(57)【要約】【課題】本発明は、抗トロポミオシン化合物、その調製プロセス、及び本発明の化合物を用いて増殖性疾患、好ましくはがんを処置又は予防する方法に関する。【解決手段】【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容される薬物若しくはプロドラッグ
【化１】
2016538309.tif 000059
（式中の各語は以下の意味を表す。indole:インドール、and:及び、pyrazole:ピラゾール、isooxazole:イソオキサゾール、alkyl:アルキル、halo:ハロ、alkoxy:アルコキシ、hydroxyalkyl:ヒドロキシアルキル、amino:アミノ、aminoalkyl:アミノアルキル、diaminoalkyl:ジアミノアルキル、or:又は、A dioxolane ring fused to 2 adjacent carbon atoms of R1 or R2：Ｒ１若しくはＲ２の２つの隣接する炭素原子と縮合したジオキソラン環）。
【請求項２】
Ｘ１が、ＣＨ２、（ＣＨ２）２又は（ＣＨ２）３である、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ｒ３がＮ（Ｒ６）２である、請求項１又は２に記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ６がＣＨ３である、請求項３に記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ３がＨである、請求項１又は２に記載の化合物。
【請求項６】
Ｒ３が
【化２】
2016538309.tif 000060
である、請求項１又は２に記載の化合物。
【請求項７】
Ｒ３が
【化３】
2016538309.tif 000061
である、請求項１又は２に記載の化合物。
【請求項８】
Ｘ４がＮＲ５である。請求項７に記載の化合物。
【請求項９】
Ｒ５がＣＨ３である、請求項８に記載の化合物。
【請求項１０】
Ｒ４がＣＨ３又はＨである、請求項１〜９のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１１】
Ｒ５がＣＨ３又はＨである、請求項１〜１０のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１２】
Ｘ２がＣＨ２、Ｏ、（ＣＨ２）０、ＮＨ、又はＣ（Ｏ）である、請求項１〜１１のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１３】
Ｒ１が
【化４】
2016538309.tif 000062
である、請求項１〜１２のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１４】
Ｒ１が
【化５】
2016538309.tif 000063
である、請求項１〜１２のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１５】
Ｒ７がＨである、請求項１３又は１４に記載の化合物。
【請求項１６】
Ｒ１が
【化６】
2016538309.tif 000064
である、請求項１〜１２のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１７】
Ｘ３が、（ＣＨ２）２、Ｃ（Ｏ）ＮＨ、ＣＨ２、（ＣＨ２）０、Ｏ又はＣＨＲ５’である、請求項１〜１６のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１８】
Ｒ５’がＣＨ３である、請求項１７に記載の化合物。
【請求項１９】
Ｒ２が
【化７】
2016538309.tif 000065
であり、Ｒ７がＨ、ＯＨ、ハロ、アルコキシ、又はジオキソラン環である、請求項１〜１８のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項２０】
ハロがＦである、請求項１９に記載の化合物。
【請求項２１】
アルコキシがＯＣＨ３である、請求項１９に記載の化合物。
【請求項２２】
Ｒ２が
【化８】
2016538309.tif 000066
である、請求項１〜１８のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項２３】
Ｘ４がＯである、請求項２２に記載の化合物。
【請求項２４】
Ｘ４がＮＲ６である、請求項２２に記載の化合物。
【請求項２５】
Ｒ６がＣＨ３である、請求項２４に記載の化合物。
【請求項２６】
Ｒ２が
【化９】
2016538309.tif 000067
であり、Ｒ７がＨである、請求項１〜１８のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項２７】
Ｒ２がＣＨ（Ｒ６）２である、請求項１〜１８のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項２８】
Ｒ６がＣＨ３である、請求項２７に記載の化合物。
【請求項２９】
Ｒ２がＮ（Ｒ６）２である、請求項１〜１８のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項３０】
Ｒ６がＣＨ３である、請求項２９に記載の化合物。
【請求項３１】
Ｒ２が
【化１０】
2016538309.tif 000068
であり、Ｒ７がヒドロキシアルキルである、請求項１〜１８のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項３２】
ヒドロキシアルキルがＣＨ２ＯＨである、請求項３１に記載の化合物。
【請求項３３】
化合物が以下からなる群より選択される、請求項１〜３２のいずれか１項に記載の化合物：
【化１１】
2016538309.tif 000069
【化１２】
2016538309.tif 000070
【化１３】
2016538309.tif 000071
【化１４】
2016538309.tif 000072
【化１５】
2016538309.tif 000073
【化１６】
2016538309.tif 000074
【化１７】
2016538309.tif 000075
【化１８】
2016538309.tif 000076
【化１９】
2016538309.tif 000077
【化２０】
2016538309.tif 000078
【化２１】
2016538309.tif 000079
【化２２】
2016538309.tif 000080
【化２３】
2016538309.tif 000081
【化２４】
2016538309.tif 000082
【請求項３４】
請求項１〜３３のいずれか１項に記載の化合物を含む、増殖性疾患を処置又は予防するための医薬組成物。
【請求項３５】
請求項１〜３３のいずれか１項に記載の化合物の治療的有効量を対象に投与することを含む、増殖性疾患を処置又は予防する方法。
【請求項３６】
増殖性疾患を処置又は予防するための、請求項１〜３３のいずれか１項に記載の化合物の使用。
【請求項３７】
増殖性疾患を処置又は予防する薬剤を製造するための、請求項１〜３３のいずれか１項に記載の化合物又は請求項３４に記載の医薬組成物の使用。
【請求項３８】
増殖性疾患ががんである、請求項３４に記載の医薬組成物、請求項３５に記載の方法、又は請求項３６若しくは３７に記載の使用。
【請求項３９】
請求項１〜３３のいずれか１項に記載の化合物を含む、固形腫瘍の再発を予防するための医薬組成物。
【請求項４０】
請求項１〜３３のいずれか１項に記載の化合物の治療的有効量を対象に投与することを含む、固形腫瘍の再発を予防する方法。
【請求項４１】
固形腫瘍の再発を予防するための、請求項１〜３３のいずれか１項に記載の化合物の使用。
【請求項４２】
固形腫瘍の再発を予防するための薬剤の製造における請求項１〜３３のいずれか１項に記載の化合物又は請求項３９に記載の医薬組成物の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、広く、増殖性疾患（例えば、がん並びに変形性関節炎、アテローム性動脈硬化症、心疾患、及び炎症性腸疾患などの広範囲の変性疾患など）の処置としての薬剤に関する。詳しくは、本発明は、アリール及び／又はアルキル置換インドール化合物を含む薬剤に関する。本発明は、更に増殖性疾患、好ましくはがんを処置又は予防する方法に関する。本発明はまた、化合物を調製するプロセスにも関する。
【背景技術】
【０００２】
本明細書における如何なる従来技術に関する参照も、この従来技術が、任意の管轄下での共通の一般的知識の一部を形成することを認めたわけではなく、若しくは示唆しておらず、又はこの従来技術が、当業者によって従来技術の他の一部に関連する及び／又は結び付けられると見なされるものとして理解されると妥当に予想され得ることを認めたわけではなく、若しくは示唆していない。
【０００３】
がんは、何千人もの人を死亡させ、米国における死因の第二位である。広く多様ながんの処置又は予防は著しく飛躍的に進歩している。例えば、乳がん患者は、初期スクリーニングプログラム並びに多様な外科技術から恩典が得られている。しかし、これらはしばしば、身体面及び感情面で患者を衰弱させることが判明している。その上、手術及びその後の化学療法を受けた患者では、疾患が再発することが多い。
【０００４】
がん細胞を特異的に攻撃する有望な新規方法は、主にアクチンで構成されるがん細胞の細胞骨格系の破壊による方法である。アクチン細胞骨格は、細胞分裂及び細胞遊走に密接に関係している。しかし、アクチンは、腫瘍細胞の細胞骨格として、及び筋サルコメアのアクチンフィラメントとして遍在的な役割を果たしている。役割は異なるが構造が類似であることから、アクチンは、望ましくないオフターゲット副作用により、薬剤開発にとって難しい標的となっている。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００５】
本発明は、上記の問題の１つ又は複数に対処すること及び／又はがんの治療に改善をもたらすことを求めており、１つの実施形態において、抗トロポミオシン化合物を提供する。
【課題を解決するための手段】
【０００６】
本発明の第１の態様において、一般式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容される薬物若しくはそのプロドラッグが提供される：
【化１】
2016538309.tif 000002
（式中の各語は以下の意味を表す。indole:インドール、and:及び、pyrazole:ピラゾール、isooxazole:イソオキサゾール、alkyl:アルキル、halo:ハロ、alkoxy:アルコキシ、hydroxyalkyl:ヒドロキシアルキル、amino:アミノ、aminoalkyl:アミノアルキル、diaminoalkyl:ジアミノアルキル、or:又は、A dioxolane ring fused to 2 adjacent carbon atoms of R1 or R2：Ｒ１若しくはＲ２の２つの隣接する炭素原子と縮合したジオキソラン環）。
【０００７】
１つの実施形態において、Ｘ１は、（ＣＨ２）３である。１つの実施形態において、Ｒ３は、Ｎ（Ｒ６）２である。１つの実施形態において、Ｒ６は、ＣＨ３である。
【０００８】
１つの実施形態において、Ｘ１は、ＣＨ２である。１つの実施形態において、Ｒ３は、Ｈである。
【０００９】
１つの実施形態において、Ｘ１は、（ＣＨ２）２である。１つの実施形態において、Ｒ３は、Ｎ（Ｒ６）２である。１つの実施形態において、Ｒ６は、ＣＨ３である。
【００１０】
１つの実施形態において、Ｒ３は、
【化２】
2016538309.tif 000003
である。
【００１１】
１つの実施形態において、Ｒ３は、
【化３】
2016538309.tif 000004
である。１つの実施形態において、Ｘ４は、ＮＲ５である。１つの実施形態において、Ｒ５は、ＣＨ３である。
【００１２】
１つの実施形態において、Ｒ４は、ＣＨ３又はＨである。
【００１３】
１つの実施形態において、Ｒ５は、ＣＨ３又はＨである。
【００１４】
１つの実施形態において、Ｘ２は、ＣＨ２、Ｏ、（ＣＨ２）０、ＮＨ、又はＣ（Ｏ）である。
【００１５】
１つの実施形態において、Ｒ１は、
【化４】
2016538309.tif 000005
である。
【００１６】
１つの実施形態において、Ｒ７はＨである。
【００１７】
１つの実施形態において、Ｒ１は、
【化５】
2016538309.tif 000006
である。
【００１８】
１つの実施形態において、Ｒ７はＨである。
【００１９】
１つの実施形態において、Ｒ１は、
【化６】
2016538309.tif 000007
である。
【００２０】
１つの実施形態において、Ｘ３は、（ＣＨ２）２、Ｃ（Ｏ）ＮＨ、ＣＨ２、（ＣＨ２）０、Ｏ、又はＣＨＲ５‘である。１つの実施形態において、Ｒ５’は、ＣＨ３である。
【００２１】
１つの実施形態において、Ｒ２は、
【化７】
2016538309.tif 000008
であり、Ｒ７はＨ、ＯＨ、ハロ、アルコキシ、又はジオキソラン環である。１つの実施形態において、ハロはＦである。１つの実施形態において、アルコキシはＯＣＨ３である。
【００２２】
１つの実施形態において、Ｒ２は、
【化８】
2016538309.tif 000009
である。
【００２３】
１つの実施形態において、Ｘ４はＯである。１つの実施形態において、Ｘ４は、ＮＲ６である。１つの実施形態において、Ｒ６はＣＨ３である。
【００２４】
１つの実施形態において、Ｒ２は、
【化９】
2016538309.tif 000010
であり、Ｒ７はＨである。
【００２５】
１つの実施形態において、Ｒ２は、ＣＨ（Ｒ６）２である。１つの実施形態において、Ｒ６はＣＨ３である。
【００２６】
１つの実施形態において、Ｒ２は、Ｎ（Ｒ６）２である。１つの実施形態において、Ｒ６はＣＨ３である。
【００２７】
１つの実施形態において、Ｒ２は、
【化１０】
2016538309.tif 000011
であり、Ｒ７はヒドロキシアルキルである。１つの実施形態において、ヒドロキシアルキルはＣＨ２ＯＨである。
【００２８】
好ましくは、本発明の第１の態様の化合物は、以下の構造で例示される：
【化１１】
2016538309.tif 000012
【化１２】
2016538309.tif 000013
【化１３】
2016538309.tif 000014
【化１４】
2016538309.tif 000015
【化１５】
2016538309.tif 000016
【化１６】
2016538309.tif 000017
【化１７】
2016538309.tif 000018
【化１８】
2016538309.tif 000019
【化１９】
2016538309.tif 000020
【化２０】
2016538309.tif 000021
【化２１】
2016538309.tif 000022
【化２２】
2016538309.tif 000023
【化２３】
2016538309.tif 000024
【化２４】
2016538309.tif 000025
【００２９】
１つの実施形態において、化合物は：
４−（（１−（３−（ジメチルアミノ）プロピル）−１Ｈ−インドール−５−イル）メチル）−Ｎ−フェニルベンズアミド、
４−（（１−（３−（ジメチルアミノ）プロピル）−１Ｈ−インドール−５−イル）オキシ）−Ｎ−フェニルベンズアミド、
３−（５−（１−ベンジル−１Ｈ−ピラゾル−４−イル）−１Ｈ−インドール−１−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルプロパン−１−アミン、
Ｎ，Ｎ−ジメチル−３−（５−（１−（１−フェニルエチル）−１Ｈ−ピラゾル−４−イル）−１Ｈ−インドール−１−イル）プロパン−１−アミン、
Ｎ，Ｎ−ジメチル−３−（５−（１−（１−フェニルエチル）−１Ｈ−ピラゾル−４−イル）−１Ｈ−インドール−１−イル）プロパン−１−アミン、
Ｎ，Ｎ−ジメチル−３−（５−（１−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）−１Ｈ−ピラゾル−４−イル）−１Ｈ−インドール−１−イル）プロパン−１−アミン、
Ｎ，Ｎ−ジメチル−３−（５−（１−（１−（ピリジン−４−イル）エチル）−１Ｈ−ピラゾル−４−イル）−１Ｈ−インドール−１−イル）プロパン−１−アミン、
３−（（１−（３−（ジメチルアミノ）プロピル）−１Ｈ−インドール−５−イル）メチル）−Ｎ−フェニルベンズアミド、
３−（５−（１−ベンジル−１Ｈ−ピラゾル−４−イル）−２，３−ジメチル−１Ｈ−インドール−１−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルプロパン−１−アミン、
４−（（１−（３−（ジメチルアミノ）プロピル）−２，３−ジメチル−１Ｈ−インドール−５−イル）アミノ）−Ｎ−フェニルベンズアミド、
３−（（１−（３−（ジメチルアミノ）プロピル）−２，３−ジメチル−１Ｈ−インドール−５−イル）アミノ）−Ｎ−フェニルベンズアミド、
４−（（１−（３−（ジメチルアミノ）プロピル）−１Ｈ−インドール−５−イル）アミノ）−Ｎ−（ピリジン−３−イル）ベンズアミド、
３−（（１−（３−（ジメチルアミノ）プロピル）−１Ｈ−インドール−５−イル）アミノ）−Ｎ−フェニルベンズアミド、
３−（（１−（３−（ジメチルアミノ）プロピル）−１Ｈ−インドール−５−イル）オキシ）−Ｎ−フェニルベンズアミド、
３−（２，３−ジメチル−５−（（４−フェネチルピペラジン−１−イル）メチル）−１Ｈ−インドール−１−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルプロパン−１−アミン、
（１−（３−アミノプロピル）−１Ｈ−インドール−５−イル）（４−フェネチルピペラジン−１−イル）メタノン、
（１−（３−（１Ｈ−イミダゾル−４−イル）プロピル）−１Ｈ−インドール−５−イル）（４−フェネチルピペラジン−１−イル）メタノン、
（１−（３−（ジメチルアミノ）プロピル）−２，３−ジメチル−１Ｈ−インドール−５−イル）（４−フェネチルピペラジン−１−イル）メタノン、
（４−ベンジルピペラジン−１−イル）（ｌ−（３−（ジメチルアミノ）プロピル）−１Ｈ−インドール−５−イル）メタノン、
（１−（２−（ジメチルアミノ）エチル）−１Ｈ−インドール−５−イル）（４−フェネチルピペラジン−１−イル）メタノン、
（１−（３−（４−メチルピペラジン−１−イル）プロピル）−１Ｈ−インドール−５−イル）（４−フェネチルピペラジン−１−イル）メタノン、
（１−（３−（ジメチルアミノ）プロピル）−１Ｈ−インドール−５−イル）（４−イソブチルピペラジン−１−イル）メタノン、
３−（５−（３−イソプロポキシフェニル）−１Ｈ−インドール−１−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルプロパン−１−アミン、
１−（１−（３−（ジメチルアミノ）プロピル）−１Ｈ−インドール−５−カルボニル）−Ｎ−フェニルピペリジン−４−カルボキサミド、
（１−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）（４−フェネチルピペラジン−１−イル）メタノン、
【００３０】
４−（（１−（３−（ジメチルアミノ）プロピル）−１Ｈ−インドール−５−イル）アミノ）−Ｎ−フェニルベンズアミド、
４−（（１−（３−（ジメチルアミノ）プロピル）−１Ｈ−インドール−５−イル）アミノ）−Ｎ−イソプロピルベンズアミド、
４−（（１−（３−（ジメチルアミノ）プロピル）−１Ｈ−インドール−５−イル）アミノ）−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンズアミド、
１−（４−（（１−（３−（ジメチルアミノ）プロピル）−１Ｈ−インドール−５−イル）アミノ）ピペリジン−１−イル）−２−フェニルエタン−１−オン、
Ｎ−ベンジル−１−（３−（ジメチルアミノ）プロピル）−１Ｈ−インドール−５−カルボキサミド、
１−（３−（ジメチルアミノ）プロピル）−Ｎ−（１Ｈ−インドール−２−イル）−１Ｈ−インドール−５−カルボキサミド、
（３−（ベンジルアミノ）ピロリジン−１−イル）（１−（３−（ジメチルアミノ）プロピル）−１Ｈ−インドール−５−イル）メタノン、
（１−（３−（ジメチルアミノ）プロピル）−１Ｈ−インドール−５−イル）（４−フェニルスルホニル）ピペラジン−１−イル）メタノン、
Ｎ，Ｎ−ジメチル−３−（５−（（４−フェネチルピペラジン−１−イル）メチル）−１Ｈ−インドール−１−イル）プロパン−１−アミン、
１−（３−（ジメチルアミノ）プロピル）−Ｎ−（１−フェネチルピペリジン−４−イル）−１Ｈ−インドール−５−アミン、
Ｎ，Ｎ−ジメチル−３−（５−（（４−フェネチルピペリジン−１−イル）メチル）−１Ｈ−インドール−１−イル）プロパン−１−アミン、
４−（（１−（３−（ジメチルアミノ）プロピル）−１Ｈ−インドール−５−イル）オキシ）−Ｎ−（ピリジン−４−イル）ベンズアミド、
４−（（１−（３−（ジメチルアミノ）プロピル）−１Ｈ−インドール−５−イル）メチル）−Ｎ−（ピリジン−４−イル）ベンズアミド、
４−（（１−（３−（ジメチルアミノ）プロピル）−２，３−ジメチル−１Ｈ−インドール−５−イル）アミノ）−Ｎ−（ピリジン−４−イル）ベンズアミド、
３−（５−（１−（３Ｈ−インドール−７−イル）−１Ｈ−ピラゾル−３−イル）−１Ｈ−インドール−１−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルプロパン−１−アミン、
Ｎ，Ｎ−ジメチル−３−（５−（１−（ピリジン−４−イル（１Ｈ−ピロル−２−イル）メチル）−１Ｈ−ピラゾル−３−イル）−１Ｈ−インドール−１−イル）プロパン−１−アミン、
（４−（（４−（１−（３−（ジメチルアミノ）プロピル）−２，３−ジメチル−１Ｈ−インドール−５−イル）−１Ｈ−ピラゾル−１−イル）メチル）シクロヘキシル）メタノール、
４−（２−（４−（（１−（３−（ジメチルアミノ）プロピル）−２，３−ジメチル−１Ｈ−インドール−５−イル）メチル）ピペラジン−１−イル）エチル）フェノール、
（１−（３−（ジメチルアミノ）プロピル）−１Ｈ−インドール−５−イル）（４−フェネチルピペラジン−１−イル）メタノン、
【００３１】
３−（（１−（３−（ジメチルアミノ）プロピル）−１Ｈ−インドール−５−イル）メチル）−Ｎ−（４−フルオロフェニル）ベンズアミド、
３−（（１−（３−（ジメチルアミノ）プロピル）−１Ｈ−インドール−５−イル）メチル）−Ｎ−（４−メトキシフェニル）ベンズアミド、
Ｎ−（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソル−５−イル）−３−（（１−（３−（ジメチルアミノ）プロピル）−１Ｈ−インドール−５−イル）メチル）ベンズアミド、
３−（（１−（３−（ジメチルアミノ）プロピル）−１Ｈ−インドール−５−イル）メチル）−Ｎ−（３−フルオロフェニル）ベンズアミド、
３−（（１−（３−（ジメチルアミノ）プロピル）−１Ｈ−インドール−５−イル）メチル）−Ｎ−（３−メトキシフェニル）ベンズアミド、
３−（（１−（３−（ジメチルアミノ）プロピル）−２，３−ジメチル−１Ｈ−インドール−５−イル）メチル）−Ｎ−（４−フルオロフェニル）ベンズアミド、
３−（（１−（３−（ジメチルアミノ）プロピル）−２，３−ジメチル−１Ｈ−インドール−５−イル）メチル）−Ｎ−（４−メトキシフェニル）ベンズアミド、
Ｎ−（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソル−５−イル）−３−（（１−（３−（ジメチルアミノ）プロピル）−２，３−ジメチル−１Ｈ−インドール−５−イル）メチル）ベンズアミド、
３−（（１−（３−（ジメチルアミノ）プロピル）−２，３−ジメチル−１Ｈ−インドール−５−イル）メチル）−Ｎ−（３−フルオロフェニル）ベンズアミド、
３−（（１−（３−（ジメチルアミノ）プロピル）−２，３−ジメチル−１Ｈ−インドール−５−イル）メチル）−Ｎ−（３−メトキシフェニル）ベンズアミド、
３−（（１−（３−（ジメチルアミノ）プロピル）−２，３−ジメチル−１Ｈ−インドール−５−イル）メチル）−Ｎ−フェニルベンズアミド、
３−（（１−（３−（ジメチルアミノ）プロピル）−１Ｈ−インドール−５−イル）オキシ）−Ｎ−（４−フルオロフェニル）ベンズアミド、
３−（（１−（３−（ジメチルアミノ）プロピル−１Ｈ−インドール−５−イル）オキシ）−Ｎ−（４−メトキシフェニル）ベンズアミド、
Ｎ−（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソル−５−イル）−３−（（１−（３−（ジメチルアミノ）プロピル）−１Ｈ−インドール−５−イル）オキシ）ベンズアミド、
３−（（１−（３−（ジメチルアミノ）プロピル）−１Ｈ−インドール−５−イル）オキシ）−Ｎ−（３−フルオロフェニル）ベンズアミド、
３−（（１−（３−（ジメチルアミノ）プロピル）−１Ｈ−インドール−５−イル）オキシ）−Ｎ−（３−メトキシフェニル）ベンズアミド、
３−（（１−（３−（ジメチルアミノ）プロピル）−２，３−ジメチル−１Ｈ−インドール−５−イル）オキシ）−Ｎ−（４−フルオロフェニル）ベンズアミド、
３−（（１−（３−（ジメチルアミノ）プロピル）−２，３−ジメチル−１Ｈ−インドール−５−イル）オキシ）−Ｎ−（４−メトキシフェニル）ベンズアミド、
Ｎ−（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソル−５−イル）−３−（（１−（３−（ジメチルアミノ）プロピル）−２，３−ジメチル−１Ｈ−インドール−５−イル）オキシ）ベンズアミド、
３−（（１−（３−（ジメチルアミノ）プロピル）−２，３−ジメチル−１Ｈ−インドール−５−イル）オキシ）−Ｎ−（３−フルオロフェニル）ベンズアミド、
３−（（１−（３−（ジメチルアミノ）プロピル）−２，３−ジメチル−１Ｈ−インドール−５−イル）オキシ）−Ｎ−（３−メトキシフェニル）ベンズアミド、
３−（（１−（３−（ジメチルアミノ）プロピル）−２，３−ジメチル−１Ｈ−インドール−５−イル）オキシ）−Ｎ−フェニルベンズアミド、
３−（（１−（３−（ジメチルアミノ）プロピル）−１Ｈ−インドール−５−イル）アミノ）−Ｎ−（４−フルオロフェニル）ベンズアミド、
３−（（１−（３−（ジメチルアミノ）プロピル）−１Ｈ−インドール−５−イル）アミノ）−Ｎ−（４−メトキシフェニル）ベンズアミド、
Ｎ−（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソル−５−イル）−３−（（１−（３−（ジメチルアミノ）プロピル）−１Ｈ−インドール−５−イル）アミノ）ベンズアミド、
３−（（１−（３−（ジメチルアミノ）プロピル）−１Ｈ−インドール−５−イル）アミノ）−Ｎ−（３−フルオロフェニル）ベンズアミド、
３−（（１−（３−（ジメチルアミノ）プロピル）−１Ｈ−インドール−５−イル）アミノ）−Ｎ−（３−メトキシフェニル）ベンズアミド、
３−（（１−（３−（ジメチルアミノ）プロピル）−２，３−ジメチル−１Ｈ−インドール−５−イル）アミノ）−Ｎ−（４−フルオロフェニル）ベンズアミド、
３−（（１−（３−（ジメチルアミノ）プロピル）−２，３−ジメチル−１Ｈ−インドール−５−イル）アミノ）−Ｎ−（４−メトキシフェニル）ベンズアミド、
Ｎ−（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソル−５−イル）−３−（（１−（３−（ジメチルアミノ）プロピル）−２，３−ジメチル−１Ｈ−インドール−５−イル）アミノ）ベンズアミド、
３−（（１−（３−（ジメチルアミノ）プロピル）−２，３−ジメチル−１Ｈ−インドール−５−イル）アミノ）−Ｎ−（３−フルオロフェニル）ベンズアミド、
３−（（１−（３−（ジメチルアミノ）プロピル）−２，３−ジメチル−１Ｈ−インドール−５−イル）アミノ）−Ｎ−（３−メトキシフェニル）ベンズアミド、
【００３２】
４−（（１−３−（ジメチルアミノ）プロピル）−１Ｈ−インドール−５−イル）メチル）−Ｎ−（４−フルオロフェニル）ベンズアミド、
４−（（１−３−（ジメチルアミノ）プロピル）−１Ｈ−インドール−５−イル）メチル）−Ｎ−（４−メトキシフェニル）ベンズアミド、
Ｎ−（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソル−５−イル）−４−（（１−（３−（ジメチルアミノ）プロピル）−１Ｈ−インドール−５−イル）メチル）ベンズアミド、
４−（（１−（３−（ジメチルアミノ）プロピル）−１Ｈ−インドール−５−イル）メチル）−Ｎ−（３−フルオロフェニル）ベンズアミド、
４−（（１−（３−（ジメチルアミノ）プロピル）−１Ｈ−インドール−５−イル）メチル）−Ｎ−（３−メトキシフェニル）ベンズアミド、
４−（（１−（３−（ジメチルアミノ）プロピル）−２，３−ジメチル−１Ｈ−インドール−５−イル）メチル）−Ｎ−（４−フルオロフェニル）ベンズアミド、
４−（（１−（３−（ジメチルアミノ）プロピル）−２，３−ジメチル−１Ｈ−インドール−５−イル）メチル）−Ｎ−（４−メトキシフェニル）ベンズアミド、
Ｎ−（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソル−５−イル）−４−（（１−（３−（ジメチルアミノ）プロピル）−２，３−ジメチル−１Ｈ−インドール−５−イル）メチル）ベンズアミド、
４−（（１−（３−（ジメチルアミノ）プロピル）−２，３−ジメチル−１Ｈ−インドール−５−イル）メチル）−Ｎ−（３−フルオロフェニル）ベンズアミド、
４−（（１−（３−（ジメチルアミノ）プロピル）−２，３−ジメチル−１Ｈ−インドール−５−イル）メチル）−Ｎ−（３−メトキシフェニル）ベンズアミド、
４−（（１−（３−（ジメチルアミノ）プロピル）−２，３−ジメチル−１Ｈ−インドール−５−イル）メチル）−Ｎ−フェニルベンズアミド、
４−（（１−（３−（ジメチルアミノ）プロピル）−１Ｈ−インドール−５−イル）オキシ）−Ｎ−（４−フルオロフェニル）ベンズアミド、
４−（（１−（３−（ジメチルアミノ）プロピル）−１Ｈ−インドール−５−イル）オキシ）−Ｎ−（４−メトキシフェニル）ベンズアミド、
Ｎ−（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソル−５−イル）−４−（（１−（３−（ジメチルアミノ）プロピル）−１Ｈ−インドール−５−イル）オキシ）ベンズアミド、
４−（（１−（３−（ジメチルアミノ）プロピル）−１Ｈ−インドール−５−イル）オキシ）−Ｎ−（３−フルオロフェニル）ベンズアミド、
４−（（１−（３−（ジメチルアミノ）プロピル）−１Ｈ−インドール−５−イル）オキシ）−Ｎ−（３−メトキシフェニル）ベンズアミド、
４−（（１−（３−（ジメチルアミノ）プロピル）−２，３−ジメチル−１Ｈ−インドール−５−イル）オキシ）−Ｎ−（４−フルオロフェニル）ベンズアミド、
４−（（１−（３−（ジメチルアミノ）プロピル）−２，３−ジメチル−１Ｈ−インドール−５−イル）オキシ）−Ｎ−（４−メトキシフェニル）ベンズアミド、
Ｎ−（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソル−５−イル）−４−（（１−（３−（ジメチルアミノ）プロピル）−２，３−ジメチル−１Ｈ−インドール−５−イル）オキシ）ベンズアミド、
４−（（１−（３−（ジメチルアミノ）プロピル）−２，３−ジメチル−１Ｈ−インドール−５−イル）オキシ）−Ｎ−（３−フルオロフェニル）ベンズアミド、
４−（（１−（３−（ジメチルアミノ）プロピル）−２，３−ジメチル−１Ｈ−インドール−５−イル）オキシ）−Ｎ−（３−メトキシフェニル）ベンズアミド、
４−（（１−（３−（ジメチルアミノ）プロピル）−２，３−ジメチル−１Ｈ−インドール−５−イル）オキシ）−Ｎ−フェニルベンズアミド、
４−（（１−（３−（ジメチルアミノ）プロピル）−１Ｈ−インドール−５−イル）アミノ）−Ｎ−（４−フルオロフェニル）ベンズアミド、
４−（（１−（３−（ジメチルアミノ）プロピル）−１Ｈ−インドール−５−イル）アミノ）−Ｎ−（４−メトキシフェニル）ベンズアミド、
Ｎ−（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソル−５−イル）−４−（（１−（３−（ジメチルアミノ）プロピル）−１Ｈ−インドール−５−イル）アミノ）ベンズアミド、
４−（（１−（３−（ジメチルアミノ）プロピル）−１Ｈ−インドール−５−イル）アミノ）−Ｎ−（３−フルオロフェニル）ベンズアミド、
４−（（１−（３−（ジメチルアミノ）プロピル）−１Ｈ−インドール−５−イル）アミノ）−Ｎ−（３−メトキシフェニル）ベンズアミド、
４−（（１−（３−（ジメチルアミノ）プロピル）−２，３−ジメチル−１Ｈ−インドール−５−イル）アミノ）−Ｎ−（４−フルオロフェニル）ベンズアミド、
４−（（１−（３−（ジメチルアミノ）プロピル）−２，３−ジメチル−１Ｈ−インドール−５−イル）アミノ）−Ｎ−（４−メトキシフェニル）ベンズアミド、
Ｎ−（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソル−５−イル）−４−（（１−（３−（ジメチルアミノ）プロピル）−２，３−ジメチル−１Ｈ−インドール−５−イル）アミノ）ベンズアミド、
４−（（１−（３−（ジメチルアミノ）プロピル）−２，３−ジメチル−１Ｈ−インドール−５−イル）アミノ）−Ｎ−（３−フルオロフェニル）ベンズアミド、
４−（（１−（３−（ジメチルアミノ）プロピル）−２，３−ジメチル−１Ｈ−インドール−５−イル）アミノ）−Ｎ−（３−メトキシフェニル）ベンズアミド、
３−（５−（（４−（４−フルオロフェネチル）ピペラジン−１−イル）メチル）−２，３−ジメチル−１Ｈ−インドール−１−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルプロパン−１−アミン、
５−（（４−（４−フルオロフェネチル）ピペラジン−１−イル）メチル）−２，３−ジメチル−１−（３−（４−メチルピペラジン−１−イル）プロピル）−１Ｈ−インドール、
５−（（４−（４−メトキシフェネチル）ピペラジン−１−イル）メチル）−２，３−ジメチル−１−（３−（４−メチルピペラジン−１−イル）プロピル）−１Ｈ−インドール、
４−（２−（４−（（２，３−ジメチル−１−（３−（４−メチルピペラジン−１−イル）プロピル）−１Ｈ−インドール−５−イル）メチル）ピペラジン−１−イル）エチル）フェノール、
５−（（４−（２−（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソル−５−イル）エチル）ピペラジン−１−イル）メチル）−２，３−ジメチル−１−（３−（４−メチルピペラジン−１−イル）プロピル）−１Ｈ−インドール、
５−（（４−（３−フルオロフェネチル）ピペラジン−１−イル）メチル−２，３−ジメチル−１−（３−（４−メチルピペラジン−１−イル）プロピル）−１Ｈ−インドール、
５−（（４−（３−メトキシフェネチル）ピペラジン−１−イル）メチル）−２，３−ジメチル−１−（３−（４−メチルピペラジン−１−イル）プロピル）−１Ｈ−インドール、
３−（２−（４−（（２，３−ジメチル−１−（３−（４−メチルピペラジン−１−イル）プロピル）−１Ｈ−インドール−５−イル）メチル）ピペラジン−１−イル）エチル）フェノール、
２，３−ジメチル−１−（３−（４−メチルピペラジン−１−イル）プロピル）−５−（（４−フェネチルピペラジン−１−イル）メチル）−１Ｈ−インドール、
【００３３】
（１−（３−（ジメチルアミノ）プロピル）−２，３−ジメチル−１Ｈ−インドール−５−イル）（４−（４−フルオロフェネチル）ピペラジン−１−イル）メタノン、
（１−（３−（ジメチルアミノ）プロピル）−２，３−ジメチル−１Ｈ−インドール−５−イル）（４−（４−ヒドロキシフェネチル）ピペラジン−１−イル）メタノン、
（２，３−ジメチル−１−（３−（４−メチルピペラジン−１−イル）プロピル）−１Ｈ−インドール−５−イル）（４−（４−フルオロフェネチル）ピペラジン−１−イル）メタノン、
（２，３−ジメチル−１−（３−（４−メチルピペラジン−１−イル）プロピル）−１Ｈ−インドール−５−イル）（４−（４−メトキシフェネチル）ピペラジン−１−イル）メタノン、
（２，３−ジメチル−１−（３−（４−メチルピペラジン−１−イル）プロピル）−１Ｈ−インドール−５−イル）（４−（４−ヒドロキシフェネチル）ピペラジン−１−イル）メタノン、
（４−（２−（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソル−５−イル）エチル）ピペラジン−１−イル）（２，３−ジメチル−１−（３−（４−メチルピペラジン−１−イル）プロピル）−１Ｈ−インドール−５−イル）メタノン、
（２，３−ジメチル−１−（３−（４−メチルピペラジン−１−イル）プロピル）−１Ｈ−インドール−５−イル）（４−（３−フルオロフェネチル）ピペラジン−１−イル）メタノン、
（２，３−ジメチル−１−（３−（４−メチルピペラジン−１−イル）プロピル）−１Ｈ−インドール−５−イル）（４−（３−メトキシフェネチル）ピペラジン−１−イル）メタノン、
（２，３−ジメチル−１−（３−（４−メチルピペラジン−１−イル）プロピル）−１Ｈ−インドール−５−イル）（４−（３−ヒドロキシフェネチル）ピペラジン−１−イル）メタノン、
（２，３−ジメチル−１−（３−（４−メチルピペラジン−１−イル）プロピル）−１Ｈ−インドール−５−イル）（４−フェネチルピペラジン−１−イル）メタノン、である。
【００３４】
第二の態様において、本発明は、薬学的に許容される担体、希釈剤、又は賦形剤と共に式（Ｉ）の化合物を含む医薬組成物に関する。
【００３５】
本発明に従う化合物及び医薬組成物は、増殖性疾患の処置又は予防にとって好適であり得る。したがって、別の態様において、本発明は、本発明の第一の態様に従う式（Ｉ）の化合物又は本発明の第二の態様に従う医薬組成物の有効量を対象に投与することを含む、対象における増殖性疾患を処置又は予防する方法に関する。
【００３６】
更なる態様において、本発明は、増殖性疾患を処置又は予防するための薬剤の製造における、本発明の第一の態様に従う式（Ｉ）の化合物又は本発明の第二の態様に従う医薬組成物の使用に関する。
【００３７】
更なる態様において、本発明は、対象における増殖性疾患を処置又は予防するための、本発明の第一の態様に従う式（Ｉ）の化合物又は本発明の第二の態様に従う医薬組成物の使用に関する。
【００３８】
更なる態様において、本発明は、対象における増殖性疾患の処置又は予防において使用するための、本発明の第一の態様に従う式（Ｉ）の化合物又は本発明の第二の態様に従う医薬組成物に関する。
【００３９】
更なる態様において、本発明は、本明細書に記述される実施形態のいずれかにおける、対象における増殖性疾患の処置又は予防において使用するための医薬組成物に関する。
【００４０】
更なる態様において、本発明は、対象における増殖性疾患を処置又は予防する方法において使用する際の、本発明の第一の態様に従う式（Ｉ）の化合物又は本発明の第二の態様に従う医薬組成物に関する。
