(57)【要約】  本発明は、混合された成分（ａ）及び（ｂ）及び、（ｃ）若しくは（ｄ）、或いは（ｃ）と（ｄ）の両方を含む粉末組成物から顆粒状産物を製造する方法であって、（ａ）はフリーラジカル重合されたアクリル酸又はメタクリル酸のＣ1−〜Ｃ4−エステル、及びアルキル側基中に三級アミノ基を有するアルキル（メタ）アクリレートモノマーを含む共重合体であり、（ｂ）は（ａ）に対して５〜２５質量％の、Ｃ12−〜Ｃ18−モノカルボン酸又はＣ12−〜Ｃ18−アルコールであり、（ｃ）は（ａ）に対して０〜１０質量％の、３〜１０個の炭素原子を有するジカルボン酸であり、（ｄ）は（ａ）に対して０〜２０質量％の、少なくとも１４のＨＬＢを有する乳化剤であり、混合された成分を乾式造粒法によって加工して、２ｍｍ以下の平均粒径を有する顆粒とする方法を開示する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
混合された成分（ａ）及び（ｂ）及び、（ｃ）若しくは（ｄ）、或いは（ｃ）と（ｄ）の両方を含む粉末組成物から顆粒状産物を製造する方法であって、
前記（ａ）はフリーラジカル重合されたアクリル酸又はメタクリル酸のＣ1−〜Ｃ4−エステル、及びアルキル側基中に三級アミノ基を有するアルキル（メタ）アクリレートモノマーを含む共重合体であり、
前記（ｂ）は（ａ）に対して５〜２５質量％の、Ｃ12−〜Ｃ18−モノカルボン酸又はＣ12−〜Ｃ18−アルコールであり、
前記（ｃ）は（ａ）に対して０〜１０質量％の、３〜１０個の炭素原子を有するジカルボン酸であり、
前記（ｄ）は（ａ）に対して０〜２０質量％の、少なくとも１４のＨＬＢを有する乳化剤であり、
前記混合された成分を乾式造粒法によって加工して、２ｍｍ以下の平均粒径を有する顆粒とする方法。
【請求項２】
前記乾式造粒法は、スラッギング法又はロール圧縮法である、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
前記成分（ａ）は、３０〜８０質量％のアクリル酸又はメタクリル酸のＣ1−〜Ｃ4−アルキルエステルの重合単位、及び７０〜２０質量％の、アルキル基中に三級アミノ基を有するアルキル（メタ）アクリレートモノマーの重合単位から構成される共重合体である、請求項１又は２に記載の方法。
【請求項４】
前記成分（ａ）は、２０〜３０質量％のメチルメタクリレートの重合単位、２０〜３０質量％のブチルメタクリレートの重合単位、及び６０〜４０質量％のジメチルアミノエチルメタクリレートの重合単位から構成される共重合体であることを特徴とする、請求項１から３の何れか１項に記載の方法。
【請求項５】
前記成分（ａ）は、１〜４０μｍの平均粒径を有する粉末形態で存在することを特徴とする、請求項１から４の何れか１項に記載の方法。
【請求項６】
前記成分（ｂ）は、ラウリン酸、パルミチン酸、ステアリン酸、ラウリルアルコール、パルミチルアルコール、又はステアリルアルコールである、請求項１から５の何れか１項に記載の方法。
【請求項７】
前記成分（ｃ）は、フマル酸、リンゴ酸、酒石酸、コハク酸又はこれらの混合物である、請求項１から６の何れか１項に記載の方法。
【請求項８】
前記成分（ｄ）は、ラウリル硫酸ナトリウム又はポリソルベート８０である、請求項１から７の何れか１項に記載の方法。
【請求項９】
前記粉末組成物は、酸化防止剤、光沢剤、結合剤、香味剤、流動助剤、芳香剤、流動促進剤、浸透促進剤、顔料、可塑剤、ポリマー、孔形成剤又は安定剤の群から選択される一以上の医薬活性成分又は賦形剤を含有している、請求項１から８の何れか１項に記載の方法。
【請求項１０】
粉末組成物は、更なる賦形剤として、タルク又はグリセロールモノステアレートを含有している、請求項１から９の何れか１項に記載の方法。
【請求項１１】
更なる賦形剤として、ＳｉＯ2が添加される、請求項１から１０の何れか１項に記載の方法。
【請求項１２】
ＳｉＯ2が、前記成分（ａ）に対して計算して０．１〜１０質量％の量で添加される、請求項１から１１の何れか１項に記載の方法。
【請求項１３】
ロール圧縮された顆粒は更に、１５０ミクロン未満の微細画分を除去することにより処理される、請求項１から１２の何れか１項に記載の方法。
【請求項１４】
前記粉末組成物は、
成分（ａ）、
成分（ｂ）として５〜２５質量％のステアリン酸、
