(57)【要約】  本発明は、式（Ｉ）の縮合複素環化合物およびその塩、その組成物およびそれに対する使用の方法である。特に、ブルトン型チロシンキナーゼ（Ｂｔｋ）を含むタンパク質キナーゼを阻害するために、およびそれが介在する障害を処置するために有用であり得るある種の縮合複素環化合物が本明細書中で開示される。【特許請求の範囲】
【請求項１】
式：
【化１】
2016521273.tif 000295
の化合物、その立体異性体および医薬的に許容可能なその塩（式中、
Ａは、Ｎ、ＳまたはＯの０から３個のヘテロ原子を含む５または６員の芳香族環であり；
各Ｗは、独立に−（ＣＨ２）−または−Ｃ（Ｏ）−であり；
Ｌは、結合、ＣＨ２、ＮＲ１２、ＯまたはＳであり；
Ｓ／Ｄは、単結合または二重結合であり、二重結合の場合、Ｒ５およびＲ７は存在せず；
ｍは０または１から４の整数であり；
ｎは０または１から４の整数であり、ここでｎが１より大きい場合、各Ｒ２は異なり得；
ｐは０または１から２の整数であり、ここでｐが０であり、ｍが０ではない場合、およびｐが１より大きい場合、各Ｒ６およびＲ７は異なり得；
Ｒ１、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６およびＲ７は、それぞれ独立に、Ｈ、ハロゲン、ヘテロアルキル、アルキル、アルケニル、シクロアルキル、アリール、飽和または不飽和ヘテロシクリル、ヘテロアリール、アルキニル、−ＣＮ、−ＮＲ１３Ｒ１４、−ＯＲ１３、−ＣＯＲ１３、−ＣＯ２Ｒ１３、−ＣＯＮＲ１３Ｒ１４、−Ｃ（＝ＮＲ１３）ＮＲ１４Ｒ１５、−ＮＲ１３ＣＯＲ１４、−ＮＲ１３ＣＯＮＲ１４Ｒ１５、−ＮＲ１３ＣＯ２Ｒ１４、−ＳＯ２Ｒ１３、−ＮＲ１３ＳＯ２ＮＲ１４Ｒ１５または−ＮＲ１３ＳＯ２Ｒ１４であり、ここで前記アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロアリール、アリールおよび飽和または不飽和ヘテロシクリルは、少なくも１個の置換基Ｒ１６で置換されていてもよく、ここで（Ｒ４およびＲ５）または（Ｒ４およびＲ６）または（Ｒ６およびＲ７）または（ｐが２である場合のＲ６およびＲ６）は、それらが連結される原子と一緒になって、少なくも１個の置換基Ｒ１６で置換されていてもよい、シクロアルキル、飽和または不飽和複素環、アリールおよびヘテロアリール環から選択される環を形成し得；
Ｒ２は、ハロゲン、アルキル、−Ｓ−アルキル、−ＣＮ、−ＮＲ１３Ｒ１４、−ＯＲ１３、−ＣＯＲ１３、−ＣＯ２Ｒ１３、−ＣＯＮＲ１３Ｒ１４、−Ｃ（＝ＮＲ１３）ＮＲ１４Ｒ１５、−ＮＲ１３ＣＯＲ１４、−ＮＲ１３ＣＯＮＲ１４Ｒ１５、−ＮＲ１３ＣＯ２Ｒ１４、−ＳＯ２Ｒ１３、−ＮＲ１３ＳＯ２ＮＲ１４Ｒ１５または−ＮＲ１３ＳＯ２Ｒ１４であり；
Ｒ１２は、Ｈまたは低級アルキルであり；
Ｒ１３、Ｒ１４およびＲ１５は、それぞれ独立に、Ｈ、ヘテロアルキル、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、飽和または不飽和ヘテロシクリル、アリールまたはヘテロアリールであり；ここで（Ｒ１３およびＲ１４）および／または（Ｒ１４およびＲ１５）は、それらが連結される（１または複数の）原子と一緒になって、それぞれ少なくも１個の置換基Ｒ１６で置換されていてもよい、シクロアルキル、飽和または不飽和複素環、アリールおよびヘテロアリール環から選択される環を形成し得；
