(57)【要約】  【解決手段】  分子特異性と結合するかまたは（ヒトを含む）哺乳動物宿主に対して特徴が明確な分子効果を提供することが可能な、規制機関承認薬、生物製剤、ビタミン、成分、またはその他の化学的または生物学的薬剤など、化学薬剤の単回診断投与が、脳走査の間に患者に提供される。方法は通常、被験者の少なくとも１回の投与前走査とこれに続く数分から数時間程度の待機期間を伴い、これによって第二の投与後診断走査が行われる。診断走査は、本質的に従来のもの、またはマルチモーダルな多様性のものであってもよい。診断投与前後のデータストリームからのデータストリームまたは抽出された特徴の間の差または比率の形式での比較は、分子特異性を用いてその被験者の脳内のトーンを表す。結果データは、医療不正行為の事例を評価するために使用されてもよく、判定が伝統的に事実上主観的であった脳および軟部組織損傷に関する仕事復帰判断のために使用されることが可能である。  【選択図】      図２
2016521998.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
脳損傷および脳障害に関する脳の健康障害またはその欠如、神経変性疾患、中枢神経系関連損傷、保険給付、および／または疼痛の客観的な臨床的所見を提供する方法であって、
被験者の基準客観的マルチモーダル診断バイオマーカを確立するために前記被験者の第一のマルチモーダル神経診断走査を提供する工程であって、前記基準バイオマーカは脳損傷および脳障害、神経変性疾患、中枢神経系関連損傷、および／または疼痛の結果に応じて異なる、前記提供する工程と、
インシデントまたは損傷あるいは指定された時間の後に前記被験者の第二のマルチモーダル神経診断走査を提供する工程と、
前記第一および第二の走査を比較する工程であって、通常の変動範囲外の前記インシデントまたは損傷あるいは指定された時間の結果としての前記被験者の脳、中枢神経系、および／または疼痛レベルの変化を特定し、または前記インシデントまたは損傷の結果としての前記被験者の脳、中枢神経系、および／または疼痛レベルの変化が前記通常の変動範囲外である確率を見積もる、前記比較する工程と、
を有する方法。
【請求項２】
請求項１記載の方法であって、さらに、前記第一および第二の走査の比較に応えて、仕事復帰、学業復帰、運転復帰、競技復帰、任務復帰、活動復帰、または保険給付の継続の判断をする工程を有する方法。
【請求項３】
請求項１記載の方法であって、さらに、前記被験者の最大医学的改善の客観的所見として前記第一および第二の走査の比較を提供する工程を有する方法。
【請求項４】
請求項１記載の方法であって、さらに、前記第一および第二の走査のうちの少なくとも１つに先立って１若しくはそれ以上の分子薬物診断剤の診断投与を提供する工程を有し、前記比較する工程は、被験者の脳および／または１若しくは複数の神経伝達系にわたる中枢神経系において、変化を評価し、または安定化／正常化を査定する工程を含む方法。
【請求項５】
請求項４記載の方法において、前記分子剤は、選択的セロトニン再取り込み阻害剤（ＳＳＲＩ）、アセチルコリンエステラーゼ阻害剤、ＮＭＤＡ受容体拮抗薬、てんかんおよび発作管理薬、単回診断投与形式のＮＤＭＡおよびＧＡＢＡ治療薬、ガンマアミノ酪酸（ＧＡＢＡ）作動薬、抗精神病薬、刺激剤、およびノルエピネフリン剤のうちの少なくとも１つを有するものである、方法。
【請求項６】
脳損傷および脳障害に関する脳の健康障害またはその欠如、神経変性プロセス、中枢神経系関連損傷、保険給付、および／または疼痛の客観的な臨床的所見を提供する方法であって、
客観的マルチモーダル診断バイオマーカを確立するために、複数の被験者のマルチモーダル神経診断走査データの標準的データセットを提供する工程であって、前記バイオマーカは脳損傷および脳障害、神経変性プロセス、中枢神経系関連損傷、および／または疼痛に応じて異なる、前記提供する工程と、
インシデントまたは損傷あるいは指定された時間の後に前記被験者のマルチモーダル神経診断走査を提供する工程と、
前記走査データと前記標準的データセット由来の代表的走査データとを比較する工程であって、前記走査データからの測定値が、前記インシデント、損傷、または指定された時間の結果としての被験者の脳、中枢神経系、および／または疼痛レベルにおける標準的データセットの対応する値の正常範囲外である確率を特定し、または見積もる、前記比較する工程と、
を有する方法。
【請求項７】
請求項６記載の方法であって、さらに、前記走査データの比較に応えて、仕事復帰、学業復帰、運転復帰、競技復帰、任務復帰、活動復帰、または保険給付の継続の判断をする工程を有する方法。
【請求項８】
請求項６記載の方法であって、さらに、前記被験者の最大医学的改善の客観的所見として前記走査データの比較を提供する工程を有する方法。
【請求項９】
請求項６記載の方法であって、さらに、前記走査に先立って１若しくはそれ以上の分子薬物診断剤の診断投与を提供する工程を有し、前記比較する工程は、被験者の脳および／または複数の神経伝達系にわたる中枢神経系において変化を評価する工程を含む方法。
【請求項１０】
請求項９記載の方法において、前記分子剤は、選択的セロトニン再取り込み阻害剤（ＳＳＲＩ）、アセチルコリンエステラーゼ阻害剤、ＮＭＤＡ受容体拮抗薬、てんかんおよび発作管理薬、単回診断投与形式のＮＤＭＡおよびＧＡＢＡ治療薬、ガンマアミノ酪酸（ＧＡＢＡ）作動薬、抗精神病薬、刺激剤、およびノルエピネフリン剤のうちの少なくとも１つを有するものである、方法。
【請求項１１】
脳損傷および脳障害に関する脳の健康障害またはその欠如、神経変性プロセス、中枢神経系関連損傷、保険給付、および／または疼痛の客観的な臨床的所見を提供する方法であって、
被験者の基準客観的マルチモーダル診断バイオマーカを確立するために前記被験者の第一のマルチモーダル神経診断走査を提供する工程であって、前記基準バイオマーカは脳損傷および脳障害、神経変性プロセス、中枢神経系関連損傷、および／または疼痛の結果に応じて異なる、前記提供する工程と、
前記被験者に、推定される損傷または疼痛の領域を活性化させるための活動を実行させる工程と、
前記活動の実行後の前記被験者の第二のマルチモーダル神経診断走査を提供する工程と、
前記第一および第二の走査を比較する工程であって、通常の変動範囲外の前記活動の結果としての前記被験者の脳、中枢神経系、および／または疼痛レベルの変化を特定し、または前記活動の結果としての前記被験者の脳、中枢神経系、および／または疼痛レベルの変化が前記通常の変動範囲外である確率を見積もる、前記比較する工程と、
を有する方法。
【請求項１２】
請求項１１記載の方法であって、さらに、前記走査データの比較に応えて、仕事復帰、学業復帰、運転復帰、競技復帰、任務復帰、活動復帰、または保険給付の継続の判断をする工程を有する方法。
【請求項１３】
請求項１１記載の方法であって、さらに、前記被験者の最大医学的改善の客観的所見として前記第一および第二の走査の比較を提供する工程を有する方法。
【請求項１４】
請求項１１記載の方法であって、さらに、前記第一および第二の走査のうちの少なくとも１つに先立って１若しくはそれ以上の分子薬物診断剤の診断投与を提供する工程を有し、前記比較する工程は、被験者の脳および／または１若しくは複数の神経伝達系にわたる中枢神経系において変化を評価する工程を含む方法。
【請求項１５】
請求項１４記載の方法において、前記分子剤は、選択的セロトニン再取り込み阻害剤（ＳＳＲＩ）、アセチルコリンエステラーゼ阻害剤、ＮＭＤＡ受容体拮抗薬、てんかんおよび発作管理薬、単回診断投与形式のＮＤＭＡおよびＧＡＢＡ治療薬、ガンマアミノ酪酸（ＧＡＢＡ）作動薬、抗精神病薬、刺激剤、およびノルエピネフリン剤のうちの少なくとも１つを有するものである、方法。
【請求項１６】
脳損傷および脳障害に関する脳の健康障害またはその欠如、神経変性プロセス、中枢神経系関連損傷、保険給付、および／または疼痛の客観的な臨床的所見を提供する方法であって、
被験者の基準客観的マルチモーダル診断バイオマーカを確立するために前記被験者の第一のマルチモーダル神経診断走査を提供する工程であって、前記基準バイオマーカは脳損傷および脳障害、神経変性プロセス、中枢神経系関連損傷、および／または疼痛の結果に応じて異なる、前記提供する工程と、
診断投与量の活性ドーパミン作動薬を前記被験者に投与する工程と、
前記ドーパミン作動薬が活性化するのに十分な時間の後に前記被験者の第二のマルチモーダル神経診断走査を提供する工程と、
前記第一および第二の走査を比較する工程であって、通常の変動範囲外である前記ドーパミン作動薬の結果としての前記被験者の脳、中枢神経系、および／または疼痛レベルの変化を特定し、または前記ドーパミン作動薬の結果としての前記被験者の脳、中枢神経系、および／または疼痛レベルの変化が前記通常の変動範囲外である確率を見積もる、前記比較する工程と、
を有する方法。
【請求項１７】
請求項１６記載の方法であって、さらに、前記ドーパミン作動薬の効果の時系列像を導き出すために、時間をかけて前記被験者の複数のマルチモーダル神経診断走査を提供する工程を有する方法。
【請求項１８】
脳損傷および脳障害に関する脳の健康障害またはその欠如、神経変性プロセス、中枢神経系関連損傷、保険給付、および／または疼痛の客観的な臨床的所見を提供する方法であって、
被験者の基準客観的マルチモーダル診断バイオマーカを確立するために前記被験者の第一のマルチモーダル神経診断走査を提供する工程であって、前記基準バイオマーカは脳損傷および脳障害、神経変性プロセス、中枢神経系関連損傷、および／または疼痛の結果に応じて異なる、前記提供する工程と、
前記被験者に対する治療有効性が検査されている診断投与量の医薬品を前記被験者に投与する工程と、
前記医薬品が活性化するのに十分な時間の後に前記被験者の第二のマルチモーダル神経診断走査を提供する工程と、
前記第一および第二の走査を比較する工程であって、通常の変動範囲外である前記医薬品の結果としての前記被験者の脳、中枢神経系、および／または疼痛レベルの変化を特定し、または前記医薬品が前記被験者に対して治療的に有効であるか否かを確立するために前記医薬品の結果としての前記被験者の脳、中枢神経系、および／または疼痛レベルの変化が前記通常の変動範囲外である確率を見積もる、前記比較する工程と、
を有する方法。
【請求項１９】
請求項１８記載の方法であって、さらに、どの医薬品が前記被験者に対して治療的に有効であるかを確立するために、複数の医薬品について前記提供、投与、提供、および比較する工程を繰り返す工程を有する方法。
【請求項２０】
請求項１９記載の方法であって、さらに、治療的に有効な医薬品について収集されたデータに対する予測分析演習を行う工程であって、前記基準マルチモーダル神経診断走査由来のどの診断マーカが、別の被験者による使用のための医薬品の治療有効性を予測するかを評価する、前記予測分析演習を行う工程を有する方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本明細書は、２０１３年３月１５日付で出願された米国特許仮出願第６１／７９４，１４３号、および２０１３年８月１２日付けで出願された米国特許仮出願６１／８６４，８６４号の恩典を主張する。これらの特許明細書の内容は、この参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。
【０００２】
本発明は、脳の健康、機能、および脳活動を動的に評価するための、システム内の単回投与量の承認薬、生物製剤、および生化学ＣＮＳ作用薬と組み合わせた活性化タスクおよび刺激の使用を通じた、脳の健康情報の診断および分析に関する。
【背景技術】
【０００３】
脳および中枢神経系の正常な機能は、健康で楽しく生産性のある生活にとって重要である。脳および中枢神経系の障害は、最も恐れられる病気に含まれる。アルツハイマー病およびパーキンソン病などの多くの神経障害は潜行性かつ進行性であり、年齢の上昇とともにますます一般的になる。卒中のような障害が急激に起こる一方で、これは年齢の上昇とともにますます一般的になる。統合失調症、うつ病、自閉症、多発性硬化症、およびてんかんなどのその他の障害は、より若年で発症し、個人の一生を通じて持続および進行する可能性がある。脳外傷、感染症、および中毒など、神経系への壊滅的な損傷は、いついかなる年齢のいかなる個人にも影響を及ぼす可能性がある。
【０００４】
ほとんどの神経系機能障害は、個人の遺伝子型、環境、および個人的習慣の間の複雑な相互作用から生じるものであり、個別の症状として発症する。しかしながら、予防的健康管理の高まる重要性にもかかわらず、個人の中枢神経系の健康を客観的に評価する便利な手段は、広く利用可能にはなっていない。したがって、定期的な健康監視、機能障害の初期診断、疾患進行の追跡、ならびに治療および新しい治療法の発見および最適化のため、脳および中枢神経系の健康状態を監視する新しい方法が必要とされている。
【０００５】
血圧、コレステロール、および血糖などの個人健康監視バイオマーカが長い間聞き慣れた用語となっていた心血管および代謝障害とは異なり、脳および中枢神経系健康のこのように便利なバイオマーカは存在しない。陽電子放射断層撮影（ＰＥＴ）、機能的磁気共鳴画像法（ｆＭＲＩ）、および精神神経系または認知検査などの定量的な神経生理学的評価技術および手法は、著しい操作者専門知識、入院患者のまたは診療所における検査、著しい時間および著しい費用を伴う。中枢神経系機能の簡易的バイオマーカとして幅広い役割を果たすようになっていてもよい潜在的技術の１つは、脳の電気的活動を測定する脳波検査（ＥＥＧ）を含む、多くの異なる形式のデータからの、脳のマルチモーダル評価である。しかしながら、正式な臨床検査室でのＥＥＧ手法は通常、著しい操作者訓練、面倒で高額な機器、および検査のための専用データを必要とし、主に患者の発作、認知低下、および脳死を評価するために使用される。
【０００６】
神経および精神障害の予防、診断、および治療を大きく改善することが可能な個人の脳の健康の定量的測定を提供するために、代替的で革新的なバイオマーカ手法が必要とされている。パーキンソン病、アルツハイマー病、脳震盪、およびその他の中枢神経系病態および神経精神状態のバイオマーカにつながる固有のマルチモーダル装置および検査は、差し迫った必要性がある。
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【０００７】
