(57)【要約】  経口的に許容されるゲル基剤中の、（ａ）チョウジ油および／またはオイゲノール、（ｂ）冷感剤、および（ｃ）ショウノウを含む鎮痛性油の混合物を含む経口的に許容される局所鎮痛性ゲルであって、該ゲル基剤は歯への適用に続く鎮痛性油の混合物の制御放出を与える経口的に許容される局所鎮痛性ゲルを、その製造方法、及びその使用と共に、ここに開示する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
（ａ）チョウジ油および／またはオイゲノール、（ｂ）冷感剤、および（ｃ）ショウノウを含む鎮痛性油の混合物；および
経口的に許容されるゲル基剤
を含み、
ここで、該ゲル基剤が、歯への適用に続く該鎮痛性油の混合物の制御放出を与える、経口的に許容される局所鎮痛性ゲル。
【請求項２】
前記ゲル基剤が、３０秒後に、有効量の前記鎮痛性油を歯に放出する、請求項１に記載の鎮痛性ゲル。
【請求項３】
前記ゲル基剤が、６０秒後に、有効量の前記鎮痛性油を歯に放出する、請求項１または請求項２に記載の鎮痛性ゲル。
【請求項４】
前記ゲル基剤が、有効量の前記鎮痛性油を歯に対して少なくとも５分間送達する、前記請求項のいずれか一項に記載の鎮痛性ゲル。
【請求項５】
前記ゲル基剤が、有効量の前記鎮痛性油を歯に対して最大１２０分間送達する、前記請求項のいずれか一項に記載の鎮痛性ゲル。
【請求項６】
前記鎮痛性油の混合物が配合物の１〜１０重量％を構成する、前記請求項のいずれか一項に記載の鎮痛性ゲル。
【請求項７】
前記冷感剤がメントールである、前記請求項のいずれか一項に記載の鎮痛性ゲル。
【請求項８】
（ａ）と（ｂ）と（ｃ）との比率が約８：１：１〜約１０：１：１である、前記請求項のいずれか一項に記載の鎮痛性ゲル。
【請求項９】
前記鎮痛性油の混合物が８：１：１〜約１０：１：１の比率でチョウジ油：メントール：ショウノウを含む、前記請求項のいずれか一項に記載の鎮痛性ゲル。
【請求項１０】
前記ゲル基剤が遊離形または塩形のアニオン性ポリマーを含む、前記請求項のいずれか一項に記載の鎮痛性ゲル。
【請求項１１】
前記ゲル基剤が架橋ポリ（アクリル酸）を含む、前記請求項のいずれか一項に記載の鎮痛性ゲル。
【請求項１２】
前記ゲル基剤がメチルビニルエーテル／無水マレイン酸（ＰＶＭ／ＭＡ）コポリマーを含む、前記請求項のいずれか一項に記載の鎮痛性ゲル。
【請求項１３】
前記ゲル基剤が、ポロキサマー、ポリソルベート、およびそれらの混合物から選択される１つまたはそれ以上の非イオン性界面活性剤を含む、前記請求項のいずれか一項に記載の鎮痛性ゲル。
【請求項１４】
前記ゲル基剤が約６〜約８のｐＨを有する、前記請求項のいずれか一項に記載の鎮痛性ゲル。
【請求項１５】
前記ゲル基剤が１つまたはそれ以上の収斂剤を含む、前記請求項のいずれか一項に記載の鎮痛性ゲル。
【請求項１６】
前記鎮痛性油の混合物が温感剤をさらに含む、前記請求項のいずれか一項に記載の鎮痛性ゲル。
【請求項１７】
前記鎮痛性油の混合物が抗炎症性ハーブ油をさらに含む、前記請求項のいずれか一項に記載の鎮痛性ゲル。
【請求項１８】
前記請求項のいずれか一項に記載の鎮痛性ゲルの有効量を患部に投与することを含み、ここで、該組成物は適用後少なくとも１分間患部についたままである、歯痛を緩和する方法。
【請求項１９】
歯痛を緩和するための経口的に許容される局所鎮痛性ゲルの製造における、（ａ）チョウジ油および／またはオイゲノール、（ｂ）冷感剤、および（ｃ）ショウノウを含む鎮痛性油の混合物の使用。
【請求項２０】
（ａ）チョウジ油および／またはオイゲノール、（ｂ）冷感剤、および（ｃ）ショウノウを含む鎮痛性油の混合物；および架橋ポリ（アクリル酸）ポリマー、非イオン性界面活性剤、および水を含む経口的に許容されるゲル基剤を含む経口的に許容される局所鎮痛性ゲルの製造方法であって、
ａ）油中水エマルションを形成し、ここで、その油相は該鎮痛性油の混合物を含み、その水相は該ポリ（アクリル酸）ポリマーおよび水を含み、該非イオン性界面活性剤はエマルション形成を促進する、
