔ、Ｊ＝１．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．９９（ｄｔ、Ｊ＝７．９、１．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．８９（ｄｔ、Ｊ＝７．８、１．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．７９〜７．６６（ｍ、３Ｈ）、７．５４〜７．４５（ｍ、２Ｈ）、７．４５〜７．４０（ｍ、１Ｈ）、４．１１（ｑ、Ｊ＝７．１Ｈｚ、２Ｈ）、３．８０（ｓ、２Ｈ）、３．１１（ｓ、３Ｈ）、１．２０（ｔ、Ｊ＝７．１Ｈｚ、３Ｈ）。
【０２６８】
ステップ１２：２−（１−（３’−（メチルスルホニル）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）−４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）酢酸（実施例２）
ＴＨＦ（５ｍＬ）中の実施例１（０．１ｇ、０．２２１ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に、ＬｉＯＨ（１ｍＬのＨ２Ｏ中に０．０１ｇ、０．４４２ｍｍｏｌ）を添加して、反応生成物を室温で１２時間攪拌した。反応の進行は、ＴＬＣによってモニターした。完了時、反応混合物を減圧下で濃縮乾固した。得られた残留物を１Ｎ  ＨＣｌで最大ｐＨ＝２まで酸性化し、酢酸エチルで抽出した。組み合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、減圧下で濃縮した。粗化合物をアセトニトリルによって精製し、ジエチルエーテル洗浄により所望の化合物である実施例２（０．０６ｇ、６４％）を得る。ＬＣＭＳ：４２５．１０（Ｍ＋１）＋；ＨＰＬＣ：９９．０８％（２１０ｎｍ〜４００ｎｍにて）（Ｒｔ；７．０００；方法：ＹＭＣ  ＯＤＳ−Ａ（１５０ｍｍ×４．６ｍｍ×３μ）；ＩＤ：Ｅ−ＡＣ−２／１３／ＣＯＬ／０１、移動相：Ａ；０．０５％ＴＦＡ水溶液／Ｂ：０．０５％ＴＦＡアセトニトリル溶液  注入量：１０μＬ、カラム温度：周囲温度；流量：１．０ｍＬ／分；グラジエント：８分で１５％Ｂ〜９５％Ｂ、９．５分まで保持、１３．０分で１５％Ｂ、１５．０分まで保持）；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．２３（ｔ、Ｊ＝１．９Ｈｚ、１Ｈ）、８．１５〜８．０６（ｍ、２Ｈ）、８．００〜７．９２（ｍ、３Ｈ）、７．８２〜７．６７（ｍ、３Ｈ）、３．７０（ｓ、２Ｈ）、３．３２（ｓ、３Ｈ）。
【０２６９】
実施例３及び４：２−（１−（４’−（ヒドロキシメチル）−３’−（メチルスルホニル）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）−４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）酢酸エチル（実施例３）及び２−（１−（４’−（ヒドロキシメチル）−３’−（メチルスルホニル）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）−４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）酢酸（実施例４）の合成
実施例３及び４は、以下のスキームに示すプロセスによってボロネートＥを形成すること以外は、スキームＡのプロセスと同様のプロセスによって行われた。
2016532713.tif 000066
【０２７０】
４−ブロモ−２−（メチルチオ）安息香酸（Ｂ）の合成
乾燥ＤＭＦ（１００ｍＬ）中の化合物Ａ（１０ｇ、４５．６６ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に０℃で、ＮａＨ（６０％、２．７４ｇ、６８．４９ｍｍｏｌ）を添加して、この溶液を０℃で１時間攪拌した。この溶液に、ナトリウムチオメトキシド（７．０４ｇ、１００．４ｍｍｏｌ）を０℃で添加して、得られた反応混合物を室温で１６時間攪拌した。反応の進行は、ＴＬＣ及びＬＣＭＳによってモニターした。完了時、反応混合物を１Ｎ  ＨＣｌで酸性化した。析出した固体を濾過によって収集し、減圧下で乾燥して表題化合物Ｂ（１１ｇ、９８％）を得た。
【０２７１】
（４−ブロモ−２−（メチルチオ）フェニル）メタノール（Ｃ）の合成
乾燥ＴＨＦ（５０ｍＬ）中の化合物Ｂ（５ｇ、２０．２４ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に０℃で、ＢＨ３−ＤＭＳ（２Ｍ、２０．２ｍＬ、４０．４８ｍｍｏｌ）を添加して、反応混合物を８０℃で６時間攪拌した。反応の進行は、ＴＬＣによってモニターした。完了時、反応混合物をメタノールでクエンチして、減圧下で濃縮乾固した。得られた残留物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。組み合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、減圧下で濃縮して化合物Ｃ（５ｇ、粗製）を得て、これを更に精製することなく次のステップで使用した。
【０２７２】
（４−ブロモ−２−（メチルスルホニル）フェニル）メタノール（Ｄ）の合成
ＤＣＭ（５０ｍＬ）中の化合物Ｃ（５ｇ、２１．４５ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に０℃で、ｍ−ＣＰＢＡ（７．３８ｇ、４２．９０ｍｍｏｌ）を添加して、得られた反応混合物を室温で１６時間攪拌した。反応の進行は、ＴＬＣによってモニターした。完了時、反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で希釈し、酢酸エチルで抽出した。組み合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、減圧下で濃縮して粗化合物を得て、これをカラムクロマトグラフィーによって精製し、化合物Ｄ（５．６ｇ、９８％）を得た。
【０２７３】
（２−（メチルスルホニル）−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）メタノール（Ｅ）の合成
ＤＭＳＯ（６０ｍＬ）中の化合物Ｄ（６ｇ、２２．６４ｍｍｏｌ）及びビスピナコラートジボロン（６．９ｇ、２７．１６ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に、酢酸カリウム（５．５５ｇ、５６．６０ｍｍｏｌ）を添加して、この溶液を１５分間アルゴンでパージした。次いで、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２：ＤＣＭ（１．８４ｇ、２．２６ｍｍｏｌ）を添加して、アルゴンで再度１５分間パージした。反応生成物を、９０℃で１６時間加熱した。反応の進行は、ＴＬＣによってモニターした。完了時、反応混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。組み合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、減圧下で濃縮した。粗化合物をカラムクロマトグラフィーによって精製し、所望の化合物Ｅ（４ｇ、５６．３％）を得た。
【０２７４】
ステップ１１ａ：２−（１−（４’−（ヒドロキシメチル）−３’−（メチルスルホニル）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）−４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）酢酸エチル（実施例３）
ジオキサン／水混合物（４ｍＬ＋１ｍＬ）中の、実施例１のステップ１０からの化合物ｊ（０．３ｇ、０．７９７ｍｍｏｌ）及び（２−（メチルスルホニル）−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）メタノール（０．３７５ｇ、１．１９ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に、Ｎａ２ＣＯ３（０．２１１ｇ、１．９９ｍｍｏｌ）を添加して、この溶液を１０分間アルゴンでパージした。次いで、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（０．０９２ｇ、０．０７９ｍｍｏｌ）を添加して、アルゴンで再度１０分間パージした。反応生成物を、８０℃で１２時間加熱した。反応の進行は、ＴＬＣによってモニターした。完了時、反応混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。組み合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、減圧下で濃縮した。粗化合物をカラムクロマトグラフィーによって精製し、所望の化合物である実施例３（０．０２ｇ、６％）を得た。ＬＣＭＳ：４８３．２５（Ｍ＋１）＋；ＨＰＬＣ：９７．４０％（２１０ｎｍ〜４００ｎｍにて）（Ｒｔ；７．９９６；方法：ＹＭＣ  ＴＲＩＡＲＴ  Ｃ−１８（１５０ｍｍ×４．６ｍｍ×３μ）；ＩＤ：Ｅ−ＡＣ−２／１３／ＣＯＬ／０３、移動相：Ａ；０．０５％ＴＦＡ水溶液／Ｂ：０．０５％ＴＦＡアセトニトリル溶液  注入量：１０μＬ、カラム温度：周囲温度；流量：１．０ｍＬ／分；グラジエント：８分で１５％Ｂ〜９５％Ｂ、９．５分まで保持、１３．０分で１５％Ｂ、１５．０分まで保持）；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．１９〜８．０７（ｍ、２Ｈ）、７．９６〜７．８７（ｍ、３Ｈ）、７．６９〜７．５０（ｍ、３Ｈ）、５．５６（ｔ、Ｊ＝５．５Ｈｚ、１Ｈ）、４．９７（ｄ、Ｊ＝５．５Ｈｚ、２Ｈ）、４．００〜３．９０（ｍ、４Ｈ）、３．３２（ｄ、Ｊ＝１２．７Ｈｚ、３Ｈ）、１．０２（ｔ、Ｊ＝７．１Ｈｚ、３Ｈ）。
【０２７５】
