(57)【要約】  本発明は、新規な式（ＩＶ）で表される多置換５員複素環化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、活性代謝産物、多形体、エステル、異性体もしくはプロドラッグ、並びにこれらの化合物を含む組成物を提供する。前記化合物は、選択的な非可逆的ブルトン型チロシンキナーゼ（Ｂｔｋ）阻害剤として用いられることができ、且つ、Ｂ細胞の異常増殖に関連する炎症性疾患、自己免疫性疾患、例えば、リウマチ性関節炎や癌を治療するためにさらに用いられることができる。また、本発明は、式（ＩＶ）の構造を有する化合物の薬物を製造するための使用、および哺乳動物、特に人間のＢｔｋの高活性に関連する疾患を予防・治療する方法を提供する。2016500119.tif 000159
2016500119.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（ＩＶ）で表される化合物、又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物、活性代謝産物、多形体、エステル、異性体、若しくはプロドラッグ。
【化１】
2016500119.tif 000147
［式（ＩＶ）中、
【化２】
2016500119.tif 000148
は、一つの芳香環であり、
Ｌａは、結合、Ｏ、Ｓ、ＮＨ、Ｓ（＝Ｏ）、Ｓ（＝Ｏ）２、Ｃ（＝Ｏ）、ＣＨ２、ＮＨＣ（Ｏ）Ｏ、ＮＨＣ（Ｏ）、及びＣ（Ｏ）ＮＨから選ばれ、
Ｘ０は、ＣＨ２、Ｏ、ＮＨ、及びＳから選ばれ、
Ｘ１とＸ３は、それぞれ独立にＣ及びＮから選ばれ、
Ｘ２は、ＣＲ５、Ｎ、及びＮＲ５から選ばれ、
Ｒ５は、Ｈ、ハロゲン、−Ｌ６−（任意に置換されたＣ１−３アルキル基）、−Ｌ６−（任意に置換されたＣ２−４アルケニル基）、−Ｌ６−（任意に置換されたアリール基）、−Ｌ６−（任意に置換されたヘテロアリール基）、及び
【化３】
2016500119.tif 000149
から選ばれ、ここで、Ｌ６は、結合、Ｏ、Ｓ、−Ｓ（＝Ｏ）−、−Ｓ（＝Ｏ）２−、ＮＨ、−Ｃ（＝Ｏ）−、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｏ−、−ＯＣ（Ｏ）ＮＨ−、−ＮＨＣ（Ｏ）−、及び−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−から選ばれ、
Ｒ２とＲ３は、それぞれ独立にＨ及び任意に置換された低級アルキル基から選ばれ、又は、Ｒ２とＲ３とは、互いに結合して一つの３〜８員のヘテロ環を形成し、
Ｒ２０は、独立してＨ及び任意に置換された低級アルキル基から選ばれ、
Ａｒは、任意に置換されたアリール基、及び任意に置換されたヘテロアリール基から選ばれ、
Ｙは、結合、アルキレン基、ヘテロアルキレン基、シクロアルキレン基、ヘテロシクロアルキレン基、アリーレン基、及びヘテロアリーレン基から選ばれ、
Ｚは、Ｃ（＝Ｏ）、ＯＣ（＝Ｏ）、ＮＨＣ（＝Ｏ）、Ｃ（＝Ｓ）、Ｓ（＝Ｏ）ｒ、ＯＳ（＝Ｏ）ｒ、及びＮＨＳ（＝Ｏ）ｒから選ばれ、ここで、ｒは、１または２であり、
Ｒ６は、Ｈ、ハロゲン、アミノ基、−Ｃ１−８アルキル基、−Ｃ２−８アルケニル基、−Ｃ２−８アルキニル基、−（ＣＨ２）ｎＣ３−７シクロアルキル基、−（ＣＨ２）ｎＣ２−９ヘテロシクロアルキル基、−（ＣＨ２）ｎ−フェニル基、−（ＣＨ２）ｎ−ナフチル基、−（ＣＨ２）ｎ−ヘテロアリール基、−（ＣＨ２）ｎＣＯ２Ｈ、−（ＣＨ２）ｎ−（ＣＨＯＨ）ｎ−Ｈ、−ＳＲ１３、−ＯＲ１３、−ＣＯＲ１３、＝ＣＨ−Ｎ（Ｒ１３）２、−（ＣＨ２）ｎ−Ｎ（Ｒ１３）２、−（ＣＨ２）ｎ−Ｎ（Ｒ１３）ＣＯ２Ｃ１−８アルキル基、−Ｃ（Ｏ）（ＣＨ２）ｎ−アリール基、−Ｃ（Ｏ）Ｃ１−８アルキル基、−Ｃ（Ｏ）Ｃ３−７シクロアルキル基、−Ｃ（Ｏ）Ｃ２−９ヘテロシクロアルキル基、−Ｃ（Ｏ）（ＣＨ２）ｎ−ヘテロアリール基、−Ｃ（Ｏ）ＣＦ３、−Ｃ（Ｏ）（ＣＨ２）ｎ−Ｎ（Ｒ１３）２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１３）Ｃ１−８アルキル基、−ＣＯ２（ＣＨ２）ｎＣ３−７シクロアルキル基、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１３）（ＣＨ２）ｎＣ３−７シクロアルキル基、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１３）（ＣＨ２）ｎＣ２−７ヘテロシクロアルキル基、−ＣＯ２（ＣＨ２）ｎ−ヘテロアリール基、−ＣＯ２（ＣＨ２）ｎ−フェニル基、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１３）（ＣＨ２）ｎ−フェニル基、−ＣＯ２（ＣＨ２）ｎ−ナフチル基、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１３）（ＣＨ２）ｎ−ナフチル基、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１３）（ＣＨ２）ｎ−ヘテロアリール基、−ＣＯ２Ｃ１−８アルキル基、−ＳＯ２Ｃ１−８アルキル基、−Ｃ（Ｓ）Ｎ（Ｒ１３）（ＣＨ２）ｎ−フェニル基、−ＣＯ２（ＣＨ２）ｎＣ２−９ヘテロシクロアルキル基、−ＳＯ２Ｃ３−７シクロアルキル基、−ＳＯ２Ｃ２−９ヘテロシクロアルキル基、−ＳＯ２−フェニル基、−ＳＯ２−ナフチル基、−ＳＯ２−ヘテロアリール基、−Ｓ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１３）フェニル基、−Ｓ−Ｃ１−８アルキル基、−Ｓ−Ｃ３−７シクロアルキル基、−Ｓ−Ｃ２−９ヘテロシクロアルキル基、−Ｓ−フェニル基、−Ｓ−ナフチル基、及び−Ｓ−ヘテロアリール基から選ばれ、ここで、上記のアルキル基、アルケニル基、アルキニル基、シクロアルキル基、ヘテロシクロアルキル基、アリール基、フェニル基、ナフチル基、ヘテロアリール基、及び（ＣＨ２）は、それぞれ独立にＲ１４から選ばれる一つ又は複数の基により任意に置換されてもよく、
Ｒ６とＹとは、互いに結合して一つの３〜１２員の環を形成してもよく、
Ｒ７は、Ｈ、任意に置換されたＣ１−４アルキル基、任意に置換されたＣ１−４ヘテロアルキル基、Ｃ１−６アルコキシルアルキル基、Ｃ１−８アルキルアミノアルキル基、任意に置換されたＣ３−６シクロアルキル基、任意に置換されたアリール基、任意に置換されたＣ２−８ヘテロシクロアルキル基、任意に置換されたヘテロアリール基、Ｃ１−４アルキル基（アリール基）、Ｃ１−４アルキル基（ヘテロアリール基）、Ｃ１−４アルキル基（Ｃ３−８シクロアルキル基）、及びＣ１−４アルキル基（Ｃ２−８ヘテロシクロアルキル基）から選ばれ、
Ｒ８とＲ９は、それぞれ独立にＨ、任意に置換されたＣ１−４アルキル基、任意に置換されたＣ１−４ヘテロアルキル基、任意に置換されたＣ３−６シクロアルキル基、及び任意に置換されたＣ２−６ヘテロシクロアルキル基から選ばれ、又は、Ｒ８とＲ９は、互いに結合して一つの化学結合を形成してもよく、
Ｒ１３は、Ｈ、−Ｃ１−８アルキル基、−Ｃ２−８アルケニル基、−Ｃ２−８アルキニル基、−（ＣＨ２）ｎ−フェニル基、−Ｃ２−８アルケニル基−フェニル基、及び−（ＣＨ２）ｎＣＯ２Ｈから選ばれ、ここで、上記のアルキル基、アルケニル基、アルキニル基、フェニル基、及び（ＣＨ２）は、それぞれ独立に−ＯＣ１−４アルキル基、及び−Ｃ１−４アルキル基から選ばれる一つまたは複数の基により任意に置換されてもよく、
Ｒ１４は、Ｈ、オキソ基、＝ＮＨ、−ＣＮ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−Ｃ１−６アルキル基、−Ｃ２−６アルケニル基、−Ｃ２−６アルキニル基、−（ＣＨ２）ｎＣ３−６シクロアルキル基、−（ＣＨ２）ｎＣ２−９ヘテロシクロアルキル基、−（ＣＨ２）ｎＯＲ１３、−（ＣＨ２）ｎＣＯ２Ｒ１３、−（ＣＨ２）ｎＣＯ２（ＣＨ２）ｎ−フェニル基、−（ＣＨ２）ｎ−フェニル基、−（ＣＨ２）ｎ−Ｏ−フェニル基、−（ＣＨ２）ｎ−ナフチル基、−（ＣＨ２）ｎ−ヘテロアリール基、−Ｎ（Ｒ１３）２、−ＮＲ１３Ｃ（Ｏ）Ｒ１３、−ＮＲ１３ＣＯ２Ｒ１３、−Ｃ（Ｏ）フェニル基、−Ｃ（Ｏ）ヘテロアリール基、−ＳＲ１３、−ＳＯ２Ｃ１−６アルキル基、及び−ＳＯ２Ｎ（Ｒ１３）２から選ばれ、ここで、上記のアルキル基、アルケニル基、アルキニル基、フェニル基、ヘテロアリール基、ヘテロシクロアルキル基、ナフチル基、シクロアルキル基、及び（ＣＨ２）は、それぞれ独立にヒドロキシル基、ハロゲン、メトキシ基、及びＣ１−４アルキル基から選ばれる一つまたは複数の基により任意に置換されてもよく、
ｎは、０、１、２、３、４、５、６、７、または８であり、
ｐは、０、１、２、３、または４である。]
【請求項２】
前記化合物が、式（Ｖ）で表されることを特徴とする請求項１に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物、活性代謝産物、多形体、エステル、異性体若しくはプロドラッグ。
【化４】
2016500119.tif 000150
［式（Ｖ）中、Ｒ２１は、Ｈ、ＮＯ２、ＯＭｅ、ＯＨ、ＮＨ２、ＣＦ３、ハロゲン、任意に置換された低級アルキル基、任意に置換された低級ヘテロアルキル基、任意に置換された低級シクロアルキル基、及び任意に置換された低級ヘテロシクロアルキル基から選ばれ、
ｑは、０、１、２、３、４、または５であり、
その他の基は、請求項１に記載の定義と同一である。］
【請求項３】
前記Ｘ１はＣで、前記Ｘ２及び前記Ｘ３はＮであり、又は、前記Ｘ１はＮで、前記Ｘ２はＣＨで、前記Ｘ３はＣであり、又は、前記Ｘ１はＣで、前記Ｘ２はＣＨで、前記Ｘ３はＮである、請求項１又は２に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物、活性代謝産物、多形体、エステル、異性体若しくはプロドラッグ。
【請求項４】
前記Ｒ８とＲ９は、Ｈ、任意に置換されたＣ１−４アルキル基、及びＣ１−４ヘテロアルキル基から選ばれ、又は、前記Ｒ８とＲ９とは、直接に接続して一つの化学結合を形成する、請求項１〜３のいずれか１項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物、活性代謝産物、多形体、エステル、異性体若しくはプロドラッグ。
【請求項５】
前記Ｒ８とＲ９は、いずれもＨである、請求項１〜４のいずれか１項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物、活性代謝産物、多形体、エステル、異性体若しくはプロドラッグ。
【請求項６】
前記Ｒ７はＨである、請求項１〜５のいずれか１項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物、活性代謝産物、多形体、エステル、異性体若しくはプロドラッグ。
【請求項７】
前記Ｚは、Ｃ（＝Ｏ）、Ｓ（＝Ｏ）２、又はＳ（＝Ｏ）である、請求項１〜６のいずれか１項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物、活性代謝産物、多形体、エステル、異性体若しくはプロドラッグ。
【請求項８】
前記Ｙは、任意に置換されたＣ１−８アルキル基、Ｃ２−９ヘテロアルキル基、アリール基、ヘテロアリール基、４〜７員のシクロアルキル基、及び４〜７員のヘテロシクロアルキル基から選ばれる、請求項１〜７のいずれか１項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物、活性代謝産物、多形体、エステル、異性体若しくはプロドラッグ。
【請求項９】
前記Ｙは、
【化５】
2016500119.tif 000151
から選ばれ、ここで、前記の
【化６】
2016500119.tif 000152
基は、それぞれ独立にＯＨ、ＮＨ２、ＣＦ３、ハロゲン、低級アルキル基、及び低級ヘテロアルキル基から選ばれる一つまたは複数の基により任意に置換されてもよい、請求項１〜７のいずれか１項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物、活性代謝産物、多形体、エステル、異性体若しくはプロドラッグ。
【請求項１０】
前記Ｙは、
【化７】
2016500119.tif 000153
から選ばれる、請求項１〜７のいずれか１項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物、活性代謝産物、多形体、エステル、異性体若しくはプロドラッグ。
【請求項１１】
前記Ｙは、
【化８】
2016500119.tif 000154
から選ばれ、ここで、前記の
【化９】
2016500119.tif 000155
は、それぞれ独立にＯＨ、ＮＨ２、ＣＦ３、ハロゲン、低級アルキル基、及び低級ヘテロアルキル基から選ばれる一つまたは複数の基により任意に置換されてもよい、請求項１〜７のいずれか１項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物、活性代謝産物、多形体、エステル、異性体若しくはプロドラッグ。
【請求項１２】
前記Ｙは、
【化１０】
2016500119.tif 000156
から選ばれる、請求項１〜７のいずれか１項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物、活性代謝産物、多形体、エステル、異性体若しくはプロドラッグ。
【請求項１３】
前記Ｌａは、Ｏ、Ｓ、又はＮＨである、請求項１〜１２のいずれか１項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物、活性代謝産物、多形体、エステル、異性体若しくはプロドラッグ。
【請求項１４】
前記Ａｒは、フェニル基である、請求項１〜１３のいずれか１項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物、活性代謝産物、多形体、エステル、異性体若しくはプロドラッグ。
【請求項１５】
前記Ｘ０は、Ｏ、Ｓ、又はＮＨである、請求項１〜１４のいずれか１項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物、活性代謝産物、多形体、エステル、異性体若しくはプロドラッグ。
【請求項１６】
前記Ｒ２とＲ３は、独立にＨ、及びＣ１−４アルキル基から選ばれる、請求項１〜１５のいずれか１項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物、活性代謝産物、多形体、エステル、異性体若しくはプロドラッグ。
【請求項１７】
前記Ｒ６は、Ｈ、−Ｃ１−８アルキル基、−（ＣＨ２）ｎＣ３−７シクロアルキル基、−（ＣＨ２）ｎＣ２−９ヘテロシクロアルキル基、−（ＣＨ２）ｎ−ＯＨ、−（ＣＨ２）ｎ−（ＣＨＯＨ）ｎ−Ｈ、−（ＣＨ２）ｎ−Ｏ−（ＣＨ２）ｎＣＨ３、−（ＣＨ２）ｎ−Ｓ−（ＣＨ２）ｎＣＨ３、−（ＣＨ２）ｎ−ＮＨ２、−（ＣＨ２）ｎ−ＮＨ（Ｃ１−８アルキル基）、−（ＣＨ２）ｎ−Ｎ（Ｃ１−８アルキル基）２−Ｃ（Ｏ）ＣＦ３，−Ｃ（Ｏ）Ｃ１−８アルキル基、−（ＣＨ２）ｎ−フェニル基、及び−（ＣＨ２）ｎ−ヘテロアリール基から選ばれ、ここで、ｎは０、１、２、３、又は４である、請求項１〜１６のいずれか１項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物、活性代謝産物、多形体、エステル、異性体若しくはプロドラッグ。
【請求項１８】
前記Ｒ６は、Ｈ、Ｍｅ、Ｅｔ、
【化１１】
2016500119.tif 000157
から選ばれる、請求項１〜１７のいずれか１項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物、活性代謝産物、多形体、エステル、異性体もしくはプロドラッグ。
【請求項１９】
前記Ｒ２１は、独立にＨ、ＮＯ２、ＯＭｅ、ＣＦ３、ハロゲン、任意に置換されたＣ１−４アルキル基、及びＣ１−４ヘテロアルキル基から選ばれる、請求項１〜１８のいずれか１項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物、活性代謝産物、多形体、エステル、異性体若しくはプロドラッグ。
【請求項２０】
以下のいずれか１つの構造で示される化合物、又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物、活性代謝産物、多形体、エステル、異性体若しくはプロドラッグ。
【化１２】
2016500119.tif 000158
【請求項２１】
薬物として用いられる、請求項１〜２０のいずれか１項の化合物、又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物、活性代謝産物、多形体、エステル、異性体若しくはプロドラッグ。
【請求項２２】
少なくとも一つの請求項１〜２０のいずれか１項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物、活性代謝産物、多形体、エステル、異性体若しくはプロドラッグ、及び薬学的に許容される担体を含む、薬物組成物。
【請求項２３】
哺乳動物（特にヒト）に有効量の請求項１〜２０のいずれか１項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物、活性代謝産物、多形体、エステル、異性体若しくはプロドラッグを投与することを含む、自己免疫性疾患、炎症性疾患、喘息、関節炎、リウマチ性関節炎、全身性エリテマトーデス、若しくは癌（例えば、Ｂ細胞増殖症）を患うリスクがある個体、又は既にこれらの疾患を患った個体を予防または治療する方法。
【請求項２４】
哺乳動物（特にヒト）に有効量の請求項１〜２０のいずれか１項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物、活性代謝産物、多形体、エステル、異性体若しくはプロドラッグを投与することを含む、慢性リンパ球性リンパ腫、びまん性大細胞型リンパ腫、濾胞性リンパ腫、若しくは慢性リンパ性白血病を患うリスクがある個体、又は既にこれらの疾患を患った個体を予防または治療する方法。
【請求項２５】
必要とする個体に、有効量の請求項１〜２０のいずれか１項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物、活性代謝産物、多形体、エステル、異性体若しくはプロドラッグを投与することを含む、哺乳動物（特に、ヒト）のＢｔｋキナーゼ活性の異常増加に関連する自己免疫性疾患を治療する方法。
【請求項２６】
請求項１〜２０のいずれか１項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物、活性代謝産物、多形体、エステル、異性体若しくはプロドラッグの、自己免疫性疾患、炎症性疾患、喘息、関節炎、リウマチ性関節炎、全身性エリテマトーデス若しくは癌（例えば、Ｂ細胞増殖症）を患うリスクがある個体、又は既にこれらの疾患を患った個体を予防または治療するための薬物の製造への使用。
【請求項２７】
請求項１〜２０のいずれか１項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物、活性代謝産物、多形体、エステル、異性体若しくはプロドラッグの、慢性リンパ球性リンパ腫、びまん性大細胞型リンパ腫、濾胞性リンパ腫、若しくは慢性リンパ性白血病を患うリスクがある個体、又は既にこれらの疾患を患った個体を予防または治療するための薬物の製造への使用。
【請求項２８】
請求項１〜２０のいずれか１項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物、活性代謝産物、多形体、エステル、異性体若しくはプロドラッグの、Ｂｔｋキナーゼ活性の異常増加に関連する疾患を患った哺乳動物（特に、ヒト）を予防または治療するための薬物の製造への使用。  
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、ブルトン型チロシンキナーゼ（Ｂｒｕｔｏｎ’ｓ  ｔｙｒｏｓｉｎｅ  ｋｉｎａｓｅ：Ｂｔｋ）を不可逆的に阻害することができる化合物、これらの化合物を含む組成物、およびこれらの化合物を使用して疾患を治療する方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
タンパク質キナーゼは、人間の体内にある酵素の中において最も大きなファミリーであり、はるかに５００種を超えるタンパク質が含まれる。特に、チロシンキナーゼは、タンパク質のチロシン残基のフェノール部位をリン酸化させる。チロシンキナーゼ・ファミリーには、細胞の増殖、移行および分化を制御するメンバーが含まれる。異常なキナーゼ活性は、人間の癌、自己免疫疾患および炎症性疾患を含む多くの疾患に関与している。
【０００３】
Ｂｔｋは、チロシンキナーゼＴｅｃファミリーのメンバーであり、且つ、初期Ｂ細胞の形成および成熟Ｂ細胞の活性化と生存におけるキー調整剤として確認された（Ｋｈａｎら、Ｉｍｍｕｎｉｔｙ  １９９５  ３：２８３、Ｅｌｌｍｅｉｅｒら、Ｊ．Ｅｘｐ．Ｍｅｄ．  ２０００  １９２：１６１１）。Ｂ細胞は、Ｂ細胞受容体（ＢＣＲ）のシグナル伝達を介して広い範囲の生物学的結果につながるが、これらの結果は、Ｂ細胞の発育段階に依存する。ＢＣＲシグナルの大きさおよび持続時間は、正確に調整される必要がある。異常なＢＣＲを介したシグナル伝達は、調節解除された（ｄｅｒｅｇｕｌａｔｅｄ）Ｂ細胞の活性化及び／又は病原性自己抗体の形成を引き起こす可能性があり、これは、複数種類の自己免疫性疾患及び／又は炎症性疾患につながっている。
【０００４】
Ｂｔｋの自己免疫疾患および炎症性疾患における役割の証拠は、既に、Ｂｔｋ−欠損マウスモデルによって提供されている。全身性エリテマトーデス（ＳＬＥ）のネズミ前臨床モデルにおいて、Ｂｔｋ欠損マウスは、疾患進行を著しく改善することが示されている。また、Ｂｔｋ欠損マウスは、コラーゲン誘導関節炎の発症への抵抗性を持っている（ＪａｎｓｓｏｎとＨｏｌｍｄａｈｌ、Ｃｌｉｎ．Ｅｘｐ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．  １９９３  ９４：４５９）。選択的Ｂｔｋ阻害剤のマウス関節炎モデルにおける用量依存的効果は、すでに実証されている（Ｐａｎら、Ｃｈｅｍ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．  ２００７  ２：５８−６１）。
【０００５】
また、Ｂｔｋは、Ｂ細胞以外の病気プロセスに関与可能な細胞によって発現される。例えば、Ｂｔｋは、肥満細胞（スト細胞）によって発現され、且つ、Ｂｔｋ欠損骨髄由来の肥満細胞は、損害を被った抗原誘導性脱顆粒（ｄｅｇｒａｎｕｌａｔｉｏｎ）を示す（Ｉｗａｋｉら、Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．  ２００５  ２８０：４０２６１）。これは、Ｂｔｋが病理学的肥満細胞反応、例えば、アレルギーや喘息の治療に効果的に用いられることを示している。また、Ｂｔｋ活性を欠如しているＸＬＡ患者由来の単核細胞は、刺激後にＴＮＦα産生の低下を示す（Ｈｏｒｗｏｏｄら、Ｊ．Ｅｘｐ．Ｍｅｄ．  ２００３  １９７：１６０３）。したがって、ＴＮＦα介在炎症は、Ｂｔｋの低分子阻害剤により阻害することができる。また、Ｂｔｋは、アポトーシスにおいて役割を果たすことが既に報告されており（ＩｓｌａｍとＳｍｉｔｈ、Ｉｍｍｕｎｏｌ  Ｒｅｖ．  ２０００  １７８：４９）、よってＢｔｋ阻害剤は、あるＢ細胞リンパ腫瘍および白血病の治療に有効である（Ｆｅｌｄｈａｈｎら、Ｊ．Ｅｘｐ．Ｍｅｄ．  ２００５  ２０１：１８３７）。
【０００６】
２０１２年６月１６日に、Ｐｈａｒｍａｃｙｃｌｉｃｓバイオ製薬会社は、ブルトンチロシンキナーゼ（Ｂｔｋ）阻害剤Ｉｂｒｕｔｉｎｉｂ（ＰＣＩ−３２７６５）が慢性リンパ性白血病／小リンパ球性リンパ腫（ＣＬＬ／ＳＬＬ）の治療に用いられる２つの最も新しいＩｂ・ＩＩ期臨床試験の結果（ＰＣＹＣ−１１０２およびＰＣＹＣ−１１０８）を発表した。実験結果によれば、再発・難治性のＣＬＬ患者６１人、および治療を受けたことがないＣＬＬ患者３１人において、高い活性を示し且つ耐受性に優れ、さらに、試験期間に有害事象により投薬停止した患者はいなかった。
明らかに、Ｉｂｒｕｔｉｎｉｂの優れた臨床結果は、Ｂｔｋキナーゼの高選択的な低分子阻害剤が、グローバル医薬品開発の分野においてまた一つのホットスポットになれることを示している。
【先行技術文献】
【非特許文献】
【０００７】
【非特許文献１】Ｋｈａｎら、Ｉｍｍｕｎｉｔｙ  １９９５  ３：２８３、Ｅｌｌｍｅｉｅｒら、Ｊ．Ｅｘｐ．Ｍｅｄ．  ２０００  １９２：１６１１）
【非特許文献２】ＪａｎｓｓｏｎとＨｏｌｍｄａｈｌ、Ｃｌｉｎ．Ｅｘｐ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．  １９９３  ９４：４５９
【非特許文献３】Ｐａｎら、Ｃｈｅｍ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．  ２００７  ２：５８−６１
【非特許文献４】Ｉｗａｋｉら、Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．  ２００５  ２８０：４０２６１
【非特許文献５】Ｈｏｒｗｏｏｄら、Ｊ．Ｅｘｐ．Ｍｅｄ．  ２００３  １９７：１６０３
【非特許文献６】ＩｓｌａｍとＳｍｉｔｈ、Ｉｍｍｕｎｏｌ  Ｒｅｖ．  ２０００  １７８：４９
【非特許文献７】Ｆｅｌｄｈａｈｎら、Ｊ．Ｅｘｐ．Ｍｅｄ．  ２００５  ２０１：１８３７
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００８】
本発明は、一連の式（Ｉ）、式（ＩＩ）、式（ＩＩＩ）若しくは式（ＩＶ）で表される構造を有する化合物、その薬学的に許容される塩、溶媒和物、エステル、酸、またはプロドラッグ、これらの化合物を含む薬物組成物、並びに、これらの化合物を用いてＢｔｋに関連する疾患を治療する方法を提供する。  いくつかの実施例において、本発明は、さらに、式（Ｉ）、式（ＩＩ）、式（ＩＩＩ）若しくは式（ＩＶ）で表される構造を有する化合物の異性体、およびそれらの化学的に保護されたフォームを提供する。
【課題を解決するための手段】
【０００９】
本発明の一つの実施態様において、下記の式（Ｉ）で表される化合物、その薬学的に許容される塩、溶媒和物、活性代謝産物、多形体（ｐｏｌｙｍｏｒｐｈ）、エステル、異性体もしくはプロドラッグを提供する。
【００１０】
【化１】
2016500119.tif 000003
【００１１】
［式（Ｉ）中、
Ｘ０は、Ｏ、ＣＨ２、ＮＨ、およびＳから選ばれ、
Ｘ１とＸ３は、それぞれ独立にＣおよびＮから選ばれ、
Ｘ２は、ＣＲ５、Ｎ、およびＮＲ５から選ばれ、
Ｒ１は、Ｈ、Ｌ２−（任意に置換されたアルキル基）、Ｌ２−（任意に置換されたシクロアルキル基）、Ｌ２−（任意に置換されたアルケニル基）、Ｌ２−（任意に置換されたシクロアルケニル基）、Ｌ２−（任意に置換されたヘテロ環）、Ｌ２−（任意に置換されたアリール基）、およびＬ２−（任意に置換されたヘテロアリール基）から選ばれ、その中で、Ｌ２は、結合（ｂｏｎｄ）、Ｏ、Ｓ、−Ｓ（＝Ｏ）−、−Ｓ（＝Ｏ）２−、−Ｃ（＝Ｏ）−、−（任意に置換されたＣ１−６アルキル基）−、および−（任意に置換されたＣ２−６アルケニル基）−から選ばれ、
Ｒ２とＲ３はそれぞれ独立にＨおよび任意に置換された低級アルキル基から選ばれ、又は、
Ｒ２、Ｒ３と、これらに接続されているＮとが結合して一つの３員、４員、５員、６員、７員または８員のヘテロ環を形成し、
Ｒ４は、Ｌ３−Ｘ−Ｌ４−Ｇであり、
その中で、
Ｌ３は、結合（ｂｏｎｄ）、任意に置換されたアルキレン基、任意に置換されたシクロアルキレン基、任意に置換されたアルケニレン基、および任意に置換されたアルキニレン基から選ばれ、
Ｘは、結合（ｂｏｎｄ）、Ｏ、−Ｃ（＝Ｏ）−、Ｓ、−Ｓ（＝Ｏ）−、−Ｓ（＝Ｏ）２−、−ＮＲ１０−、−ＮＨＣ（Ｏ）−、−ＮＲ１０Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０−、−ＮＨＳ（＝Ｏ）２−、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲ１０−、−ＮＲ１０Ｓ（＝Ｏ）２−、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｏ−、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ１０−、−ＮＲ１０Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＣＨ＝ＮＯ−、−ＯＮ＝ＣＨ−、−ＮＲ１１Ｃ（Ｏ）ＮＲ１１−、ヘテロアリーレン基、アリーレン基、−ＮＲ１１Ｃ（＝ＮＲ１２）ＮＲ１１−、−ＮＲ１１Ｃ（＝ＮＲ１２）−、−Ｃ（＝ＮＲ１２）ＮＲ１１−、−ＯＣ（＝ＮＲ１２）−、および−Ｃ（＝ＮＲ１２）Ｏ−から選ばれ、その中で、Ｒ１０とＲ１１は、それぞれ独立にＨ、任意に置換された低級アルキル基、および任意に置換された低級シクロアルキル基から選ばれ、または、Ｒ１０とＲ１１とが結合して一つの５員、６員、７員若しくは８員のヘテロ環を形成し、
Ｒ１２は、独立に、Ｈ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ９、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ９、−ＣＮ、−ＮＯ２、ヘテロアリール基、およびヘテロアルキル基から選ばれ、または２つのＲ１２基が互いに結合して一つの５員、６員、７員若しくは８員のヘテロ環を形成し、
Ｌ４は、結合（ｂｏｎｄ）、任意に置換されたアルキレン基、任意に置換されたシクロアルキレン基、任意に置換されたヘテロシクロアルキレン基、任意に置換されたアルケニレン基、任意に置換されたアルキニレン基、任意に置換されたアリーレン基、および任意に置換されたヘテロアリーレン基から選ばれ、またはＬ３、ＸとＬ４とが結合して一つの窒素含有ヘテロ環を形成し、
【００１２】
【化２】
2016500119.tif 000004
【００１３】
から選ばれ、
その中で、Ｒ７、Ｒ８とＲ９は、それぞれ独立にＨ、ハロゲン、任意に置換された低級アルキル基、任意に置換された低級ヘテロアルキル基、任意に置換された低級シクロアルキル基、および任意に置換された低級ヘテロシクロアルキル基から選ばれ、
Ｒ５は、Ｈ、ハロゲン、−Ｌ６−（任意に置換されたＣ１−３アルキル基）、−Ｌ６−（任意に置換されたＣ２−４アルケニル基）、−Ｌ６−（任意に置換されたアリール基）、および−Ｌ６−（任意に置換されたヘテロアリール基）から選ばれ、その中で、Ｌ６は、結合、Ｏ、Ｓ、−Ｓ（＝Ｏ）、−Ｓ（＝Ｏ）２、ＮＨ、Ｃ（＝Ｏ）、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｏ、−ＯＣ（Ｏ）ＮＨ、−ＮＨＣ（Ｏ）、および−Ｃ（Ｏ）ＮＨから選ばれ、またはＲ５とＲ４とが同一であり、
Ｗは、結合、Ｏ、ＮＨ、Ｓ、−（ＣＨ２）ｍ−、−（ＣＨ２）ｍＣ２−６ヘテロシクロアルキル基−、−（ＣＨ２）ｎＣ２−６ヘテロシクロアルキル基−（ＣＨ２）ｎ−ＮＲ１３−、−ＮＲ１３−（ＣＨ２）ｎＣ３−６シクロアルキル基−（ＣＨ２）ｎ−ＮＲ１３−、−（ＣＨ２）ｍＮＲ１３−、−ＮＲ１３−（ＣＨ２）ｍ−、−（ＣＨ２）ｎ−ＮＲ１３−（ＣＨ２）ｍ−ＮＲ１３−、−ＮＲ１３−Ｃ２−６アルケニル基−、−ＮＲ１３−Ｃ２−６アルキニル基−、−ＮＲ１３−フェニル基−、−ＮＲ１３−フェニル基−ＮＲ１３−、−ＮＲ１３−（ＣＨ２）ｎ−ヘテロアリール基−、−ＮＲ１３−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ２−６ヘテロシクロアルキル基−、および−ＮＲ１３−ヘテロアリール基−ＮＲ１３−から選ばれ、その中で、上記のアルケニル基、アルキニル基、シクロアルキル基、ヘテロシクロアルキル基、フェニル基、ヘテロアリール基、および（ＣＨ２）は、任意に、ヒドロキシル基、ハロゲン、メトキシ基、およびＣ１−４アルキル基から撰ばれる１つまたは複数の置換基により置換されてもよく、
Ｒ６は、Ｈ、ハロゲン、アミノ基、−Ｃ１−８アルキル基、−Ｃ２−８アルケニル基、−Ｃ２−８アルキニル基、−（ＣＨ２）ｎＣ３−７シクロアルキル基、−（ＣＨ２）ｎＣ２−９ヘテロシクロアルキル基、−（ＣＨ２）ｎ−フェニル基、−（ＣＨ２）ｎ−ナフチル基、−（ＣＨ２）ｎ−ヘテロアリール基、−（ＣＨ２）ｎＣＯ２Ｈ、−（ＣＨ２）ｎ−（ＣＨＯＨ）ｎＨ、−ＳＲ１３、−ＯＲ１３、−ＣＯＲ１３、−ＣＨ２−Ｎ（Ｒ１３）２、−（ＣＨ２）ｎ−Ｎ（Ｒ１３）２、−（ＣＨ２）ｎ−Ｎ（Ｒ１３）ＣＯ２Ｃ１−８アルキル基、−Ｃ（Ｏ）（ＣＨ２）ｎ−アリール基、−Ｃ（Ｏ）Ｃ１−８アルキル基、−Ｃ（Ｏ）Ｃ３−７シクロアルキル基、−Ｃ（Ｏ）Ｃ２−９ヘテロシクロアルキル基、−Ｃ（Ｏ）（ＣＨ２）ｎ−ヘテロアリール基、−Ｃ（Ｏ）ＣＦ３、−Ｃ（Ｏ）（ＣＨ２）ｎ−Ｎ（Ｒ１３）２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１３）Ｃ１−８アルキル基、−ＣＯ２（ＣＨ２）ｎＣ３−７シクロアルキル基、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１３）（ＣＨ２）ｎＣ３−７シクロアルキル基、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１３）（ＣＨ２）ｎＣ２−７ヘテロシクロアルキル基、−ＣＯ２（ＣＨ２）ｎ−ヘテロアリール基、−ＣＯ２（ＣＨ２）ｎ−フェニル基、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１３）（ＣＨ２）ｎ−フェニル基、−ＣＯ２（ＣＨ２）ｎ−ナフチル基、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１３）（ＣＨ２）ｎ−ナフチル基、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１３）（ＣＨ２）ｎ−ヘテロアリール基、−ＣＯ２Ｃ１−８アルキル基、−ＳＯ２Ｃ１−８アルキル基、−Ｃ（Ｓ）Ｎ（Ｒ１３）（ＣＨ２）ｎ−フェニル基、−ＣＯ２（ＣＨ２）ｎＣ２−９ヘテロシクロアルキル基、−ＳＯ２Ｃ３−７シクロアルキル基、−ＳＯ２Ｃ２−９ヘテロシクロアルキル基、−ＳＯ２−フェニル基、−ＳＯ２−ナフチル基、−ＳＯ２−ヘテロアリール基、−Ｓ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１３）フェニル基、−Ｓ−Ｃ１−８アルキル基、−Ｓ−Ｃ３−７シクロアルキル基、−Ｓ−Ｃ２−９ヘテロシクロアルキル基、−Ｓ−フェニル基、−Ｓ−ナフチル基、および−Ｓ−ヘテロアリール基から選ばれ、その中で、上記のアルキル基、アルケニル基、アルキニル基、シクロアルキル基、ヘテロシクロアルキル基、アリール基、フェニル基、ナフチル基、ヘテロアリール基、および（ＣＨ２）は、それぞれ独立にＲ１４から選ばれる一つまたは複数の基で任意に置換されてもよく、
Ｒ６とＬ４とは、互いに結合して一つの３〜１２員のヘテロ環を形成してもよく、
Ｒ１３は、Ｈ、−Ｃ１−８アルキル基、−Ｃ２−８アルケニル基、−Ｃ２−８アルキニル基、−（ＣＨ２）ｎ−フェニル基、−Ｃ２−８アルケニル基−フェニル基、および−（ＣＨ２）ｎＣＯ２Ｈから選ばれ、その中で、上記のアルキル基、アルケニル基、アルキニル基、フェニル基、および（ＣＨ２）は、それぞれ独立に−ＯＣ１−４アルキル基、および−Ｃ１−４アルキル基から選ばれる一つまたは複数の基により任意に置換されてもよく、
Ｒ１４は、Ｈ、オキソ基、＝ＮＨ、−ＣＮ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−Ｃ１−６アルキル基、−Ｃ２−６アルケニル基、−Ｃ２−６アルキニル基、−（ＣＨ２）ｎＣ３−６シクロアルキル基、−（ＣＨ２）ｎＣ２−９ヘテロシクロアルキル基、−（ＣＨ２）ｎＯＲ１３、−（ＣＨ２）ｎＣＯ２Ｒ１３、−（ＣＨ２）ｎＣＯ２（ＣＨ２）ｎ−フェニル基、−（ＣＨ２）ｎ−フェニル基、−（ＣＨ２）ｎ−Ｏ−フェニル基、−（ＣＨ２）ｎ−ナフチル基、−（ＣＨ２）ｎ−ヘテロアリール基、−Ｎ（Ｒ１３）２、−ＮＲ１３Ｃ（Ｏ）Ｒ１３、−ＮＲ１３ＣＯ２Ｒ１３、−Ｃ（Ｏ）フェニル基、−Ｃ（Ｏ）ヘテロアリール基、−ＳＲ１３、−ＳＯ２Ｃ１−６アルキル基、および−ＳＯ２Ｎ（Ｒ１３）２から選ばれ、その中で、上記のアルキル基、アルケニル基、アルキニル基、フェニル基、ヘテロアリール基、ヘテロシクロアルキル基、ナフチル基、シクロアルキル基、および（ＣＨ２）は、それぞれ独立にヒドロキシル基、ハロゲン、メトキシ基、およびＣ１−４アルキル基から選ばれる一つまたは複数の基により任意に置換されてもよく、
ｎは、０、１、２、３、４、５、６、７、または８であり、
ｍは、１、２、３、４、５、６、７、または８である。］
【００１４】
本発明のもう一つの実施態様において、下記の式（ＩＩ）で表される化合物、その薬学的に許容される塩、溶媒和物、活性代謝産物、多形体、エステル、異性体もしくはプロドラッグを提供する。
【００１５】
【化３】
2016500119.tif 000005
【００１６】
［式（ＩＩ）中、
Ｙは、結合（ｂｏｎｄ）、任意に置換されたアルキレン基、および４〜６員シクロアルキル環から選ばれ、
Ｒａは、独立にＨ、ハロゲン、ＣＦ３、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＯＨ、−ＮＨ２、−Ｌａ−（任意に置換されたアルキル基），−Ｌａ−（任意に置換されたアルケニル基），−Ｌａ−（任意に置換されたアリール基）、−Ｌａ−（任意に置換されたヘテロアリール基）から選ばれ、その中で、Ｌａは、結合、Ｏ、Ｓ、−Ｓ（＝Ｏ）−、−Ｓ（＝Ｏ）２−，−ＮＨ−、−Ｃ（＝Ｏ）−、ＣＨ２、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｏ−、−ＮＨＣ（Ｏ）−、および−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−から選ばれ、
【００１７】
【化４】
2016500119.tif 000006
【００１８】
から選ばれ、その中で、Ｒ７、Ｒ８とＲ９は、それぞれ独立にＨ、ハロゲン、任意に置換された低級アルキル基、任意に置換された低級ヘテロアルキル基、任意に置換された低級シクロアルキル基、および任意に置換された低級ヘテロシクロアルキル基から選ばれ、
Ｒ１５は、Ｈおよび低級アルキル基から選ばれ、
ＹとＲ１５は、互いに結合して一つの４員、５員または６員のヘテロ環を形成してもよく、
Ｒ６は、Ｈ、ハロゲン、アミノ基、−Ｃ１−８アルキル基、−Ｃ２−８アルケニル基、−Ｃ２−８アルキニル基、−（ＣＨ２）ｎＣ３−７シクロアルキル基、−（ＣＨ２）ｎＣ２−９ヘテロシクロアルキル基、−（ＣＨ２）ｎ−フェニル基、−（ＣＨ２）ｎ−ナフチル基、−（ＣＨ２）ｎ−ヘテロアリール基、−（ＣＨ２）ｎＣＯ２Ｈ、−（ＣＨ２）ｎ−（ＣＨＯＨ）ｎＨ、−ＣＯＲ１３、−（ＣＨ２）ｎ−Ｎ（Ｒ１３）２、−（ＣＨ２）ｎ−Ｎ（Ｒ１３）ＣＯ２Ｃ１−８アルキル基、−Ｃ（Ｏ）（ＣＨ２）ｎ−アリール基、−Ｃ（Ｏ）Ｃ１−８アルキル基、−Ｃ（Ｏ）Ｃ３−７シクロアルキル基、−Ｃ（Ｏ）Ｃ２−９ヘテロシクロアルキル基、−Ｃ（Ｏ）（ＣＨ２）ｎ−ヘテロアリール基、−Ｃ（Ｏ）ＣＦ３、−Ｃ（Ｏ）（ＣＨ２）ｎ−Ｎ（Ｒ１３）２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１３）Ｃ１−８アルキル基、−ＣＯ２（ＣＨ２）ｎＣ３−７シクロアルキル基、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１３）（ＣＨ２）ｎＣ３−７シクロアルキル基、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１３）（ＣＨ２）ｎＣ２−７ヘテロシクロアルキル基、−ＣＯ２（ＣＨ２）ｎ−ヘテロアリール基、−ＣＯ２（ＣＨ２）ｎ−フェニル基、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１３）（ＣＨ２）ｎ−フェニル基、−ＣＯ２（ＣＨ２）ｎ−ナフチル基、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１３）（ＣＨ２）ｎ−ナフチル基、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１３）（ＣＨ２）ｎ−ヘテロアリール基、−ＣＯ２Ｃ１−８アルキル基、−ＳＯ２Ｃ１−８アルキル基、−Ｃ（Ｓ）Ｎ（Ｒ１３）（ＣＨ２）ｎ−フェニル基、−ＣＯ２（ＣＨ２）ｎＣ２−９ヘテロシクロアルキル基、−ＳＯ２Ｃ３−７シクロアルキル基、−ＳＯ２Ｃ２−９ヘテロシクロアルキル基、−ＳＯ２−フェニル基、−ＳＯ２−ナフチル基、−ＳＯ２−ヘテロアリール基、および−Ｓ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１３）フェニル基から選ばれ、その中で、上記のアルキル基、アルケニル基、アルキニル基、シクロアルキル基、ヘテロシクロアルキル基、アリール基、フェニル基、ナフチル基、ヘテロアリール基、および（ＣＨ２）は、それぞれ独立にＲ１４から選ばれる一つまたは複数の基により任意に置換されてもよく、
Ｒ６とＲ１５は、互いに結合して一つの３〜１２員のヘテロ環を形成してもよく、
Ｒ１３は、Ｈ、−Ｃ１−８アルキル基、−Ｃ２−８アルケニル基、−Ｃ２−８アルキニル基、−（ＣＨ２）ｎ−フェニル基、−Ｃ２−８アルケニル基−フェニル基、および−（ＣＨ２）ｎＣＯ２Ｈから選ばれ、その中で、上記のアルキル基、アルケニル基、アルキニル基、フェニル基、および（ＣＨ２）は、それぞれ独立に−ＯＣ１−４アルキル基、および−Ｃ１−４アルキル基から選ばれる一つまたは複数の基により任意に置換されてもよく、
Ｒ１４は、Ｈ、オキソ基、＝ＮＨ、−ＣＮ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−Ｃ１−６アルキル基、−Ｃ２−６アルケニル基、−Ｃ２−６アルキニル基、−（ＣＨ２）ｎＣ３−６シクロアルキル基、−（ＣＨ２）ｎＣ２−９ヘテロシクロアルキル基、−（ＣＨ２）ｎＯＲ１３、−（ＣＨ２）ｎＣＯ２Ｒ１３、−（ＣＨ２）ｎＣＯ２（ＣＨ２）ｎ−フェニル基、−（ＣＨ２）ｎ−フェニル基、−（ＣＨ２）ｎ−Ｏ−フェニル基、−（ＣＨ２）ｎ−ナフチル基、−（ＣＨ２）ｎ−ヘテロアリール基、−Ｎ（Ｒ１３）２、−ＮＲ１３Ｃ（Ｏ）Ｒ１３、−ＮＲ１３ＣＯ２Ｒ１３、−Ｃ（Ｏ）フェニル基、−Ｃ（Ｏ）ヘテロアリール基、−ＳＲ１３、−ＳＯ２Ｃ１−６アルキル基、および−ＳＯ２Ｎ（Ｒ１３）２から選ばれ、その中で、上記のアルキル基、アルケニル基、アルキニル基、フェニル基、ヘテロアリール基、ヘテロシクロアルキル基、ナフチル基、シクロアルキル基、および（ＣＨ２）は、それぞれ独立にヒドロキシル基、ハロゲン、メトキシ基、およびＣ１−４アルキル基から選ばれる一つまたは複数の基により任意に置換されてもよく、
ｎは、０、１、２、３、４、５、６、７、または８であり、
ｍは、１、２、３、４、５、６、７、または８である。］
【００１９】
いくつかの実施例において、本発明は、式（ＩＩ）の化合物を提供し、その中で、
【００２０】
【化５】
2016500119.tif 000007
【００２１】
から選ばれ、
いくつかの実施例において、本発明は、式（ＩＩ）の化合物を提供し、その中で、
【００２２】
【化６】
2016500119.tif 000008
【００２３】
から選ばれる。
【００２４】
いくつかの実施例において、本発明は、式（ＩＩ）の化合物を提供し、その中で、
【００２５】
【化７】
2016500119.tif 000009
