(57)【要約】本発明は、医薬合成の分野、特に、ピロリジン−２−カルボン酸誘導体の調製法に関する。本発明は、以下の技術的解決策を採用する。式（Ｅ）の構造を有する化合物を提供する工程であって、ここでＲは、Ｒ１もしくはＲ２であり、Ｒ１は、Ｃ１−Ｃ６アルキル、ベンジル、ｐ−メトキシベンジル、もしくはｐ−ニトロベンジル基であり、Ｒ２は、水素であり、Ｒ３は、カルボキシル基の保護基であり、そしてＰ１は、窒素上の保護基である工程。2016523266.tif 000076
2016523266.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｅの化合物
【化６２】
2016523266.tif 000068
であって、ここで
Ｒは、Ｒ１もしくはＲ２であり、Ｒ１は、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ベンジル、ｐ−メトキシベンジルもしくはｐ−ニトロベンジルであり、Ｒ２は、水素原子であり、
Ｒ３は、カルボキシルに対する保護基であり、
Ｐ１は、窒素の保護基である、
化合物。
【請求項２】
Ｒ１は、Ｃ１〜Ｃ６アルキルであり、Ｒ３は、ｔｅｒｔ−ブチル、ベンジル、ｐ−メトキシベンジルもしくはｐ−ニトロベンジルであり、Ｐ１は、ｔ−ブチルオキシカルボニル、ｐ−メトキシベンジルもしくはベンジルオキシカルボニルである、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ｒ１は、メチルであり、Ｒ３は、ｔｅｒｔ−ブチルもしくはベンジルであり、Ｐ１は、ｔ−ブチルオキシカルボニルである、請求項２に記載の化合物。
【請求項４】
式（ｅ１）の化合物を調製するための方法であって、該方法は、式（ｇ）の化合物を環化反応に供する工程を包含し、
【化６３】
2016523266.tif 000069
ここでＲ１、Ｒ３およびＰ１は、請求項１に定義されるとおりである、方法。
【請求項５】
前記環化反応のプロセスにおいて使用される試薬は、塩基／ギ酸混合無水物もしくはギ酸アルキル／酸であり、該塩基は、リチウムビス（トリメチルシリル）アミド、リチウムジイソプロピルアミド、ｎ−ブチルリチウム、ナトリウムアルコラートおよびカリウムアルコラートから選択され、該ギ酸混合無水物は、酢酸ギ酸無水物、ギ酸ピバル酸無水物およびギ酸安息香酸無水物から選択され、該酸は、トリフルオロ酢酸および酢酸から選択され、該ギ酸アルキルは、ギ酸メチル、ギ酸エチル、ギ酸ピロピルから選択される、請求項４に記載の方法。
【請求項６】
前記塩基は、リチウムビス（トリメチルシリル）アミドである、請求項５に記載の方法。
【請求項７】
前記ギ酸混合無水物は、酢酸ギ酸無水物であり、前記ギ酸アルキルは、ギ酸エチルである、請求項５に記載の方法。
【請求項８】
式（ｈ）の化合物と、（Ｒ３ＣＯ）２もしくはＲ３Ｘとを、塩基の存在下で反応させて、式（ｇ）の化合物を得る工程であって、
【化６４】
2016523266.tif 000070
ここでＲ１、Ｒ３およびＰ１は、請求項１に定義されるとおりであり、Ｘは、ハロゲン原子である工程をさらに包含する、請求項４に記載の方法。
【請求項９】
式（ｅ２）の化合物を調製するための方法であって、該方法は、式（ｅ１）の化合物を加水分解反応に供して、式（ｅ２）の化合物を生成する工程を包含し、該加水分解に使用される試薬は、アルカリ塩基であり、
【化６５】
2016523266.tif 000071
ここでＲ１、Ｒ３およびＰ１は、請求項１に定義されるとおりである、方法。
【請求項１０】
請求項１に記載の化合物（Ｅ）の使用であって、式（Ｅ）の化合物は、接触水素化に供して、式（Ｄ）の化合物を得る工程を包含し、
【化６６】
2016523266.tif 000072
ここで
Ｒ５は、水素原子もしくはＣ１〜Ｃ６アルキルであり、Ｒ１は、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチルおよびｎ−ヘキシルであり、
Ｒ６は、水素原子、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチルもしくはｎ−ヘキシルであり、
Ｐ２は、水素原子、アセチル、トリフルオロアセチル、アリルオキシカルボニル、ｔ−ブチルオキシカルボニル、トリメチルシリル、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルもしくはベンゾイルである、
使用。
【請求項１１】
接触水素化用の前記触媒は、炭素上のパラジウム、酸化白金もしくはラネーＮｉから選択され得る、請求項１０に記載の使用。
【請求項１２】
式（Ｄ）の化合物が式（ｃ１）の化合物
【化６７】
2016523266.tif 000073
へと還元される工程をさらに包含し、
ここでＲ６およびＰ２は、請求項１０に定義されるとおりである、請求項１０に記載の使用。
【請求項１３】
使用される前記還元試薬は、水素化トリブチルスズ、水素化トリフェニルスズ、トリエチルシリカン、トリクロロシラン、水素化ホウ素ナトリウム、トリメトキシ水素化ホウ素ナトリウム、リチウムトリ−ｓｅｃ−ブチルヒドリドボレート、トリ−ｓｅｃ−ブチル水素化ホウ素カリウム、トリエチル水素化ホウ素リチウム、水素化ジイソブチルアルミニウム（ＤＩＢＡＨ）および水素化ビス（２−メトキシエトキシ）アルミニウムナトリウムから選択される、請求項１２に記載の使用。
【請求項１４】
Ｒ５が水素原子である場合、化合物（Ｄ）のカルボキシル基を還元反応に供する工程の前に、クロロギ酸アルキルを添加する工程をさらに包含する、請求項１０に記載の使用。
【請求項１５】
カルボキシル基を除去することによって、式（ｃ１）の化合物を式（ｂ１）の化合物に変換する工程をさらに包含し、
【化６８】
2016523266.tif 000074
ここでＰ２は、請求項１０に定義されるとおりである、請求項１２に記載の使用。
【請求項１６】
アルキル化反応によって式（ｂ１）の化合物を式（Ａ１）の化合物に変換する工程をさらに包含し、
【化６９】
2016523266.tif 000075
ここでＲ４は、Ｃ１〜Ｃ６アルキルであり、Ｐ２は、請求項１０に定義されるとおりである、請求項１５に記載の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本出願は、２０１３年６月２６日、２０１３年１１月１９日および２０１４年６月１０日に連続して中国国家知識産権局に出願された、「ピロリジン−２−カルボン酸誘導体の調製方法」と題する中国特許出願第２０１３１０２６１８５７．４号、２０１３１０５８０８９４．１号および２０１４１０２５５３１１．２号の優先権を主張する。これらの中国特許出願の内容は、その全体が本明細書において参考として援用される。
【０００２】
発明の分野
本発明は、医薬合成の分野、特に、ピロリジン−２−カルボン酸誘導体の調製法に関する。
【背景技術】
【０００３】
発明の背景
以下の化合物Ｚは、医薬合成の分野で使用される最も一般的な中間体であり、
【化１】
2016523266.tif 000003
ここでＹは、水素原子もしくはＣ１〜Ｃ６アルキルである。
Ｍは、水素原子もしくは窒素に対する保護基である。
Ｘは、水素原子もしくはカルボキシルの保護基である。
【０００４】
現在、上述の化合物を調製するための経路は数が制限されており、その収率は、大部分は低く、出発物質は生成するのが困難である。    
【０００５】
Ｙが水素原子である場合、Ｍは、ｔ−ブチルオキシカルボニル（Ｂｏｃ）であり、Ｘは、メチルであり、化合物Ｚは、式Ｚ−１の以下の構造を有する。
【化２】
2016523266.tif 000004
【０００６】
ＰＣＴ特許出願番号ＷＯ２００９１１８７５９は、化合物Ｚ−１を調製するための方法を開示した。上記方法は、以下のようにまとめられ得る。
【化３】
2016523266.tif 000005
ここで９−ＢＢＮは、９−ボラビシクロ［３．３．１］ノナンの略語であり、収率は第１の工程で４６％であり、それは第２の工程では５６％である。
【０００７】
Ｙが水素原子である場合、Ｍは、ｔ−ブチルオキシカルボニル（Ｂｏｃ）であり、Ｘは、ｔｅｒｔ−ブチルであり、上記化合物は、以下の式によって表される。
【化４】
2016523266.tif 000006
【０００８】
上述の化合物を調製するための同じ経路が、Ｂｉｏｏｒｇａｎｉｃ  ＆  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  Ｌｅｔｔｅｒｓ，２１，（１２），３７７１−３７７３，２０１１およびＰＣＴ特許出願番号ＷＯ２００４０３９３６７の両方で開示された。これらは、以下のようにまとめられ得る。
【化５】
2016523266.tif 000007
【０００９】
