(57)【要約】  本発明は、真性糖尿病（ＤＭ）、肥満、及び他の代謝性疾患に有効な、一般式（Ｉ）の新規化合物、その互変異性体、そのエナンチオマー、そのジアステレオ異性体、その薬学的に許容される塩、又はそのプロドラッグに関する。本発明はまた、上記した化合物の調製方法、及びこれらを含む医薬組成物、並びにこれらの使用にも関する。2016500685.tif 000117
2016500685.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
一般式（Ｉ）：
【化１】
2016500685.tif 000095
（式中、
R1は、出現ごとに水素、ハロ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、及びアミノ、C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C1-6 アルコキシ、C2-6アルケノキシ、C2-6アルキニルオキシ、シクロアルコキシ、アリール、シクロアルキル、炭素環、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、シクロアルキル(C1-6)アルキル、ヘテロシクロアルキル(C1-6)アルキル、アラルキル、ヘテロアリールアルキル、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、ヘテロシクリルオキシ基から選択される場合により置換される基から独立して選択され、
R2は、以下の二環式非芳香環系から選択される：
【化２】
2016500685.tif 000096
（式中、R3は、出現ごとに、水素、ハロ、ハロアルキル、シアノ、及びアミノ、C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、アリール、シクロアルキル、炭素環、ヘテロシクロアルキル、シクロアルキル(C1-6)アルキル、ヘテロシクロアルキル(C1-6)アルキル、S(O)n、S(O)n(C1-6)アルキル、S(O)n(C1-6)アリール、S(O)nNH2、S(O)nNH(C1-6)アルキル、S(O)nNHシクロアルキル、S(O)nNHアリール、S(O)nNHヘテロアリール、(C1-6)アルキルアミノ、ニトロ、COO(C1-4)アルキル、S((O)=NH)-アルキル、S((O)=NH)-アリール、S((O)=NH)-シクロアルキル、S((O)=NH)-ヘテロアリール、S((O)=N-アルキル)-アルキル、S((O)=N-アルキル)-アリール、S((O)=N-アルキル)-シクロアルキル、S((O)=N-アルキル)-ヘテロアリール、S((O)=N-アリール)-アルキル、S((O)=N-アリール)-アリール、S((O)=N-アリール)-シクロアルキル、S((O)=N-アリール)-ヘテロアリール、S((O)=N-(SO2-アルキル))-アルキル、S((O)=N-(SO2-アルキル))-アリール、S((O)=N-(SO2-アルキル))-シクロアルキル、S((O)=N-(SO2-アルキル))-ヘテロアリール、S((O)=N-(SO2-アリール))-アルキル、S((O)=N-(SO2-アリール))-アリール、S((O)=N-(SO2-アリール))-シクロアルキル、S((O)=N-(SO2-アリール))-ヘテロアリール、 C(O)、C(O)NH(C1-6)アルキル基から選択される場合により置換される基から独立して選択され、         
nは、0、1、2、3、4、5、6、7であり、
pは、1〜5であり、
Xは、-CH2、-NR4、O、Sであり、
R4は、水素、ハロ、アミノ、シアノ、ニトロ、(C1-4)アルキル、(C1-6)アルキルカルボニル、(C2-6)アルケニル、(C2-6)アルキニル、-(CH2)nCOO(C1-4)アルキル、-(CH2)nCOOH、-C(=O)CH2アルキル、-C(=O)CH2アリール、-C(=O)CH2ヘテロアリール、(CH2)nアリール、(CH2)nヘテロアリール、(CH2)n-N-ヘテロアリール、(CH2)n-N-ヘテロシクリル、S(O)n、S(O)nアリール、S(O)nアルキル、S(O)n(C1-6)アルキル、S(O)n(C1-6)アリール、S(O)nNH2、S(O)nNH(C1-6)アルキル基から独立して選択される））
を有する化合物。
【請求項２】
R1が、出現ごとに、水素、ハロ、シアノ、及びアミノ、C1-4 アルキル、C2-6 アルケニル、C2-6 アルキニル、アリール、シクロアルキル、炭素環、ヘテロシクロアルキル、シクロアルキル(C1-6)アルキル、ヘテロシクロアルキル(C1-6)アルキル基から選択される場合により置換される基から独立して選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
R1における置換基が、ヒドロキシ、(C1-4)アルコキシ、ハロ、シアノ、アミノ、(C1-6)アルキルアミノ、ニトロ、COO(C1-4)アルキル、S(O)n、S(O)nNH2、S(O)nNH(C1-6)アルキル、C(O)、C(O)NH(C1-6)アルキルから独立して選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項４】
R4が、水素、ハロ、アミノ、シアノ、ニトロ、メチル、エチル、プロピル、ブチル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、-CH2-COOH、-C(=O)CH2-メチル、-C(=O)CH2-フェニル、S(O)2-フェニル、S(O)2-メチル、S(O)2NH2、S(O)2NH-メチル基から独立して選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項５】
R3が置換されている場合、R3における置換基が、水素、ハロ、ハロアルキル、アミノ、シアノ、メチル、エチル、プロピル、ブチル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、フェニル、-CH2-COOH、-C(=O)-O-メチル、-C(=O)-O-トリフルオロメチル、-C(=O)-O-エチル、-C(=O)-O-フェニル、-C(=O)-NH-メチル、-C(=O)-NH-エチル、-C(=O)-NH-プロピル、-C(=O)-NH-シクロプロピル、-C(=O)-NH-フェニル、-C(=O)-NH-トリフルオロメチル、-C(=O)-メチル、-C(=O)-エチル、-C(=O)CH2-メチル、-C(=O)CH2-フェニル、S(O)2-フェニル、S(O)2-メチル、S(O)2-エチル、S(O)2-プロピル、S(O)2-ブチル、S(O)2-シクロプロピル、S(O)2-シクロブチル、S(O)2-シクロペンチル、S(O)2-シクロヘキシル、S(O)2-フェニル、S(O)2-フルオロフェニル、S(O)2-シアノフェニル、S(O)2NH2、S(O)2NH-メチル、S(O)2NH-エチル、S(O)2NH-プロピル、S(O)2NH-ブチル、S(O)2NH-ペンチル、S(O)2NH-シクロプロピル、S(O)2NH-シクロブチル、S(O)2NH-シクロペンチル、S(O)2NH-シクロヘキシル、S(O)2NH-フェニル、S((O)=NH)-メチル、S((O)=NH)-エチル、S((O)=NH)-フェニル、S((O)=NH)-シクロペンチル、S((O)=NH)-ピリジン、S((O)=N-メチル)-メチル、S((O)=N-メチル)-フェニル、S((O)=N-エチル)-シクロプロピル、S((O)=N-メチル)-ピリジン、S((O)=N-フェニル)-メチル、S((O)=N-フェニル)-フェニル、S((O)=N-フェニル)-シクロペンチル、S((O)=N-フェニル)-ピリジン、S((O)=N-(SO2-メチル))-メチル、S((O)=N-(SO2-メチル))-フェニル、S((O)=N-(SO2-エチル))-シクロヘキシル、S((O)=N-(SO2-メチル))-ピリジン、S((O)=N-(SO2-フェニル))-メチル、S((O)=N-(SO2-フェニル))-フェニル、S((O)=N-(SO2-フェニル))-シクロペンチル、S((O)=N-(SO2-フェニル))-ピリジンから選択される、請求項１〜４のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項６】
以下を含む群から選択される、請求項１に記載の化合物。
【表１】
2016500685.tif 000097
【表２】
2016500685.tif 000098
【表３】
2016500685.tif 000099
【表４】
2016500685.tif 000100
【表５】
2016500685.tif 000101
【表６】
2016500685.tif 000102
【表７】
2016500685.tif 000103
【表８】
2016500685.tif 000104
【表９】
2016500685.tif 000105
【表１０】
2016500685.tif 000106
【表１１】
2016500685.tif 000107
【表１２】
2016500685.tif 000108
【表１３】
2016500685.tif 000109
【表１４】
2016500685.tif 000110
【表１５】
2016500685.tif 000111
【表１６】
2016500685.tif 000112
【請求項７】
以下を含む群から好ましくは選択される、請求項６に記載の化合物。
【表１７】
2016500685.tif 000113
【表１８】
2016500685.tif 000114
【表１９】
2016500685.tif 000115
【表２０】
2016500685.tif 000116
【請求項８】
治療上有効量の請求項１〜７のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物と、任意選択的な１以上の薬学的に許容される担体、希釈剤、又は賦形剤とを含む、医薬組成物。
【請求項９】
ＩＩ型糖尿病を治療するために血糖レベルを低減するのに有効である、前記医薬組成物。
【請求項１０】
有効量の請求項１〜９のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物又はその好適な医薬組成物を治療が必要な患者に投与することを含む、ＩＩ型糖尿病の治療方法。
【請求項１１】
ＩＩ型糖尿病の治療病のためのインスリン分泌を増大するための薬剤の製造のための、請求項１〜９のいずれか一項に記載の式（Ｉ）化合物又はその医薬組成物の使用。
【請求項１２】
治療上有効量の請求項１〜９のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物又はその医薬組成物を、治療が必要な患者又は対象に投与することを含むＩＩ型糖尿病の治療のための、薬剤。
【請求項１３】
本発明の前記化合物を、インスリン、インスリン誘導体および模倣剤、インスリン分泌促進剤、インスリン増感剤、ビグアナイド剤、α-グルコシダーゼ阻害剤、インスリン分泌性スルホニルウレア受容体リガンド、メグリチニド、GLP-1、GLP-1アナログ、DPP-IV阻害剤、GPR-119活性化剤、ナトリウム依存性グルコース共輸送体（SGLT2）阻害剤、PPARモジュレーター、非グリタゾン型PPARデルタアゴニスト、HMG-CoAレダクターゼ阻害剤、コレステロール低下薬、レニン阻害剤、抗血栓及び抗血小板剤、並びに抗肥満剤、若しくはこれらの好適な薬学的に許容される塩から選択される１以上の好適な医薬活性剤と組み合わせて含む、医薬組成物。
【請求項１４】
前記式（Ｉ）の化合物と、インスリン、インスリン誘導体および模倣剤、インスリン分泌促進剤、インスリン増感剤、ビグアナイド剤、α-グルコシダーゼ阻害剤、インスリン分泌性スルホニルウレア受容体リガンド、メグリチニド、GLP-1、GLP-1アナログ、DPP-IV阻害剤、GPR-119活性化剤、ナトリウム依存性グルコース共輸送体（SGLT2）阻害剤、PPARモジュレーター、非グリタゾン型PPARデルタアゴニスト、HMG-CoAレダクターゼ阻害剤、コレステロール低下薬、レニン阻害剤、抗血栓及び抗血小板剤、並びに抗肥満剤、若しくはこれらの薬学的に許容される塩から選択される１以上の好適な医薬活性剤の、糖尿病及びその関連する疾患の治療ための使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、糖尿病及びこれに関連する疾患、肥満、並びに他の代謝性疾患の治療及び予防に有用な、一般式(I)の新規化合物、これらの互変異性体、これらのエナンチオマー、これらのジアステレオ異性体、これらの医薬的に許容される塩、又はこれらのプロドラッグに関する。本発明はまた、前記した化合物を調製する方法、これらを含む医薬組成物、及びこれらの使用にも関する。
【背景技術】
【０００２】
メタボリックシンドローム（又はシンドロームＸ）は、関連した疾患の集合であり、ライフスタイル、遺伝的素因、及び環境により影響される（非特許文献１及び２）。肥満及び糖尿病は、２１世紀の世界的流行病のように発生しており、世界的に主要な健康問題となっている（非特許文献３〜５）。（真性）糖尿病（ＤＭ）は、複数の原因因子に由来する疾患であり、絶食状態又は経口ブドウ糖負荷試験の間のグルコースの投与後における、上昇した血漿グルコースレベル（高血糖）により特徴づけられる（非特許文献６及び７）。
【０００３】
糖尿病には、一般的に２つの形態が認識されている。１型又はインスリン依存性糖尿病（ＩＤＤＭ）において、インスリンを生成する膵臓のβ細胞の自己免疫破壊により、患者はほとんどインスリンを生成しないか、またはまったく生成しない（インスリン欠乏）。１型糖尿病は、通常、小児において発症する。２型糖尿病（Ｔ２ＤＭ）又はインスリン非依存性糖尿病（ＮＩＤＤＭ）において、患者はしばしば、糖尿病でない対象と比較して、同じかそれよりも高い血漿インスリンレベルを有する（非特許文献８及び９）。糖尿病患者の大部分は、Ｔ２ＤＭと診断され、この患者のうち、90％が肥満か、または太り過ぎである（非特許文献１０及び１１）。
【０００４】
Ｔ２ＤＭは、インスリン抵抗性とインスリン分泌障害の二重の内分泌作用を含む複雑な病態生理学から発生する、一般的に慢性で進行性の疾患である。異常なグルコースホメオスタシスは、脂質、リポタンパク質、及びアポリポタンパク質代謝の変化並びに他の代謝性及び血行動態疾患と直接的及び間接的に関連する。そのため、T2DMの患者は、冠状動脈性心臓病、脳卒中、末梢血管疾患、高血圧、腎症、神経障害、及び網膜症等の、大血管及び微小血管の合併症の上昇したリスクを有する（非特許文献１２及び１３）。そのため、グルコースホメオスタシス、脂質代謝、及び高血圧の治療的制御は、T2DMの臨床管理と治療において決定的に重要である（非特許文献１４）。
【０００５】
T2DMの治療は、典型的には、食事と運動から始まり、経口抗糖尿病薬の単剤療法が続く（非特許文献１５及び１６）。現在の抗糖尿病治療薬としては、膵臓によるインスリンの分泌量を増加させる化合物、消化管から吸収されるグルコースの割合を低下させる化合物、及び対象器官のインスリンに対する感受性を向上させる化合物が挙げられる（非特許文献１７及び１８）。従来の単剤療法は、一部の患者の血中グルコースを最初に制御し得るが、これは高い二次的な失敗率を伴う。
【０００６】
血糖コントロールを維持するための単剤治療の制限は、複数の抗糖尿病薬を組み合わせることにより、解消できる可能性がある（非特許文献１９）。現在の糖尿病患者のための治療は、様々な経口血糖降下薬を含むが、一定期間にわたって、約半分のT2DM患者がこれらの薬剤に対する応答を失うので、インスリン治療が必要になる。また、血糖降下薬の存在に関連する有害事象（例えば、インスリンによる体重増加及び低血糖；ビグアナイド剤による乳酸アシドーシス、吐き気及び下痢；グリタゾンによる肝臓毒性及びＣＶＳリスク）は、安全性の問題を有している (非特許文献２０〜２２)。
【０００７】
そのため、健康的なライフスタイルとともに、T2DM患者の大部分は、主に経口抗糖尿病薬と皮下インスリン注射との組み合わせから成る、医薬発明を必要としている（非特許文献１８）。新規な抗糖尿病薬を見出す多大な努力にもかかわらず、たった３種類の経口血糖降下薬（スルホニルウレア、ビグアナイド、及びインスリン増感剤）のみがT2DMの治療のために利用可能である。インクレチン療法を除いて、利用可能なインスリン等の抗高血糖薬の多くは、体重増加を促進し、これはさらに肥満に関連した心血管系リスク及びインスリン抵抗性を悪化させる（非特許文献１７及び２３）。そのため、既存の治療を補完でき、且つ、糖尿病に関連する二次合併症の進行を妨げることができる、血糖コントロールのための新薬の開発の緊急の必要性が存在する。
【０００８】
この疾患の流行の割合にもかかわらず、糖尿病を治療した１０人の患者のうち４人しか治療の目標を達成しておらず、臨床医に最初の単剤治療から複数の経口治療及びインスリンを伴うより積極的な診療を行わせている。そのため、現在の投薬計画において、合併症を伴う糖尿病を治療する新規な治療薬が常に必要とされている。
【０００９】
ジペプチジルペプチダーゼ-IV (DPP-IV)は、セリンプロテアーゼであり、選択的にグルコース依存性インスリン分泌刺激ポリペプチド（ＧＩＰ）及びグルカゴン様ペプチド（ＧＬＰ−１）の最後から２番目の位置からＮ末端ジペプチドを選択的に開裂させ、これらを不活性にする（非特許文献２４及び２５）。ＧＬＰ−１は、食物摂取に応答して腸のL細胞により分泌されるインクレチンホルモンである。活性ＧＬＰ−１は、インスリン分泌を刺激し、グルカゴン放出を阻害し、胃排出を遅らせ、これらは一緒になってT2DM患者における効果的なグルコースホメオスタシスに貢献する。DPP-IV活性の阻害は、内因性GLP-1の作用期間を延長させ、これによりGLP-1の全ての好ましい特性を示す（非特許文献２６及び２７）。
【００１０】
DPP-IV阻害剤は、既存の糖尿病治療に対して、低血糖、体重増加の低下したリスク、並びに膵臓β細胞の再生と分化の可能性を含む、多くの潜在的な有利な点をもたらす（非特許文献２８及び２９）。グルコースホメオスタシスを介するGLP-1のこれらの複数の利点のため、T2DMの治療のための有望な治療薬として、経口投与可能なDPP-IV阻害剤が開発された（非特許文献３０）。
【００１１】
T2DMの治療のためのDPP-IV阻害剤の治療可能性は、広く議論され、精査されてきた（非特許文献３１〜３５）。種々のDPP-IV阻害剤、例えばビルダグリプチン（Vildagliptin、Galvus）、サクサグリプチン（Saxagliptin、Onglyza）、アログリプチン（Alogliptin、Nesina）、リナグリプチン（Linagliptin、Tradjenta)、及びシタグリプチン（Sitagliptin、Januvia）が、T2DMの治療のために病院で処方される。
【００１２】
特許文献１〜５２及び非特許文献３６等は、DPP-IV阻害剤の種々の構造を示している。
【００１３】
構造的には、DPP-IV酵素はいくつかの他のプロテアーゼと類似しており、そのため、新しいクラスのDPP-IV阻害剤を設計する場合、他のセリンプロテアーゼ、特にDPP-2、DPP-8、及びDPP-9にわたってDPP-IV阻害剤の選択性を考慮することが必要である（非特許文献３７及び３８）。いくつかのDPP-VI阻害剤は市販されているが、既存のDPP-IV阻害剤よりも優れた又は同等の有効性を有し、より少ない副作用を示し、より少ない投薬計画又は投薬の頻度を有し、且つ、他の代謝性疾患を治療する有利な点を有する、強力で選択的なDPP-IV阻害剤の開発する試みは依然として進行中である。
【００１４】