【００４１】
更なる態様において、本発明は、活性成分が本発明の第一の態様に従う式（Ｉ）の化合物である、対象における増殖性疾患を処置又は予防する方法において使用するための活性成分を有する組成物に関する。
【００４２】
更なる態様において、本発明は、本明細書に記述の疾患などの対象における増殖性疾患の処置又は予防における、本発明の第一の態様に従う式（Ｉ）の化合物又は本発明の第二の態様に従う医薬組成物の使用に関する。
【００４３】
１つの実施形態において、本発明の第一の態様に従う式（Ｉ）の化合物は、対象に投与される唯一の活性物質である。１つの実施形態において、本発明の第一の態様に従う式（Ｉ）の化合物は、医薬組成物における唯一の活性成分である。
【００４４】
１つ又は複数の好ましい実施形態において、増殖性疾患は、がんであり、好ましくは固形腫瘍である。様々な好ましい実施形態において、がんは、乳がん、肺がん、前立腺がん、卵巣がん、子宮がん、脳がん、皮膚がん、結腸がん、及び膀胱がんからなる群より選択される。
【００４５】
当業者は、本発明の文脈において、「有効量」が、処置される対象において所望の治療効果又は薬理効果を生じるために十分な量であることを理解するであろう。
【００４６】
更なる態様において、本発明は、本発明の第一の態様に従う式（Ｉ）の化合物又は本発明の第二の態様に従う医薬組成物の有効量を対象に投与することを含む、対象における固形腫瘍の再発を完全又は部分的に予防する方法に関する。
【００４７】
別の態様において、本発明は、固形腫瘍の再発を完全又は部分的に予防するための薬剤の製造における、本発明の第一の態様に従う化合物又は本発明の第二の態様に従う医薬組成物の使用に関する。
【００４８】
更なる態様において、本発明は、対象における固形腫瘍の再発を完全又は部分的に予防するための、本発明の第一の態様に従う式（Ｉ）の化合物又は本発明の第二の態様に従う医薬組成物の使用に関する。
【００４９】
更なる態様において、本発明は、対象における固形腫瘍の再発を完全又は部分的に予防するために使用するための、本発明の第一の態様に従う式（Ｉ）の化合物又は本発明の第二の態様に従う医薬組成物に関する。
【００５０】
更なる態様において、本発明は、本明細書に記述の任意の実施形態における、対象における固形腫瘍の再発を完全又は部分的に予防するために使用するための医薬組成物に関する。
【００５１】
更なる態様において、本発明は、対象における固形腫瘍の再発を完全又は部分的に予防する方法において使用する際の、本発明の第一の態様に従う式（Ｉ）の化合物又は本発明の第二の態様に従う医薬組成物に関する。
【００５２】
更なる態様において、本発明は、活性成分が、本発明の第一の態様に従う式（Ｉ）の化合物である、固形腫瘍の再発を完全又は部分的に予防する方法において使用するための活性成分を有する組成物に関する。
【００５３】
更なる態様において、本発明は、本明細書に記述のものなどの、固形腫瘍の再発を完全又は部分的に予防するための、本発明の第一の態様に従う式（Ｉ）の化合物又は本発明の第二の態様に従う医薬組成物の使用に関する。
【００５４】
１つの実施形態において、本発明の第一の態様に従う式（Ｉ）の化合物は、対象に投与される唯一の活性成分である。１つの実施形態において、本発明の第一の態様に従う式（Ｉ）の化合物は、医薬組成物における唯一の活性成分である。
【００５５】
式（Ｉ）の化合物は、単剤治療として、又は１つ若しくは複数の他の化学療法剤と併用して、例えば併用治療の一部として使用され得る。
【００５６】
別の態様において、本発明は、以下の工程を含む、式（Ｉ）の化合物を調製するプロセスに関する：
【化２５】
2016538309.tif 000026
【００５７】
別の態様において、本発明は、以下の工程を含む、式（Ｉ）の化合物を調製するプロセスに関する：
【化２６】
2016538309.tif 000027
【００５８】
別の態様において、本発明は、以下の工程を含む、式（Ｉ）の化合物を調製するプロセスに関する：
【化２７】
2016538309.tif 000028
【００５９】
別の態様において、本発明は、以下の工程を含む、式（Ｉ）の化合物を調製するプロセスに関する：
【化２８】
2016538309.tif 000029
【００６０】
本発明の更なる態様、及び先の段落に記述される態様の更なる実施形態は、例によって示される以下の説明から、及び添付の図面を参照することにより明らかとなるであろう。
【図面の簡単な説明】
【００６１】
【図１】Ｔｍ５ＮＭ１／２トランスフェクトマウス胚線維芽細胞対非トランスフェクトＭＥＦに対する、選択された化合物の活性。
【図２】化合物（Ａ）４０９３及び（Ｂ）４１１３によって処置したＳＫ−Ｎ−ＳＨ神経芽細胞腫におけるアクチンフィラメントの撮像及び定量。細胞を４８８−Ａｔｔｏ−ファロジン（Phallodin）及びＤＡＰＩで染色してそれぞれ、アクチンフィラメント束及び核を可視化した。上のパネルに、対照（ビヒクル単独）、５μＭ、及び１０μＭ処置細胞からの代表的なグレースケールの免疫蛍光画像を示す。中央のパネル（下のパネルに挿入図を拡大したものを示す）に、細胞画像との重ね合わせを示し、直線特徴を定量する。色を付けた線は、検出されたアクチンフィラメントを示す。同様に、細胞数、細胞あたりのフィラメント数、及び細胞面積（μＭ２）あたりのフィラメント数の定量も示す。それぞれの薬物処置群を対照と比較する一元配置ＡＮＯＶＡ−多重比較を用いて統計分析を行った。＊＊＊＊Ｐ＜０．００１、＊＊＊Ｐ＜０．０１、＊＊Ｐ＜０．１、＊Ｐ＜０．５。
【図３】化合物（Ａ）４０９３及び（Ｂ）４１１３によって処置したＳＫ−Ｎ−ＳＨ神経芽細胞腫におけるアクチンフィラメントの撮像及び定量。細胞を、γ９ｄ（ヒツジポリクローナル抗体、１：１００）の後に４８８−コンジュゲート二次抗体（１：１０００）及びＤＡＰＩで染色してそれぞれ、Ｔｍ５ＮＭ１含有フィラメント束及び核を可視化した。上のパネルに、対照（ビヒクル単独）、５μＭ、及び１０μＭ処置細胞からの代表的なグレースケールの免疫蛍光画像を示す。中央のパネル（下のパネルに挿入図を拡大したものを示す）に、細胞画像との重ね合わせを示し、直線特徴を定量する。色を付けた線は、検出されたアクチンフィラメントを示す。同様に、細胞数、細胞あたりのフィラメント数、及び細胞面積（μＭ２）あたりのフィラメント数の定量も示す。それぞれの薬物処置群を対照と比較する一元配置ＡＮＯＶＡ−多重比較を用いて統計分析を行った。＊＊＊＊Ｐ＜０．００１、＊＊＊Ｐ＜０．０１、＊＊Ｐ＜０．１、＊Ｐ＜０．５。
【図４】Ｔｍ５ＮＭ１によって調節されるアクチンフィラメント脱重合化の動力学に及ぼす化合物４０１５及び４０９３の影響。（Ａ、Ｃ、及びＥ）飽和量（１０μＭ）のＴｍ５ＮＭ１の存在下又は非存在下で、Ｆ−アクチン（Ｆａｃｔｉｎ）緩衝液（１００ｍＭ  ＮａＣｌ、１０ｍＭ  Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ、ｐＨ７．０、２ｍＭ  ＭｇＣｌ２、１ｍＭ  ＥＧＴＡ、０．２ｍＭ  ＣａＣｌ２、０．２ｍＭ  ＡＴＰ、０．５ｍＭ  ＤＴＴ、０．０１％（ｖ／ｖ）ＮａＮ３）中で１２倍希釈した６μＭアクチンフィラメント（３５％ピレン標識）の脱重合化の経時的変化。Ｆ−アクチン及びＴｍ５ＮＭ１の最終濃度はそれぞれ、０．５μＭ及び０．８３μＭであった。Ｔｍ５ＮＭ１を、５０μＭ  ４０１５、４０９３、又は１％（ｖ／ｖ）ＤＭＳＯと共にプレインキュベートした後、Ｆ−アクチンと混合した。脱重合化データを、初回蛍光値に対して標準化した。（Ｂ、Ｄ、及びＦ）化合物４０１５又は４０９３の存在下でＦ−アクチン単独又はＴｍ５ＮＭ１／Ｆ−アクチンの脱重合化の初速度（Ｖ０）。脱重合化の初速度を、最初の３６００秒間で決定して、線形回帰モデルにフィットさせた。データは、ｎ＞８の反復実験から平均した平均値±ＳＥＭを表す。＊＊＊＊Ｐ＜０．０００１、＊＊Ｐ＜０．００５。
【図５】対照（炭酸塩ビヒクル）及び化合物４０１５（２０ｍｇ／ｋｇ、静脈内注射、１日１回）処置動物における動物の平均体重測定値±ＳＥＭ（グラム）。
【図６】対照（炭酸塩ビヒクル）及び化合物４０１５（２０ｍｇ／ｋｇ、静脈内注射、１日１回）処置動物の腫瘍体積±ＳＥＭ。
【発明を実施するための形態】
【００６２】
本発明は、一般式（Ｉ）の化合物がトロポミオシンを有効に阻害し、それによって増殖性疾患、特にがんの処置において予期しない改善が得られたという驚くべき発見に基づいている。アクチン細胞骨格の発達には、多数の補助的な制御及び調節タンパク質が関係している。がん細胞の細胞骨格に関連するアクチン調節タンパク質を同定してこれを特異的に標的化することは、望ましくない副作用のないがん特異的薬剤を開発する機会を与える。
【００６３】
アクチンフィラメントは、球状アクチンタンパク質単量体の重合化を通して構築される。アクチン単量体は、一方の末端が正電荷を有し、他方の末端が負電荷を有して極性を示す。このため、アクチンフィラメントでは、全てのアクチンタンパク質が一方向に整列している。これらのフィラメントには、二次的なコイル状タンパク質（トロポミオシン）が会合している。トロポミオシンは、アクチンフィラメントの機能の調節において不可欠な役割を果たしている。アクチンフィラメントの構造は、トロポミオシン二量体が、アクチンフィラメントのαへリックスの溝に存在してホモポリマーを形成する重合化アクチン単量体で構成される。４０種を超える哺乳動物のトロポミオシンアイソフォームが存在し、そのそれぞれが特異的アクチンフィラメントを調節する。がん細胞の細胞骨格を調節するトロポミオシンの特異的アイソフォームが存在し、この相互作用の破壊は、がん細胞を特異的に処置する基礎となる。
【００６４】
Ｉ．定義
以下は、本発明の説明を理解するうえで役立ちうる、当技術分野において用いられる用語のいくつかの定義である。これらは、一般的な定義として意図され、本発明の範囲をそれらの用語のみに決して制限するものではなく、以下の説明のよりよい理解のために述べる。
【００６５】
本文が、それ以外であることを必要とする場合を除き、又は反対の意味を具体的に述べている場合を除き、１つの整数、工程、又は要素として本明細書において引用される本発明の整数、工程、又は要素は、引用された整数、工程、又は要素の単数形と複数形の両方を明らかに含む。
【００６６】
当業者は、本明細書に記述される本発明が、具体的に記述されているもの以外の変化及び変更を受けることを認識するであろう。本発明は、そのような全ての変化及び変更を含むと理解されるべきである。本発明はまた、本明細書において言及又は示された工程、特徴、組成物、及び化合物の全てを個々に又は集合的に含み、前記工程、特徴、組成物、及び化合物の任意の２つ以上の任意の及び全ての組み合わせを含む。
【００６７】
用語「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」及び「含む（ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ）」は、それ以外であることを示している場合を除き、本明細書において、その制限のない、非制限的な意味で使用される。
【００６８】
本明細書を通して使用される用語「置換されてもよい」は、その基を、１つ又は複数の非水素置換基によって更に置換若しくは縮合（多環系を形成するため）してもよく、又は置換若しくは縮合しなくてもよいことを示す。特定の官能基に適した化学的に実現可能な任意の置換基は、当業者に明白であろう。典型的な任意の置換基には、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ２−Ｃ４アルケニル、ＯＨ、ハロゲン、Ｏ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、ＮＲａＲｂが挙げられ、式中Ｒａ及びＲｂは、Ｈ、Ｃ１−Ｃ３アルキル、ＣＯＮＨ２、ＳＨ、Ｓ（Ｃ１−Ｃ３アルキル）、−ＣＨ２−Ｏ（Ｃ１−３アルキル）、Ｃ６−１０アリール、−ＣＨ２−フェニル、ヒドロキシ−（Ｃ１−３アルキル）、及びハロ−（Ｃ１−３アルキル）から独立して選択される。現時点で好ましい任意の置換基には、Ｃ１−３アルキル、Ｃ１−３アルコキシ、−ＣＨ２−（Ｃ１−３）アルコキシ、Ｃ６−１０アリール、−ＣＨ２−フェニル、ハロゲン、ＯＨ、ヒドロキシ−（Ｃ１−３）アルキル、及びハロ−（Ｃ１−３）アルキル、例えば、ＣＦ３、ＣＨ２ＣＦ３が挙げられる。
【００６９】
「アシル」は、アルキル基が本明細書に記述されるとおりであるアルキル−ＣＯ−基を意味する。アシル基の例には、アセチル及びベンゾイルが挙げられる。アルキル基は、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルキル、又はＣ１−Ｃ３アルキル基であり得る。基は、末端基又は架橋基であり得る。
【００７０】
基として又は基の一部としての「アルキル」は、炭素原子１〜１２個又は炭素原子１〜１０個、又は炭素原子１〜６個、又は炭素原子１〜４個、又は炭素原子１〜３個を有する直鎖又は分枝鎖脂肪族炭化水素基を指す。このため、例えば、用語アルキルには、メチル、エチル、１−プロピル、イソプロピル、１−ブチル、２−ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、アミル、１，２−ジメチルプロピル、１，１−ジメチルプロピル、ペンチル、イソペンチル、ヘキシル、４−メチルペンチル、１−メチルペンチル、２−メチルペンチル、３−メチルペンチル、２，２−ジメチルブチル、３，３−ジメチルブチル、１，２−ジメチルブチル、１，３−ジメチルブチル、１，２，２−トリメチルプロピル、１，１，２−トリメチルプロピル、２−エチルペンチル、３−エチルペンチル、ヘプチル、１−メチルヘキシル、２，２−ジメチルペンチル、３，３−ジメチルペンチル、４，４−ジメチルペンチル、１，２−ジメチルペンチル、１，３−ジメチルペンチル、１，４−ジメチルペンチル、１，２，３−トリメチルブチル、１，１，２−トリメチルブチル、１，１，３−トリメチルブチル、５−メチルヘプチル、１−メチルヘプチル、オクチル、ノニル、デシル等が挙げられるがこれらに限定されるわけではない。基は、末端基又は架橋基であり得る。
【００７１】
基又は基の一部としての「アルケニル」は、少なくとも１つの炭素−炭素二重結合を含み、直鎖に炭素原子２〜１２個、又は炭素原子２〜６個、又は炭素原子２〜４個を有する直鎖又は分枝鎖であり得る脂肪族炭化水素基を示す。基は直鎖に複数の二重結合を含んでもよく、それぞれの二重結合の方向は、独立してシス又はトランス、Ｅ又はＺである。例示的なアルケニル基には、エテニル、ビニル、アリル、１−メチルビニル、１−プロペニル、２−プロペニル、２−メチル−１−プロペニル、２−メチル−１−プロペニル、１−ブテニル、２−ブテニル、３−ブテンチル（butentyl）、１，３−ブタジエニル、１−ペンテニル、２−ペンテンチル（pententyl）、３−ペンテニル、４−ペンテニル、１，３−ペンタジエニル、２，４−ペンタジエニル、１，４−ペンタジエニル、３−メチル−２−ブテニル、１−ヘキセニル、２−ヘキセニル、３−ヘキセニル、１，３−ヘキサジエニル、１，４−ヘキサジエニル、２−メチルペンテニル、１−ヘプテニル、２−ヘプテンチル（heptentyl）、３−ヘプテニル、１−オクテニル、１−ノネニル、１−デセニル等が挙げられるがこれらに限定されるわけではない。基は、末端基又は架橋基であり得る。
【００７２】
「アルケニルオキシ」は、アルケニルが本明細書において記述されるとおりである−Ｏ−アルケニル基を指す。好ましいアルケニルオキシ基は、Ｃ２−Ｃ１２アルケニルオキシ基である。基は末端基又は架橋基であり得る。
【００７３】
用語「アルキルオキシ」及び「アルコキシ」は、同義語であり、アルキルが本明細書において定義されるとおりである−Ｏ−アルキル基を指す。現時点で好ましいアルコキシ基は、Ｃ１−６アルコキシ、又はＣ１−４アルコキシ、又はＣ１−３アルコキシである。例には、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソ−プロポキシ、ｓｅｃ−ブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ等が挙げられるがこれらに限定されるわけではない。基は、末端基又は架橋基であり得る。
【００７４】
「アルキルアミノ」（又は「アミノアルキル」）は、明記されていなければ、モノアルキルアミノ及びジアルキルアミノの両方を含む。「モノアルキルアミノ」は、アルキル基が上記の定義のとおりである−ＮＨ−アルキル基を意味する。「ジアルキルアミノ」は、それぞれのアルキルが同じ又は異なってもよく、それぞれ、アルキルに関して本明細書において定義されるとおりである−Ｎ（アルキル）２基を意味する。アルキル基は、Ｃ１−Ｃ６アルキル基であってもよい。基は末端基又は架橋基であり得る。
【００７５】
基又は基の一部としての「アルキニル」は、炭素−炭素三重結合を含み、直鎖又は分岐鎖であってもよく、直鎖に炭素原子２〜１２個、炭素原子２〜６個、又は炭素原子２〜４個を有し得る脂肪族炭化水素基を意味する。例示的な構造には、エチニル及びプロピニルが挙げられるがこれらに限定されるわけではない。基は、末端基又は架橋基であり得る。
【００７６】
「アルキニルオキシ」は、アルキニルが本明細書において定義されるとおりである−Ｏ−アルキニル基を指す。現時点で好ましいアルキニルオキシ基は、Ｃ２−Ｃ６アルキニルオキシ基、Ｃ２−Ｃ４アルキニルオキシである。基は、末端基又は架橋基であり得る。
【００７７】
基又は基の一部としての「アリール」は、（ｉ）環１個あたり５〜１８個の原子を有し得る、置換されてもよい単環式又は縮合多環式の芳香族炭素環（環原子が全て炭素である環構造）を指す。現時点で好ましいアリール基は、環１個あたり６〜１４個の原子、より好ましくは環１個あたり６〜１０個の原子を有する。アリール基の例には、フェニル、ナフチル、フェナントリル等が挙げられる；（ｉｉ）フェニル及びＣ５−７シクロアルキル又はＣ５−７シクロアルケニル基が共に縮合してテトラヒドロナフチル、インデニル、又はインダニルなどの環構造を形成する、置換されてもよい部分飽和二環式芳香族炭素環部分を指す。基は、末端基又は架橋基であり得る。
【００７８】
「シクロアルケニル」は、少なくとも１つの炭素−炭素二重結合を含み、環１個あたり炭素原子５〜１０個を有し得る非芳香族単環式又は多環式の環系を意味する。例示的な単環式シクロアルケニル環には、シクロペンテニル、シクロヘキセニル、又はシクロヘプテニルが挙げられる。シクロアルケニル基は、１つ又は複数の置換基で置換されてもよい。基は、末端基又は架橋基であり得る。
【００７９】
「シクロアルキル」は、それ以外であることを明記している場合を除き、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル等などの、環１個あたり炭素３〜９個を含みうる飽和又は部分飽和の単環式、又は縮合若しくはスピロ縮合した多環式の炭素環を指す。シクロアルキルは、シクロプロピル、及びシクロヘキシルなどの単環系、デカリンなどの二環系、及びアダマンタンなどの多環系を含む。基は、末端基又は架橋基であり得る。
【００８０】
用語「ハロゲン」又は「ハロ」は、同義であり、フッ素、塩素、臭素、又はヨウ素を指す。
【００８１】
単独又は基の一部としての「ヘテロアリール」は、芳香環の環原子として１つ又は複数のヘテロ原子を有し、環原子の残りは炭素原子である芳香環（５員又は６員の芳香環）を含む基を指す。適したヘテロ原子には、窒素、酸素、及びイオウが挙げられる。ヘテロアリールの例には、チオフェン、ベンゾチオフェン、ベンゾフラン、ベンゾイミダゾール、ベンゾオキサゾール、ベンゾチアゾール、ベンゾイソチアゾール、ナフト［２，３−ｂ］チオフェン、フラン、イソインドリジン、キサントレン、フェノキサチン、ピロール、イミダゾール、ピラゾール、ピリジン、ピラジン、ピリミジン、ピリダジン、インドール、イソインドール、１Ｈ−インダゾール、プリン、キノリン、イソキノリン、フタラジン、ナフチリジン、キノキサリン、シンノリン、カルバゾール、フェナントリジン、アクリジン、フェナジン、チアゾール、イソチアゾール、フェノチアジン、オキサゾール、イソオキサゾール、フラザン、フェノキサジン、２−、３−又は４−ピリジル、２−、３−、４−、５−、又は８−キノリル、１−、３−、４−、又は５−イソキノリニル、１−、２−、又は３−インドリル、及び２−、又は３−チエニルが挙げられる。基は末端基又は架橋基であり得る。
【００８２】
用語「ヘテロ原子」又は本明細書において使用される「ヘテロ−」などの変化形は、Ｏ、Ｎ、ＮＨ、及びＳを意味する。
【００８３】
本開示の実施形態のある化合物は、１つの立体異性体、ラセミ体、並びに／又はエナンチオマー及び／若しくはジアステレオマーの混合物として存在し得る。そのような全ての単一立体異性体、ラセミ体、及びその混合物は、開示及び特許請求される主題の範囲内であると意図される。
【００８４】
加えて、式（Ｉ）は、該当する場合、化合物の溶媒和型並びに非溶媒和型を含むと意図される。このため、式（Ｉ）は、水和型又は溶媒和型、並びに非水和型及び非溶媒和型を含む、表記の構造を有する化合物を含む。
【００８５】
用語「薬学的に許容される塩」は、健全な医学的判断の範囲内で、不当な毒性、刺激、アレルギー反応等を引き起こすことなくヒト及び動物の組織に接触して使用するために適しており、妥当な利益／リスク比に相応する塩を指す。薬学的に許容される塩は、当技術分野において周知である。Ｓ．Ｍ．  Ｂｅｒｇｅらは、Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ．，  １９７７，  ６６：１〜１９において薬学的に許容される塩を詳細に記述している。塩は、本発明の化合物の最終的な単離及び精製のあいだその場で調製することができ、又は遊離の塩基官能基を適した有機酸と反応させることによって個別に調製することができる。本発明の化合物の適した薬学的に許容される酸付加塩は、無機酸又は有機酸から調製され得る。そのような無機酸の例は、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硝酸、炭酸、硫酸、及びリン酸である。適切な有機酸は、脂肪族、脂環式、芳香族、複素環、カルボン酸、及びスルホン酸クラスの有機酸から選択することができ、その例は、ギ酸、酢酸、プロピオン酸、コハク酸、グリコール酸、グルコン酸、乳酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、アスコルビン酸、グルコロン酸、フマル酸、マレイン酸、ピルビン酸、アルキルスルホン酸、アリールスルホン酸、アスパラギン酸、グルタミン酸、安息香酸、アントラニル酸、メシル酸、サリチル酸、ｐ−ヒドロキシ安息香酸、フェニル酢酸、マンデル酸、アンボン酸、パモ酸、パントテン酸、スルファニル酸、シクロヘキシルアミノスルホン酸、ステアリン酸、アルゲン酸、β−ヒドロキシ酪酸、ガラクタル酸、及びガラクツロン酸である。本発明の化合物の適した薬学的に許容される塩基付加塩には、リチウム、ナトリウム、カリウム、マグネシウム、カルシウム、アルミニウム、及び亜鉛から作製される金属塩、並びにコリン、ジエタノールアミン、モルホリンなどの有機塩基から作製される有機塩が挙げられる。又は、Ｎ，Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミン、クロロプロカイン、コリン、ジエタノールアミン、エチレンジアミン、メグルミン（Ｎ−メチルグルカミン）、プロカインから作製される有機塩、アンモニウム塩、テトラメチルアンモニウム塩などの四級塩、グリシン及びアルギニンとの塩などのアミノ酸付加塩。固体である化合物の場合、本発明の化合物、作用物質、及び塩は、異なる結晶型又は多形型で存在し得るが、その全てが本発明及び明記された処方の範囲内であると意図されることは当業者によって理解される。
【００８６】
「プロドラッグ」は、代謝的手段（例えば、加水分解、還元、又は酸化）によってインビボで本発明の化合物に変換可能である化合物を意味する。例えば、ヒドロキシル基を含む本発明の化合物のエステルプロドラッグは、インビボで加水分解によって親分子に変換可能であり得る。適したエステルは、例えば酢酸エステル、クエン酸エステル、乳酸エステル、酒石酸エステル、マロン酸エステル、シュウ酸エステル、サリチル酸エステル、プロピオン酸エステル、コハク酸エステル、フマル酸エステル、マレイン酸エステル、メチレン−ビス−β−ヒドロキシナフトエート、ゲスチサート（gestisate）、イセチオン酸エステル、ジ−ｐ−トルオイル酒石酸エステル、メタンスルホン酸エステル、エタンスルホン酸エステル、ベンゼンスルホン酸エステル、ｐ−トルエンスルホン酸エステル、シクロヘキシルスルファミン酸エステル、及びキナ酸エステルである。
【００８７】
用語「処置する」、「処置」、及び「治療」は、本明細書において治癒的治療、予防的治療、及び予防治療を指すために用いられる。このため、本開示の文脈において、用語「処置する」は、がん又はその関連する症状の重症度を治癒する、改善する、又は和らげることを包含する。
【００８８】
「予防する」又は「予防」は、本発明の化合物又は医薬組成物の投与後に起こるがんの発生を予防するか、又はがんの重症度を和らげることを意味する。これはリスクのある個体における臨床的に明白な望ましくない細胞増殖の発生を完全に予防するか、又は望ましくない急速な細胞増殖の明白な前臨床段階の発生を予防する。同様に、悪性細胞の転移の予防、又は悪性細胞の進行の停止若しくは逆転も、この定義に包含されると意図される。
【００８９】
用語「治療的に有効な」又は「薬理学的に有効な」は、典型的に他の治療に関連する有害な副作用を回避しながら、各薬剤の単独での処置と比較して疾患の重症度及び有病率の改善という目標を達成するそれぞれの作用物質の量を述べると意図される。
【００９０】
「薬学的担体、希釈剤、又は賦形剤」には、適した水溶性有機担体、通常の溶媒、分散培地、増量剤、固形担体、コーティング、抗菌剤及び抗真菌剤、等張剤、並びに吸収遅延剤を含む、任意の生理的緩衝（すなわち、ｐＨ約７．０〜７．４）培地が挙げられるがこれらに限定されるわけではない。適した水溶性有機担体には、食ブライン、デキストロース、コーン油、ジメチルスルホキシド、及びゼラチンカプセルが挙げられるがこれらに限定されるわけではない。他の通常の添加剤には、ラクトース、マンニトール、コーンスターチ、ジャガイモデンプン、結晶セルロース、セルロース誘導体、アカシア、ゼラチンなどの結合剤、カルボキシメチルセルロースナトリウムなどの崩壊剤、及びタルク又はステアリン酸マグネシウムなどの滑剤が挙げられる。
【００９１】
「対象」は、任意のヒト又は非ヒト動物を含む。このため、ヒトの処置にとって有用であることに加えて、本発明の化合物はまた、イヌ、ネコ、ウマ、ウシ、ヒツジ、及びブタなどの、しかしこれらに限定されないコンパニオン動物及び家畜を含む哺乳動物の獣医学的処置にとっても有用であり得る。
【００９２】
本明細書の文脈において、用語「投与する（ａｄｍｉｎｉｓｔｅｒｉｎｇ）」、並びに「投与する（ａｄｍｉｎｉｓｔｅｒ）」及び「投与」などのこの用語の変化形は、任意の適切な手段によって、生物又は体表面に本発明の化合物又は組成物を接触させる、適用する、送達する、又は提供することを含む。
【００９３】
ＩＩ．本発明の化合物の合成
本発明は、本明細書において定義される一般式（Ｉ）の官能化インドール化合物及び抗がん剤としてのそのような化合物の使用に関する。
【００９４】
一般式（Ｉ）の化合物、又はその塩、水和物、若しくは溶媒和物は、当業者に公知の方法によって調製され得る。式（Ｉ）の化合物を調製する一般的な合成スキームを、以下に記述する。
【００９５】
インドールファミリーに属する化合物は、以下に示されるように調製される。式（Ｉ）の化合物を調製するために現時点で好ましい合成経路の第一の工程は、スキーム５に示されるように適切にＮ−アルキル化された中間体の調製である。
【化２９】
2016538309.tif 000030
【００９６】
次に、これらの化合物を、スキーム６に示されるように、Ｃ、Ｏ、Ｎ基に結合した化合物に関して用いられる特異的条件で多数の結合基に更に連結させることができる。
【化３０】
2016538309.tif 000031
【００９７】
上記のスキーム５〜６で記述した方法は、高い収率、立体化学の制御、少ない合成工程、及び大規模製造に適した反応条件を含む１つ又は複数の利点を提供し得る。
【００９８】
上記の方法は、単なる例に過ぎず、当業者に明らかであろうルーチンの修飾及び変更は、本明細書において開示される本発明の広い範囲及び領域に含まれる。
【００９９】
ＩＩＩ．本発明の化合物を用いる処置方法
本発明に従う一般式（Ｉ）の化合物、及びその医薬組成物は、増殖性疾患、好ましくはがんの処置又は予防に用いられ得る。本発明の化合物及び組成物は、例えば乳がん、肺がん、前立腺がん、卵巣がん、子宮がん、脳がん、皮膚がん、結腸がん、及び膀胱がんなどの固形腫瘍を含むがこれらに限定されるわけではない広く多様ながん（腫瘍）の処置にとって有用であり得る。
【０１００】
望ましくは、本発明の化合物は、がん細胞などの増殖性の細胞において過剰発現され得る、グルクロニルトランスフェラーゼ及び他の水溶性トランスフェラーゼ、例えばスルファーゼによる抱合に対する抵抗性の改善などの、優れた薬学的特性を保有し得る。このことにより、抱合の減少及び消失による薬物動態プロファイルの増強などの優れた薬学的特性が有利に与えられ得る。
【０１０１】
本発明の化合物の送達にとって適した医薬組成物及びその調製方法は、当業者に容易に明らかとなるであろう。そのような組成物及びその調製方法は、例えば、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，１９ｔｈ  Ｅｄｉｔｉｏｎ（Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏｍｐａｎｙ，  １９９５）に見いだされ得る。
【０１０２】
本発明の化合物又は医薬組成物は、経口、静脈内、鼻腔内、直腸内、非経口、皮下、筋肉内、体表面、又は処置される組織若しくは部位に活性物質の有効量を送達する任意の手段によって投与され得る。異なる障害を処置するためには、異なる用量が必要であり得ると理解されるであろう。作用物質の有効量は、腫瘍の細胞数、生育、又は大きさの統計学的に有意な減少を引き起こす量である。本発明の作用物質に反応する腫瘍性の障害には、乳がんが挙げられるがこれらに限定されるわけではない。
【０１０３】
本発明の化合物又は医薬組成物の投与剤形及び投与量は、公知の処置又は予防的治療を参照することにより、容易に確立することができる。
【０１０４】
例えば、化合物及び医薬組成物は、経口、注射、直腸、非経口、皮下、静脈内、又は筋肉内送達のために製剤化され得る。特定のタイプの製剤の非制限的な例には、錠剤、カプセル剤、カプレット、粉剤、顆粒剤、注射剤、アンプル、バイアル、使用準備済みの溶液又は懸濁液、凍結乾燥材料、坐剤、及びインプラントが挙げられる。錠剤又はカプセル剤などの固形製剤は、任意の数の上記の適した薬学的に許容される賦形剤又は担体を含みうる。
【０１０５】
静脈内、筋肉内、皮下、又は腹腔内投与の場合、１つ又は複数の化合物は、レシピエントの血液と好ましくは等張である滅菌水溶液と混合され得る。そのような製剤は、塩化ナトリウム又はグリシンなどの生理的に適合性の物質を含み、かつ生理的条件と適合性の緩衝ｐＨを有する水に、固体活性成分を溶解して水溶液を作製すること、及び当該溶液を滅菌することによって調製され得る。製剤は、密封アンプル又はバイアルなどの単位又は多用量容器中に存在し得る。
【０１０６】
本発明の化合物及び／又は医薬組成物によって疾患状態を処置するための、治療的に有効な化合物の投与量及び投与計画は、多様な要因（例えば対象の年齢、体重、性別、及び医学的状態、疾患の重症度、投与経路及び回数、使用される特定の化合物、望ましくない増殖性細胞の位置が含まれる）と、及び処置される個体の薬物動態特性とに依存するため、広く異なり得る。化合物を、全身ではなく局所投与する場合、及び処置ではなく予防のために投与する場合には、用量は一般的に低い。そのような処置は、主治医が必要と判断した回数及び必要と判断した期間で投与され得る。当業者は、投与される阻害剤の投与計画又は治療的有効量を、各個体に関して最適化する必要があり得ることを認識するであろう。医薬組成物は、約０．１〜２０００ｍｇの範囲、好ましくは約０．５〜５００ｍｇの範囲、及び最も好ましくは約１〜２００ｍｇの範囲の活性成分を含み得る。約０．０１〜１００ｍｇ／ｋｇ体重の１日量、好ましくは約０．１〜約５０ｍｇ／ｋｇ体重が適切であり得る。１日量を、１日あたり１回から４回に分けて投与することができる。
【０１０７】
本発明の化合物は、上記の薬学的担体、希釈剤、又は賦形剤と共に投与され得る。又は、若しくはそれに加えて、化合物は、他の物質（例えば化学療法剤又は免疫刺激剤又は治療物質）と併用して投与され得る。
【０１０８】
本発明の化合物及び１つ又は複数の他の薬剤の使用を定義するための用語「併用治療」又は「補助治療」は、薬剤の併用の有益な効果を提供する投与計画での各薬剤の連続的な投与を包含すると意図され、同様にこれらの活性物質を固定された比率で有する１つの製剤、又は各作用物質の多数の個別の製剤などにおいて、実質的に同時にこれらの物質を同時投与することを包含すると意図される。
【０１０９】
本発明の様々な実施形態に従って、一般式（Ｉ）の１つ又は複数の化合物は、１つ又は複数の他の治療物質と併用して製剤化又は投与され得る。このため、本発明の様々な実施形態に従って、一般式（Ｉ）の１つ又は複数の化合物は、手術、及び／又は他の公知の処置又は治療物質との併用処置投与計画に含まれ得る。他の公知の処置又は治療物質は、例えば、他の抗がん剤、特に化学療法剤、放射線療法剤、及び／又はアジュバント若しくは予防物質である。
【０１１０】
多数の抗腫瘍剤が、現在市販されおり、臨床評価中であり、及び前臨床開発中であり、これらを併用化学療法によってがん又は他の腫瘍の処置のために選択することができる。そのような抗腫瘍剤は、いくつかの主要なカテゴリー、すなわち抗生物質型薬剤、代謝拮抗型薬剤、ホルモン型薬剤、免疫系薬剤、インターフェロン型薬剤、及び他の薬剤のカテゴリーに分類される。又は、マトリクスメタロプロテアーゼ阻害剤などの他の抗腫瘍剤を使用してもよい。併用治療において用いられ得る適した薬剤は、当業者によって認識される。適した薬剤は、例えば、その全内容が参照により本明細書に組み入れられる、Ｍｅｒｃｋ  Ｉｎｄｅｘ，  Ａｎ  Ｅｎｃｙｃｌｏｐａｅｄｉａ  ｏｆ  Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ，  Ｄｒｕｇｓ  ａｎｄ  Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌｓ，  １２ｔｈ  Ｅｄ．，  １９９６に記載されている。
【０１１１】
併用投与計画は、それぞれの場合に応じて、活性物質を共に、連続的に、又は間隔をあけて投与することを伴い得る。本発明の化合物を含む活性物質の併用は、相乗的であり得る。
【０１１２】
一般式（Ｉ）の化合物の同時投与は、化学療法剤若しくは他の抗がん剤と同じ単位用量に存在する一般式（Ｉ）の化合物によって行われてもよく、又は一般式（Ｉ）の化合物と化学療法剤若しくは他の抗がん剤が、同時に又は類似の時間で投与される個々の個別の単位用量で存在してもよい。連続投与は、必要に応じて任意の順序であってもよいが、特に、累積若しくは相乗効果が望ましい場合には、第二の若しくは後の化合物が投与される際に、第一若しくは最初の化合物の生理効果が進行中であることが必要であり得る。
【０１１３】
本発明の実施形態は、実施例を参照してより詳細に考察するが、それらの実施例は、例証のために限って提供されるのであり、本発明の範囲を如何なるようにも制限しないと解釈すべきである。
【実施例】
【０１１４】
スキーム７：化合物４００４、４００５、４００６、及び４００７の調製
【化３１】
2016538309.tif 000032
【０１１５】
３−（５−ブロモ−１Ｈ−インドール−１−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルプロパン−１−アミンの調製
ＤＭＦ（２０ｍＬ）中のＮａＨ（１．２４ｇ、３０．６ｍｍｏｌ、６０％）の懸濁液に、５−ブロモインドール（２．０ｇ、１０．２ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。得られた混合物を２０分間撹拌した。次に、３−クロロ−Ｎ，Ｎ−ジメチルプロパン−１−アミン（１．７７ｇ、１２．２４ｍｍｏｌ）のＤＭＦ溶液を、０℃で反応混合物に添加して、混合物全体を一晩５０℃に加温した。ＴＬＣにより、出発物質の全てが消費されたことが示された。反応混合物をＥｔＯＡｃによって抽出した。有機層を水及びブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮し、粗生成物を得た。シリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（ＭｅＯＨ／ＤＣＭ＝１／３０）により、目標化合物（２．６ｇ、９１％）を得た。
【０１１６】
３−（５−（１Ｈ−ピラゾル−４−イル）−１Ｈ−インドール−１−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルプロパン−１−アミンの調製
５−ブロモ−１−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノプロピルインドール（５００ｍｇ、１．７８ｍｍｏｌ）、Ｂｏｃ−ピラゾール−４−ピナコールボロネート（７８５．３ｍｇ、２．６７ｍｍｏｌ）、Ｐｄ［ＰＰｈ３］４（１０８ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）及びＫ２ＣＯ３（４９１．２ｍｇ、３．５６ｍｍｏｌ）のＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ（５．５ｍＬ、１０：１）中の混合物を、マイクロ波により１１０℃で２時間反応させた。溶媒を真空下で除去して、残渣に酢酸エチルを添加した。溶液をブラインで洗浄して、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。濃縮後、粗生成物をシリカカラムクロマトグラフィーによって精製して、目標化合物（２４０ｍｇ、５０％）を得た。
1H NMR (400 MHz, d6-DMSO): δ 11.90 (br s, 1H), 8.05 (br s, 1H), 7.95 (br s, 1H), 7.45 (s, 1H), 7.45-7.38 (m, 2H), 7.33 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 6.40 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 4.18 (t, J = 7.0 Hz, 2H), 2.18-2.16 (m, 2H), 2.14 (s, 6H), 1.88 (quintet, J = 7.0 Hz, 2H).