ステップ１２ａ：２−（１−（４’−（ヒドロキシメチル）−３’−（メチルスルホニル）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）−４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）酢酸（実施例４）
ＴＨＦ（２ｍＬ）中の実施例３（０．０４ｇ、０．０８２ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に、ＬｉＯＨ（０．５ｍＬのＨ２Ｏ中に０．００４ｇ、０．１６５ｍｍｏｌ）を添加して、反応生成物を室温で１２時間攪拌した。反応の進行は、ＴＬＣによってモニターした。完了時、反応混合物を減圧下で濃縮乾固した。得られた残留物を１Ｎ  ＨＣｌで最大ｐＨ＝２まで酸性化し、酢酸エチルで抽出した。組み合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、減圧下で濃縮して粗化合物を得て、これをアセトニトリルによって精製し、ジエチルエーテル洗浄をして所望の化合物である実施例４（０．０１５ｇ、４１％）を得た。ＬＣＭＳ：４５５．２５（Ｍ＋１）＋；ＨＰＬＣ：９４．１４％（２１０ｎｍ〜４００ｎｍにて）（Ｒｔ；６．４５９；方法：ＹＭＣ  ＯＤＳ（１５０ｍｍ×４．６ｍｍ×３μ）；ＩＤ：Ｅ−ＡＣ−２／１３／ＣＯＬ／０１、移動相：Ａ；０．０５％ＴＦＡ水溶液／Ｂ：０．０５％ＴＦＡアセトニトリル溶液  注入量：１０μＬ、カラム温度：周囲温度；流量：１．０ｍＬ／分；グラジエント：８分で１５％Ｂ〜９５％Ｂ、９．５分まで保持、１３．０分で１５％Ｂ、１５．０分まで保持）；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１２．７６（ｓ、１Ｈ）、８．１９〜８．０７（ｍ、３Ｈ）、７．９１（ｄｄ、Ｊ＝９．７、８．１Ｈｚ、３Ｈ）、７．７２〜７．５１（ｍ、２Ｈ）、５．５６（ｓ、１Ｈ）、４．９７（ｓ、２Ｈ）、３．８２（ｓ、２Ｈ）、３．３４（ｓ、３Ｈ）。
【０２７６】
実施例５及び６：１−イソブチル−５−（３’−（メチルスルホニル）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸エチル（実施例５）及び１−イソブチル−５−（３’−（メチルスルホニル）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸（実施例６）の合成
スキームＢ
2016532713.tif 000067
ステップ１：４−（４−ブロモフェニル）−２，４−ジオキソ酪酸エチル（ｂ）
スキームＢに従って、乾燥ＴＨＦ（５０ｍＬ）中の１−（４−ブロモフェニル）エタノン（５ｇ、２５．３８ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に−７８℃で、ＬｉＨＭＤＳ（１Ｍ、２８ｍＬ、２７．９１ｍｍｏｌ）を添加して、この溶液を同じ温度で１時間攪拌した。この溶液に、ＴＨＦ（１０ｍＬ）中のシュウ酸ジエチル（４．０８ｇ、２７．９１ｍｍｏｌ）を−７８℃で添加して、得られた反応混合物を室温で１２時間攪拌した。反応の進行は、ＴＬＣ及びＬＣＭＳによってモニターした。完了時、反応混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液でクエンチし、酢酸エチルで抽出した。組み合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、減圧下で濃縮して粗化合物を得て、これをカラムクロマトグラフィーによって精製し、化合物ｂ（２．５ｇ、３３．３％）を得た。
【０２７７】
ステップ２：５−（４−ブロモフェニル）−１−イソブチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸エチル（ｃ）
ＥｔＯＨ（２０ｍＬ）中の化合物ｂ（１ｇ、３．３５ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に、イソブチルヒドラジン塩酸塩（０．４５ｇ、３．６９ｍｍｏｌ）を添加して、得られた反応混合物を８０℃で３時間攪拌した。反応の進行は、ＴＬＣによってモニターした。完了時、反応混合物を減圧下で濃縮乾固した。得られた残留物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。組み合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、減圧下で濃縮して粗化合物を得て、これをカラムクロマトグラフィーによって精製し、化合物ｃ（０．７ｇ、６０％）を得て、これをＮＯＥ実験によって確認した。
【０２７８】
ステップ３：１−イソブチル−５−（３’−（メチルスルホニル）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸エチル（実施例５）
ジオキサン／水混合物（８ｍＬ＋２ｍＬ）中の化合物ｃ（０．７ｇ、２．０ｍｍｏｌ）及び（３−（メチルスルホニル）フェニル）ボロン酸（０．４２ｇ、２．１０ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に、Ｎａ２ＣＯ３（０．５３０ｇ、５．０ｍｍｏｌ）を添加して、この溶液を１０分間アルゴンでパージした。次いで、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（０．２３１ｇ、０．２ｍｍｏｌ）を添加して、アルゴンで再度１０分間パージした。反応生成物を、８０℃で６時間加熱した。反応の進行は、ＴＬＣによってモニターした。完了時、反応混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。組み合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、減圧下で濃縮した。粗化合物をカラムクロマトグラフィーによって精製し、所望の化合物である実施例５（０．５ｇ、５９％）を得た。ＬＣＭＳ：４２７．１５（Ｍ＋１）＋；ＨＰＬＣ：９９．８３％（２１０ｎｍ〜４００ｎｍにて）（Ｒｔ；９．５５２；方法：ＹＭＣ  ＴＲＩＡＲＴＣ−１８（１５０ｍｍ×４．６ｍｍ×３μ）；ＩＤ：Ｅ−ＡＣ−２／１３／ＣＯＬ／０３、移動相：Ａ；０．０５％ＴＦＡ水溶液／Ｂ：０．０５％ＴＦＡアセトニトリル溶液  注入量：１０μＬ、カラム温度：周囲温度；流量：１．０ｍＬ／分；グラジエント：８分で１５％Ｂ〜９５％Ｂ、９．５分まで保持、１３．０分で１５％Ｂ、１５．０分まで保持）；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．２４（ｄ、Ｊ＝２．２Ｈｚ、１Ｈ）、８．１３（ｄ、Ｊ＝７．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．９４（ｔ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、３Ｈ）、７．７８（ｔ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．６７（ｄ、Ｊ＝７．９Ｈｚ、２Ｈ）、６．９１（ｄ、Ｊ＝１．９Ｈｚ、１Ｈ）、４．３０（ｑ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、２Ｈ）、４．０９（ｄ、Ｊ＝７．４Ｈｚ、２Ｈ）、３．３３（ｓ、３Ｈ）、２．０５（ｔｑ、Ｊ＝１２．４、７．０Ｈｚ、１Ｈ）、１．３１（ｔ、Ｊ＝７．１Ｈｚ、３Ｈ）、０．７２（ｄ、Ｊ＝６．６Ｈｚ、６Ｈ）。
【０２７９】
ステップ４：１−イソブチル−５−（３’−（メチルスルホニル）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸（実施例６）
ＴＨＦ（５ｍＬ）中の実施例５（０．５ｇ、１．１７ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に、ＬｉＯＨ（２ｍＬのＨ２Ｏ中に０．０５６ｇ、２．３４ｍｍｏｌ）を添加して、反応生成物を室温で１２時間攪拌した。反応の進行は、ＴＬＣによってモニターした。完了時、反応混合物を減圧下で濃縮乾固した。得られた残留物を１Ｎ  ＨＣｌで最大ｐＨ＝２まで酸性化し、１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭで抽出した。組み合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、減圧下で濃縮した。粗化合物をアセトニトリルによって精製し、ジエチルエーテル洗浄をして所望の化合物である実施例６（０．３５ｇ、７５％）を得た。ＬＣＭＳ：３９９．２５（Ｍ＋１）＋；ＨＰＬＣ：９８．８６％（２１０ｎｍ〜４００ｎｍにて）（Ｒｔ；７．７５６；方法：ＹＭＣ  ＴＲＩＡＲＴ  Ｃ−１８（１５０ｍｍ×４．６ｍｍ×３μ）；ＩＤ：Ｅ−ＡＣ−２／１３／ＣＯＬ／０３、移動相：Ａ；０．０５％ＴＦＡ水溶液／Ｂ：０．０５％ＴＦＡアセトニトリル溶液  注入量：１０μＬ、カラム温度：周囲温度；流量：１．０ｍＬ／分；グラジエント：８分で１５％Ｂ〜９５％Ｂ、９．５分まで保持、１３．０分で１５％Ｂ、１５．０分まで保持）；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１２．７３（ｓ、１Ｈ）、８．２４（ｄ、Ｊ＝１．８Ｈｚ、１Ｈ）、８．１２（ｄｔ、Ｊ＝８．０、１．３Ｈｚ、１Ｈ）、７．９４（ｄｄ、Ｊ＝１０．１、７．７Ｈｚ、３Ｈ）、７．７８（ｔ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．７０〜７．６３（ｍ、２Ｈ）、６．８６（ｓ、１Ｈ）、４．０８（ｄ、Ｊ＝７．４Ｈｚ、２Ｈ）、３．３２（ｓ、３Ｈ）、２．０７（ｄｐ、Ｊ＝１３．８、６．９Ｈｚ、１Ｈ）、０．７３（ｄ、Ｊ＝６．７Ｈｚ、６Ｈ）。
【０２８０】