成分（ｄ）として５〜２０質量％のラウリル硫酸ナトリウム、
及び、０〜１２０質量％のタルク、
及び、０〜１０質量％のＳｉＯ2、
を含有し、
各成分の質量％は、成分（ａ）に対して計算される、請求項１から１３の何れか１項に記載の方法。
【請求項１５】
前記粉末組成物は、
成分（ａ）、
成分（ｂ）として５〜２５質量％のステアリン酸、
成分（ｃ）として１〜１０質量％の酒石酸、
及び、０〜１２０質量％のタルク、
及び、０〜１０質量％のＳｉＯ2、
を含有し、
各成分の質量％は、成分（ａ）に対して計算される、請求項１から１３の何れか１項に記載の方法。
【請求項１６】
請求項１から１５の何れか１項に記載の方法によって得られる顆粒状産物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
発明の分野
本発明は、貯蔵安定性が高められたアミノ（メタ）アクリレート共重合体のロール圧縮された顆粒状組成物を開示する。
【０００２】
技術背景
国際公開第０２／６７９０６号には、本質的に
（ａ）フリーラジカル重合されたアクリル酸又はメタクリル酸のＣ1−〜Ｃ4−エステル、及び三級アンモニウム官能基を有する更なる（メタ）アクリレートモノマーからなる共重合体であって、１〜４０μｍの平均粒径を有する粉末の形態で存在する共重合体（例えば、ＥＵＤＲＡＧＩＴ（登録商標）Ｅ  ＰＯ）、
（ｂ）（ａ）に対して３〜１５質量％の、少なくとも１４のＨＬＢを有する乳化剤、
（ｃ）（ａ）に対して５〜５０質量％の、Ｃ12−〜Ｃ18−モノカルボン酸又はＣ12−〜Ｃ18−ヒドロキシル化合物
からなる、経口又は皮膚用の剤形のためのコーティング剤及び結合剤の製造方法であって、
前記成分（ａ）、（ｂ）及び（ｃ）を、水を添加して又は水を添加せずに、かつ場合により製薬学的に活性な化合物及び更なる常用の添加剤を添加して相互に配合又は混合し、その混合物から前記コーティング剤及び結合剤を溶融、流延、延展、噴霧または顆粒化によって製造する製造方法が記載されている。典型的な組成物は、ＥＵＤＲＡＧＩＴ（登録商標）Ｅ  ＰＯ、ラウリル硫酸ナトリウム及びステアリン酸を含んでよい。
【０００３】
国際公開第２０１１／０１２１６１  Ａ１号には、
（ａ）アクリル酸若しくはメタクリル酸のＣ1−〜Ｃ4−アルキルエステルの重合単位及びアルキル基中に三級アミノ基を有するアルキル（メタ）アクリレートモノマーの重合単位から構成される共重合体、及び
（ｂ）（ａ）に対して０．５〜１０質量％の、３〜１０個の炭素原子を有するジカルボン酸、及び
（ｃ）（ａ）に対して５〜２０質量％の、８〜１８個の炭素原子を有する脂肪モノカルボン酸
を有する前記成分（ａ）、（ｂ）及び（ｃ）の混合物を少なくとも３０質量％だけ含有する粉末又は顆粒状組成物が記載されている。
【０００４】
本発明の組成物は、迅速に水に溶解する粉末又は顆粒として使用することが意図される。分散された水性組成物は低粘度を示すため、該組成物は医薬品、栄養補助食品又は化粧品の目的のためのコーティング剤及び結合剤として直接、取り扱うことができる。
【０００５】
国際公開第２０１１／０１２３３５  Ａ１号には、
（ａ）アクリル酸若しくはメタクリル酸のＣ1−〜Ｃ4−アルキルエステルの重合単位及びアルキル基中に三級アミノ基を有するアルキル（メタ）アクリレートモノマーの重合単位から構成される共重合体、及び
（ｂ）（ａ）に対して５〜１５質量％の、１０〜１８個の炭素原子を有する脂肪モノカルボン酸の塩、及び
（ｃ）（ａ）に対して１０〜２０質量％の、８〜１８個の炭素原子を有する脂肪モノカルボン酸及び／又は８〜１８個の炭素原子を有する脂肪アルコール
の混合物を少なくとも３０質量％だけ含有する粉末又は顆粒状組成物が記載されている。
【０００６】
本発明の組成物は、迅速に水に溶解する粉末又は顆粒として使用することが意図される。分散された水性組成物は低粘度を示すため、該組成物は医薬品、栄養補助食品又は化粧品の目的のためのコーティング剤及び結合剤として直接、取り扱うことができる。
【０００７】
課題及び解決策
フリーラジカル重合されたアクリル酸又はメタクリル酸のＣ1−〜Ｃ4−エステル及びアルキル側基中に三級アンモニウム基を有するアルキル（メタ）アクリレートモノマーを含む共重合体であって、前記共重合体は例えば、商標名ＥＵＤＲＡＧＩＴ（登録商標）Ｅ  ＰＯで医薬及び栄養補助食品産業で周知の粉末形態で存在する。
