(57)【要約】  本発明は、飼育用肉食動物における、慢性腎臓疾患（ＣＫＤ）を含む進行性腎疾患の管理のための、少なくとも１つのリン酸塩結合剤、少なくとも１つの尿毒症毒素結合剤、少なくとも１つの血管作動性血圧降下剤および少なくとも１つの抗線維化剤の組み合わせに関する、特に、本発明は、前記組み合わせを含む獣医用組成物、およびＣＫＤ状態の治療のためのその使用を対象とする。【特許請求の範囲】
【請求項１】
獣医用医薬として使用される、
−  少なくとも１つのリン酸塩結合剤、
−  少なくとも１つの尿毒症毒素結合剤、
−  少なくとも１つの血管作動性血圧降下剤および
−  少なくとも１つの抗線維化剤
の組み合わせ。
【請求項２】
リン酸塩結合剤が、炭酸カルシウム、炭酸マグネシウム、酢酸カルシウムおよびそれらの混合物からなる群において選択される、請求項１に記載の組み合わせ。
【請求項３】
リン酸塩結合剤が炭酸カルシウムと炭酸マグネシウムの混合物であり、炭酸カルシウム／炭酸マグネシウムの比が３〜４を含む、請求項１または請求項２に記載の組み合わせ。
【請求項４】
前記尿毒症毒素結合剤が、キトサン、石炭、アラビアゴムおよびそれらの混合物からなる群において選択され、かつ／または、
抗線維化剤が、キバナオウギから抽出された多糖、ビタミンＤおよびその誘導体、ダイオウの抽出物からなる群において選択され、かつ／または、
血管作動性血圧降下剤が、ＡＣＥ（アンギオテンシン変換酵素）阻害活性を有する海産物由来のオリゴペプチド、ＡＣＥ阻害活性を有する乳由来のオリゴペプチド、ビタミンＣおよびその誘導体、オメガ３、コエンザイムＱ１０、マグネシウム、フラボノイド、ハイビスカスサブダリファの抽出物からなる群から選択される、請求項１から３のいずれか一項に記載の組み合わせ。
【請求項５】
血漿クレアチニン濃度の低下を誘発し、かつ／または高血圧および／または進行性腎疾患を防止および／または治療するのに使用するための、請求項１から４のいずれか一項に記載の組み合わせ。
【請求項６】
請求項１から４のいずれか一項に記載の組み合わせと生理学的に許容されるビヒクルとを含む獣医用組成物。
【請求項７】
前記組成物が食用であり、前記生理学的に許容されるビヒクルが、食用油性ビヒクル中に、少なくとも１つのゲル化剤、少なくとも１つの非イオン性張力活性剤、少なくとも１つの酸化防止剤、少なくとも１つの食欲増進物質を含む、請求項６に記載の獣医用組成物。
【請求項８】
−  １〜１５ｗ／ｖ％の少なくとも１つのリン酸塩結合剤、
−  ０．１〜１０ｗ／ｖ％の少なくとも１つの尿毒症毒素結合剤、
−  １〜２ｗ／ｖ％の少なくとも１つの抗線維化剤、
−  ０．１〜１０ｗ／ｖ％の少なくとも１つの血管作動性血圧降下剤、
−  ０．１〜１５ｗ／ｖ％の少なくとも１つのゲル化剤、
−  ０．１〜１０ｗ／ｖ％の少なくとも１つの非イオン性張力活性剤、
−  ０．０１〜０．５ｗ／ｖ％の少なくとも１つの酸化防止剤、
−  １〜３０ｗ／ｖ％の少なくとも１つの、標的動物のための食欲増進物質、
−  十分量の食用油性ビヒクル
を含む、請求項６または請求項７に記載の獣医用組成物。
【請求項９】
ＡＣＥオリゴペプチド              １〜５ｗ／ｖ％
キバナオウギから抽出された多糖    １〜２ｗ／ｖ％
炭酸カルシウム                    １〜５ｗ／ｖ％
炭酸マグネシウム                  ０．５〜２ｗ／ｖ％
キトサン                          ０．７５〜２ｗ／ｖ％
親水性コロイド状シリカ            ０．７５〜２ｗ／ｖ％
酸化防止剤                        ０．０１〜０．１％
レバー粉                          ７．５〜１５ｗ／ｖ％
非イオン性張力活性剤              ０．４〜１ｗ／ｖ％
改質植物油                        １００％まで十分量
を含む、請求項６から８のいずれか一項に記載の獣医用組成物。
【請求項１０】
医薬として使用される、請求項６から９のいずれか一項に記載の獣医用組成物。
【請求項１１】
飼育動物において、血漿クレアチニン濃度の低下を誘発し、かつ／または高血圧および／または進行性腎疾患を防止および／または治療するのに使用するための、請求項６から９のいずれか一項に記載の獣医用組成物。
【請求項１２】
慢性腎臓疾患（ＣＫＤ）、慢性腎不全（ＣＲＦ）、慢性腎疾患、腎臓機能不全、腎不全、高窒素血症を防止および／または治療するための請求項１１に記載のその使用のための、請求項６から９のいずれか一項に記載の獣医用組成物。
【請求項１３】
前記飼育動物がイヌまたはネコである、請求項１２および請求項１３に記載のその使用のための、請求項６から９のいずれか一項に記載の獣医用組成物。
