(57)【要約】  本出願は二重キナーゼ阻害剤代謝産物の医薬組成物を被検体に投与することによって増殖性疾患を処置するための組成物と方法に関する。カテコールブタン代謝産物は本明細書に記載の目的のためのデュアルキナーゼ阻害剤としての役割を果たすことができる。増殖性疾患は現代社会に対する深刻な脅威である。悪性の癌性の増殖を含む癌の増殖はその独特な性質ゆえに現代医療に深刻な課題を突き付けている。【選択図】図２６
2016516007.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
治療上有効な量のノルジヒドログアヤレト酸（ＮＤＧＡ）の代謝産物と１つ以上の賦形剤を含む組成物であって、ノルジヒドログアヤレト酸（ＮＤＧＡ）の代謝産物が式ＩＩの化合物であり、
【化１】
2016516007.tif 000093
ここで、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、またはＲ４の少なくとも１つは、ＣＨ３、グルクロニド、または硫酸塩である、組成物。
【請求項２】
治療上有効な量のノルジヒドログアヤレト酸（ＮＤＧＡ）の代謝産物と１つ以上の賦形剤を含む組成物であって、ノルジヒドログアヤレト酸（ＮＤＧＡ）の代謝産物が式ＩＩＩの化合物であり、
【化２】
2016516007.tif 000094
ここで、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、またはＲ４の少なくとも１つは、ＣＨ３、グルクロニド、または硫酸塩である、組成物。
【請求項３】
前記代謝産物は、ＮＤＧＡグルクロニド、ＮＤＧＡスルホン酸塩、テトラグリシニルＮＤＧＡ、テトラ−ジメチルグリシニルＮＤＧＡ、トリ−Ｏ−メチルＮＤＧＡ、ＮＤＧＡテトラピバラート、ＮＤＧＡテトラプロピオン酸塩、ＮＤＧＡのｏ−キノン代謝産物、あるいはこれらの塩またはプロドラッグである、請求項１または２に記載の組成物。
【請求項４】
前記代謝産物は、式ＩＶ−ＬＸＶＩＩ、式ＬＸＸＩＩ−ＣＸＸＸＶ、および、そのリン酸エステルからなる群から選択される化合物である、請求項１または２に記載の組成物。
【請求項５】
前記リン酸エステルは、式ＬＸＶＩＩＩ−ＬＸＸＩと式ＬＸＶＩＩＩ−ＬＸＸＩからなる群から選択される化合物である、請求項３に記載の組成物。
【請求項６】
ＮＤＧＡの前記代謝産物の投与量当たり約５ｍｇ／ｋｇ乃至約３７５ｍｇ／ｋｇを含む、請求項１または２に記載の組成物。
【請求項７】
１日当たり約１，５００ｍｇ乃至１日当たり約２，５００ｍｇまでの量で患者に投与されるために処方される、請求項１または２に記載の組成物。
【請求項８】
前記組成物は、鼻腔内投与；経口投与；吸入投与；皮下投与；経皮投与；閉塞を伴うまたは伴わない動脈内投与；頭蓋内投与；脳室内投与；静脈内投与；頬側投与；腹腔内投与；眼内投与；筋肉内投与；移植投与；および、中心静脈投与からなる群から選択された投与経路のために処方される、請求項１または２に記載の組成物。
【請求項９】
ＩＧＦ−１ＲとＥＧＦＲの両方のチロシンキナーゼ活性を阻害する治療上有効な量のＮＤＧＡの代謝産物を患者に投与する工程を含む、患者を処置する方法であって、
ＮＤＧＡの代謝産物は式ＩＩの化合物であり、
【化３】
2016516007.tif 000095
ここで、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、またはＲ４の少なくとも１つは、ＣＨ３、グルクロニド、または硫酸塩である、方法。
【請求項１０】
ＩＧＦ−１ＲとＥＧＦＲの両方のチロシンキナーゼ活性を阻害する治療上有効な量のＮＤＧＡの代謝産物を患者に投与する工程を含む、患者を処置する方法であって、
ＮＤＧＡの代謝産物は式ＩＩＩの化合物であり、
【化４】
2016516007.tif 000096
ここで、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、またはＲ４の少なくとも１つは、ＣＨ３、グルクロニド、または硫酸塩である、方法。
【請求項１１】
前記代謝産物は、ＮＤＧＡグルクロニド、ＮＤＧＡスルホン酸塩、テトラグリシニルＮＤＧＡ、テトラ−ジメチルグリシニルＮＤＧＡ、トリ−Ｏ−メチルＮＤＧＡ、ＮＤＧＡテトラピバラート、ＮＤＧＡテトラプロピオン酸塩、ＮＤＧＡのｏ−キノン代謝産物、あるいはこれらのプロドラッグまたは塩である、請求項９または１０に記載の方法。
【請求項１２】
前記代謝産物は、式ＩＶ−ＬＸＶＩＩ、式ＬＸＸＩＩ−ＣＸＸＸＶ、および、そのリン酸エステルからなる群から選択される化合物である、請求項９または１０に記載の方法。
【請求項１３】
前記リン酸エステルは、式ＬＸＶＩＩＩ−ＬＸＸＩと式ＣＸＸＸＶＩ−ＣＸＸＸＶＩＩからなる群から選択される化合物である、請求項１２に記載の方法。
【請求項１４】
ＮＤＧＡの前記代謝産物の投与量当たり約５ｍｇ／ｋｇ乃至約３７５ｍｇ／ｋｇを含む、請求項９または１０に記載の方法。
【請求項１５】
１日当たり約１，５００ｍｇ乃至１日当たり約２，５００ｍｇまでの量で患者に投与されるために処方される、請求項９または１０に記載の方法。
【請求項１６】
前記組成物は、鼻腔内投与；経口投与；吸入投与；皮下投与；経皮投与；閉塞を伴うまたは伴わない動脈内投与；頭蓋内投与；脳室内投与；静脈内投与；頬側投与；腹腔内投与；眼内投与；筋肉内投与；移植投与；および、中心静脈投与からなる群から選択された投与経路のために処方される、請求項９または１０に記載の方法。
【請求項１７】
患者は増殖性疾患を抱えている、請求項９または１０に記載の方法。
【請求項１８】
増殖性疾患は悪性、前悪性、または良性の癌を含む、請求項９または１０に記載の方法。
【請求項１９】
癌は固形腫瘍、リンパ腫、または白血病である、請求項１７に記載の方法。
【請求項２０】
癌は、脳腫瘍、癌腫、基底細胞癌、奇形腫、網膜芽細胞腫、脈絡膜黒色腫、セミノーマ、肉腫、形質細胞腫、頭部と頸部の腫瘍、肝腫瘍、腎腫瘍、腎細胞腫瘍、扁平上皮癌、子宮腫瘍、骨腫瘍、前立腺腫瘍、乳腺腫瘍、膀胱腫瘍、膵臓腫瘍、子宮内膜腫瘍、扁平上皮癌、胃腫瘍、神経膠腫、結腸直腸腫瘍、精巣腫瘍、結腸腫瘍、直腸腫瘍、卵巣腫瘍、頸部腫瘍、目腫瘍、中枢神経系腫瘍、甲状腺腫瘍、肺腫瘍、白血病またはリンパ腫、多発性骨髄腫、皮膚腫瘍、婦人科腫瘍、ホジキン病、小腸の癌、内分泌系の癌、中皮腫、尿道の癌、陰茎の癌、ゴーリン症候群に関連付けられる腫瘍、未知の起源の腫瘍；および、これらの転移からなる群から選択される、請求項１８または１９に記載の方法。
【請求項２１】
癌は、小細胞癌、膵癌、乳癌、Ｈｅｒ−２を過剰発現する乳癌、結腸癌、子宮頸癌、神経芽腫、および非小細胞肺癌からなる群から選択される、請求項１８または１９に記載の方法。
【請求項２２】
前記肺癌は非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）である、請求項２１に記載の方法。
【請求項２３】
癌は原発腫瘍または転移である、請求項９乃至２２のいずれか１つに記載の方法。
【請求項２４】
癌細胞はエルロチニブ（ＴＡＲＣＥＶＡ（登録商標））に対する耐性を与えるＥＧＦＲ変異を含む、請求項９乃至２３のいずれか１つに記載の方法。
【請求項２５】
治療上有効な量のエルロチニブ（ＴＡＲＣＥＶＡ（登録商標））またはゲフィチニブ（ＩＲＥＳＳＡ（登録商標））を患者に投与する工程をさらに含み、ＮＤＧＡの前記代謝産物、およびエルロチニブ（ＴＡＲＣＥＶＡ（登録商標））／ゲフィチニブ（ＩＲＥＳＳＡ（登録商標））の投与は、いずれかの化合物のみと比較して、相乗的な治療効果をもたらす、請求項９または１０に記載の方法。
【請求項２６】
ＮＤＧＡの前記代謝産物は、ＩＧＦ１Ｒ、ＥＧＦＲ、ｃＭｅｔ、および／またはＫＤＲ（ＶＥＧＦ２）の活性を阻害する、請求項９または１０に記載の方法。
【請求項２７】
前記患者は、エルロチニブ（ＴＡＲＣＥＶＡ（登録商標））またはゲフィチニブ（ＩＲＥＳＳＡ（登録商標））に対する耐性を有する増殖性疾患を抱えているか、あるいはエルロチニブ（ＴＡＲＣＥＶＡ（登録商標））またはゲフィチニブ（ＩＲＥＳＳＡ（登録商標））の処置の後に再発させている、請求項９または１０に記載の方法。
【請求項２８】
癌細胞は受容体チロシンキナーゼ（ＲＴＫ）のＡＴＰ結合ドメイン中にＴ７９０Ｍ変異を有する、請求項２７に記載の方法。
【請求項２９】
ＩＧＦ−１ＲとＥＧＦＲの両方のチロシンキナーゼ活性を阻害する治療上有効な量のＮＤＧＡの代謝産物を患者に投与する工程を含む、癌を処置する方法であって、
ＮＤＧＡの代謝産物は式ＩＩの化合物であり、
【化５】
2016516007.tif 000097
ここで、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、またはＲ４の少なくとも１つは、ＣＨ３、グルクロニド、または硫酸塩である、方法。
【請求項３０】
ＩＧＦ−１ＲとＥＧＦＲの両方のチロシンキナーゼ活性を阻害する治療上有効な量のＮＤＧＡの代謝産物を患者に投与する工程を含む、癌を処置する方法であって、
ＮＤＧＡの代謝産物は式ＩＩＩの化合物であり、
【化６】
2016516007.tif 000098
ここで、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、またはＲ４の少なくとも１つは、ＣＨ３、グルクロニド、または硫酸塩である、方法。
【請求項３１】
前記癌細胞はエルロチニブ（ＴＡＲＣＥＶＡ（登録商標））またはゲフィチニブ（ＩＲＥＳＳＡ（登録商標））を用いた処置に対する耐性を有する、請求項２９または３０に記載の方法。
【請求項３２】
ＮＤＧＡの前記代謝産物は、ＩＧＦ１Ｒ、ＥＧＦＲ、ｃＭｅｔ、および／またはＫＤＲ（ＶＥＧＦ２）の活性を阻害する、請求項２９または３０に記載の方法。
【請求項３３】
癌細胞は受容体チロシンキナーゼ（ＲＴＫ）のＡＴＰ結合ドメイン中にＴ７９０Ｍ変異を有する、請求項２９または３０に記載の方法。
【請求項３４】
ＮＤＧＡの前記代謝産物はＲＴＫの基質結合ドメインに結合する、請求項３３に記載の方法。
【請求項３５】
前記代謝産物は、ＮＤＧＡグルクロニド、ＮＤＧＡスルホン酸塩、テトラグリシニルＮＤＧＡ、テトラ−ジメチルグリシニルＮＤＧＡ、トリ−Ｏ−メチルＮＤＧＡ、ＮＤＧＡテトラピバラート、ＮＤＧＡテトラプロピオン酸塩、ＮＤＧＡのｏ−キノン代謝産物、あるいはこれらの塩である、請求項２９または３０に記載の方法。
【請求項３６】
前記代謝産物は、式ＩＶ−ＬＸＶＩＩ、式ＬＸＸＩＩ−ＣＸＸＸＶ、および、そのリン酸エステルからなる群から選択される化合物である、請求項２９または３０に記載の方法。
【請求項３７】
前記リン酸エステルは、式ＬＸＶＩＩＩ−ＬＸＸＩと式ＣＸＸＸＶＩ−ＣＸＸＸＶＩＩからなる群から選択される化合物である、請求項２９または３０に記載の方法。
【請求項３８】
ＮＤＧＡの前記代謝産物の投与量当たり約５ｍｇ／ｋｇ乃至約３７５ｍｇ／ｋｇを含む、請求項２９または３０に記載の方法。
【請求項３９】
１日当たり約１，５００ｍｇ乃至１日当たり約２，５００ｍｇまでの量で患者に投与されるために処方される、請求項２９または３０に記載の方法。
【請求項４０】
前記組成物は、鼻腔内投与；経口投与；吸入投与；皮下投与；経皮投与；閉塞を伴うまたは伴わない動脈内投与；頭蓋内投与；脳室内投与；静脈内投与；頬側投与；腹腔内投与；眼内投与；筋肉内投与；移植投与；および、中心静脈投与からなる群から選択された投与経路のために処方される、請求項２９または３０に記載の方法。
【請求項４１】
治療上有効な量のＮＤＧＡの代謝産物を患者に投与する工程を含む、エルロチニブ（ＴＡＲＣＥＶＡ（登録商標））またはゲフィチニブ（ＩＲＥＳＳＡ（登録商標））に対する耐性を有する患者を処置する方法であって、
ＮＤＧＡの前記代謝産物の投与はエルロチニブ（ＴＡＲＣＥＶＡ（登録商標））またはゲフィチニブ（ＩＲＥＳＳＡ（登録商標））の有効性を回復させ、
ＮＤＧＡの前記代謝産物は式ＩＩの化合物、その薬学的に許容可能な塩、または薬学的に許容可能な溶媒和物を含み、
式ＩＩの化合物は、以下を含み
【化７】
2016516007.tif 000099
ここで、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、またはＲ４の少なくとも１つは、ＣＨ３、グルクロニド、または硫酸塩である、方法。
【請求項４２】
治療上有効な量のＮＤＧＡの代謝産物を患者に投与する工程を含む、エルロチニブ（ＴＡＲＣＥＶＡ（登録商標））またはゲフィチニブ（ＩＲＥＳＳＡ（登録商標））に対する耐性を有する患者を処置する方法であって、
ＮＤＧＡの前記代謝産物の投与はエルロチニブ（ＴＡＲＣＥＶＡ（登録商標））またはゲフィチニブ（ＩＲＥＳＳＡ（登録商標））の有効性を回復させ、
ＮＤＧＡの前記代謝産物は式ＩＩＩの化合物、その薬学的に許容可能な塩、または薬学的に許容可能な溶媒和物を含み、
式ＩＩＩの化合物は、以下を含み
【化８】
2016516007.tif 000100
ここで、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、またはＲ４の少なくとも１つは、ＣＨ３、グルクロニド、または硫酸塩である、方法。
【請求項４３】
ＮＤＧＡの前記代謝産物は受容体チロシンキナーゼ（ＲＴＫ）の基質結合ドメインに結合し、ＲＴＫの立体配座の変化を引き起こす、請求項４１または４２に記載の方法。
【請求項４４】
治療上有効な量のエルロチニブ（ＴＡＲＣＥＶＡ（登録商標））またはゲフィチニブ（ＩＲＥＳＳＡ（登録商標））を患者に投与する工程をさらに含む、請求項４１または４２に記載の方法。
【請求項４５】
前記代謝産物は、ＮＤＧＡグルクロニド、ＮＤＧＡスルホン酸塩、テトラグリシニルＮＤＧＡ、テトラ−ジメチルグリシニルＮＤＧＡ、トリ−Ｏ−メチルＮＤＧＡ、ＮＤＧＡテトラピバラート、ＮＤＧＡテトラプロピオン酸塩、ＮＤＧＡのｏ−キノン代謝産物、あるいはこれらの塩である、請求項４１または４２に記載の方法。
【請求項４６】
前記代謝産物は、式ＩＶ−ＬＸＶＩＩ、式ＬＸＸＩＩ−ＣＸＸＸＶ、および、そのリン酸エステルからなる群から選択される化合物である、請求項４１または４２に記載の方法。
【請求項４７】
前記リン酸エステルは、式ＬＸＶＩＩＩ−ＬＸＸＩと式ＣＸＸＸＶＩ−ＣＸＸＸＶＩＩからなる群から選択される化合物である、請求項４１または４２に記載の方法。
【請求項４８】
ＮＤＧＡの前記代謝産物の投与量当たり約５ｍｇ／ｋｇ乃至約３７５ｍｇ／ｋｇを含む、請求項４１または４２に記載の方法。
【請求項４９】
１日当たり約１，５００ｍｇ乃至１日当たり約２，５００ｍｇまでの量で患者に投与されるために処方される、請求項４１または４２に記載の方法。
【請求項５０】
前記組成物は、鼻腔内投与；経口投与；吸入投与；皮下投与；経皮投与；閉塞を伴うまたは伴わない動脈内投与；頭蓋内投与；脳室内投与；静脈内投与；頬側投与；腹腔内投与；眼内投与；筋肉内投与；移植投与；および、中心静脈投与からなる群から選択された投与経路のために処方される、請求項４１または４２に記載の方法。
【請求項５１】
治療上有効な量のＮＤＧＡの代謝産物を患者に投与する工程を含む、患者の炎症性疾患を処置する方法であって、
ＮＤＧＡの前記代謝産物は式ＩＩの化合物、その薬学的に許容可能な塩、薬学的に許容可能な溶媒和物を含み、
【化９】
2016516007.tif 000101
ここで、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、またはＲ４の少なくとも１つは、ＣＨ３、グルクロニド、または硫酸塩である、方法。
【請求項５２】
治療上有効な量のＮＤＧＡの代謝産物を患者に投与する工程を含む、患者の炎症性疾患を処置する方法であって、
ＮＤＧＡの前記代謝産物は式ＩＩＩの化合物、その薬学的に許容可能な塩、薬学的に許容可能な溶媒和物を含み、
【化１０】
2016516007.tif 000102
ここで、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、またはＲ４の少なくとも１つは、ＣＨ３、グルクロニド、または硫酸塩である、方法。
【請求項５３】
炎症性疾患は、慢性関節リウマチ、変形性関節症、乾癬、サルコイドーシス、全身性エリテマトーデス、スチル病、嚢胞性繊維症、慢性閉塞性肺疾患および炎症性腸感染（潰瘍性大腸炎とクローン病など）、喘息、アレルギー性鼻炎、炎症性疼痛、成人呼吸窮迫症候群、糸球体腎炎、皮膚の炎症、ならびに、アテローム性動脈硬化／動脈硬化症、およびその後の冠動脈疾患につながるウイルスによって引き起こされた（ＣＭＶまたはヘルペスウイルス科の他のメンバーによって引き起こされた）炎症からなる群から選択される、請求項５１または５２に記載の方法。
【請求項５４】
前記代謝産物は、ＮＤＧＡグルクロニド、ＮＤＧＡスルホン酸塩、テトラグリシニルＮＤＧＡ、テトラ−ジメチルグリシニルＮＤＧＡ、トリ−Ｏ−メチルＮＤＧＡ、ＮＤＧＡテトラピバラート、ＮＤＧＡテトラプロピオン酸塩、ＮＤＧＡのｏ−キノン代謝産物、あるいはこれらの塩である、請求項５１または５２に記載の方法。
【請求項５５】
前記代謝産物は、式ＩＶ−ＬＸＶＩＩ、式ＬＸＸＩＩ−ＣＸＸＸＶ、および、そのリン酸エステルからなる群から選択される化合物である、請求項５１または５２に記載の方法。
【請求項５６】
前記リン酸エステルは、式ＬＸＶＩＩＩ−ＬＸＸＩと式ＣＸＸＸＶＩ−ＣＸＸＸＶＩＩからなる群から選択される化合物である、請求項５５に記載の方法。
【請求項５７】
ＮＤＧＡの前記代謝産物の投与量当たり約５ｍｇ／ｋｇ乃至約３７５ｍｇ／ｋｇを含む、請求項５１または５２に記載の方法。
【請求項５８】
１日当たり約１，５００ｍｇ乃至１日当たり約２，５００ｍｇまでの量で患者に投与されるために処方される、請求項５１または５２に記載の方法。
【請求項５９】
前記組成物は、鼻腔内投与；経口投与；吸入投与；皮下投与；経皮投与；閉塞を伴うまたは伴わない動脈内投与；頭蓋内投与；脳室内投与；静脈内投与；頬側投与；腹腔内投与；眼内投与；筋肉内投与；移植投与；および、中心静脈投与からなる群から選択された投与経路のために処方される、請求項５１または５２に記載の方法。
【請求項６０】
患者は、ＮＤＧＡの代謝産物の投与を受けない患者よりも、ＮＤＧＡの代謝産物の投与後に、少なくとも約２倍、５倍、１０倍、１５倍、２０倍、２５倍、３０倍、３５倍、４０倍、４５倍、または５０倍以上の１つ以上の症状の改善を示す、請求項９乃至５９のいずれか１つに記載の方法。
【請求項６１】
患者は、プラセボを投与した患者よりも、ＮＤＧＡの代謝産物の投与後に、少なくとも約２倍、５倍、１０倍、１５倍、２０倍、２５倍、３０倍、３５倍、４０倍、４５倍、または５０倍以上の１つ以上の症状の改善を示す、請求項９乃至５９のいずれか１つに記載の方法。
【請求項６２】
患者は、ＮＤＧＡの代謝産物の投与を受けない患者よりも、ＮＤＧＡの代謝産物の投与後に、少なくとも約２％、５％、１０％、１５％、２０％、２５％、３０％、３５％、４０％、４５％、または５０％以上の１つ以上の症状の改善を示す、請求項９乃至５９のいずれか１つに記載の方法。
【請求項６３】
患者は、プラセボを投与した患者よりも、ＮＤＧＡの代謝産物の投与後に、少なくとも約２％、５％、１０％、１５％、２０％、２５％、３０％、３５％、４０％、４５％、または５０％以上の１つ以上の症状の改善を示す、請求項９乃至５９のいずれか１つに記載の方法。
【請求項６４】
本明細書に記載されるカテコールブタン代謝産物を用いて処置するための被検体を選ぶ方法であって、
（ａ）前記被検体から得られたサンプル中のカテコールブタン代謝産物の濃度を測定する工程；および、
（ｂ）（ａ）のカテコールブタン代謝産物の濃度が約０．５未満μｇ／ｍＬである場合に、カテコールブタン代謝産物および／またはそのリン酸エステルを前記被検体に投与する工程、
を含む、方法。
【請求項６５】
前記サンプルは、血液、血漿、血清、痰、唾液、脳脊髄液、汗、尿、涙、組織抽出物、腫瘍組織、細胞抽出物、または器官抽出物である、請求項６４に記載の方法。
【請求項６６】
測定は、質量分光法（ＭＳ）、核磁気共鳴（ＮＭＲ）、高相液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）、赤外線（ＩＲ）ＵＶ／Ｖｉｓ分光法、ＨＰＬＣ−ＭＳ、またはＥＬＩＳＡを含む、請求項６４に記載の方法。
【請求項６７】
サンプルは、被検体が処置を受ける前および／または後に得られる、請求項６４に記載の方法。
【請求項６８】
請求項１乃至６７のいずれか１つの組成物を前記被検体に投与する工程をさらに含む、請求項６４乃至６７のいずれか１つに記載の方法。
【請求項６９】
１つ以上の抗悪性腫瘍性化学療法剤、化学防止剤、副作用制限剤、および／または、抗悪性腫瘍処置（例えば、外科手術）、またはこれらの組み合わせを施す工程をさらに含む、請求項６４乃至６７のいずれか１つに記載の方法。
【請求項７０】
カテコールブタンを用いて処置するための被検体を選ぶ方法であって、
（ａ）前記被検体から得られたサンプル中のカテコールブタン代謝産物の濃度を測定する工程；および、
（ｂ）（ａ）のカテコールブタン代謝産物の濃度が少なくとも約０．５μｇ／ｍＬよりも高い場合にのみ、前記被検体にカテコールブタンおよび／またはそのリン酸エステルを投与する工程、を含む、方法。
【請求項７１】
前記サンプルは、血液、血漿、血清、痰、唾液、脳脊髄液、汗、尿、涙、組織抽出物、腫瘍組織、細胞抽出物、または器官抽出物である、請求項７０に記載の方法。
【請求項７２】
測定は、質量分光法（ＭＳ）、核磁気共鳴（ＮＭＲ）、高相液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）、赤外線（ＩＲ）ＵＶ／Ｖｉｓ分光法、ＨＰＬＣ−ＭＳ、またはＥＬＩＳＡを含む、請求項７０に記載の方法。
【請求項７３】
前記サンプルは、被検体が処置を受ける前および／または後に得られる、請求項７０に記載の方法。
【請求項７４】
請求項１乃至７３のいずれか１つに記載の組成物を前記被検体に投与する工程をさらに含む、請求項７０乃至７３のいずれか１つに記載の方法。
【請求項７５】
１つ以上の抗悪性腫瘍性化学療法剤、化学防止剤、副作用制限剤、および／または、抗悪性腫瘍処置（例えば、外科手術）、またはこれらの組み合わせを施す工程をさらに含む、請求項７０乃至７３のいずれか１つに記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
＜相互参照＞
本出願は、２０１３年２月２６日に出願された米国仮特許出願６１／７６９，６２３号の利益を主張するものであり、この文献は全体として参照によって組み込まれる。
【背景技術】
【０００２】
増殖性疾患は近代社会に対する深刻な脅威である。悪性の癌腫瘍を含む癌腫瘍はその独特な特性ゆえに近代医療に深刻な難題を突きつけている。こうした特性は、例えば、悪性組織の制御不可能な増殖、局所のかつさらに遠く離れた組織に侵入する能力、分化の不足、検出できる症状の不足、および最も著しいものとしては有効な治療および予防の不足をもたらす、制御不可能な細胞増殖を含んでいる。
【０００３】
癌はどんな年齢のあらゆる器官のあらゆる組織で発症し得る。癌の病因は明らかには定義されていないが、遺伝的感受性、染色体切断障害、ウイルス、環境要因、および免疫学的な障害といったすべての機構が悪性細胞の成長と形質転換に関連付けられている。癌は世界中の何百万もの個体に影響を与える医学的状態の大きなカテゴリーを包含している。癌細胞は身体のほとんどあらゆる器官および／または組織で生じ得る。身体の一部にある細胞が制御不可能に増殖または分化する際に癌は発症する。すべての癌の種類は異常細胞の制御不可能な増殖から始まる。
【０００４】
現在のところ、利用可能な主な処置のいくつかは、手術、放射線療法、および化学療法である。外科手術は思い切った手段であることが多く、重大な結果を招くことがあり得る。例えば、卵巣癌の処置はすべて不妊症をもたらす可能性がある。子宮頚部癌と膀胱癌の処置のなかには不妊症および／または性機能不全を引き起こすものがある。膵癌を処置する外科手術手順は、結果的に膵臓の一部または全部の摘出をもたらすことがあり、患者に重大な悪影響を及ぼして、危険を招く可能性が高い。乳癌外科手術は、常に乳房の一部または全部の摘出を含む。前立腺癌用の外科手術の処置の中には尿失禁と不能の危険をもたらすものがある。肺癌患者のための手順には、癌性の肺組織にアクセスして除去するために肋骨を切断しなければならないため、頻繁に深刻な術後痛をもたらすものがある。加えて、気腫または慢性気管支炎のような肺癌と別の肺疾患の両方を抱える患者は、一般に外科手術後に息切れの増加を経験する。
【０００５】
世界的に見て１０００万人以上が毎年癌と診察されており、この数は２０２０年までに毎年１５００万の新しい症例にまで増加すると推測されている。癌は世界中で毎年の６００万の死亡の原因であるか、または死亡の１２％の原因である。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００６】
本明細書で開示された実施形態は一般に、カテコールブタン代謝産物または誘導体を用いて、疾患の処置のための組成物に関する。特定の実施形態の中には、増殖性疾患を処置する際にカテコールブタン代謝産物、あるいはその塩、溶媒和物、異性体、互変異性体、アナログあるいはそのプロドラッグに関するものがある。一実施形態では、組成物は、限定されないがエルロチニブ（ＴＡＲＣＥＶＡ（登録商標））、ゲフィチニブ（ＩＲＥＳＳＡ（登録商標））、およびセツキシマブ（アービタックス（登録商標）を含む、ＥＧＦＲを標的とした化合物または組成物で治療されており、かつ、これらに対する耐性ができた患者の処置のためのものである。
【課題を解決するための手段】
【０００７】
本明細書では、ノルジヒドログアヤレト酸（ＮＤＧＡ）の治療上有効な量の代謝産物と１つ以上の賦形剤を含む組成物が提供されている。
【０００８】
一実施形態では、代謝産物は、ＮＤＧＡグルクロニド、ＮＤＧＡスルホン酸塩、テトラグリシニル（ｔｅｔｒａｇｌｙｃｉｎｙｌ）ＮＤＧＡ、テトラ−ジメチルグリシニルＮＤＧＡ、トリ−Ｏ−メチルＮＤＧＡ、ＮＤＧＡテトラピバラート（ｔｅｔｒａｐｉｖａｌａｔｅ）、ＮＤＧＡテトラプロピオン酸塩（ｔｅｔｒａｐｒｏｐｉｏｎａｔｅ）、ＮＤＧＡのｏ−キノン代謝産物、あるいはこれらのプロドラッグまたは塩である。
【０００９】
別の実施形態では、代謝産物は、式ＩＶ−ＬＸＶＩＩのいずれか１つの式を有する代謝産物またはそのリン酸エステルであり、式が表１で提供される。Ｒ基は、図２９で示された式中で示されるものを指す。
【００１０】
別の実施形態では、代謝産物は、式ＬＸＸＩＩ−ＣＸＸＸＶのいずれか１つの式を有する代謝産物あるいはそのリン酸エステルであり、式は表３で提供される。Ｒ基は、図２９で示された式中で示されるものを指す。
【００１１】
他の実施形態では、リン酸エステルは、表２に提供されるような式ＬＸＶＩＩＩ−ＬＸＸＩのいずれか１つの構造を有する。Ｒ基は、図２９で示された式中で示されるものを指す。一実施形態では、ＮＤＧＡのリン酸塩プロドラッグは、溶解度の改善と経口吸収の改善を示す。
【００１２】
さらに別の実施形態では、リン酸エステルは表４で提供されるような式ＣＸＸＸＶＩ−ＣＸＸＸＶＩＩのいずれか１つの構造を有する。Ｒ基は図２９で示された式中で示されるものを指す。一実施形態では、ＮＤＧＡのリン酸塩プロドラッグは溶解度の改善と経口吸収の改善を示す。
【００１３】
一実施形態では、組成物は、ＮＤＧＡの上記代謝産物の投与量当たり約５ｍｇ／ｋｇ乃至約３７５ｍｇ／ｋｇを含む。
【００１４】
別の実施形態では、組成物は、１日当たり約５０ｍｇ乃至１日当たり約２，５００ｍｇの量で患者に投与されるために処方される。
【００１５】
さらに別の実施形態では、組成物は、１日当たり約１，５００ｍｇ乃至１日当たり約２，５００ｍｇまでの量で患者に投与されるために処方される。
【００１６】
一実施形態では、組成物は、鼻腔内投与；経口投与；吸入投与；皮下投与；経皮投与；閉塞を伴うまたは伴わない動脈内投与；頭蓋内投与；脳室内投与；静脈内投与；頬側投与；腹腔内投与；眼内投与；筋肉内投与；移植投与；および、中心静脈投与からなる群から選択された投与経路のために処方される。
【００１７】
本明細書では、インシュリン様増殖因子−１受容体（ＩＧＦ−１Ｒ）と表皮成長因子受容体（ＥＧＦＲ）の両方のチロシンキナーゼ活性を阻害することができる有効な量の１つの医薬化合物（つまり、二重のキナーゼ阻害剤）を投与する工程を含む、疾患を処置する方法が提供され、医薬化合物はカテコールブタン代謝産物である。
【００１８】
本明細書では、１つ以上のチロシンキナーゼ阻害剤、例えば、１つ以上のＥＧＦ−Ｒ阻害剤および／または１つ以上のＩＧＦ−１Ｒ阻害剤に対する耐性を進化させた被検体の疾患を処置する方法がさらに提供され、該方法は、ＩＧＦ−１ＲとＥＧＦＲの両方のチロシンキナーゼ活性を阻害することができる有効な量の医薬化合物（つまり二重のキナーゼ阻害剤である単一の化合物）を投与する工程を含み、医薬化合物はカテコールブタン代謝産物である。
【００１９】
本明細書で提供される方法を使用して処置される疾患は増殖性疾患である。増殖性疾患は制限されないが悪性、前悪性、または良性の癌を含む。開示された方法を使用して処置される癌としては、例えば、固形腫瘍、リンパ腫、または白血病が挙げられる。一実施形態では、癌は、例えば、脳腫瘍（例えば、神経膠芽腫、星細胞腫、髄膜腫、髄芽腫、または周辺の神経外胚葉の腫瘍のような、例えば、悪性、前悪性、または良性の脳腫瘍）、癌腫（例えば、胆嚢癌腫、気管支癌、基底細胞癌、腺癌、扁平上皮癌、小細胞癌、大細胞未分化癌、腺腫、嚢胞腺腫など）、基底細胞癌、奇形腫、網膜芽細胞腫、脈絡膜黒色腫、セミノーマ、肉腫（例えば、ユーイング肉腫、横紋筋肉腫、頭蓋咽頭腫、骨肉腫、軟骨肉腫、筋肉腫、脂肪肉腫、線維肉腫、平滑筋肉腫、アスキン腫瘍、リンパ肉腫、神経乳頭、カポジ肉腫、皮膚線維肉腫、血管肉腫など）、形質細胞腫、頭部と頸部の腫瘍（例えば、経口、喉頭、鼻咽頭、食道、など）、肝腫瘍、腎腫瘍、腎細胞腫瘍、扁平上皮癌、子宮の腫瘍、骨腫瘍、前立腺腫瘍、限定されないがＨｅｒ２−および／またはＥＲ−および／またはＰＲ−である乳腺腫瘍を含む乳腺腫瘍、膀胱腫瘍、膵臓腫瘍、子宮内膜腫瘍、扁平上皮癌、胃腫瘍、神経膠腫、結腸直腸腫瘍、精巣腫瘍、結腸腫瘍、直腸腫瘍、卵巣腫瘍、頸部腫瘍、目腫瘍、中枢神経系腫瘍（例えば、原発性のＣＮＳリンパ腫、脊柱の軸椎腫瘍、脳幹神経膠腫、脳下垂体の腺腫など）、甲状腺腫瘍、肺腫瘍（例えば、肺非小細胞癌（ＮＳＣＬＣ）または肺小細胞癌）、白血病またはリンパ腫（例えば、皮膚Ｔ細胞リンパ腫（ＣＴＣＬ）、非皮膚末梢Ｔ細胞性リンパ腫、成人Ｔ細胞白血病／リンパ腫（ＡＴＬＬ）などのヒトＴ細胞リンパ球向性ウイルス（ＨＴＬＶ）に関連したリンパ腫、Ｂ細胞リンパ腫、急性非リンパ性白血病、慢性リンパ性白血病、慢性骨髄性白血病、急性骨髄性白血病、リンパ腫、および多発性骨髄腫、非ホジキンリンパ腫、急性リンパ性白血病（ＡＬＬ）、慢性リンパ性白血病（ＣＬＬ）、ホジキンリンパ腫、バーキットリンパ腫、成人Ｔ細胞白血病リンパ腫、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、慢性骨髄白血病（ＣＭＬ）、または肝細胞癌など）、多発性骨髄腫、皮膚腫瘍（例えば、基底細胞癌、扁平上皮細胞癌、悪性黒色腫、皮膚の黒色腫、または眼球内黒色腫のような黒色腫、隆起性皮膚線維肉腫、メルケル細胞癌、またはカポジ肉腫）、婦人科腫瘍（例えば、子宮肉腫、ファロピアン管の癌、子宮内膜の癌、頚部の癌、膣癌、外陰癌など）、ホジキン病、小腸の癌、内分泌系の癌（例えば、甲状腺、副甲状腺、または副腎などの癌）、中皮腫、尿道の癌、陰茎の癌、ゴーリン症候群に関連付けられる腫瘍（例えば、髄芽腫、髄膜腫など）、未知の起源の腫瘍；
あるいはこれらのいずれかの転移であり得る。
【００２０】
別の実施形態では、癌は、肺腫瘍、乳腺腫瘍、結腸腫瘍、結腸直腸腫瘍、頭部と頸部の腫瘍、肝腫瘍、前立腺腫瘍、神経膠腫、多形膠芽腫、卵巣腫瘍、または甲状腺腫瘍；あるいはこれらのいずれかの転移である。
【００２１】
さらに別の実施形態では、癌は、子宮内膜の腫瘍、膀胱腫瘍、多発性骨髄腫、黒色腫、腎腫瘍、肉腫、頸部腫瘍、白血病、および神経芽腫である。
【００２２】
本明細書で提供されるような腫瘍は原発性の腫瘍または転移であってもよい。
【００２３】
本明細書では、悪性、前悪性、または良性の癌を処置するための方法が提供され、該方法は、ＩＧＦ−１ＲとＥＧＦＲの両方のチロシンキナーゼ活性を阻害することができる有効な量の医薬化合物（つまり二重のキナーゼ阻害剤である単一の化合物）を投与する工程を含み、医薬化合物はカテコールブタン代謝産物である。
【００２４】
開示された方法を使用して処置される癌としては、例えば、固形腫瘍、リンパ腫、または白血病が挙げられる。一実施形態では、癌は、例えば、脳腫瘍（例えば、神経膠芽腫、星細胞腫、髄膜腫、髄芽腫、または周辺の神経外胚葉の腫瘍のような、例えば、悪性、前悪性、または良性の脳腫瘍）、癌腫（例えば、胆嚢癌腫、気管支癌、基底細胞癌、腺癌、扁平上皮癌、小細胞癌、大細胞未分化癌、腺腫、嚢胞腺腫など）、基底細胞癌、奇形腫、網膜芽細胞腫、セミノーマ、肉腫（例えば、ユーイング肉腫、横紋筋肉腫、頭蓋咽頭腫、骨肉腫、軟骨肉腫、筋肉腫、脂肪肉腫、線維肉腫、平滑筋肉腫、アスキン腫瘍、リンパ肉腫、神経乳頭、カポジ肉腫、皮膚線維肉腫、血管肉腫など）、形質細胞腫、頭部と頸部の腫瘍（例えば、経口、喉頭、鼻咽頭、食道など）、肝腫瘍、腎腫瘍、腎細胞腫瘍、扁平上皮癌、子宮の腫瘍、骨腫瘍、前立腺腫瘍、限定されないがＨｅｒ２−および／またはＥＲ−および／またはＰＲ−である乳腺腫瘍を含む乳腺腫瘍、膀胱腫瘍、膵臓の腫瘍、子宮内膜腫瘍、扁平上皮癌、胃腫瘍、神経膠腫、結腸直腸の腫瘍、精巣腫瘍、結腸腫瘍、直腸の腫瘍、卵巣腫瘍、頸部腫瘍、目腫瘍、中枢神経系腫瘍（例えば、原発性のＣＮＳリンパ腫、脊柱の軸椎腫瘍、脳幹神経膠腫、脳下垂体の腺腫など）、甲状腺腫瘍、肺腫瘍（例えば、肺非小細胞癌（ＮＳＣＬＣ）または肺小細胞癌、白血病またはリンパ腫（例えば、皮膚Ｔ細胞リンパ腫（ＣＴＣＬ）、非皮膚末梢Ｔ細胞性リンパ腫、成人Ｔ細胞白血病／リンパ腫（ＡＴＬＬ）などのヒトＴ細胞リンパ球向性ウイルス（ＨＴＬＶ）に関連したリンパ腫、Ｂ細胞リンパ腫、急性非リンパ性白血病、慢性リンパ性白血病、慢性骨髄性白血病、急性骨髄性白血病、リンパ腫、および多発性骨髄腫、非ホジキンリンパ腫、急性リンパ性白血病（ＡＬＬ）、慢性リンパ性白血病（ＣＬＬ）、ホジキンリンパ腫、バーキットリンパ腫、成人Ｔ細胞白血病リンパ腫、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、慢性骨髄白血病（ＣＭＬ）、または肝細胞癌など）、多発性骨髄腫、皮膚腫瘍（例えば、基底細胞癌、扁平上皮細胞癌、悪性黒色腫、脈絡膜黒色腫、皮膚の黒色腫または眼球内黒色腫のような黒色腫、隆起性皮膚線維肉腫、メルケル細胞癌、またはカポジ肉腫）、婦人科腫瘍（例えば、子宮肉腫、ファロピアン管の癌腫、子宮内膜の癌腫、頚部の癌腫、膣癌、外陰癌など）、ホジキン病、小腸の癌、内分泌系の癌（例えば、甲状腺、副甲状腺、または副腎などの癌）、中皮腫、尿道の癌、陰茎の癌、ゴーリン症候群に関連付けられる腫瘍（例えば、髄芽腫、髄膜腫など）、未知の起源の腫瘍；あるいはこれらのいずれかの転移であり得る。
【００２５】
別の実施形態では、癌は、肺腫瘍、胸壁腫瘍、結腸腫瘍、結腸直腸の腫瘍、頭部と頸部の腫瘍、肝腫瘍、前立腺腫瘍、神経膠腫、多形膠芽腫、卵巣腫瘍あるいは甲状腺腫瘍である；あるいはこれらのいずれかの転移である。
【００２６】
さらに別の実施形態では、癌は、子宮内膜の腫瘍、膀胱腫瘍、多発性骨髄腫、黒色腫、腎腫瘍、肉腫、頸部腫瘍、白血病、および神経芽腫である。
【００２７】
腫瘍は本明細書で提供されるように原発性の腫瘍または転移であってもよい。癌はさらに上皮基底癌であってもよい。一実施形態では、腫瘍の細胞はＥＧＦＲを発現することもある。別の実施形態では、腫瘍の細胞はＩＧＦ−１Ｒを発現することもある。さらに別の実施形態では、腫瘍の細胞はＥＧＦＲとＩＧＦ−１Ｒを発現することもある。
【００２８】
本明細書では、皮膚の疾病を処置するための方法が提供され、該方法は、ＩＧＦ−１ＲとＥＧＦＲの両方のチロシンキナーゼ活性を阻害することができる有効な量の医薬化合物（つまり、二重のキナーゼ阻害剤である単一の化合物）を投与する工程を含み、医薬化合物はカテコールブタン代謝産物である。
【００２９】
１つの態様では、被検体に投与される医薬組成物はカテコールブタン代謝産物である。
【００３０】
本明細書に記載される組成物と方法の一実施形態では、カテコールブタン代謝産物は式ＩＩの構造を有することもあり：
【００３１】
【化１】
2016516007.tif 000003
ここで、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、またはＲ４の少なくとも１つは、ＣＨ３、グルクロニド、または硫酸塩である。
【００３２】
