(57)【要約】  本発明は、酢酸ウリプリスタル(UPA)を卵胞期中の雌性対象に投与することを含む雌性対象の排卵の予定を決める方法に関する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
月経周期の第3日〜第12日に女性に酢酸ウリプリスタル(UPA)またはその代謝物を投与することを含む、女性の排卵の予定を決める方法。
【請求項２】
月経周期の第3日〜第12日に女性に酢酸ウリプリスタル(UPA)またはその代謝物を投与することを含む、女性が受精する可能性がある日に性交の予定を決める方法。
【請求項３】
以下を含む妊娠を望む女性の妊娠を達成する方法：
(i) 月経周期の第3日〜第12日に女性に酢酸ウリプリスタル(UPA)またはその代謝物を投与し、
(ii) 酢酸ウリプリスタルまたはその代謝物の投与後4〜9日に性交または受精の予定を決める。
【請求項４】
卵胞期中または対象が女性であれば月経周期の第3日〜第12日に雌性対象に酢酸ウリプリスタル(UPA)またはその代謝物を投与し、所望により投与後約4〜9日に受精可能な卵母細胞を採取することを含む、人工生殖技術による受精前に受精可能な卵母細胞を生産する方法。
【請求項５】
酢酸ウリプリスタルまたはその代謝物を月経周期の第4日〜第8日に女性に投与する、請求項1〜4のいずれかに記載の方法。
【請求項６】
酢酸ウリプリスタルまたはその代謝物を黄体形成ホルモン(LH)サージ前に女性に投与する、請求項1〜4のいずれかに記載の方法。
【請求項７】
酢酸ウリプリスタルまたはその代謝物を女性に1または2回投与する、請求項1〜6のいずれかに記載の方法。
【請求項８】
UPAまたはその代謝物が投与後4〜9日、好ましくは6〜8日に排卵を誘発する、請求項1〜7のいずれかに記載の方法。
【請求項９】
該対象が以下の特徴の少なくとも1を経験する健康な女性である請求項1〜8のいずれかに記載の方法：
排卵日の変動、
月経周期の長さの変動、および
平均の長さが40日間以下、好ましくは35日間以下の月経周期。
【請求項１０】
該対象が排卵調節異常または月経周期が不規則であるか、または閉経周辺期の女性である請求項1〜8のいずれかに記載の方法。
【請求項１１】
酢酸ウリプリスタルまたはその代謝物の有効量が5mg〜60mg、好ましくは20mg〜40mgである請求項1〜10のいずれかに記載の方法。
【請求項１２】
酢酸ウリプリスタルまたはその代謝物が経口経路で投与される請求項1〜11のいずれかに記載の方法。
【請求項１３】
酢酸ウリプリスタル(UPA) またはその代謝物を月経周期の卵胞期中、好ましくはLHサージ前に雌性対象に投与することを含む雌性対象、好ましくは非ヒト雌性対象の排卵の予定を決める方法。
【請求項１４】
群れの排卵を同期化するための請求項13記載の方法。
【請求項１５】
以下の工程を含む受精を必要とする雌性対象、好ましくは非ヒト雌性対象の受精方法：
i. 該対象に酢酸ウリプリスタルまたはその代謝物の有効量を月経周期の卵胞期中に投与し、
ii. 酢酸ウリプリスタルまたはその代謝物の投与後約4〜9日に該対象を受精させるかまたは性交の予定を決める。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、排卵の予定を決める（スケジューリング）方法および雌性対象の受精率を改善する方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
卵巣/月経周期は、エストロゲンに富む卵胞期と排卵後のプロゲステロンに富む黄体期を特徴とする複雑なプロセスである。黄体期は持続期間が約14日間であるが、卵胞期の持続期間はかなり変化することがあり、月経間隔は20日間から45日間以上になる。しかしながら、大多数の女性の通常の周期長は25〜34日間である。
一般的に、月経の始まりは新たな月経周期の始まりとみなされ、第1日と数えられる。
【０００３】
各月経後、卵巣は下垂体により放出された卵胞刺激ホルモン(FSH)により刺激され、成長卵胞のコホートを成長させる。これら卵胞はそれぞれ顆粒膜細胞の球で包まれた卵母細胞 (卵細胞)を含む。卵胞の成長中に顆粒膜細胞の数層が形成される。正常月経周期中の卵胞成熟は12〜14日間で起きる。徐々に、ある卵胞が優性になり、他のものは閉鎖する。優性卵胞の成熟は通常5〜7日間かかる。顆粒膜細胞の数が増加するにつれてこれらの細胞からより多くのエストロゲンが分泌される。