【０１１７】
化合物４００４、Ｎ，Ｎ−ジメチル−３−（５−１−（１−フェニルエチル）−１Ｈ−ピラゾル−４−イル）−１Ｈ−インドール−１−イル）プロパン−１−アミンの調製
ＮａＨ（４０ｍｇ、１ｍｍｏｌ、６０％）のＤＭＦ中の混合物に、３−（５−（１Ｈ−ピラゾル−４−イル）−１Ｈ−インドール−１−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルプロパン−１−アミン（１３４．２ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。２０分後、２−ブロモエチルベンゼン（１１１ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）のＤＭＦ溶液を徐々に添加した。混合物を５０℃で一晩撹拌した。反応混合物を氷水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機相をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過した。濃縮後、残渣を分取ＴＬＣによって精製して、所望の生成物（１１０ｍｇ、５９％）を得た。
1H NMR (400 MHz, d6-DMSO): δ 8.26 (br s, 1H), 7.87 (br s, 1H), 7.75 (br s, 1H), 7.46 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.40-7.27 (m, 7H), 6.41 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 5.61 (q, J = 7.2 Hz, 1H), 4.20 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 2.38-2.34 (m, 2H), 2.27 (s, 6H), 1.94 (quintet, J = 6.8 Hz, 2H), 1.86 (d, J = 7.2 Hz, 3H). LCMS: m/z 373.2 [M+H]+.
【０１１８】
化合物４００５、Ｎ，Ｎ−ジメチル−３−（５−（１−（（１−メチルピペリジン−４−イル）メチル）−１Ｈ−ピラゾル−４−イル）−１Ｈ−インドール−１−イル）プロパン−１−アミンの調製
１−メチル−４−ヒドロキシメチルピペリジン（１ｇ、７．７ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（２０ｍＬ）中の混合物に、Ｅｔ３Ｎ（８６０．１ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）及びＤＭＡＰ（４７ｍｇ、０．３８５ｍｍｏｌ）を添加した。ＭｓＣｌ（９７３．６ｍｇ、８．５ｍｍｏｌ）を０℃で徐々に添加した。混合物を室温で２時間撹拌した。水（３０ｍＬ）を添加した。水相をＤＣＭで抽出して、ＤＣＭ層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。濾過して濃縮後、目標の（１−メチルピペリジン−４−イル）メチルメタンスルホネート（１．５ｇ、９４％）を得た。
【０１１９】
次に、ＮａＨ（２６．８ｍｇ、０．６７ｍｍｏｌ、６０％）のＤＭＦ（３ｍＬ）中の混合物に、３−（５−（１Ｈ−ピラゾル−４−イル）−１Ｈ−インドール−１−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルプロパン−１−アミン（９０ｍｇ、０．３５５ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。２０分後、（１−メチルピペリジン−４−イル）メチルメタンスルホネート（８２．８ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ）を少しずつ添加した。次に溶液を１００℃に加熱して、一晩撹拌した。反応混合物を氷水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機相をブラインで洗浄して、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過して濃縮し、分取ＨＰＬＣによって精製して、生成物（１４ｍｇ、１１％）を得た。
1H NMR (400 MHz, CD3OD): δ 7.95 (s, 1H), 7.82 (s, 1H). 7.74 (s, 1H), 7.42-7.36 (m, 2H), 7.21 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 6.45 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 4.21-4.03 (m, 4H), 3.37-3.32 (m, 1H), 2.88-2.78 (m, 1H), 2.69-2.46 (m, 1H), 2.33-2.13 (m, 12H), 2.08-1.89 (m, 5H), 1.65-1.31 (m, 2H). LCMS: m/z 380.2 [M+H]+.
【０１２０】
化合物４００６、Ｎ，Ｎ−ジメチル−３−（５−（１−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）−１Ｈ−ピラゾル−４−イル）−１Ｈ−インドール−１−イル）プロパン−１−アミンの調製
ＮａＨ（４０ｍｇ、１ｍｍｏｌ、６０％）のＤＭＦ（３ｍＬ）中の混合物に、３−（５−（１Ｈ−ピラゾル−４−イル）−１Ｈ−インドール−１−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルプロパン−１−アミン（１３４．２ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。２０分後、４−ブロモメチルテトラヒドロピラン（１０８ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）を徐々に添加した。混合物を５０℃で一晩撹拌した。混合物を氷水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。合わせた酢酸エチル相をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過して濃縮して、生成物（８０ｍｇ、４４％）を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.83 (s, 1H), 7.75 (s, 1H), 7.62 (s, 1H), 7.40-7.34 (m, 2H), 7.14 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 6.50 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 4.22 (t, J = 7.0 Hz, 2H), 4.05-3.98 (m, 4H), 3.44-3.37 (m, 2H), 2.28-2.19 (m, 9H), 2.03-1.97 (m, 2H), 1.59-1.56 (m, 2H), 1.47-1.38 (m, 2H). LCMS: m/z367.3 [M+H]+.
【０１２１】
化合物４００７、Ｎ，Ｎ−ジメチル−３−（５−（１−（１−（ピリジン−４−イル）エチル）−１Ｈ−ピラゾル−４−イル）−１Ｈ−インドール−１−イル）プロパン−１−アミンの調製
１−（ピリジン−４−イル）エタン−１−オール（１．０ｇ、８．１ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２０ｍＬ）中の混合物に、Ｅｔ３Ｎ（９８０ｍｇ、９．７ｍｍｏｌ）及びＤＭＡＰ（５０ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ）を添加した。ＭｓＣｌ（１．１２ｇ、９．７ｍｍｏｌ）を０℃で徐々に添加した。混合物を室温で２時間撹拌した。水（２０ｍＬ）を添加した。水相をＤＣＭで抽出して、合わせた有機相をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。濾過及び濃縮後、１−（ピリジン−４−イル）エチルメタンスルホネート（１．５ｇ、９３％）を得た。
【０１２２】
ＮａＨ（２９．６ｍｇ、０．７４ｍｍｏｌ、６０％）のＤＭＦ中の混合物に、３−（５−（１Ｈ−ピラゾル−４−イル）−１Ｈ−インドール−１−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルプロパン−１−アミン（１００ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。２０分後、４−（２−メシルオキシ）ピリジン（８８．４ｍｇ、０．４４ｍｏｌ）を徐々に添加した。混合物を５０℃で一晩撹拌した。反応混合物を氷水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機相をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過した。濃縮後、残渣を分取ＨＰＬＣによって精製して、生成物（１００ｍｇ、７２％）を得た。
1H NMR, (400 MHz, d6-DMSO): δ 8.48 (d, J = 5.6 Hz, 2H), 8.31 (s, 1H), 7.88 (s, 1H), 7.73 (s, 1H), 7.44 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.37-7.32 (m, 2H), 7.17 (d, J = 5.6 Hz, 2H), 6.37 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 5.64 (q, J = 7.2 Hz, 1H), 4.17 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 2.38-2.34 (m, 2H), 2.25 (s, 6H), 1.92 (quintet, J = 6.8 Hz, 2H), 1.81 (d, J = 7.2 Hz, 3H). LCMS: m/z 374.2 [M+H]+.
【０１２３】
スキーム８．化合物４００９の調製
【化３２】
2016538309.tif 000033
【０１２４】
５−ブロモ−２，３−ジメチルインドールの調製
４−ブロモフェニルヒドラジン（５．０ｇ、２２．３ｍｍｏｌ）及びメチルエチルケトン（１．６ｇ、２２．３ｍｍｏｌ）の混合物を、エタノール（６０ｍＬ）中で一晩加熱還流した。溶媒を真空下で除去して、残渣をエタノール／水から再結晶させて、目標の化合物（３．６ｇ、７３％）を得た。
1H NMR (400 MHz, d6-DMSO): δ 10.87 (s, 1H), 7.51 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 7.18 (d, J = 6.3 Hz, 1H), 7.07 (dd, J = 6.3 Hz, 1.2 Hz, 1H), 2.31 (s, 3H), 2.13 (s, 3H). 
【０１２５】
３−（５−ブロモ−２，３−ジメチル−１Ｈ−インドール−１−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルプロパン−１−アミンの調製
ＮａＨ（１．４ｇ、３５．６ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（３０ｍＬ）中の混合物に、５−ブロモ−２，３−ジメチルインドール（２．０ｇ、８．９ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。２０分後、３−クロロ−Ｎ，Ｎ−ジメチルプロパン−１−アミン（１．９８ｇ、１２．５ｍｍｏｌ）を徐々に添加した。溶液を５０℃で一晩撹拌した。反応混合物を氷水に注ぎ、酢酸エチルで抽出し、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過して濃縮し、所望の中間体（２．５ｇ、９１％）を得た。LCMS: m/z 309.1, 311.1 [M+H]+.
【０１２６】
化合物４００９、３−（５−（１−ベンジル−１Ｈ−ピラゾル−４−イル）−２，３−ジメチル−１Ｈ−インドール−１−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルプロパン−１−アミンの調製
３−（５−ブロモ−２，３−ジメチル−１Ｈ−インドール−１−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルプロパン−１−アミン（１５４ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）、１−ベンジルピラゾール−４−ピナコールボロネート（１４２．１ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（３１．１ｍｇ、０．０２５ｍｍｏｌ）、及びＮａ２ＣＯ３（１０６ｍｇ、１ｍｍｏｌ）のＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ（３．５ｍＬ、６：１）中の混合物をマイクロ波条件により１１０℃で１時間反応させた。混合物を水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機相をブラインで洗浄して乾燥させた。濃縮後、残渣を分取ＨＰＬＣによって精製して、所望の生成物（１２．０ｍｇ、６％）を得た。
1H NMR (400 MHz, CD3OD): δ 8.01 (br s, 1H), 7.86 (s, 1H), 7.61 (br s, 1H), 7.40-7.27 (m, 7H), 5.39 (s, 2H), 4.27-4.24 (m, 2H), 3.15-3.11 (m, 2H), 2.85 (s, 6H), 2.41 (s, 3H), 2.26 (s, 3H), 2.21-2.15 (m, 2H). LCMS: m/z 387.3 [M+H]+.
【０１２７】
スキーム９．化合物４０１２、４０２７、及び４０２８の合成
【化３３】
2016538309.tif 000034
【０１２８】
Ｎ，Ｎ−ジメチル−３−（５−ニトロ−１Ｈ−インドール−１−イル）プロパン−１−アミンの調製
ＮａＨ（１．６０ｇ、４０．０ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１０ｍＬ）溶液に、５−ニトロ−インドール（３．２４ｇ、２０．０ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１０ｍＬ）溶液を０〜５℃で滴下した。混合物を１５分間撹拌した。次に、３−クロロ−Ｎ，Ｎ−ジメチルプロパン−１−アミン塩酸塩（３．４８ｇ、２２．０ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１０ｍＬ）溶液を滴下して（懸濁液）、混合物を１５分間撹拌した後、２０時間５０℃に加熱した。反応物を酢酸エチルで希釈して、水及びブラインで洗浄した。有機層を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、真空下で蒸発させ、クロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ、２０：１から１０：１）によって精製して、生成物（４．１０ｇ、８３％）を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.56 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.02 (dd, J = 9.2 Hz, 2.4 Hz, 1H), 7.66 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.63 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 6.75 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 4.27 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 2.11-2.07 (m, 8H), 1.89-1.88 (m, 2H). LCMS: m/z 248.1 [M+H]+.
【０１２９】
１−（３−（ジメチルアミノ）プロピル）−１Ｈ−インドール−５−アミンの調製
１−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノプロピル−５−ニトロインドール（１．０ｇ、４．０ｍｍｏｌ）のエタノール（２０ｍＬ）溶液に、Ｐｄ／Ｃ（０．２ｇ、２０％）を添加した。混合物を、４０℃の水素雰囲気下で一晩撹拌した。濾過後、溶液を濃縮して、生成物（０．８ｇ、９１％）を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.20 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.06 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 6.95 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 6.70 (dd, J = 8.8 Hz, 2.4 Hz, 1H), 6.32 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 4.15 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 3.48 (br s, 2H), 2.45 (m, 8H), 2.01-1.94 (m, 2H). LCMS: m/z218.2 [M+H]+.
【０１３０】
４−ブロモ−Ｎ−（ピリジン−３−イル）ベンズアミドの調製
４−ブロモ安息香酸（２．０ｇ、１０．０ｍｍｏｌ）をＳＯＣｌ２（２０ｍＬ）に溶解して、３時間加熱還流した。過剰量のＳＯＣｌ２を真空下で除去した。残渣を無水ＤＣＭに溶解して、３−アミノピリジン（１．１２ｇ、１２．０ｍｍｏｌ）及びＥｔ３Ｎ（１．５ｇ、１５ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（３０ｍＬ）溶液に０℃で滴下した後、室温で３時間撹拌した。混合物を水に注ぎ、ＤＣＭで抽出した。合わせた有機相を１Ｎ  ＨＣｌ及びＮａＨＣＯ３で洗浄した後、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。濾過して濃縮し、ＥｔＯＨ／Ｈ２Ｏから再結晶させて、目標の中間体（１．６ｇ、５８％）を得た。
【０１３１】
化合物４０１２、４−（（１−（３−（ジメチルアミノ）プロピル）−１Ｈ−インドール−５−イル）アミノ）−Ｎ−（ピリジン−３−イル）ベンズアミドの調製
４−ブロモ−Ｎ−（ピリジン−３−イル）ベンズアミド（２７７ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）を、１−（３−（ジメチルアミノ）プロピル）−１Ｈ−インドール−５−アミン（２１７．６ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（４５．７８ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）、キサントホス（２８．９３ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）、及びＣｓ２ＣＯ３（６５１．６ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）とトルエン中で混合して、マイクロ波条件により１４０℃で５時間反応させた。トルエンを減圧下で除去して、酢酸エチルを添加して、固体を濾過した。有機相をブラインで洗浄して濃縮した後、分取ＨＰＬＣによって精製して、所望の生成物（１０ｍｇ、２．４％）を得た。
1H NMR (400 MHz, CD3OD): δ 9.47 (br s, 1H), 8.63 (dt, J = 7.6 Hz, 1.2 Hz, 1H), 8.51 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 7.95 (dd, J= 7.6 Hz, 5.2 Hz, 1H), 7.87 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.49 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.45 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.30 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 7.12 (dd, J = 8.4 Hz, 2.0 Hz, 1H), 6.98 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 6.48 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 4.35 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 3.15-3.12 (m, 2H), 2.88 (s, 6H), 2.33-2.25 (m, 2H). LCMS: m/z 414.2 [M+H]+.
【０１３２】
４−ブロモ−Ｎ−イソプロピルベンズアミドの調製
４−ブロモ安息香酸（６３０ｍｇ、３．００ｍｍｏｌ）をＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）に添加した。この懸濁液に、塩化オキサリル（７６６ｍｇ、９．００ｍｍｏｌ）及び２滴のＤＭＦを添加した。反応を、透明になるまで（約１時間）撹拌した。次に、追加の塩化オキサリル（６５５ｍｇ、５．１６ｍｍｏｌ）を添加した。気体は発生しなかった。反応にＥｔ３Ｎ（３．４ｍＬ、２４．０ｍｍｏｌ）を添加した後、イソプロピルアミン（１．０２ｍＬ、１２．０ｍｍｏｌ）を添加した。反応を１０分間撹拌した後、２Ｎ  ＨＣｌによってクエンチし、ＤＣＭによって抽出して、乾燥させ、減圧下で蒸発させた。粗生成物を、５／１から始める石油／ＥｔＯＡｃで溶出するクロマトグラフィーによって精製して、灰白色の固体（６７０ｍｇ、９２％）を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.64 (d, J= 8.8 Hz, 2H), 7.56 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 5.92 (br s, 1H), 4.32-4.27 (m, 1H), 1.28 (d, J = 6.8 Hz, 6H).
【０１３３】
化合物４０２７、４−（（１−（３−（ジメチルアミノ）プロピル）−１Ｈ−インドール−５−イル）アミノ）−Ｎ−イソプロピルベンズアミドの調製
１−（３−（ジメチルアミノ）プロピル）−１Ｈ−インドール−５−アミン（１１５ｍｇ、０．５２９ｍｍｏｌ）、４−ブロモ−Ｎ−イソプロピルベンズアミド（１２８ｍｇ、０．５２９ｍｍｏｌ）、Ｋ３Ｐ０４（１１２ｍｇ、０．５２９ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（７．３ｍｇ、０．００７９４ｍｍｏｌ）、及びキサントホス（９．２ｍｇ、０．０１５９ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２ｍＬ）中の溶液を１６時間８０℃に加熱した。ＬＣＭＳにより生成物は観察されなかった。ＤＭＦ（２ｍＬ）を混合物に添加した。次に混合物を更に１６時間８０℃に加熱した。溶媒を減圧下で除去した。粗生成物を３０／１から１２／１のＤＣＭ／ＭｅＯＨで溶出するクロマトグラフィーによって精製して、茶色の固体（９０ｍｇ、４５％）を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.63 (d, J= 8.8 Hz, 1H), 7.46 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.37 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.17 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 7.07 (dd, J = 8.4 Hz, 2.0 Hz, 1H), 6.88 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 6.46 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 5.92 (br s, 1H), 5.79 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 4.34-4.27 (m, 1H), 4.23 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 2.32 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 2.29 (s, 6H), 2.08-2.01 (m, 2H), 1.26 (d, J = 6.4 Hz, 6H). LCMS: m/z 397.2 [M+H]+.
【０１３４】
４−ブロモ−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンズアミドの調製
４−ブロモ安息香酸（１．０１ｇ、４．９８ｍｍｏｌ）をＣＨ２Ｃｌ２（４０  ｍＬ）に添加した。この懸濁液に、塩化オキサリル（０．６４ｍＬ、７．４６ｍｍｏｌ）及び４滴のＤＭＦを添加した。反応物を、透明になるまで（約１時間）撹拌した。気体は発生しなかった。反応に、ジメチルアミン（２．８４ｍＬ、４２．８ｍｍｏｌ）を添加した。反応を１０分間撹拌した後、飽和重炭酸ナトリウム（５０ｍＬ）によってクエンチした。有機層を分離した。水層をＤＣＭで抽出した。有機層を合わせて乾燥させ、減圧下で蒸発させ、白色固体（１．０９ｇ、９６％）を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.55 (d, J= 8.4 Hz, 2H), 7.32 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 3.12 (s, 3H), 2.99 (s, 3H). LCMS: m/z 230.0 [M+H]+.
【０１３５】
化合物４０２８、４−（（１−（３−（ジメチルアミノ）プロピル）−１Ｈ−インドール−５−イル）アミノ）−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンズアミドの調製
Ｎ，Ｎ−ジメチル−３−（５−ニトロ−１Ｈ−インドール−１−イル）プロパン−１−アミン（２００ｍｇ、０．９２ｍｍｏｌ）、４−ブロモ−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンズアミド（２１０ｍｇ、０．９２ｍｍｏｌ）、Ｋ３ＰＯ４（１９５ｍｇ、０．９２ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（１２．６ｍｇ、０．０１３８ｍｍｏｌ）、及びキサントホス（１６．０ｍｇ、０．０２７６ｍｍｏｌ）の溶液を１８時間８０℃に加熱した。ＬＣＭＳは、出発物質が消費されていなかったことを示した。そのため、混合物を１００℃に加熱した。５時間後、反応は、ＴＬＣにより不完全であるように思われた。温度を２４時間１２０℃に上昇させた。溶媒を減圧下で除去した。粗生成物をＤＣＭ／ＭｅＯＨ（１５／１）で溶出するクロマトグラフィーによって精製して、油（４０ｍｇ、１２％）を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.46 (d, J= 2.0 Hz, 1H), 7.37-7.33 (m, 3H), 7.15 (d, J= 3.2 Hz, 1H), 7.07 (dd, J = 8.8 Hz, 2.0 Hz, 1H), 6.88 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.45 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 5.83 (br s, 1H), 4.23 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 3.09 (s, 6H), 2.35-2.30 (m, 8H), 2.07-2.04 (m, 2H). LCMS: m/z 365.2 [M+H]+.
【０１３６】
スキーム１０．化合物４０３４の合成
【化３４】
2016538309.tif 000035
【０１３７】
５−（（４−フェネチルピペラジン−１−イル）メチル）−１Ｈ−インドールの調製
１Ｈ−インドール−５−カルバルデヒド（５００ｍｇ、３．４５ｍｍｏｌ）及び１−フェネチルピペラジン（６５０ｍｇ、３．４５ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ溶液を、４時間加熱還流した。ＮａＢＨ３ＣＮ（１．０８ｇ、１７．２ｍｍｏｌ）を添加して、反応物全体を一晩還流しながら撹拌した。反応液をＥｔＯＡｃとＨ２Ｏに分けて、有機層を水及びブラインで洗浄して、乾燥させ、濃縮して、シリカゲルカラム（ＭｅＯＨ／ＤＣ＝１／２０）によって精製し、固体（３００ｍｇ、２７％）を得た。LCMS: m/z 320.2 [M+H]+.
【０１３８】
化合物４０３４、Ｎ，Ｎ−ジメチル−３−（５−（（４−フェネチルピペラジン−１−イル）メチル）−１Ｈ−インドール−１−イル）プロパン−１−アミンの調製
ＮａＨ（４５ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５ｍＬ）中の懸濁液に、化合物５−（（４−フェネチルピペラジン−１−イル）メチル）−１Ｈ−インドール（１６０ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。得られた混合物を２０分間撹拌した。次に、３−クロロ−Ｎ，Ｎ−ジメチルプロパン−１−アミン（９５ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）のＤＭＦ溶液を０℃で反応混合物に添加して、混合物全体を一晩５０℃に加温した。出発物質の全てが消費されたことがＴＬＣにより示されたとき、反応液をＥｔＯＡｃと水に分けた。有機層を水及びブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮して、粗生成物を得た。粗化合物を、分取ＴＬＣ（ＭｅＯＨ／ＤＣＭ＝１／２０）によって精製して、生成物（８０ｍｇ、４０％）を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ7.59 (br s, 1H), 7.36-7.22 (m, 7H), 7.14 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 6.49 (d, J= 2.8 Hz, 1H), 4.21 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 3.68 (s, 2H), 2.87-2.83 (m, 2H), 2.71-2.32 (m, 10H), 2.31-2.27 (m, 8H), 2.03-2.00 (m, 2H). LCMS: m/z 405.3 [M+H]+.
【０１３９】
スキーム１１．化合物４００３の合成
【化３５】
2016538309.tif 000036
【０１４０】
（１−（３−（ジメチルアミノ）プロピル）−１Ｈ−インドール−５−イル）ボロン酸の調製
３−（５−ブロモ−１Ｈ−インドール−１−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルプロパン−１−アミン（２８４ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（０．５ｍＬ）溶液に、ｎ−ＢｕＬｉ（２．５Ｍ、０．４８ｍＬ、１．２ｍｍｏｌ）を−６８℃で滴下した。混合物をこの温度で１時間撹拌した後、Ｂ（０−ｉ−Ｐｒ）３（０．３４５ｍＬ、１．５ｍｍｏｌ）を滴下して、混合物を一晩、徐々に室温に戻した。１Ｎ  ＨＣｌ（６ｍＬ）を徐々に添加した。混合物を室温で１時間撹拌した後、ＤＣＭで抽出した。沈殿物が観察されるまで、水溶液に飽和ＮａＨＣＯ３を添加した。混合物をＤＣＭで抽出して、有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮して、生成物（１９０ｍｇ、７７％）を得て、これを更に精製せずに使用した。
【０１４１】
化合物４００３、３−（５−（１−ベンジル−１Ｈ−ピラゾル−４−イル）−１Ｈ−インドール−１−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルプロパン−１−アミンの調製
１−ベンジル−４−ブロモ−１Ｈ−ピラゾール（２３７ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）、１−（３−（ジメチルアミノ）プロピル）−１Ｈ−インドール−５−イルボロン酸（１８０ｍｇ、０．７３ｍｍｏｌ）、及びＮａ２Ｃ０３（３１５ｍｇ、３．０ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（８ｍＬ）、ＥｔＯＨ（２ｍＬ）、及び水（２ｍＬ）の混合物に溶解した。Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（１１５ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）を窒素雰囲気下で添加して、混合物を１００℃で２時間加熱した。水（４０ｍＬ）を添加して、得られた沈殿物を収集し、ＥｔＯＡｃに溶解して、Ｎａ２ＳＯ４によって乾燥させ、濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝１５：１）によって精製した後、分取ＴＬＣを行い、生成物（１１ｍｇ、４％）を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.84 (s, 1H), 7.71 (s, 1H), 7.62 (s, 1H), 7.36-7.26 (m, 7H), 7.10 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 6.46 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 5.35 (s, 2H), 4.19 (t, J = 7.0 Hz, 2H), 2.23-2.20 (m, 8H), 2.00-1.98 (m, 2H).
【０１４２】
スキーム１２．化合物４０１９、４０２２、４０３０、及び４０３３の調製
【化３６】
2016538309.tif 000037
【０１４３】
化合物４０１９、（４−ベンジルピペラジン−１−イル）（１−（３−（ジメチルアミノ）プロピル）−１Ｈ−インドール−５−イル）メタノンの調製
１−（３−（ジメチルアミノ）プロピル）−１Ｈ−インドール−５−カルボン酸（１２３ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）及び１−ベンジルピペラジン（８８ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５ｍＬ）溶液に、ＥＤＣｌ（１９２ｍｇ、１ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を４０℃で一晩撹拌した。次に、反応混合物をＥｔＯＡｃと水に分けた。有機層を水及びブラインで洗浄した後、乾燥させ、濃縮して、分取ＴＬＣ（ＭｅＯＨ／ＤＣＭ＝１／２０）で精製し、目標化合物（５０ｍｇ、２４％）を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.71 (br s, 1H), 7.39-7.29 (m, 7H), 7.19 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 6.54 (d, J= 3.2 Hz, 1H), 4.24 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 3.81 (br s, 4H), 3.56 (s, 2H), 2.50 (br s, 4H), 2.31-2.28 (m, 8H), 2.03 (quintet, J = 6.8 Hz, 2H). LCMS: m/z405.3 [M+H]+.
【０１４４】
化合物４０２２、（１−（３−（ジメチルアミノ）プロピル）−１Ｈ−インドール−５−イル）（４−イソブチルピペラジン−１−イル）メタノンの調製
１−（３−（ジメチルアミノ）プロピル）−１Ｈ−インドール−５−カルボン酸（２４６ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）、及び１−イソブチルピペラジン（１４２ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１０ｍＬ）溶液に、ＥＤＣｌ（３８４ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を４０℃で一晩撹拌した。次に、反応混合物をＥｔＯＡｃと水に分けた。有機層を水及びブラインで洗浄した後、乾燥させ、濃縮して、分取ＴＬＣ（ＭｅＯＨ／ＤＣＭ＝１／２０）で精製して、目標化合物（４８ｍｇ、１３％）を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.71 (br s, 1H), 7.38 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.29 (dd, J = 8.4 Hz, 1.2 Hz, 1H), 7.18 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 6.53 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 4.22 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 3.66 (br s, 4H), 2.42 (br s, 4H), 2.28-2.25 (m, 8H), 2.12 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 2.00 (quintet, J= 7.6 Hz, 2H), 1.80-1.70 (m, 1H), 0.92 (d, J= 6.4 Hz, 6H). LCMS: m/z 371.3 [M+H]+.
【０１４５】
化合物４０３０、Ｎ−ベンジル−１−（３−（ジメチルアミノ）プロピル）−１Ｈ−インドール−５−カルボキサミドの調製
１−（３−（ジメチルアミノ）プロピル）−１Ｈ−インドール−５−カルボン酸（２４６ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）及びフェニルメタンアミン（１０７ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１０ｍＬ）中の溶液に、ＥＤＣｌ（３８４ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を４０℃で一晩撹拌した。次に、反応混合物をＥｔＯＡｃと水に分けた。有機層を水及びブラインで洗浄した後、乾燥させ、濃縮して、分取ＴＬＣ（ＭｅＯＨ／ＤＣＭ＝１／２０）で精製して、目標化合物（４０ｍｇ、１２％）を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.13 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.71 (dd, J = 8.8 Hz, 1.6 Hz, 1H), 7.40-7.29 (m, 6H), 7.19 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 6.63 (br s, 1H), 6.56 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 4.69 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 4.22 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 2.28-2.25 (m, 8H), 2.00 (quintet, J = 6.8 Hz, 2H). LCMS: m/z336.2 [M+H]+.
【０１４６】
化合物４０３３、（１−（３−（ジメチルアミノ）プロピル）−１Ｈ−インドール−５−イル）（４−（フェニルスルホニル）ピペラジン−１−イル）メタノンの調製
１−（３−（ジメチルアミノ）プロピル）−１Ｈ−インドール−５−カルボン酸（８７ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）及び１−（フェニルスルホニル）ピペラジン（８０ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５ｍＬ）中の溶液に、ＥＤＣｌ（１４０ｍｇ、０．７ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を４０℃で一晩撹拌した。次に、反応混合物をＥｔＯＡｃと水に分けた。有機層を水及びブラインで洗浄した後、乾燥させ、濃縮して、分取ＴＬＣ（ＭｅＯＨ／ＤＣＭ＝１／２０）で精製し、目標化合物（５２ｍｇ、３３％）を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.75 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 7.65-7.55 (m, 4H), 7.36 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.20-7.18 (m, 2H), 6.50 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 4.22 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 3.77 (br s, 4H), 3.04 (br s, 4H), 2.33-2.29 (m, 8H), 2.02 (quintet, J = 6.8 Hz, 2H). LCMS: m/z455.2 [M+H]+.
