(57)【要約】本発明は、β−セクレターゼ酵素（ＢＡＣＥ）活性の調節に有用な新しいクラスの化合物を提供する。本化合物は、一般式Ｉ：2016510758.tif 000376を有し、式中、式Ｉの変数Ａ４、Ａ５、Ａ６、Ａ８、ならびにＲａ、Ｒｂ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、及びＲ７のそれぞれは、独立して、本明細書に定義される。本発明はまた、本化合物を含む薬学的組成物、ならびにＢＡＣＥの生物学的活性に起因するＡ−βプラークの形成及び沈着に関連する障害及び／または状態の治療のための本化合物及び組成物の使用を提供する。そのようなＢＡＣＥ媒介性障害には、例えば、アルツハイマー病、認知障害、認知機能障害、統合失調症、及び他の中枢神経系状態が挙げられる。本発明は、式ＩＩ及びＩＩＩの化合物、ならびにそれらの副次式の実施形態、ならびに本発明の化合物を調製するための中間体及び方法をさらに提供する。
2016510758.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉの化合物、
【化１】
2016510758.tif 000354
またはその立体異性体、互変異性体、水和物、溶媒和物、もしくは薬学的に許容される塩であって、式中、
Ａ４は、ＣＲ４またはＮであり、
Ａ５は、ＣＲ５またはＮであり、
Ａ６は、ＣＲ６またはＮであり、
Ａ８は、ＣＲ８またはＮであるが、ただし、Ａ４、Ａ５、Ａ６、及びＡ８のうち２つを超えてＮとなることはないことを条件とし、
Ｒａ及びＲｂのそれぞれは、独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｃ１−６−アルキル、Ｃ２−４アルケニル、Ｃ２−４アルキニル、ＣＮ、−ＣＨ２ＯＣ１−６−アルキル、−ＯＣ１−６−アルキル、−Ｓ（Ｏ）ｏＣ１−６−アルキル、−ＮＨＣ１−６−アルキル、または−Ｃ（Ｏ）Ｃ１−６−アルキルであり、前記Ｃ１−６−アルキル、Ｃ２−４アルケニル、Ｃ２−４アルキニルのそれぞれ、ならびに−ＣＨ２ＯＣ１−６−アルキル、−ＯＣ１−６−アルキル、−Ｓ（Ｏ）ｏＣ１−６−アルキル、−ＮＨＣ１−６−アルキル、及び−Ｃ（Ｏ）Ｃ１−６−アルキルのＣ１−６−アルキル部分は、Ｆ、オキソ、またはＯＨの１〜４個の置換基で任意に置換され、
Ｒ１及びＲ２のそれぞれは、独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｃ１−６−アルキル、Ｃ２−４アルケニル、Ｃ２−４アルキニル、ＣＮ、−ＣＨ２ＯＣ１−６−アルキル、−ＯＣ１−６−アルキル、−Ｓ（Ｏ）ｏＣ１−６−アルキル、−ＮＨＣ１−６−アルキル、または−Ｃ（Ｏ）Ｃ１−６−アルキルであり、前記Ｃ１−６−アルキル、Ｃ２−４アルケニル、Ｃ２−４アルキニルのそれぞれ、ならびに−ＣＨ２ＯＣ１−６−アルキル、−ＯＣ１−６−アルキル、−Ｓ（Ｏ）ｏＣ１−６−アルキル、−ＮＨＣ１−６−アルキル、及び−Ｃ（Ｏ）Ｃ１−６−アルキルのＣ１−６−アルキル部分は、Ｆ、オキソ、またはＯＨの１〜４個の置換基で任意に置換され、
Ｒ３は、Ｃ１−４アルキル、ＣＨ２ＯＣ１−４アルキル、ＣＨ２ＯＨ、Ｃ１−４ハロアルキル、またはシクロプロピルであり、前記Ｃ１−４アルキル、ＣＨ２ＯＣ１−４アルキル、Ｃ１−４ハロアルキル、及びシクロプロピルのそれぞれは、１〜４個のＦ原子で任意に置換され、
Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、及びＲ８のそれぞれは、独立して、Ｈ、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシル、Ｃ１−４−アルキル、ＣＮ、ＯＨ、ＯＣ１−４−アルキル、Ｓ（Ｏ）ｏＣ１−４−アルキル、ＮＨＣ１−４−アルキル、またはＣ（Ｏ）Ｃ１−４−アルキルであり、
Ｒ７は、−ＮＨ−Ｒ９、−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ９、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−Ｒ９、−Ｏ−Ｒ９、または−Ｓ−Ｒ９であり、
Ｒ９は、アセチル、Ｃ１−６−アルキル、Ｃ２−４アルケニル、Ｃ２−４アルキニル、あるいは炭素原子から形成される完全もしくは部分不飽和の３、４、５、６、もしくは７員単環式または８、９、もしくは１０員二環式環であり、前記環は、単環式の場合は１〜４個のヘテロ原子または二環式の場合は１〜５個のヘテロ原子を任意に含み、前記ヘテロ原子は、Ｏ、Ｎ、またはＳから選択され、前記Ｃ１−６−アルキル、Ｃ２−４アルケニル、Ｃ２−４アルキニル、及び環は、独立して、Ｒ１０の１〜５個の置換基で任意に置換され、
各Ｒ１０は、独立して、Ｈ、ハロ、ハロアルキル、ＣＮ、ＯＨ、ＮＯ２、ＮＨ２、ＳＦ５、アセチル、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ３、オキソ、シクロプロピルメトキシ、２−ブチニルオキシ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ１−６アルキルアミノ−、Ｃ１−６ジアルキルアミノ−、Ｃ１−６アルコキシル、Ｃ１−６チオアルコキシル、モルホリニル、ピラゾリル、イソオキサゾリル、ジヒドロピラニル、ピロリル、ピロリジニル、テトラヒドロピロリル、ピペラジニル、オキセタン−３−イル、イミダゾ−ピリジニル、またはジオキソリルであり、前記シクロプロピルメトキシ、２−ブチニルオキシ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ１−６アルキルアミノ−、Ｃ１−６ジアルキルアミノ−、Ｃ１−６アルコキシル、Ｃ１−６チオアルコキシル、モルホリニル、ピラゾリル、イソオキサゾリル、ジヒドロピラニル、ピロリジニル、オキセタン−３−イル、またはジオキソリルのそれぞれは、独立して、Ｆ、Ｃｌ、ＣＮ、ＮＯ２、ＮＨ２、ＯＨ、オキソ、ＣＦ３、ＣＨＦ２、ＣＨ２Ｆ、メチル、メトキシ、エチル、エトキシ、ＣＨ２ＣＦ３、ＣＨ２ＣＨＦ２、プロピル、プロポキシ、イソプロピル、イソプロポキシ、シクロプロピル、ブチル、ブトキシル、シクロブチル、イソブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、Ｃ１−３アルキルアミノ−、Ｃ１−３ジアルキルアミノ、Ｃ１−３チオアルコキシルテトラヒドロピラニル、テトラヒドロピロリル、またはオキセタン−３イルの１〜５個の置換基で任意に置換されるが、
ただし、前記化合物が、
Ｎ−（３−（（１Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）−３−アミノ−５−メチル−２−オキサ−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−５−イル）−４−フルオロフェニル）−３−メトキシ−１，７−ナフチリジン−８−アミン、または
Ｎ−（３−（（１Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）−３−アミノ−５−メチル−２−オキサ−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−５−イル）−４−フルオロフェニル）−５−メトキシ−２−ピラジンカルボキサミドでないことを条件とする、化合物、またはその立体異性体、互変異性体、水和物、溶媒和物、もしくは薬学的に許容される塩。
【請求項２】
Ｒ１及びＲ２のそれぞれは、独立して、Ｈ、Ｆ、ＣＨ３、ＣＨ２Ｆ、ＣＨＦ２、またはＣＦ３である、請求項１に記載の化合物、またはその立体異性体もしくは薬学的に許容される塩。
【請求項３】
Ｒａ及びＲｂのそれぞれは、独立して、Ｈ、Ｆ、ＣＨ３、ＣＨ２Ｆ、ＣＨＦ２、またはＣＦ３である、請求項１及び２のいずれか１項に記載の化合物、またはその立体異性体もしくは薬学的に許容される塩。
【請求項４】
Ｒ１及びＲ２のそれぞれは、独立して、Ｈ、Ｆ、またはＣＦ３である、請求項１、２、及び３のいずれか１項に記載の化合物、またはその立体異性体もしくは薬学的に許容される塩。
【請求項５】
Ｒａ及びＲｂのそれぞれは、独立して、ＨまたはＦである、請求項１〜４のいずれか１項に記載の化合物、またはその立体異性体もしくは薬学的に許容される塩。
【請求項６】
Ｒ１及びＲ２のそれぞれは、独立して、Ｈ、Ｆ、またはＣＦ３であり、Ｒａ及びＲｂのそれぞれは、独立して、ＨまたはＦである、請求項１〜５のいずれか１項に記載の化合物、またはその立体異性体もしくは薬学的に許容される塩。
【請求項７】
Ｒ１、Ｒ２、Ｒａ、及びＲｂのそれぞれは、独立して、Ｈである、請求項１〜６のいずれか１項に記載の化合物、またはその立体異性体もしくは薬学的に許容される塩。
【請求項８】
Ｒ３は、ＣＨ３、ＣＦ３、ＣＨ２Ｆ、またはＣＨＦ２である、請求項１〜７のいずれか１項に記載の化合物、またはその立体異性体もしくは薬学的に許容される塩。
【請求項９】
Ｒ７は、−ＮＨ−ＣＨ２−Ｒ９もしくは−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ９であるか、
またはＲ７は、
【化２】
2016510758.tif 000355
であり、式中、Ｖは、ＮＲ１０、Ｏ、またはＳであり、
各Ｗは、独立して、ＣＨ、ＣＦ、ＣＣｌ、ＣＣＨ３、またはＮである、請求項１〜８のいずれか１項に記載の化合物、またはその立体異性体もしくは薬学的に許容される塩。
【請求項１０】
Ａ４は、ＣＲ４またはＮであり、
Ａ５は、ＣＲ５またはＮであり、
Ａ６は、ＣＲ６またはＮであり、
Ａ８は、ＣＲ８またはＮであるが、ただし、Ａ４、Ａ５、Ａ６、及びＡ８のうち１つを超えてＮとなることはないことを条件とし、
Ｒａ及びＲｂのそれぞれは、独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、ＣＦ３、ＯＣＦ３、メチル、エチル、ＣＮ、ＯＨ、ＯＣＨ３、ＳＣＨ３、ＮＨＣＨ３、Ｃ（Ｏ）ＣＨ３、またはＣＨ２ＯＣＨＦ２であり、
Ｒ１及びＲ２のそれぞれは、独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、ＣＦ３、ＯＣＦ３、メチル、エチル、ＣＮ、ＯＨ、ＯＣＨ３、ＳＣＨ３、ＮＨＣＨ３、Ｃ（Ｏ）ＣＨ３、またはＣＨ２ＯＣＨＦ２であり、
Ｒ３は、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４ハロアルキル、ＣＨ２ＯＨ、ＣＨ２ＯＣＨＦ２、またはシクロプロピルであり、
Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、及びＲ８のそれぞれは、独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、ＣＦ２Ｈ、ＣＨ２Ｆ、ＣＦ３、ＯＣＦ３、メチル、エチル、ＣＮ、ＯＨ、ＯＣＨ３、ＳＣＨ３、ＮＨＣＨ３、またはＣ（Ｏ）ＣＨ３である、請求項１及び９のいずれか１項に記載の化合物、またはその立体異性体もしくは薬学的に許容される塩。
【請求項１１】
Ｒ１及びＲ２のそれぞれは、独立して、Ｈ、Ｆ、またはＣＦ３であり、
Ｒａ及びＲｂのそれぞれは、独立して、ＨまたはＦであり、
Ｒ３は、ＣＨ３、ＣＦ３、ＣＨ２Ｆ、またはＣＨＦ２であり、
Ｒ７は、−ＮＨ−Ｒ９、−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ９、または
【化３】
2016510758.tif 000356
であり、式中、Ｖは、ＮＲ１０、Ｏ、またはＳであり、
各Ｗは、独立して、ＣＨ、ＣＦ、ＣＣｌ、ＣＣＨ３、またはＮである、請求項１〜９のいずれか１項に記載の化合物、またはその立体異性体もしくは薬学的に許容される塩。
【請求項１２】
Ｒ７は、−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ９である、請求項１〜１１のいずれか１項に記載の化合物、またはその立体異性体もしくは薬学的に許容される塩。
【請求項１３】
Ｒ７は、
【化４】
2016510758.tif 000357
であり、式中、Ｖは、ＮＲ１０、Ｏ、またはＳであり、
各Ｗは、独立して、ＣＨ、ＣＦ、ＣＣｌ、ＣＣＨ３、またはＮである、請求項１〜１１のいずれか１項に記載の化合物、またはその立体異性体もしくは薬学的に許容される塩。
【請求項１４】
Ａ４は、ＣＲ４であり、
Ａ５は、ＣＲ５またはＮであり、
Ａ６は、ＣＲ６であり、
Ａ８は、ＣＲ８またはＮであるが、ただし、Ａ５及びＡ８のうちの１つのみがＮであることを条件とし、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、及びＲ８のそれぞれは、独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、ＣＦ３、ＣＦ２Ｈ、ＣＨ２Ｆ、またはＣＨ３である、請求項１〜１３のいずれか１項に記載の化合物、またはその立体異性体もしくは薬学的に許容される塩。
【請求項１５】
式ＩＩを有し、
【化５】
2016510758.tif 000358
式中、
Ａ４は、ＣＲ４またはＮであり、
Ａ５は、ＣＲ５またはＮであり、
Ａ６は、ＣＲ６またはＮであり、
Ａ８は、ＣＲ８またはＮであるが、ただし、Ａ４、Ａ５、Ａ６、及びＡ８のうち２つを超えてＮとなることはないことを条件とし、
Ｒａ及びＲｂのそれぞれは、独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｃ１−６−アルキル、Ｃ２−４アルケニル、Ｃ２−４アルキニル、ＣＮ、−ＣＨ２ＯＣ１−６−アルキル、−ＯＣ１−６−アルキル、−Ｓ（Ｏ）ｏＣ１−６−アルキル、−ＮＨＣ１−６−アルキル、または−Ｃ（Ｏ）Ｃ１−６−アルキルであり、前記Ｃ１−６−アルキル、Ｃ２−４アルケニル、Ｃ２−４アルキニルのそれぞれ、ならびに−ＣＨ２ＯＣ１−６−アルキル、−ＯＣ１−６−アルキル、−Ｓ（Ｏ）ｏＣ１−６−アルキル、−ＮＨＣ１−６−アルキル、及び−Ｃ（Ｏ）Ｃ１−６−アルキルのＣ１−６−アルキル部分は、Ｆ、オキソ、またはＯＨの１〜４個の置換基で任意に置換され、
Ｒ１及びＲ２のそれぞれは、独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｃ１−６−アルキル、Ｃ２−４アルケニル、Ｃ２−４アルキニル、ＣＮ、−ＣＨ２ＯＣ１−６−アルキル、−ＯＣ１−６−アルキル、−Ｓ（Ｏ）ｏＣ１−６−アルキル、−ＮＨＣ１−６−アルキル、または−Ｃ（Ｏ）Ｃ１−６−アルキルであり、前記Ｃ１−６−アルキル、Ｃ２−４アルケニル、Ｃ２−４アルキニルのそれぞれ、ならびに−ＣＨ２ＯＣ１−６−アルキル、−ＯＣ１−６−アルキル、−Ｓ（Ｏ）ｏＣ１−６−アルキル、−ＮＨＣ１−６−アルキル、及び−Ｃ（Ｏ）Ｃ１−６−アルキルのＣ１−６−アルキル部分は、Ｆ、オキソ、またはＯＨの１〜４個の置換基で任意に置換され、
Ｒ３は、Ｃ１−４アルキル、ＣＨ２ＯＣ１−４アルキル、ＣＨ２ＯＨ、Ｃ１−４ハロアルキル、またはシクロプロピルであり、前記Ｃ１−４アルキル、ＣＨ２ＯＣ１−４アルキル、Ｃ１−４ハロアルキル、及びシクロプロピルのそれぞれは、１〜４個のＦ原子で任意に置換され、
Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、及びＲ８のそれぞれは、独立して、Ｈ、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシル、Ｃ１−４−アルキル、ＣＮ、ＯＨ、ＯＣ１−４−アルキル、Ｓ（Ｏ）ｏＣ１−４−アルキル、ＮＨＣ１−４−アルキル、またはＣ（Ｏ）Ｃ１−４−アルキルであり、
Ｒ７は、−ＮＨ−Ｒ９、−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ９、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−Ｒ９であるか、
またはＲ７は、
【化６】
2016510758.tif 000359
であり、式中、Ｖは、ＮＲ１０、Ｏ、またはＳであり、
各Ｗは、独立して、ＣＨ、ＣＦ、ＣＣｌ、ＣＣＨ３、またはＮであり、
Ｒ９は、アセチル、Ｃ１−６−アルキル、Ｃ２−４アルケニル、Ｃ２−４アルキニル、あるいは炭素原子から形成される完全もしくは部分不飽和の３、４、５、６、もしくは７員単環式または８、９、もしくは１０員二環式環であり、前記環は、単環式の場合は１〜４個のヘテロ原子または二環式の場合は１〜５個のヘテロ原子を任意に含み、前記ヘテロ原子は、Ｏ、Ｎ、またはＳから選択され、前記Ｃ１−６−アルキル、Ｃ２−４アルケニル、Ｃ２−４アルキニル、及び環は、独立して、Ｒ１０の１〜５個の置換基で任意に置換され、
各Ｒ１０は、独立して、Ｈ、ハロ、ハロアルキル、ＣＮ、ＯＨ、ＮＯ２、ＮＨ２、ＳＦ５、アセチル、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ３、オキソ、シクロプロピルメトキシ、２−ブチニルオキシ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ１−６アルキルアミノ−、Ｃ１−６ジアルキルアミノ−、Ｃ１−６アルコキシル、Ｃ１−６チオアルコキシル、モルホリニル、ピラゾリル、イソオキサゾリル、ジヒドロピラニル、ピロリル、ピロリジニル、テトラヒドロピロリル、ピペラジニル、オキセタン−３−イル、イミダゾ−ピリジニル、またはジオキソリルであり、前記シクロプロピルメトキシ、２−ブチニルオキシ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ１−６アルキルアミノ−、Ｃ１−６ジアルキルアミノ−、Ｃ１−６アルコキシル、Ｃ１−６チオアルコキシル、モルホリニル、ピラゾリル、イソオキサゾリル、ジヒドロピラニル、ピロリジニル、オキセタン−３−イル、またはジオキソリルのそれぞれは、独立して、Ｆ、Ｃｌ、ＣＮ、ＮＯ２、ＮＨ２、ＯＨ、オキソ、ＣＦ３、ＣＨＦ２、ＣＨ２Ｆ、メチル、メトキシ、エチル、エトキシ、ＣＨ２ＣＦ３、ＣＨ２ＣＨＦ２、プロピル、プロポキシ、イソプロピル、イソプロポキシ、シクロプロピル、ブチル、ブトキシル、シクロブチル、イソブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、Ｃ１−３アルキルアミノ−、Ｃ１−３ジアルキルアミノ、Ｃ１−３チオアルコキシルテトラヒドロピラニル、テトラヒドロピロリル、またはオキセタン−３イルの１〜５個の置換基で任意に置換される、請求項１に記載の化合物、またはその立体異性体、互変異性体、水和物、溶媒和物、もしくは薬学的に許容される塩。
【請求項１６】
Ａ４は、ＣＲ４またはＮであり、
Ａ５は、ＣＲ５またはＮであり、
Ａ６は、ＣＲ６またはＮであり、
Ａ８は、ＣＲ８またはＮであるが、ただし、Ａ４、Ａ５、Ａ６、及びＡ８のうち１つを超えてＮとなることはないことを条件とし、
Ｒａ及びＲｂのそれぞれは、独立して、Ｈ、Ｆ、ＣＨ３、ＣＨ２Ｆ、ＣＨＦ２、またはＣＦ３であり、
Ｒ１及びＲ２のそれぞれは、独立して、Ｈ、Ｆ、ＣＨ３、ＣＨ２Ｆ、ＣＨＦ２、またはＣＦ３であり、
Ｒ３は、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４ハロアルキル、ＣＨ２ＯＨ、ＣＨ２ＯＣＨＦ２、またはシクロプロピルであり、
Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、及びＲ８のそれぞれは、独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、ＣＦ２Ｈ、ＣＨ２Ｆ、ＣＦ３、ＯＣＦ３、メチル、エチル、ＣＮ、ＯＨ、ＯＣＨ３、ＳＣＨ３、ＮＨＣＨ３、またはＣ（Ｏ）ＣＨ３である、請求項１及び１５のいずれか１項に記載の化合物、またはその立体異性体、互変異性体、もしくは薬学的に許容される塩。
【請求項１７】
Ａ４は、ＣＲ４であり、
Ａ５は、ＣＲ５であり、
Ａ６は、ＣＲ６であり、
Ａ８は、ＣＲ８であり、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、及びＲ８のそれぞれは、独立して、Ｈ、Ｆ、ＣＦ３、ＣＦ２Ｈ、ＣＨ２Ｆ、またはＣＨ３であり、
Ｒ３は、ＣＨ３、ＣＦ３、ＣＨ２Ｆ、またはＣＨＦ２であり、
Ｒ７は、−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ９、または
【化７】
2016510758.tif 000360
であり、式中、Ｖは、ＮＲ１０、Ｏ、またはＳであり、
各Ｗは、独立して、ＣＨ、ＣＦ、ＣＣｌ、またはＮである、請求項１〜６、７、及び１５〜１６のいずれか１項に記載の化合物、またはその立体異性体もしくは薬学的に許容される塩。
【請求項１８】
Ｒ７は、−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ９である、請求項１４〜１６のいずれか１項に記載の化合物、またはその立体異性体もしくは薬学的に許容される塩。
【請求項１９】
Ｒ７は、
【化８】
2016510758.tif 000361
であり、式中、Ｖは、ＮＲ１０、Ｏ、またはＳであり、
各Ｗは、独立して、ＣＨ、ＣＦ、ＣＣｌ、ＣＣＨ３、またはＮである、請求項１５〜１７のいずれか１項に記載の化合物、またはその立体異性体もしくは薬学的に許容される塩。
【請求項２０】
Ｒ１及びＲ２のそれぞれは、独立して、Ｈ、Ｆ、またはＣＦ３であり、Ｒａ及びＲｂのそれぞれは、独立して、ＨまたはＦである、請求項１５〜１９のいずれか１項に記載の化合物、またはその立体異性体もしくは薬学的に許容される塩。
【請求項２１】
式ＩＩ−Ａを有し、
【化９】
2016510758.tif 000362
式中、
Ａ４は、ＣＲ４またはＮであり、
Ａ５は、ＣＲ５またはＮであり、
Ａ６は、ＣＲ６またはＮであり、
Ａ８は、ＣＲ８またはＮであるが、ただし、Ａ４、Ａ５、Ａ６、及びＡ８のうち１つを超えてＮとなることはないことを条件とし、
Ｒａ及びＲｂのそれぞれは、独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｃ１−６−アルキル、Ｃ２−４アルケニル、Ｃ２−４アルキニル、ＣＮ、−ＣＨ２ＯＣ１−６−アルキル、−ＯＣ１−６−アルキル、−Ｓ（Ｏ）ｏＣ１−６−アルキル、−ＮＨＣ１−６−アルキル、または−Ｃ（Ｏ）Ｃ１−６−アルキルであり、前記Ｃ１−６−アルキル、Ｃ２−４アルケニル、Ｃ２−４アルキニルのそれぞれ、ならびに−ＣＨ２ＯＣ１−６−アルキル、−ＯＣ１−６−アルキル、−Ｓ（Ｏ）ｏＣ１−６−アルキル、−ＮＨＣ１−６−アルキル、及び−Ｃ（Ｏ）Ｃ１−６−アルキルのＣ１−６−アルキル部分は、Ｆ、オキソ、またはＯＨの１〜４個の置換基で任意に置換され、
Ｒ１及びＲ２のそれぞれは、独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｃ１−６−アルキル、Ｃ２−４アルケニル、Ｃ２−４アルキニル、ＣＮ、−ＣＨ２ＯＣ１−６−アルキル、−ＯＣ１−６−アルキル、−Ｓ（Ｏ）ｏＣ１−６−アルキル、−ＮＨＣ１−６−アルキル、または−Ｃ（Ｏ）Ｃ１−６−アルキルであり、前記Ｃ１−６−アルキル、Ｃ２−４アルケニル、Ｃ２−４アルキニルのそれぞれ、ならびに−ＣＨ２ＯＣ１−６−アルキル、−ＯＣ１−６−アルキル、−Ｓ（Ｏ）ｏＣ１−６−アルキル、−ＮＨＣ１−６−アルキル、及び−Ｃ（Ｏ）Ｃ１−６−アルキルのＣ１−６−アルキル部分は、Ｆ、オキソ、またはＯＨの１〜４個の置換基で任意に置換され、
Ｒ３は、Ｃ１−４アルキル、ＣＨ２ＯＣ１−４アルキル、ＣＨ２ＯＨ、Ｃ１−４ハロアルキル、またはシクロプロピルであり、前記Ｃ１−４アルキル、ＣＨ２ＯＣ１−４アルキル、Ｃ１−４ハロアルキル、及びシクロプロピルのそれぞれは、１〜４個のＦ原子で任意に置換され、
Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、及びＲ８のそれぞれは、独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、またはＣＨ３であり、
Ｒ９は、アセチル、Ｃ１−６−アルキル、Ｃ２−４アルケニル、Ｃ２−４アルキニル、あるいは炭素原子から形成される完全もしくは部分不飽和の３、４、５、６、もしくは７員単環式または８、９、もしくは１０員二環式環であり、前記環は、単環式の場合は１〜４個のヘテロ原子または二環式の場合は１〜５個のヘテロ原子を任意に含み、前記ヘテロ原子は、Ｏ、Ｎ、またはＳから選択され、前記Ｃ１−６−アルキル、Ｃ２−４アルケニル、Ｃ２−４アルキニル、及び環は、独立して、Ｒ１０の１〜５個の置換基で任意に置換され、
各Ｒ１０は、独立して、Ｈ、ハロ、ハロアルキル、ＣＮ、ＯＨ、ＮＯ２、ＮＨ２、ＳＦ５、アセチル、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ３、オキソ、シクロプロピルメトキシ、２−ブチニルオキシ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ１−６アルキルアミノ−、Ｃ１−６ジアルキルアミノ−、Ｃ１−６アルコキシル、Ｃ１−６チオアルコキシル、モルホリニル、ピラゾリル、イソオキサゾリル、ジヒドロピラニル、ピロリル、ピロリジニル、テトラヒドロピロリル、ピペラジニル、オキセタン−３−イル、イミダゾ−ピリジニル、またはジオキソリルであり、前記シクロプロピルメトキシ、２−ブチニルオキシ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ１−６アルキルアミノ−、Ｃ１−６ジアルキルアミノ−、Ｃ１−６アルコキシル、Ｃ１−６チオアルコキシル、モルホリニル、ピラゾリル、イソオキサゾリル、ジヒドロピラニル、ピロリジニル、オキセタン−３−イル、またはジオキソリルのそれぞれは、独立して、Ｆ、Ｃｌ、ＣＮ、ＮＯ２、ＮＨ２、ＯＨ、オキソ、ＣＦ３、ＣＨＦ２、ＣＨ２Ｆ、メチル、メトキシ、エチル、エトキシ、ＣＨ２ＣＦ３、ＣＨ２ＣＨＦ２、プロピル、プロポキシ、イソプロピル、イソプロポキシ、シクロプロピル、ブチル、ブトキシル、シクロブチル、イソブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、Ｃ１−３アルキルアミノ−、Ｃ１−３ジアルキルアミノ、Ｃ１−３チオアルコキシルテトラヒドロピラニル、テトラヒドロピロリル、またはオキセタン−３イルの１〜５個の置換基で任意に置換される、請求項１〜１２及び１５〜１８のいずれか１項に記載の化合物、またはその立体異性体もしくは薬学的に許容される塩。
【請求項２２】
Ａ４は、ＣＲ４であり、
Ａ５は、ＣＲ５であり、
Ａ６は、ＣＲ６であり、
Ａ８は、ＣＲ８であり、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、及びＲ８のそれぞれは、独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、ＣＦ２Ｈ、ＣＨ２Ｆ、ＣＦ３、ＯＣＦ３、メチル、エチル、ＣＮ、ＯＨ、ＯＣＨ３、ＳＣＨ３、ＮＨＣＨ３、またはＣ（Ｏ）ＣＨ３であり、
Ｒａ及びＲｂのそれぞれは、独立して、Ｈ、Ｆ、ＣＨ３、ＣＨ２Ｆ、ＣＨＦ２、またはＣＦ３であり、
Ｒ１及びＲ２のそれぞれは、独立して、Ｈ、Ｆ、ＣＨ３、ＣＨ２Ｆ、ＣＨＦ２、またはＣＦ３であり、
Ｒ３は、ＣＨ３、Ｃ２Ｈ５、ＣＦ２Ｈ、またはＣＨ２Ｆであり、
Ｒ９は、アセチル、Ｃ１−６−アルキル、Ｃ２−４アルケニル、Ｃ２−４アルキニル、あるいは炭素原子から形成される完全もしくは部分不飽和の３、４、５、６、もしくは７員単環式または８、９、もしくは１０員二環式環であり、前記環は、単環式の場合は１〜４個のヘテロ原子または二環式の場合は１〜５個のヘテロ原子を任意に含み、前記ヘテロ原子は、Ｏ、Ｎ、またはＳから選択され、前記Ｃ１−６−アルキル、Ｃ２−４アルケニル、Ｃ２−４アルキニル、及び環は、独立して、Ｒ１０の１〜５個の置換基で任意に置換され、
各Ｒ１０は、独立して、Ｈ、ハロ、ハロアルキル、ＣＮ、ＯＨ、ＮＯ２、ＮＨ２、ＳＦ５、アセチル、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ３、オキソ、シクロプロピルメトキシ、２−ブチニルオキシ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ１−６アルキルアミノ−、Ｃ１−６ジアルキルアミノ−、Ｃ１−６アルコキシル、Ｃ１−６チオアルコキシル、モルホリニル、ピラゾリル、イソオキサゾリル、ジヒドロピラニル、ピロリル、ピロリジニル、テトラヒドロピロリル、ピペラジニル、オキセタン−３−イル、イミダゾ−ピリジニル、またはジオキソリルであり、前記シクロプロピルメトキシ、２−ブチニルオキシ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ１−６アルキルアミノ−、Ｃ１−６ジアルキルアミノ−、Ｃ１−６アルコキシル、Ｃ１−６チオアルコキシル、モルホリニル、ピラゾリル、イソオキサゾリル、ジヒドロピラニル、ピロリジニル、オキセタン−３−イル、またはジオキソリルのそれぞれは、独立して、Ｆ、Ｃｌ、ＣＮ、ＮＯ２、ＮＨ２、ＯＨ、オキソ、ＣＦ３、ＣＨＦ２、ＣＨ２Ｆ、メチル、メトキシ、エチル、エトキシ、ＣＨ２ＣＦ３、ＣＨ２ＣＨＦ２、プロピル、プロポキシ、イソプロピル、イソプロポキシ、シクロプロピル、ブチル、ブトキシル、シクロブチル、イソブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、Ｃ１−３アルキルアミノ−、Ｃ１−３ジアルキルアミノ、Ｃ１−３チオアルコキシルテトラヒドロピラニル、テトラヒドロピロリル、またはオキセタン−３イルの１〜５個の置換基で任意に置換される、請求項１〜３、８〜１９、及び２１のいずれか１項に記載の化合物、またはその立体異性体、互変異性体、もしくは薬学的に許容される塩。
【請求項２３】
Ａ４は、ＣＲ４またはＮであり、
Ａ５は、ＣＲ５またはＮであり、
Ａ６は、ＣＲ６またはＮであり、
Ａ８は、ＣＲ８またはＮであり、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、及びＲ８のそれぞれは、独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、またはＣＨ３であるが、ただし、Ａ４、Ａ５、Ａ６、及びＡ８のうち１つを超えてＮとなることはないことを条件とし、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒａ、及びＲｂのそれぞれは、独立して、Ｈであり、
Ｒ３は、ＣＦ３、ＣＨ３、ＣＦ２Ｈ、またはＣＨ２Ｆである、請求項１〜１８及び２１〜２２のいずれか１項に記載の化合物、またはその立体異性体もしくは薬学的に許容される塩。
【請求項２４】
式ＩＩ−Ａを有し、
【化１０】
2016510758.tif 000363
式中、
Ａ４は、ＣＲ４であり、Ｒ４は、Ｈ、Ｆ、またはＣｌであり、
Ａ５は、ＣＲ５またはＮであり、Ｒ５は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、またはＣＨ３であり、
Ａ６は、ＣＨであり、
Ａ８は、ＣＲ８またはＮであり、Ｒ８は、ＨまたはＦであるが、
ただし、Ａ５及びＡ８のうち１つを超えてＮとなることはないことを条件とし、
Ｒａ及びＲｂのそれぞれは、独立して、ＨまたはＦであり、
Ｒ１及びＲ２のそれぞれは、独立して、ＨまたはＦであり、
Ｒ３は、ＣＨ３、ＣＦ３、ＣＨ２Ｆ、またはＣＨＦ２であり、
Ｒ９は、炭素原子から形成される完全不飽和の５もしくは６員単環式環または８、９、もしくは１０員二環式環であり、前記環は、単環式の場合は１〜４個のヘテロ原子または二環式の場合は１〜５個のヘテロ原子を任意に含み、前記ヘテロ原子は、Ｏ、Ｎ、またはＳから選択され、前記環は、独立して、Ｒ１０の１〜５個の置換基で任意に置換され、
各Ｒ１０は、独立して、Ｈ、ハロ、ハロアルキル、ＣＮ、ＯＨ、ＮＯ２、ＮＨ２、ＳＦ５、アセチル、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ３、オキソ、シクロプロピルメトキシ、２−ブチニルオキシ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ１−６アルキルアミノ−、Ｃ１−６ジアルキルアミノ−、Ｃ１−６アルコキシル、Ｃ１−６チオアルコキシル、モルホリニル、ピラゾリル、イソオキサゾリル、ジヒドロピラニル、ピロリル、ピロリジニル、テトラヒドロピロリル、ピペラジニル、オキセタン−３−イル、イミダゾ−ピリジニル、またはジオキソリルであり、前記シクロプロピルメトキシ、２−ブチニルオキシ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ１−６アルキルアミノ−、Ｃ１−６ジアルキルアミノ−、Ｃ１−６アルコキシル、Ｃ１−６チオアルコキシル、モルホリニル、ピラゾリル、イソオキサゾリル、ジヒドロピラニル、ピロリジニル、オキセタン−３−イル、またはジオキソリルのそれぞれは、独立して、Ｆ、Ｃｌ、ＣＮ、ＮＯ２、ＮＨ２、ＯＨ、オキソ、ＣＦ３、ＣＨＦ２、ＣＨ２Ｆ、メチル、メトキシ、エチル、エトキシ、ＣＨ２ＣＦ３、ＣＨ２ＣＨＦ２、プロピル、プロポキシ、イソプロピル、イソプロポキシ、シクロプロピル、ブチル、ブトキシル、シクロブチル、イソブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、Ｃ１−３アルキルアミノ−、Ｃ１−３ジアルキルアミノ、Ｃ１−３チオアルコキシルテトラヒドロピラニル、テトラヒドロピロリル、またはオキセタン−３イルの１〜５個の置換基で任意に置換される、請求項１〜１２、１５〜１８、及び２１〜２３のいずれかに記載の化合物、またはその立体異性体もしくは薬学的に許容される塩。
【請求項２５】
Ｒａ、Ｒｂ、Ｒ１、及びＲ２のそれぞれは、独立して、Ｈである、請求項２４に記載の化合物、またはその立体異性体もしくは薬学的に許容される塩。
【請求項２６】
Ｒ３は、ＣＨ３、ＣＨ２Ｆ、またはＣＨＦ２である、請求項２４及び２５のいずれか１項に記載の化合物、またはその立体異性体もしくは薬学的に許容される塩。
【請求項２７】
Ｒ３は、ＣＨ２ＦまたはＣＨＦ２である、請求項２４〜２６のいずれか１項に記載の化合物、またはその立体異性体もしくは薬学的に許容される塩。
【請求項２８】
Ｒ３は、ＣＨ２Ｆである、請求項２４〜２７のいずれか１項に記載の化合物、またはその立体異性体もしくは薬学的に許容される塩。
【請求項２９】
Ｒ３は、ＣＨＦ２である、請求項２４〜２７のいずれか１項に記載の化合物、またはその立体異性体もしくは薬学的に許容される塩。
【請求項３０】
Ａ４は、ＣＦまたはＣＣｌであり、
Ａ５は、ＣＨ、ＣＦ、ＣＨ３、またはＮであり、
Ａ６は、ＣＨであり、
Ａ８は、ＣＨである、請求項２４〜２９のいずれか１項に記載の化合物、またはその立体異性体もしくは薬学的に許容される塩。
【請求項３１】
Ａ４は、ＣＦであり、
Ａ５は、ＣＨ、ＣＦ、またはＮであり、
Ａ６は、ＣＨであり、
Ａ８は、ＣＨである、請求項２４〜３０のいずれか１項に記載の化合物、またはその立体異性体もしくは薬学的に許容される塩。
【請求項３２】
Ａ４は、ＣＣｌであり、
Ａ５は、ＣＨまたはＣＦであり、
Ａ６は、ＣＨであり、
Ａ８は、ＣＨである、請求項２４〜３０のいずれか１項に記載の化合物、またはその立体異性体もしくは薬学的に許容される塩。
【請求項３３】
Ｒ９は、フェニル、ピリジル、ピリミジル、ピラジニル、ピリダジニル、ピラゾリル、ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、またはチエニルから選択される環であり、前記環は、Ｒ１０の１〜５個の置換基で任意に置換され、
各Ｒ１０は、独立して、ハロ、ハロアルキル、ＣＮ、ＯＨ、ＮＯ２、ＮＨ２、ＳＦ５、アセチル、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ３、オキソ、シクロプロピルメトキシ、２−ブチニルオキシ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ１−６アルキルアミノ−、Ｃ１−６ジアルキルアミノ−、Ｃ１−６アルコキシル、Ｃ１−６チオアルコキシル、モルホリニル、ピラゾリル、イソオキサゾリル、ジヒドロピラニル、ピロリル、ピロリジニル、テトラヒドロピロリル、ピペラジニル、オキセタン−３−イル、イミダゾ−ピリジニル、またはジオキソリルであり、前記シクロプロピルメトキシ、２−ブチニルオキシ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ１−６アルキルアミノ−、Ｃ１−６ジアルキルアミノ−、Ｃ１−６アルコキシル、Ｃ１−６チオアルコキシル、モルホリニル、ピラゾリル、イソオキサゾリル、ジヒドロピラニル、ピロリジニル、オキセタン−３−イル、またはジオキソリルのそれぞれは、独立して、Ｆ、Ｃｌ、ＣＮ、ＮＯ２、ＮＨ２、ＯＨ、オキソ、ＣＦ３、ＣＨＦ２、ＣＨ２Ｆ、メチル、メトキシ、エチル、エトキシ、ＣＨ２ＣＦ３、ＣＨ２ＣＨＦ２、プロピル、プロポキシ、イソプロピル、イソプロポキシ、シクロプロピル、ブチル、ブトキシル、シクロブチル、イソブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、Ｃ１−３アルキルアミノ−、Ｃ１−３ジアルキルアミノ、Ｃ１−３チオアルコキシルテトラヒドロピラニル、テトラヒドロピロリル、またはオキセタン−３イルの１〜５個の置換基で任意に置換される、請求項２４〜３２のいずれか１項に記載の化合物、またはその立体異性体もしくは薬学的に許容される塩。
【請求項３４】
Ｒ９は、ピリジル、ピリミジル、ピラジニル、ピリダジニル、ピラゾリル、ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、またはチエニルから選択される環であり、前記環は、Ｒ１０の１〜５個の置換基で任意に置換される、請求項２４〜３２のいずれか１項に記載の化合物、またはその立体異性体もしくは薬学的に許容される塩。
【請求項３５】
Ｒ９は、
【化１１】
2016510758.tif 000364
であり、
各Ｒ１０は、独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＦ３、ＣＨＦ２、ＣＨ２Ｆ、ＣＮ、ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ３、シクロプロピルメトキシ、２−プロピニルオキシ、２−ブチニルオキシ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ１−６アルコキシル、またはＣ１−６チオアルコキシルであり、前記シクロプロピルメトキシ、２−プロピニルオキシ、２−ブチニルオキシ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ１−６アルコキシル、及びＣ１−６チオアルコキシルのそれぞれは、独立して、Ｆ、Ｃｌ、ＣＮ、ＮＯ２、ＮＨ２、ＯＨ、オキソ、ＣＦ３、ＣＨＦ２、ＣＨ２Ｆ、メチル、メトキシ、エチル、エトキシ、ＣＨ２ＣＦ３、ＣＨ２ＣＨＦ２、プロピル、プロポキシ、イソプロピル、イソプロポキシ、シクロプロピル、ブチル、ブトキシル、シクロブチル、イソブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、Ｃ１−３アルキルアミノ−、Ｃ１−３ジアルキルアミノ、Ｃ１−３チオアルコキシル、オキサゾリル、またはチアゾリルの１〜５個の置換基で任意に置換される、請求項２４〜３４のいずれか１項に記載の化合物、またはその立体異性体もしくは薬学的に許容される塩。
【請求項３６】
Ｒ３は、ＣＨＦ２であり、Ｒ９は、
【化１２】
2016510758.tif 000365
であり、
各Ｒ１０は、独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＨ３、ＣＨＦ２、ＣＨ２Ｆ、ＣＮ、２−プロピニルオキシ、２−ブチニルオキシ、またはＣ１−２アルコキシルであり、前記Ｃ１−２アルコキシルは、独立して、Ｆ、Ｃｌ、メチル、メトキシ、エチル、エトキシ、オキサゾリル、またはチアゾリルの１〜５個の置換基で任意に置換される、請求項２４〜３５のいずれか１項に記載の化合物、またはその立体異性体もしくは薬学的に許容される塩。
【請求項３７】
Ｒ３は、ＣＨ２Ｆであり、Ｒ９は、
【化１３】
2016510758.tif 000366
であり、
各Ｒ１０は、独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＨ３、ＣＨＦ２、ＣＨ２Ｆ、ＣＮ、２−プロピニルオキシ、２−ブチニルオキシ、またはＣ１−２アルコキシルであり、前記Ｃ１−２アルコキシルは、独立して、Ｆ、Ｃｌ、メチル、メトキシ、エチル、エトキシ、オキサゾリル、またはチアゾリルの１〜５個の置換基で任意に置換される、請求項２４〜３５のいずれか１項に記載の化合物、またはその立体異性体もしくは薬学的に許容される塩。
【請求項３８】
Ｒ３は、ＣＨＦ２であり、Ｒ９は、
【化１４】
2016510758.tif 000367
であり、
各Ｒ１０は、独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＨ３、ＣＨＦ２、ＣＨ２Ｆ、ＣＮ、２−プロピニルオキシ、２−ブチニルオキシ、またはＣ１−２アルコキシルであり、前記Ｃ１−２アルコキシルは、独立して、Ｆ、Ｃｌ、メチル、メトキシ、エチル、エトキシ、オキサゾリル、またはチアゾリルの１〜５個の置換基で任意に置換される、請求項２４〜３５のいずれか１項に記載の化合物、またはその立体異性体もしくは薬学的に許容される塩。
【請求項３９】
Ｒ３は、ＣＨ２Ｆであり、Ｒ９は、
【化１５】
2016510758.tif 000368
であり、
各Ｒ１０は、独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＨ３、ＣＨＦ２、ＣＨ２Ｆ、ＣＮ、２−プロピニルオキシ、２−ブチニルオキシ、またはＣ１−２アルコキシルであり、前記Ｃ１−２アルコキシルは、独立して、Ｆ、Ｃｌ、メチル、メトキシ、エチル、エトキシ、オキサゾリル、またはチアゾリルの１〜５個の置換基で任意に置換される、請求項２４〜３５のいずれか１項に記載の化合物、またはその立体異性体もしくは薬学的に許容される塩。
【請求項４０】
式ＩＩ−Ｂを有し、
【化１６】
2016510758.tif 000369
式中、
Ａ４は、ＣＲ４であり、Ｒ４は、Ｈ、Ｆ、またはＣｌであり、
Ａ５は、ＣＲ５またはＮであり、Ｒ５は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、またはＣＨ３であり、
Ａ６は、ＣＨであり、
Ａ８は、ＣＲ８またはＮであり、Ｒ８は、ＨまたはＦであるが、
ただし、Ａ５及びＡ８のうち１つを超えてＮとなることはないことを条件とし、
Ｒａ及びＲｂのそれぞれは、独立して、ＨまたはＦであり、
Ｒ１及びＲ２のそれぞれは、独立して、ＨまたはＦであり、
Ｒ３は、ＣＨ３、ＣＦ３、ＣＨ２Ｆ、またはＣＨＦ２であり、
Ｒ９は、炭素原子から形成される完全不飽和の５もしくは６員単環式環または８、９、もしくは１０員二環式環であり、前記環は、単環式の場合は１〜４個のヘテロ原子または二環式の場合は１〜５個のヘテロ原子を任意に含み、前記ヘテロ原子は、Ｏ、Ｎ、またはＳから選択され、前記環は、独立して、Ｒ１０の１〜５個の置換基で任意に置換され、
各Ｒ１０は、独立して、Ｈ、ハロ、ハロアルキル、ＣＮ、ＯＨ、ＮＯ２、ＮＨ２、ＳＦ５、アセチル、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ３、オキソ、シクロプロピルメトキシ、２−ブチニルオキシ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ１−６アルキルアミノ−、Ｃ１−６ジアルキルアミノ−、Ｃ１−６アルコキシル、Ｃ１−６チオアルコキシル、モルホリニル、ピラゾリル、イソオキサゾリル、ジヒドロピラニル、ピロリル、ピロリジニル、テトラヒドロピロリル、ピペラジニル、オキセタン−３−イル、イミダゾ−ピリジニル、またはジオキソリルであり、前記シクロプロピルメトキシ、２−ブチニルオキシ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ１−６アルキルアミノ−、Ｃ１−６ジアルキルアミノ−、Ｃ１−６アルコキシル、Ｃ１−６チオアルコキシル、モルホリニル、ピラゾリル、イソオキサゾリル、ジヒドロピラニル、ピロリジニル、オキセタン−３−イル、またはジオキソリルのそれぞれは、独立して、Ｆ、Ｃｌ、ＣＮ、ＮＯ２、ＮＨ２、ＯＨ、オキソ、ＣＦ３、ＣＨＦ２、ＣＨ２Ｆ、メチル、メトキシ、エチル、エトキシ、ＣＨ２ＣＦ３、ＣＨ２ＣＨＦ２、プロピル、プロポキシ、イソプロピル、イソプロポキシ、シクロプロピル、ブチル、ブトキシル、シクロブチル、イソブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、Ｃ１−３アルキルアミノ−、Ｃ１−３ジアルキルアミノ、Ｃ１−３チオアルコキシルテトラヒドロピラニル、テトラヒドロピロリル、またはオキセタン−３イルの１〜５個の置換基で任意に置換され、
各Ｗは、独立して、ＣＨ、ＣＦ、ＣＣｌ、ＣＣＨ３、またはＮである、請求項１〜１１、１３〜１７、及び１９〜２０のうちのいずれか１項に記載の化合物、またはその立体異性体、互変異性体、水和物、溶媒和物、もしくは薬学的に許容される塩。
【請求項４１】
Ｒａ、Ｒｂ、Ｒ１、及びＲ２のそれぞれは、独立して、Ｈである、請求項４０に記載の化合物、またはその立体異性体もしくは薬学的に許容される塩。
【請求項４２】
Ｒ３は、ＣＨ３、ＣＨ２Ｆ、またはＣＨＦ２である、請求項４０及び４１のいずれか１項に記載の化合物、またはその立体異性体もしくは薬学的に許容される塩。
【請求項４３】
Ｒ３は、ＣＨ２ＦまたはＣＨＦ２である、請求項４０〜４２のいずれか１項に記載の化合物、またはその立体異性体もしくは薬学的に許容される塩。
【請求項４４】
Ｒ３は、ＣＨ２Ｆである、請求項４０〜４３のいずれか１項に記載の化合物、またはその立体異性体もしくは薬学的に許容される塩。
【請求項４５】
Ｒ３は、ＣＨＦ２である、請求項４０〜４３のいずれか１項に記載の化合物、またはその立体異性体もしくは薬学的に許容される塩。
【請求項４６】
Ａ４は、ＣＦまたはＣＣｌであり、
Ａ５は、ＣＨ、ＣＦ、ＣＨ３、またはＮであり、
Ａ６は、ＣＨであり、
Ａ８は、ＣＨである、請求項４０〜４５のいずれか１項に記載の化合物、またはその立体異性体もしくは薬学的に許容される塩。
【請求項４７】
Ａ４は、ＣＦであり、
Ａ５は、ＣＨ、ＣＦ、またはＮであり、
Ａ６は、ＣＨであり、
Ａ８は、ＣＨである、請求項４０〜４６のいずれか１項に記載の化合物、またはその立体異性体もしくは薬学的に許容される塩。
【請求項４８】
Ａ４は、ＣＣｌであり、
Ａ５は、ＣＨまたはＣＦであり、
Ａ６は、ＣＨであり、
Ａ８は、ＣＨである、請求項４０〜４６のいずれか１項に記載の化合物、またはその立体異性体もしくは薬学的に許容される塩。
【請求項４９】
【化１７】
2016510758.tif 000370
は、
【化１８】
2016510758.tif 000371
であり、
各Ｒ１０は、独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＨ３、ＣＨＦ２、ＣＨ２Ｆ、ＣＮ、２−プロピニルオキシ、２−ブチニルオキシ、またはＣ１−２アルコキシルであり、前記Ｃ１−２アルコキシルは、独立して、Ｆ、Ｃｌ、メチル、メトキシ、エチル、エトキシ、オキサゾリル、またはチアゾリルの１〜５個の置換基で任意に置換される、請求項４０〜４８のいずれか１項に記載の化合物、またはその立体異性体もしくは薬学的に許容される塩。
【請求項５０】
【化１９】
2016510758.tif 000372
2016510758.tif 000373
から選択される、請求項１に記載の化合物、またはその立体異性体もしくは薬学的に許容される塩。
【請求項５１】
Ｎ−（３−（（１Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）−３−アミノ−５−（ジフルオロメチル）−２−オキサ−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−５−イル）−４−フルオロフェニル）−５−クロロ−３−メチルピコリンアミド、
Ｎ−（３−（（１Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）−３−アミノ−５−（ジフルオロメチル）−２−オキサ−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−５−イル）−４−フルオロフェニル）−５−シアノ−３−メチルピコリンアミド、
Ｎ−（３−（（１Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）−３−アミノ−５−（ジフルオロメチル）−２−オキサ−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−５−イル）−４−フルオロフェニル）−３−クロロ−５−シアノピコリンアミド、
Ｎ−（３−（（１Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）−３−アミノ−５−（ジフルオロメチル）−２−オキサ−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−５−イル）−４−フルオロフェニル）−３−クロロ−５−メトキシピコリンアミド、
Ｎ−（３−（（１Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）−３−アミノ−５−（ジフルオロメチル）−２−オキサ−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−５−イル）−４−フルオロフェニル）−３，５−ジクロロピコリンアミド、
Ｎ−（３−（（１Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）−３−アミノ−５−（ジフルオロメチル）−２−オキサ−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−５−イル）−４−フルオロフェニル）−５−ブロモピコリンアミド、
Ｎ−（３−（（１Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）−３−アミノ−５−（ジフルオロメチル）−２−オキサ−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−５−イル）−４−フルオロフェニル）−５−クロロピコリンアミド、
Ｎ−（３−（（１Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）−３−アミノ−５−（ジフルオロメチル）−２−オキサ−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−５−イル）−４−フルオロフェニル）−５−シアノピコリンアミド、
Ｎ−（３−（（１Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）−３−アミノ−５−（フルオロメチル）−２−オキサ−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−５−イル）−２，４−ジフルオロフェニル）−５−メトキシピコリンアミド、
Ｎ−（３−（（１Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）−３−アミノ−５−（ジフルオロメチル）−２−オキサ−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−５−イル）−４−クロロフェニル）−５−シアノピコリンアミド、
Ｎ−（３−（（１Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）−３−アミノ−５−（ジフルオロメチル）−２−オキサ−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−５−イル）−４−フルオロフェニル）−５−（プロパ−２−イン−１−イルオキシ）ピラジン−２−カルボキサミドトリフルオロ酢酸塩、
Ｎ−（３−（（１Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）−３−アミノ−５−（ジフルオロメチル）−２−オキサ−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−５−イル）−４−クロロフェニル）−５−クロロピコリンアミド、
Ｎ−（３−（（１Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）−３−アミノ−５−（ジフルオロメチル）−２−オキサ−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−５−イル）−４−クロロフェニル）−５−（オキサゾル−４−イルメトキシ）ピラジン−２−カルボキサミド、
Ｎ−（３−（（１Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）−３−アミノ−５−（フルオロメチル）−２−オキサ−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−５−イル）−４−フルオロフェニル）−５−クロロピコリンアミド、
Ｎ−（３−（（１Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）−３−アミノ−５−（ジフルオロメチル）−２−オキサ−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−５−イル）−４−フルオロ−５−メチルフェニル）−５−シアノ−３−メチルピコリンアミド、
Ｎ−（３−（（１Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）−３−アミノ−５−（ジフルオロメチル）−２−オキサ−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−５−イル）−４−フルオロ−５−メチルフェニル）−３−クロロ−５−シアノピコリンアミド、
Ｎ−（３−（（１Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）−３−アミノ−５−（フルオロメチル）−２−オキサ−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−５−イル）−４−フルオロフェニル）−５−シアノピコリンアミド、
Ｎ−（３−（（１Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）−３−アミノ−５−（フルオロメチル）−２−オキサ−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−５−イル）−４−フルオロフェニル）−３，５−ジクロロピコリンアミド、
Ｎ−（３−（（１Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）−３−アミノ−５−（フルオロメチル）−２−オキサ−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−５−イル）−４−フルオロフェニル）−５−（ブタ−２−イン−１−イルオキシ）ピラジン−２−カルボキサミド、
Ｎ−（３−（（１Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）−３−アミノ−５−（フルオロメチル）−２−オキサ−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−５−イル）−４−フルオロフェニル）−３−クロロ−５−シアノピコリンアミド、
Ｎ−（３−（（１Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）−３−アミノ−５−（フルオロメチル）−２−オキサ−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−５−イル）−４−フルオロフェニル）−３−クロロ−５−メトキシピコリンアミド、
Ｎ−（３−（（１Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）−３−アミノ−５−（ジフルオロメチル）−２−オキサ−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−５−イル）−４−フルオロフェニル）−５−（ジフルオロメトキシ）−３−メチルピコリンアミド、
Ｎ−（３−（（１Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）−３−アミノ−５−（フルオロメチル）−２−オキサ−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−５−イル）−４−クロロフェニル）−５−シアノ−３−メチルピコリンアミド、
Ｎ−（３−（（１Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）−３−ベンズアミド−５−メチル−２−オキサ−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−５−イル）−４−フルオロフェニル）−５−メトキシピラジン−２−カルボキサミド、及び
Ｎ−（３−（（１Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）−３−アミノ−５−（フルオロメチル）−２−オキサ−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−５−イル）−４−クロロフェニル）−５−シアノ−３−（メトキシメチル）ピコリンアミドから選択される、請求項１に記載の化合物、またはその互変異性体もしくは薬学的に許容される塩。
【請求項５２】
請求項１〜５１のいずれか１項に記載の化合物と、薬学的に許容される賦形剤とを含む、薬学的組成物。
【請求項５３】
対象の脳脊髄液中のβアミロイドペプチドレベルを低減させるための請求項１〜５１のいずれか１項に記載の化合物の使用。
【請求項５４】
対象におけるアルツハイマー病、認知機能障害、またはこれらの組み合わせを治療するための請求項１〜５１のいずれか１項に記載の化合物の使用。
【請求項５５】
対象における軽度の認知機能障害、ダウン症候群、オランダ型アミロイドーシスを伴う遺伝性脳出血、脳アミロイド血管症、変性認知症、パーキンソン病と関連する認知症、核上性麻痺と関連する認知症、皮質基底変性と関連する認知症、びまん性レビー小体型のアルツハイマー病、またはこれらの組み合わせからなる群から選択される、神経学的障害の治療のための請求項１〜５１のいずれか１項に記載の化合物の使用。
【請求項５６】
対象の脳におけるプラークの形成の低減のための請求項１〜５１のいずれか１項に記載の化合物の使用。
【請求項５７】
請求項１に記載の式Ｉの化合物を調製するための方法であって、前記方法が、保護化合物２０：
【化２０】
2016510758.tif 000374
（式中、化合物２０の各Ｒ１ならびに各Ｒ２、Ｒ３、Ａ４、Ａ５、Ａ６、及びＡ８が、請求項１に定義される通りである）を、構造すなわちＲ９−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨを有する化合物と酸活性化剤の存在下で、またはＲ９−Ｃｌを有する化合物と塩基の存在下で反応させて請求項１に記載の化合物を調製するステップを含み、式中、Ｒ９は、請求項１に定義される通りである、方法。
【請求項５８】
請求項１〜２０のいずれか１項に記載の式Ｉ−Ａの化合物を調製するための方法であって、前記方法は、化合物２０：
【化２１】
2016510758.tif 000375
（式中、化合物２０の各Ｒ１ならびに各Ｒ２、Ｒ３、Ａ４、Ａ５、Ａ６、及びＡ８が、請求項１〜２０のそれぞれに定義される通りである）を、構造Ｒ９−ＣＯＯＨを有する化合物と反応させて請求項１〜２０のいずれか１項に記載の化合物を調製するステップを含み、式中、Ｒ９は、請求項１〜２０のそれぞれに定義される通りである、方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願の相互参照
本出願は、２０１３年３月０８日に出願された米国仮特許出願第６１／７７５，３８０号及び２０１４年２月１３日に出願された同第６１／９３９，５８０号の利益を主張し、これらの明細書は、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。
【０００２】
本発明は、概して、アルツハイマー病、プラーク形成、及び関連する中枢神経系（ＣＮＳ）障害を含むがこれらに限定されない、β−セクレターゼ媒介性疾患及び状態を治療するための薬学的に活性な化合物、薬学的組成物、及びその使用方法に関する。
【背景技術】
【０００３】
アルツハイマー病（ＡＤ）は、世界中で１２００万を超える高齢者が罹患しており、また重要な事に、罹患数が増え続けている。ＡＤは、６０歳以上の臨床的に診断された認知症の大半を占める。ＡＤは、一般に、記憶、論理的思考、判断、及び見当識の進行性低下を特徴とする。疾患が進行するにつれ、複数の認知機能の全体的な機能障害が出るまでに運動、感覚、及び発話能力に支障をきたす。認知機能の喪失は徐々に生じ、典型的には、自己、家族、及び友人に関する認知の低下をもたらす。重度の認知機能障害を有する患者及び／または末期のＡＤと診断された患者は、一般には、寝たきりであり、失禁があり、養護ケアに依存している。ＡＤ患者は、最初の診断後、平均して約９から１０年で最終的に死亡する。一般に、ＡＤの屈辱的であり究極には致命的な影響である身体機能の喪失に起因して、診断時にＡＤを効果的に治療する必要性が存在する。
【０００４】
ＡＤは、脳内の２つの主要な生理学的変化によって特徴付けられる。第１の変化であるβアミロイドプラーク形成は、ＡＤが、特徴的なβアミロイドペプチド（Ａ−β）またはそのＡ−βフラグメントの沈着の、脳内（一般にβアミロイド「プラーク」または「プラーク沈着」と称される）及び脳血管内（βアミロイド血管症）での形成によって引き起こされるという考えを呈する「アミロイドカスケード仮説（ａｍｙｌｏｉｄ  ｃａｓｃａｄｅ  ｈｙｐｏｔｈｅｓｉｓ）」を支持する。β−アミロイド及び付随するアミロイドプラーク形成が、ＡＤの病態生理学の中心であり、この難治性神経変性障害において初期の役割を果たす可能性が高いことを、豊富な証拠が示唆する。Ｖａｓｓａｒ＆Ｙａｎ，Ｌａｎｃｅｔ  Ｎｅｕｒｏｌｏｇｙ，１３：３１９−３２９（２０１４）。ＡＤにおける第２の変化は、タンパク質ｔａｕの凝集形態からなる神経細胞内のもつれの形成である。ＡＤを有する患者で見られる他に、神経細胞内のもつれは他の認知症を誘発する障害においても見られる。Ｊｏａｃｈｉｍ  ｅｔ  ａｌ．，Ａｌｚ．Ｄｉｓ．Ａｓｓｏｃ．Ｄｉｓ．，６：７−３４（１９９２）。
【０００５】
Ａ−βの進行する脳内沈着が、ＡＤの発症機序に大きく関与し、認知症状に数年またはさらには数十年先行し得ることを多方面からの証拠が示している。Ｓｅｌｋｏｅ，Ｎｅｕｒｏｎ，６：４８７（１９９１）。培地中で成長させた神経細胞からのＡ−βの放出ならびに正常な個体及びＡＤ患者の両方の脳脊髄液（ＣＳＦ）におけるＡ−βの存在が示されている。Ｓｅｕｂｅｒｔ  ｅｔ  ａｌ．，Ｎａｔｕｒｅ，３５９：３２５−３２７（１９９２）。ＡＤ患者の剖検により、記憶及び認知に重要であると考えられるヒトの脳の領域内にこれらの２つの要因を含む多数の病変部が明らかとなった。
【０００６】
臨床的ＡＤを有さない最も高齢のヒトの脳では、より少ないこれらの病変部が、より限定的な解剖学的分布で見出される。アミロイド含有プラーク及び脈管アミロイド血管症はまた、ダウン症、オランダ型のアミロイドーシスを伴う遺伝性脳出血（ＨＣＨＷＡ−Ｄ）、及び他の神経変性障害を有する個体の脳にも見出された。
【０００７】
Ａ−β形成がＡＤの発症の原因となる前駆体または要因であるという仮説が立てられている。より具体的には、認知要因に関与する脳の領域におけるＡ−βの沈着が、ＡＤの発症の主な要因であると見られる。βアミロイドプラークは、主に、アミロイドβペプチド（Ａ−βペプチド）から構成される。Ａ−βペプチドは、大きな膜貫通アミロイド前駆体タンパク質（ＡＰＰ）のタンパク質分解による切断によって誘導され、これは、約３９〜４２個のアミノ酸残基から構成されるペプチドである。Ａ−β４２（４２アミノ酸長）は、アルツハイマー病患者の脳におけるこれらのプラーク形成の主要な構成要素であると考えられる。Ｃｉｔｒｏｎ，Ｔｒｅｎｄｓ  ｉｎ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，２５（２）：９２−９７（２００４）。
【０００８】
同様のプラークが、レビー小体型認知症のいくつかの変異形及び筋肉疾患である封入体筋炎に現れる。Ａβはまた、脳アミロイド血管症において脳血管を覆う凝集体を形成する。これらのプラークは、アミロイド線維と称される規則的な順序の線維状凝集体のもつれ、すなわちタンパク質のミスフォールディングによる疾患と関連するプリオン等、他のペプチドによって共有されるタンパク質折り畳みから構成される。実験用ラットでの研究は、このペプチドの二量体可溶性形態が、アルツハイマー病の発症の原因となる物質であり、可溶性アミロイドβオリゴマーの最も小さなシナプス毒性種であることを示唆する。Ｓｈａｎｋａｒ，Ｇ．Ｍ．，Ｎａｔｕｒｅ  Ｍｅｄｉｃｉｎｅ（Ｊｕｎｅ  ２２，２００８）ｏｎｌｉｎｅ  ｄｏｉ  １０：１０３８  ｎｍ  １７８２。
【０００９】
β−セクレターゼ及びγ−セクレターゼを含むいくつかのアスパルチルプロテアーゼが、ＡＰＰの処理または切断に関与し、Ａ−βペプチドの形成をもたらすと考えられる。βセクレターゼ（ＢＡＣＥ、一般にメマプシンとも称される）は、まずＡＰＰを切断して２つのフラグメント：（１）第１のＮ末端フラグメント（βＡＰＰ）及び（２）第２のＣ−９９フラグメントを生成し、次いでこれがγセクレターゼによって切断されて、Ａ−βペプチドが生成される。ＡＰＰはまた、α−セクレターゼによって切断されて、β−アミロイドプラーク形成をもたらさないＡＰＰの分泌形態であるα−ｓＡＰＰを産生することがわかっている。この代替的な経路は、Ａ−βペプチドの形成を排除する。ＡＰＰのタンパク質分解処理フラグメントについての説明は、例えば、米国特許第５，４４１，８７０号、同第５，７１２，１３０号、及び同第５，９４２，４００号に見出される。
【００１０】
ＢＡＣＥは、５０１個のアミノ酸を含み、β−セクレターゼ特異的切断部位でのＡＰＰの処理に関与する、アスパルチルプロテアーゼ酵素である。ＢＡＣＥは、ＢＡＣＥ１及びＢＡＣＥ２の２つの形態で存在し、これらはＡＰＰの特異的切断部位に応じてそのように指定される。βセクレターゼは、Ｓｉｎｈａ  ｅｔ  ａｌ．，Ｎａｔｕｒｅ，４０２：５３７−５５４（１９９９）（ｐ５１０）及びＰＣＴ出願第ＷＯ２０００／１７３６９号に記載されている。Ａ−βペプチドが、ＢＡＣＥによるＡＰＰ処理の結果として蓄積することが提示されている。さらに、βセクレターゼ切断部位でのＡＰＰのインビボ処理は、Ａ−β産生の速度を制限するステップであると考えられる。Ｓａｂｂａｇｈ，Ｍ．ｅｔ  ａｌ．，Ａｌｚ．Ｄｉｓ．Ｒｅｖ．３：１−１９（１９９７）。したがって、ＢＡＣＥ酵素活性の阻害は、ＡＤの治療に望ましい。
【００１１】
研究は、ＢＡＣＥの阻害がＡＤの治療と関連し得ることを示している。ＢＡＣＥ酵素は、β−アミロイドまたはＡ−βの生成に必須である。ＢＡＣＥノックアウトマウスは、β−アミロイドを産生せず、神経細胞喪失及びある特定の記憶障害を含む、アルツハイマー関連病因を有さない。Ｃｏｌｅ，Ｓ．Ｌ．，Ｖａｓｓｅｒ，Ｒ．，Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｄｅｇｅｎｅｒａｔｉｏｎ  ２：２２，２００７。ＡＰＰを過剰発現するトランスジェニックマウスと交配させると、ＢＡＣＥ欠損マウスの後代は、対照動物と比較して脳抽出物中のＡ−βの低減を示す（Ｌｕｏ  ｅｔ  ａｌ．，Ｎａｔｕｒｅ  Ｎｅｕｒｏｓｃｉｅｎｃｅ，４：２３１−２３２（２００１））。ＢＡＣＥがβ−アミロイドの形成を開始するという事実、及びＢＡＣＥレベルがこの疾患において上昇しているという観察は、ＢＡＣＥ阻害、したがって、β−アミロイド及びその関連する毒性の低減を目的とする治療法の開発するための直接的かつ説得力のある理由を提供する。この目的で、βセクレターゼ活性の阻害及び対応する脳内Ａ−βの低減は、ＡＤ及び他のβアミロイドもしくはプラーク関連障害を治療するための治療方法を提供するに違いない。
【００１２】
結果として、ＡＤの可能性のある治療としてＡ−βペプチド形成及び沈着の形成を制御または低減するアプローチは、研究者及び発明者の両方から同様に非常に大きな注目、支持、及び関心を得ている。小分子γ−セクレターゼ阻害剤であるＬＹ４５０１３９（「セマガセスタット」）というＡ−β低下剤は、アルツハイマー病の治療の第３相臨床試験へと進んだ。血漿におけるセマガセスタットの薬物動態、ならびにセマガセスタット投与に対する薬力学的応答としての血漿及び脳脊髄液（ＣＳＦ）Ａ−βペプチドレベルが、単回及び複数回用量で健常ヒト対象において評価し、また薬物動態及び薬力学的変化を軽度から中等度のＡＤ患者においても２回の臨床試験で評価された（Ｅｘｐｅｒｔ  Ｏｐｉｎ．Ｐｈａｒｍａｃｏｔｈｅｒ．（２００９），１０（１０）、Ｃｌｉｎ．Ｎｅｕｒｏｐｈａｒｍａｃｏｌ．２００７；３０（ｐｇｓ  ３１７−３２５）、及びＮｅｕｒｏｌｏｇｙ，２００６，６６（ｐｇｓ  ６０２−６２４））。
【００１３】
ＡＤ及びプラーク関連障害を治療するための試みにおいて、さらなるアプローチがとられている。脳におけるプラーク沈着の形成を低減させるための１つのそのようなアプローチは、ＢＡＣＥ活性の阻害、及びしたがって低減が関与する。Ｖａｓｓａｒ＆Ｙａｎ，Ｌａｎｃｅｔ  Ｎｅｕｒｏｌｏｇｙ，１３：３１９−３２９（２０１４）。例えば、以下のそれぞれは、ＡＤ及び他のβ−セクレターゼ媒介性障害の治療に有用なＢＡＣＥの阻害剤について記載している：ＰＣＴ公開第ＷＯ０７／０４９５３２号、同第ＷＯ１２／１４７７６３号、同第ＷＯ１２／１０７３７１号、同第ＷＯ１２／１６８１６４号、同第ＷＯ１２／１６８１７５号、同第ＷＯ１２／１５６２８４号、同第ＷＯ１１／０７０７８１号、同第ＷＯ１１／０２０８０６号、同第ＷＯ１１／０７００２９号、同第ＷＯ１１／０５８７６３号、同第ＷＯ１１／０７１１０９号、同第ＷＯ１１／０７１１３５号、同第ＷＯ１１／０６９９３４号、同第ＷＯ１２／１３９９９３号、同第ＷＯ１１／００９８９８号、同第ＷＯ２００８１３３２７３号、同第ＷＯ１３／１４２６１３号、同第ＷＯ１４／００１２２８号、米国第ＵＳ２００９０８２５６０号（国際公開第ＷＯ０７／０４９５３２号の米国均等物）、同第ＵＳ２０１００１６０２９０号（国際公開第ＷＯ０８／１３３２７３号の米国均等物）、同第ＵＳ２０１２０２３８５５７号、同第ＵＳ２０１２０２４５１５４号、同第ＵＳ２０１２０２４５１５７号、同第ＵＳ２０１２０２０２８０３号（国際公開第ＷＯ１２／１０７３７１号の米国均等物）、同第ＵＳ２０１２０２５８９６２号、同第ＵＳ２０１３００７２４７８号、及び欧州第ＥＰ０１９４２１０５号。例えば、米国第ＵＳ２０１２０２４５１５７号は、神経学的障害の治療のためのＢＡＣＥ阻害剤として、一般式：
【００１４】
【化１】
2016510758.tif 000003
の「オキサジン誘導体」について記載しているが、一方で国際公開第ＷＯ２０１２１６８１６４号は、「ＢＡＣＥ１及び／またはＢＡＣＥ２阻害剤としてのハロゲン−アルキル−１，３−オキサジン」について記載しており、一般式：
【００１５】
【化２】
2016510758.tif 000004
の化合物を開示している。
【００１６】
リソソーム性アスパラギン酸プロテアーゼカテプシンＤ（ＣａｔＤ）は、真核生物において遍在的に発現される。ＣａｔＤ活性は、エンドサイトーシス、ファゴサイトーシス、またはオートファゴサイトーシスを介して送達されるエンドソーム及びその中のリソソーム区画内のタンパク質基質の酸依存性の広範または部分的なタンパク質分解を達成するために必須である。ＣａｔＤはまた、サイトゾル及び細胞外環境において小分子基質上で生理的ｐＨで作用する。マウス及びミバエＣａｔＤノックアウトモデルは、組織恒常性及び器官発達におけるＣａｔＤの複数の病態生理学的役割を強調した。
【００１７】
タンパク質カテプシンＤの阻害は、望ましくない副作用に関係づけられている。例えば、カテプシンＤの阻害は、有害な網膜発達及び網膜萎縮に関連すると考えられている。具体的には、マウスにおいて、カテプシンＤが網膜光受容細胞の代謝維持に必須であること、及びその欠損が細胞のアポトーシスを誘発するが、ＩＮＬニューロンの喪失は小グリア細胞からの酸化窒素の放出によって媒介されることが見出された。しかしながら、全く同じマウスにおいて、カテプシンＢまたはＬ欠損マウスの網膜に萎縮性の変化が検出されなかったこともまた見出された。Ｍｏｌ．Ｃｅｌｌ．Ｎｅｕｒｏｓｃｉ，２００３，Ｆｅｂ  ２２（２）：１４６−１６１。さらに、カテプシンＤ（ＣａｔＤ）欠損の動物モデルは、集合的にバッテン病として知られる一群の小児神経変性疾患である、神経セロイドリポフスチン沈着症（ＮＣＬ）において観察されたものに類似の進行性かつ過酷な神経変性表現型によって特徴付けられる。アポトーシス促進性分子Ｂａｘの標的化された枯渇はアポトーシスマーカーを防止するが、ＣａｔＤ欠損によって誘発される神経細胞死及び神経変性は防止しないことが示されており、これは、マクロオートファジー−リソソーム分解経路における改変が、アポトーシスの不在下でＮＣＬ／バッテン病における神経細胞死を媒介し得ることを示唆する。Ａｕｔｏｐｈａｇｙ，２００７，Ｓｅｐｔ−Ｏｃｔ；３（５）：４７４−４７６。最後に、ＣａｔＤ阻害の副作用は、２０１１年７月１日に刊行されたＰＬｏＳ  Ｏｎｅ，２０１１；６（７）：ｅ２１９０８に提示されるデータから明らかである。ＰＬｏＳ  Ｏｎｅ文書の著者は、カテプシンＤのノックダウンが、ゼブラフィッシュにおいて、網膜色素上皮に影響を及ぼし、浮袋の個体発生を害し、早期死亡を引き起こすことを見出した。ゼブラフィッシュにおけるＣａｔＤノックダウンによって生じた主な表現型改変は、１．眼及び網膜色素上皮の異常発達、２．浮袋の欠如、３．皮膚の色素沈着過剰、４．成長の低減及び早期死亡であった。回復実験により、これらの表現型改変をもたらす成長過程におけるＣａｔＤの関与を確認した。
【００１８】
さらに、そのような毒性の発見は、文献を考慮すると、ヒトＢａｃｅ媒介性アルツハイマー病の臨床試験の中止に関与した可能性がある。Ｅｌｉ  Ｌｉｌｌｙは、ラット毒性研究が、より高い化合物用量を３カ月与えたことでラットの眼の色素上皮が損傷されたことを示した後、ＬＹ２８１１３７６の第１相臨床試験を中止した。網膜層は、内包物及び広範囲の損傷を有した。第１相投薬試験は中止され、眼の診断を受けた人々は、いかなる異常も示さなかった。（Ａｌｚｈｅｉｍｅｒ’ｓ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  Ｆｏｒｕｍ  Ｎｅｗｓ，３−３１−２０１１  ｒｅｐｏｒｔｉｎｇ  ｏｎ  Ｍａｒｔｉｎ  Ｃｉｔｒｏｎ’ｓ  ｐｒｅｓｅｎｔａｔｉｏｎ  ａｔ  ｔｈｅ  ＡＤ／ＰＤ  Ｃｏｎｆｅｒｅｎｃｅ  ３−２０１１  ｉｎ  Ｂａｒｃｅｌｏｎａ，Ｓｐａｉｎ）
【００１９】
したがって、ＢＡＣＥの活性を調節し、かつそれに対する妥当な選択性を有するが、他のタンパク質もしくは生物学的経路の発現及び／もしくは機能への介在、またはその低減及び／もしくは直接的もしくは間接的阻害に起因する望ましくない副作用という問題を有さない、化合物を提供することが望ましい。
【先行技術文献】
【特許文献】
【００２０】
【特許文献１】米国特許第５，４４１，８７０号明細書
【特許文献２】米国特許第５，７１２，１３０号明細書
【特許文献３】米国特許第５，９４２，４００号明細書
【特許文献４】国際公開第２０００／０１７３６９号
【特許文献５】国際公開第２００７／０４９５３２号
【特許文献６】国際公開第２０１２／１４７７６３号
【特許文献７】国際公開第２０１２／１０７３７１号
【特許文献８】国際公開第２０１２／１６８１６４号
【特許文献９】国際公開第２０１２／１６８１７５号
【特許文献１０】国際公開第２０１２／１５６２８４号
【特許文献１１】国際公開第２０１１／０７０７８１号
【特許文献１２】国際公開第２０１１／０２０８０６号
【特許文献１３】国際公開第２０１１／０７００２９号
【特許文献１４】国際公開第２０１１／０５８７６３号
【特許文献１５】国際公開第２０１１／０７１１０９号
【特許文献１６】国際公開第２０１１／０７１１３５号
【特許文献１７】国際公開第２０１１／０６９９３４号
【特許文献１８】国際公開第２０１２／１３９９９３号
【特許文献１９】国際公開第２０１１／００９８９８号
【特許文献２０】国際公開第２００８／１３３２７３号
【特許文献２１】国際公開第２０１３／１４２６１３号
【特許文献２２】国際公開第２０１４／００１２２８号
【特許文献２３】米国特許出願公開第２００９／００８２５６０号明細書
【特許文献２４】米国特許出願公開第２０１０／０１６０２９０号明細書
【特許文献２５】米国特許出願公開第２０１２／０２３８５５７号明細書
【特許文献２６】米国特許出願公開第２０１２／０２４５１５４号明細書
【特許文献２７】米国特許出願公開第２０１２／０２４５１５７号明細書
【特許文献２８】米国特許出願公開第２０１２／０２０２８０３号明細書
【特許文献２９】米国特許出願公開第２０１２／０２５８９６２号明細書
【特許文献３０】米国特許出願公開第２０１３／００７２４７８号明細書
【特許文献３１】欧州特許出願公開第０１９４２１０５号明細書
【非特許文献】
【００２１】
【非特許文献１】Ｖａｓｓａｒ＆Ｙａｎ，Ｌａｎｃｅｔ  Ｎｅｕｒｏｌｏｇｙ，１３：３１９−３２９（２０１４）
【非特許文献２】Ｊｏａｃｈｉｍ  ｅｔ  ａｌ．，Ａｌｚ．Ｄｉｓ．Ａｓｓｏｃ．Ｄｉｓ．，６：７−３４（１９９２）
【非特許文献３】Ｓｅｌｋｏｅ，Ｎｅｕｒｏｎ，６：４８７（１９９１）
【非特許文献４】Ｓｅｕｂｅｒｔ  ｅｔ  ａｌ．，Ｎａｔｕｒｅ，３５９：３２５−３２７（１９９２）
【非特許文献５】Ｃｉｔｒｏｎ，Ｔｒｅｎｄｓ  ｉｎ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，２５（２）：９２−９７（２００４）
【非特許文献６】Ｓｈａｎｋａｒ，Ｇ．Ｍ．，Ｎａｔｕｒｅ  Ｍｅｄｉｃｉｎｅ（Ｊｕｎｅ  ２２，２００８）ｏｎｌｉｎｅ  ｄｏｉ  １０：１０３８  ｎｍ  １７８２
【非特許文献７】Ｓｉｎｈａ  ｅｔ  ａｌ．，Ｎａｔｕｒｅ，４０２：５３７−５５４（１９９９）（ｐ５１０）
【非特許文献８】Ｓａｂｂａｇｈ，Ｍ．ｅｔ  ａｌ．，Ａｌｚ．Ｄｉｓ．Ｒｅｖ．３：１−１９（１９９７）
【非特許文献９】Ｃｏｌｅ，Ｓ．Ｌ．，Ｖａｓｓｅｒ，Ｒ．，Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｄｅｇｅｎｅｒａｔｉｏｎ  ２：２２，２００７
【非特許文献１０】Ｌｕｏ  ｅｔ  ａｌ．，Ｎａｔｕｒｅ  Ｎｅｕｒｏｓｃｉｅｎｃｅ，４：２３１−２３２（２００１）
【非特許文献１１】Ｅｘｐｅｒｔ  Ｏｐｉｎ．Ｐｈａｒｍａｃｏｔｈｅｒ．（２００９），１０（１０）
【非特許文献１２】Ｃｌｉｎ．Ｎｅｕｒｏｐｈａｒｍａｃｏｌ．２００７；３０（ｐｇｓ  ３１７−３２５）
【非特許文献１３】Ｎｅｕｒｏｌｏｇｙ，２００６，６６（ｐｇｓ  ６０２−６２４）
【非特許文献１４】Ｍｏｌ．Ｃｅｌｌ．Ｎｅｕｒｏｓｃｉ，２００３，Ｆｅｂ  ２２（２）：１４６−１６１
【非特許文献１５】Ａｕｔｏｐｈａｇｙ，２００７，Ｓｅｐｔ−Ｏｃｔ；３（５）：４７４−４７６
【非特許文献１６】ＰＬｏＳ  Ｏｎｅ，２０１１；６（７）：ｅ２１９０８
【非特許文献１７】Ａｌｚｈｅｉｍｅｒ’ｓ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  Ｆｏｒｕｍ  Ｎｅｗｓ，３−３１−２０１１  ｒｅｐｏｒｔｉｎｇ  ｏｎ  Ｍａｒｔｉｎ  Ｃｉｔｒｏｎ’ｓ  ｐｒｅｓｅｎｔａｔｉｏｎ  ａｔ  ｔｈｅ  ＡＤ／ＰＤ  Ｃｏｎｆｅｒｅｎｃｅ  ３−２０１１  ｉｎ  Ｂａｒｃｅｌｏｎａ，Ｓｐａｉｎ
【発明の概要】
【００２２】
本発明は、βセクレターゼ活性の調節、及びＡＤの治療として有用な新しいクラスの化合物を提供する。具体的には、本発明の化合物は、Ａ−βペプチドの形成の制御または低減に有用であり、結果として、脳、ならびにＣＮＳの両方におけるβアミロイドプラークの形成の制御及び／または低減に有用である。この目的で、化合物は、ＡＤならびに他のβセクレターゼ及び／もしくはプラーク関連及び／もしくは媒介性障害の治療に有用である。例えば、本化合物は、ＡＤならびにβアミロイドペプチドの沈着もしくは蓄積及び脳でのプラークの形成を伴う他の疾患または状態の予防及び／または治療に有用である。
【００２３】
本発明によって提供される化合物（その立体異性体、互変異性体、水和物、溶媒和物、及び薬学的に許容される塩を含む）は、一般に、式Ｉ
【００２４】
【化３】
2016510758.tif 000005
によって定義され、ここで、式ＩのＡ４、Ａ５、Ａ６、Ａ８、Ｒａ、Ｒｂ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、及びＲ７のそれぞれは、以下に定義される。本発明はまた、式Ｉ及びその副次式の化合物を作製する手順、ならびにそのような手順において有用な中間体を提供する。
【００２５】
本発明は、本発明の化合物を含む薬学的組成物、及びβセクレターゼ媒介性疾患の治療におけるこれらの組成物の使用をさらに提供する。例として、及び一実施形態において、本発明は、式Ｉの化合物の有効投薬量を、少なくとも１つの薬学的に許容される賦形剤とともに含む、薬学的組成物を提供する。
【００２６】
前述のものは、単に本発明のある特定の態様を要約するに過ぎず、いかなる手段によっても本発明を制限することを意図するものではなく、制限するとみなされるべきものでもない。本明細書に引用されるすべての特許及び他の刊行物は、参照によりそれらの全体が本明細書に組み込まれる。
【発明を実施するための形態】
【００２７】
本発明の実施形態１において、一般に式Ｉによって定義される化合物（その立体異性体、互変異性体、水和物、溶媒和物、及び薬学的に許容される塩を含む）、
【００２８】
【化４】
2016510758.tif 000006
またはその立体異性体、互変異性体、水和物、溶媒和物、もしくは薬学的に許容される塩であって、式中、
Ａ４は、ＣＲ４またはＮであり、
Ａ５は、ＣＲ５またはＮであり、
Ａ６は、ＣＲ６またはＮであり、
Ａ８は、ＣＲ８またはＮであるが、ただし、Ａ４、Ａ５、Ａ６、及びＡ８のうち２つを超えてＮとなることはないことを条件とし、
Ｒａ及びＲｂのそれぞれは、独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｃ１−６−アルキル、Ｃ２−４アルケニル、Ｃ２−４アルキニル、ＣＮ、−ＣＨ２ＯＣ１−６−アルキル、−ＯＣ１−６−アルキル、−Ｓ（Ｏ）ｏＣ１−６−アルキル、−ＮＨＣ１−６−アルキル、または−Ｃ（Ｏ）Ｃ１−６−アルキルであり、Ｃ１−６−アルキル、Ｃ２−４アルケニル、Ｃ２−４アルキニルのそれぞれ、ならびに−ＣＨ２ＯＣ１−６−アルキル、−ＯＣ１−６−アルキル、−Ｓ（Ｏ）ｏＣ１−６−アルキル、−ＮＨＣ１−６−アルキル、及び−Ｃ（Ｏ）Ｃ１−６−アルキルのＣ１−６−アルキル部分は、Ｆ、オキソ、またはＯＨの１〜４個の置換基で任意に置換され、
Ｒ１及びＲ２のそれぞれは、独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｃ１−６−アルキル、Ｃ２−４アルケニル、Ｃ２−４アルキニル、ＣＮ、−ＣＨ２ＯＣ１−６−アルキル、−ＯＣ１−６−アルキル、−Ｓ（Ｏ）ｏＣ１−６−アルキル、−ＮＨＣ１−６−アルキル、または−Ｃ（Ｏ）Ｃ１−６−アルキルであり、Ｃ１−６−アルキル、Ｃ２−４アルケニル、Ｃ２−４アルキニルのそれぞれ、ならびに−ＣＨ２ＯＣ１−６−アルキル、−ＯＣ１−６−アルキル、−Ｓ（Ｏ）ｏＣ１−６−アルキル、−ＮＨＣ１−６−アルキル、及び−Ｃ（Ｏ）Ｃ１−６−アルキルのＣ１−６−アルキル部分は、Ｆ、オキソ、またはＯＨの１〜４個の置換基で任意に置換され、
Ｒ３は、Ｃ１−４アルキル、ＣＨ２ＯＣ１−４アルキル、ＣＨ２ＯＨ、Ｃ１−４ハロアルキル、またはシクロプロピルであり、Ｃ１−４アルキル、ＣＨ２ＯＣ１−４アルキル、Ｃ１−４ハロアルキル、及びシクロプロピルのそれぞれは、１〜４個のＦ原子で任意に置換され、
Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、及びＲ８のそれぞれは、独立して、Ｈ、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシル、Ｃ１−４−アルキル、ＣＮ、ＯＨ、ＯＣ１−４−アルキル、Ｓ（Ｏ）ｏＣ１−４−アルキル、ＮＨＣ１−４−アルキル、またはＣ（Ｏ）Ｃ１−４−アルキルであり、
Ｒ７は、−ＮＨ−Ｒ９、−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ９、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−Ｒ９、−Ｏ−Ｒ９、または−Ｓ−Ｒ９であり、
Ｒ９は、アセチル、Ｃ１−６−アルキル、Ｃ２−４アルケニル、Ｃ２−４アルキニル、あるいは炭素原子から形成される完全もしくは部分不飽和の３、４、５、６、もしくは７員単環式または８、９、もしくは１０員二環式環であり、該環は、単環式の場合は１〜４個のヘテロ原子または二環式の場合は１〜５個のヘテロ原子を任意に含み、該ヘテロ原子は、Ｏ、Ｎ、またはＳから選択され、Ｃ１−６−アルキル、Ｃ２−４アルケニル、Ｃ２−４アルキニル、及び環は、独立して、Ｒ１０の１〜５個の置換基で任意に置換され、
各Ｒ１０は、独立して、Ｈ、ハロ、ハロアルキル、ＣＮ、ＯＨ、ＮＯ２、ＮＨ２、ＳＦ５、アセチル、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ３、オキソ、シクロプロピルメトキシ、２−ブチニルオキシ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ１−６アルキルアミノ−、Ｃ１−６ジアルキルアミノ−、Ｃ１−６アルコキシル、Ｃ１−６チオアルコキシル、モルホリニル、ピラゾリル、イソオキサゾリル、ジヒドロピラニル、ピロリル、ピロリジニル、テトラヒドロピロリル、ピペラジニル、オキセタン−３−イル、イミダゾ−ピリジニル、またはジオキソリルであり、シクロプロピルメトキシ、２−ブチニルオキシ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ１−６アルキルアミノ−、Ｃ１−６ジアルキルアミノ−、Ｃ１−６アルコキシル、Ｃ１−６チオアルコキシル、モルホリニル、ピラゾリル、イソオキサゾリル、ジヒドロピラニル、ピロリジニル、オキセタン−３−イル、またはジオキソリルのそれぞれは、独立して、Ｆ、Ｃｌ、ＣＮ、ＮＯ２、ＮＨ２、ＯＨ、オキソ、ＣＦ３、ＣＨＦ２、ＣＨ２Ｆ、メチル、メトキシ、エチル、エトキシ、ＣＨ２ＣＦ３、ＣＨ２ＣＨＦ２、プロピル、プロポキシ、イソプロピル、イソプロポキシ、シクロプロピル、ブチル、ブトキシル、シクロブチル、イソブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、Ｃ１−３アルキルアミノ−、Ｃ１−３ジアルキルアミノ、Ｃ１−３チオアルコキシルテトラヒドロピラニル、テトラヒドロピロリル、またはオキセタン−３イルの１〜５個の置換基で任意に置換されるが、
ただし、化合物が、
Ｎ−（３−（（１Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）−３−アミノ−５−メチル−２−オキサ−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−５−イル）−４−フルオロフェニル）−３−メトキシ−１，７−ナフチリジン−８−アミン、または
Ｎ−（３−（（１Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）−３−アミノ−５−メチル−２−オキサ−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−５−イル）−４−フルオロフェニル）−５−メトキシ−２−ピラジンカルボキサミドでないことを条件とする、化合物、またはその立体異性体、互変異性体、水和物、溶媒和物、もしくは薬学的に許容される塩が提供される。
【００２９】
実施形態２において、本発明は、Ｒ１及びＲ２のそれぞれが、独立して、Ｈ、Ｆ、ＣＨ３、ＣＨ２Ｆ、ＣＨＦ２、またはＣＦ３である、実施形態１に記載の化合物、またはその立体異性体もしくは薬学的に許容される塩を提供する。
【００３０】
実施形態３において、本発明は、Ｒａ及びＲｂのそれぞれが、独立して、Ｈ、Ｆ、ＣＨ３、ＣＨ２Ｆ、ＣＨＦ２、またはＣＦ３である、実施形態１及び２のいずれか１つに記載の化合物、またはその立体異性体もしくは薬学的に許容される塩を提供する。
【００３１】
実施形態４において、本発明は、Ｒ１及びＲ２のそれぞれが、独立して、Ｈ、Ｆ、またはＣＦ３である、実施形態１、２、及び３のいずれか１つに記載の化合物、またはその立体異性体もしくは薬学的に許容される塩を提供する。
【００３２】
実施形態５において、本発明は、Ｒａ及びＲｂのそれぞれが、独立して、ＨまたはＦである、実施形態１〜４のいずれか１つに記載の化合物、またはその立体異性体もしくは薬学的に許容される塩を提供する。
【００３３】
実施形態６において、本発明は、Ｒ１及びＲ２のそれぞれが、独立して、Ｈ、Ｆ、またはＣＦ３であり、Ｒａ及びＲｂのそれぞれは、独立して、ＨまたはＦである、実施形態１〜５のいずれか１つに記載の化合物、またはその立体異性体もしくは薬学的に許容される塩を提供する。
【００３４】
実施形態７において、本発明は、Ｒ１、Ｒ２、Ｒａ、及びＲｂのそれぞれが、独立して、Ｈである、実施形態１〜６のいずれか１つに記載の化合物、またはその立体異性体もしくは薬学的に許容される塩を提供する。
【００３５】
実施形態８において、本発明は、Ｒ３が、ＣＨ３、ＣＦ３、ＣＨ２Ｆ、またはＣＨＦ２である、実施形態１〜７のいずれか１つに記載の化合物、またはその立体異性体もしくは薬学的に許容される塩を提供する。
【００３６】
実施形態９において、本発明は、Ｒ７が、−ＮＨ−ＣＨ２−Ｒ９もしくは−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ９であるか、
またはＲ７は、
【００３７】
【化５】
2016510758.tif 000007
であり、式中、Ｖは、ＮＲ１０、Ｏ、またはＳであり、
各Ｗは、独立して、ＣＨ、ＣＦ、ＣＣｌ、ＣＣＨ３、またはＮである、実施形態１〜８のいずれか１つに記載の化合物、またはその立体異性体もしくは薬学的に許容される塩を提供する。
【００３８】
実施形態１０において、本発明は、
Ａ４が、ＣＲ４またはＮであり、
Ａ５は、ＣＲ５またはＮであり、
Ａ６は、ＣＲ６またはＮであり、
Ａ８は、ＣＲ８またはＮであるが、ただし、Ａ４、Ａ５、Ａ６、及びＡ８のうち１つを超えてＮとなることはないことを条件とし、
Ｒａ及びＲｂのそれぞれは、独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、ＣＦ３、ＯＣＦ３、メチル、エチル、ＣＮ、ＯＨ、ＯＣＨ３、ＳＣＨ３、ＮＨＣＨ３、Ｃ（Ｏ）ＣＨ３、またはＣＨ２ＯＣＨＦ２であり、
Ｒ１及びＲ２のそれぞれは、独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、ＣＦ３、ＯＣＦ３、メチル、エチル、ＣＮ、ＯＨ、ＯＣＨ３、ＳＣＨ３、ＮＨＣＨ３、Ｃ（Ｏ）ＣＨ３、またはＣＨ２ＯＣＨＦ２であり、
Ｒ３は、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４ハロアルキル、ＣＨ２ＯＨ、ＣＨ２ＯＣＨＦ２、またはシクロプロピルであり、
Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、及びＲ８のそれぞれは、独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、ＣＦ２Ｈ、ＣＨ２Ｆ、ＣＦ３、ＯＣＦ３、メチル、エチル、ＣＮ、ＯＨ、ＯＣＨ３、ＳＣＨ３、ＮＨＣＨ３、またはＣ（Ｏ）ＣＨ３である、実施例１及び９のいずれか１つに記載の化合物、またはその立体異性体もしくは薬学的に許容される塩を提供する。
【００３９】
実施形態１１において、本発明は、
Ｒ１及びＲ２のそれぞれが、独立して、Ｈ、Ｆ、またはＣＦ３であり、
Ｒａ及びＲｂのそれぞれは、独立して、ＨまたはＦであり、
Ｒ３は、ＣＨ３、ＣＦ３、ＣＨ２Ｆ、またはＣＨＦ２であり、
Ｒ７は、−ＮＨ−Ｒ９、−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ９、または
【００４０】
【化６】
2016510758.tif 000008
であり、式中、Ｖは、ＮＲ１０、Ｏ、またはＳであり、
各Ｗは、独立して、ＣＨ、ＣＦ、ＣＣｌ、ＣＣＨ３、またはＮである、実施形態１〜９のいずれか１つに記載の化合物、またはその立体異性体もしくは薬学的に許容される塩を提供する。
【００４１】
実施形態１２において、本発明は、Ｒ７が−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ９である、実施形態１〜１１のいずれか１つに記載の化合物、またはその立体異性体もしくは薬学的に許容される塩を提供する。
【００４２】
実施形態１３において、本発明は、Ｒ７が、
【００４３】
【化７】
2016510758.tif 000009
であり、式中、Ｖは、ＮＲ１０、Ｏ、またはＳであり、
各Ｗは、独立して、ＣＨ、ＣＦ、ＣＣｌ、ＣＣＨ３、またはＮである、実施形態１〜１１のいずれか１つに記載の化合物、またはその立体異性体もしくは薬学的に許容される塩を提供する。
【００４４】
実施形態１４において、本発明は、
Ａ４が、ＣＲ４であり、
Ａ５は、ＣＲ５またはＮであり、
Ａ６は、ＣＲ６であり、
Ａ８は、ＣＲ８またはＮであるが、ただし、Ａ５及びＡ８のうちの１つのみがＮであることを条件とし、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、及びＲ８のそれぞれは、独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、ＣＦ３、ＣＦ２Ｈ、ＣＨ２Ｆ、またはＣＨ３である、実施形態１〜１３のいずれか１つに記載の化合物、またはその立体異性体もしくは薬学的に許容される塩を提供する。
【００４５】
本発明の実施形態１５において、本発明は、一般に式Ｉによって定義される化合物（その立体異性体、互変異性体、水和物、溶媒和物、及び薬学的に許容される塩を含む）、
【００４６】
【化８】
2016510758.tif 000010
またはその立体異性体、互変異性体、水和物、溶媒和物、もしくは薬学的に許容される塩であって、式中、
Ａ４は、ＣＲ４またはＮであり、
Ａ５は、ＣＲ５またはＮであり、
Ａ６は、ＣＲ６またはＮであり、
Ａ８は、ＣＲ８またはＮであるが、ただし、Ａ４、Ａ５、Ａ６、及びＡ８のうち１つを超えてＮとなることはないことを条件とし、
Ｒ１及びＲ２のそれぞれは、独立して、Ｈ、Ｆ、ＣＨ３、ＣＨ２Ｆ、ＣＨＦ２、またはＣＦ３であり、
Ｒａ及びＲｂのそれぞれは、独立して、Ｈ、Ｆ、ＣＨ３、ＣＨ２Ｆ、ＣＨＦ２、またはＣＦ３であり、
Ｒ３は、Ｃ１−４アルキル、ＣＨ２ＯＣ１−４アルキル、ＣＨ２ＯＨ、Ｃ１−４ハロアルキル、またはシクロプロピルであり、Ｃ１−４アルキル、ＣＨ２ＯＣ１−４アルキル、Ｃ１−４ハロアルキル、及びシクロプロピルのそれぞれは、１〜４個のＦ原子で任意に置換され、
Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、及びＲ８のそれぞれは、独立して、Ｈ、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシル、Ｃ１−４−アルキル、ＣＮ、ＯＨ、ＯＣ１−４−アルキル、Ｓ（Ｏ）ｏＣ１−４−アルキル、ＮＨＣ１−４−アルキル、またはＣ（Ｏ）Ｃ１−４−アルキルであり、
Ｒ７は、−ＮＨ−Ｒ９もしくは−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ９であるか、
またはＲ７は、
【００４７】
【化９】
2016510758.tif 000011
であり、式中、Ｖは、ＮＲ１０、Ｏ、またはＳであり、
各Ｗは、独立して、ＣＨ、ＣＦ、ＣＣｌ、ＣＣＨ３、またはＮであり、
Ｒ９は、アセチル、Ｃ１−６−アルキル、Ｃ２−４アルケニル、Ｃ２−４アルキニル、あるいは炭素原子から形成される完全もしくは部分不飽和の３、４、５、６、もしくは７員単環式環または８、９、もしくは１０員二環式環であり、該環は、単環式の場合は１〜４個のヘテロ原子または二環式の場合は１〜５個のヘテロ原子を任意に含み、該ヘテロ原子は、Ｏ、Ｎ、またはＳから選択され、Ｃ１−６−アルキル、Ｃ２−４アルケニル、Ｃ２−４アルキニル、及び環は、独立して、Ｒ１０の１〜５個の置換基で任意に置換され、