Ｒ１６は、ハロゲン、置換または未置換アルキル、置換または未置換アルケニル、置換または未置換アルキニル、置換または未置換シクロアルキル、置換または未置換アリール、置換または未置換ヘテロアリール、置換または未置換ヘテロシクリル、オキソ、−ＣＮ、−ＯＲ’、−ＮＲ’Ｒ’’、−ＣＯＲ’、−ＣＯ２Ｒ’、−ＣＯＮＲ’Ｒ’’、−Ｃ（＝ＮＲ’）ＮＲ’’Ｒ’’’、−ＮＲ’ＣＯＲ’’、−ＮＲ’ＣＯＮＲ’Ｒ’’、−ＮＲ’ＣＯ２Ｒ’’、−ＳＯ２Ｒ’、−ＳＯ２アリール、−ＮＲ’ＳＯ２ＮＲ’’Ｒ’’’または−ＮＲ’ＳＯ２Ｒ’’であり、ここでＲ’、Ｒ’’およびＲ’’’は独立に、水素、ハロゲン、置換または未置換アルキル、置換または未置換アルケニル、置換または未置換アルキニル、置換または未置換シクロアルキル、置換または未置換アリール、置換または未置換ヘテロアリール、置換または未置換ヘテロシクリルであり、ここで（Ｒ’およびＲ’’）および／または（Ｒ’’およびＲ’’’）は、それらが連結される原子と一緒になって、シクロアルキル、飽和または不飽和複素環、アリールおよびヘテロアリール環から選択される環を形成し得る。）。
【請求項２】
次の１以上の実施形態を含む、請求項１に記載の化合物：
（ａ）Ｓ／Ｄは、二重結合であり、Ｒ５およびＲ７は存在しない；
（ｂ）Ｒ１は、Ｈ、ハロゲン、アルコキシ、ヘテロアルキル、アルキル、アルケニル、シクロアルキル、アリール、飽和または不飽和ヘテロシクリル、ヘテロアリールであり、ここで、前記アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロアリール、アリールおよび飽和または不飽和ヘテロシクリルは、少なくも１個の置換基Ｒ１６で置換されていてもよい；
（ｃ）ｐは１であり、ｍは０、１または２である；
（ｄ）Ａはフェニルである；
（ｅ）各Ｒ２は、独立に、ハロゲン、低級アルキルまたは低級アルコキシである；
（ｆ）Ｒ４およびＲ６は、それらが連結される原子と一緒になって、少なくも１個の置換基Ｒ１６で置換されていてもよい、シクロアルキル、飽和または不飽和複素環、アリールおよびヘテロアリール環から選択される環を形成する；
（ｇ）Ｒ４およびＲ６は、それらが連結される原子と一緒になって、式：
【化２】
2016521273.tif 000296
の環（式中、Ｑは−ＣＨ２−であり；Ｊは−ＣＨ２−であり；ｄおよびｂは、それぞれ独立に、０または１から４の整数である。）を形成する；
（ｈ）Ｓ／Ｄは単結合である；および／または
（ｉ）ｐは０であり、Ｒ６およびＲ７は存在しない。
【請求項３】
（ｉ）Ｓ／Ｄが二重結合であり、Ｒ５およびＲ７が存在せず；Ｒ１が、Ｈ、ハロゲン、アルコキシ、ヘテロアルキル、アルキル、アルケニル、シクロアルキル、アリール、飽和または不飽和ヘテロシクリル、ヘテロアリールであり、ここで、前記アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロアリール、アリールおよび飽和または不飽和ヘテロシクリルが、少なくも１個の置換基Ｒ１６で置換されていてもよく；Ｒ１６が、ハロゲン、低級アルキルまたは低級アルコキシであるか；または
（ｉｉ）Ｓ／Ｄが二重結合であり、Ｒ５およびＲ７が存在せず；ｐが１であり、ｍが０、１または２であるか；または
（ｉｉｉ）Ｓ／Ｄが二重結合であり、Ｒ５およびＲ７が存在せず；ｐが１であり、ｍが０、１または２であり；Ａがフェニルであり；各Ｒ２が、独立に、ハロゲン、低級アルキルまたは低級アルコキシであるか；または
（ｉｖ）Ｓ／Ｄが二重結合であり、Ｒ５およびＲ７が存在せず；Ｒ４およびＲ６が、それらが連結される原子と一緒になって、少なくも１個の置換基Ｒ１６で置換されていてもよい、シクロアルキル、飽和または不飽和複素環、アリールおよびヘテロアリール環から選択される環を形成するか；または
（ｖ）Ｓ／Ｄが二重結合であり、Ｒ５およびＲ７が存在せず；Ｒ４およびＲ６が、それらが連結される原子と一緒になって、少なくも１個の置換基Ｒ１６で置換されていてもよい、シクロアルキル、飽和または不飽和複素環、アリールおよびヘテロアリール環から選択される環を形成し；Ａがフェニルであり；各Ｒ２が、独立に、ハロゲン、低級アルキルまたは低級アルコキシであるか；または