【００２６】
から選ばれる。
【００２７】
いくつかの実施例において、本発明は、式（ＩＩ）の化合物を提供し、その中で、Ｒ６は、Ｈ、Ｍｅ、Ｅｔ、
【００２８】
【化８】
2016500119.tif 000010
【００２９】
から選ばれる。
【００３０】
本発明のもう一つの実施様態において、下記の式（ＩＩＩ）で表される化合物、その薬学的に許容される塩、溶媒和物、活性代謝産物、多形体、エステル、異性体、またはプロドラッグを提供する。
【００３１】
【化９】
2016500119.tif 000011
【００３２】
［式（ＩＩＩ）中、
Ｙは、結合（ｂｏｎｄ）、任意に置換されたアルキル基、および４員、５員または６員シクロアルキル環から選ばれ、
Ｒ１５は、Ｈおよび低級アルキル基から選ばれ、または
ＹとＲ１５とは、互いに結合して一つの４員、５員または６員のヘテロ環を形成してもよく、
【００３３】
【化１０】
2016500119.tif 000012
【００３４】
から選ばれ、その中で、Ｒ７、Ｒ８とＲ９は、それぞれ独立にＨ、ハロゲン、任意に置換された低級アルキル基、および任意に置換された低級ヘテロアルキル基から選ばれ、
Ｒ６は、Ｈ、−Ｃ１−８アルキル基、−（ＣＨ２）ｎＣ３−７シクロアルキル基、−（ＣＨ２）ｎＣ２−９ヘテロシクロアルキル基、−（ＣＨ２）ｎ−ＯＨ、−（ＣＨ２）ｎ−（ＣＨＯＨ）ｎ−Ｈ、−（ＣＨ２）ｎ−Ｏ−（ＣＨ２）ｎＣＨ３、−（ＣＨ２）ｎ−Ｓ−（ＣＨ２）ｎＣＨ３、−（ＣＨ２）ｎ−ＮＨ２、−（ＣＨ２）ｎ−ＮＨ（Ｃ１−８アルキル基）、−（ＣＨ２）ｎ−Ｎ（Ｃ１−８アルキル基）２、および−Ｃ（Ｏ）Ｃ１−８アルキル基から選ばれ、
ｎは、０、１、２、３、または４である。］
いくつかの実施例において、本発明は、下記の式（ＩＩＩ）の化合物を提供し、その中で、
【００３５】
【化１１】
2016500119.tif 000013
【００３６】
から選ばれる。
【００３７】
いくつかの実施例において、本発明は、式（ＩＩＩ）の化合物を提供し、その中で、
【００３８】
【化１２】
2016500119.tif 000014
【００３９】
から選ばれる。
【００４０】
いくつかの実施例において、本発明は、式（ＩＩＩ）の化合物を提供し、その中で、
【００４１】
【化１３】
2016500119.tif 000015
【００４２】
から選ばれる。
【００４３】
いくつかの実施例において、本発明は、式（ＩＩＩ）の化合物を提供し、その中で、Ｒ６は、Ｈ、Ｍｅ、Ｅｔ、
【００４４】
【化１４】
2016500119.tif 000016
【００４５】
から選ばれる。
【００４６】
本発明のもう一つの実施様態において、下記の式（ＩＶ）で表される化合物、その薬学的に許容される塩、溶媒和物、活性代謝産物、多形体、エステル、異性体、またはプロドラッグを提供する。
【００４７】
【化１５】
2016500119.tif 000017
【００４８】
［式（ＩＶ）中、
【００４９】
【化１６】
2016500119.tif 000018
【００５０】
は、一つの芳香環であり、
Ｌａは、結合（ｂｏｎｄ）、Ｏ、Ｓ、ＮＨ、Ｓ（＝Ｏ）、Ｓ（＝Ｏ）２、Ｃ（＝Ｏ）、ＣＨ２、ＮＨＣ（Ｏ）Ｏ、ＮＨＣ（Ｏ）、およびＣ（Ｏ）ＮＨから選ばれ、
Ｘ０は、ＣＨ２、Ｏ、ＮＨ、およびＳから選ばれ、
Ｘ１とＸ３は、それぞれ独立にＣおよびＮから選ばれ、
Ｘ２は、ＣＲ５、Ｎ、およびＮＲ５から選ばれ、
Ｒ５は、Ｈ、ハロゲン、−Ｌ６−（Ｃ１−３アルキル基）、−Ｌ６−（Ｃ２−４アルケニル基）、−Ｌ６−（アリール基）、−Ｌ６−（ヘテロアリール基）、および
【００５１】
【化１７】
2016500119.tif 000019
【００５２】
から選ばれ、その中で、Ｌ６は、結合、Ｏ、Ｓ、−Ｓ（＝Ｏ）−、−Ｓ（＝Ｏ）２−、ＮＨ、Ｃ（＝Ｏ）、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｏ−、−ＯＣ（Ｏ）ＮＨ−、−ＮＨＣ（Ｏ）−、および  −Ｃ（Ｏ）ＮＨ−から選ばれ、且つ、前記のアルキル基、アルケニル基、アリール基、およびヘテロアリール基は、それぞれ独立に低級アルキル基、低級シクロアルキル基、低級ヘテロアルキル基、および低級ヘテロシクロアルキル基から選ばれる一つまたは複数の基により任意に置換されてもよく、
Ｒ２０は、独立してＨおよび低級アルキル基から選ばれ、ここで、低級アルキル基は、それぞれ独立に低級ヘテロアルキル基、低級シクロアルキル基、および低級ヘテロシクロアルキル基から選ばれる一つまたは複数の基により任意に置換されてもよく、
Ｒ２とＲ３は、それぞれ独立にＨおよび低級アルキル基から選ばれ、ここで、低級アルキル基は、それぞれ独立に低級ヘテロアルキル基、低級シクロアルキル基、および低級ヘテロシクロアルキル基から選ばれる一つまたは複数の基により任意に置換されてもよく、または、Ｒ２とＲ３は、互いに結合して一つの３〜８員のヘテロ環を形成し、
Ａｒは、アリール基およびヘテロアリール基から選ばれ、ここで、前記アリール基およびヘテロアリール基は、それぞれ独立にＨ、ＮＯ２、ＯＨ、ＮＨ２、ＯＭｅ、ＣＦ３、ハロゲン、低級アルキル基、低級ヘテロアルキル基、低級シクロアルキル基、および低級ヘテロシクロアルキル基から選ばれる一つまたは複数の基により任意に置換されてもよく、
Ｙは、結合、アルキレン基、ヘテロアルキレン基、シクロアルキレン基、ヘテロシクロアルキレン基、アリーレン基、およびヘテロアリーレン基から選ばれ、
Ｚは、Ｃ（＝Ｏ）、ＯＣ（＝Ｏ）、ＮＨＣ（＝Ｏ）、Ｃ（＝Ｓ）、Ｓ（＝Ｏ）ｒ、ＯＳ（＝Ｏ）ｒ、およびＮＨＳ（＝Ｏ）ｒから選ばれ、ここで、ｒは１または２である。
Ｒ６は、Ｈ、ハロゲン、アミノ基、−Ｃ１−８アルキル基、−Ｃ２−８アルケニル基、−Ｃ２−８アルキニル基、−（ＣＨ２）ｎＣ３−７シクロアルキル基、−（ＣＨ２）ｎＣ２−９ヘテロシクロアルキル基、−（ＣＨ２）ｎ−フェニル基、−（ＣＨ２）ｎ−ナフチル基、−（ＣＨ２）ｎ−ヘテロアリール基、−（ＣＨ２）ｎＣＯ２Ｈ、−（ＣＨ２）ｎ−（ＣＨＯＨ）ｎ−Ｈ、−ＳＲ１３、−ＯＲ１３、−ＣＯＲ１３、＝ＣＨ−Ｎ（Ｒ１３）２、−（ＣＨ２）ｎ−Ｎ（Ｒ１３）２、−（ＣＨ２）ｎ−Ｎ（Ｒ１３）ＣＯ２Ｃ１−８アルキル基、−Ｃ（Ｏ）（ＣＨ２）ｎ−アリール基、−Ｃ（Ｏ）Ｃ１−８アルキル基、−Ｃ（Ｏ）Ｃ３−７シクロアルキル基、−Ｃ（Ｏ）Ｃ２−９ヘテロシクロアルキル基、−Ｃ（Ｏ）（ＣＨ２）ｎ−ヘテロアリール基、−Ｃ（Ｏ）ＣＦ３、−Ｃ（Ｏ）（ＣＨ２）ｎ−Ｎ（Ｒ１３）２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１３）Ｃ１−８アルキル基、−ＣＯ２（ＣＨ２）ｎＣ３−７シクロアルキル基、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１３）（ＣＨ２）ｎＣ３−７シクロアルキル基、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１３）（ＣＨ２）ｎＣ２−７ヘテロシクロアルキル基、−ＣＯ２（ＣＨ２）ｎ−ヘテロアリール基、−ＣＯ２（ＣＨ２）ｎ−フェニル基、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１３）（ＣＨ２）ｎ−フェニル基、−ＣＯ２（ＣＨ２）ｎ−ナフチル基、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１３）（ＣＨ２）ｎ−ナフチル基、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１３）（ＣＨ２）ｎ−ヘテロアリール基、−ＣＯ２Ｃ１−８アルキル基、−ＳＯ２Ｃ１−８アルキル基、−Ｃ（Ｓ）Ｎ（Ｒ１３）（ＣＨ２）ｎ−フェニル基、−ＣＯ２（ＣＨ２）ｎＣ２−９ヘテロシクロアルキル基、−ＳＯ２Ｃ３−７シクロアルキル基、−ＳＯ２Ｃ２−９ヘテロシクロアルキル基、−ＳＯ２−フェニル基、−ＳＯ２−ナフチル基、−ＳＯ２−ヘテロアリール基、−Ｓ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１３）フェニル基、−Ｓ−Ｃ１−８アルキル基、−Ｓ−Ｃ３−７シクロアルキル基、−Ｓ−Ｃ２−９ヘテロシクロアルキル基、−Ｓ−フェニル基、−Ｓ−ナフチル基、および−Ｓ−ヘテロアリール基から選ばれ、その中で、上記のアルキル基、アルケニル基、アルキニル基、シクロアルキル基、ヘテロシクロアルキル基、アリール基、フェニル基、ナフチル基、ヘテロアリール基、および（ＣＨ２）は、それぞれ独立にＲ１４から選ばれる一つまたは複数の基により任意に置換されてもよく、
Ｒ６とＹは、互いに結合して一つの３〜１２員の環を形成してもよく、
Ｒ７は、Ｈ、Ｃ１−４アルキル基、Ｃ１−４ヘテロアルキル基、Ｃ１−６アルコキシルアルキル基、Ｃ１−８アルキルアミノアルキル基、Ｃ３−６シクロアルキル基、アリール基、Ｃ２−８ヘテロシクロアルキル基、ヘテロアリール基、Ｃ１−４アルキル基（アリール基）、Ｃ１−４アルキル基（ヘテロアリール基）、Ｃ１−４アルキル基（Ｃ３−８シクロアルキル基）、およびＣ１−４アルキル基（Ｃ２−８ヘテロシクロアルキル基）から選ばれ、その中で、前記のアルキル基、ヘテロアルキル基、アルコキシルアルキル基、シクロアルキル基、アリール基、ヘテロシクロアルキル基、およびヘテロアリール基は、それぞれ独立にＨ、ＯＨ、ＮＨ２、ＯＭｅ、ＣＦ３、ハロゲン、低級アルキル基、低級ヘテロアルキル基、低級シクロアルキル基、および低級ヘテロシクロアルキル基から選ばれる一つまたは複数の基により任意に置換されてもよく、
Ｒ８とＲ９は、それぞれ独立にＨ、Ｃ１−４アルキル基、Ｃ１−４ヘテロアルキル基、Ｃ３−６シクロアルキル基、およびＣ２−６ヘテロシクロアルキル基から選ばれ、その中で、前記のアルキル基、ヘテロアルキル基、シクロアルキル基、およびヘテロシクロアルキル基は、それぞれ独立にＨ、ＯＨ、ＮＨ２、ＯＭｅ、ＣＦ３、ハロゲン、低級アルキル基、低級ヘテロアルキル基、低級シクロアルキル基、および低級ヘテロシクロアルキル基から選ばれる一つまたは複数の基により任意に置換されてもよく、または
Ｒ８とＲ９は、互いに結合して一つの化学結合を形成し、
Ｒ１３は、Ｈ、−Ｃ１−８アルキル基、−Ｃ２−８アルケニル基、−Ｃ２−８アルキニル基、−（ＣＨ２）ｎ−フェニル基、−Ｃ２−８アルケニル基−フェニル基、および−（ＣＨ２）ｎＣＯ２Ｈから選ばれ、その中で、前記のアルキル基、アルケニル基、アルキニル基、フェニル基、および（ＣＨ２）は、それぞれ独立に−ＯＣ１−４アルキル基、および−Ｃ１−４アルキル基から選ばれる一つまたは複数の基により任意に置換されてもよく、
Ｒ１４は、Ｈ、オキソ基、＝ＮＨ、−ＣＮ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−Ｃ１−６アルキル基、−Ｃ２−６アルケニル基、−Ｃ２−６アルキニル基、−（ＣＨ２）ｎＣ３−６シクロアルキル基、−（ＣＨ２）ｎＣ２−９ヘテロシクロアルキル基、−（ＣＨ２）ｎＯＲ１３、−（ＣＨ２）ｎＣＯ２Ｒ１３、−（ＣＨ２）ｎＣＯ２（ＣＨ２）ｎ−フェニル基、−（ＣＨ２）ｎ−フェニル基、−（ＣＨ２）ｎ−Ｏ−フェニル基、−（ＣＨ２）ｎ−ナフチル基、−（ＣＨ２）ｎ−ヘテロアリール基、−Ｎ（Ｒ１３）２、−ＮＲ１３Ｃ（Ｏ）Ｒ１３、−ＮＲ１３ＣＯ２Ｒ１３、−Ｃ（Ｏ）フェニル基、−Ｃ（Ｏ）ヘテロアリール基、−ＳＲ１３、−ＳＯ２Ｃ１−６アルキル基、および−ＳＯ２Ｎ（Ｒ１３）２から選ばれ、その中で、前記のアルキル基、アルケニル基、アルキニル基、フェニル基、ヘテロアリール基、ヘテロシクロアルキル基、ナフチル基、シクロアルキル基、および（ＣＨ２）は、それぞれ独立にヒドロキシル基、ハロゲン、メトキシ基、およびＣ１−４アルキル基から選ばれる一つまたは複数の基により任意に置換されてもよく、
ｎは、０、１、２、３、４、５、６、７、または８であり、
ｐは、０、１、２、３、または４である。］
【００５３】
いくつかの実施例において、本発明は、式（ＩＶ）の化合物を提供し、その中で、Ｒ８とＲ９は、独立してＨ、Ｃ１−４アルキル基、およびＣ１−４ヘテロアルキル基から選ばれ、前記のアルキル基およびヘテロアルキル基は、それぞれ独立にＯＨ、ＮＨ２、ＣＦ３、ハロゲン、低級アルキル基、および低級ヘテロアルキル基から選ばれる一つまたは複数の基により任意に置換されてもよく、または、Ｒ８とＲ９とは、直接に接続して一つの化学結合を形成する。
【００５４】
いくつかの実施例において、本発明は、式（ＩＶ）の化合物を提供し、その中で、Ｒ８とＲ９は、独立してＨ、Ｃ１−４アルキル基、およびＣ１−４ヘテロアルキル基から選ばれ、または，Ｒ８とＲ９は、直接に接続して一つの化学結合を形成する。
いくつかの実施例において、本発明は、式（ＩＶ）の化合物を提供し、その中で、Ｒ８とＲ９は、いずれもＨであり、または、Ｒ８とＲ９とは、直接に接続して一つの化学結合を形成する。
【００５５】
いくつかの実施例において、本発明は、式（ＩＶ）の化合物を提供し、その中で、Ｒ７は、Ｈ、Ｃ１−４アルキル基、Ｃ１−４ヘテロアルキル基、およびＣ１−８アルキルアミノアルキル基から選ばれ、その中で、前記のアルキル基およびヘテロアルキル基は、それぞれ独立にＯＨ、ＮＨ２、ＣＦ３、ハロゲン、低級アルキル基、および低級ヘテロアルキル基から選ばれる一つまたは複数の基により任意に置換されてもよい。
【００５６】
いくつかの実施例において、本発明は、式（ＩＶ）の化合物を提供し、その中で、Ｒ７は、Ｈ、Ｃ１−４アルキル基、Ｃ１−４ヘテロアルキル基、およびＣ１−８アルキルアミノアルキル基から選ばれる。
【００５７】
いくつかの実施例において、本発明は、式（ＩＶ）の化合物を提供し、その中で、Ｒ７は、Ｈである。
【００５８】
いくつかの実施例において、本発明は、式（ＩＶ）の化合物を提供し、その中で、Ｚは、Ｃ（＝Ｏ）、Ｓ（＝Ｏ）２、およびＳ（＝Ｏ）から選ばれる。
【００５９】
いくつかの実施例において、本発明は、式（ＩＶ）の化合物を提供し、その中で、Ｚは、Ｃ（＝Ｏ）およびＳ（＝Ｏ）２から選ばれる。
【００６０】
いくつかの実施例において、本発明は、式（ＩＶ）の化合物を提供し、その中で、Ｙは、Ｃ１−８アルキル基、Ｃ２−９ヘテロアルキル基、アリール基、ヘテロアリール基、４〜７員のシクロアルキル基、および４〜７員のヘテロシクロアルキル基から選ばれ、その中で、前記のアルキル基、ヘテロアルキル基、アリール基、ヘテロアリール基、シクロアルキル基、およびヘテロシクロアルキル基は、それぞれ独立にＯＨ、ＮＨ２、ＣＦ３、ハロゲン、低級アルキル基、および低級ヘテロアルキル基から選ばれる一つまたは複数の基により任意に置換されてもよい。
【００６１】
いくつかの実施例において、本発明は、式（ＩＶ）の化合物を提供し、その中で、Ｙは、Ｃ１−８アルキル基、Ｃ２−９ヘテロアルキル基、アリール基、ヘテロアリール基、４〜７員のシクロアルキル基、および４〜７員のヘテロシクロアルキル基から選ばれる。
いくつかの実施例において、本発明は、式（ＩＶ）の化合物を提供し、その中で、Ｙは、Ｃ１−８アルキル基、４〜７員のシクロアルキル基、および４〜７員のヘテロシクロアルキル基から選ばれる。
【００６２】
いくつかの実施例において、本発明は、式（ＩＶ）の化合物を提供し、その中で、Ｙは、
【００６３】
【化１８】
2016500119.tif 000020
【００６４】
から選ばれ、ここで、前記の
【００６５】
【化１９】
2016500119.tif 000021
【００６６】
基は、
それぞれ独立にＯＨ、ＮＨ２、ＣＦ３、ハロゲン、低級アルキル基、および低級ヘテロアルキル基から選ばれる一つまたは複数の基により任意に置換されてもよい。
いくつかの実施例において、本発明は、式（ＩＶ）の化合物を提供し、その中で、Ｙは、
【００６７】
【化２０】
2016500119.tif 000022
【００６８】
から選ばれる。
【００６９】
いくつかの実施例において、本発明は、式（ＩＶ）の化合物を提供し、その中で、Ｙは、
【００７０】
【化２１】
2016500119.tif 000023
【００７１】
から選ばれ、ここで、前記の
【００７２】
【化２２】
2016500119.tif 000024
【００７３】
基は、それぞれ独立にＯＨ、ＮＨ２、ＣＦ３、ハロゲン、低級アルキル基、および低級ヘテロアルキル基から選ばれる一つまたは複数の基で置換されてもよい。
いくつかの実施例において、本発明は、式（ＩＶ）の化合物を提供し、その中で、Ｙは、
【００７４】
【化２３】
2016500119.tif 000025
【００７５】
から選ばれる。
【００７６】
いくつかの実施例において、本発明は、式（ＩＶ）の化合物を提供し、その中で、Ｘ１はＣであり、Ｘ２とＸ３はいずれもＮであり、または、Ｘ１はＮで、Ｘ２はＣＨで、Ｘ３はＣであり、または、Ｘ１はＣで、Ｘ２はＣＨで、Ｘ３はＮである。
【００７７】
いくつかの実施例において、本発明は、式（ＩＶ）の化合物を提供し、その中で、Ｘ１はＣで、Ｘ２とＸ３はいずれもＮである。
【００７８】
いくつかの実施例において、本発明は、式（ＩＶ）の化合物を提供し、その中で、ＬａはＯ、ＳまたはＮＨである。
【００７９】
いくつかの実施例において、本発明は、式（ＩＶ）の化合物を提供し、その中で、ＬａはＯである。
【００８０】
いくつかの実施例において、本発明は、式（ＩＶ）の化合物を提供し、その中で、Ａｒはアリール基またはヘテロアリール基である。
【００８１】
いくつかの実施例において、本発明は、式（ＩＶ）の化合物を提供し、その中で、Ａｒはフェニル基である。
【００８２】
いくつかの実施例において、本発明は、式（ＩＶ）の化合物を提供し、その中で、Ｘ０は、Ｏ、Ｓ、およびＮＨから選ばれる。
【００８３】
いくつかの実施例において、本発明は、式（ＩＶ）の化合物を提供し、その中で、Ｘ０はＯである。
【００８４】
いくつかの実施例において、本発明は、式（ＩＶ）の化合物を提供し、その中で、Ｒ２とＲ３は、独立してＨおよびＣ１−４アルキル基から選ばれ、または、Ｒ２とＲ３とは、互いに結合して一つの３〜８員のヘテロ環を形成する。
【００８５】
いくつかの実施例において、本発明は、式（ＩＶ）の化合物を提供し、その中で、Ｒ２とＲ３はいずれもＨであり、または、Ｒ２はＨで、Ｒ３はＣ１−４アルキル基であり、または、Ｒ３はＨで、Ｒ２はＣ１−４アルキル基である。
【００８６】
いくつかの実施例において、本発明は、式（ＩＶ）の化合物を提供し、その中で、Ｒ６は、Ｈ、−Ｃ１−８アルキル基、−（ＣＨ２）ｎＣ３−７シクロアルキル基、−（ＣＨ２）ｎＣ２−９ヘテロシクロアルキル基、−（ＣＨ２）ｎ−ＯＨ、−（ＣＨ２）ｎ−（ＣＨＯＨ）ｎ−Ｈ、−（ＣＨ２）ｎ−Ｏ−（ＣＨ２）ｎＣＨ３、−（ＣＨ２）ｎ−Ｓ−（ＣＨ２）ｎＣＨ３、−（ＣＨ２）ｎ−ＮＨ２、−（ＣＨ２）ｎ−ＮＨ（Ｃ１−８アルキル基）、−（ＣＨ２）ｎ−Ｎ（Ｃ１−８アルキル基）２−Ｃ（Ｏ）ＣＦ３，−Ｃ（Ｏ）Ｃ１−８アルキル基、−（ＣＨ２）ｎ−フェニル基、および−（ＣＨ２）ｎ−ヘテロアリール基から選ばれる。
【００８７】
いくつかの実施例において、本発明は、式（ＩＶ）の化合物を提供し、その中で、Ｒ６は、Ｈ、−Ｃ１−８アルキル基、−（ＣＨ２）ｎＣ３−７シクロアルキル基、−（ＣＨ２）ｎＣ２−９ヘテロシクロアルキル基、−（ＣＨ２）ｎ−ＯＨ、−（ＣＨ２）ｎ−（ＣＨＯＨ）ｎ−Ｈ、−（ＣＨ２）ｎ−Ｏ−（ＣＨ２）ｎＣＨ３、−（ＣＨ２）ｎ−Ｓ−（ＣＨ２）ｎＣＨ３、−（ＣＨ２）ｎ−ＮＨ２、−（ＣＨ２）ｎ−ＮＨ（Ｃ１−８アルキル基）、−（ＣＨ２）ｎ−Ｎ（Ｃ１−８アルキル基）２、および−Ｃ（Ｏ）Ｃ１−８アルキル基から選ばれる。
【００８８】
いくつかの実施例において、本発明は、式（ＩＶ）の化合物を提供し、その中で、Ｒ６は、Ｈ、Ｍｅ、Ｅｔ、
【００８９】
【化２４】
2016500119.tif 000026
【００９０】
から選ばれる。
【００９１】
いくつかの実施例において、本発明は、式（ＩＶ）の化合物を提供し、その中で、ｎは０、１、２、３、４、５または６である。
【００９２】
いくつかの実施例において、本発明は、式（ＩＶ）の化合物を提供し、その中で、ｎは０、１、２、３、または４である。
【００９３】
いくつかの実施例において、本発明は、式（ＩＶ）の化合物を提供し、その中で、ｐは０、１、または２である。
【００９４】
本発明のもう一つの実施様態において、下記の式（Ｖ）で表される化合物、その薬学的に許容される塩、溶媒和物、活性代謝産物、多形体、エステル、異性体、またはプロドラッグを提供する。
【００９５】
【化２５】
2016500119.tif 000027
【００９６】
［式（Ｖ）中、
【００９７】
【化２６】
2016500119.tif 000028
【００９８】
は、一つの芳香環であり、
Ｌａは、単結合、Ｏ、Ｓ、ＮＨ、Ｓ（＝Ｏ）、Ｓ（＝Ｏ）２、Ｃ（＝Ｏ）、ＣＨ２、ＮＨＣ（Ｏ）Ｏ、ＮＨＣ（Ｏ）、およびＣ（Ｏ）ＮＨから選ばれ、
Ｘ０は、ＣＨ２、Ｏ、ＮＨ、およびＳから選ばれ、
Ｘ１とＸ３は、それぞれ独立にＣおよびＮから選ばれ、
Ｘ２は、ＣＲ５、Ｎ、およびＮＲ５から選ばれ、
Ｒ５は、Ｈ、ハロゲン、−Ｌ６−（Ｃ１−３アルキル基）、−Ｌ６−（Ｃ２−４アルケニル基）、−Ｌ６−（アリール基）、−Ｌ６−（ヘテロアリール基）、および
【００９９】
【化２７】
2016500119.tif 000029
【０１００】
から選ばれ、その中で、Ｌ６は、結合、Ｏ、Ｓ、−Ｓ（＝Ｏ）−、−Ｓ（＝Ｏ）２−、ＮＨ、Ｃ（＝Ｏ）、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｏ−、−ＯＣ（Ｏ）ＮＨ−、−ＮＨＣ（Ｏ）−、および  −Ｃ（Ｏ）ＮＨ−から選ばれ、且つ、前記のアルキル基、アルケニル基、アリール基、およびヘテロアリール基は、それぞれ独立に低級アルキル基、低級シクロアルキル基、低級ヘテロアルキル基、および低級ヘテロシクロアルキル基から選ばれる一つまたは複数の基により任意に置換されてもよく、
Ｒ２とＲ３は、それぞれ独立にＨおよび低級アルキル基から選ばれ、その中で、低級アルキル基は、それぞれ独立に低級ヘテロアルキル基、低級シクロアルキル基、および低級ヘテロシクロアルキル基から選ばれる一つまたは複数の基により任意に置換されてもよく、または、Ｒ２とＲ３とは、互いに結合して一つの３〜８員のヘテロ環を形成し、
Ｒ２０は、独立してＨおよび低級アルキル基から選ばれ、その中で、低級アルキル基は、それぞれ独立に低級ヘテロアルキル基、低級シクロアルキル基、および低級ヘテロシクロアルキル基から選ばれる一つまたは複数の基により任意に置換されてもよく、
Ｒ２１は、Ｈ、ＮＯ２、ＯＨ、ＮＨ２、ＯＭｅ、ＣＦ３、ハロゲン、低級アルキル基、低級ヘテロアルキル基、低級シクロアルキル基、および低級ヘテロシクロアルキル基から選ばれ、その中で、前記のアルキル基、ヘテロアルキル基、シクロアルキル基、およびヘテロシクロアルキル基は、それぞれ独立にＨ、ＯＨ、ＮＨ２、ＯＭｅ、ＣＦ３、ハロゲン、低級アルキル基、低級ヘテロアルキル基、低級シクロアルキル基、および低級ヘテロシクロアルキル基から選ばれる一つまたは複数の基により任意に置換されてもよく、
Ｙは、結合、アルキレン基、ヘテロアルキレン基、シクロアルキレン基、ヘテロシクロアルキレン基、アリーレン基、およびヘテロアリーレン基から選ばれ、
Ｚは、Ｃ（＝Ｏ）、ＯＣ（＝Ｏ）、ＮＨＣ（＝Ｏ）、Ｃ（＝Ｓ）、Ｓ（＝Ｏ）ｒ、ＯＳ（＝Ｏ）ｒ、およびＮＨＳ（＝Ｏ）ｒから選ばれ、ここで、ｒは１または２である。
Ｒ６は、Ｈ、ハロゲン、アミノ基、−Ｃ１−８アルキル基、−Ｃ２−８アルケニル基、−Ｃ２−８アルキニル基、−（ＣＨ２）ｎＣ３−７シクロアルキル基、−（ＣＨ２）ｎＣ２−９ヘテロシクロアルキル基、−（ＣＨ２）ｎ−フェニル基、−（ＣＨ２）ｎ−ナフチル基、−（ＣＨ２）ｎ−ヘテロアリール基、−（ＣＨ２）ｎＣＯ２Ｈ、−（ＣＨ２）ｎ−（ＣＨＯＨ）ｎ−Ｈ、−ＳＲ１３、−ＯＲ１３、−ＣＯＲ１３、＝ＣＨ−Ｎ（Ｒ１３）２、−（ＣＨ２）ｎ−Ｎ（Ｒ１３）２、−（ＣＨ２）ｎ−Ｎ（Ｒ１３）ＣＯ２Ｃ１−８アルキル基、−Ｃ（Ｏ）（ＣＨ２）ｎ−アリール基、−Ｃ（Ｏ）Ｃ１−８アルキル基、−Ｃ（Ｏ）Ｃ３−７シクロアルキル基、−Ｃ（Ｏ）Ｃ２−９ヘテロシクロアルキル基、−Ｃ（Ｏ）（ＣＨ２）ｎ−ヘテロアリール基、−Ｃ（Ｏ）ＣＦ３、−Ｃ（Ｏ）（ＣＨ２）ｎ−Ｎ（Ｒ１３）２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１３）Ｃ１−８アルキル基、−ＣＯ２（ＣＨ２）ｎＣ３−７シクロアルキル基、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１３）（ＣＨ２）ｎＣ３−７シクロアルキル基、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１３）（ＣＨ２）ｎＣ２−７ヘテロシクロアルキル基、−ＣＯ２（ＣＨ２）ｎ−ヘテロアリール基、−ＣＯ２（ＣＨ２）ｎ−フェニル基、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１３）（ＣＨ２）ｎ−フェニル基、−ＣＯ２（ＣＨ２）ｎ−ナフチル基、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１３）（ＣＨ２）ｎ−ナフチル基、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１３）（ＣＨ２）ｎ−ヘテロアリール基、−ＣＯ２Ｃ１−８アルキル基、−ＳＯ２Ｃ１−８アルキル基、−Ｃ（Ｓ）Ｎ（Ｒ１３）（ＣＨ２）ｎ−フェニル基、−ＣＯ２（ＣＨ２）ｎＣ２−９ヘテロシクロアルキル基、−ＳＯ２Ｃ３−７シクロアルキル基、−ＳＯ２Ｃ２−９ヘテロシクロアルキル基、−ＳＯ２−フェニル基、−ＳＯ２−ナフチル基、−ＳＯ２−ヘテロアリール基、−Ｓ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１３）フェニル基、−Ｓ−Ｃ１−８アルキル基、−Ｓ−Ｃ３−７シクロアルキル基、−Ｓ−Ｃ２−９ヘテロシクロアルキル基、−Ｓ−フェニル基、−Ｓ−ナフチル基、および−Ｓ−ヘテロアリール基から選ばれ、ここで、上記のアルキル基、アルケニル基、アルキニル基、シクロアルキル基、ヘテロシクロアルキル基、アリール基、フェニル基、ナフチル基、ヘテロアリール基、および（ＣＨ２）は、それぞれ独立にＲ１４から選ばれる一つまたは複数の基により任意に置換されてもよく、
Ｒ６とＹとは、互いに結合して一つの３〜１２員の環を形成してもよく、
Ｒ７は、Ｈ、Ｃ１−４アルキル基、Ｃ１−４ヘテロアルキル基、Ｃ１−６アルコキシルアルキル基、Ｃ１−８アルキルアミノアルキル基、Ｃ３−６シクロアルキル基、アリール基、Ｃ２−８ヘテロシクロアルキル基、ヘテロアリール基、Ｃ１−４アルキル基（アリール基）、Ｃ１−４アルキル基（ヘテロアリール基）、Ｃ１−４アルキル基（Ｃ３−８シクロアルキル基）、およびＣ１−４アルキル基（Ｃ２−８ヘテロシクロアルキル基）から選ばれ、ここで、前記のアルキル基、ヘテロアルキル基、アルコキシルアルキル基、シクロアルキル基、アリール基、ヘテロシクロアルキル基、およびヘテロアリール基は、それぞれ独立にＨ、ＯＨ、ＮＨ２、ＯＭｅ、ＣＦ３、ハロゲン、低級アルキル基、低級ヘテロアルキル基、低級シクロアルキル基、および低級ヘテロシクロアルキル基から選ばれる一つまたは複数の基により任意に置換されてもよく、
Ｒ８とＲ９は、それぞれ独立にＨ、Ｃ１−４アルキル基、Ｃ１−４ヘテロアルキル基、Ｃ３−６シクロアルキル基、およびＣ２−６ヘテロシクロアルキル基から選ばれ、ここで、前記のアルキル基、ヘテロアルキル基、シクロアルキル基、およびヘテロシクロアルキル基は、それぞれ独立にＨ、ＯＨ、ＮＨ２、ＯＭｅ、ＣＦ３、ハロゲン、低級アルキル基、低級ヘテロアルキル基、低級シクロアルキル基、および低級ヘテロシクロアルキル基から選ばれる一つまたは複数の基により任意に置換されてもよく、または、
Ｒ８とＲ９は、互いに結合して一つの化学結合を形成し、
Ｒ１３は、Ｈ、−Ｃ１−８アルキル基、−Ｃ２−８アルケニル基、−Ｃ２−８アルキニル基、−（ＣＨ２）ｎ−フェニル基、−Ｃ２−８アルケニル基−フェニル基、および−（ＣＨ２）ｎＣＯ２Ｈから選ばれ、その中で、前記のアルキル基、アルケニル基、アルキニル基、フェニル基、および（ＣＨ２）は、それぞれ独立に−ＯＣ１−４アルキル基、および−Ｃ１−４アルキル基から選ばれる一つまたは複数の基により任意に置換されてもよく、
Ｒ１４は、Ｈ、オキソ基、＝ＮＨ、−ＣＮ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−Ｃ１−６アルキル基、−Ｃ２−６アルケニル基、−Ｃ２−６アルキニル基、−（ＣＨ２）ｎＣ３−６シクロアルキル基、−（ＣＨ２）ｎＣ２−９ヘテロシクロアルキル基、−（ＣＨ２）ｎＯＲ１３、−（ＣＨ２）ｎＣＯ２Ｒ１３、−（ＣＨ２）ｎＣＯ２（ＣＨ２）ｎ−フェニル基、−（ＣＨ２）ｎ−フェニル基、−（ＣＨ２）ｎ−Ｏ−フェニル基、−（ＣＨ２）ｎ−ナフチル基、−（ＣＨ２）ｎ−ヘテロアリール基、−Ｎ（Ｒ１３）２、−ＮＲ１３Ｃ（Ｏ）Ｒ１３、−ＮＲ１３ＣＯ２Ｒ１３、−Ｃ（Ｏ）フェニル基、−Ｃ（Ｏ）ヘテロアリール基、−ＳＲ１３、−ＳＯ２Ｃ１−６アルキル基、および−ＳＯ２Ｎ（Ｒ１３）２から選ばれ、ここで、前記のアルキル基、アルケニル基、アルキニル基、フェニル基、ヘテロアリール基、ヘテロシクロアルキル基、ナフチル基、シクロアルキル基、および（ＣＨ２）は、それぞれ独立にヒドロキシル基、ハロゲン、メトキシ基、およびＣ１−４アルキル基から選ばれる一つまたは複数の基により任意に置換されてもよく、
ｎは、０、１、２、３、４、５、６、７、または８であり、
ｐは、０、１、２、３、または４であり、
ｑは、０、１、２、３、または５である。］
いくつかの実施例において、本発明は、式（Ｖ）の化合物を提供し、その中で、Ｒ８とＲ９は、独立してＨ、Ｃ１−４アルキル基、およびＣ１−４ヘテロアルキル基から選ばれ、前記のアルキル基およびヘテロアルキル基は、それぞれ独立にＯＨ、ＮＨ２、ＣＦ３、ハロゲン、低級アルキル基、および低級ヘテロアルキル基から選ばれる一つまたは複数の基により任意に置換されてもよく、または、Ｒ８とＲ９とは、直接に接続して一つの化学結合を形成する。
いくつかの実施例において、本発明は、式（Ｖ）の化合物を提供し、その中で、Ｒ８とＲ９は、独立してＨ、Ｃ１−４アルキル基、およびＣ１−４ヘテロアルキル基から選ばれ、または，Ｒ８とＲ９は、直接に接続して一つの化学結合を形成する。
いくつかの実施例において、本発明は、式（Ｖ）の化合物を提供し、その中で、Ｒ８とＲ９は、いずれもＨであり、または、Ｒ８とＲ９とは、直接に接続して一つの化学結合を形成する。
いくつかの実施例において、本発明は、式（Ｖ）の化合物を提供し、その中で、Ｒ２０は、独立してＨおよび低級アルキル基から選ばれ、
いくつかの実施例において、本発明は、式（Ｖ）の化合物を提供し、その中で、Ｒ２１は、独立してＨ、ＮＯ２、ＯＭｅ、ＣＦ３、ハロゲン、Ｃ１−４アルキル基、およびＣ１−４ヘテロアルキル基から選ばれ、
いくつかの実施例において、本発明は、式（Ｖ）の化合物を提供し、その中で、Ｒ７は、Ｈ、Ｃ１−４アルキル基、Ｃ１−４ヘテロアルキル基、およびＣ１−８アルキルアミノアルキル基から選ばれ、ここで、前記のアルキル基およびヘテロアルキル基は、それぞれ独立にＯＨ、ＮＨ２、ＣＦ３、ハロゲン、低級アルキル基、および低級ヘテロアルキル基から選ばれる一つまたは複数の基により任意に置換されてもよい。
いくつかの実施例において、本発明は、式（Ｖ）の化合物を提供し、その中で、Ｒ７は、Ｈ、Ｃ１−４アルキル基、Ｃ１−４ヘテロアルキル基、およびＣ１−８アルキルアミノアルキル基から選ばれる。
いくつかの実施例において、本発明は、式（Ｖ）の化合物を提供し、その中で、Ｒ７はＨである。
いくつかの実施例において、本発明は、式（Ｖ）の化合物を提供し、その中で、Ｚは、Ｃ（＝Ｏ）、Ｓ（＝Ｏ）２、およびＳ（＝Ｏ）から選ばれる。
いくつかの実施例において、本発明は、式（Ｖ）の化合物を提供し、その中で、Ｚは、Ｃ（＝Ｏ）およびＳ（＝Ｏ）２から選ばれる。
いくつかの実施例において、本発明は、式（Ｖ）の化合物を提供し、その中で、Ｙは、Ｃ１−８アルキル基、Ｃ２−９ヘテロアルキル基、アリール基、ヘテロアリール基、４〜７員のシクロアルキル基、および４〜７員のヘテロシクロアルキル基から選ばれ、ここで、前記のアルキル基、ヘテロアルキル基、アリール基、ヘテロアリール基、シクロアルキル基、およびヘテロシクロアルキル基は、それぞれ独立にＯＨ、ＮＨ２、ＣＦ３、ハロゲン、低級アルキル基、および低級ヘテロアルキル基から選ばれる一つまたは複数の基により任意に置換されてもよい。
いくつかの実施例において、本発明は、式（Ｖ）の化合物を提供し、その中で、Ｙは、Ｃ１−８アルキル基、Ｃ２−９ヘテロアルキル基、アリール基、ヘテロアリール基、４〜７員のシクロアルキル基、および４〜７員のヘテロシクロアルキル基から選ばれる。
いくつかの実施例において、本発明は、式（Ｖ）の化合物を提供し、その中で、Ｙは、Ｃ１−８アルキル基、４〜７員のシクロアルキル基、および４〜７員のヘテロシクロアルキル基から選ばれる。
いくつかの実施例において、本発明は、式（Ｖ）の化合物を提供し、その中で、Ｙは、
【０１０１】
【化２８】
2016500119.tif 000030
【０１０２】
から選ばれ、ここで、前記の
【０１０３】
【化２９】
2016500119.tif 000031
【０１０４】
基は、それぞれ独立にＯＨ、ＮＨ２、ＣＦ３、ハロゲン、低級アルキル基、および低級ヘテロアルキル基から選ばれる一つまたは複数の基により任意に置換されてもよい。
いくつかの実施例において、本発明は、式（Ｖ）の化合物を提供し、その中で、Ｙは、
【０１０５】
【化３０】
2016500119.tif 000032
【０１０６】
から選ばれる。
【０１０７】
いくつかの実施例において、本発明は、式（Ｖ）の化合物を提供し、その中で、Ｙは、
【０１０８】
【化３１】
2016500119.tif 000033
【０１０９】
から選ばれ、ここで、前記の
【０１１０】
【化３２】
2016500119.tif 000034
【０１１１】
基は、それぞれ独立にＯＨ、ＮＨ２、ＣＦ３、ハロゲン、低級アルキル基、および低級ヘテロアルキル基から選ばれる一つまたは複数の基により任意に置換されてもよい。
【０１１２】
いくつかの実施例において、本発明は、式（Ｖ）の化合物を提供し、その中で、Ｙは、
【０１１３】
【化３３】
2016500119.tif 000035
【０１１４】
から選ばれる。
【０１１５】
いくつかの実施例において、本発明は、式（Ｖ）の化合物を提供し、その中で、Ｘ１はＣで、Ｘ２とＸ３はいずれもＮであり、または、Ｘ１はＮで、Ｘ２はＣＨで、Ｘ３はＣであり、または、Ｘ１はＣで、Ｘ２はＣＨで、Ｘ３はＮである。
【０１１６】
いくつかの実施例において、本発明は、式（Ｖ）の化合物を提供し、その中で、Ｘ１はＣで、Ｘ２とＸ３はいずれもＮである。
【０１１７】
いくつかの実施例において、本発明は、式（Ｖ）の化合物を提供し、その中で、ＬａはＯ、ＳまたはＮＨである。
【０１１８】
いくつかの実施例において、本発明は、式（Ｖ）の化合物を提供し、その中で、ＬａはＯである。
【０１１９】
いくつかの実施例において、本発明は、式（Ｖ）の化合物を提供し、その中で、Ｘ０は、Ｏ、Ｓ、およびＮＨから選ばれる。
【０１２０】
いくつかの実施例において、本発明は、式（Ｖ）の化合物を提供し、その中で、Ｘ０はＯである。
【０１２１】
いくつかの実施例において、本発明は、式（Ｖ）の化合物を提供し、その中で、Ｒ２とＲ３は、独立してＨおよびＣ１−４アルキル基から選ばれ、または、Ｒ２とＲ３とは、互いに結合して一つの３〜８員のヘテロ環を形成する。
【０１２２】
いくつかの実施例において、本発明は、式（Ｖ）の化合物を提供し、その中で、Ｒ２とＲ３はいずれもＨであり、または、Ｒ２はＨで、Ｒ３はＣ１−４アルキル基であり、または、Ｒ３はＨで、Ｒ２はＣ１−４アルキル基である。
【０１２３】
いくつかの実施例において、本発明は、式（Ｖ）の化合物を提供し、その中で、Ｒ６は、Ｈ、−Ｃ１−８アルキル基、−（ＣＨ２）ｎＣ３−７シクロアルキル基、−（ＣＨ２）ｎＣ２−９ヘテロシクロアルキル基、−（ＣＨ２）ｎ−ＯＨ、−（ＣＨ２）ｎ−（ＣＨＯＨ）ｎ−Ｈ、−（ＣＨ２）ｎ−Ｏ−（ＣＨ２）ｎＣＨ３、−（ＣＨ２）ｎ−Ｓ−（ＣＨ２）ｎＣＨ３、−（ＣＨ２）ｎ−ＮＨ２、−（ＣＨ２）ｎ−ＮＨ（Ｃ１−８アルキル基）、−（ＣＨ２）ｎ−Ｎ（Ｃ１−８アルキル基）２、−Ｃ（Ｏ）ＣＦ３、−Ｃ（Ｏ）Ｃ１−８アルキル基、−（ＣＨ２）ｎ−フェニル基、および−（ＣＨ２）ｎ−ヘテロアリール基から選ばれる。
【０１２４】
いくつかの実施例において、本発明は、式（Ｖ）の化合物を提供し、その中で、Ｒ６は、Ｈ、−Ｃ１−８アルキル基、−（ＣＨ２）ｎＣ３−７シクロアルキル基、−（ＣＨ２）ｎＣ２−９ヘテロシクロアルキル基、−（ＣＨ２）ｎ−ＯＨ、−（ＣＨ２）ｎ−（ＣＨＯＨ）ｎ−Ｈ、−（ＣＨ２）ｎ−Ｏ−（ＣＨ２）ｎＣＨ３、−（ＣＨ２）ｎ−Ｓ−（ＣＨ２）ｎＣＨ３、−（ＣＨ２）ｎ−ＮＨ２、−（ＣＨ２）ｎ−ＮＨ（Ｃ１−８アルキル基）、−（ＣＨ２）ｎ−Ｎ（Ｃ１−８アルキル基）２、および−Ｃ（Ｏ）Ｃ１−８アルキル基から選ばれる。
【０１２５】
いくつかの実施例において、本発明は、式（Ｖ）の化合物を提供し、その中で、Ｒ６は、Ｈ、Ｍｅ、Ｅｔ、
【０１２６】
【化３４】
2016500119.tif 000036
【０１２７】
から選ばれる。
【０１２８】
いくつかの実施例において、本発明は、式（Ｖ）の化合物を提供し、その中で、ｎは０、１、２、３、４、５または６である。
【０１２９】
いくつかの実施例において、本発明は、式（Ｖ）の化合物を提供し、その中で、ｎは０、１、２、３、または４である。
【０１３０】
いくつかの実施例において、本発明は、式（Ｖ）の化合物を提供し、その中で、ｐは０、１、または２である。
【０１３１】
いくつかの実施例において、本発明は、式（Ｖ）の化合物を提供し、その中で、ｑは０、１、２、または３である。
【０１３２】
いくつかの実施例において、本発明に係る化合物は、下記の通りである。
【０１３３】
【化３５】
2016500119.tif 000037
【０１３４】
本発明のもう一つの実施態様において、請求項１〜１５のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、活性代謝産物、多形体、エステル、異性体もしくはプロドラッグを提供し、それらは、薬物として用いられる。
【０１３５】
本発明のもう一つの実施態様において、少なくとも一つの本発明に係る化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、活性代謝産物、多形体、エステル、異性体もしくはプロドラッグ、および薬学的に許容される担体を含む薬物組成物を提供する。
【０１３６】
本発明のもう一つの実施態様において、自己免疫性疾患、炎症性疾患、喘息、関節炎、リウマチ性関節炎、全身性エリテマトーデス、若しくは癌（例えば、Ｂ細胞増殖症（Ｂ−ｃｅｌｌ  ｈｉｓｔｉｏｃｙｔｏｓｉｓ））を患うリスクがある個体、又は既にこれらの疾患を患った個体を予防または治療する方法を提供し、前記方法は、哺乳動物（特にヒト）に有効量の本発明に係る化合物、その薬学的に許容される塩、溶媒和物、活性代謝産物、多形体、エステル、異性体、またはプロドラッグを投与することを含む。
【０１３７】
本発明のもう一つの実施態様において、慢性リンパ球性リンパ腫、びまん性大細胞型リンパ腫、濾胞性リンパ腫、または慢性リンパ性白血病を患うリスクがある個体、既にこれらの疾患を患った個体を予防または治療する方法を提供し、前記の方法は、哺乳動物（特にヒト）に有効量の本発明に係る化合物、その薬学的に許容される塩、溶媒和物、活性代謝産物、多形体、エステル、異性体、またはプロドラッグを投与することを含む。
【０１３８】
本発明のもう一つの実施態様によれば、哺乳動物（特にヒト）においてＢｔｋキナーゼ活性の異常増加に関連する自己免疫性疾患を治療する方法を提供し、前記方法は、前記個体に対して有効量の本発明に係るいずれかの化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、活性代謝産物、多形体、エステル、異性体もしくはプロドラッグを投与することを含む。
【０１３９】
本発明のもう一つの実施態様によれば、本発明に係る化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、活性代謝産物、多形体、エステル、異性体もしくはプロドラッグの、自己免疫性疾患、炎症性疾患、喘息、関節炎、リウマチ性関節炎、全身性エリテマトーデスや癌（例えば、Ｂ細胞増殖症（Ｂ−ｃｅｌｌ  ｈｉｓｔｉｏｃｙｔｏｓｉｓ））を患うリスクがある個体、既にこれらの疾患を患った個体を予防または治療するための薬物の製造への使用を提供する。
【０１４０】
本発明のもう一つの実施態様によれば、本発明に係る化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、活性代謝産物、多形体、エステル、異性体もしくはプロドラッグの、慢性リンパ球性リンパ腫、びまん性大細胞型リンパ腫、濾胞性リンパ腫または慢性リンパ性白血病を患うリスクがある個体、既にこれらの疾患を患った個体を予防または治療するための薬物の製造への使用を提供する。
【０１４１】
本発明のもう一つの実施態様によれば、本発明に係る化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、活性代謝産物、多形体、エステル、異性体もしくはプロドラッグの、Ｂｔｋキナーゼ活性の異常増加に関連する疾患を患った哺乳動物（特に、ヒト）を予防または治療するための薬物の製造への使用を提供する。
【０１４２】
本発明のもう一つの実施態様によれば、ＢＴＫキナーゼと、本発明の化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、活性代謝産物、多形体、エステル、異性体もしくはプロドラッグとを、インビトロまたはインビボで反応させることを含む、Ｂｔｋ活性の抑制方法を提供する。
【０１４３】
もう一つの実施態様において、阻害されたチロシンキナーゼには、ブルトン型チロシンキナーゼ、ブルトン型チロシンキナーゼホモログまたはＢＴＫチロシンキナーゼシステインホモログが含まれ、それは、下記の構造を有する阻害剤と結合する。
【０１４４】
【化３６】
2016500119.tif 000038
【０１４５】
その中で、
【０１４６】
【化３７】
2016500119.tif 000039
【０１４７】
は、前記の阻害剤とチロシンキナーゼとの接続点を表す。一方で、前記阻害剤と、チロシンキナーゼにおけるシステイン残基とは共有結合している。
【０１４８】
また、本発明の一つの実施態様において、式（Ｉ）で表される化合物またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、エステル、酸、もしくはプロドラッグを提供する。
【０１４９】
【化３８】
2016500119.tif 000040
【０１５０】
［式（Ｉ）中、
Ｘ０は、Ｏ、ＣＨ２、ＮＨ、およびＳから選ばれ、
Ｘ１とＸ３は、それぞれ独立にＣおよびＮから選ばれ、
Ｘ２は、ＣＲ５、Ｎ、およびＮＲ５から選ばれ、
Ｒ１は、Ｈ、Ｌ２−（任意に置換されたアルキル基）、Ｌ２−（任意に置換されたシクロアルキル基）、Ｌ２−（任意に置換されたアルケニル基）、Ｌ２−（任意に置換されたシクロアルケニル基）、Ｌ２−（任意に置換されたヘテロ環）、Ｌ２−（任意に置換されたアリール基）、およびＬ２−（任意に置換されたヘテロアリール基）から選ばれ、ここで、Ｌ２は、結合、Ｏ、Ｓ、−Ｓ（＝Ｏ）−、−Ｓ（＝Ｏ）２−、Ｃ（＝Ｏ）−、−（任意に置換されたＣ１−６アルキル基）−、および−（任意に置換されたＣ２−６アルケニル基）−から選ばれ、
Ｒ２とＲ３はそれぞれ独立にＨおよび任意に置換された低級アルキル基から選ばれ、または、
Ｒ２とＲ３は、それらと連続しているＮと互いに結合して一つの３〜８員のヘテロ環を形成し、
Ｒ４は、Ｌ３−Ｘ−Ｌ４−Ｇであり、
その中で、
Ｌ３は、結合、任意に置換されたアルキレン基、任意に置換されたシクロアルキレン基、任意に置換されたアルケニレン基、および任意に置換されたアルキニレン基から選ばれ、