本明細書に記載される方法の別の実施形態では、カテコールブタン代謝産物は式ＩＩＩの構造を有することもあり：
【００３３】
【化２】
2016516007.tif 000004
ここで、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、またはＲ４の少なくとも１つは、ＣＨ３、グルクロニド、または硫酸塩である。
【００３４】
本明細書に記載される方法の別の実施形態では、カテコールブタン代謝産物は式ＩＶ−ＬＸＶＩＩのいずれか１つの構造を有することがあり、式は表１で提供される。Ｒ基は、図２９で示された式中で示されるものを指す。別の実施形態では、カテコールブタン代謝産物はリン酸エステルをさらに含むこともある。いくつかの実施形態では、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、およびＲ４は、Ｈ、ＣＨ３、グルクロニド、硫酸塩、またはリン酸エステルを含むこともある。さらに他の実施形態では、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、およびＲ４のそれぞれにおいてＨを含む化合物は含まれていない。
【００３５】
本明細書で提供される方法のさらに別の実施形態では、カテコールブタン代謝産物のリン酸エステルは、式ＬＸＶＩＩＩ−ＬＸＸＩのいずれか１つの構造を有することもあり、式は表２で提供される。Ｒ基は、図２９で示された式中で示されるものを指す。一実施形態では、ＮＤＧＡのリン酸塩プロドラッグは溶解度の改善と経口吸収の改善を示す。本明細書で記載される方法のさらに別の実施形態では、カテコールブタン代謝産物は、式ＩＶ−ＬＸＶＩＩのいずれか１つの構造を有することがあり、式は表１で提供される。Ｒ基は、図２９で示された式中で示されるものを指す。別の実施形態では、カテコールブタン代謝産物はリン酸エステルをさらに含むこともある。いくつかの実施形態では、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、およびＲ４は、Ｈ、ＣＨ３、グルクロニド、硫酸塩、またはリン酸エステルを含むこともある。さらに他の実施形態では、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、およびＲ４のそれぞれにおいてＨを含む化合物は含まれていない。本明細書で提供される方法の別の実施形態では、カテコールブタン代謝産物のリン酸エステルは、式ＬＸＶＩＩＩ−ＬＸＸＩのいずれか１つの構造を有することもあり、式は表２で提供される。Ｒ基は、図２９で示された式中で示されるものを指す。一実施形態では、ＮＤＧＡのリン酸塩プロドラッグは溶解度の改善と経口吸収の改善を示す。
【００３６】
本明細書に記載される方法の別の実施形態では、カテコールブタン代謝産物は、式ＬＸＸＩＩ−ＣＸＸＸＶのいずれか１つの構造を有することもあり、式は表３で提供される。Ｒ基は、図２９で示された式中で示されるものを指す。別の実施形態では、カテコールブタン代謝産物はリン酸エステルをさらに含むこともある。いくつかの実施形態では、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、およびＲ４は、Ｈ、ＣＨ３、グルクロニド、硫酸塩、またはリン酸エステルを含むこともある。さらに他の実施形態では、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、およびＲ４のそれぞれにおいてＨを含む化合物は含まれていない。
【００３７】
本明細書で提供される方法の別の実施形態では、カテコールブタン代謝産物のリン酸エステルは、式ＣＸＸＸＶＩ−ＣＸＸＸＶＩＩのいずれか１つの構造を有することもあり、式は表４で提供される。Ｒ基は、図２９で示された式中で示されるものを指す。一実施形態では、ＮＤＧＡのリン酸塩プロドラッグは溶解度の改善と経口吸収の改善を示す。本明細書に記載される方法のさらに別の実施形態では、カテコールブタン代謝産物は、式ＬＸＸＩＩ−ＣＸＸＸＶのいずれか１つの構造を有することもあり、式は表３で提供される。Ｒ基は、図２９で示された式中で示されるものを指す。別の実施形態では、カテコールブタン代謝産物はリン酸エステルをさらに含むこともある。いくつかの実施形態では、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、およびＲ４は、Ｈ、ＣＨ３、グルクロニド、硫酸塩、またはリン酸エステルを含むこともある。さらに他の実施形態では、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、およびＲ４のそれぞれにおいてＨを含む化合物は含まれていない。本明細書で提供される方法の別の実施形態では、カテコールブタン代謝産物のリン酸エステルは、式ＣＸＸＸＶＩ−ＣＸＸＸＶＩＩのいずれか１つの構造を有することもあり、式は表４で提供される。Ｒ基は、図２９で示された式中で示されるものを指す。一実施形態では、ＮＤＧＡのリン酸塩プロドラッグは溶解度の改善と経口吸収の改善を示す。
【００３８】
本実施形態の医薬組成物は、例えば、鼻腔内投与；経口投与；吸入投与；皮下投与；経皮投与；閉塞を伴うまたは伴わない動脈内投与；頭蓋内投与；脳室内投与；静脈内投与；頬側投与；腹腔内投与；眼内投与；筋肉内投与；移植投与；および、中心静脈投与などの任意の投与経路のために処方されることもある。一実施形態では、カテコールブタン代謝産物は経口投与のために処方される。別の実施形態では、カテコールブタン代謝産物は静脈内投与のために処方される。
【００３９】
カテコールブタン代謝産物の用量は経験的な手段を使用して決定されることもある。ほんの一例として、カテコールブタン代謝産物は、投与量当たり約５ｍｇ／ｋｇ乃至約３７５ｍｇ／ｋｇ；投与量当たり約５ｍｇ／ｋｇ乃至約２５０ｍｇ／ｋｇ；投与量当たり約５ｍｇ／ｋｇ乃至約２００ｍｇ／ｋｇ；投与量当たり約５ｍｇ／ｋｇ乃至約１５０ｍｇ／ｋｇ；投与量当たり約５ｍｇ／ｋｇ乃至約１００ｍｇ／ｋｇ；投与量当たり約５ｍｇ／ｋｇ乃至約７５ｍｇ／ｋｇ；または、投与量当たり約５ｍｇ／ｋｇ乃至約５０ｍｇ／ｋｇの量で投与されることもある。
【００４０】
あるいは、カテコールブタン代謝産物は、１日当たり約１，５００ｍｇ乃至１日当たり約２，５００ｍｇ；１日当たり約１，８００ｍｇ乃至１日当たり約２，３００ｍｇ；または、１日当たり約２，０００ｍｇの量で投与されることもある。一実施形態では、カテコールブタン代謝産物は、約１μＭ乃至約３００μＭの範囲の濃度で標的細胞に接触させることもある。別の実施形態では、カテコールブタン代謝産物は、約１μＭ乃至約１０μＭの範囲の濃度で標的細胞で接触させることもある。
【００４１】
一実施形態では、医薬組成物は、６日に一度よりも頻繁に、または、２日に一度よりも頻繁に投与されることもある。一実施形態では、医薬組成物は４週間毎日投与される。別の実施形態では、医薬組成物は新しいサイクルを始める前に、１週間の中断を含んで３週間、毎日３回投与される。別の実施形態では、医薬組成物は、１週間毎日投与され、その後１週間中断する。別の実施形態では、医薬組成物は、２週間毎日投与され、その後２週間中断する。別の実施形態では、医薬組成物は、新しいサイクルを始める前に、１日１回または２回、連続してあるいは１週間の中断を伴って投与される。さらに別の実施形態では、医薬組成物は１週間に１回または１週間に２回投与される。
【００４２】
本明細書で提供されるこうした方法のいずれにおいても、カテコールブタン代謝産物を投与されている被検体は、１つ以上の追加の抗癌剤または処置レジメンをさらに投与されることもある。抗癌剤としては限定されないが、ＤＮＡ損傷剤、トポイソメラーゼ阻害剤、および有糸分裂阻害剤が挙げられる。いくつかの実施形態では、投与される１つ以上の抗癌剤は、ＥＧＦＲ阻害剤、ＩＧＦ−１Ｒ阻害剤、またはその両方であってもよい。
【００４３】
本明細書で記載される方法の１つの態様において、カテコールブタン代謝産物を投与されている被検体は、ＥＧＦＲ阻害剤、ＩＧＦ−１Ｒ阻害剤、またはその両方の投与によりさらに処置されることもある。
【００４４】
一実施形態では、処置される被検体は、１つ以上のチロシンキナーゼ阻害剤、例えば、ＥＧＦＲ阻害剤のみ、ＩＧＦ−１Ｒ阻害剤のみ、またはＥＧＦＲ阻害剤、およびＩＧＦ−１Ｒ阻害剤を用いた処置に耐性があることもある。
【００４５】
＜参照による組み込み＞
本明細書に記述されるすべての出版物、特許、および特許出願は、あたかもそれぞれの個々の出版物、特許、または特許出願が具体的かつ個別に示されることで参照により組み込まれるような程度には参照によって本明細書に組み込まれる。
【図面の簡単な説明】
【００４６】
本発明の新規な特徴はとりわけ添付の請求項で説明されている。本発明の特徴および利点のより良い理解は、本発明の原理が用いられる実施形態を説明する以下の詳細な説明と、以下の添付図面とを引用することによって得られるであろう。
【図１】血漿サンプル（正規のスケール）中の親化合物のピークのＸＩＣ（ｍ／ｚ＝３０１．１４４５）の痕跡。初期の溶出ピーク（ＲＴ〜２１．３分）は、推定上の代謝産物Ｍ１（グルクロン酸抱合）のインソース（ｉｎ−ｓｏｕｒｃｅ）誘起解離（ＳＩＤ）による人為的結果である。
【００４７】
【表１】
2016516007.tif 000005
【図２】親化合物（直接的な注入実験）のＭＳ／ＭＳのスペクトルと生成されたフラグメンテーション経路を示す。ＮＤＧＡ（陰性モード）のＭＳ２スペクトルと生成されたフラグメンテーション経路。図の最上部の小さなテキストは以下のとおりである：ＮＤＧＡ  ＮＥＧ−ＨＲＭＡＳ２  ＃１１７−１１９  ＲＴ：２．１４−２．１８  ＡＶ：３  ＮＬ：１．７０Ｅ５  Ｔ：ＦＴＭＳ  −  ｃ  ＥＳＩ  Ｆｕｌｌ  ＭＳ２  ３０１．１０＠ｃｉｄ５０．００  ［８０．００−３１０．００］．
【図３】投薬された動物の血漿中のデータポイント全体の代謝産物Ｍ１のピークのＸＩＣ検出と対照血漿サンプル中のその不足を示す。血漿サンプル（正規スケール）中の推定上の代謝産物Ｍ１（グルクロン酸抱合）のピークのＸＩＣ（ｍ／ｚ＝４７７．１７５９）の痕跡。血漿サンプル（正規スケール）中の推定上の代謝産物Ｍ１（グルクロン酸抱合）のピークのＸＩＣ（ｍ／ｚ＝４７７．１７５９）の痕跡；Ｘ軸：分単位の時間。
【００４８】
【表２】
2016516007.tif 000006
【図４】推定上の代謝産物Ｍ１のＭＳ２スペクトル。正確な質量測定の結果に基づいて、代謝産物Ｍ１は親化合物の直接的なグルクロン酸抱合の製品に相当する。ＭＳ／ＭＳデータは構造の帰属を確認する。スペクトルは、１７６ｕの特徴的なニュートラルロス（グルクロニドには典型的）を示す。グルクロン酸抱合の正確な部位はＬＣ−ＭＳ（ｎ）方法を用いては確立することができない。図の一番上の小さなテキストは以下のとおりである：Ｔ＝１ｈ  １２ＴＲＩＡＰ３＿２０Ｓｅｐｔ＿ｎｅｇｓａ＿０６＿ＳＵＢ  ＃２７０３−２７６６  ＲＴ：２１．１０９−２１．４８２  ＡＶ：１７  ＮＬ：２．３３Ｅ４  Ｆ：ＭＳ２  ４７７．１８．
【図５】血漿サンプル中の推定上の代謝産物Ｍ２とＭ３ｉ（２５５．９８９３の純益）のピークのＸＩＣ（ｍ／ｚ＝５５７．１３３８）の痕跡。図５は、投薬された動物の血漿中のデータポイント全体の推定上の代謝産物Ｍ２とＭ３ｉのプールのＸＩＣ検出と対照血漿サンプルにおけるその不足を示す。Ｍ３ｉのピークの「丘のような」出現は、多数の異性体の存在が原因である（最も可能性が高い）か、あるいはクロマトグラフィーおよび／またはカラム過負荷中の互変異性化／異性化が原因であり得る（可能性は低い）。２５５．９８９３  ｕの形式上の獲得は、複雑な接合性物質代謝の発生を暗に意味する。推定上の代謝産物Ｍ２とＭ３ｉは、モノグルクロン酸抱合（＋１７６．０３２１）と硫酸化（＋７９．９５６８）の最終結果として合理化可能であり、ｍ／ｚ＝（３０１．１４４５＋１７６．０３２１の＋７９．９５６８）＝５５７．１３３４  ｕで接合体を生じさせる。こうした接合体は、陽性モードでのイオン化の間、硫酸塩または／およびグルクロン酸部分の非常に容易な喪失を一般に示しており、実際に陽性モードを用いるサンプル分析（ＬＣ方法Ｉ）は「名目上の」ｍ／ｚ＝５５９．２（プロトン化Ｍ２とＭ３ｉ）でのピークの検出をもたらすものではない。その代わりに、親の「丘のような」ピークは図６で見られるように検出された。
【００４９】
【表３】
2016516007.tif 000007
【図６】親化合物のＸＩＣの痕跡、ｍ／ｚ＝５５９ｕでのシグナルの不足、陽性のイオン化モードでの記録されたＨＲＡＭＳスペクトル。ＲＴ＝１８．９７でのピークは代謝産物Ｍ１のＳＩＤによる人為的結果であり；親化合物（後で溶出する）の「真の」ピークは陽性モードでのその極端に貧弱なイオン化が原因でそのレベルでは検出不可能であった。親化合物の人為的結果−「丘のような」ピークの出現は、陽性モードでのイオン化の間のＭ２とＭ３ｉの予想された不安定性に一致している。
【００５０】
【表４】
2016516007.tif 000008
【図７】代謝産物Ｍ２のＭＳ２スペクトル。ＭＳ２スペクトルは、構造の帰属を確認する、１７６  ｕの喪失（グルクロン酸部分の喪失）と８０  ｕの喪失（ＳＯ３の喪失）の必然的なニュートラルロスを示す。接合の正確な部位はＬＣ−ＭＳ（ｎ）方法を用いて確立することはできない。図の最上部の小さなテキストは以下のとおりである：Ｔ＝１ｈ  １２ＴＲＩＡＰ３＿２０Ｓｅｐｔ＿ｎｅｇｓａ＿０６＿ＳＵＢ  ＃３０６３  ＲＴ：２３．３５８  ＮＬ：１．１７Ｅ４  Ｆ：ＩＴＭＳ  −  ｐ  ＥＳＩ  ｄ  Ｆｕｌｌ  ＭＳ２  ５５７．１３＠ｃｉｄ３５．００  ［１４０．００−５７０．００］．
【図８】血漿サンプル（正規スケール）中の推定上の代謝産物Ｍ４とＭ５（３８０．０９４５の純益）のピークのＸＩＣ（ｍ／ｚ＝６８１．２３９０）の痕跡。図８は、投薬された動物の血漿中の推定上の代謝産物Ｍ４とＭ５の検出を示す（対照血漿サンプル中では検出されず；対照血漿サンプルの代表的な痕跡は示されていない）。３８０．０９４５  ｕの形式上の獲得は、複雑な接合性の物質代謝の発生を暗に意味する。正確な質量測定の結果に基づいて、ｂｉｓ−メチル化とｂｉｓ−グルクロン酸抱合の最終結果があるように見える（３８０．０９５６のシフト）。記録されたＭＳ２スペクトルは図９で見られるような提案された構造と一致している。
【００５１】
【表５】
2016516007.tif 000009
【図９】代謝産物Ｍ５のＭＳ２スペクトル。ＭＳ２スペクトルは、１７６  ｕの必然的なニュートラルロス（グルクロン酸部分の喪失）を示す。さらに、ｍ／ｚ＝３２９での製品イオンはｂｉｓ−メチル化ＮＤＧＡに一致する（ＨＲＡＭＳ結果に基づく）。接合の正確な部位はＬＣ−ＭＳ（ｎ）方法を用いて確立することができない。代謝産物Ｍ４とＭ５は後に形成される代謝産物であり、生体内で長く循環する代謝産物であり得るように思われる。図の最上部の小さなテキストは以下のとおりである：Ｔ＝４ｈ  １２ＴＲＩＡＰ３＿２０Ｓｅｐｔ＿ｎｅｇｓａ＿０４＿ＳＵＢ  ＃２５９８  ＲＴ：２１．０８６  ＮＬ：３．５７Ｅ３  Ｆ：ＩＴＭＳ  −  ｐ  ＥＳＩ  ｄ  Ｆｕｌｌ  ＭＳ２  ６８１．２４＠ｃｉｄ３５．００  ［１７５．００−６９５．００］．
【図１０】血漿サンプル（正規スケール）中の推定上の代謝産物Ｍ６−Ｍ８（１９０．０４８１）のピークのＸＩＣ（ｍ／ｚ＝４９１．１９２１）の痕跡。図１０は、投薬された動物の血漿中の推定上の代謝産物Ｍ６−Ｍ８の検出を示す（対照血漿サンプルでは検出されず；対照血漿サンプルの典型的な痕跡は示されない）。
【００５２】
【表６】
2016516007.tif 000010
【図１１】代謝産物Ｍ７のＭＳ２スペクトル。１９０．０４８１  ｕの形式上の獲得は、複雑な接合性物質代謝の発生を暗に意味する。正確な質量測定の結果に基づいて、これらはメチル化とグルクロン酸抱合の最終結果に対応する。代謝産物Ｍ７の記録されたＭＳ２スペクトルは提案された構造に一致している。Ｍ７のプロトン化した分子イオンに対応する名目上のｍ／ｚ＝４９１．２のイオンは、血漿マトリックスのために生成された排除リストに偶然にも含まれていた。結果として、ｍ／ｚ＝４９１．２の標的イオンを使用するＭＳ２スペクトルは１つも得られなかった。しかしながら、ＤＤＡは、Ｍ７（ｍ／ｚ＝４９２．２）の１３ＣアイソトポマーでのＭＳ２データ収集を引き起こし、そのスペクトルが上に示されている。ＭＳ２スペクトルは構造の帰属を全面的に支持し、このアイソトポマーに関して理論的に期待されるわずかなアイソトープのパターンマッチングを示す。接合の正確な部位はＬＣ−ＭＳ（ｎ）方法を用いて確立することができない。図の一番上の小さなテキストは以下のとおりである：Ｔ＝１０  ｍｉｎ  １２ＴＲＩＡＰ３＿２０Ｓｅｐｔ＿ｎｅｇｓａ＿１０＿ＳＵＢ  ＃２８６６  ＲＴ：２２．８４１  ＮＬ：３．９４Ｅ２Ｆ：ＩＴＭＳ  −  ｐ  ＥＳＩ  ｄ  Ｆｕｌｌ  ＭＳ２  ４９２．２０＠ｃｉｄ３５．００  ［１２５．００−５０５．００］
【図１２】血漿サンプル（正規スケール）中の推定上の代謝産物Ｍ９とＭ１０（３６６．０７８２の純益）のピークのＸＩＣ（ｍ／ｚ＝６６７．２２２７）の痕跡。図１２は、投薬された動物の血漿中の推定上の代謝産物Ｍ９とＭ１０の検出を示す（対照血漿サンプルでは検出されず；対照血漿サンプルの典型的な跡は示されない）。「丘のような」出現は分離の間に多くの異性体および／または互変異性化の存在する可能性を意味する。３６６．０７８２  ｕの形式上の獲得は、複雑な接合性の物質代謝の発生を暗に意味する。正確な質量測定の結果に基づいて、これはメチル化とｂｉｓグルクロン酸抱合の最終結果に相当する（３６６．０７９９のシフト）。代謝産物Ｍ９の記録されたＭＳ２スペクトルは、図１３の提案された構造に一致している。
【００５３】
【表７】
2016516007.tif 000011
【図１３】代謝産物Ｍ９のＭＳ２スペクトル。ＭＳ２スペクトルは、１７６  ｕの必然的なニュートラルロス（グルクロン酸部分の喪失）を示す；さらに、ｍ／ｚ＝３１５での製品イオンはメチル化ＮＤＧＡに相当する（ＨＲＡＭＳ結果に基づく）。接合の正確な部位はＬＣ−ＭＳ（ｎ）方法を用いて確立することができない。代謝産物Ｍ９とＭ１０は生体内で長く循環する代謝産物であり得るように思われる。図の一番上の小さなテキストは、Ｔ＝１ｈ  １２ＴＲＩＡＰ３＿２０Ｓｅｐｔ＿ｎｅｇｓａ＿０６＿ＳＵＢ  ＃２５４７−２６１４  ＲＴ：２０．１２−２０．５２  ＡＶ：１７  ＮＬ：２．５０Ｅ４Ｆ：ＩＴＭＳ  −  ｐ  ＥＳＩ  ｄ  Ｆｕｌｌ  ＭＳ２  ６６７．２２＠ｃｉｄ３５．００  ［１７０．００−６８０．００］．
【図１４】血漿サンプル（正規スケール）中の推定上の代謝産物Ｍ１１とＭ１２のピーク（２０４．０６３２の純益）のＸＩＣ（ｍ／ｚ＝５０５．２０７７）のの痕跡。図１４は、投薬された動物の血漿中の推定上の代謝産物Ｍ１１とＭ１２の検出を示す（対照血漿サンプル中では検出されず；対照血漿サンプルの典型的な跡は示されていない）。２０４．０６３２  ｕの形式上の獲得は、複雑な接合性の物質代謝の発生を暗に意味する。正確な質量測定の結果に基づいて、これはｂｉｓメチル化とグルクロン酸抱合の最終結果であり得る（２０４．０６２２のシフト）。代謝産物Ｍ１２の記録されたＭＳ２スペクトルは提案された構造（図１５）に一致している。
【００５４】
【表８】
2016516007.tif 000012
【図１５】代謝産物Ｍ１２のＭＳ２スペクトル。ＭＳ２スペクトルは、１７６  ｕのニュートラルロス（グルクロン酸部分の喪失）を示す；さらに、ｍ／ｚ＝３２９の製品イオンはメチル化ＮＤＧＡに相当する（ＨＲＡＭＳ結果に基づく）。接合の正確な部位はＬＣ−ＭＳ（ｎ）方法を用いて確立することができない。
【図１６】血漿サンプル中の等圧の推定上の代謝産物Ｍ１３ｉとＭ１４ｉ（３５２．０６４２の純益）のプールのピークのＸＩＣ（ｍ／ｚ＝６５３．２０８７）の痕跡。図１６は、投薬された動物の血漿中の推定上の等圧の代謝産物Ｍ１３ｉとＭ１４ｉのプールと、対照血漿サンプル中におけるその不足の検出を示す。Ｍ１３ｉとＭ１４ｉのピークの「丘のような」出現は、多数の異性体の存在が原因である（最も可能性が高い）か、あるいはクロマトグラフィーおよび／またはカラム過負荷中の互変異性化／異性化が原因であり得る（可能性は低い）。３５２．２０８７  ｕの形式上の獲得は、複雑な接合性の物質代謝の発生を暗に意味する。正確な質量測定の結果に基づいて、これはｂｉｓグルクロン酸抱合の最終結果に相当する（３５２．０６４２のシフト）。代謝産物Ｍ１３ｉの記録されたＭＳ２スペクトルは提案された構造（図１７）に一致している。図の一番上の小さなテキストは以下のとおりである：Ｔ＝１ｈ  １２ＴＲＩＡＰ３＿２０Ｓｅｐｔ＿ｎｅｇｓａ＿０６＿ＳＵＢ  ＃３１４６  ＲＴ：２３．８８３  ＮＬ：２．０２Ｅ２Ｆ：ＩＴＭＳ  −  ｐ  ＥＳＩ  ｄ  Ｆｕｌｌ  ＭＳ２  ５０５．２１＠ｃｉｄ３５．００  ［１２５．００−５２０．００］．
【００５５】
【表９】
2016516007.tif 000013
【図１７】代謝産物Ｍ１３ｉのＭＳ２スペクトル。ＭＳ２スペクトルは１７６  ｕの必然的なニュートラルロス（グルクロン酸部分の喪失）を示し、アグリコン（ｍ／ｚ＝３０１のＮＤＧＡ）をもたらす。接合の正確な部位はＬＣ−ＭＳ（ｎ）方法を用いて確立することができない。これらの報告された「１４」の推定上の代謝産物に加えて、推定上の代謝産物であり得る多くの他の独特なピークが投薬された動物の血漿で検出された。その性質の包括的な合成は最新の研究プロトコル（１０の最も豊富な代謝産物を含む）の範囲外であった。典型的な全イオン電流クロマトグラムと他の真実味のある代謝産物を示す調査ＭＳのスペクトルが添付物ＩＩＩに示されている。図の一番上の小さなテキストは以下のとおりである：Ｔ＝４ｈ  １２ＴＲＩＡＰ３＿２０Ｓｅｐｔ＿ｎｅｇｓａ＿０４＿ＳＵＢ  ＃２２５６  ＲＴ：１８．９１６  ＮＬ：６．１７Ｅ２Ｆ：ＩＴＭＳ  −  ｐ  ＥＳＩ  ｄ  Ｆｕｌｌ  ＭＳ２  ６５３．２１＠ｃｉｄ３５．００  ［１６５．００−６６５．００］．
【図１８】投薬された血漿サンプル中の検出された推定上の代謝産物の溶出プロフィール。図１８は、投薬された血漿サンプル中で検出された推定上の代謝産物の溶出プロフィールを示す（Ｔ＝１時間）。代謝産物の溶出プロフィールは、報告された代謝産物間の「共溶出」の不足を示し、それらが「真の」代謝産物のインソース誘起解離による人為的結果ではないことを確認する（例えば、Ｍ１３ｉ／Ｍ１４ｉの代謝産物からの単一のグルクロン酸部分の仮の喪失は、「真の」代謝産物Ｍ１に等圧の人為的結果を生成することができる）。
【００５６】
【表１０】
2016516007.tif 000014
【図１９】血漿サンプル中の代謝産物と試験化合物（各化合物の最も高い濃度は１００％である）の正規のレベル。濃度対時間のプロファイルに基づいて、代謝産物は３つのグループ：親試験化合物の濃度を映す「最初に形成された」グループ；調査された時間間隔のあいだ濃度が増加した「その後に形成された」グループ；および、「のこぎりのような」パターンをもたらす腸肝再循環の妥当な対象、に分割することができる。
【図２０】全血の抽出物中のＮＤＧＡの検出（ｔ＝０分のサンプル）。データは、ＯｒｂｉｔｒａｐのＭＳの精度と内部標準の十分に高いシグナルを確認する。推定上の代謝産物は生体内での全血中でのインキュベーション後には検出されなかった。
【００５７】
【表１１】
2016516007.tif 000015
【図２１】「ＳＵＢ」ファイル（Ｔ＝１時間）の全イオン電流（ＴＩＣ）の痕跡は、それぞれのケースの上方の枠中に示され；下方の枠は、異なる保持時間間隔のためのＨＲＡＭＳスペクトルを示す（青色縁によって示される）。追加の推定上の代謝産物の妥当なピークは赤い矢印によって示される。
【図２２】「ＳＵＢ」ファイル（Ｔ＝１時間）の全イオン電流（ＴＩＣ）の痕跡は、それぞれのケースの上方の枠の中で示され；下方の枠は、異なる保持時間間隔のためのＨＲＡＭＳスペクトルを示す（青色縁によって示される）。追加の推定上の代謝産物の妥当なピークは赤い矢印によって示される。
【図２３】「ＳＵＢ」ファイル（Ｔ＝１時間）の全イオン電流（ＴＩＣ）の痕跡は、それぞれのケースの上方の枠の中で示され；下方の枠は、異なる保持時間間隔のためのＨＲＡＭＳスペクトルを示す（青色縁によって示される）。追加の推定上の代謝産物の妥当なピークは赤い矢印によって示される。
【図２４】ＤＩ水製剤中の０．５％ＭＣからの１００ｍｇ／ｋｇでのオスのＣＤ−１マウス中のＮＤＧＡの平均血漿濃度対経口投与後の時間を示す。
【図２５】ＤＩ水製剤中の０．５％ＮａＣＭＣからの１００ｍｇ／ｋｇでのオスのＣＤ−１マウス中のＮＤＧＡの平均血漿濃度対経口投与後の時間を示す。
【図２６】マウスに対するＮＤＧＡの３００ｍｇ／ｋｇのＰＯ投与後の代謝産物プロファイルを示す。
【図２７】マウスに対するＮＤＧＡの３００ｍｇ／ｋｇのＰＯ投与後の血漿代謝産物に近似のＡＵＣを示す。
【図２８】代謝産物の種類によって分類されたマウスに対するＮＤＧＡの３００ｍｇ／ｋｇのＰＯ投与後の血漿代謝産物に近似のＡＵＣを示す。
【図２９】本明細書で提供される代謝産物の代表的なグラフである。
【図３０】血漿サンプル中の代謝産物と試験化合物（それぞれの化合物の最も高い濃度は１００％である）の正規化レベル。
【発明を実施するための形態】
【００５８】
本明細書に提供される方法を使用して処置される疾患は増殖性疾患である。
【００５９】
増殖性疾患としては限定されないが、悪性、前悪性、または良性の癌が挙げられる。開示された方法を使用して処置される癌としては、例えば、固形腫瘍、リンパ腫、または白血病が挙げられる。一実施形態では、癌は、例えば、脳腫瘍（例えば、神経膠芽腫、星細胞腫、髄膜腫、髄芽腫、または周辺の神経外胚葉の腫瘍のような、例えば、悪性、前悪性、または良性の脳腫瘍）、癌腫（例えば、胆嚢癌腫、気管支癌、基底細胞癌、腺癌、扁平上皮癌、小細胞癌、大細胞未分化癌、腺腫、嚢胞腺腫など）、基底細胞癌、奇形腫、網膜芽細胞腫、脈絡膜黒色腫、セミノーマ、肉腫（例えば、ユーイング肉腫、横紋筋肉腫、頭蓋咽頭腫、骨肉腫、軟骨肉腫、筋肉腫、脂肪肉腫、線維肉腫、平滑筋肉腫、アスキン腫瘍、リンパ肉腫、神経乳頭、カポジ肉腫、皮膚線維肉腫、血管肉腫など）、形質細胞腫、頭部と頸部の腫瘍（例えば、経口、喉頭、鼻咽頭、食道など）、肝腫瘍、腎腫瘍、腎細胞腫瘍、扁平上皮癌、子宮の腫瘍、骨腫瘍、前立腺腫瘍、限定されないがＨｅｒ２−および／またはＥＲ−および／またはＰＲ−である乳腺腫瘍を含む乳腺腫瘍、膀胱腫瘍、膵臓腫瘍、子宮内膜腫瘍、扁平上皮癌、胃腫瘍、神経膠腫、結腸直腸腫瘍、精巣腫瘍、結腸腫瘍、直腸腫瘍、卵巣腫瘍、頸部腫瘍、目腫瘍、中枢神経系腫瘍（例えば、原発性のＣＮＳリンパ腫、脊柱の軸椎腫瘍、脳幹神経膠腫、脳下垂体の腺腫など）、甲状腺腫瘍、肺腫瘍（例えば、肺非小細胞癌（ＮＳＣＬＣ）または肺小細胞癌）、白血病またはリンパ腫（例えば、皮膚Ｔ細胞リンパ腫（ＣＴＣＬ）、非皮膚末梢Ｔ細胞性リンパ腫、成人Ｔ細胞白血病／リンパ腫（ＡＴＬＬ）などのヒトＴ細胞リンパ球向性ウイルス（ＨＴＬＶ）に関連したリンパ腫、Ｂ細胞リンパ腫、急性非リンパ性白血病、慢性リンパ性白血病、慢性骨髄性白血病、急性骨髄性白血病、リンパ腫および多発性骨髄腫、非ホジキンリンパ腫、急性リンパ性白血病（ＡＬＬ）、慢性リンパ性白血病（ＣＬＬ）、ホジキンリンパ腫、バーキットリンパ腫、成人Ｔ細胞白血病リンパ腫、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、慢性骨髄白血病（ＣＭＬ）、または肝細胞癌など）、多発性骨髄腫、皮膚腫瘍（例えば、基底細胞癌、扁平上皮細胞癌、悪性黒色腫、皮膚の黒色腫、または眼球内黒色腫のような黒色腫、隆起性皮膚線維肉腫、メルケル細胞癌、またはカポジ肉腫）、婦人科腫瘍（例えば、子宮肉腫、ファロピアン管の癌、子宮内膜の癌、頚部の癌、膣癌、外陰癌など）、ホジキン病、小腸の癌、内分泌系の癌（例えば、甲状腺、副甲状腺、または副腎などの癌）、中皮腫、尿道の癌、陰茎の癌、ゴーリン症候群に関連付けられる腫瘍（例えば、髄芽腫、髄膜腫など）、未知の起源の腫瘍；あるいはこれらのいずれかの転移であり得る。
【００６０】
別の実施形態では、癌は、肺腫瘍、胸壁腫瘍、結腸腫瘍、結腸直腸の腫瘍、頭部と頸部の腫瘍、肝腫瘍、前立腺腫瘍、神経膠腫、多形膠芽腫、卵巣腫瘍、または甲状腺腫瘍；あるいはこれらのいずれかの転移である。
【００６１】
さらに別の実施形態では、癌は、子宮内膜の腫瘍、膀胱腫瘍、多発性骨髄腫、黒色腫、腎腫瘍、肉腫、頸部腫瘍、白血病、および神経芽腫である。
【００６２】
腫瘍は、本明細書で提供されるように、原発性の腫瘍または転移であることもある。
【００６３】
１つの態様では、本明細書に記載される方法のいずれかで被検体に投与される医薬組成物は、カテコールブタン代謝産物である。
【００６４】
本明細書で記載される方法の一実施形態において、カテコールブタンは式Ｉの構造を有することもあり：
【００６５】
【化３】
2016516007.tif 000016
ここで、Ｒ１とＲ２は独立してＨ、低級アルキル、または低級アシルであり、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、およびＲ１３は、独立してＨまたは低級アルキルであり、および、Ｒ７、Ｒ８、およびＲ９は独立してＨ、ヒドロキシ、低級アルコキシ、または低級アシルオキシである。さらに、式Ｉの薬学的に許容可能な塩、薬学的に許容可能な溶媒和物、互変異性体、代謝産物、およびプロドラッグも含まれている。
【００６６】
本明細書に記載される方法の別の実施形態において、カテコールブタンは式Ｉの構造を有することもあり、
【００６７】
【化４】
2016516007.tif 000017
ここで、Ｒ５、Ｒ１０、Ｒ６、およびＲ１３は独立してＨであり、
Ｒ３がＨである場合、Ｒ１１は低級アルキルであり、あるいは、Ｒ３が低級アルキルである場合、Ｒ１１はＨであり、
Ｒ４がＨである場合、Ｒ１２は低級アルキルであり、あるいは、Ｒ４が低級アルキルである場合、Ｒ１２はＨであり、
Ｒ７、Ｒ８、およびＲ９の２つはヒドロキシであり、もう１つはＨであり、ヒドロキシ基の１つは３−位置にあり、別のヒドロキシ基はアルキレン置換基に対して４−位置にある。さらに、式ＩＩの薬学的に許容可能な塩、薬学的に許容可能な溶媒和物、互変異性体、代謝産物、およびプロドラッグも含まれている。
【００６８】
本方法で使用されるカテコールブタンの非限定的な例は、例えば、ＮＤＧＡ、テトラグリシニル  ＮＤＧＡ；テトラ−ジメチルグリシニルＮＤＧＡまたはその塩；および、トリ−Ｏ−メチルＮＤＧＡ；ノルジヒドログアヤレト酸テトラピバラート；ノルジヒドログアヤレト酸テトラプロピオン酸塩、およびこれらのあらゆる光学構造を含む。
【００６９】
本方法で使用されるカテコールブタンの非限定的な例としては、例えば、１，４−ｂｉｓ（３，４−ジヒドロフェニル）−２，３−ジメチルブタン；１，４−ｂｉｓ（３，４−ジヒドロキシフェニル）ブタン；１，４−ｂｉｓ（３，４−ジメトキシフェニル）−２，３−ジメチルブタン；１，４−ｂｉｓ（３，４−ジエトキシフェニル）−２，３−ジメチルブタン；１，４−ｂｉｓ（３，４−ジプロポキシフェニル）−２，３−ジメチルブタン；１−（３，４−ジヒドロキシフェニル）−４−（３，４，５−トリヒドロキシフェニル）ブタン；１，４−ｂｉｓ（３，４−ジアセトキシフェニル）−２，３−ジメチルブタン；１，４−ｂｉｓ（３，４−ジプロピオニルオキシフェニル）−２，３−ジメチルブタン；１，４−ｂｉｓ（３，４−ジブチロイルオキシフェニル（ｄｉｂｕｔｙｒｏｙｌｏｘｙｐｈｅｎｙｌ））−２，３−ジメチルブタン；１，４−ｂｉｓ（３，４−ジバレロイルオキシフェニル（ｄｉｖａｌｅｒｏｙｌｏｘｙｐｈｅｎｙｌ））−２，３−ジメチルブタン；１，４−ｂｉｓ（３，４−ジピバロイルオキシフェニル（ｄｉｐｉｖａｌｏｙｌｏｘｙｐｈｅｎｙｌ））−２，３−ジメチルブタン；１，４−ｂｉｓ（３，４−ジネオペンチルカルボキシルフェニル（ｄｉｎｅｏｐｅｎｔｙｌｃａｒｂｏｘｙｌｐｈｅｎｙｌ））−２，３−ジメチルブタン；または、１−（３，４−ジヒドロキシフェニル）−４−フェニルブタン；１−（３，４−ジヒドロキシフェニル）−４−（２，５−ジヒドロキシフェニル）ブタン、および、ｄ−とｌ−のｄ−、ｌ−のラセミ混合物、ならびに、これらのメソ異性体も挙げられる。
【００７０】
一実施形態では、カテコールブタンはノルジヒドログアヤレト酸（ＮＤＧＡ）である。
【００７１】
本明細書に記載される組成物と方法の一実施形態では、カテコールブタン代謝産物は式ＩＩの構造を有することもあり、
【００７２】
【化５】
2016516007.tif 000018
ここで、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、またはＲ４の少なくとも１つは、ＣＨ３、グルクロニド、または硫酸塩である。
【００７３】
一実施形態では、カテコールブタン代謝産物は式ＩＩＩの構造を有し、
【００７４】
【化６】
2016516007.tif 000019
ここで、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、またはＲ４の少なくとも１つは、ＣＨ３、グルクロニド、または硫酸塩である。
【００７５】
本明細書に記載される方法の別の実施形態では、カテコールブタン代謝産物は、式ＩＶ−ＬＸＶＩＩのいずれか１つの構造を有することもあり、式は表１で提供される。Ｒ基は、図２９で示された式中で示されるものを指す。別の実施形態では、カテコールブタン代謝産物はリン酸エステルをさらに含むこともある。いくつかの実施形態では、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、およびＲ４は、Ｈ、ＣＨ３、グルクロニド、硫酸塩、またはリン酸エステルを含むこともある。さらに別の実施形態では、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、およびＲ４のそれぞれにおいてＨを含む化合物は含まれていない。
【００７６】
【表１２−１】
2016516007.tif 000020
【００７７】
【表１２−２】
2016516007.tif 000021
【００７８】
【表１２−３】
2016516007.tif 000022
【００７９】
【表１２−４】
2016516007.tif 000023
【００８０】
【表１２−５】
2016516007.tif 000024
【００８１】
【表１２−６】
2016516007.tif 000025
【００８２】
【表１２−７】
2016516007.tif 000026
【００８３】
【表１２−８】
2016516007.tif 000027
【００８４】
【表１２−９】
2016516007.tif 000028
【００８５】
【表１２−１０】
2016516007.tif 000029
【００８６】
【表１２−１１】
2016516007.tif 000030
【００８７】
【表１２−１２】
2016516007.tif 000031
【００８８】
【表１２−１３】
2016516007.tif 000032
【００８９】
【表１２−１４】
2016516007.tif 000033
【００９０】
【表１２−１５】
2016516007.tif 000034
【００９１】
【表１２−１６】
2016516007.tif 000035
【００９２】
【表１２−１７】
2016516007.tif 000036
【００９３】
【表１２−１８】
2016516007.tif 000037
【００９４】
本明細書で提供される方法の別の実施形態では、カテコールブタン代謝産物のリン酸エステルは、式ＬＸＶＩＩＩ−ＬＸＸＩのいずれか１つの構造を有することもあり、式は表２で提供される。Ｒ基は、図２９で示された式中で示されるものを指す。
【００９５】
【表１３】
2016516007.tif 000038
【００９６】
本明細書に記載される方法のさらに別の実施形態では、カテコールブタン代謝産物は、式ＬＸＸＩＩ−ＣＸＸＸＶのいずれか１つの構造を有することもあり、式は表１で提供される。Ｒ基は、図２９で示された式中で示されるものを指す。別の実施形態では、カテコールブタン代謝産物はリン酸エステルをさらに含むこともある。いくつかの実施形態では、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、およびＲ４は、Ｈ、ＣＨ３、グルクロニド、硫酸塩、またはリン酸エステルを含むこともある。さらに別の実施形態では、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、およびＲ４のそれぞれにおいてＨを含む化合物は含まれていない。
【００９７】
【表１４−１】
2016516007.tif 000039
【００９８】
【表１４−２】
2016516007.tif 000040