（ｖｉ）Ｓ／Ｄが二重結合であり、Ｒ５およびＲ７が存在せず；Ｒ４およびＲ６が、それらが連結される原子と一緒になって、少なくも１個の置換基Ｒ１６で置換されていてもよい、シクロアルキル、飽和または不飽和複素環、アリールおよびヘテロアリール環から選択される環を形成し；ｐが１であり；ｍが０、１または２であり；Ａがフェニルであり；各Ｒ２が、独立に、ハロゲン、低級アルキルまたは低級アルコキシであり；Ｒ４−Ｒ６環が、式：
【化３】
2016521273.tif 000297
の環（式中、Ｑは−ＣＨ２−であり；Ｊは−ＣＨ２−であり；ｄおよびｂは、それぞれ独立に、０または１から４の整数である。）であるか；または
（ｖｉｉ）Ｓ／Ｄが二重結合であり、Ｒ５およびＲ７が存在せず；Ｒ４およびＲ６が、それらが連結される原子と一緒になって、少なくも１個の置換基Ｒ１６で置換されていてもよい、シクロアルキル、飽和または不飽和複素環、アリールおよびヘテロアリール環から選択される環を形成し；ｐが１であり；ｍが０、１または２であり；Ａがフェニルであり；各Ｒ２が、独立に、ハロゲン、低級アルキルまたは低級アルコキシであり；Ｒ４−Ｒ６環が、式：
【化４】
2016521273.tif 000298
の環（式中、Ｑは−ＣＨ２−であり；Ｊは−ＣＨ２−であり；ｄおよびｂは、それぞれ独立に、０または１から４の整数である。）であり；Ｒ１が、Ｈ、ハロゲン、アルコキシ、ヘテロアルキル、アルキル、アルケニル、シクロアルキル、アリール、飽和または不飽和ヘテロシクリル、ヘテロアリールであり、ここで、前記アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロアリール、アリールおよび飽和または不飽和ヘテロシクリルが、少なくも１個の置換基Ｒ１６で置換されていてもよいか；または
（ｖｉｉｉ）Ｓ／Ｄが単結合であり；ｐが１であり、ｍが０、１または２であり；Ａがフェニルであり；各Ｒ２が、独立に、ハロゲン、低級アルキルまたは低級アルコキシであるか；または
（ｉｘ）Ｓ／Ｄが単結合であり；ｐが１であり、ｍが０、１または２であり；Ａがフェニルであり；各Ｒ２が、独立に、ハロゲン、低級アルキルまたは低級アルコキシであり、Ｒ１が、Ｈ、ハロゲン、アルコキシ、ヘテロアルキル、アルキル、アルケニル、シクロアルキル、アリール、飽和または不飽和ヘテロシクリル、ヘテロアリールであり、ここで、前記アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロアリール、アリールおよび飽和または不飽和ヘテロシクリルが、少なくも１個の置換基Ｒ１６で置換されていてもよく；Ｒ１６が、ハロゲン、低級アルキルまたは低級アルコキシであるか；または
（ｘ）Ｓ／Ｄが単結合であり；ｐが０であり、Ｒ６およびＲ７が存在せず；Ａがフェニルであり；各Ｒ２が、独立に、ハロゲン、低級アルキルまたは低級アルコキシであるか；または
（ｘｉ）Ｓ／Ｄが単結合であり；ｐが０であり、Ｒ６およびＲ７が存在せず；Ａがフェニルであり；各Ｒ２が、独立に、ハロゲン、低級アルキルまたは低級アルコキシであり、Ｒ１が、Ｈ、ハロゲン、アルコキシ、ヘテロアルキル、アルキル、アルケニル、シクロアルキル、アリール、飽和または不飽和ヘテロシクリル、ヘテロアリールであり、ここで、前記アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロアリール、アリールおよび飽和または不飽和ヘテロシクリルが、少なくも１個の置換基Ｒ１６で置換されていてもよい、請求項１に記載の化合物。
【請求項４】
