(57)【要約】  本開示は、概して、シトルリン及びロイシン若しくはその代謝産物を含む組成物、例えば、相乗作用をもたらす量のシトルリン及びロイシンを含む組成物に関する。このような組成物は、メタボリック症候群、高血糖症、及び／又は高インスリン血症を処置するための方法に使用することができる。【選択図】  なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
疾患又は病状の処置又は予防を必要としている対象において、疾患又は病状を処置又は予防する方法であって、前記対象に、治療有効量のシトルリン及び治療有効量のロイシン若しくはその代謝産物を投与することを含む、方法。
【請求項２】
前記疾患又は病状が、糖尿病前症、糖尿病、高インスリン血症、高血糖症、及びメタボリック症候群からなる群から選択される、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
前記疾患又は病状が、メタボリック症候群である、請求項１に記載の方法。
【請求項４】
前記疾患又は病状が、高インスリン血症である、請求項１に記載の方法。
【請求項５】
前記疾患又は病状が、高血糖症である、請求項１に記載の方法。
【請求項６】
前記ロイシンの代謝産物が、ヒドロキシイソカプロン酸（ＨＩＣＡ）又はβ−ヒドロキシ−β−メチル酪酸（ＨＭＢ）である、請求項１に記載の方法。
【請求項７】
前記治療有効量のシトルリンと、前記治療有効量のロイシン若しくはその代謝産物とが、相乗作用を生じる量で存在する、請求項１に記載の方法。
【請求項８】
前記シトルリン及びロイシン若しくはその代謝産物が、週１回、１日１回、１日２回、又は１日３回前記対象に投与される、請求項１に記載の方法。
【請求項９】
前記対象が、一定量のシトルリン及びロイシン若しくはその代謝産物を投与される、請求項１に記載の方法。
【請求項１０】
前記対象が、体重に応じた投与量のシトルリン及びロイシン若しくはその代謝産物を投与される、請求項１に記載の方法。
【請求項１１】
前記体重に応じた投与量が、約０．０１ｇ／ｋｇ〜約０．３ｇ／ｋｇである、請求項１０に記載の方法。
【請求項１２】
前記治療有効量のシトルリン及び前記治療有効量のロイシン若しくはその代謝産物を両方含む医薬組成物が、前記対象に投与される、請求項１に記載の方法。
【請求項１３】
前記治療有効量のシトルリン及び前記治療有効量のロイシン若しくはその代謝産物が経口投与される、請求項１に記載の方法。
【請求項１４】
前記方法が、次の改善内容：空腹時血糖値の低減、インスリン抵抗性の低減、高インスリン血症の低減、耐糖能の改善、全身性炎症の低減、糖尿病の薬物治療の必要性の低減、脂質プロファイルを改善することによる血清脂質の低減、心血管リスク指標（複数可）の低減、のうちの少なくとも１つを達成するのに有効である、請求項１に記載の方法。
【請求項１５】
前記治療有効量のシトルリン及び前記治療有効量のロイシン若しくはその代謝産物が、少なくとも１種の追加の処置法と併せて投与され、前記追加の処置法が、スルホニル尿素、メグリチニド、ビグアニド、α−グルコシダーゼ阻害剤、チアゾリジンジオン、ＤＰＰ−ＩＶ阻害剤、グルカゴン様ペプチド（ＧＬＰ）−１類似体、又はインスリンからなる群から選択される活性剤を含む少なくとも１種の医薬組成物を投与することを含む、請求項１に記載の方法。
【請求項１６】
シトルリン及びロイシン若しくはその代謝産物を含む、組成物、栄養組成物、又は医療用食品。
【請求項１７】
前記ロイシンの代謝産物がヒドロキシイソカプロン酸（ＨＩＣＡ）又はβ−ヒドロキシ−β−メチル酪酸（ＨＭＢ）である、請求項１６に記載の組成物、栄養組成物、又は医療用食品。
【請求項１８】
シトルリン及びロイシンが、相乗作用を生じる量で存在する、請求項１６に記載の組成物、栄養組成物、又は医療用食品。
【請求項１９】
シトルリン及びロイシンのいずれもが、メタボリック症候群、高血糖症、又は高インスリン血症を処置するのに有効な量で存在する、請求項１６に記載の組成物、栄養組成物、又は医療用食品。
【請求項２０】
前記組成物が医薬組成物である、請求項１６に記載の組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
[0001]本開示は、概して、糖尿病前症（pre-diabetes）、糖尿病、高インスリン血症、高血糖症、及びメタボリック症候群の治療又は予防のための方法及び組成物に関する。より具体的には、本開示は、相乗作用を生じる量でシトルリン及びロイシンの両方を含む組成物に関する。
【背景技術】
【０００２】
[0002]インスリン抵抗性は、数多くの疾患状態及び病状に関連付けられ、非糖尿病人口の約３０〜４０％で見られる。これらの疾患状態及び病状としては、糖尿病前症及びメタボリック症候群（インスリン抵抗性症候群とも呼ばれる）が挙げられるが、これらに限定されない。糖尿病前症は、耐糖能異常な状態であり、耐糖能障害（ＩＧＴ）又は空腹時血糖異常（ＩＦＧ）のいずれかを特徴とする。糖尿病前症に罹患している患者は、インスリン抵抗性であり、将来的に顕性の２型糖尿病に進行するリスクが高い。メタボリック症候群は、高インスリン血症、耐糖能異常、肥満、腹部又は上半身への脂肪の再分配、高血圧、線溶系障害、並びに高トリグリセリド、低ＨＤＬ−コレステロール、及び低比重ＬＤＬ粒子を特徴とする脂質異常症、が挙げられるがこれらに限定されない、一群の体質に関連付けられる。インスリン抵抗性は、それぞれの特徴に結び付けられていることから、メタボリック症候群及びインスリン抵抗性が互いに密接に関係することが示唆される。
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【０００３】
[0003]本発明者らは、驚くべきことに、かつ予想外にも、シトルリン及びロイシン（又はその代謝産物）の投与が相乗作用を有しており、シトルリン又はロイシンを個別に投与した場合に得られるものよりも、空腹時血糖値及び空腹時血漿インスリン値を低減可能であることを見出した。
【０００４】
[0004]本開示は、疾患又は病状の処置又は予防を必要としている対象（例えば、肥満患者又は過体重患者）において、疾患又は病状を処置又は予防する方法に関し、この対象に、治療有効量のシトルリン及び治療有効量のロイシン（又はその代謝産物）を投与することを含む。治療有効量のシトルリン及び治療有効量のロイシン（又はその代謝産物）は、同時に又は異なる時間に対象に投与することができ、かつ相乗作用を有する量で投与することができる。
【０００５】
[0005]本開示は、疾患又は病状の処置又は予防を必要としている対象において、疾患又は病状を処置又は予防する方法を提供し、方法は、この対象に、治療有効量のシトルリン及び治療有効量のロイシン（又はその代謝産物）を投与することを含む。
【０００６】
[0006]いくつかの実施形態では、疾患又は病状は、糖尿病前症、糖尿病、高インスリン血症、高血糖症、メタボリック症候群、肥満、及びこれらの組合せからなる群から選択される。
【０００７】
[0007]一実施形態では、疾患又は病状はメタボリック症候群である。
【０００８】
[0008]別の実施形態では、疾患又は病状は高インスリン血症である。
【０００９】
[0009]別の実施形態では、疾患又は病状は高血糖症である。
【００１０】
[0010]別の実施形態では、ロイシンの代謝産物はヒドロキシイソカプロン酸（ＨＩＣＡ）又はβ−ヒドロキシ−β−メチル酪酸（ＨＭＢ）である。