【００９９】
【表１４−３】
2016516007.tif 000041
【０１００】
【表１４−４】
2016516007.tif 000042
【０１０１】
【表１４−５】
2016516007.tif 000043
【０１０２】
【表１４−６】
2016516007.tif 000044
【０１０３】
【表１４−７】
2016516007.tif 000045
【０１０４】
【表１４−８】
2016516007.tif 000046
【０１０５】
【表１４−９】
2016516007.tif 000047
【０１０６】
【表１４−１０】
2016516007.tif 000048
【０１０７】
【表１４−１１】
2016516007.tif 000049
【０１０８】
【表１４−１２】
2016516007.tif 000050
【０１０９】
【表１４−１３】
2016516007.tif 000051
【０１１０】
【表１４−１４】
2016516007.tif 000052
【０１１１】
【表１４−１５】
2016516007.tif 000053
【０１１２】
【表１４−１６】
2016516007.tif 000054
【０１１３】
【表１４−１７】
2016516007.tif 000055
【０１１４】
【表１４−１８】
2016516007.tif 000056
【０１１５】
【表１４−１９】
2016516007.tif 000057
【０１１６】
本明細書で提供される方法の別の実施形態では、カテコールブタン代謝産物のリン酸エステルは、式ＣＸＸＸＸＶＩ−ＣＸＸＸＸＶＩＩのいずれか１つの構造を有することもあり、式は表４で提供される。Ｒ基は、図２９で示された式中で示されるものを指す。
【０１１７】
【表１５】
2016516007.tif 000058
【０１１８】
一実施形態では、ＩＶ−ＬＸＶＩＩまたはＬＸＸＩＩ−ＣＸＸＸＶの式のリン酸塩プロドラッグを含むＮＤＧＡのリン酸塩プロドラッグは、溶解度の改善と経口吸収の改善を示す。
【０１１９】
本実施形態の医薬組成物は、例えば、鼻腔内投与；経口投与；吸入投与；皮下投与；経皮投与；閉塞を伴うまたは伴わない動脈内投与；頭蓋内投与；脳室内投与；静脈内投与；頬側投与；腹腔内投与；眼内投与；筋肉内投与；移植投与；および、中心静脈投与などの任意の投与経路のために処方されることもある。一実施形態では、カテコールブタン代謝産物は経口投与のために処方される。別の実施形態では、カテコールブタン代謝産物は静脈内投与のために処方される。
【０１２０】
カテコールブタン代謝産物の投与量は経験的な手段を使用して決定されることもある。ほんの一例として、カテコールブタン代謝産物は、投与量当たり約５ｍｇ／ｋｇ乃至約３７５ｍｇ／ｋｇ；投与量当たり約５ｍｇ／ｋｇ乃至約２５０ｍｇ／ｋｇ；投与量当たり約５ｍｇ／ｋｇ乃至約２００ｍｇ／ｋｇ；投与量当たり約５ｍｇ／ｋｇ乃至約１５０ｍｇ／ｋｇ；投与量当たり約５ｍｇ／ｋｇ乃至約１００ｍｇ／ｋｇ；投与量当たり約５ｍｇ／ｋｇ乃至約７５ｍｇ／ｋｇ；あるいは、投与量当たり約５ｍｇ／ｋｇ乃至約５０ｍｇ／ｋｇ量で投与されることもある。あるいは、カテコールブタン代謝産物は、１日当たり約１，５００ｍｇ乃至１日当たり約２，５００ｍｇ；１日当たり約１，８００ｍｇ乃至１日当たり約２，３００ｍｇ；または、１日当たり約２，０００ｍｇの量で投与されることもある。一実施形態では、カテコールブタン代謝産物は、約１μＭ乃至約３０μＭの範囲の濃度で標的細胞に接触させることもある。別の実施形態では、カテコールブタン代謝産物は、約１μＭ乃至約１０μＭの範囲の濃度で標的細胞に接触させることもある。
【０１２１】
一実施形態では、医薬組成物は、６日に一度よりも頻繁に、または、２日に一度よりも頻繁に投与されることもある。一実施形態では、医薬組成物は４週間毎日投与される。別の実施形態では、医薬組成物は新しいサイクルを始める前に、１週間の中断を含んで３週間、毎日３回投与される。別の実施形態では、医薬組成物は、１週間毎日投与され、その後１週間中断する。別の実施形態では、医薬組成物は、２週間毎日投与され、その後２週間中断する。別の実施形態では、医薬組成物は、新しいサイクルを始める前に、１日１回または２回、連続してあるいは１週間の中断を伴って投与される。さらに別の実施形態では、医薬組成物は１週間に１回または１週間に２回投与される。
【０１２２】
＜カテコールブタンとその代謝産物＞
本明細書で使用されるように、用語「カテコールブタン代謝産物」は、ＥＧＦＲとＩＧＦ−１Ｒの両方の二重のキナーゼ阻害剤である化合物（つまり、二重のキナーゼ阻害剤である単一の化合物）の代謝産物を指す。
【０１２３】
一実施形態では、カテコールブタンは式Ｉの構造を有することもあり、
【０１２４】
【化７】
2016516007.tif 000059
ここで、Ｒ１とＲ２は独立してＨ、低級アルキル、または低級アシルであり、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、およびＲ１３は、独立してＨまたは低級アルキルであり、
および、Ｒ７、Ｒ８、およびＲ９は独立してＨ、ヒドロキシ、低級アルコキシ、または低級アシルオキシである。さらに、式Ｉの薬学的に許容可能な塩、薬学的に許容可能な溶媒和物、互変異性体、代謝産物、およびプロドラッグも含まれている。
【０１２５】
別の実施形態では、カテコールブタンは式Ｉの構造を有することもあり、
【０１２６】
【化８】
2016516007.tif 000060
ここで、Ｒ５、Ｒ１０、Ｒ６、およびＲ１３は独立してＨであり、
Ｒ３がＨである場合、Ｒ１１は低級アルキルであり、あるいは、Ｒ３が低級アルキルである場合、Ｒ１１はＨであり、
Ｒ４がＨである場合、Ｒ１２は低級アルキルであり、あるいは、Ｒ４が低級アルキルである場合、Ｒ１２はＨであり、
Ｒ７、Ｒ８、およびＲ９の２つはヒドロキシであり、もう１つはＨであり、ヒドロキシ基の１つは３−位置にあり、別のヒドロキシ基はアルキレン置換基に対して４−位置にある。さらに、式Ｉの薬学的に許容可能な塩、薬学的に許容可能な溶媒和物、互変異性体、代謝産物、およびプロドラッグも含まれている。
【０１２７】
本明細書で記載される組成物と方法の一実施形態では、カテコールブタン代謝産物は式ＩＩの構造を有することもあり、
【０１２８】
【化９】
2016516007.tif 000061
ここで、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、またはＲ４の少なくとも１つは、ＣＨ３、グルクロニド、または硫酸塩である。
【０１２９】
本明細書で使用されるように、低級アルキルは一般にＣ１−Ｃ６アルキルを意味するよう意図されており、好ましくはＲ３とＲ４はＣ１−Ｃ３アルキルである。本明細書で使用されるように、低級アルキルはとりわけ、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、イソペンチル、ｎ−ヘキシルなどをさらに表わす。
【０１３０】
本明細書で使用されるように、低級アシルは一般に［Ｃ１−Ｃ６］アシルを意味するように意図されており、［Ｃ２−Ｃ６］アシルが好ましい。本明細書で使用されるように、低級アシルはさらに一般式ＲＣＯ−、例えばアセチル（ＣＨ３ＣＯ−）、プロビオニル（ＣＨ３ＣＨ２ＣＯ−）、ブチリルなど（ＣＨＣＨ２ＣＨ２ＣＯ−）を有する基を表わす。
【０１３１】
カテコールブタンは、フェノール化合物とその従来のエステルとエーテルの両方を対象としている。カテコールブタン化合物が例えば置換されたフェニルである場合、対応する基は、アセトキシ（ＣＨ３ＣＯ２−）、プロピオニルオキシ（ＣＨ３ＣＨ２ＣＯ２−）、およびブチロイルオキシ（ｂｕｔｙｒｏｙｌｏｘｙ）（ＣＨ３ＣＨ２ＣＨ２ＣＯ２−）である。
【０１３２】
化合物は、単一の光学異性体、またはそうした異性体の混合物、例えば、ラセミ混合物またはジアステレオ異性体の形態であってもよい。
【０１３３】
一実施形態では、カテコールブタンはノルジヒドログアヤレト酸（ＮＤＧＡ）またはその誘導体である。ＮＤＧＡは、クレオソートブッシュラレアディバリカタ（Ｌａｒｒｅａ  ｄｉｖａｒｉｃａｔｔａ）の樹脂状エキスから作られた茶の主成分であると確認されたフェノール化合物である。
【０１３４】
一実施形態では、カテコールブタン代謝産物は式ＩＩＩの構造を有し、
【０１３５】
【化１０】
2016516007.tif 000062
ここで、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、またはＲ４の少なくとも１つは、ＣＨ３、グルクロニド、または硫酸塩である。
【０１３６】
本明細書に記載される方法の別の実施形態では、カテコールブタン代謝産物は、式ＩＶ−ＬＸＶＩＩのいずれか１つの構造を有することもあり、式は表１で提供される。Ｒ基は、図２９で示された式中で示されるものを指す。別の実施形態では、カテコールブタン代謝産物はリン酸エステルをさらに含むこともある。いくつかの実施形態では、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、およびＲ４は、Ｈ、ＣＨ３、グルクロニド、硫酸塩、またはリン酸エステルを含むこともある。本明細書で提供される方法の別の実施形態では、カテコールブタン代謝産物のリン酸エステルは、式ＬＸＶＩＩＩ−ＬＸＸＩのいずれか１つの構造を有することもあり、式は表２で提供される。
【０１３７】
本明細書に記載される方法の別の実施形態では、カテコールブタン代謝産物は、式ＬＸＸＩＩ−ＣＸＸＸＶのいずれか１つの構造を有することもあり、式は表３で提供される。Ｒ基は、図２９で示された式中で示されるものを指す。別の実施形態では、カテコールブタン代謝産物はリン酸エステルをさらに含むこともある。いくつかの実施形態では、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、およびＲ４は、Ｈ、ＣＨ３、グルクロニド、硫酸塩、またはリン酸エステルを含むこともある。本明細書で提供される方法の別の実施形態では、カテコールブタン代謝産物のリン酸エステルは、式ＣＸＸＸＸＶＩ−ＣＸＸＸＸＶＩＩのいずれか１つの構造を有することもあり、式は表４で提供される。
【０１３８】
Ｒ基は、図２９で示された式中で示されるものを指す。一実施形態では、ＮＤＧＡのリン酸塩プロドラッグは溶解度の改善と経口吸収の改善を示す。
【０１３９】
本方法で使用されるカテコールブタン変形現象の非限定的な例としては、限定されないが、式ＩＶ−ＬＸＶＩＩのいずれか１つの構造を有するカテコールブタン代謝産物、あるいはそのリン酸エステルが挙げられ、式は表１で提供される。Ｒ基は、図２９で示された式中で示されるものを指す。一実施形態では、本明細書に記載される代謝産物のリン酸エステルは、式ＬＸＶＩＩＩ−ＬＸＸＩのいずれか１つの構造を有し、式は表２で提供される。Ｒ基は、図２９で示された式中で示されるものを指す。
【０１４０】
本方法で使用されるカテコールブタン変形現象のさらなる他の非限定的な例としては、限定されないが、式ＬＸＸＩＩ−ＣＸＸＸＶのいずれか１つの構造を有するカテコールブタン代謝産物、あるいはそのリン酸エステルが挙げられ、式は表３で提供される。Ｒ基は、図２９で示された式中で示されるものを指す。一実施形態では、本明細書に記載される代謝産物のリン酸エステルは、式ＣＸＸＸＸＶＩ−ＣＸＸＸＸＩＸのいずれか１つの構造を有し、式は表４で提供される。Ｒ基は、図２９で示された式中で示されるものを指す。
【０１４１】
本方法で使用されるカテコールブタン代謝産物の他の非限定的な例としては、限定されないが、ＮＤＧＡ、テトラグリシニルＮＤＧＡ；テトラ−ジメチルグリシニルＮＤＧＡまたはその塩；あるいは、トリ−Ｏ−メチルＮＤＧＡ；ノルジヒドログアヤレト酸テトラピバラート；ノルジヒドログアヤレト酸テトラプロピオン酸塩とそのすべての光学構造。
【０１４２】
本方法で使用されるカテコールブタンの非限定的な例は、例えば、１，４−ｂｉｓ（３，４−ジヒドロフェニル）−２，３−ジメチルブタン；１，４−ｂｉｓ（３，４−ジヒドロキシフェニル）ブタン；１，４−ｂｉｓ（３，４−ジメトキシフェニル）−２，３−ジメチルブタン；１，４−ｂｉｓ（３，４−ジエトキシフェニル）−２，３−ジメチルブタン；１，４−ｂｉｓ（３，４−ジプロポキシフェニル）−２，３−ジメチルブタン；１−（３，４−ジヒドロキシフェニル）−４−（３，４，５−トリヒドロキシフェニル）ブタン；１，４−ｂｉｓ（３，４−ジアセトキシフェニル）−２，３−ジメチルブタン；１，４−ｂｉｓ（３，４−ジプロピオニルオキシフェニル）−２，３−ジメチルブタン；１，４−ｂｉｓ（３，４−ジブチロイルオキシフェニル）−２，３−ジメチルブタン；１，４−ｂｉｓ（３，４−ジバレロイルオキシフェニル）−２，３−ジメチルブタン；１，４−ｂｉｓ（３，４−ジピバロイルオキシフェニル）−２，３−ジメチルブタン；１，４−ｂｉｓ（３，４−ジネオペンチルカルボキシルフェニル）−２，３−ジメチルブタン；または、１−（３，４−ジヒドロキシフェニル）−４−フェニルブタン；および、１−（３，４−ジヒドロキシフェニル）−４−（２，５−ジヒドロキシフェニル）ブタンが挙げられる。
【０１４３】
本方法で使用されるカテコールブタンの非限定的な例としては、例えば、１，４−ｂｉｓ（３，４−ジヒドロフェニル）−２，３−ジメチルブタン；１，４−ｂｉｓ（３，４−ジヒドロキシフェニル）ブタン；１，４−ｂｉｓ（３，４−ジメトキシフェニル）−２，３−ジメチルブタン；１，４−ｂｉｓ（３，４−ジエトキシフェニル）−２，３−ジメチルブタン；１，４−ｂｉｓ（３，４−ジプロポキシフェニル）−２，３−ジメチルブタン；１−（３，４−ジヒドロキシフェニル）−４−（３，４，５−トリヒドロキシフェニル）ブタン；１，４−ｂｉｓ（３，４−ジアセトキシフェニル）−２，３−ジメチルブタン；１，４−ｂｉｓ（３，４−ジプロピオニルオキシフェニル）−２，３−ジメチルブタン；１，４−ｂｉｓ（３，４−ジブチロイルオキシフェニル）−２，３−ジメチルブタン；１，４−ｂｉｓ（３，４−ジバレロイルオキシフェニル）−２，３−ジメチルブタン；１，４−ｂｉｓ（３，４−ジピバロイルオキシフェニル）−２，３−ジメチルブタン；１，４−ｂｉｓ（３，４−ジネオペンチルカルボキシルフェニル）−２，３−ジメチルブタン；または、１−（３，４−ジヒドロキシフェニル）−４−フェニルブタン；および、１−（３，４−ジヒドロキシフェニル）−４−（２，５−ジヒドロキシフェニル）ブタンと、ｄ−とｌ−のｄ−、ｌ−のラセミ混合物、ならびに、これらのメソ異性体も挙げられる。
【０１４４】
当該技術で記載される他のカテコールブタンは本明細書での使用に関して企図される。例えば、米国特許５，００８，２９４号；６２９１５２４号；または６，４１７，２３４号；米国公開出願番号２００８０２０７５３２号、２００８００９６９６７号、２００６０１５１５７４号、２００６０１４１０２９号、および２００７００９９８４７号に記載されるカテコールブタンは、参照によって本明細書に組み込まれる。
【０１４５】
標準的な化学用語の定義は、  Ｃａｒｅｙ  ａｎｄ  Ｓｕｎｄｂｅｒｇ  “Ａｄｖａｎｃｅｄ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ４ｔｈ  Ｅｄ．”  Ｖｏｌｓ．  Ａ  （２０００）  ａｎｄ  Ｂ  （２００１），  Ｐｌｅｎｕｍ  Ｐｒｅｓｓ，  Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋを含む参照文献で見られることもある。他の方法で明示されていない限り、従来技術内の質量分光法（ＭＳ）、核磁気共鳴（ＮＭＲ）、高相液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）、赤外線（ＩＲ）ＵＶ／力分光法、および薬理、またはＨＰＬＣ−ＭＳが使用される。特定の定義が与えられなければ、本明細書に記載されている、分析化学、有機合成化学、医薬、薬化学、について用いた命名法と、それらの検査の方法、技術と、は当業者に既知のものである。標準的な技術は、化学合成、化学分析、薬剤の調整、処方、および、送達、ならびに、患者の処置に用いられ得る。反応および精製の技術は、例えば、メーカーの仕様書のキットを用いて、または、当該技術で一般に遂行されるように、または、本明細書に記載されるように、行うことができる。前述の技術および手順は、一般に、当該技術分野で公知の従来の方法で、および、本明細書にわたって引用および議論される様々な一般的でより具体的な参考文献で記載されるように、行うことができる。本明細書にわたって、基とその置換基は、安定した部分と化合物を提供するために当業者によって選択可能である。
【０１４６】
本明細書で示された化合物は互変異性体として存在することもある。互変異性体は、単結合および隣接する二重結合のスイッチを伴う、水素原子の遊走によって相互転換できる化合物である。互変異性化が可能な溶液では、互変異性体の化学平衡は存在する。互変異性体の正確な比率は、温度、溶媒、およびｐＨを含むいくつかの因子に依存する。互変体の対のいくつかの例は以下を含む：
【０１４７】
【化１１】
2016516007.tif 000063
【０１４８】
本明細書で使用されるような用語「薬学的に許容可能な誘導体またはプロドラッグ」は、レシピエントへの投与後に、薬学的に活性な代謝物またはその残基を（直接的または間接的に）与えることができる、化合物の任意の薬学的に許容可能な塩、エステル、エステルの塩、または他の誘導体を指す。特に好ましい誘導体またはプロドラッグは、こうした化合物が患者（例えば、経口で投与される化合物を血液に吸収させやすくするなどして）に投与される際に化合物のバイオアベイラビリティを増加させるもの、あるいは、生物学的な区分（例えば脳またはリンパ系）への親化合物の送達を増強するものである。
【０１４９】
本明細書で使用されるような用語「薬学的に許容可能な塩」は、指定された化合物の遊離酸と遊離塩基の生物学的効果を保持し、かつ生物学的またはそれ以外で望ましくないものではない塩を指す。本明細書に記載される化合物は、酸性の基または塩基性基を有することもあり、したがって、多くの無機塩基または有機塩基のいずれか、および無機酸と有機酸と反応することで薬学的に許容可能な塩を形成することもある。こうした塩は、化合物の最終的な隔離と精製の間に、あるいは遊離塩基形態の精製化合物を適切な有機酸または無機酸に別々に反応させて、こうして形成された塩を分離することによって、原位置で調製可能である。薬学的に許容可能な塩の例としては、化合物を、酢酸塩、アクリル酸塩、アジピン酸塩、アルギン酸塩、アスパラギン酸塩、安息香酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、重硫酸塩、亜硫酸水素塩、臭素、酪酸塩、ブチン−１、４−ジオアート（ｄｉｏａｔｅ）、樟脳酸塩（ｃａｍｐｈｏｒａｔｅ）、樟脳スルホン酸塩（ｃａｍｐｈｏｒｓｕｌｆｏｎａｔｅ）、カプロン酸塩、カプリル酸塩、クロロ安息香酸塩、塩化物、クエン酸塩、シクロペンタンプロピオン酸塩、デカン酸塩、ジグルコン酸塩（ｄｉｇｌｕｃｏｎａｔｅ）、リン酸二水素、ジニトロ安息香酸塩、硫酸ドデシル、エタンスルホン酸塩（ｅｔｈａｎｅｓｕｌｆｏｎａｔｅ）、ギ酸塩、フマル酸塩、グルコヘプタン酸塩（ｇｌｕｃｏｈｅｐｔａｎｏａｔｅ）、グリセロリン酸塩、グリコール酸塩、ヘミ硫酸塩（ｈｅｍｉｓｕｌｆａｔｅ）、ヘプタン酸塩、ヘキサン酸塩、ヘキシン−１，６−ジオアート、ヒドロキシ安息香酸塩、γ−ヒドロキシ酪酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、２−ヒドロキシエタンスルホン酸塩、ヨウ化物、イソ酪酸塩、乳酸塩、マレイン酸塩、マロン酸塩、メタンスルホン酸塩、マンデル酸塩、メタリン酸塩、メタンスルホン酸塩、メトキシ安息香酸塩、メチル安息香酸塩、モノ水素リン酸塩、１−ナフタレンスルホン酸塩、２−ナフタレンスルホン酸塩、ニコチン酸塩、硝酸塩、パルモアート（ｐａｌｍｏａｔｅ）、ペクチン酸塩、過硫酸塩、３−フェニルプロピオン酸塩、リン酸塩、ピクリン酸塩、ピバル酸塩、プロピオン酸塩、ピロ硫酸塩、ピロリン酸塩、プロピオール酸塩、フタル酸塩、フェニル酢酸塩、フェニル酪酸塩、プロパンスルホン酸塩、サリチル酸塩、コハク酸塩、硫酸塩、亜硫酸塩、コハク酸塩、スベリン酸塩、
セバシン酸塩、スルホン酸塩、酒石酸塩、チオシアン酸塩、トシラート、ウンデカン酸塩、および、キシレンスルホン酸塩を含む塩などの鉱物または有機酸または無機塩基と反応させることによって調製された塩を含んでいる。それ自体では薬学的に許容可能ではないシュウ酸などの他の酸は、本明細書に記載の化合物およびその薬学的に許容可能な酸付加塩を得る際に中間物として有用な塩の調製に使用されることもある。例えば、Ｂｅｒｇｅ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｊ．  Ｐｈａｒｍ．  Ｓｃｉ．  １９７７，  ６６，  １−１９を参照のこと。さらに、遊離酸基を含むこともある本明細書に記載される化合物は、薬学的に許容可能な金属カチオンの水酸化物、炭酸塩、または重炭酸塩のような適切な塩基と、アンモニアと、薬学的に許容可能な有機的な１級、２級、または３級アミンと反応することもある。代表的なアルカリあるいはアルカリの土類塩は、リチウム、ナトリウム、カリウム、カルシウム、マグネシウム、およびアルミニウム塩などを含んでいる。塩基の具体的な例は、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化コリン（ｃｈｏｌｉｎｅ  ｈｙｄｒｏｘｉｄｅ）、炭酸ナトリウム、Ｎ＋（Ｃ１−４アルキル）４などを含んでいる。塩基付加塩の形成に役立つ代表的な有機的なアミンは、エチルアミン、ジエチルアミン、エチレンジアミン、エタノールアミン、ジエタノールアミン、ピペラジンなどを含む。化合物は自らが含むこともあるあらゆる塩基性の窒素含有基の四級化をさらに含むことを理解されたい。水溶性および油溶性あるいは水分散性または油分散性の製品は、こうした四級化によって得られることもある。例えば、上記のＢｅｒｇｅ  ｅｔ  ａｌ．を参照のこと。
【０１５０】
カテコールブタン代謝産物はさらに様々な多形性の状態で存在することができ、これらはすべて本明細書で企図されており、疾病を処置するさいにも役立つことができる。例えば、カテコールブタン代謝産物の多形体は、本明細書に記載された方法の実施形態で投与されることもある。カテコールブタン代謝産物は例えば、すべての結晶形態（多形体として知られている）を含んでいる。多形体は、化合物の同じ元素組成物の異なる結晶充填配置を含んでいる。多形体は異なるＸ線回折パターン、赤外線スペクトル、融点、密度、硬度、水晶形状、光学的および電気的性質、安定性、溶媒和物、ならびに溶解度を有し得る。再結晶溶媒、結晶速度、および保存温度のような様々な要因により単結晶形態が優勢となることがある。様々な多形体は医薬組成物として投与することができる。
【０１５１】
医薬剤形では、活性な薬剤は、薬学的に許容可能な塩の形態で投与されることもあるか、あるいは、単独で、または適切な会合で、および、他の薬学的に活性な化合物と組み合わせて使用されることもある。以下の方法と賦形剤は単なる例示に過ぎず、なんら限定するものではない。特定の量の活性化合物を含む様々な医薬組成物を調製する方法は知られているか、あるいは当業者には明らかとなるであろう。例えば、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，  Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏｍｐａｎｙ，  Ｅｓｔｅｒ，  Ｐａ．，  １８ｔｈ  Ｅｄｉｔｉｏｎ  （１９９０）．を参照のこと。
【０１５２】
ビヒクル、アジュバント、担体、または希釈剤のような薬学的に許容可能な賦形剤は、当該技術ではありふれたものである。適切な賦形剤のビヒクルは、例えば、水、食塩水、デキストロース、グリセロール、エタノールなど、およびこれらの組み合わせである。加えて、必要に応じて、ビヒクルはｐＨ調節剤や緩衝剤、等張化剤、安定化剤、湿潤剤、または乳化剤などの少量の補助物質を含むこともある。こうした剤形を調製する実際の方法は知られているか、あるいは当業者には明らかであろう。例えば、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，  Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏｍｐａｎｙ，  Ｅａｓｔｏｎ，  Ｐａ．，  １７ｔｈ  ｅｄｉｔｉｏｎ，  １９８５．を参照のこと。投与される組成物または製剤は、どんな場合も、処置されている被検体の所望の状態を達成するのに適切な薬剤の量を含む。
【０１５３】
活性な薬剤は、トウモロコシ油、ヒマシ油、合成脂肪酸グリセリド、高脂肪酸のエステル、またはプロピレングリコールを含む野菜または他の同様の油などの水性または非水性の溶媒中へ、および、必要に応じて、可溶化剤、等張剤、懸濁化剤、乳化剤、安定化剤、および保存剤のような従来の添加物と共に、溶解、懸濁、または乳化させることによって注射用調製物へと処方され得る。
【０１５４】
水性懸濁液は水性懸濁液の製造に適した賦形剤を含む混合物中に活性物質を含んでいる。こうした賦形剤は、懸濁化剤、例えば、カルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、アルギン酸ナトリウム、ポリビニルピロリドン、トラガカントゴム、およびアラビアゴムであり；分散剤または湿潤剤は、自然発生のホスファチド、例えば、レシチン、または脂肪酸を含むアルキレンオキシドの縮合生成物、例えばステアリン酸ポリオキシエチレン、長鎖脂肪族アルコールを含むエチレンオキシドの縮合生成物、例えばヘプタデカエチレン−オキシセタノール（ｏｘｙｃｅｔａｎｏｌ）、または脂肪酸に由来する部分的なエステルとポリオキシエチレンソルビトールモノオレイン酸塩などのヘキシトールとを含むエチレンオキシドの縮合生成物、または脂肪酸とヘキシトール無水物とに由来する部分的なエステルを含むエチレンオキシドの縮合生成物、例えばポリエチレンソルビタンモノオレイン酸塩であり得る。水性懸濁液はさらに１つ以上の保存剤、例えば、エチルまたはｐ−ヒドロキシ安息香酸ｎ−プロピル、１つ以上の着色料、１つ以上の香料、およびスクロース、サッカリン、またはアスパルテームなどの１つ以上の甘味料を含み得る。
【０１５５】
医薬品は注入、例えば、ボーラス注入または持続注入によって、非経口投与のために処方され得る。注入用の製剤は、単位剤形で、例えば、追加保存剤を含むアンプルまたは複数回投与用容器内に入れることができる。組成物は、油性または水性のビヒクル中の懸濁液、溶液、またはエマルションなどの形態をとることができ、懸濁材、安定化剤、および／または分散剤などの調合剤（ｆｏｒｍｕｌａｔｏｒｙ  ａｇｅｎｔ）を含むことができる。製剤は単位用量または複数回用量用の容器、例えば、密封したアンプルおよびバイアル中に入れることができ、粉末形態で、または使用の直前に無菌の液状担体、例えば、塩性または無菌の発熱物質を含まない水を加えることしか必要としない冷凍乾燥（凍結乾燥）状態で保存することができる。即席の注射溶液と懸濁液は、先に記載された種類の無菌の粉末、顆粒、および錠剤から調製することができる。
【０１５６】
非経口投与用製剤は、製剤を所望のレシピエントの血液と等張にする酸化防止剤、バッファー、殺生物剤、静菌剤、および溶質を含む、活性化合物の水性または非水性（油性）の無菌の注射溶液；ならびに、懸濁剤と増粘剤を含み得る水性および非水性の無菌の懸濁液を含む。こうした製剤で使用される適切な等張のビヒクルの例は、塩化ナトリウム注射、リンガー液、または乳酸加リンガー液を含んでいる。適切な親油性の溶媒またはビヒクルは、胡麻油などの脂肪油、あるいはオレイン酸エチルまたはトリグリセリドなどの合成の脂肪酸エステルを含み、あるいは、リポソームまたは他の微粒子系を用いて血液成分または１つ以上の器官に向けて化合物を標的とすることができる。溶液中の活性成分の濃度は大きく変動し得る。典型的には、溶液中の活性成分の濃度は、約１ｎｇ／ｍｌ乃至約１０μｇ／ｍｌ、例えば、約１０ｎｇ／ｍｌ乃至約１ｎｇ／ｍｌまでである。水性の注射剤懸濁液は、カルボキシルメチルセルロースナトリウム、ソルビトール、またはデキストランなどの懸濁液の粘性を増加させる物質を含むことができる。随意に、懸濁液は、高濃度の溶液を調製することができるように化合物の溶解度を増加させる、適切な安定化剤または薬剤をさらに含むことができる。
【０１５７】
医薬品もデボー製剤として処方することができる。こうした長時間作用型の製剤は、移植（例えば、皮下または筋肉内）によって、あるいは筋肉内注射によって、投与することができる。したがって、例えば、化合物は、適切なポリマー材料または疎水性材料（例えば、許容可能な油中のエマルションとして）で、あるいはイオン交換樹脂で、あるいは難溶性の誘導体、例えば難溶性の塩として、処方することができる。
【０１５８】
頬側投与または舌下適用について、組成物は、従来の方法で処方された錠剤、ロゼンジ、香錠、またはゲル剤の形態をとることができる。こうした組成物は、スクロースおよびアカシアまたはトラガカントゴムなどの風味をつけた主薬中の活性成分を含むことができる。
【０１５９】
医薬品は局所的に投与することができる（すなわち、非全身性の投与による）。これは、表皮または頬側口腔の外側への投与と、化合物が血液循環をあまり入らないような耳、目、および鼻の中へのこうした化合物の点滴注入とを含む。対照的に、全身投与とは経口、静脈内、腹腔内、および筋肉内の投与を指す。
【０１６０】
局所投与に適した医薬品としては、ゲル剤、リニメント剤、ローション剤、クリーム剤、軟膏剤、またはペースト剤、懸濁液、粉末、溶液、スプレー、エアロゾル、油、および、目、耳、または鼻への投与に適した点滴薬などの、皮膚に浸透して炎症の部位に至る液体または半液体の製剤が挙げられる。あるいは、製剤は、活性成分や随意に１つ以上の賦形剤または希釈剤を染み込ませた包帯または絆創膏などのパッチまたは手当用品を含むことができる。局所製剤中の活性成分の量は大きく変動することがある。活性成分は、局所投与のために、製剤の０．００１％ｗ／ｗから１０％ｗ／ｗ、例えば、１重量％から２重量％まで含むことができる。しかしながら、活性成分は製剤の１０％ｗ／ｗと同量を含み得るが、好ましくは、５％ｗ／ｗ未満、より好ましくは０．１％乃至１％ｗ／ｗを含み得る。
【０１６１】
口への局所投与に適した製剤は、風味をつけた主薬中の活性成分、通常はスクロースおよびアカシアまたはトラガカントゴムを含むをロゼンジ；ゼラチンおよびグリセリンまたはスクロースおよびアカシアなどの不活性主薬中の活性成分を含む香錠；ならびに、適切な液体担体中の活性成分を含むうがい薬、を含んでいる。
【０１６２】
目への局所投与に適した製剤は目薬を含み、ここで、活性成分は適切な担体、特に活性成分向けの水性の溶媒に溶解または懸濁される。
【０１６３】
活性な薬剤は吸入によって投与されるためにエアロゾル製剤で利用され得る。
【０１６４】
本実施形態の化合物は、ジクロロジフルオロメタン、プロパン、窒素などの加圧された許容可能な噴霧剤へと処方されることもある。
【０１６５】
さらに、活性な薬剤は、乳化性塩基または水溶性塩基などの様々な塩基と混合することによって坐薬にすることができる。本実施形態の化合物は坐薬によって直腸で投与されることもある。坐薬は、カカオバター、カルボワックス、およびポリエチレングリコールなどのビヒクルを含み得る。これらは体温で溶けて室温でまた凝固する。
【０１６６】
経口用製剤については、活性な薬剤は、単独で使用するか、あるいはラクトース、マンニトール、トウモロコシデンプン、またはジャガイモデンプンなどの従来の添加物とともに、結晶セルロース、セルロース誘導体、アカシア、トウモロコシデンプン、またはゼラチンなどの結合剤とともに、トウモロコシデンプン、ジャガイモデンプン、またはカルボキシメチルセルロースなどの崩壊剤とともに、滑石またはステアリン酸マグネシウムなどの滑沢剤とともに、および、必要に応じて、希釈剤、緩衝剤、湿潤剤、保存剤、および香料とともに、錠剤、粉末、顆粒、またはカプセル剤を作るための適切な添加物と組み合わせて、使用することができる。含漱剤については、調製物は当該技術で従来のやり方で作ることができる。
【０１６７】
シロップ剤、エリキシル剤、および懸濁液のような経口または直腸内の投与のための単位剤形が提供されてもよく、それぞれの単位剤形、例えば、茶さじ１杯、テーブルスプーン１杯、錠剤、または、坐薬は、１つ以上の阻害剤を含むあらかじめ決められた量の組成物を含んでいる。同様に、注射または静脈内投与用の単位剤形は、滅菌水、通常生理食塩水、または別の薬学的に許容可能な担体中の溶液として組成物中の阻害剤を含むこともある。
【０１６８】
カテコールブタン代謝産物の中には水溶性の親水性化合物であるものもある。いくつかの実施形態は、薬学的に許容可能な担体または賦形剤中の親水性の化合物の製剤を含み、化合物の水溶液の形態のような経口の製剤または化合物の送達は、錠剤にされる粉末として凍結乾燥および送達可能であり、あるいは化合物はカプセルに入れることができる。
【０１６９】
本明細書の錠剤は腸溶性錠剤であり得る。本明細書の製剤は徐放性、遅延放出性または即時放出性の製剤であり得る。
【０１７０】
経口製剤に含まれるカテコールブタン代謝産物の量は、被検体に投与される所望の用量に依存して調節することができる。こうした調節は当業者の技術の範囲内である。
【０１７１】
いくつかのカテコールブタン代謝産物は疎水性または親油性の化合物である。腸の中の親油性化合物の吸収は、水性の腸液への化合物の可溶化の速度または程度を増強することができる、薬学的に許容可能な担体を使用することで改善され得る。脂質担体は当該技術で知られている。本明細書の製剤は経口の液体として送達可能であるか、あるいは様々なタイプのカプセル剤へとカプセル化され得る。
【０１７２】
本実施形態は、一例では、トリアシルグリセロール中のこうした化合物の溶解によって経口送達のために処方される親油性のカテコールブタン代謝産物を含む製剤を含んでおり、製剤は経口送達のためにその後カプセルに入れられる。トリアシルグリセロールは、グリセロール分子に結合した長鎖および／または中鎖の脂肪酸を含む分子である。長鎖脂肪酸はＣ１４からＣ２４まで多岐に及び、一般的な脂肪で見られる。中鎖脂肪酸はＣ６からＣ１２まで多岐に及び、ココナッツオイルまたはパーム核油で見られる。本明細書での使用に適したトリアシルグリセロールは、同じグリセロール分子上でエステル化された短鎖または中鎖の脂肪酸のいずれかの混合物あるいはその両方を含む、構造化した脂質を本明細書に含んでいる。
【０１７３】
別の実施形態では、１つ以上の界面活性剤は、カテコールブタン代謝産物と脂質の担体の混合物に加えることができ、その結果、薬は油／界面活性剤の混合物の微細液滴中にある。界面活性剤は胃腸液中の希釈時に油性の製剤を分散させるように作用し得る。
【０１７４】
本実施形態は、親水性の界面活性剤と油からなるマイクロエマルションの形態のカテコールブタン代謝産物の経口送達向けの製剤を含んでいる。マイクロエマルションの粒子は可溶性の油と薬を含む界面活性剤ミセルであり得る。
【０１７５】
経口投与に適した製剤は、それぞれがあらかじめ決められた量の活性成分を含むカプセル剤、カシェ剤、または錠剤などの分離した単位として；粉末または顆粒として；水性液または非水性の液体中の溶液または懸濁液として；あるいは、水中油型エマルションまたは油液中の油中水型エマルションとして示される。活性成分は食塊、舐剤、またはペーストとしても示すことができる。
【０１７６】
経口で使用することができる医薬品は、錠剤、ゼラチンで作られた押し出し型のカプセル剤、および、ゼラチンで作られた柔らかく密閉されたカプセル、およびグリセロールまたはソルビトールなどの可塑剤を含む。錠剤は圧縮または成形によって、随意に１つ以上の副成分とともに作ることができる。圧縮錠剤は、結合剤（例えば、ポビドン、ゼラチン、ヒドロキシプロピルメチルセルロース）、不活性な希釈剤、保存料、崩壊剤（例えば、デンプングリコール酸ナトリウム、架橋結合したポビドン、架橋結合したカルボキシルメチルセルロースナトリウム）、あるいは潤滑剤、表面活性剤、または分散剤と随意に混合して、粉末または顆粒などの自由流動形態の活性成分を適切な機械で圧縮することによって調製され得る。成型された錠剤は、不活性の液体希釈剤で湿らせた粉末の化合物の混合物を作ることによって適切な機械で作ることができる。錠剤は随意にコーティングまたは分割（ｓｃｏｒｅｄ）可能であり、内部の活性成分の遅延放出または制御放出を行うために処方可能である。錠剤は胃以外の腸の部分に放出するために任意に腸溶コーティングがなされてもよい。経口投与のためのすべての製剤はこうした投与に適した量でなければならない。押し出し型のカプセル剤は、ラクトースなどの充填剤、デンプンなどの結合剤、および／または滑石またはステアリン酸マグネシウムなどの滑沢剤、および随意に安定化剤と組み合わせて活性成分を含むことができる。ソフトカプセル剤では、活性化合物は、脂肪油、流動パラフィン、または液体のポリエチレングリコールなどの適切な液体に溶かすまたは懸濁させることができる。さらに、安定化剤を加えることができる。ドラジェコアには適切なコーティングが施される。この目的のために、濃縮された砂糖水を使用することができる。これは随意にアラビアゴム、滑石、ポリビニルピロリドン、カーボポール（ｃａｒｂｏｐｏｌ）ゲル、ポリエチレングリコール、および／または二酸化チタン、ラッカー溶液、および適切な有機溶媒または溶媒混合物を含むことができる。染料または色素を錠剤またはドラジェコーティングに加えることで、同定したり、または活性化合物の用量の異なる組み合わせを特徴づけたりすることができる。
