(57)【要約】本発明は、微生物感染症の治療方法に関する。この方法は、感染症の部位へ、一つ以上の抗生物質化合物を含む組成物を、組成物を鼓膜チューブに滴下することによって投与することを含む。組成物を鼓膜チューブ内へ滴下するために、送達カニューレを使用できる。鼓膜チューブ挿入後の耳感染症の治療方法であって、前記感染症の部位へ、一つ以上の抗生物質化合物を含む組成物を、前記鼓膜チューブ内へ前記組成物を滴下することによって投与することを含む前記方法。【選択図】図１
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【特許請求の範囲】
【請求項１】
鼓膜チューブ挿入後の耳感染症の治療方法であって、
前記感染症の部位へ、一つ以上の抗生物質化合物を含む組成物を、前記鼓膜チューブ内へ前記組成物を滴下することによって投与することを含む前記方法。
【請求項２】
前記組成物が、さらに、抗炎症性化合物を含む、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
前記組成物が、０．１〜１．０ｗ／ｖ％の濃度で、キノロン抗菌剤またはキノロン抗菌剤の医薬的に許容可能な塩を含む、請求項１に記載の方法。
【請求項４】
前記組成物が、０．３〜０．７ｗ／ｖ％の濃度で、キノロン抗菌剤またはキノロン抗菌剤の医薬的に許容可能な塩を含む、請求項３に記載の方法。
【請求項５】
前記キノロン抗菌剤が、
フィナフロキサシン、シプロフロキサシン、ガチフロキサシン、モキシフロキサシン及びオフロキサシンからなる群から選択される、請求項３に記載の方法。
【請求項６】
前記キノロン抗菌剤がフィナフロキサシンである、請求項３に記載の方法。
【請求項７】
前記組成物が、さらに、抗炎症性化合物を含む、請求項１に記載の方法。
【請求項８】
前記抗炎症性化合物がステロイドである、請求項７に記載の方法。
【請求項９】
前記抗炎症性化合物が、
デキサメタゾン、ロテプレドノール、リメキソロン、プレドニゾロン、フルオロメトロン、ヒドロコルチゾン、モメタゾン、フルチカゾン、ベクロメタゾン、フルニソリド、トリアムシノロン及びブデソニドからなる群から選択される、請求項８に記載の方法。
【請求項１０】
前記組成物が、４．５〜７．５のｐＨを有する、請求項１に記載の方法。
【請求項１１】
前記組成物が、５．０〜６．０のｐＨを有する、請求項１に記載の方法。
【請求項１２】
前記投与が、送達カニューレを用いて実行される、請求項１に記載の方法。
【請求項１３】
前記鼓膜チューブが、前記投与の前に浄化される、請求項９に記載の方法。
【請求項１４】
前記感染症が、チューブ配置時の中耳炎（ＯＭＴＴ）または鼓膜チューブでの急性中耳炎（ＡＯＭＴ）である、請求項１に記載の方法。
【請求項１５】
鼓膜チューブ配置後の中耳感染症の治療のための、１回使用の使い捨て可能な無菌キットとして使用するためのデバイスであって、
抗生物質を含む組成物を１０〜１０００マイクロリットル含むプレフィルド無菌ピストン・シリンジを含み、前記シリンジが、鼓膜チューブへの挿入に適応させたサイズの先端を有する送達カニューレを含み、前記先端のキャップは、前記キャップが前記先端にある間は前記シリンジからの前記組成物の漏出を選択的に防止すると共に前記ピストンの移動を阻止するために取り外し可能に取り付けられており、前記キットが、さらに、前記充填シリンジを包囲するための使い捨て可能な小袋を含む、前記デバイス。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願の相互参照
本出願は、３５Ｕ．Ｓ．Ｃ．§１１９の下で、参照によって本文に全内容が援用される２０１３年８月１２日に出願のＵ．Ｓ．Ｐｒｏｖｉｓｉｏｎａｌ  Ｐａｔｅｎｔ  Ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎ  Ｎｏ．６１／８６４７１３への優先権を主張する。