ｂ）かくして、形成されたエマルションのｐＨを、該架橋ポリ（アクリル酸）ポリマー上のカルボキシル基をイオン化するのに十分なレベルまで上昇させ、それにより、安定なゲルを形成する；
ことを含む製造方法。
【発明の詳細な説明】
【背景技術】
【０００１】
（発明の背景）
［０００１］
歯痛は、ほとんどの場合、歯に対する構造的な損傷によって引き起こされ、そこでは、通常は象牙質およびエナメル質によって適切に保護された歯の神経が、例えば、う蝕、亀裂歯、露出した歯根、またはエナメル質の酸蝕の結果として、ならびに歯肉病、膿瘍、または埋伏（ｉｍｐａｃｔｉｏｎ）によって外部の刺激に曝されている。歯痛の重症度は、慢性かつ中程度から鋭くかつ耐え難いまでの範囲である。その痛みは、咀嚼によって、または冷えおよび熱によって悪化し得る。患者は、歯科検診なくして疼痛の原因を特定することはできないであろう。現在の対症療法は、医薬の鎮痛剤−アスピリン、イブプロフェン、またはアセトアミノフェンのような非ステロイド系抗炎症剤、リドカインまたはベンゾカインを含有する局所ゲル麻酔剤、および／またはコデインのような麻薬を含むが、これらの医薬は、各々、それらが処方箋なくして入手可能ではなく、即効性の効果を有しておらず、および／または望ましくない副作用を有する点においてそれら自身の制限を有する。家庭薬は、疼痛からの短時間の小康を与え得るが、長時間歯に残留せず、典型的には活性物質の制御送達または持続性の鎮痛を与えない。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００２】
［０００２］
さまざまなタイプの疼痛、例えば窩洞由来の痛み、及び歯の過敏症由来の痛みに取り組み、かつ疼痛からの即効性の持続型の軽減を与える、歯痛を処置するための改良された方法に対する要望が存在する。
【課題を解決するための手段】
【０００３】
（発明の簡単な説明）
［０００３］
本発明は、第一の態様において、冒された歯に対する疼痛緩和ハーブ抽出物の徐放（ｓｕｓｔａｉｎｅｄ  ｄｅｌｉｖｅｒｙ）を可能にする新規な局所「リーブオン（ついたままの）」ゲル配合物を提供する。
【０００４】
［０００４］
本発明の経口的に許容される鎮痛性「リーブオン」ゲル配合物は、（ａ）チョウジ油および／またはオイゲノール、（ｂ）冷感剤、例えば、メントール、ペパーミント油、メンチルエステル、メトキシアルカノール、およびｐ−メンタンカルボキサミド（例えば、Ｎ−エチル−ｐ−メンタン−３−カルボキサミド）、およびそれらの混合物から選択される冷感剤；および（ｃ）ショウノウを含む鎮痛性油の混合物を、経口的に許容されるゲル基剤中に含み、該ゲル基剤は適用に続く鎮痛性油の混合物の持続放出を提供する。１つの実施形態において、該ゲル基剤は、
ａ．ポリ（アクリル酸）、例えば、カルボマーホモポリマーＢ型、例えば、カーボポール（Ｃａｒｂｏｐｏｌ）（登録商標）９７４ＰＮＦ；
ｂ．プロピレングリコール；
ｃ．ポロキサマー、ポリソルベート、およびそれらの混合物から選択される非イオン性界面活性剤；
ｄ．中和用塩基（ｎｅｕｔｒａｌｉｚｉｎｇ  ｂａｓｅ）、例えば、水酸化ナトリウム；
ｅ．水；および
ｆ．場合により甘味剤、香味料、および／または保存剤
を含む。
【０００５】
［０００５］
他の態様において、本発明は、そのような配合物を製造する方法、およびそのような配合物を用いて歯痛を緩和する方法を提供する。驚くべきことに、これらの油は、恐らくそれらが異なる受容体に影響するために、相互に組み合わせて鎮痛剤としてより効果的であることが見出された。口腔が本質的に水性環境であり、鎮痛性油が水に難溶性であるに過ぎないため、配合はいくらか難題であるが、提供される体系化された配合は安定な配合物を与え、ならびに適用に際して鎮痛性油の効果的な持続性放出を与える。
【０００６】
［０００６］