【０１７７】
同様に、固体の脂質ナノ粒子調製物中のカテコールブタン代謝産物の製剤が経口投与に適している。
固体の脂質ナノ粒子は当該技術では従来の任意の方法で調製することができる。
【０１７８】
一実施形態では、固体の脂質ナノ粒子は、高温での溶解した脂質の均質化による高温の均質化プロセスで調製することができる。このプロセスでは、固体の脂質は溶けて、カテコールブタンは溶解した脂質に溶ける。その後、あらかじめ加熱した分散媒を、溶解した薬物を負荷した脂質と混合し、その組み合わせをホモジナイザーを用いて混合し、粗いプレエマルション（ｐｒｅ−ｅｍｕｌｓｉｏｎ）を形成する。その後、脂質の融点よりも高い温度で高圧均質化が行われて、油／水ナノエマルションが生成される。ナノエマルションは固体の脂質ナノ粒子を形成するために室温に冷まされる。
【０１７９】
別の実施形態では、固体の脂質ナノ粒子は低音の均質化プロセスで調製することができる。このプロセスでは、脂質は溶けて、カテコールブタン代謝産物は溶けた脂質中に溶かされる。その後、薬を負荷した脂質を、液体窒素またはドライアイスの中で凝固する。固形の薬剤の脂質を粉末粉砕機で挽いて、５０−１００μｍの粒子を形成する。その後、脂質の粒子を冷たい水性分散媒中に分散させ、室温以下で均質化して、固体の脂質ナノ粒子を形成する。
【０１８０】
同様に、一例では、経口送達用のリポソームまたはミセル中の親油性のカテコールブタン代謝産物の製剤が本明細書では提供される。これらの製剤は当該技術の従来の任意の方法で作ることができる。ミセルは一般に脂質の単層小胞であり、このなかで疎水性の薬は単層上の疎水性領域と会合する。リポソームは一般にリン脂質二重層小胞である。親油性のカテコールブタン代謝産物は一般にこれらの小胞の中心に存在する。
【０１８１】
同様に、別の例では、静脈内投与用のカテコールブタン代謝産物の製剤が本明細書で提供される。カテコールブタンは薬学的に許容可能な担体を含んで、動物への注射のために処方されることもある。担体は限定されないが、１つ以上の可溶化剤および／または賦形剤、例えば：（ａ）ジメチルスルホキシド以外の水溶性の有機溶媒；ただし、水溶性の有機溶媒がプロピレングリコールである場合、プロピレングリコールは白色ワセリンのない状態、キサンタンガム（キサンタムガム（ｘａｎｔｈａｍ  ｇｕｍ）やキサンタムガム（ｘａｎｔｈａｍ  ｇｕｍ）としても知られている）がない状態、および、グリセリンまたはグリシンの少なくとも１つのない状態であり、ならびに、水溶性の有機溶媒がポリエチレングリコールである場合、ポリエチレングリコールはアスコルビン酸またはブチルヒドロキシトルエン（「ＢＨＴ」）がない状態であり、ならびに、ポリエチレングリコールがポリエチレングリコール４００である場合、ポリエチレングリコール４００はポリエチレングリコール８０００のない状態であるとし、（ｂ）シクロデキストリン；（ｃ）イオン性、非イオン性、または両親媒性の界面活性剤であり、ただし、界面活性剤が非イオン性の界面活性剤である場合、非イオン性の界面活性剤はキサンタンガムのない状態であるとし、（ｄ）修飾されたセルロース；（ｅ）ヒマシ油以外の不水溶性の脂質；あるいは、担体（ｅ）−（ａ）のいずれかの組み合わせ、を含んでいる。
【０１８２】
医薬組成物は、無菌の注射可能な水溶液の形態であり得る。使用することができる許容可能なビヒクルと溶媒の中には、水、リンガー液、および等張食塩水がある。無菌の注射可能な調製物は、活性成分が油相に溶けている、無菌の注射可能な水中油型マイクロエマルションでもあり得る。例えば、活性成分は、最初にダイズ油とレシチンの混合物に溶かすことができる。その後、油剤を水とグリセロールの混合物に入れて処理することで、マイクロエマルションが形成される。注射可能な溶液またはマイクロエマルションは、局所的なボーラス大量注射によって患者の血流に加えることができる。あるいは、本化合物の一定の循環する濃度を維持するような方法で、溶液またはマイクロエマルションを投与することは有利であり得る。こうした一定の濃度を維持するために、連続的な静脈内送達装置を利用することができる。こうした装置の一例がＤｅｌｔｅｃ  ＣＡＤＤ−ＰＬＵＳ（商標）モデル５４００静脈内ポンプである。医薬組成物は筋肉内および皮下の投与のための無菌の注射可能な水性あるいは油性の懸濁液の形態をとることができる。この懸濁液は、上記の適切な分散剤または湿潤剤および懸濁剤を用いて、当該技術に従って処方可能である。無菌の注射可能な調製物は、無毒な非経口的に許容可能な希釈剤または溶媒、例えば、１，３−ブタンジオール中の無菌の注射可能な溶液または懸濁液でもあり得る。加えて、無菌の不揮発性油は溶媒または懸濁媒として慣例通りに使用される。この目的のために、合成のモノグリセリドまたはジグリセリドを含む任意の無刺激の不揮発性油が使用され得る。加えて、オレイン酸のような脂肪酸は注射可能薬物の調製でも用いられる。
【０１８３】
同様に、脳血液関門の破壊（「ＢＢＢＤ」）を伴うまたは伴わない、あるいは肝動脈の化学塞栓療法などの際に閉塞を伴うまたは伴わない、動脈内投与のためのカテコールブタン代謝産物の製剤も本明細書で提供される。簡潔に言えば、カテコールブタン代謝産物が閉塞を伴う動脈内で投与される場合、標的部位につながる主要な動脈にはカテーテルが挿入され、カテコールブタン代謝産物はカテーテルを通って適用されることもある。長期間、標的部位でカテコールブタン代謝産物を保持するために、ポリビニルアルコール粒子のみを用いて、あるいはコイルと組み合わせて、動脈の塞栓血症を行うことができる。カテコールブタン代謝産物の動脈内送達は、水溶性の組成物を含むこともある。本明細書に記載の薬物または薬剤は、動脈内注射に先立って食塩水に溶かされてもよく、こうした注射はヘパリンによる処置と鎮静に先行することもある。
【０１８４】
当該技術における従来のものとしての脳血液関門（「ＢＢＢ」）の浸透圧の破壊は、本明細書に記載の薬剤の動脈内送達を伴うこともある。こうした手順を用いて、好ましくは動脈内の送達の直前に、中枢神経系（「ＣＮＳ」）への薬物の移動を増加させることができる。こうした破壊について、カテーテルは動脈、通常は脳に繋がっている浅側頭動脈に入れられ、ＢＢＢはマンニトールの溶液で破壊される。この侵襲的な処置は、患者が全身麻酔下にある間に行なわれるのが一般的である。こうした処置は、抗痙攣薬および／またはアトロピンの事前の水和と投与を必要とすることもある。
【０１８５】
同様に、一例において、鼻腔内の送達用のカテコールブタン代謝産物の製剤と、その鼻腔内の送達とが本明細書で提供される。鼻腔内の送達は、静脈内投与によって達成することができるよりも高い脳内での活性薬剤の濃度を構築することもある。さらに、この送達方式は、薬物を受け取る被検体の肝臓と腸での初回通過代謝の問題を回避する。
【０１８６】
吸収することができる活性な薬剤の量は、粘液中の薬の溶解度、血清タンパク質の約９５％の水溶液、糖タンパク質、脂質、および電解質からなる組成物に部分的に依存する。一般に、本明細書に記載の活性な薬剤の親油性が高まるにつれ、ＣＳＦの中の薬物濃度も増加する。
【０１８７】
親水性のカテコールブタン代謝産物は、食塩水、リン酸塩緩衝液、またはリン酸塩緩衝食塩水などの薬学的に許容可能な担体に溶かされることもある。一実施形態では、ｐＨ７．４の０．０５Ｍのリン酸塩緩衝液が担体として使用され得る。
【０１８８】
本薬剤の鼻腔内の送達は、薬剤を投与する際に、対象の位置を調節することによって最適化されることもある。例えば、患者の頭を直立して９０°、仰臥位で９０°、仰臥位で４５°、または仰臥位で７０°と様々に位置づけることで、最大の効果を得てもよい。
【０１８９】
カテコールブタン代謝産物の組成物の担体は、薬学的に許容可能であり、かつ組成物の活性な薬剤と互換性をもつあらゆる材料であってもよい。担体は液体である場合、低張性であるかまたは鼻水と等張であり、約４．５乃至約７．５までのｐＨの範囲内であり得る。担体は粉末の形態である場合、許容可能なｐＨ範囲内でもある。
【０１９０】
鼻腔内送達用の担体組成物は親油性の物質を随意に含むこともあり、これは、鼻粘膜全体での、かつ嗅覚神経経路を介した脳への活性な薬剤の吸収を増強することもある。こうした親油性の物質の例としては、限定されないが、ガングリオシドとホスファチジルセリンが挙げられる。親油性の１つまたは複数のアジュバントはミセルなどの形態で組成物に含まれることもある。
【０１９１】
本明細書に記載の疾患、障害、または疾病の処置のために被検体の鼻腔内の送達のための活性な薬剤の医薬組成物は、例えば、米国特許６，１８０，６０３号に記載されている当該技術ではありふれた方法で処方可能であり、この文献は参照により本明細書に組み込まれる。例えば、本明細書に記載の組成物は、粉末、顆粒、溶液、エアロゾル、液滴、ナノ粒子、またはリポソームとして処方することができる。活性な薬剤に加えて、組成物は適切なアジュバント、バッファー、保存剤、塩を含むこともある。点鼻剤のような溶液は、酸化防止剤、バッファーなどを含むこともある。
【０１９２】
カテコールブタンは、カテコールブタン代謝産物を含む生分解性ポリマーの移植によるなど、所望の部位への外科的な移植による処置のために被検体に送達されることもある。
【０１９３】
したがって、本明細書に記載の生分解性ポリマーは、宿主組織に対していかなる毒性または悪影響を与えることなく、間質液に溶けるあらゆるポリマーあるいはコポリマーであり得る。好ましくは、ポリマーまたはポリマーを合成するモノマーは、ヒトへの投与に関して食品医薬品局によって承認される。異なる溶解特性のモノマーを有するコポリマーは、溶解の速度を制御するために１つのモノマーの割合を他のモノマーよりも大きくすることなど、分解の力学を制御するために好ましい。
【０１９４】
一実施形態では、ポリマーは、Ｆｌｅｍｉｎｇ  Ａ．  Ｂ．  ａｎｄ  Ｓａｌｔｚｍａｎ，  Ｗ．  Ｍ．，  Ｐｈａｒｍａｃｏｋｉｎｅｔｉｃｓ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ｃａｒｍｕｓｔｉｎｅ  Ｉｍｐｌａｎｔ，  Ｃｌｉｎ．  Ｐｈａｒｍａｃｏｋｉｎｅｔ，  ４１：  ４０３−４１９  （２００２）；  と、Ｂｒｅｍ，  Ｈ．  ａｎｄ  Ｇａｂｉｋｉａｎ，  Ｐ．  （２００１）に記載されているように、１，３−ｂｉｓ−（ｐ−カルボキシフェノキシ）プロパンとセバシン酸［ｐ］（ＣＰＰ：ＳＡ）のコポリマーである。別の実施形態では、ポリマーは  Ｆｕ，  Ｊ．  ｅｔ  ａｌ．，  （２００２）  Ｂｉｏｍａｔｅｒｉａｌｓ，  ２３：  ４４２５−４４３３に記載されているように、ポリエチレングリコール（「ＰＥＧ」）とセバシン酸のコポリマーである。
【０１９５】
ポリマー送達システムは、本明細書に記載された疎水性および親水性のカテコールブタン代謝産物の送達に適用可能である。カテコールブタン代謝産物は生分解性ポリマーと組み合わされ、所望のまたは影響を受けた部位に外科的に移植されてもよい。いくつかのポリマー組成物は本明細書に記載の静脈内治療または吸入療法に使用可能である。
【０１９６】
カテコールブタンは全身におよび／または吸入による肺への投与によって局所的に送達されることもある。薬物の吸入送達は、実質的な全身毒性を引き起こすことなく肺組織で高い薬物濃度を達成する方法として、同様に薬物の体循環を遂行する方法として、広く受け入れられている。こうした製剤を生成するための技術は当該技術ではありふれたものである。肺疾患に対する有効性は、こうした方法で送達された疎水性または親水性のカテコールブタン代謝産物のいずれかを用いて見られることもある。
【０１９７】
吸入による肺送達については、カテコールブタン代謝産物は、乾燥粉末、水溶液、リポソーム、ナノ粒子、またはポリマーへと処方され、例えば、エアロゾルとして投与されることもある。親水性の製剤も同様に、全身に適用するために、肺胞の表面を通って血流へと取り込まれることもある。
【０１９８】
一実施形態では、本明細書に記載の活性な薬剤を含むポリマーは上のようにＦｕ，Ｊ．ｅｔ  ａｌ．  （２００２）に記載されているように作られて使用される。例えば、本明細書に記載のポリマーは、セバシン酸とポリエチレングリコール（「ＰＥＧ」）のポリマーであり得るか、あるいは、ポリ（乳酸の−ｃｏ−グリコール）酸（「ＰＬＧＡ」）、または、ポリエチレンイミン（「ＰＥＩ」）とポリ−Ｌ−リジン（「ＰＬＬ」）のポリマーであり得る。
【０１９９】
別の実施形態では、吸入送達用のカテコールブタン代謝産物は、噴霧化の前に食塩水またはエタノールに溶かされて投与されることもある。
【０２００】
さらなる実施形態では、本明細書に記載の薬剤は、当該技術でありふれた方法で調製された乾燥粉末として送達される際にも有効である。
【０２０１】
一実施形態では、ＮＤＧＡ化合物の送達は、例えば、ＳｍａｒｔＭｉｓｔ（商標）とＡＥＲｘ（商標）などの薬物送達装置へ埋め込まれたマイクロプロセッサーを用いて達成されることもある。
【０２０２】
投与される適切な用量は、例えば、被検体の一般的な健康、被検体の年齢、疾患または疾病の状態、被検体の体重、腫瘍の大きさなど、処置される被検体に依存している。
【０２０３】
医薬組成物は、例えば、鼻腔内投与；経口投与；吸入投与；皮下投与；経皮投与；閉塞を伴うまたは伴わない動脈内投与；頭蓋内投与；脳室内投与；静脈内投与；頬側投与；腹腔内投与；眼内投与；筋肉内投与；移植投与；および、中心静脈投与などの投与経路のために処方されることもある。一実施形態では、カテコールブタン代謝産物は経口投与のために処方される。別の実施形態では、カテコールブタン代謝産物は静脈内投与のために処方される。
【０２０４】
活性な薬剤は単回用量、より典型的には複数回用量で投与されることもある。所定の薬剤の好ましい投与量は、様々な手段によって当業者により容易に決定される。他の有効量は、用量反応曲線を確立する日常的な試みによって当業者により迅速に決定され得る。薬剤の量は当然のことながら使用される特定の薬剤に依存して変わる。
【０２０５】
活性な薬剤の投与の頻度は、用量のように、年齢、体重、疾患の状態、健康状態、および忍患者の耐性に基づいて介護者によって決定される。したがって、薬剤は、毎日、毎週、毎月１回以上、あるいは慣例通りに決定されるように必要に応じて投与されることもある。薬剤は、数日間、数週間、数カ月間など断続的に投与されてもよく、その後、３カ月または６か月など、ある程度の時間が経つまでは投与されないこともあり、その後、再度、数日間、数週間、数カ月間投与されることもある。
【０２０６】
注射または静脈内投与用の単位剤形は、滅菌水、生理食塩水、または別の薬学的に許容可能な担体中の溶液として組成物中にＡＰＩを含むこともある。
【０２０７】
＜治療法＞
「有効な量」または「薬学的に有効な量」という用語は、所望の生物学的、治療的、および／または予防的な結果をもたらすための無毒であるが十分な量の薬剤を指す。結果は、疾患の徴候、症状、または原因の減少および／または緩和、あるいは生体系の他の所望の変質であり得る。例えば、治療用途のための「有効な量」は、それ自体の本明細書で開示されるようなカテコールブタン代謝産物の量、あるいは疾患の治療上著しい減少をもたらすのに必要とされる本明細書に記載のカテコールブタン代謝産物を含む組成物の量である。任意の個々の場合の適切な有効な量は、通例の実験を用いて当業者によって決定されることもある。
【０２０８】
「薬学的に許容可能」または「薬理学的に許容可能な」によって、生物学的またはそれ以外でも望ましくないものではない材料を意味しており、つまり、材料はどんな望ましくない生物学的作用を引き起こすことなく、あるいはそれが含まれている組成物の成分のいずれかを用いる有害の方法で相互作用することなく、個体に投与され得る。
【０２０９】
用語「処置すること」および本明細書で使用されるような文法的な等価物は、治療的な有益性および／または予防的な有益性を達成することを含んでいる。治療的な有益性によって、処置されている根本的な疾病の根絶または改善を意味する。処置することは望ましい薬理学的および／または生理学的な有効性を得ることも指す。効果は、疾病、疾患、またはその症状を完全にまたは部分的に予防するという観点では予防的こともあれば、および／または、疾病、または疾患、ならびに／あるいは疾病または疾患の原因である有害な影響の部分的または完全な治癒の観点から治療的なこともある。したがって、「処置」は例えば、哺乳動物、特にヒトの疾病または疾患の任意の処置も包含しており、以下を含む：（ａ）疾病または疾患に罹りやすいがそのようにまだ診断されていない被検体において、疾病または疾患が生じることを防ぐこと；（ｂ）その進行を妨げるなど、疾病または疾患を阻害すること、および、（Ｃ）例えば、疾病または疾患の退行を引き起こすなど、疾病または疾患を和らげる、緩和する、または改善すること。ほんの一例として、癌患者では、治療の有益性は、根本的な癌の根絶または寛解を含むこともある。同様に、治療の有益性は、患者が依然として根本的な病気で苦しんでいることもあるという事実にもかかわらず、患者に改善が見られるように、根本的な障害に関連する生理的な症状の１つ以上の根絶または寛解で達成されることもある。予防的な有益性については、たとえ疾病の診断がなされていなかったとしても、癌を発症させる危険性のある患者に、または、こうした疾病の生理的な症状の１つ以上を報告した患者に対して、１つの方法が実施されるか、あるいは、組成物が投与されてもよい。いくつかの例では、処置することは、静止状態（つまり、病気が悪化しないこと）と患者の生存期間が伸びることを意味する。投与される用量は、例えば、被検体の一般的な健康、被検体の年齢、疾患または疾病の状態、被検体の体重、腫瘍の大きさなど、処置される被検体に依存する。
【０２１０】
障害に苦しむ個体などに関して本明細書で使用されるような「被検体」、「患者」、または「個体」との用語は、哺乳動物と非哺乳動物を包含する。哺乳動物の例は、限定されないが、哺乳動物の分類の任意のメンバーを含んでいる：ヒト、チンパンジーのようなヒト以外の霊長類、および、他の類人猿およびサル類；ウシ、ウマ、ヒツジ、ヤギ、ブタのような家畜；ウサギ、イヌ、および、ネコのような家庭動物；ラット、マウスおよびモルモットのようなげっ歯類などを含む実験動物。非哺乳動物の例としては、限定されないが、鳥や魚などが挙げられる。本明細書で提供される方法と組成物のいくつかの実施形態では、哺乳動物はヒトである。
【０２１１】
本明細書で使用されるように、用語「同時投与」、「〜と組み合わせて投与される」、および、その文法的な等価物などは、一人の患者に対して選択された治療薬の投与を包含することを意味しており、同じまたは異なる投与経路によって、あるいは同じまたは異なる時に薬剤が投与される処置レジメンを含むことを意図している。いくつかの実施形態では、阻害剤は他の薬剤と同時投与される。こうした用語は、動物に対する２つ以上の薬剤の投与を包含しており、その結果、両方の薬剤および／またはその代謝産物は同時に動物の中に存在するようになる。こうした用語は、個別の組成物での同時投与、個別の組成物での異なる時間の投与、および／または、両方の薬剤が存在する組成物での投与を含んでいる。したがって、いくつかの実施形態では、阻害剤と別の薬剤は単一の組成物で投与される。いくつかの実施形態では、阻害剤と他の薬剤は組成物中で混合される。さらなる実施形態では、阻害剤と別の薬剤は個別の投与量で別々の時間に投与される。
【０２１２】
用語「医薬組成物」は、本明細書で使用されるように、限定されないが、担体、安定化剤、希釈剤、分散剤、懸濁化剤、増粘剤、および／または賦形剤などの少なくとも１つの薬学的に許容可能な化学成分と随意に混合された、生物学的に活性な化合物を指す。
【０２１３】
本明細書で使用されるような用語「担体」は、細胞または組織への化合物のとり込みを促す、比較的無毒な化合物または薬剤を指す。
【０２１４】
用語「薬学的に許容可能な賦形剤」は、ビヒクル、アジュバントまたは希釈剤、あるいは大衆が容易に入手可能な当該芸術でありふれたものを含む他の補助物質を含んでいる。例えば、薬学的に許容可能な補助物質は、ｐＨ調節剤および緩衝剤、等張化剤、安定化剤、湿潤剤などを含んでいる。
【０２１５】
本明細書で使用されるような用語「代謝産物」は、使用されたとともに、化合物が代謝される際に形成される化合物の誘導体を指す。一態様において、本明細書ではＮＤＧＡの代謝産物のバージョンを多くのグルクロン酸抱合した（ｍｕｌｔｉ−ｇｌｕｃｕｒｏｎｉｄｉｄａｔｅｄ）、メチル化した、硫酸化したバージョンが提供される。
【０２１６】
本明細書で使用されるような用語「活性代謝物」は、化合物が代謝される際に形成される化合物の生物学的に活性な誘導体を指す。
【０２１７】
本明細書で使用されるような用語「代謝した」とは、特別の物質が有機体によって変化するプロセス（限定されないが、酵素によって触媒された加水分解反応や反応を含む）の合計を言う。したがって、酵素は化合物に対する特定の構造の変質をもたらすこともある。例えば、シトクロムＰ４５０は様々な酸化藩王や還元反応を触媒するが、その一方でウリジン二リン酸グルクロニルトランスフェラーゼは、芳香族アルコール、脂肪族アルコール、カルボン酸、アミン、および遊離スルフヒドリル基への活性化グルクロン酸分子の移動を触媒している。代謝についてのさらなる情報は、Ｔｈｅ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｂａｓｉｓ  ｏｆ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ，  ９ｔｈ  Ｅｄｉｔｉｏｎ，  ＭｃＧｒａｗ−Ｈｉｌｌ  （１９９６）」から得られる。
【０２１８】
本明細書で使用されるような用語「単位剤形」は、ヒトと動物の被検体用の単回用量として適切な物理的に別々の単位を指し、それぞれの単位は、薬学的に許容可能な希釈剤、担体、またはビヒクルを伴って所望の効果をもたらすのに十分な量の中で計算されたＡＰＩのあらかじめ決められた量を含んでいる。本化合物の新規な単位剤形用の仕様は、採用される特定の化合物と達成される効果、および宿主中の各化合物に関連する薬力学に依存する。
【０２１９】
本明細書で使用されるように、「パーセント」、「パーセンテージ」、または記号「％」は、組成物中に存在する担体の量にすべて基づいて任意の特定の構成要素に関して指示されるように、組成物中に存在する担体の量、重量／重量（ｗ／ｗ）、重量／容積（ｗ／ｖ）、または容積／容積（ｖ／ｖ）に基づいて組成物中の指示された成分のパーセントを意味する。したがって、異なるタイプの担体は、示されるように、１００％までの量で存在することもあり、これはＡＰＩの存在を除外するものではなく、その量は組成物中に存在する％または特定の数のｍｇ、あるいは存在する特定の数のｍｇ／ｍＬとして示されることもあり、％またはｍｇ／ｍＬは組成物中に存在する担体の総量に基づく。特定の種類の担体は、担体の１００％を占める組み合わせで存在することもある。
【０２２０】
カテコールブタン代謝産物ではない材料を実質的に含まないカテコールブタン代謝産物に関する「実質的に精製された」化合物。一例として、実質的に含まないとは、非カテコールブタン代謝産物材料を少なくとも約５０％含まない、非カテコールブタン代謝産物材料を少なくとも約７０％、少なくとも約８０％、少なくとも約９０％含まない、または、少なくとも約９５％含まない、ことを意味している。
【０２２１】
カテコールブタン代謝産物は、伝統的な療法に対して癌または他の増殖性疾患を敏感にすることができ、同様に、癌または他の増殖性疾患がこうした伝統的な療法に対する耐性を獲得した後にこれらを再度敏感にすることができる。本明細書に記載される実施形態は、細胞内のＥＧＦＲとＩＧＦ−１Ｒの両方を阻害する方法を提供し、該方法は、ＥＧＦＲとＩＧＦ−１Ｒの両方の阻害が望ましい細胞を、本明細書に記載されるようなカテコールブタン代謝産物に接触させる工程を含む。本明細書に記載される化合物が二重のキナーゼ阻害剤であることから、化合物は生物学的プロセスでＥＧＦＲとＩＧＦ−１Ｒの役割に関する生体外の研究に役立つ研究道具である。
【０２２２】
本明細書には、本明細書に記載されるような有効な量のカテコールブタン代謝産物（つまり、二重のキナーゼ阻害剤である単一の化合物）を、単独で、または１つ以上の追加の活性成分（例えば、抗癌剤）および／または処置レジメン（例えば、外科手術）と組み合わせて投与することによって、増殖性疾患に苦しむ患者を処置するための化合物、医薬組成物、および方法について記載されている。
【０２２３】
本出願は一般に、本明細書に記載されたカテコールブタン代謝産物（またはその誘導体）を使用して疾患を処置する方法に関する。一例として、本出願は、ＩＧＦ−１ＲとＥＧＦＲを阻害することにより増殖性疾患を処置する際に、表１と３で提供される式ＩＶ−ＬＸＶＩＩ、式ＬＸＸＩＩ−ＣＸＸＸＶ、またはそのリン酸エステル（Ｒ基は図２９で例証された式の中で示されるものを指す）のいずれか１つの構造を有するカテコールブタン代謝産物の使用に関する。別の例として、本出願は、表２と４で提供される式ＬＸＶＩＩＩ−ＬＸＸＩまたは式ＣＸＸＸＶＩ−ＣＸＸＸＶＩＩのいずれか１つの構造を有する、本明細書で記載されるカテコールブタン代謝産物のリン酸エステルの使用に関する。Ｒ基は図２９で示された式の中で示されるものを指す。
【０２２４】
本明細書では、ＩＧＦ−１ＲとＥＧＦＲの両方のチロシンキナーゼ活性を阻害することができる有効な量の医薬化合物を投与する工程を含む疾患を処置する方法が提供され、ここで、医薬化合物は本明細書で記載されるカテコールブタン代謝産物（つまり二重のキナーゼ阻害剤である１つの化合物）である。
【０２２５】
同様に、本明細書では、ＩＧＦ−１ＲとＥＧＦＲの両方のチロシンキナーゼ活性を阻害することができる有効な量の医薬化合物を投与する工程を含む、１つ以上のＥＧＦ−Ｒ阻害剤またはＩＧＦ−１Ｒ阻害剤に対する耐性を進行させた被検体の疾患を処置する方法が提供され、ここで、医薬化合物はカテコールブタン代謝産物（つまり二重のキナーゼ阻害剤）である。
【０２２６】
一実施形態では、疾患は増殖性疾患である。
【０２２７】
増殖性疾患は、限定されないが、悪性、前悪性、または良性の癌を含む。開示された方法を使用して処置される癌は、例えば、固形腫瘍、リンパ腫、または白血病を含んでいる。１つの実施形態では、癌は、例えば、脳腫瘍（例えば、神経膠芽腫、星細胞腫、髄膜腫、髄芽腫、または周辺の神経外胚葉の腫瘍のような、例えば、悪性、前悪性、または良性の脳腫瘍）、癌腫（例えば、胆嚢癌腫、気管支癌、基底細胞癌、腺癌、扁平上皮癌、小細胞癌、大細胞未分化癌、腺腫、嚢胞腺腫など）、基底細胞癌、奇形腫、網膜芽細胞腫、脈絡膜黒色腫、セミノーマ、肉腫（例えば、ユーイング肉腫、横紋筋肉腫、頭蓋咽頭腫、骨肉腫、軟骨肉腫、筋肉腫、脂肪肉腫、線維肉腫、平滑筋肉腫、アスキン腫瘍、リンパ肉腫、神経乳頭、カポジ肉腫、皮膚線維肉腫、血管肉腫など）、形質細胞腫、頭部と頸部の腫瘍（例えば、経口、喉頭、鼻咽頭、食道、など）、肝腫瘍、腎腫瘍、腎細胞腫瘍、扁平上皮癌、子宮の腫瘍、骨腫瘍、前立腺腫瘍、限定されないがＨｅｒ２−および／またはＥＲ−および／またはＰＲ−である乳腺腫瘍を含む乳腺腫瘍、膀胱腫瘍、膵臓腫瘍、子宮内膜腫瘍、扁平上皮癌、胃腫瘍、神経膠腫、結腸直腸腫瘍、精巣腫瘍、結腸腫瘍、直腸腫瘍、卵巣腫瘍、頸部腫瘍、目腫瘍、中枢神経系腫瘍（例えば、原発性のＣＮＳリンパ腫、脊柱の軸椎腫瘍、脳幹神経膠腫、脳下垂体の腺腫など）、甲状腺腫瘍、肺腫瘍（例えば、肺非小細胞癌（ＮＳＣＬＣ）または肺小細胞癌）、白血病またはリンパ腫（例えば、皮膚Ｔ細胞リンパ腫（ＣＴＣＬ）、非皮膚末梢Ｔ細胞性リンパ腫、成人Ｔ細胞白血病／リンパ腫（ＡＴＬＬ）などのヒトＴ細胞リンパ球向性ウイルス（ＨＴＬＶ）に関連したリンパ腫、Ｂ細胞リンパ腫、急性非リンパ性白血病、慢性リンパ性白血病、慢性骨髄性白血病、急性骨髄性白血病、リンパ腫、および多発性骨髄腫、非ホジキンリンパ腫、急性リンパ性白血病（ＡＬＬ）、慢性リンパ性白血病（ＣＬＬ）、ホジキンリンパ腫、バーキットリンパ腫、成人Ｔ細胞白血病リンパ腫、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、慢性骨髄白血病（ＣＭＬ）、または肝細胞癌など）、多発性骨髄腫、皮膚腫瘍（例えば、基底細胞癌、扁平上皮細胞癌、悪性黒色腫、皮膚の黒色腫、または眼球内黒色腫のような黒色腫、隆起性皮膚線維肉腫、メルケル細胞癌、またはカポジ肉腫）、婦人科腫瘍（例えば、子宮肉腫、ファロピアン管の癌、子宮内膜の癌、頚部の癌、膣癌、外陰癌など）、ホジキン病、小腸の癌、内分泌系の癌（例えば、甲状腺、副甲状腺、または副腎などの癌）、中皮腫、尿道の癌、陰茎の癌、ゴーリン症候群に関連付けられる腫瘍（例えば、髄芽腫、髄膜腫など）、未知の起源の腫瘍；あるいはこれらのいずれかの転移であり得る。
【０２２８】
別の実施形態では、癌は、肺腫瘍、胸壁腫瘍、結腸腫瘍、結腸直腸の腫瘍、頭部と頸部の腫瘍、肝腫瘍、前立腺腫瘍、神経膠腫、多形膠芽腫、卵巣腫瘍、または甲状腺腫瘍；あるいはこれらのいずれかの転移である。
【０２２９】
さらに別の実施形態では、癌は、子宮内膜の腫瘍、膀胱腫瘍、多発性骨髄腫、黒色腫、腎腫瘍、肉腫、頸部腫瘍、白血病、および神経芽腫である。
【０２３０】
本明細書で提供されるような腫瘍は原発性の腫瘍または転移であることもある。癌は上皮基底癌であってもよい。１つの実施形態では、腫瘍の細胞はＥＧＦＲを発現することもある。別の実施形態では、腫瘍の細胞はＩＧＦ−１Ｒを発現することもある。さらに別の実施形態では、腫瘍の細胞はＥＧＦＲとＩＧＦ−１Ｒを発現することもある。
【０２３１】
本明細書では、ＩＧＦ−１ＲとＥＧＦＲのチロシンキナーゼ活性を阻害することができる有効な量の医薬化合物を投与する工程を含む、悪性、前悪性、または良性の癌を処置する方法が提供され、ここで、医薬化合物はカテコールブタン代謝産物（つまり二重のキナーゼ阻害剤である単一の化合物）である。
【０２３２】
本明細書では、ＩＧＦ−１ＲとＥＧＦ−Ｒの両方のチロシンキナーゼ活性を阻害することができるカテコールブタン代謝産物による処置のための被検体を選ぶ方法が提供され、ここで、前記被検体は、ベースラインレベルの、または、対照レベルと比較したベースラインレベルの２倍のＩＧＦ−１Ｒ、ＥＧＦＲ、または両方のレベルを有するものとして特定される。
【０２３３】
一態様では、被検体はＥＧＦＲ阻害剤またはＩＧＦ−１Ｒ阻害剤で以前に処置されたことがある。
【０２３４】
別の態様では、被検体はＥＧＦＲ阻害剤のみ、またはＩＧＦ−１Ｒ阻害剤のみによる処置に対する耐性があってもよい。
【０２３５】
本明細書では、癌細胞を減らし、その成長を阻害し、殺すために有効なカテコールブタン代謝産物の量に細胞を接触させる工程を含む、上皮起源の癌細胞を減らし、その成長を阻害し、または殺す方法が提供される。
【０２３６】
本明細書では、腫瘍のサイズ増大を阻害し、腫瘍のサイズを縮小させ、腫瘍増殖を減少させ、または、腫瘍の増殖を防ぐために、本明細書に記載された有効な量のカテコールブタン代謝産物を個体に投与する工程を含む、個体において腫瘍のサイズ増大を阻害し、腫瘍のサイズを縮小させ、腫瘍増殖を減少させ、または、腫瘍の増殖を防ぐ方法が提供される。場合によっては、腫瘍の処置は症状の静止を含み、つまり、患者を処置することによって、癌は悪化せず、患者の生存は伸びる。
【０２３７】
患者は、処置レジメンの前、最中、後を含む１つ以上の多くの時点で、症状に関して評価されることもある。処置は被検体の状態の改善をもたらすことがあり、以下の事象の１つ以上が生じたかどうか判断することによって評価することができる：腫瘍サイズの減少、腫瘍細胞増殖の減少、細胞の数の減少、血管新生の減少、および／またはアポプトーシスの増加。こうした事象が１つ以上発生すると、場合によっては、癌が一部または完全に排除されて、患者の生存期間が伸びることもある。あるいは、末期癌については、処置は、疾患の静止、生活の質の向上、および／または生存期間の延長をもたらすこともある。処置を評価する他の方法は当該技術で知られており、本明細書でも企図される。
【０２３８】
本明細書に記載された分類とステージ分類系を用いて、本明細書に記載される癌の処置を評価してもよいことを当業者は理解するであろう；さらに、他のステージ分類の図式も当該技術で知られており、本明細書に記載された方法と併せて使用されてもよい。ほんの一例として、患者の身体における癌の進行度を記載するために、悪性腫瘍のＴＮＭ分類は癌ステージ分類系として使用されてもよい。Ｔは、腫瘍のサイズと腫瘍が近くの組織に侵入したかどうかを記載しており、Ｎは含まれる所属リンパ節を記載しており、Ｍは遠隔転移を記載している。ＴＮＭは国際対がん連合（ＵＩＣＣ）によって維持されており、対がん米国合同委員会（ＡＪＣＣ）と両院協議会と国際産婦人科連合（ＦＩＧＯ）によって使用されている。すべての腫瘍が例えば脳腫瘍などのＴＮＭ分類を有しているわけではないことが理解されるだろう。一般に、Ｔ（ａは（０）、１−４である）は原発腫瘍のサイズまたは直接的な範囲として測定される。Ｎ（０−３）は、所属リンパ節への広がりの程度を指す：Ｎ０は腫瘍細胞が所属リンパ節にないことを意味しており、Ｎ１は腫瘍細胞が所属リンパ節に最も接近しているか少数の所属リンパ節に広がっていることを意味しており、Ｎ２は腫瘍細胞がＮ１とＮ３の間の程度まで広がっていることを意味しており；Ｎ３は腫瘍細胞が最も遠いところまで広がっているか、多くの所属リンパ節に広がっていることを意味している。Ｍ（０／１）は転移の存在を指し：Ｍ０は遠隔転移が存在しないことを意味しており；Ｍ１は転移が離れた器官（所属リンパ節を超えて）に生じたことを意味している。他のパラメータも評価されることもある。Ｇ（１−４）は癌細胞のグレードを指す（つまり、癌細胞は正常細胞に似ているように見える場合にはグレードが低く、あまり分化していないように見える場合にはグレードが高い）。Ｒ（０／１／２）は手術の完全性（つまり、癌細胞を含まないまたは癌細胞のない切除境界）を指す。Ｌ（０／１）は、リンパ管の中への浸潤を指す。Ｖ（０／１）は、静脈の中への浸潤を指す。
Ｃ（１−４）は、Ｖの確実性（品質）の変更遺伝子を指す。
【０２３９】
＜乳癌＞
一態様において、本明細書では、乳腺中の管組織中の腺管癌、Ｈｅｒ２−および／またはＥＲ−および／またはＰＲ−である乳癌といった乳癌を処置する方法が本明細書で提供される。
【０２４０】
本明細書に記載された方法によって処置され得る複数の種類の乳癌が存在する。上皮内小葉癌と腺管上皮内癌は、それぞれ小葉と管中で進行した乳癌であるが、胸を囲む脂肪組織または身体の他の領域には広がっていない、乳癌である。浸潤性（または侵襲性）の小葉癌と腺管癌は、それぞれ小葉と管中で進行し、胸の脂肪組織および／または身体の他の部分にまで広がっている癌である。該方法による処置から利益を得る他の乳癌は、髄様癌、膠質癌、管状癌、および炎症性乳癌である。
【０２４１】
一実施形態では、乳癌はＴＮＭ系によってステージ分類される。予後は、ステージ分類の結果を密接に関係しており、ステージ分類を用いてさらに臨床試験と臨床研修の両方における処置に患者を割り当てる。
【０２４２】
簡潔に言えば、ステージ分類のための情報は以下のとおりである：
【０２４３】
ＴＸ：原発腫瘍は評価することができない。Ｔ０：腫瘍の証拠はない。Ｔｉｓ：上皮内癌、浸潤なし；Ｔ１：腫瘍は２ｃｍ以下である；Ｔ２：腫瘍は２ｃｍ以上だが５ｃｍ以下である；Ｔ３：腫瘍は５ｃｍ以上である；Ｔ４：胸壁または皮膚にまで成長している任意のサイズの腫瘍、あるいは炎症性乳癌。
【０２４４】
ＮＸ：近くのリンパ節は評価することができない。Ｎ０：癌は所属リンパ節には広がっていない。Ｎ１：癌は、１〜３つの腋窩リンパ節または１つの内胸リンパ節に広がっている。Ｎ２：癌は、４〜９つの腋窩リンパ節または多くの内胸リンパ節に広がっている。Ｎ３：以下の１つが適用される：癌は１０以上の腋窩リンパ節に広がっている、あるいは、癌は鎖骨（鎖骨）下のリンパ節に広がっている、あるいは、癌は鎖骨の上のリンパ節に広がっている、あるいは、癌は腋窩リンパ節を含んでおり、内胸リンパ節を肥大させている、あるいは、癌は４つ以上の腋窩リンパ節を含んでいる、あるいは、センチネルリンパ節生検で微量の癌が内胸リンパ節で見つかっている。