以前には、T2DMの効果的な治療のためのDPP-IV阻害剤としての置換アミノシクロヘキサン（特許文献５３及び５４）、置換アミノピペリジン（特許文献２８及び５５）、置換アミノテトラヒドロチオピラン（特許文献５６及び５７）、置換アミノピペリジン（特許文献３４及び５８）、及び一般式（Ａ）（式中、Ｖは選択された二環式へテロ芳香族環系を表す）を有する置換アミノテトラヒドロピラン（特許文献３０、３３、３４、３７、３８、及び５９〜７１）に関する一連の発明が、Merck Sharp & Dohme (MSD) Corporation Limitedにより報告されている。
【００１５】
【化１】
2016500685.tif 000003
【先行技術文献】
【特許文献】
【００１６】
【特許文献１】WO 97/40832
【特許文献２】WO 98/19998
【特許文献３】WO 01/68603
【特許文献４】WO 02/38541
【特許文献５】WO 02/076450
【特許文献６】WO 03/000180
【特許文献７】WO 03/000181
【特許文献８】WO 03/024942
【特許文献９】WO 03/033524
【特許文献１０】WO 03/035057
【特許文献１１】WO 03/035067
【特許文献１２】WO 03/037327
【特許文献１３】WO 03/074500
【特許文献１４】WO 03/082817
【特許文献１５】WO 04/007468
【特許文献１６】WO 04/018467
【特許文献１７】WO 04/026822
【特許文献１８】WO 04/032836
【特許文献１９】WO 04/037181
【特許文献２０】WO 04/041795
【特許文献２１】WO 04/043940
【特許文献２２】WO 04/046106
【特許文献２３】WO 04/050022
【特許文献２４】WO 04/058266
【特許文献２５】WO 04/064778
【特許文献２６】WO 04/069162
【特許文献２７】WO 04/071454
【特許文献２８】WO 06/039325
【特許文献２９】WO 07/024993
【特許文献３０】WO 08/060488
【特許文献３１】WO 09/139362
【特許文献３２】WO 10/056708
【特許文献３３】WO 11/028455
【特許文献３４】WO 11/037793
【特許文献３５】WO 11/146358
【特許文献３６】WO 12/118945
【特許文献３７】WO 13/003249
【特許文献３８】WO 13/003250
【特許文献３９】米国特許第5,939,560
【特許文献４０】米国特許第6,011,155
【特許文献４１】米国特許第6,107,317
【特許文献４２】米国特許第6,110,949
【特許文献４３】米国特許第6,166,063
【特許文献４４】米国特許第6,124,305
【特許文献４５】米国特許第6,303,661
【特許文献４６】米国特許第6,432,969
【特許文献４７】米国特許第6,617,340
【特許文献４８】米国特許第0,232,676
【特許文献４９】米国特許第0220766
【特許文献５０】米国特許第8415297
【特許文献５１】米国特許第0157940
【特許文献５２】米国特許第6,699,871
【特許文献５３】WO 06/127530
【特許文献５４】WO 07/87231
【特許文献５５】US 05/034775
【特許文献５６】WO 11/103256
【特許文献５７】US 11/025182
【特許文献５８】US 10/048871
【特許文献５９】US 10/046270
【特許文献６０】US 09/063976
【特許文献６１】US 12/043924
【特許文献６２】US 12/043922
【特許文献６３】US 13/8415297
【特許文献６４】US 13/0157940
【特許文献６５】WO 07/097931
【特許文献６６】US 07/0232676
【特許文献６７】WO 07/136603
【特許文献６８】WO 07/126745
【特許文献６９】WO 06/009886
【特許文献７０】US 05/021556
【特許文献７１】EP1761532
【非特許文献】
【００１７】
【非特許文献１】Lancet、365、1415、2005年
【非特許文献２】Diabetes、41、715、1992年
【非特許文献３】Diabetic Medicine、14、S7-S85、1997年
【非特許文献４】Nature Med.、12、62-66、2006年
【非特許文献５】Diabetes Care、27、1047-1053、2004年
【非特許文献６】Diabetes Care、 26、3160-3167、2003年」
【非特許文献７】Diabetes Care、33、S62-S69、2010年
【非特許文献８】Diabetes Care、20、1183-1197、1997年
【非特許文献９】Diabet Med.、15、539-553、1998年
【非特許文献１０】Diabetologia、42、499-518、1999年
【非特許文献１１】Nature、414、782-787、2001年
【非特許文献１２】Diabetes Metab.、23(5)、454-455 1997年
【非特許文献１３】Diabet Med.、15(7)、539-53、1998年
【非特許文献１４】Med. J. Aust、179(7)、379-383、2003年
【非特許文献１５】N. Engl. J. Med.、344、1343-1350、2001年
【非特許文献１６】Diabetes Care、20、537-544、1997年
【非特許文献１７】Ann. Intern. Med.、147、386-399、2007年
【非特許文献１８】Clin.Ther.、29、1236-1253、2007年
【非特許文献１９】Cardiovasc. Diabetol.、10、12-62、2013年
【非特許文献２０】Drugs、68(15)、2131-2162、2008年
【非特許文献２１】Drugs、65(3)、385-411、2005年
【非特許文献２２】Diabetes Obes Metab.、9,799-812、2007年
【非特許文献２３】Diabetes Care、27、1535-1540、2004年
【非特許文献２４】Diabetes Obes Metab.、10、376-387、2008年
【非特許文献２５】Diabetes Care、30、1979-1987、2007年
【非特許文献２６】Lancet、368、1696-1705、2006年
【非特許文献２７】Horm Metab Res.、36(11-12)、867-76、2004年
【非特許文献２８】Handbook Exp Pharmacol.、203、53-74、2011年
【非特許文献２９】Curr Med Res Opin.、23(4)、919-31、2007年
【非特許文献３０】Am. J. Ther.、15(5)、484-91、2008年
【非特許文献３１】Exp. Opin. Invest. Drugs、12、87-100、2003年
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【非特許文献３３】Exp. Opin. Investig. Drugs、13、1091-1102、2004年
【非特許文献３４】Curr. Opin. Drug Discovery Development、11、512-532、2008年
【非特許文献３５】Trends in Molecular Medicine、14、161-168、2008年
【非特許文献３６】Bioorg. Med. Chem. 17、1783-1802、2009年
【非特許文献３７】Diabetes、54、2988-2994、2005年
【非特許文献３８】Bioorganic Med. Chem. Lett.、17、3716-3721、2007年
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１８】
本件出願人は、DPP-IV阻害剤であり、DPP-IV酵素により介される疾患状態の予防及び治療に有用な一般式（I）の新規化合物をここに見出した。
【課題を解決するための手段】
【００１９】
本発明は、DPP-IV阻害剤であり、DPP-IV酵素により介される疾患状態の予防及び治療に有用な一般式（I）の新規化合物を開示する。本発明の化合物は、DPP-IVの阻害により、ヒト又は動物体における治療に有用である。そのため、本発明の化合物は、DPP-IV酵素により介される疾患状態の予防及び治療に好適である。驚くべきことに、これらの化合物のいくつかは、より長い半減期を有し、延長された薬物動態プロファイルを有することが見いだされた。そうした特性は、１日を超える延長された投与間隔を可能にし得る。
【００２０】
本発明の一実施形態は、一般式I)の新規化合物、これらの互変異性体、これらのエナンチオマー、これらのジアステレオ異性体、これらの立体異性体、これらの薬学的に許容される塩、及びこれら又はこれらの好適な混合物を含む医薬組成物を提供する。
【００２１】
本発明のさらなる実施形態において、好適な担体、溶媒、賦形剤、及びこうした組成物の調製に一般的に用いられる媒体と一緒に、一般式（I）の化合物、これらの互変異性体、これらのエナンチオマー、これらのジアステレオ異性体、これらの立体異性体、これらの薬学的に許容される塩、又はこれらの混合物を含む医薬組成物が提供される。
【００２２】
さらなる実施形態において、一般式（I）の化合物又はこれらの薬学的に許容される組成物の治療上有効で非毒性の量を、糖尿病及び関連した疾患の治療のために哺乳類に投与することによる、本発明の新規化合物のDPP-IV阻害剤としての使用が提供される。
【００２３】
さらに別の実施形態において、式（I）の化合物と、糖尿病及び関連する疾患の治療のための好適な少なくとも１つの第２の薬剤とを含む組成物が提供される。
【００２４】
別の実施形態において、本発明の化合物を調製するための方法が提供される。
【発明を実施するための形態】
【００２５】
したがって、本発明は、以下に示される一般式（I）の化合物に関し、この化合物は、これらの溶媒和物、水和物、及びこれらの薬学的に許容される塩を含み、また、これらの薬学的に許容される製剤を含む。
【００２６】
【化２】
2016500685.tif 000004
【００２７】
式中、
R1は、出現ごとに、水素、ハロ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、及びアミノ、C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C1-6アルコキシ、C2-6アルケノキシ、C2-6アルキノキシ、シクロアルコキシ、アリール、シクロアルキル、炭素環、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、シクロアルキル(C1-6)アルキル、ヘテロシクロアルキル(C1-6)アルキル、アラルキル、ヘテロアリールアルキル、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、ヘテロシクリルオキシから選択される場合により置換される基（ここで、これらの基のそれぞれは、適用できる場合は、ヒドロキシ、(C1-4)アルコキシ、ハロ、シアノ、アミノ、(C1-6)アルキルアミノ、ニトロ、COO(C1-4)アルキル、S(O)n、S(O)nNH2、S(O)nNH(C1-6)アルキル、C(O)、C(O)NH(C1-6)アルキル基から独立して選択される１〜３の置換基でさらに置換される）から独立して選択され；
【００２８】
R2は、以下の二環式非芳香環系から選択される。
【００２９】
【化３】
2016500685.tif 000005
【００３０】
式中、R3は、出現ごとに、水素、ハロ、ハロアルキル、シアノ、及びアミノ、C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、アリール、シクロアルキル、炭素環、ヘテロシクロアルキル、シクロアルキル(C1-6)アルキル、ヘテロシクロアルキル(C1-6)アルキル、S(O)n、S(O)n(C1-6)アルキル、S(O)n(C1-6)アリール、S(O)nNH2、S(O)nNH(C1-6)アルキル、S(O)nNHシクロアルキル、S(O)nNHアリール、S(O)nNHヘテロアリール、(C1-6)アルキルアミノ、ニトロ、COO(C1-4)アルキル、S((O)=NH)-アルキル、S((O)=NH)-アリール、S((O)=NH)-シクロアルキル、S((O)=NH)-ヘテロアリール、S((O)=N-アルキル)-アルキル、S((O)=N-アルキル)-アリール、S((O)=N-アルキル)-シクロアルキル、S((O)=N-アルキル)-ヘテロアリール、S((O)=N-アリール)-アルキル、S((O)=N-アリール)-アリール、S((O)=N-アリール)-シクロアルキル、S((O)=N-アリール)-ヘテロアリール、S((O)=N-(SO2-アルキル))-アルキル、S((O)=N-(SO2-アルキル))-アリール、S((O)=N-(SO2-アルキル))-シクロアルキル、S((O)=N-(SO2-アルキル))-ヘテロアリール、S((O)=N-(SO2-アリール))-アルキル、S((O)=N-(SO2-アリール))-アリール、S((O)=N-(SO2-アリール))-シクロアルキル、S((O)=N-(SO2-アリール))-ヘテロアリール、C(O)、C(O)NH(C1-6)アルキル基から選択される場合により置換される基から独立して選択される。
【００３１】
R3が置換される場合、適用できる場合のR3における好ましい置換基は、水素、ハロ、ハロアルキル、アミノ、シアノ、メチル、エチル、プロピル、ブチル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、フェニル、-CH2-COOH、-C(=O)-O-メチル、-C(=O)-O-トリフルオロメチル、-C(=O)-O-エチル、-C(=O)-O-フェニル、-C(=O)-NH-メチル、-C(=O)-NH-エチル、-C(=O)-NH-プロピル、-C(=O)-NH-シクロプロピル、-C(=O)-NH-フェニル、-C(=O)-NH-トリフルオロメチル、-C(=O)-メチル、-C(=O)-エチル、-C(=O)CH2-メチル、-C(=O)CH2-フェニル、S(O)2-フェニル、S(O)2-メチル、S(O)2-エチル、 S(O)2-プロピル、S(O)2-ブチル、S(O)2-シクロプロピル、S(O)2-シクロブチル、S(O)2-シクロペンチル、S(O)2-シクロヘキシル、S(O)2-フェニル、S(O)2-フルオロフェニル、S(O)2-シアノフェニル、S(O)2NH2、S(O)2NH-メチル、S(O)2NH-エチル、S(O)2NH-プロピル、S(O)2NH-ブチル、S(O)2NH-ペンチル、S(O)2NH-シクロプロピル、S(O)2NH-シクロブチル、S(O)2NH-シクロペンチル、S(O)2NH-シクロヘキシル、S(O)2NH-フェニル、S((O)=NH)-メチル、S((O)=NH)-エチル、S((O)=NH)-フェニル、S((O)=NH)-シクロペンチル、S((O)=NH)-ピリジン、S((O)=N-メチル)-メチル、S((O)=N-メチル)-フェニル、S((O)=N-エチル)-シクロプロピル、S((O)=N-メチル)-ピリジン、S((O)=N-フェニル)-メチル、S((O)=N-フェニル)-フェニル、S((O)=N-フェニル)-シクロペンチル、S((O)=N-フェニル)-ピリジン、S((O)=N-(SO2-メチル))-メチル、S((O)=N-(SO2-メチル))-フェニル、S((O)=N-(SO2-エチル))-シクロヘキシル、S((O)=N-(SO2-メチル))-ピリジン、S((O)=N-(SO2-フェニル))-メチル、S((O)=N-(SO2-フェニル))-フェニル、S((O)=N-(SO2-フェニル))-シクロペンチル、S((O)=N-(SO2-フェニル))-ピリジンから選択される。
【００３２】
式中、
nは、0-7であり;
pは、1〜5であり;
Xは、-CH2、-NR4、O、Sであり;
R4は、水素、ハロ、アミノ、シアノ、ニトロ、(C1-4)アルキル、(C1-6)アルキルカルボニル、(C2-6)アルケニル、(C2-6)アルキニル、-(CH2)nCOO(C1-4)アルキル、-(CH2)nCOOH、-C(=O)CH2アルキル、-C(=O)CH2アリール、-C(=O)CH2ヘテロアリール、(CH2)nアリール、(CH2)nヘテロアリール、(CH2)n-N-ヘテロアリール、(CH2)n-N-ヘテロシクリル、S(O)n、S(O)nアリール、S(O)nアルキル、S(O)n(C1-6)アルキル、S(O)n(C1-6)アリール、S(O)nNH2、S(O)nNH(C1-6)アルキル基から独立して選択される。
【００３３】
別の実施形態において、上記で定義したいずれかの基がさらに置換される場合、置換基は、もし存在する場合、上記で定義した置換基から選択され得る。
【００３４】
本発明の好ましい実施形態において、
R1は、出現ごとに、水素、ハロ、シアノ、及びアミノ、C1-4 アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、アリール、シクロアルキル、炭素環、ヘテロシクロアルキル、シクロアルキル(C1-6)アルキル、ヘテロシクロアルキル(C1-6)アルキル基から選択される場合により置換される基（ここで、任意のアミノ、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル基は、ヒドロキシ、(C1-4)アルコキシ、ハロ、シアノ、アミノ、(C1-6)アルキルアミノ、ニトロ、COO(C1-4)アルキル、S(O)n、S(O)nNH2、S(O)nNH(C1-6)アルキル、C(O)、C(O)NH(C1-6)アルキル基から独立して選択される１〜３個の置換基で適用可能な炭素原子上でさらに置換される）から独立して選択され、
R4は、水素、ハロ、アミノ、シアノ、ニトロ、メチル、エチル、プロピル、ブチル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、-CH2-COOH、-C(=O)CH2-メチル、-C(=O)CH2-フェニル、S(O)2-フェニル、S(O)2-メチル、S(O)2NH2、S(O)2NH-メチル基から選択される。
【００３５】
式中、「ｎ」及び「ｐ」は、上述したとおりに定義され、上記で定義したいずれかの置換基上の置換基は、もし存在する場合、上記した置換基から選択され得る。
【００３６】
好ましい実施形態において、上記した基は、以下から選択され得る。
【００３７】
「アルキル」は、接頭語「alk」を有する他の基、例えば、アルコキシ及びアルカノイルと同様に、当業者によく理解されるように１つの酸素原子で置換されていてもよい炭素鎖を意味し、別に炭素鎖が定義されていない限り、これはさらに直鎖又は分岐鎖のいずれかであってもよい。アルキル基の例としては、これらに限定されないが、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、sec-ブチル、tert-ブチル、ペンチル、ヘキシル等が挙げられる。特定された炭素原子数が、例えばC3-10である場合、用語「アルキル」はまた、シクロアルキル基、及びシクロアルキル構造と組み合わさった直鎖又は分岐鎖アルキルの組み合わせを含む。炭素原子数の数が特定されていない場合、C1-6が意図される。
【００３８】
「アルケニル」は、少なくとも１つの炭素‐炭素二重結合を含む炭素鎖を意味し、これは、炭素鎖が別に定義されていない限り、直鎖、分岐鎖、又はこれらの組み合わせであり得る。アルケニルの例としては、これらに限定されないが、ビニル、アリル、イソプロペニル、ヘキセニル、ペンテニル、ヘプテニル、1-プロペニル、1-ブテニル、2-メチル-2-ブテニル等が挙げられる。特定された炭素原子数が、例えばC5-10である場合、用語「アルケニル」はシクロアルケニル基、及び直鎖、分岐鎖、及び環構造の組み合わせも含む。炭素原子数の数が特定されていない場合、C(2-6)を意味する。