【請求項１４】
１日に１回または１日に２回投与される、請求項１１から１３のいずれか一項に記載のその使用のための、請求項６から９のいずれか一項に記載の獣医用組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、飼育用肉食動物（domestic carnivores）における、慢性腎臓疾患（ＣＫＤ）を含む進行性腎疾患の管理に関する。特に、本発明は、いくつかの活性成分を伴う獣医用組成物、およびＣＫＤ状態の治療のためのその使用を対象とする。
【背景技術】
【０００２】
ＣＫＤおよびその後の腎不全は、年齢に関係なくすべてのネコの２〜２０％（非特許文献１）および１５才超の高齢ネコにおいて最大で３１％（非特許文献２）が診断されている、飼育用肉食動物における最も一般的な腎臓疾患である（非特許文献３）。この状態は、腎臓における不可逆的な構造的病変の存在によって特徴付けられ、この段階では、臨床的症状は、機能的ネフロンの少なくとも２／３が失われるまで認められない。前記症状には、体重減少、食欲減退、脱水、嗜眠、多渇症、多尿症、全身性高血圧、嘔吐、貧血、口腔潰瘍が含まれる。
【０００３】
愛玩動物における慢性腎臓疾患の臨床管理は、過去１５年にわたって大いに進歩しており、そこでは、この病的状態の診断、理解および治療における新しい基準が設けられている。高リン血症は、ネコにおける慢性腎臓疾患（ＣＫＤ）の重篤な合併症であると確認されている。これは、ネコにおける病理学的な腎臓の状態の進行（非特許文献４）、およびそれによる死の重要な因子である（非特許文献５）。他の重要な予後的および診断的因子が過去３０年にわたって確認されている（その中には、クレアチニンの血漿中濃度（ＳＣｒ）がある）（非特許文献４，５，６）。
【０００４】
血漿クレアチニンおよび血中尿素窒素（ＢＵＮ）濃度は、獣医学診療におけるスクリーニングテストとして通常使用される。血漿クレアチニンおよび尿素のレベルは、糸球体濾過率と負の相関がある（非特許文献７）。クレアチニンは、哺乳動物の筋肉におけるクレアチニンリン酸塩の分解生成物であり、通常、体により一定割合で生成される。クレアチニンは尿によって体から除去され、腎臓によって、何ら相互作用を伴うことなく受動的な仕方で排除され、腎臓によって再吸収されることはない。血液クレアチニンレベルは、腎臓がそれを除去する能力および筋肉重量に依存する（非特許文献５）。クレアチニン評価は、腎臓の濾過の能力および腎臓の健全性を示す。高い血漿クレアチニン濃度は、腎臓障害に苦しむネコの生存期間の短縮に関連する（非特許文献６）。尿素は、血液中に溶解しているタンパク質分解生成物であり、これは通常腎臓によって排出される。尿素は、ＣＫＤに苦しむネコの血液中で蓄積するが、この蓄積は、腎臓疾患だけに特異的なものではなく、それは、タンパク質を豊富に含む食餌または脱水に続いて増大する可能性がある。ＢＵＮ濃度は、尿毒症の臨床的症状と相関する傾向がある。したがって、実用的な目的のために、ＢＵＮは、保持されている尿毒症毒素のマーカーと見なすことができる。
【０００５】
食餌性リンは胃腸管から吸収され、糸球体で制限されずに濾過され、糸球体濾過率（ＧＲＦ）のマーカーとして考えることができ、健常な動物では、リンの食餌摂取が一定に留まる場合、血液リンレベルも一定に留まる。腎疾患を有する動物において、糸球体濾過率の低下は、リン保持および高リン血症をもたらし、結果として腎性副甲状腺機能亢進をもたらすことになる。リンの増加を制御すると、疾患の増悪を劇的に抑制し、寿命を延ばすことができ、ＣＫＤに罹ったネコにおけるリンレベルの効果的な管理は生存を改善する（非特許文献８）。高リン血症は、食餌制限によって（非特許文献９）、腸リン酸塩結合剤の投与によって（非特許文献７，８）またはその両方によって（非特許文献１０）管理することができる。食餌的改変は、効果的な疾患の封じ込めの主流（ｍａｉｎｓｔａｙ）であることが実証されている（非特許文献２，４，５，７）。単独で投与された腸リン酸塩結合剤は、ＢＵＮ、ＳＣｒ、ＧＦＲ、腎血漿流量またはタンパク尿に対する明白な効果はないことがこれまでに実証されているため、それでも、そうした食餌的改変の効果は改善されている可能性がある（非特許文献８）。
【先行技術文献】
【非特許文献】
【０００６】
【非特許文献１】Ｂｏｙｄら、Ｊ  Ｖｅｔ  Ｉｎｔｅｒｎ  Ｍｅｄ、第２２号、１１１１〜１１１７頁、２００８年
【非特許文献２】Ｏ．Ｃ．Ｏ．Ｔ．ｅ．ａ．Ｌｕｌｉｃｈ  ＪＰ、「Ｆｅｌｉｎｅ  ｒｅｎａｌ  ｆａｉｌｕｒｅ：Ｑｕｅｓｔｉｏｎｓ，  ａｎｓｗｅｒｓ，  ｑｕｅｓｔｉｏｎｓ．」、Ｃｏｍｐｅｎｄ  Ｃｏｎｔｉｎ  Ｅｄｕｃ  Ｐｒａｃｔ、第１４号、１２７〜１５２頁、１９９２年