【０００２】
本発明は、概して耳感染症の治療方法に関し、詳しくは、鼓膜チューブに関わる急性中耳炎などの耳感染症の治療に関する。
【背景技術】
【０００３】
鼓膜チューブは、通常、慢性耳感染症や鼓膜背後への体液貯留に対して、耳の鼓膜に挿入される小さな円筒である。そのような感染症による体液貯留及び圧力上昇は、患者（典型的に小児または若年成人）には、非常に不快である。鼓膜チューブは、そのような体液の流出を可能にし、鼓膜背後の圧力を等化するため、患者の不快感を軽減させる。
【０００４】
残念なことに、中耳感染症は、鼓膜チューブ挿入後も継続する、または再発することがある。鼓膜チューブ挿入後の慢性または再発中耳感染症に関連する病原菌は、肺炎球菌、スタフィロコッカス・アウレウス、ヘモフィルス属インフルエンザ、モラクセラ・カタラーリス及び化膿連鎖球菌を含む。これらの感染症は、現在、抗生物質を単独で、またはステロイド等の抗炎症剤と組み合わせて用いることによって治療される。現在の標準治療は、毎日２回、抗生物質の製剤を４滴以上耳内へ滴下することを必要とする典型的投薬レジメンで耳へ局所的に適用される抗生物質を処方する。
【０００５】
残念なことに、標準治療法は、患者（小児感染の多くのケースでは、患者の介護者）が従うには全く困難な場合がある。実際に耳に入る滴剤の量は、検証するのが難しい場合があるため、通常、７日間の投薬コースが推薦される。特に小児感染症のケースでは、服薬率を維持することが困難なため、鼓膜チューブ挿入後の中耳感染症の治療方法を改善する必要がある。
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【０００６】
本発明は、一つの態様において、鼓膜チューブ配置後の耳感染症の治療方法に関する。そのような感染症は、典型的に中耳空間の感染症であり、滲み出る耳漏（排出）を特徴とする。これは、新しく挿入された鼓膜チューブからのもの（チューブ配置時の中耳炎、すなわち「ＯＭＴＴ」）、または配置中の鼓膜チューブからのもの（鼓膜チューブでの急性中耳炎、すなわち「ＡＯＭＴ」）である。本発明の方法は、単独で、または一つ以上の抗炎症性化合物との組合せで、一つ以上の抗生物質化合物を含む組成物を投与することを含む。
【０００７】
本発明の一つの実施形態においては、抗生物質を含む組成物は、感染耳内の鼓膜チューブへ送達カニューレを挿入することによって、ＯＭＴＴまたはＡＯＭＴ等の中耳感染患者へ投与される。そのような投与は、好適には、そのような中耳感染を治療するのに有効な組成物の量を１回限り投与することである。そのような感染症に対する既存の、耳道へ適用される滴剤を用いる治療に比べ、本発明の方法は、感染部位で感染微生物を殺すのに必要な抗生物質濃度を、より短時間で達成する。
【０００８】
前述の概要は、本発明の特定な実施形態の特徴及び技術的利点を広く説明するものであり、他の特徴及び技術的利点については、以下の、発明を実施するための形態で説明する。本発明に特有と思われる新規特徴は、添付図面に関連させて発明を実施するための形態を考察するとき、より良く理解できる。しかしながら、ここに提供する図面は、本発明を例示する助けとなること、または本発明の理解を補助的に促すことを目的としており、本発明の範囲を定義することを意図していない。
【図面の簡単な説明】
【０００９】
以下の図面は、本明細書の一部をなし、さらに本発明の特定な態様を示すために含まれている。本発明は、本文に示す特定実施形態の詳細説明との組合せで、これらの図面の一つ以上を参照することによって、より良く理解できる。
【００１０】
【図１】耳の断面を示す図であり、典型的な鼓膜チューブの配置を表す。
【図２】送達カニューレを用いる本発明の実施形態による医薬組成物の投与を表す図である。