【０００４】
優性卵胞が成熟に達すると、卵胞は、血清エストロゲンレベルの増加(正のフィードバック)に応じて下垂体から放出される黄体形成ホルモン(LH)のサージの作用で破裂（排卵）する。卵母細胞は、卵胞から受精が起きる輸卵管の膨大部に排出される。卵母細胞や胚は、5〜7日間で子宮に運ばれ、黄体中期に着床する。
【０００５】
卵母細胞を排出した卵胞は、新たなホルモン産生器官である黄体に変わる。黄体は、特にプロゲステロンとエストロゲンを産生する。黄体は、妊娠が起きない限り寿命が約12〜14日間に限られる。その期間の第2部中に黄体は働きを終え、その結果、エストロゲンとプロゲステロンの血中レベルが低下する。プロゲステロンの低下は、子宮内膜の脱落をもたらし、月経になる。
【０００６】
特に、排卵誘発の領域において、過去数十年間に不妊カップルの受精管理を助ける多くの薬剤の開発と商業的導入がみられた。特に、これらには、抗エストロゲン (クエン酸クロミフェンおよびクエン酸タモキシフェンなど)、パルス性腺刺激ホルモン放出ホルモン (GnRH)、精製および組換えゴナドトロピン、およびGnRHアゴニストおよびアンタゴニストが含まれる。用いた特定の薬剤と選択した投与計画は、主として治療目的、例えば無排卵雌における単排卵の誘導、または補助生殖技術(ART)の要素として多卵胞発達を誘導するための排卵誘発、に依存する。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００７】
該カップルが受精に影響を及ぼしうるいかなる障害にも罹患していない場合でも、女性は妊娠困難に直面することがある。受精の好機は非常に短く、一般的に5日間、典型的には排卵前4日から排卵日（含む）までである。月経周期の長さは変化するので、同じ女性でも月経周期毎に排卵日が異なる。したがって、女性で排卵が起きるのを予測し、受精する性交の予定を決めるのは非常に難しいかもしれない。したがって、排卵を誘発するだけでなく、最も重要なことは排卵のタイミングを調節する安全な薬剤が依然として求められている。
【０００８】
実際に、排卵調節異常、不規則な月経周期などの女性で排卵の予定を決めることは、不妊症管理を改善するのに非常に役立つだろう。
【課題を解決するための手段】
【０００９】
（発明の要約）
本発明者らは、今回、より具体的には、月経周期の卵胞期中に雌に酢酸ウリプリスタル(UPA)を投与することを提唱する。好ましくは、酢酸ウリプリスタルを、UPA投与後約4〜9日に排卵を誘発するために、女性に月経周期の第3日〜第12日に投与する。
【００１０】
これは、受精、すなわち妊娠の達成を促す。より具体的には、これは、妊娠したい女性が排卵するかまたは排卵間近の時点で、すなわち、UPA投与後4〜9日、例えば4〜7日、または6〜8日に性交の予定を決めるのを助ける。あるいはまた、人工授精を特定の時点、すなわち、UPA投与後4〜9日、例えば4〜7日、または6〜8日に予定することができる。最後に、所望により、特定の時点、すなわち、UPA投与後4〜9日、例えば4〜7日、または6〜8日に卵母細胞の採取の予定を決めることができる。
【００１１】
したがって、本発明は、妊娠を望む雌性対象、非ヒト哺乳動物、または女性の排卵の予定を決める方法であって、雌性対象に酢酸ウリプリスタル(UPA) またはその代謝物を月経周期の卵胞期中に投与することを含む方法を提供する。
【００１２】
より具体的には、本発明は、女性の受精率を改善する方法であって、酢酸ウリプリスタル(UPA)を女性に月経周期の第3日〜第12日、好ましくは月経周期の第4日〜第8日に投与することを含む方法を提供する。
【００１３】
本発明は、女性が受精する可能性のある日に性交の予定を決める方法であって、月経周期の第3日〜第12日に女性に酢酸ウリプリスタル(UPA)またはその代謝物を投与することを含む方法も提供する。
【００１４】
さらなる目的は、以下を含む妊娠を望む女性を受精させる方法である：
(i) 月経周期の第3日〜第12日に女性に酢酸ウリプリスタルまたはその代謝物を投与し、