【非特許文献３】Ｓ．Ｅｔｔｉｎｇｅｒ  ａｎｄ  Ｅ．Ｆｅｌｄｍａｎ、Ｔｅｘｔｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｖｅｔｅｒｉｎａｒｙ  Ｉｎｔｅｒｎａｌ  Ｍｅｄｉｃｉｎｅ  Ｖｏｌｕｍｅ  ２、Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ：ＥＬＳＶＩＥＲ  ＳＡＵＮＤＥＲＳ、２００５年
【非特許文献４】Ｓｙｍｅら、Ｊ  Ｖｅｔ  Ｉｎｔｅｒｎ  Ｍｅｄ、第２０号、５２８〜５３５頁、２００６年
【非特許文献５】Ｃｈａｋｒａｂａｒｔｉら、Ｊ  Ｖｅｒ  Ｉｎｔｅｒｎ  Ｍｅｄ、第２６号、２７５〜２８１頁、２０１２年
【非特許文献６】Ｋｉｎｇら、Ｊ  Ｖｅｔ  Ｉｎｔｅｒｎ  Ｍｅｄ、２１：９０６〜９１６頁、２００７年
【非特許文献７】Ｗａｇｎｅｒら、Ｂｅｒｌ．Ｍｕｎｃｈ．Ｔｉｅｒａｒｚｔｌ．Ｗｓｃｈｒ、第１１７号、３１０〜３１５頁、２００４年
【非特許文献８】Ｂｒｏｗｎら、Ｉｎｔｅｒｎ  Ｊ  Ａｐｐｌ  Ｒｅｓ  Ｖｅｔ  Ｍｅｄ、第６巻、第３号、２００８年
【非特許文献９】Ｐｌａｎｔｉｎｇａら、Ｔｈｅ  Ｖｅｔｅｒｉｎａｒｙ  Ｒｅｃｏｒｄ、ｖｏｌ．Ａｕｇｕｓｔ  １３、１８５〜１８７頁、２００５年
【非特許文献１０】Ｂａｒｂｅｒら、Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｓｍａｌｌ  Ａｎｉｍａｌ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ、第４０号、６２〜７０頁、１９９９年
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００７】
ＣＫＤは、重大な病変が存在するまで診断することができないので、この疾患における初期変化を特定しそれを防止することはできない。ＣＫＤにおける腎臓障害は不可逆的であり、それを解消できる可能性はない。したがって、その動物の生活の質を増進させ平均余命を延ばすために、尿毒症の臨床的症状を改善し、電解質の超過または損失に関連した障害を最少化し、腎不全の増悪を改変する管理オプションの必要性がある。
【０００８】
ＣＫＤ状態を管理するために利用できる製品には炭酸カルシウムおよびキトサンを含む組成物（Ｖｅｔｏｑｕｉｎｏｌによって販売されているＩｐａｋｉｔｉｎｅ（登録商標））が含まれ、この組成物は、通常の餌と一緒に投与されることになる。残念ながら、この組成物は、愛玩動物によって受け入れられておらず、信頼できるコンプライアンスをもたらしていない。さらに、炭酸カルシウムとキトサンの組み合わせ（association）は、本発明による組み合わせで報告される効果とは逆に、２つの成分の組み合わせがクレアチン血症レベルの管理をもたらさないので、上記した問題の部分的な解決法しか提供しない。
【課題を解決するための手段】
【０００９】
本発明者らは、こＣＫＤのマーカーに対して改善された効果を示すいくつかの活性成分の特定の組み合わせであって、少なくとも１つのリン酸塩結合剤、少なくとも１つの尿毒症毒素結合剤、少なくとも１つの血管作動性血圧降下剤および少なくとも１つの抗線維化剤を含む組み合わせを開発した。リン酸塩血症および尿毒症に対する有益な効果に加えて、この組み合わせは、血漿クレアチニン濃度の予想外の低下を誘発する。そうした低下はこれまで全く記載されていない。そうした組み合わせが、望ましくないカルシウム血の増大をもたらさないことが認められることも興味深いことである。
【００１０】
したがって、本発明は：
−  少なくとも１つのリン酸塩結合剤、
−  少なくとも１つの尿毒症毒素結合剤、
−  少なくとも１つの血管作動性血圧降下剤および
−  少なくとも１つの抗線維化剤
の組み合わせと、そうした成分を含む任意の組成物とに関する。
【００１１】
前記組み合わせは、獣医用医薬として、特に、イヌおよびネコを含む肉食性飼育動物において、血漿クレアチニン濃度の低下を誘発する、より一般的には、高血圧を防止および／または治療する、かつ／または血圧を正常な範囲に維持するため、かつ／または進行性腎疾患のために有用である。
【図面の簡単な説明】
【００１２】
【図１】８４日間、テスト組成物（実施例Ｉの通り製剤化）を施されたネコにおける、平均血中尿素窒素（ＢＵＮ）濃度をｇ／ｌ（平均値の標準誤差、ＳＥＭで）で表したグラフである。縦座標に濃度をｇ／ｌで表し、横座標に時間を日数で表す。
【図２】８４日間、テスト組成物（実施例Ｉの通り製剤化）を施されたネコにおける、平均クレアチニン血清をｍｇ／ｌ（ＳＥＭ濃度）で表したグラフである（＊０日目の試験開始時と比較してｐ＜０．０５）。縦座標に濃度をｍｇ／ｌで表し、横座標に時間を日数で表す。