本発明のシステムおよび方法は、分子特性と結合するかまたは（ヒトを含む）哺乳動物宿主に対して特徴が明確な分子効果を提供することが可能な、規制機関承認薬、生物製剤、ビタミン、成分、またはその他の化学的または生物学的薬剤など、化学薬剤の単回診断投与を利用する。方法は通常、被験者の少なくとも１回の投与前マルチモーダル診断走査、ならびに、化学薬剤が摂取された時点の後の、数分から数時間程度の待機期間を、伴う。その後、第二の投与後マルチモーダル診断走査が行われる。化学薬剤の診断投与の前と後とのデータストリームまたはデータストリームから抽出された特徴の間の、差または比率の形式の比較は、分子特異性による、分子薬剤に対するその被験者の脳内のトーンを示すことになる。別の実施形態において、マルチモーダル診断走査は、従来の神経診断モダリティに分子特異性を提供するために、ＥＥＧ、ＭＲＩ、ＰＥＴ、ＣＴ、ＳＰＥＣＴ、ＭＥＧ、ｆＭＲＩ、ＭＲＳ、およびその他の神経診断モダリティなどのより伝統的な神経診断技術に置き換えられることが可能である。
【０００８】
本発明のシステムおよび方法は、複数の神経伝達系にわたって脳の応答を評価するために、１若しくはそれ以上の分子薬剤を使用することを可能にする。このため、コリン作動性、ドーパミン作動性、セロトニン、ノルエピネフリン、グルタミン作動性、およびＧＡＢＡ系を探る選択ができる。これは、単回投与剤の単一の多剤カクテル（薬物間相互作用の可能性により複雑化される）または各化合物が神経伝達系欠陥または障害の所見を特異的に探っていたことを保証するために各薬剤の十分な洗浄の後に行われる連続的な単回投与評価のいずれかにおいて、実現されることが可能である。
【０００９】
特定の実施形態において、薬物診断剤のクラスとしての選択的セロトニン再取り込み阻害剤（ＳＳＲＩ）は、具体的には脳震盪および／または外傷性能損傷の疑いのある人の場合、これらの薬剤のうちの１つの単回投与に対するマルチモーダル診断応答（または従来の神経診断応答）の一部としてヒト被験者の脳のセロトニン作動性トーンを探るために、使用されることが可能である。システムおよび方法はまた、アセチルコリンエステラーゼ阻害剤のクラスを含む、アルツハイマー病の承認済み治療薬とともに使用されてもよい。加えて、重要な補助または独立診断情報のための代替神経伝達系におけるトーンを探るために、メマンチンなどのＮＭＤＡ受容体拮抗薬が代わりに使用されることも可能である。本発明のシステムおよび方法はまた、発作またはてんかんの診断を支援し、発作またはてんかんの危険がある人を特定し、てんかんおよび発作管理薬の潜在的有効性について患者を評価するために、てんかんおよび発作管理薬とともに使用されてもよい。単回診断投与形式のＮＤＭＡおよびＧＡＢＡ治療薬、もまた、乳児および幼児の自閉症スペクトラム障害の所見に特有の、発達期のヒト脳のトーンを探るために使用されてもよい。
【００１０】
本発明のさらに別の実施形態において、具体的にはうつ病などの神経精神状態について、セロトニントーンを探るのを支援するために、規制機関承認ＳＳＲＩ治療クラス薬剤が使用されてもよい。承認済みガンマアミノ酪酸（ＧＡＢＡ）「ＧＡＢＡ作動性」薬剤もまた、具体的には不安神経症、統合失調症、双極性障害、ならびに疼痛および大脳皮質などの神経精神状態について、ＧＡＢＡ作動性トーンを探るのを支援するために使用されてもよい。具体的には妄想、幻覚、あるいは混乱または無秩序な思考に対処する、不安神経症、統合失調症、統合失調感情障害、ＯＣＤ、トゥレット病、チック障害、双極性障害、およびその他の精神衛生問題のような神経精神状態について脳トーンを探るために、抗精神病薬もまた使用されてよい。メチルフェニデートまたはデキストロアンフェタミンなどの承認済み刺激剤もまた、脳のトーンを探るのを支援するために使用されてもよい。非刺激剤もまた、これらの薬剤のうちの１つの単回投与に対するマルチモーダル診断応答を検査するためにヒト被験者の脳のトーンを探るために使用されることが可能な、アトモキセチンなどの薬剤からの興味深い診断情報を提供することができる。本発明のシステムおよび方法はまた、具体的にはうつ病、不安神経症、統合失調症、双極性障害、ＡＤＨＤ、およびナルコレプシーのような神経精神状態について、ノルエピネフリン作動性トーンを探るのを支援するために、承認済みノルエピネフリン剤とともに使用されてもよい。
【００１１】
本発明の別の実施形態は、活動の減少または異常の所見について鎌状赤血球症患者の脳を監視するために、薬物診断剤を使用してもしなくても、定期的長期的にこれら脳の健康の走査を監督するために、（ｉ）医師の診療所、（ｉｉ）現場由来の場所、または（ｉｉｉ）自宅での、マルチモーダル脳評価システム（またはより伝統的なモダリティ）の使用を含む。このような推移は、被験者が輸血を受けるべきであると示すための診断情報を提供するだろう。本発明はまた、たとえば病院、診療所、またはクリニックの救急救命室または集中治療室にいる無酸素後脳症被験者の予後バイオマーカを提供するために、薬物診断ＣＮＳ作用薬を用いるかまたは用いない、マルチモーダル神経診断走査の使用も含む。予後マーカは、臨床医が患者の転帰を予測できるようにし、予後情報を考慮して適切な臨床的判断を可能にする。具体的には、心臓専門医、集中治療医、および神経科医は、これに限定されるものではないが、たとえば心停止、不整脈、溺水、呼吸不全、または自殺企図などの、無酸素脳事象の後に見られるいずれの患者においても、本発明が有用であるとわかるだろう。
【００１２】
本発明のさらに別の実施形態において、薬物診断ＣＮＳ作用薬を用いるかまたは用いない、マルチモーダル神経診断走査は、脳損傷および障害に関する労災保険症例またはメディケア保険給付に関わる、脳の健康障害またはその欠如の客観的な臨床的所見を提供するために、使用される。特定の脳損傷は、客観的な裏付けとなる診断的所見のない自覚症状のみを呈する患者によって定義されるところの「不可視」であるので、誰が合理的に傷ついて適切な医療を必要としているのか、および誰が詐病を使っていて保険を適用せず仕事に戻るべきなのかを見分けることは、こんにちでは非常に困難である。本発明による客観的なマルチモーダル診断バイオマーカの所見は、臨床医そして保険会社も、誰が脳関連損傷を被ったか、および／または誰がこの損傷をまだ被っているかを、客観的な臨床的所見によって理解できるようにする。薬物診断ＣＮＳ作用薬を用いるかまたは用いない、このようなマルチモーダル神経診断走査はまた、疲労感および倦怠感の客観的な臨床的所見を提供するためにも使用されてよい。メマンチンまたはその他のＮＭＤＡ受容体拮抗薬もまた、脳震盪または軽度の外傷性能損傷と診断された患者を治療するために使用されてよい。
【００１３】
さらに別の実施形態において、マルチモーダル神経診断走査は、たとえばその薬剤の臨床試験に被験者が参加すべきか否かを判断するために、被験者にとってのこのような薬剤の有効性の時系列を作成するため、ドーパミン作動薬とともに使用される。このような技術はまた、任意の被験者向けの有効性について異なる医薬品をスクリーニングするため、および同じ医薬品の使用を検討している別の被験者に予測分析演習で使用するためのデータを提供するためにも、使用されてよい。この後者の技術は、新しい患者のための治療選択肢を狭めるために使用されてもよい。
【００１４】
本発明の実施形態は、以下の図面を参照すると、より良く理解される。
【図面の簡単な説明】
【００１５】
【図１】図１は、本発明を実践するための診断投与前後の側頭部走査シーケンスを、上のタイムラインで図示する模式図である。下のタイムラインは、病院、クリニック、診療所を訪問する必要性を伴わずに、自宅から一日おきに診断投与前後の走査シーケンスがどのように使用可能であるかを図示する。
【図２】図２は、運動選手の競技復帰判断または兵士の任務復帰判断と同じように、仕事復帰、学業復帰、または運転復帰判断を行うために本発明がどのように使用可能であるかを図示する模式図である。これは一般的に、活動復帰判断と称される。
【図３】図３は、労災補償の保険会社の範囲内の保険請求およびその他の傷害関連保険請求のワークストリームにおいてリスクを管理して潜在的不正行為を特定するために、本発明がどのように使用されることが可能であるかを図示する模式図である。
【発明を実施するための形態】
【００１６】
本発明は、図１から図３を参照して以下に詳細に記載される。当業者は、図１から図３に関連して本明細書に記載される説明は例示目的のみであって、本発明の範囲をいかようにも限定するように意図されるものではないことを、理解するだろう。本発明の範囲に関するすべての疑問は、添付請求項を参照することによって解決されるだろう。
【００１７】
定義
「頭皮への電極」とは、非限定的に、ジェルを必要とする電極、乾燥電極センサ、非接触センサ、および電磁的手段によって電位または見掛け誘導電位を測定するその他いずれかの手段を含むように意図される。
【００１８】
「脳および中枢神経系の監視」とは、非限定的に、治験用化合物および登録医薬品の監視、ならびに違法物質およびその存在ならびに運転中、運動中またはその他規制された行動に従事しているときの個人への影響の監視を非限定的に含む、治療および薬物療法の発見および最適化のための、正常な脳の健康および老化の監視、脳機能障害の早期検出および監視、脳損傷および回復の検出および監視、疾患発症の特定、治療の進行および反応を含むように意図される。
【００１９】
本明細書において使用される「薬物療法」は、いずれかの投薬または治療、化合物、生物製剤、医療機器療法、運動、バイオフィードバック、またはこれらの組み合わせを非限定的に含む、潜在的な生物学的、生理的、または生化学的効果を有するいずれの形式の治療法も包含するように意図される。
【００２０】
「ＥＥＧデータ」とは、非限定的に、あらゆる生の時系列、フーリエ変換後に決定されたあらゆるスペクトル特性、非線形解析後のあらゆる非線形特性、あらゆるウェーブレット特性、あらゆる概略生体測定変数、およびこれらのあらゆる組み合わせを含むように意図される。
【００２１】
本明細書において使用される「感覚的および認知的課題」は、あらゆる形式の感覚刺激（対五感）、認知的課題（対精神）、およびその他の生理的課題（呼吸ＣＯ２課題、仮想現実バランス課題、膝を叩いて弛緩させる課題など）を包含するように意図される。
【００２２】
本明細書において使用される「感覚的および認知的課題状態」は感覚的および認知的課題への曝露の間の脳および中枢神経系のいずれの状態も包含するように意図される。
【００２３】
本明細書において使用される「電子システム」は、非限定的に、ハードウェア、ソフトウェア、ファームウェア、アナログ回路、ＤＣ結合またはＡＣ結合回路、デジタル回路、ＦＰＧＡ、ＡＳＩＣＳ、表示装置、オーディオトランスデューサ、温度トランスデューサ、嗅覚および臭気発生装置、または上記のいずれかの組み合わせを包含するように意図される。
【００２４】
「スペクトル帯」とは、パワースペクトル密度（ＰＳＤ）の帯域がしばしばデルタ帯（ｆ<４Ｈｚ）、シータ帯（４<ｆ<７Ｈｚ）、アルファ帯（８<ｆ<１２Ｈｚ）、ベータ帯（１２<ｆ<３０Ｈｚ）、およびガンマ帯（３０<ｆ<１００Ｈｚ）に分離されるような、標準的文学慣習で一般的に許容される定義を意味するように、非限定的に意図される。これらの帯域の正確な境界は、何らかの解釈を受け、当該技術分野のすべての専門家にとって厳格であると見なされるものではない。
【００２５】
「校正」とは、システムに周知の入力を入れて、システムを再現性の定量的状態にするために、内部利得、オフセット、またはその他調整可能なパラメータを調整するプロセスを意味する。
【００２６】
「品質管理を行う」とは、周知の入力信号を用いてシステムの評価を行い、システムの出力が期待通りであると検証することを意味する。また、周知の入力基準信号に対する出力の検証は、ヒト被験者に関するデータのブロックが収集される前または直後にシステムが良好に動作していたことを保証する品質管理の形態を構成する。
【００２７】
「バイオマーカ」とは、生物学的または生理学的機能またはプロセスの客観的尺度を意味する。
【００２８】
「バイオマーカ特徴またはメトリクス」とは、生の下層時系列データのいくつかの態様を特徴付ける変数、バイオマーカ、メトリック、または特徴を意味する。これらの用語は、客観的尺度としてのバイオマーカにおいて同等であり、同義に使用されることが可能である。
【００２９】
「非侵襲的に」とは、ヒト被験者の皮膚または組織を貫通する必要性の欠如を意味する。
【００３０】
「電子モジュール」または「ＥＭ」または「再利用可能電子モジュール」または「ＲＥＭ」または「多機能バイオセンサ」または「ＭＦＢ」とは、異なる時点で同じ被験者または複数の被験者からの生物学的信号を記録するために使用されることが可能な、電子モジュールまたは装置を意味する。同じ用語により、一度使用されたら廃棄されることが可能な使い捨て電子モジュールも意味し、これは小型化がより一般的になり生産コストが低下するに連れて、未来の一部となるだろう。電子モジュールは感知機能を１つしか持っていなくても多数（２つ以上）持っていてもよく、後者（２つ以上）の方が一般的である。これらの用語はすべて同等であり、発明の範囲を限定するものではない。
【００３１】
「診断」とは、被験者を階級群に分類すること、別の追加情報とともに使用されるときに診断を支援すること、推測的理由が存在しないときに高度にスクリーニングすること、予後マーカとして使用されること、疾病または傷害進行マーカとして使用されること、治療反応マーカとしてまたは治療監視終了点としても使用されることを含む、診断の複数の意図される用途のいずれか１つを意味する。「診断」とはまた、これに限定されるものではないが、（１）好ましくは診断アルゴリズムの初期における、疾病、障害、または状態の診断の補助として、（２）後の事象または脳状態の尤度または確率を決定するための予後マーカとして、（３）治療を開始する前に誰が候補の介入または治療によく反応しそうかを判断するための薬物反応マーカとして、（４）治療的介入を開始した後の誰かへの治療法マーカへの反応として、（５）物事が改善するか、悪化するか、同じままか、または正常に戻るかを評価するために長期的に時間をかけて定量的に順次評価される脳損傷または疾患進行マーカとして、（６）問題または課題の初期徴候を発見するための健常被験者における非侵襲的スクリーニングツールとして、（７）被験者における長期的なマーカ変化を追跡するための在宅での毎日、毎週、またはその他の周期の測定として、（８）治療が取られたかまたは行われたという任意の恩恵または署名を見つける服薬遵守マーカとして、（９）ヒト脳の安全プロファイルにおける重要な変化の有無を示すための安全マーカとして（たとえば、放射線脳症の記録または化学療法に対する脳の反応の評価）、（１０）リアルタイム監視マーカとして（常時または間欠的だが様々な範囲の度合いで定期的に）：を含む、バイオマーカが付与することのできる１０の意図的用途のうちのいずれも意味する。