(ii) 酢酸ウリプリスタルまたはその代謝物を投与後約4〜9、好ましくは5、6、7、または8日に該女性の性交または受精の予定を決める。
【００１５】
以下の工程を含む受精を必要とする女性を受精させる方法も記載する：
i. 対象に酢酸ウリプリスタル(UPA)またはその代謝物の有効量を月経周期の第3日〜第12日に投与し、
ii. 酢酸ウリプリスタルまたはその代謝物投与後約4〜9日、例えば4〜7日、または6〜8日に該対象を受精させる。
【００１６】
さらなる態様において、人工生殖技術による受精前に受精可能な卵母細胞を産生する方法であって、酢酸ウリプリスタル(UPA) またはその代謝物を雌性対象に卵胞期中に、例えば、該対象が女性であれば月経周期の第3日〜第12日に投与し、所望により、投与後約4〜9日、例えば4〜7日、好ましくは5〜6日、または6〜8日に受精可能な卵母細胞を採取することを含む方法が予期される。
【００１７】
最後に、本発明は、以下の工程を含む受精を必要とする雌性対象、好ましくは非ヒト哺乳動物を受精させる方法を提供する：
i. 該対象に酢酸ウリプリスタルまたはその代謝物を月経周期の卵胞期中に投与し、
ii.酢酸ウリプリスタルまたはその代謝物投与後約4〜9日、例えば4〜7日、好ましくは5〜6日間、または6〜8日に該対象を受精させる。
【００１８】
（発明の詳細な説明）
酢酸ウリプリスタルおよびSPRM
酢酸ウリプリスタルは選択的プロゲステロンレセプターモジュレーター(SPRM)である(Stratton et al、Human Reproduction、2000、15(5)：1092-1099)。本発明の文脈において、SPRMは、プロゲステロン類似体であり、組織特異的なアゴニスト/アンタゴニスト作用の混合プロフィールを持つ化合物である。SPRMは、ある組織ではアゴニストとして作用し、他の組織ではアンタゴニストとして作用する。
【００１９】
酢酸ウリプリスタル（以前はCDB-2914として知られていた）は、本願の文脈内で、式I：
【化１】
2016510791.tif 000002
で示される17α-アセトキシ-11β-[4-N,N-ジメチルアミノ-フェニル)-19-ノルプレグナ-4,9-ジエン-3,20-ジオンを表す。
【００２０】
酢酸ウリプリスタルとその製造方法は、例えば、米国特許No.4,954,490；5,073,548；および5,929,262、および国際特許出願WO2004/065405およびWO2004/078709に記載されている。
【００２１】
酢酸ウリプリスタルの代謝物には、Attardi et al、Journal of Steroid Biochemistry & Molecular Biology、2004、88： 277-288に記載のもの、例えばモノ脱メチル化CDB-2914 (CDB-3877)；ジ脱メチル化CDB-2914 (CDB-3963)；17α-ヒドロキシCDB-2914 (CDB-3236)；CDB-2914の芳香族A環誘導体(CDB-4183)が含まれる。
【００２２】
【化２】
2016510791.tif 000003
【００２３】
酢酸ウリプリスタルは、緊急避妊用に商標名EllaOne（登録商標）で市販されている。30mgの酢酸ウリプリスタルの単回投与は安全であり、性交後72時間または120時間以内に投与すると望まない妊娠を避けるのに有効であることが示されている(Creinin et al.、Obstetrics and Gynecology、2006、108(5)：1089-1097；Glasier et al、Lancet. 2010、375(9714)：555-62；Fine et al、Obstet Gynecol. 2010、115：257-63)。SPRMである酢酸ウリプリスタルは、プロゲステロンレセプターに対する部分アゴニストおよびアンタゴニスト作用を有する。本発明において、他のSPRMが酢酸ウリプリスタルの代わりに有用かもしれない。非ステロイド系SPRMの例は、Dong et al.、Steroids、2004、69：201-207、Zhi et al.、J Med Chem、2003、46：4104-4112、およびZhi et al.、Curr Top Med Chem、2008、8：766-780に記載されている。