各Ｒ１０は、独立して、Ｈ、ハロ、ハロアルキル、ＣＮ、ＯＨ、ＮＯ２、ＮＨ２、ＳＦ５、アセチル、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ３、オキソ、シクロプロピルメトキシ、２−ブチニルオキシ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ１−６アルキルアミノ−、Ｃ１−６ジアルキルアミノ−、Ｃ１−６アルコキシル、Ｃ１−６チオアルコキシル、モルホリニル、ピラゾリル、イソオキサゾリル、ジヒドロピラニル、ピロリル、ピロリジニル、テトラヒドロピロリル、ピペラジニル、オキセタン−３−イル、イミダゾ−ピリジニル、またはジオキソリルであり、シクロプロピルメトキシ、２−ブチニルオキシ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ１−６アルキルアミノ−、Ｃ１−６ジアルキルアミノ−、Ｃ１−６アルコキシル、Ｃ１−６チオアルコキシル、モルホリニル、ピラゾリル、イソオキサゾリル、ジヒドロピラニル、ピロリジニル、オキセタン−３−イル、またはジオキソリルのそれぞれは、独立して、Ｆ、Ｃｌ、ＣＮ、ＮＯ２、ＮＨ２、ＯＨ、オキソ、ＣＦ３、ＣＨＦ２、ＣＨ２Ｆ、メチル、メトキシ、エチル、エトキシ、ＣＨ２ＣＦ３、ＣＨ２ＣＨＦ２、プロピル、プロポキシ、イソプロピル、イソプロポキシ、シクロプロピル、ブチル、ブトキシル、シクロブチル、イソブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、Ｃ１−３アルキルアミノ−、Ｃ１−３ジアルキルアミノ、Ｃ１−３チオアルコキシルテトラヒドロピラニル、テトラヒドロピロリル、またはオキセタン−３イルの１〜５個の置換基で任意に置換されるが、
ただし、化合物が、
Ｎ−（３−（（１Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）−３−アミノ−５−メチル−２−オキサ−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−５−イル）−４−フルオロフェニル）−３−メトキシ−１，７−ナフチリジン−８−アミン、または
Ｎ−（３−（（１Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）−３−アミノ−５−メチル−２−オキサ−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−５−イル）−４−フルオロフェニル）−５−メトキシ−２−ピラジンカルボキサミドでないことを条件とする、化合物、またはその立体異性体、互変異性体、水和物、溶媒和物、もしくは薬学的に許容される塩を提供する。
【００４８】
実施形態１６において、本発明は、一般に式ＩＩによって定義され、
【００４９】
【化１０】
2016510758.tif 000012
式中、
Ａ４は、ＣＲ４またはＮであり、
Ａ５は、ＣＲ５またはＮであり、
Ａ６は、ＣＲ６またはＮであり、
Ａ８は、ＣＲ８またはＮであるが、ただし、Ａ４、Ａ５、Ａ６、及びＡ８のうち２つを超えてＮとなることはないことを条件とし、
Ｒａ及びＲｂのそれぞれは、独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｃ１−６−アルキル、Ｃ２−４アルケニル、Ｃ２−４アルキニル、ＣＮ、−ＣＨ２ＯＣ１−６−アルキル、−ＯＣ１−６−アルキル、−Ｓ（Ｏ）ｏＣ１−６−アルキル、−ＮＨＣ１−６−アルキル、または−Ｃ（Ｏ）Ｃ１−６−アルキルであり、Ｃ１−６−アルキル、Ｃ２−４アルケニル、Ｃ２−４アルキニルのそれぞれ、ならびに−ＣＨ２ＯＣ１−６−アルキル、−ＯＣ１−６−アルキル、−Ｓ（Ｏ）ｏＣ１−６−アルキル、−ＮＨＣ１−６−アルキル、及び−Ｃ（Ｏ）Ｃ１−６−アルキルのＣ１−６−アルキル部分は、Ｆ、オキソ、またはＯＨの１〜４個の置換基で任意に置換され、
Ｒ１及びＲ２のそれぞれは、独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｃ１−６−アルキル、Ｃ２−４アルケニル、Ｃ２−４アルキニル、ＣＮ、−ＣＨ２ＯＣ１−６−アルキル、−ＯＣ１−６−アルキル、−Ｓ（Ｏ）ｏＣ１−６−アルキル、−ＮＨＣ１−６−アルキル、または−Ｃ（Ｏ）Ｃ１−６−アルキルであり、Ｃ１−６−アルキル、Ｃ２−４アルケニル、Ｃ２−４アルキニルのそれぞれ、ならびに−ＣＨ２ＯＣ１−６−アルキル、−ＯＣ１−６−アルキル、−Ｓ（Ｏ）ｏＣ１−６−アルキル、−ＮＨＣ１−６−アルキル、及び−Ｃ（Ｏ）Ｃ１−６−アルキルのＣ１−６−アルキル部分は、Ｆ、オキソ、またはＯＨの１〜４個の置換基で任意に置換され、
Ｒ３は、Ｃ１−４アルキル、ＣＨ２ＯＣ１−４アルキル、ＣＨ２ＯＨ、Ｃ１−４ハロアルキル、またはシクロプロピルであり、Ｃ１−４アルキル、ＣＨ２ＯＣ１−４アルキル、Ｃ１−４ハロアルキル、及びシクロプロピルのそれぞれは、１〜４個のＦ原子で任意に置換され、
Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、及びＲ８のそれぞれは、独立して、Ｈ、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシル、Ｃ１−４−アルキル、ＣＮ、ＯＨ、ＯＣ１−４−アルキル、Ｓ（Ｏ）ｏＣ１−４−アルキル、ＮＨＣ１−４−アルキル、またはＣ（Ｏ）Ｃ１−４−アルキルであり、
Ｒ７は、−ＮＨ−Ｒ９、−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ９、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−Ｒ９であるか、
またはＲ７は、
【００５０】
【化１１】
2016510758.tif 000013
であり、式中、Ｖは、ＮＲ１０、Ｏ、またはＳであり、
各Ｗは、独立して、ＣＨ、ＣＦ、ＣＣｌ、ＣＣＨ３、またはＮであり、
Ｒ９は、アセチル、Ｃ１−６−アルキル、Ｃ２−４アルケニル、Ｃ２−４アルキニル、あるいは炭素原子から形成される完全もしくは部分不飽和の３、４、５、６、もしくは７員単環式環または８、９、もしくは１０員二環式環であり、該環は、単環式の場合は１〜４個のヘテロ原子または二環式の場合は１〜５個のヘテロ原子を任意に含み、該ヘテロ原子は、Ｏ、Ｎ、またはＳから選択され、Ｃ１−６−アルキル、Ｃ２−４アルケニル、Ｃ２−４アルキニル、及び環は、独立して、Ｒ１０の１〜５個の置換基で任意に置換され、
各Ｒ１０は、独立して、Ｈ、ハロ、ハロアルキル、ＣＮ、ＯＨ、ＮＯ２、ＮＨ２、ＳＦ５、アセチル、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ３、オキソ、シクロプロピルメトキシ、２−ブチニルオキシ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ１−６アルキルアミノ−、Ｃ１−６ジアルキルアミノ−、Ｃ１−６アルコキシル、Ｃ１−６チオアルコキシル、モルホリニル、ピラゾリル、イソオキサゾリル、ジヒドロピラニル、ピロリル、ピロリジニル、テトラヒドロピロリル、ピペラジニル、オキセタン−３−イル、イミダゾ−ピリジニル、またはジオキソリルであり、シクロプロピルメトキシ、２−ブチニルオキシ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ１−６アルキルアミノ−、Ｃ１−６ジアルキルアミノ−、Ｃ１−６アルコキシル、Ｃ１−６チオアルコキシル、モルホリニル、ピラゾリル、イソオキサゾリル、ジヒドロピラニル、ピロリジニル、オキセタン−３−イル、またはジオキソリルのそれぞれは、独立して、Ｆ、Ｃｌ、ＣＮ、ＮＯ２、ＮＨ２、ＯＨ、オキソ、ＣＦ３、ＣＨＦ２、ＣＨ２Ｆ、メチル、メトキシ、エチル、エトキシ、ＣＨ２ＣＦ３、ＣＨ２ＣＨＦ２、プロピル、プロポキシ、イソプロピル、イソプロポキシ、シクロプロピル、ブチル、ブトキシル、シクロブチル、イソブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、Ｃ１−３アルキルアミノ−、Ｃ１−３ジアルキルアミノ、Ｃ１−３チオアルコキシルテトラヒドロピラニル、テトラヒドロピロリル、またはオキセタン−３イルの１〜５個の置換基で任意に置換される、化合物（その立体異性体、互変異性体、水和物、溶媒和物、及び薬学的に許容される塩を含む）を提供する。
【００５１】
実施形態１７において、本発明は、
Ａ４が、ＣＲ４またはＮであり、
Ａ５は、ＣＲ５またはＮであり、
Ａ６は、ＣＲ６またはＮであり、
Ａ８は、ＣＲ８またはＮであるが、ただし、Ａ４、Ａ５、Ａ６、及びＡ８のうち１つを超えてＮとなることはないことを条件とし、
Ｒａ及びＲｂのそれぞれは、独立して、Ｈ、Ｆ、ＣＨ３、ＣＨ２Ｆ、ＣＨＦ２、またはＣＦ３であり、
Ｒ１及びＲ２のそれぞれは、独立して、Ｈ、Ｆ、ＣＨ３、ＣＨ２Ｆ、ＣＨＦ２、またはＣＦ３であり、
Ｒ３は、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４ハロアルキル、ＣＨ２ＯＨ、ＣＨ２ＯＣＨＦ２、またはシクロプロピルであり、
Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、及びＲ８のそれぞれは、独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、ＣＦ２Ｈ、ＣＨ２Ｆ、ＣＦ３、ＯＣＦ３、メチル、エチル、ＣＮ、ＯＨ、ＯＣＨ３、ＳＣＨ３、ＮＨＣＨ３、またはＣ（Ｏ）ＣＨ３である、実施形態１及び１６のいずれか１つに記載の化合物、またはその立体異性体、互変異性体、もしくは薬学的に許容される塩を提供する。
【００５２】
実施形態１８において、本発明は、
Ａ４が、ＣＲ４であり、
Ａ５は、ＣＲ５であり、
Ａ６は、ＣＲ６であり、
Ａ８は、ＣＲ８であり、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、及びＲ８のそれぞれは、独立して、Ｈ、Ｆ、ＣＦ３、ＣＦ２Ｈ、ＣＨ２Ｆ、またはＣＨ３であり、
Ｒ３は、ＣＨ３、ＣＦ３、ＣＨ２Ｆ、またはＣＨＦ２であり、
Ｒ７は、−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ９、または
【００５３】
【化１２】
2016510758.tif 000014
であり、式中、Ｖは、ＮＲ１０、Ｏ、またはＳであり、
各Ｗは、独立して、ＣＨ、ＣＦ、ＣＣｌ、またはＮである、実施形態１〜６、７、及び１６〜１７のいずれか１つに記載の化合物、またはその立体異性体もしくは薬学的に許容される塩を提供する。
【００５４】
実施形態１９において、本発明は、Ｒ７が、−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ９である、実施形態１６〜１７のいずれか１つに記載の化合物、またはその立体異性体もしくは薬学的に許容される塩を提供する。
【００５５】
実施形態２０において、本発明は、Ｒ７が、
【００５６】
【化１３】
2016510758.tif 000015
であり、式中、Ｖは、ＮＲ１０、Ｏ、またはＳであり、
各Ｗは、独立して、ＣＨ、ＣＦ、ＣＣｌ、ＣＣＨ３、またはＮである、実施形態１６〜１８のいずれか１つに記載の化合物、またはその立体異性体もしくは薬学的に許容される塩を提供する。
【００５７】
実施形態２１において、本発明は、Ｒ１及びＲ２のそれぞれが、独立して、Ｈ、Ｆ、またはＣＦ３であり、Ｒａ及びＲｂのそれぞれは、独立して、ＨまたはＦである、実施形態１６〜２０のいずれか１つに記載の化合物、またはその立体異性体もしくは薬学的に許容される塩を提供する。
【００５８】
実施形態２２において、本発明は、式Ｉ−Ａを有し、
【００５９】
【化１４】
2016510758.tif 000016
式中、
Ａ４は、ＣＲ４またはＮであり、
Ａ５は、ＣＲ５またはＮであり、
Ａ６は、ＣＲ６またはＮであり、
Ａ８は、ＣＲ８またはＮであるが、ただし、Ａ４、Ａ５、Ａ６、及びＡ８のうち１つを超えてＮとなることはないことを条件とし、
Ｒａ及びＲｂのそれぞれは、独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｃ１−６−アルキル、Ｃ２−４アルケニル、Ｃ２−４アルキニル、ＣＮ、−ＣＨ２ＯＣ１−６−アルキル、−ＯＣ１−６−アルキル、−Ｓ（Ｏ）ｏＣ１−６−アルキル、−ＮＨＣ１−６−アルキル、または−Ｃ（Ｏ）Ｃ１−６−アルキルであり、Ｃ１−６−アルキル、Ｃ２−４アルケニル、Ｃ２−４アルキニルのそれぞれ、ならびに−ＣＨ２ＯＣ１−６−アルキル、−ＯＣ１−６−アルキル、−Ｓ（Ｏ）ｏＣ１−６−アルキル、−ＮＨＣ１−６−アルキル、及び−Ｃ（Ｏ）Ｃ１−６−アルキルのＣ１−６−アルキル部分は、Ｆ、オキソ、またはＯＨの１〜４個の置換基で任意に置換され、
Ｒ１及びＲ２のそれぞれは、独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｃ１−６−アルキル、Ｃ２−４アルケニル、Ｃ２−４アルキニル、ＣＮ、−ＣＨ２ＯＣ１−６−アルキル、−ＯＣ１−６−アルキル、−Ｓ（Ｏ）ｏＣ１−６−アルキル、−ＮＨＣ１−６−アルキル、または−Ｃ（Ｏ）Ｃ１−６−アルキルであり、Ｃ１−６−アルキル、Ｃ２−４アルケニル、Ｃ２−４アルキニルのそれぞれ、ならびに−ＣＨ２ＯＣ１−６−アルキル、−ＯＣ１−６−アルキル、−Ｓ（Ｏ）ｏＣ１−６−アルキル、−ＮＨＣ１−６−アルキル、及び−Ｃ（Ｏ）Ｃ１−６−アルキルのＣ１−６−アルキル部分は、Ｆ、オキソ、またはＯＨの１〜４個の置換基で任意に置換され、
Ｒ３は、Ｃ１−４アルキル、ＣＨ２ＯＣ１−４アルキル、ＣＨ２ＯＨ、Ｃ１−４ハロアルキル、またはシクロプロピルであり、Ｃ１−４アルキル、ＣＨ２ＯＣ１−４アルキル、Ｃ１−４ハロアルキル、及びシクロプロピルのそれぞれは、１〜４個のＦ原子で任意に置換され、
Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、及びＲ８のそれぞれは、独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、またはＣＨ３であり、
Ｒ９は、アセチル、Ｃ１−６−アルキル、Ｃ２−４アルケニル、Ｃ２−４アルキニル、あるいは炭素原子から形成される完全もしくは部分不飽和の３、４、５、６、もしくは７員単環式または８、９、もしくは１０員二環式環であり、該環は、単環式の場合は１〜４個のヘテロ原子または二環式の場合は１〜５個のヘテロ原子を任意に含み、該ヘテロ原子は、Ｏ、Ｎ、またはＳから選択され、Ｃ１−６−アルキル、Ｃ２−４アルケニル、Ｃ２−４アルキニル、及び環は、独立して、Ｒ１０の１〜５個の置換基で任意に置換され、
各Ｒ１０は、独立して、Ｈ、ハロ、ハロアルキル、ＣＮ、ＯＨ、ＮＯ２、ＮＨ２、ＳＦ５、アセチル、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ３、オキソ、シクロプロピルメトキシ、２−ブチニルオキシ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ１−６アルキルアミノ−、Ｃ１−６ジアルキルアミノ−、Ｃ１−６アルコキシル、Ｃ１−６チオアルコキシル、モルホリニル、ピラゾリル、イソオキサゾリル、ジヒドロピラニル、ピロリル、ピロリジニル、テトラヒドロピロリル、ピペラジニル、オキセタン−３−イル、イミダゾ−ピリジニル、またはジオキソリルであり、シクロプロピルメトキシ、２−ブチニルオキシ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ１−６アルキルアミノ−、Ｃ１−６ジアルキルアミノ−、Ｃ１−６アルコキシル、Ｃ１−６チオアルコキシル、モルホリニル、ピラゾリル、イソオキサゾリル、ジヒドロピラニル、ピロリジニル、オキセタン−３−イル、またはジオキソリルのそれぞれは、独立して、Ｆ、Ｃｌ、ＣＮ、ＮＯ２、ＮＨ２、ＯＨ、オキソ、ＣＦ３、ＣＨＦ２、ＣＨ２Ｆ、メチル、メトキシ、エチル、エトキシ、ＣＨ２ＣＦ３、ＣＨ２ＣＨＦ２、プロピル、プロポキシ、イソプロピル、イソプロポキシ、シクロプロピル、ブチル、ブトキシル、シクロブチル、イソブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、Ｃ１−３アルキルアミノ−、Ｃ１−３ジアルキルアミノ、Ｃ１−３チオアルコキシルテトラヒドロピラニル、テトラヒドロピロリル、オキセタン−３イルの１〜５個の置換基で任意に置換される、実施形態１〜１２のいずれか１つ記載の化合物、またはその立体異性体もしくは薬学的に許容される塩を提供する。
【００６０】
実施形態２３において、本発明は、
Ａ４が、ＣＲ４であり、
Ａ５は、ＣＲ５であり、
Ａ６は、ＣＲ６であり、
Ａ８は、ＣＲ８であり、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、及びＲ８のそれぞれは、独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、ＣＦ２Ｈ、ＣＨ２Ｆ、ＣＦ３、ＯＣＦ３、メチル、エチル、ＣＮ、ＯＨ、ＯＣＨ３、ＳＣＨ３、ＮＨＣＨ３、またはＣ（Ｏ）ＣＨ３であり、
Ｒａ及びＲｂのそれぞれは、独立して、Ｈ、Ｆ、ＣＨ３、ＣＨ２Ｆ、ＣＨＦ２、またはＣＦ３であり、
Ｒ１及びＲ２のそれぞれは、独立して、Ｈ、Ｆ、ＣＨ３、ＣＨ２Ｆ、ＣＨＦ２、またはＣＦ３であり、
Ｒ３は、ＣＨ３、Ｃ２Ｈ５、ＣＦ２Ｈ、またはＣＨ２Ｆであり、
Ｒ９は、アセチル、Ｃ１−６−アルキル、Ｃ２−４アルケニル、Ｃ２−４アルキニル、あるいは炭素原子から形成される完全もしくは部分不飽和の３、４、５、６、もしくは７員単環式または８、９、もしくは１０員二環式環であり、該環は、単環式の場合は１〜４個のヘテロ原子または二環式の場合は１〜５個のヘテロ原子を任意に含み、該ヘテロ原子は、Ｏ、Ｎ、またはＳから選択され、Ｃ１−６−アルキル、Ｃ２−４アルケニル、Ｃ２−４アルキニル、及び環は、独立して、Ｒ１０の１〜５個の置換基で任意に置換され、
各Ｒ１０は、独立して、Ｈ、ハロ、ハロアルキル、ＣＮ、ＯＨ、ＮＯ２、ＮＨ２、ＳＦ５、アセチル、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ３、オキソ、シクロプロピルメトキシ、２−ブチニルオキシ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ１−６アルキルアミノ−、Ｃ１−６ジアルキルアミノ−、Ｃ１−６アルコキシル、Ｃ１−６チオアルコキシル、モルホリニル、ピラゾリル、イソオキサゾリル、ジヒドロピラニル、ピロリル、ピロリジニル、テトラヒドロピロリル、ピペラジニル、オキセタン−３−イル、イミダゾ−ピリジニル、またはジオキソリルであり、シクロプロピルメトキシ、２−ブチニルオキシ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ１−６アルキルアミノ−、Ｃ１−６ジアルキルアミノ−、Ｃ１−６アルコキシル、Ｃ１−６チオアルコキシル、モルホリニル、ピラゾリル、イソオキサゾリル、ジヒドロピラニル、ピロリジニル、オキセタン−３−イル、またはジオキソリルのそれぞれは、独立して、Ｆ、Ｃｌ、ＣＮ、ＮＯ２、ＮＨ２、ＯＨ、オキソ、ＣＦ３、ＣＨＦ２、ＣＨ２Ｆ、メチル、メトキシ、エチル、エトキシ、ＣＨ２ＣＦ３、ＣＨ２ＣＨＦ２、プロピル、プロポキシ、イソプロピル、イソプロポキシ、シクロプロピル、ブチル、ブトキシル、シクロブチル、イソブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、Ｃ１−３アルキルアミノ−、Ｃ１−３ジアルキルアミノ、Ｃ１−３チオアルコキシルテトラヒドロピラニル、テトラヒドロピロリル、またはオキセタン−３イルの１〜５個の置換基で任意に置換される、実施形態１〜３、８〜２０、及び２２のいずれか１つに記載の化合物、またはその立体異性体、互変異性体、もしくは薬学的に許容される塩を提供する。
【００６１】
実施形態２４において、本発明は、
Ａ４が、ＣＲ４またはＮであり、
Ａ５は、ＣＲ５またはＮであり、
Ａ６は、ＣＲ６またはＮであり、
Ａ８は、ＣＲ８またはＮであり、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、及びＲ８のそれぞれは、独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、またはＣＨ３であるが、ただし、Ａ４、Ａ５、Ａ６、及びＡ８のうち１つを超えてＮとなることはないことを条件とし、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒａ、及びＲｂのそれぞれは、独立して、Ｈであり、
Ｒ３は、ＣＦ３、ＣＨ３、ＣＦ２Ｈ、またはＣＨ２Ｆである、実施形態１〜１９及び２２〜２３のいずれか１つに記載の化合物、またはその立体異性体もしくは薬学的に許容される塩を提供する。
【００６２】
実施形態２５において、本発明は、式ＩＩ−Ａを有し、
【００６３】
【化１５】
2016510758.tif 000017
式中、
Ａ４は、ＣＲ４であり、Ｒ４は、Ｈ、Ｆ、またはＣｌであり、
Ａ５は、ＣＲ５またはＮであり、Ｒ５は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、またはＣＨ３であり、
Ａ６は、ＣＨであり、
Ａ８は、ＣＲ８またはＮであり、式中、Ｒ８は、ＨまたはＦであるが、ただし、Ａ５及びＡ８のうち１つを超えてＮとなることはないことを条件とし、
Ｒａ及びＲｂのそれぞれは、独立して、ＨまたはＦであり、
Ｒ１及びＲ２のそれぞれは、独立して、ＨまたはＦであり、
Ｒ３は、ＣＨ３、ＣＦ３、ＣＨ２Ｆ、またはＣＨＦ２であり、
Ｒ９は、炭素原子から形成される完全不飽和の５もしくは６員単環式環または８、９、もしくは１０員二環式環であり、該環は、単環式の場合は１〜４個のヘテロ原子または二環式の場合は１〜５個のヘテロ原子を任意に含み、該ヘテロ原子は、Ｏ、Ｎ、またはＳから選択され、環は、独立して、Ｒ１０の１〜５個の置換基で任意に置換され、
各Ｒ１０は、独立して、Ｈ、ハロ、ハロアルキル、ＣＮ、ＯＨ、ＮＯ２、ＮＨ２、ＳＦ５、アセチル、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ３、オキソ、シクロプロピルメトキシ、２−ブチニルオキシ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ１−６アルキルアミノ−、Ｃ１−６ジアルキルアミノ−、Ｃ１−６アルコキシル、Ｃ１−６チオアルコキシル、モルホリニル、ピラゾリル、イソオキサゾリル、ジヒドロピラニル、ピロリル、ピロリジニル、テトラヒドロピロリル、ピペラジニル、オキセタン−３−イル、イミダゾ−ピリジニル、またはジオキソリルであり、シクロプロピルメトキシ、２−ブチニルオキシ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ１−６アルキルアミノ−、Ｃ１−６ジアルキルアミノ−、Ｃ１−６アルコキシル、Ｃ１−６チオアルコキシル、モルホリニル、ピラゾリル、イソオキサゾリル、ジヒドロピラニル、ピロリジニル、オキセタン−３−イル、またはジオキソリルのそれぞれは、独立して、Ｆ、Ｃｌ、ＣＮ、ＮＯ２、ＮＨ２、ＯＨ、オキソ、ＣＦ３、ＣＨＦ２、ＣＨ２Ｆ、メチル、メトキシ、エチル、エトキシ、ＣＨ２ＣＦ３、ＣＨ２ＣＨＦ２、プロピル、プロポキシ、イソプロピル、イソプロポキシ、シクロプロピル、ブチル、ブトキシル、シクロブチル、イソブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、Ｃ１−３アルキルアミノ−、Ｃ１−３ジアルキルアミノ、Ｃ１−３チオアルコキシルテトラヒドロピラニル、テトラヒドロピロリル、またはオキセタン−３イルの１〜５個の置換基で任意に置換される、実施形態１〜１２、１６〜１９、及び２２〜２４のいずれか１つに記載の化合物、またはその立体異性体もしくは薬学的に許容される塩を提供する。
【００６４】
実施形態２６において、本発明は、Ｒａ、Ｒｂ、Ｒ１、及びＲ２のそれぞれが、独立して、Ｈである、実施形態２５に記載の化合物、またはその立体異性体もしくは薬学的に許容される塩を提供する。
【００６５】
実施形態２７において、本発明は、Ｒ３が、ＣＨ３、ＣＨ２Ｆ、またはＣＨＦ２である、実施形態２５及び２６のうちのいずれか１つに記載の化合物、またはその立体異性体もしくは薬学的に許容される塩を提供する。
【００６６】
実施形態２８において、本発明は、Ｒ３が、ＣＨ２ＦまたはＣＨＦ２である、実施形態２５〜２７のいずれか１つに記載の化合物、またはその立体異性体もしくは薬学的に許容される塩を提供する。
【００６７】
実施形態２９において、本発明は、Ｒ３が、ＣＨ２Ｆである、実施形態２５〜２８のいずれか１つに記載の化合物、またはその立体異性体もしくは薬学的に許容される塩を提供する。
【００６８】
実施形態３０において、本発明は、Ｒ３が、ＣＨＦ２である、実施形態２５〜２８のいずれか１つに記載の化合物、またはその立体異性体もしくは薬学的に許容される塩を提供する。
【００６９】
実施形態３１において、本発明は、Ａ４が、ＣＦまたはＣＣｌであり、
Ａ５は、ＣＨ、ＣＦ、ＣＨ３、またはＮであり、
Ａ６は、ＣＨであり、
Ａ８は、ＣＨである、実施形態２５〜３０のいずれか１つに記載の化合物、またはその立体異性体もしくは薬学的に許容される塩を提供する。
【００７０】
実施形態３２において、本発明は、Ａ４が、ＣＦであり、
Ａ５は、ＣＨ、ＣＦ、またはＮであり、
Ａ６は、ＣＨであり、
Ａ８は、ＣＨである、実施形態２５〜３１のいずれか１つに記載の化合物、またはその立体異性体もしくは薬学的に許容される塩を提供する。
【００７１】
実施形態３３において、本発明は、Ａ４が、ＣＣｌであり、
Ａ５は、ＣＨまたはＣＦであり、
Ａ６は、ＣＨであり、
Ａ８は、ＣＨである、実施形態２５〜３１のいずれか１つに記載の化合物、またはその立体異性体もしくは薬学的に許容される塩を提供する。
【００７２】
実施形態３４において、本発明は、
Ｒ９が、フェニル、ピリジル、ピリミジル、ピラジニル、ピリダジニル、ピラゾリル、ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、またはチエニルから選択される環であり、環は、Ｒ１０の１〜５個の置換基で任意に置換され、
各Ｒ１０は、独立して、Ｈ、ハロ、ハロアルキル、ＣＮ、ＯＨ、ＮＯ２、ＮＨ２、ＳＦ５、アセチル、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ３、オキソ、シクロプロピルメトキシ、２−ブチニルオキシ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ１−６アルキルアミノ−、Ｃ１−６ジアルキルアミノ−、Ｃ１−６アルコキシル、Ｃ１−６チオアルコキシル、モルホリニル、ピラゾリル、イソオキサゾリル、ジヒドロピラニル、ピロリル、ピロリジニル、テトラヒドロピロリル、ピペラジニル、オキセタン−３−イル、イミダゾ−ピリジニル、またはジオキソリルであり、シクロプロピルメトキシ、２−ブチニルオキシ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ１−６アルキルアミノ−、Ｃ１−６ジアルキルアミノ−、Ｃ１−６アルコキシル、Ｃ１−６チオアルコキシル、モルホリニル、ピラゾリル、イソオキサゾリル、ジヒドロピラニル、ピロリジニル、オキセタン−３−イル、またはジオキソリルのそれぞれは、独立して、Ｆ、Ｃｌ、ＣＮ、ＮＯ２、ＮＨ２、ＯＨ、オキソ、ＣＦ３、ＣＨＦ２、ＣＨ２Ｆ、メチル、メトキシ、エチル、エトキシ、ＣＨ２ＣＦ３、ＣＨ２ＣＨＦ２、プロピル、プロポキシ、イソプロピル、イソプロポキシ、シクロプロピル、ブチル、ブトキシル、シクロブチル、イソブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、Ｃ１−３アルキルアミノ−、Ｃ１−３ジアルキルアミノ、Ｃ１−３チオアルコキシルテトラヒドロピラニル、テトラヒドロピロリル、またはオキセタン−３イルの１〜５個の置換基で任意に置換される、実施形態２５〜３３のいずれか１つに記載の化合物、またはその立体異性体もしくは薬学的に許容される塩を提供する。
【００７３】
実施形態３５において、本発明は、Ｒ９が、ピリジル、ピリミジル、ピラジニル、ピリダジニル、ピラゾリル、ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、またはチエニルから選択される環であり、この環は、Ｒ１０の１〜５個の置換基で任意に置換される、実施形態２５〜３３のいずれか１つに記載の化合物、またはその立体異性体もしくは薬学的に許容される塩を提供する。
【００７４】
実施形態３６において、本発明は、Ｒ９が、
【００７５】
【化１６】
2016510758.tif 000018
であり、
各Ｒ１０は、独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＦ３、ＣＨＦ２、ＣＨ２Ｆ、ＣＮ、ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ３、シクロプロピルメトキシ、２−プロピニルオキシ、２−ブチニルオキシ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ１−６アルコキシル、またはＣ１−６チオアルコキシルであり、シクロプロピルメトキシ、２−プロピニルオキシ、２−ブチニルオキシ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ１−６アルコキシル、及びＣ１−６チオアルコキシルのそれぞれは、独立して、Ｆ、Ｃｌ、ＣＮ、ＮＯ２、ＮＨ２、ＯＨ、オキソ、ＣＦ３、ＣＨＦ２、ＣＨ２Ｆ、メチル、メトキシ、エチル、エトキシ、ＣＨ２ＣＦ３、ＣＨ２ＣＨＦ２、プロピル、プロポキシ、イソプロピル、イソプロポキシ、シクロプロピル、ブチル、ブトキシル、シクロブチル、イソブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、Ｃ１−３アルキルアミノ−、Ｃ１−３ジアルキルアミノ、Ｃ１−３チオアルコキシル、オキサゾリル、またはチアゾリルの１〜５個の置換基で任意に置換される、実施形態２５〜３５のいずれか１つに記載の化合物、またはその立体異性体もしくは薬学的に許容される塩を提供する。
【００７６】
実施形態３７において、本発明は、Ｒ３が、ＣＨＦ２であり、Ｒ９は、
【００７７】
【化１７】
2016510758.tif 000019
であり、
各Ｒ１０は、独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＨ３、ＣＨＦ２、ＣＨ２Ｆ、ＣＮ、２−プロピニルオキシ、２−ブチニルオキシ、またはＣ１−２アルコキシルであり、Ｃ１−２アルコキシルは、独立して、Ｆ、Ｃｌ、メチル、メトキシ、エチル、エトキシ、オキサゾリル、またはチアゾリルの１〜５個の置換基で任意に置換される、実施形態２５〜３６のいずれか１つに記載の化合物、またはその立体異性体もしくは薬学的に許容される塩を提供する。
【００７８】
実施形態３８において、本発明は、Ｒ３が、ＣＨ２Ｆであり、Ｒ９は、
【００７９】
【化１８】
2016510758.tif 000020
であり、
各Ｒ１０は、独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＨ３、ＣＨＦ２、ＣＨ２Ｆ、ＣＮ、２−プロピニルオキシ、２−ブチニルオキシ、またはＣ１−２アルコキシルであり、Ｃ１−２アルコキシルは、独立して、Ｆ、Ｃｌ、メチル、メトキシ、エチル、エトキシ、オキサゾリル、またはチアゾリルの１〜５個の置換基で任意に置換される、実施形態２５〜３６にいずれか１つに記載される化合物、またはその立体異性体もしくは薬学的に許容される塩を提供する。
【００８０】
実施形態３９において、本発明は、Ｒ３が、ＣＨＦ２であり、Ｒ９は、
【００８１】
【化１９】
2016510758.tif 000021
であり、
各Ｒ１０は、独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＨ３、ＣＨＦ２、ＣＨ２Ｆ、ＣＮ、２−プロピニルオキシ、２−ブチニルオキシ、またはＣ１−２アルコキシルであり、Ｃ１−２アルコキシルは、独立して、Ｆ、Ｃｌ、メチル、メトキシ、エチル、エトキシ、オキサゾリル、またはチアゾリルの１〜５個の置換基で任意に置換される、実施形態２５〜３６のいずれか１つに記載される化合物、またはその立体異性体もしくは薬学的に許容される塩を提供する。
【００８２】
実施形態４０において、本発明は、Ｒ３が、ＣＨ２Ｆであり、Ｒ９は、
【００８３】
【化２０】
2016510758.tif 000022
であり、
各Ｒ１０は、独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＨ３、ＣＨＦ２、ＣＨ２Ｆ、ＣＮ、２−プロピニルオキシ、２−ブチニルオキシ、またはＣ１−２アルコキシルであり、Ｃ１−２アルコキシルは、独立して、Ｆ、Ｃｌ、メチル、メトキシ、エチル、エトキシ、オキサゾリル、またはチアゾリルの１〜５個の置換基で任意に置換される、実施形態２５〜３６のいずれか１つに記載の化合物、またはその立体異性体もしくは薬学的に許容される塩を提供する。
【００８４】
実施形態４１において、本発明は、式ＩＩ−Ｂを有し、
【００８５】
【化２１】
2016510758.tif 000023
式中、
Ａ４は、ＣＲ４であり、Ｒ４は、Ｈ、Ｆ、またはＣｌであり、
Ａ５は、ＣＲ５またはＮであり、Ｒ５は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、またはＣＨ３であり、
Ａ６は、ＣＨであり、
Ａ８は、ＣＲ８またはＮであり、Ｒ８は、ＨまたはＦであるが、
ただし、Ａ５及びＡ８のうち１つを超えてＮとなることはないことを条件とし、
Ｒａ及びＲｂのそれぞれは、独立して、ＨまたはＦであり、
Ｒ１及びＲ２のそれぞれは、独立して、ＨまたはＦであり、
Ｒ３は、ＣＨ３、ＣＦ３、ＣＨ２Ｆ、またはＣＨＦ２であり、
Ｒ９は、炭素原子から形成される完全不飽和の５もしくは６員単環式環または８、９、もしくは１０員二環式環であり、該環は、単環式の場合は１〜４個のヘテロ原子または二環式の場合は１〜５個のヘテロ原子を任意に含み、該ヘテロ原子は、Ｏ、Ｎ、またはＳから選択され、環は、独立して、Ｒ１０の１〜５個の置換基で任意に置換され、
各Ｒ１０は、独立して、Ｈ、ハロ、ハロアルキル、ＣＮ、ＯＨ、ＮＯ２、ＮＨ２、ＳＦ５、アセチル、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ３、オキソ、シクロプロピルメトキシ、２−ブチニルオキシ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ１−６アルキルアミノ−、Ｃ１−６ジアルキルアミノ−、Ｃ１−６アルコキシル、Ｃ１−６チオアルコキシル、モルホリニル、ピラゾリル、イソオキサゾリル、ジヒドロピラニル、ピロリル、ピロリジニル、テトラヒドロピロリル、ピペラジニル、オキセタン−３−イル、イミダゾ−ピリジニル、またはジオキソリルであり、シクロプロピルメトキシ、２−ブチニルオキシ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ１−６アルキルアミノ−、Ｃ１−６ジアルキルアミノ−、Ｃ１−６アルコキシル、Ｃ１−６チオアルコキシル、モルホリニル、ピラゾリル、イソオキサゾリル、ジヒドロピラニル、ピロリジニル、オキセタン−３−イル、またはジオキソリルのそれぞれは、独立して、Ｆ、Ｃｌ、ＣＮ、ＮＯ２、ＮＨ２、ＯＨ、オキソ、ＣＦ３、ＣＨＦ２、ＣＨ２Ｆ、メチル、メトキシ、エチル、エトキシ、ＣＨ２ＣＦ３、ＣＨ２ＣＨＦ２、プロピル、プロポキシ、イソプロピル、イソプロポキシ、シクロプロピル、ブチル、ブトキシル、シクロブチル、イソブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、Ｃ１−３アルキルアミノ−、Ｃ１−３ジアルキルアミノ、Ｃ１−３チオアルコキシルテトラヒドロピラニル、テトラヒドロピロリル、またはオキセタン−３イルの１〜５個の置換基で任意に置換され、
各Ｗは、独立して、ＣＨ、ＣＦ、ＣＣｌ、ＣＣＨ３、またはＮである、実施形態１〜１１、１３〜１８、及び２０〜２１のいずれか１つに記載の化合物、またはその立体異性体、互変異性体、水和物、溶媒和物、もしくは薬学的に許容される塩を提供する。
【００８６】
実施形態４２において、本発明は、Ｒａ、Ｒｂ、Ｒ１、及びＲ２のそれぞれが、独立して、Ｈである、実施形態４０に記載の化合物、またはその立体異性体もしくは薬学的に許容される塩を提供する。
【００８７】
実施形態４３において、本発明は、Ｒ３が、ＣＨ３、ＣＨ２Ｆ、またはＣＨＦ２である、実施形態４１及び４２のいずれか１つに記載の化合物、またはその立体異性体もしくは薬学的に許容される塩を提供する。
【００８８】
実施形態４４において、本発明は、Ｒ３がＣＨ２ＦまたはＣＨＦ２である、実施形態４１〜４３のいずれか１つに記載の化合物、またはその立体異性体もしくは薬学的に許容される塩を提供する。
【００８９】
実施形態４５において、本発明は、Ｒ３がＣＨ２Ｆである、実施形態４１〜４４のいずれか１つに記載の化合物、またはその立体異性体もしくは薬学的に許容される塩を提供する。
【００９０】
実施形態４６において、本発明は、Ｒ３がＣＨＦ２である、実施形態４１〜４４のいずれか１つに記載の化合物、またはその立体異性体もしくは薬学的に許容される塩を提供する。
【００９１】
実施形態４７において、本発明は、Ａ４が、ＣＦまたはＣＣｌであり、
Ａ５は、ＣＨ、ＣＦ、ＣＨ３、またはＮであり、
Ａ６は、ＣＨであり、
Ａ８は、ＣＨである、実施形態４１〜４６のいずれか１つに記載の化合物、またはその立体異性体もしくは薬学的に許容される塩を提供する。
【００９２】
実施形態４８において、本発明は、Ａ４が、ＣＦであり、
Ａ５は、ＣＨ、ＣＦ、またはＮであり、
Ａ６は、ＣＨであり、
Ａ８は、ＣＨである、実施形態４１〜４７のいずれか１つに記載の化合物、またはその立体異性体もしくは薬学的に許容される塩を提供する。
【００９３】
実施形態４９において、本発明は、Ａ４が、ＣＣｌであり、
Ａ５は、ＣＨまたはＣＦであり、
Ａ６は、ＣＨであり、
Ａ８は、ＣＨである、実施形態４１〜４７のいずれか１つに記載の化合物、またはその立体異性体もしくは薬学的に許容される塩を提供する。
【００９４】
実施形態５０において、本発明は、
【００９５】
【化２２】
2016510758.tif 000024
が、
【００９６】
【化２３】
2016510758.tif 000025
であり、
各Ｒ１０は、独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＨ３、ＣＨＦ２、ＣＨ２Ｆ、ＣＮ、２−プロピニルオキシ、２−ブチニルオキシ、またはＣ１−２アルコキシルであり、Ｃ１−２アルコキシルは、独立して、Ｆ、Ｃｌ、メチル、メトキシ、エチル、エトキシ、オキサゾリル、またはチアゾリルの１〜５個の置換基で任意に置換される、実施形態４１〜４９のいずれか１つに記載の化合物、またはその立体異性体もしくは薬学的に許容される塩を提供する。
【００９７】
実施形態５１において、本発明は、一般に式ＩＩＩによって定義され、
【００９８】
【化２４】
2016510758.tif 000026
式中、
Ａ４は、ＣＲ４またはＮであり、
Ａ５は、ＣＲ５またはＮであり、
Ａ６は、ＣＲ６またはＮであり、
Ａ８は、ＣＲ８またはＮであるが、ただし、Ａ４、Ａ５、Ａ６、及びＡ８のうち２つを超えてＮとなることはないことを条件とし、
Ｒａ及びＲｂのそれぞれは、独立して、Ｈ、Ｆ、ＣＨ３、ＣＨ２Ｆ、ＣＨＦ２、またはＣＦ３であり、
Ｒ１及びＲ２のそれぞれは、独立して、Ｈ、Ｆ、ＣＨ３、ＣＨ２Ｆ、ＣＨＦ２、またはＣＦ３であり、
Ｒ３は、ＣＨ３、ＣＦ３、ＣＨ２Ｆ、またはＣＨＦ２であり、
Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、及びＲ８のそれぞれは、独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、またはＣＨ３であり、
Ｒ７は、−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ９であるか、または
Ｒ７は、
【００９９】
【化２５】
2016510758.tif 000027
であり、式中、Ｖは、ＮＲ１０、Ｏ、またはＳであり、
各Ｗは、独立して、ＣＨ、ＣＦ、ＣＣｌ、ＣＣＨ３、またはＮであり、
Ｒ９は、フェニル、ピリジル、ピリミジル、ピラジニル、ピリダジニル、ピラゾリル、ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、またはチエニルから選択される環であり、環は、Ｒ１０の１〜５個の置換基で任意に置換され、
各Ｒ１０は、独立して、Ｈ、ハロ、ハロアルキル、ＣＮ、ＯＨ、ＮＯ２、ＮＨ２、ＳＦ５、アセチル、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ３、オキソ、シクロプロピルメトキシ、２−ブチニルオキシ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ１−６アルキルアミノ−、Ｃ１−６ジアルキルアミノ−、Ｃ１−６アルコキシル、Ｃ１−６チオアルコキシル、モルホリニル、ピラゾリル、イソオキサゾリル、ジヒドロピラニル、ピロリル、ピロリジニル、テトラヒドロピロリル、ピペラジニル、オキセタン−３−イル、イミダゾ−ピリジニル、またはジオキソリルであり、シクロプロピルメトキシ、２−ブチニルオキシ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ１−６アルキルアミノ−、Ｃ１−６ジアルキルアミノ−、Ｃ１−６アルコキシル、Ｃ１−６チオアルコキシル、モルホリニル、ピラゾリル、イソオキサゾリル、ジヒドロピラニル、ピロリジニル、オキセタン−３−イル、またはジオキソリルのそれぞれは、独立して、Ｆ、Ｃｌ、ＣＮ、ＮＯ２、ＮＨ２、ＯＨ、オキソ、ＣＦ３、ＣＨＦ２、ＣＨ２Ｆ、メチル、メトキシ、エチル、エトキシ、ＣＨ２ＣＦ３、ＣＨ２ＣＨＦ２、プロピル、プロポキシ、イソプロピル、イソプロポキシ、シクロプロピル、ブチル、ブトキシル、シクロブチル、イソブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、Ｃ１−３アルキルアミノ−、Ｃ１−３ジアルキルアミノ、Ｃ１−３チオアルコキシルテトラヒドロピラニル、テトラヒドロピロリル、またはオキセタン−３イルの１〜５個の置換基で任意に置換される、化合物（その立体異性体、互変異性体、水和物、溶媒和物、及び薬学的に許容される塩を含む）を提供する。
【０１００】
実施形態５２において、本発明は、一般に式ＩＩＩ−Ａによって定義され、
【０１０１】
【化２６】
2016510758.tif 000028
式中、
Ａ４は、ＣＲ４であり、Ｒ４は、Ｈ、Ｆ、またはＣｌであり、
Ａ５は、ＣＲ５またはＮであり、Ｒ５は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、またはＣＨ３であり、
Ａ６は、ＣＨであり、
Ａ８は、ＣＲ８またはＮであり、式中、Ｒ８は、ＨまたはＦであるが、ただし、Ａ５及びＡ８のうち１つを超えてＮとなることはないことを条件とし、
Ｒａ及びＲｂのそれぞれは、独立して、ＨまたはＦであり、
Ｒ１及びＲ２のそれぞれは、独立して、ＨまたはＦであり、
Ｒ３は、ＣＨ３、ＣＨ２Ｆ、またはＣＨＦ２であり、
Ｒ９は、フェニル、ピリジル、ピリミジル、ピラジニル、ピラゾリル、ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、またはチエニルから選択される環であり、環は、Ｒ１０の１〜５個の置換基で任意に置換され、
各Ｒ１０は、独立して、Ｈ、ハロ、ハロアルキル、ＣＮ、ＯＨ、ＮＯ２、ＮＨ２、ＳＦ５、アセチル、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ３、オキソ、シクロプロピルメトキシ、２−ブチニルオキシ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ１−６アルキルアミノ−、Ｃ１−６ジアルキルアミノ−、Ｃ１−６アルコキシル、Ｃ１−６チオアルコキシル、モルホリニル、ピラゾリル、イソオキサゾリル、ジヒドロピラニル、ピロリル、ピロリジニル、テトラヒドロピロリル、ピペラジニル、オキセタン−３−イル、イミダゾ−ピリジニル、またはジオキソリルであり、シクロプロピルメトキシ、２−ブチニルオキシ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ１−６アルキルアミノ−、Ｃ１−６ジアルキルアミノ−、Ｃ１−６アルコキシル、Ｃ１−６チオアルコキシル、モルホリニル、ピラゾリル、イソオキサゾリル、ジヒドロピラニル、ピロリジニル、オキセタン−３−イル、またはジオキソリルのそれぞれは、独立して、Ｆ、Ｃｌ、ＣＮ、ＮＯ２、ＮＨ２、ＯＨ、オキソ、ＣＦ３、ＣＨＦ２、ＣＨ２Ｆ、メチル、メトキシ、エチル、エトキシ、ＣＨ２ＣＦ３、ＣＨ２ＣＨＦ２、プロピル、プロポキシ、イソプロピル、イソプロポキシ、シクロプロピル、ブチル、ブトキシル、シクロブチル、イソブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、Ｃ１−３アルキルアミノ−、Ｃ１−３ジアルキルアミノ、Ｃ１−３チオアルコキシルテトラヒドロピラニル、テトラヒドロピロリル、またはオキセタン−３イルの１〜５個の置換基で任意に置換される、実施形態５１に記載の化合物（その立体異性体、互変異性体、水和物、溶媒和物、及び薬学的に許容される塩を含む）を提供する。
【０１０２】
実施形態５３において、本発明は、Ｒ９が、
【０１０３】
【化２７】
2016510758.tif 000029
であり、
各Ｒ１０は、独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＦ３、ＣＨＦ２、ＣＨ２Ｆ、ＣＮ、ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ３、シクロプロピルメトキシ、２−プロピニルオキシ、２−ブチニルオキシ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ１−６アルコキシル、またはＣ１−６チオアルコキシルであり、ここで、シクロプロピルメトキシ、２−プロピニルオキシ、２−ブチニルオキシ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ１−６アルコキシル、及びＣ１−６チオアルコキシルのそれぞれは、独立して、Ｆ、Ｃｌ、ＣＮ、ＮＯ２、ＮＨ２、ＯＨ、オキソ、ＣＦ３、ＣＨＦ２、ＣＨ２Ｆ、メチル、メトキシ、エチル、エトキシ、ＣＨ２ＣＦ３、ＣＨ２ＣＨＦ２、プロピル、プロポキシ、イソプロピル、イソプロポキシ、シクロプロピル、ブチル、ブトキシル、シクロブチル、イソブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、Ｃ１−３アルキルアミノ−、Ｃ１−３ジアルキルアミノ、Ｃ１−３チオアルコキシル、オキサゾリル、またはチアゾリルの１〜５個の置換基で置換される、実施形態５１〜５２のいずれか１つに記載の化合物、またはその立体異性体もしくは薬学的に許容される塩を提供する。
【０１０４】
実施形態５４において、本発明は、Ｒ３が、ＣＨＦ２であり、Ｒ９は、
【０１０５】
【化２８】
2016510758.tif 000030
であり、
各Ｒ１０は、独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＨ３、ＣＨＦ２、ＣＨ２Ｆ、ＣＮ、２−プロピニルオキシ、２−ブチニルオキシ、またはＣ１−２アルコキシルであり、Ｃ１−２アルコキシルは、独立して、Ｆ、Ｃｌ、メチル、メトキシ、エチル、エトキシ、オキサゾリル、またはチアゾリルの１〜５個の置換基で任意に置換される、実施形態５１〜５３のいずれか１つに記載の化合物、またはその立体異性体もしくは薬学的に許容される塩を提供する。
【０１０６】
実施形態５５において、本発明は、Ｒ３が、ＣＨ２Ｆであり、Ｒ９は、
【０１０７】
【化２９】
2016510758.tif 000031
であり、
各Ｒ１０は、独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＨ３、ＣＨＦ２、ＣＨ２Ｆ、ＣＮ、２−プロピニルオキシ、２−ブチニルオキシ、またはＣ１−２アルコキシルであり、Ｃ１−２アルコキシルは、独立して、Ｆ、Ｃｌ、メチル、メトキシ、エチル、エトキシ、オキサゾリル、またはチアゾリルの１〜５個の置換基で任意に置換される、実施形態５１〜５３のいずれか１つに記載の化合物、またはその立体異性体もしくは薬学的に許容される塩を提供する。
【０１０８】
実施形態５６において、本発明は、Ｒ３が、ＣＨＦ２であり、Ｒ９は、
【０１０９】
【化３０】
2016510758.tif 000032
であり、
各Ｒ１０は、独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＨ３、ＣＨＦ２、ＣＨ２Ｆ、ＣＮ、２−プロピニルオキシ、２−ブチニルオキシ、またはＣ１−２アルコキシルであり、Ｃ１−２アルコキシルは、独立して、Ｆ、Ｃｌ、メチル、メトキシ、エチル、エトキシ、オキサゾリル、またはチアゾリルの１〜５個の置換基で任意に置換される、実施形態５１〜５３のいずれか１つに記載の化合物、またはその立体異性体もしくは薬学的に許容される塩を提供する。
【０１１０】
実施形態５７において、本発明は、Ｒ３が、ＣＨ２Ｆであり、Ｒ９は、
【０１１１】
【化３１】
2016510758.tif 000033
であり、
各Ｒ１０は、独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＨ３、ＣＨＦ２、ＣＨ２Ｆ、ＣＮ、２−プロピニルオキシ、２−ブチニルオキシ、またはＣ１−２アルコキシルであり、Ｃ１−２アルコキシルは、独立して、Ｆ、Ｃｌ、メチル、メトキシ、エチル、エトキシ、オキサゾリル、またはチアゾリルの１〜５個の置換基で任意に置換される、実施形態５１〜５３のいずれか１つに記載の化合物、またはその立体異性体もしくは薬学的に許容される塩を提供する。
【０１１２】
実施形態５８において、本発明は、一般に式ＩＩＩ−Ｂによって定義され、
【０１１３】
【化３２】
2016510758.tif 000034
式中、
Ａ４は、ＣＲ４であり、Ｒ４は、Ｈ、Ｆ、またはＣｌであり、
Ａ５は、ＣＲ５またはＮであり、Ｒ５は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、またはＣＨ３であり、
Ａ６は、ＣＨであり、
Ａ８は、ＣＲ８またはＮであり、式中、Ｒ８は、ＨまたはＦであるが、ただし、Ａ５及びＡ８のうち１つを超えてＮとなることはないことを条件とし、
Ｒａ及びＲｂのそれぞれは、独立して、ＨまたはＦであり、
Ｒ１及びＲ２のそれぞれは、独立して、ＨまたはＦであり、
Ｒ３は、ＣＨ３、ＣＨ２Ｆ、またはＣＨＦ２であり、
【０１１４】
【化３３】
2016510758.tif 000035
は、
【０１１５】
【化３４】
2016510758.tif 000036
であり、
各Ｒ１０は、独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＨ３、ＣＨＦ２、ＣＨ２Ｆ、ＣＮ、２−プロピニルオキシ、２−ブチニルオキシ、またはＣ１−２アルコキシルであり、Ｃ１−２アルコキシルは、独立して、Ｆ、Ｃｌ、メチル、メトキシ、エチル、エトキシ、オキサゾリル、またはチアゾリルの１〜５個の置換基で任意に置換される、化合物（その立体異性体、互変異性体、水和物、溶媒和物、及び薬学的に許容される塩を含む）を提供する。
【０１１６】
実施形態５９において、本発明は、式ＩＩＩ−Ａ−１の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは互変異性体であって、
【０１１７】
【化３５】
2016510758.tif 000037
式中、Ａ４は、ＣＦであり、
Ａ５は、ＣＨ、ＣＦ、ＣＣｌ、ＣＣＨ３、またはＮであり、
Ａ６は、ＣＨであり、
Ａ８は、ＣＨまたはＮであるが、ただし、Ａ５及びＡ８のうち１つを超えてＮとなることはないことを条件とし、
Ｒａ及びＲｂのそれぞれは、独立して、Ｈであり、
Ｒ１及びＲ２のそれぞれは、独立して、ＨまたはＦであり、
Ｒ３は、ＣＨ３、ＣＨ２Ｆ、またはＣＨＦ２であり、
Ｗは、ＣＲ１０またはＮであり、
各Ｒ１０は、独立して、Ｈ、ハロ、ハロアルキル、ＣＮ、ＯＨ、ＮＯ２、ＮＨ２、ＳＦ５、アセチル、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ３、オキソ、シクロプロピルメトキシ、２−ブチニルオキシ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ１−６アルキルアミノ−、Ｃ１−６ジアルキルアミノ−、Ｃ１−６アルコキシル、Ｃ１−６チオアルコキシル、モルホリニル、ピラゾリル、イソオキサゾリル、ジヒドロピラニル、ピロリル、ピロリジニル、テトラヒドロピロリル、ピペラジニル、オキセタン−３−イル、イミダゾ−ピリジニル、またはジオキソリルであり、シクロプロピルメトキシ、２−ブチニルオキシ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ１−６アルキルアミノ−、Ｃ１−６ジアルキルアミノ−、Ｃ１−６アルコキシル、Ｃ１−６チオアルコキシル、モルホリニル、ピラゾリル、イソオキサゾリル、ジヒドロピラニル、ピロリジニル、オキセタン−３−イル、またはジオキソリルのそれぞれは、独立して、Ｆ、Ｃｌ、ＣＮ、ＮＯ２、ＮＨ２、ＯＨ、オキソ、ＣＦ３、ＣＨＦ２、ＣＨ２Ｆ，メチル、メトキシ、エチル、エトキシ、ＣＨ２ＣＦ３、ＣＨ２ＣＨＦ２、プロピル、プロポキシ、イソプロピル、イソプロポキシ、シクロプロピル、ブチル、ブトキシル、シクロブチル、イソブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、Ｃ１−３アルキルアミノ−、Ｃ１−３ジアルキルアミノ、Ｃ１−３チオアルコキシルテトラヒドロピラニル、テトラヒドロピロリル、またはオキセタン−３イルの１〜５個の置換基で任意に置換される、化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは互変異性体を提供する。
【０１１８】
実施形態６０において、本発明は、式ＩＩＩ−Ａ−２の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは互変異性体であって、
【０１１９】
【化３６】
2016510758.tif 000038
式中、
Ａ４は、ＣＦまたはＣＣｌであり、
Ａ５は、ＣＨ、ＣＦ、ＣＣｌ、ＣＣＨ３、またはＮであり、
Ａ８は、ＣＨまたはＮであるが、ただし、Ａ５及びＡ８のうち１つを超えてＮとなることはないことを条件とし、
Ｒ３は、ＣＨ３、ＣＨ２Ｆ、またはＣＨＦ２であり、
Ｗは、ＣＨまたはＮであり、
各Ｒ１０は、独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＨ３、ＣＨＦ２、ＣＨ２Ｆ、ＣＮ、２−プロピニルオキシ、２−ブチニルオキシ、またはＣ１−２アルコキシルであり、Ｃ１−２アルコキシルは、独立して、Ｆ、Ｃｌ、メチル、メトキシ、エチル、エトキシ、オキサゾリル、またはチアゾリルの１〜５個の置換基で任意に置換される、化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは互変異性体を提供する。
【０１２０】
実施形態６１において、本発明は、Ｒ３がＣＨＦ２である、実施形態５９〜６０のいずれか１つに記載の化合物、またはその立体異性体もしくは薬学的に許容される塩を提供する。
【０１２１】
実施形態６２において、本発明は、Ｒ３がＣＨ２Ｆである、実施形態５９〜６０のいずれか１つに記載の化合物、またはその立体異性体もしくは薬学的に許容される塩を提供する。
【０１２２】
実施形態６３において、本発明は、ＷがＣＨである、実施形態５９〜６２のいずれか１つに記載の化合物、またはその立体異性体もしくは薬学的に許容される塩を提供する。
【０１２３】
実施形態６４において、本発明は、ＷがＮである、実施形態５９〜６２のいずれか１つに記載の化合物、またはその立体異性体もしくは薬学的に許容される塩を提供する。
【０１２４】
実施形態６５において、本発明は、各Ｒ１０が、独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＨ３、ＣＨＦ２、ＣＨ２Ｆ、ＣＮ、２−プロピニルオキシ、２−ブチニルオキシ、またはＣ１−２アルコキシルであり、Ｃ１−２アルコキシルは、独立して、Ｆ、オキサゾリル、またはチアゾリルの１〜５個の置換基で任意に置換される、実施形態５９〜６４のいずれか１つに記載の化合物、またはその立体異性体もしくは薬学的に許容される塩を提供する。
【０１２５】
実施形態６６において、本発明は、各Ｒ１０が、独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＨ３、ＣＨＦ２、ＣＨ２Ｆ、ＣＮ、２−プロピニルオキシ、２−ブチニルオキシ、−ＯＣＨＦ２、または−ＯＣＨ３である、実施形態５９〜６５のいずれか１つに記載の化合物、またはその立体異性体もしくは薬学的に許容される塩を提供する。
【０１２６】
実施形態６７において、本発明は、Ａ８がＣＨである、実施形態５９〜６６のいずれか１つに記載の化合物、またはその立体異性体もしくは薬学的に許容される塩を提供する。
【０１２７】
実施形態６８において、本発明は、Ａ５が、ＣＨ、ＣＦ、ＣＣｌ、ＣＣＨ３、またはＮである、実施形態５９〜６７のいずれか１つに記載の化合物、またはその立体異性体もしくは薬学的に許容される塩を提供する。
【０１２８】
実施形態６８において、本発明は、Ａ５が、ＣＨ、ＣＦ、ＣＣＨ３、またはＮである、実施形態５９〜６７のいずれか１つに記載の化合物、またはその立体異性体もしくは薬学的に許容される塩を提供する。
【０１２９】
実施形態６８において、本発明は、Ａ５がＣＨまたはＮである、実施形態５９〜６７のいずれか１つに記載の化合物、またはその立体異性体もしくは薬学的に許容される塩を提供する。
【０１３０】
実施形態６９において、本発明は、式ＩＩＩ−Ａ−３の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは互変異性体であって、
【０１３１】
【化３７】
2016510758.tif 000039
式中、
Ａ５は、ＣＨ、ＣＦ、ＣＣｌ、ＣＣＨ３、またはＮであり、
Ｒ３は、ＣＨ３、ＣＨ２Ｆ、またはＣＨＦ２であり、
Ｗは、ＣＨまたはＮであり、
各Ｒ１０は、独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＨ３、ＣＨＦ２、ＣＨ２Ｆ、ＣＮ、２−プロピニルオキシ、２−ブチニルオキシ、またはＣ１−２アルコキシルであり、Ｃ１−２アルコキシルは、独立して、Ｆ、Ｃｌ、メチル、メトキシ、エチル、エトキシ、オキサゾリル、またはチアゾリルの１〜５個の置換基で任意に置換される、化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは互変異性体を提供する。
【０１３２】
実施形態７０において、本発明は、Ｒ３がＣＨＦ２である、実施形態６９のいずれか１つに記載の化合物、またはその立体異性体もしくは薬学的に許容される塩を提供する。
【０１３３】
実施形態７１において、本発明は、Ｒ３がＣＨ２Ｆである、実施形態６９のいずれか１つに記載の化合物、またはその立体異性体もしくは薬学的に許容される塩を提供する。
【０１３４】
実施形態７２において、本発明は、ＷがＣＨである、実施形態６９〜７１のいずれか１つに記載の化合物、またはその立体異性体もしくは薬学的に許容される塩を提供する。
【０１３５】
実施形態７３において、本発明は、ＷがＮである、実施形態６９〜７１のいずれか１つに記載の化合物、またはその立体異性体もしくは薬学的に許容される塩を提供する。
【０１３６】
実施形態７４において、本発明は、各Ｒ１０が、独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＨ３、ＣＨＦ２、ＣＨ２Ｆ、ＣＮ、２−プロピニルオキシ、２−ブチニルオキシ、またはＣ１−２アルコキシルであり、ここで、Ｃ１−２アルコキシルは、独立して、Ｆ、オキサゾリル、またはチアゾリルの１〜５個の置換基で任意に置換される、実施形態６９〜７４のいずれか１つに記載の化合物、またはその立体異性体もしくは薬学的に許容される塩を提供する。
【０１３７】
実施形態７５において、本発明は、各Ｒ１０が、独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＨ３、ＣＨＦ２、ＣＨ２Ｆ、ＣＮ、２−プロピニルオキシ、２−ブチニルオキシ、−ＯＣＨＦ２、または−ＯＣＨ３である、実施形態６９〜７５のいずれか１つに記載の化合物、またはその立体異性体もしくは薬学的に許容される塩を提供する。
【０１３８】
実施形態７７において、本発明は、Ａ５が、ＣＨ、ＣＦ、ＣＣＨ３、またはＮである、実施形態６９〜７６のいずれか１つに記載の化合物、またはその立体異性体もしくは薬学的に許容される塩を提供する。
【０１３９】
実施形態７８において、本発明は、Ａ５が、ＣＨ、ＣＦ、またはＮである、実施形態６９〜７７のいずれか１つに記載の化合物、またはその立体異性体もしくは薬学的に許容される塩を提供する。
【０１４０】
実施形態７９において、本発明は、Ａ５がＣＨまたはＮである、実施形態６９〜７８のいずれか１つに記載の化合物、またはその立体異性体もしくは薬学的に許容される塩を提供する。
【０１４１】
実施形態８０において、本発明は、Ａ５がＣＨである、実施形態６９〜７９のいずれか１つに記載の化合物、またはその立体異性体もしくは薬学的に許容される塩を提供する。
【０１４２】
実施形態８１において、本発明は、Ａ５がＮである、実施形態６９〜７９のいずれか１つに記載の化合物、またはその立体異性体もしくは薬学的に許容される塩を提供する。
【０１４３】
同様に、本発明は、それぞれ、以下に記載される、副次式ＩＩＩ−Ｃ、ＩＩＩ−Ｄ、ＩＩＩ−Ｅ、及びＩＩＩ−Ｆの化合物を、
【０１４４】
【化３８】
2016510758.tif 000040
本明細書に記載される実施形態Ａ、Ａ−１からＡ−４、Ｂ、Ｂ−１からＢ−１０、Ｃ、Ｃ−１からＣ−１０、Ｄ、Ｄ−１からＤ−４、Ｅ、Ｅ−１からＥ−４、Ｆ、Ｆ−１からＦ−４、Ｇ、Ｇ−１からＧ−４、Ｈ、Ｈ−１からＨ−４、Ｉ、Ｉ−１からＩ−９、Ｊ、Ｊ−１からＪ−８、Ｋ、Ｋ−１からＫ−２、Ｌ、Ｍ、Ｎ−１からＮ−２、Ｏ−１からＯ−２、Ｐ−１からＰ−２、Ｑ、及びＱ−１からＱ−２に記載されるものを含む、前述または後述の実施形態のいずれかとともに含む。
【０１４５】
本発明は、本明細書に記載される式Ｉ、ＩＩ、及びＩＩＩ、ならびにその副次式Ｉ−Ａ、Ｉ−Ｂ、Ｉ−Ｃ、及びＩＩＩ−ＡからＩＩＩ−Ｆの種々の異なる実施形態が、以下に記載されるように、該当する場合、Ａ４、Ａ５、Ａ６、Ａ８、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ７、Ｖ、及びＷという個々の変数に関する以下の実施形態を含み得ることを企図する。したがって、個々の変数Ａ４、Ａ５、Ａ６、Ａ８、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ７、Ｖ、及びＷに関するこれらの実施形態は、「他の（前述または後述の）実施形態のいずれかとともに」適用されて、本明細書に文字通りまたは全く同じようには記載されていない一般式Ｉ、ＩＩ、及びＩＩＩ、ならびにそのそれぞれの副次式の様々な実施形態を作出し得る。より具体的には、「前述または後述の実施形態のいずれかとともに」という表現は、それらが、一般式Ｉ、ＩＩ、及びＩＩＩ、ならびに副次式Ｉ−Ａ、Ｉ−Ｂ、及びＩ−Ｃ、ならびにＩＩＩ−ＡからＩＩＩ−Ｆ（これらもまた本明細書に記載される）に適用されるとき、本明細書に記載される実施形態Ａ、Ａ−１からＡ−４、Ｂ、Ｂ−１からＢ１０、Ｃ、Ｃ−１からＣ−１０、Ｄ、Ｄ−１からＤ−４、Ｅ、Ｅ−１からＥ−４、Ｆ、Ｆ−１からＦ−４、Ｇ、Ｇ−１からＧ−４、Ｈ、Ｈ−１からＨ−４、Ｉ、Ｉ−１からＩ−９、Ｊ、Ｊ−１からＪ−９、Ｋ、Ｋ−１からＫ−２、Ｌ、Ｍ、Ｎ−１からＮ−２、Ｏ−１からＯ−２、Ｐ−１からＰ−２、Ｑ、及びＱ−１からＱ−２を含む。
【０１４６】
別の実施形態Ａにおいて、本発明は、前述または後述の実施形態のいずれかとともに、Ｒａ及びＲｂのそれぞれが、独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｃ１−６−アルキル、Ｃ２−４アルケニル、Ｃ２−４アルキニル、ＣＮ、−ＣＨ２ＯＣ１−６−アルキル、−ＯＣ１−６−アルキル、−Ｓ（Ｏ）ｏＣ１−６−アルキル、−ＮＨＣ１−６−アルキル、または−Ｃ（Ｏ）Ｃ１−６−アルキルであり、Ｃ１−６−アルキル、Ｃ２−４アルケニル、Ｃ２−４アルキニルのそれぞれ、ならびに−ＣＨ２ＯＣ１−６−アルキル、−ＯＣ１−６−アルキル、−Ｓ（Ｏ）ｏＣ１−６−アルキル、−ＮＨＣ１−６−アルキル、及び−Ｃ（Ｏ）Ｃ１−６−アルキルのＣ１−６−アルキル部分が、Ｆ、オキソ、またはＯＨの１〜４個の置換基で任意に置換される、化合物を含む。
【０１４７】
別の実施形態Ａ−１において、本発明は、前述または後述の実施形態のいずれかとともに、Ｒａ及びＲｂのそれぞれが、独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、ＣＦ３、ＯＣＦ３、メチル、エチル、ＣＮ、ＯＨ、ＯＣＨ３、ＳＣＨ３、ＮＨＣＨ３、Ｃ（Ｏ）ＣＨ３、またはＣＨ２ＯＣＨＦ２である、化合物を含む。
【０１４８】
別の実施形態Ａ−２において、本発明は、前述または後述の実施形態のいずれかとともに、Ｒａ及びＲｂのそれぞれが、独立して、Ｈ、Ｆ、ＣＦ３、ＣＨ３、ＣＦ２Ｈ、またはＣＨ２Ｆである、化合物を含む。
【０１４９】
別の実施形態Ａ−３において、本発明は、前述または後述の実施形態のいずれかとともに、Ｒ１がＨまたはＦである、化合物を含む。
【０１５０】
別の実施形態Ａ−４において、本発明は、前述または後述の実施形態のいずれかとともに、Ｒ１がＨである、化合物を含む。
【０１５１】
別の実施形態Ｂにおいて、本発明は、前述または後述の実施形態のいずれかとともに、Ｒ１が、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｃ１−６−アルキル、Ｃ２−４アルケニル、Ｃ２−４アルキニル、ＣＮ、−ＣＨ２ＯＣ１−６−アルキル、−ＯＣ１−６−アルキル、−Ｓ（Ｏ）ｏＣ１−６−アルキル、−ＮＨＣ１−６−アルキル、または−Ｃ（Ｏ）Ｃ１−６−アルキルであり、Ｃ１−６−アルキル、Ｃ２−４アルケニル、Ｃ２−４アルキニルのそれぞれ、ならびに−ＣＨ２ＯＣ１−６−アルキル、−ＯＣ１−６−アルキル、−Ｓ（Ｏ）ｏＣ１−６−アルキル、−ＮＨＣ１−６−アルキル、及び−Ｃ（Ｏ）Ｃ１−６−アルキルＣ１−６−のアルキル部分が、Ｆ、オキソ、またはＯＨの１〜４個の置換基で任意に置換される、化合物を含む。
【０１５２】
別の実施形態Ｂ−１において、本発明は、前述または後述の実施形態のいずれかとともに、Ｒ１が、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｃ２−４アルケニル、Ｃ２−４アルキニル、ＣＮ、−ＣＨ２ＯＣ１−３−アルキル、−ＯＣ１−３−アルキルであり、Ｃ２−４アルケニル、Ｃ２−４アルキニルのそれぞれ、ならびに−ＣＨ２ＯＣ１−３−アルキル及び−ＯＣ１−３−アルキルのＣ１−３−アルキル部分は、Ｆの１〜４個の置換基で任意に置換される、化合物を含む。
【０１５３】
別の実施形態Ｂ−２において、本発明は、前述または後述の実施形態のいずれかとともに、Ｒ１が、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、ＣＦ３、ＯＣＦ３、メチル、エチル、ＣＮ、ＯＨ、ＯＣＨ３、ＳＣＨ３、ＮＨＣＨ３、Ｃ（Ｏ）ＣＨ３、またはＣＨ２ＯＣＨＦ２である、化合物を含む。
【０１５４】
別の実施形態Ｂ−３において、本発明は、前述または後述の実施形態のいずれかとともに、Ｒ１が、Ｈ、Ｆ、ＣＨ３、Ｃ２Ｈ５、ＣＦ２Ｈ、ＣＨ２Ｆ、ＣＨ２ＯＣＨ２Ｆ、ＣＨ２ＯＣＦ２Ｈ、またはＣＨ２ＯＣＦ３である、化合物を含む。
【０１５５】
別の実施形態Ｂ−４において、本発明は、前述または後述の実施形態のいずれかとともに、Ｒ１が、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、ＣＦ３、ＣＨ３、ＣＦ２Ｈ、またはＣＨ２Ｆである、化合物を含む。
【０１５６】
別の実施形態Ｂ−５において、本発明は、前述または後述の実施形態のいずれかとともに、Ｒ１が、Ｈ、Ｆ、ＣＦ３、ＣＨ３、ＣＦ２Ｈ、またはＣＨ２Ｆである、化合物を含む。
【０１５７】
別の実施形態Ｂ−６において、本発明は、前述または後述の実施形態のいずれかとともに、Ｒ１が、Ｈ、Ｆ、またはＣＦ３である、化合物を含む。
【０１５８】
別の実施形態Ｂ−７において、本発明は、前述または後述の実施形態のいずれかとともに、Ｒ１がＨまたはＦである化合物を含む。
【０１５９】
別の実施形態Ｂ−８において、本発明は、前述または後述の実施形態のいずれかとともに、Ｒ１がＨである化合物を含む。
【０１６０】
別の実施形態Ｂ−９において、本発明は、前述または後述の実施形態のいずれかとともに、Ｒ１がＦである化合物を含む。
【０１６１】
別の実施形態Ｂ−１０において、本発明は、前述または後述の実施形態のいずれかとともに、Ｒ１がＣＦ３である化合物を含む。
【０１６２】
別の実施形態Ｃにおいて、本発明は、前述または後述の実施形態のいずれかとともに、Ｒ２  が、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｃ１−６−アルキル、Ｃ２−４アルケニル、Ｃ２−４アルキニル、ＣＮ、−ＣＨ２ＯＣ１−６−アルキル、−ＯＣ１−６−アルキル、−Ｓ（Ｏ）ｏＣ１−６−アルキル、−ＮＨＣ１−６−アルキル、または−Ｃ（Ｏ）Ｃ１−６−アルキルであり、Ｃ１−６−アルキル、Ｃ２−４アルケニル、Ｃ２−４アルキニルのそれぞれ、ならびに−ＣＨ２ＯＣ１−６−アルキル、−ＯＣ１−６−アルキル、−Ｓ（Ｏ）ｏＣ１−６−アルキル、−ＮＨＣ１−６−アルキル、及び−Ｃ（Ｏ）Ｃ１−６−アルキルのＣ１−６−アルキル部分は、Ｆ、オキソ、またはＯＨの１〜４個の置換基で任意に置換される、化合物を含む。
【０１６３】
別の実施形態Ｃ−１において、本発明は、前述または後述の実施形態のいずれかとともに、Ｒ２が、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｃ２−４アルケニル、Ｃ２−４アルキニル、ＣＮ、−ＣＨ２ＯＣ１−３−アルキル、−ＯＣ１−３−アルキルであり、Ｃ２−４アルケニル、Ｃ２−４アルキニルのそれぞれ、ならびに−ＣＨ２ＯＣ１−３−アルキル及び−ＯＣ１−３−アルキルのＣ１−３−アルキル部分は、Ｆの１〜４個の置換基で任意に置換される、化合物を含む。
【０１６４】
別の実施形態Ｃ−２において、本発明は、前述または後述の実施形態のいずれかとともに、Ｒ２が、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、ＣＦ３、ＯＣＦ３、メチル、エチル、ＣＮ、ＯＨ、ＯＣＨ３、ＳＣＨ３、ＮＨＣＨ３、Ｃ（Ｏ）ＣＨ３、またはＣＨ２ＯＣＨＦ２である、化合物を含む。
【０１６５】
別の実施形態Ｃ−３において、本発明は、前述または後述の実施形態のいずれかとともに、Ｒ２  が、Ｈ、Ｆ、ＣＨ３、Ｃ２Ｈ５、ＣＦ２Ｈ、ＣＨ２Ｆ、ＣＨ２ＯＣＨ２Ｆ、ＣＨ２ＯＣＦ２Ｈ、またはＣＨ２ＯＣＦ３である、化合物を含む。
【０１６６】
別の実施形態Ｃ−４において、本発明は、前述または後述の実施形態のいずれかとともに、Ｒ２が、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、ＣＦ３、ＣＨ３、ＣＦ２Ｈ、またはＣＨ２Ｆである、化合物を含む。
【０１６７】
別の実施形態Ｃ−５において、本発明は、前述または後述の実施形態のいずれかとともに、Ｒ１が、Ｈ、Ｆ、ＣＦ３、ＣＨ３、ＣＦ２Ｈ、またはＣＨ２Ｆである、化合物を含む。
【０１６８】
別の実施形態Ｃ−６において、本発明は、前述または後述の実施形態のいずれかとともに、Ｒ１が、Ｈ、Ｆ、またはＣＦ３である、化合物を含む。
【０１６９】
別の実施形態Ｃ−７において、本発明は、前述または後述の実施形態のいずれかとともに、Ｒ２が、ＨまたはＦである、化合物を含む。
【０１７０】
別の実施形態Ｃ−８において、本発明は、前述または後述の実施形態のいずれかとともに、Ｒ２がＨである化合物を含む。
【０１７１】
別の実施形態Ｃ−９において、本発明は、前述または後述の実施形態のいずれかとともに、Ｒ２がＦである化合物を含む。
【０１７２】
別の実施形態Ｃ−１０において、本発明は、前述または後述の実施形態のいずれかとともに、Ｒ２がＣＦ３である化合物を含む。
【０１７３】
別の実施形態Ｄにおいて、本発明は、前述または後述の実施形態のいずれかとともに、Ｒ３が、Ｃ１−４アルキル、ＣＨ２ＯＣ１−４アルキル、ＣＨ２ＯＨ、Ｃ１−４ハロアルキル、またはシクロプロピルであり、Ｃ１−４アルキル、ＣＨ２ＯＣ１−４アルキル、Ｃ１−４ハロアルキル、及びシクロプロピルのそれぞれは、１〜４個のＦ原子で任意に置換される、化合物を含む。
【０１７４】
別の実施形態Ｄ−１において、本発明は、前述または後述の実施形態のいずれかとともに、Ｒ３が、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４ハロアルキル、ＣＨ２ＯＨ、ＣＨ２ＯＣＨＦ２、またはシクロプロピルであり、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４ハロアルキル、及びシクロプロピルのそれぞれは、１〜４個のＦ原子で任意に置換される、化合物を含む。
【０１７５】
別の実施形態Ｄ−２において、本発明は、前述または後述の実施形態のいずれかとともに、Ｒ３が、Ｃ１−４アルキル、ＣＨ２ＯＨ、ＣＨ２ＯＣＨ２Ｆ、ＣＨ２ＯＣＦ２Ｈ、またはシクロプロピルであり、Ｃ１−４アルキル及びシクロプロピルのそれぞれは、１〜２個のＦ原子で任意に置換される、化合物を含む。
【０１７６】
別の実施形態Ｄ−３において、本発明は、前述または後述の実施形態のいずれかとともに、Ｒ３が、ＣＨ３、ＣＦ３、Ｃ２Ｈ５、ＣＦ２Ｈ、またはＣＨ２Ｆである、化合物を含む。
【０１７７】
別の実施形態Ｄ−４において、本発明は、前述または後述の実施形態のいずれかとともに、Ｒ３が、ＣＦ３、ＣＨ３、ＣＦ２Ｈ、またはＣＨ２Ｆである、化合物を含む。
【０１７８】
別の実施形態Ｅにおいて、本発明は、前述または後述の実施形態のいずれかとともに、Ａ４がＣＲ４であり、式中、Ｒ４は、Ｈ、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシル、Ｃ１−４−アルキル、ＣＮ、ＯＨ、ＯＣ１−４−アルキル、Ｓ（Ｏ）ｏＣ１−４−アルキル、ＮＨＣ１−４−アルキル、またはＣ（Ｏ）Ｃ１−４−アルキルである、化合物を含む。
【０１７９】
別の実施形態Ｅ−１において、本発明は、前述または後述の実施形態のいずれかとともに、Ａ４がＣＲ４であり、式中、Ｒ４は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、ＣＦ３、ＯＣＦ３、メチル、エチル、ＣＮ、ＯＨ、ＯＣＨ３、ＳＣＨ３、ＮＨＣＨ３、またはＣ（Ｏ）ＣＨ３である、化合物を含む。
【０１８０】
別の実施形態Ｅ−２において、本発明は、前述または後述の実施形態のいずれかとともに、Ａ４がＣＲ４であり、式中、Ｒ４は、Ｈ、Ｆ、ＣＦ３、ＣＦ２Ｈ、ＣＨ２Ｆ、またはＣＨ３である、化合物を含む。
【０１８１】
別の実施形態Ｅ−３において、本発明は、前述または後述の実施形態のいずれかとともに、Ａ４がＣＲ４であり、式中、Ｒ４が、ＨまたはＦである、化合物を含む。
【０１８２】
別の実施形態Ｅ−４において、本発明は、前述または後述の実施形態のいずれかとともに、Ａ４がＮである化合物を含む。
【０１８３】
別の実施形態Ｆにおいて、本発明は、前述または後述の実施形態のいずれかとともに、Ａ５がＣＲ５であり、式中、Ｒ５は、Ｈ、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシル、Ｃ１−４−アルキル、ＣＮ、ＯＨ、ＯＣ１−４−アルキル、Ｓ（Ｏ）ｏＣ１−４−アルキル、ＮＨＣ１−４−アルキル、またはＣ（Ｏ）Ｃ１−４−アルキルである、化合物を含む。
【０１８４】
別の実施形態Ｆ−１において、本発明は、前述または後述の実施形態のいずれかとともに、Ａ５がＣＲ５であり、式中、Ｒ５は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、ＣＦ３、ＯＣＦ３、メチル、エチル、ＣＮ、ＯＨ、ＯＣＨ３、ＳＣＨ３、ＮＨＣＨ３、またはＣ（Ｏ）ＣＨ３である、化合物を含む。
【０１８５】
別の実施形態Ｆ−２において、本発明は、前述または後述の実施形態のいずれかとともに、Ａ５がＣＲ５であり、式中、Ｒ５が、Ｈ、Ｆ、ＣＦ３、ＣＦ２Ｈ、ＣＨ２Ｆ、またはＣＨ３である、化合物を含む。
【０１８６】
別の実施形態Ｆ−３において、本発明は、前述または後述の実施形態のいずれかとともに、Ａ５がＣＲ５であり、式中、Ｒ５は、ＨまたはＦである、化合物を含む。
【０１８７】
別の実施形態Ｆ−４において、本発明は、前述または後述の実施形態のいずれかとともに、Ａ５がＮである化合物を含む。
【０１８８】
別の実施形態Ｇにおいて、，本発明は、前述または後述の実施形態のいずれかとともに、Ａ６がＣＲ６であり、式中、Ｒ６は、Ｈ、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシル、Ｃ１−４−アルキル、ＣＮ、ＯＨ、ＯＣ１−４−アルキル、Ｓ（Ｏ）ｏＣ１−４−アルキル、ＮＨＣ１−４−アルキル、またはＣ（Ｏ）Ｃ１−４−アルキルである、化合物を含む。
【０１８９】
別の実施形態Ｇ−１において、本発明は、前述または後述の実施形態のいずれかとともに、Ａ６がＣＲ６であり、式中、Ｒ６は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、ＣＦ３、ＯＣＦ３、メチル、エチル、ＣＮ、ＯＨ、ＯＣＨ３、ＳＣＨ３、ＮＨＣＨ３、またはＣ（Ｏ）ＣＨ３である、化合物を含む。
【０１９０】
別の実施形態Ｇ−２において、本発明は、前述または後述の実施形態のいずれかとともに、Ａ６がＣＲ６であり、式中、Ｒ６は、Ｈ、Ｆ、ＣＦ３、ＣＦ２Ｈ、ＣＨ２Ｆ、またはＣＨ３である、化合物を含む。
【０１９１】
別の実施形態Ｇ−３において、本発明は、前述または後述の実施形態のいずれかとともに、Ａ６がＣＲ６であり、式中、Ｒ６は、ＨまたはＦである、化合物を含む。
【０１９２】
別の実施形態Ｇ−４において、本発明は、前述または後述の実施形態のいずれかとともに、Ａ６がＮである化合物を含む。
【０１９３】
別の実施形態Ｈにおいて、本発明は、前述または後述の実施形態のいずれかとともに、Ａ８がＣＲ８であり、式中、Ｒ８は、Ｈ、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシル、Ｃ１−４−アルキル、ＣＮ、ＯＨ、ＯＣ１−４−アルキル、Ｓ（Ｏ）ｏＣ１−４−アルキル、ＮＨＣ１−４−アルキル、またはＣ（Ｏ）Ｃ１−４−アルキルである、化合物を含む。
【０１９４】
別の実施形態Ｈ−１において、本発明は、前述または後述の実施形態のいずれかとともに、Ａ８がＣＲ８であり、式中、Ｒ８は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、ＣＦ３、ＯＣＦ３、メチル、エチル、ＣＮ、ＯＨ、ＯＣＨ３、ＳＣＨ３、ＮＨＣＨ３、またはＣ（Ｏ）ＣＨ３である、化合物を含む。
【０１９５】
別の実施形態Ｈ−２において、本発明は、前述または後述の実施形態のいずれかとともに、Ａ８がＣＲ８であり、式中、Ｒ８は、Ｈ、Ｆ、ＣＦ３、ＣＦ２Ｈ、ＣＨ２Ｆ、またはＣＨ３である、化合物を含む。
【０１９６】
別の実施形態Ｈ−３において、本発明は、前述または後述の実施形態のいずれかとともに、Ａ８がＣＲ８であり、式中、Ｒ８は、ＨまたはＦである、化合物を含む。
【０１９７】
別の実施形態Ｈ−４において、本発明は、前述または後述の実施形態のいずれかとともに、Ａ８がＮである化合物を含む。
【０１９８】
別の実施形態Ｉにおいて、本発明は、前述または後述の実施形態のいずれかとともに、Ａ４、Ａ５、Ａ６、及びＡ８のうち２つを超えてＮとなることはない化合物を含む。
【０１９９】
別の実施形態Ｉ−１において、前述または後述の実施形態のいずれかとともに、本発明は、Ａ４、Ａ５、Ａ６、及びＡ８のうち１つを超えてＮとなることはない化合物を含む。
【０２００】
別の実施形態Ｉ−２において、本発明は、前述または後述の実施形態のいずれかとともに、Ａ４がＣＲ４であり、Ａ５がＣＲ５またはＮであり、Ａ６がＣＲ６であり、Ａ８がＣＲ８である、化合物を含む。
【０２０１】
別の実施形態において、本発明は、前述または後述の実施形態のいずれかとともに、Ａ４がＣＲ４またはＮであり、Ａ５がＣＲ５であり、Ａ６がＣＲ６であり、Ａ８がＣＲ８である、化合物を含む。
【０２０２】
別の実施形態Ｉ−３において、本発明は、前述または後述の実施形態のいずれかとともに、Ａ４がＮであり、Ａ５がＣＲ５であり、Ａ６がＣＲ６であり、Ａ８がＣＲ８である、化合物を含む。
【０２０３】
別の実施形態Ｉ−４において、本発明は、前述または後述の実施形態のいずれかとともに、Ａ４がＣＲ４であり、Ａ５がＮであり、Ａ６がＣＲ６であり、Ａ８がＣＲ８である、化合物を含む。
【０２０４】
別の実施形態Ｉ−５において、本発明は、前述または後述の実施形態のいずれかとともに、Ａ４がＣＲ４であり、Ａ５がＣＲ５であり、Ａ６がＮであり、Ａ８がＣＲ８である、化合物を含む。
【０２０５】
別の実施形態Ｉ−６において、本発明は、前述または後述の実施形態のいずれかとともに、Ａ４がＣＲ５であり、Ａ５がＣＲ５であり、Ａ６がＣＲ６であり、Ａ８がＮである、化合物を含む。
【０２０６】
別の実施形態Ｉ−７において、本発明は、前述または後述の実施形態のいずれかとともに、式Ｉ、ＩＩ、またはＩＩＩの化合物であって、式中、
Ａ４は、ＣＲ４またはＮであり、
Ａ５は、ＣＲ５またはＮであり、
Ａ６は、ＣＲ６またはＮであり、
Ａ８は、ＣＲ８またはＮであるが、ただし、Ａ４、Ａ５、Ａ６、及びＡ８のうち１つを超えてＮとなることはないことを条件とし、
Ｒａ及びＲｂのそれぞれは、独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、ＣＦ３、ＯＣＦ３、メチル、エチル、ＣＮ、ＯＨ、ＯＣＨ３、ＳＣＨ３、ＮＨＣＨ３、Ｃ（Ｏ）ＣＨ３、またはＣＨ２ＯＣＨＦ２であり、
Ｒ１及びＲ２のそれぞれは、独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、ＣＦ３、ＯＣＦ３、メチル、エチル、ＣＮ、ＯＨ、ＯＣＨ３、ＳＣＨ３、ＮＨＣＨ３、Ｃ（Ｏ）ＣＨ３、またはＣＨ２ＯＣＨＦ２であり、
Ｒ３は、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４ハロアルキル、ＣＨ２ＯＨ、ＣＨ２ＯＣＨＦ２、またはシクロプロピルであり、
Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、及びＲ８のそれぞれは、独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、ＣＦ２Ｈ、ＣＨ２Ｆ、ＣＦ３、ＯＣＦ３、メチル、エチル、ＣＮ、ＯＨ、ＯＣＨ３、ＳＣＨ３、ＮＨＣＨ３、またはＣ（Ｏ）ＣＨ３である、化合物を含む。
【０２０７】
別の実施形態Ｉ−８において、本発明は、前述または後述の実施形態のいずれかとともに、式Ｉ、ＩＩ、またはＩＩＩの化合物であって、式中、
Ａ４は、ＣＲ４であり、
Ａ５は、ＣＲ５であり、
Ａ６は、ＣＲ６であり、
Ａ８は、ＣＲ８であり、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、及びＲ８のそれぞれは、独立して、Ｈ、Ｆ、ＣＦ３、ＣＦ２Ｈ、ＣＨ２Ｆ、またはＣＨ３である、化合物を含む。
【０２０８】
別の実施形態Ｉ−９において、本発明は、前述または後述の実施形態のいずれかとともに、式Ｉ、ＩＩ、またはＩＩＩの化合物であって、式中、Ａ４は、ＣＨ、ＣＦ、またはＮであり、Ａ５は、ＣＨ、ＣＦ、またはＮであり、Ａ６は、ＣＨ、ＣＦ、またはＮであり、Ａ８は、ＣＨ、ＣＦ、またはＮであり、Ａ４、Ａ５、Ａ６、及びＡ８のうちの１つはＮである、化合物を含む。
【０２０９】
別の実施形態Ｊにおいて、本発明は、前述または後述の実施形態のいずれかとともに、式Ｉ、ＩＩ、またはＩＩＩの化合物であって、式中、Ｒ７は、−ＮＨ−Ｒ９、−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ９、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−Ｒ９、−Ｏ−Ｒ９、−Ｓ−Ｒ９であるか、またはＲ７は、
【０２１０】
【化３９】
2016510758.tif 000041
であり、式中、Ｖは、ＮＲ１０、Ｏ、またはＳであり、
各Ｗは、独立して、ＣＨ、ＣＦ、ＣＣｌ、ＣＣＨ３、またはＮである、化合物を含む。
【０２１１】
別の実施形態Ｊ−１において、本発明は、前述または後述の実施形態のいずれかとともに、式Ｉ、ＩＩ、またはＩＩＩの化合物であって、式中、Ｒ７は、−ＮＨ−Ｒ９、−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ９、または
【０２１２】
【化４０】
2016510758.tif 000042
であり、式中、Ｖは、ＮＲ１０、Ｏ、またはＳであり、
各Ｗは、独立して、ＣＨ、ＣＦ、ＣＣｌ、ＣＣＨ３、またはＮである、化合物を含む。
【０２１３】
別の実施形態Ｊ−２において、本発明は、前述または後述の実施形態のいずれかとともに、式Ｉ、ＩＩ、またはＩＩＩの化合物であって、式中、Ｒ７は、−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ９、または
【０２１４】
【化４１】
2016510758.tif 000043
であり、式中、Ｖは、ＮＲ１０、Ｏ、またはＳであり、
各Ｗは、独立して、ＣＨ、ＣＦ、ＣＣｌ、またはＮである、化合物を含む。
【０２１５】
別の実施形態Ｊ−３において、本発明は、前述または後述の実施形態のいずれかとともに、式Ｉ、ＩＩ、またはＩＩＩの化合物であって、式中、Ｒ７は、−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ９である、化合物を含む。
【０２１６】
別の実施形態Ｊ−４において、本発明は、前述または後述の実施形態のいずれかとともに、式Ｉ、ＩＩ、またはＩＩＩの化合物であって、式中、Ｒ７は、−ＮＨ−Ｒ９である、化合物を含む。
【０２１７】
別の実施形態Ｊ−５において、本発明は、前述または後述の実施形態のいずれかとともに、Ｒ７が、
【０２１８】
【化４２】
2016510758.tif 000044
であり、式中、Ｖは、ＮＲ１０、Ｏ、またはＳであり、
各Ｗは、独立して、ＣＨ、ＣＦ、ＣＣｌ、ＣＣＨ３、またはＮである、化合物を含む。
【０２１９】
別の実施形態Ｊ−６において、本発明は、前述または後述の実施形態のいずれかとともに、Ｒ７が、
【０２２０】
【化４３】
2016510758.tif 000045
であり、式中、Ｖは、ＮＲ１０、Ｏ、またはＳであり、
各Ｗは、独立して、ＣＨ、ＣＦ、ＣＣｌ、ＣＣＨ３、またはＮである、化合物を含む。
【０２２１】
別の実施形態Ｊ−７において、本発明は、前述または後述の実施形態のいずれかとともに、Ｒ７が−ＮＨ−Ｒ９、−Ｏ−Ｒ９、または−Ｓ−Ｒ９である、化合物を含む。
【０２２２】
別の実施形態Ｊ−８において、本発明は、前述または後述の実施形態のいずれかとともに、Ｒ７が、−Ｏ−Ｒ９または−Ｓ−Ｒ９である、化合物を含む。
【０２２３】
別の実施形態Ｊ−９において、本発明は、前述または後述の実施形態のいずれかとともに、Ｒ７が、−ＮＨ−Ｒ９、−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ９、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−Ｒ９、−Ｏ−Ｒ９、または−Ｓ−Ｒ９であり、Ｒ９は、アセチル、Ｃ１−６−アルキル、Ｃ２−４アルケニル、Ｃ２−４アルキニル、あるいは炭素原子から形成される完全もしくは部分不飽和の３、４、５、６、もしくは７員単環式環または８、９、もしくは１０員二環式環であり、該環は、単環式の場合は１〜４個のヘテロ原子または二環式の場合は１〜５個のヘテロ原子を任意に含み、該ヘテロ原子は、Ｏ、Ｎ、またはＳから選択され、Ｃ１−６−アルキル、Ｃ２−４アルケニル、Ｃ２−４アルキニル、及び環は、独立して、Ｒ１０の１〜５個の置換基で任意に置換される、化合物を含む。
【０２２４】
別の実施形態Ｋにおいて、本発明は、前述または後述の実施形態のいずれかとともに、Ｒ９が、アセチル、Ｃ１−６−アルキル、Ｃ２−４アルケニル、Ｃ２−４アルキニル、あるいは炭素原子から形成される完全もしくは部分不飽和の３、４、５、６、もしくは７員単環式または８、９、もしくは１０員二環式環であり、該環は、単環式の場合は１〜４個のヘテロ原子または二環式の場合は１〜５個のヘテロ原子を任意に含み、該ヘテロ原子は、Ｏ、Ｎ、またはＳから選択され、Ｃ１−６−アルキル、Ｃ２−４アルケニル、Ｃ２−４アルキニル、及び環は、独立して、Ｒ１０の１〜５個の置換基で任意に置換される、化合物を含む。
【０２２５】
別の実施形態Ｋ−１において、本発明は、前述または後述の実施形態のいずれかとともに、Ｒ９が、独立して、アセチル、Ｃ１−６−アルキル、Ｃ２−４アルケニル、Ｃ２−４アルキニル、またはフェニル、ピリジル、ピリミジル、ピラジニル、ピリダジニル、ピラゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、ナフチル、キノリニル、イソキノリニル、キナゾリニル、ナフチリジニル、フタラジニル、ピラニル、ジヒドロピラニル、テトラヒドロピラニル、フラニル、ジヒドロフラニル、テトラヒドロフラニル、チエニル、ピロリル、ピロリジニル、テトラヒドロピロリル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、アゼチジニル、８−オキソ−３−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イル、アザ−ビシクロ［２．２．１］ヘプタ−５−イル、２−オキソ−７−アザ−［３，５］−スピロノン−７−イル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、及びシクロヘキシルから選択される環であり、Ｃ１−６−アルキル、Ｃ２−４アルケニル、Ｃ２−４アルキニル、及び環は、独立して、Ｒ１０の１〜５個の置換基で任意に置換される、化合物を含む。
【０２２６】
別の実施形態Ｋ−２において、本発明は、前述または後述の実施形態のいずれかとともに、各Ｒ９が、フェニル、ピリジル、ピリミジル、ピラジニル、ピリダジニル、ピラゾリル、ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、またはチエニルから選択される環であり、環は、Ｒ１０の１〜５個の置換基で任意に置換される、化合物を含む。
【０２２７】
別の実施形態Ｋ−２において、本発明は、前述または後述の実施形態のいずれかとともに、本明細書に記載される式Ｉ、ＩＩ、及びＩＩＩ、ならびにその任意の副次式の化合物を含み、ここで、Ｒ９は、フェニル、ピリジル、ピリミジル、ピラジニル、ピリダジニル、ピラゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、チエニル、フラニル、及びピロリルからなる群から選択される環であり、環は、独立して、Ｒ１０の１〜３個の置換基で任意に置換され、各Ｒ１０は、独立して、Ｆ、Ｃｌ、ＣＮ、ＮＯ２、ＮＨ２、ＯＨ、ＣＦ３、ＣＨＦ２、ＣＨ２Ｆ、ＣＨ３、−ＯＣＨ３、Ｃ２Ｈ５、−ＯＣ２Ｈ５、−ＣＨ２ＣＦ３、−ＣＨ２ＣＨＦ２、プロピル、プロポキシ、イソプロピル、イソプロポキシ、シクロプロピル、ブチル、ブトキシル、シクロブチル、イソブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、シクロプロピルメトキシ、２−ブチニルオキシ、またはオキセタン−３イルである。
【０２２８】
別の実施形態Ｌにおいて、本発明は、前述または後述の実施形態のいずれかとともに、式Ｉ、Ｉ−Ａ、Ｉ−Ｂ、Ｉ−Ｃ、またはＩＩによって定義される化合物、ならびにその溶媒和物、互変異性体、水和物、立体異性体、及び薬学的に許容される塩であって、
Ａ４が、ＣＲ４またはＮであり、
Ａ５は、ＣＲ５またはＮであり、
Ａ６は、ＣＲ６またはＮであり、
Ａ８は、ＣＲ８またはＮであるが、ただし、Ａ４、Ａ５、Ａ６、及びＡ８のうち１つを超えてＮとなることはないことを条件とし、
Ｒａ及びＲｂのそれぞれは、独立して、Ｈ、Ｆ、ＣＨ３、ＣＨ２Ｆ、ＣＨＦ２、またはＣＦ３であり、
Ｒ１及びＲ２のそれぞれは、独立して、Ｈ、Ｆ、ＣＨ３、ＣＨ２Ｆ、ＣＨＦ２、またはＣＦ３であり、
Ｒ３は、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４ハロアルキル、ＣＨ２ＯＨ、ＣＨ２ＯＣＨＦ２、またはシクロプロピルであり、
Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、及びＲ８のそれぞれは、独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、ＣＦ２Ｈ、ＣＨ２Ｆ、ＣＦ３、ＯＣＦ３、メチル、エチル、ＣＮ、ＯＨ、ＯＣＨ３、ＳＣＨ３、ＮＨＣＨ３、またはＣ（Ｏ）ＣＨ３である、化合物、ならびにその溶媒和物、互変異性体、水和物、立体異性体、及び薬学的に許容される塩を提供する。
【０２２９】
別の実施形態Ｍにおいて、本発明は、前述または後述の実施形態のいずれかとともに、式Ｉ及びＩＩによって定義される化合物、ならびにその溶媒和物、互変異性体、水和物、立体異性体、及び薬学的に許容される塩であって、
Ｒ７が、−ＮＨ−Ｒ９、−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ９、または
【０２３０】
【化４４】
2016510758.tif 000046
であり、式中、Ｖは、ＮＲ１０、Ｏ、またはＳであり、
各Ｗは、独立して、ＣＨ、ＣＦ、ＣＣｌ、ＣＣＨ３、またはＮである、化合物、ならびにその溶媒和物、互変異性体、水和物、立体異性体、及び薬学的に許容される塩を提供する。
【０２３１】
別の実施形態Ｎ−１において、本発明は、Ａ４が、ＣＲ４であり、
Ａ５は、ＣＲ５またはＮであり、
Ａ６は、ＣＲ６であり、
Ａ８は、ＣＲ８であり、式中、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、及びＲ８のそれぞれは、独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、ＣＦ３、ＯＣＦ３、メチル、エチル、ＣＮ、ＯＨ、ＯＣＨ３、ＳＣＨ３、ＮＨＣＨ３、またはＣ（Ｏ）ＣＨ３であり、
Ｒａ及びＲｂのそれぞれは、独立して、Ｈ、Ｆ、ＣＨ３、ＣＨ２Ｆ、ＣＨＦ２、またはＣＦ３であり、
Ｒ１及びＲ２のそれぞれは、独立して、Ｈ、Ｆ、ＣＨ３、ＣＨ２Ｆ、ＣＨＦ２、またはＣＦ３であり、
Ｒ３は、ＣＨ３、Ｃ２Ｈ５、ＣＦ２Ｈ、またはＣＨ２Ｆであり、
Ｒ９は、アセチル、Ｃ１−６−アルキル、Ｃ２−４アルケニル、Ｃ２−４アルキニル、あるいは炭素原子から形成される完全もしくは部分不飽和の３、４、５、６、もしくは７員単環式または８、９、もしくは１０員二環式環であり、該環は、単環式の場合は１〜４個のヘテロ原子または二環式の場合は１〜５個のヘテロ原子を任意に含み、該ヘテロ原子は、Ｏ、Ｎ、またはＳから選択され、Ｃ１−６−アルキル、Ｃ２−４アルケニル、Ｃ２−４アルキニル、及び環は、独立して、Ｒ１０の１〜５個の置換基で任意に置換され、
各Ｒ１０は、独立して、Ｈ、ハロ、ハロアルキル、ＣＮ、ＯＨ、ＮＯ２、ＮＨ２、ＳＦ５、アセチル、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ３、オキソ、シクロプロピルメトキシ、２−ブチニルオキシ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ１−６アルキルアミノ−、Ｃ１−６ジアルキルアミノ−、Ｃ１−６アルコキシル、Ｃ１−６チオアルコキシル、モルホリニル、ピラゾリル、イソオキサゾリル、ジヒドロピラニル、ピロリル、ピロリジニル、テトラヒドロピロリル、ピペラジニル、オキセタン−３−イル、イミダゾ−ピリジニル、またはジオキソリルであり、シクロプロピルメトキシ、２−ブチニルオキシ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ１−６アルキルアミノ−、Ｃ１−６ジアルキルアミノ−、Ｃ１−６アルコキシル、Ｃ１−６チオアルコキシル、モルホリニル、ピラゾリル、イソオキサゾリル、ジヒドロピラニル、ピロリジニル、オキセタン−３−イル、またはジオキソリルのそれぞれは、独立して、Ｆ、Ｃｌ、ＣＮ、ＮＯ２、ＮＨ２、ＯＨ、オキソ、ＣＦ３、ＣＨＦ２、ＣＨ２Ｆ、メチル、メトキシ、エチル、エトキシ、ＣＨ２ＣＦ３、ＣＨ２ＣＨＦ２、プロピル、プロポキシ、イソプロピル、イソプロポキシ、シクロプロピル、ブチル、ブトキシル、シクロブチル、イソブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、Ｃ１−３アルキルアミノ−、Ｃ１−３ジアルキルアミノ、Ｃ１−３チオアルコキシルテトラヒドロピラニル、テトラヒドロピロリル、またはオキセタン−３イルの１〜５個の置換基で任意に置換される、式Ｉ−Ａの化合物を含む。
【０２３２】
別の実施形態Ｎ−２において、本発明は、Ａ４が、ＣＲ４であり、
Ａ５は、ＣＲ５であり、
Ａ６は、ＣＲ６であり、
Ａ８は、ＣＲ８であり、式中、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、及びＲ８のそれぞれは、独立して、Ｈ、Ｆ、ＣＦ３、ＯＣＦ３、メチル、エチル、ＣＮ、またはＯＣＨ３であり、
Ｒａ及びＲｂのそれぞれは、独立して、ＨまたはＦであり、
Ｒ１及びＲ２のそれぞれは、独立して、Ｈ、Ｆ、またはＣＦ３であり、
Ｒ３は、ＣＦ３、ＣＨ３、ＣＦ２Ｈ、またはＣＨ２Ｆであり、
Ｒ９は、フェニル、ピリジル、ピリミジル、ピラジニル、ピリダジニル、ピラゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、フラニル、チエニル、及びピロリルから選択される環であり、この環は、独立して、Ｒ１０の１〜３個の置換基で任意に置換され、