【００３２】
「マルチモーダル神経診断走査」とは通常、しばしば生体信号データの２、３、または４つのモダリティを含む、脳の健康評価の１若しくはそれ以上のモダリティを含む診断手順を意味する。いくつかの例において収集される診断情報には５、６、または７つの異なるモダリティがあってもよい。この用語はまた、単独のＥＥＧ、ＭＲＩ、ＰＥＴ、ＣＴ、またはＳＰＥＣＴなどの神経診断走査の個々のモダリティの使用も含むこともまた、明確である。
【００３３】
「単回投与」とは通常１回の投与のみを意味するが、しかし単回投与を均等に減少させたＮ回のＮ分の１投与量に分割することも元の投与と同等であり、したがって「単回」投与と同等であると考えられる。
【００３４】
薬物診断マルチモーダル評価
本発明のシステムおよび方法は、分子特異性と結合することが可能な、または（ヒトを含む）哺乳動物宿主に対する特徴が明確な分子効果を提供することが可能な、規制機関承認薬、生物製剤、ビタミン、成分、またはその他の化学的または生物学的薬剤など、化学薬剤の単回診断投与の利用を有する。本発明のシステムおよび方法は、投与前に取られた第一走査を、分子特異性を呈する規制機によって関承認されたかまたは許容可能な化学的または生物学的部分の投与後ある程度の時間が経ってから取られた第二走査と比較する。するとこの二重走査プロセスは、様々な課題に対する脳の感覚、認知、および身体的評価のみを可能にするのではなく、これはまた化学薬剤または刺激からの分子特異的生物学的課題の投与前対投与後比較も可能にする。
【００３５】
本発明の実施形態はまた、ＭＲＩ、ｆＭＲＩ、ＣＴ、ＰＥＴ、ＳＰＥＣＴ、およびＭＥＧスキャナなど、従来の神経撮像スキャナにおける走査前後シーケンスの使用も含むことは、特筆すべきである。従来のスキャナはあまり多くの情報モードを有していないものの、この分子参照診断手法が伝統的な神経撮像モダリティにおいて十分に価値があることは、明確に考えられる。
【００３６】
実際には、概念的手法は直接的である：個人の基準マルチモーダル評価走査を行い、単回診断投与量の分子特異的薬剤を服用させ、基準と全く同じやり方で２回目に再びヒト被験者を再走査する。走査間の典型的な遅延時間Ｔｐは、分子特異的薬剤の摂取後、１５から６０分の間の範囲であるが、これより短いかまたは長くてもよく、しかしこの時間は、どの特性を対象とするかに応じて、治療薬物動態学（ＰＫ）または約力学（ＰＤ）の一定時間特性に基づいて望ましければ、もっと長くてもよい。投与前対投与後の反応は、医師、看護師、ＡＴＣ、ＥＭＴ、または患者が患者、被験者、または自身を評価するために分類、特定、予測、または別途支援することが可能な単変量または多変量署名を特定するために、マルチモーダル生体信号データストリームおよび抽出された特徴にわたって比較される。
【００３７】
また、戦闘またはスポーツによる脳震盪、あるいは老化プロセスからの記憶喪失の徴候を示すことなど、将来の想定される「事象」の可能性の準備または予測のため、同じ一般化可能な手法が積極的に使用されることも可能である。基準走査は、身体的、感覚的、および認知的課題タスクを含む第一投与前走査バッテリを含む。そして、単回投与量の規制機関承認または許容可能化学物質、薬物、生物製剤、または治療が、診断目的のために行われる。化学薬剤の身体的ＰＫ特性ならびに薬力学（ＰＤ）特性に依存する適切な休止時間Ｔｐの後、同一の第二投与後走査が行われる。投与前対投与後比較は、選択された薬物または分子薬剤に対するその個人の反応の尺度を提供する。基準投与前走査から投与後Ｔｐ分走査までのこの分子特異的反応は、ヒト被験者の脳の神経伝達物質トーンまたは分子応答の診断バイオマーカの役割を果たすことができる。
【００３８】
たとえば、単回投与量のアセチルコリンエステラーゼ阻害剤（たとえば、ドネペジル）が利用される場合、これはヒト被験者の脳のコリン作動性トーンを探ることになる。健康な脳を有する個人は同じように反応するだろうが、コリン作動性欠陥または障害を有する個人は、アセチルコリンエステラーゼ阻害剤に対する異常反応によって明らかになるだろう。この比較は、同じ個人の数年または数週間前の反応を比較する被験者の長期的な調整として、あるいは年齢、性別、利き手など、人口統計学的に作成された標準との断面的標準比較として、同じ被験者の２回の受診を見て行われることが可能である。同様に、ドーパミン作動性欠陥が予想または仮定される場合、脳内のドーパミン系を探るために、ドーパミン特異的薬剤を選択することができる。このようにして、マルチモーダル評価は、単回投与量の分子特異的薬剤と併せて使用されるとき、分子特異性を得ることができる。
【００３９】
複数の神経伝達系にわたって脳の反応を評価するために２つ以上の分子薬剤の使用が検査されてもよいことは、明らかである。このため、脳の神経伝達物質トーンの表現型を決定する手段として、コリン作動性、ドーパミン作動性、セロトニン、ノルエピネフリン、グルタミン酸作動性、およびＧＡＢＡ系を探る選択ができる。非限定例として、これは単回投与剤の単一カクテルで（薬物間相互作用の可能性により複雑化される）、または先の１若しくは複数の化合物からの二次汚染を伴わずに神経伝達系欠陥または傷害の所見を各化合物が特異的に探っていたことを保証するために十分な化学薬剤洗浄の後に行われる複数の単回投与評価後のいずれかにおいて、実現されることが可能である。特に脳震盪または軽度の外傷性能損傷（ｍＴＢＩ）は非常に不均一な脳損傷なので、数回の単回診断投与量走査での探査は損傷の表現型決定を支援して、神経伝達物質レベルの情報を提供することができる。
【００４０】
ずっと後、たとえばスポーツシーズン中の数週間後または老年期において数年後に、ヒト被験者が、医師または関連医療提供者による再評価を要する、推定される脳震盪性または記憶喪失事象を有する可能性があるとき、典型的な検査パラダイムを通じてまず被験者を走査しておくことが、有用であろう。その後、そのマルチモーダル走査および分子薬剤に対する反応が、走査バッテリを有する身体的、感覚的、認知的課題またはタスクにおいて著しく異なっているか否かを判断するために、推定される「事象」から後日再びヒト被験者を再評価することが可能である。
【００４１】
このような診断走査セッションスキームの模式図は、図１の上半分に示されている。上のタイムライン２のｘ軸に沿って時間を分単位で表し、被験者は、既刊文献で特定されたものを含む先の研究から周知の疾患または診断基準に生理学的に注目して一般的に構成されている、様々な感覚的、認知的、感情的、身体的、またはその他のタスクをいくつでも含むことができる、彼らの脳４の投与前基準マルチモーダル評価走査を受けている。１対の垂直バーによって開始および終了するように示されている、基準投与前マルチモーダル評価走査４を完了した後、分子特異的薬剤の単回診断投与６が、製造者の指示にしたがって行われる。通常はＰＫ  ＴｍａｘまたはＰＤ効果時間によって定義される時間Ｔｐを待ってもよい。１つまたは複数のこの所定時点において、第二のまたは後続の、しかし同一の投与後走査１０が行われる。通常は、任意の単変量マーカまたは多変量複合的署名の、Ｍ２−Ｍ１に等しいマーカＭの差または比率Ｍ１／Ｍ２のいずれかに注目して、２つの走査間で比較が行われる。
【００４２】
脳の第一状態Ａおよび脳の第二状態Ｂにおいて著しく異なる明確な薬理反応がある場合には、この差は、医療専門家（非限定例として、医師、看護師、有資格アスレチックトレーナ、ＥＭＴ、理学療法士、カイロプラクタ、または親）が被験者または患者を診断および管理するのを支援するため、異なる目的用途の６から８のいずれか１つにおいて使用されることが可能である。この一般的手法は、疾病／傷害の（およびその神経系および精神神経系が影響を受ける）性質に応じて、多くの診断活動において使用されることが可能である。
【００４３】
標準的なバイオマーカの目的用途は、これに限定されるものではないが、（１）好ましくは診断アルゴリズムの初期における、疾病、障害、または状態の診断の補助として、（２）後の事象または脳状態の尤度または確率を決定するための予後マーカとして、（３）治療を開始する前に誰が候補の介入または治療によく反応しそうかを判断するための薬物反応マーカとして、（４）治療的介入を開始した後の誰かへの治療法マーカへの反応として、（５）物事が改善するか、悪化するか、同じままか、または正常に戻るかを評価するために長期的に時間をかけて定量的に順次評価される脳損傷または疾患進行マーカとして、（６）問題または課題の初期徴候を発見するための健常被験者における非侵襲的スクリーニングツールとして、（７）被験者における長期的なマーカ変化を追跡するための在宅での毎日、毎週、またはその他の周期の測定として、（８）治療が取られたかまたは行われたという任意の恩恵または署名を見つける服薬遵守マーカとして、（９）ヒト脳の安全プロファイルにおける重要な変化の有無を示すための安全マーカとして（たとえば、放射線脳症の記録または化学療法に対する脳の反応の評価）、および（１０）リアルタイム監視マーカとして（常時または間欠的だが様々な範囲の度合いで定期的に）：を含む。なお、継続的な監視は１００％測定デューティサイクルに等しい。その他の監視の間欠的パターンは、（ｉ）５分毎に３０秒の測定、つまり４．５分の無測定＝３０／３００＝１０％デューティサイクル、（ｉｉ）１５分毎に３０秒の測定で＝３０／９００＝３．３３％デューティサイクルに等しい（ｉｉｉ）５０分＝３０００秒毎に３０秒の測定で３０／３０００＝１％測定デューティサイクル：を含むことができる。
【００４４】
当該技術分野において公知のように、化合物介入の標的となる主要な神経伝達系は６つあり、ここで多くの一般的で安全かつ有効な薬物は、すでに承認されており、薬物診断走査に使用されることが可能である。イェール大学医学部（Ｙａｌｅ  Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ  Ｓｃｈｏｏｌ  ｏｆ  Ｍｅｄｉｃｉｎｅ）のＭＤ，ＰｈＤであるＤｒ．Ｇｅｒａｒｄ  Ｓａｎａｃｏｒａによれば、セロトニン、ノエルエピネフリン、ドーパミン、および何らかのアセチルコリンを用いるニューロンの数を追加する場合、これらは通常、脳内のニューロンの５％までを占有するが、その一方でグルタミン酸塩およびＧＡＢＡはそれぞれ５０％および４５％までを占める。」このため、グルタミン酸塩およびＧＡＢＡは最も重要な上位２つの神経伝達系であり、ドーパミン、セロトニン、アセチルコリン、およびノルエピネフリンが上位６つの神経伝達系としてこれらに続くことがわかる。
【００４５】
本発明の特定の一実施形態において、その吸着Ｔｍａｘが二重走査の観点から妥当で実用的となるように、短い半減期を呈する、好ましくは良好なＰＫ特性を有する即効薬を使用することが望ましい。これにより、臨床ケアまたは在宅ケア設定で実施するのに実用的な時間枠で、任意の被験者における投与前対投与後の差または比率を見やすくする。当業者は、この手法がうまく利用されることが可能な複数の疾病があることを、認識するだろう。
【００４６】
パーキンソン病
本発明の特定の一実施形態は、具体的にはパーキンソン病などのドーパミン作動性脳傷害の疑いのある人について、ヒト患者または被験者の脳のドーパミン作用性トーンを探るための薬理学的投与としての、カルボドパ／レボドパ、プラミペキソール、ロピニロール、ブロモクリプチン、またはその他類似のドーパミン作動性作用規制機関承認薬、生物製剤、または活性成分の使用を含む。検査可能なその他の化合物は、これに限定されるものではないが、ビペリデン、トリヘキシフェニジル、ラサギリン、ベンズトロピン、エンタカポン、セレギリン、リバスチグミン、レボドパ、ロチゴチン、ブロモクリプチン、カルビドパ／エンタカポン／レボドパ、アマンタジン、セレギリン、塩酸アポモルフィン、プロシクリジン、ペルゴリド、およびトルカポンを含む。先に一般的に記載されたように、この分析は、パーキンソン病患者（ＩＣＤ−９コード３３２．０または横断歩道同等物）の診断を支援するための運動前野欠陥所見を評価するために、同じ被験者において投与後Ｔ＝３０、６０、または９０分対投与前など、単回投与量服用後の時点での単回投与の投与前対投与後を比較する。投与前対投与後の（ｉ）差および／または（ｉｉ）比率「効果量」は、単独でまたはその他のマーカと組み合わせて、状態Ａに分類された個人からの第一の標準データセット、ならびに状態Ｂ、状態Ｃ、および状態Ｄの被験者の潜在的な第二、第三、および／または第四集団とも比較される、未知の個人における多変量複合的署名を形成する。実際には、医療専門家、最も一般的には神経科医だが家庭医およびその他の有資格専門家もまた、ヒト被験者の反応を計算し、状態Ａ、Ｂ、Ｃ、およびＤの対照群と未知の被験者の署名を比較する。ある数に最も適合する分類または回帰が一旦見つかると、この情報は、すでに論じられた様々な目的用途による被験者の診断を支援するために、データおよび分析レポートの形式で、有資格医療専門家に提供されることが可能である。
【００４７】
なお、標準的対照群は、事実上ランダムであるのみならず、本発明はまた、性別、年齢、体重、身長、喫煙状況、ＢＭＩ、脈拍数、血圧、またはその他一般的に利用可能な人口統計学的または実験室共変量マーカまたは変数などの単純な共変量を用いて、可能な限り人口統計学的に標準的な群を未知の個人と照合することも考えられる。あるいはプロセスは、何十億もの個人のデータベース内で彼らに最も似ている３００人の被験者と任意の被験者を分析的に照合し、その後彼らがこれら個人の正常範囲内にあるか否かを確認するために、未知の被験者をその個別の最も近い３００人の被験者と比較する、非常に精巧な選択アルゴリズムを組み込むことができる。未知の被験者の比較が、入手可能な患者／被験者の上位集合の中の最も近く最も有意に管理された被験者の部分集合から作成された署名に対するものとなるように、状態Ａ、Ｂ、Ｃ、およびＤの各々において最も近い標準群を予め選択するために、同じ手法が使用されることが可能である。するとこれは、非限定例として、標準的な３００人の被験者集団の選択において可能な限り多くの未知の変数について管理する機会を提供する。