【０００８】
国際特許出願公開第０２／６７９０６  Ａ１号及び国際特許出願公開第２０１１／０１２１６１  Ａ１号に記載の成分の粉末又は顆粒状組成物は、粉末混合物中での凝集および塊形成という貯蔵安定性についての欠点がある。
【０００９】
本発明の課題は、フリーラジカル重合されたアクリル酸又はメタクリル酸のＣ1−〜Ｃ4−エステル及びアルキル側基中に三級アンモニウム基を有するアルキル（メタ）アクリレートモノマーを含む共重合体であって、粉末形態で存在し、少なくとも６ヶ月以上の間、改善された流動特性及び改善された貯蔵安定性を有する共重合体を基礎とする、すぐ使用できる製品を提供することであった。
【００１０】
前記課題は、特許請求の範囲に記載される特徴により解決された。
【００１１】
発明の詳細な説明
定義
平均粒径
粉末成分の平均粒径は以下のように決定できる：粉砕された産物をいくつかの画分に簡単に分離するためのエアジェットスクリーニングによる。本願の測定範囲内では、この方法は、代替法よりも幾分低い精度である。しかし、質量に対する粒子の少なくとも７０％、好ましくは９０％（質量分布）は意図した大きさの範囲内に存在するべきである。
【００１２】
より小さい粒子、例えば、ＳｉＯ2粒子用の非常に好適な測定法は、粒径分布測定用のレーザー屈折法である。市販の装置は、空気中で（マルバーン社のＳ３．０１  Ｐａｒｔｉｃｌｅ  Ｓｉｚｅｒ）又は好ましくは液体媒体中で（ロット社のＧａｌａｉ  ＣＩＳ  １）の測定を可能にする。液体中での測定のための必須条件は測定中に、ポリマーがその中で溶解しないか、又は粒子が何らか他の点で変化しないことである。好適な媒体の一例は、十分に希釈された（約０．０２％）水性ポリソルベート８０溶液である。
【００１３】
安息角
様々な安息角の試験方法が文献に記載されている。これらの方法は当業者に周知である。本発明の意味において静的安息角を測定するのに適した試験方法は例えば、以下の二つの重要な実験変数に基づいて分類できる。
１．粉末が通過する「漏斗」の高さは台に対して固定されてよく、又は高さは堆積の形成につれ変えてよい。
２．堆積をその上に形成する台は一定の直径のものであってよく、又は粉末円錐の直径を堆積の形成につれ変化させてよい。
【００１４】
台上の粉末層を保持するための保持リップを備える固定された台上に安息角を形成する。その台は振動しないようにするべきである。漏斗の高さを変化させて、慎重に対称的な粉末の円錐を形成する。漏斗を動かす時、振動させないように注意するべきである。円錐先端に落下する粉末の衝撃を最小限にするために粉末の堆積が形成される時、漏斗の高さは粉末の堆積の頂部から約２〜４ｃｍに維持されるべきである。対称的な粉末の円錐を成功裏に又は再現可能に形成できない場合、この方法は適切ではない。粉末の円錐の高さを測定し、下記式
【数１】
2016501854.tif 000002
から、安息角αを計算することによって安息角を決定する。
【００１５】
粉末組成物（乾式造粒法のロール前）
本願明細書に記載の粉末組成物は、１５０μｍ未満、例えば約１〜１２０μｍの範囲内、好ましくは約１〜１００μｍの範囲内の平均粒径を有する粒子、好ましくは球形粒子からなってよい。通常、分離効果を避けるため、混合物中に存在する混合された成分及び賦形剤の平均粒径は相互に＋／−１００％又は＋／−５０％を超えて相違しない。
【００１６】
乾式造粒法
乾式造粒法は、液体の中間使用なしで圧力を使用することにより、粉末粒子を顆粒に変えるという点で定義できる。それ故、乾式造粒法は、産物崩壊を引き起こす可能性がある条件を避ける。
【００１７】
通常、乾式造粒法のために二つ機器が必要である：第一に乾燥粉末を圧搾又は圧縮してシート、リボン又はフレークであってよい中間産物にするための手段、例えば機械、及び第二にこれらの中間産物を顆粒にまで破砕するための手段、例えばミルである。このような顆粒は２ｍｍ以下、好ましくは０．１５〜２ｍｍ、０．５〜１．８ｍｍ又は０．２５〜１．０ｍｍの平均粒径を有するグラニュールをもたらしうる。
【００１８】
好適な乾式造粒法は、スラッギング法またはロール圧縮法であってよい。乾式造粒法は、薬学又は生薬の分野における当業者に周知である。
【００１９】
スラッギング