【０２４５】
ＭＸ：遠く離れた広がり（転移）の存在を評価することはできない。Ｍ０：遠く離れた広がりはない。Ｍ１：遠く離れた器官への広がり（鎖骨上リンパ節は含まない）が生じている。
【０２４６】
本明細書で提供される方法は、カテコールブタン代謝産物の投与、またはカテコールブタン代謝産物の投与と１つ以上の抗癌処置の組み合わせによって、乳癌患者に有益な効果を与え得る。
【０２４７】
＜卵巣癌＞
別の態様では、上皮の卵巣腫瘍を含む卵巣癌を処置する方法が本明細書で提供される。好ましくは、該方法は以下から選択される卵巣癌を処置する：卵巣中の腺癌と、卵巣から腹腔へ移動した腺癌。
【０２４８】
本明細書で提供される方法は、カテコールブタン代謝産物の投与、またはカテコールブタン代謝産物の投与と１つ以上の抗癌性の処置の組み合わせによって、卵巣癌患者に有益な効果をもたらすこともある。
【０２４９】
＜子宮頚部癌＞
別の態様では、該方法は子宮頚部癌、好ましくは頚部上皮中の腺癌を処置する。この癌には２つの主要な種類がある：扁平上皮癌と腺癌。前者はすべての子宮頚部癌の約８０−９０％を構成し、子宮頚部外膜（膣に近い部分）と子宮頚内膜（子宮に近い部分）が交わる場所で進行する。後者は子宮頚内膜の粘液生成腺細胞で進行する。子宮頚部癌の中にはこれら両方の特性を持つものもあり、腺扁平上皮癌または混合癌と呼ばれる。
【０２５０】
本明細書で提供される方法は、カテコールブタン代謝産物の投与、またはカテコールブタン代謝産物の投与と１つ以上の抗癌性処置の組み合わせによって、子宮頚部癌患者に有益な効果をもたらすることもある。
【０２５１】
＜前立腺癌＞
１つの他の態様では、前立腺癌、好ましくは以下から選択される前立腺癌を処置する方法が本明細書で提供される：完全に骨に移動した腺癌または腺癌。前立腺癌は尿道の最初の部分を囲む男性の前立腺器官で進行する。前立腺は複数の細胞型を持っているが、腫瘍の９９％は、精液を作り出すことに関与している腺細胞中で進行する腺癌である。
【０２５２】
前立腺癌をステージ分類するために一般に使用される２つの分類表がある。最も一般的なものはＴＮＭ系であり、これは腫瘍のサイズ、関係しているリンパ節の範囲、および任意の転移（遠くへの広がり）を評価する。他の多くの癌のように、これらは４つのステージ（Ｉ−ＩＶ）に分類されることが多い。さほど一般的には使用されないが、別の分類表はＷｈｉｔｍｏｒｅ−Ｊｅｗｅｔｔ分類である。
【０２５３】
簡潔に言えば、ステージ１疾患は、良性前立腺肥大のような他の理由で前立腺の組織を取り除いた際にサンプルの小片で偶然見つかった癌であり、細胞が正常細胞に非常によく似ており、腺は検査する指を正常に感じる。ステージ２では、前立腺の中でより多くが含まれ、腺の内部でしこりを感じることがある。ステージ３では、腫瘍は前立腺被膜を介して広がっており、腺の表面上でしこりを感じることがある。ステージ４の疾患では、腫瘍は近くの構造に侵入したか、あるいはリンパ節または他の器官に広がっている。グレードは、疾患の潜在的破壊力と最終的な予後を評価する生検（Ｇｌｅａｓｏｎ）からの細胞含量と組織構造に基づく。
【０２５４】
本明細書で提供された方法は、カテコールブタン代謝産物の投与、またはｃａｔカテコールブタン代謝産物の投与と１つ以上の抗癌性処置の組み合わせによって、前立腺癌患者に有益な効果をもたらすこともある。
【０２５５】
＜膵癌＞
別の態様では、膵癌、好ましくは以下から選択される膵癌を処置する方法が本明細書で提供される：膵管組織中の類上皮癌腫と膵管中の腺癌。最も一般的なタイプの膵癌は腺癌であり、これは膵管の内側で生じる。
【０２５６】
本明細書で提供される方法は、カテコールブタン代謝産物の投与、またはカテコールブタン代謝産物の投与と１つ以上の抗癌性処置の組み合わせによって、膵癌患者に有益な効果をもたらすこともある。
【０２５７】
＜膀胱癌＞
別の態様では、膀胱癌、好ましくは膀胱中の移行上皮癌を処置する方法が本明細書で提供される。膀胱癌は、膀胱に沿って並ぶ尿路上皮細胞の尿路上皮の癌（移行細胞癌）または腫瘍である。膀胱癌の残りの例は扁平上皮細胞癌、腺癌、および小さな細胞癌である。尿路上皮癌のいくつかの亜型は、それらが非侵襲性または侵襲性であるかどうか、および小突起性または水平であるかどうかに依存して存在している。非侵襲性の腫瘍は膀胱の最も内側の層である尿路上皮にあり、侵襲性の腫瘍は尿路上皮から膀胱の主な筋肉壁のより深い層まで広がっている。侵襲性の小突起性の尿路上皮癌は細い指のような突起であり、これは膀胱のくぼんだ中心に分岐して、膀胱壁に向かって外側にも成長する、非侵襲性の小突起性の尿路上皮腫瘍は膀胱の中心に向かって成長する。非侵襲性の水平な尿路上皮腫瘍（水平な上皮内癌とも呼ばれる）は、膀胱の内部の中空部分に近い細胞の層に制限されているが、侵襲性の水平な尿路上皮癌は膀胱のより深い層、特に筋肉層に侵入する。
【０２５８】
本明細書で提供される方法は、カテコールブタン代謝産物の投与、またはカテコールブタン代謝産物の投与と１つ以上の抗癌性処置の組み合わせによって、膀胱癌患者に有益な効果をもたらすこともある。
【０２５９】
＜急性骨髄性白血病＞
別の態様において、本明細書では、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、好ましくは末梢血中の急性の前骨髄球性白血病を処置する方法が提供される。ＡＭＬは骨髄の中で始まるが、リンパ節、肝臓、脾臓、中枢神経系、および精巣を含む他の身体部分に広がり得る。これはすぐに進行するという意味で急性であり、数か月以内に処置しなければ致命的になることもある。ＡＭＬは未熟な骨髄細胞、通常、顆粒球または単球を特徴とし、これらは再生と蓄積を繰り返す。
【０２６０】
限定されないが、急性リンパ性白血病、急性骨髄性白血病、慢性リンパ性白血病、慢性骨髄白血病、ヘアリー・セル白血病、骨髄形成異常、および骨髄増殖性疾患を含む、本明細書で提供される方法によって処置することができる他のタイプの白血病がある。
【０２６１】
本明細書で提供される方法は、カテコールブタン代謝産物の投与、またはカテコールブタン代謝産物の投与と１つ以上の抗癌性処置の組み合わせによって、白血病患者に有益な効果をもたらすこともある。
【０２６２】
＜肺癌＞
別の態様では、肺癌を処置する方法が本明細書で提供される。最も一般的なタイプの肺癌は肺非小細胞癌（ＮＳＣＬＣ）であり、これは肺癌のおよそ８０−８５％を占め、扁平上皮細胞癌、腺癌、および大細胞未分化癌に分割される。肺小細胞癌は肺癌の１５−２０％を占める。
【０２６３】
肺癌のステージ分類はその元々のソースからの癌の広がり程度の事前評価である。これは肺癌の予後と可能な治療に影響を与える重要な因子である。肺非小細胞癌はＩＡ（「１つのＡ」；最良の予後）からＩＶ（「４」；最悪の予後）までステージ分類される。肺非小細胞癌は胸の２分の１に限定されていれば、限定的なステージとして分類され、放射線療法分野の範囲であり、そうでなければ、それは進行期である。
【０２６４】
肺癌はＥＵＳ（超音波内視鏡検査）またはＴＮＭを使用して行なわれることもある。肺非小細胞癌の患者の事前評価の一部のステージ分類。こうした患者は、予後と処置を考慮するプロセスの一部としてステージ分類を受ける。ＡＪＣＣはＴＮＭステージ分類とその後のさらなる分類を推奨している。
【０２６５】
原発腫瘍（Ｔ）：
【０２６６】
ＴＸ：原発腫瘍は評価することができないか、あるいは、痰または気管支肺胞洗浄では悪性細胞があるが、画像化または気管支鏡検査では見られない；
【０２６７】
Ｔｉｓ：上皮内癌。
【０２６８】
Ｔ０：原発腫瘍の証拠はない。
【０２６９】
Ｔ１：肺または臓側胸膜によって囲まれる最大寸法が３ｃｍ未満の腫瘍、および主気管支へと気管支鏡侵入しない。
【０２７０】
Ｔ２：以下のいずれかの腫瘍：最大寸法が３ｃｍ以上；主気管支に伸びており（ただし、気管分岐部から２ｃｍ以上離れている）、閉塞性肺炎（ただし、全肺を含まず）。
【０２７１】
Ｔ３：以下のいずれかの腫瘍：胸壁、横隔膜、縦隔胸膜、または壁側心膜の侵入；主気管支内に、気管分岐部の２ｃｍ以内に伸びているが、気管分岐部を含んでいない；および、全肺の閉塞性肺炎。
【０２７２】
Ｔ４：以下のいずれかの腫瘍：縦隔、心臓、大きな血管、気管、食道、脊椎、または気管分岐部の侵入；同じ葉の中の別の腫瘍小結節；および、悪性胸水。
【０２７３】
リンパ節（Ｎ）：ＮＸ：リンパ節を評価することはできない；Ｎ０：リンパ節は含まれていない；Ｎ１：同側の気管支周囲または同側の肺門リンパ節への転移；Ｎ２：同側の縦隔リンパ節または気管分岐部リンパ節への転移；および、Ｎ３：以下のいずれかへの転移：同側の鎖骨上リンパ節；同側の斜角筋リンパ節；および、反対側のリンパ節。
【０２７４】
遠隔転移（Ｍ）：ＭＸ：遠隔転移は評価することができない；Ｍ０：遠隔転移はない。および、Ｍ１：遠隔転移は存在する。
【０２７５】
本明細書に提供される方法は、カテコールブタン代謝産物の投与、またはカテコールブタン代謝産物の投与と１つ以上の抗癌性処置の組み合わせによって、肺癌患者に有益な効果をもたらすこともある。
【０２７６】
＜皮膚癌＞
別の態様では、皮膚癌を処置する方法が本明細書で提供される。皮膚中で始まる複数の種類の癌がある。最も一般的なタイプは基底細胞癌と扁平上皮癌であり、これらは非黒色腫皮膚癌である。紫外線角化症は扁平上皮癌にしばしば悪化する皮膚の疾病である。非黒色腫皮膚癌は他の身体部分にはめったに広がらない。皮膚癌の最もまれな形態である黒色腫は、近くの組織に侵入して、他の身体部分に広がる可能性が高い。
【０２７７】
本明細書で提供される方法は、カテコールブタン代謝産物の投与、またはカテコールブタン代謝産物の投与と１つ以上の抗癌性処置の組み合わせによって、皮膚癌患者に有益な効果をもたらすこともある。
【０２７８】
＜目の癌、網膜芽細胞腫＞
別の態様では、目の網膜芽細胞腫を処置する方法が本明細書で提供される。網膜芽細胞腫は網膜の悪性腫瘍である。網膜芽細胞腫はどんな年齢でも生じることがあり、一般的に５歳未満の小児で最も頻繁に生じる。腫瘍は片目のみでまたは両眼で生じることもある。網膜芽細胞腫は一般に目に制限され、近くの組織または他の身体部分には広がらない。
【０２７９】
本明細書で提供される方法は、カテコールブタン代謝産物の投与、またはカテコールブタン代謝産物の投与と１つ以上の抗癌性処置の組み合わせによって、目網膜芽細胞腫患者に有益な効果をもたらすこともある。
【０２８０】
＜目の癌、眼球内黒色腫＞
別の態様では、眼内の（目）黒色腫を処置する方法が本明細書で提供される。まれな癌である眼球内黒色腫は、癌細胞が葡萄膜と呼ばれる目の部分で見られる疾患である。葡萄膜は虹彩、毛様体、および脈絡膜を含んでいる。眼球内黒色腫は中年の人で最も頻繁に生じる。
【０２８１】
本明細書で提供される方法は、カテコールブタン代謝産物の投与、またはカテコールブタン代謝産物の投与と１つ以上の抗癌性処置の組み合わせによって、眼球内黒色腫患者に有益な効果をもたらすこともある。
【０２８２】
＜子宮内膜癌＞
別の態様では、子宮内膜癌を処置する方法が本明細書で提供される。子宮内膜癌は、子宮の内壁である子宮内膜で始まる癌である。子宮と子宮内膜の癌の例のいくつかは、限定されないが、腺癌、腺棘細胞腫、腺扁平上皮癌、乳頭状漿液性腺癌、明細胞腺癌、子宮肉腫、間質性肉腫、悪性混合中胚葉性腫瘍、および平滑筋肉腫を含む。
【０２８３】
本明細書で提供される方法は、カテコールブタン代謝産物の投与、またはカテコールブタン代謝産物と１つ以上の抗癌性処置の組み合わせによって、子宮内膜癌患者に有益な効果をもたらすこともある。
【０２８４】
＜肝臓癌＞
別の態様では、原発性肝癌（肝臓で始まる癌）を処置する方法が本明細書で提供される。原発性肝癌は成体と小児の両方で生じることがある。
【０２８５】
本明細書で提供される方法は、カテコールブタン代謝産物の投与、またはカテコールブタン代謝産物の投与と１つ以上の抗癌性処置の組み合わせによって、肝臓癌患者に有益な効果をもたらすこともある。
【０２８６】
＜腎臓癌＞
別の態様では、腎臓癌を処置する方法が本明細書で提供される。腎臓癌（腎細胞癌または腎腺癌とも呼ばれる）は、腎臓の細管の裏で悪性細胞が見られる疾患である。
【０２８７】
本明細書で提供される方法は、カテコールブタン代謝産物の投与、またはカテコールブタン代謝産物の投与と１つ以上の抗癌性処置の組み合わせによって、腎臓癌患者に有益な効果をもたらすこともある。
【０２８８】
＜甲状腺癌＞
別の態様では、甲状腺癌を処置する方法が本明細書で提供される。甲状腺癌は、癌（悪性腫瘍）細胞が甲状腺の組織で見つかる疾患である。４つの主要なタイプの甲状腺癌は、乳頭状、濾胞状、髄質性、および未分化である。
【０２８９】
本明細書で提供される方法は、カテコールブタン代謝産物の投与、またはカテコールブタン代謝産物と１つ以上の抗癌性処置の組み合わせによって、甲状腺癌患者に有益な効果をもたらすこともある。
【０２９０】
＜エイズ関連の癌＞
本明細書では、限定されないが、エイズ関連リンパ腫とカポジ肉腫を含むエイズ関連癌を処置する方法が提供される。本明細書で提供される方法は、カテコールブタンの投与、あるいはカテコールブタン代謝産物の投与の組み合わせ、カテコールブタン代謝産物の投与と１つ以上の抗癌性処置の組み合わせによって、エイズ関連の癌に対して有益な効果をもたらすこともある。
【０２９１】
＜エイズ関連リンパ腫＞
別の態様では、エイズ関連リンパ腫を処置する方法が本明細書で提供される。エイズ関連リンパ腫は、エイズ（ＡＩＤＳ）を抱える患者のリンパ系で悪性細胞が生じる疾患である。エイズは身体の免疫系を攻撃して弱めるヒト免疫不全ウィルス（ＨＩＶ）によって引き起こされる。免疫系は身体に侵入する感染や疾患と戦うことができない。ＨＩＶ疾患を抱えた人々は、感染、リンパ腫、および他のタイプの癌を進行させるリスクが高い。リンパ腫はリンパ系の白血球に影響を与える癌である。リンパ腫は２つの一般的なタイプ：ホジキンリンパ腫と非ホジキンリンパ腫に区分される。ホジキンリンパ腫と非ホジキンリンパ腫の双方ともＡＩＤＳ患者で生じることもあるが、非ホジキンリンパ腫の方が一般的である。エイズ患者が非ホジキンリンパ腫を抱えているとき、それはエイズ関連リンパ腫と呼ばれる。非ホジキンリンパ腫は無痛性（成長が遅い）なこともあれば、攻撃的（成長が早い）なこともある。エイズ関連リンパ腫は通常攻撃的である。３つの主要なタイプのエイズ関連リンパ腫は、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、Ｂ細胞免疫芽球性リンパ腫、および小型非切れ込み核細胞性リンパ腫である。
【０２９２】
エイズ関連リンパ腫の処置は、エイズの処置とリンパ腫の処置を組み合わせる。エイズの患者は免疫系がぜい弱であり、処置はさらなる損害を引き起こす可能性がある。この理由で、エイズ関連リンパ腫を抱える患者は通常、エイズを抱えていないリンパ腫患者よりも低用量の薬物で処置される。高活性抗レトロウイルス剤療法（ＨＡＡＲＴ）はＨＩＶの進行を遅らせるために使用される。重篤になる可能性もある感染を防いで処置する医薬も使用される。
【０２９３】
＜カポジ肉腫＞
別の態様では、カポジ肉腫を処置する方法が本明細書で提供される。カポジ肉腫は、口、鼻、および肛門に沿って並んだ皮下または粘膜の下の組織で癌細胞が見つかる疾患である。古典的なカポジ肉腫は通常、ユダヤ人、イタリア人、または地中海の家系の中年男性で生じる。この種のカポジ肉腫は、ゆっくりと、ときには１０〜１５年かけて進行する。カポジ肉腫が、免疫抑制薬をとっている人々に生じることもある。後天性免疫不全症候群（ＡＩＤＳ）を抱える患者のカポジ肉腫は流行性カポジ肉腫と呼ばれる。エイズの人々のカポジ肉腫は通常、他の種類のカポジ肉腫よりも速く広がり、身体の多くの部分でしばしば見つかっている。
【０２９４】
本明細書で提供される方法は、カテコールブタン代謝産物の投与、またはカテコールブタン代謝産物の投与と１つ以上の抗癌性処置の組み合わせによって、カポジ肉腫に有益な効果をもたらすこともある。
【０２９５】
＜ウイルスによって引き起こされた癌＞
別の態様では、ウイルスによって引き起こされた癌を処置する方法が本明細書で提供される。いくつかの一般的なウイルスは明らかに、あるいは、おそらく、特定の悪性腫瘍の病因学における原因因子である。こうしたウイルスは通常潜伏期を規定するか、あるいは持続感染になるものも少数ある。腫瘍形成は、重篤なウイルス用量または免疫調節の危険などを反映する感染した宿主におけるウイルスの活性化レベルの上昇におそらく関連付けられている。主要なウイルス悪性系は、Ｂ型肝炎ウイルス（ＨＢＶ）、Ｃ型肝炎ウイルス、および肝細胞癌；ヒトリンパ親和性の１型ウイルス（ＨＴＬＶ−１）と成人Ｔ細胞白血病／リンパ腫；および、ヒト乳頭腫ウィルス（ＨＰＶ）と子宮頚部癌を含んでいる。一般に、こうした悪性腫瘍は人生の比較的早い時期に生じ、典型的には中年期またはそれよりも前にピークを迎える。
【０２９６】
＜ウイルスに引き起こされた肝細胞癌＞
ＨＢＶとＨＣＶ、ならびに肝細胞癌または肝臓癌の双方の間の因果関係は、実質的な疫学的証拠によって確立される。双方は細胞死とその後の再生を引き起こすことによって肝臓での慢性的な複製によって作用するように見える。
【０２９７】
＜ウイルスによって引き起こされる成人Ｔ細胞白血病／リンパ腫＞
ＨＴＬＶ−１と成人Ｔ細胞白血病（ＡＴＬ）の間の関連性は定着している。世界中で見られる他の腫瘍ウイルスとは異なり、ＨＴＬＶ−１は地理的に非常に制限されており、主として南日本、カリブ海、西および中央アフリカ、ならびに南太平洋諸島で見られる。因果関係を立証する証拠は、担体の中のＡＴＬのほとんどすべての症例においてウイルス−ゲノムのモノクローナルの統合を含んでいる。ＨＴＬＶ−１に関連する悪性についての危険因子は、周産期感染、高ウイルス負荷、および男性であることであると思われている。成人Ｔ細胞白血病は血液と骨髄の癌である。
【０２９８】
＜ウイルスによって引き起こされる子宮頚部癌＞
ヒトパピローマウイルス（ＨＰＶ）を含む頚部の感染は子宮頚部癌の最も一般的な原因である。しかしながら、ＨＰＶ感染に罹ったすべての女性が子宮頚部癌になるわけではない。子宮頚部癌は通常ゆっくりと発症する。癌が頚部に現われる前に、頚部の細胞は異形成として知られている変化を経験し、正常でない細胞が頚部の組織に現われ始める。その後、癌細胞は増大して頚部の深部や周辺領域に広がり始める。
【０２９９】
本明細書に提供される方法は、カテコールブタン代謝産物の投与、またはカテコールブタン代謝産物の投与と１つ以上の抗癌性処置の組み合わせによって、ウイルスにより引き起こされた癌に有益な効果をもたらすこともある。
【０３００】
＜中枢神経系（ＣＮＳ）癌＞
脳と脊髄腫瘍は、中枢神経系（ＣＮＳ）の主成分である頭蓋または骨のような脊柱の内部で見られる組織の異常成長である。良性腫瘍は非癌性であり、悪性腫瘍は癌性である。ＣＮＳは、堅い四肢の骨（つまり頭蓋と脊柱）内に収容されるため、良性であれ悪性であれどのような異常成長も感受性の高い組織に圧力をかけ、機能を低下させる可能性がある。脳または脊髄から始まる腫瘍は原発腫瘍と呼ばれる。ほとんどの原発腫瘍はニューロンを囲んで支持する細胞中の制御不可能な成長によって引き起こされる。少数の個体では、原発腫瘍は、特定の遺伝病（例えば、神経線維腫症、結節硬化症）、あるいは、放射線または癌を引き起こす化学製品に対する暴露の結果生じることもある。ほとんどの原発腫瘍の原因は依然として謎である。
【０３０１】
脳と脊柱の腫瘍を分析する、最初のテストは神経学的検査である。特別な画像化技術（コンピューター断層撮影、および磁気共鳴画像、陽電子射出断層撮影法）も使用される。臨床検査はＥＥＧと脊椎穿刺を含んでいる。疑わしい腫瘍から組織のサンプルを得る外科手術手技である生検は、医者が腫瘍のタイプを診断するのを助ける。
【０３０２】
腫瘍は腫瘍の起源のように見える細胞の種類によって分類される。成人において最も一般的な原発性の脳腫瘍は、脳血液関門を構築するとともに中枢神経系の栄養に貢献する、星状細胞と呼ばれる脳の細胞から来る。こうした腫瘍は神経膠腫（星細胞腫、未分化星細胞腫、または多形膠芽腫）と呼ばれ、すべての原発性の中枢神経系腫瘍の６５％を占める。腫瘍のいくつかは、限定されないが、希突起神経膠腫、脳室上衣細胞腫、髄膜腫、リンパ腫、シュワン細胞腫、および髄芽腫である。
【０３０３】
＜ＣＮＳの神経上皮腫瘍＞
星細胞腫のような星状細胞腫；半球、間脳、眼、脳幹、小脳などの未分化（悪性）星細胞腫；多形膠芽腫；半球、間脳、眼、脳幹、小脳などの毛様細胞性星状細胞腫；上衣下巨細胞星状細胞腫；および、多形黄色星細胞腫。希突起神経膠腫などの乏突起細胞腫；および、未分化（悪性）希突起神経膠腫。脳室上衣細胞腫などの脳室上衣細胞腫瘍；未分化上衣細胞腫；粘液乳頭状上衣腫；および、上衣下腫。混合型乏突起星細胞腫などの混合型神経膠腫；未分化（悪性）乏突起星細胞腫；および、それ以外のもの（例えば、上衣（ｅｐｅｎｄｙｍｏ）−星状細胞腫）。極性海綿芽腫などの起源の不確かな神経上皮の腫瘍；星状芽細胞腫；および、大脳神経膠腫症。脈絡叢乳頭腫などの脈絡叢の腫瘍；および、脈絡叢癌（未分化脈絡叢乳頭腫）。神経細胞系および混合神経細胞・膠細胞腫瘍；小脳の形成障害の神経節細胞腫（レルミット・デュクロ病）；神経節膠腫；未分化の（悪性）神経節膠腫；線維形成性乳児星細胞腫などの線維形成性乳児神経節膠腫；中枢性神経細胞腫；胚芽異形成性神経上皮腫瘍；嗅神経芽腫（感覚神経芽腫）。松果体細胞腫などの松果体の実質腫瘍；松果体芽腫；および、混合型松果体細胞腫／松果体芽腫。髄様上皮腫のような神経芽細胞または神経膠芽細胞の成分（胚芽腫）を含む腫瘍；髄芽腫などの多能性分化を含む原始神経外胚葉性腫瘍；大脳の原始神経外胚葉性腫瘍；神経芽腫；網膜芽細胞腫；
および、上衣芽腫。
【０３０４】
＜他のＣＮＳ新生物＞
下垂体腺腫などのトルコ鞍部腫瘍；下垂体癌；および、頭蓋咽頭腫。原発性の悪性リンパ腫などの造血器腫瘍；形質細胞腫；および、顆粒球性肉腫。胚細胞腫などの胚細胞性腫瘍；胎児性癌；卵黄嚢腫瘍（内胚葉洞腫瘍）；絨毛癌；奇形腫；および、混合胚細胞性腫瘍。髄膜腫などの髄膜の腫瘍；異型の髄膜腫；また未分化の（悪性）髄膜腫。良性の間葉系のような髄膜の非髄膜上皮性腫瘍；悪性の間葉系；原発性のメラニン細胞病変；造血性新生物；および、血管芽腫（毛状の血管芽腫）などの不確かな組織形成の腫瘍。シュワン細胞腫（ノイリノーマ、神経鞘腫）などの頭蓋と脊髄神経の腫瘍；神経線維腫；類上皮の、間葉系の、または上皮の分化などの悪性末梢神経鞘腫（悪性シュワン細胞腫）、および黒色症。局所腫瘍からの局所伸展；傍神経節腫（非クロム親和性傍神経細胞腫）など；脊索腫；脊索腫；軟骨肉腫；および、癌腫。転移性腫瘍、未分類の腫瘍および嚢腫、ならびにラトケ嚢胞など病変；類表皮；類皮；第３脳室コロイド嚢胞；腸性嚢胞；神経膠の嚢腫；顆粒細胞腫（分離腫、下垂体細胞腫）；視床下部のニューロンの過誤腫；鼻の神経膠の異所形成；および、プラスマ細胞肉芽腫。
【０３０５】
本明細書で提供される方法は、カテコールブタン代謝産物の投与、またはカテコールブタン代謝産物の投与と１つ以上の抗癌性処置の組み合わせによって、ＣＮＳ新生物に有益な効果をもたらすこともある。
【０３０６】
＜末梢神経系（ＰＮ）癌＞
末梢神経系は、脳と脊髄から分かれた神経からなる。これらの神経はＣＮＳと身体部分の間に通信ネットワークを形成する。末梢神経系は、体性神経系と自律神経系とにさらに細分される。体性神経系は、皮膚と筋肉に達するとともに意識的な活動に関与する神経からなる。自律神経系は、心臓、胃、および腸のような内臓器官にＣＮＳを接続する神経からなる。自律神経系は無意識の活動を調停する。
【０３０７】
聴神経腫は、第８脳神経または内耳神経とも呼ばれるバランス神経から発生する良性の繊維の成長である。このような腫瘍は他の身体部分に広がったり転移したりしないことを意味して、非悪性である。こうした腫瘍の位置は、脳幹中の重要な大脳中枢に隣接している頭蓋の内部深くにある。腫瘍は拡大すると、生活機能に関係する構造を囲むことを含む。大部分の場合、こうした腫瘍は数年かけてゆっくりと成長する。
【０３０８】
悪性末梢神経鞘腫（ＭＰＮＳＴ）は、神経繊維腫とシュワン細胞腫などの良性軟組織腫瘍に対する悪性の相当物である。悪性末梢神経鞘腫は深い軟組織内に最も多くあり、通常は神経幹のすぐそばにある。最も一般的な部位は坐骨神経、腕神経叢、および仙骨神経叢を含んでいる。最も一般的な症状は通常生検を促す疼痛である。成体の中の三叉神経の感覚枝から通常発生する、まれで、攻撃的で、致命的な眼窩腫瘍である。悪性のＰＮＳ腫瘍は神経に沿って広がって脳を包み、ほとんどの患者は臨床診断の５年以内に死ぬ。ＭＰＮＳＴは、類上皮の特性、間葉系の特性、または腺の特性を含む３つの主要なカテゴリーに分類されることもある。ＭＰＮＳＴのいくらかは、限定されないが、軟骨の分化を含む皮下の悪性の類上皮のシュワン細胞腫、腺の悪性シュワン腫、神経外鞘の分化を含む悪性末梢神経鞘腫、ラブドイド特徴を含む皮膚の類上皮悪性髄鞘腫瘍、表在性類上皮ＭＰＮＳＴ、トリトン腫瘍（横紋筋芽細胞の分化を含むＭＰＮＳＴ）、横紋筋芽細胞の分化を含むシュワン細胞腫を含んでいる。まれなＭＰＮＳＴのケースは、多くの肉腫の組織のタイプ、特に骨肉腫、軟骨肉腫、および血管肉腫を含んでいる。これらは軟組織の悪性間葉腫と区別することができないときはしばしばある。
【０３０９】
他のタイプのＰＮＳ癌は、限定されないが、悪性繊維細胞腫、悪性線維性組織球腫、悪性髄膜腫、悪性中皮腫、および悪性ミュラー管混合腫瘍を含む。
【０３１０】
本明細書で提供される方法は、カテコールブタン代謝産物の投与、またはカテコールブタン代謝産物の投与と１つ以上の抗癌性処置の組み合わせによって、ＰＮＳ癌に有益な効果をもたらすこともある。
【０３１１】
＜口腔と口腔咽頭癌＞
中枢神経系（ＣＮＳ）癌の患者の管理は依然として困難な課題である。下咽頭癌、喉頭癌、上咽頭癌、口腔咽頭癌などの癌は本明細書に記載の化合物を用いて処置されることもある。
【０３１２】
本明細書で提供される方法は、カテコールブタン代謝産物の投与、またはカテコールブタン代謝産物の投与と１つ以上の抗癌性処置の組み合わせによって、口腔と口腔咽頭癌に有益な効果をもたらすこともある。
【０３１３】
＜胃癌＞
胃癌は、胃の内膜の細胞変化の結果である。３つの主要なタイプの胃癌：リンパ腫、胃の間質性腫瘍、およびカルチノイド腫瘍がある。リンパ腫は、胃の壁でしばしば見られる免疫系組織の癌である。胃の間質性腫瘍は胃壁の組織から生じる。カルチノイド腫瘍は胃のホルモン産生細胞の腫瘍である。胃癌の原因は依然として議論されている。遺伝と環境（食事、喫煙など）の組み合わせがある程度の役割を果たしていると考えられている。
【０３１４】
本明細書で提供される方法は、カテコールブタン代謝産物の投与、またはカテコールブタン代謝産物の投与と１つ以上の抗癌性処置の組み合わせによって、胃癌に有益な効果をもたらすこともある。
【０３１５】
＜精巣癌＞
精巣癌は、典型的には若者の１つまたは両方の睾丸で進行する癌である。睾丸の癌は生殖細胞として知られている特定の細胞の中で進行する。男性で生じる２つの主要なタイプの胚細胞性腫瘍（ＧＣＴ）は、セミノーマ（６０％）と非セミノーマ（４０％）である。腫瘍は睾丸の支持的でかつホルモンを産生する組織（または間質）で発生することもある。こうした腫瘍は生殖腺間質腫として知られている。２つの主要なタイプはライジッヒ細胞腫とセルトリ細胞腫である。二次的な精巣腫瘍は、別の器官で始まり、その後睾丸へと広がる腫瘍である。リンパ腫は最も一般的な二次的な精巣癌である。
【０３１６】
本明細書で提供される方法は、カテコールブタン代謝産物の投与、またはカテコールブタン代謝産物の投与と１つ以上の抗癌性処置の組み合わせによって、精巣癌に有益な効果をもたらすこともある。
【０３１７】
＜胸腺癌＞
胸腺は、咽喉の基部から心臓の前面まで広がる、胸の上部／前部にある小さな器官である。胸腺は２つの主要なタイプの細胞である、胸腺上皮細胞とリンパ球を含んでいる。胸腺上皮細胞は胸腺腫と胸腺癌の発端となるものであり得る。リンパ球は、胸腺またはリンパ節のどちらにあっても、悪性となってホジキン病と非ホジキンリンパ腫と呼ばれる癌へと進行する可能性がある。胸腺は、クルチツキー（Ｋｕｌｃｈｉｔｓｋｙ）細胞と呼ばれる別のさほど一般的ではないタイプの細胞、または特定のホルモンを通常放出する神経内分泌細胞も含んでいる。こうした細胞は、同じタイプのホルモンをしばしば放出するとともに身体の他の場所で神経内分泌細胞から発生する他の腫瘍に似ている、カルチノイドまたはカルチノイド腫瘍と呼ばれる癌を生じさせ得る。
【０３１８】
本明細書で提供される方法は、カテコールブタン代謝産物の投与、またはカテコールブタン代謝産物の投与と１つ以上の抗癌性処置の組み合わせによって、胸腺癌に有益な効果をもたらすこともある。
【０３１９】
本明細書では、ＩＧＦ−１ＲとＥＧＦＲのチロシンキナーゼ活性を阻害することができる有効な量の医薬化合物を投与する工程を含む、皮膚の疾病を処置する方法が提供され、ここで、医薬化合物はカテコールブタン代謝産物である。
【０３２０】
１つの態様では、皮膚の疾病は、例えば、腫瘍、紫外線角化症、ざ瘡、乾癬、皮膚創傷、疣贅、細菌感染、真菌感染、またはウイルス感染である。ウイルス感染としては、限定されないが、ＨＩＶ感染、ＨＰＶ感染、およびＨＳＶ感染が挙げられる。腫瘍としては、限定されないが、基底細胞癌、扁平上皮細胞癌、黒色腫、隆起性皮膚線維肉腫、メルケル細胞癌、およびカポジ肉腫が挙げられる。
【０３２１】
＜結腸癌と結腸直腸癌＞
結腸癌または大腸癌と呼ばれる結腸直腸癌は、結腸、直腸、および虫垂に癌腫瘍を含んでいる。世界中で年間６５５，０００人がなくなっており、これは、３番目に多い癌の形態であり、西洋世界では癌関連死の２番目に多い死亡原因である。多くの結腸直腸癌は結腸中の腺腫様ポリープから発生すると考えられている。こうしたキノコのような腫れは通常良性であるが、中には時間が経つにつれて癌へと進行するものもある。
【０３２２】
別の実施形態では、デュークス分類を用いて、Ａ−Ｄのステージに基づき結腸直腸癌を分類する。ステージＡは、粘膜に制限される（つまり、腸壁を通って侵入していない）結腸直腸癌を指す。ステージＢ１は筋固有層（ｍｕｓｃｕｌａｒｉｓ  ｐｒｏｐｒｉａ）に及びつつあるが広がっていない（つまり、リンパ節には侵入していない）ことをいう。ステージＢ２の癌は、筋固有層に広がったが広がりきってはいない、（つまり、リンパ節には侵入していない）こと。ステージＣ１は筋固有層に及んだが広がってはいない（つまり、リンパ節は含まれている）癌を指し、ステージＣ２は固有筋に及ぶとともに広がっている（つまり、リンパ節は含まれている）癌を指す。ステージＤは広がっている遠隔転移を指す。ＴＮＭ系を用いて、当該技術分野で知られている既知の従来の手段に従って結腸直腸癌をステージ分類することもある。
【０３２３】
本明細書で提供される方法は、カテコールブタン代謝産物の投与、またはカテコールブタン代謝産物の投与と１つ以上の抗癌性処置の組み合わせによって、結腸直腸癌に有益な効果をもたらすこともある。
【０３２４】
＜炎症性疾患＞
本明細書に記載された組成物は、様々なタイプの関節炎と炎症性腸感染のような炎症性疾患の処置にも使用されてもよい。
【０３２５】
炎症性疾患は、ロイコトリエンが主要な役割を果たすことが知られているまたは関係があるとされてきたすべての疾患を含むことを意図している。本明細書に記載される化合物によって有効に処置され得る炎症性疾患の非限定的な例としては、制限されないが、慢性関節リウマチ、変形性関節症、乾癬、サルコイドーシス、全身性エリテマトーデス、スチル病、嚢胞性繊維症、慢性閉塞性肺疾患および炎症性腸感染（潰瘍性大腸炎とクローン病など）、喘息、アレルギー性鼻炎、炎症性疼痛、成人呼吸窮迫症候群、糸球体腎炎、皮膚の炎症、ならびに、とりわけ、アテローム性動脈硬化／動脈硬化症、およびその後の冠動脈疾患につながる、ウイルスによって引き起こされた炎症（ＣＭＶまたはヘルペスウイルス科の他のメンバーによって引き起こされた）が挙げられる。
【０３２６】
＜投薬＞
医師または獣医は、ＥＧＦＲとＩＧＦ−１Ｒの両方を阻害するのに必要とされる「有効な量」（ＥＤ５０）の組成物を容易に決定し処方することができる。例えば、医師または獣医は、所望の治療効果を達成するために、かつ所望の治療効果が達成されるまで徐々に投与量を増加させるために、必要とされるよりも低いレベルで組成物中で使用される化合物の投与量を開始することができる。
【０３２７】
本明細書で使用されるような「治療上有効な量」とは、器官または組織で所望の治療的または予防的な効果を少なくとも部分的に達成する量である。一例において、疾患の予防処置および／または治療処置をもたらす阻害剤の量は、それ自体固定されない。投与される阻害剤の量は、疾患の種類、疾患の範囲、および疾患に苦しむ哺乳動物の種のサイズに応じて変わる。
【０３２８】
一実施形態は、本明細書に記載される疾病、疾患、または障害を処置するための薬物を作るために、本明細書に記載される組成物の使用を企図している。薬物は、処置を必要とする患者／被検体の肉体的な特徴に基づいて処方可能であり、疾病、疾患、または障害のステージに基づいて単一の製剤または複数の製剤で処方可能である。薬物は病院またはクリニックに分配するのに適切なラベルを備えた適切なパッケージで包むことができ、ラベルは本明細書に記載される疾患を抱えた被検体を処置することの指標のためのものである。薬物は単一または複数の単位としてパッケージ化され得る。組成物の投与量と投与のための指示は、本明細書で別記されるようなパッケージに含めることができる。
【０３２９】
本実施形態の医薬組成物は、例えば、鼻腔内投与；経口投与；吸入投与；皮下投与；経皮投与；閉塞を伴うまたは伴わない動脈内投与；頭蓋内投与；脳室内投与；静脈内投与；頬側投与；腹腔内投与；眼内投与；筋肉内投与；移植投与；および、中心静脈投与などの任意の投与経路による投与量のために処方されることもある。一実施形態では、カテコールブタン代謝産物は経口投与のために処方される。別の実施形態では、カテコールブタン代謝産物は静脈内投与のために処方される。
【０３３０】
カテコールブタン代謝産物は、１回の投与量当たり約５ｍｇ／ｋｇ乃至約３７５ｍｇ／ｋｇ；１回の投与量当たり約５ｍｇ／ｋｇ乃至約２５０ｍｇ／ｋｇ；１回の投与量当たり約５ｍｇ／ｋｇ乃至約２００ｍｇ／ｋｇ；１回の投与量当たり約５ｍｇ／ｋｇ乃至約１５０ｍｇ／ｋｇ；１回の投与量当たり約５ｍｇ／ｋｇ乃至約１００ｍｇ／ｋｇ；１回の投与量当たり約５ｍｇ／ｋｇ乃至約７５ｍｇ／ｋｇ；または、１回の投与量当たり約５ｍｇ／ｋｇ乃至約５０ｍｇ／ｋｇの量で投与されることもある。あるいは、カテコールブタン代謝産物は、１日当たり約１，５００ｍｇ乃至１日当たり約２，５００ｍｇ、１日当たり約１，８００ｍｇ乃至１日当たり約２，３００ｍｇ；または、１日当たり約２，０００ｍｇの量のカテコールブタン代謝産物の一定の用量を投与されることもある。一実施形態では、カテコールブタン代謝産物は、約１μＭ乃至約３０μＭの範囲の濃度で標的細胞に接触させてもよい。別の実施形態では、カテコールブタン代謝産物は、約１μＭ乃至約１０μＭの範囲の濃度で標的細胞に接触させてもよい。
【０３３１】
別の実施形態では、ＮＤＧＡは異なる投与でおよび投与スケジュール、例えば、（１）１−２８日目に１日２回の経口投与で投与されることもある。処置は疾患の進行または受け入れがたい毒性のない状態で２８日ごとに繰り返す；（２）一日一度の２０００ｍｇの経口投与；（３）１−５日目のＩＶ、疾患の進行または受け入れがたい毒性のない状態で処置は２８日ごとに繰り返す；（４）２０ｍｇ／ｃｍ３の腫瘍容積の標的に対する開始スケジュールを含む用量漸増、および、新しい患者コホートは４週間にわたって、毎週の投与までスケジュールを延長する。用量漸増は、耐性を仮定して、コホートが６週間、最終的には８週間にわたって処置されるように継続する。（５）２４時間の毎週のＩＶ、用量は、１時間当たり２５ｍｇ乃至最大で１時間当たり２００ｍｇ（２４時間で４８００ｍｇ）で増大させつつ、３〜６人の患者の５つのコホートで段階的に増加させながら１００ｍｇ／時間（２４時間で２４００ｍｇ）で始まる；（６）頚部への局所適用；および、（７）２８日ごとに５日連続してＩＶ注入による用量漸増。
【０３３２】
一実施形態では、医薬組成物は、一定の期間にわたって６日ごとに一度よりも頻繁に、または、一定の期間にわたって２日ごとに一度よりも頻繁に投与されることもある。一実施形態では、医薬組成物は、４週間毎日投与される。別の実施形態では、医薬組成物は新しいサイクルを始める前に、１週間の中断を含んで３週間、毎日３回投与される。別の実施形態では、医薬組成物は、１週間毎日投与され、その後１週間中断する。別の実施形態では、医薬組成物は、２週間毎日投与され、その後２週間中断する。別の実施形態では、医薬組成物は、新しいサイクルを始める前に、１日１回または２回、連続してあるいは１週間の中断を伴って投与される。さらに別の実施形態では、医薬組成物は１週間に１回または１週間に２回投与される。当業者は、必要に応じて、処置のサイクルを考慮する場合、患者は評価されることもあり、必要に応じて処置が繰り返されてもよいことを理解するであろう。