本発明の応用性のさらなる領域は、以下に提供される詳しい説明から明らかとなるであろう。詳しい説明および具体的な実施例は、本発明の好ましい実施形態を示すものであるが、例示を目的とするだけのものであり、本発明の範囲を限定することを意図するものではないことは理解されるべきである。
【発明を実施するための形態】
【０００７】
（発明の詳しい説明）
［０００７］
以下の好ましい実施形態（複数の実施形態）に関する説明は、性質上単なる例示であり、いかようにも本発明、その応用もしくは使用を限定することを意図するものではない。
【０００８】
［０００８］
本文中で用いるように、用語「有効量」は、歯痛の軽減を提供するのに必要な鎮痛性油の量を意味する。歯痛は、う蝕、亀裂歯、露出した歯根、またはエナメル質の酸蝕の結果、ならびに歯肉病、膿瘍、埋伏、または象牙質知覚過敏症による結果であろう。
【０００９】
［０００９］
本発明は、第一の実施形態において、経口的に許容されるゲル基剤中に、（ａ）チョウジ油および／またはオイゲノール、（ｂ）冷感剤、および（ｃ）ショウノウを含む鎮痛性油の混合物を含む経口的に許容される局所鎮痛ゲルを含み、該基剤は歯への適用に続く鎮痛性油の混合物の持続性放出を提供することを特徴とする、経口的に許容される局所鎮痛ゲル（配合物１）を提供する。
例えば、本発明は、以下のものを提供する。
１．１．配合物の歯への適用に続いて、該ゲル基剤が、少なくとも５分、例えば、少なくとも１０分、例えば、少なくとも２０分の期間の鎮痛性ハーブ油の持続性放出を提供する配合物１。
１．２．該鎮痛性油の混合物が配合物の１〜１０重量％、例えば、約５重量％を含む配合物１または１．１。
１．３．（ａ）と（ｂ）と（ｃ）との比率が、７０〜１００：５〜１５：５〜１５、例えば、約８：１：１〜約１０：１：１である前記配合物のいずれか。
１．４．該鎮痛性油の混合物が、７０〜１００：５〜１５：５〜１５、例えば、約８：１：１〜約１０：１：１の比率でオイゲノールまたはチョウジ油：メントール：ショウノウを含む前記配合物のいずれか。
【００１０】
１．５．該冷感剤が、例えば、ペパーミント油、メントール、メトキシアルカノール（例えば、３−（１−メントキシ）−２−メチルプロパン−１，２−ジオール、３−（１−メントキシ）エタノール、３−（１−メントキシ）プロパン−１−オール、および３−（１−メントキシ）ブタン−１−オール）、メンチルエステル（例えば、乳酸メンチルおよび３−ヒドロキシ酪酸メンチル）、およびｐ−メンタン３−カルボキサミド（例えば、Ｎ−エチル−ｔ−メンタン−３−カルボキサミド（ＷＳ−３）、（１Ｒ，２Ｓ，５Ｒ）−Ｎ−（４−メトキシフェニル）−ｐ−メンタンカルボキサミド（ＷＳ−１２）、（２Ｓ，５Ｒ）−Ｎ−［４−（２−アミノ−２−オキソエチル）フェニル］−ｐ−メンタンカルボキサミド、Ｎ−シクロプロピル−５−メチル−２−イソプロピルシクロヘキサンカルボンカルボキサミド、３−（ｐ−メンタン−３−カルボキサミド）酢酸エチル（ＷＳ−５）、（１Ｒ，２Ｓ，５Ｒ）−Ｎ−（４−メトキシフェニル）−ｐ−メンタンカルボキサミド（ＷＳ−１２）、Ｎ−エチル−２，２−ジイソプロピルブタナミド（ＷＳ−２７）、Ｎ−シクロプロピル−５−メチル−２−イソプロピルシクロヘキサンカルボキサミド、Ｎ−（１，１−ジメチル−２−ヒドロキシエチル）−２，２−ジエチルブタナミド（ＷＳ−１１６）、Ｎ−（４−シアノメチルフェニル）−ｐ−メンタンカルボキサミド、およびＮ−（２−（ピリジン−２−イル）エチル）−３−ｐ−メンタンカルボキサミド；例えば、Ｎ−エチル−ｐ−メンタン−３−カルボキサミド）、およびそれらの混合物から選択されるＴＲＭＰ８温度受容器アゴニストである前記配合物のいずれか。
１．６．該冷感剤がメントールである前記配合物のいずれか。
１．７．該ゲル基剤が、遊離形または塩形の、アニオン性ポリマー、例えばポリカルボキシレート、例えばポリ（アクリル酸）（例えば、ポリアルケニルエーテルまたはジビニルグリコールで架橋されていてもよい）および、さらに場合により無水マレイン酸またはマレイン酸と別の重合性エチレン性不飽和モノマーとの１：４〜４：１のコポリマー（例えば、メチルビニルエーテル／無水マレイン酸（ＰＶＭ／ＭＡ）コポリマー）から選択されるポリマーを含む前記配合物のいずれか。
