(57)【要約】  本発明は、化学式１のアミド誘導体、その立体異性体または薬剤学的に許容可能なこれらの塩およびその製造方法およびこれを活性成分として含有する薬学組成物に関し、本発明の化学式１の化合物は、ＧＰＲ１１９アゴニストの効果を有し、代謝疾患、特にＩＩ型糖尿病および関連する疾患を治療する用途に関する。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記化学式１のアミド誘導体、その立体異性体または薬剤学的に許容可能なこれらの塩：
[化１]
2016538296.tif 000153
式中、
Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４、Ｘ５、Ｘ６、Ｘ７またはＸ８は、独立にＣまたはＮであり；
Ｒ１は、−Ｆまたは−Ｃ１−３過フッ素化アルキル；
Ｒ２およびＲ３は、それぞれ独立に、ハロゲン、−Ｃ１−５アルキル、Ｃ３−６シクロアルキルからなる群より選択され、
上記において、−Ｃ１−５アルキル、Ｃ３−６シクロアルキルは、それぞれ独立に、非置換であるか、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＣ１−５アルキル、または−Ｃ１−５アルキルで置換が可能であり、
あるいは、Ｒ２とＲ３は、互いに連結されて、これらが結合された炭素原子と一緒になってＣ３−６シクロアルキルを形成してもよく（この時、前記Ｃ３−６シクロアルキルは、非置換であるか、ハロゲン、−ＯＣ１−５アルキル、または−Ｃ１−５アルキルで置換されてもよい）；
Ｒ４およびＲ５は、それぞれ独立に、水素、ハロゲン、または−Ｃ１−５アルキルであり；
Ｒ６およびＲ７は、それぞれ独立に、水素、ハロゲン、または−Ｃ１−５アルキル、−ＣＮであり；
Ｒ８は、水素、−Ｃ１−５アルキル、または−Ｃ１−５アルキルＯＣＨ３であり；
Ｒ９は、水素、ハロゲン、またはＯＨであり；ならびに、
ｍは、１または２である。
【請求項２】
請求項１において、
Ｒ１は、−Ｆまたは−Ｃ１−３過フッ素化アルキルであり；
Ｒ２およびＲ３は、それぞれ独立に、ハロゲンおよび−Ｃ１−５アルキルからなる群より選択され、
あるいは、Ｒ２とＲ３は、互いに連結されて、これらが結合された炭素原子と一緒になってＣ３−６シクロアルキルを形成してもよく（この時、前記Ｃ３−６シクロアルキルは、非置換であるか、ハロゲン、−ＯＣ１−５アルキル、または−Ｃ１−５アルキルで置換されてもよい）；
Ｒ４およびＲ５は、それぞれ水素であり；
Ｒ６およびＲ７は、それぞれ独立に、水素、ハロゲン、または−ＣＮであり；
Ｒ８は、水素または−Ｃ１−５アルキルであり；
Ｒ９は、水素またはＯＨであり；ならびに
ｍは、１である、
アミド誘導体、その立体異性体または薬剤学的に許容可能なこれらの塩。
【請求項３】
請求項１において、
2016538296.tif 000154
Ｒ１は、−Ｆまたは−Ｃ１−３過フッ素化アルキルであり、
Ｒ２およびＲ３は、それぞれ独立に、ハロゲン、−Ｃ１−５アルキルからなる群より選択され；
あるいは、Ｒ２とＲ３は、互いに連結されて、これらが結合された炭素原子と一緒になってＣ３−６シクロアルキルを形成してもよく（この時、前記Ｃ３−６シクロアルキルは、非置換であるか、ハロゲン、−ＯＣ１−５アルキル、または−Ｃ１−５アルキルで置換されてもよい）；
Ｒ４およびＲ５は、それぞれ水素であり；
Ｒ８は、水素または−Ｃ１−５アルキルであり；
Ｒ９は、水素またはＯＨであり；ならびに、
ｍは、１である、
アミド誘導体、その立体異性体または薬剤学的に許容可能なこれらの塩。
【請求項４】
請求項１において、
次の化合物からなるグループより選択されたアミド誘導体、その立体異性体または薬剤学的に許容可能なこれらの塩：
（Ｓ）−１−（２’−シアノ−３−フルオロ−４’−（（１−（２−フルオロ−２−メチルプロピル）ピペリジン−４−イル）メトキシ）ビフェニルカルボニル）−２−メチルピロリジン−２−カルボキサミド；
（２Ｓ，４Ｒ）−１−（２’−シアノ−３−フルオロ−４’−（（１−（２−フルオロ−２−メチルプロピル）ピペリジン−４−イル）メトキシ）ビフェニルカルボニル）−４−ヒドロキシピロリジン−２−カルボキサミド；
（２Ｓ，４Ｓ）−１−（２’−シアノ−３−フルオロ−４’−（（１−（２−フルオロ−２−メチルプロピル）ピペリジン−４−イル）メトキシ）ビフェニルカルボニル）−４−フルオロピロリジン−２−カルボキサミド；
（２Ｓ，４Ｓ）−４−フルオロ−１−（４’−（（１−（（１−（トリフルオロメチル）シクロブチル）メチル）ピペリジン−４−イル）メトキシ）ビフェニルカルボニル）ピロリジン−２−カルボキサミド；
（２Ｓ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−１−（４’−（（１−（（１−（トリフルオロメチル）シクロブチル）メチル）ピペリジン−４−イル）メトキシ）ビフェニルカルボニル）ピロリジン−２−カルボキサミド；
（２Ｓ，４Ｒ）−１−（２−フルオロ−４−（５−（（１−（（１−（トリフルオロメチル）シクロブチル）メチル）ピペリジン−４−イル）メトキシ）ピラジン−２−イル）ベンゾイル）−４−ヒドロキシピロリジン−２−カルボキサミド；
（２Ｓ，４Ｒ）−１−（４’−（（１−（２−エチル−２−フルオロブチル）ピペリジン−４−イル）メトキシ）ビフェニルカルボニル）−４−ヒドロキシピロリジン−２−カルボキサミド；
（２Ｓ，４Ｒ）−１−（４’−（（１−（２−エチル−２−フルオロブチル）ピペリジン−４−イル）メトキシ）−２−フルオロビフェニルカルボニル）−４−ヒドロキシピロリジン−２−カルボキサミド；
（Ｓ）−１−（２−フルオロ−４−（５−（（１−（２−フルオロ−２−メチルプロピル）ピペリジン−４−イル）メトキシ）ピリミジン−２−イル）ベンゾイル）−２−メチルピロリジン−２−カルボキサミド；
（Ｓ）−１−（２−フルオロ−４−（５−（（１−（２−フルオロ−２−メチルプロピル）ピペリジン−４−イル）メトキシ）ピリジン−２−イル）ベンゾイル）−２−メチルピロリジン−２−カルボキサミド；
（２Ｓ，４Ｒ）−１−（２−フルオロ−４−（６−（（１−（３，３，３−トリフルオロ−２，２−ジメチルプロピル）ピペリジン−４−イル）メトキシ）ピリジン−３−イル）ベンゾイル）−４−ヒドロキシピロリジン−２−カルボキサミド；
（２Ｓ，４Ｓ）−４−フルオロ−１−（４−（５−（（１−（（１−（トリフルオロメチル）シクロブチル）メチル）ピペリジン−４−イル）メトキシ）ピラジン−２−イル）ベンゾイル）ピロリジン−２−カルボキサミド；
（２Ｓ，４Ｓ）−１−（４’−（（１−（２−エチル−２−フルオロブチル）ピペリジン−４−イル）メトキシ）−２−フルオロビフェニルカルボニル）−４−フルオロピロリジン−２−カルボキサミド；
（２Ｓ，４Ｓ）−１−（４’−（（１−（２−エチル−２−フルオロブチル）ピペリジン−４−イル）メトキシ）−３−フルオロビフェニルカルボニル）−４−フルオロピロリジン−２−カルボキサミド；
（２Ｓ，３Ｓ）−１−（２−フルオロ−４’−（（１−（（１−（トリフルオロメチル）シクロブチル）メチル）ピペリジン−４−イル）メトキシ）ビフェニルカルボニル）−３−ヒドロキシピロリジン−２−カルボキサミド；
（２Ｓ，３Ｓ）−１−（２’−シアノ−４’−（（１−（２−エチル−２−フルオロブチル）ピペリジン−４−イル）メトキシ）−３−フルオロビフェニルカルボニル）−３−ヒドロキシピロリジン−２−カルボキサミド；
（２Ｓ，３Ｓ）−１−（３−フルオロ−４−（６−（（１−（（１−（トリフルオロメチル）シクロブチル）メチル）ピペリジン−４−イル）メトキシ）ピリジン−３−イル）ベンゾイル）−３−ヒドロキシピロリジン−２−カルボキサミド；
（Ｓ）−１−（４−（６−（（１−（２，２−ジフルオロブチル）ピペリジン−４−イル）メトキシ）ピリジン−３−イル）−２−フルオロベンゾイル）ピロリジン−２−カルボキサミド；
（Ｓ）−１−（３−フルオロ−４’−（（１−（２，２，３，３，３−ペンタフルオロプロピル）ピペリジン−４−イル）メトキシ）ビフェニルカルボニル）ピロリジン−２−カルボキサミド；
（２Ｓ，４Ｒ）−１−（２’，３−ジフルオロ−４’−（（１−（３，３，３−トリフルオロ−２，２−ジメチルプロピル）ピペリジン−４−イル）メトキシ）ビフェニルカルボニル）−４−ヒドロキシピロリジン−２−カルボキサミド；
（２Ｓ，４Ｒ）−１−（４−（６−（（１−（２，２−ジフルオロブチル）ピペリジン−４−イル）メトキシ）ピリジン−３−イル）−２−フルオロベンゾイル）−４−ヒドロキシピロリジン−２−カルボキサミド；
（２Ｓ，３Ｓ）−１−（４’−（（１−（２−エチル−２−フルオロブチル）ピペリジン−４−イル）メトキシ）−３，３’−ジフルオロビフェニルカルボニル）−３−ヒドロキシピロリジン−２−カルボキサミド；
（２Ｓ，３Ｓ）−１−（４’−（（１−（２−エチル−２−フルオロブチル）ピペリジン−４−イル）メトキシ）−２’−フルオロビフェニルカルボニル）−３−ヒドロキシピロリジン−２−カルボキサミド；
（２Ｓ，３Ｓ）−１−（２−フルオロ−４−（５−（（１−（（１−（トリフルオロメチル）シクロブチル）メチル）ピペリジン−４−イル）メトキシ）ピラジン−２−イル）ベンゾイル）−３−ヒドロキシピロリジン−２−カルボキサミド；
（２Ｓ，３Ｓ）−１−（３−フルオロ−４−（５−（（１−（（１−（トリフルオロメチル）シクロブチル）メチル）ピペリジン−４−イル）メトキシ）ピラジン−２−イル）ベンゾイル）−３−ヒドロキシピロリジン−２−カルボキサミド；
（２Ｓ，４Ｒ）−１−（２−フルオロ−４’−（（１−（（１−トリフルオロメチル）シクロブチル）メチル）ピペリジン−４−イル）メトキシ）ビフェニルカルボニル）−４−ヒドロキシピロリジン−２−カルボキサミド；
（２Ｓ，４Ｒ）−１−（３−フルオロ−４’−（（１−（２，２，３，３，３−ペンタフルオロプロピル）ピペリジン−４−イル）メトキシ）ビフェニルカルボニル）−４−ヒドロキシピロリジン−２−カルボキサミド；
（２Ｓ，４Ｒ）−１−（４−（５−（（１−（２−エチル−２−フルオロブチル）ピペリジン−４−イル）メトキシ）ピリミジン−２−イル）−２−フルオロベンゾイル）−４−ヒドロキシピロリジン−２−カルボキサミド；
（２Ｓ，４Ｒ）−１−（２−フルオロ−４’−（（１−（（１−（トリフルオロメチル）シクロブチル）メチル）ピペリジン−４−イル）メトキシ）ビフェニルカルボニル）−４−ヒドロキシ−２−メチルピロリジン−２−カルボキサミド；
（Ｓ）−１−（３’−シアノ−３−フルオロ−４’−（（１−（２−フルオロ−２−メチルプロピル）ピペリジン−４−イル）メトキシ）ビフェニルカルボニル）−２−メチルピロリジン−２−カルボキサミド；
（２Ｓ，４Ｒ）−１−（３’−シアノ−３−フルオロ−４’−（（１−（２−フルオロ−２−メチルプロピル）ピペリジン−４−イル）メトキシ）ビフェニルカルボニル）−４−ヒドロキシピロリジン−２−カルボキサミド；
１−（２−フルオロ−４−（５−（（１−（（１−（トリフルオロメチル）シクロブチル）メチル）ピペリジン−４−イル）メトキシ）ピラジン−２−イル）ベンゾイル）−４−ヒドロキシピペリジン−２−カルボキサミド；
（Ｓ）−１−（２−フルオロ−４−（５−（（１−（（１−（トリフルオロメチル）シクロブチル）メチル）ピペリジン−４−イル）メトキシ）ピラジン−２−イル）ベンゾイル）−２−メチルピロリジン−２−カルボキサミド；
（Ｓ）−１−（２−フルオロ−４−（５−（（１−（２，２，３，３，３−ペンタフルオロプロピル）ピペリジン−４−イル）メトキシ）ピリジン−２−イル）ベンゾイル）ピロリジン−２−カルボキサミド；
（２Ｓ，４Ｒ）−１−（２−フルオロ−４−（５−（（１−（２，２，３，３，３−ペンタフルオロプロピル）ピペリジン−４−イル）メトキシ）ピリジン−２−イル）ベンゾイル）−４−ヒドロキシピロリジン−２−カルボキサミド；
（Ｓ）−１−（２−フルオロ−４−（５−（（１−（２，２，３，３，３−ペンタフルオロプロピル）ピペリジン−４−イル）メトキシ）ピリジン−２−イル）ベンゾイル）−２−メチルピロリジン−２−カルボキサミド；
（Ｓ）−１−（２−フルオロ−４−（５−（（１−（３，３，３−トリフルオロ−２，２−ジメチルプロピル）ピペリジン−４−イル）メトキシ）ピリジン−２−イル）ベンゾイル）ピロリジン−２−カルボキサミド；
（２Ｓ，４Ｒ）−１−（２−フルオロ−４−（５−（（１−（３，３，３−トリフルオロ−２，２−ジメチルプロピル）ピペリジン−４−イル）メトキシ）ピリジン−２−イル）ベンゾイル）−４−ヒドロキシピロリジン−２−カルボキサミド；
（Ｓ）−１−（２−フルオロ−４−（５−（（１−（３，３，３−トリフルオロ−２，２−ジメチルプロピル）ピペリジン−４−イル）メトキシ）ピリジン−２−イル）ベンゾイル）−２−メチルピロリジン−２−カルボキサミド；
（２Ｓ，４Ｒ）−１−（２−フルオロ−４−（５−（（１−（２−フルオロ−２−メチルプロピル）ピペリジン−４−イル）メトキシ）ピリジン−２−イル）ベンゾイル）−４−ヒドロキシ−２−メチルピロリジン−２−カルボキサミド；
（２Ｓ，４Ｒ）−１−（３’−シアノ−４’−（（１−（２−エチル−２−フルオロブチル）ピペリジン−４−イル）メトキシ）−３−フルオロビフェニルカルボニル）−４−ヒドロキシピロリジン−２−カルボキサミド；
（２Ｓ，４Ｒ）−１−（３’−シアノ−３−フルオロ−４’−（（１−（２−フルオロ−２−メチルプロピル）ピペリジン−４−イル）メトキシ）ビフェニルカルボニル）−４−ヒドロキシ−２−メチルピロリジン−２−カルボキサミド；
（２Ｒ，４Ｒ）−１−（３’−シアノ−３−フルオロ−４’−（（１−（２−フルオロ−２−メチルプロピル）ピペリジン−４−イル）メトキシ）ビフェニルカルボニル）−４−ヒドロキシ−２−メチルピロリジン−２−カルボキサミド；
（２Ｓ，４Ｒ）−１−（２’−シアノ−３−フルオロ−４’−（（１−（２−フルオロ−２−メチルプロピル）ピペリジン−４−イル）メトキシ）ビフェニルカルボニル）−４−ヒドロキシ−２−メチルピロリジン−２−カルボキサミド；
（２Ｓ，４Ｒ）−１−（４−（５−（（１−（２−エチル−２−フルオロブチル）ピペリジン−４−イル）メトキシ）ピリジン−２−イル）−２−フルオロベンゾイル）−４−ヒドロキシピロリジン−２−カルボキサミド；
（２Ｓ，４Ｒ）−１−（２−フルオロ−４−（５−（（１−（（１−（トリフルオロメチル）シクロブチル）メチル）ピペリジン−４−イル）メトキシ）ピリジン−２−イル）ベンゾイル）−４−ヒドロキシピロリジン−２−カルボキサミド；
（２Ｓ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−１−（４−（５−（（１−（２，２，３，３，３−ペンタフルオロプロピル）ピペリジン−４−イル）メトキシ）ピラジン−２−イル）ベンゾイル）ピロリジン−２−カルボキサミド；
（２Ｓ，４Ｒ）−１−（３−フルオロ−４−（５−（（１−（（１−（トリフルオロメチル）シクロブチル）メチル）ピペリジン−４−イル）メトキシ）ピリジン−２−イル）ベンゾイル）−４−ヒドロキシピロリジン−２−カルボキサミド；
（２Ｓ，４Ｒ）−１−（４−（５−（（１−（２−エチル−２−フルオロブチル）ピペリジン−４−イル）メトキシ）ピリジン−２−イル）−３−フルオロベンゾイル）−４−ヒドロキシピロリジン−２−カルボキサミド；
（２Ｓ，４Ｒ）−１−（３’−シアノ−４’−（（１−（２−フルオロ−２−メチルプロピル）ピペリジン−４−イル）メトキシ）ビフェニルカルボニル）−４−ヒドロキシピロリジン−２−カルボキサミド；
（２Ｓ，４Ｒ）−１−（２−フルオロ−４−（５−（（１−（（１−（トリフルオロメチル）シクロブチル）メチル）ピペリジン−４−イル）メトキシ）ピリジン−２−イル）ベンゾイル）−４−ヒドロキシ−２−メチルピロリジン−２−カルボキサミド；
（２Ｓ，４Ｒ）−１−（４−（５−（（１−（２−エチル−２−フルオロブチル）ピペリジン−４−イル）メトキシ）ピリジン−２−イル）−２−フルオロベンゾイル）−４−ヒドロキシ−２−メチルピロリジン−２−カルボキサミド；
（２Ｓ，４Ｒ）−１−（４−（５−（（１−（２−エチル−２−フルオロブチル）ピペリジン−４−イル）メトキシ）ピリジン−２−イル）−３−フルオロベンゾイル）−４−ヒドロキシ−２−メチルピロリジン−２−カルボキサミド；
（２Ｓ，４Ｒ）−１−（２−フルオロ−４−（５−（（１−（３，３，３−トリフルオロ−２，２−ジメチルプロピル）ピペリジン−４−イル）メトキシ）ピリジン−２−イル）ベンゾイル）−４−ヒドロキシ−２−メチルピロリジン−２−カルボキサミド；
（２Ｓ，４Ｒ）−１−（２−フルオロ−４−（６−（（１−（３，３，３−トリフルオロ−２，２−ジメチルプロピル）ピペリジン−４−イル）メトキシ）ピリジン−３−イル）ベンゾイル）−４−ヒドロキシ−２−メチルピロリジン−２−カルボキサミド；
（Ｓ）−１−（２−フルオロ−４−（５−（（１−（（１−（トリフルオロメチル）シクロブチル）メチル）ピペリジン−４−イル）メトキシ）ピリジン−２−イル）ベンゾイル）−２−メチルピロリジン−２−カルボキサミド；
（Ｓ）−１−（４−（５−（（１−（２−エチル−２−フルオロブチル）ピペリジン−４−イル）メトキシ）ピリジン−２−イル）−２−フルオロベンゾイル）−２−メチルピロリジン−２−カルボキサミド；
（Ｓ）−１−（２−フルオロ−４−（５−（（１−（（１−（トリフルオロメチル）シクロブチル）メチル）ピペリジン−４−イル）メトキシ）ピリジン−２−イル）ベンゾイル）ピロリジン−２−カルボキサミド；
（Ｓ）−２−メチル−１−（４−（５−（（１−（２，２，３，３，３−ペンタフルオロプロピル）ピペリジン−４−イル）メトキシ）ピラジン−２−イル）ベンゾイル）ピロリジン−２−カルボキサミド；
（２Ｓ，４Ｒ）−１−（４−（５−（（１−（２−エチル−２−フルオロブチル）ピペリジン−４−イル）メトキシ）ピリジン−２−イル）ベンゾイル）−４−ヒドロキシピロリジン−２−カルボキサミド；
（２Ｓ，４Ｒ）−１−（４−（６−（（１−（２−エチル−２−フルオロブチル）ピペリジン−４−イル）メトキシ）ピリジン−３−イル）ベンゾイル）−４−ヒドロキシピロリジン−２−カルボキサミド；
（２Ｓ，４Ｒ）−１−（４−（６−（（１−（２−エチル−２−フルオロブチル）ピペリジン−４−イル）メトキシ）ピリジン−３−イル）−３−フルオロベンゾイル）−４−ヒドロキシピロリジン−２−カルボキサミド；
（２Ｓ，４Ｒ）−１−（４−（６−（（１−（２−エチル−２−フルオロブチル）ピペリジン−４−イル）メトキシ）ピリジン−３−イル）−２−フルオロベンゾイル）−４−ヒドロキシピロリジン−２−カルボキサミド；
（２Ｓ，４Ｒ）−１−（４−（５−（（１−（２−エチル−２−フルオロブチル）ピペリジン−４−イル）メトキシ）ピリジン−２−イル）ベンゾイル）−４−ヒドロキシ−２−メチルピロリジン−２−カルボキサミド；
（２Ｓ，４Ｒ）−１−（３−フルオロ−４−（５−（（１−（２，２，３，３，３−ペンタフルオロプロピル）ピペリジン−４−イル）メトキシ）ピリジン−２−イル）ベンゾイル）−４−ヒドロキシピロリジン−２−カルボキサミド；
（Ｓ）−１−（３−フルオロ−４−（５−（（１−（２，２，３，３，３−ペンタフルオロプロピル）ピペリジン−４−イル）メトキシ）ピリジン−２−イル）ベンゾイル）ピロリジン−２−カルボキサミド；
（Ｓ）−１−（３−フルオロ−４−（５−（（１−（２，２，３，３，３−ペンタフルオロプロピル）ピペリジン−４−イル）メトキシ）ピリジン−２−イル）ベンゾイル）−２−メチルピロリジン−２−カルボキサミド；
（Ｓ）−１−（３−フルオロ−４−（５−（（１−（（１−（トリフルオロメチル）シクロブチル）メチル）ピペリジン−４−イル）メトキシ）ピリジン−２−イル）ベンゾイル）ピロリジン−２−カルボキサミド；
（Ｓ）−１−（３−フルオロ−４−（５−（（１−（（１−（トリフルオロメチル）シクロブチル）メチル）ピペリジン−４−イル）メトキシ）ピリジン−２−イル）ベンゾイル）−２−メチルピロリジン−２−カルボキサミド；
（２Ｓ，４Ｒ）−１−（３−フルオロ−４−（６−（（１−（（１−（トリフルオロメチル）シクロブチル）メチル）ピペリジン−４−イル）メトキシ）ピリジン−３−イル）ベンゾイル）−４−ヒドロキシピロリジン−２−カルボキサミド；
（２Ｓ，４Ｒ）−１−（２−フルオロ−４−（６−（（１−（（１−（トリフルオロメチル）シクロブチル）メチル）ピペリジン−４−イル）メトキシ）ピリジン−３−イル）ベンゾイル）−４−ヒドロキシピロリジン−２−カルボキサミド；
（Ｓ）−１−（３−フルオロ−４−（６−（（１−（（１−（トリフルオロメチル）シクロブチル）メチル）ピペリジン−４−イル）メトキシ）ピリジン−３−イル）ベンゾイル）−２−メチルピロリジン−２−カルボキサミド；
（Ｓ）−１−（２−フルオロ−４−（６−（（１−（（１−（トリフルオロメチル）シクロブチル）メチル）ピペリジン−４−イル）メトキシ）ピリジン−３−イル）ベンゾイル）−２−メチルピロリジン−２−カルボキサミド；
（Ｓ）−２−メチル−１−（４−（６−（（１−（（１−（トリフルオロメチル）シクロブチル）メチル）ピペリジン−４−イル）メトキシ）ピリジン−３−イル）ベンゾイル）ピロリジン−２−カルボキサミド；
（２Ｒ，４Ｒ）−１−（４’−（（１−（２−エチル−２−フルオロブチル）ピペリジン−４−イル）メトキシ）−２−フルオロビフェニルカルボニル）−４−ヒドロキシピロリジン−２−カルボキサミド；
（２Ｓ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−１−（４−（５−（（１−（３，３，３−トリフルオロ−２，２−ジメチルプロピル）ピペリジン−４−イル）メトキシ）ピリジン−２−イル）ベンゾイル）ピロリジン−２−カルボキサミド；
（２Ｓ，４Ｒ）−１−（３−フルオロ−４−（５−（（１−（３，３，３−トリフルオロ−２，２−ジメチルプロピル）ピペリジン−４−イル）メトキシ）ピリジン−２−イル）ベンゾイル）−４−ヒドロキシピロリジン−２−カルボキサミド；
（２Ｓ，４Ｒ）−１−（３−フルオロ−４−（６−（（１−（（１−（トリフルオロメチル）シクロブチル）メチル）ピペリジン−４−イル）メトキシ）ピリジン−３−イル）ベンゾイル）−４−ヒドロキシ−２−メチルピロリジン−２−カルボキサミド；
（２Ｓ，４Ｒ）−１−（２−フルオロ−４−（６−（（１−（（１−（トリフルオロメチル）シクロブチル）メチル）ピペリジン−４−イル）メトキシ）ピリジン−３−イル）ベンゾイル）−４−ヒドロキシ−２−メチルピロリジン−２−カルボキサミド；
（２Ｓ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−２−メチル−１−（４−（６−（（１−（（１−（トリフルオロメチル）シクロブチル）メチル）ピペリジン−４−イル）メトキシ）ピリジン−３−イル）ベンゾイル）ピロリジン−２−カルボキサミド；
（２Ｓ，４Ｒ）−１−（４−（６−（（１−（２−エチル−２−フルオロブチル）ピペリジン−４−イル）メトキシ）ピリジン−３−イル）ベンゾイル）−４−ヒドロキシ−２−メチルピロリジン−２−カルボキサミド；および
（２Ｓ，４Ｒ）−１−（３−フルオロ−４−（５−（（１−（（１−（トリフルオロメチル）シクロブチル）メチル）ピペリジン−４−イル）メトキシ）ピリジン−２−イル）ベンゾイル）−４−ヒドロキシ−２−メチルピロリジン−２−カルボキサミド。
【請求項５】
請求項４において、
次の化合物からなるグループより選択されたアミド誘導体またはその立体異性体、薬剤学的に許容可能なこれらの塩：
（２Ｓ，４Ｒ）−１−（４’−（（１−（２−エチル−２−フルオロブチル）ピペリジン−４−イル）メトキシ）−２−フルオロビフェニルカルボニル）−４−ヒドロキシピロリジン−２−カルボキサミド；
（Ｓ）−１−（２−フルオロ−４−（５−（（１−（２−フルオロ−２−メチルプロピル）ピペリジン−４−イル）メトキシ）ピリジン−２−イル）ベンゾイル）−２−メチルピロリジン−２−カルボキサミド；
（２Ｓ，４Ｒ）−１−（４−（５−（（１−（２−エチル−２−フルオロブチル）ピペリジン−４−イル）メトキシ）ピリジン−２−イル）−２−フルオロベンゾイル）−４−ヒドロキシピロリジン−２−カルボキサミド；
（２Ｓ，４Ｒ）−１−（２−フルオロ−４−（５−（（１−（（１−（トリフルオロメチル）シクロブチル）メチル）ピペリジン−４−イル）メトキシ）ピリジン−２−イル）ベンゾイル）−４−ヒドロキシピロリジン−２−カルボキサミド；
（２Ｓ，４Ｒ）−１−（２−フルオロ−４−（５−（（１−（（１−（トリフルオロメチル）シクロブチル）メチル）ピペリジン−４−イル）メトキシ）ピリジン−２−イル）ベンゾイル）−４−ヒドロキシ−２−メチルピロリジン−２−カルボキサミド；
（２Ｓ，４Ｒ）−１−（４−（５−（（１−（２−エチル−２−フルオロブチル）ピペリジン−４−イル）メトキシ）ピリジン−２−イル）−２−フルオロベンゾイル）−４−ヒドロキシ−２−メチルピロリジン−２−カルボキサミド；
（２Ｓ，４Ｒ）−１−（３−フルオロ−４−（５−（（１−（３，３，３−トリフルオロ−２，２−ジメチルプロピル）ピペリジン−４−イル）メトキシ）ピリジン−２−イル）ベンゾイル）−４−ヒドロキシピロリジン−２−カルボキサミド；および
（２Ｓ，４Ｒ）−１−（３−フルオロ−４−（５−（（１−（（１−（トリフルオロメチル）シクロブチル）メチル）ピペリジン−４−イル）メトキシ）ピリジン−２−イル）ベンゾイル）−４−ヒドロキシ−２−メチルピロリジン−２−カルボキサミド。
【請求項６】
請求項１〜５のいずれか１項に記載のアミド誘導体、その立体異性体または薬学的に許容可能なこれらの塩および薬剤学的に許容可能な担体を含む薬剤学的組成物。
【請求項７】
請求項６において、組成物が、ＧＰＲ１１９アゴニスト関連疾病の治療用である、薬剤学的組成物。
【請求項８】
請求項６において、ＧＰＲ１１９アゴニスト関連疾病が糖尿病である薬剤学的組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、糖尿病（第Ｉ型および第ＩＩ型）および関連する疾患を含む代謝疾患の治療に有用な新規化合物、この化合物を含有する薬剤学的組成物およびこのような化合物の治療学的用途に関する。
【背景技術】
【０００２】
糖尿病は、全世界的にますますより多くの人々に影響を与える深刻な疾病である。国際糖尿病協会の予測は、２０２５年まで全世界的に糖尿病を病む人が計３億８千万人にのぼることを暗示する。多くの国で糖尿病の発病率は肥満の増加傾向に伴って上昇している。糖尿病の深刻な結果は、増加した卒中の危険、心臓疾患、腎臓損傷、視力喪失および切断を含む。心血管疾患は、ＩＩ型糖尿病（Ｔ２ＤＭ）患者の７０％以上の死亡原因である［Ｂ．Ｐｏｕｒｃｅｔ  ｅｔ  ａｌ．Ｅｘｐｅｒｔ  Ｏｐｉｎ．Ｅｍｅｒｇｉｎｇ  Ｄｒｕｇｓ２００６，１１，３７９−４０１］。
【０００３】
糖尿病は、血漿糖濃度を増加させる減少したインスリン分泌および／または末梢組織の損傷したインスリン反応能力を特徴とする。２つの形態の糖尿病、つまり、インスリン−依存性糖尿病および非−インスリン−依存性糖尿病が存在し、糖尿病患者の大多数はＩＩ型糖尿病または非−インスリン−依存性糖尿病（ＮＩＤＤＭ）とも公知されている非−インスリン−依存性形態の糖尿病を病む。糖尿病の深刻な結果のため、糖尿病を制御する必要性に迫られている。
【０００４】
ＮＩＤＤＭの治療は、一般に、体重減少、健康食事療法および運動プログラムに始まる。これらの因子は、糖尿病に関連する増加した心血管の危険を解決するうえで特に重要であるが、糖尿病自体を制御するにあたっては一般に非効果的である。インスリン、メトホルミン、スルホニルウレア、アカルボース、チアゾリジンジオン、ＧＬＰ−１類似体、およびＤＰＰ  ＩＶ抑制剤を含む利用可能な多数の薬物治療が存在する。しかし、このような治療剤のいくつかは、低血糖症、体重増加、腸不快感および時間の経過に応じた効能喪失のうちの１種以上の欠点を含みうる問題を有する。
【０００５】
多数の多様な機序を利用して糖尿病を治療するための薬物が承認されているが、多くの他の薬物が臨床的に評価されており、糖尿病の治療のための新規化合物を発明する必要性が依然として存在する。最近、糖尿病患者が食事療法、スルホニルウレア、メトホルミン、またはインスリンで治療されるかに関係なく、糖尿病患者のベータ細胞の機能が時間の経過と共に衰えることが観察されたことを示す英国の前向き研究の結果が開示された［Ｒ．Ｒ．Ｈｏｌｍａｎ  Ｍｅｔａｂｏｌｉｓｍ２００６，５５，Ｓ２−Ｓ５］。
【０００６】
ＧＰＲ１１９は、膵臓島のベータ細胞［Ｚ．−Ｌ．Ｃｈｕ  ｅｔ  ａｌ．，Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌ．２００７，Ｊ４８，２６０１−２６０９］および胃腸管［Ｚ．−Ｌ．Ｃｈｕ  ｅｔａｌ．Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌ．２００８，１４９，２０３８−２０４７］で発現する３３５個のアミノ酸から構成された蛋白質である。前記蛋白質は、Ｇ−蛋白質にカップリングされた受容体ファミリーに属し、オレオイルエタノールアミド（ＯＥＡ）、Ｎ−オレオイルドーパミンおよびオルバニル（ｏｌｖａｎｉｌ）を含むいくつかの候補物質は内在性リガンドとして提案された［Ｈ．Ａ．Ｏｖｅｒｔｏｎ  ｅｔ  ａｌ．Ｂｒｉｔ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．２００８，１５３，Ｓ７６−８１］。
【０００７】
ＧＰＲ１１９は、インスリンの糖−依存性分泌において一定の役割を果たし、糖尿病の治療のためのＧＰＲ１１９受容体の標的化の可能性は、細胞株および動物での多数の研究によって支持される。リゾホスファチジルコリンによるＧＰＲ１１９受容体の活性化は、マウスの膵臓ベータ細胞株において糖−依存性インスリン分泌を上昇させ、このインスリン分泌はＧＰＲ１１９−特異的ｓｉＲＮＡを用いて遮断することができる［Ｔ．Ｓｏｇａ  ｅｔ  ａｌ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｂｉｏｐｈｙｓ．Ｒｅｓ．Ｃｏｍｍｕｎ．２００５，３２６］。
【０００８】
したがって、糖尿病のような疾患の治療のためのＧＰＲ１１９受容体の活性化剤が必要である。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００９】
本発明の目的は、新規なアミド誘導体、その立体異性体または薬剤学的に許容可能なこれらの塩およびその製造方法を提供することである。
本発明の他の目的は、副作用が少なく、効果的にＧＰＲ１１９の活性を調節可能な新規なアミド誘導体、その立体異性体または薬剤学的に許容可能なこれらの塩およびその製造方法を提供することである。
【課題を解決するための手段】
【００１０】
上記の目的により、本発明では、下記化学式１のアミド誘導体、その立体異性体または薬剤学的に許容可能なこれらの塩を提供する。
【化１】
2016538296.tif 000002
式中、
Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４、Ｘ５、Ｘ６、Ｘ７またはＸ８は、それぞれ独立に、ＣまたはＮであり；
Ｒ１は、−Ｆまたは−Ｃ１−３過フッ素化アルキル；
Ｒ２、Ｒ３は、それぞれ独立に、ハロゲン、−Ｃ１−５アルキル、およびＣ３−６シクロアルキルからなる群より選択され、
上記において、−Ｃ１−５アルキル、Ｃ３−６シクロアルキルは、それぞれ独立に、非置換であるか、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＣ１−５アルキル、または−Ｃ１−５アルキルで置換が可能であり、
あるいは、Ｒ２とＲ３は、互いに連結されて、これらが結合された炭素原子と一緒になってＣ３−６シクロアルキルを形成してもよく（この時、前記Ｃ３−６シクロアルキルは、非置換であるか、ハロゲン、−ＯＣ１−５アルキル、または−Ｃ１−５アルキルで置換されてもよい）；
Ｒ４、Ｒ５は、それぞれ独立に、水素、ハロゲン、または−Ｃ１−５アルキルであり；
Ｒ６、Ｒ７は、それぞれ独立に、水素、ハロゲン、−Ｃ１−５アルキル、または−ＣＮであり；
Ｒ８は、水素、−Ｃ１−５アルキル、または−Ｃ１−５アルキルＯＣＨ３であり；
Ｒ９は、水素、ハロゲン、またはＯＨであり；
ｍは、１または２である。
【００１１】
好ましくは、上記化学式１において、
Ｒ１は、−Ｆまたは−Ｃ１−３過フッ素化アルキル、
Ｒ２、Ｒ３は、それぞれ独立に、ハロゲン、−Ｃ１−５アルキルからなる群より選択され、
あるいは、Ｒ２とＲ３は、互いに連結されて、これらが結合された炭素原子と一緒になってＣ３−６シクロアルキルを形成してもよく（この時、前記Ｃ３−６シクロアルキルは、非置換であるか、ハロゲン、−ＯＣ１−５アルキル、または−Ｃ１−５アルキルで置換されてもよい）；
Ｒ４、Ｒ５は、それぞれ水素であり；
Ｒ６、Ｒ７は、それぞれ独立に、水素、ハロゲン、または−ＣＮであり；
Ｒ８は、水素または−Ｃ１−５アルキルであり；
Ｒ９は、水素またはＯＨであり；
ｍは、１である、
アミド誘導体、その立体異性体または薬剤学的に許容可能なこれらの塩を提供する。
【００１２】
より好ましくは、上記化学式１において、
【化２】
2016538296.tif 000003
Ｒ１は、−Ｆまたは−Ｃ１−３過フッ素化アルキル；
Ｒ２、Ｒ３は、それぞれ独立に、ハロゲン、−Ｃ１−５アルキルからなる群より選択され、
あるいは、Ｒ２とＲ３は、これらが互いに連結されて、Ｃ３−６シクロアルキルを形成してもよく（この時、前記Ｃ３−６シクロアルキルは、非置換であるか、ハロゲン、−ＯＣ１−５アルキル、または−Ｃ１−５アルキルで置換されてもよい）；
Ｒ４、Ｒ５は、それぞれ水素であり；
Ｒ８は、水素、−Ｃ１−５アルキルであり；
Ｒ９は、水素、ＯＨであり；
ｍは、１である、
アミド誘導体、その立体異性体または薬剤学的に許容可能なこれらの塩を提供する。
【００１３】
化学式Ｉの上述した化合物は、大体薬剤学的に許容可能な塩の形態で使用される。薬剤学的に許容可能な塩は、適合する場合、薬剤学的に許容可能な塩基付加塩および酸性付加塩、例えば、金属塩、例えば、アルカリおよびアルカリ土類金属塩、アンモニウム塩、有機アミン付加塩およびアミノ酸付加塩、およびスルホネート塩を含む。酸付加塩は、無機酸付加塩、例えば、塩化水素塩、硫酸塩、およびリン酸塩；並びに有機酸付加塩、例えば、アルキルスルホネート、アリールスルホネート、アセテート、マレート、フマレート、タートレート、シトレート、およびラクテートを含む。金属塩の一例として、アルカリ金属塩、例えば、リチウム塩、ナトリウム塩、およびカリウム塩；アルカリ土類金属塩、例えば、マグネシウム塩、およびカルシウム塩、アルミニウム塩、および亜鉛塩を含む。アンモニウム塩の一例として、アンモニウム塩およびテトラメチルアンモニウム塩である。有機アミン付加塩の一例としては、モルホリンおよびピペリジンとの塩である。アミノ酸付加塩の一例は、グリシン、フェニルアラニン、グルタミン酸、およびリシンとの塩である。スルホネート塩は、メシレート、トシレート、およびベンゼンスルホン酸塩を含む。
【００１４】
また、上記において、
次の化合物からなるグループより選択された化合物、その立体異性体または薬剤学的に許容可能なこれらの塩を提供する。
１１４８：（Ｓ）−１−（２’−シアノ−３−フルオロ−４’−（（１−（２−フルオロ−２−メチルプロピル）ピペリジン−４−イル）メトキシ）ビフェニルカルボニル）−２−メチルピロリジン−２−カルボキサミド
１１９１：（２Ｓ，４Ｒ）−１−（２’−シアノ−３−フルオロ−４’−（（１−（２−フルオロ−２−メチルプロピル）ピペリジン−４−イル）メトキシ）ビフェニルカルボニル）−４−ヒドロキシピロリジン−２−カルボキサミド
１１９２：（２Ｓ，４Ｓ）−１−（２’−シアノ−３−フルオロ−４’−（（１−（２−フルオロ−２−メチルプロピル）ピペリジン−４−イル）メトキシ）ビフェニルカルボニル）−４−フルオロピロリジン−２−カルボキサミド
１１９８：（２Ｓ，４Ｓ）−４−フルオロ−１−（４’−（（１−（（１−（トリフルオロメチル）シクロブチル）メチル）ピペリジン−４−イル）メトキシ）ビフェニルカルボニル）ピロリジン−２−カルボキサミド
１１９９：（２Ｓ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−１−（４’−（（１−（（１−（トリフルオロメチル）シクロブチル）メチル）ピペリジン−４−イル）メトキシ）ビフェニルカルボニル）ピロリジン−２−カルボキサミド
１２００：（２Ｓ，４Ｒ）−１−（２−フルオロ−４−（５−（（１−（（１−（トリフルオロメチル）シクロブチル）メチル）ピペリジン−４−イル）メトキシ）ピラジン−２−イル）ベンゾイル）−４−ヒドロキシピロリジン−２−カルボキサミド
１２０４：（２Ｓ，４Ｒ）−１−（４’−（（１−（２−エチル−２−フルオロブチル）ピペリジン−４−イル）メトキシ）ビフェニルカルボニル）−４−ヒドロキシピロリジン−２−カルボキサミド
１２０５：（２Ｓ，４Ｒ）−１−（４’−（（１−（２−エチル−２−フルオロブチル）ピペリジン−４−イル）メトキシ）−２−フルオロビフェニルカルボニル）−４−ヒドロキシピロリジン−２−カルボキサミド
１２０６：（Ｓ）−１−（２−フルオロ−４−（５−（（１−（２−フルオロ−２−メチルプロピル）ピペリジン−４−イル）メトキシ）ピリミジン−２−イル）ベンゾイル）−２−メチルピロリジン−２−カルボキサミド
１２０７：（Ｓ）−１−（２−フルオロ−４−（５−（（１−（２−フルオロ−２−メチルプロピル）ピペリジン−４−イル）メトキシ）ピリジン−２−イル）ベンゾイル）−２−メチルシピロリジン−２−カルボキサミド
１２０８：（２Ｓ，４Ｒ）−１−（２−フルオロ−４−（６−（（１−（３，３，３−トリフルオロ−２，２−ジメチルプロピル）ピペリジン−４−イル）メトキシ）ピリジン−３−イル）ベンゾイル）−４−ヒドロキシピロリジン−２−カルボキサミド
１２０９：（２Ｓ，４Ｓ）−４−フルオロ−１−（４−（５−（（１−（（１−（トリフルオロメチル）シクロブチル）メチル）ピペリジン−４−イル）メトキシ）ピラジン−２−イル）ベンゾイル）ピロリジン−２−カルボキサミド
１２１０：（２Ｓ，４Ｓ）−１−（４’−（（１−（２−エチル−２−フルオロブチル）ピペリジン−４−イル）メトキシ）−２−フルオロビフェニルカルボニル）−４−フルオロピロリジン−２−カルボキサミド
１２１１：（２Ｓ，４Ｓ）−１−（４’−（（１−（２−エチル−２−フルオロブチル）ピペリジン−４−イル）メトキシ）−３−フルオロビフェニルカルボニル）−４−フルオロピロリジン−２−カルボキサミド
１２２０：（２Ｓ，３Ｓ）−１−（２−フルオロ−４’−（（１−（（１−（トリフルオロメチル）シクロブチル）メチル）ピペリジン−４−イル）メトキシ）ビフェニルカルボニル）−３−ヒドロキシピロリジン−２−カルボキサミド
１２２９：（２Ｓ，３Ｓ）−１−（２’−シアノ−４’−（（１−（２−エチル−２−フルオロブチル）ピペリジン−４−イル）メトキシ）−３−フルオロビフェニルカルボニル）−３−ヒドロキシピロリジン−２−カルボキサミド
１２３５：（２Ｓ，３Ｓ）−１−（３−フルオロ−４−（６−（（１−（（１−（トリフルオロメチル）シクロブチル）メチル）ピペリジン−４−イル）メトキシ）ピリジン−３−イル）ベンゾイル）−３−ヒドロキシピロリジン−２−カルボキサミド
１２３８：（Ｓ）−１−（４−（６−（（１−（２，２−ジフルオロブチル）ピペリジン−４−イル）メトキシ）ピリジン−３−イル）−２−フルオロベンゾイル）ピロリジン−２−カルボキサミド
１２３９：（Ｓ）−１−（３−フルオロ−４’−（（１−（２，２，３，３，３−ペンタフルオロプロピル）ピペリジン−４−イル）メトキシ）ビフェニルカルボニル）ピロリジン−２−カルボキサミド
１２４０：（２Ｓ，４Ｒ）−１−（２’，３−ジフルオロ−４’−（（１−（３，３，３−トリフルオロ−２，２−ジメチルプロピル）ピペリジン−４−イル）メトキシ）ビフェニルカルボニル）−４−ヒドロキシピロリジン−２−カルボキサミド
１２４１：（２Ｓ，４Ｒ）−１−（４−（６−（（１−（２，２−ジフルオロブチル）ピペリジン−４−イル）メトキシ）ピリジン−３−イル）−２−フルオロベンゾイル）−４−ヒドロキシピロリジン−２−カルボキサミド
１２４４：（２Ｓ，３Ｓ）−１−（４’−（（１−（２−エチル−２−フルオロブチル）ピペリジン−４−イル）メトキシ）−３，３’−ジフルオロビフェニルカルボニル）−３−ヒドロキシピロリジン−２−カルボキサミド
１２４５：（２Ｓ，３Ｓ）−１−（４’−（（１−（２−エチル−２−フルオロブチル）ピペリジン−４−イル）メトキシ）−２’−フルオロビフェニルカルボニル）−３−ヒドロキシピロリジン−２−カルボキサミド
１２４９：（２Ｓ，３Ｓ）−１−（２−フルオロ−４−（５−（（１−（（１−（トリフルオロメチル）シクロブチル）メチル）ピペリジン−４−イル）メトキシ）ピラジン−２−イル）ベンゾイル）−３−ヒドロキシピロリジン−２−カルボキサミド
１２５３：（２Ｓ，３Ｓ）−１−（３−フルオロ−４−（５−（（１−（（１−（トリフルオロメチル）シクロブチル）メチル）ピペリジン−４−イル）メトキシ）ピラジン−２−イル）ベンゾイル）−３−ヒドロキシピロリジン−２−カルボキサミド
１２５５：（２Ｓ，４Ｒ）−１−（２−フルオロ−４’−（（１−（（１−トリフルオロメチル）シクロブチル）メチル）ピペリジン−４−イル）メトキシ）ビフェニルカルボニル）−４−ヒドロキシピロリジン−２−カルボキサミド
１２５６：（２Ｓ，４Ｒ）−１−（３−フルオロ−４’−（（１−（２，２，３，３，３−ペンタフルオロプロピル）ピペリジン−４−イル）メトキシ）ビフェニルカルボニル）−４−ヒドロキシピロリジン−２−カルボキサミド
１２５７：（２Ｓ，４Ｒ）−１−（４−（５−（（１−（２−エチル−２−フルオロブチル）ピペリジン−４−イル）メトキシ）ピリミジン−２−イル）−２−フルオロベンゾイル）−４−ヒドロキシピロリジン−２−カルボキサミド
１２５８：（２Ｓ，４Ｒ）−１−（２−フルオロ−４’−（（１−（（１−（トリフルオロメチル）シクロブチル）メチル）ピペリジン−４−イル）メトキシ）ビフェニルカルボニル）−４−ヒドロキシ−２−メチルピロリジン−２−カルボキサミド
１２５９：（Ｓ）−１−（３’−シアノ−３−フルオロ−４’−（（１−（２−フルオロ−２−メチルプロピル）ピペリジン−４−イル）メトキシ）ビフェニルカルボニル）−２−メチルピロリジン−２−カルボキサミド
１２６１：（２Ｓ，４Ｒ）−１−（３’−シアノ−３−フルオロ−４’−（（１−（２−フルオロ−２−メチルプロピル）ピペリジン−４−イル）メトキシ）ビフェニルカルボニル）−４−ヒドロキシピロリジン−２−カルボキサミド
１２６２：１−（２−フルオロ−４−（５−（（１−（（１−（トリフルオロメチル）シクロブチル）メチル）ピペリジン−４−イル）メトキシ）ピラジン−２−イル）ベンゾイル）−４−ヒドロキシピペリジン−２−カルボキサミド
１２６３：（Ｓ）−１−（２−フルオロ−４−（５−（（１−（（１−（トリフルオロメチル）シクロブチル）メチル）ピペリジン−４−イル）メトキシ）ピラジン−２−イル）ベンゾイル）−２−メチルピロリジン−２−カルボキサミド
１２６４：（Ｓ）−１−（２−フルオロ−４−（５−（（１−（２，２，３，３，３−ペンタフルオロプロピル）ピペリジン−４−イル）メトキシ）ピリジン−２−イル）ベンゾイル）ピロリジン−２−カルボキサミド
１２６５：（２Ｓ，４Ｒ）−１−（２−フルオロ−４−（５−（（１−（２，２，３，３，３−ペンタフルオロプロピル）ピペリジン−４−イル）メトキシ）ピリジン−２−イル）ベンゾイル）−４−ヒドロキシピロリジン−２−カルボキサミド
１２６６：（Ｓ）−１−（２−フルオロ−４−（５−（（１−（２，２，３，３，３−ペンタフルオロプロピル）ピペリジン−４−イル）メトキシ）ピリジン−２−イル）ベンゾイル）−２−メチルピロリジン−２−カルボキサミド
１２６７：（Ｓ）−１−（２−フルオロ−４−（５−（（１−（３，３，３−トリフルオロ−２，２−ジメチルプロピル）ピペリジン−４−イル）メトキシ）ピリジン−２−イル）ベンゾイル）ピロリジン−２−カルボキサミド
１２６８：（２Ｓ，４Ｒ）−１−（２−フルオロ−４−（５−（（１−（３，３，３−トリフルオロ−２，２−ジメチルプロピル）ピペリジン−４−イル）メトキシ）ピリジン−２−イル）ベンゾイル）−４−ヒドロキシピロリジン−２−カルボキサミド
１２６９：（Ｓ）−１−（２−フルオロ−４−（５−（（１−（３，３，３−トリフルオロ−２，２−ジメチルプロピル）ピペリジン−４−イル）メトキシ）ピリジン−２−イル）ベンゾイル）−２−メチルピロリジン−２−カルボキサミド
１２７１：（２Ｓ，４Ｒ）−１−（２−フルオロ−４−（５−（（１−（２−フルオロ−２−メチルプロピル）ピペリジン−４−イル）メトキシ）ピリジン−２−イル）ベンゾイル）−４−ヒドロキシ−２−メチルピロリジン−２−カルボキサミド
１２７２：（２Ｓ，４Ｒ）−１−（３’−シアノ−４’−（（１−（２−エチル−２−フルオロブチル）ピペリジン−４−イル）メトキシ）−３−フルオロビフェニルカルボニル）−４−ヒドロキシピロリジン−２−カルボキサミド
１２７６：（２Ｓ，４Ｒ）−１−（３’−シアノ−３−フルオロ−４’−（（１−（２−フルオロ−２−メチルプロピル）ピペリジン−４−イル）メトキシ）ビフェニルカルボニル）−４−ヒドロキシ−２−メチルピロリジン−２−カルボキサミド
１２７７：（２Ｒ，４Ｒ）−１−（３’−シアノ−３−フルオロ−４’−（（１−（２−フルオロ−２−メチルプロピル）ピペリジン−４−イル）メトキシ）ビフェニルカルボニル）−４−ヒドロキシ−２−メチルピロリジン−２−カルボキサミド
１２７８：（２Ｓ，４Ｒ）−１−（２’−シアノ−３−フルオロ−４’−（（１−（２−フルオロ−２−メチルプロピル）ピペリジン−４−イル）メトキシ）ビフェニルカルボニル）−４−ヒドロキシ−２−メチルピロリジン−２−カルボキサミド
１２７９：（２Ｓ，４Ｒ）−１−（４−（５−（（１−（２−エチル−２−フルオロブチル）ピペリジン−４−イル）メトキシ）ピリジン−２−イル）−２−フルオロベンゾイル）−４−ヒドロキシピロリジン−２−カルボキサミド
１２８０：（２Ｓ，４Ｒ）−１−（２−フルオロ−４−（５−（（１−（（１−（トリフルオロメチル）シクロブチル）メチル）ピペリジン−４−イル）メトキシ）ピリジン−２−イル）ベンゾイル）−４−ヒドロキシピロリジン−２−カルボキサミド
１２８１：（２Ｓ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−１−（４−（５−（（１−（２，２，３，３，３−ペンタフルオロプロピル）ピペリジン−４−イル）メトキシ）ピラジン−２−イル）ベンゾイル）ピロリジン−２−カルボキサミド
１２８６：（２Ｓ，４Ｒ）−１−（３−フルオロ−４−（５−（（１−（（１−（トリフルオロメチル）シクロブチル）メチル）ピペリジン−４−イル）メトキシ）ピリジン−２−イル）ベンゾイル）−４−ヒドロキシピロリジン−２−カルボキサミド
１２８７：（２Ｓ，４Ｒ）−１−（４−（５−（（１−（２−エチル−２−フルオロブチル）ピペリジン−４−イル）メトキシ）ピリジン−２−イル）−３−フルオロベンゾイル）−４−ヒドロキシピロリジン−２−カルボキサミド
１２８８：（２Ｓ，４Ｒ）−１−（３’−シアノ−４’−（（１−（２−フルオロ−２−メチルプロピル）ピペリジン−４−イル）メトキシ）ビフェニルカルボニル）−４−ヒドロキシピロリジン−２−カルボキサミド
１２９０：（２Ｓ，４Ｒ）−１−（２−フルオロ−４−（５−（（１−（（１−（トリフルオロメチル）シクロブチル）メチル）ピペリジン−４−イル）メトキシ）ピリジン−２−イル）ベンゾイル）−４−ヒドロキシ−２−メチルピロリジン−２−カルボキサミド
１２９１：（２Ｓ，４Ｒ）−１−（４−（５−（（１−（２−エチル−２−フルオロブチル）ピペリジン−４−イル）メトキシ）ピリジン−２−イル）−２−フルオロベンゾイル）−４−ヒドロキシ−２−メチルピロリジン−２−カルボキサミド
１２９２：（２Ｓ，４Ｒ）−１−（４−（５−（（１−（２−エチル−２−フルオロブチル）ピペリジン−４−イル）メトキシ）ピリジン−２−イル）−３−フルオロベンゾイル）−４−ヒドロキシ−２−メチルピロリジン−２−カルボキサミド
１２９４：（２Ｓ，４Ｒ）−１−（２−フルオロ−４−（５−（（１−（３，３，３−トリフルオロ−２，２−ジメチルプロピル）ピペリジン−４−イル）メトキシ）ピリジン−２−イル）ベンゾイル）−４−ヒドロキシ−２−メチルピロリジン−２−カルボキサミド
１２９５：（２Ｓ，４Ｒ）−１−（２−フルオロ−４−（６−（（１−（３，３，３−トリフルオロ−２，２−ジメチルプロピル）ピペリジン−４−イル）メトキシ）ピリジン−３−イル）ベンゾイル）−４−ヒドロキシ−２−メチルピロリジン−２−カルボキサミド
１２９７：（Ｓ）−１−（２−フルオロ−４−（５−（（１−（（１−（トリフルオロメチル）シクロブチル）メチル）ピペリジン−４−イル）メトキシ）ピリジン−２−イル）ベンゾイル）−２−メチルピロリジン−２−カルボキサミド
１２９９：（Ｓ）−１−（４−（５−（（１−（２−エチル−２−フルオロブチル）ピペリジン−４−イル）メトキシ）ピリジン−２−イル）−２−フルオロベンゾイル）−２−メチルピロリジン−２−カルボキサミド
１３００：（Ｓ）−１−（２−フルオロ−４−（５−（（１−（（１−（トリフルオロメチル）シクロブチル）メチル）ピペリジン−４−イル）メトキシ）ピリジン−２−イル）ベンゾイル）ピロリジン−２−カルボキサミド
１３０１：（Ｓ）−２−メチル−１−（４−（５−（（１−（２，２，３，３，３−ペンタフルオロプロピル）ピペリジン−４−イル）メトキシ）ピラジン−２−イル）ベンゾイル）ピロリジン−２−カルボキサミド
１３０５：（２Ｓ，４Ｒ）−１−（４−（５−（（１−（２−エチル−２−フルオロブチル）ピペリジン−４−イル）メトキシ）ピリジン−２−イル）ベンゾイル）−４−ヒドロキシピロリジン−２−カルボキサミド
１３０６：（２Ｓ，４Ｒ）−１−（４−（６−（（１−（２−エチル−２−フルオロブチル）ピペリジン−４−イル）メトキシ）ピリジン−３−イル）ベンゾイル）−４−ヒドロキシピロリジン−２−カルボキサミド
１３０７：（２Ｓ，４Ｒ）−１−（４−（６−（（１−（２−エチル−２−フルオロブチル）ピペリジン−４−イル）メトキシ）ピリジン−３−イル）−３−フルオロベンゾイル）−４−ヒドロキシピロリジン−２−カルボキサミド
１３０８：（２Ｓ，４Ｒ）−１−（４−（６−（（１−（２−エチル−２−フルオロブチル）ピペリジン−４−イル）メトキシ）ピリジン−３−イル）−２−フルオロベンゾイル）−４−ヒドロキシピロリジン−２−カルボキサミド
１３０９：（２Ｓ，４Ｒ）−１−（４−（５−（（１−（２−エチル−２−フルオロブチル）ピペリジン−４−イル）メトキシ）ピリジン−２−イル）ベンゾイル）−４−ヒドロキシ−２−メチルピロリジン−２−カルボキサミド
１３１１：（２Ｓ，４Ｒ）−１−（３−フルオロ−４−（５−（（１−（２，２，３，３，３−ペンタフルオロプロピル）ピペリジン−４−イル）メトキシ）ピリジン−２−イル）ベンゾイル）−４−ヒドロキシピロリジン−２−カルボキサミド
１３１２：（Ｓ）−１−（３−フルオロ−４−（５−（（１−（２，２，３，３，３−ペンタフルオロプロピル）ピペリジン−４−イル）メトキシ）ピリジン−２−イル）ベンゾイル）ピロリジン−２−カルボキサミド
１３１３：（Ｓ）−１−（３−フルオロ−４−（５−（（１−（２，２，３，３，３−ペンタフルオロプロピル）ピペリジン−４−イル）メトキシ）ピリジン−２−イル）ベンゾイル）−２−メチルピロリジン−２−カルボキサミド
１３１４：（Ｓ）−１−（３−フルオロ−４−（５−（（１−（（１−（トリフルオロメチル）シクロブチル）メチル）ピペリジン−４−イル）メトキシ）ピリジン−２−イル）ベンゾイル）ピロリジン−２−カルボキサミド
１３１５：（Ｓ）−１−（３−フルオロ−４−（５−（（１−（（１−（トリフルオロメチル）シクロブチル）メチル）ピペリジン−４−イル）メトキシ）ピリジン−２−イル）ベンゾイル）−２−メチルピロリジン−２−カルボキサミド
１３１６：（２Ｓ，４Ｒ）−１−（３−フルオロ−４−（６−（（１−（（１−（トリフルオロメチル）シクロブチル）メチル）ピペリジン−４−イル）メトキシ）ピリジン−３−イル）ベンゾイル）−４−ヒドロキシピロリジン−２−カルボキサミド
１３１７：（２Ｓ，４Ｒ）−１−（２−フルオロ−４−（６−（（１−（（１−（トリフルオロメチル）シクロブチル）メチル）ピペリジン−４−イル）メトキシ）ピリジン−３−イル）ベンゾイル）−４−ヒドロキシピロリジン−２−カルボキサミド
１３１８：（Ｓ）−１−（３−フルオロ−４−（６−（（１−（（１−（トリフルオロメチル）シクロブチル）メチル）ピペリジン−４−イル）メトキシ）ピリジン−３−イル）ベンゾイル）−２−メチルピロリジン−２−カルボキサミド
１３１９：（Ｓ）−１−（２−フルオロ−４−（６−（（１−（（１−（トリフルオロメチル）シクロブチル）メチル）ピペリジン−４−イル）メトキシ）ピリジン−３−イル）ベンゾイル）−２−メチルピロリジン−２−カルボキサミド
１３２０：（Ｓ）−２−メチル−１−（４−（６−（（１−（（１−（トリフルオロメチル）シクロブチル）メチル）ピペリジン−４−イル）メトキシ）ピリジン−３−イル）ベンゾイル）ピロリジン−２−カルボキサミド
１３２１：（２Ｒ，４Ｒ）−１−（４’−（（１−（２−エチル−２−フルオロブチル）ピペリジン−４−イル）メトキシ）−２−フルオロビフェニルカルボニル）−４−ヒドロキシピロリジン−２−カルボキサミド
１３２２：（２Ｓ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−１−（４−（５−（（１−（３，３，３−トリフルオロ−２，２−ジメチルプロピル）ピペリジン−４−イル）メトキシ）ピリジン−２−イル）ベンゾイル）ピロリジン−２−カルボキサミド
１３２３：（２Ｓ，４Ｒ）−１−（３−フルオロ−４−（５−（（１−（３，３，３−トリフルオロ−２，２−ジメチルプロピル）ピペリジン−４−イル）メトキシ）ピリジン−２−イル）ベンゾイル）−４−ヒドロキシピロリジン−２−カルボキサミド
１３２５：（２Ｓ，４Ｒ）−１−（３−フルオロ−４−（６−（（１−（（１−（トリフルオロメチル）シクロブチル）メチル）ピペリジン−４−イル）メトキシ）ピリジン−３−イル）ベンゾイル）−４−ヒドロキシ−２−メチルピロリジン−２−カルボキサミド
１３２６：（２Ｓ，４Ｒ）−１−（２−フルオロ−４−（６−（（１−（（１−（トリフルオロメチル）シクロブチル）メチル）ピペリジン−４−イル）メトキシ）ピリジン−３−イル）ベンゾイル）−４−ヒドロキシ−２−メチルピロリジン−２−カルボキサミド；
１３２７：（２Ｓ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−２−メチル−１−（４−（６−（（１−（（１−（トリフルオロメチル）シクロブチル）メチル）ピペリジン−４−イル）メトキシ）ピリジン−３−イル）ベンゾイル）ピロリジン−２−カルボキサミド；
１３２８：（２Ｓ，４Ｒ）−１−（４−（６−（（１−（２−エチル−２−フルオロブチル）ピペリジン−４−イル）メトキシ）ピリジン−３−イル）ベンゾイル）−４−ヒドロキシ−２−メチルピロリジン−２−カルボキサミド；および
１３２９：（２Ｓ，４Ｒ）−１−（３−フルオロ−４−（５−（（１−（（１−（トリフルオロメチル）シクロブチル）メチル）ピペリジン−４−イル）メトキシ）ピリジン−２−イル）ベンゾイル）−４−ヒドロキシ−２−メチルピロリジン−２−カルボキサミド。
【００１５】
本発明に係る化学式１のより好ましい化合物の具体例は、次の化合物を含む：
１２０５：（２Ｓ，４Ｒ）−１−（４’−（（１−（２−エチル−２−フルオロブチル）ピペリジン−４−イル）メトキシ）−２−フルオロビフェニルカルボニル）−４−ヒドロキシピロリジン−２−カルボキサミド；
１２０７：（Ｓ）−１−（２−フルオロ−４−（５−（（１−（２−フルオロ−２−メチルプロピル）ピペリジン−４−イル）メトキシ）ピリジン−２−イル）ベンゾイル）−２−メチルピロリジン−２−カルボキサミド；
１２７９：（２Ｓ，４Ｒ）−１−（４−（５−（（１−（２−エチル−２−フルオロブチル）ピペリジン−４−イル）メトキシ）ピリジン−２−イル）−２−フルオロベンゾイル）−４−ヒドロキシピロリジン−２−カルボキサミド；
１２８０：（２Ｓ，４Ｒ）−１−（２−フルオロ−４−（５−（（１−（（１−（トリフルオロメチル）シクロブチル）メチル）ピペリジン−４−イル）メトキシ）ピリジン−２−イル）ベンゾイル）−４−ヒドロキシピロリジン−２−カルボキサミド；
１２９０：（２Ｓ，４Ｒ）−１−（２−フルオロ−４−（５−（（１−（（１−（トリフルオロメチル）シクロブチル）メチル）ピペリジン−４−イル）メトキシ）ピリジン−２−イル）ベンゾイル）−４−ヒドロキシ−２−メチルピロリジン−２−カルボキサミド；
１２９１：（２Ｓ，４Ｒ）−１−（４−（５−（（１−（２−エチル−２−フルオロブチル）ピペリジン−４−イル）メトキシ）ピリジン−２−イル）−２−フルオロベンゾイル）−４−ヒドロキシ−２−メチルピロリジン−２−カルボキサミド；
１３２３：（２Ｓ，４Ｒ）−１−（３−フルオロ−４−（５−（（１−（３，３，３−トリフルオロ−２，２−ジメチルプロピル）ピペリジン−４−イル）メトキシ）ピリジン−２−イル）ベンゾイル）−４−ヒドロキシピロリジン−２−カルボキサミド；および
１３２９：（２Ｓ，４Ｒ）−１−（３−フルオロ−４−（５−（（１−（（１−（トリフルオロメチル）シクロブチル）メチル）ピペリジン−４−イル）メトキシ）ピリジン−２−イル）ベンゾイル）−４−ヒドロキシ−２−メチルピロリジン−２−カルボキサミド。
【００１６】
また、本発明は、上記化学式Ｉのアミド誘導体またはその立体異性体、薬学的に許容可能なこれらの塩および薬剤学的に許容可能な担体を含む薬剤学的組成物を提供する。
好ましくは、前記薬剤学的組成物は、ＧＰＲ１１９活性調節剤関連疾病の治療のために使用される。
好ましくは、前記ＧＰＲ１１９活性効能剤関連疾病が糖尿病であり、より好ましくは、第ＩＩ型糖尿病である。
【発明の効果】
【００１７】
本発明は、新規なアミド誘導体、これらの立体異性体または薬学的に許容可能な塩を提供することができる。
さらに、本発明は、副作用が少ないながらも、効果的にＧＰＲ１１９の活性を調節可能な新規なアミド誘導体、その立体異性体または薬剤学的に許容可能なこれらの塩およびその製造方法を提供することができる。
本発明の化合物は、ＧＰＲ１１９受容体活性化剤として臨床ＩＩ相を進行させているが、水に対する低い溶解度による欠点を有するｍｅｔａｂｏｌｅｘ社のＭＢＸ−２９８２（ＷＯ２００９０１４９１０）およびＧＳＫ社のＧＳＫ１２９２２６３（ＷＯ２００８０７０６９２）に対比して、水に対する溶解度および抗糖尿効果において優れていることを示した。
【発明を実施するための形態】
【００１８】
化合物の製造
【００１９】
［反応式１］
【化３】
2016538296.tif 000004
化合物１を化合物３と置換反応するか、化合物２を化合物４と置換反応して化合物５を製造し、以降、化合物５の保護基を除去して化合物６を製造する。
【００２０】
［反応式２］
【化４】
2016538296.tif 000005
反応式１で製造された化合物６とオキシラン化合物７とを反応させて化合物８を製造し、ヒドロキシ基をフッ素に置換して化合物９を製造する。化合物９とボロン酸化合物１０との鈴木カップリング反応により化合物１１を製造し、加水分解反応で化合物１２を製造する。
【００２１】
［反応式３］
【化５】
2016538296.tif 000006
反応式１で製造された化合物５とボロン酸化合物１０との鈴木カップリング反応により化合物１３を製造し、保護基を除去して化合物１４を製造する。化合物１４をオキシラン化合物７と反応させて化合物１５を製造し、ヒドロキシ基をフッ素に置換して化合物１１を製造する。最後に、加水分解反応により化合物１２を製造する。
【００２２】
［反応式４］
【化６】
2016538296.tif 000007
反応式１で製造された化合物６とトリフラート化合物１６とを反応させて化合物１７を製造し、これをボロン酸化合物１０と鈴木カップリング反応により化合物１８を製造し、加水分解反応により化合物１９を製造する。
【００２３】
［反応式５］
【化７】
2016538296.tif 000008
反応式１で製造された化合物６と化合物２０を用いてアミド結合を形成させて化合物２１を製造し、その還元反応を進行させて化合物１７を製造する。ボロン酸化合物１０と鈴木カップリング反応により化合物１８を製造し、加水分解反応により化合物１９を製造する。
【００２４】
［反応式６］
【化８】
2016538296.tif 000009
化合物２０と化合物２２とを反応させてアミド結合を形成し、還元反応を進行させて化合物２４を製造する。
【００２５】
［反応式７］
【化９】
2016538296.tif 000010
反応式６で製造された化合物２４と化合物４とを置換反応して化合物１７を製造し、これをボロン酸化合物１０と鈴木カップリング反応により化合物１８を製造し、加水分解反応により化合物１９を製造する。
【００２６】
［反応式８］
【化１０】
2016538296.tif 000011
化合物３をボロン酸化合物１０と鈴木カップリング反応により化合物２５を製造する。これを化合物２４と光延反応により化合物１８を製造し、加水分解反応により化合物１９を製造する。
【００２７】
［反応式９］
【化１１】
2016538296.tif 000012
化合物２６のヒドロキシ基に保護基を導入した化合物２７を、強塩基条件でＲ７を導入した化合物２８、２９を製造する。ヒドロキシ基と二級アミンに導入された保護基をそれぞれ除去して化合物３２、３３を製造する。
【００２８】
［反応式１０］
【化１２】
2016538296.tif 000013
反応式２または３で製造された化合物１２、または反応式４、５、７または８から製造された化合物１９と、化合物３４を用いてアミド結合を形成して、化学式１の化合物を製造する。前記反応式で化合物１２２０、１２２９、１２３５、１２３８、１２３９、１２４４、１２４５、１２４９、１２５３、１２６４、１２６７、１２７２、１２７９、１２８０、１２８１、１２８６、１２８７、１２８８、１３００、１３０５、１３０６、１３０７、１３０８、１３１１、１３１２、１３１４、１３１６、１３１７、１３２１、１３２２、１３２３を製造することができる。
【００２９】
［反応式１１］
【化１３】
2016538296.tif 000014
反応式２または３で製造された化合物１２、または反応式４、５、７または８で製造された化合物１９と、反応式９で製造された化合物３２、３３または３５を用いてアミド結合を形成して、化合物３６を製造する。加水分解反応により化合物３７を製造し、アミド結合を形成して化学式１の化合物を製造する。前記反応式で化合物１１４８、１１９１、１１９２、１１９８、１１９９、１２００、１２０４、１２０５、１２０６、１２０７、１２０８、１２０９、１２１０、１２１１、１２４０、１２４１、１２５５、１２５６、１２５７、１２５８、１２５９、１２６１、１２６２、１２６３、１２６５、１２６６、１２６８、１２６９、１２７１、１２７６、１２７７、１２７８、１２９０、１２９１、１２９２、１２９４、１２９５、１２９７、１２９９、１３０１、１３０９、１３１３、１３１５、１３１８、１３１９、１３２０、１３２５、１３２６、１３２７、１３２８、１３２９を製造することができる。
【００３０】
略語
明細書全体において、下記の略語および用語は、以下に説明された意味を有する：
Ａｃ＝アセチル
Ｂｏｃ＝ｔ−ブトキシカルボニル
Ｂｕ＝ブチル
ＤＡＳＴ＝ジエチルアミノサルファートリフルオリド
ＤＣＭ＝ＭＣ＝ＣＨ２Ｃｌ２＝ジクロロメタン＝塩化メチレン＝メチレンクロリド
ＤＩＡＤ＝ジイソプロピルアゾジカルボキシレート
ＤＩＰＥＡ＝Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン
ＤＭＥ＝ジメトキシエタン
ＤＭＦ＝Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド
ＤＭＳＯ＝ジメチルスルホキシド
ｄｐｐｐ＝１，３−ビス（ジフェニルホスフィノ）プロパン
ＥＤＣ＝１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド
Ｅｔ＝エチル
ＥｔＯＡｃ＝ＥＡ＝エチルアセテート＝酢酸エチル
ＥｔＯＨ＝エタノール
ＨＡＴＵ＝１−［ビス（ジメチルアミノ）メチレン］−１Ｈ−１，２，３−トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジニウム３−オキシドヘキサフルオロホスフェート
ＨＯＢｔ＝１−ヒドロキシベンゾトリアゾール
ＨＸ＝Ｈｘ＝ヘキサン
ＬＡＨ＝リチウムアルミニウムハイドライド
ｍ−ＣＰＢＡ＝メタ−クロロペルオキシ安息香酸
Ｍｅ＝メチル
ＭｅＣＮ＝シアン化メチル＝アセトニトリル＝ＡＣＮ
ＭｅＯＨ＝メタノール
ＭｓＣｌ＝メタンスルホニルクロリド
Ｐｄ（ｄｂｐｆ）Ｃｌ２＝［１，１’−ビス（ジ−タート−ブチルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）
Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２＝［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）
ＰＰｈ３＝トリフェニルホスフィン
ｔ−またはｔｅｒｔ−＝三級
ＴＢＡＦ＝テトラ−ｎ−ブチルアンモニウムフルオリド
ＴＥＡ＝トリエチルアミン
ＴＦＡ＝トリフルオロ酢酸
ＴＨＦ＝テトラヒドロフラン。
【００３１】
実施例
本発明に係る化学式Ｉの化合物は、各種文献に知られている方法で製造することができる。化学式Ｉの化合物の製造方法を反応式と共に具体的に説明する。
【００３２】
１．中間体の合成
【００３３】
中間体１の合成：４’−（（１−（（１−（トリフルオロメチル）シクロブチル）メチル）ピペリジン−４−イル）メトキシ）ビフェニル−４−カルボン酸
【化１４】
2016538296.tif 000015
段階１、タート−ブチル４−（ヒドロキシメチル）ピペリジン−１−カルボキシレートの合成：４−ピペリジンメタノール（５．００ｇ、４３．４１ｍｍｏｌ）、（Ｂｏｃ）２Ｏ（１０．９７ｍＬ、４７．７５ｍｍｏｌ）、そしてＴＥＡ（７．２２ｍＬ、５２．０９ｍｍｏｌ）を室温でＤＣＭ（５０ｍＬ）に溶かした反応溶液を、同じ温度で１時間撹拌した後、反応混合物に飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液を注いでジクロロメタンで抽出した。有機層を水で洗って無水ＭｇＳＯ４で水分を除去した後、減圧下で濃縮した。得られたものを追加の精製過程なく使用した（９．３０ｇ、９９％、黄色オイル）。
【００３４】
段階２、タート−ブチル４−（（メチルスルホニルオキシ）メチル）ピペリジン−１−カルボキシレートの合成：タート−ブチル４−（ヒドロキシメチル）ピペリジン−１−カルボキシレート（９．３０ｇ、４３．１９ｍｍｏｌ）、ＭｓＣｌ（３．７０ｍＬ、４７．５１ｍｍｏｌ）、そしてＴＥＡ（７．１８ｍＬ、５１．８３ｍｍｏｌ）を０℃でＤＣＭ（５０ｍＬ）に溶かした反応溶液を、室温で２時間撹拌した後、反応混合物に飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液を注いでエチルアセテートで抽出した。有機層を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液で洗って無水ＭｇＳＯ４で水分を除去した後、減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法で精製（ＳｉＯ２、エチルアセテート／ヘキサン＝５％から１０％）および濃縮して、所望の化合物（１１．８０ｇ、９３％）を白色固体形態で得た。
【００３５】
段階３、タート−ブチル４−（（４−ブロモフェノキシ）メチル）ピペリジン−１−カルボキシレートの合成：タート−ブチル４−（（メチルスルホニルオキシ）メチル）ピペリジン−１−カルボキシレート（６．６０ｇ、２２．４９ｍｍｏｌ）、（３．８９ｇ、２２．４９ｍｍｏｌ）、そしてＣｓ２ＣＯ３（１０．９９ｇ、３３．７４ｍｍｏｌ）を６５℃でアセトニトリル（５０ｍＬ）に溶かした反応溶液を、同じ温度で５時間撹拌した後、反応混合物に飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液を注いでエチルアセテートで抽出した。有機層を水で洗って無水ＭｇＳＯ４で水分を除去した後、減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法で精製（ＳｉＯ２、エチルアセテート／ヘキサン＝５％から１０％）および濃縮して、所望の化合物（７．８８ｇ、９４％）を黄色オイル形態で得た。
【００３６】
段階４、４−（（４−ブロモフェノキシ）メチル）ピペリジンヒドロクロリドの合成：タート−ブチル４−（（４−ブロモフェノキシ）メチル）ピペリジン−１−カルボキシレート（７．８８ｇ、２１．２８ｍｍｏｌ）とＨＣｌ（４．００Ｍ  ｓｏｌｕｔｉｏｎ  ｉｎ  １，４−ジオキサン、２１．２８ｍＬ、８５．１２ｍｍｏｌ）を室温でＤＣＭ（５０ｍＬ）に溶かした反応溶液を、同じ温度で１時間撹拌した後、析出した固体をろ過した後、乾燥して、所望の化合物（６．３４ｇ、９７％）を白色固体形態で得た。
