(57)【要約】本発明は、式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩、ならびに多形体、溶媒和物、鏡像異性体、立体異性体および水和物に関する。式１の化合物、及び高血糖症の治療方法の有効量を含む医薬組成物は、経口、頬側、直腸、局所、経皮、経粘膜、静脈内、非経口投与、シロップ剤、または注射用に製剤化することができる。このような組成物は、インスリン抵抗性の治療、糖尿病、尿崩症、  １型糖尿病、２型糖尿病の微小血管合併症、大血管合併症、脂質疾患、前糖尿病、肥満症、不整脈、心筋梗塞、脳卒中、神経障害、腎臓の合併症を使用することができる高トリグリセリド血症、心血管系合併症、および食後高血糖。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉの化合物：
【化１】
2016510306.tif 000134
式Ｉ
または薬学的に許容される塩、水和物、多形体、溶媒和物、プロドラッグ、エナンチオマー
または立体異性体、特徴
Ｒ１は、  Ｄ、  Ｈ  、メチル、エチル、  ＣＨ  ３  ＣＯ−を表すまたは
【化２】
2016510306.tif 000135
各ｎは独立して０，１，２  、または３である。
Ｒ２表しＨ，  Ｄ，
【化３】
2016510306.tif 000136
【化４】
2016510306.tif 000137
【化５】
2016510306.tif 000138
【化６】
2016510306.tif 000139
【化７】
2016510306.tif 000140
【化８】
2016510306.tif 000141
【化９】
2016510306.tif 000142
【化１０】
2016510306.tif 000143
【化１１】
2016510306.tif 000144
【化１２】
2016510306.tif 000145
【化１３】
2016510306.tif 000146
【化１４】
2016510306.tif 000147
【化１５】
2016510306.tif 000148
【化１６】
2016510306.tif 000149
【化１７】
2016510306.tif 000150
【化１８】
2016510306.tif 000151
【化１９】
2016510306.tif 000152
【化２０】
2016510306.tif 000153
【化２１】
2016510306.tif 000154
【化２２】
2016510306.tif 000155
【化２３】
2016510306.tif 000156
または
【化２４】
2016510306.tif 000157
Ｒ３表し
【化２５】
2016510306.tif 000158
【化２６】
2016510306.tif 000159
【化２７】
2016510306.tif 000160
【化２８】
2016510306.tif 000161
【化２９】
2016510306.tif 000162
【化３０】
2016510306.tif 000163
【化３１】
2016510306.tif 000164
【化３２】
2016510306.tif 000165
【化３３】
2016510306.tif 000166
【化３４】
2016510306.tif 000167
【化３５】
2016510306.tif 000168
【化３６】
2016510306.tif 000169
【化３７】
2016510306.tif 000170
【化３８】
2016510306.tif 000171
【化３９】
2016510306.tif 000172
【化４０】
2016510306.tif 000173
【化４１】
2016510306.tif 000174
【化４２】
2016510306.tif 000175
【化４３】
2016510306.tif 000176
【化４４】
2016510306.tif 000177
【化４５】
2016510306.tif 000178
【化４６】
2016510306.tif 000179
【化４７】
2016510306.tif 000180
【化４８】
2016510306.tif 000181
【化４９】
2016510306.tif 000182
【化５０】
2016510306.tif 000183
【化５１】
2016510306.tif 000184
【化５２】
2016510306.tif 000185
【化５３】
2016510306.tif 000186
または
【化５４】
2016510306.tif 000187
ａは２，３または７である。
各ｂは独立して３，５、または６である。
ｅ  は  １、２  または  ６；
ｃ  および  ｄ  はそれぞれ独立してＨ、Ｄ、−ああ、−ＯＤ、Ｃ１−Ｃ６−アルキル−ＮＨ２  または  −  ＣＯＣＨ３；と
Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７  それぞれ個別が選択されていない  Ｈ、Ｄ、−ああ、成るグループから−ＯＤ、メチル、エチル、−ＯＣＨ３、ＯＣＤ３  またはアセチル
【請求項２】
請求項１に記載の製薬上許容可能なキャリアの化合物を含む医薬組成物。
【請求項３】
請求項２に記載の前記当該医薬組成物として定式化、患者を管理する効果的な        量を基礎にある病因を治療するために必要とする経口投与の医薬組成物遅延放出または徐放性、粘膜、シロップ、外用、非経口的管理、注入、皮下、経口ソリューション、直腸投与、頬管理または経皮的投与。
【請求項４】
前記化合物組成は治療のため、高血糖、インスリン抵抗性、糖尿病、糖尿病尿崩症、タイプ  １  の糖尿病、２  型糖尿病、微小血管合併症、大血管合併症、脂質異常、前糖尿病、肥満、不整脈、心筋梗塞、脳卒中の神経障害、腎症、高インスリン血症、高トリグリセリド血症、心血管合併症ポスト食事の高血糖策定されたと述べた。
【請求項５】
Ｒリポ酸、エイコサペンタエン酸、ドコサヘキサエン酸、アセチルシステインおよび                      サルサレートからなる群から選択さミグリトールおよびカルボン酸化合物の分子                        複合体。
【請求項６】
請求項  ５  に記載の分子の共役前記カルボン酸化合物  Ｒ−リポ酸。
【請求項７】
カルボン酸化合物がエイコサペンタエン酸である、請求項５に記載の分子複合体。
【請求項８】
請求項  ５  に記載の分子の共役前記カルボン酸化合物はドコサヘキサエン酸。
【請求項９】
請求項  ５  に記載の分子の共役前記カルボン酸化合物のアセチルのシステイン。
【請求項１０】
請求項  ５  に記載の分子の共役前記カルボン酸化合物はサルサラート。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本出願は、平成２５年２月３日に出願された国際出願番号ＰＣＴ／ＩＢ２０１３／０５０９０３（発明の名称「高血糖の治療のための組成物および方法」、国際公開番号ＷＯ／２０１３／１６７９９５）の国内移行出願である。本国際出願はさらに、平成２４年５月８日に出願されたインド国特許出願番号１８１１／ＣＨＥ／２０１２の優先権を主張する。優先権出願の全開示は、あらゆる目的のために依拠され、参照により本出願に組み込まれる。
【０００２】
本開示は、一般に化合物に関する。と高血糖、糖尿病およびインスリン抵抗性の治療用構成。  より詳しくは、この発明は合成物の薬学的に受理可能な服用量で主題を扱うことに関します、  水晶、エステル、立体異性体、対掌体、塩類、水酸化物、プロドラッグあるいはその混合。
【背景技術】
【０００３】
多面のメタボリックシンドロームは多くの主な代謝異常として定義されます。  それは、心血管疾患のリスクを高める  （ＣＶＤ）−西洋世界における死亡のまだ最も重要な原因−と２型糖尿病。それはまた、インスリン抵抗性症候群、シンドロームＸ  、代謝異常症候群として知られており、または死の四重奏、とそのような高インスリン血症、代謝リスクマーカーのさまざまな収差によって特徴付けられる、グルコース代謝障害、トリグリセリドの上昇した血漿レベルは、高密度リポタンパク質コレステロールのレベルを減少させ（ＨＤＬ−Ｃ），血圧の上昇、一元分散型肥満障害、内皮および止血機能、および低グレード炎症状態。
【０００４】
タイプ２糖尿病  （Ｔ２ＤＭ）  空腹時および食後高血糖と相対インスリン不足によって特徴づけられる。治療せずに放置した場合、高血糖は、長期微小血管及び腎症、神経障害、網膜症、およびアテローム性動脈硬化症などの大血管合併症を引き起こし得る。この病気は、患者にかなりの費用で、かなりの罹患率および死亡率の原因となるそれらの家族と社会。  世界中のＴ２ＤＭの発生率は、アフリカ、アジアおよびヨーロッパまたは米国でよりも南アメリカでより多くの迅速な割合で今増加しています。したがって、Ｔ２ＤＭは今世界的な流行病と考えられます。
【０００５】
酸化ストレスは、長い糖尿病の後期合併症に関連付けられており、それらの病因に関与している。ミトコンドリア、ペルオキシソームにおいて生成反応性酸素中間体、及び細胞質ゾルは、細胞の防御するシステムによって捕捉されている酵素を含む（例：  スーパーオキシドジスムターゼ、グルタチオンペルオキシダーゼ  ＧＰｘ、グルタチオンの還元酵素、カタラーゼ）と酵素的抗酸化物質（例：  グルタチオン  Ｇ−ＳＨ、チオレドキシン、リポ酸、ユビキノール、アルブミン、尿酸、フラボノイド、ビタミン  Ａ、Ｃ、Ｅ、等．）。いくつかは、血漿中の細胞膜、細胞質ゾル内の他、等に配置されている。高血糖では、変更された酸化的代謝は、高血糖、あるいは絶対的または相対的なインスリン不足の慢性暴露のいずれか結果である。インスリンは、オキシド  −  還元的代謝に関与するいくつかの反応を調節する。酸化ストレスが発症を定めることを示す強力な実験的証拠にもかかわらず、酸化ストレスの増加が高血糖の因果関係ではなく単なる連想かどうかについて論争後期糖尿病合併症の進行が存在します。
【０００６】
多くの場合、急性の病態を管理することは、アドレッシング基礎病理及び疾患の症状に依存しています。現在、治療や糖尿病の発症遅延に新しい組成の芸術の必要性は高血糖とその関連する合併症の進行に関連。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００７】
本発明化合物、これらの化合物とを処理し、同じを使用するためのメソッドを含む組成物を提供します。防止および／または高血糖など条件の影響を改善します。
【課題を解決するための手段】
【０００８】
本発明は、本明細書の式Ｉまたはその薬学的に許容される塩を含む組成物を提供する。本発明はまた、式Ｉまたはその中間体および１つ以上の薬学的に受容可能なキャリア、ビヒクルまたは希釈剤のそれ以上の１種以上の化合物を含む医薬組成物を提供する。これらの組成物は、高血糖症の治療およびその関連合併症に使用することができる。
【化１】
2016510306.tif 000002
式Ｉ
【０００９】
特定の実施形態において、本発明化合物とフォーミュ  ラワンの組成物に関するまたは製薬上許容できる塩等
【化２】
2016510306.tif 000003
式Ｉ
ここで、
Ｒ１  独立を表していない  Ｄ、Ｈ、メチル、エチル、アセチル  −  または
【化３】
2016510306.tif 000004
各  ｎ  は独立して  ０、１、２、または  ３；
Ｒ２  Ｈ、Ｄ  を独立してを表します
【化４】
2016510306.tif 000005
【化５】
2016510306.tif 000006
【化６】
2016510306.tif 000007
【化７】
2016510306.tif 000008
【化８】
2016510306.tif 000009
【化９】
2016510306.tif 000010
【化１０】
2016510306.tif 000011
【化１１】
2016510306.tif 000012
【化１２】
2016510306.tif 000013
【化１３】
2016510306.tif 000014
【化１４】
2016510306.tif 000015
【化１５】
2016510306.tif 000016
【化１６】
2016510306.tif 000017
【化１７】
2016510306.tif 000018
【化１８】
2016510306.tif 000019
【化１９】
2016510306.tif 000020
【化２０】
2016510306.tif 000021
【化２１】
2016510306.tif 000022
【化２２】
2016510306.tif 000023
【化２３】
2016510306.tif 000024
【化２４】
2016510306.tif 000025
または
【化２５】
2016510306.tif 000026
Ｒ３  は独立していないを表します
【化２６】
2016510306.tif 000027
【化２７】
2016510306.tif 000028
【化２８】
2016510306.tif 000029
【化２９】
2016510306.tif 000030
【化３０】
2016510306.tif 000031
【化３１】
2016510306.tif 000032
【化３２】
2016510306.tif 000033
【化３３】
2016510306.tif 000034
【化３４】
2016510306.tif 000035
【化３５】
2016510306.tif 000036
【化３６】
2016510306.tif 000037
【化３７】
2016510306.tif 000038
【化３８】
2016510306.tif 000039
【化３９】
2016510306.tif 000040
【化４０】
2016510306.tif 000041
【化４１】
2016510306.tif 000042
【化４２】
2016510306.tif 000043
【化４３】
2016510306.tif 000044
【化４４】
2016510306.tif 000045
【化４５】
2016510306.tif 000046
【化４６】
2016510306.tif 000047
【化４７】
2016510306.tif 000048
【化４８】
2016510306.tif 000049
【化４９】
2016510306.tif 000050
【化５０】
2016510306.tif 000051
【化５１】
2016510306.tif 000052
【化５２】
2016510306.tif 000053
【化５３】
2016510306.tif 000054
【化５４】
2016510306.tif 000055
または
【化５５】
2016510306.tif 000056
ａ独立して  ２，  ３  または  ７；
各  ｂ  が独立して、３、５  または  ６；
ｅ  は独立して  １、２、６；
ｃ  および  ｄ  はそれぞれ独立して  Ｈ、Ｄ、−ああ、−ＯＤ、Ｃ１−Ｃ６−アルキル−ＮＨ２  または  −  ＣＯＣＨ３；
Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７  それぞれ個別が選択されていない  Ｈ、Ｄ、−ああ、成るグループから−ＯＤ、メチル、エチル、−ＯＣＨ３、ＯＣＤ３  またはアセチル。
【００１０】
例示的実施形態において、式Ｉの化合物の例は次のとおりです。
【化５６】
2016510306.tif 000057
（１−１）
【化５７】
2016510306.tif 000058
（１−２）
【化５８】
2016510306.tif 000059
（１−３）          
【００１１】
本願は本明細書で開示医薬組成物のいずれかで構成されるキットをまた提供します。キットは高血糖やその関連の合併症の治療で使用するための指示を含むことができます。
【００１２】
本願はまた、薬学的に許容される担体および本明細書の組成物のいずれかを含む医薬組成物を開示している。いくつかの態様において、薬学的組成物は、全身投与のために製剤化される、経口投与、徐放、非経口投与、注射、皮下投与、または経皮投与。
【００１３】
ここで、本願は、さらに、本明細書に記載の医薬組成物を含むキットを提供する。キットはさらに、高血糖症またはそれに関連する合併症の治療における使用のための指示書を含んでもよい。
【００１４】
本明細書に記載の組成物のいくつかの用途を有する。たとえば、現在のアプリケーションを提供します高血糖やその関連の合併症の代謝の条件や障害、メタボリック症候群、慢性疾患または障害；  から明らかに苦しむ患者の治療の方法高インスリン血症、インスリン抵抗性、耐糖能異常、肝臓がん、呼吸、血液学的、整形外科、循環器病、腎、皮膚、維管束や眼の合併症。
【００１５】
例の実施形態は例と添付図面の数字で制限なくとして示したもの私は同様の要素を示す参照のようなあります。
【図面の簡単な説明】
【００１６】
【図１】式Ｉのための１３Ｃ  −ＮＭＲの結果を示す。
【発明を実施するための形態】
【００１７】
定義
本明細書で使用される次の期間とフレーズは、とりでを課される意味を持っていることとします特に明記しない限り、本明細書で用いるすべての技術用語および科学用語は、当業者に一般に理解されるものと同じ意味を有する。
【００１８】
本発明の化合物は、薬学的に許容される塩の形態で存在することができる。本発明の化合物はまた、薬学的に許容されるエステルの形態で存在することができる（すなわち、式Ｉの酸のメチルおよびエチルエステルがプロドラッグとして使用される）  。本発明の化合物は、溶媒和、すなわち水和をこともできます。溶媒和製造プロセスの過程で影響を受けることができます。  または、すなわち  １  つ  （水和）  数式の最初無水、化合物の吸湿特性の結果として起こることができます。
【００１９】
同じ分子式が自然またはそれらの原子の結合やその中の原子の空間配置の順序で異なる化合物と呼ばれています。「異性」その中の原子の空間配置が異なる異性体と呼ばれています。「立体異性体」ジアステレオマーは光学異性体である  １  つまたは複数のキラル中心で逆の構成と立体異性体です。立体異性体の非−互いの掌ミラー  イメージは  １  つまたは複数の非対称センターを軸受と呼ばれています。「光学異性体」化合物が、非対称センターたとえば、炭素原子が  ４  つの異なるグループに貼り合わせ、光学異性体のペアが可能です。エナンチオマーは、その不斉中心または中心の絶対配置により特徴付けることができ、金と前ログに、カーンのＲ−およびＳ−配列規則によって記載されているあるいは分子が偏光面を回転させ、右旋性または左旋性れる方法によって（  ＋  （として、すなわち）または（  −  ）  −  異性体のそれぞれ）  。キラル化合物は、個々のエナンチオマーとして、又はその混合物として存在することができる。均等な割合のエナンチオマーを含有する混合物は「ラセミ混合物」と呼ばれる。
【００２０】
ここで、使用されます。用語「新陳代謝の条件」先天性代謝を指します（または代謝の遺伝的条件）１以上の代謝経路の欠陥に起因する遺伝性疾患であり；具体的には、酵素の機能が影響を受け、欠損、または完全に存在のどちらかです。
【００２１】
いくつかの実施形態では、Ｒ−リポ酸から成る群から選択される化合物の構成分子の共役（ＣＡＳ  第  １２００年−２２−２）サルサラート  ＣＡＳ  号５５２−９４−３）、アセチルシステイン  （ＣＡＳ  第  ６１６−９１−１）、エイコサペンタエン酸  （ＣＡＳ  番号  １０４１７−９４−４）、ドコサヘキサエン酸  （ＣＡＳ  番号  ６２１７−５４−５）。
【００２２】
用語  「多形」ここで用いられる芸術を認識であり特定の化合物の  １  つの結晶構造を指します。
【００２３】
フレーズ「非経口的管理」と「非経口的に投与される」ここで用いられる腸および局所管理以外の管理モードを参照してください。そのような注射剤として、および限定静脈内、筋肉内、胸腔内、血管内、心膜内、動脈内、髄腔内、嚢内、眼窩内、心臓内、皮内、腹腔内、経気管、皮下、表皮下、関節内、被膜下、くも膜下、脊髄内および胸骨内の注射なしで含まれるおよび注入。
【００２４】
「患者」、「被験体」または「宿主」ヒトまたは非ヒト動物のいずれかを意味することが本発明の方法により治療される、霊長類、哺乳動物、脊椎動物など。
【００２５】
語句「薬学的に許容される」は当該分野で認識されている。特定の実施形態において、この用語は、組成物、ポリマーおよび他の材料および／または適切な医学的判断の範囲内で、投薬形態を含む過剰な毒性、刺激、アレルギー反応などがなく、哺乳動物、ヒトおよび動物の組織と接触する使用に適し、または妥当な利益／リスク比に見合う他の問題もしくは合併症。
【００２６】
語句「薬学的に許容される担体」は、技術的に認識されと含み例えば、物質、組成物またはビヒクル薬学的に許容される、そのような身体の別の器官または部分へ、運搬または１つの器官、または身体の一部から、任意の対象物を輸送することに関与する液体または固体充填剤、希釈剤、溶媒またはカプセル化材料として。各キャリアは、患者に有害で、他の主題組成物の成分としないと適合するという意味で「許容可能」でなければなりません。特定の実施形態では、薬学的に許容される担体は非発熱性である。役立ち得る材料のいくつかの例は、薬学的に許容される担体としては：（１）  例えばラクトース、グルコースおよびスクロースなどの糖類；  （２）  トウモロコシデンプンおよびジャガイモデンプン；  （３）セルロースおよびカルボキシメチルセルロースナトリウム、エチルセルロースおよび酢酸セルロースの誘導体；  （４）  トラガント末；（５）  モルト。（６）ゼラチン；（７）  タルク（８）  カカオバターおよび坐剤ワックス；（９）落花生油、綿実油、ヒマワリ油、ゴマ油、オリーブ油、コーン油および大豆油などの油；（１０）プロピレングリコールなどのグリコール類；（１１）グリセリン、ソルビトール、マンニトールおよびポリエチレングリコールなどのポリオール；（１２）オレイン酸エチルおよびラウリン酸エチルなどのエステル；（１３）  ガー。（１４）  水酸化マグネシウム及び水酸化アルミニウムのような薬剤を、バッファリング、（１５）  アルギン酸；（１６）  発熱物質を含まない水；（１７）等張生理食塩水；（１８）リンゲル溶液；（１９）エチルアルコール。（２０）  リン酸緩衝液と（２１）非毒性の互換性の物質は、医薬製剤に用いられる。
【００２７】
用語「プロドラッグ」は、化合物を包含することを意図されている、生理学的条件下で、本発明の治療的に活性な薬剤に変換される。プロドラッグを製造するための一般的な方法は、所望の分子を明らかにするために、生理的条件下で加水分解され、選択した部分を含むことである。他の実施形態では、プロドラッグは、宿主動物の酵素活性によって変換される。
【００２８】
用語「予防的または治療的」処置は、当該分野で認識されており、対象組成物の１つまたは複数のホストに投与することを含む。それは前臨床望ましくない状態の症状（例えば、宿主動物の疾患または他の望ましくない状態）を処置、すなわち、予防的に投与されるならば、それが発現後に投与される場合、一方、それは、望ましくない状態を発症から宿主を保護する望ましくない状態の、処置は治療的である（すなわち、それは、減少、改善、またはその既存の望ましくない状態または副作用を安定させることを意図している）  。
【００２９】
本明細書中で用いる「予測する」という用語は、将来の異常もしくは合併症および／または末端血小板凝集または定義された時間ウィンドウ内の障害および／または死（すなわち、死亡率）  （予測窓）を患う患者確率関連疾患を評価することをいう。死亡率は、中枢神経系または合併症によって引き起こされ得る。予測窓は、被験体が予測された確率に従って前記合併症の一つまたは複数を開発している区間である。予測窓は、本発明の方法による分析時の被験体の全体の余寿命とすることができる。
【００３０】
用語「治療する」当該技術分野において認識されて、疾患、障害および／または症状の素因を持ちうるが、まだそれを有すると診断されていない動物で発生する疾患、障害または状態の予防を含む。疾患、障害または状態を阻害するなど、その進行を妨げる。および疾患、障害および／または状態の退行を引き起こすこと、例えば、疾患、障害、または状態を軽減する。疾患を治療または症状は、高血糖、インスリン抵抗性、糖尿病、尿崩症、  １型糖尿病、２型糖尿病を治療するように、基礎となる病態生理が影響を受けていない場合でも、特定の疾患または状態の少なくとも１つの症状を寛解させることを含む、微小血管合併症、大血管合併症、そのような薬剤が状態の原因を扱わないにもかかわらず、脂質異常、高トリグリセリド血症、心血管系合併症、および薬剤の投与により被験者の食後高血糖用語「治療する」  、  「治療する」または本明細書で使用される「治療」とは、治癒、  （例えば、予防）予防の補助や緩和治療が含まれています。
【００３１】
語句「治療有効量」は当該分野で認識される用語である。特定の実施形態において、この用語は、任意の医学的治療に適用可能な妥当な利益／リスク比でいくらかの所望の効果を生じる本明細書に開示される塩または組成物の量を指す。特定の実施形態において、この用語は、排除または一定期間医学的症状を軽減することに必要または十分な量を意味する。有効量は、疾患または状態は、処置される特定の標的化構築物は、対象の大きさ、または疾患もしくは状態の重症度を投与さなどの要因に応じて変化し得る。当業者は、経験的に、過度の実験を必要とすることなく、特定の組成物の有効量を決定することができる。
【００３２】
特定の実施形態において、本明細書に記載の医薬組成物は、組成物は、予防的または治療的処置の一部として、治療有効量で患者に送達されるであろうように処方される。組成物の所望の量は、吸収、不活化および排泄率、薬物のならびに被験体の組成物からの塩および組成物の送達速度に依存する患者に投与することができる。投薬量の値はまた、状態の重症度を軽減するために変化し得ることに留意すべきである。さらに、任意の特定の対象について、特定の投薬レジメンは、個体の必要性および投与するまたは組成物の投与を監督する人の専門的判断に従って経時的に調整すべきであることを理解されたい。典型的には、投薬は、当業者に公知の技術を用いて決定される。
【００３３】
また、最適な濃度および／または量、または任意の特定の塩または組成物の量は、治療パラメータの変動に適応するように調整することができる。このような治療パラメータは、例えば、製剤が配置された、臨床的使用は、治療部位は、患者のタイプ、例えば、ヒトまたは非ヒト、大人または子供、および疾患または状態の性質が含まれる。
【００３４】
特定の実施態様において、本明細書において提供される本発明の組成物の用量は、治療組成物または他のカプセル化物質の血漿中濃度を参照することによって決定することができる。例えば、最大血漿濃度（  Ｃｍａｘに）および時間０から無限までの血漿濃度  −  時間曲線下面積を用いてもよい。
【００３５】
医薬組成物または他の物質に関して使用される場合、用語「徐放」は当該分野で認識されている。例えば、物質の全量が一度に生物学的に利用可能にされたボーラス型投与とは対照的に、持続放出特性を示すことができる時間をかけて物質を放出する対象組成物。例えば、特定の実施形態では、時の同時放出を伴う（加水分解によるなど）、身体の血液などの流体、髄液、粘液分泌物、リンパ液などの、一つまたは許容される賦形剤が緩やかまたは遅延分解を受けることができる製薬学的にとの接触（ボーラスからの放出と比較して）任意の材料は、持続または長時間にわたって、その中に、例えば、治療的および／または生物学的に活性な塩および／または組成物を組み込んだ。このリリースでは、本明細書に開示される治療薬のいずれかの治療的有効量の持続的送達をもたらし得る。
【００３６】
「末梢投与」という語句「全身投与」、「全身に投与」、「末梢投与」とは、当技術分野で認識されており、疾患が治療されるからリモートサイトの対象組成物、治療薬または他の物質の投与を含む。疾患のための薬剤の投与は、皮下投与により、例えば、中枢神経系に直接ではなく、  「ローカル」または「局所」または「局所」投与と呼ばれることがある、薬剤はその後全身的に分布している場合でも、他の治療を受けているそれは、このように、患者の系に入り、なるように、代謝および他の同様のプロセスが対象となります。
【００３７】
語句「治療有効量」は当該分野で認識される用語である。特定の実施形態において、この用語は、任意の医学的治療に適用可能な妥当な利益／リスク比でいくらかの所望の効果を生じる本明細書に開示される塩または組成物の量を指す。特定の実施形態において、この用語は、排除または一定期間医学的症状を軽減することに必要または十分な量を意味する。有効量は、疾患または状態は、処置される特定の標的化構築物は、対象の大きさ、または疾患もしくは状態の重症度を投与さなどの要因に応じて変化し得る。当業者は、経験的に、過度の実験を必要とすることなく、特定の組成物の有効量を決定することができる。
【００３８】
本開示はまた、本明細書に開示される組成物のプロドラッグ、ならびに薬学的に許容される塩、プロドラッグ述べを企図する。
【００３９】
本出願はまた、薬学的に許容される担体および式１の化合物の組成物を含む医薬組成物は、全身または局所投与または経口投与用に処方することができる開示されている。医薬組成物は経口投与、経口液剤、注射剤、皮下投与、または経皮投与用に処方することができる。医薬組成物は、薬学的に許容される安定剤、希釈剤、界面活性剤、充填剤、結合剤、及び潤滑剤のうちの少なくとも１つを含むことができる。
【００４０】
多くの実施形態では、本明細書に記載の医薬組成物は、予防的または治療的処置の一部として患者に、式１の化合物またはその組成物の治療有効量を送達するのに十分な量であろう。式一つまたはその薬学的に許容される塩の所望の濃度は、吸収、不活化および排泄率、薬物のならびに被験体の組成物からの塩および組成物の送達速度に依存するであろう。投薬量の値はまた、状態の重症度を軽減するために変化し得ることに留意すべきである。さらに、任意の特定の対象について、特定の投薬レジメンは、個体の必要性および投与するまたは組成物の投与を監督する人の専門的判断に従って経時的に調整すべきであることを理解されたい。典型的には、投薬は、当業者に公知の技術を用いて決定される。
【００４１】
また、最適な濃度および／または量、または式１の任意の特定の化合物の量は、治療パラメータの変動に適応するように調整することができる。このような治療パラメータは、例えば、製剤が配置された、臨床的使用は、治療部位は、患者のタイプ、例えば、ヒトまたは非ヒト、大人または子供、および疾患または状態の性質が含まれる。
【００４２】
式かのいずれかの化合物の濃度および／または量を容易濃度および／または適切なアッセイを使用して問題の物質の量の範囲をスクリーニングすることによって、動物におけるルーチンのスクリーニング、例えば、ラットによって識別することができる。公知の方法はまた、前に本明細書に開示される治療用製剤の投与後の局所組織濃度、塩または組成物の拡散速度、および局所血流をアッセイするために利用可能である。ＴＥロビンソンら、１９９１  、神経科学、テクニックで微小透析、ボリューム７  、第１章によって見直さようような方法の１つは、マイクロダイアリシスである。次のようにロビンソンによって検討方法は、簡単に適用することができる。微小透析ループは、ミクロの透析ループは、試験動物にもとの場所に置かれます。透析液はループによって汲まれます。  ループに隣接していて、ここに示されたもののような定式１を備えた合成物が注入される場合、薬をリリースした、それらの局部組織集中に比例した透析物に集められます。  塩類または構成の拡散の進行は、塩類または構成の既知濃度を使用して、適切な較正手順でそのために決定されるかもしれません。