【図３】８４日間、テスト組成物（実施例Ｉの通り製剤化）を施されたネコにおける、平均無機リン血清濃度をｍｇ／ｌ（ＳＥＭ）で表したグラフである（＊０日目の試験開始時と比較してｐ＜０．０５）。縦座標に濃度をｍｇ／ｌで表し、横座標に時間を日数で表す。
【図４】８４日間、テスト組成物（実施例Ｉの通り製剤化）を施されたネコにおける、平均マグネシウム血清をｍｇ／ｌ（ＳＥＭ濃度）で表したグラフである。縦座標に濃度をｍｇ／ｌで表し、横座標に時間を日数で表す。
【図５】８４日間、テスト組成物（実施例Ｉの通り製剤化）を施されたネコにおける、平均カルシウム血清をｍｇ／ｌ（ＳＥＭ濃度）で表したグラフである。縦座標に濃度をｍｇ／ｌで表し、横座標に時間を日数で表す。
【図６】８４日間、テスト組成物（実施例Ｉの通り製剤化）を施されたネコにおける、血清クレアチニンレベル（横座標にクレアチニンの差）と、リンの尿分別排出（縦座標にリン排出の差）との相互関係を表すグラフ（散布図）である。９５％信頼楕円を点線で表す。ピアソン相関係数は０．８５６６（１に近い）（観察数１０、Ｐｒｏｂ＞｜ｒ｜０．００１５）であり、したがって、ネコにおける、血清クレアチニンレベルとリンの尿分別排出とには相関性があるということができる。
【図７】テスト組成物（実施例Ｉの通り製剤化）を施されたネコにおける０日目および８４日目での、血清クレアチニンレベルの漸進的変化（evolution）（縦座標にクレアチニンレベルの漸進的変化）と、重量（横座標に重量の漸進的変化）とに相関性がないことを表すグラフ（散布図）である。９５％信頼楕円を点線で表す。ピアソン相関係数は０．１７５６（観察数１０、Ｐｒｏｂ＞｜ｒ｜０．６２７６）であり、したがって、血清クレアチニンレベルの漸進的変化と、ネコの重量とには相関性がないということができる。
【００１３】
以下の実施例は、純粋に本発明の対象の例示として示すものであり、それらが限定を構成するものではないことを明確に理解すべきである。
【発明を実施するための形態】
【００１４】
進行性腎疾患には、慢性腎臓疾患（ＣＫＤ）、慢性腎不全（ＣＲＦ）、慢性腎疾患、腎臓機能不全、腎不全、高窒素血症が含まれる。
【００１５】
腎不全を有する患者において血清リンレベルを制御することは重要であり、これは、リン酸塩吸収の減少を可能にする経口でのリン酸塩結合剤の使用により行うことができる。
リン酸塩結合剤
好ましくは本発明の組み合わせにおいて使用できるリン酸塩結合剤は、３つの主要な化合物の部類：
・  カルシウム系結合剤、
・  塩酸セベラマーおよび
・  炭酸ランタン
を含む。
【００１６】
カルシウム系結合剤は、望ましくない高カルシウム血を誘発する恐れがあるので、マグネシウム系結合剤などの他の化合物を使用することもできる。新規に開発されたリン酸塩結合剤、多核Ｆｅ（ＩＩＩ）デンプン／サッカロース複合体を挙げることもできる。
【００１７】
好ましいリン酸塩結合剤は炭酸カルシウム、炭酸マグネシウムおよび酢酸カルシウムであり、それらの結合剤は、糞便中に排出される不溶性リン酸カルシウムを形成することによって消化管でのリン吸収を防止する。
【００１８】
本発明による組み合わせは、２つ以上のリン酸塩結合剤、例えば２つまたは３つ、好ましくは２つのリン酸塩結合剤を含むことができる。
【００１９】
好ましい実施形態によれば、本発明の組み合わせは、炭酸カルシウムおよび炭酸マグネシウムを含むリン酸塩結合剤を含み；好ましくは、その比、炭酸カルシウム／炭酸マグネシウムは３〜４を含み；より好ましくは、この比は３．７である。
尿毒症毒素結合剤
インドキシル硫酸などの様々な尿毒症毒素は、ＣＫＤの臨床症状に関与している。本発明による尿毒症毒素結合剤は好ましくは：
・  クラスタシィアンの貝殻（カニやエビなどの甲殻類）から得られる天然多糖であるキトサン。経口吸着剤として作用するキトサンは、消化管中のいくつかの尿毒症毒素の前駆体と結合する。キトサンはインドキシルと結合し、そのため、インドキシル硫酸に転換されず、したがって毒素レベルを低下させることはできないと説明されている、
・  石炭、
・  アラビアゴム
の中から選択される。
血管作動性血圧降下剤
本発明による血管作動性血圧降下剤は好ましくは：
・以下で「ＡＣＥオリゴペプチド」と称する、ＡＣＥ（アンギオテンシン変換酵素）阻害活性を有するオリゴペプチド。そうしたリゴペプチドは、海産物由来または乳由来のものであってよい。このカテゴリーの血管作動性血圧降下剤には以下の製品が含まれる：