スラッギングは、特大のタブレット（スラッグ）の形成のための前圧縮法として定義できる乾式造粒法である。乾燥粉末は例えば、従来の打錠機を使用することにより又は大きく頑丈なロータリープレス機を用いることによって圧縮してよい。この方法は「スラッギング」として知られ、この方法により得られる圧縮材料は典型的に１０〜３０ｍｍの直径と、約５〜２０ｍｍの厚さを有し、「スラッグ」と呼ぶことができる。
【００２０】
得られた中間産物のスラッグは続いてグラニュールになるまで破砕してよい。ハンマーミル又は振動造粒機がスラッグをグラニュールにまで破砕するのに好適である。
【００２１】
ロール圧縮
ロール圧縮は粉末組成物を二つのローラー間で圧縮して、材料のシート又はフレークを形成する乾式造粒法である。ロール圧縮のための好適な装置はローラーコンパクターであり、それは一般にチルソネーターとも呼ばれる。粉末組成物はロール圧縮によりフレーク又はリボンに変形されてよい。これらのシート、フレーク又はリボンは大きさ及び形状が広く様々であってよく、約２ｍｍを超えて１００ｍｍまで、例えば５〜５０ｍｍの長さ、約１〜３０ｃｍの幅、及び２ｍｍを超えて１０ｍｍまで、例えば３〜５ｍｍの範囲の高さ又は厚さを有してよい。
【００２２】
顆粒状産物
顆粒状産物は、本願明細書に記載の乾式造粒法によって得てよい。スラッグ、あるいはシート、フレーク又はリボンは、スラッギング法又はロール圧縮法工程から得られる。これらの中間産物は続いてミル中でのクラッキング又は粉砕或いは他の好適な装置により細かく粉砕して、平均粒径が２ｍｍ以下、好ましくは０．１５〜２ｍｍ、０．５〜１．８ｍｍ又は０．２５〜１．０ｍｍの顆粒又は顆粒状産物としてよい。顆粒状産物粒子は好ましくは球形、又はほとんど球形、又は少なくともおおよそ真球形であってよい。顆粒状粒子はおおよそ短円筒形又は非真球形であってもよい。顆粒状粒子は続いて圧縮されて錠剤とするか、又はカプセル中に充填されてよい。
【００２３】
乳化剤
乳化剤は、親水性及び疎水性（親油性）特性のバランスをなす分子又は物質として定義できる。これは両親媒性特性と呼ぶこともできる。乳化剤は、そのＨＬＢ値（ＨＬＢは親水性−親油性バランスを表す）により特徴づけられる。
【００２４】
１９５０年にグリフィンによって紹介されたＨＬＢは、ノニオン性界面活性剤の親油性及び親水性の指標である。それは、マースザールのフェノール滴定法（「Ｐａｒｆｕｅｍｅｒｉｅ，Ｋｏｓｍｅｔｉｋ」、６０巻、１９７９年、４４４〜４４８頁を参照；更なる文献の参照はＲｏｅｍｐｐ，Ｃｈｅｍｉｅ−Ｌｅｘｉｋｏｎ，第８版、１９８３年、１７５０頁にある）によって実験的に決定できる。例えば、米国特許第４７９５６４３号明細書も参照。ＨＬＢ（親水性／親油性バランス）はノニオン性乳化剤でだけ正確に決定できる。アニオン性乳化剤については、この値は算術的に決定できるが、実際上はほとんどの場合で２０を上回るか、又は２０を優に上回る。
【００２５】
方法
本発明は、混合された成分（ａ）及び（ｂ）及び、（ｃ）若しくは（ｄ）、或いは（ｃ）と（ｄ）の両方（これは、（ａ）、（ｂ）及び（（ｃ）若しくは（ｄ））、或いは（ａ）、（ｂ）、（ｃ）及び（ｄ）を意味する）を含む粉末組成物から顆粒状産物を製造する方法であって、
前記（ａ）はフリーラジカル重合されたアクリル酸又はメタクリル酸のＣ1−〜Ｃ4−エステル、及びアルキル側基中に三級アミノ基を有するアルキル（メタ）アクリレートモノマーを含む共重合体であり、
前記（ｂ）は（ａ）に対して５〜２５質量％の、Ｃ12−〜Ｃ18−モノカルボン酸又はＣ12−〜Ｃ18−アルコールであり、
前記（ｃ）は（ａ）に対して０〜１０質量％の、３〜１０個の炭素原子を有するジカルボン酸であり、
前記（ｄ）は（ａ）に対して０〜２０質量％の、少なくとも１４のＨＬＢを有する乳化剤であり、
前記混合された成分を乾式造粒法によって加工して、２ｍｍ以下の平均粒径を有する顆粒とする方法に関する。
【００２６】
従って、該粉末組成物は、成分
（ａ）、（ｂ）及び（ｃ）、又は
（ａ）、（ｂ）及び（ｄ）、又は
（ａ）、（ｂ）、（ｃ）及び（ｄ）
を含むか、又は含有してよい。
【００２７】
前記混合された成分は好ましくは乾式造粒法、例えばスラッギング法又はロール圧縮法により加工され又は圧縮されて最初に中間産物、例えばスラッグ、シート、フレーク又はリボンとし、該中間産物は次いで続いて細かく粉砕して２ｍｍ以下の平均粒径を有する最終顆粒とする。