【００４３】
ある具体化では、ここに提供される定式１の主題合成物の投薬は、治療の構成あるいは他のカプセルに入れられた材料の血漿濃度への言及によって決定されるかもしれません。  例えば、時間０から無限までの血漿濃度時間曲線の下の最大の血漿濃度（Ｃｍａｘ）およびそのエリアは使用されてもよい。
【００４４】
一般に、本出願で詳述した方法を実施する際に、式Ｉの化合物の有効投与量は、例えば０．０１のために、約１００ミリグラム  ／  キログラム  ／回または分割用量で、一日に約０．０１ミリグラム  ／    キログラム／日の範囲であるミリグラムの単回投与または分割投与で約５０  ミリグラム／  キログラム  ／日／  キログラム／日。たとえば、  がの用量で投与することができる式の化合物は、  ０．２未満／  キログラム  ／日、  ０．５  ミリグラム  ／キログラム  ／  日を、  １．０ミリグラム  ／キログラム    ／  日を、  ５  ／  キログラム  ／日、  １０  ミリグラム／  キログラムの／日、  ２０  ミリグラム  ／キログラム  ／  日を、  ３０  ／  キログラム  ／日、または４０ミリグラム／  キログラム／日。式Ｉの化合物はまた、  １００は５ミリグラム及び８０ミリグラム未満、または１．０  、  ９．０  、  １２．０  、  ２０．０  、  ５０．０  、  ７５．０の間、  ０．１と１０００ミリグラムの間、例えば、の用量でヒト患者に投与することができる、  ３００  、  ４００  、  ５００  、  ８００  、  １０００  、  ２０００  、一日あたり５０００ミリグラム。特定の実施形態において、本明細書の組成物は９５％未満、  ９０％、８０％、７０  ％、６０  ％、５０  ％、４０％  、  ３０％、２０％  、または化合物の１０％である量で投与される式Ｉは、同じ治療上の利益のために必要。
【００４５】
本明細書に記載の式１の化合物の有効量は、阻害するか、または疾患を予防することが可能であることを特徴とする塩または組成物のいずれかの量を意味する。
【００４６】
有効な量は、禁止するか、進行を治療するか、緩和するか、改善するか、停止させるか、抑制する、遅くするか、逆にするか、あるいは神経損傷（高い反応的な酸化のな種）または脱髄に起因する複雑および（または）生理学のホメオスタシスの異常の厳しさを低下させるのにそのような複雑の危険にある患者の中に十分かもしれません。  このように、これらの方法は、必要に応じて、両方の医学的治療（急性）、及び／又は予防（防止）投与が含まれる。量は、もちろん、被験者に投与される組成物のタイミング、投与様式および処方する医師の判断に、苦痛の重症度、治療されている。したがって、なぜなら患者間の変動性、上記の投与量は、指針や医師が患者のために適切と考える治療を達成するための薬剤の投与量を滴定も医師です。治療の所望の程度を考慮して、医師は、患者の年齢、既存の疾患の存在、ならびに他の疾患の存在は、様々な要因のバランスをとらなければならない。
【００４７】
このアプリケーションによって提供される組成物は、経口、局所、非経口、例えば、静脈内、皮下または髄内投与を含む、従来の種々の経路によって処置を必要とする対象に投与することができる。さらに、組成物は、薬物が水の使用を必要とせずに口の中で溶解させる、すなわち、直腸坐剤、または「フラッシュ」製剤を使用するように、鼻腔内に投与してもよい。さらに、組成物は、制御放出剤形、部位特異的薬物送達、経皮薬物送達パッチ（アクティブ／パッシブ）媒介薬物送達、定位注射によって、またはナノ粒子による治療を必要とする対象に投与することができる。
【００４８】
組成物は、単一用量または複数用量のいずれかで、単独で、または薬学的に許容される担体、ビヒクルまたは希釈剤と組み合わせて投与することができる。適切な医薬担体、ビヒクルおよび希釈剤は、不活性な固体希釈剤または充填剤、滅菌水溶液および種々の有機溶媒が挙げられる。所望であれば、これらの医薬組成物は、例えば、香料、結合剤、賦形剤などの追加成分を含むことができる。従って、経口投与のために、例えば、Ｌ−アルギニン、クエン酸ナトリウム、炭酸カルシウム及びリン酸カルシウムのような種々の賦形剤を含む錠剤は、以下のような結合剤と共に、例えば、デンプン、アルギン酸およびある種の複合ケイ酸塩などの様々な崩壊剤と一緒に使用することができるポリビニルピロリドン、スクロース、ゼラチンおよびアカシア。さらに、ステアリン酸マグネシウム、ラウリル硫酸ナトリウムおよびタルクのような滑沢剤が錠剤化の目的にしばしば有用である。同様のタイプの固体組成物はまた、軟および硬充填ゼラチンカプセルにおける充填剤として用いることもできる。このための適切な材料には、ラクトースまたは乳糖および高分子量ポリエチレングリコールが挙げられる。水性懸濁液またはエリキシルが経口投与に望ましい場合剤、乳化剤又は懸濁、必要に応じて、その中の必須の活性成分は、水、エタノール、プロピレンなどの希釈剤と共に、種々の甘味剤または香味剤、着色物質または色素と組み合わせてもよく、グリコール、グリセリンおよびそれらの組み合わせが挙げられる。医薬分野でよく知られているように、式Ｉの化合物はまた、種々の賦形剤の腸溶性コーティングされた請求項を含むことができる。
【００４９】
非経口投与の場合、組成物の溶液は、ゴマ油もしくはピーナッツ油、水性プロピレングリコール（例えば）  、または滅菌水溶液中で使用することができるで調製することができる。このような水溶液は適当に必要な場合に緩衝されるべきであり、液体希釈剤は最初に十分な生理食塩水またはグルコースで等張にされる。これらの特定の水溶液は、静脈内、筋肉内、皮下および腹腔内投与に特に適している。これに関連して、使用される無菌水性媒体は全て、当業者に公知の標準技術によって容易に入手可能である。
【００５０】
製剤は、例えば、錠剤、例えば、含有することができる１０から１００まで、  ５０〜１５０ｍｇの５００  、  ２５０  、または３５０から８００  ｍｇの例１０は、  ５０  、  １００  、  ３００  、  ５００  、  ７００は、式１の化合物８００ｍｇを、式１の化合物、例えば、式Ｉの化合物または薬学的に許容される塩は、本明細書に開示されている。
【００５１】
一般に、本明細書に記載される組成物は、経口的に投与してもよいし、非経口（例えば、静脈内、筋肉内、皮下または髄内）  。局所投与は、患者が経口投与を防止する、または薬剤が最良の組織または臓器の表面に塗布されたときに、主治医によって決定されるような胃腸障害を患っている、例えば、のために、示されてもよい。高用量は、標的組織または器官に所望される場合、ローカライズ投与はまた、例えば、示されてもよい。口腔投与のために活性な組成物は、従来の様式で処方された錠剤またはトローチの形態を取ることができる。
【００５２】
代謝性疾患のアイデンティティに依存する投与量は、ホストのタイプは、その年齢、健康および体重を含め、関与。同時治療の種類、もしあれば、治療および治療比の頻度。
【００５３】
例示的には、投与される活性成分の用量レベルは次のとおりです。  ０．１  〜約２００ミリグラム  ／  キログラムの静脈内。約５００ミリグラム  ／  キログラムの筋肉内、  １  。経口的に、約１０００ミリグラム  ／  ｋｇで５  。鼻腔内点滴注入、  ５  〜約１０００  ミリグラム／  キログラムのへ。エアロゾル、  ５  〜約１０００ミリグラム／宿主体重キログラムである。
【００５４】
集中の点から表現された、  分が真皮約ローカライズ使用するための本発明の組成物中に存在することができ、鼻腔内、  ｐｈａｒｙｎｇｏｌａｒｙｎｇｅａｌｌｙ  、気管支、膣、直腸、または眼約０．０１〜ｗ  ／  ｗの有効成、組成物の約５０重量％の濃度で。好ましくは、約１〜約２０重量％  、組成物の重量／  。約５０  ％まで、約０．０５からの濃度の非経口用組成物のｗ  ｖの、好ましくは約５〜約２０重量％から／重量／容量。
【００５５】
本発明の組成物は、好ましくは、例えば錠剤、カプセル剤、丸剤、散剤、顆粒剤、坐剤、滅菌非経口溶液または懸濁液、懸濁液の無菌の非経口溶液、および経口のような単位剤形でヒトおよび動物への投与のために表示されている活性成分の適切な量を含有する溶液又は懸濁液等が含まれる。経口投与の固体または液体の単位投薬形態のために調製することができる。
【００５６】
適切な親水性ポリマーとしては、限定はしないが、水膨潤性セルロース誘導体、ポリアルキレングリコール、熱可塑性ポリアルキレンオキシド、アクリルポリマー、親水コロイド、粘土、デンプンをゲル化架橋ポリマーの膨潤、およびそれらの混合物。適当な水膨潤性セルロース誘導体の例としては、カルボキシメチルセルロースナトリウム、架橋ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース（  ＨＰＣ）  、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（  ＨＰＭＣ）  、  ドロキシイソプロピルセルロース、ヒドロキシブチルセルロース、ヒドロキシイソプロピルセルロース  、ヒドロキシエチルセルロース（  ＨＥＣ）  、これらに限定されない、  ヒドロキシイソプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルエチルセルロース、  ヒドロキシイソプロピルセルロース  、およびヒドロキシプロピルエチルセルロース、及びこれらの混合物が挙げられる。適切なポリアルキレングリコールの例としては、ポリエチレングリコールが挙げられるが、これらに限定されない。適当な熱可塑性ポリアルキレンオキシドの例としては、ポリ（エチレンオキシド）が、これらに限定されない。適切なアクリルポリマーの例としては、そのような商品名の下ＣＡＲＢＯＰＯＬＴＭノベオン・ケミカルズから市販されているもののようなカリウムｍｅｔｈａｃｒｙｌａｔｅｄｉｖｉｎｙｌｂｅｎｚｅｎｅ共重合体、ポリメチルメタクリレート、高分子量の架橋アクリル酸ホモポリマーおよびコポリマーが挙げられるが、これらに限定されない。適切な親水コロイドの例としては、アルギン酸塩、寒天、グアーガム、ローカストビーンガム、カッパカラギーナン、イオタカラギーナン、タラ、アラビアゴム、トラガカント、ペクチン、キサンタンガム、ジェランガム、マルトデキストリン、ガラクトマンナン、  ｐｕｓｓｔｕｌａｎに限定されるものではないラミナリン、スクレログルカン、アラビアゴム、イヌリン、ペクチン、ゼラチン、ウィーラン、ラムサン、  ｚｏｏｇｌａｎ  、  ｍｅｔｈｙｌａｎ  、キチン、シクロデキストリン、キトサン、およびそれらの混合物が挙げられる。適切な粘土の例としては、限定されないが、例えば、ベントナイト、カオリン、およびラポナイトとしてスメクタイト。三ケイ酸マグネシウム。ケイ酸アルミニウムマグネシウム；およびそれらの混合物。適当なゲル化デンプンの例としては、例えば、ナトリウムデンプングリコレートおよびその誘導体などのデンプン、及びこれらの混合物が腫れ、限定酸加水分解デンプンが挙げられるが、これらに限定されない。適切な膨潤性架橋ポリマーの例としては、これらに架橋ポリビニルピロリドン、架橋寒天と架橋カルボキシメチルセルロースナトリウム、およびそれらの混合物が、これらに限定されない。
【００５７】
キャリアは、錠剤の製剤のための一つ以上の適切な賦形剤を含むことができる。好適な賦形剤の例としては、充填剤、吸着剤、結合剤、崩壊剤、潤滑剤、流動促進剤には限定されないが、放出調節これらの賦形剤、超崩壊剤、酸化防止剤、及びこれらの混合物。
【００５８】
適切な結合剤としては、ポリビニルピロリドン、ヒドロキシプロピルメチルセルロースなどの乾燥結合剤が、これらに限定されない。例えばアカシア、アルギン酸塩、寒天、グアーガム、ローカストビーン、カラギーナン、カルボキシメチルセルロース、タラ、アラビアゴム、トラガカント、ペクチン、キサンタン、ジェラン、ゼラチン、マルトデキストリン、ガラクトマンナン、  ｐｕｓｓｔｕｌａｎなどの親水コロイドを含む水溶性ポリマー、湿式結合剤、ラミナリン、スクレログルカン、イヌリン、ウィーラン、ラムサン、  ｚｏｏｇｌａｎ  、  ｍｅｔｈｙｌａｎ  、キチン、シクロデキストリン、キトサン、ポリビニルピロリドン、セルロース、ショ糖、およびデンプン；およびそれらの混合物。適切な崩壊剤は含んでいます、しかし制限されない、ナトリウム糊グリコレート、交差結合されたポリビニルピロリドン、交差結合されたカルボキシメチルセルロース、でんぷん、微結晶性セルロース、そして混合、それについて。
【００５９】
適切な潤滑剤としては、それらの長鎖脂肪酸と、例えばステアリン酸マグネシウム及びステアリン酸、タルク、グリセリドワックスなどのそれらの塩、およびそれらの混合物に限定されるものではない。適切な流動促進剤としては、コロイド状二酸化ケイ素が、これらに限定されない。適当な放出調節賦形剤としては、その不溶性食用物質、  ｐＨ依存性ポリマー、およびそれらの混合物が挙げられるが、これらに限定されない。
【００６０】
不溶性ポリマーと低融点疎水性材料、それらのコポリマー、およびそれらの混合物に限定されるものではない。適当な水不溶性ポリマーの例としては、エチルセルロース、ポリビニルアルコール、ポリビニルアセテート、ポリカプロラクトン、酢酸セルロース及びその誘導体、アクリレート、メタクリレート、アクリル酸共重合体、それらのコポリマー、およびそれらの混合物が挙げられるが、これらに限定されない。適当な低融点疎水性材料としては、その脂肪、脂肪酸エステル、リン脂質、ワックス、及びこれらの混合物が、これらに限定されない。適切な脂肪の例としては、これらに限定されないが、例えばココアバター、水素化パーム核油、水素化綿実油、水素化ヒマワリ油、水素添加大豆油、遊離脂肪酸及びそれらの塩、およびそれらの混合物のような水素化植物油。好適な脂肪酸エステルの例としては、限定されないが、ショ糖脂肪酸エステル、モノ  −  、ジ  −  、およびトリグリセリド、ベヘン酸グリセリル、パルミトステアリン酸グリセリル、モノステアリン酸グリセリル、トリステアリン酸グリセリル、グリセリｔｒｉｌａｕｒｙｌａｔｅ  、グリセリルミリステート、グリコ−  ９３２  、ラウロイルマクロゴール−３２グリセリド、ステアロイルマクロゴール−３２グリセリド、及びこれらの混合物が挙げられる。適切なリン脂質の例としては、ホスファチジルコリン、ホスファチジル穏やかな、ホスファチジルｅｎｏｓｉｔｏｌ  、  ｐｈｏｓｐｈｏｔｉｄｉｃ酸、及びこれらの混合物が挙げられる。適切なリン脂質の例としては、ホスファチジルコリン、ホスファチジル穏やかな、ホスファチジルｅｎｏｓｉｔｏｌ  、  ｐｈｏｓｐｈｏｔｉｄｉｃ酸、及びこれらの混合物が挙げられる。好適なワックスの例としては、カルナバワックス、鯨ロウ、ミツロウ、キャンデリラワックス、セラックワックス、マイクロクリスタリンワックス、パラフィンワックスが、これらに限定されない。その脂肪含有チョコレートのような混合物、およびそれらの混合物。スーパー崩壊剤の例としては、クロスカルメロースナトリウム、デンプングリコール酸ナトリウムおよびクロスポビドン（クロスポビドン）  、これらに限定されない。一実施形態において、錠剤コアは、超崩壊剤の約５重量％まで含んでいる。
【００６１】
酸化防止剤の例としては、それらのトコフェロール、アスコルビン酸、ピロ亜硫酸ナトリウム、ブチルヒドロキシトルエン、ブチル化ヒドロキシアニソール、エデト酸、およびエデト酸塩、及びそれらの混合物が挙げられるが、これらに限定されない。酸化防止剤の例としては、それらのトコフェロール、アスコルビン酸、ピロ亜硫酸ナトリウム、ブチルヒドロキシトルエン、ブチル化ヒドロキシアニソール、エデト酸、およびエデト酸塩、及びそれらの混合物が挙げられるが、これらに限定されない。
【００６２】
一実施形態では、即時放出コーティングは、約２５００ミクロン、例えば約５０ミクロン、少なくとも５０ミクロンの平均厚さを有する。例えば、約１０００ミクロン、約２５０ミクロンから。重量およびその特定の層の体積によって測定される実施形態では、即時放出コーティングは、典型的には、より多く約０．９グラム／  ｃｃの密度に圧縮される。
【００６３】
一実施形態では、即時放出コーティングは、部分の少なくとも一方は、第２の薬学的に活性な薬剤を含有することを特徴とする第１の部分および第２部分を含んでいる。一実施形態では、部分は、錠剤の中心軸で互いに接触する。一実施形態では、部分は、錠剤の中心軸で互いに接触する。一実施形態では、第１の部分は第１の薬学的に活性な薬剤を含む第２の部分は第２の薬学的に活性な薬剤を含む。
【００６４】
一実施形態では、第１の部分は第１の医薬活性剤を含み、第２の部分は、第２の薬学的活性剤を含有する。一実施形態では、部分の一方は、第３の薬学的に活性な剤を含有する。一実施形態では、部分の一方は、錠剤コア中に含まれるものと同じ薬学的に活性な薬剤の第二の即時放出部分を含む。
【００６５】
一実施形態では、外側コーティング部分は、コーティングされた錠剤コアへの添加前に材料の乾燥ブレンドとして調製される。別の実施形態において、外側コーティング部分は、医薬活性剤を含む乾燥した顆粒に含まれている。
【００６６】
上述の異なる薬物放出機構を有する製剤は、単一または複数の単位を含む最終剤形に組み合わせることができる。複数のユニットの例は、固体または液体形態で、錠剤、ビーズ、または顆粒を含む多層錠剤、カプセル剤などが挙げられる。典型的な、即時放出製剤は、ゼラチンカプセル中に、例えば、カプセル化することができる圧縮錠剤、ゲル、フィルム、コーティング、液体および粒子を含む。薬剤を、コーティングを調製カバーまたは組み込むための多くの方法は、当技術分野で知られている。
【００６７】
即時放出剤は、剤形の単位、すなわち、タブレット、薬剤含有ビーズ、顆粒または粒子、またはコーティングされたコア剤形の外側の層には、複数の従来の活性剤の治療有効量を含んでいる医薬賦形剤。即時放出用量単位はよいか、コーティングされてなくてもよく、よいまたは即時放出薬物含有顆粒、粒子またはビーズのカプセル化された混合物中でのように、（遅延放出用量単位または単位と混合し、放出薬物含有遅れることがないかもしれない顆粒またはビーズ）  。
【００６８】
「レミントン・ザ・薬学の科学と実践」  、第２０回で説明したように延長放出製剤は一般に、例えば、拡散又は浸透圧システムとして調製される。エド。  、リッピンコット・ウィリアムズ＆ウィルキンス、ボルチモア、メリーランド州、  ２０００年）  。拡散システムは、典型的には、よく知らダイ技術分野において記載されているデバイスは、リザーバと、マトリックスの二種類のいずれかで構成されている。マトリックスデバイスは、一般に、錠剤の形にゆっくり溶解するポリマー担体と薬物を圧縮することにより調製される。
【００６９】
即時放出部分は、持続放出コアの上に即時放出層を適用することのいずれかによって、持続放出システムに追加することができる。このような拡張および即時放出ビーズを含有するカプセルのようなコーティングまたは圧縮処理または複数の単位系でを使用して。
【００７０】
遅延放出投薬処方物は、胃の酸性環境で不溶性であるポリマーのフィルムで固体剤形をコーティングすることによって作成したが、小腸の中性環境に可溶性である。遅延放出用量単位は選択された被覆材料で薬剤または薬剤含有組成物をコーティングすることによって、調製することができる。薬物含有組成物は、ａに組み込むためのカプセルに組み込むための錠剤、  「被覆コア」剤形中の内部コアとして使用するための錠剤、または薬物含有ビーズ、粒子または顆粒の複数であってもよい錠剤またはカプセル。
【００７１】
パルス放出剤形は反復投与せずに複数の投薬プロファイルを模倣するものであり、典型的には、例えば、従来の剤形として提示薬物に比べて投与頻度で、少なくとも倍の減少が（溶液または迅速な薬物放出のように、可能にする、従来の固体剤形）  。パルス放出プロファイルは、時間のない放出（遅延時間）の期間、または迅速な薬物放出が続く減少放出によって特徴付けられる。
【００７２】
各剤形は、活性剤の治療有効量を含む。一日二回投与プロフィール、約３０重量％を模倣する剤形の一実施形態では。  ７０重量％である。  ％  、好ましくは４０重量。  ６０重量％である。  ％は、剤形中の活性剤の合計量が、それに対応して約７０重量％の初期パルスにリリースされる。  ３．０重量％である。  ％  、好ましくは６０重量。  ４０重量％である。  ％は、剤形中の活性剤の全量の第二のパルスで放出される。一日二回の投薬プロファイルを模倣する剤形については、第二のパルスは、好ましくは、投与後、より好ましくは約５時間〜１２時間を１４時間未満、約３時間をリリースしている。
【００７３】
他の投与形態は、圧縮錠剤または薬剤含有即時放出用量単位、遅延放出用量単位および任意の第２の遅延放出用量単位を有するカプセルを含んでいる。この剤形で、即時放出用量単位は、複数のビーズを含み、直ちに最初の用量を提供するための経口投与後、実質的に薬物を放出する粒子を顆粒。遅延放出投薬単位はおよそ第二の用量を提供するために、経口投与後１４時間まで３時間薬物を放出コーティングされたビーズ又は顆粒を複数含む。
【００７４】
経皮（例えば、局所）投与の目的のために、調製することができる（通常、約０．１％〜５％濃度で）上記の非経口溶液に類似したそれ以外の場合、無菌の水性または部分的水性溶液を希釈する。
【００７５】
式Ｉまたは他の活性剤の１種以上の化合物の一定量を含む様々な医薬組成物を調製する方法は公知であるか、または当業者には、本開示に照らして明らかであろう。医薬組成物を調製する方法の例については、レミントンの製薬科学、マック出版社、イーストンを参照ペンシルバニア、第１９版（１９９５  ）  。
【００７６】
さらに、特定の実施形態では、本出願の主題の組成物は、おそらく凍結乾燥し、又は噴霧乾燥のような別の適切な乾燥技術に供した。主題の組成物は、一回投与してもよいし、または組成物の放出速度および所望の投薬量に部分的に依存して、時間間隔を変化させることで投与される多数のより少ない用量に分割してもよい。
【００７７】
本明細書で提供される方法において有用な製剤は、経口、経鼻を含む、直腸、膣、エアロゾルおよび／または非経口投与（口腔および舌下を含む）局所。製剤は、好都合には単位剤形で提供してもよく、薬学の分野で周知の任意の方法によって調製することができる。対象に応じて変えることができる単一用量を製造するために担体材料と組み合わせることができる本発明の組成物の量は、治療、および特定の投与様式にされている。
【００７８】
これらの製剤または組成物を調製する方法は、担体と共に本発明の組成物に結合させる工程と、任意に、  １種以上の補助成分を含む。一般に、製剤は、均一かつ密接に、会合さ液体担体、または微粉固体担体、またはその両方と、必要であれば、対象組成物をもたらす製品を成形することによって調製される。
【００７９】
本明細書に記載の式Ｉの化合物は、吸入またはエアロゾル製剤で投与することができる。吸入剤またはエアロゾル製剤は、そのような補助剤、診断薬、造影剤、または吸入治療に有用な治療薬として１つ以上の薬剤を含んでもよい。最後のエアロゾル製剤は、製剤の総重量に薬剤と比較のため、  ｗ  ／  ｗの、たとえばｗ  ／  ｗの０．００５から５までパーセント、例えば、  ０．００５から５０パーセントを０．００５から９０パーセントを含有し、またはｗ  ／  ｗの０．０１から１．０パーセントできる。
【００８０】
経口投与のための固体剤形で（カプセル剤、錠剤、丸剤、糖衣錠、散剤、顆粒剤等）本発明の組成物は、１つ以上の薬学的に許容される担体および／または以下のいずれかと混合される。（１）  例えば、デンプン、ラクトース、スクロース、グルコース、マンニトールおよび／またはケイ酸などの充填剤または増量剤；（２）  例えば、カルボキシメチルセルロース、アルギン酸塩、ゼラチン、ポリビニルピロリドン、スクロースおよび／またはアカシアなどの結合剤；（３）グリセロールなどの保湿剤；（４）  例えば寒天、炭酸カルシウム、ジャガイモまたはタピオカデンプン、アルギン酸、特定のケイ酸塩、および炭酸ナトリウムなどの崩壊剤；（５）  パラフィンなどの薬剤を、遅らせる溶液；（６）  第四級アンモニウム化合物などの吸収促進剤；（７）  湿潤剤、例えば、アルコールおよびグリセロールモノステアレート、アセチル、（８）  カオリンおよびベントナイト粘土などの吸収剤；（９）  潤滑剤、例えばタルク、そのステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、固体ポリエチレングリコール、ラウリル硫酸ナトリウム、およびそれらの混合物。と（１０）  着色剤。カプセル、錠剤および丸薬の場合、医薬組成物はまた、緩衝剤を含んでもよい。同様のタイプの固体組成物はまた、ラクトースまたは乳糖を使用して、軟質および硬質充填ゼラチンカプセル中の充填剤、ならびに高分子量ポリエチレングリコール等を用いることができる。
【００８１】
経口投与用の液体剤形は、薬学的に許容されるエマルジョン、マイクロエマルジョン、溶液、懸濁液、シロップおよびエリキシル剤が含まれる。本発明の組成物に加えて、液体剤形は、例えば、エチルアルコール、イソプロピルアルコール、炭酸エチル、酢酸エチルのような、例えば、水または他の溶媒のような、当該技術分野において一般的に使用される不活性希釈剤、可溶化剤および乳化剤を含有することができる、ベンジルアルコール、安息香酸ベンジル、プロピレングリコール、  １，３−ブチレングリコール、油（特に、綿実油、トウモロコシ油、ピーナッツ油、ヒマワリ油、大豆油、オリーブ油、ヒマシ油中、およびゴマ油）  、グリセロール、テトラヒドロフリルアルコール、ポリエチレングリコールおよび脂肪酸酸ソルビタンのエステル、およびそれらの混合物である。
【００８２】
懸濁液は、本発明の組成物に加えて、例えば、ステアリルアルコール、ポリオキシエチレンソルビトール、およびソルビタンエステル、微結晶性セルロース、メタ水酸化アルミニウム、ベントナイト、寒天およびトラガカント、ならびにそれらの混合物をエトキシル化のような懸濁剤を含有してもよい。
【００８３】
直腸または膣投与のための製剤は、例えば、ココアバター、ポリエチレングリコール、座薬ワックス、またはサリチル酸塩を含む１つ以上の適切な非刺激性の担体と本発明の組成物を混合することによって調製され得る坐剤として提供することができるそして、室温で固体であるが、体温で液体であり、そのため、適切な体腔で融解してカプセル化された化合物および組成物を放出する。経膣投与に適した処方物はまた、適切であることが当技術分野で知られているような担体を含有するペッサリー、タンポン、クリーム、ゲル、ペースト、フォーム、またはスプレー製剤が含まれる。
【００８４】
経皮投与用の剤形としては、粉末、スプレー、軟膏、ペースト、クリーム、ローション、ゲル、溶液、パッチ、および吸入剤が含まれる。本発明の組成物は、薬学的に受容可能なキャリアと、無菌条件下で混合してもよく、必要とされ得る任意の防腐剤、緩衝剤、または噴射剤と。経皮投与のためには、複合体は、所望の水溶性および輸送特性を達成するために、親油性及び親水性基を含んでもよい。
【００８５】
軟膏、ペースト、クリームおよびゲルは、例えば、動物性および植物性脂肪、油、ワックス、パラフィン、デンプン、トラガカント、セルロース誘導体、ポリエチレングリコール、シリコーン、ベントナイト、ケイ酸などの組成物、他のキャリアを供することに加えて、賦形剤タルクおよび酸化亜鉛、またはそれらの混合物が挙げられる。粉末およびスプレーは、主題の組成物に加えて、ラクトース、タルク、ケイ酸、水酸化アルミニウム、ケイ酸カルシウムおよびポリアミド粉末、またはそのような物質の混合物などの賦形剤。スプレーは、さらに、例えばブタンおよびプロパンなどのクロロフルオロ炭化水素および揮発性非置換炭化水素などの通常の噴射剤を含有してもよい。
【００８６】
経皮パッチを介して、組成物又は組成物を送達する方法は当技術分野で知られている。パッチ配達の典型的なパッチおよび方法は、米国の特許の番号６，９７４，５８８、６，５６４，０９３、６，３１２，７１６、６，４４０，４５４、６，２６７，９８３、６，２３９，１８０および６，１０３，２７５に述べられています。
【００８７】
別の具体化では、経皮貼布は次のものを含むかもしれません：  スチレン  −  エチレン  −  ブチレン  −  スチレン共重合体の重量に対してポリ塩化ビニル  −  ポリウレタン複合材料１００重量部及び２〜１０重量部を含む樹脂組成物で形成された複合膜を含む複合フィルムの一方の側に第一の接着剤層、および第一の接着剤層を介して複合フィルムの一方の面に付着したポリアルキレンテレフタレートフィルム、飽和ポリエステル樹脂を含み、ポリアルキレンテレフタレートフィルムの表面に形成されたプライマー層とおよび医薬品を含むスチレン  −  ジエン  −  スチレンブロック共重合体を含む第二の接着剤層は、プライマー層上に積層。上記基材シートの製造方法は、カレンダー処理により、複合フィルムに樹脂組成物を成形して前記樹脂組成物を調製し、その後接着剤を用いて複合フィルムの一方の面にポリアルキレンテレフタレートフィルムを接着することを含むこれにより、基材シートを形成し、ポリアルキレンテレフタレートフィルムの外側表面上の飽和ポリエステル樹脂を含有するプライマー層を形成する層。
【００８８】
パッチの別のタイプは、例えば、薬学的に許容される接着剤に直接薬物を組み込み、適切な裏打ち部材上に薬物含有接着剤を積層含むポリエステルバッキング膜。薬物は接着性に影響を及ぼさないであろう濃度で存在し、同時に必要な臨床用量を送達すべきである。
【００８９】
経皮パッチは、受動的または能動的であってもよい。ニコチン、エストロゲンおよびニトログリセリンパッチのような現在利用可能な受動的経皮薬物送達システムは、小分子薬物を送達する。新しく開発されたタンパク質およびペプチド薬剤の多くは、受動的経皮パッチを介して送達されるには余りにも大きく、大分子薬物のために、電気アシスト（イオントフォレシス）などの技術を用いて送達することができる。
【００９０】
イオントフォレーシスは、電流の印加によって膜を通ってイオン化された物質のフラックスを向上させるために使用される技術である。イオントフォレーシス、膜の一例は、米国特許に記載されている。  Ｔｈｅｅｕｗｅｓに対する米国特許第５０８０６４６  。イオントフォレーシスは皮膚を横切って分子輸送を強化したことにより、主要なメカニズムです（ａ）  同じ電荷の電極から荷電イオンをはじく、（ｂ）  電界が印加されたときに応答して荷電細孔を通して対イオンの優先的な通過を発生する電気浸透溶剤の対流運動または（ｃ）による電流の印加に皮膚透過性を増加させる。
【００９１】
いくつかのケースでは、キットの形で投与することが望ましいかもしれこのような分割されたボトルまたは分割ホイルパケットのような別々の組成物を含有するための容器を含み得る。典型的には、キットは、別々の成分の投与のための指示書を含む。組み合わせの個々の成分の滴定が処方する医師によって望まれる場合に、別個の成分が好ましくは異なる剤形（例えば、経口および非経口）で投与される場合、キット形態は特に有利であり、異なる投与間隔で投与される場合、または。