【００１１】
[0011]別の実施形態では、治療有効量のシトルリンと、治療有効量のロイシン（又はその代謝産物）は、相乗作用を生じる量で存在する。
【００１２】
[0012]別の実施形態では、シトルリン及びロイシン（又はその代謝産物）を、週１回、１日１回、１日２回、又は１日３回対象に投与する。
【００１３】
[0013]別の実施形態では、対象には、一定量のシトルリン及びロイシン（又はその代謝産物）が投与される。
【００１４】
[0014]別の実施形態では、対象には、体重に応じた投与量のシトルリン及びロイシン（又はその代謝産物）が投与される。
【００１５】
[0015]別の実施形態では、体重に応じた投与量は約０．０１ｇ／ｋｇ〜約０．３ｇ／ｋｇである。
【００１６】
[0016]別の実施形態では、治療有効量のシトルリン及び治療有効量のロイシン（又はその代謝産物）を両方含む医薬組成物が対象に投与される。
【００１７】
[0017]別の実施形態では、治療有効量のシトルリン及び治療有効量のロイシン（又はその代謝産物）は、経口投与される。
【００１８】
[0018]別の実施形態では、方法は、次の改善内容：空腹時血糖値の低減、インスリン抵抗性の低減、低インスリン血症の低減、耐糖能の改善、又はこれらの任意の組合せ、のうちの少なくとも１つを達成するのに有効である。
【００１９】
[0019]別の実施形態では、治療有効量のシトルリン及び治療有効量のロイシン（又はその代謝産物）は、少なくとも１種の追加の処置法と併せて投与され、この追加の処置法は、スルホニル尿素、メグリチニド、ビグアニド、α−グルコシダーゼ阻害剤、チアゾリジンジオン、ＤＰＰ−ＩＶ阻害剤、グルカゴン様ペプチド（ＧＬＰ）−１類似体、又はインスリンからなる群から選択される活性剤を含む少なくとも１種の医薬組成物を投与することを含む。
【００２０】
[0020]本開示は、シトルリン及びロイシン（又はその代謝産物）を含み、糖尿病前症、糖尿病、高インスリン血症、高血糖症、メタボリック症候群、肥満、又はこれらの任意の組合せの処置に有用な組成物、栄養組成物、又は医療用食品も提供する。
【００２１】
[0021]一実施形態では、ロイシンの代謝産物はヒドロキシイソカプロン酸（ＨＩＣＡ）又はβ−ヒドロキシ−β−酪酸メチル（ＨＭＢ）である。
【００２２】
[0022]別の実施形態では、シトルリン及びロイシンは、相乗作用を生じる量で存在する。
【００２３】
[0023]別の実施形態では、シトルリン及びロイシンは、いずれも、メタボリック症候群、高血糖症、又は高インスリン血症を処置するのに有効な量で存在する。
【００２４】
[0024]別の実施形態では、組成物は医薬組成物である。
【００２５】
[0025]本開示のこれらの及びその他の実施形態を、以下に更に詳細に記載する。
【００２６】
[0026]以下の要約、並びに本開示の以下の詳細な記載は、添付の図面と併せて読むときに良好に理解されるであろう。開示について例示する目的で、図には現在好ましい実施形態を示す。しかしながら、本開示は、記載の正確な配置、例、及び手段に限定されないことは理解されたい。
【図面の簡単な説明】
【００２７】
【図１】高脂肪食（ＨＦＤ）を給餌し、０．２又は１．０ｇ／ｋｇ／日のシトルリン、１．０ｇ／ｋｇ／日のロイシン、又は１．０ｇ／ｋｇ／日のシトルリン及びロイシンの両方、で処置したラットにおける空腹時血糖値（Ａ）及び血漿インスリンレベル（Ｂ）を示す。ＨＦＤに対しＰ＜０．０５である。
【発明を実施するための形態】
【００２８】
[0028]本出願において含まれるすべての用量域は、この範囲内に含まれるすべての数値、整数、又は分数を包含することを意図する。本明細書に記載のすべての百分率は、別途記載のない限り繊維配合物の合計重量によるものである。本明細書において使用する場合、「約」は、数値範囲内の数を指すと理解される。更に、本明細書におけるすべての数値範囲は、その範囲内のすべての整数又は分数を含むと理解されるべきである。
【００２９】
[0029]本明細書で使用するとき、「対象」としては、齧歯類、水生哺乳類、イヌ及びネコ等の飼育動物、ヒツジ、ブタ、ウシ及びウマなどの家畜、並びにヒトを含むがこれらに限定されない哺乳類が挙げられるが、これらに限定されない。「患者」を含む対象は、本明細書において定義されるような治療を受けている、又は受ける予定のある、動物、特に哺乳動物、なかでも、ヒトを含むと理解される。用語「個体」及び「患者」は本明細書において多くの場合、ヒトを指すのに用いられるが、本開示はそのように限定されない。したがって、「個体」及び「患者」という用語は、治療が有益である可能性がある医学的病状を有する、又はそのリスクがある任意の動物、哺乳動物又はヒトを指す。
【００３０】
[0030]本明細書で使用するとき、「栄養組成物」は、例えば１種以上の酸味料、追加の増粘剤、ｐＨ調節用緩衝液若しくはｐＨ調節剤、キレート剤、着色剤、乳化剤、添加物、香料、ミネラル、浸透剤、医薬的に許容されるキャリア、防腐剤、安定剤、糖、甘味料、調質剤及び／又はビタミン類などの従来の食品添加物を含む、任意の数の任意の添加成分を含むと理解される。任意の成分は、任意の好適な量で添加することができる。
【００３１】
[0031]本明細書で使用するとき、用語「予防（prevention）」、「予防する（prevent）」、「予防すること（preventing）」、「抑止（suppression）」、「抑止する（suppress）」、「抑止すること（suppressing）」、「阻害する（inhibit）」及び「阻害すること（inhibition）」は、一時的に又は永続的に疾患状態又は病状の臨床症状の発症を予防、抑制、又は軽減するような方法で開始する（例えば、疾患状態又は病状の臨床症状が発症するより前）作用経路（化合物又は医薬組成物を投与するなど）を指す。このような予防、抑止又は軽減は、有用であることが明白である必要はない。
【００３２】
[0032]本明細書で使用するとき、用語「処置（treatment）」、「処置する（treat）」、及び「処置すること（treating）」、は、疾患状態又は病状の臨床症状の発症後に、一時的に又は永続的に疾患状態又は病状の臨床症状又は進行を排除、軽減、抑制又は寛解するように開始する作用経路（化合物又は医薬組成物を投与するなど）を指す。このような処置は、有用であることが明白である必要はない。
【００３３】
[0033]本明細書で使用するとき、用語「処置を必要としている」は、処置を行う者により、患者が処置を必要としている又は処置により効果を受け得るとしてなされる判断を指す。この判断は、処置を行う者の経験領域におけるものなどの様々な因子をもとになされるものの、病状をもとに、患者が本開示の方法又は化合物により処置可能な病気である、又は病気になり得るとする認識を包含する。
【００３４】
[0034]本明細書で使用するとき、用語「予防を必要としている」は、予防を行う者により、患者が予防を必要としている又は予防により効果を受け得るとしてなされる判断を指す。この判断は、処置を行う者の経験領域におけるものなどの様々な因子をもとになされるものの、病状をもとに、患者が本開示の方法又は化合物により予防可能な病気になり得る、又は将来的にそのような病気になり得るとする認識を包含する。
【００３５】
[0035]本明細書で使用するとき、用語「治療に有効な量」は、単独で、又は医薬組成物の一部として患者に投与したときに（例えば、１回以上投与したときに）、疾患状態又は病状に関する何らかの症状、態様又は特徴に対して検出可能な正の効果をもたらし得る、シトルリン又はロイシン（又はその代謝産物）の量を指す。このような効果は、有効であることが明白である必要はない。