【００３９】
「アルキニル」は、少なくとも1つの炭素-炭素三重結合を含む炭素鎖を意味し、これは直鎖、分岐鎖、またはこれらの組み合わせを含み得る。アルキニルの例としては、エチニル、プロパルギル、3-メチル-1-ペンチニル等が挙げられる。炭素原子の数が特定されていない場合、C(2-6)が意図される。
【００４０】
本明細書で用いられているとおり、「炭素環」又は「炭素環式基」は、安定な単環式、二環式、又は三環式環のいずれかを意味し、これらのいずれも、飽和、部分的に不飽和、又は芳香族であることができる。こうした炭素環の例としては、これらに限定されないが、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、アダマンチル、シクロオクチル、[3.3.0]ビシクロオクタン、[4.3.0]ビシクロノナン、[4.4.0]ビシクロデカン(decalin)、[2.2.2]ビシクロオクタン、フルオレニル、フェニル、ナフチル、インダニル、アダマンチル、又はテトラヒドロナフチル(tetralin)が挙げられる。より広い観点において、用語「炭素環」は、適用可能な場合、シクロアルキル、フェニル、及び他の飽和、部分的に飽和又は芳香族基を表す基を示すことが意図される。
【００４１】
「シクロアルキル」は、アルキルの一部であり、特定の炭素原子の数、好ましくは３〜６の炭素原子の数を有する飽和炭素環を意味する。シクロアルキルの例としては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル等が挙げられる。シクロアルキル基は、他の言及がない限り、通常単環式である。シクロアルキル基は、他の言及がない限り飽和している。
【００４２】
「アルコキシ」は、特定の炭素原子数の直鎖又は分岐鎖アルコキシドを示す。
【００４３】
用語「アルキルアミノ」は、特定の炭素原子数の直鎖又は分岐鎖アルキルアミンを示す。
【００４４】
「アリール」は、環に炭素原子を含む単環式又は多環式の芳香環系を示す。好ましいアリールは、単環式又は二環式の6-10員芳香環系である。フェニル及びナフチルが好ましいアリールである。
【００４５】
「ヘテロ環」及び「ヘテロシクリル」は、O、S、Nから選択される少なくとも１つのヘテロ原子を含み、さらに場合により硫黄の酸化形態、すなわちSO及びSO2を含む、飽和又は不飽和の非芳香環又は環系を示す。ヘテロ環の例としては、テトラヒドロフラン（THF）、ジヒドロフラン、1,4-ジオキサン、モルホリン、1,4-ジチアン、ピペラジン、ピペリジン、1,3-ジオキソラン、イミダゾリン、イミダゾリジン、ピロリジン、ピロリン、テトラヒドロピラン、ジヒドロピラン、オキサチオラン、ジチオラン、1,3-ジオキサン、1,3-ジチアン、オキサチアン、チオモルホリン等が挙げられる。
【００４６】
「ヘテロアリール」は、O、S、及びNから選択される少なくとも１つの環構成へテロ原子を含む芳香族又は部分的に芳香族のヘテロ環を意味する。そのため、ヘテロアリールは、他の種類の環構造、例えば、アリール、シクロアルキル、及び芳香族でないヘテロ環と縮合したヘテロアリールも含む。ヘテロアリール基の例としては、ピロリル、イソキサゾリル、イソチアゾリル、ピラゾリル、ピリジル、オキサゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、フリル、トリアジニル、チエニル、ピリミジル、ベンゾイソオキサゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾチアジアゾリル、ジヒドロベンゾフラニル、インドリニル、ピリダジニル、インダゾリル、イソインドリル、ジヒドロベンゾチエニル、インドリニル、ピリダジニル、インダゾリル、イソインドリル、ジヒドロベンゾチエニル、インドリジニル、シンノリニル、フタラジニル、キナゾリニル、ナフチリジニル、カルバゾリル、ベンゾジオキソリル、キノキサリニル、プリニル、フラザニル、イソベンジルフラニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾチエニル、キノリル、インドリル、イソキノリル、ジベンゾフラニル等が挙げられる。ヘテロシクリル及びヘテロアリール基において、３〜１５個の炭素原子を含む環構造及び環構造系が挙げられ、１〜３個の環構造を形成する
【００４７】
「ハロ／ハロゲン」は、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素を示す。塩素及びフッ素が、通常好ましい。
【００４８】
好適な基及びこの基における置換基は、本明細書のいずれかに記載されたものから選択され得る。
【００４９】
本明細書で用いられる用語「置換（された）」は、指定された原子上の１以上の水素が指定された基からの選択肢と置き換わることを意味し、但し、指定された原子の標準原子価を超えないで、置換した結果安定な化合物になる。本明細書で用いられる用語「置換（された）」は、指定された原子上の１以上の水素が指定された基からの選択肢と置き換わることを意味し、但し、指定された原子の標準原子価を超えないで、置換した結果安定な化合物になる。
【００５０】
「薬学的に許容される塩」は、記載された化合物の誘導体であり、その親化合物がその酸又は塩基の塩になることにより変化したものを示す。薬学的に許容される塩の例としては、これらに限定されないが、塩基性残基の無機又は有機酸塩が挙げられる。そうした一般的な非毒性塩としては、これらに限定されないが、1,2-エタンジスルホン酸、2-アセトキシ安息香酸、2-ヒドロキシエタンスルホン酸、酢酸、アスコルビン酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、重炭酸、炭酸、クエン酸、エデト酸、エタンジスルホン酸、エタンスルホン酸、フマル酸、グルコヘプトン酸、グルコン酸、グルタミン酸、グリコール酸、グリコリルアルサニル(glycollyarsanilic)酸、ヘキシルレゾルシン(hexylresorcinic)酸、ヒドラバム(hydrabamic)酸、臭化水素酸、塩酸、ヨウ化水素酸、ヒドロキシマレイン酸、ヒドロキシナフトエ酸、イセチオン酸、乳酸、ラクトビオン酸、ラウリルスルホン酸、マレイン酸、リンゴ酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、ナプシル(napsylic)酸、硝酸、シュウ酸、パモ酸、パントテン酸、フェニル酢酸、リン酸、ポリガラクツロン酸、プロピオン酸、サリチル酸、ステアリン酸、スバセチン(subacetic)酸、コハク酸、スルファミン酸、スルファニル酸、硫酸、タンニン酸、酒石酸、及びトルエンスルホン酸から選択される無機及び有機酸に由来するものが挙げられる。
【００５１】
「プロドラッグ」は、生理的状況下又は加溶媒分解により、本明細書に記載した生物学的に活性な化合物に変換され得る化合物を意味する。そのため、用語「プロドラッグ」は、薬学的に許容される、生物学的に活性な化合物の前駆体を示す。プロドラッグは対象に投与される際は不活性であってもよいが、例えば加水分解により、in vivoで活性な化合物に変換され得る。プロドラッグはしばしば、哺乳類生物において、溶解性、組織適合性、又は遅延放出の点で有利な効果をもたらす(Bundgard、H.、Design of Prodrugs (1985年)、pp. 7-9、21-24 (Elsevier、Amsterdam))。用語「プロドラッグ」はまた、そうしたプロドラッグが哺乳類の対象に投与された場合にin vivoで活性化合物を放出する、共有結合した任意の担体も含むことを意味する。本明細書に記載したとおり、活性化合物のプロドラッグは、活性化合物中に存在する官能基を修飾することにより調製でき、この方法において、通常の操作又はin vivoにおいて、親活性化合物まで修飾が開裂させられる。
【００５２】
用語「任意選択的な」又は「場合により」は、続いて記載された事象又は状況が起こるか、又は起こらない場合を意味し、こうした記載は、事象又は状況が起こる場合と、事象又は状況が起こらない場合とを含む。例えば、「場合により置換されたアルキル」は、「アルキル」か「置換アルキル」のいずれかを意味する。また、場合により置換された基は、非置換のものを意味する。
【００５３】
本明細書で別の言及がされていない限り、本明細書に描かれた構造は、１以上の同位体濃縮原子の存在のみにおいて異なる化合物を含むことを意味する。
【００５４】
特に有用な化合物は、これらに限定されないが、以下：
【００５５】
【表１Ａ】
2016500685.tif 000006
【表１Ｂ】
2016500685.tif 000007
【表１Ｃ】
2016500685.tif 000008
【表１Ｄ】
2016500685.tif 000009
【表１Ｅ】
2016500685.tif 000010
【表１Ｆ】
2016500685.tif 000011
【００５６】
又は上記した化合物のいずれかの薬学的に許容される塩から選択され得る。
【００５７】
以下は、本発明の化合物の調製の記載において用いられる略語の一覧である。
【００５８】
ACN：アセトニトリル
AIBN：2-2'-アゾビスイソブチロニトリル
BOC：tert-ブチロキシカルボニル
Cs2CO3：炭酸セシウム                                                             
DBU：1,8-ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデカ-7-エン
DCM：ジクロロメタン
ｄe：ジアステレオマー過剰
DIEA：ジイソプロピルエチルアミン
DIPE：ジイソプロピルエーテル
DMA：N,N-ジメチルアセトアミド
EtOH：エタノール
ｈ：時間
HBr：臭化水素酸
HCl：塩酸
HPLC：高速液体クロマトグラフィー
IPA：イソプロピルアルコール
MeOH：メタノール
Na2CO3：炭酸ナトリウム
Na2S2O3：チオ硫酸ナトリウム
Na2SO4：硫酸ナトリウム
NaBH4：水素化ホウ素ナトリウム
NaHCO3：重炭酸ナトリウム／炭素水素ナトリウム
NaHSO3：硫酸水素ナトリウム
NaOH：水酸化ナトリウム
PCC：ピリジニウムクロロクロメート
PDC:ピリジニウム重クロム
PTSA：p-トルエンスルホン酸
TFA：トリフルオロ酢酸
THF：テトラヒドロフラン
TLC：薄層クロマトグラフィー
【００５９】
本発明の新規な化合物は、以下に記載した反応及び技術、並びに有機合成の当業者に知られた通常の技術、又は当業者により理解されるそれらの変形を用いて調製された。
【００６０】
反応は、用いられる試薬及び材料にとって適当な溶媒中で行うことができ、達成される変換にとって好適なものである。好ましい方法としては、これらに限定されないが、以下に記載したものを挙げることができ、ここで、すべての記号は他の限定が以下にない限り、上記で定義されたとおりである。
【００６１】
式（I）の化合物は、当業者によく知られた範囲内での好適な改良／変形を伴って、以下のスキームに記載されたとおりに調製できる。
【００６２】
置換ベンズアルデヒド（１）を、適当な塩基の存在下、ニトロメタンで処理して化合物（２）を調製でき、又は、好適な必要とされ得る変更とともに、文献（例えば、WO 10/056708、WO 11/028455、WO 13/003250、US 13/8415297、WO 13/122920 & BMCL.、23(19)、5361-5366、2013年)に記載された方法により調製できる。化合物（２）は、好適な酸化剤、例えばデス・マーチン・ペルヨージナン(Desmartine periodinane)、ジョーンズ(Jone’s)試薬、スワーン(Swern)酸化、ニクロム酸ピリジニウム(PDC)、クロロクロム酸ピリジニウム(PCC)等を用いて、化合物（３）まで酸化できる。適当な塩基を用いて3-ヨード-2-（ヨードメチル）-プロプ-1-エンで化合物（３）を処理してニトロピラン（４）を得ることができ、その後の環内二重結合の還元及び適当な塩基による処理、その後の結晶化により、トランス‐ピラン（５）が得られる。ニトロピラン（５）を、当業者に良く知られた種々の方法により都合よく還元することができる。得られるアミノピラン（６）のキラル分割、その後のBoc保護により化合物（７）が得られ、好適な系における酸化により中間体-1の形成が促進される。
【００６３】
【化４】
2016500685.tif 000012
【００６４】
中間体-1及び一般式(I)の化合物中に存在するR2で示される置換基は、別々に文献で公知になっており、又は、当業者に良く知られた種々の方法若しくは文献（例えば、Bioorg. Med. Chem. Lett.、19、1682-1685、2009年; Heterocycles 41、1291-1298、1995年; JOC 46、2757-2764、1981年)、CN 101619064 (2010)、WO 101654 (2012)、WO 153554 (2009)に記載された方法（好適な変形方法を含む）により都合よく調製できる。
【００６５】
本発明の一般式(I)の新規化合物は、中間体-1を適当な置換基R2で処理することにより調製できる。また、R2は、文献に記載された利用可能な方法を用いるか、又は当業者に公知の種々の方法により調製できる(WO 2010/056708、WO 2011/028455、WO 2013/003250、US 2013/8415297、WO 2013/122920 & BMCL.、23(19)、5361-5366、2013等)。本発明の化合物の合成経路をスキーム２に示す。
【００６６】
【化５】
2016500685.tif 000013
【００６７】
スキーム-2に示したとおり、構造式(I)を有する本発明の化合物は、メタノール、エタノール、テトラヒドロフラン、ジクロロメタン、N,N-ジメチルアセトアミド、又はN、N-ジメチルホルムアミド等の溶媒中で、デカボラン、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム、又はシアノ水素ホウ素ナトリウム等の適当な試薬を用いて、中間体-1（スキーム-1から得られる）の置換基R2との還元的アミノ化により調製できる。Boc基の除去について、ジオキサン中のトリフルオロ酢酸、４N HCl、又は反応溶液中にHClガスを通気させることにより、一般式(I)の化合物が得られる。本発明の化合物は、遊離アミン形態、又はトリフルオロ酢酸、塩酸、臭化水素酸、シュウ酸、マレイン酸、フマル酸、コハク酸、p-トルエンスルホン酸、又はベンゼンスルホン酸等の用いられる酸に対応する塩として単離することができる。化合物は、必要な場合、再結晶化、粉砕、沈殿、分取薄層クロマトグラフィー、フラッシュクロマトグラフィー、又は分取HPLC法により精製できる。
【００６８】
本発明の化合物は、単独で、又はインスリン、インスリン誘導体および模倣剤、インスリン分泌促進剤、インスリン増感剤、ビグアナイド剤、α-グルコシダーゼ阻害剤、インスリン分泌性スルホニルウレア受容体リガンド、メグリチニド、GLP-1、GLP-1アナログ、DPP-IV阻害剤、GPR-119活性化剤、ナトリウム依存性グルコース共輸送体（SGLT2）阻害剤、PPARモジュレーター、非グリタゾン型PPARデルタアゴニスト、HMG-CoAレダクターゼ阻害剤、コレステロール低下薬、レニン阻害剤、抗血栓及び抗血小板薬、並びに抗肥満剤、若しくはこれらの薬学的に許容される塩から選択される１以上の治療剤と組み合わせて用いることができる。こうした使用は、治療される患者の状態に応じて、当業者の範囲内で使用される。
【実施例】
【００６９】
本発明は、本発明を実施する好ましい方法を説明する以下の非限定的な実施例によりさらに詳細に説明される。これらは、いかなる意味においても本発明の範囲を制限しない。
【００７０】
以下の実施例で示される1H NMRデータは、400 MHzスペクトロメータ―(Bruker AVANCE-400)を用いて記録され、δスケールで示される。他の言及がない限り、ＮＭＲのために用いられる溶媒はCDCl3であり、内部標準としてTMSを用いる。
【００７１】
中間体-1: tert-ブチル ((2R,3S)-2-(2,5-ジフルオロフェニル)-5-オキソテトラヒドロ-2H-ピラン-3-イル)カルバメートの合成
【００７２】
【化６】
2016500685.tif 000014
【００７３】
工程-1: 1-(2,5-ジフルオロフェニル)-2-ニトロエタノール (2)
NaOH(25.3 g)の水及びMeOH溶液に、０℃で2,5-ジフルオロベンズアルデヒド(1、57.3 ml)とニトロメタン(34.2 ml)のメタノール溶液を３０分間にわたって滴下して加えた。反応完了後、反応混合物を氷CH3COOHで中和した。酢酸エチルを加えて、層分離させた。有機層をNa2CO3飽和水溶液及び飽和食塩水で続けて洗浄した。有機層を無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、脱水させて2（112 g、収率97 %）を得た。これは、さらなる精製をせずに次の工程に用いた。
1H NMR: (CDCl3、400 MHz): δ 7.31-7.33 (m、1H)、7.08-7.01 (m、2H)、5.73 (dd、1H、J1=9.2Hz、J2= 2.4Hz)、4.65 (dd、1H、J1=13.6Hz、J2=2.4Hz)、4.53 (dd、1H、J1= 9.2Hz、J2= 13.6Hz)、2.96 (bs、1H); ESI-MS: (+ve モード) 204.1 (M+H)+ (100 %); HPLC: 99.2 %.
【００７４】
工程-2: 1-(2,5-ジフルオロフェニル)-2-ニトロエタノン (3)
1-(2,5-ジフルオロフェニル)-2-ニトロエタノール (2、100 g)をアセトン中に溶解させ、０〜５℃に冷却した。反応温度が１０℃を超えないようにして、ジョーンズ試薬を滴下して加えた。反応完了後、反応混合物を０℃まで冷却させ、IPAを加えて過剰なジョーンズ試薬をクエンチさせた。沈殿した固体残留物を濾過し、アセトンで洗浄した。組み合わせた濾過物を乾燥状態まで脱水させて明緑色のオイルを得て、これを氷浴で冷却させて1.0Lの冷水を加えて、白色の固体沈殿物を得た。得られた固体を濾過し、水で洗浄して乾燥させて3(67 g、収率67.7 %)を得た。
1H NMR: (DMSO-d6、400 MHz): δ 7.75-7.64 (m、2H)、7.55-7.49 (m、1H)、6.30 (d、2H、 J=2.8Hz); ESI-MS: (+ve モード) 201.1 (M+H)+ (70 %); HPLC: 98.3 %.
【００７５】
工程-3: 6-(2,5-ジフルオロフェニル)-3-メチレン-5-ニトロ-3,4-ジヒドロ-2H-ピラン (4)
1-(2,5-ジフルオロフェニル)-2-ニトロエタノン(3、56.3g)及び3-ヨード-2-(ヨードメチル)プロプ-1-エン (90.5 g)を、25℃でDMA中に溶解させた。これに、Cs2CO3 (210 g)を１回で加えて、２５〜３０℃で４時間撹拌した。反応完了後、反応混合物をhy-flowを通して濾過し、DIPEで洗浄した。濾過物を冷1N HCl溶液(1.75 L)中に入れ、DIPEで抽出し(2ｘ850 ml)、組み合わせた抽出物を食塩水で洗浄し、分離させて乾燥状態まで脱水した。得られたオイル状の残留物を冷IPA中で撹拌し、固体沈殿物を濾過し、洗浄し、乾燥させて4を明黄色の固体として得た(37.3g、収率53%)。
1H NMR: (CDCl3、400 MHz): δ 7.14-7.03 (m、3H)、5.37 (s、1H)、5.28 (s、1H)、4.61 (s、1H)、3.60 (t、2H、J=1.6Hz); ESI-MS: (+ve モード) 254.1 (M+H)+ (50 %)、271.0 (M+Na)+ (90 %); HPLC: 99.3 %.