【００１１】
１．８．該ゲル基剤が、例えば、ポロキサマー、ポリソルベート、およびそれらの混合物から選択される１つまたはそれ以上の非イオン性界面活性剤を含む前記配合物のいずれか。
１．９．該ゲル基剤がｐＨ６〜８を有し、ここで、該ゲル基剤がほぼ中性のｐＨである前記配合物のいずれか。
１．１０．該ゲル基剤が、さらに、例えばハーブ収斂剤、例えば、１つまたはそれ以上の収斂剤、例えば、アルジュナ（Ｔｅｒｍｉｎａｌｉａ  ａｒｊｕｎａ）およびアカシア属植物（Ａｃａｃｉａ）抽出物または粉末から選択されるハーブ収斂剤を含む前記配合物のいずれか。
１．１１．該ゲル基剤が、さらに、可溶性カリウム塩、例えば、硝酸カリウムを含む前記配合物のいずれか。
１．１２．該ゲル基剤が、さらに、小粒子閉塞剤、例えば、５μｍ未満、例えば、０．５〜５μｍのｄ５０を有する小粒子シリカもしくは炭酸カルシウム、例えば、小粒子合成非晶質シリカ（例えば、ｄ５０約３〜４μｍ）および／または小粒子沈降炭酸カルシウム（例えば、ｄ５０約０．５〜３μｍ）を含む前記配合物のいずれか。
１．１３．該鎮痛性油の混合物が、さらに、温感剤（ｗａｒｍｉｎｇ  ａｇｅｎｔ）、例えば、ＴＲＰＶ１温度受容器アゴニスト、例えば、黒コショウ油、ジンジャー油、バニラ抽出物、バニリルブチルエーテル、トウガラシチンキ、またはこれらのいずれかの混合物、例えば、ジンジャー油、コショウ油、またはそれらの混合物を含む前記配合物のいずれか。
１．１４．該鎮痛性油の混合物が、さらに、抗炎症性ハーブ油、例えば、フェノール系ハーブ油、例えば、チモールを含む前記配合物のいずれか。
【００１２】
１．１５．該基剤が甘味剤、例えば、サッカリン、香味料（鎮痛性油に加えて）、および／または保存剤、例えば、安息香酸ナトリウムを含む前記配合物のいずれか。
１．１６．該ゲル基剤が：
ａ．架橋ポリ（アクリル酸）、例えば、カルボマーホモポリマーＢ型、例えば、カーボポール（Ｃａｒｂｏｐｏｌ）（登録商標）９７４Ｐ  ＮＦ；
ｂ．プロピレングリコール；
ｃ．ポロキサマー、ポリソルベート、およびそれらの混合物から選択される非イオン性界面活性剤；
ｄ．中和用塩基、例えば、水酸化ナトリウム；および
ｅ．水
を含む前記配合物のいずれか。
【００１３】
［００１０］
例えば、１つの態様において、本発明は、配合物１．１７、以下を含む前記配合物のいずれかにかかる経口的に許容される局所鎮痛性ゲルを提供する。
【表１】
2016501257.tif 000002
【００１４】
［００１１］
他の態様において、本発明は、そのような配合物の製造方法、および歯痛を緩和するためにそのような配合物を用いる方法を提供する。
【００１５】
［００１２］
例えば、本発明は、有効量の配合物１等のいずれかの組成物を患部に投与することを含み、例えば、ここで、該組成物は適用後に、例えば、少なくとも１分間、例えば、少なくとも５分間患部についたままである、歯痛を緩和する方法を提供する。本発明は、さらに、歯痛を緩和するのに用いられる配合物１等のいずれかを提供する。
【００１６】
［００１３］
他の実施形態において、本発明は、歯痛を緩和するための経口的に許容される局所鎮痛性ゲルの製造における、（ａ）チョウジ油および／またはオイゲノール、（ｂ）（例えば、前記したような、例えば、メントール、ペパーミント油、メンチルエステル、メトキシアルカノール、およびｐ−メンタンカルボキサミド（例えば、Ｎ−エチル−ｐ−メンタン−３−カルボキサミド）、およびそれらの混合物から選択される）冷感剤；および（ｃ）ショウノウを含む鎮痛性油の混合物の使用を提供する。
【００１７】
［００１４］