【図３】本発明の実施形態による送達カニューレ及び挿入指標を表す図である。
【発明を実施するための形態】
【００１１】
本発明は、鼓膜チューブ挿入時の（ＯＭＴＴ等の）、または挿入後の（ＡＯＭＴ等の）耳感染症の治療方法である。図１は、耳の解剖学的構造と、典型的鼓膜チューブ挿入の部位を表す。この方法は、耳感染症の部位へ、一つ以上の抗生物質化合物を含む組成物を投与することを含み、その投与は、図２に示すような送達カニューレを使用して、鼓膜チューブ内へ組成物を滴下することによる。本文の用語「送達カニューレ」は、中空孔を通して溶液または他の液体を送達するよう設計された中空カニューレまたはカテーテル等の金属針や他の類似器具を含む。送達カニューレは、種々の物質から製作されてもよいが、耳組織への損傷を避けるための好適実施形態においては、尖っていない、すなわち鈍い先端を有する。類似の理由により、本発明の送達カニューレは、ポリプロピレン、ポリエチレン、ポリテトラフルオロエチレンまたは他の屈曲可能な物質などの、プラスチックまたは他の柔らかな物質から製作されることが好ましい。送達カニューレは、（図２に示すように）ストレートでもよいし、または耳の解剖学的構造への送達に適応した曲がった先端を有してもよい。特定な実施形態における鼓膜チューブは、組成物の投与前に、真空を適用すること、または当業者に既知である他の手段を適用することによって、どんな障害物でも取り除かれる。
【００１２】
必要に応じて、本発明の送達カニューレは、カニューレの先端下位外面へ挿入指標が付着されてもよい。そのような挿入指標は、鼓膜チューブ内へ送達カニューレが過度に挿入されることを阻止するよう設計される。一つの実施形態における挿入指標は、先端から１〜５ｍｍのカニューレ外面を囲む柔らかなプラスチックまたはゴム構造である。好適実施形態における挿入指標は、先端から１〜３ｍｍに位置する。最も好適な実施形態では、挿入指標は、先端から１〜２ｍｍに位置する。図３は、本発明の一つの実施形態を表す。
【００１３】
本発明の送達カニューレは、鼓膜チューブの孔への挿入に適応した大きさである。鼓膜チューブのサイズは種々異なるが、典型的に、１〜１．４４ｍｍの内径を有する。本発明の好適送達カニューレは、１ｍｍ以下の外径を有する。１９ゲージから３４ゲージの送達カニューレが特に好適であり、２７〜２９ゲージの送達カニューレが最も好ましい。
【００１４】
本発明の方法に用いる組成物は、一つの、または複数の抗生物質化合物からなり、単独で、またはもう一つの治療化合物との組合せで構成される。好適実施形態における抗生物質化合物は、抗炎症性化合物と組み合わされる。
【００１５】
好適実施形態においては、本発明の方法に用いる組成物は、水溶液、懸濁液、ジェルまたは発泡体の状態にあるキノロン抗菌剤、またはキノロン抗菌剤の医薬的に許容可能な塩、誘導体、鏡像異性体または水和物を含む。好適キノロン抗菌剤は、（参照によって全内容が本文に援用される）Ｐｅｔｅｒｓｅｎらによる、Ｕ．Ｓ．Ｐａｔｅｎｔ  Ｎｏｓ．４，９９０，５１７及び５，０５９，５９７、及びＣａｇｅｌらによる、Ｕ．Ｓ．Ｐａｔｅｎｔ  Ｎｏ．６，７１６，８３０に説明されたもの、及び、モキシフロキサシン、フィナフロキサシン、シプロフロキサシン、ガチフロキサシン及びオフロキサシン等のキノロンを含む。特に好適なキノロンは、フィナフロキサシン、またはフィナフロキサシンの医薬的に許容可能な塩、誘導体、鏡像異性体または水和物である。フィナフロキサシン（８−シアノ−１−シクロプロピル−６−フルオロ−７−［（４ａＳ，７ａＳ）−ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｂ］−１，４−オキサジン−６（２Ｈ）−イル］−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−３−キノリンカルボン酸）は、以下の構造を有する。