Ｘは、結合、Ｏ、−Ｃ（＝Ｏ）−、Ｓ、−Ｓ（＝Ｏ）−、−Ｓ（＝Ｏ）２−、−ＮＲ１０−、−ＮＨＣ（Ｏ）−、−ＮＲ１０Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０−、−ＮＨＳ（＝Ｏ）２−、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲ１０−、−ＮＲ１０Ｓ（＝Ｏ）２−、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｏ−、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ１０−、−ＮＲ１０Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＣＨ＝ＮＯ−、−ＯＮ＝ＣＨ−、−ＮＲ１１Ｃ（Ｏ）ＮＲ１１−、ヘテロアリーレン基、アリーレン基、−ＮＲ１１Ｃ（＝ＮＲ１２）ＮＲ１１−、−ＮＲ１１Ｃ（＝ＮＲ１２）−、−Ｃ（＝ＮＲ１２）ＮＲ１１−、−ＯＣ（＝ＮＲ１２）−、および−Ｃ（＝ＮＲ１２）Ｏ−から選ばれ、ここで、Ｒ１０とＲ１１は、それぞれ独立にＨ、任意に置換された低級アルキル基、および任意に置換された低級シクロアルキル基から選ばれ、または、Ｒ１０とＲ１１とは互いに結合して一つの５員〜８員のヘテロ環を形成し、
Ｒ１２は、独立にＨ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ９、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ９、−ＣＮ、−ＮＯ２、ヘテロアリール基、およびヘテロアルキル基から選ばれ、または２つのＲ１２基が互いに結合して一つの５員〜８員のヘテロ環を形成し、
Ｌ４は、結合、任意に置換されたアルキレン基、任意に置換されたシクロアルキレン基、任意に置換されたヘテロシクロアルキレン基、任意に置換されたアルケニレン基、任意に置換されたアルキニレン基、任意に置換されたアリーレン基、および任意に置換されたヘテロアリーレン基から選ばれ、またはＬ３、ＸとＬ４とが互いに結合して一つの窒素含有ヘテロ環を形成し、
Ｇは、Ｈ、
【０１５１】
【化３９】
2016500119.tif 000041
【０１５２】
から選ばれ、ここで、Ｒ７、Ｒ８とＲ９は、それぞれ独立にＨ、ハロゲン、任意に置換された低級アルキル基、任意に置換された低級ヘテロアルキル基、任意に置換された低級シクロアルキル基、および任意に置換された低級ヘテロシクロアルキル基から選ばれ、
Ｒ５は、Ｈ、ハロゲン、−Ｌ６−（任意に置換されたＣ１−３アルキル基）、−Ｌ６−（任意に置換されたＣ２−４アルケニル基）、−Ｌ６−（任意に置換されたアリール基）、および−Ｌ６−（任意に置換されたヘテロアリール基）から選ばれ、その中で、Ｌ６は、結合、Ｏ、Ｓ、−Ｓ（＝Ｏ）、−Ｓ（＝Ｏ）２、ＮＨ、Ｃ（＝Ｏ）、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｏ、−ＯＣ（Ｏ）ＮＨ、−ＮＨＣ（Ｏ）、および−Ｃ（Ｏ）ＮＨから選ばれ、または、Ｒ５とＲ４とは同一であり、
Ｗは、結合、Ｏ、ＮＨ、Ｓ、−（ＣＨ２）ｍ−、−（ＣＨ２）ｍＣ２−６ヘテロシクロアルキル基−、−（ＣＨ２）ｎＣ２−６ヘテロシクロアルキル基−（ＣＨ２）ｎ−ＮＲ１３−、−ＮＲ１３−（ＣＨ２）ｎＣ３−６シクロアルキル基−（ＣＨ２）ｎ−ＮＲ１３−、−（ＣＨ２）ｍＮＲ１３−、−ＮＲ１３−（ＣＨ２）ｍ−、−（ＣＨ２）ｎ−ＮＲ１３−（ＣＨ２）ｍ−ＮＲ１３−、−ＮＲ１３−Ｃ２−６アルケニル基−、−ＮＲ１３−Ｃ２−６アルキニル基−、−ＮＲ１３−フェニル基−、−ＮＲ１３−フェニル基−ＮＲ１３−、−ＮＲ１３−（ＣＨ２）ｎ−ヘテロアリール基−、−ＮＲ１３−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ２−６ヘテロシクロアルキル基−、および−ＮＲ１３−ヘテロアリール基−ＮＲ１３−から選ばれ、ここで、上記のアルケニル基、アルキニル基、シクロアルキル基、ヘテロシクロアルキル基、フェニル基、ヘテロアリール基、および（ＣＨ２）は、任意に、ヒドロキシル基、ハロゲン、メトキシ基、およびＣ１−４アルキル基から撰ばれる１つまたは複数の置換基により置換されてもよく、
Ｒ６は、Ｈ、ハロゲン、アミノ基、−Ｃ１−８アルキル基、−Ｃ２−８アルケニル基、−Ｃ２−８アルキニル基、−（ＣＨ２）ｎＣ３−７シクロアルキル基、−（ＣＨ２）ｎＣ２−９ヘテロシクロアルキル基、−（ＣＨ２）ｎ−フェニル基、−（ＣＨ２）ｎ−ナフチル基、−（ＣＨ２）ｎ−ヘテロアリール基、−（ＣＨ２）ｎＣＯ２Ｈ、−（ＣＨ２）ｎ−（ＣＨＯＨ）ｎ−ＣＨ２ＯＨ、−ＳＲ１３、−ＯＲ１３、−ＣＯＲ１３、−ＣＨ２−Ｎ（Ｒ１３）２、−（ＣＨ２）ｎ−Ｎ（Ｒ１３）２、−（ＣＨ２）ｎ−Ｎ（Ｒ１３）ＣＯ２Ｃ１−８アルキル基、−Ｃ（Ｏ）（ＣＨ２）ｎ−アリール基、−Ｃ（Ｏ）Ｃ１−８アルキル基、−Ｃ（Ｏ）Ｃ３−７シクロアルキル基、−Ｃ（Ｏ）Ｃ２−９ヘテロシクロアルキル基、−Ｃ（Ｏ）（ＣＨ２）ｎ−ヘテロアリール基、−Ｃ（Ｏ）ＣＦ３、−Ｃ（Ｏ）（ＣＨ２）ｎ−Ｎ（Ｒ１３）２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１３）Ｃ１−８アルキル基、−ＣＯ２（ＣＨ２）ｎＣ３−７シクロアルキル基、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１３）（ＣＨ２）ｎＣ３−７シクロアルキル基、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１３）（ＣＨ２）ｎＣ２−７ヘテロシクロアルキル基、−ＣＯ２（ＣＨ２）ｎ−ヘテロアリール基、−ＣＯ２（ＣＨ２）ｎ−フェニル基、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１３）（ＣＨ２）ｎ−フェニル基、−ＣＯ２（ＣＨ２）ｎ−ナフチル基、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１３）（ＣＨ２）ｎ−ナフチル基、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１３）（ＣＨ２）ｎ−ヘテロアリール基、−ＣＯ２Ｃ１−８アルキル基、−ＳＯ２Ｃ１−８アルキル基、−Ｃ（Ｓ）Ｎ（Ｒ１３）（ＣＨ２）ｎ−フェニル基、−ＣＯ２（ＣＨ２）ｎＣ２−９ヘテロシクロアルキル基、−ＳＯ２Ｃ３−７シクロアルキル基、−ＳＯ２Ｃ２−９ヘテロシクロアルキル基、−ＳＯ２−フェニル基、−ＳＯ２−ナフチル基、−ＳＯ２−ヘテロアリール基、−Ｓ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１３）フェニル基、−Ｓ−Ｃ１−８アルキル基、−Ｓ−Ｃ３−７シクロアルキル基、−Ｓ−Ｃ２−９ヘテロシクロアルキル基、−Ｓ−フェニル基、−Ｓ−ナフチル基、および−Ｓ−ヘテロアリール基から選ばれ、ここで、上記のアルキル基、アルケニル基、アルキニル基、シクロアルキル基、ヘテロシクロアルキル基、アリール基、フェニル基、ナフチル基、ヘテロアリール基、および（ＣＨ２）は、それぞれ独立してＲ１４から選ばれる一つまたは複数の基により置換されてもよく、
Ｒ６とＬ４とは、互いに結合して一つの３〜１２員の環を形成してもよく、
Ｒ１３は、Ｈ、−Ｃ１−８アルキル基、−Ｃ２−８アルケニル基、−Ｃ２−８アルキニル基、−（ＣＨ２）ｎ−フェニル基、−Ｃ２−８アルケニル基−フェニル基、および−（ＣＨ２）ｎＣＯ２Ｈから選ばれ、ここで、前記のアルキル基、アルケニル基、アルキニル基、フェニル基、および（ＣＨ２）は、それぞれ独立に−ＯＣ１−４アルキル基、および−Ｃ１−４アルキル基から選ばれる一つまたは複数の基により任意に置換されてもよく、
Ｒ１４は、Ｈ、オキソ基、＝ＮＨ、−ＣＮ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−Ｃ１−６アルキル基、−Ｃ２−６アルケニル基、−Ｃ２−６アルキニル基、−（ＣＨ２）ｎＣ３−６シクロアルキル基、−（ＣＨ２）ｎＣ２−９ヘテロシクロアルキル基、−（ＣＨ２）ｎＯＲ１３、−（ＣＨ２）ｎＣＯ２Ｒ１３、−（ＣＨ２）ｎＣＯ２（ＣＨ２）ｎ−フェニル基、−（ＣＨ２）ｎ−フェニル基、−（ＣＨ２）ｎ−Ｏ−フェニル基、−（ＣＨ２）ｎ−ナフチル基、−（ＣＨ２）ｎ−ヘテロアリール基、−Ｎ（Ｒ１３）２、−ＮＲ１３Ｃ（Ｏ）Ｒ１３、−ＮＲ１３ＣＯ２Ｒ１３、−Ｃ（Ｏ）フェニル基、−Ｃ（Ｏ）ヘテロアリール基、−ＳＲ１３、−ＳＯ２Ｃ１−６アルキル基、および−ＳＯ２Ｎ（Ｒ１３）２から選ばれ、ここで、上記のアルキル基、アルケニル基、アルキニル基、フェニル基、ヘテロアリール基、ヘテロシクロアルキル基、ナフチル基、シクロアルキル基、および（ＣＨ２）は、それぞれ独立にヒドロキシル基、ハロゲン、メトキシ基、およびＣ１−４アルキル基から選ばれる一つまたは複数の基により任意に置換されてもよく、
ｎは、０、１、２、３、４、５、６、７、または８であり、
ｍは、１、２、３、４、５、６、７、または８である。］
【０１５３】
また、本発明のもう一つの実施様態において、式（ＩＩ）で表される化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、エステル、酸、もしくはプロドラッグを提供し、
【０１５４】
【化４０】
2016500119.tif 000042
【０１５５】
［式（ＩＩ）中、
Ｙは、任意に置換されたアルキレン基と、４員、５員および６員のシクロアルキル環から選ばれ、
Ｒａは、独立してＨ、ハロゲン、ＣＦ３、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＯＨ、−ＮＨ２、−Ｌａ−（任意に置換されたアルキル基），−Ｌａ−（任意に置換されたアルケニル基），−Ｌａ−（任意に置換されたアリール基）、−Ｌａ−（任意に置換されたヘテロアリール基）から選ばれ、ここで、前記Ｌａは、結合、Ｏ、Ｓ、−Ｓ（＝Ｏ）−、−Ｓ（＝Ｏ）２−、−ＮＨ−、Ｃ（＝Ｏ）−、ＣＨ２、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｏ−、−ＮＨＣ（Ｏ）−、および−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−から選ばれ、
Ｇは、Ｈ、
【０１５６】
【化４１】
2016500119.tif 000043
【０１５７】
から選ばれ、ここで、Ｒ７、Ｒ８とＲ９は、それぞれ独立にＨ、ハロゲン、任意に置換された低級アルキル基、任意に置換された低級ヘテロアルキル基、任意に置換された低級シクロアルキル基、および任意に置換された低級ヘテロシクロアルキル基から選ばれ、
Ｒ１５は、Ｈおよび低級アルキル基から選ばれ、
ＹとＲ１５とは、互いに結合して一つの４員、５員または６員のヘテロ環を形成してもよく、
Ｒ６は、Ｈ、ハロゲン、アミノ基、−Ｃ１−８アルキル基、−Ｃ２−８アルケニル基、−Ｃ２−８アルキニル基、−（ＣＨ２）ｎＣ３−７シクロアルキル基、−（ＣＨ２）ｎＣ２−９ヘテロシクロアルキル基、−（ＣＨ２）ｎ−フェニル基、−（ＣＨ２）ｎ−ナフチル基、−（ＣＨ２）ｎ−ヘテロアリール基、−（ＣＨ２）ｎＣＯ２Ｈ、−（ＣＨ２）ｎ−（ＣＨＯＨ）ｎ−（ＣＨ２ＯＨ）、−ＣＯＲ１３、−（ＣＨ２）ｎ−Ｎ（Ｒ１３）２、−（ＣＨ２）ｎ−Ｎ（Ｒ１３）ＣＯ２Ｃ１−８アルキル基、−Ｃ（Ｏ）（ＣＨ２）ｎ−アリール基、−Ｃ（Ｏ）Ｃ１−８アルキル基、−Ｃ（Ｏ）Ｃ３−７シクロアルキル基、−Ｃ（Ｏ）Ｃ２−９ヘテロシクロアルキル基、−Ｃ（Ｏ）（ＣＨ２）ｎ−ヘテロアリール基、−Ｃ（Ｏ）ＣＦ３、−Ｃ（Ｏ）（ＣＨ２）ｎ−Ｎ（Ｒ１３）２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１３）Ｃ１−８アルキル基、−ＣＯ２（ＣＨ２）ｎＣ３−７シクロアルキル基、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１３）（ＣＨ２）ｎＣ３−７シクロアルキル基、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１３）（ＣＨ２）ｎＣ２−７ヘテロシクロアルキル基、−ＣＯ２（ＣＨ２）ｎ−ヘテロアリール基、−ＣＯ２（ＣＨ２）ｎ−フェニル基、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１３）（ＣＨ２）ｎ−フェニル基、−ＣＯ２（ＣＨ２）ｎ−ナフチル基、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１３）（ＣＨ２）ｎ−ナフチル基、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１３）（ＣＨ２）ｎ−ヘテロアリール基、−ＣＯ２Ｃ１−８アルキル基、−ＳＯ２Ｃ１−８アルキル基、−Ｃ（Ｓ）Ｎ（Ｒ１３）（ＣＨ２）ｎ−フェニル基、−ＣＯ２（ＣＨ２）ｎＣ２−９ヘテロシクロアルキル基、−ＳＯ２Ｃ３−７シクロアルキル基、−ＳＯ２Ｃ２−９ヘテロシクロアルキル基、−ＳＯ２−フェニル基、−ＳＯ２−ナフチル基、−ＳＯ２−ヘテロアリール、および−Ｓ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１３）フェニル基から選ばれ、ここで、上記のアルキル基、アルケニル基、アルキニル基、シクロアルキル基、ヘテロシクロアルキル基、アリール基、フェニル基、ナフチル基、ヘテロアリール基、および（ＣＨ２）は、それぞれ独立にＲ１４から選ばれる一つまたは複数の基により任意に置換されてもよく、
Ｒ６とＲ１５とは、互いに結合して一つの３〜１２員の環を形成してもよく、
Ｒ１３は、Ｈ、−Ｃ１−８アルキル基、−Ｃ２−８アルケニル基、−Ｃ２−８アルキニル基、−（ＣＨ２）ｎ−フェニル基、−Ｃ２−８アルケニル基−フェニル基、および−（ＣＨ２）ｎＣＯ２Ｈから選ばれ、ここで、前記のアルキル基、アルケニル基、アルキニル基、フェニル基、および（ＣＨ２）は、それぞれ独立に−ＯＣ１−４アルキル基、および−Ｃ１−４アルキル基から選ばれる一つまたは複数の基により任意に置換されてもよく、
Ｒ１４は、Ｈ、オキソ基、＝ＮＨ、−ＣＮ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−Ｃ１−６アルキル基、−Ｃ２−６アルケニル基、−Ｃ２−６アルキニル基、−（ＣＨ２）ｎＣ３−６シクロアルキル基、−（ＣＨ２）ｎＣ２−９ヘテロシクロアルキル基、−（ＣＨ２）ｎＯＲ１３、−（ＣＨ２）ｎＣＯ２Ｒ１３、−（ＣＨ２）ｎＣＯ２（ＣＨ２）ｎ−フェニル基、−（ＣＨ２）ｎ−フェニル基、−（ＣＨ２）ｎ−Ｏ−フェニル基、−（ＣＨ２）ｎ−ナフチル基、−（ＣＨ２）ｎ−ヘテロアリール基、−Ｎ（Ｒ１３）２、−ＮＲ１３Ｃ（Ｏ）Ｒ１３、−ＮＲ１３ＣＯ２Ｒ１３、−Ｃ（Ｏ）フェニル基、−Ｃ（Ｏ）ヘテロアリール基、−ＳＲ１３、−ＳＯ２Ｃ１−６アルキル基、および−ＳＯ２Ｎ（Ｒ１３）２から選ばれ、ここで、前記のアルキル基、アルケニル基、アルキニル基、フェニル基、ヘテロアリール基、ヘテロシクロアルキル基、ナフチル基、シクロアルキル基、および（ＣＨ２）は、それぞれ独立にヒドロキシル基、ハロゲン、メトキシ基、およびＣ１−４アルキル基から選ばれる一つまたは複数の基により任意に置換されてもよく、
ｎは、０、１、２、３、４、５、６、７、または８であり、
ｍは、１、２、３、４、５、６、７、または８である。］
【０１５８】
いくつかの実施形態において、本発明に係る式（ＩＩ）の化合物中のＧは、
【０１５９】
【化４２】
2016500119.tif 000044
【０１６０】
から選ばれる。
【０１６１】
いくつかの実施形態において、本発明に係る式（ＩＩ）の化合物中の
【０１６２】
【化４３】
2016500119.tif 000045
【０１６３】
から選ばれる。
【０１６４】
また、本発明のもう一つの実施様態によれば、式（ＩＩＩ）で表される化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、エステル、酸、もしくはプロドラッグを提供し、
【０１６５】
【化４４】
2016500119.tif 000046
【０１６６】
式（ＩＩＩ）中、
Ｙは、結合、任意に置換されたアルキル基、および４員、５員または６員のシクロアルキル環から選ばれる。
【０１６７】
いくつかの実施形態において、
【０１６８】
【化４５】
2016500119.tif 000047
【０１６９】
から選ばれ、
Ｒ１５は、Ｈおよび低級アルキル基から選ばれ、または
ＹとＲ１５とは、互いに結合して一つの４員、５員または６員のヘテロ環を形成してもよく、
Ｇは、Ｈ、
【０１７０】
【化４６】
2016500119.tif 000048
【０１７１】
から選ばれ、ここで、Ｒ７、Ｒ８とＲ９は、それぞれ独立にＨ、ハロゲン、任意に置換された低級アルキル基、および任意に置換された低級ヘテロアルキル基から選ばれる。
【０１７２】
いくつかの実施形態において、Ｇは、
【０１７３】
【化４７】
2016500119.tif 000049
【０１７４】
から選ばれ、
Ｒ６は、Ｈ、−Ｃ１−８アルキル基、−（ＣＨ２）ｎＣ３−７シクロアルキル基、−（ＣＨ２）ｎＣ２−９ヘテロシクロアルキル基、−（ＣＨ２）ｎ−ＯＨ、−（ＣＨ２）ｎ−（ＣＨＯＨ）ｎ−Ｈ、−（ＣＨ２）ｎ−Ｏ−（ＣＨ２）ｎＣＨ３、−（ＣＨ２）ｎ−Ｓ−（ＣＨ２）ｎＣＨ３、−（ＣＨ２）ｎ−ＮＨ２、−（ＣＨ２）ｎ−ＮＨ（Ｃ１−８アルキル基）、−（ＣＨ２）ｎ−Ｎ（Ｃ１−８アルキル基）２、および−Ｃ（Ｏ）Ｃ１−８アルキル基から選ばれる。
いくつかの実施形態において、Ｒ６は、Ｈ、Ｍｅ、Ｅｔ、
【０１７５】
【化４８】
2016500119.tif 000050
【０１７６】
から選ばれ、
ｎは、０、１、２、３、または４である。
【０１７７】
また、本発明のもう一つの実施態様によれば、式（ＩＶ）で表される化合物、その薬学的に許容される塩、溶媒和物、活性代謝産物、多形体、エステル、異性体、またはプロドラッグを提供する。
【０１７８】
【化４９】
2016500119.tif 000051
【０１７９】
［式（ＩＶ）中、
Ｌａは、結合（ｂｏｎｄ）、Ｏ、Ｓ、ＮＨ、Ｓ（＝Ｏ）、Ｓ（＝Ｏ）２、Ｃ（＝Ｏ）、ＣＨ２、ＮＨＣ（Ｏ）Ｏ、ＮＨＣ（Ｏ）、およびＣ（Ｏ）ＮＨから選ばれ、
Ｘ０は、ＣＨ２、Ｏ、ＮＨ、およびＳから選ばれ、
Ｘ１とＸ３は、それぞれ独立にＣおよびＮから選ばれ、
Ｘ２は、ＣＲ５、Ｎ、およびＮＲ５から選ばれ、
Ｒ５は、Ｈ、ハロゲン、−Ｌ６−（任意に置換されたＣ１−３アルキル基）、−Ｌ６−（任意に置換されたＣ２−４アルケニル基）、−Ｌ６−（任意に置換されたアリール基）、−Ｌ６−（任意に置換されたヘテロアリール基）、および
【０１８０】
【化５０】
2016500119.tif 000052
【０１８１】
から選ばれ、ここで、Ｌ６は、結合、Ｏ、Ｓ、−Ｓ（＝Ｏ）、−Ｓ（＝Ｏ）２、ＮＨ、Ｃ（＝Ｏ）、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｏ、−ＯＣ（Ｏ）ＮＨ、−ＮＨＣ（Ｏ）、および−Ｃ（Ｏ）ＮＨから選ばれ、
Ｒ２とＲ３は、それぞれ独立にＨおよび任意に置換された低級アルキル基から選ばれ、または、Ｒ２とＲ３とは、互いに結合して一つの３〜８員のヘテロ環を形成し、
Ａｒは、任意に置換されたアリール基、および任意に置換されたヘテロアリール基から選ばれ、
Ｙは、結合、アルキレン基、ヘテロアルキレン基、シクロアルキレン基、ヘテロシクロアルキレン基、アリーレン基、およびヘテロアリーレン基から選ばれ、
Ｚは、Ｃ（＝Ｏ）、ＯＣ（＝Ｏ）、ＮＨＣ（＝Ｏ）、Ｃ（＝Ｓ）、Ｓ（＝Ｏ）ｒ、ＯＳ（＝Ｏ）ｒ、およびＮＨＳ（＝Ｏ）ｒから選ばれ、ここで、ｒは、１または２である。
Ｒ６は、Ｈ、ハロゲン、アミノ基、−Ｃ１−８アルキル基、−Ｃ２−８アルケニル基、−Ｃ２−８アルキニル基、−（ＣＨ２）ｎＣ３−７シクロアルキル基、−（ＣＨ２）ｎＣ２−９ヘテロシクロアルキル基、−（ＣＨ２）ｎ−フェニル基、−（ＣＨ２）ｎ−ナフチル基、−（ＣＨ２）ｎ−ヘテロアリール基、−（ＣＨ２）ｎＣＯ２Ｈ、−（ＣＨ２）ｎ−（ＣＨＯＨ）ｎ−Ｈ、−ＳＲ１３、−ＯＲ１３、−ＣＯＲ１３、＝ＣＨ−Ｎ（Ｒ１３）２、−（ＣＨ２）ｎ−Ｎ（Ｒ１３）２、−（ＣＨ２）ｎ−Ｎ（Ｒ１３）ＣＯ２Ｃ１−８アルキル基、−Ｃ（Ｏ）（ＣＨ２）ｎ−アリール基、−Ｃ（Ｏ）Ｃ１−８アルキル基、−Ｃ（Ｏ）Ｃ３−７シクロアルキル基、−Ｃ（Ｏ）Ｃ２−９ヘテロシクロアルキル基、−Ｃ（Ｏ）（ＣＨ２）ｎ−ヘテロアリール基、−Ｃ（Ｏ）ＣＦ３、−Ｃ（Ｏ）（ＣＨ２）ｎ−Ｎ（Ｒ１３）２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１３）Ｃ１−８アルキル基、−ＣＯ２（ＣＨ２）ｎＣ３−７シクロアルキル基、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１３）（ＣＨ２）ｎＣ３−７シクロアルキル基、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１３）（ＣＨ２）ｎＣ２−７ヘテロシクロアルキル基、−ＣＯ２（ＣＨ２）ｎ−ヘテロアリール基、−ＣＯ２（ＣＨ２）ｎ−フェニル基、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１３）（ＣＨ２）ｎ−フェニル基、−ＣＯ２（ＣＨ２）ｎ−ナフチル基、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１３）（ＣＨ２）ｎ−ナフチル基、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１３）（ＣＨ２）ｎ−ヘテロアリール基、−ＣＯ２Ｃ１−８アルキル基、−ＳＯ２Ｃ１−８アルキル基、−Ｃ（Ｓ）Ｎ（Ｒ１３）（ＣＨ２）ｎ−フェニル基、−ＣＯ２（ＣＨ２）ｎＣ２−９ヘテロシクロアルキル基、−ＳＯ２Ｃ３−７シクロアルキル基、−ＳＯ２Ｃ２−９ヘテロシクロアルキル基、−ＳＯ２−フェニル基、−ＳＯ２−ナフチル基、−ＳＯ２−ヘテロアリール基、−Ｓ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１３）フェニル基、−Ｓ−Ｃ１−８アルキル基、−Ｓ−Ｃ３−７シクロアルキル基、−Ｓ−Ｃ２−９ヘテロシクロアルキル基、−Ｓ−フェニル基、−Ｓ−ナフチル基、および−Ｓ−ヘテロアリール基から選ばれ、ここで、上記のアルキル基、アルケニル基、アルキニル基、シクロアルキル基、ヘテロシクロアルキル基、アリール基、フェニル基、ナフチル基、ヘテロアリール基、および（ＣＨ２）は、それぞれ独立にＲ１４から選ばれる一つまたは複数の基により任意に置換されてもよく、
Ｒ６とＹとは、互いに結合して一つの３〜１２員の環を形成してもよく、
Ｒ７は、Ｈ、任意に置換されたＣ１−４アルキル基、任意に置換されたＣ１−４ヘテロアルキル基、Ｃ１−６アルコキシルアルキル基、Ｃ１−８アルキルアミノアルキル基、任意に置換されたＣ３−６シクロアルキル基、任意に置換されたアリール基、任意に置換されたＣ３−８ヘテロシクロアルキル基、任意に置換されたヘテロアリール基、Ｃ１−４アルキル基（アリール基）、Ｃ１−４アルキル基（ヘテロアリール基）、Ｃ１−４アルキル基（Ｃ３−８シクロアルキル基）、およびＣ１−４アルキル基（Ｃ２−８ヘテロシクロアルキル基）  から選ばれ、
Ｒ８とＲ９は、それぞれ独立にＨ、任意に置換されたＣ１−４アルキル基、任意に置換されたＣ１−４ヘテロアルキル基、任意に置換されたＣ３−６シクロアルキル基、および任意に置換されたＣ２−６ヘテロシクロアルキル基から選ばれ、または
Ｒ８とＲ９とは、結合して一つの化学結合を形成し、
Ｒ１３は、Ｈ、−Ｃ１−８アルキル基、−Ｃ２−８アルケニル基、−Ｃ２−８アルキニル基、−（ＣＨ２）ｎ−フェニル基、−Ｃ２−８アルケニル基−フェニル基、および−（ＣＨ２）ｎＣＯ２Ｈから選ばれ、ここで、前記のアルキル基、アルケニル基、アルキニル基、フェニル基、および（ＣＨ２）は、それぞれ独立に−ＯＣ１−４アルキル基、および−Ｃ１−４アルキル基から選ばれる一つまたは複数の基により任意に置換されてもよく、
Ｒ１４は、Ｈ、オキソ基、＝ＮＨ、−ＣＮ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−Ｃ１−６アルキル基、−Ｃ２−６アルケニル基、−Ｃ２−６アルキニル基、−（ＣＨ２）ｎＣ３−６シクロアルキル基、−（ＣＨ２）ｎＣ２−９ヘテロシクロアルキル基、−（ＣＨ２）ｎＯＲ１３、−（ＣＨ２）ｎＣＯ２Ｒ１３、−（ＣＨ２）ｎＣＯ２（ＣＨ２）ｎ−フェニル基、−（ＣＨ２）ｎ−フェニル基、−（ＣＨ２）ｎ−Ｏ−フェニル基、−（ＣＨ２）ｎ−ナフチル基、−（ＣＨ２）ｎ−ヘテロアリール基、−Ｎ（Ｒ１３）２、−ＮＲ１３Ｃ（Ｏ）Ｒ１３、−ＮＲ１３ＣＯ２Ｒ１３、−Ｃ（Ｏ）フェニル基、−Ｃ（Ｏ）ヘテロアリール基、−ＳＲ１３、−ＳＯ２Ｃ１−６アルキル基、および−ＳＯ２Ｎ（Ｒ１３）２から選ばれ、ここで、前記のアルキル基、アルケニル基、アルキニル基、フェニル基、ヘテロアリール基、ヘテロシクロアルキル基、ナフチル基、シクロアルキル基、および（ＣＨ２）は、それぞれ独立にヒドロキシル基、ハロゲン、メトキシ基、およびＣ１−４アルキル基から選ばれる一つまたは複数の基により任意に置換されてもよく、
ｎは、０、１、２、３、４、５、６、７、または８である。］
【０１８２】
いくつかの実施形態において、式（ＩＶ）におけるＲ８とＲ９は、独立してＨ、任意に置換されたＣ１−４アルキル基、およびＣ１−４ヘテロアルキル基から選ばれ、または、Ｒ８とＲ９とは、直接に接続して一つの化学結合を形成する。
【０１８３】
いくつかの実施形態において、式（ＩＶ）におけるＲ８とＲ９は、いずれもＨであり、または、Ｒ８とＲ９とは、直接に接続して一つの化学結合を形成する。
【０１８４】
いくつかの実施形態において、式（ＩＶ）におけるＲ７は、Ｈ、任意に置換されたＣ１−４アルキル基、Ｃ１−４ヘテロアルキル基、およびＣ１−８アルキルアミノアルキル基から選ばれる。
【０１８５】
いくつかの実施形態において、式（ＩＶ）におけるＲ７はＨである。
【０１８６】
いくつかの実施形態において、式（ＩＶ）におけるＺは、Ｃ（＝Ｏ）、Ｓ（＝Ｏ）２、およびＳ（＝Ｏ）から選ばれる。
【０１８７】
いくつかの実施形態において、式（ＩＶ）におけるＺは、Ｃ（＝Ｏ）およびＳ（＝Ｏ）２から選ばれる。
【０１８８】
いくつかの実施形態において、式（ＩＶ）におけるＹは、任意に置換されたＣ１−８アルキル基、Ｃ２−９ヘテロアルキル基、アリール基、ヘテロアリール基、４〜７員のシクロアルキル基、および４〜７員のヘテロシクロアルキル基から選ばれる。
【０１８９】
いくつかの実施形態において、式（ＩＶ）におけるＹは、任意に置換されたＣ１−８アルキル基、４員、５員、６員または７員のシクロアルキル基、および４員、５員、６員または７員のヘテロシクロアルキル基から選ばれる。
【０１９０】
いくつかの実施形態において、式（ＩＶ）におけるＸ１はＣで、Ｘ２とＸ３はいずれもＮであり、または、Ｘ１はＮで、Ｘ２とＸ３はＣであり、またはＸ１とＸ２はＣで、Ｘ３はＮである。
【０１９１】
いくつかの実施形態において、式（ＩＶ）におけるＸ１はＣで、Ｘ２とＸ３はいずれもＮである。
【０１９２】
いくつかの実施形態において、式（ＩＶ）におけるＬａは、Ｏ、Ｓ、およびＮＨから選ばれる。
【０１９３】
いくつかの実施形態において、式（ＩＶ）におけるＬａは、Ｏである。
【０１９４】
いくつかの実施形態において、式（ＩＶ）におけるＡｒは、アリール基またはヘテロアリール基である。
【０１９５】
いくつかの実施形態において、式（ＩＶ）におけるＡｒは、フェニル基である。
【０１９６】
いくつかの実施形態において、式（ＩＶ）におけるＸ０は、Ｏ、Ｓ、およびＮＨから選ばれる。
【０１９７】
いくつかの実施形態において、式（ＩＶ）におけるＸ０は、Ｏである。
【０１９８】
いくつかの実施形態において、式（ＩＶ）におけるＲ２とＲ３は、独立してＨおよびＣ１−４アルキル基から選ばれ、または、Ｒ２とＲ３とは、互いに結合して一つの３〜８員のヘテロ環を形成する。
【０１９９】
いくつかの実施形態において、式（ＩＶ）におけるＲ２とＲ３は、いずれもＨであり、または、Ｒ２はＨで、Ｒ３はＣ１−４アルキル基であり、または、Ｒ３はＨでＲ２はＣ１−４アルキル基である。
【０２００】
いくつかの実施形態において、式（ＩＶ）におけるＲ６は、Ｈ、−Ｃ１−８アルキル基、−（ＣＨ２）ｎＣ３−７シクロアルキル基、−（ＣＨ２）ｎＣ２−９ヘテロシクロアルキル基、−（ＣＨ２）ｎ−ＯＨ、−（ＣＨ２）ｎ−（ＣＨＯＨ）ｎ−Ｈ、−（ＣＨ２）ｎ−Ｏ−（ＣＨ２）ｎＣＨ３、−（ＣＨ２）ｎ−Ｓ−（ＣＨ２）ｎＣＨ３、−（ＣＨ２）ｎ−ＮＨ２、−（ＣＨ２）ｎ−ＮＨ（Ｃ１−８アルキル基）、−（ＣＨ２）ｎ−Ｎ（Ｃ１−８アルキル基）２−Ｃ（Ｏ）ＣＦ３，−Ｃ（Ｏ）Ｃ１−８アルキル基、−（ＣＨ２）ｎ−フェニル基、および−（ＣＨ２）ｎ−ヘテロアリール基から選ばれる。
【０２０１】
いくつかの実施形態において、式（ＩＶ）におけるＲ６は、Ｈ、−Ｃ１−８アルキル基、−（ＣＨ２）ｎＣ３−７シクロアルキル基、−（ＣＨ２）ｎＣ２−９ヘテロシクロアルキル基、−（ＣＨ２）ｎ−ＯＨ、−（ＣＨ２）ｎ−（ＣＨＯＨ）ｎ−Ｈ、−（ＣＨ２）ｎ−Ｏ−（ＣＨ２）ｎＣＨ３、−（ＣＨ２）ｎ−Ｓ−（ＣＨ２）ｎＣＨ３、−（ＣＨ２）ｎ−ＮＨ２、−（ＣＨ２）ｎ−ＮＨ（Ｃ１−８アルキル基）、−（ＣＨ２）ｎ−Ｎ（Ｃ１−８アルキル基）２、および−Ｃ（Ｏ）Ｃ１−８アルキル基から選ばれる。
【０２０２】
いくつかの実施形態において、式（ＩＶ）におけるｎは０、１、２、３、４、５、６、７または８である。
【０２０３】
いくつかの実施形態において、式（ＩＶ）におけるｎは０、１、２、３または４である。
【０２０４】
いくつかの実施形態において、本発明で提供された化合物は、下記の通りである。
【０２０５】
【化５１】
2016500119.tif 000053
【０２０６】
さらに、本発明は、治療有効量の本明細書に記載の化合物、その薬学的に許容される塩、薬物活性代謝産物、薬学的に許容されるプロドラッグもしくは薬学的に許容される溶媒和物中の少なくとも一つを含む薬物組成物を提供する。いくつかの実施形態において、ここで提供する組成物には、さらに、薬学的に許容される希釈剤、賦形剤及び／又は結合剤を含む。
【０２０７】
さらに、本発明は、本明細書に記載の化合物を使用して患者を治療する方法を提供する。同様に、いくつかの実施形態において、本発明は、患者のチロシンキナーゼ（例えば、ＢＴＫ）活性を阻害する方法、または患者のチロシンキナーゼ（例えば、ＢＴＫ）活性を阻害して疾患、病症もしくは状態を治療する方法を提供し、当該方法は、治療有効量の本明細書に記載の化合物、その薬学的に許容される塩、薬物活性代謝産物、薬学的に許容されるプロドラッグもしくは薬学的に許容される溶媒和物中の少なくとも一つを患者に投与することを含む。
【０２０８】
さらに、本発明は、治療有効量の式（Ｉ）、式（ＩＩ）、式（ＩＩＩ）、および式（ＩＶ）のいずれかの構造で示される化合物を少なくとも一つ含む組成物を投与することによって、必要とする個体のブルトン型チロシンキナーゼを阻害する方法を提供する。いくつかの実施形態において、必要とする個体は、自己免疫性疾患（例えば、エリテマトーデス、および炎症性腸疾患）、異種免疫の症状または疾患（例えば、移植片対宿主病）、炎症性疾患（例えば、喘息）、癌（例えば、びまん性大細胞性Ｂ細胞リンパ腫）、血栓塞栓疾患（例えば、心筋梗塞）を患った個体である。
【０２０９】
また、式（Ｉ）、式（ＩＩ）、式（ＩＩＩ）、および式（ＩＶ）のいずれか１つの化合物と、ブルトン型チロシンキナーゼにおけるシステイン残基とは、一つの共有結合を形成する。
【０２１０】
また、本発明は、哺乳動物のＢＴＫ活性またはその他のチロシンキナーゼ活性を調整  （不可逆的な阻害を含む）する方法を提供し、前記方法は、有効量の式（Ｉ）、式（ＩＩ）、式（ＩＩＩ）、および式（ＩＶ）のいずれかの構造を有する化合物中の少なくとも一つを、哺乳動物に少なくとも１回投与することを含み、前記のその他のチロシンキナーゼは、システイン残基（Ｃｙｓ４８１残基を含む）を有し、且つ本明細書に記載の少なくとも１つの不可逆的阻害剤と共有結合を形成することで、ＢＴＫと同一性を共有する。また、哺乳動物のＢＴＫ活性を調整（不可逆的な阻害を含む）する方法を提供し、前記方法は、有効量の式（Ｉ）、式（ＩＩ）、式（ＩＩＩ）、および式（ＩＶ）のいずれかの構造を有する化合物中の少なくとも一つを、哺乳動物に少なくとも１回投与することを含む。さらに、ＢＴＫ依存のまたはＢＴＫ介在の病症や疾患を治療する方法を提供し、当該方法は、有効量の式（Ｉ）、式（ＩＩ）、式（ＩＩＩ）、および式（ＩＶ）のいずれかの構造を有する化合物中の少なくとも一つを、哺乳動物に少なくとも１回投与することを含む。
【発明を実施するための形態】
【０２１１】
本発明は、必要とする個体に対し、治療有効量の式（Ｉ）、式（ＩＩ）、式（ＩＩＩ）、および式（ＩＶ）のいずれかの構造を有する化合物中の少なくとも一つを含む組成物を投与することによって、前記個体のブルトン型チロシンキナーゼを阻害する方法を提供する。いくつかの実施形態において、必要とする個体は、自己免疫性疾患（例えば、エリテマトーデス、および炎症性腸疾患）、異種免疫の症状または疾患（例えば、移植片対宿主病）、炎症性疾患（例えば、喘息）、癌（例えば、びまん性大細胞性Ｂ細胞リンパ腫）、血栓塞栓疾患（例えば、心筋梗塞）を患った個体である。
【０２１２】
いくつかの実施形態において、式（Ｉ）、式（ＩＩ）、式（ＩＩＩ）、または式（ＩＶ）の構造を有する化合物中のいずれか１つと、ブルトン型チロシンキナーゼにおけるシステイン残基とが一つの共有結合を形成する。
【０２１３】
いくつかの実施形態において、本発明に記載の方法に用いられる不可逆的ＢＴＫ阻害剤化合物は、ＢＴＫまたはＢＴＫホモログキナーゼ活性を阻害し、その体外でのＩＣ５０は、１０μＭ未満（例えば、１μＭ未満、１００ｎＭ未満、１０ｎＭ未満、１ｎＭ未満、０．５ｎＭ未満）である。
【０２１４】
本発明は、式（Ｉ）、式（ＩＩ）、式（ＩＩＩ）、および式（ＩＶ）のいずれか１つの構造を有する化合物を説明した。また、本明細書は、これらの化合物の薬学的に許容される塩、薬学的に許容される溶媒和物、薬物活性代謝産物、および薬学的に許容されるプロドラッグについて説明した。また本発明は、本発明に記載の化合物、その薬学的に許容される塩、薬学的に許容される溶媒和物、薬物活性代謝産物もしくは薬学的に許容されるプロドラッグ中の少なくとも一つを含む薬物組成物を提供した。いくつかの実施形態において、本発明に記載の化合物が酸化可能な窒素原子を含む場合、当該窒素原子は、当該技術分野で周知の方法により、Ｎ−酸化物に変換され得る。さらに、いくつかの実施形態において、式（Ｉ）、式（ＩＩ）、式（ＩＩＩ）、または式（ＩＶ）のいずれか１つの構造を有する化合物の異性体、および化学的に保護された形の化合物を提供した。
【０２１５】
一部の化学用語
特段の定義がなされていない限り、本明細書中で使用した全ての技術用語及び科学用語は、本発明が属する技術分野の当業者が一般的に理解しているのと同じ意味を持つ。特段の説明がない限り、本願で引用したすべての特許、特許出願、公開資料は、引用の方式により本明細書に援用される。本明細書において、ある用語に対し複数の定義がある場合、本章の定義を基準とする。ＵＲＬまたはその他のこれら識別子（識別記号）またはアドレスを引用した場合、このような識別子は、変化する可能性があり、且つ、インターネット上のある特定情報は、消えることもあるが、インターネット検索またはその他の適切な参考資料により等価情報を取得することができると理解すべきである。得られた参考資料は、このような情報の入手可能性および普及性（ｐｕｂｌｉｃ  ｄｉｓｓｅｍｉｎａｔｉｏｎ）を表明する。
【０２１６】
前記の概要説明および後文の詳細な説明は、例示的なものであり、且つ解釈するためのものに過ぎなく、本発明の対象に何ら制限もないことと理解すべきである。特段の説明がない限り、本願で単数を使用した場合、複数も含まれる。別途の明確な説明がない限り、本明細書および特許請求の範囲に用いられた単数形式には、それにより指定されたものの複数形式も含まれていると、理解すべきである。また、特段の説明がない限り、本文で用いた「または（又は）」、「若しくは（もしくは）」は、「及び／又は（および／または）」を意味することと理解すべきである。また、本文で用いた用語「含む」、およびその他の形、例えば、「含まれる」、「含み」、「含」、「含有」、「備える」、「有する」などは、限定的なものではない。
【０２１７】
本明細書の各部分のタイトルは、単に書類の構成に用いられるもので、その主題を制限するものではない。本発明で引用された全ての文献または文献の一部は、特許、特許出願、文章、書籍、説明書、および論文を含むが、これらに限定されるものでなく、且つその目的に問わず、引用の形式により、それらの全ての内容が本明細書に組み込まれる。
【０２１８】
標準的な化学用語の定義は、ＣａｒｅｙとＳｕｎｄｂｅｒｇの「ＡＤＶＡＮＣＥＤ  ＯＲＧＡＮＩＣ  ＣＨＥＭＩＳＴＲＹ４ＴＨ  ＥＤ．」  Ｖｏｌｓ．Ａ（２０００）ａｎｄ  Ｂ（２００１）、Ｐｌｅｎｕｍ  Ｐｒｅｓｓ、Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ）などの文献著作から見つけることができる。特段の説明がない限り、例えば、質量スペクトル、ＮＭＲ、ＨＰＬＣ、タンパク質化学、生物化学、組換えＤＮＡ技術、および薬理学の方法のような当該技術分野の通常の方法を使用する。また具体的な定義を提出していない限り、本明細書での分析化学、有機合成化学、医学および薬物化学等の化学に関する命名、および実験室的手法および技術は、当業者にとって周知のものである。標準的な技術は、化学合成、化学分析、薬物製造、製剤、薬物送達、および患者の治療に用いられることができる。標準的な技術は、組換えＤＮＡ、オリゴヌクレオチド合成、および組織培養と転換（例えば、エレクトロポレーション、リポフェクション法）に用いられることができる。例示的には、製造メーカーの説明書が添付されたキット、または当該技術分野で周知の方法や本発明に記載の方法に従って反応および精製を実施することができる。通常、前記技術および手順は、当該技術分野で周知の方法により、および普通の文献や、より具体的な文献に記載されている通常の方法により実行され、これらの文献は、本発明に援用されおよび検討される。
【０２１９】
左から右に書かれた通常の化学式により置換基を説明する場合、当該置換基は、右から左に書かれて得たものと化学的に同じ置換基を含む。限定的なものではない例として、ＣＨ２Ｏは、ＯＣＨ２と同じであることが挙げられる。
【０２２０】
特段の説明がない限り、本発明で用いた汎用的化学用語、例えば、「アルキル（基）」、「アミン」、「アリール（基）」は、それらの任意に置換されたフォームと同じであるが、これらに限定されるものではない。例えば、本明細書に用いられる「アルキル（基）」は、任意に置換されたアルキル（基）を含む。
【０２２１】
本明細書に記載の化合物は、一つのまたは複数の立体異性中心を有してもよく、且つ各の異性中心は、ＲまたはＳの立体配置またはその組み合せの形で存在してもよい。同様に、本明細書に記載の化合物は、一つのまたは複数の二重結合を有し、且つ各の二重結合は、Ｅ（トランス）またはＺ（シス）の立体配置またはその組み合せの形で存在してもよい。一つの特定の立体異性体、位置異性体（ｒｅｇｉｏｉｓｏｍｅｒ）、ジアステレオマー、エナンチオマー（光学異性体）またはエピマーは、すべての可能な立体異性体、位置異性体、ジアステレオマー、エナンチオマーまたはエピマー、およびその混合物を含むことと理解すべきである。したがって、本明細書に記載の化合物には、全ての立体配置が異なる立体異性体、位置異性体、ジアステレオマー、エナンチオマーまたはエピマー、およびその相応する混合物が含まれる。特定の立体異性体を転換し、または特定の立体異性体を原状に維持するための技術、および立体異性体混合物を分割するための技術は、当該技術分野によく知られており、当業者は、具体的な状況に応じて適切な方法を選択することができる。例えば、「Ｆｕｍｉｓｓ  ｅｔ  ａｌ．  （ｅｄｓ．）、ＶＯＧＥＬ’Ｓ  ＥＮＣＹＣＬＯＰＥＤＩＡ  ＯＦ  ＰＲＡＣＴＩＣＡＬ  ＯＲＧＡＮＩＣ  ＣＨＥＭＩＳＴＲＹ  ５．ｓｕｐ．ＴＨ  ＥＤ．，  Ｌｏｎｇｍａｎ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ  ａｎｄ  Ｔｅｃｈｎｉｃａｌ  Ｌｔｄ．，  Ｅｓｓｅｘ，  １９９１，  ８０９−８１６；  ａｎｄ  Ｈｅｌｌｅｒ，  Ａｃｃ．  Ｃｈｅｍ．  Ｒｅｓ．  １９９０，  ２３，  １２８」を参照する。
【０２２２】
本発明に記載の方法、および組成物は、本発明に記載の特定の方法、技術方案、細胞系、構築体、および試薬に限定されるものではなく、この点について変更することができる。また、本発明に用いる用語は、単に具体的な実施形態を説明するために用いられ、本発明に記載の方法および組成物の範囲を限定するものではなく、当該範囲は、添付の特許請求の範囲のみで限定されると理解すべきである。
【０２２３】
説明および開示のために、例えば、出版物に記載の構築体および方法は、本発明に記載の方法、組成物、および化合物と併用して用いられてもよい。本発明に言及されたすべての出版物および特許文献は、援用の形式でその全ての内容が本明細書に組み込まれている。本発明に言及された出版物の、本出願日の前に開示された内容のみを提供する。本発明で引用した出版物は、本発明の出願日前に開示されて内容のみに関し、これら出版物の内容により、本発明の内容が既に開示されたと解釈してはいけない。
【０２２４】
本文に用いられる用語の「部分（ｍｏｉｅｔｙ）」、「構造的部分」、「化学的部分（ｃｈｅｍｉｃａｌ  ｍｏｉｅｔｙ）」、「基」、「化学基」は、分子における特定の部分（ｓｐｅｃｉｆｉｃ  ｓｅｇｍｅｎｔ）または官能基を意味する。化学的部分は、一般的に、分子に挿入された、または付加された化学的実体と考えられる。
【０２２５】
用語「結合」または「単結合」は、結合により２つの原子または２つの部分を接続し、より大きい構造部分を得る化学結合を意味する。
【０２２６】
用語「触媒基」は、その役割により反応の活性化エネルギー障壁を低下して、触媒機能を助ける化学的官能基を意味する。
【０２２７】
用語「任意に選択／任意に」は、後述する事情や状況が発生する場合と、発生しない場合を含む。例えば、このような定義によれば、「任意に置換されたアルキル基」は、「無置換のアルキル基」（置換基により置換されていないアルキル基）と、「置換のアルキル基」（置換基により置換されたアルキル基）を意味する。なお、任意に置換された基は、非置換（置換されなかった）基（例えば、ＣＨ２ＣＨ３）、完全置換（完全に置換された）基（例えば、ＣＦ２ＣＦ３）、単置換基（ＣＨ２ＣＨ２Ｆ）、または完全置換と単置換との間の置換度（例えば、ＣＨ２ＣＨＦ２、ＣＦ２ＣＨ３、ＣＦＨＣＨＦ２等）のいずれであっても構わない。当業者は、一つまたは複数の置換基を含む任意の基について、任意のスペース的に存在し得ない及び／又は合成し得ない置換または置換モードを導入できないことを、よく理解できる（例えば、置換アルキル基は、任意に置換されたシクロアルキル基を含み、この逆に、シクロアルキル基は、任意に置換されたアルキル基を含むように定義され、このように繰り返す）。したがって、前記の置換基は、最大分子量が約１，０００ドルトンで、さらに一般的に最大分子量が約５００ドルトンである（大分子置換基が明らかに必要の場合、例えば、ポリペプチド、多糖、ポリグリコール、ＤＮＡ、およびＲＮＡ等を除く）と理解される。
【０２２８】
本明細書に記載のＣ１−ｘは、Ｃ１−２、Ｃ１−３…Ｃ１−ｘを含む。
【０２２９】
用語「アルキル基」とは、アルカンから一つの水素原子を除去して形成された官能基（または置換基）を意味する。
【０２３０】