【００３６】
[0036]本明細書で使用するとき、用語「インスリン抵抗性」は、通常量のインスリンでは正常な生理応答又は分子応答をもたらすことができない病状を指す。いくつかの場合、内因的に産生させた又は外因的に加えた、生理的な量を超過するインスリンにより、インスリン抵抗性の全部又は一部分を克服し、生体応答をもたらすことができる。
【００３７】
[0037]本開示により、処置又は予防を必要としている対象において、疾患又は病状（例えば、高インスリン血症、高血糖症、メタボリック症候群、２型糖尿病、１型糖尿病、及び肥満）を処置又は予防する方法が提供され、方法は、治療有効量のシトルリン及び治療有効量のロイシン（又はその代謝産物）（例えば、ヒドロキシイソカプロン酸（ＨＩＣＡ）又はβ−ヒドロキシ−β−メチル酪酸（ＨＭＢ））を対象に投与することを含む。本発明者らは、予想外にも、対象に投与したときに、シトルリン及びロイシン（又はその代謝産物）が、シトルリン又はロイシンのいずれかを単独で投与したときに達成されるものよりも空腹時血糖値及び空腹時血漿インスリン値を低減させる（すなわち、相乗作用を示す）ことを見出した。いくつかの実施形態では、方法は、次の改善内容：空腹時血糖値の低減、インスリン抵抗性の低減、高インスリン血症の低減、及び／又は耐糖能の改善、のうちの少なくとも１つを達成するのに十分なものである。いくつかの実施形態では、処置又は予防方法は、糖尿病の症状を軽減させ、又は糖尿病の発症機会を低減させ、ここで、症状は、糖尿病に伴うアテローム性動脈硬化、肥満、高血圧、高脂血症、脂肪性肝疾患、腎障害、神経障害、網膜症、足潰瘍、及び白内障からなる群から選択される。任意選択的に、治療有効量のシトルリン及び治療有効量のロイシン（又はその代謝産物）の投与により、対象における血糖管理の改善がもたらされる。
【００３８】
[0038]本開示は、シトルリン及びロイシン（又はその代謝産物）（例えば、ヒドロキシイソカプロン酸（ＨＩＣＡ）、又はβ−ヒドロキシ−β−メチル酪酸（ＨＭＢ））を含み、シトルリン及びロイシン（又はその代謝産物）が相乗作用を生じる量で存在する、組成物（例えば、医薬組成物）も提供する。
【００３９】
[0039]本開示は、シトルリン及びロイシン（又はその代謝産物）（例えば、ヒドロキシイソカプロン酸（ＨＩＣＡ）又はβ−ヒドロキシ−β−メチル酪酸（ＨＭＢ））を含み、シトルリン及びロイシン（又はその代謝産物）が相乗作用を生じる量で存在する、栄養補助食品及び医療用食品も提供する。
【００４０】
[0040]本開示による使用のため、シトルリン及びロイシン（又はその代謝産物）は、組成物、特に本明細書に記載の方法に使用する医薬組成物に配合することができる。このような組成物は、好適なキャリア、例えば、医薬的に許容可能な剤との混合物として、治療又は予防に有効な量（例えば、相乗作用を生じる量）のシトルリン及びロイシン（又はその代謝産物）を含む。
【００４１】
[0041]医薬的に許容可能な剤としては、キャリア、添加物、希釈剤、抗酸化剤、防腐剤、着色剤、着香料及び賦形剤、乳化剤、懸濁剤、溶媒、充填剤、増量剤、緩衝液、送達用媒体、等張化剤、共溶媒、湿潤剤、錯化剤、緩衝剤、抗菌剤、及び界面活性剤が挙げられる。
【００４２】
[0042]適切なキャリアの例には、中性緩衝化生理食塩水又はアルブミン添加生理食塩水がある。医薬組成物としては、アスコルビン酸などの抗酸化剤；低分子量ポリペプチド；血清アルブミン、ゼラチン、又はイムノグロブリンなどのタンパク質；ポリビニルピロリドンなどの親水性ポリマー；アミノ酸；単糖類、二糖類、及びグルコース、マンノース、又はデキストリンなどのその他の糖質；ＥＤＴＡなどのキレート剤；マンニトール又はソルビトールなどの糖アルコール類；ナトリウムなどの塩を形成する対イオン；及び／又はＴｗｅｅｎ、プルロニック（登録商標）、又はポリエチレングリコール（ＰＥＧ）などの非イオン性界面活性剤を挙げることができる。同様にして、例えば、好適な等張性増強剤としては、アルカリ金属ハロゲン化物（好ましくは塩化ナトリウム又はカリウム）、マンニトール、及びソルビトールなどが挙げられる。好適な防腐剤としては、塩化ベンザルコニウム、チメロサール、フェネチルアルコール、メチルパラベン、プロピルパラベン、クロルヘキシジン、及びソルビン酸が挙げられる。過酸化水素を防腐剤として使用することもできる。好適な共溶媒としては、グリセリン、プロピレングリコール、及びＰＥＧが挙げられる。好適な錯化剤としては、カフェイン、ポリビニルピロリドン、β−シクロデキストリン、又はヒドロキシ−プロピル−β−シクロデキストリンが挙げられる。好適な界面活性剤又は湿潤剤としては、ソルビタンエステル、ポリソルベート８０などのポリソルベート、トロメタミン、レシチン、コレステロール、及びチロキサパール（tyloxapal）が挙げられる。緩衝液は、アセテート、ボレート、シトレート、ホスフェート、バイカーボネート又はＴｒｉｓ−ＨＣｌなどの従来の緩衝液とすることができる。アセテート緩衝液はｐＨ約４〜５．５とすることができ、Ｔｒｉｓ緩衝液はｐＨ約７〜８．５とすることができる。更なる医薬品は、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，１８ｔｈ  Ｅｄｉｔｉｏｎ，Ａ．Ｒ．Ｇｅｎｎａｒｏ，ｅｄ．，Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏｍｐａｎｙ，１９９０に記載されている。
【００４３】
[0043]組成物は、液体形態であっても、凍結乾燥形態若しくはフリーズドライ形態であってもよく、凍結乾燥保護剤（lyoprotectants）、添加物、界面活性剤、高分子量添加物及び／又は増量剤（例えば、米国特許第６，６８５，９４０号、同第６，５６６，３２９号、及び同第６，３７２，７１６号）のうちの１種以上を含有させることもできる。一実施形態では、スクロース、ラクトース、又はトレハロースなどの非還元糖を凍結乾燥保護剤として含有する。概して、含有させる凍結乾燥保護剤の量は、液体に再溶解させたときに、得られる処方が等張性になるようなものであるが、高張性又はわずかに高張性の処方も好適であり得る。予め凍結乾燥させた製剤において、凍結乾燥保護剤の糖濃度（例えば、スクロース、ラクトース、トレハロース）は、例えば、約１０ｍＭ〜約４００ｍＭである。別の実施形態では、含まれる界面活性剤としては、例えば、ポリソルベート（例えば、ポリソルベート２０、ポリソルベート８０）；ポロクサマー（例えば、ポロクサマー１８８）；ポリ（エチレングリコール）フェニルエーテル（例えば、Ｔｒｉｔｏｎ）；ドデシル硫酸ナトリウム（ＳＤＳ）；ラウリル硫酸ナトリウム；ナトリウムオクチルグリコシド（sodium octyl glycoside）；ラウリル−、ミリスチル、リノレイル、又はステアリル−スルホベタイン；ラウリル−、ミリスチル−、リノレイル−、又はステアリル−サルコシン；リノレイル−、ミリスチル−、又はセチル−ベタイン；ラウロアミドプロピル−、コカミドプロピル−、リノールアミドプロピル−、ミリスタミドプロピル−、パルミドプロピル（palmidopropyl）−、又はイソステアラミドプロピル−ベタイン（例えば、ラウロアミドプロピル）；ミリスタミドプロピル−、パルミドプロピル−、又はイソステアラミドプロピル−ジメチルアミン；メチルココイルナトリウム、又はジナトリウムメチルオフェイル（ofeyl）タウレート；並びにＭＯＮＡＱＵＡＴ（商標）シリーズ（Ｍｏｎａ  Ｉｎｄｕｓｔｒｉｅｓ社，Ｐａｔｅｒｓｏｎ，Ｎ．