【００２４】
好ましくは、ステロイド誘導体SPRMを、11β位に置換アリール基を有するステロイド誘導体から選ぶ。好ましいアリール基には、4-(ジメチルアミノ)フェニル、4-アセチルフェニル、およびベンズアルドキシムが含まれる。そのようなステロイドSPRMの例は、下記刊行物に記載されている：Rao et al.、Steroids、1998、63：523-530、およびChabbert-Buffet et al.、Human Reproduction Update、2005、11、293-307。より具体的には、Chabbert-Buffet et al.は、ミフェプリストン、オナプリストン、アソプリスニル、酢酸ウリプリスタル(UPA)、またはそれらの誘導体Org 33628およびOrg 31710をSPRMとして開示している。
【００２５】
対象
対象は、出産適齢期のあらゆる雌性哺乳動物またはあらゆる閉経前の雌、例えば閉経周辺期の雌でありうる。
好ましい態様において、対象はヒト、すなわち女性である。より正確には、対象は妊娠を望む出産適齢期の女性である。
ある態様において、女性は健康対象である。本発明の文脈において、「健康対象」は、受精を害するいかなる障害や疾患にも罹患していない女性を表す。特に、該女性は排卵することができる（女性が排卵するためにクエン酸クロミフェン、hCG、またはFSHなどのいかなる排卵誘発剤の投与も必要としないことを意味する）。
しかしながら、該女性は、月経周期の変動を経験（experiment）しうる。
【００２６】
ある態様において、該女性は排卵日の変動を経験しうる。本明細書で用いている「排卵日の変動」は、排卵が月経周期の同じ日に定期的に起きず、該排卵日が周期ごとに変化し、卵胞期の持続時間が月経周期毎に変化しうることを意味する。典型的には、該女性は、10日間以下、好ましくは8日間以下、例えば1、2、3、4、または5日間の長さの卵胞期の変動を経験するかもしれない。
【００２７】
該女性は、あるいはまた（またはさらに）月経周期の長さの変動（月経周期の長さが周期毎に変化しうることを意味する）を示すかもしれない。実際に、該女性は、1年以内に最短周期と最長周期の10日間以下、好ましくは8日間以下の周期長変動を経験するかもしれない。好ましくは、周期長変動は、数日間、例えば1〜8日間、好ましくは1、2、3、4、または5日間である。例えば、該女性は、長さが26〜30日間と変動する月経周期を示すかもしれない。あるいはまた、該女性は、規則的な排卵を伴う、長さが28日間以上、例えば約40日間以下、好ましくは35日間以下の規則的な月経周期を有するかもしれない。
【００２８】
ある態様において、該対象は、月経周期の長さの8日間未満の変動、および/または40日間未満、典型的には21〜35日間の長さの月経周期を経験する（experiment）女性である。
【００２９】
ある好ましい態様において、本発明の方法は、下記特徴の少なくとも1（すなわち、1、2、または3）を示す女性専用である：
排卵日の変動、
月経周期の長さの変動、および
平均の長さが40日間以下、好ましくは35日間以下の月経周期。
【００３０】
さらなる態様において、該女性は、妊娠を害するいかなる障害や疾患にも罹患していない。実際に、該女性は、月経周期のある変動、例えば排卵日の変動、または月経周期の長さの変動を経験し（experiment）うる。しかしながら、これらの変動は生理学的な病的でない変動である。
【００３１】
ある他の態様において、該対象は閉経周辺期の女性である。
【００３２】
あるさらなる態様において、該対象は月経周期が不規則な女性であり、これは月経周期の長さの変動が10日間以上、例えば15日間以上であることを意味する。あるさらなる態様において、該女性は、排卵調節異常、例えば低頻度排卵、例えば希発月経に罹患している。そのような症例では、該女性は受精を害する障害や疾患に罹患していることがある。すなわち、該女性が経験する（experiment）状態は病的状態を表す。
【００３３】
別の態様において、該対象は、コンパニオンアニマルまたはペット（ネコ、イヌ）、または家畜（例えば乳牛、ウマ、ブタ...）を含む非ヒト哺乳動物である。
【００３４】
投与計画