実施例７及び８：５−（４’−（ヒドロキシメチル）−３’−（メチルスルホニル）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）−１−イソブチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸エチル（実施例７）及び５−（４’−（ヒドロキシメチル）−３’−（メチルスルホニル）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）−１−イソブチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸（実施例８）の合成
実施例７及び８は、以下のスキームに示すボロネートを使用すること以外は、スキームＢに類似のプロセスによって行われた。
2016532713.tif 000068
【０２８１】
ステップ３ａ：５−（４’−（ヒドロキシメチル）−３’−（メチルスルホニル）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）−１−イソブチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸エチル（実施例７）
ジオキサン／水混合物（１０ｍＬ＋４ｍＬ）中の、実施例５のステップ２からの化合物ｃ（１ｇ、２．８５ｍｍｏｌ）及び（２−（メチルスルホニル）−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）メタノール（１．３ｇ、４．２８ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に、Ｎａ２ＣＯ３（０．７６ｇ、７．１４ｍｍｏｌ）を添加して、この溶液を１０分間アルゴンでパージした。次いで、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（０．３３ｇ、０．２８５ｍｍｏｌ）を添加して、アルゴンで再度１０分間パージした。反応生成物を、８０℃で１６時間加熱した。反応の進行は、ＴＬＣによってモニターした。完了時、反応混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。組み合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、減圧下で濃縮した。粗化合物をカラムクロマトグラフィーによって精製し、所望の化合物である実施例７（１ｇ、７７％）を得た。ＬＣＭＳ：４５７．３５（Ｍ＋１）＋；ＨＰＬＣ：９８．２９％（２１０ｎｍ〜４００ｎｍにて）（Ｒｔ；８．８０２；方法：ＹＭＣ  ＴＲＩＡＲＴＣ−１８（１５０ｍｍ×４．６ｍｍ×３μ）；ＩＤ：Ｅ−ＡＣ−２／１３／ＣＯＬ／０３、移動相：Ａ；０．０５％ＴＦＡ水溶液／Ｂ：０．０５％ＴＦＡアセトニトリル溶液  注入量：１０μＬ、カラム温度：周囲温度；流量：１．０ｍＬ／分；グラジエント：８分で１５％Ｂ〜９５％Ｂ、９．５分まで保持、１３．０分で１５％Ｂ、１５．０分まで保持）；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．２１〜８．０８（ｍ、２Ｈ）、７．８９（ｄｄ、Ｊ＝８．１、４．６Ｈｚ、３Ｈ）、７．７０〜７．６３（ｍ、２Ｈ）、６．９０（ｓ、１Ｈ）、５．５５（ｔ、Ｊ＝５．６Ｈｚ、１Ｈ）、４．９７（ｄ、Ｊ＝５．６Ｈｚ、２Ｈ）、４．３０（ｑ、Ｊ＝７．１Ｈｚ、２Ｈ）、４．０９（ｄ、Ｊ＝７．４Ｈｚ、２Ｈ）、３．３３（ｓ、３Ｈ）、２．０６（ｄｐ、Ｊ＝１３．７、６．７Ｈｚ、１Ｈ）、１．３１（ｔ、Ｊ＝７．１Ｈｚ、３Ｈ）、０．７３（ｄ、Ｊ＝６．７Ｈｚ、６Ｈ）。
【０２８２】
ステップ４ａ：５−（４’−（ヒドロキシメチル）−３’−（メチルスルホニル）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）−１−イソブチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸（実施例８）
ＴＨＦ（３ｍＬ）中の実施例７（０．３ｇ、０．６５７ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に、ＬｉＯＨ（１ｍＬのＨ２Ｏ中に０．０３１ｇ、１．３２ｍｍｏｌ）を添加して、反応生成物を室温で１２時間攪拌した。反応の進行は、ＴＬＣによってモニターした。完了時、反応混合物を減圧下で濃縮乾固した。得られた残留物を１Ｎ  ＨＣｌで最大ｐＨ＝２まで酸性化し、１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭで抽出した。組み合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、減圧下で濃縮した。粗化合物をアセトニトリルによって精製し、ジエチルエーテル洗浄をして所望の化合物である実施例８（０．２５ｇ、８９％）を得た。ＬＣＭＳ：４２９．３０（Ｍ＋１）＋；ＨＰＬＣ：９８．８９％（２１０ｎｍ〜４００ｎｍにて）（Ｒｔ；６．９６８；方法：ＹＭＣ  ＴＲＩＡＲＴ  Ｃ−１８（１５０ｍｍ×４．６ｍｍ×３μ）；ＩＤ：Ｅ−ＡＣ−２／１３／ＣＯＬ／０３、移動相：Ａ；０．０５％ＴＦＡ水溶液／Ｂ：０．０５％ＴＦＡアセトニトリル溶液  注入量：１０μＬ、カラム温度：周囲温度；流量：１．０ｍＬ／分；グラジエント：８分で１５％Ｂ〜９５％Ｂ、９．５分まで保持、１３．０分で１５％Ｂ、１５．０分まで保持）；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１２．７４（ｓ、１Ｈ）、８．２１〜８．０８（ｍ、２Ｈ）、７．９１〜７．８７（ｍ、３Ｈ）、７．７４〜７．６２（ｍ、２Ｈ）、６．８５（ｓ、１Ｈ）、５．５５（ｔ、Ｊ＝５．６Ｈｚ、１Ｈ）、４．９７（ｄ、Ｊ＝５．５Ｈｚ、２Ｈ）、４．０７（ｄ、Ｊ＝７．４Ｈｚ、２Ｈ）、３．３３（ｓ、３Ｈ）、２．０７（ｈｅｐｔ、Ｊ＝６．６Ｈｚ、１Ｈ）、０．７３（ｄ、Ｊ＝６．７Ｈｚ、６Ｈ）。
【０２８３】
実施例９及び１０．２−イソブチル−１−（３’−（メチルスルホニル）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸エチル（実施例９）及び２−イソブチル−１−（３’−（メチルスルホニル）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸（実施例１０）の合成
スキームＣ
2016532713.tif 000069
ステップ１：Ｎ−（４−ブロモフェニル）−３−メチルブタンイミドアミド（ｂ）
４ーブロモアニリン（２．２７ｇ、１３．２５ｍｍｏｌ）及び３−メチルブタンニトリル（１ｇ、１２．０５ｍｍｏｌ）の混合物に０℃で、ＡｌＣｌ３（１．７６ｇ、１３．２５ｍｍｏｌ）を少量ずつ添加した。得られた反応混合物を、９０℃で２時間攪拌した。反応の進行は、ＴＬＣによってモニターした。完了時、反応混合物を氷水でクエンチし、酢酸エチルで抽出した。組み合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、減圧下で濃縮して粗化合物を得て、これをカラムクロマトグラフィーによって精製し、化合物ｂ（１．５ｇ、４９％）を得た。
【０２８４】
ステップ２：１−（４−ブロモフェニル）−２−イソブチル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸エチル（ｃ）
ＤＭＦ（５ｍＬ）中の化合物ｂ（０．５ｇ、１．９６ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に、３−ブロモ−２−オキソプロピオン酸エチル（０．５７ｇ、２．９４ｍｍｏｌ）及び炭酸カリウム（０．６７ｇ、４．９）を添加して、得られた反応混合物を９０℃で１６時間攪拌した。反応の進行は、ＴＬＣによってモニターした。完了時、反応混合物を氷水でクエンチし、酢酸エチルで抽出した。組み合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、減圧下で濃縮して粗化合物を得て、これをカラムクロマトグラフィーによって精製し、化合物ｃ（０．３ｇ、４４％）を得た。
【０２８５】
ステップ３：２−イソブチル−１−（３’−（メチルスルホニル）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸エチル（実施例９）
ジオキサン／水混合物（８ｍＬ＋２ｍＬ）中の化合物ｃ（０．３ｇ、０．８５４ｍｍｏｌ）及び（３−（メチルスルホニル）フェニル）ボロン酸（０．１８８ｇ、０．９４０ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に、Ｎａ２ＣＯ３（０．２２ｇ、２．１３ｍｍｏｌ）を添加して、この溶液を１０分間アルゴンでパージした。次いで、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（０．０９８ｇ、０．０８５４ｍｍｏｌ）を添加して、アルゴンで再度１０分間パージした。反応生成物を、１００℃で３時間加熱した。反応の進行は、ＴＬＣによってモニターした。完了時、反応混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。組み合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、減圧下で濃縮した。粗化合物をカラムクロマトグラフィーによって精製し、所望の化合物である実施例９（０．２６ｇ、７２．２％）を得た。ＬＣＭＳ：４２７．２５（Ｍ＋１）＋；ＨＰＬＣ：９９．９２％（２１０ｎｍ〜４００ｎｍにて）（Ｒｔ；７．３７６；方法：ＹＭＣ  ＯＤＳ−Ａ（１５０ｍｍ×４．６ｍｍ×３μ）；ＩＤ：Ｅ−ＡＣ−２／１３／ＣＯＬ／０１、移動相：Ａ；０．０５％ＴＦＡ水溶液／Ｂ：０．０５％ＴＦＡアセトニトリル溶液  注入量：１０μＬ、カラム温度：周囲温度；流量：１．０ｍＬ／分；グラジエント：８分で１５％Ｂ〜９５％Ｂ、９．５分まで保持、１３．０分で１５％Ｂ、１５．０分まで保持）；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．２５（ｄ、Ｊ＝１．９Ｈｚ、１Ｈ）、８．１７〜８．０９（ｍ、１Ｈ）、８．０４〜７．８８（ｍ、４Ｈ）、７．７９（ｔ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．６４（ｄ、Ｊ＝８．３Ｈｚ、２Ｈ）、４．２５（ｑ、Ｊ＝７．１Ｈｚ、２Ｈ）、２．５５（ｄ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、２Ｈ）、１．９４（ｄｔ、Ｊ＝１３．７、６．８Ｈｚ、１Ｈ）、１．２９（ｔ、Ｊ＝７．１Ｈｚ、３Ｈ）、０．８１（ｄ、Ｊ＝６．６Ｈｚ、６Ｈ）、３Ｈは溶媒ピークに同化。
