(57)【要約】  本発明は、（−）−フペルジンＡの調製方法に関する。前記方法は、化学合成により得られた（±）−フペルジンＡ混合物とキラル酸から、適切な条件下でフペルジンＡキラル酸塩を形成し、当該キラル酸塩は有機溶剤による再結晶と、アルカリによる遊離を経て、光学的に純粋な（−）−フペルジンＡが得られる。当該方法は、操作が容易であり、工業生産に適する。当該方法により得られた（−）−フペルジンＡの化学純度及び光学純度はいずれも９９．５％を超え、製薬業界における原薬の純度に対する要求を満たしている。【選択図】なし
2016527219.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
（−）−フペルジンＡの調製方法において、前記方法は、
（±）−フペルジンＡをキラル酸塩化して、（−）−フペルジンＡキラル酸塩を得るステップ１）と、
（−）−フペルジンＡキラル酸塩を脱塩して、（−）−フペルジンＡを得るステップ２）とを含み、
ここで、ステップ１）における前記キラル酸は、（Ｄ）−ジベンゾイル酒石酸、（Ｄ）−酒石酸、（Ｄ）−リンゴ酸、（Ｄ）−マンデル酸及び（Ｄ）−カンファースルホン酸から選ばれ；ステップ１）の前記酸塩化物は、溶剤中で（±）−フペルジンＡとキラル酸とを反応させることにより得られ、前記溶剤は、アセトンと水、エタノールと水の混合溶剤から選ばれることを特徴とする、調製方法。
【請求項２】
請求項１に記載の調製方法において、ステップ１）における前記キラル酸は（Ｄ）−ジベンゾイル酒石酸から選ばれ；ステップ１）における前記溶剤はアセトンと水、エタノールと水の混合溶剤から選ばれ、ここで、アセトンと水の割合は１：１〜５：１であり、エタノールと水の割合は１：１〜５：１であり、（±）−フペルジンＡとキラル酸のモル比の範囲は１：０．５〜１：２であることを特徴とする、調製方法。
【請求項３】
請求項２に記載の調製方法において、アセトンと水の割合は１：１〜３：１であり、エタノールと水の割合は１：１〜３：１であり、（±）−フペルジンＡとキラル酸のモル比の範囲は１：０．７５〜１：１．５であることを特徴とする、調製方法。
【請求項４】
請求項３に記載の調製方法において、アセトンと水の割合は１：１であり、エタノールと水の割合は１：１であり、（±）−フペルジンＡとキラル酸のモル比の範囲は１：０．８〜０．９であることを特徴とする、調製方法。
【請求項５】
請求項１に記載の調製方法において、ステップは、（±）−フペルジンＡをアセトン／水、またはエタノール／水の混合溶剤中に懸濁させ、ここで、溶剤であるアセトンと水の割合は１：１〜５：１であり、エタノールと水の割合は１：１〜５：１であり、（±）−フペルジンＡと溶剤の重量比は１：５〜１：１５であり、次に、Ｄ−（−）−ジベンゾイル酒石酸を加えて酸塩化し、（±）−フペルジンＡとＤ−（−）−ジベンゾイル酒石酸のモル比は１：０．５〜１：２であり、酸塩化の後、濾過、洗浄及び乾燥を経て（−）−フペルジンＡキラル酸塩を得て、当該酸塩化物と水の重量比が１：２〜１：８になるように当該酸塩化物を水中に加え、均一に混合した後、ｐＨが９．０〜９．３になるまで水酸化ナトリウム水溶液により調節し、結晶が析出した後、濾過して固体を得て、乾燥させて（−）−フペルジンＡを得るステップであることを特徴とする、調製方法。
【請求項６】
請求項１に記載の調製方法において、ステップ１は、（±）−フペルジンＡのジアステレオマー混合物をエタノール／水の混合溶剤中に懸濁させ、エタノールと水の割合は２．５：１であり、（±）−フペルジンＡと溶剤の重量比は１：１０であり、次に、Ｄ−（−）−ジベンゾイル酒石酸を加えて酸塩化し、（±）−フペルジンＡとＤ−（−）−ジベンゾイル酒石酸のモル比は１：１であり、１時間攪拌して、濾過し、無水エタノールにより固体を再結晶させて（−）−フペルジンＡ（Ｄ）−ジベンゾイル酒石酸塩を得て、（−）−フペルジンＡ（Ｄ）−ジベンゾイル酒石酸塩と水の重量比が１：４になるように（−）−フペルジンＡ（Ｄ）−ジベンゾイル酒石酸塩を水中に加え、ｐＨが９．０〜９．３になるまで４０％の水酸化ナトリウム水溶液により調節し、濾過して固体を真空乾燥させて（−）−フペルジンＡを得るステップであることを特徴とする、調製方法。
【請求項７】
（±）−フペルジンＡ（Ｄ）−ジベンゾイル酒石酸塩、
（±）−フペルジンＡ（Ｄ）−酒石酸塩、
（±）−フペルジンＡ（Ｄ）−リンゴ酸塩、
（±）−フペルジンＡ（Ｄ）−マンデル酸塩、
（±）−フペルジンＡ（Ｄ）−カンファースルホン酸塩、
（−）−フペルジンＡ（Ｄ）−ジベンゾイル酒石酸塩、
（−）−フペルジンＡ（Ｄ）−酒石酸塩、
（−）−フペルジンＡ（Ｄ）−リンゴ酸塩、
（−）−フペルジンＡ（Ｄ）−マンデル酸塩、
（−）−フペルジンＡ（Ｄ）−カンファースルホン酸塩
から選ばれる、フペルジンＡキラル酸塩。
【請求項８】
（−）−フペルジンＡの調製における、請求項７に記載のフペルジンＡキラル酸塩の使用。
【請求項９】
（−）−フペルジンＡの純品において、
１）請求項１の方法により調製され、その含有量が９９．５％を超え、
２）請求項１の方法により調製され、ここで不純物Iの含有量が０．０１％〜０．０３％
であることを特徴とする、（−）−フペルジンＡの純品。
【化１】
2016527219.tif 000013
【請求項１０】
（−）−フペルジンＡを含む医薬品において、前記（−）−フペルジンＡは請求項１の方法により調製され；前記医薬品は、錠剤、カプセル剤、顆粒剤、丸剤、経口投与液及び注射剤から選ばれ；前記医薬品は、学習及び記憶効率を向上させ、ニューロンの損傷を回復させる機能を有し、重症筋無力症、統合失調症、アルツハイマー病及び良性記憶障害を治療する機能を有し、特に、老人性健忘症とアルツハイマー病に効果があり、子供の記憶向上に効果があることを特徴とする、医薬品。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、薬化学の分野に属し、具体的にはフペルジンＡの分割方法に関する。当該方法は、ラセミ体のフペルジンＡをキラル酸塩に調製した後、再結晶及び遊離により、さらに（−）−フペルジンＡを調製する。
【背景技術】
【０００２】
フペルジンＡは、ヒカゲノカズラ科の植物であるトウゲシバ［Ｈｕｐｅｒｚｉａ  ｓｅｒｒａｔａ（Ｔｈｕｎｂ）Ｔｈｅｖ．］から分離される高活性アルカロイドである。通常、その光学異性体である（−）−フペルジンＡが薬効成分として用いられ、（−）−フペルジンＡの構造式は以下の通りである。
【０００３】
【化１】
2016527219.tif 000003
【０００４】
（−）−フペルジンＡの化学名称は、（５Ｒ，９Ｒ，１１Ｅ）−５−アミノ−１１−エチリデン−５，６，９，１０−テトラヒドロ−７−メチル−５，９−メタノシクロオクタ［ｂ］ピリジン−２−（１Ｈ）−オンである。
（−）−フペルジンＡは、効率的で、選択性の高い可逆性アセチルコリンエステラーゼ阻害剤であり、学習及び記憶効果を向上させる機能を有し、様々な神経・精神系疾患の治療に用いることができる。
【０００５】
（−）−フペルジンＡ錠は、１９９５年に中国で発売され、臨床ではアルツハイマー病（ＡＤ）及び記憶障害の治療に用いられている。海外ではフペルジンＡが食品添加物及び機能性飲料の有効成分として広く用いられており、主に、高齢者の記憶機能の改善やスポーツ選手の大脳の反応速度の向上に用いられている。（−）−フペルジンＡ医薬品は、学習及び記憶効率を向上させ、ニューロンの損傷を回復させる機能を有し、主に重症筋無力症、統合失調症、アルツハイマー病及び良性記憶障害等の症状に適用され、特に、老人性健忘症とアルツハイマー病に効果があり、子供の記憶の向上にも効果がある。
【０００６】
コスギラン科の植物であるトウゲシバ中の天然（−）−フペルジンＡの含有量は一万分の一程度しかなく、トウゲシバ系植物の成長周期は８〜１０年であり、単純な抽出では市場の需要を満たすにははるかに足りないため、化学合成により市場への供給量を増やす必要がある。
【０００７】
（−）−フペルジンＡの化学的調製には、主に不斉合成法及びラセミ体分割法の二つの方法があり、従来の不斉合成技術により（−）−フペルジンＡを調製する場合は、いずれも、高価な金属パラジウム触媒、及びパラジウムと配位形成する関連キラル配位子を用いる必要がある。パラジウム触媒は回収が難しく、さらにキラル配位子の調製、分離及び精製のコストと難易度も非常に高いため、現在これらの不斉合成の実験は実験室内で小規模でのみ行われ、拡大生産を実現することはできず、ましてや工業化されて低コストで生産が容易な（−）−フペルジンＡサンプルを製薬業界に提供することはできない。
【０００８】
不斉合成以外では、特許ＣＮ１０１１３０５２０において、ラセミ体の分割による（−）−フペルジンＡの調製方法が報告されている。何煦昌らは、化学合成により得られたラセミＯ−メチル−フペルジンＡと酸性分割剤（−）−２，３−ジベンゾイル−Ｌ−酒石酸とでジアステレオ異性体塩を形成した後、有機溶剤で繰り返し再結晶及び精製してから、さらに遊離、脱保護を経て、（−）−フペルジンＡを得た。その反応過程は以下の通りである。
【０００９】
【化２】
2016527219.tif 000004
【００１０】
当該発明特許においては、分割後に得られる（−）−Ｏ−メチルフペルジンＡの中間体の収率は１６％であり、即ち、（−）−フペルジンＡの調製過程において、分割作業に対して創造的なシステムの研究が行われていないため、３４％程度の最終生成物を一度に得ることはできない。回収、遊離、再分割により総収率をさらに向上させることはできるものの、煩雑な操作を増やさなければならず、また回収された材料の品質を安定的に制御することが困難であり、ＧＭＰ生産の要求を満たさないため、製薬業界のＡＰＩ生産の要求を満たすことは難しい。
【００１１】
（±）−Ｏ−メチルフペルジンＡが調製されるまでの経路は１０ステップ以上であるため、これらのステップにより調製される（±）−Ｏ−メチルフペルジンＡの総収率は非常に低かった（＜５％）。加えて、それらのステップでは、例えば初期原料としてアクリロニトリル（＞４０００元／ｋｇ）、メチル化試薬Ａｇ２ＣＯ３（＞６０００元／ｋｇ）、３０％Ｐｄ／Ｃ（＞１０００元／ｋｇ）、リチウムアルミニウムヒドリド（＞１９００元／ｋｇ）等の様々な高価な原料を使用しなければならないため、（±）−Ｏ−メチルフペルジンＡの生産コストは非常に高かった。ＣＮ１０１１３０５２０において（±）−Ｏ−メチルフペルジンＡの調製に用いられた参考文献Ｃｈｉｎｅｓｅ  Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．１９９２，２（２），１の収率により計算すると、（±）−Ｏ−メチルフペルジンＡの生産コストは１４万元／ｋｇを超えている。詳しい計算方法は以下の通りである。
【００１２】
【表１】
2016527219.tif 000005
【００１３】
上記のコストにより計算すると、（±）−Ｏ−メチルフペルジンＡのステップにおいて１６％の収率で分割する場合、（−）−Ｏ−メチルフペルジンＡの材料コストは、２８万元／ｋｇ（５０％の分割収率で計算）から、８７万元／ｋｇにまで上昇してしまう。
【００１４】
分割収率が最終生成物である（−）−フペルジンＡに決定的な影響を与えることに鑑みて、適切な分割ステップの選択が非常に重要である。反復試験により、（±）−Ｏ−メチルフペルジンＡを分割すると収率は確かに低く、さらなる向上が困難であることが見出された。また、実験により（±）−フペルジンＡの溶解度が非常に悪く、大部分の溶剤では十分に溶解できないことも見出された。このこともまた、最終的なステップで分割することについて現在に至るまで報告されていないことの原因であると考えられる。