【００３７】
段階５、（４−（（４−ブロモフェノキシ）メチル）ピペリジン−１−イル）（１−（トリフルオロメチル）シクロブチル）メタノンの合成：４−（（４−ブロモフェノキシ）メチル）ピペリジンヒドロクロリド（２．００ｇ、６．５２ｍｍｏｌ）をＣＨ２Ｃｌ２（４０ｍＬ）に溶かし、ＥＤＣ（２．５０ｇ、１３．０５ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（１．７６ｇ、１３．０５ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（２．３１ｍＬ、１３．０５ｍｍｏｌ）、１−（トリフルオロメチル）シクロブタンカルボン酸（１．０９ｇ、６．５２ｍｍｏｌ）を添加して室温で１２時間撹拌した。反応混合物を減圧下で溶媒を除去して得られた濃縮物に水を注いでジクロロメタンで抽出した。有機層をＮａＨＣＯ３飽和水溶液で洗って無水ＭｇＳＯ４で水分を除去した後、減圧下で濃縮した。濃縮物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー法（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン＝１／４）で精製して、白色固体（２．１０ｇ、７６％）を得た。
【００３８】
段階６、４−（（４−ブロモフェノキシ）メチル）−１−（（１−（トリフルオロメチル）シクロブチル）メチル）ピペリジンの合成：（４−（（４−ブロモフェノキシ）メチル）ピペリジン−１−イル）（１−（トリフルオロメチル）シクロブチル）メタノン（０．８１ｇ、１．９３ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１０ｍＬ）に溶かした後、ＴＨＦ中の２．００Ｍボランジメチルスルフィド複合体溶液（Ｂｏｒａｎｅ  ｄｉｍｅｔｈｙｌ  ｓｕｌｆｉｄｅ  ｃｏｍｐｌｅｘ  ｓｏｌｕｔｉｏｎ）（４．８３ｍＬ、９．６６ｍｍｏｌ）を入れた後、２時間室温で撹拌した。反応混合物に水を注いでＥｔＯＡｃで抽出した。有機層をＮａＨＣＯ３飽和水溶液で洗って無水ＭｇＳＯ４で水分を除去した後、減圧下で濃縮した。濃縮物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー法（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン＝１／８）で精製して、黄色固体（０．４８ｇ、６１％）を得た。
【００３９】
段階７、メチル４’−（（１−（（１−（トリフルオロメチル）シクロブチル）メチル）ピペリジン−４−イル）メトキシ）ビフェニル−４−カルボキシレートの合成：４−（（４−ブロモフェノキシ）メチル）−１−（（１−（トリフルオロメチル）シクロブチル）メチル）ピペリジン（０．４０ｇ、０．９８ｍｍｏｌ）、４−（メトキシカルボニル）フェニルボロン酸（０．１７ｇ、０．９８ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｂｐｆ）Ｃｌ２（０．０３ｇ、０．０４ｍｍｏｌ）、そしてＣｓ２ＣＯ３（０．６４ｇ、１．９６ｍｍｏｌ）に１，４−ジオキサン（４ｍＬ）／水（１ｍＬ）を入れて、マイクロ波を照射して１２０℃で２０分間加熱した後、室温に下げて、反応混合物に水を注いでジクロロメタンで抽出した。有機層を飽和ＮａＣｌ水溶液で洗って無水ＭｇＳＯ４で水分を除去した後、減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法で精製（ＳｉＯ２、１２ｇカートリッジ；エチルアセテート／ヘキサン＝０％から２０％）および濃縮して、所望の化合物（０．３５ｇ、７７％）を薄黄色固体形態で得た。
【００４０】
段階８、中間体１の合成：メチル４’−（（１−（（１−（トリフルオロメチル）シクロブチル）メチル）ピペリジン−４−イル）メトキシ）ビフェニル−４−カルボキシレート（０．３５ｇ、０．７５ｍｍｏｌ）とＬｉＯＨ（０．１５ｇ、３．７９ｍｍｏｌ）を室温でＴＨＦ（３ｍＬ）／メタノール（１ｍＬ）／Ｈ２Ｏ（１ｍＬ）に混合した混合物に、ＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏ（過剰）を添加して８０℃で５時間撹拌した後、反応混合物を減圧下で濃縮した。濃縮物に水（２０ｍＬ）を入れて撹拌した後、析出した固体をろ過し、乾燥して、所望の化合物（０．３１ｇ、９１％）を白色固体形態で得た。
【００４１】
中間体２の合成：２−フルオロ−４’−（（１−（（１−（トリフルオロメチル）シクロブチル）メチル）ピペリジン−４−イル）メトキシ）ビフェニル−４−カルボン酸
【化１５】
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段階１、メチル２−フルオロ−４’−（（１−（（１−（トリフルオロメチル）シクロブチル）メチル）ピペリジン−４−イル）メトキシ）ビフェニル−４−カルボキシレートの合成：４−（（４−ブロモフェノキシ）メチル）−１−（（１−（トリフルオロメチル）シクロブチル）メチル）ピペリジン（中間体１の段階６、０．７８ｇ、１．９２ｍｍｏｌ）、４−ブロモ−３−フルオロ安息香酸（０．４５ｇ、２．３０ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（０．０７ｇ、０．０９ｍｍｏｌ）、そしてＣｓ２ＣＯ３（１．２５ｇ、３．８４ｍｍｏｌ）にＤＭＥ（９ｍＬ）／Ｈ２Ｏ（３ｍＬ）を入れて、マイクロ波を照射して１１０℃で２０分間加熱した後、室温に下げて、反応混合物に水を注いでＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液で洗って無水ＭｇＳＯ４で水分を除去した後、減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法で精製（ＳｉＯ２、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン＝０％から１００％）および濃縮して、所望の化合物（０．５４ｇ、５９％）を白色固体形態で得た。
【００４２】
段階２、中間体２の合成：メチル２−フルオロ−４’−（（１−（（１−（トリフルオロメチル）シクロブチル）メチル）ピペリジン−４−イル）メトキシ）ビフェニル−４−カルボキシレート（０．５４ｇ、１．１３ｍｍｏｌ）とＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏ（０．２３ｇ、５．６８ｍｍｏｌ）を室温でＴＨＦ（８ｍＬ）／ＭｅＯＨ（８ｍＬ）／Ｈ２Ｏ（４ｍＬ）に溶かした反応溶液を、同じ温度で１時間撹拌した後、析出した固体をろ過した後、乾燥して、所望の化合物（０．５０ｇ、９４％）を白色固体形態で得た。
【００４３】
中間体３の合成：４−（５−（（１−（（１−（トリフルオロメチル）シクロブチル）メチル）ピペリジン−４−イル）メトキシ）ピラジン−２−イル）安息香酸
【化１６】
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段階１、エチル１−（１−（トリフルオロメチル）シクロブタンカルボニル）ピペリジン−４−カルボキシレートの合成：１−（トリフルオロメチル）シクロブタンカルボン酸（０．５０ｇ、２．９７ｍｍｏｌ）、エチルピペリジン−４−カルボキシレート（０．５１ｇ、３．２７ｍｍｏｌ）、ＥＤＣ（１．１４ｇ、５．９４ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（０．８０ｍｇ、５．９５ｍｍｏｌ）をＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）に溶かし、ＤＩＰＥＡ（１．０５ｍＬ、５．９５ｍｍｏｌ）を入れた。室温で８時間反応した。反応溶液にＮＨ４Ｃｌ飽和水溶液とＥｔＯＡｃを入れて、有機層を抽出した。抽出した有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、ろ過した。シリカゲルカラムクロマトグラフィー法（１０−７０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）で精製して、所望の化合物（０．７５ｇ、８２％）を無色オイル形態で得た。
【００４４】
段階２：（１−（（１−（トリフルオロメチル）シクロブチル）メチル）ピペリジン−４−イル）メタノールの合成：エチル１−（１−（トリフルオロメチル）シクロブタンカルボニル）ピペリジン−４−カルボキシレート（０．７６ｇ、２．４７ｍｍｏｌ）を無水ＴＨＦ（２０ｍＬ）に溶かし、０℃でＬＡＨ（１．００Ｍ  ｉｎ  ＴＨＦ、１２．３４ｍＬ、１２．３４ｍｍｏｌ）をゆっくり入れる。５０℃で１０時間反応した。０℃でＭｅＯＨをゆっくり入れて反応を終了した。水とＥｔＯＡｃを入れて、有機層を抽出した。抽出した有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、ろ過した。十分に乾燥して、所望の化合物（０．５８ｇ、９４％）を無色オイル形態で得た。
【００４５】
段階３：２−ヨード−５−（（１−（（１−（トリフルオロメチル）シクロブチル）メチル）ピペリジン−４−イル）メトキシ）ピラジンの合成：（１−（（１−（トリフルオロメチル）シクロブチル）メチル）ピペリジン−４−イル）メタノール（０．８８ｇ、３．５０ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（３０ｍＬ）に溶かし、０℃でＮａＨ（０．１３ｇ、５．２５ｍｍｏｌ）を添加して３０分間撹拌した。２−ブロモ−５−ヨードピラジン（１．０９ｇ、３．８５ｍｍｏｌ）を添加して５５℃で１０時間撹拌した後、反応混合物に水を注いでＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を飽和ブライン水溶液で洗って無水ＭｇＳＯ４で水分を除去した後、減圧下で濃縮した。得られたものを追加の精製過程なく使用した（１．４０ｇ、８７％、無色オイル）。
【００４６】
段階４：メチル４−（５−（（１−（（１−（トリフルオロメチル）シクロブチル）メチル）ピペリジン−４−イル）メトキシ）ピラジン−２−イル）ベンゾエートの合成：２−ヨード−５−（（１−（（１−（トリフルオロメチル）シクロブチル）メチル）ピペリジン−４−イル）メトキシ）ピラジン（０．３５ｇ、０．７７ｍｍｏｌ）、４−（メトキシカルボニル）フェニルボロン酸（０．１５ｇ、０．８５ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｂｐｆ）Ｃｌ２（１５ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）、そしてＣｓ２ＣＯ３（０．７４ｍｇ、２．３１ｍｍｏｌ）に１，４−ジオキサン（１０ｍＬ）／水（５ｍＬ）を入れて、マイクロ波を照射して１１０℃で４５分間加熱した後、室温に下げて、反応混合物に水を注いでＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を飽和ブライン水溶液で洗って無水ＭｇＳＯ４で水分を除去した後、減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法で精製（ＳｉＯ２、１２ｇカートリッジ；ＥｔＯＡｃ／ヘキサン＝５％から２５％）および濃縮して、所望の化合物（０．２１ｇ、５９％）を白色固体形態で得た。
【００４７】
段階５、中間体３の合成：メチル４−（５−（（１−（（１−（トリフルオロメチル）シクロブチル）メチル）ピペリジン−４−イル）メトキシ）ピラジン−２−イル）ベンゾエート（０．２１ｇ、０．４５ｍｍｏｌ）とＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏ（３８ｍｇ、０．９１ｍｍｏｌ）を室温でＴＨＦ（１０ｍＬ）／水（５ｍＬ）に溶かした反応溶液を、６０℃で４時間撹拌した後、反応混合物を減圧下で濃縮した。濃縮物に１．００Ｍ  ＨＣｌ水溶液（１０ｍＬ）を注いで懸濁させ、ろ過した後、得られた固体を乾燥して、所望の化合物（０．２０ｇ、９８％）を白色固体形態で得た。
【００４８】
中間体４の合成：２−フルオロ−４−（５−（（１−（（１−（トリフルオロメチル）シクロブチル）メチル）ピペリジン−４−イル）メトキシ）ピラジン−２−イル）安息香酸
【化１７】
2016538296.tif 000018
段階１、エチル２−フルオロ−４−（５−（（１−（（１−（トリフルオロメチル）シクロブチル）メチル）ピペリジン−４−イル）メトキシ）ピラジン−２−イル）ベンゾエートの合成：２−ヨード−５−（（１−（（１−（トリフルオロメチル）シクロブチル）メチル）ピペリジン−４−イル）メトキシ）ピラジン（中間体３の段階３、０．３５ｇ、０．７７ｍｍｏｌ）、４−（エトキシカルボニル）−３−フルオロフェニルボロン酸（０．１８ｇ、０．８５ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｂｐｆ）Ｃｌ２（１５ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）、そしてＣｓ２ＣＯ３（０．７４ｇ、２．３１ｍｍｏｌ）に１，４−ジオキサン（１０ｍＬ）／水（５ｍＬ）を入れて、マイクロ波を照射して１１０℃で４５分間加熱した後、室温に下げて、反応混合物に水を注いでＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を飽和ブライン水溶液で洗って無水ＭｇＳＯ４で水分を除去した後、減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法で精製（ＳｉＯ２、１２ｇカートリッジ；ＥｔＯＡｃ／ヘキサン＝５％から２５％）および濃縮して、所望の化合物（０．３０ｇ、７９％）を白色固体形態で得た。
【００４９】
段階２、中間体４の合成：エチル２−フルオロ−４−（５−（（１−（（１−（トリフルオロメチル）シクロブチル）メチル）ピペリジン−４−イル）メトキシ）ピラジン−２−イル）ベンゾエート（０．３０ｇ、０．６１ｍｍｏｌ）とＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏ（５１ｍｇ、１．２１ｍｍｏｌ）を室温でＴＨＦ（１０ｍＬ）／水（５ｍＬ）に溶かした反応溶液を、６０℃で４時間撹拌した後、反応混合物を減圧下で濃縮した。濃縮物に１Ｍ  ＨＣｌ水溶液（１０ｍＬ）を注いで懸濁させ、ろ過した後、得られた固体を乾燥して、所望の化合物（０．２８ｇ、９９％）を白色固体形態で得た。
【００５０】
中間体５の合成：３−フルオロ−４−（６−（（１−（（１−（トリフルオロメチル）シクロブチル）メチル）ピペリジン−４−イル）メトキシ）ピリジン−３−イル）安息香酸
【化１８】
2016538296.tif 000019
段階１、タート−ブチル４−（（５−ブロモピリジン−２−イルオキシ）メチル）ピペリジン−１−カルボキシレートの合成：タート−ブチル４−（ヒドロキシメチル）ピペリジン−１−カルボキシレート（中間体１の段階１、２．００ｇ、９．２９ｍｍｏｌ）とＮａＨ（６０％、０．５５ｇ、１３．９３ｍｍｏｌ）を０℃でＤＭＦ（１００ｍＬ）に混合した混合物に、２，５−ジブロモピリジン（２．４２ｇ、１０．２１ｍｍｏｌ）を添加して８０℃で５時間撹拌した後、反応混合物に水（２００ｍＬ）を入れて撹拌した後、析出した固体をろ過し、乾燥して、所望の化合物（３．００ｇ、８７％）を白色固体形態で得た。
【００５１】
段階２、５−ブロモ−２−（ピペリジン−４−イルメトキシ）ピリジンヒドロクロリドの合成：タート−ブチル４−（（５−ブロモピリジン−２−イルオキシ）メチル）ピペリジン−１−カルボキシレート（３．００ｇ、８．０８ｍｍｏｌ）とＨＣｌ  ｉｎ  １，４−ジオキサン（４．００Ｍ  ｓｏｌｕｔｉｏｎ  ｉｎ  １，４−ジオキサン、１０．１０ｍＬ、４０．４０ｍｍｏｌ）を室温でエチルアセテート（２００ｍＬ）に混合した混合物を、同じ温度で１２時間撹拌した後、析出した固体をろ過した後、乾燥して、所望の化合物（２．００ｇ、８０％）を白色固体形態で得た。
【００５２】
段階３、（４−（（５−ブロモピリジン−２−イルオキシ）メチル）ピペリジン−１−イル）（１−（トリフルオロメチル）シクロブチル）メタノンの合成：５−ブロモ−２−（ピペリジン−４−イルメトキシ）ピリジンヒドロクロリド（２．００ｇ、６．５０ｍｍｏｌ）、１−（トリフルオロメチル）シクロブタンカルボン酸（２．１８ｇ、１３．００ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（４．９４ｇ、１３．００ｍｍｏｌ）、そしてＤＩＰＥＡ（５．６７ｍＬ、３２．５０ｍｍｏｌ）を室温でＤＭＦ（１００ｍＬ）に混合した混合物を、同じ温度で１２時間撹拌した後、反応混合物に水を注いでエチルアセテートで抽出した。有機層を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液で洗って無水ＭｇＳＯ４で水分を除去した後、減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法で精製（ＳｉＯ２、４０ｇカートリッジ；エチルアセテート／ヘキサン＝０％から２０％）および濃縮して、所望の化合物（２．５４ｇ、９２％）を黄色オイル形態で得た。
【００５３】
段階４、５−ブロモ−２−（（１−（（１−（トリフルオロメチル）シクロブチル）メチル）ピペリジン−４−イル）メトキシ）ピリジンの合成：（４−（（５−ブロモピリジン−２−イルオキシ）メチル）ピペリジン−１−イル）（１−（トリフルオロメチル）シクロブチル）メタノン（２．５４ｇ、６．０３ｍｍｏｌ）とボランジメチルスルフィド（２．００Ｍ  ｓｏｌｕｔｉｏｎ  ｉｎ  ＴＨＦ、１５．０７ｍＬ、３０．１４ｍｍｏｌ）を０℃でテトラヒドロフラン（１５０ｍＬ）に混合した混合物を、６０℃で１２時間撹拌した後、温度を０℃まで徐々に冷ました。同じ温度でＭｅＯＨを少量添加して反応を終了させた後、反応混合物に水を注いでエチルアセテートで抽出した。有機層を水で洗って無水ＭｇＳＯ４で水分を除去した後、減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法で精製（ＳｉＯ２、４０ｇカートリッジ；エチルアセテート／ヘキサン＝０％から２０％）および濃縮して、所望の化合物（１．０７ｇ、４３％）を無色オイル形態で得た。
【００５４】
段階５、エチル２−フルオロ−４−（６−（（１−（（１−（トリフルオロメチル）シクロブチル）メチル）ピペリジン−４−イル）メトキシ）ピリジン−３−イル）ベンゾエートの合成：５−ブロモ−２−（（１−（（１−（トリフルオロメチル）シクロブチル）メチル）ピペリジン−４−イル）メトキシ）ピリジン（０．５０ｇ、１．２２ｍｍｏｌ）、４−（エトキシカルボニル）−３−フルオロフェニルボロン酸（０．２６ｇ、１．２２ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｂｐｆ）Ｃｌ２（０．０４ｇ、０．０６ｍｍｏｌ）、そしてＣｓ２ＣＯ３（０．８０ｇ、２．４５ｍｍｏｌ）に１，４−ジオキサン（８ｍＬ）／水（２ｍＬ）を入れて、マイクロ波を照射して１２０℃で２０分間加熱した後、室温に下げて、反応混合物に水を注いでジクロロメタンで抽出した。有機層を飽和ＮａＣｌ水溶液で洗って無水ＭｇＳＯ４で水分を除去した後、減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法で精製（ＳｉＯ２、１２ｇカートリッジ；エチルアセテート／ヘキサン＝０％から２０％）および濃縮して、所望の化合物（０．４３ｇ、７０％）を白色固体形態で得た。
【００５５】
段階６、中間体５の合成：エチル２−フルオロ−４−（６−（（１−（（１−（トリフルオロメチル）シクロブチル）メチル）ピペリジン−４−イル）メトキシ）ピリジン−３−イル）ベンゾエート（０．４３ｇ、０．８７ｍｍｏｌ）とＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏ（０．１８ｇ、４．３４ｍｍｏｌ）を室温でテトラヒドロフラン（９ｍＬ）／メタノール（３ｍＬ）／水（３ｍＬ）に溶かした溶液を、同じ温度で１２時間撹拌した。反応混合物を減圧下で溶媒を除去した後、濃縮物に１Ｎ−塩酸水溶液（１０ｍＬ）を入れて撹拌して、析出した固体をろ過し、水で洗浄および乾燥して、所望の化合物（０．３５ｇ、８６％）を白色固体形態で得た。
【００５６】
中間体６の合成：２’−シアノ−３−フルオロ−４’−（（１−（２−フルオロ−２−メチルプロピル）ピペリジン−４−イル）メトキシ）ビフェニル−４−カルボン酸
【化１９】
2016538296.tif 000020
段階１、タート−ブチル４−（（４−ブロモ−３−シアノフェノキシ）メチル）ピペリジン−１−カルボキシレートの合成：タート−ブチル４−（（メチルスルホニルオキシ）メチル）ピペリジン−１−カルボキシレート（中間体１の段階２、２．００ｇ、６．８１ｍｍｏｌ）、２−ブロモ−５−ヒドロキシベンゾニトリル（１．３５ｇ、６．８７ｍｍｏｌ）、そしてＫ２ＣＯ３（１．８８ｇ、１３．６３ｍｍｏｌ）を８０℃でＤＭＦ（５０ｍＬ）に溶かした反応溶液を、同じ温度で５時間撹拌した後、反応混合物に水を注いでＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液で洗って無水ＭｇＳＯ４で水分を除去した後、減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法で精製（ＳｉＯ２、１２ｇカートリッジ；ＥｔＯＡｃ／ヘキサン＝０％から３０％）および濃縮して、所望の化合物（１．９０ｇ、７０％）を白色固体形態で得た。
【００５７】
段階２、２−ブロモ−５−（ピペリジン−４−イルメトキシ）ベンゾニトリルヒドロクロリドの合成：タート−ブチル４−（（４−ブロモ−３−シアノフェノキシ）メチル）ピペリジン−１−カルボキシレート（１．９０ｇ、４．８０ｍｍｏｌ）と、１，４−ジオキサン中の４．００Ｍ  ＨＣｌ溶液（６．００ｍＬ、２４．０３ｍｍｏｌ）を室温でＣＨ２Ｃｌ２（１５ｍＬ）に溶かした反応溶液を、同じ温度で２時間撹拌した後、析出した固体をろ過した後、乾燥して、所望の化合物（１．５２ｇ、９５％）を白色固体形態で得た。
【００５８】
段階３、２−ブロモ−５−（（１−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）ピペリジン−４−イル）メトキシ）ベンゾニトリルの合成：２−ブロモ−５−（ピペリジン−４−イルメトキシ）ベンゾニトリルヒドロクロリド（１．７２ｇ、５．１８ｍｍｏｌ）、２，２−ジメチルオキシラン（４．６１ｍＬ、５１．８６ｍｍｏｌ）、そしてＫ２ＣＯ３（３．５８ｇ、２５．９３ｍｍｏｌ）にＥｔＯＨ（８ｍＬ）／Ｈ２Ｏ（２ｍＬ）を入れて、マイクロ波を照射して１１０℃で２０分間加熱した後、室温に下げて、反応混合物に水を注いでＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を飽和ブライン水溶液で洗って無水ＭｇＳＯ４で水分を除去した後、減圧下で濃縮した。得られたものを追加の精製過程なく使用した（１．７０ｇ、８９％、白色固体）。
【００５９】
段階４、２−ブロモ−５−（（１−（２−フルオロ−２−メチルプロピル）ピペリジン−４−イル）メトキシ）ベンゾニトリルの合成：２−ブロモ−５−（（１−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）ピペリジン−４−イル）メトキシ）ベンゾニトリル（１．７０ｇ、４．６２ｍｍｏｌ）をＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍＬ）に溶かし、０℃でＤＡＳＴ（０．７２ｍＬ、５．５５ｍｍｏｌ）を添加して同じ温度で２時間撹拌した後、反応混合物に飽和ＮａＨＣＯ３水溶液を注いでＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で洗って無水ＭｇＳＯ４で水分を除去した後、減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法で精製（ＳｉＯ２、１２ｇカートリッジ；ＥｔＯＡｃ／ヘキサン＝０％から３０％）および濃縮して、所望の化合物（１．１０ｇ、６４％）を白色固体形態で得た。
【００６０】
段階５、エチル２’−シアノ−３−フルオロ−４’−（（１−（２−フルオロ−２−メチルプロピル）ピペリジン−４−イル）メトキシ）ビフェニル−４−カルボキシレートの合成：２−ブロモ−５−（（１−（２−フルオロ−２−メチルプロピル）ピペリジン−４−イル）メトキシ）ベンゾニトリル（０．３０ｇ、０．８１ｍｍｏｌ）、４−（エトキシカルボニル）−３−フルオロフェニルボロン酸（０．１７ｇ、０．９７ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（０．０３ｇ、０．０４ｍｍｏｌ）、そしてＣｓ２ＣＯ３（０．５２ｇ、１．６２ｍｍｏｌ）にＤＭＥ（４ｍＬ）／Ｈ２Ｏ（１ｍＬ）を入れて、マイクロ波を照射して１１０℃で２０分間加熱した後、室温に下げて、反応混合物をセライトパッドでろ過して固体を除去したろ過液に水を注いでＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液で洗って無水ＭｇＳＯ４で水分を除去した後、減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法で精製（ＳｉＯ２、４ｇカートリッジ；ＥｔＯＡｃ／ヘキサン＝０％から４０％）および濃縮して、所望の化合物（０．１６ｇ、４３％）を白色固体形態で得た。
【００６１】
段階６、中間体６の合成：エチル２’−シアノ−３−フルオロ−４’−（（１−（２−フルオロ−２−メチルプロピル）ピペリジン−４−イル）メトキシ）ビフェニル−４−カルボキシレート（０．１６ｇ、０．３５ｍｍｏｌ）とＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏ（０．０７ｇ、１．７５ｍｍｏｌ）を室温でＴＨＦ（８ｍＬ）／ＭｅＯＨ（８ｍＬ）／Ｈ２Ｏ（２ｍＬ）に溶かした反応溶液を、同じ温度で１２時間撹拌した後、反応混合物を減圧下で濃縮した。濃縮物に水（１５ｍＬ）を入れて撹拌した後、析出した固体をろ過し、乾燥して、所望の化合物（０．１５ｇ、９３％）を白色固体形態で得た。
【００６２】
中間体７の合成：３−フルオロ−４−（５−（（１−（（１−（トリフルオロメチル）シクロブチル）メチル）ピペリジン−４−イル）メトキシ）ピラジン−２−イル）安息香酸
【化２０】
2016538296.tif 000021
段階１、メチル３−フルオロ−４−（５−（（１−（（１−（トリフルオロメチル）シクロブチル）メチル）ピペリジン−４−イル）メトキシ）ピラジン−２−イル）ベンゾエートの合成：２−ヨード−５−（（１−（（１−（トリフルオロメチル）シクロブチル）メチル）ピペリジン−４−イル）メトキシ）ピラジン（中間体３の段階３、０．３５ｇ、０．７７ｍｍｏｌ）、２−フルオロ−４−（メトキシカルボニル）フェニルボロン酸（０．１７ｇ、０．８５ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｂｐｆ）Ｃｌ２（１５ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）、そしてＣｓ２ＣＯ３（０．７５ｇ、２．３１ｍｍｏｌ）に１，４−ジオキサン（１０ｍＬ）／水（５ｍＬ）を入れて、マイクロ波を照射して１１０℃で４５分間加熱した後、室温に下げて、反応混合物に水を注いでＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を飽和ブライン水溶液で洗って無水ＭｇＳＯ４で水分を除去した後、減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法で精製（ＳｉＯ２、１２ｇカートリッジ；ＥｔＯＡｃ／ヘキサン＝５％から２５％）および濃縮して、所望の化合物（０．２１ｇ、５７％）を白色固体形態で得た。
【００６３】
段階２、中間体７の合成：メチル３−フルオロ−４−（５−（（１−（（１−（トリフルオロメチル）シクロブチル）メチル）ピペリジン−４−イル）メトキシ）ピラジン−２−イル）ベンゾエート（０．２１ｇ、０．４４ｍｍｏｌ）とＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏ（３７ｍｇ、０．８７ｍｍｏｌ）を室温でＴＨＦ（１０ｍＬ）／水（５ｍＬ）に溶かした反応溶液を、６０℃で４時間撹拌した後、反応混合物を減圧下で濃縮した。濃縮物に１．００Ｍ  ＨＣｌ水溶液（１０ｍＬ）を注いで懸濁させ、ろ過した後、得られた固体を乾燥して、所望の化合物（０．２０ｇ、９８％）を白色固体形態で得た。
【００６４】
中間体８の合成：２−フルオロ−４−（５−（（１−（２−フルオロ−２−メチルプロピル）ピペリジン−４−イル）メトキシ）ピリミジン−２−イル）安息香酸の合成
【化２１】
2016538296.tif 000022
段階１、タート−ブチル４−（（２−クロロピリミジン−５−イルオキシ）メチル）ピペリジン−１−カルボキシレートの合成：タート−ブチル４−（（メチルスルホニルオキシ）メチル）ピペリジン−１−カルボキシレート（中間体１の段階２、２．００ｇ、６．８２ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（８０ｍＬ）に溶かした後、Ｋ２ＣＯ３（３．３３ｇ、１０．２３ｍｍｏｌ）を添加して５分間撹拌した。２−クロロピリミジン−５−オール（８９０ｍｇ、６．８２ｍｍｏｌ）を添加して８０℃で５時間撹拌した後、反応混合物に水を注いでＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を飽和ＮＨ４Ｃｌ飽和水溶液で洗って無水ＭｇＳＯ４で有機層の水分を除去した後、減圧濃縮した。濃縮物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー法（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン＝３０％〜７０％）で精製して、白色固体（２．１０ｇ、９４％）を得た。
【００６５】
段階２、２−クロロ−５−（ピペリジン−４−イルメトキシ）ピリミジンヒドロクロリドの合成：タート−ブチル４−（（２−クロロピリミジン−５−イルオキシ）メチル）ピペリジン−１−カルボキシレート（２．１０ｇ、６．４１ｍｍｏｌ）をＣＨ２Ｃｌ２（５０ｍＬ）に溶かした後、４Ｍ  ＨＣｌ  ｉｎ  １，４−ジオキサン（３２．０３ｍＬ、１２８．１２ｍｍｏｌ）を添加して１時間撹拌した。析出した固体をろ過して、白色固体（１．５０ｇ、８８％）を得た。
【００６６】
段階３、１−（４−（（２−クロロピリミジン−５−イルオキシ）メチル）ピペリジン−１−イル）−２−メチルプロパン−２−オールの合成：２−クロロ−５−（ピペリジン−４−イルメトキシ）ピリミジンヒドロクロリド（１．５０ｇ、５．６８ｍｍｏｌ）、２，２−ジメチルオキシラン（５．０６ｍＬ、５６．７９ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（３９２ｍｇ、２．８４ｍｍｏｌ）をＥｔＯＨ（５ｍＬ）とＨ２Ｏ（５ｍＬ）に溶かした後、マイクロ波を照射して１１０℃で１５分間加熱した後、室温に下げて、反応混合物に水を注いでＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を飽和ブライン水溶液で洗って無水ＭｇＳＯ４で有機層の水分を除去した後、減圧濃縮した。得られたものの白色固体（１．７０ｇ、９９％）を追加の精製過程なく使用した。
【００６７】
段階４、２−クロロ−５−（（１−（２−フルオロ−２−メチルプロピル）ピペリジン−４−イル）メトキシ）ピリミジンの合成：１−（４−（（２−クロロピリミジン−５−イルオキシ）メチル）ピペリジン−１−イル）−２−メチルプロパン−２−オール（１．１０ｇ、３．６６ｍｍｏｌ）を０℃でジクロロメタン（２０ｍＬ）に混合した混合物に、ＤＡＳＴ（０．５７ｍＬ、４．４０ｍｍｏｌ）を添加して室温で３時間撹拌した後、反応混合物に飽和ＮａＨＣＯ３水溶液を注いでジクロロメタンで抽出した。有機層を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で洗って無水ＭｇＳＯ４で水分を除去した後、減圧下で濃縮した。得られたものを追加の精製過程なく使用した（０．９０ｇ、８１％、白色固体）。
【００６８】
段階５、エチル２−フルオロ−４−（５−（（１−（２−フルオロ−２−メチルプロピル）ピペリジン−４−イル）メトキシ）ピリミジン−２−イル）ベンゾエートの合成：２−クロロ−５−（（１−（２−フルオロ−２−メチルプロピル）ピペリジン−４−イル）メトキシ）ピリミジン（０．９０ｇ、２．９８ｍｍｏｌ）、４−（エトキシカルボニル）−３−フルオロフェニルボロン酸（０．６９ｇ、３．２８ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｂｐｆ）Ｃｌ２（０．１９ｇ、０．２９ｍｍｏｌ）、そしてＣｓ２ＣＯ３（１．９４ｇ、５．９６ｍｍｏｌ）にジメトキシエタン（８ｍＬ）／水（２ｍＬ）を入れて、マイクロ波を照射して１２０℃で２０分間加熱した後、室温に下げて、反応混合物をセライトパッドでろ過して固体を除去したろ過液に飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液を注いでエチルアセテートで抽出した。有機層を飽和ＮａＣｌ水溶液で洗って無水ＭｇＳＯ４で水分を除去した後、減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法で精製（ＳｉＯ２、４０ｇカートリッジ；エチルアセテート／ヘキサン＝５％から３０％）および濃縮して、所望の化合物（０．８８ｇ、６８％）を白色固体形態で得た。
【００６９】
段階６、中間体８の合成：エチル２−フルオロ−４−（５−（（１−（２−フルオロ−２−メチルプロピル）ピペリジン−４−イル）メトキシ）ピリミジン−２−イル）ベンゾエート（０．８８ｇ、２．０３ｍｍｏｌ）とＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏ（０．４２ｇ、１０．１５ｍｍｏｌ）を室温でＴＨＦ／ＭｅＯＨ（１：１）（１６ｍＬ）／水（２ｍＬ）に混合した混合物を０℃で５時間撹拌した後、反応混合物を減圧下で濃縮した。濃縮物に２Ｍ−ＨＣｌ水溶液（１０ｍＬ）と水（３０ｍＬ）を入れて撹拌した後、析出した固体をろ過し、乾燥して、所望の化合物（０．７０ｇ、８５％）を白色固体形態で得た。
【００７０】
中間体９の合成：３’−シアノ−３−フルオロ−４’−（（１−（２−フルオロ−２−メチルプロピル）ピペリジン−４−イル）メトキシ）ビフェニル−４−カルボン酸の合成
【化２２】
2016538296.tif 000023
段階１、タート−ブチル４−（（４−ブロモ−２−シアノフェノキシ）メチル）ピペリジン−１−カルボキシレートの合成：タート−ブチル４−（（メチルスルホニルオキシ）メチル）ピペリジジン−１−カルボキシレート（中間体１の段階２、０．８０ｇ、２．７３ｍｍｏｌ）をＡＣＮ（８０ｍＬ）に溶かし、室温で５−ブロモ−２−ヒドロキシベンゾニトリル（０．５４ｇ、２．７３ｍｍｏｌ）を添加して５分間撹拌した。Ｃｓ２ＣＯ３（１．３３ｇ、４．０９ｍｍｏｌ）を添加して８０℃で５時間撹拌した後、反応混合物に水を注いでＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を飽和ブライン水溶液で洗って無水ＭｇＳＯ４で水分を除去した後、減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法で精製（ＳｉＯ２、１２ｇカートリッジ；ＥｔＯＡｃ／ヘキサン＝３０％〜７０％）および濃縮して、所望の化合物（０．６５ｇ、６０％）を白色固体形態で得た。
【００７１】
段階２、５−ブロモ−２−（ピペリジン−４−イルメトキシ）ベンゾニトリルヒドロキシクロリドの合成：タート−ブチル４−（（４−ブロモ−２−シアノフェノキシ）メチル）ピペリジン−１−カルボキシレート（０．６５ｍｇ、１．６６ｍｍｏｌ）をＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）に溶かし、室温で１，４−ジオキサン中の４Ｍ  ＨＣｌ溶液（４１４μＬ、１．６６ｍｍｏｌ）を添加して同じ温度で１時間撹拌した後、析出した固体をろ過した後、乾燥して、所望の化合物（０．５４ｇ、９８％）を白色固体形態で得た。
【００７２】
段階３、５−ブロモ−２−（（１−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）ピペリジン−４−イル）メトキシ）ベンゾニトリルの合成：５−ブロモ−２−（ピペリジン−４−イルメトキシ）ベンゾニトリルヒドロキシクロリド（０．５４ｇ、１．６３ｍｍｏｌ）、２，２−ジメチルオキシラン（１．４５ｍＬ、１６．３ｍｍｏｌ）、そしてＫ２ＣＯ３（０．１１ｇ、０．８１ｍｍｏｌ）にＥｔＯＨ（５ｍＬ）／Ｈ２Ｏ（５ｍＬ）を入れて、マイクロ波を照射して１１０℃で２０分間加熱した後、室温に下げて、反応混合物に水を注いでＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を飽和ブライン水溶液で洗って無水ＭｇＳＯ４で水分を除去した後、減圧下で濃縮した。得られたものの白色固体（０．４４ｇ、７３％）を追加の精製過程なく使用した。
【００７３】
段階４、５−ブロモ−２−（（１−（２−フルオロ−２−メチルプロピル）ピペリジン−４−イル）メトキシ）ベンゾニトリルの合成：５−ブロモ−２−（（１−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）ピペリジン−４−イル）メトキシ）ベンゾニトリル（０．４４ｇ、１．２０ｍｍｏｌ）をＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）に溶かし、０℃でＤＡＳＴ（１５８．００μＬ、１．２０ｍｍｏｌ）を添加して室温で１時間撹拌した後、反応混合物に水を注いでＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を飽和ブライン水溶液で洗って無水ＭｇＳＯ４で水分を除去した後、減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法で精製（ＳｉＯ２、１２ｇカートリッジ；ＥｔＯＡｃ／ヘキサン＝３０％〜７０％）および濃縮して、所望の化合物（０．２５ｇ、５７％）を白色固体形態で得た。
【００７４】
段階５、エチル３’−シアノ−３−フルオロ−４’−（（１−（２−フルオロ−２−メチルプロピル）ピペリジン−４−イル）メトキシ）ビフェニル−４−カルボキシレートの合成：５−ブロモ−２−（（１−（２−フルオロ−２−メチルプロピル）ピペリジン−４−イル）メトキシ）ベンゾニトリル（０．２５ｇ、０．６９ｍｍｏｌ）、４−（エトキシカルボニル）−３−フルオロフェニルボロン酸（０．１６ｇ、０．７６ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（０．０５６ｇ、０．０７ｍｍｏｌ）とＣｓ２ＣＯ３（０．４４ｇ、１．３８ｍｍｏｌ）を添加し、水（２ｍＬ）／ＤＭＥ（６ｍＬ）を入れて、マイクロ波を照射して１１０℃で１５分間加熱した後、室温に下げて、反応混合物に水を入れてＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を飽和ブラインで洗って無水ＭｇＳＯ４で有機層の水分を除去した後、減圧濃縮した。濃縮物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー法（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン＝３０％〜７０％）で精製して、白色固体（０．２０ｇ、６５％）を得た。
【００７５】
段階６、中間体９の合成：エチル３’−シアノ−３−フルオロ−４’−（（１−（２−フルオロ−２−メチルプロピル）ピペリジン−４−イル）メトキシ）ビフェニル−４−カルボキシレート（０．２０ｇ、０．４５ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１０ｍＬ）、水（５ｍＬ）に溶かし、常温でＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏ（０．０９ｇ、２．２５ｍｍｏｌ）を少量ずつ添加した後、１時間撹拌する。反応を終了後、反応混合物を減圧下で濃縮した。析出した固体をろ過した後、乾燥して、白色固体（０．１２ｇ、６２％）を得た。
【００７６】
中間体１０の合成：４’−（（１−（２−エチル−２−フルオロブチル）ピペリジン−４−イル）メトキシ）−２−フルオロビフェニル−４−カルボン酸
【化２３】
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段階１、２，２−ジエチルオキシランの合成：３−メチレンペンタン（２４．６３ｍＬ、２０１．９９ｍｍｏｌ）とｍＣＰＢＡ（５５．７５ｇ、３２３．１９ｍｍｏｌ）を０℃でＤＣＭ（３００ｍＬ）に溶かした反応溶液を、室温で１８時間撹拌した後、反応混合物にＮａ２ＳＯ３水溶液を注いでエチルアセテートで抽出した。有機層を飽和ＮａＣｌ水溶液で洗って無水ＭｇＳＯ４で水分を除去した後、減圧下で濃縮した。得られたものを追加の精製過程なく使用した（２０．００ｇ、９７％、無色オイル）。
【００７７】
段階２、３−（（４−（（４−ブロモフェノキシ）メチル）ピペリジン−１−イル）メチル）ペンタン−３−オールの合成：４−（（４−ブロモフェノキシ）メチル）ピペリジンヒドロクロリド（中間体１の段階４、２．５０ｇ、８．１５ｍｍｏｌ）、２，２−ジエチルオキシラン（中間体１０の段階１、４．０８ｇ、４０．７６ｍｍｏｌ）、そしてＫ２ＣＯ３（２．０５ｇ、１６．３０ｍｍｏｌ）にエタノール（８ｍＬ）／水（２ｍＬ）を入れて、マイクロ波を照射して１１０℃で１５分間加熱した後、室温に下げて、反応混合物に水を注いでエチルアセテートで抽出した。有機層を飽和ＮａＣｌ水溶液で洗って無水ＭｇＳＯ４で水分を除去した後、減圧下で濃縮した。得られたものを追加の精製過程なく使用した（２．９８ｇ、９８％、赤色固体）。
【００７８】
段階３、４−（（４−ブロモフェノキシ）メチル）−１−（２−エチル−２−フルオロブチル）ピペリジンの合成：３−（（４−（（４−ブロモフェノキシ）メチル）ピペリジン−１−イル）メチル）ペンタン−３−オール（２．９８ｇ、８．０４ｍｍｏｌ）を０℃でジクロロメタン（１０ｍＬ）に混合した混合物に、ＤＡＳＴ（１．２６ｍＬ、９．６５ｍｍｏｌ）を添加して室温で３時間撹拌した後、反応混合物に飽和ＮａＨＣＯ３水溶液を注いでジクロロメタンで抽出した。有機層を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で洗って無水ＭｇＳＯ４で水分を除去した後、減圧下で濃縮した。得られたものを追加の精製過程なく使用した（２．７０ｇ、９０％、赤色固体）。
【００７９】
段階４、メチル４’−（（１−（２−エチル−２−フルオロブチル）ピペリジン−４−イル）メトキシ）−２−フルオロビフェニル−４−カルボキシレートの合成：４−（（４−ブロモフェノキシ）メチル）−１−（２−エチル−２−フルオロブチル）ピペリジン（０．９０ｇ、２．４１ｍｍｏｌ）、２−フルオロ−４−（メトキシカルボニル）フェニルボロン酸（０．５７ｇ、２．９０ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｂｐｆ）Ｃｌ２（０．０７ｇ、０．１２ｍｍｏｌ）、そしてＣｓ２ＣＯ３（１．５７ｇ、４．８３ｍｍｏｌ）にジメトキシエタン（８ｍＬ）／水（２ｍＬ）を入れて、マイクロ波を照射して１２０℃で２０分間加熱した後、室温に下げて、反応混合物に水を注いでエチルアセテートで抽出した。有機層を飽和ＮａＣｌ水溶液で洗って無水ＭｇＳＯ４で水分を除去した後、減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法で精製（ＳｉＯ２、４０ｇカートリッジ；エチルアセテート／ヘキサン＝５％から７０％）および濃縮して、所望の化合物（０．３１ｇ、２９％）を白色固体形態で得た。
【００８０】
段階５、中間体１０の合成：メチル４’−（（１−（２−エチル−２−フルオロブチル）ピペリジン−４−イル）メトキシ）−２−フルオロビフェニル−４−カルボキシレート（０．３１ｇ、０．７０ｍｍｏｌ）とＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏ（０．１４ｇ、３．５３ｍｍｏｌ）を室温でＴＨＦ／メタノール（１：１）（１６ｍＬ）／水（２ｍＬ）に混合した混合物を、同じ温度で５時間撹拌した後、反応混合物を減圧下で濃縮した。濃縮物に１Ｍ−ＨＣｌ水溶液（１５ｍＬ）を入れて撹拌した後、析出した固体をろ過し、乾燥して、所望の化合物（０．２０ｇ、６５％）を白色固体形態で得た。
【００８１】
中間体１１の合成：４’−（（１−（２−エチル−２−フルオロブチル）ピペリジン−４−イル）メトキシ）ビフェニル−４−カルボン酸
【化２４】
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段階１、メチル４’−（（１−（２−エチル−２−フルオロブチル）ピペリジン−４−イル）メトキシ）ビフェニル−４−カルボキシレートの合成：４−（（４−ブロモフェノキシ）メチル）−１−（２−メチル−２−フルオロブチル）ピペリジン（中間体１０の段階３、０．９０ｇ、２．４１ｍｍｏｌ）、４−（メトキシカルボニル）フェニルボロン酸（０．５２２ｇ、２．９０１ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｂｐｆ）Ｃｌ２（０．０７ｇ、０．１２ｍｍｏｌ）、そしてＣｓ２ＣＯ３（１．５７ｇ、４．８３ｍｍｏｌ）を１２０℃でジメトキシエタン（８ｍＬ）／水（２ｍＬ）に混合した混合物を同じ温度で２０分間撹拌した後、反応混合物に水を注いでエチルアセテートで抽出した。有機層を飽和ＮａＣｌ水溶液で洗って無水ＭｇＳＯ４で水分を除去した後、減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法で精製（ＳｉＯ２、４０ｇカートリッジ；エチルアセテート／ヘキサン＝５％から７０％）および濃縮して、所望の化合物（０．２１ｇ、２０％）を白色固体形態で得た。
【００８２】
段階２、中間体１１の合成：メチル４’−（（１−（２−エチル−２−フルオロブチル）ピペリジン−４−イル）メトキシ）ビフェニル−４−カルボキシレート（０．２１ｇ、０．５０ｍｍｏｌ）とＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏ（０．１０ｇ、２．５１ｍｍｏｌ）を室温でＴＨＦ／メタノール（１：１）（１６ｍＬ）／水（２ｍＬ）に混合した混合物を、同じ温度で５時間撹拌した後、反応混合物を減圧下で濃縮した。濃縮物に１Ｍ−ＨＣｌ水溶液（１５ｍＬ）を入れて撹拌した後、析出した固体をろ過し、乾燥して、所望の化合物（０．２０ｇ、９６％）を白色固体形態で得た。
【００８３】
中間体１２の合成：４’−（（１−（２−エチル−２−フルオロブチル）ピペリジン−４−イル）メトキシ）−３−フルオロビフェニル−４−カルボン酸
【化２５】
2016538296.tif 000026
段階１、メチル４’−（（１−（２−エチル−２−フルオロブチル）ピペリジン−４−イル）メトキシ）ビフェニル−４−カルボキシレートの合成：４−（（４−ブロモフェノキシ）メチル）−１−（２−メチル−２−フルオロブチル）ピペリジン（中間体１０の段階３、０．９０ｇ、２．４１ｍｍｏｌ）、４−（エトキシカルボニル）−３−フルオロフェニルボロン酸（０．５６ｇ、２．６５ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｂｐｆ）Ｃｌ２（０．０８ｇ、０．１２ｍｍｏｌ）、そしてＣｓ２ＣＯ３（１．５７ｇ、４．８３ｍｍｏｌ）にジメトキシエタン（８ｍＬ）／水（２ｍＬ）を入れて、マイクロ波を照射して１２０℃で２０分間加熱した後、室温に下げて、反応混合物に水を注いでエチルアセテートで抽出した。有機層を飽和ＮａＣｌ水溶液で洗って無水ＭｇＳＯ４で水分を除去した後、減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法で精製（ＳｉＯ２、４０ｇカートリッジ；エチルアセテート／ヘキサン＝５％から７０％）および濃縮して、所望の化合物（０．３５ｇ、３１％）を白色固体形態で得た。
【００８４】
段階２、中間体１２の合成：メチル４’−（（１−（２−エチル−２−フルオロブチル）ピペリジン−４−イル）メトキシ）ビフェニル−４−カルボキシレート（０．３５ｇ、０．７６ｍｍｏｌ）とＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏ（０．１６ｇ、３．８０ｍｍｏｌ）を室温でＴＨＦ／メタノール（１：１）（１６ｍＬ）／水（２ｍＬ）に混合した混合物を、同じ温度で５時間撹拌した後、反応混合物を減圧下で濃縮した。濃縮物に１Ｍ−ＨＣｌ水溶液（１５ｍＬ）を入れて撹拌した後、析出した固体をろ過し、乾燥して、所望の化合物（０．２６ｇ、７９％）を白色固体形態で得た。
【００８５】
中間体１３の合成：２’−シアノ−４’−（（１−（２−エチル−２−フルオロブチル）ピペリジン−４−イル）メトキシ）−３−フルオロビフェニル−４−カルボン酸
【化２６】
2016538296.tif 000027
段階１、２−ブロモ−５−（（１−（２−エチル−２−ヒドロキシブチル）ピペリジン−４−イル）メトキシ）ベンゾニトリルの合成：２−ブロモ−５−（ピペリジン−４−イルメトキシ）ベンゾニトリルヒドロクロリド（中間体６の段階２、２．００ｇ、６．０３ｍｍｏｌ）、２，２−ジエチルオキシラン（３．０２ｇ、３０．１５ｍｍｏｌ）、そしてＫ２ＣＯ３（１．２５ｇ、９．０４ｍｍｏｌ）にエタノール（８ｍＬ）／水（２ｍＬ）を入れて、マイクロ波を照射して１１０℃で２０分間加熱した後、室温に下げて、反応混合物に水を注いでエチルアセテートで抽出した。有機層を飽和ＮａＣｌ水溶液で洗って無水ＭｇＳＯ４で水分を除去した後、減圧下で濃縮した。得られたものを追加の精製過程なく使用した（２．２０ｇ、９２％、黄色固体）。
【００８６】
段階２、２−ブロモ−５−（（１−（２−エチル−２−フルオロブチル）ピペリジン−４−イル）メトキシ）ベンゾニトリルの合成：２−ブロモ−５−（（１−（２−エチル−２−ヒドロキシブチル）ピペリジン−４−イル）メトキシ）ベンゾニトリル（２．２０ｇ、６．６３ｍｍｏｌ）を０℃でジクロロメタン（２０ｍＬ）に混合した混合物に、ＤＡＳＴ（１．０４３ｍＬ、７．９６０ｍｍｏｌ）を添加して室温で４時間撹拌した後、反応混合物に飽和ＮａＨＣＯ３水溶液を注いでエチルアセテートで抽出した。有機層を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で洗って無水ＭｇＳＯ４で水分を除去した後、減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法で精製（ＳｉＯ２、１２ｇカートリッジ；エチルアセテート／ヘキサン＝０％から３０％）および濃縮して、所望の化合物（０．７９ｇ、３０％）を無色オイル形態で得た。
【００８７】
段階３、エチル２’−シアノ−４’−（（１−（２−エチル−２−フルオロブチル）ピペリジン−４−イル）メトキシ）−３−フルオロビフェニル−４−カルボキシレートの合成：２−ブロモ−５−（（１−（２−エチル−２−フルオロブチル）ピペリジン−４−イル）メトキシ）ベンゾニトリル（０．７９ｇ、１．９８ｍｍｏｌ）、４−（エトキシカルボニル）−３−フルオロフェニルボロン酸（０．５０ｇ、２．３８ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（０．０７ｇ、０．０９ｍｍｏｌ）、そしてＣｓ２ＣＯ３（１．２９ｇ、３．９７ｍｍｏｌ）に１，４−ジオキサン（８ｍＬ）／水（２ｍＬ）を入れて、マイクロ波を照射して１２０℃で２０分間加熱した後、室温に下げて、反応混合物に水を注いでエチルアセテートで抽出した。有機層を飽和ＮａＣｌ水溶液で洗って無水ＭｇＳＯ４で水分を除去した後、減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法で精製（ＳｉＯ２、１２ｇカートリッジ；エチルアセテート／ヘキサン＝０％から３０％）および濃縮して、所望の化合物（０．７３ｇ、７５％）を白色固体形態で得た。
【００８８】
段階４、中間体１３の合成：エチル２’−シアノ−４’−（（１−（２−エチル−２−フルオロブチル）ピペリジン−４−イル）メトキシ）−３−フルオロビフェニル−４−カルボキシレート（０．７５ｇ、１．５６ｍｍｏｌ）とＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏ（０．３２ｇ、７．８２ｍｍｏｌ）を室温でＴＨＦ／メタノール（１：１）（１６ｍＬ）／水（２ｍＬ）に混合した混合物を同じ温度で５時間撹拌した後、反応混合物を減圧下で濃縮した。濃縮物に１Ｍ−ＨＣｌ水溶液（１０ｍＬ）と水（５０ｍＬ）を入れて撹拌した後、析出した固体をろ過し、乾燥して、所望の化合物（０．７１ｇ、９９％）を白色固体形態で得た。
【００８９】
中間体１４の合成：４−（５−（（１−（２−エチル−２−フルオロブチル）ピペリジン−４−イル）メトキシ）ピリミジン−２−イル）−２−フルオロ安息香酸
【化２７】
2016538296.tif 000028
段階１、３−（（４−（（２−クロロピリミジン−５−イルオキシ）メチル）ピペリジン−１−イル）メトキシ）ペンタン−３−オールの合成：２−クロロ−５−（ピペリジン−４−イルメトキシ）ピリミジンヒドロクロリド（中間体８の段階２、２．００ｇ、７．５７ｍｍｏｌ）、２，２−ジエチルオキシラン（３．７９ｇ、３７．８５ｍｍｏｌ）、そしてＫ２ＣＯ３（２．０９ｇ、１５．１４ｍｍｏｌ）をエタノール（１２ｍＬ）／水（３ｍＬ）に混合し、マイクロ波を照射して１１０℃で２０分間加熱した後、温度を室温に下げて反応を終了した。反応混合物に水を注いでジクロロメタンで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗って無水硫酸マグネシウムで水分を除去した後、ろ過して、減圧下で濃縮した。得られたものを追加の精製過程なく使用した（２．４０ｇ、９６％、黄色固体）。
【００９０】
段階２、２−クロロ−５−（（１−（２−エチル−２−フルオロブチル）ピペリジン−４−イル）メトキシ）ピリミジンの合成：３−（（４−（（２−クロロピリミジン−５−イルオキシ）メチル）ピペリジン−１−イル）メトキシ）ペンタン−３−オール（２．４０ｇ、７．３２ｍｍｏｌ）を０℃でジクロロメタン（２０ｍＬ）に溶かした溶液に、ＤＡＳＴ（１．１５ｍＬ、８．７８ｍｍｏｌ）を添加して室温で４時間撹拌した後、０℃で反応混合物にソジウムバイカーボネートを加えて２０分間撹拌して反応を終了した。反応混合物に水を注いでエチルアセテートで抽出した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗って無水硫酸マグネシウムで水分を除去した後、ろ過して、減圧下で濃縮した。得られたものを追加の精製過程なく使用した（１．７１ｇ、７０％、黄色オイル）。
【００９１】
段階３、エチル４−（５−（（１−（２−エチル−２−フルオロブチル）ピペリジン−４−イル）メトキシ）ピリミジン−２−イル）−２−フルオロベンゾエートの合成：２−クロロ−５−（（１−（２−エチル−２−フルオロブチル）ピペリジン−４−イル）メトキシ）ピリミジン（１．７１ｇ、５．１８ｍｍｏｌ）、４−（エトキシカルボニル）−３−フルオロフェニルボロン酸（１．６４ｇ、７．７７ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（０．４２ｇ、０．５１ｍｍｏｌ）、そしてＣｓ２ＣＯ３（３．３７ｇ、１０．３６ｍｍｏｌ）を１，４−ジオキサン（１２ｍＬ）／水（３ｍＬ）に混合し、マイクロ波を照射して１１０℃で２０分間加熱した後、温度を室温に下げて反応を終了した。反応混合物をセライトパッドでろ過して固体を除去したろ過液に水を注いでエチルアセテートで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗って無水硫酸マグネシウムで水分を除去した後、ろ過して、減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法（ＳｉＯ２、１２ｇカートリッジ；エチルアセテート／ヘキサン＝０％から５０％）で精製および濃縮して、所望の化合物（１．２９ｇ、５７％）を白色固体形態で得た。
【００９２】
段階４、中間体１４の合成：エチル４−（５−（（１−（２−エチル−２−フルオロブチル）ピペリジン−４−イル）メトキシ）ピリミジン−２−イル）−２−フルオロベンゾエート（１．２９ｇ、２．９７ｍｍｏｌ）とＬｉＯＨ（０．３５ｇ、１４．８７ｍｍｏｌ）を室温でテトラヒドロフラン（８ｍＬ）／メタノール（８ｍＬ）／水（２ｍＬ）に溶かした溶液を、同じ温度で５時間撹拌した。反応混合物を減圧下で溶媒を除去した後、濃縮物に１Ｍ−塩酸水溶液（１０ｍＬ）と水（６０ｍＬ）を入れて撹拌して、析出した固体をろ過し、水で洗浄および乾燥して、所望の化合物（１．２４ｇ、９６％）を白色固体形態で得た。
【００９３】
中間体１５の合成：４’−（（１−（２−エチル−２−フルオロブチル）ピペリジン−４−イル）メトキシ）−３，３’−ジフルオロビフェニル−４−カルボン酸
【化２８】
2016538296.tif 000029
段階１、タート−ブチル４−（（４−ブロモ−３−フルオロフェノキシ）メチル）ピペリジン−１−カルボキシレートの合成：タート−ブチル４−（（メチルスルホニルオキシ）メチル）ピペリジジン−１−カルボキシレート（中間体１の段階２、３．００ｇ、１０．２２ｍｍｏｌ）、４−ブロモ−３−フルオロフェノール（２．１４ｇ、１１．２４ｍｍｏｌ）、そしてＣｓ２ＣＯ３（４．３３ｇ、１３．２９ｍｍｏｌ）を室温でアセトニトリル（１４ｍＬ）に混合した混合物を１２時間加熱還流した後、室温に下げて、反応混合物に水を注いでエチルアセテートで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗って無水硫酸マグネシウムで水分を除去した後、ろ過して、減圧下で濃縮して、追加の精製過程なく使用した（３．９７ｇ、１００％、無色オイル）。
【００９４】
段階２、４−（（４−ブロモ−３−フルオロフェノキシ）メチル）ピペリジンヒドロクロリドの合成：タート−ブチル４−（（４−ブロモ−３−フルオロフェノキシ）メチル）ピペリジン−１−カルボキシレート（３．９５ｇ、１０．１７ｍｍｏｌ）を室温でジクロロメタン（１２ｍＬ）に溶かした溶液に、ＨＣｌ（４．００Ｍ  ｓｏｌｕｔｉｏｎ  ｉｎ  １，４−ジオキサン、２．７９ｍＬ、１１．１９ｍｍｏｌ）を加えて同じ温度で１時間撹拌した。析出した固体をろ過し、エチルアセテートで洗浄および乾燥して、所望の化合物（３．２０ｇ、９６％）を白色固体形態で得た。
【００９５】
段階３、３−（（４−（（４−ブロモ−３−フルオロフェノキシ）メチル）ピペリジン−１−イル）メチル）ペンタン−３−オールの合成：４−（（４−ブロモ−３−フルオロフェノキシ）メチル）ピペリジンヒドロクロリドの合成（２．００ｇ、６．１６ｍｍｏｌ）、２，２−ジエチルオキシラン（３．０８ｇ、３０．８０ｍｍｏｌ）、そしてＫ２ＣＯ３（１．７０ｇ、１２．３２ｍｍｏｌ）をエタノール（６ｍＬ）／水（３ｍＬ）に混合し、マイクロ波を照射して１２０℃で２０分間加熱した後、温度を室温に下げて反応を終了した。反応混合物を減圧下で溶媒を除去して得られた濃縮物に水を注いでエチルアセテートで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗って無水硫酸マグネシウムで水分を除去した後、ろ過して、減圧下で濃縮して、得られたものを追加の精製過程なく使用した（２．２０ｇ、９２％、白色固体）。
【００９６】
段階４、４−（（４−ブロモ−２−フルオロフェノキシ）メチル）−１−（２−エチル−２−フルオロブチル）ピペリジンの合成：３−（（４−（（４−ブロモ−３−フルオロフェノキシ）メチル）ピペリジン−１−イル）メチル）ペンタン−３−オール（２．２０ｇ、５．６６ｍｍｏｌ）を０℃でジクロロメタン（１０ｍＬ）に溶かした溶液に、ＤＡＳＴ（１．１８ｇ、７．３６ｍｍｏｌ）を添加して室温で３時間撹拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を注いでジクロロメタンで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗って無水硫酸マグネシウムで水分を除去した後、ろ過して、減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法（ＳｉＯ２、１２ｇカートリッジ；エチルアセテート／ヘキサン＝１０％から３０％）で精製および濃縮して、所望の化合物（１．１０ｇ、４９％）を無色オイル形態で得た。
【００９７】
段階５、メチル４’−（（１−（２−エチル−２−フルオロブチル）ピペリジン−４−イル）メトキシ）−３，３’−ジフルオロビフェニル−４−カルボキシレートの合成：４−（（４−ブロモ−２−フルオロフェノキシ）メチル）−１−（２−エチル−２−フルオロブチル）ピペリジン（０．５４ｇ、１．３８ｍｍｏｌ）、４−（エトキシカルボニル）−３−フルオロフェニルボロン酸（０．３５ｇ、１．６６ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｂｐｆ）Ｃｌ２（０．０５ｇ、０．０６ｍｍｏｌ）、そしてＮａ２ＣＯ３（０．２２ｇ、２．０７ｍｍｏｌ）を１，２−ジメトキシエタン（６ｍＬ）／水（２ｍＬ）に混合し、マイクロ波を照射して室温で２０分間加熱した後、温度を室温に下げて反応を終了した。反応混合物をセライトパッドでろ過して固体を除去したろ過液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を注いでエチルアセテートで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗って無水硫酸マグネシウムで水分を除去した後、ろ過して、減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法（ＳｉＯ２、１２ｇカートリッジ；エチルアセテート／ヘキサン＝１５％から２５％）で精製および濃縮して、所望の化合物（０．３９ｇ、５９％）を白色固体形態で得た。
【００９８】
段階６、中間体１５の合成：メチル４’−（（１−（２−エチル−２−フルオロブチル）ピペリジン−４−イル）メトキシ）−３，３’−ジフルオロビフェニル−４−カルボキシレート（０．３９ｇ、０．８４ｍｍｏｌ）とＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏ（０．０７ｇ、１．６８ｍｍｏｌ）を室温でテトラヒドロフラン（６ｍＬ）／メタノール（３ｍＬ）／水（２ｍＬ）に溶かした溶液を、同じ温度で８時間撹拌した。反応混合物を減圧下で溶媒を除去した後、濃縮物に少量の塩酸を入れて撹拌して、析出した固体をろ過し、エチルアセテートで洗浄および乾燥して、所望の化合物（０．３６ｇ、９６％）を白色固体形態で得た。
【００９９】
中間体１６の合成：４’−（（１−（２−エチル−２−フルオロブチル）ピペリジン−４−イル）メトキシ）−２’−フルオロビフェニル−４−カルボン酸
【化２９】
2016538296.tif 000030
段階１、タート−ブチル４−（（４−ブロモ−２−フルオロフェノキシ）メチル）ピペリジン−１−カルボキシレートの合成：タート−ブチル４−（（メチルスルホニルオキシ）メチル）ピペリジジン−１−カルボキシレート（中間体１の段階２、３．００ｇ、１０．２２ｍｍｏｌ）、４−ブロモ−２−フルオロフェノール（２．１４ｇ、１１．２４ｍｍｏｌ）、そしてＣｓ２ＣＯ３（４．３３ｇ、１３．２９ｍｍｏｌ）を室温でアセトニトリル（１４ｍＬ）に混合した混合物を１２時間加熱還流した後、室温に下げて、反応混合物に水を注いでエチルアセテートで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗って無水硫酸マグネシウムで水分を除去した後、ろ過して、減圧下で濃縮して、所望の化合物を追加の精製過程なく使用した（３．９５ｇ、９９％、無色オイル）。
【０１００】
段階２、４−（（４−ブロモ−２−フルオロフェノキシ）メチル）ピペリジンヒドロクロリドの合成：タート−ブチル４−（（４−ブロモ−２−フルオロフェノキシ）メチル）ピペリジン−１−カルボキシレート（３．９０ｇ、１０．０４ｍｍｏｌ）を室温でジクロロメタン（１２ｍＬ）に溶かした溶液に、ＨＣｌ（４．００Ｍ  ｓｏｌｕｔｉｏｎ  ｉｎ  １，４−ジオキサン、２．７６ｍＬ、１１．０４ｍｍｏｌ）を加えて同じ温度で１時間撹拌した。析出した固体をろ過し、エチルアセテートで洗浄および乾燥して、所望の化合物（３．２０ｇ、９８％）を白色固体形態で得た。
【０１０１】
段階３、３−（（４−（（４−ブロモ−２−フルオロフェノキシ）メチル）ピペリジン−１−イル）メチル）ペンタン−３−オールの合成：４−（（４−ブロモ−２−フルオロフェノキシ）メチル）ピペリジンヒドロクロリド（２．００ｇ、６．１６ｍｍｏｌ）、２，２−ジエチルオキシラン（３．０８ｇ、３０．８０ｍｍｏｌ）、そしてＫ２ＣＯ３（１．７０ｇ、１２．３２ｍｍｏｌ）をエタノール（６ｍＬ）／水（３ｍＬ）に混合し、マイクロ波を照射して１２０℃で２０分間加熱した後、温度を室温に下げて反応を終了した。反応混合物を減圧下で溶媒を除去して得られた濃縮物に水を注いでエチルアセテートで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗って無水硫酸マグネシウムで水分を除去した後、ろ過して、減圧下で濃縮して、所望の化合物を追加の精製過程なく使用した（２．１５ｇ、８９％、白色固体）。
【０１０２】
段階４、４−（（４−ブロモ−３−フルオロフェノキシ）メチル）−１−（２−エチル−２−フルオロブチル）ピペリジンの合成：３−（（４−（（４−ブロモ−３−フルオロフェノキシ）メチル）ピペリジン−１−イル）メチル）ペンタン−３−オール（２．１５ｇ、５．５３ｍｍｏｌ）を０℃でジクロロメタン（１０ｍＬ）に溶かした溶液に、ＤＡＳＴ（１．１６ｇ、７．１９ｍｍｏｌ）を添加して室温で３時間撹拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を注いでジクロロメタンで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗って無水硫酸マグネシウムで水分を除去した後、ろ過して、減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法（ＳｉＯ２、１２ｇカートリッジ；エチルアセテート／ヘキサン＝０％から３０％）で精製および濃縮して、所望の化合物（０．９５ｇ、４４％）を無色オイル形態で得た。
【０１０３】
段階５、メチル４’−（（１−（２−エチル−２−フルオロブチル）ピペリジン−４−イル）メトキシ）−２’−フルオロビフェニル−４−カルボキシレートの合成：４−（（４−ブロモ−３−フルオロフェノキシ）メチル）−１−（２−エチル−２−フルオロブチル）ピペリジン（０．３８ｇ、０．９７ｍｍｏｌ）、４−（メトキシカルボニル）フェニルボロン酸（０．２１ｇ、１．１６ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｂｐｆ）Ｃｌ２（０．０４ｇ、０．０４ｍｍｏｌ）、そしてＮａ２ＣＯ３（０．１５ｇ、１．４６ｍｍｏｌ）を１，２−ジメトキシエタン（６ｍＬ）／水（２ｍＬ）に混合し、マイクロ波を照射して１２０℃で２０分間加熱した後、温度を室温に下げて反応を終了した。反応混合物をセライトパッドでろ過して固体を除去したろ過液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を注いでエチルアセテートで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗って無水硫酸マグネシウムで水分を除去した後、ろ過して、減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法（ＳｉＯ２、１２ｇカートリッジ；エチルアセテート／ヘキサン＝１５％から２５％）で精製および濃縮して、所望の化合物（０．２８ｇ、６４％）を白色固体形態で得た。
【０１０４】