他の実施形態において、本発明は、例えば、前記した経口的に許容される局所鎮痛性ゲル、例えば、配合物１等のいずれかの製造方法を提供し、該経口的に許容される局所鎮痛性ゲルは、架橋ポリ（アクリル酸）ポリマー、非イオン性界面活性剤、および水と共に（ａ）チョウジ油および／またはオイゲノール、（ｂ）冷感剤、および（ｃ）ショウノウを含み、該方法は、まず、油中水エマルションを形成し、ここで、油相は鎮痛性油の混合物を含み、水相はポリ（アクリル酸）ポリマーおよび水を含み、該非イオン性界面活性剤はエマルション形成を促進し、次いで、かくして形成されたエマルションのｐＨを、架橋ポリ（アクリル酸）ポリマー上のカルボキシル基をイオン化するのに十分なレベルまで上昇させ、それにより、安定なゲルを形成する。
【００１８】
［００１５］
種々の実施形態において、本発明は、（ａ）チョウジ油および／またはオイゲノール；（ｂ）例えば、ペパーミント油、メントール、メンチルエステル、メトキシアルカノール、およびｐ−メンタン３−カルボキサミドから選択される冷感剤；および（ｃ）ショウノウを含む鎮痛性油の混合物を含む組成物を提供する。これらの鎮痛性油は天然源からのものであってもよく、あるいは合成のものであってもよい。チョウジ油は丁子植物、Ｓｙｚｙｇｉｕｍ  ａｒｏｍａｔｉｃｕｍの蕾、葉または茎から抽出される。チョウジ油がオイゲノールの代わりに用いられる場合、用いる量は、オイゲノールの量（典型的な、チョウジ油の８０〜９０％）が一定となるように調整することができる。ショウノウは、植物から、例えば、月桂樹またはローズマリーから抽出されてよく、あるいは例えば、テルペンチンの油から合成により製造されたものでもよい。冷感剤は当該分野で公知であり、例えば、その内容がここに引用して組み込まれる、Ｌｅｆｆｉｎｇｗｅｌｌ、「Ｃｏｏｌｉｎｇ  Ｉｎｇｒｅｄｉｅｎｔｓ  ａｎｄ  Ｔｈｅｉｒ  Ｍｅｃｈａｎｉｓｍｓ  ｏｆ  Ａｃｔｉｏｎ（冷感成分およびそれらの作用メカニズム）」、Ｂａｒｅｌ  ｅｔ  ａｌ．（編）、Ｈａｎｄｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｃｏｓｍｅｔｉｃ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ａｎｄ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ、第３版、Ｉｎｆｏｒｍａ  Ｈｅａｌｔｈｃａｒｅ（２００９）からの第６５章に記載されている。冷感剤は天然または合成ＴＲＭＰ８温度受容器アゴニスト、例えば、ペパーミント油の支配的な成分であるメントール、およびその種々の誘導体、例えば、ｐ−メンタン（１−メチル−４−イソプロピル−シクロヘキシル）部位を有する化合物、例えば、メンチルエステル、メトキシアルカノール、およびｐ−メンタン３−カルボサアミドを含む。鎮痛性油は、いくつかの実施形態においては、加えて、例えば、０．１〜２％の量の１つまたはそれ以上の温感剤、例えば、ＴＲＰＶ１温度受容器アゴニスト、例えば、黒コショウ油、ジンジャー油、バニラ抽出物、バニリルブチルエーテル、トウガラシチンキ、またはそれらの混合物、例えば、約０．５％ジンジャー油および０．５％黒コショウ油を含む。鎮痛性油は、いくつかの実施形態においては、加えて、例えば、０．１〜２％の量の、例えば、フェノール系ハーブ油から選択される１つまたはそれ以上の抗炎症性ハーブ油、例えば、チモール、例えば、約０．５％のチモールを含む。
【００１９】
［００１６］
本発明のゲルは、種々の実施形態において、口腔の柔軟なおよび硬い表面に付着する傾向があるアニオン性ポリマーを利用し、鎮痛性油の標的化された徐放を提供する。カルボマーまたはポリアクリレート、例えば、種々のカーボポール（登録商標）製品は架橋ポリ（アクリル酸）ポリマーであり、特定の実施形態においては、該ゲルの主要構造体（ｐｒｉｎｃｉｐａｌ  ｓｔｒｕｃｔｕｒａｎｔ）を形成し得る。例えば、該ゲルは、架橋ポリ（アクリル酸）、例えば、カルボマーホモポリマーＢ型、例えば、カーボポール（登録商標）９７４Ｐ  ＮＦを含んでよい。