【００１５】
以上の実験結果より、（±）−フペルジンＡを直接分割することは非常に挑戦性及び創造性を有する作業であることが示された。本発明者は、分割溶剤、分割剤の種類及び分割過程に対して多くの選別作業を行った結果、驚くべきことに７０％を超える（−）−フペルジンＡ回収率でその異性体混合物を分割する方法を見出した。適切な溶剤中で（±）−フペルジンＡと適切なキラル酸とで直接酸塩化を行うことにより、（±）−フペルジンＡキラル酸塩が得られ、さらに再結晶、遊離等の過程により、高純度の（−）−フペルジンＡが得られ、目標とする立体配置の回収率は７０％を超える。収率の向上により、（−）−フペルジンＡの生産コストを従来の技術の二分の一にまで低下させた。また、本方法により得られる目標とする生成物の光学純度は９９．８％を超えることができ、化学的純度は９９．５％を超え、さらに再結晶により９９．９％以上に達することができ、単一不純物の含有量は全て０．０２％以下であり、薬用原料としての要求を完全に満たしている。
【発明の概要】
【００１６】
本発明は、（−）−フペルジンＡの調製方法を開示しており、前記方法は以下のステップを含む：
（±）−フペルジンＡをキラル酸塩化して、（−）−フペルジンＡキラル酸塩を得るステップ１）；
（−）−フペルジンＡキラル酸塩を脱塩して、（−）−フペルジンＡを得るステップ２）。
【００１７】
ここで、ステップ１）において、（±）−フペルジンＡは従来の技術に属し、ＣＮ１０１３３３１９０の文献の方法を用いて調製してもよく、その際のコストは１５０元／ｇであり、購入してもよい。
【００１８】
前記キラル酸は、（±）−フペルジンＡと安定的な塩を形成可能であり、さらに（−）−フペルジンＡを調製可能なキラルを有する酸、例えば、キラル有機酸、キラル無機酸であって、好ましくは、（Ｄ）−ジベンゾイル酒石酸、（Ｄ）−酒石酸、（Ｄ）−リンゴ酸、（Ｄ）−マンデル酸及び（Ｄ）−カンファースルホン酸等のキラル酸から選ばれるいずれか一種である。前記酸塩化は、溶剤中で（±）−フペルジンＡとキラル酸を反応させることにより得られ、ここで、（±）−フペルジンＡとキラル酸のモル比の範囲は１：０．５〜１：２である。前記溶剤は、エタノール、酢酸エチル、アセトン、テトラヒドロフラン及び水のうちの一種または複数種の混合溶剤から選ばれる。好ましくは、溶剤はアセトンと水、エタノールと水の混合溶剤であり、アセトンと水の割合は１：１〜５：１であり、エタノールと水の割合は１：１〜５：１である。
【００１９】
反応条件は以下の通りである。
（±）−フペルジンＡのジアステレオマー混合物を溶剤中に懸濁させ、両者の割合は１：５〜１：１５であり、均一に混合した後にキラル酸を加えて０．５〜２時間攪拌して、濾過し、固体を再結晶させて、（−）−フペルジンＡキラル酸塩を得る。
ここで、前記再結晶に用いられる溶剤は、アセトン、エタノール、酢酸エチル及び水のうちの一種または複数種の混合溶剤から選ばれる。
【００２０】
ステップ２）における前記脱塩の方法は以下の通りである。
（−）−フペルジンＡキラル酸塩と水の割合が１：２〜１：８になるように（−）−フペルジンＡキラル酸塩を水中に加え、均一に混合した後、ｐＨ値が９．０〜１０．０になるまで水酸化ナトリウム水溶液により調節し、結晶が析出した後、濾過して固体を得て、乾燥させて（−）−フペルジンＡを得る。
【００２１】
本発明の好ましい調製方法は以下の通りである。
（−）−フペルジンＡの調製方法において、前記方法は以下のステップを含むことを特徴とする：
（±）−フペルジンＡをキラル酸塩化して、（−）−フペルジンＡキラル酸塩を得るステップ１）；
（−）−フペルジンＡのキラル酸塩を脱塩して、（−）−フペルジンＡを得るステップ２）。
【００２２】
ここで、ステップ１）における前記キラル酸は、（Ｄ）−ジベンゾイル酒石酸、（Ｄ）−酒石酸、（Ｄ）−リンゴ酸、（Ｄ）−マンデル酸及び（Ｄ）−カンファースルホン酸から選ばれ；ステップ１）の前記酸塩化は、溶剤中で（±）−フペルジンＡとキラル酸を反応させることにより得られ、ここで、前記溶剤はアセトンと水、エタノールと水の混合溶剤から選ばれる。
【００２３】
好ましくは、ステップ１）における前記キラル酸は（Ｄ）−ジベンゾイル酒石酸から選ばれ、ステップ１）における前記溶剤はアセトンと水、エタノールと水の混合溶剤から選ばれ、ここで、アセトンと水の割合は１：１〜５：１、エタノールと水の割合は１：１〜５：１、（±）−フペルジンＡとキラル酸のモル比の範囲は１：０．５〜１：２であり、より好ましくは、アセトンと水の割合は１：１〜３：１、エタノールと水の割合は１：１〜３：１、（±）−フペルジンＡとキラル酸のモル比の範囲は１：０．７５〜１：１．５である。最も好ましくは、アセトンと水の割合は１：１、エタノールと水の割合は１：１、（±）−フペルジンＡとキラル酸のモル比の範囲は１：０．８〜０．９である。
【００２４】
したがって、本発明のより好ましい調製方法は以下の通りである。
（±）−フペルジンＡをアセトン／水、またはエタノール／水の混合溶剤中に懸濁させ、ここで、溶剤であるアセトンと水の割合は１：１〜５：１、エタノールと水の割合は１：１〜５：１、（±）−フペルジンＡと溶剤の重量比は１：５〜１：１５である。次に、Ｄ−（−）−ジベンゾイル酒石酸を加えて酸塩化し、（±）−フペルジンＡとＤ−（−）−ジベンゾイル酒石酸のモル比は１：０．５〜１：２であり、酸塩化した後、濾過、洗浄及び乾燥を行って（−）−フペルジンＡキラル酸塩を得て、両者の重量比が１：２〜１：８になるように当該酸塩化物を水中に加え、均一に混合した後、ｐＨが９．０〜９．３になるまで水酸化ナトリウム水溶液により調節し、結晶が析出した後、濾過して固体を得て、乾燥させて（−）−フペルジンＡを得る。
【００２５】
したがって、本発明の最も好ましい調製方法は以下の通りである。
（±）−フペルジンＡのジアステレオマー混合物をエタノールと水の混合溶剤中に懸濁させ、エタノールと水の割合は１：１であり、（±）−フペルジンＡと溶剤の重量比は１：１０であり、次に、Ｄ−（−）−ジベンゾイル酒石酸を加えて酸塩化し、（±）−フペルジンＡとＤ−（−）−ジベンゾイル酒石酸のモル比は１：１であり、１時間攪拌して、濾過し、無水エタノールにより固体を再結晶して、（−）−フペルジンＡ（Ｄ）−ジベンゾイル酒石酸塩を得る。両者の重量比が１：４になるように（−）−フペルジンＡ（Ｄ）−ジベンゾイル酒石酸塩を水中に加え、ｐＨ値が９．０〜９．３になるまで４０％の水酸化ナトリウム水溶液により調節し、濾過して固体を真空乾燥させて（−）−フペルジンＡを得る。
【００２６】
本発明は、キラル酸を分割剤として用いることにより、（±）−フペルジンＡを分割して（−）−フペルジンＡを得る目的を達成することができること、即ち、異なる光学異性体は、異なる溶剤において溶解度が異なるという原理を利用して、分割方法により高純度の（−）−フペルジンＡを得ることができることを見出した。しかしながら、生産過程において、分割剤、分割溶剤の選択が工業生産に極めて重要であると共に、反応条件を厳格に制御してはじめて、本発明の目的を達成することができることを見出した。したがって、本発明は、工業生産に適した反応条件を得るために、反応条件に対して選別を行った。
【００２７】
本発明の選別過程は以下の通りである。
本発明では、まず一連のフペルジンＡキラル酸塩を調製し、１Ｈ−ＮＭＲ、ＴＧＡ等の解析手段によりその構造を確定し、融点、溶解度等の関連する物理化学的性質を測定した。
【００２８】
我々は研究調査の過程で、（−）−フペルジンＡキラル酸塩と（＋）−フペルジンＡキラル酸塩の形成速度が著しく異なることを見出した。溶剤中での（−）−フペルジンＡのＤ−ジベンゾイル酒石酸塩化速度は非常に速く、１分程度で酸塩化・析出が始まり、１時間で酸塩化が完了した。溶剤中での（＋）−フペルジンＡのＤ−ジベンゾイル酒石酸塩化速度は比較的遅く、１０分程度で酸塩化・析出が始まり、３時間で酸塩化が完了した。溶剤中での（−）−フペルジンＡとＤ−酒石酸塩化速度は比較的速く、１時間で酸塩化・析出が始まり、約２時間で酸塩化が完了した。溶剤中での（＋）−フペルジンＡのＤ−酒石酸塩化速度は比較的遅く、５時間で酸塩化・析出が始まり、約６時間で酸塩化が完了した。
【００２９】
分割剤の詳しい選別過程は以下の通りである。
我々は様々な通常用いられる低廉な分割試薬を選別したところ、分割効果に大きな相違があった。結果は表１に示す通りである。
【００３０】
【表２】
2016527219.tif 000006
【００３１】
具体的な実験において、リンゴ酸、カンファースルホン酸を用いてフペルジンＡ塩を調製する際には、生成物の析出が完全ではなく、精製は困難で、収率は低く、得られる塩の光学純度は約１０％であることが見出された。それに対し、ジベンゾイル酒石酸では生成物の収率は高く、精製は容易で、光学純度は高かった。したがって、本発明において最も好ましいキラル酸はジベンゾイル酒石酸、即ち、Ｄ−（−）−ジベンゾイル酒石酸である。
【００３２】
我々は研究調査の過程で、異なる溶剤における（−）−フペルジンＡキラル酸塩と（＋）−フペルジンＡキラル酸塩の溶解度は著しく異なることを見出した。結果は表２、表３に示す通りである。
【００３３】
【表３】
2016527219.tif 000007
【００３４】
【表４】
2016527219.tif 000008
【００３５】
種類の異なるフペルジンＡキラル酸塩の形成速度、溶解度に著しい違いがあることを用いて、高い光学純度のフペルジンＡの分割を行うことができる。
【００３６】
分割溶剤の詳しい選別過程において、我々は様々な通常用いられる分割溶剤及び混合溶剤の異なる割合を試したところ、分割効果にも著しい違いがあることを見出した。結果は表４に示す通りである。
【００３７】
【表５】
2016527219.tif 000009
【００３８】
具体的な実験においてさらに、溶剤が（±）−フペルジンＡのキラル酸塩化の完全度及び酸塩化効率に大きな影響を与えることを見出した。複数種の単一溶剤を用いて酸塩化する場合には、（±）−フペルジンＡの溶解度が比較的低く、酸塩化が完全でなく、生成物の光学純度に直接的な影響を与えた。ＤＭＦ、ＤＭＳＯ等の複数種の極性非プロトン性溶剤を用いた際には、生成物の析出が悪く、精製が困難で、収率が極めて低くなった。本発明に用いられる溶剤は、水、アセトン、酢酸エチル及びエタノール等の単一溶剤から選ばれてもよく、上記溶剤で形成された混合溶剤から選ばれてもよく、より好ましい溶剤は、アセトンと水、エタノールと水の混合溶剤である。
【００３９】
（±）−フペルジンＡとキラル酸のモル比の詳しい選別過程において、我々は様々な分割剤とフペルジンＡの異なる割合を試したところ、分割効果にも著しい違いがあることを見出した。結果は表５に示す通りである。
【００４０】
【表６】
2016527219.tif 000010
【００４１】
具体的な実験過程において、（±）−フペルジンＡとキラル酸の割合が分割生成物の光学純度に大きな影響を与えることが見出された。キラル酸の用量を減少させた場合、生成物の析出時間が長く、収率が低かった。キラル酸の用量が一定量を超えた場合、得られる生成物の光学純度が著しく低下した。本発明において、（±）−フペルジンＡとキラル酸の好ましいモル比の範囲は１：０．５〜１：２である。
【００４２】