段階６、中間体１６の合成：メチル４’−（（１−（２−エチル−２−フルオロブチル）ピペリジン−４−イル）メトキシ）−２’−フルオロビフェニル−４−カルボキシレート（０．２８ｇ、０．６２ｍｍｏｌ）とＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏ（０．０５ｇ、１．２５ｍｍｏｌ）を室温でテトラヒドロフラン（６ｍＬ）／メタノール（３ｍＬ）／水（２ｍＬ）に溶かした溶液を、同じ温度で８時間撹拌した。反応混合物を減圧下で溶媒を除去した後、濃縮物に少量の塩酸を入れて撹拌して、析出した固体をろ過し、エチルアセテートで洗浄および乾燥して、所望の化合物（０．２６ｇ、９５％）を白色固体形態で得た。
【０１０５】
中間体１７の合成：２−フルオロ−４−（６−（（１−（３，３，３−トリフルオロ−２，２−ジメチルプロピル）ピペリジン−４−イル）メトキシ）ピリジン−３−イル）安息香酸
【化３０】
2016538296.tif 000031
段階１、１−（４−（（５−ブロモピリジン−２−イルオキシ）メチル）ピペリジン−１−イル）−３，３，３−トリフルオロ−２，２−ジメチルプロパン−１−オンの合成：５−ブロモ−２−（ピペリジン−４−イルメトキシ）ピリジンヒドロクロリド（中間体５の段階２、１．５０ｇ、４．８７ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（３．７０ｇ、９．７５ｍｍｏｌ）、そしてＤＩＰＥＡ（１．７２ｍＬ、９．７５ｍｍｏｌ）を室温でＤＭＦ（２０ｍＬ）に混合した混合物に、３，３，３−トリフルオロ−２，２−ジメチルプロパン酸（１．５２ｇ、９．７５ｍｍｏｌ）を添加して８０℃で４８時間撹拌した後、反応混合物に水を注いでエチルアセテートで抽出した。有機層を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液で洗って無水ＭｇＳＯ４で水分を除去した後、減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法で精製（ＳｉＯ２、１２ｇカートリッジ；ヘキサン／エチルアセテート＝５％から２０％）および濃縮して、所望の化合物（０．３０ｇ、１５％）を黄色固体形態で得た。
【０１０６】
段階２、５−ブロモ−２−（（１−（３，３，３−トリフルオロ−２，２−ジメチルプロピル）ピペリジン−４−イル）メトキシ）ピリジンの合成：１−（４−（（５−ブロモピリジン−２−イルオキシ）メチル）ピペリジン−１−イル）−３，３，３−トリフルオロ−２，２−ジメチルプロパン−１−オン（１．０２ｇ、２．４９ｍｍｏｌ）を０℃でテトラヒドロフラン（４０ｍＬ）に混合した混合物に、ＢＨ３（ＳＭｅ２）（２．０Ｍ  ｓｏｌｕｔｉｏｎ  ｉｎ  ＴＨＦ、６．２３ｍＬ、１２．４６ｍｍｏｌ）を添加して５０℃で５時間撹拌した後、反応混合物に水を注いでエチルアセテートで抽出した。有機層を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で洗って無水ＭｇＳＯ４で水分を除去した後、減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法で精製（ＳｉＯ２、１２ｇカートリッジ；ヘキサン／エチルアセテート＝５％から３５％）および濃縮して、所望の化合物（０．４４ｇ、４４％）を白色固体形態で得た。
【０１０７】
段階３、エチル２−フルオロ−４−（６−（（１−（３，３，３−トリフルオロ−２，２−ジメチルプロピル）ピペリジン−４−イル）メトキシ）ピリジン−３−イル）ベンゾエートの合成：５−ブロモ−２−（（１−（３，３，３−トリフルオロ−２，２−ジメチルプロピル）ピペリジン−４−イル）メトキシ）ピリジン（０．４４ｇ、１．１１ｍｍｏｌ）、４−（エトキシカルボニル）−３−フルオロフェニルボロン酸（０．２８ｇ、１．３３ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（０．０９ｇ、０．１１ｍｍｏｌ）、そしてＣｓ２ＣＯ３（０．７２ｇ、２．２２ｍｍｏｌ）にジメトキシエタン（１２ｍＬ）／水（３ｍＬ）を入れて、マイクロ波を照射して１１０℃で２０分間加熱した後、室温に下げて、反応混合物をセライトパッドでろ過して固体を除去したろ過液に水を注いでエチルアセテートで抽出した。有機層を飽和ＮａＣｌ水溶液で洗って無水ＭｇＳＯ４で水分を除去した後、減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法で精製（ＳｉＯ２、１２ｇカートリッジ；ヘキサン／エチルアセテート＝５％から４０％）および濃縮して、所望の化合物（０．３８ｇ、７０％）を白色固体形態で得た。
【０１０８】
段階４、中間体１７の合成：エチル２−フルオロ−４−（６−（（１−（３，３，３−トリフルオロ−２，２−ジメチルプロピル）ピペリジン−４−イル）メトキシ）ピリジン−３−イル）ベンゾエート（０．３８ｇ、０．７８ｍｍｏｌ）を室温でテトラヒドロフラン（６ｍＬ）／ＭｅＯＨ（６ｍＬ）／水（３ｍＬ）に混合した混合物に、ＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏ（０．１６ｇ、３．９３ｍｍｏｌ）を添加して同じ温度で１時間撹拌した後、反応混合物を減圧下で濃縮した。濃縮物に水（２ｍＬ）と２Ｍ−ＨＣｌ水溶液（１ｍＬ）を入れて撹拌した後、析出した固体をろ過し、乾燥して、所望の化合物（０．３３ｇ、９２％）を白色固体形態で得た。
【０１０９】
中間体１８の合成：２’，３−ジフルオロ−４’−（（１−（３，３，３−トリフルオロ−２，２−ジメチルプロピル）ピペリジン−４−イル）メトキシ）ビフェニル−４−カルボン酸
【化３１】
2016538296.tif 000032
段階１、１−（４−（（４−ブロモ−３−フルオロフェノキシ）メチル）ピペリジン−１−イル）−３，３，３−トリフルオロ−２，２−ジメチルプロパン−１−オンの合成：４−（（４−ブロモ−３−フルオロフェノキシ）メチル）ピペリジンヒドロクロリド（中間体１６の段階２、１．０５ｇ、３．２３ｍｍｏｌ）、３，３，３−トリフルオロ−２，２−ジメチルプロパン酸（１．０１ｇ、６．４６ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（２．４６ｇ、６．４６ｍｍｏｌ）、そしてＤＩＰＥＡ（１．１４ｍＬ、６．４６ｍｍｏｌ）を室温でＤＭＦ（４０ｍＬ）に混合した混合物を、８０℃で５時間撹拌した後、反応混合物に水を注いでエチルアセテートで抽出した。有機層を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液で洗って無水ＭｇＳＯ４で水分を除去した後、減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法で精製（ＳｉＯ２、４０ｇカートリッジ；ヘキサン／エチルアセテート＝５％から２０％）および濃縮して、所望の化合物（０．５１ｇ、３７％）を白色固体形態で得た。
【０１１０】
段階２、４−（（４−ブロモ−３−フルオロフェノキシ）メチル）−１−（３，３，３−トリフルオロ−２，２−ジメチルプロピル）ピペリジンの合成：１−（４−（（４−ブロモ−３−フルオロフェノキシ）メチル）ピペリジン−１−イル）−３，３，３−トリフルオロ−２，２−ジメチルプロパン−１−オン（１．２０ｇ、２．８１ｍｍｏｌ）を０℃でテトラヒドロフラン（２０ｍＬ）に混合した混合物に、ＢＨ３（ＳＭｅ２）（２．０Ｍ  ｓｏｌｕｔｉｏｎ  ｉｎ  ＴＨＦ、７．０３ｍＬ、１４．０７ｍｍｏｌ）を添加して５０℃で５時間撹拌した後、反応混合物に水を注いでエチルアセテートで抽出した。有機層を飽和ＮａＣｌ水溶液で洗って無水ＭｇＳＯ４で水分を除去した後、減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法で精製（ＳｉＯ２、１２ｇカートリッジ；ヘキサン／エチルアセテート＝０％から１０％）および濃縮して、所望の化合物（０．８１ｇ、６９％）を無色オイル形態で得た。
【０１１１】
段階３、エチル２’，３−ジフルオロ−４’−（（１−（３，３，３−トリフルオロ−２，２−ジメチルプロピル）ピペリジン−４−イル）メトキシ）ビフェニル−４−カルボキシレートの合成：４−（（４−ブロモ−３−フルオロフェノキシ）メチル）−１−（３，３，３−トリフルオロ−２，２−ジメチルプロピル）ピペリジン（０．８１ｇ、１．９６ｍｍｏｌ）、４−（エトキシカルボニル）−３−フルオロフェニルボロン酸（０．５４ｇ、２．５５ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（０．１６ｇ、０．１９ｍｍｏｌ）、そしてＣｓ２ＣＯ３（０．９６ｇ、２．９４ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１０ｍＬ）に混合し、マイクロ波を照射して１１０℃で２０分間加熱した後、温度を室温に下げて反応を終了した。反応混合物をセライトパッドでろ過して固体を除去したろ過液に水を注いでエチルアセテートで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗って無水硫酸マグネシウムで水分を除去した後、ろ過して、減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法（ＳｉＯ２、１２ｇカートリッジ；エチルアセテート／ヘキサン＝０％から４０％）で精製および濃縮して、所望の化合物（０．４３ｇ、４３％）を白色固体形態で得た。
【０１１２】
段階４、中間体１８の合成：エチル２’，３−ジフルオロ−４’−（（１−（３，３，３−トリフルオロ−２，２−ジメチルプロピル）ピペリジン−４−イル）メトキシ）ビフェニル−４−カルボキシレート（０．４３ｇ、０．８６ｍｍｏｌ）を室温でテトラヒドロフラン（６ｍＬ）／メタノール（６ｍＬ）／水（３ｍＬ）に溶かした溶液に、ＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏ（０．１８ｇ、４．３０ｍｍｏｌ）を加えて同じ温度で１時間撹拌した。反応混合物を減圧下で溶媒を除去した後、濃縮物に水（２ｍＬ）と１Ｍ−塩酸水溶液（１ｍＬ）を入れて撹拌して、析出した固体をろ過し、水で洗浄および乾燥して、所望の化合物（０．３２ｇ、７８％）を白色固体形態で得た。
【０１１３】
中間体１９の合成：２−フルオロ−４−（５−（（１−（３，３，３−トリフルオロ−２，２−ジメチルプロピル）ピペリジン−４−イル）メトキシ）ピリジン−２−イル）安息香酸
【化３２】
2016538296.tif 000033
段階１、エチル１−（３，３，３−トリフルオロ−２，２−ジメチルプロパンオイル）ピペリジン−４−カルボキシレートの合成：３，３，３−トリフルオロ−２，２−ジメチルプロパン酸（１．００ｇ、６．４０ｍｍｏｌ）、エチルピペリジン−４−カルボキシレート（２．０１ｇ、１２．８１ｍｍｏｌ）、ＥＤＣ（２．４５ｇ、１２．８１ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（１．７３ｇ、１２．８１ｍｍｏｌ）、そしてＤＩＰＥＡ（２．２６ｍＬ、１２．８１ｍｍｏｌ）を８０℃でＤＭＦ（３０ｍＬ）に溶かした溶液を、同じ温度で１２時間撹拌した後、温度を室温に下げて反応を終了した。反応混合物に水を注いでエチルアセテートで抽出した。有機層を飽和塩化アンモニウム水溶液で洗って無水硫酸マグネシウムで水分を除去した後、ろ過して、減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法（ＳｉＯ２、１２ｇカートリッジ；エチルアセテート／ヘキサン＝０％から３０％）で精製および濃縮して、所望の化合物（１．１０ｇ、５８％）を無色オイル形態で得た。
【０１１４】
段階２、（１−（３，３，３−トリフルオロ−２，２−ジメチルプロピル）ピペリジン−４−イル）メタノールの合成：エチル１−（３，３，３−トリフルオロ−２，２−ジメチルプロパンオイル）ピペリジン−４−カルボキシレート（１．４４ｇ、４．８７ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）に溶かし、０℃でＬＡＨ（１．０Ｍ  ｓｏｌｕｔｉｏｎ、２４．３８ｍＬ、２４．３８ｍｍｏｌ）を添加して同じ温度で５分間撹拌し、５０℃で１２時間追加的に撹拌した後、温度を室温に下げて反応を終了した。反応混合物に水を注いでエチルアセテートで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗って無水硫酸マグネシウムで水分を除去した後、ろ過して、減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法（ＳｉＯ２、１２ｇカートリッジ；エチルアセテート／ヘキサン＝０％から３０％）で精製および濃縮して、所望の化合物（０．３８ｇ、３３％）を無色オイル形態で得た。
【０１１５】
段階３、メチル２−フルオロ−４−（５−ヒドロキシピリジン−２−イル）ベンゾエートの合成：６−ブロモピリジン−３−オール（０．５０ｇ、２．８７ｍｍｏｌ）、３−フルオロ−４−（メトキシカルボニル）フェニルボロン酸（０．７４ｇ、３．７３ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（０．２３ｇ、０．２８ｍｍｏｌ）、そしてＮａ２ＣＯ３（０．４５ｇ、４．３１ｍｍｏｌ）を室温でテトラヒドロフラン（１２ｍＬ）／水（６ｍＬ）に混合した混合物を、７０℃で１８時間撹拌した後、反応混合物をセライトパッドでろ過して固体を除去したろ過液に水を注いでエチルアセテートで抽出した。有機層を飽和ＮａＣｌ水溶液で洗って無水ＭｇＳＯ４で水分を除去した後、減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法で精製（ＳｉＯ２、１２ｇカートリッジ；ヘキサン／エチルアセテート＝５％から７０％）および濃縮して、所望の化合物（０．３２ｇ、４５％）を白色固体形態で得た。
【０１１６】
段階４、メチル２−フルオロ−４−（５−（（１−（３，３，３−トリフルオロ−２，２−ジメチルプロピル）ピペリジン−４−イル）メトキシ）ピリジン−２−イル）ベンゾエートの合成：メチル２−フルオロ−４−（５−ヒドロキシピリジン−２−イル）ベンゾエート（０．２０ｇ、０．８０ｍｍｏｌ）、（１−（３，３，３−トリフルオロ−２，２−ジメチルプロピル）ピペリジン−４−イル）メタノール（０．３８ｇ、１．６１ｍｍｏｌ）、ＤＩＡＤ（０．２７ｍＬ、１．７８ｍｍｏｌ）、そしてＰＰｈ３（０．４４ｇ、１．６９ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）に混合した混合物を、０℃で５分間撹拌し、室温で５時間追加的に撹拌した。反応混合物に水を注いでエチルアセテートで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗って無水硫酸マグネシウムで水分を除去した後、ろ過して、減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法（ＳｉＯ２、１２ｇカートリッジ；エチルアセテート／ヘキサン＝０％から２０％）で精製および濃縮して、所望の化合物（０．３０ｇ、７９％）を白色固体形態で得た。
【０１１７】
段階５、中間体１９の合成：メチル２−フルオロ−４−（５−（（１−（３，３，３−トリフルオロ−２，２−ジメチルプロピル）ピペリジン−４−イル）メトキシ）ピリジン−２−イル）ベンゾエート（０．３０ｇ、０．６４ｍｍｏｌ）を室温でテトラヒドロフラン（３ｍＬ）／メタノール（３ｍＬ）／水（１ｍＬ）に溶かした溶液に、ＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏ（０．１３ｇ、３．２０ｍｍｏｌ）を加えて同じ温度で１時間撹拌した。反応混合物を減圧下で溶媒を除去した後、濃縮物に水（２ｍＬ）と１Ｍ−塩酸水溶液（１ｍＬ）を入れて撹拌して、析出した固体をろ過し、水で洗浄および乾燥して、所望の化合物（０．２５ｇ、８５％）を白色固体形態で得た。
【０１１８】
中間体２０の合成：４−（６−（（１−（２，２−ジフルオロブチル）ピペリジン−４−イル）メトキシ）ピリジン−３−イル）−２−フルオロ安息香酸
【化３３】
2016538296.tif 000034
段階１、１−（４−（（５−ブロモピリジン−２−イルオキシ）メチル）ピペリジン−１−イル）−２，２−ジフルオロブタン−１−オンの合成：５−ブロモ−２−（ピペリジン−４−イルメトキシ）ピリジンヒドロクロリド（中間体５の段階４、１．１３ｇ、９．１０ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（３．４６ｇ、９．１０ｍｍｏｌ）、そしてＤＩＰＥＡ（１．６１ｍＬ、９．１０ｍｍｏｌ）を８０℃でＤＭＦ（２０ｍＬ）に混合した混合物を、同じ温度で１４時間撹拌した後、温度を室温に下げて反応を終了した。反応混合物に水を注いでエチルアセテートで抽出した。有機層を飽和塩化アンモニウム水溶液で洗って無水硫酸マグネシウムで水分を除去した後、ろ過して、減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法（ＳｉＯ２、１２ｇカートリッジ；エチルアセテート／ヘキサン＝０％から３０％）で精製および濃縮して、所望の化合物（１．００ｇ、５８％）を無色オイル形態で得た。
【０１１９】
段階２、５−ブロモ−２−（（１−（２，２−ジフルオロブチル）ピペリジン−４−イル）メトキシ）ピリジンの合成：１−（４−（（５−ブロモピリジン−２−イルオキシ）メチル）ピペリジン−１−イル）−２，２−ジフルオロブタン−１−オン（０．８７ｇ、２．３２ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（２０ｍＬ）に溶かした溶液を、０℃で５分間撹拌し、ＢＨ３（ＳＭｅ２）（５．８０ｍＬ、１１．６１ｍｍｏｌ）を添加して５０℃で５時間追加的に撹拌した後、温度を室温に下げて反応を終了した。反応混合物に水を注いでエチルアセテートで抽出した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗って無水硫酸マグネシウムで水分を除去した後、ろ過して、減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法（ＳｉＯ２、１２ｇカートリッジ；エチルアセテート／ヘキサン＝０％から２０％）で精製および濃縮して、所望の化合物（０．３２ｇ、３７％）を無色オイル形態で得た。
【０１２０】
段階３、エチル４−（６−（（１−（２，２−ジフルオロブチル）ピペリジン−４−イル）メトキシ）ピリジン−３−イル）−２−フルオロベンゾエートの合成：５−ブロモ−２−（（１−（２，２−ジフルオロブチル）ピペリジン−４−イル）メトキシ）ピリジン（０．３２ｇ、０．８８ｍｍｏｌ）、４−（エトキシカルボニル）−３−フルオロフェニルボロン酸（０．２４ｇ、１．１４ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（０．０７ｇ、０．０８ｍｍｏｌ）、そしてＣｓ２ＣＯ３（０．４３ｇ、１．３２ｍｍｏｌ）を、１，２−ジメトキシエタン（１０ｍＬ）／水（２．５ｍＬ）に混合し、マイクロ波を照射して１１０℃で２０分間加熱した後、温度を室温に下げて反応を終了した。反応混合物をセライトパッドでろ過して固体を除去したろ過液に水を注いでエチルアセテートで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗って無水硫酸マグネシウムで水分を除去した後、ろ過して、減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法（ＳｉＯ２、１２ｇカートリッジ；エチルアセテート／ヘキサン＝０％から４５％）で精製および濃縮して、所望の化合物（０．２１ｇ、５２％）を白色固体形態で得た。
【０１２１】
段階４、中間体２０の合成：エチル４−（６−（（１−（２，２−ジフルオロブチル）ピペリジン−４−イル）メトキシ）ピリジン−３−イル）−２−フルオロベンゾエート（０．２１ｇ、０．４６ｍｍｏｌ）を室温でテトラヒドロフラン（６ｍＬ）／メタノール（６ｍＬ）／水（３ｍＬ）に混合した混合物に、ＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏ（０．０９ｇ、２．３３ｍｍｏｌ）を加えて同じ温度で１時間撹拌した。反応混合物を減圧下で溶媒を除去した後、濃縮物に水（２ｍＬ）と１Ｍ−塩酸水溶液（１ｍＬ）を入れて撹拌して、析出した固体をろ過し、水で洗浄および乾燥して、所望の化合物（０．１７ｇ、８８％）を白色固体形態で得た。
【０１２２】
中間体２１の合成：３−フルオロ−４’−（（１−（２，２，３，３，３−ペンタフルオロプロピル）ピペリジン−４−イル）メトキシ）ビフェニル−４−カルボン酸
【化３４】
2016538296.tif 000035
段階１、４−（（４−ブロモフェノキシ）メチル）−１−（２，２，３，３，３−ペンタフルオロプロピル）ピペリジンの合成：２，２，３，３，３−ペンタフルオロプロピルトリフルオロメタンスルホネート（中間体１の段階４、０．５０ｇ、１．７７ｍｍｏｌ）、４−（（４−ブロモフェノキシ）メチル）ピペリジンヒドロクロリド（０．５４ｇ、１．７７ｍｍｏｌ）、そしてトリエチルアミン（０．４９ｍＬ、３．５４ｍｍｏｌ）を２−プロパノール（１５ｍＬ）に混合し、マイクロ波を照射して１４０℃で１時間加熱した後、温度を室温に下げて反応を終了した。反応混合物を減圧下で溶媒を除去した後、濃縮物をカラムクロマトグラフィー法（ＳｉＯ２、４０ｇカートリッジ；エチルアセテート／ヘキサン＝５％から１０％）で精製および濃縮して、所望の化合物（０．５８ｇ、８１％）を無色オイル形態で得た。
【０１２３】
段階２、エチル３−フルオロ−４’−（（１−（２，２，３，３，３−ペンタフルオロプロピル）ピペリジン−４−イル）メトキシ）ピレニル−４−カルボキシレートの合成：４−（（４−ブロモフェノキシ）メチル）−１−（２，２，３，３，３−ペンタフルオロプロピル）ピペリジン（０．８０ｇ、１．９８ｍｍｏｌ）、４−（エトキシカルボニル）−３−フルオロフェニルボロン酸（０．５０ｇ、２．３８ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｂｐｆ）Ｃｌ２（０．０３ｇ、０．０６ｍｍｏｌ）、そしてセシウムカーボネート（１．９３ｇ、５．９６ｍｍｏｌ）を１，４−ジオキサン（１０ｍＬ）／水（５ｍＬ）に混合し、マイクロ波を照射して１１０℃で３０分間加熱した後、温度を室温に下げて反応を終了した。反応混合物に水を注いでエチルアセテートで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗って無水硫酸マグネシウムで水分を除去した後、ろ過して、減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法（ＳｉＯ２、４０ｇカートリッジ；エチルアセテート／ヘキサン＝５％から３０％）で精製および濃縮して、所望の化合物（０．９６ｇ、９８％）を白色固体形態で得た。
【０１２４】
段階３、中間体２１の合成：エチル３−フルオロ−４’−（（１−（２，２，３，３，３−ペンタフルオロプロピル）ピペリジン−４−イル）メトキシ）ピレニル−４−カルボキシレート（０．９６ｇ、１．９６ｍｍｏｌ）とＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏ（０．１６ｇ、３．９２ｍｍｏｌ）を室温でテトラヒドロフラン（４０ｍＬ）／水（２０ｍＬ）に溶かした溶液を、５０℃で１２時間撹拌した後、温度を室温に下げて反応を終了した。反応混合物を減圧下で溶媒を除去した後、濃縮物に１Ｎ−塩酸水溶液（２０ｍＬ）を入れて撹拌して、析出した固体をろ過し、水で洗浄および乾燥して、所望の化合物（０．３４ｇ、３７％）を白色固体形態で得た。
【０１２５】
中間体２２の合成：３’−シアノ−４’−（（１−（２−エチル−２−フルオロブチル）ピペリジン−４−イル）メトキシ）−３−フルオロビフェニル−４−カルボン酸
【化３５】
2016538296.tif 000036
段階１、５−ブロモ−２−（（１−（２−エチル−２−ヒドロキシブチル）ピペリジン−４−イル）メトキシ）ベンゾニトリルの合成：５−ブロモ−２−（ピペリジン−４−イルメトキシ）ベンゾニトリルヒドロクロリド（中間体９の段階２、２．００ｇ、６．０３ｍｍｏｌ）、２，２−ジエチルオキシラン（中間体１０の段階１、３．０２ｇ、３０．１５ｍｍｏｌ）、そしてＫ２ＣＯ３（１．６６ｇ、１２．０６ｍｍｏｌ）をエタノール（１２ｍＬ）／水（３ｍＬ）に混合し、マイクロ波を照射して１１０℃で２０分間加熱した後、温度を室温に下げて反応を終了した。反応混合物に水を注いでジクロロメタンで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗って無水硫酸マグネシウムで水分を除去した後、ろ過して、減圧下で濃縮した。得られたものを追加の精製過程なく使用した（２．３０ｇ、９６％、黄色固体）。
【０１２６】
段階２、５−ブロモ−２−（（１−（２−エチル−２−フルオロブチル）ピペリジン−４−イル）メトキシ）ベンゾニトリルの合成：５−ブロモ−２−（（１−（２−エチル−２−ヒドロキシブチル）ピペリジン−４−イル）メトキシ）ベンゾニトリル（２．３０ｇ、５．８１ｍｍｏｌ）を０℃でジクロロメタン（２０ｍＬ）に溶かした溶液に、ＤＡＳＴ（０．９１ｍＬ、６．９８ｍｍｏｌ）を添加して室温で４時間撹拌した後、０℃で反応混合物にソジウムバイカーボネートを加えて２０分間撹拌して反応を終了した。反応混合物に水を注いでジクロロメタンで抽出した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗って無水硫酸マグネシウムで水分を除去した後、ろ過して、減圧下で濃縮した。得られたものを追加の精製過程なく使用した（１．５２ｇ、６５％、黄色固体）。
【０１２７】
段階３、エチル３’−シアノ−４’−（（１−（２−エチル−２−フルオロブチル）ピペリジン−４−イル）メトキシ）−３−フルオロビフェニル−４−カルボキシレートの合成：５−ブロモ−２−（（１−（２−エチル−２−フルオロブチル）ピペリジン−４−イル）メトキシ）ベンゾニトリル（１．５２ｇ、３．８２ｍｍｏｌ）、４−（エトキシカルボニル）−３−フルオロフェニルボロン酸（１．２１ｇ、５．７３ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（０．３１ｇ、０．３８ｍｍｏｌ）、そしてＣｓ２ＣＯ３（２．４９ｇ、７．６５ｍｍｏｌ）を１，４−ジオキサン（１２ｍＬ）／水（３ｍＬ）に混合し、マイクロ波を照射して１１０℃で２０分間加熱した後、温度を室温に下げて反応を終了した。反応混合物をセライトパッドでろ過して固体を除去したろ過液に水を注いでエチルアセテートで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗って無水硫酸マグネシウムで水分を除去した後、ろ過して、減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法（ＳｉＯ２、１２ｇカートリッジ；エチルアセテート／ヘキサン＝０％から３０％）で精製および濃縮して、所望の化合物（１．１６ｇ、６２％）を白色固体形態で得た。
【０１２８】
段階４、中間体２２の合成：エチル３’−シアノ−４’−（（１−（２−エチル−２−フルオロブチル）ピペリジン−４−イル）メトキシ）−３−フルオロビフェニル−４−カルボキシレート（１．１６ｇ、２．３９ｍｍｏｌ）とＬｉＯＨ（０．２８ｇ、１１．９６ｍｍｏｌ）を室温でテトラヒドロフラン（８ｍＬ）／メタノール（８ｍＬ）／水（２ｍＬ）に溶かした溶液を、同じ温度で５時間撹拌した。反応混合物を減圧下で溶媒を除去した後、濃縮物に１Ｍ−塩酸水溶液（１０ｍＬ）と水（６０ｍＬ）を入れて撹拌して、析出した固体をろ過し、水で洗浄および乾燥して、所望の化合物（１．０３ｇ、９４％）を白色固体形態で得た。
【０１２９】
中間体２３の合成：２−フルオロ−４−（５−（（１−（２−フルオロ−２−メチルプロピル）ピペリジン−４−イル）メトキシ）ピリジン−２−イル）安息香酸
【化３６】
2016538296.tif 000037
段階１、タート−ブチル４−（ヒドロキシメチル）ピペリジン−１−カルボキシレートの合成：ピペリジン−４−イルメタノール（５０．００ｇ、４３４．１４ｍｍｏｌ）を室温でジクロロメタン（３００ｍＬ）に混合した混合物に、ＴＥＡ（７２．６１ｍＬ、５２０．９６ｍｍｏｌ）を添加して１０分間撹拌した。Ｂｏｃ無水物（１０４．２２ｇ、４７７．５５ｍｍｏｌ）を添加して同じ温度で１時間撹拌した後、反応混合物に水を注いでジクロロメタンで抽出した。有機層を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液で洗って無水ＭｇＳＯ４で水分を除去した後、減圧下で濃縮した。得られたものを追加の精製過程なく使用した（９３．００ｇ、９９％、白色固体）。
【０１３０】
段階２、タート−ブチル４−（（メチルスルホニルオキシ）メチル）ピペリジン−１−カルボキシレートの合成：タート−ブチル４−（ヒドロキシメチル）ピペリジン−１−カルボキシレート（９３．００ｇ、４３１．９７ｍｍｏｌ）、ＭｓＣｌ（５４．４３ｇ、４７５．１７ｍｍｏｌ）、そしてＴＥＡ（７２．２５ｍＬ、５１８．３７ｍｍｏｌ）を０℃でジクロロメタン（４００ｍＬ）に混合した混合物を、室温で２時間撹拌した後、反応混合物に水を注いでジクロロメタンで抽出した。有機層を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液で洗って無水ＭｇＳＯ４で水分を除去した後、減圧下で濃縮した。濃縮物にエチルアセテート（４０ｍＬ）とヘキサン（１００ｍＬ）を入れて撹拌した後、析出した固体をろ過し、乾燥して、所望の化合物（１２０．００ｇ、９４％）を白色固体形態で得た。
【０１３１】
段階３、タート−ブチル４−（（６−ブロモピリジン−３−イルオキシ）メチル）ピペリジン−１−カルボキシレートの合成：タート−ブチル４−（（メチルスルホニルオキシ）メチル）ピペリジン−１−カルボキシレート（１２．４３ｇ、４２．３６ｍｍｏｌ）、６−ｂｒｏｍｏｐｙｒｉｄｉｎ−３−ｏｌ（８．１０ｇ、４６．６０ｍｍｏｌ）、そしてＣｓ２ＣＯ３（２０．７０ｇ、６３．５５ｍｍｏｌ）を室温でアセトニトリル（２５０ｍＬ）に混合した混合物を、５時間加熱還流した後、室温に下げて、反応混合物に水を注いでエチルアセテートで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗って無水硫酸マグネシウムで水分を除去した後、ろ過して、減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法（ＳｉＯ２、１２ｇカートリッジ；エチルアセテート／ヘキサン＝０％から４０％）で精製および濃縮して、所望の化合物（１２．００ｇ、７６％）を白色固体形態で得た。
【０１３２】
段階４、タート−ブチル４−（（６−（４−（エトキシカルボニル）−３−フルオロフェニル）ピリジン−３−イルオキシ）メチル）ピペリジン−１−カルボキシレートの合成：タート−ブチル４−（（６−ブロモピリジン−３−イルオキシ）メチル）ピペリジン−１−カルボキシレート（９．８８ｇ、２６．６１ｍｍｏｌ）、４−（エトキシカルボニル）−３−フルオロフェニルボロン酸（７．３３ｇ、３４．５９ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（２．１７ｇ、２．６６ｍｍｏｌ）、そしてＣｓ２ＣＯ３（１７．３４ｇ、５３．２２ｍｍｏｌ）を９０℃で１，４−ジオキサン（２４０ｍＬ）／水（６０ｍＬ）に混合した混合物を、同じ温度で１２時間撹拌した後、温度を室温に下げて反応を終了した。反応混合物をセライトパッドでろ過して固体を除去したろ過液に水を注いでエチルアセテートで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗って無水硫酸マグネシウムで水分を除去した後、ろ過して、減圧下で濃縮した。濃縮物にエチルアセテート（１０ｍＬ）とヘキサン（３０ｍＬ）を入れて撹拌して、析出した固体をろ過し、ヘキサンで洗浄および乾燥して、所望の化合物（９．５０ｇ、７７％）を白色固体形態で得た。
【０１３３】
段階５、エチル２−フルオロ−４−（５−（ピペリジン−４−イルメトキシ）ピリジン−２−イル）ベンゾエートヒドロクロリドの合成：タート−ブチル４−（（６−ブロモピリジン−３−イルオキシ）メチル）ピペリジン−１−カルボキシレート（２３．６０ｇ、５１．４７ｍｍｏｌ）を室温でジクロロメタン（５００ｍＬ）に溶かした溶液に、ＨＣｌ（４．０Ｍ  ｓｏｌｕｔｉｏｎ  ｉｎ  １，４−ジオキサン、５１．４７ｍＬ、２０５．８８ｍｍｏｌ）を加えて同じ温度で１時間撹拌した。析出した固体をろ過し、ヘキサンで洗浄および乾燥して、所望の化合物（２０．００ｇ、９８％）を白色固体形態で得た。
【０１３４】
段階６、エチル２−フルオロ−４−（５−（（１−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）ピペリジン−４−イル）メトキシ）ピリジン−２−イル）ベンゾエートの合成：エチル２−フルオロ−４−（５−（ピペリジン−４−イルメトキシ）ピリジン−２−イル）ベンゾエートヒドロクロリド（２０．００ｇ、５０．６５ｍｍｏｌ）、２，２−ジメチルオキシラン（４５．６５ｍＬ、５０６．４９ｍｍｏｌ）、そしてＫ２ＣＯ３（３．５０ｇ、２５．３２ｍｍｏｌ）をエタノール（１０ｍＬ）に混合し、マイクロ波を照射して１１０℃で１５分間加熱した後、温度を室温に下げて反応を終了した。反応混合物に水を注いでエチルアセテートで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗って無水硫酸マグネシウムで水分を除去した後、ろ過して、減圧下で濃縮した。得られたものを追加の精製過程なく使用した（１８．００ｇ、８２％、白色固体）。
【０１３５】
段階７、エチル２−フルオロ−４−（５−（（１−（２−フルオロ−２−メチルプロピル）ピペリジン−４−イル）メトキシ）ピリジン−２−イル）ベンゾエートの合成：エチル２−フルオロ−４−（５−（（１−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）ピペリジン−４−イル）メトキシ）ピリジン−２−イル）ベンゾエート（２０．１０ｇ、４６．６８ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（３００ｍＬ）に溶かした溶液を、０℃で５分間撹拌し、ＤＡＳＴ（６．１６ｍＬ、４６．６８ｍｍｏｌ）を添加して室温で１時間追加的に撹拌した。反応混合物に水を注いでジクロロメタンで抽出した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗って無水硫酸マグネシウムで水分を除去した後、ろ過して、減圧下で濃縮した。得られたものを追加の精製過程なく使用した（２０．００ｇ、９９％、褐色固体）。
【０１３６】
段階８、中間体２３の合成：エチル２−フルオロ−４−（５−（（１−（２−フルオロ−２−メチルプロピル）ピペリジン−４−イル）メトキシ）ピリジン−２−イル）ベンゾエート（２０．００ｇ、４６．２４ｍｍｏｌ）とＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏ（９．７０ｇ、２３１．２１ｍｍｏｌ）を室温でテトラヒドロフラン（１００ｍＬ）／メタノール（１００ｍＬ）／水（５０ｍＬ）に溶かした溶液を、同じ温度で１時間撹拌した。反応混合物を減圧下で溶媒を除去した後、析出した固体をろ過し、水で洗浄および乾燥して、所望の化合物（１８．００ｇ、９６％）を白色固体形態で得た。
【０１３７】
中間体２４の合成：２−フルオロ−４−（５−（（１−（２，２，３，３，３−ペンタフルオロプロピル）ピペリジン−４−イル）メトキシ）ピリジン−２−イル）安息香酸
【化３７】
2016538296.tif 000038
段階１、２−ブロモ−５−（ピペリジン−４−イルメトキシ）ピリジンヒドロクロリドの合成：タート−ブチル４−（（６−ブロモピリジン−３−イルオキシ）メチル）ピペリジン−１−カルボキシレート（中間体２３の段階３、１．１０ｇ、２．９６ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（５０ｍＬ）に溶かし、０℃で塩酸（４．００Ｍ  ｓｏｌｕｔｉｏｎ  １，４−ジオキサン、２．２２ｍＬ、８．８８ｍｍｏｌ）を添加して室温で４時間撹拌した。反応混合物を減圧下で溶媒を除去した後、得られたものを追加の精製過程なく使用した（０．８５ｇ、９３％、白色固体）。
【０１３８】
段階２、２−ブロモ−５−（（１−（２，２，３，３，３−ペンタフルオロプロピル）ピペリジン−４−イル）メトキシ）ピリジンの合成：２，２，３，３，３−ペンタフルオロプロピルトリフルオロメタンスルホネート（０．５０ｇ、１．７７ｍｍｏｌ）、２−ブロモ−５−（ピペリジン−４−イルメトキシ）ピリジンヒドロクロリド（０．６０ｇ、１．９５ｍｍｏｌ）、そしてトリエチルアミン（０．３５ｇ、３．５４ｍｍｏｌ）を２−プロパノール（１３ｍＬ）に混合し、マイクロ波を照射して１４０℃で１時間加熱した後、温度を室温に下げて反応を終了した。反応混合物に水を注いでエチルアセテートで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗って無水硫酸マグネシウムで水分を除去した後、ろ過して、減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法（ＳｉＯ２、１２ｇカートリッジ；エチルアセテート／ヘキサン＝０％から５％）で精製および濃縮して、所望の化合物（０．５０ｇ、７０％）を無色オイル形態で得た。
【０１３９】
段階３、メチル２−フルオロ−４−（５−（（１−（２，２，３，３，３−ペンタフルオロプロピル）ピペリジン−４−イル）メトキシ）ピリジン−２−イル）ベンゾエートの合成：２−ブロモ−５−（（１−（２，２，３，３，３−ペンタフルオロプロピル）ピペリジン−４−イル）メトキシ）ピリジン（０．５０ｇ、１．２０ｍｍｏｌ）、３−フルオロ−４−（メトキシカルボニル）フェニルボロン酸（０．２５ｇ、１．４８ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｂｐｆ）Ｃｌ２（２４ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）、そしてセシウムカーボネート（１．２０ｇ、３．７２ｍｍｏｌ）を１，４−ジオキサン（１０ｍＬ）／水（４ｍＬ）に混合し、マイクロ波を照射して１１０℃で３０分間加熱した後、温度を室温に下げて反応を終了した。反応混合物に水を注いでエチルアセテートで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗って無水硫酸マグネシウムで水分を除去した後、ろ過して、減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法（ＳｉＯ２、４０ｇカートリッジ；エチルアセテート／ヘキサン＝５％から４０％）で精製および濃縮して、所望の化合物（０．３０ｇ、５０％）を白色固体形態で得た。
【０１４０】
段階４、中間体２４の合成：メチル２−フルオロ−４−（５−（（１−（２，２，３，３，３−ペンタフルオロプロピル）ピペリジン−４−イル）メトキシ）ピリジン−２−イル）ベンゾエート（０．３０ｇ、０．６３ｍｍｏｌ）とＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏ（５３ｍｇ、１．２５ｍｍｏｌ）を室温でテトラヒドロフラン（３０ｍＬ）／水（１０ｍＬ）に溶かした溶液を、５０℃で１０時間撹拌した後、温度を室温に下げて反応を終了した。反応混合物を減圧下で溶媒を除去した後、濃縮物に１Ｍ−塩酸水溶液（５ｍＬ）を入れて撹拌して、析出した固体をろ過し、水で洗浄および乾燥して、所望の化合物（０．２７ｇ、９２％）を白色固体形態で得た。
【０１４１】
中間体２５の合成：（２Ｓ，４Ｒ）−メチル４−ヒドロキシ−２−メチルピロリジン−２−カルボキシレート塩酸塩
【化３８】
2016538296.tif 000039
段階１、（２Ｓ，４Ｒ）−１−タート−ブチル２−メチル４−（タート−ブチルジメチルシリルオキシ）ピロリジン−１，２−ジカルボキシレートの合成：（２Ｓ，４Ｒ）−１−タート−ブチル２−メチル４−ヒドロキシピロリジン−１，２−ジカルボキシレート（１０．００ｇ、４０．７７ｍｍｏｌ）とタート−ブチルジメチルシリルクロリド（７．３７ｇ、４８．９３ｍｍｏｌ）を室温でＤＭＦ（１００ｍＬ）に溶かした溶液に、イミダゾール（５．５５ｇ、８１．５４ｍｍｏｌ）を加えて同じ温度で１６時間撹拌した。反応混合物に０．２Ｎ塩酸水溶液を注いでエチルアセテートで抽出した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗って無水硫酸マグネシウムで水分を除去した後、ろ過して、減圧下で濃縮した。得られたものを追加の精製過程なく所望の化合物（１４．６０ｇ、１００％）を無色オイル形態で得た。
【０１４２】
段階２、（２Ｓ，４Ｒ）−１−タート−ブチル２−メチル４−（タート−ブチルジメチルシリルオキシ）−２−メチルピロリジン−１，２−ジカルボキシレート；（２Ｒ，４Ｒ）−１−タート−ブチル２−メチル４−（タート−ブチルジメチルシリルオキシ）−２−メチルピロリジン−１，２−ジカルボキシレートの合成：ジイソプロピルアミン（９．７９ｍＬ、６９．８５ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（４００ｍＬ）に溶かした溶液を、０℃に温度を下げて、ｎ−ブチルリチウム（１．６０Ｍヘキサン溶液、４３．１５ｍＬ、６９．０４ｍｍｏｌ）を徐々に添加した後、同じ温度で１０分間撹拌した。反応混合物を−２０℃に温度を下げた後、１，３−ジメチル−３，４，５，６−テトラヒドロ−２（１Ｈ）−ピリミジノン（１６．７０ｍＬ、１３８．０７ｍｍｏｌ）を添加して同じ温度で追加的に１０分間撹拌した。（２Ｓ，４Ｒ）−１−タート−ブチル２−メチル４−（タート−ブチルジメチルシリルオキシ）ピロリジン−１，２−ジカルボキシレート（１４．６０ｇ、４０．６１ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（１００ｍＬ）に溶かして反応溶液に添加し、０℃に温度を上げて１時間撹拌した。以降、−７８℃に温度を下げた後、ヨードメタン（３．７９ｍＬ、６０．９１ｍｍｏｌ）を添加して同じ温度で４時間撹拌した。反応混合物に飽和塩化アンモニウム水溶液を注いでエチルアセテートで抽出した。有機層を水で洗って無水硫酸マグネシウムで水分を除去した後、ろ過して、減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法（ＳｉＯ２、８０ｇカートリッジ；エチルアセテート／ヘキサン＝０％から１０％）で精製および濃縮して、所望の化合物（２Ｓ，４Ｒ）−１−タート−ブチル２−メチル４−（タート−ブチルジメチルシリルオキシ）−２−メチルピロリジン−１，２−ジカルボキシレート（無色オイル、６．２１ｇ、４１％）と（２Ｒ，４Ｒ）−１−タート−ブチル２−メチル４−（タート−ブチルジメチルシリルオキシ）−２−メチルピロリジン−１，２−ジカルボキシレート（無色オイル、２．０２ｇ、１３％）を得た。
【０１４３】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ４．４０−４．３６（ｍ，１Ｈ），３．７５−３．６４（ｍ，４Ｈ），３．４４−３．３３（ｍ，１Ｈ），２．３２−２．２４（ｍ，１Ｈ），１．９４−１．９０（ｍ，１Ｈ），１．６３−１．６１（ｍ，３Ｈ），１．４４−１．４０（ｍ，９Ｈ），０．８８−０．８７（ｍ，９Ｈ），０．０６−０．０５（ｍ，６Ｈ）。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ４．３９−４．３２（ｍ，１Ｈ），３．７８−３．６４（ｍ，４Ｈ），３．３３−３．２３（ｍ，１Ｈ），２．２３−２．０３（ｍ，２Ｈ），１．５６−１．５５（ｍ，３Ｈ），１．４４−１．４０（ｍ，９Ｈ），０．８７−０．８５（ｍ，９Ｈ），０．０６−０．０４（ｍ，６Ｈ）。
【０１４４】
段階３、（２Ｓ，４Ｒ）−１−タート−ブチル２−メチル４−ヒドロキシ−２−メチルピロリジン−１，２−ジカルボキシレートの合成：（２Ｓ，４Ｒ）−１−タート−ブチル２−メチル４−（タート−ブチルジメチルシリルオキシ）−２−メチルピロリジン−１，２−ジカルボキシレート（６．２１ｇ、１６．６２ｍｍｏｌ）を室温でテトラヒドロフラン（３０ｍＬ）に溶かした溶液に、ＴＢＡＦ（１．００Ｍテトラヒドロフラン溶液、２１．６１ｍＬ、２１．６１ｍｍｏｌ）を加えて同じ温度で１時間撹拌した。反応混合物に水を注いでエチルアセテートで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗って無水硫酸マグネシウムで水分を除去した後、ろ過して、減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法（ＳｉＯ２、４０ｇカートリッジ；エチルアセテート／ヘキサン＝５０％から１００％）で精製および濃縮して、所望の化合物（４．２１ｇ、９８％）を明るい黄色のオイル形態で得た。
【０１４５】
段階４、中間体２５の合成：（２Ｓ，４Ｒ）−１−タート−ブチル２−メチル４−ヒドロキシ−２−メチルピロリジン−１，２−ジカルボキシレート（４．２１ｇ、１６．２４ｍｍｏｌ）を室温で１，４−ジオキサン（５ｍＬ）に溶かした溶液に、塩酸（４．００Ｍ  １，４−ジオキサン溶液、１６．２４ｍＬ、６４．９４ｍｍｏｌ）を加えて同じ温度で１時間撹拌した。反応混合物を減圧下で溶媒を除去した後、濃縮物にジエチルエーテル（１００ｍＬ）を入れて撹拌して、析出した固体をろ過し、ヘキサンで洗浄および乾燥して、所望の化合物（３．１０ｇ、９８％）を白色固体形態で得た。
【０１４６】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ４．５８−４．５５（ｍ，１Ｈ），３．８９（ｓ，３Ｈ），３．４８−３．４４（ｍ，１Ｈ），３．４０−３．３６（ｍ，１Ｈ），２．６２−２．５７（ｍ，１Ｈ），２．１８−２．１３（ｍ，１Ｈ），１．８２（ｓ，３Ｈ）。
【０１４７】
中間体２６の合成：（２Ｒ，４Ｒ）−メチル４−ヒドロキシ−２−メチルピロリジン−２−カルボキシレート塩酸塩
【化３９】
2016538296.tif 000040
段階１、（２Ｒ，４Ｒ）−１−タート−ブチル２−メチル４−ヒドロキシ−２−メチルピロリジン−１，２−ジカルボキシレートの合成：（２Ｒ，４Ｒ）−１−タート−ブチル２−メチル４−（タート−ブチルジメチルシリルオキシ）−２−メチルピロリジン−１，２−ジカルボキシレート（中間体２５の段階２、２．０２ｇ、５．４０ｍｍｏｌ）を室温でテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）に溶かした溶液に、ＴＢＡＦ（１．００Ｍ  ｓｏｌｕｔｉｏｎ  ｉｎ  ＴＨＦ、７．０３ｍＬ、７．０３ｍｍｏｌ）を加えて同じ温度で１時間撹拌した。反応混合物に水を注いでエチルアセテートで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗って無水硫酸マグネシウムで水分を除去した後、ろ過して、減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法（ＳｉＯ２、４０ｇカートリッジ；エチルアセテート／ヘキサン＝５０％から１００％）で精製および濃縮して、所望の化合物（１．３６ｇ、９７％）を明るい黄色のオイル形態で得た。
【０１４８】
段階２、中間体２６の合成：（２Ｒ，４Ｒ）−１−タート−ブチル２−メチル４−ヒドロキシ−２−メチルピロリジン−１，２−ジカルボキシレート（１．３６ｇ、５．２４ｍｍｏｌ）を室温で１，４−ジオキサン（３ｍＬ）に溶かした溶液に、ＨＣｌ（４．００Ｍ  ｓｏｌｕｔｉｏｎ  ｉｎ  １，４−ジオキサン、９．１７ｍＬ、３６．７１ｍｍｏｌ）を加えて同じ温度で１時間撹拌した。反応混合物を減圧下で溶媒を除去した後、濃縮物にエチルアセテート（１０ｍＬ）とジエチルエーテル（５０ｍＬ）を入れて撹拌して、析出した固体をろ過し、ヘキサンで洗浄および乾燥して、所望の化合物（０．９０ｇ、８７％）を白色固体形態で得た。
【０１４９】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ４．５６−４．５４（ｍ，１Ｈ），３．８７（ｓ，３Ｈ），３．６１−３．５７（ｍ，１Ｈ），３．４０−３．３６（ｍ，１Ｈ），２．６７−２．６２（ｍ，１Ｈ），２．２３−２．１８（ｍ，１Ｈ），１．７３（ｓ，３Ｈ）。
【０１５０】
中間体２７の合成：２−フルオロ−４−（５−（（１−（（１−（トリフルオロメチル）シクロブチル）メチル）ピペリジン−４−イル）メトキシ）ピリジン−２−イル）安息香酸
【化４０】
2016538296.tif 000041
段階１、メチル２−フルオロ−４−（５−（（１−（（１−（トリフルオロメチル）シクロブチル）メチル）ピペリジン−４−イル）メトキシ）ピリジン−２−イル）ベンゾエートの合成：（１−（（１−（トリフルオロメチル）シクロブチル）メチル）ピペリジン−４−イル）メタノール（中間体３の段階２、０．５０ｇ、１．９９ｍｍｏｌ）、メチル２−フルオロ−４−（５−ヒドロキシピリジン−２−イル）ベンゾエート（中間体１９の段階３、０．９８ｇ、３．９７ｍｍｏｌ）、そしてＰＰｈ３（１．０９ｇ、４．１７ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（３０ｍＬ）に混合した混合物を、０℃で１０分間撹拌し、ＤＩＡＤ（０．６８ｍＬ、４．３７ｍｍｏｌ）を添加して室温で５時間追加的に撹拌した。反応混合物を減圧下で溶媒を除去した後、濃縮物をカラムクロマトグラフィー法（ＳｉＯ２、１２ｇカートリッジ；エチルアセテート／ヘキサン＝０％から２０％）で精製および濃縮して、所望の化合物（０．６２ｇ、６４％）を白色固体形態で得た。
【０１５１】
段階２、中間体２７の合成：メチル２−フルオロ−４−（５−（（１−（（１−（トリフルオロメチル）シクロブチル）メチル）ピペリジン−４−イル）メトキシ）ピリジン−２−イル）ベンゾエート（０．６２ｇ、１．２９ｍｍｏｌ）とＬｉＯＨ（０．１５ｇ、６．４５ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（９ｍＬ）／メタノール（３ｍＬ）／水（３ｍＬ）に混合した混合物を、室温で２０分間撹拌し、６０℃で１２時間追加的に撹拌した後、温度を室温に下げて反応を終了した。反応混合物を減圧下で溶媒を除去した後、濃縮物に１Ｎ−塩酸水溶液を入れて撹拌して、析出した固体をろ過し、水で洗浄および乾燥して、所望の化合物（０．４７ｇ、７８％）を白色固体形態で得た。
【０１５２】
中間体２８の合成：４−（５−（（１−（２，２，３，３，３−ペンタフルオロプロピル）ピペリジン−４−イル）メトキシ）ピラジン−２−イル）安息香酸
【化４１】
2016538296.tif 000042
段階１、タート−ブチル４−（（５−ブロモピラジン−２−イルオキシ）メチル）ピペリジン−１−カルボキシレートの合成：タート−ブチル４−（ヒドロキシメチル）ピペリジン−１−カルボキシレート（中間体１の段階１、１０．００ｇ、４６．４４ｍｍｏｌ）、ＮａＨ（６０％、２．７８ｇ、６９．６７ｍｍｏｌ）、そして２，５−ジブロモピラジン（１２．１５ｇ、５１．０９ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２００ｍＬ）に溶かした溶液を、室温で１時間撹拌し、８０℃で５時間追加的に撹拌した後、温度を室温に下げて反応を終了した。反応混合物に水（２５０ｍＬ）を入れて撹拌して、析出した固体をろ過し、水で洗浄および乾燥して、所望の化合物（１１．００ｇ、６３％）を黄色固体形態で得た。
【０１５３】
段階２、２−ブロモ−５−（ピペリジン−４−イルメトキシ）ピラジンヒドロクロリドの合成：タート−ブチル４−（（５−ブロモピラジン−２−イルオキシ）メチル）ピペリジン−１−カルボキシレート（１１．００ｇ、２９．５４ｍｍｏｌ）とＨＣｌ（４．００Ｍ  ｓｏｌｕｔｉｏｎ  ｉｎ  １，４−ジオキサン、２２．１６ｍＬ、８８．６４ｍｍｏｌ）を室温でエチルアセテート（１０ｍＬ）に溶かした溶液を、同じ温度で３時間撹拌した。析出した固体をろ過し、エチルアセテートで洗浄および乾燥して、２−ブロモ−５−（ピペリジン−４−イルメトキシ）ピラジンヒドロキシクロリド（８．００ｇ、８７％）を白色固体形態で得た。
【０１５４】
段階３、２−ブロモ−５−（（１−（２，２，３，３，３−ペンタフルオロプロピル）ピペリジン−４−イル）メトキシ）ピラジンの合成：２−ブロモ−５−（ピペリジン−４−イルメトキシ）ピラジンヒドロキシクロリド（１．００ｇ、３．２４ｍｍｏｌ）、２，２，３，３，３−ペンタフルオロプロピルトリフルオロメタンスルホネート（１．００ｇ、３．５６ｍｍｏｌ）、そしてＴＥＡ（０．５４ｍＬ、３．８８ｍｍｏｌ）を２−プロパノール（１５ｍＬ）に混合した混合物を、室温で２０分間撹拌し、マイクロ波を照射して１４０℃で１時間加熱した後、温度を室温に下げて反応を終了した。反応混合物に水（２０ｍＬ）を入れて撹拌して、析出した固体をろ過し、水で洗浄および乾燥して、所望の化合物（０．８０ｇ、６１％）を白色固体形態で得た。
【０１５５】
段階４、メチル４−（５−（（１−（２，２，３，３，３−ペンタフルオロプロピル）ピペリジン−４−イル）メトキシ）ピラジン−２−イル）ベンゾエートの合成：２−ブロモ−５−（（１−（２，２，３，３，３−ペンタフルオロプロピル）ピペリジン−４−イル）メトキシ）ピラジン（０．４０ｇ、０．９９ｍｍｏｌ）、４−（メトキシカルボニル）フェニルボロン酸（０．１７ｇ、０．９９ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｂｐｆ）Ｃｌ２（０．０３ｇ、０．０４ｍｍｏｌ）、そしてＣｓ２ＣＯ３（０．６４ｇ、１．９７ｍｍｏｌ）を１，４−ジオキサン（１２ｍＬ）／水（３ｍＬ）に混合し、マイクロ波を照射して１２０℃で２０分間加熱した後、温度を室温に下げて反応を終了した。反応混合物に水を注いでジクロロメタンで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗って無水硫酸マグネシウムで水分を除去した後、ろ過して、減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法（ＳｉＯ２、１２ｇカートリッジ；エチルアセテート／ヘキサン＝０％から２０％）で精製および濃縮して、所望の化合物（０．３２ｇ、７０％）を白色固体形態で得た。
【０１５６】
段階５、中間体２８の合成：メチル４−（５−（（１−（２，２，３，３，３−ペンタフルオロプロピル）ピペリジン−４−イル）メトキシ）ピラジン−２−イル）ベンゾエート（０．３２ｇ、０．６９ｍｍｏｌ）とＬｉＯＨ（０．０８ｇ、３．４８ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（９ｍＬ）／メタノール（３ｍＬ）／水（３ｍＬ）に混合した混合物を、室温で２０分間撹拌し、６０℃で１２時間追加的に撹拌した後、温度を室温に下げて反応を終了した。反応混合物を減圧下で溶媒を除去した後、濃縮物に水（２０ｍＬ）を入れて撹拌して、析出した固体をろ過し、水で洗浄および乾燥して、所望の化合物（０．３０ｇ、９６％）を白色固体形態で得た。
【０１５７】
中間体２９の合成：４−（５−（（１−（２−エチル−２−フルオロブチル）ピペリジン−４−イル）メトキシ）ピリジン−２−イル）−２−フルオロ安息香酸
【化４２】
2016538296.tif 000043
段階１、２−ブロモ−５−（ピリジン−４−イルメトキシ）ピリジンヒドロクロリドの合成：タート−ブチル４−（（６−ブロモピリジン−３−イルオキシ）メチル）ピペリジン−１−カルボキシレート（中間体２３の段階３、１０．００ｇ、２６．８６ｍｍｏｌ）を室温でジクロロメタン（２００ｍＬ）に溶かした溶液に、ＨＣｌ（４．００Ｍ  ｓｏｌｕｔｉｏｎ、２６．８６ｍＬ、１０７．４５ｍｍｏｌ）を加えて同じ温度で５時間撹拌した。析出した固体をろ過し、ジクロロメタンで洗浄および乾燥して、所望の化合物（８．１０ｇ、９７％）を白色固体形態で得た。
【０１５８】
段階２、３−（（４−（（６−ブロモピリジン−３−イルオキシ）メチル）ピペリジン−１−イル）メチル）ペンタン−３−オールの合成：２−ブロモ−５−（ピリジン−４−イルメトキシ）ピリジンヒドロクロリド（３．００ｇ、９．７５ｍｍｏｌ）、２，２−ジエチルオキシラン（中間体１０の段階１、４．８８ｇ、４８．７６ｍｍｏｌ）、そしてＫ２ＣＯ３（２．６９ｇ、１９．５０ｍｍｏｌ）をエタノール（８ｍＬ）／水（２ｍＬ）に混合し、マイクロ波を照射して１１０℃で２０分間加熱した後、温度を室温に下げて反応を終了した。反応混合物に水を注いでエチルアセテートで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗って無水硫酸マグネシウムで水分を除去した後、ろ過して、減圧下で濃縮した。得られたものを追加の精製過程なく使用した（３．２０ｇ、８８％、黄色固体）。
【０１５９】
段階３、２−ブロモ−５−（（１−（２−エチル−２−フルオロブチル）ピペリジン−４−イル）メトキシ）ピリジンの合成：３−（（４−（（６−ブロモピリジン−３−イルオキシ）メチル）ピペリジン−１−イル）メチル）ペンタン−３−オール（３．２０ｇ、８．６１ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（１０ｍＬ）に溶かした溶液を、０℃で１０分間撹拌し、ＤＡＳＴ（１．４６ｍＬ、１１．２０ｍｍｏｌ）を添加して室温で５時間追加的に撹拌した。反応混合物に水を注いでエチルアセテートで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗って無水硫酸マグネシウムで水分を除去した後、ろ過して、減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法（ＳｉＯ２、４０ｇカートリッジ；エチルアセテート／ヘキサン＝０％から３０％）で精製および濃縮して、所望の化合物（１．１０ｇ、３４％）を白色固体形態で得た。
【０１６０】
段階４、メチル４−（５−（（１−（２−エチル−２−フルオロブチル）ピペリジン−４−イル）メトキシ）ピリジン−２−イル）−２−フルオロベンゾエートの合成：２−ブロモ−５−（（１−（２−エチル−２−フルオロブチル）ピペリジン−４−イル）メトキシ）ピリジン（１．１０ｇ、２．９４ｍｍｏｌ）、３−フルオロ−４−（メトキシカルボニル）フェニルボロン酸（０．７０ｇ、３．５３ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（０．１２ｇ、０．１４ｍｍｏｌ）、そしてＣｓ２ＣＯ３（１．９２ｇ、５．８９ｍｍｏｌ）を１，４−ジオキサン（８ｍＬ）／水（２ｍＬ）に混合し、マイクロ波を照射して１２０℃で２０分間加熱した後、温度を室温に下げて反応を終了した。反応混合物をセライトパッドでろ過して固体を除去したろ過液に水を注いでエチルアセテートで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗って無水硫酸マグネシウムで水分を除去した後、ろ過して、減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法（ＳｉＯ２、１２ｇカートリッジ；エチルアセテート／ヘキサン＝０％から５０％）で精製および濃縮して、所望の化合物（０．９５ｇ、７２％）を白色固体形態で得た。
【０１６１】
段階５、中間体２９の合成：メチル４−（５−（（１−（２−エチル−２−フルオロブチル）ピペリジン−４−イル）メトキシ）ピリジン−２−イル）−２−フルオロベンゾエート（０．９５ｇ、２．１２ｍｍｏｌ）とＬｉＯＨ（０．２５ｇ、１０．６３ｍｍｏｌ）を室温でテトラヒドロフラン（１６ｍＬ）／メタノール（１６ｍＬ）／水（４ｍＬ）に溶かした溶液を、同じ温度で１８時間撹拌した。反応混合物を減圧下で溶媒を除去した後、濃縮物に１Ｍ−塩酸水溶液（２０ｍＬ）と水（８０ｍＬ）を入れて撹拌して、析出した固体をろ過し、水で洗浄および乾燥して、所望の化合物（０．４９ｇ、５４％）を白色固体形態で得た。
【０１６２】
中間体３０の合成：３−フルオロ−４−（５−（（１−（（１−（トリフルオロメチル）シクロブチル）メチル）ピペリジン−４−イル）メトキシ）ピリジン−２−イル）安息香酸
【化４３】
2016538296.tif 000044
段階１、メチル３−フルオロ−４−（５−ヒドロキシピリジン−２−イル）ベンゾエートの合成：６−ブロモピリジン−３−オール（５．００ｇ、２８．７３ｍｍｏｌ）、２−フルオロ−４−（メトキシカルボニル）フェニルボロン酸（６．８２ｇ、３４．４８ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｂｐｆ）Ｃｌ２（０．５６ｇ、０．８６ｍｍｏｌ）、そしてＣｓ２ＣＯ３（２７．９１ｇ、８６．２０ｍｍｏｌ）を１，４−ジオキサン（１０ｍＬ）／水（５ｍＬ）に混合し、マイクロ波を照射して１１０℃で３０分間加熱した後、温度を室温に下げて反応を終了した。反応混合物に水を注いで酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗って無水硫酸マグネシウムで水分を除去した後、ろ過して、減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法（ＳｉＯ２、８０ｇカートリッジ；酢酸エチル／ヘキサン＝５％から５０％）で精製および濃縮して、所望の化合物（４．２０ｇ、５９％）を白色固体形態で得た。
【０１６３】
段階２、メチル３−フルオロ−４−（５−（（１−（（１−（トリフルオロメチル）シクロブチル）メチル）ピペリジン−４−イル）メトキシ）ピリジン−２−イル）ベンゾエートの合成：（１−（（１−（トリフルオロメチル）シクロブチル）メチル）ピペリジン−４−イル）メタノール（中間体３の段階２、１．００ｇ、３．９７ｍｍｏｌ）、メチル３−フルオロ−４−（５−ヒドロキシピリジン−２−イル）ベンゾエート（１．０８ｇ、４．３７ｍｍｏｌ）、そしてＰＰｈ３（１．３５ｇ、５．１７ｍｍｏｌ）を室温でテトラヒドロフラン（３０ｍＬ）に溶かした溶液に、ＤＩＡＤ（１．０１９ｍＬ、５．１７３ｍｍｏｌ）を加えて同じ温度で１２時間撹拌した。反応混合物に水を注いで酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗って無水硫酸マグネシウムで水分を除去した後、ろ過して、減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法（ＳｉＯ２、４０ｇカートリッジ；酢酸エチル／ヘキサン＝５％から２０％）で精製および濃縮して、所望の化合物（０．７０ｇ、３６％）を白色固体形態で得た。
【０１６４】
段階３、中間体３０の合成：メチル３−フルオロ−４−（５−（（１−（（１−（トリフルオロメチル）シクロブチル）メチル）ピペリジン−４−イル）メトキシ）ピリジン−２−イル）ベンゾエート（０．９０ｇ、１．８７ｍｍｏｌ）とＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏ（０．１５ｇ、３．７４ｍｍｏｌ）を室温でテトラヒドロフラン（３０ｍＬ）／水（５ｍＬ）に溶かした溶液を、５０℃で１０時間撹拌した後、温度を室温に下げて反応を終了した。反応混合物を減圧下で溶媒を除去した後、濃縮物に１Ｍ−塩酸水溶液（８ｍＬ）を入れて撹拌して、析出した固体をろ過し、水で洗浄および乾燥して、所望の化合物（０．８０ｇ、９１％）を白色固体形態で得た。
【０１６５】
中間体３１の合成：２−フルオロ−４−（６−（（１−（（１−（トリフルオロメチル）シクロブチル）メチル）ピペリジン−４−イル）メトキシ）ピリジン−３−イル）安息香酸
【化４４】
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段階１、メチル２−フルオロ−４−（６−（（１−（（１−（トリフルオロメチル）シクロブチル）メチル）ピペリジン−４−イル）メトキシ）ピリジン−３−イル）ベンゾエートの合成：５−ブロモ−２−（（１−（（１−（トリフルオロメチル）シクロブチル）メチル）ピペリジン−４−イル）メトキシ）ピリジン（中間体５の段階４、０．５０ｇ、１．２２ｍｍｏｌ）、３−フルオロ−４−（メトキシカルボニル）フェニルボロン酸（０．５３ｇ、２．７０ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｂｐｆ）Ｃｌ２（０．０４ｇ、０．０７ｍｍｏｌ）、そしてＣｓ２ＣＯ３（２．３８ｇ、７．３６ｍｍｏｌ）を室温で１，４−ジオキサン（８ｍＬ）／水（４ｍＬ）に混合した混合物を、マイクロ波を照射して１１０℃で３０分間加熱した後、温度を室温に下げて反応を終了した。反応混合物に水を注いで酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗って無水硫酸マグネシウムで水分を除去した後、ろ過して、減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法（ＳｉＯ２、１２ｇカートリッジ；酢酸エチル／ヘキサン＝５％から３０％）で精製および濃縮して、所望の化合物（１．００ｇ、８４％）を白色固体形態で得た。
【０１６６】
段階２、中間体３１の合成：メチル２−フルオロ−４−（６−（（１−（（１−（トリフルオロメチル）シクロブチル）メチル）ピペリジン−４−イル）メトキシ）ピリジン−３−イル）ベンゾエート（１．００ｇ、２．０８ｍｍｏｌ）とＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏ（０．１７ｇ、４．１６ｍｍｏｌ）を室温でテトラヒドロフラン（５０ｍＬ）／水（１５ｍＬ）に溶かした溶液を、５０℃で１０時間撹拌した後、温度を室温に下げて反応を終了した。反応混合物を減圧下で溶媒を除去した後、濃縮物に１Ｍ−塩酸水溶液（１０ｍＬ）を入れて撹拌して、析出した固体をろ過し、水で洗浄および乾燥して、所望の化合物（０．７０ｇ、７２％）を白色固体形態で得た。
【０１６７】
中間体３２の合成：４−（６−（（１−（（１−（トリフルオロメチル）シクロブチル）メチル）ピペリジン−４−イル）メトキシ）ピリジン−３−イル）安息香酸
【化４５】
2016538296.tif 000046
段階１、メチル４−（６−（（１−（（１−（トリフルオロメチル）シクロブチル）メチル）ピペリジン−４−イル）メトキシ）ピリジン−３−イル）ベンゾエートの合成：５−ブロモ−２−（（１−（（１−（トリフルオロメチル）シクロブチル）メチル）ピペリジン−４−イル）メトキシ）ピリジン（中間体５の段階４、１．００ｇ、２．４５ｍｍｏｌ）、４−（メトキシカルボニル）フェニルボロン酸（０．４８ｇ、２．７０ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｂｐｆ）Ｃｌ２（０．０４ｇ、０．０７ｍｍｏｌ）、そしてＣｓ２ＣＯ３（２．３８ｇ、７．３６ｍｍｏｌ）を室温で１，４−ジオキサン（８ｍＬ）／水（４ｍＬ）に混合した混合物を、マイクロ波を照射して１１０℃で３０分間加熱した後、温度を室温に下げて反応を終了した。反応混合物に水を注いで酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗って無水硫酸マグネシウムで水分を除去した後、ろ過して、減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法（ＳｉＯ２、１２ｇカートリッジ；酢酸エチル／ヘキサン＝５％から３０％）で精製および濃縮して、所望の化合物（１．００ｇ、８８％）を白色固体形態で得た。
【０１６８】
段階２、中間体３２の合成：メチル４−(６−（（１−（（１−（トリフルオロメチル）シクロブチル）メチル）ピペリジン−４−イル）メトキシ）ピリジン−３−イル）ベンゾエート（１．００ｇ、２．１６ｍｍｏｌ）とＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏ（０．１８ｇ、４．３２ｍｍｏｌ）を室温でテトラヒドロフラン（５０ｍＬ）／水（１５ｍＬ）に溶かした溶液を、５０℃で１０時間撹拌した後、温度を室温に下げて反応を終了した。反応混合物を減圧下で溶媒を除去した後、濃縮物に１Ｍ−塩酸水溶液（１０ｍＬ）を入れて撹拌して、析出した固体をろ過し、水で洗浄および乾燥して、所望の化合物（０．８４ｇ、８６％）を白色固体形態で得た。
【０１６９】
中間体３３の合成：３−フルオロ−４−（５−（（１−（２，２，３，３，３−ペンタフルオロプロピル）ピペリジン−４−イル）メトキシ）ピリジン−２−イル）安息香酸
【化４６】
2016538296.tif 000047