これらのポリマーは、低ｐＨにおいて低い粘度を有し、ゲルの種々の成分の混合、および鎮痛性油のエマルションまたは懸濁液の形成を可能とするが、塩基性材料の添加によってｐＨが上昇すると、カルボキシル部位はイオン化し、相互を反発させ、ポリマーを膨潤させて粘度を上昇させる。マトリックスに捉えられた油滴は配合物中に安定して懸濁したままであり、次いで、適用に際して放出される。かくして、ポリアクリレート成分は、典型的には、遊離酸の形態で加えられ、次いで、最終配合物中の適当な塩基で部分的にまたは全体的に中和されて、水溶性アルカリ金属（例えば、カリウムおよびナトリウム）またはアンモニウム塩を形成する。ポリアクリレートは、最終配合物中に粘性ゲルを提供するのに十分な量、例えば、０．５〜３％、例えば、１〜１．５％にて提供される。本発明の組成物は、いくつかの実施形態においては、追加のポリマー、例えば、約３０，０００〜約１，０００，０００、最も好ましくは約３００，０００〜約８００，０００の分子量（Ｍ．Ｗ．）を有する、無水マレイン酸またはマレイン酸と、もう１つの重合性エチレン性不飽和モノマーとの１：４〜４：１コポリマー（例えば、メチルビニルエーテル／無水マレイン酸（ＰＶＭ／ＭＡ）コポリマー）を含んでよい。メチルビニルエーテル／無水マレイン酸（ＰＶＭ／ＭＡ）コポリマーは、ＩＳＰ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ，Ｉｎｃ．，Ｂｏｕｎｄ  Ｂｒｏｏｋ，Ｎ．Ｊ．０８８０５から入手可能なガントレズ（Ｇａｎｔｒｅｚ）（登録商標）商品ライン、例えば、ＡＮ１３９（Ｍ．Ｗ．５００，０００）、ＡＮ１１９（Ｍ．Ｗ．２５０，０００）および、好ましくは、Ｓ−９７医薬グレード（Ｍ．Ｗ．７００，０００）を含む。追加のアニオン性ポリマーは、存在する場合、約０．０５〜約３重量％の範囲の量で存在させてよい。最後に、いくつかの実施形態においては、組成物は、追加の増粘剤、例えば、ポリビニルピロリドン（ＰＶＰ、例えば、プラスドン（Ｐｌａｓｄｏｎｅ）（登録商標）Ｓ−６３０）を含み、および／または水性媒体中でポリマー構造またはゲルを形成するシリカシックナーを存在させてもよい。シリカシックナーは非常に微粉砕されており、研磨剤作用をほとんどまたは全く提供しないので、これらのシリカシックナーは、歯磨剤配合物でしばしば用いられる粒状シリカ研磨剤とは物理的かつ機能的に区別されることに留意されたい。他の増粘剤は、カルボキシビニルポリマー、カラギーナン、ヒドロキシエチルセルロースおよび／またはナトリウムカルボキシメチルセルロースおよびナトリウムカルボキシメチルヒドロキシエチルセルロース���ようなセルロースエーテルの水溶性塩を含んでもよい。カラヤ、アラビアガム、トラガカントガムのような天然ガムも配合してよい。コロイド状ケイ酸アルミニウムマグネシウムを増粘性組成物の成分として用いて、組成物のテキスチャーをさらに改善することもできる。特定の実施形態においては、ポリカルボキシレートに加えて、増粘剤は全組成物の約０．５重量％〜約１０．０重量％の量で見出されてもよい。
【００２０】
［００１７］
いくつかの実施形態において、本発明は、象牙質細管を塞ぎ、歯の感度を低下させることができる小粒子閉塞剤を含む。該小粒子閉塞剤は、例えば、５μｍ未満の、例えば０．５〜５μｍのｄ５０を有する小粒子シリカもしくは炭酸カルシウム、例えば、小粒子合成非晶質シリカ（ｄ５０約３〜４μｍ）および／または小粒子沈降炭酸カルシウム（ｄ５０約０．５〜３μｍ）であってよい。例えば、商業的に入手可能なソルボシル（Ｓｏｒｂｏｓｉｌ）ＡＣ４３シリカは、３．９５μｍのｄ５０を有する。ｄ５０は、当該分野で公知の粒子サイズ測定技術を用いて測定される。例えば、粒子サイズ分布は、Ｍａｌｖｅｒｎ粒子サイズアナライザー、型式マスターサイザー（Ｍａｓｔｅｒｓｉｚｅｒ）２０００（または匹敵する型式）（Ｍａｌｖｅｒｎ  Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ，Ｉｎｃ．，Ｓｏｕｔｈｂｏｒｏｕｇｈ，Ｍａｓｓ．）