本明細書において単独にまたは組み合わせて用いる用語「ヘテロアルキル基」とは、任意に置換された上記アルキル基において、一つのまたは複数の骨格鎖の炭素原子（および任意の適宜の関連する水素原子）がそれぞれ独立にヘテロ原子（即ち、酸素、窒素、硫黄、珪素、燐、錫またはそれらの組合せなどの炭素以外の他の原子であるが、これらに限定されない）に置換されたものを意味する。
【０２３１】
本明細書において、単独または組み合わせて用いる用語の「低級アルキル基」とは、比較的小さい炭素原子数、例えば、１〜約８個の炭素原子、好ましくは１〜６個、または１〜５個、または１〜４個、または１〜３個、または１〜２個の炭素原子を含有するアルキル基を意味する。
【０２３２】
本明細書において、単独または組み合わせて用いる用語の「低級ヘテロアルキル基」とは、比較的小さい炭素原子数、例えば、１〜約８個の炭素原子、好ましくは１〜６個、または１〜５個、または１〜４個、または１〜３個、または１〜２個の炭素原子を含有するヘテロアルキル基を意味する。
【０２３３】
本発明に記載の化合物のアルキル基は、例えば、「Ｃ１−４アルキル基」などに指定されてもよい。具体的に言えば、「Ｃ１−４アルキル基」は、アルキル鎖に１〜４個の炭素原子を有することを示し、例えば、前記のアルキル鎖は、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、イソ−ブチル基、ｓｅｃ−ブチル基、およびｔｅｒｔ−ブチル基から選ばれる。したがって、Ｃ１−４アルキル基は、Ｃ１−２アルキル基およびＣ１−３アルキル基を含む。アルキル基は、任意に置換されてもよい。例としては、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、２−メチル−１−プロピル、２−メチル−２−プロピル、２−メチル−１−ブチル、３−メチル−１−ブチル、２−メチル−３−ブチル、２，２−ジメチル−１−プロピル、２−メチル−１−ペンチル、３  −メチル−１−ペンチル、４−メチル−１−ペンチル、２−メチル−２−ペンチル、３−メチル−２−ペンチル、４−メチル−２−ペンチル、２，２−ジメチル−１−ブチル、３，３−ジメチル−１−ブチル、２−エチル−１−ブチル、ｎ−ブチル、イソ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、イソアミル、ネオペンチル、ｔｅｒｔ−ペンチル、およびヘキシル、並びに、より長いアルキル、例えば、ヘプチル、およびオクチル等が挙げられるが、これらに限定されるものではない。本用語を使用する場合、類似の「Ｃ１−Ｃ６アルキル基」または「Ｃ１−６アルキル基」の数値範囲は、当該アルキル基が１個の炭素原子、２個の炭素原子、３個の炭素原子、４個の炭素原子、５個の炭素原子または６個の炭素原子を含むことを意味し、また、本明細書に記載のアルキル基は、数値範囲を規定しない場合も含んでいる。
【０２３４】
本明細書に単独または組み合わせて用いる用語の「非環状アルキル基」とは、環状のアルキル基ではなく、即ち、少なくとも一個の炭素原子を含む直鎖アルキル基または分岐鎖アルキル基を意味する。非環状アルキル基は、完全飽和のものであってもよく、または非環状のオレフィン及び／又はアルキンであってもよい。非環状アルキル基は、任意に置換されてもよい。
【０２３５】
本明細書において単独または組み合わせて用いる用語「アルキレン基」とは、上記で定義した１価のアルキル基から誘導された２価基であることを意味する。例としては、メチレン（−ＣＨ２−）、エチレン（−ＣＨ２ＣＨ２−）、プロピレン（−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−）、イソプロピレン（−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２−）等が挙げられるが、これらに限定されない。
【０２３６】
本明細書において単独でまたは組み合わせて用いる用語「ヘテロアルキレン基」とは、任意に置換された上記アルキレン基において、一個のまたは複数の骨格鎖炭素原子（および任意の適宜の関連する水素原子）がそれぞれ独立にヘテロ原子（即ち、酸素、窒素、硫黄、珪素、燐、錫またはそれらの組合せなどの炭素以外の他の原子であるが、これらに限定されない）に置換されたものを意味する。
【０２３７】
本明細書において単独または組み合わせて用いる用語「アルケニル（ａｌｋｅｎｙｌ）（基）」とは、アルキル基の１種類であり、ここで、アルキル基の開始部分の２個の原子が二重結合を形成し、当該二重結合がアリール基の構成部分ではないことを意味する。つまり、アルケニル基は、-Ｃ（Ｒ）＝Ｃ（Ｒ）−Ｒから始め、その中で、Ｒは、アルケニル基のその他の部分であり、各のＲは、同一であっても、異なってもよい。アルケニル基は、２〜１０個の炭素原子を有することができる。アルケニル基は、２〜６個の炭素原子を有する「低級アルケニル基」であってもよい。
【０２３８】
本明細書において単独または組み合わせて用いる用語「アルケニレン（基）」とは、上記で定義した１価のアルケニル基から誘導された２価基であることを意味する。例としては、エテニレン（−ＣＨ＝ＣＨ−）、およびプロペニレン異性体（例えば、−ＣＨ２ＣＨ＝ＣＨ−、および−Ｃ（ＣＨ３）＝ＣＨ−）等が挙げられるが、これらに限定されない。
【０２３９】
本明細書において単独または組み合わせて用いる用語「アルキニル（基）」とは、アルキル基の１種類であり、ここで、アルキル基の開始部分の２個の原子が三重結合を形成したことを意味する。つまり、アルキニル基は、原子−Ｃ≡Ｃ−Ｒから始め、その中で、Ｒは、アルキニル基のその他の部分であり、各のＲは、同一であってもよく、異なってもよい。アルキニル基部分における「Ｒ」は、分岐鎖、直鎖または環状のものであってもよい。アルキニル基は、２〜１０個の炭素原子を有してもよい。アルキニル基は、２〜６個の炭素原子を有する「低級アルキニル基」であってもよい。
【０２４０】
本明細書において単独または組み合わせて用いる用語「アルキニレン（基）」とは、上記で定義した１価のアルキニル基から誘導された２価基であることを意味する。例としては、エチニレン基（−Ｃ≡Ｃ−）、およびプロパルギレン基（−ＣＨ２Ｃ≡Ｃ−）等を挙げるが、これらに限定されない。
【０２４１】
本明細書において単独でまたは組み合わせて用いる用語「アルコキシル基」は、（アルキル）Ｏ−基を意味し、ここで、アルキル基は本発明に定義されたものである。
【０２４２】
本明細書において単独でまたは組み合わせて用いる用語「アミド」とは、式-Ｃ（Ｏ）ＮＨＲまたは-ＮＨＣ（Ｏ）Ｒを有する化学部分を意味し、ここで、Ｒは、アルキル基、シクロアルキル基、アリール基、ヘテロアリール基、およびヘテロ脂環基から選ばれる。アミド部分は、アミノ酸またはペプチド分子と、本発明に記載の化合物との間に結合を形成することができ、これによってプロドラッグを形成する。
【０２４３】
本明細書において単独でまたは組み合わせて用いる用語「エステル」とは、式-ＣＯＯＲを有する化学部分を意味し、ここで、Ｒは、アルキル基、シクロアルキル基、アリール基、ヘテロアリール基、およびヘテロ脂環基から選ばれる。本発明に記載の化合物における任意のヒドロキシルまたはカルボキシ側鎖は、エステル化され得る。
【０２４４】
本明細書において単独でまたは組み合わせて用いる用語「環（シクロ）」とは、任意の共有結合閉環構造を意味する。環（シクロ）は、例えば、炭素環、ヘテロ環、芳香環、および非芳香環を含む。環（シクロ）は、任意に置換されてもよい。環（シクロ）は、単環または多環であってもよい。
【０２４５】
用語「員環」は、任意の環構造を含んでもよい。本明細書において単独でまたは組み合わせて用いる用語「員」は、環を構成する骨格原子の数を示す。したがって、例えば、ピリジンおよびチオピランは６員環であり、シクロペンチル基およびピロールは５員環である。
【０２４６】
本明細書において単独でまたは組み合わせて用いる用語「炭素環基」または「炭素環」は、環において環を構成する原子のいずれも炭素原子であることを意味する。炭素環は、アリール基およびシクロアルキル基を含む。当該用語により、炭素環と、環骨格に炭素原子と異なる原子を少なくとも一つ含有するヘテロ環とが区別される。ヘテロ環は、ヘテロアリール基およびヘテロシクロアルキル基を含む。炭素環およびヘテロ環は、任意に置換されてもよい。
【０２４７】
本明細書において単独でまたは組み合わせて用いる用語「シクロアルキル基」は、任意に置換された１価の飽和炭化水素環を意味し、それは、３〜約１５の環形成炭素原子または３〜約１０個の環形成炭素原子を含み、さらに、それは、非環炭素原子置換基をさらに含んでもよい（例えば、メチルシクロプロピル（ｍｅｔｈｙｌｃｙｃｌｏｐｒｏｐｙｌ））。シクロアルキル基は、３〜約１０個、または３〜約８個、または３〜約６個、または３〜５個の環形成原子を含有することがある。例としては、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、およびシクロヘキシル基等を挙げるが、これらに限定されない。
【０２４８】
本明細書において単独または組み合わせて用いる用語「シクロアルキレン基」とは、上記で定義した１価のシクロアルキル基から誘導された２価基であることを意味する。
【０２４９】
本明細書において単独でまたは組み合わせて用いる用語「ヘテロシクロアルキル基」とは、環にＯ、ＳまたはＮのようなヘテロ原子の少なくとも一つを含有するシクロアルキル基を意味する。
【０２５０】
本明細書において、単独または組み合わせて用いる用語の「低級ヘテロシクロアルキル基」とは、比較的小さい炭素原子数、例えば、１〜約８個の炭素原子、好ましくは１〜６個、または１〜５個、または１〜４個、または１〜３個、または１〜２個の炭素原子を含有するヘテロシクロアルキル基を意味する。
【０２５１】
本明細書において単独または組み合わせて用いる用語「ヘテロシクロアルキレン基」とは、上記で定義した１価のヘテロシクロアルキル基から誘導された２価基であることを意味する。
【０２５２】
本明細書において単独でまたは組み合わせて用いる用語「芳香／芳香族／芳香基」とは、一つの平面環を意味し、それは、非局在化したπ電子系を備え、且つ、４ｎ＋２個のπ電子を含有し、ここで、ｎは整数である。芳香環は、５、６、７、８、９、または１０個以上の原子から構成されてもよい。芳香化合物は、任意に置換されてもよい。用語「芳香／芳香族／芳香基」は、炭素環アリール基、およびヘテロ環アリール基を含む。当該用語は、単環または縮合多環基を含む。
【０２５３】
本明細書において単独でまたは組み合わせて用いる用語「アリール基」とは、芳香環において環を構成する各原子がいずれも炭素原子であることを意味する。アリール環は、５、６、７、８、９、または１０個以上の原子から構成されてもよい。アリール基は、任意に置換されてもよい。アリール基の例としては、フェニル基、ナフチル基、フェナントリル基、アントラセニル基、フルオレニル基、およびインデニル基等を挙げるが、これらに限定されない。構造によって、アリール基は、１価の基または２価の基であってもよい。
【０２５４】
本明細書において単独または組み合わせて用いる用語「アリーレン（基）」とは、上記で定義した１価のアリール基から誘導された２価基であることを意味する。例としては、１，２−フェニレン基、１，３−フェニレン基、１，４−フェニレン基、１，２−ナフチレン基等を挙げるが、これらに限定されない。
【０２５５】
本明細書において単独でまたは組み合わせて用いる用語「シクロアルキル（基）」は、単環基または多環基を意味し、それは、炭素および水素のみを含有し、且つ飽和、一部不飽和または完全不飽和のものであってもよい。シクロアルキル基は、３〜１０個の環原子を有する基を含む。シクロアルキル基の具体例として、
【０２５６】
【化５２】
2016500119.tif 000054
【０２５７】
などが挙げられる。構造によって、シクロアルキル基は、１価の基または２価の基であってもよい。シクロアルキル基は、３〜８個の炭素原子を有する「低級シクロアルキル基」であってもよい。
【０２５８】
本明細書において単独でまたは組み合わせて用いる用語「ヘテロ環」は、Ｏ、Ｓ、およびＮから選ばれるヘテロ原子を含有するヘテロアリール基、およびヘテロ脂環式基を意味し、ここで、各ヘテロ環基がその環構造において４〜１０個の原子を有し、前提条件としては、前記基の環において二つの隣接するＯまたはＳ原子を含まない。本明細書において、ヘテロ環における炭素原子の数が規定された場合、当該環には少なくとも一つのその他のヘテロ原子が存在しなければならない。「Ｃ１−６ヘテロ環」等の表現様式は、単に当該環における炭素原子数を指すだけであり、当該環における全原子数を意味しない。ヘテロ環は、環において余分のヘテロ原子を有してもよいと理解し得る。「４〜６員ヘテロ環」等の表現様式は、環に含まれる全原子数を意味する。２個またはより多くのヘテロ原子を有するヘテロ環において、それらの２個またはより多くのヘテロ原子は、互いに、同一であってもよく、または異なってもよい。ヘテロ環は、任意に置換されてもよい。ヘテロ環の接続は、ヘテロ原子、または炭素原子を介して接続され得る。非芳香族ヘテロ環基（Ｎｏｎ−ａｒｏｍａｔｉｃ  ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ  ｇｒｏｕｐ）は、それらの環構造において４原子のみを有する基を含み、しかしながら、芳香族ヘテロ環基は、それらの環構造において少なくとも５個の原子を有しなければならない。前記のヘテロ環基は、ベンゾ縮合環系を含む。４員のヘテロ環基の具体例は、アゼチジニル基（アゼチジンから誘導されたもの）である。５員ヘテロ環基の具体例はチアゾリル基である。６員ヘテロ環基の具体例はピリジニル基である。１０員ヘテロ環基の具体例はキノリル基である。非芳香ヘテロ環基の具体例は、ピロリジニル、テトラヒドロフラニル、ジヒドロフラニル、テトラヒドロチエニル、テトラヒドロピラニル、ジヒドロフラニル、ジヒドロチオピラニル、ピペリジノ、モルホリノ、チオモルホリノ、チオキサニル、ピペラジニル、アゼチジニル、オキセタニル、チエタニル（ｔｈｉｅｔａｎｙｌ）、ホモピペリジニル（ｈｏｍｏｐｉｐｅｒｉｄｉｎｙｌ）、オキセパニル（ｏｘｅｐａｎｙｌ）、チエパニル（ｔｈｉｅｐａｎｙｌ）、オキサゼピニル（ｏｘａｚｅｐｉｎｙｌ）、ジアゼピニル、チアゼピニル（ｔｈｉａｚｅｐｉｎｙｌ）、１，２，３，４−テトラヒドロピリジニル、２−ピロリニル、３−ピロリニル、インドリニル、２Ｈ−ピラニル、４Ｈ−ピラニル、ジオキサニル、１，３−ジオキソラニル、ピラゾリニル、ジチアニル、ジチオラニル、ジヒドロフラニル、ジヒドロチエニル、ピラゾリジニル、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサニル、３−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタニル、３Ｈ−インドリル、およびキノリジニルである。芳香族ヘテロ環の具体例は、ピリジニル、イミダゾリル、ピリミジル、ピラゾリル、トリアゾリル、ピラジニル、テトラゾリル、フラニル、チエニル、イソオキサゾリル、チアゾリル、オキサゾリル、イソチアゾリル、ピロリル、キノリル、イソキノリル、インドリル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾチアゾリル、インダゾリル、インドリジニル、フタラジニル、ピリダジニル、トリアジニル、イソインド��ル、プテリジニル、プリニル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、フラザニル（ｆｕｒａｚａｎｙｌ）、ベンゾフラザニル、ベンゾチエニル、ベンゾチアゾリル、ベンゾオキサゾリル、キナゾリニル、キノキサリニル、ナフチリジニル、およびフロピリジニルである。
【０２５９】
本明細書において単独でまたは組み合わせて用いる用語「フェニレン（基）」とは、フェニルの一つの水素原子がさらに置換された基を意味する。例としては、１，２−フェニレン基、１，３−フェニレン基、１，４−フェニレン基等を挙げるが、これらに限定されない。
【０２６０】
本明細書において単独でまたは組み合わせて用いる用語「ヘテロアリール（基）」は、任意に置換された１価のアリール基を意味し、それは、約５〜約２０個の骨格の環形成原子を含み、ここで、一つまたは複数の環形成原子はヘテロ原子であり、前記ヘテロ原子は、独立に酸素、窒素、硫黄、燐、珪素、セレン、および錫から選ばれるが、これらに限定されていなく、且つ、その前提条件としては、前記基の環が、２つの隣接したＯまたはＳ原子を含まない。環において２つまたはより多くのヘテロ原子が現れる実施形態で、前記２つ若しくはより多くのヘテロ原子は、互いに同じであってもよく、または、前記２つ若しくはより多くの原子の中の一部または全部が互いに相違であってもよい。用語「ヘテロアリール（基）」は、任意に置換された、少なくとも一つのヘテロ原子を有する１価の縮合または非縮合ヘテロアリール基を含む。なお、用語「ヘテロアリール（基）」は、さらに、５〜約１２個の骨格の環形成原子を有する縮合および非縮合ヘテロアリール基、および５〜約１０個の骨格の環形成原子を有する縮合および非縮合ヘテロアリール基を含む。炭素原子またはヘテロ原子を介してヘテロアリール基と結合することができる。したがって、例を挙げて言えば、イミダゾールは、その任意の炭素原子（イミダゾール−２−イル、イミダゾール−４−イルまたはイミダゾール−５−イル）、またはその窒素原子（イミダゾール−１−イルまたはイミダゾール−３−イル）を介して親分子に接続することができる。同様に、その任意のまたは全部の炭素原子及び／又は任意のまたは全部のヘテロ原子を介してヘテロアリール基をさらに置換することができる。縮合ヘテロアリール基は、芳香族ヘテロ環から縮合された縮合環２〜４個を含んでもよく、その他の独立環は、脂環式環、ヘテロ環、芳香環、芳香族ヘテロ環またはそれらの任意の組み合せであってもよい。  単環ヘテロアリール基の非限定的な具体例としては、ピリジニルがあり、縮合環ヘテロアリール基としては、ベンゾイミダゾリル（ｂｅｎｚｉｍｉｄａｚｏｌｙｌ）、キノリニル（ｑｕｉｎｏｌｉｎｙｌ）、アクリジニル（ａｃｒｉｄｉｎｙｌ）がある。また、非縮合のビスヘテロアリール基としては、ビピリジニル（ｂｉｐｙｒｉｄｉｎｙｌ）がある。ヘテロアリール基の他の例としては、フラニル（ｆｕｒａｎｙｌ）、チオフェン（ｔｈｉｅｎｙｌ）、オキサゾリル（ｏｘａｚｏｌｙｌ）、アクリジニル（ａｃｒｉｄｉｎｙｌ）、フェナジニル（ｐｈｅｎａｚｉｎｙｌ）、ベンゾイミダゾリル（ｂｅｎｚｉｍｉｄａｚｏｌｙｌ）、ベンゾフラニル（ｂｅｎｚｏｆｕｒａｎｙｌ）、ベンゾオキサゾリル（ｂｅｎｚｏｘａｚｏｌｙｌ）、ベンゾチアゾリル（ｂｅｎｚｏｔｈｉａｚｏｌｙｌ）、ベンゾチアジアゾリル（ｂｅｎｚｏｔｈｉａｄｉａｚｏｌｙｌ）、ベンゾチエニル（ｂｅｎｚｏｔｈｉｏｐｈｅｎｙｌ）、ベンゾオキサジアゾリル（ｂｅｎｚｏｘａｄｉａｚｏｌｙｌ）、ベンゾトリアゾール（ｂｅｎｚｏｔｒｉａｚｏｌｙｌ）、イミダゾリル（ｉｍｉｄａｚｏｌｙｌ）、インドリル（ｉｎｄｏｌｙｌ）、イソオキサゾリル（ｉｓｏｘａｚｏｌｙｌ）、イソキノリニル（ｉｓｏｑｕｉｎｏｌｉｎｙｌ）、インドリジニル（ｉｎｄｏｌｉｚｉｎｙｌ）���イソチアゾリル（ｉｓｏｔｈｉａｚｏｌｙｌ）、イソインドリル（ｉｓｏｉｎｄｏｌｙｌ）、オキサジアゾリル（ｏｘａｄｉａｚｏｌｙｌ）、インダゾリル（ｉｎｄａｚｏｌｙｌ）、ピリジニル（ｐｙｒｉｄｙｌ）、ピリダジニル（ｐｙｒｉｄａｚｙｌ）、ピリミジル（ｐｙｒｉｍｉｄｙｌ）、ピラジニル（ｐｙｒａｚｉｎｙｌ）、ピロリル（ｐｙｒｒｏｌｙｌ）、ピラゾリル（ｐｙｒａｚｏｌｙｌ）、プリニル（ｐｕｒｉｎｙｌ）、フタラジニル（ｐｈｔｈａｌａｚｉｎｙｌ）、プテリジニル（ｐｔｅｒｉｄｉｎｙｌ）、キノリニル（ｑｕｉｎｏｌｉｎｙｌ）、キナゾリニル（ｑｕｉｎａｚｏｌｉｎｙｌ）、キノキサリニル（ｑｕｉｎｏｘａｌｉｎｙｌ）、トリアゾリル（ｔｒｉａｚｏｌｙｌ）、テトラゾリル（ｔｅｔｒａｚｏｌｙｌ）、チアゾリル（ｔｈｉａｚｏｌｙｌ）、トリアジニル（ｔｒｉａｚｉｎｙｌ）、およびチアジアゾリル（ｔｈｉａｄｉａｚｏｌｙｌ）等、およびそれらの酸化物、例えば、ピリジル−Ｎ−オキシド（ｐｙｒｉｄｙｌ−Ｎ−ｏｘｉｄｅ）等が挙げられるが、これらに限定されない。
【０２６１】
本明細書において単独でまたは組み合わせて用いる用語「ヘテロアリーレン（基）」とは、上記で定義した１価のヘテロアリール基から誘導された２価基であることを意味する。具体例としては、ピリジニレン基、およびピリミジニレン基等が挙げられるが、これらに限定されない。
【０２６２】
本明細書において単独でまたは組み合わせて用いる用語の「非芳香族ヘテロ環」、「ヘテロシクロアルキル基」、または「ヘテロ脂環基（ｈｅｔｅｒｏａｌｉｃｙｃｌｉｃ）」は、非芳香族環における環を構成する一つまたは複数の原子が、ヘテロ原子であることを意味する。「非芳香族ヘテロ環」または「ヘテロシクロアルキル基」は、シクロアルキル基に窒素、酸素、および硫黄から選ばれる少なくとも一つのヘテロ原子を含むことを意味する。前記の基は、アリール基またはヘテロアリール基と縮合することができる。ヘテロシクロアルキル基は、３、４、５、６、７、８、９、または１０個以上の原子から構成されてもよい。ヘテロシクロアルキル環は、任意に置換されてもよい。いくつかの実施形態において、非芳香族ヘテロ環は、一つまたは複数のカルボニル基またはチオカルボニル基を含み、例えば、オキソまたはチオ含有の基等である。ヘテロシクロアルキル基の例としては、ラクタム、ラクトン、環状イミド、環状チオアミド、環状カルバメート、テトラヒドロチオピラン、４Ｈ−ピラン、テトラヒドロピラン、ピペリジン、１，３−ダイオキシン、１，３−ジオキサン、１，４−ダイオキシン、１，４−ジオキサン、ピぺラジン、１，３−オキサチアン、１，４−オキサチイン、１，４−オキサチアン、テトラヒドロ−１，４−チアジン、２Ｈ−１，２−オキサジン、マレイミド、スクシンイミド（ｓｕｃｃｉｎｉｍｉｄｅ）、バルビツール酸（ｂａｒｂｉｔｕｒｉｃ  ａｃｉｄ）、チオバルビツール酸（ｔｈｉｏｂａｒｂｉｔｕｒｉｃ  ａｃｉｄ）、ジオキソピペラジン（ｄｉｏｘｏｐｉｐｅｒａｚｉｎｅ）、ヒダントイン（ｈｙｄａｎｔｏｉｎ）、  ジヒドロ ウラシル（ｄｉｈｙｄｒｏｕｒａｃｉｌ）、モルホリン（ｍｏｒｐｈｏｌｉｎｅ）、トリオキサン（ｔｒｉｏｘａｎｅ）、ヘキサヒドロ-１，３，５−トリアジン、テトラヒドロチオフェン、テトラヒドロフラン、ピロリン、ピロリジン、ピロリドン（ｐｙｒｒｏｌｉｄｏｎｅ）、ピロリジオン（ｐｙｒｒｏｌｉｄｉｏｎｅ）、ピラゾリン、ピラゾリジン、イミダゾリン、イミダゾリジン、１，３−ジオキソール、１，３−ジオキソラン、１，３−ジチオール、１，３−ジチオラン、イソキサゾリン、イソオキサゾリジン、オキサゾリン、オキサゾリジン、オキサゾリジノン、チアゾリン、チアゾリジン、および１，３−オキサチオラン等が挙げられるが、これらに限定されない。ヘテロシクロアルキル基の説明的な具体例は、非芳香族ヘテロ環とも呼ばれ、
【０２６３】
【化５３】
2016500119.tif 000055
【０２６４】
等を含む。
【０２６５】
本明細書において単独でまたは組み合わせて用いる用語「ハロゲン」、「ハロゲン化」、「ハロ」または「ハライド」は、フッ素、塩素、臭素、およびヨウ素を意味する。
【０２６６】
本明細書において単独でまたは組み合わせて用いる用語「スルフィニル（基）」は、−Ｓ（＝Ｏ）−Ｒを意味する。
【０２６７】
本明細書において単独でまたは組み合わせて用いる用語「スルホニル（基）」は、−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｒを意味する。
【０２６８】
本明細書において単独でまたは組み合わせて用いる用語「スルホンアミド（ｓｕｌｆｏｎａｍｉｄｅ）」、「スルホンアミド（ｓｕｌｆｏｎａｍｉｄｏ）」、および「スルホンアミジル（ｓｕｌｆｏｎａｍｉｄｙｌ）」は、−Ｓ（Ｏ）２ＮＨ−および−ＮＨＳ（＝Ｏ）２−基を意味する。
本明細書において単独でまたは組み合わせて用いる用語「シアノ（基）」は、−ＣＮ基を意味する。
【０２６９】
一部の薬物の用語
用語「ブルトン型チロシンキナーゼ」は、「ホモ・サピエンス（Ｈｏｍｏ  ｓａｐｉｅｎｓ）」に由来するブルトン型チロシンキナーゼを意味し、それは、既に、例えば米国特許第６３２６４６９号（ＧｅｎＢａｎｋ登録番号ＮＰ＿００００５２）に開示された。
用語「ブルトン型チロシンキナーゼホモログ」は、ブルトン型チロシンキナーゼのオルソログ（ｏｒｔｈｏｌｏｇ）を指し、例えば、マウス（ＧｅｎＢａｎｋ登録番号ＡＡＢ４７２４６）、イヌ（ＧｅｎＢａｎｋ登録番号ＸＰ＿５４９１３９）、ラット（ＧｅｎＢａｎｋ登録番号ＮＰ＿００１００７７９９）、ニワトリ（ＧｅｎＢａｎｋ登録番号ＮＰ＿９８９５６４）、またはゼブラ・フィッシュ（ｚｅｂｒａ  ｆｉｓｈ）（ＧｅｎＢａｎｋ登録番号ＸＰ＿６９８１１７）に由来するオルソログ（ｏｒｔｈｏｌｏｇ）、および前記のいずれか１つの融合タンパク質を意味し、それは、一つまたは複数のブルトン型チロシンキナーゼ基質（例えば、アミノ酸配列「ＡＶＬＥＳＥＥＥＬＹＳＳＡＲＱ」を有するペプチド基質）に対してキナーゼ活性を示す。
【０２７０】
用語「予防の」、「予防」、および「防止（防ぐ）」は、自己免疫疾患、異種免疫疾患、炎症性疾患、血栓塞栓性障害、および癌（例えば、びまん性大細胞性Ｂ細胞リンパ腫、慢性リンパ球リンパ節腫瘍、およびＢ細胞前リンパ球性白血病等）の発生または悪化の可能性を減少することを含む。
【０２７１】
本明細書で用いられる用語「主体」、「患者」または「個体」は、哺乳動物および非哺乳動物を含む、疾患、症状または病症状態などを患っている個体を意味する。哺乳動物の例としては、哺乳動物クラスの任意のメンバーが含まれ、例えば、ヒト、ヒトではない霊長類動物（例えば、チンパンジー、および他の猿類、およびサル類）；牛、馬、羊、ヤギ、豚などの家畜；ウサギ、犬および猫などの飼育動物；ラット、マウスおよびモルモットなどの齧歯類動物を含む実験用動物が含まれるが、これらに限定されない。非哺乳動物の例としては、鳥類および魚類などが含まれるが、これらに限定されない。本明細書の方法および組成物の一実施形態において、前記哺乳動物はヒトである。
【０２７２】
用語「治療（する）」およびその他の類似の等価用語は、疾患または症状を緩和、軽減または改善すること、他の症状を防止すること、症状の根底を成す代謝原因を改善または防止すること、疾患または状態を阻害すること、例えば疾患または状態の進行を阻害すること、疾患または状態を緩和すること、疾患または状態を好転させること、その疾患または状態に起因する状態を緩和すること、または疾患または症状を停止させることを含み、なお、当該用語は、予防の目的も含む。さらに、これらの用語は、治療効果及び／又は予防効果を達成することを含む。前記治療効果とは、治療中の基礎疾患（潜在疾患）の根絶（治癒）または改善を意味する。また、基礎疾患に関連する生理学的症状の１つまたは２つ以上を根絶または改善することも、治療効果に含まれ、例えば、患者が依然として基礎疾患の影響を受けているが、患者状況の改善が観察されることを指す。予防効果に関しては、特定の疾患のリスクがある患者に、前記組成物を投与することができ、または、この疾患の診断がまだ為されていない状況で、当該疾患の一つまたは複数の生理症状が現れた患者に、前記組成物を投与することができる。
【０２７３】
用語「有効量」、「治療有効量（治療的に有効な量）」または「薬学的有効量（医薬的に有効な量）」は、服用後、治療しようとする疾患または病症の１種以上の症状をある程度に緩和させることができる少なくとも１種の薬物または化合物の用量を意味する。その結果は、徴候、症状、または疾患の原因の減少及び／又は緩和、または生物体系における任意の望ましい変化として表現される。例えば、治療のための「有効量」は、臨床的に著しい症状緩和効果を提供するために要する本明細書に開示された化合物を含む組成物の用量である。例えば、投与量の逐次追加試験の技術を利用して、任意の個体の病症に適した有効量を測定することができる。
【０２７４】
用語「服用（する）」、「投与（する）」、「投薬（する）」などは、化合物または組成物を生物作用を需要とする部位に輸送できる方法である。これらの方法は、経口投与、経十二指腸投与、非経口投与（静脈内、皮下、筋肉内、血管内または輸液を含む）、局所投与（ｔｏｐｉｃａｌ  ａｄｍｉｎｉｓｔｒａｔｉｏｎ）または直腸投与の方法を含む。当業者は、本明細書の前記化合物に適用できる方法およびその方法の投与技術を熟知している。例えば、「Ｇｏｏｄｍａｎ  ａｎｄ  Ｇｉｌｍａｎ，Ｔｈｅ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｂａｓｉｓ  ｏｆ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ，ｃｕｒｒｅｎｔ  ｅｄ．；  Ｐｅｒｇａｍｏｎ、およびＲｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ，Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ  （ｃｕｒｒｅｎｔ  ｅｄｉｔｉｏｎ），Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏ．，Ｅａｓｔｏｎ，Ｐａ」に検討された内容を参照する。好ましい実施形態において、本明細書で検討されている化合物および組成物は、経口で投与される。
【０２７５】
用語「許容される（許容し得る）」とは、治療を受けている被験者の一般的な健康状態に対して、長期的の有害な影響を及ぼさないことを意味する。
【０２７６】
用語「薬学的に許容される（薬学的に許容し得る）」は、本明細書の化合物の生物活性または性質に影響を与えない物質（例えば、担体または希釈剤）を意味し、また、相対的に無毒なことを意味する。すなわち、前記物質は、個体に投与された場合、不良な生物反応、または不良な形態で組成物に含まれた任意の組成成分と相互作用を起さない。
【０２７７】
用語「薬物組成物（医薬組成物）」は、少なくとも１つの薬学的に許容される化学成分が任意に混合された生物活性化合物を意味し、ここで、前記薬学的に許容される化学成分として、例えば担体、安定剤、希釈剤、分散剤、懸濁剤、増粘剤、及び／又は賦形剤が挙げられるが、これらに限定されない。
【０２７８】
用語「担体」は、化合物を細胞または組織に容易に導入することに寄与する、比較的無毒な化合物または試薬を意味する。
【０２７９】
用語「作動薬（アゴニスト）」は、他の分子の活性または受容体部位の活性を増強させる分子を意味する。例えば、化合物、薬物、酵素活性剤、またはホルモン調整剤が挙げられる。
【０２８０】
用語「拮抗剤（アンタゴニスト）」は、他の分子の活性または受容体の部位の活性を削除または抑制する分子を意味する。例えば、化合物、薬物、酵素阻害剤、またはホルモン調整剤が挙げられる。
【０２８１】
用語「調整（する）」／「調節（する）」は、ターゲットと直接または間接的に相互作用して、ターゲットの活性を改変することを意味する。例えば、ターゲットの活性を増加したり、ターゲットの活性を抑制したり、ターゲットの活性を制限したり、またはターゲットの活性を延長することが含まれる。
【０２８２】
用語「調整剤」は、ターゲットと直接または間接的に相互作用する分子を意味する。前記の相互作用は、作動薬（アゴニスト）と拮抗剤（アンタゴニスト）の相互作用が含まれるが、これに限定されない。
【０２８３】
用語「薬学的に許容される塩」は、指定された化合物の遊離酸および遊離塩基の生物学的効果を維持し、且つ、生物学的にまたはその他の面で悪影響がない塩を意味する。本明細書に記載の化合物は、酸性または塩基性の基を有してもよく、したがって無機塩基または有機塩基、および無機酸または有機酸の中のいずれかと反応することによって、薬学的に許容される塩を形成することができる。これらの塩は、本発明の化合物の最終的な分離および精製の過程においてその場で調製するか、または、本発明の化合物の遊離塩基形と好適な有機酸または無機酸とを単独に反応させ、且つこのように形成された塩を分離することによって調製することができる。薬学的に許容される塩の具体例には、本明細書に記載の化合物と、無機酸または有機酸または無機塩基または有機塩基との反応によって調製された塩を含まれる。このような塩は、アセテート、アクリレート、アジペート、アルギネート、アスパルテート、ベンゾエート、ベンゼンスルホネート、ビスルフェート、ビスルフィット、臭化物、ブチレート、ブチン−１，４−ジオエート、樟脳酸塩、樟脳スルホン酸塩、カプリレート、クロロベンゾエート、塩化物、シトレート、シクロペンタンプロピオネート、デカノエート、ジグルコネート、リン酸二水素塩、ジニトロベンゾエート、ドデシルスルフェート、エタンスルホネート、ホルメート、フマル酸塩、グルコヘプタノエート、グリセロホスフェート、グリコレート、ヘミスルフェート、ヘプタノエート、ヘキサノエート、ヘキシン−１，６−ジオエート（ｈｅｘｙｎｅ−１，６−ｄｉｏａｔｅ）、ヒドロキシベンゾエート、γ−ヒドロキシブチレート、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、２−ヒドロキシエタンスルホネート、ヨウ化物、イソブチレート、ラクテート、マレエート、マロネート、メタンスルホネート、マンデレート、メタホスフェート、メトキシベンゾエート、メチルベンゾエート、リン酸一水素塩、１−ナフタレンスルホネート、２−ナフタレンスルホネート、ニコチネート、ニトレート、パルモエート、ペクチネート（ｐｅｃｔｉｎａｔｅ）、ペルスルフェート、３−フェニルプロピオネート、ホスフェート、ピクレート、ピバレート、プロピオネート、ピロスルフェート、ピロホスフェート、プロピオレート、フタレート、フェニルアセテート、フェニルブチレート、プロパンスルホネート、サリチレート、スクシネート、スルフェート、スルフィット、スクシネート、スベレート、セバケート、スルホネート、タルトレート、チオシアネート、トシレート、ウンデコネート（ｕｎｄｅｃｏｎａｔｅ）、およびキシレンスルホネートを含む。その他の酸（例えば、シュウ酸）は、それ自体が薬学的に許容されるものではないが、本発明の化合物およびこれらの薬学的に許容される酸付加塩を調製するための中間体として用いることができる（Ｂｅｒｇｅら、Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｓｃｉ．１９７７、６６，１−１９における実施例を参照）。なお、遊離酸基を含んでもよい本明細書に記載の化合物は、好適な塩基（例えば薬学的に許容される金属カチオンの水酸化物、炭酸塩または炭酸水素塩）と反応するか、またはアンモニアと反応するか、または薬学的に許容される有機第１級アミン、第２���アミン、または第３アミンと反応することができる。代表的なアルカリ塩またはアルカリ土類塩は、リチウム塩、ナトリウム塩、カリウム塩、カルシウム塩、マグネシウム塩、およびアルミニウム塩などが挙げられる。塩基の説明的な具体例としては、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化コリン（ｃｈｏｌｉｎｅ  ｈｙｄｒｏｘｉｄｅ）、炭酸ナトリウム、およびＩＶ’（Ｃ１−４アルキル）４などが含まれる。塩基付加塩の形成に有用な代表的な有機アミンとしては、エチルアミン、ジエチルアミン、エチレンジアミン、エタノールアミン、ジエタノールアミン、およびピペラジンなどが含まれる。なお、本明細書に記載の化合物は、これらが含有し得る任意の塩基性窒素含有基の四級化物をも含むことと理解すべきである。このような四級化反応によって水溶性または油溶性または分散性のある生成物を得ることができる。例えば、上記のＢｅｒｇｅらの文献を参照する。
【０２８４】
用語「溶媒和物」は、本発明の化合物と溶剤分子とを組み合せて形成された溶剤化物を意味する。いくつかの実施形態において、このような溶媒和物は、一水和物であり、例えば、水を溶剤とし、本発明の化合物と水とにより形成された一水和物である。
【０２８５】
用語「多形体（ポリモーフ（ｐｏｌｙｍｏｒｐｈ）、結晶多形体）」または「ポリモルフィズム（ｐｏｌｙｍｏｒｐｈｉｓｍ）」は、本発明の化合物が異なる結晶格子形で存在することを意味する。
【０２８６】
用語「エステル」は、誘導された本発明の化合物がカルボン酸およびヒドロキシルを含有する化合物に由来することを意味する。その中の化合物のいずれが本発明の前記化合物であってもよい。
【０２８７】
用語「互変異性体」は、一つの水素原子またはプロトンの移行により、本発明の前記の化合物からその他の化合物に変換したことを意味する。
【０２８８】
用語「薬学的に許容される誘導体もしくはプロドラッグ」は、任意の薬学的に許容される本発明の前記化合物の塩、エステルまたはエステル塩、および直接的にもしくは間接的に患者へ治療効果を与える薬学活性代謝産物または残存物を意味する。特に注目された薬学的な誘導体およびプロドラッグは、それらを患者に投与した場合、本発明で示された化合物の薬学的な活性を向上させ（例えば、経口投与により化合物をさらに血液に容易に吸収させるもの）、または化合物の生体内における代謝吸収（例えば、大脳またはリンパ系）を強化させる。
【０２８９】
「増強（する）／向上（させる）」などという等価用語は、所望な効果の効力を増大し、または所望な効果の継続時間を延長することを意味する。従って、治療剤効果を増強することを示する場合、用語「増強」は、治療剤の系統への作用効果または持続時間を高めるまたは延長する能力を意味する。
【０２９０】
用語「効果増強の用量（作用を有効に増強できる量）」は、他の治療剤の需要とする系への作用効果を十分に高めるに要する量を意味する。
【０２９１】
用語「薬物の組み合わせ」、「他の治療を行う」、「他の治療剤を投与（する）」などは、一つを超える活性成分を混合、または組み合わせて得た薬物治療である。これは、活性成分の固定的組み合わせと非固定的組み合わせを含む。用語「固定的組み合わせ」は、単体または単一の剤型の形態で患者に少なくとも１種の本明細書に記載の化合物、および少なくとも１種の併用剤を同時に投与することを意味する。用語「非固定的組み合わせ」は、単体の形態で患者に少なくとも１種の本明細書に記載の化合物、および少なくとも１種の併用剤を同時に投与し、組み合わせて投与し、または、可変な時間間隔で順次投与することを意味し、ここで、このような投与は、患者体内に有効レベルの二種または多種の化合物を提供する。これらは、カクテル治療に採用することも可能であり、例えば、３種またはより多い活性成分を投与する。
【０２９２】
用語「連合投与」と「…と組み合わせて投与」、「共同投与」およびこれらの同義語などは、選択された治療薬を同じ患者に投与し、且つ、同じまたは異なる投与経路または同じまたは異なる投与回数を介して薬物を投与することを含む治療策を意味する。いくつかの実施形態において、本明細書に記載の化合物と他の薬物を連合投与する。これらの用語は、動物に２種またはより多い薬物を投与して動物体内に前記薬物及び／又はその代謝物質を同時に存在させる意味を包含する。これらの用語は、異なる組成物を同時に投与し、異なる時間に異なる組成物を投与する、及び／又は異なる活性成分を含有する１種の組成物の投与を含む。従って、いくつかの実施形態において、本発明の化合物と他の薬物を１種の組成物に混合して投与する。
【０２９３】
用語「代謝物」とは、化合物代謝の際に形成した前記化合物の誘導体を意味する。
【０２９４】
用語「活性代謝物質」とは、化合物代謝の際に形成した前記化合物の、活性を有する誘導体を意味する。
【０２９５】
用語「代謝の（代謝的）」とは、生体が特定の物質を転換させるすべての工程（加水分解反応および酵素触媒反応が含まれるが、これらに限定されない）を意味する。従って、酵素は、化合物に特異的な構造変化を発生させることができる。例えば、シトクロームＰ４５０は、複数の酸化還元反応を触媒し、ウリジンジホスフェートグルクロニル転移酵素（ｕｒｉｄｉｎｅ  ｄｉｐｈｏｓｐｈａｔｅ  ｇｌｕｃｕｒｏｎｙｌ  ｔｒａｎｓｆｅｒａｓｅ）は、活性化されたグルクロン酸分子が芳香族アルコール、脂肪族アルコール、カルボン酸、アミンと遊離スルフヒドリル基（ｆｒｅｅ  ｓｕｌｐｈｙｄｒｙｌ  ｇｒｏｕｐｓ）への転移を触媒する。代謝に関するより多くの情報は、「Ｔｈｅ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｂａｓｉｓ  ｏｆ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ、９ｔｈ  Ｅｄｉｔｉｏｎ、ＭｃＧｒａｗ−Ｈｉｌｌ（１９９６）」を参照することができる。
【０２９６】
用語「マイケル（Ｍｉｃｈａｅｌ）受容体部分」は、マイケル反応に関与する官能基を意味し、その中で、マイケル受容体部分の一部と供給体部分との間に、新たな共有結合が形成される。前記のマイケル受容体部分は、求電子性の部分であるが、「供給体部分」は、求核性の部分である。式（Ｉ）、式（ＩＩ）、式（ＩＩＩ）または式（ＩＶ）のいずれか１つの「Ｇ」基は、マイケル受容体部分の非制限的な具体例である。
【０２９７】
用語「求核体（ｎｕｃｌｅｏｐｈｉｌｅ）」または「求核性の」は、電子豊富化合物またはその部分を意味する。求核体の具体例としては、分子のシステイン残基、例えば、ＢＴＫのＣｙｓ  ４８１が挙げられるが、これらに限定されていない。
【０２９８】
用語「求電子体」または「求電子の」は、電子欠乏分子または電子不足分子またはその部分を意味する。求電子体の具体例としては、Ｍｉｃｈａｅｌ受容体部分が挙げられるが、これに限定されていない。
【０２９９】
用語「生物利用度」は、本発明に開示された化合物、例えば、式（Ｉ）、式（ＩＩ）、式（ＩＩＩ）または式（ＩＶ）のいずれか１つの化合物を投与した後、検討中の動物またはヒトの体循環へ配達された化合物の占める重量パーセントを意味する。薬物を静脈内に投与する場合、総暴露量（ｔｏｔａｌ  ｅｘｐｏｓｕｒｅ）（ＡＵＣ  （０−∞））は、通常、１００％の生物学的利用率（Ｆ％）に限定される。
【０３００】
用語「経口投与生物学的利用率」は、医薬組成物を経口で投与する場合、静脈注射に対する本発明に開示された化合物、例えば、式（Ｉ）、式（ＩＩ）、式（ＩＩＩ）または式（ＩＶ）のいずれか１つの化合物が吸収されて体循環に到達した程度を意味する。
【０３０１】
用語「血漿濃度」は、本発明に開示された化合物、例えば、式（Ｉ）、式（ＩＩ）、式（ＩＩＩ）または式（ＩＶ）のいずれか１つの化合物が治療を受けている者の血液の血漿成分における濃度を意味する。理解できることは、新陳代謝、及び／又はその他の治療薬との可能な相互作用の変異性によって、式（Ｉ）、式（ＩＩ）、式（ＩＩＩ）または式（ＩＶ）のいずれか１つの化合物の血漿濃度は、治療を受けている者の間で明らかに異なることもある。本発明に開示された一つの実施形態によれば、式（Ｉ）、式（ＩＩ）、式（ＩＩＩ）または式（ＩＶ）のいずれか１つの化合物の血漿濃度は、治療を受けている者の間で異なってもよい。同様に、数値について、例えば、最大血漿濃度（Ｃｍａｘ）、または最大血漿濃度に達する時間（Ｔｍａｘ）、または血漿濃度時間グラフ下総面積（ＡＵＣ  （０−∞））は、治療を受けている者の間で異なってもよい。このような利用率により、「治療有効量」を構成する式（Ｉ）、式（ＩＩ）、式（ＩＩＩ）または式（ＩＶ）のいずれか１つの化合物の必要量は、治療を受けている者同士の間で異なっている。
【０３０２】
用語「ターゲット活性」は、調整剤で選択的に調整できる生物活性を意味する。ある例示的なターゲット活性は、結合親和性、シグナル伝達、酵素活性、腫瘍成長、炎症または炎症に関連する過程、および疾患または病症に関連する一つまたは複数の症状の改善を含むが、これらに限定されない。
【０３０３】