各Ｒ１０は、独立して、Ｈ、ハロ、ハロアルキル、ＣＮ、ＯＨ、ＮＯ２、ＮＨ２、ＳＦ５、アセチル、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ３、オキソ、シクロプロピルメトキシ、２−ブチニルオキシ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ１−６アルキルアミノ−、Ｃ１−６ジアルキルアミノ−、Ｃ１−６アルコキシル、Ｃ１−６チオアルコキシル、モルホリニル、ピラゾリル、イソオキサゾリル、ジヒドロピラニル、ピロリル、ピロリジニル、テトラヒドロピロリル、ピペラジニル、オキセタン−３−イル、イミダゾ−ピリジニル、またはジオキソリルであり、シクロプロピルメトキシ、２−ブチニルオキシ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ１−６アルキルアミノ−、Ｃ１−６ジアルキルアミノ−、Ｃ１−６アルコキシル、Ｃ１−６チオアルコキシル、モルホリニル、ピラゾリル、イソオキサゾリル、ジヒドロピラニル、ピロリジニル、オキセタン−３−イル、またはジオキソリルのそれぞれは、独立して、Ｆ、Ｃｌ、ＣＮ、ＮＯ２、ＮＨ２、ＯＨ、オキソ、ＣＦ３、ＣＨＦ２、ＣＨ２Ｆ、メチル、メトキシ、エチル、エトキシ、ＣＨ２ＣＦ３、ＣＨ２ＣＨＦ２、プロピル、プロポキシ、イソプロピル、イソプロポキシ、シクロプロピル、ブチル、ブトキシル、シクロブチル、イソブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、Ｃ１−３アルキルアミノ−、Ｃ１−３ジアルキルアミノ、Ｃ１−３チオアルコキシルテトラヒドロピラニル、テトラヒドロピロリル、またはオキセタン−３イルの１〜５個の置換基で任意に置換される、式Ｉ−Ａの化合物を含む。
【０２３３】
別の実施形態Ｏ−１において、本発明は、式Ｉ−Ｂに関して前述または後述の実施形態のうちのいずれかとともに、
Ａ４が、ＣＲ４であり、
Ａ５は、ＣＲ５であり、
Ａ６は、ＣＲ６であり、
Ａ８は、ＣＲ８であり、式中、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、及びＲ８のそれぞれは、独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、ＣＦ３、ＯＣＦ３、メチル、エチル、ＣＮ、ＯＨ、ＯＣＨ３、ＳＣＨ３、ＮＨＣＨ３、またはＣ（Ｏ）ＣＨ３であり、
Ｒａ及びＲｂのそれぞれは、独立して、Ｈ、Ｆ、ＣＨ３、ＣＨ２Ｆ、ＣＨＦ２、またはＣＦ３であり、
Ｒ１及びＲ２のそれぞれは、独立して、Ｈ、Ｆ、ＣＨ３、ＣＨ２Ｆ、ＣＨＦ２、またはＣＦ３であり、
Ｒ３は、ＣＨ３、Ｃ２Ｈ５、ＣＦ２Ｈ、またはＣＨ２Ｆである、式Ｉ−Ｂの化合物を含む。
【０２３４】
別の実施形態Ｏ−２において、本発明は、式Ｉ−Ｂに関して前述または後述の実施形態のうちのいずれかとともに、Ａ４が、ＣＲ４またはＮであり、
Ａ５は、ＣＲ５またはＮであり、
Ａ６は、ＣＲ６またはＮであり、
Ａ８は、ＣＲ８またはＮであり、式中、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、及びＲ８のそれぞれは、独立して、ＨまたはＦであるが、ただし、Ａ４、Ａ５、Ａ６、及びＡ８のうち１つを超えてＮとなることはないことを条件とし、
Ｒ１及びＲ２のそれぞれは、独立して、Ｈ、Ｆ、またはＣＦ３であり、
Ｒａ及びＲｂのそれぞれは、独立して、ＨまたはＦであり、
Ｒ３は、ＣＦ３、ＣＨ３、ＣＦ２Ｈ、またはＣＨ２Ｆである、式Ｉ−Ｂの化合物を含む。
【０２３５】
別の実施形態Ｐ−１において、本発明は、式Ｉ−Ｃに関して前述または後述の実施形態のうちのいずれかとともに、Ａ４が、ＣＲ４であり、
Ａ５は、ＣＲ５であり、
Ａ６は、ＣＲ６であり、
Ａ８は、ＣＲ８であり、式中、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、及びＲ８のそれぞれは、独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、ＣＦ３、ＯＣＦ３、メチル、エチル、ＣＮ、ＯＨ、ＯＣＨ３、ＳＣＨ３、ＮＨＣＨ３、またはＣ（Ｏ）ＣＨ３であり、
Ｒａ及びＲｂのそれぞれは、独立して、Ｈ、Ｆ、ＣＨ３、ＣＨ２Ｆ、ＣＨＦ２、またはＣＦ３であり、
Ｒ１及びＲ２のそれぞれは、独立して、Ｈ、Ｆ、ＣＨ３、ＣＨ２Ｆ、ＣＨＦ２、またはＣＦ３であり、
Ｒ３は、ＣＨ３、Ｃ２Ｈ５、ＣＦ２Ｈ、またはＣＨ２Ｆである、式Ｉ−Ｃの化合物を含む。
【０２３６】
別の実施形態Ｐ−２において、本発明は、式Ｉ−Ｃに関して前述または後述の実施形態のうちのいずれかとともに、Ａ４が、ＣＲ４またはＮであり、
Ａ５は、ＣＲ５またはＮであり、
Ａ６は、ＣＲ６またはＮであり、
Ａ８は、ＣＲ８またはＮであり、式中、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、及びＲ８のそれぞれは、独立して、ＨまたはＦであるが、
ただし、Ａ４、Ａ５、Ａ６、及びＡ８のうち１つを超えてＮとなることはないことを条件とし、
Ｒ１及びＲ２のそれぞれは、独立して、Ｈ、Ｆ、またはＣＦ３であり、
Ｒａ及びＲｂのそれぞれは、独立して、ＨまたはＦであり、
Ｒ３は、ＣＦ３、ＣＨ３、ＣＦ２Ｈ、またはＣＨ２Ｆである、式Ｉ−Ｃの化合物を含む。
【０２３７】
別の実施形態において、本発明は、本明細書に教示及び記載される、式Ｉ、ＩＩ、及びＩＩＩ、ならびにそれらの副次式の化合物またはその薬学的に許容される塩のうちの１つ以上を提供する。
【０２３８】
別の実施形態において、本発明は、
Ｎ−（３−（（１Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）−３−アミノ−５−メチル−２−オキサ−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−５−イル）−４−フルオロフェニル）−５−メトキシ−２−ピラジンカルボキサミド、
Ｎ−（３−（（１Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）−３−アミノ−５−メチル−２−オキサ−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−５−イル）−４−フルオロフェニル）−５−メトキシ−２−ピラジンカルボキサミド及びＮ−（３−（（１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−３−アミノ−５−メチル−２−オキサ−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−５−イル）−４−フルオロフェニル）−５−メトキシ−２−ピラジンカルボキサミドのラセミ混合物、
Ｎ−（３−（（１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−３−アミノ−５−メチル−２−オキサ−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−５−イル）−４−フルオロフェニル）−５−メトキシ−２−ピラジンカルボキサミド、
Ｎ−（３−（（１Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）−３−アミノ−５−メチル−２−オキサ−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−５−イル）−４−フルオロフェニル）−３−メトキシ−１，７−ナフチリジン−８−アミン、ならびに
Ｎ−（３−（（１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−３−アミノ−５−メチル−２−オキサ−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−５−イル）−４−フルオロフェニル）−３−メトキシ−１，７−ナフチリジン−８−アミンから選択される、式Ｉ、ＩＩ、もしくはＩＩＩ、またはその立体異性体もしくは薬学的に許容される塩を提供する。
【０２３９】
本発明を代表するさらなる包括的及び具体的な化合物には、
【０２４０】
【化４５】
2016510758.tif 000047
が挙げられる。
【０２４１】
実施形態８２において、本発明は、
Ｎ−（３−（［（１Ｒ，Ｓ），（５Ｓ，Ｒ），（６Ｒ，Ｓ）］−３−アミノ−５−（ジフルオロメチル）−２−オキサ−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−５−イル）−４−フルオロ−５−メチルフェニル）−５−クロロピコリンアミド、
Ｎ−（３−（（１Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）−３−アミノ−５−（フルオロメチル）−２−オキサ−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−５−イル）−４，５−ジフルオロフェニル）−５−（プロパ−２−イン−１−イルオキシ）ピラジン−２−カルボキサミド、
Ｎ−（３−（（１Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）−３−アミノ−５−（フルオロメチル）−２−オキサ−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−５−イル）−４，５−ジフルオロフェニル）−５−（ブタ−２−イン−１−イルオキシ）ピラジン−２−カルボキサミド、
Ｎ−（３−（（１Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）−３−アミノ−５−（フルオロメチル）−２−オキサ−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−５−イル）−４，５−ジフルオロフェニル）−５−シアノピコリンアミド、
Ｎ−（３−（（１Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）−３−アミノ−５−（ジフルオロメチル）−２−オキサ−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−５−イル）−４−フルオロフェニル）−５−クロロ−３−（メトキシメチル）ピコリンアミド、
Ｎ−（３−（（１Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）−３−アミノ−５−（ジフルオロメチル）−２−オキサ−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−５−イル）−４−フルオロフェニル）−５−クロロ−３−メチルピコリンアミド、
Ｎ−（３−（（１Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）−３−アミノ−５−（ジフルオロメチル）−２−オキサ−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−５−イル）−４−フルオロフェニル）−５−シアノ−３−メチルピコリンアミド、
Ｎ−（３−（（１Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）−３−アミノ−５−（ジフルオロメチル）−２−オキサ−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−５−イル）−４−フルオロフェニル）−５−シアノ−３−メトキシピコリンアミド、
Ｎ−（３−（［１（Ｒ，Ｓ），５（Ｓ，Ｒ），６（Ｒ，Ｓ）］−３−アミノ−５−（ジフルオロメチル）−２−オキサ−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−５−イル）−４−フルオロフェニル）−５−クロロピコリンアミド、
Ｎ−（３−（［１（Ｒ，Ｓ），５（Ｓ，Ｒ），６（Ｒ，Ｓ）］−３−アミノ−５−（ジフルオロメチル）−２−オキサ−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−５−イル）−４−フルオロフェニル）−５−シアノピコリンアミド化合物、
Ｎ−（３−（（１Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）−３−アミノ−５−（ジフルオロメチル）−２−オキサ−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−５−イル）−４−フルオロフェニル）−３−クロロ−５−シアノピコリンアミド、
Ｎ−（３−（（１Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）−３−アミノ−５−（ジフルオロメチル）−２−オキサ−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−５−イル）−４−フルオロフェニル）−３−クロロ−５−メトキシピコリンアミド、
Ｎ−（３−（（１Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）−３−アミノ−５−（ジフルオロメチル）−２−オキサ−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−５−イル）−４−フルオロフェニル）−３，５−ジクロロピコリンアミド、
Ｎ−（３−（（１Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）−３−アミノ−５−（ジフルオロメチル）−２−オキサ−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−５−イル）−４−フルオロフェニル）−５−ブロモピコリンアミド、
Ｎ−（３−（（１Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）−３−アミノ−５−（ジフルオロメチル）−２−オキサ−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−５−イル）−４−フルオロフェニル）−５−クロロピコリンアミド、
Ｎ−（３−（（１Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）−３−アミノ−５−（ジフルオロメチル）−２−オキサ−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−５−イル）−４−フルオロフェニル）−５−シアノピコリンアミド、
Ｎ−（３−（（１Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）−３−アミノ−５−（フルオロメチル）−２−オキサ−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−５−イル）−２，４−ジフルオロフェニル）−５−メトキシピコリンアミド、
Ｎ−（３−（（１Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）−３−アミノ−５−（フルオロメチル）−２−オキサ−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−５−イル）−５−クロロ−４−フルオロフェニル）−５−シアノ−３−メトキシピコリンアミド、
Ｎ−（３−（（１Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）−３−アミノ−５−（ジフルオロメチル）−２−オキサ−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−５−イル）−４−クロロフェニル）−５−シアノピコリンアミド、
Ｎ−（３−（（１Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）−３−アミノ−５−（ジフルオロメチル）−２−オキサ−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−５−イル）−４−フルオロフェニル）−５−（プロパ−２−イン−１−イルオキシ）ピラジン−２−カルボキサミドトリフルオロ酢酸塩、
Ｎ−（３−（（１Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）−３−アミノ−５−（ジフルオロメチル）−２−オキサ−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−５−イル）−４−フルオロフェニル）−５−（ブタ−２−イン−１−イルオキシ）ピラジン−２−カルボキサミドトリフルオロ酢酸塩、
Ｎ−（３−（（１Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）−３−アミノ−５−（ジフルオロメチル）−２−オキサ−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−５−イル）−４−クロロフェニル）−５−クロロピコリンアミド、
Ｎ−（３−（（１Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）−３−アミノ−５−（ジフルオロメチル）−２−オキサ−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−５−イル）−４−クロロフェニル）−５−（オキサゾル−４−イルメトキシ）ピラジン−２−カルボキサミド、
Ｎ−（３−（（１Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）−３−アミノ−５−（ジフルオロメチル）−２−オキサ−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−５−イル）−４，５−ジフルオロフェニル）−５−シアノピコリンアミド；
Ｎ−（３−（（１Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）−３−アミノ−５−（ジフルオロメチル）−２−オキサ−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−５−イル）−４，５−ジフルオロフェニル）−４−クロロ−１−（ジフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド、
Ｎ−（３−（（１Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）−３−アミノ−５−（フルオロメチル）−２−オキサ−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−５−イル）−４−フルオロフェニル）−５−クロロピコリンアミド、
Ｎ−（３−（（１Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）−３−アミノ−５−（フルオロメチル）−２−オキサ−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−５−イル）−４−クロロフェニル）−３−メチル−５−（トリフルオロメチル）ピコリンアミド、
Ｎ−（３−（（１Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）−３−アミノ−５−（フルオロメチル）−２−オキサ−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−５−イル）−４−クロロフェニル）−３−クロロ−５−シアノピコリンアミド、
Ｎ−（３−（（１Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）−３−アミノ−５−（ジフルオロメチル）−２−オキサ−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−５−イル）−４−フルオロフェニル）−５−クロロ−３−フルオロピコリンアミド、
Ｎ−（３−（（１Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）−３−アミノ−５−（ジフルオロメチル）−２−オキサ−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−５−イル）−４−フルオロ−５−メチルフェニル）−５−シアノ−３−メチルピコリンアミド、
Ｎ−（３−（（１Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）−３−アミノ−５−（ジフルオロメチル）−２−オキサ−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−５−イル）−４−フルオロ−５−メチルフェニル）−３−クロロ−５−シアノピコリンアミド、
Ｎ−（３−（（１Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）−３−アミノ−５−（ジフルオロメチル）−２−オキサ−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−５−イル）−４−フルオロ−５−メチルフェニル）−３，５−ジクロロピコリンアミド、
Ｎ−（３−（（１Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）−３−アミノ−５−（フルオロメチル）−２−オキサ−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−５−イル）−４−クロロ−５−フルオロフェニル）−５−シアノ−３−メチルピコリンアミド、
Ｎ−（３−（（１Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）−３−アミノ−５−（フルオロメチル）−２−オキサ−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−５−イル）−４−フルオロフェニル）−４−クロロ−１−（ジフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド、
Ｎ−（３−（（１Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）−３−アミノ−５−（ジフルオロメチル）−２−オキサ−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−５−イル）−４−フルオロフェニル）−５−（オキサゾル−２−イルメトキシ）ピラジン−２−カルボキサミド、
Ｎ−（３−（（１Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）−３−アミノ−５−（ジフルオロメチル）−２−オキサ−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−５−イル）−４−フルオロフェニル）−５−（オキサゾル−４−イルメトキシ）ピラジン−２−カルボキサミド、
Ｎ−（３−（（１Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）−３−アミノ−５−（ジフルオロメチル）−２−オキサ−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−５−イル）−４−フルオロフェニル）−５−（ジフルオロメチル）−３−メチルピコリンアミド、
Ｎ−（３−（（１Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）−３−アミノ−５−（フルオロメチル）−２−オキサ−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−５−イル）−４−フルオロフェニル）−５−シアノピコリンアミド、
Ｎ−（３−（（１Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）−３−アミノ−５−（フルオロメチル）−２−オキサ−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−５−イル）−４−フルオロフェニル）−３，５−ジクロロピコリンアミド、
Ｎ−（３−（（１Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）−３−アミノ−５−（フルオロメチル）−２−オキサ−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−５−イル）−４−フルオロフェニル）−５−（プロパ−２−イン−１−イルオキシ）ピラジン−２−カルボキサミド、
Ｎ−（３−（（１Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）−３−アミノ−５−（フルオロメチル）−２−オキサ−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−５−イル）−４−フルオロフェニル）−５−（ブタ−２−イン−１−イルオキシ）ピラジン−２−カルボキサミド、
Ｎ−（３−（（１Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）−３−アミノ−５−（フルオロメチル）−２−オキサ−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−５−イル）−４−フルオロフェニル）−５−（プロパ−２−イン−１−イルオキシ）ピコリンアミド、
Ｎ−（３−（［１（Ｒ，Ｓ），５（Ｓ，Ｒ），６（Ｒ，Ｓ）］−３−アミノ−５−（ジフルオロメチル）−２−オキサ−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−５−イル）−４−クロロフェニル）−５−（ブタ−２−イン−１−イルオキシ）ピラジン−２−カルボキサミド、
Ｎ−（３−（（１Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）−３−アミノ−５−（ジフルオロメチル）−２−オキサ−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−５−イル）−４−クロロフェニル）−５−（ブタ−２−イン−１−イルオキシ）ピラジン−２−カルボキサミド、
Ｎ−（３−（（１（Ｒ，Ｓ），５（Ｓ，Ｒ），６（Ｒ，Ｓ））−３−アミノ−５−（フルオロメチル）−２−オキサ−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−５−イル）−４−フルオロフェニル）−３−クロロ−５−シアノピコリンアミド、
Ｎ−（３−（（１Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）−３−アミノ−５−（フルオロメチル）−２−オキサ−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−５−イル）−４−フルオロフェニル）−３−クロロ−５−シアノピコリンアミド、
Ｎ−（３−（（１Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）−３−アミノ−５−（フルオロメチル）−２−オキサ−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−５−イル）−４−フルオロフェニル）−３−クロロ−５−メトキシピコリンアミド、
Ｎ−（３−（（１Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）−３−アミノ−５−（ジフルオロメチル）−２−オキサ−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−５−イル）−４−フルオロフェニル）−５−（ジフルオロメトキシ）−３−メチルピコリンアミド、
Ｎ−（３−（（１Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）−３−アミノ−５−（ジフルオロメチル）−２−オキサ−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−５−イル）−４−フルオロフェニル）−５−（ジフルオロメトキシ）ピラジン−２−カルボキサミド、
Ｎ−（３−（（１Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）−３−アミノ−５−（ジフルオロメチル）−２−オキサ−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−５−イル）−４−フルオロフェニル）−５−ブロモピリミジン−２−カルボキサミド、
Ｎ−（３−（（１Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）−３−アミノ−５−（フルオロメチル）−２−オキサ−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−５−イル）−４−クロロフェニル）−３，５−ジクロロピコリンアミド、
Ｎ−（３−（（１Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）−３−アミノ−５−（フルオロメチル）−２−オキサ−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−５−イル）−４−クロロフェニル）−５−シアノ−３−メチルピコリンアミド、
Ｎ−（３−（（１Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）−３−アミノ−５−（フルオロメチル）−２−オキサ−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−５−イル）−４−クロロフェニル）−５−（ブタ−２−イン−１−イルオキシ）ピラジン−２−カルボキサミド、
Ｎ−（３−（（１Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）−３−ベンズアミド−５−メチル−２−オキサ−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−５−イル）−４−フルオロフェニル）−５−メトキシピラジン−２−カルボキサミド、
Ｎ−（５−（（１（Ｒ，Ｓ），５（Ｓ，Ｒ），６（Ｒ，Ｓ）−３−アミノ−５−メチル−２−オキサ−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−５−イル）−６−フルオロピリジン−３−イル）−５−クロロピコリンアミド、
Ｎ−（３−（（１Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）−３−アミノ−５−（フルオロメチル）−２−オキサ−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−５−イル）−４−クロロフェニル）−５−シアノ−３−（メトキシメチル）ピコリンアミド、及び
Ｎ−（３−（（１Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）−３−アミノ−５−（ジフルオロメチル）−２−オキサ−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−５−イル）−４−フルオロフェニル）−５−シアノ−３−フルオロピコリンアミド、及び
Ｎ−（３−（（１Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）−３−アミノ−５−（ジフルオロメチル）−２−オキサ−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−５−イル）−４−フルオロ−５−メチルフェニル）−５−シアノ−３−メトキシピコリンアミドから選択される化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは互変異性体を提供する。
【０２４２】
実施形態８３において、本発明は、
Ｎ−（３−（（１Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）−３−アミノ−５−（ジフルオロメチル）−２−オキサ−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−５−イル）−４−フルオロフェニル）−５−クロロ−３−メチルピコリンアミド、
Ｎ−（３−（（１Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）−３−アミノ−５−（ジフルオロメチル）−２−オキサ−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−５−イル）−４−フルオロフェニル）−５−シアノ−３−メチルピコリンアミド、
Ｎ−（３−（（１Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）−３−アミノ−５−（ジフルオロメチル）−２−オキサ−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−５−イル）−４−フルオロフェニル）−３−クロロ−５−シアノピコリンアミド、
Ｎ−（３−（（１Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）−３−アミノ−５−（ジフルオロメチル）−２−オキサ−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−５−イル）−４−フルオロフェニル）−３−クロロ−５−メトキシピコリンアミド、
Ｎ−（３−（（１Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）−３−アミノ−５−（ジフルオロメチル）−２−オキサ−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−５−イル）−４−フルオロフェニル）−３，５−ジクロロピコリンアミド、
Ｎ−（３−（（１Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）−３−アミノ−５−（ジフルオロメチル）−２−オキサ−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−５−イル）−４−フルオロフェニル）−５−ブロモピコリンアミド、
Ｎ−（３−（（１Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）−３−アミノ−５−（ジフルオロメチル）−２−オキサ−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−５−イル）−４−フルオロフェニル）−５−クロロピコリンアミド、
Ｎ−（３−（（１Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）−３−アミノ−５−（ジフルオロメチル）−２−オキサ−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−５−イル）−４−フルオロフェニル）−５−シアノピコリンアミド、
Ｎ−（３−（（１Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）−３−アミノ−５−（フルオロメチル）−２−オキサ−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−５−イル）−２，４−ジフルオロフェニル）−５−メトキシピコリンアミド、
Ｎ−（３−（（１Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）−３−アミノ−５−（ジフルオロメチル）−２−オキサ−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−５−イル）−４−クロロフェニル）−５−シアノピコリンアミド、
Ｎ−（３−（（１Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）−３−アミノ−５−（ジフルオロメチル）−２−オキサ−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−５−イル）−４−フルオロフェニル）−５−（プロパ−２−イン−１−イルオキシ）ピラジン−２−カルボキサミドトリフルオロ酢酸塩、
Ｎ−（３−（（１Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）−３−アミノ−５−（ジフルオロメチル）−２−オキサ−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−５−イル）−４−クロロフェニル）−５−クロロピコリンアミド、
Ｎ−（３−（（１Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）−３−アミノ−５−（ジフルオロメチル）−２−オキサ−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−５−イル）−４−クロロフェニル）−５−（オキサゾル−４−イルメトキシ）ピラジン−２−カルボキサミド、
Ｎ−（３−（（１Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）−３−アミノ−５−（フルオロメチル）−２−オキサ−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−５−イル）−４−フルオロフェニル）−５−クロロピコリンアミド、
Ｎ−（３−（（１Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）−３−アミノ−５−（ジフルオロメチル）−２−オキサ−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−５−イル）−４−フルオロ−５−メチルフェニル）−５−シアノ−３−メチルピコリンアミド、
Ｎ−（３−（（１Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）−３−アミノ−５−（ジフルオロメチル）−２−オキサ−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−５−イル）−４−フルオロ−５−メチルフェニル）−３−クロロ−５−シアノピコリンアミド、
Ｎ−（３−（（１Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）−３−アミノ−５−（フルオロメチル）−２−オキサ−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−５−イル）−４−フルオロフェニル）−５−シアノピコリンアミド、
Ｎ−（３−（（１Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）−３−アミノ−５−（フルオロメチル）−２−オキサ−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−５−イル）−４−フルオロフェニル）−３，５−ジクロロピコリンアミド、
Ｎ−（３−（（１Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）−３−アミノ−５−（フルオロメチル）−２−オキサ−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−５−イル）−４−フルオロフェニル）−５−（ブタ−２−イン−１−イルオキシ）ピラジン−２−カルボキサミド、
Ｎ−（３−（（１Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）−３−アミノ−５−（フルオロメチル）−２−オキサ−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−５−イル）−４−フルオロフェニル）−３−クロロ−５−シアノピコリンアミド、
Ｎ−（３−（（１Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）−３−アミノ−５−（フルオロメチル）−２−オキサ−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−５−イル）−４−フルオロフェニル）−３−クロロ−５−メトキシピコリンアミド、
Ｎ−（３−（（１Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）−３−アミノ−５−（ジフルオロメチル）−２−オキサ−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−５−イル）−４−フルオロフェニル）−５−（ジフルオロメトキシ）−３−メチルピコリンアミド、
Ｎ−（３−（（１Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）−３−アミノ−５−（フルオロメチル）−２−オキサ−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−５−イル）−４−クロロフェニル）−５−シアノ−３−メチルピコリンアミド、
Ｎ−（３−（（１Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）−３−ベンズアミド−５−メチル−２−オキサ−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−５−イル）−４−フルオロフェニル）−５−メトキシピラジン−２−カルボキサミド、
Ｎ−（３−（（１Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）−３−アミノ−５−（フルオロメチル）−２−オキサ−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−５−イル）−４−クロロフェニル）−５−シアノ−３−（メトキシメチル）ピコリンアミド、及び
Ｎ−（３−（（１Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）−３−アミノ−５−（ジフルオロメチル）−２−オキサ−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−５−イル）−４−フルオロ−５−メチルフェニル）−５−シアノ−３−メトキシピコリンアミドから選択される化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは互変異性体を提供する。
【０２４３】
実施形態８４において、本発明は、
【０２４４】
【化４６】
2016510758.tif 000048
2016510758.tif 000049
2016510758.tif 000050
から選択される化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは互変異性体を提供する。
【０２４５】
実施形態８５において、本発明は、実施形態８２〜８４に記載の各個別の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは互変異性体を提供する。
【０２４６】
例えば、実施形態８６において、本発明は、
【０２４７】
【化４７】
2016510758.tif 000051
の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは互変異性体を提供する。
【０２４８】
実施形態８７において、本発明は、
【０２４９】
【化４８】
2016510758.tif 000052
の化合物、またはその薬学的に許容される塩または互変異性体を提供する。
【０２５０】
実施形態８８において、本発明は、
【０２５１】
【化４９】
2016510758.tif 000053
の化合物、またはその薬学的に許容される塩または互変異性体を提供する。
【０２５２】
実施形態８９において、本発明は、
【０２５３】
【化５０】
2016510758.tif 000054
の化合物、またはその薬学的に許容される塩または互変異性体を提供する。
【０２５４】
実施形態９０において、本発明は、
【０２５５】
【化５１】
2016510758.tif 000055
の化合物、またはその薬学的に許容される塩または互変異性体を提供する。
【０２５６】
実施形態９１において、本発明は、
【０２５７】
【化５２】
2016510758.tif 000056
の化合物、またはその薬学的に許容される塩または互変異性体を提供する。
【０２５８】
実施形態９２において、本発明は、
【０２５９】
【化５３】
2016510758.tif 000057
の化合物、またはその薬学的に許容される塩または互変異性体を提供する。
【０２６０】
実施形態９３において、本発明は、
【０２６１】
【化５４】
2016510758.tif 000058
の化合物、またはその薬学的に許容される塩または互変異性体を提供する。
【０２６２】
実施形態９４において、本発明は、
【０２６３】
【化５５】
2016510758.tif 000059
の化合物、またはその薬学的に許容される塩または互変異性体を提供する。
【０２６４】
実施形態９５において、本発明は、
【０２６５】
【化５６】
2016510758.tif 000060
の化合物、またはその薬学的に許容される塩または互変異性体を提供する。
【０２６６】
実施形態９６において、本発明は、
【０２６７】
【化５７】
2016510758.tif 000061
の化合物、またはその薬学的に許容される塩または互変異性体を提供する。
【０２６８】
実施形態９７において、本発明は、
【０２６９】
【化５８】
2016510758.tif 000062
の化合物、またはその薬学的に許容される塩または互変異性体を提供する。
【０２７０】
実施形態９８において、本発明は、
【０２７１】
【化５９】
2016510758.tif 000063
の化合物、またはその薬学的に許容される塩または互変異性体を提供する。
【０２７２】
実施形態９９において、本発明は、
【０２７３】
【化６０】
2016510758.tif 000064
の化合物、またはその薬学的に許容される塩または互変異性体を提供する。
【０２７４】
実施形態１００において、本発明は、
【０２７５】
【化６１】
2016510758.tif 000065
の化合物、またはその薬学的に許容される塩または互変異性体を提供する。
【０２７６】
実施形態１０１において、本発明は、
【０２７７】
【化６２】
2016510758.tif 000066
の化合物、またはその薬学的に許容される塩または互変異性体を提供する。
【０２７８】
実施形態１０２において、本発明は、
【０２７９】
【化６３】
2016510758.tif 000067
の化合物、またはその薬学的に許容される塩または互変異性体を提供する。
【０２８０】
実施形態１０３において、本発明は、
【０２８１】
【化６４】
2016510758.tif 000068
の化合物、またはその薬学的に許容される塩または互変異性体を提供する。
【０２８２】
実施形態１０４において、本発明は、
【０２８３】
【化６５】
2016510758.tif 000069
の化合物、またはその薬学的に許容される塩または互変異性体を提供する。
【０２８４】
実施形態１０５において、本発明は、
【０２８５】
【化６６】
2016510758.tif 000070
の化合物、またはその薬学的に許容される塩または互変異性体を提供する。
【０２８６】
実施形態１０６において、本発明は、
【０２８７】
【化６７】
2016510758.tif 000071
の化合物、またはその薬学的に許容される塩または互変異性体を提供する。
【０２８８】
実施形態１０７において、本発明は、
【０２８９】
【化６８】
2016510758.tif 000072
の化合物、またはその薬学的に許容される塩または互変異性体を提供する。
【０２９０】
本明細書に上述の構造において、１，３−オキサジン頭部基の「Ｎ」は、−ＮＨ２（アミノ基）であることが意図され、原子を伴わずに終了する線は−ＣＨ３基であることが当業者には理解される。
【０２９１】
別の実施形態において、本発明は、本明細書に例証される式Ｉ−Ａ、Ｉ−Ｂ、及びＩ−Ｃ、ＩＩ、ＩＩ−Ａの化合物、またはその立体異性体もしくは薬学的に許容される塩を提供するが、ただし、この化合物が、
Ｎ−（３−（（１Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）−３−アミノ−５−メチル−２−オキサ−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−５−イル）−４−フルオロフェニル）−３−メトキシ−１，７−ナフチリジン−８−アミン、または
Ｎ−（３−（（１Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）−３−アミノ−５−メチル−２−オキサ−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−５−イル）−４−フルオロフェニル）−５−メトキシ−２−ピラジンカルボキサミドでないことを条件とする。
【０２９２】
式Ｉの化合物の種々のＲ基に関して本明細書に記載される可能性のある実施形態のすべては、必要に応じて、式ＩＩ及びＩＩＩ、ならびにそれらの任意の副次式に適用され得る。
【０２９３】
別の実施形態において、本発明は、本明細書に記載される例示的な化合物のそれぞれ、及びその立体異性体、互変異性体、溶媒和物、薬学的に許容される塩、誘導体、またはプロドラッグ、ならびに中間体を提供する。
【０２９４】
別の実施形態において、本発明は、本明細書に記載される例示的な化合物、及びそのそれぞれの薬学的に許容される塩形態を提供する。
【０２９５】
本発明には、以下の化合物は含まれない：
Ｎ−（３−（（１Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）−３−アミノ−５−メチル−２−オキサ−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−５−イル）−４−フルオロフェニル）−３−メトキシ−１，７−ナフチリジン−８−アミン、及び
Ｎ−（３−（（１Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）−３−アミノ−５−メチル−２−オキサ−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−５−イル）−４−フルオロフェニル）−５−メトキシ−２−ピラジンカルボキサミド。
【０２９６】
定義
以下の定義は、本発明の境界及び限界を理解することを助けるものである。
【０２９７】
「含む」という用語は、無制限であること、すなわち、すべてを包含し、制限的でないことを意味する。それは、本明細書において「有する」と同義で使用され得る。含むとは、表記または引用される構成要素または要素のすべてを含むが、任意の他の構成要素または要素を除外しないことを意図する。
【０２９８】
「Ｃα−βアルキル」という用語は、単独または「ハロアルキル」及び「アルキルアミノ」等の他の用語内で使用されるとき、αからβの数の炭素原子を有する（Ｃ１−Ｃ１０、Ｃ１−Ｃ６、またはＣ１−Ｃ４等）直鎖または分枝鎖基を含む。別途指定されない限り、「アルキル」基の１つ以上の炭素原子は、シクロアルキル部分等で置換され得る。「アルキル」基の例としては、メチル、シクロプロピルメチル、シクロブチルメチル、シクロペンチルメチル、エチル、シクロプロピルエチル、シクロブチルエチル、シクロペンチルエチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、シクロプロピルブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、イソアミル、ヘキシル等が挙げられる。
【０２９９】
「Ｃα−βアルケニル」という用語は、単独または組み合わせて使用されるとき、αからβの範囲でいくつかの炭素原子を有する部分に、少なくとも１つの炭素−炭素二重結合を有する直鎖または分枝鎖基を含む。アルケニル基には、２から約６個の炭素原子を有する「低級アルケニル」基、例えば、２から約４個の炭素原子を有する基が含まれる。アルケニル基の例としては、エテニル、プロペニル、アリル、プロペニル、ブテニル、及び４−メチルブテニルが挙げられるがこれらに限定されない。「アルケニル」及び「低級アルケニル」という用語は、当業者によって理解されるように、「シス」及び「トランス」配置、または代替として「Ｅ」及び「Ｚ」配置を有する基を含む。
【０３００】
「Ｃα−βアルキニル」という用語は、単独または組み合わせて使用されるとき、αからβの範囲でいくつかの炭素原子を有する部分に、少なくとも１つの炭素−炭素三重結合を有する直鎖または分枝鎖基を指す。アルキニル基の例としては、２から約６個の炭素原子を有する「低級アルキニル」基、例えば、２から約４個の炭素原子を有する低級アルキニル基が挙げられる。そのような基の例には、エチニル、プロピニル（プロパルギル）、ブチニル等が挙げられるがこれらに限定されない。
【０３０１】
「Ｃα−β−アルキル」、「Ｃα−β−アルケニル」、及び「Ｃα−β−アルキニル」は、「該Ｃα−β−アルキル、Ｃα−β−アルケニル、またはＣ２α−β−アルキニルの１、２、または３個の炭素原子は、Ｏ、Ｓ、Ｓ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ）２、及びＮから選択されるヘテロ原子と任意に置き換えられる」等の他の用語とともに使用されるとき、炭素原子のうちの１つ以上がヘテロ原子と置き換えられ得る直鎖または分枝鎖基を含む。そのような「アルキル」基の例としては、−Ｏ−メチル、−Ｏ−エチル、−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ３、−ＮＨ−ＣＨ２、−ＣＨ２ＣＨ２−Ｎ（ＣＨ３）−ＣＨ３、−Ｓ−（ＣＨ２）３ＣＨ２、−ＣＨ２ＣＨ２−Ｓ−ＣＨ３等が挙げられる。したがって、そのような基には、−ＯＲ７（式中、Ｒ７はＣα−β−アルキルとして定義され得る）に包含される基もまた含まれる。そのような「アルケニル」基の例には、−ＮＨ−ＣＨ２ＣＨ＝ＣＨ２、−Ｓ−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ＝ＣＨＣＨ３等が挙げられる。当業者によって理解されるように、類似の例が、そのような「アルキニル」基にも存在する。
【０３０２】
「Ｃα−βアルコキシル」または「−ＯＣα−βアルキル」という用語は、単独または組み合わせて使用されるとき、それぞれがαからβの数の炭素原子（Ｃ１−Ｃ１０等）を有する直鎖または分枝鎖の酸素含有アルキル基を含む。「アルコキシ」及び「アルコキシル」という用語は、単独または組み合わせて使用されるとき、それぞれがアルキル及び１つ以上の炭素原子の置換アルキル部分を有する直鎖または分枝鎖の酸素含有基を含む。そのような基の例としては、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ、及びネオペントキシが挙げられる。アルコキシ基は、フルオロ、クロロ、ブロモ等の１つ以上のハロ原子でさらに置換されて、「ハロアルコキシ」基または他の置換を提供し得る。そのような基の例としては、フルオロメトキシ、クロロメトキシ、トリフルオロメトキシ、トリフルオロエトキシ、フルオロエトキシ、及びフルオロプロポキシが挙げられる。
【０３０３】
「アリール」という用語は、単独または組み合わせて使用されるとき、１、２、またはさらには３つの環を含有する炭素環式芳香族部分を意味し、ここで、そのような環は、縮合様式で一緒に結合され得る。「アリール」多環系の各環は、必ずしも芳香族ではなく、芳香環に縮合される環は、部分的または完全不飽和であり得、窒素、酸素、及び硫黄から選択される１つ以上のヘテロ原子を含み得る。したがって、「アリール」という用語は、フェニル、ナフチル、インデニル、テトラヒドロナフチル、ジヒドロベンザフラニル、アントラセニル、インダニル、ベンゾジオキサジニル等の芳香族基を含む。「アリール」基は、低級アルキル、ヒドロキシル、ハロ、ハロアルキル、ニトロ、シアノ、アルコキシ、及び低級アルキルアミノ等を含む１から５個の置換基等で置換され得る。−Ｏ−ＣＨ２−Ｏ−または−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ−で置換されたフェニルは、アリールベンゾジオキソリル置換基を形成する。
【０３０４】
本明細書に「炭素環式」とも称される「Ｃα−β−シクロアルキル」という用語は、単独または組み合わせて使用されるとき、αからβの範囲でいくつかの炭素原子を有する部分または完全飽和の環基を指す。「シクロアルキル」は、１つ（「単環式」）、２つ（「二環式」）、またはさらには３つ（「三環式」）の環を含有し得、ここで、そのような環は、縮合様式で一緒に結合され、それぞれが炭素原子から形成され得る。飽和炭素環式基の例には、シクロプロパン、シクロブタン、シクロペンタン、及びシクロヘキサン等の飽和３から６員単環式基が挙げられる。シクロアルキルは、本明細書に記載されるように、置換されてもよい。
【０３０５】
「環」及び「環系」という用語は、指定された数の原子を含む環を指し、この原子は炭素であるか、または示される場合、窒素、酸素、もしくは硫黄等のヘテロ原子である。「単環式環系」または「二環式環系」等、原子の数が指定されていない場合、原子の数は、単環式では３〜８個であり、二環式では６〜１２個である。環自体、ならびにその上の任意の置換基は、安定な化合物の形成を可能にする任意の原子で結合し得る。「非芳香族」環または環系という用語は、二環式または三環式環系の少なくとも１つであるが、必ずしもすべてではない環が、非芳香族であるという事実を指す。
【０３０６】
各個別の環に関して「部分もしくは完全飽和または不飽和」及び「飽和または部分もしくは完全不飽和」という用語は、環を、完全芳香族（完全不飽和）、部分芳香族（もしくは部分飽和）、または完全飽和（中に二重もしくは三重結合を含有しない）のいずれかとして示す。そのように指定されない場合、環系（二環式または三環式の場合）の各環（単環式）が、完全芳香族、部分芳香族、または完全飽和のいずれかであり得、最大５個の置換基で任意に置換され得ることが企図される。これには、炭素環、複素環、アリール及びヘテロアリール環が含まれる。
【０３０７】
「ハロ」という用語は、単独または組み合わせて使用されるとき、フッ素、塩素、臭素、またはヨウ素原子等のハロゲンを意味する。
【０３０８】
「ハロアルキル」という用語は、単独または組み合わせて使用されるとき、アルキル炭素原子のうちのいずれか１つ以上が、上に定義されるようにハロで置換される、基を含む。例えば、この用語には、モノハロアルキル、ジハロアルキル、及びポリハロアルキル基、例えばパーハロアルキルが含まれる。モノハロアルキル基は、例えば、基内にヨード、ブロモ、クロロ、またはフルオロ原子のいずれかを有し得る。ジハロ及びポリハロアルキル基は、２つ以上の同じハロゲン原子、または異なるハロゲン基の組み合わせを有し得る。ハロアルキル基の例には、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、クロロメチル、ジクロロメチル、トリクロロメチル、ペンタフルオロエチル、ヘプタフルオロプロピル、ジフルオロクロロメチル、ジクロロフルオロメチル、ジフルオロエチル、ジフルオロプロピル、ジクロロエチル、及びジクロロプロピルが挙げられる。「パーフルオロアルキル」は、本明細書に使用されるとき、すべての水素原子がフルオロ原子と置き換えられているアルキル基を指す。例には、トリフルオロメチル及びペンタフルオロエチルが挙げられる。
【０３０９】
「ヘテロアリール」という用語は、単独または組み合わせてのいずれかで本明細書に使用されるとき、炭素原子から形成され、窒素、酸素、及び硫黄から選択される１つ以上のヘテロ原子を有する、完全不飽和（芳香族）環部分を意味する。環部分または環系は、１つ（「単環式」）、２つ（「二環式」）、またはさらには３つ（「三環式」）の環を含有し得、ここで、そのような環は、縮合様式で一緒に結合される。「ヘテロアリール」環系の各環は、必ずしも芳香族ではなく、そこ（ヘテロ芳香族環）に縮合される環は、部分または完全飽和であり得、窒素、酸素、及び硫黄から選択される１つ以上のヘテロ原子を任意に含み得る。「ヘテロアリール」という用語は、−Ｏ−Ｏ−、−Ｏ−Ｓ−、または−Ｓ−Ｓ−の環員を有する環を含まない。
【０３１０】
不飽和ヘテロアリール基の例には、１から４個の窒素原子を含有する不飽和５から６員複素単環式基、例えば、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、２−ピリジル、３−ピリジル、４−ピリジル、ピリミジル、ピラジニル、ピリダジニル、トリアゾリル［例えば、４Ｈ−１，２，４−トリアゾリル、１Ｈ−１，２，３−トリアゾリル、２Ｈ−１，２，３−トリアゾリル］、及びテトラゾールを含む；１から４個の窒素原子を含有する不飽和７から１０員ヘテロ二環式基、例えば、キノリニル、イソキノリニル、キナゾリニル、イソキナゾリニル、アザ−キナゾリニル等を含む；酸素原子を含有する不飽和５から６員複素単環式基、例えば、ピラニル、２−フリル、３−フリル、ベンゾフリル等；硫黄原子を含有する不飽和５から６員複素単環式基、例えば、２−チエニル、３−チエニル、ベンゾチエニル等；１から２個の酸素原子及び１から３個の窒素原子を含有する不飽和５から６員複素単環式基、例えば、オキサゾリル、イソオキサゾリル、オキサジアゾリル［例えば、１，２，４−オキサジアゾリル、１，３，４−オキサジアゾリル、１，２，５−オキサジアゾリル］；１から２個の硫黄原子及び１から３個の窒素原子を含有する不飽和５から６員複素単環式基、例えば、チアゾリル、イソチアゾリル、チアジアゾリル［例えば、１，２，４−チアジアゾリル、１，３，４−チアジアゾリル、１，２，５−チアジアゾリル］が挙げられる。
【０３１１】
「複素環」または「複素環式」という用語は、単独または組み合わせて使用されるとき、１つ、２つ、またはさらには３つの環を含有する部分または完全飽和環部分を意味し、ここで、そのような環は、縮合様式で一緒に結合し、炭素原子から形成され、Ｎ、Ｏ、またはＳから選択される１つ以上のヘテロ原子を含み得る。飽和複素環式基の例には、１から４個の窒素原子を含有する飽和３〜６員複素単環式基［例えば、ピロリジニル、イミダゾリジニル、ピペリジニル、ピロリニル、ピペラジニル］；１から２個の酸素原子及び１から３個の窒素原子を含有する飽和３から６員複素単環式基［例えば、モルホリニル］；１から２個の硫黄原子及び１から３個の窒素原子を含有する飽和３から６員複素単環式基［例えば、チアゾリジニル］が挙げられる。部分飽和複素環式基の例には、ジヒドロチエニル、ジヒドロピラニル、ジヒドロフリル、及びジヒドロチアゾリルが挙げられる。
【０３１２】
「複素環」という用語はまた、複素環式基がアリール基と縮合した基：１から５個の窒素原子を含有する不飽和縮合複素環式基、例えば、インドリル、イソインドリル、インドリジニル、ベンズイミダゾリル、キノリル、イソキノリル、インダゾリル、ベンゾトリアゾリル、テトラゾロピリダジニル［例えば、テトラゾロ［１，５−ｂ］ピリダジニル］；１から２個の酸素原子及び１から３個の窒素原子を含有する不飽和縮合複素環式基［例えば、ベンゾオキサゾリル、ベンザオキサジアゾリル］；１から２個の硫黄原子及び１から３個の窒素原子を含有する不飽和縮合複素環式基［例えば、ベンゾチアゾリル、ベンゾチアジアゾリル］；ならびに１から２個の酸素原子及び硫黄原子を含有する飽和部分不飽和及び不飽和縮合複素環式基［例えば、ベンゾフリル、ベンゾチエニル、２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシニル、及びジヒドロベンゾフリル］を包含する。複素環式基の例には、５から１０員縮合または非縮合基が挙げられる。
【０３１３】
部分飽和及び完全飽和複素環の例には、ピロリジニル、イミダゾリジニル、ピペリジニル、ピロリニル、ピラゾリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、テトラヒドロピラニル、チアゾリジニル、ジヒドロチエニル、２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキサニル、インドリニル、イソインドリニル、ジヒドロベンゾチエニル、ジヒドロベンゾフリル、イソクロマニル、１，２−ジヒドロキノリル、１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリル、１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリル、２，３，４，４ａ，９，９ａ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−３−アザ−フルオレニル、５，６，７−トリヒドロ−１，２，４−トリアゾロ［３，４−ａ］イソキノリル、３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジニル、ベンゾ［１，４］ジオキサニル、２，３−ジヒドロ−１Ｈ−１λ’−ベンゾ［ｄ］イソチアゾル−６−イル、ジヒドロピラニル、ジヒドロフリル、及びジヒドロチアゾリル等が挙げられる。
【０３１４】
「３〜８員単環式または６〜１２員二環式環系であり、該環系は、単環式の場合は１〜３個のヘテロ原子または二環式の場合は１〜６個のヘテロ原子を任意に含み、該ヘテロ原子は、Ｏ、Ｎ、またはＳから選択され、該環系は、任意に置換される」という用語は、指定された数の原子を含む３、４、５、６、７、もしくは８原子員または６、７、８、９、１０、１１、もしくは１２原子員の二環式環系の単一の環を指し、この原子は、炭素であるか、または示される場合、窒素（Ｎ）、酸素（Ｏ）、もしくは硫黄（Ｓ）等のヘテロ原子である。「単環式環系」または「二環式環系」等、原子の数が指定されていない場合、原子の数は、単環式では３〜８個であり、二環式では６〜１２個である。環または環系は、安定な化合物の形成を可能にする任意の原子で結合される、置換基をその上に含有し得る。二環式環は、縮合環系、ならびにスピロ縮合環を含むことを意図する。この語句は、炭素環、複素環、アリール及びヘテロアリール環を包含する。
【０３１５】
「アルキルアミノ」という用語は、アミノ基が独立して１つのアルキル基と置換される、「Ｎ−アルキルアミノ」を含む。好ましいアルキルアミノ基は、１から６個の炭素原子を有する「低級アルキルアミノ基」である。１から３個の炭素原子を有する低級アルキル基がさらにより好ましい。そのような低級アルキルアミノ基の例には、Ｎ−メチルアミノ、及びＮ−エチルアミノ、Ｎ−プロピルアミノ、Ｎ−イソプロピルアミノ等が挙げられる。
【０３１６】
「ジアルキルアミノ」という用語は、アミノ基が、独立して、２つのアルキル基で置換される、「Ｎ，Ｎ−ジアルキルアミノ」を含む。好ましいアルキルアミノ基は、１から６個の炭素原子を有する「低級アルキルアミノ基」である。１から３個の炭素原子を有する低級アルキル基がさらにより好ましい。そのような低級アルキルアミノ基の例には、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ、Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノ等が挙げられる。
【０３１７】
「カルボニル」という用語は、単独か、または「アミノカルボニル」等の他の用語とともに使用されるかに関わらず、−（Ｃ＝Ｏ）−を指す。「カルボニル」はまた、「オキソ」という用語と同義で本明細書に使用される。
【０３１８】
「アルキルチオ」または「チオアルコキシ」という用語は、二価硫黄原子に結合した１から１０個の炭素原子の直鎖または分枝鎖アルキル基を含有する基を含む。「アルキルチオ」または「チオアルコキシ」の例は、メチルチオ、（ＣＨ３Ｓ−）である。
【０３１９】
「式Ｉ」という用語は、式ＩＩ及びＩＩＩ等、任意の副次式を含む。式ＩＩ及びＩＩＩも、記載される場合、それらが副次式を含むという点で、同様である。
【０３２０】
本発明はまた、本発明の化合物の互変異性体形態を含む。例えば、本発明は、示されるように、式Ｉの化合物、ならびにそれらの互変異性体を含む。
【０３２１】
【化６９】
2016510758.tif 000073
【０３２２】
同様に、式ＩＩ及びＩＩＩの化合物の互変異性体（ｔａｕａｔｏｍｅｒ）、ならびに式Ｉ、ＩＩ、及びＩＩＩの化合物の副次式の化合物の互変異性体もまた、本発明に含まれる。
【０３２３】
「薬学的に許容される」という用語は、式Ｉ〜ＩＩＩの化合物を参照して使用されるとき、投与が安全である化合物の形態を指す。例えば、米国のＦｏｏｄ  ａｎｄ  Ｄｒｕｇ  Ａｄｍｉｎｉｓｔｒａｔｉｏｎ（ＦＤＡ）等、管理機関または規制当局によって経口摂取または他の投与経路による哺乳動物での使用が認可された、式Ｉ〜ＩＩＩの化合物の塩形態、溶媒和物、水和物、プロドラッグ、または誘導体は、薬学的に許容される。
【０３２４】
遊離塩基化合物の薬学的に許容される塩形態が、式Ｉ〜ＩＩＩの化合物に含まれる。「薬学的に許容される塩」という用語は、アルカリ金属塩を形成するため、及び遊離酸もしくは遊離塩基の付加塩を形成するために広く使用される塩を含む。当業者には理解されるように、塩は、イオン会合、電荷−電荷相互作用、共有結合、複合体形成、配位結合等により形成され得る。塩の性質は重要ではないが、ただし、それが薬学的に許容されることを条件とする。
【０３２５】
式Ｉ〜ＩＩＩの化合物の好適な薬学的に許容される酸付加塩は、無機酸または有機酸から調製され得る。そのような無機酸の例は、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、フッ化水素酸、硝酸、炭酸、硫酸、及びリン酸である。適切な有機酸は、脂肪酸、環状脂肪酸、芳香族酸、アリール脂肪酸、複素環酸、カルボン酸、及びスルホン酸のクラスの有機酸から選択され得、これらの例には、ギ酸、酢酸、アジピン酸、酪酸、プロピオン酸、コハク酸、グリコール酸、グルコン酸、乳酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、アスコルビン酸、グルクロン酸、マレイン酸、フマル酸、ピルビン酸、アスパラギン酸、グルタミン酸、安息香酸、アントラニル酸、メシル酸、４−ヒドロキシ安息香酸、フェニル酢酸、マンデル酸、エンボン酸（パモ酸）、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、エタンジスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、パントテン酸、２−ヒドロキシエタンスルホン酸、トルエンスルホン酸、スルファニル酸、シクロヘキシルアミノスルホン酸、樟脳酸、樟脳スルホン酸、ジグルコン酸、シクロペンタンプロピオン酸、ドデシルスルホン酸、グルコヘプタン酸、グリセロリン酸、ヘプタン酸、ヘキサン酸、２−ヒドロキシ−エタンスルホン酸、ニコチン酸、２−ナフタレンスルホン酸、シュウ酸、パモ酸（ｐａｌｍｏｉｃ  ａｃｉｄ）、ペクチニン酸、過硫酸、２−フェニルプロピオン酸、ピクリン酸、ピバルプロピオン酸、コハク酸、チオシアン酸、ウンデカン酸、ステアリン酸、アルゲン酸（ａｌｇｅｎｉｃ  ａｃｉｄ）、β−ヒドロキシ酪酸、サリチル酸、ガラクタル酸、及びガラクツロン酸が挙げられるがこれらに限定されない。式Ｉ〜ＩＩＩの化合物の好適な薬学的に許容される塩基付加塩には、金属塩、例えば、アルミニウム、カルシウム、リチウム、マグネシウム、カリウム、ナトリウム、及び亜鉛から作製される塩、または一級、二級、もしくは三級アミン、環状アミンを含む置換アミン、例えば、カフェイン、アルギニン、ジエチルアミン、Ｎ−エチルピペリジン、ヒスチジン、グルカミン、イソプロピルアミン、リジン、モルホリン、Ｎ−エチルモルホリン、ピペラジン、ピペリジン、トリエチルアミン、ジソプロピルエチルアミン（ｄｉｓｏｐｒｏｐｙｌｅｔｈｙｌａｍｉｎｅ）、及びトリメチルアミンを含むがこれらに限定されない有機塩基から作製される塩が挙げられる。これらの塩のすべては、例えば、適切な酸または塩基を式Ｉ〜ＩＩＩの化合物と反応させることによって、対応する化合物から従来的な手段で調製することができる。
【０３２６】
さらに、塩基性窒素含有基は、低級ハロゲン化アルキル、例えば、塩化、臭化、及びヨウ化メチル、エチル、プロピル、及びブチル；硫酸ジアルキル、例えば硫酸ジメチル、硫酸ジエチル、硫酸ジブチル、及び硫酸ジアミル、長鎖ハロゲン化物、例えば塩化、臭化、及びヨウ化デシル、ラウリル、ミリスチル、及びステアリル、ハロゲン化アラルキル、例えば臭化ベンジル及び臭化フェネチル等で四級化することができる。水または油可溶性または分散性の生成物が、それによって得られる。
【０３２７】
そのような塩のさらなる例は、Ｂｅｒｇｅ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｓｃｉ．，６６：１（１９７７）に見出され得る。従来的な方法を使用して塩を形成することができる。例えば、本発明の化合物のリン酸塩は、所望される溶媒または溶媒の組み合わせ中の所望の化合物の遊離塩基を、所望される温度、典型的には加熱下（溶媒の沸点に応じて）において、所望される化学量論量のリン酸と合わせることによって、作製され得る。塩は、当業者には理解されるように、冷却（緩徐または急速）すると沈殿し得、結晶化し得る（すなわち、結晶性質の場合）。さらに、本発明の化合物のヘミ、モノ、ジ、トリ、及びポリ塩形態もまた、本明細書に企図される。同様に、本化合物、その塩、及び誘導体のヘミ、モノ、ジ、トリ、及びポリ水和物形態もまた、本明細書に企図される。
【０３２８】
本明細書に使用される「薬学的に許容される誘導体」という用語は、薬学的に許容可能である誘導体を指す。
【０３２９】
式Ｉ〜ＩＩＩの化合物を使用して、本化合物を薬学的組成物として投与することによって、対象を治療することができる。この目的で、本化合物を、担体、希釈剤、またはアジュバントを含むがこれらに限定されない１つ以上の賦形剤と合わせて好適な組成物を形成することができ、この組成物は、本明細書にさらに詳細に説明される。
【０３３０】
「賦形剤」という用語は、本明細書に使用されるとき、典型的に製剤化及び／または投与目的で含まれる、活性な薬学的成分（ＡＰＩ）ではない、任意の薬学的に許容される添加剤、担体、アジュバント、または他の好適な成分を指す。「希釈剤」及び「アジュバント」は、本明細書で以下に定義される。
【０３３１】
本明細書に使用される「治療する」、「治療」、及び「治療法」という用語は、治癒的治療、予防的治療、及び防止的治療を含むがこれらに限定されない治療を指す。予防的治療は、一般に、個体において、障害の発症を全体として防止すること、または前臨床的に明らかな障害段階の発症を遅延させることのいずれかを構築する。
【０３３２】
「有効投薬量」という表現は、各薬剤の量を定量化することを意図し、これにより、各薬剤だけでの治療の間、障害の重症度及び発症頻度の改善という目標と達成し、同時に代替的な治療と関連する副作用を回避する。したがって、この用語は、単回用量に限定されるものではなく、対象における治療的または予防的応答をもたらすのに必要とされる複数可投薬量を含み得る。例えば、「有効投薬量」は、単一のカプセルまたは錠剤に限定されるものではなく、１つを上回るカプセルまたは錠剤を含んでもよく、これは、有資格医師または医療従事者によって対象に処方される用量である。
【０３３３】
「脱離基」（「ＬＧ」とも示される）という用語は、一般に、求核試薬によって外すことができる基を指す。脱離基は、当該技術分野で既知である。脱離基の例には、ハロゲン化物（例えば、Ｉ、Ｂｒ、Ｆ、Ｃｌ）、スルホン酸塩（例えば、メシル酸塩、トシル酸塩）、硫化物（例えば、ＳＣＨ３）、Ｎ−ヒドロキシスクシンイミド、Ｎ−ヒドロキシベンズトリアゾール等が挙げられるがこれらに限定されない。求核試薬は、脱離基の結合点の分子を攻撃し、脱離基の取り外しを引き起こすことができる種である。求核試薬は、当該技術分野で既知である。求核基の例には、アミン、チオール、アルコール、グリニャール試薬、アニオン種（例えば、アルコキシド、アミド、カルバニオン）等が挙げられるが、超えらに限定されない。
【０３３４】
一般合成手順
本発明は、式Ｉ〜ＩＩＩの化合物の調製のための手順をさらに含む。式Ｉ〜ＩＩＩの化合物は、以下のスキーム１、２、３ａ、３ｂ、４、及び５に記載される手順に従って合成することができ、ここで、置換基は、さらに記載される場合を除き、上述の式Ｉ〜ＩＩＩに関して定義された通りである。以下に記載される合成方法は、単なる例示であり、本発明の化合物はまた、当業者には理解されるように、代替的な合成戦略を用いて代替的な経路で合成することもできる。
【０３３５】
本明細書を通じて使用される以下の略語一覧は次のものを表し、本発明の理解を助けるものである。
【０３３６】
【表１】
2016510758.tif 000074
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2016510758.tif 000076
【０３３７】
【化７０】
2016510758.tif 000077
【０３３８】
スキーム１は、式Ｉ、ＩＩ、及びＩＩＩの化合物７ａ及び７ｂを調製するための例示的な方法を説明し、ここで、Ａ４、Ａ５、Ａ６、及びＡ８のそれぞれは、独立して、以下に定義される通りであり、Ｒ１及びＲ２のそれぞれは、独立して、Ｈであり、Ｒ３は、ＣＨ３である。化合物１で開始し、アルデヒドオキシム（ａｌｄｅｈｙｄｅ  ｏｘｉｍｅ）を、好適な条件下で、Ｎ−クロロスクシンイミドを用いて対応する塩化物に変換させることができる。化合物１の塩化物を、好適な条件下で好適な溶媒中において塩化アリルで処理してラセミ体２を得ることによって、中間体２に変換することができる。中間体２の閉環は、２をカリウムｔ−ブトキシド等の十分に強い塩基で処理してラセミ中間体３を得ることによって、達成することができる。（ヘテロ）アリール基を、好適な条件下においてメチルリチウム臭化リチウムとともにボロン剤等のルイス酸を使用して式Ｉ、ＩＩ、及びＩＩＩの化合物に導入して、中間体４ａ及び４ｂをラセミ混合物として得ることができる。ラセミ中間体４のオキサゾール環を、好適な条件下で酢酸中の亜鉛を用いて開環させて、中間体５ａ及び５ｂをラセミ混合物として得ることができる。ラセミ混合物５ａ及び５ｂを、好適な条件下及び溶媒中において混合物５ａ及び５ｂをベンゾイルイソチオシアネートで処理することによって再度閉環して対応する６員環にして、中間体６ａ及び６ｂをラセミ混合物として得ることができる。中間体６ａ及び６ｂの臭化物を、まず、６ａ及び６ｂの臭化物を、本明細書において実施例１に記載されるもの等、従来的な方法によって対応するアジドに変換することによって、対応するアミンに変換することができる。アジドを、次いで、従来的な条件下で水素化ホウ素ナトリウム等の好適な還元剤で還元させて、中間体７ａ及び７ｂをラセミ混合物として得る。ラセミ混合物として、または別個にのいずれかとして、中間体７ａ及び７ｂを、次いで、本明細書に記載されるように使用して、式Ｉ、ＩＩ、及びＩＩＩの化合物を調製することができ、ここで、Ｒ１及びＲ２のそれぞれは、それぞれＨであり、Ｒ３は、ＣＨ３であり、かつ所望されるＲ７基を有する。そのような化合物は、以下に示され記載されるスキームを使用して、及び／または本明細書に提供される実施例に記載される方法を使用して、調製することができる。
【０３３９】
【化７１】
2016510758.tif 000078
【０３４０】
示されるように、所望されるＲ９−アミド−連結化合物１０を、アニリン８をＨＡＴＵ、ＴＢＴＵ、またはＤＭＴＭＭ等の既知の酸活性化試薬とともに所望のＲ９−カルボン酸で処理すること（実施例２の方法Ａ及びＢを参照されたい）等によって所望される通りに調製して、所望される保護アミド連結付加物９を得ることができる。化合物９を、既知の条件を使用して、例えば、好適な溶媒中アンモニアまたはＤＢＵといった塩基を用いて、脱保護して、式Ｉ及びＩ−Ａの最終化合物１０を得ることができる。
【０３４１】
酸活性化基は、酸のＯＨを、強力な脱離基「ＬＧ」へと変換させる。ヨウ化物、臭化物、塩化物、またはフッ化物といったハロゲン化物であり得る「脱離基」。ＬＧはまた、アルキルスルホン酸等の非ハロゲン化物部分、または一般に求電子性種（Ｅ＋）を形成する他の既知の基であり得る。カップリング反応は、一般に、１つの溶媒または溶媒及び塩基の組み合わせにおいてより容易に生じる。好適な溶媒には、通常非求核性である無水溶媒、例えば、トルエン、ＣＨ２Ｃｌ２、ＴＨＦ、ＤＭＦ、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド等が挙げられるがこれらに限定されない。溶媒は、当業者には理解されるように、極性に幅があってもよい。好適な塩基には、例えば、第三級アミン塩基、例えばＤＩＥＡ、ＴＥＡ、炭酸塩基、例えばＮａ２ＣＯ３、Ｋ２ＣＯ３、Ｃｓ２ＣＯ３、水素化物、例えばＮａＨ、ＫＨ等、アルコキシド、例えばＮａＯＣＨ３等が挙げられるがこれらに限定されない。塩基自体もまた、溶媒として機能し得る。これらのカップリング反応は、一般に、急速であり、変換は、典型的に、周囲条件で生じる。しかしながら、当業者には理解されるように、特定の基質に応じて、そのような反応は熱を必要とし得る。
【０３４２】
【化７２】
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【０３４３】
示されるように、式Ｉ、Ｉ−Ｂ、ＩＩ、及びＩＩＩの所望の化合物１２は、スキーム３に示されるように調製することができる。まず、化合物８を、従来的な技法を使用して脱保護し、アニリン付加物１１を、官能化させて所望の化合物にすることができる。塩化物（Ｃｌ）または他の芳香族脱離基等、好適な脱離基を有する所望の二環式Ｒ７基を、硫酸等の好適な酸の存在下で、化合物１１と反応させることができる。これにより、二環式ヘテロ芳香族Ｒ７基をアミンとカップリングさせて、式Ｉ、Ｉ−Ｂ、ＩＩ、及びＩＩＩの化合物１２を形成することが可能となる。
【実施例】
【０３４４】
本明細書で以下に記載される実施例は、式Ｉ〜ＩＩＩの種々の例示的な出発物質、中間体、及び化合物を示し、これは、本発明の範囲及び式Ｉ〜ＩＩＩの化合物を合成するために使用され得る種々の方法のより良好な理解及び認識を助けるはずである。上述の一般的な方法及び以下の特定の例は、本発明の補助及びその理解のための例示にすぎず、いかなる方法によっても本発明の範囲を制限するものと見なされるものではない。
【０３４５】
クロマトグラフィー：
別途示されない限り、残渣を含有する粗生成物は、粗物質または濃縮物をＢｉｏｔａｇｅまたはＩｓｃｏブランドのシリカゲルカラム（ＳｉＯ２が事前充填されているか、または個別に充填したもの）を通し、示される溶媒勾配で生成物をカラムから溶出することによって、精製した。例えば、（３３０ｇ  ＳｉＯ２、０〜４０％のＥｔＯＡｃ／ヘキサン）という表記は、３３０グラムのシリカを充填したカラムから、ヘキサン中０％から４０％のＥｔＯＡｃの溶媒勾配での溶出によって生成物を得たことを意味する。
【０３４６】
分取ＨＰＬＣ法：
そのように示される場合、本明細書に記載される化合物を、次の機器：Ｓｈｉｍａｄｚｕ、Ｖａｒｉａｎ、Ｇｉｌｓｏｎのうちの１つを使用して、次の２つのＨＰＬＣカラム：（ａ）Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  Ｌｕｎａまたは（ｂ）Ｇｅｍｉｎｉカラム（５ミクロンもしくは１０ミクロン、Ｃ１８、１５０×５０ｍｍ）のうちの１つを用いて、逆相ＨＰＬＣによって精製した。
【０３４７】
機器での典型的な実施には、４５ｍｌ／分で水（０．１％ＴＦＡ）中１０％（体積／体積）から１００％のＭｅＣＮ（０．１％体積／体積  ＴＦＡ）の直線勾配を用いて１０分間にわたる溶出が含まれた；条件は、最適な分離を達成するように変動してもよい。
【０３４８】
プロトンＮＭＲスペクトル：
別途示されない限り、すべての１Ｈ  ＮＭＲスペクトルは、Ｂｒｕｋｅｒシリーズの３００ＭＨｚの機器またはＢｒｕｋｅｒシリーズの４００ＭＨｚの機器で行ったものであった。そのように特徴付けられる場合、すべての観察されたプロトンは、示される適切な溶媒中のテトラメチルシラン（ＴＭＳ）または他の内部参照物からのダウンフィールドの百万分率（ｐｐｍ）で報告する。
【０３４９】
質量スペクトル（ＭＳ）
別途示されない限り、出発物質、中間体、及び／または例示的化合物のすべての質量スペクトルデータは、（Ｍ＋Ｈ＋）分子イオンを有する質量／電荷（ｍ／ｚ）として報告する。報告される分子イオンは、ＰＥ  ＳＣＩＥＸ  ＡＰＩ  １５０ＥＸ  ＭＳ機器またはＡｇｉｌｅｎｔ  １１００シリーズＬＣ／ＭＳＤシステムを用いて、エレクトロスプレー検出方法（一般にＥＳＩ  ＭＳと称される）によって得た。当業者には理解されるように、同位体原子、例えば臭素等を有する化合物は、一般に、検出された同位体パターンに従って報告する。
【０３５０】
本明細書に開示及び記載される化合物は、（１）Ｃｈｅｍ  Ｏｆｆｉｃｅで利用可能なＣｈｅｍ−Ｄｒａｗ  Ｕｌｔｒａ  １１．０ソフトウェアに提供される命名慣習法、または（２）ＩＳＩＳデータベースソフトウェア（Ａｄｖａｎｃｅｄ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  Ｄｅｓｉｇｎ  ＬａｂｓまたはＡＣＤソフトウェア）のいずれかを使用して命名した。
【０３５１】
実施例１
【０３５２】
【化７３】
2016510758.tif 000080
【０３５３】
中間体１ｉの合成：
ステップ１：（Ｅ，Ｚ）−５−ブロモ−２−フルオロ−Ｎ’−ヒドロキシベンズイミドアミド（１ｂ）
５−ブロモ−２−フルオロベンゾニトリル（６５ｇ、３２５ｍｍｏｌ、Ｍａｔｒｉｘ）を、水（３２５ｍＬ）中に懸濁させ、塩化ヒドロキシルアンモニウム（４９．７ｇ、７１５ｍｍｏｌ）を添加した。ｐＨを、１Ｍ  ＮａＯＨ溶液（５００ｍＬ）に続いて１０Ｍ  ＮａＯＨ（５ｍＬ）を添加することによって、ｐＨ＝１０に調整した。懸濁液を室温で１時間攪拌した後、３時間で１００℃に加熱した。反応混合物を０℃まで冷却して、その際白色の固体が沈殿し、これを濾過した。固体をＥｔＯＡｃ中に溶解し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させた。溶媒を減圧下で除去して、表題化合物をベージュ色の固体として得（７０ｇ、３００ｍｍｏｌ、収率９２％）、これをさらなる精製なしに次のステップに進めた。ＭＳ  ｍ／ｚ＝２３２．９Ｍ＋。Ｃ７Ｈ６ＢｒＦＮ２Ｏの計算値：２３３．０４
【０３５４】
ステップ２：（Ｅ，Ｚ）−５−ブロモ−２−フルオロ−Ｎ−ヒドロキシベンズイミドイルクロリド（１ｃ）
（Ｅ，Ｚ）−５−ブロモ−２−フルオロ−Ｎ’−ヒドロキシベンズイミドアミド（１ｂ、１９．９ｇ、８５ｍｍｏｌ）を、水（１００ｍＬ）中に懸濁させた。懸濁液を５℃に冷却し、塩酸（３７％、４２．１ｍｌ、５１２ｍｍｏｌ）を添加した後、３０ｍＬの水中の硝酸ナトリウム（５．８９ｇ、８５ｍｍｏｌ、Ａｌｄｒｉｃｈ）の溶液を滴下添加した。内部反応温度を、５℃未満で４時間維持した後、１時間で３０℃まで上げた。反応混合物を室温に冷却した。固体を濾過し、ＣＨ２Ｃｌ２中に溶解した。溶液を水で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させた。溶媒を減圧下で除去した。残渣をＥｔ２Ｏ及びヘキサン中に溶解させた。減圧下で溶媒を除去することにより、微細な黄色固体が形成され、これを濾過し、乾燥させた。固体を表題化合物（６ｇ）として特定し、さらなる精製なしに次のステップに用いた。ＭＳ  ｍ／ｚ＝２５３．９［Ｍ＋Ｈ］＋。Ｃ７Ｈ４ＢｒＣｌＦＮＯの計算値：２５２．４７。
【０３５５】
ステップ３：３−（５−ブロモ−２−フルオロフェニル）−５−（クロロメチル）−４，５−ジヒドロイソキサゾール（１ｄ−ラセミ）
ＴＥＡ（０．５５１ｍｌ、３．９６ｍｍｏｌ、Ａｌｄｒｉｃｈ）を、０℃で（Ｚ）−５−ブロモ−２−フルオロ−Ｎ−ヒドロキシベンズイミドイルクロリド（１ｃ、１ｇ、３．９６ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に滴下添加した後、Ｅｔ２Ｏ（２０ｍＬ）中の塩化アリルの溶液（０．９６８ｍｌ、１１．８８ｍｍｏｌ、Ａｌｄｒｉｃｈ）を滴下添加した。反応混合物を室温で４時間攪拌させた。２Ｍ  ＨＣｌ（１０ｍＬ）を添加した後、水及びＥｔＯＡｃを添加した。有機相を分離し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させた。溶媒を減圧下で除去した。粗物質をシリカゲルのプラグに吸着させ、ヘキサン中３％から３５％の勾配のＥｔＯＡｃで溶出するクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物を無色の油として得た（０．６０４ｇ、２．０６５ｍｍｏｌ、収率５２．１％）。ＭＳ  ｍ／ｚ＝２９３．９［Ｍ＋Ｈ］＋。Ｃ１０Ｈ８ＢｒＣｌＦＮＯの計算値２９２．５３。
【０３５６】
ステップ４：４−（５−ブロモ−２−フルオロフェニル）−２−オキサ−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサ−３−エン（１ｅ−ラセミ）
カリウムｔ−ブトキシド（１７６ｍｇ、１．５７２ｍｍｏｌ、Ａｌｄｒｉｃｈ）を、水浴で冷却したＤＭＳＯ（４ｍＬ）中３−（５−ブロモ−２−フルオロフェニル）−５−（クロロメチル）−４，５−ジヒドロシロキサゾール（２００ｍｇ、０．６８４ｍｍｏｌ、１ｄラセミ）の溶液に、少量ずつ２０分間にわたって添加した。完了した後、反応物に、氷の添加によって反応停止処理を行った。ＥｔＯＡｃを添加し、有機相を分離した。有機相をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、溶媒を減圧下で除去した。粗物質をシリカゲルのプラグに吸着させ、ヘキサン中３％から５％のＥｔＯＡｃで溶出するクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物を無色の油として得た（１５４ｍｇ、０．６０１ｍｍｏｌ、収率８８％）。ＭＳ  ｍ／ｚ＝２５７．９［Ｍ＋Ｈ］＋。Ｃ１０Ｈ７ＢｒＦＮＯの計算値：２５６．０７。
【０３５７】
ステップ５：［１（Ｓ，Ｒ），４（Ｓ，Ｒ），５（Ｓ，Ｒ）］−４−（５−ブロモ−２−フルオロフェニル）−４−メチル−２−オキサ−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン（１ｆ−ラセミ）
ＤＣＭ（４００ｍＬ）中の４−（５−ブロモ−２−フルオロフェニル）−２−オキサ−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサ−３−エン（１ｅラセミ、１０ｇ、３９．１ｍｍｏｌ）の溶液を、−７８℃に冷却した。フッ化ホウ素ジエチルエーテラート（８．１９ｍｌ、６６．４ｍｍｏｌ、Ａｌｄｒｉｃｈ）を添加し、反応混合物を５分間撹拌した。メチルリチウム臭化リチウム（ｍｅｔｈｙｌｌｉｔｈｉｕｍ  ｌｉｔｈｉｕｍ  ｂｒｏｍｉｄｅ）の溶液（Ｅｔ２Ｏ中の１．５Ｍ溶液、３１．２ｍｌ、４６．９ｍｍｏｌ）を滴下添加した。温度を−７８℃に維持した。２時間後、追加のメチルリチウム臭化リチウム溶液（３１．２ｍｌ、４６．９ｍｍｏｌ）を滴下添加した。４時間の反応時間後、追加のフッ化ホウ素ジエチルエーテラート（８．１９ｍｌ、６６．４ｍｍｏｌ）及び追加のＭｅＬｉ臭化リチウム溶液（Ｅｔ２Ｏ中の１．５Ｍ溶液、３１．２ｍｌ、４６．９ｍｍｏｌ）部分を添加した。反応混合物を−７８℃でさらに１時間攪拌した。反応物に、飽和塩化アンモニウム水溶液の添加によって反応停止処理を行った。ＥｔＯＡｃを混合物に添加し、有機相を分離し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させた。溶媒を減圧下で除去した。粗物質をシリカゲルのプラグに充填し、ヘキサン中５％から２５％の勾配のＥｔＯＡｃで溶出するクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物を淡黄色の油として得た（２．４８ｇ、９．１１ｍｍｏｌ、収率２３．３４％）。ＭＳ  ｍ／ｚ＝２７２．０／２７４．０  Ｍ＋／［Ｍ＋２］＋。Ｃ１１Ｈ１１ＢｒＦＮＯの計算値：２７２．１１
【０３５８】
ステップ６：［１（Ｓ，Ｒ），２（Ｓ，Ｒ）］−２−［（Ｓ，Ｒ）−１−アミノ−１−（５−ブロモ−２−フルオロフェニル）エチル］−シクロプロパノール（１ｇ−ラセミ）
［１（Ｓ，Ｒ），４（Ｓ，Ｒ），５（Ｓ，Ｒ）］−４−（５−ブロモ−２−フルオロフェニル）−４−メチル−２−オキサ−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン（１ｆラセミ、５．１９７ｇ、１９．１０ｍｍｏｌ）を、氷酢酸（４９．６ｍｌ、８５９ｍｍｏｌ、ＥＭＤ）中に溶解した。亜鉛末（１２．４９ｇ、１９１ｍｍｏｌ、Ａｌｄｒｉｃｈ）を室温で少量ずつ添加した。結果として得られた濃厚な懸濁液を１時間撹拌した。反応混合物を濾過した。濾過ケーキを酢酸及び水で洗浄した。濾液を減圧下で濃縮した。水を残渣に添加し、ｐＨを飽和炭酸カリウム水溶液ｐＨ１０に調整した。懸濁液が形成された。固体を濾過し、濾液をＣＨＣｌ３で抽出した後、１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ溶液で抽出した。合わせた有機相を減圧下で濃縮した。残渣をＤＣＭ中に溶解し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させた。溶媒を減圧下で除去して、表題化合物を黄色の油として得（５．０４４ｇ、１８．４０ｍｍｏｌ、収率９６％）、これをさらなる精製なしに次のステップで使用した。ＭＳ  ｍ／ｚ＝２７５．９［Ｍ＋Ｈ］＋。Ｃ１１Ｈ１３ＢｒＦＮＯの計算値：２７４．１３。
【０３５９】
ステップ７：Ｎ−［［１（Ｓ，Ｒ），５（Ｓ，Ｒ），６（Ｓ，Ｒ）］−５−（５−ブロモ−２−フルオロフェニル）−５−メチル−２−オキサ−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−３−イル］ベンズアミド（１ｈ−ラセミ）
［１（Ｓ，Ｒ），２（Ｓ，Ｒ）］−２−［（Ｓ，Ｒ）−１−アミノ−１−（５−ブロモ−２−フルオロフェニル）エチル］シクロプロパノール（１ｇラセミ、５．０４４ｇ、１８．４０ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（１００ｍＬ）中に溶解し、ベンゾイルイソチオシアネート（２．７２ｍＬ、２０．２４ｍｍｏｌ、Ａｌｄｒｉｃｈ）を添加した。反応混合物を室温で攪拌させた。１０分間の反応時間の後、溶媒を減圧下で除去して、黄色の発泡体を得、これをアセトニトリル（１００ｍＬ）中に取った。１，３−ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＭ中１Ｍ、１８．４０ｍＬ、１８．４０ｍｍｏｌ、Ａｌｄｒｉｃｈ）の溶液を添加した後、トリエチルアミン（０．５１２ｍＬ、３．６８ｍｍｏｌ、Ａｌｄｒｉｃｈ）を添加した。反応混合物を８０℃で３時間加熱した。反応混合物を室温に冷却したときに、固体が沈殿した。反応混合物を濾過し、濾液をシリカゲルのプラグに充填し、ヘキサン中５％から３５％の勾配のＥｔＯＡｃで溶出するクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物を黄色の油として得た（６．４３８ｇ、１５．９７ｍｍｏｌ、収率８７％、純度９０％）。ＭＳ  ｍ／ｚ＝４０３．０  Ｍ＋。Ｃ１９Ｈ１６ＢｒＦＮ２Ｏ２の計算値：４０３．２５
【０３６０】
ステップ８：Ｎ−［［１（Ｓ，Ｒ），５（Ｓ，Ｒ），６（Ｓ，Ｒ）］−５−（５−アミノ−２−フルオロフェニル）−５−メチル−２−オキサ−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−３−イル］ベンズアミド（１ｉ−ラセミ）
密封可能フラスコに、アジ化ナトリウム（２．３２２ｇ、３５．７ｍｍｏｌ、Ａｌｄｒｉｃｈ）、ヨウ化銅（Ｉ）（０．４５３ｇ、２．３８１ｍｍｏｌ、Ａｌｄｒｉｃｈ）、及び（＋）−Ｌ−アスコルビン酸ナトリウム（０．２３６ｇ、１．１９０ｍｍｏｌ、Ａｃｒｏｓ）を充填した。フラスコの排気を行い、窒素ガスを再充填した。エタノール（４０．５ｍｌ）中のＮ−［［１（Ｓ，Ｒ），５（Ｓ，Ｒ），６（Ｓ，Ｒ）］−５−（５−ブロモ−２−フルオロフェニル）−５−メチル−２−オキサ−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−３−イル］ベンズアミド（１ｈラセミ、４．８ｇ、１１．９０ｍｍｏｌ）の溶液を添加した後、水（１６．２０ｍｌ）を添加した。反応混合物を窒素ガスで２分間パージした。トランス−Ｎ、Ｎ’−ジメチル−１，２−シクロヘキサンジアミン（０．５６３ｍｌ、３．５７ｍｍｏｌ、Ａｌｄｒｉｃｈ）を添加し、反応混合物を２．５時間で８０℃に加熱した。反応物を、ＮＨ４Ｃｌ／ＮＨ４ＯＨ水溶液の混合物（２００ｍＬ、９：１）に注いだ後、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣をＭｅＯＨ（１５０ｍＬ）中に溶解し、水素化ホウ素ナトリウム（０．９０１ｇ、２３．８１ｍｍｏｌ、Ａｌｄｒｉｃｈ）を室温で少量ずつ添加した。追加量の水素化ホウ素ナトリウム（０．９０１ｇ、２３．８１ｍｍｏｌ、Ａｌｄｒｉｃｈ）を１時間及び２時間の反応時間後に添加した。ヨウ化銅（Ｉ）（２．２ｇ、１１．９ｍｍｏｌ、Ａｌｄｒｉｃｈ）を添加した後、追加量の水素化ホウ素ナトリウム（０．９０１ｇ、２３．８１ｍｍｏｌ、Ａｌｄｒｉｃｈ）を添加した。２０分後、水を添加し、反応混合物を減圧下で濃縮した。残った水溶液をＥｔＯＡｃで抽出した。有機相をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させた。濾液を濃縮し、シリカゲルカラム（１０〜１００％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって精製して、表題化合物（２．５５ｇ、７．５１ｍｍｏｌ、収率６３．１％）をベージュ色の固体として得た。ＭＳ  ｍ／ｚ＝３４０．１［Ｍ＋Ｈ］＋。Ｃ１９Ｈ１８ＦＮ３Ｏ２の計算値：３３９．３６。