【０３３３】
様々な実施形態では、カテコールブタン代謝産物は、遊離塩基、あるいは、その薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、多形体、エステル、互変異性体、またはプロドラッグとして調製されることもある。同様に、カテコールブタン代謝産物、あるいは、その薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、多形体、エステル、互変異性体、またはプロドラッグを含む医薬組成物も本明細書に記載されている。本明細書に記載される化合物と組成物は、標準的な薬務に従って、医薬組成物中で、単独で、または薬学的に許容可能な担体、賦形剤、あるいは希釈剤と組み合わせて投与されることもある。
【０３３４】
投与量、サイクル、サイクルのスケジュール前述の例と実施形態に加えて、別の化学療法化合物を含む化合物の同時投与、放射線療法、または手術のための前述の投与量、サイクル、およびサイクルのスケジュールは本明細書で企図されており、患者、癌の種類、および／または資格を有する医療専門家によって決定されるような適切な治療スケジュールに従って投与され得る。
【０３３５】
様々な実施形態では、本明細書に記載されるカテコールブタン代謝産物の用量の治療上等価な量が使用される。
【０３３６】
様々な実施形態では、カテコールブタン代謝産物は患者に対する毒性を最小限に抑えるように投薬される。いくつかの実施形態では、カテコールブタン代謝産物は、ヒト患者における特別な薬物動態学的（ＰＫ）パラメータを提供するのに適したやり方で投薬される。いくつかの実施形態では、カテコールブタン代謝産物は、カテコールブタン代謝産物の特別な最高血中濃度（Ｃｍａｘ）を提供するのに適したやり方で投薬される。いくつかの実施形態では、カテコールブタン代謝産物は、カテコールブタン代謝産物の最高血中濃度が得られる、特別な時間（Ｔｍａｘ）を提供するのに適したやり方で投薬される。いくつかの実施形態では、カテコールブタン代謝産物は、カテコールブタン代謝産物に関する血漿濃度曲線（ＡＵＣ）の下の特別な領域を提供するのに適したやり方で投薬される。いくつかの実施形態では、カテコールブタン代謝産物は、カテコールブタン代謝産物に関する特別なクリアランス率（ＣＬ／Ｆ）または特別な半減期（Ｔ１／２）を提供するやり方で投薬される。本明細書で別段の定めがない限り、特許請求の範囲を含む本明細書で列挙されたＰＫパラメータは、同じ投薬スケジュール下で少なくとも３人の患者のコホートに対する平均的なＰＫ値を指す。したがって、別段の定めがない限り：ＡＵＣ＝少なくとも３人の患者のコホートに関する平均的なＡＵＣ；Ｃｍａｘ＝少なくとも３人の患者のコホートに関する平均的なＣｍａｘ；Ｔｍａｘ＝少なくとも３人の患者のコホートに関する平均的なＴｍａｘ；Ｔ１／２＝少なくとも３人の患者のコホートに関する平均的なＴ１／２；および、ＣＬ／Ｆ＝少なくとも３人の患者のコホートに関する平均的なＣＬ／Ｆを意味する。いくつかの実施形態では、平均は、少なくとも６人の患者、または少なくとも１２人の患者、または少なくとも２４人の患者、または少なくとも３６人の患者のコホートである。平均的なＰＫ値以外が意図したものである場合、その値が個体にのみ関連することを示唆している。同様に、ＡＵＣは別段の定めのない限り、標準的なクリアランスモデル後に無限に推定された、少なくとも３人の患者のコホートに関する平均的なＡＵＣを指す。特定の時間のＡＵＣが意図される場合、始まり（ｘ）と終わり（ｙ）の時間は、「ＡＵＣ」に対する接尾語の名称によって示される（例えばＡＵＣｘ、ｙ）。一実施形態では、ＮＤＧＡの溶解度は腸液中の約８μｇ／ｍＬである。
【０３３７】
本明細書に記載される方法の一実施形態では、患者は、ＮＤＧＡの代謝産物の投与を受けない患者よりも、ＮＤＧＡの代謝産物の投与後の方が、少なくとも約２倍、５倍、１０倍、１５倍、２０倍、２５倍、３０倍、３５倍、４０倍、４５倍、または５０倍以上、前記増殖性疾患または炎症性疾患の１つ以上の症状の改善を示している。
【０３３８】
本明細書に記載される方法の別の実施形態では、患者は、プラセボを投与した患者よりも、ＮＤＧＡの代謝産物の投与後の方が、少なくとも約２倍、５倍、１０倍、１５倍、２０倍、２５倍、３０倍、３５倍、４０倍、４５倍、または５０倍以上、前記増殖性疾患または炎症性疾患の１つ以上の症状の改善を示している。
【０３３９】
本明細書に記載される方法の一実施形態では、患者は、ＮＤＧＡの代謝産物の投与を受けない患者よりも、ＮＤＧＡの代謝産物の投与後の方が、少なくとも約２％、５％、１０％、１５％、２０％、２５％、３０％、３５％、４０％、４５％、５０％以上、前記増殖性疾患または炎症性疾患の１つ以上の症状の改善を示している。
【０３４０】
本明細書に記載される方法の一実施形態では、患者は、プラセボを投与した患者よりも、ＮＤＧＡの代謝産物の投与後の方が、少なくとも約２％、５％、１０％、１５％、２０％、２５％、３０％、３５％、４０％、４５％、５０％以上、前記増殖性疾患または炎症性疾患の１つ以上の症状の改善を示している。
【０３４１】
＜事前評価と診断法＞
以下を含むカテコールブタンを用いる処置のために被検体を選ぶ方法が本明細書で提供される：（ａ）前記被検体から得られたサンプル中のカテコールブタン代謝産物の濃度を測定する工程；および、（ｂ）（ａ）のカテコールブタン代謝産物の濃度が少なくとも約０．５μｇ／ｍＬよりも高い場合にのみ、前記被検体に疾患または障害の処置用のカテコールブタンを投与する工程。
【０３４２】
本明細書では、本明細書に記載される化合物を用いる処置のために被検体を選ぶ方法が提供され、該方法は、（ａ）前記被検体から得られたサンプル中のカテコールブタン代謝産物の濃度を測定する工程；および、（ｂ）（ａ）のカテコールブタン代謝産物の濃度が約０．５未満μｇ／ｍＬである場合に、カテコールブタン代謝産物および／またはそのリン酸エステルを前記被検体に投与する工程、を含む。
【０３４３】
一実施形態では、試験されるサンプルは、限定されないが、血液、血漿、血清、痰、唾液、脳脊髄液、汗、尿、涙、および腫瘍組織、細胞抽出物、組織、ならびに器官抽出物を含む組織抽出物を含む、患者から抽出され得る任意の液体である。
【０３４４】
測定は、サンプル中の１つ以上の代謝産物が定量的または半定量的に測定され得るあらゆる方法を含んでもよい。一実施形態では、測定は、質量分光法（ＭＳ）、核磁気共鳴（ＮＭＲ）、高相液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）、赤外線（ＩＲ）ＵＶ／Ｖｉｓ分光法、ＨＰＬＣ−ＭＳ、ＥＬＩＳＡ、または任意の抗体に基づくアッセイを含む。
【０３４５】
サンプルは、処置の開始に先立って１回以上、処置中の１回以上の時点の間、または、処置を止めた後に１回以上、患者から得られることもある。患者は、本明細書または以下の実施例に記載の方法のいずれかを使用して、処置の有効性に関してモニターされることもある。
【０３４６】
こうした方法の１つの非限定的な例では、測定は以下を含む：高解像度の正確な質量測定による質量分析を含む、１つ以上の代謝産物のレベルを半定量的に測定する工程；前記方法は、事前スキャン、高解像度（ＨＲＭＳ）でゆっくりとした調査スキャンを行なうためのＦＴ分析器、同時に、データ依存収集（ＤＤＡ）事象を用いてＭＳ（ｎ）のデータを獲得するためのＬＴＱイオントリップ（ｉｏｎ  ｔｒｉｐ）を含む。ＤＤＡは、決定事象と、親の質量リスト（ｐａｒｅｎｔ  ｍａｓｓ  ｌｉｓｔ）に載っている事前スキャンで検出された２つの最も強力なイオンを選択するための２つのＭＳ２プロダクトイオンスキャンを含む。データはＭｅｔｗｏｒｋｓ（商標）ソフトウェア（ｖ  １．３．０、Ｔｈｅｒｍｏ）を使用して処理されてもよく、データは２つの工程を使用して処理される：（１）「ＳＵＢ」ファイルの生成に結びつく  分析されたサンプルからの対照サンプル（ブランクマトリックス中の溶媒対照）のクロマトグラムの差分。このファイルは、分析されたサンプルに特有の成分のピークと、対照サンプル中よりも少なくとも２倍高い（Ｓ／Ｎ比率）分析されたサンプル中の強度を含む成分のピークを含んでいる。（２）「ＳＵＢ」（「ｃｈｒｏ」サーチ）中にある主要な特有のピークのサーチは、包括的な代謝産物の検出と最終的には「ＳＵＢ」ファイルについて行われ、自動検出の結果が評価される。
【０３４７】
こうした方法を使用した被検体の事前評価の後、被検体は、本明細書に記載される１つ以上のカテコールブタン代謝産物を投与されることもあれば、以下に詳細に記載されるような１以上の様々な抗悪性腫瘍性化学療法剤、化学防止剤（ｃｈｅｍｏｐｒｅｖｅｎｔｉｖｅ  ａｇｅｎｔ）、副作用制限剤、および／または、抗悪性腫瘍処置（例えば、外科手術）を施されることもある。
【０３４８】
＜併用療法＞
本明細書に記載された実施形態の一態様は、処置レジメンの異なる組み合わせを使用して、癌を処置する方法を提供する。例えば、こうしたカテコールブタン代謝産物化合物は、１つ以上の様々な抗悪性腫瘍化学療法剤、化学防止剤、副作用制限剤、および／または、抗悪性腫瘍処置（例えば、外科手術）と組み合わせた。
【０３４９】
本明細書で提供されるこうした方法のいずれかにおいて、被検体は１つ以上の追加の抗癌剤をさらに投与されることもある。上に記載されたように、これらの追加の癌治療は、例えば、手術、放射線療法、化学療法剤の投与、およびこれらの方法の任意の２つまたはすべての組み合わせであり得る。併用療法は連続してまたは同時に生じることもあり、併用はネオアジュバント治療またはアジュバント療法であってもよい。抗癌剤としては、限定されないが、ＤＮＡ損傷剤、トポイソメラーゼ阻害剤、および有糸分裂阻害剤が挙げられる。多くの化学療法薬が当該技術では知られており、本明細書に記載された化合物と組み合わせて使用することができる。いくつかの実施形態では、化学療法薬は、有糸分裂阻害剤、アルキル化剤、代謝拮抗薬、挿入用抗生物質、成長因子阻害剤、細胞周期阻害剤、酵素、トポイソメラーゼ阻害剤、生体応答修飾物質、抗ホルモン、血管形成阻害剤、および抗アンドロゲンからなる群から選ばれる。
【０３５０】
一実施形態では、処置される対象は、ＥＧＦＲ阻害剤だけ、ＩＧＦ−１Ｒ阻害剤だけあるいはＥＧＦＲ阻害剤を備えた処置とＩＧＦ−１Ｒ阻害剤に強いこともある。
【０３５１】
本明細書で使用されるように、用語「癌の処置」、「癌治療」などは、切断、研磨、除去（物理的または化学的な手段、あるいは物理的または化学的な手段の組み合わせによる）、縫合、レーザー処置（ｌａｓｅｒｉｎｇ）、あるいは体内組織および器官をそれ以外の方法で物理的に変化させることなどの手術、放射線療法、化学療法剤の投与、ならびに、これらの方法の任意の２つまたはすべての組み合わせといった処置を包含する。複合療法は連続してまたは同時に生じてもよい。手術に先立って施される放射線療法および／または化学療法のような処置は、ネオアジュバント治療と呼ばれる。外科手術後に施される放射線療法および／または化学療法のような処置は本明細書では合併療法と呼ばれる。癌治療に使用され得る手術の例はとしては、限定されないが、前立腺全摘除術、寒冷療法、乳房切除術、乳腺腫瘍摘出術、経尿道的前立腺切除術などが挙げられる。
【０３５２】
多くの化学療法剤が知られており、多種多様な作用機序によって作用する。いくつかの非限定的な実施形態では、化学療法剤は、細胞毒性薬、抗増殖剤、標的薬剤（キナーゼ阻害剤と細胞周期制御因子など）、プロテアーゼ阻害剤、または生物学的薬剤（サイトカイン、ワクチン、ウイルス剤、ならびに、ＢＣＧ、ホルモン、モノクローナル抗体、およびｓｉＲＮＡなどの他の免疫賦活剤）である。化学療法剤の投与を含む併用療法の特徴は、使用されている薬剤のタイプに依存する。
【０３５３】
複合療法が企図される場合、阻害剤が組み合わせの特別な性質によって制限されることを意図していない。例えば、阻害剤は、化学的なハイブリッドと同様に単純な混合物として組み合わせて投与されることもある。後者の一例は、化合物が標的担体または活性な医薬品に共有結合する場合である。
共有結合は、限定されないが、市販の架橋化合物の使用を介するなど多くの方法で遂行することができる。
【０３５４】
本明細書で使用されるように、用語「薬学的な組み合わせ」、「追加の治療を施すこと」「追加の治療薬を投与すること」などは、２以上の活性成分の混合または組み合わせに由来する薬学的な治療を指し、活性成分の固定されたおよび固定されていない組み合わせを含んでいる。用語「固定された組み合わせ」とは、阻害剤と少なくとも１つの共薬剤（ｃｏ−ａｇｅｎｔ）の両方が単一の実体または投与量の形態で患者に同時に投与されることを指す。用語「固定されていない組み合わせ」とは、阻害剤と少なくとも１つの共薬剤が、可変の介入時間制限を設けて、同時に、平行して、または連続して別々の実体として患者に投与され、こうした投与は患者の身体中で有効なレベルの２つ以上の化合物を提供する。これらは、さらにカクテル療法、例えば、３つ以上の活性成分の投与にも適用される。
【０３５５】
本明細書で使用されるように、用語「同時投与」、「と組み合わせて処理される」、または、その文法的な等価物などは、一人の患者に対して選択された治療薬の投与を包含することを意味しており、同じまたは異なる投与経路によって、あるいは同じまたは異なる時間に薬剤が投与される処置レジメンを含むことを意図している。いくつかの実施形態では、阻害剤は他の薬剤とともに同時投与される。これらの用語は、動物に対する２つ以上の薬剤の投与を含んでおり、両方の薬剤および／またはその代謝産物は同時に動物中に存在する。これらは、別々の組成物での投与、別々の組成物での異なる時間での投与、および／または、両方の薬剤がいる組成物中投与中の異なる回に投与に同時の投与を含んでいる。したがって、いくつかの実施形態では、阻害剤とその他の薬剤は単一の組成物中で投与される。いくつかの実施形態では、阻害剤とその他の薬剤は組成物中で混合される。
【０３５６】
本明細書で使用されるように、「抗癌剤または抗癌処置」は、限定されないが、被検体に対する化学療法剤、核酸損傷剤、核酸損傷処置、抗癌性抗体、抗増殖性の薬剤、または抗増殖性の処置を指す。当業者は、以下に列挙された治療レジメンの項目は従来の治療を表すが、本実施形態は、本明細書に特別に開示されない他の既知の治療レジメンを包含することを理解するであろう。
【０３５７】
本方法で使用される適切な抗悪性腫瘍化学療法剤としては、限定されないが、アルキル化剤、代謝拮抗薬、天然の抗悪性腫瘍剤、抗腫瘍性ホルモン薬、血管形成阻害剤、分化試薬、ＲＮＡ阻害剤、抗体または免疫療法剤、遺伝子治療剤、小分子酵素阻害剤、生体応答修飾物質、および抗転移薬が挙げられる。
【０３５８】
＜アルキル化剤＞
アルキル化剤は癌細胞のＤＮＡのような高分子のアルキル化によって作用することが知られており、通常は強い求電子である。この活性はＤＮＡ合成と細胞分裂を妨害することがある。本明細書での使用に適したアルキル化試薬の例としては、ナイトロジェンマスタードと、シクロホスファミド、イホスファミド、クロラムブチル、エストラムスチン、塩酸メクロレタミン、メルファラン、およびウラシルマスタードを含むそのアナログと誘導体が挙げられる。アルキル化剤の他の例としては、スルホン酸アルキル（例えば、ブスルファン）、ニトロソ尿素（例えば、カルマスティン、ロムスチン、およびストレプトゾシン）、トリアゼン（例えば、ダカルバジンとテモゾロミド）、エチレンイミン／メチルメラミン（例えば、アルトレタミンとチオテパ）、およびメチルヒドラジン誘導体（例えば、プロカルバジン）が挙げられる。カルボプラチン、シスプラチン、およびオキサリプラチンを含むアルキル化様の類似の白金含有薬が、アルキル化剤のグループに含まれる。
【０３５９】
＜代謝拮抗薬＞
代謝拮抗性の抗悪性腫瘍薬は、天然の代謝産物と構造上類似しており、核酸とタンパク質の合成のような癌細胞の正常な代謝プロセスに関与する。これらは天然の代謝産物とは十分に異なり、癌細胞の代謝プロセスに干渉する。本方法で使用される適切な代謝拮抗性の抗悪性腫瘍薬は、それらが影響を与える代謝プロセスに従って分類可能であり、限定されないが、葉酸、ピリミジン、プリン、およびシチジンのアナログと誘導体を含み得る。本明細書での使用に適した薬剤の葉酸グループのメンバーとしては、限定されないが、メトトレキセート（アメトプテリン）、ペメトレキセド、およびそのアナログと誘導体が挙げられる。本明細書での使用に適したピリミジン剤としては、限定されないが、シタラビン、フロクスウリジン、フルオロウラシル（５−フルオロウラシル）、カペシタビン、ゲムシタビン、およびそのアナログと誘導体が挙げられる。本明細書での使用に適したプリン剤としては、限定されないが、メルカプトプリン（６−メルカプトプリン）、ペントスタチン、チオグアニン、クラドリビン、およびそのアナログと誘導体が挙げられる。本明細書での使用に適したシチジン剤としては、限定されないが、シタラビン（シトシンアラビノシド）、アザシチジン（５−アザシチジン）、およびそのアナログと誘導体が挙げられる。
【０３６０】
＜天然の抗悪性腫瘍薬＞
天然の抗悪性腫瘍薬は、有糸分裂阻害薬、抗菌性の抗悪性腫瘍薬、カンプトテシンアナログ、および酵素を含む。本明細書での使用に適した有糸分裂阻害薬としては、限定されないが、ビンブラスチン、ビンクリスチン、ビンデシン、ビノレルビンのようなビンカアルカロイドとそのアナログと誘導体が挙げられる。これらはマダガスカルツルニチニチソウという植物に由来し、Ｍ相について細胞周期に通常特有であり、癌細胞の微小管中のチューブリンに結合する。本明細書での使用に適した他の有糸分裂阻害薬はポドフィロトキシンであり、これは限定されないが、エトポシド、テニポシド、およびそのアナログと誘導体を含む。こうした試薬は主に細胞周期のＧ２相と後のＳ相を標的とする。
【０３６１】
同様に、抗菌性の抗悪性腫瘍薬が天然の抗悪性腫瘍薬に含まれている。抗菌性の抗悪性腫瘍薬は、通常癌細胞ＤＮＡと相互に作用することで抗腫瘍特性を有する抗菌薬である。本明細書での使用に適した抗菌性の抗悪性腫瘍薬としては、限定されないが、ブレオマイシン、ダクチノマイシン、ドキソルビシン、イダルビシン、エピルビシン、マイトマイシン、ミトキサントロン、ペントスタチン、プリカマイシン、およびそのアナログと誘導体が挙げられる。
【０３６２】
天然の抗悪性腫瘍薬の分類は、本明細書での使用に適したカンプトテシンのアナログと誘導体も含んでおり、カンプトテシントポテカン、およびイリノテカンを含んでいる。こうした薬剤は主として核酵素トポイソメラーゼＩを標的とすることによって作用する。天然の抗悪性腫瘍薬下の別のサブクラスは、酵素、Ｌ−アスパラギナーゼ、およびその変異体である。Ｌ−アスパラギナーゼは、アスパラギン酸とアンモニアへとアスパラギンを循環させる加水分解を触媒することによって、Ｌ型アスパラギンのいくつかの癌細胞から奪うことで作用する。
【０３６３】
＜抗腫瘍性ホルモン薬＞
抗腫瘍性ホルモン薬は、前立腺組織、胸組織、子宮内膜組織、卵巣組織、リンパ腫、および白血病に関連するホルモン依存性癌細胞に主に作用する。こうした組織は、グルココルチコイド、プロゲスチン、エストロゲン、およびアンドロゲンなどのクラスの薬剤に反応して依存することもある。アゴニストまたはアンタゴニストであるアナログと誘導体の両方とも腫瘍を処置するのに適している。本明細書での使用に適したグルココルチコイド・アゴニスト／アンタゴニストの例としては、デクサメタゾーン、コルチゾール、コルチコステロン、プレドニゾン、ミフェプリストン（ＲＵ４８６）、それらのアナログおよび誘導体が挙げられる。本明細書での使用に適した薬剤のプロゲスチンアゴニスト／アンタゴニストのサブクラスとしては、限定されないが、ヒドロキシプロゲステロン、メドロキシプロゲステロン、酢酸メゲストロール、ミフェプリストン（ＲＵ４８６）、ＺＫ９８２９９、それらのアナログと誘導体が挙げられる。本明細書での使用に適した薬剤のエストロゲン・アゴニスト／アンタゴニストのサブクラスの例としては限定されないが、エストロゲン、タモキシフェン、トレミフェン、ＲＵ５８６６８、ＳＲ１６２３４、ＺＤ１６４３８４、ＺＫ１９１７０３、フルベストラント、それらのアナログと誘導体が挙げられる。エストロゲンの産生を阻害する本明細書での使用に適したアロマターゼ阻害薬の例としては、限定されないが、アンドロステンジオン、ホルメスタン、エキセメスタン、アミノグルテチミド、アナストロゾール、レトロゾール、それらのアナログと誘導体が挙げられる。本明細書での使用に適した薬剤のアンドロゲン・アゴニスト／アンタゴニストのサブクラスの例としては、限定されないが、テストステロン、ジヒドロテストステロン、フルオキシメステロン、テストラクトン、エナント酸テストステロン、プロピオン酸テストステロン、性腺刺激ホルモン放出ホルモンアゴニスト／アンタゴニスト（例えば、リュープロリド、ゴセレリン、トリプトレリン、ブセレリン）、ジエチルスチルベストロール、アバレリックス、シプロテロン、フルタミド、ニルタミド、ビカルタミド、それらのアナログと誘導体が挙げられる。
【０３６４】
＜血管形成阻害剤＞
血管形成阻害剤は腫瘍の血管新生を阻害することにより作用する。血管形成阻害剤は、ＲＮＡ機能を標的とする小分子薬、抗体薬、および薬剤を含む多種多様な薬剤を包含する。本明細書での使用に適した血管形成阻害剤の例としては、限定されないが、ラニビズマブ、ベバシズマブ、ＳＵ１１２４８、ＰＴＫ７８７、ＺＫ２２２５８４、ＣＥＰ−７０５５、アンギオザイム（ａｎｇｉｏｚｙｍｅ）、ダルテパリン、サリドマイド、スラミン、ＣＣ−５０１３、コンブレタスタチン  Ａ４リン酸塩、ＬＹ３１７６１５、大豆イソフラボン、ＡＥ−９４１、インターフェロンアルファ、ＰＴＫ７８７／ＺＫ  ２２２５８４、ＺＤ６４７４、ＥＭＤ１２１９７４、ＺＤ６４７４、ＢＡＹ５４３−９００６、セレコキシブ、臭化水素酸ハロフジノン、ベバシズマブ、それらのアナログ、変異体、または誘導体が挙げられる。
【０３６５】
＜分化試薬＞
分化剤は癌細胞の分化を引き起こす機構によって腫瘍の増殖を阻害する。本明細書での使用に適したこうした薬剤のそのような１つのサブクラスとしては、限定されないが、ビタミンＡアナログまたはレチノイド、および、ペルオキシソーム増殖因子によって活性化された受容体アゴニスト（ＰＰＡＲ）が挙げられる。本明細書での使用に適したレチノイドとしては、限定されないが、ビタミンＡ、ビタミンＡアルデヒド（レチナール）、レチン酸、フェンレチニド、９−ｃｉｓ−レチノイド酸、１３−シス−レチノイド酸、オールトランス型レチノイン酸、イソトレチノイン、トレチノイン、レチニルパルミテート、それらのアナログと誘導体が挙げられる。本明細書での使用に適したＰＰＡＲのアゴニストの例としては、限定されないが、トログリタゾン、シグリタゾン、テサグリタザル、それらのアナログと誘導体が挙げられる。
【０３６６】
＜ＲＮＡ阻害剤＞
特定のＲＮＡ阻害剤は、癌表現型に関係しているメッセンジャーＲＮＡ（「ｍＲＮＡ」）の発現または翻訳を阻害するために利用されることもある。本明細書での使用に適したそのような薬剤の例としては、限定されないが、短鎖干渉ＲＮＡ（「ｓｉＲＮＡ」）、リボザイム、およびアンチセンスのオリゴヌクレオチドが挙げられる。本明細書での使用に適したＲＮＡ阻害剤の特定の例としては、限定されないが、Ｃａｎｄ５、Ｓｉｒｎａ−０２７、ホミビルセン、およびアンギオザイムが挙げられる。
【０３６７】
＜抗体／免疫療法剤＞
抗体薬は、癌細胞の中で選択的に発現された標的に結合し、標的に関連する細胞を殺すために抱合体を利用することができるか、あるいは癌細胞を破壊するために身体の免疫反応を誘発することができる。免疫療法剤はポリクローナル抗体またはモノクローナル抗体で構成され得る。抗体はヒト以外の動物（例えばマウス）と人間的要素で構成されるか、あるいは完全に人間的要素（「ヒト化抗体」）で構成されることもある。本明細書での使用に適したモノクローナルの免疫療法剤の例としては、限定されないが、ＣＤ−２０タンパク質を標的とするリツキシマブ、トシツモマブ、イブリツモマブが挙げられる。本明細書での使用に適した他の例としては、トラスツズマブ、エドレコロマブ、ベバシズマブ、セツキシマブ、癌胎児抗原抗体、ゲムツズマブ、アレムツズマブ、マパツズマブ、パニツムマブ、ＥＭＤ  ７２０００、ＴｈｅｒａＣＩＭ  ｈＲ３、２Ｃ４、ＨＧＳ−ＴＲ２Ｊ、およびＨＧＳ−ＥＴＲ２が挙げられる。
【０３６８】
＜遺伝子治療薬＞
遺伝子治療薬は、患者の細胞の特定のセットに遺伝子のコピーを挿入し、癌細胞と非癌細胞の両方を標的とすることができる。遺伝子治療のゴールは、変化した遺伝子を機能的な遺伝子に取り替えること、癌に対する患者の免疫反応を刺激すること、化学療法に対して癌細胞をより敏感すること、癌細胞に「自殺」遺伝子を入れること、あるいは、血管形成を阻害することであり得る。遺伝子は、ウイルス、リポソーム、または他の担体またはベクターを使用して、標的細胞に送達されることもある。これは保因者の組成物を患者に直接注入することにより、あるいは生体外で、感染細胞を患者に導入することにより、行われることもある。こうした組成物は本方法で使用するのにしている。
【０３６９】
＜小分子酵素阻害剤＞
特定の小分子治療薬は、表皮成長因子受容体（「ＥＧＦＲ」）などの特定の細胞受容体、または血管内皮細胞増殖因子受容体（「ＶＥＧＦＲ」）のチロシンキナーゼ酵素活性または下流の情報伝達シグナルを標的とすることができる。小分子治療によるこうした標的化は抗癌効果をもたらすことがある。本明細書での使用に適したこうした薬剤の例としては、限定されないが、イマチニブ、ゲフィチニブ、エルロチニブ、ラパチニブ、カネルチニブ、ＺＤ６４７４、ソラフェニブ（ＢＡＹ  ４３−９００６）、ＥＲＢ−５６９、またそれらのアナログと誘導体が挙げられる。
【０３７０】
＜生体応答修飾物質＞
特定のタンパク質または小分子薬は、直接的な抗腫瘍効果または間接的な効果によって抗癌治療で使用することができる。本明細書での使用に適した直接作用する薬剤の例としては、限定されないが、レチノイドやレチの井戸誘導体などの分化試薬が挙げられる。本明細書での使用に適した間接的に作用する薬剤の例としては、限定されないが、インターフェロン、インターロイキン、造血成長因子（例えば、エリトロポイエチン）、および抗体（モノクローナルおよびポリクローナル）などの免疫系または他の系を修飾または増強する薬剤が挙げられる。
【０３７１】
＜プロテアーゼ阻害剤＞
１つ以上のプロテアーゼ阻害剤が本明細書に記載された化合物と組み合わせて使用されてもよい。一実施形態では、プロテアーゼ阻害剤は、低溶解性の化合物（例えばアンプレナビル）であり、本明細書に記載の化合物（例えばリン酸塩プロドラッグ）は、低溶解性の化合物（例えばアンプレナビル）の吸収を改善するために投与されることもある。リン酸塩は腸細胞の表面で裂けて、迅速に吸収される遊離薬物の局所的な過飽和溶液を形成する。
【０３７２】
＜抗転移薬＞
癌細胞が腫瘍の部位から身体のまわりの他の位置へ広がるプロセスは、癌転移と呼ばれる。特定の薬剤は癌細胞の広がりを阻害することを目的とした抗転移特性を備えている。本明細書での使用に適したこうした薬剤の例としては、限定されないが、マリマスタット、ベバシズマブ、トラスツズマブ、リツキシマブ、エルロチニブ、ＭＭＩ−１６６、ＧＲＮ１６３Ｌ、ハンターキラーペプチド（ｈｕｎｔｅｒ−ｋｉｌｌｅｒ  ｐｅｐｔｉｄｅｓ）、メタロプロテイナーゼ（ＴＩＭＰ）の組織阻害剤、そのアナログ、誘導体、および変異体が挙げられる。
【０３７３】
＜化学防止剤＞
特定の医薬用剤は、癌の初期の発生を防ぐため、あるいは、再発または転移を防ぐために使用することができる。カテコールブタン代謝産物を含む１つ以上の他の制癌剤と組み合わせてこうした化学防止剤を用いた投与は、癌の再発を処置または防ぐように作用することができる。本明細書での使用に適した化学防止剤の例としては、限定されないが、タモキシフェン、ラロキシフェン、ｔｉｂｏｌｏｎｅ、ビスフォスフォネート、イバンドロンエート、エストロゲン受容体修飾薬、アロマターゼ阻害薬（レトロゾール、アナストロゾール）、黄体ホルモン放出ホルモン類似体、ゴセレリン、ビタミンＡ、レチナール、レチン酸、フェンレチニド、９−ｃｉｓ−レチノイド酸、１３−ｃｉｓ−レチノイド酸、オールトランス型レチノイン酸、イソトレチノイン、トレチノイド（ｔｒｅｔｉｎｏｉｄ）、ビタミンＢ６、ビタミンＢ１２、ビタミンＣ、ビタミンＤ、ビタミンＥ、シクロオキシゲナーゼ阻害剤、非ステロイド抗炎症剤（ＮＳＡＩＤｓ）、アスピリン、イブプロフェン、セレコキシブ、ポリフェノール、ポリフェノールＥ、緑茶抽出物、葉酸、グルカル酸、インターフェロンアルファ、アネトールジチオールチオン、亜鉛、ピリドキシン、フィナステリド、ドキサゾシン、セレニウム、インドール−３−カルビノール（ｃａｒｂｉｎａｌ）、アルファ−ジフルオロメチルオルニチン、カロチノイド、β−カロテン、リコピン、酸化防止剤、コエンザイムＱ１０、フラボノイド、ケルセチン、クルクミン、カテキン、エピガロカテキンガレート、Ｎ−アセチルシステイン、インドール−３−カルビノール、イノシトール６リン酸、イソフラボン、グルコン酸、ローズマリー、大豆、ノコギリパルメット、およびカルシウムが挙げられる。
【０３７４】
＜副作用を制限する薬剤＞
カテコールブタン代謝産物単独で、または他の抗悪性腫瘍化合物と組み合わせた癌の処置は、抗悪性腫瘍薬によって作られた副作用を緩和することができる医薬用剤の投与が伴うこともある。本明細書での使用に適したこうした薬剤としては、限定されないが、制吐薬、抗粘膜炎性薬、疼痛管理薬、感染制御薬、および抗貧血薬／抗血小板減少薬が挙げられる。本明細書での使用に適した制吐薬の例としては、限定されないが、５−ヒドロキシトリプタミン３受容体アンタゴニスト、メトクロプラミド、ステロイド、ロラゼパム、オンダンセトロン、カンナビノイド、それらのアナログと誘導体が挙げられる。本明細書での使用に適した抗粘膜炎性薬の例としては、限定されないが、パリフェルミン（角化細胞成長因子）、グルカゴン様のペプチド−２、テデュグルチド、Ｌ−グルタミン、アミホスチン、および繊維芽細胞成長因子２０が挙げられる。本明細書での使用に適した疼痛管理薬の例としては、限定されないが、オピオイド、アヘン製剤、および非ステロイド性の抗炎症化合物が挙げられる。本明細書での使用に適した感染の制御に使用される薬剤の例としては、限定されないが、アミノグリコシド、ペニシリン、セファロスポリン、テトラサイクリン、クリンダマイシン、リンコマイシン、マクロライド、バンコマイシン、カルバペネム、モノバクタム、フルオロキノロン、スルホンアミド、ニトロフラントインなどの抗菌薬とそのアナログおよび誘導体が挙げられる。本明細書での使用に適した化学療法に関連する貧血または血小板減少症を処置することができる薬剤の例としては、限定されないが、エリトロポイエチンおよびトロンボポイエチンが挙げられる。
【０３７５】
さらに、カテコールブタン代謝産物と本明細書に記載された他の化合物と組み合わせて使用するのに適したいくつかの他の治療も利用可能である。例えば、Ｇｏｏｄｍａｎ  ＆  Ｇｉｌｍａｎ’ｓ  Ｔｈｅ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｂａｓｉｓ  ｏｆ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ  １１ｔｈ  ｅｄ．  Ｂｒｕｎｔｏｎ  ＬＬ，  Ｌａｚｏ  ＪＳ，  ａｎｄ  Ｐａｒｋｅｒ  ＫＬ，  ｅｄ．  ＭｃＧｒａｗ−Ｈｉｌｌ，  Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，  ２００６を参照のこと。
【０３７６】
＜卵巣癌＞
一実施形態において、癌は卵巣癌であり、１つ以上の治療処置は、外科手術、化学療法（例えば、シスプラチン、カルボプラチン、およびオキサリプラチンなどの、ドキソルビシン、ドキシル、ゲムシタビン、ルビテカン（Ｒｕｂｉｔｅｃａｎ）、および白金ベースの化学療法薬）、メルファラン、パクリタキセル、トポテカンとイリノテカンなどのトポイソメラーゼＩ阻害剤、タキサンベースの治療、ホルモン、放射線療法、全身低温症、フェノクソディオール（Ｐｈｅｎｏｘｏｄｉａｌ）などのイソフラボン誘導体、エポチロンなどの細胞毒性マクロライド、ベバシズマブのような血管形成阻害剤、トラスツズマブのようなシグナル伝達阻害剤、遺伝子治療、ＲＮＡｉ治療、免疫療法、モノクローナル抗体、ラパマイシンなどのホスファチジルイノシトール様のキナーゼ阻害剤、またはその任意の組み合わせである。さらに別の実施形態では、治療処置はＶＥＧＦ受容体阻害剤である。ＶＥＧＦ受容体阻害剤の非限定的な例は、ベバシズマブ（ＡＶＡＳＴＩＮ（登録商標））、ラニビズマブ（ＬＵＣＥＮＴＩＳ（登録商標））、ＶＥＧＦ−Ｔｒａｐ、スニチニブ（ＳＵＴＥＮＴ（登録商標））、ソラフェニブ（ＮＥＸＡＶＡＲ（登録商標））、アキシチニブ、ペガプタニブ、およびパゾパニブが挙げられる。
【０３７７】
＜肝臓癌＞
一実施形態では、癌は肝臓癌であり、１つ以上の抗癌処置は、例えば、手術、免疫療法、放射線療法、化学療法、および経皮的エタノール注入である。使用され得る手術のタイプは、冷凍外科、肝部分切除、肝全摘、および高周波アブレーションである。放射線療法は、外部ビーム放射線療法、近距離照射療法、放射線増感剤、または放射標識抗体であってもよい。他のタイプの処置は温熱療法と免疫療法を含んでいる。
【０３７８】
＜皮膚癌＞
異なるタイプの処置は、手術、放射線療法、化学療法、および光力学療法を含む、非黒色腫と非黒色腫皮膚癌と紫外線角化症の患者に利用可能なものである。皮膚癌の処置に関するいくつかの可能な手術のオプションは、モース顕微鏡手術、単純な切除、電気乾固および掻爬術、冷凍外科、レーザー外科療法である。放射線療法は外部ビーム放射線療法または近距離照射療法であってもよい。治験でテストされている他のタイプの処置は、生物学的製剤療法または免疫療法、化学免疫療法、フルオロウラシルを備えた局所的の化学療法および光力学療法である。
【０３７９】
＜子宮内膜癌＞
一実施形態では、癌は子宮内膜癌であり、１つ以上の抗癌性処置は、例えば、外科手術、放射線療法、化学療法、遺伝子治療、光力学療法、血管新生抑制治療、および免疫療法、またはこれらの組み合わせである。
【０３８０】
＜腎癌／腎臓癌＞
一実施形態では、癌は腎癌／腎臓癌であり、１つ以上の治療処置は、外科手術、化学療法、ベバシズマブ（ＡＶＡＳＴＩＮ（登録商標））、ラニビズマブ（ＬＵＣＥＮＴＩＳ（登録商標））、ＶＥＧＦ−Ｔｒａｐ、スニチニブ（ＳＵＴＥＮＴ（登録商標））、ソラフェニブ（ＮＥＸＡＶＡＲ（登録商標））、アキシチニブ、ペガプタニブ、パゾパニブ、インターフェロンアルファ、ＩＬ−２、またはその任意の組み合わせである。
【０３８１】
＜精巣癌＞
一実施形態では、癌は精巣癌であり、１つ以上の抗癌性の処置は、例えば、外科手術、免疫療法、化学療法、放射線療法、化学療法と放射線療法または生物学的治療の組み合わせである。いくつかの薬は精巣癌を処置するために典型的に使用される：プラチノール（Ｐｌａｔｉｎｏｌ）（シスプラチン）、ベプシドまたはＶＰ−１６（エトポシド）とブレノキサン（Ｂｌｅｎｏｘａｎｅ）（硫酸ブレオマイシン）。
さらに、Ｉｆｅｘ（イホスファミド）、Ｖｅｌｂａｎ（硫酸ビンブラスチン）やそれ以外のものが使用されてもよい。
【０３８２】
＜胃癌＞
一実施形態では、癌は精巣癌であり、１つ以上の抗癌性の処置は、例えば、外科手術、免疫療法、化学療法、放射線療法、化学療法と放射線療法の組み合わせあるいは生物学の治療である。
【０３８３】
＜胸腺癌＞
一実施形態では、癌は胸腺癌である。また、１つあるいはより抗癌性の処置は、例えば手術、免疫療法、化学療法、放射線療法、化学療法と放射線療法または生物学的治療の組み合わせである。胸腺腫と胸腺の癌の処置で使用される抗癌薬は、ドキソルビシン（アドリアマイシン）、シスプラチン、イホスファミド、およびコルチコステロイド（プレドニゾン）である。しばしば、これらの薬物はその有効性を増加させるために組み合わせて与えられる。胸腺癌を処置するために使用される組み合わせは、シスプラチン、ドキソルビシン、エトポシドとシクロホスファミド、ならびに、シスプラチン、ドキソルビシン、シクロホスファミド、およびビンクリスチンの組み合わせを含んでいる。
【０３８４】
＜骨髄腫＞
一実施形態では、癌は骨髄腫であり、１つ以上の治療処置は、外科手術、放射線療法、ＶＥＬＣＡＤＥ（登録商標）、レナリドミド、またはサリドマイド、あるいはその組み合わせである。一実施形態では、治療処置はＶＥＬＣＡＤＥ（登録商標）である。これらの治療のいずれかの投与量は当該技術で知られており、それに応じて併用療法で調節することができる。
【０３８５】
＜前立腺癌＞