用語「ターゲットタンパク質」は、選択的結合化合物により結合できるタンパク質分子または一部のタンパク質を意味する。いくつかの実施形態において、ターゲットタンパク質は、ＢＴＫである。
【０３０４】
用語「ＩＣ５０」は、このような効果の測定分析において得られる最大効果の５０％を阻害する量を意味する。例えば、ＢＴＫ阻害の特定測定化合物の量、濃度またはドーズ量（投与量）を意味する。
【０３０５】
化合物
本発明に記載のＢＴＫ阻害剤化合物は、ＢＴＫ、およびアミノ酸配列においてシステイン４８１残基フラグメントを有するキナーゼに対して選択性がある。不可逆的ブルトン型チロシンキナーゼ阻害剤化合物は、チロシンキナーゼのリン酸性化型などのターゲット・チロシンキナーゼの活性型を選択的に・不可逆的に阻害する。
【０３０６】
不可逆的なブルトン型チロシンキナーゼ阻害剤類の化合物は、前記の様々な病症（例えば、自己免疫性疾患、炎症性疾患、アレルギー性疾患、Ｂ細胞増殖性疾患または血栓疾患等）を治療するための薬物の製造に用いられることができる。本発明に記載の阻害剤化合物は、マイケル受容体部分を含む。
【０３０７】
本発明は、式（ＩＶ）で表される化合物、その薬学的に許容される塩、溶媒和物、活性代謝産物、多形体、エステル、異性体、またはプロドラッグを提供する。
【０３０８】
【化５４】
2016500119.tif 000056
【０３０９】
［式（ＩＶ）中、
Ｌａは、単結合、Ｏ、Ｓ、ＮＨ、Ｓ（＝Ｏ）、Ｓ（＝Ｏ）２、Ｃ（＝Ｏ）、ＣＨ２、ＮＨＣ（Ｏ）Ｏ、ＮＨＣ（Ｏ）、およびＣ（Ｏ）ＮＨから選ばれ、
Ｘ０は、ＣＨ２、Ｏ、ＮＨ、およびＳから選ばれ、
Ｘ１とＸ３は、それぞれ独立にＣおよびＮから選ばれ、
Ｘ２は、ＣＲ５、Ｎ、およびＮＲ５から選ばれ、
Ｒ５は、Ｈ、ハロゲン、−Ｌ６−（任意に置換されたＣ１−３アルキル基）、−Ｌ６−（任意に置換されたＣ２−４アルケニル基）、−Ｌ６−（任意に置換されたアリール基）、−Ｌ６−（任意に置換されたヘテロアリール基）、および
【０３１０】
【化５５】
2016500119.tif 000057
【０３１１】
から選ばれ、ここで、Ｌ６は、結合、Ｏ、Ｓ、−Ｓ（＝Ｏ）、−Ｓ（＝Ｏ）２、ＮＨ、Ｃ（＝Ｏ）、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｏ、−ＯＣ（Ｏ）ＮＨ、−ＮＨＣ（Ｏ）、および−Ｃ（Ｏ）ＮＨから選ばれ、
Ｒ２とＲ３は、それぞれ独立にＨおよび任意に置換された低級アルキル基から選ばれ、または、Ｒ２とＲ３とは、互いに結合して３〜８員のヘテロ環を形成し、
Ａｒは、任意に置換されたアリール基、および任意に置換されたヘテロアリール基から選ばれ、
Ｙは、結合（ｂｏｎｄ）、アルキレン基、ヘテロアルキレン基、シクロアルキレン基、ヘテロシクロアルキレン基、アリーレン基、およびヘテロアリーレン基から選ばれ、
Ｚは、Ｃ（＝Ｏ）、ＯＣ（＝Ｏ）、ＮＨＣ（＝Ｏ）、Ｃ（＝Ｓ）、Ｓ（＝Ｏ）ｒ、ＯＳ（＝Ｏ）ｒ、およびＮＨＳ（＝Ｏ）ｒから選ばれ、ここで、ｒは１または２であり、
Ｒ６は、Ｈ、ハロゲン、アミノ基、−Ｃ１−８アルキル基、−Ｃ２−８アルケニル基、−Ｃ２−８アルキニル基、−（ＣＨ２）ｎＣ３−７シクロアルキル基、−（ＣＨ２）ｎＣ２−９ヘテロシクロアルキル基、−（ＣＨ２）ｎ−フェニル基、−（ＣＨ２）ｎ−ナフチル基、−（ＣＨ２）ｎ−ヘテロアリール基、−（ＣＨ２）ｎＣＯ２Ｈ、−（ＣＨ２）ｎ−（ＣＨＯＨ）ｎ−Ｈ、−ＳＲ１３、−ＯＲ１３、−ＣＯＲ１３、＝ＣＨ−Ｎ（Ｒ１３）２、−（ＣＨ２）ｎ−Ｎ（Ｒ１３）２、−（ＣＨ２）ｎ−Ｎ（Ｒ１３）ＣＯ２Ｃ１−８アルキル基、−Ｃ（Ｏ）（ＣＨ２）ｎ−アリール基、−Ｃ（Ｏ）Ｃ１−８アルキル基、−Ｃ（Ｏ）Ｃ３−７シクロアルキル基、−Ｃ（Ｏ）Ｃ２−９ヘテロシクロアルキル基、−Ｃ（Ｏ）（ＣＨ２）ｎ−ヘテロアリール基、−Ｃ（Ｏ）ＣＦ３、−Ｃ（Ｏ）（ＣＨ２）ｎ−Ｎ（Ｒ１３）２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１３）Ｃ１−８アルキル基、−ＣＯ２（ＣＨ２）ｎＣ３−７シクロアルキル基、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１３）（ＣＨ２）ｎＣ３−７シクロアルキル基、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１３）（ＣＨ２）ｎＣ２−７ヘテロシクロアルキル基、−ＣＯ２（ＣＨ２）ｎ−ヘテロアリール基、−ＣＯ２（ＣＨ２）ｎ−フェニル基、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１３）（ＣＨ２）ｎ−フェニル基、−ＣＯ２（ＣＨ２）ｎ−ナフチル基、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１３）（ＣＨ２）ｎ−ナフチル基、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１３）（ＣＨ２）ｎ−ヘテロアリール基、−ＣＯ２Ｃ１−８アルキル基、−ＳＯ２Ｃ１−８アルキル基、−Ｃ（Ｓ）Ｎ（Ｒ１３）（ＣＨ２）ｎ−フェニル基、−ＣＯ２（ＣＨ２）ｎＣ２−９ヘテロシクロアルキル基、−ＳＯ２Ｃ３−７シクロアルキル基、−ＳＯ２Ｃ２−９ヘテロシクロアルキル基、−ＳＯ２−フェニル基、−ＳＯ２−ナフチル基、−ＳＯ２−ヘテロアリール基、−Ｓ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１３）フェニル基、−Ｓ−Ｃ１−８アルキル基、−Ｓ−Ｃ３−７シクロアルキル基、−Ｓ−Ｃ２−９ヘテロシクロアルキル基、−Ｓ−フェニル基、−Ｓ−ナフチル基、および−Ｓ−ヘテロアリール基から選ばれ、ここで、上記のアルキル基、アルケニル基、アルキニル基、シクロアルキル基、ヘテロシクロアルキル基、アリール基、フェニル基、ナフチル基、ヘテロアリール基、および（ＣＨ２）は、それぞれ独立にＲ１４から選ばれる一つまたは複数の基により任意に置換されてもよく、
Ｒ６とＹとは、互いに結合して３〜１２員の環を形成してもよく、
Ｒ７は、Ｈ、任意に置換されたＣ１−４アルキル基、任意に置換されたＣ１−４ヘテロアルキル基、Ｃ１−６アルコキシルアルキル基、Ｃ１−８アルキルアミノアルキル基、任意に置換されたＣ３−６シクロアルキル基、任意に置換されたアリール基、任意に置換されたＣ２−８ヘテロシクロアルキル基、任意に置換されたヘテロアリール基、Ｃ１−４アルキル基（アリール基）、Ｃ１−４アルキル基（ヘテロアリール基）、Ｃ１−４アルキル基（Ｃ３−８シクロアルキル基）、およびＣ１−４アルキル基（Ｃ２−８ヘテロシクロアルキル基）  から選ばれ、
Ｒ８とＲ９は、それぞれ独立にＨ、任意に置換されたＣ１−４アルキル基、任意に置換されたＣ１−４ヘテロアルキル基、任意に置換されたＣ３−６シクロアルキル基、および任意に置換されたＣ２−６ヘテロシクロアルキル基から選ばれ、または、Ｒ８とＲ９とは、互いに結合して一つの化学結合を形成し、
Ｒ１３は、Ｈ、−Ｃ１−８アルキル基、−Ｃ２−８アルケニル基、−Ｃ２−８アルキニル基、−（ＣＨ２）ｎ−フェニル基、−Ｃ２−８アルケニル基−フェニル基、および−（ＣＨ２）ｎＣＯ２Ｈから選ばれ、ここで、前記のアルキル基、アルケニル基、アルキニル基、フェニル基、および（ＣＨ２）は、それぞれ独立に−ＯＣ１−４アルキル基、および−Ｃ１−４アルキル基から選ばれる一つまたは複数の基により任意に置換されてもよく、
Ｒ１４は、Ｈ、オキソ基、＝ＮＨ、−ＣＮ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−Ｃ１−６アルキル基、−Ｃ２−６アルケニル基、−Ｃ２−６アルキニル基、−（ＣＨ２）ｎＣ３−６シクロアルキル基、−（ＣＨ２）ｎＣ２−９ヘテロシクロアルキル基、−（ＣＨ２）ｎＯＲ１３、−（ＣＨ２）ｎＣＯ２Ｒ１３、−（ＣＨ２）ｎＣＯ２（ＣＨ２）ｎ−フェニル基、−（ＣＨ２）ｎ−フェニル基、−（ＣＨ２）ｎ−Ｏ−フェニル基、−（ＣＨ２）ｎ−ナフチル基、−（ＣＨ２）ｎ−ヘテロアリール基、−Ｎ（Ｒ１３）２、−ＮＲ１３Ｃ（Ｏ）Ｒ１３、−ＮＲ１３ＣＯ２Ｒ１３、−Ｃ（Ｏ）フェニル基、−Ｃ（Ｏ）ヘテロアリール基、−ＳＲ１３、−ＳＯ２Ｃ１−６アルキル基、および−ＳＯ２Ｎ（Ｒ１３）２から選ばれ、ここで、前記のアルキル基、アルケニル基、アルキニル基、フェニル基、ヘテロアリール基、ヘテロシクロアルキル基、ナフチル基、シクロアルキル基、および（ＣＨ２）は、それぞれ独立にヒドロキシル基、ハロゲン、メトキシ基、およびＣ１−４アルキル基から選ばれる一つまたは複数の基により任意に置換されてもよく、
ｎは、０、１、２、３、４、５、６、７、または８であり、
ｍは、１、２、３、４、５、６、７、または８である。］
【０３１２】
また、本発明は、上記化合物の合成方法を提供する。いくつかの実施形態において、本明細書に記載の化合物は下記の方法により調製することができる。下記の方法および実施例は、これらの方法を説明するためのものである。これらのスキームおよび実施例は、本発明を制限させるものとして任意の形で解釈されてはならない。当業者に知られている標準合成技術を用いて本明細書に記載の化合物を合成してもよく、または、当該技術分野での公知の方法および本明細書に記載の方法を組み合わせて用いてもよい。
【０３１３】
合成方法および実施例
スキーム  １
【０３１４】
【化５６】
2016500119.tif 000058
【０３１５】
スキーム１は、本発明の式（Ｉ）、式（ＩＩ）、式（ＩＩＩ）または式（ＩＶ）で表される化合物を製造するための合成経路の非制限的な具体例である。必要に応じて、反応生成物は、従来技術により分離および精製してもよく、前記従来の技術は、濾過、蒸留、結晶化、クロマトグラフィー分離等を含むが、これらに限定されない。合成に必要な開始原料は、自分で合成してもよく、または商業機関（商業的供給源）から購入して得られ、例えば、アルドリッチ（Ａｄｒｉｃｈ）、またはシグマ（Ｓｉｇｍａ）が挙げられるが、これらに限定されない。これらの原料は、物理定数およびスペクトルデータなどの通常の手段により特徴付けられてもよい。本発明に記載の化合物は、合成方法により単一の異性体または異性体の混合物を得ることができる。
【０３１６】
開始原料１は、商業経路から直接購入し、または有機合成して得られる。例えば、水酸化ナトリウムなどの塩基を、エタノールと水の混合溶液において７０℃で１時間反応させ、原料１を加水分解して中間体２を得た。中間体２を、直接塩化チオニル中で還流させて中間体３を得た。塩基（例えば、ＮａＨ）の作用下で、マロノニトリルと中間体３とを、テトラヒドロフラン溶液において０℃で反応させ、中間体４を得た。硫酸ジメチルでメチル化して中間体５を得た。ヒドラジン水和物と中間体５とを反応させて重要な中間体６を得、これは、式（Ｉ）、式（ＩＩ）、式（ＩＩＩ）および式（ＩＶ）で表される化合物を合成するための重要な入り口である。いくつかの実施形態において、塩基（例えば、炭酸セシウム）の作用下で、ｐ−トルエンスルホニルにより保護されたＮ−Ｂｏｃ−３−ヒドロキシルピペリジンと中間体６とがＳＮ２反応を行って、純粋なＢｏｃで保護された（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基）中間体７、および中間体７’を得た。中間体７とＢｏｃ酸無水物とを、塩基（例えば、ピリジン）において反応させて化合物８を得た。化合物９は、塩基（例えば、ＤＭＦ中の炭酸カリウム）の作用下で中間体８とＲ６Ｘ（例えば、Ｒ６Ｆ、Ｒ６Ｃｌ、Ｒ６Ｂｒ、またはＲ６Ｉ）とをＳＮ２反応させて得られる。化合物９を加水分解して（例えば、濃硫酸／塩基／過酸化水素水、またはジチオりん酸ジエチル）、比較的高い収率で中間体１０を得ることができる。中間体１０を酸（例えば、トリフルオロ酢酸）で脱保護し、その後、酸クロライド（例えば、塩化アクリルを挙げるが、これに限定されない）と反応させて最終生成物１１を得た。
【実施例】
【０３１７】
実施例１
１−（１−アクリロイルピペリジン−３−イル）−５−（メチルアミノ）−３−（４−フェノキシルフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシアミド（１−（１−ａｃｒｙｌｏｙｌｐｉｐｅｒｉｄｉｎ−３−ｙｌ）−５−（ｍｅｔｈｙｌａｍｉｎｏ）−３−（４−ｐｈｅｎｏｘｙｐｈｅｎｙｌ）−１Ｈ−ｐｙｒａｚｏｌｅ−４−ｃａｒｂｏｘａｍｉｄｅ）
【０３１８】
【化５７】
2016500119.tif 000059
【０３１９】
ステップＡ：４−フェノキシ安息香酸メチル（ｍｅｔｈｙｌ  ４−ｐｈｅｎｏｘｙｂｅｎｚｏａｔｅ）
【０３２０】
【化５８】
2016500119.tif 000060
【０３２１】
常温で撹拌しながら、４−ヨード安息香酸メチル（ｍｅｔｈｙｌ  ４−ｉｏｄｏｂｅｎｚｏａｔｅ）（４００ｇ、１．０当量）およびフェノール（１７２．４ｇ、１．２当量）のＤＭＦ（１５００ｍＬ）溶液に、Ｃｓ２ＣＯ３（９９５ｇ、２．０当量）、ヨウ化銅（Ｉ）（５８．１ｇ、２０％）、およびＮ，Ｎ−ジメチルグリシン（６３．０ｇ、４０％）を加えた。添加完了後、反応混合物を１１０℃で一晩撹拌した。水を加え、９：１の石油エーテル／酢酸エチルで抽出した。有機抽出液を、１Ｎ水酸化ナトリウム、水、および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、有機溶媒を除去して、直接に白色固体の産物（１９２．５ｇ、５５％）を得た。
【０３２２】
１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ７．９９−８．０１  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．３７−７．４１  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．１７−７．２１  （ｍ，  １Ｈ），  ７．０５−７．０８  （ｍ，  ２Ｈ），  ６．９７−７．００  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．９０  （ｓ，  ３Ｈ）。
【０３２３】
ステップＢ：４−フェノキシ安息香酸（４−ｐｈｅｎｏｘｙｂｅｎｚｏｉｃ  ａｃｉｄ）
【０３２４】
【化５９】
2016500119.tif 000061
【０３２５】
常温で撹拌しながら、４−フェノキシ安息香酸メチル（５８０ｇ、１．０当量）のエタノール（１０００ｍＬ）溶液に、水酸化ナトリウム（２０３ｇ、２．０当量）の水溶液（５００ｍＬ）を加えた。添加完了後、反応混合物を７０℃で１時間撹拌した。濃縮してエタノール溶剤を除去した後、氷水を加えた。ｐＨ２〜３に調整し、混合液を室温で１５分間撹拌した。得られた固体を濾過し、乾燥させて、白色固体の産物（５１０ｇ、９５％）を得た。
【０３２６】
１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ８．０６−８．０９  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．３９−７．４３  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．１９−７．２３  （ｍ，  １Ｈ），  ７．０７−７．１０  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．００−７．０３  （ｍ，  ２Ｈ）。
【０３２７】
ステップＣ：４−フェノキシベンゾイルクロリド（４−ｐｈｅｎｏｘｙｂｅｎｚｏｙｌ  ｃｈｌｏｒｉｄｅ）
【０３２８】
【化６０】
2016500119.tif 000062
【０３２９】
４−フェノキシ安息香酸（１６０ｇ、１．０当量）の塩化チオニル（５００ｍＬ）溶液を９０℃で一晩撹拌し還流させた。塩化チオニル溶剤を除去して油状の産物（１７３ｇ、９９％）を得、更なる精製の必要がなく、直接に次の反応に用いることができる。
１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ８．０７−８．０９  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．４１−７．４５  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．２３−７．２７  （ｍ，  １Ｈ），  ７．０８−７．１１  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．００−７．０２  （ｍ，  ２Ｈ）。
【０３３０】
ステップＤ：２−（ヒドロキシル（４−フェノキシルフェニル）メチレン）マロノニトリル（２−（ｈｙｄｒｏｘｙ（４−ｐｈｅｎｏｘｙｐｈｅｎｙｌ）ｍｅｔｈｙｌｅｎｅ）ｍａｌｏｎｏｎｉｔｒｉｌｅ）
【０３３１】
【化６１】
2016500119.tif 000063
【０３３２】
０℃で撹拌しながら、マロノニトリル（１２３．４ｇ、１．１当量）の乾燥テトラヒドロフラン（１５００ｍＬ）溶液に、水素化ナトリウム（１００ｇ、６０％，  ４．０当量）を加えた。添加完了後、室温まで昇温して１時間撹拌し、その後０℃に冷却させた。反応混合物に、４−フェノキシベンゾイルクロリド（１７３ｇ、１．０当量）の乾燥テトラヒドロフラン（５００ｍＬ）溶液をゆっくりと加えた。添加完了後、反応混合物を０℃で１時間撹拌した。水をゆっくり加えて反応を急冷（ｑｕｅｎｃｈｉｎｇ）させた。急冷が完了した後、飽和塩化アンモニウム水溶液５００ｍＬを加え、酢酸エチルで抽出した。有機抽出液を、水および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、有機溶媒を除去して、赤色の油状の粗産物を得た。当該粗産物を、石油エーテルおよび酢酸エチルの混合液において激しく撹拌して灰色固体を得、１，４−ジオキサンで再結晶させて純粋な白色の固体産物（１８０ｇ、９８％）を得た。
【０３３３】
１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ）  δ  ７．６０−７．６４  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．４０−７．４４  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．１６−７．２０  （ｍ，  １Ｈ），  ７．０５−７．０７  （ｍ，  ２Ｈ），  ６．９２−６．９６  （ｍ，  ２Ｈ）。
【０３３４】
ステップＥ：２−（メトキシ（４−フェノキシルフェニル）メチレン）マロノニトリル（２−（ｍｅｔｈｏｘｙ（４−ｐｈｅｎｏｘｙｐｈｅｎｙｌ）ｍｅｔｈｙｌｅｎｅ）ｍａｌｏｎｏｎｉｔｒｉｌｅ）
【０３３５】
【化６２】
2016500119.tif 000064
【０３３６】
室温で撹拌しながら、２−（ヒドロキシル（４−フェノキシルフェニル）メチレン）マロノニトリル（５００ｇ、１．０当量）のジオキサン（２０００ｍＬ）溶液に、炭酸水素ナトリウム（４８０ｇ、３．０当量）、および硫酸ジメチル（３６０ｇ、２７１ｍＬ、１．５当量）を加えた。添加完了後、反応混合物を８０℃まで加熱し、且つ３時間撹拌した。有機溶媒を除去した後水を加えた。酢酸エチルで抽出した。有機抽出液を、水および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、有機溶剤を蒸発除去して粗産物を得、１：１のヘキサン／酢酸エチルで再結晶させて純粋な灰黄色の固体産物  （４２０ｇ、８８％）を得た。
【０３３７】
１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ７．４８−７．５１  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．４１−７．４５  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．２５−７．２７  （ｍ，  １Ｈ），  ７．０７−７．１１  （ｍ，  ４Ｈ），  ３．９９  （ｓ，  ３Ｈ）。
【０３３８】
ステップＦ：５−アミノ−３−（４−フェノキシルフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボニトリル（５−ａｍｉｎｏ−３-（４−ｐｈｅｎｏｘｙｐｈｅｎｙｌ）−１Ｈ−ｐｙｒａｚｏｌｅ−４−ｃａｒｂｏｎｉｔｒｉｌｅ）
【０３３９】
【化６３】
2016500119.tif 000065
【０３４０】
室温で撹拌しながら、２−（メトキシ（４−フェノキシルフェニル）メチレン）マロノニトリル（７８．５ｇ、１．０当量）のエタノール（４００ｍＬ）溶液に、ヒドラジン水和物（５０ｍＬ、８５％、３．０当量）を加えた。添加完了後、反応混合物を９０℃で２時間還流した。濃縮して粗産物を得、ヘキサンで再結晶させて純粋な白色固体産物（７２．４ｇ、８８％）を得た。
【０３４１】
１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ）  δ  ７．７８−７．８１  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．４０−７．４４  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．１６−７．２０  （ｍ，  １Ｈ），  ７．０６−７．１１  （ｍ，  ４Ｈ），  ６．２６  （ｂｒｓ，  ２Ｈ）。
【０３４２】
ステップＧ：３−（５−アミノ−４−シアノ−３−（４−フェノキシルフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（ｔｅｒｔ−ｂｕｔｙｌ  ３−（５−ａｍｉｎｏ−４−ｃｙａｎｏ−３−（４−ｐｈｅｎｏｘｙｐｈｅｎｙｌ）−  １Ｈ−ｐｙｒａｚｏｌ−１−ｙｌ）−ｐｉｐｅｒｉｄｉｎｅ−１−ｃａｒｂｏｘｙｌａｔｅ）
【０３４３】
【化６４】
2016500119.tif 000066
【０３４４】
３−（トシルオキシ）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（ｔｅｒｔ−ｂｕｔｙｌ  ３−（ｔｏｓｙｌｏｘｙ）ｐｉｐｅｒｉｄｉｎｅ−１−ｃａｒｂｏｘｙｌａｔｅ）：  ０℃で撹拌しながら、３−ヒドロキシルピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（５０ｇ、１．０当量）、ｐ−トルエンスルホニルクロリド（５２ｇ、１．１当量）、および４−ジメチルアミノピリジニウム（２．５ｇ）のジクロルメタン（５００ｍＬ）溶液に、トリエチレンジアミン（５１ｇ、２．０当量）を加えた。添加完了後、反応混合物を室温まで昇温し、且つ一晩撹拌した。有機相を、水および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、フラッシュ・クロマトグラフィーで精製して白色固体の産物（７２ｇ、８８％）を得た。
【０３４５】
１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ７．８０  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．０  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ７．３４  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．０  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ４．４６  （ｂｒｓ，  １Ｈ），  ３．５４−３．５８  （ｍ，  １Ｈ），  ３．３１−３．４０  （ｍ，  ３Ｈ），  ２．４５  （ｓ，  ３Ｈ），  １．８０−１．８８  （ｍ，  １Ｈ），  １．６５−１．７９  （ｍ，  ２Ｈ），  １．４７−１．５２  （ｍ，  １Ｈ），  １．４３  （ｓ，  ９Ｈ）。
【０３４６】
室温で撹拌しながら、５−アミノ−３−（４−フェノキシルフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボニトリル（２．５５ｇ、１．０当量）、および３−（トシルオキシ）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（３．９３ｇ、１．２当量）のＤＭＦ（３０ｍＬ）溶液に、炭酸セシウム（６．０１ｇ、２．０当量）を加えた。添加完了後、反応系を８０℃まで昇温し、且つ８０℃で５０時間撹拌した。水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機抽出液を、水および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、フラッシュ・クロマトグラフィーで精製して白色の固体化合物７（０．６７ｇ、１６％）を得た。
【０３４７】
１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ７．８７  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．８  Ｈｚ，２Ｈ），  ７．３５  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．４  Ｈｚ，２Ｈ），  ７．１３  （ｔ，  Ｊ  ＝  ７．６  Ｈｚ，１Ｈ），  ７．０３−７．０６  （ｍ，  ４Ｈ），  ４．４２  （ｓ，  ２Ｈ），  ４．１６−４．２５  （ｍ，  １Ｈ），  ４．０４−４．１６  （ｍ，  １Ｈ），  ３．８０−３．９１  （ｍ，  １Ｈ），  ３．０３−３．２１  （ｍ，  １Ｈ），  ２．８１  （ｔ，  Ｊ  ＝  １２．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ２．１７−２．３１  （ｍ，  １Ｈ），  ２．０７−２．１７  （ｍ，  １Ｈ），  １．８３−１．９１  （ｍ，  １Ｈ），  １．５４−１．６４  （ｍ，  １Ｈ），  １．４８  （ｓ，  ９Ｈ）。
【０３４８】
ステップＨ：３−（５−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−４−シアノ−３−（４−フェノキシルフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（ｔｅｒｔ−ｂｕｔｙｌ  ３−（５−（ｔｅｒｔ−ｂｕｔｏｘｙｃａｒｂｏｎｙｌａｍｉｎｏ）−４−ｃｙａｎｏ−３−（４−ｐｈｅｎｏｘｙｐｈｅｎｙｌ）−１Ｈ−ｐｙｒａｚｏｌ−１−ｙｌ）ｐｉｐｅｒｉｄｉｎｅ−１−ｃａｒｂｏｘｙｌａｔｅ）
【０３４９】
【化６５】
2016500119.tif 000067
【０３５０】
０℃で撹拌しながら、３−（５−アミノ−４−シアノ−３−（４−フェノキシルフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１８３ｍｇ、１．０当量）、トリエチレンジアミン（８１ｍｇ、２．０当量）、および４−ジメチルアミノピリジン（２０ｍｇ）の乾燥テトラヒドロフラン（３０ｍＬ）溶液に、Ｂｏｃ酸無水物（１０５ｍｇ、１．２当量）を加えた。添加完了後、反応系を室温まで昇温し、且つ一晩撹拌した。水を加えて有機相を分離し、水および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、フラッシュ・クロマトグラフィーで精製して白色固体の産物（２１３ｍｇ、９５％）を得た。
【０３５１】
１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ７．９０  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．８  Ｈｚ，２Ｈ），  ７．３６  （ｔ，  Ｊ  ＝  ８．４  Ｈｚ，２Ｈ），  ７．１４  （ｔ，  Ｊ  ＝  ７．６  Ｈｚ，１Ｈ），  ７．０４−７．０７  （ｍ，  ４Ｈ），  ６．２５−６．６０  （ｂｒｓ，  １Ｈ），  ４．２４  （ｄ，  Ｊ  ＝  １２．８  Ｈｚ，１Ｈ），  ４．０９−４．１５  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．２１−３．２８  （ｍ，  １Ｈ），  ２．７４−２．８６  （ｍ，  １Ｈ），  ２．１１−２．２０  （ｍ，  ２Ｈ），  １．８６−１．８９  （ｍ，  １Ｈ），  １．５４  （ｓ，  ９Ｈ），  １．４５−１．４９  （ｍ，  １０Ｈ）。
【０３５２】
ステップＩ：３−（５−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル（メチル）アミノ）−４−シアノ−３−（４−フェノキシルフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（ｔｅｒｔ−ｂｕｔｙｌ  ３−（５−（ｔｅｒｔ−ｂｕｔｏｘｙｃａｒｂｏｎｙｌ（ｍｅｔｈｙｌ）ａｍｉｎｏ）−４−  ｃｙａｎｏ−  ３−（４−ｐｈｅｎｏｘｙｐｈｅｎｙｌ）−１Ｈ−ｐｙｒａｚｏｌ−１−ｙｌ）ｐｉｐｅｒｉｄｉｎｅ−１−ｃａｒｂｏｘｙｌａｔｅ）
【０３５３】
【化６６】
2016500119.tif 000068
【０３５４】
０℃で撹拌しながら、３−（５−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−４−シアノ−３−（４−フェノキシルフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（８４ｍｇ、１．０当量）の乾燥ＤＭＦ（２ｍＬ）溶液に、水素化ナトリウム（７．２ｍｇ、１．２当量）を加えた。室温まで昇温し、且つ室温で２０分間撹拌した。ヨウ化メチル（２２ｍｇ、１．０当量）を、室温でゆっくりと加えた。添加完了後、反応混合物を６０℃まで加熱し、且つ１時間撹拌した。水を加えてジクロルメタンで抽出した。有機抽出液を、水および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、フラッシュ・クロマトグラフィーで精製して白色固体の産物（６０ｍｇ、６５％）を得た。
【０３５５】
１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ７．９３  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．０  Ｈｚ，２Ｈ），  ７．３７  （ｔ，  Ｊ  ＝  ８．０  Ｈｚ，２Ｈ），  ７．１４  （ｔ，  Ｊ  ＝  ７．６  Ｈｚ，１Ｈ），  ７．０７  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．８  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ７．０５  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．８  Ｈｚ，２Ｈ），  ４．０９−４．１４  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．９０−４．０７  （ｍ，  １Ｈ），  ３．１９−３．３１  （ｍ，  ４Ｈ），  ２．６９−２．８７  （ｍ，  １Ｈ），  １．８２−２．２９  （ｍ，  ３Ｈ），  １．５５−１．６５  （ｍ，  １Ｈ），  １．４６  （ｓ，  ９Ｈ）。
【０３５６】
ステップＪ：３−（５−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル（メチル）アミノ）−４−カルバモイル−３−（４−フェノキシルフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（ｔｅｒｔ−ｂｕｔｙｌ  ３−（５−（ｔｅｒｔ−ｂｕｔｏｘｙｃａｒｂｏｎｙｌ（ｍｅｔｈｙｌ）ａｍｉｎｏ）−４−  ｃａｒｂａｍｏｙｌ−３−（４−ｐｈｅｎｏｘｙｐｈｅｎｙｌ）−１Ｈ−ｐｙｒａｚｏｌ−１−ｙｌ）ｐｉｐｅｒｉｄｉｎｅ−１−ｃａｒｂｏｘｙｌａｔｅ）
【０３５７】
【化６７】
2016500119.tif 000069
【０３５８】
室温で撹拌しながら、３−（５−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル（メチル）アミノ）−４−シアノ−３−（４−フェノキシルフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（６０ｍｇ、１．０当量）、および炭酸カリウム（４４ｍｇ、３．０当量）のＤＭＳＯ（４ｍＬ）溶液に、過酸化水素水（４ｍＬ、３０％）をゆっくりと加えた。添加完了後、反応混合物を６０℃まで昇温し、１時間撹拌した。水を加え、ジクロルメタンで抽出した。有機抽出液を、水および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、フラッシュ・クロマトグラフィーで精製して白色固体の産物（１１ｍｇ）を得た。
【０３５９】
１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ７．６３  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．４  Ｈｚ，２Ｈ），  ７．３８  （ｔ，  Ｊ  ＝  ７．６  Ｈｚ，２Ｈ），  ７．１５  （ｔ，  Ｊ  ＝  ７．６  Ｈｚ，１Ｈ），  ７．０５−７．０８  （ｍ，  ４Ｈ），  ５．５２  （ｓ，  ２Ｈ），  ３．９５−４．４０  （ｍ，  ３Ｈ），  ３．１５−３．３３  （ｍ，  ４Ｈ），  ２．６５−２．８４  （ｍ，  １Ｈ），  ２．１３−２．２５  （ｍ，  １Ｈ），  １．９６−２．０７  （ｍ，  １Ｈ），  １．８６  （ｄ，  Ｊ  ＝  １３．６  Ｈｚ，  １Ｈ），  １．６０−１．６６  （ｍ，  １Ｈ），  １．４８  （ｓ，  ９Ｈ），  １．４６  （ｓ，  ９Ｈ）。
【０３６０】
ステップＫ：１−（１−アクリロイルピペリジン−３−イル）−５−（メチルアミノ）−３−（４−フェノキシルフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシアミド（１−（１−ａｃｒｙｌｏｙｌｐｉｐｅｒｉｄｉｎ−３−ｙｌ）−５−（ｍｅｔｈｙｌａｍｉｎｏ）−  ３−（４−ｐｈｅｎｏｘｙ−ｐｈｅｎｙｌ）−  １Ｈ−ｐｙｒａｚｏｌｅ−４−ｃａｒｂｏｘａｍｉｄｅ）
【０３６１】
【化６８】
2016500119.tif 000070
【０３６２】
室温で撹拌しながら、３−（５−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル（メチル）アミノ）−４−カルバモイル−３−（４−フェノキシルフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１１ｍｇ、１．０当量）の１，４−ジオキサン（２０ｍＬ）溶液に、４Ｎ  ＨＣｌの１，４−ジオキサン溶液（１ｍＬ）を加えた。添加完了後、反応混合物を室温で一晩撹拌した。濃縮して粗産物を得、更なる精製を行なう必要はない。当該粗産物をジクロルメタン（５ｍＬ）に溶解し、０℃でＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１０ｍｇ、５．０当量）を加えた。添加完了後、塩化アクリロイル（４ｍｇ、１．０当量）をゆっくりと加えた。添加完了後、反応混合物を０℃で５分間撹拌した。水を加え、ジクロルメタンで抽出した。有機抽出液を、水および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、フラッシュ・クロマトグラフィーで精製して白色固体の産物（８ｍｇ）を得た。
【０３６３】
１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ７．４９  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．４  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ７．３７  （ｔ，  Ｊ  ＝  ８．０  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ７．１６  （ｔ，  Ｊ  ＝  ７．６  Ｈｚ，１Ｈ），  ７．０７  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．４  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ７．０５  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．４  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ６．５５−６．６５  （ｍ，  ２Ｈ），  ６．２８−６．３５  （ｍ，  １Ｈ），  ５．７１−５．７４  （ｍ，  １Ｈ），  ５．１３−５．４３  （ｂｒｓ，  ２Ｈ），  ４．９２  ａｎｄ  ４．６７  （ｄ，  Ｊ  ＝  １１．６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．９９−４．２４  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．６４  ａｎｄ  ３．２０  （ｔ，  Ｊ  ＝  １２．０  Ｈｚ  ａｎｄ  Ｊ  ＝  １１．６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．０８  ａｎｄ  ２．６９  （ｔ，  Ｊ  ＝  １２．４  ａｎｄ  Ｊ  ＝  １０．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．０３  ａｎｄ  ２．９５  （ｄ，  Ｊ  ＝  １．２  Ｈｚ  ａｎｄ  Ｊ  ＝  １．２  Ｈｚ  １Ｈ），  ２．２８−２．４３  （ｍ，  １Ｈ），  ２．１２−２．２５  （ｍ，  １Ｈ），  １．９４  （ｄ，  Ｊ  ＝  １３．６  Ｈｚ，  １Ｈ），  １．５５−１．６６  （ｍ，  １Ｈ）。ｍ／ｚ  ＝  ４４６［Ｍ＋１］＋。
【０３６４】
実施例２
（Ｒ）−１−（１−アクリロイルピペリジン−３−イル）−５−（メチルアミノ）−３−（４−フェノキシルフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシアミド（（Ｒ）−ｌ−（ｌ−ａｃｒｙｌｏｙｌｐｉｐｅｒｉｄｉｎ−３−ｙｌ）−５−（ｍｅｔｈｙｌａｍｉｎｏ）−３−（４−ｐｈｅｎｏｘｙｐｈｅｎｙｌ）−ｌＨ−ｐｙｒａｚｏｌｅ−４−ｃａｒｂｏｘａｍｉｄｅ）
【０３６５】
【化６９】
2016500119.tif 000071
【０３６６】
実施例２の合成は、（Ｓ）−３−（トシルオキシ）−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルを用い、実施例１に記載のステップと類似したステップで完成した。ｍ／ｚ  ＝  ４４６［Ｍ＋１］＋。
【０３６７】
実施例３
１−（１−アクリロイルピロリジン−３−イル）−５−（メチルアミノ）−３−（４−フェノキシルフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシアミド（１−（１−ａｃｒｙｌｏｙｌｐｙｒｒｏｌｉｄｉｎ−３−ｙｌ）−５−（ｍｅｔｈｙｌａｍｉｎｏ）−３−（４−ｐｈｅｎｏｘｙｐｈｅｎｙｌ）−１Ｈ−ｐｙｒａｚｏｌｅ−４−ｃａｒｂｏｘａｍｉｄｅ）
【０３６８】
【化７０】
2016500119.tif 000072
【０３６９】
実施例３の合成は、３−（トシルオキシ）−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルを用い、実施例１に記載のステップと類似したステップで完成した。
【０３７０】
１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ７．４６  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．４  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ７．３８  （ｔ，  Ｊ  ＝  ８．４  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ７．１５  （ｔ，  Ｊ  ＝  ７．６  Ｈｚ，１Ｈ），  ７．０６  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．４  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ７．０１  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．４  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ６．３８−６．５１  （ｍ，  ３Ｈ），  ５．６５−５．７１  （ｍ，  １Ｈ），  ５．３６−５．４２  （ｂｒｓ，  ２Ｈ），  ４．９８  ａｎｄ  ５．０２  （ｄ，  Ｊ  ＝  １１．２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．９４−４．２８  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．５４  ａｎｄ  ３．２５  （ｔ，  Ｊ  ＝  １１．２  Ｈｚ  ａｎｄ  Ｊ  ＝  １１．６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．１８  ａｎｄ  ２．５９  （ｔ，  Ｊ  ＝  １２．４  ａｎｄ  Ｊ  ＝  １０．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．０６  ａｎｄ  ２．８５  （ｄ，  Ｊ  ＝  １．２  Ｈｚ  ａｎｄ  Ｊ  ＝  １．２  Ｈｚ，  １Ｈ），  １．８５  （ｄ，  Ｊ  ＝  １１．６  Ｈｚ，  １Ｈ），  １．４５−１．６７  （ｍ，  １Ｈ）。ｍ／ｚ  ＝  ４３２［Ｍ＋１］＋。
【０３７１】
実施例４
１−（２−（Ｎ−メチルアクリルアミド）エチル）−５−（メチルアミノ）−３−（４−フェノキシルフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシアミド（ｌ−（２−（Ｎ−ｍｅｔｈｙｌａｃｒｙｌａｍｉｄｏ）ｅｔｈｙｌ）−５−（ｍｅｔｈｙｌａｍｉｎｏ）−３−（４−ｐｈｅｎｏｘｙｐｈｅｎｙｌ）−１Ｈ−ｐｙｒａｚｏｌｅ−４−ｃａｒｂｏｘａｍｉｄｅ）
【０３７２】
【化７１】
2016500119.tif 000073
【０３７３】
実施例４の合成は、２−クロロエチル（メチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（ｔｅｒｔ−ｂｕｔｙｌ  ２−ｃｈｌｏｒｏｅｔｈｙｌ（ｍｅｔｈｙｌ）ｃａｒｂａｍａｔｅ）を用い、実施例１に記載のステップと類似したステップで完成した。ｍ／ｚ  ＝  ４２０［Ｍ＋１］＋。
【０３７４】
実施例５
１−（２−アクリルアミドエチル）−５−（メチルアミノ）−３−（４−フェノキシルフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシアミド（ｌ−（２−ａｃｒｙｌａｍｉｄｏｅｔｈｙｌ）−５−（ｍｅｔｈｙｌａｍｉｎｏ）−３−（４−ｐｈｅｎｏｘｙｐｈｅｎｙｌ）−１Ｈ−ｐｙｒａｚｏｌｅ−４−ｃａｒｂｏｘａｍｉｄｅ）