【００７６】
工程-4: トランス-2-(2,5-ジフルオロフェニル)-5-メチレン-3-ニトロテトラヒドロ-2H-ピラン (5)
6-(2,5-ジフルオロフェニル)-3-メチレン-5-ニトロ-3,4-ジヒドロ-2H-ピラン (4、35g)をMeOH (525ml)中に溶解させた。これに、30分間かけて、温度を０〜５℃に維持しながらNaBH4 (15.7g)を少しずつ加えた。反応混合物を３０分間、０〜５℃で撹拌し、6N HCl水溶液を滴下して加えてクエンチした。この反応混合物に冷水(1.05 L)を０℃で撹拌しながら加え、白色固体を得た。この固体を濾過し、水で洗浄し、乾燥させて2-(2,5-ジフルオロフェニル)-5-メチレン-3-ニトロテトラヒドロ-2H-ピラン (30.7g)をジアステレオマーの混合物として得た(トランス:シス:65:35)。
【００７７】
こうして得られた生成物をIPA (92 ml)中に、90℃まで加熱することにより溶解させ、ここからトランス-2-(2,5-ジフルオロフェニル)-5-メチレン-3-ニトロテトラヒドロ-2H-ピランを徐々に冷却することにより結晶化させた。結晶生成物を濾過し、IPAで洗浄し、乾燥させてトランス-2-(2,5-ジフルオロフェニル)-5-メチレン-3-ニトロテトラヒドロ-2H-ピラン (16.9g)を得た。濾過物を乾燥するまで脱水し、得られた残留物をTHF中に溶解させ、DBUを加え、２５℃で15時間撹拌した。反応混合物を乾燥するまで脱水させ、酢酸エチルで抽出した。組み合わせた有機層を1N HCl溶液、水、食塩水で洗浄した。有機層を乾燥するまで脱水させて2-(2,5-ジフルオロフェニル)-5-メチレン-3-ニトロテトラヒドロ-2H-ピラン (13.4g)のジアステレオマー混合物を得、これをさらに上述したとおりにIPAで処理してトランス-2-(2,5-ジフルオロフェニル)-5-メチレン-3-ニトロテトラヒドロ-2H-ピラン (7.4g、29 mmol)を得た。
【００７８】
得られたトランス-2-(2,5-ジフルオロフェニル)-5-メチレン-3-ニトロテトラヒドロ-2H-ピラン (24.3g)をIPA中に、90℃まで加熱することによりさらに溶解させた。これを続けて徐々に室温まで冷却させ、結晶生成物を濾過し、冷IPAで洗浄し、乾燥させてトランス-2-(2,5-ジフルオロフェニル)-5-メチレン-3-ニトロテトラヒドロ-2H-ピランを白色結晶として得た(5、20.8g、収率59%)。
1H NMR: (CDCl3、400 MHz): δ 7.14-7.10 (m、1H)、7.06-6.99 (m、2H)、5.11 (s、1H)、5.09 (s、1H)、5.06 (d、2H、J= 9.2Hz)、4.76 (ddd、1H、J1=5.6Hz、J2=9.6Hz、J3=14.0Hz)、4.38 (d、1H、J= 12.4Hz)、4.24 (d、1H、J= 12.4Hz )、3.09 (d、2H、J=8.0Hz); ESI-MS: (+ve モード) 256.1 (M+H)+ (100 %); HPLC: 99.7 %.
【００７９】
工程-5: トランス-2-(2,5-ジフルオロフェニル)-5-メチレンテトラヒドロ-2H-ピラン-3-アミン (6)
EtOH中のトランス-2-(2,5-ジフルオロフェニル)-5-メチレン-3-ニトロテトラヒドロ-2H-ピラン (5、20.5 g)及び亜鉛(61.9 g)の勢いよく撹拌した懸濁液に、6N HCl溶液を滴下して加え、０℃で１時間撹拌させた。反応の完了後、反応混合物をDCM及びアンモニア溶液で処理した。得られた固体を濾過し、DCMで洗浄した。濾過物中において、有機層を分離して、水、飽和食塩水で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、脱水させてトランス-2-(2,5-ジフルオロフェニル)-5-メチレンテトラヒドロ-2H-ピラン-3-アミンをオフホワイトの固体として得た（6、17.4 g、収率97%）。
1H NMR: (CDCl3、400 MHz): δ 7.26-7.14 (m、1H)、7.05-6.93 (m、2H)、4.92 (dd、2H、J1= 1.6 Hz、J2= 5.2 Hz)、4.36 (d、1H、J=9.2 Hz)、4.30 (dd、1H、J1=1.6Hz、J2=12.8Hz)、4.27 (d、1H、J=12.8 Hz)、2.85-2.73 (m、2H) 2.22-2.16 (m、1H); ESI-MS: (+ve モード) 226.3 (M+H)+ (100 %); HPLC: 94.9 %.
【００８０】
工程-6: tert-ブチル ((2R,3S)-2-(2,5-ジフルオロフェニル)-5-メチレンテトラヒドロ-2H-ピラン-3-イル) カルバメート (7)
D(-) 酒石酸 (12.5g)をメタノール中に溶解させ、透明な溶液を得て、これをMeOH (59.5ml)中に溶解させたトランス-2-(2,5-ジフルオロフェニル)-5-メチレンテトラヒドロ-2H-ピラン-3-アミン (6、17 g)を２５℃で加え、この反応混合物を２５℃で１５時間撹拌した。固体を濾過し、メタノールで洗浄し、乾燥させた。そうして得らた固体をMeOH (119 ml)中に懸濁させ、１時間還流させ、徐々に２５℃まで冷却させて１５時間撹拌した。得られた固体を濾過し、MeOHで洗浄し、乾燥させて(2R,3S)-2-(2,5-ジフルオロフェニル)-5-メチレンテトラヒドロ-2H-ピラン-3-アミンを酒石酸塩として得た(14.2g)。
【００８１】
この酒石酸塩をACN及び水中に溶解させ、これにNa2CO3 (10g)を少しずつ、２５〜３０℃で加えた。反応混合物を０〜５℃に冷却させ、Boc-無水物(9.9g)を加えた。反応混合物を２時間撹拌し、濃縮してASNを除去し、得られた残留物に氷冷水(150ml)を加えて、３０分間撹拌した。固体沈殿物を濾過し、水で洗浄し、乾燥させてtert-ブチル((2R,3S)-2-(2,5-ジフルオロフェニル)-5-メチレンテトラヒドロ-2H-ピラン-3-イル)カルバメートを白色固体として得た(7、12.06g、収率49%)。
1H NMR: (CDCl3、400 MHz): δ 7.20-7.30 (m、1H)、6.93-6.99 (m、2H)、4.95 (d、2H、J= 10.4 Hz)、4.47(d、2H、J= 9.2 Hz)、4.30 (dd、1H、J1= 12.8 Hz、J2= 1.60 Hz)、4.06 (d、1H、J= 12.8 Hz)、3.70 (d、1H、J= 8.4 Hz)、2.83 (dd、1H、J1= 12.8 Hz、J2= 4.0 Hz)、2.27 (t、1H、J= 12.4 Hz)、1.26 (s、9H); ESI-MS: (+ve モード) 326.5 (M+H)+ (100 %); HPLC: 96.4 %.
【００８２】
工程-7: tert-ブチル ((2R,3S)-2-(2,5-ジフルオロフェニル)-5-オキソテトラヒドロ-2H-ピラン-3-イル)カルバメート (中間体-1)
tert-ブチル((2R,3S)-2-(2,5-ジフルオロフェニル)-5-メチレンテトラヒドロ-2H-ピラン-3-イル)カルバメート(7、10g)をDCM及びACN中に溶解させ、これに、２５℃でNaIO4 (19.75g)を水(150ml)に溶解させた溶液を加えて、続いてRuCl3 3H2O (160mg)を加えた。反応混合物を３時間撹拌した。反応完了後、これをDCMで希釈し、水(150ml)を加え、層を分離させ、水層をDCMで抽出した。組み合わせた有機層を10%Na2S2O3水溶液、水、及び食塩水で洗浄した。有機層を乾燥するまで脱水して、tert-ブチル ((2R,3S)-2-(2,5-ジフルオロフェニル)-5-オキソテトラヒドロ-2H-ピラン-3-イル)カルバメートを白色結晶粉末として得た(8.5g、収率84%)
1H NMR: (CDCl3、400 MHz): δ 7.20-7.30 (m、1H)、6.96-7.04 (m、2H)、4.83 (d、1H、J= 8.0 Hz)、4.61(m、1H)、4.29 (dd、1H、J1= 16.4 Hz、J2= 1.60 Hz)、4.11 (d、1H、J= 16.4 Hz)、3.02-3.07 (m、1H)、2.60-2.80 (m、1H)、1.30 (s、9H); ESI-MS: (+ve モード) 328.4 (M+H)+ (40 %); HPLC: 98.9 %.
【００８３】
置換基R2 [ヘキサヒドロ-1H-フロ[3,4-c]ピロール; (2a)]の合成
【００８４】
【化７】
2016500685.tif 000015
【００８５】
置換基R2(ヘキサヒドロ-1H-フロ[3,4-c]ピロール; 2a)の合成をスキーム-3に示すとおりに行い、段階的な手順を以下に示す。
【００８６】
【化８】
2016500685.tif 000016
【００８７】
工程-1: 1-ベンジル-ピロリジン-3,4-ジカルボン酸ジメチルエステル (10)
N-ベンジル-1-メトキシ-N-((トリメチルシリル)メチル)メタンアミン(8、21.4g)及びジメチルマレイン酸(9、10g)をDCM(200 ml)中に溶解させた。この反応混合物にTFA(0.54ml、6.94mmol)を加え、３時間撹拌させた。反応完了後、反応混合物を飽和NaHCO3溶液(100 ml)で中和させた。有機層を水、食塩水で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、減圧下で脱水させて1-ベンジル-ピロリジン-3,4-ジカルボン酸ジメチルエステル(10)を明黄色のオイルとして得た(16.7g、収率87%)。
1H NMR: (CDCl3、400 MHz): δ 7.25-7.13 (m、5H)、3.72 (s、2H)、3.58 (s、6H)、3.26-3.20 (m、2H)、3.08-3.04 (m、2H)、3.04-2.63 (m、2H); ESI-MS: (+ve モード) 277.9 (M+H)+ (60 %)、299.9 (M+Na) (80 %).; HPLC: 90 %.
【００８８】
工程-2: (1-ベンジルピロリジン-3,4-ジイル)ジメタノール (11)
THF(30 ml)中に溶解させた1-ベンジル-ピロリジン-3,4-ジカルボン酸ジメチルエステル(10、15g)をLiAlH4 (4.3g)の懸濁液に加え、25℃で２時間撹拌した。反応混合物を水(2ml)及び2N NaOH溶液(2ml)でクエンチした。この反応混合物を濾過し、無水Na2SO4で乾燥させ、減圧下で脱水して(1-ベンジルピロリジン-3,4-ジイル)ジメタノール (11)を黄色のオイルとして得た(11.6 g、収率97%)。
1H NMR: (CDCl3、400 MHz): δ 7.25-7.13 (m、5H)、3.67 (s、2H)、3.64-3.47 (m、4H)、2.70-2.65 (m、2H)、2.44-2.39 (m、2H)、2.15-2.11(m、2H); ESI-MS: (+veモード) 222.1 (M+H)+ (85%); HPLC: 94 %.
【００８９】
工程-3: 5-ベンジル-ヘキサヒドロ-フロ[3,4-c]ピロール (12)
無水トルエン(100 ml)中の1-ベンジルピロリジン-3,4-ジイル)ジメタノール(11、10g)及びPTSA(1.94g)の混合物を、１４０℃で１６時間還流した。反応混合物を冷却して、1N NaOH溶液(100ml)で塩基性化し、有機層を分離し、水、食塩水で洗浄し、乾燥させて5-ベンジル-ヘキサヒドロ-フロ[3,4-c]ピロール(12)をオイルとして得た(5.9 g、収率64%)。
1H NMR: (CDCl3、400 MHz): δ 7.05-7.23 (m、5H)、3.77-3.67 (s、4H)、3.49 (s、2H)、2.27-2.25 (m、4H) 2.26-2.25 (m、2H); ESI-MS: (+veモード) 204.2 (M+H)+ (89%); HPLC: 84 %.
【００９０】
工程-4: ヘキサヒドロ-1H-フロ[3,4-c]ピロール (2a)
5-ベンジル-ヘキサヒドロ-フロ[3,4-c]ピロール (12、5g)をEtOH (50 ml)中に溶解させ、60 psiで、10% Pd/C(0.5 g)の存在下で水素化させた。濾過したこの反応混合物を濾過し、乾燥するまで脱水してヘキサヒドロ-1H-フロ[3,4-c]ピロール(2a)を無色のオイルとして得た(2.56g、収率92%)。
1H NMR: (CDCl3、400 MHz): δ 3.67-3.58 (m、4H) 3.43-3.33 (m、2H)、2.97-2.88 (m、4H); ESI-MS: (+veモード) 113.8 (M+H)+ (55%); GC: 92 %.
【００９１】
置換基R2の合成: [(3,4,5,6-テトラヒドロ-1H-チエノ[3,4-c]ピロール2,2-ジオキシド臭化水素酸塩; (2b)]
【００９２】
【化９】
2016500685.tif 000017
【００９３】
置換基R2 (3,4,5,6-テトラヒドロ-1H-チエノ[3,4-c]ピロール2,2-ジオキシド臭化水素塩; (2b)の合成をスキーム４に示すとおりに行い、段階的な手順を以下に示す。
【００９４】
【化１０】
2016500685.tif 000018
【００９５】
工程-1: 2,3-ジメチルブタ-1,3-ジエン (14)
2,3-ジメチルブタン-2,3-ジオール(13、85g)に、48% HBr水溶液を加えて無色溶液を得た。この混合物を分留し、水で２回洗浄し、無水CaCl2で乾燥させた。この混合物を再度蒸留し、69〜70℃の画分を回収し、2,3-ジメチルブタ-1,3-ジエン (14、38g、収率64%)を得た。
1H NMR: (CDCl3、400 MHz): δ 5.06 (2H、s)、4.97 (2H、s)、1.92 (6H、s); ESI-MS: (+veモード) 83.3 (M+H)+ (70 %). 
【００９６】
工程-2: 3,4-ジメチル2,5-ジヒドロチオフェン 1,1-ジオキシド (15) 
ハイドロキノン(492mg)と2,3-ジメチルブタ-1,3-ジエン (14、31.96 ml)の混合物を密閉管に入れ、二酸化硫黄のMeOH(140ml)溶液を加えた。反応混合物を８５℃で４時間加熱して、室温まで冷却させた。得られた結晶を濾過し、冷メタノールで洗浄し、乾燥させて3,4-ジメチル2,5-ジヒドロチオフェン 1,1-ジオキシド (15)を白色結晶固体として得た(30 g、収率72%)。
1H NMR: (CDCl3、400 MHz): δ 3.73 (4H、d、J = 1.2 Hz)、1.78 (6H、t、J = 1.2 Hz); ESI-MS: (+veモード) 147.2 (M+H)+ (70 %)、169.1 (M+Na)+ (40%).
【００９７】
工程-3: 3,4-ビス(ブロモメチル)-2,5-ジヒドロチオフェン 1,1-ジオキシド (16)
CHCl3中の3,4-ジメチル2,5-ジヒドロチオフェン 1,1-ジオキシド (15、20g)、1-ブロモピロリジン-2,5-ジオン (53.5g)、及びAIBN (400mg)の混合物を15時間加熱した。反応完了後、濾過物を減圧下で脱水させた。得られた残留物をメタノールから再結晶させて3,4-ビス(ブロモメチル)-2,5-ジヒドロチオフェン 1,1-ジオキシドを白色結晶として得た(16、19 g、収率45%)。
1H NMR: (CDCl3、400 MHz): δ 4.06 (4H、s)、4.01 (4H、s); ESI-MS: (+veモード) 303.8 (M+H)+ (90 %)、305.7 (M+2H)+ (70%).
【００９８】
工程-4: 5-ベンジル-3,4,5,6-テトラヒドロ-1H-チエノ[3,4-c]ピロール 2,2-ジオキシド (17)
アセトニトリル中の3,4-ビス(ブロモメチル)-2,5-ジヒドロチオフェン 1,1-ジオキシド(16、12g)とフェニルメタンアミン (10.84ml)の混合物を25℃で２時間撹拌した。反応完了後、溶媒を減圧下で除去し、酢酸エチルと1N NaOHを加え、有機層を分離させ、水層を酢酸エチルで抽出した。組み合わせた有機層を食塩水で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、減圧下で濃縮して5-ベンジル-3,4,5,6-テトラヒドロ-1H-チエノ[3,4-c]ピロール 2,2-ジオキシド (17)を固体化合物として得た(3.7 g、収率38%)。
1H NMR: (CDCl3、400 MHz): δ 7.34-7.29 (5H、m)、3.88 (2H、s)、3.77 (4H,s)、3.61 (4H、s); ESI-MS: (+veモード) 250.3 (M+H)+ (100 %).
【００９９】
工程-5: ベンジル 4,6-ジヒドロ-1H-チエノ[3,4-c]ピロール-5(3H)-カルボキシレート 2,2-ジオキシド (18)
トルエン中の5-ベンジル-3,4,5,6-テトラヒドロ-1H-チエノ[3,4-c]ピロール 2,2-ジオキシド (17、3.6g) とCBZ-Cl (13.5 ml)の混合物を、３時間撹拌した。反応完了後、ジエチルエーテルを固体が沈殿するまで加えた。この固体を濾過し、減圧下で乾燥させてベンジル 4,6-ジヒドロ-1H-チエノ[3,4-c]ピロール-5(3H)-カルボキシレート 2,2-ジオキシド (18、2.7 g、収率64%)を得た。
1H NMR: (CDCl3、400 MHz): δ 7.38-7.35 (5H、m)、5.19 (2H、s)、4.31 (4H、s)、3.88 (4H、d、J = 13.6 Hz); ESI-MS: (+veモード) 294.4 (M+H)+ (80 %).
【０１００】
工程-6: 3,4,5,6-テトラヒドロ-1H-チエノ[3,4-c]ピロール 2,2-ジオキシド臭化水素酸塩 (2b)
ベンジル 4,6-ジヒドロ-1H-チエノ[3,4-c]ピロール-5(3H)-カルボキシレート 2,2-ジオキシド(18、3.7 g)の氷酢酸溶液に、氷酢酸中のHBrを加え、この反応混合物を２５℃で３時間撹拌した。反応完了後、ジエチルエーテルを加えて、粘着性固体を得、溶媒をデカンタして最少量のメタノールを加えて結晶質の固体の3,4,5,6-テトラヒドロ-1H-チエノ[3,4-c]ピロール 2,2-ジオキシド臭化水素酸塩を臭化水素酸塩として得た(2b, 1.5 g、収率50%)。
1H NMR: (CDCl3、400 MHz): δ 9.43 (2H、bs)、4.08 (4H、s)、4.02 (4H、s); ESI-MS: (+veモード) 160.4 (M+H)+ (88 %).