その収率は、Ｂｉｏｏｒｇａｎｉｃ  ＆  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  Ｌｅｔｔｅｒｓ，  ２１，  （１２），  ３７７１−３７７３，  ２０１１では４１％であり、ＷＯ２００４０３９３６７では２７％である。
【００１０】
Ｙがメチルである場合、Ｍは、ｔ−ブチルオキシカルボニルであり、Ｘは、メチルであり、上記化合物は、式Ｚ−３によって表され得る。Ｙがメチルである場合、Ｍは、ｔ−ブチルオキシカルボニル（Ｂｏｃ）であり、Ｘは、水素原子であり、上記化合物は、式Ｚ−４の構造を有する。
【化６】
2016523266.tif 000008
【００１１】
公開番号ＷＯ２０１２０６８２３４が付いたＰＣＴ特許出願は、第８７６頁で２つの前述の化合物を調製するための以下の方法を開示した。
【化７】
2016523266.tif 000009
【００１２】
上述の方法は、高い毒性の化合物（例えば、９−ＢＢＮ、ボランおよびシアン化ナトリウムなど）の使用および難しい操作プロセスに起因して、商業的生成を実現することが困難である。従って、式Ｚの化合物を調製する新規方法を提供することが必要である。
【先行技術文献】
【特許文献】
【００１３】
【特許文献１】国際公開第２００９／１１８７５９号
【特許文献２】国際公開第２００４／０３９３６７号
【特許文献３】国際公開第２０１２／０６８２３４号
【非特許文献】
【００１４】
【非特許文献１】Ｂｉｏｏｒｇａｎｉｃ  ＆  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  Ｌｅｔｔｅｒｓ，２１，（１２），３７７１−３７７３，２０１１
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【００１５】
発明の概要
本発明は、以下の技術的解決策を採用する。式Ｅの構造を有する化合物を提供する工程であって、
【化８】
2016523266.tif 000010
ここで＊で示される位置は、キラル中心を示し、具体的には、＊で示される炭素の配置は、Ｒであってもよいし、Ｓであってもよいし、さらにはＲおよびＳの混合物であってもよい工程。
【発明を実施するための形態】
【００１６】
好ましくは、化合物Ｅは、以下の配置を有し、
【化９】
2016523266.tif 000011
Ｒは、Ｒ１もしくはＲ２であり、Ｒ１は、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ベンジル、ｐ−メトキシベンジル、ｐ−ニトロベンジルであり、Ｒ２は、水素原子であり、
Ｒ３は、カルボキシルの保護基であり、
Ｐ１は、窒素の保護基である。
【００１７】
具体的には、Ｒ１は、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−アミルもしくはｎ−ヘキシルであり、
Ｒ３は、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−アミル、ｎ−ヘキシル、ベンジル、トリフェニルメチル、ｐ−メトキシベンジルもしくはｐ−ニトロベンジルである。
【００１８】
Ｐ１は、アセチル、トリフルオロアセチル、アリルオキシカルボニル、ｔ−ブチルオキシカルボニル（Ｂｏｃ）、トリメチルシリル（ＴＭＳ）、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル（ＴＢＤＭＳ）、ベンゾイル、トリフェニルメチル、ｐ−メトキシベンジル、ベンジルオキシカルボニル（Ｃｂｚ）、ｐ−メトキシベンジルオキシカルボニル（Ｍｏｚ）、ｐ−ニトロベンジル、ｍ−ニトロベンジル、ｐ−クロロベンジル、ｍ−クロロベンジル、ｐ−ブロモベンジル、ｍ−ブロモベンジルもしくはベンジルである。
【００１９】
好ましくは、Ｒ１は、Ｃ１〜Ｃ６アルキルであり、Ｒ３は、ｔｅｒｔ−ブチル、ベンジル、ｐ−メトキシベンジルもしくはｐ−ニトロベンジルであり、Ｐ１は、ｔ−ブチルオキシカルボニル、ｐ−メトキシベンジルもしくはカルボキシベンジルである。
【００２０】
より好ましくは、Ｒ１は、メチルであり、Ｒ３は、ｔｅｒｔ−ブチルもしくはベンジルであり、Ｐ１は、ｔ−ブチルオキシカルボニルである。
【００２１】
好ましくは、上記化合物Ｅは、ＲがＲ１である場合に、式ｅ１の化合物によって記載され得、
【化１０】
2016523266.tif 000012
ここでＲ１、Ｒ３およびＰ１は、上で定義されるとおりである。
【００２２】
式ｅ１の化合物は、式ｇの化合物、およびギ酸混合無水物もしくはギ酸アルキルから環化反応によって得られ、
【化１１】
2016523266.tif 000013
ここでＲ３、Ｒ１およびＰ１は、上で定義されるとおりである。
【００２３】
上記環化反応は、ａ−Ｈを除去する能力を有する強塩基の存在下で行われた。
【００２４】
さらに、上記反応収率は、酸を添加することによって改善され得る。
【００２５】
上記ギ酸混合無水物は、ギ酸無水物、酢酸ギ酸無水物、ギ酸ピバル酸無水物およびギ酸安息香酸無水物から選択され得る。
【００２６】
上記ギ酸アルキルは、ギ酸メチル、ギ酸エチル、ギ酸プロピルおよびギ酸イソプロピルから選択され得る。
【００２７】
上記強塩基は、リチウムビス（トリメチルシリル）アミド、リチウムジイソプロピルアミド、ｎ−ブチルリチウム、水素化ナトリウム、ナトリウムアルコラートおよびカリウムアルコラートから選択され得る。好ましいナトリウムアルコラートは、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、およびナトリウムイソプロピラートから選択され得、好ましいカリウムアルコラートは、カリウムメトキシド、カリウムエトキシド、カリウムイソプロポキシドであり得る。
【００２８】
上記酸は、トリフルオロ酢酸もしくは酢酸であり得る。
【００２９】
化合物ｇは、式ｈの化合物と（Ｒ３ＣＯ）２もしくはＲ３Ｘとを塩基の存在下で反応させることによって得られた。
【化１２】
2016523266.tif 000014
ここでＲ１、Ｒ３およびＰ１は、上で定義されるとおりであり、Ｘは、ハロゲン原子、好ましくは、ＢｒもしくはＣｌである。
【００３０】
上記塩基は、４−（ジメチルアミノ）ピリジン（ＤＭＡＰ）、トリエチルアミン、ピリジン、テトラメチルグアニジン、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン（ＤＢＵ）、炭酸ナトリウム、炭酸カリウムもしくは炭酸リチウムであり得る。
【００３１】
使用される好ましい溶媒としては、Ｒ３ＯＨ、ＤＭＦ、ＴＨＦもしくはアセトニトリルが挙げられ得る。
【００３２】
化合物Ｅは、ＲがＲ１である場合に、式ｅ１によって表され得、
【化１３】
2016523266.tif 000015
ここでＲ１、Ｒ３およびＰ１は、上で定義されるとおりである。
【００３３】
化合物Ｅは、ＲがＲ２（水素原子）である場合に、式ｅ２によって表される。
【化１４】
2016523266.tif 000016
【００３４】
この場合、上記式ｅ１の化合物は、式ｅ２の化合物を生成するために加水分解される。加水分解に対して好ましい反応試薬は、アルカリ塩基（例えば、水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウムなど）であり得る。
【００３５】
別の局面において、式Ｅの化合物は、接触水素化に供されて、式Ｄの化合物が得られ、
【化１５】
2016523266.tif 000017
ここでＲ５は、水素原子もしくはＣ１〜Ｃ６アルキルであり、その具体例は、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチルおよびｎ−ヘキシルである。
Ｒ６は、水素原子、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチルもしくはｎ−ヘキシルである。
Ｐ２は、水素原子、アセチル、トリフルオロアセチル、アリルオキシカルボニル、ｔ−ブチルオキシカルボニル（Ｂｏｃ）、トリメチルシリル（ＴＭＳ）、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル（ＴＢＤＭＳ）もしくはベンゾイルである。
【００３６】
接触水素化の触媒は、炭素上のパラジウム、酸化白金、ラネーＮｉならびにキラル触媒から選択され得る。
【００３７】
上記キラル触媒は、式Ｍ１もしくは式Ｍ２
【化１６】
2016523266.tif 000018
によって表される化合物であり得、
ここでＤＴＢは、
【化１７】
2016523266.tif 000019
であり、
Ｘは、Ｃ１〜Ｃ４アルキルである。
【００３８】
さらに、式Ｄの化合物は、式ｃ１の化合物に還元され、
【化１８】
2016523266.tif 000020
ここでＲ６およびＰ２は、上で定義されるとおりである。
【００３９】