【００９２】
このようなキットの例は、いわゆるブリスターパックである。ブリスターパックは、包装産業で周知であり、広く医薬単位剤形（錠剤、カプセル等）の包装に使用される。ブリスターパックは、包装産業で周知であり、広く医薬単位剤形（錠剤、カプセル等）の包装に使用される。
【００９３】
高血糖症の治療のための方法および組成物。とりわけ、本明細書中の式Ｉの化合物の治療有効量を、それを必要とする患者に投与する、高血糖症を治療する方法が提供される。
【化５９】
2016510306.tif 000060
式Ｉ
Ｒ１  ｉｎｄｅｐｅｎｄｅｎｔｌｙ  ｒｅｐｒｅｓｅｎｔｓ  Ｄ，  Ｈ，  ｍｅｔｈｙｌ，  ｅｔｈｙｌ，  ＣＨ３ＣＯ−  ｏｒ  
Ｒ１は独立してＤ  、  Ｈ  、メチル、エチル、  ＣＨ  ３  ＣＯ−または
【化６０】
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各ｎは独立して０，１，２  、または３である。
Ｒ２は、独立して、  Ｈ  、  Ｄを表す
【化６１】
2016510306.tif 000062
【化６２】
2016510306.tif 000063
【化６３】
2016510306.tif 000064
【化６４】
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【化６５】
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【化６６】
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【化６７】
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【化６８】
2016510306.tif 000069
【化６９】
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【化７０】
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【化７１】
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【化７２】
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【化７３】
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【化７４】
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【化７５】
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【化７６】
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【化７７】
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【化７８】
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【化７９】
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【化８０】
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【化８１】
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または
【化８２】
2016510306.tif 000083
Ｒ３は、独立して
【化８３】
2016510306.tif 000084
【化８４】
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【化８５】
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【化８６】
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【化８７】
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【化８８】
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【化８９】
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【化９０】
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【化９１】
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【化９２】
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【化９３】
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【化９４】
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【化９５】
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【化９６】
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【化９７】
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【化９８】
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【化９９】
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【化１００】
2016510306.tif 000101
【化１０１】
2016510306.tif 000102
【化１０２】
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【化１０３】
2016510306.tif 000104
【化１０４】
2016510306.tif 000105
【化１０５】
2016510306.tif 000106
【化１０６】
2016510306.tif 000107
【化１０７】
2016510306.tif 000108
【化１０８】
2016510306.tif 000109
【化１０９】
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【化１１０】
2016510306.tif 000111
【化１１１】
2016510306.tif 000112
または
【化１１２】
2016510306.tif 000113
ａは独立して２，３または７である。
各ｂは独立して３，５、または６である。
ｅは、独立して、１，２または６であり；
ｃおよびｄは、それぞれ独立して、  Ｈ  、  Ｄ  、  −ＯＨ  、  −ＯＤ  、  Ｃ１−  Ｃ６アルキル、  −ＮＨ  ２または−ＣＯＣＨ  ３  。
Ｒ４  、  Ｒ５  、  Ｒ６、  Ｒ７は、それぞれ独立にＨ  、  Ｄ  、  −ＯＨ  、  −ＯＤ  、メチル、エチル、  −ＯＣＨ  ３  、  −ＯＣＤ３またはアセチルからなる群から選択される。
式Ｉの化合物を使用する方法。
【００９４】
本発明はまた、治療、高血糖、インスリン抵抗性、糖尿病、尿崩症、  １型糖尿病、２型糖尿病の微小血管合併症、大血管合併症、脂質疾患、前糖尿病、肥満症、不整脈、心筋梗塞、脳卒中、神経障害、腎合併症のための方法を含む、高トリグリセリド血症、心血管系合併症、および食後高血糖。
製作方法
【００９５】
式一つの化合物を製造するのに有用な合成経路の例は、以下の例に記載し、スキーム１  、スキーム２およびスキーム３に一般化される。
【実施例１】
【００９６】
スキーム１
【化１１３】
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【００９７】
ステップ−  １：化合物２の合成：
【化１１４】
2016510306.tif 000115
【００９８】
ＬｉＡｌＨ４（３．５  ｅｑ）は、部分にＴＨＦ（０．１５Ｍ）の中の合成物１の冷やされ（０  °Ｃ）乾燥した解決策に加えられました。  反応混合物はそれがｒｔに暖まることを可能にして、２０時間撹拌されました。超過ＬｉＡｌＨ４は０  °Ｃで水で消されました。  その混合物はＥｔＯＡｃで薄められ、座らせられたａｑ  ＮＨ４Ｃｌ（３×）で洗われました。有機相は乾かされ集中されました（ＭｇＳＯ４）。結果として生じる製品（２）は次の反応において天然のままで使用された。  小標本は無色の油として２を提供する特性記述目的のために、シリカゲル・カラム・クロマトグラフィ（ＰＥの中の２０％→５０％  ＥｔＯＡｃ）によって浄化されました。
【００９９】
ステップ２：化合物４の合成：
【化１１５】
2016510306.tif 000116
【０１００】
塩化オキサリルの溶液ＤＣＭ  （４当量）  （  １  Ｍ  ）−７８  ℃に冷却した。ＤＭＳＯの溶液を滴下した後１０分かけてＤＣＭ（２  Ｍ  ）  （５当量）  、−７０℃未満に維持しながら、反応混合物を４０分間撹拌した。次に、次に、  ＤＣＭ中の上記反応（  ０．５  Ｍ  ）からの中間グルシトール２の乾燥溶液を１５分かけて反応混合物に滴下し、−７０℃以下の反応混合物を維持しながら。  −６５  ℃未満の反応混合物を維持しながら−６５℃以下で２時間反応混合物を撹拌した後、  Ｅｔ  ３  Ｎを（  １２当量）を、  １０分間かけて滴下した。添加後、反応混合物を−５  ℃で２時間かけて加温した。
【０１０１】
スワン反応混合物を中程度の温度で濃縮し（〜３０  °Ｃ）  トルエンとの同時共蒸発付き（３×）．残渣をＭｅＯＨに溶解させた（出発化合物０．０５  Ｍ相対）とＮＨ４ＨＣＯ２  （  ２０当量）を加えた。混合物を０  ℃に冷却し、全てのＮＨ４ＨＣＯ２が溶解するまで撹拌した。活性化した３Aモルシーブ（は１０ｇ  ／  ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物のＮａＢＨ  ３  ＣＮ  （４当量）を添加した後、  ２０分間攪拌した。反応混合物を冷却源を除去した後１時間０℃で維持し、反応をさらに２０時間撹拌した。ガラスマイクロファイバーフィルター上にモルシーブを除去した後、濾液をＥｔＯＡｃ中に溶解し、飽和ＮａＨＣＯ  ３水溶液で洗浄し、濃縮した。水相をＥｔＯＡｃ  （３×  ）で逆抽出し、合わせた有機層を乾燥（ＭｇＳＯ  ４）  、濃縮した。得られた残留物を明黄色の結晶質固体として４  （  ９．９３２グラム、  １８．９８ミリモル）をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＰＥ中２０％  →  ７５％のＥｔＯＡｃ  ）によって精製した。
【０１０２】
ステップ−３：  化合物５の合成：
【化１１６】
2016510306.tif 000117
【０１０３】
４の溶液（  １．０６グラム、  １．９１ミリモル）ＥｔＯＨ中の（  ５０マイル）１Ｍ  ＨＣｌ水溶液でｐＨ約２に酸性化し、  １５分間溶液にアルゴンをバブリングすることにより酸素をパージした。のＰｄ  ／  Ｃ（  １０重量％  、  １００ｍｇ）を添加し、混合物を２０時間水素の４バールに曝露した。彼反応混合物をガラスマイクロファイバーフィルターで濾過し、フィルターケーキをＭｅＯＨ  （４×  ２０ミリリットル）およびＨ２Ｏ  （２  ｘ  ２０ミリリットル）で順次洗浄した。合わせたろ液を濃縮し、ＭｅＯＨ  （３×  ５０ミリリットル  ）と共に同時蒸発させた。残渣を酸化アルミニウムカラムクロマトグラフィーにより精製した（  ：  ３．７  ：  １６アイソクラ０．３  、  ｎ−プロパノール：  Ｈ２Ｏ  ：  ＮＨ  ４  ＯＨ  ）を白色泡状物として収率９３％で５  （  ２９０ミリグラム、  １．７８ミリモル）を提供するために。
【０１０４】
ステップ４：  化合物７の合成：
【化１１７】
2016510306.tif 000118
【０１０５】
炭酸カリウムの乾燥懸濁液（  ７．２ミリモル）５    （  ４．８ミリモル）と１，３−ジクロロプロパン（  ５．３  ｍｍｏｌｉｎ  ＤＭＦを５時間９０  ℃に加熱した。反応混合物をグラスマイクロファイバーフィルターで濾過し、濾液を濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し（メタノールＣＨＣｌ  ３中＋  １％  ＮＨ  ４  ＯＨ  ）中間体７を得た。
【０１０６】
ステップ−５：化合物９の合成  
【化１１８】
2016510306.tif 000119
【０１０７】
ＲＢで３０分間室温で撹拌し、乾燥ＤＭＦ（  １０容量）で撮影されたと無水Ｋ  ２  ＣＯ  ３（  １．１ミリモル）酸８  （  １．２ミリモル）をフラスコ、次いで−１０  ＯＣに冷却し、化合物７は、  ＆滴ずつゆっくりと添加したその後、  １２時間反応をＴＬＣによってモニターした、室温で撹拌した。反応終了後、反応混合物を水（  １０ミリリットル）に注ぎ、酢酸エチル（  ２×のミリリットル）で抽出した合わせた有機層を無水Ｎａ  ２  ＳＯ  ４で乾燥し、ブライン溶液（  １０ミリリットル）  、続いて水（  ２×  ５  ミリリットル）で洗浄し、減圧下で蒸発させた。粗製最終生成物９を得るために１００〜２００メッシュのシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーにより精製した。
【実施例２】
【０１０８】
スキーム２  ：
【化１１９】
2016510306.tif 000120
【化１２０】
2016510306.tif 000121
【０１０９】
ステップ−  １：化合物２の合成：
【化１２１】
2016510306.tif 000122
【０１１０】
ＴＨＦ中の［（ベンジルオキシ）メチル］  ｏｘａｎ  −２−オール１  （  ２５グラム、  ４６．２４ミリモル）  （  −  （  ３Ｒ、４Ｓ  、  ５Ｒ  、  ６Ｒ）  −３，４，５−トリス（ベンジルオキシ）  −６の攪拌溶液に３１０ミリリットル）を固体のＬｉＡｌＨ  ４  （  ６．１４グラム、  １６１．８４ミリモル）を少しずつ０  ℃で、反応混合物を２０時間室温で撹拌した。反応混合物を０  ℃に冷却し、慎重に飽和硫酸ナトリウム溶液（  ３５ミリリットル）を加え、反応混合物を３０分間室温で攪拌したとクエンチした。固体をセライトパッドを通して濾過し、濾液を酢酸エチル（  ２５０ミリリットル）で希釈した。有機部分を分離し、  ＮＨ  ４  Ｃｌの飽和水溶液（３×  １００ミリリットル）で洗浄した。有機相を、  Ｎａ  ２  ＳＯ  ４で乾燥させ、（２Ｓ  、  ３Ｒ  、  ４Ｒ  、  ５Ｒ  ）−２，３−得るために１００〜２００メッシュのシリカゲルを使用して１２％のＥｔＯＡｃ  ／ヘキサンで溶出するカラムクロマトグラフィーにより精製して、粗製を得るために減圧下で濃縮した粘着性の油として、  ４，６−テトラキス（ベンジルオキシ）ヘキサン−１，５−ジオール２  （２４グラム、９５％  ）  。
【０１１１】
ステップ−２：化合物３の合成：
【化１２２】
2016510306.tif 000123
【０１１２】
その後、  ７８摂氏、そして反応混合物  −  撹拌ＤＣＭ（  １５０ミリリットル）で１０分間かけて滴をＤＣＭ中のＤＭＳＯ  （  １３．１ミリリットル）  （  ９０ミリリットル）を滴下溶液を加えた塩化オキサリル（  １２．８ミリリットル、  １４７．７ミリモル）の溶液に４０分間同温度で攪拌したそして、  （  ２Ｓ  、  ３Ｒ  、  ４Ｒ  、  ５Ｒ）  −２，３，４，６  −  テトラキス（ベンジルオキシ）  ＤＣＭヘキサン−１，５−ジオール２  （  ７５ミリリットル）溶液をかけて反応混合物に滴下した−７０摂氏下に反応混合物を維持し、１５分の期間。以下−７０摂氏のＥｔ  ３  Ｎで２時間、反応混合物を撹拌した後（  ６２．１５ミリリットル、  ４４３ミリモル）を１０分間かけて滴下した後、反応混合物を２にわたって摂氏−５まで温め時間。反応混合物を２５  ℃未満の温度を維持する粘着性の粗（  ２Ｒ  、  ３Ｒ  、  ４Ｓ）  −２，３，４，６  −  テトラキス（ベンジルオキシ）−５−  ｏｘｏｈｅｘａｎａｌ  ３  （１８グラム、９０％  ）を得減少下で濃縮し精製せずに次の工程に使用した黄色がかった油。
【０１１３】
ステップ−３  ：化合物４の合成：
【化１２３】
2016510306.tif 000124
【０１１４】
メタノール（  ４００ミリリットル）中の粗製の撹拌懸濁液に、（２Ｒ、３Ｒ  、  ４Ｓ）  −２，３，４，６  −  テトラキス（ベンジルオキシ）−５−  ｏｘｏｈｅｘａｎａｌ  ３  （  ２０グラム、  ３７．１３ミリモル）と３−クロロプロピルアミンを添加した（４７グラム、  ７４３ミリモル）を０℃で活性化モレキュラーシーブ（１００グラム）  、反応混合物を２０分間室温で撹拌した。次いで、反応混合物を０  Ｃｅｌｉｓｉｕｓ  、固体のＮａＢＨ  ３  ＣＮまで冷却した（  ９．３３グラム、  １４８．５ミリモル）を反応混合物に添加し、  １時間同温度で攪拌した。次いで、反応混合物を２０時間室温で撹拌した。セライトパッドを介してモレキュラーシーブを除去した後、濾液を減圧下で濃縮した。粗製の塊を酢酸エチル（  ２５０ミリリットル）と有機部分で溶解し、  １００〜２００メッシュシリカを用いたカラムクロマトグラフィーにより精製して、炭酸水素ナトリウム（  １００ミリリットル）  、  Ｎａ  ２  ＳＯ  ４で乾燥し、粗製を得るために減圧下で濃縮して飽和溶液で洗浄した［（ベンジルオキシ）メチル］  −１−（  ３−クロロプロピル）ピペリジン４  −  ８  ％のＥｔＯＡｃ  ／ヘキサンで溶出するゲルは、（２Ｒ、３Ｒ  、  ４Ｒ  、  ５Ｓ）  −３，４，５−トリス（ベンジルオキシ）  −２を得た白色の固体として得た（８．０グラム、３６％  ）  。
【０１１５】
ステップ−４  ：化合物５の合成：
【化１２４】
2016510306.tif 000125
【０１１６】
［（ベンジルオキシ）メチル］  −１−（  ３−クロロプロピル）ピペリジン４  （  ３０グラム、  ４９．９８ミリモル  −  （  ２Ｒ  、  ３Ｒ  、  ４Ｒ  、  ５Ｓ）  −３，４，５−トリス（ベンジルオキシ）  −２の攪拌溶液に）エタノール（１．２リットル）およびＨＣｌ  （  １メートル、  １００ミリリットルの水溶液の混合物中）を、１０  ％のＰｄ  ／  Ｃ（３グラム）を加え、混合物を窒素で２０分間脱気した。次いで、反応混合物を３２時間５０ｐｓｉの水素圧力下で撹拌した。反応混合物をエタノール（３×  １００ミリリットル）で洗浄し、セライトを通して濾液し、そして濾液を、（２Ｒ、３Ｒ  、  ４Ｒ  、  ５Ｓ  ）−１−（  ３−クロロプロピル）粗塩酸塩を得るために減圧下で濃縮し、  −２  −  黒のオイルとして（ヒドロキシメチル）ピペリジン−３，４，５−トリオール５  （  １０グラム、  ８３％）  。
【０１１７】
ステップ−  ５  ：化合物７の合成：
【化１２５】
2016510306.tif 000126
【０１１８】
５の攪拌溶液に  −  ［（  ３Ｒ  ）−１，２−ジチオラン−３−イル］ペンタン酸６  （  ５００ミリグラム、  ２．４２ミリモル）のＤＭＦ  （  ５ミリリットル）を室温でＫ  ２  ＣＯ  ３を（  １．４グラム、  ９．６９ミリモル）を添加した中で温度は、混合物を３０分間撹拌した。そして、  （  ２Ｒ  、  ３Ｒ  、  ４Ｒ  、  ５Ｓ）の塩酸塩の溶液−１−（  ３−クロロプロピル）  ＤＭＦ中−２−（ヒドロキシメチル）ピペリジン−３，４，５−トリオール５  （  ５８１ミリグラム、  ２．１ミリモル）  （  ５ミリリットル）を反応混合物に添加し、混合物を１６時間、  ６０摂氏温度で加熱した。次いで、反応混合物をＤＣＭ（  １００ミリリットル）で洗浄し、セライトパッドを通して濾過した。トリヒドロキシ−２−  −３，４，５−  ［（３Ｒ  ）  −  ろ液３を得１００−２００メッシュのシリカゲルを使用し、  ＤＣＭ中の６％メタノールで溶出するカラムクロマトグラフィーにより精製して、粗製を得るために減圧下での濃縮物であった（ヒドロキシメチル）ピペリジン−１−イル］プロピル−５  −  ［（３Ｒ  ）−１，２−ジチオラン−３−イル］ペンタン酸、化合物７を褐色油状物として得た（  ３００ミリグラム、  ３０％）  。
【実施例３】
【０１１９】
スキーム３  ：
【化１２６】
2016510306.tif 000127
【化１２７】
2016510306.tif 000128
【０１２０】
ステップ−  １：化合物２の合成：
【化１２８】
2016510306.tif 000129
【０１２１】
ＴＨＦ中の［（ベンジルオキシ）メチル］  ｏｘａｎ  −２−オール１  （  ２５グラム、  ４６．２４ミリモル）  （  −  （  ３Ｒ、４Ｓ  、  ５Ｒ  、  ６Ｒ）  −３，４，５−トリス（ベンジルオキシ）  −６の攪拌溶液に３１０ミリリットル）を０摂氏温度で固体のＬｉＡｌＨ  ４  （  ６．１４グラム、  １６１．８４ミリモル）を少しずつ添加し、反応混合物を２０時間室温で撹拌した。反応混合物を０摂氏温度まで冷却し、慎重に飽和硫酸ナトリウム溶液（  ３５ミリリットル）を加え、反応混合物を３０分間室温で攪拌したとクエンチした。固体をセライトパッドを通して濾過し、濾液を酢酸エチル（  ２５０ミリリットル）で希釈した。有機部分を分離し、  ＮＨ  ４  Ｃｌの飽和水溶液（３×  １００ミリリットル）で洗浄した。有機相を、  Ｎａ  ２  ＳＯ  ４で乾燥させ、（２Ｓ  、  ３Ｒ  、  ４Ｒ  、  ５Ｒ  ）−２，３−得るために１００〜２００メッシュのシリカゲルを使用して１２％のＥｔＯＡｃ  ／ヘキサンで溶出するカラムクロマトグラフィーにより精製して、粗製を得るために減圧下で濃縮した粘着性の油として、  ４，６−テトラキス（ベンジルオキシ）ヘキサン−１，５−ジオール２  （２４グラム、９５％  ）  。
【０１２２】
ステップ−２：化合物３の合成：
【化１２９】
2016510306.tif 000130
【０１２３】
その後、  ７８摂氏、そして反応混合物  −  撹拌ＤＣＭ（  １５０ミリリットル）で１０分間かけて滴をＤＣＭ中のＤＭＳＯ  （  １３．１ミリリットル）  （  ９０ミリリットル）を滴下溶液を加えた塩化オキサリル（  １２．８ミリリットル、  １４７．７ミリモル）の溶液に４０分間同温度で攪拌した。そして、  （  ２Ｓ  、  ３Ｒ  、  ４Ｒ  、  ５Ｒ）  −２，３，４，６  −  テトラキス（ベンジルオキシ）  ＤＣＭヘキサン−１，５−ジオール２  （  ７５ミリリットル）溶液をかけて反応混合物に滴下した−７０摂氏下に反応混合物を維持して１５分の期間。以下−７０摂氏のＥｔ  ３  Ｎで２時間、反応混合物を撹拌した後（  ６２．１５ミリリットル、  ４４３ミリモル）を１０分間かけて滴下した後、反応混合物を２にわたって摂氏−５まで温め時間。反応混合物を２５  ℃未満の温度を維持する粘着性の粗（  ２Ｒ  、  ３Ｒ  、  ４Ｓ）  −２，３，４，６  −  テトラキス（ベンジルオキシ）−５−  ｏｘｏｈｅｘａｎａｌ  ３  （１８グラム、９０％  ）を得減少下で濃縮し精製せずに次の工程に使用した黄色がかった油。
【０１２４】
ステップ−３  ：化合物４の合成：
【化１３０】
2016510306.tif 000131
【０１２５】
メタノール（  ４００ミリリットル）中の粗製の撹拌懸濁液に、（２Ｒ、３Ｒ  、  ４Ｓ）  −２，３，４，６  −  テトラキス（ベンジルオキシ）−５−  ｏｘｏｈｅｘａｎａｌ  ３  （  ２０グラム、  ３７．１３ミリモル）と３−クロロプロピルアミンを添加した０摂氏（４７グラム７４３ミリモル    ）及び活性化モレキュラーシーブ（１００グラム）  、反応混合物を２０分間室温で撹拌した。次いで、反応混合物を０℃と固体のＮａＢＨ  ３  ＣＮ  （  ９．３３グラム、  １４８．５ミリモル）を反応混合物に添加し、１時間同温度で攪拌したに冷却した。次いで、反応混合物を２０時間室温で撹拌した。セライトパッドを介してモレキュラーシーブを除去した後、濾液を減圧下で濃縮した。粗製の塊を酢酸エチル（  ２５０ミリリットル）と有機部分で溶解し、  １００〜２００メッシュシリカを用いたカラムクロマトグラフィーにより精製して、炭酸水素ナトリウム（  １００ミリリットル）  、  Ｎａ  ２  ＳＯ  ４で乾燥し、粗製を得るために減圧下で濃縮して飽和溶液で洗浄した［（ベンジルオキシ）メチル］  −１−（  ３−クロロプロピル）ピペリジン４  −  ８  ％のＥｔＯＡｃ  ／ヘキサンで溶出するゲルは、（２Ｒ、３Ｒ  、  ４Ｒ  、  ５Ｓ）  −３，４，５−トリス（ベンジルオキシ）  −２を得た白色の固体として得た（８．０グラム、３６％  ）  。
【０１２６】
ステップ４  ：化合物５の合成：
【化１３１】
2016510306.tif 000132
【０１２７】
［（ベンジルオキシ）メチル］  −１−（  ３−クロロプロピル）ピペリジン４  （  ３０グラム、  ４９．９８ミリモル  −  （  ２Ｒ  、  ３Ｒ  、  ４Ｒ  、  ５Ｓ）  −３，４，５−トリス（ベンジルオキシ）  −２の攪拌溶液に）  ）を、エタノール（１．２点灯）およびＨＣｌ  （  １メートル、  １００ミリリットルの水溶液の混合物中の１０％Ｐｄ  ／  Ｃ（３グラム）を加え、混合物を窒素で２０分間脱気した。次いで、反応混合物を３２時間５０ｐｓｉの水素圧力下で撹拌した。反応混合物をエタノール（３×  １００ミリリットル）で洗浄し、セライトを通して濾液し、そして濾液を、（２Ｒ、３Ｒ  、  ４Ｒ  、  ５Ｓ  ）−１−（  ３−クロロプロピル）粗塩酸塩を得るために減圧下で濃縮し、  −２  −  黒のオイルとして（ヒドロキシメチル）ピペリジン−３，４，５−トリオール５  （  １０グラム、  ８３％）  。
【０１２８】
ステップ−  ５  ：化合物７の合成：
【化１３２】
2016510306.tif 000133
【０１２９】
ＤＭＦ（  ２５ミリモル）  、Ｋ  ２  ＣＯ  ３を添加した中で（  ５Ｚ  、  ８Ｚ  、  １１Ｚ  、  １４Ｚ  、  １７Ｚ  ）  −  イコサ−５，８，１１，１４，１７−  ｐｅｎｔａｅｎｏｉｃ酸６  （  ６．９４グラム、  ２２．９５ミリモル）の撹拌溶液（  １２．６９までグラム、  ９１．７８室温でミリモル）を加え、混合物を３０分間撹拌した。そして、  （  ２Ｒ  、  ３Ｒ  、  ４Ｒ  、  ５Ｓ）の塩酸塩の溶液−１−（  ３−クロロプロピル）  ＤＭＦ中−２−（ヒドロキシメチル）ピペリジン−３，４，５−トリオール５  （  ５．５グラム、  ２２．９５ミリモル）  （  ２５ミリリットル）を反応混合物に添加し、混合物を３６時間、  ６０摂氏温度で加熱した。次いで、反応混合物をＤＣＭ（  １００ミリリットル）で洗浄し、セライトパッドを通して濾過した。トリヒドロキシ−２−  −３，４，５−  ［（３Ｒ  ）  −  ろ液３を得１００−２００メッシュのシリカゲルを使用し、  ＤＣＭ中の６％メタノールで溶出するカラムクロマトグラフィーにより精製して、粗製を得るために減圧下での濃縮物であった（ヒドロキシメチル）ピペリジン−１−イル］プロピル（  ５Ｚ  、  ８Ｚ  、  １１Ｚ  、  １４Ｚ  、  １７Ｚ  ）  −  イコサ−５，８，１１，１４，１７−  ｐｅｎｔａｅｎｏａｔｅ褐色の油状物として、化合物７  （４．５グラム、３９％  ）  。
【実施例４】
【０１３０】
水の中の式１  （１−３）の化合物の溶解度は、エイコサペンタエン酸のそれ（ＥＰＡ  ）と比較した。
【０１３１】
試験化合物の水溶解度の測定は、当業者に周知の方法を使用することによって達成される。透明な溶液が得られるまで、具体的には、例えば化合物の式１の試験化合物の秤量した量の（１−３）の蒸留水を少ない割合で添加した。溶液の総量を測定する。水溶性はミリリットルで、溶液の体積、ミリグラム（ミリグラム）で、塩の重量を割ることによって計算される。上記の技術を用いて測定したとき、式１  （１−３  ）の化合物の水溶解度は、  ６８．６ミリグラム／ミリリットルであると決定された。同様に、  ＥＰＡの水溶性は、  ０．２ミリグラム／ミリリットル＜ことが見出された。式ＯＮＲ  （１−３  ）の化合物は、少なくとも２６０倍、したがって、  ＥＰＡ自体よりも水中でより溶解性である。これは、本発明の組成物の生物学的利用能の予想外に高度の明確な指標である。経口投与された場合、高度に水溶性の医薬製剤は、全身循環に胃腸管からの効率的な吸収をもたらす。また、水溶性製剤は、非経口投与に特に適している。
同等物
【０１３２】
本開示は、他のものの組成物および高血糖症およびその合併症を治療するための方法の中で提供する。本開示の特定の実施形態が議論されてきたが、上記明細書は例示であって制限的なものではない。
引用による補充
【０１３３】
本明細書で言及するすべての刊行物および特許、上に挙げた項目を含む、各個々の刊行物または特許が具体的かつ個別に参照により組み入れられることが示されたかのようにその全体が本明細書中に参考として援用される。矛盾する場合、本明細書中の任意の定義を含む本出願が支配する。
【誤訳訂正書】
【提出日】平成27年5月29日(2015.5.29)
【誤訳訂正１】
【訂正対象書類名】特許請求の範囲
【訂正対象項目名】全文
【訂正方法】変更
【訂正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉの化合物：
【化１】
2016510306.tif 000188
式Ｉ
又は薬学上許容される塩、水和物、多形体、溶媒和物、プロドラッグ、鏡像異性体
又は立体異性体であって、
Ｒ１は、Ｄ、Ｈ、メチル、エチル、ＣＨ３ＣＯ−を表し、
【化２】
2016510306.tif 000189
各ｎはそれぞれ０、１、２、又は３であり；
Ｒ２はＨ、Ｄを表し、
【化３】
2016510306.tif 000190
【化４】
2016510306.tif 000191
【化５】
2016510306.tif 000192
【化６】
2016510306.tif 000193
【化７】
2016510306.tif 000194
【化８】
2016510306.tif 000195
【化９】
2016510306.tif 000196
【化１０】
2016510306.tif 000197
【化１１】
2016510306.tif 000198
【化１２】
2016510306.tif 000199
【化１３】
2016510306.tif 000200
【化１４】
2016510306.tif 000201
【化１５】
2016510306.tif 000202
【化１６】
2016510306.tif 000203
【化１７】
2016510306.tif 000204
【化１８】