【０１０１】
本明細書に記載した他の置換基R2は、市販のものを使用したか、当業者の範囲内で必要で適当な変更を伴う上記と同様の方法により調製したか、又は以下で説明する方法により調製した。適当な変形を含む文献公知の方法は、参照として本明細書に組み込まれる。
【０１０２】
化合物1: (2R,3S,5R)-2-(2,5-ジフルオロフェニル)-5-(5-(メチルスルホニル)-ヘキサヒドロピロロ[3,4-c]ピロール-2(1H)-イル) テトラヒドロ-2H-ピラン-3-アミンの合成
【０１０３】
【化１１】
2016500685.tif 000019
【０１０４】
工程-1: tert-ブチル ((2R,3S,5R)-2-(2,5-ジフルオロフェニル)-5-(5-(メチルスルホニル)-ヘキサヒドロピロロ [3,4-c]ピロール-2(1H)-イル)テトラヒドロ-2H-ピラン-3-イル)カルバメートの合成
窒素雰囲気下で、((2R,3S)-2-(2,5-ジフルオロフェニル)-5-オキソテトラヒドロ-2H-ピラン-3-イル)カルバメート (中間体-1; 250mg)と、5-(メチルスルホニル)オクタヒドロピロロ[3,4-c]ピロール-2-イウム 4-メチルベンゼンスルホン酸塩 (置換基-R2; 172mg)を無水DMA中に溶解させ、淡黄色の透明な溶液を得た。この反応混合物を０〜５℃まで冷却し、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(211mg)を加えた。この反応混合物を０〜５℃で２時間撹拌し、氷冷水中に注ぎ、沈殿した固体を濾過し、水で洗浄し、乾燥させて表題の化合物を白色固体として得た(234mg、収率61%)。
【０１０５】
工程-2: (2R、3S、5R)-2-(2,5-ジフルオロフェニル)-5-(5-(メチルスルホニル)-ヘキサヒドロピロロ[3,4-c]ピロール-2(1H)-イル) テトラヒドロ-2H-ピラン-3-アミンの合成
工程-1の(tert-ブチル ((2R,3S,5R)-2-(2,5-ジフルオロフェニル)-5-(5-(メチルスルホニル) ヘキサヒドロピロロ [3,4-c]ピロール-2(1H)-イル)テトラヒドロ-2H-ピラン-3-イル)カルバメート; 210mg)の化合物をジオキサン中のHCl溶液で、15〜25℃で２時間処理した。減圧下で溶媒を除去し、水を加えて透明な溶液を得、これをDCMで抽出した。水性層を飽和NaHCO3水溶液で塩基性化し、DCMで抽出した。組み合わせた有機層を水(50ml)で洗浄し、脱水して(2R,3S,5R)-2-(2,5-ジフルオロフェニル)-5-(5-(メチルスルホニル)ヘキサヒドロピロロ[3,4-c]ピロール-2(1H)-イル)テトラヒドロ-2H-ピラン-3-アミンを白色固体として得た(160mg、収率%)。
1H NMR: (CD3OD、400 MHz): 7.31-7.27 (m、1H)、7.24-7.20 (m、2H)、4.68 (d、1H、J= 10Hz)、4.464.42 (m、1H)、3.98-3.96 (m、1H)、3.87-3.83 (m、1H)、3.77 (t、1H、J= 10.8Hz)、3.71-3.67 (m、1H)、3.62-3.56 (m、1H)、3.41-3.33 (m、4H)、3.30-3.23 (m、4H)、2.95 (s、3H)、2.78-2.69 (m、1H)、2.15 (q、1H、J = 11.6Hz); ESI-MS: (+veモード) 402.0 (M+H)+ (100 %)、423.8 (M+Na)+ (50%); HPLC: 98.2 %.
【０１０６】
化合物2:  (2R,3S,5R)-2-(2,5-ジフルオロフェニル)-5-(7-(メチルスルホニル)-2,7-ジアザスピロ [4.4]-ノナン-2-イル) テトラヒドロ-2H-ピラン-3-アミンの合成
【０１０７】
【化１２】
2016500685.tif 000020
【０１０８】
工程-1: tert-ブチル ((2R,3S,5R)-2-(2,5-ジフルオロフェニル)-5-(7-(メチルスルホニル)-2,7-ジアザスピロ[4.4] ノナン-2-イル)テトラヒドロ-2H-ピラン-3-イル)カルバメートの合成
不活性雰囲気下、((2R,3S)-2-(2,5-ジフルオロフェニル)-5-オキソテトラヒドロ-2H-ピラン-3-イル)カルバメート (中間体-1; 250mg)と2-(メチルスルホニル)-2,7-ジアザスピロ[4.4]ノナン(置換基-R2; 172mg)を無水MeOH中に溶解させ、この反応混合物に２５〜３０℃でデカボラン(28mg)を加えて１５時間撹拌した。MeOHをこの反応混合物から除去し、得られた残留物を、溶出系として０〜２％のDCM中のMeOHを用いるカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題の化合物を白色固体として得た(264mg、収率67%)。
【０１０９】
工程１の(tert-ブチル ((2R,3S,5R)-2-(2,5-ジフルオロフェニル)-5-(7-(メチルスルホニル)-2,7-ジアザスピロ[4.4] ノナン-2-イル)テトラヒドロ-2H-ピラン-3-イル)カルバメート;  250mg)化合物をDCM中に溶解させ、これにTFAを加えて25℃で２時間撹拌した。反応完了後、混合物を乾燥するまで脱水して得られた残留物を2.5%水酸化アンモニウムで中和し、減圧下で溶媒を除去し、残留物をジエチルエーテルを用いて粉末化して表題の化合物を白色粉末として得た (189mg、収率94%)。
1H NMR: (CD3OD、400 MHz): 7.33-7.25 (m、3H)、4.85-4.82 (d、1H、J= 10.4Hz)、 4.51-4.49 (d、2H、J= 6.8Hz)、3.84-3.82 (m、2H)、3.78-3.67 (m、4H)、3.51 (t、2H、J= 6.8Hz)、3.43-3.35 (m、2H)、3.07 (s、3H)、2.89-2.86 (m、1H)、2.25-2.19 (m、2H)、2.17-2.08 (m、3H); ESI-MS: (+veモード) 416.1 (M+H)+ (100 %); HPLC: 98.2 %.
【０１１０】
化合物3: (2R,3S,5R)-2-(2,5-ジフルオロフェニル)-5-(テトラヒドロ-1H-フロ[3,4-c]ピロール-5(3H)-イル)テトラヒドロ-2H-ピラン-3-アミンの合成
【０１１１】
【化１３】
2016500685.tif 000021
【０１１２】
工程-1: tert-ブチル ((2R,3S,5R)-2-(2,5-ジフルオロフェニル)-5-(テトラヒドロ-1H-フロ[3,4-c]ピロール-5(3H)-イル)テトラヒドロ-2H-ピラン-3-イル)カルバメートの合成
ヘキサヒドロ-1H-フロ[3,4-c]ピロール-5-イウム 4-メチルベンゼンスルホン酸塩 (置換基-R2;  445mg)をDMA中に溶解させ、中間体-1 (150mg)及びDIEA (556mg)をここに加え、この溶液を30分間撹拌した。氷CH3COOH (413mg)をこの混合物に加えて２５℃で１５分間撹拌した。ナトリウムシアノ水素化ホウ素を加えて３時間撹拌した。反応混合物を冷却し、酢酸エチルと飽和NaHCO3水溶液の混合物を加えた。有機層を水、食塩水で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、濾過して乾燥するまで脱水して表題の化合物のジアステレオマー混合物を得、これを溶出系として０〜３％のDCM中のメタノールを用いるフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、tert-ブチル((2R,3S,5R)-2-(2,5-ジフルオロフェニル)-5-(テトラヒドロ-1H-フロ[3,4-c]ピロール-5(3H)-イル)テトラヒドロ-2H-ピラン-3-イル)カルバメートを白色固体として得た(132mg、収率67%)。
【０１１３】
工程-2: (2R,3S,5R)-2-(2,5-ジフルオロフェニル)-5-(テトラヒドロ-1H-フロ[3,4-c]ピロール-5(3H)-イル) テトラヒドロ-2H-ピラン-3-アミンの合成
工程１の(tert-ブチル ((2R,3S,5R)-2-(2,5-ジフルオロフェニル)-5-(テトラヒドロ-1H-フロ[3,4-c]ピロール-5(3H)-イル)テトラヒドロ-2H-ピラン-3-イル)カルバメート; 132mg)化合物を無水MeOH中に溶解させ、透明溶液を得た。HClガスをこの溶液中に２時間バブリングさせた。溶媒を減圧下で除去し、残留物を水中に溶解させ、飽和NaHCO3溶液で塩基性化し、DCMで抽出した。組み合わせた有機層を水及び飽和食塩水で洗浄し、乾燥するまで脱水して2R,3S,5R-2-(2,5-ジフルオロフェニル)-5-(テトラヒドロ-1H-フロ[3,4-c]ピロール-5(3H)-イル) テトラヒドロ-2H-ピラン-3-アミンを白色固体として得た(98mg、収率97%)。
1H NMR: (CD3OD、400 MHz): 7.18-7.19 (m、1H)、7.13-7.11 (m、2H)、4.55-4.54 (d、1H、J = 10.4Hz)、4.3 (m、1H)、3.77-3.74 (m、2H)、3.63-3.62 (m、2H)、3.60-3.56 (m、5H)、3.04-3.03  (m、4H)、2.6-2.7 (m、2H)、1.97-1.94 (m、1H); ESI-MS: (+veモード) 324.9 (M+H)+ (100 %)、347 (M+ Na)+ (25%); HPLC: 96.6 %.
【０１１４】
上記したいずれかの手順を用いて、適当な置換基R2を用いる好適な中間体-1の還元的アミノ化、続くアミン保護基の除去により、以下の追加の化合物を調製した。
【０１１５】
化合物4: (2R,3S,5R)-2-(2,5-ジフルオロフェニル)-5-(ヘキサヒドロピロロ[3,4-c]ピロール-2(1H)-イル)テトラヒドロ-2H-ピラン-3-アミン 
【０１１６】
【化１４】
2016500685.tif 000022
【０１１７】
1H NMR: (CD3OD、400 MHz): 7.29-7.27 (m、1H)、7.23-7.20 (m、2H)、4.64 (d、1H、J= 10.4 Hz)、4.38-4.35 (dd、1H、J1= 2.4Hz、J2= 10.4Hz)、3.69 (t、1H、J= 11Hz)、3.57-3.53 (m、4H)、3.34-3.30 (m、8H)、2.68-2.65 (m、1H)、2.04 (q、1H、J = 11.6 Hz); ESI-MS: (+veモード) 323.9 (M+H)+ (100 %)、345.9 (M+Na)+ (20%); HPLC: 98.6 %.
【０１１８】
化合物5: (2R,3S,5R)-2-(2,5-ジフルオロフェニル)-5-(5-((トリフルオロメチル)スルホニル)ヘキサヒドロピロロ[3,4-c]ピロール-2(1H)-イル)テトラヒドロ-2H-ピラン-3-アミン 
【０１１９】
【化１５】
2016500685.tif 000023
【０１２０】
1H NMR: (CD3OD、400 MHz): δ 7.45-7.43 (m、1H)、7.24-7.19 (m、2H)、4.80-4.72 (m、1H)、4.47-4.30 (m、1H)、3.93-3.82 (m、2H)、3.60-3.81 (m、6H)、3.28-3.18 (m、2H)、3.08-2.93 (m、2H)、2.71-2.52 (m、2H)、2.23-2.08 (m、1H); ESI-MS: (+veモード) 456.0 (M+H)+ (100 %); HPLC: 95.0 %.
【０１２１】
化合物6: (2R,3S,5R)-2-(2,5-ジフルオロフェニル)-5-(5-(フェニルスルホニル)ヘキサヒドロピロロ[3,4-c]ピロール-2(1H)-イル) テトラヒドロ-2H-ピラン-3-アミン
【０１２２】
【化１６】
2016500685.tif 000024
【０１２３】
1H NMR: (CD3OD、400 MHz): δ 7.85-7.82 (m、2H)、7.73-7.64 (m、3H)、7.31-7.28 (m、1H)、7.24-7.21 (m、2H)、4.66-4.64 (m、1H)、4.42-4.39 (m、1H)、3.81-3.72 (m、3H)、3.69-3.66 (m、2H)、3.39-3.36 (m、2H)、3.06-3.00 (m、4H)、2.95-2.83 (m、2H)、2.73-2.70 (m、1H)、2.05-2.02 (m、1H); ESI-MS: (+veモード) 464.0 (M+H)+ (100 %); HPLC: 95.68 %
【０１２４】
化合物7: 5-((3R,5S,6R)-5-アミノ-6-(2,5-ジフルオロフェニル)テトラヒドロ-2H-ピラン-3-イル)-N,N-ジメチルヘキサヒドロピロロ[3,4-c]ピロール-2(1H)-スルホンアミド
【０１２５】
【化１７】
2016500685.tif 000025
【０１２６】
1H NMR: (CD3OD、400 MHz): 7.29-7.26 (m、1H)、7.24-7.21 (m、2H)、4.67-4.65 (m、1H) 4.45-4.43 (m、2H)z)、3.93-3.32 (m、2H)、3.77-3.72 (m、1H)、3.69-3.66 (m、1H)、3.61-3.55 (m、2H)、3.36 (s、3H)、3.30-3.29 (s、3H)、2.88 (s、6H)、2.77-2.74 (m、1H)、2.14-2.07 (m、1H); ESI-MS: (+veモード) 431.1  (M+H)+ (100 %)、453 (M+Na)+; HPLC: 97.50 %
【０１２７】
化合物8: (2R,3S,5R)-2-(2,5-ジフルオロフェニル)-5-(5-(メチルスルホニル)-5,6-ジヒドロピロロ [3,4-c]ピロール-2(1H,3H,4H)-イル)テトラヒドロ-2H-ピラン-3-アミン
【０１２８】
【化１８】
2016500685.tif 000026
【０１２９】
1H NMR: (CD3OD、400 MHz): 7.32-7.28 (m、1H)、7.26-7.23 (m、2H)、4.77 (d、1H、J= 10Hz)、 4.32(dd、1H、J1= 2.0Hz、J2= 10.8Hz)、4.19 (s、4H)、3.89-3.83 (m、4H)、3.70-3.65 (m、1H)、3.61 (t、1H、J= 11.6Hz)、3.53-3.46 (m、1H)、3.04 (s、3H)、2.65-2.62 (dd、1H、J1= 1.2Hz、J2= 12Hz)、1.84 (q、1H、J = 12 Hz); ESI-MS: (+veモード) 400.0 (M+H)+ (100 %); HPLC: 99.4 %
【０１３０】
化合物9: 5-((3R,5S,6R)-5-アミノ-6-(2,5-ジフルオロフェニル)テトラヒドロ-2H-ピラン-3-イル)-N,N-ジメチル3,4,5,6-テトラヒドロピロロ[3,4-c]ピロール-2(1H)-スルホンアミド
【０１３１】
【化１９】
2016500685.tif 000027
【０１３２】
1H NMR: (CD3OD、400MHz) :- 7.25-7.22 (m、1H)、7.18-7.13 (m、2H)、4.41 (d、J = 9.6 Hz、1H)、4.22-4.19 (m、1H)、4.11 (s、4H)、3.59 (s、4H)、3.37 (t、J = 10.8 Hz、1H)、3.22-3.14 (m、1H)、3.05-2.95 (m、1H)、2.82 (s、6H)、2.50-2.41 (m、1H)、1.55 (q、J = 12.0 Hz、1H). ESI-MS: (+veモード) 429.15 (100%) (M+H)+ ; HPLC: 95.18 %
【０１３３】
化合物10: 5-((3R,5S,6R)-5-アミノ-6-(2,5-ジフルオロフェニル)テトラヒドロ-2H-ピラン-3-イル)-2-シクロプロピルテトラヒドロピロロ[3,4-c]ピロール-1,3(2H,3aH)-ジオン
【０１３４】
【化２０】
2016500685.tif 000028
【０１３５】
1H NMR: (CD3OD、400MHz) :- 7.30-7.26 (m、1H)、7.23-7.18 (m、2H)、4.53 (d、J = 10.0 Hz、1H)、4.27-4.23 (m、1H)、3.48-3.41 (m、2H)、3.38-3.31 (m、2H)、3.29-3.21 (m、2H)、2.77-2.69 (m 1H)、2.65-2.61 (m、2H)、2.60-2.54 (m、1H)、2.53-2.49 (m、1H)、1.65 (q、J = 12.0 Hz、1H)、1.92-0.87 (m、4H). ESI-MS: (+veモード) 391.9 (100%) (M+H)+ ; HPLC: 98.30 %.
【０１３６】
化合物11: 5-((3R,5S,6R)-5-アミノ-6-(2,5-ジフルオロフェニル)テトラヒドロ-2H-ピラン-3-イル)-2-ベンジルテトラヒドロピロロ[3,4-c]ピロール-1,3(2H,3aH)-ジオン
【０１３７】
【化２１】
2016500685.tif 000029
【０１３８】
1H NMR: (CD3OD、400 MHz): 7.35-7.30 (m、6H)、7.21-7.20 (m、2H)、4.66 (s、2H)、4.55 (d、1H、J= 10Hz)、4.27-4.25 (m、1H)、3.48-3.44 (m、2H)、3.42-3.36 (m、4H)、2.80-2.74 (m、1H)、2.69-2.68 (m、2H)、2.55-2.52 (m、1H)、1.66 (q、1H、J = 11.6 Hz); ESI-MS: (+veモード) 441.9 (M+H)+ (100 %); HPLC: 97.2%
【０１３９】
化合物12: (2R,3S,5R)-2-(2,5-ジフルオロフェニル)-5-(5-(メチルスルホニル)ヘキサヒドロ-1H-ピロロ[3,4-c]ピリジン-2(3H)-イル)テトラヒドロ-2H-ピラン-3-アミン
【０１４０】
【化２２】
2016500685.tif 000030
【０１４１】
1H NMR: (CD3OD、400 MHz): 7.26-7.23 (m、3H)、4.66-4.63 (m、1H)、3.58-3.48 (m、7H)、3.31 (s、3H)、3.13-3.14 (m、2H)、2.95 (m、1H)、2.94-2.66 (m、3H)、2.24-2.22 (m、1H)、2.09-2.05 (m、3H)、1.89-1.94 (m、1H); ESI-MS: (+veモード) 416.07 (M+H)+ (100 %); HPLC: 95.3 %.