ｏ  二重酵素加水分解によって北海リーン（North Sea Lean）から抽出された精製海産物ペプチド。前記ペプチドは、中程度の抗高血圧特性を有する天然の抗ＡＣＥ因子を生み出す；これらは、ＡＣＥを阻害することによって血圧を低下させ、それによって血管拡張をもたらす；この製品は、ＣＯＰＡＬＩＳ社によって、Ｐｒｏｔｅｎｓｉｎの名称のもとで販売されている；、
ｏ  Ｐｈｏｓｐｈｏｔｅｃｈ社によって販売されているホタテ貝抽出物からの甲殻類ペプチド加水分解物、
ｏ  ＡＢＹＳＳ社によって、Ｔｅｎｓｉｄｅａｌの名称のもとで販売されているサバのペプチド加水分解物、
ｏ  ＮＩＰＰＯＮ  ＳＵＰＰＬＥＭＥＮＴ社によって、カツオブシ（Katsuobushi）オリゴペプチドの名称のもとで販売されているカツオのペプチド加水分解物、
ｏ  ＡＣＥ阻害活性を有する乳由来のオリゴペプチドは、例えば、ＤＳＭ社によって、ＴＥＮＳＧＵＡＲＤの名称のもとで販売されている、乳タンパク質の酵素消化によって活性化されたトリペプチドＩｌｅ−Ｐｒｏ−Ｐｒｏである、
・  ビタミンＣおよびその誘導体、
・  オメガ３、
・  コエンザイムＱ１０、
・  マグネシウム、
・  フラボノイド、
・  ハイビスカスサブダリファ（IbiscusSabdariffa）の抽出物、
の中から選択される。
抗線維化剤
本発明による抗線維化剤は、好ましくは：
・  ビタミンＤおよびその誘導体、
・  ダイオウ（Rheum officinalis）の抽出物、
・  キバナオウギ（Astragalus membranaceus）から抽出された多糖、
の中から選択される。
【００２０】
キバナオウギ（オウギ（Astragalus root））はマメ科（fabecean）植物科に属し、抗線維化および抗炎症特性を有する；その抽出物は、適切な腎臓機能およびミネラルバランスを支援し、維持するのに使用するために推奨される。その抗線維化活性は、ラットでの多くの試験において、腎機能の喪失の低下および組織学的損傷の低下をもたらすことが実証されている（誘発ネフローゼでのラットモデル）。さらに、ヒト患者において、タンパク尿の減少およびクレアチニンのレベルの低下をもたらす腎臓保護効果も実証されている。キバナオウギの多糖は、線維化促進性因子（pro-fibrotic factor）（例えば、ＴＧＦ−β１）の過剰発現を抑制し、炎症細胞（例えば、マクロファージ）の浸潤および炎症促進性サイトカイン（ＩＬ−２、ＩＬ−６、ＴＮＦ−α）の発現を減少させることが示されている。
【００２１】
本発明の特定の実施形態では、本発明による組み合わせの活性成分の比は以下の通りである：
−  血管作動性血圧降下剤、好ましくはＡＣＥオリゴペプチドと、抗線維化剤、好ましくはキバナオウギから抽出された多糖の比は２／１〜１／５を含み、好ましくはこの比は約１．２５である。
−  血管作動性血圧降下剤、好ましくはＡＣＥオリゴペプチドと、尿毒症毒素結合剤、好ましくはキトサンの比は４／１〜１／２を含み、好ましくはこの比は約２である。
−  血管作動性血圧降下剤、好ましくはＡＣＥオリゴペプチドとリン酸塩結合剤の比は２／１〜１／２を含む。
【００２２】
本発明は、上記で定義した組み合わせおよび生理学的に許容されるビヒクルを含む獣医用組成物にも関する。
【００２３】
当業者は、その具体的な特徴および標的動物に応じて、前記獣医用組成物の各活性薬剤含量を適合させることになる。
【００２４】
通常、リン酸塩結合剤は５〜５０ｍｇ／ｋｇ／日、好ましくは１０〜２０ｍｇ／ｋｇ／日を含む濃度で使用され、尿毒症毒素結合剤の含量は、２〜１０ｍｇ／ｋｇ／日、好ましくは４〜８ｍｇ／ｋｇ／日を含み、抗線維化剤の含量は、３〜１６ｍｇ／ｋｇ／日、好ましくは５〜１５ｍｇ／ｋｇ／日を含み、血管作動性血圧降下剤の含量は、５〜５０ｍｇ／ｋｇ／日、好ましくは７〜１５ｍｇ／ｋｇ／日を含む。
【００２５】
一実施形態では、本発明は：
−  少なくとも１つのリン酸塩結合剤、
−  少なくとも１つの尿毒症毒素結合剤、
−  少なくとも１つの血管作動性血圧降下剤、および
−  少なくとも１つの抗線維化剤
を含む獣医用組成物であって、そのリン酸塩結合剤が炭酸カルシウムと炭酸マグネシウムの混合物である組成物に関する。炭酸カルシウム／炭酸マグネシウムの比は、３〜４を含むことが好ましい。
【００２６】
特定の実施形態では、本発明は：
−  ２．５〜１５ｗ／ｖ％、好ましくは２．５〜１０ｗ／ｖ％、より好ましくは４〜７ｗ／ｖ％の量の少なくとも１つのリン酸塩結合剤、
−  ０．５〜１０ｗ／ｖ％、好ましくは０．５〜５ｗ／ｖ％、より好ましくは０．７５〜２ｗ／ｖ％の量の少なくとも１つの尿毒症毒素結合剤、
−  ０．１〜１０ｗ／ｖ％、好ましくは０．５〜１０ｗ／ｖ％、より好ましくは１〜５ｗ／ｖ％の量の少なくとも１つの血管作動性血圧降下剤、および