選別を通じて、本発明により提供される最も好ましい実験方法は：（±）−フペルジンＡをアセトン／水、またはエタノール／水の混合溶剤中に懸濁させる。ここで、溶剤であるアセトンと水の割合は１：１〜５：１（ｖ：ｖ）である。エタノールと水の割合は１：１〜５：１（ｖ：ｖ）である。（±）−フペルジンＡと溶剤の重量比は１：５〜１：１５であり、次いで、Ｄ−（−）−ジベンゾイル酒石酸を加えて酸塩化し、（±）−フペルジンＡとキラル酸のモル比は１：０．５〜１：２であり、酸塩化の後、濾過、洗浄、乾燥を経て（−）−フペルジンＡキラル酸塩を得る。両者の重量比が１：２〜１：８になるように当該酸塩化物を水中に加え、均一に混合した後、ｐＨ値が９．０〜９．３になるまで水酸化ナトリウム水溶液により調節する。結晶が析出した後、濾過して固体を得て、乾燥させて（−）−フペルジンＡを得る。生成物の回収率は７０％を超え、光学純度は９９．５％を超え、化学純度は９９．５％を超える。
【００４３】
したがって、本発明は（−）−フペルジンＡの純品を提供する。本発明の方法を用いて調製することにより、光学純度が９９．５％を超え、化学純度が９９．５％を超える（−）−フペルジンＡの純品を得ることができる。本発明の純品は結晶の形態で存在するため、本発明は、さらに（−）−フペルジンＡの結晶を提供する。そのＩＲスペクトルとＸ線回折図形は添付の図の通りである。その融点は２２２〜２２４℃であり、色は白である。
【００４４】
本発明の方法により工業規模の（−）−フペルジンＡを得ることができ、かつ当該方法及びその調製過程は今までに報告されていないため、そのため本発明はさらに、本発明の調製過程において得られる中間体化合物であるフペルジンＡキラル酸塩を提供する。本発明の好ましいフペルジンＡキラル酸塩は、フペルジンＡジベンゾイル酒石酸塩、フペルジンＡ酒石酸塩、フペルジンＡリンゴ酸塩、フペルジンＡマンデル酸塩及びフペルジンＡカンファースルホン酸塩である。
【００４５】
これらの塩は（±）−フペルジンＡキラル酸塩の形態で存在するが、（−）−フペルジンＡキラル酸塩の形態で存在してもよいため、これらの塩はいずれも本発明に含まれる。中間体は以下から選ばれる。
（±）−フペルジンＡ（Ｄ）−ジベンゾイル酒石酸塩、
（±）−フペルジンＡ（Ｄ）−酒石酸塩、
（±）−フペルジンＡ（Ｄ）−リンゴ酸塩、
（±）−フペルジンＡ（Ｄ）−マンデル酸塩、
（±）−フペルジンＡ（Ｄ）−カンファースルホン酸塩、
（−）−フペルジンＡ（Ｄ）−ジベンゾイル酒石酸塩、
（−）−フペルジンＡ（Ｄ）−酒石酸塩、
（−）−フペルジンＡ（Ｄ）−リンゴ酸塩、
（−）−フペルジンＡ（Ｄ）−マンデル酸塩、
（−）−フペルジンＡ（Ｄ）−カンファースルホン酸塩。
【００４６】
本発明により得られたこれらの塩の化合物としての実存性を証明するために、本発明では、以下のような構造の確認を行った。
【００４７】
（−）−フペルジンＡジベンゾイル酒石酸塩の核磁気データは以下の通りである。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ  ｄ６）δ７．９６（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ）、７．７９（ｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，１Ｈ）、７．６１〜７．６５（ｍ，１Ｈ）、７．４７〜７．５１（ｍ，２Ｈ）、６．１５（ｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，１Ｈ）、５．６８（ｓ，１Ｈ）、５．４１〜５．４６（ｍ，２Ｈ）、３．５６（ｓ，１Ｈ）、２．６３〜２．６８（ｍ，１Ｈ）、２．５１〜２．５５（ｍ，１Ｈ）、２．１１〜２．３１（ｍ，２Ｈ）、１．６３（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，３Ｈ）、１．４９（ｓ，３Ｈ）．
【００４８】
（−）−フペルジンＡ酒石酸塩の核磁気データは以下の通りである。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，Ｄ２Ｏ）δ７．８７（ｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，１Ｈ）、６．６３（ｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，１Ｈ）、５．６３〜５．６４（ｍ，１Ｈ）、５．５１〜５．５６（ｍ，１Ｈ）、４．５１（ｓ，２Ｈ）、３．８８（ｓ，１Ｈ）、３．０４〜３．１０（ｍ，１Ｈ）、２．７９〜２．８４（ｍ，１Ｈ）、２．６８〜２．７２（ｍ，１Ｈ）、２．５３〜２．５７（ｍ，１Ｈ）、１．８２（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，３Ｈ）、１．６５（ｓ，３Ｈ）．
【００４９】
（−）−フペルジンＡカンファースルホン酸塩の核磁気データは以下の通りである。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，Ｄ２Ｏ）δ７．８８（ｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，１Ｈ）、６．６４（ｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，１Ｈ）、５．６２〜５．６６（ｍ，１Ｈ）、５．５２〜５．５７（ｍ，１Ｈ）、３．８９（ｓ，１Ｈ）、３．３３〜３．３７（ｍ，１Ｈ）、３．０５〜３．１１（ｍ，１Ｈ）、２．９１〜２．９５（ｍ，１Ｈ）、２．８１〜２．８５（ｍ，１Ｈ）、２．６８〜２．７２（ｍ，１Ｈ）、２．４５〜２．５７（ｍ，３Ｈ）、２．２１〜２．２３（ｍ，１Ｈ）、２．０７〜２．１４（ｍ，２Ｈ）、１．８３（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，３Ｈ）、１．６６〜１．７４（ｍ，４Ｈ）、１．４８〜１．５４（ｍ，１Ｈ）、１．１１（ｓ，３Ｈ）、０．９０（ｓ，３Ｈ）．
【００５０】
本発明はさらに、（−）−フペルジンＡの調製におけるフペルジンＡキラル酸塩の適用を含む。
【００５１】
本発明はさらに、本発明に係る方法を用いて調製される、光学純度が９９．５％を超え、化学純度が９９．５％を超える（−）−フペルジンＡの純品を含む。
【００５２】
本発明の方法により得られた（−）−フペルジンＡは、従来の他の技術に比べて顕著な長所を有し、具体的には以下の通りである。
【００５３】
１）純度が高い。
本発明により得られた（−）−フペルジンＡの純品は、含有量が９９．５％を超え、ここで不純物Ｉの含有量が０．０１％〜０．０３％であることを特徴とする。
【００５４】
【化３】
2016527219.tif 000011
【００５５】
本発明の好ましい方法により得られた（−）−フペルジンＡの純度はいずれも９９．５％以上であり、さらに、再結晶によりその純度が９９．８％以上に到達可能であり、これは現在市販のフペルジンＡ原料及び薬局方に規定されているフペルジンＡの品質基準より遥かに高い。
【００５６】
２）品質が安定的であり、不純物プロファイルが明確である。
本発明による最終バッチ生成物の不純物プロファイルに対する詳しい研究を通じて、本発明者は、このうち０．００５％を越える不純物の構造を同定した。不純物はそれぞれＷＢ０００１、ＷＢ０００２、ＷＢ０００３、ＷＢ０００４、ＷＢ０００５、ＷＢ０００６であり、その構造は以下の通りである。
【００５７】
【化４】
2016527219.tif 000012
【００５８】
したがって、本発明により提供される（−）−フペルジンＡは、含有される不純物ＷＢ０００１、ＷＢ０００２、ＷＢ０００３、ＷＢ０００４、ＷＢ０００５及びＷＢ０００６の合計が０．０５％以下であることを特徴とする。
【００５９】
３）コストが低い。
主要ステップの分割収率が向上したことにより、本発明を用いて調製されたフペルジンＡの原料コストは、従来の他の技術のわずか１／３〜１／２であり、患者の投薬コストを大幅に低減させた。
【００６０】
本発明により生成されたフペルジンＡの品質は、薬局方の基準及び市販のフペルジンＡ原料より遥かに高く、かつ大量生産コストが低く、品質が安定しており、不純物プロファイルが明確であるため、次世代フペルジンＡの薬用原料として完成品製剤を調製するための要求を完全に満たしている。
【００６１】
これに鑑みて、本発明はさらに、上記の品質の（−）−フペルジンＡを含有する医薬品を提供する。本発明の前記医薬品において、（−）−フペルジンＡは本発明の方法を用いて調製されたものであり、薬学的に許容可能な不活性担体と組み合わせることにより、経口投与、非経胃腸投与または局所投与用の固体、半固体または液体の医薬品に調製することができる。当該目的に用いられる薬学的に許容可能な不活性担体は、固体状態または液体状態であってもよい。前記医薬品を調製可能な剤形には、錠剤、カプセル剤、顆粒剤、散剤、坐剤、経皮剤、丸剤、経口投与液、噴霧剤、注射剤及び様々な徐放型、放出制御型、埋め込み型等が含まれるが、これらに限られない。固体または半固体の医薬品を調製する際には、一般的に固体状態の担体が使用される。使用可能な固体担体は、好ましくは希釈剤、矯味剤、溶解補助剤、潤滑剤、懸濁剤、結合剤、膨張剤等における一種または複数種の物質であり、またはカプセル化物質であってもよい。粉末状製剤においては、担体中に５％〜７０％の微粉化有効成分が含有されている。好適な固体担体の具体的な実例には、ポリエチレングリコール６０００、ポリエチレングリコール４０００、ポリエチレングリコール１５００、ステアリン酸ポリオキシル（４０）、炭酸マグネシウム、ステアリン酸マグネシウム、タルカムパウダー、蔗糖、ラクトース、ペクチン、デキストリン、デンプン、ゼラチン、トラガカント、メチルセルロース、カルボキシルメチルセルロースナトリウム、低沸点ワックス、及びココアバター等が含まれ、それらは投与が容易であるため、丸剤、錠剤、散剤、及びカプセル剤は、吸收に最も優れた経口投与固体製剤となっている。
【００６２】
液体製剤には溶液、懸濁液及び乳液が含まれる。例えば、非経胃腸投与の注射可能医薬品は、水、または水とエタノールもしくはプロピレングリコールの混合溶液の形態であってもよく、生体の生理条件に適合するようにその等張性、ｐＨ値等を調節する。液体製剤は、ポリエチレングリコール水溶液の形態に調製されてもよい。有効成分を水中に溶解させた後、適切な着色剤、矯味剤、安定剤及び増粘剤を加えることにより、経口投与水溶液を調製することができる。微粉化された有効成分を粘着性物質、例えば天然ゴムまたは合成ゴム、メチルセルロース、カルボキシルメチルセルロースナトリウム及び他の既知の懸濁剤に分散させて、経口投与に用いられる水懸濁液を調製することができる。
【００６３】
投与を容易にし、投与量を均一にするためには、上記医薬品を投与量単位の形態に調製することが特に有利である。製剤の投与量単位の形態とは、単一の投与量に適する物理的分離単位を指し、それぞれの単位は、所望の治療効果をもたらす、計算された所定量の有効成分を含有する。このような投与量単位の形態は包装形態、例えば錠剤、カプセル剤、または小型チューブもしくは小型ボトルに装入された散剤、またはチューブやボトルに装入された丸剤、経口投与液であってもよい。
【００６４】
投与量単位の形態に含有される有効成分の量は変化可能であるが、一般的には選択される有効成分の効果に応じて、３０〜２００μｇの範囲内で調節される。
【００６５】
本発明の好ましい製剤には、錠剤、カプセル剤、丸剤、経口投与液及び注射剤が含まれ、最適な技術効果を達成するように、これらは薬剤学の通常の技術により調製されてもよく、本発明者により入念に設計された調製方法により調製されてもよい。