【０２８６】
ステップ４：２−イソブチル−１−（３’−（メチルスルホニル）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸（実施例１０）
ＴＨＦ（１ｍＬ）中の実施例９（０．０６ｇ、０．１４１ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に、ＬｉＯＨ（０．５ｍＬのＨ２Ｏ中に０．００７ｇ、０．２８１ｍｍｏｌ）を添加して、反応生成物を室温で１２時間攪拌した。反応の進行は、ＴＬＣによってモニターした。完了時、反応混合物を減圧下で濃縮乾固した。得られた残留物を１Ｎ  ＨＣｌで最大ｐＨ＝２まで酸性化し、酢酸エチルで抽出した。組み合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、減圧下で濃縮した。粗化合物をアセトニトリルによって精製し、ジエチルエーテル洗浄をして所望の化合物である実施例１０（０．０３５ｇ、６４％）を得た。ＬＣＭＳ：３９９．００（Ｍ＋１）＋；ＨＰＬＣ：９９．２４％（２１０ｎｍ〜４００ｎｍにて）（Ｒｔ；６．７４６；方法：ＹＭＣ  ＴＲＩＡＲＴ  Ｃ−１８（１５０ｍｍ×４．６ｍｍ×３μ）；ＩＤ：Ｅ−ＡＣ−２／１３／ＣＯＬ／０３、移動相：Ａ；０．０５％ＴＦＡ水溶液／Ｂ：０．０５％ＴＦＡアセトニトリル溶液  注入量：１０μＬ、カラム温度：周囲温度；流量：１．０ｍＬ／分；グラジエント：８分で５％Ｂ〜９５％Ｂ、９．５分まで保持、１３．０分で５％Ｂ、１５．０分まで保持）；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．３４〜８．２３（ｍ、２Ｈ）、８．１４（ｄｔ、Ｊ＝７．９、１．４Ｈｚ、１Ｈ）、８．０７〜７．９４（ｍ、３Ｈ）、７．８５〜７．７１（ｍ、３Ｈ）、２．６９（ｄ、Ｊ＝７．４Ｈｚ、２Ｈ）、１．９１（ｐ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、１Ｈ）、０．８０（ｄ、Ｊ＝６．６Ｈｚ、６Ｈ）、３Ｈは溶媒ピークに同化。
【０２８７】
実施例１１及び１２．１−（４’−（ヒドロキシメチル）−３’−（メチルスルホニル）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）−２−イソブチル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸エチル（実施例１１）及び１−（４’−（ヒドロキシメチル）−３’−（メチルスルホニル）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）−２−イソブチル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸（実施例１２）の合成
実施例１１及び１２は、以下のスキームに示すボロネートを使用すること以外は、スキームＣのプロセスに類似したプロセスによって行われた。
2016532713.tif 000070
【０２８８】
ステップ３ａ：１−（４’−（ヒドロキシメチル）−３’−（メチルスルホニル）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）−２−イソブチル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸エチル（実施例１１）
ジオキサン／水混合物（４ｍＬ＋１ｍＬ）中の、実施例９のステップ２からの化合物ｃ（０．３７ｇ、１．０５ｍｍｏｌ）及び（２−（メチルスルホニル）−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）メタノール（０．４９６ｇ、１．５８ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に、Ｎａ２ＣＯ３（０．２８ｇ、２．６４ｍｍｏｌ）を添加して、この溶液を１０分間アルゴンでパージした。次いで、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（０．１２１ｇ、０．１０５ｍｍｏｌ）を添加して、アルゴンで再度１０分間パージした。反応生成物を、１００℃で１６時間加熱した。反応の進行は、ＴＬＣによってモニターした。完了時、反応混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。組み合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、減圧下で濃縮した。粗化合物をカラムクロマトグラフィーによって精製し、所望の化合物である実施例１１（０．１３ｇ、２７．１％）を得た。ＬＣＭＳ：４５７．３０（Ｍ＋１）＋；ＨＰＬＣ：９９．０７％（２１０ｎｍ〜４００ｎｍにて）（Ｒｔ；６．８３３；方法：ＹＭＣ  ＯＤＳ−Ａ（１５０ｍｍ×４．６ｍｍ×３μ）；ＩＤ：Ｅ−ＡＣ−２／１３／ＣＯＬ／０１、移動相：Ａ；０．０５％ＴＦＡ水溶液／Ｂ：０．０５％ＴＦＡアセトニトリル溶液  注入量：１０μＬ、カラム温度：周囲温度；流量：１．０ｍＬ／分；グラジエント：８分で１５％Ｂ〜９５％Ｂ、９．５分まで保持、１３．０分で１５％Ｂ、１５．０分まで保持）；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ８．３２（ｓ、１Ｈ）、７．９１（ｄ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、１Ｈ）、７．７９〜７．６６（ｍ、４Ｈ）、７．４１（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、２Ｈ）、５．０３（ｄ、Ｊ＝６．６Ｈｚ、２Ｈ）、４．４１（ｑ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、２Ｈ）、３．２５（ｓ、３Ｈ）、２．９９（ｔ、Ｊ＝６．６Ｈｚ、１Ｈ）、２．６１（ｄ、Ｊ＝７．４Ｈｚ、２Ｈ）、２．０７（ｄｔ、Ｊ＝１４．０、７．０Ｈｚ、１Ｈ）、１．４０（ｔ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、３Ｈ）、０．８４（ｄ、Ｊ＝６．７Ｈｚ、６Ｈ）。
【０２８９】
ステップ４ａ：１−（４’−（ヒドロキシメチル）−３’−（メチルスルホニル）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）−２−イソブチル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸（実施例１２）
ＴＨＦ（２ｍＬ）中の実施例１１（０．１３ｇ、０．２８５ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に、ＬｉＯＨ（０．５ｍＬのＨ２Ｏ中に０．０１３ｇ、０．５７０ｍｍｏｌ）を添加して、反応生成物を室温で１２時間攪拌した。反応の進行は、ＴＬＣによってモニターした。完了時、反応混合物を減圧下で濃縮乾固した。得られた残留物を１Ｎ  ＨＣｌで最大ｐＨ＝２まで酸性化し、酢酸エチルで抽出した。組み合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、減圧下で濃縮した。粗化合物をアセトニトリルによって精製し、ジエチルエーテル洗浄をして所望の化合物である実施例１２（０．０２ｇ、１７％）を得た。ＬＣＭＳ：４２９．２５（Ｍ＋１）＋；ＨＰＬＣ：９５．４１％（２１０ｎｍ〜４００ｎｍにて）（Ｒｔ；６．２６７；方法：ＹＭＣ  Ｔｒｉａｒｔ  Ｂａｓｉｃ（１５０ｍｍ×４．６ｍｍ×３μ）；ＩＤ：Ｅ−ＡＣ−２／１３／ＣＯＬ／０１、移動相：Ａ；０．０５％ＴＦＡ水溶液／Ｂ：０．０５％ＴＦＡアセトニトリル溶液  注入量：１０μＬ、カラム温度：周囲温度；流量：１．０ｍＬ／分；グラジエント：８分で１５％Ｂ〜９５％Ｂ、９．５分まで保持、１３．０分で１５％Ｂ、１５．０分まで保持）；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．２２〜８．０９（ｍ、２Ｈ）、７．９６〜７．８６（ｍ、４Ｈ）、７．６６〜７．５８（ｍ、２Ｈ）、５．５７（ｓ、１Ｈ）、４．９７（ｓ、２Ｈ）、３．３４（ｓ、３Ｈ）、２．５４（ｄ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、２Ｈ）、２．０３〜１．８８（ｍ、１Ｈ）、０．８２（ｄ、Ｊ＝６．７Ｈｚ、６Ｈ）。
【０２９０】
実施例１３及び１４．２−（５−（３’−（メチルスルホニル）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）−３−（プロパ−１−エン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）酢酸エチル（実施例１３）及び２−（５−（３’−（メチルスルホニル）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）−３−（プロパ−１−エン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）酢酸（実施例１４）の合成
合成スキームＤ
2016532713.tif 000071
ステップ１：３−（４−ブロモフェニル）−３−オキソプロピオン酸エチル（ｂ）