【００４８】
脳震盪および外傷性脳損傷
本発明の別の重要な実施形態は、特に脳震盪および／または外傷性脳損傷の疑いのある症例において、これらの薬剤のうちの１つの単回投与に対するマルチモーダル診断応答の一部としてヒト被験者の脳のセロトニン作動性トーンを探るために使用可能な、シタロプラム、エスシタロプラム、フルボキサミン、パロキセチン、フルオキセチン、およびセルトラリンを含む、薬物診断剤クラスとしての選択的セロトニン再取り込み阻害剤（ＳＳＲＩ）の使用を含む。加えて、本発明は、ＮＭＤＡ受容体拮抗薬ケタミン、ラモトリジン（グルタミン酸モジュレータ）、メマンチン、およびリルゾールに加えて、具体的にはアミトリプチリン、イミプラミン（トフラニール）、ノルトリプチリン（パメロール）、クロミプラミン（アナフラニール）、およびデシプラミン（ノルプラミン）を含む三環系抗うつ薬、ならびにメチルフェニデートまたはアンフェタミンのようなグルタミン作動性医薬品の使用も、想定する。具体的には、重度のＴＢＩでは、単回診断投与量に対する脳の反応を評価するために、アデロールのような刺激クラスのドーパミン作動薬は診断的に有益である。当該技術分野に精通する者は、ヒト被験者の脳のトーンを探るための薬理学的投与として検査可能なその他類似のＣＮＳ活性規制機関承認薬、生物製剤、または活性成分があることを、理解するだろう。先に記載されたように、分析は、脳震盪またはＴＢＩ（ＩＣＤ−９コード８５４．０または横断歩道同等物）の診断を支援するため、ならびに学校復帰（または学業復帰）、競技復帰、仕事復帰、または任務復帰進捗の間の管理を支援するため、マルチモーダル生体信号所見を評価するために、同じ被験者において投与後Ｔ＝３０、６０、または９０分対投与前など、単回投与量服用後の時点での単回投与の投与前対投与後を比較する。特定の例において、単回投与後走査でのみならず、経時的でより微妙な脳の力学および変化を理解するために、複数の投与後経過観察走査が望ましいこともまた、本発明において想起される。
【００４９】
投与前対投与後の（ｉ）差および／または（ｉｉ）比率が、臨床診療を支援して転帰を改善するためのバイオマーカ所見を提供するのに役立つと気付くことは、重要である。健康転帰の改善およびコスト削減は、以下のように記録されることが可能である：（１）活動していなかった日数によって測定される通り、本装置を用いて診断または管理されなかった人よりも早く、本発明の診断装置を用いて診断および管理された人が仕事復帰、競技復帰、学校復帰（学業復帰）、および／または任務復帰すると予想される各症例ｉについて、活動（学校、スポーツ、仕事、任務）をしていなかった日数Ｎｉが計測される；（２）死亡、麻痺、脳震盪後症候群症例、二次的衝撃症候群症例、うつ病症例、ＰＴＳＤ症例、またはその他有害な臨床転帰によって定義されるネガティブな健康転帰の症例の減少または頻度の低下によって定量化される通り、診断装置を用いずに管理される症例よりも本発明を用いて管理されるときの方が「活動復帰」が安全であると記録する。最後に、この発明は、不正行為および「詐病」を特定し、これにより給付の時間を短縮して医療的に保証された通りに活動復帰を増加させるために、使用されることが可能である。
【００５０】
認知、アルツハイマー病、痴呆、および軽度認知障害
本発明の別の重要な実施形態は、薬物診断能力におけるアルツハイマー病の承認済み治療薬の使用を含む。具体的には、ドネペジル、タクリン、リバスチグミン、およびガランタミンを含むアセチルコリンエステラーゼ阻害剤のクラスが、これらの薬剤のうちの１つの単回投与に対するマルチモーダル診断応答を検査するためにヒト被験者の脳のコリン作動性トーンを探査するため、使用されることが可能である。加えて、重要な補助または独立診断情報について代替神経伝達系におけるトーンを探るために、メマンチンのようなＮＭＤＡ受容体拮抗薬が代わりに使用されることも可能である。
【００５１】
当該技術分野に精通する者は、ヒト被験者の脳のトーンを探るための薬理学的診断投与として有利に利用されることが可能なその他類似のＣＮＳ活性規制機関承認薬、生物製剤、または活性成分があることを、理解するだろう。先に記載されたように、分析は、アルツハイマー病、軽度認知障害、またはその他の形態の痴呆または認知障害（ＩＣＤ−９コード３３１．０、３３１．８３、２９０．０、ならびに２９０．０から２９５、および３３０．０から３４０の間のもの、または横断歩道同等物コード）の診断を支援するため、ならびに何年も続く可能性のある慢性期の間の医学的状態の管理も支援するため、マルチモーダル生体信号所見を評価するために、同じ被験者において投与後Ｔ＝３０、６０、または９０分対投与前など、単回投与量服用後の時点での単回投与の投与前対投与後を比較する。
【００５２】
投与前対投与後の（ｉ）差および／または（ｉｉ）比率が、臨床診療を支援して転帰を改善するためのバイオマーカ所見を提供するのに役立つと気付くことは、重要である。この場合、健康転帰の改善およびコスト削減は、以下のように記録されることが可能である：（１）患者が自身の適正時間を超えて運転し続けるのを防止することによって、安全の確立が可能である；（２）本発明を利用する場合と比較して、本発明の恩恵を受けずに後続の回避できない入院および医療費で独立した生活環境の人の面倒を見るために必要な資源を減少させることによって、医療制度に対する全体的なコスト削減が確立可能である。
【００５３】
てんかんおよび発作検出
本発明の別の重要な実施形態は、発作またはてんかんの診断を支援し、（ｉｉ）発作またはてんかんのリスクがある者を特定し、（ｉｉｉ）てんかんおよび発作管理薬の潜在的有効性について患者を評価するための、てんかんおよび発作管理薬の使用を含む。具体的には、非限定例を特定するためのガバペンチン、カルバマゼピン、ホスフェニトイン、ジバルプロエクスナトリウム、アセタゾラミド、フェニトイン、カルバマゼピン、フェルバメート、ペランパネル、レベチラセタム、プレガバリン、エゾガビン、ビガバトリン、カルバマゼピン、オキシカルバゼピン、エトスクシミド、チアガビン、メホバルビタール、エトトイン、フェニトイン、トピラマート、およびトリメタジオンなどの薬剤は、ヒト被験者が発作およびてんかんをより起こしやすい、またはあるてんかんおよび発作管理薬がより有効であると証明されるような臨床反応所見のための評価中のヒト被験者の脳のトーンを探るために、単回投与で使用されることが可能である。当該技術分野に精通する者は、ヒト被験者の脳のトーンを探るための薬理学的投与として使用されることが可能な、その他類似のＣＮＳ活性規制機関承認薬、生物製剤、または活性成分があることを、理解するだろう。先に記載されたように、分析は、てんかんまたは発作傷害（ＩＣＤ−９コード３４５．９、または横断歩道同等物）の診断を支援するため、ならびにその医薬品について一度これら患者の臨床管理を支援するため、マルチモーダル生体信号所見を評価するために、同じ被験者において投与後Ｔ＝３０、６０、または９０分対投与前など、単回投与量服用後の時点での単回投与の投与前対投与後を比較する。
【００５４】
投与前対投与後の（ｉ）差および／または（ｉｉ）比率が、臨床診療を支援して転帰を改善するためのバイオマーカ所見を提供するのに役立つと気付くことは、重要である。この場合、健康転帰の改善およびコスト削減は、以下のように記録されることが可能である：（１）早期運転復帰を通じての早期仕事復帰；（２）安定的治療への（数日の）時間短縮、または安定的治療を実現する前に試された医薬品の数の減少によって測定される、抗てんかん薬処方の試行錯誤の低減；（３）抗てんかん薬の不必要な使用の可能性の低減；（４）患者が運転中に診断未確定の発作を起こした場合の、患者およびその他路上にいる人々への潜在的健康被害の低減；および（５）発作傷害を特定するための長期入院の使用の制限。
【００５５】
自閉症およびその他の神経発達障害
本発明の別の重要な実施形態は、発達期のヒト脳のトーン、具体的には乳児および幼児における自閉症スペクトラム障害（ＡＳＤ）の所見を探るための、ＮＤＭＡおよびＧＡＢＡ治療薬の使用を含む。具体的には、代謝型グルタミン酸５受容体（ｍＧｌｕＲ５）を調整する薬剤は、自閉症スペクトラム障害およびその他の発達神経障害の診断および管理の補助を支援するのに大いに役立つだろう。
【００５６】
当該技術分野に精通する者は、発達途上のヒト被験者の脳のトーンを探るための薬理学的投与として使用されることが可能なその他類似のＣＮＳ活性承認薬、生物製剤、または活性成分があることを、理解するだろう。先に記載されたように、分析は、神経発達障害（ＩＣＤ−９コード３１５または横断歩道同等物）の診断を支援するため、ならびにその医薬品について一度これら患者の臨床管理を支援するため、マルチモーダル生体信号所見を評価するために、同じ被験者において投与後Ｔ＝３０、６０、または９０分対投与前など、単回投与量服用後の時点での単回投与の投与前対投与後を比較する。
【００５７】
投与前対投与後の（ｉ）差および／または（ｉｉ）比率が、臨床診療を支援して転帰を改善するためのバイオマーカ所見を提供するのに役立つと気付くことは、重要である。この場合、健康転帰の改善およびコスト削減は、以下のようにきちんと記録されてきた：（１）生後６ヶ月から２４ヶ月の間の早期に診断がなされたとき、認知行動療法およびその他の介入は、患者の臨床転帰に劇的な影響を及ぼすことが示された（Ｆｅｉｎ，Ｄ，ｅｔ  ａｌ，Ｏｐｔｉｍａｌ  Ｏｕｔｃｏｍｅ  ｉｎ  ｉｎｄｉｖｉｄｕａｌｓ  ｗｉｔｈ  ａ  ｈｉｓｔｏｒｙ  ｏｆ  Ａｕｔｉｓｍ．Ｊ  Ｃｈｉｌｄ  ａｎｄ  Ａｄｏｌｅｓｃｅｎｔ  Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｙ  ５４：２（２０１３）；Ｄａｗｓｏｎ，Ｇ，ｅｔ  ａｌ，Ｒａｎｄｏｍｉｚｅｄ  ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ  ｔｒｉａｌ  ｏｆ  ａｎ  ｉｎｔｅｒｖｅｎｔｉｏｎ  ｆｏｒ  ｔｏｄｄｌｅｒｓ  ｗｉｔｈ  ａｕｔｉｓｍ；ｔｈｅ  Ｅａｒｌｙ  Ｓｔａｒｔ  Ｄｅｎｖｅｒ  Ｍｏｄｅｌ．Ｐｅｄｉａｔｒｉｃｓ  １２５：ｅ１７（２０１０））。
【００５８】
うつ病
本発明の別の重要な実施形態は、セロトニントーン、具体的にはうつ病のような神経精神状態の探査を支援するための、薬物診断能力における承認済みＳＳＲＩ治療クラス薬剤の使用を含む。具体的には、シタロプラム、エスシタロプラム、フルボキサミン、パロキセチン、フルオキセチン、およびセルトラリンを含むクラスのＳＳＲＩは、これらの薬剤のうちの１つの単回投与に対するマルチモーダル診断応答を検査するため、ヒト被験者の脳のセロトニン作動性トーンを探るために使用されることが可能である。加えて、うつ病の症例における重要な補助または独立診断情報について代替神経伝達系におけるトーンを探るために、メマンチンのようなＮＭＤＡ受容体拮抗薬が代わりに使用されることも可能である。
【００５９】
投与前対投与後の（ｉ）差および／または（ｉｉ）比率が、臨床診療を支援して転帰を改善するためのバイオマーカ所見を提供するのに役立つと気付くことは、重要である。この場合、健康転帰の改善およびコスト削減は、以下のように記録されることが可能である：（１）患者が自身の適正時間を超えて運転し続けるのを防止することによって、安全の確立が可能である；（２）本発明を利用する場合と比較して、本発明の恩恵を受けずに後続の回避できない入院および医療費で独立した生活環境の人の面倒を見るために必要な資源を減少させることによって、医療制度に対する全体的なコスト削減が確立可能である。
【００６０】
ＧＡＢＡ作動性トーン
ＧＡＢＡは哺乳動物中枢神経系（ＣＮＳ）の主要な抑制性神経伝達物質であるので、本発明の別の重要な実施形態は、承認済みガンマアミノ酪酸（ＧＡＢＡ）作動薬の使用を含む。この治療クラスの薬剤の使用は、具体的には不安神経症、統合失調症、双極性障害、ならびに疼痛および大脳皮質などの神経精神状態について、ＧＡＢＡ作動性トーンの探査を支援するための薬物診断能力において検査されることが可能である。具体的には、ＧＡＤ、ＧＡＢＡ、バレリアン、ゲピロン、ブスピロン、鎮静剤、ゾピクロン、トリアゾラム、フェンガビン、ミダゾラム、アルプラゾラム、アジナゾラム、テマゼパム、バルビツール酸塩、メタカロン、ベンゾジアゼピン、神経刺激性ステロイド、クロラゼパム、ロラゼパム、およびジアゼパム（バリウム）を含むクラスのＧＡＢＡ作動薬は、これらの薬剤のうちの１つの単回投与に対するマルチモーダル診断応答を検査するため、ヒト被験者の脳のＧＡＢＡ作動性トーンを探るために使用されることが可能である。
【００６１】
当該技術分野に精通する者は、ヒト被験者の脳のトーンを探るための薬理学的診断投与量として有利に利用されることが可能なその他類似のＣＮＳ活性承認薬、生物製剤、または活性成分があることを、理解するだろう。先に記載されたように、分析は、神経系および精神神経系障害の診断を支援するため、ならびに何年も続く可能性のある慢性期の間の医学的状態の管理も支援するため、マルチモーダル生体信号所見を評価するために、同じ被験者において投与後Ｔ＝３０、６０、または９０分対投与前など、単回投与量服用後の時点での単回投与の投与前対投与後を比較する。投与前対投与後の（ｉ）差および／または（ｉｉ）比率が、臨床診療を支援して転帰を改善するためのバイオマーカ所見を提供するのに役立つと気付くことは、重要である。
【００６２】
抗精神病薬および脳トーンの評価
本発明の別の重要な実施形態は、具体的には妄想、幻覚、あるいは混乱または無秩序な思考に対処する、不安神経症、統合失調症、統合失調感情障害、ＯＣＤ、トゥレット病、チック障害、双極性障害、およびその他の精神衛生問題について、トーンの探査を支援するための、薬物診断能力における承認済み抗精神病薬の使用を含む。具体的には、ハロペリドール、ドロペリドール、クロルプロマジン、フルフェナジン、ペルフェナジン、チオリダジン、トリフロペラジン、メソリダジン、トリフルプロマジン、レボメプロマジン、プロメタジン、ピモジド、シアメマジン、クロルプロチキシン、クロペンチキソール、フルペンチキソール、チオチキシネム、ズクロペンチキソール、クロジピン、オランザピン、リスピルドン、クエチアピン、ジプラシドン、アミスルピリド、アセナピン、パリペリドン、イロペリドン、ゾテピン、セルチンドール、アジピプラゾール、およびルラシドンを含むクラスの抗精神病薬が、これらの薬剤のうちの１つの単回投与に対するマルチモーダル診断応答を検査するためにヒト被験者の脳のトーンを探るために使用されることが可能である。