段階１、タート−ブチル４−（（（６−（２−フルオロ−４−（メトキシカルボニル）フェニル）ピリジン−３−イル）オキシ）メチル）ピペリジン−１−カルボキシレートの合成：タート−ブチル４−（（（メチルスルホニル）オキシ）メチル）ピペリジン−１−カルボキシレート（中間体１の段階２、２．００ｇ、６．８１ｍｍｏｌ）、メチル３−フルオロ−４−（５−ヒドロキシピリジン−２−イル）ベンゾエート（中間体３０の段階１、１．６８ｇ、６．８１ｍｍｏｌ）、そしてＣｓ２ＣＯ３（４．４４ｇ、１３．６３ｍｍｏｌ）を室温でアセトニトリル（２５ｍＬ）に混合した混合物を、８０℃で１５時間撹拌した後、温度を室温に下げて反応を終了した。反応混合物に水（４０ｍＬ）を入れて撹拌して、析出した固体をろ過し、水で洗浄および乾燥して、所望の化合物（２．７１ｇ、８９％）を白色固体形態で得た。
【０１７０】
段階２、メチル３−フルオロ−４−（５−（ピペリジン−４−イルメトキシ）ピリジン−２−イル）ベンゾエートヒドロクロリドの合成：タート−ブチル４−（（（６−（２−フルオロ−４−（メトキシカルボニル）フェニル）ピリジン−３−イル）オキシ）メチル）ピペリジン−１−カルボキシレート（２．７０ｇ、６．０７ｍｍｏｌ）とＨＣｌ（４．００Ｍ  ｓｏｌｕｔｉｏｎ  ｉｎ  １，４−ジオキサン、７．５９ｍＬ、３０．３０ｍｍｏｌ）を室温でＤＣＭ（２０ｍＬ）に溶かした反応溶液を、同じ温度で１８時間撹拌した後、析出した固体をろ過した後、乾燥して、所望の化合物（２．３０ｇ、９９％）を白色固体形態で得た。
【０１７１】
段階３、メチル３−フルオロ−４−（５−（（１−（２，２，３，３，３−ペンタフルオロプロピル）ピペリジン−４−イル）メトキシ）ピリジン−２−イル）ベンゾエートの合成：メチル３−フルオロ−４−（５−（ピペリジン−４−イルメトキシ）ピリジン−２−イル）ベンゾエートヒドロクロリド（１．００ｇ、２．６２ｍｍｏｌ）、２，２，３，３，３−ペンタフルオロプロピルトリフルオロメタンスルホネート（１．４８ｇ、５．２５ｍｍｏｌ）、そしてＴＥＡ（０．７２ｍＬ、５．２５ｍｍｏｌ）を２−プロパノール（１８ｍＬ）に混合し、マイクロ波を照射して１４０℃で１時間加熱した後、温度を室温に下げて反応を終了した。反応混合物を減圧下で溶媒を除去した後、濃縮物をカラムクロマトグラフィー法（ＳｉＯ２、４０ｇカートリッジ；酢酸エチル／ヘキサン＝５％から１０％）で精製および濃縮して、所望の化合物（０．５７ｇ、４６％）を白色固体形態で得た。
【０１７２】
段階４、中間体３３の合成：メチル３−フルオロ−４−（５−（（１−（２，２，３，３，３−ペンタフルオロプロピル）ピペリジン−４−イル）メトキシ）ピリジン−２−イル）ベンゾエート（０．５７ｇ、１．２０ｍｍｏｌ）を室温でテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）／メタノール（５ｍＬ）／水（５ｍＬ）に溶かした溶液に、ＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏ（０．０５ｇ、２．４１ｍｍｏｌ）を加えて８０℃で１５時間撹拌した。反応混合物を減圧下で溶媒を除去した後、濃縮物に塩酸水溶液（２０ｍＬ）を入れて撹拌して、析出した固体をろ過し、水で洗浄および乾燥して、所望の化合物（０．４１ｇ、７３％）を白色固体形態で得た。
【０１７３】
中間体３４の合成：４−（５−（（１−（２−エチル−２−フルオロブチル）ピペリジン−４−イル）メトキシ）ピリジン−２−イル）−３−フルオロ安息香酸
【化４７】
2016538296.tif 000048
段階１、メチル４−（５−（（１−（２−エチル−２−フルオロブチル）ピペリジン−４−イル）メトキシ）ピリジン−２−イル）−３−フルオロベンゾエートの合成：２−ブロモ−５−（（１−（２−エチル−２−フルオロブチル）ピペリジン−４−イル）メトキシ）ピリジン（中間体２９の段階３、０．８９ｇ、２．３８ｍｍｏｌ）、２−フルオロ−４−（メトキシカルボニル）フェニルボロン酸（０．６１ｇ、３．０９ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（０．０９ｇ、０．１１ｍｍｏｌ）、そしてＣｓ２ＣＯ３（１．５５ｇ、４．７６ｍｍｏｌ）を１，４−ジオキサン（８ｍＬ）／水（２ｍＬ）に混合し、マイクロ波を照射して１２０℃で２０分間加熱した後、温度を室温に下げて反応を終了した。反応混合物をｃｅｌｉｔｅ  ｐａｄでろ過して固体を除去したろ過液に水を注いで酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗って無水硫酸マグネシウムで水分を除去した後、ろ過して、減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法（ＳｉＯ２、１２ｇカートリッジ；酢酸エチル／ヘキサン＝１０％から５０％）で精製および濃縮して、所望の化合物（０．７３ｇ、６８％）を白色固体形態で得た。
【０１７４】
段階２、中間体３４の合成：メチル４−（５−（（１−（２−エチル−２−フルオロブチル）ピペリジン−４−イル）メトキシ）ピリジン−２−イル）−３−フルオロベンゾエート（０．７３ｇ、１．６４ｍｍｏｌ）とＬｉＯＨ（０．１９ｇ、８．２０ｍｍｏｌ）を室温でテトラヒドロフラン（８ｍＬ）／メタノール（８ｍＬ）／水（２ｍＬ）に溶かした溶液を、同じ温度で１８時間撹拌した。反応混合物を減圧下で溶媒を除去した後、濃縮物に１Ｍ−塩酸水溶液（２０ｍＬ）と水（１０ｍＬ）を入れて撹拌して、析出した固体をろ過し、酢酸エチルで洗浄および乾燥して、所望の化合物（０．５８ｇ、８１％）を白色固体形態で得た。
【０１７５】
中間体３５の合成：４−（５−（（１−（２−エチル−２−フルオロブチル）ピペリジン−４−イル）メトキシ）ピリジン−２−イル）安息香酸
【化４８】
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段階１、メチル４−（５−（（１−（２−エチル−２−フルオロブチル）ピペリジン−４−イル）メトキシ）ピリジン−２−イル）ベンゾエートの合成：２−ブロモ−５−（（１−（２−エチル−２−フルオロブチル）ピペリジン−４−イル）メトキシ）ピリジン（１．９０ｇ、５．０９ｍｍｏｌ）、４−（メトキシカルボニル）フェニルボロン酸（１．４８ｇ、７．６３ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（０．２０ｇ、０．２５ｍｍｏｌ）、そしてＣｓ２ＣＯ３（３．３１ｇ、１０．１７ｍｍｏｌ）を１，４−ジオキサン（８ｍＬ）／水（２ｍＬ）に混合し、マイクロ波を照射して１２０℃で２０分間加熱した後、温度を室温に下げて反応を終了した。反応混合物をｃｅｌｉｔｅ  ｐａｄでろ過して固体を除去したろ過液に水を注いで酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗って無水硫酸マグネシウムで水分を除去した後、ろ過して、減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法（ＳｉＯ２、４０ｇカートリッジ；酢酸エチル／ヘキサン＝１０％から５０％）で精製および濃縮して、所望の化合物（１．１０ｇ、５０％）を白色固体形態で得た。
【０１７６】
段階２、中間体３５の合成：メチル４−（５−（（１−（２−エチル−２−フルオロブチル）ピペリジン−４−イル）メトキシ）ピリジン−２−イル）ベンゾエート（０．８０ｇ、１．８６ｍｍｏｌ）とＬｉＯＨ（０．２２ｇ、９．３３ｍｍｏｌ）を室温でテトラヒドロフラン（１２ｍＬ）／メタノール（１２ｍＬ）／水（３ｍＬ）に溶かした溶液を、同じ温度で１８時間撹拌した。反応混合物を減圧下で溶媒を除去した後、濃縮物に１Ｍ−塩酸水溶液（２０ｍＬ）と水（６０ｍＬ）を入れて撹拌して、析出した固体をろ過し、水で洗浄および乾燥して、所望の化合物（０．５１ｇ、６６％）を白色固体形態で得た。
【０１７７】
中間体３６の合成：４−（６−（（１−（２−エチル−２−フルオロブチル）ピペリジン−４−イル）メトキシ）ピリジン−３−イル）安息香酸
【化４９】
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段階１、３−（（４−（（（５−ブロモピリジン−２−イル）オキシ）メチル）ピペリジン−１−イル）メチル）ペンタン−３−オールの合成：５−ブロモ−２−（ピペリジン−４−イルメトキシ）ピリジンヒドロクロリド（中間体５の段階２、３．００ｇ、９．７５ｍｍｏｌ）、２，２−ジエチルオキシラン（中間体１０の段階１、４．８８ｇ、４８．７６ｍｍｏｌ）、そしてＫ２ＣＯ３（２．６９ｇ、１９．５０ｍｍｏｌ）をエタノール（８ｍＬ）／水（２ｍＬ）に混合し、マイクロ波を照射して１１０℃で２０分間加熱した後、温度を室温に下げて反応を終了した。反応混合物に水を注いで酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗って無水硫酸マグネシウムで水分を除去した後、ろ過して、減圧下で濃縮した。得られたものを追加の精製過程なく使用した（３．６０ｇ、９９％、赤色オイル）。
【０１７８】
段階２、５−ブロモ−２−（（１−（２−エチル−２−フルオロブチル）ピペリジン−４−イル）メトキシ）ピリジンの合成：３−（（４−（（（５−ブロモピリジン−２−イル）オキシ）メチル）ピペリジン−１−イル）メチル）ペンタン−３−オール（３．６０ｇ、９．６９ｍｍｏｌ）を塩化メチレン（３０ｍＬ）に溶かした溶液を、０℃で１０分間撹拌し、ＤＡＳＴ（１．６５ｍＬ、１２．６０ｍｍｏｌ）を添加して室温で４時間追加的に撹拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を注いで酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗って無水硫酸マグネシウムで水分を除去した後、ろ過して、減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法（ＳｉＯ２、４０ｇカートリッジ；酢酸エチル／ヘキサン＝５％から５０％）で精製および濃縮して、所望の化合物（１．８２ｇ、５０％）を赤色オイル形態で得た。
【０１７９】
段階３、メチル４−（６−（（１−（２−エチル−２−フルオロブチル）ピリジン−４−イル）メトキシ）ピリジン−３−イル）ベンゾエートの合成：５−ブロモ−２−（（１−（２−エチル−２−フルオロブチル）ピペリジン−４−イル）メトキシ）ピリジン（１．５０ｇ、４．０１ｍｍｏｌ）、４−（メトキシカルボニル）フェニルボロン酸（１．１６ｇ、６．０２ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（０．１６ｇ、０．２０ｍｍｏｌ）、そしてＣｓ２ＣＯ３（２．６１ｇ、８．０３ｍｍｏｌ）を１，４−ジオキサン（８ｍＬ）／水（２ｍＬ）に混合し、マイクロ波を照射して１２０℃で３０分間加熱した後、温度を室温に下げて反応を終了した。反応混合物をｃｅｌｉｔｅ  ｐａｄでろ過して固体を除去したろ過液に水を注いで酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗って無水硫酸マグネシウムで水分を除去した後、ろ過して、減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法（ＳｉＯ２、４０ｇカートリッジ；酢酸エチル／ヘキサン＝０％から５０％）で精製および濃縮して、所望の化合物（１．４０ｇ、８１％）を白色固体形態で得た。
【０１８０】
段階４、中間体３６の合成：メチル４−（６−（（１−（２−エチル−２−フルオロブチル）ピリジン−４−イル）メトキシ）ピリジン−３−イル）ベンゾエート（１．４０ｇ、３．２６ｍｍｏｌ）とＬｉＯＨ（０．３９ｇ、１６．３３ｍｍｏｌ）を室温でテトラヒドロフラン（１６ｍＬ）／メタノール（１６ｍＬ）／水（４ｍＬ）に溶かした溶液を、同じ温度で１時間撹拌した。反応混合物を減圧下で溶媒を除去した後、濃縮物に塩酸（１０ｍＬ）と水（７０ｍＬ）を入れて撹拌して、析出した固体をろ過し、ヘキサンで洗浄および乾燥して、所望の化合物（０．８２ｇ、６０％）を白色固体形態で得た。
【０１８１】
中間体３７の合成：４−（６−（（１−（２−エチル−２−フルオロブチル）ピペリジン−４−イル）メトキシ）ピリジン−３−イル）−２−フルオロ安息香酸
【化５０】
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段階１、エチル４−（６−（（１−（２−エチル−２−フルオロブチル）ピペリジン−４−イル）メトキシ）ピリジン−３−イル）−２−フルオロベンゾエートの合成：５−ブロモ−２−（（１−（２−エチル−２−フルオロブチル）ピペリジン−４−イル）メトキシ）ピリジン（中間体３６の段階２、１．５０ｇ、４．０１ｍｍｏｌ）、４−（エトキシカルボニル）−３−フルオロフェニルボロン酸（１．１９ｇ、６．０２ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（０．１６ｇ、０．２０ｍｍｏｌ）、そしてＣｓ２ＣＯ３（２．６１ｇ、８．０３ｍｍｏｌ）を１，４−ジオキサン（８ｍＬ）／水（２ｍＬ）に混合し、マイクロ波を照射して１２０℃で３０分間加熱した後、温度を室温に下げて反応を終了した。反応混合物をｃｅｌｉｔｅ  ｐａｄでろ過して固体を除去したろ過液に水を注いで酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗って無水硫酸マグネシウムで水分を除去した後、ろ過して、減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法（ＳｉＯ２、４０ｇカートリッジ；酢酸エチル／ヘキサン＝０％から５０％）で精製および濃縮して、所望の化合物（０．６２ｇ、３３％）を黄色固体形態で得た。
【０１８２】
段階２、中間体３７の合成：エチル４−（６−（（１−（２−エチル−２−フルオロブチル）ピペリジン−４−イル）メトキシ）ピリジン−３−イル）−２−フルオロベンゾエート（０．６２ｇ、１．３４ｍｍｏｌ）とＬｉＯＨ（０．１６ｇ、６．７３ｍｍｏｌ）を室温でテトラヒドロフラン（１２ｍＬ）／メタノール（１２ｍＬ）／水（３ｍＬ）に溶かした溶液を、同じ温度で１時間撹拌した。反応混合物を減圧下で溶媒を除去した後、濃縮物に１Ｍ−塩酸水溶液（２０ｍＬ）と水（５０ｍＬ）を入れて撹拌して、析出した固体をろ過し、水で洗浄および乾燥して、所望の化合物（０．５８ｇ、９９％）を白色固体形態で得た。
【０１８３】
中間体３８の合成：３’−シアノ−４’−（（１−（２−フルオロ−２−メチルプロピル）ピペリジン−４−イル）メトキシ）ビフェニル−４−カルボン酸
【化５１】
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段階１、メチル３’−シアノ−４’−（（１−（２−フルオロ−２−メチルプロピル）ピペリジン−４−イル）メトキシ）ビフェニル−４−カルボキシレートの合成：５−ブロモ−２−（（１−（２−フルオロ−２−メチルプロピル）ピペリジン−４−イル）メトキシ）ベンゾニトリル（中間体９の段階４、０．２５ｇ、０．６７ｍｍｏｌ）、４−（メトキシカルボニル）フェニルボロン酸（０．１４ｇ、０．８１ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（０．０２ｇ、０．０３ｍｍｏｌ）、そしてＣｓ２ＣＯ３（０．４４ｇ、１．３５ｍｍｏｌ）にＤＭＥ（４ｍＬ）／Ｈ２Ｏ（１ｍＬ）を入れて、マイクロ波を照射して１１０℃で２０分間加熱した後、室温に下げて、反応混合物をＣｅｌｉｔｅ  ｐａｄでろ過して固体を除去したろ過液に水を注いでＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液で洗って無水ＭｇＳＯ４で水分を除去した後、減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法で精製（ＳｉＯ２、１２ｇ  ｃａｒｔｒｉｄｇｅ；ＥｔＯＡｃ／ｈｅｘａｎｅ＝０％から３０％）および濃縮して、所望の化合物（０．２２ｇ、７８％）を白色固体形態で得た。
【０１８４】
段階２、中間体３８の合成：メチル３’−シアノ−４’−（（１−（２−フルオロ−２−メチルプロピル）ピペリジン−４−イル）メトキシ）ビフェニル−４−カルボキシレート（０．２２ｇ、０．５３ｍｍｏｌ）とＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏ（０．１１ｇ、２．６５ｍｍｏｌ）を室温でＴＨＦ／ＭｅＯＨ（８ｍＬ）／Ｈ２Ｏ（２ｍＬ）に溶かした反応溶液を、同じ温度で２時間撹拌した後、反応混合物を減圧下で濃縮した。析出した固体をろ過した後、乾燥して、所望の化合物（０．１８ｇ、８６％）を白色固体形態で得た。
【０１８５】
中間体３９の合成：４−（５−（（１−（３，３，３−トリフルオロ−２，２−ジメチルプロピル）ピペリジン−４−イル）メトキシ）ピリジン−２−イル）安息香酸
【化５２】
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段階１、メチル４−（５−（（１−（３，３，３−トリフルオロ−２，２−ジメチルプロピル）ピペリジン−４−イル）メトキシ）ピリジン−２−イル）ベンゾエートの合成：（１−（３，３，３−トリフルオロ−２，２−ジメチルプロピル）ピペリジン−４−イル）メタノール（中間体１９の段階３、１．４０ｇ、５．８５ｍｍｏｌ）、メチル４−（５−ヒドロキシピリジン−２−イル）ベンゾエート（１．３４ｇ、５．８５ｍｍｏｌ）、そしてトリフェニルホスフィン（１．６８ｇ、６．４３ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１６ｍＬ）に溶かした溶液を、０℃で３０分間撹拌し、ＤＩＡＤ（１．１４ｍＬ、５．８５ｍｍｏｌ）を添加して室温で８時間追加的に撹拌した。反応混合物に飽和塩化アンモニウム水溶液を注いで酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗って無水硫酸マグネシウムで水分を除去した後、ろ過して、減圧下で濃縮した。得られたものを追加の精製過程なく使用した（２．９０ｇ、１１０％、白色固体）。
【０１８６】
段階２、中間体３９の合成：メチル４−（５−（（１−（３，３，３−トリフルオロ−２，２−ジメチルプロピル）ピペリジン−４−イル）メトキシ）ピリジン−２−イル）ベンゾエート（２．００ｇ、４．４４ｍｍｏｌ）とＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏ（０．２１ｇ、８．８８ｍｍｏｌ）を室温でテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）／メタノール（６ｍＬ）／水（４ｍＬ）に溶かした溶液を、５０℃で６時間撹拌した後、温度を室温に下げて反応を終了した。反応混合物を減圧下で溶媒を除去した後、濃縮物に少量の１２Ｎ−塩酸水溶液を入れて撹拌して、析出した固体をろ過し、塩化メチレンで洗浄および乾燥して、所望の化合物（０．２０ｇ、１０％）を白色固体形態で得た。
【０１８７】
中間体４０の合成：３−フルオロ−４−（５−（（１−（３，３，３−トリフルオロ−２，２−ジメチルプロピル）ピペリジン−４−イル）メトキシ）ピリジン−２−イル）安息香酸
【化５３】
2016538296.tif 000054
段階１、メチル３−フルオロ−４−（５−（（１−（３，３，３−トリフルオロ−２，２−ジメチルプロピル）ピペリジン−４−イル）メトキシ）ピリジン−２−イル）ベンゾエートの合成：（１−（３，３，３−トリフルオロ−２，２−ジメチルプロピル）ピペリジン−４−イル）メタノール（中間体１９の段階３、１．２０ｇ、５．０１ｍｍｏｌ）、メチル３−フルオロ−４−（５−ヒドロキシピリジン−２−イル）ベンゾエート（１．２４ｇ、５．０１ｍｍｏｌ）、そしてトリフェニルホスフィン（１．４５ｇ、５．５２ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（２０ｍＬ）に溶かした溶液を、０℃で３０分間撹拌し、ＤＩＡＤ（０．９８ｍＬ、５．０１ｍｍｏｌ）を添加して室温で６時間追加的に撹拌した。反応混合物に飽和塩化アンモニウム水溶液を注いで酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗って無水硫酸マグネシウムで水分を除去した後、ろ過して、減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法（ＳｉＯ２、１２ｇカートリッジ；酢酸エチル／ヘキサン＝１０％から３０％）で精製および濃縮して、所望の化合物（０．７５ｇ、３１％）を白色固体形態で得た。
【０１８８】
段階２、中間体４０の合成：メチル３−フルオロ−４−（５−（（１−（３，３，３−トリフルオロ−２，２−ジメチルプロピル）ピペリジン−４−イル）メトキシ）ピリジン−２−イル）ベンゾエート（０．２０ｇ、０．４３ｍｍｏｌ）とＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏ（０．０２ｇ、０．８５ｍｍｏｌ）を室温でテトラヒドロフラン（６ｍＬ）／メタノール（４ｍＬ）／水（２ｍＬ）に溶かした溶液を、同じ温度で撹拌した。反応混合物を減圧下で溶媒を除去した後、濃縮物に少量の１２Ｎ−塩酸水溶液を入れて撹拌して、析出した固体をろ過し、水で洗浄および乾燥して、所望の化合物（０．１４ｇ、７２％）を白色固体形態で得た。
【０１８９】
中間体４１の合成：４−（６−（（１−（２−エチル−２−フルオロブチル）ピペリジン−４−イル）メトキシ）ピリジン−３−イル）−３−フルオロ安息香酸
【化５４】
2016538296.tif 000055
段階１、メチル４−（６−（（１−（２−エチル−２−フルオロブチル）ピペリジン−４−イル）メトキシ）ピリジン−３−イル）−３−フルオロベンゾエートの合成：５−ブロモ−２−（（１−（２−エチル−２−フルオロ）ピペリジン−４−イル）メトキシ）ピリジン（中間体３６の段階２、１．５０ｇ、４．０１ｍｍｏｌ）、２−フルオロ−４−（メトキシカルボニル）フェニルボロン酸（１．１９ｇ、６．０２ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（０．１６ｇ、０．２０ｍｍｏｌ）、そしてＣｓ２ＣＯ３（２．６１ｇ、８．０３ｍｍｏｌ）を１，４−ジオキサン（８ｍＬ）／水（２ｍＬ）に混合し、マイクロ波を照射して１２０℃で３０分間加熱した後、温度を室温に下げて反応を終了した。反応混合物をｃｅｌｉｔｅ  ｐａｄでろ過して固体を除去したろ過液に水を注いで酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗って無水硫酸マグネシウムで水分を除去した後、ろ過して、減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法（ＳｉＯ２、４０ｇカートリッジ；酢酸エチル／ヘキサン＝０％から５０％）で精製および濃縮して、所望の化合物（０．５６ｇ、３１％）を黄色固体形態で得た。
【０１９０】
段階２、中間体４１の合成：メチル４−（６−（（１−（２−エチル−２−フルオロブチル）ピペリジン−４−イル）メトキシ）ピリジン−３−イル）−３−フルオロベンゾエート（０．５２ｇ、１．１６ｍｍｏｌ）とＬｉＯＨ（０．１３ｇ、５．８２ｍｍｏｌ）を室温でテトラヒドロフラン（１２ｍＬ）／メタノール（１２ｍＬ）／水（３ｍＬ）に溶かした溶液を、同じ温度で１８時間撹拌した。反応混合物を減圧下で溶媒を除去した後、濃縮物に１Ｍ−塩酸水溶液（１６ｍＬ）と水（４０ｍＬ）を入れて撹拌して、析出した固体をろ過し、水で洗浄および乾燥して、所望の化合物（０．５０ｇ、９９％）を白色固体形態で得た。
【０１９１】
２．化合物の合成
化合物１１４８の合成：（Ｓ）−１−（２’−シアノ−３−フルオロ−４’−（（１−（２−フルオロ−２−メチルプロピル）ピペリジン−４−イル）メトキシ）ビフェニルカルボニル）−２−メチルピロリジン−２−カルボキサミド
【化５５】
2016538296.tif 000056
段階１、（Ｓ）−メチル１−（２’−シアノ−３−フルオロ−４’−（（１−（２−フルオロ−２−メチルプロピル）ピペリジン−４−イル）メトキシ）ビフェニルカルボニル）−２−メチルピロリジン−２−カルボキシレートの合成：中間体６（０．１０ｇ、０．２３ｍｍｏｌ）、（Ｓ）−メチル２−メチルピロリジン−２−カルボキシレート（０．０５ｇ、０．３５ｍｍｏｌ）、ＥＤＣ（６７ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（４７ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）、そしてＤＩＰＥＡ（０．０８ｍＬ、０．４６ｍｍｏｌ）を室温でＤＭＦ（４ｍＬ）に溶かした反応溶液を、８０℃で１２時間撹拌した後、反応混合物に飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液を注いでエチルアセテートで抽出した。有機層を飽和ＮａＣｌ水溶液で洗って無水ＭｇＳＯ４で水分を除去した後、減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法で精製（ＳｉＯ２、１２ｇカートリッジ；エチルアセテート／ヘキサン＝５％から５０％）および濃縮して、所望の化合物（０．１１ｇ、８６％）を白色固体形態で得た。
【０１９２】
段階２、（Ｓ）−１−（２’−シアノ−３−フルオロ−４’−（（１−（２−フルオロ−２−メチルプロピル）ピペリジン−４−イル）メトキシ）ビフェニルカルボニル）−２−メチルピロリジン−２−カルボン酸の合成：（Ｓ）−メチル１−（２’−シアノ−３−フルオロ−４’−（（１−（２−フルオロ−２−メチルプロピル）ピペリジン−４−イル）メトキシ）ビフェニルカルボニル）−２−メチルピロリジン−２−カルボキシレート（０．１１ｇ、０．１９ｍｍｏｌ）とＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏ（１７ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ）を室温でＴＨＦ（１０ｍＬ）／Ｈ２Ｏ（５ｍＬ）に溶かした反応溶液を、６０℃で１２時間撹拌した後、反応混合物を減圧下で濃縮した。得られたものを追加の精製過程なく使用した（０．１０ｇ、９３％、褐色固体）。
【０１９３】
段階３、化合物１１４８の合成：（Ｓ）−１−（２’−シアノ−３−フルオロ−４’−（（１−（２−フルオロ−２−メチルプロピル）ピペリジン−４−イル）メトキシ）ビフェニルカルボニル）−２−メチルピロリジン−２−カルボン酸（０．１０ｇ、０．１８ｍｍｏｌ）、アンモニウムクロリド（１５ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）、ＥＤＣ（５３ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（３８ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）、そしてＤＩＰＥＡ（０．０６ｍＬ、０．３７ｍｍｏｌ）を室温でＤＭＦ（５ｍＬ）に溶かした反応溶液を、８０℃で１４時間撹拌した後、反応混合物を減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法で精製（Ｗａｔｅｒｓ、Ｃ１８、アセトニトリル／０．１％ＴＦＡ  ｉｎ  水＝５％から７５％）後、ＳＰＥカートリッジ（ＰＬ−ＨＣＯ３  ＭＰ  ＳＰＥ）に通過させた後濃縮して、所望の化合物（０．０５ｇ、５０％）を白色固体形態で得た。
【０１９４】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．５４−７．５１（ｍ，１Ｈ），７．５０−７．４２（ｍ，２Ｈ），７．３９−７．２０（ｍ，３Ｈ），７．１８（ｍ，１Ｈ），５．７２（ｍ，１Ｈ），３．９７−３．９０（ｍ，３Ｈ），３．５４−３．５２（ｍ，２Ｈ），３．２７−３．２１（ｍ，２Ｈ），２．８５−２．６１（ｍ，５Ｈ），２．３３−２．２７（ｍ，２Ｈ），２．１６−２．１１（ｍ，３Ｈ），１．９６−１．９０（ｍ，２Ｈ），１．８８（ｓ，３Ｈ），１．６７−１．６１（ｍ，６Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ５３９．２（Ｍ＋＋Ｈ）。
化合物１１９１の合成：（２Ｓ，４Ｒ）−１−（２’−シアノ−３−フルオロ−４’−（（１−（２−フルオロ−２−メチルプロピル）ピペリジン−４−イル）メトキシ）ビフェニルカルボニル）−４−ヒドロキシピロリジン−２−カルボキサミド
【化５６】
2016538296.tif 000057
段階１、（２Ｓ，４Ｒ）−メチル１−（２’−シアノ−３−フルオロ−４’−（（１−（２−フルオロ−２−メチルプロピル）ピペリジン−４−イル）メトキシ）ビフェニルカルボニル）−４−ヒドロキシピロリジン−２−カルボキシレートの合成：中間体６（０．３０ｇ、０．７０ｍｍｏｌ）、（２Ｓ，４Ｒ）−メチル４−ヒドロキシピロリジン−２−カルボキシレート（０．１２ｇ、０．８４ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（０．１８ｇ、１．４０ｍｍｏｌ）、ＥＤＣ（０．２６ｇ、１．４０ｍｍｏｌ）、そしてＤＩＰＥＡ（０．２４ｍＬ、１．４０ｍｍｏｌ）を室温でＤＣＭ（１０ｍＬ）に溶かした反応溶液を、同じ温度で１８時間撹拌した後、反応混合物に飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液を注いでエチルアセテートで抽出した。有機層を飽和ＮａＣｌ水溶液で洗って無水ＭｇＳＯ４で水分を除去した後、減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法で精製（ＳｉＯ２、１２ｇカートリッジ；メタノール／ジクロロメタン＝０％から３０％）および濃縮して、所望の化合物（０．１２ｇ、３０％）を白色固体形態で得た。
【０１９５】
段階２、（２Ｓ，４Ｒ）−１−（２’−シアノ−３−フルオロ−４’−（（１−（２−フルオロ−２−メチルプロピル）ピペリジン−４−イル）メトキシ）ビフェニルカルボニル）−４−ヒドロキシピロリジン−２−カルボン酸の合成：（２Ｓ，４Ｒ）−メチル１−（２’−シアノ−３−フルオロ−４’−（（１−（２−フルオロ−２−メチルプロピル）ピペリジン−４−イル）メトキシ）ビフェニルカルボニル）−４−ヒドロキシピロリジン−２−カルボキシレート（０．１２ｇ、０．２１ｍｍｏｌ）とＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏ（０．０４ｇ、１．０８ｍｍｏｌ）を室温でＴＨＦ／ＭｅＯＨ（４／４ｍＬ）／Ｈ２Ｏ（１ｍＬ）に溶かした反応溶液を、同じ温度で１８時間撹拌した後、反応混合物を減圧下で濃縮した。得られたものを追加の精製過程なく使用した（０．１０ｇ、８５％、白色固体）。
【０１９６】
段階３、化合物１１９１の合成：（２Ｓ，４Ｒ）−１−（２’−シアノ−３−フルオロ−４’−（（１−（２−フルオロ−２−メチルプロピル）ピペリジン−４−イル）メトキシ）ビフェニルカルボニル）−４−ヒドロキシピロリジン−２−カルボン酸（０．１０ｇ、０．１８ｍｍｏｌ）、アンモニウムクロリド（０．０５ｇ、０．９２ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（０．０５ｇ、０．３６ｍｍｏｌ）、ＥＤＣ（０．０７ｇ、０．３６ｍｍｏｌ）、そしてＤＩＰＥＡ（０．０６ｍＬ、０．３６ｍｍｏｌ）を８０℃でＤＭＦ（２０ｍＬ）に混合した混合物を、同じ温度で１８時間撹拌した後、反応混合物を減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法で精製（Ｗａｔｅｒｓ、Ｃ１８、アセトニトリル／０．１％ＴＦＡ  ｉｎ水＝５％から７０％）およびＳＰＥ（ＰＬ−ＨＣＯ３  ＭＰ）ｃａｔｒｉｄｇｅでろ過した後、有機層を濃縮して、所望の化合物（０．０４ｇ、４０％）を白色固体形態で得た。
【０１９７】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．３７−７．６１（ｍ，３Ｈ），７．１６−７．３０（ｍ，３Ｈ），６．９９−６．９８（ｍ，１Ｈ），５．５５（ｍ，１Ｈ），４．９９（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），４．５４（ｓ，１Ｈ），３．９２−３．９３（ｍ，３Ｈ），３．６６−３．７０（ｍ，１Ｈ），３．４４−３．４７（ｍ，１Ｈ），３．０１−３．２８（ｍ，２Ｈ），２．６５−２．７６（ｍ，３Ｈ），２．２０−２．２５（ｍ，１Ｈ），２．０１−２．０８（ｍ，４Ｈ），１．７８−１．８０（ｍ，３Ｈ），１．５７（ｓ，３Ｈ），１．５２（ｓ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ５４１．２（Ｍ＋＋Ｈ）。
【０１９８】
化合物１１９２の合成：（２Ｓ，４Ｓ）−１−（２’−シアノ−３−フルオロ−４’−（（１−（２−フルオロ−２−メチルプロピル）ピペリジン−４−イル）メトキシ）ビフェニルカルボニル）−４−フルオロピロリジン−２−カルボキサミド
【化５７】
2016538296.tif 000058
段階１、（２Ｓ，４Ｓ）−メチル１−（２’−シアノ−３−フルオロ−４’−（（１−（２−フルオロ−２−メチルプロピル）ピペリジン−４−イル）メトキシ）ビフェニルカルボニル）−４−フルオロピロリジン−２−カルボキシレートの合成：中間体６（０．３０ｇ、０．７０ｍｍｏｌ）、（２Ｓ，４Ｓ）−メチル４−フルオロピロリジン−２−カルボキシレート（０．１２ｇ、０．８４ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（０．１８ｇ、１．４０ｍｍｏｌ）、ＥＤＣ（０．２６ｇ、１．４０ｍｍｏｌ）、そしてＤＩＰＥＡ（０．２４ｍＬ、１．４０ｍｍｏｌ）を室温でＤＣＭ（１０ｍＬ）に溶かした反応溶液を、同じ温度で１８時間撹拌した後、反応混合物に飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液を注いでエチルアセテートで抽出した。有機層を飽和ＮａＣｌ水溶液で洗って無水ＭｇＳＯ４で水分を除去した後、減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法で精製（ＳｉＯ２、１２ｇカートリッジ；メタノール／ジクロロメタン＝０％から３０％）および濃縮して、所望の化合物（０．３８ｇ、９７％）を白色固体形態で得た。
【０１９９】
段階２、（２Ｓ，４Ｓ）−１−（２’−シアノ−３−フルオロ−４’−（（１−（２−フルオロ−２−メチルプロピル）ピペリジン−４−イル）メトキシ）ビフェニルカルボニル）−４−フルオロピロリジン−２−カルボン酸の合成：（２Ｓ，４Ｓ）−メチル１−（２’−シアノ−３−フルオロ−４’−（（１−（２−フルオロ−２−メチルプロピル）ピペリジン−４−イル）メトキシ）ビフェニルカルボニル）−４−フルオロピロリジン−２−カルボキシレート（０．３２５ｇ、０．５８３ｍｍｏｌ）とＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏ（０．１２ｇ、２．９１ｍｍｏｌ）を室温でＴＨＦ／ＭｅＯＨ（４／４ｍＬ）／Ｈ２Ｏ（１ｍＬ）に溶かした反応溶液を、同じ温度で１８時間撹拌した後、反応混合物を減圧下で濃縮した。得られたものを追加の精製過程なく使用した（０．３０ｇ、９４％、白色固体）。
【０２００】
段階３、化合物１１９２の合成：（２Ｓ，４Ｓ）−１−（２’−シアノ−３−フルオロ−４’−（（１−（２−フルオロ−２−メチルプロピル）ピペリジン−４−イル）メトキシ）ビフェニルカルボニル）−４−フルオロピロリジン−２−カルボン酸（０．３０ｇ、０．５５ｍｍｏｌ）、アンモニウムクロリド（０．１４ｇ、２．７７ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（０．１５ｇ、１．１０ｍｍｏｌ）、ＥＤＣ（０．２１ｇ、１．１０ｍｍｏｌ）、そしてＤＩＰＥＡ（０．１４ｇ、１．１０ｍｍｏｌ）を８０℃でＤＭＦ（２０ｍＬ）に混合した混合物を、同じ温度で １８時間撹拌した後、反応混合物を減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法で精製（Ｗａｔｅｒｓ、Ｃ１８、アセトニトリル／０．１％ＴＦＡ  ｉｎ水＝５％から７０％）およびＳＰＥ（ＰＬ−ＨＣＯ３  ＭＰ）ｃａｔｒｉｄｇｅでろ過した後、有機層を濃縮して、所望の化合物（０．０３ｇ、１２％）を黄色固体形態で得た。
【０２０１】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．４９−７．５９（ｍ，１Ｈ），７．３８−７．４５（ｍ，２Ｈ），７．２８−７．３６（ｍ，１Ｈ），７．２３−７．１７（ｍ，２Ｈ），６．６３（ｓ，１Ｈ），５．７８（ｓ，１Ｈ），５．２０−５．３０（ｍ，１Ｈ），４．９７−５．０１（ｍ，１Ｈ），３．６１−４．０７（ｍ，６Ｈ），３．３２−３．４２（ｍ，２Ｈ），２．６８−２．９５（ｍ，３Ｈ），２．４０−２．４４（ｍ，１Ｈ），２．００−２．２８（ｍ，５Ｈ），１．５７（ｓ，３Ｈ），１．５２（ｓ，３Ｈ）；
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ５４３．２（Ｍ＋＋Ｈ）。
【０２０２】
化合物１１９８の合成：（２Ｓ，４Ｓ）−４−フルオロ−１−（４’−（（１−（（１−（トリフルオロメチル）シクロブチル）メチル）ピペリジン−４−イル）メトキシ）ビフェニルカルボニル）ピロリジン−２−カルボキサミド
【化５８】
2016538296.tif 000059
段階１、（２Ｓ，４Ｓ）−メチル４−フルオロ−１−（４’−（（１−（（１−（トリフルオロメチル）シクロブチル）メチル）ピペリジン−４−イル）メトキシ）ビフェニルカルボニル）ピロリジン−２−カルボキシレートの合成：中間体１（０．１５ｇ、０．３３ｍｍｏｌ）、（２Ｓ，４Ｓ）−メチル４−フルオロピロリジン−２−カルボキシレート（０．０９ｇ、０．６７ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（０．２５ｇ、０．６７ｍｍｏｌ）、そしてＤＩＰＥＡ（０．２９ｍＬ、１．６７ｍｍｏｌ）を室温でＤＭＦ（５ｍＬ）に混合した混合物を、８０℃で５時間撹拌した後、反応混合物を減圧下で溶媒を除去して得られた濃縮物に水を注いでジクロロメタンで抽出した。有機層を飽和ＮａＣｌ水溶液で洗って無水ＭｇＳＯ４で水分を除去した後、減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法で精製（ＳｉＯ２、１２ｇカートリッジ；メタノール／ジクロロメタン＝０％から１０％）および濃縮して、所望の化合物（０．１８ｇ、９３％）を橙色固体形態で得た。
【０２０３】
段階２、（２Ｓ，４Ｓ）−４−フルオロ−１−（４’−（（１−（（１−（トリフルオロメチル）シクロブチル）メチル）ピペリジン−４−イル）メトキシ）ビフェニルカルボニル）ピロリジン−２−カルボン酸の合成：（２Ｓ，４Ｓ）−メチル４−フルオロ−１−（４’−（（１−（（１−（トリフルオロメチル）シクロブチル）メチル）ピペリジン−４−イル）メトキシ）ビフェニルカルボニル）ピロリジン−２−カルボキシレート（０．１８ｇ、０．３１ｍｍｏｌ）とＬｉＯＨ（０．０６ｇ、１．５６ｍｍｏｌ）を室温でテトラヒドロフラン（３ｍＬ）／ＭｅＯＨ（１ｍＬ）／Ｈ２Ｏ（１ｍＬ）に混合した混合物を、８０℃で３時間撹拌した後、反応混合物を減圧下で濃縮した。濃縮物に水（１０ｍＬ）を入れて撹拌した後、析出した固体をろ過し、乾燥して、所望の化合物（０．１５ｇ、８５％）を白色固体形態で得た。
【０２０４】
段階３、化合物１１９８の合成：（２Ｓ，４Ｓ）−４−フルオロ−１−（４’−（（１−（（１−（トリフルオロメチル）シクロブチル）メチル）ピペリジン−４−イル）メトキシ）ビフェニルカルボニル）ピロリジン−２−カルボン酸（０．１５ｇ、０．２６ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（０．２０ｇ、０．５３ｍｍｏｌ）、そしてＤＩＰＥＡ（０．２３ｍＬ、１．３３ｍｍｏｌ）を室温でＤＭＦ（５ｍＬ）に混合した混合物に、ＮＨ４Ｃｌ（０．０７ｇ、１．３３ｍｍｏｌ）を添加して６０℃で１２時間撹拌した後、反応混合物を減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法で精製（Ｗａｔｅｒｓ、Ｃ１８、アセトニトリル／０．１％ＴＦＡ  ｉｎ水＝５％から７５％）後、ＳＰＥカートリッジに通過させた後（ＰＬ−ＨＣＯ３  ＭＰ  ＳＰＥ）濃縮して、所望の化合物（０．０５ｇ、３７％）を薄黄色固体形態で得た。
【０２０５】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．５５−７．４６（ｍ，６Ｈ），６．９１（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），５．２５−４．８７（ｍ，２Ｈ），３．９９−３．９０（ｍ，１Ｈ），３．８０−３．７５（ｍ，２Ｈ），３．６７−３．５７（ｍ，４Ｈ），２．９７−２．９４（ｍ，２Ｈ），２．６３−２．３７（ｍ，３Ｈ），２．２７−２．１７（ｍ，５Ｈ），２．０９−１．７８（ｍ，６Ｈ）；
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ５６２（Ｍ＋＋Ｈ）。
【０２０６】
化合物１１９９の合成：（２Ｓ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−１−（４’−（（１−（（１−（トリフルオロメチル）シクロブチル）メチル）ピペリジン−４−イル）メトキシ）ビフェニルカルボニル）ピロリジン−２−カルボキサミド
【化５９】
2016538296.tif 000060
段階１、（２Ｓ，４Ｒ）−メチル４−ヒドロキシ−１−（４’−（（１−（（１−（トリフルオロメチル）シクロブチル）メチル）ピペリジン−４−イル）メトキシ）ビフェニルカルボニル）ピロリジン−２−カルボキシレートの合成：中間体１（０．１５ｇ、０．３３ｍｍｏｌ）、（２Ｓ，４Ｒ）−メチル４−ヒドロキシピロリジン−２−カルボキシレート（０．０９ｇ、０．６７ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（０．２５ｇ、０．６７ｍｍｏｌ）、そしてＤＩＰＥＡ（０．２９ｍＬ、１．６７ｍｍｏｌ）を室温でＤＭＦ（５ｍＬ）に混合した混合物を、８０℃で５時間撹拌した後、反応混合物を減圧下で溶媒を除去して得られた濃縮物に水を注いでジクロロメタンで抽出した。有機層を飽和ＮａＣｌ水溶液で洗って無水ＭｇＳＯ４で水分を除去した後、減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法で精製（ＳｉＯ２、１２ｇカートリッジ；メタノール／ジクロロメタン＝０％から１０％）および濃縮して、所望の化合物（０．１７ｇ、８８％）を薄黄色固体形態で得た。
【０２０７】
段階２、（２Ｓ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−１−（４’−（（１−（（１−（トリフルオロメチル）シクロブチル）メチル）ピペリジン−４−イル）メトキシ）ビフェニルカルボニル）ピロリジン−２−カルボン酸の合成：（２Ｓ，４Ｒ）−メチル４−ヒドロキシ−１−（４’−（（１−（（１−（トリフルオロメチル）シクロブチル）メチル）ピペリジン−４−イル）メトキシ）ビフェニルカルボニル）ピロリジン−２−カルボキシレート（０．１７ｇ、０．２９ｍｍｏｌ）とＬｉＯＨ（０．０６ｇ、１．４７ｍｍｏｌ）を室温でＴＨＦ（３ｍＬ）／メタノール（１ｍＬ）／Ｈ２Ｏ（１ｍＬ）に混合した混合物を、８０℃で５時間撹拌した後、反応混合物を減圧下で濃縮した。得られたものを追加の精製過程なく使用した（０．１５ｇ、９０％、黄色オイル）。
【０２０８】
段階３、化合物１１９９の合成：（２Ｓ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−１−（４’−（（１−（（１−（トリフルオロメチル）シクロブチル）メチル）ピペリジン−４−イル）メトキシ）ビフェニルカルボニル）ピロリジン−２−カルボン酸（０．１５ｇ、０．２６ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（０．２０ｇ、０．５３ｍｍｏｌ）、そしてＤＩＰＥＡ（０．２３ｍＬ、１．３３ｍｍｏｌ）を室温でＤＭＦ（５ｍＬ）に混合した混合物に、ＮＨ４Ｃｌ（０．０７ｇ、１．３３ｍｍｏｌ）を添加して６０℃で１２時間撹拌した後、反応混合物を減圧下で溶媒を除去して得られた濃縮物に水を注いでジクロロメタンで抽出した。有機層を水で洗って無水ＭｇＳＯ４で水分を除去した後、減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法で精製（Ｗａｔｅｒｓ、Ｃ１８、アセトニトリル／０．１％ＴＦＡ  ｉｎ水＝５％から７０％）後、ＳＰＥカートリッジに通過させた後（ＰＬ−ＨＣＯ３  ＭＰ  ＳＰＥ）濃縮して、所望の化合物（０．０３ｇ、２５％）を薄黄色固体形態で得た。
【０２０９】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．６０−７．５４（ｍ，４Ｈ），７．４９（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），６．９５（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），４．８１−４．８０（ｍ，１Ｈ），４．４０（ｂｒｓ，１Ｈ），３．８３−３．７６（ｍ，３Ｈ），３．５６−３．５３（ｍ，１Ｈ），２．９１−２．８８（ｍ，２Ｈ），２．５４（ｓ，２Ｈ），２．３１−２．１７（ｍ，６Ｈ），２．０８−１．７８（ｍ，６Ｈ），１．４４−１．４１（ｍ，２Ｈ）；
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ５６０（Ｍ＋＋Ｈ）。
【０２１０】
化合物１２００の合成：（２Ｓ，４Ｒ）−１−（２−フルオロ−４−（５−（（１−（（１−（トリフルオロメチル）シクロブチル）メチル）ピペリジン−４−イル）メトキシ）ピラジン−２−イル）ベンゾイル）−４−ヒドロキシピロリジン−２−カルボキサミド
【化６０】
2016538296.tif 000061
段階１、（２Ｓ，４Ｒ）−メチル１−（２−フルオロ−４−（５−（（１−（（１−（トリフルオロメチル）シクロブチル）メチル）ピペリジン−４−イル）メトキシ）ピラジン−２−イル）ベンゾイル）−４−ヒドロキシピロリジン−２−カルボキシレートの合成：中間体４（０．１２ｇ、０．２５ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（０．１９ｇ、０．５１ｍｍｏｌ）、そしてＤＩＰＥＡ（０．２２ｍＬ、１．２８ｍｍｏｌ）を室温でＤＭＦ（３ｍＬ）に混合した混合物に、（２Ｓ，４Ｒ）−メチル４−ヒドロキシピロリジン−２−カルボキシレート（０．０６ｇ、０．５１ｍｍｏｌ）を添加して６０℃で１２時間撹拌した後、反応混合物を減圧下で溶媒を除去して得られた濃縮物に水を注いでジクロロメタンで抽出した。有機層を水で洗って無水ＭｇＳＯ４で水分を除去した後、減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法で精製（ＳｉＯ２、１２ｇカートリッジ；メタノール／ジクロロメタン＝０％から１０％）および濃縮して、所望の化合物（０．１５ｇ、９８％）を薄黄色固体形態で得た。
【０２１１】
段階２、（２Ｓ，４Ｒ）−１−（２−フルオロ−４−（５−（（１−（（１−（トリフルオロメチル）シクロブチル）メチル）ピペリジン−４−イル）メトキシ）ピラジン−２−イル）ベンゾイル）−４−ヒドロキシピロリジン−２−カルボン酸の合成：（２Ｓ，４Ｒ）−メチル１−（２−フルオロ−４−（５−（（１−（（１−（トリフルオロメチル）シクロブチル）メチル）ピペリジン−４−イル）メトキシ）ピラジン−２−イル）ベンゾイル）−４−ヒドロキシピロリジン−２−カルボキシレート（０．１２ｇ、０．２０ｍｍｏｌ）とＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏ（０．０４ｇ、１．００ｍｍｏｌ）を室温でＴＨＦ（１２ｍＬ）／メタノール（４ｍＬ）／Ｈ２Ｏ（４ｍＬ）に混合した混合物を、８０℃で５時間撹拌した後、反応混合物を減圧下で濃縮した。濃縮物に１Ｎ  ＨＣｌ水溶液を入れて撹拌した後、析出した固体をろ過し、乾燥して、所望の化合物（０．０５ｇ、４９％）を白色固体形態で得た。
【０２１２】
段階３、化合物１２００の合成：（２Ｓ，４Ｒ）−１−（２−フルオロ−４−（５−（（１−（（１−（トリフルオロメチル）シクロブチル）メチル）ピペリジン−４−イル）メトキシ）ピラジン−２−イル）ベンゾイル）−４−ヒドロキシピロリジン−２−カルボン酸（０．０７ｇ、０．１２ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（０．０９ｇ、０．２４ｍｍｏｌ）、そしてＤＩＰＥＡ（０．１０ｍＬ、０．６０ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（５ｍＬ）に溶かした溶液を室温で３０分間撹拌し、塩化アンモニウム（０．０３ｇ、０．６０ｍｍｏｌ）を添加して６０℃で１２時間追加的に撹拌した後、温度を室温に下げて反応を終了した。反応混合物を減圧下で溶媒を除去した後、得られたものにジクロロメタン（１０ｍＬ）と水（１０ｍＬ）を入れて、プラスチックフィルターでろ過して得られた有機層を濃縮した後、得られたものをクロマトグラフィー法（Ｗａｔｅｒｓ、Ｃ１８；アセトニトリル／０．１％−トリフルオロ酢酸水溶液＝５％から７０％）で精製後、ＳＰＥカートリッジに通過させた後（ＰＬ−ＨＣＯ３  ＭＰ  ＳＰＥ）濃縮して、所望の化合物（０．０３ｇ、５０％）を白色固体形態で得た。
【０２１３】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．４８（ｓ，１Ｈ），８．２５（ｓ，１Ｈ），７．７４−７．６６（ｍ，２Ｈ），７．５７（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝６．０Ｈｚ），４．８４（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝１０．０Ｈｚ），４．４３（ｂｒｓ，１Ｈ），４．２３（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝６．０Ｈｚ），３．７０−３．６７（ｍ，１Ｈ），３．４３−３．３７（ｍ，２Ｈ），３６．２２（ｂｒｓ，２Ｈ），２．９１（ｂｒｓ，２Ｈ），２．６７−２．３５（ｍ，５Ｈ），２．３１−１．８８（ｍ，９Ｈ）；
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ５８０（Ｍ＋＋Ｈ）。
【０２１４】
化合物１２０４の合成：（２Ｓ，４Ｒ）−１−（４’−（（１−（２−エチル−２−フルオロブチル）ピペリジン−４−イル）メトキシ）ビフェニルカルボニル）−４−ヒドロキシピロリジン−２−カルボキサミド
【化６１】
2016538296.tif 000062
段階１、（２Ｓ，４Ｒ）−メチル１−（４’−（（１−（２−エチル−２−フルオロブチル）ピペリジン−４−イル）メトキシ）ビフェニルカルボニル）−４−ヒドロキシピロリジン−２−カルボキシレートの合成：中間体１１（０．１０ｇ、０．２４ｍｍｏｌ）、（２Ｓ，４Ｒ）−メチル４−ヒドロキシピロリジン−２−カルボキシレートヒドロクロリド（０．０６ｇ、０．３６ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（０．１８ｇ、０．４８ｍｍｏｌ）、そしてＤＩＰＥＡ（０．０８ｍＬ、０．４８ｍｍｏｌ）を室温でＤＭＦ（１０ｍＬ）に混合した混合物を、５０℃で５時間撹拌した後、反応混合物に水を注いでエチルアセテートで抽出した後、Ｎａ２ＳＯ４カートリッジ付きｐｌａｓｔｉｃ  ｆｉｌｔｅｒでろ過して、固体残留物と水溶液層を除去した後、減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法で精製（ＳｉＯ２、４ｇカートリッジ；メタノール／ジクロロメタン＝０％から１５％）および濃縮して、所望の化合物（０．０９ｇ、７２％）を黄色固体形態で得た。
【０２１５】
段階２、（２Ｓ，４Ｒ）−１−（４’−（（１−（２−エチル−２−フルオロブチル）ピペリジン−４−イル）メトキシ）ビフェニルカルボニル）−４−ヒドロキシピロリジン−２−カルボン酸の合成：（２Ｓ，４Ｒ）−メチル１−（４’−（（１−（２−エチル−２−フルオロブチル）ピペリジン−４−イル）メトキシ）ビフェニルカルボニル）−４−ヒドロキシピロリジン−２−カルボキシレート（０．０９ｇ、０．１７ｍｍｏｌ）とＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏ（０．０３ｇ、０．８７ｍｍｏｌ）を５０℃でＴＨＦ／メタノール（１：１）（８ｍＬ）／水（１ｍＬ）に混合した混合物を、同じ温度で１８時間撹拌した後、反応混合物を減圧下で濃縮した。得られたものを追加の精製過程なく使用した（０．０９ｇ、９７％、黄色固体）。
【０２１６】
段階３、化合物１２０４の合成：（２Ｓ，４Ｒ）−１−（４’−（（１−（２−エチル−２−フルオロブチル）ピペリジン−４−イル）メトキシ）ビフェニルカルボニル）−４−ヒドロキシピロリジン−２−カルボン酸（０．０９ｇ、０．１７１ｍｍｏｌ）、アンモニウムクロリド（０．０２ｇ、０．５１ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（０．１９ｇ、０．５１ｍｍｏｌ）、そしてＤＩＰＥＡ（０．０６ｍＬ、０．３４ｍｍｏｌ）を室温でＤＭＦ（１０ｍＬ）に混合した混合物を、５０℃で１８時間撹拌した後、反応混合物を減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法で精製（Ｗａｔｅｒｓ、Ｃ１８、アセトニトリル／０．１％ＴＦＡ  ｉｎ水＝５％から７０％）および濃縮した後、得られたものを溶媒に溶かし、ＰＬ−ＨＣＯ３  ＭＰ  ＳＰＥカートリッジに通過させた後濃縮して、所望の化合物（０．０１ｇ、１０％）を白色固体形態で得た。
【０２１７】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．５９−７．５３（ｍ，４Ｈ），７．４９（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），６．９４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），５．８２（ｓ，１Ｈ），４．８８−４．９２（ｍ，１Ｈ），４．４３（ｓ，１Ｈ），３．８２（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝５．９Ｈｚ），３．５７−３．７７（ｍ，２Ｈ），２．９８−３．２６（ｍ，２Ｈ），２．１５−２．６１（ｍ，６Ｈ），１．５０−１．９１（ｍ，１１Ｈ），０．８８（ｔ，６Ｈ，Ｊ＝７．５Ｈｚ）；
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ５２６．３（Ｍ＋＋Ｈ）。
【０２１８】
化合物１２０５の合成：（２Ｓ，４Ｒ）−１−（４’−（（１−（２−エチル−２−フルオロブチル）ピペリジン−４−イル）メトキシ）−２−フルオロビフェニルカルボニル）−４−ヒドロキシピロリジン−２−カルボキサミド
【化６２】
2016538296.tif 000063
段階１、（２Ｓ，４Ｒ）−メチル１−（４’−（（１−（２−エチル−２−フルオロブチル）ピペリジン−４−イル）メトキシ）−２−フルオロビフェニルカルボニル）−４−ヒドロピロリジン−２−カルボキシレートの合成：中間体１０（０．１０ｇ、０．２３ｍｍｏｌ）、（２Ｓ，４Ｒ）−メチル４−ヒドロキシピロリジン−２−カルボキシレートヒドロクロリド（０．０６ｇ、０．３４ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（０．１７ｇ、０．４６ｍｍｏｌ）、そしてＤＩＰＥＡ（０．０８ｍＬ、０．４６ｍｍｏｌ）を室温でＤＭＦ（１０ｍＬ）に混合した混合物を、５０℃で５時間撹拌した後、反応混合物に水を注いでジクロロメタンで抽出した後、Ｎａ２ＳＯ４カートリッジ付きｐｌａｓｔｉｃ  ｆｉｌｔｅｒでろ過して、固体残留物と水溶液層を除去した後、減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法で精製（ＳｉＯ２、４ｇカートリッジ；メタノール／ジクロロメタン＝０％から１５％）および濃縮して、所望の化合物（０．１０ｇ、８１％）を黄色オイル形態で得た。
【０２１９】
段階２、（２Ｓ，４Ｒ）−１−（４’−（（１−（２−エチル−２−フルオロブチル）ピペリジン−４−イル）メトキシ）−２−フルオロビフェニルカルボニル）−４−ヒドロピロリジン−２−カルボン酸の合成：（２Ｓ，４Ｒ）−メチル１−（４’−（（１−（２−エチル−２−フルオロブチル）ピペリジン−４−イル）メトキシ）−２−フルオロビフェニルカルボニル）−４−ヒドロピロリジン−２−カルボキシレート（０．１０ｇ、０．１８ｍｍｏｌ）とＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏ（０．０３ｇ、０．９４ｍｍｏｌ）を５０℃でＴＨＦ／メタノール（１：１）（８ｍＬ）／水（１ｍＬ）に混合した混合物を、同じ温度で１８時間撹拌した後、反応混合物を減圧下で濃縮した。得られたものを追加の精製過程なく使用した（０．１０ｇ、９７％、黄色固体）。
【０２２０】
段階３、化合物１２０５の合成：（２Ｓ，４Ｒ）−１−（４’−（（１−（２−エチル−２−フルオロブチル）ピペリジン−４−イル）メトキシ）−２−フルオロビフェニルカルボニル）−４−ヒドロピロリジン−２−カルボン酸（０．１０ｇ、０．１８ｍｍｏｌ）、アンモニウムクロリド（０．０２ｇ、０．５５ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（０．２０ｇ、０．５５ｍｍｏｌ）、そしてＤＩＰＥＡ（０．０６ｍＬ、０．３６ｍｍｏｌ）を室温でＤＭＦ（１０ｍＬ）に混合した混合物を、５０℃で１８時間撹拌した後、反応混合物をカラムクロマトグラフィー法で精製（Ｗａｔｅｒｓ、Ｃ１８、アセトニトリル／０．１％ＴＦＡ  ｉｎ水＝５％から７０％）および濃縮した後、得られたものを溶媒に溶かし、ＰＬ−ＨＣＯ３  ＭＰ  ＳＰＥカートリッジに通過させた後濃縮して、所望の化合物（０．０１ｇ、１４％）を白色固体形態で得た。
【０２２１】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．３０−７．５４（ｍ，５Ｈ），６．８９（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．７Ｈｚ），６．２３（ｓ，１Ｈ），４．９１（ｓ，１Ｈ），４．４２（ｍ，１Ｈ），３．６０−３．７６（ｍ，３Ｈ），３．５３−３．５５（ｍ，１Ｈ），２．９２−３．１５（ｍ，２Ｈ），２．０１−２．６３（ｍ，７Ｈ），１．４６−１．７６（ｍ，８Ｈ），１．３２−１．４３（ｍ，２Ｈ），０．８８（ｔ，６Ｈ，Ｊ＝７．５Ｈｚ）；
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ５４４．３（Ｍ＋＋Ｈ）。
【０２２２】
化合物１２０６の合成：（Ｓ）−１−（２−フルオロ−４−（５−（（１−（２−フルオロ−２−メチルプロピル）ピペリジン−４−イル）メトキシ）ピリミジン−２−イル）ベンゾイル）−２−メチルピロリジン−２−カルボキサミド
【化６３】
2016538296.tif 000064
段階１、（Ｓ）−メチル１−（２−フルオロ−４−（５−（（１−（２−フルオロ−２−メチルプロピル）ピペリジン−４−イル）メトキシ）ピリミジン−２−イル）ベンゾイル）−２−メチルピロリジン−２−カルボキシレートの合成：中間体８（０．２０ｇ、０．４９ｍｍｏｌ）、（Ｓ）−メチル２−メチルピロリジン−２−カルボキシレート（０．１０ｇ、０．７４ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（０．３７ｇ、０．９８ｍｍｏｌ）、そしてＤＩＰＥＡ（０．１７ｍＬ、０．９８ｍｍｏｌ）を５０℃でＤＭＦ（１５ｍＬ）に混合した混合物を、同じ温度で１８時間撹拌した後、反応混合物を減圧下で溶媒を除去して得られた濃縮物に飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液を注いでジクロロメタンで抽出した後、ｐｌａｓｔｉｃ  ｆｉｌｔｅｒでろ過して固体残留物と水溶液層を除去した後、減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法で精製（ＳｉＯ２、４ｇカートリッジ；メタノール／ジクロロメタン＝０％から１５％）および濃縮して、所望の化合物（０．１３ｇ、５２％）を黄色固体形態で得た。
【０２２３】
段階２、（Ｓ）−１−（２−フルオロ−４−（５−（（１−（２−フルオロ−２−メチルプロピル）ピペリジン−４−イル）メトキシ）ピリミジン−２−イル）ベンゾイル）−２−メチルピロリジン−２−カルボン酸の合成：（Ｓ）−メチル１−（２−フルオロ−４−（５−（（１−（２−フルオロ−２−メチルプロピル）ピペリジン−４−イル）メトキシ）ピリミジン−２−イル）ベンゾイル）−２−メチルピロリジン−２−カルボキシレート（０．１６ｇ、０．３２ｍｍｏｌ）とＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏ（０．０６ｇ、１．６２ｍｍｏｌ）を５０℃でＴＨＦ／ＭｅＯＨ（１：１）（１６ｍＬ）／水（４ｍＬ）に混合した混合物を、同じ温度で１８時間撹拌した後、反応混合物を減圧下で濃縮した。析出した固体をろ過した後、乾燥して、所望の化合物（０．１６ｇ、９９％）を黄色固体形態で得た。
【０２２４】
段階３、化合物１２０６の合成：（Ｓ）−１−（２−フルオロ−４−（５−（（１−（２−フルオロ−２−メチルプロピル）ピペリジン−４−イル）メトキシ）ピリミジン−２−イル）ベンゾイル）−２−メチルピロリジン−２−カルボン酸（０．１６ｇ、０．３２ｍｍｏｌ）、アンモニウムクロリド（０．０５ｇ、０．９７ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（０．３６ｇ、０．９７ｍｍｏｌ）、そしてＤＩＰＥＡ（０．１１ｍＬ、０．６４ｍｍｏｌ）を室温でＤＭＦ（２０ｍＬ）に混合した混合物を、５０℃で１８時間撹拌した後、反応混合物に水を注いでエチルアセテートで抽出した。有機層を飽和ＮａＣｌ水溶液で洗って無水ＭｇＳＯ４で水分を除去した後、減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法で精製（ＳｉＯ２、４ｇカートリッジ；メタノール／ジクロロメタン＝０％から１５％）および濃縮して、所望の化合物（０．０５ｇ、３０％）を白色固体形態で得た。
【０２２５】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．４４（ｓ，２Ｈ），８．１９（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．０，１．５Ｈｚ），８．０９（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１１．１，１．２Ｈｚ），７．４６（ｔ，１Ｈ，７．５Ｈｚ），７．０６（ｓ，１Ｈ），５．６１（ｓ，１Ｈ），３．９４（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝６．０Ｈｚ），３．４４−３．４８（ｍ，２Ｈ），２．９４−３．００（ｍ，２Ｈ），２．５８−２．６３（ｍ，１Ｈ），２．４６−２．４０（ｍ，２Ｈ），２．１６−２．１９（ｍ，２Ｈ），１．７６−２．１５（ｍ，９Ｈ）．１．４２−１．４８（ｍ，２Ｈ），１．３８（ｓ，３Ｈ），１．３２（ｓ，３Ｈ）；
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ５１６．２（Ｍ＋＋Ｈ）。
【０２２６】
化合物１２０７の合成：（Ｓ）−１−（２−フルオロ−４−（５−（（１−（２−フルオロ−２−メチルプロピル）ピリジン−４−イル）メトキシ）ピリジン−２−イル）ベンゾイル）−２−メチルピロリジン−２−カルボキサミド
【化６４】
2016538296.tif 000065
段階１、（Ｓ）−メチル１−（２−フルオロ−４−（５−（（１−（２−フルオロ−２−メチルプロピル）ピペリジン−４−イル）メトキシ）ピリジン−２−イル）ベンゾイル）−２−メチルピロリジン−２−カルボキシレートの合成：中間体２３（１．００ｇ、２．４７ｍｍｏｌ）、（Ｓ）−メチル２−メチルピロリジン−２−カルボキシレート（０．７０ｇ、４．９４ｍｍｏｌ）、ＥＤＣ（０．９４ｇ、４．９４ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（０．６６ｇ、４．９４ｍｍｏｌ）、そしてＤＩＰＥＡ（０．８７ｍＬ、４．９４ｍｍｏｌ）を室温でジクロロメタン（５０ｍＬ）に溶かした溶液を、同じ温度で１２時間撹拌した。反応混合物に水を注いでエチルアセテートで抽出した。有機層を飽和塩化アンモニウム水溶液で洗って無水硫酸マグネシウムで水分を除去した後、ろ過して、減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法（ＳｉＯ２、１２ｇカートリッジ；メタノール／ジクロロメタン＝０％から１０％）で精製および濃縮して、所望の化合物（０．８８ｇ、６７％）を白色固体形態で得た。
【０２２７】
段階２、（Ｓ）−１−（２−フルオロ−４−（５−（（１−（２−フルオロ−２−メチルプロピル）ピペリジン−４−イル）メトキシ）ピリジン−２−イル）ベンゾイル）−２−メチルピロリジン−２−カルボン酸の合成：（Ｓ）−メチル１−（２−フルオロ−４−（５−（（１−（２−フルオロ−２−メチルプロピル）ピペリジン−４−イル）メトキシ）ピリジン−２−イル）ベンゾイル）−２−メチルピロリジン−２−カルボキシレート（０．６０ｇ、１．１３ｍｍｏｌ）を室温でテトラヒドロフラン（６ｍＬ）／メタノール（６ｍＬ）／水（３ｍＬ）に溶かした溶液に、ＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏ（０．２３ｇ、５．６６ｍｍｏｌ）を加えて同じ温度で１時間撹拌した。反応混合物を減圧下で溶媒を除去した後、濃縮物に水（２ｍＬ）と１Ｎ−塩酸水溶液（１ｍＬ）を入れて撹拌して、析出した固体をろ過し、水で洗浄および乾燥して、所望の化合物（０．３１ｇ、５３％）を白色固体形態で得た。
【０２２８】
段階３、化合物１２０７の合成：（Ｓ）−１−（２−フルオロ−４−（５−（（１−（２−フルオロ−２−メチルプロピル）ピペリジン−４−イル）メトキシ）ピリジン−２−イル）ベンゾイル）−２−メチルピロリジン−２−カルボン酸（０．３１ｇ、０．６０ｍｍｏｌ）、ＮＨ４Ｃｌ（０．３２ｇ、６．０１ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（０．４５ｇ、１．２０３ｍｍｏｌ）、そしてＤＩＰＥＡ（０．２１ｍＬ、１．２０ｍｍｏｌ）を８０℃でＤＭＦ（１０ｍＬ）に溶かした溶液を、同じ温度で１４時間撹拌した後、温度を室温に下げて反応を終了した。反応混合物に水を注いでエチルアセテートで抽出した。有機層を飽和塩化アンモニウム水溶液で洗って無水硫酸マグネシウムで水分を除去した後、ろ過して、減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法（ＳｉＯ２、１２ｇカートリッジ；メタノール／ジクロロメタン＝０％から１０％）で精製および濃縮して、所望の化合物（０．１５ｇ、４８％）を褐色固体形態で得た。
【０２２９】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ８．３３（ｂｒｓ，１Ｈ），７．８９−７．７９（ｍ，３Ｈ），７．５９−７．５５（ｍ，１Ｈ），７．５２−７．４８（ｍ，１Ｈ），４．０４−４．０２（ｍ，２Ｈ），３．８０−３．７７（ｍ，２Ｈ），３．６２−３．５６（ｍ，２Ｈ），３．５０−３．４５（ｍ，２Ｈ），３．２４−３．１７（ｍ，２Ｈ），２．３６−２．３０（ｍ，１Ｈ），２．２０−２．００（ｍ，６Ｈ），１．９１−１．７９（ｍ，２Ｈ），１．７８（ｓ，３Ｈ），１．６２（ｓ，３Ｈ），１．５９（ｓ，３Ｈ）；
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ５１５．２（Ｍ＋＋Ｈ）。
【０２３０】
化合物１２０８の合成：（２Ｓ，４Ｒ）−１−（２−フルオロ−４−（６−（（１−（３，３，３−トリフルオロ−２，２−ジメチルプロピル）ピペリジン−４−イル）メトキシ）ピリジン−３−イル）ベンゾイル）−４−ヒドロキシピロリジン−２−カルボキサミド
【化６５】
2016538296.tif 000066