2016510306.tif 000205
【化１９】
2016510306.tif 000206
【化２０】
2016510306.tif 000207
【化２１】
2016510306.tif 000208
【化２２】
2016510306.tif 000209
【化２３】
2016510306.tif 000210
又は
【化２４】
2016510306.tif 000211
Ｒ３はそれぞれ以下を表し、
【化２５】
2016510306.tif 000212
【化２６】
2016510306.tif 000213
【化２７】
2016510306.tif 000214
【化２８】
2016510306.tif 000215
【化２９】
2016510306.tif 000216
【化３０】
2016510306.tif 000217
【化３１】
2016510306.tif 000218
【化３２】
2016510306.tif 000219
【化３３】
2016510306.tif 000220
【化３４】
2016510306.tif 000221
【化３５】
2016510306.tif 000222
【化３６】
2016510306.tif 000223
【化３７】
2016510306.tif 000224
【化３８】
2016510306.tif 000225
【化３９】
2016510306.tif 000226
【化４０】
2016510306.tif 000227
【化４１】
2016510306.tif 000228
【化４２】
2016510306.tif 000229
【化４３】
2016510306.tif 000230
【化４４】
2016510306.tif 000231
【化４５】
2016510306.tif 000232
【化４６】
2016510306.tif 000233
【化４７】
2016510306.tif 000234
【化４８】
2016510306.tif 000235
【化４９】
2016510306.tif 000236
【化５０】
2016510306.tif 000237
【化５１】
2016510306.tif 000238
【化５２】
2016510306.tif 000239
【化５３】
2016510306.tif 000240
又は
【化５４】
2016510306.tif 000241
ａは２、３又は７であり；
各ｂはそれぞれ３、５、又は６であり；
ｅは１、２又は６であり；
ｃ及びｄはそれぞれＨ、Ｄ、−ＯＨ、−ＯＤ、Ｃ１−Ｃ６−アルキル−ＮＨ２又は  ＣＯＣＨ３であり；
Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７はそれぞれＨ、Ｄ、−ＯＨ、−ＯＤ、メチル、エチル、−ＯＣＨ３、ＯＣＤ３又はアセチルから成る群から選択される。
【請求項２】
請求項１に記載の式Ｉの化合物を含む医薬組成物及び製薬上許容可能な担体。
【請求項３】
経口投与、遅延放出又は持続性放出、粘膜、シロップ、外用、非経口的管理、注入、皮下、経口液剤、直腸投与、頬管理又は経皮的投与等の患者に必要な投与方法により、有効量で、根底の病因に対処するように処方される、請求項２に記載の医薬組成物。
【請求項４】
前記化合物又は組成物は、高血糖、インスリン抵抗性、糖尿病、糖尿病尿崩症、１型糖尿病、２型糖尿病、微小血管合併症、大血管合併症、脂質異常、前糖尿病、肥満、不整脈、心筋梗塞、脳卒中の神経障害、腎症、高インスリン血症、高トリグリセリド血症、心血管合併症、食後高血糖の治療のために処方される、請求項３に記載の化合物及び組成物。
【請求項５】
カルボン酸化合物がＲ−リポ酸である、請求項５に記載の分子複合体。
【請求項６】
カルボン酸化合物がエイコサペンタエン酸である、請求項５に記載の分子複合体。
【請求項７】
カルボン酸化合物がドコサヘキサエン酸である、請求項５に記載の分子複合体。
【請求項８】
カルボン酸化合物がアセチルシステインである、請求項５に記載の分子複合体。
【請求項９】
カルボン酸化合物がサルサラートである、請求項５に記載の分子複合体。
【誤訳訂正２】
【訂正対象書類名】明細書
【訂正対象項目名】全文
【訂正方法】変更
【訂正の内容】
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本出願は、平成２５年２月３日に出願された国際出願番号ＰＣＴ／ＩＢ２０１３／０５０９０３（発明の名称「高血糖の治療のための組成物及び方法」、国際公開番号ＷＯ／２０１３／１６７９９５）の国内移行出願である。本国際出願はさらに、平成２４年５月８日に出願されたインド国特許出願番号１８１１／ＣＨＥ／２０１２の優先権を主張する。優先権出願の全開示は、あらゆる目的のために依拠され、参照により本出願に組み込まれる。
【０００２】
本開示は、一般に高血糖、糖尿病及びインスリン抵抗性の治療用化合物及び組成物に関する。より詳しくは、この発明は化合物、水晶、エステル、立体異性体、対掌体、塩類、水酸化物、プロドラッグあるいはその混合物の薬学上許容される服役量で対象を扱うことに関する。
【背景技術】
【０００３】
多面的メタボリックシンドロームは多くの主な代謝異常として定義される。それは、心血管疾患（ＣＶＤ−西洋世界におけるまだ最も重要な死因−と２型糖尿病のリスクを高める。それはインスリン抵抗性症候群、シンドロームＸ、代謝異常症候群として、又は死の四重奏として知られており、さらに、高インスリン血症、グルコース代謝障害、トリグリセリドの血漿レベルの上昇、高密度リポタンパク質コレステロールのレベルの低下（ＨＤＬ−Ｃ）、血圧の上昇、一元分散型肥満障害、内皮及び止血機能の障害、及び低グレード炎症状態のような多様な代謝性リスクマーカーの異常により特徴づけられる。
【０００４】
タイプ２糖尿病（Ｔ２ＤＭ）は空腹時及び食後の高血糖と相対インスリン不足によって特徴づけられる。治療せずに放置した場合、高血糖は、長期微小血管及び腎症、神経障害、網膜症、及びアテローム性動脈硬化症などの大血管合併症を引き起こし得る。この病気はかなりの罹患率及び死亡率をもたらし、患者とその家族及び社会にかなりの金銭的負担となる。世界中のＴ２ＤＭの発生率は、ヨーロッパ又は米国においてよりもアフリカ、アジア及び南アメリカで急速的に現在増加している。したがって、Ｔ２ＤＭは今世界的な流行病と考えられる。
【０００５】
酸化ストレスは、長い間糖尿病の後期合併症に関連付けられており、それらの病因に関与しているとされてきた。ミトコンドリア、ペルオキシソーム、細胞質ゾルにおいて生成された反応性酸素中間体は細胞防御システムによって捕捉される。それは以下の酵素（例：スーパーオキシドジスムターゼ、グルタチオンペルオキシダーゼＧＰｘ、グルタチオンの還元酵素、カタラーゼ）と酵素的抗酸化物質（例：グルタチオンＧ−ＳＨ、チオレドキシン、リポ酸、ユビキノール、アルブミン、尿酸、フラボノイド、ビタミンＡ、Ｃ、Ｅ、等）を含む。いくつかは細胞膜に、他は細胞質ゾル内又は血漿中にある。高血糖では、異常酸化的代謝は、高血糖の慢性的曝露、あるいは絶対的又は相対的なインスリン不足のいずれかの結果である。インスリンは、酸化還元的代謝に関与するいくつかの反応を制限する。酸化ストレスが後期糖尿病合併症の発症と進行を決定し得ることを示す強力な実験的証拠にもかかわらず、酸化ストレスの増加が高血糖の因果性のものではなくむしろ単なる関連性のものではないかどうかについて論争が存在する。
【０００６】
多くの場合、急性の病態を対処することは、根底的な病理及び疾患の症状を参照することに依存している。現在、高血糖に関連する糖尿病の発症やそれに関連する合併症の進行を治療又は遅らせる新規化合物が当該技術分野において必要とされている。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００７】
本発明は、高血糖などの状態の影響を治療、防止及び／又は改善するために化合物、その化合物を含む組成物及びそれらを用いた方法を提供する。
【課題を解決するための手段】
【０００８】
本発明は、本明細書の式Ｉ又はその薬学上許容される塩を含む組成物を提供する。本発明はまた、１つ以上の式Ｉ又はその中間体の化合物、及び１つ以上の薬学上受容可能な担体、媒体又は希釈剤を含む医薬組成物を提供する。これらの組成物は、高血糖症の治療及びその関連合併症に使用することができる。
【化１】
2016510306.tif 000242
式Ｉ
【０００９】
特定の実施形態において、本発明は式Ｉの化合物と組成物、又は薬学上許容できるそれらの塩に関する。
【化２】
2016510306.tif 000243
式Ｉ
ここで、
Ｒ１はそれぞれＤ、Ｈ、メチル、エチル、ＣＨ３ＣＯ−、又は
【化３】
2016510306.tif 000244
各ｎはそれぞれ０、１、２、又は３であり；
Ｒ２はそれぞれＨ、Ｄを表す。
【化４】
2016510306.tif 000245
【化５】
2016510306.tif 000246
【化６】
2016510306.tif 000247
【化７】
2016510306.tif 000248
【化８】
2016510306.tif 000249
【化９】
2016510306.tif 000250
【化１０】
2016510306.tif 000251
【化１１】
2016510306.tif 000252
【化１２】
2016510306.tif 000253
【化１３】
2016510306.tif 000254
【化１４】
2016510306.tif 000255
【化１５】
2016510306.tif 000256
【化１６】
2016510306.tif 000257
【化１７】
2016510306.tif 000258
【化１８】
2016510306.tif 000259
【化１９】
2016510306.tif 000260
【化２０】
2016510306.tif 000261
【化２１】
2016510306.tif 000262
【化２２】
2016510306.tif 000263
【化２３】
2016510306.tif 000264
【化２４】
2016510306.tif 000265
又は
【化２５】
2016510306.tif 000266
Ｒ３はそれぞれ以下を表す。
【化２６】
2016510306.tif 000267
【化２７】
2016510306.tif 000268
【化２８】
2016510306.tif 000269
【化２９】
2016510306.tif 000270
【化３０】
2016510306.tif 000271
【化３１】
2016510306.tif 000272
【化３２】
2016510306.tif 000273
【化３３】
2016510306.tif 000274
【化３４】
2016510306.tif 000275
【化３５】
2016510306.tif 000276
【化３６】
2016510306.tif 000277
【化３７】
2016510306.tif 000278
【化３８】
2016510306.tif 000279
【化３９】
2016510306.tif 000280
【化４０】
2016510306.tif 000281
【化４１】
2016510306.tif 000282
【化４２】
2016510306.tif 000283
【化４３】
2016510306.tif 000284
【化４４】
2016510306.tif 000285
【化４５】
2016510306.tif 000286
【化４６】
2016510306.tif 000287
【化４７】
2016510306.tif 000288
【化４８】
2016510306.tif 000289
【化４９】
2016510306.tif 000290
【化５０】
2016510306.tif 000291
【化５１】
2016510306.tif 000292
【化５２】
2016510306.tif 000293
【化５３】
2016510306.tif 000294
【化５４】
2016510306.tif 000295
又は
【化５５】
2016510306.tif 000296
ａはそれぞれ２、３又は７であり；
各ｂはそれぞれ３、５又は６であり；
ｅはそれぞれ１、２、６であり；
ｃ及びｄはそれぞれＨ、Ｄ、−ＯＨ、−ＯＤ、Ｃ１−Ｃ６−アルキル−ＮＨ２又は  ＣＯＣＨ３であり；
Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７はそれぞれＨ、Ｄ、−ＯＨ、−ＯＤ、メチル、エチル、−ＯＣＨ３、ＯＣＤ３又はアセチルから成る群から選ばれる。
【００１０】
例示的実施形態において、式Ｉの化合物の例は次のとおりである。：
【化５６】
2016510306.tif 000297
（１−１）
【化５７】
2016510306.tif 000298
（１−２）
【化５８】
2016510306.tif 000299
（１−３）          
【００１１】
本願はまた本明細書で開示される医薬組成物のいずれかで構成されるキットを提供する。キットは高血糖やその関連合併症の治療で使用するための指示を含むことができる。
【００１２】
本願はまた、薬学上許容される担体及び本明細書の組成物のいずれかを含む医薬組成物を開示している。いくつかの態様において、薬学的組成物は、全身投与、経口投与、徐放、非経口投与、注射、皮下投与、又は経皮投与のために製剤化される。
【００１３】
ここで、本願は、さらに、本明細書に記載の医薬組成物を含むキットを提供する。キットはさらに、高血糖症又はそれに関連する合併症の治療における使用のための指示書を含んでもよい。
【００１４】
本明細書に記載の組成物はいくつかの用途を有する。例えば、本願は、代謝の状態や障害、メタボリック症候群、慢性疾患又は障害から顕在化する高血糖やその関連合併症；高インスリン血症、インスリン抵抗性、耐糖能異常、肝臓、がん、呼吸、血液学的、整形外科、循環器病、腎、皮膚、維管束や眼の合併症を患う患者を治療する方法を提供する。
【発明を実施するための形態】
【００１５】
定義
本明細書で使用される次の用語とフレーズは、以下で述べる意味を持っている。特に明記しない限り、本明細書で用いるすべての技術用語及び科学用語は、当業者に一般に理解されるものと同じ意味を有する。
【００１６】
本発明の化合物は、薬学上許容される塩の形態で存在することができる。本発明の化合物はまた、薬学上許容されるエステルの形態で存在することができる（すなわち、式Ｉの酸のメチル及びエチルエステルがプロドラッグとして使用される）。本発明の化合物は、溶媒和、例えば水和することができる。溶媒和は、製造プロセスの過程で起こさせる、又は、例えば初期の式Ｉの無水化合物の吸湿特性の結果として（水和）、起こすことができる。
【００１７】
同じ分子式を有していながらも、性質や原子の結合の過程、空間配置が異なる化合物を「異性体」と呼ぶ。原子の空間配置が異なる異性体を「立体異性体」と呼ぶ。ジアステレオマーは１つ以上の鏡像異性体ではないキラル中心において逆の構成をもつ立体異性体である。１つ以上の互いに重複不可能な鏡像である不斉中心をもつ立体異性体を「光学異性体」と呼ぶ。例えば、化合物が１つの不斉中心をもつとき、もし炭素原子が４つの異なる基と結合したとすると、１組の光学異性体ができる。光学異性体は、その不斉中心（複数の場合もある）の絶対的な構成により特徴づけられ、またＣａｈｎ、Ｉｎｇｏｌｄ、及びＰｒｅｌｏｇのＲ−及びＳ−配列規則により、あるいは分子が偏光面を回転させ、右旋性又は左旋性を選定する方法（（＋）又は（−）−異性体のそれぞれ）により記述される。キラル化合物は、単体の光学異性体として、又はその混合物として存在することができる。均等な割合の光学異性体を含有する混合物は「ラセミ混合物」と呼ばれる。
【００１８】
ここで使用される代謝の先天性異常を指す用語「代謝状態」（又は遺伝的代謝状態）は１つ以上の代謝経路の欠陥に起因する遺伝性疾患であり；具体的には、酵素の機能が影響を受け、欠損しているか、又は完全に機能性を欠いている。
【００１９】
いくつかの実施形態では、分子結合体は、Ｒ−リポ酸（ＣＡＳ第１２００年−２２−２）、サルサラートＣＡＳ号５５２−９４−３）、アセチルシステイン  （ＣＡＳ第６１６−９１−１）、エイコサペンタエン酸  （ＣＡＳ番号１０４１７−９４−４）、ドコサヘキサエン酸  （ＣＡＳ番号６２１７−５４−５）から成る群から選択される化合物を含む。
【００２０】
ここで用いられる用語「多形体」は当該技術分野で承認されているものであり、特定の化合物の１つの結晶構造を指す。
【００２１】
ここで用いられるフレーズ「非経口的管理」と「非経口的に投与される」は腸内及び注射のような局所投与以外の投与様式を指しており、非限定的に、静脈内、筋肉内、胸腔内、血管内、心膜内、動脈内、髄腔内、嚢内、眼窩内、心臓内、皮内、腹腔内、経気管、皮下、表皮下、関節内、被膜下、くも膜下、脊髄内及び胸骨内の注射及び注入を含む。
【００２２】
本発明の方法により治療される「患者」、「被験体」又は「宿主」はヒト又は非ヒト動物のいずれかを意味し、例えば霊長類、哺乳動物、脊椎動物などである。
【００２３】
語句「薬学上許容される」は当該分野で認識されているものである。特定の実施形態において、この用語は、適切な医学的判断の範囲内で、過剰な毒性、刺激、アレルギー反応、又はその他の問題又は合併症などがなく、哺乳動物、ヒト及び動物の組織と接触する使用に適し、又は妥当な利益／リスク比に見合う組成物、ポリマー及び他の材料及び／又は投薬形態を含む。
【００２４】
語句「薬学上許容される担体」は、当該技術分野で認識されたものであり、例えば、身体の一つの器官又は部分から、身体の別の器官又は部分へと、任意の対象物を運搬及び輸送することに関与する液体又は固体充填剤、希釈剤、溶媒又はカプセル化材料として、薬学上許容される物質、組成物又は媒体を含む。各担体は、患者に無害で、他の主題組成物の成分と適合するという意味で「許容可能」でなければならない。特定の実施形態では、薬学上許容される担体は非発熱性である。薬学上許容される担体として提供され得る物質のいくつかの例は、：（１）例えばラクトース、グルコース及びスクロースなどの糖類；（２）トウモロコシデンプン及びジャガイモデンプンなどのデンプン；（３）カルボキシメチルセルロースナトリウム、エチルセルロース及び酢酸セルロースなどのセルロース及びその誘導体；（４）トラガント粉末；（５）モルト；（６）ゼラチン；（７）タルク；（８）カカオバター及び坐剤ワックス；（９）落花生油、綿実油、ヒマワリ油、ゴマ油、オリーブ油、コーン油及び大豆油などの油；（１０）プロピレングリコールなどのグリコール類；（１１）グリセリン、ソルビトール、マンニトール及びポリエチレングリコールなどのポリオール；（１２）オレイン酸エチル及びラウリン酸エチルなどのエステル；（１３）寒天；（１４）水酸化マグネシウム及び水酸化アルミニウムのような緩衝剤；（１５）アルギン酸；（１６）  発熱物質を含まない水；（１７）等張生理食塩水；（１８）リンゲル溶液；（１９）エチルアルコール；（２０）リン酸緩衝液；と（２１）その他の非毒性の親和性の物質は、医薬製剤に用いられる。
【００２５】
用語「プロドラッグ」は、生理学的条件下で、本発明の治療的活性剤に変換される化合物を抱合することを意図されている。プロドラッグを製造するための一般的な方法は、所望の分子を明らかにするために、生理的条件下で加水分解され、選択した部分を含むことである。他の実施形態では、プロドラッグは、宿主動物の酵素活性によって変換される。
【００２６】
用語「予防的又は治療的」処置は、当該分野で認識されており、１つ又は複数の対象組成物のホストへの投与を含む。それは望ましくない状態の臨床症状（例えば、宿主動物の疾患又は他の望ましくない状態）の発現前に投与されるならば、すなわちその処置は予防的であり、例えば、望ましくない状態の進行から宿主を守る。一方、それが望ましくない状態の発現後に投与される場合、その処置は治療的である（すなわち、既存の望ましくない状態又は副作用を減少、改善、又は安定させることを意図している）。
【００２７】
本明細書中で用いる「予測する」という用語は、将来の定義された時間窓（予測窓）内の異常もしくは合併症及び／又は末端血小板凝集又は障害及び／又は死（すなわち、死亡率）を患う疾患患者関連性確率を評価することをいう。死亡率は、中枢神経系又は合併症によって引き起こされ得る。予測窓は期間であり、その中で被験体は予測された確率に従って前記合併症の一つ又は複数を進行させていく。予測窓は本発明の方法による分析時の被験体の全余寿命とすることができる。
【００２８】
用語「治療する」は当該技術分野において認識されており、疾患、障害及び／又は症状の素因を持ちうるが、まだそれを有すると診断されていない動物で発生する疾患、障害又は状態の予防を含む；疾患、障害又は状態を阻害する、つまり、その進行を妨げる；及び疾患、障害及び／又は状態の取り除くこと、例えば、疾患、障害、又は状態を退行させる。疾患又は症状を治療することは、そのような薬剤が状態の原因を治療しないにもかかわらず、高血糖、インスリン抵抗性、糖尿病、尿崩症、１型糖尿病、２型糖尿病微小血管合併症、大血管合併症、脂質異常、高トリグリセリド血症、心血管系合併症、及び薬剤の投与による被験者の食後高血糖を治療するように、根底となる病態生理が影響を受けていない場合でも、特定の疾患又は状態の少なくとも１つの症状を改善させることを含む。本明細書で使用される用語「治療」、「治療する」又は「治療」とは、治癒、予防（例えば、予防）、補助や緩和治療が含まれる。
【００２９】
語句「治療有効量」は当該分野で認識される用語である。特定の実施形態において、この用語は、任意の医学的治療に適用可能な妥当な利益／リスク比でいくらかの所望の効果を生じる本明細書に開示される塩又は組成物の量を指す。特定の実施形態において、この用語は、一定期間医学的症状を排除又は軽減するのに必要又は十分な量を意味する。有効量は、処置される疾患又は状態、投与される特定の標的化構築物、対象の大きさ、又は疾患もしくは状態の重症度などの要因に応じて変化し得る。当業者は、過度の実験を必要とすることなく、特定の組成物の有効量を経験的に決定することができる。
【００３０】
特定の実施形態において、本明細書に記載の医薬組成物は、予防的又は治療的処置の一部として、治療有効量で当該医薬組成物が患者に送達されるように処方される。被験体へと投与される組成物の所望の量は、対象組成物からの塩及び組成物の送達速度並びに薬剤の吸収、不活化及び排泄率に依存する。投薬量の値はまた、状態の重症度を軽減するために変化し得ることに留意すべきである。さらに、任意の特定の対象について、特定の投薬レジメンは、個体の要求及び投与する又は組成物の投与を監督する人の専門的判断に従って経時的に調整すべきであることを理解されたい。典型的には、投薬は当業者に公知の技術を用いて決定される。
【００３１】
また、最適な濃度及び／又は量、又は任意の特定の塩又は組成物の量は、治療パラメータの変動に適応するように調整することができる。このような治療パラメータは、例えば、治療部位、患者のタイプ、ヒト又は非ヒト、大人又は子供、及び疾患又は状態の性質、等の製剤が配置される臨床的使用状況を含む。
【００３２】
特定の実施態様において、本明細書において提供される本発明の組成物の用量は、治療組成物又は他のカプセル化物質の血漿中濃度を参照することによって決定することができる。例えば、最大血漿濃度（Ｃｍａｘ）及び時間０から無限までの血漿濃度−時間曲線下面積を用いてもよい。
【００３３】
医薬組成物又は他の物質に関して使用される場合、用語「徐放」は当該分野で認識されている。例えば、物質の全量が一度に生物学的に利用可能にされるボーラス型投与とは対照的に、時間をかけて物質を放出する対象組成物は持続放出特性を示し得る。例えば、特定の実施形態では、身体の血液、髄液、粘液分泌物、リンパ液などを含む体液との接触の際、持続又は延長した期間にわたって（ボーラスからの放出と比較して）、一つ又は複数の許容される賦形剤が、その中で組み合わせた任意の材料、例えば、治療的及び／又は生物学的に活性な塩及び／又は組成物の同時放出を伴う、緩やかな又は遅延分解（加水分解など）を受ける。この放出は、本明細書に開示される治療薬のいずれかの治療的有効量の持続的送達をもたらし得る。
【００３４】
語句「全身投与」、「全身に投与」、「末梢投与」、「末梢に投与」は当技術分野で認識されており、疾患が治療される場所から離れた場所での対象組成物、治療薬又は他の物質の投与を含む。疾患のための薬剤の投与は、例えば、皮下投与によるような、患者の組織内に入り代謝などの過程に従うような中枢神経系に直接投与するものでなければ、薬剤が次第に全身的に分布していくような場合でも、「局所（ｌｏｃａｌ）」又は「局所（ｔｏｐｉｃａｌ）」又は「局所（ｒｅｇｉｏｎ）」投与と呼ばれることがある。
【００３５】
語句「治療有効量」は当該分野で認識される用語である。特定の実施形態において、この用語は、任意の医学的治療に適用可能な妥当な利益／リスク比でいくらかの所望の効果を生じる本明細書に開示される塩又は組成物の量を指す。特定の実施形態において、この用語は、排除又は一定期間医学的症状を軽減することに必要又は十分な量を意味する。有効量は、疾患又は状態は、処置される特定の標的化構築物は、対象の大きさ、又は疾患もしくは状態の重症度を投与さなどの要因に応じて変化し得る。当業者は、経験的に、過度の実験を必要とすることなく、特定の組成物の有効量を決定することができる。
【００３６】
本開示はまた、本明細書に開示される組成物のプロドラッグ、ならびに薬学上許容される当該プロドラッグの塩を考慮する。
【００３７】
本出願はまた、全身、局所又は経口投与用に処方することができる薬学上許容される担体及び式Ｉの化合物の組成物を含む医薬組成物を開示する。医薬組成物は経口投与、経口液剤、注射剤、皮下投与、又は経皮投与用に処方することができる。医薬組成物は、薬学上許容される安定剤、希釈剤、界面活性剤、充填剤、結合剤、及び潤滑剤のうちの少なくとも１つをさらに含むことができる。
【００３８】
多くの実施形態では、本明細書に記載の医薬組成物は、予防的又は治療的処置の一部として患者に、化合物又は式Ｉの組成物の治療有効量を送達するのに十分な量でありうる。式Ｉ又はその薬学上許容される塩の所望の濃度は、薬物の吸収、不活化及び排泄率、ならびに被験体の組成物からの塩及び組成物の送達速度に依存するであろう。投薬量の値はまた、状態の重症度を軽減するために変化し得ることに留意すべきである。さらに、任意の特定の対象について、特定の投薬レジメンは、個体の必要性及び投与する又は組成物の投与を監督する人の専門的判断に従って経時的に調整すべきであることを理解されたい。典型的には、投薬は当業者に公知の技術を用いて決定される。
【００３９】
また、最適な濃度及び／又は量、又は式Ｉの任意の特定の塩又は組成物の量は、治療パラメータの変動に適応するように調整することができる。このような治療パラメータは、例えば、治療部位、患者のタイプ、ヒト又は非ヒト、大人又は子供、及び疾患又は状態の性質、等の製剤が配置される臨床的使用状況を含む。
【００４０】
式Ｉのあらゆる化合物の濃度及び／又は量を、例えば、ラットなどの動物において、適切な検定を利用して問題の物質の濃度及び／量の範囲をスクリーニングすることによる、ルーチンスクリーニングすることによって容易に識別することができる。公知の方法はまた、本明細書に開示される治療用製剤の投与の前後に、局所組織濃度、塩又は組成物の拡散速度、及び局所血流を検定するために利用可能である。Ｔ．Ｅ．ロビンソンら、１９９１、神経科学の微小透析、技術、７号、第１章で参照されるように、そのような方法の１つはマイクロダイアリシスである。ロビンソンによって検討された方法は次のように簡単に適用することができる。微小透析ループは、試験動物内にインシツで置かれる。透析液はループによって汲まれる。ループに隣接して、ここで開示されるような式Ｉの化合物が注入される場合、放出した薬剤は、当該箇所の局部組織密度に比例した透析物内に集められる。塩類又は組成物あの拡散の進行は、塩類又は組成物の既知濃度を使用して、適切な較正手順により決定され得る。
【００４１】
特定の実施形態において、本明細書において提供される本発明の組成物の用量は、治療組成物又は他のカプセル化物質の血漿中濃度を参照することによって決定することができる。例えば、最大血漿濃度（Ｃｍａｘ）及び時間０から無限までの血漿濃度−時間曲線下面積を用いてもよい。
【００４２】
一般に、本出願で詳述した方法を実施する際に、式Ｉの化合物の有効投与量は、約０．０１ｍｇ／ｋｇ／日から１００ｍｇ／ｋｇ／日の範囲であり、例えば、単回投与又は分割投与で約０．０１ｍｇ／ｋｇ／日から５０ｍｇ／ｋｇ／日の範囲である。式Ｉの化合物は、単回投与において、例えば、０．２／ｋｇ／日、０．５ｍｇ／ｋｇ／日、１．０ｍｇ／ｋｇ／日、５ｍｇ／ｋｇ／日、１０ｍｇ／ｋｇ／日、２０  ｍｇ／ｋｇ／日、３０ｍｇ／ｋｇ／日、又は４０ｍｇ／ｋｇ／日未満で投与され得る。式Ｉの化合物はまた、０．１から１０００ｍｇの間、５ｍｇから８０ｍｇの間、又は、一日あたり１．０、９．０、１２．０、２０．０、５０．０、７５．０、１００、３００、４００、５００、８００、１０００、２０００、５０００ｍｇ未満でヒト患者に投与され得る。特定の実施形態において、本明細書の組成物は、同じ治療上の利益のために必要な式Ｉの化合物の９５％、９０％、８０％、７０％、６０％、５０％、４０％、３０％、２０％、又は１０％未満である量で投与される。
【００４３】
本明細書に記載の式Ｉの化合物の有効量は、疾患を阻害するか、又は予防することが可能であることを特徴とするいずれかの当該塩又は組成物のひとつの量を意味する。
【００４４】
有効な量は、神経損傷、又は脱髄及び／又は反応性酸化−ニトロソ化種の上昇、及び／又は生理学上のホメオスタシスの異常の結果生じる合併症の重症度を、そのような合併症のリスクがある患者において、禁止、治療、緩和、改善、停止、抑制、遅延、又は逆向、あるいは軽減するのに十分な量であり得る。このようにこれらの方法は、必要に応じて、医学的治療（急性）、及び／又は予防（防止）投与の両方が含まれる。投与される組成物の量及びタイミングは、もちろん、治療される対象、苦痛の重症度、投与様式、及び処方する医師の判断に依存する。したがって、患者間の変動性により、上記の投与量は指針であり、医師が患者のために適切と考える治療を達成するために薬剤の投与量を滴定し得る。治療の所望の程度を考慮して、医師は、患者の年齢、既存の疾患の存在、ならびに他の疾患の存在などの様々な要因のバランスをとらなければならない。
【００４５】
本願によって提供される組成物は、経口、局所、非経口、例えば、静脈内、皮下又は髄内投与を含む、従来の種々の投与経路によって処置を必要とする対象に投与することができる。さらに、組成物は、薬物が水の使用を必要とせずに口の中で溶解できる、すなわち、直腸坐剤、又は「フラッシュ」製剤を使用するように、鼻腔内に投与してもよい。さらに、組成物は、制御放出剤形、部位特異的薬物送達、経皮薬物送達パッチ（アクティブ／パッシブ）媒介薬物送達、定位注射によって、又はナノ粒子で治療を必要とする対象に投与することができる。
【００４６】