トルエン（１００ｍＬ）中のＮａＨ（６０％、４．２ｇ、１０５．５ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に０℃で、炭酸ジエチル（８．９ｇ、７５．３７ｍｍｏｌ）を添加して、この溶液を室温で２時間攪拌した。この溶液に、化合物ａ（１０ｇ、５０．２５ｍｍｏｌ）を１１０℃で添加して、得られた反応混合物を１１０℃で１２時間攪拌した。反応の進行は、ＴＬＣによってモニターした。完了時、反応混合物を室温まで冷却し、１Ｎ  ＨＣｌで希釈して、酢酸エチルで抽出した。組み合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、減圧下で濃縮して粗化合物を得て、これをカラムクロマトグラフィーによって精製し、化合物ｂ（５ｇ、３７％）を得た。
【０２９１】
ステップ２：２−（５−（４−ブロモフェニル）−３−ヒドロキシ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）酢酸エチル（ｃ）
ＥｔＯＨ（３０ｍＬ）中の化合物ｂ（２．５ｇ、９．２６ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に、２−ヒドラジノ酢酸エチル塩酸塩（１．７１ｇ、１１．１１ｍｍｏｌ）及び酢酸（０．５ｍＬ、９．２６ｍｍｏｌ）を添加して、得られた反応混合物を８０℃で３時間攪拌した。反応の進行は、ＴＬＣによってモニターした。完了時、反応混合物を減圧下で濃縮乾固した。得られた残留物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。組み合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、減圧下で濃縮して粗化合物を得て、これをカラムクロマトグラフィーによって精製し、化合物ｃ（１ｇ、３３％）を得て、ＮＯＥによって確認した。
【０２９２】
ステップ３；２−（３−ヒドロキシ−５−（３’−（メチルスルホニル）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）酢酸エチル（ｅ）
ジオキサン／水混合物（８ｍＬ＋２ｍＬ）中の化合物ｃ（１ｇ、３．０８ｍｍｏｌ）及び（３−（メチルスルホニル）フェニル）ボロン酸（０．６４８ｇ、３．２４ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に、Ｎａ２ＣＯ３（０．８１７ｇ、７．７１ｍｍｏｌ）を添加して、この溶液を１０分間アルゴンでパージした。次いで、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（０．３５６ｇ、０．３０８ｍｍｏｌ）を添加して、アルゴンで再度１０分間パージした。反応生成物を、８０℃で３時間加熱した。反応の進行は、ＴＬＣによってモニターした。完了時、反応混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。組み合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、減圧下で濃縮した。粗化合物をカラムクロマトグラフィーによって精製し、所望の化合物ｅ（０．３ｇ、２５％）を得た。
【０２９３】
ステップ４：２−（５−（３’−（メチルスルホニル）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）−３−（（（トリフルオロメチル）スルホニル）オキシ）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）酢酸エチル（ｆ）
ＤＣＭ（５ｍＬ）中の化合物ｅ（０．３ｇ、０．７５ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に０℃で、ピリジン（０．１１８ｇ、１．５０ｍｍｏｌ）及びトリフルオロメタンスルホン酸無水物（０．２５４ｇ、０．９ｍｍｏｌ）を添加して、得られた反応混合物を室温で３時間攪拌した。反応の進行は、ＴＬＣによってモニターした。完了時、反応混合物を水で希釈し、ＤＣＭで抽出した。組み合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、減圧下で濃縮して粗化合物を得て、これをカラムクロマトグラフィーによって精製し、化合物ｆ（０．２ｇ、５０．１％）を得た。
【０２９４】
ステップ５：２−（５−（３’−（メチルスルホニル）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）−３−（プロパ−１−エン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）酢酸エチル（実施例１３）
ジオキサン／水混合物（４ｍＬ＋１ｍＬ）中の化合物ｆ（０．２ｇ、０．３７５ｍｍｏｌ）及び４，４，５，５−テトラメチル−２−（プロパ−１−エン−２−イル）−１，３，２−ジオキサボロラン（０．０６６ｇ、０．３９４ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に、Ｎａ２ＣＯ３（０．０９９ｇ、０．９３９ｍｍｏｌ）を添加して、この溶液を１０分間アルゴンでパージした。次いで、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（０．０４３ｇ、０．０３７５ｍｍｏｌ）を添加して、アルゴンで再度１０分間パージした。反応生成物を、８０℃で３時間加熱した。反応の進行は、ＴＬＣによってモニターした。完了時、反応混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。組み合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、減圧下で濃縮した。粗化合物をカラムクロマトグラフィーによって精製し、所望の化合物である実施例１３（０．０２ｇ、１３％）を得た。ＬＣＭＳ：４２５．２０（Ｍ＋１）＋；ＨＰＬＣ：９９．５６％（２１０ｎｍ〜４００ｎｍにて）（Ｒｔ；８．９９８；方法：ＹＭＣ  ＯＤＳ−Ａ（１５０ｍｍ×４．６ｍｍ×３μ）；ＩＤ：Ｅ−ＡＣ−２／１３／ＣＯＬ／０１、移動相：Ａ；０．０５％ＴＦＡ水溶液／Ｂ：０．０５％ＴＦＡアセトニトリル溶液  注入量：１０μＬ、カラム温度：周囲温度；流量：１．０ｍＬ／分；グラジエント：８分で１５％Ｂ〜９５％Ｂ、９．５分まで保持、１３．０分で１５％Ｂ、１５．０分まで保持）；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．２１（ｔ、Ｊ＝１．８Ｈｚ、１Ｈ）、８．０９（ｄｔ、Ｊ＝７．９、１．４Ｈｚ、１Ｈ）、８．０１〜７．８８（ｍ、３Ｈ）、７．８８〜７．７１（ｍ、３Ｈ）、６．９４（ｓ、１Ｈ）、５．３９〜５．３３（ｍ、１Ｈ）、５．１５（ｄ、Ｊ＝７．７Ｈｚ、３Ｈ）、４．１８（ｑ、Ｊ＝７．１Ｈｚ、２Ｈ）、２．５４（ｄ、Ｊ＝１１．６Ｈｚ、３Ｈ）、１．２２（ｔ、Ｊ＝７．１Ｈｚ、３Ｈ）、３Ｈは溶媒ピークに同化。
【０２９５】
ステップ６：２−（５−（３’−（メチルスルホニル）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）−３−（プロパ−１−エン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）酢酸（実施例１４）
ＴＨＦ（１ｍＬ）中の実施例１３（０．０５ｇ、０．１１７ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に、ＬｉＯＨ（０．５ｍＬのＨ２Ｏ中に０．００６ｇ、０．２３５ｍｍｏｌ）を添加して、反応生成物を室温で１２時間攪拌した。反応の進行は、ＴＬＣによってモニターした。完了時、反応混合物を減圧下で濃縮乾固した。得られた残留物を１Ｎ  ＨＣｌで最大ｐＨ＝２まで酸性化し、酢酸エチルで抽出した。組み合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、減圧下で濃縮した。粗化合物をアセトニトリルによって精製し、ジエチルエーテル洗浄をして所望の化合物である実施例１４（０．０３ｇ、６５．２％）を得た。ＬＣＭＳ：３９７．１５（Ｍ＋１）＋；ＨＰＬＣ：９９．４１％（２１０ｎｍ〜４００ｎｍにて）（Ｒｔ；７．５１８；方法：ＹＭＣ  ＯＤＳ−Ａ（１５０ｍｍ×４．６ｍｍ×３μ）；ＩＤ：Ｅ−ＡＣ−２／１３／ＣＯＬ／０１、移動相：Ａ；０．０５％ＴＦＡ水溶液／Ｂ：０．０５％ＴＦＡアセトニトリル溶液  注入量：１０μＬ、カラム温度：周囲温度；流量：１．０ｍＬ／分；グラジエント：８分で１５％Ｂ〜９５％Ｂ、９．５分まで保持、１３．０分で１５％Ｂ、１５．０分まで保持）；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．２１（ｓ、１Ｈ）、８．０９（ｄ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．９３（ｄｄ、Ｊ＝１２．３、７．７Ｈｚ、３Ｈ）、７．８７〜７．７１（ｍ、３Ｈ）、６．９１（ｓ、１Ｈ）、５．３５（ｓ、１Ｈ）、５．１８（ｓ、１Ｈ）、４．９８（ｓ、２Ｈ）、３．１７（ｓ、３Ｈ）、２．０９（ｓ、３Ｈ）。
【０２９６】
実施例１５及び１６．２−（３−イソプロピル−５−（３’−（メチルスルホニル）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）酢酸エチル（実施例１５）及び２−（３−イソプロピル−５−（３’−（メチルスルホニル）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）酢酸（実施例１６）の合成
スキームＥ
2016532713.tif 000072
ステップ１：１−（４−ブロモフェニル）−４−メチルペンタン−１，３−ジオン（ｂ）
乾燥ＴＨＦ（２０ｍＬ）中の１−（４−ブロモフェニル）エタノン（２ｇ、１０．０５ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に−７８℃で、ＬｉＨＭＤＳ（１Ｍ、１５ｍＬ、１５．０７ｍｍｏｌ）を添加して、この溶液を同じ温度で１時間攪拌した。この溶液に、ＴＨＦ（１０ｍＬ）中の塩化イソブチリル（１．５３ｇ、１５．０７ｍｍｏｌ）を−７８℃で添加して、得られた反応混合物を室温で１２時間攪拌した。反応の進行は、ＴＬＣによってモニターした。完了時、反応混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液でクエンチし、酢酸エチルで抽出した。組み合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、減圧下で濃縮して粗化合物を得て、これをカラムクロマトグラフィーによって精製し、化合物ｂ（２ｇ、６８％）を得た。