段階１、（２Ｓ，４Ｒ）−メチル１−（２−フルオロ−４−（６−（（１−（３，３，３−トリフルオロ−２，２−ジメチルプロピル）ピペリジン−４−イル）メトキシ）ピリジン−３−イル）ベンゾイル）−４−ヒドロキシピロリジン−２−カルボキシレートの合成：中間体１７（０．２０ｇ、０．４４ｍｍｏｌ）、（２Ｓ，４Ｒ）−メチル４−ヒドロキシピロリジン−２−カルボキシレートヒドロクロリド（０．１６ｇ、０．８８ｍｍｏｌ）、ＥＤＣ（０．１６ｇ、０．８８ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（０．１１ｇ、０．８８ｍｍｏｌ）、そしてＤＩＰＥＡ（０．１５ｍＬ、０．８８ｍｍｏｌ）を室温でジクロロメタン（３ｍＬ）に混合した混合物を、同じ温度で１２時間撹拌した後、反応混合物に水を注いでエチルアセテートで抽出した。有機層を飽和ＮａＣｌ水溶液で洗って無水ＭｇＳＯ４で水分を除去した後、減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法で精製（ＳｉＯ２、１２ｇカートリッジ；ジクロロメタン／メタノール＝０％から１０％）および濃縮して、所望の化合物（０．１３ｇ、５０％）を白色固体形態で得た。
【０２３１】
段階２、（２Ｓ，４Ｒ）−１−（２−フルオロ−４−（６−（（１−（３，３，３−トリフルオロ−２，２−ジメチルプロピル）ピペリジン−４−イル）メトキシ）ピリジン−３−イル）ベンゾイル）−４−ヒドロキシピロリジン−２−カルボン酸の合成：（２Ｓ，４Ｒ）−メチル１−（２−フルオロ−４−（６−（（１−（３，３，３−トリフルオロ−２，２−ジメチルプロピル）ピペリジン−４−イル）メトキシ）ピリジン−３−イル）ベンゾイル）−４−ヒドロキシピロリジン−２−カルボキシレート（０．１３ｇ、０．２２ｍｍｏｌ）を室温でテトラヒドロフラン（６ｍＬ）／ＭｅＯＨ（６ｍＬ）／水（３ｍＬ）に混合した混合物に、ＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏ（０．０４ｇ、１．１１ｍｍｏｌ）を添加して同じ温度で１時間撹拌した後、反応混合物を減圧下で濃縮した。濃縮物に水（２ｍＬ）と２Ｍ−ＨＣｌ水溶液（１ｍＬ）を入れて撹拌した後、析出した固体をろ過し、乾燥して、所望の化合物（０．１２ｇ、９８％）を白色固体形態で得た。
【０２３２】
段階３、化合物１２０８の合成：（２Ｓ，４Ｒ）−１−（２−フルオロ−４−（６−（（１−（３，３，３−トリフルオロ−２，２−ジメチルプロピル）ピペリジン−４−イル）メトキシ）ピリジン−３−イル）ベンゾイル）−４−ヒドロキシピロリジン−２−カルボン酸（０．１２ｇ、０．２２ｍｍｏｌ）、ＮＨ４Ｃｌ（０．１１ｇ、２．２０ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（０．１６ｇ、０．４４ｍｍｏｌ）、そしてＤＩＰＥＡ（０．０７ｍＬ、０．４４ｍｍｏｌ）を室温でＤＭＦ（５ｍＬ）に混合した混合物を、８０℃で２４時間撹拌した後、反応混合物に水を注いでエチルアセテートで抽出した。有機層を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液で洗って無水ＭｇＳＯ４で水分を除去した後、減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法で精製（ＳｉＯ２、１２ｇカートリッジ；ジクロロメタン／メタノール＝０％から１０％）および濃縮して、所望の化合物（０．０８ｇ、６４％）を白色固体形態で得た。
【０２３３】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．５７−８．５７（ｍ，１Ｈ），８．１２−８．１１（ｍ，１Ｈ），７．６７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１１．６Ｈｚ），７．６３−７．６０（ｍ，１Ｈ），７．５６−７．５４（ｍ，１Ｈ），７．４６（ｓ，０．７Ｈ，），７．２１（ｓ，０．２Ｈ），７．０２（ｓ，０．７Ｈ），６．９４−６．９１（ｍ，１Ｈ），６．８０（ｓ，０．２Ｈ），５．１８（ｍ，０．３Ｈ），５．０４（ｄ，０．７Ｈ，Ｊ＝３．２Ｈｚ），４．５１−４．４３（ｍ，１Ｈ），４．３６−４．２８（ｍ，１Ｈ），４．１７（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝６．２Ｈｚ），３．５９−３．５７（ｍ，１Ｈ），３．１９−３．１６（ｍ，１Ｈ），２．８０（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝１１．０Ｈｚ），２．３８（ｓ，２Ｈ），２．３６−２．２２（ｍ，２Ｈ），２．２８−２．１６（ｍ，１Ｈ），１．９７−１．９０（ｍ，１Ｈ），１．７１（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝１１．２Ｈｚ），１．３８−１．３３（ｍ，２Ｈ），１．０８（ｓ，６Ｈ）；
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ５６７．２（Ｍ＋＋Ｈ）。
【０２３４】
化合物１２０９の合成：（２Ｓ，４Ｓ）−４−フルオロ−１−（４−（５−（（１−（（１−（トリフルオロメチル）シクロブチル）メチル）ピペリジン−４−イル）メトキシ）ピラジン−２−イル）ベンゾイル）ピロリジン−２−カルボキサミド
【化６６】
2016538296.tif 000067
段階１、（２Ｓ，４Ｓ）−メチル４−フルオロ−１−（４−（５−（（１−（（１−（トリフルオロメチル）シクロブチル）メチル）ピペリジン−４−イル）メトキシ）ピラジン−２−イル）ベンゾイル）ピロリジン−２−カルボキシレートの合成：中間体３（０．１０ｇ、０．２２ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（０．１６ｇ、０．４４ｍｍｏｌ）、そしてＤＩＰＥＡ（０．１９ｍＬ、１．１１ｍｍｏｌ）を室温でＤＭＦ（３ｍＬ）に混合した混合物に、（２Ｓ，４Ｓ）−メチル４−フルオロピロリジン−２−カルボキシレート（０．０６ｇ、０．４４ｍｍｏｌ）を添加して６０℃で１２時間撹拌した後、反応混合物を減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法で精製（ＳｉＯ２、１２ｇカートリッジ；メタノール／ジクロロメタン＝０％から１０％）および濃縮して、所望の化合物（０．０７ｇ、５４％）を薄黄色固体形態で得た。
【０２３５】
段階２、（２Ｓ，４Ｓ）−４−フルオロ−１−（４−（５−（（１−（（１−（トリフルオロメチル）シクロブチル）メチル）ピペリジン−４−イル）メトキシ）ピラジン−２−イル）ベンゾイル）ピロリジン−２−カルボン酸の合成：（２Ｓ，４Ｓ）−メチル４−フルオロ−１−（４−（５−（（１−（（１−（トリフルオロメチル）シクロブチル）メチル）ピペリジン−４−イル）メトキシ）ピラジン−２−イル）ベンゾイル）ピロリジン−２−カルボキシレート（０．０７ｇ、０．１２ｍｍｏｌ）とＬｉＯＨ（０．０１ｇ、０．６０ｍｍｏｌ）を室温でＴＨＦ（３ｍＬ）／Ｈ２Ｏ（１ｍＬ）／メタノール（１ｍＬ）に混合した混合物を、同じ温度で１２時間撹拌した後、反応混合物を減圧下で濃縮した。濃縮物に水（１０ｍＬ）を入れて撹拌した後、１Ｎ  ＨＣｌを入れて、析出した固体をろ過し、乾燥して、所望の化合物（０．０６ｇ、８７％）を白色固体形態で得た。
【０２３６】
段階３、化合物１２０９の合成：（２Ｓ，４Ｓ）−４−フルオロ−１−（４−（５−（（１−（（１−（トリフルオロメチル）シクロブチル）メチル）ピペリジン−４−イル）メトキシ）ピラジン−２−イル）ベンゾイル）ピロリジン−２−カルボン酸（０．０６ｇ、０．１０ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（０．０８ｇ、０．２１ｍｍｏｌ）、そしてＤＩＰＥＡ（０．０９ｍＬ、０．５３ｍｍｏｌ）を室温でＤＭＦ（５ｍＬ）に混合した混合物に、ＮＨ４Ｃｌ（０．０２ｇ、０．５３ｍｍｏｌ）を添加して６０℃で１２時間撹拌した後、反応混合物を減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法で精製（Ｗａｔｅｒｓ、Ｃ１８、アセトニトリル／０．１％ＴＦＡ  ｉｎ水＝５％から７０％）および濃縮した後、得られたものを溶媒に溶かし、ＳＰＥカートリッジに通過させた後（ＰＬ−ＨＣＯ３  ＭＰ  ＳＰＥ）濃縮して、所望の化合物（０．０３ｇ、５８％）を白色固体形態で得た。
【０２３７】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．５３（ｓ，１Ｈ），８．３０（ｓ，１Ｈ），８．００−７．９９（ｍ，２Ｈ），７．６５（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），５．３２−５．１９（ｍ，１Ｈ），５．０３−５．０１（ｍ，１Ｈ），４．２４（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝６．３Ｈｚ），４．０１−３．９３（ｍ，１Ｈ），３．４４−２．９３（ｍ，１Ｈ），２．５９−２．２２（ｍ，７Ｈ），２．１３−１．８０（ｍ，７Ｈ），１．５１−１．２６（ｍ，５Ｈ）；
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ５６５（Ｍ＋＋Ｈ）。
【０２３８】
化合物１２１０の合成：（２Ｓ，４Ｓ）−１−（４’−（（１−（２−エチル−２−フルオロブチル）ピペリジン−４−イル）メトキシ）−２−フルオロビフェニルカルボニル）−４−フルオロピロリジン−２−カルボキサミド
【化６７】
2016538296.tif 000068
段階１、（２Ｓ，４Ｓ）−メチル１−（４’−（（１−（２−エチル−２−フルオロブチル）ピペリジン−４−イル）メトキシ）−２−フルオロビフェニルカルボニル）−４−フルオロピロリジン−２−カルボキシレートの合成：中間体１０（０．１０ｇ、０．２３ｍｍｏｌ）、（２Ｓ，４Ｓ）−メチル４−フルオロピロリジン−２−カルボキシレート（０．０５ｇ、０．３４ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（０．１７ｇ、０．４６ｍｍｏｌ）、そしてＤＩＰＥＡ（０．０８ｍＬ、０．４６ｍｍｏｌ）を室温でＤＭＦ（１０ｍＬ）に混合した混合物を、５０℃で５時間撹拌した後、反応混合物に水を注いでジクロロメタンで抽出した後、Ｎａ２ＳＯ４カートリッジ付きｐｌａｓｔｉｃ  ｆｉｌｔｅｒでろ過して固体残留物と水溶液層を除去した後、減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法で精製（ＳｉＯ２、４ｇカートリッジ；メタノール／ジクロロメタン＝０％から１５％）および濃縮して、所望の化合物（０．１０ｇ、８３％）を黄色オイル形態で得た。
【０２３９】
段階２、（２Ｓ，４Ｓ）−１−（４’−（（１−（２−エチル−２−フルオロブチル）ピペリジン−４−イル）メトキシ）−２−フルオロビフェニルカルボニル）−４−フルオロピロリジン−２−カルボン酸の合成：（２Ｓ，４Ｓ）−メチル１−（４’−（（１−（２−エチル−２−フルオロブチル）ピペリジン−４−イル）メトキシ）−２−フルオロビフェニルカルボニル）−４−フルオロピロリジン−２−カルボキシレート（０．１０ｇ、０．１９ｍｍｏｌ）とＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏ（０．０４ｇ、０．９６ｍｍｏｌ）を５０℃でＴＨＦ／メタノール（１：１）（８ｍＬ）／水（１ｍＬ）に混合した混合物を、同じ温度で１８時間撹拌した後、反応混合物を減圧下で濃縮した。濃縮物に１Ｍ−ＨＣｌ水溶液（２０ｍＬ）を入れて撹拌した後、析出した固体をろ過し、乾燥して、所望の化合物（０．０８ｇ、８０％）を黄色固体形態で得た。
【０２４０】
段階３、化合物１２１０の合成：（２Ｓ，４Ｓ）−１−（４’−（（１−（２−エチル−２−フルオロブチル）ピペリジン−４−イル）メトキシ）−２−フルオロビフェニルカルボニル）−４−フルオロピロリジン−２−カルボン酸（０．０８ｇ、０．１５ｍｍｏｌ）、アンモニウムクロリド（０．０２ｇ、０．４６ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（０．１７ｇ、０．４６ｍｍｏｌ）、そしてＤＩＰＥＡ（０．０５ｍＬ、０．３１ｍｍｏｌ）を室温でＤＭＦ（１０ｍＬ）に混合した混合物を、５０℃で１８時間撹拌した後、反応混合物を減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法で精製（Ｗａｔｅｒｓ、Ｃ１８、アセトニトリル／０．１％ＴＦＡ  ｉｎ水＝５％から７０％）および濃縮した後、得られたものを溶媒に溶かし、ＰＬ−ＨＣＯ３  ＭＰ  ＳＰＥカートリッジに通過させた後濃縮して、所望の化合物（０．０１ｇ、１１％）を白色固体形態で得た。
【０２４１】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．３１−７．６３（ｍ，５Ｈ），６．９７（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），５．６２−６．７１（ｍ，１Ｈ），５．００−５．０２（ｍ，１Ｈ），５．００−５．０２（ｍ，１Ｈ），３．９３−４．０２（ｍ，１Ｈ），３．８６（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝５．８Ｈｚ），３．５９−３．８１（ｍ，１Ｈ），３．２７−２．１６（ｍ，７Ｈ），１．５１−１．８８（ｍ，１１Ｈ），０．９１（ｔ，６Ｈ，Ｊ＝７．５Ｈｚ）；
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ５４６．２（Ｍ＋＋Ｈ）。
【０２４２】
化合物１２１１の合成：（２Ｓ，４Ｓ）−１−（４’−（（１−（２−エチル−２−フルオロブチル）ピペリジン−４−イル）メトキシ）−３−フルオロビフェニルカルボニル）−４−フルオロピロリジン−２−カルボキサミド
【化６８】
2016538296.tif 000069
段階１、（２Ｓ，４Ｓ）−メチル１−（４’−（（１−（２−エチル−２−フルオロブチル）ピペリジン−４−イル）メトキシ）−３−フルオロビフェニルカルボニル）−４−フルオロピロリジン−２−カルボキシレートの合成：中間体１２（０．１０ｇ、０．２３ｍｍｏｌ）、（２Ｓ，４Ｓ）−メチル４−フルオロピロリジン−２−カルボキシレート（０．０５ｇ、０．３４ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（０．１７ｇ、０．４６ｍｍｏｌ）、そしてＤＩＰＥＡ（０．０８ｍＬ、０．４６ｍｍｏｌ）を室温でＤＭＦ（１０ｍＬ）に混合した混合物を、５０℃で ５時間撹拌した後、反応混合物に水を注いでジクロロメタンで抽出した後、Ｎａ２ＳＯ４カートリッジ付きｐｌａｓｔｉｃ  ｆｉｌｔｅｒでろ過して固体残留物と水溶液層を除去した後、減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法で精製（ＳｉＯ２、４ｇカートリッジ；メタノール／ジクロロメタン＝０％から１５％）および濃縮して、所望の化合物（０．１０ｇ、８３％）を黄色オイル形態で得た。
【０２４３】
段階２、（２Ｓ，４Ｓ）−メチル１−（４’−（（１−（２−エチル−２−フルオロブチル）ピペリジン−４−イル）メトキシ）−３−フルオロビフェニルカルボニル）−４−フルオロピロリジン−２−カルボン酸の合成：（２Ｓ，４Ｓ）−メチル１−（４’−（（１−（２−エチル−２−フルオロブチル）ピペリジン−４−イル）メトキシ）−３−フルオロビフェニルカルボニル）−４−フルオロピロリジン−２−カルボキシレート（０．１２ｇ、０．２１ｍｍｏｌ）とＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏ（０．０５ｇ、１．０７ｍｍｏｌ）を５０℃でＴＨＦ／メタノール（１：１）（８ｍＬ）／水（１ｍＬ）に混合した混合物を、同じ温度で１８時間撹拌した後、反応混合物を減圧下で濃縮した。濃縮物に１Ｍ−ＨＣｌ水溶液（２０ｍＬ）を入れて撹拌した後、析出した固体をろ過し、乾燥して、所望の化合物（０．０９ｇ、７６％）を黄色固体形態で得た。
【０２４４】
段階３、化合物１２１１の合成：（２Ｓ，４Ｓ）−メチル１−（４’−（（１−（２−エチル−２−フルオロブチル）ピペリジン−４−イル）メトキシ）−３−フルオロビフェニルカルボニル）−４−フルオロピロリジン−２−カルボン酸（０．０９ｇ、０．１６ｍｍｏｌ）、アンモニウムクロリド（０．０２ｇ、０．４９ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（０．１８ｇ、０．４９ｍｍｏｌ）、そしてＤＩＰＥＡ（０．０５ｍＬ、０．３２ｍｍｏｌ）を室温でＤＭＦ（１０ｍＬ）に混合した混合物を、５０℃で１８時間撹拌した後、反応混合物を減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法で精製（Ｗａｔｅｒｓ、Ｃ１８、アセトニトリル／０．１％ＴＦＡ  ｉｎ水＝５％から７０％）および濃縮した後、得られたものを溶媒に溶かし、ＰＬ−ＨＣＯ３  ＭＰ  ＳＰＥカートリッジに通過させた後濃縮して、所望の化合物（１４ｍｇ、１５％）を白色固体形態で得た。
【０２４５】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．２７−７．５１（ｍ，５Ｈ），６．９７（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），６．６５（ｓ，１Ｈ），５．６０（ｓ，１Ｈ），５．１８−５．３１（ｍ，１Ｈ），４．９９（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝９．８Ｈｚ），３．８１−３．９０（ｍ，２Ｈ），３．５９−３．７２（ｍ，１Ｈ），２．８８−３．１０（ｍ，２Ｈ），２．５４−２．７０（ｍ，２Ｈ），２．１５−２．４２（ｍ，６Ｈ），１．５４−１．９６（ｍ，１０Ｈ），０．９０（ｔ，６Ｈ，Ｊ＝７．５Ｈｚ）；
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ５４６．３（Ｍ＋＋Ｈ）。
【０２４６】
化合物１２２０の合成：（２Ｓ，３Ｓ）−１−（２−フルオロ−４’−（（１−（（１−（トリフルオロメチル）シクロブチル）メチル）ピペリジン−４−イル）メトキシ）ビフェニルカルボニル）−３−ヒドロキシピロリジン−２−カルボキサミド
【化６９】
2016538296.tif 000070
中間体２（０．１５ｇ、０．３２ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（０．２４ｇ、０．６４ｍｍｏｌ）、そしてＤＩＰＥＡ（０．２８ｍＬ、１．６１ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１０ｍＬ）に混合した混合物を室温で２０分間撹拌し、（２Ｓ，３Ｓ）−３−ヒドロキシピロリジン−２−カルボキサミド（０．０８ｇ、０．６４ｍｍｏｌ）を添加して６０℃で１２時間追加的に撹拌した後、温度を室温に下げて反応を終了した。反応混合物を減圧下で溶媒を除去して得られた濃縮物に水を注いでジクロロメタンで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗って無水硫酸マグネシウムで水分を除去した後、ろ過して、減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法（Ｗａｔｅｒｓ、Ｃ１８；アセトニトリル／０．１％−トリフルオロ酢酸水溶液＝５％から６５％）で精製後、得られたものをＳＰＥカートリッジに通過させた後（ＰＬ−ＨＣＯ３  ＭＰ  ＳＰＥ）、所望の化合物（０．０７ｇ、３８％）を薄黄色固体形態で得た。
【０２４７】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３＋ＣＤ３ＯＤ）δ７．４４−７．２８（ｍ，５Ｈ），６．９１−６．８７（ｍ，２Ｈ），３．８４−３．８２（ｍ，２Ｈ），３．７６−３．６５（ｍ，２Ｈ），３．１５−３．１１（ｍ，３Ｈ），２．８１−２．６２（ｂｒｓ，２Ｈ），２．３７−２．２９（ｍ，２Ｈ），２．２５−２．１５（ｍ，３Ｈ），２．１１−１．６９（ｍ，１１Ｈ）；
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ５７８（Ｍ＋＋Ｈ）。
【０２４８】
化合物１２２９の合成：（２Ｓ，３Ｓ）−１−（２’−シアノ−４’−（（１−（２−エチル−２−フルオロブチル）ピペリジン−４−イル）メトキシ）−３−フルオロビフェニルカルボニル）−３−ヒドロキシピロリジン−２−カルボキサミド
【化７０】
2016538296.tif 000071
中間体１３（０．０７ｇ、０．１５ｍｍｏｌ）、（２Ｓ，３Ｓ）−３−ヒドロピロリジン−２−カルボキサミド（０．０３ｇ、０．２３ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（０．１７ｇ、０．４６ｍｍｏｌ）、そしてＤＩＰＥＡ（０．０４ｇ、０．３０ｍｍｏｌ）を室温でＤＭＦ（４ｍＬ）に混合した混合物を、５０℃で１８時間撹拌した後、反応混合物に水を注いでエチルアセテートで抽出した。有機層を飽和ＮａＣｌ水溶液で洗って無水ＭｇＳＯ４で水分を除去した後、減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法で精製（Ｗａｔｅｒｓ、Ｃ１８、アセトニトリル／０．１％ＴＦＡ  ｉｎ水＝５％から７０％）および濃縮して、所望の化合物（０．０５ｇ、５５％）を黄色オイル形態で得た。
【０２４９】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．５５（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），７．３３−７．４３（ｍ，２Ｈ），７．２４−７．２６（ｍ，１Ｈ），７．２０−７．２１（ｍ，１Ｈ），７．１２−７．１７（ｍ，１Ｈ），６．３１（ｓ，１Ｈ），４．６２−４．６４（ｍ，２Ｈ），３．８４（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝６．１Ｈｚ），３．６３−３．６７（ｍ，２Ｈ），３．１０−３．１３（ｍ，２Ｈ），２．６７−２．６９（ｍ，３Ｈ），２．１３−２．２３（ｍ，４Ｈ），２．０１−２．０８（ｍ，１Ｈ），１．９１−１．９４（ｍ，３Ｈ），１．７９−１．８２（ｍ，４Ｈ），１．７１−１．７５（ｍ，２Ｈ），０．８９（ｔ，６Ｈ，Ｊ＝７．５Ｈｚ）；
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ５６９．２（Ｍ＋＋Ｈ）。
【０２５０】
化合物１２３５の合成：（２Ｓ，３Ｓ）−１−（３−フルオロ−４−（６−（（１−（（１−（トリフルオロメチル）シクロブチル）メチル）ピペリジン−４−イル）メトキシ）ピリジン−３−イル）ベンゾイル）−３−ヒドロキシピロリジン−２−カルボキサミド
【化７１】
2016538296.tif 000072
中間体５（０．０７ｇ、０．１５ｍｍｏｌ）、ＥＤＣ（０．０５ｇ、０．３０ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（０．０４ｇ、０．３０ｍｍｏｌ）、そしてＤＩＰＥＡ（０．１３ｍＬ、０．７５ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（２ｍＬ）に混合した混合物を、室温で３０分間撹拌し、（２Ｓ，３Ｓ）−３−ヒドロキシピロリジン−２−カルボキサミド（０．０３ｇ、０．３０ｍｍｏｌ）を添加して６０℃で１２時間追加的に撹拌した後、温度を室温に下げて反応を終了した。反応混合物を減圧下で溶媒を除去して得られた濃縮物に水を注いでジクロロメタンで抽出した後、無水硫酸ナトリウムカートリッジ付きプラスチックフィルターでろ過して固体残留物と水溶液層を除去した後、減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法（Ｗａｔｅｒｓ、Ｃ１８；アセトニトリル／０．１％−トリフルオロ酢酸水溶液＝０％から６５％）で精製し、ＳＰＥカートリッジ（ＰＬ−ＨＣＯ３  ＭＰ  ＳＰＥ）に通過させて濃縮して、所望の化合物（０．０４ｇ、５６％）を白色固体形態で得た。
【０２５１】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ８．３８−８．３６（ｍ，１Ｈ），７．９５−７．９３（ｍ，１Ｈ），７．６２−７．５１（ｍ，３Ｈ），６．９５−６．９３（ｍ，１Ｈ），４．４８−４．２３（ｍ，３Ｈ），３．７６−３．７３（ｍ，２Ｈ），３．６５−３．６１（ｍ，３Ｈ），３．２３−３．２１（ｍ，２Ｈ），２．５１−２．４７（ｍ，２Ｈ），２．３２−２．１２（ｍ，１３Ｈ）；
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ５７９（Ｍ＋＋Ｈ）。
【０２５２】
化合物１２３８の合成：（Ｓ）−１−（４−（６−（（１−（２，２−ジフルオロブチル）ピペリジン−４−イル）メトキシ）ピリジン−３−イル）−２−フルオロベンゾイル）ピロリジン−２−カルボキサミド
【化７２】
2016538296.tif 000073
中間体２０（０．０４ｇ、０．０９ｍｍｏｌ）、（Ｓ）−ピロリジン−２−カルボキサミド（０．０２ｇ、０．１８ｍｍｏｌ）、ＥＤＣ（０．０３ｇ、０．１８ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（０．０２ｇ、０．１８ｍｍｏｌ）、そしてＤＩＰＥＡ（０．０３ｍＬ、０．１８ｍｍｏｌ）を室温でジクロロメタン（１ｍＬ）に溶かした溶液を、同じ温度で１２時間撹拌した。反応混合物に水を注いでエチルアセテートで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗って無水硫酸マグネシウムで水分を除去した後、ろ過して、減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法（ＳｉＯ２、４ｇカートリッジ；メタノール／ジクロロメタン＝０％から１０％）で精製および濃縮して、所望の化合物（０．０３ｇ、７３％）を白色固体形態で得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．３８−８．３７（ｍ，１Ｈ），７．８０−７．７７（ｍ，１Ｈ），７．５４−７．５０（ｍ，１Ｈ），７．４１−７．３９（ｍ，１Ｈ），７．３１−７．２８（ｍ，１Ｈ），６．９３（ｂｒｓ，１Ｈ），６．８５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），５．５９（ｂｒｓ，１Ｈ），４．８４−４．８１（ｍ，１Ｈ），４．２１（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝６．１Ｈｚ），３．５８−３．５２（ｍ，１Ｈ），３．４７−３．４１（ｍ，１Ｈ），３．０６−３．０３（ｍ，２Ｈ），２．７９−２．７２（ｍ，２Ｈ），２．５０−２．４６（ｍ，１Ｈ），２．３２（ｂｒｓ，２Ｈ），２．１６−１．８３（ｍ，８Ｈ），１．５１−１．２６（ｍ，２Ｈ），１．０５−１．０１（ｍ，３Ｈ）；
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ５６７．２（Ｍ＋＋Ｈ）。
【０２５３】
化合物１２３９の合成：（Ｓ）−１−（３−フルオロ−４’−（（１−（２，２，３，３，３−ペンタフルオロプロピル）ピペリジン−４−イル）メトキシ）ビフェニルカルボニル）ピロリジン−２−カルボキサミド
【化７３】
2016538296.tif 000074
中間体２１（０．０５ｇ、０．１０ｍｍｏｌ）、（Ｓ）−ピロリジン−２−カルボキサミド（２５ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（０．０８ｇ、０．２１ｍｍｏｌ）、そしてＤＩＰＥＡ（０．０３ｍＬ、０．２１ｍｍｏｌ）を室温でＤＭＦ（４ｍＬ）に溶かした溶液を、８０℃で１２時間撹拌した後、温度を室温に下げて反応を終了した。反応混合物に飽和塩化アンモニウム水溶液を注いでエチルアセテートで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗って無水硫酸マグネシウムで水分を除去した後、ろ過して、減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法（ＳｉＯ２、４ｇカートリッジ；エチルアセテート／ヘキサン＝５％から５０％）で精製および濃縮して、所望の化合物（２４ｍｇ、３９％）を白色固体形態で得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．５４−７．４１（ｍ，４Ｈ），７．３２−７．２９（ｍ，１Ｈ），７．００−６．９５（ｍ，３Ｈ），５．５２（ｍ，１Ｈ），４．８４（ｍ，１Ｈ），３．８８（ｍ，２Ｈ），３．５５（ｍ，１Ｈ），３．４５（ｍ，１Ｈ），３．１１（ｍ，４Ｈ），２．５０−２．４６（ｍ，３Ｈ），２．１３−２．０６（ｍ，２Ｈ），１．９３−１．８９（ｍ，４Ｈ），１．８０−１．５２（ｍ，２Ｈ）；
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ５５８．２（Ｍ＋＋Ｈ）。
【０２５４】
化合物１２４０の合成：（２Ｓ，４Ｒ）−１−（２’，３−ジフルオロ−４’−（（１−（３，３，３−トリフルオロ−２，２−ジメチルプロピル）ピペリジン−４−イル）メトキシ）ビフェニルカルボニル）−４−ヒドロキシピロリジン−２−カルボキサミド
【化７４】
2016538296.tif 000075
段階１、（２Ｓ，４Ｒ）−メチル１−（２’，３−ジフルオロ−４’−（（１−（３，３，３−トリフルオロ−２，２−ジメチルプロピル）ピペリジン−４−イル）メトキシ）ビフェニルカルボニル）−４−ヒドロキシピロリジン−２−カルボキシレートの合成：中間体１８（０．２０ｇ、０．４２ｍｍｏｌ）、（２Ｓ，４Ｒ）−メチル４−ヒドロキシピロリジン−２−カルボキシレートヒドロクロリド（０．１５ｇ、０．８４ｍｍｏｌ）、ＥＤＣ（０．１６ｇ、０．８４ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（０．１１ｇ、０．８４ｍｍｏｌ）、そしてＤＩＰＥＡ（０．１５ｍＬ、０．８４ｍｍｏｌ）を室温でジクロロメタン（５ｍＬ）に溶かした溶液を、同じ温度で１２時間撹拌した。反応混合物に水を注いでエチルアセテートで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗って無水硫酸マグネシウムで水分を除去した後、ろ過して、減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法（ＳｉＯ２、１２ｇカートリッジ；メタノール／ジクロロメタン＝０％から１０％）で精製および濃縮して、所望の化合物（０．１４ｇ、５５％）を白色固体形態で得た。
【０２５５】
段階２、（２Ｓ，４Ｒ）−メチル１−（２’，３−ジフルオロ−４’−（（１−（３，３，３−トリフルオロ−２，２−ジメチルプロピル）ピペリジン−４−イル）メトキシ）ビフェニルカルボニル）−４−ヒドロキシピロリジン−２−カルボキシレート（０．１４ｇ、０．２３ｍｍｏｌ）を室温でテトラヒドロフラン（６ｍＬ）／メタノール（６ｍＬ）／水（３ｍＬ）に溶かした溶液に、ＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏ（０．０５ｇ、１．１８ｍｍｏｌ）を加えて同じ温度で１時間撹拌した。反応混合物を減圧下で溶媒を除去した後、得られたものを追加の精製過程なく使用した（０．１１ｇ、７９％、白色固体）。
【０２５６】
段階３、化合物１２４０の合成：（２Ｓ，４Ｒ）−１−（２’，３−ジフルオロ−４’−（（１−（３，３，３−トリフルオロ−２，２−ジメチルプロピル）ピペリジン−４−イル）メトキシ）ビフェニルカルボニル）−４−ヒドロキシピロリジン−２−カルボン酸（０．１１ｇ、０．１８ｍｍｏｌ）、ＮＨ４Ｃｌ（０．０２ｇ、０．３７ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（０．１４ｇ、０．３７ｍｍｏｌ）、そしてＤＩＰＥＡ（０．０６ｍＬ、０．３７ｍｍｏｌ）を８０℃でＤＭＦ（１０ｍＬ）に溶かした溶液を、同じ温度で１４時間撹拌した後、温度を室温に下げて反応を終了した。反応混合物に水を注いでエチルアセテートで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗って無水硫酸マグネシウムで水分を除去した後、ろ過して、減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法（ＳｉＯ２、１２ｇカートリッジ；メタノール／ジクロロメタン＝０％から１０％）で精製および濃縮して、所望の化合物（０．０２ｇ、１８％）を白色固体形態で得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．５５−７．４１（ｍ，１Ｈ），７．３８−７．２８（ｍ，３Ｈ），７．１３（ｂｒｓ，１Ｈ），６．７９−６．７０（ｍ，２Ｈ），５．７２−５．６９（ｍ，１Ｈ），５．００−４．９７（ｍ，１Ｈ），４．５２（ｓ，１Ｈ），３．８３（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝５．５Ｈｚ），３．８０−３．６９（ｍ，１Ｈ），３．４８−３．４５（ｍ，１Ｈ），２．９０−２．８４（ｍ，１Ｈ），２．６７−２．５９（ｍ，１Ｈ），２．４２（ｓ，１Ｈ），２．３８−２．２６（ｍ，３Ｈ），１．８０−１．６２（ｍ，５Ｈ），１．４３−１．４０（ｍ，２Ｈ），１．３０（ｓ，１Ｈ），１．１３（ｓ，６Ｈ）；
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ５８４．２（Ｍ＋＋Ｈ）。
【０２５７】
化合物１２４１の合成：（２Ｓ，４Ｒ）−１−（４−（６−（（１−（２，２−ジフルオロブチル）ピペリジン−４−イル）メトキシ）ピリジン−３−イル）−２−フルオロベンゾイル）−４−ヒドロキシピロリジン−２−カルボキサミド
【化７５】
2016538296.tif 000076
段階１、（２Ｓ，４Ｒ）−メチル１−（４−（６−（（１−（２，２−ジフルオロブチル）ピペリジン−４−イル）メトキシ）ピリジン−３−イル）−２−フルオロベンゾイル）−４−ヒドロキシピロリジン−２−カルボキシレートの合成：中間体２０（０．１３ｇ、０．３２ｍｍｏｌ）、（２Ｓ，４Ｒ）−メチル４−ヒドロキシピロリジン−２−カルボキシレートヒドロクロリド（０．１１ｇ、０．６３ｍｍｏｌ）、ＥＤＣ（０．１２ｇ、０．６３ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（０．０８ｇ、０．６３ｍｍｏｌ）、そしてＤＩＰＥＡ（０．１１ｍＬ、０．６３ｍｍｏｌ）を室温でジクロロメタン（３ｍＬ）に溶かした溶液を、同じ温度で１２時間撹拌した。反応混合物に水を注いでエチルアセテートで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗って無水硫酸マグネシウムで水分を除去した後、ろ過して、減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法（ＳｉＯ２、１２ｇカートリッジ；メタノール／ジクロロメタン＝０％から１０％）で精製および濃縮して、所望の化合物（０．１１ｇ、６６％）を白色固体形態で得た。
【０２５８】
段階２、（２Ｓ，４Ｒ）−１−（４−（６−（（１−（２，２−ジフルオロブチル）ピペリジン−４−イル）メトキシ）ピリジン−３−イル）−２−フルオロベンゾイル）−４−ヒドロキシピロリジン−２−カルボン酸の合成：（２Ｓ，４Ｒ）−メチル１−（４−（６−（（１−（２，２−ジフルオロブチル）ピペリジン−４−イル）メトキシ）ピリジン−３−イル）−２−フルオロベンゾイル）−４−ヒドロキシピロリジン−２−カルボキシレート（０．１１ｇ、０．２０ｍｍｏｌ）を室温でテトラヒドロフラン（６ｍＬ）／メタノール（６ｍＬ）／水（３ｍＬ）に溶かした溶液に、ＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏ（０．０４ｇ、１．００ｍｍｏｌ）を加えて同じ温度で１時間撹拌した。反応混合物を減圧下で溶媒を除去した後、得られたものを追加の精製過程なく使用した（０．０８ｇ、７４％、白色固体）。
【０２５９】
段階３、化合物１２４１の合成：（２Ｓ，４Ｒ）−１−（４−（６−（（１−（２，２−ジフルオロブチル）ピペリジン−４−イル）メトキシ）ピリジン−３−イル）−２−フルオロベンゾイル）−４−ヒドロキシピロリジン−２−カルボン酸（０．０８ｇ、０．１４ｍｍｏｌ）、ＮＨ４Ｃｌ（０．０１ｇ、０．２９ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（０．１１ｇ、０．２９ｍｍｏｌ）、そしてＤＩＰＥＡ（０．０５ｍＬ、０．２９ｍｍｏｌ）を８０℃でＤＭＦ（１０ｍＬ）に溶かした溶液を、同じ温度で１４時間撹拌した後、温度を室温に下げて反応を終了した。反応混合物に水を注いでエチルアセテートで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗って無水硫酸マグネシウムで水分を除去した後、ろ過して、減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法（ＳｉＯ２、１２ｇカートリッジ；メタノール／ジクロロメタン＝０％から１０％）で精製および濃縮して、所望の化合物（０．０２ｇ、２６％）を白色固体形態で得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．４６−８．４２（ｍ，１Ｈ），８．０３−８．００（ｍ，１Ｈ），７．６２−７．４８（ｍ，３Ｈ），６．９３−６．８９（ｍ，１Ｈ），４．７６−４．７２（ｍ，０．８Ｈ），４．４５−４．４４（ｍ，１．２Ｈ），４．２１−４．１８（ｍ，２Ｈ），３．７９−３．７５（ｍ，１Ｈ），３．３９−３．３６（ｍ，１Ｈ），３．０４−３．０１（ｍ，２Ｈ），２．７６−２．６８（ｍ，２Ｈ），２．３７−２．３５（ｍ，１Ｈ），２．２９−２．１４（ｍ，３Ｈ），２．０２−１．９１（ｍ，２Ｈ），１．８３−１．８０（ｍ，３Ｈ），１．４７−１．４４（ｍ，２Ｈ），１．０４−１．００（ｍ，３Ｈ）；
ＭＳ（ＥＳＩ）５３５．１ｍ／ｚ（Ｍ＋＋Ｈ）。
【０２６０】
化合物１２４４の合成：（２Ｓ，３Ｓ）−１−（４’−（（１−（２−エチル−２−フルオロブチル）ピペリジン−４−イル）メトキシ）−３，３’−ジフルオロビフェニルカルボニル）−３−ヒドロキシピロリジン−２−カルボキサミド
【化７６】
2016538296.tif 000077
中間体１５（０．１７ｇ、０．３７ｍｍｏｌ）、ＥＤＣ（０．１４ｇ、０．７５ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（０．１０ｇ、０．７５ｍｍｏｌ）、そしてＤＩＰＥＡ（０．１４ｇ、１．１３ｍｍｏｌ）を室温でジクロロメタン（２ｍＬ）に溶かした溶液に、（２Ｓ，３Ｓ）−３−ヒドロキシピロリジン−２−カルボキサミド（０．０７ｇ、０．５６ｍｍｏｌ）を加えて同じ温度で１６時間撹拌した。反応混合物に飽和塩化アンモニウム水溶液を注いでエチルアセテートで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗って無水硫酸マグネシウムで水分を除去した後、ろ過して、減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法（ＳｉＯ２、１２ｇカートリッジ；メタノール／ジクロロメタン＝２％から１０％）で精製および濃縮して、所望の化合物（０．０８ｇ、３７％）を白色固体形態で得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ７．５３（ｍ，１Ｈ），７．４６（ｍ，４Ｈ），７．１７（ｍ，１Ｈ），４．４９−４．２３（ｍ，２Ｈ），３．９７（ｍ，２Ｈ），３．９０（ｍ，１Ｈ），３．０９（ｍ，２Ｈ），２．５８（ｍ，２Ｈ），２．２３（ｍ，３Ｈ），１．７７（ｍ，４Ｈ），１．６９（ｍ，４Ｈ），１．５３（ｍ，２Ｈ），１．３８（ｍ，２Ｈ），０．９２（ｔ，６Ｈ，Ｊ＝７．５Ｈｚ）；
ＭＳ（ＥＳＩ）５６２．３ｍ／ｚ（Ｍ＋＋Ｈ）。
【０２６１】
化合物１２４５の合成：（２Ｓ，３Ｓ）−１−（４’−（（１−（２−エチル−２−フルオロブチル）ピペリジン−４−イル）メトキシ）−２’−フルオロビフェニルカルボニル）−３−ヒドロキシピロリジン−２−カルボキサミド
【化７７】
2016538296.tif 000078
中間体１６（０．１３ｇ、０．３０ｍｍｏｌ）、ＥＤＣ（０．１１ｇ、０．６０ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（０．０８ｇ、０．６０ｍｍｏｌ）、そしてＤＩＰＥＡ（０．１１ｇ、０．９０ｍｍｏｌ）を室温でジクロロメタン（２ｍＬ）に溶かした溶液に、（２Ｓ，３Ｓ）−３−ヒドロキシルピロリジン−２−カルボキサミド（０．０５ｇ、０．４５ｍｍｏｌ）を加えて同じ温度で１６時間撹拌した。反応混合物に飽和塩化アンモニウム水溶液を注いでエチルアセテートで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗って無水硫酸マグネシウムで水分を除去した後、ろ過して、減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法（ＳｉＯ２、１２ｇカートリッジ；メタノール／ジクロロメタン＝２％から１０％）で精製および濃縮して、所望の化合物（０．０７ｇ、４２％）を白色固体形態で得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ７．６４（ｍ，４Ｈ），７．４１（ｍ，２Ｈ），６．８２（ｍ，１Ｈ），４．６０−４．２１（ｍ，２Ｈ），３．８６（ｍ，３Ｈ），３．７３（ｍ，２Ｈ），３．０５（ｍ，２Ｈ），２．５４−２．４８（ｍ，２Ｈ），２．１７（ｍ，３Ｈ），１．７７−１．６４（ｍ，８Ｈ），１．４３（ｍ，２Ｈ），１．３５（ｍ，２Ｈ），０．８９（ｔ，６Ｈ，Ｊ＝７．５Ｈｚ）；
ＭＳ（ＥＳＩ）５４４．２ｍ／ｚ（Ｍ＋＋Ｈ）。
【０２６２】
化合物１２４９の合成：（２Ｓ，３Ｓ）−１−（２−フルオロ−４−（５−（（１−（（１−（トリフルオロメチル）シクロブチル）メチル）ピペリジン−４−イル）メトキシ）ピラジン−２−イル）ベンゾイル）−３−ヒドロキシピロリジン−２−カルボキサミド
【化７８】
2016538296.tif 000079
中間体４（０．０６ｇ、０．１２ｍｍｏｌ）、ＥＤＣ（０．０４ｇ、０．２５ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（０．０３ｇ、０．２５ｍｍｏｌ）、そしてＤＩＰＥＡ（０．１１ｍＬ、０．６４ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（５ｍＬ）に混合した混合物を室温で３０分間撹拌し、（２Ｓ，３Ｓ）−３−ヒドロキシピロリジン−２−カルボキサミド（０．０３ｇ、０．２５ｍｍｏｌ）を添加して６０℃で１２時間追加的に撹拌した後、温度を室温に下げて反応を終了した。反応混合物を減圧下で溶媒を除去した後、濃縮物をカラムクロマトグラフィー法（Ｗａｔｅｒｓ、Ｃ１８；アセトニトリル／０．１％−トリフルオロ酢酸水溶液＝５％から７０％）で精製し、ＳＰＥカートリッジ（ＰＬ−ＨＣＯ３  ＭＰ  ＳＰＥ）に通過させて濃縮して、所望の化合物（０．０４ｇ、５６％）を白色固体形態で得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．４８（ｍ，１Ｈ），８．２４（ｍ，１Ｈ），７．７４−７．７０（ｍ，２Ｈ），７．５５−７．５１（ｍ，１Ｈ），４．５３−４．５１（ｍ，２Ｈ），４．２６−４．２４（ｍ，３Ｈ），３．６２−３．４８（ｍ，６Ｈ），２．８１−２．７８（ｍ，５Ｈ），２．４０−１．８２（ｍ，９Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ５８０（Ｍ＋＋Ｈ）。
【０２６３】
化合物１２５３の合成：（２Ｓ，３Ｓ）−１−（３−フルオロ−４−（５−（（１−（（１−（トリフルオロメチル）シクロブチル）メチル）ピペリジン−４−イル）メトキシ）ピラジン−２−イル）ベンゾイル）−３−ヒドロキシピロリジン−２−カルボキサミド
【化７９】
2016538296.tif 000080
中間体７（０．０５ｇ、０．１０ｍｍｏｌ）、ＥＤＣ（０．０４ｇ、０．２１ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（０．０２ｇ、０．２１ｍｍｏｌ）、そしてＤＩＰＥＡ（０．０９ｍＬ、０．５３ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（５ｍＬ）に溶かした溶液を室温で３０分間撹拌し、（２Ｓ，３Ｓ）−３−ヒドロキシピロリジン−２−カルボキサミド（０．０２ｇ、０．２１ｍｍｏｌ）を添加して６０℃で１２時間追加的に撹拌した後、温度を室温に下げて反応を終了した。反応混合物を減圧下で溶媒を除去した後、濃縮物をカラムクロマトグラフィー法（Ｗａｔｅｒｓ、Ｃ１８；アセトニトリル／０．１％−トリフルオロ酢酸水溶液＝５％から７０％）で精製し、ＳＰＥカートリッジ（ＰＬ−ＨＣＯ３  ＭＰ  ＳＰＥ）に通過させて濃縮して、所望の化合物（０．０３ｇ、４８％）を白色固体形態で得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ８．６４（ｍ，１Ｈ），８．３６−８．３５（ｍ，１Ｈ），８．０７−８．０５（ｍ，１Ｈ），７．５８−７．５３（ｍ，２Ｈ），４．６７−４．４５（ｍ，３Ｈ），４．３２（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝６．０Ｈｚ），３．７６−３．７３（ｍ，１Ｈ），３．２１（ｍ，２Ｈ），３．０４−３．０１（ｍ，２Ｈ），２．７５−２．４５（ｍ，２Ｈ），２．３４−２．３２（ｍ，２Ｈ），２．２４−２．１７（ｍ，３Ｈ），２．０６−１．９４（ｍ，６Ｈ），１．６３−１．６０（ｍ，２Ｈ）；
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ５８０．３（Ｍ＋＋Ｈ）。
【０２６４】
化合物１２５５の合成：（２Ｓ，４Ｒ）−１−（２−フルオロ−４’−（（１−（（１−トリフルオロメチル）シクロブチル）メチル）ピペリジン−４−イル）メトキシ）ビフェニルカルボニル）−４−ヒドロキシピロリジン−２−カルボキサミド
【化８０】
2016538296.tif 000081
段階１、（２Ｓ，４Ｒ）−メチル１−（２−フルオロ−４’−（（１−（（１−（トリフルオロメチル）シクロブチル）メチル）ピペリジン−４−イル）メトキシ）ビフェニルカルボニル）−４−ヒドロキシピロリジン−２−カルボキシレートの合成：中間体２（０．０７ｇ、０．１５ｍｍｏｌ）、ＥＤＣ（０．０５ｇ、０．３０ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（０．０４ｇ、０．３０ｍｍｏｌ）、そしてＤＩＰＥＡ（０．１３ｍＬ、０．７５ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（５ｍＬ）に混合した混合物を、室温で３０分間撹拌し、（２Ｓ，４Ｒ）−メチル４−ヒドロキシピロリジン−２−カルボキシレートヒドロクロリド（０．０５ｇ、０．３０ｍｍｏｌ）を添加して６０℃で１２時間追加的に撹拌した後、温度を室温に下げて反応を終了した。反応混合物を減圧下で溶媒を除去した後、濃縮物をカラムクロマトグラフィー法（ＳｉＯ２、１２ｇカートリッジ；メタノール／ジクロロメタン＝０％から１０％）で精製および濃縮して、所望の化合物（０．０６ｇ、６７％）を白色固体形態で得た。
【０２６５】
段階２、（２Ｓ，４Ｒ）−１−（２−フルオロ−４’−（（１−（（１−（トリフルオロメチル）シクロブチル）メチル）ピペリジン−４−イル）メトキシ）ビフェニルカルボニル）−４−ヒドロキシピロリジン−２−カルボン酸の合成：（２Ｓ，４Ｒ）−メチル１−（２−フルオロ−４’−（（１−（（１−（トリフルオロメチル）シクロブチル）メチル）ピペリジン−４−イル）メトキシ）ビフェニルカルボニル）−４−ヒドロキシピロリジン−２−カルボキシレート（０．０６ｇ、０．１０ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（３ｍＬ）／Ｈ２Ｏ（１ｍＬ）／メタノール（１ｍＬ）に混合した混合物を、室温で３０分間撹拌し、ＬｉＯＨ（０．０１ｇ、０．５０ｍｍｏｌ）を添加して６０℃で１２時間追加的に撹拌した後、温度を室温に下げて反応を終了した。反応混合物を減圧下で溶媒を除去した後、得られたものを追加の精製過程なく使用した（０．０３ｇ、５４％、白色固体）。
【０２６６】
段階３、化合物１２５５の合成：（２Ｓ，４Ｒ）−１−（２−フルオロ−４’−（（１−（（１−（トリフルオロメチル）シクロブチル）メチル）ピペリジン−４−イル）メトキシ）ビフェニルカルボニル）−４−ヒドロキシピロリジン−２−カルボン酸（０．０３ｇ、０．０５ｍｍｏｌ）、ＥＤＣ（０．０２ｇ、０．１１ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（０．０１ｇ、０．１１ｍｍｏｌ）、そしてＤＩＰＥＡ（０．０４ｍＬ、０．２７ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（５ｍＬ）に混合した混合物を、室温で３０時間撹拌し、ＮＨ４Ｃｌ（０．０１ｇ、０．２７ｍｍｏｌ）を添加して６０℃で１２時間追加的に撹拌した後、温度を室温に下げて反応を終了した。反応混合物を減圧下で溶媒を除去して得られた濃縮物に水を注いでジクロロメタンで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗って無水硫酸マグネシウムで水分を除去した後、ろ過して、減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法（Ｗａｔｅｒｓ、Ｃ１８；アセトニトリル／０．１％−トリフルオロ酢酸水溶液＝５％から７０％）で精製し、ＳＰＥカートリッジ（ＰＬ−ＨＣＯ３  ＭＰ  ＳＰＥ）に通過させて濃縮して、所望の化合物（０．０１ｇ、３７％）を白色固体形態で得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ７．６０−７．４８（ｍ，５Ｈ），７．３６−７．２８（ｍ，２Ｈ），５．０７−４．９１（ｍ，３Ｈ），４．７７−４．４４（ｍ，１Ｈ），３．９３−３．８３（ｍ，３Ｈ），３．７８−３．６６（ｍ，１Ｈ），３．２０−３．１３（ｍ，２Ｈ），２．４１−２．１３（ｍ，８Ｈ），１．９９−１．９７（ｍ，２Ｈ），１．９１−１．６８（ｍ，５Ｈ）；
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ５７８．１（Ｍ＋＋Ｈ）。
【０２６７】
化合物１２５６の合成：（２Ｓ，４Ｒ）−１−（３−フルオロ−４’−（（１−（２，２，３，３，３−ペンタフルオロプロピル）ピペリジン−４−イル）メトキシ）ビフェニルカルボニル）−４−ヒドロキシピロリジン−２−カルボキサミド
【化８１】
2016538296.tif 000082
段階１、（２Ｓ，４Ｒ）−メチル１−（３−フルオロ−４’−（（１−（２，２，３，３，３−ペンタフルオロプロピル）ピペリジン−４−イル）メトキシ）ビフェニルカルボニル）−４−ヒドロキシピロリジン−２−カルボキシレートの合成：中間体２１（０．１０ｇ、０．２１ｍｍｏｌ）、（２Ｓ，４Ｒ）−メチル４−ヒドロキシピロリジン−２−カルボキシレートヒドロクロリド（７９ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（０．１６ｇ、０．４３ｍｍｏｌ）、そしてＤＩＰＥＡ（０．０７ｍＬ、０．４３ｍｍｏｌ）を室温でＤＭＦ（４ｍＬ）に溶かした溶液を、６０℃で１２時間撹拌した後、温度を室温に下げて反応を終了した。反応混合物に飽和塩化アンモニウム水溶液を注いでエチルアセテートで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗って無水硫酸マグネシウムで水分を除去した後、ろ過して、減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法（ＳｉＯ２、１２ｇカートリッジ；エチルアセテート／ヘキサン＝５％から３０％）で精製および濃縮して、所望の化合物（０．１２ｇ、９４％）を無色オイル形態で得た。
【０２６８】
段階２、（２Ｓ，４Ｒ）−１−（３−フルオロ−４’−（（１−（２，２，３，３，３−ペンタフルオロプロピル）ピペリジン−４−イル）メトキシ）ビフェニルカルボニル）−４−ヒドロキシピロリジン−２−カルボン酸の合成：（２Ｓ，４Ｒ）−メチル１−（３−フルオロ−４’−（（１−（２，２，３，３，３−ペンタフルオロプロピル）ピペリジン−４−イル）メトキシ）ビフェニルカルボニル）−４−ヒドロキシピロリジン−２−カルボキシレート（０．１２ｇ、０．２０ｍｍｏｌ）とＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏ（１７ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ）を室温でテトラヒドロフラン（２５ｍＬ）／水（１０ｍＬ）に溶かした溶液を、５０℃で１２時間撹拌した後、温度を室温に下げて反応を終了した。反応混合物を減圧下で溶媒を除去した後、得られたものを追加の精製過程なく使用した（０．１１ｇ、９３％、白色固体）。
【０２６９】
段階３、化合物１２５６の合成：（２Ｓ，４Ｒ）−１−（３−フルオロ−４’−（（１−（２，２，３，３，３−ペンタフルオロプロピル）ピペリジン−４−イル）メトキシ）ビフェニルカルボニル）−４−ヒドロキシピロリジン−２−カルボン酸（０．１１ｇ、０．１９ｍｍｏｌ）、アンモニウムクロリド（０．０２ｇ、０．３８ｍｍｏｌ）、ＥＤＣ（０．０５ｇ、０．２８ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（３９ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）、そしてＤＩＰＥＡ（０．０４ｇ、０．３８ｍｍｏｌ）を室温でＤＭＦ（８ｍＬ）に溶かした溶液を、６０℃で１４時間撹拌した後、温度を室温に下げて反応を終了した。反応混合物を減圧下で溶媒を除去した後、濃縮物をカラムクロマトグラフィー法（Ｗａｔｅｒｓ、Ｃ１８；アセトニトリル／０．１％−トリフルオロ酢酸水溶液＝５％から７０％）で精製および濃縮して、所望の化合物（０．０３ｇ、２７％）を白色固体形態で得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３＋ＣＤ３ＯＤ）δ７．４８−７．４４（ｍ，３Ｈ），７．３６−７．３３（ｍ，１Ｈ），７．２９−７．２２（ｍ，１Ｈ），６．９２−６．８９（ｍ，２Ｈ），４．７３（ｍ，１Ｈ），４．３７（ｍ，１Ｈ），３．８２（ｍ，２Ｈ），３．６７（ｍ，２Ｈ），３．３３−３．２９（ｍ，６Ｈ），２．７７（ｍ，２Ｈ），２．２６（ｍ，２Ｈ），１．８９−１．８６（ｍ，３Ｈ）；
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ５７４．１（Ｍ＋＋Ｈ）。
【０２７０】
化合物１２５７の合成：（２Ｓ，４Ｒ）−１−（４−（５−（（１−（２−エチル−２−フルオロブチル）ピペリジン−４−イル）メトキシ）ピリミジン−２−イル）−２−フルオロベンゾイル）−４−ヒドロキシピロリジン−２−カルボキサミド
【化８２】
2016538296.tif 000083
段階１、（２Ｓ，４Ｒ）−メチル１−（４−（５−（（１−（２−エチル−２−フルオロブチル）ピペリジン−４−イル）メトキシ）ピリミジン−２−イル）−２−フルオロベンゾイル）−４−ヒドロキシピロリジン−２−カルボキシレートの合成：中間体１４（０．３０ｇ、０．６９ｍｍｏｌ）、（２Ｓ，４Ｒ）−メチル４−ヒドロキシピロリジン−２−カルボキシレートヒドロクロリド（０．１８ｇ、１．０３ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（０．１８ｇ、１．３８ｍｍｏｌ）、ＥＤＣ（０．２６ｇ、１．３８ｍｍｏｌ）、そしてＤＩＰＥＡ（０．２４ｍＬ、１．３８ｍｍｏｌ）を室温でジクロロメタン（１０ｍＬ）に溶かした溶液を、同じ温度で１８時間撹拌した。反応混合物に水を注いでエチルアセテートで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗って無水硫酸マグネシウムで水分を除去した後、ろ過して、減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法（ＳｉＯ２、４ｇカートリッジ；メタノール／ジクロロメタン＝０％から１５％）で精製および濃縮して、所望の化合物（０．２６ｇ、６７％）を白色固体形態で得た。
【０２７１】
段階２、（２Ｓ，４Ｒ）−１−（４−（５−（（１−（２−エチル２−フルオロブチル）ピペリジン−４−イル）メトキシ）ピリミジン−２−イル）−２−フルオロベンゾイル）−４−ヒドロキシピロリジン−２−カルボン酸の合成：（２Ｓ，４Ｒ）−メチル１−（４−（５−（（１−（２−エチル−２−フルオロブチル）ピペリジン−４−イル）メトキシ）ピリミジン−２−イル）−２−フルオロベンゾイル）−４−ヒドロキシピロリジン−２−カルボキシレート（０．２６ｇ、０．４６ｍｍｏｌ）とＬｉＯＨ（０．０５ｇ、２．３１ｍｍｏｌ）を室温でテトラヒドロフラン（８ｍＬ）／メタノール（８ｍＬ）／水（２ｍＬ）に溶かした溶液を、同じ温度で１８時間撹拌した。反応混合物を減圧下で溶媒を除去した後、得られたものを追加の精製過程なく使用した（０．２４ｇ、９４％、黄色オイル）。
【０２７２】
段階３、化合物１２５７の合成：（２Ｓ，４Ｒ）−１−（４−（５−（（１−（２−エチル２−フルオロブチル）ピペリジン−４−イル）メトキシ）ピリミジン−２−イル）−２−フルオロベンゾイル）−４−ヒドロキシピロリジン−２−カルボン酸（０．３０ｇ、０．５４ｍｍｏｌ）、アンモニウムクロリド（０．０８ｇ、１．６４ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（０．１４ｇ、１．０９ｍｍｏｌ）、ＥＤＣ（０．２１ｇ、１．０９ｍｍｏｌ）、そしてＤＩＰＥＡ（０．１８ｍＬ、１．０９ｍｍｏｌ）を室温でジクロロメタン（１０ｍＬ）に溶かした溶液を、同じ温度で１８時間撹拌した。反応混合物に水を注いでエチルアセテートで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗って無水硫酸マグネシウムで水分を除去した後、ろ過して、減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法（ＳｉＯ２、４ｇカートリッジ；メタノール／ジクロロメタン＝０％から１０％）で精製および濃縮して、所望の化合物（０．１０ｇ、３３％）を黄色固体形態で得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．５７−８．５９（ｍ，２Ｈ），８．１４−８．２８（ｍ，２Ｈ），７．４１−７．６５（ｍ，１Ｈ），４．７２−４．７６（ｍ，１Ｈ），４．４３−４．４４（ｍ，１Ｈ），４．０４−４．０７（ｍ，２Ｈ），３．７６−３．７９（ｍ，１Ｈ），３．３３−３．３８（ｍ，４Ｈ），３．０３−３．０６（ｍ，２Ｈ），２．４６−２．５２（ｍ，２Ｈ），２．３４−２．３６（ｍ，１Ｈ），２．１３−２．１９（ｍ，３Ｈ），１．８１−１．８４（ｍ，３Ｈ），１．６６−１．７５（ｍ，４Ｈ），１．４７−１．５１（ｍ，２Ｈ），０．９２（ｔ，６Ｈ，Ｊ＝７．５Ｈｚ）；
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ５４６．２（Ｍ＋＋Ｈ）。
【０２７３】
化合物１２５８の合成：（２Ｓ，４Ｒ）−１−（２−フルオロ−４’−（（１−（（１−（トリフルオロメチル）シクロブチル）メチル）ピペリジン−４−イル）メトキシ）ビフェニルカルボニル）−４−ヒドロキシ−２−メチルピロリジン−２−カルボキサミド
【化８３】
2016538296.tif 000084
段階１、（２Ｓ，４Ｒ）−メチル１−（２−フルオロ−４’−（（１−（（１−（トリフルオロメチル）シクロブチル）メチル）ピペリジン−４−イル）メトキシ）ビフェニルカルボニル）−４−ヒドロキシ−２−メチルピロリジン−２−カルボキシレートの合成：中間体２（０．２０ｇ、０．４３ｍｍｏｌ）、中間体２５（０．１０ｇ、０．５１ｍｍｏｌ）、ＥＤＣ（０．１６ｇ、０．８５ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（０．１１ｇ、０．８５ｍｍｏｌ）、そしてＤＩＰＥＡ（０．１６ｇ、１．２８ｍｍｏｌ）を室温でジクロロメタン（６ｍＬ）に溶かした溶液を、同じ温度で８時間撹拌した。反応混合物に水を注いでエチルアセテートで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗って無水硫酸マグネシウムで水分を除去した後、ろ過して、減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法（ＳｉＯ２、１２ｇカートリッジ；メタノール／ジクロロメタン＝０％から５％）で精製および濃縮して、所望の化合物（０．１９ｇ、７２％）を白色固体形態で得た。
【０２７４】
段階２、（２Ｓ，４Ｒ）−１−（２−フルオロ−４’−（（１−（（１−（トリフルオロメチル）シクロブチル）メチル）ピペリジン−４−イル）メトキシ）ビフェニルカルボニル）−４−ヒドロキシ−２−メチルピロリジン−２−カルボン酸の合成：（２Ｓ，４Ｒ）−メチル１−（２−フルオロ−４’−（（１−（（１−（トリフルオロメチル）シクロブチル）メチル）ピペリジン−４−イル）メトキシ）ビフェニルカルボニル）−４−ヒドロキシ−２−メチルピロリジン−２−カルボキシレート（０．１９ｇ、０．３１ｍｍｏｌ）とＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏ（０．０２ｇ、０．６２ｍｍｏｌ）を室温でテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）／メタノール（５ｍＬ）／水（３ｍＬ）に溶かした溶液を、５０℃で８時間撹拌した後、温度を室温に下げて反応を終了した。反応混合物を減圧下で溶媒を除去した後、濃縮物に少量の１２Ｎ−塩酸水溶液を入れて撹拌して、析出した固体をろ過し、エチルアセテートで洗浄および乾燥して、所望の化合物（０．１５ｇ、８０％）を白色固体形態で得た。
【０２７５】
段階３、化合物１２５８の合成：（２Ｓ，４Ｒ）−１−（２−フルオロ−４’−（（１−（（１−（トリフルオロメチル）シクロブチル）メチル）ピペリジン−４−イル）メトキシ）ビフェニルカルボニル）−４−ヒドロキシ−２−メチルピロリジン−２−カルボン酸（０．１５ｇ、０．２５ｍｍｏｌ）、ＮＨ４Ｃｌ（０．０４ｇ、０．７５ｍｍｏｌ）、ＥＤＣ（０．０９ｇ、０．５０ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（０．０６ｇ、０．５０ｍｍｏｌ）、そしてＤＩＰＥＡ（０．０９ｇ、０．７５ｍｍｏｌ）を室温でＤＭＦ（２ｍＬ）に溶かした溶液を、７０℃で２時間撹拌した後、温度を室温に下げて反応を終了した。反応混合物に水を注いでエチルアセテートで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗って無水硫酸マグネシウムで水分を除去した後、ろ過して、減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法（ＳｉＯ２、４ｇカートリッジ；メタノール／ジクロロメタン＝０％から１０％）で精製および濃縮して、所望の化合物（０．０９ｇ、６３％）を白色固体形態で得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ７．５３（ｍ，３Ｈ），７．４２（ｍ，２Ｈ），７．０３（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），４．６１（ｓ，１Ｈ），４．４５（ｍ，１Ｈ），３．９０−３．８５（ｍ，３Ｈ），３．５７（ｍ，１Ｈ），２．９５−２．９２（ｍ，２Ｈ），２．５８（ｓ，２Ｈ），２．４６（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１２．８，５．０Ｈｚ），２．２４（ｍ，４Ｈ），２．１５−１．８９（ｓ，３Ｈ），１．８２（ｍ，３Ｈ），１．４６（ｍ，３Ｈ）；
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ５９２．２（Ｍ＋＋Ｈ）。
【０２７６】
化合物１２５９の合成：（Ｓ）−１−（３’−シアノ−３−フルオロ−４’−（（１−（２−フルオロ−２−メチルプロピル）ピペリジン−４−イル）メトキシ）ビフェニルカルボニル）−２−メチルピロリジン−２−カルボキサミド
【化８４】
2016538296.tif 000085
段階１、（Ｓ）−メチル１−（３’−シアノ−３−フルオロ−４’−（（１−（２−フルオロ−２−メチルプロピル）ピペリジン−４−イル）メトキシ）ビフェニルカルボニル）−２−メチルピロリジン−２−カルボキシレートの合成：中間体９（０．２５ｇ、０．５８ｍｍｏｌ）、（Ｓ）−メチル２−メチルピロリジン−２−カルボキシレートヒドロクロリド（０．２１ｇ、１．１６ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（０．１５ｇ、１．１６ｍｍｏｌ）、ＥＤＣ（０．２２ｇ、１．１６ｍｍｏｌ）、そしてＤＩＰＥＡ（０．１５ｇ、１．１６ｍｍｏｌ）を室温でジクロロメタン（１０ｍＬ）に溶かした溶液を、同じ温度で１８時間撹拌した。反応混合物に水を注いでエチルアセテートで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗って無水硫酸マグネシウムで水分を除去した後、ろ過して、減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法（ＳｉＯ２、４ｇカートリッジ；メタノール／ジクロロメタン＝０％から１５％）で精製および濃縮して、所望の化合物（０．２２ｇ、６８％）を白色固体形態で得た。
【０２７７】
段階２、（Ｓ）−１−（３’−シアノ−３−フルオロ−４’−（（１−（２−フルオロ−２−メチルプロピル）ピペリジン−４−イル）メトキシ）ビフェニルカルボニル）−２−メチルピロリジン−２−カルボン酸の合成：（Ｓ）−メチル１−（３’−シアノ−３−フルオロ−４’−（（１−（２−フルオロ−２−メチルプロピル）ピペリジン−４−イル）メトキシ）ビフェニルカルボニル）−２−メチルピロリジン−２−カルボキシレート（０．２５ｇ、０．４５ｍｍｏｌ）とＬｉＯＨ（０．０５ｇ、２．２５ｍｍｏｌ）を室温でテトラヒドロフラン（８ｍＬ）／メタノール（８ｍＬ）／水（２ｍＬ）に溶かした溶液を、同じ温度で１８時間撹拌した。反応混合物を減圧下で溶媒を除去した後、得られたものを追加の精製過程なく使用した（０．１８ｇ、７３％、黄色オイル）。
【０２７８】
段階３、化合物１２５９の合成：（Ｓ）−１−（３’−シアノ−３−フルオロ−４’−（（１−（２−フルオロ−２−メチルプロピル）ピペリジン−４−イル）メトキシ）ビフェニルカルボニル）−２−メチルピロリジン−２−カルボン酸（０．１８ｇ、０．３３ｍｍｏｌ）、アンモニウムクロリド（０．０５ｇ、１．００ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（０．０９ｇ、０．６６ｍｍｏｌ）、ＥＤＣ（０．１２ｇ、０．６６ｍｍｏｌ）、そしてＤＩＰＥＡ（０．０８ｇ、０．６６ｍｍｏｌ）を室温でＤＭＦ（１０ｍＬ）に溶かした溶液を、同じ温度で１８時間撹拌した。反応混合物に水を注いでエチルアセテートで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗って無水硫酸マグネシウムで水分を除去した後、ろ過して、減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法（Ｗａｔｅｒｓ、Ｃ１８；アセトニトリル／０．１％−トリフルオロ酢酸水溶液＝５％から７０％）で精製し、ＳＰＥカートリッジ（ＰＬ−ＨＣＯ３  ＭＰ  ＳＰＥ）に通過させて濃縮して、所望の化合物（３２ｍｇ、１７％）を白色固体形態で得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．６５−７．７０（ｍ，２Ｈ），７．４６（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝７．４Ｈｚ），７．３０−７．３３（ｍ，１Ｈ），７．２０−７．２５（ｍ，１Ｈ），６．９９−７．０１（ｍ，１Ｈ），６．９５（ｓ，１Ｈ），５．９１（ｓ，１Ｈ），３．９６（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝６．０Ｈｚ），３．４３−３．４８（ｍ，２Ｈ），３．３２−３．３４（ｍ，２Ｈ），２．７８−２．８５（ｍ，２Ｈ），２．５１−２．６０（ｍ，３Ｈ），１．８５−１．９７（ｍ，６Ｈ），１．７７−１．７９（ｍ，５Ｈ），１．４８（ｓ，３Ｈ），１．４３（ｓ，３Ｈ）；