【００６３】
当該技術分野に精通する者は、ヒト被験者の脳のトーンを探るための薬理学的診断投与として有利に利用されることが可能なその他類似のＣＮＳ活性規制機関承認薬、生物製剤、または活性成分があることを、理解するだろう。先に記載されたように、分析は、神経系および精神神経系障害の診断を支援するため、ならびに何年も続く可能性のある慢性期の間の医学的状態の管理を支援するため、マルチモーダル生体信号所見を評価するために、同じ被験者において投与後Ｔ＝３０、６０、または９０分対投与前など、単回投与量服用後の時点での単回投与の投与前対投与後を比較する。投与前対投与後の（ｉ）差および／または（ｉｉ）比率が、臨床診療を支援して転帰を改善するためのバイオマーカ所見を提供するのに役立つと気付くことは、重要である。
【００６４】
トーンの評価における刺激
本発明の別の重要な実施形態は、脳のトーンの探査を支援するための薬物診断能力における規制機関承認刺激剤の使用を含む。具体的には、刺激クラスは、アデロール（アンフェタミンおよびデキストロアンフェタミン）、デキセドリン（アンフェタミン塩）、およびメチルフェニデートを含む。なお、非刺激剤は、これらの薬剤のうちの１つの単回投与に対するマルチモーダル診断応答を検査するためにヒト被験者の脳のトーンを探るために使用されることが可能なアトモキセチンなどの薬剤から、興味深い診断情報を提供することができることは、特筆すべきである。
【００６５】
当該技術分野に精通する者は、ヒト被験者の脳のトーンを探るための薬理学的診断投与として有利に利用されることが可能なその他類似のＣＮＳ活性規制機関承認薬、生物製剤、または活性成分があることを、理解するだろう。先に記載されたように、分析は、神経系および精神神経系障害の診断を支援するため、ならびに何年も続く可能性のある慢性期の間の医学的状態の管理を支援するため、マルチモーダル生体信号所見を評価するために、同じ被験者において投与後Ｔ＝３０、６０、または９０分対投与前など、単回投与量服用後の時点での単回投与の投与前対投与後を比較する。投与前対投与後の（ｉ）差および／または（ｉｉ）比率が、臨床診療を支援して転帰を改善するためのバイオマーカ所見を提供するのに役立つと気付くことは、重要である。
【００６６】
ノルエピネフリントーン
本発明の別の重要な実施形態は、具体的にはうつ病、不安神経症、統合失調症、双極性障害、ＡＤＨＤ、およびナルコレプシーなどの神経精神状態について、ノルエピネフリン作動性トーンの探査を支援するための薬物診断能力における、承認済みノルエピネフリン剤の使用を含む。具体的には、疼痛および頭痛用のアミトリプチリン、イミプラミン、ノルトリプチリン、クロミプラミン、イミプラミン、プロトリプチリン、およびデシプラミンなどの三環系抗うつ薬、デュロキセンチン、ベンラファキシン、デスベンラファキシン、およびミルナシプランなどのセロトニン・ノルアドレナリン再取り込み阻害剤（ＳＮＲＩ）（セロトニン>ドーパミン）を含むクラスのノルエピネフリン作動薬は、これらの薬剤のうちの１つの単回投与に対するマルチモーダル診断応答を検査するため、ヒト被験者の脳のノルエピネフリントーンを探るために使用されることが可能である。
【００６７】
当該技術分野に精通する者は、ヒト被験者の脳のトーンを探るための薬理学的診断投与として有利に利用されることが可能なその他類似のＣＮＳ活性規制機関承認薬、生物製剤、または活性成分があることを、理解するだろう。先に記載されたように、分析は、神経系および精神神経系障害および状態の診断を支援するため、ならびに何年も続く可能性のある慢性期の間の医学的状態の管理を支援するため、マルチモーダル生体信号所見を評価するために、同じ被験者において投与後Ｔ＝３０、６０、または９０分対投与前など、単回投与量服用後の時点での単回投与の投与前対投与後を比較する。投与前対投与後の（ｉ）差および／または（ｉｉ）比率が、臨床診療を支援して転帰を改善するためのバイオマーカ所見を提供するのに役立つと気付くことは、重要である。
【００６８】
鎌状赤血球症
本発明の別の重要な実施形態は、活性の低下または異常の所見について鎌状赤血球症患者の脳を監視するため、薬物診断剤の使用を伴うかまたは伴わずに定期的かつ長期的に脳の健康の走査を監督するための、診療所、現場由来の場所、または過程におけるその使用を含む。たとえば、マルチモーダルな脳の健康の毎週のまたは週２回の監視は、脳虚血、脳血流の変化、または神経認知低下など、鎌状赤血球患者に起こる変化の客観的所見を提供することができる。特定の脳由来バイオマーカが追跡調査において実証および検証された調査研究に由来するトリガまたはカットポイントに当たった場合には、この在宅走査は、これに限定されないが輸血などの治療が指示されるときについて費用効率よく監視するために使用されることが可能であり、こうして個別医療として患者に固有の治療を適合させる。このため、本発明はまた、入院患者、外来患者、または自宅／現場設定のいずれかにおいて収集される、マルチモーダル生体信号所見も含む。
【００６９】
当該技術分野に精通する者は、ヒト被験者の脳のトーンを探るための薬理学的診断投与として有利に利用されることが可能なその他類似のＣＮＳ活性規制機関承認薬、生物製剤、または活性成分があることを、理解するだろう。先に記載されたように、分析は、鎌状赤血球症（ＩＣＤ−９コード２８２．６０から２８２．７または横断歩道同等物）においてこれに限定されるものではないが輸血などの治療が指示されるときの診断を支援するため、マルチモーダル生体信号所見を評価するために、同じ被験者において投与後Ｔ＝３０、６０、または９０分対投与前など、単回投与量服用後の時点での単回投与の投与前対投与後を比較する。
【００７０】
投与前対投与後の（ｉ）差および／または（ｉｉ）比率が、臨床診療を支援して転帰を改善するためのバイオマーカ所見を提供するのに役立つと気付くことは、重要である。この場合、健康転帰の改善およびコスト削減は、以下のように記録されることが可能である：（１）死亡、脳虚血、神経認知低下、早期就業困難および不能などの主な有害事象から患者を守ることにより、安全性が確立される。また、本発明は、（２）適切に管理されないときにＥＲまたは医師の診療所を受診するための移動時間および費用を削減することによって、患者の満足度を向上させるのにも役立つことができる。
【００７１】
無酸素後脳症
本発明の別の重要な実施形態は、病院、診療所、またはクリニックの救急救命室または集中治療室にいる無酸素後脳症被験者の予後バイオマーカを提供するための、薬物診断ＣＮＳ作用薬を用いるかまたは用いない、マルチモーダル神経診断走査の使用を含む。予後マーカは、臨床医が患者の転帰を予測できるようにし、予後情報を考慮して適切な臨床的判断を可能にする。具体的には、心臓専門医、集中治療医、および神経科医は、これに限定されるものではないが、心停止、不整脈、溺水、呼吸不全、または自殺企図などの、無酸素脳事象の後に見られるいずれの患者においても、本発明が有用であるとわかるだろう。
【００７２】
無酸素性脳症の診断、監視、および予後判定において現在利用されているモダリティは限られており、解釈を必要とする。初期無酸素脳事象の重症度を評価するための診断的に確実な方法はまだない。また改善しそうな患者と改善しそうもない患者とを識別する標準的な方法もない。最後に、長期的に無酸素後脳機能を予測するための診断的に確実な方法もない。
【００７３】
当該技術分野に精通する者は、ヒト被験者の脳のトーンを探るための薬理学的診断投与として有利に利用されることが可能なその他類似のＣＮＳ活性規制機関承認薬、生物製剤、または活性成分があることを、理解するだろう。先に記載されたように、分析は、無酸素後脳症（ＩＣＤ−９コード３４８．１または横断歩道同等物）の診断および管理を支援するため、マルチモーダル生体信号所見を評価するために、同じ被験者において投与後Ｔ＝３０、６０、または９０分対投与前など、単回投与量服用後の時点での単回投与の投与前対投与後を比較する。
【００７４】
投与前対投与後の（ｉ）差および／または（ｉｉ）比率が、臨床診療を支援して転帰を改善するためのバイオマーカ所見を提供するのに役立つと気付くことは、重要である。この場合、健康転帰の改善およびコスト削減は、以下のように記録されることが可能である：（１）より積極的な治療の恩恵を受けるであろう患者を特定する；（２）いかなる有意な神経機能の回復においても治療が無駄になるであろう患者を特定する；および（３）患者にとってどの薬物療法が最も偶発的／有利となるかを特定する。また本発明は、（４）無酸素性脳損傷を被った患者における診断、治療、および予後判定を支援するのに役立つ可能性がある。
【００７５】
脳関連保険給付：労働者災害補償およびメディケア不正行為
本発明の別の重要な実施形態は、労災保険に関わる脳の健康障害またはその欠如あるいはメディケア／政府管掌保険給付関連の脳損傷および障害、ならびに腰痛、切断痛、および神経因性疼痛などのＣＮＳ関連傷害の客観的な臨床的所見を提供するための、薬物診断ＣＮＳ作用薬を用いるかまたは用いない、マルチモーダル神経診断走査の使用を含む。多くの脳損傷は、客観的に確認できる診断的臨床所見がなく自覚症状のみを訴える患者によって定義されるように「不可視」であるので、誰が合理的に傷ついて適切な医療を必要としているのか、および誰が詐病を使っていて保険を適用せず仕事に戻るべきなのかを見分けることは、こんにちでは非常に困難である。本発明による客観的なマルチモーダル診断バイオマーカの所見は、臨床医そして保険会社も、誰が脳関連またはＣＮＳ関連損傷を被ったか、および／またはこの損傷を未だに被っているかを、客観的な臨床的所見によって理解できるようにする。
【００７６】
いくつかの例において、被験者内比較を行うことが可能な基準走査を有することは、不可能である。これらの場合、対照としての候補に対する変数の独立したセットに基づいて人口統計学的に最も近い３００人の被験者を選択し、その後未知の被験者結果と比較するために対象とする神経集中変数における彼らの脳の健康の標準を計算するため、独立変数（年齢、性別、利き手、血液型、体重、身長、郵便番号など）について選択された集中人口統計学的選択コホートから、先に記載されたような適応標準を使用することができる。
【００７７】
その一方で、脳または頭部損傷がより一般的である産業および職業には、以下の非限定的な職業などがある：（１）建設作業員；（２）職務上口論および日常的危険に関連する警察および消防士；ならびに（３）脳損傷の明確な所見があるか否かを判断するために配備前脳走査と戦闘区域走査とを比較することが可能な、軍人。加えて、兵士が帰還して、復員軍人庁またはその他類似の政府管理医療機関に入ったとき、これら以前の走査は、（ｉ）正当な請求を支持するため、または（ｉｉ）不当な請求を否定して、不正行為および保証されない費用を防止するために、変化の客観的な臨床的所見を提供することができる。また、これらの走査の結果は、爆発衝撃および過剰圧力を記録する装置を装着している兵士において脳震盪性損傷の間に取得されたデータと関連付けられることも可能である。
【００７８】
メディケア、その他の政府由来の健康保険、または民間支払人健康保険の場合、短期または長期給付の保険金請求を立証または拒否するために、脳の健康異常の有無を合理的に判断するため、スクリーニング走査が使用されることが可能である。脳損傷を被った者が適切な処置および給付金を受け、脳損傷のないものが処置および給付金を不正に受け取るのを防止するように、本発明が求めるものは「真実」であることは、強調されるべきである。
【００７９】
目標は、可能な限り短い走査間隔（推定事象と走査との間の時間）で損傷直後の走査を取得することである。推定事象に先立って基準走査が取られて保存されていれば、直接比較により、腰痛および慢性疼痛を含む、脳震盪性、脳関連、またはＣＮＳ関連損傷の診断の補助を提供することができる。あるいは、主要な神経伝達系（グルタミン酸塩、ＧＡＢＡ、ドーパミン、セロトニン、アセチルコリン、ノルエピネフリンなど）の各々をプロファイリングするいくつかの基準捜査がある場合には、この表現型またはプロファイルは推定外傷的事象後に繰り返されることが可能であり、判定された神経伝達物質レベルの情報は、診断、予後判定、および症例管理を客観的に知らせることができる。推定事象後第一走査の後、仕事復帰進捗（または軍の場合、任務復帰判断）における作業者の管理、あるいは図２に図示されるような最大医学的改善（ＭＭＩ、以下に記載）の決定を支援するために、類似の評価が経時的に順次行われることが可能である。
【００８０】
図２は、運動選手の競技復帰判断、学生の学業復帰判断、または兵士の任務復帰判断と同じように、仕事復帰判断を管理するために本発明がどのように使用可能であるかを図示する模式図である。これは一般的に、「活動復帰」判断と称される。図示されるように、基準診断測定Ｄｘは、推定される事故または損傷２２に先立つ時点２０において取得されている。推定事象後第一診断Ｄｘ評価走査は、推定される事故または損傷２２の後の時点２４において取得されている。１若しくはそれ以上の後続のＤｘ評価走査は、最終Ｄｘ評価走査が時間２８において取得される前の時間２６において、取得されてもよい。各走査の後、必要に応じて、通常の変動範囲外のインシデントまたは損傷の結果としての被験者の脳、中枢神経系、および／または疼痛レベルの変化を特定するために、走査結果が以前の走査と比較されてもよい。あるいは、前記インシデントまたは損傷が通常の変動範囲外である結果として被験者の脳、中枢神経系、および／または疼痛レベルが変化する確率を見積もるために、走査データが使用されてもよい。最終評価走査２８の後、３２において被験者が仕事復帰の用意ができているか、および／または３４において被験者がＭＭＩに到達したかを判断するために、実測値または推定値が使用されてもよい。本明細書に明記される例の各々について、類似の評価がなされてもよい。
【００８１】