上記プロセスで使用される還元剤は、水素化トリブチルスズ、水素化トリフェニルスズ、トリエチルシリカン、トリクロロシラン、水素化ホウ素ナトリウム、トリメトキシ水素化ホウ素ナトリウム、リチウムトリ−ｓｅｃ−ブチルヒドリドボレート、トリ−ｓｅｃ−ブチル水素化ホウ素カリウム、トリエチル水素化ホウ素リチウム、水素化ジイソブチルアルミニウム（ＤＩＢＡＨ）もしくは水素化ビス（２−メトキシエトキシ）アルミニウムナトリウムであり得る。好ましくは、化合物ＤのＲ５が水素原子である場合、上記カルボキシル基は、クロロギ酸アルキル（例えば、ＣｌＣＯＯＥｔ、ＣｌＣＯＯＭｅなど）の添加での活性化による不純物の形成を減少させて、混合酸無水物をまず生成させながら、温和な反応条件下でヒドロキシ基に還元され得る。
【００４０】
ラセミ化は、式Ｅの化合物がキラル化合物の単一のエナンチオマーであり、式ｃ１の化合物のシス異性体のみが得られる場合、上記の還元工程に従って式Ｅの化合物からの式ｃ１の化合物の調製の間には起こらない。
【００４１】
さらに、式ｃ１の化合物は、カルボキシル基の除去によって、式ｂ１の化合物に変換し得、
【化１９】
2016523266.tif 000021
ここでＰ１およびＰ２は、上で定義されるとおりである。
【００４２】
上記カルボキシル基を除去するプロセスにおいて使用される試薬は、ギ酸、トリフルオロ酢酸、塩酸、酢酸およびｐ−トルエンスルホン酸などから選択され得る。
【００４３】
式ｂ１の化合物は、アルキル化に供されて、式Ａ１の化合物が生成され、
【化２０】
2016523266.tif 000022
ここでＲ４は、Ｃ１〜Ｃ６アルキルである。
【００４４】
アルキル化試薬は、ヨードメタン、ブロモエタン、硫酸ジメチル、硫酸ジエチル、メタンスルホン酸メチル、ｐ−トルエンスルホン酸メチル、トリフルオロメタンスルホン酸メチル、シュウ酸ジメチルエステルおよびカルボン酸メチルなどから選択され得る。
【００４５】
化合物ｂ１もしくはｂ２のヒドロキシ基の求核性を改善するために、上記ヒドロキシル基は、強塩基（例えば、金属ナトリウム、水素化ナトリウム、ｎ−ブチルリチウムなど）で活性化されて、対応するナトリウムアルコキシドもしくはリチウムアルコキシドを形成し得、これは、相間移動触媒（例えば、第四級アンモニウム塩、ポリエチレングリコールなど）の存在下でアルキル化試薬と反応する。
【００４６】
式ｃ１の化合物は、これがキラル化合物の単一のエナンチオマーである場合、カルボキシル基の保護基の除去工程およびアルキル化工程の後にラセミ化なく、式Ａ１の化合物に変換される。
【００４７】
あるいは、式ｃ１の化合物は、アルキル化プロセスによって直接式Ａ１の化合物に変換され得る。
【００４８】
化合物ｃ１は、直接アルキル化されて、化合物Ａ１を与える。これは、化合物ｃ１の２位のカルボキシル基が単一のキラルである場合にラセミ化する。
【００４９】
本発明は、ピロリジン−２−カルボン酸誘導体の調製法を提供し、化合物Ｅがキラル化合物の単一のエナンチオマーである場合に、式Ｅの化合物中の二重結合の接触水素化によってシス異性体として式Ｄの化合物が得られるという利点を有する。しかし一般には、当業者は、アルケンの二重結合が接触水素化に供される場合に、上記生成物がラセミ混合物であることをわかっている。例えば、本発明によって提供される化合物と類似の構造を有する式Ｎの化合物は、接触水素化を受けて、４位においてラセミ化している生成物を生じる（比較実施例１を参照のこと）。これは、技術常識には明らかに示されていない。従って、本発明によって提供される化合物Ｅは、予測外の技術的効果を達成した。
【化２１】
2016523266.tif 000023
【００５０】
上記方法はまた、安価な原材料、単純な操作、温和な条件という利点を有し、生成コストを効率的に低減する。
【実施例】
【００５１】
詳細な実施形態
実施例１：  １−ｔｅｒｔ−ブチル−５−メチル−２−（（ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル）アミノ）ペンタンジオエートの調製
【化２２】
2016523266.tif 000024
１００ｍｌ一つ口フラスコに、５−メチル−２−（（ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル）アミノ）−ペンタンジオエート（７．８ｇ，２４．６ｍｍｏｌ）、ジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボネート（５．９ｇ，２７ｍｍｏｌ）、４−ジメチルアミノピリジン（０．９ｇ，７．３８ｍｍｏｌ）および３０ｍｌの第三級ブタノールを添加した。この混合物を２５℃で一晩撹拌した後、その溶媒をエバポレートし、残渣をカラムクロマトグラフィーによって精製して、７．１７ｇの１−ｔｅｒｔ−ブチル−５−メチル−２−（（ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル）アミノ）ペンタンジオエートを白色固体として収率９１．９％で得た。
【００５２】
実施例２：  １−ベンジル−５−メチル−２−（（ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル）アミノ）ペンタンジオエートの調製
【化２３】
2016523266.tif 000025
１００ｍｌ一つ口フラスコに、５−メチル−２−（（ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル）アミノ）−ペンタンジオエート（７．８ｇ，２４．６ｍｍｏｌ）、ジ−ベンジルジカーボネート（６．８６ｇ，２７ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（０．７５ｇ，７．４ｍｍｏｌ）および３０ｍｌのメタノールを添加した。この混合物を３０℃で一晩撹拌した後、その溶媒をエバポレートし、残渣をカラムクロマトグラフィーによって精製して、７．１ｇの１−ベンジル−５−メチル−２−（（ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル）アミノ）ペンタンジオエートを白色固体として収率８２．３％で得た。
【００５３】
実施例３：  １−ｔｅｒｔ−ブチル−５−メチル−２−アセトアミノペンタンジオエートの調製
【化２４】
2016523266.tif 000026
実施例１の手順を、５ｇの５−メチル−２−アセトアミノペンタンジオエートを出発物質として使用することによって反復して、５．５ｇの１−ｔｅｒｔ−ブチル−５−メチル−２−アセトアミノペンタンジオエートを収率８６．６％で得た。
【００５４】
実施例４：  （Ｓ）−１−ｔｅｒｔ−ブチル−５−メチル−２−ベンジルオキシカルボニルアミノペンタンジオエートの調製
【化２５】
2016523266.tif 000027
実施例１の手順を、２．９５ｇの５−メチル−２−ベンジルオキシカルボニルアミノペンタンジオエートを出発物質として使用することによって反復して、３．５ｇを収率９９％で得た。
【００５５】
実施例５：  Ｎ−ｔ−ブチルオキシカルボニル−２−ｔ−ブチルオキシカルボニル−４−メトキシカルボニル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロールの調製
【化２６】
2016523266.tif 000028
６０ｍｌのリチウムビス（トリメチルシリル）アミド（７．６ｇ，４５．４ｍｍｏｌ）を、２５０ｍｌ三つ口フラスコの中に窒素の保護下で入れ、−７８℃へと冷却した。２０ｍｌのＴＨＦ中の１−ｔ−ブチル−５−メチル−２−（（ｔ−ブチルオキシカルボニル）アミノ）ペンタンジオエート（８．０ｇ，２５．２ｍｍｏｌ）の溶液を滴下した。添加後、この混合物を−７８℃で１時間維持した。２０ｍｌのＴＨＦ中の酢酸ギ酸無水物（２Ｍ，４０ｍｍｏｌ）の溶液をゆっくりと滴下した。内部温度を−７０℃より低く維持した。添加後、この混合物を−７８℃で３時間維持し、次いで、５℃へと加熱した。得られた混合物を、４．０ｍｌの酢酸および３０ｍｌの水でクエンチし、酢酸エチルで抽出し、合わせた有機相をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過および濃縮して、淡黄色油状物を得た。次いで、上述の油状物を塩化メチレン中に溶解させ、５℃へと冷却し、ＴＦＡ（３．１６ｇ，２７．７ｍｍｏｌ）を添加した後、この混合物を４時間、２５℃で撹拌し、濃縮し、カラムクロマトグラフィーによって精製して、６．８ｇのＮ−ｔ−ブチルオキシカルボニル−２−ｔ−ブチルオキシカルボニル−４−メトキシカルボニル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロールを白色固体として収率８２．９％で得た。
１ＨＮＭＲ（４００Ｍｚ，ＣＤＣｌ３）：δ＝１．４８−１．４９（ｍ，１８Ｈ），δ＝２．８０−２．８７（ｍ，１Ｈ），δ＝３．１５−３．２８（ｍ，１Ｈ），δ＝４．５６−４．６７（ｍ，１Ｈ），δ＝７．４２−７．５８（ｄ，１Ｈ）。