−  ０．１６〜３．２ｗ／ｖ％、好ましくは０．５〜２ｗ／ｖ％、より好ましくは１〜２ｗ／ｖ％の量の少なくとも１つの抗線維化剤
を含む獣医用組成物に関する。
【００２７】
好ましい実施形態では、本発明の獣医用組成物の製剤は、飼育動物、好ましくは肉食性飼育動物、例えばイヌおよびネコへの経口投与に適合される。この製剤は、錠剤、カプセル剤、ペースト剤、チュアブル化合物剤、液剤、懸濁剤の形態または他の任意の形態であってよい。
【００２８】
好ましくは、前記製剤は高度な嗜好性を提供するように設計されることになる。実際、動物、特にネコはその餌の味覚に対して非常に敏感であることが認められている。もし製品が不愉快な味覚を伴う場合、コンプライアンスは数日のうちに悲惨なものとなろう。コンプライアンスは、生涯にわたる治療の時間の大部分となる治療の成功のために重要である。
【００２９】
本発明の特定の実施形態では、獣医用組成物は経口の食欲増進性の油性懸濁液であり、特定の実施形態によれば、その生理学的に許容されるビヒクルは：
−  動物、植物または鉱物由来の食用油である油性ビヒクルであり、前記油は固体であっても液体であってもよいが、好ましくは液体（１５℃以下の溶融温度を有する）である。植物油は大豆油、ココナツオイル、ヤシ油、ひまわり油またはそれらの混合物であってよい、これらの油は、グリセリンまたはプロピレングリコールと結合している、ヤシ油またはココナツオイルからの脂肪酸エステルの誘導体である製品Ｍｉｇｌｙｏｌ（登録商標）（ＳＡＳＯＬ社によって販売されている）の場合のように改質されていてもよい、動物油は肝油または他の魚油であってよく、鉱油はパラフィンであってよい。好ましい油は植物油である。トリグリセリドもしくはトリグリセリドの混合物またはポリオールエステルを含むＭｉｇｌｙｏｌ（登録商標）、例えば、製品Ｍｉｇｌｙｏｌ（登録商標）８１０およびＭｉｇｌｙｏｌ（登録商標）８１２に相当するカプリル酸／カプリン酸トリグリセリド、または、Ｍｉｇｌｙｏｌ（登録商標）８１８に相当するカプリル酸／カプリン酸／リノール酸トリグリセリド、または、製品Ｍｉｇｌｙｏｌ（登録商標）８２９に相当するカプリル酸／カプリン酸／コハク酸トリグリセリド、または、製品Ｍｉｇｌｙｏｌ（登録商標）８４０に相当するプロピレングリコールジカプリレート／ジカプレートを含む油、
−  モノ−、ジ−もしくはトリステアリン酸アルミニウム、親水性コロイド状シリカ（Ａｅｒｏｓｉｌ  ２００など）、硬化ヒマシ油（Ｃｕｔｉｎａ  ＨＲまたはＴｈｉｘｃｉｎ  Ｒなど）からなる群において選択される少なくとも１つのゲル化剤、
−  少なくとも１つの非イオン性張力活性剤（non-ionic tensioactive agent）、好ましくはステアリン、ポリソルベート８０またはポリオキシエチレン（２０）ソルビタンモノオレエート、
−  ブチルヒドロキシアニソール（ＢＨＡ）、ブチルヒドロキシ−トルエン（ＢＨＴ）、プロピレングリコール、没食子酸プロピル、パルミチン酸アスコルビルおよびα−トコフェロールならびにその混合物を含む、少なくとも１つの酸化防止剤。酸化防止剤は好ましくはおおよそ０．０１％〜０．５％（質量／体積）に相当する、
−  レバー粉、ビール酵母、パン酵母、肉粉、魚粉、粉チーズまたは乳誘導体（milk derivative）、トリ（chicken）アロマ、アンチョビアロマ、スクラロース、スポンジケーキアロマおよびそれらの混合物などの動物または植物由来の物質から有利に選択される、少なくとも１つの標的動物のための食欲増進物質。食欲増進物質は好ましくはレバー粉を含む。任意選択で、グルタミン酸モノナトリウムなどの調味料を、前記食欲増進材料と混合する。
【００３０】
したがって、本発明は：
−  １〜１５ｗ／ｖ％の少なくとも１つのリン酸塩結合剤、好ましくは２．５〜１５ｗ／ｖ％、好ましくは２．５〜１０ｗ／ｖ％、より好ましくは４〜７ｗ／ｖ％、
−  ０．１〜１０ｗ／ｖ％の少なくとも１つの尿毒症毒素結合剤、好ましくは０．５〜１０ｗ／ｖ％、好ましくは０．５〜５ｗ／ｖ％、より好ましくは０．７５〜２ｗ／ｖ％、
−  ０．１６〜３．２ｗ／ｖ％の少なくとも１つの抗線維化剤、好ましくは０．５〜２ｗ／ｖ％、より好ましくは１〜２ｗ／ｖ％、
−  ０．１〜１０ｗ／ｖ％の少なくとも１つの血管作動性血圧降下剤、好ましくは０．５〜１０ｗ／ｖ％、より好ましくは１〜５ｗ／ｖ％、
−  ０．１〜１５ｗ／ｖ％の少なくとも１つのゲル化剤、好ましくは０．５〜１０ｗ／ｖ％、より好ましくは０．７５〜２ｗ／ｖ％、
−  ０．１〜１０ｗ／ｖ％の少なくとも１つの非イオン性張力活性剤、好ましくは０．２〜５ｗ／ｖ％、より好ましくは０．４〜１ｗ／ｖ％、
−  ０．０１〜０．５ｗ／ｖ％の少なくとも１つの酸化防止剤、好ましくは０．０１〜０．１ｗ／ｖ％、より好ましくは０．０２ｗ／ｖ％、