この薬物診断手法は、（真実である場合に）損傷の証拠を立証するため、または（真実である場合に）保険会社が損傷なしの証拠を立証して不正行為を防止するために原告および被告側弁護士の療法に重要な神経診断情報を提供することもできることは、見過ごされるべきではない。また、弁護士自身は、医師、看護師、有資格アスレチックトレーナ、理学療法士、薬剤師、またはその他注意深く最低限の訓練を受けたデータ収集者、通常は関連する医療専門家など、認定および訓練された操作者によって取得可能な簡単で手頃なマルチモーダルバイオセンサによる走査に基づいて、与えられた事件を引き受けたいかどうかを判断するために、評価走査を利用することもできる。患者が「最大医学的改善」に到達して、さらなる医療処置、検査、および／または受診によって現在の治療または転帰を改善することができなくなったときの治療医の判断を、客観的検査を通じて支援することによって、保険会社にとってもこれは有用となり得る。
【００８２】
本発明のマルチモーダルバイオセンサによる評価は、１本、２本、または数本リードのＥＥＧ装置、ＥＣＧおよび心拍変動測定（脳および心臓は２つの間で強く結合されているため）、呼吸センサ：単一または二重帯域、アクティグラフィ、オーディオ、血圧、日記イベント、脳波図、筋電図、電気皮膚反応（ガルバニック皮膚コンダクタンスと処す荒れることもある）、パルスフォトプレチスモグラフィおよびＳｐＯ２（パルスオキシメトリ）、コンピュータによる心理検査（たとえば、ＣＰＴ９６１０３）、およびコンピュータによる神経心理学的検査（たとえば、ＣＰＴ９６１２０）の、いずれか複数の組み合わせを含むことができることは、見過ごされるべきではない。その他の当業者は、追加でマルチモーダルな組み合わせを作成するための、付加的なウェアラブル医療用バイオセンサがあることを、確認することができる。
【００８３】
好適なデータ収集パラダイムは、損傷が生じる前の被験者の基準臨床評価データの収集を含む。これは保存されるがコスト削減のため分析はされず、推定される事故または損傷の場合にのみ分析される。次に、推定事象／損傷後に、より情報量が多く有意な差を可能にする、直接被験者内比較が可能なように、同じ集合または部分集合の検査から、もう１セットのデータが収集されることが可能である。標準統計分析は、著しい差の確率を定量化するのに役立てるため、その基準との再検査における個人の差に確率を付与することができるようになり、これによってバイオセンサ測定におけるいかなる一般的な不正確さも相殺する。
【００８４】
損傷が生じる前に基準評価を得ることが不可能な場合には、適応標準的データセット（いわゆる「適応標準」）が作成され、問題の被験者は、人口統計学的に適合するピアグループによって確立された適応標準と比較されることが可能である。たとえば、３３歳男性、６フィート２インチ、１８５ポンドで血液型がＡ＋、既婚、非喫煙者の建設作業員が、推定される損傷の前の基準評価を行わずに仕事中に背中を痛めた場合、できるだけ多くのその他の３３歳男性、６フィート２インチ、１８５ポンド、血液型Ａ＋、既婚の非喫煙者をバイオセンサデータ記録のデータベースから電子的に収集して、これらの個人から標準を組み立てることができる。適応標準的データセットにおいて少なくともＮ＝１００人の被験者を可能にできるくらい基準を緩めるべきであるが、ただし最初はこれよりも少ない人数が使用されてもよく、より好ましくは後にはＮ＝２００、３００、４００、または５００人が使用されることも可能である。一旦データベースが何百万人も大きく追加されてしまうと、数千人が組み合わせられ、あるいはより精緻化された適応標準が使用されることが可能となり、これらは、適応標準に組み込まれる個人の全数をさらに限定およびフィルタリングする、追加因子を含む。これは被験者内比較ほど正確ではないものの、いずれか任意の被験者の場合のようにすべての男性またはすべての女性から標準を組み立てるよりも、こちらの方が優れた手法である。
【００８５】
保険給付：全般的にリスクを管理して不正行為を特定するのに役立てるための臨床情報
本発明の特定の一実施形態は、被雇用者およびその他の保険金受取人が自己申告している客観的な真実性に関する１つまたは複数の危険因子、調整されたおそらくまたは分類スキームの決定に関する。具体的には、この臨床情報は、主観的または不可視の損傷、具体的には軟部組織損傷、腰痛、および脳関連損傷（非限定例として、偏頭痛、脳震盪後頭痛、脳震盪後神経認知問題、および浮動性めまい）に関わるとき、特に有用であろう。
【００８６】
これらの愁訴は本質的に主観的なので、これらの愁訴を立証、定量化、または確証するために利用可能な有効な診断検査はない。このため、これらの愁訴は、患者によって不正に主張され、患者によって誇張され、潜在的な精神病態などの併存症によって悪化させられる可能性がある。あるいは、これらの主張は、再受傷の危険性が高かったとしても以前の活動に復帰するため、患者によって否定される可能性もある。本発明のこの実施形態は、負傷者の自覚症状を立証し、愁訴の進捗を客観的に追跡し、医師が患者の症状に関して正確な臨床判断を行えるようにする貴重なツールを提供するための、有効な診断検査の役割を果たす。
【００８７】
保険給付：損傷回復管理および仕事復帰を支援するための臨床データ
本発明の特定の一実施形態は、個々の被験者の損傷回復を管理し、より良い仕事復帰判断を可能にするために、使用される。具体的には、マルチモーダルバイオセンサによる手法は、損傷の状態に関する臨床情報を生成し、しばしばバイアスがかかる個人による自己申告のみに依存する必要性を伴わずに被験者の進捗を客観的に監視するため回復期間にわたって複数の手段を使用するために、使用される。
【００８８】
保険給付：最大医学的改善の判定を支援するための臨床データ
本発明の特定の一実施形態は、最大医学的改善（ＭＭＩ）の判定、および最大医学的改善（ＭＭＩ）ガイドラインを標準化するための客観的所見の提供に関する。またこの実施形態は、薬物療法および／または治療がその有効性のプラトーにいつ到達したかを医師が判断するのに役立てるための、客観的で定量化可能なデータを提供することもできる。多くの不可視損傷、具体的には軟部組織損傷、腰痛、および脳関連損傷（偏頭痛、脳震盪後頭痛、脳震盪後神経認知問題、および浮動性めまい）は患者の愁訴を確証するための定量化可能な証拠がなく本質的に主観的であるので、医師によるＭＭＩの判定もまた本質的に主観的であり、標準化された形式はない。このため、医師のＭＭＩ判定は伝統的に、医師に依存し、専門家によって異なる可能性があり、均一で標準化された共通認識はなかった。この実施形態に関しては、医師はこれらの自覚症状の進捗を定量化し、正確に追跡することができる。本実施形態を用いてこれらの愁訴を定量化および正確に監視することにより、ＭＭＩの判定の基準を標準化することが可能な客観的診断情報に基づいて、正確なガイドラインが作成されることが可能である。このため、現在の主観的なＭＭＩの医師判断は、診断情報に基づく有効な診断基準に基づいたガイドラインに置き換えられる。本実施形態は、患者とともに過ごす医師の時間を最大化し、不要な検査、手順、および医薬品投与を減少させ、ＭＭＩの医師判断におけるばらつきを最小化するのに役立つ、これらのガイドラインを作成するために利用される。
【００８９】
保険給付：マルチモーダルバイオセンサに基づくシステムを用いて走査する間に採用すべき身体および生理学的刺激および活性化
身体の刺激は、神経系を刺激する以下の非限定的手段のいずれかを含むことができる：視覚または視界、音、薬物、サーマルグリル錯覚（（１）Ｔｈｕｎｂｅｒｇ  Ｔ（１８９６）Ｆｏｒｎｉｍｍｅｌｓｅｒｎａ  ｖｉｄ  ｔｉｌｌ  ｓａｍｍａ  ｓｔａｌｌｅ  ｌｏｋａｌｉｓｅｒａｄ，  ｓａｍｔｉｄｉｇｔ  ｐａｇａｅｎｄｅ  ｋｏｌｄ−ｏｃｈ  ｖａｒｍｅｒｅｔｎｉｎｇ．Ｕｐｐｓａｌａ  Ｌａｋｆｏｒｅｎ  Ｆｏｒｈ  ２：４８９−４９５，（２）Ｂｏｅｔｔｇｅｒ  ＭＫ  ｅｔ  ａｌ，  ２０１２．  Ｉｎｃｒｅａｓｅｄ  ｃｏｌｄ  ａｎｄ  ｈｅａｔ  ｐａｉｎ  ｔｈｒｅｓｈｏｌｄｓ  ｉｎｆｌｕｅｎｃｅ  ｔｈｅ  サーマルグリル  ｉｌｌｕｓｉｏｎ  ｉｎ  ｓｃｈｉｚｏｐｈｒｅｎｉａ，Ｅｕｒｏｐｅａｎ  Ｊ  ｏｆ  Ｐａｉｎ，ｖ１７；２００−２０９または（３）Ｌｉｎｄｓｔｅｄｔ  Ｆ  ｅｔ  ａｌ  ２０１２，  Ｅｖｉｄｅｎｃｅ  ｆｏｒ  Ｔｈａｌａｍｉｃ  Ｉｎｖｏｌｖｅｍｅｎｔ  ｉｎ  ｔｈｅ  サーマルグリル  Ｉｌｌｕｓｉｏｎ参照）：ｆＭＲＩ研究。ＰｌｏｓＯｎｅ。嗅覚、味覚、後頭神経刺激（ＯＮＳ）、経皮的電気刺激（ＴＥＮＳ）、経頭蓋ドプラ刺激（ＴＤＳ）、過呼吸、息こらえ、経頭蓋磁気刺激（ＴＭＳ）、経頭蓋電気刺激（ＴＥＳ）、バランス・エラー・スコアリング・システム（Ｂａｌａｎｃｅ  Ｅｒｒｏｒ  Ｓｃｏｒｉｎｇ  Ｓｙｓｔｅｍ：ＢＥＳＳ）などの静釣り合い試験、または１８０度往復歩行テストなどの動釣り合い試験が、使用されることが可能である。様々な嗅覚刺激および美食的刺激でさえも、適切な生理学的反応を探るために使用されることが可能である。
【００９０】
保険表示：背部、頸部、またはその他の疼痛
背部、頸部、または軟部組織痛の場合、ヒト被験者のマルチモーダル・バイオセンサ・データの誘発反応を見るために、組織の直接操作および神経炎症の探査、および実際には組織を悪化させる。これは、フルオロデオキシグルコース−１８で標識されたトレーサ（ＦＤＧ−ＰＥＴ）を用いる陽電子放射断層撮影（ＰＥＴ）のような高額で面倒な技術を用いて、臨床的に行われてきた。非限定的実施形態の１つは、負荷および緊張（床から２０ポンドのおもりを持ち上げるなど）下での背中の関節接合、または頸部痛を訴える被験者の頭を垂直なフォースプレート上に直接加圧して、ＣＮＳの測定からの疼痛の客観的な臨床的所見が実際に存在するかどうか判断するために、これに限定されないが（ｉｉ）ＥＥＧ脳波、（ｉｉｉ）いわゆる無痛から疼痛状態への遷移を含む関節接合中の眼球運動、および（ｉｖ）やはり無痛から疼痛状態への、被験者の運動を記録する３軸ジャイロメータを備えるかまたは備えない３軸加速度計、を含む、様々なマルチモーダル反応バイオセンサの記録と併せて、（ｉ）（刺激を定量化するための）フォースプレート測定を同時に記録することである。この場合、比較的一定の刺激レベルでの疼痛症状の発症における再現性を求めることが、非常に重要である；あるいは、いわゆる疼痛の発症が大きく動き回り続けて巨大な差異を示している場合には、これは潜在的不正行為および不誠実の徴候であろう。定量的に一定であれば、疼痛に対する真実の生理学的反応を特定し、不正行為ではあまり一貫性がない。
【００９１】
保険表示：外傷性脳損傷（ＴＢＩ）または脳震盪
たとえば仕事中のはしごからの落下、または動作中の機械が頭部にぶつかったことによる、ＴＢＩ／脳震盪または頭部外傷の場合、評価可能ないくつかの確立された測定基準がある。被験者は、認知的要素、バランス／前庭要素、ならびに自己申告要素にも生理学的に焦点を当てたタスクのバッテリを受けることができる。これはまた、ＥＥＧヘッドバンドを装着すること、および睡眠への移行におけるＴＢＩの所見を探すことも含んでもよく、このときにデルタ、シータ、アルファ、およびベータ出力の変調がＴＢＩの後には不規則になると報告されている。建設作業員、警察官、消防士、フットボール選手、ボクサー、総合格闘家、戦闘員などのような高リスク専門家のために利用可能なときは、受傷の前に被験者の基準走査を取得して、何らかの外傷性脳損傷の場合の将来の比較のために、この走査を個人基準として使用することが、有利であろう。直接被験者比較（受傷前と受傷後）は、標準偏差においてこれらがその基準からどのくらい離れているかの判断を、可能にする。誰かがその基準から１標準偏差ずれているという表示は、これが実際に基準と異なる値であるという確率が６６％となる。２標準偏差ずれは、第二の測定が実際には５％未満の偽陽性率で第一と異なっているという９５％の確率を示す。この厳しい制約は、医療診断の場合に必要とされるが、しかしこれは真実の尤度を監視して不正な行為を特定するのに役立てるためにのみ使用されるので、保険リスク管理および仕事復帰には全く必要ではない。使用可能な刺激は、状態を悪化させると報告されている、聴覚刺激および視覚または光刺激を含む。
【００９２】
ＴＢＩまたは脳震盪評価の一実施形態において、被験者は目を閉じて、「いいえ」と応えるように高速で３回から５回頭を激しく前後左右に振るように言われる、修正ロンベルグ試験の形式のいわゆる「潮波試験」が採用されることも可能である。真に衝撃を受けた被験者は、このような検査によって浮動性めまいを起こし、まるで「潮波」を受けたように感じて、バランスおよび前庭活動が困難になる。健常者は、悪影響を受けない。このことは、ＥＥＧ脳波データ、激しい頭部運動の直後の視線追跡測定、ならびに実際の激しい頭部過振の間および頭部過振の直前と直後に取られる加速度計によるバイオセンサ測定によって、さらに明らかとなる。３つの位相−（ｉ）刺激前、（ｉｉ）刺激中、および（ｉｉｉ）刺激後−の比較により、被験者の主観的な医学的主張を合理的に支持または拒絶する裏付けのある遷移について、各々の客観的なバイオセンサ・データ・ストリームを調べられるようにする。
【００９３】