【００６６】
本発明者により設計された調製方法は以下の通りである。
【００６７】
ここで、錠剤の調製方法は以下の通りである。
（−）−フペルジンＡを２０〜１００重量部の溶剤に溶解させて溶液とした後、以下のステップによって操作する。
Ａ、分散・噴霧の方法により溶液を６０〜８００重量部の基質中に加えて、均一に攪拌し、湿式造粒法により造粒し、乾燥させて打錠する。または、
Ｂ、固体分散物を調製する方法により溶液を２０〜２００重量部の溶融された補助材料の基質中に加えて、冷却及び粉砕して固体分散物を調製するが、前記固体分散物は、（−）−フペルジンＡに溶剤を加えて溶解した後に、溶融された基質中に加えて、均一に攪拌して冷却し、粉砕して均一な固体分散物に調製したものである。固体分散物をさらに２０〜２００重量部の補助材料の基質中に加えて、均一に攪拌し、湿式造粒法により造粒し、乾燥させて打錠する。
【００６８】
ここで、前記の溶剤は、水、希塩酸、エタノール、グリセリン、プロピレングリコール、アセトンから選ばれる。
【００６９】
前記補助材料の基質は、ポリエチレングリコール６０００、ポリエチレングリコール４０００、ポリエチレングリコール１５００、ステアリン酸ポリオキシル（４０）、ポリビニルピロリドン、ポリソルベート８０、キシリトール、マンニトール、ラクトース、蔗糖、コーンスターチ、デキストリン、微結晶セルロース、タルカムパウダー、炭酸水素ナトリウム、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸アルミニウム、ステアリン酸ナトリウム、イボタロウ、ミツロウ、ステアリルアルコール、セチルアルコール、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、エチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロースナトリウム、ポリビニルピロリドン、ゼラチン、トラガカント、モモ樹脂、アラビアゴム、アルギン酸、キチン及びグルコサミンから選ばれる。
【００７０】
ここで、カプセル剤の調製方法は以下の通りである。
（−）−フペルジンＡを溶剤に溶解させて溶液とした後、以下のステップによって操作する。
Ａ、分散・噴霧添加する方法により溶液を６０〜８００重量部の基質中に加えて、均一に攪拌し、湿式造粒法により造粒し、乾燥させてカプセルに入れる。または、
Ｂ、固体分散物を調製する方法によりフペルジンＡ溶液を２０〜２００重量部の溶融された補助材料の基質中に加えて、冷却及び粉砕して固体分散物を調製するが、前記固体分散物は、（−）−フペルジンＡに溶剤を加えて溶解した後に、溶融された基質中に加えて、均一に攪拌して冷却し、粉砕して均一な固体分散物に調製したものである。固体分散物をさらに２０〜２００重量部の補助材料の基質中に加えて、均一に攪拌し、湿式造粒法により造粒し、乾燥させてカプセル剤に充填する。
【００７１】
ここで、前記溶剤は、希塩酸、エタノール、グリセリン、プロピレングリコール、アセトンから選ばれる。
【００７２】
前記補助材料の基質は、ポリエチレングリコール６０００、ポリエチレングリコール４０００、ポリエチレングリコール１５００、ステアリン酸ポリオキシル（４０）、ポリビニルピロリドン、ポリソルベート８０、キシリトール、マンニトール、ラクトース、蔗糖、コーンスターチ、デキストリン、微結晶セルロース、タルカムパウダー、炭酸水素ナトリウム、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸アルミニウム、ステアリン酸ナトリウム、イボタロウ、ミツロウ、ステアリルアルコール、セチルアルコール、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、エチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロースナトリウム、ポリビニルピロリドン、ゼラチン、トラガカント、モモ樹脂、アラビアゴム、アルギン酸、キチン及グルコサミンから選ばれる。
【００７３】
ここで、丸剤の調製方法は以下の通りである。
１重量部の（−）−フペルジンＡを１０〜１００重量部の溶剤に溶解させて溶液とし、滴下して分散する方法により２００〜１５００重量部の溶融された基質中に加えて、均一に攪拌し、丸剤滴下方法により冷却剤中に滴下して、凝縮して丸形にし、冷却剤を除去して乾燥させて丸剤を得る。
【００７４】
ここで、前記溶剤は、希塩酸、エタノール、グリセリン、プロピレングリコールから選ばれる。
【００７５】
前記基質は、ポリエチレングリコール６０００、ポリエチレングリコール４０００、ポリエチレングリコール１５００、イボタロウ、ステアリン酸ナトリウム、ステアリン酸ポリオキシル（４０）、ポリソルベート８０、キシリトール、マンニトール、ラクトース、蔗糖、デンプン、デキストリン、薬用植物油、グリコゼラチン、トラガカント、モモ樹脂、アラビアゴム、アルギン酸、グルコサミンから選ばれる。
【００７６】
前記冷却剤は、ジメチコン、流動パラフィン、食用植物油、エタノール、氷塩水から選ばれる。
【００７７】
ここで、注射剤の調製方法は以下の通りである。
（−）−フペルジンＡと補助材料を混合することにより調製され、補助材料には、水溶性充填剤、ｐＨ調節剤、注射用水、浸透圧調節剤等が含まれ、前記注射剤には、凍結乾燥粉末注射剤、小容量注射液及び大容量注射液が含まれる。水溶液の状態でそのｐＨ値は５〜９である。
【００７８】
ここで、前記水溶性充填剤は、マンニトール、低分子デキストラン、ソルビトール、ポリエチレングリコール、ポリソルベート８０、グルコース、ラクトースまたはガラクトースから選ばれ、ｐＨ調節剤は、クエン酸、リン酸、塩酸等の不揮発性の酸、及び水酸化カリウム、水酸化ナトリウム、炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム等の生理学的に許容可能な有機または無機酸とアルカリ及び塩から選ばれ、浸透圧調節剤は、塩化ナトリウム、グルコースから選ばれる。
【００７９】
本発明の注射剤の例は以下の通りである。
（１）凍結乾燥注射剤
（−）−フペルジンＡ                                ０．０５％〜０．１％
水溶性充填剤                                        ５０％〜９０％
ｐＨ調節剤                                          ０．０１％〜０．１０％
浸透圧調節剤                                        ０．１％〜０．５％
【００８０】
（２）小容量注射液
（−）−フペルジンＡ                                ０．０５％〜０．１％
ｐＨ調節剤                                          ０．０１％〜０．０５％
塩化ナトリウム                                      ０．１〜０．５％
注射用水                                            ９９．５％〜９９．８％
【００８１】
（３）大容量注射液
（−）−フペルジンＡ                                ０．０５％〜０．１％
ｐＨ調節剤                                          ０．０１％〜０．０５％
塩化ナトリウム                                      ０．１％〜０．５％
注射用水                                            ９９．５％〜９９．８％
【００８２】
（−）−フペルジンＡ、水溶性充填剤、浸透圧剤等に注射用水を適量加え、ｐＨ値が５〜９になるまで調節して溶解させ、水を目盛りまで加え、０．１〜０．５％の活性炭を加えて２０〜５０℃で１０〜６０分間攪拌し、脱炭し、ミクロポアフィルターで濾過して滅菌し、ろ液を分包して注射液を得る。
【００８３】
本発明の長所は以下の通りである。
１．最終生成物の純度が高く、化学純度は９９．５％を超え、光学純度は９９．５％を超える。現在市販されている薬品に含まれるフペルジンＡの純度はいずれも本発明の製品より低い。
２．分割回収率が高く、７０％を超え、本発明の製品のコスト優位性をさらに確保している。
３．生産コストが低く、報告されている経路の約三分の一〜二分の一であり、優れたコスト優位性と、期待可能な市場競争力を有する。
４．本発明に係る分割プロセスの生産過程は単純で、使用される溶剤及び試薬はいずれも環境調和型であり、生産過程において温度、圧力等の環境に対する特別な要求がないため、工業生産に適している。
５．製品の純度及び品質が高く、有効成分の純度要求が高い様々な製剤種類に対する生産要求を満たしている。
【００８４】
これまでの報告では、含有量が９８％を超える高純度の（−）−フペルジンＡは、実験室で行う方法に限り得ることができ、コストが高く、実験研究のみに限られ、大量生産及び汎用が不可能であった。本発明の方法を用いると、単純なプロセスを適用することにより高純度の（−）−フペルジンＡが得られ、コストが安価で、実用に優れている。
【００８５】
従来の技術に比べて、本発明は生産コストを大幅に低減させ、特に、通常の分割方法を用いて生産コストを大幅に節減させている。関連実験データは以下の通りである。別の特許であるＣＮ１０１１３０５２０の方法に基づく：当該方法によれば、９８％の（−）−フペルジンＡを得ることができるが、コストが大幅に増加して、約６００元／ｇに達する。コストの計算方法は以下の通りである。不斉合成、加水分解、Ｃｕｒｔｉｓ等のステップにより、（±）−Ｏ−メチルフペルジンＡを得ることができ、計算によると当該中間体のコストは１６０元／ｇである；しかしながら、（±）−Ｏ−メチルフペルジンＡに対する分割の収率は１６％にすぎないため、当該結果によれば、最終生成物のコストは約６００元／ｇまで増加してしまう。
【００８６】
本発明によれば９８％の（−）−フペルジンＡが得られ、生成物の色は白色であり、融点は２２２〜２２４℃であり、コストは４００元／ｇである。計算方法は以下の通りである。先のステップのプロセスを最適化することにより、キロレベルの（±）−フペルジンＡが容易に得られ、コストは約１５０元／ｇである。コストが１００元／ｋｇ以下の複数種の分割剤を用いて分割を行った結果、回収率が高く、製品コストは約４００元／ｇである。
【００８７】
上記のコスト計算方法による計算については、会計士による監査を行い、上記の計算が客観性と公正性を有することを証明した。
【００８８】
なお、従来の技術に比べ、本発明は生成物の化学純度と光学純度が高い。それに対し、従来の技術では数回の再結晶を行っても本発明の純度に達することはできない。
【図面の簡単な説明】
【００８９】
【図１】（−）−フペルジンＡジベンゾイル酒石酸塩の１Ｈ−ＮＭＲである。
【図２】（−）−フペルジンＡジベンゾイル酒石酸塩の１３Ｃ−ＮＭＲである。
【図３】（−）−フペルジンＡジベンゾイル酒石酸塩のＴＧＡである。
【図４】（−）−フペルジンＡ酒石酸塩の１Ｈ−ＮＭＲである。
【図５】（−）−フペルジンＡ酒石酸塩のＴＧＡである。
【図６】（−）−フペルジンＡカンファースルホン酸塩の１Ｈ−ＮＭＲである。
【図７】（−）−フペルジンＡの１Ｈ−ＮＭＲである。
【図８】（−）−フペルジンＡのＩＲスペクトルである。
【図９】（−）−フペルジンＡのＸ線回折図形である。