【００５６】
実施例６：  Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−４−メトキシカルボニル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロールの調製
【化２７】
2016523266.tif 000029
２５０ｍｌの三つ口ボトルに、６０ｍｌのＬＨＭＤＳ（７．６ｇ，４５．４ｍｍｏｌ）を窒素で保護しながら添加し、次いで、−７８℃へと冷却し、２０ｍｌのＴＨＦ中の１−ｔｅｒｔ−ブチル５−メチル２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）ペンタンジオエート（８．８ｇ，２７．８ｍｍｏｌ）の溶液を添加した後、この混合物をさらに１時間、−７８℃で撹拌した。次いで、２０ｍｌのＴＨＦ中の酢酸ギ酸無水物の溶液を滴下して、内部温度を−７０℃より低く維持した。添加後、この混合物をさらに３時間、−７８℃で撹拌し、この反応溶液を５℃へと加温し、次いで、４．０ｍｌの酢酸および３０ｍｌの水との反応でクエンチし、酢酸エチルで抽出し、その有機相を合わせ、その後ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過および濃縮して、淡黄色油状物を得た。次いで、上述の油状物を塩化メチレン中に溶解させ、５℃へと冷却し、ＴＦＡ（３．１６ｇ，２７．７ｍｍｏｌ）の添加後、この混合物を４時間、２５℃で撹拌し、４０ｍｌの水の添加後、その後濃縮し、ＤＣＭ（５０ｍｌ×３）で抽出し、有機相を合わせ、乾燥するまでエバポレートして、８．７ｇのＮ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−４−メトキシカルボニル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロールを収率９５．７％で得た。
【００５７】
実施例７：  （Ｓ）−Ｎ−アセチル−２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−４−メトキシカルボニル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロールの調製
【化２８】
2016523266.tif 000030
２５０ｍｌの三つ口ボトルに、ヘキサン中のｎＢｕＬｉの溶液２５ｍｌ（１．６Ｍ，４０ｍｍｏｌ）を窒素の保護下で添加し、次いで、−７８℃へと冷却し、２０ｍｌのＴＨＦ中の（Ｓ）−１−ｔｅｒｔ−ブチル−５−メチル−２−アセトアミノペンタンジオエート（６．５ｇ，２５．１ｍｍｏｌ）の溶液の添加後に、この混合物をさらに１時間、−７８℃で撹拌し、次いで、２０ｍｌのＴＨＦ中のギ酸ピバル酸無水物の溶液（２Ｍ，４０ｍｍｏｌ）をゆっくりと滴下して、内部温度を−７０℃より低く維持し、添加後、−７８℃で３時間撹拌し、５℃へと加温し、次いで、４．０ｍｌの酢酸および３０ｍｌの水でクエンチし、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機相をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過および濃縮して、淡黄色油状物を得た。次いで、上述の油状物を、塩化メチレン中に溶解させ、５℃へと冷却し、ＴＦＡ（３．１６ｇ，２７．７ｍｍｏｌ）の添加後、この混合物を４時間、２５℃で撹拌し、次いで濃縮し、次いでカラムクロマトグラフィーによって精製して、５．７ｇの（Ｓ）−Ｎ−アセチル−２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−４−メトキシカルボニル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロールを収率８４．４％で得た。
【００５８】
実施例７−２：  （Ｓ）−Ｎ−アセチル−２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−４−メトキシカルボニル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロールの調製
【化２９】
2016523266.tif 000031
２５０ｍｌの三つ口ボトルに、ヘキサン中のｎＢｕＬｉの溶液２５ｍｌ（１．６Ｍ，４０ｍｍｏｌ）を窒素の保護下で添加し、次いで、−７８℃へと冷却し、２０ｍｌのＴＨＦ中の（Ｓ）−１−ｔｅｒｔ−ブチル−５−メチル−２−アセトアミノペンタンジオエート（６．５ｇ，２５．１ｍｍｏｌ）の溶液を添加した後、この混合物をさらに１時間、−７８℃で撹拌し、次いで、２０ｍｌのＴＨＦ中のギ酸ピバル酸無水物の溶液（２Ｍ，４０ｍｍｏｌ）をゆっくりと滴下して、内部温度を−７０℃より低く維持し、添加後、−７８℃で３時間撹拌し、５℃に加温し、次いで、４．０ｍｌの酢酸および３０ｍｌの水でクエンチし、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機相をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過および濃縮して、淡黄色油状物を得た。次いで、上述の油状物を塩化メチレン中に溶解させ、５℃へと冷却し、ＴＦＡ（３．１６ｇ，２７．７ｍｍｏｌ）を添加した後、この混合物を４時間、２５℃で撹拌し、次いで濃縮し、水４０ｍｌを添加した後、ＤＣＭで抽出し（３×５０ｍｌ）、次いで、カラムクロマトグラフィーによって精製して、６．１ｇの（Ｓ）−Ｎ−アセチル−２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−４−メトキシカルボニル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロールを収率９０．５％で得た。
【００５９】
実施例８：  （Ｒ）−Ｎ−トリメチルシリル−２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−４−イソプロポキシカルボニル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロールの調製
【化３０】
2016523266.tif 000032
２５０ｍｌの三つ口ボトルに、ＬＤＡ（３．０ｇ，２８ｍｍｏｌ）を窒素の保護下で添加し、次いで、−７８℃へと冷却し、１５ｍｌのＴＨＦ中の（Ｒ）−１−ｔｅｒｔ−ブチル−５−イソプロピル  ２−（（トリメチルシリル）アミノ）ペンタンジオエート（４．８ｇ，１５．１ｍｍｏｌ）（実施例１に従って調製）を添加した後、この混合物をさらに１．５時間、−７８℃で撹拌し、次いで、１２ｍｌのＴＨＦ中のギ酸酢酸無水物の溶液（２Ｍ，２４ｍｍｏｌ）をゆっくりと滴下して、内部温度を−７０℃より低く維持し、添加後、さらに４時間、−７８℃で撹拌し、この反応溶液を５℃へと加温し、次いで、３．０ｍｌの酢酸および２０ｍｌの水との反応でクエンチし、酢酸エチルで抽出し、合わせた有機相をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過および濃縮をして、淡黄色油状物を得た。次いで、上述の油状物を塩化メチレン中に溶解させ、５℃へと冷却し、ＴＦＡ（３．１６ｇ，２７．７ｍｍｏｌ）の添加後、この混合物を４時間、２５℃で撹拌し、次いで濃縮し、カラムクロマトグラフィーによって精製して、３．７４ｇの（Ｒ）−Ｎ−トリメチルシリル−２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−４−イソプロポキシカルボニル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロールを収率７５．６％で得た。
【００６０】
実施例９：  （Ｓ）−Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−４−カルボキシル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロールの調製
【化３１】
2016523266.tif 000033
１００ｍｌの一つ口ボトルに、（Ｓ）−Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−４−メトキシカルボニル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール（３．２ｇ，１０ｍｍｏｌ）（実施例５の方法によって調製）、ＬｉＯＨ（０．６３ｇ，１５ｍｍｏｌ）、１５ｍｌの水および１５ｍｌのＴＨＦを添加し、次いで、この混合物を２５℃で一晩撹拌し、酢酸エチルで抽出して、その有機性不純物を除去し、その水相をＰＨ＝３へと調節し、次いで、酢酸エチルで抽出し（３×１５ｍｌ）、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過およびエバポレートして、３．１ｇの（Ｓ）−Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−４−カルボキシル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロールを収率１００％で得た。