【００２８】
成分（ａ）
成分（ａ）は、フリーラジカル重合されたアクリル酸又はメタクリル酸のＣ1−〜Ｃ4−エステル、及びアルキル側基中に三級アミノ基を有するアルキル（メタ）アクリレートモノマーを含む共重合体である。
【００２９】
好ましくは、成分（ａ）は、３０〜８０質量％のアクリル酸又はメタクリル酸のＣ1−〜Ｃ4−アルキルエステルの重合単位、及び７０〜２０質量％の、アルキル基中に三級アミノ基を有するアルキル（メタ）アクリレートモノマーの重合単位から構成される共重合体である。
【００３０】
好ましくは、成分（ａ）は、２０〜３０質量％のメチルメタクリレートの重合単位、２０〜３０質量％のブチルメタクリレートの重合単位、及び６０〜４０質量％のジメチルアミノエチルメタクリレートの重合単体から構成される共重合体である。
【００３１】
好ましくは、成分（ａ）は、１５０μｍ未満、１〜１２０μｍ、１〜１００μｍ、１〜４０μｍ、好ましくは５〜２５μｍの平均粒径を有する粉末形態で存在する。
【００３２】
成分（ａ）は、部分的に又は完全に、アルキル基中に三級アミノ基を有するアルキルアクリレート及び／又はアルキルメタクリレートから構成されてよいアミノ（メタ）アクリレート共重合体である。好適な（メタ）アクリレート共重合体は例えば、欧州特許第００５８７６５  Ｂ１号から公知である。
【００３３】
三級アミノ官能基を有する好適なモノマーは、米国特許第４７０５６９５号明細書、第３欄の６４行〜第４欄の１３行に詳述されている。特に、ジメチルアミノエチルアクリレート、２−ジメチルアミノプロピルアクリレート、ジメチルアミノプロピルメタクリレート、ジメチルアミノベンジルアクリレート、ジメチルアミノベンジルメタクリレート、（３−ジメチルアミノ−２，２−ジメチル）プロピルアクリレート、ジメチルアミノ−２，２−ジメチル）プロピルメタクリレート、（３−ジエチルアミノ−２，２−ジメチル）プロピルアクリレート、及びジエチルアミノ−２，２−ジメチル）プロピルメタクリレートが挙げられるべきである。特に好ましいのは、ジメチルアミノエチルメタクリレートである。
【００３４】
特に好適な市販のアミノ（メタ）アクリレート共重合体は例えば、２５質量％のメチルメタクリレート、２５質量％のブチルメタクリレート、及び５０質量％のジメチルアミノエチルメタクリレートから形成される（ＥＵＤＲＡＧＩＴ（登録商標）Ｅ１００又はＥＵＤＲＡＧＩＴ（登録商標）Ｅ  ＰＯ（約１５μｍの平均粒径を有する粉末形態））。ＥＵＤＲＡＧＩＴ（登録商標）Ｅ１００又はＥＵＤＲＡＧＩＴ（登録商標）Ｅ  ＰＯは約ｐＨ５．０未満で水溶性であり、従ってまた、胃液可溶性である。
【００３５】
好適な共重合体は、ＥＵＤＲＡＧＩＴ（登録商標）Ｅ型である「アミノメタクリレート共重合体（ＵＳＰ／ＮＦ）」、「塩基性ブチル化メタクリレート共重合体（Ｐｈ．Ｅｕｒ）」又は「アミノアルキルメタクリレート共重合体Ｅ（ＪＰＥ）」であってよい。
【００３６】
三級アミノ基を有する更なる（メタ）アクリレート共重合体は例えば、５０〜６０質量％、好ましくは５５質量％のメチルメタクリレート、及び４０〜５０質量％、好ましくは４５質量％のジエチルアミノエチルメタクリレートから形成されてよい（国際公開第２００９／０１６２５８号、国際公開第２０１０／１３９６５４号及び国際公開第２０１２／０４１７８８  Ａ１号を参照）。
【００３７】
成分（ｂ）
成分（ｂ）は、成分（ａ）に対して５〜２５質量％、好ましくは１０〜２０質量％の量で含まれる又は含有されるＣ12−〜Ｃ18−モノカルボン酸或いはＣ12−〜Ｃ18−アルコールである。
【００３８】
成分（ｂ）は、ラウリン酸、パルミチン酸、ステアリン酸、ラウリルアルコール、パルミチルアルコール、ステアリルアルコールであってよい。
【００３９】
成分（ｂ）は粉末状生成物である。成分（ｂ）の平均粒径は１５０μｍ未満、好ましくは１００μｍ未満、例えば１０〜１００μｍの範囲内であってよい。
【００４０】
成分（ｃ）
成分（ｃ）は、３〜１０個の炭素原子を有するジカルボン酸である。
【００４１】
成分（ｃ）は任意成分であり、成分（ａ）に対して０〜１０質量％、０．１〜８質量％、又は好ましくは１〜６質量％の量で含まれてよい、又は含有されてよい。
【００４２】