【図１０】本発明により調製された（−）−フペルジンＡと市販（−）−フペルジンＡのＨＰＬＣ比較図である。上から順に、溶剤ブランク、本発明のサンプル、市販サンプルである。
【発明を実施するための形態】
【００９０】
以下、実施例により本発明についてさらに説明するが、本発明はこれらに限定されるものではない。
【実施例１】
【００９１】
（−）−フペルジンＡ−Ｄ−ジベンゾイル酒石酸塩の調製
７．３ｇの（±）−フペルジンＡのジアステレオマー混合物をアセトンと水の混合溶剤中に懸濁させた。両者の割合は１：１（ｖ／ｖ）であった。２０℃にて８．９ｇのＤ−（−）−ジベンゾイル酒石酸を加えて１時間攪拌して、濾過し、固体を無水エタノールで再結晶させることにより、（−）−フペルジンＡ−Ｄ−ジベンゾイル酒石酸塩８．５ｇを得た。
【００９２】
収率は８２％であり、ＨＰＬＣ純度は９９％（３１０ｎｍ）であり、光学純度は９９．５％であり、融点は１７５〜１７７℃であった。
【００９３】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ  ｄ６）δ７．９６（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ）、７．７９（ｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，１Ｈ）、７．６１〜７．６５（ｍ，１Ｈ）、７．４７〜７．５１（ｍ，２Ｈ）、６．１５（ｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，１Ｈ）、５．６８（ｓ，１Ｈ）、５．４１〜５．４６（ｍ，２Ｈ）、３．５６（ｓ，１Ｈ）、２．６３〜２．６８（ｍ，１Ｈ）、２．５１〜２．５５（ｍ，１Ｈ）、２．１１〜２．３１（ｍ，２Ｈ）、１．６３（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，３Ｈ）、１．４９（ｓ，３Ｈ）．
【実施例２】
【００９４】
（−）−フペルジンＡの調製
８．５ｇの（−）−フペルジンＡ−Ｄ−ジベンゾイル酒石酸を４２．５ｍｌの水中に加え、ｐＨが９．０〜９．３になるまで４０％の水酸化ナトリウムにより調節し、引き続き１時間攪拌して、濾過し、固体を１０ｍＬの水により洗浄して、９５％のエタノールにより再結晶させ、真空乾燥させることにより、（−）−フペルジンＡ３．６ｇを得た。
【００９５】
収率は７４％であり、ＨＰＬＣ純度は９９．６％（３１０ｎｍ）であり、光学純度は９９．５％であり、融点は２１７〜２１９℃であった。
【００９６】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１３．１６（ｂｒ，１Ｈ）、７．９２（ｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，１Ｈ）、６．４３（ｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，１Ｈ）、５．４７〜５．５２（ｍ，１Ｈ）、５．４１〜５．４３（ｍ，１Ｈ）、３．６２（ｓ，１Ｈ）、２．８８〜２．９３（ｍ，１Ｈ）、２．７４〜２．７８（ｍ，１Ｈ）、２．１２〜２．１９（ｍ，２Ｈ）、１．６９（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ）、１．５６（ｓ，３Ｈ）．
【実施例３】
【００９７】
（−）−フペルジンＡ−Ｄ−酒石酸塩の調製
６ｇの（±）−フペルジンＡのジアステレオマー混合物をアセトンと水の混合溶剤中に懸濁させた。両者の割合は１：１（ｖ／ｖ）であった。２０℃にて３．１ｇの（Ｄ）−酒石酸を加えて１時間攪拌して、濾過し、固体を無水エタノールにより再結晶させることにより、（−）−フペルジンＡ−Ｄ−酒石酸４ｇを得た。
【００９８】
収率は５１％であり、ＨＰＬＣ純度は９８％（３１０ｎｍ）であり、光学純度は９５％であり、融点は１８２〜１８５℃であった。
【００９９】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，Ｄ２Ｏ）δ７．８７（ｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，１Ｈ）、６．６３（ｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，１Ｈ）、５．６３〜５．６４（ｍ，１Ｈ）、５．５１〜５．５６（ｍ，１Ｈ）、４．５１（ｓ，２Ｈ）、３．８８（ｓ，１Ｈ）、３．０４〜３．１０（ｍ，１Ｈ）、２．７９〜２．８４（ｍ，１Ｈ）、２．６８〜２．７２（ｍ，１Ｈ）、２．５３〜２．５７（ｍ，１Ｈ）、１．８２（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，３Ｈ）、１．６５（ｓ，３Ｈ）．
【実施例４】
【０１００】
（−）−フペルジンＡ−Ｄ−（＋）−リンゴ酸塩の調製
１ｇの（±）−フペルジンＡのジアステレオマー混合物をアセトンと水の混合溶剤中に懸濁させた。両者の割合は１：１（ｖ／ｖ）であった。２０℃にて０．４５ｇのＤ−（＋）−リンゴ酸を加えて１時間攪拌して、濾過し、固体を無水エタノールにより再結晶させることにより、（−）−フペルジンＡ−Ｄ）−酒石酸１ｇを得た。
【０１０１】
収率は７９％であり、ＨＰＬＣ純度は９８％（３１０ｎｍ）であり、光学純度は１０％であった。
【実施例５】
【０１０２】
（−）−フペルジンＡ−（＋）−カンファースルホン酸塩の調製
１ｇの（±）−フペルジンＡのジアステレオマー混合物をアセトンと水の混合溶剤中に懸濁させた。両者の割合は１：１（ｖ／ｖ）であった。２０℃にて０．７８ｇの（＋）−カンファースルホン酸を加えて１時間攪拌して、濾過し、固体を無水エタノールにより再結晶させることにより、（−）−フペルジンＡ−（＋）−カンファースルホン酸塩１．２ｇを得た。
【０１０３】
収率は７５％であり、ＨＰＬＣ純度は９８％（３１０ｎｍ）であり、光学純度は１０％であった。
【０１０４】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，Ｄ２Ｏ）δ７．８８（ｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，１Ｈ）、６．６４（ｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，１Ｈ）、５．６２〜５．６６（ｍ，１Ｈ）、５．５２〜５．５７（ｍ，１Ｈ）、３．８９（ｓ，１Ｈ）、３．３３〜３．３７（ｍ，１Ｈ）、３．０５〜３．１１（ｍ，１Ｈ）、２．９１〜２．９５（ｍ，１Ｈ）、２．８１〜２．８５（ｍ，１Ｈ）、２．６８〜２．７２（ｍ，１Ｈ）、２．４５〜２．５７（ｍ，３Ｈ）、２．２１〜２．２３（ｍ，１Ｈ）、２．０７〜２．１４（ｍ，２Ｈ）、１．８３（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，３Ｈ）、１．６６〜１．７４（ｍ，４Ｈ）、１．４８〜１．５４（ｍ，１Ｈ）、１．１１（ｓ，３Ｈ）、０．９０（ｓ，３Ｈ）．
【実施例６】
【０１０５】
７．３ｇの（±）−フペルジンＡのジアステレオマー混合物をアセトンと水の混合溶剤中に懸濁させた。両者の割合は５：１（ｖ／ｖ）であった。２０℃にて８．９ｇのＤ−（−）−ジベンゾイル酒石酸を加えて１時間攪拌して、濾過し、固体を無水エタノールにより再結晶させ、さらにｐＨが９．０〜９．３になるまで４０％の水酸化ナトリウムにより調節し、引き続き１時間攪拌して、濾過し、固体を１０ｍＬの水により洗浄して、９５％のエタノールにより再結晶させ、真空乾燥させることにより、（−）−フペルジンＡを得た。
【０１０６】
生産量は４．８ｇであり、ＨＰＬＣ純度は９９．５％（３１０ｎｍ）であり、光学純度は９９．５％であった。
【実施例７】
【０１０７】
７．３ｇの（±）−フペルジンＡのジアステレオマー混合物をアセトンと水の混合溶剤中に懸濁させた。両者の割合は３：１（ｖ／ｖ）であった。２０℃にて８．９ｇのＤ−（−）−ジベンゾイル酒石酸を加えて１時間攪拌して、濾過し、固体を無水エタノールにより再結晶させ、さらにｐＨが９．０〜９．３になるまで４０％の水酸化ナトリウムにより調節し、引き続き１時間攪拌して、濾過し、固体を１０ｍＬの水により洗浄して、９５％のエタノールにより再結晶させ、真空乾燥させることにより、（−）−フペルジンＡを得た。
【０１０８】
生産量は４．５ｇであり、ＨＰＬＣ純度は９９．７％（３１０ｎｍ）であり、光学純度は９９．５％であった。
【実施例８】
【０１０９】
７．３ｇの（±）−フペルジンＡのジアステレオマー混合物をアセトンと水の混合溶剤中に懸濁させた。両者の割合は１：１（ｖ／ｖ）であった。２０℃にて８．９ｇのＤ−（−）−ジベンゾイル酒石酸を加えて１時間攪拌して、濾過し、固体を無水エタノールにより再結晶させ、さらにｐＨが９．０〜９．３になるまで４０％の水酸化ナトリウムにより調節し、引き続き１時間攪拌して、濾過し、固体を１０ｍＬの水により洗浄して、９５％のエタノールにより再結晶させ、真空乾燥させることにより、（−）−フペルジンＡを得た。
【０１１０】
生産量は４．４ｇであり、ＨＰＬＣ純度は９９．８％（３１０ｎｍ）であり、光学純度は９９．５％であった。
【実施例９】
【０１１１】
７．３ｇの（±）−フペルジンＡのジアステレオマー混合物をアセトンと水の混合溶剤中に懸濁させた。両者の割合は１：１（ｖ／ｖ）であった。２０℃にて１７．８ｇのＤ−（−）−ジベンゾイル酒石酸を加えて１時間攪拌して、濾過し、固体を無水エタノールにより再結晶させ、さらにｐＨが１０．０〜１０．３になるまで４０％の水酸化ナトリウムにより調節し、引き続き１時間攪拌して、濾過し、固体を１０ｍＬの水により洗浄して、９５％のエタノールにより再結晶させ、真空乾燥させることにより、（−）−フペルジンＡを得た。
【０１１２】
生産量は５．０ｇであり、ＨＰＬＣ純度は９９．５％（３１０ｎｍ）であり、光学純度は９９．５％であった。
【実施例１０】
【０１１３】
７．３ｇの（±）−フペルジンＡのジアステレオマー混合物をアセトンと水の混合溶剤中に懸濁させた。両者の割合は１：１（ｖ／ｖ）であった。２０℃にて１３．４ｇのＤ−（−）−ジベンゾイル酒石酸を加えて１時間攪拌して、濾過し、固体を無水エタノールにより再結晶させ、さらにｐＨが１０〜１０．３になるまで４０％の水酸化ナトリウムにより調節し、引き続き１時間攪拌して、濾過し、固体を１０ｍＬの水により洗浄して、９５％のエタノールにより再結晶させ、真空乾燥させることにより、（−）−フペルジンＡを得た。
【０１１４】
生産量は４．８ｇであり、ＨＰＬＣ純度は９９．５％（３１０ｎｍ）であり、光学純度は９９．５％であった。
【実施例１１】
【０１１５】
７．３ｇの（±）−フペルジンＡのジアステレオマー混合物をアセトンと水の混合溶剤中に懸濁させた。両者の割合は１：１（ｖ／ｖ）であった。２０℃にて７．１ｇのＤ−（−）−ジベンゾイル酒石酸を加えて１時間攪拌して、濾過し、固体を無水エタノールにより再結晶させ、さらにｐＨが９．０〜９．３になるまで４０％の水酸化ナトリウムにより調節し、１時間攪拌して、濾過し、固体を１０ｍＬの水により洗浄して、９５％のエタノールにより再結晶させ、真空乾燥させることにより、（−）−フペルジンＡを得た。
【０１１６】
生産量は４．２ｇであり、ＨＰＬＣ純度は９９．８％（３１０ｎｍ）であり、光学純度は９９．５％であった。
【実施例１２】
【０１１７】