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ５３９．２（Ｍ＋＋Ｈ）。
【０２７９】
化合物１２６１の合成：（２Ｓ，４Ｒ）−１−（３’−シアノ−３−フルオロ−４’−（（１−（２−フルオロ−２−メチルプロピル）ピペリジン−４−イル）メトキシ）ビフェニルカルボニル）−４−ヒドロキシピロリジン−２−カルボキサミド
【化８５】
2016538296.tif 000086
段階１、（２Ｓ，４Ｒ）−メチル１−（３’−シアノ−３−フルオロ−４’−（（１−（２−フルオロ−２−メチルプロピル）ピペリジン−４−イル）メトキシ）ビフェニルカルボニル）−４−ヒドロキシピロリジン−２−カルボキシレートの合成：中間体９（０．２５ｇ、０．５８ｍｍｏｌ）、（２Ｓ，４Ｒ）−メチル４−ヒドロキシピロリジン−２−カルボキシレートヒドロクロリド（０．２１ｇ、１．１６ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（０．１５ｇ、１．１６ｍｍｏｌ）、ＥＤＣ（０．２２ｇ、１．１６ｍｍｏｌ）、そしてＤＩＰＥＡ（０．１５ｇ、１．１６ｍｍｏｌ）を室温でジクロロメタン（１０ｍＬ）に溶かした溶液を、同じ温度で１８時間撹拌した。反応混合物に水を注いでエチルアセテートで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗って無水硫酸マグネシウムで水分を除去した後、ろ過して、減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法（ＳｉＯ２、４ｇカートリッジ；メタノール／ジクロロメタン＝０％から１５％）で精製および濃縮して、所望の化合物（０．２１ｇ、６４％）を白色固体形態で得た。
【０２８０】
段階２、（２Ｓ，４Ｒ）−１−（３’−シアノ−３−フルオロ−４’−（（１−（２−フルオロ−２−メチルプロピル）ピペリジン−４−イル）メトキシ）ビフェニルカルボニル）−４−ヒドロキシピロリジン−２−カルボン酸の合成：（２Ｓ，４Ｒ）−メチル１−（３’−シアノ−３−フルオロ−４’−（（１−（２−フルオロ−２−メチルプロピル）ピペリジン−４−イル）メトキシ）ビフェニルカルボニル）−４−ヒドロキシピロリジン−２−カルボキシレート（０．２１ｇ、０．３７ｍｍｏｌ）とＬｉＯＨ（０．０５ｇ、１．８９ｍｍｏｌ）を室温でテトラヒドロフラン（１６ｍＬ）／メタノール（１６ｍＬ）／水（４ｍＬ）に溶かした溶液を、同じ温度で１８時間撹拌した。反応混合物を減圧下で溶媒を除去した後、得られたものを追加の精製過程なく使用した（０．１５ｇ、７５％、黄色オイル）。
【０２８１】
段階３、化合物１２６１の合成：（２Ｓ，４Ｒ）−１−（３’−シアノ−３−フルオロ−４’−（（１−（２−フルオロ−２−メチルプロピル）ピペリジン−４−イル）メトキシ）ビフェニルカルボニル）−４−ヒドロキシピロリジン−２−カルボン酸（０．１５ｇ、０．２８ｍｍｏｌ）、アンモニウムクロリド（０．０５ｇ、０．８５ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（０．０７ｇ、０．５６ｍｍｏｌ）、ＥＤＣ（０．１０ｇ、０．５６ｍｍｏｌ）、そしてＤＩＰＥＡ（０．０７ｇ、０．５６ｍｍｏｌ）を室温でＤＭＦ（１０ｍＬ）に溶かした溶液を、同じ温度で１８時間撹拌した。反応混合物に水を注いでエチルアセテートで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗って無水硫酸マグネシウムで水分を除去した後、ろ過して、減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法（Ｗａｔｅｒｓ、Ｃ１８；アセトニトリル／０．１％−トリフルオロ酢酸水溶液＝０％から３０％）で精製し、ＳＰＥカートリッジ（ＰＬ−ＨＣＯ３  ＭＰ  ＳＰＥ）に通過させて濃縮して、所望の化合物（０．０１ｇ、６％）を白色固体形態で得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．６６−７．７０（ｍ，２Ｈ），７．４８（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝７．４Ｈｚ），７．２８−７．３５（ｍ，１Ｈ），７．１８−７．２０（ｍ，１Ｈ），６．９８−７．０１（ｍ，１Ｈ），４．６７−４．７１（ｍ，１Ｈ），４．３９（ｓ，１Ｈ），３．９４（ｓ，１Ｈ），３．９３−３．９５（ｍ，２Ｈ），３．５９−３．９４（ｍ，５Ｈ），３．２７−３．４８（ｍ，４Ｈ），２．７９−２．９３（ｍ，２Ｈ），２．２０−２．２６（ｍ，２Ｈ），１．９１−２．１０（ｍ，６Ｈ），１．４０−１．４７（ｍ，６Ｈ）；
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ５４１．２（Ｍ＋＋Ｈ）。
【０２８２】
化合物１２６２の合成：１−（２−フルオロ−４−（５−（（１−（（１−（トリフルオロメチル）シクロブチル）メチル）ピペリジン−４−イル）メトキシ）ピラジン−２−イル）ベンゾイル）−４−ヒドロキシピペリジン−２−カルボキサミド
【化８６】
2016538296.tif 000087
段階１、メチル１−（２−フルオロ−４−（５−（（１−（（１−（トリフルオロメチル）シクロブチル）メチル）ピペリジン−４−イル）メトキシ）ピラジン−２−イル）ベンゾイル）−４−ヒドロキシピペリジン−２−カルボキシレートの合成：中間体４（０．１２ｇ、０．２５ｍｍｏｌ）、メチル４−ヒドロキシピペリジン−２−カルボキシレート塩酸（０．１０ｇ、０．５１ｍｍｏｌ）、ＥＤＣ（０．０９ｇ、０．５１ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（０．０６ｇ、０．５１ｍｍｏｌ）、そしてＤＩＰＥＡ（０．０９ｍＬ、０．５１ｍｍｏｌ）を室温でＤＭＦ（４ｍＬ）に溶かした溶液を、６０℃で１０時間撹拌した後、温度を室温に下げて反応を終了した。反応混合物に飽和塩化アンモニウム水溶液を注いでジクロロメタンで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗って無水硫酸マグネシウムで水分を除去した後、ろ過して、減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法（ＳｉＯ２、４ｇカートリッジ；エチルアセテート／ヘキサン＝５％から７０％）で精製および濃縮して、所望の化合物（０．０７ｇ、４４％）を無色オイル形態で得た。
【０２８３】
段階２、１−（２−フルオロ−４−（５−（（１−（（１−（トリフルオロメチル）シクロブチル）メチル）ピペリジン−４−イル）メトキシ）ピラジン−２−イル）ベンゾイル）−４−ヒドロキシピペリジン−２−カルボン酸の合成：メチル１−（２−フルオロ−４−（５−（（１−（（１−（トリフルオロメチル）シクロブチル）メチル）ピペリジン−４−イル）メトキシ）ピラジン−２−イル）ベンゾイル）−４−ヒドロキシピペリジン−２−カルボキシレート（０．０７ｇ、０．１１ｍｍｏｌ）とＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏ（０．０１ｇ、０．２３ｍｍｏｌ）を室温でテトラヒドロフラン（３０ｍＬ）／水（１０ｍＬ）に溶かした溶液を、５０℃で１０時間撹拌した後、温度を室温に下げて反応を終了した。反応混合物を減圧下で溶媒を除去した後、得られたものを追加の精製過程なく使用した（６８ｍｇ、９９％、黄色固体）。
【０２８４】
段階３、化合物１２６２の合成：１−（２−フルオロ−４−（５−（（１−（（１−（トリフルオロメチル）シクロブチル）メチル）ピペリジン−４−イル）メトキシ）ピラジン−２−イル）ベンゾイル）−４−ヒドロキシピペリジン−２−カルボン酸（６８ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）、アンモニウムクロリド（０．０１ｇ、０．２２ｍｍｏｌ）、ＥＤＣ（０．０４ｇ、０．２２ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（０．０３ｇ、０．２２ｍｍｏｌ）、そしてＤＩＰＥＡ（０．０４ｍＬ、０．２２ｍｍｏｌ）を室温でＤＭＦ（１０ｍＬ）に溶かした溶液を、６０℃で１０時間撹拌した後、温度を室温に下げて反応を終了した。反応混合物を減圧下で溶媒を除去した後、濃縮物をカラムクロマトグラフィー法（Ｗａｔｅｒｓ、Ｃ１８；アセトニトリル／０．１％−トリフルオロ酢酸水溶液＝５％から７０％）で精製し、ＳＰＥカートリッジ（ＰＬ−ＨＣＯ３  ＭＰ  Ｒｅｓｉｎ）に通過させて濃縮して、所望の化合物（０．０２ｇ、２９％）を白色固体形態で得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ８．７３−８．７１（ｍ，１Ｈ），８．３２−８．３１（ｍ，１Ｈ），７．９６−７．８９（ｍ，２Ｈ），７．６５−７．４２（ｍ，１Ｈ），５．２２（ｍ，１Ｈ），４．３１（ｍ，２Ｈ），４．１２（ｍ，２Ｈ），３．８０（ｍ，１Ｈ），３．４１（ｍ，１Ｈ），３．１５（ｍ，２Ｈ），２．９２（ｍ，２Ｈ），２．６０−２．４０（ｍ，３Ｈ），２．３１（ｍ，２Ｈ），２．１８（ｍ，２Ｈ），２．１０−１．５０（ｍ，９Ｈ）；
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ５９４．１（Ｍ＋＋Ｈ）。
【０２８５】
化合物１２６３の合成：（Ｓ）−１−（２−フルオロ−４−（５−（（１−（（１−（トリフルオロメチル）シクロブチル）メチル）ピペリジン−４−イル）メトキシ）ピラジン−２−イル）ベンゾイル）−２−メチルピロリジン−２−カルボキサミド
【化８７】
2016538296.tif 000088
段階１、（Ｓ）−メチル１−（２−フルオロ−４−（５−（（１−（（１−（トリフルオロメチル）シクロブチル）メチル）ピペリジン−４−イル）メトキシ）ピラジン−２−イル）ベンゾイル）−２−メチルピロリジン−２−カルボキシレートの合成：中間体４（０．１２ｇ、０．２５ｍｍｏｌ）、（Ｓ）−メチル２−メチルピロリジン−２−カルボキシレート塩酸（０．０９ｇ、０．５１ｍｍｏｌ）、ＥＤＣ（０．０９ｇ、０．５１ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（０．０６ｇ、０．５１ｍｍｏｌ）、そしてＤＩＰＥＡ（０．０９ｍＬ、０．５１ｍｍｏｌ）を室温でＤＭＦ（４ｍＬ）に溶かした溶液を、６０℃で１０時間撹拌した後、温度を室温に下げて反応を終了した。反応混合物に飽和塩化アンモニウム水溶液を注いでジクロロメタンで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗って無水硫酸マグネシウムで水分を除去した後、ろ過して、減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法（ＳｉＯ２、４ｇカートリッジ；エチルアセテート／ヘキサン＝５％から５０％）で精製および濃縮して、所望の化合物（０．１３ｇ、８５％）を無色オイル形態で得た。
【０２８６】
段階２、（Ｓ）−１−（２−フルオロ−４−（５−（（１−（（１−（トリフルオロメチル）シクロブチル）メチル）ピペリジン−４−イル）メトキシ）ピラジン−２−イル）ベンゾイル）−２−メチルピロリジン−２−カルボン酸の合成：（Ｓ）−メチル１−（２−フルオロ−４−（５−（（１−（（１−（トリフルオロメチル）シクロブチル）メチル）ピペリジン−４−イル）メトキシ）ピラジン−２−イル）ベンゾイル）−２−メチルピロリジン−２−カルボキシレート（０．１３ｇ、０．２１ｍｍｏｌ）とＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏ（１８ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ）を室温でテトラヒドロフラン（３０ｍＬ）／水（１０ｍＬ）に溶かした溶液を、５０℃で１０時間撹拌した後、温度を室温に下げて反応を終了した。反応混合物を減圧下で溶媒を除去した後、得られたものを追加の精製過程なく使用した（０．１２ｇ、９４％、黄色固体）。
【０２８７】
段階３、化合物１２６３の合成：（Ｓ）−１−（２−フルオロ−４−（５−（（１−（（１−（トリフルオロメチル）シクロブチル）メチル）ピペリジン−４−イル）メトキシ）ピラジン−２−イル）ベンゾイル）−２−メチルピロリジン−２−カルボン酸（０．１２ｇ、０．２０ｍｍｏｌ）、アンモニウムクロリド（０．０２ｇ、０．４１ｍｍｏｌ）、ＥＤＣ（０．０８ｇ、０．４１ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（０．０５ｇ、０．４１ｍｍｏｌ）、そしてＤＩＰＥＡ（０．０７ｍＬ、０．４１ｍｍｏｌ）を室温でＤＭＦ（１０ｍＬ）に溶かした溶液を、６０℃で１０時間撹拌した後、温度を室温に下げて反応を終了した。反応混合物を減圧下で溶媒を除去した後、濃縮物をカラムクロマトグラフィー法（Ｗａｔｅｒｓ、Ｃ１８；アセトニトリル／０．１％−トリフルオロ酢酸水溶液＝５％から７０％）で精製し、ＳＰＥカートリッジ（ＰＬ−ＨＣＯ３  ＭＰ  Ｒｅｓｉｎ）に通過させて濃縮して、所望の化合物（０．０３ｇ、２５％）を白色固体形態で得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ８．７１（ｍ，１Ｈ），８．３１（ｍ，１Ｈ），７．９３−７．８６（ｍ，２Ｈ），７．６１−７．５７（ｍ，１Ｈ），４．３０（ｍ，２Ｈ），３．５７（ｍ，２Ｈ），３．１２（ｍ，２Ｈ），２．９０−２．８４（ｍ，２Ｈ），２．４９（ｍ，２Ｈ），２．３４（ｍ，３Ｈ），２．２９（ｍ，２Ｈ），２．２８−１．８３（ｍ，８Ｈ），１．７６（ｓ，３Ｈ），１．６０−１．５０（ｍ，２Ｈ）；
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ５７８．２（Ｍ＋＋Ｈ）。
【０２８８】
化合物１２６４の合成：（Ｓ）−１−（２−フルオロ−４−（５−（（１−（２，２，３，３，３−ペンタフルオロプロピル）ピペリジン−４−イル）メトキシ）ピリジン−２−イル）ベンゾイル）ピロリジン−２−カルボキサミド
【化８８】
2016538296.tif 000089
中間体２４（０．０５ｇ、０．１０ｍｍｏｌ）、（Ｓ）−ピロリジン−２−カルボキサミド（２５ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）、ＥＤＣ（０．０４ｇ、０．２１ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（０．０２ｇ、０．２１ｍｍｏｌ）、そしてＤＩＰＥＡ（０．０３ｍＬ、０．２１ｍｍｏｌ）を室温でＤＭＦ（４ｍＬ）に溶かした溶液を、６０℃で１０時間撹拌した後、温度を室温に下げて反応を終了した。反応混合物に飽和塩化アンモニウム水溶液を注いでジクロロメタンで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗って無水硫酸マグネシウムで水分を除去した後、ろ過して、減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法（ＳｉＯ２、４ｇカートリッジ；エチルアセテート／ヘキサン＝５％から７０％）で精製および濃縮して、所望の化合物（３５ｍｇ、５８％）を白色固体形態で得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．４０（ｍ，１Ｈ），７．８０−７．７８（ｍ，２Ｈ），７．７０（ｍ，１Ｈ），７．５４−７．５０（ｍ，１Ｈ），７．３３−７．３０（ｍ，１Ｈ），６．９４（ｂｒ，１Ｈ），５．５４（ｂｒ，１Ｈ），４．８４−４．８１（ｍ，１Ｈ），３．９３（ｍ，２Ｈ），３．５６−３．４０（ｍ，２Ｈ），３．１１（ｍ，４Ｈ），２．５９−２．４５（ｍ，３Ｈ），２．２１−２．０４（ｍ，３Ｈ），１．９２−１．９０（ｍ，３Ｈ），１．６２（ｍ，２Ｈ）；
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ５５９．１（Ｍ＋＋Ｈ）。
【０２８９】
化合物１２６５の合成：（２Ｓ，４Ｒ）−１−（２−フルオロ−４−（５−（（１−（２，２，３，３，３−ペンタフルオロプロピル）ピペリジン−４−イル）メトキシ）ピリジン−２−イル）ベンゾイル）−４−ヒドロキシピロリジン−２−カルボキサミド
【化８９】
2016538296.tif 000090
段階１、（２Ｓ，４Ｒ）−メチル１−（２−フルオロ−４−（５−（（１−（２，２，３，３，３−ペンタフルオロプロピル）ピペリジン−４−イル）メトキシ）ピリジン−２−イル）ベンゾイル）−４−ヒドロキシピロリジン−２−カルボキシレートの合成：中間体２４（０．１０ｇ、０．２１ｍｍｏｌ）、（２Ｓ，４Ｒ）−メチル４−ヒドロキシピロリジン−２−カルボキシレート塩酸（７９ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ）、ＥＤＣ（０．０８ｇ、０．４３ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（０．０５ｇ、０．４３ｍｍｏｌ）、そしてＤＩＰＥＡ（０．０７ｍＬ、０．４３ｍｍｏｌ）を室温でＤＭＦ（４ｍＬ）に溶かした溶液を、６０℃で１０時間撹拌した後、温度を室温に下げて反応を終了した。反応混合物に飽和塩化アンモニウム水溶液を注いでジクロロメタンで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗って無水硫酸マグネシウムで水分を除去した後、ろ過して、減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法（ＳｉＯ２、４ｇカートリッジ；エチルアセテート／ヘキサン＝５％から５０％）で精製および濃縮して、所望の化合物（０．１１ｇ、８６％）を無色オイル形態で得た。
【０２９０】
段階２、（２Ｓ，４Ｒ）−１−（２−フルオロ−４−（５−（（１−（２，２，３，３，３−ペンタフルオロプロピル）ピペリジン−４−イル）メトキシ）ピリジン−２−イル）ベンゾイル）−４−ヒドロキシピロリジン−２−カルボン酸の合成：（２Ｓ，４Ｒ）−メチル１−（２−フルオロ−４−（５−（（１−（２，２，３，３，３−ペンタフルオロプロピル）ピペリジン−４−イル）メトキシ）ピリジン−２−イル）ベンゾイル）−４−ヒドロキシピロリジン−２−カルボキシレート（０．１１ｇ、０．１８ｍｍｏｌ）とＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏ（１６ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ）を室温でテトラヒドロフラン（３０ｍＬ）／水（１０ｍＬ）に溶かした溶液を、５０℃で１０時間撹拌した後、温度を室温に下げて反応を終了した。反応混合物を減圧下で溶媒を除去した後、得られたものを追加の精製過程なく使用した（０．１０ｇ、９３％、白色固体）。
【０２９１】
段階３、化合物１２６５の合成：（２Ｓ，４Ｒ）−１−（２−フルオロ−４−（５−（（１−（２，２，３，３，３−ペンタフルオロプロピル）ピペリジン−４−イル）メトキシ）ピリジン−２−イル）ベンゾイル）−４−ヒドロキシピロリジン−２−カルボン酸（０．１０ｇ、０．１７ｍｍｏｌ）、アンモニウムクロリド（１９ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）、ＥＤＣ（０．０６ｇ、０．３４ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（０．０４ｇ、０．３４ｍｍｏｌ）、そしてＤＩＰＥＡ（０．０６ｍＬ、０．３４ｍｍｏｌ）を室温でＤＭＦ（１０ｍＬ）に溶かした溶液を、６０℃で１０時間撹拌した後、温度を室温に下げて反応を終了した。反応混合物を減圧下で溶媒を除去した後、濃縮物をカラムクロマトグラフィー法（Ｗａｔｅｒｓ、Ｃ１８；アセトニトリル／０．１％−トリフルオロ酢酸水溶液＝５％から７０％）で精製し、ＳＰＥカートリッジ（ＰＬ−ＨＣＯ３  ＭＰ  Ｒｅｓｉｎ）に通過させて濃縮して、所望の化合物（０．０２ｇ、２０％）を白色固体形態で得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ８．３５（ｍ，１Ｈ），７．９１−７．７９（ｍ，３Ｈ），７．６５−７．６１（ｍ，１Ｈ），７．５１−７．４８（ｍ，１Ｈ），４．７４（ｍ，１Ｈ），４．４４（ｍ，１Ｈ），４．００（ｍ，２Ｈ），３．７６（ｍ，１Ｈ），３．４３−３．２７（ｍ，３Ｈ），３．２１（ｍ，２Ｈ），２．６６（ｍ，２Ｈ），２．３８（ｍ，１Ｈ），２．１８（ｍ，１Ｈ），１．９５（ｍ，３Ｈ），１．５７（ｍ，２Ｈ）；
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ５７５．２（Ｍ＋＋Ｈ）。
【０２９２】
化合物１２６６の合成：（Ｓ）−１−（２−フルオロ−４−（５−（（１−（２，２，３，３，３−ペンタフルオロプロピル）ピペリジン−４−イル）メトキシ）ピリジン−２−イル）ベンゾイル）−２−メチルピロリジン−２−カルボキサミド
【化９０】
2016538296.tif 000091
段階１、（Ｓ）−メチル１−（２−フルオロ−４−（５−（（１−（２，２，３，３，３−ペンタフルオロプロピル）ピペリジン−４−イル）メトキシ）ピリジン−２−イル）ベンゾイル）−２−メチルピロリジン−２−カルボキシレートの合成：中間体２４（０．１０ｇ、０．２１ｍｍｏｌ）、（Ｓ）−メチル２−メチルピロリジン−２−カルボキシレート塩酸（０．０７ｇ、０．４３ｍｍｏｌ）、ＥＤＣ（０．０８ｇ、０．４３ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（０．０５ｇ、０．４３ｍｍｏｌ）、そしてＤＩＰＥＡ（０．０７ｍＬ、０．４３ｍｍｏｌ）を室温でＤＭＦ（４ｍＬ）に溶かした溶液を、６０℃で１２時間撹拌した後、温度を室温に下げて反応を終了した。反応混合物に飽和塩化アンモニウム水溶液を注いでジクロロメタンで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗って無水硫酸マグネシウムで水分を除去した後、ろ過して、減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法（ＳｉＯ２、４ｇカートリッジ；エチルアセテート／ヘキサン＝５％から４０％）で精製および濃縮して、所望の化合物（０．１１ｇ、８６％）を無色オイル形態で得た。
【０２９３】
段階２、（Ｓ）−１−（２−フルオロ−４−（５−（（１−（２，２，３，３，３−ペンタフルオロプロピル）ピペリジン−４−イル）メトキシ）ピリジン−２−イル）ベンゾイル）−２−メチルピロリジン−２−カルボン酸の合成：（Ｓ）−メチル１−（２−フルオロ−４−（５−（（１−（２，２，３，３，３−ペンタフルオロプロピル）ピペリジン−４−イル）メトキシ）ピリジン−２−イル）ベンゾイル）−２−メチルピロリジン−２−カルボキシレート（０．１１ｇ、０．１８ｍｍｏｌ）とＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏ（１６ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ）を室温でテトラヒドロフラン（３０ｍＬ）／水（１０ｍＬ）に溶かした溶液を、５０℃で１０時間撹拌した後、温度を室温に下げて反応を終了した。反応混合物を減圧下で溶媒を除去した後、得られたものを追加の精製過程なく使用した（０．１０ｇ、９３％、白色固体）。
【０２９４】
段階３、化合物１２６６の合成：（Ｓ）−１−（２−フルオロ−４−（５−（（１−（２，２，３，３，３−ペンタフルオロプロピル）ピペリジン−４−イル）メトキシ）ピリジン−２−イル）ベンゾイル）−２−メチルピロリジン−２−カルボン酸（０．１０ｇ、０．１７ｍｍｏｌ）、アンモニウムクロリド（１９ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）、ＥＤＣ（０．０６ｇ、０．３４ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（０．０４ｇ、０．３４ｍｍｏｌ）、そしてＤＩＰＥＡ（０．０６ｍＬ、０．３４ｍｍｏｌ）を室温でＤＭＦ（１０ｍＬ）に溶かした溶液を、６０℃で１０時間撹拌した後、温度を室温に下げて反応を終了した。反応混合物を減圧下で溶媒を除去した後、濃縮物をカラムクロマトグラフィー法（Ｗａｔｅｒｓ、Ｃ１８；アセトニトリル／０．１％−トリフルオロ酢酸水溶液＝５％から７０％）で精製し、ＳＰＥカートリッジ（ＰＬ−ＨＣＯ３  ＭＰ  Ｒｅｓｉｎ）に通過させて濃縮して、所望の化合物（０．０２ｇ、２０％）を白色固体形態で得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ８．３５（ｍ，１Ｈ），７．９０−７．８０（ｍ，３Ｈ），７．５２−７．４８（ｍ，２Ｈ），３．９８（ｍ，２Ｈ），３．５７（ｍ，２Ｈ），３．１７−３．０２（ｍ，４Ｈ），２．４３（ｍ，２Ｈ），２．３１（ｍ，１Ｈ），２．１０−２．０１（ｍ，３Ｈ），１．８７（ｍ，３Ｈ），１．７２（ｓ，３Ｈ），１．５１−１．４７（ｍ，２Ｈ）；
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ５７４．２（Ｍ＋＋Ｈ）。
【０２９５】
化合物１２６７の合成：（Ｓ）−１−（２−フルオロ−４−（５−（（１−（３，３，３−トリフルオロ−２，２−ジメチルプロピル）ピペリジン−４−イル）メトキシ）ピリジン−２−イル）ベンゾイル）ピロリジン−２−カルボキサミド
【化９１】
2016538296.tif 000092
中間体１９（０．０５ｇ、０．１２ｍｍｏｌ）、（Ｓ）−ピロリジン−２−カルボキサミド（０．０２ｇ、０．２４ｍｍｏｌ）、ＥＤＣ（０．０４ｇ、０．２４ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（０．０３ｇ、０．２４ｍｍｏｌ）、そしてＤＩＰＥＡ（０．０４ｍＬ、０．２４ｍｍｏｌ）を室温でジクロロメタン（１ｍＬ）に溶かした溶液を、同じ温度で１２時間撹拌した。反応混合物に水を注いでエチルアセテートで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗って無水硫酸マグネシウムで水分を除去した後、ろ過して、減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法（ＳｉＯ２、１２ｇカートリッジ；メタノール／ジクロロメタン＝０％から１０％）で精製および濃縮して、所望の化合物（０．０４ｇ、６３％）を白色固体形態で得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．３９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．８Ｈｚ），７．７９−７．７６（ｍ，２Ｈ），７．７０−７．６８（ｍ，１Ｈ），７．５３−７．４９（ｍ，１Ｈ），７．３０−７．２７（ｍ，１Ｈ），６．９４（ｂｒｓ，１Ｈ），５．５３（ｂｒｓ，１Ｈ），４．８４−４．８２（ｍ，１Ｈ），３．９１（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝６．０Ｈｚ），３．５６−３．５０（ｍ，１Ｈ），３．４５−３．３９（ｍ，１Ｈ），２．８７−２．８５（ｍ，２Ｈ），２．５０−２．４６（ｍ，１Ｈ），２．４２（ｓ，２Ｈ），２．３８−２．３３（ｍ，２Ｈ），２．１５−２．０４（ｍ，２Ｈ），１．９４−１．９０（ｍ，１Ｈ），１．８９−１．８１（ｍ，３Ｈ），１．４８−１．４２（ｍ，２Ｈ），１．１６（ｓ，６Ｈ）；
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ５５１．１（Ｍ＋＋Ｈ）。
【０２９６】
化合物１２６８の合成：（２Ｓ，４Ｒ）−１−（２−フルオロ−４−（５−（（１−（３，３，３−トリフルオロ−２，２−ジメチルプロピル）ピペリジン−４−イル）メトキシ）ピリジン−２−イル）ベンゾイル）−４−ヒドロキシピロリジン−２−カルボキサミド
【化９２】
2016538296.tif 000093
段階１、（２Ｓ，４Ｒ）−メチル１−（２−フルオロ−４−（５−（（１−（３，３，３−トリフルオロ−２，２−ジメチルプロピル）ピペリジン−４−イル）メトキシ）ピリジン−２−イル）ベンゾイル）−４−ヒドロキシピロリジン−２−カルボキシレートの合成：中間体１９（０．１６ｇ、０．３７ｍｍｏｌ）、（２Ｓ，４Ｒ）−メチル４−ヒドロキシピロリジン−２−カルボキシレートヒドロクロリド（０．１３ｇ、０．７３ｍｍｏｌ）、ＥＤＣ（０．１４ｇ、０．７３ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（０．１０ｇ、０．７３ｍｍｏｌ）、そしてＤＩＰＥＡ（０．１３ｍＬ、０．７３ｍｍｏｌ）を室温でジクロロメタン（１０ｍＬ）に溶かした溶液を、同じ温度で１２時間撹拌した。反応混合物に水を注いでエチルアセテートで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗って無水硫酸マグネシウムで水分を除去した後、ろ過して、減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法（ＳｉＯ２、１２ｇカートリッジ；メタノール／ジクロロメタン＝０％から１０％）で精製および濃縮して、所望の化合物（０．１７ｇ、８０％）を白色固体形態で得た。
【０２９７】
段階２、（２Ｓ，４Ｒ）−１−（２−フルオロ−４−（５−（（１−（３，３，３−トリフルオロ−２，２−ジメチルプロピル）ピペリジン−４−イル）メトキシ）ピリジン−２−イル）ベンゾイル）−４−ヒドロキシピロリジン−２−カルボン酸の合成：（２Ｓ，４Ｒ）−メチル１−（２−フルオロ−４−（５−（（１−（３，３，３−トリフルオロ−２，２−ジメチルプロピル）ピペリジン−４−イル）メトキシ）ピリジン−２−イル）ベンゾイル）−４−ヒドロキシピロリジン−２−カルボキシレート（０．１７ｇ、０．２９ｍｍｏｌ）を室温でテトラヒドロフラン（３ｍＬ）／メタノール（３ｍＬ）／水（１ｍＬ）に溶かした溶液に、ＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏ（０．０６ｇ、１．４８ｍｍｏｌ）を加えて同じ温度で１時間撹拌した。反応混合物を減圧下で溶媒を除去した後、得られたものを追加の精製過程なく使用した（０．１２ｇ、７１％、白色固体）。
【０２９８】
段階３、化合物１２６８の合成：（２Ｓ，４Ｒ）−１−（２−フルオロ−４−（５−（（１−（３，３，３−トリフルオロ−２，２−ジメチルプロピル）ピペリジン−４−イル）メトキシ）ピリジン−２−イル）ベンゾイル）−４−ヒドロキシピロリジン−２−カルボン酸（０．１２ｇ、０．２１ｍｍｏｌ）、ＮＨ４Ｃｌ（０．１１ｇ、２．１６ｍｍｏｌ）、ＥＤＣ（０．０８ｇ、０．４３ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（０．０５ｇ、０．４３ｍｍｏｌ）、そしてＤＩＰＥＡ（０．０７ｍＬ、０．４３ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（５ｍＬ）に混合した混合物を室温で５分間撹拌し、８０℃で１４時間追加的に撹拌した後、温度を室温に下げて反応を終了した。反応混合物に水を注いでエチルアセテートで抽出した。有機層を飽和塩化アンモニウム水溶液で洗って無水硫酸マグネシウムで水分を除去した後、ろ過して、減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法（ＳｉＯ２、１２ｇカートリッジ；メタノール／ジクロロメタン＝０％から１０％）で精製および濃縮して、所望の化合物（０．０９ｇ、７４％）を白色固体形態で得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．３５−８．３３（ｍ，１Ｈ），７．９０−７．７９（ｍ，３Ｈ），７．６４−７．６０（ｍ，１Ｈ），７．４９−７．４６（ｍ，１Ｈ），４．７５（ｔ，１ＨＪ＝８．４Ｈｚ），４．４５−４．４３（ｍ，１Ｈ），３．９８−３．９５（ｍ，２Ｈ），３．７９−３．７６（ｍ，１Ｈ），３．４０−３．３６（ｍ，１Ｈ），２．９１−２．８８（ｍ，２Ｈ），２．４４（ｓ，２Ｈ），２．３９−２．３４（ｍ，３Ｈ），２．３４−２．１４（ｍ，１Ｈ），１．８３−１．８０（ｍ，３Ｈ），１．４９−１．１４（ｍ，２Ｈ），１．１６（ｓ，６Ｈ）；
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ５６７．１（Ｍ＋＋Ｈ）。
【０２９９】
化合物１２６９の合成：（Ｓ）−１−（２−フルオロ−４−（５−（（１−（３，３，３−トリフルオロ−２，２−ジメチルプロピル）ピペリジン−４−イル）メトキシ）ピリジン−２−イル）ベンゾイル）−２−メチルピロリジン−２−カルボキサミド
【化９３】
2016538296.tif 000094
段階１、（Ｓ）−メチル１−（２−フルオロ−４−（５−（（１−（３，３，３−トリフルオロ−２，２−ジメチルプロピル）ピペリジン−４−イル）メトキシ）ピリジン−２−イル）ベンゾイル）２−メチルピロリジン−２−カルボキシレートの合成：中間体１９（０．２０ｇ、０．４４ｍｍｏｌ）、（Ｓ）−メチル２−メチルピロリジン−２−カルボキシレートヒドロクロリド（０．１５ｇ、０．８８ｍｍｏｌ）、ＥＤＣ（０．１６ｇ、０．８８ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（０．１１ｇ、０．８８ｍｍｏｌ）、そしてＤＩＰＥＡ（０．１５ｍＬ、０．８８ｍｍｏｌ）を室温でジクロロメタン（５ｍＬ）に溶かした溶液を、同じ温度で１２時間撹拌した。反応混合物に水を注いでエチルアセテートで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗って無水硫酸マグネシウムで水分を除去した後、ろ過して、減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法（ＳｉＯ２、１２ｇカートリッジ；メタノール／ジクロロメタン＝０％から１０％）で精製および濃縮して、所望の化合物（０．２１ｇ、８２％）を白色固体形態で得た。
【０３００】
段階２、（Ｓ）−１−（２−フルオロ−４−（５−（（１−（３，３，３−トリフルオロ−２，２−ジメチルプロピル）ピペリジン−４−イル）メトキシ）ピリジン−２−イル）ベンゾイル）−２−メチルピロリジン−２−カルボン酸の合成：（Ｓ）−メチル１−（２−フルオロ−４−（５−（（１−（３，３，３−トリフルオロ−２，２−ジメチルプロピル）ピペリジン−４−イル）メトキシ）ピリジン−２−イル）ベンゾイル）２−メチルピロリジン−２−カルボキシレート（０．２１ｇ、０．３６ｍｍｏｌ）とＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏ（０．０７ｇ、１．８１ｍｍｏｌ）を室温でテトラヒドロフラン（６ｍＬ）／メタノール（６ｍＬ）／水（３ｍＬ）に溶かした溶液を、同じ温度で１時間撹拌した。反応混合物を減圧下で溶媒を除去した後、得られたものを追加の精製過程なく使用した（０．１２ｇ、５８％、白色固体）。
【０３０１】
段階３、化合物１２６９の合成：（Ｓ）−１−（２−フルオロ−４−（５−（（１−（３，３，３−トリフルオロ−２，２−ジメチルプロピル）ピペリジン−４−イル）メトキシ）ピリジン−２−イル）ベンゾイル）−２−メチルピロリジン−２−カルボン酸（０．１２ｇ、０．２１ｍｍｏｌ）、ＮＨ４Ｃｌ（０．１１ｇ、２．１２ｍｍｏｌ）、ＥＤＣ（０．０８ｇ、０．４２ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（０．０５ｇ、０．４２ｍｍｏｌ）、そしてＤＩＰＥＡ（０．０７ｍＬ、０．４２ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１０ｍＬ）に溶かした溶液を、室温で５分間撹拌し、８０℃で１４時間追加的に撹拌した後、温度を室温に下げて反応を終了した。反応混合物に水を注いでエチルアセテートで抽出した。有機層を飽和塩化アンモニウム水溶液で洗って無水硫酸マグネシウムで水分を除去した後、ろ過して、減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法（ＳｉＯ２、１２ｇカートリッジ；メタノール／ジクロロメタン＝０％から１０％）で精製および濃縮して、所望の化合物（０．０７ｇ、６１％）を白色固体形態で得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．３９−８．３８（ｍ，１Ｈ），７．７８−７．７５（ｍ，２Ｈ），７．６９−７．６７（ｍ，１Ｈ），７．４７（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），７．３０−７．２７（ｍ，１Ｈ），７．１６（ｂｒｓ，１Ｈ），５．４１（ｂｒｓ，１Ｈ），３．９１（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝６．０Ｈｚ），３．５３−３．４８（ｍ，２Ｈ），２．８７−２．８５（ｍ，２Ｈ），２．７２−２．６４（ｍ，１Ｈ），２．４２（ｓ，２Ｈ），２．３９−２．３３（ｍ，２Ｈ），１．９６−１．７９（ｍ，６Ｈ），１．６６（ｓ，３Ｈ），１．４８−１．４１（ｍ，２Ｈ），１．１６（ｓ，６Ｈ）；
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ５６５．２（Ｍ＋＋Ｈ）。
【０３０２】
化合物１２７１の合成：（２Ｓ，４Ｒ）−１−（２−フルオロ−４−（５−（（１−（２−フルオロ−２−メチルプロピル）ピペリジン−４−イル）メトキシ）ピリジン−２−イル）ベンゾイル）−４−ヒドロキシ−２−メチルピロリジン−２−カルボキサミド
【化９４】
2016538296.tif 000095
段階１、（２Ｓ，４Ｒ）−メチル１−（２−フルオロ−４−（５−（（１−（２−フルオロ−２−メチルプロピル）ピペリジン−４−イル）メトキシ）ピリジン−２−イル）ベンゾイル）−４−ヒドロキシ−２−メチルピロリジン−２−カルボキシレートの合成：中間体３２（０．４５ｇ、１．１１ｍｍｏｌ）、ＥＤＣ（０．４２ｇ、２．２２ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（０．３０ｇ、２．２２ｍｍｏｌ）、そしてＤＩＰＥＡ（０．４３ｇ、３．３３ｍｍｏｌ）を室温でジクロロメタン（１０ｍＬ）に溶かした溶液に、中間体２５（０．２６ｇ、１．３３ｍｍｏｌ）を加えて同じ温度で撹拌した。反応混合物に水を注いでエチルアセテートで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗って無水硫酸マグネシウムで水分を除去した後、ろ過して、減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法（ＳｉＯ２、１２ｇカートリッジ；メタノール／ジクロロメタン＝０％から５％）で精製および濃縮して、所望の化合物（０．４１ｇ、６７％）を白色固体形態で得た。
【０３０３】
段階２、（２Ｓ，４Ｒ）−１−（２−フルオロ−４−（５−（（１−（２−フルオロ−２−メチルプロピル）ピペリジン−４−イル）メトキシ）ピリジン−２−イル）ベンゾイル）−４−ヒドロキシ−２−メチルピロリジン−２−カルボン酸の合成：（２Ｓ，４Ｒ）−メチル１−（２−フルオロ−４−（５−（（１−（２−フルオロ−２−メチルプロピル）ピペリジン−４−イル）メトキシ）ピリジン−２−イル）ベンゾイル）−４−ヒドロキシ−２−メチルピロリジン−２−カルボキシレート（０．４０ｇ、０．７３ｍｍｏｌ）とＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏ（０．０３ｇ、１．４６ｍｍｏｌ）を室温でテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）／メタノール（６ｍＬ）／水（４ｍＬ）に溶かした溶液を、同じ温度で１時間撹拌した。反応混合物を減圧下で溶媒を除去した後、濃縮物に少量の１２Ｎ−塩酸水溶液を入れて撹拌して、析出した固体をろ過し、エチルアセテートで洗浄および乾燥して、所望の化合物（０．３８ｇ、９７％）を白色固体形態で得た。
【０３０４】
段階３、化合物１２７１の合成：（２Ｓ，４Ｒ）−１−（２−フルオロ−４−（５−（（１−（２−フルオロ−２−メチルプロピル）ピペリジン−４−イル）メトキシ）ピリジン−２−イル）ベンゾイル）−４−ヒドロキシ−２−メチルピロリジン−２−カルボン酸（０．３６ｇ、０．６７ｍｍｏｌ）、ＥＤＣ（０．２６ｇ、１．３５ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（０．１８ｇ、１．３５ｍｍｏｌ）、そしてＤＩＰＥＡ（０．２６ｇ、２．０３ｍｍｏｌ）を室温でＤＭＦ（４ｍＬ）に溶かした溶液に、ＮＨ４Ｃｌ（０．１１ｇ、２．０３ｍｍｏｌ）を添加して８０℃で６時間撹拌した後、温度を室温に下げて反応を終了した。反応混合物を減圧下で溶媒を除去した後、濃縮物をカラムクロマトグラフィー法（Ｗａｔｅｒｓ、Ｃ１８；アセトニトリル／０．１％−トリフルオロ酢酸水溶液＝５％から７０％）で精製し、ＳＰＥカートリッジ（ＳＯ３Ｈ  ｏｎ  Ｓｉ）に通過させて濃縮して、所望の化合物（０．０４ｇ、１２％）を薄褐色固体形態で得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ８．３３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．８Ｈｚ），７．８８−７．７８（ｍ，３Ｈ），７．５３（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），７．４７（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．８，２．９Ｈｚ），４．４２（ｍ，１Ｈ），３．９７（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝５．９Ｈｚ），３．７５（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１１．０，５．２Ｈｚ），３．４２（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１０．９，３．５Ｈｚ），３．０５−３．０３（ｍ，２Ｈ），２．５１−２．４４（ｍ，３Ｈ），２．２１−２．１５（ｍ，２Ｈ），２．０５（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１３．０，４．１Ｈｚ），１．８８（ｓ，３Ｈ），１．８１（ｍ，３Ｈ），１．５３−１．４４（ｍ，２Ｈ），１．３７（ｓ，３Ｈ），１．３２（ｓ，３Ｈ）；
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ５３１．２（Ｍ＋＋Ｈ）。
【０３０５】
化合物１２７２の合成：（２Ｓ，４Ｒ）−１−（３’−シアノ−４’−（（１−（２−エチル−２−フルオロブチル）ピペリジン−４−イル）メトキシ）−３−フルオロビフェニルカルボニル）−４−ヒドロキシピロリジン−２−カルボキサミド
【化９５】
2016538296.tif 000096
中間体２２（０．１２ｇ、０．２６ｍｍｏｌ）、（２Ｓ，４Ｒ）−４−ヒドロキシピロリジン−２−カルボキサミドヒドロクロリド（０．０８ｇ、０．５２ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（０．０７ｇ、０．５２ｍｍｏｌ）、ＥＤＣ（０．１０ｇ、０．５２ｍｍｏｌ）、そしてＤＩＰＥＡ（０．０９ｍＬ、０．５２ｍｍｏｌ）を室温でジクロロメタン（１０ｍＬ）に溶かした溶液を、同じ温度で１８時間撹拌した。反応混合物に水を注いでエチルアセテートで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗って無水硫酸マグネシウムで水分を除去した後、ろ過して、減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法（ＳｉＯ２、４ｇカートリッジ；メタノール／ジクロロメタン＝０％から１５％）で精製および濃縮して、所望の化合物（０．０７ｇ、４６％）を白色固体形態で得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ７．９１−７．９８（ｍ，２Ｈ），７．６０−７．６４（ｍ，１Ｈ），７．４５−７．５７（ｍ，２Ｈ），７．２５−７．２９（ｍ，１Ｈ），４．７２−４．７６（ｍ，１Ｈ），４．４３−４．５４（ｍ，１Ｈ），４．０３−４．０５（ｍ，２Ｈ），３．７５−３．７９（ｍ，１Ｈ），３．３５−３．３８（ｍ，１Ｈ），３．０７−３．０９（ｍ，２Ｈ），２．５２−２．５８（ｍ，２Ｈ），２．３４−２．３８（ｍ，１Ｈ），２．１４−２．２３（ｍ，３Ｈ），１．８６−１．８９（ｍ，３Ｈ），１．６７−１．７７（ｍ，４Ｈ），１．４９−１．５５（ｍ，２Ｈ），０．９２（ｔ，６Ｈ，Ｊ＝７．５Ｈｚ）；
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ５６９．３（Ｍ＋＋Ｈ）。
【０３０６】
化合物１２７６の合成：（２Ｓ，４Ｒ）−１−（３’−シアノ−３−フルオロ−４’−（（１−（２−フルオロ−２−メチルプロピル）ピペリジン−４−イル）メトキシ）ビフェニルカルボニル）−４−ヒドロキシ−２−メチルピロリジン−２−カルボキサミド
【化９６】
2016538296.tif 000097
段階１、（２Ｓ，４Ｒ）−メチル１−（３’−シアノ−３−フルオロ−４’−（（１−（２−フルオロ−２−メチルプロピル）ピペリジン−４−イル）メトキシ）ビフェニルカルボニル）−４−ヒドロキシ−２−メチルピロリジン−２−カルボキシレートの合成：中間体９（０．４０ｇ、０．９３ｍｍｏｌ）、ＥＤＣ（０．３５ｇ、１．８６ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（０．２５ｇ、１．８６ｍｍｏｌ）、そしてＤＩＰＥＡ（０．３６ｇ、２．８０ｍｍｏｌ）を室温でジクロロメタン（８ｍＬ）に溶かした溶液に、中間体２５（０．２１ｇ、１．１２ｍｍｏｌ）を加えて同じ温度で撹拌した。反応混合物に水を注いでエチルアセテートで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗って無水硫酸マグネシウムで水分を除去した後、ろ過して、減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法（ＳｉＯ２、１２ｇカートリッジ；メタノール／ジクロロメタン＝０％から５％）で精製および濃縮して、所望の化合物（０．３２ｇ、６０％）を白色固体形態で得た。
【０３０７】
段階２、（２Ｓ，４Ｒ）−１−（３’−シアノ−３−フルオロ−４’−（（１−（２−フルオロ−２−メチルプロピル）ピペリジン−４−イル）メトキシ）ビフェニルカルボニル）−４−ヒドロキシ−２−メチルピロリジン−２−カルボン酸の合成：（２Ｓ，４Ｒ）−メチル１−（３’−シアノ−３−フルオロ−４’−（（１−（２−フルオロ−２−メチルプロピル）ピペリジン−４−イル）メトキシ）ビフェニルカルボニル）−４−ヒドロキシ−２−メチルピロリジン−２−カルボキシレート（０．３０ｇ、０．５２ｍｍｏｌ）とＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏ（０．０２ｇ、１．０５ｍｍｏｌ）を室温でテトラヒドロフラン（８ｍＬ）／メタノール（４ｍＬ）／水（２ｍＬ）に溶かした溶液を、５０℃で６時間撹拌した後、温度を室温に下げて反応を終了した。反応混合物を減圧下で溶媒を除去した後、濃縮物に少量の１２Ｎ−塩酸水溶液を入れて撹拌して、析出した固体をろ過し、エチルアセテートで洗浄および乾燥して、所望の化合物（０．２５ｇ、８５％）を白色固体形態で得た。
【０３０８】
段階３、化合物１２７６の合成：（２Ｓ，４Ｒ）−１−（３’−シアノ−３−フルオロ−４’−（（１−（２−フルオロ−２−メチルプロピル）ピペリジン−４−イル）メトキシ）ビフェニルカルボニル）−４−ヒドロキシ−２−メチルピロリジン−２−カルボン酸（０．２０ｇ、０．３６ｍｍｏｌ）、ＥＤＣ（０．１３ｇ、０．７２ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（０．０９ｇ、０．７２ｍｍｏｌ）、そしてＤＩＰＥＡ（０．１４ｇ、１．０８ｍｍｏｌ）を室温でＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３ｍＬ）に溶かした溶液に、ＮＨ４Ｃｌ（０．０５ｇ、１．０８ｍｍｏｌ）を添加して８０℃で１６時間撹拌した後、温度を室温に下げて反応を終了した。反応混合物を減圧下で溶媒を除去した後、濃縮物をカラムクロマトグラフィー法（Ｗａｔｅｒｓ、Ｃ１８；アセトニトリル／０．１％−トリフルオロ酢酸水溶液＝５％から７０％）で精製し、ＳＰＥカートリッジ（ＰＬ−ＨＣＯ３  ＭＰ  ＳＰＥ）に通過させて濃縮した後、得られたものをクロマトグラフィー法（ＳｉＯ２、４ｇカートリッジ；メタノール／ジクロロメタン＝３％から１０％）で精製および濃縮して、所望の化合物（０．０２ｇ、１２％）を白色固体形態で得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ８．００（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．４Ｈｚ），７．９７（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１０．２，７．８Ｈｚ），７．５９−７．５０（ｍ，３Ｈ），７．３０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．９Ｈｚ），４．５５（ｍ，１Ｈ），３．９３（ｍ，１Ｈ），３．５０（ｍ，１Ｈ），３．０９−３．０６（ｍ，２Ｈ），２．５５−２．５０（ｍ，３Ｈ），２．２１（ｍ，２Ｈ），２．１４（ｍ，１Ｈ），１．９３（ｓ，３Ｈ），１．９０−１．８６（ｍ，３Ｈ），１．５３（ｍ，２Ｈ），１．４０（ｓ，３Ｈ），１．３４（ｓ，３Ｈ）
【０３０９】
化合物１２７７の合成：（２Ｒ，４Ｒ）−１−（３’−シアノ−３−フルオロ−４’−（（１−（２−フルオロ−２−メチルプロピル）ピペリジン−４−イル）メトキシ）ビフェニルカルボニル）−４−ヒドロキシ−２−メチルピロリジン−２−カルボキサミド
【化９７】
2016538296.tif 000098
段階１、（２Ｒ，４Ｒ）−メチル１−（３’−シアノ−３−フルオロ−４’−（（１−（２−フルオロ−２−メチルプロピル）ピペリジン−４−イル）メトキシ）ビフェニルカルボニル）−４−ヒドロキシ−２−メチルピロリジン−２−カルボキシレートの合成：中間体９（０．４０ｇ、０．９３ｍｍｏｌ）、ＥＤＣ（０．３５ｇ、１．８６ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（０．２５ｇ、１．８６ｍｍｏｌ）、そしてＤＩＰＥＡ（０．３６ｇ、２．８０ｍｍｏｌ）を室温でジクロロメタン（６ｍＬ）に溶かした溶液に、中間体２６（０．２１ｇ、１．１２ｍｍｏｌ）を加えて同じ温度で３０分間撹拌した。反応混合物に水を注いでジクロロメタンで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗って無水硫酸マグネシウムで水分を除去した後、ろ過して、減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法（ＳｉＯ２、１２ｇカートリッジ；メタノール／ジクロロメタン＝０％から５％）で精製および濃縮して、所望の化合物（０．１９ｇ、３５％）を白色固体形態で得た。
【０３１０】
段階２、（２Ｒ，４Ｒ）−１−（３’−シアノ−３−フルオロ−４’−（（１−（２−フルオロ−２−メチルプロピル）ピペリジン−４−イル）メトキシ）ビフェニルカルボニル）−４−ヒドロキシ−２−メチルピロリジン−２−カルボン酸の合成：（２Ｒ，４Ｒ）−メチル１−（３’−シアノ−３−フルオロ−４’−（（１−（２−フルオロ−２−メチルプロピル）ピペリジン−４−イル）メトキシ）ビフェニルカルボニル）−４−ヒドロキシ−２−メチルピロリジン−２−カルボキシレート（０．１８ｇ、０．３１ｍｍｏｌ）とＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏ（０．０２ｇ、０．６３ｍｍｏｌ）を室温でテトラヒドロフラン（８ｍＬ）／メタノール（４ｍＬ）／水（２ｍＬ）に溶かした溶液を、５０℃で８時間撹拌した後、温度を室温に下げて反応を終了した。反応混合物を減圧下で溶媒を除去した後、濃縮物に少量の１２Ｎ−塩酸水溶液を入れて撹拌して、析出した固体をろ過し、エチルアセテートで洗浄および乾燥して、所望の化合物（０．１７ｇ、９６％）を白色固体形態で得た。
【０３１１】
段階３、化合物１２７７の合成：（２Ｒ，４Ｒ）−１−（３’−シアノ−３−フルオロ−４’−（（１−（２−フルオロ−２−メチルプロピル）ピペリジン−４−イル）メトキシ）ビフェニルカルボニル）−４−ヒドロキシ−２−メチルピロリジン−２−カルボン酸（０．１５ｇ、０．２７ｍｍｏｌ）、ＥＤＣ（０．１０ｇ、０．５４ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（０．０７ｇ、０．５４ｍｍｏｌ）、そしてＤＩＰＥＡ（０．１０ｇ、０．８１ｍｍｏｌ）を室温でＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３ｍＬ）に溶かした溶液に、ＮＨ４Ｃｌ（０．０４ｇ、０．８１ｍｍｏｌ）を添加して同じ温度で２４時間撹拌した。反応混合物を減圧下で溶媒を除去した後、濃縮物をカラムクロマトグラフィー法（Ｗａｔｅｒｓ、Ｃ１８；アセトニトリル／０．１％−トリフルオロ酢酸水溶液＝５％から７０％）で精製し、ＳＰＥカートリッジ（ＰＬ−ＨＣＯ３  ＭＰ  ＳＰＥ）に通過させて濃縮した後、得られたものをクロマトグラフィー法（ＳｉＯ２、４ｇカートリッジ；メタノール／ジクロロメタン＝３％から１０％）で精製および濃縮して、所望の化合物（０．０３ｇ、２３％）を白色固体形態で得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ７．９９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．３Ｈｚ），７．９５（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．８，２．４Ｈｚ），７．５９−７．５１（ｍ，３Ｈ），７．２９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．９Ｈｚ），４．３６（ｍ，１Ｈ），４．０５（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝６．１Ｈｚ），３．７６−３．７２（ｍ，１Ｈ），３．４５（ｍ，１Ｈ），３．０７−３．０４（ｍ，２Ｈ），２．５３−２．４７（ｍ，２Ｈ），２．３７（ｍ，１Ｈ），２．２６（ｍ，３Ｈ），１．８５（ｍ，３Ｈ），１．７１（ｓ，３Ｈ），１．５５−１．５０（ｍ，２Ｈ），１．３９（ｓ，３Ｈ），１．３４（ｓ，３Ｈ）；
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ５５５．２（Ｍ＋＋Ｈ）。
【０３１２】
化合物１２７８の合成：（２Ｓ，４Ｒ）−１−（２’−シアノ−３−フルオロ−４’−（（１−（２−フルオロ−２−メチルプロピル）ピペリジン−４−イル）メトキシ）ビフェニルカルボニル）−４−ヒドロキシ−２−メチルピロリジン−２−カルボキサミド
【化９８】
2016538296.tif 000099
段階１、（２Ｓ，４Ｒ）−メチル１−（２’−シアノ−３−フルオロ−４’−（（１−（２−フルオロ−２−メチルプロピル）ピペリジン−４−イル）メトキシ）ビフェニルカルボニル）−４−ヒドロキシ−２−メチルピロリジン−２−カルボキシレートの合成：中間体６（０．３５ｇ、０．８１ｍｍｏｌ）、ＥＤＣ（０．３１ｇ、１．６３ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（０．２２ｇ、１．６３ｍｍｏｌ）、そしてＤＩＰＥＡ（０．３１ｇ、２．４５ｍｍｏｌ）を室温でジクロロメタン（６ｍＬ）に溶かした溶液に、中間体２５（０．１９ｇ、０．９８ｍｍｏｌ）を加えて同じ温度で１時間撹拌した。反応混合物に水を注いでジクロロメタンで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗って無水硫酸マグネシウムで水分を除去した後、ろ過して、減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法（ＳｉＯ２、１２ｇカートリッジ；メタノール／ジクロロメタン＝０％から５％）で精製および濃縮して、所望の化合物（０．１６ｇ、３４％）を黄色オイル形態で得た。
【０３１３】
段階２、（２Ｓ，４Ｒ）−１−（２’−シアノ−３−フルオロ−４’−（（１−（２−フルオロ−２−メチルプロピル）ピペリジン−４−イル）メトキシ）ビフェニルカルボニル）−４−ヒドロキシ−２−メチルピロリジン−２−カルボン酸の合成：（２Ｓ，４Ｒ）−メチル１−（２’−シアノ−３−フルオロ−４’−（（１−（２−フルオロ−２−メチルプロピル）ピペリジン−４−イル）メトキシ）ビフェニルカルボニル）−４−ヒドロキシ−２−メチルピロリジン−２−カルボキシレート（０．１６ｇ、０．２８ｍｍｏｌ）とＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏ（０．０３ｇ、０．５６ｍｍｏｌ）を室温でテトラヒドロフラン（８ｍＬ）／メタノール（４ｍＬ）／水（２ｍＬ）に溶かした溶液を、５０℃で８時間撹拌した後、温度を室温に下げて反応を終了した。反応混合物を減圧下で溶媒を除去した後、濃縮物に少量の１２Ｎ−塩酸水溶液を入れて撹拌して、析出した固体をろ過し、エチルアセテートで洗浄および乾燥して、所望の化合物（０．１５ｇ、９６％）を白色固体形態で得た。
【０３１４】
段階３、化合物１２７８の合成：（２Ｓ，４Ｒ）−１−（２’−シアノ−３−フルオロ−４’−（（１−（２−フルオロ−２−メチルプロピル）ピペリジン−４−イル）メトキシ）ビフェニルカルボニル）−４−ヒドロキシ−２−メチルピロリジン−２−カルボン酸（０．１４ｇ、０．２５ｍｍｏｌ）、ＥＤＣ（０．０９ｇ、０．５０ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（０．０６ｇ、０．５０ｍｍｏｌ）、そしてＤＩＰＥＡ（０．０９ｇ、０．７５ｍｍｏｌ）を室温でＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３ｍＬ）に溶かした溶液に、ＮＨ４Ｃｌ（０．０４ｇ、０．７５ｍｍｏｌ）を添加して同じ温度で２４時間撹拌した。反応混合物を減圧下で溶媒を除去した後、濃縮物をカラムクロマトグラフィー法（Ｗａｔｅｒｓ、Ｃ１８；アセトニトリル／０．１％−トリフルオロ酢酸水溶液＝５％から７０％）で精製し、ＳＰＥカートリッジ（ＰＬ−ＨＣＯ３  ＭＰ  ＳＰＥ）に通過させて濃縮した後、得られたものをクロマトグラフィー法（ＳｉＯ２、４ｇカートリッジ；メタノール／ジクロロメタン＝３％から１０％）で精製および濃縮して、所望の化合物（０．０３ｇ、２１％）を白色固体形態で得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ７．６１−７．５３（ｍ，２Ｈ），７．４８−７．３９（ｍ，３Ｈ），７．３３（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．７，２．６Ｈｚ），４．４５（ｍ，１Ｈ），３．９４（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝５．８Ｈｚ），３．７７（ｍ，１Ｈ），３．４７−３．４３（ｍ，１Ｈ），３．０６−３．０３（ｍ，２Ｈ），２．５５−２．４６（ｍ，３Ｈ），２．２１−２．１５（ｍ，２Ｈ），２．０８（ｍ，１Ｈ），１．９０（ｓ，３Ｈ），１．８２（ｍ，３Ｈ），１．５２−１．４６（ｍ，２Ｈ），１．３９（ｓ，３Ｈ），１．３４（ｓ，３Ｈ）；
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ５５５．２（Ｍ＋＋Ｈ）。
【０３１５】
化合物１２７９の合成：（２Ｓ，４Ｒ）−１−（４−（５−（（１−（２−エチル−２−フルオロブチル）ピペリジン−４−イル）メトキシ）ピリジン−２−イル）−２−フルオロベンゾイル）−４−ヒドロキシピロリジン−２−カルボキサミド
【化９９】
2016538296.tif 000100
中間体２９（０．０７ｇ、０．１６ｍｍｏｌ）、（２Ｓ，４Ｒ）−４−ヒドロキシピロリジン−２−カルボキサミドヒドロクロリド（０．０５ｇ、０．３２ｍｍｏｌ）、ＥＤＣ（０．０４ｇ、０．３２ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（０．０６ｇ、０．３２ｍｍｏｌ）、そしてＤＩＰＥＡ（０．０５ｍＬ、０．３２ｍｍｏｌ）を室温でジクロロメタン（５ｍＬ）に溶かした溶液を、同じ温度で１８時間撹拌した。反応混合物に水を注いでエチルアセテートで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗って無水硫酸マグネシウムで水分を除去した後、ろ過して、減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法（ＳｉＯ２、４ｇカートリッジ；メタノール／ジクロロメタン＝０％から１５％）で精製および濃縮して、所望の化合物（０．０４ｇ、５４％）を白色固体形態で得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ８．３３−８．３５（ｍ，１Ｈ），７．７９−７．９０（ｍ，３Ｈ），７．６０−７．６４（ｍ，１Ｈ），７．４６−７．５０（ｍ，１Ｈ），４．７２−４．７６（ｍ，１Ｈ），４．４３−４．４４（ｍ，１Ｈ），３．９５−３．９８（ｍ，２Ｈ），３．７５−３．８４（ｍ，１Ｈ），３．３６（ｓ，１Ｈ），３．０２−３．０５（ｍ，２Ｈ），２．４５−２．５１（ｍ，２Ｈ），２．３４−２．３９（ｍ，１Ｈ），２．１２−２．２０（ｍ，３Ｈ），１．６６−２．８３（ｍ，７Ｈ），１．４６−１．５２（ｍ，２Ｈ），０．９２（ｔ，６Ｈ，Ｊ＝７．５Ｈｚ）；
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ５４５．２（Ｍ＋＋Ｈ）。
【０３１６】
化合物１２８０の合成：（２Ｓ，４Ｒ）−１−（２−フルオロ−４−（５−（（１−（（１−（トリフルオロメチル）シクロブチル）メチル）ピペリジン−４−イル）メトキシ）ピリジン−２−イル）ベンゾイル）−４−ヒドロキシピロリジン−２−カルボキサミド
【化１００】
2016538296.tif 000101
中間体２７（０．０６ｇ、０．１２ｍｍｏｌ）、ＥＤＣ（０．０４ｇ、０．２５ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（０．０３ｇ、０．２５ｍｍｏｌ）、そしてＤＩＰＥＡ（０．１１ｍＬ、０．６４ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）に混合した混合物を、室温で３０分間撹拌し、（２Ｓ，４Ｒ）−４−ヒドロキシピロリジン−２−カルボキサミドヒドロクロリド（０．０４ｇ、０．２５ｍｍｏｌ）を添加して６０℃で１２時間追加的に撹拌した後、温度を室温に下げて反応を終了した。反応混合物を減圧下で溶媒を除去して得られた濃縮物に水を注いでジクロロメタンで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗って無水硫酸マグネシウムで水分を除去した後、ろ過して、減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法（Ｗａｔｅｒｓ、Ｃ１８；アセトニトリル／０．１％−トリフルオロ酢酸水溶液＝５％から７０％）で精製し、ＳＰＥカートリッジ（ＰＬ−ＨＣＯ３  ＭＰ  ＳＰＥ）に通過させて濃縮して、所望の化合物（０．０３ｇ、４７％）を白色固体形態で得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ８．３０（ｍ，１Ｈ），７．８７−７．７５（ｍ，３Ｈ），７．６０−７．５８（ｍ，１Ｈ），７．４７−７．４４（ｍ，１Ｈ），４．７２−４．７０（ｍ，２Ｈ），４．４０（ｂｒｓ，１Ｈ），４．００（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），３．７２−３．７９（ｍ，２Ｈ），３．４１−３．３２（ｍ，３Ｈ），２．４０−２．２７（ｍ，６Ｈ），２．１２−２．０２（ｍ，７Ｈ），１．７９−１．６２（ｍ，２Ｈ）；
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ５７９．２（Ｍ＋＋Ｈ）。
【０３１７】
化合物１２８１の合成：（２Ｓ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−１−（４−（５−（（１−（２，２，３，３，３−ペンタフルオロプロピル）ピペリジン−４−イル）メトキシ）ピラジン−２−イル）ベンゾイル）ピロリジン−２−カルボキサミド
【化１０１】
2016538296.tif 000102
中間体２８（０．０９ｇ、０．２０ｍｍｏｌ）、ＥＤＣ（０．０７ｇ、０．４０ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（０．０５ｇ、０．４０ｍｍｏｌ）、そしてＤＩＰＥＡ（０．１７ｍＬ、１．０１ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）に混合した混合物を、室温で２０分間撹拌し、（２Ｓ，４Ｒ）−４−ヒドロキシピロリジン−２−カルボキサミドヒドロクロリド（０．０６ｇ、０．４０ｍｍｏｌ）を添加して６０℃で１２時間追加的に撹拌した後、温度を室温に下げて反応を終了した。反応混合物に水（１０ｍＬ）を入れて撹拌して、析出した固体をろ過し、水で洗浄および乾燥した後、得られたものをクロマトグラフィー法（Ｗａｔｅｒｓ、Ｃ１８；アセトニトリル／０．１％−トリフルオロ酢酸水溶液＝５％から７０％）で精製し、ＳＰＥカートリッジ（ＰＬ−ＨＣＯ３  ＭＰ  ＳＰＥ）に通過させて濃縮して、所望の化合物（０．０９ｇ、７９％）を白色固体形態で得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ８．７０（ｓ，１Ｈ），８．３１（ｓ，１Ｈ），８．０９−８．０７（ｍ，２Ｈ），７．７８−７．７６（ｍ，２Ｈ），４．４５（ｂｒｓ，１Ｈ），４．２９（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝６．２Ｈｚ），３．９５−３．９１（ｍ，１Ｈ），３．５１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ），３．２３−３．０７（ｍ，５Ｈ），２．４９（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ），２．４１−２．３８（ｍ，１Ｈ），２．２０−２．１２（ｍ，１Ｈ），１．８８−１．８５（ｍ，３Ｈ），１．５２−１．４９（ｍ，２Ｈ）；
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ５５８．２（Ｍ＋＋Ｈ）。
【０３１８】
化合物１２８６の合成：（２Ｓ，４Ｒ）−１−（３−フルオロ−４−（５−（（１−（（１−（トリフルオロメチル）シクロブチル）メチル）ピペリジン−４−イル）メトキシ）ピリジン−２−イル）ベンゾイル）−４−ヒドロキシピロリジン−２−カルボキサミド
【化１０２】
2016538296.tif 000103