【化１】
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【００１６】
本発明の実施形態に用いるのに好適なキノロン塩は、フィナフロキサシンモノヒドロクロリドである。立体異性体的に、及び鏡像異性的に純粋なフィナフロキサシンも、本発明の実施形態に用いるのに好ましい。本文の用語フィナフロキサシンは、フィナフロキサシン、及びフィナフロキサシンの医薬的に許容可能な塩、誘導体、鏡像異性体または水和物を含むことを意図する。語句「医薬的に許容可能な」は、専門用語であり、本技術における通常の知識を有する者が決定した合理的な利益／危険率に相応して、過度の毒性、刺激、アレルギー反応、または他の問題または合併症なしに、ヒト及び動物の組織に接触させて用いるのに適切な組成物、ポリマー、及び他の物質及び／または投薬形態に言及する。フィナフロキサシンとフィナフロキサシンの誘導体は、全内容が参照により本文に援用されるＭａｔｚｋｅによる、Ｕ．Ｓ．Ｐａｔｅｎｔ  Ｎｏ．６，１３３，２６０に説明される方法によって合成できる。フィナフロキサシンは、特に中耳感染症の治療に適している。その理由は、そのような感染症の環境で典型的に見られる酸性状態において高い有効性を示すためである。
【００１７】
本発明の組成物の成分の濃度は、種々に異なることが可能である、と想定される。本発明の一つの実施形態においては、キノロン抗菌剤は、約０．０１％〜３．０％ｗ／ｖの濃度で組成物内に存在する。好適実施形態においては、キノロン抗菌剤は、０．１％〜１．０％の濃度で存在する。特に好適な実施形態においては、キノロン抗菌剤は、約０．３％〜０．７％の濃度で存在する。本技術における通常の知識を有する者には明らかであるが、濃度は、任意の組成物における成分の付加、置換及び／またはサブトラクションに応じて異なることが可能である。
【００１８】
本発明の方法による組成物は、概して、組成物を約ｐＨ３〜約ｐＨ８に維持する緩衝系を用いて調製される。特定な実施形態においては、組成物が適用、すなわち調剤される対象である組織に整合させた生理的ｐＨを有する局所適用組成物（上記の、特に局所適用眼科用組成物）が好適である。フィナフロキサシン等の特定なキノロンに関する組成物は、概して、７未満の酸性ｐＨを有し、通常、ｐＨ４．５〜７．５である。耳への適用には、４．５〜６の酸性ｐＨが特に好適である。好適緩衝系は、０．０１〜１．０ｗ／ｖ％の濃度の酢酸ナトリウムを使用する。これは、本発明の特定なフィナフロキサシン組成物におけるフィナフロキサシンの溶解性を増加させる可能性がある。
【００１９】
本発明の方法の特定な実施形態においては、組成物は、一度限りの投薬として投与される。しかしながら、本発明の組成物は、どのような投与頻度での投与に対して調製されてもよい。週に１回、５日毎に１回、３日毎に１回、２日毎に１回、毎日、１日につき２回、１日につき３回、１日につき４回、１日につき５回、１日につき６回、１日につき８回、毎時間、または、より大きな頻度であってもよい。そのような投与頻度は、治療法に応じて、種々様々な時間に対しても維持される。特定な治療法の期間は、１回限りの投薬から、数ヶ月または数年間に渡る療法までの変化があってもよい。本技術における通常の知識を有する者は、本発明の組成物を医薬的に有効な量で取り入れる特定指標に対する治療法の決定には慣れているはずである。語句「医薬的に有効な量」は、専門用語であり、本発明の医薬組成物を採用したときに、いずれの医療にも適用可能な合理的な利益／危険率で、いくつかの所望の効果を得ることが可能な化合物の量に言及する。有効量は、治療すべき疾患または感染因子、投与される特定な組成物、あるいは疾患または感染因子の重症度などの要因に応じて異なってもよい。本発明の好適実施形態における投薬量は、典型的に、５０〜１０００μＬであり、特に好適な投薬量は１００〜５００μＬで、最も好適な投薬量は１００〜３００μＬである。