７．３ｇの（±）−フペルジンＡのジアステレオマー混合物をアセトンと水の混合溶剤中に懸濁させた。両者の割合は１：１（ｖ／ｖ）であった。２０℃にて４．４５ｇのＤ−（−）−ジベンゾイル酒石酸を加えて１時間攪拌して、濾過し、固体を無水エタノールにより再結晶させ、さらにｐＨが９．０〜９．３になるまで４０％の水酸化ナトリウムにより調節し、１時間攪拌して、濾過し、固体を１０ｍＬの水により洗浄して、９５％のエタノールにより再結晶させ、真空乾燥させることにより、（−）−フペルジンＡを得た。
【０１１８】
生産量は３．５ｇであり、ＨＰＬＣ純度は９９．８％（３１０ｎｍ）であり、光学純度は９９．５％であった。
【実施例１３】
【０１１９】
７ｇの（±）−フペルジンＡのジアステレオマー混合物をエタノール中で浮遊させた。４０℃にて８．６ｇのＤ−（−）−ジベンゾイル酒石酸を加えて１時間攪拌して、２０℃まで降温させ、引き続き１時間攪拌して、濾過し、固体を無水エタノールにより再結晶させ、さらにｐＨが９．０〜９．３になるまで４０％の水酸化ナトリウムにより調節し、１時間攪拌して、濾過し、９５％のエタノールにより再結晶させ、固体を１０ｍＬの水により洗浄して、真空乾燥させることにより、（−）−フペルジンＡを得た。
【０１２０】
生産量は３．０ｇであり、ＨＰＬＣ純度は９９．９％（３１０ｎｍ）であり、光学純度は９９．５％であった。
【実施例１４】
【０１２１】
７ｇの（±）−フペルジンＡのジアステレオマー混合物をエタノールと水の混合溶剤中に懸濁させた。両者の割合は１：１（ｖ／ｖ）であった。２０℃にて８．６ｇのＤ−（−）−ジベンゾイル酒石酸を加えて１時間攪拌して、濾過し、固体を無水エタノールにより再結晶させ、さらにｐＨが９．０〜９．３になるまで４０％の水酸化ナトリウムにより調節し、１時間攪拌して、濾過し、固体を１０ｍＬの水により洗浄して、９５％のエタノールにより再結晶させ、真空乾燥させることにより、（−）−フペルジンＡを得た。
【０１２２】
生産量は４．０ｇであり、ＨＰＬＣ純度は９９．７％（３１０ｎｍ）であり、光学純度は９９．６％であった。
【実施例１５】
【０１２３】
７ｇの（±）−フペルジンＡのジアステレオマー混合物をエタノールと水の混合溶剤中に懸濁させた。両者の割合は５：１（ｖ／ｖ）であった。２０℃にて８．６ｇのＤ−（−）−ジベンゾイル酒石酸を加えて１時間攪拌して、濾過し、固体を無水エタノールにより再結晶させ、さらにｐＨが９．０〜９．３になるまで４０％の水酸化ナトリウムにより調節し、１時間攪拌して、濾過し、固体を１０ｍＬの水により洗浄して、９５％のエタノールにより再結晶させ、真空乾燥させることにより、（−）−フペルジンＡを得た。
【０１２４】
生産量は４．５ｇであり、ＨＰＬＣ純度は９９．５％（３１０ｎｍ）であり、光学純度は９９．５％であった。
【実施例１６】
【０１２５】
７ｇの（±）−フペルジンＡのジアステレオマー混合物をエタノールと水の混合溶剤中に懸濁させた。両者の割合は３：１（ｖ／ｖ）であった。２０℃にて８．６ｇのＤ−（−）−ジベンゾイル酒石酸を加えて１時間攪拌して、濾過し、固体を無水エタノールにより再結晶させ、さらにｐＨが９．０〜９．３になるまで４０％の水酸化ナトリウムにより調節し、１時間攪拌して、濾過し、固体を１０ｍＬの水により洗浄して、９５％のエタノールにより再結晶させ、真空乾燥させることにより、（−）−フペルジンＡを得た。
【０１２６】
生産量は４．３ｇであり、ＨＰＬＣ純度は９９．５％（３１０ｎｍ）であり、光学純度は９９．５％であった。
【実施例１７】
【０１２７】
７ｇの（±）−フペルジンＡのジアステレオマー混合物をエタノールと水の混合溶剤中に懸濁させた。両者の割合は２：１（ｖ／ｖ）であった。２０℃にて８．６ｇのＤ−（−）−ジベンゾイル酒石酸を加えて１時間攪拌して、濾過し、固体を無水エタノールにより再結晶させ、さらにｐＨが１０．０〜１０．３になるまで４０％の水酸化ナトリウムにより調節し、１時間攪拌して、濾過し、固体を１０ｍＬの水により洗浄して、９５％のエタノールにより再結晶させ、真空乾燥させることにより、（−）−フペルジンＡを得た。
【０１２８】
生産量は４．２ｇであり、ＨＰＬＣ純度は９９．５％（３１０ｎｍ）であり、光学純度は９９．５％であった。
【実施例１８】
【０１２９】
フペルジンＡ錠剤の例は以下の通りである。
処方：
（−）−フペルジンＡ                              ０．０５ｇ
ラクトース                                      ２０．０ｇ
デンプン                                        ４０．０ｇ
ヒドロキシプロピルセルロース                      ２．０ｇ
１０％ポビドン                                    適量
ステアリン酸マグネシウム                          ０．５ｇ
希塩酸、エタノール                                適量
【０１３０】
調製方法：フペルジンＡを溶剤に十分に溶解させ、均一に攪拌して−（−）フペルジンＡの分散液とし、均一に混合された補助材料中に噴霧添加し、２０メッシュで造粒した後、篩にかけて整粒し、乾燥させてステアリン酸マグネシウムを加えて均一に混合し、打錠して、１０００錠を調製した。
【実施例１９】
【０１３１】
フペルジンＡ口腔内崩壊錠の例は以下の通りである。
処方
（−）−フペルジンＡ                                ０．０５ｇ
架橋カルボキシルメチルセルロースナトリウム          ３．０ｇ
メチルセルロース                                    １．０ｇ
クエン酸                                            ０．５ｇ
マンニトール                                        ４０ｇ
アスパルテーム                                      ０．５ｇ
ステアリン酸マグネシウム                            １ｇ
ポリソルベート８０                                ０．１ｇ
希塩酸、エタノール                                  ２０ｍｌ
１０００錠調製する
【０１３２】
調製方法：フペルジンＡを溶剤に十分に溶解させ、ポリソルベート８０を加えて均一に攪拌して、−（−）フペルジンＡの分散液とし、架橋カルボキシルメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、クエン酸、マンニトール及びアスパルテームからなる均一に混合された補助材料中に噴霧添加し、均一になるまで十分に攪拌した後、ステアリン酸マグネシウムを加えて均一に混合し、打錠して、口腔内崩壊錠を得た。
【実施例２０】
【０１３３】
フペルジンＡカプセル剤の調製方法は以下の通りである。
処方：
（−）−フペルジンＡ                                ０．０５ｇ
ラクトース                                        ４０．０ｇ
デンプン                                          ６０．０ｇ
ヒドロキシプロピルセルロース                        ２．０ｇ
１０％ポビドン                                    適量
希塩酸、エタノール                                適量
【０１３４】
（−）−フペルジンＡを溶剤に溶解させて溶液とし、上記成分を加えて混合して均一に攪拌し、湿式造粒法により造粒した後、篩にかけて整粒し、乾燥させて微結晶セルロースを加え、カプセルに入れることにより、１０００カプセルを調製した。
【実施例２１】
【０１３５】
フペルジンＡカプセル剤の調製方法は以下の通りである。
処方：
（−）−フペルジンＡ                                ０．０５ｇ
ラクトース                                          ２０．０ｇ
デンプン                                            ６０．０ｇ
微結晶セルロース                                    適量
１０％ポビドン                                      適量
希塩酸、エタノール                                  適量
【０１３６】
（−）−フペルジンＡを溶剤に溶解させて溶液とし、上記成分を加えて混合して均一に攪拌し、湿式造粒法により造粒した後、篩にかけて整粒し、乾燥させて微結晶セルロースを加え、カプセルに入れることにより、１０００カプセルを調製した。
【実施例２２】
【０１３７】
フペルジンＡカプセル剤の調製方法は以下の通りである。
（−）−フペルジンＡ                                ０．１０ｇ
ラクトース                                          ５０．０ｇ
デンプン                                            ４０．０ｇ
ヒドロキシプロピルセルロース                        ４．０ｇ
１０％ポビドン                                      適量
微結晶セルロース                                    適量
希塩酸、エタノール                                  適量
【０１３８】
（−）−フペルジンＡを溶剤に溶解させて溶液とし、上記成分を加えて混合して均一に攪拌し、湿式造粒法により造粒した後、篩にかけて整粒し、乾燥させて微結晶セルロースを加え、カプセルに入れることにより、１０００カプセルを調製した。
【実施例２３】
【０１３９】
フペルジンＡ丸剤の調製方法は以下の通りである。
処方：
（−）−フペルジンＡ                                ０．０５ｇ
ポリエチレングリコール４０００                      ６０．０ｇ
希塩酸、エタノール                                  適量
【０１４０】
（−）−フペルジンＡと溶剤を溶解させて溶液を生成し、上記成分を加えて溶融させ、混合して均一に攪拌し、５〜１０℃の流動パラフィンまたはジメチコンに滴下して丸剤を調製し、油を塗り、乾燥させて、１０００個を調製した。
【実施例２４】
【０１４１】
処方：
（−）−フペルジンＡ                                ０．０５ｇ
ポリエチレングリコール６０００                      ６０．０ｇ
希塩酸、エタノール                                  適量
【０１４２】
（−）−フペルジンＡを適量の溶剤に均一に溶解し、融溶済のポリエチレングリコール６０００に加えて混合し、温度は６０〜９０℃であり、溶解しかつ均一に攪拌した後に、製丸機の滴下槽（７０〜９０℃にて保温）に移し、５〜１７℃の流動パラフィンまたはメチルシリコーン油中に滴下し、丸剤を取り出し、流動パラフィンまたはメチルシリコーン油を除去して、丸剤を選別し、乾燥させることにより、丸剤１０００個を調製した（丸剤重量は５０〜６０ｍｇ）。
【実施例２５】
【０１４３】