組成物は、単一用量又は複数用量のいずれかで、単独で、又は薬学上許容される担体、媒体又は希釈剤と組み合わせて投与することができる。適切な医薬担体、媒体及び希釈剤は、不活性な固体希釈剤又は充填剤、滅菌水溶液及び種々の有機溶媒が挙げられる。所望であれば、これらの医薬組成物は、例えば、香料、結合剤、賦形剤などの追加成分を含むことができる。従って、経口投与のために、例えば、Ｌ−アルギニン、クエン酸ナトリウム、炭酸カルシウム及びリン酸カルシウムのような種々の賦形剤を含む錠剤は、デンプン、アルギン酸、及びある種の複合ケイ酸塩などの様々な崩壊剤と、ポリビニルピロリドン、スクロース、ゼラチン及びアカシアのような結合剤と共に使用することが出来る。さらに、ステアリン酸マグネシウム、ラウリル硫酸ナトリウム及びタルクのような滑沢剤が錠剤化の目的にしばしば有用である。同様のタイプの固体組成物はまた、軟及び硬充填ゼラチンカプセルにおける充填剤として用いることもできる。このための適切な材料には、ラクトース又は乳糖及び高分子量ポリエチレングリコールが挙げられる。水性懸濁液又はエリキシルが経口投与に望ましい場合、その中の必須の活性成分は、種々の甘味剤又は香味剤、着色物質又は色素、必要に応じて、乳化剤又は懸濁化剤を、水、エタノール、プロピレングリコール、グリセリン及びそれらの組み合わせなどの希釈剤と共に組み合わせてもよい。医薬分野でよく知られているように、式Ｉの化合物はまた、種々の賦形剤の腸溶性コーティングを含むことができる。
【００４７】
非経口投与の場合、組成物の溶液の調製は、（例えば）ゴマ油中もしくはピーナッツ油中、水性プロピレングリコール中、又は滅菌水溶液中で行うことができる。このような水溶液は必要な場合に適当に緩衝されるべきであり、液体希釈剤は最初に十分な生理食塩水又はグルコースで等張にされる。これらの特定の水溶液は、静脈内、筋肉内、皮下及び腹腔内投与に特に適している。これに関連して、使用される無菌水性媒体は全て当業者に公知の標準技術によって容易に入手可能である。
【００４８】
例えば錠剤の製剤は、例えば、ここで開示されている式Ｉの化合物、又は薬学上許容される式Ｉの化合物の塩を１０から１００まで、５０から２５０、１５０から５００ｍｇ、又は３５０から８００ｍｇ、例えば、１０、５０、１００、３００、５００、７００、８００ｍｇを含む。
【００４９】
一般に、本明細書に記載される組成物は経口的に投与してもよいし、非経口的（例えば、静脈内、筋肉内、皮下又は髄内）に投与してもよい。局所（ｔｏｐｉｃａｌ）投与は、患者が経口投与を妨げる胃腸障害を患っている場合、又は薬剤が細胞や臓器の表面に塗布されるのが最適であると主治医により決定される場合を指すこともある。例えば、局所（ｌｏｃａｌ）投与は、高用量が標的組織又は器官に所望される場合を示しうる。口腔投与のための活性組成物は、従来の様式で処方された錠剤又はトローチの形態を取ることができる。
【００５０】
投与量は、代謝性疾患の特性、年齢、健康及び体重を含めた患者の種類、同時治療の種類、もしあれば、処置と治療の比の頻度に依存する。
【００５１】
例示的には、投与される活性成分の用量レベルは次のとおりである（宿主体重に対して）。  筋肉内、０．１  から約２００ｍｇ／ｋｇ；静脈内、１から約５００ｍｇ／ｋｇ；経口的、５から約１０００ｍｇ／ｋｇ；鼻腔内点滴注入、５から約１０００ｍｇ／ｋｇ；エアロゾル、５から約１０００ｍｇ／ｋｇ。
【００５２】
濃度の点から表現すると、真皮、鼻腔内、咽喉頭内、気管支、膣、直腸、又は眼に対する局所的使用のために、組成物の約０．０１から約５０重量％の濃度で、；好ましくは、組成物の約１から約２０重量％、；非経口用途には組成物の約０．０５から約５０重量％の濃度で、；好ましくは、約５から約２０重量％の濃度で存在できる。
【００５３】
本発明の組成物は、好ましくは、適切な量の活性成分を含有し、例えば錠剤、カプセル剤、丸剤、散剤、顆粒剤、坐剤、滅菌非経口溶液又は懸濁液、懸濁液の無菌非経口溶液、及び経口のような単位容量形態でヒト及び動物への投与のために存在する。経口投与のために、固体又は液体の単位容量形態を調製することができる。
【００５４】
上述のように、錠剤の核は一つ又は複数の親水性ポリマーを含む。適切な親水性ポリマーとしては、限定はしないが、水膨潤性セルロース誘導体、ポリアルキレングリコール、熱可塑性ポリアルキレンオキシド、アクリルポリマー、親水コロイド、粘土、ゲル化デンプン、膨潤型架橋ポリマー、及びそれらの混合物が含まれる。適当な水膨潤性セルロース誘導体の例としては、限定はしないが、カルボキシメチルセルロースナトリウム、架橋ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ）、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）、ヒドロキシイソプロピルセルロース、ヒドロキシブチルセルロース、ヒドロキシフェニルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース（ＨＥＣ）、ヒドロキシペンチルセルロース、ヒドロキシプロピルエチルセルロース、ヒドロキシプロピルブチルセルロース、及びヒドロキシプロピルエチルセルロース、及びこれらの混合物が挙げられる。適切なポリアルキレングリコールの例としては、ポリエチレングリコールが挙げられるが、これらに限定されない。適当な熱可塑性ポリアルキレンオキシドの例としては、ポリ（エチレンオキシド）が挙げられるが、これらに限定されない。適切なアクリルポリマーの例としては、ノベオン・ケミカルズから市販されているＣＡＲＢＯＰＯＬＴＭ、メタクリレートジビニルベンゼンカリウム共重合体、ポリメチルメタクリレート、高分子量の架橋アクリル酸単一重合体及び共重合体が挙げられるが、これらに限定されない。適切な親水コロイドの例としては、アルギン酸塩、寒天、グアーガム、ローカストビーンガム、カッパカラギーナン、イオタカラギーナン、タラ、アラビアゴム、トラガカント、ペクチン、キサンタンガム、ジェランガム、マルトデキストリン、ガラクトマンナン、プッスツラン、ラミナリン、スクレログルカン、アラビアゴム、イヌリン、ペクチン、ゼラチン、ウィーラン、ラムサン、ズーグラン、メチラン、キチン、シクロデキストリン、キトサン、及びそれらの混合物が挙げられるが、それらに限定されない。適切な粘土の例としては、限定されないが、例えば、ベントナイト、カオリン、及びラポナイトなどのスメクタイト；三ケイ酸マグネシウム、ケイ酸アルミニウムマグネシウム；及びそれらの混合物が挙げられる。適当なゲル化デンプンの例としては、例えば、酸加水分解デンプン、ナトリウムデンプングリコレート及びその誘導体などの膨潤性デンプン、及びこれらの混合物が挙げられるが、これらに限定されない。適切な膨潤性架橋ポリマーの例としては、これらに架橋ポリビニルピロリドン、架橋寒天と架橋カルボキシメチルセルロースナトリウム、及びそれらの混合物が挙げられるが、これらに限定されない。
【００５５】
担体は、錠剤の製剤のために一つ以上の適切な賦形剤を含むことができる。好適な賦形剤の例としては、充填剤、吸着剤、結合剤、崩壊剤、潤滑剤、流動促進剤、放出調節剤、超崩壊剤、酸化防止剤、及びこれらの混合物が含まれるが、これらに限定されない。
【００５６】
適切な結合剤としては、ポリビニルピロリドン、ヒドロキシプロピルメチルセルロースなどの乾燥結合剤；アカシア、アルギン酸塩、寒天、グアーガム、ローカストビーン、カラギーナン、カルボキシメチルセルロース、タラ、アラビアゴム、トラガカント、ペクチン、キサンタン、ジェラン、ゼラチン、マルトデキストリン、ガラクトマンナン、  プッスツラン、ミナリン、スクレログルカン、イヌリン、ウィーラン、ラムサン、ズーグラン、メチラン、キチン、シクロデキストリン、キトサン、ポリビニルピロリドン、セルロース、ショ糖、及びデンプンなどの親水コロイドを含む水溶性ポリマーなどの湿式結合剤；及びそれらの混合物が含まれるが、これらに限定されない。適切な崩壊剤としては、制限されないが、ナトリウム糊グリコレート、交差結合ポリビニルピロリドン、交差結合カルボキシメチルセルロース、デンプン、微結晶性セルロース、及びそれらの混合物が含まれる。
【００５７】
適切な潤滑剤としては、ステアリン酸マグネシウム及びステアリン酸、タルク、グリセリドワックス及びそれらの混合物などの、長鎖脂肪酸とそれらの塩が含まれるが、これらに限定されるものではない。適切な流動促進剤としては、コロイド状二酸化ケイ素が挙げられるが、これらに限定されない。適切な放出調節賦形剤としては、不溶性食用物質、ｐＨ依存性ポリマー、及びそれらの混合物が挙げられるが、これらに限定されない。
【００５８】
放出調節賦形剤として使用するのに適した不溶性食用物質としては、水不溶性ポリマーと低融点疎水性材料、それらのコポリマー、及びそれらの混合物が挙げられるが、それらに限定されるものではない。適当な水不溶性ポリマーの例としては、エチルセルロース、ポリビニルアルコール、ポリビニルアセテート、ポリカプロラクトン、酢酸セルロース及びその誘導体、アクリレート、メタクリレート、アクリル酸共重合体、それらのコポリマー、及びそれらの混合物が挙げられるが、これらに限定されない。適当な低融点疎水性材料としては、その脂肪、脂肪酸エステル、リン脂質、ワックス、及びこれらの混合物が挙げられるが、これらに限定されない。適切な脂肪の例としては、これらに限定されないが、例えばココアバター、水素化パーム核油、水素化綿実油、水素化ヒマワリ油、水素添加大豆油、遊離脂肪酸及びそれらの塩、及びそれらの混合物のような水素化植物油。好適な脂肪酸エステルの例としては、限定されないが、ショ糖脂肪酸エステル、モノ−、ジ−、及びトリグリセリド、ベヘン酸グリセリル、パルミトステアリン酸グリセリル、モノステアリン酸グリセリル、トリステアリン酸グリセリル、グリセリｔｒｉｌａｕｒｙｌａｔｅ、グリセリルミリステート、グリコ−９３２、ラウロイルマクロゴール−３２グリセリド、ステアロイルマクロゴール−３２グリセリド、及びこれらの混合物が挙げられる。適切なリン脂質の例としては、ホスファチジルコリン、ホスファチジルセレン、ホスファチジルｅｎｏｓｉｔｏｌ、ｐｈｏｓｐｈｏｔｉｄｉｃ酸、及びこれらの混合物が挙げられる。好適なワックスの例としては、カルナバワックス、鯨ロウ、ミツロウ、キャンデリラワックス、セラックワックス、マイクロクリスタリンワックス、パラフィンワックスが挙げられるが、これらに限定されない。；チョコレートのような脂肪含有混合物及びそれらの混合物。超崩壊剤の例としては、クロスカルメロースナトリウム、デンプングリコール酸ナトリウム及びクロスポビドン（クロスポビドン）が挙げられるが、これらに限定されない。一実施形態において、錠剤コアは、超崩壊剤の約５重量％まで含んでいる。
【００５９】
酸化防止剤の例としては、トコフェロール、アスコルビン酸、ピロ亜硫酸ナトリウム、ブチルヒドロキシトルエン、ブチル化ヒドロキシアニソール、エデト酸、及びエデト酸塩、及びそれらの混合物が挙げられるが、これらに限定されない。防腐剤の例としては、クエン酸、酒石酸、乳酸、リンゴ酸、酢酸、安息香酸、ソルビン酸、及びそれらの混合物が挙げられるが、これらに限定されない。
【００６０】
一実施形態では、即時放出コーティングは、少なくとも５０ミクロンの平均厚さ、例えば、約５０ミクロンから約２５００ミクロン；約２５０ミクロンから約１０００ミクロンを有する。実施形態において、即時放出コーティングは、典型的には、特定の層の重量と体積により測定して、約０．９ｇ／ｃｃ以上の密度に圧縮される。
【００６１】
一実施形態では、即時放出コーティングは、第１の部分及び第２部分を含み、それらの少なくとも一方は、第２の薬学上活性な薬剤を含有する。一実施形態では、各部分は錠剤の中心軸で互いに接触する。一実施形態では、第１の部分は第１の薬学上活性な薬剤を含み、第２の部分は第２の薬学上活性な薬剤を含む。
【００６２】
一実施形態では、第１の部分は第１の薬学上活性な薬剤を含み、第２の部分は第２の薬学上活性な薬剤を含有する。一実施形態では、部分の一方は第３の薬学上活性な薬剤を含有する。一実施形態では、部分の一方は、錠剤の核中に含まれるものと同じ薬学上活性な薬剤の第二の即時放出部分を含む。
【００６３】
一実施形態では、外側コーティング部分は、コーティングされた錠剤核への添加前に材料の乾燥ブレンドとして調製される。別の実施形態において、外側コーティング部分は、医薬活性剤を含む乾燥した顆粒に含まれている。
【００６４】
上述の異なる薬物放出機構を有する製剤は、単一又は複数の単位を含む最終剤形に組み合わせることができる。複数のユニットの例は、固体又は液体形態で、錠剤、ビーズ、又は顆粒を含む多層錠剤、カプセル剤などが挙げられる。典型的に、即時放出製剤は、例えばゼラチンカプセル中のような、カプセル化することができる圧縮錠剤、ゲル、フィルム、コーティング、液体及び粒子を含む。コーティングやカバー又は組み合わされた薬剤を調製するための多くの方法は、当技術分野で知られている。
【００６５】
即時放出剤は、単位容量形態、すなわち、タブレット、複数の薬剤含有ビーズ、顆粒又は粒子、又はコーティングされたコア容量形態の外層には、従来の医薬賦形剤とともに、活性剤の治療有効量が含まれている。即時放出用量単位は、コーティングされていてもいなくてもよく、又は遅延放出容量単位（複数の場合もあり）とともに混合されていてもいなくてもよい（即時放出薬物含有顆粒、粒子又はビーズのカプセル化された混合物中、及び遅延放出薬含有顆粒又はビーズ中）。
【００６６】
例えば、「レミントン−薬学の科学と実践」、第２０回、Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ  ＷｉｌｌｉａｍｓとＷｉｌｋｉｎｓ、ボルチモア、メリーランド州、２０００年で説明したように延長放出製剤は一般に、拡散又は浸透圧システムとして調製される。拡散システムは、典型的には、染色技術分野においてよく知られるリザーバとマトリックスの二種類のいずれかの機器で構成されている。マトリックスデバイスは、一般に、錠剤の形にゆっくり溶解するポリマー担体と薬物を圧縮することにより調製される。
【００６７】
即時放出部分は、持続放出コア上に即時放出層を導入するか、コーティング又は圧縮処理又は拡張及び即時放出ビーズを含有するカプセルのような複数の単位系を用いるかのいずれかの方法により、持続放出システムに追加することができる。
【００６８】
遅延放出投薬処方物は、胃の酸性環境で不溶性であるが小腸の中性環境に可溶性であるポリマーのフィルムで固体剤形をコーティングすることによって作成する。遅延放出用量単位は選択された被覆材料で薬剤又は薬剤含有組成物をコーティングすることによって、調製することができる。薬物含有組成物は、カプセルに組み込むための錠剤、「被覆コア」剤形中の内部コアとして使用するための錠剤、又は錠剤又はカプセルのいずれかに組み込むために複数の薬物含有ビーズ、粒子又は顆粒であってもよい。
【００６９】
パルス放出剤形は反復投与せずに複数の投薬プロファイルを模倣するものであり、典型的には、例えば、従来の剤形として提示される薬物（溶液又は即時薬物放出、又は従来の固体剤形として）に比べて投与頻度が少なくとも半分以下になる。パルス放出プロファイルは、放出のない期間遅延時間）、又は迅速な薬物放出に続く減少放出によって特徴付けられる。
【００７０】
各剤形は、活性剤の治療有効量を含む。一日二回投与特性を模倣する剤形の一実施形態では、剤形中の活性剤の合計量の約３０重量％から７０重量％、好ましくは４０重量％から６０重量％初期パルスにおいて放出される。次いで、剤形中の活性剤の合計量の約７０重量％から３．０重量％、好ましくは６０重量％から４０重量％が第二パルスにおいて放出される。一日二回の投薬特性を模倣する剤形については、第二のパルスは、投与後、好ましくは、約３時間から１４時間未満、より好ましくは約５時間から１２時間放出している。
【００７１】
他の投与形態は、圧縮錠剤又は薬剤含有即時放出用量単位、遅延放出用量単位及び任意の第２の遅延放出用量単位を有するカプセルを含んでいる。この剤形で、即時放出用量単位は、期用量を提供するために経口投与直後、実質的に薬物を放出する複数のビーズ、顆粒、粒子を含む。遅延放出投薬単位は、第二の用量を提供するために、経口投与後約３時間から１４時間まで薬物を放出する、複数のコーティングされたビーズ又は顆粒を含む。
【００７２】
経皮（例えば、局所）投与の目的のために、無菌の水性又は部分的水性希釈溶液（通常、約０．１％から５％濃度で）を調製することができるが、それ以外では上記の非経口溶液に類似したものを調製することができる。
【００７３】
式Ｉ又は他の活性剤の１種以上の化合物の一定量を含む様々な医薬組成物を調製する方法は公知であるか、又は当業者には、本開示に照らして明らかであろう。医薬組成物を調製する方法の例については、レミントンの製薬科学、マック出版社、イーストン、ペンシルバニア、第１９版（１９９５）を参照。
【００７４】
さらに、特定の実施形態では、本出願の主題の組成物は、おそらく凍結乾燥、又は噴霧乾燥のような別の適切な乾燥技術が使用される。主題の組成物は、一回投与してもよいし、又は組成物の放出速度及び所望の投薬量に部分的に依存して、時間間隔を変化させることで投与される容量を多数の少用量に分割してもよい。
【００７５】
本明細書で提供される方法において有用な製剤は、経口、経鼻、局所（口腔及び舌下を含む）、直腸、膣、エアロゾル及び／又は非経口投与に好適な方法を含む。製剤は、好都合には単位剤形で提供してもよく、薬学の分野で周知の任意の方法によって調製することができる。対象に応じて変えることができる単一用量を製造するために担体材料と組み合わせることができる本発明の組成物の量は、治療の対象、及び特定の投与様式に依存する。
【００７６】
これらの製剤又は組成物を調製する方法は、担体と共に本発明の組成物に結合させる工程と、任意に、１種以上の補助成分を含む。一般に、製剤は、対象の組成物を、均一かつ密接に、液体担体、又は微粉固体担体、又はその両方とともに合成し、必要であれば対製品を成形することによって、調製される。
【００７７】
本明細書に記載の式Ｉの化合物は、吸入又はエアロゾル製剤で投与することができる。吸入剤又はエアロゾル製剤は、そのような補助剤、診断薬、造影剤、又は吸入治療に有用な治療薬として１つ以上の薬剤を含んでもよい。最後のエアロゾル製剤は、製剤の総重量と比較して薬剤の、例えば０．００５から９０％ｗ／ｗ、例えば０．００５から５０％ｗ／ｗ、０．００５から５％ｗ／ｗ、又は０．０１から１．０％ｗ／ｗを含有し得る。
【００７８】
経口投与のための固体剤形（カプセル剤、錠剤、丸剤、糖衣錠、散剤、顆粒剤等）において、対象の組成物は、１つ以上の薬学上許容される担体及び／又は以下のいずれかと混合される。：（１）例えば、デンプン、ラクトース、スクロース、グルコース、マンニトール及び／又はケイ酸などの充填剤又は増量剤；（２）例えば、カルボキシメチルセルロース、アルギン酸塩、ゼラチン、ポリビニルピロリドン、スクロース及び／又はアカシアなどの結合剤；（３）グリセロールなどの保湿剤；（４）例えば、寒天、炭酸カルシウム、ジャガイモ又はタピオカデンプン、アルギン酸、特定のケイ酸塩、及び炭酸ナトリウムなどの崩壊剤；（５）パラフィンなどの難溶化剤；（６）第四級アンモニウム化合物などの吸収促進剤；（７）アセチルアルコール及びグリセロールモノステアレートなどの湿潤剤；（８）カオリン及びベントナイト粘土などの吸収剤；（９）タルク、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、固体ポリエチレングリコール、ラウリル硫酸ナトリウム、及びそれらの混合物などの吸収剤；（１０）着色剤。カプセル、錠剤及び丸薬の場合、医薬組成物はまた、緩衝剤を含んでもよい。同様のタイプの固体組成物はまた、軟質及び硬質充填ゼラチンカプセル中の充填剤として、高分子量ポリエチレングリコール等と同様に、ラクトース又は乳糖を用いることができる。
【００７９】
経口投与用の液体剤形は、薬学上許容されるエマルジョン、マイクロエマルジョン、溶液、懸濁液、シロップ及びエリキシル剤が含まれる。本発明の組成物に加えて、液体剤形は、当該技術分野において一般的に使用される不活性希釈剤、例えば水又は他の溶媒、エチルアルコール、イソプロピルアルコール、炭酸エチル、酢酸エチル、ベンジルアルコール、安息香酸ベンジル、プロピレングリコール、１、３−ブチレングリコール、油（特に、綿実油、トウモロコシ油、ピーナッツ油、ヒマワリ油、大豆油、オリーブ油、ヒマシ油、及びゴマ油）、グリセロール、テトラヒドロフリルアルコール、ポリエチレングリコール及びソルビタンの脂肪酸エステル、及びそれらの混合物などの可溶化剤及び乳化剤を含むことができる。
【００８０】
懸濁液は、本発明の組成物に加えて、例えば、エトキシル化イソステアリルアルコール、ポリオキシエチレンソルビトール、及びソルビタンエステル、微結晶性セルロース、メタ水酸化アルミニウム、ベントナイト、寒天及びトラガカント、ならびにそれらの混合物のような懸濁剤を含有してもよい。
【００８１】
直腸又は膣投与のための製剤は、例えば、ココアバター、ポリエチレングリコール、座薬ワックス、又はサリチル酸塩を含む１つ以上の適切な非刺激性の担体と本発明の組成物を混合することによって調製され得る坐剤として提供することができる。そして、それらは室温で固体であるが、体温で液体となり、したがって、適切な体腔で融解してカプセル化された化合物（複数の場合もある）及び組成物（複数の場合もある）を放出する。経膣投与に適した処方物はまた、適切であることが当技術分野で知られているような担体を含有するペッサリー、タンポン、クリーム、ゲル、ペースト、フォーム、又はスプレー製剤が含まれる。
【００８２】
経皮投与用の剤形としては、粉末、スプレー、軟膏、ペースト、クリーム、ローション、ゲル、溶液、パッチ、及び吸入剤が含まれる。本発明の組成物は、薬学上受容可能な担体と、又は必要とされ得る任意の防腐剤、緩衝剤、又は噴射剤とともに無菌条件下で混合してもよい。経皮投与のためには、複合体は、所望の水溶性及び輸送特性を達成するために、親油性及び親水性基を含んでもよい。
【００８３】
軟膏、ペースト、クリーム及びゲルは、対象の組成物に加えて、例えば動物性及び植物性脂肪、油、ワックス、パラフィン、デンプン、トラガカント、セルロース誘導体、ポリエチレングリコール、シリコーン、ベントナイト、ケイ酸、タルク及び酸化亜鉛、又はそれらの混合物などの他の担体を含み得る。粉末及びスプレーは、対象の組成物に加えて、ラクトース、タルク、ケイ酸、水酸化アルミニウム、ケイ酸カルシウム及びポリアミド粉末、又はそれらの混合物などの賦形剤を含み得る。スプレーは、さらに、例えばブタン及びプロパンなどのクロロフルオロ炭化水素及び揮発性非置換炭化水素などの通常の噴射剤を含有してもよい。
【００８４】
経皮パッチを介して、単一の組成物又は複数の組成物を送達する方法は当技術分野で知られている。典型的なパッチ及びパッチ配達の方法は、米国特許番号６、９７４、５８８、６、５６４、０９３、６、３１２、７１６、６、４４０、４５４、６、２６７、９８３、６、２３９、１８０及び６、１０３、２７５に述べられている。
【００８５】
別の実施形態では、経皮パッチは次のものを含み得る：ポリ塩化ビニル−ポリウレタン複合材料を１００重量部、及びスチレン−エチレン−ブチレン−スチレン共重合体を２から１０重量部含む樹脂組成物で形成された複合膜を含む複合フィルム、その複合フィルムの一方の側に第一の接着剤層、及び第一の接着剤層を介して複合フィルムの一方の面に付着したポリアルキレンテレフタレートフィルム、飽和ポリエステル樹脂を含み、ポリアルキレンテレフタレートフィルムの表面に形成されたプライマー層、プライマー層上に積層された医薬品を含むスチレン−ジエン−スチレンブロック共重合体を含む第二の接着剤層。上記基材シートの製造方法は、カレンダー処理により、複合フィルムに樹脂組成物を成形して前記樹脂組成物を調製し、その後接着剤を用いて複合フィルムの一方の面にポリアルキレンテレフタレートフィルムを接着することを含む。これにより、基材シートを形成し、ポリアルキレンテレフタレートフィルムの外側表面上に飽和ポリエステル樹脂を含有するプライマー層を形成する。
【００８６】
パッチの別のタイプは、例えば、薬学上許容される接着剤に直接薬物を組み込み、ポリエステル下地膜などの適切な裏打ち部材上に薬物含有接着剤を積層するものを含む。薬物は接着性に影響を及ぼさない濃度で存在し、同時に必要な臨床用量を送達するようにする。
【００８７】
経皮パッチは、受動的又は能動的であってもよい。ニコチン、エストロゲン及びニトログリセリンパッチのような現在利用可能な受動的経皮薬物送達システムは、小分子薬物を送達する。新しく開発されたタンパク質及びペプチド薬剤の多くは、受動的経皮パッチを介して送達されるには余りにも大きく、大分子薬物のために、電気アシスト（イオントフォレーシス）などの技術を用いて送達することができる。
【００８８】
イオントフォレーシスは、電流の印加によって膜を通ってイオン化された物質のフラックスを向上させるために使用される技術である。イオントフォレーシス膜の一例は、Ｔｈｅｅｕｗｅｓへの米国特許第５０８０６４６に記載されている。皮膚を横切って分子輸送を強化したことによる、イオントフォレーシスの主要なメカニズムは、（ａ）同じ電荷の電極から荷電イオンをはじき、（ｂ）電界が印加されたときに応答して荷電細孔を通して対イオンの優先的な通過を発生する電気浸透溶剤の対流運動をさせ、（ｃ）電流の印加による皮膚透過性を増加させることである。
【００８９】
いくつかの形態では、キットの形で投与することが望ましい場合があり、分割されたボトル又は分割ホイルパケットのような別々の組成物を含有するための容器を含み得る。典型的には、キットは別々の成分の投与のための指示を含む。別個の組成物が異なる剤形（例えば、経口及び非経口）及び異なる期間により投与されるほうが好適な場合、又は処方する医師により組み合わせの中の個々の組成物を滴定することが望まれる場合にキット形態は特に有利である。
【００９０】
このようなキットの例は、いわゆるブリスターパックである。ブリスターパックは、包装産業で周知であり、広く医薬単位剤形（錠剤、カプセル等）の包装に使用される。ブリスターパックは、典型的には、透過性のプラスチック材料のホイルで覆われた比較的剛性の高いシートにより構成されている。
【００９１】
高血糖症の治療のための方法及び組成物。とりわけ、本明細書中の式Ｉの化合物の治療有効量を、それを必要とする患者に投与することを含む、高血糖症を治療する方法が提供される。
【化５９】
2016510306.tif 000300
式Ｉ
Ｒ１はそれぞれＤ、Ｈ、メチル、エチル、ＣＨ３ＣＯ−、又は
【化６０】
2016510306.tif 000301
各ｎはそれぞれ０、１、２、又は３である。
Ｒ２それぞれ、Ｈ、Ｄを表す。
【化６１】
2016510306.tif 000302
【化６２】
2016510306.tif 000303
【化６３】
2016510306.tif 000304
【化６４】
2016510306.tif 000305
【化６５】
2016510306.tif 000306
【化６６】
2016510306.tif 000307
【化６７】
2016510306.tif 000308
【化６８】
2016510306.tif 000309
【化６９】
2016510306.tif 000310
【化７０】
2016510306.tif 000311
【化７１】
2016510306.tif 000312
【化７２】
2016510306.tif 000313
【化７３】
2016510306.tif 000314
【化７４】
2016510306.tif 000315
【化７５】
2016510306.tif 000316
【化７６】
2016510306.tif 000317
【化７７】
2016510306.tif 000318
【化７８】
2016510306.tif 000319
【化７９】
2016510306.tif 000320
【化８０】
2016510306.tif 000321
【化８１】
2016510306.tif 000322
又は
【化８２】
2016510306.tif 000323
Ｒ３はそれぞれ以下を表す。
【化８３】
2016510306.tif 000324
【化８４】
2016510306.tif 000325
【化８５】
2016510306.tif 000326
【化８６】
2016510306.tif 000327
【化８７】
2016510306.tif 000328
【化８８】
2016510306.tif 000329
【化８９】
2016510306.tif 000330
【化９０】
2016510306.tif 000331
【化９１】
2016510306.tif 000332
【化９２】
2016510306.tif 000333
【化９３】
2016510306.tif 000334
【化９４】
2016510306.tif 000335
【化９５】
2016510306.tif 000336
【化９６】
2016510306.tif 000337
【化９７】
2016510306.tif 000338
【化９８】
2016510306.tif 000339
【化９９】
2016510306.tif 000340
【化１００】
2016510306.tif 000341
【化１０１】
2016510306.tif 000342
【化１０２】
2016510306.tif 000343
【化１０３】
2016510306.tif 000344
【化１０４】
2016510306.tif 000345
【化１０５】
2016510306.tif 000346
【化１０６】
2016510306.tif 000347
【化１０７】
2016510306.tif 000348
【化１０８】
2016510306.tif 000349
【化１０９】
2016510306.tif 000350
【化１１０】
2016510306.tif 000351
【化１１１】
2016510306.tif 000352
又は
【化１１２】
2016510306.tif 000353
ａはそれぞれ２、３又は７である；
各ｂはそれぞれ３、５、又は６である；
ｅはそれぞれ１、２又は６である；
ｃ及びｄはそれぞれＨ、Ｄ、−ＯＨ、−ＯＤ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、−ＮＨ２又は−ＣＯＣＨ３である；
Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７はそれぞれＨ、Ｄ、−ＯＨ、−ＯＤ、メチル、エチル、−ＯＣＨ３、−ＯＣＤ３又はアセチルからなる群から選択される。
式Ｉの化合物を使用する方法。
【００９２】
本発明はまた、高血糖、インスリン抵抗性、糖尿病、尿崩症、１型糖尿病、２型糖尿病、微小血管合併症、大血管合併症、脂質疾患、前糖尿病、肥満症、不整脈、心筋梗塞、脳卒中、神経障害、腎合併症、高トリグリセリド血症、心血管系合併症、及び食後高血糖のための治療法を含む。
製作方法
【００９３】
式Ｉの化合物を製造するのに有用な合成経路の例は以下の例に記載し、スキーム１に一般化される。
【実施例１】
【００９４】
スキーム１
【化１１３】
2016510306.tif 000354
【００９５】
ステップ−１：化合物２の合成：
【化１１４】
2016510306.tif 000355
【００９６】
ＬｉＡｌＨ４（３．５ｅｑ）は、部分的に、ＴＨＦ（０．１５Ｍ）中で、化合物Ｉの冷却し（０℃）、乾燥された溶液に加えられた。反応混合物が室温まで暖まるようにして、２０時間撹拌された。超過ＬｉＡｌＨ４は０℃で、水でクエンチした。混合物はＥｔＯＡｃで薄められ、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（３×）で洗浄された。有機相は乾燥し（ＭｇＳＯ４）濃縮した。結果として生じる製品（２）は次の反応においてそのままで使用された。小標本は無色の油として２を提供する特性記述目的のために、シリカゲル・カラム・クロマトグラフィ（ＰＥ中の２０％→５０％  ＥｔＯＡｃ）によって純化された。