Ｊ．）、ポリエチルグリコール、ポリプロピルグリコール、及びエチレンとプロピレングリコールとのコポリマー（例えば、プルロニック（登録商標）、ＰＦ６８など）などの非イオン性界面活性剤及びイオン性界面活性剤が挙げられる。予め凍結乾燥させた製剤に存在させることのできる界面活性剤量は、例えば、約０．００１〜０．５％である。高分子量添加物（例えば、充填剤、結合剤）としては、例えば、アカシア、アルブミン、アルギン酸、リン酸カルシウム（二塩基）、セルロース、カルボキシメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、微結晶セルロース、デキストラン、デキストリン、デキストレート、スクロース、チロース、α化デンプン、硫酸カルシウム  アミロース、グリシン、ベントナイト、マルトース、ソルビトール、エチルセルロース、リン酸水素二ナトリウム、リン酸二ナトリウム、ピロ亜硫酸ナトリウム、ポリビニルアルコール、ゼラチン、グルコース、グアーガム、液体グルコース、圧縮糖、ケイ酸マグネシウムアルミニウム、マルトデキストリン、ポリエチレンオキシド、ポリメタクリレート、ポビドン、アルギン酸ナトリウム、トラガカント微結晶セルロース、デンプン、及びゼインが挙げられる。高分子量添加物の濃度は、例えば、０．１重量％〜１０重量％である。他の実施形態では、増量剤（例えば、マンニトール、グリシン）を含有させることもできる。
【００４４】
[0044]組成物は、当業者により利用可能な、関節内経路、皮下経路、静脈内経路、筋肉内経路、腹腔内経路、脳内（実質内）経路、脳室内経路、筋肉内経路、眼球内経路、動脈内経路、病巣内経路、直腸内経路、経皮内経路、経口経路、及び吸入経路などの何らかの経路により対象に投与するのに好適なものである。非経口製剤は、典型的には無菌で、発熱物質非含有の等張の水溶液であり、任意選択的に医薬的に許容され得る防腐剤を含有する。
【００４５】
[0045]好適な及び／又は好ましい医薬製剤は、本開示及び製剤技術に関する一般知識の観点から、意図される投与経路、送達形式、及び所望の用量をもとに決定することができる。投与方式とは無関係に、患者の体重、体表面積、又は臓器寸法により有効な用量を算出することができる。本明細書に記載の各製剤を包含する処置に適切な用量を決定する計算の更なる調整は、当該技術分野における規定通りになされ、当業界において日常的に実施される業務の範囲内のものである。適切な用量は適切な用量応答データを用いることにより確認可能である。
【００４６】
[0046]医薬組成物には、その他の活性剤と組み合わせてシトルリン及びロイシン（又はその代謝産物）を含ませることができる。このような組合せは、それらに意図される用途に有用なものである。本開示の不可欠な要素である組合せは、シトルリン及びロイシン（又はその代謝産物）と、下記から選択される少なくとも１種の追加の剤との組合せであり得る。下記の活性剤は、例示目的のものであり、制限を意図するものではない。この組合せには、組合せにより、形成させる組成物に意図される機能が達成され得る場合に、２種以上の追加の剤、例えば、２種又は３種の追加の剤を含有させることもできる。
【００４７】
[0047]本開示は、他の活性剤を１種以上含む医薬組成物を、シトルリン及びロイシン（又はその代謝産物）とは別個に投与してもよいこと、並びにこのような別個の投与は、同時に又は異なる時点で実施してもよいこと、例えば同日又は異なる日に実施してもよいことを更に企図する。
【００４８】
[0048]異なる作用形態により作用し得るよう、代替的に、又は更に、少なくとも１種以上の追加の活性剤を使用する治療を行うこともできる：１）スルホニル尿素（例えば、クロルプロパミド、トラザミド、アセトヘキサミド、トルブタミド、グリブリド、グリメピリド、グリピジド）はインスリンの分泌を本質的に刺激する及び／又はメグリチニド（例えば、レパグリニド、ナテグリニド）；２）ビグアニド（例えば、メトホルミン）はグルコースの利用を促進し、肝臓によるグルコースの産生を低減させ、腸によるグルコースの産生を減少させるよう作用する；３）α−グルコシダーゼ阻害剤（例えば、アカルボース、ミグリトール）は糖質消化を遅延させ、及び結果として腸による吸収を遅延させ、食後高血糖症を低減させる；４）チアゾリジンジオン（例えば、トログリタゾン、ピオグリタゾン、ロシグリタゾン、グリピジド、バラグリタゾン、リボグリタゾン、ネトグリダゾン、トログリタゾン、エングリタゾン、ＡＤ  ５０７５、Ｔ  １７４、ＹＭ  ２６８、Ｒ  １０２３８０、ＮＣ  ２１００、ＮＩＰ  ２２３、ＮＩＰ  ２２１、ＭＫ  ０７６７、シグリタゾン、アダグリタゾン、ＣＬＸ  ０９２１、ダルグリタゾン、ＣＰ  ９２７６８、ＢＭ  １５２０５４）はインスリン作用を増強することにより、末梢組織におけるグルコース利用を促進する；５）ＤＰＰ４阻害剤などのグルカゴン様ペプチド（例えば、シタグリプチン）；並びに６）インスリンはグルコースの組織利用を促進し、肝臓によるグルコースの産生を阻害する。グルカゴン様ペプチド−１（ＧＬＰ−１）及び類似体、ＤＰＰ−ＩＶ−阻害物質類似体（インクレチン模倣薬）、ＤＰＰ−ＩＶ阻害剤、インスリン、インスリン類似体、ＰＰＡＲγアゴニスト、二重作用性（dual-acting）ＰＰＡＲアゴニスト、ＧＬＰ−１アゴニスト又は類似体、ＰＴＰ１Ｂ阻害剤、ＳＧＬＴ阻害剤、インスリン分泌促進剤、ＲＸＲアゴニスト、グリコーゲン合成酵素キナーゼ−３阻害剤、インスリン増感剤、免疫調節薬、β−３アドレナリン作動性受容体アゴニスト、Ｐａｎ−ＰＰＡＲアゴニスト、１１β−ＨＳＤ１阻害剤、アミリン類似体、ビグアニド、α−グルコシダーゼ阻害剤、メグリチニド、チアゾリジンジオン、及びスルホニル尿素などもその他の活性剤（複数可）として使用することができる（例えば、Ｎａｔｈａｎ、２００６、Ｎ．Ｅｎｇｌ．Ｊ．Ｍｅｄ．３５５：２４７７−２４８０；Ｋａｈｎ  ｅｔ  ａｌ．，２００６，Ｎ．Ｅｎｇｌ．Ｊ．Ｍｅｄ．３５５：２４２７−２４４３を参照されたい）。更に別の実施形態では、活性剤は、ＨＭＧ  Ｃｏ−Ａ還元酵素阻害剤（例えば、スタチン）であり得る。
【００４９】
[0049]本開示で使用する医薬組成物には、治療に有効な量又は予防に有効な量のシトルリン及びロイシン（又はその代謝産物）を含有させることもできる。治療に有効な量は、その用量にて、必要な期間にわたって、所望の治療結果を達成するのに有効な量を指す。治療に有効な量は、各個体の病状、年齢、性別、及び体重、並びに所望される応答の誘発能などの因子によって変化し得る。治療に有効な量は、治療に有効な作用が、何らかの毒性又は有害作用を上回る量でもある。予防に有効な量は、その用量にて、必要な期間にわたって、所望の予防結果を達成するのに有効な量を指す。
【００５０】
[0050]本開示は、シトルリン及びロイシン（又はその代謝産物）を含む栄養組成物又は医療用食品も提供する。このような組成物及び食品は、治療又は予防に有効な量（例えば、相乗作用を生じる量）のシトルリン及びロイシン（又はその代謝産物）を含む。一実施形態では、栄養組成物は、少なくとも約０．０１ｇ〜約０．３ｇのシトルリン及び少なくとも約０．０１ｇ〜約０．３ｇのロイシン（又はその代謝産物）を含む。
【００５１】