【０３６１】
ステップ９：［１（Ｓ，Ｒ），５（Ｓ，Ｒ），６（Ｓ，Ｒ）］−５−（５−アミノ−２−フルオロフェニル）−５−メチル−２−オキサ−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−３−アミン（１ｋ−ラセミ）
アンモニア（メタノール中の２Ｍ溶液、３０．９ｍｌ、６１．９ｍｍｏｌ、Ａｌｄｒｉｃｈ）中のＮ−［［１（Ｓ，Ｒ），５（Ｓ，Ｒ），６（Ｓ，Ｒ）］−５−（５−アジド−２−フルオロフェニル）−５−メチル−２−オキサ−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−３−イル］ベンズアミド（１ｉ−ラセミ、０．７ｇ、２．０６３ｍｍｏｌ）を、８０℃に加熱した。１２時間後、追加のアンモニア（メタノール中の２Ｍ溶液、３０．９ｍｌ、６１．９ｍｍｏｌ、Ａｌｄｒｉｃｈ）を添加し、反応混合物を２４時間加熱した。溶媒を減圧下で除去し、水（５０ｍＬ）及び１Ｎ  ＨＣｌ（５０ｍＬ）を残渣に添加した。溶液をＥｔＯＡｃで抽出した。飽和重炭酸水溶液の添加によって酸性水相を中和した（ｐＨ＝７）。水相をＥｔＯＡｃで４回抽出した。合わせた有機相をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、溶媒を減圧下で除去して、表題化合物（３５０ｍｇ）を得、これをさらなる精製なしに次のステップに進めた。ＭＳ  ｍ／ｚ＝２３６．１［Ｍ＋Ｈ］＋。Ｃ１２Ｈ１４ＦＮ３Ｏの計算値：２３５．２６
【０３６２】
実施例２
【０３６３】
【化７４】
2016510758.tif 000081
【０３６４】
ステップ１：Ｎ−［３−［［１（Ｓ，Ｒ），５（Ｓ，Ｒ），６（Ｓ，Ｒ）］−３−ベンズアミド−５−メチル−２−オキサ−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−５−イル］−４−フルオロフェニル］−５−メトキシピラジン−２−カルボキサミド（２ａ−ラセミ）
ＤＭＦ（８．０ｍＬ）中のＮ−［［１（Ｓ，Ｒ），５（Ｓ，Ｒ），６（Ｓ，Ｒ）］−５−（５−アミノ−２−フルオロフェニル）−５−メチル−２−オキサ−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−３−イル］ベンズアミド（１ｉ−ラセミ、０．６２０ｇ、１．８２７ｍｍｏｌ）の溶液に、５−メトキシピラジン−２−カルボン酸（０．２８２ｇ、１．８２７ｍｍｏｌ、Ａｒｋ  Ｐｈａｒｍ）、１−［ビス（ジメチルアミノ）メチレン］−１Ｈ−１，２，３−トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジニウム３−オキシドヘキサフルオロリン酸塩（１．０４２ｇ、２．７４ｍｍｏｌ、Ａｌｄｒｉｃｈ）及びジ−イソプロピルエチルアミン（０．６３６ｍＬ、３．６５ｍｍｏｌ、Ａｌｄｒｉｃｈ）を添加した。反応を周囲温度で２５分間攪拌した。水（５０ｍＬ）を添加し、結果として得られた懸濁液を１５分間撹拌した後、濾過した。固体を乾燥させて、表題化合物を黄色の固体として得た（０．７５ｇ、１．５７７ｍｍｏｌ、収率８６％）。ＭＳ  ｍ／ｚ＝４７６．０［Ｍ＋Ｈ］＋。Ｃ２５Ｈ２２ＦＮ５Ｏ４の計算値：４７５．４７
【０３６５】
ステップ２：Ｎ−［３−［（１（Ｓ，Ｒ），５（Ｓ，Ｒ），６（Ｓ，Ｒ））−３−アミノ−５−メチル−２−オキサ−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−５−イル］−４−フルオロフェニル］−５−メトキシピラジン−２−カルボキサミド（実施例２ｂ−ラセミ）
密封可能バイアルに、Ｎ−［３−［［１（Ｓ，Ｒ），５（Ｓ，Ｒ），６（Ｓ，Ｒ）］−３−ベンズアミド−５−メチル−２−オキサ−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−５−イル］−４−フルオロフェニル］−５−メトキシピラジン−２−カルボキサミド（２ａラセミ、１．２８ｇ、２．６９ｍｍｏｌ）及びアンモニア（メタノール中の２．０Ｍ溶液、３０ｍｌ、６０．０ｍｍｏｌ、Ａｌｄｒｉｃｈ）を充填した。反応混合物を８０℃まで３４時間加熱した。反応混合物を濾過した。濾過ケーキをＭｅＯＨですすぎ、乾燥させて、表題化合物を黄褐色の固体として得た（２３０ｍｇ、０．６２ｍｍｏｌ、収率４６％）。
ＭＳ  ｍ／ｚ＝３７２．０［Ｍ＋Ｈ］＋。Ｃ１８Ｈ１８ＦＮ５Ｏ３の計算値：３７１．３７
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ０．３６（ｔｄ，Ｊ＝６．３６，２．７４Ｈｚ，１Ｈ）０．５９（ｄｔ，Ｊ＝９．４４，６．２４Ｈｚ，１Ｈ）１．５７（ｓ，３Ｈ）１．６９（ｄｄ，Ｊ＝６．７５，３．２３Ｈｚ，１Ｈ）３．９６−４．０７（ｍ，４Ｈ）５．３６（ｓ，２Ｈ）７．１１（ｄｄ，Ｊ＝１１．７４，８．８０Ｈｚ，１Ｈ）７．７０（ｄｔ，Ｊ＝８．２２，３．７２Ｈｚ，１Ｈ）８．０２（ｄｄ，Ｊ＝７．２４，２．７４Ｈｚ，１Ｈ）８．４０（ｄ，Ｊ＝１．３７Ｈｚ，１Ｈ）８．８８（ｄ，Ｊ＝１．１７Ｈｚ，１Ｈ）１０．３３（ｓ，１Ｈ）
【０３６６】
ステップ３：Ｎ−（３−（（１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−３−アミノ−５−メチル−２−オキサ−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−５−イル）−４−フルオロフェニル）−５−メトキシピラジン−２−カルボキサミド（実施例２ｂ−Ａ）及びＮ−（３−（（１Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）−３−アミノ−５−メチル−２−オキサ−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−５−イル）−４−フルオロフェニル）−５−メトキシピラジン−２−カルボキサミド（実施例２ｂ−Ｂ）
Ｎ−［３−［（１（Ｓ，Ｒ），５（Ｓ，Ｒ），６（Ｓ，Ｒ））−３−アミノ−５−メチル−２−オキサ−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−５−イル］−４−フルオロフェニル］−５−メトキシピラジン−２−カルボキサミド（２ｂラセミ、２３０ｍｇ）を、流量７０ｍｌ／分（圧力１００バール、カラム温度４０℃）で溶出するＯＤ−Ｈカラム（２１×２５０ｍｍ、５μｍ）において超臨界ＣＯ２（添加剤は４０％エタノール（２０ｍＭ  ＮＨ３を有する））を使用したクロマトグラフィーに供した。第１のピーク（保持時間＝１．１９分）により、（１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−５−（２−フルオロ−５−（（３−メトキシ−１，７−ナフチリジン−８−イル）アミノ）フェニル）−５−メチル−２−オキサ−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−３−アミン（実施例２ｂ−Ａ、１０８ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ、収率４７％、ｄｅ９９％、ｅｅ９９％）を黄褐色の粉末として得た。第２のピーク（保持時間＝２．２８分）により、（１Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）−５−（２−フルオロ−５−（（３−メトキシ−１，７−ナフチリジン−８−イル）アミノ）フェニル）−５−メチル−２−オキサ−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−３−アミン（実施例２ｂ−Ｂ、１０６ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ、収率４６％。ｄｅ９９％、ｅｅ９９％）を黄褐色の粉末として得た。
ＭＳ  ｍ／ｚ＝３７２．１［Ｍ＋Ｈ］＋。Ｃ１８Ｈ１８ＦＮ５Ｏ３の計算値：３７１．３７（両方のエナンチオマーについて）
１Ｈ  ＮＭＲ（実施例２−Ａ；４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δｐｐｍ０．５１（ｔｄ，Ｊ＝６．９４，２．９３Ｈｚ，１Ｈ）０．６９（ｄｔ，Ｊ＝９．６８，６．６０Ｈｚ，１Ｈ）０．７９−０．９５（ｍ，１Ｈ）１．７２（ｓ，４Ｈ）１．７９−１．９１（ｍ，１Ｈ）３．９５−４．１４（ｍ，４Ｈ）７．０６（ｄｄ，Ｊ＝１１．４４，８．７１Ｈｚ，１Ｈ）７．６５（ｄｄ，Ｊ＝６．８５，２．７４Ｈｚ，１Ｈ）７．９７−８．０５（ｍ，１Ｈ）８．１４（ｄ，Ｊ＝１．１７Ｈｚ，１Ｈ）９．０２（ｄ，Ｊ＝１．１７Ｈｚ，１Ｈ）９．５１（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）
１Ｈ  ＮＭＲ（実施例２−Ｂ；４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δｐｐｍ０．５１（ｔｄ，Ｊ＝６．９４，２．９３Ｈｚ，１Ｈ）０．６９（ｄｔ，Ｊ＝９．８３，６．６３Ｈｚ，１Ｈ）１．７２（ｓ，４Ｈ）１．８４（ｄｔｄ，Ｊ＝１０．３２，６．９７，６．９７，３．９１Ｈｚ，１Ｈ）３．９５−４．１３（ｍ，４Ｈ）７．０６（ｄｄ，Ｊ＝１１．３５，８．８０Ｈｚ，１Ｈ）７．６５（ｄｄ，Ｊ＝６．９４，２．８４Ｈｚ，１Ｈ）７．９５−８．０５（ｍ，１Ｈ）８．１４（ｄ，Ｊ＝１．１７Ｈｚ，１Ｈ）９．０２（ｄ，Ｊ＝１．１７Ｈｚ，１Ｈ）９．５１（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）
【０３６７】
実施例３
【０３６８】
【化７５】
2016510758.tif 000082
【０３６９】
ステップ１：５−（クロロメチル）−３−メチル−４，５−ジヒドロイソオキサゾール（３ｂ−ラセミ）
ＴＨＦ（３０ｍＬ）／クロロホルム（１５ｍＬ）中のアセトアルデヒドオキシム（２．０７０ｍＬ、３３．９ｍｍｏｌ、Ａｌｒｉｃｈ）の溶液に、Ｎ−クロロスクシンイミド（４．７５ｇ、３５．６ｍｍｏｌ、Ａｌｄｒｉｃｈ）を一度に加えた後、室温でピリジン（１．３６９ｍＬ、１６．９３ｍｍｏｌ、Ａｌｄｒｉｃｈ）を滴下添加した。添加が完了した後、反応混合物を室温で４時間攪拌させた。固体を濾過し、濾液を０℃に冷却した。さらなる固体が沈殿した。溶液を傾瀉し、減圧下で濃縮して、淡黄色の油を得、これを、理論上１００％の収率であると想定し、次のステップで用いた（国際公開第ＷＯ２００８０６２７３９号による）。この油をＥｔ２Ｏ（１００ｍＬ）及びＴＨＦ（５ｍＬ）中に溶解した。塩化アリル（８．２８ｍＬ、１０２ｍｍｏｌ、Ａｌｄｒｉｃｈ）を添加した後、トリエチルアミン（４．７１ｍＬ、３３．９ｍｍｏｌ、Ａｌｄｒｉｃｈ）を添加した。反応混合物を０℃に冷却した。反応混合物を室温まで温め、３日間撹拌した。反応混合物を濾過し、濾液を飽和塩化アンモニウム水溶液で洗浄した後、水で洗浄した。有機相を分離し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させた。溶媒を減圧下で除去した。粗物質をシリカゲルのプラグに充填し、ヘキサン中５％から３５％の勾配のＥｔＯＡｃで溶出するクロマトグラフィーによって精製して、黄色の油を得、これをＥｔＯＡｃ中に溶解し、ＣｕＳＯ４水溶液で洗浄した。有機相を分離し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させた。溶媒を減圧下で除去して、表題化合物を黄色の油として得た（１．９ｇ、１４．２２ｍｍｏｌ、収率４２．０％）。ＭＳ  ｍ／ｚ＝１３４．０［Ｍ＋Ｈ］＋。Ｃ５Ｈ８ＣｌＮＯの計算値：１３３．５８
【０３７０】
ステップ２：［１（Ｓ，Ｒ），５（Ｓ，Ｒ）］−４−メチル−２−オキサ−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサ−３−エン（３ｃ−ラセミ）
カリウム２−メチルプロパン−２−オレート（６３．８ｇ、５６８ｍｍｏｌ、Ａｌｄｒｉｃｈ）を、水浴で冷却したＤＭＳＯ（６１８ｍＬ）中の５−（クロロメチル）−３−メチル−４，５−ジヒドロイソオキサゾール（３ｂラセミ、３３ｇ、２４７ｍｍｏｌ）に少量ずつ添加した。反応物に、３０分後に氷の添加によって反応停止処理を行った。Ｅｔ２Ｏを添加し、有機相を分離した。有機相を飽和ＬｉＣｌ溶液で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させた。減圧下での蒸留によりＥｔ２Ｏを除去した。残った液体を減圧下で蒸留し、表題化合物を無色の油として得た（１３ｇ、１３４ｍｍｏｌ、収率５４．２％、３５トールでの沸点８５℃）。ＧＣＭＳ  ｍ／ｚ＝９７  Ｍ＋。Ｃ５Ｈ７ＮＯの計算値：９７．１２
【０３７１】
ステップ３：［１（Ｓ，Ｒ），４（Ｒ，Ｓ），５（Ｓ，Ｒ））−４−（５−ブロモ−２−フルオロフェニル）−４−メチル−２−オキサ−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン（３ｄ−ラセミ）
エーテル（２０ｍｌ）中の４−ブロモ−１−フルオロ−２−ヨードベンゼン（８．５２ｇ  ｍｌ、２８．３ｍｍｏｌ、Ｍａｔｒｉｘ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ）の溶液を−７８℃に冷却した後、ｎ−ブチルリチウム（ヘキサン中２．５Ｍ、１１．３３ｍｌ、２８．３ｍｍｏｌ、Ａｌｄｒｉｃｈ）を滴下添加した。反応混合物を−７８℃で３０分間撹拌した。別個のフラスコにおいて、トルエン（１１０ｍｌ）中の［１（Ｓ，Ｒ），５（Ｓ，Ｒ）］−４−メチル−２−オキサ−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサ−３−エン（１．１ｇ、１１．３３ｍｍｏｌ、３ｃラセミ）の溶液を−７８℃に冷却した後、フッ化ホウ素ジエチルエーテラート（１．６７７ｍｌ、１３．５９ｍｍｏｌ、Ａｌｄｒｉｃｈ）を滴下添加した。溶液を−７８℃で１５分間攪拌した。アリール−リチウム溶液をイソオキサゾール溶液にカニューレにより滴下添加した。添加が完了した後、反応物を室温に温め、１６時間撹拌した。反応物に、飽和塩化アンモニウム溶液で反応停止処理を行い、水及びＥｔＯＡｃで希釈した。水層を追加のＥｔＯＡｃで洗浄し、有機層を合わせ、ブラインで洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗残渣を、ヘキサン中５〜３０％の勾配のＥｔＯＡｃを使用してシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物を得た（１．９６９ｇ、７．２４ｍｍｏｌ、収率６３．９％）。ＭＳ  ｍ／ｚ＝２７２．０［Ｍ＋Ｈ］＋。Ｃ１１Ｈ１１ＢｒＦＮＯの計算値：２７２．１１
【０３７２】
ステップ４：［１（Ｓ，Ｒ），２（Ｓ，Ｒ）］−２−［（Ｒ，Ｓ）−１−アミノ−１−（５−ブロモ−２−フルオロフェニル）エチル］−シクロプロパノール（３ｅ−ラセミ）
［１（Ｓ，Ｒ），４（Ｒ，Ｓ），５（Ｓ，Ｒ））−４−（５−ブロモ−２−フルオロフェニル）−４−メチル−２−オキサ−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン（２．５ｇ、９．１１ｍｍｏｌ、３ｄラセミ）を氷酢酸中に溶解した。（４４．７ｍｌ、７７５ｍｍｏｌ、Ａｌｄｒｉｃｈ）。亜鉛末（５．９６ｇ、９１ｍｍｏｌ、Ａｌｄｒｉｃｈ）を少量ずつ添加した。反応物を３．５時間で４０℃に加熱した。反応物を室温に冷却し、濾過し、濾過ケーキを追加のＨＯＡｃで洗浄した。濾液を減圧下で濃縮した。粗残渣を水中に溶解し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液及び数滴の２Ｍ  ＮａＯＨ溶液を添加することによって、この溶液をｐＨ＝１０まで塩基性にした。塩基性溶液をクロロホルムで３回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮した、表題化合物を黄色の固体として得た。（２．４２０９ｇ、８．８３ｍｍｏｌ、収率９７％）。ＭＳ  ｍ／ｚ＝２７４［Ｍ＋Ｈ］＋。Ｃ１１Ｈ１３ＢｒＦＮＯの計算値：２７４．１２９
【０３７３】
ステップ５：Ｎ−［［１（Ｓ，Ｒ），５（Ｒ，Ｓ），６（Ｓ，Ｒ）］−５−（５−ブロモ−２−フルオロフェニル）−５−メチル−２−オキサ−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−３−イル］ベンズアミド（３ｆ−ラセミ）
表題化合物を、１ｈ−ラセミの合成に関するステップ７に記載のものに類似の手順を用いたが、［１（Ｓ，Ｒ），２（Ｓ，Ｒ）］−２−［（Ｒ，Ｓ）−１−アミノ−１−（５−ブロモ−２−フルオロフェニル）エチル］−シクロプロパノール（３ｅ−ラセミ）を使用して調製した。ＭＳ  ｍ／ｚ＝４０３．０［Ｍ＋Ｈ］＋。Ｃ１９Ｈ１６ＢｒＦＮ２Ｏ２の計算値：４０３．２４５
【０３７４】
ステップ６：Ｎ−［［１（Ｓ，Ｒ），５（Ｒ，Ｓ），６（Ｓ，Ｒ）］−５−（５−アミノ−２−フルオロフェニル）−５−メチル−２−オキサ−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−３−イル］ベンズアミド（３ｇ−ラセミ）
表題化合物を、１ｉ−ラセミの合成に関するステップ８に記載のものに類似の手順を用いたが、Ｎ−［［１（Ｓ，Ｒ），５（Ｒ，Ｓ），６（Ｓ，Ｒ）］−５−（５−ブロモ−２−フルオロフェニル）−５−メチル−２−オキサ−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−３−イル］ベンズアミド（３ｆ−ラセミ）を使用して調製した。ＭＳ  ｍ／ｚ＝３４０．１［Ｍ＋Ｈ］＋。Ｃ１９Ｈ１８ＦＮ３Ｏ２の計算値：３３９．３６４
【０３７５】
ステップ７：Ｎ−［［１（Ｓ，Ｒ），５（Ｒ，Ｓ），６（Ｓ，Ｒ）］−５−（５−アミノ−２−フルオロフェニル）−５−メチル−２−オキサ−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−３−アミン（３ｈ−ラセミ）
表題化合物を、１ｋ−ラセミの合成に関するステップ９に記載のものに類似の手順を用いたが、Ｎ−［［１（Ｓ，Ｒ），５（Ｒ，Ｓ），６（Ｓ，Ｒ）］−５−（５−アミノ−２−フルオロフェニル）−５−メチル−２−オキサ−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−３−イル］ベンズアミド（３ｇ−ラセミ）を使用して調製した。ＭＳ  ｍ／ｚ＝２３６．０［Ｍ＋Ｈ］＋。Ｃ１２Ｈ１４ＦＮ３Ｏの計算値：２３５．２５
【０３７６】
ステップ８：（１Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）−５−（５−アミノ−２−フルオロフェニル）−５−メチル−２−オキサ−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−３−アミン（３ｈ−Ａ）及び（１Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）−５−（５−アミノ−２−フルオロフェニル）−５−メチル−２−オキサ−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−３−アミン（３ｈ−Ｂ）
Ｎ−［［１（Ｓ，Ｒ），５（Ｒ，Ｓ），６（Ｓ，Ｒ）］−５−（５−アミノ−２−フルオロフェニル）−５−メチル−２−オキサ−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−３−アミン（３ｈ−ラセミ）を、流量７０ｍｌ／分（圧力１００バール、カラム温度４０℃）で溶出するＣＨＩＲＡＬＰＡＫ  ＡＤ−Ｈ  ＳＦＣカラム（２１×２５０ｍｍ、５μｍ）において超臨界ＣＯ２（添加剤２２％ＥｔＯＨ（２０ｍＭ  ＮＨ３を有する））を使用したクロマトグラフィーに供した。第１のピーク（保持時間＝１．５７分）により、白色粉末として（実施例３ｈ−Ａ、４５４ｍｇ、１．９３０ｍｍｏｌ、収率４１％、ｄｅ９９％、ｅｅ９９％）を得た。第２のピーク（保持時間＝２．３１分）により、白色粉末として（実施例３ｈ−Ｂ、４６４ｍｇ、１．９７２ｍｍｏｌ、収率４２％、ｄｅ９９％、ｅｅ９９％）を得た。ＭＳ  ｍ／ｚ＝２３６．２［Ｍ＋Ｈ］＋。Ｃ１２Ｈ１４ＦＮ３Ｏの計算値＝２３５．１１２（両方のエナンチオマーについて）
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δｐｐｍ０．７６−０．８４（ｍ，１Ｈ）０．９４（ｔｄ，Ｊ＝６．８０，２．６４Ｈｚ，１Ｈ）１．５８（ｄ，Ｊ＝１．３７Ｈｚ，３Ｈ）１．７１−１．８０（ｍ，１Ｈ）３．５４（ｂｒ．ｓ，４Ｈ）３．８８（ｄｄｄ，Ｊ＝７．４８，６．０２，２．７４Ｈｚ，１Ｈ）６．５１（ｄｔ，Ｊ＝８．２２，３．４２Ｈｚ，１Ｈ）６．７３（ｄｄ，Ｊ＝６．８５，２．９３Ｈｚ，１Ｈ）６．８３（ｄｄ，Ｊ＝１１．８４，８．５１Ｈｚ，１Ｈ）
【０３７７】
実施例４
【０３７８】
【化７６】
2016510758.tif 000083
【０３７９】
ステップ１：［１（Ｒ，Ｓ），４（Ｓ，Ｒ），５（Ｒ，Ｓ）］−４−（６−ブロモ−３−フルオロピリジン−２−イル）−４−メチル−２−オキサ−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン（４ａラセミ）
ｎ−ブチルリチウム溶液（ヘキサン中１．６Ｍ、３．２２ｍｌ、５．１５ｍｍｏｌ）の溶液を、−７８℃でＥｔ２Ｏ（２０ｍＬ、無水）中の２−ブロモ−５−フルオロピリジン（０．９０６ｇ、５．１５ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。反応混合物を−７８℃で２５分間攪拌させた。追加のフラスコに、４−メチル−２−オキサ−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサ−３−エン（０．２５ｇ、２．５７ｍｍｏｌ、３ｃ−ラセミ）及びトルエン（２０ｍＬ）を充填した。溶液を−７８℃に冷却し、フッ化ホウ素ジエチルエーテラート（０．４７７ｍｌ、３．８６ｍｍｏｌ）を添加した。溶液を１５分間攪拌し、次いで、カニューレによりヘテロアリールリチウム溶液に移した。添加が完了した後、反応混合物を−７８℃で２０分間撹拌し、次いで、徐々に１０℃まで温めた。１時間後、反応混合物に、飽和塩化アンモニウム水溶液の添加によって反応停止処理を行った。ＥｔＯＡｃを添加し、有機抽出物をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させた。溶液を濾過し、真空で濃縮して、粗物質を得た。粗物質をシリカゲルのプラグに吸着させ、ヘキサン中５％から４５％の勾配のＥｔＯＡｃで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物を単一のジアステレオ異性体として得た（０．２２６ｇ、０．８２８ｍｍｏｌ、収率３２．１％、ｄｅ９５％超）。ＭＳ  ｍ／ｚ＝２７４．９［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３８０】
ステップ２：［（１Ｒ，Ｓ），（２Ｒ，Ｓ）］−２−（（Ｓ，Ｒ）−１−アミノ−１−（６−ブロモ−３−フルオロピリジン−２−イル）エチル）シクロプロパノール（４ｂラセミ）
フラスコに、［１（Ｒ，Ｓ），４（Ｓ，Ｒ），５（Ｒ，Ｓ）］−４−（６−ブロモ−３−フルオロピリジン−２−イル）−４−メチル−２−オキサ−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン（１４．１４ｇ、５１．８ｍｍｏｌ、４ａラセミ）、及びＴＦＡ（１０５ｍｌ、１３６３ｍｍｏｌ）を充填した。５分後に、溶液を０℃に冷却し、亜鉛末（３３．９ｇ、５１８ｍｍｏｌ）を少量ずつ添加した。反応混合物を、１０分後にセライトを通して濾過し、濾過ケーキをＴＦＡで洗浄した。濾液を氷冷水に注ぎ入れ、ｐＨを５Ｎ  ＮａＯＨ溶液を用いてｐＨ＝１２に調整した。混合水溶液をＥｔＯＡｃで２回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させた。濾液を減圧下で濃縮して、表題化合物（１３．７６ｇ、５０．０ｍｍｏｌ、収率９７％）を黄色の固体として得た。ＭＳ  ｍ／ｚ＝２７５．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３８１】
ステップ３：Ｎ−［（１Ｒ，Ｓ），（５Ｓ，Ｒ），（６Ｒ，Ｓ）］−５−（６−ブロモ−３−フルオロピリジン−２−イル）−５−メチル−２−オキサ−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−３−イル）ベンズアミド（４ｃラセミ）
表題化合物を、１ｈ−ラセミの合成に関するステップ７に記載のものに類似の手順を用いたが、［（１Ｒ，Ｓ），（２Ｒ，Ｓ）］−２−（（Ｓ，Ｒ）−１−アミノ−１−（６−ブロモ−３−フルオロピリジン−２−イル）エチル）シクロプロパノール（４ｂラセミ）を使用して調製した。ＭＳ  ｍ／ｚ＝４０３．９［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３８２】
ステップ４：［（１Ｒ，Ｓ），（５Ｓ，Ｒ），（６Ｒ，Ｓ）］−５−（６−ブロモ−３−フルオロピリジン−２−イル）−５−メチル−２−オキサ−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−３−アミン（４ｄラセミ）
ＭｅＯＨ（４９．５ｍｌ）中のＮ−［（１Ｒ，Ｓ），（５Ｓ，Ｒ），（６Ｒ，Ｓ）］−５−（６−ブロモ−３−フルオロピリジン−２−イル）−５−メチル−２−オキサ−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−３−イル）ベンズアミド（３ｇ、７．４２ｍｍｏｌ、４ｃ−ラセミ）の溶液に、ＤＢＵ（３．３６ｍＬ、２２．３ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を一晩で７０℃に加熱した。冷却すると、白色固体が沈殿し、これを濾過した。固体をＥｔＯＡｃ（７０ｍＬ）中に取り、飽和塩化アンモニウム溶液（７０ｍＬ）及びブラインで洗浄した。有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮して、表題化合物（１．６７ｇ、５．５６ｍｍｏｌ、収率７５．０％）を微細な白色の固体として得た。ＭＳ  ｍ／ｚ＝３０１．９［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３８３】
実施例５
【０３８４】
【化７７】
2016510758.tif 000084
【０３８５】
ステップ１：［１（Ｓ，Ｒ），４（Ｒ，Ｓ），５（Ｓ，Ｒ）］−４−（５−ブロモ−２−フルオロピリジン−３−イル）−４−メチル−２−オキサ−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン（５ａラセミ）
アルゴン雰囲気下で３，５−ジブロモ−２−フルオロピリジン（４．８８ｇ、１９．１４ｍｍｏｌ）及びトルエン（５５ｍＬ）の溶液を０℃に冷却した。イソプロピルマグネシウムクロリド塩化リチウムの溶液（ＴＨＦ中１．３Ｍ溶液、１４．８ｍｌ、１９．２４ｍｍｏｌ）を滴下添加した。結果として得られた混合物を０℃で３０分間撹拌し、次いで、−７８℃に冷却した。別個のフラスコにおいて、アルゴン雰囲気下で４−メチル−２−オキサ−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサ−３−エン（３ｃラセミ、０．９３ｇ、９．５７ｍｍｏｌ）及びトルエン（５３ｍＬ）の溶液を−７８℃に冷却し、三フッ化ホウ素ジエチルエーテラート（３．５４ｍｌ、２８．７ｍｍｏｌ）を滴下添加した。反応混合物を１５分間−７８℃で撹拌し、３，５−ジブロモ−２−フルオロピリジン−グリニャール混合物にシリンジで添加した。結果として得られた混合物を室温に温め、さらに２時間撹拌した。反応物に、飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液で反応停止処理を行い、ＥｔＯＡｃと水とに分割した。有機層をＭｇＳＯ４）上で乾燥させた。濾液を真空で濃縮し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（０％から２５％のＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって精製して、表題化合物を黄褐色の固体として得た。ＭＳ  ｍ／ｚ＝２７２．９、２７５．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３８６】
ステップ２及び３：Ｎ−［（１（Ｓ，Ｒ），５（Ｒ，Ｓ），６（Ｓ，Ｒ）］−５−（５−ブロモ−２−フルオロピリジン−３−イル）−５−メチル−２−オキサ−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−３−イル）ベンズアミド（５ｃラセミ）
表題化合物を、１ｈ−ラセミの合成に関するステップ６及び７に記載のものに類似の手順を用いたが、［１（Ｓ，Ｒ），４（Ｒ，Ｓ），５（Ｓ，Ｒ）］−４−（５−ブロモ−２−フルオロピリジン−３−イル）−４−メチル−２−オキサ−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン（５ａラセミ）を使用して調製した。ＭＳ  ｍ／ｚ＝４０４．０、４０６．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３８７】
ステップ４：ベンゾイル［（１（Ｓ，Ｒ），５（Ｒ，Ｓ），６（Ｓ，Ｒ）］−５−（５−ブロモ−２−フルオロピリジン−３−イル）−５−メチル−２−オキサ−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−３−イル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（５ｄラセミ）
アルゴン雰囲気下でＤＣＭ（８．９ｍｌ、１．７７ｍｍｏｌ）中のＮ−（（１（Ｓ，Ｒ），５（Ｒ，Ｓ），６（Ｓ，Ｒ））−５−（５−ブロモ−２−フルオロピリジン−３−イル）−５−メチル−２−オキサ−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−３−イル）ベンズアミド（５ｃラセミ、０．７１８ｇ、１．７７ｍｍｏｌ）の溶液に、二炭酸ジ−ｔｅｒｔブチル（０．４６ｇ、２．１３ｍｍｏｌ）を添加した後、４−（ジメチルアミノ）−ピリジン（０．１１ｇ、０．８８ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で１時間攪拌した。ＣＨ２Ｃｌ２を添加した。相を分離し、水層をＣＨ２Ｃｌ２で逆抽出した。合わせた有機抽出物を水で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾液を真空で濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（０％から１５％のＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって精製して、表題化合物を無色の発泡体として得た。ＭＳ  ｍ／ｚ＝５０３．９、５０６．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３８８】
ステップ５：［（１（Ｓ，Ｒ），５（Ｒ，Ｓ），６（Ｓ，Ｒ）−５−（５−ブロモ−２−フルオロピリジン−３−イル）−５−メチル−２−オキサ−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−３−イル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（５ｅラセミ）
ＭｅＯＨ（６ｍＬ）中のベンゾイル［（１（Ｓ，Ｒ），５（Ｒ，Ｓ），６（Ｓ，Ｒ））−５−（５−ブロモ−２−フルオロピリジン−３−イル）−５−メチル−２−オキサ−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−３−イル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（５ｄラセミ、４８６ｍｇ、０．９６４ｍｍｏｌ）の溶液に、炭酸カリウム（０．０２９ｍＬ、０．４８２ｍｍｏｌ）を添加し、結果として得られた反応混合物を室温で３０分間撹拌した。反応混合物を−７８℃に冷却し、飽和塩化アンモニウム水溶液で反応停止処理を行った後、ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ、２回）で抽出した。合わせた有機抽出物をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、真空で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（０％〜１００％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって精製して、３６８ｍｇの表題化合物を白色の固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ、陽イオン）ｍ／ｚ：４００．１、４０１．９（Ｍ＋Ｈ）。
【０３８９】
ステップ６：（１（Ｓ，Ｒ），５（Ｒ，Ｓ），６（Ｓ，Ｒ））−５−（５−ブロモ−２−フルオロピリジン−３−イル）−５−メチル−２−オキサ−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−３−アミン（５ｆラセミ）
ＤＣＭ（２．５ｍＬ）中の（（１（Ｓ，Ｒ），５（Ｒ，Ｓ），６（Ｓ，Ｒ）−５−（５−ブロモ−２−フルオロピリジン−３−イル）−５−メチル−２−オキサ−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−３−イル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（５ｅラセミ、３６８ｍｇ、０．９１９ｍｍｏｌ）の溶液に、トリフルオロ酢酸（０．９５６ｍＬ、１２．８７ｍｍｏｌ）を添加した。結果として得られた混合物を室温で４５分間撹拌した。追加のトリフルオロ酢酸（０．５ｍＬ）を添加し、反応混合物を室温で１時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、残渣をＤＣＭ（１０ｍＬ）中に溶解した。溶液を−５０℃に冷却し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（４ｍＬ）を滴下添加した。反応混合物を室温で１０分間撹拌した後、ＤＣＭ（１５ｍＬ、２回）で抽出した。合わせた有機抽出物をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、真空で濃縮した。残渣をシリカゲル上に吸着させた。シリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー（０％〜２０％のＭｅＯＨ中のアンモニア  ２Ｍ／ＤＣＭ）によって精製して、２６７ｍｇの表題化合物を淡黄色の固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ、陽イオン）ｍ／ｚ：３００．０、３０２．０（Ｍ＋Ｈ）。
【０３９０】
実施例６
【０３９１】
【化７８】
2016510758.tif 000085
【０３９２】
ステップ１：５−（クロロメチル）−３−（フルオロメチル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール（６ｂラセミ）
−７８℃でＤＣＭ（３０ｍＬ）中の（５−（クロロメチル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−３−イル）メタノール（１．５８ｇ、１０．５６ｍｍｏｌ、６ａラセミ、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  １９８６，４２，５２６７）の溶液に、三フッ化（ジエチルアミノ）硫黄（１．６０ｍｌ、１２．１１ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を−７８℃で１０分間撹拌し、１５分間にわたって−７８℃から室温に温め、室温で１時間撹拌し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で反応停止処理を行った。反応混合物をジエチルエーテル及び水で希釈した。水相をジエチルエーテル（４回）で抽出し、合わせた有機抽出物をブライン（１回）で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、真空で濃縮して、暗赤色の油を得た。シリカゲル上でのフラッシュカラムクロマトグラフィー（ペンタン中２０％ジエチルエーテル）によって精製して、表題化合物（０．７９ｇ、収率４９％）を得た。
【０３９３】
ステップ２：４−（フルオロメチル）−２−オキサ−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサ−３−エン（６ｃラセミ）
０℃でＴＨＦ（２５ｍＬ）中の５−（クロロメチル）−３−（フルオロメチル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール（０．７８ｇ、５．１３ｍｍｏｌ、６ｂラセミ）の溶液に、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（ＴＨＦ中の１．０Ｍ溶液、５．５０ｍｌ、５．５０ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を０℃で２０分間撹拌し、追加のカリウムｔｅｒｔ−ブトキシド溶液（０．５０ｍＬ）を添加した。攪拌を０℃でさらに２０分間継続した。反応混合物を室温に温め、２０分間撹拌し、飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液で反応停止処理を行った。反応混合物をジエチルエーテル及び水で希釈した。水相をジエチルエーテル（３回）で抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させた。濾液を減圧下で濃縮して、暗赤色の油を得た。シリカゲル上でのフラッシュカラムクロマトグラフィー（ペンタン中２０％ジエチルエーテル）によって精製して、表題化合物（０．５７ｇ、収率９６％）を得た。
【０３９４】
ステップ３：［１（Ｒ，Ｓ），４（Ｓ，Ｒ），５（Ｒ，Ｓ）］−４−（５−ブロモ−２−フルオロフェニル）−４−（フルオロメチル）−２−オキサ−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン（６ｄラセミ）
−７８℃でＥｔ２Ｏ（１５０ｍＬ）中の４−ブロモ−１−フルオロ−２−ヨードベンゼン（２２．１ｇ、７３．６ｍｍｏｌ）の溶液に、ｎ−ブチルリチウム（ヘキサン中１．６Ｍ、４６．０ｍＬ、７３．６ｍｍｏｌ）を添加した。この溶液を−７８℃で１５分間撹拌した。追加のフラスコに、−７８℃でＰｈＭｅ（１７０ｍＬ）中の［１（Ｓ，Ｒ），５（Ｓ，Ｒ）］−４−（フルオロメチル）−２−オキサ−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサ−３−エン（６ｃラセミ、４．２１ｇ、３６．６ｍｍｏｌ）及び三フッ化ホウ素ジエチルエーテラート（４．６５ｍＬ、３６．７ｍｍｏｌ）の溶液を充填した。第２の溶液を、１０分間にわたってカニューレによりアリールリチウム溶液に滴下添加した。反応混合物を−７８℃で３０分間撹拌し、飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液で反応停止処理を行った。反応混合物を室温に温め、ＥｔＯＡｃ及び水で希釈した。水相をＥｔＯＡｃ（２回）で抽出し、合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させた。濾液を減圧下で濃縮し、残渣をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中５％から２０％のＥｔＯＡｃ）によって精製して、表題化合物（９．５８ｇ、３３．０ｍｍｏｌ、収率９０％）を黄色の油として得た。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ＝２８９．９．０（Ｍ＋Ｈ）。Ｃ１１Ｈ１０ＢｒＦ２ＮＯの計算値２８９．０。
【０３９５】
ステップ４〜５：Ｎ−（（（１Ｒ，Ｓ），（５Ｓ，Ｒ），（６Ｒ，Ｓ））−５−（５−ブロモ−２−フルオロフェニル）−５−（フルオロメチル）−２−オキサ−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−３−イル）ベンズアミド（６ｆ−ラセミ）
表題化合物を、４ｃラセミの合成に関するステップ２及び３に記載のものに類似の手順に従ったが、［１（Ｒ，Ｓ），４（Ｓ，Ｒ），５（Ｒ，Ｓ）］−４−（５−ブロモ−２−フルオロフェニル）−４−（フルオロメチル）−２−オキサ−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン（６ｄラセミ）を使用して調製した。ＭＳ  ｍ／ｚ＝４２２．９［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３９６】
ステップ６：［１（Ｓ，Ｒ），５（Ｒ，Ｓ），６（Ｓ，Ｒ）］−５−（５−ブロモ−２−フルオロフェニル）−５−（フルオロメチル）−２−オキサ−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−３−アミン（６ｇ−ラセミ）
表題化合物を、４ｄラセミの合成に関するステップ４に記載のものに類似の手順に従ったが、Ｎ−（（（１Ｒ，Ｓ），（５Ｓ，Ｒ），（６Ｒ，Ｓ））−５−（５−ブロモ−２−フルオロフェニル）−５−（フルオロメチル）−２−オキサ−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−３−イル）ベンズアミド（６ｆ−ラセミ）を使用して調製した。ＭＳ  ｍ／ｚ＝３１６．９［Ｍ＋Ｈ］＋。Ｃ１２Ｈ１１ＢｒＦ２Ｎ２Ｏの計算値３１６．０。
【０３９７】
ステップ７：（１Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）−５−（５−ブロモ−２−フルオロフェニル）−５−（フルオロメチル）−２−オキサ−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−３−アミン（６ｇ−Ａ）及び（１Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）−５−（５−ブロモ−２−フルオロフェニル）−５−（フルオロメチル）−２−オキサ−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−３−アミン（６ｇ−Ｂ）
［１（Ｓ，Ｒ），５（Ｒ，Ｓ），６（Ｓ，Ｒ）］−５−（５−ブロモ−２−フルオロフェニル）−５−（フルオロメチル）−２−オキサ−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−３−アミン（６ｇ−ラセミ、４９３ｍｇ、１．３９ｍｍｏｌ）を、流量７５ｍＬ／分（圧力１００バール、周囲カラム温度）で溶出するＣｈｉｒａｌｐａｋ  ＩＣＨ（２０×２５０ｍｍ、５μｍ）で超臨界ＣＯ２（添加剤３５％ＭｅＯＨ（２０ｍＭ  ＮＨ３を有する））を使用したクロマトグラフィーに供した。
第１のピーク（保持時間＝１．９７分）により、淡黄色の固体として（実施例６ｇ−Ａ、２２０ｍｇ、０．６９ｍｍｏｌ、収率４５％、ｄｅ９９％超、ｅｅ９９％超）を得た。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ＝３１７．０（Ｍ＋Ｈ）。Ｃ１２Ｈ１１ＢｒＦ２Ｎ２Ｏの計算値３１６．０。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ：７．５９（ｄｄ，Ｊ＝７．０，２．５Ｈｚ，１Ｈ），７．５１（ｄｄｄ，Ｊ＝８．６，４．２，２．６Ｈｚ，１Ｈ），７．１１（ｄｄ，Ｊ＝１１．７，８．６Ｈｚ，１Ｈ），４．６７−４．８０（ｍ，１Ｈ），４．５１−４．６５（ｍ，１Ｈ），３．９６−４．１２（ｍ，１Ｈ），１．６３−１．８０（ｍ，１Ｈ），１．１７（ｔｄ，Ｊ＝６．８，２．６Ｈｚ，１Ｈ），０．９２（ｄｔ，Ｊ＝９．４，６．７Ｈｚ，１Ｈ）。
第２のピーク（保持時間＝３．００分）により、淡黄色の固体として（実施例６ｇ−Ｂ、２１０ｍｇ、０．６６ｍｍｏｌ、収率４３％、ｄｅ９９％超、ｅｅ９９％超）を得た。ＭＳ  ｍ／ｚ＝３１６．９［Ｍ＋Ｈ］＋。Ｃ１２Ｈ１１ＢｒＦ２Ｎ２Ｏの計算値３１６．０。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ：７．５９（ｄｄ，Ｊ＝７．０，２．３Ｈｚ，１Ｈ），７．４５−７．５５（ｍ，１Ｈ），７．１０（ｄｄ，Ｊ＝１１．７，８．８Ｈｚ，１Ｈ），４．６７−４．７９（ｍ，１Ｈ），４．５１−４．６５（ｍ，１Ｈ），３．９５−４．１６（ｍ，１Ｈ），１．６０−１．８６（ｍ，１Ｈ），１．１７（ｔｄ，Ｊ＝６．７，２．４Ｈｚ，１Ｈ），０．８４−１．００（ｍ，１Ｈ）。
【０３９８】
ステップ８：（１Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）−５−（５−アミノ−２−フルオロフェニル）−５−（フルオロメチル）−２−オキサ−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−３−アミン（６ｈ−Ｂ）
アルゴン雰囲気下で（１Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）−５−（５−ブロモ−２−フルオロフェニル）−５−（フルオロメチル）−２−オキサ−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−３−アミン（６ｇ−Ｂ、０．６１ｇ、１．９ｍｍｏｌ）、アジ化ナトリウム（０．３８８ｇ、５．９６ｍｍｏｌ）、（＋）−ｌ−アスコルビン酸ナトリウム（０．０８０ｇ、０．４１ｍｍｏｌ）、ヨウ化銅（Ｉ）（０．０８６ｇ、０．４５ｍｍｏｌ）、及び（１Ｒ，２Ｒ）−（−）−Ｎ，Ｎ’’−ジメチルシクロヘキサン−１，２−ジアミン（０．０７５ｍＬ、０．４７ｍｍｏｌ）の混合物に、ＥｔＯＨ（２．４０ｍＬ）及び水（１．２ｍＬ）を添加した。反応混合物を７０℃で１．５時間加熱した。冷却した反応混合物を、ＮＨ４Ｃｌ／水酸化アンモニウムの１０：１混合物に注ぎ入れ、ＣＨ２Ｃｌ２で希釈した。水層をＣＨ２Ｃｌ２（３回）で抽出し、合わせた有機抽出物を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液で洗浄した。この溶液をＭｇＳＯ４上で乾燥させて、濾液を真空で濃縮して、黄色の固体を得、これをＴＨＦ（８．４ｍＬ）及び水（２．８ｍＬ）中に溶解した。トリメチルホスフィン（ＴＨＦ中の１．０Ｍ、１．９２４ｍＬ、１．９２４ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を室温で２０分間撹拌した。反応物をＣＨ２Ｃｌ２及び水で希釈した。相を分離し、水層をＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。合わせた有機抽出物をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾液をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２中０％から５％の２Ｍ  ＮＨ３）によって精製して、表題化合物をトウモロコシ色の固体として得た（０．４４７３ｇ、１．７６６ｍｍｏｌ、収率９２％）。ＭＳ  ｍ／ｚ＝２５４．０［Ｍ＋Ｈ］＋。Ｃ１２Ｈ１３Ｆ２Ｎ３Ｏの計算値２５３．１。
【０３９９】
ステップ９：［（１Ｒ，Ｓ），（５Ｓ，Ｒ），（６Ｒ，Ｓ）］−５−（５−アミノ−２−フルオロフェニル）−５−（フルオロメチル）−２−オキサ−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−３−アミン（６ｈ−ラセミ）
表題化合物を、（１Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）−５−（５−アミノ−２−フルオロフェニル）−５−（フルオロメチル）−２−オキサ−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−３−アミン（６ｈ−Ｂ）の合成に関するステップ８に記載のものに類似の手順に従ったが、［１（Ｓ，Ｒ），５（Ｒ，Ｓ），６（Ｓ，Ｒ）］−５−（５−ブロモ−２−フルオロフェニル）−５−（フルオロメチル）−２−オキサ−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−３−アミン（６ｇ−ラセミ）を使用して調製した。ＭＳ  ｍ／ｚ＝２５４．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４００】
実施例７
【０４０１】
【化７９】
2016510758.tif 000086
【０４０２】
ステップ１：［（１Ｒ，Ｓ），（４Ｓ，Ｒ），（５Ｒ，Ｓ）］−４−（６−クロロ−３−フルオロピリジン−２−イル）−４−（フルオロメチル）−２−オキサ−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン（７ａラセミ）
窒素雰囲気下でジエチルエーテル（５０ｍＬ）中の２−クロロ−５−フルオロピリジン（１．８ｍｌ、１７．７５ｍｍｏｌ）の溶液を、−７８℃に冷却した。ｎ−ブチルリチウム（ヘキサン中２．５Ｍ、６．８ｍｌ、１７．００ｍｍｏｌ）の溶液を滴下添加し、溶液を２０分間撹拌した。別個のフラスコにおいて、４−（フルオロメチル）−２−オキサ−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサ−３−エン（１．０ｇ、８．６９ｍｍｏｌ、６ｃラセミ）を脱水トルエン（１０ｍＬ）中に溶解し、窒素雰囲気下で−７８Ｃに冷却した。フッ化ホウ素ジエチルエーテラート（１．２ｍｌ、９．７２ｍｍｏｌ）を滴下添加し、反応混合物を５分間撹拌した。ピリジルアニオンの溶液を、カニューレによりイソオキサゾール／三フッ化ホウ素の混合物に移した。反応混合物をさらに２５分間撹拌した後、飽和塩化アンモニウム水溶液（１０ｍＬ）の添加によって反応停止処理を行った。反応混合物を室温に温め、ジエチルエーテル（２００ｍＬ）を添加した。有機層を分離し、ブライン（７０ｍＬ）で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させた。濾液を減圧下で濃縮し、粗残渣をシリカクロマトグラフィー（０〜１００％の酢酸エチル／ヘキサン）を使用して精製して、表題化合物（１．３０ｇ、５．２７ｍｍｏｌ、収率６０．７％、ｄｅ９５％超）を得た。ＭＳ  ｍ／ｚ＝２４６．９［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４０３】
ステップ２：［（１Ｒ，Ｓ），（２Ｒ，Ｓ）］−２−（（Ｓ，Ｒ）−１−アミノ−１−（６−クロロ−３−フルオロピリジン−２−イル）−２−フルオロエチル）シクロプロパノール（７ｂラセミ）
表題化合物を、４ｂ−ラセミの合成に関するステップ２に記載のものに類似の手順を用いたが、［（１Ｒ，Ｓ），（４Ｓ，Ｒ），（５Ｒ，Ｓ）］−４−（６−クロロ−３−フルオロピリジン−２−イル）−４−（フルオロメチル）−２−オキサ−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン（７ａラセミ）を使用して調製した。ＭＳ  ｍ／ｚ＝２４９．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４０４】
ステップ３：Ｎ−［（１Ｒ，Ｓ），（５Ｓ，Ｒ），（６Ｒ，Ｓ）］−５−（６−クロロ−３−フルオロピリジン−２−イル）−５−（フルオロメチル）−２−オキサ−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−３−イル）ベンズアミド（７ｃラセミ）
表題化合物を、１ｈ−ラセミの合成に関するステップ７に記載のものに類似の手順を用いたが、［（１Ｒ，Ｓ），（２Ｒ，Ｓ）］−２−（（Ｓ，Ｒ）−１−アミノ−１−（６−クロロ−３−フルオロピリジン−２−イル）−２−フルオロエチル）シクロプロパノール（７ｂラセミ）を使用して調製した。ＭＳ  ｍ／ｚ＝３７７．９［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４０５】
ステップ４：Ｎ−［（１Ｒ，Ｓ），（５Ｓ，Ｒ），（６Ｒ，Ｓ）］−５−（６−アミノ−３−フルオロピリジン−２−イル）−５−（フルオロメチル）−２−オキサ−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−３−イル）ベンズアミド（７ｄラセミ）
表題化合物を、１ｉ−ラセミの合成に関するステップ８に記載のものに類似の手順を用いたが、−［（１Ｒ，Ｓ），（５Ｓ，Ｒ），（６Ｒ，Ｓ）］−５−（６−クロロ−３−フルオロピリジン−２−イル）−５−（フルオロメチル）−２−オキサ−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−３−イル）ベンズアミド（７ｃラセミ）を使用して調製した。ＭＳ  ｍ／ｚ＝３５９．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４０６】
実施例８
【０４０７】
【化８０】
2016510758.tif 000087
【０４０８】
ステップ１：［１（Ｓ，Ｒ），４（Ｒ，Ｓ），５（Ｓ，Ｒ）］−４−（５−ブロモ−２−フルオロピリジン−３−イル）−４−（フルオロメチル）−２−オキサ−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン（８ａラセミ）
窒素雰囲気下で０℃冷却したＴＨＦ（２５ｍＬ）中のジイソプロピルアミン（３．６５ｍＬ、２６．１ｍｍｏｌ）の溶液に、ブチルリチウム（ヘキサン中１．６Ｍ、１６．２９ｍＬ、２６．１ｍｍｏｌ）の溶液を滴下添加した。添加が完了した後、反応混合物を０℃で１０分間撹拌した、次いで、混合物を−７８℃に冷却し、５−ブロモ−２−フルオロピリジン（３．００ｍＬ、２６．１ｍｍｏｌ）を滴下添加した。反応混合物を−７８℃で３０分間撹拌した後、Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチル−エチレンジアミン（３．９０ｍＬ、２６．１ｍｍｏｌ）を添加した。結果として得られた混合物を−７８℃で５分間撹拌した。追加のフラスコに、トルエン（３７．５ｍＬ）中の［１（Ｒ，Ｓ），５（Ｒ，Ｓ）］−４−（フルオロメチル）−２−オキサ−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサ−３−エン（６ｃラセミ、１．５ｇ、１３．０３ｍｍｏｌ）の溶液を、−７８℃で窒素雰囲気下において三フッ化ホウ素ジエチルエーテラート（１．６０８ｍＬ、１３．０３ｍｍｏｌ）で処理した。１０分後に、この溶液をカニューレによりアリールリチウム溶液に滴下添加した。結果として得られた反応混合物を−７８℃で１時間撹拌した。反応物に、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液で反応停止処理を行い、ＥｔＯＡｃで希釈した。有機抽出物をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾液を真空で濃縮した。残渣をシリカゲルに吸着させ、シリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー（０％〜３５％のＥｔＯＡｃ／ヘプタン）によって精製して、１２５９ｍｇの表題化合物を淡黄色の固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ、陽イオン）ｍ／ｚ：２９０．９、２９２．９（Ｍ＋Ｈ）。
【０４０９】
ステップ２〜６：［１（Ｓ，Ｒ），５（Ｒ，Ｓ），６（Ｓ，Ｒ）］−５−（５−ブロモ−２−フルオロピリジン−３−イル）−５−（フルオロメチル）−２−オキサ−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−３−アミン（８ｆラセミ）
表題化合物を、６ｆラセミの合成に関するステップ２から６に記載のものに類似する手順に従ったが、［１（Ｓ，Ｒ），４（Ｒ，Ｓ），５（Ｓ，Ｒ）］−４−（５−ブロモ−２−フルオロピリジン−３−イル）−４−（フルオロメチル）−２−オキサ−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン（８ａラセミ）を使用して調製した。ＭＳ（ＥＳＩ、陽イオン）ｍ／ｚ：３１７．９、３２０．９（Ｍ＋Ｈ）。
【０４１０】
ステップ７：（１Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）−５−（５−ブロモ−２−フルオロピリジン−３−イル）−５−（フルオロメチル）−２−オキサ−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−３−アミン（８ｆ−Ａ）及び（１Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）−５−（５−ブロモ−２−フルオロピリジン−３−イル）−５−（フルオロメチル）−２−オキサ−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−３−アミン（８ｆ−Ｂ）
［１（Ｓ，Ｒ），５（Ｒ，Ｓ），６（Ｓ，Ｒ）］−５−（５−ブロモ−２−フルオロピリジン−３−イル）−５−（フルオロメチル）−２−オキサ−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−３−アミン（８ｆラセミ、３４５ｍｇ）を、流量８０ｍＬ／分（２０９バール、カラム温度４０℃）で溶出するＩＣ−Ｈカラム（２１．２×２５０ｎｍ、５μｍ）で超臨界ＣＯ２（２５％ＭｅＯＨ）を使用したクロマトグラフィーに供した。第１のピーク（保持時間＝３．７分）により、（１Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）−５−（５−ブロモ−２−フルオロピリジン−３−イル）−５−（フルオロメチル）−２−オキサ−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−３−アミン（８ｆ−Ａ、１０８ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ、収率６３％、ｄｅ９９％、ｅｅ９９％）を白色の固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ、陽イオン）ｍ／ｚ：３１７．９、３２０．９（Ｍ＋Ｈ）。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＭｅＯＨ）δ：８．２２−８．２４（ｍ，１Ｈ），８．０６（ｄｄ，Ｊ＝８．６，２．５Ｈｚ，１Ｈ），４．５２−４．７６（ｍ，２Ｈ），４．０４−４．０９（ｍ，１Ｈ），１．６４−１．７１（ｍ，１Ｈ），１．１３（ｔｄ，Ｊ＝６．８，２．６Ｈｚ，１Ｈ），０．９３（ｄｔ，Ｊ＝９．６，６．７Ｈｚ，１Ｈ）。第２のピーク（保持時間＝４．５分）により、淡黄色の固体として（１Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）−５−（５−ブロモ−２−フルオロピリジン−３−イル）−５−（フルオロメチル）−２−オキサ−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−３−アミン（８ｆ−Ｂ、１１２ｍｇ、０．３５２ｍｍｏｌ、収率６５％、ｄｅ９９％、ｅｅ９９％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ、陽イオン）ｍ／ｚ：３１７．９、３２０．９（Ｍ＋Ｈ）。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＭｅＯＨ）δ：８．２４−８．２７（ｍ，１Ｈ），８．０８（ｄｄ，Ｊ＝８．６，２．５Ｈｚ，１Ｈ），４．５４−４．８０（ｍ，２Ｈ），４．１２（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），１．６７−１．７４（ｍ，１Ｈ），１．１３−１．２０（ｍ，１Ｈ），０．９７（ｄｔ，Ｊ＝９．５，６．７Ｈｚ，１Ｈ）
【０４１１】
ステップ８：（１Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）−５−（５−アミノ−２−フルオロピリジン−３−イル）−５−（フルオロメチル）−２−オキサ−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−３−アミン（８ｇ−Ｂ）
密封可能バイアルに、（１Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）−５−（５−ブロモ−２−フルオロピリジン−３−イル）−５−（フルオロメチル）−２−オキサ−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−３−アミン（８ｆ−Ｂ、０．１０１６ｇ、０．３１９ｍｍｏｌ）、トリフルオロアセトアミド（０．０７２ｇ、０．６３９ｍｍｏｌ）、ヨウ化銅（Ｉ）（０．０１８ｇ、０．０９６ｍｍｏｌ）、及び炭酸カリウム（０．１７７ｇ、１．２７８ｍｍｏｌ）を充填した後、ジオキサン（１．８ｍＬ）及びトランス−Ｎ，Ｎ’−ジメチルシクロヘキサン−１，２−ジアミン（０．０１５ｍＬ、０．０９６ｍｍｏｌ）を充填した。反応混合物を窒素で５分間パージした後、１２０℃で２０時間加熱した。冷却した反応混合物をＣＨ２Ｃｌ２で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で洗浄した。層を分離し、水層を５％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。合わせた有機抽出物をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾液を真空で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（１％から１０％のＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）によって精製して、表題化合物（０．０６１ｇ、０．２４０ｍｍｏｌ、収率７５％）を黄褐色の非晶質固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ、陽イオン）ｍ／ｚ：２５５．１（Ｍ＋Ｈ）。
【０４１２】
実施例９
【０４１３】
【化８１】
2016510758.tif 000088
【０４１４】
ステップ１：［（１Ｒ，Ｓ），（４Ｓ，Ｒ），（５Ｒ，Ｓ）］−４−（５−ブロモ−２−クロロフェニル）−４−（フルオロメチル）−２−オキサ−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン（９ａラセミ）
火力乾燥させた丸底フラスコに、４−ブロモ−１−クロロ−２−ヨードベンゼン（３３．１ｇ、１０４ｍｍｏｌ）及びＥｔ２Ｏ（２０６ｍＬ）を添加した。溶液を−７８℃に冷却し、ｎ−ブチルリチウム溶液（ヘキサン中２．５Ｍ、４１．７ｍＬ、１０４ｍｍｏｌ）を滴下添加した。反応混合物を−７８℃で１５分間撹拌した。第２の、火力乾燥させた丸底フラスコに、トルエン（２２９ｍＬ）中の４−（フルオロメチル）−２−オキサ−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサ−３−エン（６ｃラセミ、６ｇ、５２．１ｍｍｏｌ）の溶液を充填し、−７８℃に冷却した。三フッ化ホウ素ジエチルエーテラート（６．６１ｍＬ、５２．１ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を−７８℃で５分間撹拌し、カニューレによりアリールリチウム種を添加した。反応混合物を−７８℃で１０分間撹拌した。反応物に、飽和塩化アンモニウムで反応停止処理を行い、室温に温めた。反応混合物を水及びＥｔＯＡｃで希釈した。有機層を分離し、水層を追加のＥｔＯＡｃで洗浄した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させた。濾液を減圧下で濃縮し、粗物質を、５〜４５％のＥｔＯＡｃ：ヘキサンで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物（１０．１９ｇ、３３．２ｍｍｏｌ、収率６３．８％）を得た。ＭＳ  ｍ／ｚ＝３０５．９［Ｍ＋Ｈ］＋。Ｃ１１Ｈ１０ＢｒＣｌＦＮＯ計算値：３０６．６
【０４１５】
ステップ２：［（１Ｒ，Ｓ），（２Ｒ，Ｓ）］−２−（（Ｓ，Ｒ）−１−アミノ−１−（５−ブロモ−２−クロロフェニル）−２−フルオロエチル）シクロプロパノール（６ｂラセミ）
酢酸（１８０ｍＬ、３１１９ｍｍｏｌ）中の［（１Ｒ，Ｓ），（４Ｓ，Ｒ），（５Ｒ，Ｓ）］−４−（５−ブロモ−２−クロロフェニル）−４−（フルオロメチル）−２−オキサ−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン（６ａラセミ、１４．０６ｇ、４５．９ｍｍｏｌ）の溶液に、亜鉛末（１７．９９ｇ、２７５ｍｍｏｌ）を室温で少量ずつ添加した。ＴＦＡ（８１ｍＬ、１０５５ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を室温で１時間攪拌した。セライトを通して反応物を濾過し、濾過ケーキを追加の酢酸で洗浄した。濾液を氷上に注ぎ、５Ｍ  ＮａＯＨ溶液の添加によって、溶液をｐＨ＝１４まで塩基性にした。塩基性水溶液をＥｔＯＡｃ（２回）で逆抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮して、表題化合物（１３．８８ｇ、４５．０ｍｍｏｌ、収率９８％）を得た。ＭＳ  ｍ／ｚ＝３０７．９［Ｍ＋Ｈ］＋。Ｃ１１Ｈ１２ＢｒＣｌＦＮＯの計算値：３０８．６
【０４１６】
ステップ３−４：Ｎ−（（（１Ｒ，Ｓ），（５Ｓ，Ｒ），（６Ｒ，Ｓ））−５−（５−アミノ−２−クロロフェニル）−５−（フルオロメチル）−２−オキサ−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−３−イル）ベンズアミド（９ｄラセミ）
表題化合物を、１ｉラセミの合成に関するステップ７及び８に記載のものに類似の手順に従ったが、［（１Ｒ，Ｓ），（２Ｒ，Ｓ）］−２−（（Ｓ，Ｒ）−１−アミノ−１−（５−ブロモ−２−クロロフェニル）−２−フルオロエチル）シクロプロパノール（６ｂラセミ）を使用して調製した。ＭＳ  ｍ／ｚ＝３７４．０［Ｍ＋Ｈ］＋。Ｃ１９Ｈ１７ＣｌＦＮ３Ｏ２の計算値：３７３．８
【０４１７】
ステップ５：Ｎ−（（１Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）−５−（５−アミノ−２−クロロフェニル）−５−（フルオロメチル）−２−オキサ−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−３−イル）ベンズアミド（６ｘ−Ａ）及びＮ−（（１Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）−５−（５−アミノ−２−クロロフェニル）−５−（フルオロメチル）−２−オキサ−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−３−イル）ベンズアミド（９ｄ−Ｂ）
Ｎ−（（（１Ｒ，Ｓ），（５Ｓ，Ｒ），（６Ｒ，Ｓ））−５−（５−アミノ−２−クロロフェニル）−５−（フルオロメチル）−２−オキサ−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−３−イル）ベンズアミド（９ｄラセミ、２．１ｇ）を、流量７０ｍｌ／分（圧力１３０バール、カラム温度４０℃）で溶出するＣｈｉｒａｌｐａｋ  ＯＤカラム（２１×２５０ｍｍ、１０μｍ）で超臨界ＣＯ２（添加剤３５％（２０ｍＭ  ＮＨ３を有するＭｅＯＨ）を使用したクロマトグラフィーに供した。第１のピーク（保持時間＝１．４５分）により、淡黄色の粉末としてＮ−（（１Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）−５−（５−アミノ−２−クロロフェニル）−５−（フルオロメチル）−２−オキサ−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−３−イル）ベンズアミドを得た（９ｄ−Ａ、８７６ｍｇ、２．３４ｍｍｏｌ、収率４１．７％、ｄｅ９９％、ｅｅ９９％）。第２のピーク（保持時間＝２．１４分）により、淡黄色の粉末としてＮ−（（１Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）−５−（５−アミノ−２−クロロフェニル）−５−（フルオロメチル）−２−オキサ−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−３−イル）ベンズアミドを得た（９ｄ−Ｂ、９３２ｍｇ、２．４９ｍｍｏｌ、収率４４．４、ｄｅ９９％、ｅｅ９９％）。ＭＳ  ｍ／ｚ＝３７４．０［Ｍ＋Ｈ］＋。Ｃ１９Ｈ１７ＣｌＦＮ３Ｏ２の計算値：両方のエナンチオマーについて３７３．８。
【０４１８】
ステップ６：［（１Ｒ，Ｓ），（５Ｓ，Ｒ），（６Ｒ，Ｓ）］−５−（５−アミノ−２−クロロフェニル）−５−（フルオロメチル）−２−オキサ−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−３−アミン（９ｅラセミ）
表題化合物を、４ｄラセミの合成に関するステップ４に記載のものに類似の手順に従ったが、  Ｎ−（（（１Ｒ，Ｓ），（５Ｓ，Ｒ），（６Ｒ，Ｓ））−５−（５−アミノ−２−クロロフェニル）−５−（フルオロメチル）−２−オキサ−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−３−イル）ベンズアミド（９ｄラセミ）を使用して調製した。ＭＳ  ｍ／ｚ＝２６９．９［Ｍ＋Ｈ］＋。Ｃ１２Ｈ１３ＣｌＦＮ３Ｏの計算値：２６９．７
【０４１９】
ステップ７：（１Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）−５−（５−アミノ−２−クロロフェニル）−５−（フルオロメチル）−２−オキサ−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−３−アミン（９ｅ−Ａ）及び（１Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）−５−（５−アミノ−２−クロロフェニル）−５−（フルオロメチル）−２−オキサ−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−３−アミン（９ｅ−Ｂ）
［（１Ｒ，Ｓ），（５Ｓ，Ｒ），（６Ｒ，Ｓ）］−５−（５−アミノ−２−クロロフェニル）−５−（フルオロメチル）−２−オキサ−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−３−アミン（９ｅラセミ、１３０ｍｇ）を、流量７０ｍｌ／分（圧力１７２バール、カラム温度４０℃）で溶出するＣｈｉｒａｌｐａｋ  ＯＤＨカラム（２０×２５０ｍｍ、１０μｍ）で超臨界ＣＯ２（添加剤３５％（２０ｍＭ  ＮＨ３を有するＭｅＯＨ）を使用したクロマトグラフィーに供した。第１のピーク（保持時間＝１．７１分）により、淡黄色の粉末として（１Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）−５−（５−アミノ−２−クロロフェニル）−５−（フルオロメチル）−２−オキサ−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−３−アミンを得た（９ｅ−Ａ、３３ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ、収率２５％、ｄｅ９９％、ｅｅ９９％）。第２のピーク（保持時間＝２．４２分）により、淡黄色の粉末として（１Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）−５−（５−アミノ−２−クロロフェニル）−５−（フルオロメチル）−２−オキサ−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−３−アミンを得た（９ｅ−Ｂ、３３ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ、収率２５％、ｄｅ９９％、ｅｅ９９％）。
ＭＳ  ｍ／ｚ＝２７０．０［Ｍ＋Ｈ］＋（両方のエナンチオマーについて）
ピーク１：１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ０．６８−０．８５（ｍ，１Ｈ）０．９２（ｔｄ，Ｊ＝６．５８，２．６３Ｈｚ，１Ｈ）１．７０（ｄｔ，Ｊ＝９．９０，６．９６Ｈｚ，１Ｈ）３．８０−３．９４（ｍ，２Ｈ）４．４８−４．６５（ｍ，１Ｈ）４．６８−４．８３（ｍ，１Ｈ）５．１６（ｓ，２Ｈ）５．５５（ｓ，１３Ｈ）６．４５（ｄｄ，Ｊ＝８．４０，２．８５Ｈｚ，７Ｈ）６．８７（ｄ，Ｊ＝２．７８Ｈｚ，１Ｈ）７．０１（ｄ，Ｊ＝８．４８Ｈｚ，１Ｈ）
ピーク２：１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ０．７９（ｄｔ，Ｊ＝９．６８，６．２７Ｈｚ，１Ｈ）０．９２（ｔｄ，Ｊ＝６．５８，２．７８Ｈｚ，１Ｈ）１．７０（ｄｔ，Ｊ＝９．７９，７．０９Ｈｚ，１Ｈ）３．７３−３．９６（ｍ，１Ｈ）４．３９−４．６５（ｍ，１Ｈ）４．６８−４．８４（ｍ，１Ｈ）５．１６（ｓ，２Ｈ）５．５４（ｓ，２Ｈ）６．４５（ｄｄ，Ｊ＝８．４８，２．７８Ｈｚ，１Ｈ）６．８７（ｄ，Ｊ＝２．９２Ｈｚ，１Ｈ）７．０１（ｄ，Ｊ＝８．３３Ｈｚ，７Ｈ）
【０４２０】
実施例１０
【０４２１】
【化８２】
2016510758.tif 000089
【０４２２】
ステップ１：［（１Ｒ，Ｓ），（４Ｓ，Ｒ），（５Ｒ，Ｓ）］−４−（２，６−ジフルオロフェニル）−４−（フルオロメチル）−２−オキサ−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン（１０ａラセミ）
Ｅｔ２Ｏ（２５ｍＬ）中の１−ブロモ−２，６−ジフルオロベンゼン（２．５１ｍｌ、１６．９４ｍｍｏｌ）の溶液を−７８℃に冷却し、ｎ−ブチルリチウム（ヘキサン中２．５Ｍ、６．７８ｍｌ、１６．９４ｍｍｏｌ）を滴下添加した。結果として得られた混合物を−７８℃で２０分間撹拌した。第２のフラスコに、トルエン（５ｍＬ）中の４−（フルオロメチル）−２−オキサ−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサ−３−エン（６ｃラセミ、１．３ｇ、１１．２９ｍｍｏｌ）を充填した。反応混合物を、−７８℃に冷却し、三フッ化ホウ素ジエチルエーテラート（１．４６４ｍｌ、１１．８６ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を−７８℃で５分間撹拌し、カニューレによりアリールリチウム溶液に移した。結果として得られた混合物を−７８℃で３０分間撹拌した。反応物に、飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液で反応停止処理を行った。反応混合物を室温に温め、ＥｔＯＡｃ及び水で希釈した。有機層を分離し、水相をＥｔＯＡｃ（２回）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾液を減圧下で濃縮した。残渣を、０〜１５％のＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物（２．０２ｇ、８．８１ｍｍｏｌ、収率７８％）を得た。ＭＳ  ｍ／ｚ＝２３０［Ｍ＋Ｈ］＋。Ｃ１１Ｈ１０Ｆ３ＮＯの計算値：２２９．０７
【０４２３】
ステップ２〜４：［（１Ｒ，Ｓ），（５Ｓ，Ｒ），（６Ｒ，Ｓ）］−５−（２，６−ジフルオロフェニル）−５−（フルオロメチル）−２−オキサ−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−３−アミン（１０ｄラセミ）
表題化合物を、４ｄラセミの合成に関するステップ２から４に記載のものに類似の手順に従ったが、［（１Ｒ，Ｓ），（４Ｓ，Ｒ），（５Ｒ，Ｓ）］−４−（２，６−ジフルオロフェニル）−４−（フルオロメチル）−２−オキサ−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン（１０ａラセミ）を使用して調製した。ＭＳ  ｍ／ｚ＝２５６．９［Ｍ＋Ｈ］＋。Ｃ１２Ｈ１１Ｆ３Ｎ２Ｏの計算値：２５６．０８
【０４２４】
ステップ５：［（１Ｒ，Ｓ），（５Ｓ，Ｒ），（６Ｒ，Ｓ）］−５−（２，６−ジフルオロ−３−ニトロフェニル）−５−（フルオロメチル）−２−オキサ−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−３−アミン（１０ｅラセミ）
［（１Ｒ，Ｓ），（５Ｓ，Ｒ），（６Ｒ，Ｓ）］−５−（２，６−ジフルオロフェニル）−５−（フルオロメチル）−２−オキサ−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−３−アミン（１０ｄラセミ、０．１０７ｇ、０．４１８ｍｍｏｌ）を濃Ｈ２ＳＯ４（５ｍＬ）中に溶解し、このよう液を含有するフラスコを氷浴に載置した。硝酸カリウム（０．０６３ｇ、０．６２６ｍｍｏｌ）を一度に添加し、反応混合物を５分間撹拌した。氷浴を除去し、反応物に、１０分後に氷の添加によって反応停止処理を行った。ＤＣＭ、水、及びリン酸三カリウム（７ｇ、３３．０ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を５分間撹拌した後、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液を添加した。反応混合物を５Ｎ  ＮａＯＨ溶液で中和し、ＤＣＭで抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させた。濾液を減圧下で濃縮して、表題化合物（０．１１６ｇ、０．３８５ｍｍｏｌ、収率９２％）を得た。ＭＳ  ｍ／ｚ＝３０１．９［Ｍ＋Ｈ］＋。Ｃ１２Ｈ１０Ｆ３Ｎ３Ｏ３の計算値：３０１．０７
【０４２５】
ステップ６：［（１Ｒ，Ｓ），（５Ｓ，Ｒ），（６Ｒ，Ｓ）］−５−（３−アミノ−２，６−ジフルオロフェニル）−５−（フルオロメチル）−２−オキサ−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−３−アミン（１０ｆラセミ）
ＥｔＯＨ（５ｍＬ）中の［（１Ｒ，Ｓ），（５Ｓ，Ｒ），（６Ｒ，Ｓ）］−５−（２，６−ジフルオロ−３−ニトロフェニル）−５−（フルオロメチル）−２−オキサ−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−３−アミン（１０ｅラセミ、０．１１１ｇ、０．３６８ｍｍｏｌ）の溶液を、窒素でパージした後、パラジウム（活性炭素に対して１０重量％、０．１９６ｇ、０．１８４ｍｍｏｌ）及び酢酸（０．１２８ｍｌ、２．２１１ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を水素で３５分間パージした。セライトを通して反応混合物を濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。残渣をＤＣＭ中に溶解し、１０％Ｎａ２ＣＯ３水溶液で洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾液を濃縮して、表題化合物（０．０８２ｇ、０．３０２ｍｍｏｌ、収率８２％）を得た。
【０４２６】
ステップ７：（１Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）−５−（２，６−ジフルオロフェニル）−５−（フルオロメチル）−２−オキサ−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−３−アミン（実施例１０ｄ−Ａ）及び（１Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）−５−（２，６−ジフルオロフェニル）−５−（フルオロメチル）−２−オキサ−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−３−アミン（実施例１０ｄ−Ｂ）
［（１Ｒ，Ｓ），（５Ｓ，Ｒ），（６Ｒ，Ｓ）］−５−（２，６−ジフルオロフェニル）−５−（フルオロメチル）−２−オキサ−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−３−アミン（１０ｄラセミ）を、流量５０ｍｌ／分（圧力１００バール、カラム温度４０℃）で溶出するＩＣカラム（２１×２５０ｍｍ、５μｍ）で超臨界ＣＯ２（添加剤３５％（２０ｍＭ  ＮＨ３を有するＭｅＯＨ））を使用したクロマトグラフィーに供した。第１のピーク（保持時間＝１．１３分）により、淡黄色の粉末として（１Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）−５−（２，６−ジフルオロフェニル）−５−（フルオロメチル）−２−オキサ−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−３−アミン（実施例１０ｄ−Ａ、５７１ｍｇ、ｍｍｏｌ、収率４８％、ｄｅ９９％、ｅｅ９９％）ＭＳ  ｍ／ｚ＝２５６．９［Ｍ＋Ｈ］＋及び淡黄色の粉末として（１Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）−５−（２，６−ジフルオロフェニル）−５−（フルオロメチル）−２−オキサ−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−３−アミン（実施例１０ｄ−Ｂ、５６０ｍｇ、ｍｍｏｌ、収率４７％、ｄｅ９９％、ｅｅ９９％）を得た。ＭＳ  ｍ／ｚ＝２５６．９［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４２７】
ステップ８〜９：（１Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）−５−（３−アミノ−２，６−ジフルオロフェニル）−５−（フルオロメチル）−２−オキサ−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−３−アミン（１０ｆ−Ａ）
表題化合物を、１０ｆラセミの合成に関するステップ５及び６に記載のものに類似の手順に従ったが、（１Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）−５−（２，６−ジフルオロフェニル）−５−（フルオロメチル）−２−オキサ−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−３−アミン（実施例１０ｄ−Ａ）を使用して調製した。ＭＳ  ｍ／ｚ＝２７２．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４２８】
ステップ８〜９：（１Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）−５−（３−アミノ−２，６−ジフルオロフェニル）−５−（フルオロメチル）−２−オキサ−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−３−アミン（１０ｆ−Ｂ）
表題化合物を、１０ｆラセミの合成に関するステップ５及び６に記載のものに類似の手順に従ったが、（１Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）−５−（２，６−ジフルオロフェニル）−５−（フルオロメチル）−２−オキサ−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−３−アミン（実施例１０ｄ−Ｂ）を使用して調製した。ＭＳ  ｍ／ｚ＝２７１．９［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４２９】
実施例１１
【０４３０】
【化８３】
2016510758.tif 000090
【０４３１】
ステップ１：［（１Ｒ，Ｓ），（４Ｓ，Ｒ），（５Ｒ，Ｓ）］−４−（２，３−ジフルオロフェニル）−４−（フルオロメチル）−２−オキサ−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン（１１ａラセミ）
ｎ−ブチルリチウム（ヘキサン中２．５Ｍ、３５．４ｍＬ、８９ｍｍｏｌ）の溶液を、−７８℃で窒素雰囲気下においてジエチルエーテル（６０ｍＬ）中の１−ブロモ−２，３−ジフルオロベンゼン（１６．１０ｇ、８３ｍｍｏｌ）に添加した。結果として得られた反応混合物を１５分間撹拌した。追加のフラスコに、４−（フルオロメチル）−２−オキサ−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサ−３−エン（６ｃラセミ、６ｇ、５２．１ｍｍｏｌ）及びトルエン（３０ｍＬ）を充填した。反応混合物を窒素雰囲気下に置き、−７８℃に冷却した。フッ化ホウ素ジエチルエーテラート（７．０８ｍＬ、５７．３ｍｍｏｌ）を添加し、溶液を５分間撹拌した。この溶液を、カニューレによりアリールリチウム溶液に移した。結果として得られた反応混合物を２５分間攪拌した。反応物に、飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液の添加によって反応停止処理を行った後、水と酢酸エチルに分割した。有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾液を減圧下で蒸発させた。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン対ＤＣＭ＝４：１から３：１から１：１）によって精製して、表題化合物（６．５ｇ、２８．４ｍｍｏｌ、収率５４．４％）を得た。ＭＳ  ｍ／ｚ＝２３０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４３２】
ステップ２：［（１Ｒ，Ｓ），（２Ｒ，Ｓ）］−２−（（Ｓ，Ｒ）−１−アミノ−１−（２，３−ジフルオロフェニル）−２−フルオロエチル）シクロプロパノール（１１ｂラセミ）
表題化合物を、４ｂラセミの合成に関するステップ２に記載のものに類似の手順に従ったが、［（１Ｒ，Ｓ），（４Ｓ，Ｒ），（５Ｒ，Ｓ）］−４−（２，３−ジフルオロフェニル）−４−（フルオロメチル）−２−オキサ−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン（１１ａラセミ）を使用して調製した。ＭＳ  ｍ／ｚ＝２３２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４３３】
ステップ３：Ｎ−（（（１Ｒ，Ｓ），（５Ｓ，Ｒ），（６Ｒ，Ｓ））−５−（２，３−ジフルオロフェニル）−５−（フルオロメチル）−２−オキサ−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−３−イル）ベンズアミド（１１ｃラセミ）
窒素下で脱水テトラヒドロフラン（３０ｍＬ）中の［（１Ｒ，Ｓ），（２Ｒ，Ｓ）］−２−（（Ｓ，Ｒ）−１−アミノ−１−（２，３−ジフルオロフェニル）−２−フルオロエチル）シクロプロパノール（１１ｂラセミ、６．４６ｇ、２７．９ｍｍｏｌ）の溶液に、ベンゾイルイソチオシアネート（３．７６ｍＬ、２７．９ｍｍｏｌ）を滴下添加した。１０分後に、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１ｍＬ）を添加し、反応混合物をさらに１０分間撹拌した。追加のＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（９．７２ｍＬ、５５．９ｍｍｏｌ）を添加した後、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミドＨＣｌ（５．８９ｇ、３０．７ｍｍｏｌを添加した。反応混合物を室温で一晩撹拌した。反応混合物をＤＣＭ（１００ｍＬ）及び水（１００ｍＬ）で希釈し、相を分離し、有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥させた。濾液を減圧下で濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物（８．２ｇ、２２．７６ｍｍｏｌ、収率８１％）を粘着性で淡黄色のタールとして得た。ＭＳ  ｍ／ｚ＝３６１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４３４】
ステップ４：［（１Ｒ，Ｓ），（５Ｓ，Ｒ），（６Ｒ，Ｓ）］−５−（２，３−ジフルオロフェニル）−５−（フルオロメチル）−２−オキサ−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−３−アミン（１１ｄラセミ）
表題化合物を、４ｄラセミの合成に関するステップ４に記載のものに類似の手順に従ったが、Ｎ−（（（１Ｒ，Ｓ），（５Ｓ，Ｒ），（６Ｒ，Ｓ））−５−（２，３−ジフルオロフェニル）−５−（フルオロメチル）−２−オキサ−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−３−イル）ベンズアミド（１１ｃラセミ）を使用して調製した。ＭＳ  ｍ／ｚ＝２５７［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４３５】
ステップ５：［（１Ｒ，Ｓ），（５Ｓ，Ｒ），（６Ｒ，Ｓ）］−５−（２，３−ジフルオロ−５−ニトロフェニル）−５−（フルオロメチル）−２−オキサ−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−３−アミン（１１ｅラセミ）
［（１Ｒ，Ｓ），（５Ｓ，Ｒ），（６Ｒ，Ｓ）］−５−（２，３−ジフルオロフェニル）−５−（フルオロメチル）−２−オキサ−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−３−アミン（１１ｄラセミ、５．４ｇ、２１．０８ｍｍｏｌ）を濃硫酸（２５ｍＬ）中に溶解し、溶液を０℃に冷却した。硝酸ナトリウム（２．６９ｇ、３１．６ｍｍｏｌ）を一度に添加し、反応混合物を０℃で５分間攪拌した。冷水浴を除去し、反応混合物を室温に温めた。１０分後に、氷（約１００ｍＬ）を添加し、反応混合物をジクロロメタン（２００ｍＬ）、水（２００ｍＬ）、氷（約１００ｍＬ）、及びリン酸三カリウム（６５ｇ）の混合物に注いだ。結果として得られた混合物を５分間撹拌した後、飽和重炭酸ナトリウム溶液（５０ｍＬ）を添加した。有機相を分離し、水相を酢酸エチル（１５０ｍＬ、２回）で抽出した。合わせた有機抽出物を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾液を減圧下で濃縮し、さらなる精製なしに次のステップで用いた。
【０４３６】
ステップ６：［（１Ｒ，Ｓ），（５Ｓ，Ｒ），（６Ｒ，Ｓ）］−５−（５−アミノ−２，３−ジフルオロフェニル）−５−（フルオロメチル）−２−オキサ−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−３−アミン（１１ｆラセミ）
ステップ５で得た残渣を酢酸（４０ｍＬ）中に溶解し、亜鉛末（１３．７８ｇ、２１１ｍｍｏｌ）で処理した。反応混合物を３０分間撹拌し、スラリーを濾過した。濾過ケーキを酢酸エチル（２００ｍＬ）で洗浄した。合わせた濾液を減圧下で濃縮し、残渣をフラッシュクロマトグラフィー（１００％ＤＣＭからＤＣＭ／ＥｔＯＡｃ＝４：１、ＤＣＭ／ＥｔＯＡｃ２：１、ＤＣＭ／ＥｔＯＡｃ１：１、１００％ＥＡ）によって精製して、表題化合物（５．２ｇ、１９．１７ｍｍｏｌ、収率９１％）を得た。ＭＳ  ｍ／ｚ＝２７２．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４３７】
実施例１２
【０４３８】
【化８４】
2016510758.tif 000091
【０４３９】
ステップ１：［（１Ｒ，Ｓ），（５Ｓ，Ｒ），（６Ｒ，Ｓ）］−５−（３−フルオロ−２−メトキシ−５−ニトロフェニル）−５−（フルオロメチル）−２−オキサ−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−３−アミン（１２ａラセミ）
ＭｅＯＨ（１０ｍＬ）中の［（１Ｒ，Ｓ），（５Ｓ，Ｒ），（６Ｒ，Ｓ）］−５−（２，３−ジフルオロ−５−ニトロフェニル）−５−（フルオロメチル）−２−オキサ−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−３−アミン（１１ｅラセミ、５００ｍｇ、１．６６０ｍｍｏｌ）の溶液に、炭酸カリウム（４５９ｍｇ、３．３２ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を１時間で６０℃に加熱した。反応混合物を室温に冷却し、溶媒を減圧下で蒸発させた。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（１００％ＤＣＭからＤＣＭ／ＥｔＯＡｃ＝４：１、ＤＣＭ／ＥｔＯＡｃ  １：１）によって精製して、表題化合物（４２０ｍｇ、１．３４１ｍｍｏｌ、収率８１％）を得た。ＭＳ  ｍ／ｚ＝３１３．９［Ｍ＋１］＋。Ｃ１３Ｈ１３Ｆ２Ｎ３Ｏ４の計算値：３１３．３。
【０４４０】
ステップ２：［（１Ｒ，Ｓ），（５Ｓ，Ｒ），（６Ｒ，Ｓ）］−５−（５−アミノ−３−フルオロ−２−メトキシフェニル）−５−（フルオロメチル）−２−オキサ−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−３−アミン（１２ｂラセミ）
ＥｔＯＨ（２０ｍＬ）中の［（１Ｒ，Ｓ），（５Ｓ，Ｒ），（６Ｒ，Ｓ）］−５−（３−フルオロ−２−メトキシ−５−ニトロフェニル）−５−（フルオロメチル）−２−オキサ−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−３−アミン（１２ａラセミ、１６０ｍｇ、０．５１１ｍｍｏｌ）及びパラジウム（活性炭上１０％、１０９ｍｇ、０．１０２ｍｍｏｌ）の懸濁液を、窒素でパージした後、水素でパージした。水素を充填したバルーンをフラスコに装着し、反応混合物を一晩撹拌した。セライトのパッドを通して反応混合物を濾過し、濾過ケーキをＥｔＯＡｃですすいだ。濾液をシリカゲルに吸着させ、フラッシュクロマトグラフィー（１００％ＥｔＯＡｃからＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ＝１０：１）によって精製して、表題化合物（１４０ｍｇ、０．４９４ｍｍｏｌ、収率９７％）を得た。ＭＳ  ｍ／ｚ＝２８４．０［Ｍ＋１］＋。Ｃ１３Ｈ１５Ｆ２Ｎ３Ｏ２の計算値：２８３．２。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ＝６．５４−６．４６（ｍ，１Ｈ），６．４１（ｄｄ，Ｊ＝２．７，１２．９Ｈｚ，１Ｈ），４．７４（ｓ，１Ｈ），４．６３（ｓ，１Ｈ），３．８８（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，３Ｈ），３．７７−３．６２（ｍ，１Ｈ），１．７６（ｔｄ，Ｊ＝７．２，９．７Ｈｚ，１Ｈ），１．１３（ｄｔ，Ｊ＝２．８，６．８Ｈｚ，１Ｈ），０．９０−０．７９（ｍ，１Ｈ）。
【０４４１】
実施例１３
【０４４２】
【化８５】
2016510758.tif 000092
【０４４３】
ステップ１：［（１Ｒ，Ｓ），（５Ｓ，Ｒ），（６Ｒ，Ｓ）］−５−（３−フルオロ−２−（メチルチオ）−５−ニトロフェニル）−５−（フルオロメチル）−２−オキサ−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−３−アミン（１３ａラセミ）
［（１Ｒ，Ｓ），（５Ｓ，Ｒ），（６Ｒ，Ｓ）］−５−（２，３−ジフルオロ−５−ニトロフェニル）−５−（フルオロメチル）−２−オキサ−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−３−アミン（１１ｅラセミ、０．１００ｇ、０．３３２ｍｍｏｌ）を、ＭｅＯＨ（０．７５ｍＬ）中に溶解し、Ｓ−メチルベンゾチオエート（０．０５６ｇ、０．３６５ｍｍｏｌ）をこの溶液に添加した後、ナトリウムメトキシド（メタノール中０．５Ｍ溶液、０．７３０ｍｌ、０．３６５ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で３０分間撹拌した後、ＥｔＯＡｃと水とに分離した。水層を分離し、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾液を減圧下で濃縮した。粗物質を、１０〜１００％の勾配のＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出するカラムクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物（８１ｍｇ、収率７４％）を得た。