【０３７５】
【化７２】
2016500119.tif 000074
【０３７６】
実施例５の合成は、２−クロロエチルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（ｔｅｒｔ−ｂｕｔｙｌ  ２−ｃｈｌｏｒｏｅｔｈｙｌｃａｒｂａｍａｔｅ）を用い、実施例１に記載のステップと類似したステップで完成した。ｍ／ｚ  ＝  ４０６［Ｍ＋１］＋。
【０３７７】
実施例６
１−（１−アクリロイルピペリジン−３−イル）−５−（エチルアミノ）−３−（４−フェノキシルフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシアミド（１−（１−ａｃｒｙｌｏｙｌｐｉｐｅｒｉｄｉｎ−３−ｙｌ）−５−（ｅｔｈｙｌａｍｉｎｏ）−３−（４−ｐｈｅｎｏｘｙｐｈｅｎｙｌ）−１Ｈ−ｐｙｒａｚｏｌｅ−４−ｃａｒｂｏｘａｍｉｄｅ）
【０３７８】
【化７３】
2016500119.tif 000075
【０３７９】
実施例６の合成は、ヨウ化エチルを用い、実施例１に記載のステップと類似したステップで完成した。
【０３８０】
１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ７．５０  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．４  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ７．３９  （ｔ，  Ｊ  ＝  ８．０  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ７．１８  （ｔ，  Ｊ  ＝  ７．６  Ｈｚ，１Ｈ），  ７．０８  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．４  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ７．０４  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．４  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ６．５６−６．６９  （ｍ，  ２Ｈ），  ６．２４−６．３９  （ｍ，  １Ｈ），  ５．７０−５．７８  （ｍ，  １Ｈ），  ５．１０−５．４４  （ｂｒｓ，  ２Ｈ），  ４．８８  ａｎｄ  ４．５９  （ｄ，  Ｊ  ＝  １１．６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．９７−４．２２  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．６２  ａｎｄ  ３．２１  （ｔ，  Ｊ  ＝  １２．０  Ｈｚ  ａｎｄ  Ｊ  ＝  １１．６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．４５（ｑ，  Ｊ  ＝  ８．２  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ３．０５  ａｎｄ  ２．６５  （ｔ，  Ｊ  ＝  １２．４  ａｎｄ  Ｊ  ＝  １０．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．０３  ａｎｄ  ２．９５  （ｄ，  Ｊ  ＝  １．２  Ｈｚ  ａｎｄ  Ｊ  ＝  １．２  Ｈｚ  １Ｈ），  ２．２６−２．４６  （ｍ，  １Ｈ），  ２．１０−２．２８  （ｍ，  １Ｈ），  １．９２  （ｄ，  Ｊ  ＝  １３．６  Ｈｚ，  １Ｈ），  １．５４−１．６８  （ｍ，  １Ｈ）。ｍ／ｚ  ＝  ４６０［Ｍ＋１］＋。
【０３８１】
実施例７
１−（１−アクリロイルピペリジン−３−イル）−５−（イソプロピルアミノ）−３−（４−フェノキシルフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシアミド（１−（１−ａｃｒｙｌｏｙｌｐｉｐｅｒｉｄｉｎ−３−ｙｌ）−５−（ｉｓｏｐｒｏｐｙｌａｍｉｎｏ）−３−（４−ｐｈｅｎｏｘｙｐｈｅｎｙｌ）−１Ｈ−ｐｙｒａｚｏｌｅ−４−ｃａｒｂｏｘａｍｉｄｅ）
【０３８２】
【化７４】
2016500119.tif 000076
【０３８３】
実施例７の合成は、２−ブロモプロパンを用い、実施例１に記載のステップと類似したステップで完成した。ｍ／ｚ  ＝  ４７４［Ｍ＋１］＋。
【０３８４】
実施例８
１−（１−アクリロイルピペリジン−３−イル）−５−（シクロプロピルアミノ）−３−（４−フェノキシルフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシアミド（１−（１−ａｃｒｙｌｏｙｌｐｉｐｅｒｉｄｉｎ−３−ｙｌ）−５−（ｃｙｃｌｏｐｒｏｐｙｌａｍｉｎｏ）−３−（４−ｐｈｅｎｏｘｙｐｈｅｎｙｌ）−１Ｈ−ｐｙｒａｚｏｌｅ−４−ｃａｒｂｏｘａｍｉｄｅ）
【０３８５】
【化７５】
2016500119.tif 000077
【０３８６】
実施例８の合成は、シクロプロピル４−メチルベンゼンスルホネート（ｃｙｃｌｏｐｒｏｐｙｌ  ４−ｍｅｔｈｙｌｂｅｎｚｅｎｅｓｕｌｆｏｎａｔｅ）を用い、実施例１に記載のステップと類似したステップで完成した。ｍ／ｚ  ＝  ４７２［Ｍ＋１］＋。
【０３８７】
実施例９
１−（１−アクリロイルピペリジン−３−イル）−５−（２−メトキシエチルアミノ）−３−（４−フェノキシルフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシアミド（１−（１−ａｃｒｙｌｏｙｌｐｉｐｅｒｉｄｉｎ−３−ｙｌ）−５−（２−ｍｅｔｈｏｘｙｅｔｈｙｌａｍｉｎｏ）−３−（４−ｐｈｅｎｏｘｙｐｈｅｎｙｌ）−１Ｈ−ｐｙｒａｚｏｌｅ−４−ｃａｒｂｏｘａｍｉｄｅ）
【０３８８】
【化７６】
2016500119.tif 000078
【０３８９】
実施例９の合成は、１−ブロモ−２−メトキシエタンを用い、実施例１に記載のステップと類似したステップで完成した。
【０３９０】
１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ７．５０  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．４  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ７．３９  （ｔ，  Ｊ  ＝  ８．０  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ７．１８  （ｔ，  Ｊ  ＝  ７．６  Ｈｚ，１Ｈ），  ７．０８  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．４  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ７．０４  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．４  Ｈｚ，  ２Ｈ）  ，  ６．５２−６．６７  （ｍ，  ２Ｈ），  ６．３８−６．４６  （ｍ，  １Ｈ），  ６．２９−６．３９  （ｍ，  １Ｈ），  ６．０６−６．１６  （ｍ，  １Ｈ），  ５．８０−５．８８  （ｍ，  １Ｈ），  ５．６８−５．７６  （ｍ，  ２Ｈ），  ４．６０−４．９０  （ｍ，  １Ｈ），  ４．３６−４．４６  （ｍ，  ４Ｈ），  ４．０１−４．５０  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．２８−３．６１  （ｍ，  ５Ｈ），  ２．６２−２．７８  （ｍ，  ６Ｈ）。ｍ／ｚ  ＝  ４９０［Ｍ＋１］＋。
【０３９１】
実施例１０
１−（１−アクリロイルピペリジン−３−イル）−５−（２−アミノエチルアミノ）−３−（４−フェノキシルフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシアミド（１−（１−ａｃｒｙｌｏｙｌｐｉｐｅｒｉｄｉｎ−３−ｙｌ）−５−（２−ａｍｉｎｏｅｔｈｙｌａｍｉｎｏ）−３−（４−ｐｈｅｎｏｘｙｐｈｅｎｙｌ）−１Ｈ−ｐｙｒａｚｏｌｅ−４−ｃａｒｂｏｘａｍｉｄｅ）
【０３９２】
【化７７】
2016500119.tif 000079
【０３９３】
実施例１０の合成は、２−クロロエチルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（ｔｅｒｔ−ｂｕｔｙｌ  ２−ｃｈｌｏｒｏｅｔｈｙｌｃａｒｂａｍａｔｅ）を用い、実施例１に記載のステップと類似したステップで完成した。ｍ／ｚ  ＝  ４７５［Ｍ＋１］＋。
【０３９４】
実施例１１
１−（１−アクリロイルピペリジン−３−イル）−５−（２−（メチルアミノ）エチルアミノ）−３−（４−フェノキシルフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシアミド（１−（１−ａｃｒｙｌｏｙｌｐｉｐｅｒｉｄｉｎ−３−ｙｌ）−５−（２−（ｍｅｔｈｙｌａｍｉｎｏ）ｅｔｈｙｌａｍｉｎｏ）−３−（４−ｐｈｅｎｏｘｙ−ｐｈｅｎｙｌ）−１Ｈ−ｐｙｒａｚｏｌｅ−４−ｃａｒｂｏｘａｍｉｄｅ）
【０３９５】
【化７８】
2016500119.tif 000080
【０３９６】
実施例１１の合成は、２−クロロエチル（メチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルを用い、実施例１に記載のステップと類似したステップで完成した。ｍ／ｚ  ＝  ４８９［Ｍ＋１］＋。
【０３９７】
実施例１２
１−（１−アクリロイルピペリジン−３−イル）−５−（２−（ジメチルアミノ）エチルアミノ）−３−（４−フェノキシルフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシアミド（１−（１−ａｃｒｙｌｏｙｌｐｉｐｅｒｉｄｉｎ−３−ｙｌ）−５−（２−（ｄｉｍｅｔｈｙｌａｍｉｎｏ）ｅｔｈｙｌａｍｉｎｏ）−３−（４−ｐｈｅｎｏｘｙ−ｐｈｅｎｙｌ）−１Ｈ−ｐｙｒａｚｏｌｅ−４−ｃａｒｂｏｘａｍｉｄｅ）
【０３９８】
【化７９】
2016500119.tif 000081
【０３９９】
実施例１２の合成は、２−クロロ−Ｎ，Ｎ−ジメチルエチルアミン（２−ｃｈｌｏｒｏ−Ｎ，Ｎ−ｄｉｍｅｔｈｙｌｅｔｈａｎａｍｉｎｅ）を用い、実施例１に記載のステップと類似したステップで完成した。ｍ／ｚ  ＝  ５０３［Ｍ＋１］＋。
【０４００】
実施例１３
１−（１−アクリロイルピペリジン−３−イル）−５−（２−モルホリノエチルアミノ）−３−（４−フェノキシルフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシアミド（１−（１−ａｃｒｙｌｏｙｌｐｉｐｅｒｉｄｉｎ−３−ｙｌ）−５−（２−ｍｏｒｐｈｏｌｉｎｏｅｔｈｙｌａｍｉｎｏ）−３−（４−ｐｈｅｎｏｘｙ−ｐｈｅｎｙｌ）−１Ｈ−ｐｙｒａｚｏｌｅ−４−ｃａｒｂｏｘａｍｉｄｅ）
【０４０１】
【化８０】
2016500119.tif 000082
【０４０２】
実施例１３の合成は、４−（２−クロロエチル）モルホリンを用い、実施例１に記載のステップと類似したステップで完成した。ｍ／ｚ  ＝  ５４５［Ｍ＋１］＋。
【０４０３】
実施例１４
１−（１−アクリロイルピペリジン−３−イル）−３−（４−フェノキシルフェニル）−５−（２−（ピぺラジン−１−イル）エチルアミノ）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシアミド（１−（１−ａｃｒｙｌｏｙｌｐｉｐｅｒｉｄｉｎ−３−ｙｌ）−３−（４−ｐｈｅｎｏｘｙｐｈｅｎｙｌ）−５−（２−（ｐｉｐｅｒａｚｉｎ−１−ｙｌ）  ｅｔｈｙｌ−ａｍｉｎｏ）−１Ｈ−ｐｙｒａｚｏｌｅ−４−ｃａｒｂｏｘａｍｉｄｅ）
【０４０４】
【化８１】
2016500119.tif 000083
【０４０５】
実施例１４の合成は、４−（２−クロロエチル）−ピぺラジン−１−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（ｔｅｒｔ−ｂｕｔｙｌ  ４−（２−ｃｈｌｏｒｏｅｔｈｙｌ）ｐｉｐｅｒａｚｉｎｅ−１−ｃａｒｂｏｘｙｌａｔｅ）を用い、実施例１に記載のステップと類似したステップで完成した。ｍ／ｚ  ＝  ５４４［Ｍ＋１］＋。
【０４０６】
実施例１５
１−（１−アクリロイルピペリジン−３−イル）−５−（２−（４−メチルピぺラジン−１−イル）エチルアミノ）−３−（４−フェノキシルフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシアミド（１−（１−ａｃｒｙｌｏｙｌｐｉｐｅｒｉｄｉｎ−３−ｙｌ）−５−（２−（４−ｍｅｔｈｙｌｐｉｐｅｒａｚｉｎ−１−ｙｌ）ｅｔｈｙｌａｍｉｎｏ）−３−（４−ｐｈｅｎｏｘｙ−ｐｈｅｎｙｌ）−１Ｈ−ｐｙｒａｚｏｌｅ−４−ｃａｒｂｏｘａｍｉｄｅ）
【０４０７】
【化８２】
2016500119.tif 000084
【０４０８】
実施例１５の合成は、１−（２−クロロエチル）−４−メチルピぺラジンを用い、実施例１に記載のステップと類似したステップで完成した。ｍ／ｚ  ＝  ５５８［Ｍ＋１］＋。
【０４０９】
実施例１６
１−（１−アクリロイルピペリジン−３−イル）−５−（２，３−ジハイドロキシプロピルアミノ）−３−（４−フェノキシルフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシアミド（１−（１−ａｃｒｙｌｏｙｌｐｉｐｅｒｉｄｉｎ−３−ｙｌ）−５−（２，３−ｄｉｈｙｄｒｏｘｙｐｒｏｐｙｌａｍｉｎｏ）−３−（４−ｐｈｅｎｏｘｙ−ｐｈｅｎｙｌ）−１Ｈ−ｐｙｒａｚｏｌｅ−４−ｃａｒｂｏｘａｍｉｄｅ）
【０４１０】
【化８３】
2016500119.tif 000085
【０４１１】
実施例１６の合成は、臭化アリルを用い、実施例１に記載のステップと類似したステップで完成した。ｍ／ｚ  ＝  ５０６［Ｍ＋１］＋。
【０４１２】
実施例１７
５−アセトアミド−１−（１−アクリロイルピペリジン−３−イル）−３−（４−フェノキシルフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシアミド（５−ａｃｅｔａｍｉｄｏ−１−（１−ａｃｒｙｌｏｙｌｐｉｐｅｒｉｄｉｎ−３−ｙｌ）−３−（４−ｐｈｅｎｏｘｙｐｈｅｎｙｌ）−１Ｈ−ｐｙｒａｚｏｌｅ−４−ｃａｒｂｏｘａｍｉｄｅ）
【０４１３】
【化８４】
2016500119.tif 000086
【０４１４】
実施例１７の合成は、塩化アセチルを用い、実施例１に記載のステップと類似したステップで完成した。ｍ／ｚ  ＝  ４７４［Ｍ＋１］＋。
【０４１５】
実施例１８
（Ｒ）−１−（１−アクリロイルピペリジン−３−イル）−５−アミノ−３−（４−フェノキシルフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシアミド（（Ｒ）−１−（１−ａｃｒｙｌｏｙｌｐｉｐｅｒｉｄｉｎ−３−ｙｌ）−５−ａｍｉｎｏ−３−（４−ｐｈｅｎｏｘｙｐｈｅｎｙｌ）−１Ｈ−ｐｙｒａｚｏｌｅ−４−ｃａｒｂｏｘａｍｉｄｅ）
【０４１６】
【化８５】
2016500119.tif 000087
【０４１７】
スキーム２
【０４１８】
【化８６】
2016500119.tif 000088
【０４１９】
ステップＡ：  （Ｒ）−３−（５−アミノ−４−シアノ−３−（４−フェノキシルフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ｂｕｔｙｌ  ３−（５−ａｍｉｎｏ−４−ｃｙａｎｏ−３−（４−ｐｈｅｎｏｘｙｐｈｅｎｙｌ）−１Ｈ−ｐｙｒａｚｏｌ−１−ｙｌ）ｐｉｐｅｒｉｄｉｎｅ−１−ｃａｒｂｏｘｙｌａｔｅ）
【０４２０】
【化８７】
2016500119.tif 000089
【０４２１】
（Ｓ）−３−（トシルオキシ）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ｂｕｔｙｌ  ３−（ｔｏｓｙｌｏｘｙ）ｐｉｐｅｒｉｄｉｎｅ−ｌ−ｃａｒｂｏｘｙｌａｔｅ）：  ０℃で撹拌しながら、（Ｓ）−３−ヒドロキシルピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（５０ｇ、１．０当量）、ｐ−トルエンスルホニルクロリド（５２ｇ、１．１当量）、および４−ジメチルアミノピリジン（２．５  ｇ）のジクロルメタン（５００ｍＬ）溶液に、トリエチレンジアミン（５１ｇ、２．０当量）を加えた。添加完了後、反応混合物を室温まで昇温し、且つ４０時間撹拌した。有機相を、水および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、フラッシュ・クロマトグラフィーで精製して白色固体の産物（８０ｇ、９１％）を得た。
【０４２２】
１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ７．８０  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．０  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ７．３４  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．０  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ４．４６  （ｂｒｓ，  １Ｈ），  ３．５４−３．５８  （ｍ，  １Ｈ），  ３．３１−３．４０  （ｍ，  ３Ｈ），  ２．４５  （ｓ，  ３Ｈ），  １．８０−１．８８  （ｍ，  １Ｈ），  １．６５−１．７９  （ｍ，  ２Ｈ），  １．４７−１．５２  （ｍ，  １Ｈ），  １．４３  （ｓ，  ９Ｈ）。
【０４２３】
６０℃で撹拌しながら、５−アミノ−３−（４−フェノキシルフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボニトリル（２０ｇ、１．０当量）、および炭酸セシウム（７０．７ｇ、３．０当量）の乾燥ＤＭＦ（３００ｍＬ）溶液に、（Ｓ）−３−（トシルオキシ）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（３１ｇ、１．２当量）をゆっくりと加えた。添加完了後、反応混合物を６０℃で４０時間撹拌した。水を加えて酢酸エチルで抽出した。有機抽出液を、水および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、フラッシュ・クロマトグラフィーで精製して白色固体の化合物７（８．８ｇ、２７％）を得た。
【０４２４】
１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ７．８５−７．８８  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．３３−７．３７  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．０９−７．１４  （ｍ，  １Ｈ），  ７．０３−７．０６  （ｍ，  ４Ｈ），  ４．５２  （ｂｒｓ，  ２Ｈ），  ４．１９−４．２９  （ｍ，  １Ｈ），  ４．０１−４．１８  （ｍ，  １Ｈ），  ３．８０−３．８９  （ｍ，  １Ｈ），  ３．０２−３．１９  （ｍ，  １Ｈ），  ２．８１  （ｔ，  Ｊ  ＝  １２．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ２．２０−２．３１  （ｍ，  １Ｈ），  ２．０７−２．１８  （ｍ，  １Ｈ），  １．８３−１．９２  （ｍ，  １Ｈ），  １．７６−１．８１  （ｍ，  １Ｈ），  １．４４  （ｓ，  ９Ｈ）。
【０４２５】
ステップＢ：（Ｒ）−３−（５−アミノ−４−カルバモイル−３−（４−フェノキシルフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ｂｕｔｙｌ  ３−（５−ａｍｉｎｏ−４−ｃａｒｂａｍｏｙｌ−３−（４−ｐｈｅｎｏｘｙｐｈｅｎｙｌ）−1Ｈ−ｐｙｒａｚｏｌ−1−ｙｌ）ｐｉｐｅｒｉｄｉｎｅ−ｌ−ｃａｒｂｏｘｙｌａｔｅ）
【０４２６】
【化８８】
2016500119.tif 000090
【０４２７】
６０℃で撹拌しながら、（Ｒ）−３−（５−アミノ−４−シアノ−３−（４−フェノキシルフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（８．７ｇ、１．０当量）、および炭酸カリウム（７．９ｇ、３．０当量）のＤＭＳＯ（２００ｍＬ）溶液に、過酸化水素水（４３ｇ、３０％、２０当量）をゆっくりと加えた。添加完了後、反応混合物を６０℃で２時間撹拌した。水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機抽出液を、水および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、フラッシュ・クロマトグラフィーで精製して白色固体の産物（７．５ｇ、８３％）を得た。
【０４２８】
１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ７．４８−７．５２  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．３５−７．３９  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．１３−７．１７  （ｍ，  １Ｈ），  ７．０４−７．０８  （ｍ，  ４Ｈ），  ５．５４  （ｓ，  ２Ｈ），  ５．１９  （ｂｒｓ，  ２Ｈ），  ４．１９−４．２８  （ｍ，  １Ｈ），  ４．０７−４．１５  （ｍ，  １Ｈ），  ３．８１−３．９０  （ｍ，  １Ｈ），  ３．０３−３．２１  （ｍ，  １Ｈ），  ２．７５  （ｔ，  Ｊ  ＝  １１．６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ２．０９−２．２９  （ｍ，  ２Ｈ），  １．８１−１．９２  （ｍ，  １Ｈ），  １．５１−１．６８  （ｍ，  １Ｈ），  １．４５  （ｓ，  ９Ｈ）。
【０４２９】
ステップＣ：（Ｒ）−５−アミノ−３−（４−フェノキシルフェニル）−１−（ピペリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシアミド塩酸塩（（Ｒ）−５−ａｍｉｎｏ−３−（４−ｐｈｅｎｏｘｙｐｈｅｎｙｌ）−１−（ｐｉｐｅｒｉｄｉｎ−３−ｙｌ）−１Ｈ−ｐｙｒａｚｏｌｅ−４−ｃａｒｂｏｘａｍｉｄｅ  ｈｙｄｒｏｃｈｌｏｒｉｄｅ）
【０４３０】
【化８９】
2016500119.tif 000091
【０４３１】
室温で撹拌しながら、（Ｒ）−３−（５−アミノ−４−カルバモイル−３−（４−フェノキシルフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（８ｇ、１．０当量）のエチルエーテル／メタノール（５：２、７００ｍＬ）溶液に、塩酸ガスを５時間流した。ろ過して白色固体を収集し、乾燥させて、白色固体の産物（６．８ｇ、９０％）を得た。
【０４３２】
１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ）  δ  ９．０３  （ｓ，  ２Ｈ），  ７．４５−７．４９  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．３３−７．４１  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．１４  （ｔ，  Ｊ  ＝  ７．２Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．００−７．０６  （ｍ，  ４Ｈ），  ４．４６  （ｓ，  ２Ｈ），  ３．６０  （ｂｒｓ，  ２Ｈ），  ３．１１−３．５９  （ｍ，  ４Ｈ），  ２．８０−２．９８  （ｍ，  １Ｈ），  １．７１−２．０２  （ｍ，  ４Ｈ）。ｍ／ｚ  ＝  ３７８［Ｍ＋１］＋。
【０４３３】
ステップＤ：  （Ｒ）−１−（１−アクリロイルピペリジン−３−イル）−５−アミノ−３−（４−フェノキシルフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシアミド（（Ｒ）−１−（１−ａｃｒｙｌｏｙｌｐｉｐｅｒｉｄｉｎ−３−ｙｌ）−５−ａｍｉｎｏ−３−（４−ｐｈｅｎｏｘｙｐｈｅｎｙｌ）−１Ｈ−ｐｙｒａｚｏｌｅ−４−ｃａｒｂｏｘａｍｉｄｅ）
【０４３４】
【化９０】
2016500119.tif 000092
【０４３５】
零下１５℃で撹拌しながら、（Ｒ）−５−アミノ−３−（４−フェノキシルフェニル）−１−（ピペリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシアミド（３．８ｇ、１．０当量）、およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（４．４ｇ、４．０当量）のジクロルメタン（１００ｍＬ）溶液に、塩化アクリル（８０２ｍｇ、１．０５当量）をゆっくりと加えた。添加完了後、反応混合物を０℃で５分間撹拌した。水を加え、ジクロルメタンで抽出した。有機抽出液を、水および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、フラッシュ・クロマトグラフィーで精製して白色固体の産物（３．５  ｇ、９６％）を得た。
【０４３６】
１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ７．４９−７．５２  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．３５−７．３９  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．１４−７．１８  （ｍ，  １Ｈ），  ７．０４−７．０９  （ｍ，  ４Ｈ），  ６．５８−６．６２  （ｍ，  １Ｈ），  ６．３５  （ｄ，  Ｊ  ＝  １６．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ５．７０−５．７７  （ｍ，  ２．５Ｈ），  ５．４８  （ｓ，  ０．５Ｈ），  ５．２０  （ｂｒｓ，  ２Ｈ），  ４．８２  （ｄ，  Ｊ  ＝  １２．８  Ｈｚ，  ０．５Ｈ），  ４．６１−４．６８  （ｍ，  ０．５Ｈ），  ４．１１−４．１９  （ｍ，  ０．５Ｈ），  ４．０１  （ｄ，  Ｊ  ＝  １２．８  Ｈｚ，  ０．５Ｈ），  ３．８２−３．９４  （ｍ，  １Ｈ），  ３．５５−３．６８  （ｍ，  ０．５Ｈ），  ３．００−３．１９  （ｍ，  １Ｈ），  ２．６４−２．７８  （ｍ，  ０．５Ｈ），  ２．３０−２．４２  （ｍ，  １Ｈ），  ２．１４−２．２２  （ｍ，  １Ｈ），  １．９１−２．０１  （ｍ，  １Ｈ），  １．６０−１．６９  （ｍ，  １Ｈ）。ｍ／ｚ  ＝  ４３２［Ｍ＋１］＋。
【０４３７】
実施例１９
（Ｒ）−１−（１−アクリロイルピペリジン−３−イル）−３−アミノ−５−（４−フェノキシルフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシアミド（（Ｒ）−１−（１−ａｃｒｙｌｏｙｌｐｉｐｅｒｉｄｉｎ−３−ｙｌ）−３−ａｍｉｎｏ−５−（４−ｐｈｅｎｏｘｙｐｈｅｎｙｌ）−１Ｈ−ｐｙｒａｚｏｌｅ−４−ｃａｒｂｏｘａｍｉｄｅ）
【０４３８】
【化９１】
2016500119.tif 000093
【０４３９】
スキーム  ３
【０４４０】
【化９２】
2016500119.tif 000094
【０４４１】
ステップＡ：  （Ｒ）−３−（３−アミノ−４−シアノ−５−（４−フェノキシルフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ｂｕｔｙｌ  ３−（３−ａｍｉｎｏ−４−ｃｙａｎｏ−５−（４−ｐｈｅｎｏｘｙｐｈｅｎｙｌ）−ｌＨ−ｐｙｒａｚｏｌ−ｌ−ｙｌ）ｐｉｐｅｒｉｄｉｎｅ−ｌ−ｃａｒｂｏｘｙｌａｔｅ）
【０４４２】
【化９３】
2016500119.tif 000095
【０４４３】
室温で撹拌しながら、５−アミノ−３−（４−フェノキシルフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボニトリル（０．５ｇ、１．０当量）、および（Ｓ）−３−（トシルオキシ）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ｂｕｔｙｌ  ３−（ｔｏｓｙｌｏｘｙ）ｐｉｐｅｒｉｄｉｎｅ−１−ｃａｒｂｏｘｙｌａｔｅ）（０．７７ｇ、１．２当量）の乾燥ＤＭＦ（３０ｍＬ）溶液に、炭酸セシウム（１．１８ｇ、２．０当量）を加えた。添加完了後、反応混合物を８０℃まで昇温し、且つ５時間撹拌した。水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機抽出液を、水および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、フラッシュ・クロマトグラフィーで精製して淡黄色の固体化合物７’（０．０６ｇ、８％）を得た。
【０４４４】
１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ７．３９−７．４２  （ｍ，  ４Ｈ），  ７．１８−７．２２  （ｍ，  １Ｈ），  ７．０９−７．１２  （ｍ，  ４Ｈ），  ３．９７−４．１０  （ｍ，  ５Ｈ），  ３．１７  （ｔ，  Ｊ  ＝  １２．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ２．６９  （ｔ，  Ｊ  ＝  １２．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ２．１４−２．１８  （ｍ，  １Ｈ），  １．９０−１．９８  （ｍ，  １Ｈ），  １．７２−１．８１  （ｍ，  １Ｈ），  １．５１−１．５９  （ｍ，  １Ｈ），  １．４１  （ｓ，  ９Ｈ）。
【０４４５】
ステップＢ：（Ｒ）−３−（３−アミノ−４−カルバモイル−５−（４−フェノキシルフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ｂｕｔｙｌ  ３−（３−ａｍｉｎｏ−４−ｃａｒｂａｍｏｙｌ−５−（４−ｐｈｅｎｏｘｙｐｈｅｎｙｌ）−  １Ｈ−ｐｙｒａｚｏｌ−１−ｙｌ）ｐｉｐｅｒｉｄｉｎｅ−１−ｃａｒｂｏｘｙｌａｔｅ）
【０４４６】
【化９４】
2016500119.tif 000096
【０４４７】
室温で撹拌しながら、（Ｒ）−３−（３−アミノ−４−シアノ−５−（４−フェノキシルフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ｂｕｔｙｌ  ３−（３−ａｍｉｎｏ−４−ｃｙａｎｏ−５−（４−ｐｈｅｎｏｘｙｐｈｅｎｙｌ）−１Ｈ−ｐｙｒａｚｏｌ−１−ｙｌ）ｐｉｐｅｒｉｄｉｎｅ−１−ｃａｒｂｏｘｙｌａｔｅ）（５０ｍｇ、１．０当量）、および炭酸カリウム（４５ｍｇ、３．０当量）のＤＭＳＯ（５ｍＬ）溶液に、過酸化水素水（２ｍＬ）を加えた。添加完了後、反応混合物を６０℃まで昇温し、且つ５時間撹拌した。水を加えてジクロルメタンで抽出した。有機抽出液を、水および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、フラッシュ・クロマトグラフィーで精製して白色固体の産物（５０  ｍｇ、９６％）を得た。
【０４４８】
１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ７．４０−７．４４  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．３１−７．３５  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．２１−７．２５  （ｍ，  １Ｈ），  ７．１０−７．１４  （ｍ，  ４Ｈ），  ５．０７  （ｓ，  ２Ｈ），  ４．９５  （ｓ，  ２Ｈ），  ３．９６−４．１５  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．９５−３．６８  （ｍ，  １Ｈ），  ３．１６  （ｔ，  Ｊ  ＝  １２．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ２．６６  （ｔ，  Ｊ  ＝  １２．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ２．０５−２．２２  （ｍ，  １Ｈ），  １．８５−１．９２  （ｍ，  １Ｈ），  １．７０−１．７９  （ｍ，  １Ｈ），  １．５０−１．５５  （ｍ，  １Ｈ），  １．４２  （ｓ，  ９Ｈ）。
【０４４９】
ステップＣ：  （Ｒ）−３−アミノ−５−（４−フェノキシルフェニル）−１−（ピペリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシアミド（（Ｒ）−３−ａｍｉｎｏ−５−（４−ｐｈｅｎｏｘｙｐｈｅｎｙｌ）−１−  （ｐｉｐｅｒｉｄｉｎ−３−ｙｌ）−  １Ｈ−  ｐｙｒａｚｏｌｅ−  ４−ｃａｒｂｏｘａｍｉｄｅ）
【０４５０】
【化９５】
2016500119.tif 000097
室温で撹拌しながら、（Ｒ）−３−（３−アミノ−４−カルバモイル−
【０４５１】
５−（４−フェノキシルフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（５０ｍｇ、１．０当量）のジクロルメタン（２０ｍＬ）溶液に、トリフルオロ酢酸（１ｍＬ）を加えた。添加完了後、室温で反応混合物を２時間撹拌した。水を加え、ジクロルメタンで抽出した。有機抽出液を、水および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、フラッシュ・クロマトグラフィーで精製して白色固体の産物（５０  ｍｇ、５１％）を得た。
【０４５２】
１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ７．４１−７．４５  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．２９−７．３２  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．２１−７．２５  （ｍ，  １Ｈ），  ７．１０−７．１４  （ｍ，  ４Ｈ），  ５．１０  （ｓ，  ２Ｈ），  ４．９５  （ｂｒｓ，  ２Ｈ），  ３．７９−３．８８  （ｍ，  １Ｈ），  ３．１５−３．２６  （ｍ，  １Ｈ），  ３．０４−３．１２  （ｍ，  １Ｈ），  ２．９０−３．０１  （ｍ，  １Ｈ），  ２．７０−２．８１  （ｍ，  １Ｈ），  １．６１−２．０２  （ｍ，  ４Ｈ）。ｍ／ｚ  ＝  ３７８［Ｍ＋１］＋。
【０４５３】
ステップＤ：  （Ｒ）−１−（１−アクリロイルピペリジン−３−イル）−３−アミノ−５−（４−フェノキシルフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシアミド（（Ｒ）−ｌ−（ｌ−ａｃｒｙｌｏｙｌｐｉｐｅｒｉｄｉｎ−３−ｙｌ）−３−ａｍｉｎｏ−５−（４−ｐｈｅｎｏｘｙｐｈｅｎｙｌ）−１Ｈ−ｐｙｒａｚｏｌｅ−４−ｃａｒｂｏｘａｍｉｄｅ）
【０４５４】
【化９６】
2016500119.tif 000098
【０４５５】
０℃で撹拌しながら、（Ｒ）−３−アミノ−５−（４−フェノキシルフェニル）−１−（ピペリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシアミド（１０ｍｇ、１．０当量）、およびトリエチレンジアミン（１１ｍｇ、４．０当量）のジクロルメタン（１０ｍＬ）溶液に、塩化アクリル（Ａｃｒｙｌｏｙｌ  ｃｈｌｏｒｉｄｅ）（２．５ｍｇ、１．０５当量）をゆっくりと加えた。添加完了後、反応混合物を０℃で５分間撹拌した。水を加え、ジクロルメタンで抽出した。有機抽出液を、水および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、フラッシュ・クロマトグラフィーで精製して白色固体の産物（３  ｍｇ、２６％）を得た。
【０４５６】
１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ７．２０−７．４６  （ｍ，  ５Ｈ），  ７．１０−７．１９  （ｍ，  ４Ｈ），  ６．４５−６．５９  （ｍ，  ０．５Ｈ），  ６．１０−６．３８  （ｍ，  １．５Ｈ），  ５．５６−５．７０  （ｍ，  １Ｈ），  ５．０９  （ｓ，  ２Ｈ），  ５．０２  （ｓ，  ２Ｈ），  ４．７０  （ｄ，  Ｊ  ＝  １２．４  Ｈｚ，  ０．５Ｈ），  ４．６２  （ｄ，  Ｊ  ＝  １２．４  Ｈｚ，  ０．５Ｈ），  ３．８１−３．９８  （ｍ，  １Ｈ），  ３．５９−３．７５  （ｍ，  １Ｈ），  ３．４２−３．５７  （ｍ，  ０．５Ｈ），  ３．００−３．１９  （ｍ，  １Ｈ），  ２．５８−２．６８  （ｍ，  ０．５Ｈ），  ２．１９−２．３１  （ｍ，  １Ｈ），  １．９０−２．０１  （ｍ，  １Ｈ），  １．８０−１．８９  （ｍ，  １Ｈ），  １．６０−１．６５  （ｍ，  １Ｈ）。ｍ／ｚ  ＝  ４３２［Ｍ＋１］＋。
【０４５７】
実施例２０
５−アミノ−１−シクロヘキシル−３−（４−フェノキシルフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシアミド（５−ａｍｉｎｏ−ｌ−ｃｙｃｌｏｈｅｘｙｌ−３−（４−ｐｈｅｎｏｘｙｐｈｅｎｙｌ）−１Ｈ−ｐｙｒａｚｏｌｅ−４−ｃａｒｂｏｘａｍｉｄｅ）
【０４５８】
【化９７】
2016500119.tif 000099
【０４５９】
スキーム  ４
【０４６０】
【化９８】
2016500119.tif 000100
【０４６１】
ステップＡ：  ２−シクロヘキシリデンヒドラジンカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（ｔｅｒｔ−ｂｕｔｙｌ  ２−ｃｙｃｌｏｈｅｘｙｌｉｄｅｎｅｈｙｄｒａｚｉｎｅｃａｒｂｏｘｙｌａｔｅ）
【０４６２】
【化９９】
2016500119.tif 000101
【０４６３】
室温で撹拌しながら、シクロヘキサノン（５ｇ、１．０当量）のヘキサン（９０ｍＬ）溶液に、ヒドラジンカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（８．７ｇ、１．０当量）を加えた。添加完了後、反応混合物を７５℃で２時間撹拌した。室温まで冷却した。固体をろ過して収集し、冷たい（０℃）ヘキサンで洗浄し、乾燥して白色固体の産物（１０．２ｇ、９５％）を得た。
【０４６４】
１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ７．４７  （ｂｒｓ，  １Ｈ），  ２．３６  （ｔ，  Ｊ  ＝  ６．８  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ２．２１  （ｔ，  Ｊ  ＝  ６．８  Ｈｚ，  ２Ｈ），  １．６２−１．７２  （ｍ，  ６Ｈ），  １．５１  （ｓ，  ９Ｈ）。
【０４６５】
ステップＢ：  ２−シクロヘキシルヒドラジンカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（ｔｅｒｔ−ｂｕｔｙｌ  ２−ｃｙｃｌｏｈｅｘｙｌｈｙｄｒａｚｉｎｅｃａｒｂｏｘｙｌａｔｅ）
【０４６６】
【化１００】
2016500119.tif 000102
【０４６７】
室温で撹拌しながら、２−シクロヘキシリデンヒドラジンカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（ｔｅｒｔ−ｂｕｔｙｌ  ２−ｃｙｃｌｏｈｅｘｙｌｉｄｅｎｅｈｙｄｒａｚｉｎｅｃａｒｂｏｘｙｌａｔｅ）（５．６ｇ、１．０当量）のメタノール（１００ｍＬ）溶液に、パラジウム炭素（０．６ｇ、１０％）を加えた。添加完了後、反応混合物を５０℃、水素ガス雰囲気下で一晩撹拌した。ケイソウ土によりろ過し、ろ液を濃縮して白色固体の産物（５．１ｇ、９２％）を得た。
【０４６８】
１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ６．０５  （ｓ，  １Ｈ），  ３．８９  （ｂｒｓ，  １Ｈ），  ２．７６−２．８１  （ｍ，    １Ｈ），  １．８１−１．８４  （ｍ，  ２Ｈ），  １．７１−１．７５（ｍ，  ２Ｈ），  １．５８−１．６２（ｍ，  １Ｈ），  １．４６（ｓ，  ９Ｈ），  １．０８−１．２８（５Ｈ，  ｍ）。
【０４６９】
ステップＣ：  シクロヘキシルヒドラジン塩酸塩（ｃｙｃｌｏｈｅｘｙｌｈｙｄｒａｚｉｎｅ  ｈｙｄｒｏｃｈｌｏｒｉｄ）
【０４７０】
【化１０１】
2016500119.tif 000103
【０４７１】
室温で撹拌しながら、２−シクロヘキシルラジカルヒドラジンカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（ｔｅｒｔ−ｂｕｔｙｌ  ２−ｃｙｃｌｏｈｅｘｙｌｈｙｄｒａｚｉｎｅｃａｒｂｏｘｙｌａｔｅ）（２．７ｇ、１．０当量）のエチルエーテル（４０ｍＬ）溶液に、塩酸（５ｍＬ、１２Ｎ）を加えた。添加完了後、室温で反応混合物を３時間撹拌した。溶剤を減圧して蒸留除去し、残存物をエタノール４ｍＬに溶解した。撹拌しながら、さらにエチルエーテル４０ｍＬを追加した。このようにして得られた白色固体をろ過して収集し、乾燥して白色固体の産物（１．６ｇ、８５％）を得た。
【０４７２】
１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ２．８３−２．８８（ｍ，  １Ｈ），  １．９８−２．００（ｍ，  ２Ｈ），  １．７３−１．７４（ｍ，  ２Ｈ），  １．５６−１．６０（ｍ，  １Ｈ），  １．０５−１．２７（ｍ，  ５Ｈ）。
【０４７３】
ステップＤ：  ５−アミノ−１−シクロヘキシル−３−（４−フェノキシルフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボニトリル（５−ａｍｉｎｏ−１−ｃｙｃｌｏｈｅｘｙｌ−３−（４−ｐｈｅｎｏｘｙｐｈｅｎｙｌ）−  １Ｈ−ｐｙｒａｚｏｌｅ−４−ｃａｒｂｏｎｉｔｒｉｌｅ）
【０４７４】
【化１０２】
2016500119.tif 000104
【０４７５】