【０２９７】
ステップ２：２−（５−（４−ブロモフェニル）−３−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）酢酸エチル（ｃ）
ＥｔＯＨ（２０ｍＬ）中の化合物ｂ（２ｇ、７．４６ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に、２−ヒドラジノ酢酸エチル（１．２６ｇ、８．２１ｍｍｏｌ）を添加して、得られた反応混合物を８０℃で３時間攪拌した。反応の進行は、ＴＬＣによってモニターした。完了時、反応混合物を減圧下で濃縮乾固した。得られた残留物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。組み合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、減圧下で濃縮して粗化合物を得て、これをカラムクロマトグラフィーによって精製し、化合物ｃ（０．７ｇ、２７％）を得て、ＮＯＥによって確認した。
【０２９８】
ステップ３：２−（３−イソプロピル−５−（３’−（メチルスルホニル）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）酢酸エチル（実施例１５）
ジオキサン／水混合物（８ｍＬ＋２ｍＬ）中の化合物ｃ（０．７ｇ、１．９９ｍｍｏｌ）及び（３−（メチルスルホニル）フェニル）ボロン酸（０．４３９ｇ、２．１９ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に、Ｎａ２ＣＯ３（０．４２２ｇ、３．９８ｍｍｏｌ）を添加して、この溶液を１０分間アルゴンでパージした。次いで、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（０．２３ｇ、０．１９９ｍｍｏｌ）を添加して、アルゴンで再度１０分間パージした。反応生成物を、１００℃で３時間加熱した。反応の進行は、ＴＬＣによってモニターした。完了時、反応混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。組み合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、減圧下で濃縮した。粗化合物をカラムクロマトグラフィーによって精製し、所望の化合物である実施例１５（０．７ｇ、８３．３％）を得た。ＬＣＭＳ：４２７．２５（Ｍ＋１）＋；ＨＰＬＣ：９８．９７％（２１０ｎｍ〜４００ｎｍにて）（Ｒｔ；９．３９６；方法：ＹＭＣ  ＴＲＩＡＲＴＣ−１８（１５０ｍｍ×４．６ｍｍ×３μ）；ＩＤ：Ｅ−ＡＣ−２／１３／ＣＯＬ／０３、移動相：Ａ；０．０５％ＴＦＡ水溶液／Ｂ：０．０５％ＴＦＡアセトニトリル溶液  注入量：１０μＬ、カラム温度：周囲温度；流量：１．０ｍＬ／分；グラジエント：８分で１５％Ｂ〜９５％Ｂ、９．５分まで保持、１３．０分で１５％Ｂ、１５．０分まで保持）；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．２４〜８．１９（ｍ、１Ｈ）、８．１０（ｄ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．９１（ｄｄ、Ｊ＝２０．９、７．９Ｈｚ、３Ｈ）、７．７７（ｔ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．５８（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、２Ｈ）、６．３７（ｓ、１Ｈ）、４．９９（ｓ、２Ｈ）、４．１０（ｑ、Ｊ＝７．１Ｈｚ、２Ｈ）、３．３１（ｓ、３Ｈ）、２．９１（ｐ、Ｊ＝６．９Ｈｚ、１Ｈ）、１．２７〜１．０９（ｍ、９Ｈ）。
【０２９９】
ステップ４：２−（３−イソプロピル−５−（３’−（メチルスルホニル）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）酢酸（実施例１６）
ＴＨＦ（１ｍＬ）中の実施例１５（０．１ｇ、０．２３４ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に、ＬｉＯＨ（１ｍＬのＨ２Ｏ中に０．０１１ｇ、０．４６８ｍｍｏｌ）を添加して、反応生成物を室温で１２時間攪拌した。反応の進行は、ＴＬＣによってモニターした。完了時、反応混合物を減圧下で濃縮乾固した。得られた残留物を１Ｎ  ＨＣｌで最大ｐＨ＝２まで酸性化し、酢酸エチルで抽出した。組み合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、減圧下で濃縮した。粗化合物をアセトニトリルによって精製し、ジエチルエーテル洗浄をして所望の化合物である実施例１６（０．０７６ｇ、８２％）を得た。ＬＣＭＳ：３９９．１５（Ｍ＋１）＋；ＨＰＬＣ：９８．５１％（２１０ｎｍ〜４００ｎｍにて）（Ｒｔ；７．４６３；方法：ＹＭＣ  ＯＤＳ−Ａ（１５０ｍｍ×４．６ｍｍ×３μ）；ＩＤ：Ｅ−ＡＣ−２／１３／ＣＯＬ／０１、移動相：Ａ；０．０５％ＴＦＡ水溶液／Ｂ：０．０５％ＴＦＡアセトニトリル溶液  注入量：１０μＬ、カラム温度：周囲温度；流量：１．０ｍＬ／分；グラジエント：８分で１５％Ｂ〜９５％Ｂ、９．５分まで保持、１３．０分で１５％Ｂ、１５．０分まで保持）；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１３．０６（ｓ、１Ｈ）、８．２２（ｔ、Ｊ＝１．８Ｈｚ、１Ｈ）、８．１０（ｄｔ、Ｊ＝７．９、１．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．９７〜７．８４（ｍ、３Ｈ）、７．７７（ｔ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．５９（ｄ、Ｊ＝８．１Ｈｚ、２Ｈ）、６．３５（ｓ、１Ｈ）、４．８８（ｓ、２Ｈ）、２．９１（ｐ、Ｊ＝６．９Ｈｚ、１Ｈ）、１．２４（ｄｄ、Ｊ＝６．８、１．１Ｈｚ、６Ｈ）、３Ｈは溶媒ピークに同化。
【０３００】
実施例１７．追加の実施例
追加の実施例化合物は、記載されたスキームの修正版を使用して、並びに関連化合物用に記載された手順及び試薬から、以下の表に示すように調製することができる。
2016532713.tif 000073
2016532713.tif 000074
2016532713.tif 000075
2016532713.tif 000076
【０３０１】
実施例Ａ１：ＲＮＡ抽出
ＱＩＡｚｏｌ（登録商標）Ｌｙｓｉｓ  Ｒｅａｇｅｎｔ（ＱＩＡＧＥＮ社、カタログ番号７９３０６）を細胞に添加する。細胞をかき取り、Ｆａｌｃｏｎポリプロピレンチューブの中に入れる。室温で５分間放置する。１ｍｌの細胞を微量遠心チューブに添加する。２００μｌのクロロホルムを添加して、ボルテックスし、５分間放置する。４℃、１４，０００ＲＰＭで１５分間遠心分離する。等体積の７０％ＥＴＯＨ（ＤＥＰＣ水で希釈）を添加する。ＲＮｅａｓｙ（登録商標）Ｍｉｎｉ  Ｋｉｔ（ＱＩＡＧＥＮ社、カタログ番号７４１０６）からＲＮｅａｓｙ（登録商標）カラムへと６００μｌを添加し、室温で１４，０００ＲＰＭにて１分間遠心分離し、フロースルーを捨てる。サンプルの残りをカラムに添加し、遠心分離して、フロースルーを捨てる。３５０μｌのＲＷ１緩衝液をＲＮｅａｓｙ（登録商標）Ｍｉｎｉ  Ｋｉｔからカラムに添加し、室温で１分間遠心分離して、フロースルーを捨てる。ＤＮａｓｅカラムにＲＮａｓｅ−Ｆｒｅｅ  ＤＮａｓｅ  Ｓｅｔ（ＱＩＡＧＥＮ社、カタログ番号７９２５４）を用いて、ＤＮａｓｅ  Ｉストック溶液を作製し、５５０μｌの水をＤＮａｓｅに添加して、サンプルごとに１０μｌのＤＮａｓｅを７０μｌのＢｕｆｆｅｒＲＤＤに添加し、混合して、８０μｌをカラムに添加し、１５分間放置する。３５０μｌのＲＷ１緩衝液をカラムに添加し、１分間遠心分離して、フロースルーを捨てる。５００μｌのＲＰＥ緩衝液をカラムに添加し、１分間遠心分離して、フロースルーを捨てる。５００μｌのＲＰＥ緩衝液をカラムに添加し、１分間遠心分離して、フロースルーを捨てる。カラムを清浄な２．０ｍｌ微量遠心チューブに入れて、２分間遠心分離する。カラムを微量遠心チューブに入れ、５０μｌの水を添加し、カラムを２分間放置して、１分間遠心分離する。
【０３０２】
定量ＰＣＲ
ケラチノサイト及び線維芽細胞における、ＭＭＰ、ＴＮＦα、ＴＩＭＰ、ＩＬ−８、ＡＳＡＨ１、ＳＰＴＬＣ１、ＳＭＰＤ１、ＬＡＳＳ２、ＴＸＮＲＤ１、ＧＰＸ３、ＧＳＲ、ＣＡＴ、ＡｐｏＥ、ＡＢＣＡ１、ＡＢＣＡ２、ＡＢＣＡ１２、ＡＢＣＡ１３、ＡＢＣＧ１、αＳｙｎ、デコリン、及びＬＸＲα／βの遺伝子発現を評価するため、ＴａｑＭａｎ技術を定量ＰＣＲに使用する。
【０３０３】
ＴａｑＭａｎ  Ｒｅｖｅｒｓｅ  Ｔｒａｎｓｃｒｉｐｔａｓｅ  Ｒｅａｇｅｎｔｓ（Ａｐｐｌｉｅｄ  Ｂｉｏｓｙｓｔｅｍｓ社、カタログ番号Ｎ８０８−０２３４）の使用条件：１０×ＲＴ緩衝液：１０μｌ、ＭｇＣｌ２溶液：２２μｌ、ＤＮＴＰミックス：２０μｌ、ランダムヘキサマー：５μｌ、Ｍｕｌｔｉ  Ｓｃｒｉｂｅ  ＲＴ：２．５μｌ、ＲＮａｓｅ阻害剤：２．５μｌ、２μｇ  ＲＮＡ。サーモサイクラー：２５℃−１０分、４８℃−３０分、９５℃−５分。
【０３０４】
ＱｕａｎｔｉＴｅｃｔ  Ｍｕｌｔｉｐｌｅｘ  ＰＣＲ  Ｋｉｔ（ＱＩＡＧＥＮ社、カタログ番号２０４５４３）を用いてＴａｑＭａｎを設定：２×マスターミックス：２５μｌ；シングルチューブアッセイ：２．５μｌ；Ａｐｐｌｉｅｄ  Ｂｉｏｓｙｓｔｅｍｓ  Ｐｒｉｍｅｒｓ  Ｐｒｏｂｅセット（製品番号４３０８３２９）−１８Ｓフォワードプライマー：０．２５μｌ、１８Ｓリバースプライマー：０．２５μｌ、１８Ｓプローブ：０．２５μｌ；水、５０μｌまで；５μｌ  ｃＤＮＡ。サーモサイクラー：５０℃−２分、９５℃−１０分、９５℃−１５秒、６０℃−１分。