１ＨＮＭＲ（４００Ｍｚ，ＣＤＣｌ３）：δ＝１．４９−１．５３（ｍ，１８Ｈ），δ＝２．８３−２．８６（ｍ，１Ｈ），δ＝３．１６−３．２９（ｍ，１Ｈ），δ＝４．５９−４．７０（ｍ，１Ｈ），δ＝７．５４−７．７２（ｄ，１Ｈ）。
【００６１】
実施例１０：  （２Ｓ，４Ｓ）−Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−４−メトキシカルボニルピロリジンの調製
【化３２】
2016523266.tif 000034
１００ｍｌの一つ口ボトルに、（Ｓ）−Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−４−メトキシカルボニル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール（３．２７ｇ，１０ｍｍｏｌ）（実施例５の方法によって調製）、１０％湿式Ｐｄ／Ｃ（０．７ｇ，３０％）、１滴の酢酸および５ｍｌのメタノールを添加し、次いで、この混合物を２５℃で一晩撹拌し、濾過およびエバポレーションの後、３．３ｇの（２Ｓ，４Ｓ）−Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−４−メトキシカルボニルピロリジンを、収率１００％、ｅｅ９９％で得た。
１ＨＮＭＲ（４００Ｍｚ，ＣＤＣｌ３）：δ＝１．４２−１．４５（ｍ，１８Ｈ），δ＝２．２６−２．３４（ｍ，１Ｈ），δ＝２．４６−２．５１（ｍ，１Ｈ），δ＝３．００−３．０７（ｍ，１Ｈ），δ＝３．６９（ｓ，３Ｈ），δ＝３．６９  −３．８６（ｍ，１Ｈ），δ＝４．１２−４．２０（ｍ，１Ｈ）。
【００６２】
実施例１１：  （２Ｓ，４Ｓ）−Ｎ−アセチル−２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−４−メトキシカルボニルピロリジンの調製
【化３３】
2016523266.tif 000035
１００ｍｌの一つ口ボトルに、（Ｓ）−Ｎ−アセチル−２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−４−メトキシカルボニル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール（２．７ｇ，１０ｍｍｏｌ）、１０％湿式Ｐｄ／Ｃ（０．７ｇ，３０％）、１滴の酢酸および５ｍｌのメタノールを添加し、次いで、この混合物を２５℃で一晩撹拌し、濾過およびエバポレーションの後、２．７ｇの（２Ｓ，４Ｓ）−Ｎ−アセチル−２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−４−メトキシカルボニルピロリジンを収率１００％、ｅｅ９７．５％で得た。
【００６３】
実施例１１−２：  （２Ｓ，４Ｓ）−Ｎ−アセチル−２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−４−メトキシカルボニルピロリジンの調製
【化３４】
2016523266.tif 000036
１００ｍｌの一つ口ボトルに、（Ｓ）−Ｎ−アセチル−２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−４−メトキシカルボニル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール（２．７ｇ，１０ｍｍｏｌ）、０．３ｇのラネーニッケル、１滴の酢酸および５ｍｌのメタノールを添加し、次いで、この混合物を２５℃で一晩撹拌し、濾過およびエバポレーションの後、２．７ｇの（２Ｓ，４Ｓ）−Ｎ−アセチル−２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−４−メトキシカルボニルピロリジンを無色油状物として収率１００％、ｅｅ９７．６％で得た。
【００６４】
実施例１２：  （２Ｒ，４Ｒ）−Ｎ−（トリメチルシリル）−２，４−ジ（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピロリジンの調製
【化３５】
2016523266.tif 000037
１００ｍｌの一つ口ボトルに、（Ｒ）−Ｎ−（トリメチルシリル）−２，４−ジ（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール（３．４ｇ，１０ｍｍｏｌ）、１０％湿式Ｐｄ／Ｃ（０．７ｇ，３０％）および５ｍｌのメタノールを添加し、次いで、この混合物を２５℃で一晩撹拌し、濾過およびエバポレーションの後、３．４ｇの（２Ｒ，４Ｒ）−Ｎ−（トリメチルシリル）−２，４−ジ（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピロリジンを無色油状物として収率９９％、ｅｅ９８％で得た。
【００６５】
実施例１３：  （２Ｓ，４Ｓ）−２−カルボキシル−４−（エトキシカルボニル）ピロリジンの調製
【化３６】
2016523266.tif 000038
１００ｍｌの一つ口ボトルに、（Ｓ）−Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−２−ベンジルオキシカルボニル−４−エトキシカルボニル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール（４．０ｇ，１０ｍｍｏｌ）（実施例５に従って得た）、１０％湿式Ｐｄ／Ｃ（０．７ｇ，３０％）、１滴の酢酸および５ｍｌのメタノールを添加し、次いで、この混合物を２５℃で一晩撹拌し、濾過およびエバポレーションの後、４ｇの（２Ｓ，４Ｓ）−２−カルボキシル−４−（エトキシカルボニル）ピロリジンを収率１００％、ｅｅ９８．７％で得た。
【００６６】
実施例１４：  （Ｓ）−Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−２−ベンジルオキシカルボニル−４−エトキシカルボニル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロールの調製
【化３７】
2016523266.tif 000039
２５０ｍｌの三つ口ボトルに、ｔＢｕＯＮａ（３．８ｇ，４０ｍｍｏｌ）を窒素で保護しながら添加し、次いで、−７０℃へと冷却し、２０ｍｌのＴＨＦ中の（Ｓ）−１−ベンジル−５−エチル２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）ペンタンジオエート（９．２ｇ，２５．１ｍｍｏｌ）の溶液を添加した後、この混合物をさらに３時間、−７０℃で撹拌し、次いで、２０ｍｌのＴＨＦ中のギ酸プロピルの溶液（２Ｍ，４０ｍｍｏｌ）をゆっくりと滴下して、内部温度を−７０℃より低く維持し、添加後、−７０℃でさらに５時間維持した。この反応溶液を５℃へと加温し、次いで、４．０ｍｌの酢酸および３０ｍｌの水との反応でクエンチし、酢酸エチルで抽出し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過および濃縮して、淡黄色油状物を得た。次いで、上述の油状物を塩化メチレン中に溶解させ、５℃へと冷却し、ＴＦＡ（３．１６ｇ，２７．７ｍｍｏｌ）の添加後、この混合物を４時間撹拌しながら２５℃へと加温し、次いで濃縮し、４０ｍｌの水を添加した後、ＤＣＭで抽出（５０ｍｌ×３）して、９ｇのＮ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−２−ベンジルオキシカルボニル−４−エトキシカルボニル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロールを収率９５．７％、ｅｅ９８．３％で得た。
【００６７】
実施例１５：  （２Ｓ，４Ｓ）−Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−４−カルボキシルピロリジンの調製
【化３８】
2016523266.tif 000040
１００ｍｌの一つ口ボトルに、（Ｓ）−Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−４−カルボキシル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール（３．１３ｇ，１０ｍｍｏｌ）、１０％湿式Ｐｄ／Ｃ（０．７ｇ，３０％）、１滴の酢酸および５ｍｌのメタノールを添加し、次いで、この混合物を２５℃で一晩撹拌し、濾過およびエバポレーションの後、３．１５ｇの（２Ｓ，４Ｓ）−Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−４−カルボキシルピロリジンを収率１００％、ｅｅ９８．８％で得た。