[0051]栄養組成物は、タンパク質資源を含有し得る。必須アミノ酸含有量の最低必要量が満たされさえすれば、任意の種類の食品タンパク質を使用できる。しかしながら、一実施形態では、タンパク質資源の５０重量％超又は６０重量％超はホエイである（したがって、最良にバランスの取れたアミノ酸プロファイルが保証される）。したがって、ホエイ、カゼイン、及びこれらの混合物ベースのタンパク質資源を使用するのに加え、大豆、エンドウ豆、米、又はジャガイモベースのタンパク質資源を使用することもできる（なおかつこれらに制限されない）。ホエイタンパク質に関し、タンパク質資源は酸性ホエイ又は甘性ホエイ又はこれらの混合物ベースのものであってよく、所望の割合でα−ラクトアルブミン及びβ−ラクトグロブリンを含有させることができる。
【００５２】
[0052]栄養組成物は、糖質資源を含有し得る。栄養組成物に一般に見られる、ラクトース、スクロース、マルトデキストリン、デンプン及びこれらの混合物などの任意の糖質資源を使用することができるものの、好ましい糖質資源はラクトースである。
【００５３】
[0053]一実施形態では、栄養組成物は、例えば、魚油又は非海洋性（nonmarine）油又は中鎖トリグリセリド（ＭＣＴ）などの脂質を更に含む。魚油の非限定例としては、ドコサヘキサエン酸（「ＤＨＡ」）及びエイコサペンタエン酸（「ＥＰＡ」）が挙げられる。あるいは、又は加えて、ＤＨＡ及びＥＰＡは、魚油資源以外のもの、例えば、藻類、及び組換植物などに由来するものであってよい。
【００５４】
[0054]いくつかの実施形態では、栄養組成物は、抗酸化剤を更に含む。好適な抗酸化剤の非限定例としては、活性酸素種（「ＲＯＳ」）により促進される酸化又は反応を阻害する物質が挙げられ、並びにその他のラジカル種及び非ラジカル種も、その他の分子の酸化を遅延又は予防し得る分子として挙げられる。例えば、繊維配合物に加えて、栄養組成物には、更にカロテノイド、補酵素Ｑ１０（「ＣｏＱ１０」）、フラボノイド、グルタチオン  ゴジ（ウォルフベリー）、ヘスペリジン、ラクトウォルフベリー、リグナン、ルテイン、リコピン、ポリフェノール、セレニウム、ビタミンＡ、ビタミンＢ１、ビタミンＢ６、ビタミンＢ１２、ビタミンＣ、ビタミンＤ、ビタミンＥ、ゼアキサンチン、又はこれらの組合せを含ませることができる。
【００５５】
[0055]いくつかの実施形態では、栄養組成物は、ビタミン類、ミネラル類、又はこれらの組合せを更に含む。ビタミン類としては、身体の通常の成長及び活動に微量が必須とされる脂溶性又は水溶性有機分子が挙げられる。組成物に使用するビタミン類は、植物性及び動物性食品から天然に得られ又は合成され、かつプロビタミン、誘導体及び類似体が包含され得る。好適なビタミン類の非限定例としては、ビタミンＡ、ビタミンＢ１（チアミン）、ビタミンＢ２（リボフラビン）、ビタミンＢ３（ナイアシン又はナイアシンアミド）、ビタミンＢ５（パントテン酸）、ビタミンＢ６（ピリドキシン、ピリドキサール、又はピリドキサミン、又は塩酸ピリドキシン）、ビタミンＢ７（ビオチン）、ビタミンＢ９（葉酸）、及びビタミンＢ１２（各種コバラミン；ビタミンサプリメントでは、通常、シアノコバラミン）、ビタミンＣ、ビタミンＤ、ビタミンＥ、ビタミンＫ、葉酸、ビオチン、及びこれらの組合せが挙げられる。好適なミネラルの非限定例としては、ホウ素、カルシウム、クロム、銅、ヨウ素、鉄、マグネシウム、マンガン、モリブデン、ニッケル、リン、カリウム、セレン、ケイ素、スズ、バナジウム、亜鉛、又はそれらの組合せが挙げられる。
【００５６】
[0056]一実施形態では、栄養組成物は、植物資源に由来する健康増進化合物である植物栄養素を更に含む。植物により生成され、使用者に１種以上の健康効果をもたらす任意の化合物を、植物栄養素として栄養組成物に使用できる。好適な植物栄養素の非限定例としては、フェノール化合物、テルペン、ベタレイン（betalains）、オルガノスルフィド、タンパク質阻害剤、その他の有機酸及びそれらの組合せが挙げられる。
【００５７】
[0057]栄養組成物には、大豆レシチン、モノ及びジグリセリドのクエン酸エステルなどの乳化剤及び安定剤を含有させることもできる。更に、栄養組成物には、所望により、ラクトフェリン、ヌクレオチド、及びヌクレオシドなどの有効な効果を有し得るその他の物質を含有させることもできる。
【００５８】
[0058]一実施形態では、栄養組成物は、２−フコシル化オリゴ糖に加えプレバイオティクスを含む。プレバイオティクスは、選択的に腸内の有益細菌の成長を促進するか又は病原細菌の成長若しくは粘膜付着を阻害する食物物質である。プレバイオティクスは、胃及び／又は上部腸管では不活性化されず、又は摂取したヒトの胃腸管で吸収されないものの、胃腸管内の微生物叢及び／又はプロバイオティクによって発酵される。プレバイオティクスは、例えば、Ｇｌｅｎｎ  Ｇｉｂｓｏｎ  ｅｔ  ａｌ．，“Ｄｉｅｔａｒｙ  Ｍｏｄｕｌａｔｉｏｎ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ｈｕｍａｎ  Ｃｏｌｏｎｉｃ  Ｍｉｃｒｏｂｉｏｔａ：Ｉｎｔｒｏｄｕｃｉｎｇ  ｔｈｅ  Ｃｏｎｃｅｐｔ  ｏｆ  Ｐｒｅｂｉｏｔｉｃｓ，”Ｊ．Ｎｕｔｒ．，１２５：１４０１−１４１２（１９９５）により定義されている。
【００５９】
[0059]プレバイオティクスの非限定的な例として、アカシアガム、αグルカン、アラビノガラクタン、βグルカン、デキストラン、フラクトオリゴ糖（ＦＯＳ）、ガラクトオリゴ糖（ＧＯＳ）、フコシルラクトース、ガラクトマンナン、ゲンチオオリゴ糖、グルコオリゴ糖、グアーガム、イヌリン、イソマルトオリゴ糖、ラクトネオテトラオース（lactoneotetraose）、ラクトスクロース、ラクツロース、レバン、マルトデキストリン、ミルクオリゴ糖、部分加水分解グアーガム、ペクチンオリゴ糖（pecticoligosaccharide）、難消化性デンプン、老化デンプン、シアロオリゴ糖、シアリルラクトース、大豆オリゴ糖、糖アルコール、キシロオリゴ糖、又はそれらの加水分解物、又はそれらの組合せが挙げられる。乳オリゴ糖類は、ウシ乳オリゴ糖類（ＢＭＯ）及び／又はヒト乳オリゴ糖類（ＨＭＯ）であってよい。
【００６０】
[0060]栄養組成物は、例えば、錠剤、カプセル剤、トローチ、又は液体とすることができる。サプリメントには、保護親水コロイド（ガム、タンパク質、加工デンプンなど）、結合剤、フィルム形成剤、カプセル剤／材料、皮膜／殻材料、マトリックス化合物、コーティング、乳化剤、界面活性剤、可溶化剤（油、脂質、ワックス、又はレシチンなど）、吸着剤、キャリア、充填剤、共化合物、分散剤、湿潤剤、加工助剤（溶媒）、流動剤、矯味剤、増量剤、ゼリー化剤、及びゲル形成剤を更に含有させることができる。サプリメントには、従来の医薬品添加物及び補助剤、添加物及び希釈剤も含有させることができ、限定するものではないが、それらとしては、水、任意の由来のゼラチン、植物ガム、リグニンスルホン酸塩、タルク、糖類、デンプン、アラビアゴム、植物油、ポリアルキレングリコール、香料、防腐剤、安定化剤、乳化剤、緩衝液、潤滑剤、着色剤、湿潤剤、充填剤などが挙げられる。
【００６１】
[0061]消費者（ヒト又は動物）に、それぞれ摂取可能なキャリア又は支持体などとして許容され得る製品に、栄養組成物を加えることができる。このようなキャリア又は支持体の例は、医薬組成物又は食品組成物又はペットフード組成物である。このような組成物の非限定例は、乳、ヨーグルト、カード、チーズ、発酵乳、乳ベースの発酵製品、発酵シリアルベースの製品、乳ベースの粉末、ヒトの乳、早産児用調製粉乳、乳児用調製粉乳、経口補給剤、及び経管栄養である。