【０４４４】
ステップ２：［（１Ｒ，Ｓ），（５Ｓ，Ｒ），（６Ｒ，Ｓ）］−５−（５−アミノ−３−フルオロ−２−（メチルチオ）フェニル）−５−（フルオロメチル）−２−オキサ−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−３−アミン（１３ｂラセミ）
フラスコに、［（１Ｒ，Ｓ），（５Ｓ，Ｒ），（６Ｒ，Ｓ）］−５−（３−フルオロ−２−（メチルチオ）−５−ニトロフェニル）−５−（フルオロメチル）−２−オキサ−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−３−アミン（１３ａラセミ、０．０７３ｇ、０．２２２ｍｍｏｌ）、パラジウム（活性炭上１０重量％、、１．９６３μｌ、０．０２２ｍｍｏｌ）、ＥｔＯＡｃ（６００μＬ）、及びＭｅＯＨ（６００μＬ）を充填した。反応混合物を窒素でパージした後、水素でパージした。水素を充填したバルーンをフラスコに装着し、反応混合物を室温で一晩攪拌した。セライトのパッドを通して反応混合物を濾過し、濾過ケーキをＥｔＯＡｃで洗浄した。濾液を減圧下で濃縮して、表題化合物を得た。ＭＳ  ｍ／ｚ＝２９９．９［Ｍ＋Ｈ］＋。Ｃ１３Ｈ１５Ｆ２Ｎ３ＯＳの計算値：２９９．３
【０４４５】
実施例１４
【０４４６】
【化８６】
2016510758.tif 000093
【０４４７】
ステップ１：［１（Ｓ，Ｒ，４（Ｒ，Ｓ），５（Ｓ，Ｒ）］−４−（２−クロロ−３−フルオロフェニル）−４−（フルオロメチル）−２−オキサ−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン（１４ａラセミ）
Ｅｔ２Ｏ（９０ｍＬ）中の１−ブロモ−２−クロロ−３−フルオロベンゼン（１８．０２ｇ、８６ｍｍｏｌ）の冷却溶液（−７８℃、内部）に、ｎ−ブチルリチウム（トルエン中２．５Ｍ、３４．０ｍｌ、８５ｍｍｏｌ）を２０分の期間にわたって添加した。添加が完了した後、反応混合物をその温度でさらに３０分間撹拌した。別個のフラスコにおいて、トルエン（２４ｍｌ）中の６ｃ（４．０ｇ、３４．８ｍｍｏｌ）の冷却溶液（−７８℃）を、三フッ化ホウ素ジエチルエーテラート（４．３ｍｌ、３４．８ｍｍｏｌ）で処理した。反応混合物をその温度で２０分間攪拌した。この溶液をカニューレにより有機リチウム（ｏｒｇａｎｉｌｉｔｈｉｕｍ）混合物に添加した。３０分後、反応物に、５％ＫＨＳＯ４水溶液（７５ｍＬ）で反応停止処理を行い、反応混合物を室温に温めた。層を分離し、水層をＥｔＯＡｃ（３回）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させた。濾液をシリカゲルに吸着させ、０：１→１：４の勾配のＥｔＯＡｃ：ヘキサンで溶出するフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物を淡黄色の結晶質固体として得た（４．８７ｇ、５７％）。ＭＳ  ｍ／ｚ＝２４５．９、２４８．０［Ｍ＋Ｈ］＋。Ｃ１１Ｈ１０ＣｌＦ２ＮＯの計算値：２４５．６
【０４４８】
ステップ２〜６：［１（Ｓ，Ｒ），５（Ｒ，Ｓ），６（Ｓ，Ｒ）］−５−（５−アミノ−２−クロロ−３−フルオロフェニル）−５−（フルオロメチル）−２−オキサ−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−３−アミン（１４ｆラセミ）
表題化合物を、１１ｆラセミの合成に関するステップ２〜６に記載のものに類似の手順に従ったが、［１（Ｓ，Ｒ，４（Ｒ，Ｓ），５（Ｓ，Ｒ）］−４−（２−クロロ−３−フルオロフェニル）−４−（フルオロメチル）−２−オキサ−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン（１４ａラセミ）を使用して調製した。ＭＳ  ｍ／ｚ＝２８７．９，２９０．０［Ｍ＋Ｈ］＋。Ｃ１２Ｈ１２ＣｌＦ２Ｎ３Ｏの計算値：２８７．７
【０４４９】
実施例１５
【０４５０】
【化８７】
2016510758.tif 000094
【０４５１】
ステップ１：［（１Ｒ，Ｓ），（４Ｓ，Ｒ），（５Ｒ，Ｓ）］−４−（３−クロロ−２−フルオロフェニル）−４−（フルオロメチル）−２−オキサ−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン（１５ａラセミ）
ｎ−ブチルリチウム（ヘキサン中２．５Ｍ、５．２１ｍｌ、１３．０３ｍｍｏｌ）の溶液を、Ｅｔ２Ｏ（４０ｍＬ）中の１−ブロモ−３−クロロ−２−フルオロベンゼン（２．７３ｇ、１３．０３ｍｍｏｌ）の冷却溶液（−７８℃）に滴下添加した。結果として得られた反応混合物を−７８℃で２０分間撹拌した。別個のフラスコにおいて、トルエン（１０ｍＬ）中の４−（フルオロメチル）−２−オキサ−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサ−３−エン（６ｃラセミ、１．０ｇ、８．６９ｍｍｏｌ）の溶液を−７８℃に冷却した。三フッ化ホウ素ジエチルエーテラート（１．１２６ｍｌ、９．１２ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を５分間撹拌した。この溶液を、次いで、カニューレによりアリールリチウム溶液に移した。結果として得られた混合物を−７８℃で３０分間撹拌した。反応物に、飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液で反応停止処理を行い、室温に温めた。ＥｔＯＡｃ及び水を添加した。水相を分離し、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾液を減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（０から１０％のＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって精製して、表題化合物（１．８１ｇ、７．３７ｍｍｏｌ、収率８５％）を得た。ＭＳ  ｍ／ｚ＝２３０［Ｍ＋Ｈ］＋。Ｃ１１Ｈ１０ＣｌＦ２ＮＯの計算値：２４５．０４。
【０４５２】
ステップ２〜４：［（１Ｒ，Ｓ），（５Ｓ，Ｒ），（６Ｒ，Ｓ）］−５−（３−クロロ−２−フルオロフェニル）−５−（フルオロメチル）−２−オキサ−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−３−アミン（１５ｄラセミ）
表題化合物を、１１ｄラセミの合成に関するステップ２〜４に記載のものに類似の手順に従ったが、［（１Ｒ，Ｓ），（４Ｓ，Ｒ），（５Ｒ，Ｓ）］−４−（３−クロロ−２−フルオロフェニル）−４−（フルオロメチル）−２−オキサ−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン（１５ａラセミ）を使用して調製した。ＭＳ  ｍ／ｚ＝２７２．９［Ｍ＋Ｈ］＋。Ｃ１２Ｈ１１ＣｌＦ２Ｎ２Ｏの計算値：２７２．０５。
【０４５３】
ステップ５〜６：［（１Ｒ，Ｓ），（５Ｓ，Ｒ），（６Ｒ，Ｓ）］−５−（５−アミノ−３−クロロ−２−フルオロフェニル）−５−（フルオロメチル）−２−オキサ−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−３−アミン（１５ｆラセミ）
表題化合物を、１１ｆラセミの合成に関するステップ５〜６に記載のものに類似の手順に従ったが、［（１Ｒ，Ｓ），（５Ｓ，Ｒ），（６Ｒ，Ｓ）］−５−（３−クロロ−２−フルオロフェニル）−５−（フルオロメチル）−２−オキサ−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−３−アミン（１５ｄラセミ）を使用して調製した。ＭＳ  ｍ／ｚ＝２８７．９［Ｍ＋Ｈ］＋。Ｃ１２Ｈ１２ＣｌＦ２Ｎ３Ｏの計算値：２８７．０６。
【０４５４】
ステップ７：（１Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）−５−（３−クロロ−２−フルオロフェニル）−５−（フルオロメチル）−２−オキサ−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−３−アミン（１５ｄ−Ａ）及び（１Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）−５−（３−クロロ−２−フルオロフェニル）−５−（フルオロメチル）−２−オキサ−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−３−アミン（１５ｄ−Ｂ）
［（１Ｒ，Ｓ），（５Ｓ，Ｒ），（６Ｒ，Ｓ）］−５−（３−クロロ−２−フルオロフェニル）−５−（フルオロメチル）−２−オキサ−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−３−アミン（１５ｄラセミ）を、流量１２０ｍｌ／分（圧力１５８バール、カラム温度４０℃）で溶出するＩＣカラム（３０×２５０ｍｍ、５μｍ）で超臨界ＣＯ２（添加剤３０％（２０ｍＭ  ＮＨ３を有するＭｅＯＨ））を使用したクロマトグラフィーに供した。第１のピーク（保持時間＝１．２８分）により、淡黄色の粉末として（１Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）−５−（３−クロロ−２−フルオロフェニル）−５−（フルオロメチル）−２−オキサ−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−３−アミンを得た（実施例１５ｄ−Ａ、８６３ｍｇ、３．１７ｍｍｏｌ、収率３９％、ｄｅ９９％、ｅｅ９９％）。ＭＳ  ｍ／ｚ＝２７２．９［Ｍ＋Ｈ］＋。第２のピーク（保持時間＝１．９３分）により、淡黄色の粉末として（１Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）−５−（３−クロロ−２−フルオロフェニル）−５−（フルオロメチル）−２−オキサ−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−３−アミンを得た（実施例１５ｄ−Ｂ、８７８ｍｇ、３．２２ｍｍｏｌ、収率４０％、ｄｅ９９％、ｅｅ９９％）。ＭＳ  ｍ／ｚ＝２７２．９［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４５５】
ステップ８〜９：（１Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）−５−（５−アミノ−３−クロロ−２−フルオロフェニル）−５−（フルオロメチル）−２−オキサ−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−３−アミン（１５ｆ−Ｂ）。
表題化合物を、１５ｆラセミの合成に関するステップ５〜６に記載のものに類似の手順に従ったが、（１Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）−５−（３−クロロ−２−フルオロフェニル）−５−（フルオロメチル）−２−オキサ−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−３−アミン（実施例１５ｄ−Ｂ）を使用して調製した。ＭＳ  ｍ／ｚ＝２８７．９［Ｍ＋Ｈ］＋。Ｃ１２Ｈ１２ＣｌＦ２Ｎ３Ｏの計算値：２８７．０６。
【０４５６】
実施例１６
【０４５７】
【化８８】
2016510758.tif 000095
【０４５８】
ステップ１：５−（クロロメチル）−３−（ジフルオロメチル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール（１６ａラセミ）
ＤＣＭ（５０ｍＬ）中のジメチルスルホキシド（３５．６ｍｌ、５０１ｍｍｏｌ）の溶液を、−７８℃でＤＣＭ（４００ｍＬ）中の塩化オキサリル（２０．４７ｍｌ、２３１ｍｍｏｌ）の溶液に、滴下添加した。この溶液を１０分間撹拌した後、ＤＣＭ（５０ｍＬ）中の（５−（クロロメチル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−３−イル）メタノール（１５．０ｇ、１００ｍｍｏｌ、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  １９８６，４２，５２６７に従って合成）を滴下添加した。この混合物を−７８℃で１５分間撹拌した後、トリエチルアミン（１３．９８ｍｌ、１００ｍｍｏｌ）を滴下添加した。ドライアイス浴を除去し、氷浴と置き換えた。３０分後に、水及びＥｔ２Ｏを添加し、層を分離した。有機層を水で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾液を真空で濃縮した。残渣をＤＣＭ（３００ｍＬ）中に溶解し、溶液を冷却して−７８℃の溶液にし、三フッ化（ジエチルアミノ）硫黄（３９．７ｍｌ、３０１ｍｍｏｌ）を添加した。ドライアイス浴を氷浴と置き換え、反応混合物を３０分間撹拌した。反応物に、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液の添加によって反応停止処理を行い、結果として得られた二相混合物を分離した。水層をＤＣＭで抽出した。合わせた有機抽出物をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾液を真空で濃縮して油を得た。油をシリカゲルクロマトグラフィー（０から６０％の勾配のＥｔ２Ｏ／ヘキサン）によって精製して、表題化合物（１１．０ｇ、２つのステップでの収率６５％）を得た。
【０４５９】
ステップ２：４−（ジフルオロメチル）−２−オキサ−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサ−３−エン（１６ｂラセミ）
カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（ＴＨＦ中１．０Ｍ、６６．３ｍＬ、６６．３ｍｍｏｌ）の溶液を、０℃でＴＨＦ（７０ｍＬ）中の５−（クロロメチル）−３−（ジフルオロメチル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール（１６ａラセミ、９．０ｇ、５３．１ｍｍｏｌ）の溶液に滴下添加した。反応混合物を３０分間撹拌し、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液をゆっくりと添加した。混合物をＥｔ２Ｏ（２回）で抽出し、合わせた有機抽出物をＭｇＳＯ４上で乾燥させた。濾液を減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（０から６０％の勾配のＥｔ２Ｏ／ペンタン）によって精製して、表題化合物を油として得た（５．２９ｇ、収率７５％）
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）ｄｐｐｍ６．４３−６．４５（ｓ，１Ｈ）５．０８（ｔｄ，Ｊ＝５．４１，２．３４Ｈｚ，１Ｈ）２．７５−２．８３（ｍ，１Ｈ）１．０４−１．１４（ｍ，１Ｈ）０．３８（ｄｄ，Ｊ＝１．９０，１．６１Ｈｚ，１Ｈ）
【０４６０】
ステップ３：［（１（Ｒ，Ｓ），４（Ｓ，Ｒ），５（Ｒ，Ｓ）］−４−（５−ブロモ−２−フルオロフェニル）−４−（ジフルオロメチル）−２−オキサ−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン（１６ｃラセミ）
ｎ−ブチルリチウム（ヘキサン中２．５Ｍ、４９．６ｍＬ、１２４ｍｍｏｌ）の溶液を、窒素雰囲気下において−７８℃でジエチルエーテル（２４０ｍＬ）中の４−ブロモ−１−フルオロ−２−ヨードベンゼン（３７．７ｇ、１２５ｍｍｏｌ）の溶液に２０分間にわたってゆっくりと添加した。反応混合物を−７８℃で１５分間撹拌した。別個のフラスコに、トルエン（２８０ｍＬ）中の４−（ジフルオロメチル）−２−オキサ−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサ−３−エン（８．２５ｇ、６２．０ｍｍｏｌ）の溶液を充填し、−７８℃に冷却した。三フッ化ホウ素ジエチルエーテラート（７．８０ｍＬ、６３．２ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を−７８℃で５分間攪拌した後、これを、カニューレによりリールリチウム溶液に移した。反応混合物を−７８℃で１時間撹拌した後、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液で反応停止処理を行った。混合物を室温に温め、ＥｔＯＡｃ及び水で希釈した。有機層を分離した。水層をＥｔＯＡｃでもう一度抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させた。濾液を真空で濃縮し、結果として得られた粗生成物を、ヘプタン中０から２０％のＥｔＯＡｃで溶出するシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物を淡橙色の固体として得た（１５．１４ｇ、収率７９％）。
【０４６１】
ステップ４〜６：［（１Ｒ，Ｓ），（５Ｓ，Ｒ），（６Ｒ，Ｓ）］−５−（５−ブロモ−２−フルオロフェニル）−５−（ジフルオロメチル）−２−オキサ−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−３−アミン（１６ｆラセミ）
表題化合物を、４ｄラセミの合成に関するステップ２〜４に記載のものに類似の手順に従ったが、［（１（Ｒ，Ｓ），４（Ｓ，Ｒ），５（Ｒ，Ｓ）］−４−（５−ブロモ−２−フルオロフェニル）−４−（ジフルオロメチル）−２−オキサ−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン（１６ｃラセミ）を使用して調製した。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ＝３３４．９（Ｍ＋Ｈ）。
【０４６２】
ステップ７：（１Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）−５−（５−ブロモ−２−フルオロフェニル）−５−（ジフルオロメチル）−２−オキサ−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−３−アミン（１６ｆ−Ａ）及び（１Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）−５−（５−ブロモ−２−フルオロフェニル）−５−（ジフルオロメチル）−２−オキサ−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−３−アミン（１６ｆ−Ｂ）
［１（Ｓ，Ｒ），５（Ｒ，Ｓ），６（Ｓ，Ｒ）］−５−（５−ブロモ−２−フルオロフェニル）−５−（ジフルオロメチル）−２−オキサ−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−３−アミン（１６ｆ−ラセミ）（９．３９ｇ、２８ｍｍｏｌ）を、流量１００ｍｌ／分（圧力１２０バール、カラムは周囲温度）で溶出するＣｈｉｒａｌｐａｋ  ＡＤＨ（３０×２５０ｍｍ、５μｍ）で超臨界ＣＯ２（添加剤１０％ＭｅＯＨ（２０  ｍＭ  ＮＨ３を有する））を使用したクロマトグラフィーに供した。第１のピーク（保持時間＝４．９４分）により、白色の固体を得た（実施例１６ｆ−Ａ、３．５４ｇ、１０．６ｍｍｏｌ、収率３８％、ｄｅ９９％超、ｅｅ９９％超）。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ＝３３４．９（Ｍ＋Ｈ）．Ｃ１２Ｈ１０ＢｒＦ３Ｎ２Ｏの計算値３３４．０。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ０．９５（ｄｔ，Ｊ＝９．３４，６．９７Ｈｚ，１Ｈ），１．２８−１．４２（ｍ，１Ｈ），１．７８（ｄｔ，Ｊ＝９．４９，７．０９Ｈｚ，１Ｈ），３．８９−３．９４（ｍ，１Ｈ），４．４２（ｂｒ  ｓ，２Ｈ），６．１３（ｔ，Ｊ＝５６．７０Ｈｚ，１Ｈ），６．９７（ｄｄ，Ｊ＝１１．５４，８．６１Ｈｚ，１Ｈ），７．４２（ｄｄｄ，Ｊ＝８．６１，４．３０，２．５４Ｈｚ，１Ｈ），７．６５（ｄｄ，Ｊ＝６．８５，２．５４Ｈｚ，１Ｈ）。第２のピーク（保持時間＝６．２６分）により、白色の固体を得た（実施例１６ｆ−Ｂ、３．５２ｇ、１０．５ｍｍｏｌ、収率３８％、ｄｅ９９％超、ｅｅ９８．４％超）。ＬＣ／ＭＳ  ｍ／ｚ＝３３４．９［Ｍ＋Ｈ］＋。Ｃ１２Ｈ１０ＢｒＦ３Ｎ２Ｏの計算値３３４．０。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ０．９５（ｄｔ，Ｊ＝９．４４，６．９２Ｈｚ，１Ｈ），１．３７（ｔ，Ｊ＝７．０４Ｈｚ，１Ｈ），１．７８（ｄｔ，Ｊ＝９．５４，７．１６Ｈｚ，１Ｈ），３．８９−３．９４（ｍ，１Ｈ），４．４５（ｂｒ  ｓ，２Ｈ），６．１５（ｔ，Ｊ＝５６．１０Ｈｚ，１Ｈ），６．９７（ｄｄ，Ｊ＝１１．５４，８．８０Ｈｚ，１Ｈ），７．４２（ｄｄｄ，Ｊ＝８．６１，４．２１，２．６４Ｈｚ，１Ｈ），７．６５（ｄｄ，Ｊ＝７．０４，２．５４Ｈｚ，１Ｈ）。
【０４６３】
ステップ８：（１Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）−５−（５−アミノ−２−フルオロフェニル）−５−（ジフルオロメチル）−２−オキサ−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−３−アミン（１６ｇ−Ｂ）
表題化合物を、６ｈ−Ｂに関するステップ８に記載のものに類似の手順に従ったが、（１Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）−５−（５−ブロモ−２−フルオロフェニル）−５−（ジフルオロメチル）−２−オキサ−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−３−アミン（１６ｆ−Ｂ）を使用して調製した。ＭＳ  ｍ／ｚ＝２７２．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４６４】
ステップ９：［（１Ｒ，Ｓ），（５Ｓ，Ｒ），（６Ｒ，Ｓ）］−５−（５−アミノ−２−フルオロフェニル）−５−（ジフルオロメチル）−２−オキサ−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−３−アミン（１６ｇラセミ）
表題化合物を、６ｈラセミの合成に関するステップ９に記載のものに類似の手順に従ったが、［（１Ｒ，Ｓ），（５Ｓ，Ｒ），（６Ｒ，Ｓ）］−５−（５−ブロモ−２−フルオロフェニル）−５−（ジフルオロメチル）−２−オキサ−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−３−アミン（１６ｆラセミ）を使用して調製した。ＭＳ  ｍ／ｚ＝２７２．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４６５】
ステップ１０：（（１Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）−５−（５−ブロモ−２−フルオロフェニル）−５−（ジフルオロメチル）−２−オキサ−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−３−イル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１６ｈ−Ｂ）
室温でジオキサン（１０ｍＬ）中の（１Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）−５−（５−ブロモ−２−フルオロフェニル）−５−（ジフルオロメチル）−２−オキサ−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−３−アミン（１６ｆ−Ｂ、１．２２ｇ、３．６４ｍｍｏｌ）の溶液に、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（１５ｍＬ）及び二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（０．９７５ｇ、４．４７ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を４０℃で２１時間加熱した。追加の二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（１．０２ｇ、４．６８ｍｍｏｌ）を添加した。４０℃での撹拌を１日継続した。反応混合物を室温に冷却し、ＥｔＯＡｃで希釈した。有機相をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させた。濾液を減圧下で濃縮し、残渣をシリカゲル上でのフラッシュカラムクロマトグラフィー（４０ｇ、ヘキサン中５％から５０％のＥｔＯＡｃ）によって精製して、表題化合物（１．４７ｇ、３．３８ｍｍｏｌ、収率９３％）を白色の固体として得た。ＭＳ  ｍ／ｚ＝４３４．９［Ｍ＋Ｈ］＋。Ｃ１７Ｈ１８ＢｒＦ３Ｎ２Ｏ３の計算値４３４．０。
【０４６６】
ステップ１１：（（１Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）−５−（５−アミノ−２−フルオロフェニル）−５−（ジフルオロメチル）−２−オキサ−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−３−イル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１６ｉ−Ｂ）
（（１Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）−５−（５−ブロモ−２−フルオロフェニル）−５−（ジフルオロメチル）−２−オキサ−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−３−イル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１６ｈ−Ｂ、１．４７ｇ、３．３８ｍｍｏｌ）、ヨウ化銅（Ｉ）（０．１３９ｇ、０．７３０ｍｍｏｌ）、（＋）−ｌ−アスコルビン酸ナトリウム（０．１３１ｇ、０．６６１ｍｍｏｌ）、及びアジ化ナトリウム（０．６８８ｇ、１０．６ｍｍｏｌ）の混合物に、ＥｔＯＨ（４．６ｍＬ）及び水（２．３ｍＬ）を添加した。反応混合物を窒素で１０分間パージした後、（１Ｒ，２Ｒ）−（−）−Ｎ，Ｎ’’−ジメチルシクロヘキサン−１，２−ジアミン（０．１１０ｍＬ、０．６９８ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を１．５時間で７０℃に加熱し、室温に冷却した。反応混合物を１０：１の飽和ＮＨ４Ｃｌ／水酸化アンモニウムに注ぎ入れ、ＥｔＯＡｃで希釈した。水相をＥｔＯＡｃ（２回）で抽出し、合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させた。濾液を減圧下で濃縮して固体を得、これをＴＨＦ（１２ｍＬ）及び水（４ｍＬ）中に溶解した。トリメチルホスフィン（ＴＨＦ中１．０Ｍ、３．４０ｍＬ、３．４０ｍｍｏｌ）の溶液を添加し、反応混合物を室温で１５分間攪拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃ及び水で希釈し、水相を分離し、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させた。濾液を減圧下で濃縮し、残渣をシリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中２０％から７０％のＥｔＯＡｃ）によって精製して、表題化合物（１．０３ｇ、２．７７ｍｍｏｌ、収率８２％）を白色の固体として得た。ＭＳ  ｍ／ｚ＝３７２．０［Ｍ＋Ｈ］＋。Ｃ１７Ｈ２０Ｆ３Ｎ３Ｏ３の計算値３７１．１。
【０４６７】
実施例１７
【０４６８】
【化８９】
2016510758.tif 000096
【０４６９】
ステップ１：［（１Ｒ，Ｓ），（４Ｓ，Ｒ），（５Ｒ，Ｓ）］−４−（６−ブロモ−３−フルオロピリジン−２−イル）−４−（ジフルオロメチル）−２−オキサ−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン（１７ａラセミ）
火力乾燥させた丸底フラスコに、２−ブロモ−５−フルオロピリジン（１０．２３ｇ、５８．２ｍｍｏｌ）及びジエチルエーテル（２４０ｍＬ）を充填した。溶液を−７８℃に冷却した後、ｎ−ブチルリチウムの溶液（ヘキサン中２．５Ｍ、２３．２６ｍｌ、５８．２ｍｍｏｌ）を滴下添加した。反応混合物を−７８℃で３０分間撹拌した。第２のフラスコに、ＤＣＭ（１００ｍＬ）中の４−（ジフルオロメチル）−２−オキサ−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサ−３−エン（１６ｂラセミ、３．８７ｇ、２９．１ｍｍｏｌ）の溶液を充填し、冷却して−７８℃の溶液にした。フッ化ホウ素ジエチルエーテラート（３．５９ｍｌ、２９．１ｍｍｏｌ）を添加し、１５分後に、この反応混合物をカニューレによりアリールリチウム溶液に移した。添加が完了した後、−７８℃で３０分間撹拌した後、２時間で徐々に室温まで温めた。反応物を水及びＤＣＭで希釈した。有機層を分離し、ブラインで洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させた。濾液を減圧下で濃縮し、粗物質を、ヘキサン中５〜４０％の勾配のＥｔＯＡｃを用いてシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物（３．７４ｇ、１２．１０ｍｍｏｌ、収率４１．６％）を褐色の固体として得た。ＭＳ  ｍ／ｚ＝３０８．９  Ｍ＋。Ｃ１０Ｈ８ＢｒＦ３Ｎ２Ｏの計算値：３０９．１
【０４７０】
ステップ２〜４：［（１Ｒ，Ｓ），（５Ｓ，Ｒ），（６Ｒ，Ｓ）］−５−（６−ブロモ−３−フルオロピリジン−２−イル）−５−（ジフルオロメチル）−２−オキサ−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−３−アミン（１７ｄラセミ）
表題化合物を、４ｄラセミの合成に関するステップ２〜４に記載のものに類似の手順に従ったが、［（１Ｒ，Ｓ），（４Ｓ，Ｒ），（５Ｒ，Ｓ）］−４−（６−ブロモ−３−フルオロピリジン−２−イル）−４−（ジフルオロメチル）−２−オキサ−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン（１７ａラセミ）を使用して調製した。ＭＳ  ｍ／ｚ＝３３５．９  Ｍ＋。Ｃ１１Ｈ９ＢｒＦ３Ｎ３Ｏの計算値：３３６．１
【０４７１】
ステップ５：（１Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）−５−（６−ブロモ−３−フルオロピリジン−２−イル）−５−（ジフルオロメチル）−２−オキサ−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−３−アミン（１７ｄ−Ａ）及び（１Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）−５−（６−ブロモ−３−フルオロピリジン−２−イル）−５−（ジフルオロメチル）−２−オキサ−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−３−アミン（１７ｄ−Ｂ）
［（１Ｒ，Ｓ），（５Ｓ，Ｒ），（６Ｒ，Ｓ）］−５−（６−ブロモ−３−フルオロピリジン−２−イル）−５−（ジフルオロメチル）−２−オキサ−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−３−アミン（１７ｄラセミ）を、流量７５ｍｌ／分（圧力１００バール、カラム温度４０℃）で溶出するＯＤＨカラム（２０×２５０ｍｍ、５μｍ）で超臨界ＣＯ２（添加剤１２％ＭｅＯＨ（２０ｍＭ  ＮＨ３を有する））を使用したクロマトグラフィーに供した。第１のピーク（保持時間＝１．０２分）により、白色粉末として（実施例１７ｄ−Ａ、５１０ｍｇ、１．５１８ｍｍｏｌ、収率４３％、ｄｅ９９％、ｅｅ９９％）を得た。第２のピーク（保持時間＝１．２９分）により、白色粉末として（実施例１７ｄ−Ｂ、４９０ｍｇ、１．４５８ｍｍｏｌ、収率４１％、ｄｅ９９％、ｅｅ９９％）を得た。ＭＳ  ｍ／ｚ＝３３５．９  Ｍ＋。Ｃ１１Ｈ９ＢｒＦ３Ｎ３Ｏの計算値：両方のエナンチオマーに関して３３６．１
【０４７２】
実施例１８
【０４７３】
【化９０】
2016510758.tif 000097
【０４７４】
ステップ１：［（１Ｒ，Ｓ），（４Ｓ，Ｒ），（５Ｒ，Ｓ）］−４−（５−ブロモ−２−フルオロピリジン−３−イル）−４−（ジフルオロメチル）−２−オキサ−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン（１８ａラセミ）
ｎ−ブチルリチウム（９．３９ｍＬ、１５．０３ｍｍｏｌ、ヘキサン中１．６０Ｍ）の溶液を、窒素雰囲気下においてＴＨＦ（３０ｍＬ）でジイソプロピルアミン（２．１０６ｍＬ、１５．０３ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。反応混合物を０℃で１０分間撹拌した後、−７８℃に冷却した。５−ブロモ−２−フルオロピリジン（１．７２９ｍＬ、１５．０３ｍｍｏｌ）を滴下添加し、反応混合物を−７８℃で３０分間撹拌した後、Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルエタンジアミン（２．２４９ｍＬ、１５．０３ｍｍｏｌ）を添加した。別個のフラスコに、トルエン（２０ｍＬ）中の４−（ジフルオロメチル）−２−オキサ−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサ−３−エン（１６ｂラセミ、１．００ｇ、７．５１ｍｍｏｌ）の溶液を充填し、冷却して−７８℃の溶液にした。フッ化ホウ素ジエチルエーテラート（０．９２７ｍＬ、７．５１ｍｍｏｌ）を添加し、３分後に、この混合物をカニューレによりアリールリチウム溶液に移した。添加が完了した後、反応混合物を−７８℃で１時間撹拌し、次いで、０℃に温め、飽和塩化アンモニウム水溶液で反応停止処理を行った。二相混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を分離し、ブラインで洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させた。濾液を真空で濃縮し、結果として得られた粗残渣を、フラッシュカラムクロマトグラフィー（溶出：ヘキサン中０％から３０％のＥｔＯＡｃ）によって精製して、位置異性体［（１Ｒ，Ｓ），（４Ｓ，Ｒ），（５Ｒ，Ｓ）］−４−（５−ブロモ−２−フルオロピリジン−３−イル）−４−（ジフルオロメチル）−２−オキサ−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン（１８ａラセミ）及び［（１Ｒ，Ｓ），（４Ｓ，Ｒ），（５Ｒ，Ｓ）］−４−（５−ブロモ−２−フルオロピリジン−４−イル）−４−（ジフルオロメチル）−２−オキサ−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサンの２：１混合物を黄色の固体として得た（１．１６４ｇ）。混合物を次のステップに用いた。ＭＳ  ｍ／ｚ＝３０８．９［Ｍ＋Ｈ］＋。（両方の位置異性体について）Ｃ１０Ｈ８ＢｒＦ３Ｎ２Ｏの計算値：３０７．９７７。
【０４７５】
ステップ２：［（１Ｒ，Ｓ），（２Ｒ，Ｓ）］−２−（（Ｓ，Ｒ）−１−アミノ−１−（５−ブロモ−２−フルオロピリジン−３−イル）−２，２−ジフルオロエチル）シクロプロパノール（１８ｂラセミ）
トリフルオロ酢酸（１０．６ｍＬ、１４２ｍｍｏｌ）中の［（１Ｒ，Ｓ），（４Ｓ，Ｒ），（５Ｒ，Ｓ）］−４−（５−ブロモ−２−フルオロピリジン−３−イル）−４−（ジフルオロメチル）−２−オキサ−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン（１８ａラセミ）及び［（１Ｒ，Ｓ），（４Ｓ，Ｒ），（５Ｒ，Ｓ）］−４−（５−ブロモ−２−フルオロピリジン−４−イル）−４−（ジフルオロメチル）−２−オキサ−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサンの２：１混合物（０．８７９ｇ、２．８４ｍｍｏｌ）の溶液に、亜鉛末（１．８６ｇ、２８．４ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で１．５時間撹拌した後、ＤＣＭで希釈し、濾過した。濾液を飽和重炭酸ナトリウム水溶液で希釈し、１ＭのＮａＯＨ水溶液でｐＨ９にした。有機層を分離し、水層をＤＣＭでもう一度抽出した。合わせた有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾液を減圧下で濃縮した。結果として得られた残渣をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー（溶離液：ヘキサン中０から５０％のＥｔＯＡｃ）によって精製して、［（１Ｒ，Ｓ），（２Ｒ，Ｓ）］−２−（（Ｓ，Ｒ）−１−アミノ−１−（５−ブロモ−２−フルオロピリジン−３−イル）−２，２−ジフルオロエチル）シクロプロパノールを淡黄色の油として得（０．３２２ｇ、１．０４ｍｍｏｌ、収率３６．４％）、これが、静置したときに部分的に固化した。ＭＳ  ｍ／ｚ＝３１２．８［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４７６】
ステップ３〜６：［１（Ｒ，Ｓ），５（Ｓ，Ｒ），６（Ｒ，Ｓ）］−５−（５−アミノ−２−フルオロピリジン−３−イル）−５−（ジフルオロメチル）−２−オキサ−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−３−アミン（１８ｆラセミ）
表題化合物を、５ｅラセミの合成に関するステップ３〜５及び８ｇ−Ｂの合成に関するステップ８に記載のものに類似の手順に従ったが、［（１Ｒ，Ｓ），（２Ｒ，Ｓ）］−２−（（Ｓ，Ｒ）−１−アミノ−１−（５−ブロモ−２−フルオロピリジン−３−イル）−２，２−ジフルオロエチル）シクロプロパノール（１８ｂラセミ）を使用して調製した。ＭＳ  ｍ／ｚ＝２７３．０［Ｍ＋Ｈ］＋。Ｃ１１Ｈ１１Ｆ３Ｎ４Ｏの計算値：２７２．０８８
【０４７７】
実施例１９
【０４７８】
【化９１】
2016510758.tif 000098
【０４７９】
ステップ１：［（１Ｒ，Ｓ），（４Ｓ，Ｒ），（５Ｒ，Ｓ）］−４−（２−クロロフェニル）−４−（ジフルオロメチル）−２−オキサ−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン（１９ａラセミ）
ｎ−ブチルリチウム（ヘキサン中２．５Ｍ、９．８０ｍＬ、２４．５０ｍｍｏｌ）の溶液を、トルエン（２４ｍＬ）及びＴＨＦ（８ｍＬ）中の１−クロロ−２−ヨードベンゼン（３．００ｍＬ、２４．６２ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に滴下添加した。添加が完了した後、反応混合物を−７０℃で５分間撹拌した。続いて、トルエン（６ｍＬ）中の４−（ジフルオロメチル）−２−オキサ−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサ−３−エン（１６ｂラセミ、１．４５８２ｇ、９．９７ｍｍｏｌ）の溶液を、９分間の期間にわたり添加した。その温度で５分間撹拌した後、フッ化ホウ素ジエチルエーテラート（１．３０ｍＬ、１０．２６ｍｍｏｌ）を添加し、結果として得られた反応混合物を−７０℃でさらに３０分間撹拌した。飽和ＮＨ４Ｃｌ（２０ｍＬ）水溶液を添加し、冷水浴を除去し、反応混合物を室温に温めた。混合物を水（２０ｍＬ）とＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）とに分割した。水相をＥｔＯＡｃで抽出した（３０ｍＬ、２回）。合わせた有機相を飽和重炭酸ナトリウム水溶液（５０ｍＬ）、水（５０ｍＬ）、ブライン（５０ｍＬ）で洗浄した。有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾液を真空で濃縮した。粗生成物をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン中０％〜２０％のＥｔＯＡｃ）によって精製して、１．３５６６ｇの表題化合物を黄色の油として得た。ＭＳ  ｍ／ｚ＝２４５．９［Ｍ＋Ｈ］＋
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ＝８．１０−８．０２（ｍ，１Ｈ），７．４５−７．２７（ｍ，３Ｈ），７．１２−６．８０（ｍ，１Ｈ），６．２７（ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，１Ｈ），４．０８−４．００（ｍ，１Ｈ），２．７３−２．６４（ｍ，１Ｈ），１．３７（ｄｄ，Ｊ＝２．６，５．０Ｈｚ，１Ｈ），０．７１（ｄｔ，Ｊ＝５．５，８．５Ｈｚ，１Ｈ）。
【０４８０】
ステップ２〜６：［（１Ｒ，Ｓ），（５Ｓ，Ｒ），（６Ｒ，Ｓ）］−５−（５−アミノ−２−クロロフェニル）−５−（ジフルオロメチル）−２−オキサ−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−３−アミン（１９ｆ−ラセミ）
表題化合物を、１０ｆラセミの合成に関するステップ２〜６に記載のものに類似の手順に従ったが、［（１Ｒ，Ｓ），（４Ｓ，Ｒ），（５Ｒ，Ｓ）］−４−（２−クロロフェニル）−４−（ジフルオロメチル）−２−オキサ−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン（１９ａラセミ）を使用して調製した。ＭＳ  ｍ／ｚ＝２８７．９［Ｍ＋Ｈ］  ＋
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ７．１５（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．０２（ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ，１Ｈ），６．８１（ｔ，Ｊ＝５７．７Ｈｚ，１Ｈ），６．５５（ｄｄ，Ｊ＝８．４，２．７Ｈｚ，１Ｈ），４．６６（ｂｒ  ｓ，２Ｈ），３．８２（ｔ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，２Ｈ），３．６９（ｂｒ  ｓ．，２Ｈ），２．００−２．１１（ｍ，１Ｈ），１．３２（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），０．９３（ｄｔ，Ｊ＝９．７，６．８Ｈｚ，１Ｈ）
【０４８１】
ステップ７：（１Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）−５−（５−アミノ−２−クロロフェニル）−５−（ジフルオロメチル）−２−オキサ−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−３−アミン（１９ｆ−Ａ）及び（１Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）−５−（５−アミノ−２−クロロフェニル）−５−（ジフルオロメチル）−２−オキサ−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−３−アミン（１９ｆ−Ｂ）
［（１Ｒ，Ｓ），（５Ｓ，Ｒ），（６Ｒ，Ｓ）］−５−（５−アミノ−２−クロロフェニル）−５−（ジフルオロメチル）−２−オキサ−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−３−アミン（１６ｆラセミ、０．９６ｇ）を、流量５０ｍｌ／分（圧力１６５バール、カラム温度４０℃）で溶出するＣｈｉｒａｌｐａｋ  ＯＪ−Ｈカラム（２０×２５０ｍｍ、５μｍ）で超臨界ＣＯ２（添加剤２５％（２０ｍＭ  ＮＨ３を有するＭｅＯＨ）を使用したクロマトグラフィーに供した。第１のピーク（保持時間＝０．８７分）により、淡黄色の粉末として（１Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）−５−（５−アミノ−２−クロロフェニル）−５−（ジフルオロメチル）−２−オキサ−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−３−アミンを得た（１９ｆ−Ａ、３８０ｍｇ、１．３２ｍｍｏｌ、収率４０、ｄｅ９９％、ｅｅ９９％）。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ＝７．０４（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），６．９１−６．４３（ｍ，３Ｈ），５．８０（ｓ，２Ｈ），５．２３（ｓ，２Ｈ），３．８８（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），１．８６（ｑ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），１．０２（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），０．９３−０．８１（ｍ，１Ｈ）。残留ＭｅＯＨ。ＭＳ  ｍ／ｚ＝２８７．９［Ｍ］＋
第２のピーク（保持時間＝１．２２分）により、淡黄色の粉末として（１Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）−５−（５−アミノ−２−クロロフェニル）−５−（ジフルオロメチル）−２−オキサ−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−３−アミンを得た（１９ｆ−Ｂ、３８０ｍｇ、１．３２ｍｍｏｌ、収率４０％、ｄｅ９９％、ｅｅ９９％）。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ＝７．０５（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），６．９２−６．４４（ｍ，３Ｈ），５．８０（ｓ，２Ｈ），５．２３（ｓ，２Ｈ），３．９４−３．８３（ｍ，１Ｈ），１．９３−１．８０（ｍ，１Ｈ），１．０２（ｔ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，１Ｈ），０．８７（ｔｄ，Ｊ＝６．３，９．４Ｈｚ，１Ｈ）。残留ＭｅＯＨ。
ＭＳ  ｍ／ｚ＝２８７．９［Ｍ＋Ｈ］＋
【０４８２】
ステップ８：（１Ｓ，２Ｓ）−２−（（Ｒ）−１−アミノ−１−（２−クロロフェニル）−２，２−ジフルオロエチル）シクロプロパノール（１９ｂ−Ａ）及び（１Ｒ，２Ｒ）−２−（（Ｓ）−１−アミノ−１−（２−クロロフェニル）−２，２−ジフルオロエチル）シクロプロパノール（１９ｂ−Ｂ）
［（１Ｒ，Ｓ），（２Ｒ，Ｓ）］−２−（（Ｓ，Ｒ）−１−アミノ−１−（２−クロロフェニル）−２，２−ジフルオロエチル）シクロプロパノール（１９−ｂラセミ、１７．４  ｇ）を、流量１２０ｍｌ／分（圧力１６５バール、カラム温度４０℃）で溶出するＣｈｉｒａｌｐａｋ  ＡＤ−Ｈカラム（３０×２５０ｍｍ、５μｍ）で超臨界ＣＯ２（添加剤２５％（２０ｍＭ  ＮＨ３を有するＭｅＯＨ）を使用したクロマトグラフィーに供した。第１のピーク（保持時間＝１．０３分）により、（１Ｓ，２Ｓ）−２−（（Ｒ）−１−アミノ−１−（２−クロロフェニル）−２，２−ジフルオロエチル）シクロプロパノールを得た（１９ｂ−Ａ、６．３９ｇ、２５．７ｍｍｏｌ、収率４０％、ｄｅ９９％、ｅｅ９９％）。ＭＳ  ｍ／ｚ＝２４８．０［Ｍ］＋。第２のピーク（保持時間＝１．５１分）により、（１Ｒ，２Ｒ）−２−（（Ｓ）−１−アミノ−１−（２−クロロフェニル）−２，２−ジフルオロエチル）シクロプロパノールを得た（１９ｂ−Ｂ、６．３９ｇ、２５．７ｍｍｏｌ、収率４０％、ｄｅ９９％、ｅｅ９９％）。ＭＳ  ｍ／ｚ＝２４８．０［Ｍ＋Ｈ］＋
【０４８３】
ステップ９〜１１：（１Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）−５−（２−クロロ−５−ニトロフェニル）−５−（ジフルオロメチル）−２−オキサ−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−３−アミン（１９ｅ−Ｂ）
表題化合物を、１９ｅラセミの合成に関するステップ３〜５に記載のものに類似の手順に従ったが、（１Ｒ，２Ｒ）−２−（（Ｓ）−１−アミノ−１−（２−クロロフェニル）−２，２−ジフルオロエチル）シクロプロパノール（１９ｂ−Ｂ）を使用して調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δｐｐｍ８．６８−８．７０（ｍ，１Ｈ）８．１１−８．１６（ｍ，１Ｈ）７．６０（ｄｄ，Ｊ＝８．９０，１．６６Ｈｚ，１Ｈ）６．８５（ｓ，１Ｈ）６．７１（ｓ，１Ｈ）６．５６−６．５８（ｍ，１Ｈ）３．９１−３．９７（ｍ，１Ｈ）１．９４−２．０２（ｍ，１Ｈ）１．３７−１．４３（ｍ，１Ｈ）１．０２−１．１０（ｍ，１Ｈ）ＭＳ  ｍ／ｚ＝３１７．９［Ｍ］＋
【０４８４】
実施例２０
【０４８５】
【化９２】
2016510758.tif 000099
【０４８６】
ステップ１：［（１Ｒ，Ｓ），（４Ｓ，Ｒ），（５Ｒ，Ｓ）］−４−（ジフルオロメチル）−４−（２，３−ジフルオロフェニル）−２−オキサ−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン（２０ａラセミ）
窒素雰囲気下でジエチルエーテル（６０ｍＬ）中の１−ブロモ−２，３−ジフルオロベンゼン（１．１ｍｌ、９．８３ｍｍｏｌ）の溶液を、−７８℃に冷却した。ｎ−ブチルリチウム（ヘキサン中２．５Ｍ、４ｍｌ、１０．００ｍｍｏｌ）の溶液を滴下添加し、反応物を−７８℃で２０分間撹拌した。第２のフラスコに、窒素雰囲気下でトルエン（２０ｍＬ）中の４−（ジフルオロメチル）−２−オキサ−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサ−３−エン（１．０ｇ、７．５１ｍｍｏｌ、１６ｂラセミ）の溶液を充填し、−７８℃に冷却した。フッ化ホウ素ジエチルエーテラート（１．０ｍｌ、８．１０ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を５分間撹拌した。この溶液を、カニューレによりアリールリチウム溶液に添加した。添加が完了した後、反応物を１０分間撹拌し、次いで、クエン酸水溶液（１０％、５ｍＬ）の添加によって反応停止処理を行った。水（５０ｍＬ）及び酢酸エチル（１００ｍＬ）を添加し、有機層を分離し、硫酸マグネシウム上で乾燥させた。溶媒を減圧下で蒸発させ、粗残渣をシリカクロマトグラフィー（０〜１００％の酢酸エチル／ヘキサン）を使用して精製して、表題化合物（１．３３ｇ、５．３８ｍｍｏｌ、収率７１．６％）を得た。
ＭＳ  ｍ／ｚ＝２４８．０［Ｍ＋Ｈ］
【０４８７】
ステップ２〜６：［（１Ｒ，Ｓ），（５Ｓ，Ｒ），（６Ｒ，Ｓ）］−５−（５−アミノ−２，３−ジフルオロフェニル）−５−（ジフルオロメチル）−２−オキサ−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−３−アミン（２０ｆラセミ）
表題化合物を、１０ｆラセミの合成に関するステップ２〜６に記載のものに類似の手順に従ったが、［（１Ｒ，Ｓ），（４Ｓ，Ｒ），（５Ｒ，Ｓ）］−４−（ジフルオロメチル）−４−（２，３−ジフルオロフェニル）−２−オキサ−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン（２０ａラセミ）を使用して調製した。
ＭＳ  ｍ／ｚ＝２９０．０［Ｍ＋Ｈ］
【０４８８】
ステップ７：（１Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）−５−（５−アミノ−２，３−ジフルオロフェニル）−５−（ジフルオロメチル）−２−オキサ−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−３−アミン（２０ｆ−Ａ）及び（１Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）−５−（５−アミノ−２，３−ジフルオロフェニル）−５−（ジフルオロメチル）−２−オキサ−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−３−アミン（２０ｆ−Ｂ）
［（１Ｒ，Ｓ），（５Ｓ，Ｒ），（６Ｒ，Ｓ）］−５−（５−アミノ−２，３−ジフルオロフェニル）−５−（ジフルオロメチル）−２−オキサ−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−３−アミン（２０ｆラセミ、２．０ｇ）を、流量５０ｍｌ／分（圧力１００バール、カラム温度４０℃）で溶出するＣｈｉｒａｌｐａｋ  ＯＪ−Ｈカラム（２１×２５０ｍｍ、５μｍ）で超臨界ＣＯ２（添加剤１５％（２０ｍＭ  ＮＨ３を有するＥｔＯＨ）を使用したクロマトグラフィーに供した。第１のピーク（保持時間＝２．７分）により、淡黄色の粉末として（（１Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）−５−（５−アミノ−２，３−ジフルオロフェニル）−５−（ジフルオロメチル）−２−オキサ−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−３−アミンを得た（２０ｆ−Ａ，８３０ｍｇ、２．８７ｍｍｏｌ、収率４１．５、ｄｅ９９％、ｅｅ９９％）。
１Ｈ  ＮＭＲ（クロロホルム−ｄ）δ：６．５４（ｄｄｄ，Ｊ＝５．２，３．０，１．８Ｈｚ，１Ｈ），６．４４（ｄｄｄ，Ｊ＝１１．２，６．２，２．９Ｈｚ，１Ｈ），６．１４（ｔｄ，Ｊ＝５６．１，１．０Ｈｚ，１Ｈ），４．９１（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ），３．８１−３．９４（ｍ，１Ｈ），３．６６（ｂｒ．ｓ，２Ｈ），１．７２−１．８４（ｍ，１Ｈ），１．３３−１．４３（ｍ，１Ｈ），０．８５−０．９７（ｍ，１Ｈ）
１９Ｆ  ＮＭＲ（クロロホルム−ｄ）δ：−１２７．３７（ｄｄ，Ｊ＝２７５．９，１０．９Ｈｚ，１Ｆ），−１２９．７１（ｄｄ，Ｊ＝２７５．９，７．５Ｈｚ，１Ｆ），−１３７．５３（ｄ，Ｊ＝２１．８Ｈｚ，１Ｆ），−１５０．８１（ｄｄｄ，Ｊ＝２１．９，１０．６，７．５Ｈｚ，１Ｆ）
ＭＳ  ｍ／ｚ＝２９０．０［Ｍ＋Ｈ］
第２のピーク（保持時間＝３．４分）により、淡黄色の粉末として（１Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）−５−（５−アミノ−２，３−ジフルオロフェニル）−５−（ジフルオロメチル）−２−オキサ−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−３−アミンを得た（２０ｆ−Ｂ、８４０ｍｇ、２．９０ｍｍｏｌ、収率４２％、ｄｅ９９％、ｅｅ９９％）。
１Ｈ  ＮＭＲ（クロロホルム−ｄ）δ：６．５４（ｄｄｄ，Ｊ＝５．２，３．０，１．８Ｈｚ，１Ｈ），６．４４（ｄｄｄ，Ｊ＝１１．３，６．３，２．９Ｈｚ，１Ｈ），６．１４（ｔｄ，Ｊ＝５５．９，１．０Ｈｚ，１Ｈ），４．８４（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ），３．８４−３．９３（ｍ，１Ｈ），３．６４（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ），１．７３−１．８４（ｍ，１Ｈ），１．３３−１．４２（ｍ，１Ｈ），０．８６−０．９７（ｍ，１Ｈ）
１９Ｆ  ＮＭＲ（クロロホルム−ｄ）δ：−１２７．４０（ｄｄ，Ｊ＝２７５．９，１０．９Ｈｚ，１Ｆ），−１２９．７２（ｄｄ，Ｊ＝２７５．９，７．５Ｈｚ，１Ｆ），−１３７．５３（ｄ，Ｊ＝２１．８Ｈｚ，１Ｆ），−１５０．８０（ｄｄｄ，Ｊ＝２１．８，１０．９，７．５Ｈｚ，１Ｆ）
ＭＳ  ｍ／ｚ＝２９０．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４８９】
実施例２１
【０４９０】
【化９３】
2016510758.tif 000100
【０４９１】
ステップ１：［（１Ｒ，Ｓ），（４Ｓ，Ｒ），（５Ｒ，Ｓ）］−４−（５−ブロモ−２−フルオロ−３−メチルフェニル）−４−（ジフルオロメチル）−２−オキサ−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン（２１ａラセミ）
フラスコに、ジエチルエーテル（１４３ｍｌ）中の５−ブロモ−２−フルオロ−１−ヨード−３−メチルベンゼン（２４．１６ｇ、７７ｍｍｏｌ）の溶液を充填し、この溶液を−７８℃に冷却した。ｎ−ブチルリチウム（ヘキサン中２．５Ｍ、３０．７ｍｌ、７７ｍｍｏｌ）の溶液を滴下添加し、反応混合物を−７８℃で１５分間撹拌した。別個のフラスコに、トルエン（１５８ｍｌ）中の［（１Ｒ，Ｓ），（５Ｒ，Ｓ）］−４−（ジフルオロメチル）−２−オキサ−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサ−３−エン（１６ｂラセミ、６．６ｇ、４５．１ｍｍｏｌ）の溶液を充填し、この溶液を−７８℃に冷却した。三フッ化ホウ素ジエチルエーテラート（５．７２ｍｌ、４５．１ｍｍｏｌ）を滴下添加し、反応混合物を−７８℃で５分間撹拌した。この反応混合物を、１４分以内にカニューレによってアリールリチウム溶液に移した。反応混合物を−７８℃で２時間撹拌した後、飽和塩化アンモニウム溶液で反応停止処理を行った。反応混合物を室温に温め、水及びＥｔＯＡｃで希釈した。有機層を分離し、水層を追加のＥｔＯＡｃで洗浄した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾液を減圧下で濃縮した。粗物質をジエチルエーテルで粉砕し、固体を真空濾過によって収集し、低温ジエチルエーテルで洗浄して、薄黄色の固体を得た。濾液を減圧下で濃縮し、粉砕を繰り返して第２の生成物を得た。２つの生成物を合わせて、表題化合物（１１．１５ｇ、３４．６ｍｍｏｌ、収率７７％）を得た。
ＭＳ  ｍ／ｚ＝３２１．８［Ｍ＋Ｈ］＋。Ｃ１２Ｈ１１ＢｒＦ３ＮＯの計算値：３２２．１
【０４９２】
ステップ２：［（１Ｒ，Ｓ），（２Ｒ，Ｓ）］−２−［（Ｓ，Ｒ）−１−アミノ−１−（５−ブロモ−２−フルオロ−３−メチルフェニル）−２，２−ジフルオロエチル］シクロプロパノール（２１ｂラセミ）
表題化合物を、４ｂラセミの合成に関するステップ２に記載のものに類似の手順に従ったが、［（１Ｒ，Ｓ），（４Ｓ，Ｒ），（５Ｒ，Ｓ）］−４−（５−ブロモ−２−フルオロ−３−メチルフェニル）−４−（ジフルオロメチル）−２−オキサ−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン（２１ａラセミ）を使用して調製した。ＭＳ  ｍ／ｚ＝３２３．９［Ｍ＋Ｈ］＋。Ｃ１２Ｈ１３ＢｒＦ３ＮＯの計算値：３２４．１
【０４９３】
ステップ３：（１Ｓ，２Ｓ）−２−（（Ｒ）−１−アミノ−１−（５−ブロモ−２−フルオロ−３−メチルフェニル）−２，２−ジフルオロエチル）シクロプロパノール（２１ｂ−Ａ）及び（１Ｒ，２Ｒ）−２−（（Ｓ）−１−アミノ−１−（５−ブロモ−２−フルオロ−３−メチルフェニル）−２，２−ジフルオロエチル）シクロプロパノール（２１ｂ−Ｂ）
［（１Ｒ，Ｓ），（２Ｒ，Ｓ）］−２−［（Ｓ，Ｒ）−１−アミノ−１−（５−ブロモ−２−フルオロ−３−メチルフェニル）−２，２−ジフルオロエチル］シクロプロパノール（２１ｂラセミ、１３  ｇ）を、流量１２０ｍｌ／分（圧力１００バール、カラム温度４０℃）で溶出するＣｈｉｒａｌｐａｋ  ＡＤＨカラム（３０×２５０ｍｍ、５μｍ）で超臨界ＣＯ２（添加剤２５％（２０ｍＭ  ＮＨ３を有するＥｔＯＨ）を使用したクロマトグラフィーに供した。第１のピーク（保持時間＝０．８分）により、淡黄色の粉末として（１Ｓ，２Ｓ）−２−（（Ｒ）−１−アミノ−１−（５−ブロモ−２−フルオロ−３−メチルフェニル）−２，２−ジフルオロエチル）シクロプロパノールを得た（２１ｂ−Ａ、５．３ｇ、２０．３ｍｍｏｌ、収率４０．５％、ｄｅ９９％、ｅｅ９９％）。第２のピーク（保持時間＝１．５２分）により、淡黄色の粉末として（１Ｒ，２Ｒ）−２−（（Ｓ）−１−アミノ−１−（５−ブロモ−２−フルオロ−３−メチルフェニル）−２，２−ジフルオロエチル）シクロプロパノールを得た（２１ｂ−Ｂ、５．２ｇ、２０．０ｍｍｏｌ、収率４０．０％、ｄｅ９９％、ｅｅ９９％）。ＭＳ  ｍ／ｚ＝３２３．９［Ｍ＋Ｈ］＋。Ｃ１２Ｈ１３ＢｒＦ３ＮＯの計算値：両方のエナンチオマーについて３２４．１。
【０４９４】
ステップ４及び５：Ｎ−（（１Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）−５−（５−アミノ−２−フルオロ−３−メチルフェニル）−５−（ジフルオロメチル）−２−オキサ−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−３−イル）ベンズアミド（２１ｄ−Ｂ）
表題化合物を、１ｉラセミの合成に関するステップ３及び４に記載のものに類似の手順に従ったが、（１Ｒ，２Ｒ）−２−（（Ｓ）−１−アミノ−１−（５−ブロモ−２−フルオロ−３−メチルフェニル）−２，２−ジフルオロエチル）シクロプロパノール（２１ｂ−Ｂ）を使用して調製した。ＭＳ  ｍ／ｚ＝３９０．０［Ｍ＋Ｈ］＋。Ｃ２０Ｈ１８Ｆ３Ｎ３Ｏ２の計算値：３８９．４
【０４９５】
ステップ６：（１Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）−５−（５−アミノ−２−フルオロ−３−メチルフェニル）−５−（ジフルオロメチル）−２−オキサ−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−３−アミン（２１ｅ−Ｂ）
表題化合物を、４ｄラセミの合成に関するステップ４に記載のものに類似の手順に従ったが、Ｎ−（（１Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）−５−（５−アミノ−２−フルオロ−３−メチルフェニル）−５−（ジフルオロメチル）−２−オキサ−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−３−イル）ベンズアミド（２１ｄ−Ｂ）を使用して調製した。ＭＳ  ｍ／ｚ＝２８６．０［Ｍ＋Ｈ］＋
【０４９６】
実施例２３
【０４９７】
【化９４】
2016510758.tif 000101
【０４９８】
ステップ１：［（１Ｒ，Ｓ），（４Ｓ，Ｒ），（５Ｒ，Ｓ）］−４−（３−ブロモフェニル）−４−（ジフルオロメチル）−２−オキサ−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン（２３ａラセミ）
フラスコに、ジエチルエーテル（４０ｍｌ）中の１，３−ジブロモベンゼン（２．７２ｍｌ、２２．５４ｍｍｏｌ）の溶液を充填し、−７８℃に冷却した。ｎ−ブチルリチウム（ヘキサン中２．５Ｍ、２．０３４ｍｌ、２２．５４ｍｍｏｌ）の溶液を滴下添加し、反応混合物を−７８℃で１時間撹拌した。別個のフラスコに、トルエン（３７．６ｍｌ）中の４−（ジフルオロメチル）−２−オキサ−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサ−３−エン（１６ｂラセミ、１．０００ｇ、７．５１ｍｍｏｌ）の溶液を充填し、−７８℃に冷却した。三フッ化ホウ素エーテラート（１．０２０ｍｌ、８．２６ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物をさらに５分間撹拌した。アリールリチウム溶液を、カニューレによってこの反応混合物に移し、結果として得られた反応混合物を−７８℃で３０分間撹拌した。反応混合物に、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液で反応停止処理を行った後、室温に温めた。酢酸エチル（２００ｍｌ）を添加し、層を分離し、水層を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機抽出物を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾液を真空で濃縮した。粗物質をシリカゲルに吸着させ、０〜２０％の勾配の酢酸エチル／ヘキサンで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物（１．３９２ｇ、４．８０ｍｍｏｌ、収率６３．９％）を黄褐色の油として得た。ＭＳ  ｍ／ｚ＝２９０．９［Ｍ＋Ｈ］＋。Ｃ１１Ｈ１０ＢｒＦ２ＮＯの計算値：２８８．９。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）ｄｐｐｍ７．８４（ｔ，Ｊ＝１．９７Ｈｚ，１Ｈ）７．４６−７．６４（ｍ，２Ｈ）７．２４−７．３２（ｍ，１Ｈ）５．９２（ｓ，１Ｈ）４．０８−４．１７（ｍ，１Ｈ）２．２１（ｄｄ，Ｊ＝４．７５，４．１７Ｈｚ，１Ｈ）１．３６−１．４３（ｍ，１Ｈ）０．７３−０．８２（ｍ，１Ｈ）
【０４９９】
ステップ２〜４：Ｎ−［（１Ｒ，Ｓ），（５Ｓ，Ｒ），（６Ｒ，Ｓ）−５−（３−アミノフェニル）−５−（ジフルオロメチル）−２−オキサ−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−３−イル］ベンズアミド（２３ｄラセミ）
表題化合物を、１ｉラセミの合成に関するステップ２から４に記載のものに類似の手順に従ったが、［（１Ｒ，Ｓ），（４Ｓ，Ｒ），（５Ｒ，Ｓ）］−４−（３−ブロモフェニル）−４−（ジフルオロメチル）−２−オキサ−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン（２３ａラセミ）を使用して調製した。
ＭＳ  ｍ／ｚ＝３５８［Ｍ＋Ｈ］＋。Ｃ１９Ｈ１７Ｆ２Ｎ３Ｏ２の計算値：３５７。
【０５００】
ステップ５：Ｎ−（（１Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）−５−（３−アミノフェニル）−５−（ジフルオロメチル）−２−オキサ−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−３−イル）ベンズアミド（２３ｄ−Ａ）及びＮ−（（１Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）−５−（３−アミノフェニル）−５−（ジフルオロメチル）−２−オキサ−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−３−イル）ベンズアミド（２３ｄ−Ｂ）
Ｎ−［（１Ｒ，Ｓ），（５Ｓ，Ｒ），（６Ｒ，Ｓ）−５−（３−アミノフェニル）−５−（ジフルオロメチル）−２−オキサ−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−３−イル］ベンズアミド（２３ｄラセミ、０．７８７ｇ、２．２０２ｍｍｏｌ）を、流量７０ｍｌ／分（圧力１６５バール、カラム温度４０℃）で溶出するｃｈｉｒａｌｃｅｌ  ＯＤ−Ｈカラム（２１×２５０ｍｍ、５μｍ）で超臨界ＣＯ２（２０％メタノール（２０ｍＭアンモニアを有する））を使用したクロマトグラフィーに供した。第１のピーク（保持時間＝１．４９分）により、オフホワイトの固体としてＮ−（（１Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）−５−（３−アミノフェニル）−５−（ジフルオロメチル）−２−オキサ−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−３−イル）ベンズアミドを得た（２３ｄ−Ａ、０．３５０ｇ、０．９７９ｍｍｏｌ、収率４４．５％、ｄｅ９８％超）。ＭＳ  ｍ／ｚ＝３５８［Ｍ＋Ｈ］＋。Ｃ１９Ｈ１７Ｆ２Ｎ３Ｏ２の計算値：３５７。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）ｄｐｐｍ８．２２−８．２７（ｍ，２Ｈ）７．４９−７．５５（ｍ，１Ｈ）７．４１−７．４７（ｍ，２Ｈ）７．１８−７．２７（ｍ，１Ｈ）６．８３（ｄ，Ｊ＝８．６１Ｈｚ，１Ｈ）６．７４（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）６．６８（ｄ，Ｊ＝８．４１Ｈｚ，１Ｈ）６．００−６．０２（ｍ，１Ｈ）４．２６（ｍ，１Ｈ）１．９９（ｍ，１Ｈ）１．６９（ｍ，１Ｈ）１．２１−１．２７（ｍ，１Ｈ）。
第２のピーク（保持時間＝１．７６）により、オフホワイトの固体としてＮ−（（１Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）−５−（３−アミノフェニル）−５−（ジフルオロメチル）−２−オキサ−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−３−イル）ベンズアミドを得た（２３ｄ−Ｂ、０．３２５ｇ、０．９０９ｍｍｏｌ、収率４１．３％、ｄｅ９７％超）。ＭＳ  ｍ／ｚ＝３５８［Ｍ＋Ｈ］＋。Ｃ１９Ｈ１７Ｆ２Ｎ３Ｏ２の計算値：３５７。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）ｄｐｐｍ８．２４（ｄ，Ｊ＝７．０４Ｈｚ，２Ｈ）７．５３（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）７．４８−７．５２（ｍ，１Ｈ）７．３９−７．４６（ｍ，２Ｈ）７．１７−７．２３（ｍ，１Ｈ）６．８１（ｓ，１Ｈ）６．６６−６．７４（ｍ，２Ｈ）６．００（ｓ，１Ｈ）４．２０−４．２７（ｍ，１Ｈ）１．９１−１．９９（ｍ，１Ｈ）１．６１−１．６８（ｍ，１Ｈ）１．１７−１．２５（ｍ，１Ｈ）。
【０５０１】
実施例２４
【０５０２】
【化９５】
2016510758.tif 000102
【０５０３】
ステップ１：（Ｓ，Ｒ）−５−（クロロメチル）−３−（トリフルオロメチル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール（２４ａラセミ）
ジエチルエーテル（５０ｍＬ）中の２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−ヒドロキシアセトイミドイルブロミド（１３．０ｇ、４０．６ｍｍｏｌ、国際公開第ＷＯ２００８１３５８２６号）及び３−シクロプロパ−１−エン（１０．０ｍＬ、１２３ｍｍｏｌ）の溶液を、５℃に冷却した。ジエチルエーテル（２００ｍＬ）中のトリエチルアミン（１１．４ｍＬ、８２ｍｍｏｌ）の溶液を３時間の期間にわたって添加し、内部温度を１０℃未満に保った。冷水浴を除去し、反応混合物を室温で２時間撹拌した。沈殿物を濾過し、濾液を水（３００ｍＬ）及びブライン（３００ｍＬ）で洗浄した。有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾液を真空で濃縮した。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中のエーテル０から４０％）によって精製して、表題化合物（３．１６ｇ、１６．８ｍｍｏｌ）を無色の油として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）ｄ＝５．１１（ｄｔｄ，Ｊ＝４．２，６．７，１０．９Ｈｚ，１Ｈ），３．７５−３．５７（ｍ，２Ｈ），３．４１−３．０９（ｍ，２Ｈ）。
【０５０４】
ステップ２：［１（Ｒ，Ｓ），５（Ｒ，Ｓ）］−４−（トリフルオロメチル）−２−オキサ−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサ−３−エン（２４ｂラセミ）
カリウム２−メチルプロパン−２−オレート（ＴＨＦ中１Ｍ、２０．２ｍＬ、２０．２ｍｍｏｌ）の溶液を３０分の期間にわたって、０℃でテトラヒドロフラン（５０ｍＬ）中の（Ｓ，Ｒ）−５−（クロロメチル）−３−（トリフルオロメチル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール（２４ａラセミ、３．１６ｇ、１６．８ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に添加した。４５分後、反応物に、飽和塩化アンモニウム水溶液の添加によって反応停止処理を行った。冷水浴を除去し、反応混合物を飽和塩化アンモニウム水溶液及びジエチルエーテルでさらに希釈した。相を分離し、水相をジエチルエーテルで抽出した。合わせた有機相を水、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させた。濾液を真空で濃縮し、粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ペンタン中のエーテル０から５０％）によって精製して、残留テトラヒドロフラン及びペンタンを含有する表題化合物（１．５０ｇ、９．９３ｍｍｏｌ）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ＝５．１８（ｄｔ，Ｊ＝２．２，５．４Ｈｚ，１Ｈ），２．８５−２．６９（ｍ，１Ｈ），１．１９−１．０８（ｍ，１Ｈ），０．４６（ｄｔ，Ｊ＝１．９，４．１Ｈｚ，１Ｈ）。
【０５０５】
ステップ３：［１（Ｒ，Ｓ），４（Ｓ，Ｒ），５（Ｒ，Ｓ）］−４−（５−ブロモ−２−フルオロフェニル）−４−（トリフルオロメチル）−２−オキサ−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン（２４ｃラセミ）
フラスコに、ジエチルエーテル（２５ｍＬ）中の４−ブロモ−１−フルオロ−２−ヨードベンゼン（５．００ｍｌ、１６．６ｍｍｏｌ）の溶液を充填し、溶液を−７８℃に冷却した。ｎ−ブチルリチウム（ヘキサン中２．５Ｍ、６．５０ｍｌ、１６．２５ｍｍｏｌ）の溶液を滴下添加し、反応混合物をこの温度で１５分間撹拌した。別個のフラスコに、トルエン（７３ｍＬ）中の［１（Ｒ，Ｓ），５（Ｒ，Ｓ）］−４−（トリフルオロメチル）−２−オキサ−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサ−３−エン（２４ｂラセミ、１．２５ｇ、８．２７ｍｍｏｌ）の溶液を充填し、−７８℃に冷却した。三フッ化ホウ素ジエチルエーテラート（１．０５ｍｌ、８．５１ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を−７８℃で５分間撹拌した。この溶液をカニューレによってアリールリチウム溶液に添加した。結果として得られた反応混合物を室温で４０分間撹拌した後、飽和塩化アンモニウム水溶液を添加することによって反応停止処理を行った。冷水浴を除去し、反応混合物を室温に温めた。反応混合物を水及び酢酸エチルで希釈した。層を分離し、水相を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させた。濾液を真空で濃縮し、粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中の酢酸エチル０〜３０％）によって精製して、表題化合物（１．３６ｇ、４．１６ｍｍｏｌ）を薄い橙色の固体として得た。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ＝３２６（Ｍ＋Ｈ）。
【０５０６】
ステップ４〜７：［１（Ｒ，Ｓ），５（Ｓ，Ｒ），６（Ｒ，Ｓ）］−５−（５−アミノ−２−フルオロフェニル）−５−（トリフルオロメチル）−２−オキサ−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−３−アミン（２４ｇラセミ）
表題化合物を、４ｄラセミの合成に関するステップ２から４に記載のものに類似の手順に従ったが、［１（Ｒ，Ｓ），４（Ｓ，Ｒ），５（Ｒ，Ｓ）］−４−（５−ブロモ−２−フルオロフェニル）−４−（トリフルオロメチル）−２−オキサ−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン（２４ｃラセミ）を使用して調製した。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ＝２９０（Ｍ＋Ｈ）。
【０５０７】
実施例２５
【０５０８】
【化９６】
2016510758.tif 000103
【０５０９】
ステップ１：［１（Ｒ，Ｓ），４（Ｓ，Ｒ），５（Ｒ，Ｓ）］−４−（３−ブロモフェニル）−４−（トリフルオロメチル）−２−オキサ−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン（２５ａラセミ）
フラスコに、Ｅｔ２Ｏ（３０ｍＬ）中の１，３−ジブロモベンゼン（１．９０ｍＬ、１５．７２ｍｍｏｌ）の溶液を充填し、この溶液を−７８℃に冷却した。ｎ−ブチルリチウム（ヘキサン中２．５Ｍ、６．２０ｍＬ、１５．５０ｍｍｏｌ）の溶液を滴下添加し、反応混合物をこの温度で４０分間撹拌した。別個のフラスコに、トルエン（７０ｍＬ）中の［１（Ｒ，Ｓ），５（Ｒ，Ｓ）］−４−（トリフルオロメチル）−２−オキサ−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサ−３−エン（２４ｂラセミ  １．９０ｇ、７．９２ｍｍｏｌ）の溶液を充填し、−７８℃に冷却した。三フッ化ホウ素ジエチルエーテラート（１．０ｍＬ、８．１０ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を−７８℃で４０分間撹拌した。この溶液をカニューレによってアリールリチウム溶液に添加した。結果として得られた反応混合物を室温で４０分間撹拌した後、飽和塩化アンモニウム水溶液を添加することによって反応停止処理を行った。冷水浴を除去し、反応混合物を室温に温めた。反応混合物を水及び酢酸エチルで希釈した。層を分離し、水相を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させた。濾液を真空で濃縮し、粗物質を、ヘキサン中１０〜３０％のＥｔＯＡｃで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物（０．５０２ｇ、１．６３ｍｍｏｌ）を褐色の油として得た。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ＝３０８．３（Ｍ＋Ｈ）。
【０５１０】
ステップ２〜５：［１（Ｓ，Ｒ），５（Ｒ，Ｓ），６（Ｓ，Ｒ）−５−（３−アミノフェニル）−５−（トリフルオロメチル）−２−オキサ−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−３−アミン（２５ｅラセミ）
表題化合物を、４ｄラセミの合成に関するステップ２から４に記載のものに類似の手順に従ったが、［１（Ｒ，Ｓ），４（Ｓ，Ｒ），５（Ｒ，Ｓ）］−４−（３−ブロモフェニル）−４−（トリフルオロメチル）−２−オキサ−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン（２５ａラセミ）を使用して調製した。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ＝２７２．０（Ｍ＋Ｈ）。
【０５１１】
実施例２６
【０５１２】
【化９７】
2016510758.tif 000104
【０５１３】
ステップ１〜２：４−（メトキシメチル）−２−オキサ−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサ−３−エン（２６ｂラセミ）
ＴＨＦ（４０ｍＬ）中の（５−（クロロメチル）−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−３−イル）メタノール（６ｃラセミ、２．２ｇ、１４．７１ｍｍｏｌ）の溶液に、水素化ナトリウム（鉱油中の６０％分散液、０．３７２ｍｌ、１７．６５ｍｍｏｌ）を添加した。結果として得られた混合物を１５分間撹拌した後、ヨウ化メチル（１．００５ｍｌ、１６．１８ｍｍｏｌ）を滴下添加した。１５分後、反応混合物に、飽和塩化アンモニウム水溶液で慎重に反応停止処理を行い、水で希釈した。相を分離し、水相をＥｔ２Ｏで抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾液を減圧下で濃縮して、表題化合物を薄黄色の油として得た。この油をＴＨＦ（２０ｍＬ）中に溶解し、この溶液を０℃に冷却した。カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（ＴＨＦ中１Ｍ、１７．６５ｍｌ、１７．６５ｍｍｏｌ）の溶液を滴下添加し、反応混合物を０℃で３０分間撹拌した。混合物に、飽和塩化アンモニウム水溶液で反応停止処理を行い、相を分離し、水相をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾液を減圧下で濃縮して、表題化合物を橙色の油として得た。ＭＳ  ｍ／ｚ＝１２８．１［Ｍ＋Ｈ］＋。Ｃ６Ｈ９ＮＯ２の計算値：１２７．０６。
【０５１４】
ステップ３：［（１Ｒ，Ｓ），（４Ｓ，Ｒ），（５Ｒ，Ｓ）］−４−（５−ブロモ−２−フルオロフェニル）−４−（メトキシメチル）−２−オキサ−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン（２６ｃラセミ）
フラスコに、Ｅｔ２Ｏ（４０ｍＬ）中の４−ブロモ−１−フルオロ−２−ヨードベンゼン（３．５５ｍｌ、１１．８０ｍｍｏｌ）の溶液を充填し、この溶液を−７８℃に冷却した。ｎ−ブチルリチウム（ヘキサン中２．５Ｍ、４．７２ｍｌ、１１．８０ｍｍｏｌ）の溶液を滴下添加し、反応混合物をこの温度で２０分間撹拌した。別個のフラスコに、トルエン（１０ｍＬ）中の４−（メトキシメチル）−２−オキサ−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサ−３−エン（２６ｂラセミ、１．０ｇ、７．８７ｍｍｏｌ）の溶液を充填し、−７８℃に冷却した。三フッ化ホウ素ジエチルエーテラート（１．０１９ｍｌ、８．２６ｍｍｏｌ）を滴下添加し、結果として得られた反応混合物を−７８℃で５分間撹拌した。この溶液をカニューレによってアリールリチウム溶液に添加した。結果として得られた反応混合物をその温度で３０分間撹拌した後、飽和塩化アンモニウム水溶液で反応停止処理を行った。反応混合物を室温に温め、ＥｔＯＡｃ及び水で希釈した。水相をＥｔＯＡｃ（２回）で抽出し、合わせた有機物をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させた。濾液を減圧下で濃縮し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（０〜１０％のＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって精製して、表題化合物を黄色の油として得た（０．５００ｇ、１．６５５ｍｍｏｌ、収率２１．０４％）。ＭＳ  ｍ／ｚ＝３０１．９［Ｍ＋Ｈ］＋。Ｃ１２Ｈ１３ＢｒＦＮＯ２の計算値：３０１．０１。
【０５１５】
ステップ４〜７：［（１Ｒ，Ｓ），（５Ｓ，Ｒ），（６Ｒ，Ｓ）］−５−（５−アミノ−２−フルオロフェニル）−５−（メトキシメチル）−２−オキサ−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−３−アミン（２６ｇラセミ）
表題化合物を、４ｄラセミの合成に関するステップ２から４及び６ｈラセミの合成に関するステップ９に記載のものに類似の手順に従ったが、［（１Ｒ，Ｓ），（４Ｓ，Ｒ），（５Ｒ，Ｓ）］−４−（５−ブロモ−２−フルオロフェニル）−４−（メトキシメチル）−２−オキサ−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン（２６ｃラセミ）を使用して調製した。ＭＳ  ｍ／ｚ＝２６６［Ｍ＋Ｈ］＋。Ｃ１３Ｈ１６ＦＮ３Ｏ２の計算値：２６５．１２
【０５１６】
実施例２７
【０５１７】
【化９８】
2016510758.tif 000105
【０５１８】
ステップ１：（１Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）−５−（ジフルオロメチル）−５−（２−メチル−５−ニトロフェニル）−２−オキサ−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−３−アミン（２７ａ−Ｂ）
フラスコに、（１Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）−５−（２−クロロ−５−ニトロフェニル）−５−（ジフルオロメチル）−２−オキサ−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−３−アミン（１９ｅ−Ｂ  ０．２４８ｇ、０．７８１ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（０．７６３ｇ、２．３４２ｍｍｏｌ）、及びＴＨＦ（１４．８７ｍｌ）／水（０．７４ｍｌ）の溶媒混合物を充填した。反応混合物を窒素ガスで５分間パージした。次いで、１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセンパラジウム（ＩＩ）ジクロリドジクロロメタン付加物（０．０６４ｇ、０．０７８ｍｍｏｌ）及びメチルボロン酸（０．９３５ｇ、１５．６１ｍｍｏｌ）を添加した。還流冷却装置をフラスコに装着し、反応混合物を一晩加熱還流した。追加のメチルボロン酸（０．９３５ｇ、１５．６１ｍｍｏｌ）及び１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセンパラジウム（ＩＩ）ジクロリドジクロロメタン付加物（０．０６４ｇ、０．０７８ｍｍｏｌ）を添加し、８８℃で一晩攪拌を継続した。反応混合物を周囲温度に冷却し、酢酸エチル（５０ｍｌ）で希釈した。セライトのパッドを通して混合物を濾過し、濾過ケーキをジクロロメタン（２回）ですすいだ。合わせた有機抽出物を真空で濃縮し、粗物質を、０〜５５％の勾配の酢酸エチル／ヘキサンで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、（１Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）−５−（ジフルオロメチル）−５−（２−メチル−５−ニトロフェニル）−２−オキサ−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−３−アミン（２７ａ−Ｂ）及び（１Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）−５−（ジフルオロメチル）−５−（３−ニトロフェニル）−２−オキサ−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−３−アミンの混合物（０．２２９ｇ、比率７７：２３）を得た。ＭＳ  ｍ／ｚ＝２９８［Ｍ＋Ｈ］＋。２７ａ−Ｂ  Ｃ１３Ｈ１３Ｆ２Ｎ３Ｏ３の計算値：２９７、ＭＳ  ｍ／ｚ＝２８４［Ｍ＋Ｈ］＋  Ｃ１２Ｈ１１Ｆ２Ｎ３Ｏ３の計算値：２８３
【０５１９】
ステップ２：（１Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）−５−（５−アミノ−２−メチルフェニル）−５−（ジフルオロメチル）−２−オキサ−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−３−アミン（２７ｂ−Ｂ）
フラスコに、（１Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）−５−（ジフルオロメチル）−５−（２−メチル−５−ニトロフェニル）−２−オキサ−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−３−アミン（２７ａ−Ｂ、０．２２５ｇ、０．７５７ｍｍｏｌ）及び（１Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）−５−（ジフルオロメチル）−５−（３−ニトロフェニル）−２−オキサ−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−３−アミンの７７：２３混合物を充填した。氷酢酸（０．２６２ｍｌ、４．５４ｍｍｏｌ）及びＴＦＡ（０．３９４ｍｌ、５．３０ｍｍｏｌ）を添加した後、亜鉛（０．２４７ｇ、３．７８ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を３０分間撹拌させた後、メタノール（５ｍｌ）で希釈した。懸濁液を濾過し、濾液を真空で濃縮した。粗物質を０〜１０％の勾配のＭｅＯＨ／ＤＣＭで溶出するクロマトグラフィーによって精製して、オフホワイトの固体として（１Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）−５−（５−アミノ−２−メチルフェニル）−５−（ジフルオロメチル）−２−オキサ−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−３−アミン（２７ｂ−Ｂ）及び（１Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）−５−（３−アミノフェニル）−５−（ジフルオロメチル）−２−オキサ−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−３−アミンの８５：１５混合物（０．１１３ｇ）を得た。混合物を、さらなる精製なしに次のステップで使用した。
ＭＳ  ｍ／ｚ＝２６８［Ｍ＋Ｈ］＋。２７ｂ−Ｂ  Ｃ１３Ｈ１５Ｆ２Ｎ３Ｏの計算値：２６７。
ＭＳ  ｍ／ｚ＝２５４［Ｍ＋Ｈ］＋。Ｃ１２Ｈ１３Ｆ２Ｎ３Ｏの計算値：２５３。
【０５２０】
実施例２８
【０５２１】
【化９９】
2016510758.tif 000106
【０５２２】
ステップ１：［（１Ｒ，Ｓ），（４Ｓ，Ｒ）（５Ｒ，Ｓ）］，４−（ジフルオロメチル）−４−（３−フルオロ−２−メチルフェニル）−２−オキサ−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン（２８ａラセミ）
火力乾燥させた丸底フラスコに、ジエチルエーテル（１５ｍｌ）中のｎ−ブチルリチウム（ヘキサン中２．５Ｍ、３．０１ｍｌ、７．５１ｍｍｏｌ）の溶液を添加した。溶液を−７８℃に冷却し、２−フルオロ−６−ヨードトルエン（０．９８１ｍｌ、７．５１ｍｍｏｌ）を滴下添加し、反応物を−７８℃で１０分間撹拌した。トルエン（１０ｍｌ）中の事前混合した−７８℃の４−（ジフルオロメチル）−２−オキサ−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサ−３−エン（１．００ｇ、７．５１ｍｍｏｌ）及び三フッ化ホウ素ジエチルエーテラート（０．９２７ｍｌ、７．５１ｍｍｏｌ）の溶液を、シリンジによって反応物に添加した。反応物を−７８℃で１０分間撹拌し、飽和塩化アンモニウムで反応停止処理を行い、室温に温めた。反応物を水及びＥｔＯＡｃで希釈した。有機層を分離し、減圧下で濃縮した。粗残渣を、ヘキサン中０〜２０％の酢酸エチルで溶出するシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、４−（ジフルオロメチル）−４−（３−フルオロ−２−メチルフェニル）−２−オキサ−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン（０．８１ｇ、３．３３ｍｍｏｌ、収率４４．３％）を得た。
ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ＝２４４．１（Ｍ＋Ｈ）。
【０５２３】
ステップ２：［（１Ｒ，Ｓ），（２Ｒ，Ｓ）］−２−（（Ｓ，Ｒ）−１−アミノ−２，２−ジフルオロ−１−（３−フルオロ−２−メチルフェニル）エチル）シクロプロパノール（２８ｂラセミ）
氷酢酸（７．６９ｍｌ、１３３ｍｍｏｌ）中の４−（ジフルオロメチル）−４−（３−フルオロ−２−メチルフェニル）−２−オキサ−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン（０．８１ｇ、３．３３ｍｍｏｌ）の溶液に、室温で亜鉛（１．３０６ｇ、１９．９８ｍｍｏｌ）を少量ずつ添加した後、トリフルオロ酢酸（２．４７４ｍｌ、３３．３ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を室温で１時間撹拌した。セライトのパッドを通して反応物を濾過し、真空で濃縮した。残渣を氷冷水中に溶解し、５Ｎ  ＮａＯＨの添加によってこの溶液をｐＨ１２まで塩基性にした。塩基性水層をＥｔＯＡｃで逆抽出した。有機層をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、乾燥するまで濃縮して、表題化合物２−（１−アミノ−２，２−ジフルオロ−１−（３−フルオロ−２−メチルフェニル）エチル）シクロプロパノール（０．６１ｇ、２．４８７ｍｍｏｌ、収率７４．７％）を得た。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ＝２４６．１（Ｍ＋Ｈ）。
【０５２４】
ステップ３：Ｎ−［（１Ｒ，Ｓ），（５Ｓ，Ｒ），（６Ｒ，Ｓ）］−（５−（ジフルオロメチル）−５−（３−フルオロ−２−メチルフェニル）−２−オキサ−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−３−イル）ベンズアミド（２８ｃラセミ）
窒素下で乾燥ＴＨＦ（１０ｍＬ）中の２−（１−アミノ−２，２−ジフルオロ−１−（３−フルオロ−２−メチルフェニル）エチル）シクロプロパノール（０．６１ｇ、２．４８７ｍｍｏｌ）の溶液に、ベンゾイルイソチオシアネート（０．７ｍｌ、５．２０ｍｍｏｌ）を滴下添加し、反応物を３０分間撹拌した。ジイソプロピルエチルアミン（１．７３１ｍｌ、９．９５ｍｍｏｌ）及び１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（０．９５４ｇ、４．９７ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を室温で１時間撹拌した後、さらに１２時間で６０℃まで温めた。反応混合物をジクロロメタン及び水で希釈した。相を混合し、分離し、有機物を減圧下で乾燥するまで蒸発させた。粗残渣を、ヘキサン中０〜３０％の酢酸エチルで溶出するシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物Ｎ−（５−（ジフルオロメチル）−５−（３−フルオロ−２−メチルフェニル）−２−オキサ−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−３−イル）ベンズアミド（０．８ｇ、２．１３７ｍｍｏｌ、収率８６％）を得た。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ＝３７５．０（Ｍ＋Ｈ）。
【０５２５】
ステップ４：［（１Ｒ，Ｓ），（５Ｓ，Ｒ），（６Ｒ，Ｓ）］−５−（ジフルオロメチル）−５−（３−フルオロ−２−メチルフェニル）−２−オキサ−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−３−アミン（２８ｄラセミ）
Ｎ−（５−（ジフルオロメチル）−５−（３−フルオロ−２−メチルフェニル）−２−オキサ−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−３−イル）ベンズアミド（１．０ｇ、２．６７ｍｍｏｌ）を窒素下でメタノール（５０ｍＬ）中に溶解し、１，８−ジアザビシクロ−［５．４．０］ウンデカ−７−エン（０．７９８ｍｌ、５．３４ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を４０℃に加熱した。１８時間後に、反応混合物を減圧下で乾燥するまで濃縮し、残渣を水と酢酸エチルとに分割した。有機層を単離し、減圧下で濃縮した。粗残渣を、ヘキサン中０〜６０％の酢酸エチルで溶出するシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物５−（ジフルオロメチル）−５−（３−フルオロ−２−メチルフェニル）−２−オキサ−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−３−アミン（０．４７０ｇ、１．７３９ｍｍｏｌ、収率６５．１％）を得た。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ＝２７０．９（Ｍ＋Ｈ）。
【０５２６】
ステップ５：［（１Ｒ，Ｓ），（５Ｓ，Ｒ），（６Ｒ，Ｓ）］−５−（ジフルオロメチル）−５−（３−フルオロ−２−メチル−５−ニトロフェニル）−２−オキサ−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−３−アミン（２８ｅラセミ）