【００２０】
本発明の組成物は、必要に応じて、一つ以上の賦形剤を含む。医薬組成物で一般に使用される賦形剤は、張性剤、防腐剤、キレート剤、緩衝剤、界面活性剤及び酸化防止剤を含むが、これらに限定されるものではない。他の賦形剤は、溶解剤、安定化剤、快感増強剤、ポリマー、緩和剤、ｐＨ調整剤及び／または潤滑剤を含む。本発明の組成物には、水、Ｃ１−Ｃ７−アルカノール等の水と水混和性溶媒との混合物、０．５〜５％の無毒性水溶性ポリマーを含む植物油または鉱油、アルギン酸塩、ペクチン、トラガカンタ、インドゴム、キサンタンガム、カラゲニン、寒天及びアカシア等の天然産物、酢酸デンプン及びヒドロキシプロピルデンプン等のデンプン誘導体、また、ポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン、ポリビニル−メチルエーテル、ポリエチレンオキシド等の他の合成物、好適には架橋ポリアクリル酸、及び、これら生成物の混合物を含む種々の賦形剤を用いてもよい。
【００２１】
適切な張性調整剤は、マンニトール、塩化ナトリウム、グリセリン、ソルビトール等を含むが、これらに限定されるものではない。適切な緩衝剤は、ホスフェート、ホウ酸塩、アセテート等を含むが、これらに限定されるものではない。適切な界面活性剤は、非イオン性界面活性剤が好ましいがイオン性及び非イオン性界面活性剤、ＲＬＭ１００、プロコル（商標）ＣＳ２０等のＰＯＥ２０セチルステアリルエーテル、及びプルロニック（商標）Ｆ６８等のポロキサマーを含むが、これらに限定されるものではない。適切な酸化防止剤は、亜硫酸塩、アスコルベート、ブチル化ヒドロキシアニソール（ＢＨＡ）及びブチル化ヒドロキシトルエン（ＢＨＴ）を含むが、これらに限定されるものではない。
【００２２】
本文に記載の組成物は、一つ以上の防腐剤を含んでもよい。そのような防腐剤の例としては、ｐ−ヒドロキシ安息香酸エステル、チオメルサール等のチオサリチル酸のアルキル水銀塩、硝酸フェニル水銀、酢酸フェニル水銀、ホウ酸フェニル水銀、過ホウ酸ナトリウム、亜鉛素酸ナトリウム、塩化ベンザルコニウム、メチルパラベンまたはプロピルパラベン等のパラベン、クロロブタノール、ベンジルアルコールまたはフェニルエタノール等のアルコール、及びポリヘキサメチレンビグアニド、過ホウ酸ナトリウムまたはソルビン酸などのグアニジン誘導体を含む。特定な実施形態における組成物は、自己保存されてもよい。すなわち、保持剤を全く必要としない。
【００２３】
本発明の方法に用いる組成物は、一つ以上の抗炎症性化合物及び／または一つ以上の鎮痛性化合物を含んでもよい。本発明で利用する抗炎症性化合物は、大まかに、ステロイド性または非ステロイド性に分類される。好適ステロイド性抗炎症性化合物は、グルココルチコイドである。グルココルチコイドは、デキサメタゾン、ロテプレドノール、リメキソロン、プレドニゾロン、フルオロメトロン、ハイドロコーチゾン、フルオシノロン、ジフルプレドナート、モメタゾン、フルチカゾン、ベクロメタゾン、フルニソリド、トリアムシノロン及びブデソニドを含む。好適グルココルチコイドは、デキサメタゾンである。非ステロイド性抗炎症性化合物は、以下の通りである。ジクロフェナク、フルルビプロフェン、ケトロラク、スプロフェン、ネパフェナク、アンフェナク、インドメタシン、ナプロキセン、イブプロフェン、ブロムフェナク、ケトプロフェン、メクロフェナム酸、ピロキシカム、スリンダク、メフェナム酸、ジフルシナル、オキサプロジン、トルメチン、フェノプロフェン、ベノキサプロフェン、ナブメトム（ｎａｂｕｍｅｔｏｍｅ）、エトドラク、フェニルブタゾン、アスピリン、オキシフェンブタゾン、ＮＣＸ−４０１６、ＨＣＴ−１０２６、ＮＣＸ−２８４、ＮＣＸ−４５６、テノキシカム及びカルプロフェン等