【０１４７】
スキーム１３．化合物４０２０の調製
【化３７】
2016538309.tif 000038
【０１４８】
メチル  １−（２−（ジメチルアミノ）エチル）−１Ｈ−インドール−５−カルボキシレートの調製
ＮａＨ（８８０ｍｇ、２２ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２０ｍＬ）中の懸濁液に、メチル  １Ｈ−インドール−５−カルボキシレート（１．７５ｇ、１０ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。得られた混合物を２０分間撹拌した。２−クロロ−Ｎ，Ｎ−ジメチルエタン−１−アミン塩酸塩（１．７１ｇ、１２ｍｍｏｌ）のＤＭＦ溶液を０℃で添加した後、混合物を一晩５０℃に加温した。出発物質が全て消費されたことがＴＬＣによって示されると、反応液をＥｔＯＡｃと水に分けた。有機層を水及びブラインで洗浄した後、Ｎａ２ＳＯ４によって乾燥させ、濃縮して、粗生成物を得た。シリカゲルカラム（ＭｅＯＨ／ＤＣＭ＝１／２０）で精製して、純粋な目標化合物（１．９５ｇ、７９％）を得た。
【０１４９】
１−（２−（ジメチルアミノ）エチル）−１Ｈ−インドール−５−カルボン酸の調製
メチル  １−（２−（ジメチルアミノ）エチル）−１Ｈ−インドール−５−カルボキシレート（１．９５ｇ、７．９ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ／Ｈ２Ｏ（１０ｍＬ／１０ｍＬ）溶液に、ＮａＯＨ（０．９５ｇ、２３．８ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を４０℃で４時間撹拌した。反応混合物をＨＣｌ（濃塩酸）によってｐＨ２〜３に酸性化した後、真空下で濃縮して、目標化合物（３．７５ｇ、ＮａＣｌを含む）を得た。
【０１５０】
化合物４０２０、（１−（２−（ジメチルアミノ）エチル）−１Ｈ−インドール−５−イル）（４−フェネチルピペラジン−１−イル）メタノンの調製
１−（２−（ジメチルアミノ）エチル）−１Ｈ−インドール−５−カルボン酸（４７０ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）及び１−フェネチルピペラジン（１９０ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１０ｍＬ）中の溶液に、ＥＤＣｌ（３８０ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を４０℃で一晩撹拌した。反応が完了していることがＴＬＣによって示されると、混合物を水に注いで、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層をブラインで洗浄して、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空下で濃縮した。残渣の油を分取ＴＬＣによって精製して、目標化合物を無色の油（３０ｍｇ、８％）として得た。
1H NMR (400 MHz, CD3OD): δ 7.70 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 7.56 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.40 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 7.30-7.18 (m, 6H), 6.60 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 4.44 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 3.72 (br s, 4H), 2.99 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 2.86 (t, J = 8.8 Hz, 2H), 2.71-2.50 (m, 6H), 2.47 (s, 6H). LCMS: m/z 405.3 [M+H]+.
【０１５１】
スキーム１４．化合物４０２４の調製
【化３８】
2016538309.tif 000039
（式中、anilineはアニリンを表す。）
【０１５２】
１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペリジン−４−カルボン酸の調製
１−（ｔｅｒｔ−ブチル）４−エチル  ピペリジン−１，４−ジカルボキシレート（５．０ｇ、０．０２ｍｏｌ）及びＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏ（４．３ｇ、０．１ｍｏｌ）のＭｅＯＨ／Ｈ２Ｏ（１０ｍＬ／１０ｍＬ）中の溶液を室温で１時間撹拌した。ＴＬＣにより反応が完了したことが示されると、溶液を２Ｎ  ＨＣｌによって酸性化（ｐＨ６）して、濾過した。残渣を水で洗浄して、真空下で乾燥させ、白色固体（２．９ｇ、６２％）を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 4.07-4.02 (m, 2H), 2.93-2.82 (m, 2H), 2.54-2.50 (m, 1H), 1.95-1.92 (m, 2H), 1.69-1.64 (m, 2H), 1.48 (s, 9H).
【０１５３】
ｔｅｒｔ−ブチル  ４−（フェニルカルバモイル）ピペリジン−１−カルボキシレートの調製
１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペリジン−４−カルボン酸（７．０ｇ、０．０３ｍｏｌ）のＴＨＦ（７０ｍＬ）溶液に、ＨＡＴＵ（２３．０ｇ、０．０６ｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で１時間撹拌した。アニリン（４．３ｇ、０．０５ｍｏｌ）及びＥｔ３Ｎ（１５．４ｇ、０．５ｍｏｌ）を室温で滴下した。反応混合物を４５℃で一晩撹拌した。ＴＬＣにより反応が完了したことが示されると、溶液を真空下で濃縮した。残渣をＥｔＯＡｃに溶解して、０．５Ｎ  ＨＣｌ、Ｎａ２ＣＯ３水溶液、及びブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。有機層を真空下で濃縮した。残渣の油を、シリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー（石油エーテル：ＥｔＯＡｃ＝２：１）で精製して、白色固体（７．３ｇ、６９％）を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.54 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 7.35 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 7.23 (br s, 1H), 7.14 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 4.22 (br s, 2H), 2.85-2.78 (m, 2H), 2.40 (quintet, J= 8.0 Hz, 1H), 1.94-1.91 (m, 2H), 1.81-1.72 (m, 2H), 1.48 (s, 9H). 
【０１５４】
Ｎ−フェニルピペリジン−４−カルボキサミド塩酸塩の調製
ｔｅｒｔ−ブチル  ４−（フェニルカルバモイル）ピペリジン−１−カルボキシレート（３．０ｇ、９．９ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（１０ｍＬ）溶液にＨＣｌ／ＭｅＯＨ（１０ｍＬ）を室温で滴下した。溶液を室温で一晩撹拌した。ＴＬＣにより反応が完了したことが示されると、混合物を真空下で濃縮して、灰白色の固体（２．３ｇ、９６％）を得た。
1H NMR (400 MHz, CD3OD): δ 7.58 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 7.33 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 7.12 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 3.53-3.48 (m, 2H), 3.19-3.08 (m, 2H), 2.78 (quintet, J = 6.8 Hz, 1H), 2.15-2.10 (m, 2H), 2.05-1.98 (m, 2H). 
【０１５５】
化合物４０２４、１−（１−（３−（ジメチルアミノ）プロピル）−１Ｈ−インドール−５−カルボニル）−Ｎ−フェニルピペリジン−４−カルボキサミドの調製
１−（２−（ジメチルアミノ）エチル）−１Ｈ−インドール−５−カルボン酸（２．０ｇ、４．１ｍｍｏｌ）及びＨＡＴＵ（２．３ｇ、６．１ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１０ｍＬ）中の混合物を室温で１時間撹拌した。Ｎ−フェニルピペリジン−４−カルボキサミド塩酸塩（１．２ｇ、４．９ｍｍｏｌ）及びＥｔ３Ｎ（２．１ｇ、２０．３ｍｍｏｌ）を混合物に添加し、３５℃で一晩撹拌した。ＴＬＣにより反応が完了したことが示されると、混合物を真空下で濃縮した。残渣を分取ＴＬＣによって精製して、目標化合物（５０ｍｇ、１４％）を得た。
1H NMR (400 MHz, CD3OD): δ 7.70 (br s, 1H), 7.64-7.56 (m, 3H), 7.39 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 7.34-7.29 (m, 3H), 7.11 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 6.62 (d, J= 3.2 Hz, 1H), 4.91-4.70 (m, 1H), 4.37 (t, J= 6.8 Hz, 2H), 4.07-3.95 (m, 1H), 3.30-3.06 (m, 4H), 2.83 (s, 6H), 2.76-2.71 (m, 1H), 2.30-2.25 (m, 2H), 2.05-1.78 (m, 4H). LCMS: m/z 433.2 [M+H]+.
【０１５６】
スキーム１５．化合物４０２５の調製
【化３９】
2016538309.tif 000040
【０１５７】
メチル  １−メチル−１Ｈ−インドール−５−カルボキシレートの調製
ＮａＨ（２６４ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２０ｍＬ）中の懸濁液に、メチル  １Ｈ−インドール−５−カルボキシレート（１．０５ｇ、６ｍｍｏｌ）を０℃で添加して、得られた混合物を２０分間撹拌した。ＭｅＩ（１．７０ｇ、２．２ｍｍｏｌ）を反応混合物に添加して、反応混合物を一晩５０℃に加温した。反応液をＥｔＯＡｃと水に分けた。有機層を水及びブラインで洗浄して、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮して粗生成物を得て、これをシリカゲルカラム（ＥｔＯＡｃ／石油エーテル＝１／１０）で精製して、目標化合物（８６０ｍｇ、７６％）を得た。LCMS: m/z 190.1 [M+H]+.
【０１５８】
１−メチル−１Ｈ−インドール−５−カルボン酸の調製
メチル  １−メチル−１Ｈ−インドール−５−カルボキシレート（５００ｍｇ、２．６４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ／Ｈ２Ｏ（２ｍＬ／２ｍＬ）溶液にＮａＯＨ（６３５ｍｇ、１５．９ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を４０℃で４時間撹拌した。次に、反応液を真空下で濃縮して、有機溶媒のほとんどを除去し、Ｈ２Ｏ（１０ｍＬ）を残渣に添加した。混合物をＨＣｌ（濃塩酸）によって酸性化（ｐＨ５〜６）して、得られた沈殿物を目標化合物（４５０ｍｇ、９７％）として収集した。LCMS: m/z 176.1 [M+H]+.
【０１５９】
化合物４０２５、（１−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）（４−フェネチルピペラジン−１−イル）メタノンの調製
１−メチル−１Ｈ−インドール−５−カルボン酸（８８ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）及び１−フェネチルピペラジン（９５ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５ｍＬ）中の溶液に、ＥＤＣｌ（１９２ｍｇ、１ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を４０℃で一晩撹拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃと水に分けた。有機層を水及びブラインで洗浄した後、乾燥させ、濃縮して、分取ＴＬＣ（ＭｅＯＨ／ＤＣＭ＝１／２０）によって精製して、固体（１０５ｍｇ、６３％）を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.75 (br s, 1H), 7.35-7.29 (m, 4H), 7.25-7.23 (m, 3H), 7.13 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 6.55 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 3.82 (s, 3H), 3.71 (br s, 4H), 2.87-2.82 (m, 2H), 2.69-2.65 (m, 2H), 2.58 (br s, 4H). LCMS: m/z348.2 [M+H]+.
【０１６０】
スキーム１６．化合物４０２９の調製
【化４０】
2016538309.tif 000041
【０１６１】
１−（２−フェニルアセチル）ピペリジン−４−オンの調製
ピペリジン−４−オン塩酸ブライン和物（１．５０ｇ、９．７６ｍｍｏｌ）のＤＣＭ溶液に、Ｋ２ＣＯ３（４．０４ｇ、１９．５ｍｍｏｌ）を添加した。５分間撹拌後、塩化フェニルアセチル（２．６ｍＬ、１９．５ｍｍｏｌ）の添加を室温で行った。撹拌を更に１８時間継続した。反応を１Ｎ  ＮａＯＨ（３０ｍＬ）によってクエンチして、ＤＣＭで抽出した。有機層を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過して真空下で濃縮した。粗生成物を３０／１〜１５／１のＤＣＭ／ＭｅＯＨで溶出するクロマトグラフィーによって精製して、油（１．５０ｇ、７１％）を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.37-7.32 (m, 2H), 7.30-7.27 (m, 3H), 3.89 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 3.83 (s, 2H), 3.71 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 2.42 (t, J= 6.4 Hz, 2H), 2.14 (t, J = 6.4 Hz, 2H). LCMS: m/z 218.1 [M+H]+.
【０１６２】
化合物４０２９、１−（４−（（１−（３−（ジメチルアミノ）プロピル）−１Ｈ−インドール−５−イル）アミノ）ピペリジン−１−イル）−２−フェニルエタン−１−オンの調製
１−（３−（ジメチルアミノ）プロピル）−１Ｈ−インドール−５−アミン（２００ｍｇ、０．９２ｍｍｏｌ）及び１−（２−フェニルアセチル）ピペリジン−４−オン（４４０ｍｇ、２．０２ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（１０ｍＬ）中での混合物を、室温で３０分間撹拌した。シオノ（cyono）水素化ホウ素ナトリウム（７５ｍｇ、１．２０ｍｍｏｌ）を反応混合物に添加した。１７時間撹拌後、溶媒を減圧下で蒸発させた。水（１５ｍＬ）を添加して、混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮して、赤色の油を得た。粗生成物を、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ  １５／１で溶出するクロマトグラフィーによって精製した後、分取ＴＬＣを行い、純粋な目標化合物（４０ｍｇ、１０％）を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.39-7.29 (m, 2H), 7.28-7.24 (m, 3H), 7.18 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.05 (d, J= 2.0 Hz, 1H), 6.83 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 6.62 (dd, J = 8.8 Hz, 2.0 Hz, 1H), 6.33 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 4.54 (dd, J = 13.2 Hz, 1.6 Hz, 1H), 4.21 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 3.90-3.85 (m, 1H), 3.78 (s, 2H), 3.51-3.44 (m, 1H), 3.18-3.11 (m, 1H), 2.94-2.87 (m, 1H), 2.57 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 2.48 (s, 6H), 2.25-2.17 (m, 2H), 2.16-2.09 (m, 1H), 2.07-1.99 (m, 1H), 1.40-1.26 (m, 1H), 1.15-1.05 (m, 1H). LCMS: m/z 419.3 [M+H]+.
【０１６３】
スキーム１７．化合物４０３２の調製
【化４１】
2016538309.tif 000042
【０１６４】
１−（１−（３−（ジメチルアミノ）プロピル）−１Ｈ−インドール−５−カルボニル）ピロリジン−３−オンの調製
１−（３−（ジメチルアミノ）プロピル）−１Ｈ−インドール−５−カルボン酸（３．５ｇ、７．１ｍｍｏｌ）及びＨＡＴＵ（４．１ｇ、１０．８ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１２ｍＬ）中の混合物を室温で１時間撹拌した。ピロリジン−３−オン塩酸塩（１．０ｇ、８．５ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１２ｍＬ）及びＥｔ３Ｎ（２．１ｇ、２０．３ｍｍｏｌ）中の混合物を、反応混合物に添加した後、３５℃で一晩撹拌した。ＴＬＣにより反応が完了したことが示されると、混合物を濾過して、濾液を真空下で濃縮した。残渣を、シリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ＝１０：１）によって精製して、淡黄色の固体（１．０ｇ、４５％）を得た。
【０１６５】
化合物４０３２、（３−（ベンジルアミノ）ピロリジン−１−イル）（１−（３−（ジメチルアミノ）プロピル）−１Ｈ−インドール−５−イル）メタノンの調製
１−（１−（３−（ジメチルアミノ）プロピル）−１Ｈ−インドール−５−カルボニル）ピロリジン−３−オン（３００ｍｇ、０．９６ｍｍｏｌ）、ベンジルアミン（１．０ｇ、２．１ｍｍｏｌ）及びＮａＣＮＢＨ３（７８ｍｇ、１．２５ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（５．０ｍＬ）中での混合物を室温で一晩撹拌した。ＴＬＣにより反応が完了したことが示されると、混合物を真空下で濃縮した。残渣を分取ＴＬＣによって精製して、目標の化合物を無色の油（１８ｍｇ、５％）として得た。
1H NMR (400 MHz, CD3OD): δ 7.79 (d, J = 18.4 Hz, 1H), 7.51 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.40-7.19 (m, 7H), 6.56 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 4.28 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 3.85-3.49 (m, 6H), 3.32-3.31 (m, 1H), 2.48 (t, J= 7.6 Hz, 2H), 2.36 (s, 6H), 2.24-2.06 (m, 3H), 2.00-1.89 (m, 1H). LCMS: m/z405.3 [M+H]+.
【０１６６】
スキーム１８．化合物４０４４の調製
【化４２】
2016538309.tif 000043
【０１６７】
（１Ｈ−インドール−５−イル）（４−フェネチルピペラジン−１−イル）メタノンの調製
１−フェネチルピペラジン塩酸塩（２１０ｍｇ、１．２４ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１０ｍＬ）溶液に、Ｅｔ３Ｎ（１２５ｍｇ、１．２４ｍｍｏｌ）、１Ｈ−インドール−５−カルボン酸（１００ｍｇ、０．６２ｍｍｏｌ）、ＥＤＣ（２３８ｍｇ、１．２４ｍｍｏｌ）及びＨＯＢｔ（１６７ｍｇ、１．２４ｍｍｏｌ）を氷浴中で添加した。反応混合物を室温に戻して、一晩撹拌した。得られた物質にＤＣＭを添加した。混合物をＮＨ４Ｃｌ溶液、ＮａＨＣＯ３溶液及びブラインによって洗浄した。ＤＣＭ相を濃縮して、短いシリカゲルカラムによって精製して、淡色の固体（１４４ｍｇ、７０％）を得た。
【０１６８】
化合物４０４４、（１−（３−（ジメチルアミノ）プロピル）−１Ｈ−インドール−５−イル）（４−フェネチルピペラジン−１−イル）メタノンの調製
（１Ｈ−インドール−５−イル）（４−フェネチルピペラジン−１−イル）メタノン（１００ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１０ｍＬ）溶液に、ＮａＨ（１８ｍｇ、０．７５ｍｍｏｌ）を氷浴中で少しずつ添加した。反応混合物を０℃で０．５時間撹拌した後、３−クロロ−Ｎ，Ｎ−ジメチルプロパン−１−アミン塩酸塩（６５ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を８０℃に加温して１．５時間撹拌した。得られた物質を水に注ぎ、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を濃縮して、ゲルカラムによって精製して、無色の油（６５ｍｇ、５０％）を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 7.62 (br s, 1H), 7.57 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 7.50 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.30-7.16 (m, 6H), 7.53 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 4.28 (t, J = 8.0 Hz, 2H), 3.53-3.37 (m, 4H), 2.75-2.73 (m, 4H), 2.56-2.50 (m, 12H), 2.09 (t, J = 8.0 Hz, 2H).
【０１６９】
スキーム１９．化合物４００８及び４０４５〜４０５５の調製
【化４３】
2016538309.tif 000044
（式中の各語は以下の意味を表す。dioxane:ジオキサン、Bromochloropropane:ブロモクロロプロパン、N,N-dimethylamineHCl:Ｎ，Ｎ−ジメチルアミン塩酸塩、reflux:還流）
【０１７０】
ｔｅｒｔ−ブチル  ５−ブロモ−１Ｈ−インドール−１−カルボキシレートの調製
Ｂｏｃ−無水物（１２．８ｇ、５８．６５ｍｍｏｌ）を、室温で撹拌中の５−ブロモ−１Ｈ−インドール（５．０ｇ、２５．５０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１００ｍＬ）溶液に添加した。ＤＭＡＰ（１．２４ｇ、１０．２０ｍｍｏｌ）を少しずつ添加した。反応生成物を室温で１６時間撹拌した。出発物質が完全に消費された後、ＴＨＦを真空下で蒸発させた。残渣をＥｔＯＡｃに溶解して、水の後にブライン液で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４によって乾燥させた。有機層を減圧下で濃縮して、粗生成物を得た。粗生成物を、１０％ＥｔＯＡｃの石油エーテル溶液によって溶出する１００〜２００メッシュのシリカゲルで精製して、白色固体（６．５ｇ、８６％）を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.02 (br d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.69 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.58 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 7.39 (dd, J = 8.8 Hz, 2.0 Hz, 1H), 6.50 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 1.67 (s, 9H). LCMS: m/z297.0 [M+H]+.
【０１７１】
この方法によって調製される他のアナログ：
ｔｅｒｔ−ブチル  ５−ブロモ−２，３−ジメチル−１Ｈ−インドール−１−カルボキシレート（７６％）
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.97 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.52 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.28 (dd, J = 8.4 Hz, 2.0 Hz, 1H), 2.52 (s, 3H), 2.16 (s, 3H), 1.65 (s, 9H).
【０１７２】
ｔｅｒｔ−ブチル  ５−（３−（メトキシカルボニル）ベンジル）−１Ｈ−インドール−１−カルボキシレートの調製
Ｋ３ＰＯ４（８．０６ｇ、３７．９８ｍｍｏｌ）を、撹拌中のｔｅｒｔ−ブチル  ５−ブロモ−１Ｈ−インドール−１−カルボキシレート（４．５ｇ、１５．１９ｍｍｏｌ）及びメチル  ３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンゾエート（５．０３ｇ、１８．２３ｍｍｏｌ）の無水１，４−ジオキサン（５０ｍＬ）溶液に室温で添加した。反応混合物をアルゴンで１０分間パージした。ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）ＤＣＭ（０．７４５ｇ、０．９１ｍｍｏｌ）を反応混合物に添加した後、更に１０分間アルゴンでパージした。反応混合物を１００℃に加熱して、１６時間撹拌した。出発物質が完全に消費された後、反応混合物を室温に冷却して、ＥｔＯＡｃで希釈し、Ｃｅｌｉｔｅ層を通して濾過した。濾液を減圧下で濃縮して粗生成物を得た。粗化合物を、５％ＥｔＯＡｃの石油エーテル溶液を溶離液として用いるフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製し、黄色の液体（２．９ｇ、５４％）を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.04 (br d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.92 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.87 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.57 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 7.40-7.27 (m, 3H), 7.16 (dd, J = 8.4 Hz, 1.6 Hz, 1H), 6.48 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 4.13 (s, 2H), 3.89 (s, 3H), 1.66 (s, 9H). LCMS: m/z 365.9 [M+H]+.
【０１７３】
この方法によって調製される他のアナログ：
ｔｅｒｔ−ブチル  ５−（３−メトキシカルボニル）ベンジル）−２，３−ジメチル−１Ｈ−インドール−１−カルボキシレート（２７％）
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 7.93 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.80 (br s, 1H), 7.78 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.54 (br d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.43 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.36 (br s, 1H), 7.08 (dd, J = 8.8 Hz, 2.0 Hz, 1H), 4.12 (s, 2H), 3.82 (s, 3H), 2.46 (s, 3H), 2.14 (s, 3H), 1.60 (s, 9H).
【０１７４】
３−（（１Ｈ−インドール−５−イル）メチル）安息香酸の調製
ｔｅｒｔ−ブチル  ５−（３−（メトキシカルボニル）ベンジル）−１Ｈ−インドール−１−カルボキシレート（２．５ｇ、６．８ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ：ＭｅＯＨ（１：１）混合物（４０ｍＬ）に溶解した。ＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏ（１．１４ｇ、２７．２０ｍｍｏｌ）の水（２０ｍＬ）溶液を０℃で添加した。反応混合物を室温で４０時間撹拌した。出発物質が完全に消費された後、反応生成物を濃縮した後、酢酸エチルと水に分けた。水層を収集して、２Ｎ  ＨＣｌによって酸性化して、酢酸エチルで抽出した。有機層をブライン液で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮して、灰白色の固体（１．１ｇ、６４％）を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 12.80 (br s, 1H), 10.98 (br s, 1H), 7.79 (br s, 1H), 7.75 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.47 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.40-7.34 (m, 2H), 7.32-7.28 (m, 2H), 6.94 (dd, J = 8.4 Hz, 1.6 Hz, 1H), 6.38 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 4.07 (s, 2H). LCMS: m/z 250.28 [M-H]-.
【０１７５】
この方法で調製される他のアナログ：
３−（（２，３−ジメチル−１Ｈ−インドール−５−イル）メチル）安息香酸（７７％）。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 12.82 (br s, 1H), 10.52 (br s, 1H), 7.77 (br s, 1H), 7.73 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.48 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.38 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.21 (br s, 1H), 7.12 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.83 (dd, J = 8.4 Hz, 1.6 Hz, 1H), 4.04 (s, 2H), 2.28 (s, 3H), 2.11 (s, 3H). LCMS: m/z280.39 [M+H]+.
【０１７６】
３−（（１Ｈ−インドール−５−イル）メチル）−Ｎ−（４−メトキシフェニル）ベンズアミドの調製
撹拌中の３−（（１Ｈ−インドール−５−イル）メチル）安息香酸（２３０ｍｇ、０．９１３ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５ｍＬ）溶液に、ＤＩＰＥＡ（０．４５ｍＬ）を添加した。混合物を１０分間撹拌した後、ＨＡＴＵ（６９６ｍｇ、１．８３ｍｍｏｌ）を添加して、更に３０分間撹拌した。反応生成物を０℃に冷却して、４−メトキシアニリン（１２４ｍｇ、１．０１ｍｍｏｌ）を添加した。次に混合物を室温で一晩撹拌した。出発物質が完全に消費された後、反応混合物を氷水に注いだ。得られた沈殿物を濾取して、乾燥させ、溶離液として２０％酢酸エチルの石油エーテル溶液を用いるフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製し、茶色の固体（１２０ｍｇ、３８％）を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 10.98 (br s, 1H), 10.22 (br s, 1H), 7.82 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.76 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 7.64 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.43-7.37 (m, 3H), 7.32-7.28 (m, 2H), 6.96 (dd, J = 8.4 Hz, 2.4 Hz, 1H), 6.92 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 6.36 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 4.07 (s, 2H), 3.76 (s, 3H). LCMS: m/z 357.16 [M+H]+.
【０１７７】
この方法によって調製される他のアナログ：
３−（（１Ｈ−インドール−５−イル）メチル）−Ｎ−フェニルベンズアミド（７７％）、
３−（（１Ｈ−インドール−５−イル）メチル）−Ｎ−（４−フルオロフェニル）ベンズアミド（７０％）、
３−（（１Ｈ−インドール−５−イル）メチル）−Ｎ−（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソル−５−イル）ベンズアミド（３６％）、
３−（（１Ｈ−インドール−５−イル）メチル）−Ｎ−（３−フルオロフェニル）ベンズアミド（６５％）、
３−（（１Ｈ−インドール−５−イル）メチル）−Ｎ−（３−メトキシフェニル）ベンズアミド（７０％）、
３−（（２，３−ジメチル−１Ｈ−インドール−５−イル）メチル）−Ｎ−（４−フルオロフェニル）ベンズアミド（７５％）、
３−（（２，３−ジメチル−１Ｈ−インドール−５−イル）メチル）−Ｎ−（４−メトキシフェニル）ベンズアミド（７３％）、
Ｎ−（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソル−５−イル）−３−（（２，３−ジメチル−１Ｈ−インドール−５−イル）メチル）ベンズアミド（７０％）、
３−（（２，３−ジメチル−１Ｈ−インドール−５−イル）メチル）−Ｎ−（３−フルオロフェニル）ベンズアミド（７５％）、
３−（（２，３−ジメチル−１Ｈ−インドール−５−イル）メチル）−Ｎ−（３−メトキシフェニル）ベンズアミド（７３％）、
３−（（２，３−ジメチル−１Ｈ−インドール−５−イル）メチル）−Ｎ−フェニルベンズアミド（７８％）。
【０１７８】
化合物４０４５、３−（（１−（３−クロロプロピル）−１Ｈ−インドール−５−イル）メチル）−Ｎ−（４−フルオロフェニル）ベンズアミドの調製
カリウム  ｔｅｒｔ−ブトキシド（１５７ｍｇ、１．３９ｍｍｏｌ）を、撹拌中の３−（（１Ｈ−インドール−５−イル）メチル）−Ｎ−（４−フルオロフェニル）ベンズアミド（２４０ｍｇ、０．６９９ｍｍｏｌ）の無水ＤＭＦ（５ｍＬ）溶液に０℃で少しずつ添加した。反応混合物を３０分間室温に戻した。ブロモクロロプロパン（０．０９５ｍＬ、１．０４ｍｍｏｌ）を０℃で滴下して、混合物を室温で３時間撹拌した。出発物質が完全に消費された後、氷冷水を反応混合物に添加した後、酢酸エチルで抽出した。有機層をブライン液で洗浄して、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮して、茶色の固体（１５０ｍｇ、５１％）を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 10.22 (br s, 1H), 7.82 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.79-7.74 (m, 2H), 7.47-7.37 (m, 3H), 7.33 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 7.17 (t, J = 8.8 Hz, 2H), 7.04 (br d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.80 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 6.55-6.50 (m, 1H), 6.36 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 4.13 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 4.07 (s, 2H), 3.52 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 2.18 (quintet, J = 7.2 Hz, 2H). LCMS: m/z433.29 [M+H]+.
【０１７９】
この方法によって調製される他のアナログ：
３−（（１−（３−クロロプロピル）−１Ｈ−インドール−５−イル）メチル）−Ｎ−フェニルベンズアミド（７７％）、
３−（（１−（３−クロロプロピル）−１Ｈ−インドール−５−イル）メチル）−Ｎ−（４−メトキシフェニル）ベンズアミド（５０％）、
Ｎ−（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソル−５−イル）−３−（（１−（３−クロロプロピル）−１Ｈ−インドール−５−イル）メチル）ベンズアミド（５１％）、
３−（（１−（３−クロロプロピル）−１Ｈ−インドール−５−イル）メチル）−Ｎ−（３−フルオロフェニル）ベンズアミド（６５％）、
３−（（１−（３−クロロプロピル）−１Ｈ−インドール−５−イル）メチル）−Ｎ−（３−メトキシフェニル）ベンズアミド（７０％）、
３−（（１−（３−クロロプロピル）−２，３−ジメチル−１Ｈ−インドール−５−イル）メチル）−Ｎ−（４−フルオロフェニル）ベンズアミド（７５％）、
３−（（１−（３−クロロプロピル）−２，３−ジメチル−１Ｈ−インドール−５−イル）メチル）−Ｎ−（４−メトキシフェニル）ベンズアミド（７３％）、
Ｎ−（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソル−５−イル）−３−（（１−（３−クロロプロピル）−２，３−ジメチル−１Ｈ−インドール−５−イル）メチル）ベンズアミド（７０％）、
３−（（１−（３−クロロプロピル）−２，３−ジメチル−１Ｈ−インドール−５−イル）メチル）−Ｎ−（３−フルオロフェニル）ベンズアミド（７５％）、
３−（（１−（３−クロロプロピル）−２，３−ジメチル−１Ｈ−インドール−５−イル）メチル）−Ｎ−（３−メトキシフェニル）ベンズアミド（７３％）、
３−（（１−（３−クロロプロピル）−２，３−ジメチル−１Ｈ−インドール−５−イル）メチル）−Ｎ−フェニルベンズアミド（７８％）。
【０１８０】
化合物４０４５、３−（（１−（３−（ジメチルアミノ）プロピル）−１Ｈ−インドール−５−イル）メチル）−Ｎ−（４−フルオロフェニル）ベンズアミドの調製
撹拌中の中間体３−（（１−（３−クロロプロピル）−１Ｈ−インドール−５−イル）メチル）−Ｎ−（４−フルオロフェニル）ベンズアミド（１５０ｍｇ、０．３５７ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（５ｍＬ）溶液に、室温でヨウ化ナトリウム（１５１ｍｇ、０．６９４ｍｍｏｌ）及び炭酸ナトリウム（１５１ｍｇ、１．４２ｍｍｏｌ）を添加した後、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミン塩酸塩（７２ｍｇ、０．８９２ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を１６時間７５℃に加熱した。出発物質が完全に消費された後、反応混合物を室温に冷却して、ＥｔＯＡｃで希釈し、水及びブライン液で洗浄して、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮し、粗生成物を得た。粗生成物を５％ＭｅＯＨ−ＤＣＭを溶離液として用いるフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して、灰白色の固体（２４ｍｇ、１６％）を得た。
1H NMR (400 MHz, CD3OD): δ 7.79 (br s, 1H), 7.73 (br d, J= 7.6 Hz, 1H), 7.65 (dd, J = 8.8 Hz, 4.8 Hz, 2H), 7.46-7.33 (m, 4H), 7.20 (d, J= 3.2 Hz, 1H), 7.12-7.03 (m, 3H), 6.41 (d, J= 2.8 Hz, 1H), 4.26 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 4.13 (s, 2H), 2.84-2.76 (m, 2H), 2.62 (s, 6H), 2.19-2.12 (m, 2H). LCMS: m/z430.33 [M+H]+.
【０１８１】
この方法によって調製される他のアナログ：
化合物４００８、３−（（１−（３−ジメチルアミノ）プロピル）−１Ｈ−インドール−５−イル）メチル）−Ｎ−フェニルベンズアミド（２０％）
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 10.20 (br s, 1H), 7.81-7.70 (m, 4H), 7.50-7.40 (m, 4H), 7.44-7.35 (m, 3H), 7.13-7.02 (m, 2H), 6.39 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 4.20 (t, J= 6.6 Hz, 2H), 4.09 (s, 2H), 2.86-2.70 (m, 2H), 2.57 (br s, 6H), 2.11-1.97 (m, 2H). LCMS: m/z 412.50 [M+H]+.
化合物４０４６、３−（（１−（３−（ジメチルアミノ）プロピル）−１Ｈ−インドール−５−イル）メチル）−Ｎ−（４−メトキシフェニル）ベンズアミド（２４％）
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 10.07 (br s, 1H), 7.81 (br s, 1H), 7.75 (br d, J = 6.9 Hz, 1H), 7.64 (d, J= 9.3 Hz, 2H), 7.45-7.33 (m, 4H), 7.31 (d, J= 2.7 Hz, 1H), 7.04 (br d, J = 8.1 Hz, 1H), 6.91 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 6.36 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 4.15 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 4.08 (s, 2H), 3.74 (s, 3H), 2.30-2.18 (m, 8H), 1.93-1.82 (m, 2H). LCMS: m/z 442.52 [M+H]+.
化合物４０４７、Ｎ−（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソル−５−イル）−３−（（１−（３−（ジメチルアミノ）プロピル）−１Ｈ−インドール−５−イル）メチル）ベンズアミド（１８％）
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 10.06 (br s, 1H), 7.80 (br s, 1H), 7.73 (br d, J = 6.8 Hz, 1H), 7.47-7.34 (m, 5H), 7.30 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 7.16 (dd, J= 8.4 Hz, 2.0 Hz, 1H), 7.03 (dd, J = 8.4 Hz, 1.6 Hz, 1H), 6.88 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.35 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 5.99 (s, 2H), 4.14 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 4.08 (s, 2H), 2.15-2.08 (m, 8H), 1.84 (quintet, J = 6.8 Hz, 2H). LCMS: m/z 456.41 [M+H]+.
化合物４０４８、３−（（１−（３−（ジメチルアミノ）プロピル）−１Ｈ−インドール−５−イル）メチル）−Ｎ−（３−フルオロフェニル）ベンズアミド（６％）
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 10.36 (br s, 1H), 7.82 (br s, 1H), 7.77-7.70 (m, 2H), 7.54 (br d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.48-7.34 (m, 5H), 7.30 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 7.03 (br d, J = 7.2 Hz, 1H), 6.92 (td, J = 8.8 Hz, 2.8 Hz, 1H), 6.35 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 4.15 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 4.09 (s, 2H), 2.18-2.09 (m, 8H), 1.84 (quintet, J = 6.8 Hz, 2H). LCMS: m/z 430.40 [M+H]+.
化合物４０４９、３−（（１−（３−（ジメチルアミノ）プロピル）−１Ｈ−インドール−５−イル）メチル）−Ｎ−（３−メトキシフェニル）ベンズアミド（２９％）
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 10.16 (br s, 1H), 7.81 (br s, 1H), 7.76 (br d, J = 6.9 Hz, 1H), 7.50-7.29 (m, 7H), 7.23 (t, J = 8.1 Hz, 1H), 7.05 (br d, J= 8.7 Hz, 1H), 6.67 (dd, J = 8.1 Hz, 2.4 Hz, 1H), 6.37 (d, J = 3.3 Hz, 1H), 4.18 (t, J = 6.9 Hz, 2H), 4.09 (s, 2H), 3.74 (s, 3H), 2.52-2.32 (m, 8H), 2.02-1.91 (m, 2H). LCMS: m/z442.50 [M+H]+.