【００６２】
[0062]更に、栄養組成物には、経口又は経腸投与に好適な有機又は無機キャリア材料に加え、政府機関省庁ＵＳＲＤＡの推奨に従い、ビタミン類、微量ミネラル類及びその他の微量栄養素を含有させることもできる。
【００６３】
[0063]栄養組成物は液体形態で調製することもできる。水は組成物成分に対し最も一般的なキャリアであるものの、このような組成物が経口投与される場合、組成物は、例えば、乳、果汁、コーヒー、茶、又はその他の飲料などの、他の液体に提供することができる。経腸製剤には典型的には水が使用される。
【００６４】
[0064]栄養組成物は乾燥粉末製剤とすることができる。粉末製剤は、乾燥粉末原料を組み合わせることにより製造することができ、あるいは当業界で知られる噴霧乾燥、凍結乾燥、又はその他の乾燥法などのプロセスのうちの１つを用い、液体組成物を乾燥させて、乾燥粉末組成物を製造することにより、液体栄養組成物から製造することができる。必要とされる場合、その他の栄養成分又は組成物を液体に加えた後、乾燥させて、粉末製剤の栄養効果を増強することもできる。このような粉末製剤は、はるかに長い貯蔵寿命を有し、将来的な使用に備えた保管及び輸送のためパッケージングすることができる。このとき、粉末製剤を水又はその他の液体に再溶解させた後、各個体に経口又は経腸投与することができる。粉末製剤は、グラス、瓶、又はその他の液体を含有している容器に加える粉末製剤を大量に供給するものなどといった各種容器にパッケージングすることができ、あるいは粉末を容器中に存在させて、添加により経口又は経腸投与用の液体を形成可能な水又は他の液体を１回供給することができる。
【００６５】
[0065]一実施形態では、栄養組成物は、十分な種類及び量の主要栄養素（タンパク質、脂質及び糖質）を含有する完全栄養製品であり、主要栄養素は、組成物を投与される動物の唯一の栄養源として十分なものである。別の実施形態では、栄養組成物は、十分な量の主要栄養素（タンパク質、脂質、及び糖質）を含有していない不完全栄養製品であり、又は主要栄養素は組成物を投与される動物の唯一の栄養源として十分なものである。
【００６６】
[0066]本開示は、病状を処置するのに有効な、相乗作用をもたらす量のシトルリン及びロイシン（又はその代謝産物）［例えば、相乗作用をもたらす量のシトルリン及びロイシン（若しくはその代謝産物）を含む組成物、又は相乗作用をもたらす量のシトルリン及びロイシン（若しくはその代謝産物）を含む、栄養サプリメント若しくは医療用食品］を対象に投与することにより、処置を必要としている対象又は予防を必要としている対象において、メタボリック症候群、肥満、インスリン抵抗性症候群、糖尿病（２型糖尿病などの原発性糖尿病及び続発性糖尿病）からなる群から選択される病状を処置又は予防する方法も提供する。本開示の方法は、糖尿病の症状を緩和するのに有効なものであってよく、あるいはアテローム性動脈硬化、高血圧、高脂血症、脂肪性肝疾患、腎障害、神経障害、網膜症、足潰瘍、及び白内障など、糖尿病の症状を示す見込みを低減させ得る。
【００６７】
[0067]相乗作用をもたらす量のシトルリン及びロイシン（又はその代謝産物）は、全身投与に一般的な任意の経路により投与できる。好ましくは、これらは経口投与される。本開示にしたがって使用することのできるその他の投与経路としては、注射（例えば、静脈内、皮下、筋肉内、又は腹腔内（intraperitioneal）注射）による経直腸的、非経口的なもの、あるいは経鼻的なものが挙げられる。
【００６８】
[0068]一実施形態では、相乗作用をもたらす量のシトルリン及びロイシン（又はその代謝産物）は、疾患、病状、又は合併症用の少なくとも１種のその他の医薬的に許容される処置（例えば、薬物療法、薬剤、治療薬、活性剤）とともに対象に投与される。別の実施形態では、疾患、病状又は合併症用の少なくとも１種のその他の医薬的に許容される処置は低減又は中断しつつ（例えば、対象が安定している場合）、相乗作用をもたらす量のシトルリン及びロイシン（又はその代謝産物）による処置を一定の投与計画で継続する。別の実施形態では、疾患、病状又は合併症用の少なくとも１種のその他の医薬的に許容される処置は低減させ又は中断し（例えば、対象が安定している場合）、かつ相乗作用をもたらす量のシトルリン及びロイシン（又はその代謝産物）による処置を低減する（例えば、低用量、低頻度、より短期での投与計画）。別の実施形態では、疾患、病状又は合併症用の少なくとも１種のその他の医薬的に許容される処置は低減させ又は中断し（例えば、対象が安定している場合）、かつ相乗作用をもたらす量のシトルリン及びロイシン（又はその代謝産物）による処置を増加する（例えば、高用量、高頻度、より長期での投与計画）。別の実施形態では、疾患、病状又は合併症用の少なくとも１種のその他の医薬的に許容される処置を維持し、かつ相乗作用をもたらす量のシトルリン及びロイシン（又はその代謝産物）による処置を低減又は中断する（例えば、低用量、低頻度、より短期での投与計画）。別の実施形態では、疾患、病状又は合併症用の少なくとも１種のその他の医薬的に許容される処置と、相乗作用をもたらす量のシトルリン及びロイシン（又はその代謝産物）による処置とを低減又は中断する（例えば、低用量、低頻度、より短期での投与計画）。その他の医薬的に許容される処置としては、スルホニル尿素、メグリチニド、ビグアニド、α−グルコシダーゼ阻害剤、チアゾリジンジオン、ＤＰＰ−ＩＶ阻害剤、グルカゴン様ペプチド（ＧＬＰ）−１類似体、インスリン、又はそれらの組合せからなる群から選択される活性剤を含む少なくとも１種の医薬組成物を挙げることができる。
【００６９】
[0069]本開示では、更に、本明細書で提供される方法により使用される、相乗作用をもたらす量のシトルリン及びロイシン（又はその代謝産物）を、より伝統的な処置方法及び医薬組成物（例えば、活性剤）と併せて投与することができる。このような組成物としては、例えば、ＤＰＰ−ＩＶ阻害剤、インスリン、インスリン類似体、ＰＰＡＲγアゴニスト、二重作用性（dual-acting）ＰＰＡＲアゴニスト、ＧＬＰ−１アゴニスト又は類似体、ＰＴＰ１Ｂ阻害剤、ＳＧＬＴ阻害剤、インスリン分泌促進剤、ＲＸＲアゴニスト、グリコーゲン合成酵素キナーゼ−３阻害剤、インスリン増感剤、免疫調節薬、β−３アドレナリン作動性受容体アゴニスト、Ｐａｎ−ＰＰＡＲアゴニスト、１１β−ＨＳＤ１阻害剤、アミリン類似体、ビグアニド、α−グルコシダーゼ阻害剤、メグリチニド、チアゾリジンジオン、及びスルホニル尿素などが挙げられる（例えば、Ｎａｔｈａｎ，２００６，Ｎ．Ｅｎｇｌ．Ｊ．Ｍｅｄ．３５５：２４７７−２４８０；Ｋａｈｎ  ｅｔ  ａｌ．，２００６，Ｎ．Ｅｎｇｌ．Ｊ．Ｍｅｄ．３５５：２４２７−２４４３を参照されたい）。ある種の実施形態では、本開示にしたがって使用される、相乗作用をもたらす量のシトルリン及びロイシン（又はその代謝産物）は、追加の処置法又は医薬組成物の必要を予防し又は遅延させ得る。他の実施形態では、相乗作用をもたらす量のシトルリン及びロイシン（又はその代謝産物）は、追加の処置法又は医薬組成物の量、頻度又は継続期間を低減し得る。
【００７０】