【０１４２】
化合物13: (2R,3S,5R)-2-(2,5-ジフルオロフェニル)-5-(2-(メチルスルホニル)ヘキサヒドロ-1H-ピロロ[3,4-c]ピリジン-5(6H)-イル)テトラヒドロ-2H-ピラン-3-アミン
【０１４３】
【化２３】
2016500685.tif 000031
【０１４４】
1H NMR: (CD3OD、400 MHz): 7.29-7.36 (m、3H)、4.61-4.63 (m、1H)、3.48-3.37 (m、7H)、3.34 (s、3H)、3.13-3.14 (m、2H)、2.98 (m、1H)、2.94-2.61 (m、3H)、2.24-2.22 (m、1H)、2.05-2.01 (m、3H)、1.91-1.84 (m、1H); ESI-MS: (+veモード) 416.07 (M+H)+ (100 %); HPLC: 96.6 %
【０１４５】
化合物14: (2R,3S,5R)-2-(2,5-ジフルオロフェニル)-5-(8-(メチルスルホニル)-2,8-ジアザスピロ[4.5]デカン -2-イル)テトラヒドロ-2H-ピラン-3-アミン
【０１４６】
【化２４】
2016500685.tif 000032
【０１４７】
1H NMR: (CD3OD、400 MHz): 7.30-7.28 (m、1H)、7.26-7.22 (m、2H)、4.74-4.71 (m、1H)、4.30-4.24 (m、1H)、3.87-3.84 (m、2H)、3.75-3.61 (m、2H)、3.61 (s、3H)、3.58-3.60 (m、2H)、3.31-3.30 (m、2H)、3.26-3.22 (m、3H)、2.97-2.84 (m、4H)、2.20-2.10 (m、2H)、2.04-1.95 (m、1H)、1.93-1.82 (m、1H); ESI-MS: (+veモード) 464.0 (M+H)+ (100 %); HPLC: 95.32 %
【０１４８】
化合物15: (2R,3S,5R)-2-(2,5-ジフルオロフェニル)-5-(1-(メチルスルホニル)ヘキサヒドロピロロ[3,4-b]ピロール-5(1H)-イル)テトラヒドロ-2H-ピラン-3-アミン 
【０１４９】
【化２５】
2016500685.tif 000033
【０１５０】
1H NMR: (CD3OD、400 MHz): 7.30-7.26 (m、1H)、7.22-7.20 (m、2H)、4.67-4.65 (d、1H、J = 10Hz)、4.44-4.38 (m、2Hz)、3.85-3.82 (m、1H)、3.76-3.71 (m、1H)、3.64-3.46 (m、6H)、3.33-3.29 (m、2H)、2.97 (s、3H)、2.76-2.72 (m、1H)、2.28-2.22 (m、1H)、2.13 (q、1H、J = 12 Hz)、1.96-1.92 (m,1H); ESI-MS: (+veモード) 402.1 (M+H)+ (100 %)、424.1 (M+Na)+ (10 %),; HPLC: 95.6 %.
【０１５１】
化合物16: (2R,3S,5R)-2-(2,5-ジフルオロフェニル)-5-(5-(メチルスルホニル)ヘキサヒドロピロロ[3,4-b]ピロール-1(2H)-イル)テトラヒドロ-2H-ピラン-3-アミン 
【０１５２】
【化２６】
2016500685.tif 000034
【０１５３】
1H NMR: (CD3OD、400 MHz): 7.29-7.27 (m、1H)、7.23-7.20 (m、2H)、4.65-4.63 (m、2Hz)、4.47-4.44 (m、1H)、4.14-4.10 (m、1H)、3.66-3.48 (m、4H)、3.48-3.43 (m、4H)、3.31-3.25 (m、1H)、2.69 (s、3H)、2.65-2.62 (m、1H)、2.42-2.32 (m、1H)、2.01-1.98 (m、1H)、1.89-1.78 (m、1H); ESI-MS: (+veモード) 402.1 (M+H)+ (100 %)、424 (M+Na)+; HPLC: 97.55 %.
【０１５４】
化合物17: 5-((3R,5S,6R)-5-アミノ-6-(2,5-ジフルオロフェニル)テトラヒドロ-2H-ピラン-3-イル)-3,4,5,6-テトラヒドロ-1H-チエノ[3,4-c]ピロール 2,2-ジオキシド
【０１５５】
【化２７】
2016500685.tif 000035
【０１５６】
1H NMR: (CD3OD、400 MHz): 7.30-7.328 (m、1H)、7.24-7.20 (m、2H)、4.66-4.65 (d、1H、J =10 Hz)、4.40-4.38 (t、1H、J = 6.8 Hz)、4.19-4.14 (m、4H)、3.95-3.90 (m、4H)、3.71-3.58 (m、3H)、2.65-2.62 (m、1H)、2.00 (q、1H、J = 12 Hz); ESI-MS: (+veモード) 371.0 (M+H)+ (100 %)、393.1 (M+ Na)+ (55%); HPLC: 96.75 %
【０１５７】
化合物18: (2R,3S,5R)-5-(5-ベンジルヘキサヒドロピロロ[3,4-c]ピロール-2(1H)-イル)-2-(2,5-ジフルオロフェニル)テトラヒドロ-2H-ピラン-3-アミン
【０１５８】
【化２８】
2016500685.tif 000036
【０１５９】
1H NMR: (CD3OD、400 MHz): δ 7.51-7.49 (m、5H)、7.25-7.23 (m、1H)、7.22-7.20 (m、2H)、4.59 (d、1H、J= 10Hz)、4.39 (s、2H)、4.37-4.34 (m、1H)、3.98-3.95 (m、1H)、3.88-3.83 (m、1H)、3.77 (t、1H、J= 10.8Hz)、3.34-3.31 (m、8H)、3.06-3.02 (m、2H)、2.57-2.54 (m、1H)、1.91-1.87 (q、1H、J = 11.6Hz); ESI-MS: (+veモード) 414.2 (M+H)+ (100 %); HPLC: 96.32%.
【０１６０】
化合物19: (2R,3S,5R)-2-(2,5-ジフルオロフェニル)-5-(6-(メチルスルホニル)-3,6-ジアザビシクロ[3.2.0] ヘプタン-3-イル)テトラヒドロ-2H-ピラン-3-アミン
【０１６１】
【化２９】
2016500685.tif 000037
【０１６２】
1H NMR: (CD3OD、400 MHz): δ 7.31-7.29 (m、1H)、7.25-7.21 (m、2H)、5.00-4.97 (m、1H)、4.68 (d、1H、J = 10.0 Hz)、4.44-4.40 (m、1H)、4.18 (t、1H、J = 8.4 Hz)、3.81-3.76 (m、2H)、3.71 (d、1H、J = 11.2 Hz)、3.65-3.62 (m、1H)、3.59-3.56 (m、1H)、3.39-3.35 (m、2H)、3.12-3.04 (m、1H)、3.02 (s、3H)、3.00-2.94 (m、1H)、2.74-2.72 (m、1H)、2.10 (q、1H、J = 12.0 Hz).; ESI-MS: (+veモード) 388.10 (100%) (M+H)+、410.05 (M+Na)+ (20%); HPLC: 96.02%.
【０１６３】
化合物20: (2R,3S,5R)-2-(2,5-ジフルオロフェニル)-5-(3-(メチルスルホニル)-3,6-ジアザビシクロ[3.2.0] ヘプタン-6-イル)テトラヒドロ-2H-ピラン-3-アミン
【０１６４】
【化３０】
2016500685.tif 000038
【０１６５】
1H NMR: (CD3OD、400 MHz): δ 7.34-7.32 (m、1H)、7.29-7.26 (m、2H)、5.01-4.98 (m、1H)、4.68 (d、1H、J = 10.0 Hz)、4.44-4.40 (m、1H)、4.28-4.21 (m,1H)、3.98-3.83 (m、2H)、3.74-3.70 (m、2H)、3.65-3.59 (m、1H)、3.55-3.48 (m、2H)、3.33-3.29 (m、2H)、3.07 (s、3H)、2.61-2.58 (m、1H)、1.88-1.79 (m、1H).; ESI-MS: (+veモード) 388.15 (100%) (M+H)+、410.10 (M+Na)+ (10%); HPLC: 97.49 %.
【０１６６】
化合物21: N-(2-((3R,5S,6R)-5-アミノ-6-(2,5-ジフルオロフェニル)テトラヒドロ-2H-ピラン-3-イル)オクタヒドロシクロペンタ[c]ピロール-5-イル)メタンスルホンアミド
【０１６７】
【化３１】
2016500685.tif 000039
【０１６８】
1H NMR: (CD3OD、400 MHz): δ 7.20-7.17 (m、1H)、7.14-7.11 (m、2H)、4.56 (d、1H、J = 10.0 Hz)、4.34-4.31 (m、1H)、3.66-3.61 (m、3H)、3.51-3.45 (m、4H)、2.89-2.87 (m、4H)、2.82-2.81 (m、2H)、2.65-2.62 (m、1H)、2.22-2.19 (m、2H)、2.09-1.99 (m、1H)、1.51-1.48 (m、2H); ESI-MS: (+veモード) 416.05 (M+H)+ (100%); HPLC: 96.02 %.
【０１６９】
化合物22: (2R,3S,5R)-5-(5-(シクロプロパンカルボニル)-5,6-ジヒドロピロロ[3,4-c]ピロール-2(1H,3H,4H)-イル)-2-(2,5-ジフルオロフェニル)テトラヒドロ-2H-ピラン-3-アミン
【０１７０】
【化３２】
2016500685.tif 000040
【０１７１】
1H NMR: (CD3OD、400 MHz): 7.04-6.98 (m、3H)、4.55-4.45 (m、1H)、4.40-4.30 (m、2H)、4.18-4.15 (m、1H)、4.08-4.07 (m、2H)、3.54-3.53 (m、4H)、3.40-3.38 (m、1H)、3.25-3.20 (m、1H)、2.85-2.75 (m、1H)、2.40-2.22 (m、1H)、1.75-1.60 (m、1H)、1.55-1.40 (m、1H)、 0.83-0.81 (m、2H)、0.78-0.75 (m、2H); ESI-MS: (+veモード) 390.15 (M+H)+ (100 %); HPLC: 95.86 %.
【０１７２】
化合物23: (5-((3R,5S,6R)-5-アミノ-6-(2,5-ジフルオロフェニル)テトラヒドロ-2H-ピラン-3-イル)-5,6-ジヒドロピロロ[3,4-c]ピロール-2(1H,3H,4H)-イル)(フェニル)メタノン
【０１７３】
【化３３】
2016500685.tif 000041
【０１７４】
1H NMR: (CD3OD、400 MHz): δ 7.59-7.47 (m、5H)、7.32-7.28 (m、1H)、7.26-7.22 (m、2H)、4.72 (d、1H、J = 10.4 Hz)、4.48-4.43 (m、3H)、4.33-4.29 (m、4H)、4.23-4.21 (m、2H)、3.91-3.87 (m、1H)、3.76 (t、1H、J = 10.8 Hz)、3.66-3.60 (m、1H)、2.79-2.75 (m、1H)、2.08 (q、1H、J = 11.6 Hz); ESI-MS: (+veモード) 426.15 (M+H)+ (100%)、464.35 (M+K)+ (10%); HPLC: 95.70 %.
【０１７５】
化合物24: 1-(5-((3R,5S,6R)-5-アミノ-6-(2,5-ジフルオロフェニル)テトラヒドロ-2H-ピラン-3-イル)-5,6-ジヒドロピロロ[3,4-c]ピロール-2(1H,3H,4H)-イル)-2-メチルプロパン-1-オン
【０１７６】
【化３４】
2016500685.tif 000042
【０１７７】
1H NMR: (CD3OD、400 MHz): δ 7.28-7.24 (m、1H)、7.20-7.14 (m、2H)、4.47 (d、1H、J = 9.6 Hz)、4.36 (s、2H)、4.25-4.22 (m、1H)、4.16 (s、2H)、3.63 (s、4H)、3.41 (t、1H、J = 10.8 Hz)、3.36-3.27 (m、1H)、3.08-3.05 (m、1H)、2.78-2.73 (m、1H)、2.52-2.49 (m、1H)、1.61 (q、1H、J = 11.6 Hz)、1.12 (d、6H、J = 6.4 Hz); ESI-MS: (+veモード) 392.20 (100%) (M+H)+; HPLC: 95.48 %.
【０１７８】
化合物25: (5-((3R,5S,6R)-5-アミノ-6-(2,5-ジフルオロフェニル)テトラヒドロ-2H-ピラン-3-イル)-5,6-ジヒドロピロロ[3,4-c]ピロール-2(1H,3H,4H)-イル)(シクロペンチル)メタノン
【０１７９】
【化３５】
2016500685.tif 000043
【０１８０】
1H NMR: (CD3OD、400 MHz): 7.32-7.26 (m、1H)、7.25-7.22 (m、2H)、4.70 (d、1H、J = 10 Hzz)、4.47-4.44 (m、3Hz)、4.25-4.23 (m、5H)、3.76-3.73 (m、1H)、3.65-3.62 (m、3H)、2.95-2.89 (m、1H)、2.85-2.75 (m、1H)、2.00 (q、1H、J = 11.6 Hz)、1.95-1.90 (m、2H)、1.78-1.77 (m、4H)、1.67-1.64 (m、2H); ESI-MS: (+veモード) 418.2 (M+H)+ (100 %)、440.3 (M+Na)+; HPLC: 95.64 %.
【０１８１】
化合物26: (5-((3R,5S,6R)-5-アミノ-6-(2,5-ジフルオロフェニル)テトラヒドロ-2H-ピラン-3-イル)-5,6-ジヒドロピロロ[3,4-c]ピロール-2(1H,3H,4H)-イル)(シクロヘキシル)メタノン
【０１８２】
【化３６】
2016500685.tif 000044
【０１８３】
1H NMR: (CD3OD、400 MHz): 7.33-7.30 (m、1H)、7.25-7.19 (m、2H)、4.51 (d、1H、J = 9.2 Hz)、4.41 (s、2H)、4.30-4.27 (m、1H)、4.20 (s、2H)、3.68 (s、4H)、3.48-3.40 (m、1H)、3.09-3.08 (m、1H),2.53-2.50 (m、1H)、1.88-1.76 (m、5H)、1.66-1.63 (m、1H)、1.57-1.48 (m、3H)、1.46-1.34 (m、4H); ESI-MS: (+veモード) 432.2 (M+H)+ (100 %); HPLC: 95.2 %.
【０１８４】
化合物27: (2R,3S,5R)-2-(2,5-ジフルオロフェニル)-5-(5-(メトキシカルボニル)-5,6-ジヒドロピロロ- [3,4-c]ピロール-2(1H,3H,4H)-イル)テトラヒドロ-2H-ピラン-3-アミン
【０１８５】
【化３７】
2016500685.tif 000045
【０１８６】
1H NMR: (CD3OD、400 MHz): 7.31-7.25 (m、3H)、 4.71 (d、1H、J = 10.4 Hz)、4.43-4.39 (m、1H)、4.23- 4.21 (m、4H)、4.20-4.19 (m、4H)、3.76 (s、3H)、3.69-3.64 (m、2H)、3.54-3.50 (m、1H)、2.72-2.70 (m、1H)、2.06-2.03 (m、1H),; ESI-MS: (+veモード) 380.10 (M)+ (100 %); HPLC: 95.07 %
【０１８７】
化合物28: (2R,3S,5R)-2-(2,5-ジフルオロフェニル)-5-(5-(ethoxyカルボニル)-5,6-ジヒドロピロロ[3,4-c]ピロール-2(1H,3H,4H)-イル)テトラヒドロ-2H-ピラン-3-アミン
【０１８８】
【化３８】
2016500685.tif 000046
【０１８９】
1H NMR: (D2O、400 MHz): 7.34-7.25 (m、3H)、 4.86 (d、1H、J = 10.4 Hz)、4.49-4.38 (m、1H)、4.26-4.23 (m、4H)、4.21-4.19 (m、4H)、4.16 (q、2H、J =7.2 Hz )、4.10-4.07 (m、1H)、3.85-3.74 (m、2H)、2.83-2.85 (m、1H)、2.15-2.06 (m、1H)、1.28 (t、3H、J = 14.4 Hz); ESI-MS: (+veモード) 394.15 (M)+ (100 %); HPLC: 95.72 %
【０１９０】
化合物29: (2R,3S,5R)-2-(2,5-ジフルオロフェニル)-5-(5-((トリフルオロメチル)スルホニル)-5,6-ジヒドロピロロ [3,4-c] ピロール-2(1H,3H,4H)-イル)テトラヒドロ-2H-ピラン-3-アミン
【０１９１】
【化３９】
2016500685.tif 000047
【０１９２】
1H NMR: (CD3OD、400 MHz): 7.30-7.27 (m、1H)、7.25-7.21 (m、2H)、4.49 (d、1H、J = 10 Hz)、 4.40 (s、4H)、4.28-4.26 (m、1H)、3.72-3.67 (m、4H)、3.46-3.44 (m、1H)、3.31-3.30 (m、1H)、3.11-3.06 (m、1H)、2.53-2.50 (m、1H)、1.67-1.58 (m、1H); ESI-MS: (+veモード) 454.1 (M+H)+ (100 %); HPLC: 96.5 %
【０１９３】
化合物30: (2R,3S,5R)-2-(2,5-ジフルオロフェニル)-5-(5-(エチルスルホニル)-5,6-ジヒドロピロロ[3,4-c]ピロール-2(1H,3H,4H)-イル)テトラヒドロ-2H-ピラン-3-アミン
【０１９４】
【化４０】
2016500685.tif 000048
【０１９５】
1H NMR: (CD3OD、400 MHz): δ 7.32-7.29 (m、1H)、7.26-7.23 (m、2H)、4.72 (d、1H、J = 10.4 Hz)、4.46-4.44 (m、1H)、4.30-4.22 (m、8H)、3.91-3.86 (m、1H)、3.76 (t、1H、J = 11.0 Hz)、3.66-3.60 (m、1H)、3.18 (q、2H、J = 7.2 Hz)、2.78-2.75 (m、1H)、2.09 (q、1H、J = 11.6 Hz)、1.37 (t、3H、J = 7.2 Hz); ESI-MS: (+veモード) 414.1 (100%) (M+H)+; HPLC: 95.48 %.
【０１９６】
化合物31: (2R,3S,5R)-2-(2,5-ジフルオロフェニル)-5-(5-(イソプロピルスルホニル)-5,6-ジヒドロピロロ[3,4-c]ピロール-2(1H,3H,4H)-イル)テトラヒドロ-2H-ピラン-3-アミン
【０１９７】
【化４１】
2016500685.tif 000049
【０１９８】
1H NMR: (CD3OD、400 MHz): δ 7.25-7.22 (m、1H)、7.18-7.14 (m、2H)、4.42 (d、1H、J = 9.6 Hz)、4.23-4.20 (m、5H)、3.60 (s、4H)、3.49-3.35 (m、2H)、3.24-3.18 (m、1H)、3.06-3.00 (m、1H)、2.46 (d、1H、J = 12.0 Hz)、1.35 (q、1H、J = 11.6 Hz)、1.35 (d、6H、J = 6.8 Hz); ESI-MS: (+veモード) 428.20 (100%) (M+H)+; HPLC: 95.52 %.