【００９７】
ステップ２：化合物４の合成：
【化１１５】
2016510306.tif 000356
【００９８】
ＤＣＭ（１Ｍ）中の塩化オキサリルの溶液（４ｅｑ）を−７８℃に冷却した。１０分かけてＤＣＭ（２Ｍ）中でＤＭＳＯの溶液（５ｅｑ）を滴下した後、−７０℃未満に維持しながら、反応混合物を４０分間撹拌した。次に、ＤＣＭ中の上記反応（０．５Ｍ）からの中間グルシトール２の乾燥溶液を、−７０℃以下の反応混合物を維持しながら１５分かけて反応混合物に滴下した。−６５℃未満を維持しながら２時間反応混合物を撹拌した後、  Ｅｔ３Ｎを（１２ｅｑ）を、−６５℃未満を維持しながら１０分間かけて滴下した。添加後、反応混合物を２時間かけて−５℃まで加温した。
【００９９】
スワン反応混合物をトルエンとの同時共蒸発付き（３×）で中程度の温度（〜３０℃）で濃縮した。残渣をＭｅＯＨに溶解させ（出発化合物と比較して０．０５Ｍ）、さらにＮＨ４ＨＣＯ２（２０ｅｑ）を加えた。混合物を０℃に冷却し、全てのＮＨ４ＨＣＯ２が溶解するまで撹拌した。活性化した３Åモルシーブ（１０ｇ／ｍｍｏｌ）を添加し、ＮａＢＨ３ＣＮ（４ｅｑ）を添加した後、反応混合物を２０分間攪拌した。冷却源を除去した後、反応混合物を１時間にわたり０℃に維持し、反応物をさらに２０時間撹拌した。ガラスマイクロファイバーフィルター上でモルシーブを除去した後、濾液を濃縮し、ＥｔＯＡｃ中に溶解し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で洗浄した。水相をＥｔＯＡｃ（３×）で逆抽出し、合わせた有機層を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濃縮した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＰＥ中２０％→７５％のＥｔＯＡｃ）によって精製し、明黄色の結晶質固体として４（９．９３２ｇ、１８．９８ｍｍｏｌ）を得た。
【０１００】
ステップ−３：化合物５の合成：
【化１１６】
2016510306.tif 000357
【０１０１】
ＥｔＯＨ（５０ｍｌ）中の４（１．０６ｇ、１．９１ｍｍｏｌ）の溶液を１ＭのＨＣｌ水溶液でｐＨ約２に酸性化し、１５分間溶液にアルゴンをバブリングすることにより酸素をパージした。Ｐｄ／Ｃ（１０重量％、１００ｍｇ）を添加し、混合物を２０時間４バールの水素に曝露した。反応混合物をガラスマイクロファイバーフィルターで濾過し、濾過ケークをＭｅＯＨ（４×２０ｍｌ）及びＨ２Ｏ（２×２０ｍｌ）で順次洗浄した。合わせたろ液を濃縮し、ＭｅＯＨ（３×５０ｍｌ）と共に同時蒸発させた。残渣を酸化アルミニウムカラムクロマトグラフィーにより精製し（アイソクラチック１６３．７：０．３、ｎ−プロパノール：Ｈ２Ｏ：ＮＨ４ＯＨ）を白色泡状物として収率９３％で５（２９０ｍｇ、１．７８ｍｍｏｌ）を用意した。
【０１０２】
ステップ４：化合物７の合成：
【化１１７】
2016510306.tif 000358
【０１０３】
炭酸カリウムの乾燥懸濁液（７．２ｍｍｏｌ）、５（４．８ｍｍｏｌ）、１、３−ジクロロプロパン（５．３ｍｍｏｌ）、ＤＭＦを５時間９０℃に加熱した。反応混合物をグラスマイクロファイバーフィルターで濾過し、濾液を濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（メタノール中ＭｅＯＨ＋１％ＮＨ４ＯＨ）により精製し、中間体７を得た。
【０１０４】
ステップ−５：化合物９の合成  
【化１１８】
2016510306.tif 000359
【０１０５】
ＲＢフラスコ内において、酸８（１．２ｍｍｏｌ）と無水Ｋ２ＣＯ３（１．１ｍｍｏｌ）を、乾燥ＤＭＦ（１０ｖｏｌ）で、３０分間室温で撹拌し、次いで−１０℃に冷却し、化合物７をゆっくりと滴下した後、１２時間室温で撹拌した。反応をＴＬＣによってモニターした。反応終了後、反応混合物を水（１０ｍｌ）に注ぎ、酢酸エチル（２×５ｍｌ）で抽出した。合わせた有機層を水（２×５ｍｌ）、次いでブライン溶液（１０ｍｌ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、減圧下で蒸発させた。最終生成物９を得るために１００〜２００メッシュのシリカゲル上で、粗製生成物をカラムクロマトグラフィーにより精製した。
実施例
【０１０６】
水中の式Ｉ（１−３）の化合物の溶解度は、エイコサペンタエン酸の（ＥＰＡ）の溶解度と比較した。
【０１０７】
試験化合物の水溶解度の測定は、当業者に周知の方法を使用することによって達成される。具体的には、秤量した例の式Ｉ（１−３）の試験化合物に蒸留水を透明な溶液が得られるまで少ない割合で添加した。溶液の総量を測定した。水溶解度はｍｇ表記の塩の重量をｍｌ表記の溶液の体積で割ることにより計算される。上記の技術を用いて測定したとき、式Ｉ（１−３）の化合物の水溶解度は、６８．６ｍｇ／ｍｌであると決定された。同様に、ＥＰＡの水溶性は、０．２ｍｇ／ｍｌ未満であることが見出された。したがって、式Ｉ（１−３）の化合物は、少なくとも２６０倍、ＥＰＡ自体よりも水中でより溶解する。これは、本発明の組成物の生物学的利用能の予想外に高度の明確な指標である。経口投与された場合、高度に水溶性の医薬製剤は、胃腸管から全身循環への効率的な吸収をもたらす。また、水溶性製剤は、非経口投与に特に適している。
【０１０８】
用語「試料」は、体液の試料、分離された細胞の試料、又は組織又は器官からの試料を指す。体液の試料は既知の方法により採取することができ、好ましくは血液、血漿、リンパ液、又は尿の試料、より好ましくは血液、血漿、又はリンパ液の試料を含む。
同等物
【０１０９】
本開示は、高血糖症及びその合併症を治療するための組成物及び方法を提供する。本開示の特定の実施形態が議論されてきたが、上記明細書は例示であって制限的なものではない。
引用による補充
【０１１０】
上に挙げた項目を含む、本明細書で言及するすべての刊行物及び特許、各個々の刊行物又は特許が具体的かつ個別に参照により組み入れられたように、その全体が本明細書中に参考として援用される。矛盾する場合、本明細書中の任意の定義を含む本出願が支配する。
【手続補正書】
【提出日】平成27年6月1日(2015.6.1)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉの化合物：
【化１】
2016510306.tif 000360
式Ｉ
又は薬学上許容される塩、水和物、多形体、溶媒和物、プロドラッグ、鏡像異性体
又は立体異性体であって、
Ｒ１は、Ｄ、Ｈ、メチル、エチル、ＣＨ３ＣＯ−を表し、
【化２】
2016510306.tif 000361
各ｎはそれぞれ０、１、２、又は３であり；
Ｒ２はＨ、Ｄを表し、
【化３】
2016510306.tif 000362
【化４】
2016510306.tif 000363
【化５】
2016510306.tif 000364
【化６】
2016510306.tif 000365
【化７】
2016510306.tif 000366
【化８】
2016510306.tif 000367
【化９】
2016510306.tif 000368
【化１０】
2016510306.tif 000369
【化１１】
2016510306.tif 000370
【化１２】
2016510306.tif 000371
【化１３】
2016510306.tif 000372
【化１４】
2016510306.tif 000373
【化１５】
2016510306.tif 000374
【化１６】
2016510306.tif 000375
【化１７】
2016510306.tif 000376
【化１８】
2016510306.tif 000377
【化１９】
2016510306.tif 000378
【化２０】
2016510306.tif 000379
【化２１】
2016510306.tif 000380
【化２２】
2016510306.tif 000381
【化２３】
2016510306.tif 000382
又は
【化２４】
2016510306.tif 000383
Ｒ３は以下を表し、
【化２５】
2016510306.tif 000384
【化２６】
2016510306.tif 000385
【化２７】
2016510306.tif 000386
【化２８】
2016510306.tif 000387
【化２９】
2016510306.tif 000388
【化３０】
2016510306.tif 000389
【化３１】
2016510306.tif 000390
【化３２】
2016510306.tif 000391
【化３３】
2016510306.tif 000392
【化３４】
2016510306.tif 000393
【化３５】
2016510306.tif 000394
【化３６】
2016510306.tif 000395
【化３７】
2016510306.tif 000396
【化３８】
2016510306.tif 000397
【化３９】
2016510306.tif 000398
【化４０】
2016510306.tif 000399
【化４１】
2016510306.tif 000400
【化４２】
2016510306.tif 000401
【化４３】
2016510306.tif 000402
【化４４】
2016510306.tif 000403
【化４５】
2016510306.tif 000404
【化４６】
2016510306.tif 000405
【化４７】
2016510306.tif 000406
【化４８】
2016510306.tif 000407
【化４９】
2016510306.tif 000408
【化５０】
2016510306.tif 000409
【化５１】
2016510306.tif 000410
【化５２】
2016510306.tif 000411
【化５３】
2016510306.tif 000412
又は
【化５４】
2016510306.tif 000413
ａは２、３又は７であり；
各ｂはそれぞれ３、５、又は６であり；
ｅは１、２又は６であり；
ｃ及びｄはそれぞれＨ、Ｄ、−ＯＨ、−ＯＤ、Ｃ１−Ｃ６−アルキル−ＮＨ２又は  ＣＯＣＨ３であり；
Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７はそれぞれＨ、Ｄ、−ＯＨ、−ＯＤ、メチル、エチル、−ＯＣＨ３、ＯＣＤ３又はアセチルから成る群から選択される。
【請求項２】
請求項１に記載の式Ｉの化合物を含む医薬組成物及び製薬上許容可能な担体。
【請求項３】
経口投与、遅延放出又は持続性放出、粘膜、シロップ、外用、非経口的管理、注入、皮下、経口液剤、直腸投与、頬管理又は経皮的投与等の患者に必要な投与方法により、有効量で、根底の病因に対処するように処方される、請求項２に記載の医薬組成物。
【請求項４】
前記化合物又は組成物は、高血糖、インスリン抵抗性、糖尿病、糖尿病尿崩症、１型糖尿病、２型糖尿病、微小血管合併症、大血管合併症、脂質異常、前糖尿病、肥満、不整脈、心筋梗塞、脳卒中の神経障害、腎症、高インスリン血症、高トリグリセリド血症、心血管合併症、食後高血糖の治療のために処方される、請求項３に記載の化合物及び組成物。
【請求項５】
Ｒリポ酸、エイコサペンタエン酸、ドコサヘキサエン酸、アセチルシステイン及び                      サルサレートから成る群から選択されるミグリトール及びカルボン酸化合物の分子                        複合体。
【請求項６】
カルボン酸化合物がＲ−リポ酸である、請求項５に記載の分子複合体。
【請求項７】
カルボン酸化合物がエイコサペンタエン酸である、請求項５に記載の分子複合体。
【請求項８】
カルボン酸化合物がドコサヘキサエン酸である、請求項５に記載の分子複合体。
【請求項９】
カルボン酸化合物がアセチルシステインである、請求項５に記載の分子複合体。
【請求項１０】
カルボン酸化合物がサルサラートである、請求項５に記載の分子複合体。
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本出願は、平成２５年２月３日に出願された国際出願番号ＰＣＴ／ＩＢ２０１３／０５０９０３（発明の名称「高血糖の治療のための組成物及び方法」、国際公開番号ＷＯ／２０１３／１６７９９５）の国内移行出願である。本国際出願はさらに、平成２４年５月８日に出願されたインド国特許出願番号１８１１／ＣＨＥ／２０１２の優先権を主張する。優先権出願の全開示は、あらゆる目的のために依拠され、参照により本出願に組み込まれる。
【０００２】
本開示は、一般に高血糖、糖尿病及びインスリン抵抗性の治療用化合物及び組成物に関する。より詳しくは、この発明は化合物、水晶、エステル、立体異性体、対掌体、塩類、水酸化物、プロドラッグあるいはその混合物の薬学上許容される服役量で対象を扱うことに関する。
【背景技術】
【０００３】
多面的メタボリックシンドロームは多くの主な代謝異常として定義される。それは、心血管疾患（ＣＶＤ−西洋世界におけるまだ最も重要な死因−と２型糖尿病のリスクを高める。それはインスリン抵抗性症候群、シンドロームＸ、代謝異常症候群として、又は死の四重奏として知られており、さらに、高インスリン血症、グルコース代謝障害、トリグリセリドの血漿レベルの上昇、高密度リポタンパク質コレステロールのレベルの低下（ＨＤＬ−Ｃ）、血圧の上昇、一元分散型肥満障害、内皮及び止血機能の障害、及び低グレード炎症状態のような多様な代謝性リスクマーカーの異常により特徴づけられる。
【０００４】
タイプ２糖尿病（Ｔ２ＤＭ）は空腹時及び食後の高血糖と相対インスリン不足によって特徴づけられる。治療せずに放置した場合、高血糖は、長期微小血管及び腎症、神経障害、網膜症、及びアテローム性動脈硬化症などの大血管合併症を引き起こし得る。この病気はかなりの罹患率及び死亡率をもたらし、患者とその家族及び社会にかなりの金銭的負担となる。世界中のＴ２ＤＭの発生率は、ヨーロッパ又は米国においてよりもアフリカ、アジア及び南アメリカで急速的に現在増加している。したがって、Ｔ２ＤＭは今世界的な流行病と考えられる。
【０００５】
酸化ストレスは、長い間糖尿病の後期合併症に関連付けられており、それらの病因に関与しているとされてきた。ミトコンドリア、ペルオキシソーム、細胞質ゾルにおいて生成された反応性酸素中間体は細胞防御システムによって捕捉される。それは以下の酵素（例：スーパーオキシドジスムターゼ、グルタチオンペルオキシダーゼＧＰｘ、グルタチオンの還元酵素、カタラーゼ）と酵素的抗酸化物質（例：グルタチオンＧ−ＳＨ、チオレドキシン、リポ酸、ユビキノール、アルブミン、尿酸、フラボノイド、ビタミンＡ、Ｃ、Ｅ、等）を含む。いくつかは細胞膜に、他は細胞質ゾル内又は血漿中にある。高血糖では、異常酸化的代謝は、高血糖の慢性的曝露、あるいは絶対的又は相対的なインスリン不足のいずれかの結果である。インスリンは、酸化還元的代謝に関与するいくつかの反応を制限する。酸化ストレスが後期糖尿病合併症の発症と進行を決定し得ることを示す強力な実験的証拠にもかかわらず、酸化ストレスの増加が高血糖の因果性のものではなくむしろ単なる関連性のものではないかどうかについて論争が存在する。
【０００６】
多くの場合、急性の病態を対処することは、根底的な病理及び疾患の症状を参照することに依存している。現在、高血糖に関連する糖尿病の発症やそれに関連する合併症の進行を治療又は遅らせる新規化合物が当該技術分野において必要とされている。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００７】
本発明は、高血糖などの状態の影響を治療、防止及び／又は改善するために化合物、その化合物を含む組成物及びそれらを用いた方法を提供する。
【課題を解決するための手段】
【０００８】
本発明は、本明細書の式Ｉ又はその薬学上許容される塩を含む組成物を提供する。本発明はまた、１つ以上の式Ｉ又はその中間体の化合物、及び１つ以上の薬学上受容可能な担体、媒体又は希釈剤を含む医薬組成物を提供する。これらの組成物は、高血糖症の治療及びその関連合併症に使用することができる。
【化１】
2016510306.tif 000414
式Ｉ
【０００９】
特定の実施形態において、本発明は式Ｉの化合物と組成物、又は薬学上許容できるそれらの塩に関する。
【化２】
2016510306.tif 000415
式Ｉ
ここで、
Ｒ１はそれぞれＤ、Ｈ、メチル、エチル、ＣＨ３ＣＯ−、又は
【化３】
2016510306.tif 000416
各ｎはそれぞれ０、１、２、又は３であり；
Ｒ２はそれぞれＨ、Ｄを表す。
【化４】
2016510306.tif 000417
【化５】
2016510306.tif 000418
【化６】
2016510306.tif 000419
【化７】
2016510306.tif 000420
【化８】
2016510306.tif 000421
【化９】
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【化１０】
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【化１１】
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【化１２】
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【化１３】
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【化１４】
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【化１５】
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【化１６】
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【化１７】
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【化１８】
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【化１９】
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【化２０】
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【化２１】
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【化２２】
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【化２３】
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【化２４】
2016510306.tif 000437
又は
【化２５】
2016510306.tif 000438
Ｒ３はそれぞれ以下を表す。
【化２６】
2016510306.tif 000439
【化２７】
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【化２８】
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【化２９】
2016510306.tif 000442
【化３０】
2016510306.tif 000443
【化３１】
2016510306.tif 000444
【化３２】
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【化３３】
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【化３４】
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【化３５】
2016510306.tif 000448
【化３６】
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【化３７】
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【化３８】
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【化３９】
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【化４０】
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【化４１】
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【化４２】
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【化４３】
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【化４４】
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【化４５】
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【化４６】
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【化４７】
2016510306.tif 000460
【化４８】
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【化４９】
2016510306.tif 000462
【化５０】
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【化５１】
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【化５２】
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【化５３】
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【化５４】
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又は
【化５５】
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ａはそれぞれ２、３又は７であり；
各ｂはそれぞれ３、５又は６であり；
ｅはそれぞれ１、２、６であり；
ｃ及びｄはそれぞれＨ、Ｄ、−ＯＨ、−ＯＤ、Ｃ１−Ｃ６−アルキル−ＮＨ２又は  ＣＯＣＨ３であり；
Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７はそれぞれＨ、Ｄ、−ＯＨ、−ＯＤ、メチル、エチル、−ＯＣＨ３、ＯＣＤ３又はアセチルから成る群から選ばれる。
【００１０】
例示的実施形態において、式Ｉの化合物の例は次のとおりである。：
【化５６】
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（１−１）
【化５７】
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（１−２）
【化５８】
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（１−３）          
【００１１】
本願はまた本明細書で開示される医薬組成物のいずれかで構成されるキットを提供する。キットは高血糖やその関連合併症の治療で使用するための指示を含むことができる。
【００１２】
本願はまた、薬学上許容される担体及び本明細書の組成物のいずれかを含む医薬組成物を開示している。いくつかの態様において、薬学的組成物は、全身投与、経口投与、徐放、非経口投与、注射、皮下投与、又は経皮投与のために製剤化される。
【００１３】
ここで、本願は、さらに、本明細書に記載の医薬組成物を含むキットを提供する。キットはさらに、高血糖症又はそれに関連する合併症の治療における使用のための指示書を含んでもよい。
【００１４】
本明細書に記載の組成物はいくつかの用途を有する。例えば、本願は、代謝の状態や障害、メタボリック症候群、慢性疾患又は障害から顕在化する高血糖やその関連合併症；高インスリン血症、インスリン抵抗性、耐糖能異常、肝臓、がん、呼吸、血液学的、整形外科、循環器病、腎、皮膚、維管束や眼の合併症を患う患者を治療する方法を提供する。
【発明を実施するための形態】
【００１５】
定義
本明細書で使用される次の用語とフレーズは、以下で述べる意味を持っている。特に明記しない限り、本明細書で用いるすべての技術用語及び科学用語は、当業者に一般に理解されるものと同じ意味を有する。
【００１６】
本発明の化合物は、薬学上許容される塩の形態で存在することができる。本発明の化合物はまた、薬学上許容されるエステルの形態で存在することができる（すなわち、式Ｉの酸のメチル及びエチルエステルがプロドラッグとして使用される）。本発明の化合物は、溶媒和、例えば水和することができる。溶媒和は、製造プロセスの過程で起こさせる、又は、例えば初期の式Ｉの無水化合物の吸湿特性の結果として（水和）、起こすことができる。
【００１７】
同じ分子式を有していながらも、性質や原子の結合の過程、空間配置が異なる化合物を「異性体」と呼ぶ。原子の空間配置が異なる異性体を「立体異性体」と呼ぶ。ジアステレオマーは１つ以上の鏡像異性体ではないキラル中心において逆の構成をもつ立体異性体である。１つ以上の互いに重複不可能な鏡像である不斉中心をもつ立体異性体を「光学異性体」と呼ぶ。例えば、化合物が１つの不斉中心をもつとき、もし炭素原子が４つの異なる基と結合したとすると、１組の光学異性体ができる。
光学異性体は、その不斉中心（複数の場合もある）の絶対的な構成により特徴づけられ、またＣａｈｎ、Ｉｎｇｏｌｄ、及びＰｒｅｌｏｇのＲ−及びＳ−配列規則により、あるいは分子が偏光面を回転させ、右旋性又は左旋性を選定する方法（（＋）又は（−）−異性体のそれぞれ）により記述される。キラル化合物は、単体の光学異性体として、又はその混合物として存在することができる。均等な割合の光学異性体を含有する混合物は「ラセミ混合物」と呼ばれる。
【００１８】
ここで使用される代謝の先天性異常を指す用語「代謝状態」（又は遺伝的代謝状態）は１つ以上の代謝経路の欠陥に起因する遺伝性疾患であり；具体的には、酵素の機能が影響を受け、欠損しているか、又は完全に機能性を欠いている。
【００１９】
いくつかの実施形態では、分子結合体は、Ｒ−リポ酸（ＣＡＳ第１２００年−２２−２）、サルサラートＣＡＳ号５５２−９４−３）、アセチルシステイン  （ＣＡＳ第６１６−９１−１）、エイコサペンタエン酸  （ＣＡＳ番号１０４１７−９４−４）、ドコサヘキサエン酸  （ＣＡＳ番号６２１７−５４−５）から成る群から選択される化合物を含む。
【００２０】
ここで用いられる用語「多形体」は当該技術分野で承認されているものであり、特定の化合物の１つの結晶構造を指す。
【００２１】
ここで用いられるフレーズ「非経口的管理」と「非経口的に投与される」は腸内及び注射のような局所投与以外の投与様式を指しており、非限定的に、静脈内、筋肉内、胸腔内、血管内、心膜内、動脈内、髄腔内、嚢内、眼窩内、心臓内、皮内、腹腔内、経気管、皮下、表皮下、関節内、被膜下、くも膜下、脊髄内及び胸骨内の注射及び注入を含む。
【００２２】
本発明の方法により治療される「患者」、「被験体」又は「宿主」はヒト又は非ヒト動物のいずれかを意味し、例えば霊長類、哺乳動物、脊椎動物などである。
【００２３】
語句「薬学上許容される」は当該分野で認識されているものである。特定の実施形態において、この用語は、適切な医学的判断の範囲内で、過剰な毒性、刺激、アレルギー反応、又はその他の問題又は合併症などがなく、哺乳動物、ヒト及び動物の組織と接触する使用に適し、又は妥当な利益／リスク比に見合う組成物、ポリマー及び他の材料及び／又は投薬形態を含む。
【００２４】
語句「薬学上許容される担体」は、当該技術分野で認識されたものであり、例えば、身体の一つの器官又は部分から、身体の別の器官又は部分へと、任意の対象物を運搬及び輸送することに関与する液体又は固体充填剤、希釈剤、溶媒又はカプセル化材料として、薬学上許容される物質、組成物又は媒体を含む。各担体は、患者に無害で、他の主題組成物の成分と適合するという意味で「許容可能」でなければならない。特定の実施形態では、薬学上許容される担体は非発熱性である。薬学上許容される担体として提供され得る物質のいくつかの例は、：（１）例えばラクトース、グルコース及びスクロースなどの糖類；（２）トウモロコシデンプン及びジャガイモデンプンなどのデンプン；（３）カルボキシメチルセルロースナトリウム、エチルセルロース及び酢酸セルロースなどのセルロース及びその誘導体；（４）トラガント粉末；（５）モルト；（６）ゼラチン；（７）タルク；（８）カカオバター及び坐剤ワックス；（９）落花生油、綿実油、ヒマワリ油、ゴマ油、オリーブ油、コーン油及び大豆油などの油；（１０）プロピレングリコールなどのグリコール類；（１１）グリセリン、ソルビトール、マンニトール及びポリエチレングリコールなどのポリオール；（１２）オレイン酸エチル及びラウリン酸エチルなどのエステル；（１３）寒天；（１４）水酸化マグネシウム及び水酸化アルミニウムのような緩衝剤；（１５）アルギン酸；（１６）  発熱物質を含まない水；（１７）等張生理食塩水；（１８）リンゲル溶液；（１９）エチルアルコール；（２０）リン酸緩衝液；と（２１）その他の非毒性の親和性の物質は、医薬製剤に用いられる。
【００２５】
用語「プロドラッグ」は、生理学的条件下で、本発明の治療的活性剤に変換される化合物を抱合することを意図されている。プロドラッグを製造するための一般的な方法は、所望の分子を明らかにするために、生理的条件下で加水分解され、選択した部分を含むことである。他の実施形態では、プロドラッグは、宿主動物の酵素活性によって変換される。
【００２６】
用語「予防的又は治療的」処置は、当該分野で認識されており、１つ又は複数の対象組成物のホストへの投与を含む。それは望ましくない状態の臨床症状（例えば、宿主動物の疾患又は他の望ましくない状態）の発現前に投与されるならば、すなわちその処置は予防的であり、例えば、望ましくない状態の進行から宿主を守る。一方、それが望ましくない状態の発現後に投与される場合、その処置は治療的である（すなわち、既存の望ましくない状態又は副作用を減少、改善、又は安定させることを意図している）。
【００２７】
本明細書中で用いる「予測する」という用語は、将来の定義された時間窓（予測窓）内の異常もしくは合併症及び／又は末端血小板凝集又は障害及び／又は死（すなわち、死亡率）を患う疾患患者関連性確率を評価することをいう。死亡率は、中枢神経系又は合併症によって引き起こされ得る。予測窓は期間であり、その中で被験体は予測された確率に従って前記合併症の一つ又は複数を進行させていく。予測窓は本発明の方法による分析時の被験体の全余寿命とすることができる。