化合物４０５０、３−（（１−（３−（ジメチルアミノ）プロピル）−２，３−ジメチル−１Ｈ−インドール−５−イル）メチル）−Ｎ−（４−フルオロフェニル）ベンズアミド（２１％）
1H NMR (300 MHz, CD3OD): δ 7.79 (br s, 1H), 7.72 (br d, J= 6.9 Hz, 1H), 7.65 (dd, J = 8.7 Hz, 4.8 Hz, 2H), 7.46-7.35 (m, 2H), 7.27 (br s, 1H), 7.22 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.07 (t, J= 8.7 Hz, 2H), 6.95 (br d, J = 8.4 Hz, 1H), 4.15-4.10 (m, 4H), 2.41-2.31 (m, 5H), 2.25 (s, 6H), 2.19 (s, 3H), 1.90 (quintet, J = 7.8 Hz, 2H). LCMS: m/z458.59 [M+H]+.
化合物４０５１、３−（（１−（３−（ジメチルアミノ）プロピル）−２、３−ジメチル−１Ｈ−インドール−５−イル）メチル）−Ｎ−（４−メトキシフェニル）ベンズアミド（４０％）
1H NMR (300 MHz, CD3OD): δ 7.79 (br s, 1H), 7.71 (br d, J= 6.9 Hz, 1H), 7.53 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 7.45-7.34 (m, 2H), 7.27 (br s, 1H), 7.22 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.95 (dd, J= 8.4 Hz, 1.5 Hz, 1H), 6.90 (d, J = 9.3 Hz, 2H), 4.16-4.10 (m, 4H), 3.79 (s, 3H), 2.41-2.33 (m, 5H), 2.24 (s, 6H), 2.19 (s, 3H), 1.89 (quintet, J = 7.5 Hz, 2H). LCMS: m/z 470.57 [M+H]+.
化合物４０５２、Ｎ−（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソル−５−イル）−３−（（１−（３−（ジメチルアミノ）プロピル）−２、３−ジメチル−１Ｈ−インドール−５−イル）メチル）ベンズアミド（２２％）
1H NMR (300 MHz, CD3OD): δ 7.77 (br s, 1H), 7.69 (br d, J= 7.5 Hz, 1H), 7.46-7.34 (m, 2H), 7.32-7.24 (m, 2H), 7.21 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.03 (dd, J = 8.4 Hz, 1.8 Hz, 1H), 6.95 (dd, J = 8.4 Hz, 1.5 Hz, 1H), 6.78 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 5.94 (s, 2H), 4.16-4.10 (m, 4H), 2.41-2.33 (m, 5H), 2.25 (s, 6H), 2.19 (s, 3H), 1.90 (quintet, J = 7.2 Hz, 2H). LCMS: m/z484.60 [M+H]+.
化合物４０５３、３−（（１−（３−（ジメチルアミノ）プロピル））−２，３−ジメチル−１Ｈ−インドール−５−イル）メチル）−Ｎ−（３−フルオロフェニル）ベンズアミド（３１％）
1H NMR (300 MHz, CD3OD): δ 7.80 (br s, 1H), 7.72 (br d, J= 6.9 Hz, 1H), 7.62 (dt, J = 11.4 Hz, 2.1 Hz, 1H), 7.48-7.29 (m, 4H), 7.27 (br s, 1H), 7.22 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.96 (dd, J= 8.4 Hz, 1.5 Hz, 1H), 6.86 (td, J = 8.1 Hz, 1.5 Hz, 1H), 4.15-4.10 (m, 4H), 2.39-2.31 (m, 5H), 2.23 (s, 6H), 2.19 (s, 3H), 1.89 (quintet, J = 7.5 Hz, 2H). LCMS: m/z 458.59 [M+H]+.
化合物４０５４、３−（（１−（３−（ジメチルアミノ）プロピル）−２，３−ジメチル−１Ｈ−インドール−５−イル）メチル）−Ｎ−（３−メトキシフェニル）ベンズアミド（２６％）
1H NMR (300 MHz, CD3OD): δ 7.79 (br s, 1H), 7.71 (d, J = 6.9 Hz, 1H), 7.47-7.34 (m, 3H), 7.27 (br s, 1H), 7.24-7.16 (m, 3H), 6.95 (dd, J = 8.4 Hz, 1.5 Hz, 1H), 6.71 (dt, J = 6.9 Hz, 2.7 Hz, 1H), 4.16-4.10 (m, 4H), 3.79 (s, 3H), 2.42-2.32 (m, 5H), 2.24 (s, 6H), 2.19 (s, 3H), 1.89 (quintet, J = 7.5 Hz, 2H). LCMS: m/z470.60 [M+H]+.
化合物４０５５、３−（（１−（３−（ジメチルアミノ）プロピル）−２，３−ジメチル−１Ｈ−インドール−５−イル）メチル）−Ｎ−フェニルベンズアミド（１２％）
1H NMR (300 MHz, CD3OD): δ 7.80 (br s, 1H), 7.73 (dt, J = 7.2 Hz, 1.5 Hz, 1H), 7.65 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.47-7.30 (m, 5H), 7.28 (br s, 1H), 7.13 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 6.96 (dd, J= 8.7 Hz, 1.5 Hz, 1H), 4.16-4.10 (m, 4H), 2.41-2.32 (m, 5H), 2.25 (s, 6H), 2.19 (s, 3H), 1.90 (quintet, J = 7.2 Hz, 2H). LCMS: m/z 440.54 [M+H]+.
【０１８２】
スキーム２０．化合物４０１４及び４０５６〜４０６６の調製
【化４４】
2016538309.tif 000045
（式中の各語は以下の意味を表す。Bromochloropropane:ブロモクロロプロパン、N,N-dimethylamineHCl:Ｎ，Ｎ−ジメチルアミン塩酸塩、reflux:還流）
【０１８３】
ｔｅｒｔ−ブチル  ５−ヒドロキシ−２，３−ジメチル−１Ｈ−インドール−１−カルボキシレートの調製
撹拌中の２，３−ジメチル−１Ｈ−インドール−５−オール（７．２ｇ、４４．７２ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（７２ｍＬ）溶液に、Ｂｏｃ−無水物（２９．２ｇ、１３４．１６ｍｍｏｌ）及びＤＭＡＰ（０．５５ｇ、４．４７２ｍｍｏｌ）を室温で添加した。反応生成物を室温で一晩撹拌した。出発物質が完全に消費された後、アセトニトリルを減圧下で蒸発させて、所望の５−ヒドロキシインドール生成物とその５−Ｏ−Ｂｏｃ保護アナログ（８．２ｇ、５１．４２ｍｍｏｌ）の粗混合物を得た。混合物をＭｅＯＨ（８２８ｍＬ）に溶解して、Ｋ２ＣＯ３（２１．３ｇ、１５４．２ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を室温で２時間撹拌した。反応の完了後、混合物を０℃に冷却して、酢酸（１０ｍＬ）を添加して、混合物を１０分間撹拌した。反応生成物をＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を水及びブライン液で洗浄して、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて、減圧下で濃縮して、粗生成物を得た。粗生成物を、２０％ＥｔＯＡｃの石油エーテル溶液で溶出する１００〜２００メッシュのシリカゲルで精製して、所望の化合物を茶色の液体（９．５ｇ、７２％）として得た。LCMS: m/z 262.40 [M+H]+.
【０１８４】
この方法によって調製される他のアナログ
ｔｅｒｔ−ブチル  ５−ヒドロキシ−１Ｈ−インドール−１−カルボキシレート（６４％）
【０１８５】
ｔｅｒｔ−ブチル  ５−（３−（メトキシカルボニル）フェノキシ）−２，３−ジメチル−１Ｈ−インドール−１−カルボキシレートの調製
撹拌中のｔｅｒｔ−ブチル  ５−ヒドロキシ−２，３−ジメチル−１Ｈ−インドール−１−カルボキシレート（７．０ｇ、２６．７９ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１００ｍＬ）溶液に、（３−（メトキシカルボニル）フェニル）ボロン酸（１４．４６ｇ、８０．３６ｍｍｏｌ）を添加した。次に、Ｃｕ（ＯＡｃ）２（１２．１６  ｇ、６６．９７ｍｍｏｌ）を添加した後、Ｅｔ３Ｎ（１８．５ｍＬ、１３３．９  ｍｍｏｌ）を添加して、系を酸素ガスで４時間パージした。反応生成物全体を酸素雰囲気下で一晩撹拌した。出発物質が完全に消費された後、反応生成物を、Ｃｅｌｉｔｅ層を通して濾過した。濾液を水で希釈して、ＤＣＭで抽出した。有機層をブラインで洗浄して、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮して、粗生成物を得た。粗化合物を、１０％ＥｔＯＡｃの石油エーテル溶液で溶出する１００〜２００メッシュのシリカゲルで精製して、茶色の固体（８．２ｇ、７７％）を得た。LCMS: m/z 396.0 [M+H]+.
【０１８６】
この方法によって調製される他のアナログ：
ｔｅｒｔ−ブチル  ５−（３−（メトキシカルボニル）フェノキシ）−１Ｈ−インドール−１−カルボキシレート（７０％）。
【０１８７】
３−（（２，３−ジメチル−１Ｈ−インドール−５−イル）オキシ）安息香酸の調製
撹拌中のｔｅｒｔ−ブチル  ５−（３−（メトキシカルボニル）フェノキシ）−２，３−ジメチル−１Ｈ−インドール−１−カルボキシレート（８．２ｇ、２０．８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１００ｍＬ）、メタノール（１００ｍＬ）及び水（１００ｍＬ）中の溶液に、ＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏ（１７．４３ｇ、４１５．２ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で４時間撹拌した。出発物質が完全に消費された後、ＴＨＦを減圧下で蒸発させて、反応生成物を０℃に冷却して、１Ｎ  ＨＣｌで酸性化（ｐＨ１）した後、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮して、粗生成物を得た。ｎ−ペンタンによって粉砕して、灰白色の固体（５．０ｇ、８６％）を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 12.99 (br s, 1H), 10.77 (br s, 1H), 7.58 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.44 (t, J= 7.5 Hz, 1H), 7.38-7.17 (m, 3H), 7.08 (d, J= 1.8 Hz, 1H), 6.76 (dd, J = 8.4 Hz, 1.5 Hz, 1H), 2.35 (s, 3H), 2.13 (s, 3H). LCMS: m/z 282.2 [M+H]+.
【０１８８】
この方法によって調製される他のアナログ：
３−（（１Ｈ−インドール−５−イル）オキシ）安息香酸（７７％）
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 12.98 (br s, 1H), 11.17 (br s, 1H), 7.59 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.44-7.36 (m, 3H), 7.31 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 7.29-7.20 (m, 2H), 6.84 (dd, J = 8.4 Hz, 1.6 Hz, 1H), 6.42 (d, J = 3.2 Hz, 1H). LCMS: m/z 253.98 [M+H]+.
【０１８９】
３−（（１Ｈ−インドール−５−イル）オキシ）−Ｎ−（４−フルオロフェニル）ベンズアミドの調製
撹拌中の３−（（１Ｈ−インドール−５−イル）オキシ）安息香酸（２２０ｍｇ、０．８７ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（３ｍＬ）溶液に、ＤＩＰＥＡ（０．７６ｍＬ、４．３４ｍｍｏｌ）を添加した。１０分間撹拌後、ＨＡＴＵ（４９５ｍｇ、１．３ｍｍｏｌ）を添加して、混合物を室温で更に３０分間撹拌した。反応生成物を０℃に冷却して、４−フルオロアニリン（１６０ｍｇ、１．３０ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を室温で一晩撹拌した。出発物質が完全に消費された後、反応混合物を氷水に注ぎ、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を水及びブラインで洗浄して、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮して、粗生成物を得た。粗生成物を、３０％ＥｔＯＡｃの石油エーテル溶液で溶出する１００〜２００メッシュのシリカゲルで精製して、純粋な化合物（２４４ｍｇ、８０％）を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 11.17 (br s, 1H), 10.26 (br s, 1H), 7.78 (dd, J = 8.8 Hz, 4.8 Hz, 2H), 7.62 (br d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.51-7.38 (m, 4H), 7.27 (br s, 1H), 7.22-7.10 (m, 3H), 6.87 (dd, J = 8.4 Hz, 1.6 Hz, 1H), 6.38 (d, J = 3.2 Hz, 1H). LCMS: m/z345.37 [M-H]-.
【０１９０】
この方法によって調製される他のアナログ：
３−（（１Ｈ−インドール−５−イル）オキシ）−Ｎ−フェニルベンズアミド（７２％）、
３−（（１Ｈ−インドール−５−イル）オキシ）−Ｎ−（４−メトキシフェニル）ベンズアミド（７８％）、
３−（（１Ｈ−インドール−５−イル）オキシ）−Ｎ−（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソル−５−イル）ベンズアミド（８３％）、
３−（（１Ｈ−インドール−５−イル）オキシ）−Ｎ−（３−フルオロフェニル）ベンズアミド（８５％）、
３−（（１Ｈ−インドール−５−イル）オキシ）−Ｎ−（３−メトキシフェニル）ベンズアミド（８７％）、
３−（（２，３−ジメチル−１Ｈ−インドール−５−イル）オキシ）−Ｎ−（４−フルオロフェニル）ベンズアミド（１００％）、
３−（（２，３−ジメチル−１Ｈ−インドール−５−イル）オキシ）−Ｎ−（４−メトキシフェニル）ベンズアミド（６８％）、
Ｎ−（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソル−５−イル）−３−（（２，３−ジメチル−１Ｈ−インドール−５−イル）オキシ）ベンズアミド（８０％）、
３−（（２，３−ジメチル−１Ｈ−インドール−５−イル）オキシ）−Ｎ−（３−フルオロフェニル）ベンズアミド（７７％）、
３−（（２，３−ジメチル−１Ｈ−インドール−５−イル）オキシ）−Ｎ−（３−メトキシフェニル）ベンズアミド（９２％）、
３−（（２，３−ジメチル−１Ｈ−インドール−５−イル）オキシ）−Ｎ−フェニルベンズアミド（８６％）。
【０１９１】
３−（（１−（３−クロロプロピル）−１Ｈ−インドール−５−イル）オキシ）−Ｎ−（４−フルオロフェニル）ベンズアミドの調製
カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（１４３ｍｇ、１．２７ｍｍｏｌ）を、撹拌中の３−（（１Ｈ−インドール−５−イル）オキシ）−Ｎ−（４−フルオロフェニル）ベンズアミド（２９４ｍｇ、０．８５０ｍｍｏｌ）の無水ＤＭＦ（５ｍＬ）中の溶液に０℃で少しずつ添加した。反応混合物を３０分間室温に戻した。ブロモクロロプロパン（０．１７ｍＬ、１．７ｍｍｏｌ）を０℃で滴下して、混合物を室温で３時間撹拌した。出発物質が完全に消費された後、氷冷水を反応混合物に添加して、酢酸エチルで抽出した。有機層をブライン液で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮して、粗生成物を得た。粗生成物を、溶離液として５％ＥｔＯＡｃの石油エーテル溶液を用いて溶出するシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、茶色の液体（２５９ｍｇ、７２％）を得た。LCMS: m/z 423.32 [M+H]+
【０１９２】
この方法によって調製される他のアナログ：
３−（（１−（３−クロロプロピル）−１Ｈ−インドール−５−イル）オキシ）−Ｎ−フェニルベンズアミド（８２％）、
３−（（１−（３−クロロプロピル）−１Ｈ−インドール−５−イル）オキシ）−Ｎ−（４−メトキシフェニル）ベンズアミド（６５％）、
Ｎ−（ベンゾ［ｄ］「１，３］ジオキソル−５−イル）−３−（（１−（３−クロロプロピル）−１Ｈ−インドール−５−イル）オキシ）ベンズアミド（６０％）、
３−（（１−（３−クロロプロピル）−１Ｈ−インドール−５−イル）オキシ）−Ｎ−（３−フルオロフェニル）ベンズアミド（６４％）、
３−（（１−（３−クロロプロピル）−１Ｈ−インドール−５−イル）オキシ）−Ｎ−（３−メトキシフェニル）ベンズアミド（６４％）、
３−（（１−（３−クロロプロピル）−２，３−ジメチル−１Ｈ−インドール−５−イル）オキシ）−Ｎ−（４−フルオロフェニル）ベンズアミド（２６％）、
３−（（１−（３−クロロプロピル）−２，３−ジメチル−１Ｈ−インドール−５−イル）オキシ）−Ｎ−（４−メトキシフェニル）ベンズアミド（３６％）、
Ｎ−（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソル−５−イル）−３−（（１−（３−クロロプロピル）−２，３−ジメチル−１Ｈ−インドール−５−イル）オキシ）ベンズアミド（３２％）、
３−（（１−（３−クロロプロピル）−２，３−ジメチル−１Ｈ−インドール−５−イル）オキシ）−Ｎ−（３−フルオロフェニル）ベンズアミド（３５％）、
３−（（１−（３−クロロプロピル）−２，３−ジメチル−１Ｈ−インドール−５−イル）オキシ）−Ｎ−（３−メトキシフェニル）ベンズアミド（３７％）、
３−（（１−（３−クロロプロピル）−２，３−ジメチル−１Ｈ−インドール−５−イル）オキシ）−Ｎ−フェニルベンズアミド（２５％）。
【０１９３】
化合物４０５６、３−（（１−（３−（ジメチルアミノ）プロピル）−１Ｈ−インドール−５−イル）オキシ）−Ｎ−（４−フルオロフェニル）ベンズアミドの調製
撹拌中の中間体３−（（１−（３−クロロプロピル）−１Ｈ−インドール−５−イル）オキシ）−Ｎ−（４−フルオロフェニル）ベンズアミド（１２８ｍｇ、０．３０３ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（５ｍＬ）溶液に、室温でヨウ化ナトリウム（１１４ｍｇ、０．７６１ｍｍｏｌ）及び炭酸ナトリウム（１６０ｍｇ、１．５１ｍｍｏｌ）を添加した後、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミン塩酸塩（９９ｍｇ、１．２１ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を９０℃で１２時間加熱した。出発物質が完全に消費された後、反応混合物を室温に冷却して、ＥｔＯＡｃで希釈し、水及びブライン液で洗浄して、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮して、粗生成物を得た。粗生成物を、溶離液として５％ＭｅＯＨ−ＤＣＭを用いるフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して、淡褐色の液体（２１ｍｇ、６％）を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 10.23 (br s, 1H), 7.75 (dd, J= 9.3 Hz, 5.1 Hz, 2H), 7.64 (br d, J= 8.1 Hz, 1H), 7.56-7.42 (m, 3H), 7.42 (d, J= 3.0 Hz, 1H), 7.26 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.21-7.12 (m, 3H), 6.93 (dd, J = 8.7 Hz, 2.4 Hz, 1H), 6.42 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 4.21 (t, J = 6.9 Hz, 2H), 2.27-2.07 (m, 8H), 1.90 (quintet, J = 6.9 Hz, 2H). LCMS: m/z 432.4 [M+H]+.
【０１９４】
この方法によって調製される他のアナログ：
化合物４０１４、３−（（１−（３−（ジメチルアミノ）プロピル）−１Ｈ−インドール−５−イル）オキシ）−Ｎ−フェニルベンズアミド（９％）
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 10.22 (br s, 1H), 7.73 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 7.65 (br d, J= 8.1 Hz, 1H), 7.54 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.51-7.45 (m, 2H), 7.42 (d, J = 3.3 Hz, 1H), 7.33 (t, J = 7.8 Hz, 2H), 7.27 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.14 (dd, J = 8.1 Hz, 2.7 Hz, 1H), 7.09 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 6.93 (dd, J = 9.0 Hz, 2.1 Hz, 1H), 6.43 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 4.21 (t, J = 6.9 Hz, 2H), 2.30-2.12 (m, 8H), 1.96-1.87 (m, 2H). LCMS: m/z 414.4 [M+H]+.
化合物４０５７、３−（（１−（３−（ジメチルアミノ）プロピル）−１Ｈ−インドール−５−イル）オキシ）−Ｎ−（４−メトキシフェニル）ベンズアミド（３０％）
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 10.11 (br s, 1H), 7.65-7.60 (m, 3H), 7.54-7.43 (m, 3H), 7.42 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 7.26 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 7.13 (dd, J = 9.0 Hz, 2.1 Hz, 1H), 6.95-6.87 (m, 3H), 6.42 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 4.21 (t, J = 6.9 Hz, 2H), 3.73 (s, 3H), 2.20-2.12 (m, 8H), 1.89 (quintet, J = 6.9 Hz, 2H). LCMS: m/z 444.48 [M+H]+.
化合物４０５８、Ｎ−（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソル−５−イル）−３−（（１−（３−（ジメチルアミノ）プロピル）−１Ｈ−インドール−５−イル）オキシ）ベンズアミド（３０％）
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 10.12 (br s, 1H), 7.62 (br d, J= 7.5 Hz, 1H), 7.53 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.49-7.44 (m, 2H), 7.42 (d, J = 3.3 Hz, 1H), 7.40 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.25 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.17-7.09 (m, 2H), 6.92 (dd, J = 8.7 Hz, 2.1 Hz, 1H), 6.87 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.42 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 5.99 (s, 2H), 4.21 (t, J = 6.9 Hz, 2H), 2.19-2.10 (m, 8H), 1.89 (quintet, J = 6.9 Hz, 2H). LCMS: m/z 458.47 [M+H]+.
化合物４０５９、３−（（１−（３−（ジメチルアミノ）プロピル）−１Ｈ−インドール−５−イル）オキシ）−Ｎ−（３−フルオロフェニル）ベンズアミド（４％）
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 10.41 (br s, 1H), 7.71 (dt, J= 11.7 Hz, 2.4 Hz, 1H), 7.64 (br d, J= 8.1 Hz, 1H), 7.56-7.32 (m, 6H), 7.26 (d, J= 2.1 Hz, 1H), 7.14 (dd, J = 7.8 Hz, 1.8 Hz, 1H), 6.96-6.87 (m, 2H), 6.42 (d, J= 3.3 Hz, 1H), 4.21 (t, J = 6.9 Hz, 2H), 2.21-2.09 (m, 8H), 1.94-1.84 (m, 2H). LCMS: m/z 432.49 [M+H]+.
化合物４０６０、３−（（１−（３−（ジメチルアミノ）プロピル）−１Ｈ−インドール−５−イル）オキシ）−Ｎ−（３−メトキシフェニル）ベンズアミド（１３％）
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 10.21 (br s, 1H), 7.64 (br d, J= 7.8 Hz, 1H), 7.53 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.50-7.39 (m, 4H), 7.33 (br d, J= 8.7 Hz, 1H), 7.27-7.19 (m, 2H), 7.13 (dd, J= 7.8 Hz, 1.8 Hz, 1H), 6.93 (dd, J = 8.4 Hz, 2.1 Hz, 1H), 6.67 (dd, J = 7.8 Hz, 1.8 Hz, 1H), 6.42 (d, J = 3.3 Hz, 1H), 4.21 (t, J = 6.9 Hz, 2H), 3.73 (s, 3H), 2.20-2.11 (m, 8H), 1.89 (quintet, J = 6.9 Hz, 2H). LCMS: m/z 444.4 [M+H]+.
化合物４０６１、３−（（１−（３−（ジメチルアミノ）プロピル）−２，３−ジメチル−１Ｈ−インドール−５−イル）オキシ）−Ｎ−（４−フルオロフェニル）ベンズアミド（１％）
1H NMR (400 MHz, CD3OD): δ 7.64 (dd, J = 9.2 Hz, 4.8 Hz, 2H), 7.55 (br d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.46 (t, J = 2.0 Hz, 1H), 7.41 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.34 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.12-7.04 (m, 4H), 6.84 (dd, J = 8.8 Hz, 2.4 Hz, 1H), 4.19 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 2.51-2.44 (m, 2H), 2.38 (s, 3H), 2.32 (s, 6H), 2.18 (s, 3H), 1.99-1.92 (m, 2H). LCMS: m/z460.54 [M+H]+.
化合物４０６２、３−（（１−（３−（ジメチルアミノ）プロピル）−２，３−ジメチル−１Ｈ−インドール−５−イル）オキシ）−Ｎ−（４−メトキシフェニル）ベンズアミド（２９％）
1H NMR (400 MHz, CD3OD): δ 7.55 (br d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.51 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.44-7.39 (m, 2H), 7.37 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.14-7.00 (m, 2H), 6.90 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 6.86 (dd, J = 8.8 Hz, 2.0 Hz, 1H), 4.25 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 3.78 (s, 3H), 3.05-3.00 (m, 2H), 2.76 (s, 6H), 2.40 (s, 3H), 2.18 (s, 3H), 2.16-2.09 (m, 2H). LCMS: m/z 472.4 [M+H]+.
化合物４０６３、Ｎ−（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソル−５−イル）−３−（（１−（３−（ジメチルアミノ）プロピル）−２，３−ジメチル−１Ｈ−インドール−５−イル）オキシ）ベンズアミド（１０％）
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 10.12 (br s, 1H), 7.60 (br d, J= 7.5 Hz, 1H), 7.48-7.38 (m, 4H), 7.17-7.07 (m, 3H), 6.89-6.80 (m, 2H), 5.99 (s, 2H), 4.13 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 2.35-2.10 (m, 14H), 1.90-1.75 (m, 2H). LCMS: m/z 486.49 [M+H]+.
化合物４０６４、３−（（１−（３−（ジメチルアミノ）プロピル）−２，３−ジメチル−１Ｈ−インドール−５−イル）オキシ）−Ｎ−（３−フルオロフェニル）ベンズアミド（２５％）
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 10.41 (br s, 1H), 7.71 (dt, J= 11.7 Hz, 2.1 Hz, 1H), 7.63 (br d, J= 8.1 Hz, 1H), 7.52-7.32 (m, 5H), 7.15-7.11 (m, 2H), 6.97-6.83 (m, 2H), 4.15 (t, J = 6.9 Hz, 2H), 2.73-2.61 (m, 2H), 2.48 (br s, 6H), 2.35 (s, 3H), 2.15 (s, 3H), 1.96-1.82 (m, 2H). LCMS: m/z460.54 [M+H]+.
化合物４０６５、３−（（１−（３−（ジメチルアミノ）プロピル）−２，３−ジメチル−１Ｈ−インドール−５−イル）オキシ）−Ｎ−（３−メトキシフェニル）ベンズアミド（１８％）
1H NMR (400 MHz, CD3OD): δ 7.55 (br d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.46 (t, J = 2.0 Hz, 1H), 7.41 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.36-7.32 (m, 2H), 7.24-7.17 (m, 2H), 7.11-7.08 (m, 2H), 6.83 (dd, J= 8.8 Hz, 2.4 Hz, 1H), 6.70 (ddd, J = 8.0 Hz, 2.4 Hz, 1.2 Hz, 1H), 4.17 (t, J= 6.8 Hz, 2H), 3.79 (s, 3H), 2.39-2.34 (m, 5H), 2.24 (s, 6H), 2.18 (s, 3H), 1.97-1.86 (m, 2H). LCMS: m/z 472.4 [M+H]+.
化合物４０６６、３−（（１−（３−（ジメチルアミノ）プロピル）−２，３−ジメチル−１Ｈ−インドール−５−イル）オキシ）−Ｎ−フェニルベンズアミド（１８％）
1H NMR (400 MHz, CD3OD): δ 7.63 (br d, J = 7.6 Hz, 2H), 7.56 (br d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.47 (t, J = 2.0 Hz, 1H), 7.41 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.36-7.30 (m, 3H), 7.15-7.08 (m, 3H), 6.83 (dd, J = 8.8 Hz, 2.4 Hz, 1H), 4.17 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 2.39-2.33 (m, 5H), 2.23 (s, 6H), 2.18 (s, 3H), 1.96-1.87 (m, 2H). LCMS: m/z442.4 [M+H]+.
【０１９５】
スキーム２１．化合物４０６７〜４０７６の調製
【化４５】
2016538309.tif 000046
（式中の各語は以下の意味を表す。Bromochloropropane:ブロモクロロプロパン、N,N-dimethylamineHCl:Ｎ，Ｎ−ジメチルアミン塩酸塩、reflux:還流、1,4-dioxane:１、４−ジオキサン）
【０１９６】
５−ブロモ−１−（３−クロロプロピル）−１Ｈ−インドールの調製
ＮａＨ（３．８８ｇ、１０２ｍｍｏｌ）を、撹拌中の５−ブロモ−１Ｈ−インドール（１０ｇ、５１ｍｍｏｌ）の無水ＤＭＦ（１００ｍＬ）溶液に０℃で少しずつ添加した。反応混合物を３０分間室温に戻した。ブロモクロロプロパン（２５ｍＬ、２５５ｍｍｏｌ）を０℃で滴下した。混合物を室温で３時間撹拌した。出発物質が完全に消費された後、ＮＨ４Ｃｌ溶液を反応混合物に添加して、酢酸エチルで抽出した。有機層をブライン液で洗浄して、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて、減圧下で濃縮し、白色固体（１０．２ｇ、７４％）を得た。LCMS: m/z 271.83, 273.81 [M+H]+.
【０１９７】
この方法によって調製される他のアナログ：
５−ブロモ−１−（３−クロロプロピル）−２，３−ジメチル−１Ｈ−インドール（４０％）LCMS: m/z 300.09, 302.08 [M+H]+.
【０１９８】
３−（５−ブロモ−２，３−ジメチル−１Ｈ−インドール−１−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルプロパン−１−アミンの調製
撹拌中の５−ブロモ−１−（３−クロロプロピル）−２，３−ジメチル−１Ｈ−インドール（６．５０ｇ、２１．６ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（６５ｍＬ）溶液に、ヨウ化ナトリウム（８．１０ｇ、５４．１ｍｍｏｌ）、炭酸ナトリウム（１１．４５ｇ、１０８．１ｍｍｏｌ）を添加した後、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミン塩酸塩（６．９６ｇ、８６．５ｍｍｏｌ）を室温で添加した。反応混合物を１６時間７５℃に加熱した。出発物質が完全に消費された後、反応混合物を室温に冷却し、ＥｔＯＡｃで希釈して、水及びブライン液で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて、減圧下で濃縮し、粗生成物を得た。粗化合物を溶離液として５％ＭｅＯＨ−ＤＣＭを用いるフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して、茶色の半固体（３．２７ｇ、４９％）を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.57 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.18 (dd, J = 8.8 Hz, 2.0 Hz, 1H), 7.14 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 4.11 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 2.33-2.29 (m, 5H), 2.26 (s, 6H), 2.19 (s, 3H), 1.89 (quintet, J= 7.2 Hz, 2H). LCMS: m/z 309.17, 311.16 [M+H]+.
【０１９９】
この方法によって調製される他のアナログ
３−（５−ブロモ−１Ｈ−インドール−１−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルプロパン−１−アミン（５０％）
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.73 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 7.29-7.22 (m, 2H), 7.11 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 6.42 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 4.18 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 2.23-1.90 (m, 8H), 1.96 (quintet, J = 6.8 Hz, 2H). LCMS: m/z281.1, 283.1 [M+H]+.
【０２００】
Ｎ−（４−フルオロフェニル）−３−ニトロベンズアミドの調製
撹拌中の３−ニトロ安息香酸（３．０ｇ、１７．９ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（３０ｍＬ）溶液にＤＩＰＥＡ（７．５ｍＬ、４３ｍｍｏｌ）を添加して、混合物を１０分間撹拌した。ＨＡＴＵ（１３．６ｇ、３５．９ｍｍｏｌ）を添加して、得られた混合物を室温で３０分間撹拌した。反応生成物を０℃に冷却して、４−フルオロアニリン（１．６７ｇ、１７．９ｍｍｏｌ）を添加して、混合物を室温で一晩撹拌した。反応の進行をＴＬＣによってモニターした。出発物質が完全に消費された後、反応混合物を氷水に注いだ。得られた沈殿物を濾取して、乾燥させて、粗生成物を得た。粗化合物を、溶離液として１０％ＥｔＯＡｃの石油エーテル溶液を用いるフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して、灰白色の固体（１．３ｇ、２８％）を得た。LCMS: m/z 261.0 [M+H]+.
【０２０１】
この方法によって調製される他のアナログ：
３−ニトロ−Ｎ−フェニルベンズアミド（８０％）、
Ｎ−（４−メトキシフェニル）−３−ニトロベンズアミド（９６％）、
Ｎ−（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソル−５−イル）−３−ニトロベンズアミド（８３％）、
Ｎ−（３−フルオロフェニル）−３−ニトロベンズアミド（７３％）、
Ｎ−（３−メトキシフェニル）−３−ニトロベンズアミド（６６％）。
【０２０２】
３−アミノ−Ｎ−（４−フルオロフェニル）ベンズアミドの調製
撹拌中の化合物Ｎ−（４−フルオロフェニル）−３−ニトロベンズアミド（１．３ｇ、５．０ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（１５ｍＬ）、Ｈ２０（１５ｍＬ）中の溶液に、鉄紛（０．６２ｇ、２５ｍｍｏｌ）及びＮＨ４Ｃｌ（０．５３ｇ、１０ｍｍｏｌ）を室温で添加した。反応混合物を２時間７０℃に加熱した。反応混合物を濾取して、酢酸エチルで洗浄した。母液を濃縮してＥｔＯＨを除去した。残渣を酢酸エチルに溶解して、水及びブラインで洗浄した後、減圧下で濃縮して、白色固体（０．７０ｇ、６３％）を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 10.10 (br s, 1H), 7.78 (dd, J= 8.4 Hz, 5.4 Hz, 2H), 7.20-7.12 (m, 3H), 7.09-7.02 (m, 2H), 6.77 (br d, J = 8.4 Hz, 1H) 5.26 (br s, 2H). LCMS: m/z231.06 [M+H]+.
【０２０３】
この方法によって調製される他のアナログ：
３−アミノ−Ｎ−フェニルベンズアミド（３６％）、
３−アミノ−Ｎ−（４−メトキシフェニル）ベンズアミド（８０％）、
３−アミノ−Ｎ−（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソル−５−イル）ベンズアミド（８０％）、
３−アミノ−Ｎ−（３−フルオロフェニル）ベンズアミド（７６％）、
３−アミノ−Ｎ−（３−メトキシフェニル）ベンズアミド（７８％）。
【０２０４】
化合物４０６７、３−（（１−（３−ジメチルアミノ）プロピル）−１Ｈ−インドール−５−イル）アミノ）−Ｎ−（４−フルオロフェニル）ベンズアミドの調製
撹拌中の３−（５−ブロモ−１Ｈ−インドール−１−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルプロパン−１−アミン（１００ｍｇ、０．３５６ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（１０ｍＬ）溶液に、ＮａＯｔＢｕ（８５ｍｇ、０．８８ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（４９ｍｇ、０．０５４ｍｍｏｌ）、（ｔ−Ｂｕ）３Ｐ（２２ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）及び３−アミノ−Ｎ−（４−フルオロフェニル）ベンズアミド（１２５ｍｇ、０．５４３ｍｍｏｌ）を室温で添加した。反応混合物を１６時間１００℃に加熱した。出発物質が完全に消費された後、反応混合物を濾過して、酢酸エチルで抽出した。有機層を水及びブライン液で洗浄して、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて、減圧下で濃縮して、粗生成物を得た。粗生成物を、５％ＭｅＯＨのＤＣＭ溶液で溶出する分取ＴＬＣを用いて精製して、白色固体（７１ｍｇ、４７％）を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.74 (br s, 1H), 7.56 (dd, J = 8.4 Hz, 4.4 Hz, 2H), 7.42-7.37 (m, 2H), 7.33 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.25 (br s, 1H), 7.18 (br d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.12 (d, J= 2.0 Hz, 1H), 7.06-7.00 (m, 4H), 6.43 (d, J= 2.0 Hz, 1H), 4.19 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 2.34-2.20 (m, 8H), 2.04-1.98 (m, 2H). LCMS: m/z 431.21 [M+H]+.