１ＨＮＭＲ（４００Ｍｚ，ＣＤＣｌ３）：δ＝１．４５−１．４７（ｍ，１８Ｈ），δ＝２．３２−２．３９（ｍ，１Ｈ），δ＝２．４９−２．５５（ｍ，１Ｈ），δ＝３．０６−３．１３（ｍ，１Ｈ），δ＝３．７２−３．８９（ｍ，２Ｈ），δ＝４．１６−４．２５（ｍ，１Ｈ）。
【００６８】
実施例１６：  （２Ｒ，４Ｒ）−Ｎ−アセチル−２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−４−メトキシカルボニルピロリジンの調製
【化３９】
2016523266.tif 000041
１００ｍｌの一つ口ボトルに、（Ｒ）−Ｎ−アセチル−２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−４−メトキシカルボニル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール（２．７ｇ，１０ｍｍｏｌ）、１０％湿式Ｐｄ／Ｃ（０．７ｇ，３０％）、５ｍｌのメタノールを添加し、次いで、この混合物を２５℃で一晩撹拌し、濾過およびエバポレーションの後、２．７ｇの（２Ｒ，４Ｒ）−Ｎ−アセチル−２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−４−メトキシカルボニルピロリジンを無色油状物として収率１００％、ｅｅ９７．５％で得た。
【００６９】
実施例１６−２：  （２Ｒ，４Ｒ）−Ｎ−アセチル−２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−４−メトキシカルボニルピロリジンの調製
【化４０】
2016523266.tif 000042
１００ｍｌの一つ口ボトルに、（Ｒ）−Ｎ−アセチル−２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−４−メトキシカルボニル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール（２．７ｇ，１０ｍｍｏｌ）、０．３ｇのラネーニッケル、５ｍｌのメタノールを添加し、次いで、この混合物を２５℃で一晩撹拌し、濾過およびエバポレーションの後、２．７ｇの（２Ｒ，４Ｒ）−Ｎ−アセチル−２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−４−メトキシカルボニルピロリジンを収率１００％、ｅｅ９７．５％で得た。
【００７０】
実施例１７：  （２Ｓ，４Ｓ）−Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−２−（ｐ−メトキシベンジルオキシ）カルボニル−４−ヒドロキシエチルピロールの調製
【化４１】
2016523266.tif 000043
２０ｍｌのメタノール中の（２Ｓ，４Ｓ）−Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−２−（ｐ−メトキシベンジルオキシ）カルボニル−４−プロポキシピロリジン（３ｇ，８．２６ｍｍｏｌ）の混合物に、水素化ジイソブチルアルミニウム（３．５５ｇ，２５ｍｍｏｌ）を添加し、次いで、この混合物を２５℃で一晩撹拌し、希ＨＣｌによってクエンチし、酢酸エチルで抽出し、次いで、カラムクロマトグラフィーによって精製して、２．４５ｇの（２Ｓ，４Ｓ）−Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−２−（ｐ−メトキシベンジルオキシ）カルボニル−４−ヒドロキシエチルピロールを収率８１．２％、ｅｅ９６．８％で得た。
【００７１】
実施例１８：  （２Ｓ，４Ｓ）−Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−４−ヒドロキシエチルピロリジンの調製
【化４２】
2016523266.tif 000044
２０ｍｌのイソプロパノール中の（２Ｓ，４Ｓ）−Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−４−メトキシカルボニルピロリジン（２ｇ，６．１ｍｍｏｌ）の混合物に、水素化ホウ素ナトリウム（０．７４ｇ，２０ｍｍｏｌ）を添加し、次いで、この混合物を２５℃で一晩撹拌し、希ＨＣｌによってクエンチし、酢酸エチルで抽出し、次いで、カラムクロマトグラフィーによって精製して、１．５ｇの（２Ｓ，４Ｓ）−Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−４−ヒドロキシエチルピロリジンを油状物として収率８１．９％、ｅｅ８１．９％で得た。
【００７２】
実施例１８−２：  （２Ｓ，４Ｓ）−Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−４−ヒドロキシエチルピロリジンの調製
【化４３】
2016523266.tif 000045
２０ｍｌのイソプロパノール中の（２Ｓ，４Ｓ）−Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−４−メトキシカルボニルピロリジン（２ｇ，６．１ｍｍｏｌ）の混合物に、ＮａＢＨ４（０．７４ｇ，２０ｍｍｏｌ）を添加し、次いで、この混合物を２５℃で一晩撹拌し、希ＨＣｌによってクエンチし、酢酸エチルで抽出し、次いで、その有機相を合わせ、濃縮し、これをエタノールによる再結晶によってさらに精製して、１．７ｇの（２Ｓ，４Ｓ）−Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−４−ヒドロキシエチルピロリジンを白色固体として収率９３．２％、ｅｅ９８．４％で得た。
【００７３】
実施例１９：  （２Ｒ，４Ｒ）−Ｎ−トリメチルシリル−２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−４−ヒドロキシエチルピロリジンの調製
【化４４】
2016523266.tif 000046
２０ｍｌのＴＨＦ中の（２Ｒ，４Ｒ）−Ｎ−トリメチルシリル−２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−４−メトキシカルボニルピロリジン（２．５ｇ，７．３ｍｍｏｌ）の混合物に、ｒｅｄアルミニウム（４．０４ｇ，２０ｍｍｏｌ）を添加し、次いで、この混合物を２５℃で一晩撹拌し、希ＨＣｌによってクエンチし、酢酸エチルで抽出し、次いで、合わせた有機相を濃縮し、次いで、カラムクロマトグラフィーによって精製して、１．５９ｇの（２Ｒ，４Ｒ）−Ｎ−トリメチルシリル−２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−４−ヒドロキシエチルピロリジンを収率７９．９％で得た。
【００７４】
実施例１９−２：  （２Ｒ，４Ｒ）−Ｎ−トリメチルシリル−２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−４−ヒドロキシエチルピロリジンの調製
【化４５】
2016523266.tif 000047
２０ｍｌのＴＨＦ中の（２Ｒ，４Ｒ）−Ｎ−トリメチルシリル−２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−４−メトキシカルボニルピロリジン（２．５ｇ，７．３ｍｍｏｌ）の混合物に、ｒｅｄアルミニウム（４．０４ｇ，２０ｍｍｏｌ）を添加し、次いで、この混合物を２５℃で一晩撹拌し、希ＨＣｌによってクエンチし、酢酸エチルで抽出し、次いで、その有機相を合わせ、濃縮し、これをエタノールで再結晶して、１．８２ｇの（２Ｒ，４Ｒ）−Ｎ−トリメチルシリル−２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−４−ヒドロキシエチルピロリジンを収率９１．１％、ｅｅ９７．９％で得た。
【００７５】
実施例２０：  （２Ｓ，４Ｓ）−Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−４−ヒドロキシエチルピロリジンの調製
【化４６】
2016523266.tif 000048