【００２８】
用語「治療する」は当該技術分野において認識されており、疾患、障害及び／又は症状の素因を持ちうるが、まだそれを有すると診断されていない動物で発生する疾患、障害又は状態の予防を含む；疾患、障害又は状態を阻害する、つまり、その進行を妨げる；及び疾患、障害及び／又は状態の取り除くこと、例えば、疾患、障害、又は状態を退行させる。疾患又は症状を治療することは、そのような薬剤が状態の原因を治療しないにもかかわらず、高血糖、インスリン抵抗性、糖尿病、尿崩症、１型糖尿病、２型糖尿病微小血管合併症、大血管合併症、脂質異常、高トリグリセリド血症、心血管系合併症、及び薬剤の投与による被験者の食後高血糖を治療するように、根底となる病態生理が影響を受けていない場合でも、特定の疾患又は状態の少なくとも１つの症状を改善させることを含む。本明細書で使用される用語「治療」、「治療する」又は「治療」とは、治癒、予防（例えば、予防）、補助や緩和治療が含まれる。
【００２９】
語句「治療有効量」は当該分野で認識される用語である。特定の実施形態において、この用語は、任意の医学的治療に適用可能な妥当な利益／リスク比でいくらかの所望の効果を生じる本明細書に開示される塩又は組成物の量を指す。特定の実施形態において、この用語は、一定期間医学的症状を排除又は軽減するのに必要又は十分な量を意味する。有効量は、処置される疾患又は状態、投与される特定の標的化構築物、対象の大きさ、又は疾患もしくは状態の重症度などの要因に応じて変化し得る。当業者は、過度の実験を必要とすることなく、特定の組成物の有効量を経験的に決定することができる。
【００３０】
特定の実施形態において、本明細書に記載の医薬組成物は、予防的又は治療的処置の一部として、治療有効量で当該医薬組成物が患者に送達されるように処方される。被験体へと投与される組成物の所望の量は、対象組成物からの塩及び組成物の送達速度並びに薬剤の吸収、不活化及び排泄率に依存する。投薬量の値はまた、状態の重症度を軽減するために変化し得ることに留意すべきである。さらに、任意の特定の対象について、特定の投薬レジメンは、個体の要求及び投与する又は組成物の投与を監督する人の専門的判断に従って経時的に調整すべきであることを理解されたい。典型的には、投薬は当業者に公知の技術を用いて決定される。
【００３１】
また、最適な濃度及び／又は量、又は任意の特定の塩又は組成物の量は、治療パラメータの変動に適応するように調整することができる。このような治療パラメータは、例えば、治療部位、患者のタイプ、ヒト又は非ヒト、大人又は子供、及び疾患又は状態の性質、等の製剤が配置される臨床的使用状況を含む。
【００３２】
特定の実施態様において、本明細書において提供される本発明の組成物の用量は、治療組成物又は他のカプセル化物質の血漿中濃度を参照することによって決定することができる。例えば、最大血漿濃度（Ｃｍａｘ）及び時間０から無限までの血漿濃度−時間曲線下面積を用いてもよい。
【００３３】
医薬組成物又は他の物質に関して使用される場合、用語「徐放」は当該分野で認識されている。例えば、物質の全量が一度に生物学的に利用可能にされるボーラス型投与とは対照的に、時間をかけて物質を放出する対象組成物は持続放出特性を示し得る。例えば、特定の実施形態では、身体の血液、髄液、粘液分泌物、リンパ液などを含む体液との接触の際、持続又は延長した期間にわたって（ボーラスからの放出と比較して）、一つ又は複数の許容される賦形剤が、その中で組み合わせた任意の材料、例えば、治療的及び／又は生物学的に活性な塩及び／又は組成物の同時放出を伴う、緩やかな又は遅延分解（加水分解など）を受ける。この放出は、本明細書に開示される治療薬のいずれかの治療的有効量の持続的送達をもたらし得る。
【００３４】
語句「全身投与」、「全身に投与」、「末梢投与」、「末梢に投与」は当技術分野で認識されており、疾患が治療される場所から離れた場所での対象組成物、治療薬又は他の物質の投与を含む。疾患のための薬剤の投与は、例えば、皮下投与によるような、患者の組織内に入り代謝などの過程に従うような中枢神経系に直接投与するものでなければ、薬剤が次第に全身的に分布していくような場合でも、「局所（ｌｏｃａｌ）」又は「局所（ｔｏｐｉｃａｌ）」又は「局所（ｒｅｇｉｏｎ）」投与と呼ばれることがある。
【００３５】
語句「治療有効量」は当該分野で認識される用語である。特定の実施形態において、この用語は、任意の医学的治療に適用可能な妥当な利益／リスク比でいくらかの所望の効果を生じる本明細書に開示される塩又は組成物の量を指す。特定の実施形態において、この用語は、排除又は一定期間医学的症状を軽減することに必要又は十分な量を意味する。有効量は、疾患又は状態は、処置される特定の標的化構築物は、対象の大きさ、又は疾患もしくは状態の重症度を投与さなどの要因に応じて変化し得る。当業者は、経験的に、過度の実験を必要とすることなく、特定の組成物の有効量を決定することができる。
【００３６】
本開示はまた、本明細書に開示される組成物のプロドラッグ、ならびに薬学上許容される当該プロドラッグの塩を考慮する。
【００３７】
本出願はまた、全身、局所又は経口投与用に処方することができる薬学上許容される担体及び式Ｉの化合物の組成物を含む医薬組成物を開示する。医薬組成物は経口投与、経口液剤、注射剤、皮下投与、又は経皮投与用に処方することができる。医薬組成物は、薬学上許容される安定剤、希釈剤、界面活性剤、充填剤、結合剤、及び潤滑剤のうちの少なくとも１つをさらに含むことができる。
【００３８】
多くの実施形態では、本明細書に記載の医薬組成物は、予防的又は治療的処置の一部として患者に、化合物又は式Ｉの組成物の治療有効量を送達するのに十分な量でありうる。式Ｉ又はその薬学上許容される塩の所望の濃度は、薬物の吸収、不活化及び排泄率、ならびに被験体の組成物からの塩及び組成物の送達速度に依存するであろう。投薬量の値はまた、状態の重症度を軽減するために変化し得ることに留意すべきである。さらに、任意の特定の対象について、特定の投薬レジメンは、個体の必要性及び投与する又は組成物の投与を監督する人の専門的判断に従って経時的に調整すべきであることを理解されたい。典型的には、投薬は当業者に公知の技術を用いて決定される。
【００３９】
また、最適な濃度及び／又は量、又は式Ｉの任意の特定の塩又は組成物の量は、治療パラメータの変動に適応するように調整することができる。このような治療パラメータは、例えば、治療部位、患者のタイプ、ヒト又は非ヒト、大人又は子供、及び疾患又は状態の性質、等の製剤が配置される臨床的使用状況を含む。
【００４０】
式Ｉのあらゆる化合物の濃度及び／又は量を、例えば、ラットなどの動物において、適切な検定を利用して問題の物質の濃度及び／量の範囲をスクリーニングすることによる、ルーチンスクリーニングすることによって容易に識別することができる。公知の方法はまた、本明細書に開示される治療用製剤の投与の前後に、局所組織濃度、塩又は組成物の拡散速度、及び局所血流を検定するために利用可能である。Ｔ．Ｅ．ロビンソンら、１９９１、神経科学の微小透析、技術、７号、第１章で参照されるように、そのような方法の１つはマイクロダイアリシスである。ロビンソンによって検討された方法は次のように簡単に適用することができる。微小透析ループは、試験動物内にインシツで置かれる。透析液はループによって汲まれる。ループに隣接して、ここで開示されるような式Ｉの化合物が注入される場合、放出した薬剤は、当該箇所の局部組織密度に比例した透析物内に集められる。塩類又は組成物あの拡散の進行は、塩類又は組成物の既知濃度を使用して、適切な較正手順により決定され得る。
【００４１】
特定の実施形態において、本明細書において提供される本発明の組成物の用量は、治療組成物又は他のカプセル化物質の血漿中濃度を参照することによって決定することができる。例えば、最大血漿濃度（Ｃｍａｘ）及び時間０から無限までの血漿濃度−時間曲線下面積を用いてもよい。
【００４２】
一般に、本出願で詳述した方法を実施する際に、式Ｉの化合物の有効投与量は、約０．０１ｍｇ／ｋｇ／日から１００ｍｇ／ｋｇ／日の範囲であり、例えば、単回投与又は分割投与で約０．０１ｍｇ／ｋｇ／日から５０ｍｇ／ｋｇ／日の範囲である。式Ｉの化合物は、単回投与において、例えば、０．２／ｋｇ／日、０．５ｍｇ／ｋｇ／日、１．０ｍｇ／ｋｇ／日、５ｍｇ／ｋｇ／日、１０ｍｇ／ｋｇ／日、２０  ｍｇ／ｋｇ／日、３０ｍｇ／ｋｇ／日、又は４０ｍｇ／ｋｇ／日未満で投与され得る。式Ｉの化合物はまた、０．１から１０００ｍｇの間、５ｍｇから８０ｍｇの間、又は、一日あたり１．０、９．０、１２．０、２０．０、５０．０、７５．０、１００、３００、４００、５００、８００、１０００、２０００、５０００ｍｇ未満でヒト患者に投与され得る。特定の実施形態において、本明細書の組成物は、同じ治療上の利益のために必要な式Ｉの化合物の９５％、９０％、８０％、７０％、６０％、５０％、４０％、３０％、２０％、又は１０％未満である量で投与される。
【００４３】
本明細書に記載の式Ｉの化合物の有効量は、疾患を阻害するか、又は予防することが可能であることを特徴とするいずれかの当該塩又は組成物のひとつの量を意味する。
【００４４】
有効な量は、神経損傷、又は脱髄及び／又は反応性酸化−ニトロソ化種の上昇、及び／又は生理学上のホメオスタシスの異常の結果生じる合併症の重症度を、そのような合併症のリスクがある患者において、禁止、治療、緩和、改善、停止、抑制、遅延、又は逆向、あるいは軽減するのに十分な量であり得る。このようにこれらの方法は、必要に応じて、医学的治療（急性）、及び／又は予防（防止）投与の両方が含まれる。投与される組成物の量及びタイミングは、もちろん、治療される対象、苦痛の重症度、投与様式、及び処方する医師の判断に依存する。したがって、患者間の変動性により、上記の投与量は指針であり、医師が患者のために適切と考える治療を達成するために薬剤の投与量を滴定し得る。治療の所望の程度を考慮して、医師は、患者の年齢、既存の疾患の存在、ならびに他の疾患の存在などの様々な要因のバランスをとらなければならない。
【００４５】
本願によって提供される組成物は、経口、局所、非経口、例えば、静脈内、皮下又は髄内投与を含む、従来の種々の投与経路によって処置を必要とする対象に投与することができる。さらに、組成物は、薬物が水の使用を必要とせずに口の中で溶解できる、すなわち、直腸坐剤、又は「フラッシュ」製剤を使用するように、鼻腔内に投与してもよい。さらに、組成物は、制御放出剤形、部位特異的薬物送達、経皮薬物送達パッチ（アクティブ／パッシブ）媒介薬物送達、定位注射によって、又はナノ粒子で治療を必要とする対象に投与することができる。
【００４６】
組成物は、単一用量又は複数用量のいずれかで、単独で、又は薬学上許容される担体、媒体又は希釈剤と組み合わせて投与することができる。適切な医薬担体、媒体及び希釈剤は、不活性な固体希釈剤又は充填剤、滅菌水溶液及び種々の有機溶媒が挙げられる。所望であれば、これらの医薬組成物は、例えば、香料、結合剤、賦形剤などの追加成分を含むことができる。従って、経口投与のために、例えば、Ｌ−アルギニン、クエン酸ナトリウム、炭酸カルシウム及びリン酸カルシウムのような種々の賦形剤を含む錠剤は、デンプン、アルギン酸、及びある種の複合ケイ酸塩などの様々な崩壊剤と、ポリビニルピロリドン、スクロース、ゼラチン及びアカシアのような結合剤と共に使用することが出来る。さらに、ステアリン酸マグネシウム、ラウリル硫酸ナトリウム及びタルクのような滑沢剤が錠剤化の目的にしばしば有用である。同様のタイプの固体組成物はまた、軟及び硬充填ゼラチンカプセルにおける充填剤として用いることもできる。このための適切な材料には、ラクトース又は乳糖及び高分子量ポリエチレングリコールが挙げられる。水性懸濁液又はエリキシルが経口投与に望ましい場合、その中の必須の活性成分は、種々の甘味剤又は香味剤、着色物質又は色素、必要に応じて、乳化剤又は懸濁化剤を、水、エタノール、プロピレングリコール、グリセリン及びそれらの組み合わせなどの希釈剤と共に組み合わせてもよい。医薬分野でよく知られているように、式Ｉの化合物はまた、種々の賦形剤の腸溶性コーティングを含むことができる。
【００４７】
非経口投与の場合、組成物の溶液の調製は、（例えば）ゴマ油中もしくはピーナッツ油中、水性プロピレングリコール中、又は滅菌水溶液中で行うことができる。このような水溶液は必要な場合に適当に緩衝されるべきであり、液体希釈剤は最初に十分な生理食塩水又はグルコースで等張にされる。これらの特定の水溶液は、静脈内、筋肉内、皮下及び腹腔内投与に特に適している。これに関連して、使用される無菌水性媒体は全て当業者に公知の標準技術によって容易に入手可能である。
【００４８】
例えば錠剤の製剤は、例えば、ここで開示されている式Ｉの化合物、又は薬学上許容される式Ｉの化合物の塩を１０から１００まで、５０から２５０、１５０から５００ｍｇ、又は３５０から８００ｍｇ、例えば、１０、５０、１００、３００、５００、７００、８００ｍｇを含む。
【００４９】
一般に、本明細書に記載される組成物は経口的に投与してもよいし、非経口的（例えば、静脈内、筋肉内、皮下又は髄内）に投与してもよい。局所（ｔｏｐｉｃａｌ）投与は、患者が経口投与を妨げる胃腸障害を患っている場合、又は薬剤が細胞や臓器の表面に塗布されるのが最適であると主治医により決定される場合を指すこともある。例えば、局所（ｌｏｃａｌ）投与は、高用量が標的組織又は器官に所望される場合を示しうる。口腔投与のための活性組成物は、従来の様式で処方された錠剤又はトローチの形態を取ることができる。
【００５０】
投与量は、代謝性疾患の特性、年齢、健康及び体重を含めた患者の種類、同時治療の種類、もしあれば、処置と治療の比の頻度に依存する。
【００５１】
例示的には、投与される活性成分の用量レベルは次のとおりである（宿主体重に対して）。  筋肉内、０．１  から約２００ｍｇ／ｋｇ；静脈内、１から約５００ｍｇ／ｋｇ；経口的、５から約１０００ｍｇ／ｋｇ；鼻腔内点滴注入、５から約１０００ｍｇ／ｋｇ；エアロゾル、５から約１０００ｍｇ／ｋｇ。
【００５２】
濃度の点から表現すると、真皮、鼻腔内、咽喉頭内、気管支、膣、直腸、又は眼に対する局所的使用のために、組成物の約０．０１から約５０重量％の濃度で、；好ましくは、組成物の約１から約２０重量％、；非経口用途には組成物の約０．０５から約５０重量％の濃度で、；好ましくは、約５から約２０重量％の濃度で存在できる。
【００５３】
本発明の組成物は、好ましくは、適切な量の活性成分を含有し、例えば錠剤、カプセル剤、丸剤、散剤、顆粒剤、坐剤、滅菌非経口溶液又は懸濁液、懸濁液の無菌非経口溶液、及び経口のような単位容量形態でヒト及び動物への投与のために存在する。経口投与のために、固体又は液体の単位容量形態を調製することができる。
【００５４】
上述のように、錠剤の核は一つ又は複数の親水性ポリマーを含む。適切な親水性ポリマーとしては、限定はしないが、水膨潤性セルロース誘導体、ポリアルキレングリコール、熱可塑性ポリアルキレンオキシド、アクリルポリマー、親水コロイド、粘土、ゲル化デンプン、膨潤型架橋ポリマー、及びそれらの混合物が含まれる。適当な水膨潤性セルロース誘導体の例としては、限定はしないが、カルボキシメチルセルロースナトリウム、架橋ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ）、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）、ヒドロキシイソプロピルセルロース、ヒドロキシブチルセルロース、ヒドロキシフェニルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース（ＨＥＣ）、ヒドロキシペンチルセルロース、ヒドロキシプロピルエチルセルロース、ヒドロキシプロピルブチルセルロース、及びヒドロキシプロピルエチルセルロース、及びこれらの混合物が挙げられる。適切なポリアルキレングリコールの例としては、ポリエチレングリコールが挙げられるが、これらに限定されない。適当な熱可塑性ポリアルキレンオキシドの例としては、ポリ（エチレンオキシド）が挙げられるが、これらに限定されない。適切なアクリルポリマーの例としては、ノベオン・ケミカルズから市販されているＣＡＲＢＯＰＯＬＴＭ、メタクリレートジビニルベンゼンカリウム共重合体、ポリメチルメタクリレート、高分子量の架橋アクリル酸単一重合体及び共重合体が挙げられるが、これらに限定されない。適切な親水コロイドの例としては、アルギン酸塩、寒天、グアーガム、ローカストビーンガム、カッパカラギーナン、イオタカラギーナン、タラ、アラビアゴム、トラガカント、ペクチン、キサンタンガム、ジェランガム、マルトデキストリン、ガラクトマンナン、プッスツラン、ラミナリン、スクレログルカン、アラビアゴム、イヌリン、ペクチン、ゼラチン、ウィーラン、ラムサン、ズーグラン、メチラン、キチン、シクロデキストリン、キトサン、及びそれらの混合物が挙げられるが、それらに限定されない。適切な粘土の例としては、限定されないが、例えば、ベントナイト、カオリン、及びラポナイトなどのスメクタイト；三ケイ酸マグネシウム、ケイ酸アルミニウムマグネシウム；及びそれらの混合物が挙げられる。適当なゲル化デンプンの例としては、例えば、酸加水分解デンプン、ナトリウムデンプングリコレート及びその誘導体などの膨潤性デンプン、及びこれらの混合物が挙げられるが、これらに限定されない。適切な膨潤性架橋ポリマーの例としては、これらに架橋ポリビニルピロリドン、架橋寒天と架橋カルボキシメチルセルロースナトリウム、及びそれらの混合物が挙げられるが、これらに限定されない。
【００５５】
担体は、錠剤の製剤のために一つ以上の適切な賦形剤を含むことができる。好適な賦形剤の例としては、充填剤、吸着剤、結合剤、崩壊剤、潤滑剤、流動促進剤、放出調節剤、超崩壊剤、酸化防止剤、及びこれらの混合物が含まれるが、これらに限定されない。
【００５６】
適切な結合剤としては、ポリビニルピロリドン、ヒドロキシプロピルメチルセルロースなどの乾燥結合剤；アカシア、アルギン酸塩、寒天、グアーガム、ローカストビーン、カラギーナン、カルボキシメチルセルロース、タラ、アラビアゴム、トラガカント、ペクチン、キサンタン、ジェラン、ゼラチン、マルトデキストリン、ガラクトマンナン、  プッスツラン、ミナリン、スクレログルカン、イヌリン、ウィーラン、ラムサン、ズーグラン、メチラン、キチン、シクロデキストリン、キトサン、ポリビニルピロリドン、セルロース、ショ糖、及びデンプンなどの親水コロイドを含む水溶性ポリマーなどの湿式結合剤；及びそれらの混合物が含まれるが、これらに限定されない。適切な崩壊剤としては、制限されないが、ナトリウム糊グリコレート、交差結合ポリビニルピロリドン、交差結合カルボキシメチルセルロース、デンプン、微結晶性セルロース、及びそれらの混合物が含まれる。
【００５７】
適切な潤滑剤としては、ステアリン酸マグネシウム及びステアリン酸、タルク、グリセリドワックス及びそれらの混合物などの、長鎖脂肪酸とそれらの塩が含まれるが、これらに限定されるものではない。適切な流動促進剤としては、コロイド状二酸化ケイ素が挙げられるが、これらに限定されない。適切な放出調節賦形剤としては、不溶性食用物質、ｐＨ依存性ポリマー、及びそれらの混合物が挙げられるが、これらに限定されない。
【００５８】
放出調節賦形剤として使用するのに適した不溶性食用物質としては、水不溶性ポリマーと低融点疎水性材料、それらのコポリマー、及びそれらの混合物が挙げられるが、それらに限定されるものではない。適当な水不溶性ポリマーの例としては、エチルセルロース、ポリビニルアルコール、ポリビニルアセテート、ポリカプロラクトン、酢酸セルロース及びその誘導体、アクリレート、メタクリレート、アクリル酸共重合体、それらのコポリマー、及びそれらの混合物が挙げられるが、これらに限定されない。適当な低融点疎水性材料としては、その脂肪、脂肪酸エステル、リン脂質、ワックス、及びこれらの混合物が挙げられるが、これらに限定されない。適切な脂肪の例としては、これらに限定されないが、例えばココアバター、水素化パーム核油、水素化綿実油、水素化ヒマワリ油、水素添加大豆油、遊離脂肪酸及びそれらの塩、及びそれらの混合物のような水素化植物油。好適な脂肪酸エステルの例としては、限定されないが、ショ糖脂肪酸エステル、モノ−、ジ−、及びトリグリセリド、ベヘン酸グリセリル、パルミトステアリン酸グリセリル、モノステアリン酸グリセリル、トリステアリン酸グリセリル、グリセリｔｒｉｌａｕｒｙｌａｔｅ、グリセリルミリステート、グリコ−９３２、ラウロイルマクロゴール−３２グリセリド、ステアロイルマクロゴール−３２グリセリド、及びこれらの混合物が挙げられる。適切なリン脂質の例としては、ホスファチジルコリン、ホスファチジルセレン、ホスファチジルｅｎｏｓｉｔｏｌ、ｐｈｏｓｐｈｏｔｉｄｉｃ酸、及びこれらの混合物が挙げられる。好適なワックスの例としては、カルナバワックス、鯨ロウ、ミツロウ、キャンデリラワックス、セラックワックス、マイクロクリスタリンワックス、パラフィンワックスが挙げられるが、これらに限定されない。；チョコレートのような脂肪含有混合物及びそれらの混合物。超崩壊剤の例としては、クロスカルメロースナトリウム、デンプングリコール酸ナトリウム及びクロスポビドン（クロスポビドン）が挙げられるが、これらに限定されない。一実施形態において、錠剤コアは、超崩壊剤の約５重量％まで含んでいる。
【００５９】
酸化防止剤の例としては、トコフェロール、アスコルビン酸、ピロ亜硫酸ナトリウム、ブチルヒドロキシトルエン、ブチル化ヒドロキシアニソール、エデト酸、及びエデト酸塩、及びそれらの混合物が挙げられるが、これらに限定されない。防腐剤の例としては、クエン酸、酒石酸、乳酸、リンゴ酸、酢酸、安息香酸、ソルビン酸、及びそれらの混合物が挙げられるが、これらに限定されない。
【００６０】
一実施形態では、即時放出コーティングは、少なくとも５０ミクロンの平均厚さ、例えば、約５０ミクロンから約２５００ミクロン；約２５０ミクロンから約１０００ミクロンを有する。実施形態において、即時放出コーティングは、典型的には、特定の層の重量と体積により測定して、約０．９ｇ／ｃｃ以上の密度に圧縮される。
【００６１】
一実施形態では、即時放出コーティングは、第１の部分及び第２部分を含み、それらの少なくとも一方は、第２の薬学上活性な薬剤を含有する。一実施形態では、各部分は錠剤の中心軸で互いに接触する。一実施形態では、第１の部分は第１の薬学上活性な薬剤を含み、第２の部分は第２の薬学上活性な薬剤を含む。
【００６２】
一実施形態では、第１の部分は第１の薬学上活性な薬剤を含み、第２の部分は第２の薬学上活性な薬剤を含有する。一実施形態では、部分の一方は第３の薬学上活性な薬剤を含有する。一実施形態では、部分の一方は、錠剤の核中に含まれるものと同じ薬学上活性な薬剤の第二の即時放出部分を含む。
【００６３】
一実施形態では、外側コーティング部分は、コーティングされた錠剤核への添加前に材料の乾燥ブレンドとして調製される。別の実施形態において、外側コーティング部分は、医薬活性剤を含む乾燥した顆粒に含まれている。
【００６４】
上述の異なる薬物放出機構を有する製剤は、単一又は複数の単位を含む最終剤形に組み合わせることができる。複数のユニットの例は、固体又は液体形態で、錠剤、ビーズ、又は顆粒を含む多層錠剤、カプセル剤などが挙げられる。典型的に、即時放出製剤は、例えばゼラチンカプセル中のような、カプセル化することができる圧縮錠剤、ゲル、フィルム、コーティング、液体及び粒子を含む。コーティングやカバー又は組み合わされた薬剤を調製するための多くの方法は、当技術分野で知られている。
【００６５】
即時放出剤は、単位容量形態、すなわち、タブレット、複数の薬剤含有ビーズ、顆粒又は粒子、又はコーティングされたコア容量形態の外層には、従来の医薬賦形剤とともに、活性剤の治療有効量が含まれている。即時放出用量単位は、コーティングされていてもいなくてもよく、又は遅延放出容量単位（複数の場合もあり）とともに混合されていてもいなくてもよい（即時放出薬物含有顆粒、粒子又はビーズのカプセル化された混合物中、及び遅延放出薬含有顆粒又はビーズ中）。
【００６６】
例えば、「レミントン−薬学の科学と実践」、第２０回、Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ  ＷｉｌｌｉａｍｓとＷｉｌｋｉｎｓ、ボルチモア、メリーランド州、２０００年で説明したように延長放出製剤は一般に、拡散又は浸透圧システムとして調製される。拡散システムは、典型的には、染色技術分野においてよく知られるリザーバとマトリックスの二種類のいずれかの機器で構成されている。マトリックスデバイスは、一般に、錠剤の形にゆっくり溶解するポリマー担体と薬物を圧縮することにより調製される。
【００６７】
即時放出部分は、持続放出コア上に即時放出層を導入するか、コーティング又は圧縮処理又は拡張及び即時放出ビーズを含有するカプセルのような複数の単位系を用いるかのいずれかの方法により、持続放出システムに追加することができる。
【００６８】
遅延放出投薬処方物は、胃の酸性環境で不溶性であるが小腸の中性環境に可溶性であるポリマーのフィルムで固体剤形をコーティングすることによって作成する。遅延放出用量単位は選択された被覆材料で薬剤又は薬剤含有組成物をコーティングすることによって、調製することができる。薬物含有組成物は、カプセルに組み込むための錠剤、「被覆コア」剤形中の内部コアとして使用するための錠剤、又は錠剤又はカプセルのいずれかに組み込むために複数の薬物含有ビーズ、粒子又は顆粒であってもよい。
【００６９】
パルス放出剤形は反復投与せずに複数の投薬プロファイルを模倣するものであり、典型的には、例えば、従来の剤形として提示される薬物（溶液又は即時薬物放出、又は従来の固体剤形として）に比べて投与頻度が少なくとも半分以下になる。パルス放出プロファイルは、放出のない期間遅延時間）、又は迅速な薬物放出に続く減少放出によって特徴付けられる。
【００７０】
各剤形は、活性剤の治療有効量を含む。一日二回投与特性を模倣する剤形の一実施形態では、剤形中の活性剤の合計量の約３０重量％から７０重量％、好ましくは４０重量％から６０重量％初期パルスにおいて放出される。次いで、剤形中の活性剤の合計量の約７０重量％から３．０重量％、好ましくは６０重量％から４０重量％が第二パルスにおいて放出される。一日二回の投薬特性を模倣する剤形については、第二のパルスは、投与後、好ましくは、約３時間から１４時間未満、より好ましくは約５時間から１２時間放出している。
【００７１】
他の投与形態は、圧縮錠剤又は薬剤含有即時放出用量単位、遅延放出用量単位及び任意の第２の遅延放出用量単位を有するカプセルを含んでいる。この剤形で、即時放出用量単位は、期用量を提供するために経口投与直後、実質的に薬物を放出する複数のビーズ、顆粒、粒子を含む。遅延放出投薬単位は、第二の用量を提供するために、経口投与後約３時間から１４時間まで薬物を放出する、複数のコーティングされたビーズ又は顆粒を含む。
【００７２】
経皮（例えば、局所）投与の目的のために、無菌の水性又は部分的水性希釈溶液（通常、約０．１％から５％濃度で）を調製することができるが、それ以外では上記の非経口溶液に類似したものを調製することができる。
【００７３】
式Ｉ又は他の活性剤の１種以上の化合物の一定量を含む様々な医薬組成物を調製する方法は公知であるか、又は当業者には、本開示に照らして明らかであろう。医薬組成物を調製する方法の例については、レミントンの製薬科学、マック出版社、イーストン、ペンシルバニア、第１９版（１９９５）を参照。
【００７４】
さらに、特定の実施形態では、本出願の主題の組成物は、おそらく凍結乾燥、又は噴霧乾燥のような別の適切な乾燥技術が使用される。主題の組成物は、一回投与してもよいし、又は組成物の放出速度及び所望の投薬量に部分的に依存して、時間間隔を変化させることで投与される容量を多数の少用量に分割してもよい。
【００７５】
本明細書で提供される方法において有用な製剤は、経口、経鼻、局所（口腔及び舌下を含む）、直腸、膣、エアロゾル及び／又は非経口投与に好適な方法を含む。製剤は、好都合には単位剤形で提供してもよく、薬学の分野で周知の任意の方法によって調製することができる。対象に応じて変えることができる単一用量を製造するために担体材料と組み合わせることができる本発明の組成物の量は、治療の対象、及び特定の投与様式に依存する。
【００７６】
これらの製剤又は組成物を調製する方法は、担体と共に本発明の組成物に結合させる工程と、任意に、１種以上の補助成分を含む。一般に、製剤は、対象の組成物を、均一かつ密接に、液体担体、又は微粉固体担体、又はその両方とともに合成し、必要であれば対製品を成形することによって、調製される。
【００７７】
本明細書に記載の式Ｉの化合物は、吸入又はエアロゾル製剤で投与することができる。吸入剤又はエアロゾル製剤は、そのような補助剤、診断薬、造影剤、又は吸入治療に有用な治療薬として１つ以上の薬剤を含んでもよい。最後のエアロゾル製剤は、製剤の総重量と比較して薬剤の、例えば０．００５から９０％ｗ／ｗ、例えば０．００５から５０％ｗ／ｗ、０．００５から５％ｗ／ｗ、又は０．０１から１．０％ｗ／ｗを含有し得る。
【００７８】
経口投与のための固体剤形（カプセル剤、錠剤、丸剤、糖衣錠、散剤、顆粒剤等）において、対象の組成物は、１つ以上の薬学上許容される担体及び／又は以下のいずれかと混合される。：（１）例えば、デンプン、ラクトース、スクロース、グルコース、マンニトール及び／又はケイ酸などの充填剤又は増量剤；（２）例えば、カルボキシメチルセルロース、アルギン酸塩、ゼラチン、ポリビニルピロリドン、スクロース及び／又はアカシアなどの結合剤；（３）グリセロールなどの保湿剤；（４）例えば、寒天、炭酸カルシウム、ジャガイモ又はタピオカデンプン、アルギン酸、特定のケイ酸塩、及び炭酸ナトリウムなどの崩壊剤；（５）パラフィンなどの難溶化剤；（６）第四級アンモニウム化合物などの吸収促進剤；（７）アセチルアルコール及びグリセロールモノステアレートなどの湿潤剤；（８）カオリン及びベントナイト粘土などの吸収剤；（９）タルク、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、固体ポリエチレングリコール、ラウリル硫酸ナトリウム、及びそれらの混合物などの吸収剤；（１０）着色剤。カプセル、錠剤及び丸薬の場合、医薬組成物はまた、緩衝剤を含んでもよい。同様のタイプの固体組成物はまた、軟質及び硬質充填ゼラチンカプセル中の充填剤として、高分子量ポリエチレングリコール等と同様に、ラクトース又は乳糖を用いることができる。
【００７９】
経口投与用の液体剤形は、薬学上許容されるエマルジョン、マイクロエマルジョン、溶液、懸濁液、シロップ及びエリキシル剤が含まれる。本発明の組成物に加えて、液体剤形は、当該技術分野において一般的に使用される不活性希釈剤、例えば水又は他の溶媒、エチルアルコール、イソプロピルアルコール、炭酸エチル、酢酸エチル、ベンジルアルコール、安息香酸ベンジル、プロピレングリコール、１、３−ブチレングリコール、油（特に、綿実油、トウモロコシ油、ピーナッツ油、ヒマワリ油、大豆油、オリーブ油、ヒマシ油、及びゴマ油）、グリセロール、テトラヒドロフリルアルコール、ポリエチレングリコール及びソルビタンの脂肪酸エステル、及びそれらの混合物などの可溶化剤及び乳化剤を含むことができる。
【００８０】