成分（ｃ）は例えば、フマル酸、リンゴ酸、酒石酸、コハク酸又はこれらの任意の混合物であってよい。
【００４３】
成分（ｃ）は粉末状生成物として使用してよい。成分（ｃ）の平均粒径は１５０μｍ未満、好ましくは１００μｍ未満、より好ましくは１０〜１００μｍの範囲内であってよい。
【００４４】
成分（ｄ）
成分（ｄ）は、少なくとも１４のＨＬＢを有する乳化剤である。
【００４５】
成分（ｄ）は任意成分であり、成分（ａ）に対して、０〜２０質量％、１〜１８質量％、好ましくは５〜１５質量％の量で含まれてよい、又は含有されてよい。
【００４６】
成分（ｄ）は例えば、ラウリル硫酸ナトリウム又はポリソルベート８０であってよい。
【００４７】
成分（ｄ）に関して好ましい乳化剤は、ノニオン性又はアニオン性乳化剤である。更に好ましくは、成分（ｂ）に関する乳化剤は脂肪アルキルサルフェート、好ましくはラウリル硫酸ナトリウム、セチルステアリル硫酸ナトリウム、ショ糖ステアレート、ポリソルベート、特にポリソルベート８０（Ｔｗｅｅｎ（登録商標）８０）、又はそれらの混合物からなる群から選択されてよい。
【００４８】
成分（ｄ）は、粉末状生成物として使用してよい。成分（ｄ）の平均粒径は１５０μｍ未満、好ましくは１００μｍ未満、例えば１０〜１００μｍの範囲内であってよい。
【００４９】
医薬活性成分
粉末組成物又は粉末混合物は更に、一以上の医薬活性成分を含んでよい、又は含有してよい。
【００５０】
更なる賦形剤
粉末組成物又は粉末混合物は更に、酸化防止剤、光沢剤、結合剤、香味剤、流動助剤、芳香剤、流動促進剤、浸透促進剤、顔料、可塑剤、ポリマー、孔形成剤又は安定剤の群から選択される賦形剤を含んでよい、又は含有してよい。更なる賦形剤は、成分（ａ）〜（ｄ）とは異なる。更なる賦形剤は、成分（ａ）に対して計算して０〜２００質量％の量で添加してよい。
【００５１】
粉末混合物は、更なる賦形剤として、タルク又はグリセロールモノステアレートを含んでよい、又は含有してよい。タルクは例えば、成分（ａ）に対して計算して３０〜１２０質量％、好ましくは４０〜８０質量％の量で添加されてよく、又は、グリセロールモノステアレートは成分（ａ）に対して計算して０．１〜１０％の量で添加されてよい。
【００５２】
二酸化ケイ素
好ましくは、二酸化ケイ素（ＳｉＯ2）を更なる賦形剤として添加してよい。火炎法によって製造され、通常、１００ｎｍ未満の範囲の平均粒径を有するＡｅｒｏｓｉｌ（登録商標）型のコロイド状ＳｉＯ2が好ましい。ＳｉＯ2の平均粒径は、好ましくは１〜８０ｎｍの範囲内であってよい。二酸化ケイ素は、成分（ａ）に対して計算して０．１〜１０質量％、より好ましくは０．５〜５質量％の量で添加されてよい。
【００５３】
好ましい粉末組成物又は粉末混合物
好ましい粉末組成物又は粉末混合物は、
成分（ａ）、
成分（ｂ）として５〜２５質量％のステアリン酸、
成分（ｄ）として５〜２０質量％のラウリル硫酸ナトリウム、
及び、０〜１２０質量％、好ましくは３０〜１２０質量％のタルク、
及び、０〜１０質量％、好ましくは０．１〜１０質量％、より好ましくは０．５〜５質量％のＳｉＯ2、
を含むか、又は含有し、
各成分の質量％は、成分（ａ）に対して計算される。
（全ての成分及び賦形剤は、合計して１００％になることができる）。
【００５４】
別の好ましい粉末組成物又は粉末混合物は、
成分（ａ）、
成分（ｂ）として５〜２５質量％のステアリン酸、
成分（ｃ）として１〜１０質量％の酒石酸、
及び、０〜１２０質量％、好ましくは３０〜１２０質量％のタルク、
及び、０〜１０質量％、好ましくは０．１〜１０質量％、より好ましくは０．５〜５質量％のＳｉＯ2、
を含むか、又は含有し、
各成分の質量％は、成分（ａ）に対して計算される。
（全ての成分及び賦形剤は、合計して１００％になることができる）。
【００５５】
利点