酢酸ウリプリスタルまたはその代謝物を卵胞期中に投与する。
【００３５】
酢酸ウリプリスタルまたはその代謝物を、LHサージ中またはその前、例えばLHサージの開始時に投与することができる。好ましい態様において、酢酸ウリプリスタルまたはその代謝物をLHサージ前に投与する。
【００３６】
したがって、酢酸ウリプリスタルまたはその代謝物を、一般的には第3日〜第12日に投与する。例えば、酢酸ウリプリスタルまたはその代謝物は、月経周期の第4、5、6、7、8、または9日に投与することができる。好ましくは、酢酸ウリプリスタルまたはその代謝物を、女性に月経周期の第4〜8日、さらに好ましくは第5〜7日に投与する。
【００３７】
ある態様において、特に該女性が平均の長さが35日間以上の月経周期を経験する（experiment）場合に酢酸ウリプリスタルまたはその代謝物を月経周期の第20日以下に投与することがある。
【００３８】
他の態様において、酢酸ウリプリスタルまたはその代謝物を、該女性に、卵胞期中の主要卵胞の直径が最大で18mm、好ましくは最大で16mm、例えば14〜16mmの段階で投与する。
【００３９】
酢酸ウリプリスタルまたはその代謝物を、好ましくは5〜60mg、好ましくは10〜40mg、さらに好ましくは20〜30mg、さらにより好ましくは30mgの用量で投与する。酢酸ウリプリスタルまたはその代謝物を、月経周期の卵胞期中、すなわち女性の月経周期の第3〜12日に1回、2回、または毎日投与することができる。
【００４０】
好ましい態様において、酢酸ウリプリスタルまたはその代謝物の単回（好ましくは経口）投与を提案する。そのような単回投与の好ましい用量は20mg〜40mg、例えば30mgの酢酸ウリプリスタルまたはその代謝物である。
【００４１】
投与経路および剤形
酢酸ウリプリスタルまたはその代謝物は種々の経路で、例えば経口的、注射、経皮的、または経膣的に投与することができる。上記のように、好ましい投与経路は経口経路である。しかしながら、該薬剤は、例えば注射やパッチ、ゲル、または膣リングで投与することもできる。
有用な剤形にするための方法と組成は、当業者によく知られている。例えば、活性成分を含む錠剤やピルの常套的製造技術は、標準的参考文献のChase et al.、Remington's Pharmaceutical Sciences、(第16版、Mack Publishing Co.、Easton. Pa.、U.S.A.、1980)(「Remington's」)（1553〜1584頁）に記載されている。粉末剤の常套的製造技術とその組成は、該参考文献の1535〜1552頁に記載されている。医薬剤形の常套的コーティング技術はRemington'sの1585〜1593頁に記載されている。
【００４２】
経口用固体剤形は、好ましくは圧縮錠剤（コートされていてもされていなくてもよい）またはカプセル剤である。カプセル剤は、活性成分と不活性成分の混合物のための容器として硬または軟ゼラチンシェルを選択的に用いる固体剤形である。硬ゼラチンおよび軟弾性カプセルの製造および生産方法は当該分野でよく知られている。
【００４３】
圧縮錠剤は、実用的サイズの圧縮錠剤の製造を可能にするために活性成分の容量を増加させるための希釈剤であるあらゆる賦形剤を含むことができる。粉末物質に粘着特性を与える物質である結合剤も必要である。デンプン、ゼラチン、糖（例えばラクトースまたはデキストロース）、および天然および合成ガムを用いる。錠剤には錠剤の崩壊を促進するために崩壊剤も必要である。崩壊剤には、デンプン、クレイ、セルロース、アルギン、ガム、および架橋ポリマーが含まれる。最後に、製造工程で表面に錠剤物質が付着するのを防ぎ、製造中の粉末物質の流動特性を改善するために、小量の、潤滑剤および流動促進剤として知られる物質が錠剤に含まれる。
【００４４】
コロイド状二酸化ケイ素は流動促進剤として最も用いられ、タルクやステアリン酸などの化合物は潤滑剤として最も一般的に用いられる。圧縮錠剤の製造および生産方法は当業者によく知られている。
【００４５】
特定の態様において、酢酸ウリプリスタルまたはその代謝物は、ラクトース一水和物、ポビドン（ポリビニルピロリドン）、クロスカルメロースナトリウム、およびステアリン酸マグネシウムである賦形剤と混合する(例えば、国際特許出願WO2010/066749に記載されている)コートされていない錠剤の形で用いる。