【０３０５】
実施例Ａ２：ＬＸＲ受容体発現の誘導
Ｃｌｏｎｅｔｉｃｓ（登録商標）Ｎｏｒｍａｌ  Ｈｕｍａｎ  Ｅｐｉｄｅｒｍａｌ  Ｋｅｒａｔｉｎｏｃｙｔｅｓ（ＮＨＥＫ）を、Ｃａｍｂｒｅｘ  Ｂｉｏ  Ｓｃｉｅｎｃｅ社から入手する。増殖性Ｔ−２５（Ｃ２５０３ＴＡ２５）プール新生児ケラチノサイトをＣｌｏｎｅｔｉｃｓ（登録商標）ＫＧＭ−２無血清培地（ＣＣ−３１０７）中で増殖させ、推奨されるＣｌｏｎｅｔｉｃｓ（登録商標）ＲｅａｇｅｎｔＰａｃｋ（商標）（ＣＣ−５０３４）を使用して、必要に応じて継代培養する。培地中に感光性成分があるため、すべての操作は低光量で行われる。
【０３０６】
実験のために、１６０万個のＮＨＥＫ細胞を１００ｍｍディッシュ上の増殖培地中に播種し、ほぼ７５％コンフルエンスまで増殖させる。処理の日に、ヒドロコルチゾンを除いたＫＧＭ−２で一度ディッシュをすすぎ；次いで、ビヒクル（０．１％ＤＭＳＯ）または１μＭまたは本明細書に記載されるＬＸＲアゴニストを、ヒドロコルチゾン未含有ＫＧＭ−２に６時間かけて添加する。６時間後、処理培地を一時的に除去し、ディッシュをダルベッコリン酸緩衝生理食塩水で洗浄し、次いでＳｔｒａｔａｇｅｎｅ  ＵＶ  Ｓｔｒａｔａｌｉｎｋｅｒ（登録商標）２４００を使用して処理物の半分を８Ｊ／ｍ２の紫外線に露光する。処理物を元に戻し、１８時間後、ＴＲＩｚｏｌ（登録商標）Ｄ  Ｒｅａｇｅｎｔ（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ社）を使用したＲＮＡプロセシングのためにサンプルを採取する。
【０３０７】
ＲＮＡは、上記の通り抽出する。ＮＨＥＫのＵＶ照射は、ＬＸＲαの発現をわずかに低減させた。ＬＸＲ調節因子（１μＭ）を用いたケラチノサイトの処理は、ＵＶ未露光及びＵＶ露光ケラチノサイトの両方においてＬＸＲαの発現を誘導する。ＮＨＥＫのＵＶ処理はＬＸＲβの発現を下方制御し、ＬＸＲβ発現のこのＵＶ媒介阻害は、ＬＸＲ調節因子での処理によって逆転する。従って、ＵＶ露光ケラチノサイトにおける両方のＬＸＲ受容体発現をＬＸＲ調節因子によって誘導することは、ＬＸＴ調節因子の有効性を示す。更に、ＬＸＲ調節因子は、ＵＶ露光ケラチノサイト／皮膚が、その効果に更に応答しやすくするのを助ける場合がある。
【０３０８】
Ｇａｌ４  ＬＸＲβ同時トランスフェクションアッセイ
ＨＥＫ２９３細胞の一過性トランスフェクションのために、６×１０３細胞を９６ウェルディッシュに播種する。各ウェルを、Ｆｕｇｅｎｅ６試薬（Ｒｏｃｈｅ社；インディアナポリス、インディアナ州）を使用して、２５ｎｇの５×ＵＡＳ−ルシフェラーゼレポーター（ｐＧ５ｌｕｃ）及び２５ｎｇのｐＭヒトＬＸＲβ（ＡＡ１５３−４６１）ＬＢＤプラスミドでトランスフェクトする。化合物（０．０１〜１０μＭ）に対して、濃度に応答してＧａｌ４−応答性ルシフェラーゼレポータープラスミドをトランス活性化させる、キメラタンパク質の能力について評価する。標準基質試薬（ＢＤ  Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ社；サンディエゴ、カリフォルニア州）を使用して、各用量濃度でのルシフェラーゼ活性を３回測定する。データは、相対発光量として表現され、下表１に示されている。
表１．ＬＸＲβ  Ｇａｌ融合アッセイにおけるＬＸＲ調節因子のＥＣ５０値
2016532713.tif 000077
【０３０９】
実施例Ａ３：ＡＢＣＧ１発現
ＮＨＥＫ（Ｃａｍｂｒｅｘ／Ｌａｎｚａ社、ウォーカーズビル、メリーランド州）を、供給元の推奨事項に従って培養する。一般に、細胞はトリプシン処理し、０日目に播種して、１日目に化合物（１μＭ）で処理した。細胞は２日目に、ＰＢＳ洗浄後の培養細胞に溶解緩衝液（ＡｐｐｌｉｅｄＢｉｏｓｙｓｔｅｍｓ／Ａｍｂｉｏｎ社、フォスターシティ、カリフォルニア州）を直接添加して、採取する。ＮＨＥＫは、Ｑｉａｇｅｎ  ＲＮｅａｓｙ  ＲＮＡ精製カラム（Ｑｉａｇｅｎ社、ヒルデン、ドイツ）を供給元のプロトコールに従って使用してＲＮＡ精製に使用するか、または「Ｃｅｌｌ−ｔｏ−ｃＤＮＡ」溶解緩衝液（Ａｍｂｉｏｎ社、フォスターシティ、カリフォルニア州）を使用して直接ｃＤＮＡへと処理した。ＲＮＡを単離し、リアルタイムＰＣＲによってＡＢＣＧ１遺伝子発現を分析する。
【０３１０】
実施例Ａ４：ＴＮＦα発現
ＮＨＥＫを処理し、実施例Ａ１に記載の通りＲＮＡを抽出する。ケラチノサイトのＵＶ露光は、ＴＮＦα発現の誘導を引き起こす。ＵＶ誘導ＴＮＦα発現の、本明細書に記載されるＬＸＲアゴニストの存在下における発現低減は、皮膚線維芽細胞の活性化低下、及び皮膚マトリックスを分解するメタロプロテアーゼの産生低下を示す。
【０３１１】
実施例Ａ５：ＭＭＰ３発現
ＮＨＥＫを処理し、実施例Ａ１に記載の通りＲＮＡを抽出する。ケラチノサイトのＵＶ露光は、ＭＭＰ３発現の誘導を引き起こす。ＵＶ誘導ＭＭＰ−３発現の、本明細書に記載されるＬＸＲアゴニストの存在下における発現低減は、皮膚マトリックス分解の低減を示す。
【０３１２】
実施例Ａ６：ＴＩＭＰ１発現
ＮＨＥＫを処理し、実施例Ａ１に記載の通りＲＮＡを抽出する。ケラチノサイトのＵＶ露光は、ＴＩＭＰ１発現の発現基底レベルの低下を引き起こす。ＵＶ誘導ＴＩＭＰ１発現の、本明細書に記載されるＬＸＲアゴニストの存在下における発現低減は、メタロプロテアーゼ活性を中和し、結果として皮膚マトリックスをＭＭＰ作用から保護すると考えられる。
【０３１３】
実施例Ａ７：ＩＬ−８発現
ＮＨＥＫを処理し、実施例Ａ１に記載の通りＲＮＡを抽出する。ケラチノサイトのＵＶ露光は、ＩＬ−８発現の誘導を引き起こす。ＩＬ−８は走化性分子であるので、ＵＶ誘導ＩＬ−８発現の、本明細書に記載されるＬＸＲアゴニストの存在下における発現低減は、真皮への活性化好中球の動員を低下させると考えられる。活性好中球はまた、光老化において皮膚マトリックスを分解するＭＭＰ及びエラスターゼの源である。
【０３１４】
実施例Ａ８：脂質の合成
光老化または光損傷皮膚は、欠陥のある表皮バリア機能を示す。ＡＢＣＡ１２は、皮膚の表皮バリア機能の維持及び発達に不可欠な脂質トランスポーターである。従って、ＬＸＲリガンドは、コレステロール及び脂質の流出に必要な脂質結合タンパク質及びＡＢＣトランスポーターファミリーメンバーの発現を誘導することにより、脂質の合成及びそれらの表皮層状体への充填を誘導する場合がある。これらの遺伝子制御はまた、ＬＸＲリガンドが強力な抗乾皮症治療効果を示し、従って、表皮バリア機能劣化の原因となり、その他の深刻な皮膚異常の惹起に関与する老化皮膚の主な症状の１つを緩和する場合があることも示す。
【０３１５】
ＮＨＥＫ細胞を処理し、実施例Ａ１に記載の通りＲＮＡを抽出する。ケラチノサイトのＵＶ露光は、ＵＶ露光ケラチノサイトにおけるＡＢＣＡ１２発現の下方制御を引き起こす。ＵＶ誘導ＡＢＣＡ１２発現の、本明細書に記載されるＬＸＲアゴニスト処理による発現の逆転は、光老化皮膚における表皮バリア機能の正常化をもたらすと考えられる。改善した表皮バリア機能は、光損傷／光老化皮膚の特徴である皮膚の乾燥を低減すると考えられる。改善した表皮バリア機能は、光損傷／光老化皮膚の特徴である皮膚の乾燥を低減すると考えられる。
【０３１６】
実施例Ａ９：コラーゲン
光老化及び加齢による老化皮膚は、コラーゲンレベルの減少を示す。コラーゲンは、細胞及び皮膚マトリックス構造に剛性を付与するのに必要な細胞外マトリックスの構成成分である。コラーゲン分子は、皮膚の正常な構造に必要なコラーゲン線維の形態で配置される。コラーゲンのこの線維構造は、老化した／しわのある皮膚において劣化する。従って、コラーゲン線維構造の復元はまた、光損傷／光老化皮膚の治療改善をもたらすと考えられる。
【０３１７】
デコリンは、コラーゲンＩに関連する細胞外マトリックス成分である。更に、デコリン−コラーゲン相互作用は、コラーゲン線維形成に必要である。換言すれば、デコリンは、コラーゲン１線維形成の重要な制御因子である。従って、ＵＶ露光光損傷皮膚におけるデコリン発現の増加は、皮膚のたるみ及びしわを改善する可能性のあるプロセスである、コラーゲン線維の生成を誘導すると考えられる。
【０３１８】
ＮＨＥＫ細胞を処理し、実施例Ａ１に記載の通りＲＮＡを抽出する。ＮＨＥＫのＵＶ露光は、デコリン発現の阻害を引き起こす。デコリン発現のＵＶＢ媒介阻害を、本明細書に記載されるＬＸＲアゴニストでの処理によって逆転させることは、ＵＶ露光ケラチノサイトにおけるデコリン発現の正常化をもたらすと考えられる。デコリン発現の誘導は、細胞外マトリックス形成の増加をもたらすと考えられる。
【０３１９】
実施例Ａ１０：ＭＭＰ１発現
ＢＪ細胞株（ＡＴＣＣ＃ＣＲＬ−２５２２）をＡＴＣＣから入手する。その細胞株は、元々包皮に由来する正常なヒト線維芽細胞の細胞株であり、集団倍加８０〜９０の培養下にて寿命の延長を実証している。細胞は、ペニシリン−ストレプトマイシン、１．０ｍＭのピルビン酸ナトリウム、０．１ｍＭの非必須アミノ酸、２ｍＭのＧｌｕｔａＭＡＸ−１（商標）、及び１０％ＨｙＣｌｏｎｅ胎児ウシ血清（ＦＢＳ）を補充した、Ｅａｒｌｅ’ｓ  ＢＳＳ含有イーグル最小必須培地（ＥＭＥＭ）で維持する。血清を除いて、すべての試薬はＩｎｖｉｔｒｏｇｅｎ社から入手する。細胞は、週２回、０．０５％トリプシン−ＥＤＴＡで継代培養し、加湿インキュベーター内において３７℃、５％ＣＯ２で維持する。
【０３２０】
実験のために、５００万個のＢＪ細胞を、１５０ｍｍディッシュ内で増殖培地に播種する。翌日、フェノールレッド含有増殖培地を除去し、プレートを、血清を含まないフェノールレッド非含有ＥＭＥＭで一度すすぐ。実験培地は、ＨｙＣｌｏｎｅ  ＦＢＳの代わりに５％Ｌｉｐｏｐｒｏｔｅｉｎ  Ｄｅｆｉｃｉｅｎｔ  Ｓｅｒｕｍ（Ｓｉｇｍａ社、Ｓ−５３９４）を添加して上記のように補充したフェノールレッド非含有ＥＭＥＭである。
【０３２１】
ＤＭＳＯビヒクル（０．１％）または１μＭまたは本明細書に記載されるＬＸＲアゴニストを、ディッシュに６時間かけて添加する；この時に、５ｎｇ／ｍｌのｒｈＴＮＦα（Ｒ＆Ｄ社、２１０−ＴＡ）を処理物の半分に添加する。サンプルは、１８時間後にＴＲＩｚｏｌ（登録商標）で採取し、処理する。