開示された方法は特に、成分（ｂ）としてステアリン酸などの物質を含むか、又は含有する顆粒状産物混合物に有利である。理論に束縛されるものではないが、本発明者らは、乾式造粒法、例えばスラッギング又はロール圧縮は予備粉末混合物のかさ密度を増加させ、混合物の流動に改善をもたらし、そしてまた、分散液の製造に使用される溶媒中での得られる顆粒状産物混合物の分散性を改善すると推測している。しかし、驚くべきことに、顆粒状組成物中への二酸化ケイ素の添加後、顆粒状産物の貯蔵安定性も周囲温度及び湿度条件で改善することが観察された。このことは決して予見し得なかったものであり、実際的な利点である。特に実際に広く使用されるこれらの上記の好ましい粉末混合物にとって、成分（ａ）と、成分（ａ）に対して計算して５〜２５質量％のステアリン酸と、成分（ａ）に対して計算して５〜２０質量％のラウリル硫酸ナトリウム又は１〜１０質量％の酒石酸と、成分（ａ）に対して計算して０〜１２０質量％のタルクと、０〜１０質量％のＳｉＯ2を含有する、この方法は有利である。
【００５６】
実施例
ＥＵＤＲＡＧＩＴ（登録商標）Ｅ  ＰＯは、約１５μｍの平均粒径を有する粉末形態の、２５質量％のメチルメタクリレート、２５質量％のブチルメタクリレート、及び５０質量％のジメチルアミノエチルメタクリレートから構成される共重合体である。
【００５７】
賦形剤
全ての賦形剤を、医薬品質で使用した。
【００５８】
Ａｅｒｏｓｉｌ（登録商標）２００は、約１７ｎｍの平均粒径を有するＳｉＯ2粉末である。
【００５９】
貯蔵安定性
貯蔵安定性を試験するために、粉末又は顆粒をＨＤＰＥ容器中、２５℃／６０％の相対湿度（ＲＨ）で貯蔵した。
【００６０】
安定性の加速試験は、開放ペトリ皿内で４０℃／７５％ＲＨで行った。
【００６１】
貯蔵安定性の分類
貯蔵後、粉末又は顆粒の物理的な外観及び流動挙動を、以下のように分類した。
【００６２】
【表１】
2016501854.tif 000003
【００６３】
安息角用の手順：
安息角（単位  度、［°］）を、以下の二つの実験変数に基づいて分類した：
１．粉末が通過する「漏斗」の高さは台に対して固定されてよく、又は高さは堆積の形成につれ変えてよい。
２．堆積をその上に形成する台は一定の直径のものであってよく、又は粉末円錐の直径を堆積の形成につれ変化させてよい。
【００６４】
台上の粉末層を保持するための保持リップを備える固定された台上に安息角を形成する。その台は振動しないようにするべきである。漏斗の高さを変化させて、慎重に対称的な粉末の円錐を形成する。漏斗を動かす時、振動させないように注意するべきである。円錐先端に落下する粉末の衝撃を最小限にするために粉末の堆積が形成される時、漏斗の高さは粉末の堆積の頂部から約２〜４ｃｍに維持されるべきである。対称的な粉末の円錐を成功裏に又は再現可能に形成できない場合、この方法は適切ではない。粉末の円錐の高さを測定し、下記式
【数２】
2016501854.tif 000004
から、安息角αを計算することによって安息角を決定する。
【００６５】
【表２】
2016501854.tif 000005
【００６６】
第１表：ステアリン酸及びＳＬＳを含むＥＵＤＲＡＧＩＴ（登録商標）Ｅ  ＰＯ処方物の貯蔵安定性；ＳＬＳ＝ラウリル硫酸ナトリウム
処方にＡｅｒｏｓｉｌ（登録商標）２００ありと記載される場合、成分（ａ）に対して計算して３．５質量％のＡｅｒｏｓｉｌ（登録商標）２００を顆粒状産物に添加した。
【００６７】
【表３】
2016501854.tif 000006
【００６８】
第２表：ステアリン酸及びＳＬＳを含むＥＵＤＲＡＧＩＴ（登録商標）Ｅ  ＰＯ処方物の流動特性；ＳＬＳ＝ラウリル硫酸ナトリウム
処方にＡｅｒｏｓｉｌ（登録商標）２００ありと記載される場合、成分（ａ）に対して計算して３．５質量％のＡｅｒｏｓｉｌ（登録商標）２００を顆粒状産物に添加した。
【００６９】
【表４】
2016501854.tif 000007
【００７０】
第３表：ステアリン酸及びＳＬＳを含むＥＵＤＲＡＧＩＴ（登録商標）Ｅ  ＰＯ処方物の貯蔵安定性の加速試験；ＳＬＳ＝ラウリル硫酸ナトリウム
処方にＡｅｒｏｓｉｌ（登録商標）２００ありと記載される場合、成分（ａ）に対して計算して３．５質量％のＡｅｒｏｓｉｌ（登録商標）２００を顆粒状産物に添加した。
【００７１】
【表５】
2016501854.tif 000008
【００７２】
第４表：ステアリン酸及び酒石酸を含むＥＵＤＲＡＧＩＴ（登録商標）Ｅ  ＰＯ処方物の流動特性
処方にＡｅｒｏｓｉｌ（登録商標）２００ありと記載される場合、成分（ａ）に対して計算して３．３６質量％のＡｅｒｏｓｉｌ（登録商標）２００を顆粒状産物に添加した。
【００７３】
【表６】
2016501854.tif 000009
【００７４】
第５表：ステアリン酸及び酒石酸を含むＥＵＤＲＡＧＩＴ（登録商標）Ｅ  ＰＯ処方物の貯蔵安定性