−  １〜３０ｗ／ｖ％の少なくとも１つの、標的動物のための食欲増進物質、好ましくは５〜２０ｗ／ｖ％、より好ましくは７．５〜１５ｗ／ｖ％、
−  十分量の食用油性ビヒクル
を含む獣医用組成物に関する。
【００３１】
好ましい実施形態では、本発明の獣医用組成物は以下の通りである：
ＡＣＥオリゴペプチド      １〜５ｗ／ｖ％、好ましくは２ｗ／ｖ％
キバナオウギから抽出された多糖    １〜２ｗ／ｖ％、好ましくは１．６ｗ／ｖ％
炭酸カルシウム            １〜５ｗ／ｖ％、好ましくは３．７５ｗ／ｖ％
炭酸マグネシウム          ０．５〜２ｗ／ｖ％、好ましくは１ｗ／ｖ％
キトサン                  ０．７５〜２ｗ／ｖ％、好ましくは１ｗ／ｖ％
親水性コロイド状シリカ    ０．７５〜２ｗ／ｖ％、好ましくは１ｗ／ｖ％
酸化防止剤                ０．０１〜０．１％、好ましくは０．０２ｗ／ｖ％
レバー粉                    ７．５〜１５ｗ／ｖ％、好ましくは１０ｗ／ｖ％
非イオン性張力活性剤      ０．４〜１ｗ／ｖ％、好ましくは０．５ｗ／ｖ％
改質植物油                １００％まで十分量
本発明の獣医用組成物は、油性ビヒクル中で、酸化防止剤、非イオン性張力活性薬剤、ゲル化剤、リン酸塩結合剤、血管作動性高血圧剤、尿毒症毒素結合剤、抗線維化剤および食欲増進物質を連続的に混合することによって得られる。リン酸塩結合剤、血管作動性高血圧剤および尿毒症毒素結合剤の導入の順番は変えることができる。
【００３２】
本発明の獣医用組成物は、飼育動物において、特に、血漿クレアチニン濃度の低下を誘発するため、より一般的には高血圧および／または進行性腎疾患を防止および／または治療するための獣医用医薬として特に有用である。
【００３３】
進行性腎疾患には、慢性腎臓疾患（ＣＫＤ）、慢性腎不全（ＣＲＦ）、慢性腎疾患、腎臓機能不全、腎不全、高窒素血症が含まれる。
【００３４】
この獣医用組成物は、それらの腎臓機能を支援し、腎臓機能の進行性喪失を低下させ、高血圧を伴う場合には高血圧を管理／低下させるために、高血圧を伴うか伴わないイヌとネコの両方の動物において使用することができる。より具体的には、前記組成物は、無症候性、前駆症候性および症候性の動物、好ましくは、高血圧を伴うか伴わない、７才超でありかつ／またはＣＫＤの診断前の動物に特に適している。さらに、罹りやすい品種（ネコの例ではペルシャネコ）には、推奨閾年齢の前であっても、本発明の獣医用組成物を使用することができる。
【００３５】
本発明の獣医用組成物の有益な効果は、ＣＫＤを有する患者における進行性ネフロン損失に関連した望ましくない適応過程および機能変化の減少、正常な血圧の維持、リンの腸吸収の低下、尿毒症毒素蓄積の制限ならびにその動物の生活の質の改善にある。
【００３６】
本発明の組成物の投与は、他の活性薬剤（例えばＡＣＥ阻害剤）および／または特定の食べ物と組み合わせてもよい。
【００３７】
好ましい実施形態では、獣医用組成物は、毎日または１日に２回経口で投与され、好ましくは動物の餌に添加される、栄養補給剤または非飼料栄養補助剤とも称される、餌の栄養補助剤（supplement）である。
【００３８】
獣医用組成物は、好ましくは、任意選択で投薬ポンプデバイスを用いて、適合された容器、例えば瓶中に、適合された注射器中に、または単回投与ピペット中に調整される。瓶の容量は、投与しようとする用量、例えば５０ｍｌ、６０ｍｌ、１００ｍｌ、１８０ｍｌ、２５０ｍｌまたは３００ｍｌの瓶に適合される。
【００３９】
投与される獣医用組成物の量は、考慮する動物の重量およびその投薬量の関数として、ネコに対して約０．１〜５ｍｌ、好ましくは約１〜３ｍｌ、イヌに対して約２〜５ｍｌの範囲であってよい。
【実施例】
【００４０】
【実施例１】
【００４１】
Ｉ．本発明による獣医用組成物の調製
次の組成物
【００４２】
【表１】
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【００４３】
を以下で説明する通り調製する：
−  必要な装置：ステンレス鋼製タンクおよび回転子−固定子分散システム
−  操作手順：
適切な容器に：全Ｍｉｇｌｙｏｌを導入し、次いで、ＢＨＴ、ポリオキシエチレン（２０）ソルビタンモノオレエート、親水性コロイド状シリカ、炭酸カルシウム、炭酸マグネシウム、ＡＣＥオリゴペプチド、キトサン、キバナオウギ（オウギ）の抽出物およびレバー粉を逐次導入し、均一生成物が得られるまで分散させる。
ＩＩ．実施例Ｉの獣医用組成物の投与の効果の評価
材料および方法
動物の選択