中間体３０（０．０８ｇ、０．１７ｍｍｏｌ）、（２Ｓ，４Ｒ）−４−ヒドロキシピロリジン−２−カルボキサミドヒドロクロリド（０．０３ｇ、０．２０ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（０．１３ｇ、０．３４ｍｍｏｌ）、そしてＤＩＰＥＡ（０．０６ｍＬ、０．３４ｍｍｏｌ）を室温でＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３ｍＬ）に溶かした溶液を、６０℃で１２時間撹拌した後、温度を室温に下げて反応を終了した。反応混合物を減圧下で溶媒を除去した後、濃縮物をカラムクロマトグラフィー法（Ｗａｔｅｒｓ、Ｃ１８；アセトニトリル／０．１％−トリフルオロ酢酸水溶液＝５％から７０％）で精製し、ＳＰＥカートリッジ（ＰＬ−ＨＣＯ３  ＭＰ  Ｒｅｓｉｎ）に通過させて濃縮して、所望の化合物（０．０４ｇ、４０％）を白色固体形態で得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ８．３７（ｍ，１Ｈ），７．９７−７．９３（ｍ，１Ｈ），７．８２−７．８０（ｍ，１Ｈ），７．５９−７．５０（ｍ，３Ｈ），４．８９−４．７３（ｍ，１Ｈ），４．６５（ｍ，１Ｈ），４．４４（ｍ，１Ｈ），３．９９−３．８９（ｍ，２Ｈ），３．８７−３．７３（ｍ，１Ｈ），３．５２（ｍ，１Ｈ），２．９６−２．９３（ｍ，２Ｈ），２．５９（ｓ，２Ｈ），２．３９（ｍ，１Ｈ），２．３８−１．８３（ｍ，１２Ｈ），１．５９−１．４１（ｍ，２Ｈ）；
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ５７９．２（Ｍ＋＋Ｈ）。
【０３１９】
化合物１２８７の合成：（２Ｓ，４Ｒ）−１−（４−（５−（（１−（２−エチル−２−フルオロブチル）ピペリジン−４−イル）メトキシ）ピリジン−２−イル）−３−フルオロベンゾイル）−４−ヒドロキシピロリジン−２−カルボキサミド
【化１０３】
2016538296.tif 000104
中間体３４（０．０７ｇ、０．１６ｍｍｏｌ）、（２Ｓ，４Ｒ）−４−ヒドロピロリジン−２−カルボキサミドヒドロクロリド（０．０５ｇ、０．３２ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（０．０４ｇ、０．３２ｍｍｏｌ）、ＥＤＣ（０．０６ｇ、０．３２ｍｍｏｌ）、そしてＤＩＰＥＡ（０．０５ｍＬ、０．３２ｍｍｏｌ）を室温で塩化メチレン（１０ｍＬ）に溶かした溶液を、５０℃で１８時間撹拌した後、温度を室温に下げて反応を終了した。反応混合物に水を注いで酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗って無水硫酸マグネシウムで水分を除去した後、ろ過して、減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法（Ｗａｔｅｒｓ、Ｃ１８；アセトニトリル／０．１％−トリフルオロ酢酸水溶液＝５％から７０％）で精製し、ＳＰＥカートリッジ（ＰＬ−ＨＣＯ３  ＭＰ  ＳＰＥ）に通過させて濃縮して、所望の化合物（０．０４ｇ、４７％）を白色固体形態で得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ８．３４−８．３３（ｍ，１Ｈ），７．９０−７．８６（ｍ，１Ｈ），７．７８−７．７６（ｍ，１Ｈ），７．５３−７．４６（ｍ，３Ｈ），４．７０−４．６６（ｍ，１Ｈ），４．３８（ｓ，１Ｈ），４．０２−４．０１（ｍ，２Ｈ），３．８６−３．８２（ｍ，１Ｈ），３．７４−３．７１（ｍ，２Ｈ），３．４５−３．３９（ｍ，３Ｈ），３．１８−３．０８（ｍ，２Ｈ），２．３９−２．２１（ｍ，１Ｈ），２．１０−２．０６（ｍ，４Ｈ），１．８６−１．７２（ｍ，６Ｈ），０．９６（ｔ，６Ｈ，Ｊ＝７．５Ｈｚ）；
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ５４５．２（Ｍ＋＋Ｈ）。
【０３２０】
化合物１２８８の合成：（２Ｓ，４Ｒ）−１−（３’−シアノ−４’−（（１−（２−フルオロ−２−メチルプロピル）ピペリジン−４−イル）メトキシ）ビフェニルカルボニル）−４−ヒドロキシピロリジン−２−カルボキサミド
【化１０４】
2016538296.tif 000105
中間体３８（０．０７ｇ、０．１７ｍｍｏｌ）、ＥＤＣ（０．０６ｇ、０．３４ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（０．０４ｇ、０．３４ｍｍｏｌ）、そしてＤＩＰＥＡ（０．０６ｇ、０．５１ｍｍｏｌ）を室温で塩化メチレン（２ｍＬ）に溶かした溶液に、（２Ｓ，４Ｒ）−４−ヒドロキシピロリジン−２−カルボキサミドヒドロクロリド（０．０３ｇ、０．２０ｍｍｏｌ）を加えて同じ温度で撹拌した。反応混合物に水を注いで酢酸エチルで抽出した後、無水硫酸ナトリウムカートリッジ付きプラスチックフィルターでろ過して固体残留物と水溶液層を除去した後、減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法（Ｗａｔｅｒｓ、Ｃ１８；アセトニトリル／トリフルオロ酢酸＝５％から７０％）で精製し、ＳＰＥカートリッジ（ＰＬ−ＨＣＯ３  ＭＰ  ＳＰＥ）に通過させて濃縮して、所望の化合物（０．０５ｇ、６５％）を白色固体形態で得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ７．８５（ｍ，２Ｈ），７．７１（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），７．６１（ｍ，２Ｈ），７．１８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝６．４Ｈｚ），４．２４（ｓ，２Ｈ），４．０１（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝６．３Ｈｚ），３．８７（ｍ，１Ｈ），３．５２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１１．２Ｈｚ），３．０５−３．０２（ｍ，２Ｈ），２．５２（ｓ，１Ｈ），２．４６（ｓ，１Ｈ），２．３３（ｍ，１Ｈ），２．２２−２．１３（ｍ，３Ｈ），１．９１−１．８５（ｍ，３Ｈ），１．４５（ｍ，２Ｈ），１．３９（ｓ，３Ｈ），１．３４（ｓ，３Ｈ）；
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ５２３．２（Ｍ＋＋Ｈ）。
【０３２１】
化合物１２９０の合成：（２Ｓ，４Ｒ）−１−（２−フルオロ−４−（５−（（１−（（１−（トリフルオロメチル）シクロブチル）メチル）ピペリジン−４−イル）メトキシ）ピリジン−２−イル）ベンゾイル）−４−ヒドロキシ−２−メチルピロリジン−２−カルボキサミド
【化１０５】
2016538296.tif 000106
段階１、（２Ｓ，４Ｒ）−メチル１−（２−フルオロ−４−（５−（（１−（（１−（トリフルオロメチル）シクロブチル）メチル）ピペリジン−４−イル）メトキシ）ピリジン−２−イル）ベンゾイル）−４−ヒドロキシ−２−メチルピロリジン−２−カルボキシレートの合成：中間体２７（０．３０ｇ、０．６４ｍｍｏｌ）、ＥＤＣ（０．２４ｇ、１．２８ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（０．１７ｇ、１．２８ｍｍｏｌ）、そしてＤＩＰＥＡ（０．５６ｍＬ、３．２１ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）に混合した混合物を、室温で３０分間撹拌し、（２Ｓ，４Ｒ）−メチル４−ヒドロキシ−２−メチルピロリジン−２−カルボキシレート（０．１２ｇ、０．７７ｍｍｏｌ）を添加して６０℃で１２時間追加的に撹拌した後、温度を室温に下げて反応を終了した。反応混合物を減圧下で溶媒を除去した後、濃縮物をカラムクロマトグラフィー法（ＳｉＯ２、１２ｇカートリッジ；メタノール／塩化メチレン＝０％から５％）で精製および濃縮して、所望の化合物（０．１８ｇ、４６％）を白色固体形態で得た。
【０３２２】
段階２、（２Ｓ，４Ｒ）−１−（２−フルオロ−４−（５−（（１−（（１−（トリフルオロメチル）シクロブチル）メチル）ピペリジン−４−イル）メトキシ）ピリジン−２−イル）ベンゾイル）−４−ヒドロキシ−２−メチルピロリジン−２−カルボン酸の合成：（２Ｓ，４Ｒ）−メチル１−（２−フルオロ−４−（５−（（１−（（１−（トリフルオロメチル）シクロブチル）メチル）ピペリジン−４−イル）メトキシ）ピリジン−２−イル）ベンゾイル）−４−ヒドロキシ−２−メチルピロリジン−２−カルボキシレート（０．１８ｇ、０．２９ｍｍｏｌ）とＬｉＯＨ（０．０３ｇ、１．４８ｍｍｏｌ）を室温でテトラヒドロフラン（９ｍＬ）／メタノール（３ｍＬ）／水（３ｍＬ）に混合した混合物を、同じ温度で１２時間撹拌した。反応混合物を減圧下で溶媒を除去した後、濃縮物に水（２５ｍＬ）を入れて撹拌して、析出した固体をろ過し、水で洗浄および乾燥して、所望の化合物（０．１５ｇ、８５％）を黄色固体形態で得た。
【０３２３】
段階３、化合物１２９０の合成：（２Ｓ，４Ｒ）−１−（２−フルオロ−４−（５−（（１−（（１−（トリフルオロメチル）シクロブチル）メチル）ピペリジン−４−イル）メトキシ）ピリジン−２−イル）ベンゾイル）−４−ヒドロキシ−２−メチルピロリジン−２−カルボン酸（０．１５ｇ、０．２５ｍｍｏｌ）、ＥＤＣ（０．０９ｇ、０．５０ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（０．０６ｇ、０．５０ｍｍｏｌ）、そしてＤＩＰＥＡ（０．２２ｍＬ、１．２６ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）に混合した混合物を、室温で１時間撹拌し、ＮＨ４Ｃｌ（０．０２ｇ、０．５０ｍｍｏｌ）を添加して６０℃で１２時間追加的に撹拌した後、温度を室温に下げて反応を終了した。反応混合物を減圧下で溶媒を除去して得られた濃縮物に水を注いでジクロロメタンで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗って無水硫酸マグネシウムで水分を除去した後、ろ過して、減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法（Ｗａｔｅｒｓ、Ｃ１８；アセトニトリル／０．１％−トリフルオロ酢酸水溶液＝５％から７０％）で精製し、ＳＰＥカートリッジ（ＰＬ−ＨＣＯ３  ＭＰ  ＳＰＥ）に通過させて濃縮して、所望の化合物（０．０３ｇ、４７％）を白色固体形態で得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．３２（ｓ，１Ｈ），７．７１−７．６３（ｍ，２Ｈ），７．４７−７．４３（ｍ，１Ｈ），７．２８−７．２５（ｍ，２Ｈ），７．０１（ｂｒｓ，１Ｈ），５．９３（ｂｒｓ，１Ｈ），４．４１−４．３８（ｍ，１Ｈ），３．９０−３．８９（ｍ，２Ｈ），３．６８−３．６４（ｍ，１Ｈ），３．５９−３．５８（ｍ，１Ｈ），２．６７−２．４８（ｍ，３Ｈ），２．２７−２．１６（ｍ，３Ｈ），２．０２−１．９５（ｍ，４Ｈ），１．９０−１．１７（ｍ，１２Ｈ）；
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ５９３．２（Ｍ＋＋Ｈ）。
【０３２４】
化合物１２９１の合成：（２Ｓ，４Ｒ）−１−（４−（５−（（１−（２−エチル−２−フルオロブチル）ピペリジン−４−イル）メトキシ）ピリジン−２−イル）−２−フルオロベンゾイル）−４−ヒドロキシ−２−メチルピロリジン−２−カルボキサミド
【化１０６】
2016538296.tif 000107
段階１、（２Ｓ，４Ｒ）−メチル１−（４−（５−（（１−（２−エチル−２−フルオロブチル）ピペリジン−４−イル）メトキシ）ピリジン−２−イル）−２−フルオロベンゾイル）−４−ヒドロキシ−２−メチルピロリジン−２−カルボキシレートの合成：中間体２９（０．２５ｇ、０．５７ｍｍｏｌ）、（２Ｓ，４Ｒ）−メチル４−ヒドロキシ−２−メチルピロリジン−２−カルボキシレートヒドロクロリド（０．２２ｇ、１．１５ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（０．１５ｇ、１．１５ｍｍｏｌ）、ＥＤＣ（０．２２ｇ、１．１５ｍｍｏｌ）、そしてＤＩＰＥＡ（０．１４ｇ、１．１５ｍｍｏｌ）を室温で塩化メチレン（１５ｍＬ）に溶かした溶液を、同じ温度で１８時間撹拌した。反応混合物に水を注いで酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗って無水硫酸マグネシウムで水分を除去した後、ろ過して、減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法（ＳｉＯ２、１２ｇカートリッジ；メタノール／塩化メチレン＝０％から１５％）で精製および濃縮して、所望の化合物（０．２２ｇ、６６％）を白色固体形態で得た。
【０３２５】
段階２、４−（５−（（１−（２−エチル−２−フルオロブチル）ピペリジン−４−イル）メトキシ）ピリジン−２−イル）−２−フルオロ安息香酸の合成：（２Ｓ，４Ｒ）−メチル１−（４−（５−（（１−（２−エチル−２−フルオロブチル）ピペリジン−４−イル）メトキシ）ピリジン−２−イル）−２−フルオロベンゾイル）−４−ヒドロキシ−２−メチルピロリジン−２−カルボキシレート（０．２２ｇ、０．３８ｍｍｏｌ）とＬｉＯＨ（０．０４ｇ、１．９１ｍｍｏｌ）を室温でテトラヒドロフラン（１２ｍＬ）／メタノール（１２ｍＬ）／水（３ｍＬ）に溶かした溶液を、５０℃で１８時間撹拌した後、温度を室温に下げて反応を終了した。反応混合物を減圧下で溶媒を除去した後、得られたものを追加の精製過程なく使用した（０．２０ｇ、９３％、白色固体）。
【０３２６】
段階３、化合物１２９１の合成：４−（５−（（１−（２−エチル−２−フルオロブチル）ピペリジン−４−イル）メトキシ）ピリジン−２−イル）−２−フルオロ安息香酸（０．２７ｇ、０．４８ｍｍｏｌ）、ａｍｍｏｎｉｕｍ  ｃｈｌｏｒｉｄｅ（０．０７ｇ、１．４４ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（０．１３ｇ、０．９６ｍｍｏｌ）、ＥＤＣ（０．１８ｇ、０．９６ｍｍｏｌ）、そしてＤＩＰＥＡ（０．１７ｍＬ、０．９６ｍｍｏｌ）を８０℃でＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１５ｍＬ）に溶かした溶液を、同じ温度で１８時間撹拌した後、温度を室温に下げて反応を終了した。反応混合物に水を注いで酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗って無水硫酸マグネシウムで水分を除去した後、ろ過して、減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法（Ｗａｔｅｒｓ、Ｃ１８；アセトニトリル／０．１％−トリフルオロ酢酸水溶液＝５％から７０％）で精製し、ＳＰＥカートリッジ（ＰＬ−ＨＣＯ３  ＭＰ  ＳＰＥ）に通過させて濃縮して、所望の化合物（０．０３ｇ、１２％）を白色固体形態で得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ８．３５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．８Ｈｚ），７．９０−７．８０（ｍ，３Ｈ），７．５７−７．４８（ｍ，２Ｈ），４．４６−４．４３（ｍ，１Ｈ），４．００−３．９８（ｍ，２Ｈ），３．７８−３．７４（ｍ，１Ｈ），３．４６−３．４２（ｍ，１Ｈ），３．１４−３．１１（ｍ，２Ｈ），２．６４−２．５８（ｍ，２Ｈ），２．５１−２．４６（ｍ，１Ｈ），２．３８−２．２０（ｍ，１Ｈ），２．０９−２．０４（ｍ，１Ｈ），１．９０−１．８５（ｍ，６Ｈ），１．７８−１．６８（ｍ，５Ｈ），１．５４−１．５１（ｍ，２Ｈ），０．９３（ｔ，６Ｈ，Ｊ＝７．５Ｈｚ）；
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ５５９．２（Ｍ＋＋Ｈ）。
【０３２７】
化合物１２９２の合成：（２Ｓ，４Ｒ）−１−（４−（５−（（１−（２−エチル−２−フルオロブチル）ピペリジン−４−イル）メトキシ）ピリジン−２−イル）−３−フルオロベンゾイル）−４−ヒドロキシ−２−メチルピロリジン−２−カルボキサミド
【化１０７】
2016538296.tif 000108
段階１、（２Ｓ，４Ｒ）−メチル１−（４−（５−（（１−（２−エチル−２−フルオロブチル）ピペリジン−４−イル）メトキシ）ピリジン−２−イル）−３−フルオロベンゾイル）−４−ヒドロキシ−２−メチルピロリジン−２−カルボキシレートの合成：中間体３４（０．２５ｇ、０．５７ｍｍｏｌ）、（２Ｓ，４Ｒ）−メチル４−ヒドロキシ−２−メチルピロリジン−２−カルボキシレートヒドロクロリド（０．２２ｇ、１．１５ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（０．１５ｇ、１．１５ｍｍｏｌ）、ＥＤＣ（０．２２ｇ、１．１５ｍｍｏｌ）、そしてＤＩＰＥＡ（０．２０ｍＬ、１．１５ｍｍｏｌ）を室温で塩化メチレン（１０ｍＬ）に溶かした溶液を、同じ温度で１８時間撹拌した。反応混合物に水を注いで酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗って無水硫酸マグネシウムで水分を除去した後、ろ過して、減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法（ＳｉＯ２、１２ｇカートリッジ；メタノール／塩化メチレン＝０％から１５％）で精製および濃縮して、所望の化合物（０．３０ｇ、９０％）を白色固体形態で得た。
【０３２８】
段階２、（２Ｓ，４Ｒ）−１−（４−（５−（（１−（２−エチル−２−フルオロブチル）ピペリジン−４−イル）メトキシ）ピリジン−２−イル）−３−フルオロベンゾイル）−４−ヒドロキシ−２−メチルピロリジン−２−カルボン酸の合成：（２Ｓ，４Ｒ）−メチル１−（４−（５−（（１−（２−エチル−２−フルオロブチル）ピペリジン−４−イル）メトキシ）ピリジン−２−イル）−３−フルオロベンゾイル）−４−ヒドロキシ−２−メチルピロリジン−２−カルボキシレート（０．３０ｇ、０．５２ｍｍｏｌ）とＬｉＯＨ（０．０６ｇ、２．６１ｍｍｏｌ）を５０℃でテトラヒドロフラン（８ｍＬ）／メタノール（８ｍＬ）／水（２ｍＬ）に溶かした溶液を、同じ温度で１８時間撹拌した後、温度を室温に下げて反応を終了した。反応混合物を減圧下で溶媒を除去した後、得られたものを追加の精製過程なく使用した（０．２８ｇ、９５％、白色固体）。
【０３２９】
段階３、化合物１２９２の合成：（２Ｓ，４Ｒ）−１−（４−（５−（（１−（２−エチル−２−フルオロブチル）ピペリジン−４−イル）メトキシ）ピリジン−２−イル）−３−フルオロベンゾイル）−４−ヒドロキシ−２−メチルピロリジン−２−カルボン酸（０．２９ｇ、０．５１ｍｍｏｌ）、ａｍｍｏｎｉｕｍ  ｃｈｌｏｒｉｄｅ（０．０８ｇ、１．５５ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（０．１４ｇ、１．０３ｍｍｏｌ）、ＥＤＣ（０．１９ｇ、１．０３ｍｍｏｌ）、そしてＤＩＰＥＡ（０．１８ｍＬ、１．０３ｍｍｏｌ）を室温でＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２０ｍＬ）に溶かした溶液を、８０℃で１８時間撹拌した後、温度を室温に下げて反応を終了した。反応混合物に水を注いで酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗って無水硫酸マグネシウムで水分を除去した後、ろ過して、減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法（Ｗａｔｅｒｓ、Ｃ１８；酢酸エチル／ヘキサン＝０％から３０％）で精製し、ＳＰＥカートリッジ（ＰＬ−ＨＣＯ３  ＭＰ  ＳＰＥ）に通過させて濃縮して、所望の化合物（０．１３ｇ、４４％）を白色固体形態で得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ８．３８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝３．０Ｈｚ），７．９４（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝７．９Ｈｚ），７．８２−７．７９（ｍ，１Ｈ），７．５２−７．４２（ｍ，３Ｈ），４．４８−４．４３（ｍ，１Ｈ），４．０２−４．０１（ｍ，２Ｈ），３．８８−３．８４（ｍ，１Ｈ），３．５７−３．５３（ｍ，１Ｈ），３．３３−３．２１（ｍ，２Ｈ），２．８９−２．７７（ｍ，２Ｈ），２．５５−２．４２（ｍ，３Ｈ），２．１０−２．０６（ｍ，１Ｈ），１．９７−１．９０（ｍ，６Ｈ），１．８２−１．７２（ｍ，４Ｈ），１．６４−１．６１（ｍ，２Ｈ），０．９５（ｔ，６Ｈ，Ｊ＝７．５Ｈｚ）；
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ５６０．２（Ｍ＋＋Ｈ）。
【０３３０】
化合物１２９４の合成：（２Ｓ，４Ｒ）−１−（２−フルオロ−４−（５−（（１−（３，３，３−トリフルオロ−２，２−ジメチルプロピル）ピペリジン−４−イル）メトキシ）ピリジン−２−イル）ベンゾイル）−４−ヒドロキシ−２−メチルピロリジン−２−カルボキサミド
【化１０８】
2016538296.tif 000109
段階１、（２Ｓ，４Ｒ）−メチル１−（２−フルオロ−４−（５−（（１−（３，３，３−トリフルオロ−２，２−ジメチルプロピル）ピペリジン−４−イル）メトキシ）ピリジン−２−イル）ベンゾイル）−４−ヒドロキシ−２−メチルピロリジン−２−カルボキシレートの合成：中間体１９（０．３０ｇ、０．６６ｍｍｏｌ）、ＥＤＣ（０．２５ｇ、１．３２ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（０．１７ｇ、１．３２ｍｍｏｌ）、そしてＤＩＰＥＡ（０．３５ｍＬ、１．９８ｍｍｏｌ）を室温で塩化メチレン（６ｍＬ）に溶かした溶液に、中間体２５（０．１５ｇ、０．７９ｍｍｏｌ）を添加して同じ温度で１４時間撹拌した。反応混合物に飽和塩化アンモニウム水溶液を注いで酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗って無水硫酸マグネシウムで水分を除去した後、ろ過して、減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法（ＳｉＯ２、１２ｇカートリッジ；メタノール／塩化メチレン＝０％から１０％）で精製および濃縮して、所望の化合物（０．２５ｇ、６３％）を黄色オイル形態で得た。
【０３３１】
段階２、（２Ｓ，４Ｒ）−１−（２−フルオロ−４−（５−（（１−（３，３，３−トリフルオロ−２，２−ジメチルプロピル）ピペリジン−４−イル）メトキシ）ピリジン−２−イル）ベンゾイル）−４−ヒドロキシ−２−メチルピロリジン−２−カルボン酸の合成：（２Ｓ，４Ｒ）−メチル１−（２−フルオロ−４−（５−（（１−（３，３，３−トリフルオロ−２，２−ジメチルプロピル）ピペリジン−４−イル）メトキシ）ピリジン−２−イル）ベンゾイル）−４−ヒドロキシ−２−メチルピロリジン−２−カルボキシレート（０．２５ｇ、０．４２ｍｍｏｌ）とＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏ（０．０２ｇ、０．８４ｍｍｏｌ）を５０℃でテトラヒドロフラン（８ｍＬ）／メタノール（４ｍＬ）／水（３ｍＬ）に溶かした溶液を、同じ温度で８時間撹拌した後、温度を室温に下げて反応を終了した。反応混合物を減圧下で溶媒を除去した後、濃縮物に少量の１２Ｎ−塩酸水溶液を入れて撹拌して、析出した固体をろ過し、酢酸エチルで洗浄および乾燥して、所望の化合物（０．２１ｇ、８６％）を白色固体形態で得た。
【０３３２】
段階３、化合物１２９４の合成：（２Ｓ，４Ｒ）−１−（２−フルオロ−４−（５−（（１−（３，３，３−トリフルオロ−２，２−ジメチルプロピル）ピペリジン−４−イル）メトキシ）ピリジン−２−イル）ベンゾイル）−４−ヒドロキシ−２−メチルピロリジン−２−カルボン酸（０．１５ｇ、０．２６ｍｍｏｌ）、ＥＤＣ（０．１０ｇ、０．５１ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（０．０７ｇ、０．５１ｍｍｏｌ）、そしてＤＩＰＥＡ（０．１０ｇ、０．７７ｍｍｏｌ）を室温でＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２ｍＬ）に溶かした溶液に、ＮＨ４Ｃｌ（０．０４ｇ、０．７７ｍｍｏｌ）を添加して５０℃で８時間撹拌した後、温度を室温に下げて反応を終了した。反応混合物を減圧下で溶媒を除去して得られた濃縮物に水を注いで酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗って無水硫酸マグネシウムで水分を除去した後、ろ過して、減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法（ＳｉＯ２、４ｇカートリッジ；メタノール／塩化メチレン＝０％から１０％）で精製および濃縮した後、得られたものを再度クロマトグラフィー法（Ｗａｔｅｒｓ、Ｃ１８；アセトニトリル／トリフルオロ酢酸＝５％から７０％）で精製し、ＳＰＥカートリッジ（ＰＬ−ＨＣＯ３  ＭＰ  ＳＰＥ）に通過させて濃縮して、所望の化合物（０．０２ｇ、１３％）を白色固体形態で得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ８．３６（ｄ，１Ｈ，２．８Ｈｚ），７．８４（ｍ，３Ｈ），７．５８（ｔ，１Ｈ，７．５Ｈｚ），７．５１（ｄｄ，１Ｈ，８．８，３．０Ｈｚ），４．００（ｄ，２Ｈ，５．８Ｈｚ），３．５９（ｔ，２Ｈ，６．６Ｈｚ），３．０９（ｍ，２Ｈ），２．５８（ｓ，１Ｈ），２．５２（ｓ，１Ｈ），２．３５（ｍ，１Ｈ），２．２５（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝１１．４Ｈｚ），２．０９−２．００（ｍ，３Ｈ），１．８７−１．８５（ｍ，３Ｈ），１．７７（ｓ，３Ｈ），１．５１（ｍ，２Ｈ），１．３６（ｓ，３Ｈ），１．３１（ｓ，３Ｈ）；
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ５８１．２（Ｍ＋＋Ｈ）。
【０３３３】
化合物１２９５の合成：（２Ｓ，４Ｒ）−１−（２−フルオロ−４−（６−（（１−（３，３，３−トリフルオロ−２，２−ジメチルプロピル）ピペリジン−４−イル）メトキシ）ピリジン−３−イル）ベンゾイル）−４−ヒドロキシ−２−メチルピロリジン−２−カルボキサミド
【化１０９】
2016538296.tif 000110
段階１、（２Ｓ，４Ｒ）−メチル１−（２−フルオロ−４−（６−（（１−（３，３，３−トリフルオロ−２，２−ジメチルプロピル）ピペリジン−４−イル）メトキシ）ピリジン−３−イル）ベンゾイル）−４−ヒドロキシ−２−メチルピロリジン−２−カルボキシレートの合成：中間体１７（０．３０ｇ、０．６６ｍｍｏｌ）、ＥＤＣ（０．２５ｇ、１．３２ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（０．１８ｇ、１．３２ｍｍｏｌ）、そしてＤＩＰＥＡ（０．２５ｇ、１．９８ｍｍｏｌ）を室温で塩化メチレン（６ｍＬ）に溶かした溶液に、中間体２５（０．１５ｇ、０．７９ｍｍｏｌ）を加えて同じ温度で１時間撹拌した。反応混合物に水を注いで塩化メチレンで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗って無水硫酸マグネシウムで水分を除去した後、ろ過して、減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法（ＳｉＯ２、１２ｇカートリッジ；メタノール／塩化メチレン＝０％から１０％）で精製および濃縮して、所望の化合物（０．２５ｇ、６３％）を白色固体形態で得た。
【０３３４】
段階２、（２Ｓ，４Ｒ）−１−（２−フルオロ−４−（６−（（１−（３，３，３−トリフルオロ−２，２−ジメチルプロピル）ピペリジン−４−イル）メトキシ）ピリジン−３−イル）ベンゾイル）−４−ヒドロキシ−２−メチルピロリジン−２−カルボン酸の合成：（２Ｓ，４Ｒ）−メチル１−（２−フルオロ−４−（６−（（１−（３，３，３−トリフルオロ−２，２−ジメチルプロピル）ピペリジン−４−イル）メトキシ）ピリジン−３−イル）ベンゾイル）−４−ヒドロキシ−２−メチルピロリジン−２−カルボキシレート（０．２５ｇ、０．４２ｍｍｏｌ）とＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏ（０．０２ｇ、０．８４ｍｍｏｌ）を室温でテトラヒドロフラン（８ｍＬ）／メタノール（４ｍＬ）／水（３ｍＬ）に溶かした溶液を、５０℃で５時間撹拌した後、温度を室温に下げて反応を終了した。反応混合物を減圧下で溶媒を除去した後、濃縮物に少量の１２Ｎ−塩酸水溶液を入れて撹拌して、析出した固体をろ過し、酢酸エチルで洗浄および乾燥して、所望の化合物（０．１９ｇ、７７％）を黄色固体形態で得た。
【０３３５】
段階３、化合物１２９５の合成：（２Ｓ，４Ｒ）−１−（２−フルオロ−４−（６−（（１−（３，３，３−トリフルオロ−２，２−ジメチルプロピル）ピペリジン−４−イル）メトキシ）ピリジン−３−イル）ベンゾイル）−４−ヒドロキシ−２−メチルピロリジン−２−カルボン酸（０．１５ｇ、０．２６ｍｍｏｌ）、ＥＤＣ（０．１０ｇ、０．５１ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（０．０７ｇ、０．５１ｍｍｏｌ）、そしてＤＩＰＥＡ（０．１０ｇ、０．７７ｍｍｏｌ）を室温でＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３ｍＬ）に溶かした溶液に、ＮＨ４Ｃｌ（０．０４ｇ、０．７７ｍｍｏｌ）を添加して５０℃で８時間撹拌した後、温度を室温に下げて反応を終了した。反応混合物を減圧下で溶媒を除去した後、濃縮物をカラムクロマトグラフィー法（Ｗａｔｅｒｓ、Ｃ１８；アセトニトリル／トリフルオロ酢酸＝５％から７０％）で精製し、ＳＰＥカートリッジ（ＰＬ−ＨＣＯ３  ＭＰ  ＳＰＥ）に通過させて濃縮して、所望の化合物（０．１１ｇ、７３％）を白色固体形態で得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ８．４４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．５Ｈｚ），８．０３（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．７，２．６Ｈｚ），７．５６（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝３．９Ｈｚ），７．５１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１１．１Ｈｚ），６．９３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．７Ｈｚ），４．４７（ｍ，１Ｈ），４．１８（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝６．０Ｈｚ），３．７７（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１１．０，５．２Ｈｚ），３．４５（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１０．９，３．７Ｈｚ），２．８９−２．８７（ｍ，２Ｈ），２．４９（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１３．４，５．６Ｈｚ），２．４３（ｓ，１Ｈ），２．３５（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝１０．９Ｈｚ），２．０８（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１３．２，４．１Ｈｚ），１．８９（ｓ，３Ｈ），１．７７（ｍ，３Ｈ），１．４３（ｍ，２Ｈ），１．１３（ｓ，６Ｈ）；
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ５８１．１（Ｍ＋＋Ｈ）。
【０３３６】
化合物１２９７の合成：（Ｓ）−１−（２−フルオロ−４−（５−（（１−（（１−（トリフルオロメチル）シクロブチル）メチル）ピペリジン−４−イル）メトキシ）ピリジン−２−イル）ベンゾイル）−２−メチルピロリジン−２−カルボキサミド
【化１１０】
2016538296.tif 000111
段階１、（Ｓ）−メチル１−（２−フルオロ−４−（５−（（１−（（１−（トリフルオロメチル）シクロブチル）メチル）ピペリジン−４−イル）メトキシ）ピリジン−２−イル）ベンゾイル）−２−メチルピロリジン−２−カルボキシレートの合成：中間体２７（０．１５ｇ、０．３２ｍｍｏｌ）、ＥＤＣ（０．１２ｇ、０．６４ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（０．０８ｇ、０．６４ｍｍｏｌ）、そしてＤＩＰＥＡ（０．２８ｍＬ、１．６０ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）に溶かした溶液を、室温で２５分間撹拌し、（Ｓ）−メチル２−メチルピロリジン−２−カルボキシレート（０．０７ｇ、０．６４ｍｍｏｌ）を添加して６０℃で１２時間追加的に撹拌した後、温度を室温に下げて反応を終了した。反応混合物を減圧下で溶媒を除去して得られた濃縮物に水を注いで塩化メチレンで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗って無水硫酸マグネシウムで水分を除去した後、ろ過して、減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法（ＳｉＯ２、１２ｇカートリッジ；メタノール／塩化メチレン＝０％から５％）で精製および濃縮して、所望の化合物（０．１２ｇ、６３％）を黄色固体形態で得た。
【０３３７】
段階２、（Ｓ）−１−（２−フルオロ−４−（５−（（１−（（１−（トリフルオロメチル）シクロブチル）メチル）ピペリジン−４−イル）メトキシ）ピリジン−２−イル）ベンゾイル）−２−メチルピロリジン−２−カルボン酸の合成：（Ｓ）−メチル１−（２−フルオロ−４−（５−（（１−（（１−（トリフルオロメチル）シクロブチル）メチル）ピペリジン−４−イル）メトキシ）ピリジン−２−イル）ベンゾイル）−２−メチルピロリジン−２−カルボキシレート（０．１２ｇ、０．２０ｍｍｏｌ）とＬｉＯＨ（０．０２ｇ、１．０１ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（９ｍＬ）／メタノール（３ｍＬ）／水（３ｍＬ）に混合した混合物を、室温で２０分間撹拌し、６０℃で５時間追加的に撹拌した後、温度を室温に下げて反応を終了した。反応混合物を減圧下で溶媒を除去した後、得られたものを追加の精製過程なく使用した（０．１０ｇ、８５％、白色固体）。
【０３３８】
段階３、化合物１２９７の合成：（Ｓ）−１−（２−フルオロ−４−（５−（（１−（（１−（トリフルオロメチル）シクロブチル）メチル）ピペリジン−４−イル）メトキシ）ピリジン−２−イル）ベンゾイル）−２−メチルピロリジン−２−カルボン酸（０．１０ｇ、０．１７ｍｍｏｌ）、ＥＤＣ（０．０６ｇ、０．３４ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（０．０４ｇ、０．３４ｍｍｏｌ）、そしてＤＩＰＥＡ（０．１５ｍＬ、０．８６ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）に混合した混合物を、室温で３０分間撹拌し、ＮＨ４Ｃｌ（０．０１ｇ、０．３４ｍｍｏｌ）を添加して６０℃で１２時間追加的に撹拌した後、温度を室温に下げて反応を終了した。反応混合物を減圧下で溶媒を除去して得られた濃縮物に水を注いで塩化メチレンで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗って無水硫酸マグネシウムで水分を除去した後、ろ過して、減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法（ＳｉＯ２、１２ｇカートリッジ；メタノール／塩化メチレン＝０％から５％）で精製および濃縮して、所望の化合物（０．０５ｇ、５２％）を薄黄色固体形態で得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．４１−８．３７（ｍ，１Ｈ），７．７７−７．７４（ｍ，２Ｈ），７．７０−７．６６（ｍ，１Ｈ），７．４６（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．３１−７．１３（ｍ，１Ｈ），７．１２（ｂｒｓ，１Ｈ），５．４３（ｂｒｓ，１Ｈ），３．９２（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），３．５３−３．４８（ｍ，２Ｈ），３．０３−２．８９（ｍ，２Ｈ），２．６７−２．６５（ｍ，３Ｈ），２．３２−２．１８（ｍ，６Ｈ），２．０８−０．９８（ｍ，１３Ｈ）；
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ５７７．１（Ｍ＋＋Ｈ）。
【０３３９】
化合物１２９９の合成：（Ｓ）−１−（４−（５−（（１−（２−エチル−２−フルオロブチル）ピペリジン−４−イル）メトキシ）ピリジン−２−イル）−２−フルオロベンゾイル）−２−メチルピロリジン−２−カルボキサミド
【化１１１】
2016538296.tif 000112
段階１、（Ｓ）−メチル１−（４−（５−（（１−（２−エチル−２−フルオロブチル）ピペリジン−４−イル）メトキシ）ピリジン−２−イル）−２−フルオロベンゾイル）−２−メチルピロリジン−２−カルボキシレートの合成：中間体２９（０．１５ｇ、０．３４ｍｍｏｌ）、（Ｓ）−メチル２−メチルピロリジン−２−カルボキシレートヒドロクロリド（０．１２ｇ、０．６９ｍｍｏｌ）、ＥＤＣ（０．０９ｇ、０．６９ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（０．１３ｇ、０．６９ｍｍｏｌ）、そしてＤＩＰＥＡ（０．１２ｍＬ、０．６９ｍｍｏｌ）を室温で塩化メチレン（１０ｍＬ）に溶かした溶液を、同じ温度で１８時間撹拌した。反応混合物に水を注いで酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗って無水硫酸マグネシウムで水分を除去した後、ろ過して、減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法（ＳｉＯ２、４ｇカートリッジ；酢酸エチル／ヘキサン＝０％から３０％）で精製および濃縮して、所望の化合物（０．１９ｇ、９８％）を白色固体形態で得た。
【０３４０】
段階２、（Ｓ）−１−（４−（５−（（１−（２−エチル−２−フルオロブチル）ピペリジン−４−イル）メトキシ）ピリジン−２−イル）−２−フルオロベンゾイル）−２−メチルピロリジン−２−カルボン酸の合成：（Ｓ）−メチル１−（４−（５−（（１−（２−エチル−２−フルオロブチル）ピペリジン−４−イル）メトキシ）ピリジン−２−イル）−２−フルオロベンゾイル）−２−メチルピロリジン−２−カルボキシレート（０．１９ｇ、０．３４ｍｍｏｌ）とＬｉＯＨ（０．０４ｇ、１．７０ｍｍｏｌ）を室温でテトラヒドロフラン（４ｍＬ）／メタノール（４ｍＬ）／水（１ｍＬ）に溶かした溶液を、同じ温度で１８時間撹拌した。反応混合物を減圧下で溶媒を除去した後、濃縮物に１Ｍ−塩酸水溶液（１０ｍＬ）と水（２０ｍＬ）を入れて撹拌して、析出した固体をろ過し、水で洗浄および乾燥して、所望の化合物（０．１６ｇ、８７％）を白色固体形態で得た。
【０３４１】
段階３、化合物１２９９の合成：（Ｓ）−１−（４−（５−（（１−（２−エチル−２−フルオロブチル）ピペリジン−４−イル）メトキシ）ピリジン−２−イル）−２−フルオロベンゾイル）−２−メチルピロリジン−２−カルボン酸（０．１６ｇ、０．２９ｍｍｏｌ）、ＮＨ４Ｃｌ（０．０４ｇ、０．８９ｍｍｏｌ）、ＥＤＣ（０．０８ｇ、０．５９ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（０．１１ｇ、０．５９ｍｍｏｌ）、そしてＤＩＰＥＡ（０．１０ｍＬ、０．５９６ｍｍｏｌ）を室温でＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）に溶かした溶液を、５０℃で１８時間撹拌した後、温度を室温に下げて反応を終了した。反応混合物に水を注いで酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗って無水硫酸マグネシウムで水分を除去した後、ろ過して、減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法（ＳｉＯ２、４ｇカートリッジ；メタノール／塩化メチレン＝０％から１５％）で精製および濃縮して、所望の化合物（０．０５ｇ、３２％）を白色固体形態で得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．３７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．８Ｈｚ），７．７３−７．７６（ｍ，２Ｈ），７．６５−７．６７（ｍ，１Ｈ），７．４３−７．４７（ｍ，１Ｈ），７．２５−７．２８（ｍ，１Ｈ），７．１４（ｓ，１Ｈ），５．４７（ｓ，１Ｈ），３．８８−３．８９（ｍ，２Ｈ），３．４６−３．４９（ｍ，２Ｈ），２．６４−２．７０（ｍ，１Ｈ），２．４１−２．４７（ｍ，２Ｈ），２．１０−２．１７（ｍ，２Ｈ），１．８２−１．８９（ｍ，８Ｈ），１．５４−１．７８（ｍ，５Ｈ），１．４１−１．４６（ｍ，２Ｈ），０．８９（ｔ，６Ｈ，Ｊ＝７．５Ｈｚ）；
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ５４３．２（Ｍ＋＋Ｈ）。
【０３４２】
化合物１３００の合成：（Ｓ）−１−（２−フルオロ−４−（５−（（１−（（１−（トリフルオロメチル）シクロブチル）メチル）ピペリジン−４−イル）メトキシ）ピリジン−２−イル）ベンゾイル）ピロリジン−２−カルボキサミド
【化１１２】
2016538296.tif 000113
中間体２７（０．０７ｇ、０．１５ｍｍｏｌ）、ＥＤＣ（０．０５ｇ、０．３０ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（０．０４ｇ、０．３０ｍｍｏｌ）、そしてＤＩＰＥＡ（０．１３ｍＬ、０．７５ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）に混合した混合物を、室温で３０分間撹拌し、（Ｓ）−ピロリジン−２−カルボキサミド（０．０３ｇ、０．３０ｍｍｏｌ）を添加して６０℃で１２時間追加的に撹拌した後、温度を室温に下げて反応を終了した。反応混合物を減圧下で溶媒を除去して得られた濃縮物に水を注いで塩化メチレンで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗って無水硫酸マグネシウムで水分を除去した後、ろ過して、減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法（ＳｉＯ２、１２ｇカートリッジ；メタノール／塩化メチレン＝０％から５％）で精製および濃縮して、所望の化合物（０．０２ｇ、３２％）を白色固体形態で得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．３８（ｍ，１Ｈ），７．７８−７．７５（ｍ，２Ｈ），７．６７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ），７．５２−７．４８（ｍ，１Ｈ），７．２９−７．２６（ｍ，１Ｈ），６．９５（ｂｒｓ，１Ｈ），５．７１（ｂｒｓ，１Ｈ），４．８３−４．８０（ｍ，１Ｈ），３．９２−３．８９（ｍ，２Ｈ），３．５４−３．５０（ｍ，１Ｈ），３．４４−３．４０（ｍ，１Ｈ），２．９２−２．９０（ｍ，２Ｈ），２．５５（ｓ．２Ｈ），２．４６−２．４２（ｍ，５Ｈ），２．２８−１．８８（ｍ，１２Ｈ）；
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ５６３．２（Ｍ＋＋Ｈ）。
【０３４３】
化合物１３０１の合成：（Ｓ）−２−メチル−１−（４−（５−（（１−（２，２，３，３，３−ペンタフルオロプロピル）ピペリジン−４−イル）メトキシ）ピラジン−２−イル）ベンゾイル）ピロリジン−２−カルボキサミド
【化１１３】
2016538296.tif 000114
段階１、（Ｓ）−メチル２−メチル−１−（４−（５−（（１−（２，２，３，３，３−ペンタフルオロプロピル）ピペリジン−４−イル）メトキシ）ピラジン−２−イル）ベンゾイル）ピロリジン−２−カルボキシレートの合成：中間体２８（０．０９ｇ、０．２０ｍｍｏｌ）、ＥＤＣ（０．０７ｇ、０．４０ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（０．０５ｇ、０．４０ｍｍｏｌ）、そしてＤＩＰＥＡ（０．１７ｍＬ、１．０１ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）に溶かした溶液を、室温で３０分間撹拌し、（Ｓ）−メチル２−メチルピロリジン−２−カルボキシレート（０．０５ｇ、０．４０ｍｍｏｌ）を添加して６０℃で２４時間追加的に撹拌した後、温度を室温に下げて反応を終了した。反応混合物に水（２０ｍＬ）を入れて撹拌して、析出した固体をろ過し、水で洗浄および乾燥した後、得られたものをクロマトグラフィー法（ＳｉＯ２、４ｇカートリッジ；酢酸エチル／ヘキサン＝５％から７０％）で精製および濃縮して、所望の化合物（０．０３ｇ、２７％）を白色固体形態で得た。
【０３４４】
段階２、（Ｓ）−２−メチル−１−（４−（５−（（１−（２，２，３，３，３−ペンタフルオロプロピル）ピペリジン−４−イル）メトキシ）ピラジン−２−イル）ベンゾイル）ピロリジン−２−カルボン酸の合成：（Ｓ）−メチル２−メチル−１−（４−（５−（（１−（２，２，３，３，３−ペンタフルオロプロピル）ピペリジン−４−イル）メトキシ）ピラジン−２−イル）ベンゾイル）ピロリジン−２−カルボキシレート（０．０３ｇ、０．０５ｍｍｏｌ）とＬｉＯＨ（０．０１ｇ、０．２８ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（１２ｍＬ）／メタノール（４ｍＬ）／水（４ｍＬ）に溶かした溶液を、室温で１時間撹拌し、６０℃で２時間追加的に撹拌した後、温度を室温に下げて反応を終了した。反応混合物を減圧下で溶媒を除去した後、得られたものを追加の精製過程なく使用した（０．０３ｇ、９６．％、白色固体）。
【０３４５】
段階３、化合物１３０１の合成：（Ｓ）−２−メチル−１−（４−（５−（（１−（２，２，３，３，３−ペンタフルオロプロピル）ピペリジン−４−イル）メトキシ）ピラジン−２−イル）ベンゾイル）ピロリジン−２−カルボン酸（０．０３ｇ、０．０５ｍｍｏｌ）、ＥＤＣ（０．０２ｇ、０．１０ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（０．０１ｇ、０．１０ｍｍｏｌ）、そしてＤＩＰＥＡ（０．０４ｍＬ、０．２７ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）に混合した混合物を、室温で２０分間撹拌し、ＮＨ４Ｃｌ（０．０１ｇ、０．１０ｍｍｏｌ）を添加して５０℃で１２時間追加的に撹拌した後、温度を室温に下げて反応を終了した。反応混合物を減圧下で溶媒を除去して得られた濃縮物に水を注いで塩化メチレンで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗って無水硫酸マグネシウムで水分を除去した後、ろ過して、減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法（ＳｉＯ２、１２ｇカートリッジ；メタノール／塩化メチレン＝０％から１０％）で精製および濃縮して、所望の化合物（０．０２ｇ、７６％）を白色固体形態で得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．５１（ｓ，１Ｈ），８．２９（ｓ，１Ｈ），７．９６−７．９４（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．５９−７．５７（ｍ，２Ｈ），７．１６（ｂｒｓ，１Ｈ），５．５２（ｂｒｓ，１Ｈ），４．２３（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝４．０Ｈｚ）３．５７（ｍ，２Ｈ），３．１３−３．１１（ｍ，１Ｈ），３．０４−２．９６（ｍ，１Ｈ），２．３９−２．３６（ｍ，１Ｈ），２．０５（ｍ，２Ｈ），１．９０−１．８４（ｍ，９Ｈ），１．４９−１．４６（ｍ，１Ｈ），１．２７−１．２３（ｍ，３Ｈ）；
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ５５６．２（Ｍ＋＋Ｈ）。
【０３４６】
化合物１３０５の合成：（２Ｓ，４Ｒ）−１−（４−（５−（（１−（２−エチル−２−フルオロブチル）ピペリジン−４−イル）メトキシ）ピリジン−２−イル）ベンゾイル）−４−ヒドロキシピロリジン−２−カルボキサミド
【化１１４】
2016538296.tif 000115
中間体３５（０．０８ｇ、０．１９ｍｍｏｌ）、（２Ｓ，４Ｒ）−４−ヒドロキシピロリジン−２−カルボキサミドヒドロクロリド（０．０６ｇ、０．３８ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（０．０５ｇ、０．３８ｍｍｏｌ）、ＥＤＣ（０．０７ｇ、０．３８ｍｍｏｌ）、そしてＤＩＰＥＡ（０．０６ｍＬ、０．３８ｍｍｏｌ）を室温で塩化メチレン（１０ｍＬ）に溶かした溶液を、同じ温度で１８時間撹拌した。反応混合物に水を注いで酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗って無水硫酸マグネシウムで水分を除去した後、ろ過して、減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法（Ｗａｔｅｒｓ、Ｃ１８；アセトニトリル／０．１％−トリフルオロ酢酸水溶液＝５％から７０％）で精製し、ＳＰＥカートリッジ（ＰＬ−ＨＣＯ３  ＭＰ  ＳＰＥ）に通過させて濃縮して、所望の化合物（０．０３ｇ、３７％）を白色固体形態で得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ８．２８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．８Ｈｚ），７．９７−７．９１（ｍ，２Ｈ），７．８２−７．７８（ｍ，１Ｈ），７．７１−７．５０（ｍ，２Ｈ），７．４４−７．４１（ｍ，１Ｈ），４．７２−４．７０（ｍ，１Ｈ），４．６０（ｓ，１Ｈ），３．９８−３．９６（ｍ，２Ｈ），３．８８−３．８４（ｍ，１Ｈ），３．７８−３．４３（ｍ，４Ｈ），３．３５−３．２５（ｍ，１Ｈ），３．１２−３．０３（ｍ，２Ｈ），２．３５−２．３０（ｍ，１Ｈ），２．１０−２．０１（ｍ，４Ｈ），１．８７−１．７４（ｍ，６Ｈ），０．９５（ｔ，６Ｈ，Ｊ＝７．５Ｈｚ）；
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ５２７．３（Ｍ＋＋Ｈ）。
【０３４７】
化合物１３０６の合成：（２Ｓ，４Ｒ）−１−（４−（６−（（１−（２−エチル−２−フルオロブチル）ピペリジン−４−イル）メトキシ）ピリジン−３−イル）ベンゾイル）−４−ヒドロキシピロリジン−２−カルボキサミド
【化１１５】
2016538296.tif 000116
中間体３６（０．０８ｇ、０．１９ｍｍｏｌ）、（２Ｓ，４Ｒ）−４−ヒドロキシピロリジン−２−カルボキサミドヒドロクロリド（０．０６ｇ、０．３８ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（０．０５ｇ、０．３８ｍｍｏｌ）、ＥＤＣ（０．０７ｇ、０．３８ｍｍｏｌ）、そしてＤＩＰＥＡ（０．０６ｍＬ、０．３８ｍｍｏｌ）を室温で塩化メチレン（１０ｍＬ）に溶かした溶液を、同じ温度で１８時間撹拌した。反応混合物に水を注いで酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗って無水硫酸マグネシウムで水分を除去した後、ろ過して、減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法（Ｗａｔｅｒｓ、Ｃ１８；アセトニトリル／０．１％−トリフルオロ酢酸水溶液＝５％から７０％）で精製し、ＳＰＥカートリッジ（ＰＬ−ＨＣＯ３  ＭＰ  ＳＰＥ）に通過させて濃縮して、所望の化合物（０．０２ｇ、２５％）を白色固体形態で得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ８．３７−８．３３（ｍ，１Ｈ），７．９７−７．９４（ｍ，１Ｈ），７．７０−７．４９（ｍ，４Ｈ），６．８６−６．８３（ｍ，１Ｈ），４．７１−４．６７（ｍ，１Ｈ），４．３７（ｓ，１Ｈ），４．１２（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝６．０Ｈｚ），３．８７−３．７７（ｍ，１Ｈ），３．４５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１１．４Ｈｚ），２．９８（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝１１．８Ｈｚ），２．４４（ｍ，２Ｈ），２．３４−２．２８（ｍ，１Ｈ），２．１２−１．９９（ｍ，３Ｈ），１．７５−１．６０（ｍ，７Ｈ），１．４４−１．３５（ｍ，２Ｈ），０．８５（ｔ，６Ｈ，Ｊ＝７．５Ｈｚ）；
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ５２７．３（Ｍ＋＋Ｈ）。
【０３４８】
化合物１３０７の合成：（２Ｓ，４Ｒ）−１−（４−（６−（（１−（２−エチル−２−フルオロブチル）ピペリジン−４−イル）メトキシ）ピリジン−３−イル）−３−フルオロベンゾイル）−４−ヒドロキシピロリジン−２−カルボキサミド
【化１１６】
2016538296.tif 000117
中間体４１（０．０８ｇ、０．１８ｍｍｏｌ）、（２Ｓ，４Ｒ）−４−ヒドロキシピロリジン−２−カルボキサミドヒドロクロリド（０．０６ｇ、０．３７ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（０．０５ｇ、０．３７ｍｍｏｌ）、ＥＤＣ（０．０７ｇ、０．３７ｍｍｏｌ）、そしてＤＩＰＥＡ（０．０６ｍＬ、０．３７ｍｍｏｌ）を室温で塩化メチレン（１０ｍＬ）に溶かした溶液を、同じ温度で１８時間撹拌した。反応混合物に水を注いで酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗って無水硫酸マグネシウムで水分を除去した後、ろ過して、減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法（Ｗａｔｅｒｓ、Ｃ１８；アセトニトリル／０．１％−トリフルオロ酢酸水溶液＝５％から７０％）で精製し、ＳＰＥカートリッジ（ＰＬ−ＨＣＯ３  ＭＰ  ＳＰＥ）に通過させて濃縮して、所望の化合物（０．０１ｇ、１６％）を白色固体形態で得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ８．２９（ｓ，１Ｈ），７．９４−７．８６（ｍ，１Ｈ），７．５８−７．４６（ｍ，３Ｈ），６．８７−６．８４（ｍ，１Ｈ），４．７０−４．６６（ｍ，１Ｈ），４．３７（ｓ，１Ｈ），４．１３（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝６．０Ｈｚ），３．８６−３．８２（ｍ，１Ｈ），３．４５−３．４２（ｍ，１Ｈ），２．９８（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝１１．５Ｈｚ），２．４６−２．４０（ｍ，２Ｈ），２．３４−２．２９（ｍ，１Ｈ），２．１１−２．０２（ｍ，３Ｈ），１．７６−１．６０（ｍ，７Ｈ），１．４４−１．３８（ｍ，２Ｈ），０．８５（ｔ，６Ｈ，Ｊ＝７．５Ｈｚ）；
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ５４５．２（Ｍ＋＋Ｈ）。
【０３４９】
化合物１３０８の合成：（２Ｓ，４Ｒ）−１−（４−（６−（（１−（２−エチル−２−フルオロブチル）ピペリジン−４−イル）メトキシ）ピリジン−３−イル）−２−フルオロベンゾイル）−４−ヒドロキシピロリジン−２−カルボキサミド
【化１１７】
2016538296.tif 000118
中間体３７（０．０８ｇ、０．１８ｍｍｏｌ）、（２Ｓ，４Ｒ）−４−ヒドロキシピロリジン−２−カルボキサミドヒドロクロリド（０．０６ｇ、０．３７ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（０．０５ｇ、０．３７ｍｍｏｌ）、ＥＤＣ（０．０７ｇ、０．３７ｍｍｏｌ）、そしてＤＩＰＥＡ（０．０６ｍＬ、０．３７ｍｍｏｌ）を室温で塩化メチレン（１０ｍＬ）に溶かした溶液を、同じ温度で１８時間撹拌した。反応混合物に水を注いで酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗って無水硫酸マグネシウムで水分を除去した後、ろ過して、減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法（Ｗａｔｅｒｓ、Ｃ１８；アセトニトリル／０．１％−トリフルオロ酢酸水溶液＝５％から７０％）で精製し、ＳＰＥカートリッジ（ＰＬ−ＨＣＯ３  ＭＰ  ＳＰＥ）に通過させて濃縮して、所望の化合物（０．０１ｇ、１４％）を白色固体形態で得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．４０−８．３９（ｍ，１Ｈ），７．９７−７．９４（ｍ，１Ｈ），７．５８−７．４１（ｍ，３Ｈ），６．８６−６．８４（ｍ，１Ｈ），４．６８（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），４．３７（ｓ，１Ｈ），４．１３−４．１１（ｍ，２Ｈ），３．７３−３．６９（ｍ，１Ｈ），３．３１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１１．６Ｈｚ），２．９８−２．９５（ｍ，２Ｈ），２．４５−２．３９（ｍ，２Ｈ），２．３５−２．２８（ｍ，１Ｈ），２．１１−２．０５（ｍ，３Ｈ），１．７５−１．６０（ｍ，７Ｈ），１．４０−１．３７（ｍ，２Ｈ），０．８５（ｔ，６Ｈ，Ｊ＝７．５Ｈｚ）；
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ５４５．３（Ｍ＋＋Ｈ）。
【０３５０】
化合物１３０９の合成：（２Ｓ，４Ｒ）−１−（４−（５−（（１−（２−エチル−２−フルオロブチル）ピペリジン−４−イル）メトキシ）ピリジン−２−イル）ベンゾイル）−４−ヒドロキシ−２−メチルピロリジン−２−カルボキサミド
【化１１８】
2016538296.tif 000119
段階１、（２Ｓ，４Ｒ）−メチル１−（４−（５−（（１−（２−エチル−２−フルオロブチル）ピペリジン−４−イル）メトキシ）ピリジン−２−イル）ベンゾイル）−４−ヒドロキシ−２−メチルピロリジン−２−カルボキシレートの合成：中間体３５（０．２５ｇ、０．６０ｍｍｏｌ）、（２Ｓ，４Ｒ）−メチル４−ヒドロキシ−２−メチルピロリジン−２−カルボキシレートヒドロクロリド（０．２３ｇ、１．２０ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（０．１６ｇ、１．２０ｍｍｏｌ）、ＥＤＣ（０．２３ｇ、１．２０ｍｍｏｌ）、そしてＤＩＰＥＡ（０．２１ｍＬ、１．２０ｍｍｏｌ）を室温で塩化メチレン（１５ｍＬ）に溶かした溶液を、同じ温度で１８時間撹拌した。反応混合物に水を注いで塩化メチレンで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗って無水硫酸マグネシウムで水分を除去した後、ろ過して、減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法（ＳｉＯ２、４ｇカートリッジ；メタノール／塩化メチレン＝０％から１５％）で精製および濃縮して、所望の化合物（０．２５ｇ、７５％）を白色固体形態で得た。
【０３５１】
段階２、（２Ｓ，４Ｒ）−１−（４−（５−（（１−（２−エチル−２−フルオロブチル）ピペリジン−４−イル）メトキシ）ピリジン−２−イル）ベンゾイル）−４−ヒドロキシ−２−メチルピロリジン−２−カルボン酸の合成：（２Ｓ，４Ｒ）−メチル１−（４−（５−（（１−（２−エチル−２−フルオロブチル）ピペリジン−４−イル）メトキシ）ピリジン−２−イル）ベンゾイル）−４−ヒドロキシ−２−メチルピロリジン−２−カルボキシレート（０．２５ｇ、０．４５ｍｍｏｌ）とＬｉＯＨ（０．０５ｇ、２．２７ｍｍｏｌ）を室温でテトラヒドロフラン（８ｍＬ）／メタノール（８ｍＬ）／水（２ｍＬ）に溶かした溶液を、５０℃で１８時間撹拌した後、温度を室温に下げて反応を終了した。反応混合物を減圧下で溶媒を除去した後、得られたものを追加の精製過程なく使用した（０．２４ｇ、９９％、白色固体）。
【０３５２】
段階３、化合物１３０９の合成：（２Ｓ，４Ｒ）−１−（４−（５−（（１−（２−エチル−２−フルオロブチル）ピペリジン−４−イル）メトキシ）ピリジン−２−イル）ベンゾイル）−４−ヒドロキシ−２−メチルピロリジン−２−カルボン酸（０．２４ｇ、０．４５ｍｍｏｌ）、ａｍｍｏｎｉｕｍ  ｃｈｌｏｒｉｄｅ（０．０７ｇ、１．３５ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（０．１２ｇ、０．９０ｍｍｏｌ）、ＥＤＣ（０．１７ｇ、０．９０ｍｍｏｌ）、そしてＤＩＰＥＡ（０．１６ｍＬ、０．９０ｍｍｏｌ）を室温でＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１２ｍＬ）に溶かした溶液を、８０℃で１８時間撹拌した後、温度を室温に下げて反応を終了した。反応混合物を減圧下で溶媒を除去した後、濃縮物をカラムクロマトグラフィー法（Ｗａｔｅｒｓ、Ｃ１８；アセトニトリル／０．１％−トリフルオロ酢酸水溶液＝０％から３０％）で精製し、ＳＰＥカートリッジ（ＰＬ−ＨＣＯ３  ＭＰ  ＳＰＥ）に通過させて濃縮して、所望の化合物（０．０９ｇ、３８％）を白色固体形態で得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．３６−８．３５（ｍ，１Ｈ），７．９３（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），７．６６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．７Ｈｚ），７．５５−７．５１（ｍ，２Ｈ），７．２７−７．２４（ｍ，１Ｈ），５．４８（ｓ，１Ｈ），４．４６−４．４３（ｍ，１Ｈ），３．９０−３．８７（ｍ，２Ｈ），３．６９−３．５３（ｍ，２Ｈ），３．００−２．７２（ｍ，３Ｈ），２．７０−２．１４（ｍ，４Ｈ），２．０４−１．８９（ｍ，３Ｈ），１．８２−１．４４（ｍ，１０Ｈ），１．２８−１．２５（ｍ，２Ｈ），０．８９（ｔ，６Ｈ，Ｊ＝７．５Ｈｚ）；
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ５４１．３（Ｍ＋＋Ｈ）。
【０３５３】
化合物１３１１の合成：（２Ｓ，４Ｒ）−１−（３−フルオロ−４−（５−（（１−（２，２，３，３，３−ペンタフルオロプロピル）ピペリジン−４−イル）メトキシ）ピリジン−２−イル）ベンゾイル）−４−ヒドロキシピロリジン−２−カルボキサミド
【化１１９】
2016538296.tif 000120
中間体３３（０．０８ｇ、０．１７ｍｍｏｌ）、（２Ｓ，４Ｒ）−４−ヒドロキシピロリジン−２−カルボキサミドヒドロクロリド（０．０３ｇ、０．２０ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（０．１３ｇ、０．３４ｍｍｏｌ）、そしてＤＩＰＥＡ（０．０６ｍＬ、０．３４ｍｍｏｌ）を室温でＤＭＦ（２ｍＬ）に混合した混合物を、６０℃で１２時間撹拌した後、温度を室温に下げて反応を終了した。反応混合物を減圧下で溶媒を除去した後、濃縮物をカラムクロマトグラフィー法（Ｗａｔｅｒｓ、Ｃ１８；０．１％−トリフルオロ酢酸水溶液／アセトニトリル＝５％から６５％）で精製し、ＳＰＥカートリッジ（ＰＬ−ＨＣＯ３  ＭＰ  ＳＰＥ）に通過させて濃縮して、所望の化合物（０．０４ｇ、４１％）を褐色固体形態で得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ８．３９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．８Ｈｚ），７．９６（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝７．９Ｈｚ），７．８２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．７Ｈｚ），７．６０−７．５０（ｍ，３Ｈ），４．７６（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝８．７Ｈｚ），４．４５（ｓ，１Ｈ），４．０１（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝５．８Ｈｚ），３．９２（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１１．４，３．４Ｈｚ），３．５２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１１．４Ｈｚ），３．１６−３．０４（ｍ，４Ｈ），２．４７−２．３７（ｍ，３Ｈ），２．１７−２．１０（ｍ，１Ｈ），１．８８（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝１０．２Ｈｚ），１．５１（ｑ，２Ｈ，Ｊ＝１１．５Ｈｚ）；
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ５７５．２（Ｍ＋＋Ｈ）。
【０３５４】
化合物１３１２の合成：（Ｓ）−１−（３−フルオロ−４−（５−（（１−（２，２，３，３，３−ペンタフルオロプロピル）ピペリジン−４−イル）メトキシ）ピリジン−２−イル）ベンゾイル）ピロリジン−２−カルボキサミド
【化１２０】
2016538296.tif 000121
中間体３３（０．０５ｇ、０．１０ｍｍｏｌ）、（Ｓ）−ピロリジン−２−カルボキサミド（０．０１ｇ、０．１６ｍｍｏｌ）、ＥＤＣ（０．０３ｇ、０．１６ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（０．０２ｇ、０．１６ｍｍｏｌ）、そしてＤＩＰＥＡ（０．０３ｍＬ、０．２１ｍｍｏｌ）を室温でＤＭＦ（２ｍＬ）に溶かした溶液を、６０℃で１５時間撹拌した後、温度を室温に下げて反応を終了した。反応混合物を減圧下で溶媒を除去した後、濃縮物をカラムクロマトグラフィー法（Ｗａｔｅｒｓ、Ｃ１８；０．１％−トリフルオロ酢酸水溶液／アセトニトリル＝５％から６５％）で精製し、ＳＰＥカートリッジ（ＰＬ−ＨＣＯ３  ＭＰ  ＳＰＥ）に通過させて濃縮して、所望の化合物（０．０４ｇ、７８％）を白色固体形態で得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．４２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．８Ｈｚ），８．０５（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝７．９Ｈｚ），７．８０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），７．４４（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．０，１．３Ｈｚ），７．３５（ｔｄ，２Ｈ，Ｊ＝９．９，１．７Ｈｚ），６．９４（ｓ，１Ｈ），５．５８（ｓ，１Ｈ），４．７７（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝６．３Ｈｚ），３．９３（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝５．９Ｈｚ），３．６６−３．６０（ｍ，１Ｈ），３．５６−３．５０（ｍ，１Ｈ），３．１４（ｂｓ，４Ｈ），２．５６（ｂｓ，２Ｈ），２．４６−２．３８（ｍ，１Ｈ），２．１７−２．０４（ｍ，２Ｈ），１．９１−１．８３（ｍ，４Ｈ），１．６１（ｂｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．３Ｈｚ）；