処方にＡｅｒｏｓｉｌ（登録商標）２００ありと記載される場合、成分（ａ）に対して計算して３．３６質量％のＡｅｒｏｓｉｌ（登録商標）２００を顆粒状産物に添加した。
【００７５】
【表７】
2016501854.tif 000010
【００７６】
第６表：ステアリン酸及び酒石酸を含むＥＵＤＲＡＧＩＴ（登録商標）Ｅ  ＰＯ処方物の貯蔵安定性の加速試験
処方にＡｅｒｏｓｉｌ（登録商標）２００ありと記載される場合、成分（ａ）に対して計算して３．３６質量％のＡｅｒｏｓｉｌ（登録商標）２００を顆粒状産物に添加した。
【誤訳訂正書】
【提出日】平成27年9月4日(2015.9.4)
【誤訳訂正１】
【訂正対象書類名】明細書
【訂正対象項目名】０００７
【訂正方法】変更
【訂正の内容】
【０００７】
課題及び解決策
フリーラジカル重合されたアクリル酸又はメタクリル酸のＣ1−〜Ｃ4−エステル及びアルキル側基中に三級アンモニウム基を有するアルキル（メタ）アクリレートモノマーからなる共重合体であって、前記共重合体は例えば、商標名ＥＵＤＲＡＧＩＴ（登録商標）Ｅ  ＰＯで医薬及び栄養補助食品産業で周知の粉末形態で存在する。
【誤訳訂正２】
【訂正対象書類名】明細書
【訂正対象項目名】０００９
【訂正方法】変更
【訂正の内容】
【０００９】
本発明の課題は、フリーラジカル重合されたアクリル酸又はメタクリル酸のＣ1−〜Ｃ4−エステル及びアルキル側基中に三級アンモニウム基を有するアルキル（メタ）アクリレートモノマーからなる共重合体であって、粉末形態で存在し、少なくとも６ヶ月以上の間、改善された流動特性及び改善された貯蔵安定性を有する共重合体を基礎とする、すぐ使用できる製品を提供することであった。
【誤訳訂正３】
【訂正対象書類名】明細書
【訂正対象項目名】００２５
【訂正方法】変更
【訂正の内容】
【００２５】
方法
本発明は、混合された成分（ａ）及び（ｂ）及び、（ｃ）若しくは（ｄ）、或いは（ｃ）と（ｄ）の両方（これは、（ａ）、（ｂ）及び（（ｃ）若しくは（ｄ））、或いは（ａ）、（ｂ）、（ｃ）及び（ｄ）を意味する）を含む粉末組成物から顆粒状産物を製造する方法であって、
前記（ａ）はフリーラジカル重合されたアクリル酸又はメタクリル酸のＣ1−〜Ｃ4−エステル、及びアルキル側基中に三級アミノ基を有するアルキル（メタ）アクリレートモノマーからなる共重合体であり、
前記（ｂ）は（ａ）に対して５〜２５質量％の、Ｃ12−〜Ｃ18−モノカルボン酸又はＣ12−〜Ｃ18−アルコールであり、
前記（ｃ）は（ａ）に対して０〜１０質量％の、３〜１０個の炭素原子を有するジカルボン酸であり、
前記（ｄ）は（ａ）に対して０〜２０質量％の、少なくとも１４のＨＬＢを有する乳化剤であり、
前記混合された成分を乾式造粒法によって加工して、２ｍｍ以下の平均粒径を有する顆粒とする方法に関する。
【誤訳訂正４】
【訂正対象書類名】明細書
【訂正対象項目名】００２８
【訂正方法】変更
【訂正の内容】
【００２８】
成分（ａ）
成分（ａ）は、フリーラジカル重合されたアクリル酸又はメタクリル酸のＣ1−〜Ｃ4−エステル、及びアルキル側基中に三級アミノ基を有するアルキル（メタ）アクリレートモノマーからなる共重合体である。
【誤訳訂正５】
【訂正対象書類名】特許請求の範囲
【訂正対象項目名】請求項１
【訂正方法】変更
【訂正の内容】
【請求項１】
混合された成分（ａ）及び（ｂ）及び、（ｃ）若しくは（ｄ）、或いは（ｃ）と（ｄ）の両方を含む粉末組成物から顆粒状産物を製造する方法であって、
前記（ａ）はフリーラジカル重合されたアクリル酸又はメタクリル酸のＣ1−〜Ｃ4−エステル、及びアルキル側基中に三級アミノ基を有するアルキル（メタ）アクリレートモノマーからなる共重合体であり、
前記（ｂ）は（ａ）に対して５〜２５質量％の、Ｃ12−〜Ｃ18−モノカルボン酸又はＣ12−〜Ｃ18−アルコールであり、
前記（ｃ）は（ａ）に対して０〜１０質量％の、３〜１０個の炭素原子を有するジカルボン酸であり、
前記（ｄ）は（ａ）に対して０〜２０質量％の、少なくとも１４のＨＬＢを有する乳化剤であり、
前記混合された成分を乾式造粒法によって加工して、２ｍｍ以下の平均粒径を有する顆粒とする方法。
【国際調査報告】
2016501854.tif 000011
2016501854.tif 000012