[0070]本開示による疾患又は病状を処置又は予防する方法は、相乗作用をもたらす量のシトルリン及びロイシン（又はその代謝産物）を投与するための既定の又は「所定の」スケジュールを用いるものであり得る。本明細書で使用するとき、所定のスケジュールは、各投与間に予め設定された期間を指す。所定のスケジュールは、スケジュールが既定のものであるならば、長さの同一である又は異なる期間を包含し得る。任意の特定の組合せは、ある日の投与を包含する適切なスケジュールの前に決定された所定のスケジュールの範囲内のものである。
【００７１】
[0071]あるいは、本開示による疾患又は病状を処置又は予防する方法は、１回以上の以降の投与を管理するときの判断基準として病気の症状の有無をもとに、相乗作用をもたらす量のシトルリン及びロイシン（又はその代謝産物）を投与するスケジュールを使用するものであってよい。同様にして、これまでの投与による効果をもとに以降の投与の増減を決定する手段としてこのアプローチを使用することもできる。
【００７２】
[0072]本明細書に開示される組成物は、血糖管理の向上に有効なものであり得る。血糖管理の向上の評価は、例えば、ヘモグロビンＡ１ｃにおける変化をもとに評価することができる（ＨｂＡ１ｃ，例えば、Ｒｅｙｎｏｌｄｓ  ｅｔ  ａｌ．，ＢＭＪ，３３３（７５６８）：５８６−５８９，２００６を参照されたい）。治療効果の指標となるＨｂＡ１ｃの向上（例えば、低減）は、患者において測定された初期のベースラインによって異なり得るものであり、多くの場合、低減が大きくなるほど初期ベースラインが高く、多くの場合、低減が小さくなるほど初期ベースラインが低い。本開示の一態様では、方法は、投与前のレベルと比較して、ＨｂＡ１ｃを少なくとも約０．５％（例えば、少なくとも約０．５％、少なくとも約１％、少なくとも約１．５％、少なくとも約２％、少なくとも約２．５％、少なくとも約３％、少なくとも約３．５％、少なくとも約４％以上）減少させることになる。
【００７３】
[0073]処置の有効性を評価する目的で、以下、例えば、空腹時血糖（例えば、グルコース）値（例えば、≦１３０、≦１２５、≦１２０、≦１１５、≦１１０、≦１０５、≦１００に低減；あるいは、投与前のレベルと比較して＞２０％、＞３０％、＞４０％、＞５０％、＞６０％、＞７０％、＞８０％、＞９０％、＞９５％に低減）、１２０分経口耐糖能試験（ＯＧＴＴ）（例えば、≦２００、≦１９０、≦１８０、≦１７０、≦１６０、≦１５０、≦１４０）、グルコース／インスリンＣ−ペプチドＡＵＣ（例えば、処置前から＞２５％、＞５０％、＞６０％、＞７０％、＞８０％、＞９０％、＞１００％増加）、糖尿病薬の低減（例えば、インスリン、経口血糖降下剤）、インスリン感受性の向上のうちの１つ以上の２次エンドポイントを決定することもできる。
【００７４】
[0074]同様にして、その他の疾患又は病状についての有効性評価は、前述のエンドポイント及び／又は当業者に知られるその他の因子を用いることができる。例えば、空腹時血糖（すなわち、グルコース）値を測定することにより高血糖症に対する効果を評価でき、インスリンレベル、及び／又はＣ−ペプチドレベルを測定することにより高インスリン血症に対する効果を評価でき、ＯＧＴＴによりインスリン抵抗性に対する効果を評価できる。
【００７５】
[0075][0076]同様にして、本開示にしたがって処置した対象は、インスリン抵抗性の低減を経験し得る。このようなインスリン抵抗性における低減は、インスリン抵抗性指数（ＨＯＭＡ）、インスリン負荷試験、インスリン分泌抑制試験、定常状態血漿グルコース法、又は当業者により知られる任意のその他のアッセイ法における改善により評価することができる（例えば、Ｍａｔｔｈｅｗｓ  ｅｔ  ａｌ．，１９８５，Ｄｉａｂｅｔｏｌｏｇｉａ  ２８：４１２−４１９；Ｏｄｅｇａａｒｄ  ｅｔ  ａｌ．，２００７，Ｎａｔｕｒｅ  ４４７：１１１６−１１２１；Ｅｍｏｔｏ  ｅｔ  ａｌ．，１９９９，Ｄｉａｂｅｔｅｓ  Ｃａｒｅ  ２２：８１８−８２２を参照されたい）。前述のその他の測定は、当業者に知られる、例えば、Ｃｈｅｍｅｃｋｙ  Ｃ  Ｃ，Ｂｅｒｇｅｒ  Ｂ  Ｊ，ｅｄｓ．（２００４）．Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ  Ｔｅｓｔｓ  ａｎｄ  Ｄｉａｇｎｏｓｔｉｃ  Ｐｒｏｃｅｄｕｒｅｓ，４ｔｈ  ｅｄ．Ｐｈｉｌａｄｅｌｐｈｉａ：Ｓａｕｎｄｅｒｓ；Ｆｉｓｃｈｂａｃｈ  Ｆ  Ｔ，Ｄｕｎｎｉｎｇ  Ｍ  Ｂ  ＩＩＩ，ｅｄｓ．（２００４）．Ｍａｎｕａｌ  ｏｆ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ  ａｎｄ  Ｄｉａｇｎｏｓｔｉｃ  Ｔｅｓｔｓ，７ｔｈ  ｅｄ．Ｐｈｉｌａｄｅｌｐｈｉａ：Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ  Ｗｉｌｌｉａｍｓ  ａｎｄ  Ｗｉｌｋｉｎｓ；Ｇｅｎｅｓｔ  Ｊ，ｅｔ  ａｌ．（２００３）．Ｒｅｃｏｍｍｅｎｄａｔｉｏｎｓ  ｆｏｒ  ｔｈｅ  ｍａｎａｇｅｍｅｎｔ  ｏｆ  ｄｙｓｌｉｐｉｄｅｍｉａ  ａｎｄ  ｔｈｅ  ｐｒｅｖｅｎｔｉｏｎ  ｏｆ  ｃａｒｄｉｏｖａｓｃｕｌａｒ  ｄｉｓｅａｓｅ：Ｓｕｍｍａｒｙ  ｏｆ  ｔｈｅ  ２００３  ｕｐｄａｔｅ．Ｃａｎａｄｉａｎ  Ｍｅｄｉｃａｌ  Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ  Ｊｏｕｒｎａｌ，１６９（９）：９２１−９２４に記載のものなどの任意の様々な標準アッセイ法を用いなすことができる。同様にして、オンライン：ｈｔｔｐ：／／ｗｗｗ．ｃｍａｊ．ｃａ／ｃｇｉ／ｃｏｎｔｅｎｔ／ｆｕｌｌ／１６９／９／９２１／ＤＣ１；Ｈａｎｄｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｄｉａｇｎｏｓｔｉｃ  Ｔｅｓｔｓ（２００３）．３ｒｄ  ｅｄ．Ｐｈｉｌａｄｅｌｐｈｉａ：Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ  Ｗｉｌｌｉａｍｓ  ａｎｄ  Ｗｉｌｋｉｎｓ；ａｎｄ  Ｐａｇａｎａ  Ｋ  Ｄ，Ｐａｇａｎａ  Ｔ  Ｊ（２００２）．Ｍｏｓｂｙ’ｓ  Ｍａｎｕａｌ  ｏｆ  Ｄｉａｇｎｏｓｔｉｃ  ａｎｄ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ  Ｔｅｓｔｓ，２ｎｄ  ｅｄ．Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ：Ｍｏｓｂｙ．も利用可能である。
【００７６】
[0077]本開示は、相乗作用をもたらす量のシトルリン及びロイシン（又はその代謝産物）を含有する製品を販売するための方法であって、相乗作用をもたらす量のシトルリン及びロイシン（又はその代謝産物）が空腹時血漿グルコースレベルの低減を向上させ、空腹時血漿インスリンレベルの低減を向上させ、及び／又は血糖管理の向上を向上させることを宣伝する工程を含む方法も提供する。
【００７７】
[0078]相乗作用をもたらす量のシトルリン及びロイシン（又はその代謝産物）などのシトルリン及びロイシン（又はその代謝産物）を含む組成物の宣伝は、キャンペーンを行うことによりなすことができる。これらのキャンペーンは、印刷物、テレビ番組、ラジオ放送、及び／又はインターネット広告から構成され得る。更に、あるいは、シトルリン及びロイシン（又はその代謝産物）を含む組成物のプロモーションは、シトルリン及びロイシン（又はその代謝産物）を含む組成物についての広告を雑誌に掲載すること、及び／又は消費者に直接営業電話することを包含し得る。このような宣伝努力は、医師、看護師及び／又は病院などの、ヘルスケアの提供元に対するものであってよい。更に、あるいは、宣伝努力は、シトルリン及びロイシン（又はその代謝産物）を含む組成物で処置され得る疾患又は障害に罹患している患者などの、患者に対するものであってよい。シトルリン及びロイシン（又はその代謝産物）を含む組成物を宣伝する工程は、シトルリン及びロイシン（又はその代謝産物）を含む組成物などの製品の効果を宣伝することを包含し得るものであり、代謝疾患、高インスリン血症、又は高血糖症を処置するのに使用できるシトルリン及びロイシン（又はその代謝産物）を含む組成物について述べる工程を含む。