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ５５９．２（Ｍ＋＋Ｈ）。
【０３５５】
化合物１３１３の合成：（Ｓ）−１−（３−フルオロ−４−（５−（（１−（２，２，３，３，３−ペンタフルオロプロピル）ピペリジン−４−イル）メトキシ）ピリジン−２−イル）ベンゾイル）−２−メチルピロリジン−２−カルボキサミド
【化１２１】
2016538296.tif 000122
段階１、（Ｓ）−メチル１−（３−フルオロ−４−（５−（（１−（２，２，３，３，３−ペンタフルオロプロピル）ピペリジン−４−イル）メトキシ）ピリジン−２−イル）ベンゾイル）−２−メチルピロリジン−２−カルボキシレートの合成：中間体３３（０．１０ｇ、０．２１ｍｍｏｌ）、（Ｓ）−メチル２−メチルピロリジン−２−カルボキシレートヒドロクロリド（０．０５ｇ、０．２８ｍｍｏｌ）、ＥＤＣ（０．０８ｇ、０．４３ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（０．０５ｇ、０．４３ｍｍｏｌ）、そしてＤＩＰＥＡ（０．０７ｍＬ、０．４３ｍｍｏｌ）を室温でＤＭＦ（２ｍＬ）に混合した混合物を、６０℃で１５時間撹拌した後、温度を室温に下げて反応を終了した。反応混合物を減圧下で溶媒を除去した後、濃縮物をカラムクロマトグラフィー法（ＳｉＯ２、４ｇカートリッジ；０．１％−ヘキサン水溶液／酢酸エチル＝２０％から４５％）で精製および濃縮して、所望の化合物（０．１１ｇ、９１％）を黄色オイル形態で得た。
【０３５６】
段階２、（Ｓ）−１−（３−フルオロ−４−（５−（（１−（２，２，３，３，３−ペンタフルオロプロピル）ピペリジン−４−イル）メトキシ）ピリジン−２−イル）ベンゾイル）−２−メチルピロリジン−２−カルボン酸の合成：（Ｓ）−メチル１−（３−フルオロ−４−（５−（（１−（２，２，３，３，３−ペンタフルオロプロピル）ピペリジン−４−イル）メトキシ）ピリジン−２−イル）ベンゾイル）−２−メチルピロリジン−２−カルボキシレート（０．１５ｇ、０．２５ｍｍｏｌ）とＬｉＯＨ（０．０１ｇ、０．５１ｍｍｏｌ）を室温でテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）／水（３ｍＬ）／メタノール（３ｍＬ）に溶かした溶液を、５０℃で１５時間撹拌した後、温度を室温に下げて反応を終了した。反応混合物を減圧下で溶媒を除去した後、得られたものを追加の精製過程なく使用した（０．１４ｇ、９８％、白色固体）。
【０３５７】
段階３、化合物１３１３の合成：（Ｓ）−１−（３−フルオロ−４−（５−（（１−（２，２，３，３，３−ペンタフルオロプロピル）ピペリジン−４−イル）メトキシ）ピリジン−２−イル）ベンゾイル）−２−メチルピロリジン−２−カルボン酸（０．１４ｇ、０．２５ｍｍｏｌ）、アンモニウムクロリド（０．０２ｇ、０．５０ｍｍｏｌ）、ＥＤＣ（０．０９ｇ、０．５０ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（０．０６ｇ、０．５６ｍｍｏｌ）、そしてＤＩＰＥＡ（０．０９ｍＬ、０．５０ｍｍｏｌ）を室温でＤＭＦ（４ｍＬ）に溶かした溶液を、６０℃で１５時間撹拌した後、温度を室温に下げて反応を終了した。反応混合物を減圧下で溶媒を除去した後、濃縮物をカラムクロマトグラフィー法（Ｗａｔｅｒｓ、Ｃ１８；０．１％−トリフルオロ酢酸水溶液／アセトニトリル＝５％から６５％）で精製し、ＳＰＥカートリッジ（ＰＬ−ＨＣＯ３  ＭＰ  ＳＰＥ）に通過させて濃縮して、所望の化合物（０．０８ｇ、６０％）を黄色オイル形態で得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ８．３８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．８Ｈｚ），７．９４（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝７．９Ｈｚ），７．８１（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．７，１．６Ｈｚ），７．５３−７．４６（ｍ，３Ｈ），４．００（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝５．９Ｈｚ），３．７２−３．６８（ｍ，１Ｈ），３．３８（ｓ，２Ｈ），３．１６−３．０３（ｍ，４Ｈ），２．４４（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝１１．０Ｈｚ），２．３４−２．２４（ｍ，１Ｈ），２．１１−１．９８（ｍ，３Ｈ），１．８９−１．８７（ｍ，３Ｈ），１．７７（ｓ，３Ｈ），１．５０（ｄｄｄ，２Ｈ，Ｊ＝２４．６，１２．６，３．０Ｈｚ）；
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ５７３．３（Ｍ＋＋Ｈ）。
【０３５８】
化合物１３１４の合成：（Ｓ）−１−（３−フルオロ−４−（５−（（１−（（１−（トリフルオロメチル）シクロブチル）メチル）ピペリジン−４−イル）メトキシ）ピリジン−２−イル）ベンゾイル）ピロリジン−２−カルボキサミド
【化１２２】
2016538296.tif 000123
中間体３０（０．０５ｇ、０．１０ｍｍｏｌ）、（Ｓ）−ピロリジン−２−カルボキサミド（０．０１ｇ、０．１３ｍｍｏｌ）、ＥＤＣ（０．０４ｇ、０．２１ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（０．０２ｇ、０．２１ｍｍｏｌ）、そしてＤＩＰＥＡ（０．０３ｍＬ、０．２１ｍｍｏｌ）を室温でＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（４ｍＬ）に溶かした溶液を、６０℃で１２時間撹拌した後、温度を室温に下げて反応を終了した。反応混合物に飽和塩化アンモニウム水溶液を注いで酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗って無水硫酸マグネシウムで水分を除去した後、ろ過して、減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法（ＳｉＯ２、４ｇカートリッジ；酢酸エチル／ヘキサン＝０％から３０％）で精製および濃縮して、所望の化合物（０．０３ｇ、４９％）を白色固体形態で得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３＋ＣＤ３ＯＤ）δ８．３８（ｍ，１Ｈ），７．９４（ｍ，１Ｈ），７．７２（ｍ，１Ｈ），７．４２−７．３４（ｍ，２Ｈ），７．２８−７．２５（ｍ，１Ｈ），４．６５（ｍ，１Ｈ），４．３１（ｍ，０．５Ｈ），３．８９（ｍ，２Ｈ），３．７２（ｍ，０．５Ｈ），３．６８−３．４２（ｍ，２Ｈ），２．９１−２．８１（ｍ，２Ｈ），２．８０−２．６５（ｍ，３Ｈ），２．５２（ｓ，２Ｈ），２．２８−１．７７（ｍ，１１Ｈ），１．４４（ｍ，２Ｈ）；
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ５６３．３（Ｍ＋＋Ｈ）。
【０３５９】
化合物１３１５の合成：（Ｓ）−１−（３−フルオロ−４−（５−（（１−（（１−（トリフルオロメチル）シクロブチル）メチル）ピペリジン−４−イル）メトキシ）ピリジン−２−イル）ベンゾイル）−２−メチルピロリジン−２−カルボキサミド
【化１２３】
2016538296.tif 000124
段階１、（Ｓ）−メチル１−（３−フルオロ−４−（５−（（１−（（１−（トリフルオロメチル）シクロブチル）メチル）ピペリジン−４−イル）メトキシ）ピリジン−２−イル）ベンゾイル）−２−メチルピロリジン−２−カルボキシレートの合成：中間体３０（０．１０ｇ、０．２１ｍｍｏｌ）、（Ｓ）−メチル２−メチルピロリジン−２−カルボキシレートヒドロクロリド（０．０５ｇ、０．２７ｍｍｏｌ）、ＥＤＣ（０．０８ｇ、０．４２ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（０．０５ｇ、０．４２ｍｍｏｌ）、そしてＤＩＰＥＡ（０．０７ｍＬ、０．４２ｍｍｏｌ）を室温でＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（４ｍＬ）に溶かした溶液を、６０℃で１２時間撹拌した後、温度を室温に下げて反応を終了した。反応混合物に飽和塩化アンモニウム水溶液を注いで酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗って無水硫酸マグネシウムで水分を除去した後、ろ過して、減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法（ＳｉＯ２、４ｇカートリッジ；酢酸エチル／ヘキサン＝２５％から９０％）で精製および濃縮して、所望の化合物（０．０８ｇ、６３％）を白色固体形態で得た。
【０３６０】
段階２、（Ｓ）−１−（３−フルオロ−４−（５−（（１−（（１−（トリフルオロメチル）シクロブチル）メチル）ピペリジン−４−イル）メトキシ）ピリジン−２−イル）ベンゾイル）−２−メチルピロリジン−２−カルボン酸の合成：（Ｓ）−メチル１−（３−フルオロ−４−（５−（（１−（（１−（トリフルオロメチル）シクロブチル）メチル）ピペリジン−４−イル）メトキシ）ピリジン−２−イル）ベンゾイル）−２−メチルピロリジン−２−カルボキシレート（０．１１ｇ、０．１８ｍｍｏｌ）とＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏ（０．０１ｇ、０．３７ｍｍｏｌ）を室温でテトラヒドロフラン（１５ｍＬ）／水（５ｍＬ）に溶かした溶液を、５０℃で１０時間撹拌した後、温度を室温に下げて反応を終了した。反応混合物を減圧下で溶媒を除去した後、得られたものを追加の精製過程なく使用した（０．１０ｇ、９３％、白色固体）。
【０３６１】
段階３、化合物１３１５の合成：（Ｓ）−１−（３−フルオロ−４−（５−（（１−（（１−（トリフルオロメチル）シクロブチル）メチル）ピペリジン−４−イル）メトキシ）ピリジン−２−イル）ベンゾイル）−２−メチルピロリジン−２−カルボン酸（０．１０ｇ、０．１７ｍｍｏｌ）、アンモニウムクロリド（０．０２ｇ、０．５１ｍｍｏｌ）、ＥＤＣ（０．０６ｇ、０．３４ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（０．０４ｇ、０．３４ｍｍｏｌ）、そしてＤＩＰＥＡ（０．０６ｍＬ、０．３４ｍｍｏｌ）を室温でＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５ｍＬ）に溶かした溶液を、６０℃で１２時間撹拌した後、温度を室温に下げて反応を終了した。反応混合物を減圧下で溶媒を除去した後、濃縮物をカラムクロマトグラフィー法（Ｗａｔｅｒｓ、Ｃ１８；アセトニトリル／０．１％−トリフルオロ酢酸水溶液＝５％から７０％）で精製し、ＳＰＥカートリッジ（ＰＬ−ＨＣＯ３  ＭＰ  Ｒｅｓｉｎ）に通過させて濃縮して、所望の化合物（０．０４ｇ、４０％）を白色固体形態で得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３＋ＣＤ３ＯＤ）δ８．３３（ｍ，１Ｈ），７．９５（ｍ，１Ｈ），７．７１（ｍ，１Ｈ），７．３８−７．３２（ｍ，２Ｈ），７．２９−７．２１（ｍ，１Ｈ），３．８９（ｍ，２Ｈ），３．６０（ｍ，２Ｈ），３．４２−３．９１（ｍ，３Ｈ），２．９１−２．２０（ｍ，１０Ｈ），２．１９−１．８８（ｍ，７Ｈ），１．７５（ｍ，４Ｈ）；
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ５７７．３（Ｍ＋＋Ｈ）。
【０３６２】
化合物１３１６の合成：（２Ｓ，４Ｒ）−１−（３−フルオロ−４−（６−（（１−（（１−（トリフルオロメチル）シクロブチル）メチル）ピペリジン−４−イル）メトキシ）ピリジン−３−イル）ベンゾイル）−４−ヒドロキシピロリジン−２−カルボキサミド
【化１２４】
2016538296.tif 000125
中間体５（０．０８ｇ、０．１７ｍｍｏｌ）、（２Ｓ，４Ｒ）−４−ヒドロキシピロリジン−２−カルボキサミドヒドロクロリド（０．０３ｇ、０．２０ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（０．１３ｇ、０．３４ｍｍｏｌ）、そしてＤＩＰＥＡ（０．０６ｍＬ、０．３４ｍｍｏｌ）を室温でＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２ｍＬ）に溶かした溶液を、６０℃で１２時間撹拌した後、温度を室温に下げて反応を終了した。反応混合物を減圧下で溶媒を除去した後、濃縮物をカラムクロマトグラフィー法（Ｗａｔｅｒｓ、Ｃ１８；アセトニトリル／０．１％−トリフルオロ酢酸水溶液＝５％から７０％）で精製し、ＳＰＥカートリッジ（ＰＬ−ＨＣＯ３  ＭＰ  Ｒｅｓｉｎ）に通過させて濃縮して、所望の化合物（０．０３ｇ、３０％）を白色固体形態で得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３＋ＣＤ３ＯＤ）δ８．２８（ｍ，１Ｈ），７．７９（ｍ，１Ｈ），７．４５−７．４１（ｍ，３Ｈ），６．８１（ｍ，１Ｈ），４．８２（ｍ，１Ｈ），４．４５（ｍ，１Ｈ），４．２２（ｍ，２Ｈ），３．８０（ｍ，１Ｈ），３．５６（ｍ，１Ｈ），３．４３（ｍ，２Ｈ），３．２２（ｍ，２Ｈ），２．７７（ｍ，２Ｈ），２．６０−２．２０（ｍ，５Ｈ），２．１９−１．９９（ｍ，６Ｈ），１．８３（ｍ，２Ｈ）；
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ５７９．３（Ｍ＋＋Ｈ）。
【０３６３】
化合物１３１７の合成：（２Ｓ，４Ｒ）−１−（２−フルオロ−４−（６−（（１−（（１−（トリフルオロメチル）シクロブチル）メチル）ピペリジン−４−イル）メトキシ）ピリジン−３−イル）ベンゾイル）−４−ヒドロキシピロリジン−２−カルボキサミド
【化１２５】
2016538296.tif 000126
中間体３１（０．０８ｇ、０．１７ｍｍｏｌ）、（２Ｓ，４Ｒ）−４−ヒドロキシピロリジン−２−カルボキサミドヒドロクロリド（０．０３ｇ、０．２０ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（０．１３ｇ、０．３４ｍｍｏｌ）、そしてＤＩＰＥＡ（０．０６ｍＬ、０．３４ｍｍｏｌ）を室温でＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２ｍＬ）に溶かした溶液を、６０℃で１２時間撹拌した後、温度を室温に下げて反応を終了した。反応混合物を減圧下で溶媒を除去した後、濃縮物をカラムクロマトグラフィー法（Ｗａｔｅｒｓ、Ｃ１８；アセトニトリル／０．１％−トリフルオロ酢酸水溶液＝５％から７０％）で精製し、ＳＰＥカートリッジ（ＰＬ−ＨＣＯ３  ＭＰ  Ｒｅｓｉｎ）に通過させて濃縮して、所望の化合物（０．０４ｇ、４０％）を白色固体形態で得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３＋ＣＤ３ＯＤ）δ８．２６（ｍ，１Ｈ），７．７５（ｍ，１Ｈ），７．５４（ｍ，１Ｈ），７．２８（ｍ，１Ｈ），７．２２（ｍ，１Ｈ），６．７８（ｍ，１Ｈ），４．７８（ｍ，１Ｈ），４．４０（ｍ，１Ｈ），４．１７（ｍ，２Ｈ），３．６６（ｍ，１Ｈ），３．４３−３．６２（ｍ，７Ｈ），２．３９−２．２１（ｍ，６Ｈ），２．１８−１．９１（ｍ，５Ｈ），１．８１（ｍ，２Ｈ）；
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ５７９．３（Ｍ＋＋Ｈ）。
【０３６４】
化合物１３１８の合成：（Ｓ）−１−（３−フルオロ−４−（６−（（１−（（１−（トリフルオロメチル）シクロブチル）メチル）ピペリジン−４−イル）メトキシ）ピリジン−３−イル）ベンゾイル）−２−メチルピロリジン−２−カルボキサミド
【化１２６】
2016538296.tif 000127
段階１、（Ｓ）−メチル１−（３−フルオロ−４−（６−（（１−（（１−（トリフルオロメチル）シクロブチル）メチル）ピペリジン−４−イル）メトキシ）ピリジン−３−イル）ベンゾイル）−２−メチルピロリジン−２−カルボキシレートの合成：中間体５（０．１２ｇ、０．２５ｍｍｏｌ）、（Ｓ）−メチル２−メチルピロリジン−２−カルボキシレートヒドロクロリド（０．０６ｇ、０．３３ｍｍｏｌ）、ＥＤＣ（０．０９ｇ、０．５１ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（０．０７ｇ、０．５１ｍｍｏｌ）、そしてＤＩＰＥＡ（０．０９ｍＬ、０．５１ｍｍｏｌ）を室温でＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（４ｍＬ）に溶かした溶液を、６０℃で１２時間撹拌した後、温度を室温に下げて反応を終了した。反応混合物に飽和塩化アンモニウム水溶液を注いで酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗って無水硫酸マグネシウムで水分を除去した後、ろ過して、減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法（ＳｉＯ２、４ｇカートリッジ；酢酸エチル／ヘキサン＝１０％から９０％）で精製および濃縮して、所望の化合物（０．１０ｇ、６５％）を無色オイル形態で得た。
【０３６５】
段階２、（Ｓ）−１−（３−フルオロ−４−（６−（（１−（（１−（トリフルオロメチル）シクロブチル）メチル）ピペリジン−４−イル）メトキシ）ピリジン−３−イル）ベンゾイル）−２−メチルピロリジン−２−カルボン酸の合成：（Ｓ）−メチル１−（３−フルオロ−４−（６−（（１−（（１−（トリフルオロメチル）シクロブチル）メチル）ピペリジン−４−イル）メトキシ）ピリジン−３−イル）ベンゾイル）−２−メチルピロリジン−２−カルボキシレート（０．０７ｇ、０．１２ｍｍｏｌ）とＬｉＯＨ（６ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）を室温でテトラヒドロフラン（８ｍＬ）／水（４ｍＬ）に溶かした溶液を、５０℃で１０時間撹拌した後、温度を室温に下げて反応を終了した。反応混合物を減圧下で溶媒を除去した後、得られたものを追加の精製過程なく使用した（０．０７ｇ、９５％、白色固体）。
【０３６６】
段階３、化合物１３１８の合成：（Ｓ）−１−（３−フルオロ−４−（６−（（１−（（１−（トリフルオロメチル）シクロブチル）メチル）ピペリジン−４−イル）メトキシ）ピリジン−３−イル）ベンゾイル）−２−メチルピロリジン−２−カルボン酸（０．０７ｇ、０．１２ｍｍｏｌ）、アンモニウムクロリド（０．０１ｇ、０．２４ｍｍｏｌ）、ＥＤＣ（０．０４ｇ、０．２４ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（０．０３ｇ、０．２４ｍｍｏｌ）、そしてＤＩＰＥＡ（０．０４ｍＬ、０．２４ｍｍｏｌ）を室温でＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（４ｍＬ）に溶かした溶液を、６０℃で１２時間撹拌した後、温度を室温に下げて反応を終了した。反応混合物を減圧下で溶媒を除去した後、濃縮物をカラムクロマトグラフィー法（Ｗａｔｅｒｓ、Ｃ１８；アセトニトリル／０．１％−トリフルオロ酢酸水溶液＝５％から７０％）で精製し、ＳＰＥカートリッジ（ＰＬ−ＨＣＯ３  ＭＰ  Ｒｅｓｉｎ）に通過させて濃縮して、所望の化合物（０．０３ｇ、４２％）を白色固体形態で得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３＋ＣＤ３ＯＤ）δ８．３２（ｍ，１Ｈ），７．８０（ｍ，１Ｈ），７．４６（ｍ，１Ｈ），７．３７−７．２７（ｍ，２Ｈ），６．８３（ｍ，１Ｈ），４．２７（ｍ，２Ｈ），３．６５−３．６０（ｍ，２Ｈ），３．４５−３．２９（ｍ，２Ｈ），３．１６−３．０８（ｍ，２Ｈ），２．６４（ｍ，２Ｈ），２．５３−２．３８（ｍ，４Ｈ），２．０９−１．７０（ｍ，１０Ｈ），１．６８−１．３１（ｍ，４Ｈ）；
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ５７７．３（Ｍ＋＋Ｈ）。
【０３６７】
化合物１３１９の合成：（Ｓ）−１−（２−フルオロ−４−（６−（（１−（（１−（トリフルオロメチル）シクロブチル）メチル）ピペリジン−４−イル）メトキシ）ピリジン−３−イル）ベンゾイル）−２−メチルピロリジン−２−カルボキサミド
【化１２７】
2016538296.tif 000128
段階１、（Ｓ）−メチル１−（２−フルオロ−４−（６−（（１−（（１−（トリフルオロメチル）シクロブチル）メチル）ピペリジン−４−イル）メトキシ）ピリジン−３−イル）ベンゾイル）−２−メチルピロリジン−２−カルボキシレートの合成：中間体３１（０．１２ｇ、０．２５ｍｍｏｌ）、（Ｓ）−メチル２−メチルピロリジン−２−カルボキシレートヒドロクロリド（０．０６ｇ、０．３３ｍｍｏｌ）、ＥＤＣ（０．０９ｇ、０．５１ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（０．０７ｇ、０．５１ｍｍｏｌ）、そしてＤＩＰＥＡ（０．０９ｍＬ、０．５１ｍｍｏｌ）を室温でＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（４ｍＬ）に溶かした溶液を、６０℃で１２時間撹拌した後、温度を室温に下げて反応を終了した。反応混合物に飽和塩化アンモニウム水溶液を注いで酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗って無水硫酸マグネシウムで水分を除去した後、ろ過して、減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法（ＳｉＯ２、４ｇカートリッジ；酢酸エチル／ヘキサン＝１０％から９０％）で精製および濃縮して、所望の化合物（０．１０ｇ、６５％）を無色オイル形態で得た。
【０３６８】
段階２、（Ｓ）−１−（２−フルオロ−４−（６−（（１−（（１−（トリフルオロメチル）シクロブチル）メチル）ピペリジン−４−イル）メトキシ）ピリジン−３−イル）ベンゾイル）−２−メチルピロリジン−２−カルボン酸の合成：（Ｓ）−メチル１−（２−フルオロ−４−（６−（（１−（（１−（トリフルオロメチル）シクロブチル）メチル）ピペリジン−４−イル）メトキシ）ピリジン−３−イル）ベンゾイル）−２−メチルピロリジン−２−カルボキシレート（０．１０ｇ、０．１６ｍｍｏｌ）とＬｉＯＨ（８ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）を室温でテトラヒドロフラン（８ｍＬ）／水（４ｍＬ）に溶かした溶液を、５０℃で１０時間撹拌した後、温度を室温に下げて反応を終了した。反応混合物を減圧下で溶媒を除去した後、得られたものを追加の精製過程なく使用した（０．０９ｇ、９７％、白色固体）。
【０３６９】
段階３、化合物１３１９の合成：（Ｓ）−１−（２−フルオロ−４−（６−（（１−（（１−（トリフルオロメチル）シクロブチル）メチル）ピペリジン−４−イル）メトキシ）ピリジン−３−イル）ベンゾイル）−２−メチルピロリジン−２−カルボン酸（０．０９ｇ、０．１６ｍｍｏｌ）、アンモニウムクロリド（０．０１ｇ、０．３２ｍｍｏｌ）、ＥＤＣ（０．０６ｇ、０．３２ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（０．０４ｇ、０．３２ｍｍｏｌ）、そしてＤＩＰＥＡ（０．０５ｍＬ、０．３２ｍｍｏｌ）を室温でＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（４ｍＬ）に溶かした溶液を、６０℃で１２時間撹拌した後、温度を室温に下げて反応を終了した。反応混合物を減圧下で溶媒を除去した後、濃縮物をカラムクロマトグラフィー法（Ｗａｔｅｒｓ、Ｃ１８；アセトニトリル／０．１％−トリフルオロ酢酸水溶液＝５％から７０％）で精製し、ＳＰＥカートリッジ（ＰＬ−ＨＣＯ３  ＭＰ  Ｒｅｓｉｎ）に通過させて濃縮して、所望の化合物（０．０３ｇ、３６％）を白色固体形態で得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３＋ＣＤ３ＯＤ）δ８．３２（ｍ，１Ｈ），７．７６（ｍ，１Ｈ），７．４６（ｍ，１Ｈ），７．３７（ｍ，１Ｈ），７．２４（ｍ，１Ｈ），６．８１（ｍ，１Ｈ），４．２１（ｍ，２Ｈ），３．５０（ｍ，２Ｈ），３．１８（ｍ，２Ｈ），２．９０（ｍ，２Ｈ），２．５２（ｍ，２Ｈ），２．３８−２．１６（ｍ，５Ｈ），２．１４−１．８２（ｍ，８Ｈ），１．８９（ｍ，３Ｈ），１．６７（ｍ，２Ｈ）；
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ５７７．３（Ｍ＋＋Ｈ）。
【０３７０】
化合物１３２０の合成：（Ｓ）−２−メチル−１−（４−（６−（（１−（（１−（トリフルオロメチル）シクロブチル）メチル）ピペリジン−４−イル）メトキシ）ピリジン−３−イル）ベンゾイル）ピロリジン−２−カルボキサミド
【化１２８】
2016538296.tif 000129
段階１、（Ｓ）−メチル２−メチル−１−（４−（６−（（１−（（１−（トリフルオロメチル）シクロブチル）メチル）ピペリジン−４−イル）メトキシ）ピリジン−３−イル）ベンゾイル）ピロリジン−２−カルボキシレートの合成：中間体３２（０．１２ｇ、０．２６ｍｍｏｌ）、（Ｓ）−メチル２−メチルピロリジン−２−カルボキシレートヒドロクロリド（０．０６ｇ、０．３４ｍｍｏｌ）、ＥＤＣ（０．１０ｇ、０．５３ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（０．０７ｇ、０．５３ｍｍｏｌ）、そしてＤＩＰＥＡ（０．０９ｍＬ、０．５３ｍｍｏｌ）を室温でＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（４ｍＬ）に溶かした溶液を、６０℃で１２時間撹拌した後、温度を室温に下げて反応を終了した。反応混合物に飽和塩化アンモニウム水溶液を注いで酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗って無水硫酸マグネシウムで水分を除去した後、ろ過して、減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法（ＳｉＯ２、４ｇカートリッジ；酢酸エチル／ヘキサン＝１０％から９０％）で精製および濃縮して、所望の化合物（０．１０ｇ、６５％）を無色オイル形態で得た。
【０３７１】
段階２、（Ｓ）−２−メチル−１−（４−（６−（（１−（（１−（トリフルオロメチル）シクロブチル）メチル）ピペリジン−４−イル）メトキシ）ピリジン−３−イル）ベンゾイル）ピロリジン−２−カルボン酸の合成：（Ｓ）−メチル２−メチル−１−（４−（６−（（１−（（１−（トリフルオロメチル）シクロブチル）メチル）ピペリジン−４−イル）メトキシ）ピリジン−３−イル）ベンゾイル）ピロリジン−２−カルボキシレート（０．１１ｇ、０．１９ｍｍｏｌ）とＬｉＯＨ（９ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）を室温でテトラヒドロフラン（８ｍＬ）／水（４ｍＬ）に溶かした溶液を、５０℃で１０時間撹拌した後、温度を室温に下げて反応を終了した。反応混合物を減圧下で溶媒を除去した後、得られたものを追加の精製過程なく使用した（０．１０ｇ、９３％、白色固体）。
【０３７２】
段階３、化合物１３２０の合成：（Ｓ）−２−メチル−１−（４−（６−（（１−（（１−（トリフルオロメチル）シクロブチル）メチル）ピペリジン−４−イル）メトキシ）ピリジン−３−イル）ベンゾイル）ピロリジン−２−カルボン酸（０．１０ｇ、０．１７ｍｍｏｌ）、アンモニウムクロリド（０．０１ｇ、０．３５ｍｍｏｌ）、ＥＤＣ（０．０６ｇ、０．３５ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（０．０４ｇ、０．３５ｍｍｏｌ）、そしてＤＩＰＥＡ（０．０６ｍＬ、０．３５ｍｍｏｌ）を室温でＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（４ｍＬ）に溶かした溶液を、６０℃で１２時間撹拌した後、温度を室温に下げて反応を終了した。反応混合物を減圧下で溶媒を除去した後、濃縮物をカラムクロマトグラフィー法（Ｗａｔｅｒｓ、Ｃ１８；アセトニトリル／０．１％−トリフルオロ酢酸水溶液＝５％から７０％）で精製し、ＳＰＥカートリッジ（ＰＬ−ＨＣＯ３  ＭＰ  Ｒｅｓｉｎ）に通過させて濃縮して、所望の化合物（０．０３ｇ、３０％）を白色固体形態で得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３＋ＣＤ３ＯＤ）δ８．２７（ｍ，１Ｈ），７．７５（ｍ，１Ｈ），７．５４−７．４９（ｍ，４Ｈ），６．７６（ｍ，１Ｈ），４．１５（ｍ，２Ｈ），３．８１−３．２０（ｍ，６Ｈ），２．９３（ｍ，２Ｈ），２．４１−２．２５（ｍ，５Ｈ），２．１１−１．８２（ｍ，１０Ｈ），１．７１（ｓ，３Ｈ）；
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ５５９．３（Ｍ＋＋Ｈ）。
【０３７３】
化合物１３２１の合成：（２Ｒ，４Ｒ）−１−（４’−（（１−（２−エチル−２−フルオロブチル）ピペリジン−４−イル）メトキシ）−２−フルオロビフェニルカルボニル）−４−ヒドロキシピロリジン−２−カルボキサミド
【化１２９】
2016538296.tif 000130
中間体１０（０．２０ｇ、０．３６ｍｍｏｌ）、ＥＤＣ（０．１４ｇ、０．７３ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（０．１０ｇ、０．７３ｍｍｏｌ）、そしてＤＩＰＥＡ（０．１４ｇ、１．１０ｍｍｏｌ）を室温でＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５ｍＬ）に溶かした溶液に、ＮＨ４Ｃｌ（０．０６ｇ、１．１０ｍｍｏｌ）を添加して５０℃で１６時間撹拌した後、温度を室温に下げて反応を終了した。反応混合物を減圧下で溶媒を除去した後、濃縮物をカラムクロマトグラフィー法（Ｗａｔｅｒｓ、Ｃ１８；アセトニトリル／トリフルオロ酢酸＝５％から７０％）で精製し、ＳＰＥカートリッジ（ＰＬ−ＨＣＯ３  ＭＰ  ＳＰＥ）に通過させて濃縮して、所望の化合物（０．１４ｇ、７０％）を白色固体形態で得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ７．５０（ｍ，５Ｈ），７．０１（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．７Ｈｚ），３．８８（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝５．８Ｈｚ），３．７０（ｍ，１Ｈ），３．０３−３．００（ｍ，２Ｈ），２．５１（ｓ，１Ｈ），２．４５（ｓ，１Ｈ），２．２９（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝４．６Ｈｚ），２．１３（ｍ，２Ｈ），１．８２（ｍ，３Ｈ），１．７１−１．６５（ｍ，４Ｈ），１．３３（ｍ，２Ｈ），１．２２（ｍ，２Ｈ），０．９０（ｔ，６Ｈ，Ｊ＝７．５Ｈｚ）；
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ５４４．３（Ｍ＋＋Ｈ）。
【０３７４】
化合物１３２２の合成：（２Ｓ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−１−（４−（５−（（１−（３，３，３−トリフルオロ−２，２−ジメチルプロピル）ピペリジン−４−イル）メトキシ）ピリジン−２−イル）ベンゾイル）ピロリジン−２−カルボキサミド
【化１３０】
2016538296.tif 000131
中間体３９（０．０７ｇ、０．１６ｍｍｏｌ）、ＥＤＣ（０．０６ｇ、０．３２ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（０．０４ｇ、０．３２ｍｍｏｌ）、そしてＤＩＰＥＡ（０．０６ｇ、０．４８ｍｍｏｌ）を室温でＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５ｍＬ）に溶かした溶液に、（２Ｓ，４Ｒ）−４−ヒドロキシピロリジン−２−カルボキサミドヒドロクロリド（０．０３ｇ、０．１９ｍｍｏｌ）を加えて同じ温度で撹拌した。反応混合物を減圧下で溶媒を除去した後、濃縮物をカラムクロマトグラフィー法（Ｗａｔｅｒｓ、Ｃ１８；アセトニトリル／トリフルオロ酢酸＝５％から７０％）で精製し、ＳＰＥカートリッジ（ＰＬ−ＨＣＯ３  ＭＰ  ＳＰＥ）に通過させて濃縮して、所望の化合物（０．０４ｇ、５１％）を白色固体形態で得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ８．３２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．８Ｈｚ），７．９９（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝６．７Ｈｚ），７．８５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），７．７５（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝６．５Ｈｚ），７．４８（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．８，２．９Ｈｚ），４．７６（ｍ，２Ｈ），４．４４（ｍ，１Ｈ），３．９７−３．９１（ｍ，３Ｈ），３．５３（ｍ，１Ｈ），２．９０−２．８８（ｍ，２Ｈ），２．４４（ｓ，２Ｈ），２．３７（ｍ，２Ｈ），２．１４（ｍ，１Ｈ），１．８３−１．８０（ｍ，２Ｈ），１．４８（ｍ，２Ｈ），１．３６（ｓ，６Ｈ）；
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ５４９．３（Ｍ＋＋Ｈ）。
【０３７５】
化合物１３２３の合成：（２Ｓ，４Ｒ）−１−（３−フルオロ−４−（５−（（１−（３，３，３−トリフルオロ−２，２−ジメチルプロピル）ピペリジン−４−イル）メトキシ）ピリジン−２−イル）ベンゾイル）−４−ヒドロキシピロリジン−２−カルボキサミド
【化１３１】
2016538296.tif 000132
中間体４０（０．０７ｇ、０．１５ｍｍｏｌ）、ＥＤＣ（０．０６ｇ、０．３１ｍｍｏｌ）、ＨＯＢＴ（０．０４ｇ、０．３１ｍｍｏｌ）、そしてＤＩＰＥＡ（０．０６ｇ、０．４６ｍｍｏｌ）を室温で塩化メチレン（２ｍＬ）／Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１ｍＬ）に溶かした溶液に、（２Ｓ，４Ｒ）−４−ヒドロキシピロリジン−２−カルボキサミドヒドロクロリド（０．０３ｇ、０．１８ｍｍｏｌ）を加えて同じ温度で８時間撹拌した。反応混合物を減圧下で溶媒を除去した後、濃縮物をカラムクロマトグラフィー法（Ｗａｔｅｒｓ、Ｃ１８；アセトニトリル／トリフルオロ酢酸＝５％から７０％）で精製し、ＳＰＥカートリッジ（ＳＯ３Ｈ  ｏｎ  Ｓｉ）に通過させて濃縮して、所望の化合物（０．０３ｇ、４０％）を白色固体形態で得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ８．３５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．８Ｈｚ），７．８７（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），７．６４（ｍ，２Ｈ），７．５３（ｍ，２Ｈ），７．３８（ｍ，１Ｈ），４．７５（ｍ，２Ｈ），４．４５（ｍ，１Ｈ），３．９６（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝５．８Ｈｚ），３．９１（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１１．５，３．５Ｈｚ），３．５２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１１．４Ｈｚ），２．９２（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝１１．４Ｈｚ），２．４７（ｓ，２Ｈ），２．４３（ｍ，２Ｈ），２．１６（ｍ，１Ｈ），１．８３（ｍ，２Ｈ），１．８０（ｍ，２Ｈ），１．１３（ｓ，６Ｈ）；
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ５６７．３（Ｍ＋＋Ｈ）。
【０３７６】
化合物１３２５の合成：（２Ｓ，４Ｒ）−１−（３−フルオロ−４−（６−（（１−（（１−（トリフルオロメチル）シクロブチル）メチル）ピペリジン−４−イル）メトキシ）ピリジン−３−イル）ベンゾイル）−４−ヒドロキシ−２−メチルピロリジン−２−カルボキサミド
【化１３２】
2016538296.tif 000133
段階１、（２Ｓ，４Ｒ）−メチル１−（３−フルオロ−４−（６−（（１−（（１−（トリフルオロメチル）シクロブチル）メチル）ピペリジン−４−イル）メトキシ）ピリジン−３−イル）ベンゾイル）−４−ヒドロキシ−２−メチルピロリジン−２−カルボキシレートの合成：中間体５（０．２０ｇ、０．４２ｍｍｏｌ）、中間体２５（０．０８ｇ、０．４２ｍｍｏｌ）、ＥＤＣ（０．１６ｇ、０．８５ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（０．１１ｇ、０．８５ｍｍｏｌ）、そしてＤＩＰＥＡ（０．１５ｍＬ、０．８５ｍｍｏｌ）を室温でＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３ｍＬ）に溶かした溶液を、６０℃で１２時間撹拌した後、温度を室温に下げて反応を終了した。反応混合物を減圧下で溶媒を除去した後、濃縮物をカラムクロマトグラフィー法（ＳｉＯ２、４ｇカートリッジ；酢酸エチル／ヘキサン＝１０％から９０％）で精製および濃縮して、所望の化合物（０．１５ｇ、５７％）を無色オイル形態で得た。
【０３７７】
段階２、（２Ｓ，４Ｒ）−１−（３−フルオロ−４−（６−（（１−（（１−（トリフルオロメチル）シクロブチル）メチル）ピペリジン−４−イル）メトキシ）ピリジン−３−イル）ベンゾイル）−４−ヒドロキシ−２−メチルピロリジン−２−カルボン酸の合成：（２Ｓ，４Ｒ）−メチル１−（３−フルオロ−４−（６−（（１−（（１−（トリフルオロメチル）シクロブチル）メチル）ピペリジン−４−イル）メトキシ）ピリジン−３−イル）ベンゾイル）−４−ヒドロキシ−２−メチルピロリジン−２−カルボキシレート（０．１５ｇ、０．２４ｍｍｏｌ）とＬｉＯＨ（１２ｍｇ、０．４９ｍｍｏｌ）を室温でテトラヒドロフラン（８ｍＬ）／水（３ｍＬ）に溶かした溶液を、５０℃で１０時間撹拌した後、温度を室温に下げて反応を終了した。反応混合物を減圧下で溶媒を除去した後、得られたものを追加の精製過程なく使用した（０．１０ｇ、６８％、白色固体）。
【０３７８】
段階３、化合物１３２５の合成：（２Ｓ，４Ｒ）−１−（３−フルオロ−４−（６−（（１−（（１−（トリフルオロメチル）シクロブチル）メチル）ピペリジン−４−イル）メトキシ）ピリジン−３−イル）ベンゾイル）−４−ヒドロキシ−２−メチルピロリジン−２−カルボン酸（０．０６ｇ、０．１０ｍｍｏｌ）、アンモニウムクロリド（０．０１ｇ、０．３０ｍｍｏｌ）、ＥＤＣ（０．０３ｇ、０．２０ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（０．０２ｇ、０．２０ｍｍｏｌ）、そしてＤＩＰＥＡ（０．０３ｍＬ、０．２０ｍｍｏｌ）を室温でＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３ｍＬ）に溶かした溶液を、６０℃で１２時間撹拌した後、温度を室温に下げて反応を終了した。反応混合物を減圧下で溶媒を除去した後、濃縮物をカラムクロマトグラフィー法（Ｗａｔｅｒｓ、Ｃ１８；アセトニトリル／０．１％−トリフルオロ酢酸水溶液＝５％から７０％）で精製し、ＳＰＥカートリッジ（ＰＬ−ＨＣＯ３  ＭＰ  Ｒｅｓｉｎ）に通過させて濃縮して、所望の化合物（０．０３ｇ、５０％）を白色固体形態で得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ８．３５（ｍ，１Ｈ），７．９３（ｍ，１Ｈ），７．６２（ｍ，１Ｈ），７．４３（ｍ，２Ｈ），６．９３（ｍ，１Ｈ），４．４３（ｍ，１Ｈ），４．２０（ｍ，２Ｈ），３．８８−３．８２（ｍ，１Ｈ），３．６０−３．５３（ｍ，１Ｈ），２．９３（ｍ，２Ｈ），２．５８（ｍ，２Ｈ），２．５１−２．４１（ｍ，１Ｈ），２．３１−２．２１（ｍ，４Ｈ），２．２０−２．１３（ｍ，２Ｈ），２．１５−１．９２（ｍ，３Ｈ），１．９１（ｓ，３Ｈ），１．９０−１．７８（ｍ，３Ｈ），１．４７（ｍ，２Ｈ）；
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ５９３．３（Ｍ＋＋Ｈ）。
化合物１３２６の合成：（２Ｓ，４Ｒ）−１−（２−フルオロ−４−（６−（（１−（（１−（トリフルオロメチル）シクロブチル）メチル）ピペリジン−４−イル）メトキシ）ピリジン−３−イル）ベンゾイル）−４−ヒドロキシ−２−メチルピロリジン−２−カルボキサミド
【化１３３】
2016538296.tif 000134
段階１、（２Ｓ，４Ｒ）−メチル１−（２−フルオロ−４−（６−（（１−（（１−（トリフルオロメチル）シクロブチル）メチル）ピペリジン−４−イル）メトキシ）ピリジン−３−イル）ベンゾイル）−４−ヒドロキシ−２−メチルピロリジン−２−カルボキシレートの合成：中間体３１（０．２０ｇ、０．４２ｍｍｏｌ）、中間体２５（０．０８ｇ、０．４２ｍｍｏｌ）、ＥＤＣ（０．１６ｇ、０．８５ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（０．１１ｇ、０．８５ｍｍｏｌ）、そしてＤＩＰＥＡ（０．１５ｍＬ、０．８５ｍｍｏｌ）を室温でＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３ｍＬ）に溶かした溶液を、６０℃で１２時間撹拌した後、温度を室温に下げて反応を終了した。反応混合物を減圧下で溶媒を除去した後、濃縮物をカラムクロマトグラフィー法（ＳｉＯ２、４ｇカートリッジ；酢酸エチル／ヘキサン＝１０％から９０％）で精製および濃縮して、所望の化合物（０．１７ｇ、６５％）を無色オイル形態で得た。
【０３７９】
段階２、（２Ｓ，４Ｒ）−１−（２−フルオロ−４−（６−（（１−（（１−（トリフルオロメチル）シクロブチル）メチル）ピペリジン−４−イル）メトキシ）ピリジン−３−イル）ベンゾイル）−４−ヒドロキシ−２−メチルピロリジン−２−カルボン酸の合成：（２Ｓ，４Ｒ）−メチル１−（２−フルオロ−４−（６−（（１−（（１−（トリフルオロメチル）シクロブチル）メチル）ピペリジン−４−イル）メトキシ）ピリジン−３−イル）ベンゾイル）−４−ヒドロキシ−２−メチルピロリジン−２−カルボキシレート（０．１７ｇ、０．２８ｍｍｏｌ）とＬｉＯＨ（１３ｍｇ、０．５６ｍｍｏｌ）を室温でテトラヒドロフラン（８ｍＬ）／水（３ｍＬ）に溶かした溶液を、５０℃で１０時間撹拌した後、温度を室温に下げて反応を終了した。反応混合物を減圧下で溶媒を除去した後、得られたものを追加の精製過程なく使用した（０．１０ｇ、６０％、白色固体）。
【０３８０】
段階３、化合物１３２６の合成：（２Ｓ，４Ｒ）−１−（２−フルオロ−４−（６−（（１−（（１−（トリフルオロメチル）シクロブチル）メチル）ピペリジン−４−イル）メトキシ）ピリジン−３−イル）ベンゾイル）−４−ヒドロキシ−２−メチルピロリジン−２−カルボン酸（０．０６ｇ、０．１０ｍｍｏｌ）、アンモニウムクロリド（０．０１ｇ、０．３０ｍｍｏｌ）、ＥＤＣ（０．０３ｇ、０．２０ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（０．０２ｇ、０．２０ｍｍｏｌ）、そしてＤＩＰＥＡ（０．０３ｍＬ、０．２０ｍｍｏｌ）を室温でＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３ｍＬ）に溶かした溶液を、６０℃で１２時間撹拌した後、温度を室温に下げて反応を終了した。反応混合物を減圧下で溶媒を除去した後、濃縮物をカラムクロマトグラフィー法（Ｗａｔｅｒｓ、Ｃ１８；アセトニトリル／０．１％−トリフルオロ酢酸水溶液＝５％から７０％）で精製し、ＳＰＥカートリッジ（ＰＬ−ＨＣＯ３  ＭＰ  Ｒｅｓｉｎ）に通過させて濃縮して、所望の化合物（０．０３ｇ、５０％）を白色固体形態で得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３＋ＣＤ３ＯＤ）δ８．２９（ｍ，１Ｈ），７．７４（ｍ，１Ｈ），７．４２（ｍ，１Ｈ），７．３４（ｍ，１Ｈ），７．２４（ｍ，１Ｈ），６．７８（ｍ，１Ｈ），４．３７（ｍ，１Ｈ），４．１３（ｍ，２Ｈ），３．６３（ｍ，１Ｈ），３．３９（ｍ，１Ｈ），２．８５（ｍ，２Ｈ），２．６０（ｍ，１Ｈ），２．４９（ｍ，２Ｈ），２．２２−２．１２（ｍ，４Ｈ），２．０５−１．８３（ｍ，８Ｈ），１．７８（ｍ，３Ｈ），１．４１（ｍ，２Ｈ）；
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ５９３．３（Ｍ＋＋Ｈ）。
【０３８１】
化合物１３２７の合成：（２Ｓ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−２−メチル−１−（４−（６−（（１−（（１−（トリフルオロメチル）シクロブチル）メチル）ピペリジン−４−イル）メトキシ）ピリジン−３−イル）ベンゾイル）ピロリジン−２−カルボキサミド
【化１３４】
2016538296.tif 000135
段階１、（２Ｓ，４Ｒ）−メチル４−ヒドロキシ−２−メチル−１−（４−（６−（（１−（（１−（トリフルオロメチル）シクロブチル）メチル）ピペリジン−４−イル）メトキシ）ピリジン−３−イル）ベンゾイル）ピロリジン−２−カルボキシレートの合成：中間体３２（０．２０ｇ、０．４４ｍｍｏｌ）、中間体２５（０．０８ｇ、０．４４ｍｍｏｌ）、ＥＤＣ（０．１７ｇ、０．８９ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（０．１２ｇ、０．８９ｍｍｏｌ）、そしてＤＩＰＥＡ（０．１５ｍＬ、０．８９ｍｍｏｌ）を室温でＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３ｍＬ）に溶かした溶液を、６０℃で１２時間撹拌した後、温度を室温に下げて反応を終了した。反応混合物を減圧下で溶媒を除去した後、濃縮物をカラムクロマトグラフィー法（ＳｉＯ２、４ｇカートリッジ；酢酸エチル／ヘキサン＝１０％から９０％）で精製および濃縮して、所望の化合物（０．１５ｇ、５７％）を無色オイル形態で得た。
【０３８２】
段階２、（２Ｓ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−２−メチル−１−（４−（６−（（１−（（１−（トリフルオロメチル）シクロブチル）メチル）ピペリジン−４−イル）メトキシ）ピリジン−３−イル）ベンゾイル）ピロリジン−２−カルボン酸の合成：（２Ｓ，４Ｒ）−メチル４−ヒドロキシ−２−メチル−１−（４−（６−（（１−（（１−（トリフルオロメチル）シクロブチル）メチル）ピペリジン−４−イル）メトキシ）ピリジン−３−イル）ベンゾイル）ピロリジン−２−カルボキシレート（０．１５ｇ、０．２５ｍｍｏｌ）とＬｉＯＨ（１２ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ）を室温でテトラヒドロフラン（８ｍＬ）／水（３ｍＬ）に溶かした溶液を、５０℃で１０時間撹拌した後、温度を室温に下げて反応を終了した。反応混合物を減圧下で溶媒を除去した後、得られたものを追加の精製過程なく使用した（０．１０ｇ、６８％、白色固体）。
【０３８３】
段階３、化合物１３２７の合成：（２Ｓ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−２−メチル−１−（４−（６−（（１−（（１−（トリフルオロメチル）シクロブチル）メチル）ピペリジン−４−イル）メトキシ）ピリジン−３−イル）ベンゾイル）ピロリジン−２−カルボン酸（０．０５ｇ、０．０９ｍｍｏｌ）、アンモニウムクロリド（０．０１ｇ、０．２８ｍｍｏｌ）、ＥＤＣ（０．０３ｇ、０．１９ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（０．０２ｇ、０．１９ｍｍｏｌ）、そしてＤＩＰＥＡ（０．０３ｍＬ、０．１９ｍｍｏｌ）を室温でＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３ｍＬ）に溶かした溶液を、６０℃で１２時間撹拌した後、温度を室温に下げて反応を終了した。反応混合物を減圧下で溶媒を除去した後、濃縮物をカラムクロマトグラフィー法（Ｗａｔｅｒｓ、Ｃ１８；アセトニトリル／０．１％−トリフルオロ酢酸水溶液＝５％から７０％）で精製し、ＳＰＥカートリッジ（ＰＬ−ＨＣＯ３  ＭＰ  Ｒｅｓｉｎ）に通過させて濃縮して、所望の化合物（０．０３ｇ、６３％）を白色固体形態で得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３＋ＣＤ３ＯＤ）δ８．３０（ｍ，１Ｈ），７．７７（ｍ，１Ｈ），７．５１（ｍ，４Ｈ），６．７８（ｍ，１Ｈ），４．３８（ｍ，１Ｈ），４．１２（ｍ，２Ｈ），３．７１（ｍ，１Ｈ），３．５０（ｍ，１Ｈ），２．８５（ｍ，２Ｈ），２．５８（ｍ，１Ｈ），２．４９（ｍ，２Ｈ），２．２２−２．１３（ｍ，４Ｈ），２．０３−１．８７（ｍ，５Ｈ），１．８４（ｍ，３Ｈ），１．７４（ｍ，３Ｈ），１．４２（ｍ，２Ｈ）；
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ５７５．３（Ｍ＋＋Ｈ）。
【０３８４】
化合物１３２８の合成：（２Ｓ，４Ｒ）−１−（４−（６−（（１−（２−エチル−２−フルオロブチル）ピペリジン−４−イル）メトキシ）ピリジン−３−イル）ベンゾイル）−４−ヒドロキシ−２−メチルピロリジン−２−カルボキサミド
【化１３５】
2016538296.tif 000136
段階１、（２Ｓ，４Ｒ）−メチル１−（４−（６−（（１−（２−エチル−２−フルオロブチル）ピペリジン−４−イル）メトキシ）ピリジン−３−イル）ベンゾイル）−４−ヒドロキシ−２−メチルピロリジン−２−カルボキシレートの合成：中間体３６（０．２０ｇ、０．４８ｍｍｏｌ）、（２Ｓ，４Ｒ）−メチル４−ヒドロキシ−２−メチルピロリジン−２−カルボキシレートヒドロクロリド（０．１０ｇ、０．５３ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（０．１３ｇ、０．９６ｍｍｏｌ）、ＥＤＣ（０．１８ｇ、０．９６ｍｍｏｌ）、そしてＤＩＰＥＡ（０．１７ｍＬ、０．９６ｍｍｏｌ）を室温で塩化メチレン（１０ｍＬ）に溶かした溶液を、４０℃で１８時間撹拌した後、温度を室温に下げて反応を終了した。反応混合物に水を注いで塩化メチレンで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗って無水硫酸マグネシウムで水分を除去した後、ろ過して、減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法（ＳｉＯ２、４ｇカートリッジ；メタノール／塩化メチレン＝０％から１５％）で精製および濃縮して、所望の化合物（０．１４ｇ、５３％）を黄色オイル形態で得た。
【０３８５】
段階２、（２Ｓ，４Ｒ）−１−（４−（６−（（１−（２−エチル−２−フルオロブチル）ピペリジン−４−イル）メトキシ）ピリジン−３−イル）ベンゾイル）−４−ヒドロキシ−２−メチルピロリジン−２−カルボン酸の合成：（２Ｓ，４Ｒ）−メチル１−（４−（６−（（１−（２−エチル−２−フルオロブチル）ピペリジン−４−イル）メトキシ）ピリジン−３−イル）ベンゾイル）−４−ヒドロキシ−２−メチルピロリジン−２−カルボキシレート（０．１４ｇ、０．２５ｍｍｏｌ）とＬｉＯＨ（０．０３ｇ、１．２８ｍｍｏｌ）を室温でテトラヒドロフラン（８ｍＬ）／メタノール（８ｍＬ）／水（２ｍＬ）に溶かした溶液を、５０℃で１８時間撹拌した後、温度を室温に下げて反応を終了した。反応混合物を減圧下で溶媒を除去した後、得られたものを追加の精製過程なく使用した（０．１３ｇ、９９％、黄色固体）。
【０３８６】
段階３、化合物１３２８の合成：（２Ｓ，４Ｒ）−１−（４−（６−（（１−（２−エチル−２−フルオロブチル）ピペリジン−４−イル）メトキシ）ピリジン−３−イル）ベンゾイル）−４−ヒドロキシ−２−メチルピロリジン−２−カルボン酸（０．１３ｇ、０．２５ｍｍｏｌ）、ａｍｍｏｎｉｕｍ  ｃｈｌｏｒｉｄｅ（０．０４ｇ、０．７６ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（０．０６ｇ、０．５１ｍｍｏｌ）、ＥＤＣ（０．０９ｇ、０．５１ｍｍｏｌ）、そしてＤＩＰＥＡ（０．０９ｍＬ、０．５１ｍｍｏｌ）を室温でＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）に溶かした溶液を、５０℃で１８時間撹拌した後、温度を室温に下げて反応を終了した。反応混合物に水を注いで酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗って無水硫酸マグネシウムで水分を除去した後、ろ過して、減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法（Ｗａｔｅｒｓ、Ｃ１８；アセトニトリル／トリフルオロ酢酸＝５％から７０％）で精製し、ＳＰＥカートリッジ（ＰＬ−ＨＣＯ３  ＭＰ  ＳＰＥ）に通過させて濃縮して、所望の化合物（０．０２ｇ、１８％）を白色固体形態で得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．３５（ｓ，１Ｈ），７．７９−７．７７（ｍ，１Ｈ），７．５７−７．５３（ｍ，４Ｈ），６．８１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），５．４５（ｓ，１Ｈ），４．５２−４．１９（ｍ，１Ｈ），４．２５−４．１５（ｍ，２Ｈ），３．８４−３．５８（ｍ，２Ｈ），３．１５−２．８５（ｍ，４Ｈ），２．４４−２．０６（ｍ，４Ｈ），１．９６−１．６４（ｍ，１２Ｈ），１．５３−１．４２（ｍ，２Ｈ），０．９１−０．７３（ｍ，６Ｈ）；
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ５４１．４（Ｍ＋＋Ｈ）。
【０３８７】
化合物１３２９の合成：（２Ｓ，４Ｒ）−１−（３−フルオロ−４−（５−（（１−（（１−（トリフルオロメチル）シクロブチル）メチル）ピペリジン−４−イル）メトキシ）ピリジン−２−イル）ベンゾイル）−４−ヒドロキシ−２−メチルピロリジン−２−カルボキサミド
【化１３６】
2016538296.tif 000137
段階１、（２Ｓ，４Ｒ）−メチル１−（３−フルオロ−４−（６−（（１−（（１−（トリフルオロメチル）シクロブチル）メチル）ピペリジン−４−イル）メトキシ）ピリジン−３−イル）ベンゾイル）−４−ヒドロキシ−２−メチルピロリジン−２−カルボキシレートの合成：中間体３０（０．２０ｇ、０．４２ｍｍｏｌ）、（２Ｓ，４Ｒ）−メチル４−ヒドロキシ−２−メチルピロリジン−２−カルボキシレートヒドロクロリド（０．０９ｇ、０．４７ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（０．１１ｇ、０．８５ｍｍｏｌ）、ＥＤＣ（０．１６ｇ、０．８５ｍｍｏｌ）、そしてＤＩＰＥＡ（０．１５ｍＬ、０．８５ｍｍｏｌ）を室温で塩化メチレン（１０ｍＬ）に溶かした溶液を、４０℃で１８時間撹拌した後、温度を室温に下げて反応を終了した。反応混合物に水を注いで塩化メチレンで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗って無水硫酸マグネシウムで水分を除去した後、ろ過して、減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法（ＳｉＯ２、４ｇカートリッジ；酢酸エチル／ヘキサン＝０％から１５％）で精製および濃縮して、所望の化合物（０．１８ｇ、７１％）を無色オイル形態で得た。
【０３８８】
段階２、（２Ｓ，４Ｒ）−１−（３−フルオロ−４−（５−（（１−（（１−（トリフルオロメチル）シクロブチル）メチル）ピペリジン−４−イル）メトキシ）ピリジン−２−イル）ベンゾイル）−４−ヒドロキシ−２−メチルピロリジン−２−カルボン酸の合成：（２Ｓ，４Ｒ）−メチル１−（３−フルオロ−４−（６−（（１−（（１−（トリフルオロメチル）シクロブチル）メチル）ピペリジン−４−イル）メトキシ）ピリジン−３−イル）ベンゾイル）−４−ヒドロキシ−２−メチルピロリジン−２−カルボキシレート（０．１９ｇ、０．３１ｍｍｏｌ）とＬｉＯＨ（０．０３ｇ、１．５８ｍｍｏｌ）を室温でテトラヒドロフラン（８ｍＬ）／メタノール（８ｍＬ）／水（２ｍＬ）に溶かした溶液を、５０℃で１８時間撹拌した後、温度を室温に下げて反応を終了した。反応混合物を減圧下で溶媒を除去した後、得られたものを追加の精製過程なく使用した（０．１８ｇ、９９％、白色固体）。
【０３８９】
段階３、化合物１３２９の合成：（２Ｓ，４Ｒ）−１−（３−フルオロ−４−（５−（（１−（（１−（トリフルオロメチル）シクロブチル）メチル）ピペリジン−４−イル）メトキシ）ピリジン−２−イル）ベンゾイル）−４−ヒドロキシ−２−メチルピロリジン−２−カルボン酸（０．１８ｇ、０．３１ｍｍｏｌ）、アンモニウムクロリド（０．０５ｇ、０．９４ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（０．０８ｇ、０．６３ｍｍｏｌ）、ＥＤＣ（０．１２ｇ、０．６３ｍｍｏｌ）、そしてＤＩＰＥＡ（０．１１ｍＬ、０．６３ｍｍｏｌ）を室温でＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）に溶かした溶液を、５０℃で１８時間撹拌した後、温度を室温に下げて反応を終了した。反応混合物に水を注いで酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗って無水硫酸マグネシウムで水分を除去した後、ろ過して、減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法（Ｗａｔｅｒｓ、Ｃ１８；アセトニトリル／トリフルオロ酢酸＝５％から７０％）で精製し、ＳＰＥカートリッジ（ＰＬ−ＨＣＯ３  ＭＰ  ＳＰＥ）に通過させて濃縮して、所望の化合物（０．０９ｇ、４８％）を白色固体形態で得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．３２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．９Ｈｚ），７．８６（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝７．９Ｈｚ），７．７０−７．６８（ｍ，１Ｈ），７．３５−７．２４（ｍ，３Ｈ），４．４１−４．３５（ｍ，１Ｈ），３．８９（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝６．０Ｈｚ），３．７３−３．６９（ｍ，２Ｈ），３．５０−３．４６（ｍ，１Ｈ），３．３７−３．３４（ｍ，４Ｈ），３．３４−３．０２（ｍ，２Ｈ），２．７９−２．７６（ｍ，２Ｈ），２．５８−２．５４（ｍ，２Ｈ），２．４５−２．１２（ｍ，４Ｈ），２．０６−１．８５（ｍ，８Ｈ），１．７０−１．５８（ｍ，２Ｈ）；
ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ５９３．３（Ｍ＋＋Ｈ）。
【０３９０】
上記の化合物の構造式は、下記表１から表１０に示された通りである。
【表１】
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【表２】
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【表３】
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【表４】
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【表５】
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【表６】
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【表７】
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【表８】
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【表９】
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【表１０】
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【０３９１】
実験プロトコル−本発明の化合物の活性試験
本発明は、化学式Ｉの化合物の第II型糖尿病の予防および治療効果および安全性の試験を行うために、既存の開発物質を対照群として比較実験を実施した。
【０３９２】
＜試験例１＞ＧＰＲ１１９受容体に対する活性実験（ｉｎ  ｖｉｔｒｏ）
１．ヒトＧＰＲ１１９受容体細胞
実験に使用するヒトＧＰＲ１１９受容体発現細胞は、インビントロジェン（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）で商業的に販売される細胞株（ＧｅｎｅＢＬＡｚｅｒＴＭ  Ｔ−Ｒｅｘ  ＧＰＲ１１９  ＣＨＯ−Ｋ１  ＤＡ  ｃｅｌｌｓ）を用いた。細胞は、１％透析されたウシ胎児血清（ｄｉａｌｙｚｅｄ  ｆｅｔａｌ  ｂｏｖｉｎｅ  ｓｅｒｕｍ）などが含まれているＤＭＥＭ培地で培養し、細胞培養器は３７℃、５％ＣＯ２の恒温恒湿を維持した。
２．ヒトＧＰＲ１１９受容体に対する活性実験
ヒトＧＰＲ１１９受容体発現細胞を用いた。それぞれの試験物質を、最終濃度０．１、１、１０ｕＭとなるように９６ｗｅｌｌで処理し、２回繰り返し実験した。一定量の細胞を９６ｗｅｌｌに分注し、５時間程度化合物を処理した。発色試薬を２時間程度処理後、プレートリーダー（ｐｌａｔｅ  ｒｅａｄｅｒ）を用いて蛍光値を測定した。発光する波長の測定値の比を計算して結果値を算出し、％で換算してまとめた。
３．統計処理
全ての実験結果は平均±標準偏差（ｍｅａｎ±ＳＤ）で表示し、各実験群の効果を判定するために、各実験群と対照群をスチューデントｔ−テスト（ｓｔｕｄｅｎｔ’ｓ  ｔ−ｔｅｓｔ）を用いて比較した。
４．ヒトＧＰＲ１１９に対する活性評価
【表１１】
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【０３９３】
前記表１１において、試験化合物の各濃度別に、ヒトＧＰＲ１１９受容体に対する活性を高める程度をＥＣ５０で換算して示したものである。前記活性ＥＣ５０数値が低いほど、活性に優れている程度を示すのである。化合物１２００、１２０５、１２０７、１２０８、１２０９、１２１０、１２１１、１２２０、１２３８、１２４０、１２４４、１２４５、１２４９、１２５３、１２５５、１２５６、１２６２、１２６３、１２６４、１２６５、１２６７、１２６８、１２６９、１２７９、１２８０、１２８６、１２９０、１２９１、１２９２、１２９４、１２９５、１２９７、１２９９、１３２２、１３２３、１３２５、１３２９が優れた活性を示した。
【０３９４】
＜試験例２＞正常マウスＧＰＲ１１９受容体に対する活性に対する動物試験（ｉｎ  ｖｉｖｏ）
１．ブドウ糖耐糖能試験
耐糖能実験前、１６時間程度絶食した６−７週齢の雄Ｃ５７／６Ｊ  Ｊｍｓマウスを利用して、ブドウ糖耐糖能動物試験を実施した。試験群はビヒクル（ｖｅｈｉｃｌｅ）（１０％ＥｔＯＨ、２０％ＨＰＢＣＤ  ｉｎ  ｓａｌｉｎｅ）、そして化合物（１０ｍｇ／ｋｇ）で構成された。薬物投与前、０時間に血糖測定器（ＡＣＣＵ−ＣＨＥＫ、Ｒｏｃｈｅ）を用いて、血糖を測定した。薬物投与３０分後に血糖をもう一度測定し、２０％ブドウ糖（２ｇ／ｋｇ／１０ｍｌ）を経口投与した。２０％ブドウ糖の投与後、２０、４０、６０、８０、そして１２０分に血糖を測定した。血中ブドウ糖数値は時間対比で図式化し、血中ブドウ糖の曲線下面積（ＡＵＣ）はグラフパッドプリズム（ＧｒａｐｈＰａｄ  Ｐｒｉｓｍ）４．０を用いた。ブドウ糖耐糖能効果は、実験動物の基本ブドウ糖の曲線下面積の値を除いた修正ブドウ糖の曲線下面積（ｃＡＵＣ）で計算した。
２．ブドウ糖耐糖能試験の結果
下記表１２は、正常マウスでブドウ糖を経口投与した後、化合物を投与して血中ブドウ糖の降下する程度を血中ブドウ糖の曲線下面積（ＡＵＣ）の減少で示したものである。ＡＵＣの減少数値が高いほど、血糖降下効果に優れていることを示すのである。本発明の化合物は、３０％以上の血糖降下効果を示した化合物もあり、化合物１１９９、１２０５、１２０７、１２０８、１２４０はそれぞれ、３１％、３７％、３２％、３８％、３５％の優れた血糖降下効果を示した。
【表１２】
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【表１３】
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【０３９５】
３．グルカゴン様ペプチド−１（ＧＬＰ−１）分泌能試験
ＧＬＰ−１分泌能実験前、１６時間程度絶食した６−７週齢の雄Ｃ５７／６Ｊ  Ｊｍｓを利用して、ＧＬＰ−１分泌能動物試験を実施した。試験群はビヒクル（ｖｅｈｉｃｌｅ）（１００％ＤＩ  ｗａｔｅｒ）、そして化合物（ｍｇ／ｋｇ）で構成された。血液は試験動物の眼窩静脈を通して得ており、血中ＧＬＰ−１量を測定するために、ＧＬＰ−１  ＥＬＩＳＡ  ｋｉｔ（Ｔｏｔａｌ  ＧＬＰ−１ＥＬＩＳＡ、ＡＬＰＣＯ）を用いた。試験方法は、薬物投与３０分前を基準として、薬物投与後、３０、６０、１２０、２１０分にそれぞれ血液を得ており、採血毎に、５分前に３０％ブドウ糖溶液（３ｇ／ｋｇ／１０ｍｌ）を経口投与した。採血後、血液は遠心分離機（１２０００ｒｐｍ、１５分）を用いて血漿のみ取った後、分析前まで−８０℃で保管した。血中ＧＬＰ−１数値は時間対比で図式化し、血中ブドウ糖の曲線下面積（ＡＵＣ）はグラフパッドプリズム（ＧｒａｐｈＰａｄ  Ｐｒｉｓｍ）４．０を用いた。試験結果は平均±誤差（Ｍｅａｎ±ＳＤ）で表示し、試験群の効果を判定するために、ビヒクル群と各化合物群をｏｎｅ−ｗａｙ  ＡＮＯＶＡ  ｔｅｓｔ（Ｄｕｎｎｅｔｔ’ｓ  ｔｅｓｔ、＊ｐ＜０．０５、＊＊ｐ＜０．０１、＊＊＊ｐ＜０．００１）を用いて比較した。
４．グルカゴン様ペプチド−１（ＧＬＰ−１）分泌能試験の結果
下記表１４は、正常マウスで化合物を経口投与した後、血中ＧＬＰ−１の変化を曲線下面積（ＡＵＣ）で示したもので、ＡＵＣの数値が高いほど、優れたＧＬＰ−１分泌能を示すのである。
【表１４】
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【０３９６】
＜試験例３＞ＧＰＲ１１９化合物の溶解度測定
１．溶解度の測定方法
５％ＤＭＳＯ溶媒に化合物を様々な濃度に溶かしてレーザを溶液に透過すると、溶液内の溶けない粒子は散乱を起こすことになるが、この散乱光の大きさは溶液内の粒子数に比例するので、これを利用して溶液内の溶解度を求めることができる。実験装備はＮｅｐｈｅｌｏｓｔａｒを用いて測定した。
２．溶解度の測定結果
ｐＨ別に、ＭＢＸ−２９８２と本特許の化合物の比較結果、全てのｐＨにおいてｓｏｌｕｂｉｌｉｔｙに優れていることを確認した。
【表１５】
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【国際調査報告】
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