５−（ジフルオロメチル）−５−（３−フルオロ−２−メチルフェニル）−２−オキサ−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−３−アミン（０．４７０ｇ、１．７３９ｍｍｏｌ）を、９５％硫酸（５ｍＬ）中に溶解し、氷浴中で冷却した。硝酸ナトリウム（０．１７７ｇ、２．０８７ｍｍｏｌ）を一度に添加し、反応物を５分間撹拌した。反応物を室温に温め、１時間攪拌して、ジクロロメタン（５０ｍＬ）、氷冷水（９０ｍＬ）、及びリン酸三カリウム（２０．０２ｇ、８７ｍｍｏｌ）の混合物中に注いだ。混合物を５分間撹拌した後、飽和重炭酸ナトリウムをｐＨ８になるまでゆっくりと添加した。相を分離し、水相を酢酸エチル（５０ｍＬ、２回）で抽出した。合わせた有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、減圧下で蒸発させた。粗残渣を、ヘキサンに対して０〜３０％の酢酸エチルで溶出するシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物５−（ジフルオロメチル）−５−（３−フルオロ−２−メチル−５−ニトロフェニル）−２−オキサ−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−３−アミン（０．２２ｇ、０．６９８ｍｍｏｌ、収率４０．１％）を得た。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ＝３１６．１（Ｍ＋Ｈ）。
【０５２７】
ステップ６：［（１Ｒ，Ｓ），（５Ｓ，Ｒ），（６Ｒ，Ｓ）］−５−（５−アミノ−３−フルオロ−２−メチルフェニル）−５−（ジフルオロメチル）−２−オキサ−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−３−アミン（２８ｆラセミ）
５−（ジフルオロメチル）−５−（３−フルオロ−２−メチル−５−ニトロフェニル）−２−オキサ−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−３−アミン（２００ｍｇ、０．６３４ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（２０ｍｌ）中に溶解した。１０％パラジウム炭素（１３５ｍｇ、０．１２７ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物をＨ２のバルーン下に置き、１８℃で４時間撹拌した。セライトのパッドを通して混合物を濾過し、酢酸エチルで十分に洗浄した。濾液を真空下で濃縮して、灰色の発泡体として粗製５−（５−アミノ−３−フルオロ−２−メチルフェニル）−５−（ジフルオロメチル）−２−オキサ−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−３−アミン（１４０ｍｇ、０．４９１ｍｍｏｌ、収率７７％）を得た。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ＝２８６．２（Ｍ＋Ｈ）
【０５２８】
中間体１
【０５２９】
【化１００】
2016510758.tif 000107
【０５３０】
８−クロロ−３−メトキシ−１，７−ナフチリジンの合成
ステップ１：３−クロロ−５−メトキシピコリノニトリル
０℃でＤＭＦ（５００ｍＬ）中の３，５−ジクロロピコリノニトリル（２２．５ｇ、１３０ｍｍｏｌ）の溶液に、ナトリウムメトキシド（６．６７ｇ、１２４ｍｍｏｌ）をゆっくりと添加した。反応物を０℃で５分間撹拌した後、室温に温め、３０分間撹拌した。溶液を水とＥｔＯＡｃとに分割した。有機層を水で洗浄し、濃縮した。粗生成物を、ヘプタン中０〜７５％の酢酸エチルで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、所望される１：１の比率の異性体、３−クロロ−５−メトキシピコリノニトリル及び５−クロロ−３−メトキシピコリノニトリル（７．０ｇ、４１．５ｍｍｏｌ）を得た。物質を、さらなる精製なしに使用した。ＭＳ  ｍ／ｚ＝１６９（Ｍ＋Ｈ）。
【０５３１】
ステップ２：５−メトキシ−３−（（トリエチルシリル）エチニル）ピコリノニトリル
密封容器に、ビス（アセトニトリル）パラジウム（ＩＩ）クロリド（０．１５４ｇ、０．５９３ｍｍｏｌ）、ジシクロヘキシル（２’，４’，６’−トリイソプロピル−［１，１’−ビフェニル］−２−イル）ホスフィン（０．８４８ｇ、１．７８０ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（２５．１ｇ、７７ｍｍｏｌ）、中間体１のステップ１の生成物（５ｇ、２９．７ｍｍｏｌ）、及びＡＣＮ（６０ｍＬ）を充填した。容器にアルゴンを流し、密封し、室温で２５分間撹拌した。反応物にトリエチル（エチニル）シラン（５．４１ｇ、３８．６ｍｍｏｌ）を添加し、容器を再度密封し、９０℃で３時間撹拌した。溶液を濃縮し、残渣を、ヘプタン中０〜５０％の酢酸エチルで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物（３．８ｇ、１３．９ｍｍｏｌ）を得た。ＭＳ  ｍ／ｚ＝２７３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０５３２】
ステップ３：３−（２，２−ジメトキシエチル）−５−メトキシピコリノニトリル
耐圧容器に、５−メトキシ−３−（（トリエチルシリル）エチニル）ピコリノニトリル（３．８ｇ、１３．９５ｍｍｏｌ）及びナトリウムメトキシド（メタノール中０．５Ｍ、６９．７ｍＬ、３４．９ｍｍｏｌ）を充填した。容器を密封し、５５℃で２時間撹拌した。反応物を濃縮して、表題中間体（３．１ｇ、１３．９５ｍｍｏｌ）を得た。
【０５３３】
ステップ４：３−（２，２−ジメトキシエチル）−５−メトキシピコリンアミド
１Ｌの丸底フラスコに、３−（２，２−ジメトキシエチル）−５−メトキシピコリノニトリル（８．５５０ｇ、３８．５ｍｍｏｌ）、水（４８０ｍｌ）、及びアセトン（１２０ｍｌ）を添加した。炭酸ナトリウム水溶液（３Ｍ、１５４ｍｌ、４６２ｍｍｏｌ）を添加した後、過酸化水素（３５重量％の水溶液、１３８ｍｌ、１３４７ｍｍｏｌ）を添加した。黄褐色の混合物を室温で２時間激しく撹拌した。有機溶媒を減圧下で除去し、水性残渣をＤＣＭ（３回）で抽出した。合わせた有機画分を硫酸ナトリウム上で乾燥させた。濾液を減圧下で濃縮して、オフホワイトの固体として３−（２，２−ジメトキシエチル）−５−メトキシピコリンアミド（８．２００ｇ、３４．１ｍｍｏｌ、収率８９％）を得、これをさらなる精製なしに次に進めた。ＭＳ  ｍ／ｚ＝２６３．２（Ｍ＋Ｎａ）＋
【０５３４】
ステップ５：３−メトキシ−１，７−ナフチリジン−８（７Ｈ）−オン
トルエン（１１２ｍｌ）中の３−（２，２−ジメトキシエチル）−５−メトキシピコリンアミド（６．７４ｇ、２８．１ｍｍｏｌ）の混合物に、４−メチルベンゼンスルホン酸（一水和物、０．５３４ｇ、２．８１ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を２０時間加熱還流した。反応混合物を室温に冷却し、真空で約１５ｍＬの体積まで濃縮した。残渣をヘプタンで粉砕し、濾過して、粗製黄褐色の固体として３−メトキシ−１，７−ナフチリジン−８（７Ｈ）−オン（４．５３ｇ、２５．７ｍｍｏｌ、収率９２％）を得、これをさらなる精製なしに次に進めた。ＭＳ  ｍ／ｚ＝１７７．１［Ｍ＋Ｈ］＋
【０５３５】
ステップ６：８−クロロ−３−メトキシ−１，７−ナフチリジン
アセトニトリル（１０２ｍｌ）中の３−メトキシ−１，７−ナフチリジン−８（７Ｈ）−オン（４．５０ｇ、２５．５ｍｍｏｌ）の混合物に、オキシ塩化リン（１１．６９ｍｌ、１２８ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を８５℃で５時間加熱した。溶液を室温に冷却し、真空で濃縮した。結果として得られた褐色の残渣をＣＨ２Ｃｌ２と飽和ＮａＨＣＯ３水溶液とに分割し、水層をＤＣＭ（３回）で逆抽出した。合わせた有機抽出物を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾液を真空で濃縮し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（５％〜３０％の９：１  ＤＣＭ：ＤＣＭ中のＭｅＯＨ）によって精製して、オフホワイトの固体として８−クロロ−３−メトキシ−１，７−ナフチリジン（３．００ｇ、１５．４１ｍｍｏｌ、収率６０．３％）を得た。ＭＳ  ｍ／ｚ＝１９５（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０５３６】
中間体２
【０５３７】
【化１０１】
2016510758.tif 000108
【０５３８】
３，８−ジクロロ−１，７−ナフチリジンの合成
ステップ１：３−ブロモ−５−クロロピコリノニトリル
マイクロ波バイアルに、シアン化銅（Ｉ）（１．０８９ｇ、１２．１６ｍｍｏｌ）、２，３−ジブロモ−５−クロロピリジン（３ｇ、１１．０６ｍｍｏｌ）、及びプロピオニトリル（１５ｍＬ）を充填した。バイアルに蓋をし、１５０℃で２時間、マイクロ波反応器において照射を行った。溶液を濃縮し、ＤＣＭ（２５ｍＬ）で希釈し、濾過した。濾液を濃縮し、残渣をヘプタン中０〜３０％のＥｔＯＡｃで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物（２ｇ、９．２０ｍｍｏｌ）を得た。ＭＳ  ｍ／ｚ＝２１９（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０５３９】
ステップ２：５−クロロ−３−（（トリメチルシリル）エチニル）ピコリノニトリル
耐圧容器に、ＴＥＡ（７．６５ｍＬ、５５．２ｍｍｏｌ）、エチニルトリメチルシラン（２．３２ｍＬ、１６．６ｍｍｏｌ）、ヨウ化銅（Ｉ）（０．２６３ｇ、１．３８０ｍｍｏｌ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（０．５５８ｇ、０．４８３ｍｍｏｌ）、３−ブロモ−５−クロロピコリノニトリル（３．０ｇ、１３．８ｍｍｏｌ）、及びＤＭＦ（５０ｍｌ）を充填した。容器にアルゴンを流し、密封し、周囲温度で１５分間撹拌した後、５０℃で４時間加熱した。溶液を水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層を濃縮し、残渣をヘキサン中０〜５０％の酢酸エチルで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物（１．３ｇ、５．５ｍｍｏｌ）を得た。ＭＳ  ｍ／ｚ＝２３５（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０５４０】
ステップ３：５−クロロ−３−（２，２−ジメトキシエチル）ピコリノニトリル
耐圧容器に、５−クロロ−３−（（トリメチルシリル）エチニル）ピコリノニトリル（２ｇ、８．５２ｍｍｏｌ）及びナトリウムメトキシド（メタノール中０．５Ｍ、４２．６ｍＬ、２１．３０ｍｍｏｌ）を充填し、密封し、５５℃で１時間撹拌した。溶液を濃縮し、残渣をＤＣＭ中１０％のメタノールで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物（１．７ｇ、７．５０ｍｍｏｌ）を得た。ＭＳ  ｍ／ｚ＝２２７（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０５４１】
ステップ４：３−クロロ−１，７−ナフチリジン−８（７Ｈ）−オン
アセトン（５０ｍＬ）及び水（１５０ｍＬ）中の５−クロロ−３−（２，２−ジメトキシエチル）ピコリノニトリル（１．７ｇ、７．５０ｍｍｏｌ）の溶液に、飽和炭酸ナトリウム水溶液（３７．５ｍＬ、１１３ｍｍｏｌ）及び３０％過酸化水素水溶液（３８．３ｍＬ、３７５ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を室温で１時間撹拌し、濃縮してほとんどのアセトンを除去し、ＤＣＭで抽出した。合わせた有機層を濃縮した。
【０５４２】
ベンゼン（２０ｍＬ）中のこの中間体（１．８ｇ、７．３６ｍｍｏｌ）の溶液に、ｐ−トルエンスルホン酸（０．３５０ｇ、１．８３９ｍｍｏｌ）を添加し、１０分間超音波処理を行った。溶液を８０℃で一晩撹拌し、濃縮した。粗生成物を、ＥｔＯＡｃ中０〜１００％（８０／２０／１の酢酸エチル／メタノール／水酸化アンモニウム）で溶出するシリカゲルによって精製して、中間体（１．１ｇ、６．１ｍｍｏｌ）を得た。ＭＳ  ｍ／ｚ＝１８１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０５４３】
ステップ５：３，８−ジクロロ−１，７−ナフチリジン
オキシ塩化リン（１．９４ｍＬ、２０．８ｍｍｏｌ）中の−クロロ−１，７−ナフチリジン−８（７Ｈ）−オン（２５０ｍｇ、１．３８４ｍｍｏｌ）の懸濁液を９５℃で１時間撹拌した。溶液を濃縮して、表題化合物（２７６ｍｇ、１．３９ｍｍｏｌ）を得た。ＭＳ  ｍ／ｚ＝１９９（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０５４４】
中間体３
【０５４５】
【化１０２】
2016510758.tif 000109
【０５４６】
５−クロロ−２−メトキシピリド［３，４−ｂ］ピラジンの合成
ステップ１：５−クロロピリド［３，４−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン
エタノール（３４．８ｍＬ）中、２−クロロピリジン−３，４−ジアミン（２．５ｇ、１７．４１ｍｍｏｌ）及びトルエン（３．４５ｍＬ、１７．４１ｍｍｏｌ）中のグリオキシル酸エチル（ｅｔｈｙｌ  ｇｌｙｏｘａｌａｔｅ）の５０％溶液の懸濁液を、２４時間還流しながら撹拌した。溶液を１６時間で−２０℃まで冷却し、結果として得られた沈殿物を真空濾過によって収集し、エタノールですすいだ。粗生成物を、５〜５０％のアセトニトリル／０．１％の水中トリフルオロ酢酸／０．１％のＴＦＡで溶出する逆相ＨＰＬＣによって精製して、表題化合物（５７０ｍｇ、３．１４ｍｍｏｌ）を得た。ＭＳ  ｍ／ｚ＝１８２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０５４７】
ステップ２：２，５−ジクロロピリド［３，４−ｂ］ピラジン
オキシ塩化リン（１０．２４ｍＬ、１１０ｍｍｏｌ）中の５−クロロピリド［３，４−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン（０．５７ｇ、３．１４ｍｍｏｌ）の懸濁液を１１０℃で２時間撹拌した後、濃縮した。残渣をＤＣＭ中に溶解し、飽和重炭酸ナトリウムで洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮して、表題化合物（５８０ｍｇ、２．９０ｍｍｏｌ）を得た。ＭＳ  ｍ／ｚ＝２００（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０５４８】
ステップ３：５−クロロ−２−メトキシピリド［３，４−ｂ］ピラジン
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）中の２，５−ジクロロピリド［３，４−ｂ］ピラジン（５８０ｍｇ、２．９０ｍｍｏｌ）の溶液に、メタノール中のナトリウムメトキシドの０．５Ｍ溶液（６．０９ｍＬ、３．０４ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を室温で５分間撹拌した。溶液を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮して、表題化合物（５５０ｍｇ、２．８１ｍｍｏｌ）を得た。ＭＳ  ｍ／ｚ＝１９６（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０５４９】
中間体４
【０５５０】
【化１０３】
2016510758.tif 000110
【０５５１】
８−クロロ−１，７−ナフチリジン−３−カルボニトリルの合成
ネジ蓋のバイアルに、３−クロロ−１，７−ナフチリジン−８（７Ｈ）−オン（１００ｍｇ、０．５５４ｍｍｏｌ）、シアン化亜鉛（５２．７μｌ、０．８３１ｍｍｏｌ）、２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，６’−ジメトキシビフェニル（４５．５ｍｇ、０．１１１ｍｍｏｌ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（４０．６ｍｇ、０．０４４ｍｍｏｌ）、ＤＭＦ（２．７４ｍＬ）、及び水（２８μＬ）を充填した。バイアルをアルゴンでパージし、密封し、１１０℃で１時間撹拌した。セライトのパッドを通して混合物を濾過し、これをメタノール及びジメチルスルホキシドで洗浄した。合わせた濾液を濃縮し、数滴の水を添加した。結果として得られた固体を、真空濾過によって収集し、水ですすぎ、乾燥させた。固体を、トルエン（３．５ｍＬ）中に懸濁し、オキシ塩化リン（９８μＬ、１．０５２ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（１２２μＬ、０．７０１ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を１２０℃で１．５時間撹拌し、室温に冷却し、ＥｔＯＡｃで希釈し、２Ｍ炭酸ナトリウム水溶液で洗浄した。有機部分を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗物質を、ヘプタン中５〜５０％ののＥｔＯＡｃで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物（５０ｍｇ、０．２６４ｍｍｏｌ）を白色の固体として得た。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ＝１９０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０５５２】
中間体５
【０５５３】
【化１０４】
2016510758.tif 000111
【０５５４】
ステップ１：５−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピコリン酸メチル
ＤＭＦ（５ｍＬ）中の５−ヒドロキシピコリン酸メチル（０．５０ｇ、３．２７ｍｍｏｌ、Ｆｒｏｎｔｉｅｒ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ）の溶液に、炭酸セシウム（１．３８３ｇ、４．２４ｍｍｏｌ、Ａｌｄｒｉｃｈ）及び２，２，２−トリフルオロエチルエステル（０．９０９ｍｌ、３．９２ｍｍｏｌ）を添加し、結果として得られた懸濁液を室温で１時間撹拌した。反応物を水及びＥｔＯＡｃで希釈した。有機層を１Ｍ  ＬｉＣｌ（水）溶液及びブラインで洗浄した後、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮して、黄色の油として粗表題化合物を得、これをさらなる精製なしに次のステップで直接使用した。Ｍ／Ｓ  ｍ／ｚ＝２３６．０［Ｍ＋Ｈ］＋。Ｃ９Ｈ８Ｆ３ＮＯ３の計算値：２３５．１６０
【０５５５】
ステップ２：５−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピコリン酸
前の反応からの粗物質をＴＨＦ（５ｍＬ）中に取り、水酸化リチウム２．０Ｍ（水溶液）（４．９０ｍｌ、９．８０ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を室温で１６時間撹拌した。反応物を水で希釈し、１．０Ｎ  ＨＣｌ（水）溶液を添加してｐＨ＝１（ｐＨ紙による）まで酸性にした。溶液をＤＣＭで抽出し、有機層をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮して、表題化合物を白色の固体として得た。（０．１９４ｇ、０．８７７ｍｍｏｌ、収率２６．９％）。Ｍ／Ｓ  ｍ／ｚ＝２２１．９［Ｍ＋Ｈ］＋。Ｃ８Ｈ６Ｆ３ＮＯ３の計算値：２２１．１３３
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ５．００（ｑ，Ｊ＝８．７７Ｈｚ，２Ｈ）７．６６（ｄｄ，Ｊ＝８．７７，２．９２Ｈｚ，１Ｈ）８．０７（ｄ，Ｊ＝８．７７Ｈｚ，１Ｈ）８．５０（ｄ，Ｊ＝２．９２Ｈｚ，１Ｈ）１３．００（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）
【０５５６】
中間体６
【０５５７】
【化１０５】
2016510758.tif 000112
【０５５８】
ステップ１：５−クロロ−３−メチルピコリノニトリルの合成
ジメチルアセトアミド（４０ｍＬ）中の２−ブロモ−５−クロロ−３−メチルピリジン（４５ｇ、２１８ｍｍｏｌ）、シアン化亜鉛（８．３０ｍＬ、１３１ｍｍｏｌ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（４．９９ｇ、５．４５ｍｍｏｌ）、及び１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン（６．０４ｇ、１０．９０ｍｍｏｌ）の混合物を、１１０℃で４時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。得られた有機相を減圧下で濃縮し、残渣を、０〜６０％のＥｔＯＡｃ／ｈｅｘで溶出するＩＳＣＯを用いたシリカゲルでのクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物５−クロロ−３−メチルピコリノニトリル（２５．４ｇ、１６６ｍｍｏｌ、収率７６％）を得た。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ＝１５３．１（Ｍ＋Ｈ）。
【０５５９】
ステップ２：５−クロロ−３−メチルピコリン酸の合成
ＥｔＯＨ（１００ｍＬ）中の５−クロロ−３−メチルピコリノニトリル（２４．０ｇ、１５７ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮａＯＨ  ５．０Ｎ（１１０ｍｌ、５５０ｍｍｏｌ）を添加した。結果として得られた混合物を９０℃で１８時間還流させた。室温に冷却した後、反応混合物を濃縮し、水で希釈し、５Ｎ  ＨＣｌの添加によって溶液のｐＨを４に調整した。沈殿した固体を濾過し、横に置いた。濾液をＥｔＯＡｃ（２回）で抽出した。水層を５Ｎ  ＨＣｌで再度ｐＨ４まで酸性にし、ＥｔＯＡｃ（２回）で抽出した。ＥｔＯＡｃ抽出物を合わせ、乾燥させ、濃縮した。すべての後処理ステップから得られた固体を合わせ、４０℃で、１２時間高真空炉中で乾燥させて、表題化合物５−クロロ−３−メチルピコリン酸（２４．１ｇ、１４０ｍｍｏｌ、収率８９％）を得た。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ＝１７２．０（Ｍ＋Ｈ）＋、１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δｐｐｍ１１．２９（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），８．４１（ｄ，Ｊ＝１．７６Ｈｚ，１Ｈ），７．７３（ｄ，Ｊ＝１．７６Ｈｚ，１Ｈ），２．７５（ｓ，３Ｈ）。
【０５６０】
中間体７
【０５６１】
【化１０６】
2016510758.tif 000113
【０５６２】
３，８−ジクロロ−５−フルオロ−１，７−ナフチリジンの合成
ステップ１：３−クロロ−５−フルオロ−６−メトキシ−６，７−ジヒドロ−１，７−ナフチリジン−８（５Ｈ）−オン
耐圧瓶に、３−クロロ−１，７−ナフチリジン−８（７Ｈ）−オン（１５ｇ、８３ｍｍｏｌ、Ａｎｉｃｈｅｍ）、メタノール（３４．６ｍＬ）、ＡＣＮ（１７３ｍＬ）、及び１−クロロメチル−４−フルオロ−１，４−ジアゾニアビシクロ［２．２．２］オクタンビス（テトラフルオロホウ酸塩）（３０．９ｇ、８７ｍｍｏｌ）を充填し、混合物を４５℃で１５時間加熱した。水及び酢酸エチルを添加し、層を分離した。水溶性部分を酢酸エチルで２回、ＤＣＭで１回抽出し、合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗製固体を最少量の酢酸エチルで粉砕し、濾過した。表題中間体を、ジアステレオマーの３：１混合物として、オフホワイトの固体（１５．３４ｇ、８０％）として単離した。
【０５６３】
ステップ２：３，８−ジクロロ−５−フルオロ−１，７−ナフチリジン
バイアルに、３−クロロ−５−フルオロ−６−メトキシ−６，７−ジヒドロ−１，７−ナフチリジン−８（５Ｈ）−オン（７．５ｇ、３２．５ｍｍｏｌ）、アセトニトリル（１３０ｍＬ）、及びオキシ塩化リン（９．０９ｍＬ、９８ｍｍｏｌ）を充填し、混合物を７５℃で１５時間攪拌した。混合物を濃縮し、粗物質をヘプタン中０〜５０％の酢酸エチルで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物（５．５７ｇ、２５．７ｍｍｏｌ、収率７９％）を白色の固体として得た。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ＝２１７（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０５６４】
中間体８
【０５６５】
【化１０７】
2016510758.tif 000114
【０５６６】
８−クロロ−５−フルオロ−３−メトキシ−１，７−ナフチリジンの合成
中間体７に関して記載のものと同様の反応順序を使用して、３−メトキシ−１，７−ナフチリジン−８（７Ｈ）−オンを表題化合物に変換した。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ＝２１３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０５６７】
中間体９
【０５６８】
【化１０８】
2016510758.tif 000115
【０５６９】
４，７−ジクロロピリド［３，２−ｄ］ピリミジンの合成
ステップ１：３−アミノ−５−クロロピコリンアミド
水（２２ｍＬ）中の５−クロロ−２−シアノ−３−ニトロピリジン（１．２７４ｍＬ、１０．９ｍｍｏｌ）の懸濁液に、２８％水酸化アンモニウム水溶液（３．９４ｍＬ、２８．３ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を室温で２０分間攪拌した。亜ジチオン酸ナトリウム（２．６８ｍＬ、３２．７ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を室温で７０分間攪拌した。黄色の沈殿物を真空濾過によって収集して、表題化合物（１．０９７ｇ、６．３９ｍｍｏｌ）を黄色の固体として得た。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ７．８８（ｂｒ．ｓ，１Ｈ），δ７．７３（ｓ，１Ｈ），δ７．３９（ｂｒ．ｓ，１Ｈ），δ７．２３（ｓ，１Ｈ），δ７．０６（ｂｒ．ｓ，２Ｈ）。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ＝１７２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０５７０】
ステップ２：７−クロロピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−４（１Ｈ）−オン
オルトギ酸トリエチル（１５．９９ｍＬ、９６ｍｍｏｌ）中の３−アミノ−５−クロロピコリンアミド（１．１ｇ、６．４１ｍｍｏｌ）の懸濁液を、１５５℃で２２時間撹拌した。室温に冷却した後、黄色の沈殿物を真空濾過によって収集し、ヘキサンで洗浄して、黄色の固体として表題中間体（１．０３ｇ、５．６７ｍｍｏｌ）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ８．２０（ｓ，１Ｈ）８．２７（ｄ，Ｊ＝２．３５Ｈｚ，１Ｈ）８．８０（ｄ，Ｊ＝２．２５Ｈｚ，１Ｈ）１２．６８（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ＝１８２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０５７１】
ステップ３：４，７−ジクロロピリド［３，２−ｄ］ピリミジン
トルエン（１２ｍＬ）中の７−クロロピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−４（１Ｈ）−オン（２５０ｍｇ、１．３７７ｍｍｏｌ）の混合物に、ＤＩＰＥＡ（０．７３ｍＬ、４．２０ｍｍｏｌ）及びオキシ塩化リン（０．３９１ｍＬ、４．２７ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を１時間還流しながら撹拌した。室温に冷却した後、反応混合物を濃縮して、表題化合物を得た。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ＝２００（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０５７２】
中間体１０
【０５７３】
【化１０９】
2016510758.tif 000116
【０５７４】
４−クロロ−７−メトキシピリド［３，２−ｄ］ピリミジンの合成
ステップ１：７−メトキシピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−４（１Ｈ）−オン
マイクロ波バイアルに、７−クロロピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−４（１Ｈ）−オン（１１０ｍｇ、０．６０６ｍｍｏｌ）、メタノール中のナトリウムメトキシドの０．５Ｍ溶液（３．６５ｍＬ、１．８１７ｍｍｏｌ）、及びナトリウムメトキシド（３２７ｍｇ、６．０６ｍｍｏｌ）を充填した。バイアルに蓋をし、１４５℃で３０分間、マイクロ波反応器において照射を行った。反応物を飽和塩化アンモニウム水溶液（３ｍＬ）で中和し、濃縮し、冷水で希釈した。結果として得られた沈殿物を、真空濾過によって収集し、真空で乾燥させて、表題化合物（１０７ｍｇ、０．６０４ｍｍｏｌ）をピンク色の固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ３．９５（ｓ，３Ｈ）７．４９（ｄ，Ｊ＝２．７４Ｈｚ，１Ｈ）８．１１（ｓ，１Ｈ）８．４７（ｄ，Ｊ＝２．７４Ｈｚ，１Ｈ）。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ＝１７８（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０５７５】
ステップ２：４−クロロ−７−メトキシピリド［３，２−ｄ］ピリミジン
中間体９のステップ３に関して記載のものと同様の反応を使用して、７−メトキシピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−４（１Ｈ）−オンを、表題化合物に変換した。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ＝１９６（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０５７６】
中間体１１
【０５７７】
【化１１０】
2016510758.tif 000117
【０５７８】
４−クロロ−５−フルオロ−７−メトキシキナゾリンの合成
ステップ１：２−アミノ−６−フルオロ−４−メトキシベンゾニトリル
アンモニアガスをジメチルスルホキシド（１１．８３ｍＬ）中の２，６−ジフルオロ−４−メトキシベンゾニトリル（１．０ｇ、５．９１ｍｍｏｌ）の溶液に通して１０分間バブリングした。次いで、反応物を密封し、９０℃で２４時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、真空で濃縮して、黄褐色の残渣を得た。残渣を水で粉砕し、真空濾過によって収集し、真空で乾燥させて、表題中間体（０．９ｇ、５．４２ｍｍｏｌ）を白色の固体として得た。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ＝１６７（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０５７９】
ステップ２：５−フルオロ−７−メトキシキナゾリン−４−オール
ギ酸（１１．４３ｍＬ、２９８ｍｍｏｌ）及び硫酸（０．８６６ｍＬ、１６．２５ｍｍｏｌ）の混合物に、２−アミノ−６−フルオロ−４−メトキシベンゾニトリル（０．９ｇ、５．４２ｍｍｏｌ）を少量ずつ添加した。反応混合物を１００℃で１時間撹拌し、周囲温度に冷却し、８０ｍＬの氷−水の混合物中に注いだ。結果として得られた沈殿物を真空濾過によって収集し、真空で乾燥させて、オフホワイトの固体として表題中間体（０．８ｇ、４．１２ｍｍｏｌ）を得た。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ＝１９５（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０５８０】
ステップ３：４−クロロ−５−フルオロ−７−メトキシキナゾリン
塩化チオニル（１．４１０ｍＬ、１９．３１ｍｍｏｌ）中の５−フルオロ−７−メトキシキナゾリン−４−オール（０．１２５ｇ、０．６４４ｍｍｏｌ）の懸濁液に、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（０．０２８ｍＬ、０．３６１ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を８０℃で６時間撹拌し、真空で濃縮した。残渣を飽和重炭酸ナトリウム水溶液中に懸濁させ、ジクロロメタンで抽出した。有機層を真空で濃縮して、表題化合物（０．１３ｇ、０．６１１ｍｍｏｌ）を黄色の固体として得た。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ＝２１３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０５８１】
中間体１２
【０５８２】
【化１１１】
2016510758.tif 000118
【０５８３】
５−（ジフルオロメチル）ピコリン酸の合成
ステップ１：５−ホルミルピコリノニトリル
ＤＭＦ（８．４ｍＬ）中の２−ブロモ−５−ホルミルピリジン（９４０ｍｇ、５．０５ｍｍｏｌ）及びシアン化銅（Ｉ）（２３３μＬ、７．５８ｍｍｏｌ）の懸濁液を、１２０℃で１．５時間撹拌し、室温に冷却し、水とＥｔＯＡｃとに分割した。濾過によって固体を水層から除去し、濾液を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗生成物を、ヘプタン中４０〜６０％（ヘプタン中４０％の酢酸エチル）の勾配で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物（２３６ｍｇ、１．７８６ｍｍｏｌ）を白色の固体として得た。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ＝１３３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０５８４】
ステップ２：５−（ジフルオロメチル）ピコリノニトリル
トルエン（０．２５ｍＬ）中の５−ホルミルピコリノニトリル（７４ｍｇ、０．５６０ｍｍｏｌ）の溶液に、ビス（２−メトキシエチル）アミノ硫黄トリフルオリド（０．２５８ｍＬ、１．４００ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を室温で一晩撹拌した。反応混合物に、飽和重炭酸ナトリウム水溶液で慎重に反応停止処理を行い、水で希釈し、ＤＣＭで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗物質を、ヘプタン中４０から６０％（４０％酢酸エチル／ヘプタン）の勾配で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物（４８ｍｇ、０．３１１ｍｍｏｌ）を白色の固体として得た。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ＝１５５（Ｍ＋Ｈ）。
【０５８５】
ステップ３：５−（ジフルオロメチル）ピコリン酸
１２Ｎの塩酸水溶液（４．３ｍＬ、１４０ｍｍｏｌ）中の５−（ジフルオロメチル）ピコリノニトリル（４８ｍｇ、０．３１１ｍｍｏｌ）の懸濁液を、１１０℃で１．５時間撹拌した。周囲温度に冷却した後、反応混合物を濃縮し、ＤＩＰＥＡ（２ｍＬ）で処理した。混合物を濃縮し、真空で乾燥させて、定量的収率で表題化合物を得た。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ＝１７４（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０５８６】
中間体１３
【０５８７】
【化１１２】
2016510758.tif 000119
【０５８８】
５−メトキシ−３−メチルピラジン−２−カルボン酸の合成
ステップ１：３−メチルピラジン−２−カルボン酸メチル
２Ｌのフラスコにおいて、３−メチルピラジン−２−カルボン酸（Ｍａｔｒｉｘ、１９．９５ｇ、１４４ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（５００ｍＬ）中に懸濁させた。懸濁液を氷水浴で冷却し、濃硫酸（Ｆｌｕｋａ、２７．３ｍＬ、５０６ｍｍｏｌ）を５分の期間にわたって添加し、反応混合物を８０℃で５時間加熱した。反応混合物を減圧下で濃縮し、残渣をＤＣＭ（７５０ｍＬ）中に取った。過剰な酸をＮａＯＨ水溶液（５Ｎまたは５Ｍ、２００ｍＬ）で慎重に中和した。水層を分離し、ＤＣＭ（２５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を合わせ、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濃縮して、１６．１５ｇの表題化合物（１０６ｍｍｏｌ、７３％）を得た。ＭＳ  ｍ／ｚ＝１５３［Ｍ＋Ｈ］＋。Ｃ７Ｈ８Ｎ２Ｏ２の計算値：１５２。
【０５８９】
ステップ２：３−（メトキシカルボニル）−２−メチルピラジン１−オキシド
１Ｌのフラスコにおいて、３−メチルピラジン−２−カルボン酸メチル（ステップ１、１６．０８ｇ、１０６ｍｍｏｌ）をＣＨＣｌ３（３００ｍＬ）中に懸濁させた。３−クロロ過安息香酸（３−ｃｈｌｏｒｏｂｅｎｚｏｐｅｒｏｘｏｉｃ  ａｃｉｄ）（Ａｌｄｒｉｃｈ、２４．６２ｇ、１４３ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を７０℃で１６時間加熱した。反応混合物に、飽和ＮａＨＣＯ３（２００ｍＬ）で反応停止処理を行った。層を分離し、水層をＤＣＭ（１００ｍＬ、２回）でさらに抽出した。合わせた有機層をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾液を濃縮して、表題化合物を得た。ＭＳ  ｍ／ｚ＝１６９［Ｍ＋Ｈ］＋。Ｃ７Ｈ８Ｎ２Ｏ３の計算値：１６８。
【０５９０】
ステップ３：５−クロロ−３−メチルピラジン−２−カルボン酸メチル
１Ｌのフラスコにおいて、粗３−（メトキシカルボニル）−２−メチルピラジン  １−オキシド（ステップ２、１７．７７ｇ、１０６ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（３００ｍＬ）中に溶解した。未希釈の三塩化ホスホリル（２９．６ｍＬ、３１７ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を１００℃に加熱した。１時間後に、反応混合物を濃縮して、ＤＭＦの大半を除去した。フラスコを、氷水浴において冷却し、１Ｍ  Ｎａ２ＣＯ３水溶液（３００ｍＬ）をゆっくりと添加した後、８０％ＥｔＯＡｃ−ヘキサン（４００ｍＬ）を添加した。セライトを通して混合物を濾過した。結果として得られた濾液を分割し、水相を８０％ＥｔＯＡｃ−ヘキサン（２５０ｍＬ、２回）でさらに抽出した。合わせた有機層をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濃縮した。物質を、１１％ＥｔＯＡｃ−ヘキサンを用いてシリカゲルによって精製して、表題化合物（４．２９ｇ、２３ｍｍｏｌ、２２％）を得た。ＭＳ  ｍ／ｚ＝１８７［Ｍ＋Ｈ］＋。Ｃ７Ｈ７ＣｌＮ２Ｏ２の計算値：１８６。ＣＤＣｌ３における１Ｈ  ＮＭＲ  δ：８．５１（ｓ，１Ｈ），４．０１（ｓ，３Ｈ），２．８６（ｓ，３Ｈ）。
【０５９１】
ステップ４：５−メトキシ−３−メチルピラジン−２−カルボン酸
フラスコに、ナトリウム（０．８１３ｇ、３５．４ｍｍｏｌ）を充填し、アルゴンでパージし、室温の水浴に置いた。メタノール（４７．７ｍＬ、１１７９ｍｍｏｌ）をゆっくりと添加した。４０分後に、５−クロロ−３−メチルピラジン−２−カルボン酸メチル（ステップ３、２．２ｇ、１１．７９ｍｍｏｌ）を添加した。容器を密封し、１．５時間で４５℃に加熱した。水酸化ナトリウム（１Ｍ、１２．９７ｍＬ、１２．９７ｍｍｏｌ）を添加し、１．５時間加熱を継続した。反応混合物を減圧下で濃縮し、残渣を最少量の水（５０ｍＬ）中に溶解した。水相をジエチルエーテル（１５ｍＬ）で抽出し、これを廃棄した。水相をＨＣｌ（５Ｍ、１１ｍＬ、５５ｍｍｏｌ）で酸性にした。混合物をＤＣＭ（６０ｍＬ、３回）で抽出した。合わせた有機抽出物をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾液を濃縮して、表題化合物（２．０ｇ、１００％）を得た。ＭＳ  ｍ／ｚ＝１６９［Ｍ＋Ｈ］＋。Ｃ７Ｈ８Ｎ２Ｏ３の計算値：１６８。ＣＤＣｌ３における１Ｈ  ＮＭＲ  δ：１０．７０（ｂｒ，１Ｈ），７．９８（ｓ，１Ｈ），４．００（ｓ，３Ｈ），２．９１（ｓ，３Ｈ）。
【０５９２】
中間体１４
【０５９３】
【化１１３】
2016510758.tif 000120
【０５９４】
３−メチル−５−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピラジン−２−カルボン酸の合成
表題化合物を、中間体１３に従って、ステップ４で２，２，２，−トリフルオロエタノール（Ａｌｄｒｉｃｈ）を使用して合成した。ＭＳ  ｍ／ｚ＝２３７（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０５９５】
中間体１５
【０５９６】
【化１１４】
2016510758.tif 000121
【０５９７】
５−クロロ−３−メトキシピコリン酸の合成
１Ｌのフラスコにおいて、５−クロロ−３−ニトロピコリノニトリル（Ｏａｋｗｏｏｄ、６．６７ｇ、３６．３ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（１８５ｍＬ）中に溶解した。溶液を０℃に冷却し、水酸化ナトリウム（３Ｍ、３６．３ｍＬ、１０９ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で温め、一晩撹拌した。反応物を減圧下で濃縮し、残渣を無水エタノール（１００ｍＬ）中に取った。ＮａＯＨ（５Ｍ、３当量、１０９ｍｍｏｌ、２２ｍＬ）を添加し、反応混合物を１時間で１００℃に加熱した。反応混合物を減圧下で濃縮し、残渣を水（１００ｍＬ）中に取った。水層をジエチルエーテル（３０ｍＬ）で抽出し、これを廃棄した。水相をＨＣｌ（５Ｍ、５５ｍＬ）で酸性にし、ＮａＣｌで飽和させ、ＥｔＯＡｃ（７５ｍＬ、５回）で抽出した。合わせた有機抽出物をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾液を減圧下で濃縮した。結果として得られた固体をジエチルエーテルで粉砕して、表題化合物（５．６３ｇ、３０ｍｍｏｌ、８３％）を得た。ＭＳ  ｍ／ｚ＝１８８［Ｍ＋Ｈ］＋。Ｃ７Ｈ６ＣｌＮＯ３の計算値：１８７。ＣＤＣｌ３における１Ｈ  ＮＭＲ  δ：８．１８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．８），７．４９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．８），４．０３（ｓ，３Ｈ）。
【０５９８】
中間体１６
【０５９９】
【化１１５】
2016510758.tif 000122
【０６００】
５−シアノ−３−メトキシピコリン酸の合成
ステップ１：５−クロロ−３−メトキシピコリン酸メチル
３５０ｍＬの再封可能容器において、５−クロロ−３−メトキシピコリン酸（中間体１４、７．５１ｇ、４０．０ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（１２０ｍＬ）中に溶解した。溶液を０℃で冷却し、濃硫酸（７．５７ｍＬ、１４０ｍｍｏｌ）を添加した。容器を密封し、１．５時間で９５℃に加熱した。反応混合物を０℃に冷却し、Ｎａ２ＣＯ３（１Ｍ、１４０ｍＬ）で反応停止処理を行った。反応混合物を減圧下で濃縮し、残渣をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ、３回）で抽出した。合わせた有機抽出物をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾液を減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（勾配２０％〜３３％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって精製して、表題化合物を黄色の固体として得た（５．５９ｇ、２７．７ｍｍｏｌ、６７％）。ＭＳ  ｍ／ｚ＝２０２［Ｍ＋Ｈ］＋。Ｃ８Ｈ８ＣｌＮＯ３の計算値：２０１。ＣＤＣｌ３における１Ｈ  ＮＭＲ  δ：８．２４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．９），７．３７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．９），３．９７（ｓ，３Ｈ），３．９４（ｓ，３Ｈ）。
【０６０１】
ステップ２：５−シアノ−３−メトキシピコリン酸メチル
３５０ｍＬの再封可能容器において、Ｐｄ２ｄｂａ３（１．４８７ｇ、１．６２３ｍｍｏｌ）、ジシクロヘキシル（２’，６’−ジメトキシ−［１，１’−ビフェニル］−２−イル）ホスフィン（１．４４４ｇ、３．５２ｍｍｏｌ）、ジシアノ亜鉛（３．１８ｇ、２７．１ｍｍｏｌ）、及び５−クロロ−３−メトキシピコリン酸メチル（ステップ１、５．４５５ｇ、２７．１ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（８０ｍＬ）中に取った。反応混合物をアルゴンでパージした後、２時間で１２０℃に加熱した。冷却した後、反応混合物を減圧下で濃縮した。セライトを通して残渣を濾過し、濾過ケーキを１％ＭｅＯＨ／ＤＣＭですすいだ。濾液を減圧下で濃縮し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（３３％〜４０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって精製して、表題化合物を白色の固体として得た（４．５１ｇ、２３．５ｍｍｏｌ、８７％）。ＭＳ  ｍ／ｚ＝１９３［Ｍ＋Ｈ］＋。Ｃ９Ｈ８Ｎ２Ｏ３の計算値：１９２。ＣＤＣｌ３における１Ｈ  ＮＭＲ  δ：８．５１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．６），７．５５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．６），４．００（ｓ，３Ｈ），３．９７（ｓ，３Ｈ）。
【０６０２】
ステップ３：５−シアノ−３−メトキシピコリン酸
１Ｌのフラスコにおいて、５−シアノ−３−メトキシピコリン酸メチル（ステップ２、４．５１ｇ、２３．５ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（７４ｍＬ）に取った。懸濁液を０℃に冷却し、水酸化ナトリウム（１Ｍ、２４．６４ｍＬ、２４．６４ｍｍｏｌ）を添加した。１時間後、反応物を減圧下で濃縮した。残渣を１００ｍＬの水中に取り、水相をジエチルエーテル（５０ｍＬ）で抽出し、これを廃棄した。水相をＨＣｌ（５Ｍ、５．１６ｍＬ、２５．８ｍｍｏｌ）で酸性にした。水相をＤＣＭ（１５０ｍＬ、１１回）で抽出した。合わせた有機抽出物をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾液を減圧下で濃縮して、表題化合物を白色の固体として得た。ＭＳ  ｍ／ｚ＝１７９［Ｍ＋Ｈ］＋。Ｃ８Ｈ６Ｎ２Ｏ３の計算値：１７８。ＣＤＣｌ３における１Ｈ  ＮＭＲ  δ：８．４８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．６），７．７１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．６），４．０８（ｓ，３Ｈ）。
【０６０３】
中間体１７
【０６０４】
【化１１６】
2016510758.tif 000123
【０６０５】
５−シアノ−３−メチルピコリン酸の合成
ジクロロメタン（９６ｍｌ）中の５−シアノ−３−メチルピコリン酸ｔｅｒｔ−ブチル（国際公開第ＷＯ２０１２０９５５２１号に記載の手順に従って合成、４．１８ｇ、１９．１５ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＦＡ（Ａｌｄｒｉｃｈ、１４８ｍｌ、１９１５ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で２時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、残渣をＥｔＯＡｃで粉砕した。黄色のスラリーを減圧下で濃縮した。残渣を３０ｍＬのメチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル（３０ｍＬ）及びヘキサン（５０ｍＬ）で粉砕して、黄色の固体として５−シアノ−３−メチルピコリン酸（２．９１ｇ、１７．９５ｍｍｏｌ、収率９４％）を得た。ＭＳ  ｍ／ｚ＝１６３．２［Ｍ＋Ｈ］＋。Ｃ８Ｈ６Ｎ２Ｏ２の計算値：１６２．０
【０６０６】
中間体１８
【０６０７】
【化１１７】
2016510758.tif 000124
【０６０８】
ステップ１：３−クロロ−５−フルオロ−６−メトキシ−６，７−ジヒドロ−１，７−ナフチリジン−８（５Ｈ）−オン
耐圧瓶に、３−クロロ−１，７−ナフチリジン−８（７Ｈ）−オン（Ａｎｉｃｈｅｍ、１５ｇ、８３ｍｍｏｌ）、ＭｅＯＨ（３４ｍｌ）、アセトニトリル（１７３ｍｌ）、及び１−（クロロメチル）−４−フルオロ−１，４−ジアザビシクロ［２．２．２］オクタン−１，４−ジイウムテトラフルオロホウ酸塩（Ａｌｄｒｉｃｈ、３０．９ｇ、８７ｍｍｏｌ）を充填した。混合物を４５〜５０℃に加熱した。６時間後に、追加の１−（クロロメチル）−４−フルオロ−１，４−ジアザビシクロ［２．２．２］オクタン−１，４−ジイウムテトラフルオロホウ酸塩（２．５ｇ）を添加し、一晩加熱を継続した。冷却した反応混合物に水及びＥｔＯＡｃを添加し、層を分離した。水層をＥｔＯＡｃで抽出し、合わせた有機層をＭｇＳＯ４上で乾燥させた。濾液を減圧下で濃縮し、残渣をＥｔＯＡｃで粉砕した。固体を濾過し、表題化合物（１５．３４ｇ、６６．５ｍｍｏｌ、収率８０％）を白色の固体として単離した。ＭＳ  ｍ／ｚ＝２３１［Ｍ＋Ｈ］＋。Ｃ９Ｈ８ＣｌＦＮ２Ｏ２の計算値：２３０．０
【０６０９】
ステップ２：５−フルオロ−６−メトキシ−８−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロ−１，７−ナフチリジン−３−カルボニトリル
耐圧瓶に、Ｐｄ（ｄｂａ）３（Ｓｔｒｅｍ、１．０３２ｇ、１．１２７ｍｍｏｌ）、２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’、６’−ジメトキシビフェニル（Ｓｔｒｅｍ  １．１５７ｇ、２．８２ｍｍｏｌ）、シアン化亜鉛（Ａｌｆａ  Ａｅｓａｒ、２．４８２ｇ、２１．１４ｍｍｏｌ）、３−クロロ−５−フルオロ−６−メトキシ−６，７−ジヒドロ−１，７−ナフチリジン−８（５Ｈ）−オン（ステップ１、３．２５ｇ、１４．０９ｍｍｏｌ）、及びＤＭＦ（７０ｍｌ）を充填した。瓶をアルゴンでパージし、反応混合物を１時間で１１０℃に加熱した。セライトのパッドを通して粗製反応混合物を濾過し、濾過ケーキをＭｅＯＨで洗浄した。合わせた濾液を減圧下で濃縮した。残渣をＤＣＭで粉砕した。固体を濾過し、ＤＣＭで洗浄した。表題化合物（２．２７ｇ、１０．２６ｍｍｏｌ、収率７２．８％）をオフホワイトの固体として得た。ＭＳ  ｍ／ｚ＝２２２［Ｍ＋Ｈ］＋。Ｃ１０Ｈ８ＦＮ３Ｏ２の計算値：２２１．１
【０６１０】
ステップ３：８−クロロ−５−フルオロ−１，７−ナフチリジン−３−カルボニトリル
耐圧瓶に、５−フルオロ−６−メトキシ−８−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロ−１，７−ナフチリジン−３−カルボニトリル（ステップ３、２．２７ｇ、１０．２６ｍｍｏｌ）、アセトニトリル（４１ｍｌ）、及びオキシ塩化リン（Ａｌｄｒｉｃｈ、３．３５ｍｌ、３５．９ｍｍｏｌ）を充填した。瓶を密封し、反応混合物を一晩で７５℃に加熱した。反応混合物を濃縮し、粗物質をシリカゲルクロマトグラフィー（勾配０〜２０％（１０  ＤＣＭ中のＭｅＯＨ）／ＤＣＭによって精製して、表題化合物（１．２ｇ、５．７８ｍｍｏｌ、収率５６．３％）を白色の固体として得た。ＭＳ  ｍ／ｚ＝２０８［Ｍ＋Ｈ］＋。Ｃ９Ｈ３ＣｌＦＮ３の計算値：２０７．０
【０６１１】
中間体１９（方法Ｒ）
【０６１２】
【化１１８】
2016510758.tif 000125
５−クロロピコリンアミドの合成
５００ｍＬの丸底フラスコに、５−クロロ−２−ピリジンカルボン酸（Ａｒｋ  Ｐｈａｒｍ、１０．００ｇ、６３．５ｍｍｏｌ）及び塩化チオニル（Ａｌｄｒｉｃｈ、１００ｍｌ、１３７１ｍｍｏｌ）を充填した。触媒量のＤＭＦ（０．２ｍｌ）を添加し、反応混合物をアルゴン雰囲気下において４時間で８０℃に加熱した。反応混合物を室温に冷却し、減圧下で濃縮した。残渣をＤＣＭ（１００ｍｌ）で希釈し、０℃水酸化アンモニウムの溶液（１３１ｍｌ、３３６４ｍｍｏｌ）にゆっくりと添加した。添加が完了した後、反応混合物をさらに１０分間攪拌させた。反応混合物を減圧下で濃縮し、沈殿物を濾過した。固体を水で洗浄し、乾燥させて、表題化合物（８．６８６ｇ、５５．５ｍｍｏｌ、収率８７％）をオフホワイトの固体として得た。ＭＳ  ｍ／ｚ＝１５７［Ｍ＋Ｈ］＋。Ｃ６Ｈ５ＣｌＮ２Ｏの計算値：１５６
【０６１３】
中間体２０
【０６１４】
【化１１９】
2016510758.tif 000126
【０６１５】
５−シアノピコリンアミドの合成
表題化合物を、方法Ｒに従って、５−シアノピコリン酸（Ａｌｄｒｉｃｈ）から開始して合成した。ＭＳ  ｍ／ｚ＝１４７．９［Ｍ＋Ｈ］＋。Ｃ７Ｈ５Ｎ３Ｏの計算値：１４７
【０６１６】
中間体２１
【０６１７】
【化１２０】
2016510758.tif 000127
【０６１８】
５−クロロ−３−メチルピコリンアミドの合成
表題化合物を、方法Ｒに従って、５−クロロ−３−メチルピコリン酸（中間体１７）から開始して合成した。ＭＳ  ｍ／ｚ＝１７１．１［Ｍ＋Ｈ］＋。Ｃ７Ｈ７ＣｌＮ２Ｏの計算値：１７０
【０６１９】
中間体２２
【０６２０】
【化１２１】
2016510758.tif 000128
【０６２１】
３−クロロ−５−シアノピコリンアミドの合成
表題化合物を、方法Ｒに従って、３−クロロ−５−シアノピコリン酸（Ｂｉｏｎｅｔ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ）から開始して合成した。ＭＳ  ｍ／ｚ＝１８１．９［Ｍ＋Ｈ］＋。Ｃ７Ｈ４ＣｌＮ３Ｏの計算値：１８１
【０６２２】
中間体２３
【０６２３】
【化１２２】
2016510758.tif 000129
【０６２４】
３−クロロ−５−（トリフルオロメチル）ピコリンアミドの合成
表題化合物を、方法Ｒに従って、３−クロロ−５−（トリフルオロメチル）ピコリン酸（Ａｒｋ  Ｐｈａｒｍ）から開始して合成した。ＭＳ  ｍ／ｚ＝２２４．９［Ｍ＋Ｈ］＋。Ｃ７Ｈ４ＣｌＦ３Ｎ２Ｏの計算値：２２４
【０６２５】
中間体２４
【０６２６】
【化１２３】
2016510758.tif 000130
【０６２７】
４−クロロ−１−（ジフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミドの合成
表題化合物を、方法Ｒに従って、４−クロロ−１−（ジフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸（国際公開第ＷＯ２０１１６９９３４号）から開始して調製した。ＭＳ  ｍ／ｚ＝１９６（Ｍ＋Ｈ）。
【０６２８】
中間体２５
【０６２９】
【化１２４】
2016510758.tif 000131
【０６３０】
３−クロロ−５−メトキシピコリン酸の合成
ステップ１：３−クロロ−５−メトキシピコリン酸メチル
１Ｌのフラスコにおいて、３−クロロ−５−ヒドロキシピコリン酸メチル（Ａｆｆｅｒｃｈｅｍ、２５．００ｇ、１３３ｍｍｏｌ）及び炭酸セシウム（８７ｇ、２６７ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（２００ｍＬ）中に懸濁させ、ヨードメタン（４１．７ｍＬ、６６６ｍｍｏｌ）を滴下添加した。水冷コンデンサを取り付け、反応容器を５５℃の油浴で加熱した。３時間後、反応物を減圧下で濃縮した。残渣を１．２Ｌの８０％ＥｔＯＡｃ−ヘキサン及び５００ｍＬのブライン中に取った。セライトを通して混合物を濾過した。濾液を分離漏斗に移した。有機層を分離し、ブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣を３０％から４０％のＥｔＯＡｃ−ヘキサンで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーによって精製し、表題化合物（１９．１ｇ）を黄褐色の固体として得た。ＭＳ  ｍ／ｚ＝２０２（Ｍ＋Ｈ）。
【０６３１】
ステップ２：３−クロロ−５−メトキシピコリン酸
中間体５のステップ２に関して記載されたものと同様の反応を使用して、３−クロロ−５−メトキシピコリン酸メチルを表題化合物に変換した。ＭＳ  ｍ／ｚ＝１８８（Ｍ＋Ｈ）。
【０６３２】
中間体２６
【０６３３】
【化１２５】
2016510758.tif 000132
【０６３４】
３−クロロ−５−メトキシピコリンアミドの合成
表題化合物を、手順Ｒに従って、３−クロロ−５−メトキシピコリン酸（中間体２５）から開始して合成した。ＭＳ  ｍ／ｚ＝１８７（Ｍ＋Ｈ）。
【０６３５】
中間体２７
【０６３６】
【化１２６】
2016510758.tif 000133
【０６３７】
３，５−ジクロロピコリンアミドの合成
表題化合物を、方法Ｒに従って、３，５−ジクロロピリジン−２−カルボン酸（Ｍａｔｒｉｘ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ）から開始して合成した。ＭＳ  ｍ／ｚ＝１９０．９［Ｍ＋Ｈ］＋。Ｃ６Ｈ４Ｃｌ２Ｎ２Ｏの計算値：１８９。
【０６３８】
中間体２８
【０６３９】
【化１２７】
2016510758.tif 000134
【０６４０】
５−メトキシピコリンアミドの合成
ステップ１：５−メトキシピコリン酸ナトリウム
マイクロ波バイアルに、５−メトキシピコリン酸メチル（９．７００ｇ、５８．０ｍｍｏｌ、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔｅｒｓ  ２０１１，．５２，１２２−１２４に従って合成）及び水酸化ナトリウム溶液（１０Ｎ、５８．０ｍｌ、５８０ｍｍｏｌ）を充填した。反応混合物を撹拌し、ＣＥＭ  Ｖｏｙａｇｅｒマイクロ波装置（Ｌａｒｇｅ−Ｓｃａｌｅ  Ｕｎｉｔ）において１２０℃で１１分間加熱した（１５０ワット、Ｐｏｗｅｒｍａｘ機能作動）。続いて、反応混合物を周囲温度で１０分間攪拌させた。沈殿物を濾過によって収集し、固体をヘキサンですすいだ。固体を乾燥させて、５−メトキシピコリン酸ナトリウム（９．８３ｇ、５６．１ｍｍｏｌ、収率９７％）を淡黄色の固体として得た。ＭＳ  ｍ／ｚ＝１７５．９［Ｍ＋Ｈ］＋。Ｃ７Ｈ６ＮＮａＯ３の計算値：１７５。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＨ）ｄｐｐｍ８．２３（ｄ，Ｊ＝２．９３Ｈｚ，１Ｈ）８．０６（ｄ，Ｊ＝８．６１Ｈｚ，１Ｈ）７．３９（ｄｄ，Ｊ＝８．８０，２．９３Ｈｚ，１Ｈ）３．９１（ｓ，３Ｈ）
【０６４１】
ステップ２：５−メトキシピコリンアミド
表題化合物を、方法Ｒに従って、５−メトキシピコリン酸ナトリウムから開始して合成した。ＭＳ  ｍ／ｚ＝１５３［Ｍ＋Ｈ］＋。Ｃ７Ｈ８Ｎ２Ｏ２の計算値：１５２。
【０６４２】
中間体２９
【０６４３】
【化１２８】
2016510758.tif 000135
【０６４４】
ステップ−１：６−クロロ−５−メチルピリジン−３−アミンの合成
鉄（Ｆｅ）粉（９．７５ｇ、０．１７４ｍｏｌ、Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ）を、酢酸／水（２９  ｍＬ：８８ｍＬ）中の２−クロロ−３−メチル−５−ニトロピリジン（１０ｇ、０．０５８ｍｏｌ、Ｃｏｍｂｉ−ｂｌｏｃｋｓ）の攪拌溶液に、２時間の期間にわたって少量ずつ添加した。３時間後に、セライトを通して反応混合物を濾過し、濾過ケーキを酢酸エチルで洗浄した。有機層を分離し、水層をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層を重炭酸ナトリウム水溶液、ブライン、で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させた。溶媒を減圧下で除去して、６−クロロ−５−メチルピリジン−３−アミンを褐色の固体として得た（８．０ｇ、９７％）。ＭＳ  ｍ／ｚ＝１４２．０３［Ｍ＋Ｈ］＋。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ７．５４（ｄ，Ｊ＝３０Ｈｚ，１Ｈ），６．９１−６．９０（ｄｄ，Ｊ＝０．６Ｈｚ＆２．７Ｈｚ，１Ｈ），５．３９（ｓ，２Ｈ），２．１７（ｓ，３Ｈ）
【０６４５】
ステップ２：６−クロロ−５−メチルピリジン−３−イル酢酸塩の合成
１００ｍＬの丸底フラスコにおいて、三フッ化ホウ素ジエチルエーテラート（１．８ｍＬ、０．０１４３ｍｏｌ、Ｓｉｇｍａ  Ａｌｄｒｉｃｈ）を、ＤＭＥ（７．５ｍＬ）中の６−クロロ−５−メチルピリジン−３−アミン（１．０ｇ、０．００７０ｍｏｌ）及びジクロロメタン（２．５ｍＬ）の冷却混合物（−１５℃）に滴下添加した。次いで、亜硝酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．８５ｇ、０．００８２ｍｏｌ、Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ）を滴下添加し、反応混合物を−１０℃で２５分間撹拌した。反応混合物を０℃に温め、さらに２０分間攪拌した。反応混合物をペンタン（５０ｍＬ）で希釈し、ジアゾニウムテトラフルオロホウ酸塩を濾過によって収集した。塩を無水酢酸（１０ｍＬ）中に溶解し、９５℃で２時間加熱した。反応混合物を周囲温度に冷却した後、酢酸エチル（５０ｍＬ）と重炭酸ナトリウム水溶液（１００ｍＬ）とに分割した。水溶液を分離し、酢酸エチル（１００ｍＬ、２回）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮して、褐色の油を得た。この油を、石油エーテル中５％の酢酸エチルで溶出する、シリカでのカラムクロマトグラフィーによって精製して、６−クロロ−５−メチルピリジン−３−イル酢酸塩を薄黄色の油として得た（７８０ｍｇ、６２％）。ＭＳ  ｍ／ｚ＝１８５．０２［Ｍ＋Ｈ］＋。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ８．１３（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．７２（ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ  １Ｈ），２．３４（ｓ，３Ｈ），２．３０（ｓ，３Ｈ）。
【０６４６】
ステップ−３：６−クロロ−５−メチルピリジン−３−オールの合成
炭酸カリウム（１．１０ｇ、０．００８１ｍｏｌ）を、室温でＭｅＯＨ（１５ｍＬ）中の６−クロロ−５−メチルピリジン−３−イル酢酸塩（７５０ｍｇ、０．００４ｍｏｌ）の攪拌溶液に添加した。反応混合物を周囲温度で１時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、残渣を最少量の水で希釈し、１Ｎ  ＨＣｌ（１５ｍＬ）で中和した。中和した後、溶液を酢酸エチル（１００ｍＬ、２回）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮して、６−クロロ−５−メチルピリジン−３−オールをオフホワイトの固体として得た（５００ｍｇ、８９％）。ＭＳ  ｍ／ｚ＝１４３．０１［Ｍ＋Ｈ］＋。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１０．０９（ｓ，１Ｈ），７．７６（ｄ，Ｊ＝３Ｈｚ，１Ｈ），７．１８（ｄ，Ｊ＝３．６Ｈｚ，１Ｈ），２．２４（ｓ，３Ｈ）。
【０６４７】
ステップ４：２−クロロ−５−（（４−メトキシベンジル）オキシ）−３−メチルピリジンの合成
ＤＭＦ（５ｍＬ）中の６−クロロ−５−メチルピリジン−３−オール（２５０ｍｇ、０．００１７ｍｏｌ）、１−（クロロメチル）−４−メトキシベンゼン（０．３２８ｇ、０．００２０ｍｏｌ、Ｓｉｇｍａ  Ａｌｄｒｉｃｈ）、及び炭酸カリウム（０．４８２ｇ、０．００３４ｍｏｌ）の混合物を、６０℃で３時間攪拌させた。反応が完了した後、反応混合物を周囲温度に冷却し、氷冷水（２５ｍＬ）に注ぎ入れた。得られた固体を濾過し、水（１０ｍＬ、２回）で洗浄し、乾燥させて、２−クロロ−５−（（４−メトキシベンジル）オキシ）−３−メチルピリジンをオフホワイトの固体として得た（４００ｍｇ、８７％）。
ＭＳ  ｍ／ｚ＝２６３．９［Ｍ＋Ｈ］＋。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ７．９６（ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ，１Ｈ），７．３４（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ），７．１５（ｄ，Ｊ＝３Ｈｚ，１Ｈ），６．９４−６．８９（ｍ，２Ｈ），４．９９（ｓ，２Ｈ），３．８１（ｓ，３Ｈ），２．３３（ｓ，３Ｈ）。
【０６４８】
ステップ５：５−（（４−メトキシベンジル）オキシ）−３−メチル−２−ビニルピリジンの合成
２５ｍＬの密封可能管に、２−クロロ−５−（ジフルオロメトキシ）−３−メチルピリジン（３３０ｍｇ、０．００１２ｍｍｏｌ）、トルエン（１０ｍＬ）、及びトリブチル（ビニル）スタンナン（４４７ｍｇ、０．００１５ｍｍｏｌ）の混合物を充填した。反応混合物をアルゴンガスで１０分間パージした。次いで、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（１４４ｍｇ、０．０００１８ｍｏｌ、Ａｌｆａ−  Ａｅｓａｒ）を添加し、反応混合物を１００℃で１６時間攪拌させた。反応混合物を周囲温度に冷却し、セライトを通して濾過した。濾過ケーキを酢酸エチルで洗浄し、濃縮して、粗残渣を得た。残渣を、石油エーテル中５〜１０％の酢酸エチルで濃縮するシリカを使用したカラムクロマトグラフィーによって精製して、５−（（４−メトキシベンジル）オキシ）−３−メチル−２−ビニルピリジンをオフホワイトの固体として得た（２５０ｍｇ、６５％）。ＭＳ  ｍ／ｚ＝２５６．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ８．２０（ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ，１Ｈ），７．３７−７．３３（ｍ，２Ｈ），７．０２（ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ，１Ｈ），６．９４−６．８７（ｍ，３Ｈ），６．２１（ｄｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ＆１６．８Ｈｚ，１Ｈ），５．３９（ｄｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ＆１０．５Ｈｚ，１Ｈ），５．０１（ｓ，２Ｈ），３．８１（ｓ，３Ｈ），２．３３（ｓ，３Ｈ）。
【０６４９】
ステップ６：５−メチル−６−ビニルピリジン−３−オールの合成
トリフルオロ酢酸（１．２５ｍＬ、５回）を、アニソール（０．５ｍＬ）中の５−（（４−メトキシベンジル）オキシ）−３−メチル−２−ビニルピリジン（２５０ｍｇ、０．０００９８ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に添加した。反応混合物を周囲温度で２時間撹拌した。反応の完了後、反応混合物を濃縮し、飽和ＮａＨＣＯ３溶液（２ｍｌ）で反応停止処理を行った。反応混合物を酢酸エチル（１０ｍＬ、２回）で抽出し、合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗残渣をペンタンで粉砕して、５−メチル−６−ビニルピリジン−３−オールをオフホワイトの固体として得た（１００ｍｇ、７６％）。ＭＳ  ｍ／ｚ＝１３６．１５［Ｍ＋Ｈ］＋。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ９．８６（ｓ，１Ｈ），７．９６（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，１Ｈ），６．９４−６．８６（ｍ，２Ｈ），６．０７（ｄｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ＆１６．８Ｈｚ，１Ｈ），５．２６（ｄｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ＆１０．４Ｈｚ，１Ｈ），２．２５（ｓ，３Ｈ）。
【０６５０】
ステップ７：５−（ブタ−２−イン−１−イルオキシ）−３−メチル−２−ビニルピリジンの合成
ＤＭＦ（２ｍＬ）中の５−メチル−６−ビニルピリジン−３−オール（１００ｍｇ、０．０００７４ｍｍｏｌ）、ナトリウム１−ブロモブタ−２−イン（１１８ｍｇ、０．０００８８ｍｏｌ、Ａｌｆａ−Ａｅｓａｒ）、及び炭酸セシウム（３６１ｍｇ、０．００１１ｍｏｌ）の反応混合物を、８０℃で２時間撹拌した。反応が完了した後、反応混合物を周囲温度に冷却し、氷冷水（１０ｍＬ）に注ぎ入れ、酢酸エチル（１０ｍＬ、３回）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗残渣を、シリカゲルを使用し、石油エーテル中０〜１０％の酢酸エチルで溶出する、カラムクロマトグラフィーによって精製して、５−（ブタ−２−イン−１−イルオキシ）−３−メチル−２−ビニルピリジンをオフホワイトの固体として得た（８５ｍｇ、６１．５  ％）。ＭＳ  ｍ／ｚ＝１８８．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ８．２１（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，１Ｈ），７．０３（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），６．９６−６．８９（ｍ，１Ｈ），６．２２（ｄｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ＆１７．２Ｈｚ，１Ｈ），５．４０（ｄｄ，Ｊ＝２Ｈｚ＆１０．８Ｈｚ，１Ｈ），４．６８−４．６７（ｍ，２Ｈ），２．３５（ｓ，３Ｈ），１．８５（ｔ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，３Ｈ）。
【０６５１】
ステップ８：５−（ブタ−２−イン−１−イルオキシ）−３−メチルピコリンアルデヒドの合成
ＯｓＯ４（ｔｅｒｔ−ブタノール中２．５重量％の溶液）（０．８６ｍＬ、０．００２７  ｍｏｌ）を、０℃でアセトン／水（１００：１００ｍＬ）中の５−（ブタ−２−イン−１−イルオキシ）−３−メチル−２−ビニルピリジン（５．１ｇ、０．０２７ｍｏｌ）の攪拌溶液に添加した。反応混合物を周囲温度で３０分間攪拌した。次いで、ＮａＩＯ４（２３．２ｇ、０．１０８ｍｏｌ）を添加し、反応混合物を周囲温度でさらに４時間攪拌させた。反応混合物を氷冷水（２００ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ、３回）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４  上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗残渣を、石油エーテル中５〜１０％のＥｔＯＡｃで溶出するシリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して、５−（ブタ−２−イン−１−イルオキシ）−３−メチルピコリンアルデヒドをオフホワイトの固体として得た（３．６ｇ、６９．９％）。ＭＳ  ｍ／ｚ＝１８９．９［Ｍ＋Ｈ］＋。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ１０．１０（ｓ，１Ｈ），８．３７（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，１Ｈ），７．１３（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，１Ｈ），４．７７（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，２Ｈ），２．６７（ｓ，３Ｈ），１．８６（ｔ，Ｊ＝２Ｈｚ，３Ｈ）。
【０６５２】
ステップ９：５−（ブタ−２−イン−１−イルオキシ）−３−メチルピコリン酸の合成
水（２１６ｍＬ）／アセトン（３６ｍＬ）中の５−（ブタ−２−イン−１−イルオキシ）−３−メチルピコリンアルデヒド（３．６ｇ、０．０１９ｍｏｌ）の攪拌溶液を、スルファミン酸（２．５ｇ、０．０２５ｍｏｌ）及び８５％亜塩素酸ナトリウム（２．６５ｇ、０．０２９ｍｏｌ）で処理した。反応混合物を周囲温度で２時間撹拌させた。反応混合物を酢酸エチル（１００ｍｌ、２回）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗残渣をｎ−ペンタンで粉砕して、５−（ブタ−２−イン−１−イルオキシ）−３−メチルピコリンアルデヒドをオフホワイトの固体として得た（３．２ｇ、８２％）。
ＭＳ  ｍ／ｚ＝２０６．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ８．１６（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，１Ｈ），７．３８（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），４．８４−４．８２（ｍ，２Ｈ），２．６３（ｓ，３Ｈ），１．８３（ｔ，Ｊ＝２Ｈｚ，３Ｈ）。
【０６５３】
中間体３０
【０６５４】
【化１２９】
2016510758.tif 000136
【０６５５】
ステップ１：２−クロロ−３−メチル−５−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピリジンの合成
亜硝酸Ｔｅｒｔ−ブチル（１．６０ｇ、０．０１５６ｍｏｌ、Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ）を、周囲温度でトリフルオロエタノール（１０．０５ｇ、０．１００ｍｏｌ）及びＴＦＡ（２．４２ｇ、０．０２１２ｍｏｌ）中の６−クロロ−５−メチルピリジン−３−アミン（２．０ｇ、０．０１４０ｍｏｌ）の攪拌溶液に滴下添加した後、炭酸カリウム（４．４０ｇ）をゆっくりと添加した。反応混合物を周囲温度で１時間撹拌した。反応混合物を氷冷水に注ぎ入れ、酢酸エチル（３００ｍＬ、２回）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮した。粗残渣を、石油エーテル中５％の酢酸エチルで溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、２−クロロ−３−メチル−５−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピリジン（１．３０ｇ、収率４１．１３％）を赤みがかった油として得た。ＭＳ  ｍ／ｚ＝２２５．０２［Ｍ＋Ｈ］＋。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ７．９６（ｄ，Ｊ＝３．２Ｈｚ，１Ｈ），７．１９（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，１Ｈ），７．８７−４．４１−４．３５（ｍ，２Ｈ），２．３７（ｓ，３Ｈ），
【０６５６】
ステップ２：３−メチル−５−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−２−ビニルピリジンの合成
中間体２９のステップ５に関して記載のものと同様の反応を使用して、２−クロロ−３−メチル−５−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピリジンを、３−メチル−５−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−２−ビニルピリジンに変換した。ＭＳ  ｍ／ｚ＝２１７．０７［Ｍ＋Ｈ］＋
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ８．１８（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，１Ｈ），７．０３（ｄ，３．２Ｈｚ，１Ｈ），６．９６−６．８９（ｍ，２Ｈ），６．２６−６．２１（ｄｄ，Ｊ＝２Ｈｚ，１６．８Ｈｚ，１Ｈ），５．４５−５．４２（ｄｄ，Ｊ＝２Ｈｚ，１０．８Ｈｚ，１Ｈ），４．４２−４．３６（ｍ，２Ｈ），２．３６（ｓ，３Ｈ）。
【０６５７】
ステップ３：３−メチル−５−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピコリンアルデヒドの合成
中間体２９のステップ８に関して記載のものと同様の反応を使用して、３−メチル−５−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−２−ビニルピリジンを、３−メチル−５−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピコリンアルデヒドに変換した。ＭＳ  ｍ／ｚ＝２１９．０５［Ｍ＋Ｈ］＋
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ１０．１１（ｓ，１Ｈ），８．３６（ｄｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．１１（ｄｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，１Ｈ），４．５１−４．４６（ｍ，２Ｈ），２．６７（ｓ，３Ｈ）。
【０６５８】
ステップ４：３−メチル−５−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピコリン酸の合成
中間体３４のステップ９に関して記載のものと同様の反応を使用して、３−メチル−５−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピコリンアルデヒドを、３−メチル−５−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピコリン酸に変換した。ＭＳ  ｍ／ｚ＝２３５．０５［Ｍ＋Ｈ］＋
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ８．２３（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．４６（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），４．７７−４．７１（ｍ，２Ｈ），２．６４（ｓ，３Ｈ）。
【０６５９】
中間体３１
【０６６０】
【化１３０】
2016510758.tif 000137
【０６６１】
３，５−ジメチルピラジン−２−カルボン酸の合成
ステップ１：３，５−ジクロロピラジン−２−カルボン酸
−７８℃でＴＨＦ（７５ｍＬ）中のリチウムジイソプロピルアミド（２．０Ｍ  ヘプタン／テトラヒドロフラン／エチルベンゼン、１１．１０ｍＬ、２２．２０ｍｍｏｌ）の溶液に、室温で２０分間にわたりＴＨＦ（２０ｍＬ）中の２，６−ジクロロピラジン（１．４４ｇ、９．６７ｍｍｏｌ）の溶液を添加した。反応混合物を−７８℃で１．５時間撹拌し、カニューレによって−７８でドライアイスを含有する３つ口フラスコに添加した。反応混合物を、２１時間にわたって−７８℃から室温に温め、５Ｍ  ＨＣｌで反応停止処理を行った。混合物をブラインとＥｔＯＡｃとに分割した。水相を５Ｍ  ＨＣｌでｐＨ３．５まで酸性にした。水相をＥｔＯＡｃ（６回）で抽出し、合わせた有機抽出物をブライン（１回）で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。シリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ中５％から１０％のＭｅＯＨ）によって精製して、３，５−ジクロロピラジン−２−カルボン酸（０．４０８ｇ、２．１１ｍｍｏｌ、収率２２％）を淡褐色の固体として得た。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ＝１９３．０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０６６２】
ステップ２：３，５−ジクロロピラジン−２−カルボン酸メチル
室温でＭｅＯＨ（５ｍＬ）及びジエチルエーテル（５ｍＬ）中の３，５−ジクロロピラジン−２−カルボン酸（０．３０４ｇ、１．５８ｍｍｏｌ）の溶液に、（トリメチルシリル）ジアゾメタン（ヘキサン中２．０Ｍ溶液、４．００ｍＬ、８．００ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で３０分間攪拌し、濃縮した。シリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中５％から２０％のＥｔＯＡｃ）によって精製して、３，５−ジクロロピラジン−２−カルボン酸メチル（０．３１２ｇ、１．５１ｍｍｏｌ、収率９６％）を白色の固体として得た。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ＝２０７．０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０６６３】
ステップ３：３，５−ジメトキシピラジン−２−カルボン酸エチル
室温でＴＨＦ（４．５ｍＬ）中の３，５−ジクロロピラジン−２−カルボン酸メチル（０．３１２ｇ、１．５１ｍｍｏｌ）の溶液に、水素化ナトリウム（６０重量％の分散液、、０．１９９ｇ、４．９８ｍｍｏｌ）及びメタノール（０．２００ｍＬ、４．９４ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で３０分間攪拌し、ＥｔＯＡｃで希釈し、飽和ＮＨ４Ｃｌで反応停止処理を行った。反応混合物をブラインとＥｔＯＡｃとに分割した。水相をＥｔＯＡｃ（３回）で抽出し、合わせた有機抽出物をブライン（１回）で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。シリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中１０％から５０％のＥｔＯＡｃ）によって精製して、３，５−ジメトキシピラジン−２−カルボン酸エチル（０．３１４ｇ、１．４８ｍｍｏｌ、収率９８％）をオフホワイトの固体として得た。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ＝１９９．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０６６４】
ステップ４：３，５−ジメトキシピラジン−２−カルボン酸
室温でＭｅＯＨ（５ｍＬ）中の３，５−ジメトキシピラジン−２−カルボン酸エチル（０．３１４ｇ、１．４８ｍｍｏｌ）の溶液に、水酸化カリウム（０．１３５ｇ、２．４１ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で１７時間攪拌し、５Ｍ  ＨＣｌ（０．４８ｍＬ）で反応停止処理を行い、ＥｔＯＡｃで希釈した。固体を濾過によって除去し、濾液を濃縮した。シリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ中１０％のＭｅＯＨ）によって精製して、３，５−ジメトキシピラジン−２−カルボン酸（０．２６１ｇ、１．４２ｍｍｏｌ、収率９６％）を白色の固体として得た。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ＝１８５．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０６６５】
中間体３２：
【０６６６】
【化１３１】
2016510758.tif 000138
【０６６７】
５−クロロ−３−メチルピラジン−２−カルボン酸の合成
ジオキサン（５ｍＬ）中の５−クロロ−３−メチルピラジン−２−カルボン酸メチル（０．１１７ｇ、０．６２７ｍｍｏｌ）（中間体２４ステップ３）及び水酸化ナトリウム５Ｎ（０．１５０ｍｌ、０．７５２ｍｍｏｌ）の溶液を、室温で３０分間撹拌した。反応混合物を、２Ｎ  ＨＣｌでｐＨ４まで酸性にし、ＥｔＯＡｃ（２回）で抽出した。合わせた有機抽出物をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾液を濃縮して、表題化合物（９１．０ｍｇ、８４％）を得た。ＭＳ  ｍ／ｚ＝１７２．９（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０６６８】
中間体３３（方法Ｓ）
【０６６９】
【化１３２】
2016510758.tif 000139
【０６７０】
５−（ブタ−２−イン−１−イルオキシ）ピコリン酸の合成
ステップ１：５−（ブタ−２−イン−１−イルオキシ）ピコリン酸メチル
アルゴン下でＴＨＦ（３９ｍｌ）中の５−ヒドロキシピリジン−２−カルボン酸メチル（１．５ｇ、９．８ｍｍｏｌ、Ｍｏｌｂｒｉｄｇｅ）の溶液を０℃に冷却し、２−ブチン−１−オール（１．５ｍｌ、２０ｍｍｏｌ、Ａｌｄｒｉｃｈ）、トリフェニルホスフィン（２．９５ｇ、１１．２ｍｍｏｌ、Ａｌｄｒｉｃｈ）、及びアゾジカルボン酸ジイソプロピル（２．２ｍｌ、１１．２ｍｍｏｌ、Ａｌｄｒｉｃｈ）を逐次添加した。反応混合物を室温で２時間攪拌した。追加のアゾジカルボン酸ジイソプロピル（１ｍｌ）を添加し、反応混合物を室温でさらに１時間攪拌した。反応混合物をＣＨ２Ｃｌ２で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３溶液で洗浄し、水層をＣＨ２Ｃｌ２で逆抽出した。合わせた有機抽出物をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、真空で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（０％から５０％のＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって精製して、表題化合物を淡褐色の固体として得た。ＭＳ  ｍ／ｚ＝２０６．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０６７１】
ステップ２：５−（ブタ−２−イン−１−イルオキシ）ピコリン
中間体５のステップ２に関して記載のものと同様の反応を使用して、５−（ブタ−２−イン−１−イルオキシ）ピコリン酸メチルを５−（ブタ−２−イン−１−イルオキシ）ピコリン酸に変換した。ＭＳ  ｍ／ｚ＝１９２．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０６７２】
中間体３４
【０６７３】
【化１３３】
2016510758.tif 000140
【０６７４】
５−（プロパ−２−イン−１−イルオキシ）ピコリン酸の合成
表題化合物を、方法Ｓに従って、プロパギルアルコール（Ａｌｄｒｉｃｈ）から開始して同様に合成した。ＭＳ  ｍ／ｚ＝１７８．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０６７５】
中間体３５
【０６７６】
【化１３４】
2016510758.tif 000141
【０６７７】
５−（（３−シクロプロピルプロパ−２−イン−１−イル）オキシ）ピコリン酸の合成
ステップ１：３−シクロプロピルプロパ−２−イン−１−オール
−７８℃でＮ２下においてＴＨＦ（２０ｍｌ）中のシクロプロピルアセチレン（０．８３３ｍＬ、９．８３ｍｍｏｌ、Ａｌｄｒｉｃｈ）の溶液に、ブチルリチウム（６．１５ｍＬ、９．８３ｍｍｏｌ、Ａｌｄｒｉｃｈ）を滴下添加した。添加が完了した後、混合物を−７８℃で３０分間撹拌し、続いてＴＨＦ（７ｍＬ）中のパラホルムアルデヒド粉末（６００ｍｇ、９．８３ｍｍｏｌ、Ａｌｄｒｉｃｈ）の溶液をゆっくりと添加した。次いで、反応混合物を−７８℃で２時間攪拌し、一晩で室温に温めた。反応混合物に、０℃において飽和塩化アンモニウム（２０ｍＬ）で反応停止処理を行った。次いで、混合物をジエチルエーテル（２０ｍＬ、２回）で抽出した。合わせた有機抽出物をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、おおよそ３ｍＬの体積まで濃縮した。次いで、混合物を、シリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー（０％〜５０％のジエチルエーテル／ペンタン）によって精製して、７６０ｍｇの表題化合物を、ジエチルエーテルを含有する無色の液体として得、これを次のステップで使用した。１Ｈ  ＮＭＲ（ＭｅＯＨ）δ：４．１３（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，２Ｈ），１．２６−１．３０（ｍ，１Ｈ），０．７４−０．８３（ｍ，２Ｈ），０．５９−０．６７（ｍ，２Ｈ）。
【０６７８】
ステップ２：５−（（３−シクロプロピルプロパ−２−イン−１−イル）オキシ）ピコリン酸
表題化合物を、方法ＫＳに従って、５−ヒドロキシピコリン酸メチル（Ｍｏｌｂｒｉｄｇｅ）及び３−シクロプロピルプロパ−２−イン−１−オールから開始して同様に合成した。ＭＳ  ｍ／ｚ：２１８（Ｍ＋Ｈ）。
【０６７９】
中間体３６
【０６８０】
【化１３５】
2016510758.tif 000142
【０６８１】
５−（オキサゾル−２−イルメトキシ）ピコリン酸の合成
表題化合物を、方法Ｓに従って、５−ヒドロキシピコリン酸メチル（Ｍｏｌｂｒｉｄｇｅ）及びオキサゾール−２−イルメタノール（ＡｓｔａＴｅｃｈ）から開始して同様に合成した。ＭＳ  ｍ／ｚ＝２３７．９［Ｍ＋Ｈ］＋。Ｃ９Ｈ７Ｎ３Ｏ３Ｓの計算値。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ５．５９（ｓ，２Ｈ）７．８６（ｄ，Ｊ＝１．９６Ｈｚ，１Ｈ）８．４５（ｄ，Ｊ＝１．１７Ｈｚ，１Ｈ）８．８３（ｄ，Ｊ＝１．３７Ｈｚ，１Ｈ）９．１４（ｄ，Ｊ＝１．９６Ｈｚ，１Ｈ）
【０６８２】
中間体３７
【０６８３】
【化１３６】
2016510758.tif 000143
【０６８４】
５−（チアゾール−２−イルメトキシ）ピコリン酸の合成
表題化合物を、上述の方法Ｓにしたがって、１，３−チアゾール−２−イルメタノール（Ｍａｙｂｒｉｄｇｅ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｃｏ．，Ｌｔｄ．）から開始して合成した。ＭＳ  ｍ／ｚ＝２３６．９［Ｍ＋Ｈ］＋。Ｃ１０Ｈ８Ｎ２Ｏ３Ｓの計算値：２９３．０８４。
【０６８５】
中間体３８
【０６８６】
【化１３７】
2016510758.tif 000144
【０６８７】
５−（（４−ヒドロキシ−４−メチルペンタ−２−イン−１−イル）オキシ）−３−メチルピコリン酸の合成
ステップ１：５−ヒドロキシ−３−メチルピコリノニトリル
再封可能容器に、Ｐｄ２ｄｂａ３（０．８９３ｇ、０．９７５ｍｍｏｌ、Ｓｔｒｅｍ）、ジシクロヘキシル（２’，６’−ジメトキシ−［１，１’−ビフェニル］−２−イル）ホスフィン（０．８５８ｇ、２．０９０ｍｍｏｌ、Ｓｔｒｅｍ）、ジシアノ亜鉛（１．６３６ｇ、１３．９３ｍｍｏｌ）、及び６−クロロ−５−メチルピリジン−３−オール（２．００ｇ、１３．９３ｍｍｏｌ、ステップ３の中間体３４）を充填した。固体をＤＭＦ（４５ｍＬ）中に取り、反応混合物をアルゴンでパージした。容器を密封し、１１０℃の油浴で加熱した。２１時間後に、セライトを通して反応物を濾過し、濾過ケーキを５％ＭｅＯＨ−ＤＣＭですすいだ。濾液を濃縮し、残渣を４０％から５０％のＥｔＯＡｃ−ヘキサンで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物（６７６ｍｇ、３２％）を得た。ＭＳ  ｍ／ｚ＝１３５（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０６８８】
ステップ２：５−ヒドロキシ−３−メチルピコリン酸
５−ヒドロキシ−３−メチルピコリノニトリル（０．５７０ｇ、４．２５ｍｍｏｌ）を、濃ＨＣｌ水溶液（２８．３ｍＬ、３４０ｍｍｏｌ）中に取った。反応混合物を、１１０℃の油浴で加熱した。２４時間後に、反応物を濃縮して、表題化合物（６５０ｍｇ）を得た。残渣をそのまま使用した。ＭＳ  ｍ／ｚ＝１５４（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０６８９】
ステップ３：５−ヒドロキシ−３−メチルピコリン酸メチル
密封可能容器に、５−ヒドロキシ−３−メチルピコリン酸（０．６５１ｇ、４．２５ｍｍｏｌ）及びＭｅＯＨ（３５ｍＬ）を充填した。反応容器を水浴に設置し、濃硫酸（０．８５４ｍＬ、１５．９４ｍｍｏｌ）を添加した。容器を密封し、９５℃の油浴で加熱した。２４時間後に、反応混合物を濃縮し、残渣を３０ｍＬの０．５Ｍ  Ｎａ２ＣＯ３水溶液中に取った。水相を１０％ＭｅＯＨ−ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で抽出した。水層を分離し、ＮａＣｌで飽和させた。水相を１０％ＭｅＯＨ−ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ、７回）で抽出した。合わせた有機画分をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濃縮した。残渣を３％から４％のＭｅＯＨ−ＤＣＭで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物（５９３ｍｇ）を得た。ＭＳ  ｍ／ｚ＝１６８（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０６９０】
ステップ４：４−メチルペンタ−２−イン−１，４−ジオール
１Ｌのフラスコにおいて、水酸化カリウム（２３．５２ｇ、４１９ｍｍｏｌ）をジエチルエーテル（３３８ｍＬ）中に懸濁させた。懸濁液を０℃に冷却し、プロパギルアルコール（１０．０ｍＬ、１６８ｍｍｏｌ、Ａｌｄｒｉｃｈ）を添加した。１時間後に、アセトン（３６．９ｍＬ、５０３ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を室温で１時間撹拌した。反応混合物を氷水浴で冷却し、ＨＣｌ水溶液（５Ｍ、９０ｍＬ）で酸性にした。反応混合物を１００ｍＬまたは水で希釈した。層を分離した。水層をＮａＣｌで飽和させ、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ、２回）で抽出した。合わせた有機抽出物を、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣を７０％から８０％ＥｔＯＡｃ−ヘキサンで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物（５６４ｍｇ）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ４．２９（ｄ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，２Ｈ），２．０５（ｄ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，１Ｈ），１．７３（ｍ，１Ｈ），１．５３（ｓ，６Ｈ）。