１００ｍｌの一つ口フラスコに、（２Ｓ，４Ｓ）−Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−４−カルボキシルピロリジン（０．６６ｇ，２．１１ｍｍｏｌ）、ＴＥＡ（０．４ｍｌ，２．７４ｍｍｏｌ）および５ｍｌの塩化メチレンを添加し、次いで、クロロギ酸エチル（２５２ｍｇ，２．３２ｍｍｏｌ）を滴下し、さらに１時間、２５℃で撹拌した後、水で洗浄し、有機相を濃縮し、次いで、残渣をＴＨＦおよび水に溶解させ、ＮａＢＨ４（２３０ｍｇ，６ｍｍｏｌ）を添加し、さらに３時間、２５℃で撹拌した後、希ＨＣｌによってクエンチし、酢酸エチルで抽出し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、次いで、濾過およびエバポレートして、５４０ｍｇの（２Ｓ，４Ｓ）−Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−４−ヒドロキシエチルピロリジンを無色油状物として収率８５．２％で得た。
【００７６】
実施例２０−２：  Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−４−ヒドロキシエチルピロリジンの調製
【化４７】
2016523266.tif 000049
１００ｍｌの一つ口フラスコに、（２Ｓ，４Ｓ）−Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−４−カルボキシルピロリジン（０．６６ｇ，２．１１ｍｍｏｌ）、ＴＥＡ（０．４ｍｌ，２．７４ｍｍｏｌ）および５ｍｌの塩化メチレンを添加し、次いで、クロロギ酸エチル（２５２ｍｇ，２．３２ｍｍｏｌ）を滴下し、さらに１時間、２５℃で撹拌した後、水で洗浄し、有機相を濃縮し、次いで、残渣をＴＨＦおよび水に溶解させ、ＮａＢＨ４（２３０ｍｇ，６ｍｍｏｌ）を添加し、さらに３時間、２５℃で撹拌した後、希ＨＣｌによってクエンチし、酢酸エチルで抽出し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、次いで濾過し、エバポレートし、エタノールで再結晶して、５６６ｍｇのＮ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−４−ヒドロキシエチルピロリジンを無色油状物として収率８９．２％、ｅｅ９７．６％で得た。
【００７７】
実施例２１：  （２Ｓ，４Ｓ）−Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−４−ヒドロキシエチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロールの調製
【化４８】
2016523266.tif 000050
２０ｍｌのＴＨＦ中に溶解させた（２Ｓ，４Ｓ）−Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−２−−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−４−メトキシカルボニル  ２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール（３ｇ，９．２ｍｍｏｌ）の混合物に、水素化ジイソブチルアルミニウム（５．６ｇ，４６ｍｍｏｌ）を添加し、一晩、２５℃で撹拌した後、希ＨＣｌによってクエンチし、酢酸エチルで抽出し、濃縮し、次いで、エタノールで再結晶して、２．５２ｇの（２Ｓ，４Ｓ）−Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−４−ヒドロキシエチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロールを収率９１．７％で得た。
【００７８】
実施例２２：  （２Ｒ，４Ｒ）−Ｎ−トリメチルシリル−２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−４−ヒドロキシエチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロールの調製
【化４９】
2016523266.tif 000051
２０ｍｌのＴＨＦ中の（２Ｒ，４Ｒ）−Ｎ−トリメチルシリル−２，４−ジ（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール（１．９ｇ，５．９ｍｍｏｌ）の混合物に、ｒｅｄアルミニウム（５．７ｇ，２８ｍｍｏｌ）を添加し、一晩、２５℃で撹拌した後、希ＨＣｌによってクエンチし、酢酸エチルで抽出し、次いで、カラムクロマトグラフィーによって精製して、１．０８ｇの（２Ｒ，４Ｒ）−Ｎ−トリメチルシリル−２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−４−ヒドロキシエチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロールを油状物として収率６７．５％で得た。
【００７９】
実施例２３：  （２Ｓ，４Ｓ）−Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−２−カルボキシル−４−ヒドロキシエチルピロリジンの調製
【化５０】
2016523266.tif 000052
（２Ｓ，４Ｓ）−Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−４−ヒドロキシエチルピロリジン（３ｇ，１０ｍｍｏｌ）を、２０ｍｌのヒドロクロリドエタノール溶液中に溶解させた。３時間、２５℃で撹拌した後、上記溶媒をエバポレートし、次いで、１５％  ＮａＯＨおよび（Ｂｏｃ）２Ｏ（３．２７ｇ，１．５当量）を添加し、３時間撹拌し、酢酸エチルで抽出し、次いで、ＰＨ＝２へと調節し、再び酢酸エチルで抽出し、濃縮して、２．２ｇの白色固体を収率８９．７％で得た。
【００８０】
実施例２４：  （２Ｒ，４Ｒ）−２−カルボキシル−４−ヒドロキシエチルピロリジンの調製
【化５１】
2016523266.tif 000053
（２Ｒ，４Ｒ）−Ｎ−トリメチルシリルアミノ−２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−４−ヒドロキシエチルピロリジン（２．７ｇ，１０ｍｍｏｌ）を２０ｍｌのヒドロクロリドエタノール溶液に溶解させた。３時間、２５℃で撹拌した後、その溶媒をエバポレートして、１．２ｇの（２Ｒ，４Ｒ）−２−カルボキシル−４−ヒドロキシエチルピロリジンを収率８２．７％で得た。
【００８１】
実施例２５：  （２Ｓ，４Ｓ）−Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−２−カルボキシル−４−メトキシエチルピロリジンの調製
【化５２】
2016523266.tif 000054
（２Ｓ，４Ｓ）−Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−２−カルボキシル−４−ヒドロキシエチルピロリジン（２．４５ｇ，１０ｍｍｏｌ）を５０％のＮａＯＨに溶解させ、次いで、ヨウ化メチル（４．２６ｇ，０ｍｍｏｌ）を添加し、３時間、２℃で撹拌した後、得られた混合物を酢酸エチルで抽出し、次いで、ＰＨ＝２へと調節し、酢酸エチルで抽出し、その有機相を水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濃縮して、２．５ｇの白色固体を収率９６．５％で得た。
【００８２】
実施例２６：  （２Ｓ，４Ｓ）−Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−４−メトキシエチルピロリジンの調製
【化５３】
2016523266.tif 000055
（２Ｓ，４Ｓ）−Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−４−ヒドロキシエチルピロリジン（３．０ｇ，１０ｍｍｏｌ）を５０％のＮａＯＨに溶解させ、次いで、ヨウ化メチル（４．２６ｇ，０ｍｍｏｌ）を添加した。３時間、２５℃で撹拌した後、得られた混合物を酢酸エチルで抽出し、次いで、ＰＨ＝２へと調節し、酢酸エチルで抽出し、その有機相を水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濃縮して、２．５ｇの白色固体を収率９６．５％で得た。
【００８３】
実施例２６−２：  （２Ｓ，４Ｓ）−Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−４−メトキシエチルピロリジンの調製
【化５４】
2016523266.tif 000056
酢酸エチル中の（２Ｓ，４Ｓ）−Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−４−ヒドロキシエチルピロリジン（３．０ｇ，１０ｍｍｏｌ）の混合物に、Ｂｕ４ＮＢｒ（０．６５ｇ，２ｍｍｏｌ）および硫酸メチル（２．５ｇ，２０ｍｍｏｌ）を添加し、完全に溶解させた後、２ｇのＮａＯＨ溶液（４０％）を、内部温度を−５℃〜５℃で維持しながら滴下した。添加後、この混合物をこの温度で３時間維持し、酢酸エチルで抽出し、次いで、その有機相を、希ＨＣｌ水溶液および希ＮａＯＨ水溶液でそれぞれ洗浄した。その有機溶媒を濃縮し、次いで、ヘキサンで再結晶して、２．４７ｇの白色固体を収率９５．２％で得た。