試験の前に、１０匹の健常な成体ネコ（５匹の雌および５匹の雄）を無作為に選択した。試験の０日目で、動物は２〜５才の年齢であった。動物に、商業用の餌だけを給餌した。過去１２ヵ月間、栄養に変化はなかった。動物を、動物実験のための専用のセンターに置いた。
【００４４】
実施例Ｉの組成物を、１日当たり通常用量０．５ｍｌ／１ｋｇ体重で１２週間、経口投与し、朝、食事前に１回の単一投与で与えた。
生物学的分析
血液と尿のサンプリングならびに臨床検査、体重測定を、朝、給餌前に実施した。生物学的分析を４つのチェックポイント（ｔ０、ｔ０＋７日間、ｔ０＋４２日間、ｔ０＋８４日間）で実施した。次の変数を考慮した：血中尿素窒素（ＢＵＮ）、血清クレアチニン（ＳＣｒ）、血清無機リン（Ｐ）、血清マグネシウム（Ｍｇ）、血清カルシウム（Ｃａ）、尿タンパク質とクレアチニンの比（ＵＰＣ）、リンの尿分別排出（ＵＰ％）、尿の比重（Ｕｄ）。
統計分析
データの解析を、ＳＡＳ９．２ソフトウェアを使用して実施した。
【００４５】
生化学的パラメータを、対応のあるｔ−検定またはウィルコクソン符号順位検定を使用して、５％有意閾値で、Ｄ０とＤ８４の間で比較した。Ｄ０に対するパラメータの尿素、クレアチニン、リンおよび重量の間の相関性をテストするため、ピアソン相関係数を、５％有意閾値で計算しテストした。
結果
血液および尿サンプルを、Ｔ０、Ｔ０＋７日間、Ｔ０＋４２日間およびＴ０＋８４日間ですべてのネコから収集した。図１〜６は、ネコにおける血液分析の結果を表す。
【００４６】
テスト組成物の安全パラメータ：試験期間にわたって、すべてのＣａおよびＭｇの血液レベルは、テスト組成物を補給されたすべての動物において正常な範囲内に保持された（図４および図５）。特に、低カルシウム血の誘発の可能性に関する理論的関心のため、０日目と８４日目を比較した場合、カルシウム血液レベルにおいて、統計的に有意な変化は記録されなかった（ｐ＝０．１９）。
【００４７】
テスト組成物の効能パラメータ：試験の期間にわたって（０日目を８４日目と比較して）、テスト組成物を補給された動物は、０．００２に等しいｐ値で、統計的に有意な無機リンの減少があった（図３）。同じ期間で、動物は、０．０１６に等しいｐ値で、統計的に有意なクレアチニンの減少があった（図２）。ＢＵＮ血清レベルも試験期間にわたって減少した。リンの分別排出は、試験の初期より最後において統計的に小さかった（ｐ＝０．０２）。
【００４８】
統計的相関性：０日目と８４日目の間で、クレアチニン血液値の変化と、リンの尿分別排出の値の変化との間で有意な相関性（ｐ＝０．００２）が見出された（図６）。非パラメトリック検定で同じ結論が得られた。血液クレアチニンレベルと尿素血液窒素レベルの変化も、０日目と８４日目の間で、統計的相関性があることが分かった（試験に関係した動物の群について０．０３８。試験の期間にわたって、体重およびクレアチニン血液レベルの変化を含む他のパラメータの変化の間に統計的相関性は見出されなかった（図７）。
考察
この試験は、リン酸塩結合剤を他の天然の活性物質との組み合わせを含む、本発明による新規な補給的な給餌のインビボでの使用の安全性および効能についてのデータを提供した。テスト組成物は、血清リン濃度の低減ならびに血中尿素窒素の低減において効果的であることが証明された。より重要なことであり、初めて報告されることは、腎臓の健全性の重要な予後因子と考えられる血清クレアチニンレベルを低下させることである。この顕著な結果は、さらに、動物において病理学的な高カルシウム血または高マグネシウム血の誘発なしで得られた。
【００４９】
付加的な利益として、このインビボでの試験は、ネコ属種（specie）におけるカルシウムおよびマグネシウムのリン酸塩結合剤の使用の安全性のデータを提供し、１２週間にわたって補助剤を使用して、マグネシウムおよびカルシウム血液レベルの統計的に有意な変化はなかった。この試験の過程において、我々はネコにおける腎臓の構造および機能の保持についての、維持食餌＋腸リン結合剤の使用の長期的効果は確立しなかったが、初めて、インビボでの試験によって、他の腎臓保護物質とのリン酸塩結合剤の組み合わせが、リン酸塩血の低下をもたらすだけでなく、クレアチン血など慢性腎疾患の他の重要な予後因子も改善することになることが示された。リン酸塩結合剤だけの使用は、従来、血清クレアチニンのレベルを変化させないことが証明されている。したがって、クレアチニン血清レベルの有意な低下は、リン酸塩結合剤に帰することができなかったが、他の腎臓保護物質とのそれらの組み合わせには実際に帰することができた。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【国際調査報告】
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