室温で撹拌しながら、２−（メトキシ（４−フェノキシルフェニル）メチレン）マロノニトリル（２−（ｍｅｔｈｏｘｙ（４−ｐｈｅｎｏｘｙｐｈｅｎｙｌ）ｍｅｔｈｙｌｅｎｅ）ｍａｌｏｎｏｎｉｔｒｉｌｅ）（２２５ｍｇ、１．０当量）のエタノール（２０ｍＬ）溶液に、トリエチレンジアミン（１６４．８ｍｇ、２．０当量）、およびシクロヘキシルヒドラジン塩酸塩（１２３ｍｇ、１．０当量）を加えた。添加完了後、反応混合物を９０℃で一晩撹拌した。その後、水で希釈し、その後酢酸エチルで抽出した。飽和食塩水で有機抽出液を洗浄し、乾燥して濃縮した。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝５／１〜３／１）により、濃縮した残存物を精製して産物（１４８ｍｇ、５０％）を得た。
【０４７６】
１ＨＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ７．８９−７．９１（ｍ，  ２Ｈ），  ７．３４−７．３８（ｍ，  ２Ｈ），  ７．１２−７．１５（ｍ，  １Ｈ），  ７．０４−７．０７（ｍ，  ４Ｈ），  ４．２２（ｓ，  ２Ｈ），  ３．７９−３．８３（ｍ，  １Ｈ），  １．９５−２．００（ｍ，  ５Ｈ），  １．７４−１．７８（ｍ，  １Ｈ），  １．２８−１．４４（ｍ，  ４Ｈ）。ｍ／ｚ  ＝  ３５９［Ｍ＋１］＋。
【０４７７】
ステップＥ：  ５−アミノ−１−シクロヘキシル−３−（４−フェノキシルフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシアミド（５−ａｍｉｎｏ−１−ｃｙｃｌｏｈｅｘｙｌ−３−（４−ｐｈｅｎｏｘｙｐｈｅｎｙｌ）−１Ｈ−ｐｙｒａｚｏｌｅ−４−ｃａｒｂｏｘａｍｉｄｅ）
【０４７８】
【化１０３】
2016500119.tif 000105
【０４７９】
室温で撹拌しながら、５−アミノ−１−シクロヘキシル−３−（４−フェノキシルフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボニトリル（１２０ｍｇ、１．０当量）のＤＭＳＯ（１０ｍＬ）溶液に、炭酸カリウム（１３８ｍｇ、３．０当量）、および過酸化水素水（１  ｇ）を加えた。添加完了後、反応混合物を６０℃で１時間撹拌し、水に投入し、ろ過して固体を得た。当該固体を酢酸エチルに溶解し、飽和食塩水で洗浄し、乾燥させて濃縮した。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝３／１〜１／１）により、濃縮した残存物を精製して白色固体の産物（９１ｍｇ、７２％）を得た。
【０４８０】
１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ７．４８−７．５０（ｍ，  ２Ｈ），  ７．３４  （ｔ，  Ｊ  ＝  ７．６  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ７．１２  （ｔ，  Ｊ  ＝  ７．２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．０１−７．０６（ｍ．  ４Ｈ），  ５．３８（ｓ，  ２Ｈ），  ５．１６（ｂｒｓ，  ２Ｈ），  ３．７６−３．８２（ｍ，  １Ｈ），  １．８８−２．０２（ｍ，  ５Ｈ），１．６７−１．７１（ｍ，  １Ｈ），  １．２２−１．４０（ｍ，  ４Ｈ）。ｍ／ｚ  ＝  ３７７［Ｍ＋１］＋。
【０４８１】
実施例２１
５−アミノ−３−（４−フェノキシルフェニル）−１−（ピペリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシアミド（５−ａｍｉｎｏ−３−（４−ｐｈｅｎｏｘｙｐｈｅｎｙｌ）−１−（ｐｉｐｅｒｉｄｉｎ−３−ｙｌ）−１Ｈ−ｐｙｒａｚｏｌｅ−４−ｃａｒｂｏｘａｍｉｄｅ）
【０４８２】
【化１０４】
2016500119.tif 000106
【０４８３】
実施例２１の合成は、実施例２０に記載のステップと類似したステップで完成した。
【０４８４】
１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ７．３８−７．５２  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．３４−７．３６  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．１３−７．１７  （ｍ，  １Ｈ），  ７．０３−７．０９  （ｍ，  ４Ｈ），  ６．０３  （ｓ，  ２Ｈ），  ５．２１  （ｂｒｓ，  ２Ｈ），  ４．０１−４．０７  （ｍ，  １Ｈ），  ３．２０−３．２２  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．９０−３．０１  （ｍ，  １Ｈ），  ２．７４−２．８４  （ｍ，  １Ｈ），  ２．１２−２．２６  （ｍ，  １Ｈ），  １．９５−２．０８  （ｍ，  １Ｈ），１．８０−１．９０  （ｍ，  １Ｈ），  １．６０−１．６５  （ｍ，  １Ｈ）。ｍ／ｚ  ＝  ３７８［Ｍ＋１］＋。
【０４８５】
実施例２２
１−（１−アクリロイルピペリジン−３−イル）−５−アミノ−３−（４−フェノキシルフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシアミド（１−（１−ａｃｒｙｌｏｙｌｐｉｐｅｒｉｄｉｎ−３−ｙｌ）−５−ａｍｉｎｏ−３−（４−ｐｈｅｎｏｘｙｐｈｅｎｙｌ）−１Ｈ−ｐｙｒａｚｏｌｅ−４−ｃａｒｂｏｘａｍｉｄｅ）
【０４８６】
【化１０５】
2016500119.tif 000107
【０４８７】
実施例２２の合成は、実施例２０に記載のステップと類似したステップで完成した。
【０４８８】
１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ７．４８−７．５４  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．３２−７．４０  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．１０−７．１９  （ｍ，  １Ｈ），  ７．０１−７．０９  （ｍ，  ４Ｈ），  ６．５２−６．６８  （ｍ，  １Ｈ），  ６．３４  （ｄ，  Ｊ  ＝  １６．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ５．６０−５．７９  （ｍ，  ２．５Ｈ），  ５．５７  （ｓ，  ０．５Ｈ），  ５．２５  （ｂｒｓ，  ２Ｈ），  ４．８２  （ｄ，  Ｊ  ＝  １１．６  Ｈｚ，  ０．５Ｈ），  ４．６０−４．６８  （ｍ，  ０．５Ｈ），  ４．０８−４．２０  （ｍ，  ０．５Ｈ），  ４．０２  （ｄ，  Ｊ  ＝  １４．０  Ｈｚ，  ０．５Ｈ），  ３．８９−３．９４  （ｍ，  １Ｈ），  ３．５４−３．６６  （ｍ，  ０．５Ｈ），  ２．９９−３．２０  （ｍ，  １Ｈ），  ２．６３−２．７６  （ｍ，  ０．５Ｈ），  ２．２２−２．４０  （ｍ，  １Ｈ），  ２．１０−２．２１  （ｍ，  １Ｈ），  １．９１−１．９９  （ｍ，  １Ｈ），  １．５２−１．６８  （ｍ，  １Ｈ）。ｍ／ｚ  ＝  ４３２［Ｍ＋１］＋。
【０４８９】
実施例２３
（Ｓ）−１−（１−アクリロイルピペリジン−３−イル）−５−アミノ−３−（４−フェノキシルフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシアミド（（Ｓ）−１−（１−ａｃｒｙｌｏｙｌｐｉｐｅｒｉｄｉｎ−３−ｙｌ）−５−ａｍｉｎｏ−３−（４−ｐｈｅｎｏｘｙｐｈｅｎｙｌ）−１Ｈ−ｐｙｒａｚｏｌｅ−４−ｃａｒｂｏｘａｍｉｄｅ）
【０４９０】
【化１０６】
2016500119.tif 000108
【０４９１】
実施例２３の合成は、（Ｒ）−（ｔｅｒｔ−ブチル）−３−（トシルオキシ）ピペリジン−１−カルボキシラート（（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ｂｕｔｙｌ  ３−（ｔｏｓｙｌｏｘｙ）ｐｉｐｅｒｉｄｉｎｅ−１−ｃａｒｂｏｘｙｌａｔｅ）を用い、実施例１８に記載のステップと類似したステップで完成した。
【０４９２】
１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ７．４９−７．５４  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．３２−７．４２  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．１１−７．２０  （ｍ，  １Ｈ），  ７．０１−７．１０  （ｍ，  ４Ｈ），  ６．５８−６．６４  （ｍ，  １Ｈ），  ６．３４  （ｄ，  Ｊ  ＝  １６．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ５．６１−５．７９  （ｍ，  ２．５Ｈ），  ５．５５  （ｓ，  ０．５Ｈ），  ５．２７  （ｂｒｓ，  ２Ｈ），  ４．８３  （ｄ，  Ｊ  ＝  １２．８  Ｈｚ，  ０．５Ｈ），  ４．６６  （ｄ，  Ｊ  ＝  １２．８  Ｈｚ，  ０．５Ｈ），  ４．１６  （ｄ，  Ｊ  ＝  １４．８  Ｈｚ，  ０．５Ｈ），  ４．０２  （ｄ，  Ｊ  ＝  １３．６  Ｈｚ，  ０．５Ｈ），  ３．８６−３．９５  （ｍ，  １Ｈ），  ３．５６−３．６９  （ｍ，  ０．５Ｈ），  ２．９８−３．１８  （ｍ，  １Ｈ），  ２．６２−２．７７  （ｍ，  ０．５Ｈ），  ２．２８−２．４０  （ｍ，  １Ｈ），  ２．１２−２．２３  （ｍ，  １Ｈ），  １．９０−２．００  （ｍ，  １Ｈ），  １．７０−１．８０  （ｍ，  １Ｈ）。ｍ／ｚ  ＝  ４３２［Ｍ＋１］＋。
【０４９３】
実施例２４
１−（１−アクリロイルピペリジン−４−イル）−５−アミノ−３−（４−フェノキシルフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシアミド（１−（１−ａｃｒｙｌｏｙｌｐｉｐｅｒｉｄｉｎ−４−ｙｌ）−５−ａｍｉｎｏ−３−（４−ｐｈｅｎｏｘｙｐｈｅｎｙｌ）−１Ｈ−ｐｙｒａｚｏｌｅ−４−ｃａｒｂｏｘａｍｉｄｅ）
【０４９４】
【化１０７】
2016500119.tif 000109
【０４９５】
実施例２４の合成は、（ｔｅｒｔ−ブチル）４−（トシルオキシ）ピペリジン−１−カルボキシラートを用い、実施例１８に記載のステップと類似したステップで完成した。
【０４９６】
１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ７．４８−７．５４  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．３４−７．３９  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．１３−７．１８  （ｍ，  １Ｈ），  ７．０３−７．０８  （ｍ，  ４Ｈ），  ６．５４−６．６１  （ｍ，  １Ｈ），  ６．５７  （ｄ，  Ｊ  ＝  １４．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ５．６９  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ５．４６  （ｓ，  ２Ｈ），  ５．２２  （ｂｒｓ，  ２Ｈ），  ４．７１−４．８２  （ｍ，  １Ｈ），  ４．０７−４．２２  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．１９−３．２４  （ｍ，  １Ｈ），  ２．８０−２．９１  （ｍ，  １Ｈ），  ２．１０−２．３１  （ｍ，  ２Ｈ），  １．９９−２．０７  （ｍ，  ２Ｈ）。ｍ／ｚ  ＝  ４３２［Ｍ＋１］＋。
【０４９７】
実施例２５
１−（１−アクリロイルピロリジン−３−イル）−５−アミノ−３−（４−フェノキシルフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシアミド（１−（１−ａｃｒｙｌｏｙｌｐｙｒｒｏｌｉｄｉｎ−３−ｙｌ）−５−ａｍｉｎｏ−３−（４−ｐｈｅｎｏｘｙｐｈｅｎｙｌ）−１Ｈ−ｐｙｒａｚｏｌｅ−４−ｃａｒｂｏｘａｍｉｄｅ）
【０４９８】
【化１０８】
2016500119.tif 000110
【０４９９】
実施例２５の合成は、（ｔｅｒｔ−ブチル）３−（トシルオキシ）ピロリジン−１−カルボキシラートを用い、実施例１８に記載のステップと類似したステップで完成した。
【０５００】
１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ７．４２−７．５０  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．３１−７．４１  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．１０−７．１９  （ｍ，  １Ｈ），  ７．０２−７．０９  （ｍ，  ４Ｈ），  ６．３８−６．４８  （ｍ，  ２Ｈ），  ５．６４−５．７０  （ｍ，  １Ｈ），  ５．５０−５．６０  （ｍ，  ２Ｈ），  ５．２６  （ｂｒｓ，  ２Ｈ），  ４．６０−４．７６  （ｍ，  １Ｈ），  ３．９０−４．０８  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．６０−３．７１  （ｍ，  １Ｈ），  ２．６８−２．７６  （ｍ，  １Ｈ），  ２．４８−２．５４  （ｍ，  １Ｈ），  ２．２９−２．４２  （ｍ，  １Ｈ）。ｍ／ｚ  ＝  ４１８［Ｍ＋１］＋。
【０５０１】
（Ｒ）−異性体：  １Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ７．４７−７．５２  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．３５−７．３９  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．１６  （ｔ，  Ｊ  ＝  ７．６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．０５−７．０９  （ｍ，  ４Ｈ），  ６．３８−６．５１  （ｍ，  ２Ｈ），  ５．６８−５．７３  （ｍ，  １Ｈ），  ５．４０−５．５２  （ｍ，  ２Ｈ），  ５．２７  （ｂｒｓ，  ２Ｈ），  ４．６０−４．７５  （ｍ，  １Ｈ），  ３．９１−４．０９  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．６０−３．７６  （ｍ，  １Ｈ），  ２．６９−２．７９  （ｍ，  １Ｈ），  ２．５０−２．６１  （ｍ，  １Ｈ），  ２．２９−２．４８  （ｍ，  １Ｈ）．  ｍ／ｚ  ＝  ４１８［Ｍ＋１］＋．
【０５０２】
（Ｓ）−異性体：  １Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ７．３９−７．５２  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．３７  （ｔ，  Ｊ  ＝  ７．６  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ７．１６  （ｔ，  Ｊ  ＝  ７．２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．０４−７．０９  （ｍ，  ４Ｈ），  ６．３９−６．５０  （ｍ，  ２Ｈ），  ５．６７−５．７２  （ｍ，  １Ｈ），  ５．４４−５．５６  （ｍ，  ２Ｈ），  ５．３０  （ｂｒｓ，  ２Ｈ），  ４．６１−４．７４  （ｍ，  １Ｈ），  ３．８８−４．１０  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．６０−３．７７  （ｍ，  １Ｈ），  ２．６９−２．７８  （ｍ，  １Ｈ），  ２．４９−２．６０  （ｍ，  １Ｈ），  ２．２９−２．４９  （ｍ，  １Ｈ）．  ｍ／ｚ  ＝  ４１８［Ｍ＋１］＋．
【０５０３】
実施例２６
５−アミノ−３−（４−フェノキシルフェニル）−１−（１−プロピオロイルピペリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシアミド（５−ａｍｉｎｏ−３−（４−ｐｈｅｎｏｘｙｐｈｅｎｙｌ）−１−（１−ｐｒｏｐｉｏｌｏｙｌｐｉｐｅｒｉｄｉｎ−３−ｙｌ）−１Ｈ−ｐｙｒａｚｏｌｅ−４−ｃａｒｂｏｘａｍｉｄｅ）
【０５０４】
【化１０９】
2016500119.tif 000111
【０５０５】
実施例２６の合成は、塩化プロピオロイル（ｐｒｏｐｉｏｌｏｙｌ  ｃｈｌｏｒｉｄｅ）を用い、実施例１８に記載のステップと類似したステップで完成した。
【０５０６】
１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ７．４５−７．５３  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．３２−７．４０  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．１５  （ｔ，  Ｊ  ＝  ７．６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．０４−７．０９  （ｍ，  ４Ｈ），  ５．５３  （ｓ，  ２Ｈ），  ５．３０  （ｂｒｓ，  ２Ｈ），  ４．７４  ａｎｄ  ４．４２  （ｄ，  Ｊ  ＝  １３．２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．５６  （ｄ，  Ｊ  ＝  １３．２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．８２−３．９６  （ｍ，  １Ｈ），  ３．６３  ａｎｄ  ２．７１  （ｔ，  Ｊ  ＝  １３．２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．１０−３．２０  （ｍ，  １Ｈ），  ２．２１−２．４０  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．１３−２．２０  （ｍ，  １Ｈ），  １．９１−２．０６  （ｍ，  ２Ｈ）．  ｍ／ｚ  ＝  ４３０［Ｍ＋１］＋。
【０５０７】
実施例２７
５−アミノ−３−（４−フェノキシルフェニル）−１−（１−（ビニルスルホニル）ピペリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシアミド（５−ａｍｉｎｏ−３−（４−ｐｈｅｎｏｘｙｐｈｅｎｙｌ）−１−（１−（ｖｉｎｙｌｓｕｌｆｏｎｙｌ）ｐｉｐｅｒｉｄｉｎ−３−ｙｌ）−１Ｈ−ｐｙｒａｚｏｌｅ−４−ｃａｒｂｏｘａｍｉｄｅ）
【０５０８】
【化１１０】
2016500119.tif 000112
【０５０９】
実施例２７の合成は、塩化プロピオニル（Ｐｒｏｐｉｏｎｙｌ  Ｃｈｌｏｒｉｄｅ）を用い、実施例１８に記載のステップと類似したステップで完成した。
【０５１０】
１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ７．４８  （ｔ，  Ｊ  ＝  ８．４  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ７．３７  （ｔ，  Ｊ  ＝  ８．０  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ７．１６  （ｔ，  Ｊ  ＝  ７．２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．０３−７．０９  （ｍ，  ４Ｈ），  ６．３９−６．４８  （ｍ，  １Ｈ），  ６．２６  （ｄ，  Ｊ  ＝  １６．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．０３  （ｄ，  Ｊ  ＝  １０．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．０２  （ｓ，  ２Ｈ），  ５．２０  （ｂｒｓ，  ２Ｈ），  ４．０２−４．１１  （ｍ，  １Ｈ），  ３．９０  （ｄ，  Ｊ  ＝  １２．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．７９  （ｄ，  Ｊ  ＝  １２．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．０６  （ｔ，  Ｊ  ＝  １１．２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ２．５８−２．６８  （ｍ，  １Ｈ），  ２．１１−２．２０  （ｍ，  ２Ｈ），  １．８９−２．０４  （ｍ，  １Ｈ），  １．７４−１．８８  （ｍ，  １Ｈ）．  ｍ／ｚ  ＝  ４６８［Ｍ＋１］＋。
【０５１１】
（Ｒ）−異性体：  １Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ７．４９  （ｔ，  Ｊ  ＝  ８．４  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ７．３７  （ｔ，  Ｊ  ＝  ８．４  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ７．１６  （ｔ，  Ｊ  ＝  ７．２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．０３−７．０９  （ｍ，  ４Ｈ），  ６．４０−６．４６  （ｍ，  １Ｈ），  ６．２６  （ｄ，  Ｊ  ＝  １６．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．０３  （ｄ，  Ｊ  ＝  ９．６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ５．５７  （ｓ，  ２Ｈ），  ５．２１  （ｂｒｓ，  ２Ｈ），  ４．０３−４．１１  （ｍ，  １Ｈ），  ３．９０  （ｄ，  Ｊ  ＝  １１．６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．８０  （ｄ，  Ｊ  ＝  １１．６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．０６  （ｔ，  Ｊ  ＝  １１．２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ２．５９−２．６７  （ｍ，  １Ｈ），  ２．１２−２．１８  （ｍ，  ２Ｈ），  １．９０−２．０６  （ｍ，  １Ｈ），  １．７５−１．８９  （ｍ，  １Ｈ）．  ｍ／ｚ  ＝  ４６８［Ｍ＋１］＋．
【０５１２】
実施例２８
５−アミノ−１−（１−（２−クロロアセチル）ピペリジン−３−イル）−３−（４−フェノキシルフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシアミド（５−ａｍｉｎｏ−１−（２−ｃｈｌｏｒｏａｃｅｔｙｌ）ｐｉｐｅｒｉｄｉｎ−３−ｙｌ）−３−（４−ｐｈｅｎｏｘｙｐｈｅｎｙｌ）−１Ｈ−ｐｙｒａｚｏｌｅ−４−ｃａｒｂｏｘａｍｉｄｅ）
【０５１３】
【化１１１】
2016500119.tif 000113
【０５１４】
実施例２８の合成は、塩化２−クロロアセチルを用い、実施例１８に記載のステップと類似したステップで完成した。
【０５１５】
１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ７．４３−７．５１  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．３６−７．４１  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．１６  （ｔ，  Ｊ  ＝  ５．６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．０１−７．１１  （ｍ，  ４Ｈ），  ５．５７  （ｓ，  ２Ｈ），  ４．７６  （ｂｒｓ，  ２Ｈ），  ４．７５  ａｎｄ  ４．５４  （ｄ，  Ｊ  ＝  １１．６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．１８  （ｔ，  Ｊ  ＝  １１．６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．９７−４．１０  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．８４−３．９２  （ｍ，  １Ｈ），  ３．６０  ａｎｄ  ２．７２  （ｔ，  Ｊ  ＝  １２．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．０２−３．２１  （ｍ，  １Ｈ），  ２．２１−２．４０  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．１３−２．２０  （ｍ，  １Ｈ），  １．９１−２．０６  （ｍ，  ２Ｈ）．  ｍ／ｚ  ＝  ４５４［Ｍ＋１］＋。
【０５１６】
実施例２９
（Ｅ）−５−アミノ−１−（１−（４−（ジメチルアミン）ブタ−２−エノイル）ピペリジン−３−イル）−３−（４−フェノキシルフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシアミド（（Ｅ）−５−ａｍｉｎｏ−１−（１−（４−（ｄｉｍｅｔｈｙｌａｍｉｎｏ）ｂｕｔ−２−ｅｎｏｙｌ）ｐｉｐｅｒｉｄｉｎ−３−ｙｌ）−３−（４−ｐｈｅｎｏｘｙｐｈｅｎｙｌ）−１Ｈ−ｐｙｒａｚｏｌｅ−４−ｃａｒｂｏｘａｍｉｄｅ）
【０５１７】
【化１１２】
2016500119.tif 000114
【０５１８】
実施例２９の合成は、塩化（Ｅ）−４−（ジメチルアミノ）ブタ−２−エノイル（（Ｅ）−４−（ｄｉｍｅｔｈｙｌａｍｉｎｏ）ｂｕｔ−２−ｅｎｏｙｌ  ｃｈｌｏｒｉｄｅ）を用い、実施例１８に記載のステップと類似したステップで完成した。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ７．４１−７．５２  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．３０−７．４０  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．１５  （ｔ，  Ｊ  ＝  ７．２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．９８−７．１１  （ｍ，  ４Ｈ），  ６．８０−６．９４  （ｍ，  １Ｈ），  ６．４８  （ｄ，  Ｊ  ＝  １４．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ５．６５  （ｓ，  ２Ｈ），  ５．２６  （ｂｒｓ，  ２Ｈ），  ４．８２  ａｎｄ  ４．０４  （ｄ，  Ｊ  ＝  １２．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．６２  ａｎｄ  ４．１９  （ｄ，  Ｊ  ＝  １２．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．８３−４．００  （ｍ，  １Ｈ），  ３．０８−３．２０  （ｍ，  ４Ｈ），  ２．２９  （ｓ，  ６Ｈ），  ２．１１−２．２８  （ｍ，  １Ｈ），  １．９０−２．０２  （ｍ，  １Ｈ），  １．５０−１．６８  （ｍ，  ２Ｈ）．  ｍ／ｚ  ＝  ４８９［Ｍ＋１］＋。
【０５１９】
実施例３０
５−アミノ−１−（２−（Ｎ−メタクリルアミド）エチル）−３−（４−フェノキシルフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシアミド（５−ａｍｉｎｏ−１−（２−（Ｎ−ｍｅｔｈｙｌａｃｒｙｌａｍｉｄｏ）ｅｔｈｙｌ）−３−（４−ｐｈｅｎｏｘｙｐｈｅｎｙｌ）−１Ｈ−ｐｙｒａｚｏｌｅ−４−ｃａｒｂｏｘａｍｉｄｅ）
【０５２０】
【化１１３】
2016500119.tif 000115
【０５２１】
実施例３０の合成は、ｔｅｒｔ−ブチル２−クロロエチル（メチル）カルボキシレート（ｔｅｒｔ−ｂｕｔｙｌ  ２−ｃｈｌｏｒｏｅｔｈｙｌ（ｍｅｔｈｙｌ）ｃａｒｂａｍａｔｅ）を用い、実施例１８に記載のステップと類似したステップで完成した。
【０５２２】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）  δ７．５０  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．８  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ７．３７  （ｔ，  Ｊ  ＝  ７．６  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ７．１５  （ｔ，  Ｊ  ＝  ７．６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．０８  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．４  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ７．０５  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．０  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ６．５６  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  １６．８  Ｈｚ，  １０．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．３９  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  １６．８  Ｈｚ，  １．６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ５．９６  （ｓ，  ２Ｈ），  ５．７６  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  １６．８  Ｈｚ，  ２．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ５．２０−５．２９  （ｂｒｓ，  ２Ｈ），  ４．２１  （ｔ，  Ｊ  ＝  ６．８  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ３．７５  （ｔ，  Ｊ  ＝  ６．８  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ３．０３  （ｓ，  ３Ｈ）．  ｍ／ｚ  ＝  ４０６［Ｍ＋１］＋。
【０５２３】
実施例３１
１−（２−アクリルアミドエチル）−５−アミノ−３−（４−フェノキシルフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシアミド（１−（２−ａｃｒｙｌａｍｉｄｏｅｔｈｙｌ）−５−ａｍｉｎｏ−３−（４−ｐｈｅｎｏｘｙｐｈｅｎｙｌ）−１Ｈ−ｐｙｒａｚｏｌｅ−４−ｃａｒｂｏｘａｍｉｄｅ）
【０５２４】
【化１１４】
2016500119.tif 000116
【０５２５】
実施例３１の合成は、ｔｅｒｔ−ブチル２−クロロエチルカルボキシレート（ｔｅｒｔ−ｂｕｔｙｌ  ２−ｃｈｌｏｒｏｅｔｈｙｌｃａｒｂａｍａｔｅ）を用い、実施例１８に記載のステップと類似したステップで完成した。
【０５２６】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）  δ  ７．５４  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．４  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ７．４０  （ｔ，  Ｊ  ＝  ８．４  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ７．１９  （ｔ，  Ｊ  ＝  ７．２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．１１  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．４  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ７．０９  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．４  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ６．３４  （ｄ，  Ｊ  ＝  １６．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．０８−６．２０  （ｍ，  ２Ｈ），  ５．８２  （ｓ，  ２Ｈ），  ５．７３  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  １０．４  Ｈｚ，  １．２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ５．１０−５．３３  （ｂｒｓ，  ２Ｈ），  ４．１５  （ｔ，  Ｊ  ＝  ６．０  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ３．７３  （ｑ，  Ｊ  ＝  ６．０  Ｈｚ，  ２Ｈ）．  ｍ／ｚ  ＝  ３９２［Ｍ＋１］＋。
【０５２７】
実施例３２
５−アミノ−１−（２−（Ｎ−メチルプロピオルアミド）エチル）−３−（４−フェノキシルフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシアミド（５−ａｍｉｎｏ−１−（２−（Ｎ−ｍｅｔｈｙｌｐｒｏｐｉｏｌａｍｉｄｏ）ｅｔｈｙｌ）−３−（４−ｐｈｅｎｏｘｙｐｈｅｎｙｌ）−１Ｈ−ｐｙｒａｚｏｌｅ−４−ｃａｒｂｏｘａｍｉｄｅ）
【０５２８】
【化１１５】
2016500119.tif 000117
【０５２９】
実施例３２の合成は、ｔｅｒｔ−ブチル２−クロロエチル（メチル）カルボキシレート、および塩化プロピオロイルを用い、実施例１８に記載のステップと類似したステップで完成した。
【０５３０】
１Ｈ  ＮＭＲ  δ  ７．５０  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．８  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ７．３７  （ｔ，  Ｊ  ＝  ７．６  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ７．１５  （ｔ，  Ｊ  ＝  ７．６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．０８  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．４  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ７．０５  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．８  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ５．８０  （ｓ，  ２Ｈ），  ５．２３−５．２８  （ｂｒｓ，  ２Ｈ），  ４．１７  （ｔ，  Ｊ  ＝  ６．８  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ３．７５  （ｔ，  Ｊ  ＝  ６．８  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ３．１３  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．９８  （ｓ，  １Ｈ）．  ｍ／ｚ  ＝  ４０４［Ｍ＋１］＋。
【０５３１】
実施例３３
５−アミノ−１−（２−（Ｎ−メチルビニルスルホンアミド）エチル）−３−（４−フェノキシルフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシアミド（５−ａｍｉｎｏ−１−（２−（Ｎ−ｍｅｔｈｙｌｖｉｎｙｌｓｕｌｆｏｎａｍｉｄｏ）ｅｔｈｙｌ）−３−（４−ｐｈｅｎｏｘｙｐｈｅｎｙｌ）−１Ｈ−ｐｙｒａｚｏｌｅ−４−ｃａｒｂｏｘａｍｉｄｅ）
【０５３２】
【化１１６】
2016500119.tif 000118
【０５３３】
実施例３３の合成は、ｔｅｒｔ−ブチル２−クロロエチル（メチル）カルボキシレート、および塩化ビニルスルホニル（ｅｔｈｅｎｅｓｕｌｆｏｎｙｌ  ｃｈｌｏｒｉｄｅ）を用い、実施例１８に記載のステップと類似したステップで完成した。１Ｈ  ＮＭＲ  δ  ７．５０  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．８  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ７．３７  （ｔ，  Ｊ  ＝  ８．０  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ７．１５  （ｔ，  Ｊ  ＝  ７．６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．０８  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．８  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ７．０４  （ｄ，  Ｊ  ＝  ７．６  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ６．４４  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  １６．４  Ｈｚ，  １０．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．２８  （ｄ，  Ｊ  ＝  １６．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．０５  （ｄ，  Ｊ  ＝  ９．６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ５．７５  （ｓ，  ２Ｈ），  ５．１６−５．３４  （ｂｒｓ，  ２Ｈ），  ４．１９  （ｔ，  Ｊ  ＝  ６．０  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ３．４７  （ｔ，  Ｊ  ＝  ６．０  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ２．７５  （ｓ，  ３Ｈ）．  ｍ／ｚ  ＝  ４４２［Ｍ＋１］＋。
【０５３４】
実施例３４
５−アミノ−１−（２−（２−クロロ−Ｎ−メチルアセトアミド）エチル）−３−（４−フェノキシルフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシアミド（５−ａｍｉｎｏ−１−（２−（２−ｃｈｌｏｒｏ−Ｎ−ｍｅｔｈｙｌａｃｅｔａｍｉｄｏ）ｅｔｈｙｌ）−３−（４−ｐｈｅｎｏｘｙｐｈｅｎｙｌ）−１Ｈ−ｐｙｒａｚｏｌｅ−４−ｃａｒｂｏｘａｍｉｄｅ）
【０５３５】
【化１１７】
2016500119.tif 000119
【０５３６】
実施例３４の合成は、ｔｅｒｔ−ブチル２−クロロエチル（メチル）カルボキシレート、および塩化２−クロロアセチルを用い、実施例１８に記載のステップと類似したステップで完成した。
【０５３７】
１Ｈ  ＮＭＲ  δ  ７．４９  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．４  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ７．３８  （ｔ，  Ｊ  ＝  ８．０  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ７．１５  （ｔ，  Ｊ  ＝  ７．６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．０７  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．４  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ７．０４  （ｄ，  Ｊ  ＝  ７．６  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ５．８２  （ｓ，  ２Ｈ），  ５．３８  （ｓ，  ２Ｈ），  ４．１８  （ｔ，  Ｊ  ＝  ６．４  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ４．０９  （ｓ，  ２Ｈ），  ３．７３  （ｔ，  Ｊ  ＝  ６．４  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ２．９７  （ｓ，  ３Ｈ）．  ｍ／ｚ  ＝  ４２８［Ｍ＋１］＋。
【０５３８】
実施例３５
（Ｅ）−５−アミノ−１−（２−（４−（ジメチルアミノ）−Ｎ−メチルブタ−２−エンアミド）エチル）−３−（４−フェノキシルフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシアミド（（Ｅ）−５−ａｍｉｎｏ−１−（２−（４−（ｄｉｍｅｔｈｙｌａｍｉｎｏ）−Ｎ−ｍｅｔｈｙｌｂｕｔ−２−ｅｎａｍｉｄｏ）ｅｔｈｙｌ）−３−（４−ｐｈｅｎｏｘｙｐｈｅｎｙｌ）−１Ｈ−ｐｙｒａｚｏｌｅ−４−ｃａｒｂｏｘａｍｉｄｅ）
【０５３９】
【化１１８】
2016500119.tif 000120
【０５４０】
実施例３５の合成は、ｔｅｒｔ−ブチル２−クロロエチル（メチル）カルボキシレート、および（Ｅ）−４−（ジメチルアミノ）ブタ−２−エンイルクロライド（（Ｅ）−４−（ｄｉｍｅｔｈｙｌａｍｉｎｏ）ｂｕｔ−２−ｅｎｏｙｌ  ｃｈｌｏｒｉｄｅ）を用い、実施例１８に記載のステップと類似したステップで完成した。
【０５４１】