【００４６】
排卵の予定の決定と受精率の改善
酢酸ウリプリスタルまたはその代謝物は、女性の卵胞期中、例えば第3〜12日に投与すると約4〜9日後に排卵を誘発する。ある好ましい態様において、排卵は酢酸ウリプリスタル投与後5〜9日間で起きる。例えば、排卵は酢酸ウリプリスタル投与後第5、6、7、8、または9日、好ましくは第6、7、または8日に起きる。これは、受精すべき対象に最も適したタイミングで自然な性交、人工授精、または卵母細胞の採取を行う予定を決めることを可能にする。
【００４７】
特定の局面において、本発明は、妊娠を望むあらゆる女性に有用である。本発明の方法は、女性が予想される/予測可能な排卵日にしたがって受精する性交の日の予定を決め、妊娠する機会を最大にすることができる。本発明の方法は、女性が妊娠するのに必要な平均時間を減少させると期待される。
【００４８】
上記のように、ある態様において、女性は、長さの変動、排卵日の変動、および/または長さが40日間以下、好ましくは35日間以下の月経周期を経験し（experiment）うる健康な女性である。したがって、本発明の方法は排卵の予定を決める方法である。別の局面において、本発明の方法は、受精を必要とする女性を受精するための、すなわち、妊娠を必要とする女性の妊娠を達成するための方法である。
の妊娠を達成するために
より一般的には、本発明は女性における排卵の予定を決めるための酢酸ウリプリスタルの使用に関する。
【００４９】
別の局面において、本発明は、排卵調節異常や不規則な月経周期の雌に有用である。したがって、本発明の方法は、該雌の受精率を改善し、または不妊を治療するための方法でありうる。
【００５０】
例えば、本発明の方法は、排卵頻度を増加させて女性の受精率を改善するために、月経周期が延長した、すなわち月経周期が少なくとも36日間またはそれ以上の女性の卵胞期を短縮することができると予期される。
【００５１】
ある態様において、不規則な月経周期または無月経を示す女性に、酢酸ウリプリスタルまたはその代謝物を処置する前にプロゲステロン作用薬(例えばジドロゲステロン)を好ましくは10日間投与して月経を誘発することができる。
【００５２】
本発明の方法は、妊娠を達成するために性交または授精のタイミングの予定を決めるのに有用である。
【００５３】
自然の交配、すなわち性交（または対象が非ヒト哺乳動物では交尾）は、酢酸ウリプリスタルまたはその代謝物投与後約4〜9日、好ましくは5〜8日、より好ましくは6、7、または8日に予定を決めることができる。ある態様において、数回の自然の性交の予定を決めることができる。好ましくは、自然の性交は、精子の品質を維持するためにわずか2日間ごとに行われる。例えば、自然の性交は、妊娠の達成を促進するために酢酸ウリプリスタル投与後第4、6、および8日；または第5、7、および9日に予定を決めることができる。別の例では、最初の性交を酢酸ウリプリスタルまたはその代謝物投与後第6日に、2回目の性交を第8日に予定を決めることができる。
【００５４】
本発明の方法は、人工生殖技術により受精する前に排卵の予定を決めるのにも有用である。人工生殖技術は、人工授精、例えば膣内精子注入、子宮内授精(IUI)、頸内精子注入でありうる。
【００５５】
次に、対象を、酢酸ウリプリスタルまたはその代謝物を投与後約4〜9日、好ましくは5〜8日、より好ましくは6、7、または8日で受精させることができる。
【００５６】
あるいはまた、人工生殖技術は、細胞質内精子注射(ICSI)またはin vitro 受精(IVF)でありうる。人工授精、例えばICSIまたはIVFは、女性に受胎障害、特に排卵調節異常がなく、不妊が男性パートナーによる、例えば精子数が非常に低い場合にも必要なことがある。
【００５７】
ある態様において、酢酸ウリプリスタルまたはその代謝物を、卵巣周期に作用するいかなるさらなる薬物療法、特にいかなる排卵誘発剤もなしに、またはGnRH アンタゴニストなどのLHサージを遅らせることができるいかなる薬剤もなしに、単独で投与することができる。
【００５８】