を用いて測定してよく、ここで、例えば、水性溶液に懸濁させたシリカヒドロゲル粒子のようなシリカを含有する透明なセルを通して、ヘリウム−ネオンガスレーザービームを投影する。粒子にあたる光線は、粒子サイズに逆比例する角度で散乱する。光検出器のアラント（ａｒｒａｎｔ）は、いくつかの所定の角度にて光の量を測定する。次いで、測定された光束値に比例する電気信号を、試料および水性分散剤の屈折率によって定義される理論的粒子から予測される散乱パターンに対して、マイクロコンピュータシステムによって処理して、シリカヒドロゲルの粒子サイズ分布を決定する。粒子サイズを測定する他の方法は当該分野で公知であることが理解され、本明細書中に記載された開示に基づいて、当業者であれば、本発明における粒子のメジアン粒子サイズ、平均粒子サイズ、および／または粒子サイズの分布をどのようにして計算するかを理解するであろう。
【００２１】
［００１８］
特定の実施形態において、本発明のゲル中の油の乳化は界面活性剤によって促進される。いくつかの実施形態において、界面活性剤は非イオン性界面活性剤である。本発明の組成物で用いることができる例示される非イオン性界面活性剤は、アルキレンオキサイド基（一般に親水性）と、脂肪族またはアルキル芳香族であってよい有機疎水性化合物との縮合によって生産された化合物を含む。非イオン性界面活性剤の例としては、限定されるものではないが、ポロキサマー（例えば、商品名プルロニック（Ｐｌｕｒｏｎｉｃ）（登録商標）またはコリフォール（Ｋｏｌｌｉｐｈｏｒ）（登録商標）、例えば、ポロキサマー４０７の下で商業的に入手可能なポリオキシエチレン（ポリ（エチレンオキサイド））の２つの親水性鎖によって隣接されるポリオキシプロピレン（ポリ（プロピレンオキサイド））の中央の疎水性鎖から構成されるノニオン性トリブロックコポリマー）、ポリソルベート（例えば、アルケスト（Ａｌｋｅｓｔ）（登録商標）、カナルセル（Ｃａｎａｒｃｅｌ）（登録商標）またはツイーン（Ｔｗｅｅｎ）（登録商標）、例えば、ポリソルベート２０として商業的に入手可能な脂肪酸でエステル化されたポリエトキシル化ソルビタン）およびそれらの混合物が挙げられる。用いてもよい他の非イオン性界面活性剤は、アルキルフェノールのポリエチレンオキサイド縮合物、エチレンオキサイドと、プロピレンオキサイドおよびエチレンジアミンの反応生成物との縮合に由来する生成物、脂肪族アルコールのエチレンオキサイド縮合物、長鎖第三級アミンオキサイド、長鎖第三級ホスフィンオキサイド、長鎖ジアルキルスルホキシド、およびそのような材料の混合物を含む。界面活性剤または適合する界面活性剤の混合物は、例えば、全組成物の約０．１重量％〜約２０．０重量％、例えば、約５重量％〜約２０重量％の、（ｉ）水およびゲルの他の親水性成分および（ｉｉ）鎮痛性油の間の水中油型エマルションの形成を可能とするのに十分な量で本発明の組成物に存在させることができる。
【００２２】
［００１９］
いくつかの実施形態において、本発明の組成物の粘度は約１，０００センチポイズ（ｃＰｓ）よりも大きく、かつ約９００，０００ｃＰｓ未満であり、より具体的な実施形態においては、約１０，０００ｃＰｓよりも大きく、かつ約１００，０００ｃＰｓ未満であり、より具体的な実施形態において、５０，０００ｃＰｓよりも大きく、かつ９００，０００ｃＰｓ未満であり、なおより具体的な実施形態においては、約２００，０００ｃＰｓ〜約６００，０００ｃＰｓの間である。
【００２３】
［００２０］
本発明の組成物は、場合により、他の成分、例えば、保湿剤、例えば、プロピレングリコールおよび／またはグリセリン、香味添加剤（鎮痛性油に加えて）、甘味料、例えば、サッカリンナトリウム、保存剤、例えば、安息香酸ナトリウム、塩基性化剤（ｂａｓｉｆｙｉｎｇ  ａｇｅｎｔ）、例えば、水酸化ナトリウム、および／または着色剤を含んでもよい。
【００２４】
［００２１］