一実施形態では、癌は前立腺癌であり、１つ以上の治療処置は、外科手術、放射線療法（例えば、外部のビームまたは近距離照射療法）、ホルモンの欠乏（アンドロゲン抑制）、熱ショックタンパク質９０（ＨＳＰ９０）阻害剤、化学療法（例えば、シスプラチン、カルボプラチン、サトラプラチン、およびオキサリプラチン、タキサン、エストラムスチンなどのドセタセル、白金ベースの化学療法）、プレドニゾンまたはプレドニゾロン、スタチンなどのコレステロール低下剤、黄体化ホルモン放出ホルモン（ＬＨＲＨ）アゴニスト、ＲＮＡｉ治療、顆粒球マクロファージ−コロニー刺激因子（ＧＭ−ＣＳＦ）（ＧＶＡＸとしても知られている）を分泌するように遺伝子組み換えされた完全腫瘍細胞、またはその任意の組み合わせである。さらに別の実施形態では、１つ以上の治療処置はＶＥＧＦ受容体阻害剤である。ＶＥＧＦ受容体阻害剤の非限定的な例としては、ベバシズマブ（ＡＶＡＳＴＩＮ（登録商標））、ラニビズマブ（ＬＵＣＥＮＴＩＳ（登録商標））、ＶＥＧＦ−Ｔｒａｐ、スニチニブ（ＳＵＴＥＮＴ（登録商標））、ソラフェニブ（ＮＥＸＡＶＡＲ（登録商標））、アキシチニブ、ペガプタニブ、およびパゾパニブを含んでいる。
【０３８６】
＜肺癌＞
一実施形態では、癌は肺癌であり、１つ以上の治療処置は、外科手術、放射線療法（例えば、胸部放射線療法、荷電粒子による放射線療法、ウラシル・テガフールおよび白金ベースの化学療法（例えば、シスプラチン、カルボプラチン、オキサリプラチンなど）、および、ビノレルビン、エルロチニブ（ＴＡＲＣＥＶＡ（登録商標））、ゲフィチニブ（ＩＲＥＳＳＡ（登録商標））、抗上皮成長因子受容体抗体（例えば、セツキシマブ）、抗血管内皮細胞増殖因子抗体（例えば、ベバシズマブ）、チロシンキナーゼの小分子阻害剤、肺癌細胞の増殖に関与するタンパク質の直接の阻害剤、オーロラ・キナーゼ阻害剤、レーザーによって引き起こされる熱療法、ＲＮＡｉ治療、顆粒球マクロファージ−コロニー刺激因子（ＧＭ−ＣＳＦ）（ＧＶＡＸとしても知られている）を分泌するように遺伝子組み換えされた完全腫瘍細胞、ベバシズマブ（ＡＶＡＳＴＩＮ（登録商標））、ラニビズマブ（ＬＵＣＥＮＴＩＳ（登録商標））、ＶＥＧＦ−Ｔｒａｐ、スニチニブ（ＳＵＴＥＮＴ（登録商標））、ソラフェニブ（ＮＥＸＡＶＡＲ（登録商標））、アキシチニブ、ペガプタニブおよびパゾパニブ、あるいは任意の組み合わせである。追加の治療処置はタキソールとペメトレキセドを含んでいる。これらの治療のいずれかの投与量は当該技術で知られており、それに応じて併用療法で調節することができる。
【０３８７】
＜乳癌＞
一実施形態では、癌は乳癌であり、１つ以上の治療処置は、外科手術、モノクローナル抗体（例えば、Ｈｅｒ−２抗体、ハーセプチン、ベバシズマブ（ＡＶＡＳＴＩＮ（登録商標））、ラニビズマブ（ＬＵＣＥＮＴＩＳ（登録商標））、スニチニブ（ＳＵＴＥＮＴ（登録商標））、ソラフェニブ（ＮＥＸＡＶＡＲ（登録商標））、アキシチニブ、ペガプタニブ、およびパゾパニブ）、単一の薬剤化学療法または併用化学療法（例えば、アントラサイクリンベースとタキサンベースの多剤化学療法、タキソール、あるいは、内分泌腺の操作を含むまたは含まない、ＰＭＲＴを含むまたは含まない、標的に特異的なトラスツズマブ、ビノレルビン）などのアジュバント化学療法、ＶＥＧＦ−Ｔｒａｐ、ゼローダ、タキソテール、アドリアマイシン、シクロホスファミド、ゼローダ、タキソテール、タモキシフェンとラロキシフェンのような選択的エストロゲン受容体修飾薬、トリロスタンのようなアロステリックなエストロゲン受容体修飾薬、放射（例えば、間質放射線治療、Ｍａｍｍｏｓｉｔｅ装置、３−次元の等角外部放射、および術中照射）、全身合成を抑制するアロマターゼ阻害薬（例えば、アナストロゾール、エキセメスタン、およびレトロゾール）、ＲＮＡｉ治療、テムシロリムス（ＣＣＩ７７９）などの免疫抑制性かつ抗増殖性である、ラパマイシンの静脈内アナログ、あるいは任意の組み合わせである。これらの治療のいずれかの投与量は当該技術で知られており、それに応じて併用療法で調節することができる。
【０３８８】
＜結腸癌＞
一実施形態では、癌は結腸癌であり、１つ以上の治療処置は、外科手術、放射線療法、および化学療法（例えば、５−フルオロウラシル、レバミソール、ロイコボリンまたはセムスチン（メチルＣＣＮＵ））、Ｎ−［２−（ジメチルアミノ）エチル］アクリジン−４−カルボキサミド、および他の関連するカルボキサミド抗癌薬；非トポイソメラーゼＩＩ阻害剤、イリノテカン、リポソームトポテカン、制癌剤（例えば、パクリタキセルまたはドセタセル）のタキサンクラス、キサンテノン酢酸クラス（例えば、５，６−ジメチルアンテノン（ｄｉｍｅｔｈｙｌａｎｔｈｅｎｏｎｅ）−４−酢酸ＰＭＡＡ）の化合物、ラミナリン、部位選択的なサイクリックＡＭＰアナログ（例えば、８−クロロアデノシン３’，５’−環状リン酸塩）、Ｃｏｘ−２のピラノインドール阻害剤、Ｃｏｘ−２のカルバゾール阻害剤、Ｃｏｘ−２のテトラヒドロカルバゾール阻害剤、Ｃｏｘ−２のインデン阻害剤  ＮＳＡＩＤＳの局所的な阻害剤（例えば、アントラニル酸、アスピリン（５−アセチルサリチル酸）、アゾジザル（ａｚｏｄｉｓａｌ）ナトリウム、カルボ複素環酸、カプロフェン、クロラムブチル、ジクロフェナク、フェンブフェン、フェンクロフェナク（ｆｅｎｃｌｏｆｅｎａｃ）、フェノプロフェン、フルフェナム酸、フルルビプロフェン、フルプロフェン（ｆｌｕｐｒｏｆｅｎ）、フロセミド、金チオリンゴ酸ナトリウム、イブプロフェン、インドメタシン、インドプロフェン、ケトプロフェン、ロナゾラク、ロキソプロフェン、メクロフェナム酸、メフェナム酸、メルファラン、ナプロキセン、ペニシラミン、フェニル酢酸、プロピオン酸、サリチル酸、サラゾスルファピリジン、スリンダク、トルメチン、ピラゾロンブタゾン  プロパゾン（ｐｒｏｐａｚｏｎｅ）ＮＳＡＩＤｓ、メロキシカム、オキシカム、ピロキシカム、フェルデン、ピロキシカム・ベータシクロデキストラン（ｃｙｃｌｏｄｅｘｔｒａｎ）、テノキシカム、エトドラク、およびオキサプロジン）、ＨＥＲ−２／ｎｅｕの阻害剤、ＲＮＡｉ治療、ＧＭ−ＣＳＦ、モノクローナル抗体（例えば、抗Ｈｅｒ−２／ｎｅｕ抗体、抗ＣＥＡ抗体、Ａ３３（ＨＢ  ８７７９）、１００−２１０（ＨＢ  １１７６４）および１００−３１０（ＨＢ  １１０２８））、ベバシズマブ（ＡＶＡＳＴＩＮ（登録商標））、ラニビズマブ（ＬＵＣＥＮＴＩＳ（登録商標））、ＶＥＧＦ−Ｔｒａｐ、スニチニブ（ＳＵＴＥＮＴ（登録商標））、ソラフェニブ（ＮＥＸＡＶＡＲ（登録商標））、アキシチニブ、ペガプタニブ  パゾパニブ、およびアービタックス）、ベクティビックス、ホルモン療法、ピリミジンアミン、カンプトテシン誘導体（例えば、ＣＰＴ−１１）、フォリン酸（ＦＡ）、ゲムシタビン、Ａｒａ−Ｃ、シスプラチン、カルボプラチン、およびオキサリプラチンなどの白金ベースの化学療法、ｃＧＭＰに特有のホスホジエステラーゼ阻害薬、またはその任意の組み合わせである。これらの治療のいずれかの投与量は当該技術で知られており、それに応じて併用療法で調節することができる。
【０３８９】
＜膵癌＞
一実施形態では、癌は膵癌であり、１つ以上の治療処置は、外科手術、放射線療法（ＲＴ）、フルオロウラシル（５−ＦＵ）とＲＴ、全身治療、ステント挿入、ゲムシタビン（ＧＥＭＺＡＲ（登録商標））、ゲムシタビンとＲＴ、セツキシマブ、エルロチニブ（ＴＡＲＣＥＶＡ（登録商標））、化学照射、ベバシズマブ（ＡＶＡＳＴＩＮ（登録商標））、またはその任意の組み合わせである。これらの治療のいずれかの投与量は当該技術で知られており、それに応じて併用療法で調節することができる。
【０３９０】
＜子宮頚部癌＞
一実施形態では、癌は子宮頚部癌であり、１つ以上の抗癌性処置としては、限定されないが、外科手術、免疫療法、放射線療法、および化学療法が挙げられる。いくつかの可能な外科手術の選択肢は、冷凍外科、子宮摘出、および広汎性子宮全摘である。子宮頚部癌患者のための放射線療法は、外部ビーム放射線療法または近距離照射療法を含んでいる。子宮頚部癌を処置するために化学療法の一部として投与されることもある抗癌剤は、シスプラチン、カルボプラチン、ヒドロキシ尿素、イリノテカン、ブレオマイシン、ビンクリスチン、マイトマイシン、イホスファミド、フルオロウラシル、エトポシド、メトトレキセート、およびその組み合わせを含んでいる。
【０３９１】
＜甲状腺癌＞
一実施形態では、癌は甲状腺癌であり、１つ以上の抗癌性処置としては、限定されないが、外科手術、免疫療法、放射線療法、ホルモン療法、および化学療法が挙げられる。外科手術は甲状腺癌の最も一般的な処置である。甲状腺癌の処置に対するいくつかの可能な外科的オプションは、肺葉切除術、甲状腺のほぼ全摘術、甲状腺全切除、およびリンパ節郭清である。放射線療法は外的放射線療法であることもあれば、放射性ヨウ素を含む液体の摂取を必要とすることもある。ホルモン療法は、癌細胞が成長するのを防ぐためにホルモンを使用する。甲状腺癌を処置する際に、ホルモンは、身体が癌細胞を成長させ得る他のホルモンを作るのを防ぐために、使用可能である。
【０３９２】
＜ＥＧＦＲ阻害剤抵抗性とＥＧＦＲ阻害剤＞
表皮成長因子受容体（ＥＧＦＲ）またはそのリガンドＴＧＦαの過剰発現は、例えば、胸、肺、および頭頚部の癌に関連付けられることが多く、これらの腫瘍の悪性腫瘍の原因と考えられている。ＥＧＦＲ活性化を阻む抗体と同様に、抗腫瘍薬として使用されるＥＧＦＲのキナーゼ活性を阻害する化合物の開発は、膨大な研究努力が費やされる領域である。
【０３９３】
その受容体ＥＧＦＲを介して作用する上皮成長因子（ＥＧＦ）は、上皮細胞用の分裂促進因子および生存の因子である（Ｒｈｅｉｎｗａｌｄ，  Ｊ．  Ｇ．  ａｎｄ  Ｇｒｅｅｎ，  Ｈ．，  １９７７，  Ｎａｔｕｒｅ  ２６５，  ４２１；  Ｒｏｄｅｃｋ，  Ｕ．  ｅｔ  ａｌ．，  １９９７，  Ｊ．  Ｃｅｌｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  １１０，  １１３）。したがって、化学療法でＥＧＦＲ阻害剤を使用すると、皮膚や、角膜および胃腸管の内部などの他の上皮組織の正常な再生に干渉することになる：皮膚とＧ１管などの増殖組織に対する毒性は、細胞毒性薬の用量制限的な副作用であることが多い。こうした毒性は、数ある症状の中でも、皮疹、下痢、角膜菲薄化、毛の衰退または抜け毛、毛包の異形成、変性、壊死、または炎症、小胞内の表皮の増殖、あるいは損傷後の治癒の失敗または治癒の遅れとして現れることもある。
【０３９４】
本明細書で使用されるように、用語「ＥＧＦＲ阻害剤」は、当該技術で現在知られている、または将来的に特定されるであろうあらゆるＥＧＦＲ阻害剤を指し、患者への投与後、その天然のリガンドのＥＧＦＲへの結合に由来する下流の生物学的効果のいずれかを含む、患者のＥＧＦＲの活性化に関連した生物活性の阻害をもたらすあらゆる実体を含んでいる。こうしたＥＧＦＲ阻害剤は、ＥＧＦＲ活性化、あるいは患者の癌の治療に適切なＥＧＦＲ活性化の下流での生物学的効果のいずれかを阻むことができるあらゆる薬剤を含んでいる。こうした阻害剤は受容体の細胞内ドメインに直接結合し、そのキナーゼ活性を阻害することによって、作用することができる。あるいは、そのような阻害剤は、ＥＧＦＲ受容体またはその一部のリガンド結合部位またはその一部を占めることにより作用することができ、それによって、受容体をその天然リガンドに近づくことができないようにすることで、正常な生物活性が妨げられるまたは減らされる。ＥＧＦＲ阻害剤としては、限定されないが、低分子量の阻害剤、抗体、または抗体フラグメント、アンチセンス構築物、および、リボザイムが挙げられる。好ましい実施形態では、ＥＧＦＲ阻害剤は、特にヒトＥＧＦＲに結合する小さな有機分子または抗体である。
【０３９５】
本方法によって使用することができるＥＧＦＲ阻害剤はとしては、限定されないが、キナゾリンＥＧＦＲ阻害剤、ピリド−ピリミジンＥＧＦＲ阻害剤、ピリミド−ピリミジンＥＧＦＲ阻害剤、ピロロ−ピリミジンＥＧＦＲ阻害剤、ピラゾロ−ピリミジンＥＧＦＲ阻害剤、フェニルアミノ−ピリミジンＥＧＦＲ阻害剤、オキシンドールＥＧＦＲ阻害剤、インドロカルバゾール（ｉｎｄｏｌｏｃａｒｂａｚｏｌｅ）ＥＧＦＲ阻害剤、フタラジンＥＧＦＲ阻害剤、イソフラボンＥＧＦＲ阻害剤、キノロン（ｑｕｉｎａｌｏｎｅ）ＥＧＦＲ阻害剤、および、チロホスチンＥＧＦＲ阻害剤として当該技術で分類されるものが挙げられる。
【０３９６】
本方法を実施する際に有用な低分子量ＥＧＦＲ阻害剤の非限定的な例としては、以下の特許公報に記載のＥＧＦＲ阻害剤のいずれかと、こうしたＥＧＦＲ阻害剤の薬学的に許容可能な塩と溶媒和物すべてが挙げられる：１９９２年１２月３０日に公開されたヨーロッパ特許出願ＥＰ  ５２０７２２；１９９３年１０月２０日に公開されたヨーロッパ特許出願ＥＰ  ５６６２２６；１９９６年１０月３１日に公開されたＰＣＴ国際公開ＷＯ  ９６／３３９８０；１９９８年５月５日に発行された米国特許５，７４７，４９８；１９９６年１０月３日に公開されたＰＣＴ国際公開ＷＯ  ９６／３０３４７；１９９７年８月６日に公開されたヨーロッパ特許出願ＥＰ  ７８７７７２；１９９７年８月２１日に公開されたＰＣＴ国際公開ＷＯ  ９７／３００３４；１９９７年８月２１日に公開されたＰＣＴ国際公開ＷＯ  ９７／３００４４；１９９７年１０月２３日に公開されたＰＣＴ国際公開ＷＯ  ９７／３８９９４；１９９７年１２月３１日に公開されたＰＣＴ国際公開ＷＯ  ９７／４９６８８；１９９８年４月２２日に公開されたヨーロッパ特許出願ＥＰ  ８３７０６３；１９９８年１月２２日に公開されたＰＣＴ国際公開ＷＯ  ９８／０２４３４；１９９７年１０月２３日に公開されたＰＣＴ国際公開ＷＯ  ９７／３８９８３；１９９５年７月２７日に公開されたＰＣＴ国際公開ＷＯ  ９５／１９７７４；１９９５年７月２７日に公開されたＰＣＴ国際公開ＷＯ  ９５／１９９７０；１９９７年４月１７日に公開されたＰＣＴ国際公開ＷＯ  ９７／１３７７１；１９９８年１月２２日に公開されたＰＣＴ国際公開ＷＯ  ９８／０２４３７；１９９８年１月２２日に公開されたＰＣＴ国際公開ＷＯ  ９８／０２４３８；１９９７年９月１２日に公開されたＰＣＴ国際公開ＷＯ  ９７／３２８８１；１９９８年１月２９日に公開されたドイツ特許出願ＤＥ  １９６２９６５２；１９９８年８月６日に公開されたＰＣＴ国際公開ＷＯ  ９８／３３７９８；１９９７年９月１２日に公開されたＰＣＴ国際公開ＷＯ  ９７／３２８８０；１９９７年９月１２日に公開されたＰＣＴ国際公開ＷＯ  ９７／３２８８０；１９９５年１１月１５日に公開されたヨーロッパ特許出願ＥＰ  ６８２０２７；１９７  年１月２３日に公開されたＰＣＴ国際公開ＷＯ  ９７／０２２６６；１９９７年７月３１日に公開されたＰＣＴ国際公開ＷＯ  ９７／２７１９９；１９９８年２月２６日に公開されたＰＣＴ国際公開ＷＯ  ９８／０７７２６；１９９７年９月２５日に公開されたＰＣＴ国際公開ＷＯ  ９７／３４８９５；１９９６年１０月１０日に公開されたＰＣＴ国際公開ＷＯ  ９６／３１５１０；１９９８年４月９日に公開されたＰＣＴ国際公開ＷＯ  ９８／１４４４９；１９９８年４月９日に公開されたＰＣＴ国際公開ＷＯ  ９８／１４４５０；１９９８年４月９日に公開されたＰＣＴ国際公開ＷＯ  ９８／１４４５１；１９９５年４月１３日に公開されたＰＣＴ国際公開ＷＯ  ９５／０９８４７；１９９７年５月２９日に公開されたＰＣＴ国際公開ＷＯ  ９７／１９０６５；１９９８年４月３０日に公開されたＰＣＴ国際公開ＷＯ  ９８／１７６６２；１９９８年８月４日に発行された米国特許５，７８９，４２７；１９９７年７月２２日に公開された米国特許５，６５０，４��５；１９９７年８月１２日に発行された米国特許５，６５６，６４３た；１９９９年７月１５日に公開されたＰＣＴ国際公開ＷＯ  ９９／３５１４６；１９９９年７月１５日に公開されたＰＣＴ国際公開ＷＯ  ９９／３５１３２；１９９９年２月１８日に公開されたＰＣＴ国際公開ＷＯ  ９９／０７７０１；および、１９９２年１１月２６日に公開されたＰＣＴ国際公開ＷＯ  ９２／２０６４２。低分子量ＥＧＦＲ阻害剤の追加の非限定的な例としては、Ｔｒａｘｌｅｒ，  Ｐ．，  １９９８，  Ｅｘｐ．  Ｏｐｉｎ．  Ｔｈｅｒ．  Ｐａｔｅｎｔｓ  ８（１２）：１５９９−１６２５に記載のＥＧＦＲ阻害剤のいずれかが挙げられる。
【０３９７】
本方法によって使用することができる低分子量ＥＧＦＲ阻害剤の特定の好ましい例としては、［６，７−ｂｉｓ（２−メトキシエトキシ）−４−キナゾリン−４−イル］−（３−エチニルフェニル）アミン（１９９８年５月５日に発行された米国特許５，７４７，４９８とＭｏｙｅｒ  ｅｔ  ａｌ．，  １９９７，  ｓｕｐｒａ）；Ｃｌ−１０３３とＰＤ１８３８０５（Ｓｈｅｒｗｏｏｄ  ｅｔ  ａｌ．，  １９９９，  Ｐｒｏｃ．  Ａｍ．  Ａｓｓｏｃ．  Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．  ４０：７２３）；および、ＺＤ１８３９（Ｗｏｏｄｂｕｒｎ  ｅｔ  ａｌ．，  １９９７，  Ｐｒｏｃ．  Ａｍ．  Ａｓｓｏｃ．  Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．  ３８：６３３）。
【０３９８】
抗体ベースのＥＧＦＲ阻害剤は、その天然リガンドによってＥＧＦＲ活性化を部分的または完全に阻むことができる、任意の抗ＥＧＦＲ抗体またはその抗原結合フラグメントを含む。抗体ベースのＥＧＦＲ阻害剤の非限定的な例は、Ｍｏｄｊｔａｈｅｄｉ，  Ｈ．，  ｅｔ  ａｌ．，  １９９３，  Ｂｒ．  Ｊ．  Ｃａｎｃｅｒ  ６７：２４７−２５３；  Ｔｅｒａｍｏｔｏ，  Ｔ．，  ｅｔ  ａｌ．，  １９９６，  Ｃａｎｃｅｒ  ７７：６３９−６４５；  Ｇｏｌｄｓｔｅｉｎ  ｅｔ  ａｌ．，  １９９５，  Ｃｌｉｎ．  Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．  １：１３１１−１３１８；  Ｈｕａｎｇ，  Ｓ．  Ｍ．，  ｅｔ  ａｌ．，  １９９９，  Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．  １５：５９（８）：１９３５−４０；  ａｎｄ  Ｙａｎｇ，  Ｘ．，  ｅｔ  ａｌ．，  １９９９，  Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．  ５９：１２３６−１２４３に記載されたものを含む。したがって、ＥＧＦＲ阻害剤は、モノクローナル抗体Ｍａｂ  Ｅ７．６．３（Ｙａｎｇ，  １９９９  ｓｕｐｒａ）、またはＭａｂ  Ｃ２２５（ＡＴＣＣ  Ａｃｃｅｓｓｉｏｎ  Ｎｏ．  ＨＢ−８５０８）、またはその結合特異性を有する抗体あるいは抗原結合フラグメントであり得る。抗体ベースのＥＧＦＲ阻害剤の他の例としては、例えば、ＴＡＲＣＥＶＡ（登録商標）（エルロチニブ）、アービタックス（登録商標）（セツキシマブ）、およびＩｒｅｓｓａ（登録商標）（ゲフィチニブ）が挙げられる。
【０３９９】
さらなる抗体ベースのＥＧＦＲ阻害剤は、例えば、ブタ、ウシ、ウマ、ウサギ、ヤギ、羊、およびマウスから選択された宿主動物に適切な抗原またはエピトープを投与することによって、既知の方法によって作ることができる。当該技術で既知の様々なアジュバントを用いて、抗体産生（例えば、水酸化アルミニウム、完全フロインドアジュバント、不完全フロインドアジュバントなど）を改善することができる。
【０４００】
市販の他の阻害剤は本明細書での使用について企図される。
【０４０１】
本明細書で記載された化合物のみによる、または、他の抗悪性腫瘍化合物と組み合わせによる癌の処置は、抗悪性腫瘍薬によって及ぼされる副作用を緩和することができる医薬用剤の投与を伴うこともある。本明細書での使用に適したこうした薬剤としては、限定されないが、制吐薬、抗粘膜炎性薬、疼痛管理薬、感染制御因子、および抗貧血薬／抗血小板減少薬が挙げられる。本明細書での使用に適した制吐薬の例としては、限定されないが、５−ヒドロキシトリプタミン３受容体アンタゴニスト、メトクロプラミド、ステロイド、ロラゼパム、オンダンセトロン、カンナビノイド、それらのアナログ、および誘導体が挙げられる。本明細書での使用に適した抗粘膜炎性薬の例としては、限定されないが、パリフェルミン（角化細胞成長因子）、グルカゴン様ペプチド−２、テデュグルチド、Ｌ−グルタミン、アミホスチン、および繊維芽細胞成長因子２０が挙げられる。本明細書での使用に適した疼痛管理薬の例としては、限定されないが、オピオイド、オピエート、および非ステロイド性の抗炎症化合物が挙げられる。本明細書での使用に適した感染の制御に使用される薬剤の例としては、限定されないが、アミノグリコシド、ペニシリン、セファロスポリン、テトラサイクリン、クリンダマイシン、リンコマイシン、マクロライド、バンコマイシン、カルバペネム、モノバクタム、フルオロキノロン、スルホンアミド、ニトロフラントイン、それらのアナログおよび誘導体などの抗菌薬が挙げられる。本明細書での使用に適した化学療法に関連した貧血または血小板減少症を処置することができる薬剤の例としては、限定されないが、エリトロポイエチンおよびトロンボポイエチンが挙げられる。
【０４０２】
本明細書で記載された化合物や本明細書で記載される他の化合物と組み合わせて使用されるいくつかのそれ以外の適切な治療も利用可能である。例えば、Ｇｏｏｄｍａｎ  ＆  Ｇｉｌｍａｎ’ｓ  Ｔｈｅ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｂａｓｉｓ  ｏｆ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ  １１ｔｈ  ｅｄ．  Ｂｒｕｎｔｏｎ  ＬＬ，  Ｌａｚｏ  ＪＳ，  ａｎｄ  Ｐａｒｋｅｒ  ＫＬ，  ｅｄ．  ＭｃＧｒａｗ−Ｈｉｌｌ，  Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，  ２００６．を参照のこと。
【実施例】
【０４０３】
本出願は、本出願の典型的な実施形態として提供される以下の非限定的な例を参照することでより良く理解されることもある。以下の例はより完全に実施形態を例証するために提示されるが、本出願の広範な範囲を制限するものと解釈されてはならない。本出願の特定の実施形態が本明細書に示され記載されている一方で、こうした実施形態がほんの一例として提供されていることは明らかである。多くの変化、変更、および置換が実施形態を逸脱することなく当業者に思い浮かぶこともある；本明細書で記載される実施形態の様々な代替物は本明細書で記載される方法を実施する際に用いられることもあるということに留意されたい。
【０４０４】
＜実施例１：ＮＤＧＡキナーゼのアロステリック結合部位の構造ベースの予測＞
活性な形態のＩＧＦ１−Ｒ、ＥＧＦＲ、ｃ−Ｍｅｔの３つのＸ線の結晶構造を、タンパク質構造データバンク（ＰＤＢ）から選択し、構造分析を行うために完全な原子模型に変換した。３つのキナーゼの各々に共通したアロステリックな３つのポケットを同定した。アロステリックなポケットは、Ｎ末端葉、基質結合クレフト、およびＣ末端葉中のアルファＣの隣に位置する。リガンドのドッキングとスコアリングを用いて３つのポケットのどれがＮＤＧＡ結合ポケットかを同定した。基質結合ポケットがＮＤＧＡ結合ポケットである可能性が最も高いことが分かった。
【０４０５】
＜結果＞
Ｘ線結晶構造選択
ＰＤＢを採掘して、この研究に関するＩＧＦ１Ｒ、ＥＧＦＲ、およびｃ−Ｍｅｔのヒト・キナーゼ・ドメイン構造を見つけた。この研究については、以下のキナーゼ構造：３Ｑ６Ｗ（ｃ−Ｍｅｔ）１、１Ｍ１７（ＥＧＦＲ）２、および１Ｋ３Ａ（ＩＧＦ１Ｒ）３（データは示されていない）を用いて作業することにした。こうした構造はその活性な立体構造形態、導出および配列適用範囲に基づいて選択した。構造の各々はＡＴＰポケット中のリガンドで同時結晶化され、Ｎ末端葉はアルファＣ乃至ベータ３の塩橋によって密閉され、活性化ループが命じられる。構造（ＩＧＦ１Ｒ−ＰＤＢ  １Ｋ３Ａ）の１つは活性化ループに結合したペプチドを有する。異常なＰＤＢ  ３Ｑ６Ｗ（残基１２４０−１２４３）の４つの残基セグメントを、標準的なＩＣＭタンパク質モデリングプロトコル４−６を用いてリモデリングした。
【０４０６】
ポテンシャルＮＤＧＡアロステリック結合ポケットの同定
ＮＤＧＡはＩＧＦ１Ｒ、ＥＧＦＲ、および、ｃ−Ｍｅｔに結合するため、各構造に共通のポケットがあると仮定することは合理的である。ここで、リガンド結合ポケットを同定して、有望な結合部位を決定した。
【０４０７】
ポケットファインダー方法
水素原子を３つのキナーゼ構造の各々に加えて、ＡｓｎとＧｌｎの側鎖の正確な配向を決定した。ヒスチジン残基を最適化して最良の配向とプロトン化状態を決定し、正確な電荷をＡｓｐ、Ｇｌｕ、Ｌｙｓ、およびＡｒｇに加えて、すべての水分子とＨｅｔ原子を除去した。
【０４０８】
ＭｏｌＳｏｆｔのＩＣＭＰｏｃｋｅｔＦｉｎｄｅｒ  ａｌｇｏｒｉｔｈｍ７，８を用いて、３つのキナーゼＸ線結晶構造中のポテンシャルリガンド結合ポケットを同定した。ＩＣＭＰｏｃｋｅｔＦｉｎｄｅｒ方法はレナード・ジョーンズポテンシャルの形質転換に基づき、結合ポテンシャルのグリッドマップを構築して、こうしたマップに即した等ポテンシャル面の構築に基づいてリガンド結合ポケットの位置とサイズを決定する。「ドラッガビリティ（ｄｒｕｇｇａｂｉｌｉｔｙ）」特性と小分子を結合させるポテンシャル傾向についてポケットを評価した。
【０４０９】
標的キナーゼ中の同定された３つの保存されたポケット
ｃ−Ｍｅｔ、ＥＧＦＲ、およびＩＧＦ１Ｒ（データは示していない）中の同じ位置で３つのアロステリックポケットを見つけた。
【０４１０】
アルファＣポケットは、アルファＣとベータ９乃至ベータ１０のループの間のキナーゼのＮ末端領域に位置する。
【０４１１】
基質ポケットは、活性化ループとベータ７とベータ１０の部位に位置する。
【０４１２】
Ｃ末端ポケットは、アルファＦ乃至アルファＧとアルファＧ乃至アルファＨのループによって形成される。このポケットはＡＴＰポケットと活性化ループの両方から離れている。
【０４１３】
リガンドドッキングによるＮＤＧＡ結合ポケットの予測
リガンドドッキングとスコアリングを用いて、３つのアロステリックポケット（アルファＣ、基質、およびＣ末端）のどれがＮＤＧＡと結合するかを同定した。このシリカ内での手法により、ＮＤＧＡが各ポケットにどれくらいよく収まるかに関する予測が得られる。
【０４１４】
アロステリックポケットへのＮＤＧＡのドッキング
５つのタイプの相互作用のポテンシャルは、３つのキナーゼ中の３つのポケットの各々を表わしていた。ポテンシャルは以下を含んでいた：（ｉ）水素原子プローブに関するファンデルワールスポテンシャル；（ｉｉ）重原子プローブ（１．７Å半径の一般的な炭素）ファンデルワースポテンシャル；（ｉｉｉ）最適化した静電項（ｅｌｅｃｔｒｏｓｔａｔｉｃ  ｔｅｒｍ）；（ｉｖ）  疎水項（ｈｙｄｒｏｐｈｏｂｉｃ  ｔｅｒｍｓ）；および、（ｖ）水素結合での配向性の優先度を反映する孤立電子対ベースのポテンシャル。エネルギー項は、溶媒和自由エネルギーとエントロピー寄与を説明するために、追加された項を含む全原子の真空力場（ｖａｃｕｕｍ  ｆｏｒｃｅ  ｆｉｅｌｄ）ＥＣＥＰＰ／３に基づく。立体構造のサンプリングは、偏りのある確率モンテカルロ（Ｂｉａｓｅｄ  ｐｒｏｂａｂｉｌｉｔｙ  ＭＯｎｔｅ  Ｃａｒｌｏ）（ＢＰＭＣ）方法４に基づき、これは、任意に内部の座標空間中の立体構造をランダムに選択し、その後、以前の位置とは無関係であるがあらかじめ定められた連続確率分布に従って新しいランダムな位置に対する工程を作る。それぞれのランダムな工程の後、十分な局所的な最小化により手順の効率は著しく改善される。ＩＣＭプログラムは、受容体分野での可撓性を有するリガンド全体の大域的な最適化に依存し、複数のタイプの大規模のランダムな動きを勾配の局所的な最小化と検索履歴機構と組み合わせる。
【０４１５】
ＮＤＧＡポケットの区別−基質ポケットの優先
いったんリガンドが各ポケットにドッキングさせると、その後スコアを計算してリガンドが各ポケットにどれくらいよく収まっているかを決定する。スコアリングの関数は、リガンドと受容体の間の結合自由エネルギーの正確な近似値を与え、力場に基づいた異なるエネルギー項の関するである。ＩＣＭスコアリング関数９は、以下のパラメータ（ｉ）リガンドの内力場エネルギー、（ｉｉ）結合状態と非結合状態のリガンドのエントロピー喪失、（ｉｉｉ）リガンド受容体水素結合相互作用、（ｉｖ）結合状態と非結合状態の間の極性および非極性の溶媒和エネルギー差、（ｖ）静電エネルギー、（ｖｉ）疎水性のエネルギー、および（ｖｉｉ）水素結合供与体または受容体脱溶媒に従って重み付けされる。ＩＣＭスコアが低ければ低いほど、ＮＤＧＡリガンドがそのポケットに結合する予測は優れている。
【０４１６】
表５は、３つのキナーゼ構造中のポケットの各々のＩＣＭドッキングスコアを示す。スコアの差は劇的なものではないが、基質結合ポケットにドッキングしたＮＤＧＡについてはスコアは一貫してより優れている。
【０４１７】
【表１６】
2016516007.tif 000064
【０４１８】
ＩＧＦ１Ｒおよびｃ−Ｍｅｔ中のリガンドのポーズは、結晶構造（データは示されていない）で見られる基質ペプチド結合ポーズによくマッチしている。ドッキングしたポーズは、ＩＧＦ１Ｒ結晶構造に結合した基質ペプチド（データは示されていない）によくマッチしている。
【０４１９】
基質結合ポケットに対するＮＤＧＡモノグルクロニドと一硫酸塩のドッキング
表６は、基質結合ポケット中のＮＤＧＡ、ＮＤＧＡモノグルクロニド、およびＮＤＧＡ一硫酸塩の結合スコアの比較を示す。
【０４２０】
モデルは、カテコール環へのモノグルクロニドまたは硫酸塩の追加では、結合に対する有害な効果を改善したり、これを有したりすることはないことを示唆しており、結合スコアはＮＤＧＡで得られたものに類似していた（しかしわずかに低かった）。ドッキングスコアはリガンド結合剤と非結合剤を識別することを主目的としており、したがって、有意な詳細なＳＡＲが利用可能でない限り、実験的に決定された結合親和力によってリガンドをランク付けすることはできない。
【０４２１】
【表１７】
2016516007.tif 000065
【０４２２】
基質結合ポケットに対するＮＤＧＡ代謝産物のドッキング
表７は、基質結合ポケット中のＮＤＧＡまたはその代謝産物の結合スコアの比較を示す（Ｇ＝Ｇｌｕｃ、Ｍ＝メチル、およびＳ＝硫酸塩）。
【０４２３】
【化１２】
2016516007.tif 000066
【０４２４】
【表１８】
2016516007.tif 000067
【０４２５】
この研究で使用されるＭｏｌＳｏｆｔのＩＣＭ技術に関して
すべてのポケット・モデリングはＭｏｌＳｏｆｔのＩＣＭデスクトップモデリングソフトウェアパッケージを使用して行われた。ＩＣＭは分子のオブジェクトの内部座標（ＩＣ）表示に基づき、分子４，５の共有結合幾何学を自然に反映する。方法は、正確な内部座標の力場と非常に効率的な立体構造状態のサンプリングアルゴリズムＢＰＭＣ４によって支援される。ＩＣＭは、可撓性を有するタンパク質の配座解析とリガンドとのその相互作用に関して今日利用可能な最も高度なモデリングツールの１つである。このソフトウェアはアカデミックな研究の研究所だけでなく製薬会社やバイオ技術会社で世界的に使用されている。
【０４２６】
結論
ＮＤＧＡの予測される結合ポケットは、活性化ループ（データは示されていない）に近い基質結合部位にある。キナーゼの生物学的および構造的な知識に基づいて、この研究で見つかった３つの共通するポケットから、基質結合部位はアロステリック阻害剤が結合する最も可能性の高く効果的な部位であることは明らかである。例えば、Ｃ末端ポケット中の阻害剤の結合がどのようにして基質結合を引き裂き得るのかは不確かである。アルファＣポケットはＮ末端葉の移動に干渉することもあるため優れた部位である可能性が高いが、それぞれの場合で、ドッキングスコアは基質結合ポケットでより優れていた。さらに、ＩＧＦ１Ｒおよびｃ−Ｍｅｔ中のＮＤＧＡのドッキングしたポーズが、基質（データは示されていない）で見られる相互作用にどれほど良くマッチするかということも好意的なものである。
【０４２７】
＜実施例２：オスのＣＤ−１マウス中の経口投与後のＮＤＧＡの代謝産物プロファイリング：投薬、サンプリング、および分析＞
目的
この研究の目的は、オスのＣＤ−１マウス中の経口投薬後の試験化合物ＮＤＧＡの代謝産物のプロファイリングを行い、生体外での全血の安定性を決定することであった。
【０４２８】
概要
投薬した動物の血漿サンプル中で多くの代謝産物を検出した。高解像度の正確な質量測定と獲得したＭＳ／ＭＳのデータの結果に基づいて、検出された代謝産物は複雑な第ＩＩ相物質代謝（接合）によって生じるように思われる。
【０４２９】
代謝産物の半定量の血漿濃度対時間の結果により、代謝産物を３つのグループ：親試験化合物の濃度を映す「最初に形成された」グループ；その濃度が調査された時間間隔で増加していく「後に形成された」グループ；および、「のこぎりのような」パターンをもたらす腸肝の再循環の妥当な被検体、に分けることができる。結果を表８にまとめる。
【０４３０】
【表１９−１】
2016516007.tif 000068
【０４３１】
【表１９−２】
2016516007.tif 000069
【０４３２】
ＣＤ−１マウス（３匹の動物からプールした）の採取した新鮮な全血中のＮＤＧＡの安定性の決定の結果を表９にまとめる。
【０４３３】
【表２０】
2016516007.tif 000070
【０４３４】
ＮＦ−ピークは見られず
全血から調製されたサンプル中のＮＤＧＡのＭＳ信号は、非常に低いように思われ、おそらく回復がぜい弱であることを示している可能性がある（結果を参照）。生体外で全血中でインキュベーション後、推定上の代謝産物はまったく検出されなかった。
【０４３５】
＜実験＞
投薬液は２０ｍｇ／ｍＬの名目上の濃度で調製された；詳細な記載は付録Ｉで示される。ＨＰＬＣ−ＭＳを用いて確立された有効濃度は名目上の８４．９％＋／−８．９％）であり、研究プロトコルに従って許容可能な範囲内であった。動物への投薬と血液の採取は研究プロトコルによって行なわれた；詳細は付録ＩＩで示される。投薬された動物では悪影響は観察されなかった。血漿サンプルは研究プロトコルによる血液から調製された。安定させた（アスコルビン酸で）血漿サンプルのアリコートを、タンパク質沈澱反応のために、内部標準（それぞれ５００ｎｇ／ｍＬのメトプロロール、プロプラノロール、およびワルファリン）の混合物を含有するＭｅＣＮ（１：３比率）で処置した。遠心分離後に、以下に記載するようなＬＣ高解像度の正確な質量分析（ＨＲＡＭＳ）を直接使用して透明な上澄みを分析した。
【０４３６】
プールされた全血（ｎ＝３動物）中の試験化合物ＮＤＧＡのインキュベーションは、研究プロトコルに従って６０分間＋３７°Ｃで実行された。アリコートを、タンパク質沈澱反応のために、内部標準（それぞれ５００ｎｇ／ｍＬのメトプロロール、プロプラノロール、およびワルファリン）の混合物を含有するＭｅＣＮ（１：３比率）で処置した。遠心分離後に、上澄みを、以下に記載するようなＬＣ−ＨＲＡＭＳを使用して分析した。
【０４３７】
＜代謝産物プロファイリング：導入＞
サンプルはＨＰＬＣを使用して分離させ、２つの固定相を評価した：ＡＣＥペンタフルオロフェニル（ｐｅｎｔａｆｌｕｒｏｐｈｅｎｙｌ）Ｃ１８（Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ）およびｄＣ１８（Ｗａｔｅｒｓ）。構成要素の溶出は、一定のレベルのＡｃＯＨ（０．１％）で水中でＭｅＣＮ／ＭｅＯＨ（１／１）の直線勾配を使用して行われた。
【０４３８】
溶出した成分はイオン化し（正モードと負モード；別々の注入で）、生成されたイオンをＬＴＱ  Ｏｒｂｉｔｒａｐハイブリッド道具を使用して調査した。ＭＳの道具は、線形のイオントラップ（ＬＴＱ）と高解像度ＦＴ質量分析器（Ｏｒｂｉｔｒａｐ）を組み合わせたものである。
【０４３９】
調査ＭＳスキャンを、Ｒｓ＝３０，０００（ｍ／ｚ範囲１５０−９００μ）の解像度で操作されたＯｒｂｉｔｒａｐ  ＦＴ分析器上で行った。このサイクルはＦＴ事前スキャンで始まる。この事前スキャンでは、ＦＴ分析器は高習得率かつ低解像度（Ｒｓ＝７５００）で操作され、結果を用いて調査の高解像度スキャン用の最適なパラメータを計算する。事前スキャンはＨＰＬＣ溶離液の中にあるすべてのイオンの対応するｍ／ｚ値を戻す。
【０４４０】
事前スキャン後、ＦＴ分析器は高解像度（ＨＲＭＳ）で低速な調査スキャンを行う準備ができている。並行して、ＬＴＱイオントラップは、データ依存性の習得（ＤＤＡ）事象を使用して、ＭＳ（ｎ）データを得る準備ができている。ＤＤＡは決定事象と２つのＭＳ２製品イオンスキャンからなる。決定事象は親の質量リストに載っている事前スキャンで検出された２つの最も強力なイオンを選択する。
【０４４１】
詳細な方法情報を含む自動的に生成されたＰＤＦファイルが別々に送られる。
【０４４２】