の、シクロオキシゲナーゼ・タイプＩ及びタイプII阻害剤とも呼ばれるプロスタグランジンＨシンテターゼ阻害剤（コックスＩまたはコックスII）、ＮＳ−３９８、バイオックス、セレコキシブ、Ｐ５４、エトドラク、Ｌ−８０４６００及びＳ−３３５１６等のシクロオキシゲナーゼ・タイプII選択阻害剤、ＳＲ−２７４１７、Ａ−１３７４９１、ＡＢＴ−２９９、アパファント、ベパファント、ミノパファント、Ｅ−６１２３、ＢＮ−５０７２７、ヌパファント及びモジパファント等のＰＡＦ拮抗剤、アリフロ、トルバフィリン、ロリプラム、フィラミナスト、ピクラミラスト、シパムフィリン、ＣＧ−１０８８、Ｖ−１１２９４Ａ、ＣＴ−２８２０、ＰＤ−１６８７８７、ＣＰ−２９３１２１、ＤＷＰ−２０５２９７、ＣＰ−２２０６２９、ＳＨ−６３６、ＢＡＹ−１９−８００４及びロフルミラスト等のＰＤＥ・ＩＶ阻害剤、ＮＦカッパＢ転写因子の阻害剤等のサイトカイン産生阻害剤、または当業者に既知である他の抗炎症性化合物。本発明の実施形態に使用可能な鎮痛性化合物は、ベンゾカイン、テトラカイン及びリドカイン等の局所麻酔剤、及びアンチピリン等の他の鎮痛剤を含む。
【００２４】
本発明の組成物に含まれる抗炎症性化合物及び鎮痛性化合物は、通常、０．０１〜１．０ｗ／ｖ％の濃度である。好適実施形態においては、本発明の組成物に含まれる抗炎症性または鎮痛性化合物は、０．０５〜０．３ｗ／ｖ％の濃度である。特に好適な実施形態においては、本発明の組成物に含まれる抗炎症性または鎮痛性化合物は、０．１〜０．３ｗ／ｖ％の濃度である。
【００２５】
本発明のもう一つの実施形態は、鼓膜チューブ配置後の中耳感染症治療のための、１回使用の使い捨て可能な無菌キットとして使用するデバイスである。このデバイスは、抗生物質を含む組成物を１０〜１０００マイクロリットル含むプレフィルド無菌ピストン・シリンジを含む。シリンジは、鼓膜チューブへの挿入に適応させたサイズの先端と、先端に付けた取り外し可能なキャップを有する送達カニューレを含む。このキャップは、組成物の漏出を防止し、シリンジ・ピストンの移動を阻止するためのものである。キットは、さらに、シリンジを包囲する使い捨て可能な小袋を含む。
【００２６】
本発明の実施形態は、種々の耳感染症を治療するのに適切であり、鼓膜チューブでの急性中耳炎（ＡＯＭＴ）、特にグラム陽性菌及びグラム陰性細菌感染症の治療に非常に適している。
【００２７】
以下の実施例は、本発明の選択された実施形態を、さらに例示するものである。
【実施例１】
【００２８】
【表１】
2016527322.tif 000004
【実施例２】
【００２９】
【表２】
2016527322.tif 000005
【００３０】
本発明及びその実施形態を詳細に説明した。しかしながら、本発明の範囲が、明細書中に説明されたいずれのプロセス、製造、物質の組成、化合物、手段、方法、及び／またはステップに関する特定な実施形態へ限定されることを意図してはいない。本発明の範囲及び／または重要な特徴から逸脱することなく、開示物質に対する種々の修正、置換及び変更が可能である。したがって、本技術における通常の知識を有する者は、この開示から、本発明のそのような関連実施形態に従って、本文で説明の実施形態と実質的に同じ機能を実行する、または実質的に同じ結果を達成する後の修正、置換及び／または変更が利用可能であることが容易に理解できる。したがって、以下の請求項は、それらの範囲内に、本文に開示されたプロセス、製品、組成物、化合物、手段、方法及び／またはステップへの修正、置換及び変更を含むことを意図している。
【図１】
2016527322.tif 000006
【図２】
2016527322.tif 000007
【図３】
2016527322.tif 000008
【国際調査報告】
2016527322.tif 000009
2016527322.tif 000010