【０１９９】
化合物32: (2R,3S,5R)-2-(2,5-ジフルオロフェニル)-5-(5-(フェニルスルホニル)-5,6-ジヒドロピロロ[3,4-c]ピロール-2(1H,3H,4H)-イル)テトラヒドロ-2H-ピラン-3-アミン
【０２００】
【化４２】
2016500685.tif 000050
【０２０１】
1H NMR: (CD3OD、400 MHz): 7.89-7.87 (m、2H)、7.70-7.59 (m、3H)、7.27-7.20 (m、3H)、4.65-462 (m、1H)、4.35-4.32 (m、1H)、4.20-4.10 (m、4H)、4.09-4.00 (m、4H)、3.72-3.57 (m、3H)、2.67-2.65 (m、1H)、1.96-1.93 (m、1H); ESI-MS: (+veモード) 462.15 (M+H)+ (100 %)、484.10 (M+Na)+ (25%); HPLC: 96.69 %
【０２０２】
化合物33: (2R,3S,5R)-2-(2,5-ジフルオロフェニル)-5-(5-((4-フルオロフェニル)スルホニル)-5,6-ジヒドロピロロ[3,4-c]ピロール-2(1H,3H,4H)-イル)テトラヒドロ-2H-ピラン-3-アミン
【０２０３】
【化４３】
2016500685.tif 000051
【０２０４】
1H NMR: (CD3OD、400 MHz): 8.00-7.96 (m、2H)、7.42-7.38 (m、2H)、7.29-7.25 (m、1H)、7.23-7.18 (m、2H)、4.44 (d、1H、J = 10 Hz)、4.21-4.19 (m、1H)、 4.16 (s、4H)、3.54-3.53 (m、5H)、3.25-3.20 (m、1H)、3.02-3.00 (m、1H)、2.44-2.437 (m、1H)、1.56-1.53 (m、1H); ESI-MS: (+veモード) 480.2 (M+H)+ (100 %); HPLC: 95.5 %.
【０２０５】
化合物34: 4-((5-((3R,5S,6R)-5-アミノ-6-(2,5-ジフルオロフェニル)テトラヒドロ-2H-ピラン-3-イル)-5,6-ジヒドロピロロ[3,4-c]ピロール-2(1H,3H,4H)-イル)スルホニル)ベンゾニトリル
【０２０６】
【化４４】
2016500685.tif 000052
【０２０７】
1H NMR: (CD3OD、400 MHz): δ 8.07 (dd、2H、J1= 2.0 Hz、J2= 6.8 Hz)、8.01 (dd、2H、J1= 2.0 Hz、J2= 6.8 Hz)、7.30-7.22 (m、3H)、4.69 (d、1H、J = 10.0 Hz)、4.40-4.36 (m、1H)、4.23-4.17 (m、8H)、3.88-3.84 (m、1H)、3.71 (t、1H、J = 10.8 Hz)、3.63-3.57 (m、1H)、2.74-2.71 (m、1H)、2.07 (q、1H、J = 12.0 Hz); ESI-MS: (+veモード) 487.15 (M+H)+ (100%); HPLC: 96.23 %.
【０２０８】
化合物35: (2R,3S,5R)-2-(2,5-ジフルオロフェニル)-5-(5-((4-(トリフルオロメトキシ) フェニル)スルホニル)-5,6-ジヒドロピロロ[3,4-c]ピロール-2(1H,3H,4H)-イル) テトラヒドロ-2H-ピラン-3-アミン
【０２０９】
【化４５】
2016500685.tif 000053
【０２１０】
1H NMR: (CD3OD、400 MHz): δ 7.99 (d、2H、J = 8.8 Hz)、7.51 (d、2H、J = 8.4 Hz)、7.23-7.20 (m、1H)、7.17-7.13 (m、2H)、4.40 (d、1H、J = 10.8 Hz)、4.15-4.12 (m、5H)、3.49 (s、4H)、3.36-3.33 (m、1H)、3.22-3.18 (m、1H)、2.99-2.93 (m、1H)、2.42-2.39 (m、1H)、1.50 (q、1H、J = 11.2 Hz); ESI-MS: (+veモード) 546.25 (100%) (M+H)+; HPLC: 96.75 %.
【０２１１】
化合物36: (2R,3S,5R)-2-(2,5-ジフルオロフェニル)-5-(5-((2,4-ジフルオロフェニル)スルホニル)-5,6-ジヒドロピロロ[3,4-c]ピロール-2(1H,3H,4H)-イル)テトラヒドロ-2H-ピラン-3-アミン 
【０２１２】
【化４６】
2016500685.tif 000054
【０２１３】
1H NMR: (CDCl3、400 MHz): 7.96-7.90 (m、1H)、7.15-7.11 (m、1H)、7.06-7.69 (m、4H)、4.20-4.12 (m、6H)、3.59 (s、4H)、3.31 (t、1H、J = 10.8 Hz)、2.94-2.89 (m、1H)、2.84-2.78 (m、1H)、2.37-2.33 (m、1H)、1.36 (q、1H、J = 12 Hz); ESI-MS: (+veモード) 498.15 (M+H)+ (100 %)、520.20 (M+Na)+; HPLC: 96.95 %.
【０２１４】
化合物37: (2R,3S,5R)-2-(2,5-ジフルオロフェニル)-5-(5-tosylヘキサヒドロシクロペンタ[c]ピロール-2(1H)-イル)テトラヒドロ-2H-ピラン-3-アミン
【０２１５】
【化４７】
2016500685.tif 000055
【０２１６】
1H NMR: (CD3OD、400 MHz): 7.76-7.74 (d、2H、J = 8.0 Hz)、7.43-7.41 (d、2H、J = 8.0 Hz)、7.27-7.20 (m、3H)、4.65-4.62 (m、1H)、4.33-4.31 (m、1H)、4.16-4.05 (m、8H)、3.78-3.70 (m、1H)、3.64-3.55 (m、2H)、2.67-2.65 (m、1H)、2.42 (s、3H)、1.97-1.94 (m、1H) ; ESI-MS: (+veモード) 476.20 (M+H)+ (100 %); HPLC: 95.16 %
【０２１７】
化合物38: (2R,3S,5R)-2-(2,5-ジフルオロフェニル)-5-(5-((4-メトキシフェニル)スルホニル)-5,6-ジヒドロピロロ[3,4-c]ピロール-2(1H,3H,4H)-イル)テトラヒドロ-2H-ピラン-3-アミン
【０２１８】
【化４８】
2016500685.tif 000056
【０２１９】
1H NMR: (CD3OD、400 MHz): 7.84-7.81 (m、2H)、7.29-7.22 (m、3H)、7.15-7.12 (m、2H)、4.68 (d、1H、J = 10.4 Hz)、4.37-4.33 (m、1H)、4.17- 4.1 (m、8H)、3.88 (s、3H)、3.80-3.78 (m、1H)、3.68-3.61 (m、2H)、2.72-2.68 (m、1H)、2.06-1.99 (m、1H),; ESI-MS: (+veモード) 492.2 (M+H)+ (100 %); HPLC: 95.67 %.
【０２２０】
化合物 39: (2R,3S,5R)-2-(2,5-ジフルオロフェニル)-5-(5-((4-メトキシフェニル)スルホニル)-5,6-ジヒドロピロロ[3,4-c]ピロール-2(1H,3H,4H)-イル)テトラヒドロ-2H-ピラン-3-アミン
【０２２１】
【化４９】
2016500685.tif 000057
【０２２２】
1H NMR: (CD3OD、400 MHz): 7.81 (d、2H、J = 8.4 Hz)、7.50 (d、2H、J = 8.4 Hz),7.29-7.21 (m、3H)、4.50 (d、1H、J = 10 Hz)、4.36-4.31 (m、1H)、4.17- 4.19 (m、4H)、4.01- 3.97 (m、4H)、3.62- 3.55 (m、3H)、3.31-3.01 (m、1H)、2.63-2.61 (m、1H)、1.93-1.90 (m、1H)、1.30 (d、6H、J = 6.8 Hz); ESI-MS: (+veモード) 504.25 (M)+ (100 %); HPLC: 97.13 %.
【０２２３】
化合物40: (2R,3S,5R)-2-(2,5-ジフルオロフェニル)-5-(5-((4-(トリフルオロメチル) フェニル)スルホニル)-5,6-ジヒドロピロロ[3,4-c]ピロール-2(1H,3H,4H)-イル)テトラヒドロ-2H-ピラン-3-アミン
【０２２４】
【化５０】
2016500685.tif 000058
【０２２５】
1H NMR: (CD3OD、400 MHz): δ 8.11 (d、2H、J= 8.4 Hz)、7.97 (d、2H、J= 8.4 Hz)、7.29-7.21 (m、3H)、4.67 (d、1H、J = 10.0 Hz)、4.37-4.34 (m、1H)、4.27-4.23 (m、4H)、4.12-4.09 (m、4H)、3.79-3.72 (m、1H)、3.65 (t、1H、J = 10.8 Hz)、3.58-3.57 (m、1H)、2.68-2.65 (m、1H)、2.00 (q、1H、J = 11.6 Hz); ESI-MS: (+veモード) 530.25 (M+H)+ (100%); HPLC: 95.73 %.
【０２２６】
化合物41: (2R,3S,5R)-5-(5-アセチル-5,6-ジヒドロピロロ[3,4-c]ピロール-2(1H,3H,4H)-イル)-2-(2,5-ジフルオロフェニル)テトラヒドロ-2H-ピラン-3-アミン
【０２２７】
【化５１】
2016500685.tif 000059
【０２２８】
1H NMR: (CD3OD、400 MHz): 7.20-7.09 (m、3H)、4.58  (s、1H)、4.30-4.28 (m、2Hz)、4.20-4.10 (m、3H)、3.63-3.61 (m、4H)、3.40-3.35 (m、1H)、2.97-2.94 (m、2H)、2.42-2.38 (m、1H)、2.13 (s、3H) 2.10-2.08 (m、1H) ; ESI-MS: (+veモード) 364.10 (M+H)+ (100 %); HPLC: 96.52%.
【０２２９】
化合物42: (2R,3S,5R)-2-(2,5-ジフルオロフェニル)-5-(5-(イソブチルスルホニル)-5,6-ジヒドロピロロ[3,4-c]ピロール-2(1H,3H,4H)-イル)テトラヒドロ-2H-ピラン-3-アミン 
【０２３０】
【化５２】
2016500685.tif 000060
【０２３１】
1H NMR: (CD3OD、400MHz) :- 7.31-7.27 (m、1H)、7.24-7.20 (m、2H)、4.67 (d、1H、J = 10.0 Hz)、4.42-4.40 (m、1H)、4.22 (s、4H)、4.16-4.12 (m、4H)、3.77-3.72 (m、1H)、3.70 (t、1H、J = 10.8 Hz)、3.61-3.56 (m、1H)、2.99 (d、2H、J = 6.8 Hz)、2.73-2.70 (m、1H)、2.24 (hep、1H、J = 6.4 Hz)、2.02 (q、1H、J = 11.6 Hz)、1.11 (d、6H、J = 6.8 Hz). ESI-MS: (+veモード) 442.15 (M+H)+ (100 %); HPLC: 98.12 %.
【０２３２】
化合物43: 5-((3R,5S,6R)-5-アミノ-6-(2,5-ジフルオロフェニル) テトラヒドロ-2H-ピラン-3-イル) ヘキサヒドロ-1H-チエノ[3,4-c]ピロール 2,2-ジオキシド 
【０２３３】
【化５３】
2016500685.tif 000061
【０２３４】
1H NMR: (D2O、400MHz) :- δ 7.35-7.28 (m、3H)、4.86 (d、1H、J= 10.4Hz)、4.53-4.51 (m、1H)、4.14-4.05 (m、2H)、3.86-3.74 (m、3H)、3.60-3.52 (m、2H)、3.47-3.43 (m、4H)、3.34 (d、2H、J= 14Hz)、2.90-2.88 (m、1H)、2.14-2.11 (m、1H). ESI-MS: (+veモード) 373.1 (M+H)+ (100 %); HPLC: 95.61 %.
【０２３５】
化合物44: (2R,3S,5R)-2-(2,5-ジフルオロフェニル)-5-(5,6-ジヒドロピロロ[3,4-c]ピロール-2(1H,3H,4H)-イル)テトラヒドロ-2H-ピラン-3-アミン
【０２３６】
【化５４】
2016500685.tif 000062
【０２３７】
1H NMR: (D2O、400MHz) :- δ 7.34-7.25 (m、3H)、4.87 (d、1H、J= 12Hz)、4.52-4.48 (m、1H)、4.43-4.40 (m、4H)、4.24 (s、4H)、4.13-4.09 (m、1H)、3.82 (t、1H、J= 11.2 Hz)、 3.78-3.74 (m、1H)、2.88-2.85 (m、1H)、2.13 (q、1H、J = 12Hz). ESI-MS: (+veモード) 322.1 (M+H)+ (100 %); HPLC: 95.44 %.
【０２３８】
化合物45: 5-((3R,5S,6R)-5-アミノ-6-(2,5-ジフルオロフェニル)テトラヒドロ-2H-ピラン-3-イル)-N-フェニル-3,4,5,6-テトラヒドロピロロ[3,4-c]ピロール-2(1H)-カルボキサミド
【０２３９】
【化５５】
2016500685.tif 000063
【０２４０】
1H NMR: (CD3OD、400MHz) :- δ 7.30-7.21 (m、7H)、7.04 (t、1H、J= 7.4Hz)、4.73 (d、1H、J= 10.4Hz)、4.45-4.43 (m、1H)、4.29-4.26 (m、8H)、3.93-3.90 (m、1H)、3.76 (t、1H、J= 10.8Hz)、3.67-3.60 (m、1H)、2.82-2.79 (m、1H)、2.08 (q、1H、J= 12Hz). ESI-MS: (+veモード) 441.1 (M+H)+ (100 %); HPLC: 96.20 %.
【０２４１】
化合物46: N-((2R,3S,5R)-2-(2,5-ジフルオロフェニル)-5-(5-(メチルスルホニル)-5,6-ジヒドロピロロ[3,4-c]ピロール-2(1H,3H,4H)-イル)テトラヒドロ-2H-ピラン-3-イル)アセトアミド
【０２４２】
【化５６】
2016500685.tif 000064
【０２４３】
1H NMR: (CDCl3、400MHz) :- δ 7.28-7.19 (m、1H)、7.00-6.92 (m、2H)、5.45 (d、1H、J= 9.2Hz)、4.38 (d、1H、J= 10Hz)、4.22-4.18 (m、1H)、4.14 (s、4H)、4.12-4.03 (m、1H)、3.55 (s、4H)、3.36 (t、1H、J= 10.8Hz)、3.01-2.94 (m、1H)、2.86 (s、3H)、2.48-2.44 (m、1H)、1.82 (s、3H)、1.50 (q、1H、J= 11.6Hz). ESI-MS: (+veモード) 442.1 (M+H)+ (100 %); HPLC: 96.44 %.
【０２４４】
化合物47: N-((2R,3S,5R)-5-(5-アセチル-5,6-ジヒドロピロロ[3,4-c]ピロール-2(1H,3H,4H)-イル)-2-(2,5-ジフルオロフェニル)テトラヒドロ-2H-ピラン-3-イル)アセトアミド
【０２４５】
【化５７】
2016500685.tif 000065
【０２４６】
1H NMR: (CDCl3、400MHz) :- δ 7.24-7.19 (m、1H)、7.00-6.93 (m、2H)、5.43 (d、1H、J= 9.2Hz)、4.39 (d、1H、J= 10Hz)、4.20 (s、5H)、4.09-4.07 (m、1H)、3.57 (s、4H)、3.37 (t、1H、J= 10.8Hz)、3.01-2.95 (m、1H)、2.49-2.45 (m、1H)、2.07 (s、3H)、1.83 (s、3H)、1.48 (q、1H、J= 11.6Hz). ESI-MS: (+veモード) 406.1 (M+H)+ (100 %); HPLC: 96.44 %.
【０２４７】
化合物48: 5-((3R,5S,6R)-5-アミノ-6-(2,5-ジフルオロフェニル)テトラヒドロ-2H-ピラン-3-イル)-3,4,5,6-テトラヒドロピロロ[3,4-c]ピロール-2(1H)-カルバルデヒド
【０２４８】
【化５８】
2016500685.tif 000066
【０２４９】
1H NMR: (CD3OD、400MHz) :- δ 8.25 (s、1H)、7.31-7.28 (m、1H)、7.24-7.20 (m、2H)、4.71 (d、1H、J = 10.0 Hz)、4.46-4.42 (m、3H)、4.31-4.23 (m、6H)、3.89-3.85 (m、1H)、3.76 (t、1H、J= 10.8Hz)、3.65-3.59 (m、1H)、2.78-2.75 (m、1H)、2.08 (q、1H、J = 11.6 Hz).; ESI-MS: (+veモード) 350.1 (M+H)+ (100 %); HPLC: 98.78 %.
【０２５０】
化合物49: (2R,3S,5R)-2-(2,5-ジフルオロフェニル)-5-(5-(N-(4-メチルベンゼンスルホニル)-S-メチルスルホンイミドイル)-5,6-ジヒドロピロロ[3,4-c]ピロール-2(1H,3H,4H)-イル)テトラヒドロ-2H-ピラン-3-アミン
【０２５１】
【化５９】
2016500685.tif 000067
【０２５２】
1H NMR: (CD3OD、400MHz) :- δ 7.80 (d、2H、J= 8.0Hz)、7.36 (d、2H、J= 8.0Hz)、7.31-7.29 (m、1H)、7.24-7.21 (m、2H)、4.70 (d、1H、J = 10.0 Hz)、4.41 (d、1H、J= 8.0Hz)、4.34-4.31 (m、4H)、4.15 (s、1H)、3.74-3.70 (m、2H)、3.64-3.58 (m、1H)、3.24 (s、3H)、2.74-2.71 (m、1H)、2.42 (s、3H)、2.05 (q、1H、J = 11.6 Hz).; ESI-MS: (+veモード) 553.2 (M+H)+ (100 %); HPLC: 97.39 %.