データはＭｅｔｗｏｒｋｓ（商標）ソフトウェア（ｖ１．３．０，Ｔｈｅｒｍｏ）を使用して処理された。データ処理は２つの工程で構成される：
１）「ＳＵＢ」ファイル（付録ＩＩ）の形成をもたらす、分析されたサンプルからの対照サンプル（ブランクのマトリックス中の溶媒対照）のクロマトグラムの減法。このファイルは、分析されたサンプルに特有の成分のピークと、対照サンプル中のものよりも少なくとも２倍高い（Ｓ／Ｎ比率）分析されたサンプル中の強度を含む成分のピークとを含んでいる。
２）包括的な代謝産物の検出用の「ＳＵＢ」（「ｃｈｒｏ」サーチ）中にある主要なユニークなピークのサーチ。
【０４４３】
最後に、「ＳＵＢ」ファイルと自動検出の結果を手動の評価にかけた。
【０４４４】
＜結果と代謝産物の検出＞
トリプルクアッド（ｔｒｉｐｌｅ  ｑｕａｄ）機器で以前に得られた結果に似て、ＬＴＱ−Ｏｒｂｉｔｒａｐ機器での負のモードにおける検出は、正モードにおける検出と比較して、親化合物と推定上の代謝産物の両方について見かけ上の感度が非常に高い結果となった。したがって、別段の定めのない限り、代謝産物検出のすべての結果は負のモードで得られた。
【０４４５】
推定上の代謝産物を検出するためのデータ処理はすべての時点を用いて行われた。親化合物のピークはすべてのサンプル中で検出された。実例として、図１は、データ点全体の親化合物のピークのイオン抽出クロマトグラム（ＸＩＣ）を示す。
【０４４６】
曲線下面積手法を使用する代謝産物の相対存在量の決定
生成された代謝産物の半定量比較について、検出された代謝産物と親化合物対内部標準のピーク面積の比率を用いて、代謝産物形成の動力学を構築し、台形近似を用いて対応するＡＵＣを計算した。
表１０は結果を示す。
【０４４７】
【表２１−１】
2016516007.tif 000071
【０４４８】
【表２１−２】
2016516007.tif 000072
【０４４９】
視覚化する目的で、図１９は、代謝産物と試験化合物（各分析物の最も高い濃度が１００％であるようにそれ自体に正規化された各化合物）の正規化レベルを示す。
【０４５０】
図３０は、代謝産物と親化合物（各分析物の最も高い濃度が１００％であるようにそれ自体に正規化された各化合物）の正規化レベルを示す。上に記載されたものとは別の実験から。
【０４５１】
＜推定上の代謝産物の結論、検出、および構造解析＞
多くの代謝産物が投薬された動物の血漿サンプル中で検出された。ＨＲＡＭＳ測定と取得したＭＳ２データの結果に基づいて、検出された代謝産物はすべて複雑な第ＩＩ相代謝（接合）の産物であるように割り当てられた。代謝産物の血漿濃度の半定量決定の結果により、代謝産物を３つのグループ−親試験化合物の濃度を映す「最初に形成された」グループ；その濃度が調査された時間間隔にわたって増加した「後に形成された」グループ；および、「のこぎりのような」パターンをもたらす腸肝の再循環の妥当な被検体、に分割することができる。
【０４５２】
＜結果、全血安定性の決定、および推定上の代謝産物の検出＞
ＣＤ−１マウス（３匹の動物からプールした）の採取した新鮮な全血中のＮＤＧＡの安定性の決定の結果を表１１にまとめる。
【０４５３】
【表２２】
2016516007.tif 000073
【０４５４】
ＮＦ−ピークは見つからず
全血から調製されたサンプル中のＮＤＧＡのＭＳ信号は、非常に低く、恐らく回復が貧弱であるように見える。説明目的のために、図２０は、Ｔ＝０分のサンプル中のＴＴ１００のピークと内部標準（ワルファリン）のピークを記録されたＨＲＡＭＳスペクトルと並行して示す。
【０４５５】
＜結論、全血安定性の決定、および推定上の代謝産物の検出＞
試験化合物ＮＤＧＡは全血サンプル中で不安定なように見える。しかしながら、得られた定量的結果は（推定上の代謝産物の検出の結果と同様に）全血からのＮＤＧＡの起こり得る貧弱な回復によっては否定的な影響を受けることがある。全血からの回復の最適化は最新の研究プロトコルの範囲外であった。
【０４５６】
＜投薬液の調製と分析＞
投薬液は、ＱＴＲＡＰ  ４０００器具で実施されたＬＣを標的としたＥＰＩ方法を使用して分析された。２つの複製物が２つの標準サンプル（１００％名目上）と並行して注入された。投薬液の測定された濃度は８４．９＋／−８．９％であり、標準１００＋／−４．７％であった。測定された濃度は許容範囲内である。
【０４５７】
＜追加の推定上の代謝産物の全イオン電流クロマトグラムと調査ＭＳスペクトル＞
「ＳＵＢ」ファイル（Ｔ＝１時間）の全イオン電流（ＴＩＣ）跡は、それぞれのケースで上方の枠の中に示される；下方の枠は異なる保持時間間隔用のＨＲＡＭＳスペクトルを示す（青線によって示される）。追加の推定上の代謝産物の妥当なピークは赤い矢印によって示される（図２１−２３を参照）。
【０４５８】
【表２３】
2016516007.tif 000074
【０４５９】
【表２４】
2016516007.tif 000075
【０４６０】
【表２５】
2016516007.tif 000076
【０４６１】
【表２６】
2016516007.tif 000077
【０４６２】
【表２７】
2016516007.tif 000078
【０４６３】
【表２８】
2016516007.tif 000079
【０４６４】
【表２９−１】
2016516007.tif 000080
【０４６５】
【表２９−２】
2016516007.tif 000081
【０４６６】
【表２９−３】
2016516007.tif 000082
【０４６７】
【表３０】
2016516007.tif 000083
【０４６８】
【表３１】
2016516007.tif 000084
【０４６９】
＜実施例３：オスのＣＤ−１マウス中の経口投与後のＮＤＧＡの暴露の決定＞
概要
血漿レベルはオスのＣＤ−１マウス中のＮＤＧＡの経口服用後にＬＣ−ＭＳ／ＭＳによって決定された。試験化合物は、個別のグループにおけるＤＩ水中の０．５％ＭＣと０．５％ＮａＣＭＣから１００ｍｇ／ｋｇで投薬された。個々のおよび平均の血漿濃度は表８と１０に提供される。
【０４７０】
分析的な方法論
（分析用原液調製物）
分析用原液（１ｍｇ／ｍＬの遊離薬物）をＤＭＳＯ中で調製した。
【０４７１】
（水準と品質管理調製物）
基準は試験化合物の独立して調製された原液から作られた。基準とＱＣは、水中の０．１Ｍアスコルビン酸１０％を含む抗凝血薬としてＫ２ＥＤＴＡを含有するオスのＣＤ−１マウス血漿で調製された。
基準は、段階希釈によって、１０００、５００、１００、５０、１０、５、１、および０．５ｎｇ／ｍＬの濃度で調製された。基準は研究サンプルを同じように処理された。
【０４７２】
（サンプル抽出）
血漿サンプルはアセトニトリル沈澱反応を用いて手動で抽出された。すべてのサンプルを氷の上で溶かし、調製の間に氷上で保持した。
【０４７３】
【表３２】
2016516007.tif 000085
【０４７４】
【表３３】
2016516007.tif 000086
【０４７５】
【表３４】
2016516007.tif 000087
【０４７６】
【表３５】
2016516007.tif 000088
【０４７７】
【表３６】
2016516007.tif 000089
【０４７８】
結果
（観察と副作用）
マウス＃１８７は、研究中におそらくストレスが原因で、３０分間サンプルを採取して５分以内に死んだ。この研究では、オスのＣＤ−１マウスにＮＤＧＡを経口投与後、他の悪影響は観察されなかった。
【０４７９】
（投薬液分析）
投薬液は以下で概説される方法を使用してＬＣ−ＭＳ／ＭＳによって分析された。測定された投薬液の濃度は表１２に示される。投薬液はマウスの血漿へ３回繰り返して希釈され、研究サンプルと並行して分析された。濃度はすべて遊離薬物のｍｇ／ｍＬとして表現される。
【０４８０】
（血漿サンプル分析）
試験化合物のための個々のおよび平均の血漿濃度が表１３と１４に示される。すべてのデータを遊離薬物のｎｇ／ｍＬとして表現される。定量化の限界未満のサンプルは平均の計算では使用しなかった。
血漿濃度対時間データを図２４と２５でプロットする。
【０４８１】
【表３７】
2016516007.tif 000090
【０４８２】
【表３８】
2016516007.tif 000091
【０４８３】
【表３９】
2016516007.tif 000092
【０４８４】
＜実施例４：ヒト乳腺癌の生体内処置＞
カテコールブタン代謝産物の生体内の抗腫瘍効果が、ＭＸ−１（ヒト乳腺癌）細胞に対して決定される。
【０４８５】
生後６〜８週間で、重さが２０〜３５グラムのオスまたはメスの無胸腺ＢＡＬＢ／ｃマウスを使用する。ＭＸ−１細胞を標準ＲＰＭＩ−１６４０培地で培養し、ヌードマウスの側腹部で皮下に移植して、腫瘍株を広める。ヌードマウスに２５ｍｇのＭＸ−１固形腫瘍破片を移植する。２５−１００ｍｍ２の範囲に達する腫瘍を実験のために用いる。試験化合物（０．１ｍＬ）は腫瘍に直接注入される。
【０４８６】
腫瘍を定期的に測定して、腫瘍の長さ（Ｌ）×幅（Ｗ）×高さ（Ｈ）の製品の半分を用いることによってその重量を決定した。この処置を最初の処置後６０日まで、またはすべてのマウスが死ぬまで一定の間隔で繰り返す。腫瘍の証拠を示さないマウスを６０日間維持して腫瘍再発の可能性を評価し、このとき腫瘍の特性（もしあれば）を記録する。
【０４８７】
＜実施例５：あらかじめ作られたヒト乳癌腫瘍の抗癌治療＞
本明細書に記載されたカテコールブタン代謝産物の効果は、ＳＣＩＤマウスに移植されたヒトの皮膚中のあらかじめ形成されたヒト乳癌腫瘍に対するその抗癌効果に関して評価することができる。
【０４８８】
簡潔に言えば、移植片が炎症、収縮、または拒絶の兆候を何も示さなかった場合、ＭＣＦ−７細胞（０．１ｍｌのＰＢＳ中の８ｘ１０６細胞）は、ＳＣＩＤマウスに移植されたヒトの全層皮膚へと皮内に移植される。明確な容易に分かる腫瘍（ほとんどの場合での直径３〜６ｍｍ）が現われるまで、マウスは未処置のままにしておく。明瞭な腫瘍を抱えたマウスは治療の研究のためのグループに分ける。対照動物には尾静脈を介して静脈内に（ｉ．ｖ．）無菌のＰＢＳを投与する。試験動物のグループ（１つのグループ当たり４匹のマウス）に尾静脈を介して５ｍｇ／ｋｇ、１０ｍｇ／ｋｇ、２５ｍｇ／ｋｇ、または５０ｍｇ／ｋｇのカテコールブタン代謝産物を静脈内に（ｉ．ｖ．）投与する。投与は以下のとおりである：１週間に一度；１週間に２度；１週間の中断を伴って３週間にわたって１日３度；１週間の中断を伴って３週間にわたって１日２度；あるいは、１週間の中断を伴って３週間にわたって１日１度。
【０４８９】
ＥＧＦＲ阻害剤、ＩＧＦ−１Ｒ阻害剤、またはその両方を含むカテコールブタン代謝産物の併用療法の試験に、マウスのさらなるグループを加えてもよい。
【０４９０】
処置中に、腫瘍のサイズと病的状態についてマウスを毎日モニターする。電子秤（ＯＨＡＵＳ（商標）モデルＧＴ２１０）を使用して週に２回マウスの重さを計る。腫瘍サイズは、ＯｐｔｏＤｅｍｏ（商標）ソフトウェア（Ｆｏｗｌｅｒ  ｃｏ．）を使用して、コンピューターに接続された電子カリパス（ＰＲＯ−ＭＡＸ  ６インチカリパス；マサチューセッツ州ニュートンのＦｏｗｌｅｒ  Ｃｏ．）を使用して、１週間に３回測定する。測定された腫瘍の直径は以下の式を使用して腫瘍容積に変換される：Ｖ＝長さ×幅×高さ×ｐｉ／６。マウスの異なるグループを比較するためのデータの統計分析は、スチューデントのｔ検定を使用して行なわれる。
【０４９１】
＜実施例６：卵巣癌のためのＳＣＩＤマウスモデル＞
卵巣癌を処置するカテコールブタン代謝産物の能力を決定するために、卵巣癌細胞株がＳＣＩＤマウスの中で使用されてもよい。
【０４９２】
簡潔に言えば、卵巣癌細胞は卵巣腫瘍を生成するためにＳＣＩＤマウスへ注入される。定着腫瘍を運ぶマウスの基はｉ．ｖによって処置される。カテコールブタン代謝産物の用量（５ｍｇ／ｋｇの体重からスタートして）を拡大する投与。対照動物は無菌のＰＢＳで処置される。マウスの追加の基はＥＧＦＲ阻害剤、ＩＧＦ−１Ｒ阻害剤あるいは両方を備えたカテコールブタン代謝産物の併用のためにテストするために付け加えられることもある。
【０４９３】
マウスはモニターされる。また、腫瘍の増殖は週単位で動物の犠牲によって測定される。上に記載されたように、腫瘍が測定される。
【０４９４】
＜実施例７：腎臓癌のためのＳＣＩＤマウスモデル＞
カテコールブタン代謝産物が腎臓癌を処置する能力を決定するために、腎臓癌細胞株はＳＣＩＤマウス中で使用される。
【０４９５】
簡潔に言えば、腎臓癌細胞をＳＣＩＤマウスへ移植することで腎腫瘍を生成する。確定された腫瘍を抱えたマウスのグループはｉ．ｖによって処置される。カテコールブタン代謝産物の漸増用量（５ｍｇ／ｋｇの体重から始まる）の投与。対照動物は無菌のＰＢＳで処置される。マウスのさらなるグループが、ＥＧＦＲ阻害剤、ＩＧＦ−１Ｒ阻害剤、またはその両方を含むカテコールブタン代謝産物の併用療法のための試験に加えられることもある。
【０４９６】
マウスはモニターされ、腫瘍の増殖は週単位で動物を犠牲にして測定される。上に記載されたように腫瘍は測定される。
【０４９７】
＜実施例８：癌細胞株におけるＮＤＧＡの抗増殖活性の評価＞
生体外の研究を用いて、肺癌細胞株Ｈ１９７５、Ａ４２７、およびＡ５４９に対する、単一の試験化合物、ＮＤＧＡの抗増殖活性を評価することもある。
【０４９８】
最初の研究は、癌細胞株中の化合物の抗増殖活性を測定する。第２の研究は、癌細胞株中のマウス血漿活性での試験薬の抗増殖性を評価する。ＭＴＴ細胞増殖および／またはＣｙＱｕａｎｔ（商標）アッセイがこの目的に使用されてもよい。
【０４９９】
ＭＴＴ分析（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）は、テトラゾリウム染料、ＭＴＴを、その不溶性のホルマザンに還元して紫の色を与える細胞の酵素の活性を測定するための比色測定法である。この分析はＮＡＤ（Ｐ）Ｈ−依存性の細胞のオキシドレダクターゼ酵素によって細胞の代謝活性を測定し、定義された条件下で生細胞（細胞増殖）の数を反映することもある。テトラゾリウム染料アッセイを用いて、潜在的な薬剤と有毒物質の細胞毒性（生細胞の喪失）または細胞増殖抑制性の活性（増殖性状態から休止状態までの変化）を測定することもできる。
【０５００】
ＣｙＱｕａｎｔ（商標）アッセイ（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）は、酸化防止剤の活性を抗増殖性の活性と区別するために使用されてもよい。簡潔に言えば、アッセイは細胞の核酸への結合後の染料蛍光増強に基づく。細胞はＣｙＱＵＡＮＴ（商標）−ＧＲ染料を含んでいるバッファーの付加によって溶解され、洗浄工程、増殖培養液の変化、または長いインキュベーションもない。結果として生じる螢光はサンプル中の細胞の数に比例し、フルオレセイン・フィルタ・キットを装備したＴＤ−７００蛍光測定器を直接使用して測定される。ＣｙＱＵＡＮＴ（商標）アッセイは、ニュートラルレッドまたはメチレンブルーアッセイよりもはるかに少ない細胞数を検出可能である。（２，３，４）テトラゾリウム染料のホルマザン（５）製品または３Ｈチミジン取込みアッセイへの転換に依存する手順とは異なり、（６）ＣｙＱＵＡＮＴ（商標）方法は迅速で、細胞の代謝活性に依存しない。したがって、細胞を分析前に冷凍させることができ、経時変化アッセイは容易であり、広範に異なる時間間隔で得られるサンプルから取得したデータは直接比較することができる。
【０５０１】
（Ａ．肺癌細胞株中の試験薬の抗増殖活性）
Ａ．１．新鮮なＨ１９７５、Ａ４２７、およびＡ５４９細胞を、ＡＴＣＣによって推奨された標準手順と媒体を使用して溶かして拡張する。
【０５０２】
Ａ．２．ほぼ１ｘ１０４細胞を、９６ウェルのマイクロタイタープレート中の適切な数のウェルに２００μｌの容量で蒔き、組織培養インキュベータ（３７°Ｃ／５％ＣＯ２）中に一晩中置く。
【０５０３】
Ａ．３．翌日、ＮＤＧＡまたはその代謝産物を、０、１、３、１０、３０、１００、および３００μＭの濃度で三通りのウェルに加える。カンプトテシンまたは別の「標準的な」抗増殖薬で処置したウェルに加えて、未処理のウェルを対照として用いる。
【０５０４】
Ａ．４．プレートを標準的な組織培養インキュベータで７２時間インキュベートする。インキュベーションの完了時、売主によって推奨されるようなＣｙＱｕａｎｔ（商標）試薬を使用して１つのウェル当たりの相対的な細胞の数を決定する。
【０５０５】
Ａ．５．結果をＥｘｃｅｌスプレッドシートにコンパイルする。試験されたすべての細胞株に対するＩＣ５０値は、ＧｒａｐｈＰａｄ  Ｐｒｉｓｍ（登録商標）ソフトウェアを使用して（可能であれば）決定される。
【０５０６】
（Ｂ．マウスの血漿／血清中の細胞へ投与されたＮＤＧＡまたはその代謝産物の抗増殖活性）
Ｂ．１．プールしたマウス血漿は、５匹のＢＡＬＢ／ｃマウスの末端血によって得られる。抗凝血薬を用いずに心臓穿刺によって血液を採取して凝固させる。
血漿を血液サンプルから取り除き、プールし、氷の上で保存し、遠心分離によって澄ます。
【０５０７】
Ｂ．２．マウス血漿の影響を決定するために、パイロット実験はＨ１９７５、Ａ４２７およびＡ５４９細胞の成長上で３つの細胞株すべてで行なわれる。マウス血漿をＦＢＳのない増殖培養液に加え、１０％、２５％、５０％、および１００％（媒体なし）の最終濃度にする。
【０５０８】
Ｂ．３．上の工程Ａ．３のように、細胞を蒔き、三組のウェルをマウス血漿で処置した。ＣｙＱｕａｎｔ（商標）試薬を使用して、血漿で７２時間インキュベーションした後に細胞成長を測定する。
【０５０９】
Ｂ．４．工程Ｂ．４で決定された条件を用いて、マウス血漿に添加されたＮＤＧＡまたはその代謝産物の抗増殖活性を試験する。この実験については、上記のようにプールして調製した５匹のマウスから血漿を採取する。０、１、３、１０、３０、１００、および３００μＭでＮＤＧＡまたはその代謝産物を含むマウス血漿の適切な濃度を備えた媒体を、３つの細胞株の各々を含む三組のウェルに加える。プレートを７２時間インキュベートし、ＣｙＱｕａｎｔ（商標）試薬を使用して細胞成長を測定する。
【０５１０】
Ｂ．５．試験されたすべての細胞株のＩＣ５０値は、ＧｒａｐｈＰａｄ  Ｐｒｉｓｍ（登録商標）ソフトウェアを使用して（可能であれば）決定する。
【０５１１】
（Ｃ．ＮＤＧＡで処置されたマウスからの細胞に投与されたＮＤＧＡまたはその代謝産物の抗増殖活性）
Ｃ．１．Ｂのパートに続いて、マウスからの血漿をＮＤＧＡまたはその代謝産物で処置する。
【０５１２】
Ｃ．２．ＮＤＧＡまたはその代謝産物を０．５％メチルセルロース中の２０ｍｇ／ｍＬの懸濁液として処方し、３００ｍｇ／ｋｇの単回用量で５匹のＢＡＬＢ／ｃマウスに経口で投与する。
【０５１３】
Ｃ．３．工程Ｃ．２からの５匹のマウス（ＮＤＧＡまたはその代謝産物で処置されていない５匹のマウスとともに）をすべて投薬後２時間で犠牲にする。血液は抗凝血薬を用いずに心臓穿刺によって採取し、凝固させる。血漿を血液サンプルから取り除き、プールし、氷の上で保存し、遠心分離によって澄ます。
【０５１４】
Ｃ．４．Ｈ１９７５、Ａ４２７、およびＡ５４９細胞をパートＡで記載したように蒔いて、ＮＤＧＡまたはその代謝産物で処置したマウスからの血漿で処置した。使用される血清の濃度はＴＲＩＡＣＴによって指定され、パートＢに基づく。細胞を７２時間培養して、その時に行なわれたＣｙＱｕａｎｔ（商標）アッセイを行う。
【０５１５】
Ｃ．５．試験したすべての細胞株のＩＣ５０値はＧｒａｐｈＰａｄ  Ｐｒｉｓｍ（登録商標）ソフトウェアを使用して決定する。
【０５１６】
＜実施例９：ＮＳＣＬＣ細胞株の細胞生存／増殖に対する代謝産物の効果＞
以下の実験は、２つのアッセイフォーマットにマウスの血清がある状態で、３つのＮＳＣＬＣ細胞株中の細胞生存／増殖に対するＮＤＧＡまたはその代謝産物の効果を測定したものである。
【０５１７】
（Ａ：薬物を添加した未処置のマウスからの１０％血清）
細胞増殖／生存に対するＮＤＧＡまたはその代謝産物の効果は、未処置マウスから得られた１０％のマウス血清の存在下で培養された３つのＮＳＣＬＣ細胞株の中で測定された。
【０５１８】
簡潔に言えば、１−３００ｍＭの濃度でＮＤＧＡまたはその代謝産物を添加した未処置マウスからの媒体中で細胞を７２時間培養した。細胞の数の差はＣｙＱｕａｎｔ（商標）アッセイ（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）を使用して測定された。
【０５１９】
Ｈ１９７５、Ａ４２７、Ａ５４９細胞を９６ウェルプレートにおいて１ｘ１０４細胞／ウェルで播種し、３７°Ｃで一晩インキュベートした。
【０５２０】
２４時間後、三組のウェルを、０、１、３、１０、３０、１００、および、３００ｍＭの濃度でＮＤＧＡまたはその代謝産物でそれぞれ生体外で添加した１０％のマウス血清で処置した。
【０５２１】
並行して、１セットの三組のウェルを、３００ｍｇ／ｋｇのＮＤＧＡまたはその代謝産物を投与した５匹のマウスから得られた１０％のプールしたマウス血清で処置して、２時間後に犠牲にした。
【０５２２】
プレートを３７°Ｃで７２時間インキュベートして、ＣｙＱｕａｎｔ（商標）試薬を用いてウェル当たりの相対的な細胞数を決定した。分子装置プレートリーダーを使用して蛍光を測定した。
【０５２３】
ＣｙＱｕａｎｔ（商標）アッセイを、細胞平板培養（「最初」）の２４時間後に、および、ＮＤＧＡまたはその代謝産物のない１０％のマウス血清あるいは１０％のＦＢＳ（対照）への７２時間の暴露後に、行った。
【０５２４】
１０％のＦＢＳで培養された細胞と比較して、１０％のマウス血清の存在下での細胞成長は、Ａ４２７、Ａ５４９、およびＨ９１７５細胞中の未処置の細胞では２２％、１４％、および６％減少した（データは示されていない）。
【０５２５】
１０％のＦＢＳを含む媒体と比較すると、未処置のマウスからの１０％の血清を増殖培養液に加えることで、細胞増殖の適度な阻害（平均１４％）を引き起こした（データは示されていない）。
【０５２６】
ＮＤＧＡまたはその代謝産物は、１０％のマウス血清中で培養された細胞の細胞数の用量に関連する減少を引き起こした。
【０５２７】
細胞増殖の減少は、１０ｍＭのＮＤＧＡまたはその代謝産物の濃度で、および試験された（３００ｍＭ）ＮＤＧＡまたはその代謝産物の最大濃度で観察され、すべての細胞株を平均化すると細胞数は３３％減少した（データは示されていない）。
【０５２８】
ＮＤＧＡまたはその代謝産物は、薬物を添加した１０％のマウス血清の存在下で培養されると、細胞増殖を阻害し、および／またはＮＳＣＬＣ株において用量に関連したやり方で細胞毒性を引き起こすことが観察された。
【０５２９】
（Ｂ：マウス血清中のＴＴ−１００の薬力学分析）
マウスは、処置の２時間後に採取した０．５％のＣＭＣと血清中で３００ｍｇ／ｋｇのＮＤＧＡまたはその代謝産物を経口で投与された。
【０５３０】
５匹の動物からの血清をプールし、１０％の濃度で培地と混合させ、細胞を７２時間インキュベートした。その後、細胞数をＣｙＱｕａｎｔ（商標）アッセイを使用して決定した。
【０５３１】
ビヒクル対照（ＶＣ）および３００ｍｇ／ｋｇのＮＤＧＡまたはその代謝産物を投与したマウスからの血清で処置されたＮＳＣＬＣ細胞の細胞数の差を決定した（データは示されていない）。１０％の血清中で培養した細胞の細胞数の差をｔ検定によって比較した。Ｐ値は以下のとおりである：Ａ４２７、ｐ＝０．００９；Ａ５４９、ｐ＝０．１３３；および、Ｈ９１７５、ｐ＝０．７４４。
【０５３２】
処置されたマウスからの１０％の血清がある状態での培養後の細胞の数は、２つの細胞株で減少することが分かった。１つ（Ａ４２７）では、減少は統計的に有意（ｐ＝．００９）であったが、もう一方（Ａ５４９）では、ｐ値は０．０５レベル（ｐ＝０．１３３）で有意ではなかった。
【０５３３】
本出願の態様は、その精神や本質的な特徴を逸脱することなく、他の形態で具体化されることもあれば、他の方法で実行されることもある。したがって、本開示はあらゆる点で例証されたもので限定するものではないとみなされるべきであり、等価物の意味と範囲内のものである変化は本明細書に包含されることを意図している。
【０５３４】
＜引用文＞
１．Ｒｉｃｋｅｒｔ，  Ｋ．  Ｗ．  ｅｔ  ａｌ．Ｓｔｒｕｃｔｕｒａｌ  ｂａｓｉｓ  ｆｏｒ  ｓｅｌｅｃｔｉｖｅ  ｓｍａｌｌ  ｍｏｌｅｃｕｌｅ  ｋｉｎａｓｅ  ｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎ  ｏｆ  ａｃｔｉｖａｔｅｄ  ｃ−Ｍｅｔ．Ｊ．  Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．  ２８６，  １１２１８−１１２２５  （２０１１）．
２．Ｓｔａｍｏｓ，  Ｊ．，  Ｓｌｉｗｋｏｗｓｋｉ，  Ｍ．  Ｘ．  ＆  Ｅｉｇｅｎｂｒｏｔ，  Ｃ．  Ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ  ｏｆ  ｔｈｅ  ｅｐｉｄｅｒｍａｌ  ｇｒｏｗｔｈ  ｆａｃｔｏｒ  ｒｅｃｅｐｔｏｒ  ｋｉｎａｓｅ  ｄｏｍａｉｎ  ａｌｏｎｅ  ａｎｄ  ｉｎ  ｃｏｍｐｌｅｘ  ｗｉｔｈ  ａ  ４−ａｎｉｌｉｎｏｑｕｉｎａｚｏｌｉｎｅ  ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ．Ｊ．  Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．  ２７７，  ４６２６５−４６２７２  （２００２）．
３．Ｆａｖｅｌｙｕｋｉｓ，  Ｓ．，  Ｔｉｌｌ，  Ｊ．  Ｈ．，  Ｈｕｂｂａｒｄ，  Ｓ．  Ｒ．  ＆  Ｍｉｌｌｅｒ，  Ｗ．  Ｔ．  Ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ  ａｎｄ  ａｕｔｏｒｅｇｕｌａｔｉｏｎ  ｏｆ  ｔｈｅ  ｉｎｓｕｌｉｎ−ｌｉｋｅ  ｇｒｏｗｔｈ  ｆａｃｔｏｒ  １  ｒｅｃｅｐｔｏｒ  ｋｉｎａｓｅ．Ｎａｔ．Ｓｔｒｕｃｔ．Ｂｉｏｌ．  ８，  １０５８−１０６３  （２００１）．
４．Ａｂａｇｙａｎ，  Ｒ．  ＆  Ｔｏｔｒｏｖ，  Ｍ．  Ｂｉａｓｅｄ  ｐｒｏｂａｂｉｌｉｔｙ  Ｍｏｎｔｅ  Ｃａｒｌｏ  ｃｏｎｆｏｒｍａｔｉｏｎａｌ  ｓｅａｒｃｈｅｓ  ａｎｄ  ｅｌｅｃｔｒｏｓｔａｔｉｃ  ｃａｌｃｕｌａｔｉｏｎｓ  ｆｏｒ  ｐｅｐｔｉｄｅｓ  ａｎｄ  ｐｒｏｔｅｉｎｓ．Ｊ．  Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．  ２３５，  ９８３−１００２  （１９９４）．
５．Ａｂａｇｙａｎ，  Ｒ．，  Ｔｏｔｒｏｖ，  Ｍ．  ＆  Ｋｕｚｎｅｔｓｏｖ，  Ｄ．  ＩＣＭ−Ａ  ｎｅｗ  ｍｅｔｈｏｄ  ｆｏｒ  ｐｒｏｔｅｉｎ  ｍｏｄｅｌｉｎｇ  ａｎｄ  ｄｅｓｉｇｎ：
Ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ  ｔｏ  ｄｏｃｋｉｎｇ  ａｎｄ  ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ  ｐｒｅｄｉｃｔｉｏｎ  ｆｒｏｍ  ｔｈｅ  ｄｉｓｔｏｒｔｅｄ  ｎａｔｉｖｅ  ｃｏｎｆｏｒｍａｔｉｏｎ．Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｃｏｍｐｕｔａｔｉｏｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  １５，  ４８８−５０６  （１９９４）．
６．Ａｒｎａｕｔｏｖａ，  Ｙ．  Ａ．，  Ａｂａｇｙａｎ，  Ｒ．  Ａ．  ＆  Ｔｏｔｒｏｖ，  Ｍ．  Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ  ｏｆ  ａ  ｎｅｗ  ｐｈｙｓｉｃｓ−ｂａｓｅｄ  ｉｎｔｅｒｎａｌ  ｃｏｏｒｄｉｎａｔｅ  ｍｅｃｈａｎｉｃｓ  ｆｏｒｃｅ  ｆｉｅｌｄ  ａｎｄ  ｉｔｓ  ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎ  ｔｏ  ｐｒｏｔｅｉｎ  ｌｏｏｐ  ｍｏｄｅｌｉｎｇ．Ｐｒｏｔｅｉｎｓ  ７９，  ４７７−４９８  （２０１１）．
７．Ａｎ，  Ｊ．，  Ｔｏｔｒｏｖ，  Ｍ．  ＆  Ａｂａｇｙａｎ，  Ｒ．  Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ  ｉｄｅｎｔｉｆｉｃａｔｉｏｎ  ｏｆ  ’ｄｒｕｇｇａｂｌｅ’  ｐｒｏｔｅｉｎ  ｌｉｇａｎｄ  ｂｉｎｄｉｎｇ  ｓｉｔｅｓ．Ｇｅｎｏｍｅ  Ｉｎｆｏｒｍ  １５，  ３１−４１  （２００４）．
８．Ｋｕｆａｒｅｖａ，  Ｉ．，  Ｉｌａｔｏｖｓｋｉｙ，  Ａ．  Ｖ．  ＆  Ａｂａｇｙａｎ，  Ｒ．  Ｐｏｃｋｅｔｏｍｅ：ａｎ  ｅｎｃｙｃｌｏｐｅｄｉａ  ｏｆ  ｓｍａｌｌ−ｍｏｌｅｃｕｌｅ  ｂｉｎｄｉｎｇ  ｓｉｔｅｓ  ｉｎ  ４Ｄ．Ｎｕｃｌｅｉｃ  Ａｃｉｄｓ  Ｒｅｓ．４０，  Ｄ５３５−５４０  （２０１２）．
９．Ｔｏｔｒｏｖ，  Ｍ．  ＆  Ａｂａｇｙａｎ，  Ｒ．  Ｄｅｒｉｖａｔｉｏｎ  ｏｆ  ｓｅｎｓｉｔｉｖｅ  ｄｉｓｃｒｉｍｉｎａｔｉｏｎ  ｐｏｔｅｎｔｉａｌ  ｆｏｒ  ｖｉｒｔｕａｌ  ｌｉｇａｎｄ  ｓｃｒｅｅｎｉｎｇ．ｉｎ  Ｐｒｏｃｅｅｄｉｎｇｓ  ｏｆ  ｔｈｅ  ｔｈｉｒｄ  ａｎｎｕａｌ  ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ  ｃｏｎｆｅｒｅｎｃｅ  ｏｎ  Ｃｏｍｐｕｔａｔｉｏｎａｌ  ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  ｂｉｏｌｏｇｙ  ３１２−  ３２０  （ＡＣＭ，  １９９９）．ｄｏｉ：１０．１１４５／２９９４３２．２９９５０９
１０．Ｂｌｅｃｈａ，  Ｊ．  Ｅ．  ｅｔ  ａｌ．Ｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎ  ｏｆ  ＩＧＦ−１Ｒ  ａｎｄ  ｌｉｐｏｘｙｇｅｎａｓｅ  ｂｙ  ｎｏｒｄｉｈｙｄｒｏｇｕａｉａｒｅｔｉｃ  ａｃｉｄ  （ＮＤＧＡ）  ａｎａｌｏｇｓ．Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．  Ｌｅｔｔ．１７，  ４０２６−４０２９  （２００７）．
【図２９】
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【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【図８】
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【図９】
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【図１０】
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【図１１】
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【図１２】
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【図１３】
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【図１４】
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【図１５】
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【図１６】
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【図１７】
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【図１８】
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【図１９】
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【図２０】
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【図２１】
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【図２２】
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【図２３】
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【図２４】
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【図２５】
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【図２６】
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【図２７】
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【図２８】
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【図３０】
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【手続補正書】
【提出日】平成28年3月9日(2016.3.9)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
治療上有効な量のノルジヒドログアヤレト酸（ＮＤＧＡ）の代謝産物と１つ以上の賦形剤を含む組成物であって、ノルジヒドログアヤレト酸（ＮＤＧＡ）の代謝産物が式ＩＶ−ＬＸＶＩＩ、式ＬＸＸＩＩ−ＣＸＸＸＶおよびそのリン酸エステル、式ＬＸＶＩＩＩ−ＬＸＸＩ、および式ＣＸＸＸＶＩ−ＣＸＸＸＶＩＩからなる群から選択される、
組成物。
【請求項２】
前記組成物は、鼻腔内投与；経口投与；吸入投与；皮下投与；経皮投与；閉塞を伴うまたは伴わない動脈内投与；頭蓋内投与；脳室内投与；静脈内投与；頬側投与；腹腔内投与；眼内投与；筋肉内投与；移植投与；および、中心静脈投与からなる群から選択された投与経路のために処方される、請求項１に記載の組成物。
【請求項３】
患者の疾患の処置に使用される、請求項１または２に記載の組成物。
【請求項４】
前記代謝産物は投与量当たり約５ｍｇ／ｋｇ乃至約３７５ｍｇ／ｋｇの量で患者に投与される、請求項３に記載の組成物。
【請求項５】
前記代謝産物は１日当たり約１，５００ｍｇ乃至１日当たり約２，５００ｍｇまでの量で患者に投与される、請求項３に記載の組成物。
【請求項６】
疾患は増殖性疾患である、請求項３に記載の組成物。
【請求項７】
増殖性疾患は悪性、前悪性、または良性の癌である、請求項６に記載の組成物。
【請求項８】
癌は固形腫瘍、リンパ腫、または白血病である、請求項７に記載の組成物。
【請求項９】
癌は、小細胞癌、膵癌、乳癌、Ｈｅｒ−２を過剰発現する乳癌、結腸癌、子宮頸癌、神経芽腫、および非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）からなる群から選択される、請求項７または８に記載の組成物。
【請求項１０】
癌細胞はエルロチニブ（ＴＡＲＣＥＶＡ（登録商標））に対する耐性を与えるＥＧＦＲ変異を含む、請求項９に記載の組成物。
【請求項１１】
治療上有効な量のエルロチニブ（ＴＡＲＣＥＶＡ（登録商標））またはゲフィチニブ（ＩＲＥＳＳＡ（登録商標））が患者にさらに投与され、ＮＤＧＡの前記代謝産物、およびエルロチニブ（ＴＡＲＣＥＶＡ（登録商標））またはゲフィチニブ（ＩＲＥＳＳＡ（登録商標））の投与は、いずれかの化合物のみと比較して、相乗的な治療効果をもたらす、請求項３に記載の組成物。
【請求項１２】
ＮＤＧＡの前記代謝産物は、ＩＧＦ１Ｒ、ＥＧＦＲ、ｃＭｅｔ、および／またはＫＤＲ（ＶＥＧＦ２）のチロシンキナーゼ活性を阻害する、請求項３に記載の組成物。
【請求項１３】
前記患者は、エルロチニブ（ＴＡＲＣＥＶＡ（登録商標））またはゲフィチニブ（ＩＲＥＳＳＡ（登録商標））に対する耐性を有する増殖性疾患を抱えているか、あるいはエルロチニブ（ＴＡＲＣＥＶＡ（登録商標））またはゲフィチニブ（ＩＲＥＳＳＡ（登録商標））の処置の後に再発させている、請求項３に記載の組成物。
【請求項１４】
癌細胞は受容体チロシンキナーゼ（ＲＴＫ）のＡＴＰ結合ドメイン中にＴ７９０Ｍ変異を有する、請求項１３に記載の組成物。
【国際調査報告】
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