【０６９１】
ステップ５：５−（（４−ヒドロキシ−４−メチルペンタ−２−イン−１−イル）オキシ）−３−メチルピコリン酸メチル
表題化合物を、方法Ｓに従って、５−ヒドロキシ−３−メチルピコリン酸メチル及び４−メチルペンタ−２−イン−１，４−ジオールから開始して同様に合成した。ＭＳ  ｍ／ｚ＝２６４（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０６９２】
ステップ６：５−（（４−ヒドロキシ−４−メチルペンタ−２−イン−１−イル）オキシ）−３−メチルピコリン酸
中間体５のステップ２に関して記載のものと同様の反応を使用して、５−（（４−ヒドロキシ−４−メチルペンタ−２−イン−１−イル）オキシ）−３−メチルピコリン酸メチルを表題化合物に変換した。ＭＳ  ｍ／ｚ＝２５０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０６９３】
中間体３９
【０６９４】
【化１３８】
2016510758.tif 000145
【０６９５】
５−（シアノメトキシ）−３−メチルピコリン酸の合成
ステップ１：メチル５−（シアノメトキシ）−３−メチルピコリン酸メチル
ＤＭＦ（４８．２ｍｌ）中の５−ヒドロキシ−３−メチルピコリン酸メチル（０．８０６３ｇ、４．８２ｍｍｏｌ、中間体３８のステップ３）及び炭酸セシウム（０．７７２ｍｌ、９．６５ｍｍｏｌ、Ａｌｆａ  Ａｅｓａｒ）の懸濁液に、ブロモアセトニトリル（０．３３６ｍｌ、４．８２ｍｍｏｌ、Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｃｏｍｐａｎｙ，Ｉｎｃ．）を添加した。反応混合物を室温で４時間撹拌した。反応混合物を飽和重炭酸ナトリウム水溶液で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機抽出物を飽和重炭酸ナトリウム水溶液、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させた。濾液を真空で濃縮した。ＭＳ  ｍ／ｚ＝２０７．１［Ｍ＋Ｈ］＋。Ｃ１０Ｈ１０Ｎ２Ｏ３の計算値：２０６．０６９。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δｐｐｍ２．６７（ｓ，３Ｈ）３．９８（ｓ，３Ｈ）４．８８（ｓ，２Ｈ）７．２０（ｄ，Ｊ＝２．３５Ｈｚ，１Ｈ）８．３２（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）
【０６９６】
ステップ２：５−（シアノメトキシ）−３−メチルピコリン酸
アセトニトリル（４．３４ｍｌ）中の５−（シアノメトキシ）−３−メチルピコリン酸メチル（０．８９５ｇ、４．３４ｍｍｏｌ）及びヨウ化ナトリウム（０．３５４ｍｌ、８．６８ｍｍｏｌ、Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｃｏｍｐａｎｙ，Ｉｎｃ．）の溶液に、クロロトリメチルシラン（１．１０２ｍｌ、８．６８ｍｍｏｌ、Ｓｔｒｅｍ  Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ，Ｉｎｃ．）を添加した。反応混合物を７０℃に加熱し、一晩攪拌させた。反応混合物を減圧下で濃縮し、残渣を水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機抽出物を水、１０％チオ硫酸ナトリウム溶液で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させた。濾液を真空で濃縮して、５−（シアノメトキシ）−３−メチルピコリン酸を得、これをさらなる精製なしに使用した。ＭＳ  ｍ／ｚ＝１９２．９［Ｍ＋Ｈ］＋。Ｃ９Ｈ８Ｎ２Ｏ３の計算値：１９２．０３
【０６９７】
中間体４０（方法Ｔ）
【０６９８】
【化１３９】
2016510758.tif 000146
【０６９９】
５−（チアゾール−４−イルメトキシ）ピラジン−２−カルボン酸の合成
ステップ１：チアゾール−４−イルメタノール
０℃でＭｅＯＨ（４８．３ｍｌ）中のチアゾール−４カルボキシアルデヒド（０．８１０ｍｌ、９．６７ｍｍｏｌ、Ｃｏｍｂｉ−Ｂｌｏｃｋｓ  Ｉｎｃ．）の溶液に、水素化ホウ素ナトリウム（０．３４１ｍｌ、９．６７ｍｍｏｌ、Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｃｏｍｐａｎｙ，Ｉｎｃ．）を少量ずつ添加した。反応混合物を室温で１時間撹拌した。飽和塩化アンモニウム水溶液を慎重に添加し、反応混合物を濾過した。濾液を真空で濃縮した。固体を１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ中に取り、シリカゲルのプラグを通して濾過して、チアゾール−４−イルメタノール（０．８２６ｇ、７．１８ｍｍｏｌ、収率７４．３％）を黄色の固体として得た。ＭＳ  ｍ／ｚ＝１１６．０［Ｍ＋Ｈ］＋。Ｃ４Ｈ５ＮＯＳの計算値：１１５．００９。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δｐｐｍ２．５８（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）４．８６（ｓ，２Ｈ）７．２７−７．３０（ｍ，１Ｈ）８．８３（ｄ，Ｊ＝１．７６Ｈｚ，１Ｈ）
【０７００】
ステップ２：５−（チアゾール−４−イルメトキシ）ピラジン−２−カルボン酸メチル
丸底フラスコに、５−クロロピラジン−２−カルボン酸メチル（１．２３９ｇ、７．１８ｍｍｏｌ、Ａｒｋ  Ｐｈａｒｍ）、チアゾール−４−イルメタノール（０．８２６６ｇ、７．１８ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（０．６８９ｍｌ、８．６１ｍｍｏｌ、Ａｌｆａ  Ａｅｓａｒ）、及びＤＭＦ（２０．５１ｍｌ）を充填した。反応混合物を、４０℃で３日間撹拌した。反応混合物を室温で冷却し、水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機抽出物を水、飽和ＮａＣｌで洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、真空で濃縮した。粗生成物をシリカゲルのプラグに吸着させ、ヘキサン中１０％から１００％のＥｔＯＡｃで溶出するシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、５−（チアゾール−４−イルメトキシ）ピラジン−２−カルボン酸メチル（０．７６０６ｇ、３．０３ｍｍｏｌ、収率４２．２％）を得た。ＭＳ  ｍ／ｚ＝２５２．１［Ｍ＋Ｈ］＋。Ｃ１０Ｈ９Ｎ３Ｏ３Ｓの計算値：２５１．０３６。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ３．８９（ｓ，２Ｈ）５．６０（ｓ，１Ｈ）７．８６（ｄ，Ｊ＝１．９６Ｈｚ，１Ｈ）８．４６（ｄ，Ｊ＝１．３７Ｈｚ，１Ｈ）８．８６（ｄ，Ｊ＝１．３７Ｈｚ，１Ｈ）９．１４（ｄ，Ｊ＝１．９６Ｈｚ，１Ｈ）
【０７０１】
ステップ３：５−（チアゾール−４−イルメトキシ）ピラジン−２−カルボン酸
１，４−ジオキサン（１５．１４ｍｌ）中の５−（チアゾール−４−イルメトキシ）ピラジン−２−カルボン酸メチル（０．７６０６ｇ、３．０３ｍｍｏｌ）の溶液に、室温で水酸化ナトリウムの１Ｎ溶液（４．５４ｍｌ、４．５４ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を１６時間撹拌した。塩化水素（１，４−ジオキサン中の４．０Ｍ溶液、１．１３５ｍｌ、４．５４ｍｍｏｌ、Ｓｉｇｍａ  Ａｌｄｒｉｃｈ）を添加し、１０分後に、反応混合物を真空で濃縮して、表題化合物を得た。ＭＳ  ｍ／ｚ＝２３７．９［Ｍ＋Ｈ］＋。Ｃ９Ｈ７Ｎ３Ｏ３Ｓの計算値：２３７．０２１。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ５．５９（ｓ，２Ｈ）７．８６（ｄ，Ｊ＝１．９６Ｈｚ，１Ｈ）８．４５（ｄ，Ｊ＝１．１７Ｈｚ，１Ｈ）８．８３（ｄ，Ｊ＝１．３７Ｈｚ，１Ｈ）９．１４（ｄ，Ｊ＝１．９６Ｈｚ，１Ｈ）
【０７０２】
中間体４１
【０７０３】
【化１４０】
2016510758.tif 000147
【０７０４】
５−（オキサゾル−２−イルメトキシ）ピラジン−２−カルボン酸の合成
表題化合物を、上述の方法Ｔに従って、オキサゾール−２−イルメタノール（Ａｓａｔｅｃｈ，Ｉｎｃ．）から開始して合成した。ＭＳ  ｍ／ｚ＝２２１．９［Ｍ＋Ｈ］＋。Ｃ９Ｈ７Ｎ３Ｏ４の計算値：２２１．０４４。
【０７０５】
中間体４２
【０７０６】
【化１４１】
2016510758.tif 000148
【０７０７】
５−（チアゾール−５−イルメトキシ）ピラジン−２−カルボン酸の合成
表題化合物を、上述の方法Ｔに従って、５−（ヒドロキシメチル）チアゾール（Ｏａｋｗｏｏｄ  Ｐｒｏｄｕｃｔｓ，Ｉｎｃ．）から開始して合成した。ＭＳ  ｍ／ｚ＝２３７．９［Ｍ＋Ｈ］＋。Ｃ９Ｈ７Ｎ３Ｏ３Ｓの計算値：２３７．０２。
【０７０８】
中間体４３
【０７０９】
【化１４２】
2016510758.tif 000149
【０７１０】
５−（オキサゾル−５−イルメトキシ）ピラジン−２−カルボン酸の合成
表題化合物を、上述の方法Ｔに従って、１，３−オキサゾール−５−メタノール（Ｃｏｍｂｉ−Ｂｌｏｃｋｓ  Ｉｎｃ．）から開始して合成した。ＭＳ  ｍ／ｚ＝２２２．１［Ｍ＋Ｈ］＋。Ｃ９Ｈ７Ｎ３Ｏ４の計算値：２２１．０４。
【０７１１】
中間体４４
【０７１２】
【化１４３】
2016510758.tif 000150
【０７１３】
５−（オキサゾル−４−イルメトキシ）ピラジン−２−カルボン酸の合成
表題化合物を、上述の方法Ｔに従って、オキサゾール−４−イルメタノール（Ｊ＆Ｗ  Ｐｈａｒｍｌａｂ）から開始して合成した。ＭＳ  ｍ／ｚ＝２２１．９［Ｍ＋Ｈ］＋。Ｃ９Ｈ７Ｎ３Ｏ４の計算値：２２１．０４。
【０７１４】
中間体４５
【０７１５】
【化１４４】
2016510758.tif 000151
【０７１６】
５−（チアゾール−２−イルメトキシ）ピラジン−２−カルボン酸の合成
表題化合物を、上述の方法Ｔに従って、１，３−チアゾール−２−イルメタノール（Ｍａｙｂｒｉｄｇｅ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｃｏ．，Ｌｔｄ．）から開始して合成した。ＭＳ  ｍ／ｚ＝２３７．９［Ｍ＋Ｈ］＋。Ｃ９Ｈ７Ｎ３Ｏ３Ｓの計算値：２３７．０２。
【０７１７】
中間体４６
【０７１８】
【化１４５】
2016510758.tif 000152
【０７１９】
（Ｓ）−５−（ブタ−３−イン−２−イルオキシ）ピラジン−２−カルボン酸の合成
表題化合物を、上述の方法Ｔに従って、（Ｓ）−（−）−３−ブチン−２−オール（Ａｌｆａ  Ａｅｓａｒ，Ａ  Ｊｏｈｎｓｏｎ  Ｍａｔｔｈｅｙ  Ｃｏｍｐａｎｙ）から開始して合成した。ＭＳ  ｍ／ｚ＝１９２．９［Ｍ＋Ｈ］＋。Ｃ９Ｈ８Ｎ２Ｏ３の計算値：１９２．０５
【０７２０】
中間体４７
【０７２１】
【化１４６】
2016510758.tif 000153
【０７２２】
（Ｒ）−５−（ブタ−３−イン−２−イルオキシ）ピラジン−２−カルボン酸の合成
表題化合物を、上述の方法Ｔに従って、（Ｒ）−（＋）−３−ブチン−２−オール（Ａｌｄｒｉｃｈ）から開始して合成した。ＭＳ  ｍ／ｚ＝１９３［Ｍ＋Ｈ］＋。Ｃ９Ｈ８Ｎ２Ｏ３の計算値：１９２．０５
【０７２３】
中間体４８
【０７２４】
【化１４７】
2016510758.tif 000154
【０７２５】
５−イソプロポキシピラジン−２−カルボン酸の合成
ＴＨＦ（２０ｍＬ）中のナトリウムｔ−ブトキシド（１．４１ｇ、１４．６７ｍｍｏｌ）の室温溶液に、２−プロパノール（１．２５０ｍＬ、１６．３３ｍｍｏｌ）を滴下添加した。１０分後に、ＴＨＦ（１０ｍＬ）中の５−クロロ−２−ピラジンカルボン酸メチル（１．７０ｇ、９．８５ｍｍｏｌ、Ａｒｋ  Ｐｈａｒｍ）の溶液を滴下添加した。１．５時間後に、反応物に、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液で反応停止処理を行い、ＥｔＯＡｃ（３回）で抽出した。水層を減圧下で濃縮し、結果として得られた固体をＨＣｌ水溶液で処理した。溶液をＤＣＭ（３回）で抽出し、合わせた有機層を、ｉＰｒＯＨ中０．５％ＴＦＡ：ＣＨ２Ｃｌ２（０：１から１：９）で溶出するフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、白色の結晶質固体を得た。（４９７ｍｇ、２．７ｍｍｏｌ、２８％）。ＭＳ  ｍ／ｚ＝１８３［Ｍ＋Ｈ］＋。Ｃ８Ｈ１０Ｎ２Ｏ３の計算値：１８２。
【０７２６】
中間体４９
【０７２７】
【化１４８】
2016510758.tif 000155
【０７２８】
２−（１−フルオロエチル）オキサゾール−４−カルボン酸の合成
ステップ１：２−（２−フルオロプロパンアミド）−３−ヒドロキシプロパン酸メチル
丸底フラスコに、ＤＬ−セリンメチルエステル塩酸塩（１．４９ｇ、９．５７ｍｍｏｌ、Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｃｏｍｐａｎｙ，Ｉｎｃ．）、ＨＡＴＵ（４．３７ｇ、１１．４９ｍｍｏｌ、Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｃｏｍｐａｎｙ，Ｉｎｃ．）、及びＤＣＭ（２２ｍＬ）を充填した。２−フルオロプロピオン酸（０．７５ｍｌ、９．５７ｍｍｏｌ、Ａｌｆａ  Ａｅｓａｒ，Ａ  Ｊｏｈｎｓｏｎ  Ｍａｔｔｈｅｙ  Ｃｏｍｐａｎｙ）及びトリエチルアミン（３．３ｍｌ、２３．９３ｍｍｏｌ、Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｃｏｍｐａｎｙ，Ｉｎｃ．）を添加し、反応混合物を室温で一晩攪拌させた。反応混合物を水で希釈し、ＤＣＭで抽出した。有機抽出物を水、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させた。この溶液を真空で濃縮し、粗生成物を、ＤＣＭ中１％から１０％の勾配のＭｅＯＨで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、２−（２−フルオロプロパンアミド）−３−ヒドロキシプロパン酸メチル（０．６９ｇ、３．６０ｍｍｏｌ、収率３８％）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δｐｐｍ１．４０（ｔ，Ｊ＝７．３１Ｈｚ，５Ｈ）１．５０−１．７７（ｍ，３Ｈ）３．２３（ｑｄ，Ｊ＝７．３１，５．１２Ｈｚ，３Ｈ）３．８２（ｓ，３Ｈ）３．８８−４．１５（ｍ，２Ｈ）４．６９（ｄｔ，Ｊ＝７．５３，３．６９Ｈｚ，１Ｈ）４．８７−５．２１（ｍ，１Ｈ）
【０７２９】
ステップ２：２−（１−フルオロエチル）オキサゾール−４−カルボン酸メチル
ＤＣＭ（３６．０ｍｌ）中の２−（２−フルオロプロパンアミド）−３−ヒドロキシプロパン酸メチル（０．６９ｇ、３．６０ｍｍｏｌ）の溶液を−２０℃に冷却し、デオキソ−フルオロ（ＴＨＦ中５０％、０．７３ｍｌ、３．９６ｍｍｏｌ、Ｆｌｕｋａ  Ｃｈｅｍｉｅ  ＧｍｂＨ）を滴下添加した。反応混合物を室温で１時間撹拌した。ブロモトリクロロメタン（１．２７６ｍｌ、１２．９６ｍｍｏｌ、Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｃｏｍｐａｎｙ，Ｉｎｃ．）を添加した後、ＤＢＵ（１．９３６ｍｌ、１２．９６ｍｍｏｌ、ＴＣＩ）を添加した。反応混合物を０℃に温め、３時間撹拌した。反応物に、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液の添加によって反応停止処理を行い、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。有機抽出物を水、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させた。溶媒を真空で除去し、粗生成物を、ＣＨ２Ｃｌ２中１％から１０％の勾配の２Ｍ  ＮＨ３・ＭｅＯＨで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、２−（１−フルオロエチル）オキサゾール−４−カルボン酸メチル（０．２７４６ｇ、１．５８６ｍｍｏｌ、収率４４．１％）を得た。ＭＳ  ｍ／ｚ＝１７３．９［Ｍ］＋、Ｃ７Ｈ８ＦＮＯ３の計算値：１７３．０４９
【０７３０】
ステップ３：２−（１−フルオロエチル）オキサゾール−４−カルボン酸
中間体５のステップ２に関して記載のものと同様の反応を使用して、２−（１−フルオロエチル）オキサゾール−４−カルボン酸メチルを表題化合物に変換した。ＭＳ  ｍ／ｚ＝１５９．９［Ｍ＋Ｈ］＋。Ｃ６Ｈ６ＦＮＯ３の計算値：１５９．０３
【０７３１】
中間体５０
【０７３２】
【化１４９】
2016510758.tif 000156
【０７３３】
４−クロロ−１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸の合成
ステップ１：１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸メチル
耐圧ガラス容器においてＭｅＯＨ（３１．６ｍｌ）中の１−イソプロピル−１ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸メチル（０．９７５７ｇ、６．３３ｍｍｏｌ、Ｍａｔｒｉｘ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ）の溶液に、硫酸（０．３５５ｍｌ、６．３３ｍｍｏｌ  Ｓｉｇｍａ  Ａｌｄｒｉｃｈ）を添加した。容器を密封し、反応物を還流して攪拌した。（注記：携帯用ブラストシールドを使用した）。反応物を５時間攪拌させた。反応物を真空で濃縮した。残渣を水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機抽出物を水で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、真空で濃縮して、１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸メチル（０．８０７３ｇ、４．８０ｍｍｏｌ、収率７６％）を無色の油として得た。ＭＳ  ｍ／ｚ＝１６８．９［Ｍ＋Ｈ］＋。Ｃ８Ｈ１２Ｎ２Ｏ２の計算値：１６８．０９。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δｐｐｍ１．５５（ｄ，Ｊ＝６．８５Ｈｚ，６Ｈ）３．９３（ｓ，３Ｈ）４．６３（ｄｔ，Ｊ＝１３．５０，６．７５Ｈｚ，１Ｈ）６．８３（ｄ，Ｊ＝２．３５Ｈｚ，１Ｈ）７．４６（ｄ，Ｊ＝２．３５Ｈｚ，１Ｈ）
【０７３４】
ステップ２：４−クロロ−１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸メチル
ＤＭＦ（９．６０ｍｌ）中の１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸メチル（０．８０７３ｇ、４．８０ｍｍｏｌ）の溶液に、ｎ−クロロスクシンイミド（３．２０ｇ、２４．００ｍｍｏｌ、Ｓｉｇｍａ  Ａｌｄｒｉｃｈ）を添加した。反応混合物を４．５時間で７０℃に加熱した。反応混合物を水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機抽出物を水、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、真空で濃縮した。粗生成物を、ヘキサン中１０％から３０％の勾配のＥｔＯＡｃで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、４−クロロ−１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸メチル（０．２７０５ｇ、１．３３５ｍｍｏｌ、収率２７．８％）をオフホワイトの固体として得た。ＭＳ  ｍ／ｚ＝２０３．０［Ｍ＋Ｈ］＋。Ｃ８Ｈ１１ＣｌＮ２Ｏ２の計算値：２０２．０５１。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ１．４２（ｄ，Ｊ＝６．８５Ｈｚ，６Ｈ）３．８０（ｓ，３Ｈ）４．５５（ｄｔ，Ｊ＝１３．３０，６．６５Ｈｚ，１Ｈ）８．２３（ｓ，１Ｈ）
【０７３５】
ステップ３：４−クロロ−１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸
中間体５のステップ２に関して記載のものと同様の反応を使用して、４−クロロ−１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸メチルを表題化合物に変換した。ＭＳ  ｍ／ｚ＝１８８．９［Ｍ＋Ｈ］＋。Ｃ７Ｈ９ＣｌＮ２Ｏ２の計算値：１８８．０３５。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ１．４１（ｄ，Ｊ＝６．６５Ｈｚ，６Ｈ）４．５２（ｑｕｉｎ，Ｊ＝６．７０Ｈｚ，１Ｈ）８．１７（ｓ，１Ｈ）１２．８９（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）
【０７３６】
中間体５１
【０７３７】
【化１５０】
2016510758.tif 000157
【０７３８】
２−（ジフルオロメチル）チアゾール−４−カルボン酸の合成
ステップ１．２，２−ジフルオロメタンチオアミド
ＭｅＯＨ（２０ｍＬ）中のジフルオロアセトニトリル（０．６５０ｍｌ、９．４５ｍｍｏｌ）の溶液に、室温で硫化アンモニウム（水中４０〜４８重量％の溶液、２．００ｍｌ、１１．７４ｍｍｏｌ）を滴下添加した。２．５日間攪拌した後、反応混合物を乾燥するまで濃縮して、１．０２３ｇ（９７％）の橙色の非晶質固体を得た。材料をさらなる精製なしに次のステップへと進めた。ＭＳ  ｍ／ｚ＝１８０［Ｍ＋Ｈ］＋。Ｃ２Ｈ３Ｆ２ＮＳの計算値：１７９。
【０７３９】
ステップ２．２−（ジフルオロメチル）チアゾール−４−カルボン酸エチル
ＥｔＯＨ（２０ｍＬ）中の２，２−ジフルオロメタンチオアミド（１．０２３ｇ、９．２１ｍｍｏｌ）及びブロモピルビン酸エチル（１．１５０ｍＬ、９．２１ｍｍｏｌ）の混合物を、２時間で５０℃に加熱した。反応混合物を室温に冷却し、ＥｔＯＡｃ：ヘキサン（０：１から１：１）で溶出するシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、９６４ｍｇ（５１％）の褐色の油を得た。ＭＳ  ｍ／ｚ＝２０８［Ｍ＋Ｈ］＋。Ｃ７Ｈ７Ｆ２ＮＯ２Ｓの計算値：２０７。
【０７４０】
ステップ３．２−（ジフルオロメチル）チアゾール−４−カルボン酸
中間体５のステップ２に関して記載のものと同様の反応を使用して、２−（ジフルオロメチル）チアゾール−４−カルボン酸エチルを表題化合物に変換した。ＭＳ  ｍ／ｚ＝１８０［Ｍ＋Ｈ］＋。Ｃ５Ｈ３Ｆ２ＮＯ２Ｓの計算値：１７９。
【０７４１】
中間体５２
【０７４２】
【化１５１】
2016510758.tif 000158
【０７４３】
２−（ジフルオロメチル）オキサゾール−４−カルボン酸の合成
ステップ１．２−（ジフルオロメチル）−４，５−ジヒドロオキサゾール−４−カルボン酸メチル
ナトリウムメトキシド（メタノール中２５重量％の溶液、０．２３０ｍＬ、１．０３２ｍｍｏｌ）及びＭｅＯＨ（２０ｍＬ）の冷却溶液（０℃）に、内部温度を１℃未満に維持しながら、ジフルオロアセトニトリル（０．６９０ｍＬ、１０．０３ｍｍｏｌ）を滴下添加した。２０分後に、ＤＬ−セリンメチルエステル塩酸塩（１．５５ｇ、９．９６ｍｍｏｌ）を添加し、続いてＭｅＯＨ（２０ｍＬ）を添加し、反応物を一晩で室温に温めた。続いて、反応物を５時間で５５℃に加熱した。反応物を室温に冷却し、ＤＣＭ／水の間で分割した。水層をＤＣＭ（３回）で抽出し、合わせた有機層を水で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させた。濾液を真空で濃縮して、１．５９ｇ（８９％）の淡褐色の油を得た。ＭＳ  ｍ／ｚ＝１８０［Ｍ＋Ｈ］＋。Ｃ６Ｈ７Ｆ２ＮＯ３の計算値：１７９。
【０７４４】
ステップ２．２−（ジフルオロメチル）オキサゾール−４−カルボン酸メチル
ＤＣＭ（５０ｍｌ）中の臭化銅（ＩＩ）（５．９５ｇ、２６．６ｍｍｏｌ）の冷却懸濁液（０℃）に、ヘキサメチレンテトラミン（３．７３ｇ、２６．６ｍｍｏｌ、Ａｌｄｒｉｃｈ）を添加した後、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン（４．０ｍｌ、２６．８ｍｍｏｌ、Ａｌｄｒｉｃｈ）を添加した。２０分後に、ＤＣＭ（５ｍＬ）中の２−（ジフルオロメチル）−４，５−ジヒドロオキサゾール−４−カルボン酸メチル（１．５９ｇ、８．８８ｍｍｏｌ）の溶液を添加し、反応混合物を室温に温め、２時間撹拌した。混合物混合物を濾過し、濾液を乾燥するまで濃縮した。残渣をＥｔＯＡｃと１：１飽和ＮＨ４Ｃｌ−濃ＮＨ４ＯＨとに分割した。水層をＥｔＯＡｃ（３回）で抽出し、合わせた有機層を１：１飽和ＮＨ４Ｃｌ−濃ＮＨ４ＯＨ（１回）、１０％クエン酸（１回）、飽和ＮａＨＣＯ３（１回）、及びブライン（１回）で逐次洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４上で乾燥させた。濾液を２５％ＥｔＯＨ／ＥｔＯＡｃ：ヘキサン（０：１から１：０）で溶出するシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、７０８ｍｇ（４５％）の白色の結晶質固体を得た。ＭＳ  ｍ／ｚ＝１７８［Ｍ＋Ｈ］＋。Ｃ６Ｈ５Ｆ２ＮＯ３の計算値：１７７。
【０７４５】
ステップ３．２−（ジフルオロメチル）オキサゾール−４−カルボン酸
中間体５のステップ２に関して記載のものと同様の反応を使用して、２−（ジフルオロメチル）オキサゾール−４−カルボン酸メチルを表題化合物に変換した。ＭＳ  ｍ／ｚ＝１６４［Ｍ＋Ｈ］＋。Ｃ５Ｈ３Ｆ２ＮＯ３の計算値：１６３。
【０７４６】
中間体５３
【０７４７】
【化１５２】
2016510758.tif 000159
【０７４８】
２−（シクロプロピルエチニル）オキサゾール−４−カルボン酸の合成
ステップ１．２−（シクロプロピルエチニル）オキサゾール−４−カルボン酸エチル
トルエン（１５ｍｌ）中の２−ブロモ−オキサゾール−４−カルボン酸エチルエステル（０．９６７ｇ、４．４０ｍｍｏｌ、Ｃｏｍｂｉ−Ｂｌｏｃｋｓ）、トランス−ジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）（０．２０１ｇ、０．２８６ｍｍｏｌ、Ｓｔｒｅｍ）、及びヨウ化銅（Ｉ）（０．１６５ｇ、０．８６６ｍｍｏｌ、Ａｌｄｒｉｃｈ）の混合物をアルゴンで１０分間パージした。エチニルシクロプロパン（１．００ｍｌ、１１．８０ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（１．７０ｍｌ、１２．２２ｍｍｏｌ）を添加した。２．５時間後に、反応混合物をＣＨ２Ｃｌ２と水とに分割した。水層をＣＨ２Ｃｌ２（３回）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄した。溶媒を減圧下で除去し、残渣を（ＥｔＯＡｃ）：ヘキサン（０：１から２：３）で溶出するシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、４５２ｍｇ（５０％）の淡い橙色の油を得た。ＭＳ  ｍ／ｚ＝２０６［Ｍ＋Ｈ］＋。Ｃ１１Ｈ１１ＮＯ３の計算値：２０５。
【０７４９】
ステップ２．２−（シクロプロピルエチニル）オキサゾール−４−カルボン酸
中間体５のステップ２に関して記載のものと同様の反応を使用して、２−（シクロプロピルエチニル）オキサゾール−４−カルボン酸エチルを表題化合物に変換した。ＭＳ  ｍ／ｚ＝１７８［Ｍ＋Ｈ］＋。Ｃ９Ｈ７ＮＯ３の計算値：１７７。
【０７５０】
中間体５４
【０７５１】
【化１５３】
2016510758.tif 000160
【０７５２】
７−ブロモ−２−メチル−２Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジンの合成
ステップ１．７−ブロモ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン
ＡｃＯＨ（１００ｍＬ）中の３−アミノ−２−ブロモ−４−ピコリン（４．５ｇ、２４．０６ｍｍｏｌ、Ｃｏｍｂｉ−Ｂｌｏｃｋｓ）及び酢酸カリウム（３．０９ｇ、３１．５ｍｍｏｌ）の冷却混合物（１３℃）に、水（１０ｍＬ）中の亜硝酸ナトリウム（２．０１ｇ、２９．１ｍｍｏｌ）の溶液を滴下添加した。添加が完了した後、反応混合物を６６時間でゆっくりと室温に温めた。水（３ｍＬ）中のＮａＮＯ２（７０６ｍｇ）の溶液を反応混合物に添加し、反応混合物を５時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、残渣を飽和ＮａＨＣＯ３で塩基性にした。水層をＥｔＯＡｃ（３回）で抽出し、合わせた有機層を水で洗浄した後ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させた。濾液をＥｔＯＡｃ：ヘキサン（０：１から１：１）で溶出するシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、白色の結晶質固体（１．３８ｇ、７．０ｍｍｏｌ、２９％）を得た。ＭＳ  ｍ／ｚ＝１９８［Ｍ＋Ｈ］＋。Ｃ６Ｈ４ＢｒＮ３の計算値：１９８。
【０７５３】
ステップ２．７−ブロモ−２−メチル−２Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン
ＤＭＦ（４ｍＬ）中の水素化ナトリウム（鉱油中５７％、０．０５２ｇ、１．２３５ｍｍｏｌ）の懸濁液に、室温で７−ブロモ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン（０．１９７ｇ、０．９９５ｍｍｏｌ）を少量ずつ添加した。３０分後に、ヨードメタン（０．０７０ｍＬ、１．１２７ｍｍｏｌ）を添加した。１．５時間後に、反応物に、水（２０ｍＬ）で反応停止処理を行い、溶液をＥｔＯＡｃ（３回）で抽出した。合わせた有機層をＭｅＯＨ（０：１→１：１９）で溶出するシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、オフホワイトの結晶質固体（１９ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ、９％）を得た。ＭＳ  ｍ／ｚ＝２１４［Ｍ＋Ｈ］＋。Ｃ７Ｈ６ＢｒＮ３の計算値：２１２。
【０７５４】
中間体５６
【０７５５】
【化１５４】
2016510758.tif 000161
【０７５６】
５−クロロ−３−（プロパ−１−エン−２−イル）ピコリン酸の合成
マイクロ波ガラス容器に、３−ブロモ−５−クロロピコリノニトリル（０．５ｇ、２．３ｍｍｏｌ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（０．１３ｇ、０．１１５ｍｍｏｌ）、及び炭酸ナトリウム（０．７３１ｇ、６．９０ｍｍｏｌ）を充填した。バイアルの排気を行い、窒素を再充填した。ジオキサン（１０ｍＬ）及び水（３ｍＬ）を添加した。反応混合物に脱気を行い、イソプロペニルボロン酸ピナコールエステル（０．４７４ｍｌ、２．５３ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を２時間で９０℃に加熱した。反応混合物を水とＥｔＯＡｃとに分割した。有機相をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、真空で濃縮した。残渣をＥｔＯＨ（７ｍＬ）及びＮａＯＨ（５Ｍ、３ｍＬ）中に溶解した。溶液を１．５時間で１１５℃に加熱した。反応混合物を水とＥｔＯＡｃとに分割した。有機相を廃棄し、水相を２Ｍ  ＨＣｌ水溶液で酸性にし、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機相をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、減圧下で濃縮して、表題化合物を淡黄色の固体（０．３７３ｇ、８２％）として得た。ＭＳ  ｍ／ｚ＝１９８．１［Ｍ＋Ｈ］＋。Ｃ９Ｈ８ＣｌＮＯ２の計算値：１９７．０２４
【０７５７】
中間体５７
【０７５８】
【化１５５】
2016510758.tif 000162
【０７５９】
５−クロロ−３−イソプロピルピコリン酸の合成
密封可能バイアルに、５−クロロ−３−（プロパ−１−エン−２−イル）ピコリン酸（３７３ｍｇ、１．８８７ｍｍｏｌ）及びＥｔＯＨ（１００ｍＬ）を充填した。溶液を窒素でパージした。白金活性炭素（４７９ｍｇ、０．２４５ｍｍｏｌ）を添加した後、氷酢酸（０．４ｍＬ）を添加した。反応混合物に排気を行い、水素を再充填し、室温で３０分間撹拌した。セライトのパッドを通して反応混合物を濾過して、表題化合物を白色の固体として得た。この生成物は、少量の脱ハロゲン化産物を含有していた。この生成物を、さらなる精製なしに次のステップで使用した。
ＭＳ  ｍ／ｚ＝２００．１［Ｍ＋Ｈ］＋。Ｃ９Ｈ１０ＣｌＮＯ２の計算値１９９．０４０
【０７６０】
中間体５８
【０７６１】
【化１５６】
2016510758.tif 000163
【０７６２】
３−ブロモ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン−７（６Ｈ）−オンの合成
ステップ１：
酢酸（３０ｍＬ、５２０ｍｍｏｌ）中の３−ブロモ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン（１．８３ｇ、９．２４ｍｍｏｌ）及び酢酸カリウム（０．９８０ｇ、９．９９ｍｍｏｌ）の混合物に、ベンズアルデヒド（１．９０ｍｌ、１８．７ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を、密封した耐圧管において３日間で１４５℃（油浴温度）に加熱し、室温に冷却し、追加のベンズアルデヒド（４ｍＬ）及びＫＯＡｃ（１．８３ｇ）を添加した。反応混合物を、密封した耐圧管において２日間で１４５℃（油浴温度）に加熱し、室温に冷却した。反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈した。有機相を５Ｍ  ＮａＯＨ、水、及びブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させた。濾液を減圧下で濃縮し、残渣をシリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィー（ヘプタン中５％から１０％のＥｔＯＡｃ）によって精製して、（Ｅ）−７−ベンジリデン−３−ブロモ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン（１．５７ｇ、５．４９ｍｍｏｌ、収率５９％）を黄色の固体として得た。ＭＳ  ｍ／ｚ＝２８６．０［Ｍ＋Ｈ］＋。Ｃ１５Ｈ１２ＢｒＮの計算値２８５．０。
【０７６３】
ステップ２：
ＭｅＯＨ（７５ｍＬ）及びＤＣＭ（７５ｍＬ）中の（Ｅ）−７−ベンジリデン−３−ブロモ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン（１．６１ｇ、５．６３ｍｍｏｌ）の溶液を、−７８℃に冷却し、酸素の状態でオゾン流をこの溶液に通して溶液が水色になるまで１０分間バブリングした。溶液が無色になるまで１０分間酸素を溶液に通した。トリフェニルホスフィン（３．６３ｇ、１３．８ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を室温に温めた。反応混合物を室温で１．５時間撹拌した後、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲル（８０ｇ、ヘプタン中３０％から７０％のＥｔＯＡｃ）でのフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して、３−ブロモ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン−７（６Ｈ）−オン（１．１４ｇ、５．３８ｍｍｏｌ、収率９６％）を黄色の固体として得た。ＭＳ  ｍ／ｚ＝２１１．９［Ｍ＋Ｈ］＋。Ｃ８Ｈ６ＢｒＮＯの計算値２１１．０。
【０７６４】
中間体５９
【０７６５】
【化１５７】
2016510758.tif 000164
【０７６６】
５−ブロモ−２−フルオロ−１−ヨード−３−メチルベンゼンの合成
ＰＦＡプラスチック製丸底フラスコに、フッ化水素ピリジン（７０重量％のフッ化水素、１００ｍｌ、１１５０ｍｍｏｌ）の溶液を充填した。この溶液を０℃に冷却し、４−ブロモ−２−ヨード−６−メチルアニリン（９．２ｇ、２９．５ｍｍｏｌ、Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｌｅｔｔｅｒｓ  ２００９，１１，２４９−２５１）を少量ずつ添加した。１５分後に、亜硝酸ナトリウム（１．０３２ｍｌ、３２．４ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を０℃でさらに１５分間撹拌した。反応混合物を室温に温め、１５分間撹拌した後、１５分間撹拌し、続いて９０℃で３時間加熱した。次いで、反応混合物を室温に冷却し、水及びジエチルエーテルで反応停止処理を行った。有機層を分離し、ブラインで洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させた。濾液を減圧下で濃縮した。粗物質を、ヘキサンで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物（８．４５ｇ、２６．８ｍｍｏｌ、収率９１％）を褐色の固体として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δｐｐｍ２．２９（ｓ，３Ｈ）７．２７−７．３４（ｍ，１Ｈ）７．６４−７．７５（ｍ，１Ｈ）
【０７６７】
中間体６０
【０７６８】
【化１５８】
2016510758.tif 000165
【０７６９】
１−ブロモ−４−フルオロ−５−ヨード−２−（（（４−メトキシベンジル）−オキシ）−メチル）−ベンゼンの合成
ｎ−ブチルリチウム（ヘキサン中２．５Ｍ、４２．９ｍＬ、１０７ｍｍｏｌ）の溶液を、−７８℃で、新たに蒸留したＴＨＦ（２００ｍＬ）中の２，２，６，６−テトラメチルピペリジン（１８．１１ｍＬ、１０７ｍｍｏｌ）の溶液に滴下添加した。溶液を３０分間で０℃に温めた後、再び−７８℃に冷却した。別個のフラスコにおいて、ＴＨＦ（６０ｍＬ）中の２−ブロモ−５−フルオロベンジルアルコール（１０ｇ、４８．８ｍｍｏｌ）の溶液を−７８℃に冷却し、カニューレによってＬｉＴＭＰ溶液に移した。結果として得られた反応混合物を−７８℃で２時間撹拌した。続いて、ＴＨＦ（６０ｍＬ）中のヨウ素（１４．８６ｇ、５８．５ｍｍｏｌ）の溶液を滴下添加し、反応混合物を４０分間撹拌した後、反応物に、−７８℃で、飽和塩化アンモニウム水溶液で反応停止処理を行った。チオ硫酸ナトリウム水溶液及びＥｔＯＡｃで希釈した後、層を分離し、水層をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機抽出物を飽和塩化アンモニウム水溶液、水、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させた。濾液を真空で濃縮し、結果として得られた粗生成物をＴＨＦ（４８ｍｌ）及びＤＭＦ（８ｍｌ）中に取り、０℃に冷却した。水素化ナトリウム（鉱油中６０％、０．３４１ｇ、８．５２ｍｍｏｌ）を一度に添加し、１５分後に、４−メトキシベンジルクロリド（１．２５３ｍｌ、９．２３ｍｍｏｌ）を添加し、溶液を室温で一晩撹拌した。反応混合物を０℃に冷却し、１Ｎ  ＨＣｌで反応停止処理を行った。水及びＥｔＯＡｃで希釈した後、層を分離し、水層をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機抽出物を臭化リチウム水溶液、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させた。濾液を真空で濃縮して、粗物質を得た。粗物質をヘプタン中１：３０のＥｔ２Ｏで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、１−ブロモ−４−フルオロ−５−ヨード−２−（（（４−メトキシベンジル）オキシ）メチル）ベンゼンを１−ブロモ−４−フルオロ−２−（（（４−メトキシベンジル）オキシ）メチル）ベンゼンとの約２：１の混合物として得た。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ＝４７２．９／４７４．８（Ｍ＋Ｎａ）。
【０７７０】
中間体６１
【０７７１】
【化１５９】
2016510758.tif 000166
【０７７２】
４−（プロパ−１−イン−１−イル）−１Ｈ−ピラゾールの合成
密封可能バイアルに、ＤＭＦ（６．７５ｍＬ）中の４−ブロモ−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１ｇ、４．０５ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（２．８１ｍＬ、２０．２４ｍｍｏｌ）の溶液を充填した。溶液を窒素で１０分間パージした。ヨウ化銅（Ｉ）（０．０７７ｇ、０．４０５ｍｍｏｌ）及びテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０．２３４ｇ、０．２０２ｍｍｏｌ）を添加し、１−プロピンをこの溶液に通して２分間バブリングした。反応混合物を７０℃で一晩加熱した。反応物を、飽和塩化アンモニウム水溶液／水酸化アンモニウムの９：１混合物に注ぎ入れ、混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機抽出物を飽和塩化アンモニウム水溶液／水酸化アンモニウムの９：１混合物、臭化リチウム水溶液、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させた。濾液を真空で濃縮し、残渣を１：９のＥｔＯＡｃ（ヘプタン中）で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、４−（プロパ−１−イン−１−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルを得、これをＭｅＯＨ中に取り、過剰固体Ｋ２ＣＯ３で１５分間処理した。反応混合物を濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。粗物質をＤＣＭと水とに分割した。層を分離し、水層をＤＣＭで抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で洗浄した。濾液を真空で濃縮して、４−（プロパ−１−イン−１−イル）−１Ｈ−ピラゾールを得た。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ−）ｍ／ｚ＝１０７．０（Ｍ＋Ｈ）。
【０７７３】
中間体６２
【０７７４】
【化１６０】
2016510758.tif 000167
【０７７５】
４−（シクロプロピルエチニル）−１Ｈ−ピラゾールの合成
表題化合物を、上述の４−（プロパ−１−イン−１−イル）−１Ｈ−ピラゾール（中間体６１）に関して記載の手順に従ったが、シクロプロピルアセチレンを使用して合成した。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ−）ｍ／ｚ＝１３３．１（Ｍ＋Ｈ）。
【０７７６】
以下のカルボン酸中間体を、以下に列挙される既存の文献の手順に従って合成した。
【０７７７】
【表２】
2016510758.tif 000168
2016510758.tif 000169
2016510758.tif 000170
【０７７８】
中間体８１
【０７７９】
【化１６１】
2016510758.tif 000171
【０７８０】
５−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）（メチル）アミノ）ピリミジン−２−カルボン酸の合成
ステップ１：５−アミノピリジン−２−カルボン酸メチル
ＭｅＯＨ（１２０ｍＬ）中の５−アミノピリジン−２−カルボン酸（Ｇｏｌｄｅｎｂｒｉｄｇｅ  Ｐｈａｒｍａ，Ｉｎｃ．、５．７０ｇ、４１．０ｍｍｏｌ）の懸濁液を氷水浴において冷却し、塩化チオニル（８．９７ｍＬ、１２３ｍｍｏｌ）で滴下処理した。結果として得られた懸濁液を２０時間加熱還流した後、濃縮して、黄色の固体を得た。固体を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（６０ｍＬ）中に溶解し、Ｇｒｅｇａｒ  Ｅｘｔｒａｃｔｏｒを使用してＥｔＯＡｃ中に抽出した。抽出物を濃縮して、５−アミノピリジン−２−カルボン酸メチル（４．２６ｇ、収率６８％）をオフホワイトの固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ８．３２（ｓ，２Ｈ），４．３５（ｂｒ  ｓ，２Ｈ），４．０２（ｓ，３Ｈ）。
【０７８１】
ステップ２：５−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）ピリミジン−２−カルボン酸メチル
ＤＭＦ（１５ｍＬ）中の５−アミノピリジン−２−カルボン酸メチル（１．３７ｇ、８．９６ｍｍｏｌ）の溶液を、二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（２．１５ｇ、９．８６ｍｍｏｌ）で処理し、周囲温度で５分間撹拌した。ＤＭＡＰ（０．１１ｇ、０．９０ｍｍｏｌ）を添加し、溶液を周囲温度で２０時間撹拌した。結果として得られた懸濁液をＤＣＭ中０から４０％の勾配のＥｔＯＡｃで溶出するシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、５−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）ピリミジン−２−カルボン酸メチル（１．３１ｇ、収率５８％）を白色の結晶質固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ９．０１（ｓ，２Ｈ），６．７８（ｂｒ．ｓ，１Ｈ），４．０５（ｓ，３Ｈ），１．５４（ｓ，９Ｈ）。
【０７８２】
ステップ３：５−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）（メチル）アミノ）ピリミジン−２−カルボン酸メチル
ＤＭＦ（１３ｍＬ）中の５−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）ピリミジン−２−カルボン酸メチル（１．３１ｇ、５．１６ｍｍｏｌ）の溶液を、炭酸セシウム（２．１９ｇ、６．７１ｍｍｏｌ）で処理した後、ヨードメタン（０．６４ｍＬ、１０．３２ｍｍｏｌ）で処理した。結果として得られた懸濁液を周囲温度で５時間撹拌した。懸濁液をＤＣＭ（５０ｍＬ）で希釈し、濾過し、濃縮し、ＤＣＭ中０から４０％の勾配のＥｔＯＡｃで溶出するフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、５−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）（メチル）アミノ）ピリミジン−２−カルボン酸メチル（１．１６ｇ、収率８４％）を白色の固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ８．９１（ｓ，２Ｈ），４．０７（ｓ，３Ｈ），３．３８（ｓ，３Ｈ），１．５２（ｓ，９Ｈ）。
【０７８３】
ステップ４：５−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）（メチル）アミノ）ピリミジン−２−カルボン酸塩
ＴＨＦ（１５ｍＬ）中の５−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）（メチル）アミノ）ピリミジン−２−カルボン酸メチル（１．１６ｇ、４．３５ｍｍｏｌ）の溶液を、ＬｉＯＨ（４．６ｍＬ、４．６ｍｍｏｌ）の１．０Ｍ水溶液で処理し、この溶液を周囲温度で１６時間撹拌した。混合物を濃縮し、１，４−ジオキサンから凍結乾燥させて、５−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）（メチル）アミノ）ピリミジン−２−カルボン酸リチウム（１．１６ｇ、収率１００％）を白色の粉末として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ８．６３（ｓ，２Ｈ），３．２４（ｓ，３Ｈ），１．４３（ｓ，９Ｈ）。
【０７８４】
中間体８２
【０７８５】
【化１６２】
2016510758.tif 000172
【０７８６】
３−フルオロ−５−メトキシピコリン酸及び５−フルオロ−３−メトキシピコリン酸の混合物の合成
ステップ１：３−フルオロ−５−ヒドロキシピコリン酸及び５−フルオロ−３−ヒドロキシピコリン酸の混合物
密封可能管に、３，５−ジフルオロピリジン−２−カルボン酸（２．０ｇ、１２．５７ｍｍｏｌ、Ｌａｎｃａｓｔｅｒ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ  Ｌｔｄ．）、水酸化リチウム水和物（５．２８ｇ、１２６ｍｍｏｌ、Ａｌｄｒｉｃｈ）、及び水（５０ｍＬ）を添加した。結果として得られた混合物を１００℃で２０時間撹拌した。次いで、混合物を室温に冷却し、ＴＦＡ（５．０ｍＬ、６７．３ｍｍｏｌ、Ａｌｄｒｉｃｈ）を混合物に添加した。混合物を濃縮し、真空で一晩乾燥させて、３−フルオロ−５−ヒドロキシピコリン酸及び５−フルオロ−３−ヒドロキシピコリン酸の１２．６ｇの粗生成物の混合物を白色の固体として得、次のステップで直接使用した。ＭＳ（ＥＳＩ、陽イオン）ｍ／ｚ：１５８．１（Ｍ＋Ｈ）が両方の異性体について観察された。
【０７８７】
ステップ２：３−フルオロ−５−メトキシピコリン酸メチル及び５−フルオロ−３−メトキシピコリン酸メチルの混合物
ＤＭＦ（１００ｍＬ、Ａｌｄｒｉｃｈ）中の３−フルオロ−５−ヒドロキシピコリン酸（１．９８ｇ、１２．５７ｍｍｏｌ）及び５−フルオロ−３−ヒドロキシピコリン酸の溶液に、炭酸セシウム（２．５ｍＬ、３１．４ｍｍｏｌ、Ａｌｄｒｉｃｈ）及び安定化ヨードメタン（１．７ｍＬ、２７．７ｍｍｏｌ、Ａｌｆａ  Ａｅｓａｒ，Ａ  Ｊｏｈｎｓｏｎ  Ｍａｔｔｈｅｙ  Ｃｏｍｐａｎｙ）を添加した。反応物を室温で４８時間撹拌した。炭酸セシウム（２０．４８ｇ、６２．８ｍｍｏｌ、Ａｌｄｒｉｃｈ）及び安定化ヨードメタン（３．４ｍＬ、５５．４ｍｍｏｌ、Ａｌｆａ  Ａｅｓａｒ）を添加した。結果として得られた混合物を室温で１６時間撹拌した。混合物をＨ２Ｏ（５００ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（５００ｍＬ、２回）で抽出した。合わせた抽出物をＨ２Ｏ（５００ｍＬ、１回）で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濃縮し、真空で乾燥させて、１．１８ｇの生成物を３−フルオロ−５−メトキシピコリン酸メチル及び５−フルオロ−３−メトキシピコリン酸メチルの混合物として、淡黄色の固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ、陽イオン）ｍ／ｚ：１８６．１（Ｍ＋Ｈ）が両方の異性体について観察された。
【０７８８】
ステップ３：３−フルオロ−５−メトキシピコリン酸及び５−フルオロ−３−メトキシピコリン酸の混合物
０℃でＭｅＯＨ（３０ｍＬ、Ａｌｄｒｉｃｈ）及び水（１０ｍＬ）中の３−フルオロ−５−メトキシピコリン酸メチル（１．１８ｇ、６．３７ｍｍｏｌ）及び５−フルオロ−３−メトキシピコリン酸メチルの溶液に、水酸化リチウム水和物（０．５３ｇ、１２．７４ｍｍｏｌ、Ａｌｄｒｉｃｈ）を添加した。添加した後、混合物を、次いで、室温で１時間撹拌した。混合物を濃縮し、Ｈ２Ｏ（２５ｍＬ）を添加した。結果として得られた混合物をＨＣｌ（２Ｎ）によってｐＨ＝５〜６に調整した。混合物を濃縮し、乾燥させた。残渣をＭｅＯＨ（１００ｍＬ）中に溶解し、シリカに吸着させ、ＤＣＭ中０％〜４０％の勾配のＭｅＯＨを使用したシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、１．６７ｇ（白色固体）の生成物を、３−フルオロ−５−メトキシピコリン酸及び５−フルオロ−３−メトキシピコリン酸の混合物として得た。ＭＳ（ＥＳＩ、陽イオン）ｍ／ｚ：１７２．１（Ｍ＋Ｈ）が両方の異性体について観察された。
【０７８９】
中間体８３
【０７９０】
【化１６３】
2016510758.tif 000173
【０７９１】
５−シアノピリミジン−２−カルボン酸の合成
ステップ１：５−ブロモピリミジン−２−カルボン酸メチル
室温でＭｅＯＨ（５０ｍＬ）中の５−ブロモピリミジン−２−カルボン酸（３．２２ｇ、１５．９ｍｍｏｌ）の溶液に、塩化アセチル（４．０ｍＬ、５６．３ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を１５分間加熱還流し、室温に冷却し、減圧下で濃縮した。反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ３（３０ｍＬ）及びＥｔＯＡｃで希釈し、分離漏斗に移した。水相をＥｔＯＡｃ（４回）で抽出し、合わせた有機抽出物をブライン（１回）で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮して、５−ブロモピリミジン−２−カルボン酸メチル（２．３０ｇ、１０．６ｍｍｏｌ、収率６７％）を白色の固体として得た。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ＝２１６．９（Ｍ＋Ｈ）。Ｃ６Ｈ５ＢｒＮ２Ｏ２の計算値２１６．０。
【０７９２】
ステップ２：５−シアノピリミジン−２−カルボン酸メチル
１００ｍＬの丸底フラスコ中の５−ブロモピリミジン−２−カルボン酸メチル（２．３０ｇ、１０．６ｍｍｏｌ）及びシアン化銅（Ｉ）（１．９２ｇ、２１．４ｍｍｏｌ）の混合物に、ＤＭＡ（２１ｍＬ）を添加した。窒素をこの溶液に５分間バブリングすることによって反応混合物を脱気した。反応混合物を２日間で１１０℃に加熱し、室温に冷却した。反応混合物をＥｔＯＡｃ及び水で希釈し、ガラスフリット（中型）を通して濾過した。濾液を分離漏斗に移した。水相をＥｔＯＡｃ（４回）で抽出し、合わせた有機抽出物をブライン（１回）で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮して、黄色の油を得た。シリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィー（８０ｇ、ヘプタン中５％から５０％のＥｔＯＡｃ）によって精製して、５−シアノピリミジン−２−カルボン酸メチル（０．８３ｇ、５．０８ｍｍｏｌ、収率４８％）を白色の固体として得た。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ＝１６４．０（Ｍ＋Ｈ）。Ｃ７Ｈ５Ｎ３Ｏ２の計算値１６３．０。
【０７９３】
ステップ３：５−シアノピリミジン−２−カルボン酸
０℃でＴＨＦ（２．６ｍＬ）中の５−シアノピリミジン−２−カルボン酸メチル（０．１１ｇ、０．６４４ｍｍｏｌ）の溶液に、水（０．５ｍＬ）中の水酸化リチウム一水和物（３０ｍｇ、０．７１５ｍｍｏｌ）の溶液を添加した。反応混合物を０℃で２０分間撹拌し、１Ｍ  ＨＣｌ（０．７０ｍＬ）を添加した。反応混合物を減圧下で濃縮し、高真空で乾燥させて、５−シアノピリミジン−２−カルボン酸メチル（０．１１ｇ、０．６４４ｍｍｏｌ）を白色の固体として得、これをさらなる精製なしに使用した。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ＝１４８．０（Ｍ−Ｈ）。Ｃ６Ｈ３Ｎ３Ｏ２の計算値１４９．０。
【０７９４】
中間体８４
【０７９５】
【化１６４】
2016510758.tif 000174
【０７９６】
５−エチルピコリン酸の合成
ステップ１：５−（（トリエチルシリル）エチニル）ピコリン酸メチル
ガラス製マイクロ波反応容器に、５−ブロモピリジン−２−カルボン酸メチル（０．９５ｍｌ、６．９４ｍｍｏｌ、Ａｌｆａ  Ａｅｓａｒ）、（トリエチルシリル）アセチレン（３．７３ｍｌ、２０．８１ｍｍｏｌ、Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０．６１ｇ、０．５２７ｍｍｏｌ、Ｓｔｒｅｍ  Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ）、トリエチルアミン（４．８２ｍｌ、３４．７ｍｍｏｌ、Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ）、及びヨウ化銅（Ｉ）（０．０４ｍｌ、１．０４０ｍｍｏｌ、Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ）を充填した。反応混合物を撹拌し、Ｂｉｏｔａｇｅ  Ｉｎｉｔｉａｔｏｒマイクロ波反応器において７０℃で３０分間加熱した。セライトを通して反応混合物を濾過し、濃縮した。反応混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌで希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機抽出物を水及びブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、真空下で濃縮した。粗生成物をシリカゲルのプラグに吸着させ、ヘキサン中０％から４０％の勾配のＥｔＯＡｃで溶出するシリカゲルカラムを通してクロマトグラフィーを行って、５−（（トリエチルシリル）エチニル）ピコリン酸メチル（１．６８ｇ、６．０９ｍｍｏｌ、収率８８％）を得た。ＭＳ  ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋＝２７６．０。Ｃ１５Ｈ２１ＮＯ２Ｓｉからの計算値：２７５．４１８
【０７９７】
ステップ２：５−エチルピコリン酸
ＴＨＦ（１２．１１ｍｌ）中の５−（（トリエチルシリル）エチニル）ピコリン酸メチル（１．６８ｇ、６．０５ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＨＦ中１．０ＭのＴＢＡＦ（６．６８ｍｌ、６．６８ｍｍｏｌ、Ｓｉｇｍａ  Ａｌｄｒｉｃｈ）を添加した。反応物を室温で６時間攪拌させた。反応物を濃縮した。粗生成物をシリカゲルのプラグに吸着させ、ヘキサン中１０％から１００％の勾配のＥｔＯＡｃ、続いてＥｔＯＡｃ中１％のＡｃＯＨで溶出するシリカゲルカラムを通してクロマトグラフィーを行って、５−エチルピコリン酸（０．０５ｇ、０．３７ｍｍｏｌ、収率６．１０％）を得た。ＭＳ  ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋＝１４７．９。Ｃ８Ｈ５ＮＯ２からの計算値：１４７．１３１
【０７９８】
中間体８５
【０７９９】
【化１６５】
2016510758.tif 000175
【０８００】
５−（プロパ−１−イン−１−イル）ピコリン酸の合成
ステップ１：５−ブロモピコリン酸メチル
ＭｅＯＨ（２ｍｌ）／トルエン（２０ｍｌ）中の５−ブロモピコリン酸（２．０ｇ、９．９４ｍｍｏｌ）の懸濁液に、ＴＭＳ−ジアゾメタン（ジエチルエーテル中２０Ｍ、５．４７ｍｌ、１０．９４ｍｍｏｌ、Ｍａｔｒｉｘ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ）を滴下添加した。反応物を室温で３時間撹拌した。追加の０．２当量（０．９９ｍＬ）のＴＭＳ−ジアゾメタンを添加し、反応物を１．５時間撹拌した。反応物を濃縮し、褐色の固体をさらなる後処理なしに次のステップへと進めた。ＭＳ  ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋＝２１７．９。Ｃ７Ｈ６ＢｒＮＯ２からの計算値：２１６．０３２
【０８０１】
ステップ２：５−（プロパ−１−イン−１−イル）ピコリン酸メチル
トルエン（５０ｍＬ）中の５−ブロモピコリン酸メチル（０．６０ｇ、２．７７ｍｍｏｌ）の溶液に、トリブチル（プロパ−１−イン−１−イル）スタンナン（１．０１ｍＬ、３．３２ｍｍｏｌ、Ｓｉｇｍａ  Ａｌｄｒｉｃｈ）及びテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０．０４ｇ、０．０３６ｍｍｏｌ、Ｓｔｒｅｍ  Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ，Ｉｎｃ．）を添加した。反応物を１００℃で一晩撹拌した。反応物を室温に冷却し、濃縮した。残渣を１０％重量／重量のＫＦのシリカのプラグに吸着させ、ヘキサン中１０％から１００％の勾配のＥｔＯＡｃで溶出するシリカゲルカラムでクロマトグラフィーを行って、５−（プロパ−１−イン−１−イル）ピコリン酸メチル（０．１８、１．０５ｍｍｏｌ、収率３７．８％）を得た。ＭＳ  ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋＝１７６．０。Ｃ１０Ｈ９ＮＯ２からの計算値：１７５．１８４
【０８０２】
ステップ３：５−（プロパ−１−イン−１−イル）ピコリン酸
テトラヒドロフラン（３．４８ｍｌ）中の５−（プロパ−１−イン−１−イル）ピコリン酸メチル（０．１８ｇ、１．０５ｍｍｏｌ）の溶液に、水酸化ナトリウムの１．０Ｎ溶液（１．０５ｍＬ、１．０４５ｍｍｏｌ、Ｓｉｇｍａ）を添加した。反応物を室温で１．５時間撹拌した。塩化水素（１，４−ジオキサン中の４．０Ｍ溶液、０．２６ｍｌ、１．０５ｍｍｏｌ、Ｓｉｇｍａ  Ａｌｄｒｉｃｈ）を添加し、反応物をさらに１０分間撹拌した。反応物を真空で濃縮して、５−（プロパ−１−イン−１−イル）ピコリン酸を淡黄色の固体として得た。理論上の収率であることを想定して物質をさらなる精製なしに使用した。ＭＳ  ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋＝１６２．１。Ｃ９Ｈ７ＮＯ２からの計算値：１６１．１５７
【０８０３】
中間体８６
【０８０４】
【化１６６】
2016510758.tif 000176
【０８０５】
５−クロロ−３−（フルオロメチル）ピコリン酸の合成
ステップ１：５−クロロ−２−ビニルニコチン酸メチル
密封可能バイルに、室温で窒素雰囲気下において２，５−ジクロロニコチン酸メチル（１００ｍｇ、０．４９ｍｍｏｌ、Ｂｉｏｎｅｔ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ）、トリブチル（ビニル）スタンナン（１５６μｌ、０．５３ｍｍｏｌ）、及びＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１ｍＬ）を充填した。２，６−ジｔｅｒｔ−ブチル−４−メチルフェノール（Ａｌｄｒｉｃｈ，５ｍｇ）を添加した後、ジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）（Ｓｔｒｅｍ，６８ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を１時間で８０℃に加熱した。反応混合物を室温に冷却し、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）と水（５０ｍＬ）とに分割した。有機相を分離し、水（２５ｍＬ、２回）及びブライン（３０ｍＬ）で洗浄した。合わせた有機層を無水硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾液を減圧下で濃縮した。粗生成物をシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー（５〜３５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって精製して、表題化合物を無色の油として得た（９６ｍｇ）。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δｐｐｍ３．９５（ｓ，３Ｈ）３．９７−４．００（ｍ，１Ｈ）５．５５−５．６９（ｍ，１Ｈ）６．４３−６．５８（ｍ，１Ｈ）７．５１−７．６７（ｍ，１Ｈ）８．１２−８．２３（ｍ，１Ｈ）８．５９−８．６９（ｍ，１Ｈ）
【０８０６】
ステップ２：（５−クロロ−２−ビニルピリジン−３−イル）メタノール
ＤＣＭ（５ｍｌ）中の５−クロロ−２−ビニルニコチン酸メチル（０．２１ｇ、１．０６ｍｍｏｌ）の溶液を−４５℃に冷却した。水素化ジイソブチルアルミニウム（ヘキサン中１Ｍ、１．６ｍｌ、１．５９ｍｍｏｌ、Ａｌｄｒｉｃｈ）の溶液を滴下添加した。１５分後に、反応混合物に、飽和酒石酸カリウムナトリウム水溶液（３ｍＬ）の添加によって反応停止処理を行った。ＤＣＭを添加した後、水を添加した。有機相を分離し、水で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させた。濾液を減圧下で濃縮した。粗物質をシリカゲルのプラグに吸着させ、ヘキサン中５％から５５％の勾配のＥｔＯＡｃで溶出するクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物（７７ｍｇ）を白色の固体として得た。ＬＣ／ＭＳ  ｍ／ｚ＝１７０．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０８０７】
ステップ３：５−クロロ−３−（フルオロメチル）−２−ビニルピリジン
−７８℃でＤＣＭ（３０ｍＬ）中のトリエチルアミン三フッ化水素酸塩（Ａｌｄｒｉｃｈ、１．９ｍＬ、１２ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｘｔａｌｆｌｕｏｒ−Ｅ（４．１ｇ、１８ｍｍｏｌ、Ａｌｄｒｉｃｈ）を添加した後、ＤＣＭ（４０ｍＬ）中の（５−クロロ−２−ビニルピリジン−３−イル）メタノール（２ｇ、１２ｍｍｏｌ）の溶液を添加した。冷水浴を除去し、反応混合物を１５分の期間にわたって−７８℃から室温に温めた。反応物に、飽和重炭酸塩水溶液の添加によって反応停止処理を行った。室温で１５分間撹拌した後、反応混合物をＥｔＯＡｃ及び水で希釈した。有機相を分離し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させた。濾液をシリカゲルのプラグに吸着させ、ヘキサン中％から４５％の勾配のＥｔＯＡｃで溶出するクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物を無色の油として得た（１．２２  ｇ）。ＬＣ／ＭＳ  ｍ／ｚ＝１７２．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０８０８】
ステップ４：５−クロロ−３−（フルオロメチル）ピコリンアルデヒド
ＴＨＦ（２．３ｍＬ）及び水（３．５ｍＬ）中の５−クロロ−３−（フルオロメチル）−２−ビニルピリジン（６５ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）の溶液に、四酸化オスミウムの溶液（２−メチル−２−プロパノール中２．５重量％、８０μｌ、０．０３８ｍｍｏｌ、Ａｌｄｒｉｃｈ）を添加した。５分後に、メタ過ヨウ素酸ナトリウム（１２２ｍｇ、０．５６８ｍｍｏｌ、Ａｌｄｒｉｃｈ）を一度に添加し、反応混合物を１時間撹拌させた。反応混合物をブラインとＥｔＯＡｃとに分割した。有機相を分離し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させた。濾液をシリカゲルのプラグに吸着させ、ヘキサン中５％から４５％の勾配のＥｔＯＡｃで溶出するクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物を灰色の固体として得た（５５ｍｇ）。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δｐｐｍ５．８１（ｓ，１Ｈ）５．９７（ｓ，１Ｈ）８．０２−８．２１（ｍ，１Ｈ）８．６３−８．８２（ｍ，１Ｈ）１０．０３−１０．１９（ｍ，１Ｈ）
【０８０９】
ステップ５：５−クロロ−３−（フルオロメチル）ピコリン酸
ＴＨＦ（２ｍＬ）及び水（４ｍＬ）中の５−クロロ−３−（フルオロメチル）ピコリンアルデヒド（５５ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃で固体ＮａＯＨ（１３ｍｇ）を添加した。１０分後に、ＫＭＮＯ４（１００ｍｇ）を一度に添加した。さらに１０分後に、セライトのパッドを通して反応混合物を濾過した。セライトを１Ｍ  ＨＣｌ（１０ｍＬ）、水、及びＥｔＯＡｃで洗浄した。相を分離し、水相をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾液を減圧下で濃縮した。表題化合物を黄色の残渣として得、さらなる精製なしに次のステップに用いた。ＬＣ／ＭＳ  ｍ／ｚ＝１７２．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０８１０】
中間体８７
【０８１１】
【化１６７】
2016510758.tif 000177
【０８１２】
６−クロロフロ（ｃｈｌｏｒｏｆｕｒｏ）［３，２−ｂ］ピリジン−３（２Ｈ）−オンの合成
ステップ１：２−（（５−クロロ−２−シアノピリジン−３−イル）オキシ）酢酸エチル
炭酸セシウム（１．６３ｇ、５．０１ｍｍｏｌ）及び５−クロロ−３−フルオロピコリノニトリル（０．７８４ｇ、５．０１ｍｍｏｌ）の混合物に、ＮＭＰ（５ｍＬ）及びグリコール酸エチル（０．５２ｍＬ、５．４９ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を２０分間室温で攪拌し、１時間で８０℃に加熱し、追加のグリコール酸エチル（０．１０ｍＬ）を添加した。８０℃で２時間攪拌を継続し、反応混合物を室温に冷却した。反応物をＥｔＯＡｃ及び水で希釈した。水相をＥｔＯＡｃ（２回）で抽出し、合わせた有機抽出物をブライン（１回）で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濃縮した。ＤＣＭ中０％から１５％の勾配のＥｔＯＡｃで溶出するシリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して、２−（（５−クロロ−２−シアノピリジン−３−イル）オキシ）酢酸エチル（０．８３ｇ、３．４６ｍｍｏｌ、収率６９％）を白色の固体として得た。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ＝２４０．９（Ｍ＋Ｈ）。Ｃ１０Ｈ９ＣｌＮ２Ｏ３の計算値２４０．０。
【０８１３】
ステップ２：３−アミノ−６−クロロフロ［３，２−ｂ］ピリジン−２−カルボン酸エチル
ＨＣｌ（ジオキサン中４Ｍ、６．０ｍＬ）、２４ｍｍｏｌ）をＥｔＯＨ（１５ｍＬ）中の２−（（５−クロロ−２−シアノピリジン−３−イル）オキシ）酢酸エチルの溶液に添加することによって、２−（（５−クロロ−２−シアノピリジン−３−イル）オキシ）酢酸エチルのＨＣｌ塩を形成した。溶液を減圧下で濃縮した。室温でＰｈＭｅ（４５ｍＬ）中の水素化ナトリウム（鉱油中６０重量％の分散液、０．６０ｇ、１４．９ｍｍｏｌ）の懸濁液に、エタノール（０．８８ｍＬ、１５．００ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で２０分間撹拌し、カニューレによって２−（（５−クロロ−２−シアノピリジン−３−イル）オキシ）酢酸エチル塩酸塩（１．２７ｇ、４．５８ｍｍｏｌ）に添加した。反応混合物４０分間を室温で攪拌し、飽和ＮＨ４Ｃｌで反応停止処理を行った。反応混合物をＥｔＯＡｃ及び水で希釈した。水相をＥｔＯＡｃ（２回）で抽出し、合わせた有機抽出物をブライン（１回）で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮して、３−アミノ−６−クロロフロ［３，２−ｂ］ピリジン−２−カルボン酸エチル（０．８４ｇ、３．４７ｍｍｏｌ、収率７６％）を黄色の固体として得、これをさらなる精製なしに使用した。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ＝２４０．９（Ｍ＋Ｈ）。Ｃ１０Ｈ９ＣｌＮ２Ｏ３の計算値２４０．０。
【０８１４】
ステップ３：６−クロロフロ［３，２−ｂ］ピリジン−３（２Ｈ）−オン
塩酸（水中５．０Ｍ、５０．０ｍＬ、３．３５ｍｍｏｌ）中３−アミノ−６−クロロフロ［３，２−ｂ］ピリジン−２−カルボン酸エチル（０．８１ｇ、３．３５ｍｍｏｌ）の溶液を、４時間加熱還流し、室温に冷却した。飽和ＮａＨＣＯ３によりｐＨを７に調整した。水相をＥｔＯＡｃ（３回）で抽出し、合わせた有機抽出物をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。ＤＣＭ中０％から１００％の勾配のＥｔＯＡｃで溶出するシリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して、６−クロロフロ［３，２−ｂ］ピリジン−３（２Ｈ）−オン（０．１２ｇ、０．６８ｍｍｏｌ、収率２０％）を黄色の固体として得た。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ＝１７０．０（Ｍ＋Ｈ）。Ｃ７Ｈ４ＣｌＮＯ２の計算値１６９．０。
【０８１５】
中間体８８
【０８１６】
【化１６８】
2016510758.tif 000178
【０８１７】
３−ブロモ−６，７−ジヒドロキノン−８（５Ｈ）−オンの合成
ステップ１：（Ｅ）−８−ベンジリデン−３−ブロモ−５，６，７，８−テトラヒドロキノリン
耐圧管において酢酸（９．５０ｍＬ、１６５ｍｍｏｌ）中の３−ブロモ−５，６，７，８−テトラヒドロキノリン（０．５８ｇ、２．７３ｍｍｏｌ）（Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．２０１１，１３３，１２２８５に従って調製）及び酢酸カリウム（２．９４ｇ、３０．０ｍｍｏｌ）の混合物に、ベンズアルデヒド（２．８０ｍＬ、２７．７ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を８日間で１５０℃（油浴温度）に加熱し、室温に冷却した。反応物をＥｔＯＡｃで希釈し、５Ｍ  ＮａＯＨ（１回）、水（１回）、ブライン（１回）で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。ヘプタン中０％から１０％の勾配のＥｔＯＡｃで溶出するシリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して、１．２９ｇの（Ｅ）−８−ベンジリデン−３−ブロモ−５，６，７，８−テトラヒドロキノリン（１．２９ｇ、４．３０ｍｍｏｌ）及びベンズアルデヒドの２．５：１混合物を黄色の油として得、これをさらなる精製なしに使用した。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ＝３００．０（Ｍ＋Ｈ）。Ｃ１６Ｈ１４ＢｒＮの計算値２９９．０。
【０８１８】
ステップ２：３−ブロモ−６，７−ジヒドロキノン−８（５Ｈ）−オン
ＭｅＯＨ（４０ｍＬ）及びＤＣＭ（４０ｍＬ）中の（Ｅ）−８−ベンジリデン−３−ブロモ−５，６，７，８−テトラヒドロキノリン（０．８２ｇ、ベンズアルデヒドとの２．５：１混合物）の溶液を−７８℃に冷却し、オゾンを溶液に通して溶液が水色になるまで５分間バブリングした。溶液が無色になるまで１０分間酸素を溶液に通し、トリフェニルホスフィン（１．０３ｇ、３．９３ｍｍｏｌ）を添加した。溶液をドライアイス／アセトン浴から取り出し、室温に温めた。反応混合物を室温で１時間攪拌した。反応混合物を濃縮した。ヘプタン中３０％から７０％の勾配のＥｔＯＡｃ）で溶出するシリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して、３−ブロモ−６，７−ジヒドロキノン−８（５Ｈ）−オン（０．４６０ｇ、２．０４ｍｍｏｌ、収率７５％）を白色の固体として得た。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ＝２２５．９（Ｍ＋Ｈ）。Ｃ９Ｈ８ＢｒＮＯの計算値２２５．０。
【０８１９】
中間体８９
【０８２０】
【化１６９】
2016510758.tif 000179
【０８２１】
３−メチレンシクロブタンカルバルデヒドの合成
ステップ１：Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチル−３−メチレンシクロブタンカルボキサミド
ＤＭＦ（５ｍＬ、ａｌｄｒｉｃｈ）中の３−メチレンシクロブタンカルボン酸（５２５ｍｇ、４．６８ｍｍｏｌ、Ｆｒｏｎｔｉｅｒｓ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ  Ｓｅｒｖｉｃｅｓ）の溶液に、ＤＭＦ（５ｍＬ、Ａｌｄｒｉｃｈ）中のＮ，Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩（０．５５ｇ、５．６２ｍｍｏｌ、Ａｌｄｒｉｃｈ）及びトリエチルアミン（０．７８ｍＬ、５．６２ｍｍｏｌ、Ａｌｄｒｉｃｈ）の溶液を添加した。反応物を０℃に冷却し、プロピルホスホン酸無水物の溶液（ＤＭＦ中５０重量％、４．４７ｍＬ、７．０２ｍｍｏｌ、Ａｌｆａ  Ａｅｓａｒ）を添加した。反応物を室温で１６時間攪拌した。反応物に、飽和ＮａＨＣＯ３（１０ｍＬ）で反応停止処理を行い、室温で５分間撹拌した。反応物をＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ、２回）で抽出し、合わせた有機抽出物を飽和塩化アンモニウム（４０ｍＬ、２回）で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濃縮した。残渣をジエチルエーテル（５ｍＬ）中に溶解し、混合溶液をＨ２Ｏ（１０ｍＬ、２回）で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濃縮し、真空で乾燥させて、３９８ｍｇの表題化合物を淡黄色の液体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ、陽イオン）ｍ／ｚ：１５６．１（Ｍ＋Ｈ）。
【０８２２】
ステップ２：３−メチレンシクロブタンカルバルデヒド
０℃でＡｒ（ｇ）下においてジエチルエーテル（２ｍＬ、Ａｌｄｒｉｃｈ）中のＮ−メトキシ−Ｎ−メチル−３−メチレンシクロブタンカルボキサミド（０．１１ｇ、０．７１ｍｍｏｌ）の溶液に、水素化アルミニウムリチウム（ＴＨＦ中の１．０Ｍ溶液、０．８５１ｍＬ、０．８５１ｍｍｏｌ、Ａｌｄｒｉｃｈ）を滴下添加した。添加が完了した後、反応物を０℃で４５分間撹拌した。反応物に、０℃でＫＨＳＯ４の溶液（１Ｍ、水溶液）により反応停止処理を行い、徐々に室温に温め、３０分間撹拌した。反応物をジエチルエーテル（１０ｍＬ、２回）で抽出し、合わせた有機抽出物をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濃縮し、真空で乾燥させて、６８ｍｇの表題化合物を淡黄色の液体として得、これをさらなる精製なしに次のステップで直接使用した。１Ｈ  ＮＭＲ（クロロホルム−ｄ）δ：９．７９（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ），４．６８−４．８０（ｍ，２Ｈ），３．０８−３．２４（ｍ，１Ｈ），２．８４−３．０２（ｍ，４Ｈ）。
【０８２３】
中間体９０
【０８２４】
【化１７０】
2016510758.tif 000180
【０８２５】
１−（トリフルオロメチル）シクロプロパンカルバルデヒドの合成
ステップ１：Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチル−１−（トリフルオロメチル）シクロプロパンカルボキサミド
ＤＭＦ（１５ｍＬ、Ａｌｄｒｉｃｈ）中のＮ，Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩（０．４８ｇ、４．８７ｍｍｏｌ、Ａｌｄｒｉｃｈ）の溶液に、トリエチルアミン（０．６８ｍＬ、４．８７ｍｍｏｌ、Ａｌｄｒｉｃｈ）を添加した。添加が完了した後、反応物を室温で５分間攪拌した。１−トリフルオロメチルシクロプロパン−１−カルボン酸（０．５ｇ、３．２４ｍｍｏｌ、Ａｌｆａ  Ａｅｓａｒ，Ａ  Ｊｏｈｎｓｏｎ  Ｍａｔｔｈｅｙ  Ｃｏｍｐａｎｙ）を添加し、反応物を室温で１分間撹拌した。反応物を０℃に冷却し、プロポルホスホン酸無水物溶液（ＤＭＦ中５０重量％、３．１０ｍＬ、４．８７ｍｍｏｌ、Ａｃｒｏｓ  Ｏｒｇａｎｉｃｓ）を滴下添加した。結果として得られた混合物を室温で５日間撹拌した。反応物に、飽和ＮａＨＣＯ３で反応停止処理を行い、室温で５分間撹拌した。反応物をジエチルエーテル（４０ｍＬ、２回）で抽出し、合わせた有機抽出物を飽和塩化アンモニウム、水で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濃縮して、２２９ｍｇの表題化合物を淡黄色の液体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ、陽イオン）ｍ／ｚ：１９８．１（Ｍ＋Ｈ）。
【０８２６】
ステップ２：１−（トリフルオロメチル）シクロプロパンカルバルデヒド
０℃でＡｒ（ガス）下においてジエチルエーテル（３ｍＬ、ａｌｄｒｉｃｈ）中のＮ−メトキシ−Ｎ−メチル−１−（トリフルオロメチル）シクロプロパンカルボキサミド（０．２３ｇ、１．１６２ｍｍｏｌ）の溶液に、水素化アルミニウムリチウム（ＴＨＦ中の１．０Ｍ溶液、１．３９ｍＬ、１．３９ｍｍｏｌ、ａｌｄｒｉｃｈ）を滴下添加した。添加が完了した後、反応物を、次いで０℃で４５分間撹拌した。反応物に、−７８℃でＫＨＳＯ４の溶液（１Ｍ）により反応停止処理を行い、徐々に室温に温め、３０分間撹拌した。反応物をジエチルエーテル（１０ｍＬ、２回）で抽出した。合わせた有機抽出物をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濃縮し、真空で乾燥させて、６２ｍｇの表題化合物を淡黄色の液体として得、これをさらなる精製なしに次のステップで使用した。１Ｈ  ＮＭＲ（クロロホルム−ｄ）δ：９．６９（ｓ，１Ｈ），１．４３（ｍ，２Ｈ），１．２１（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ）
【０８２７】
中間体９１
【０８２８】
【化１７１】
2016510758.tif 000181
【０８２９】
４−クロロ−７−（トリフルオロメチル）ピリド［３，２−ｄ］ピリミジンの合成
ステップ１：３−ニトロ−５−（トリフルオロメチル）ピコリノニトリル
マイクロ波反応バイアルに、２−クロロ−３−ニトロ−５−（トリフルオロメチル）ピリジン（２ｇ、８．８３ｍｍｏｌ）、ＮＭＰ（４．４１ｍｌ）、及びＣｕＣＮ（０．８３０ｇ、９．２７ｍｍｏｌ）を充填した。バイアルを密封し、混合物を１７５℃で１５分間、ＭＷにおいて照射した。室温に冷却した後、反応混合物を氷に注ぎ入れ、ＥｔＯＡｃを添加した。セライトを通して混合物を濾過し、ＥｔＯＡｃ及び少量のＭｅＯＨで洗浄した。濾液の層を分離し、水性部分をＥｔＯＡｃで再度抽出した。合わせた有機部分を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗物質をヘプタン中０〜３０％の勾配のＥｔＯＡｃを使用してシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、３−ニトロ−５−（トリフルオロメチル）ピコリノニトリル（６４５ｍｇ、２．９７ｍｍｏｌ、収率３３．７％）を黄色の油として得、これが静置したときに固化した。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ＝２１８．１（Ｍ＋Ｈ）。
【０８３０】
ステップ２：３−ニトロ−５−（トリフルオロメチル）ピコリンアミド
丸底フラスコに、３−ニトロ−５−（トリフルオロメチル）ピコリノニトリル（９１０ｍｇ、４．１９ｍｍｏｌ）及び硫酸（４１９２μｌ、４．１９ｍｍｏｌ）を充填し、混合物を６０℃で１６時間撹拌した。室温に冷却した後、粗製混合物を氷に注ぎ入れ、結果として得られた固体を濾過し、水で洗浄し、乾燥させた。３−ニトロ−５−（トリフルオロメチル）ピコリンアミド（８５０ｍｇ、３．６２ｍｍｏｌ、収率８６％）を、淡黄色の固体として単離した。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ＝２３６．１（Ｍ＋Ｈ）。
【０８３１】
ステップ３：３−アミノ−５−（トリフルオロメチル）ピコリンアミド
丸底フラスコに、３−ニトロ−５−（トリフルオロメチル）ピコリンアミド（８５０ｍｇ、３．６２ｍｍｏｌ）及び湿式の５重量％Ｐｄ／Ｃ（７６９ｍｇ、０．３６２ｍｍｏｌ）を充填し、窒素でパージした。ＥｔＯＡｃ（７２３０μｌ）を添加した後、ＭｅＯＨ（７２３０μｌ）を添加し、フラスコの排気を行い、水素を充填した。反応物を室温で水素雰囲気下において１７時間撹拌した。セライトを通して混合物を濾過し、ＥｔＯＡｃ及びＭｅＯＨで洗浄した。濾液を濃縮して、３−アミノ−５−（トリフルオロメチル）ピコリンアミド（７２０ｍｇ、３．５１ｍｍｏｌ、収率９７％）を白色の固体として得た。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ＝２０６．１（Ｍ＋Ｈ）。
【０８３２】
ステップ４：７−（トリフルオロメチル）ピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン
バイアルに、３−アミノ−５−（トリフルオロメチル）ピコリンアミド（６１５ｍｇ、３．００ｍｍｏｌ）及びオルトギ酸トリエチル（２４９６μｌ、１４．９９ｍｍｏｌ）を充填した。バイアルを密封し、混合物を１２０℃で１７時間加熱した。冷却した後、不均質混合物を濾過し、固体をヘプタンで洗浄した。７−（トリフルオロメチル）ピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン（５４０ｍｇ、２．５１ｍｍｏｌ、収率８４％）を黄褐色の固体として単離した。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ＝２１６．０（Ｍ＋Ｈ）。
【０８３３】
ステップ５：４−クロロ−７−（トリフルオロメチル）ピリド［３，２−ｄ］ピリミジン
耐圧瓶に、７−（トリフルオロメチル）ピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン（５４０ｍｇ、２．５１ｍｍｏｌ）、トルエン（１０．０００ｍＬ）、及びヒューニッヒ塩基（１．３１５ｍＬ、７．５３ｍｍｏｌ）を充填した。ＰＯＣｌ３（０．７０２ｍＬ、７．５３ｍｍｏｌ）を添加し、瓶を密封した。混合物を１１５℃で４時間加熱した。室温に冷却した後、混合物をＥｔＯＡｃ及び水で希釈し、層を分離した。水性部分を追加のＥｔＯＡｃで抽出し、合わせた有機部分を飽和重炭酸ナトリウムで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。４−クロロ−７−（トリフルオロメチル）ピリド［３，２−ｄ］ピリミジン（５６０ｍｇ、２．３９７ｍｍｏｌ、収率９６％）を褐色の固体として単離した。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ＝２３４．０（Ｍ＋Ｈ）。
【０８３４】
最終化合物の合成方法
一般アミド化手順：
次の４つの方法を使用して、アニリンコア中間体と、本明細書に提示される所望の酸中間体または他の中間体とをカップリングさせて、本発明の最終化合物を調製した。
【０８３５】
方法Ａ：トリフェニルホスフィン（Ｔ３Ｐ）手順
実施例２８：Ｎ−（３−（（１Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）−３−アミノ−５−（ジフルオロメチル）−２−オキサ−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−５−イル）−４−フルオロフェニル）−５−クロロ−３−メトキシピコリンアミドの合成
【０８３６】
【化１７２】
2016510758.tif 000182
１−プロパンホスホン酸環状無水物（ＥｔＯＡｃ中５０重量％、０．３５２ｍｌ、０．５５３ｍｍｏｌ）の溶液を、室温でＥｔＯＡＣ（２ｍＬ）中の（１Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）−５−（５−アミノ−２−フルオロフェニル）−５−（ジフルオロメチル）−２−オキサ−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−３−アミン（１６ｇ−Ｂ、０．０７５ｇ、０．２７７ｍｍｏｌ）及び５−クロロ−３−メトキシピコリン酸（０．０６２ｇ、０．３３２ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。反応混合物を室温で１２時間攪拌し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で希釈し、ＥｔＯＡＣで抽出した。有機相をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾液を減圧下で濃縮した。残渣を（０〜１００％のＥｔＯＡｃ／ヘプタン）を使用してシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物（０．０８２ｇ、０．１８６ｍｍｏｌ、収率６７．３％）を得た。ＭＳ  ｍ／ｚ＝４４１．１［Ｍ＋Ｈ］＋
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ１０．５１（ｓ，１Ｈ），８．２６（ｄ，Ｊ＝１．７６Ｈｚ，１Ｈ），７．７１−７．９１（ｍ，３Ｈ），７．２０（ｄｄ，Ｊ＝１１．６４，９．２９Ｈｚ，１Ｈ），５．９９−６．３７（ｍ，１Ｈ），５．８６（ｓ，２Ｈ），３．９８（ｔ，Ｊ＝５．３８Ｈｚ，１Ｈ），３．８９（ｓ，３Ｈ），１．６３−１．７６（ｍ，１Ｈ），１．１２（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），０．８２−０．９６（ｍ，１Ｈ）
【０８３７】
方法Ｂ：ＤＭＴＭＭ手順
実施例２９：Ｎ−（３−（［１（Ｒ，Ｓ），５（Ｓ，Ｒ），６（Ｒ，Ｓ）］−３−アミノ−５−メチル−２−オキサ−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−５−イル）−４−フルオロフェニル）−５−（（４−ヒドロキシ−４−メチルペンタ−２−イン−１−イル）オキシ）−３−メチルピコリンアミドの合成
【０８３８】
【化１７３】
2016510758.tif 000183
４−（４，６−ジメトキシ−１，３，５−トリアジン−２−イル）−４−メチルモルホリン−４−イウムクロリド（３２．３ｍｇ、０．１１７ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（１ｍＬ）及びＭｅＯＨ（０．２５０ｍＬ）中の［１（Ｓ，Ｒ），５（Ｓ，Ｒ），６（Ｓ，Ｒ）］−５−（５−アミノ−２−フルオロフェニル）−５−メチル−２−オキサ−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−３−アミン（１ｋ−ラセミ）（１ｋラセミ、２５ｍｇ、０．１０６ｍｍｏｌ）及び５−（（４−ヒドロキシ−４−メチルペンタ−２−イン−１−イル）オキシ）−３−メチルピコリン酸（中間体３８ｍ２７．８ｍｇ、０．１１２ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に添加した。反応混合物を室温で２．５時間攪拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、残渣をＤＣＭ中０から１０％（ＭｅＯＨ中の２Ｍ  ＮＨ３）で溶出するシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物を白色の固体として得た。ＭＳ  ｍ／ｚ＝４６７．１［Ｍ＋Ｈ］＋
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δｐｐｍ０．８４（ｄｔ，Ｊ＝９．６３，６．６３Ｈｚ，１Ｈ）０．９７（ｔｄ，Ｊ＝６．９０，２．６４Ｈｚ，１Ｈ）１．５１（ｓ，６Ｈ）１．６４（ｓ，３Ｈ）１．７４−１．８３（ｍ，１Ｈ）２．７６（ｓ，３Ｈ）３．３１（ｂｒ．ｓ．，３Ｈ）３．８９−３．９６（ｍ，１Ｈ）４．７８（ｓ，２Ｈ）７．０４（ｄｄ，Ｊ＝１１．５４，８．８０Ｈｚ，１Ｈ）７．１３（ｄ，Ｊ＝２．７４Ｈｚ，１Ｈ）７．４１（ｄｄ，Ｊ＝７．１４，２．６４Ｈｚ，１Ｈ）７．９０−７．９６（ｍ，１Ｈ）８．１０（ｄ，Ｊ＝２．７４Ｈｚ，１Ｈ）９．９８（ｓ，１Ｈ）
【０８３９】
方法Ｃ：ＤＭＴＭＭ手順、続いてベンゾイル基の脱保護
実施例３０：Ｎ−（３−（［（１Ｒ，Ｓ），（５Ｓ，Ｒ），（６Ｒ，Ｓ）］−３−アミノ−５−（ジフルオロメチル）−２−オキサ−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−５−イル）−４−フルオロ−５−メチルフェニル）−５−クロロピコリンアミドの合成
【０８４０】
【化１７４】
2016510758.tif 000184
ＴＨＦ（１９８３μｌ）／ＭｅＯＨ（９９１μｌ）中のＮ−（（（１Ｒ，Ｓ），（５Ｓ，Ｒ），（６Ｒ，Ｓ））−５−（５−アミノ−２−フルオロ−３−メチルフェニル）−５−（ジフルオロメチル）−２−オキサ−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−３−イル）ベンズアミド（２１ｄ−ラセミ、２２０ｍｇ、０．５６５ｍｍｏｌ）及び５−クロロ−２−ピリジンカルボン酸（１３４ｍｇ、０．８４８ｍｍｏｌ）の溶液を０℃に冷却した後、４−（４，６−ジメトキシ−１，３，５−トリアジン−２−イル）−４−メトキシモルホリニウムクロリド（２５８ｍｇ、０．８７６ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を０℃で１５分間撹拌した後、室温で一晩撹拌した。反応物に、飽和重炭酸ナトリウム溶液で反応停止処理を行い、水及びＥｔＯＡｃで希釈した。有機層をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾液を減圧下で濃縮した。粗残渣をＭｅＯＨ（３ｍＬ）に取り、１，８−ジアザビシクロ−［５．４．０］ウンデカ−７−エン（１８６μｌ、１．２４３ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を６時間で５０℃に加熱し、室温でさらに１２時間加熱した。沈殿物を濾過し、水（５ｍＬ）及びＭｅＯＨ（２ｍＬ）中に懸濁させ、１０分間激しく撹拌した。固体を濾過し、高真空下で乾燥させて、表題化合物（１５５．６ｍｇ、０．３６６ｍｍｏｌ、収率６４．８％）を白色の固体として得た。ＭＳ  ｍ／ｚ＝４２４．９［Ｍ＋Ｈ］＋
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ０．８２−０．９９（ｍ，１Ｈ）１．０７−１．２２（ｍ，１Ｈ）１．６３−１．８１（ｍ，１Ｈ）３．９４−４．０９（ｍ，１Ｈ）５．８３（ｓ，２Ｈ）５．９７−６．４９（ｍ，１Ｈ）７．８０（ｄ，Ｊ＝４．８２Ｈｚ，２Ｈ）８．０８−８．２６（ｍ，２Ｈ）８．７８（ｄ，Ｊ＝１．６１Ｈｚ，１Ｈ）１０．５６（ｓ，１Ｈ）
【０８４１】
方法Ｄ：ＨＡＴＵ手順
実施例３１：Ｎ−（３−（［（１Ｒ，Ｓ），（５Ｓ，Ｒ），（６Ｒ，Ｓ）］−３−アミノ−５−（フルオロメチル）−２−オキサ−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−５−イル）−５−フルオロ−４−メトキシフェニル）−５−クロロピコリンアミドの合成
【０８４２】
【化１７５】
2016510758.tif 000185
ＤＭＦ（１ｍＬ）中の［（１Ｒ，Ｓ），（５Ｓ，Ｒ），（６Ｒ，Ｓ）］−５−（５−アミノ−３−フルオロ−２−メトキシフェニル）−５−（フルオロメチル）−２−オキサ−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−３−アミン（１２ｂラセミ、８０ｍｇ、０．２８２ｍｍｏｌ）及び５−クロロピコリン酸（１０２ｍｇ、０．６５０ｍｍｏｌ）の溶液に、１−［ビス（ジメチルアミノ）メチレン］−１Ｈ−１，２，３−トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジニウム３−オキシドヘキサフルオロリン酸塩（２４７ｍｇ、０．６５０ｍｍｏｌ）及びジイソプロピルエチルアミン（０．１９６ｍＬ、１．１３０ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で一晩撹拌した後、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で反応停止処理を行った。反応混合物をＤＣＭで抽出し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させた。濾液を減圧下で濃縮し、残渣をフラッシュカラム（ＤＣＭ／ＥｔＯＡｃ＝４：１から３：１）によって精製して、５−クロロ−Ｎ−（［（１Ｒ，Ｓ），（５Ｓ，Ｒ），（６Ｒ，Ｓ）］−５−（５−（５−クロロピコリンアミド）−３−フルオロ−２−メトキシフェニル）−５−（フルオロメチル）−２−オキサ−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−３−イル）ピコリンアミド（１４０ｍｇ、０．２４９ｍｍｏｌ）を得た。生成物を５ｍＬの２Ｎ  ＮＨ３／ＭｅＯＨに溶解させ、一晩で６０℃に加熱した。反応混合物を室温に冷却し、溶媒を減圧下で蒸発させ、残渣をフラッシュカラム（ＥｔＯＡｃ／ＤＣＭ＝１：２から１：１（ＥｔＯＡｃに対して））によって精製して、表題化合物を淡黄色の固体として得た（９０ｍｇ、０．２１３ｍｍｏｌ、収率７５％）。ＭＳ  ｍ／ｚ＝４２２．９［Ｍ＋Ｈ］＋