懸濁液は、本発明の組成物に加えて、例えば、エトキシル化イソステアリルアルコール、ポリオキシエチレンソルビトール、及びソルビタンエステル、微結晶性セルロース、メタ水酸化アルミニウム、ベントナイト、寒天及びトラガカント、ならびにそれらの混合物のような懸濁剤を含有してもよい。
【００８１】
直腸又は膣投与のための製剤は、例えば、ココアバター、ポリエチレングリコール、座薬ワックス、又はサリチル酸塩を含む１つ以上の適切な非刺激性の担体と本発明の組成物を混合することによって調製され得る坐剤として提供することができる。そして、それらは室温で固体であるが、体温で液体となり、したがって、適切な体腔で融解してカプセル化された化合物（複数の場合もある）及び組成物（複数の場合もある）を放出する。経膣投与に適した処方物はまた、適切であることが当技術分野で知られているような担体を含有するペッサリー、タンポン、クリーム、ゲル、ペースト、フォーム、又はスプレー製剤が含まれる。
【００８２】
経皮投与用の剤形としては、粉末、スプレー、軟膏、ペースト、クリーム、ローション、ゲル、溶液、パッチ、及び吸入剤が含まれる。本発明の組成物は、薬学上受容可能な担体と、又は必要とされ得る任意の防腐剤、緩衝剤、又は噴射剤とともに無菌条件下で混合してもよい。経皮投与のためには、複合体は、所望の水溶性及び輸送特性を達成するために、親油性及び親水性基を含んでもよい。
【００８３】
軟膏、ペースト、クリーム及びゲルは、対象の組成物に加えて、例えば動物性及び植物性脂肪、油、ワックス、パラフィン、デンプン、トラガカント、セルロース誘導体、ポリエチレングリコール、シリコーン、ベントナイト、ケイ酸、タルク及び酸化亜鉛、又はそれらの混合物などの他の担体を含み得る。粉末及びスプレーは、対象の組成物に加えて、ラクトース、タルク、ケイ酸、水酸化アルミニウム、ケイ酸カルシウム及びポリアミド粉末、又はそれらの混合物などの賦形剤を含み得る。スプレーは、さらに、例えばブタン及びプロパンなどのクロロフルオロ炭化水素及び揮発性非置換炭化水素などの通常の噴射剤を含有してもよい。
【００８４】
経皮パッチを介して、単一の組成物又は複数の組成物を送達する方法は当技術分野で知られている。典型的なパッチ及びパッチ配達の方法は、米国特許番号６、９７４、５８８、６、５６４、０９３、６、３１２、７１６、６、４４０、４５４、６、２６７、９８３、６、２３９、１８０及び６、１０３、２７５に述べられている。
【００８５】
別の実施形態では、経皮パッチは次のものを含み得る：ポリ塩化ビニル−ポリウレタン複合材料を１００重量部、及びスチレン−エチレン−ブチレン−スチレン共重合体を２から１０重量部含む樹脂組成物で形成された複合膜を含む複合フィルム、その複合フィルムの一方の側に第一の接着剤層、及び第一の接着剤層を介して複合フィルムの一方の面に付着したポリアルキレンテレフタレートフィルム、飽和ポリエステル樹脂を含み、ポリアルキレンテレフタレートフィルムの表面に形成されたプライマー層、プライマー層上に積層された医薬品を含むスチレン−ジエン−スチレンブロック共重合体を含む第二の接着剤層。上記基材シートの製造方法は、カレンダー処理により、複合フィルムに樹脂組成物を成形して前記樹脂組成物を調製し、その後接着剤を用いて複合フィルムの一方の面にポリアルキレンテレフタレートフィルムを接着することを含む。これにより、基材シートを形成し、ポリアルキレンテレフタレートフィルムの外側表面上に飽和ポリエステル樹脂を含有するプライマー層を形成する。
【００８６】
パッチの別のタイプは、例えば、薬学上許容される接着剤に直接薬物を組み込み、ポリエステル下地膜などの適切な裏打ち部材上に薬物含有接着剤を積層するものを含む。薬物は接着性に影響を及ぼさない濃度で存在し、同時に必要な臨床用量を送達するようにする。
【００８７】
経皮パッチは、受動的又は能動的であってもよい。ニコチン、エストロゲン及びニトログリセリンパッチのような現在利用可能な受動的経皮薬物送達システムは、小分子薬物を送達する。新しく開発されたタンパク質及びペプチド薬剤の多くは、受動的経皮パッチを介して送達されるには余りにも大きく、大分子薬物のために、電気アシスト（イオントフォレーシス）などの技術を用いて送達することができる。
【００８８】
イオントフォレーシスは、電流の印加によって膜を通ってイオン化された物質のフラックスを向上させるために使用される技術である。イオントフォレーシス膜の一例は、Ｔｈｅｅｕｗｅｓへの米国特許第５０８０６４６に記載されている。皮膚を横切って分子輸送を強化したことによる、イオントフォレーシスの主要なメカニズムは、（ａ）同じ電荷の電極から荷電イオンをはじき、（ｂ）電界が印加されたときに応答して荷電細孔を通して対イオンの優先的な通過を発生する電気浸透溶剤の対流運動をさせ、（ｃ）電流の印加による皮膚透過性を増加させることである。
【００８９】
いくつかの形態では、キットの形で投与することが望ましい場合があり、分割されたボトル又は分割ホイルパケットのような別々の組成物を含有するための容器を含み得る。典型的には、キットは別々の成分の投与のための指示を含む。別個の組成物が異なる剤形（例えば、経口及び非経口）及び異なる期間により投与されるほうが好適な場合、又は処方する医師により組み合わせの中の個々の組成物を滴定することが望まれる場合にキット形態は特に有利である。
【００９０】
このようなキットの例は、いわゆるブリスターパックである。ブリスターパックは、包装産業で周知であり、広く医薬単位剤形（錠剤、カプセル等）の包装に使用される。ブリスターパックは、典型的には、透過性のプラスチック材料のホイルで覆われた比較的剛性の高いシートにより構成されている。
【００９１】
高血糖症の治療のための方法及び組成物。とりわけ、本明細書中の式Ｉの化合物の治療有効量を、それを必要とする患者に投与することを含む、高血糖症を治療する方法が提供される。
【化５９】
2016510306.tif 000472
式Ｉ
Ｒ１はそれぞれＤ、Ｈメチル、エチル、ＣＨ３ＣＯ−、又は
【化６０】
2016510306.tif 000473
各ｎはそれぞれ０、１、２、又は３である。
Ｒ２それぞれ、Ｈ、Ｄを表す。
【化６１】
2016510306.tif 000474
【化６２】
2016510306.tif 000475
【化６３】
2016510306.tif 000476
【化６４】
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【化６５】
2016510306.tif 000478
【化６６】
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【化６７】
2016510306.tif 000480
【化６８】
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【化６９】
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【化７０】
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【化７１】
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【化７２】
2016510306.tif 000485
【化７３】
2016510306.tif 000486
【化７４】
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【化７５】
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【化７６】
2016510306.tif 000489
【化７７】
2016510306.tif 000490
【化７８】
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【化７９】
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【化８０】
2016510306.tif 000493
【化８１】
2016510306.tif 000494
又は
【化８２】
2016510306.tif 000495
Ｒ３はそれぞれ以下を表す。
【化８３】
2016510306.tif 000496
【化８４】
2016510306.tif 000497
【化８５】
2016510306.tif 000498
【化８６】
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【化８７】
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【化８８】
2016510306.tif 000501
【化８９】
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【化９０】
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【化９１】
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【化９２】
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【化９３】
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【化９４】
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【化９５】
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【化９６】
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【化９７】
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【化９８】
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【化９９】
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【化１００】
2016510306.tif 000513
【化１０１】
2016510306.tif 000514
【化１０２】
2016510306.tif 000515
【化１０３】
2016510306.tif 000516
【化１０４】
2016510306.tif 000517
【化１０５】
2016510306.tif 000518
【化１０６】
2016510306.tif 000519
【化１０７】
2016510306.tif 000520
【化１０８】
2016510306.tif 000521
【化１０９】
2016510306.tif 000522
【化１１０】
2016510306.tif 000523
【化１１１】
2016510306.tif 000524
又は
【化１１２】
2016510306.tif 000525
ａはそれぞれ２、３又は７である；
各ｂはそれぞれ３、５、又は６である；
ｅはそれぞれ１、２又は６である；
ｃ及びｄはそれぞれＨ、Ｄ、−ＯＨ、−ＯＤ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、−ＮＨ２又は−ＣＯＣＨ３である；
Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７はそれぞれＨ、Ｄ、−ＯＨ、−ＯＤ、メチル、エチル、−ＯＣＨ３、−ＯＣＤ３又はアセチルからなる群から選択される。
式Ｉの化合物を使用する方法。
【００９２】
本発明はまた、高血糖、インスリン抵抗性、糖尿病、尿崩症、１型糖尿病、２型糖尿病、微小血管合併症、大血管合併症、脂質疾患、前糖尿病、肥満症、不整脈、心筋梗塞、脳卒中、神経障害、腎合併症、高トリグリセリド血症、心血管系合併症、及び食後高血糖のための治療法を含む。
製作方法
【００９３】
式Ｉの化合物を製造するのに有用な合成経路の例は以下の例に記載し、スキーム１、スキーム２及びスキーム３に一般化される。
【実施例１】
【００９４】
スキーム１
【化１１３】
2016510306.tif 000526
【００９５】
ステップ−１：化合物２の合成：
【化１１４】
2016510306.tif 000527
【００９６】
ＬｉＡｌＨ４（３．５ｅｑ）は、部分的に、ＴＨＦ（０．１５Ｍ）中で、化合物Ｉの冷却し（０℃）、乾燥された溶液に加えられた。反応混合物が室温まで暖まるようにして、２０時間撹拌された。超過ＬｉＡｌＨ４は０℃で、水でクエンチした。混合物はＥｔＯＡｃで薄められ、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（３×）で洗浄された。有機相は乾燥し（ＭｇＳＯ４）濃縮した。結果として生じる製品（２）は次の反応においてそのままで使用された。小標本は無色の油として２を提供する特性記述目的のために、シリカゲル・カラム・クロマトグラフィ（ＰＥ中の２０％→５０％  ＥｔＯＡｃ）によって純化された。
【００９７】
ステップ２：化合物４の合成：
【化１１５】
2016510306.tif 000528
【００９８】
ＤＣＭ（１Ｍ）中の塩化オキサリルの溶液（４ｅｑ）を−７８℃に冷却した。１０分かけてＤＣＭ（２Ｍ）中でＤＭＳＯの溶液（５ｅｑ）を滴下した後、−７０℃未満に維持しながら、反応混合物を４０分間撹拌した。次に、ＤＣＭ中の上記反応（０．５Ｍ）からの中間グルシトール２の乾燥溶液を、−７０℃以下の反応混合物を維持しながら１５分かけて反応混合物に滴下した。−６５℃未満を維持しながら２時間反応混合物を撹拌した後、  Ｅｔ３Ｎを（１２ｅｑ）を、−６５℃未満を維持しながら１０分間かけて滴下した。添加後、反応混合物を２時間かけて−５℃まで加温した。
【００９９】
スワン反応混合物をトルエンとの同時共蒸発付き（３×）で中程度の温度（〜３０℃）で濃縮した。残渣をＭｅＯＨに溶解させ（出発化合物と比較して０．０５Ｍ）、さらにＮＨ４ＨＣＯ２（２０ｅｑ）を加えた。混合物を０℃に冷却し、全てのＮＨ４ＨＣＯ２が溶解するまで撹拌した。活性化した３Åモルシーブ（１０ｇ／ｍｍｏｌ）を添加し、ＮａＢＨ３ＣＮ（４ｅｑ）を添加した後、反応混合物を２０分間攪拌した。冷却源を除去した後、反応混合物を１時間にわたり０℃に維持し、反応物をさらに２０時間撹拌した。ガラスマイクロファイバーフィルター上でモルシーブを除去した後、濾液を濃縮し、ＥｔＯＡｃ中に溶解し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で洗浄した。水相をＥｔＯＡｃ（３×）で逆抽出し、合わせた有機層を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濃縮した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＰＥ中２０％→７５％のＥｔＯＡｃ）によって精製し、明黄色の結晶質固体として４（９．９３２ｇ、１８．９８ｍｍｏｌ）を得た。
【０１００】
ステップ−３：化合物５の合成：
【化１１６】
2016510306.tif 000529
【０１０１】
ＥｔＯＨ（５０ｍｌ）中の４（１．０６ｇ、１．９１ｍｍｏｌ）の溶液を１ＭのＨＣｌ水溶液でｐＨ約２に酸性化し、１５分間溶液にアルゴンをバブリングすることにより酸素をパージした。Ｐｄ／Ｃ（１０重量％、１００ｍｇ）を添加し、混合物を２０時間４バールの水素に曝露した。反応混合物をガラスマイクロファイバーフィルターで濾過し、濾過ケークをＭｅＯＨ（４×２０ｍｌ）及びＨ２Ｏ（２×２０ｍｌ）で順次洗浄した。合わせたろ液を濃縮し、ＭｅＯＨ（３×５０ｍｌ）と共に同時蒸発させた。残渣を酸化アルミニウムカラムクロマトグラフィーにより精製し（アイソクラチック１６３．７：０．３、ｎ−プロパノール：Ｈ２Ｏ：ＮＨ４ＯＨ）を白色泡状物として収率９３％で５（２９０ｍｇ、１．７８ｍｍｏｌ）を用意した。
【０１０２】
ステップ４：化合物７の合成：
【化１１７】
2016510306.tif 000530
【０１０３】
炭酸カリウムの乾燥懸濁液（７．２ｍｍｏｌ）、５（４．８ｍｍｏｌ）、１、３−ジクロロプロパン（５．３ｍｍｏｌ）、ＤＭＦを５時間９０℃に加熱した。反応混合物をグラスマイクロファイバーフィルターで濾過し、濾液を濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（メタノール中ＭｅＯＨ＋１％ＮＨ４ＯＨ）により精製し、中間体７を得た。
【０１０４】
ステップ−５：化合物９の合成  
【化１１８】
2016510306.tif 000531
【０１０５】
ＲＢフラスコ内において、酸８（１．２ｍｍｏｌ）と無水Ｋ２ＣＯ３（１．１ｍｍｏｌ）を、乾燥ＤＭＦ（１０ｖｏｌ）で、３０分間室温で撹拌し、次いで−１０℃に冷却し、化合物７をゆっくりと滴下した後、１２時間室温で撹拌した。反応をＴＬＣによってモニターした。反応終了後、反応混合物を水（１０ｍｌ）に注ぎ、酢酸エチル（２×５ｍｌ）で抽出した。合わせた有機層を水（２×５ｍｌ）、次いでブライン溶液（１０ｍｌ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、減圧下で蒸発させた。最終生成物９を得るために１００〜２００メッシュのシリカゲル上で、粗製生成物をカラムクロマトグラフィーにより精製した。
【実施例２】
【０１０６】
スキーム２：
【化１１９】
2016510306.tif 000532
【化１２０】
2016510306.tif 000533
【０１０７】
ステップ−１：化合物２の合成：
【化１２１】
2016510306.tif 000534
【０１０８】
ＴＨＦ（３１０ｍｌ）中の（３Ｒ、４Ｓ、５Ｒ、６Ｒ）−３、４、５−トリ（ベンジルオキシ）−６［（ベンジルオキシ）メチル］ヘキサン−２−オール  １（２５ｇ、４６．２４ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に固体のＬｉＡｌＨ４（６．１４ｇ、１６１．８４ｍｍｏｌ）を少しずつ０℃で加え、反応混合物を２０時間室温で撹拌した。反応混合物を０℃に冷却し、飽和硫酸ナトリウム溶液（３５ｍｌ）とともに慎重にクエンチし、反応混合物を３０分間室温で攪拌した。固体を、セライトパッドを通して濾過し、濾液を酢酸エチル（２５０ｍｌ）で希釈した。有機部分を分離し、ＮＨ４Ｃｌの飽和水溶液（３×１００ｍｌ）で洗浄した。有機相を、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮し、得た組成物を、粘着性油として（２Ｓ、３Ｒ、４Ｒ、５Ｒ）−２、３−４、６−テトラキス（ベンジルオキシ）ヘキサン−１、５−ジオール  ２（２４ｇ、９５％）を得るために、１００〜２００メッシュのシリカゲルを使用し、１２％のＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出するカラムクロマトグラフィーにより精製した。
【０１０９】
ステップ−２：化合物３の合成：
【化１２２】
2016510306.tif 000535
【０１１０】
ＤＣＭ（１５０ｍｌ）中の塩化オキサリル（１２．８ｍｌ、１４７．７ｍｍｏｌ）の撹拌溶液にＤＣＭ（９０ｍｌ）中のＤＭＳＯ（１３．１ｍｌ）を−７８℃で１０分間滴下後、反応混合物を同温度で４０分間攪拌した。そして、ＤＣＭ（７５ｍｌ）中の（２Ｓ、３Ｒ、４Ｒ、５Ｒ）−２、３、４、６−テトラキス（ベンジルオキシ）ヘキサン−１、５−ジオール  ２溶液を反応混合物に、−７０℃以下に反応混合物を維持しながら、１５分間滴下した。−７０℃未満で２時間反応混合物を撹拌した後、Ｅｔ３Ｎ（６２．１５ｍｌ、４４３ｍｍｏｌ）を１０分間かけて滴下し、反応混合物を２時間にわたって−５℃まで加熱した。反応混合物を２５℃未満の温度を維持しながら減圧下で濃縮し、次の工程で精製せずに使用できる黄味がかった油として、粗製（２Ｒ、３Ｒ、４Ｓ）−２、３、４、６−テトラキス（ベンジルオキシ）−５−オキソヘキサナール３（１８ｇ、９０％）を産出した。
【０１１１】
ステップ−３：化合物４の合成：
【化１２３】
2016510306.tif 000536
【０１１２】
ＭｅＯＨ（４００ｍｌ）中の粗製（２Ｒ、３Ｒ、４Ｓ）−２、３、４、６−  テトラキス（ベンジルオキシ）−５−オキソヘキサナール３（２０ｇ、３７．１３ｍｍｏｌ）の撹拌懸濁液に、３−クロロプロピルアミン（４７ｇ、７４３ｍｍｏｌ）を０℃で添加し、活性化モレキュラーシーブ（１００ｇ）と反応混合物を２０分間室温で撹拌した。次いで、反応混合物を０℃まで冷却し、固体のＮａＢＨ３ＣＮ（９．３３ｇ、１４８．５ｍｍｏｌ）を反応混合物に添加し、同温度で１時間撹拌した。そして、反応混合物を室温で２０時間撹拌した。セライトパッドを介してモレキュラーシーブを除去した後、濾液を減圧下で濃縮した。粗製生成物を酢酸エチル（２５０ｍｌ）で溶解し、有機部分を飽和ＮａＨＣＯ３溶液（１００ｍｌ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、減圧下で濃縮し、１００〜２００メッシュシリカを用い、８％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出するカラムクロマトグラフィーにより精製して、白色固形物として（２Ｒ、３Ｒ、４Ｒ、５Ｓ）−３、４、５−トリス（ベンジルオキシ）−２−［（ベンジルオキシ）メチル］−１−（３−クロロプロピル）ピペリジン４（８．０ｇ、３６％）を産出するために粗製生成物を得た。
【０１１３】
ステップ−４：化合物５の合成：
【化１２４】
2016510306.tif 000537
【０１１４】
エタノール（１．２リットル）及びＨＣｌ水溶液（１Ｍ、１００ｍｌ）の混合物中の（２Ｒ、３Ｒ、４Ｒ、５Ｓ）−３、４、５−トリス（ベンジルオキシ）−２−［（ベンジルオキシ）メチル］−１−（３−クロロプロピル）ピペリジン４（３０ｇ、４９．９８ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に、１０％のＰｄ／Ｃ（３ｇ）を加え、混合物を窒素で２０分間脱気した。次いで、反応混合物を３２時間５０ｐｓｉの水素圧力下で撹拌した。反応混合物を、セライトを通して濾液し、エタノール（３×１００ｍｌ）で洗浄し、そして濾液を黒色油として（２Ｒ、３Ｒ、４Ｒ、５Ｓ）−１−（３−クロロプロピル）−２−（ヒドロキシメチル）ピペリジン−３、４、５−トリオール５（１０ｇ、８３％）粗製塩酸塩を得るために減圧下で濃縮した。
【０１１５】
ステップ−５：化合物７の合成：
【化１２５】
2016510306.tif 000538
【０１１６】
ＤＭＦ（５ｍｌ）中の５−［（３Ｒ）−１、２−ジチオラン−３−イル］ペンタン酸  ６（５００ｍｇ、２．４２ｍｍｏｌ）の撹拌溶液にＫ２ＣＯ３を（１．４ｇ、  ９．６９ｍｍｏｌ）を室温で添加し、混合物を３０分間撹拌した。そして、  ＤＭＦ（５ｍｌ）中の（２Ｒ、３Ｒ、４Ｒ、５Ｓ）−１−（３−クロロプロピル）  −２−（ヒドロキシメチル）ピペリジン−３、４、５−トリオール  ５（５８１ｍｇ、２．１ｍｍｏｌ）の塩酸塩溶液を反応混合物に添加し、混合物を１６時間、６０℃で加熱した。次いで、セライトパッドを通して濾過し、反応混合物をＤＣＭ（１００ｍｌ）で洗浄した。濾液を減圧下で濃縮し、褐色油として、化合物７、３−［（３Ｒ）−３、４、５−トリヒドロキシ−２−（ヒドロキシメチル）ピペリジン−１−イル］プロピル５−［（３Ｒ）−１、２−ジチオラン−３−イル］ペンタン酸（３００ｍｇ、３０％）を産出するために、１００−２００メッシュのシリカゲルを使用し、ＤＣＭ中の６％メタノールで溶出するカラムクロマトグラフィーにより粗製生成物を精製した。
【実施例３】
【０１１７】
スキーム３：
【化１２６】
2016510306.tif 000539
【化１２７】
2016510306.tif 000540
【０１１８】
ステップ−１：化合物２の合成：
【化１２８】
2016510306.tif 000541
【０１１９】
ＴＨＦ（３１０ｍｌ）中の（３Ｒ、４Ｓ、５Ｒ、６Ｒ）−３、４、５−トリス（ベンジルオキシ）−６−［（ベンジルオキシ）メチル］ヘキサン−２−オール１（２５ｇ、４６．２４ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に固体のＬｉＡｌＨ４（６．１４ｇ、  １６１．８４ｍｍｏｌ）を０℃で少しずつ添加し、反応混合物を２０時間室温で撹拌した。反応混合物を０℃まで冷却し、飽和硫酸ナトリウム溶液（３５ｍｌ）とともに慎重にクエンチし、反応混合物を３０分間室温で攪拌した。固形物を、セライトパッドを通して濾過し、濾液を酢酸エチル（２５０ｍｌ）で希釈した。有機部分を分離し、  ＮＨ４Ｃｌの飽和水溶液（３×１００ｍｌ）で洗浄した。有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮し、粘着性の油として（２Ｓ、３Ｒ、４Ｒ、５Ｒ）−２、３−４、６−テトラキス（ベンジルオキシ）ヘキサン−１、５−ジオール  ２（２４ｇ、９５％）得るために、１００〜２００メッシュのシリカゲルを使用し、１２％ＥｔＯＡｃ  ／ヘキサンで溶出するカラムクロマトグラフィーにより精製した。
【０１２０】
ステップ−２：化合物３の合成：
【化１２９】
2016510306.tif 000542
【０１２１】
ＤＣＭ（１５０ｍｌ）中の塩化オキサリル（１２．８ｍｌ、１４７．７ｍｍｏｌ）の撹拌溶液にＤＣＭ（９０ｍｌ）中のＤＭＳＯ（１３．１ｍｌ）を−７８℃で１０分間かけて滴下し、次いで混合反応液を同温度で４０分間攪拌した。そして、ＤＣＭ（７５ｍｌ）中の（２Ｓ、３Ｒ、４Ｒ、５Ｒ）−２、３、４、６−テトラキス（ベンジルオキシ）ヘキサン−１、５−ジオール  ２溶液を反応混合物に、−７０℃未満に反応混合物を維持しながら１５分間滴下した。−７０℃未満で２時間にわたって混合反応液を撹拌し、Ｅｔ３Ｎ（６２．１５ｍｌ、４４３ｍｍｏｌ）を１０分間かけて滴下し、反応混合物を２時間にわたって−５℃まで加熱した。反応混合物を、２５℃未満を維持しながら減圧下で濃縮し、次の工程で精製を必要とせず使用できる、黄色がかった油として粗製（２Ｒ、３Ｒ、４Ｓ）−２、３、４、６−テトラキス（ベンジルオキシ）−５−オキソヘキサナール３（１８ｇ、９０％）を得た。
【０１２２】
ステップ−３：化合物４の合成：
【化１３０】
2016510306.tif 000543
【０１２３】
ＭｅＯＨ（４００ｍｌ）中の粗製（２Ｒ、３Ｒ、４Ｓ）−２、３、４、６−  テトラキス（ベンジルオキシ）−５−オキソヘキサナール  ３（２０ｇ、３７．１３ｍｍｏｌ）の撹拌懸濁液に、３−クロロプロピルアミン（４７ｇ、７４３ｍｍｏｌ）を０℃で添加し、活性化モレキュラーシーブ（１００ｇ）と反応混合物を２０分間室温で撹拌した。次いで、反応混合物を０℃まで冷却し、固体のＮａＢＨ３ＣＮ（９．３３ｇ、１４８．５ｍｍｏｌ）を反応混合物に添加し、同温度で１時間撹拌した。そして、反応混合物を室温で２０時間撹拌した。セライトパッドを介してモレキュラーシーブを除去した後、濾液を減圧下で濃縮した。粗製生成物を酢酸エチル（２５０ｍｌ）で溶解し、有機部分を飽和ＮａＨＣＯ３溶液（１００ｍｌ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、減圧下で濃縮し、１００〜２００メッシュシリカを用い、８％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出するカラムクロマトグラフィーにより精製して、白色固形物として（２Ｒ、３Ｒ、４Ｒ、５Ｓ）−３、４、５−トリス（ベンジルオキシ）−２−［（ベンジルオキシ）メチル］−１−（３−クロロプロピル）ピペリジン４（８．０ｇ、３６％）を産出するために粗製生成物を得た。
【０１２４】
ステップ４：化合物５の合成：
【化１３１】
2016510306.tif 000544
【０１２５】
エタノール（１．２リットル）及びＨＣｌ水溶液（１Ｍ、１００ｍｌ）の混合物中の（２Ｒ、３Ｒ、４Ｒ、５Ｓ）−３、４、５−トリス（ベンジルオキシ）−２−［（ベンジルオキシ）メチル］−１−（３−クロロプロピル）ピペリジン  ４（３０ｇ、４９．９８ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に、１０％のＰｄ／Ｃ（３ｇ）を加え、混合物を窒素で２０分間脱気した。次いで、反応混合物を３２時間５０ｐｓｉの水素圧力下で撹拌した。反応混合物を、セライトを通して濾液し、エタノール（３×１００ｍｌ）で洗浄し、そして濾液を黒色油として（２Ｒ、３Ｒ、４Ｒ、５Ｓ）−１−（３−クロロプロピル）−２−（ヒドロキシメチル）ピペリジン−３、４、５−トリオール５（１０ｇ、８３％）の粗製塩酸塩を得るために減圧下で濃縮した。
【０１２６】
ステップ−５：化合物７の合成：
【化１３２】
2016510306.tif 000545
【０１２７】
ＤＭＦ（２５ｍｍｏｌ）中の（５Ｚ、８Ｚ、１１Ｚ、１４Ｚ、１７Ｚ）−イコサ−５、８、１１、１４、１７−ペンタエン酸６（６．９４ｇ、２２．９５ｍｍｏｌ）撹拌溶液にＫ２ＣＯ３（１２．６９ｇ、９１．７８ｍｍｏｌ）を室温で加え、混合物を３０分間撹拌した。そして、ＤＭＦ（２５ｍｌ）中の（２Ｒ、３Ｒ、４Ｒ、５Ｓ）−１−（３−クロロプロピル）−２−（ヒドロキシメチル）ピペリジン−３、４、５−トリオール  ５（５．５ｇ、２２．９５ｍｍｏｌ）の塩酸塩溶液を反応混合物に添加し、混合物を３６時間６０℃で加熱した。次いで、反応混合物を、セライトパッドを通して濾過し、ＤＣＭ（１００ｍｌ）で洗浄した。ろ液を減圧下で濃縮し、褐色油として化合物７（４．５ｇ、３９％）、３−［（３Ｒ）−３、４、５−トリヒドロキシ−２−（ヒドロキシメチル）ピペリジン−１−イル］プロピル（５Ｚ、８Ｚ、１１Ｚ、１４Ｚ、１７Ｚ）−イコサ−５、８、１１、１４、１７−吉草酸を得るために、１００−２００メッシュのシリカゲルを使用し、ＤＣＭ中の６％メタノールで溶出するカラムクロマトグラフィーにより精製して、粗製生成物を得た。
【実施例４】
【０１２８】
水中の式Ｉ（１−３）の化合物の溶解度は、エイコサペンタエン酸の（ＥＰＡ）の溶解度と比較した。
【０１２９】
試験化合物の水溶解度の測定は、当業者に周知の方法を使用することによって達成される。具体的には、秤量した例の式Ｉ（１−３）の試験化合物に蒸留水を透明な溶液が得られるまで少ない割合で添加した。溶液の総量を測定した。水溶解度はｍｇ表記の塩の重量をｍｌ表記の溶液の体積で割ることにより計算される。上記の技術を用いて測定したとき、式Ｉ（１−３）の化合物の水溶解度は、６８．６ｍｇ／ｍｌであると決定された。同様に、ＥＰＡの水溶性は、０．２ｍｇ／ｍｌ未満であることが見出された。したがって、式Ｉ（１−３）の化合物は、少なくとも２６０倍、ＥＰＡ自体よりも水中でより溶解する。これは、本発明の組成物の生物学的利用能の予想外に高度の明確な指標である。経口投与された場合、高度に水溶性の医薬製剤は、胃腸管から全身循環への効率的な吸収をもたらす。また、水溶性製剤は、非経口投与に特に適している。
同等物
【０１３０】
本開示は、高血糖症及びその合併症を治療するための組成物及び方法を提供する。本開示の特定の実施形態が議論されてきたが、上記明細書は例示であって制限的なものではない。
引用による補充
【０１３１】
上に挙げた項目を含む、本明細書で言及するすべての刊行物及び特許、各個々の刊行物又は特許が具体的かつ個別に参照により組み入れられたように、その全体が本明細書中に参考として援用される。矛盾する場合、本明細書中の任意の定義を含む本出願が支配する。