【００８４】
実施例２７：  （２Ｓ，４Ｓ）−２，４−ジカルボキシルピロリジンの調製
【化５５】
2016523266.tif 000057
キラル触媒Ｍ（７．０ｍｇ，０．００７ｍｍｏｌ）、ＥｔＯＮａ（３８ｍｇ，０．７１ｍｍｏｌ）および（Ｓ）−Ｎ−ｐ−メトキシベンジル−２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−４−ベンジルオキシカルボニル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール（３ｇ，７．１ｍｍｏｌ）をＮ２雰囲気の保護下で秤量して、反応内部チューブ中へ入れ、次いで、１５ｍｌのエタノールおよび３ｍｌのＤＭＦを添加した。上記反応チューブをオートクレーブの中に入れた。その元の雰囲気を水素雰囲気で置き換えた。オートクレーブ内部の水素圧を、最終的に１．４〜１．５ＭＰａで維持し、次いで、オイルバス中で５０℃へと３時間反応させながら加熱した。出発物質を、その内部圧が連続して減少しなくなるまで完全に消滅させ、次いで、反応を停止し、得られた混合物を濃縮した。３０ｍｌの水および３０ｍｌの酢酸エチルを添加し、水相を酢酸エチルで抽出した（２×２０ｍｌ）。合わせた有機相を飽和ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過および濃縮して、１．０ｇの（２Ｓ，４Ｓ）−２，４−ジカルボキシルピロリジンを収率８８．６％で得た。上記生成物を、キラルＨＰＬＣによって分析したところ、そのキラル純度は９７．５％  ｅｅである。
【００８５】
実施例２８：  （Ｓ）−１−ベンジル−５−メチル−２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）ペンタンジオエートの調製
【化５６】
2016523266.tif 000058
１００ｍｌの一つ口ボトルに、（Ｓ）−５−メチル−２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）ペンタンジオエート（７．８ｇ，２４．６ｍｍｏｌ）、塩化ベンジル（３．４ｇ，２７ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（３．１ｇ，２９．５ｍｍｏｌ）および３０ｍｌのＤＭＦを添加し、この混合物を４０〜６０℃で６時間維持し、反応が完了した後、その溶媒をエバポレートし、水を添加した後にメチルｔｅｒｔ−ブチルエーテルで抽出し、次いで、その有機相を乾燥するまでエバポレートして、８．４５ｇの（Ｓ）−１−ベンジル−５−メチル−２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）ペンタンジオエートを淡黄色油状物として収率９７．９％で得た。
【００８６】
実施例２９：  （Ｓ）−Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−２−ベンジルオキシカルボニル−４−メトキシカルボニル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロールの調製
【化５７】
2016523266.tif 000059
２５０ｍｌの三つ口ボトルに、６０ｍｌのＬＨＭＤＳ（７．６ｇ，４５．４ｍｍｏｌ）を窒素の保護下で添加し、次いで、−７０℃〜−７８℃へと冷却し、４０ｍｌのＴＨＦ中の（Ｓ）１−ｔｅｒｔ−ブチル−５−メチル−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノペンタンジオエート（８．０ｇ，２５．２ｍｍｏｌ）の添加後、この混合物をこの温度で１時間維持し、次いで、ギ酸エチル（４．４ｇ，６０ｍｍｏｌ）をゆっくりと滴下し、内部温度を−７０℃より低く維持した。添加後、この混合物をこの温度で８時間維持した。上記反応の完了後、この反応溶液を約−４０℃へと加温し、３．５ｍｌの酢酸を添加し、次いで、３０ｍｌの水でクエンチし、酢酸エチルで抽出し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過および濃縮して、淡黄色油状物を得た。次いで、上述の油状物を塩化メチレンに溶解させた。ＴＦＡ（３．１６ｇ，２７．７ｍｍｏｌ）の添加後、この混合物を４時間、２５℃で撹拌し、次いで、乾燥するまで濃縮して、８．８ｇの（Ｓ）−Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−４−メトキシカルボニル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロールを収率９６．７％で得た。
【００８７】
実施例３０：  （２Ｓ，４Ｓ）−２−カルボキシル−４−メトキシカルボニルピロリジンの調製
【化５８】
2016523266.tif 000060
１００ｍｌの一つ口ボトルに、（Ｓ）−Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−２−ベンジルオキシカルボニル−４−メトキシカルボニル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール（３．０ｇ，８．３ｍｍｏｌ）（実施例５の方法によって調製）、１０％湿式Ｐｄ／Ｃ（０．７ｇ，３０％）、１滴の酢酸および５ｍｌのメタノールを添加し、次いで、この混合物を、２５℃で一晩撹拌し、濾過およびエバポレーションの後、２．２７ｇの（２Ｓ，４Ｓ）−２−カルボキシル−４−メトキシカルボニルピロリジンを無色油状物として収率１００％、ｅｅ９８．８％で得た。
【００８８】
実施例３１：  （２Ｓ，４Ｓ）−Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−４−ヒドロキシエチルピロリジンの調製
【化５９】
2016523266.tif 000061
実施例１５の手順を反復して、（２Ｓ，４Ｒ）−Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−４−ヒドロキシエチルピロリジンを含む（２Ｓ，４Ｓ）−Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−４−ヒドロキシエチルピロリジンを得た。ｅｅ６１．１％。
【００８９】
実施例３２：  （２Ｒ，４Ｒ）−Ｎ−トリメチルシリル−２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−４−ヒドロキシエチルピロリジンの調製
【化６０】
2016523266.tif 000062
実施例１５の手順を反復して、（２Ｒ，４Ｓ）−Ｎ−トリメチルシリル−２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−４−ヒドロキシエチルピロリジンを含む（２Ｒ，４Ｒ）−Ｎ−トリメチルシリル−２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−４−ヒドロキシエチルピロリジンを得た。ｅｅ５５．４％。
【００９０】
比較実施例１：（２Ｓ）−２，４−ジメトキシカルボニルピロリジンの調製
【化６１】
2016523266.tif 000063
１００ｍｌの一つ口ボトルに、（Ｓ）−２，４−ジメトキシカルボニル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール（１．８５ｇ，１０ｍｍｏｌ）、１０％湿式Ｐｄ／Ｃ（０．７ｇ，３０％）、１滴の酢酸および５ｍｌのメタノールを添加し、次いで、この混合物を２５℃で一晩撹拌し、濾過およびエバポレーションの後、１．８０ｇの（２Ｓ）−２，４−ジメトキシカルボニルピロリジンを無色油状物として収率９６．２％で得た。
【００９１】
従って、生成物（２Ｓ）−２，４−ジメトキシカルボニルピロリジンが４位においてラセミ化合物であることは、比較実施例から認められ得る。
【００９２】
以下に示される実験結果は、Ｒ１、Ｒ３、Ｐ１が異なる置換基である場合に、実施例６に従って得られる。
【表１】
2016523266.tif 000064
【００９３】
以下に示される実験結果は、種々の反応試薬の存在下で、実施例６に従って得られる。
【表２−１】
2016523266.tif 000065
【表２−２】
2016523266.tif 000066
【００９４】
以下に示される実験結果は、Ｒ５、Ｒ６、Ｐ２が異なる置換基である場合に、実施例１０に従って得られる。
【表３】
2016523266.tif 000067
【国際調査報告】
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