凍結乾燥注射剤の調製方法は以下の通りである。
（−）−フペルジンＡ                                  ０．０５％
マンニトール                                          ５０％
塩化ナトリウム                                        ０．５％
【０１４４】
残部は注射用水である（一アンプル当りの−（−）フペルジンＡ含有量は３０〜２００μｇ）。
【０１４５】
上記の原材料と補助材料に注射用水を適量加えてｐＨ値が６〜７になるまで調節して溶解し、目盛りまで水を加え、０．１〜０．５％の活性炭を加えて２０〜５０℃で１０〜６０分間攪拌して、脱炭し、ミクロポアフィルターで濾過して滅菌し、ろ液を分包し、凍結乾燥法により白色の粗ブロックを調製して、封口することにより、凍結乾燥注射剤を得た。
【実施例２６】
【０１４６】
小容量注射剤の調製方法は以下の通りである。
（−）−フペルジンＡ                                ０．０５％
塩化ナトリウム                                      ０．５％
【０１４７】
残部は注射用水である（一アンプル当りの−（−）フペルジンＡ含有量は３０〜２００μｇ）。
【０１４８】
上記の原材料と補助材料に注射用水を適量加えてｐＨ値が５〜７になるまで調節して溶解し、目盛りまで水を加え、０．１〜０．５％の活性炭を加えて２０〜５０℃で１０〜６０分間攪拌して、脱炭し、精密濾過してから、１〜１０ｍｌアンプルに封入して、滅菌した。
【実施例２７】
【０１４９】
大容量注射剤の調製方法は以下の通りである。
（−）−フペルジンＡ                                ０．１％
塩化ナトリウム                                      ０．５％
希塩酸                                              適量
【０１５０】
残部は注射用水である（一アンプル当りの−（−）フペルジンＡ含有量は３０〜２００μｇ）。
【０１５１】
上記の原材料と補助材料に注射用水を適量加えてｐＨ値が５〜７になるまで調節して溶解し、目盛りまで水を加え、０．１〜０．５％の活性炭を加えて２０〜５０℃で１０〜６０分間攪拌して、脱炭し、精密濾過してから、１００〜１０００ｍｌの注射用容器に封入して、滅菌した。
【実施例２８】
【０１５２】
１）（±）−フペルジンＡをキラル酸塩化して、（−）−フペルジンＡキラル酸塩を得た。
２）（−）−フペルジンＡキラル酸塩を脱塩して（−）−フペルジンＡを得た。
【０１５３】
ここで、ステップ１）における前記キラル酸はジベンゾイル酒石酸であった。前記酸塩化は、溶剤中で（±）−フペルジンＡとキラル酸を反応させることにより得られ、（±）−フペルジンＡとキラル酸のモル比の範囲は１：０．５であった。前記溶剤はエタノールから選ばれ、反応条件は以下の通りであった。
【０１５４】
（±）−フペルジンＡのジアステレオマー混合物を溶剤中に懸濁させた。両者の割合は１：５であった。均一に混合した後、キラル酸を加えて０．５時間攪拌して、濾過し、固体を再結晶させることにより、（−）−フペルジンＡキラル酸塩を得た。
ここで、前記再結晶に用いられる溶剤はアセトンから選ばれた。
【０１５５】
ステップ２）における前記脱塩の方法は以下の通りであった。
（−）−フペルジンＡキラル酸塩を水中に加え、両者の割合は１：２であった。均一に混合した後、ｐＨが９．０〜９．３になるまで水酸化ナトリウム水溶液により調節し、結晶が析出した後、濾過して固体を得て、９５％のエタノールにより再結晶させ、乾燥させることにより、（−）−フペルジンＡを得た。
【０１５６】
ＨＰＬＣ純度は９９．５％（３１０ｎｍ）であり、光学純度は９９．５％であった。
【実施例２９】
【０１５７】
１）（±）−フペルジンＡをキラル酸塩化して、（−）−フペルジンＡキラル酸塩を得た。
２）（−）−フペルジンＡキラル酸塩を脱塩して、（−）−フペルジンＡを得た。
【０１５８】
ここで、ステップ１）における前記キラル酸は酒石酸から選ばれた。前記酸塩化は、溶剤中で（±）−フペルジンＡとキラル酸を反応させることにより得られ、（±）−フペルジンＡとキラル酸のモル比の範囲は１：２であった。前記溶剤は酢酸から選ばれた。
【０１５９】
反応条件は以下の通りであった。
（±）−フペルジンＡのジアステレオマー混合物を溶剤中に懸濁させた。両者の割合は１：１５であった。均一に混合した後、キラル酸を加えて２時間攪拌して、濾過し、固体を再結晶させることにより、（−）−フペルジンＡキラル酸塩を得た。
【０１６０】
ここで、前記再結晶に用いられる溶剤はエタノールから選ばれた。ステップ２）における前記脱塩の方法は以下の通りであった。
（−）−フペルジンＡキラル酸塩を水中に加え、両者の割合は１：８であり、均一に混合した後、ｐＨが９．０〜９．３になるまで水酸化ナトリウム水溶液により調節し、結晶が析出した後、濾過して固体を得て、９５％のエタノールにより再結晶させ、乾燥させることにより、（−）−フペルジンＡを得た。
【０１６１】
ＨＰＬＣ純度は９９．６％（３１０ｎｍ）であり、光学純度は９９．５％であった。
【実施例３０】
【０１６２】
１）（±）−フペルジンＡをキラル酸塩化して、（−）−フペルジンＡキラル酸塩を得た。
２）（−）−フペルジンＡキラル酸塩を脱塩して、（−）−フペルジンＡを得た。
【０１６３】
ここで、ステップ１）における前記キラル酸はリンゴ酸から選ばれた。前記酸塩化は溶剤中で（±）−フペルジンＡとキラル酸を反応させることにより得られ、（±）−フペルジンＡとキラル酸のモル比の範囲は１：１であった。前記溶剤はアセトンから選ばれた。
【０１６４】
反応条件は以下の通りであった。
（±）−フペルジンＡのジアステレオマー混合物を溶剤中に懸濁させた。両者の割合は１：１０であった。均一に混合した後、キラル酸を加えて１時間攪拌して、濾過し、固体を再結晶させることにより、（−）−フペルジンＡキラル酸塩を得た。
【０１６５】
ここで、前記再結晶に用いられる溶剤は酢酸エチルから選ばれた。ステップ２）における前記脱塩の方法は以下の通りであった。
（−）−フペルジンＡキラル酸塩を水中に加え、両者の割合は１：４であった。均一に混合した後、ｐＨが９．０〜１０．０になるまで水酸化ナトリウム水溶液により調節し、結晶が析出した後、濾過して固体を得て、９５％のエタノールにより再結晶させ、乾燥させることにより、（−）−フペルジンＡを得た。
【０１６６】
ＨＰＬＣ純度は９９．５％（３１０ｎｍ）であり、光学純度は９９．５％であった。
【実施例３１】
【０１６７】
１）（±）−フペルジンＡをキラル酸塩化して、（−）−フペルジンＡキラル酸塩を得た。
２）（−）−フペルジンＡキラル酸塩を脱塩して、（−）−フペルジンＡを得た。
【０１６８】
ここで、ステップ１）における前記キラル酸はマンデル酸から選ばれた。前記酸塩化は溶剤中で（±）−フペルジンＡとキラル酸を反応させることにより得られ、（±）−フペルジンＡとキラル酸のモル比の範囲は１：０．８であった。前記溶剤はテトラヒドロフランから選ばれた。
【０１６９】
反応条件は以下の通りであった。
（±）−フペルジンＡのジアステレオマー混合物を溶剤中に懸濁させた。両者の割合は１：８であった。均一に混合した後、キラル酸を加えて１．５時間攪拌して、濾過し、固体を再結晶させることにより、（−）−フペルジンＡキラル酸塩を得た。
【０１７０】
ここで、前記再結晶に用いられる溶剤は水から選ばれた。ステップ２）における前記脱塩の方法は以下の通りであった。
（−）−フペルジンＡキラル酸塩を水中に加え、両者の割合は１：６であった。均一に混合した後、ｐＨが９．０〜９．３になるまで水酸化ナトリウム水溶液により調節し、結晶が析出した後、濾過して固体を得て、９５％のエタノールにより再結晶させ、乾燥させることにより、（−）−フペルジンＡを得た。
【０１７１】
ＨＰＬＣ純度は９９．９％（３１０ｎｍ）であり、光学純度は９９．８％であった。
【実施例３２】
【０１７２】
１）（±）−フペルジンＡをキラル酸塩化して、（−）−フペルジンＡキラル酸塩を得た。
２）（−）−フペルジンＡキラル酸塩を脱塩して、（−）−フペルジンＡを得た。
【０１７３】
ここで、ステップ１）におけるキラル酸はカンファースルホン酸から選ばれた。前記酸塩化は溶剤中で（±）−フペルジンＡとキラル酸を反応させることにより得られ、（±）−フペルジンＡとキラル酸のモル比の範囲は１：１．５であった。前記溶剤はアセトンと水の混合溶剤から選ばれ、アセトンと水の割合は１：１であった。反応条件は以下の通りであった。
【０１７４】
（±）−フペルジンＡのジアステレオマー混合物を溶剤中に懸濁させた。両者の割合は１：１０であった。均一に混合した後キラル酸を加えて１時間攪拌して、濾過し、固体を再結晶させることにより、（−）−フペルジンＡキラル酸塩を得た。
【０１７５】
ここで、前記再結晶に用いられる溶剤はアセトン、エタノール、酢酸エチル及び水のうちの一種または複数種の混合溶剤から選ばれた。ステップ２）における前記脱塩の方法は以下の通りであった。
（−）−フペルジンＡキラル酸塩を水中に加え、両者の割合は１：４であった。均一に混合した後、ｐＨが９．０〜９．３になるまで水酸化ナトリウム水溶液により調節し、結晶が析出した後、濾過して固体を得て、９５％のエタノールにより再結晶させ、乾燥させることにより、（−）−フペルジンＡを得た。
【０１７６】
ＨＰＬＣ純度は９９．５％（３１０ｎｍ）であり、光学純度は９９．５％であった。
【実施例３３】
【０１７７】
１）（±）−フペルジンＡをキラル酸塩化して、（−）−フペルジンＡキラル酸塩を得た。
２）（−）−フペルジンＡキラル酸塩を脱塩して、（−）−フペルジンＡを得た。
【０１７８】
ここで、ステップ１）におけるキラル酸はカンファースルホン酸から選ばれた。前記酸塩化は溶剤中で（±）−フペルジンＡとキラル酸を反応させることにより得られ、（±）−フペルジンＡとキラル酸のモル比の範囲は１：１．５であった。前記溶剤はアセトンと水の混合溶剤から選ばれ、アセトンと水の割合は５：１であった。反応条件は以下の通りであった。
（±）−フペルジンＡのジアステレオマー混合物を溶剤中に懸濁させた。両者の割合は１：１０であった。均一に混合した後キラル酸を加えて１時間攪拌して、濾過し、固体を再結晶させて、（−）−フペルジンＡキラル酸塩を得た。
【０１７９】
ここで、前記再結晶に用いられる溶剤はアセトン、エタノール、酢酸エチル及び水のうちの一種または複数種の混合溶剤から選ばれた。ステップ２）における前記脱塩の方法は以下の通りであった。
（−）−フペルジンＡキラル酸塩を水中に加え、両者の割合は１：４であった。均一に混合した後、ｐＨが９．０〜１０．０になるまで水酸化ナトリウム水溶液により調節し、結晶が析出した後、濾過して固体を得て、９５％のエタノールにより再結晶させ、乾燥させることにより、（−）−フペルジンＡを得た。
【０１８０】
ＨＰＬＣ純度は９９．５％（３１０ｎｍ）であり、光学純度は９９．５％であった。
【実施例３４】
【０１８１】
１）（±）−フペルジンＡをキラル酸塩化して、（−）−フペルジンＡキラル酸塩を得た。
２）（−）−フペルジンＡキラル酸塩を脱塩して、（−）−フペルジンＡを得た。
【０１８２】
ここで、ステップ１）におけるキラル酸はカンファースルホン酸から選ばれた。前記酸塩化は溶剤において（±）−フペルジンＡとキラル酸を反応させることにより得られ、（±）−フペルジンＡとキラル酸のモル比の範囲は１：１．５であった。前記溶剤はエタノールと水の混合溶剤から選ばれ、エタノールと水の割合は１：１であった。反応条件は以下の通りであった。