【０３２２】
ＲＮＡは、上記の通り抽出する。ＢＪヒト線維芽細胞のＴＮＦα処理は、ＭＭＰ１発現の誘導を引き起こす。本明細書に記載されるＬＸＲアゴニストでヒト線維芽細胞を処理する際に、ＴＮＦα誘導ＭＭＰ１発現を阻害することは、皮膚マトリックスの劣化を低減させると考えられ、なぜなら、ＭＭＰ１は皮膚マトリックスコラーゲンの主な破壊因子だからである。
【０３２３】
実施例Ａ１１：ＭＭＰ３発現
ＢＪ細胞を処理し、実施例Ａ１に記載の通りＲＮＡを抽出する。ＢＪヒト線維芽細胞のＴＮＦα処理は、ＭＭＰ３発現の誘導を引き起こす。本明細書に記載されるＬＸＲアゴニストでヒト線維芽細胞を処理する際に、ＴＮＦα誘導ＭＭＰ−３発現を阻害することは、皮膚マトリックスの劣化を低減させると考えられる。
【０３２４】
実施例Ａ１２：ＴＩＭＰ１発現
ＢＪ細胞を処理し、実施例Ａ１に記載の通りＲＮＡを抽出する。ヒトＢＪ線維芽細胞をＴＮＦαに曝露しても、ＴＩＭＰ１発現の基底レベル発現の低下を引き起こさない。ＴＮＦαに曝露した線維芽細胞のみならず、ＴＮＦαに曝露していない線維芽細胞の両方においてＴＩＭＰ１発現を誘導する、本明細書に記載されるＬＸＲアゴニストは、メタロプロテアーゼ活性を中和し、結果として皮膚マトリックスをＭＭＰ作用から保護すると考えられる。
【０３２５】
実施例Ａ１３：セラミド及び脂質セカンドメッセンジャースフィンゴ脂質の生合成経路
ＮＨＥＫ細胞を処理し、実施例Ａ１に記載の通りＲＮＡを抽出する。セラミドは、分化したケラチノサイトにおける主要な脂質の１つであり、セラミドは皮膚バリア機能における中枢を担う。加齢により老化した皮膚と若い皮膚との比較により、加齢に伴うセラミド含有量の減少が明らかとなった。セラミド含有量の減少は、ケラチノサイト分化の低下に起因する場合があり、加えて、加齢による老化におけるセラミドシンターゼ及びスフィンゴミエリン（ＳＭ）ホスホジエステラーゼ活性の低下に起因する場合がある。セリンパルミトイルトランスフェラーゼ（ＳＰＴＬＣ１）は、セリン及びパルミトイル−ＣｏＡからのスフィンガニンの形成を触媒する。セラミドシンターゼ（ＬＡＳＳ２）は、スフィンガニンをセラミドに変換する。ＳＭホスホジエステラーゼ（ＳＭＰＤ）はまた、ＳＭからセラミドを産生し、酸性セラミダーゼ（ＡＳＡＨ１）は、セラミドから脂質セカンドメッセンジャースフィンゴシンを産生する。
【０３２６】
セラミド及び脂質セカンドメッセンジャースフィンゴ脂質の生合成経路に関与する酵素の発現を、本明細書に記載されるＬＸＲアゴニストによって誘導することは、治療効果を示している。セラミド及びその他のスフィンゴ脂質は、ケラチノサイト増殖、分化及び落屑に関与するので、スフィンゴ脂質の合成に関与する酵素の発現増加は、これらのプロセスで役立つ場合があり、スフィンゴ脂質産生の減少から生じる表皮の問題（乾燥した皮膚、減少したケラチノサイト増殖及び分化、細かい鱗屑）を軽減する場合がある。
【０３２７】
実施例Ａ１４：ケラチノサイトにおける抗酸化活性
ＮＨＥＫ細胞を処理し、実施例Ａ１に記載の通りＲＮＡを抽出する。恐らく一生を通じたフリーラジカルの蓄積に起因する、表皮及び真皮の両方におけるＵＶ媒介酸化的損傷の蓄積はまた、細胞老化を助長する。フリーラジカルまたは活性酸素種は、脂質、タンパク質及びＤＮＡに損傷を引き起こし、細胞を老化のような段階に入らせる。スーパーオキシドジスムターゼ、カタラーゼ及びグルタチオンペルオキシダーゼを含む、皮膚中の抗酸化酵素の加齢に伴う減少について記載する多くの報告がある。
【０３２８】
ケラチノサイトにおける抗酸化活性に関与する酵素の発現に関与する酵素の発現、例えば、抗酸化酵素、グルタチオンペルオキシダーゼ（ＧＰＸ３）、チオレドキシンレダクターゼ、グルタチオンレダクターゼ及びカタラーゼの発現を、本明細書に記載されるＬＸＲアゴニストによって誘導することは、治療効果を示している。ＬＸＲ調節因子は、身体のフリーラジカル阻止（ｆｉｇｈｔｉｎｇ）防衛システムを増強し、皮膚細胞タンパク質、脂質及びＤＮＡに対する過酸化水素及びフリーラジカルによる傷害を低減する場合がある。
【０３２９】
実施例Ａ１５：マウスの耳のアレルギー性接触皮膚炎
マウス接触皮膚炎モデル（耳介浮腫モデル）は、皮膚炎に対するＬＸＲ活性化因子の効果について、その因子の局所適用の特徴付けに以前使用されたことがある（Ｆｏｗｌｅｒ  ｅｔ  ａｌ．Ｊ  Ｉｎｖｅｓｔ  Ｄｅｒｍａｔｏｌ  １２０：２４６（２００３））。ホルボール１２−ミリスタート−１３−アセタート（ＰＭＡ）を、左耳の内面と外面（各面１０μＬ、合計２０μＬ）の両方に局所的に塗布し、刺激性接触皮膚炎を誘発する。右耳には、アセトン（ビヒクル）のみを塗布する。ＰＭＡ塗布前に３０分間、塗布後に１５分間、２０μＬの試験化合物を左耳の両面に塗布する（合計４０μＬ）。２０μＬの陽性対照、すなわち０．０５％クロベタゾールで同一の処理を実施し、一方でビヒクル群はアセトンのみの塗布を受ける。
【０３３０】
６時間後、血液サンプル（おおよそ６０μＬ）は、６時間後の時点における（各群からの）５匹のマウスの後眼窩叢（ｒｅｔｒｏ−ｏｒｂｉｔａｌ  ｐｌｅｘｕｓ）から、Ｋ２ＥＤＴＡ溶液を抗凝固剤として含有するラベル貼付マイクロチューブへと収集する。血漿は、１０分間、４±２℃、４０００ｒｐｍで遠心分離することにより直ちに採取し、生物分析まで−７０℃未満で保存する。ＰＭＡが誘発する炎症性傷害を、処理した左耳とビヒクル処理した右耳とにおける耳の厚み及び／または耳の重量の増加をパーセントで評価する。耳の厚みはデジタルカリパスで測定し、続いて耳全体の重量で耳の重量の変化を確認する。炎症の程度を、以下の式によって定量化する：耳の腫脹（％）＝１００×（ａ−ｂ）／ｂ、式中、ａは左の（処理した）耳の厚み／重量であり、ｂは右の（未処理対照の）耳の厚み／重量である。耳の厚み／重量の評価用サンプルを得た後、生検材料は、リン酸緩衝食塩水中の新たに調製した４％パラホルムアルデヒドにおける通例の組織病理学的固定のために、隣接する部位から得る。
【０３３１】
実施例Ａ１６：軽度から中程度の慢性尋常性乾癬に罹患している患者における、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、または（ＩＶ）の化合物に関する安全性及び有効性の第ＩＩ相臨床試験
この第ＩＩ相試験の目的は、軽度から中程度の慢性尋常性乾癬に罹患している患者における、式（Ｉ）、（ＩＩ）、または（ＩＩＩ）の化合物の局所投与に関する安全性及び有効性を調査することである。
【０３３２】
患者：適格な対象は、年齢１８歳以上の男性及び女性であろう。
【０３３３】
基準：
組み入れ基準：
少なくとも６ヶ月の期間にわたって、軽度から中等度の慢性尋常性乾癬（ｐｌａｑｕｅ  ｐｓｏｒｉａｓｉｓ）（ｐｓｏｒｉａｓｉｓ  ｖｕｌｇａｒｉｓ）；
標的プラークが少なくとも９ｃｍ２。
【０３３４】
除外基準：
慢性尋常性乾癬の「反跳」または「発赤」を示す；
乾癬のプラーク形成がない；
現在乾癬性関節炎である、または病歴がある；
現行薬物が誘発した乾癬である；
現在乾癬の全身治療を受けている、または過去６ヶ月以内に全身治療を受けた；
現在乾癬の光線療法を受けている、または過去３ヶ月以内に光線療法を受けた。
【０３３５】
試験の設計：
割り付け：無作為化
評価項目（Ｅｎｄｐｏｉｎｔ）の分類：安全性／有効性試験
介入モデル：並行群間比較
盲検化：二重盲検（対象、治験責任医師）
主目的：治療
【０３３６】
主要結果判定：
標的プラーク重症度スコア（Ｔａｒｇｅｔ  Ｐｌａｑｕｅ  Ｓｅｖｅｒｉｔｙ  Ｓｃｏｒｅ）（ＴＰＳＳ）における４週目でのベースラインからの変化（パーセント）。
【０３３７】
副次結果判定：
１、２、３及び４週目において乾癬治療部位全般重症度（Ｔｒｅａｔｍｅｎｔ  Ａｒｅａ  Ｏｖｅｒａｌｌ  Ｓｅｖｅｒｉｔｙ  ｏｆ  Ｐｓｏｒｉａｓｉｓ）の応答が「クリア」（０）または「ほぼクリア」（１）である対象の割合；
１、２、３及び４週目において乾癬治療部位全般重症度のスコアが、ベースラインから≧２ステップ異なっている対象の割合
１、２、３及び４週目における標的プラーク部位の、ベースラインからの変化（パーセント）
１、２、３及び４週目における紅斑、硬結及びスケーリングに対するＴＰＳＳサブスコアの、ベースラインからの変化
１、２及び３週目におけるＴＰＳＳの、ベースラインからの変化（パーセント）
１、２、３及び４週目における、治療部位の掻痒重症度項目（Ｉｔｃｈ  Ｓｅｖｅｒｉｔｙ  Ｉｔｅｍ）（ＩＳＩ）についての実態及びベースラインからの変化
４週目における、対治験薬患者満足度（Ｐａｔｉｅｎｔ  Ｓａｔｉｓｆａｃｔｉｏｎ  ｗｉｔｈ  Ｓｔｕｄｙ  Ｍｅｄｉｃａｔｉｏｎ）（ＰＳＳＭ）応答カテゴリーの各々における対象の割合
４週間の治療にわたる、観察及び報告された投与部位有害事象の発生率、性質及び重症度
４週間の治療にわたる、治療部位における乾癬皮膚または病変部近傍の皮膚の焼けるような／刺すような症状の発生率及び重症度
４週間の治療にわたる、ドレイズスコアリング（Ｄｒａｉｚｅ  ｓｃｏｒｉｎｇ）で測定した、治療部位における病変部近傍の皮膚反応の発生率及び重症度
４週間の治療にわたる、有害事象の発生率及び重症度
４週間の治療にわたる、臨床検査異常の発生率及び臨床検査値のベースラインからの変化
４週間の治療にわたる、理学的検査におけるベースラインからの臨床的に有意な変化の発生率
４週間の治療にわたる、バイタルサイン（血圧及び心拍数）異常の発生率、並びにバイタルサイン測定値のベースラインからの変化
４週間の治療にわたる、心電図（ＥＣＧ）異常の発生率及びＥＣＧ測定値のベースラインからの変化
４週目（２９日目）における、血液サンプルからの血漿ＣＰ−６９０，５５０濃度。
2016532713.tif 000078
2016532713.tif 000079
【０３３８】
本明細書に記載される実施例及び実施形態は、例示目的のためだけのものであり、いくつかの実施形態では、様々な修正または変更は、添付の特許請求の開示及び範囲内に含まれるものとする。
【国際調査報告】
2016532713.tif 000100
2016532713.tif 000101