本明細書を通じて用いられるように、範囲はその範囲内にある各数値およびすべての数値を表す短縮形として用いられる。該範囲内にある値はいずれも、該範囲の上限下限として選択され得る。加えて、本明細書中で引用されるすべての参考文献は、引用によりその完全な内容でここに含まれる。本開示の定義と引用の定義とに齟齬がある場合、本開示により調整される。
【００２５】
［００２２］
そうではないと特定されない限り、ここで及び本明細書中の他の箇所に示されるパーセンテージおよび量はすべて、重量パーセントを意味すると理解されるべきである。所定の量は、物質の有効重量（ａｃｔｉｖｅ  ｗｅｉｇｈｔ）に基づく。
【００２６】
［００２３］
本発明の実施形態は、以下の実施例においてさらに記載される。当該実施例は単なる例示であり、下記または特許請求する本発明の範囲をいかようにも限定するものではない。
【実施例】
【００２７】
［００２４］
以下の成分にてゲルを調製する。
【表２】
2016501257.tif 000003
【００２８】
【表３】
2016501257.tif 000004
【００２９】
【表４】
2016501257.tif 000005
【００３０】
【表５】
2016501257.tif 000006
【００３１】
［００２５］
簡単に述べると、カルボマーをプロピレングリコールおよび水に分散させて撹拌し、次いで、界面活性剤、甘味剤、および保存剤を予め混合し、添加して撹拌する。次いで、油ブレンドを加え、混合物をホモゲナイズする。最後に、アルカリを加え、これは混合物のｐＨを上昇させ、カルボマー上のカルボキシレート基をイオン化させ、その結果、濃厚なゲルが得られる。油成分の量を変化させた前記配合物を調製し、配合物の特性を観察し、配合物をボランティアの歯および歯肉に適用する。
【表６】
2016501257.tif 000007
【００３２】
［００２６］
配合物のいずれも完全に許容できないものはなく、より高い油レベルに拘わらず５％ブレンドは安定しているように見え、有効なレベルの活性な剤の良好な送達を提供する。
【００３３】
［００２７］
油ブレンド組成物の最適化：次いで、以下のように、異なる油ブレンド組成物を用いて前記した５％油配合物を変化させる：
【表７】
2016501257.tif 000008
【００３４】
［００２８］
チョウジ油またはショウノウを含まない以外は、０．５％メタノールを含むプラセボ配合物と共に、大量の最終配合物、ならびに以下の表に記載された、オイゲノールの代わりのチョウジ油（同等な量のオイゲノールを供するように調整されたチョウジ油の量）を含む追加の配合物を調製する。これらの配合物を被験者でテストし、選択肢１および１Ａの配合物は良好な適用および滞留特性を有することが判明し、ならびにプラセボ配合物と比較して歯痛の優れた軽減を提供する。
【表８】
2016501257.tif 000009
【００３５】
［００２９］
実施例２
本発明の組成物は、以下の方法に従って調製することができる：
１．カーボポール９７４Ｐ  ＮＦを常套量のプロピレングリコールおよびいくらかの水に分散させる。
２．ホモゲナイザーの助けを借りてプロピレングリコールおよび水ブレンド中のカーボポールの均一な分散および湿潤化を確保する。
３．激しいかき混ぜを避けて、空気の捕獲および塊の形成を妨げる。
４．常套量のポロキサマー４０７、ポリソルベート２０、サッカリンナトリウムおよび安息香酸ナトリウムを水の残量に加える。
５．全ての成分をミキサー中で低速にて一緒に混合する。
６．均一な分散が得られるまで混合を続ける。
７．双方のブレンドの均一な分散を確保した後に、ポリマー分散液をミキサー中のポロキサマー分散液に加える。
８．滑らかで均一な分散が得られるまで双方の混合を行う。
９．常套量の油ブレンドを分散液に加え、真空無くしてしばらく混合する。
１０．次いで、十分な真空下にて高速で混合して、完全な乳化を確保する。
１１．常套量のアルカリを高速かつ十分な真空にて分散液に加えて、ポリマーを中和し、最終の濃厚なゲルを得る。
【国際調査報告】
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