（±）−フペルジンＡのジアステレオマー混合物を溶剤中に懸濁させ、両者の割合は１：１０であり、均一に混合した後キラル酸を加えて１時間攪拌して、濾過し、固体を再結晶させて、（−）−フペルジンＡキラル酸塩を得た。
【０１８３】
ここで、前記再結晶に用いられる溶剤はアセトン、エタノール、酢酸エチル及び水のうちの一種または複数種の混合溶剤から選ばれた。ステップ２）における前記脱塩の方法は以下の通りであった。
（−）−フペルジンＡキラル酸塩を水中に加え、両者の割合は１：４であった。均一に混合した後、ｐＨが９．０〜１０．０になるまで水酸化ナトリウム水溶液により調節し、結晶が析出した後、濾過して固体を得て、９５％のエタノールにより再結晶させ、乾燥させることにより、（−）−フペルジンＡを得た。
【０１８４】
ＨＰＬＣ純度は９９．５％（３１０ｎｍ）であり、光学純度は９９．５％であった。
【実施例３５】
【０１８５】
１）（±）−フペルジンＡをキラル酸塩化して、（−）−フペルジンＡキラル酸塩を得た。
２）（−）−フペルジンＡキラル酸塩を脱塩して、（−）−フペルジンＡを得た。
【０１８６】
ここで、ステップ１）におけるキラル酸はカンファースルホン酸から選ばれた。前記酸塩化は溶剤中で（±）−フペルジンＡとキラル酸を反応させることにより得られ、（±）−フペルジンＡとキラル酸のモル比の範囲は１：１．５であった。前記溶剤はエタノールと水の混合溶剤から選ばれた。エタノールと水の割合は５：１であった。反応条件は以下の通りであった。
（±）−フペルジンＡのジアステレオマー混合物を溶剤中に懸濁させ、両者の割合は１：１０であり、均一に混合した後キラル酸を加えて１時間攪拌して、濾過し、固体を再結晶させることにより、（−）−フペルジンＡキラル酸塩を得た。
【０１８７】
ここで、前記再結晶に用いられる溶剤は、アセトン、エタノール、酢酸エチル及び水のうちの一種または複数種の混合溶剤から選ばれた。ステップ２）における前記脱塩の方法は以下の通りであった。
（−）−フペルジンＡキラル酸塩を水中に加え、両者の割合は１：４であった。均一に混合した後、ｐＨが９．０〜１０．０になるまで水酸化ナトリウム水溶液により調節し、結晶が析出した後、濾過して固体を得て、９５％のエタノールにより再結晶させ、乾燥させることにより、（−）−フペルジンＡを得た。
【０１８８】
ＨＰＬＣ純度は９９．５％（３１０ｎｍ）であり、光学純度は９９．５％であった。
【実施例３６】
【０１８９】
（±）−フペルジンＡをアセトン／水の混合溶剤中に懸濁させ、ここで、溶剤であるアセトンと水の割合は１：１（ｖ：ｖ）であり、（±）−フペルジンＡと溶剤の重量比は１：５であった。次に、Ｄ−（−）−ジベンゾイル酒石酸を加えて酸塩化し、（±）−フペルジンＡとキラル酸のモル比は１：０．５であり、酸塩化した後、濾過、洗浄及び乾燥を行い、（−）−フペルジンＡキラル酸塩を得た。両者の重量比が１：２になるように当該酸塩化物を水中に加え、均一に混合した後、ｐＨが９．０〜１０．０になるまで水酸化ナトリウム水溶液により調節し、結晶が析出した後、濾過して固体を得て、乾燥させることにより、（−）−フペルジンＡを得た。生成物の回収率は７０％を超え、光学純度は９９．５％を超え、化学純度は９９．５％を超えた。
【実施例３７】
【０１９０】
（±）−フペルジンＡをアセトン／水の混合溶剤中に懸濁させ、ここで、溶剤であるアセトンと水の割合は５：１（ｖ：ｖ）であり、（±）−フペルジンＡと溶剤の重量比は１：１５であった。次に、Ｄ−（−）−ジベンゾイル酒石酸を加えて酸塩化し、（±）−フペルジンＡとキラル酸のモル比は１：２であり、酸塩化した後、濾過、洗浄及び乾燥を行い、（−）−フペルジンＡキラル酸塩を得た。両者の重量比が１：８になるように当該酸塩化物を水中に加え、均一に混合した後、ｐＨが９．０〜１０．０になるまで水酸化ナトリウム水溶液により調節し、結晶が析出した後、濾過して固体を得て、乾燥させることにより、（−）−フペルジンＡを得た。生成物の回収率は７０％を超え、光学純度は９９．５％を超え、化学純度は９９．５％を超えた。
【実施例３８】
【０１９１】
（±）−フペルジンＡをエタノール／水の混合溶剤中に懸濁させ、ここで、溶剤であるエタノールと水の割合は１：１（ｖ：ｖ）であり、（±）−フペルジンＡと溶剤の重量比は１：５であった。次に、Ｄ−（−）−ジベンゾイル酒石酸を加えて酸塩化し、（±）−フペルジンＡとキラル酸のモル比は１：０．５であり、酸塩化した後、濾過、洗浄及び乾燥を行い、（−）−フペルジンＡキラル酸塩を得た。両者の重量比が１：２になるように当該酸塩化物を水中に加え、均一に混合した後、ｐＨが９．０〜１０．０になるまで水酸化ナトリウム水溶液により調節し、結晶が析出した後、濾過して固体を得て、乾燥させることにより、（−）−フペルジンＡを得た。生成物の回収率は７０％を超え、光学純度は９９．５％を超え、化学純度は９９．５％を超えた。
【実施例３９】
【０１９２】
（±）−フペルジンＡをエタノール／水の混合溶剤中に懸濁させ、ここで、溶剤であるエタノールと水の割合は５：１（ｖ：ｖ）であった。（±）−フペルジンＡと溶剤の重量比は１：１５であった。次に、Ｄ−（−）−ジベンゾイル酒石酸を加えて酸塩化し、（±）−フペルジンＡとキラル酸のモル比は１：２であり、酸塩化した後、濾過、洗浄及び乾燥を行い、（−）−フペルジンＡキラル酸塩を得た。両者の重量比が１：８になるように当該酸塩化物を水中に加え、均一に混合した後、ｐＨが９．０〜１０．０になるまで水酸化ナトリウム水溶液により調節した。結晶が析出した後、濾過して固体を得て、乾燥させることにより、（−）−フペルジンＡを得た。生成物の回収率は７０％を超え、光学純度は９９．５％を超え、化学純度は９９．５％を超えた。
【実施例４０】
【０１９３】
（±）−フペルジンＡのジアステレオマー混合物をエタノール／水の混合溶剤中に懸濁させ、エタノールと水の割合は２．５：１（ｖ：ｖ）であり、（±）−フペルジンＡと溶剤の重量比は１：１０であった。次に、Ｄ−（−）−ジベンゾイル酒石酸を加えて酸塩化し、（±）−フペルジンＡとキラル酸のモル比は１：１であり、１時間攪拌して、濾過し、固体を無水エタノールにより再結晶させることにより、（−）−フペルジンＡ（Ｄ）−ジベンゾイル酒石酸塩を得た。両者の重量比が１：４になるように（−）−フペルジンＡ（Ｄ）−ジベンゾイル酒石酸塩を水中に加え、ｐＨが９．０〜９．３になるまで４０％水酸化ナトリウム水溶液により調節した。濾過して固体を真空乾燥させることにより、（−）−フペルジンＡを得た。生成物の回収率は９０％を超え、光学純度は９９．８％を超え、化学純度は９９．８％を超えた。
【図１】
2016527219.tif 000014
【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【図８】
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【図９】
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【図１０】
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【手続補正書】
【提出日】平成28年6月9日(2016.6.9)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
（−）−フペルジンＡの調製方法において、前記方法は、
（±）−フペルジンＡをキラル酸塩化して、（−）−フペルジンＡキラル酸塩を得るステップ１）と、
（−）−フペルジンＡキラル酸塩を脱塩して、（−）−フペルジンＡを得るステップ２）とを含み、
ここで、ステップ１）における前記キラル酸は、（Ｄ）−ジベンゾイル酒石酸及び（Ｄ）−酒石酸から選ばれ；ステップ１）の前記酸塩化物は、溶剤中で（±）−フペルジンＡとキラル酸とを反応させることにより得られ、前記溶剤は、アセトンと水、エタノールと水の混合溶剤から選ばれ、ここでエタノールと水の割合は１：１〜５：１であることを特徴とする、調製方法。
【請求項２】
請求項１に記載の調製方法において、ステップ１）における前記キラル酸は（Ｄ）−ジベンゾイル酒石酸から選ばれ；ステップ１）における前記溶剤はアセトンと水、エタノールと水の混合溶剤から選ばれ、ここで、アセトンと水の割合は１：１〜５：１であり、（±）−フペルジンＡとキラル酸のモル比の範囲は１：０．５〜１：２であることを特徴とする、調製方法。
【請求項３】
請求項２に記載の調製方法において、アセトンと水の割合は１：１〜３：１であり、エタノールと水の割合は１：１〜３：１であり、（±）−フペルジンＡとキラル酸のモル比の範囲は１：０．７５〜１：１．５であることを特徴とする、調製方法。
【請求項４】
請求項３に記載の調製方法において、アセトンと水の割合は１：１であり、エタノールと水の割合は１：１であり、（±）−フペルジンＡとキラル酸のモル比の範囲は１：０．８〜０．９であることを特徴とする、調製方法。
【請求項５】
請求項１に記載の調製方法において、（±）−フペルジンＡをアセトン／水、またはエタノール／水の混合溶剤中に懸濁させ、ここで、溶剤であるアセトンと水の割合は１：１〜５：１であり、エタノールと水の割合は１：１〜５：１であり、（±）−フペルジンＡと溶剤の重量比は１：５〜１：１５であり、次に、Ｄ−（−）−ジベンゾイル酒石酸を加えて酸塩化し、（±）−フペルジンＡとＤ−（−）−ジベンゾイル酒石酸のモル比は１：０．５〜１：２であり、酸塩化の後、濾過、洗浄及び乾燥を経て（−）−フペルジンＡキラル酸塩を得て、当該酸塩化物と水の重量比が１：２〜１：８になるように当該酸塩化物を水中に加え、均一に混合した後、ｐＨが９．０〜９．３になるまで水酸化ナトリウム水溶液により調節し、結晶が析出した後、濾過して固体を得て、乾燥させて（−）−フペルジンＡを得ることを特徴とする、調製方法。
【請求項６】
請求項１に記載の調製方法において、（±）−フペルジンＡをエタノール／水の混合溶剤中に懸濁させ、エタノールと水の割合は２．５：１であり、（±）−フペルジンＡと溶剤の重量比は１：１０であり、次に、Ｄ−（−）−ジベンゾイル酒石酸を加えて酸塩化し、（±）−フペルジンＡとＤ−（−）−ジベンゾイル酒石酸のモル比は１：１であり、１時間攪拌して、濾過し、無水エタノールにより固体を再結晶させて（−）−フペルジンＡ（Ｄ）−ジベンゾイル酒石酸塩を得て、（−）−フペルジンＡ（Ｄ）−ジベンゾイル酒石酸塩と水の重量比が１：４になるように（−）−フペルジンＡ（Ｄ）−ジベンゾイル酒石酸塩を水中に加え、ｐＨが９．０〜９．３になるまで４０％の水酸化ナトリウム水溶液により調節し、濾過して固体を真空乾燥させて（−）−フペルジンＡを得ることを特徴とする、調製方法。
【請求項７】
（±）−フペルジンＡ（Ｄ）−ジベンゾイル酒石酸塩、
（±）−フペルジンＡ（Ｄ）−酒石酸塩、
（−）−フペルジンＡ（Ｄ）−ジベンゾイル酒石酸塩、
（−）−フペルジンＡ（Ｄ）−酒石酸塩
から選ばれる、フペルジンＡキラル酸塩。
【請求項８】
（−）−フペルジンＡの調製における、請求項７に記載のフペルジンＡキラル酸塩の使用。
【国際調査報告】
2016527219.tif 000024
2016527219.tif 000025
2016527219.tif 000026
2016527219.tif 000027
2016527219.tif 000028
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