【００７８】
[0079]更なる記載は行わないものの、当業者であれば、前述の内容及び以下の実施例を利用し、本開示の剤を製造及び用い、特許請求される方法を実施することができるものと考えられる。以下の実施例は、本開示の実施を容易にするために提供されるものであり、何らかの方法により本開示の残りの部分を制限するものとして解釈されるものではない。
【実施例】
【００７９】
実施例１：シトルリン及びロイシンを含む組成物の投与により空腹時の血漿グルコース及びインスリンレベルが低減される。
【００８０】
[0080]空腹時血糖値及び血漿インスリンレベルに対する作用について、シトルリン、ロイシン、又はシトルリン若しくはロイシンを含む組成物を試験した。簡潔に、ラットを６群に分け、固形飼料、高脂肪食、１日当たり１ｇ／ｋｇロイシンを添加した高脂肪食、１日当たり０．２ｇ／ｋｇシトルリンを添加した高脂肪食、１日当たり１ｇ／ｋｇシトルリンを添加した高脂肪食、あるいは組成に１．０ｇ／ｋｇロイシンと１．０ｇ／ｋｇシトルリンとを含む高脂肪食のいずれかを給餌した。高脂肪食と１ｇ／ｋｇシトルリン又は１ｇ／ｋｇロイシンとを給餌したラットは、高脂肪食を給餌したラットと比較して、空腹時血漿フルコースレベルと、血漿インスリンレベルの低減を示した。シトルリン及びロイシンの両方を含む組成物の投与のみが血糖症に対して著しい効果をもたらした。血漿インスリンレベルに関しては、シトルリン単独、又はロイシン単独は有効であるものの、予想外なことに、ロイシン及びシトルリンの両方を同時に投与したときのみに、一般的な固形飼料を摂食させた健常ラットで観察されるレベルにまでインスリン血症が完全に正常化され、したがって、シトルリン及びロイシン間の相乗効果が示唆された（図１のＡ〜Ｂ）。
【００８１】
[0081]本開示を広範に記載する数値範囲及びパラメーターはおよそのものであるものの、具体的な実施形態に記載の数値は可能な限り正確なものとして報告されている。しかしながら、あらゆる数値は、各試験測定法に見られる標準偏差にやむを得ず由来する、ある種の誤差を本質的に含むものである。
【００８２】
[0082]本開示に記載の文脈で使用される（特に特許請求の範囲において）、用語「ａ」、「ａｎ」、「ｔｈｅ」及び同様の参照は、本明細書において別途記載のない限り、又は文脈に明示的矛盾しない限り、単数及び複数のいずれをも包含するものとして解釈される。本明細書における値範囲についての引用は、単に範囲内に包含されるそれぞれの別個の値を個別に参照する簡略法としての提供が意図される。本明細書において、別途記載のない限り、各値は、本明細書に個別に引用されているかのように本明細書に組み込まれる。本明細書に記載の方法は、本明細書において別途記載のない限り、あるいは文脈により明確に否定されない限り、本明細書に記載の任意の好適な順序で実施することができる。本明細書で提供される、任意の及びすべての実施例、あるいは例示を表す言葉（例えば、「など」）は、単に開示内容を十分に明らかにすることを意図するものであり、特許請求の範囲以外の開示範囲について制限することを意図するものではない。明細書中のいかなる文言も、本開示の実施に必須となる特許請求されていない要素を示すものとして解釈されるべきではない。
【００８３】
[0083]本明細書に開示される開示内容の代替的な構成要素又は実施形態の分類は、制限として解釈されない。各群に含まれる要素は、個別に、あるいは群に含まれるその他の要素又は本明細書に見られるその他の構成要素との任意の組合せとして参照することができ、及び特許請求することができる。群に含まれる１種以上の要素は、利便性及び／又は特許性の観点から群に含められ、あるいは群から除外され得るものであることが見込まれる。なんらかのこのような包含又は除外が生じるとき、本明細書は、改変された通りの群を含み、ひいては添付の特許請求の範囲において用いられるすべてのマーカッシュ群についての記載を満たすものとみなされる。
【００８４】
[0084]発明者らが認識している、本開示を実施するにあたっての最良の形態を含む、本開示のある種の実施形態が、本明細書に記載される。言うまでもなく、当業者には、上記の内容を読むことによりこれらの記載の実施形態に対する変形が明らかとなろう。発明者らは、このような変形を適切なものとして採用することを当業者に期待し、かつ本発明者らは、本開示に対し本明細書に具体的に記載されるもの以外の実施がなされることを意図する。したがって、本開示は、添付の特許請求の範囲において記載される主題についての、すべての変更及び均等物を、適法に許可されるものとして包含する。更に、本明細書において別途記載のない限り、あるいは文脈と明らかに矛盾しない限り、本開示には、すべての可能な変形例における上記要素の任意の組合せが包含される。
【００８５】
[0085]本明細書に開示される具体的な実施形態は、言葉の構成又は及び言葉の本質的な構成をもとに、特許請求の範囲において更に制限され得る。特許請求の範囲において使用するとき、出願の通りのもの又は補正で加えられる通りのもののいずれであっても、移行句「からなる（consisting of）」は、特許請求の範囲において記載されていない構成要素、工程、又は原材料を除外するものである。移行句「から本質的になる（consisting essentially of）」は、特許請求の範囲を、記載の材料又は工程、並びに基本特性及び新規特性（複数可）に物質的な影響を及ぼさないものに限定する。よって、特許請求する本開示の実施形態は、本明細書において本質的に又は明示的に記載され、可能になる。
【００８６】
[0086]本明細書に開示される実施形態は、本開示の原理を例示するものであることは理解されたい。選択可能であるその他の変更は、本開示の範囲内のものである。したがって、限定するものではないが、例示目的として、本明細書における教示に準拠する本開示の代替的な構成を利用可能である。したがって、本開示は、提示し記載する通りに限定されるものではない。
【００８７】
[0087]本開示は、様々な具体的な材料、手順及び実施例を参照することにより、本明細書において記載及び例示されているものの、記載は、目的に適うよう選択される材料の具体的な組合せ及び手順を制限するものではないと理解されたい。当業者により認識され得るものとして、このような記載についての数多くの変形が暗示され得る。記載及び実施例は、以降の特許請求の範囲により示される本開示の真の範囲及び主旨についての単なる例示として認識されることが意図される。本出願において参照されるすべての参照、特許文献及び特許出願は、参照によりその全体が本明細書に援用される。
【図１】
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【国際調査報告】
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