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δｐｐｍ＝９．７９（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），８．５５（ｓ，１Ｈ），８．２２（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），８．０１（ｄ，Ｊ＝１３．５Ｈｚ，１Ｈ），７．８７（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），７．２４（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），４．９７−４．５８（ｍ，２Ｈ），４．００（ｓ，３Ｈ），３．９５（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），１．７９（ｑ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），１．２０−１．１１（ｍ，１Ｈ），０．９６−０．８４（ｍ，１Ｈ）
【０８４３】
実施例３２〜２９３
上述の一般アミド化手順Ａ〜Ｄのうちの１つと同様または類似の手順を使用して、適切なアニリンとカルボン酸中間体とを反応させて、表１に列挙される実施例を得た。
【０８４４】
【表３】
2016510758.tif 000186
2016510758.tif 000187
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【０８４５】
実施例３１９及び３２０
【０８４６】
【化１７６】
2016510758.tif 000259
【０８４７】
ステップ１：Ｎ−（３−（（１Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）−３−ベンズアミド−５−メチル−２−オキサ−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−５−イル）−４−フルオロフェニル）−５−メトキシピラジン−２−カルボキサミド（３１９ａ）及びＮ−（３−（（１Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）−３−ベンズアミド−５−メチル−２−オキサ−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−５−イル）−４−フルオロフェニル）−５−メトキシピラジン−２−カルボキサミド（３２０ａ）
Ｎ−［３−［（１（Ｓ，Ｒ），５（Ｒ，Ｓ），６（Ｓ，Ｒ）］−３−ベンズアミド−５−メチル−２−オキサ−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−５−イル）−４−フルオロフェニル］−５−メトキシピラジン−２−カルボキサミド（９１２ｍｇ、１．９２ｍｍｏｌ）を、２ａラセミの合成に関するステップ１に記載のものに類似の手順によるが、Ｎ−［［１（Ｓ，Ｒ），５（Ｒ，Ｓ），６（Ｓ，Ｒ）］−５−（５−アミノ−２−フルオロフェニル）−５−メチル−２−オキサ−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−３−イル］ベンズアミド（３ｇ−ラセミ）を使用して調製した。生成物を、次いで、流量１２０ｍｌ／分（圧力１００バール、カラム温度４０℃）で溶出するＯＪ−Ｈカラム（２５０×３０ｍｍ、５μｍ）で超臨界ＣＯ２（添加剤：２０％ｉＰｒＯＨ（ＭｅＯＨ中２０ｍＭアンモニアを有する））を使用したクロマトグラフィーに供した。第１のピーク（保持時間＝３．６２分）により、Ｎ−（３−（（１Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）−３−ベンズアミド−５−メチル−２−オキサ−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−５−イル）−４−フルオロフェニル）−５−メトキシピラジン−２−カルボキサミド（３１９ａ）（０．３４１ｇ、０．７１７ｍｍｏｌ、収率３９．３％、ｄｅ９９％、ｅｅ９９％）を白色の固体として得た。第２のピーク（保持時間＝４．３８分）により、Ｎ−（３−（（１Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）−３−ベンズアミド−５−メチル−２−オキサ−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−５−イル）−４−フルオロフェニル）−５−メトキシピラジン−２−カルボキサミド（３２０ａ）（０．３４３ｇ、０．７２２ｍｍｏｌ、収率３９．５％、ｄｅ９９％、ｅｅ９９％）を白色の固体として得た。ＭＳ  ｍ／ｚ＝４７６［Ｍ＋Ｈ］＋（両方のエナンチオマーについて）。Ｃ２５Ｈ２２ＦＮ５Ｏ４の計算値：４７５．４７
【０８４８】
ステップ２ａ：Ｎ−（３−（（１Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）−３−アミノ−５−メチル−２−オキサ−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−５−イル）−４−フルオロフェニル）−５−メトキシピラジン−２−カルボキサミド（実施例３１９）
密封バイアルに、Ｎ−（３−（（１Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）−３−ベンズアミド−５−メチル−２−オキサ−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−５−イル）−４−フルオロフェニル）−５−メトキシピラジン−２−カルボキサミド（３１９ａ，０．３４１ｇ、０．７１７ｍｍｏｌ）及びアンモニア（メタノール中の２．０Ｍ溶液、７．１７ｍｌ、１４．３４ｍｍｏｌ、Ａｌｄｒｉｃｈ）を充填した。反応混合物を２４時間で８０℃に加熱した。反応物を減圧下で濃縮し、０〜１０％の勾配の（ＭｅＯＨ中２Ｍアンモニア）／ＤＣＭを使用してシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物を白色の固体として得た。（０．１２９ｇ、０．３４７ｍｍｏｌ、収率４８．４％）。
ＭＳ  ｍ／ｚ＝３７２［Ｍ＋Ｈ］＋。Ｃ１８Ｈ１８ＦＮ５Ｏ３の計算値：３７１．３６６
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δｐｐｍ０．８７（ｄｔ，Ｊ＝９．６１，６．６０Ｈｚ，１Ｈ）１．００（ｔｄ，Ｊ＝６．９１，２．７０Ｈｚ，１Ｈ）１．６６（ｄ，Ｊ＝１．０２Ｈｚ，３Ｈ）１．７５−１．８５（ｍ，１Ｈ）３．９５（ｔｄ，Ｊ＝６．８０，２．６３Ｈｚ，１Ｈ）４．０７（ｓ，３Ｈ）７．０７（ｄｄ，Ｊ＝１１．５５，８．７７Ｈｚ，１Ｈ）７．５３（ｄｄ，Ｊ＝７．０２，２．７８Ｈｚ，１Ｈ）７．８６−７．９３（ｍ，１Ｈ）８．１５（ｄ，Ｊ＝１．３２Ｈｚ，１Ｈ）９．０１（ｄ，Ｊ＝１．３２Ｈｚ，１Ｈ）９．４６（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）
【０８４９】
ステップ２ｂ：Ｎ−（３−（（１Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）−３−アミノ−５−メチル−２−オキサ−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−５−イル）−４−フルオロフェニル）−５−メトキシピラジン−２−カルボキサミド（実施例３２０）
表題化合物を、３１９の合成に関するステップ２ａに記載のものに類似のステップ及び手順によったが、Ｎ−（３−（（１Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）−３−ベンズアミド−５−メチル−２−オキサ−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−５−イル）−４−フルオロフェニル）−５−メトキシピラジン−２−カルボキサミド（３２０ａ）で開始して調製した。ＭＳ  ｍ／ｚ＝３７２［Ｍ＋Ｈ］＋。Ｃ１８Ｈ１８ＦＮ５Ｏ３の計算値：３７１．３６６。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δｐｐｍ０．８６−０．９６（ｍ，１Ｈ）０．９８−１．０７（ｍ，１Ｈ）１．６９（ｄ，Ｊ＝１．１７Ｈｚ，３Ｈ）１．７７−１．８８（ｍ，１Ｈ）３．９６−４．０４（ｍ，１Ｈ）４．０８（ｓ，３Ｈ）７．０９（ｄｄ，Ｊ＝１１．５５，８．７７Ｈｚ，１Ｈ）７．５５（ｄｄ，Ｊ＝７．０２，２．７８Ｈｚ，１Ｈ）７．８６−７．９５（ｍ，１Ｈ）８．１６（ｄ，Ｊ＝１．３２Ｈｚ，１Ｈ）９．０２（ｄ，Ｊ＝１．３２Ｈｚ，１Ｈ）９．４８（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）
【０８５０】
一般的な金属触媒アミド化手順：
以下の３つの方法を使用して、臭化物コア中間体と対応するアミドとをカップリングさせて、本発明の化合物を調製した。
【０８５１】
方法Ｅ：銅（Ｃｕ）触媒アミド化手順
実施例３２１：ラセミ  Ｎ−（６−（（１Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）−３−アミノ−５−（ジフルオロメチル）−２−オキサ−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−５−イル）−５−フルオロピリジン−２−イル）−５−クロロピコリンアミドの合成
【０８５２】
【化１７７】
2016510758.tif 000260
密封可能管に、１７ｄラセミ（５５ｍｇ、０．１６４ｍｍｏｌ）、５−クロロピコリンアミド（３８．４ｍｇ、０．２４５ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（９０ｍｇ、０．６５５ｍｍｏｌ）、及びヨウ化銅（Ｉ）（９．３５ｍｇ、０．０４９ｍｍｏｌ）の混合物を充填した。バイアルに排気を行い、窒素ガスを再充填した。ジオキサン（１ｍＬ）を添加した後、（１Ｒ，２Ｒ）−（−）−Ｎ，Ｎ’’−ジメチルシクロヘキサン−１，２−ジアミン（７．７４μｌ、０．０４９ｍｍｏｌ）を添加した。反応バイアルを密封し、２時間で１００℃に加熱した。反応混合物を、ＤＣＭ／ＥｔＯＡｃ＝４：１から３：１、続いて２：１から１：１、その後１：２の勾配で溶出するシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーによって精製した。表題化合物をオフホワイトの固体として得た（３０ｍｇ、０．０７３ｍｍｏｌ、収率４４．５％）。ＭＳ  ｍ／ｚ＝４１２［Ｍ＋Ｈ］＋
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）ｄ＝１０．２９（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），８．６２（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），８．３８（ｄｄ，Ｊ＝３．０，８．９Ｈｚ，１Ｈ），８．２５（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．９０（ｄｄ，Ｊ＝２．２，８．３Ｈｚ，１Ｈ），７．５１（ｔ，Ｊ＝９．７Ｈｚ，１Ｈ），６．７７−６．３５（ｍ，１Ｈ），４．２４−４．０６（ｍ，１Ｈ），１．９３−１．７７（ｍ，１Ｈ），１．５３（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），１．１６−０．９９（ｍ，１Ｈ）。
【０８５３】
方法Ｆ：パラジウム（Ｐｄ）触媒アミド化手順
実施例３２２及び３２３：Ｎ−（６−（（１Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）−３−アミノ−５−メチル−２−オキサ−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−５−イル）−５−フルオロピリジン−２−イル）−５−メトキシピラジン−２−カルボキサミド（実施例３２２）
【０８５４】
【化１７８】
2016510758.tif 000261
及びＮ−（６−（（１Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）−３−アミノ−５−メチル−２−オキサ−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−５−イル）−５−フルオロピリジン−２−イル）−５−メトキシピラジン−２−カルボキサミド（実施例３２３）の合成
【０８５５】
【化１７９】
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密封可能バイアルに、４ｄラセミ（０．２ｇ、０．６６６ｍｍｏｌ）、５−メトキシピラジン−２−カルボキサミド（０．１４８ｇ、０．９６６ｍｍｏｌ）、（９，９−ジメチル−９Ｈ−キサンテン−４，５−ジイル）ビス（ジフェニルホスフィン）（０．１１６ｇ、０．２００ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（０．０４６ｇ、０．０５０ｍｍｏｌ）、及び炭酸セシウム（０．５４３ｇ、１．６６６ｍｍｏｌ）を充填した。バイアルの排気を行い、Ｎ２ガスを再充填した。１，４−ジオキサン（２．５ｍＬ）を添加し、反応混合物を事前加熱した１００℃の油浴において１５．５時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、水及びＥｔＯＡｃで希釈した。有機層を水、ブラインで洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させた。濾液を減圧下で濃縮した。粗残渣をＥｔＯＡｃで粉砕し、固体を濾過によって収集した。物質をＥｔＯＡｃ中に取り、水及びブラインで洗浄した。有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾液を減圧下で濃縮して、Ｎ−（６−（（（１Ｒ，Ｓ），（５Ｓ，Ｒ），（６Ｒ，Ｓ））−３−アミノ−５−メチル−２−オキサ−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−５−イル）−５−フルオロピリジン−２−イル）−５−メトキシピラジン−２−カルボキサミド（０．１６４ｇ、０．４４０ｍｍｏｌ、収率６６％）を得た。この物質を、流量７５ｍｌ／分（圧力１００バール、カラム温度４０℃）で溶出するＣＨＩＲＡＬＰＡＫ  ＡＳ−Ｈ  ＳＦＣカラム（２１×２５０ｍｍ、５μｍ）で超臨界ＣＯ２（添加剤２０％ＭｅＯＨ（２０ｍＭ  ＮＨ３を有する））を使用したクロマトグラフィーに供した。第１のピーク（保持時間＝１．１６分）により、（Ｎ−（６−（（１Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）−３−アミノ−５−メチル−２−オキサ−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−５−イル）−５−フルオロピリジン−２−イル）−５−メトキシピラジン−２−カルボキサミド（実施例３２２、３２．１ｍｇ、０．０８６ｍｍｏｌ、収率３２．１％、ｄｅ９９％、ｅｅ９９％）を得た。第２のピーク（保持時間＝３．４３分）により、Ｎ−（６−（（１Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）−３−アミノ−５−メチル−２−オキサ−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−５−イル）−５−フルオロピリジン−２−イル）−５−メトキシピラジン−２−カルボキサミド（実施例３２３、３３．４ｍｇ、０．０９０ｍｍｏｌ、収率３３．４％、ｄｅ９９％、ｅｅ９９％）を得た。ＭＳ  ｍ／ｚ＝３７３［Ｍ＋Ｈ］＋。（両方のエナンチオマーについて）
ピーク１：１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ０．７３（ｄ，Ｊ＝５．７０Ｈｚ，１Ｈ）０．８２（ｄｔ，Ｊ＝９．７２，６．１８Ｈｚ，１Ｈ）１．４３−１．５１（ｍ，１Ｈ）１．５４（ｓ，３Ｈ）４．０１−４．０７（ｍ，４Ｈ）５．２６（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ）７．７２（ｄｄ，Ｊ＝１０．９６，８．７７Ｈｚ，１Ｈ）８．１４（ｄｄ，Ｊ＝８．８４，２．８５Ｈｚ，１Ｈ）８．４７（ｄ，Ｊ＝１．３２Ｈｚ，１Ｈ）８．９５（ｄ，Ｊ＝１．１７Ｈｚ，１Ｈ）９．９６（ｓ，１Ｈ）
ピーク２：１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ０．６７−０．７７（ｍ，１Ｈ）０．７７−０．８７（ｍ，１Ｈ）１．４７（ｄ，Ｊ＝９．６５Ｈｚ，１Ｈ）１．５３（ｓ，３Ｈ）４．００−４．１３（ｍ，４Ｈ）５．２４（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ）７．７２（ｄｄ，Ｊ＝１１．０４，８．８４Ｈｚ，１Ｈ）８．１４（ｄｄ，Ｊ＝８．７０，２．８５Ｈｚ，１Ｈ）８．４６（ｄ，Ｊ＝１．１７Ｈｚ，１Ｈ）８．９５（ｄ，Ｊ＝１．３２Ｈｚ，１Ｈ）９．９６（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）
【０８５６】
Ｎ−（６−（（１Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）−３−アミノ−５−メチル−２−オキサ−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−５−イル）−５−フルオロピリジン−２−イル）−５−シアノピコリンアミド（実施例３２４）及び
【０８５７】
【化１８０】
2016510758.tif 000263
Ｎ−（６−（（１Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）−３−アミノ−５−メチル−２−オキサ−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−５−イル）−５−フルオロピリジン−２−イル）−５−シアノピコリンアミド（実施例３２５）の合成
【０８５８】
【化１８１】
2016510758.tif 000264
表題化合物を、手順Ｆに従ったが５−シアノピコリンアミドを使用して合成した。
ＭＳ  ｍ／ｚ＝３６７［Ｍ＋Ｈ］＋。（両方のエナンチオマーについて）
【０８５９】
実施例３２４：１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ０．６７−０．７８（ｍ，１Ｈ）０．７８−０．８７（ｍ，１Ｈ）１．４３−１．５２（ｍ，１Ｈ）１．５４（ｓ，３Ｈ）４．０２−４．０８（ｍ，１Ｈ）５．２５（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ）７．７４（ｄｄ，Ｊ＝１０．９６，８．７７Ｈｚ，１Ｈ）８．３３−８．３７（ｍ，１Ｈ）８．６３（ｄｄ，Ｊ＝８．１８，１．９０Ｈｚ，１Ｈ）９．２２−９．２７（ｍ，１Ｈ）１０．２９（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）
【０８６０】
実施例３２５：１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ０．６９−０．７７（ｍ，１Ｈ）０．７８−０．９０（ｍ，１Ｈ）１．４３−１．５２（ｍ，１Ｈ）１．５４（ｓ，３Ｈ）４．０１−４．０９（ｍ，１Ｈ）５．２５（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ）７．７４（ｄｄ，Ｊ＝１０．８９，８．８４Ｈｚ，１Ｈ）８．１６（ｄｄ，Ｊ＝８．８４，３．００Ｈｚ，１Ｈ）８．３２−８．３７（ｍ，１Ｈ）８．６０−８．６６（ｍ，１Ｈ）９．２２−９．２７（ｍ，１Ｈ）１０．３０（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）
【０８６１】
方法Ｇ：Ｐｄ触媒アミド化、続いてベンゾイル基の脱保護
実施例３２６及び３２７：Ｎ−（６−（（１Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）−３−アミノ−５−メチル−２−オキサ−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−５−イル）−５−フルオロピリジン−２−イル）−５−クロロピコリンアミド（実施例３２６）
【０８６２】
【化１８２】
2016510758.tif 000265
及びＮ−（６−（（１Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）−３−アミノ−５−メチル−２−オキサ−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−５−イル）−５−フルオロピリジン−２−イル）−５−クロロピコリンアミド（実施例３２７）の合成
【０８６３】
【化１８３】
2016510758.tif 000266
ステップ１：密封可能バイアルに、Ｎ−［（１Ｒ，Ｓ），（５Ｓ，Ｒ），（６Ｒ，Ｓ）］−５−（６−ブロモ−３−フルオロピリジン−２−イル）−５−メチル−２−オキサ−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−３−イル）ベンズアミド４ｃラセミ（０．５７ｇ、１．４１０ｍｍｏｌ）、５−クロロピコリンアミド（０．３２０ｇ、２．０４５ｍｍｏｌ）、（９，９−ジメチル−９Ｈ−キサンテン−４，５−ジイル）ビス（ジフェニルホスフィン）（０．２４５ｇ、０．４２３ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（０．０９７ｇ、０．１０６ｍｍｏｌ）、及び炭酸セシウム（１．１４９ｇ、３．５３ｍｍｏｌ）を充填した。バイアルの排気をを行い、Ｎ２ガスを再充填した。１，４−ジオキサン（５ｍＬ）を添加し、反応混合物を事前加熱した１００℃の油浴において１５．５時間にわたって撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、水及びＥｔＯＡｃで希釈した。有機層を水、ブラインで洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させた。濾液を減圧下で濃縮した。粗残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（５〜６０％ＥｔＯＡｃ：ヘキサン）によって精製して、Ｎ−（６−（（（１Ｒ，Ｓ），（５Ｓ，Ｒ），（６Ｒ，Ｓ）］−３−ベンズアミド−５−メチル−２−オキサ−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−５−イル）−５−フルオロピリジン−２−イル）−５−クロロピコリンアミド（０．５５４ｇ、１．１５４ｍｍｏｌ、収率８２％）を得た。ＭＳ  ｍ／ｚ＝４７９．９［Ｍ］＋。
【０８６４】
ステップ２：マイクロ波バイアルに、Ｎ−（６−（（（１Ｒ，Ｓ），（５Ｓ，Ｒ），（６Ｒ，Ｓ）］−３−ベンズアミド−５−メチル−２−オキサ−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−５−イル）−５−フルオロピリジン−２−イル）−５−クロロピコリンアミド（０．５５４ｇ、１．１５４ｍｍｏｌ）、ＭｅＯＨ（４．６２ｍｌ）、及びＤＢＵ（０．６９６ｍｌ、４．６２ｍｍｏｌ）を充填した。反応混合物を、マイクロ波装置において３時間で７５℃に加熱した。固体を真空濾過によって収集して、Ｎ−（６−（（（１Ｒ，Ｓ），（５Ｓ，Ｒ），（６Ｒ，Ｓ））−３−アミノ−５−メチル−２−オキサ−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−５−イル）−５−フルオロピリジン−２−イル）−５−クロロピコリンアミド（０．３０９ｇ、０．８２２ｍｍｏｌ、収率７１．２％）を得た。この物質を、流量７５ｍｌ／分（圧力１００バール、カラム温度４０℃）で溶出するＣＨＩＲＡＬＰＡＫ  ＡＳ−Ｈ  ＳＦＣカラム（２１×２５０ｍｍ、５μｍ）で超臨界ＣＯ２（添加剤２０％ＭｅＯＨ（２０ｍＭ  ＮＨ３を有する））を使用してクロマトグラフィーに供した。第１のピーク（保持時間＝１．２６分）により、（Ｎ−（６−（（１Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）−３−アミノ−５−メチル−２−オキサ−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−５−イル）−５−フルオロピリジン−２−イル）−５−クロロピコリンアミド（（実施例３２６、１１５ｍｇ、０．３０６ｍｍｏｌ、収率３８．１％、ｄｅ９９％、ｅｅ９９％）を得た。第２のピーク（保持時間＝１．９５分）により、Ｎ−（６−（（１Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）−３−アミノ−５−メチル−２−オキサ−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−５−イル）−５−フルオロピリジン−２−イル）−５−クロロピコリンアミド（Ｎ−（６−（（１Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）−３−アミノ−５−メチル−２−オキサ−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−５−イル）−５−フルオロピリジン−２−イル）−５−クロロピコリンアミド（実施例３２７、１２３．１ｍｇ、０．３２８ｍｍｏｌ、収率４０．８％、ｄｅ９９％、ｅｅ９９％）を得た。
ＭＳ  ｍ／ｚ＝３７５．９［Ｍ＋Ｈ］＋。（両方のエナンチオマーについて）
ピーク１：１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δｐｐｍ０．９７（ｄｔ，Ｊ＝９．８３，６．７０Ｈｚ，１Ｈ）１．０５−１．１３（ｍ，１Ｈ）１．６７−１．７４（ｍ，１Ｈ）１．７７（ｓ，３Ｈ）４．１０−４．１７（ｍ，１Ｈ）７．４６（ｄｄ，Ｊ＝１０．６０，８．８４Ｈｚ，１Ｈ）７．８９（ｄｄ，Ｊ＝８．３３，２．３４Ｈｚ，１Ｈ）８．２５（ｄ，Ｊ＝８．３３Ｈｚ，１Ｈ）８．３１（ｄｄ，Ｊ＝８．７７，３．０７Ｈｚ，１Ｈ）８．６２（ｄ，Ｊ＝１．９０Ｈｚ，１Ｈ）１０．２４（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）
ピーク２：１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δｐｐｍ０．８８−０．９８（ｍ，１Ｈ）１．０３（ｔｄ，Ｊ＝６．９４，２．９２Ｈｚ，１Ｈ）１．６６（ｄｔ，Ｊ＝９．７９，７．２３Ｈｚ，１Ｈ）１．７３（ｓ，３Ｈ）４．０６−４．１４（ｍ，１Ｈ）７．４５（ｄｄ，Ｊ＝１０．６０，８．８４Ｈｚ，１Ｈ）７．８９（ｄｄ，Ｊ＝８．３３，２．３４Ｈｚ，１Ｈ）８．２５（ｄ，Ｊ＝８．３３Ｈｚ，１Ｈ）８．３０（ｄｄ，Ｊ＝８．７７，２．９２Ｈｚ，１Ｈ）８．６１（ｄ，Ｊ＝２．１９Ｈｚ，１Ｈ）１０．２４（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）
【０８６５】
Ｎ−（６−（（１Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）−３−アミノ−５−メチル−２−オキサ−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−５−イル）−５−フルオロピリジン−２−イル）−３，５−ジクロロピコリンアミド（実施例３２８）
【０８６６】
【化１８４】
2016510758.tif 000267
及びＮ−（６−（（１Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）−３−アミノ−５−メチル−２−オキサ−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−５−イル）−５−フルオロピリジン−２−イル）−３，５−ジクロロピコリンアミド（実施例３２９）の合成
【０８６７】
【化１８５】
2016510758.tif 000268
表題化合物を、手順Ｇに従ったが、３，５−ジクロロピコリンアミドを使用して合成した。
ＭＳ  ｍ／ｚ＝４０９．９［Ｍ＋Ｈ］＋。（両方のエナンチオマーについて）
ピーク１：１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δｐｐｍ０．９８−１．０９（ｍ，１Ｈ）１．１１−１．２０（ｍ，１Ｈ）１．７２−１．８５（ｍ，４Ｈ）４．１４−４．２２（ｍ，１Ｈ）７．４９（ｄｄ，Ｊ＝１０．４５，８．８４Ｈｚ，１Ｈ）７．９２（ｄ，Ｊ＝２．０５Ｈｚ，１Ｈ）８．３５（ｄｄ，Ｊ＝８．９２，３．０７Ｈｚ，１Ｈ）８．５６（ｄ，Ｊ＝２．０５Ｈｚ，１Ｈ）
ピーク２：１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δｐｐｍ０．９１−１．００（ｍ，１Ｈ）１．０３−１．１１（ｍ，１Ｈ）１．６５−１．７３（ｍ，１Ｈ）１．７４（ｓ，３Ｈ）４．０８−４．１５（ｍ，１Ｈ）７．４６（ｄｄ，Ｊ＝１０．５２，８．７７Ｈｚ，１Ｈ）７．９２（ｄ，Ｊ＝２．０５Ｈｚ，１Ｈ）８．３２（ｄｄ，Ｊ＝８．８４，３．００Ｈｚ，１Ｈ）８．５４（ｄ，Ｊ＝２．０５Ｈｚ，１Ｈ）
【０８６８】
実施例３３０〜３３６
上述の一般的な金属触媒アミド化手順のうちの１つに類似の手順を使用して、適切な臭化物とアミドとを合わせて、表２に列挙される実施例を調製した。
【０８６９】
【表４】
2016510758.tif 000269
2016510758.tif 000270
2016510758.tif 000271
【０８７０】
方法Ｈ：
実施例３３７及び３３８：（１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−５−（２−フルオロ−５−（（３−メトキシ−１，７−ナフチリジン−８−イル）アミノ）フェニル）−５−メチル−２−オキサ−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−３−アミン（実施例３３７）
【０８７１】
【化１８６】
2016510758.tif 000272
及び（１Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）−５−（２−フルオロ−５−（（３−メトキシ−１，７−ナフチリジン−８−イル）アミノ）フェニル）−５−メチル−２−オキサ−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−３−アミン（実施例３３８）の合成
【０８７２】
【化１８７】
2016510758.tif 000273
密封可能バイアルに、［１（Ｓ，Ｒ），５（Ｓ，Ｒ），６（Ｓ，Ｒ）］−５−（５−アミノ−２−フルオロフェニル）−５−メチル−２−オキサ−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−３−アミン（１ｋラセミ、３５０ｍｇ、１．４８８ｍｍｏｌ）及び８−クロロ−３−メトキシ−１，７−ナフチリジン（中間体２、３０４ｍｇ、１．５６ｍｍｏｌ）を充填した。イソ−プロパノール（６．８ｍＬ）及び硫酸（１０３μｌ、１．９３ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を２０分間で５５℃に加熱した。冷却した反応混合物を水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。水相を飽和重炭酸ナトリウム水溶液で中和した。溶液をＥｔＯＡｃで３回抽出した。合わせた有機相を分離し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させた。溶媒を減圧下で除去した。残渣をＥｔ２Ｏで洗浄して、［１（Ｓ，Ｒ），５（Ｓ，Ｒ），６（Ｓ，Ｒ）］−５−（２−フルオロ−５−（（３−メトキシ−１，７−ナフチリジン−８−イル）アミノ）フェニル）−５−メチル−２−オキサ−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−３−アミンをベージュ色の固体（２９０ｍｇ）として得た。固体を、流量５０ｍｌ／分（圧力１００バール、カラム温度４０℃）で溶出するＡＤ−Ｈカラム（２１×２５０ｍｍ、５μｍ）で超臨界ＣＯ２（添加剤５０％ＭｅＯＨ（２０ｍＭ  ＮＨ３を有する））を使用してクロマトグラフィーに供した。第１のピーク（保持時間＝１．２４分）により、（１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−５−（２−フルオロ−５−（（３−メトキシ−１，７−ナフチリジン−８−イル）アミノ）フェニル）−５−メチル−２−オキサ−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−３−アミン（実施例３３７、１２２ｍｇ、０．３１０ｍｍｏｌ、収率２０．８４％、ｄｅ９９％、ｅｅ９９％）を淡黄色の粉末として得た。
第２のピーク（保持時間＝２．３３分）により、（１Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）−５−（２−フルオロ−５−（（３−メトキシ−１，７−ナフチリジン−８−イル）アミノ）フェニル）−５−メチル−２−オキサ−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−３−アミン（実施例３３８、１１０ｍｇ、０．２８０ｍｍｏｌ、収率１８．７９％、ｄｅ９９％、ｅｅ９９％）を淡黄色の粉末として得た。
ＭＳ  ｍ／ｚ＝３９４．１［Ｍ＋Ｈ］＋。Ｃ２１Ｈ２０ＦＮ５Ｏ２の計算値：３９３．４１（両方のエナンチオマーについて）
１Ｈ  ＮＭＲ（３１２；３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ０．３８（ｔｄ，Ｊ＝６．３６，２．９２Ｈｚ，１Ｈ）０．６１（ｄｔ，Ｊ＝９．５０，６．２１Ｈｚ，１Ｈ）１．５９（ｓ，３Ｈ）１．６４−１．８０（ｍ，１Ｈ）３．９７（ｓ，３Ｈ）３．９９−４．０８（ｍ，１Ｈ）５．４０（ｓ，２Ｈ）７．０２−７．１５（ｍ，２Ｈ）７．７０（ｄ，Ｊ＝２．７８Ｈｚ，１Ｈ）７．９２（ｄｄ，Ｊ＝７．０９，２．８５Ｈｚ，１Ｈ）８．０２（ｄ，Ｊ＝５．７０Ｈｚ，１Ｈ）８．１１−８．２７（ｍ，１Ｈ）８．６１（ｄ，Ｊ＝２．７８Ｈｚ，１Ｈ）９．１９（ｓ，１Ｈ）
１Ｈ  ＮＭＲ（３１３；３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ０．３９（ｔｄ，Ｊ＝６．４３，２．９２Ｈｚ，１Ｈ）０．６１（ｄｔ，Ｊ＝９．５７，６．２５Ｈｚ，１Ｈ）１．５９（ｓ，３Ｈ）１．６４−１．７７（ｍ，１Ｈ）３．９７（ｓ，３Ｈ）４．００−４．１０（ｍ，１Ｈ）５．４１（ｓ，２Ｈ）７．００−７．１８（ｍ，２Ｈ）７．７０（ｄ，Ｊ＝２．７８Ｈｚ，１Ｈ）７．９３（ｄｄ，Ｊ＝７．１６，２．９２Ｈｚ，１Ｈ）８．０３（ｄ，Ｊ＝５．７０Ｈｚ，１Ｈ）８．１２−８．２６（ｍ，１Ｈ）８．６１（ｄ，Ｊ＝２．７８Ｈｚ，１Ｈ）９．１９（ｓ，１Ｈ）
【０８７３】
実施例３３９〜３６５
表３の実施例を、方法Ｈと同様の手順に従って合成した
【０８７４】
【表５】
2016510758.tif 000274
2016510758.tif 000275
2016510758.tif 000276
2016510758.tif 000277
2016510758.tif 000278
2016510758.tif 000279
2016510758.tif 000280
2016510758.tif 000281
2016510758.tif 000282
【０８７５】
方法Ｉ
実施例３６６：８−（（３−（（１Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）−３−アミノ−５−（ジフルオロメチル）−２−オキサ−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−５−イル）−４，５−ジフルオロフェニル）アミノ）−５−フルオロ−１，７−ナフチリジン−３−カルボニトリルの合成
【０８７６】
【化１８８】
2016510758.tif 000283
密封可能バイアルに、（１Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）−５−（５−アミノ−２，３−ジフルオロフェニル）−５−（ジフルオロメチル）−２−オキサ−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−３−アミン（２０ｆ−Ａ、０．１００ｇ、０．３４６ｍｍｏｌ）、クロロ［２−（ジシクロヘキシルホスフィノ）−３，６−ジメトキシ−２’，４’，６’−トリイソプロピル−１，１’−ビフェニル］［２−（２−アミノエチル）フェニル］パラジウム（ＩＩ）（０．０２５ｇ、０．０３１ｍｍｏｌ）、８−クロロ−５−フルオロ−１，７−ナフチリジン−３−カルボニトリル（０．０８０ｇ、０．３８５ｍｍｏｌ）、カリウムビス（トリメチルシリル）アミド（０．０７５ｇ、０．３７６ｍｍｏｌ）を充填した。バイアルの排気を行い、窒素を再充填した。ジオキサン（０．４ｍＬ）を添加し、反応混合物を１時間で７０℃に加熱した。反応混合物を、水（４０ｍＬ）、飽和重炭酸ナトリウム水溶液（１０ｍＬ）、及び酢酸エチル（１００ｍＬ）に分割した。有機相を分離し、硫酸マグネシウム上で乾燥させた。濾液を減圧下で濃縮し、残渣を、１５分間にわたり３０％から７０％の勾配でＰｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  Ｇｅｍｉｎｉカラム、１０ミクロン、Ｃ１８、１００Å、１５０×３０ｍｍ、ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ中０．１％ＴＦＡを使用して逆相分取ＨＰＬＣによって精製して、ＴＦＡ塩として精製された生成物を得た。生成物をＤＣＭと１０％Ｎａ２ＣＯ３水溶液とに分割した。層を分離し、水層をＤＣＭで抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させた。濾液を真空で濃縮して、表題化合物を遊離塩基として得た（０．０５７６ｇ、０．１２５ｍｍｏｌ、収率３６．２％）。ＭＳ  ｍ／ｚ＝４６１［Ｍ＋Ｈ］＋
１Ｈ  ＮＭＲ（クロロホルム−ｄ）シフト：８．９２（ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，１Ｈ），８．７１（ｂｒ．ｓ，１Ｈ），８．６６（ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，１Ｈ），８．２０（ｄｄｄ，Ｊ＝１２．４，６．９，２．８Ｈｚ，１Ｈ），８．０６（ｄ，Ｊ＝１．０Ｈｚ，１Ｈ），７．３４（ｄｔ，Ｊ＝５．１，２．６Ｈｚ，１Ｈ），６．２３（ｔｄ，Ｊ＝５６．０，０．９Ｈｚ，１Ｈ），３．８９−３．９９（ｍ，１Ｈ），１．８２−１．９３（ｍ，１Ｈ），１．６０（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ），１．４０−１．４８（ｍ，１Ｈ），０．９４−１．０５（ｍ，１Ｈ）
【０８７７】
実施例３６７：８−（（３−（（１Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）−３−アミノ−５−（ジフルオロメチル）−２−オキサ−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−５−イル）−４，５−ジフルオロフェニル）アミノ）−５−フルオロ−１，７−ナフチリジン−３−カルボニトリルの合成
【０８７８】
【化１８９】
2016510758.tif 000284
表題化合物を、方法Ｉに従ったが、（１Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）−５−（５−アミノ−２，３−ジフルオロフェニル）−５−（ジフルオロメチル）−２−オキサ−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−３−アミン（２０ｆ−Ｂ）を使用して合成した。ＭＳ  ｍ／ｚ＝４６１［Ｍ＋Ｈ］＋
１Ｈ  ＮＭＲ（クロロホルム−ｄ）シフト：８．９１（ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，１Ｈ），８．７１（ｂｒ．ｓ，１Ｈ），８．６５（ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，１Ｈ），８．２０（ｄｄｄ，Ｊ＝１２．４，６．９，２．８Ｈｚ，１Ｈ），８．０６（ｄ，Ｊ＝１．０Ｈｚ，１Ｈ），７．３４（ｄｔ，Ｊ＝５．１，２．６Ｈｚ，１Ｈ），６．２３（ｔｄ，Ｊ＝５５．９，１．０Ｈｚ，１Ｈ），３．８７−３．９９（ｍ，１Ｈ），１．８３−１．９５（ｍ，１Ｈ），１．６１（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ），１．４１−１．４８（ｍ，１Ｈ），０．９４−１．０５（ｍ，１Ｈ）
【０８７９】
方法Ｋ：
実施例３６８：（１Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）−５−（５−（（シクロブチルメチル）アミノ）−２−フルオロフェニル）−５−（ジフルオロメチル）−２−オキサ−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−３−アミンの合成
【０８８０】
【化１９０】
2016510758.tif 000285
１，２−ジクロロエタン（１．２ｍＬ）中の（１Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）−５−（５−アミノ−２−フルオロフェニル）−５−（ジフルオロメチル）−２−オキサ−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−３−アミン（１６ｇ−Ｂ、５０ｍｇ、０．１８４ｍｍｏｌ）の溶液に、シクロブタンカルバルデヒド（１５．５１ｍｇ、０．１８４ｍｍｏｌ）及びトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（０．０３３ｍＬ、０．２２１ｍｍｏｌ）を添加した。添加した後、混合物を、次いで、室温で３時間撹拌した。追加のシクロブタンカルバルデヒド（１５．５１ｍｇ、０．１８４ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を室温でさらに３０分間撹拌した。混合物に、飽和ＮａＨＣＯ３で反応停止処理を行い、ＤＣＭ（６ｍＬ、１回）で抽出した。有機層を収集し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濃縮した。次いで、残渣をＭｅＯＨ中に溶解し、混合溶液を分取ＨＰＬＣ（０％〜１００％ＭｅＣＮ  ０．１％ＴＦＡ／Ｈ２Ｏ  ０．１％ＴＦＡ）によって精製して、所望の生成物を得、これをＭｅＯＨ中に溶解した。溶液をＰＬ−ＨＣＯ３  ＭＰ  ＳＰＥ  ２００ｍｇ／６ｍＬカラムに充填し、ＭｅＯＨ（２ｍＬ、２回）で溶出させた。合わせた溶離液を濃縮し、真空で乾燥させて、３０ｍｇの表題化合物を淡黄色の固体として得た。ＭＳ  ｍ／ｚ＝３４０．１［Ｍ＋Ｈ］＋
１Ｈ  ＮＭＲ（ＭｅＯＨ）δ：６．９１（ｔ，Ｊ＝１０．３Ｈｚ，１Ｈ），６．６４（ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，１Ｈ），６．５８（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），６．１６−６．４８（ｍ，１Ｈ），４．１２（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），３．０５（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ），２．５９（ｄｔ，Ｊ＝１５．０，７．４Ｈｚ，１Ｈ），２．１０（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ），１．８５−１．９９（ｍ，３Ｈ），１．７０−１．８１（ｍ，２Ｈ），１．３６（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），１．０１（ｑ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ）
【０８８１】
表４に列挙される実施例３６９〜３７６を、適切なアニリン及びアルデヒドまたはケトンを使用して方法Ｋに従って合成した。
【０８８２】
【表６】
2016510758.tif 000286
2016510758.tif 000287
2016510758.tif 000288
【０８８３】
方法Ｌ：
実施例３７７：（１Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）−５−（５−（（（５−クロロピリジン−２−イル）メチル）アミノ）−２−フルオロフェニル）−５−（ジフルオロメチル）−２−オキサ−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−３−アミンの合成
【０８８４】
【化１９１】
2016510758.tif 000289
室温でＤＣＥ（１ｍＬ）中の（（１Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）−５−（５−アミノ−２−フルオロフェニル）−５−（ジフルオロメチル）−２−オキサ−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−３−イル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１６ｉ−Ｂ、０．０７２ｇ、０．１９４ｍｍｏｌ）及び５−シクロピコリンアルデヒド（０．０２８ｇ、０．１９８ｍｍｏｌ）の溶液に、ＨＯＡｃ（０．０１１ｍｌ、０．１９４ｍｍｏｌ）及びトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（０．０５０ｇ、０．２３６ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で１．５時間攪拌した。トリフルオロ酢酸（２．０ｍｌ、２６．９ｍｍｏｌ）を添加し、１５分後に、反応混合物をＥｔＯＡｃ及び水で希釈した。１０Ｍ  ＮａＯＨでｐＨを９に調整した。水相をＥｔＯＡｃで抽出し、合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させた。濾液を減圧下で濃縮し、残渣をシリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィー（ヘプタン中６０％から１００％のＥｔＯＡｃ）によって精製して、表題化合物（０．０６４ｇ、０．１６１ｍｍｏｌ、収率８３％）を白色の固体として得た。ＭＳ  ｍ／ｚ＝３９７．１［Ｍ＋Ｈ］＋
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ０．８３−０．９２（ｍ，１Ｈ），１．３９（ｔ，Ｊ＝６．８５Ｈｚ，１Ｈ），１．６６−１．８９（ｍ，１Ｈ），３．７９−３．８７（ｍ，１Ｈ），４．２４（ｄ，Ｊ＝４．５０Ｈｚ，２Ｈ），４．６３（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），４．９９（ｂｒ  ｓ，２Ｈ），６．２３（ｔ，Ｊ＝５６．１Ｈｚ，１Ｈ），６．４１（ｄｔ，Ｊ＝８．５１，３．３７Ｈｚ，１Ｈ），６．７７−６．８７（ｍ，２Ｈ），７．１４（ｄ，Ｊ＝８．４１Ｈｚ，１Ｈ），７．５６（ｄｄ，Ｊ＝８．４１，２．３５Ｈｚ，１Ｈ），８．４８（ｄ，Ｊ＝２．３５Ｈｚ，１Ｈ）
【０８８５】
表５に列挙される実施例３７８〜３８５を、適切なＢｏｃ保護アニリン及びアルデヒドまたはケトンを使用して方法Ｌに従って合成した。
【０８８６】
【表７】
2016510758.tif 000290
2016510758.tif 000291
2016510758.tif 000292
2016510758.tif 000293
【０８８７】
方法Ｍ：
実施例３８６：Ｎ−（３−（（１Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）−３−アミノ−５−（フルオロメチル）−２−オキサ−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−５−イル）−４−クロロフェニル）−５−シアノ−３−（メトキシメチル）ピコリンアミドの合成
【０８８８】
【化１９３】
2016510758.tif 000294
マイクロ波バイアルに、Ｎ−（３−（（１Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）−３−アミノ−５−（フルオロメチル）−２−オキサ−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−５−イル）−４−クロロフェニル）−５−クロロ−３−（メトキシメチル）ピコリンアミド（実施例１２８、０．１３９ｇ、０．３０７ｍｍｏｌ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（０．０２８ｇ、０．０３１ｍｍｏｌ）、２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，６’−ジメトキシ−１’１’−ビフェニル（０．０２５ｇ、０．０６１ｍｍｏｌ）、及びシアン化亜鉛（０．０２３ｍｌ、０．３６８ｍｍｏｌ）を充填した。バイアルの排気を行い、Ｎ２ガスを再充填した。９９：１のＤＭＦ：水の溶媒混合物（１．５ｍＬ）を添加し、反応混合物をマイクロ波装置において２０分間で１２０℃に加熱した。反応混合物を室温に冷却し、水及びＥｔＯＡｃで希釈した。有機層を分離し、水、１Ｍ  ＬｉＣｌ（水溶液）、及びブラインで順に洗浄した後、硫酸マグネシウム上で乾燥させた。濾液を減圧下で濃縮した。残渣を約１：１のＤＣＭ：エーテルで粉砕して、白色の固体を得、これを濾過によって収集し、高真空下で乾燥させ、表題化合物（０．０９３１ｇ、０．２１０ｍｍｏｌ、収率６８．４％）として特定した。ＭＳ  ｍ／ｚ＝４４３．９［Ｍ＋Ｈ］＋
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ０．８８（ｄｔ，Ｊ＝９．６３，６．３３Ｈｚ，１Ｈ）０．９６（ｔｄ，Ｊ＝６．５０，２．６４Ｈｚ，１Ｈ）１．６９（ｄｔ，Ｊ＝９．８８，７．０９Ｈｚ，１Ｈ）３．４２（ｓ，３Ｈ）３．９４−４．０１（ｍ，１Ｈ）４．６３−４．７２（ｍ，１Ｈ）４．７５−４．８４（ｍ，１Ｈ）４．８６（ｓ，２Ｈ）５．６２（ｓ，２Ｈ）７．４５（ｄ，Ｊ＝８．６１Ｈｚ，１Ｈ）７．８６（ｄｄ，Ｊ＝８．６１，２．５４Ｈｚ，１Ｈ）８．０５（ｄ，Ｊ＝２．５４Ｈｚ，１Ｈ  ８．４５−８．５２（ｍ，１Ｈ）９．１１（ｄ，Ｊ＝１．９６Ｈｚ，１Ｈ）１０．８５（ｓ，１Ｈ）
【０８８９】
表６は、適切なハロゲン化中間体（化合物例でもある）を方法Ｍに従って対応するシアノ化合物（表６の実施例３８７〜４００）に変換させて調製した化合物の例を含む。
【０８９０】
【表８】
2016510758.tif 000295
2016510758.tif 000296
2016510758.tif 000297
2016510758.tif 000298
2016510758.tif 000299
【０８９１】
方法Ｎ
実施例４０１：（Ｒ）−７−（（３−（（１Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）−３−アミノ−５−（ジフルオロメチル）−２−オキサ−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−５−イル）−４−フルオロフェニル）アミノ）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン−３−カルボニトリルの合成
【０８９２】
【化１９４】
2016510758.tif 000300
密封可能バイアルに、フェロシアン化カリウム三水和物（０．０５６ｇ、０．１３ｍｍｏｌ）、クロロ（２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，４’，６’−トリイソプロピル−１，１’−ビフェニル）［２−（２’−アミノ−１，１’−ビフェニル）］パラジウム（ＩＩ）（０．０１０ｇ、０．０１３ｍｍｏｌ）、２−（ジシクロヘキシルホスフィノ）−２’，４’，６’，−トリ−イソプロピル−１，１’−ビフェニル（０．００６９ｇ、０．０１４ｍｍｏｌ）、及び（１Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）−５−（５−（（（Ｒ）−３−ブロモ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン−７−イル）アミノ）−２−フルオロフェニル）−５−（ジフルオロメチル）−２−オキサ−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−３−アミン（実施例３５１、０．１１５ｇ、０．２４６ｍｍｏｌ）の混合物を充填した。ジオキサン（０．６５ｍＬ）を添加した後、６．５ｍＬの水中３０ｍｇのＫＯＡｃの溶液０．６５ｍＬを添加した。反応混合物を窒素で５分間パージした。反応混合物を１８時間で８０℃に加熱し、２時間で１００℃に加熱した後、室温に冷却した。反応混合物をＥｔＯＡｃ、ブライン、及び水で希釈した。水相をＥｔＯＡｃ（２回）で抽出し、合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させた。濾液を減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ中２０％から８０％のＥｔＯＡｃ）によって精製して、表題化合物（０．０７４ｇ、０．１８ｍｍｏｌ、収率７３％）を薄黄色の固体として得た。
ＭＳ  ｍ／ｚ＝４１４．０［Ｍ＋Ｈ］＋。Ｃ２１Ｈ１８Ｆ３Ｎ５Ｏの計算値４１３．１。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ０．８８−０．９４（ｍ，１Ｈ），１．３８（ｔ，Ｊ＝６．８０Ｈｚ，１Ｈ），１．７６−１．８３（ｍ，１Ｈ），１．８９−２．００（ｍ，１Ｈ），２．７７−２．９９（ｍ，３Ｈ），３．８４−３．９０（ｍ，１Ｈ），４．４３（ｄ  ｂｒ，Ｊ＝３．３３Ｈｚ，１Ｈ），４．５４（ｂｒ  ｓ，２Ｈ），４．７４（ｔｄ，Ｊ＝８．００，２．９３Ｈｚ，１Ｈ），６．２４（ｔ，Ｊ＝５５．９０Ｈｚ，１Ｈ），６．６５（ｄｔ，Ｊ＝８．６１，３．５０Ｈｚ，１Ｈ），６．８９−６．９８（ｍ，２Ｈ），７．７９（ｓ，１Ｈ），８．７０（ｓ，１Ｈ）。
【０８９３】
ベンジル炭素における相対立体化学は判定しなかった。化合物は、ベンジル炭素においてＲまたはＳ立体化学のいずれかを有し得る。これを、単一のジアステレオマーとして単離した。
【０８９４】
表７は、適切なハロゲン化中間体（化合物例でもある）を方法Ｎに従って対応するシアノ化合物（実施例４０２〜４０４）に変換させて調製した化合物の例を含む。
【０８９５】
【表９】
2016510758.tif 000301
2016510758.tif 000302
【０８９６】
方法Ｏ：
実施例４０５：Ｎ−（３−（（１Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）−３−アミノ−５−（ジフルオロメチル）−２−オキサ−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−５−イル）−４−フルオロフェニル）−５−（シクロプロピルエチニル）ピコリンアミドの合成
【０８９７】
【化１９６】
2016510758.tif 000303
密封可能バイアルの排気を行い、窒素を再充填した後、陽圧の窒素下で、Ｎ−（３−（（１Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）−３−アミノ−５−（ジフルオロメチル）−２−オキサ−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−５−イル）−４−フルオロフェニル）−５−クロロピコリンアミド（実施例７６、２００ｍｇ、０．４８７ｍｍｏｌ）、２−（ジシクロヘキシルホスフィノ）−２’，４’，６’，−トリ−イソプロピル−１，１’−ビフェニル（６９．６ｍｇ、０．１４６ｍｍｏｌ）、ビス（アセトニトリル）パラジウム（ＩＩ）ジクロリド（１２．６３ｍｇ、０．０４９ｍｍｏｌ）、及び炭酸セシウム（５５５ｍｇ、１．７０４ｍｍｏｌ）を充填した後、無水ＭｅＣＮ（１．５ｍＬ）を充填した。懸濁液を２５分間撹拌した。次いで、シクロプロピルアセチレン（０．０８３ｍＬ、０．９７４ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を１．５時間で９０℃に加熱した。反応混合物を室温に冷却し、水とＥｔＯＡｃとに分割した。有機抽出物をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させた。濾液を真空で濃縮して、粗物質を得、これをＭｅＯＨで処理した。沈殿した固体を濾過し、廃棄した。濾液をシリカゲルのプラグに吸着させ、ヘキサン中１５％から９０％の勾配のＥｔＯＡｃで溶出するシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物（１１６ｍｇ、０．２６３ｍｍｏｌ、収率５４．１％）を淡黄色の固体として得た。ＭＳ  ｍ／ｚ＝４４１［Ｍ＋Ｈ］＋
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ０．７８−１．０５（ｍ，５Ｈ）１．０７−１．２６（ｍ，２Ｈ）１．５８−１．８２（ｍ，２Ｈ）３．９８−４．０８（ｍ，２Ｈ）５．９４−６．４６（ｍ，１Ｈ）７．２１（ｄｄ，Ｊ＝１１．８４，８．９２Ｈｚ，１Ｈ）７．７５−７．９４（ｍ，１Ｈ）７．９７−８．１６（ｍ，３Ｈ）８．６９（ｄ，Ｊ＝１．３２Ｈｚ，１Ｈ）１０．６６（ｓ，１Ｈ）
【０８９８】
表８は、方法Ｏに従って、適切なハロゲン化中間体を対応するアルキン（実施例４０６〜４１０）と反応させて調製した化合物例を含む。
【０８９９】
【表１０】
2016510758.tif 000304
2016510758.tif 000305
【０９００】
方法Ｐ：
Ｎ−（３−（（１Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）−３−アミノ−５−（ジフルオロメチル）−２−オキサ−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−５−イル）−４−フルオロフェニル）−５−（（３−シクロプロピルプロパ−２−イン−１−イル）オキシ）ピラジン−２−カルボキサミド（実施例４１１）の合成
【０９０１】
【化１９７】
2016510758.tif 000306
ＤＭＦ（１ｍＬ）中の３−シクロプロピルプロパ−２−イン−１−オール（２０５ｍｇ、２．１３７ｍｍｏｌ）の溶液に、室温で水素化ナトリウム（鉱油中の６０％分散液、８．６ｍｇ、０．２１４ｍｍｏｌ）を添加した。１５分後に、Ｎ−（３−（（１Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）−３−アミノ−５−（ジフルオロメチル）−２−オキサ−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−５−イル）−４−フルオロフェニル）−５−クロロピラジン−２−カルボキサミド（実施例２６１、８８ｍｇ、０．２１４ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を６０℃で５０分間撹拌した。水（１．０ｍＬ）及び飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（１ｍＬ）を添加した。結果として得られた混合物を、次いで、ＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ、２回）で抽出した。合わせた有機抽出物を水で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させた。濾液を減圧下で濃縮し、残渣をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー（０％〜２０％のＭｅＯＨ／ＤＣＭ）によって精製して、５８ｍｇの表題化合物をオフホワイトの固体として得た。ＭＳ  ｍ／ｚ＝４７２［Ｍ＋Ｈ］＋
１Ｈ  ＮＭＲ（ＭｅＯＨ）ｄ：８．９０（ｓ，１Ｈ），８．２９（ｓ，１Ｈ），７．８６（ｄ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，２Ｈ），７．１７（ｔ，Ｊ＝１０．１Ｈｚ，１Ｈ），６．０４−６．４９（ｍ，１Ｈ），５．０５（ｓ，２Ｈ），４．０５（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），１．８０−２．００（ｍ，１Ｈ），１．２５−１．４０（ｍ，２Ｈ），０．９０−１．０２（ｍ，１Ｈ），０．７９（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），０．６３（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ）
【０９０２】
表９は、方法Ｐに従って、適切なハロゲン化中間体を対応するアルコール（実施例４１２〜４１８）と反応させて調製した化合物例を含む。
【０９０３】
【表１１】
2016510758.tif 000307
2016510758.tif 000308
【０９０４】
方法Ｑ：
実施例４１９：Ｎ−（３−（（１Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）−３−アミノ−５−（ジフルオロメチル）−２−オキサ−４−アザビシクロ−［４．１．０］ヘプタ−３−エン−５−イル）−４−フルオロフェニル）−５−クロロ−３−（ヒドロキシメチル）ピコリンアミドの合成
【０９０５】
【化１９８】
2016510758.tif 000309
ＤＣＭ中のＮ−（３−（（１Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）−３−アミノ−５−（ジフルオロメチル）−２−オキサ−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−５−イル）−４−フルオロフェニル）−５−クロロ−３−（メトキシメチル）ピコリンアミド（実施例４２、１４０ｍｇ、０．３０８ｍｍｏｌ）の溶液を０℃に冷却した。三臭化ホウ素（０．０６２ｍＬ、０．６４６ｍｍｏｌ）を滴下添加し、反応混合物を室温に温めた。３時間後に、反応物に、水の添加によって反応停止処理を行った。水相を、飽和重炭酸水溶液の添加によって中和し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機相はＭｇＳＯ４上であった。濾液材料をシリカゲルのプラグに吸着させ、ヘキサン中１５％から１００％の勾配で溶出するクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物（６２ｍｇ、０．１４１ｍｍｏｌ、収率４５．７％）を白色の固体として得た。ＭＳ  ｍ／ｚ＝４４１［Ｍ＋Ｈ］＋
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ０．７９−１．０２（ｍ，１Ｈ）１．１５（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）１．６１−１．８４（ｍ，１Ｈ）４．０１（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）４．９３（ｄ，Ｊ＝５．５５Ｈｚ，２Ｈ）５．５４（ｔ，Ｊ＝５．５５Ｈｚ，１Ｈ）５．８７（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ）５．９８−６．４６（ｍ，１Ｈ）７．２１（ｄｄ，Ｊ＝１１．８４，８．９２Ｈｚ，１Ｈ）７．７８−７．９７（ｍ，２Ｈ）８．２０（ｄ，Ｊ＝２．１９Ｈｚ，１Ｈ）８．６４（ｄ，Ｊ＝２．３４Ｈｚ，１Ｈ）１０．６３（ｓ，１Ｈ）
【０９０６】
表１０は、方法Ｑに従って適切なメトキシ化合物を対応するヒドロキシ化合物（実施例４２０、表１０）に変換して調製した化合物を含む。
【０９０７】
【表１２】
2016510758.tif 000310
【０９０８】
実施例４２１
【０９０９】
【化１９９】
2016510758.tif 000311
【０９１０】
Ｎ−（３−（（１Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）−３−アミノ−５−（ジフルオロメチル）−２−オキサ−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−５−イル）−４−フルオロフェニル）−５−クロロピリジン−２−スルホンアミドの合成
ステップ１：２−（ベンジルチオ）−５−クロロピリジン
室温でＤＭＦ（２０ｍＬ）中の炭酸セシウム（３．７６ｇ、１１．５ｍｍｏｌ）の懸濁液に、５−クロロ−２−フルオロピリジン（１．００ｍＬ、９．９６ｍｍｏｌ）及びベンジルメルカプタン（１．１５ｍＬ、９．８０ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で１６時間撹拌し、６時間で６０℃に加熱した。反応混合物をＥｔ２Ｏで希釈した。有機相を水（２回）、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させた。濾液を減圧下で濃縮し、残渣をシリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィー（ヘプタン中５％から１０％のＥｔＯＡｃ）によって精製して、表題化合物（２．３３ｇ、９．８８ｍｍｏｌ、収率１０１％）を無色の油として得、これをさらなる精製なしに次のステップで使用した。ＭＳ）ｍ／ｚ＝２３６．１［Ｍ＋Ｈ］＋。Ｃ１２Ｈ１０ＣｌＮＳの計算値２３５．０。
【０９１１】
ステップ２：５−クロロピリジン−２−スルホニルクロリド
０℃で２０分間、ＤＣＭ（６５ｍＬ）及び水（１３ｍＬ）中の２−（ベンジルチオ）−５−クロロピリジン（２．３３ｇ、９．８８ｍｍｏｌ）の溶液を通して塩素ガスをバブリングした後、窒素で１５分間パージした。反応混合物を分液漏斗に移し、水で希釈した。水相を廃棄し、有機相をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させた。濾液を減圧下で濃縮して、無色の油を得、これをさらなる精製なしに次のステップで使用した。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ＝２１１．９（Ｍ＋Ｈ）。Ｃ５Ｈ３Ｃｌ２ＮＯ２Ｓの計算値２１０．９。
【０９１２】
ステップ３：（（１Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）−５−（５−（５−クロロピリジン−２−スルホンアミド）−２−フルオロフェニル）−５−（ジフルオロメチル）−２−オキサ−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−３−イル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル
０℃でＤＣＭ（１．５ｍＬ）中の（（１Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）−５−（５−アミノ−２−フルオロフェニル）−５−（ジフルオロメチル）−２−オキサ−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−３−イル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１６ｉ−Ｂ、０．０５９ｇ、０．１６ｍｍｏｌ）の溶液に、トリエチルアミン（０．０７０ｍＬ、０．５０ｍｍｏｌ）及び５−クロロピリジン−２−スルホニルクロリド（０．０３４ｇ、０．１６ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を２時間の期間にわたって室温に温めた後、ＥｔＯＡｃ及び水で希釈した。水相をＥｔＯＡｃ（２回）で抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させた。濾液を減圧下で濃縮し、残渣をシリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィー（ヘプタン中１０％から５０％のＥｔＯＡｃ）によって精製して、表題化合物（０．０６１ｇ、０．１１ｍｍｏｌ、収率７０％）を無色の油として得た。ＭＳ  ｍ／ｚ＝５４７．０［Ｍ＋Ｈ］＋。Ｃ２２Ｈ２２ＣｌＦ３Ｎ４Ｏ５Ｓの計算値５４６．１。
【０９１３】
ステップ４：Ｎ−（３−（（１Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）−３−アミノ−５−（ジフルオロメチル）−２−オキサ−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−５−イル）−４−フルオロフェニル）−５−クロロピリジン−２−スルホンアミド
室温でＤＣＭ（２ｍＬ）中の（（１Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）−５−（５−（５−クロロピリジン−２−スルホンアミド）−２−フルオロフェニル）−５−（ジフルオロメチル）−２−オキサ−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−３−イル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．０６１ｇ、０．１１ｍｍｏｌ）の溶液に、トリフルオロ酢酸（２．０ｍＬ）を添加した。反応混合物を室温で３０分間撹拌し、減圧下で濃縮した。残渣を飽和ＮａＨＣＯ３とＥｔＯＡｃとに分割した。水相をＥｔＯＡｃ（２回）で抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させた。濾液を減圧下で濃縮し、残渣をシリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィー（ヘプタン中３０％から７０％のＥｔＯＡｃ）によって精製して、表題化合物（０．０４５ｇ、０．１０ｍｍｏｌ、収率９０％）を白色の固体として得た。ＭＳ  ｍ／ｚ＝４４６．９［Ｍ＋Ｈ］＋。Ｃ１７Ｈ１４ＣｌＦ３Ｎ４Ｏ３Ｓの計算値４４６．０。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ０．８０−０．９０（ｍ，１Ｈ），１．３３（ｔ，Ｊ＝６．８５Ｈｚ，１Ｈ），１．６９−１．７８（ｍ，２Ｈ），３．６５−３．７０（ｍ，１Ｈ），５．７０（ｓ  ｂｒ，２Ｈ），６．０６（ｔ，Ｊ＝５６．１０Ｈｚ，１Ｈ），６．９５（ｄｄ，Ｊ＝６．７５，２．６４Ｈｚ，１Ｈ），７．０６（ｄｄ，Ｊ＝１１．４４，８．７１Ｈｚ，１Ｈ），７．４５（ｄｄｄ，Ｊ＝８．５６，４．２５，２．８４Ｈｚ，１Ｈ），７．７２（ｓ，２Ｈ），８．３３（ｓ，１Ｈ）。
【０９１４】
実施例４２２
【０９１５】
【化２００】
2016510758.tif 000312
【０９１６】
（１Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）−５−（５−（（（Ｒ）−１−（５−クロロピリジン−２−イル）−２，２，２−トリフルオロエチル）アミノ）−２−フルオロフェニル）−５−（ジフルオロメチル）−２−オキサ−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−３−アミン及び（１Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）−５−（５−（（（Ｓ）−１−（５−クロロピリジン−２−イル）−２，２，２−トリフルオロエチル）アミノ）−２−フルオロフェニル）−５−（ジフルオロメチル）−２−オキサ−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−３−アミンの１：１混合物の合成
ステップ１：１−（５−クロロピリジン−２−イル）−２，２，２−トリフルオロエタノール
０℃でＴＨＦ（７ｍＬ）中の５−シクロピコリンアルデヒド（０．５０５ｇ、３．５７ｍｍｏｌ）の溶液に、（トリフルオロメチル）トリメチルシラン（０．６８５ｍＬ、４．６３ｍｍｏｌ）及びフッ化テトラ−Ｎ−ブチルアンモニウム（ＴＨＦ中１Ｍ、０．０３６ｍＬ、０．０３６ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を０℃で１５分間撹拌し、水（１０ｍＬ）及び追加のフッ化テトラ−Ｎ−ブチルアンモニウム（ＴＨＦ中１Ｍ、２．０ｍＬ、２．０ｍｍｏｌ）で希釈した。反応混合物を室温に温め、３０分間撹拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、有機相を分離し、水、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させた。濾液を減圧下で濃縮し、残渣をシリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィー（ヘプタン中５％から２０％のＥｔＯＡｃ）によって精製して、表題化合物（０．６４３ｇ、３．０４ｍｍｏｌ、収率８５％）を黄色の固体として得た。ＭＳ  ｍ／ｚ＝２１１．９［Ｍ＋Ｈ］＋。Ｃ７Ｈ５ＣｌＦ３ＮＯの計算値２１１．０。
【０９１７】
ステップ２：１−（５−クロロピリジン−２−イル）−２，２，２−トリフルオロエタノン
０℃でＤＣＭ（９ｍＬ）中の１−（５−クロロピリジン−２−イル）−２，２，２−トリフルオロエタノール（０．６４３ｇ、３．０４ｍｍｏｌ）の溶液に、１，１，１−トリス（アセチルオキシ）−１，１−ジヒドロ−１，２−ベンズヨードキソール−３−（１Ｈ）−オン（１．５５ｇ、３．６５ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温に温め、２０時間攪拌した後、飽和ＮａＨＣＯ３（１０ｍＬ）及び飽和チオ硫酸ナトリウム溶液で反応停止処理を行った。反応混合物を２０分間撹拌し、分液漏斗に移した。水相を廃棄し、有機相をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させた。濾液を減圧下で濃縮し、残渣をシリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィー（ヘプタン中５％から３０％のＥｔＯＡｃ）によって精製して、表題化合物（０．５４５ｇ、２．６０ｍｍｏｌ、収率８６％）を薄黄色の油として得た。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ＝２０９．９（Ｍ＋Ｈ）。Ｃ７Ｈ３ＣｌＦ３ＮＯの計算値２０９．０。
【０９１８】
ステップ３：（（１Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）−５−（５−（（（Ｒ）−１−（５−クロロピリジン−２−イル）−２，２，２−トリフルオロエチル）アミノ）−２−フルオロフェニル）−５−（ジフルオロメチル）−２−オキサ−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−３−イル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル及び（（１Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）−５−（５−（（（Ｓ）−１−（５−クロロピリジン−２−イル）−２，２，２−トリフルオロエチル）アミノ）−２−フルオロフェニル）−５−（ジフルオロメチル）−２−オキサ−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−３−イル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル
−７８℃でＤＣＭ（１．５ｍＬ）中の（（１Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）−５−（５−アミノ−２−フルオロフェニル）−５−（ジフルオロメチル）−２−オキサ−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−３−イル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１６ｉ−Ｂ、０．１２１、０．３２６ｍｍｏｌ）及び１−（５−クロロピリジン−２−イル）−２，２，２−トリフルオロエタノン（０．０７０ｇ、０．３３ｍｍｏｌ）の溶液に、トリエチルアミン（０．１３５ｍＬ、０．９６９ｍｍｏｌ）及び塩化チタン（ＤＣＭ中１Ｍ、０．３６０ｍＬ、０．３６０ｍｍｏｌ）を添加した。冷水浴を除去し、反応混合物を室温で１０分間にわたって撹拌した。反応混合物を再度−７８℃に冷却し、水素化アルミニウムリチウム（ＴＨＦ中１．０Ｍ、０．６６０ｍＬ、０．６６０ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を−７８℃で２０分間撹拌し、ＥｔＯＡｃで反応停止処理を行った。飽和酒石酸カリウム水溶液（５ｍＬ）を添加した。混合物を室温に温め、４５分間加熱した。混合物を分液漏斗に移した。水相をＥｔＯＡｃ（２回）で抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させた。濾液を減圧下で濃縮し、残渣をシリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィー（ヘプタン中１０％から５０％のＥｔＯＡｃ）によって精製し、（（１Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）−５−（５−（（（Ｒ）−１−（５−クロロピリジン−２−イル）−２，２，２−トリフルオロエチル）アミノ）−２−フルオロフェニル）−５−（ジフルオロメチル）−２−オキサ−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−３−イル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル及び（（１Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）−５−（５−（（（Ｓ）−１−（５−クロロピリジン−２−イル）−２，２，２−トリフルオロエチル）アミノ）−２−フルオロフェニル）−５−（ジフルオロメチル）−２−オキサ−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−３−イル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルの１：１混合物（０．０７０ｇ、０．１２４ｍｍｏｌ、合計収率は収率３８％）を白色の固体として得た。ＭＳ  ｍ／ｚ＝５６５．１（Ｍ＋Ｈ）。Ｃ２４Ｈ２３ＣｌＦ６Ｎ４Ｏ３の計算値５６４．１。
【０９１９】
ステップ４：（１Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）−５−（５−（（（Ｒ）−１−（５−クロロピリジン−２−イル）−２，２，２−トリフルオロエチル）アミノ）−２−フルオロフェニル）−５−（ジフルオロメチル）−２−オキサ−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−３−アミン及び（１Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）−５−（５−（（（Ｓ）−１−（５−クロロピリジン−２−イル）−２，２，２−トリフルオロエチル）アミノ）−２−フルオロフェニル）−５−（ジフルオロメチル）−２−オキサ−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−３−アミン
室温でＤＣＭ（２ｍＬ）中の（（１Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）−５−（５−（（（Ｒ）−１−（５−クロロピリジン−２−イル）−２，２，２−トリフルオロエチル）アミノ）−２−フルオロフェニル）−５−（ジフルオロメチル）−２−オキサ−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−３−イル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル及び（（１Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）−５−（５−（（（Ｓ）−１−（５−クロロピリジン−２−イル）−２，２，２−トリフルオロエチル）アミノ）−２−フルオロフェニル）−５−（ジフルオロメチル）−２−オキサ−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−３−イル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（ジアステレオマーの１：１混合物、０．０７０ｇ、０．１２ｍｍｏｌ）の溶液に、トリフルオロ酢酸（２．００ｍＬ、０．１２４ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で３０分間撹拌し、濃縮した。濃縮物を、飽和ＮａＨＣＯ３とＥｔＯＡｃとに分割した。水相を廃棄した。有機相をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させた。濾液を減圧下で濃縮し、残渣をシリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィー（１２ｇ、ヘプタン中２０％から６０％のＥｔＯＡｃ）によって精製して、（１Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）−５−（５−（（（Ｒ）−１−（５−クロロピリジン−２−イル）−２，２，２−トリフルオロエチル）アミノ）−２−フルオロフェニル）−５−（ジフルオロメチル）−２−オキサ−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−３−アミン及び（１Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）−５−（５−（（（Ｓ）−１−（５−クロロピリジン−２−イル）−２，２，２−トリフルオロエチル）アミノ）−２−フルオロフェニル）−５−（ジフルオロメチル）−２−オキサ−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−３−アミン（ジアステレオマーの１：１混合物、０．０５６ｇ、０．１２０ｍｍｏｌ、収率９７％）を白色の固体として得た。ＭＳ  ｍ／ｚ＝４６５．０［Ｍ＋Ｈ］＋。Ｃ１９Ｈ１５ＣｌＦ６Ｎ４Ｏの計算値４６４．１。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ０．８６−０．９５（ｍ，１Ｈ），１．３２−１．４１（ｍ，１Ｈ），１．７３−１．８５（ｍ，１Ｈ），３．８３−３．９０（ｍ，１Ｈ），４．５０（ｂｒ  ｓ，２Ｈ），４．８７−４．９７（ｍ，１Ｈ），５．３３（ｄｄ，Ｊ＝１１．９３，７．６３Ｈｚ，１Ｈ），６．０２−６．３４（ｍ，１Ｈ），６．６０−６．６６（ｍ，１Ｈ），６．８７−６．９６（ｍ，２Ｈ）７．２７−７．３５（ｍ，１Ｈ），７．６５−７．７０（ｍ，１Ｈ），８．５７−８．５９（ｍ，１Ｈ）。
【０９２０】
実施例４２３
【０９２１】
【化２０１】
2016510758.tif 000313
【０９２２】
Ｎ−（３−（（（１Ｒ，Ｓ），（５Ｓ，Ｒ），（６Ｒ，Ｓ））−３−アミノ−５−（フルオロメチル）−２−オキサ−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−５−イル）フェニル）−５−クロロピコリンアミドの合成
ステップ１：Ｎ−（（（１ＲＳ），（５Ｓ，Ｒ），（６Ｒ，Ｓ））−５−（５−アジド−２−クロロフェニル）−５−（フルオロメチル）−２−オキサ−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−３−イル）ベンズアミド
表題化合物を、６ｃ−ラセミから６ｄ−ラセミへの変換に関するステップ４に記載の反応からの副生成物として単離した。ＭＳ  ｍ／ｚ＝４００．０［Ｍ＋Ｈ］＋。Ｃ１９Ｈ１５ＣｌＦＮ５Ｏ２の計算値：３９９．８
【０９２３】
ステップ２：Ｎ−（（（１Ｒ，Ｓ），（５Ｓ，Ｒ），（６Ｒ，Ｓ））−５−（３−アミノフェニル）−５−（フルオロメチル）−２−オキサ−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−３−イル）ベンズアミド
密封可能バイアルに、Ｎ−（（（１ＲＳ），（５Ｓ，Ｒ），（６Ｒ，Ｓ））−５−（５−アジド−２−クロロフェニル）−５−（フルオロメチル）−２−オキサ−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−３−イル）ベンズアミド（０．２５ｇ、０．６２５ｍｍｏｌ）、１，１−ビス［（ジ−ｔ−ブチル−ｐ−メチルアミノフェニル］パラジウム（ＩＩ）クロリド（０．０８９ｇ、０．１２５ｍｍｏｌ）、及びギ酸ナトリウム（０．２５５ｇ、３．７５ｍｍｏｌ）を充填した。バイアルの排気を行い、Ｎ２ガスを再充填した。ＤＭＦ（３ｍｌ）を添加し、反応物を事前加熱した９０℃の油浴で４８時間撹拌した。反応物を周囲温度に冷却し、追加のギ酸ナトリウム（０．２５５ｇ、３．７５ｍｍｏｌ）及び１，１−ビス［（ジ−ｔ−ブチル−ｐ−メチルアミノフェニル］パラジウム（ＩＩ）クロリド（０．０８９ｇ、０．１２５ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を窒素でパージし、さらに７２時間かけて１３０℃に加熱した。反応物を周囲温度に冷却し、水及びＥｔＯＡｃで希釈した。有機層を分離し、水、１Ｍ  ＬｉＣｌ水溶液、及びブラインで順に洗浄した後、硫酸マグネシウム上で乾燥させた。濾液を減圧下で濃縮し、粗残渣をヘキサン中１０〜７０％の勾配のＥｔＯＡｃを使用してシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物を淡黄色の油として得た（０．０４ｇ、０．１１８ｍｍｏｌ、収率１８．８５％）
ＭＳ  ｍ／ｚ＝３４０．０［Ｍ＋Ｈ］＋。Ｃ１９Ｈ１８ＦＮ３Ｏ２の計算値：３３９．４
【０９２４】
ステップ３：Ｎ−（３−（（（１Ｒ，Ｓ），（５Ｓ，Ｒ），（６Ｒ，Ｓ））−３−アミノ−５−（フルオロメチル）−２−オキサ−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−５−イル）フェニル）−５−クロロピコリンアミド
表題化合物を、４ｄラセミの合成に関するステップ４に記載のものに類似の手順を用いたが、Ｎ−（（（１Ｒ，Ｓ），（５Ｓ，Ｒ），（６Ｒ，Ｓ））−５−（３−アミノフェニル）−５−（フルオロメチル）−２−オキサ−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−３−イル）ベンズアミドを使用して調製した。
ＭＳ  ｍ／ｚ＝３７４．９  Ｍ＋。Ｃ１８Ｈ１６ＣｌＦＮ４Ｏ２の計算値：３７４．８
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δｐｐｍ０．９５−１．０５（ｍ，１Ｈ）１．２７−１．３１（ｍ，１Ｈ）１．６８−１．７７（ｍ，１Ｈ）４．０７−４．１５（ｍ，１Ｈ）４．４０−４．５９（ｍ，１Ｈ）４．６０−４．７９（ｍ，１Ｈ）７．３１−７．３７（ｍ，１Ｈ）７．３８−７．４６（ｍ，１Ｈ）７．７３−７．７９（ｍ，１Ｈ）７．８７−７．９４（ｍ，２Ｈ）８．２４−８．２９（ｍ，１Ｈ）８．５７−８．６０（ｍ，１Ｈ）９．８７（ｓ，１Ｈ）
【０９２５】
実施例４２４
【０９２６】
【化２０２】
2016510758.tif 000314
【０９２７】
Ｎ−（３−（（（１ＲＳ），（５Ｓ，Ｒ），（６Ｒ，Ｓ））−３−アミノ−５−（フルオロメチル）−２−オキサ−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−５−イル）−５−フルオロ−４−（メチルスルホニル）フェニル）−５−クロロピコリンアミドの合成
ＭｅＣＮ（０．１ｍＬ）、水（０．１５ｍＬ）、及びＥｔＡｃ（０．１ｍＬ）中のＮ−（３−（（（１Ｓ，Ｒ），（５Ｓ，Ｒ），（６Ｒ，Ｓ））−３−アミノ−５−（フルオロメチル）−２−オキサ−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−５−イル）−５−フルオロ−４−（メチルチオ）フェニル）−５−クロロピコリンアミド（０．０１９ｇ、０．０４３ｍｍｏｌ、実施例１４１）の溶液に、（メタ）過ヨウ素酸ナトリウム（０．０３７ｇ、０．１７３ｍｍｏｌ）及び塩化ルテニウム（ＩＩＩ）（０．５ｍｇ、２．１６５μｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で３０分間攪拌した後、ＤＣＭで希釈し、コットンプラグを通して濾過した。水を濾液に添加し、相を分離した。水層をＤＣＭで抽出し（３回）、合わせた有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させた。濾液を減圧下で濃縮し、粗物質を１〜１０％のＭｅＯＨ中の２Ｍアンモニア／ＤＣＭで溶出するカラムクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物（０．０１２ｇ、０．０２５ｍｍｏｌ、収率５８．９％）を得た。
ＭＳ  ｍ／ｚ＝４７１．０［Ｍ＋Ｈ］＋。Ｃ１９Ｈ１７ＣｌＦ２Ｎ４Ｏ４Ｓの計算値：４７０．９。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ０．９０−１．０６（ｍ，１Ｈ）１．１４−１．３３（ｍ，１Ｈ）１．７５（ｍ，１Ｈ）３．４０（ｓ，３Ｈ）３．７８−３．９２（ｍ，１Ｈ）４．５５−４．７６（ｍ，１Ｈ）４．８１（ｍ，１Ｈ）５．６７（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ）８．０６（ｄ，Ｊ＝１４．４８Ｈｚ，１Ｈ）８．１５−８．２６（ｍ，２Ｈ）８．３０（ｓ，１Ｈ）８．８２（ｓ，１Ｈ）１１．１２（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）
【０９２８】
実施例４２５
【０９２９】
【化２０３】
2016510758.tif 000315
【０９３０】
（１Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）−５−（５−（６−クロロベンゾ［ｄ］オキサゾール−２−イル）−２−フルオロフェニル）−５−（ジフルオロメチル）−２−オキサ−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−３−アミンの合成
ステップ１：窒素下でＤＭＦ（２０ｍＬ）中の（１Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）−５−（５−ブロモ−２−フルオロフェニル）−５−（ジフルオロメチル）−２−オキサ−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−３−アミン（１６ｆ−Ａ、２．２０ｇ、６．５６ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＥＡ（１．３７ｍＬ、９．８５ｍｍｏｌ）及び安息香酸無水物（１．６６ｇ、７．３５ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で一晩撹拌した後、飽和Ｎａ２ＣＯ３水溶液で希釈し、ＥｔＯＡｃで２回抽出した。有機相を水、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させた。濾液を真空で濃縮し、粗製物をシリカゲルクロマトグラフィー（０〜５０％のＥｔＯＡｃ−ヘキサン）によって精製して、Ｎ−（（１Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）−５−（５−ブロモ−２−フルオロフェニル）−５−（ジフルオロメチル）−２−オキサ−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−３−イル）ベンズアミド（１６ｅ−Ａ）を白色の固体として得た（２．８８ｇ、収率１００％）。ＭＳ  ｍ／ｚ＝４３９，４４１［Ｍ＋Ｈ］＋。Ｃ１９Ｈ１４ＢｒＦ３Ｎ２Ｏ２の計算値：４３９．２。
【０９３１】
ステップ２：密封可能バイアルに、−（（１Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）−５−（５−ブロモ−２−フルオロフェニル）−５−（ジフルオロメチル）−２−オキサ−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−３−イル）ベンズアミド（１６ｅ−Ａ、１．０５ｇ、２．３９ｍｍｏｌ）、（９，９−ジメチル−９Ｈ−キサンテン−４，５−ジイル）ビス（ジフェニルホスフィン）（０．１５ｇ、０．２６ｍｍｏｌ）、酢酸パラジウム（ＩＩ）（０．０２９ｇ、０．１３ｍｍｏｌ）、メタノール（０．９７ｍｌ、２３．８６ｍｍｏｌ）、及びトリエチルアミン（４．９９ｍｌ、３５．８ｍｍｏｌ）を充填した。バイアルの排気を行い、ＣＯガスを再充填した。反応混合物を６５℃で一晩撹拌した後、ＥｔＯＡｃで希釈し、セライトのパッドを通して濾過した。濾液を水、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させた。濾液を真空で濃縮し、粗製物をシリカゲルクロマトグラフィー（０〜１００％のＥｔＯＡｃ−ＤＣＭ）によって精製して、３−（（１Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）−３−ベンズアミド−５−（ジフルオロメチル）−２−オキサ−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−５−イル）−４−フルオロ安息香酸メチルを黄色の固体として得た（０．６９ｇ、収率６９％）。ＭＳ  ｍ／ｚ＝４１９［Ｍ＋Ｈ］＋。の計算値Ｃ２１Ｈ１７Ｆ３Ｎ２Ｏ４：４１８．４。
【０９３２】
ステップ３：密封可能バイアルに、３−（（１Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）−３−ベンズアミド−５−（ジフルオロメチル）−２−オキサ−４−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エン−５−イル）−４−フルオロ安息香酸メチル（０．１００ｇ、０．２４ｍｍｏｌ）、２−アミノ−５−クロロフェノール（０．０８６ｇ、０．６０ｍｍｏｌ）、及びポリリン酸（０．５０ｍＬ）を充填した。反応混合物を窒素で１分間パージした後、１時間で１７０℃に加熱した。反応混合物を室温に冷却し、飽和Ｎａ２ＣＯ３水溶液及び１Ｎ  ＮａＯＨで中和した。混合物をＣＨＣｌ３：ｉ−ＰｒＯＨの溶媒混合物（３：１）で３回抽出した。合わせた有機抽出物をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、真空で濃縮した。粗製物を、まず、０〜１００％のＥｔＯＡｃ−ヘキサンのシリカゲルクロマトグラフィーによって精製した。収集した画分を、１６分間にわたって、Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  Ｇｅｍｉｎｉカラム、１０ミクロン、Ｃ１８、１００Å、１５０×３０ｍｍ、勾配１０％から１００％のＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ中０．１％ＴＦＡを使用して逆相分取ＨＰＬＣによってさらに精製した。所望の生成物を含有する画分を合わせ、Ｎａ２ＣＯ３固体で中和した。水相をＤＣＭで抽出し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させた。濾液を真空で濃縮して、表題化合物をベージュ色の固体として得た（１０．５ｍｇ、収率１１％）。ＭＳ  ｍ／ｚ＝４０８［Ｍ＋Ｈ］＋。Ｃ１９Ｈ