【０２０５】
この方法によって調製される他のアナログ：
化合物４０１３、３−（（１−（３−（ジメチルアミノ）プロピル）−１Ｈ−インドール−５−イル）アミノ）−Ｎ−フェニルベンズアミド（１４％）
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 10.16 (br s, 1H), 8.08 (br s, 1H). 7.76 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 7.45-7.43 (m, 2H), 7.35-7.23 (m, 6H), 7.11-7.06 (m, 2H), 6.99 (dd, J= 8.8 Hz, 2.0 Hz, 1H), 6.36 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 4.19 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 2.35-2.27 (m, 2H), 2.25 (s, 6H), 2.02-1.92 (m, 2H). LCMS: m/z413.1 [M+H]+.
化合物４０６８、３−（（１−（３−（ジメチルアミノ）プロピル）−１Ｈ−インドール−５−イル）アミノ）−Ｎ−（４−メトキシフェニル）ベンズアミド（２４％）
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 9.98 (br s, 1H), 7.99 (br s, 1H), 7.64 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.43-7.40 (m, 2H), 7.33-7.19 (m, 4H), 7.07 (br d, J = 7.2 Hz, 1H), 6.98 (br d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.90 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 6.35 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 4.17 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 3.73 (s, 3H), 2.41-2.30 (m, 8H), 1.94-1.85 (m, 2H). LCMS: m/z 443.52 [M+H]+.
化合物４０６９、Ｎ−（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソル−５−イル）−３−（（１−（３−（ジメチルアミノ）プロピル）−１Ｈ−インドール−５−イル）アミノ）ベンズアミド（１２％）
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 10.02 (br s, 1H), 8.02 (br s, 1H), 7.45-7.40 (m, 3H), 7.33-7.31 (m, 2H), 7.26 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.20-7.15 (m, 2H), 7.07 (br d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.99 (dd, J = 8.8 Hz, 2.0 Hz, 1H), 6.87 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.35 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 5.99 (s, 2H), 4.18 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 2.25-2.12 (m, 8H), 1.99-1.90 (m, 2H). LCMS: m/z 457.0 [M+H]+.
化合物４０７０、３−（（１−（３−（ジメチルアミノ）プロピル）−１Ｈ−インドール−５−イル）アミノ）−Ｎ−（３−フルオロフェニル）ベンズアミド（２０％）
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 10.30 (br s, 1H), 8.03 (br s, 1H), 7.72 (dt, J = 11.6 Hz, 2.1 Hz, 1H), 7.54 (br d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.44-7.20 (m, 7H), 7.10 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.98 (dd, J= 8.8 Hz, 2.0 Hz, 1H), 6.90 (td, J = 8.4 Hz, 2.4 Hz, 1H), 6.35 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 4.16 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 2.18-2.10 (m, 8H), 1.87 (quintet, J = 6.8 Hz, 2H). LCMS: m/z 431.47 [M+H]+.
化合物４０７１、３−（（１−（３−（ジメチルアミノ）プロピル）−１Ｈ−インドール−５−イル）アミノ）−Ｎ−（３−メトキシフェニル）ベンズアミド（２１％）
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 10.09 (br s, 1H), 8.03 (br s, 1H), 7.46-7.39 (m, 3H), 7.36-7.18 (m, 6H), 7.09 (dd, J = 8.4 Hz, 1.8 Hz, 1H), 6.98 (dd, J = 8.4 Hz, 2.4 Hz, 1H), 6.66 (dd, J = 8.4 Hz, 1.8 Hz, 1H), 6.35 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 4.17 (t, J = 6.9 Hz, 2H), 3.74 (s, 3H), 2.23-2.07 (m, 8H), 1.94-1.83 (m, 2H). LCMS: m/z 443.10 [M+H]+.
【０２０６】
化合物４０７２、３−（（１−（３−（ジメチルアミノ）プロピル）−２，３−ジメチル−１Ｈ−インドール−５−イル）アミノ）−Ｎ−（４−フルオロフェニル）ベンズアミドの調製
撹拌中の３−（５−ブロモ−２，３ジメチル−１Ｈ−インドール−１−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルプロパン−１−アミン（１００ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（１０ｍＬ）溶液に、ＮａＯｔＢｕ（９２ｍｇ、０．９６ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（４４ｍｇ、０．０４８ｍｍｏｌ）、Ｄａｖｅ  Ｐｈｏｓ（３８ｍｇ、０．０９６ｍｍｏｌ）、及び３−アミノ−Ｎ−（４−フルオロフェニル）ベンズアミド（９４ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）を室温で添加した。反応混合物を１６時間１００℃に加熱した。出発物質が完全に消費された後、反応混合物を濾過して、酢酸エチルで抽出した。有機層をブライン液で洗浄して、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて、減圧下で濃縮して、粗生成物を得た。粗生成物を、５％ＭｅＯＨのＤＣＭ溶液で溶出するフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して、白色固体（１５ｍｇ、１２％）を得た。
(10 %). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 10.19 (br s, 1H), 7.98 (br s, 1H), 7.56 (dd, J = 8.8 Hz, 4.8 Hz, 2H), 7.40 (br s, 1H), 7.31 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.26 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.22-7.14 (m, 4H), 7.06 (br d, J = 7.6 Hz, 1H), 6.91 (dd, J = 8.0 Hz, 1.6 Hz, 1H), 4.09 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 2.39-2.31 (m, 5H), 2.25 (br s, 6H), 2.14 (s, 3H), 1.80 (quintet, J = 6.8 Hz, 2H). LCMS: m/z 459.11 [M+H]+.
【０２０７】
化合物４０１１、３−（（１−（３−（ジメチルアミノ）プロピル）−２，３−ジメチル−１Ｈ−インドール−５−イル）アミノ）−Ｎ−フェニルベンズアミド（８％）
1H NMR (400 MHz, CD3OD): δ 7.67 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.45 (br s, 1H), 7.35 (t, J = 8.0 Hz, 2H), 7.29-7.21 (m, 4H), 7.16-7.10 (m, 2H), 7.00 (dd, J = 8.4 Hz, 1.6 Hz, 1H), 4.16 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 2.57 (t, J= 7.6 Hz, 2H), 2.39 (s, 6H), 2.37 (s, 3H), 2.20 (2, 3H), 2.00-1.96 (m, 2H). LCMS: m/z 441.3 [M+H]+.
化合物４０７３、３−（（１−（３−（ジメチルアミノ）プロピル）−２，３−ジメチル−１Ｈ−インドール−５−イル）アミノ）−Ｎ−（４−メトキシフェニル）ベンズアミド（２９％）
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 9.97 (br s, 1H), 7.93 (br s, 1H), 7.64 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.40 (br s, 1H), 7.30 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.24 (t, J= 8.0 Hz, 1H), 7.20-7.16 (m, 2H), 7.04 (br d, J = 7.6 Hz, 1H), 6.92-6.85 (m, 3H), 4.08 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 3.73 (s, 3H), 2.32 (s, 3H), 2.20 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 2.14 (br s, 9H), 1.76 (quintet, J = 6.8 Hz, 2H). LCMS: m/z470.78 [M+H]+.
化合物４０７４、Ｎ−（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソル−５−イル）−３−（（１−（３−（ジメチルアミノ）プロピル）−２，３−ジメチル−１Ｈ−インドール−５−イル）アミノ）ベンズアミド（１０％）
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 10.00 (br s, 1H), 7.94 (br s, 1H), 7.41-7.37 (m, 2H), 7.31 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.24 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.20-7.14 (m, 3H), 7.05 (br d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.91 (br d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.86 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 5.99 (s, 2H), 4.10 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 2.39-2.20 (m, 11H), 2.14 (s, 3H), 1.81 (quintet, J = 6.8 Hz, 2H). LCMS: m/z 485.05 [M+H]+.
化合物４０７５、３−（（１−（３−（ジメチルアミノ）プロピル）−２，３−ジメチル−１Ｈ−インドール−５−イル）アミノ）−Ｎ−（３−フルオロフェニル）ベンズアミド（１０％）
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 10.29 (br s, 1H), 7.97 (br s, 1H), 7.72 (br d, J = 11.6 Hz, 1H), 7.54 (d, J= 8.8 Hz, 1H), 7.44-7.20 (m, 6H), 7.07 (br d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.93-6.87 (m, 2H), 4.09 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 2.32 (s, 3H), 2.27-2.08 (m, 11H), 1.77 (quintet, J = 6.8 Hz, 2H). LCMS: m/z459.0 [M+H]+.
化合物４０７６、３−（（１−（３−（ジメチルアミノ）プロピル）−２，３−ジメチル−１Ｈ−インドール−５−イル）アミノ）−Ｎ−（３−メトキシフェニル）ベンズアミド（１８％）
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 10.08 (br s, 1H), 7.97 (br s, 1H), 7.46-7.17 (m, 8H), 7.06 (br d, J = 7.8 Hz, 1H), 6.91 (br d, J = 9.0 Hz, 1H), 6.66 (br d, J = 7.2 Hz, 1H), 4.09 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 3.74 (s, 3H), 2.32 (s, 3H), 2.23-2.08 (m, 11H), 1.81-1.70 (m, 2H). LCMS: m/z 471.54 [M+H]+.
【０２０８】
スキーム２２．化合物４００１及び４０７７〜４０８７の調製
【化４６】
2016538309.tif 000047
（式中の各語は以下の意味を表す。1,4-dioxane:１，４−ジオキサン、Bromochloropropane:ブロモクロロプロパン、N,N-dimethylamineHCl:Ｎ，Ｎ−ジメチルアミン塩酸塩、、reflux:還流）
【０２０９】
メチル  ４−（（２，３−ジメチル−１Ｈ−インドール−５−イル）メチル）ベンゾエートの調製
トシルヒドラジン（２．１４ｇ、１１．５ｍｍｏｌ）を、撹拌中の２，３−ジメチル−１Ｈ−インドール−５−カルバルデヒド（２．０ｇ、１１．５ｍｍｏｌ）の無水１，４−ジオキサン（５０ｍＬ）溶液に室温で添加した。温度を８０℃に上昇させて、２時間維持した。
【０２１０】
反応生成物中の粗２，３−ジメチル−５−（（１−トシル−２λ２−ジアザニル）メチル）−１Ｈ−インドールに、０℃に冷却後、Ｋ２ＣＯ３（７．１３ｇ、５１．６ｍｍｏｌ）及び（４−（メトキシカルボニル）フェニル）ボロン酸（６．１９ｇ、３４．４ｍｍｏｌ）を添加した。反応温度を１１０℃に上昇させて、４時間維持した。出発物質が完全に消費された後、反応生成物を濃縮して、水で希釈して酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を水及びブラインで洗浄して、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて、減圧下で濃縮し、粗生成物を得た。粗化合物を、溶離液として２０〜２５％ＥｔＯＡｃの石油エーテル溶液を用いるフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して、茶色の固体（１．５ｇ、４５％）を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 10.55 (br s, 1H), 7.86 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.36 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.21 (br s, 1H), 7.12 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.83 (dd, J = 8.1 Hz, 1.5 Hz, 1H), 4.05 (s, 2H), 3.82 (s, 3H), 2.27 (s, 3H), 2.11 (s, 3H). LCMS: m/z 294.41 [M+H]+.
【０２１１】
この方法によって調製される他のアナログ：
メチル  ４−（（１Ｈ−インドール−５−イル）メチル）ベンゾエート（４０％）
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 10.98 (br s, 1H), 7.86 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.39-7.36 (m, 3H), 7.31-7.27 (m, 2H), 6.94 (dd, J = 8.4 Hz, 1.2 Hz, 1H), 6.34 (br s, 1H), 4.06 (s, 2H), 3.82 (s, 3H). LCMS: m/z265.90 [M+H]+.
【０２１２】
４−（（２，３−ジメチル−１Ｈ−インドール−５−イル）メチル）安息香酸の調製
メチル  ４−（（２，３−ジメチル−１Ｈ−インドール−５−イル）メチル）ベンゾエート（３．０ｇ、１０．２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ／Ｈ２Ｏ／ＭｅＯＨ（１０ｍＬ、６：２：２）溶液に、ＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏ（１．２８ｇ、３０．７ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。反応混合物を室温で１６時間撹拌した。出発物質が完全に消費された後、反応生成物を濃縮して、ＥｔＯＡｃと水に分けた。水層を回収して、０℃で飽和クエン酸溶液によって酸性化した。得られた沈殿物を濾取して、真空下で乾燥させて、茶色の固体（１．８ｇ、６３％）を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 12.76 (br s, 1H), 10.54 (br s, 1H), 7.83 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.33 (d, J= 8.4 Hz, 2H), 7.21 (br s, 1H), 7.12 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 6.83 (dd, J = 8.4 Hz, 1.6 Hz, 1H), 4.04 (s, 2H), 2.30 (s, 3H), 2.14 (s, 3H). LCMS: m/z 280.39 [M+H]+.
【０２１３】
この方法によって調製される他のアナログ：
４−（（１Ｈ−インドール−５−イル）メチル）安息香酸（８０％）
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 12.73 (br s, 1H), 10.94 (br s, 1H), 7.84 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.39-7.26 (m, 5H), 6.95 (dd, J = 1.2 Hz, 8.4 Hz, 1H), 6.34 (br s, 1H), 4.05 (s, 2H). LCMS: m/z 252.18 [M+H]+.
【０２１４】
４−（（２，３−ジメチル−１Ｈ−インドール−５−イル）メチル）−Ｎ−（４−メトキシフェニル）ベンズアミドの調製
撹拌中の４−（（２，３−ジメチル−１Ｈ−インドール−５−イル）オキシ）安息香酸（３００ｍｇ、１．０７ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５ｍＬ）溶液に、ＤＩＰＥＡ（０．３２ｍＬ、２．１４ｍｍｏｌ）を添加した。１０分間撹拌後、ＨＡＴＵ（６１２ｍｇ、１．６１ｍｍｏｌ）を添加して、反応混合物を更に３０分間撹拌した。反応生成物を０℃に冷却した。４−メトキシアニリン（１４５ｍｇ、１．１８ｍｍｏｌ）を添加して、反応混合物を室温で一晩撹拌した。出発物質が完全に消費された後、反応混合物を氷水に注いだ。得られた沈殿物を濾取して、乾燥させ、灰白色の固体（３００ｍｇ、７３％）を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 10.54 (br s, 1H), 10.00 (br s, 1H), 7.84 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.64 (d, J= 9.0 Hz, 2H), 7.36 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.22 (br s, 1H), 7.13 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 6.91 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 6.84 (dd, J = 8.4 Hz, 1.5 Hz, 1H), 4.05 (br s, 2H), 3.74 (s, 3H), 2.28 (s, 3H), 2.11 (s, 3H). LCMS: m/z 385.43 [M+H]+.
【０２１５】
この方法によって調製される他のアナログ：
４−（（１Ｈ−インドール−５−イル）メチル）−Ｎ−フェニルベンズアミド（６１％）、
４−（（１Ｈ−インドール−５−イル）メチル）−Ｎ−（４−フルオロフェニル）ベンズアミド（９９％）、
４−（（１Ｈ−インドール−５−イル）メチル）−Ｎ−（４−メトキシフェニル）ベンズアミド（９８％）、
４−（（１Ｈ−インドール−５−イル）メチル）−Ｎ−（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソル−５−イル）ベンズアミド（９４％）、
４−（（１Ｈ−インドール−５−イル）メチル）−Ｎ−（３−フルオロフェニル）ベンズアミド（９４％）、
４−（（１Ｈ−インドール−５−イル）メチル）−Ｎ−（３−メトキシフェニル）ベンズアミド（９５％）、
４−（（２，３−ジメチル−１Ｈ−インドール−５−イル）メチル）−Ｎ−（４−フルオロフェニル）ベンズアミド（７５％）、
Ｎ−（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソル−５−イル）−４−（（２，３−ジメチル−１Ｈ−インドール−５−イル）メチル）ベンズアミド（７０％）、
４−（（２，３−ジメチル−１Ｈ−インドール−５−イル）メチル）−Ｎ−（３−フルオロフェニル）ベンズアミド（７５％）、
４−（（２，３−ジメチル−１Ｈ−インドール−５−イル）メチル）−Ｎ−（３−メトキシフェニル）ベンズアミド（７３％）、
４−（（２，３−ジメチル−１Ｈ−インドール−５−イル）メチル）−Ｎ−フェニルベンズアミド（９０％）。
【０２１６】
４−（（１−（３−クロロプロピル）−２，３−ジメチル−１Ｈ−インドール−５−イル）メチル−Ｎ−（４−メトキシフェニル）ベンズアミドの調製
カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（１６９ｍｇ、１．５１ｍｍｏｌ）を、撹拌中の４−（（１Ｈ−インドール−５−イル）メチル）−Ｎ−（４−メトキシフェニル）ベンズアミド（３００ｍｇ、０．７８ｍｍｏｌ）の無水ＤＭＦ（５ｍＬ）溶液に０℃で少しずつ添加した。反応混合物を３０分間室温に戻した。ブロモクロロプロパン（０．３９ｍＬ、３．９ｍｍｏｌ）を０℃で滴下して、混合物を室温で３時間撹拌した。出発物質が完全に消費された後、氷冷水を反応混合物に添加して、酢酸エチルで抽出した。有機層をブライン液で洗浄して、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて、減圧下で濃縮して、粗生成物を得た。粗化合物を、溶離液としてＥｔＯＡｃを用いてシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して、茶色のゴム状固体（１５０ｍｇ、４２％）を得た。LCMS: m/z 461.43 [M+H]+.
【０２１７】
この方法によって調製される他のアナログ：
４−（（１−（３−クロロプロピル）−１Ｈ−インドール−５−イル）メチル）−Ｎ−フェニルベンズアミド（９９％）、
４−（（１−（３−クロロプロピル）−１Ｈ−インドール−５−イル）メチル）−Ｎ−（４−フルオロフェニル）ベンズアミド（８７％）、
４−（（１−（３−クロロプロピル）−１Ｈ−インドール−５−イル）メチル）−Ｎ−（４−メトキシフェニル）ベンズアミド（９２％）、
Ｎ−（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソル−５−イル）−４−（（１−（３−クロロプロピル）−１Ｈ−インドール−５−イル）メチル）ベンズアミド（９５％）、
４−（（１−（３−クロロプロピル）−１Ｈ−インドール−５−イル）メチル）−Ｎ−（３−フルオロフェニル）ベンズアミド（８９％）、
４−（（１−（３−クロロプロピル）−１Ｈ−インドール−５−イル）メチル）−Ｎ−（３−メトキシフェニル）ベンズアミド（９２％）、
４−（（１−（３−クロロプロピル）−２，３−ジメチル−１Ｈ−インドール−５−イル）メチル）−Ｎ−（４−フルオロフェニル）ベンズアミド（４２％）、
Ｎ−（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソル−５−イル）−４−（（１−（３−クロロプロピル）−２，３−ジメチル−１Ｈ−インドール−５−イル）メチル）ベンズアミド（４２％）、
４−（（１−（３−クロロプロピル）−２，３−ジメチル−１Ｈ−インドール−５−イル）メチル）−Ｎ−（３−フルオロフェニル）ベンズアミド（４２％）、
４−（（１−（３−クロロプロピル）−２，３−ジメチル−１Ｈ−インドール−５−イル）メチル）−Ｎ−（３−メトキシフェニル）ベンズアミド（４２％）、
４−（（１−（３−クロロプロピル）−２，３−ジメチル−１Ｈ−インドール−５−イル）メチル）−Ｎ−フェニルベンズアミド（３１％）。
【０２１８】
化合物４０８３、４−（（１−（３−（ジメチルアミノ）プロピル）−２，３−ジメチル−１Ｈ−インドール−５−イル）メチル）−Ｎ−（４−メトキシフェニル）ベンズアミドの調製
撹拌中の４−（（１−（３−クロロプロピル）−２，３−ジメチル−１Ｈ−インドール−５−イル）メチル）−Ｎ−（４−メトキシフェニル）ベンズアミド（１５０ｍｇ、０．３２５ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（５ｍＬ）溶液に、室温でヨウ化ナトリウム（５０ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）及び炭酸ナトリウム（１３８ｍｇ、１．３０ｍｍｏｌ）を添加した後、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミン塩酸塩（８０ｍｇ、０．９７ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を１６時間加熱還流した。出発物質が完全に消費された後、反応混合物を室温に冷却して、酢酸エチルで希釈し、水及びブライン液で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて、減圧下で濃縮し、粗生成物を得た。粗化合物を、溶離液として５％ＭｅＯＨ−ＤＣＭを用いるフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して、灰白色固体（６ｍｇ、４％）を得た。
1H NMR (400 MHz, CD3OD): δ 7.82 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.54 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.35 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.26 (br s, 1H), 7.22 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.95 (dd, J = 8.0 Hz, 1.2 Hz, 1H), 6.91 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 4.16 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 4.11 (s, 2H), 3.79 (s, 3H), 2.59 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 2.42 (s, 6H), 2.36 (s, 3H), 2.19 (s, 3H), 1.97 (quintet, J = 7.6 Hz, 2H). LCMS: m/z470.54 [M+H]+.
【０２１９】
この方法によって調製される他のアナログ：
化合物４００１、４−（（１−（３−（ジメチルアミノ）プロピル）−１Ｈ−インドール−５−イル）メチル）−Ｎ−フェニルベンズアミド（２５％）
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 10.14 (br s, 1H), 7.87 (d, J = 8.1 Hz, 2H)), 7.75 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 7.75 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 7.43-7.31 (m, 7H), 7.11-7.03 (m, 2H), 6.39 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 4.21 (t, J= 6.9 Hz, 2H), 4.08 (s, 2H), 2.87-2.68 (m, 2H), 2.57 (s, 6H), 2.10-1.97 (m, 2H). LCMS: m/z 412.5 [M+H]+.
化合物４０７７、４−（（１−（３−（ジメチルアミノ）プロピル）−１Ｈ−インドール−５−イル）メチル）−Ｎ−（４−フルオロフェニル）ベンズアミド（２２％）
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 10.20 (br s, 1H), 7.86 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.76 (dd, J = 9.0 Hz, 4.8 Hz, 2H), 7.43-7.37 (m, 4H), 7.34 (d, J= 3.0 Hz, 1H), 7.18 (t, J = 9.0 Hz, 2H), 7.05 (dd, J = 1.5 Hz, 8.7 Hz, 1H), 6.39 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 4.20 (t, J = 6.9 Hz, 2H), 4.09 (s, 2H), 2.84-2.69 (m, 2H), 2.57 (br s, 6H), 2.10-1.97 (m, 2H). LCMS: m/z 430.54 [M+H]+.
化合物４０７８、４−（（１−（３−（ジメチルアミノ）プロピル）−１Ｈ−インドール−５−イル）メチル）−Ｎ−（４−メトキシフェニル）ベンズアミド（３０％）
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 10.02 (br s, 1H), 7.85 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.64 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.43-7.32 (m, 5H), 7.04 (dd, J= 8.7 Hz, 1.2 Hz, 1H), 6.91 (d, J= 8.7 Hz, 2H), 6.38 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 4.20 (t, J = 6.9 Hz, 2H), 4.07 (s, 2H), 3.73 (s, 3H), 2.75-2.61 (m, 2H), 2.56 (br s, 6H), 2.07-1.93 (m, 2H). LCMS: m/z 442.53 [M+H]+.
化合物４０７９、Ｎ−（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソル−５−イル）−４−（（１−（３−（ジメチルアミノ）プロピル）−１Ｈ−インドール−５−イル）メチル）ベンズアミド（２７％）
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 10.05 (br s, 1H), 7.84 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.45-7.32 (m, 6H), 7.16 (dd, J= 8.4 Hz, 1.8 Hz, 1H), 7.04 (br d, J= 8.4 Hz, 1H), 6.88 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.38 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 5.99 (s, 2H), 4.20 (t, J = 6.9 Hz, 2H), 4.08 (s, 2H), 2.84-2.60 (m, 2H), 2.56 (br s, 6H), 2.09-1.96 (m, 2H). LCMS: m/z 456.51 [M+H]+.
化合物４０８０、４−（（１−（３−（ジメチルアミノ）プロピル）−１Ｈ−インドール−５−イル）メチル）−Ｎ−（３−フルオロフェニル）ベンズアミド（２８％）
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 10.33 (br s, 1H), 7.87 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.74 (br d, J = 11.7 Hz, 1H), 7.54 (br d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.43-7.32 (m, 6H), 7.05 (br d, J= 8.7 Hz, 1H), 6.92 (br t, J = 8.4 Hz, 1H), 6.38 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 4.20 (t, J = 6.9 Hz, 2H), 4.09 (s, 2H), 2.78-2.62 (m, 2H), 2.51 (br s, 6H), 2.09-1.94 (m, 2H). LCMS: m/z 430.48 [M+H]+.
化合物４０８１、４−（（１−（３−（ジメチルアミノ）プロピル）−１Ｈ−インドール−５−イル）メチル）−Ｎ−（３−メトキシフェニル）ベンズアミド（２２％）
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 10.10 (br s, 1H), 7.86 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.46-7.32 (m, 7H), 7.23 (t, J= 8.1 Hz, 1H), 7.04 (dd, J= 8.7 Hz, 0.9 Hz, 1H), 6.67 (dd, J= 8.1 Hz, 2.7 Hz, 1H), 6.38 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 4.19 (t, J = 6.9 Hz, 2H), 4.08 (s, 2H), 3.74 (s, 3H), 2.72-2.55 (m, 2H), 2.46 (br s, 6H), 2.06-1.92 (m, 2H). LCMS: m/z 442.55 [M+H]+.
化合物４０８２、４−（（１−（３−（ジメチルアミノ）プロピル）−２，３−ジメチル−１Ｈ−インドール−５−イル）メチル）−Ｎ−（４−フルオロフェニル）ベンズアミド（２２％）
1H NMR (400 MHz, CD3OD): δ 7.83 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.66 (dd, J = 9.2 Hz, 4.8 Hz, 2H), 7.36 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.25 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 7.21 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.08 (t, J = 8.8 Hz, 2H), 6.94 (dd, J = 8.4 Hz, 1.6 Hz, 1H), 4.15-4.11 (m, 4H), 2.40-2.32 (m, 5H), 2.25 (s, 6H), 2.19 (s, 3H), 1.94-1.85 (m, 2H). LCMS: m/z 458.49 [M+H]+.
化合物４０８４、Ｎ−（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソル−５−イル）−４−（（１−（３−（ジメチルアミノ）プロピル）−２，３−ジメチル−１Ｈ−インドール−５−イル）メチル）ベンズアミド（５％）
1H NMR (400 MHz, CD3OD): δ 7.81 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.35 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.30-7.23 (m, 3H), 7.03 (dd, J = 8.4 Hz, 2.0 Hz, 1H), 6.98 (dd, J = 8.0 Hz, 1.2 Hz, 1H), 6.79 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 5.94 (s, 2H), 4.21 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 4.11 (s, 2H), 3.06-3.02 (m, 2H), 2.78 (s, 6H), 2.37 (s, 3H), 2.19 (s, 3H), 2.15-2.07 (m, 2H). LCMS: m/z484.50 [M+H]+.
化合物４０８５、４−（（１−（３−（ジメチルアミノ）プロピル）−２，３−ジメチル−１Ｈ−インドール−５−イル）メチル）−Ｎ−（３−フルオロフェニル）ベンズアミド（８％）
1H NMR (300 MHz, CD3OD): δ 7.83 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.63 (dt, J = 11.4 Hz, 2.4 Hz, 1H), 7.45-7.29 (m, 4H), 7.27 (br s, 1H), 7.23 (d, J= 8.7 Hz, 1H), 6.95 (dd, J = 8.4 Hz, 1.8 Hz, 1H), 6.85 (td, J = 8.4 Hz, 2.7 Hz, 1H), 4.16 (t, J = 6.9 Hz, 2H), 4.12 (s, 2H), 2.65-2.59 (m, 2H), 2.44 (s, 6H), 2.36 (s, 3H), 2.19 (s, 3H), 2.03-1.92 (m, 2H). LCMS: m/z458.40 [M+H]+.
化合物４０８６、４−（（１−（３−（ジメチルアミノ）プロピル）−２，３−ジメチル−１Ｈ−インドール−５−イル）メチル）−Ｎ−（３−メトキシフェニル）ベンズアミド（２６％）
1H NMR (400 MHz, CD3OD): δ 7.82 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.39-7.34 (m, 3H), 7.25 (br s, 1H), 7.24-7.19 (m, 3H), 6.94 (dd, J = 8.4 Hz, 1.2 Hz, 1H), 6.71 (dt, J = 7.2 Hz, 2.0 Hz, 1H), 4.16-4.10 (m, 4H), 3.80 (s, 3H), 2.43 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 2.35 (s, 3H), 2.29 (s, 6H), 2.19 (s, 3H), 1.91 (quintet, J = 7.2 Hz, 2H). LCMS: m/z 470.57 [M+H]+.
化合物４０８７、４−（（１−（３−（ジメチルアミノ）プロピル）−２，３−ジメチル−１Ｈ−インドール−５−イル）メチル）−Ｎ−フェニルベンズアミド  （７％）
1H NMR (400 MHz, CD3OD): δ 7.84 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.66 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 7.38-7.30 (m, 4H), 7.26 (br s, 1H), 7.24 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.13 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 6.98 (dd, J = 8.0 Hz, 1.2 Hz, 1H), 4.20 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 4.12 (s, 2H), 2.95 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 2.71 (s, 6H), 2.37 (s, 3H), 2.19 (s, 3H), 2.19-2.04 (m, 2H). LCMS: m/z 440.54 [M+H]+.
【０２２０】
スキーム２３．化合物４００２及び４０８８〜４０９８の調製
【化４７】
2016538309.tif 000048
（式中の各語は以下の意味を表す。Bromochloropropane:ブロモクロロプロパン、N,N-dimethylamineHCl:Ｎ，Ｎ−ジメチルアミン塩酸塩）
【０２２１】
ｔｅｒｔ−ブチル  ５−（４−（メトキシカルボニル）フェノキシ）−２，３−ジメチル−１Ｈ−インドール−１−カルボキシレートの調製
撹拌中のｔｅｒｔ−ブチル  ５−ヒドロキシ−２，３−ジメチル−１Ｈ−インドール−１−カルボキシレート（５．４５ｇ、２０．９ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（５５ｍＬ）溶液に、（４−（メトキシカルボニル）フェニル）ボロン酸（１１．３ｇ、６２．６ｍｍｏｌ）を添加した。Ｃｕ（ＯＡｃ）２（１１．３６ｇ、５２．１２ｍｍｏｌ）を添加した後、Ｅｔ３Ｎ（３０ｍＬ、２０８ｍｍｏｌ）を添加して、系を酸素ガスで４時間パージした。反応生成物全体を酸素雰囲気下で一晩撹拌した。出発物質が完全に消費された後、反応生成物を、Ｃｅｌｉｔｅ層を通して濾過した。濾液を水で希釈してＤＣＭで抽出した。有機層をブラインで洗浄して、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて、減圧下で濃縮し、粗生成物を得た。粗生成物を、１０％ＥｔＯＡｃの石油エーテル溶液で溶出する１００〜２００メッシュのシリカゲルで精製して、灰白色の固体（３．７ｇ、４５％）を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.11 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.98 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.10 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 7.00-6.94 (m, 3H), 3.87 (s, 3H), 2.54 (s, 3H), 2.14 (s, 3H), 1.64 (s, 9H). LCMS: m/z395.9 [M+H]+.
【０２２２】
この方法によって調製される他のアナログ：
ｔｅｒｔ−ブチル  ５−（４−（メトキシカルボニル）フェノキシ）−１Ｈ−インドール−１−カルボキシレート（５０％）
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.18 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.97 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.62 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 7.25 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 7.07 (dd, J = 8.1 Hz, 1.5 Hz, 1H), 6.96 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 6.53 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 3.87 (s, 3H), 1.68 (s, 9H). LCMS: m/z 368.41 [M+H]+.
【０２２３】
４−（（２，３−ジメチル−１Ｈ−インドール−５−イル）オキシ）安息香酸の調製
撹拌中のｔｅｒｔ−ブチル  ５−（４−（メトキシカルボニル）フェノキシ）−２，３−ジメチル−１Ｈ−インドール−１−カルボキシレート（３．７ｇ、９．３５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（４０ｍＬ）、メタノール（４０ｍＬ）、及び水（４０ｍＬ）中の溶液に、ＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏ（７．８５ｇ、１８７ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を、室温で４８時間撹拌した。出発物質が完全に消費された後、ＴＨＦを減圧下で蒸発させて、反応生成物を０℃に冷却し、１Ｎ  ＨＣｌで酸性化（ｐＨ１に）した後、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて、減圧下で濃縮し、粗生成物を得た。ｎ−ペンタンで粉砕して、茶色の固体（２．３ｇ、８８％）を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 12.65 (br s, 1H), 10.79 (br s, 1H), 7.88 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.27 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 7.09 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 6.94 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 6.76 (dd, J = 8.4 Hz, 1.5 Hz, 1H), 2.56 (s, 3H), 2.12 (s, 3H). LCMS: m/z282.0 [M+H]+.
【０２２４】
この方法によって調製される他のアナログ：
４−（（１Ｈ−インドール−５−イル）オキシ）安息香酸（９０％）
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 12.65 (br s, 1H), 11.10 (br s, 1H), 7.89 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.52-7.40 (m, 2H), 7.29 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 6.97 (d, J= 8.8 Hz, 2H), 6.88 (dd, J = 8.4 Hz, 1.6 Hz, 1H), 6.42 (d, J = 3.2 Hz, 1H). LCMS: m/z 254.2 [M+H]+.
【０２２５】
４−（（１Ｈ−インドール−５−イル）オキシ）−Ｎ−（４−フルオロフェニル）ベンズアミドの調製
撹拌中の４−（（１Ｈ−インドール−５−イル）オキシ）安息香酸（３３０ｍｇ、１．３１ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（４ｍＬ）溶液に、ＤＩＰＥＡ（１．１ｍＬ、６．６ｍｍｏｌ）を添加した。１０分間撹拌後、ＨＡＴＵ（０．７５ｇ、２．０ｍｍｏｌ）を添加して、混合物を室温で更に３０分間撹拌した。反応生成物を０℃に冷却して、４−フルオロアニリン（０．２０ｍＬ、２．０ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を室温で一晩撹拌した。出発物質が完全に消費された後、反応混合物を氷水に注ぎ、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を水及びブラインで洗浄して、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて、減圧下で濃縮し、粗生成物を得た。粗化合物を、３０％ＥｔＯＡｃの石油エーテル溶液で溶出する１００〜２００メッシュのシリカゲルで精製して、灰白色固体２００ｍｇ（４４％）を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 11.11 (br s, 1H), 10.26 (br s, 1H), 7.98 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.78 (dd, J= 8.8 Hz, 4.8 Hz, 2H), 7.48 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.41 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 7.27 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 7.09 (t, J = 8.8 Hz, 2H), 6.99 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 6.86 (dd, J = 8.4 Hz, 1.2 Hz, 1H), 6.42 (d, J = 3.2 Hz, 1H). LCMS: m/z347.36 [M+H]+.