別の実施形態において、操作者が存在しなくてもコンピュータを介して神経認知検査が行われ、ＥＥＧヘッドセットは脳波活動を記録することができる。脳震盪の最深の神経認知検査は、これに限定されるものではないが、Ｉｍｍｅｄｉａｔｅ  Ｐｏｓｔ−Ｃｏｎｃｕｓｓｉｏｎ  Ａｓｓｅｓｓｍｅｎｔ  ａｎｄ  Ｃｏｇｎｉｔｉｖｅ  Ｔｅｓｔｉｎｇ（ＩｍＰＡＣＴ，ピッツバーグ大学医療センター（Ｕ．Ｐｉｔｔｓｂｕｒｇｈ  Ｍｅｄｉｃａｌ  Ｃｅｎｔｅｒ））、Ｃｏｍｐｕｔｅｒｉｚｅｄ  Ｃｏｇｎｉｔｉｖｅ  Ａｓｓｅｓｓｍｅｎｔ  Ｔｏｏｌ（ＣＣＡＴ、Ａｘｏｎ  Ｓｐｏｒｔｓ，  ＣｏｇＳｔａｔｅ）、Ｃｏｎｃｕｓｓｉｏｎ  Ｒｅｓｏｌｕｔｉｏｎ  Ｉｎｄｅｘ（ＣＲＩ，Ｈｅａｄｍｉｎｄｅｒ  Ｉｎｃ．，ニューヨーク州ニューヨーク）、Ａｕｔｏｍａｔｅｄ  Ｎｅｕｒｏｐｓｙｃｈｏｌｏｇｉｃａｌ  Ａｓｓｅｓｓｍｅｎｔ  Ｍｅｔｒｉｃｓ  ｓｙｓｔｅｍ（ＡＮＡＭ，Ｎａｔｉｏｎａｌ  Ｒｅｈａｂｉｌｉｔａｔｉｏｎ  Ｈｏｓｐｉｔａｌ  Ａｓｓｉｓｔｉｖｅ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ  ａｎｄ  Ｎｅｕｒｏｓｃｉｅｎｃｅ  Ｃｅｎｔｅｒ，ワシントンＤＣ）、Ｃｏｎｃｕｓｓｉｏｎ  Ｖｉｔａｌ  Ｓｉｇｎｓ（ＣＮＳ  Ｖｉｔａｌ  Ｓｉｇｎｓ，Ｐｅａｒｓｏｎより販売）を含む。同時に、視線追跡装置は、左および／または右の眼位を経時的に独立して監視することができ、あるいは目の中間位置を一緒に計算することができる。ＥＥＧヘッドセット内の加速度計は、たとえば３方向すべてにおいて１００サンプル／秒など、対象とする時間の間ずっと加速度を測定することができる（たとえば、３軸加速度計）。静的なＢＥＳＳ試験または動的な「１８０度往復歩行」テストは、被験者の運動、脳波、および眼球運動を評価することができる。文献内ですでに報告された所定の署名は、標準規格にさらに発展させられることが可能である。非限定例は、（ａ）ＴＢＩ／脳震盪における相対ベータ脳波出力の低下（（ｉ）Ｓｌｏｂｏｕｎｏｖ，Ｃａｏ，Ｓｅｂａｓｔｉｎｅｌｌｉ，Ｃｌｉｎ  Ｎｅｕｒｏｐｈｙｓｉｏｌ（２００９）および（ｉｉ）ＭｃＣｒｅａ  Ｍ，Ｐｒｉｃｈｅｐ  Ｌ，Ｐｏｗｅｌｌ  ＭＲ，Ｃｈａｂｏｔ  Ｒ，Ｂａｒｒ  ＷＢ，（２０１０）．Ａｃｕｔｅ  Ｅｆｆｅｃｔｓ  &  Ｒｅｃｏｖｅｒｙ  Ａｆｔｅｒ  Ｓｐｏｒｔｓ  ｒｅｌａｔｅｄ  ｃｏｎｃｕｓｓｉｏｎ：Ａ  ｎｅｕｒｏｃｏｇｎｉｔｉｖｅ  ａｎｄ  ｑｕａｎｔｉｔａｔｉｖｅ  ｂｒａｉｎ  ｅｌｅｃｔｒｉｃａｌ  ａｃｔｉｖｉｔｙ  ｓｔｕｄｙ．Ｊ  Ｈｅａｄ  Ｔｒａｕｍａ  Ｒｅｈａｂｉｌ  ２５：２８３−２９２参照）、または（ｂ）脳震盪におけるサッケード眼球運動傷害の悪化（たとえばＰｉｅｒｃｅおよびＫｉｎｇ−Ｄｅｖｉｃｋのサッケード検査、Ｏｒｉｄｅ  ＭＫＨ  ｅｔ  ａｌ，Ａｍ  Ｊ．Ｏｐｔｏｍ  &  Ｐｈｙｓｉｏ  Ｏｐｔｉｃｓ（１９８５）．Ｒｅｌｉａｂｉｌｉｔｙ  ｓｔｕｄｙ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ｐｉｅｒｃｅ  ａｎｄ  Ｋｉｎｇ−Ｄｅｖｉｃｋ  Ｓａｃｃａｄｅ  Ｔｅｓｔｓ．ｖ６３：４１９−４２４参照、または発達上眼球運動（ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔａｌ  ｅｙｅ  ｍｏｖｅｍｅｎｔ：ＤＥＭ）検査またはＤＥＭの改善）、または（ｃ）固定時間の短縮、または（ｄ）適正なＴＢＩまたは脳震盪を特定および立証するために使用されることが可能な運動変化の増加（エラーは本質的に所定位置からずれる運動を伴うので、バランス・エラー・スコアリング・システムの一般化（Ｒｉｅｍａｎｎ  ＢＬ，Ｇｕｓｋｉｅｗｉｃｚ  ＫＭ，Ｓｈｉｅｌｄｓ  ＥＷ，（１９９９）．Ｒｅｌａｔｉｏｎｓｈｉｐ  ｂｅｔｗｅｅｎ  ｃｌｉｎｉｃａｌ  ａｎｄ  ｆｏｒｃｅ  ｐｌａｔｅ  ｍｅａｓｕｒｅｓ  ｏｆ  ｐｏｓｔｕｒａｌ  ｓｔａｂｉｌｉｔｙ．Ｊ  Ｓｐｏｒｔｓ  Ｒｅｈａｂｉｌ．８：７１−８２  ａｎｄ  Ｇｕｓｋｉｅｗｉｃｚ  ＫＭ（２００３）．Ａｓｓｅｓｓｍｅｎｔ  ｏｆ  ｐｏｓｔｕｒａｌ  ｓｔａｂｉｌｉｔｙ  ｆｏｌｌｏｗｉｎｇ  ｓｐｏｒｔ−ｒｅｌａｔｅｄ  ｃｏｎｃｕｓｓｉｏｎ．Ｃｕｒｒｅｎｔ  Ｓｐｏｒｔｓ  Ｍｅｄｉｃｉｎｅ  Ｒｅｐｏｒｔｓ  ２：２４−３０．）参照）を含む。これらの正確なバイオマーカは、ＴＢＩまたは脳震盪の主張をさらに裏付けるのに役立てるため、多変量予測統計モデル内で単独で、または組み合わせて使用されることが可能である。これらの各々の欠如は、脳震盪を裏付けない客観的な証拠であり、この主張で行われている脳損傷または潜在的不正行為を立証するかまたはしないさらなる検査を、保険会社に実行させることができる。
【００９４】
保険表示：頭痛
頭痛の場合、頭痛を刺激して、刺激に対する誘発反応を客観的に測定するように試みることができる。聴覚刺激および視覚刺激はいずれも、頭痛を生じやすい人の頭痛を悪化させるかまたは発生させる可能性があることが、報告されている。その一方で、被験者が頭痛の不正な主張を行っている場合には、聴覚または光刺激に対する状態の悪化または明確な頭痛反応の客観的な証拠はないだろう。脳ＰＥＴ走査は、偏頭痛または群発頭痛としてのこのような頭痛の発作の間、脳内の特定の解剖学的位置の局所的脳活性化を実証した。ＰＥＴ走査によって作成されたこれらの解剖学的署名は、頭痛の間に活性化される特定の脳領域をはっきりと描画する。この特定の実施形態において、ＥＥＧヘッドセットを含むマルチモーダル・バイオセンサ・システムによって患者が同時に監視されて脳波活動を記録している間、光および／または聴覚刺激が患者によって行われることが可能である。この場合、光および／または聴覚刺激の療法を個別に使用して比較的一定の刺激レベルでの疼痛症状の発症における再現性を求めることが、非常に重要である。結果が定量的に一定であって検証ＥＥＧ署名と一致する場合、これは被験者の主観的な医学的主張を合理的に裏付けるかまたは拒絶することになる。
【００９５】
保険表示：偏頭痛
偏頭痛の場合、個人の反応を客観的に特徴付けるのにパルスオキシメトリの使用が非常に役立つような、心血管系成分を有することが知られている。偏頭痛を誘発して生理的反応の客観的な測定を試みるために、ホワイトまたはピンクノイズ、両耳性うなり、等時性トーン、および単耳性うなりなどの、聴覚刺激が使用可能である。偏頭痛の場合、検査対象の被験者の自己申告的主張の一貫性の有無についてその後検査されるために、偏頭痛の発症および生理学的変化の測定を招くため、聴覚および／または視覚／光刺激の使用もまた採用可能である。また、罹患していない人と比較して罹患している人において痛みに対する高い感度を見出すために、金属指状部が織り交ぜられ、人工的な痛覚を作り出すために類似または異なる温度のいずれかに配置されている、サーマルグリルが使用されることも可能である。ほとんどの人たちは検査になれておらず、したがって保険会社および雇用主をだまそうとして模倣すべきはどのような活動および反応の真の損傷プロファイルなのかを推測することは困難なので、このような検査を使用することが重要である。最良の検査は、意図的に調整することがはるかに困難な、客観的バイオセンサ測定に依存する。我々のほとんどは、自分の脳波を制御する能力も、自分の自然眼球運動および声を制御する能力も、有していない。そこでこれらの安価に入手可能なバイオセンサストリームは、正常対傷害応答の基準を形成する。
【００９６】
保険表示：回転性めまいおよび浮動性めまい
回転性めまいの場合、任意の被験者に前庭の課題が存在するか否かを客観的に確認するために、視線追跡技術を使用することができる。これは、静的な背景において（難しい姿勢を維持するなど）および動的にも（障害物の間を移動する、または制限および歪曲された視界をシミュレートする「ビールゴーグル」を着用して歩くなど）、最適に配置される。ＥＥＧヘッドセット内の加速度計は、たとえば３方向すべてにおいて２０、４０、６０、８０、１００、または１２０サンプル／秒の割合で、運動中の加速度を測定することができる（たとえば、３軸ジャイロメータを備えるかまたは備えない３軸加速度計を用いる）。バランス・エラー・スコアリング・システム（ＢＥＳＳ）、「潮波試験」、または動的な「１８０度往復歩行」テストなどの様々なバランス検査は、被験者の運動、脳波、および眼球運動を評価することができる。もしかすると、目を閉じたままいくつかの姿勢での静的なバランスを測定するために単一の３軸か速度計を使用するだけでも、重心または質量中心（ＣＯＧ／ＣＯＭ）の周りの分散の評価を可能にすることを含む、安定度を記録することができる。当然ながら、不正な個人は回転性めまいまたは前庭機能障害の人を模倣しようと最善の努力をするだろうが、しかしサンプリングされた運動の定量的分析は、変動に対する確率的性質などのわずかな違いを明らかにするはずである（たとえば、ランダムネスの統計的検査が採用されるように、ランダムなパターンを模倣しようと試みるために筋肉を使うことによる、ランダムネスからの逸脱など）。文献中ですでに報告された所定の署名は、先に論じられたように標準規格内でさらに発展させられることが可能である。特定の一実施形態は、先に述べられたようなやり方で、患者の浮動性めまいおよび回転性めまいの愁訴を検証および定量化するための単変量および多変量署名を作成するために、これら技術的バイオセンサモダリティのうちの１若しくはそれ以上を利用する。
【００９７】
保険表示：神経認知障害
本発明の最も直接的な実施形態の１つは、神経認知障害の愁訴の評価における確立された新規な神経認知検査の使用であろう。認知はしばしば、言語学習および記憶、非言語学習および記憶、実行機能能力、言語、視空間能力、および継続的集中力を含む６つの領域に分類される。これらの検査は好ましくは、標準化および一貫性のためコンピュータによって行われ、正確な反応（精度）のみならず、反応時間、どのようにして被験者が誤りを起こすか、ならびに活動に対する潜在的パターンがあるのかそれとも実際のところ本当に損傷および傷害を受けているのかについての、より定量的な分析も可能にする。確立された検査およびバッテリは、Ｃａｎｔａｂ、ＣｏｇＳｔａｔｅ、ＣＮＳ  ＮｅｕｒｏＶｉｔａｌｓ、米国軍からのＡＮＡＭなどのものを含む。対象とする個々のタスクおよび機器は、これに限定されるものではないが、いくつか挙げると、Ｍｉｎｉ−Ｍｅｎｔａｌ  Ｓｔａｔｅ  Ｅｘａｍ（ＭＭＳＥ）、ｔｈｅ  Ｍｏｎｔｒｅａｌ  Ｃｏｇｎｉｔｉｖｅ  Ａｓｓｅｓｓｍｅｎｔ、（ＭＯＣＡ）、ｔｈｅ  ＣＡＭＣＯＧ、ｔｈｅ  Ｆｒｅｅ  ａｎｄ  Ｃｕｅｄ  Ｓｅｌｅｃｔｉｖｅ  Ｒｅｍｉｎｄｉｎｇ  Ｔａｓｋ  （ＦＣＳＲＴ）、Ｗｅｃｈｓｌｅｒ  ｒｅｃａｌｌ  ａｎｄ  ｄｅｌａｙｅｄ  ｒｅｃａｌｌ  ｔａｓｋ、ｔｈｅ  Ｃａｌｉｆｏｒｎｉａ  Ｖｅｒｂａｌ  Ｌｅａｒｎｉｎｇ  Ｔｅｓｔ−ｆｉｒｓｔ  ｏｒ  ｓｅｃｏｎｄ  ｅｄｉｔｉｏｎ（ＣＶＬＴ，ＣＶＬＴ−ＩＩ）、ｔｈｅ  Ｐａｃｅｄ  Ａｕｄｉｔｏｒｙ  Ｓｅｒｉａｌ  Ａｄｄｉｔｉｏｎ  Ｔｅｓｔ（ＰＡＳＡＴ）を含むことができる。Ｃｕｌｌｅｎ  Ｂ  ｅｔ  ａｌ，Ｊ  Ｎｅｕｒｏｌ  Ｎｅｕｒｏｓｕｒｇ  Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｙ（２００７）．Ａ  ｒｅｖｉｅｗ  ｏｆ  ｓｃｒｅｅｎｉｎｇ  ｔｅｓｔｓ  ｆｏｒ  ｃｏｇｎｉｔｉｖｅ  ｉｍｐａｉｒｍｅｎｔ．７８：７９０−７９９、ならびにｔｈｅ  ＮＩＨ’ｓ  Ｃｏｇｎｉｔｉｖｅ  ａｎｄ  Ｅｍｏｔｉｏｎａｌ  Ｈｅａｌｔｈ  Ｐｒｏｊｅｃｔ：ｔｈｅ  Ｈｅａｌｔｈｙ  Ｂｒａｉｎ  ｗｈｉｃｈ  ｌｉｓｔｓ  Ｃｏｇｎｉｔｉｖｅ  Ｍｅａｓｕｒｅｓ（ｈｔｔｐ：／／ｔｒａｎｓ．ｎｉｈ．ｇｏｖ／ＣＥＨＰ／ｈｂｐｃｏｇ−ｌｉｓｔ．ｈｔｍ参照）による、スクリーナの有用な検証がある。先に記載されたように、被験者の評価は、存在すればその基準評価と（いわゆる調整済み基準）、あるいは正常であって損傷していないと思われる別の被験者から組み立てられた標準と、比較される。このようにして、基準または標準との差が本当に傷害を反映しているか否かを表す確率を見積もることができる。また、最大医学的改善の可能性を表す、基準への復帰または時間が経ってからのパフォーマンスの引退を求めて、同じ手段によって仕事復帰が評価されることも可能である。
【００９８】
保険表示：耳鳴り
本発明の別の実施形態において、上記と同じ感覚刺激を適用することができるが、しかし特に軍および復員軍人援護局機関では、耳鳴りまたはその他の主観的で不正になりがちな状態を訴える被験者を対象としている。この場合、両耳性うなり、単耳性うなり、等時性トーン、およびその他の聴覚刺激が、高性能イヤフォンを装着した耳鳴りの人の耳に適用されることが可能である。目を閉じた状態での聴覚刺激と疼痛に関連する特徴的な脳波変化（たとえば、アルファピークの破壊）との間の登録がある場合には、これは耳鳴りの主張を裏付ける客観的な証拠を提供することになる。周波数掃引が行われたときの応答にいかなる変化もない場合には、これは耳鳴りの症例を裏付けるものではない。掃引が続いているときに誰かが耳鳴りを訴えた場合には、疼痛発症の周波数が監視および記録されてもよい。これは数回評価され、人は一貫性を探すことができる。疼痛が現実である場合、これは毎回同じ周波数で発症する傾向があり、一貫したパターンを示す。疼痛発症周波数があちこち飛び回る場合には、この臨床的所見は耳鳴りの訴えを裏付けそうもない。
【００９９】
保険表示：さらなるリスク低下を可能にするための併存症の発見
本発明の別の実施形態において、より精緻化されたモデルを開発し始めてリスクをさらに低減するために、前から存在する病状および併存症などの共変量入力因子を記録することができる。実際には、患者入力から直接的に、あるいは電子的医療記録または電子カルテとの接続から、一連の重要な併存症に注釈を付け始めることができ、これによって、被験者の過去におけるいずれのＩＣＤ−９コードおよびいずれのＣＰＴコードがより仕事上の傷害を起こしやすくするかを予測するモデルを作り上げるため、過去１年、２年、３年、４年、または５年にわたって任意の被験者についてＩＣＤ−９診断またはＣＰＴ手順コードのリストが生成されることが可能である。この種のデータ・マイニング・モデルを用いると、以前の請求履歴に基づいてパターンに適合し始めるこれらの個人に対して追加のケアおよび予防が行われることが可能である。
【０１００】
疲労感および倦怠感
本発明の別の重要な実施形態は、疲労感および倦怠感の客観的な臨床的所見を提供するために、薬物診断ＣＮＳ作用薬を用いるかまたは用いない、マルチモーダル神経診断走査の使用を含む。具体的には、疲労感および倦怠感の影響をより受けやすいという臨床反応所見の評価の下でヒト被験者の脳のトーンを探るため、これに限定されるものではないが、モダフィニル、アルモダフィニル、およびアマンタジンなどの薬剤が単回投与において使用されることが可能である。また、単回投与として使用される先に述べられた薬剤は、疲労感および倦怠感を訴える患者の脳反応を評価するために、利用されることが可能である。
【０１０１】
当該技術分野に精通する者は、ヒト被験者の脳のトーンを探るための薬理学的投与として使用されることが可能な、その他類似のＣＮＳ活性規制機関承認薬、生物製剤、または活性成分があることを、理解するだろう。先に記載されたように、分析は、疲労感および倦怠感（ＩＣＤ−９コード７８０．７９または横断歩道同等物）の診断を支援するため、ならびに一旦医薬品が登用されたらこれらの患者の臨床管理を支援するため、マルチモーダル生体信号所見を評価するために、同じ被験者において投与後Ｔ＝３０、６０、または９０分対投与前など、単回投与量服用後の時点での単回投与の投与前対投与後を比較する。
【０１０２】