【０２５３】
化合物50: 1-(5-((3R,5S,6R)-5-アミノ-6-(2,5-ジフルオロフェニル)テトラヒドロ-2H-ピラン-3-イル)-5,6-ジヒドロピロロ[3,4-c]ピロール-2(1H,3H,4H)-イル)-2,2,2-トリフルオロエタノン
【０２５４】
【化６０】
2016500685.tif 000068
【０２５５】
1H NMR: (CD3OD、400MHz) :- δ 7.31-7.27 (m、1H)、7.24-7.20 (m、2H)、4.70 (d、1H、J = 10.0 Hz)、4.57 (s、2H)、4.44-4.39 (m、3H)、4.21 (s、4H)、3.82-3.69 (m、2H)、3.64-3.57 (m、1H)、2.75-2.72 (m、1H)、2.04 (q、1H、J = 11.6 Hz).; ESI-MS: (+veモード) 418.2 (M+H)+ (100 %); HPLC: 99.18 %.
【０２５６】
上記手順を用いて、適当な置換基R2を用いる中間体-1の還元的アミノ化、及びこれに続くアミン保護基の除去により以下の化合物（表2）を調製できる。
【０２５７】
【表２Ａ】
2016500685.tif 000069
【表２Ｂ】
2016500685.tif 000070
【表２Ｃ】
2016500685.tif 000071
【表２Ｄ】
2016500685.tif 000072
【表２Ｅ】
2016500685.tif 000073
【表２Ｆ】
2016500685.tif 000074
【表２Ｇ】
2016500685.tif 000075
【表２Ｈ】
2016500685.tif 000076
【表２Ｉ】
2016500685.tif 000077
【表２Ｊ】
2016500685.tif 000078
【表２Ｋ】
2016500685.tif 000079
【表２Ｌ】
2016500685.tif 000080
【表２Ｍ】
2016500685.tif 000081
【表２Ｎ】
2016500685.tif 000082
【表２Ｏ】
2016500685.tif 000083
【表２Ｐ】
2016500685.tif 000084
【表２Ｑ】
2016500685.tif 000085
【表２Ｒ】
2016500685.tif 000086
【表２Ｓ】
2016500685.tif 000087
【表２Ｔ】
2016500685.tif 000088
【表２Ｕ】
2016500685.tif 000089
【０２５８】
本発明の化合物の試験
酵素アッセイを用いるin vitroでのDPP-IV阻害活性：
in vitroでの酵素(DPP-IV)阻害活性を、蛍光ベースアッセイ (Anal. Biochem.、200、352、1992年) を用いて測定した。基質としてGly-Pro-AMC（これは、酵素により開裂されて蛍光AMCを放出する）を用い、バキュロウイルス発現系(Life Technologies)中で産生された可溶性ヒトタンパク質(DPP-IV酵素)を酵素源として用いた。H-Gly-Pro-AMC (200 μM)を種々の濃度(30及び100 nM)の試験化合物の存在下でDPP-IVと共にインキュベートした。反応を、pH 7.8(1.0% BSA、140 mM NaCl、16 mM MgCl2、2.8% DMSOHEPESを含む緩衝液 25 mM)、全容量100 μl、25℃、30分間で、暗所で行った。反応を酢酸（25%溶液25μl）で終了させた。活性（蛍光）をSpectra Max蛍光光度計(Molecular Devices、Sunnyvale CA)を用いて、380 nmで励起させて、460nmでの発光により測定した。代表的な化合物のいくつかのIn-vitroのDPP-IV阻害活性を表３に示す。
【０２５９】
【表３Ａ】
2016500685.tif 000090
【表３Ｂ】
2016500685.tif 000091
【０２６０】
In vivoでの有効性試験:
a) 試験化合物のC57BL/6Jマウスにおける、経口投与によるin vivoでの有効性の実証
【０２６１】
動物
急性単回投与の120分間の試験を、８〜１２週齢の室内で飼育した雄のC57BL/6Jマウスで行った。動物を１ケージ当たり６匹のグループで、飼育環境（25±4℃、60-65 %相対湿度、12: 12時間の明:暗サイクル、7.30 amに光を点灯）に慣れさせるために１週間収容した。すべての動物試験を、「ザイダス研究センターの動物倫理委員会」により承認された国際的に有効なガイドラインに従って行った。
【０２６２】
手順
試験化合物のin-vivoでのグルコース低下能力を、C57BL/6J動物モデル（軽度の高血糖）において、以下に記載のとおり評価した。試験の２日前に、動物を無作為に選び、与えられたグルコースレベルに基づいてグループ分けした（n=6）。試験日に、すべてのケージから飼料を回収し、水を自由に与え、一晩絶食させた。ビヒクル（生理食塩水）／試験化合物を体重に基づいて経口投与した。軽いエーテル麻酔下で後眼窩から0分経過直後に各動物から血液を採取し、続けて３０、６０、及び１２０、又は最長２４０分に血液を採取した(Diabetes Obesity Metabolism、7、307、2005; Diabetes、52、751、2003年)。
【０２６３】
血液サンプルを遠心分離機にかけ、分離した血清をすぐにグルコース量評価に用いた。インスリン評価のための血清をインスリン評価に使用するまで-70℃で保管した。グルコース評価をDPEC-GOD/POD法(Ranbaxy Fine Chemicals Limited、Diagnostic division、India)で、96マイクロウェルプレートリーダーにおいて、Spectramax-190(Molecular devices Corporation、Sunnyvale、California)を用いて行った。２回分のサンプルの平均値をマイクロソフトのエクセルを用いて計算し、Graph Pad Prismソフト(Ver 4.0)を用いて、0分のベースライン補正された線グラフ、曲線下面積(0-120分AUC)、及びベースライン補正された曲線下面積(0分BCAUC)をプロットするのに用いた。グラフから得られたAUC及びBCAUCを、Graph Padプリズムソフトウェアを用いて、ANOVA、続いてダネット検定（Dunnett’s post test）で解析した。選択された化合物を、血糖レベルの変化を表４に示す。
【０２６４】
【表４Ａ】
2016500685.tif 000092
【表４Ｂ】
2016500685.tif 000093
【０２６５】
Wistarラットにおける薬物動態試験
試験化合物の薬物動態パラメータを雄のwistarラットで測定した(n=6)。簡潔に言うと、一晩絶食させたラットに、体重に基づいて経口投与／静脈投与で化合物を投与した。化合物投与前又は投与後で、１６８時間にわたって血液サンプルをEDTAを入れたマイクロ遠心チューブに順次回収した。異なる時点で血液を採取し、４℃で遠心分離させた。得られた血漿を凍結させ、−70℃で保管し、YMC hydrosphere C18 (2.0 x 50 mm、3 μm)カラム(YMC Inc.、USA)を用いて、LC-MS/MS (Shimadzu LC10AD、USA)で血漿中の化合物濃度を測定した。Tmax、t1/2、Kel、AUC及び%F等の薬物動態パラメータをWinNonlinソフトウェアバージョン5.2.1の非コンパートメントモデルを用いて計算した。代表的な試験化合物のPKパラメータを表５に示す。
【０２６６】
【表５】
2016500685.tif 000094
【０２６７】
本発明の新規化合物は、公知の技術、方法、及び濃度で好適な賦形剤と組み合わせることにより、好適な薬学的に許容される組成物中で製剤化（配合、又は処方）できる。
【０２６８】
式（I）の化合物又はこれらを含む医薬組成物は、ヒト及び他の温血動物に適した抗糖尿病化合物として有用であり、経口、局所、又は非経口投与により投与され得る。
【０２６９】
本発明の新規化合物は、公知の技術、方法、及び濃度で好適な賦形剤と組み合わせることにより、好適な薬学的に許容される組成物中で製剤化（配合、又は処方）できる。そのため、本発明の化合物を含む医薬組成物は、好適なバインダー、好適な充填剤、及び／又は希釈剤（賦形剤）、及び他の任意の必要とされ得る好適な薬剤を含み得る。場合により、医薬組成物は好適な被膜剤により適切に被膜されていてもよい。
【０２７０】
本発明の化合物（I）は、DPP-IV阻害剤であり、DPP-IV酵素により介される疾患状態、好ましくは糖尿病及び関連疾患の治療に有用である。
【０２７１】
医薬組成物及びその単位剤系中の活性成分、すなわち、本発明の式（I）の化合物の量は、具体的な施用方法、具体的な化合物の有効性、及び目的とする濃度に応じて広く変化又は調整され得る。通常、活性成分の量は、組成物の0.5質量％〜90質量％の範囲内であり得る。
【０２７２】
本発明をその具体的な実施形態に基づいて記載したが、所定の変更及び相当物は当業者にとって明らかでり、これらは本発明の範囲内に含まれることが意図される。
【手続補正書】
【提出日】平成26年6月30日(2014.6.30)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
一般式（Ｉ）：
【化１】
2016500685.tif 000118
（式中、
R1は、出現ごとに水素、ハロ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、及びアミノ、C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C1-6 アルコキシ、C2-6アルケノキシ、C2-6アルキニルオキシ、シクロアルコキシ、アリール、シクロアルキル、炭素環、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、シクロアルキル(C1-6)アルキル、ヘテロシクロアルキル(C1-6)アルキル、アラルキル、ヘテロアリールアルキル、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、ヘテロシクリルオキシ基から選択される場合により置換される基から独立して選択され、
R2は、以下の二環式非芳香環系から選択される：
【化２】
2016500685.tif 000119
（式中、R3は、出現ごとに、水素、ハロ、ハロアルキル、シアノ、及びアミノ、C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、アリール、シクロアルキル、炭素環、ヘテロシクロアルキル、シクロアルキル(C1-6)アルキル、ヘテロシクロアルキル(C1-6)アルキル、S(O)n、S(O)n(C1-6)アルキル、S(O)n(C1-6)アリール、S(O)nNH2、S(O)nNH(C1-6)アルキル、S(O)nNHシクロアルキル、S(O)nNHアリール、S(O)nNHヘテロアリール、(C1-6)アルキルアミノ、ニトロ、COO(C1-4)アルキル、S((O)=NH)-アルキル、S((O)=NH)-アリール、S((O)=NH)-シクロアルキル、S((O)=NH)-ヘテロアリール、S((O)=N-アルキル)-アルキル、S((O)=N-アルキル)-アリール、S((O)=N-アルキル)-シクロアルキル、S((O)=N-アルキル)-ヘテロアリール、S((O)=N-アリール)-アルキル、S((O)=N-アリール)-アリール、S((O)=N-アリール)-シクロアルキル、S((O)=N-アリール)-ヘテロアリール、S((O)=N-(SO2-アルキル))-アルキル、S((O)=N-(SO2-アルキル))-アリール、S((O)=N-(SO2-アルキル))-シクロアルキル、S((O)=N-(SO2-アルキル))-ヘテロアリール、S((O)=N-(SO2-アリール))-アルキル、S((O)=N-(SO2-アリール))-アリール、S((O)=N-(SO2-アリール))-シクロアルキル、S((O)=N-(SO2-アリール))-ヘテロアリール、C(O)、C(O)NH(C1-6)アルキル基から選択される場合により置換される基から独立して選択され、
nは、0、1、2、3、4、5、6、7であり、
pは、1〜3であり、
Xは、-CH2、-NR4、O、Sであり、
R4は、水素、ハロ、アミノ、シアノ、ニトロ、(C1-4)アルキル、(C1-6)アルキルカルボニル、(C2-6)アルケニル、(C2-6)アルキニル、-(CH2)nCOO(C1-4)アルキル、-(CH2)nCOOH、-C(=O)CH2アルキル、-C(=O)CH2アリール、-C(=O)CH2ヘテロアリール、(CH2)nアリール、(CH2)nヘテロアリール、(CH2)n-N-ヘテロアリール、(CH2)n-N-ヘテロシクリル、S(O)n、S(O)nアリール、S(O)nアルキル、S(O)n(C1-6)アルキル、S(O)n(C1-6)アリール、S(O)nNH2、S(O)nNH(C1-6)アルキル基から独立して選択される））
を有する化合物。
【請求項２】
R1が、出現ごとに、水素、ハロ、シアノ、及びアミノ、C1-4 アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、アリール、シクロアルキル、炭素環、ヘテロシクロアルキル、シクロアルキル(C1-6)アルキル、ヘテロシクロアルキル(C1-6)アルキル基から選択される場合により置換される基から独立して選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
R1における置換基が、ヒドロキシ、(C1-4)アルコキシ、ハロ、シアノ、アミノ、(C1-6)アルキルアミノ、ニトロ、COO(C1-4)アルキル、S(O)n、S(O)nNH2、S(O)nNH(C1-6)アルキル、C(O)、C(O)NH(C1-6)アルキルから独立して選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項４】
R4が、水素、ハロ、アミノ、シアノ、ニトロ、メチル、エチル、プロピル、ブチル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、-CH2-COOH、-C(=O)CH2-メチル、-C(=O)CH2-フェニル、S(O)2-フェニル、S(O)2-メチル、S(O)2NH2、S(O)2NH-メチル基から独立して選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項５】
R3が置換されている場合、R3における置換基が、水素、ハロ、ハロアルキル、アミノ、シアノ、メチル、エチル、プロピル、ブチル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、フェニル、-CH2-COOH、-C(=O)-O-メチル、-C(=O)-O-トリフルオロメチル、-C(=O)-O-エチル、-C(=O)-O-フェニル、-C(=O)-NH-メチル、-C(=O)-NH-エチル、-C(=O)-NH-プロピル、-C(=O)-NH-シクロプロピル、-C(=O)-NH-フェニル、-C(=O)-NH-トリフルオロメチル、-C(=O)-メチル、-C(=O)-エチル、-C(=O)CH2-メチル、-C(=O)CH2-フェニル、S(O)2-フェニル、S(O)2-メチル、S(O)2-エチル、S(O)2-プロピル、S(O)2-ブチル、S(O)2-シクロプロピル、S(O)2-シクロブチル、S(O)2-シクロペンチル、S(O)2-シクロヘキシル、S(O)2-フェニル、S(O)2-フルオロフェニル、S(O)2-シアノフェニル、S(O)2NH2、S(O)2NH-メチル、S(O)2NH-エチル、S(O)2NH-プロピル、S(O)2NH-ブチル、S(O)2NH-ペンチル、S(O)2NH-シクロプロピル、S(O)2NH-シクロブチル、S(O)2NH-シクロペンチル、S(O)2NH-シクロヘキシル、S(O)2NH-フェニル、S((O)=NH)-メチル、S((O)=NH)-エチル、S((O)=NH)-フェニル、S((O)=NH)-シクロペンチル、S((O)=NH)-ピリジン、S((O)=N-メチル)-メチル、S((O)=N-メチル)-フェニル、S((O)=N-エチル)-シクロプロピル、S((O)=N-メチル)-ピリジン、S((O)=N-フェニル)-メチル、S((O)=N-フェニル)-フェニル、S((O)=N-フェニル)-シクロペンチル、S((O)=N-フェニル)-ピリジン、S((O)=N-(SO2-メチル))-メチル、S((O)=N-(SO2-メチル))-フェニル、S((O)=N-(SO2-エチル))-シクロヘキシル、S((O)=N-(SO2-メチル))-ピリジン、S((O)=N-(SO2-フェニル))-メチル、S((O)=N-(SO2-フェニル))-フェニル、S((O)=N-(SO2-フェニル))-シクロペンチル、S((O)=N-(SO2-フェニル))-ピリジンから選択される、請求項１〜４のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項６】
以下を含む群から選択される、請求項１に記載の化合物。
【表１】
2016500685.tif 000120
【表２】
2016500685.tif 000121
【表３】
2016500685.tif 000122
【表４】
2016500685.tif 000123
【表５】
2016500685.tif 000124
【表６】
2016500685.tif 000125
【表７】
2016500685.tif 000126
【表８】
2016500685.tif 000127
【表９】
2016500685.tif 000128
【表１０】
2016500685.tif 000129
【表１１】
2016500685.tif 000130
【表１２】
2016500685.tif 000131
【表１３】
2016500685.tif 000132
【表１４】
2016500685.tif 000133
【表１５】
2016500685.tif 000134
【表１６】
2016500685.tif 000135
【請求項７】
以下を含む群から好ましくは選択される、請求項６に記載の化合物。
【表１７】
2016500685.tif 000136
【表１８】
2016500685.tif 000137
【表１９】
2016500685.tif 000138
【表２０】
2016500685.tif 000139
【請求項８】
治療上有効量の請求項１〜７のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物と、任意選択的な１以上の薬学的に許容される担体、希釈剤、又は賦形剤とを含む、医薬組成物。
【請求項９】
ＩＩ型糖尿病を治療するために血糖レベルを低減するのに有効である、前記医薬組成物。
【請求項１０】
有効量の請求項１〜９のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物又はその好適な医薬組成物を必要な患者に投与することを含む、ＩＩ型糖尿病の治療方法。
【請求項１１】
ＩＩ型糖尿病の治療病のためのインスリン分泌を増大するための薬剤の製造のための、請求項１〜９のいずれか一項に記載の式（Ｉ）化合物又はその医薬組成物の使用。
【請求項１２】
治療上有効量の請求項１〜９のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物又はその医薬組成物を、必要な患者又は対象に投与することを含むＩＩ型糖尿病の治療のための、薬剤。
【請求項１３】
本発明の前記化合物を、インスリン、インスリン誘導体および模倣剤、インスリン分泌促進剤、インスリン増感剤、ビグアナイド剤、α-グルコシダーゼ阻害剤、インスリン分泌性スルホニルウレア受容体リガンド、メグリチニド、GLP-1、GLP-1アナログ、DPP-IV阻害剤、GPR-119活性化剤、ナトリウム依存性グルコース共輸送体（SGLT2）阻害剤、PPARモジュレーター、非グリタゾン型PPARデルタアゴニスト、HMG-CoAレダクターゼ阻害剤、コレステロール低下薬、レニン阻害剤、抗血栓及び抗血小板剤、並びに抗肥満剤、若しくはこれらの薬学的に許容される塩から選択される１以上の好適な医薬活性剤と組み合わせて含む、医薬組成物。
【請求項１４】
前記式（Ｉ）の化合物と、インスリン、インスリン誘導体および模倣剤、インスリン分泌促進剤、インスリン増感剤、ビグアナイド剤、α-グルコシダーゼ阻害剤、インスリン分泌性スルホニルウレア受容体リガンド、メグリチニド、GLP-1、GLP-1アナログ、DPP-IV阻害剤、GPR-119活性化剤、ナトリウム依存性グルコース共輸送体（SGLT2）阻害剤、PPARモジュレーター、非グリタゾン型PPARデルタアゴニスト、HMG-CoAレダクターゼ阻害剤、コレステロール低下薬、レニン阻害剤、抗血栓及び抗血小板剤、並びに抗肥満剤、若しくはこれらの薬学的に許容される塩から選択される１以上の好適な医薬活性剤の、糖尿病及びその関連する疾患の治療ための使用。
【国際調査報告】
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