【０２２６】
この方法によって調製される他のアナログ：
４−（（１Ｈ−インドール−５−イル）オキシ）−Ｎ−フェニルベンズアミド（７２％）、
４−（（１Ｈ−インドール−５−イル）オキシ）−Ｎ−（４−メトキシフェニル）ベンズアミド（９２％）、
４−（（１Ｈ−インドール−５−イル）オキシ）−Ｎ−（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソル−５−イル）ベンズアミド（６７％）、
４−（（１Ｈ−インドール−５−イル）オキシ）−Ｎ−（３−フルオロフェニル）ベンズアミド（９２％）、
４−（（１Ｈ−インドール−５−イル）オキシ）−Ｎ−（３−メトキシフェニル）ベンズアミド（９２％）、
４−（（２，３−ジメチル−１Ｈ−インドール−５−イル）オキシ）−Ｎ−（４−フルオロフェニル）ベンズアミド（７７％）、
４−（（２，３−ジメチル−１Ｈ−インドール−５−イル）オキシ）−Ｎ−（４−メトキシフェニル）ベンズアミド（３４％）、
Ｎ−（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソル−５−イル）−４−（（２，３−ジメチル−１Ｈ−インドール−５−イル）オキシ）ベンズアミド（９２％）、
４−（（２，３−ジメチル−１Ｈ−インドール−５−イル）オキシ）−Ｎ−（３−フルオロフェニル）ベンズアミド（９５％）、
４−（（２，３−ジメチル−１Ｈ−インドール−５−イル）オキシ）−Ｎ−（３−メトキシフェニル）ベンズアミド（９７％）、
４−（（２，３−ジメチル−１Ｈ−インドール−５−イル）オキシ）−Ｎ−フェニルベンズアミド（９７％）。
【０２２７】
４−（（１−（３−クロロプロピル）−１Ｈ−インドール−５−イル）オキシ）−Ｎ−（４−フルオロフェニル）ベンズアミドの調製
カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（１９９ｍｇ、１．７７ｍｍｏｌ）を、０℃で撹拌中の４−（（１Ｈ−インドール−５−イル）オキシ）−Ｎ−（４−フルオロフェニル）ベンズアミド（２００ｍｇ、０．５８ｍｍｏｌ）の無水ＤＭＦ（５ｍＬ）溶液に添加した。反応混合物を３０分間室温に戻した。ブロモクロロプロパン（０．１２ｍＬ、１．２ｍｍｏｌ）を０℃で滴下して、混合物を室温で３時間撹拌した。出発物質が完全に消費された後、氷冷水を反応混合物に添加して、これを酢酸エチルで抽出した。有機層をブライン液で洗浄して、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて、減圧下で濃縮して、粗生成物を得た。粗生成物を、溶離液としてＥｔＯＡｃを用いるシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して、茶色の半固体（１９０ｍｇ、７８％）を得た。LCMS: m/z 423.36 [M+H]+.
【０２２８】
この方法によって調製される他のアナログ：
４−（（１−（３−クロロプロピル）−１Ｈ−インドール−５−イル）オキシ）−Ｎ−フェニルベンズアミド（３０％）、
４−（（１−（３−クロロプロピル）−１Ｈ−インドール−５−イル）オキシ）−Ｎ−（４−メトキシフェニル）ベンズアミド（９７％）、
Ｎ−（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソル−５−イル）−４−（（１−（３−クロロプロピル）−１Ｈ−インドール−５−イル）オキシ）ベンズアミド（６６％）、
４−（（１−（３−クロロプロピル）−１Ｈ−インドール−５−イル）オキシ）−Ｎ−（３−フルオロフェニル）ベンズアミド（７１％）、
４−（（１−（３−クロロプロピル）−１Ｈ−インドール−５−イル）オキシ）−Ｎ−（３−メトキシフェニル）ベンズアミド（４６％）、
４−（（１−（３−クロロプロピル）−２，３−ジメチル−１Ｈ−インドール−５−イル）オキシ）−Ｎ−（４−フルオロフェニル）ベンズアミド（８３％）、
４−（（１−（３−クロロプロピル）−２，３−ジメチル−１Ｈ−インドール−５−イル）オキシ）−Ｎ−（４−メトキシフェニル）ベンズアミド（６０％）、
Ｎ−（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソル−５−イル）−４−（（１−（３−クロロプロピル）−２，３−ジメチル−１Ｈ−インドール−５−イル）オキシ）ベンズアミド（６６％）、
４−（（１−（３−クロロプロピル）−２，３−ジメチル−１Ｈ−インドール−５−イル）オキシ）−Ｎ−（３−フルオロフェニル）ベンズアミド（６１％）、
４−（（１−（３−クロロプロピル）−２，３−ジメチル−１Ｈ−インドール−５−イル）オキシ）−Ｎ−（３−メトキシフェニル）ベンズアミド（６９％）、
４−（（１−（３−クロロプロピル）−２，３−ジメチル−１Ｈ−インドール−５−イル）オキシ）−Ｎ−フェニルベンズアミド（４８％）。
【０２２９】
化合物４０８８、４−（（１−（３−（ジメチルアミノ）プロピル）−１Ｈ−インドール−５−イル）オキシ）−Ｎ−（４−フルオロフェニル）ベンズアミドの調製
撹拌中の４−（（１−（３−クロロプロピル）−１Ｈ−インドール−５−イル）オキシ）−Ｎ−（４−フルオロフェニル）ベンズアミド（１９０ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（５ｍＬ）溶液に、室温でヨウ化ナトリウム（１６４ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）及び炭酸ナトリウム（２３４ｍｇ、２．２ｍｍｏｌ）を添加した後、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミン塩酸塩（７２ｍｇ、０．８８ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を１６時間７５℃に加熱した。出発物質が完全に消費された後、反応混合物を室温に冷却して、酢酸エチルで希釈して、水及びブライン液で洗浄して、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて、減圧下で濃縮し、粗生成物を得た。粗生成物を、溶離液として５％ＭｅＯＨ−ＤＣＭを用いるフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して、灰白色固体（４９ｍｇ、２５％）を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 10.18 (br s, 1H), 7.94 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.77 (dd, J = 8.8 Hz, 4.8 Hz, 2H), 7.55 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.43 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 7.29 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.18 (t, J = 8.8 Hz, 2H), 7.00 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 6.93 (dd, J = 8.8 Hz, 2.4 Hz, 1H), 6.43 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 4.22 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 2.23-2.14 (m, 8H), 1.90 (quintet, J = 6.8 Hz, 2H). LCMS: m/z432.49 [M+H]+.
【０２３０】
この方法によって調製される他のアナログ：
化合物４００２、４−（（１−（３−（ジメチルアミノ）プロピル）−１Ｈ−インドール−５−イル）オキシ）−Ｎ−フェニルベンズアミド（７１％）
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 10.16 (br s, 1H), 7.95 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 7.75 (d, J= 7.8 Hz, 2H), 7.57 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.45 (d, J = 3.3 Hz, 1H), 7.37-7.30 (m, 3H), 7.08 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 7.00 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 6.95 (dd, J = 8.7 Hz, 2.1 Hz, 1H), 6.46 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 4.24 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 2.41-2.33 (m, 8H), 2.08-1.97 (m, 2H). LCMS: m/z 414.50 [M+H]+.
化合物４０８９、４−（（１−（３−（ジメチルアミノ）プロピル）−１Ｈ−インドール−５−イル）オキシ）−Ｎ−（４−メトキシフェニル）ベンズアミド（１１％）
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 10.01 (br s, 1H), 7.94 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 7.65 (d, J = 9.3 Hz, 2H), 7.56 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.44 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 7.29 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.01-6.89 (m, 5H), 6.44 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 4.23 (t, J = 6.9 Hz, 2H), 3.74 (s, 3H), 2.40-2.15 (m, 8H), 2.00-1.88 (m, 2H). LCMS: m/z 444.47 [M+H]+.
化合物４０９０、Ｎ−（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソル−５−イル）−４−（（１−（３−（ジメチルアミノ）プロピル）−１Ｈ−インドール−５−イル）オキシ）ベンズアミド（５３％）
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 10.03 (br s, 1H), 7.94 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.59 (br d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.47 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.42 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.31 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.16 (dd, J = 7.8 Hz, 2.1 Hz, 1H), 7.00-6.94 (m, 3H), 6.89 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 6.47 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 6.00 (s, 2H), 4.26 (t, J = 6.9 Hz, 2H), 2.93-2.65 (m, 2H), 2.65 (br s, 6H), 2.16-2.04 (m, 2H). LCMS: m/z 458.49 [M+H]+.
化合物４０９１、４−（（１−（３−（ジメチルアミノ）プロピル）−１Ｈ−インドール−５−イル）オキシ）−Ｎ−（３−フルオロフェニル）ベンズアミド（８％）
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 10.32 (br s, 1H), 7.95 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.74 (br d, J = 12.0 Hz, 1H), 7.57-7.53 (m, 2H), 7.44 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 7.37 (q, J = 8.1 Hz, 1H), 7.30 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 7.01 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 6.95-6.88 (m, 2H), 6.44 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 4.22 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 2.32-2.14 (m, 8H), 1.96-1.88 (m, 2H). LCMS: m/z 432.46 [M+H]+.
化合物４０９２、４−（（１−（３−（ジメチルアミノ）プロピル）−１Ｈ−インドール−５−イル）オキシ）−Ｎ−（３−メトキシフェニル）ベンズアミド（１０％）
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 10.09 (br s, 1H), 7.94 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.55 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.46 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.44 (d, J = 2.8 HZ, 1H), 7.35 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.29 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.23 (t, J = 8.4 Hz, 1H), 7.00 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 6.93 (dd, J = 8.4 Hz, 2.4 Hz, 1H), 6.67 (dd, J = 8.4 Hz, 2.4 Hz, 1H), 6.43 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 4.22 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 3.75 (s, 3H), 2.20-2.14 (m, 8H), 1.93-1.86 (m, 2H). LCMS: m/z 444.50 [M+H]+.
化合物４０９３、４−（（１−（３−（ジメチルアミノ）プロピル）−２，３−ジメチル−１Ｈ−インドール−５−イル）オキシ）−Ｎ−（４−フルオロフェニル）ベンズアミド（２３％）
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 10.17 (br s, 1H), 7.94 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 7.77 (dd, J = 9.3 Hz, 5.1 Hz, 2H), 7.44 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.21-7.15 (m, 3H), 6.98 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 6.85 (dd, J = 8.7 Hz, 2.1 Hz, 1H), 4.15 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 2.42-2.25 (m, 11H), 2.15 (s, 3H), 1.92-1.78 (m, 2H). LCMS: m/z460.51 [M+H]+.
化合物４０９４、４−（（１−（３−（ジメチルアミノ）プロピル）−２，３−ジメチル−１Ｈ−インドール−５−イル）オキシ）−Ｎ−（４−メトキシフェニル）ベンズアミド（２４％）
1H NMR (300 MHz, CD3OD): δ 7.87 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.53 (d, J = 9.3 Hz, 2H), 7.36 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.12 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 6.96 (d, J = 9.3 Hz, 2H), 6.91 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 6.84 (dd, J = 8.7 Hz, 2.1 Hz, 1H), 4.20 (t, J = 6.9 Hz, 2H), 3.79 (s, 3H), 2.50-2.45 (m, 2H), 2.39 (s, 3H), 2.33 (s, 6H), 2.19 (s, 3H), 2.02-1.90 (m, 2H). LCMS: m/z472.4 [M+H]+.
化合物４０９５、Ｎ−（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソル−５−イル）−４−（（１−（３−（ジメチルアミノ）プロピル）−２，３−ジメチル−１Ｈ−インドール−５−イル）オキシ）ベンズアミド（１０％）
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 10.02 (br s, 1H), 7.91 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.45 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.42 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.17-7.14 (m, 2H), 6.97 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 6.88 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.85 (dd, J = 8.8 Hz, 2.0 Hz, 1H), 6.00 (s, 2H), 4.15 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 2.43-2.30 (m, 11H), 2.15 (s, 3H), 1.94-1.83 (m, 2H). LCMS: m/z 486.45 [M+H]+.
化合物４０９６、４−（（１−（３−（ジメチルアミノ）プロピル）−２，３−ジメチル−１Ｈ−インドール−５−イル）オキシ）−Ｎ−（３−フルオロフェニル）ベンズアミド（１５％）
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 10.29 (br s, 1H), 7.94 (d, J= 8.8 Hz, 2H), 7.74 (br d, J = 12.0 Hz, 1H), 7.54 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.43 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.37 (q, J = 8.4 Hz, 1H), 7.15 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 6.99 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 6.91 (td, J = 8.4 Hz, 1.8 Hz, 1H), 6.84 (dd, J = 8.8 Hz, 2.4 Hz, 1H), 4.13 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 2.35 (s, 3H), 2.27-2.11 (m, 11H), 1.96-1.82 (m, 2H). LCMS: m/z 460.54 [M+H]+.
化合物４０９７、４−（（１−（３−（ジメチルアミノ）プロピル）−２，３−ジメチル−１Ｈ−インドール−５−イル）オキシ）−Ｎ−（３−メトキシフェニル）ベンズアミド（７％）
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 10.08 (br s, 1H), 7.94 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.51-7.42 (m, 2H), 7.35 (br d, J= 7.5 Hz, 1H), 7.26-7.17 (m, 2H), 6.97 (d, J= 8.1 Hz, 2H), 6.88 (br d, J = 8.1 Hz, 1H), 6.67 (br d, J = 7.5 Hz, 1H), 4.18 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 3.75 (s, 3H), 2.85-2.64 (m, 8H), 2.37 (s, 3H), 2.15 (s, 3H), 2.08-1.91 (m, 2H). LCMS: m/z472.55 [M+H]+.
化合物４０９８、４−（（１−（３−（ジメチルアミノ）プロピル）−２，３−ジメチル−１Ｈ−インドール−５−イル）オキシ）−Ｎ−フェニルベンズアミド（３５％）
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 10.10 (br s, 1H), 7.94 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.75 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 7.43 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.34 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 7.15 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.08 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 6.98 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 6.84 (dd, J = 8.8 Hz, 2.4 Hz, 1H), 4.13 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 2.35 (s, 3H), 2.20 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 2.14 (br s, 9H), 1.78 (quintet, J = 6.8 Hz, 2H). LCMS: m/z442.52 [M+H]+.
【０２３１】
スキーム２４．化合物４０１０、４０２６、及び４０９９〜４１０８の調製
【化４８】
2016538309.tif 000049
（式中、1,4-dioxaneは１，４−ジオキサンを意味する。)
【０２３２】
Ｎ−（３−フルオロフェニル）−４−ニトロベンズアミドの調製
撹拌中の４−ニトロ安息香酸（１．０ｇ、５．９ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１０ｍＬ）溶液に、ＤＩＰＥＡ（１．９７ｍＬ）を添加した。１０分間撹拌後、ＨＡＴＵ（４．５５ｇ、１１．９７ｍｍｏｌ）を添加して、混合物を室温で更に３０分間撹拌した。反応生成物を０℃に冷却して、３−フルオロアニリン（６６５ｍｇ、５．９ｍｍｏｌ）を添加して、混合物を室温で一晩撹拌した。反応の進行をＴＬＣによってモニターした。出発物質が完全に消費された後、反応混合物を氷水に注ぎ、得られた沈殿物を濾取して乾燥させた。粗化合物をｎ−ペンタンで洗浄して、黄色の固体（１．６ｇ、定量的）を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 10.72 (br s, 1H), 8.18 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 8.09 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.75 (dt, J = 11.2 Hz, 2.4 Hz), 7.56 (br d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.42 (q, J = 8.8 Hz, 1H), 6.97 (td, J = 8.8 Hz, 2.0 Hz, 1H). LCMS: m/z260.89 [M+H]+.
【０２３３】
この方法によって調製される他のアナログ：
４−ニトロ−Ｎ−フェニルベンズアミド（４２％）、
４−ニトロ−Ｎ−（４−フルオロフェニル）ベンズアミド（８７％）、
４−ニトロ−Ｎ−（４−メトキシフェニル）ベンズアミド（６７％）、
Ｎ−（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソル−５−イル）−４−ニトロベンズアミド（９９％）、
４−ニトロ−Ｎ−（３−メトキシフェニル）ベンズアミド（７％）。
【０２３４】
４−アミノ−Ｎ−（３−フルオロフェニル）ベンズアミドの調製
撹拌中の化合物Ｎ−（３−フルオロフェニル）−４−ニトロベンズアミド（１．３ｇ、５．０ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（２０ｍＬ）、Ｈ２Ｏ（２０ｍＬ）中の溶液に、鉄紛（１．３９ｇ、２５ｍｍｏｌ）及びＮＨ４Ｃｌ（０．５３ｇ、１０ｍｍｏｌ）を室温で添加した。反応混合物を２時間７０℃に加熱した。反応混合物を濾取して、酢酸エチルで洗浄した。母液を濃縮して、ＥｔＯＨを除去した。粗化合物を酢酸エチル（１００ｍＬ）に溶解して、水で洗浄した後、ブライン液で洗浄した。溶液を減圧下で濃縮して、黄色の固体（１．０ｇ、９１％）を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 10.90 (br s, 1H), 7.77-7.68 (m, 3H), 7.54 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.37 (q, J= 8.8 Hz, 1H), 6.84 (td, J = 8.8 Hz, 2.0 Hz, 1H), 6.59 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 5.78 (br s, 2H). LCMS: m/z 230.97 [M+H]+.
【０２３５】
この方法によって調製される他のアナログ：
４−アミノ−Ｎ−フェニルベンズアミド（９１％）、
４−アミノ−Ｎ−（４−フルオロフェニル）ベンズアミド（１００％）、
４−アミノ−Ｎ−（４−メトキシフェニル）ベンズアミド（６１％）、
４−アミノ−Ｎ−（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソル−５−イル）ベンズアミド（７３％）、
４−アミノ−Ｎ−（３−メトキシフェニル）ベンズアミド（９０％）。
【０２３６】
化合物４０９９、３−（（１−（３−（ジメチルアミノ）プロピル）−１Ｈ−インドール−５−イル）アミノ）−Ｎ−（４−フルオロフェニル）ベンズアミドの調製
撹拌中の３−（５−ブロモ−１Ｈ−インドール−１−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルプロパン−１−アミン（１００ｍｇ、０．３５６ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（５ｍＬ）溶液に、室温でＮａＯｔＢｕ（８６ｍｇ、０．８９ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（４９ｍｇ、０．０５４ｍｍｏｌ）、（ｔ−Ｂｕ）３Ｐ（２２ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）及び４−アミノ−Ｎ−（４−フルオロフェニル）ベンズアミド（１２５ｍｇ、０．５４３ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を１６時間１００℃に加熱した。出発物質が完全に消費された後、反応混合物を濾過して、酢酸エチルで抽出した。有機層をブライン液で洗浄して、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて、減圧下で濃縮し、粗生成物を得た。粗生成物を、５％ＭｅＯＨのＤＣＭ溶液で溶出するフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して、茶色の固体（１５ｍｇ、９％）を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 9.90 (br s, 1H), 8.35 (br s, 1H), 7.81-7.72 (m, 4H), 7.45 (br d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.38-7.32 (m, 2H), 7.15 (t, J = 8.8 Hz, 2H), 7.00 (br d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.93 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 6.38 (br s, 1H), 4.18 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 2.18-2.09 (m, 8H), 1.92-1.81 (m, 2H). LCMS: m/z 431.4 [M+H]+.
【０２３７】
この方法によって調製される他のアナログ：
化合物４０２６、４−（（１−（３−（ジメチルアミノ）プロピル）−１Ｈ−インドール−５−イル）アミノ）−Ｎ−フェニルベンズアミド（５１％）
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 9.84 (br s, 1H), 8.36 (br s, 1H), 7.81 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.75 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 7.45 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.36-7.29 (m, 4H), 7.05 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 7.00 (dd, J = 8.8 Hz, 2.0 Hz, 1H), 6.94 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 6.37 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 4.24 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 2.30-2.26 (m, 8H), 2.06-1.99 (m, 2H). LCMS: m/z 413.21 [M+H]+.
化合物４１００、４−（（１−（３−（ジメチルアミノ）プロピル）−１Ｈ−インドール−５−イル）アミノ）−Ｎ−（４−メトキシフェニル）ベンズアミド（１０％）
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 10.00 (br s, 1H), 8.01 (br s, 1H), 7.64 (d, J = 9.2 Hz, 2H), 7.42 (d, J= 8.4 Hz, 2H), 7.33-7.19 (m, 4H), 7.08 (br d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.98 (d, J= 8.8 Hz, 1H), 6.90 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 6.34 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 4.16 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 3.73 (s, 3H), 2.18-2.10 (m, 8H), 1.92-1.83 (m, 2H). LCMS: m/z 443.06 [M+H]+.
化合物４１０１、Ｎ−（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソル−５−イル）−４−（（１−（３−（ジメチルアミノ）プロピル）−１Ｈ−インドール−５−イル）アミノ）ベンズアミド（２１％）
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 9.75 (br s, 1H), 8.33 (br s, 1H), 7.78 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.46-7.40 (m, 2H), 7.37-7.29 (m, 2H), 7.16 (br d, J = 6.8 Hz, 1H), 6.99 (br d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.93 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 6.86 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.37 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 5.98 (s, 2H), 4.18 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 2.18-2.07 (m, 8H), 1.92-1.83 (m, 2H). LCMS: m/z 457.1 [M+H]+.
化合物４１０２、４−（（１−（３−（ジメチルアミノ）プロピル）−１Ｈ−インドール−５−イル）アミノ）−Ｎ−（３−フルオロフェニル）ベンズアミド（２０％）
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 10.02 (br s, 1H), 8.40 (br s, 1H), 7.80 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.75 (dt, J= 9.0 Hz, 2.4 Hz, 1H), 7.54 (br d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.46 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.37-7.31 (m, 3H), 7.00 (dd, J = 8.8 Hz, 2.0 Hz, 1H), 6.94 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.87 (td, J = 8.0 Hz, 2.0 Hz, 1H), 6.38 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 4.18 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 2.18-2.10 (m, 8H), 1.88 (quintet, J = 6.8 Hz, 2H). LCMS: m/z 431.25 [M+H]+.
化合物４１０３、４−（（１−（３−（ジメチルアミノ）プロピル）−１Ｈ−インドール−５−イル）アミノ）−Ｎ−（３−メトキシフェニル）ベンズアミド（５１％）
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 9.79 (br s, 1H), 8.34 (br s, 1H), 7.80 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.48-7.44 (m, 2H), 7.36-7.33 (m, 3H), 7.21 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.00 (dd, J = 8.4 Hz, 2.0 Hz, 1H), 6.93 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 6.63 (dd, J = 8.0 Hz, 2.0 Hz, 1H), 6.37 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 4.18 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 3.74 (s, 3H), 2.21-2.12 (m, 8H), 1.89 (quintet, J = 6.8 Hz, 2H). LCMS: m/z 443.0 [M+H]+.
【０２３８】
化合物４１０４、４−（（１−（３−（ジメチルアミノ）プロピル）−２，３−ジメチル−１Ｈ−インドール−５−イル）アミノ）−Ｎ−（４−フルオロフェニル）ベンズアミドの調製
撹拌中の３−（５−ブロモ−２，３−ジメチル−１Ｈ−インドール−１−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルプロパン−１−アミン（１００ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（１０ｍＬ）溶液に、室温でＮａＯｔＢｕ（９２ｍｇ、０．９０ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（４９ｍｇ、０．０５４ｍｍｏｌ）、Ｄａｖｅ  Ｐｈｏｓ（３５ｍｇ、０．０１ｍｍｏｌ）及び４−アミノ−Ｎ−（４−フルオロフェニル）ベンズアミド（１３５ｍｇ、０．５９ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を１６時間９０℃に加熱した。出発物質が完全に消費された後、反応混合物を濾過して、酢酸エチルで抽出した。有機層をブライン液で洗浄して、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて、減圧下で濃縮し、粗生成物を得た。粗生成物を、１０％〜１００％酢酸エチルの石油エーテル溶液で溶出する１００〜２００メッシュのシリカでのシリカカラムクロマトグラフィーによって精製して、灰白色の固体（７０ｍｇ、１６％）を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 9.98 (br s, 1H), 8.35 (br s, 1H), 7.82-7.74 (m, 4H), 7.37 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.21 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.15 (t, J = 9.3 Hz, 2H), 6.95-6.89 (m, 3H), 4.13 (t, J = 6.9 Hz, 2H), 2.73-2.60 (m, 2H), 2.44 (br s, 6H), 2.34 (s, 3H), 2.15 (s, 3H), 1.96-1.80 (m, 2H). LCMS: m/z458.24 [M+H]+.
【０２３９】
この方法によって調製される他のアナログ：
化合物４０１０、４−（（１−（３−（ジメチルアミノ）プロピル）−２，３−ジメチル−１Ｈ−インドール−５−イル）アミノ）−Ｎ−フェニルベンズアミド（１３％）
1H NMR (400 MHz, CD3OD): δ 7.79 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.67 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 7.37-7.27 (m, 4H), 7.12 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.00 (dd, J = 8.4 Hz, 2.0 Hz, 1H), 6.95 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 4.18 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 2.56 (t, J = 7.8 Hz, 2H), 2.39 (s, 9H), 2.21 (s, 3H), 2.02-1.95 (m, 2H). LCMS: m/z 441.1 [M+H]+.
化合物４１０５、４−（（１−（３−（ジメチルアミノ）プロピル）−２，３−ジメチル−１Ｈ−インドール−５−イル）アミノ）−Ｎ−（４−メトキシフェニル）ベンズアミド（３７％）
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.71 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.58-7.50 (m, 3H), 7.33 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.00 (br d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.91-6.85 (m, 4H), 4.16 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 3.81 (s, 3H), 2.45-2.30 (m, 11H), 2.22 (s, 3H), 2.08-1.90 (m, 2H). LCMS: m/z471.6 [M+H]+.
化合物４１０６、Ｎ−（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソル−５−イル）−４−（（１−（３−（ジメチルアミノ）プロピル）−２，３−ジメチル−１Ｈ−インドール−５−イル）アミノ）ベンズアミド（３１％）
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 9.74 (br s, 1H), 8.31 (br s, 1H), 7.77 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.43 (d, J= 2.4 Hz, 1H), 7.34 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.20 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.16 (dd, J = 8.4 Hz, 2.0 Hz, 1H), 6.93-6.89 (m, 3H), 6.86 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 5.98 (s, 2H), 4.11 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 2.38-2.30 (m, 5H), 2.24 (br s, 6H), 2.15 (s, 3H), 1.87-1.74 (m, 2H). LCMS: m/z485.0 [M+H]+.
化合物４１０７、４−（（１−（３−（ジメチルアミノ）プロピル）−２，３−ジメチル−１Ｈ−インドール−５−イル）アミノ）−Ｎ−（３−フルオロフェニル）ベンズアミド（１４％）
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.72-7.68 (m, 3H), 7.33 (d, J= 2.0 Hz, 1H), 7.31-7.22 (m, 3H), 7.00 (dd, J= 8.8 Hz, 2.4 Hz, 1H), 6.88 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.83-6.78 (m, 1H), 4.16 (t, J= 6.8 Hz, 2H), 2.49-2.29 (m, 11H), 2.22 (s, 3H), 2.07-1.92 (m, 2H). LCMS: m/z459.1 [M+H]+.
化合物４１０８、４−（（１−（３−（ジメチルアミノ）プロピル）−２，３−ジメチル−１Ｈ−インドール−５−イル）アミノ）−Ｎ−（３−メトキシフェニル）ベンズアミド（１４％）
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 9.80 (br s, 1H), 8.34 (br s, 1H), 7.80 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.47 (br s, 1H), 7.38-7.33 (m, 2H), 7.23-7.17 (m, 2H), 6.94-6.88 (m, 3H), 6.63 (dd, J = 8.1 Hz, 1.8 Hz, 1H), 4.12 (t, J = 6.9 Hz, 2H), 3.74 (s, 3H), 2.40-2.22 (m, 11H), 2.15 (s, 3H), 1.89-1.78 (m, 2H). LCMS: m/z471.50 [M+H]+.
【０２４０】
スキーム２５．化合物４０１５、４１０９〜４１１３及び４１１５〜４１１７の調製
【化４９】
2016538309.tif 000050
（式中の各語は以下の意味を表す。dichloroethane:ジクロロエタン、Bromochloropropane:ブロモクロロプロパン、reflux:還流、4-Me-piperazine:４−Ｍｅ−ピペラジン）
【０２４１】
５−（（４−（４−メトキシフェネチル）ピペラジン−１−イル）メチル）−２，３−ジメチル−１Ｈ−インドールの調製
撹拌中の２，３−ジメチル−１Ｈ−インドール−５−カルバルデヒド（９００ｍｇ、５．２０ｍｍｏｌ）のジクロロエタン（５ｍＬ）溶液に、０℃で１−（４−メトキシフェネチル）ピペラジン（１．１４ｇ、５．２０ｍｍｏｌ）、ＡｃＯＨ（１ｍＬ）、及びＳＴＡＢＨ（１．２１ｇ、５．７２ｍｍｏｌ）を添加して、１０分間撹拌した。反応温度を室温に上昇させて、１２時間維持した。出発物質が完全に消費された後、反応生成物を濃縮して、水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を水及びブラインで洗浄して、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて、減圧下で濃縮して、粗生成物を得た。粗化合物を、溶離液として２〜５％ＭｅＯＨのＤＣＭ溶液を用いるフラッシュカラムによって精製して、茶色のゴム状の固体（０．７７ｇ、３９％）を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 10.76 (br s, 1H), 7.22 (br s, 1H), 7.17-7.04 (m, 3H), 6.92 (br d, J = 7.8 Hz, 1H), 6.82 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 3.70 (s, 3H), 3.47 (br s, 2H), 2.66-2.60 (m, 2H), 2.52-2.31 (m, 10H), 2.28 (s, 3H), 2.13 (s, 3H). LCMS: m/z378.53 [M+H]+.
【０２４２】
この方法によって調製される他のアナログ：
５−（（４−（４−フルオロフェネチル）ピペラジン−１−イル）メチル）−２，３−ジメチル−１Ｈ−インドール（３２％）、
５−（（４−（２−（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソル−５−イル）エチル）ピペラジン−１−イル）メチル）−２，３−ジメチル−１Ｈ−インドール（２３％）、
５−（（４−（３−メトキシフェネチル）ピペラジン−１−イル）メチル）−２，３−ジメチル−１Ｈ−インドール（３６％）、
２，３−ジメチル−５−（（４−フェネチルピペラジン−１−イル）メチル）−１Ｈ−インドール（５０％）。
【０２４３】
１−（３−クロロプロピル）−５−（（４−（４−メトキシフェネチル）ピペラジン−１−イル）メチル）−２，３−ジメチル−１Ｈ−インドールの調製
ＮａＨ（１６３．１ｍｇ、４．０７ｍｍｏｌ）を、０℃で撹拌中の５−（（４−（４−メトキシフェネチル）ピペラジン−１−イル）メチル）−２，３−ジメチル−１Ｈ−インドール（７７０ｍｇ、２．０３ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５ｍＬ）溶液に少しずつ添加した。混合物を３０分間室温に戻した。ブロモクロロプロパン（０．４５ｍＬ、４．０７ｍｍｏｌ）を０℃で滴下して、得られた混合物を室温で３時間撹拌した。出発物質が完全に消費された後、氷冷水を添加して、混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層をブライン液で洗浄して、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて、減圧下で濃縮し、粗生成物を得た。粗化合物を、溶離液として２〜５％ＭｅＯＨのＤＣＭ溶液で溶出するフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製し、茶色のゴム状固体（６００ｍｇ、６５％）を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 7.32-7.25 (m, 2H), 7.11 (d, J= 9.0 Hz, 2H), 7.00 (br d, J = 8.1 Hz, 1H), 6.82 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 4.19 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 3.71 (s, 3H), 3.64 (t, J = 6.3 Hz, 2H) 3.47 (br s, 2H), 2.66-2.57 (m, 2H), 2.55-2.28 (m, 13H), 2.16 (s, 3H), 2.11-2.04 (m, 2H). LCMS: m/z 454.50 [M+H]+.
【０２４４】
この方法によって調製される他のアナログ：
１−（３−クロロプロピル）−５−（（４−（４−フルオロフェネチル）ピペラジン−１−イル）メチル）−２，３−ジメチル−１Ｈ−インドール（６６％）、
５−（（４−（２−（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソル−５−イル）エチル）ピペラジン−１−イル）メチル）−１−（３−クロロプロピル）−２，３−ジメチル−１Ｈ−インドール（５８％）、
１−（３−クロロプロピル）−５−（（４−（３−メトキシフェネチル）ピペラジン−１−イル）メチル）−２，３−ジメチル−１Ｈ−インドール（１８％）、
１−（３−クロロプロピル）−５−（（４−フェネチルピペラジン−１−イル）メチル）−２，３−ジメチル−１Ｈ−インドール（４６％）。
【０２４５】
化合物４１０９、３−（５−（（４−（４−フルオロフェネチル）ピペラジン−１−イル）メチル）−２，３−ジメチル−１Ｈ−インドール−１−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルプロパン−１−アミンの調製
撹拌中の中間体１−（３−クロロプロピル）−５−（（４−（４−フルオロフェネチル）ピペラジン−１−イル）メチル）−２，３−ジメチル−１Ｈ−インドール（２１０ｍｇ、０．４７５ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（１０ｍＬ）溶液に、室温でヨウ化ナトリウム（１４２ｍｇ、０．９５ｍｍｏｌ）及び炭酸ナトリウム（１５１ｍｇ、１．４３ｍｍｏｌ）を添加した後、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミン塩酸塩（９７ｍｇ、１．１９ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を１２時間加熱還流した。出発物質が完全に消費された後、反応混合物を室温に冷却して、ＥｔＯＡｃで希釈し、水及びブライン液で洗浄して、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて、減圧下で濃縮し、粗生成物を得た。粗生成物を、溶離液として７％ＭｅＯＨ−ＤＣＭを用いるフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して、目標化合物を茶色のゴム状固体（１５ｍｇ、７％）として得た。
1H NMR (300 MHz, CD3OD): δ 7.37 (br s, 1H), 7.28-7.15 (m, 3H), 7.09-6.93 (m, 3H), 4.14 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 3.64 (s, 2H), 2.81-2.45 (m, 12H), 2.39-2.30 (m, 5H), 2.27-2.19 (m, 9H), 1.95-1.85 (m, 2H). LCMS: m/z451.56 [M+H]+.
【０２４６】
この方法によって調製される他のアナログ：
化合物４０１５、３−（２，３−ジメチル−５−（（４−フェネチルピペラジン−１−イル）メチル）−１Ｈ−インドール−１−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルプロパン−１−アミン（１６％）
1H NMR (400 MHz, CD3OD): δ 7.37 (d, J = 0.8 Hz, 1H), 7.27-7.22 (m, 3H), 7.21-7.13 (m, 3H), 7.07 (dd, J= 8.0 Hz, 1.5 Hz, 1H), 4.14 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 3.65 (s, 2H), 2.81-2.77 (m, 2H), 2.69-2.48 (m, 10H), 2.37-2.33 (m, 5H), 2.24 (s, 6H), 2.22 (s, 3H), 1.90 (quintet, J = 7.2 Hz, 2H). LCMS: m/z 433.52 [M+H]+.
化合物４１１０、５−（（４−（４−フルオロフェネチル）ピペラジン−１−イル）メチル）−２，３−ジメチル−１−（３−（４−メチルピペラジン−１−イル）プロピル）−１Ｈ−インドール（１９％）
1H NMR (300 MHz, CD3OD): δ 7.36 (br s, 1H), 7.27 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.20 (dd, J = 8.7 Hz, 5.4 Hz, 2H), 7.05 (dd, J = 8.4 Hz, 1.5 Hz, 1H), 6.98 (t, J = 8.7 Hz, 2H), 4.16 (t, J = 6.9 Hz, 2H), 3.64 (s, 2H), 2.81-2.74 (m, 2H), 2.72-2.28 (m, 23H), 2.27 (s, 3H), 2.22 (s, 3H), 1.90 (quintet, J = 6.9 Hz, 2H). LCMS: m/z506.58 [M+H]+.
化合物４１１１、５−（（４−（４−メトキシフェネチル）ピペラジン−１−イル）メチル）−２，３−ジメチル−１−（３−（４−メチルピペラジン−１−イル）プロピル）−１Ｈ−インドール（３４％）
1H NMR (300 MHz, CD3OD): δ 7.37 (br s, 1H), 7.28 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.13-7.02 (m, 3H), 6.82 (d, J= 8.4 Hz, 2H), 4.16 (t, J = 6.9 Hz, 2H), 3.75 (s, 3H), 3.67 (s, 2H), 2.81-2.74 (m, 2H), 2.79-2.26 (m, 26H), 2.22 (s, 3H), 1.97-1.82 (m, 2H). LCMS: m/z 518.59 [M+H]+.