投与前対投与後の（ｉ）差および／または（ｉｉ）比率が、臨床診療を支援して転帰を改善するためのバイオマーカ所見を提供するのに役立つと気付くことは、重要である。この場合、健康転帰の改善およびコスト削減は、以下のように記録されることが可能である：（１）これらの状況下で仕事がうまくいかなくなる、またはその交替制勤務スケジュールのせいで損害を受けた患者を特定することによって、患者の健康および仕事に対する交替制勤務の悪影響を最小化する；（２）睡眠不足のトラック運転手など、特定の運転手が路上に出るべきではないときを特定することによって、交通事故を防止する；（３）どのパイロットが飛行できないほど損傷を受けているかを特定することによって、航空関連事故を減少させる；および（４）いずれの潜在的医薬品が、患者に過剰な疲労感／疲弊感および彼らの勤務予定を適切に維持する能力の欠如を引き起こす可能性があるか、または引き起こしているかを特定することによって、仕事を休む時間を短縮する。
【０１０３】
ＮＭＤＡ受容体拮抗薬メマンジンまたは同等物の使用によるＴＢＩの治療手法
本発明の別の態様は、脳震盪または軽度の外傷性能損傷と診断された患者を治療するためのＮＭＤＡ受容体拮抗薬である、メマンチンの使用である。患者が脳震盪性事象に苦しむとき、脳内では生化学的事象のカスケードが起こっているという考え方である。このカスケードの副産物は、脳震盪性損傷が脳に与える有害作用を促進、悪化、または増強する、神経毒性物質である。これに限定されるものではないが、メマンチンなどのＮＭＤＡ受容体拮抗薬は中枢神経系のＮＭＤＡチャネルをブロックするので、これは、これらの神経毒性物質が脳に与える有害作用の少なくとも一部に対抗するだろうと仮定される。
【０１０４】
当該技術分野に精通する者は、ヒト被験者の脳のトーンを探るための薬理学的診断投与として有利に使用されることが可能なその他類似のＣＮＳ活性規制機関承認薬、生物製剤、または活性成分があることを、理解するだろう。先に記載されたように、分析は、ＴＢＩの診断および管理を支援するため、マルチモーダル生体信号所見を評価するために、同じ被験者において投与前に対して投与後Ｔ＝３０、６０、または９０分、あるいは数日または数週間などの規則的間隔でなど、単回投与両または複数投与量服用後の時点での単回投与の投与前対投与後を比較する。
【０１０５】
歩行のためのビタミン療法の使用によるパーキンソン病の治療手法
本発明の別の態様は、パーキンソン病と診断された患者を治療するためのビタミンの使用である。ビタミンの抗酸化効果が、パーキンソン病患者の運動制御および歩行に対して有益な影響を及ぼす可能性があるという考え方である。
【実施例】
【０１０６】
上記説明は多くの詳細を包含しているものの、これらの詳細は、本発明の範囲に対する限定としてではなく、開示された実施形態の単なる例示として見なされるべきである。当業者は、本発明の範囲内でその他多くの可能な変形例を想起するだろう。以下の実施例は、当業者が本発明を作成、使用、および実践することができるように、役立つだろう。
【実施例１】
【０１０７】
パーキンソン病の診断を支援するためのシネメットの使用
先に記載されたように、医師は、先に記載されたタイプのマルチモーダルシステムおよび追跡分析を用いて、患者の脳を走査することができる。被験者は、基準評価を集めるために投与前に走査される。次に彼らは単回診断投与量のシネメットが投与され、薬品ラベルおよび薬物動態研究からわかるように、３０、６０、または９０分、あるいは薬物のＴ＿ｍａｘまで、待合室で待たされる。次に彼らは、同一のやり方で２回目の走査をなされる。彼らはまた、シネメットの効果の時系列像を導き出すために、Ｔ＿ｍａｘよりも早い時点および遅い時点で３回目、４回目、および／または５回目の走査をなされることも可能である。パーキンソン病に関連する神経変性プロセスのため患者のドーパミントーンは異常であるので、運動前野欠陥パーキンソン病患者またはすでに診断されたパーキンソン病患者は、シネメットに対する異常反応を呈すると予測される。２つの走査間の差であっても２つの走査間の比率であっても、投与後走査データと比較した前走査データの特色は、異常ドーパミン作用性トーンの客観的なバイオマーカ情報を提供するために使用されることが可能である。これにより、パーキンソン病の臨床試験の参加プロセス、ならびにこの疾患の臨床診療および管理も、支援することができる。
【０１０８】
上記内容の代替として、医師は従来の神経診断システム（たとえば、ＥＥＧ、ｆＭＲＩ、ＰＥＴ、ＳＰＥＣＴなど）を用いて患者の脳を走査し、先に記載された投与前対投与後の活性薬剤プロトコールにしたがう。被験者は、たとえばＰＥＴスキャナ内のＤＡＴ  ＰＥＴリガンドを用いて、または従来の１０〜２０モンタージュＥＥＧを用いて、基準評価を集めるために投与前に走査される。次に彼らは、単回診断投与量のシネメット（またはその他の活性ドーパミン作動薬）が投与され、薬品ラベルおよび薬物動態研究からわかるように、３０、６０、または９０分、あるいは薬物のＴ＿ｍａｘまで、待合室で待たされる。次に彼らは、ＤＡＴリガンドと同一のやり方で２回目のＰＥＴ走査をなされ、あるいは１０〜２０モンタージュＥＥＧでＥＣおよびＥＯ状態で記録される。彼らはまた、シネメットの効果の時系列像を導き出すために、Ｔ＿ｍａｘよりも早い時点および遅い時点で３回目、４回目、および／または５回目の走査をなされることも可能である。パーキンソン病に関連する神経変性プロセスのため患者のドーパミントーンは異常であるので、運動前野欠陥パーキンソン病患者またはすでに診断されたパーキンソン病患者は、シネメットに対して異常なまたは異なる反応を呈すると予測される。投与前走査データの特色は投与後走査データと比較して異なるはずなので、これはその後記述または記録される。ＤＡＴ走査ＰＥＴ走査の場合には、２つの走査間の差または２つの走査間の比率として、異常ドーパミン作用性トーンの客観的なバイオマーカ情報を提供するために使用されることが可能である。従来の１０〜２０モンタージュＥＥＧの場合、これは、電極ベースで電極上で、コヒーレンス測定などよりグローバルな基準で、あるいはＥＥＧデータ（シネメット投与前対投与後）の差または比率のいずれかを見るその他の対照によって、行われることが可能である。その他の従来型神経画像モダリティは、単一の薬物診断活性ＣＮＳ薬剤の使用の影響を受ける可能性がある。これはパーキンソン病の臨床試験の参加プロセスを支援するのみならず、この病気の臨床診療および管理にも役立つ可能性がある。このプロセスは、その他の神経系疾患状態にも適用され、これによりその他の新規なタグ付き神経化学リガンドが、上述のように、特定のＣＮＳ活性薬剤の投与前後で、ＤＡＴ走査リガンドと同じように検査されることが可能となる。
【実施例２】
【０１０９】
疼痛の特定および仕事復帰（ＲｔＷ）判断を支援するための角氷またはその他冷たい物体の使用
先に記載されたように、医師は、先に記載されたタイプのマルチモーダルシステムおよび追跡分析を用いて、患者の脳を走査することができる。被験者は、いつでも可能なときに基準評価を集めるために受傷前に走査される。その後、その後、軟部組織関連疼痛の主張がなされた場合には、本発明の方法を使用することができる。非限定例として、目を閉じて休んでいる状態において、アルファリズムが突出してしばしば１０Ｈｚ当たりでピークを形成することが、よく知られている。これは、１２８サンプル／秒および１０ビット符号なしＡＤＣ（ＮｅｕｒｏＳｋｙ社のＭｉｎｄＳｅｔ  Ｐｒｏ）を用いる単リードＥＥＧヘッドセットによって記録されたものとして、４５歳男性被験者において観察された。腰痛、または軟部組織損傷および疼痛の代わりとして、被験者は、左手に角氷を持たされて、ヘッドセットが記録している間の６０秒間このままの状態でいた。ＥＣ制御出力スペクトル密度において突出したアルファピークを見ることはできるものの（図３Ａ参照、このアルファピークは、角氷からの疼痛が存在しないときには著しく低下する、図３Ｂ参照）。図３は、たとえば走査データ中のアルファピークを特定することによって、労災補償の保険会社の範囲内の保険請求またはその他の傷害関連保険請求のワークストリームにおいて、リスクを管理して潜在的不正行為を特定するために、本発明がどのように使用されることが可能であるかを図示する、模式図である。この同じパラダイムは背部痛の評価に使用されることが可能であり、被験者を、目を閉じたまま楽に座らせ、次に目を閉じたまま箱を持ち上げさせ、次に目を閉じたまま静かに座らせる。すべての状態においてアルファピークが存在する場合には、これは疼痛の訴えを裏付けるものではない。ＥＣ持ち上げ条件を行う間に変動した場合、これは何らかの大きな変動を示すことになる。これが低下した場合には、疼痛状態と一致する。仕事復帰判断のため、このプロセスは、たとえば毎日、毎週、または保険会社および／または医師が設定するその他の頻度で、定期的に監視されることが可能である。これにより、信号がいつ基準に戻ったか、あるいは、いつ平らにされて今や時間をかけて一定になっているかを判断するために、信号の経時的な連続的または長期的監視を可能にする。
【実施例３】
【０１１０】
疼痛の特定および仕事復帰判断を支援するためのサーマルグリルの使用
先に記載されたように、医師は、先に記載されたタイプのマルチモーダルシステムおよび追跡分析を用いて、患者の脳を走査することができる。被験者は、いつでも可能なときに基準評価を集めるために受傷前に走査される。その後、その後、軟部組織関連疼痛の主張がなされた場合には、本発明の方法を使用することができる。非限定例として、目を閉じて休んでいる状態において、アルファリズムが突出してしばしば１０Ｈｚ当たりでピークを形成することが、よく知られている。これは、１２８サンプル／秒および１０ビット符号なしＡＤＣ（ＮｅｕｒｏＳｋｙ社のＭｉｎｄＳｅｔ  Ｐｒｏ）を用いる単リードＥＥＧヘッドセットによって記録されたものとして、４５歳男性被験者において観察された。腰痛、または軟部組織損傷および疼痛の代わりとして、被験者は、組んだ指を様々な温度で維持して、２つの独立した金属片でできたサーマルグリルの上に自分の手を置くことができる。痛覚回路は、活性化されると敏感になることが知られている。このため、被験者が高温と低温の混ざったサーマルグリルに対して増大した感度を示す場合、これは疼痛関連損傷の訴えを裏付けることになる。先の実施例のように、アルファピークの突出またはその欠如は、優れた開始点である。疼痛状態に対応する、その他のバイオマーカも特定可能である。この同じパラダイムは背部痛の評価に使用されることが可能であり、被験者を、サーマルグリル上で目を閉じたまま楽に座らせ、次に目を閉じたまま箱を持ち上げさせ、次にサーマルグリル上に手を置いて目を閉じたままで静かに座らせる。すべての状態においてアルファピークが存在する場合には、これは疼痛の訴えを裏付けるものではない。ＥＣ持ち上げ条件を行う間に変動した場合、または２つの温度の間の温度差が低い方がより敏感になる場合、これは何らかの変動を裏付けることになる。これが低下した場合には、疼痛状態と一致する。仕事復帰判断のため、このプロセスは、たとえば毎日、毎週、または保険会社および／または医師が設定するその他の頻度で、定期的に監視されることが可能である。これにより、信号がいつ基準に戻ったか、あるいは、いつ平らにされて今や時間をかけて一定になっているかを判断するために、信号の経時的な連続的または長期的監視を、可能にする。
【実施例４】
【０１１１】
回転性めまいの特定および仕事復帰判断を支援するための視線追跡の使用
先に記載されたように、医師は、先に記載されたタイプのマルチモーダルシステムおよび追跡分析を用いて、患者の脳を走査することができる。被験者は、いつでも可能なときに、基準評価を集めるために受傷前に走査される。その後、軟部組織関連疼痛の主張がなされた場合には、本発明の方法を使用することができる。非限定例として、被験者の眼球運動である回転性めまいは、健康対照者と比較して異常であることが、よく知られている。回転性めまいおよび浮動性めまいの代わりとして、被験者は、所定位置に静止して立っている間の眼球運動を記録することができる。次に彼らは、ゆっくりと動いて自分の眼球運動を記録するように言われる。そして最終的な復帰位置として、彼らは再び静止したまま眼球運動を記録させられる。実際に彼らが浮動性めまいおよび／または回転性めまいを有する場合、ピアース（Ｐｉｅｒｃｅ）またはキング−デヴィック（Ｋｉｎｇ−Ｄｅｖｉｃｋ）サッケード検査、眼球運動発達検査、またはＤＥＭの改善によって証明される、眼球のサッケード運動は、彼らの受傷前または適応標準群と比較して異常に見えるはずである。仕事復帰判断のため、このプロセスは、たとえば毎日、毎週、または保険会社および／または医師が設定するその他の頻度で、定期的に監視されることが可能である。これにより、信号がいつ基準に戻ったか、あるいは、いつ平らにされて今や時間をかけて一定になっているが基準には戻っていないかを判断するために、信号の経時的な連続的または長期的監視を可能にする。
【実施例５】
【０１１２】
どのＣＮＳが最も有効かを予測するための予後使用（予言的実施例）
ＤＳＭ−ＩＶまたはＤＳＭ−Ｖまたはその改善による正式な臨床診断のための精神鑑定を受けているすべての患者の基準走査を取得することを、検討する。基準走査の後、担当医によってケースバイケースで様々な医薬品が患者に対して処方される。どの薬物が任意の個人にとって最も有効であるかに注意しながら、最終的に治療上有効である薬物によってその患者を分類すると仮定する。次に、基準マルチモーダル評価からのどのバイオマーカが任意の予後治療を効果的に使用することになる患者を予測するかを評価するための、予測分析演習を行うと仮定する。この分類器が一旦完成すると、新しい患者を有効な治療に関連付けられた任意の「最も可能性の高い」転帰群に分類するための基準評価を受けた後、これは新しい患者に対して使用されることが可能である。臨床医はその後、治療選択肢を狭めて、どの治療が任意の患者にとって確率的に最も有効となるかを発見するための基準表現型に依存し、治療を固定して患者の臨床転帰を改善する時間を短縮することができる。
【０１１３】
当業者は、本発明が他の用途に適用されてもよく、本発明の範囲を逸脱することなく修正されてもよいことを、理解するだろう。したがって、本発明の範囲は上記の例示的実施形態に限定されるものではなく、添付請求項によってのみ限定されるように意図される。
【図１】
2016521998.tif 000003
【図２】
2016521998.tif 000004
【図３】
2016521998.tif 000005
【図４】
2016521998.tif 000006
【国際調査報告】
2016521998.tif 000007