１Ｈ  ＮＭＲ  δ  ７．４３−７．５２  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．３１−７．４１  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．１５  （ｔ，  Ｊ  ＝  ７．２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．０１−７．１１  （ｍ，  ４Ｈ），  ６．８８−６．９６  （ｍ，  １Ｈ），  ６．４７  （ｄ，  Ｊ  ＝  １５．６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ５．９６  （ｓ，  ２Ｈ），  ５．２４  （ｂｒｓ，  ２Ｈ），  ４．１９  （ｔ，  Ｊ  ＝  ６．８  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ３．７３  （ｔ，  Ｊ  ＝  ６．８  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ３．２１  （ｄ，  Ｊ  ＝  ５．６  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ３．０２  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．３５  （ｓ，  ６Ｈ）．  ｍ／ｚ  ＝  ４６３［Ｍ＋１］＋。
【０５４２】
実施例３６
１−（１−アクリロイルピペリジン−３−イル）−５−アミノ−３−（４−フェノキシルフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシアミジン（１−（１−ａｃｒｙｌｏｙｌｐｉｐｅｒｉｄｉｎ−３−ｙｌ）−５−ａｍｉｎｏ−３−（４−ｐｈｅｎｏｘｙｐｈｅｎｙｌ）−１Ｈ−ｐｙｒａｚｏｌｅ−４−ｃａｒｂｏｘｉｍｉｄａｍｉｄｅ）
【０５４３】
【化１１９】
2016500119.tif 000121
【０５４４】
実施例３６の合成は、実施例１８に記載のステップと類似したステップで完成した。ｍ／ｚ  ＝  ４３１［Ｍ＋１］＋。
【０５４５】
実施例３７
１−（１−アクリロイルピペリジン−３−イル）−５−アミノ−３−（４−フェノキシルフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−チオカルボキシアミド（１−（１−ａｃｒｙｌｏｙｌｐｉｐｅｒｉｄｉｎ−３−ｙｌ）−５−ａｍｉｎｏ−３−（４−ｐｈｅｎｏｘｙｐｈｅｎｙｌ）−１Ｈ−ｐｙｒａｚｏｌｅ−４−ｃａｒｂｏｔｈｉｏａｍｉｄｅ）
【０５４６】
【化１２０】
2016500119.tif 000122
【０５４７】
実施例３７の合成は、ジチオりん酸Ｏ，Ｏ−ジエチル（Ｏ，Ｏ−ｄｉｅｔｈｙｌ  ｄｉｔｈｉｏｐｈｏｓｐｈａｔｅ）を用い、実施例１８に記載のステップと類似したステップで完成した。ｍ／ｚ  ＝  ４４８［Ｍ＋１］＋。
【０５４８】
実施例３８
１−（１−アクリロイルピペリジン−３−イル）−２−アミノ−４−（４−フェノキシルフェニル）−１Ｈ−ピロリジン−３−カルボキシアミド（１−（１−ａｃｒｙｌｏｙｌｐｉｐｅｒｉｄｉｎ−３−ｙｌ）−２−ａｍｉｎｏ−４−（４−ｐｈｅｎｏｘｙｐｈｅｎｙｌ）−１Ｈ−ｐｙｒｒｏｌｅ−３−ｃａｒｂｏｘａｍｉｄｅ）
【０５４９】
【化１２１】
2016500119.tif 000123
【０５５０】
スキーム  ５
【化１２２】
2016500119.tif 000124
【０５５１】
実施例３８の合成は、スキーム５に準拠して達成した。ｍ／ｚ  ＝  ４３１［Ｍ＋１］＋。
【０５５２】
実施例３９
４−（１−アクリロイルピペリジン−３−イル）−３−アミノ−１−（４−フェノキシルフェニル）−１Ｈ−ピロリジン−２−カルボキシアミド（４−（１−ａｃｒｙｌｏｙｌｐｉｐｅｒｉｄｉｎ−３−ｙｌ）−３−ａｍｉｎｏ−１−（４−ｐｈｅｎｏｘｙｐｈｅｎｙｌ）−１Ｈ−ｐｙｒｒｏｌｅ−２−ｃａｒｂｏｘａｍｉｄｅ）
【０５５３】
【化１２３】
2016500119.tif 000125
【０５５４】
スキーム  ６
【化１２４】
2016500119.tif 000126
【０５５５】
実施例３９の合成は、スキーム６に準拠して達成した。ｍ／ｚ  ＝  ４３１［Ｍ＋１］＋。
【０５５６】
実施例４０
１−（１−アクリロイルピペリジン−３−イル）−５−アミノ−Ｎ−メチル−３−（４−フェノキシルフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシアミド（１−（１−ａｃｒｙｌｏｙｌｐｉｐｅｒｉｄｉｎ−３−ｙｌ）−５−ａｍｉｎｏ−Ｎ−ｍｅｔｈｙｌ−３−（４−ｐｈｅｎｏｘｙｐｈｅｎｙｌ）−１Ｈ−ｐｙｒａｚｏｌｅ−４−ｃａｒｂｏｘａｍｉｄｅ）
【０５５７】
【化１２５】
2016500119.tif 000127
【０５５８】
実施例４０の合成は、実施例１８に記載のステップと類似したステップで完成した。ｍ／ｚ  ＝  ４４６［Ｍ＋１］＋。
【０５５９】
実施例４１
（Ｒ）−１−（１−アクリロイルピロリジン−３−イル）−５−アミノ−３−（４−（３，５−ジフルオロフェノキシル）フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシアミド（（Ｒ）−１−（１−ａｃｒｙｌｏｙｌｐｙｒｒｏｌｉｄｉｎ−３−ｙｌ）−５−ａｍｉｎｏ−３−（４−（３，５−ｄｉｆｌｕｏｒｏｐｈｅｎｏｘｙ）ｐｈｅｎｙｌ）−１Ｈ−ｐｙｒａｚｏｌｅ−４−ｃａｒｂｏｘａｍｉｄｅ）
【０５６０】
【化１２６】
2016500119.tif 000128
【０５６１】
実施例４１の合成は、実施例２５に記載のステップと類似したステップで完成した。
【０５６２】
１Ｈ  ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ７．５６  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ８．６，  ２．８  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ７．１３  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ８．６，  ３．０  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ６．５３−６．６１  （ｍ，  ３Ｈ），  ６．３７−６．４７  （ｍ，  ２Ｈ），  ５．６７−５．７４  （ｍ，  １Ｈ），  ５．５８−５．６１  （ｄ，  ２Ｈ），  ５．２５  （ｂｒｓ，  ２Ｈ），  ４．６６−４．７７  （ｍ，  １Ｈ），  ３．９２−４．０７  （ｍ，  ３Ｈ），  ３．６４−３．７４  （ｍ，  １Ｈ），  ２．３５−２．７５  （ｍ，  ２Ｈ）．ｍ／ｚ＝  ４５４［Ｍ＋１］＋．  ｍ／ｚ  ＝  ４５４［Ｍ＋１］＋．
【０５６３】
実施例４２
（Ｒ）−１−（１−アクリロイルピロリジン−３−イル）−５−アミノ−３−（４−（３−メトキシフェノキシル）フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシアミド（（Ｒ）−１−（１−ａｃｒｙｌｏｙｌｐｙｒｒｏｌｉｄｉｎ−３−ｙｌ）−５−ａｍｉｎｏ−３−（４−（３−ｍｅｔｈｏｘｙｐｈｅｎｏｘｙ）ｐｈｅｎｙｌ）−１Ｈ−ｐｙｒａｚｏｌｅ−４−ｃａｒｂｏｘａｍｉｄｅ）
【０５６４】
【化１２７】
2016500119.tif 000129
【０５６５】
実施例４２の合成は、実施例２５に記載のステップと類似したステップで完成した。
【０５６６】
１Ｈ  ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ７．４９  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ８．７，  ２．６  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ７．２６  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ９．４，  ７．１  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．０８  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ８．５，  ３．０  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ６．７１  （ｄ，  Ｊ  ＝  ９．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．６３  （ｄ，  Ｊ  ＝  ７．１  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．６１  （ｓ，  １Ｈ），  ６．３６−６．４６  （ｍ，  ２Ｈ），  ５．６７−５．７３  （ｍ，  １Ｈ），  ５．５６−５．６０  （ｄ，  ２Ｈ），  ５．２６  （ｂｒｓ，  ２Ｈ），  ４．６５−４．７６  （ｍ，  １Ｈ），  ３．８７−４．０６  （ｍ，  ３Ｈ），  ３．７９  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．６３−３．７６  （ｍ，  １Ｈ），  ２．３５−２．７５  （ｍ，  ２Ｈ）．  ｍ／ｚ＝  ４４８［Ｍ＋１］＋。
【０５６７】
実施例４３
（Ｒ）−１−（１−アクリロイルピロリジン−３−イル）−５−アミノ−３−（４−（４−クロロフェノキシル）フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシアミド（（Ｒ）−１−（１−ａｃｒｙｌｏｙｌｐｙｒｒｏｌｉｄｉｎ−３−ｙｌ）−５−ａｍｉｎｏ−３−（４−（４−ｃｈｌｏｒｏｐｈｅｎｏｘｙ）ｐｈｅｎｙｌ）−１Ｈ−ｐｙｒａｚｏｌｅ−４−ｃａｒｂｏｘａｍｉｄｅ）
【０５６８】
【化１２８】
2016500119.tif 000130
【０５６９】
実施例４３の合成は、実施例２５に記載のステップと類似したステップで完成した。
【０５７０】
１Ｈ  ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ７．５０  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ８．６，  ２．３  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ７．３２  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．９  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ７．０６  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ８．６，  ２．８  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ６．９９  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．９  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ６．３８−６．４６  （ｍ，  ２Ｈ），  ５．６７−５．７３  （ｍ，  １Ｈ），  ５．５５−５．５８  （ｄ，  ２Ｈ），  ５．２６  （ｂｒｓ，  ２Ｈ），  ４．６５−４．７３  （ｍ，  １Ｈ），  ３．９１−４．０６  （ｍ，  ３Ｈ），  ３．６０−３．７３  （ｍ，  １Ｈ），  ２．３４−２．７４  （ｍ，  ２Ｈ）．ｍ／ｚ＝  ４５２［Ｍ＋１］＋。
【０５７１】
実施例４４
（Ｒ）−１−（１−アクリロイルピロリジン−３−イル）−５−アミノ−３−（４−（３−（トリフルオロメチル）フェノキシル）フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシアミド（（Ｒ）−１−（１−ａｃｒｙｌｏｙｌｐｙｒｒｏｌｉｄｉｎ−３−ｙｌ）−５−ａｍｉｎｏ−３−（４−（３−（ｔｒｉｆｌｕｏｒｏｍｅｔｈｙｌ）ｐｈｅｎｏｘｙ）ｐｈｅｎｙｌ）−１Ｈ−ｐｙｒａｚｏｌｅ−４−ｃａｒｂｏｘａｍｉｄｅ）
【０５７２】
【化１２９】
2016500119.tif 000131
【０５７３】
実施例４４の合成は、実施例２５に記載のステップと類似したステップで完成した。
【０５７４】
１Ｈ  ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ７．６２−７．７３  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．５８−７．６２  （ｍ，１Ｈ），  ７．４８−７．５０  （ｍ，１Ｈ），  ７．２８−７．３１  （ｍ，  １Ｈ），  ７．１９−７．２４  （ｍ，１Ｈ），  ７．０２−７．１４  （ｍ，  ２Ｈ），  ６．３２−６．４８  （ｍ，  ２Ｈ），  ５．７１−５．７７  （ｍ，  １Ｈ），  ５．５６−５．６３  （ｄ，  ２Ｈ），  ５．２５  （ｂｒｓ，  ２Ｈ），  ４．６０−４．７５  （ｍ，  １Ｈ），  ３．９８−４．０９  （ｍ，  ３Ｈ），  ３．５６−３．７４  （ｍ，  １Ｈ），  ２．３１−２．７４  （ｍ，  ２Ｈ）．ｍ／ｚ＝  ４８６［Ｍ＋１］＋。
【０５７５】
実施例４５
（Ｒ）−１−（１−アクリロイルピロリジン−３−イル）−５−アミノ−３−（４−（２−クロロフェノキシル）フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシアミド（（Ｒ）−１−（１−ａｃｒｙｌｏｙｌｐｙｒｒｏｌｉｄｉｎ−３−ｙｌ）−５−ａｍｉｎｏ−３−（４−（２−ｃｈｌｏｒｏｐｈｅｎｏｘｙ）ｐｈｅｎｙｌ）−１Ｈ−ｐｙｒａｚｏｌｅ−４−ｃａｒｂｏｘａｍｉｄｅ）
【０５７６】
【化１３０】
2016500119.tif 000132
【０５７７】
実施例４５の合成は、実施例２５に記載のステップと類似したステップで完成した。
【０５７８】
１Ｈ  ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ７．４７−７．５０  （ｍ，  ３Ｈ），  ７．２４−７．３０  （ｍ，  １Ｈ），  ６．９１−７．１８  （ｍ，  ４Ｈ），  ６．３８−６．４６  （ｍ，  ２Ｈ），  ５．６７−５．７３  （ｍ，  １Ｈ），  ５．４８−５．５１  （ｄ，  ２Ｈ），  ５．２５  （ｂｒｓ，  ２Ｈ），  ４．６３−４．７０  （ｍ，  １Ｈ），  ３．９１−４．０７  （ｍ，  ３Ｈ），  ３．６４−３．７３  （ｍ，  １Ｈ），  ２．３６−２．７４  （ｍ，  ２Ｈ）．  ｍ／ｚ  ＝  ４５２［Ｍ＋１］＋。
【０５７９】
実施例４６
（Ｒ）−１−（１−アクリロイルピロリジン−３−イル）−５−アミノ−３−（４−（４−メトキシフェノキシル）フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシアミド（（Ｒ）−１−（１−ａｃｒｙｌｏｙｌｐｙｒｒｏｌｉｄｉｎ−３−ｙｌ）−５−ａｍｉｎｏ−３−（４−（４−ｍｅｔｈｏｘｙｐｈｅｎｏｘｙ）ｐｈｅｎｙｌ）−１Ｈ−ｐｙｒａｚｏｌｅ−４−ｃａｒｂｏｘａｍｉｄｅ）
【０５８０】
【化１３１】
2016500119.tif 000133
【０５８１】
実施例４６の合成は、実施例２５に記載のステップと類似したステップで完成した。
【０５８２】
１Ｈ  ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ７．４３−７．４７  （ｍ，  ２Ｈ），  ６．９８−７．０３  （ｍ，  ４Ｈ），  ６．８９−６．９４  （ｍ，  ２Ｈ），  ６．３６−６．４６  （ｍ，  ２Ｈ），  ５．６７−５．７３  （ｍ，  １Ｈ），  ５．４９−５．５３  （ｄ，  ２Ｈ），  ５．２３  （ｂｒｓ，  ２Ｈ），  ４．６３−４．７４  （ｍ，  １Ｈ），  ３．８９−４．０７  （ｍ，  ３Ｈ），  ３．８２  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．６３−３．７５  （ｍ，  １Ｈ），  ２．３２−２．７５  （ｍ，  ２Ｈ）．  ｍ／ｚ  ＝  ４４８［Ｍ＋１］＋。
【０５８３】
実施例４７
（Ｒ）−１−（１−アクリロイルピロリジン−３−イル）−５−アミノ−３−（４−（２−メチル−５−ニトロフェノキシル）フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシアミド（（Ｒ）−１−（１−ａｃｒｙｌｏｙｌｐｙｒｒｏｌｉｄｉｎ−３−ｙｌ）−５−ａｍｉｎｏ−３−（４−（２−ｍｅｔｈｙｌ−５−ｎｉｔｒｏｐｈｅｎｏｘｙ）  ｐｈｅｎｙｌ）−１Ｈ−ｐｙｒａｚｏｌｅ−４−ｃａｒｂｏｘａｍｉｄｅ）
【０５８４】
【化１３２】
2016500119.tif 000134
【０５８５】
実施例４７の合成は、実施例２５に記載のステップと類似したステップで完成した。１Ｈ  ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ７．９６  （ｄ，  Ｊ  ＝  ７．１  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．７６  （ｓ，  １Ｈ），  ７．５５  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．６  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ７．４３  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．０４  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．６  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ６．３９−６．４４  （ｍ，  ２Ｈ），  ５．６９−５．７５  （ｍ，  １Ｈ），  ５．４９−５．５２  （ｄ，  ２Ｈ），  ５．２４  （ｂｒｓ，  ２Ｈ），  ４．６５−４．７６  （ｍ，  １Ｈ），  ３．８８−４．０６  （ｍ，  ３Ｈ），  ３．６５−３．７５  （ｍ，  １Ｈ），  ２．３９  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．３５−２．７５  （ｍ，  ２Ｈ）．ｍ／ｚ＝  ４７７［Ｍ＋１］＋。
【０５８６】
実施例４８
（Ｒ）−１−（１−アクリロイルピロリジン−３−イル）−５−アミノ−３−（４−（４−メチル−３−ニトロフェノキシル）フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシアミド（（Ｒ）−１−（１−ａｃｒｙｌｏｙｌｐｙｒｒｏｌｉｄｉｎ−３−ｙｌ）−５−ａｍｉｎｏ−３−（４−（４−ｍｅｔｈｙｌ−３−ｎｉｔｒｏｐｈｅｎｏｘｙ）ｐｈｅｎｙｌ）−１Ｈ−ｐｙｒａｚｏｌｅ−４−ｃａｒｂｏｘａｍｉｄｅ）
【０５８７】
【化１３３】
2016500119.tif 000135
【０５８８】
実施例４８の合成は、実施例２５に記載のステップと類似したステップで完成した。
【０５８９】
１Ｈ  ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ７．６５  （ｄ，  Ｊ  ＝  ２．５  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．５５  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ８．８，  ３．０  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ７．３３  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．２１  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ８．３，  ２．６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．１０  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ８．７，  ３．０  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ６．３７−６．４４  （ｍ，  ２Ｈ），  ５．６８−５．７３  （ｍ，  １Ｈ），  ５．５０−５．５４  （ｄ，  ２Ｈ），  ５．２３  （ｂｒｓ，  ２Ｈ），  ４．６４−４．７２  （ｍ，  １Ｈ），  ３．８７−４．１１  （ｍ，  ３Ｈ），  ３．６５−３．７６  （ｍ，  １Ｈ），  ２．５８  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．３３−２．７５  （ｍ，  ２Ｈ）．  ｍ／ｚ＝  ４７７［Ｍ＋１］＋。
【０５９０】
実施例４９
（Ｒ）−１−（１−アクリロイルピロリジン−３−イル）−５−アミノ−３−（３−メチル−４−（３−ニトロフェノキシル）フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシアミド（（Ｒ）−ｌ−（ｌ−ａｃｒｙｌｏｙｌｐｙｒｒｏｌｉｄｉｎ−３−ｙｌ）−５−ａｍｉｎｏ−３−（３−ｍｅｔｈｙｌ−４−（３−ｎｉｔｒｏｐｈｅｎｏｘｙ）ｐｈｅｎｙｌ）−１Ｈ−ｐｙｒａｚｏｌｅ−４−ｃａｒｂｏｘａｍｉｄｅ）
【０５９１】
【化１３４】
2016500119.tif 000136
【０５９２】
実施例４９の合成は、実施例２５に記載のステップと類似したステップで完成した。
【０５９３】
１Ｈ  ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ７．９３−７．９６  （ｍ，  １Ｈ），  ７．７５−７．７６  （ｍ，  １Ｈ），  ７．４７−７．５２  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．３８−７．４１  （ｍ，  １Ｈ），  ７．２６−７．３０  （ｍ，  １Ｈ），  ７．００−７．０４  （ｍ，  １Ｈ），  ６．３７−６．４８  （ｍ，  ２Ｈ），  ５．６８−５．７４  （ｍ，  １Ｈ），  ５．５４−５．５７  （ｄ，  ２Ｈ），  ５．２７  （ｂｒｓ，  ２Ｈ），  ４．６６−４．７４  （ｍ，  １Ｈ），  ３．９３−４．０８  （ｍ，  ３Ｈ），  ３．６５−３．７４  （ｍ，  １Ｈ），  ２．４０−２．７７  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．２７  （ｓ，  ３Ｈ）．  ｍ／ｚ＝  ４７７［Ｍ＋１］＋。
【０５９４】
実施例５０
（Ｒ）−１−（１−アクリロイルピロリジン−３−イル）−５−アミノ−３−（３−メチル−４−フェノキシルフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシアミド（（Ｒ）−１−（１−ａｃｒｙｌｏｙｌｐｙｒｒｏｌｉｄｉｎ−３−ｙｌ）−５−ａｍｉｎｏ−３−（３−ｍｅｔｈｙｌ−４−ｐｈｅｎｏｘｙｐｈｅｎｙｌ）−１Ｈ−ｐｙｒａｚｏｌｅ−４−ｃａｒｂｏｘａｍｉｄｅ）
【０５９５】
【化１３５】
2016500119.tif 000137
【０５９６】
実施例５０の合成は、実施例２５に記載のステップと類似したステップで完成した。ｍ／ｚ  ＝  ４３２［Ｍ＋１］＋。
【０５９７】
生物学的活性
ＩＣ５０値の測定
ＢＴＫの体外（インビトロ）阻害活性
本明細書に係る化合物のＢＴＫの半数阻害濃度（ＩＣ５０値）は、酵素活性試験および下記のＢＣＲ誘発性カルシウム流の細胞機能試験において、それぞれ測定した。
【０５９８】
1.    ＢＴＫキナーゼ活性は、均一系時間分解蛍光技術（ＨＴＲＦ：Ｈｏｍｏｇｅｎｅｏｕｓ  Ｔｉｍｅ−Ｒｅｓｏｌｖｅｄ  Ｆｌｕｏｒｅｓｃｅｎｃｅ）方法（Ｃｉｓｂｉｏ社）により測定した。測定は、３８４ウェルプレート（ＯｐｔｉＰｌａｔｅ−３８４，Ｐｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ社から購入）を用いて１０μＬの反応体積において完成した。化合物を、１ｍＭから始めて１００％のＤＭＳＯを用いて３倍の段階稀釈（合計１１個の濃度）を行い、各濃度で４μＬを取って反応緩衝液（５０ｍＭ  ＨＥＰＥＳ、ｐＨ７．４、１０ｍＭ  ＭｇＣｌ２、１ｍＭ  ＥＧＴＡ、０．０１％  Ｔｗｅｅｎ−２０、０．００５％  ＢＡＳ、２ｍＭ  ＤＴＴ）９６μＬに加え、その後、混合液２．５μＬを取って３８４ウェルプレート（ＯｐｔｉＰｌａｔｅ−３８４、ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒから購入）に加え、その後、ＢＴＫキナーゼ（Ｍｉｌｌｉｐｏｒｅ社から購入）５μＬを加えた。遠心・均一混合した後、５分間培養した。さらにＡＴＰ（最終濃度がＫｍ値である）と、ＴＫ  ｐｅｔｉｄｅ（ＨＴＲＦ（登録商標）  ＫｉｎＥＡＳＥ（登録商標）−ＴＫ、Ｃｉｓｂｉｏ社から購入）との混合物２．５μＬを加え、反応を開始させる（全反応体積は１０μＬである）。試験ウェルプレートをインキュベーターに入れて２３℃で１２０分間培養し、その後、それぞれ、Ｅｕ３＋クリプタートで標識した抗リン酸化チロシン抗体（Ｃｉｓｂｉｏ社から購入）５μＬ、Ｓｔｒｅｐｔａｖｉｄｉｎ−ＸＬ−６６５（ＨＴＲＦ（登録商標）  ＫｉｎＥＡＳＥ（登録商標）−ＴＫ、Ｃｉｓｂｉｏ社から購入）５μＬを入れて反応を急冷させ、その後、さらに１時間培養した。マルチモード・プレートリーダー（Ｅｎｖｉｓｉｏｎ、ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ社から購入）により、３２０ｎｍの励起波長と、６１５ｎｍおよび６６５ｎｍの検出波長を用いてＨＴＲＦシグナルを測定した。活性は、６６５ｎｍおよび６１５ｎｍにおいての蛍光の割合によって決定した。各化合物に対して、酵素活性は、異なる化合物濃度の下で測定し、ＩＣ５０値は、ＧｒａＦｉｔ６．０ソフトウェア（Ｅｒｉｔｈａｃｕｓ  Ｓｏｆｔｗａｒｅ）によって得た。
【０５９９】
カルシウム流蛍光法試験（Ｃａｌｃｉｕｍ  ｆｌｕｘ  ｆｌｕｏｒｅｓｃｅｎｃｅ−ｂａｓｅｄ  ａｓｓａｙｓ）は、Ｆｌｕｏ−４  Ｄｉｒｅｃｔ（登録商標）  Ｃａｌｃｉｕｍ  Ａｓｓａｙ  Ｋｉｔｓ（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ社から購入）を用い、ＦｌｅｘＳｔａｔｉｏｎ  ＩＩＩ（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｄｅｖｉｃｅｓ社から購入）で、製造元の指示に従って完成した。簡単に言うと、１０％のウシ胎仔血清（Ｈｙｃｌｏｎｅ社から購入）を追加したＲＰＭＩ−１６４０媒質（ｍｅｄｉｕｍ）（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ社から購入）において活発に成長したＲａｍｏｓ細胞（ラモス細胞）を洗浄し、且つ再度低血清培地９６ウェルプレート（Ｃｏｒｎｉｎｇ社から購入）に敷き（１Ｘ１０５細胞／４５μＬ／ウェル）、その後、４５μＬの蛍光着色料（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ社から購入）を加えて３７℃で１時間インキュベートした。被検化合物は、ＤＭＳＯで３倍の段階稀釈を行い、その後低血清培地で１００倍に希釈した。その後、当該希釈後の混合物１０μＬを取って上記９６ウェルプレート（ＤＭＳＯの最終濃度は０．１％）に加え、且つインキュベーター（３７℃、５％のＣＯ２）に入れ、３０分間インキュベートした。化合物処理された細胞を、ヤギ抗ヒトＩｇＭ抗体（１０μｇ／ｍＬ、ＳｏｕｔｈｅｒｎＢｉｏｔｅｃｈ社から購入）で刺激し、且つＦｌｅｘＳｔａｔｉｏｎ  ＩＩＩで蛍光値（４９４ｎｍで励起、５１６ｎｍで９０秒検出したもの）を読み取った。ＧｒａｐｈＰａｄ  Ｐｒｉｓｍ  ５（ＧｒａｐｈＰａｄ  Ｓｏｆｔｗａｒｅ）を用いて相対蛍光単位（ＲＦＵ）、およびＩＣ５０値を記録および分析した。
【０６００】
一部の化合物の生物学的データ
本明細書に記載の生物学的方法により、上記に調製された一部の化合物に対して分析した。その結果を次の表に示す。
【表１】
2016500119.tif 000138
【表２】
2016500119.tif 000139
【表３】
2016500119.tif 000140
【表４】
2016500119.tif 000141
【表５】
2016500119.tif 000142
【表６】
2016500119.tif 000143
【表７】
2016500119.tif 000144
【表８】
2016500119.tif 000145
【表９】
2016500119.tif 000146
【手続補正書】
【提出日】平成27年7月30日(2015.7.30)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（ＩＶ）で表される化合物、又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物、活性代謝産物、多形体、エステル、異性体、若しくはプロドラッグ。
【化１】
2016500119.tif 000160
［式（ＩＶ）中、
【化２】
2016500119.tif 000161
は、一つの芳香環であり、
Ｌａは、結合、Ｏ、Ｓ、ＮＨ、Ｓ（＝Ｏ）、Ｓ（＝Ｏ）２、Ｃ（＝Ｏ）、ＣＨ２、ＮＨＣ（Ｏ）Ｏ、ＮＨＣ（Ｏ）、及びＣ（Ｏ）ＮＨから選ばれ、
Ｘ０は、ＣＨ２、Ｏ、ＮＨ、及びＳから選ばれ、
Ｘ１とＸ３は、それぞれ独立にＣ及びＮから選ばれ、
Ｘ２は、ＣＲ５、Ｎ、及びＮＲ５から選ばれ、
Ｒ５は、Ｈ、ハロゲン、−Ｌ６−（任意に置換されたＣ１−３アルキル基）、−Ｌ６−（任意に置換されたＣ２−４アルケニル基）、−Ｌ６−（任意に置換されたアリール基）、−Ｌ６−（任意に置換されたヘテロアリール基）、及び
【化３】
2016500119.tif 000162
から選ばれ、ここで、Ｌ６は、結合、Ｏ、Ｓ、−Ｓ（＝Ｏ）−、−Ｓ（＝Ｏ）２−、ＮＨ、−Ｃ（＝Ｏ）−、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｏ−、−ＯＣ（Ｏ）ＮＨ−、−ＮＨＣ（Ｏ）−、及び−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−から選ばれ、
Ｒ２とＲ３は、それぞれ独立にＨ及び任意に置換された低級アルキル基から選ばれ、又は、Ｒ２とＲ３とは、互いに結合して一つの３〜８員のヘテロ環を形成し、
Ｒ２０は、独立してＨ及び任意に置換された低級アルキル基から選ばれ、
Ａｒは、任意に置換されたアリール基、及び任意に置換されたヘテロアリール基から選ばれ、
Ｙは、結合、アルキレン基、ヘテロアルキレン基、シクロアルキレン基、ヘテロシクロアルキレン基、アリーレン基、及びヘテロアリーレン基から選ばれ、
Ｚは、Ｃ（＝Ｏ）、ＯＣ（＝Ｏ）、ＮＨＣ（＝Ｏ）、Ｃ（＝Ｓ）、Ｓ（＝Ｏ）ｒ、ＯＳ（＝Ｏ）ｒ、及びＮＨＳ（＝Ｏ）ｒから選ばれ、ここで、ｒは、１または２であり、
Ｒ６は、Ｈ、ハロゲン、アミノ基、−Ｃ１−８アルキル基、−Ｃ２−８アルケニル基、−Ｃ２−８アルキニル基、−（ＣＨ２）ｎＣ３−７シクロアルキル基、−（ＣＨ２）ｎＣ２−９ヘテロシクロアルキル基、−（ＣＨ２）ｎ−フェニル基、−（ＣＨ２）ｎ−ナフチル基、−（ＣＨ２）ｎ−ヘテロアリール基、−（ＣＨ２）ｎＣＯ２Ｈ、−（ＣＨ２）ｎ−（ＣＨＯＨ）ｎ−Ｈ、−ＳＲ１３、−ＯＲ１３、−ＣＯＲ１３、＝ＣＨ−Ｎ（Ｒ１３）２、−（ＣＨ２）ｎ−Ｎ（Ｒ１３）２、−（ＣＨ２）ｎ−Ｎ（Ｒ１３）ＣＯ２Ｃ１−８アルキル基、−Ｃ（Ｏ）（ＣＨ２）ｎ−アリール基、−Ｃ（Ｏ）Ｃ１−８アルキル基、−Ｃ（Ｏ）Ｃ３−７シクロアルキル基、−Ｃ（Ｏ）Ｃ２−９ヘテロシクロアルキル基、−Ｃ（Ｏ）（ＣＨ２）ｎ−ヘテロアリール基、−Ｃ（Ｏ）ＣＦ３、−Ｃ（Ｏ）（ＣＨ２）ｎ−Ｎ（Ｒ１３）２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１３）Ｃ１−８アルキル基、−ＣＯ２（ＣＨ２）ｎＣ３−７シクロアルキル基、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１３）（ＣＨ２）ｎＣ３−７シクロアルキル基、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１３）（ＣＨ２）ｎＣ２−７ヘテロシクロアルキル基、−ＣＯ２（ＣＨ２）ｎ−ヘテロアリール基、−ＣＯ２（ＣＨ２）ｎ−フェニル基、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１３）（ＣＨ２）ｎ−フェニル基、−ＣＯ２（ＣＨ２）ｎ−ナフチル基、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１３）（ＣＨ２）ｎ−ナフチル基、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１３）（ＣＨ２）ｎ−ヘテロアリール基、−ＣＯ２Ｃ１−８アルキル基、−ＳＯ２Ｃ１−８アルキル基、−Ｃ（Ｓ）Ｎ（Ｒ１３）（ＣＨ２）ｎ−フェニル基、−ＣＯ２（ＣＨ２）ｎＣ２−９ヘテロシクロアルキル基、−ＳＯ２Ｃ３−７シクロアルキル基、−ＳＯ２Ｃ２−９ヘテロシクロアルキル基、−ＳＯ２−フェニル基、−ＳＯ２−ナフチル基、−ＳＯ２−ヘテロアリール基、−Ｓ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１３）フェニル基、−Ｓ−Ｃ１−８アルキル基、−Ｓ−Ｃ３−７シクロアルキル基、−Ｓ−Ｃ２−９ヘテロシクロアルキル基、−Ｓ−フェニル基、−Ｓ−ナフチル基、及び−Ｓ−ヘテロアリール基から選ばれ、ここで、上記のアルキル基、アルケニル基、アルキニル基、シクロアルキル基、ヘテロシクロアルキル基、アリール基、フェニル基、ナフチル基、ヘテロアリール基、及び（ＣＨ２）は、それぞれ独立にＲ１４から選ばれる一つ又は複数の基により任意に置換されてもよく、
Ｒ６とＹとは、互いに結合して一つの３〜１２員の環を形成してもよく、
Ｒ７は、Ｈ、任意に置換されたＣ１−４アルキル基、任意に置換されたＣ１−４ヘテロアルキル基、Ｃ１−６アルコキシルアルキル基、Ｃ１−８アルキルアミノアルキル基、任意に置換されたＣ３−６シクロアルキル基、任意に置換されたアリール基、任意に置換されたＣ２−８ヘテロシクロアルキル基、任意に置換されたヘテロアリール基、Ｃ１−４アルキル基（アリール基）、Ｃ１−４アルキル基（ヘテロアリール基）、Ｃ１−４アルキル基（Ｃ３−８シクロアルキル基）、及びＣ１−４アルキル基（Ｃ２−８ヘテロシクロアルキル基）から選ばれ、
Ｒ８とＲ９は、それぞれ独立にＨ、任意に置換されたＣ１−４アルキル基、任意に置換されたＣ１−４ヘテロアルキル基、任意に置換されたＣ３−６シクロアルキル基、及び任意に置換されたＣ２−６ヘテロシクロアルキル基から選ばれ、又は、Ｒ８とＲ９は、互いに結合して一つの化学結合を形成してもよく、
Ｒ１３は、Ｈ、−Ｃ１−８アルキル基、−Ｃ２−８アルケニル基、−Ｃ２−８アルキニル基、−（ＣＨ２）ｎ−フェニル基、−Ｃ２−８アルケニル基−フェニル基、及び−（ＣＨ２）ｎＣＯ２Ｈから選ばれ、ここで、上記のアルキル基、アルケニル基、アルキニル基、フェニル基、及び（ＣＨ２）は、それぞれ独立に−ＯＣ１−４アルキル基、及び−Ｃ１−４アルキル基から選ばれる一つまたは複数の基により任意に置換されてもよく、
Ｒ１４は、Ｈ、オキソ基、＝ＮＨ、−ＣＮ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−Ｃ１−６アルキル基、−Ｃ２−６アルケニル基、−Ｃ２−６アルキニル基、−（ＣＨ２）ｎＣ３−６シクロアルキル基、−（ＣＨ２）ｎＣ２−９ヘテロシクロアルキル基、−（ＣＨ２）ｎＯＲ１３、−（ＣＨ２）ｎＣＯ２Ｒ１３、−（ＣＨ２）ｎＣＯ２（ＣＨ２）ｎ−フェニル基、−（ＣＨ２）ｎ−フェニル基、−（ＣＨ２）ｎ−Ｏ−フェニル基、−（ＣＨ２）ｎ−ナフチル基、−（ＣＨ２）ｎ−ヘテロアリール基、−Ｎ（Ｒ１３）２、−ＮＲ１３Ｃ（Ｏ）Ｒ１３、−ＮＲ１３ＣＯ２Ｒ１３、−Ｃ（Ｏ）フェニル基、−Ｃ（Ｏ）ヘテロアリール基、−ＳＲ１３、−ＳＯ２Ｃ１−６アルキル基、及び−ＳＯ２Ｎ（Ｒ１３）２から選ばれ、ここで、上記のアルキル基、アルケニル基、アルキニル基、フェニル基、ヘテロアリール基、ヘテロシクロアルキル基、ナフチル基、シクロアルキル基、及び（ＣＨ２）は、それぞれ独立にヒドロキシル基、ハロゲン、メトキシ基、及びＣ１−４アルキル基から選ばれる一つまたは複数の基により任意に置換されてもよく、
ｎは、０、１、２、３、４、５、６、７、または８であり、
ｐは、０、１、２、３、または４である。]
【請求項２】
前記化合物が、式（Ｖ）で表されることを特徴とする請求項１に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物、活性代謝産物、多形体、エステル、異性体若しくはプロドラッグ。
【化４】
2016500119.tif 000163
［式（Ｖ）中、Ｒ２１は、Ｈ、ＮＯ２、ＯＭｅ、ＯＨ、ＮＨ２、ＣＦ３、ハロゲン、任意に置換された低級アルキル基、任意に置換された低級ヘテロアルキル基、任意に置換された低級シクロアルキル基、及び任意に置換された低級ヘテロシクロアルキル基から選ばれ、
ｑは、０、１、２、３、４、または５であり、
その他の基は、請求項１に記載の定義と同一である。］
【請求項３】
前記Ｘ１はＣで、前記Ｘ２及び前記Ｘ３はＮであり、又は、前記Ｘ１はＮで、前記Ｘ２はＣＨで、前記Ｘ３はＣであり、又は、前記Ｘ１はＣで、前記Ｘ２はＣＨで、前記Ｘ３はＮである、請求項１又は２に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物、活性代謝産物、多形体、エステル、異性体若しくはプロドラッグ。
【請求項４】
前記Ｒ８とＲ９は、Ｈ、任意に置換されたＣ１−４アルキル基、及びＣ１−４ヘテロアルキル基から選ばれ、又は、前記Ｒ８とＲ９とは、直接に接続して一つの化学結合を形成し、
前記Ｒ７はＨである、請求項１〜３のいずれか１項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物、活性代謝産物、多形体、エステル、異性体若しくはプロドラッグ。
【請求項５】
前記Ｚは、Ｃ（＝Ｏ）、Ｓ（＝Ｏ）２、又はＳ（＝Ｏ）である、請求項１〜６のいずれか１項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物、活性代謝産物、多形体、エステル、異性体若しくはプロドラッグ。
【請求項６】
前記Ｙは、任意に置換されたＣ１−８アルキル基、Ｃ２−９ヘテロアルキル基、アリール基、ヘテロアリール基、４〜７員のシクロアルキル基、及び４〜７員のヘテロシクロアルキル基から選ばれる、請求項１〜５のいずれか１項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物、活性代謝産物、多形体、エステル、異性体若しくはプロドラッグ。
【請求項７】
前記Ｙは、
【化５】
2016500119.tif 000164
から選ばれる、請求項１〜５のいずれか１項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物、活性代謝産物、多形体、エステル、異性体若しくはプロドラッグ。
【請求項８】
前記Ｌａは、Ｏ、Ｓ、又はＮＨであり、
前記Ａｒは、フェニル基であり、
前記Ｘ０は、Ｏ、Ｓ、又はＮＨである、請求項１〜７のいずれか１項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物、活性代謝産物、多形体、エステル、異性体若しくはプロドラッグ。
【請求項９】
前記Ｒ２とＲ３は、独立にＨ、及びＣ１−４アルキル基から選ばれる、請求項１〜８のいずれか１項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物、活性代謝産物、多形体、エステル、異性体若しくはプロドラッグ。
【請求項１０】
前記Ｒ６は、Ｈ、−Ｃ１−８アルキル基、−（ＣＨ２）ｎＣ３−７シクロアルキル基、−（ＣＨ２）ｎＣ２−９ヘテロシクロアルキル基、−（ＣＨ２）ｎ−ＯＨ、−（ＣＨ２）ｎ−（ＣＨＯＨ）ｎ−Ｈ、−（ＣＨ２）ｎ−Ｏ−（ＣＨ２）ｎＣＨ３、−（ＣＨ２）ｎ−Ｓ−（ＣＨ２）ｎＣＨ３、−（ＣＨ２）ｎ−ＮＨ２、−（ＣＨ２）ｎ−ＮＨ（Ｃ１−８アルキル基）、−（ＣＨ２）ｎ−Ｎ（Ｃ１−８アルキル基）２−Ｃ（Ｏ）ＣＦ３，−Ｃ（Ｏ）Ｃ１−８アルキル基、−（ＣＨ２）ｎ−フェニル基、及び−（ＣＨ２）ｎ−ヘテロアリール基から選ばれ、ここで、ｎは０、１、２、３、又は４である、請求項１〜９のいずれか１項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物、活性代謝産物、多形体、エステル、異性体若しくはプロドラッグ。
【請求項１１】
前記Ｒ６は、Ｈ、Ｍｅ、Ｅｔ、
【化６】
2016500119.tif 000165
から選ばれる、請求項１〜１０のいずれか１項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物、活性代謝産物、多形体、エステル、異性体もしくはプロドラッグ。
【請求項１２】
前記Ｒ２１は、独立にＨ、ＮＯ２、ＯＭｅ、ＣＦ３、ハロゲン、任意に置換されたＣ１−４アルキル基、及びＣ１−４ヘテロアルキル基から選ばれる、請求項１〜１１のいずれか１項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物、活性代謝産物、多形体、エステル、異性体若しくはプロドラッグ。
【請求項１３】
以下のいずれか１つの構造で示される化合物、又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物、活性代謝産物、多形体、エステル、異性体若しくはプロドラッグ。
【化７】
2016500119.tif 000166
【請求項１４】
少なくとも一つの請求項１〜１３のいずれか１項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物、活性代謝産物、多形体、エステル、異性体若しくはプロドラッグ、及び薬学的に許容される担体を含む、薬物組成物。
【請求項１５】
請求項１〜自己免疫性疾患、炎症性疾患、喘息、関節炎、リウマチ性関節炎、全身性エリテマトーデス若しくは癌（例えば、Ｂ細胞増殖症）を患うリスクがある個体、又は既にこれらの疾患を患った個体を予防または治療するための薬物の製造、及び、
慢性リンパ球性リンパ腫、びまん性大細胞型リンパ腫、濾胞性リンパ腫、若しくは慢性リンパ性白血病を患うリスクがある個体、又は既にこれらの疾患を患った個体を予防または治療するための薬物の製造、及び
Ｂｔｋキナーゼ活性の異常増加に関連する疾患を患った哺乳動物（特に、ヒト）を予防または治療するための薬物の製造、における請求項１〜１３のいずれか１項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物、活性代謝産物、多形体、エステル、異性体若しくはプロドラッグの使用。
【国際調査報告】
2016500119.tif 000167
2016500119.tif 000168
2016500119.tif 000169
2016500119.tif 000170
2016500119.tif 000171
2016500119.tif 000172
2016500119.tif 000173