化合物４１１３、５−（（４−（２−（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソル−５−イル）エチル）ピペラジン−１−イル）メチル）−２，３−ジメチル−１−（３−（４−メチルピペラジン−１−イル）プロピル）−１Ｈ−インドール（３２％）
1H NMR (300 MHz, CD3OD): δ 7.37 (br s, 1H), 7.27 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.06 (dd, J = 8.4 Hz, 1.5 Hz, 1H), 6.72-6.28 (m, 3H), 5.88 (s, 2H), 4.16 (t, J = 6.9 Hz, 2H), 3.65 (s, 2H), 2.74-2.29 (m, 25H), 2.28 (s, 3H), 2.22 (s, 3H), 1.96-1.87 (m, 2H). LCMS: m/z 532.55 [M+H]+.
化合物４１１５、５−（（４−（３−メトキシフェネチル）ピペラジン−１−イル）メチル）−２，３−ジメチル−１−（３−（４−メチルピペラジン−１−イル）プロピル）−１Ｈ−インドール（１６％）
1H NMR (400 MHz, CD3OD): δ 7.37 (br s, 1H), 7.27 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.16 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.06 (br d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.78-6.72 (m, 3H), 4.16 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 3.76 (s, 3H), 3.65 (s, 2H), 2.82-2.29 (m, 25H), 2.28 (s, 3H), 2.22 (s, 3H), 1.94-1.87 (m, 2H). LCMS: m/z 518.56 [M+H]+.
化合物４１１７、２，３−ジメチル−１−（３−（４−メチルピペラジン−１−イル）プロピル）−５−（（４−フェネチルピペラジン−１−イル）メチル）−１Ｈ−インドール（７％）
1H NMR (400 MHz, CD3OD): δ 7.37 (br s, 1H), 7.29-7.11 (m, 6H), 7.06 (br d, J = 8.4 Hz, 1H), 4.16 (t, J= 6.6 Hz, 2H), 3.65 (s, 2H), 2.74-2.24 (m, 28H), 2.22 (s, 3H), 1.96-1.83 (m, 2H). LCMS: m/z 488.59 [M+H]+.
【０２４７】
化合物４１１２、４−（２−（４−（（２，３−ジメチル−１−（３−（４−メチルピペラジン−１−イル）プロピル）−１Ｈ−インドール−５−イル）メチル）ピペラジン−１−イル）エチル）フェノールの調製
撹拌中の化合物４１１１（１００ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（５ｍＬ）溶液に−７８℃で、三臭化ホウ素（１ＭのＤＣＭ溶液、１ｍＬ）を添加した。混合物をこの温度で１０分間撹拌した後、室温に戻して、２時間撹拌した。反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ３によってクエンチした後、１０％メタノールのＤＣＭ溶液で抽出し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。有機層を減圧下で濃縮し、粗化合物を、分取ＨＰＬＣによって精製して、茶色の固体（１５ｍｇ、１１％）を得た。
1H NMR (400 MHz, CD3OD): δ 7.42 (br s, 1H), 7.31 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.09 (dd, J = 8.4 Hz, 1.6 Hz, 1H), 7.02 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 6.69 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 4.18 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 3.84 (s, 2H), 2.91-2.42 (m, 20H), 2.41-2.32 (m, 8H), 2.23 (s, 3H), 1.91 (quintet, J = 6.8 Hz, 2H). LCMS: m/z504.56 [M+H]+.
【０２４８】
この方法によって調製される他のアナログ：
化合物４１１６、３−（２−（４−（（２，３−ジメチル−１−（３−（４−メチルピペラジン−１−イル）プロピル）−１Ｈ−インドール−５−イル）メチル）ピペラジン−１−イル）エチル）フェノール（３２％）
1H NMR (400 MHz, CD3OD): δ 7.41 (br s, 1H), 7.31 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.10-7.05 (m, 2H), 6.66 (br d, J= 8.0 Hz, 1H), 6.68-6.59 (m, 2H), 4.18 (t, J= 6.8 Hz, 2H), 3.80 (s, 2H), 2.90-2.41 (m, 20H), 2.38-2.31 (m, 8H), 2.23 (s, 3H), 1.91 (quintet, J = 6.8 Hz, 2H). LCMS: m/z504.56 [M+H]+.
【０２４９】
スキーム２６．化合物４０１８及び４１１８〜４１２７の調製
【化５０】
2016538309.tif 000051
（式中の各語は以下の意味を表す。Bromochloropropane:ブロモクロロプロパン、reflux:還流、rt：室温、4-Me-piperazine:４−Ｍｅ−ピペラジン）
【０２５０】
メチル  １−（３−クロロプロピル）−２，３−ジメチル−１Ｈ−インドール−５−カルボキシレートの調製
ＮａＨ（３９４ｍｇ、９．７０ｍｍｏｌ）を、撹拌中のメチル  ２，３−ジメチル−１Ｈ−インドール−５−カルボキシレート（１．０ｇ、４．９７ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１０ｍＬ）溶液に０℃で少しずつ添加した。反応混合物を３０分間室温に戻した。ブロモクロロプロパン（２．５ｍＬ、１５６ｍｍｏｌ）を０℃で少しずつ滴下して、混合物を室温で３時間撹拌した。出発物質が完全に消費された後、氷冷水を反応混合物に添加して、これを酢酸エチルで抽出した。有機層をブライン液で洗浄して、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて、減圧下で濃縮して、粗生成物を得た。粗生成物を、溶離液として１０〜１５％ＥｔＯＡｃの石油エーテル溶液を用いるシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して、灰白色の固体（１．０ｇ、７６％）を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.24 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.85 (dd, J = 8.8 Hz, 2.0 Hz, 1H), 7.28 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 4.24 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 3.93 (s, 3H), 3.52 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 2.39 (s, 3H), 2.26 (s, 3H), 2.21 (quintet, J = 7.2 Hz, 2H). LCMS: m/z279.76 [M+H]+.
【０２５１】
メチル  ２，３−ジメチル−１−（３−（４−メチルピペラジン−１−イル）プロピル）−１Ｈ−インドール−５−カルボキシレートの調製
撹拌中のメチル  １−（３−クロロプロピル）−２，３−ジメチル−１Ｈ−インドール−５−カルボキシレート（３００ｍｇ、１．０６ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（４０ｍＬ）溶液に、室温でヨウ化ナトリウム（３９８ｍｇ、２．００ｍｍｏｌ）及び炭酸ナトリウム（３３８ｍｇ、３．００ｍｍｏｌ）を添加した後、Ｎ−メチルピペラジン（０．３ｍＬ、２．６５ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を１６時間７５℃に加熱した。出発物質が完全に消費された後、反応生成物を濃縮して、水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を水及びブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて、減圧下で濃縮して、粗生成物を得た。粗化合物を、溶離液として４〜５％ＭｅＯＨのＤＣＭ溶液を用いるフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して、黄色の液体（２５０ｍｇ、６８％）を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.09 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 7.73 (dd, J = 8.4 Hz, 1.2 Hz, 1H), 7.47 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 4.18 (t, J = 6.9 Hz, 2H), 3.84 (s, 3H), 2.46-2.17 (m, 19H), 1.79 (quintet, J = 6.9 Hz, 2H). LCMS: m/z 343.46 [M+H]+.
【０２５２】
この方法によって調製される他のアナログ：
メチル  １−（３−（ジメチルアミノ）プロピル）−２，３−ジメチル−１Ｈ−インドール−５−カルボキシレート（１００％）
【０２５３】
２，３−ジメチル−１−（３−（４−メチルピペラジン−１−イル）プロピル）−１Ｈ−インドール−５−カルボン酸の調製
撹拌中のメチル  ２，３−ジメチル−１−（３−（４−メチルピペラジン−１−イル）プロピル）−１Ｈ−インドール−５−カルボキシレート（２５０ｍｇ、０．７２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ／Ｈ２Ｏ／ＭｅＯＨ（１０ｍＬ、６：２：２）溶液に、０℃でＮａＯＨ・Ｈ２Ｏ（１７４ｍｇ、４．３６ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を１６時間６０℃に加熱した。出発物質が完全に消費された後、反応生成物を濃縮して、酢酸エチルと水に分けた。水層を採取して、０℃で濃ＨＣｌによって酸性化した。得られた沈殿物を濾取して真空下で乾燥させて、灰白色の固体（７０ｍｇ、２９％）を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 12.21 (br s, 1H), 8.07 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.64 (dd, J = 8.4 Hz, 1.6 Hz, 1H), 7.43 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 4.18 (t, J = 6.9 Hz, 2H), 2.50-2.09 (m, 19H), 1.89 (quintet, J = 6.9 Hz, 2H). LCMS: m/z 329.44 [M+H]+.
【０２５４】
この方法によって調製される他のアナログ：
１−（３−（ジメチルアミノ）プロピル）−２，３−ジメチル−１Ｈ−インド−ル−５−カルボン酸（５３％）
【０２５５】
化合物４１２０、（２，３−ジメチル−１−（３−（４−メチルピペラジン−１−イル）プロピル）−１Ｈ−インドール−５−イル）（４−（４−フルオロフェネチル）ピペラジン−１−イル）メタノンの調製
撹拌中の２，３−ジメチル−１−（３−（４−メチルピペラジン−１−イル）プロピル）−１Ｈ−インドール−５−カルボン酸（２４５ｍｇ、０．７４ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５ｍＬ）溶液に、ＤＩＰＥＡ（０．２８ｍＬ、１．６ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を１０分間撹拌した後、ＨＡＴＵ（４２２ｍｇ、１．１１ｍｍｏｌ）を添加して、更に３０分間撹拌した。反応生成物を０℃に冷却して、１−（４−フルオロフェネチル）ピペラジン（１５４ｍｇ、０．７４ｍｍｏｌ）を添加して、反応混合物を室温で１２時間撹拌した。出発物質が完全に消費された後、反応生成物を濃縮して、水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を水及びブラインで洗浄して、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて、減圧下で濃縮して、粗生成物を得た。粗化合物を、溶離液として５〜６％ＭｅＯＨのＤＣＭ溶液を用いるフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して、灰白色の固体（５４ｍｇ、１４％）を得た。
1H NMR (400 MHz, CD3OD): δ 7.53 (br s, 1H), 7.42 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.24 (dd, J = 8.4 Hz, 5.6 Hz, 2H), 7.17 (dd, J = 8.4 Hz, 1.2 Hz, 1H), 6.99 (t, J = 8.8 Hz, 2H), 4.24 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 3.72 (br s, 4H), 3.12-2.81 (m, 6H), 2.75-2.57 (m, 12H), 2.40 (br s, 6H), 2.24 (s, 3H), 1.94 (quintet, J = 6.8 Hz, 2H). LCMS: m/z520.50 [M+H]+.
【０２５６】
この方法によって調製される他のアナログ：
化合物４０１８、（１−（３−（ジメチルアミノ）プロピル）−２，３−ジメチル−１Ｈ−インドール−５−イル）（４−フェネチルピペラジン−１−イル）メタノン（３％）
1H NMR (400 MHz, CD3OD): δ 7.53 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 7.39 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.28-7.15 (m, 6H), 4.20 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 3.70 (br s, 4H), 2.86-2.81 (m, 2H), 2.67-2.52 (m, 6H), 2.39-2.35 (m, 5H), 2.25 (br s, 9H), 1.91 (quintet, J = 7.2 Hz, 2H). LCMS: m/z 447.5 [M+H]+.
化合物４１１８、（１−（３−（ジメチルアミノ）プロピル）−２，３−ジメチル−１Ｈ−インドール−５−イル）（４−（４−フルオロフェネチル）ピペラジン−１−イル）メタノン（１０％）
1H NMR (300 MHz, CD3OD): δ 7.55 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 7.42 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.24 (dd, J = 8.7 Hz, 5.4 Hz, 2H), 7.20 (dd, J = 8.4 Hz, 2.0 Hz, 1H), 7.00 (t, J = 8.7 Hz, 2H), 4.27 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 3.73 (br s, 4H), 3.14-3.07 (m, 2H), 2.88-2.80 (m, 8H), 2.78-2.54 (m, 6H), 2.41 (s, 3H), 2.25 (s, 3H), 2.19-2.10 (m, 2H). LCMS: m/z 465.5 [M+H]+.
化合物４１１９、（１−（３−（ジメチルアミノ）プロピル）−２，３−ジメチル−１Ｈ−インドール−５−イル）（４−（４−ヒドロキシフェネチル）ピペラジン−１−イル）メタノン（６％）
1H NMR (300 MHz, CD3OD): δ 7.53 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 7.38 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.16 (br d, 8.4 Hz, 1H), 7.03 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 6.69 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 4.19 (t, J = 6.9 Hz, 2H), 3.70 (br s, 4H), 2.76-2.70 (m, 2H), 2.63-2.52 (m, 6H), 2.39 (s, 3H), 2.36-2.31 (m, 2H), 2.24 (s, 3H), 2.22 (s, 6H), 1.95-1.86 (m, 2H). LCMS: m/z 462.62 [M+H]+.
化合物４１２１、（２，３−ジメチル−１−（３−（４−メチルピペラジン−１−イル）プロピル）−１Ｈ−インドール−５−イル）（４−（４−メトキシフェネチル）ピペラジン−１−イル）メタノン（５％）
1H NMR (300 MHz, CD3OD): δ 7.55 (br s, 1H), 7.44 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.22-7.14 (m, 3H), 6.85 (d, J= 8.7 Hz, 2H), 4.25 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 3.81-3.68 (m, 7H), 3.30-2.69 (m, 18H), 2.40 (br s, 6H), 2.25 (s, 3H), 2.00-1.91 (m, 2H). LCMS: m/z 532.5 [M+H]+.
化合物４１２２、（２，３−ジメチル−１−（３−（４−メチルピペラジン−１−イル）プロピル）−１Ｈ−インドール−５−イル）（４−（４−ヒドロキシフェネチル）ピペラジン−１−イル）メタノン（１１％）
1H NMR (300 MHz, CD3OD): δ 7.52 (br s, 1H), 7.40 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.15 (dd, J = 8.4 Hz, 1.5 Hz, 1H), 7.03 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.69 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 4.21 (t, J = 6.9 Hz, 2H), 3.71 (br s, 4H), 2.74-2.28 (m, 21H), 2.27 (s, 3H), 2.24 (s, 3H), 1.95-1.87 (m, 2H). LCMS: m/z517.7 [M+H]+.
化合物４１２３、（４−（２−（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソル−５−イル）エチル）ピペラジン−１−イル）（２，３−ジメチル−１−（３−（４−メチルピペラジン−１−イル）プロピル）−１Ｈ−インドール−５−イル）メタノン（２０％）
1H NMR (400 MHz, CD3OD): δ 7.54 (br s, 1H), 7.42 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.17 (dd, J = 8.4 Hz, 1.2 Hz, 1H), 6.74-6.67 (m, 3H), 5.89 (s, 2H), 4.25 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 3.73 (br s, 4H), 2.99-2.57 (m, 18H), 2.40 (br s, 6H), 2.25 (s, 3H), 1.95 (quintet, J = 6.8 Hz, 2H). LCMS: m/z 546.5 [M+H]+.
化合物４１２４、（２，３−ジメチル−１−（３−（４−メチルピペラジン−１−イル）プロピル）−１Ｈ−インドール−５−イル）（４−（３−フルオロフェネチル）ピペラジン−１−イル）メタノン（３７％）
1H NMR (400 MHz, CD3OD): δ 7.55 (br s, 1H), 7.43 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.29 (q, J = 8.0 Hz, 1H), 7.18 (dd, J = 8.4 Hz, 1.2 Hz, 1H), 7.06 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.00 (br d, J = 9.6 Hz, 1H), 6.93 (td, J = 8.4 Hz, 2.4 Hz, 1H), 4.25 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 3.75 (br s, 4H), 3.13-2.67 (m, 18H), 2.40 (br s, 6H), 2.25 (s, 3H), 1.99-1.92 (m, 2H). LCMS: m/z520.5 [M+H]+.
化合物４１２５、（２，３−ジメチル−１−（３−（４−メチルピペラジン−１−イル）プロピル）−１Ｈ−インドール−５−イル）（４−（３−メトキシフェネチル）ピペラジン−１−イル）メタノン（５％）
1H NMR (400 MHz, CD3OD): δ 7.54 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 7.43 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.21-7.16 (m, 2H), 6.83-6.74 (m, 3H), 4.25 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 3.81-3.64 (m, 7H), 2.86-2.57 (m, 18H), 2.40 (br s, 6H), 2.25 (s, 3H), 1.99-1.91 (m, 2H). LCMS: m/z 532.5 [M+H]+.
化合物４１２６、（２，３−ジメチル−１−（３−（４−メチルピペラジン−１−イル）プロピル）−１Ｈ−インドール−５−イル）（４−（３−ヒドロキシフェネチル）ピペラジン−１−イル）メタノン（７％）
1H NMR (300 MHz, CD3OD): δ 7.52 (br s, 1H), 7.40 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.15 (br d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.07 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 6.70-6.58 (m, 3H), 4.21 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 3.71 (br s, 4H), 2.86-2.31 (m, 21H), 2.27 (s, 3H),  2.24 (s, 3H), 1.98-1.87 (m, 2H). LCMS: m/z517.7 [M+H]+.
化合物４１２７、（２，３−ジメチル−１−（３−（４−メチルピペラジン−１−イル）プロピル）−１Ｈ−インドール−５−イル）（４−フェネチルピペラジン−１−イル）メタノン（４８％）
1H NMR (400 MHz, CD3OD): δ 7.56 (br s, 1H), 7.43 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.31-7.17 (m, 6H), 4.25 (t, J= 6.8 Hz, 2H), 3.77 (br s, 4H), 3.13-2.65 (m, 18H), 2.40 (br s, 6H), 2.25 (s, 3H), 1.99-1.91 (m, 2H). LCMS: m/z 502.57 [M+H]+.
【０２５７】
単剤療法としての抗トロポミオシン化合物の活性
本発明の化合物の抗増殖活性
インシリコモデリングにより、トロポミオシンＴｍ５ＮＭ１の結合部位が同定され、本発明の主題である一連のトロポミオシン阻害剤を得た。腫瘍細胞におけるＴｍ５ＮＭ１の阻害によって、アクチン細胞骨格の破壊が起こり、最終的に細胞死が起こる。化合物４００１〜４０１５の活性を、マイクロフィラメント破壊アッセイを用いてインビトロで評価した。簡単に説明すると、細胞を８ウェルチャンバースライドガラス（ＮＵＮＣ）に播種（５×１０３個／ウェル）して、ビヒクル対照としてＤＭＳＯを用いて、表１に列挙した抗トロポミオシン化合物の濃度によって２４時間処置した。アクチンは、Ａｌｅｘａ５５５コンジュゲートファロイジン（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  ｐｒｏｂｅｓ）によって可視化した。Ｏｌｙｍｐｕｓ  ＩＸ８１顕微鏡を用いて無作為に視野を撮像した。３回の独立した実験からのフィラメント染色陽性に基づいて細胞（ｎ≧５０）を採点した。
【０２５８】
抗トロポミオシン化合物４００１〜４０１５の抗増殖効果を評価するために、細胞生存率アッセイも行った。簡単に説明すると、細胞（１×１０３個／ウェル）を平板培養（９６ウェル）して抗トロポミオシン剤によって処置（４８時間）し、３−（４，５−ジメチルチアゾル−２−イル）−２，５−ジフェニルテラゾリウムブロミドＭＴＴを用いて生存率を測定した。細胞生存率を対照（ビヒクル単独）に対して標準化して、Ｇｒａｐｈ  Ｐａｄ  Ｐｒｉｓｍ  ５を用いて、用量反応曲線及び半最大有効濃度（ＥＣ５０）の値を決定した（非線形回帰シグモイド型用量反応可変傾斜）。
【０２５９】
データから、アクチンマイクロフィラメントを有効に破壊する抗トロポミオシン化合物が、神経芽細胞腫（ＳＨ−ＥＰ）及び黒色腫（ＳＫ−Ｍｅｌ−２８）細胞に対しても同様に強い抗増殖効果を有することが証明される（表１）。
【０２６０】
表１、本発明の化合物の生物活性
【表１】
2016538309.tif 000052
【０２６１】
化合物４００１、４０１０、４０１４、４００８、及び４０１５を、非トランスフェクトＭＥＦ、及びＴｍ５ＮＭ１を安定にトランスフェクトしたＭＥＦに対してスクリーニングした。簡単に説明すると、Ａｍａｘａ  Ｎｕｃｌｅｏｆｅｃｔｏｒ機器（プログラムＡ−０２３）及びＭＥＦ  Ｎｕｃｌｅｏｆｅｃｔｏｒキット１（Ｌｏｎｚａ）を用いて、製造元の指示に従って、ＭＥＦにｐＥＹＦＰ−Ｃ１／Ｔｍ５ＮＭ１構築物をトランスフェクトした。抗トロポミオシン化合物の抗増殖効果を評価するために、細胞生存率アッセイも同様に行った。簡単に説明すると、細胞（１×１０３個／ウェル）を平板培養（９６ウェル）して抗トロポミオシン化合物によって処置（４８時間）し、３−（４，５−ジメチルチアゾル−２−イル）−２，５−ジフェニルテラゾリウムブロミドＭＴＴを用いて生存率を測定した。細胞生存率を対照（ビヒクル単独）に対して標準化して、Ｇｒａｐｈ  Ｐａｄ  Ｐｒｉｓｍ  ５を用いて、用量反応曲線及び半最大有効濃度（ＥＣ５０）の値を決定した（非線形回帰シグモイド型用量反応可変傾斜）。
【０２６２】
得られたデータから、初代培養マウス胚線維芽細胞（ＭＥＦ）に対して認められる毒性が、Ｔｍ５ＮＭ１／２を安定にトランスフェクトしたＭＥＦと比較して、特に化合物４００１、４０１０、４０１４、及び４０１５ではより少なく、Ｔｍ５ＮＭ１／２阻害剤の選択性が改善したことが示される（図１）。
【０２６３】
化合物４００１、４００２、４００８、４０１０、４０１１、４０１３〜４０１５、４０１８、４０２６、４０４５〜４１１３及び４１１５〜４１２７が、神経芽細胞腫、黒色腫、前立腺がん、結腸直腸がん、非小細胞肺がん、及びトリプルネガティブ乳がんで代表されるがん細胞の増殖を阻害する能力を評価した。これらの試験は、契約研究所（ＧＶＫ−ＢＩＯ）が行った。簡単に説明すると、使用した細胞株のそれぞれに関して細胞生育アッセイから計算した既定数の細胞を、そのそれぞれの培養培地（ＡＴＣＣ−http://www.atcc.orgの培養パラメータを用いて）に播種して、９６ウェル培養プレートにおいて３７℃、５％ＣＯ２で２４時間培養した。細胞の接着後、それぞれの細胞株を、それぞれのアナログの様々な濃度（表２、３、及び４の化合物に関しては３０、３、０．３、及び０．０３μＭ；表５の化合物に関しては、３０、１０、３、１、０．３、及び０．１μＭ）に暴露して、更に７２時間培養して、Ｃｅｌｌ−ｔｉｔｅｒの発光試薬（１００μＬ／ウェル）に更に３０分間暴露した。ＥｎＶｉｓｉｏｎマルチラベルリーダーを用いて発光を捉え、それぞれのアナログ濃度のデータを、無処置対照と比較した。表２〜４の化合物に関して、対照のパーセント対濃度の半対数プロットを作製し、直線回帰分析を用いてＩＣ５０を決定した。表５の化合物に関しては、細胞生存率を対照（ビヒクル単独）に対して標準化して、Ｇｒａｐｈ  Ｐａｄ  Ｐｒｉｓｍ  ６を用いて、用量反応曲線及び半最大有効濃度（ＥＣ５０）の値を決定した（非線形回帰シグモイド型用量反応可変傾斜）。
【０２６４】
表２、多様な体細胞がん細胞に対する本発明の化合物の抗増殖活性
【表２】
2016538309.tif 000053
【０２６５】
表３、多様な体細胞がん細胞に対する本発明の化合物の抗増殖活性
【表３】
2016538309.tif 000054
【０２６６】
表４、多様な体細胞がん細胞に対する本発明の化合物の抗増殖活性
【表４】
2016538309.tif 000055
【０２６７】
表５、多様な体細胞がん細胞に対する本発明の化合物の抗増殖活性
【表５】
2016538309.tif 000056
【０２６８】
卵巣がん（ＳＫＯＶ３）及び膠芽腫（Ｕ２５１）細胞に対する化合物４０９３の抗増殖活性も同様に評価した（表６）。簡単に説明すると、細胞を、９６ウェルプレートに２０００個／ウェルで播種した。平板培養後２４時間で、それぞれの細胞株を様々な濃度のＡＴＭ−４０９３（１０、５、３、１、０．７、０．５、０．３、０．１μＭ）に７２時間暴露した。細胞の生存率を、ＣｅｌｌＴｉｔｅｒ  ９６  ＡＱｕｅｏｕｓ（Ｐｒｏｍｅｇａ）を用いて決定し、ＳｐｅｃｔｒａＭａｘ  Ｍ２プレートリーダーで４９０ｎｍでの吸光度を測定した。細胞生存率を対照（ビヒクル単独）に対して標準化して、Ｇｒａｐｈ  Ｐａｄ  Ｐｒｉｓｍ  ６を用いて、用量反応曲線及び半最大有効濃度（ＥＣ５０）の値を決定した（非線形回帰シグモイド型用量反応可変傾斜）。
【０２６９】
表６、卵巣がん及び膠芽腫細胞に対する化合物４０９３の抗増殖活性
【表６】
2016538309.tif 000057
【０２７０】
アクチン細胞骨格に及ぼす本発明の化合物の影響
化合物４０９３及び４１１３がアクチン細胞骨格全体を破壊する能力（図２）、及びＴｍ５ＮＭ１含有アクチンフィラメントを特異的に標的とする能力（図３）を、マイクロフィラメント破壊アッセイを用いてインビトロで評価した。
【０２７１】
簡単に説明すると、ＳＫ−Ｎ−ＳＨ神経芽細胞腫を、３８４Ｐｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ  Ｈｉｇｈ  Ｃｏｎｔｅｎｔ  Ｉｍａｇｉｎｇ  “  Ｖｉｅｗ”プレートにおいて細胞１８００個／ウェルで播種して、処置前２４時間放置した。次に、細胞を、０〜４０μＭの試験化合物（１：２倍希釈して測定点１０の用量反応）によって処置した。処置後２４時間で、細胞を４％パラホルムアルデヒド（ＰＢＳ）によって固定して、Ｔｒｉｔｏｎ−Ｘ−１００で透過性にし、アクチンフィラメント束及び核を可視化するためにそれぞれ、４８８−Ａｔｔｏ−ファロジン及びＤＡＰＩによって、又はＴｍ５ＮＭ１含有フィラメント束及び核を可視化するためにそれぞれ、γ９ｄ（ヒツジポリクローナル抗体、１：１００）の後に４８８−コンジュゲート二次抗体（１：１０００）及びＤＡＰＩによって染色した。２０倍の対物レンズを用いて、Ｐｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ  Ｏｐｅｒａ共焦点顕微鏡で一方向画像を得た。１条件あたり１２か所の視野を撮像した。次に、画像をエクスポートして、細胞内のアクチンフィラメントの構築及び数の変化を、ＣＳＩＲＯが開発した直線特徴検出アルゴリズムを用いて定量した。このアルゴリズムは、細胞画像の局所ピクセル強度の「尾根線」又は「ピーク」を検出する。アクチンフィラメント束に対応するのはこれらの「尾根線」であり、これにより本発明者らは細胞あたりのフィラメント数を定量することができる。
【０２７２】
データから、化合物４０９３及び４１１３はいずれも、アクチン細胞骨格全体及びＴｍ５ＮＭ１含有アクチンフィラメントを用量依存的に破壊することが証明される。
【０２７３】
本発明の化合物がＴｍ５ＮＭ１機能を障害することを証明するために、Ｔｍ５ＮＭ１調節アクチンフィラメント脱重合化に及ぼす化合物４０１５及び４０９３の影響を、十分に特徴が調べられたピレンに基づくアクチンフィラメント脱重合化アッセイ（Ｂｒｏｓｃｈａｔ，  １９９０；  Ｋｏｓｔｙｕｋｏｖａ  ａｎｄ  Ｈｉｔｃｈｃｏｃｋ，  ２００４）を用いて評価した。アッセイの簡単な概要及び原理は以下の通りである：脱重合化を促進するために、ピレン標識アクチンフィラメントを、矢じり端の臨界濃度（０．５μＭ、Ｐｏｌｌａｒｄ  ｅｔ  ａｌ．，  １９８６によって定義される）より下に希釈した。アクチンモノマーが解離する際の蛍光の減少を経時的に測定した。Ｔｍ５ＮＭ１の存在下では、アクチン脱重合化速度は有意に減少することが十分に確立されている（Ｂｏｎｅｌｌｏ，  ２０１３）。それゆえ、Ｔｍ５ＮＭ１と相互作用して、Ｔｍ５ＮＭ１機能に影響を及ぼす如何なる化合物も、アクチン脱重合化に及ぼすＴｍ５ＮＭ１の保護効果を無効にするであろう。
【０２７４】
全てのアッセイに関して、Ｆ−アクチン単独及びＴｍ５ＮＭ１のヒトホモログをコーティングしたＦ−アクチンの脱重合化を比較対照として用いた。簡単に説明すると、Ｔｍ５ＮＭ１をＦ−アクチンと共に２０分間プレインキュベートした後、フィラメントを希釈して、Ｔｍ５ＮＭ１ポリマーを適切にアセンブルさせた。予想されたように、飽和量のＴｍ５ＮＭ１の存在下では、Ｆ−アクチン脱重合化の初速度（Ｖ０）は、Ｔｍ５ＮＭ１含有アクチンフィラメント（−０．３６±０．０２×１０−４）では、アクチンフィラメント単独（−０．５３±０．０２７×１０−４；図４Ａ及びＢ、ｐ＜０．０００１）と比較して有意に低かった。
【０２７５】
次に、Ｆ−アクチン単独及びＴｍ５ＮＭ１をコーティングしたＦ−アクチンの脱重合化を、試験化合物の存在下で測定して、脱重合化の初速度を比較した。先に記述したように、Ｔｍ５ＮＭ１を５０μＭの４０１５及び４０９３と共にプレインキュベートした後、アクチンフィラメントに添加した。化合物４０１５の存在下では、Ｔｍ５ＮＭ１含有アクチンフィラメントの脱重合化速度は増加した。化合物４０９３では、Ｔｍ５ＮＭ１含有アクチンの脱重合化速度は、Ｆ−アクチン単独と比較して有意差が観察されなかった（−０．２６±０．０２８×１０−４対−０．３０±０．０２９×１０−４；図４Ｅ及びＦ、ｐ＝０．２７７２）。これらのデータは、化合物４０１５及び４０９３がいずれも、Ｔｍ５ＮＭ１と相互作用してＴｍ５ＮＭ１の機能を障害することを証明している。
【０２７６】
化合物４０１５の認容性とインビボ効能
化合物４０１５塩酸塩のインビボ効能試験を、Ｆｏｘｎ−１  ｎｕ／ｎｕ無胸腺マウスにおけるＡ３７５黒色腫異種移植片モデルを用いて行った。ヒト黒色腫細胞株Ａ３７５（Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｔｙｐｅ  Ｃｕｌｔｕｒｅ  Ｃｏｌｌｅｃｔｉｏｎ（ＡＴＣＣ）、ＵＳＡから入手）を用いて脇腹に異種移植片モデルを作製した。簡単に説明すると、細胞５００万個を動物の右脇腹領域に皮下注射した。腫瘍が１３０〜１５０ｍｍ３に達すると、動物を、全ての群の平均腫瘍体積が同じとなるように、各群８匹で無作為に２群に分けた。
【０２７７】
第１の群にはビヒクル（重炭酸ナトリウム緩衝液）を１日１回（ＱＤ）静脈内注射した。第２の群には、化合物４０１５の２０ｍｇ／ｋｇを静脈内投与した（ＱＤ）（表７）。各動物への投与容積は、投与前に測定した個々の体重に基づいて毎日計算して調節した。
【０２７８】
表７、化合物４０１５効能試験の薬物投与計画
【表７】
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【０２７９】
動物を無作為化日（１日目）から１５日間処置した。体重及び腫瘍の寸法（長さ及び直径）を、試験終了日を含めて週に３回測定した。試験期間を通して、マウスの臨床状態を毎日モニターした。動物は、体重の点から健康であり（図５）、試験期間を通しての臨床観察から、この用量での化合物４０１５の認容性は良好であった。これに加えて、４０１５処置により、対照と比較して腫瘍生育は２６％減少した（図６）。
【０２８０】
これらの試験は、４０１５が良好に認容され、インビボでの腫瘍の生育の減少に有効であることを証明している。
【０２８１】
選択した参考文献
Ｂｒｏｓｃｈａｔ，  Ｋ．Ｏ．  （１９９０），  Ｔｒｏｐｏｍｙｏｓｉｎ  ｐｒｅｖｅｎｔｓ  ｄｅｐｏｌｙｍｅｒｉｚａｔｉｏｎ  ｏｆ  ａｃｔｉｎ  ｆｉｌａｍｅｎｔｓ  ｆｒｏｍ  ｔｈｅ  ｐｏｉｎｔｅｄ  ｅｎｄ．  Ｊ  Ｂｉｏｌ  Ｃｈｅｍ  ２６５，  ２１３２３−２１３２９．
Ｋｏｓｔｙｕｋｏｖａ，  Ａ．Ｓ．，  ａｎｄ  Ｈｉｔｃｈｅｏｃｋ−ＤｅＧｒｅｇｏｒｉ，  Ｓ．Ｅ．  （２００４）．  Ｅｆｆｅｃｔ  ｏｆ  ｔｈｅ  ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ｎ  ｔｅｒｍｉｎｕｓ  ｏｆ  ｔｒｏｐｏｍｙｏｓｉｎ  ｏｎ  ｔｒｏｐｏｍｏｄｕｌｉｎ  ｆｕｎｃｔｉｏｎ．  Ｊ  Ｂｉｏｌ  Ｃｈｅｍ  ２７９，  ５０６６−５０７１．
Ｐｏｌｌａｒｄ，  Ｔ．Ｄ．  （１９８６）．  Ｒａｔｅ  ｃｏｎｓｔａｎｔｓ  ｆｏｒ  ｔｈｅ  ｒｅａｃｔｉｏｎｓ  ｏｆ  ＡＴＰ−  ａｎｄ  ＡＤＰ−ａｃｔｉｎ  ｗｉｔｈ  ｔｈｅ  ｅｎｄｓ  ｏｆ  ａｃｔｉｎ  ｆｉｌａｍｅｎｔｓ．  Ｊ  Ｃｅｌｌ  Ｂｉｏｌ  １０３，  ２７４７−２７５４．
Ｂｏｎｅｌｌｏ，  Ｔ．Ｂ  （２０１３）．  Ｃｈａｒａｃｔｅｒｉｓｉｎｇ  ｔｈｅ  ｉｍｐａｃｔ  ｏｆ  ｔｒｏｐｏｍｙｏｓｉｎ  ｔａｒｇｅｔｉｎｇ  ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ  ｉｎ  ｔｈｅ  ａｃｔｉｎ  ｃｙｔｏｓｋｅｌｅｔｏｎ．  Ｐｈ  Ｄ  ｔｈｅｓｉｓ，  Ｓｃｈｏｏｌ  ｏｆ  Ｍｅｄｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，  Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ  ｏｆ  Ｎｅｗ  Ｓｏｕｔｈ  Ｗａｌｅｓ，  Ａｕｓｔｒａｌｉａ
【０２８２】
本明細書に開示及び定義される本発明は、本文若しくは図面に言及された又は本文若しくは図面から明らかである個々の特徴の２つ以上の全ての代替の組み合わせに及ぶと理解されるであろう。これらの異なる組み合わせは全て、本発明の様々な代替態様を構成する。
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【図１】
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【図２Ａ】
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【図２Ｂ】
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【図３Ａ】
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【図３Ｂ】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【国際調査報告】
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