特に、雌性対象（特に女性対象）には卵胞刺激ホルモン活性を有するいかなる物質も、好ましくはいかなる減数分裂および黄体形成誘導物質も投与しない。例えば、該女性はいかなる排卵誘発も経験し（experiment）ない。
【００５９】
本発明は、それを必要とする女性の受精率を改善し、および/または排卵の予定を決めるための医薬を製造するための酢酸ウリプリスタルまたはその代謝物の使用にも関する。
【００６０】
さらなる局面において、本発明は、それを必要とする女性の受精率を改善しおよび/または排卵の予定を決めるための酢酸ウリプリスタルまたはその代謝物の使用に関する。
【００６１】
本発明は、さらにドナーからレシピエント、例えば代理母に受精卵母細胞を移すことを予想して2雌性対象の黄体期を同期化する方法を予期する。そのような方法では、2雌性対象の黄体期が同期するように、卵母細胞を採取する第1雌性対象および/または卵母細胞を移植する第2雌性対象に酢酸ウリプリスタルまたはその代謝物を投与する。次に、受精卵母細胞の着床を受ける第2雌性対象のホルモン状態が妊娠の継続を可能にする。
【００６２】
獣医分野や繁殖分野では、排卵の予定を決めることは、特に、群れ（すなわち、少なくとも2の非ヒト哺乳動物）の排卵を同期化するのに有用かもしれない。
【図面の簡単な説明】
【００６３】
【図１】酢酸ウリプリスタルの投与から卵胞が破裂するまでの時間を示す（実施例2参照）。排卵は排卵後5〜9日で起きた。ほとんどの女性が酢酸ウリプリスタル投与後第6、７、または8日に排卵する。
【実施例１】
【００６４】
非盲検臨床試験において、12人の女性に、酢酸ウリプリスタル(30mg経口錠)による1週間に1回(Q7D)の処置を、第1周期の月経開始後7日間±1日間に開始し、連続8週間行い；11人の女性に、酢酸ウリプリスタル30mgを5日間毎(Q5D)に8週間投与した。いずれの投与計画も大多数の対象で処置の継続期間を通して排卵を阻害しなかった。それぞれQ7DおよびQ5D処置群において、平均3.4および6.5投与後および処置開始後平均17および26日に最初の排卵が生じた。
【００６５】
酢酸ウリプリスタルをLHサージの開始前の卵胞期中に与えると、大多数の女性で最後の処置から6〜9日で排卵が起きた。
【００６６】
これらの結果は、UPA 30mg単回用量を卵胞期中に投与すると約5〜7日間一定して排卵が遅延することを示す。
緊急避妊試験中にウリプリスタル30mgに暴露後に正常な妊娠が生じているので、延びた卵胞期とLHサージの遅延にも関わらず、卵母細胞は受精可能なままであり、黄体期のすべてのパラメーター(持続時間、プロゲステロンレベル)が正常範囲内である。
【実施例２】
【００６７】
実施例2に記載の臨床試験の結果は、卵胞が直径14〜16mmである場合にLHサージ前の主要卵胞の結果に対する30mg酢酸ウリプリスタルの単回経口投与の効果を評価するための第2臨床試験により確認された。
【００６８】
すべての除外/選定基準を満たす31人の女性を登録した。選定の来院後、女性は試験に参加し、超音波モニタリングを月経周期の第5日から開始し、主要卵胞が直径14〜16mmに達するまで受けた。この時点で女性は30mg酢酸ウリプリスタルの単回経口投与を受けた。次に、女性を、21日間の処置期間が終了するまでかまたは粘液スコアが2連続来院時に4またはそれ以下に達するまで（いずれか早い方）超音波とホルモンアッセイにより毎日モニターした。その時点後、女性は試験終了まで1週間に2回来院した。
【００６９】
下記表に示すように、登録した女性のほとんどが進行中の月経周期中に排卵した。
表１：酢酸ウリプリスタル投与後の主要卵胞の結果
【表１】
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【００７０】
図１に示すように、排卵は酢酸ウリプリスタル投与後4〜9日で起きた。排卵がおきる平均持続時間は7日間であり、持続時間中央値は6日間であった。同様の結果が、酢酸ウリプリスタルを直径18mmの優性卵胞を有する女性に投与したときに得られた。
【図１】
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【国際調査報告】
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