Ｓ／Ｄが二重結合であり、Ｒ５およびＲ７が存在せず；ｐが１であり、ｍが、０、１または２であり；Ａがフェニルであり（式ＩＩ参照）；Ｓ／Ｄが二重結合であり、Ｒ５およびＲ７が存在せず；ｐが１であり、ｍが０、１または２であり；Ａがフェニルであり；Ｒ４およびＲ６が、それらが連結される原子と一緒になって、式：
【化５】
2016521273.tif 000299
の環（式中、Ｑは−ＣＨ２−であり；Ｊは−ＣＨ２−であり；ｄおよびｂは、それぞれ独立に、０または１から４の整数である。）を形成し（式ＩＩＩ参照）；
Ｓ／Ｄが単結合であり；ｐが１であり、ｍが０、１または２であり；Ａがフェニルであるか（式ＩＶ参照）；または
Ｓ／Ｄが単結合であり；ｐが０であり、Ｒ６およびＲ７が存在せず；Ａがフェニルである（式Ｖ参照）、請求項１に記載の化合物。
【請求項５】
Ａがフェニルであり；Ｗが−（ＣＨ２）−であり；ＬがＯであり；Ｓ／Ｄが単結合であり；ｍが１であり；ｎが０であり；ｐが１であり；Ｒ１がフェニルであり；Ｒ２が存在せず；Ｒ５がＨであり；Ｒ６およびＲ７がＨであり；組み合わせ構造：
【化６】
2016521273.tif 000300
が得られる、請求項１に記載の化合物。
【請求項６】
Ｒ４が、Ｎ−含有Ｃ１−Ｃ８アルキル、Ｎ−含有Ｃ３−Ｃ８シクロアルキルおよびフェニルであり、それぞれ置換されていてもよい、請求項５に記載の化合物。
【請求項７】
Ｒ４が、メチルアミン、アニリン、アゼチジン、ピロリジン、ピペリジン、アザシクロヘプテニルであり、それぞれ、ベンジル、アシル、アクリロイル、置換アクリロイル、プロピオリルおよび置換プロピオリルから選択される部分でＮ−置換されている、請求項５に記載の化合物。
【請求項８】
Ｒ４が構造：
【表１】
2016521273.tif 000301
から選択される、請求項５に記載の化合物。
【請求項９】
Ｒ４が、１−アクリロイルピぺリジン−４−イル（化合物２７）または１−（ブト−２−イノイル）ピペリジン−４−イル（化合物１７６）である、請求項５に記載の化合物。
【請求項１０】
本明細書中の実施例の化合物または表Ｉ、ＩＩもしくはＩＩＩの化合物、その立体異性体および医薬的に許容可能なその塩。
【請求項１１】
Ｂｔｋキナーゼアッセイでの１０μＭ以下のＩＣ５０に対応するＢｔｋ−阻害活性を有する、請求項１から１０の何れかに記載の化合物。
【請求項１２】
単位剤形中の治療的有効量の、請求項１から１０の何れかに記載の化合物と、１以上の医薬的に許容可能な担体と、を含む医薬組成物。
【請求項１３】
治療的有効量の、請求項１から１０の何れかに記載の化合物と、自己免疫および／または炎症性疾患または癌に対して治療的に活性がある異なる薬剤と、を含む組み合わせ。
【請求項１４】
望ましくないＢｔｋ活性に関連する疾患の処置を必要とする者に、有効量の請求項１から１０の何れかに記載の化合物、そのＮ−オキシドまたはそのプロドラッグを投与することを含む、望ましくないＢｔｋ活性に関連する疾患を処置する方法であって、前記疾患が、アレルギー性疾患、自己免疫疾患、炎症性疾患または癌である、方法。
【請求項１５】
前記疾患が、慢性リンパ球性リンパ腫、非ホジキンリンパ腫、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、マントル細胞リンパ腫、濾胞性リンパ腫および慢性リンパ球性白血病から選択されるＢ細胞増殖性障害である、請求項１４に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【背景技術】
【０００１】
導入
ブルトン型チロシンキナーゼ（Ｂｔｋ）は、Ｔｅｃチロシンキナーゼファミリーに属する（Ｖｅｔｒｉｅら、Ｎａｔｕｒｅ  ３６１：２２６−２３３，１９９３；Ｂｒａｄｓｈａｗ，Ｃｅｌｌ  Ｓｉｇｎａｌ．２２：１１７５−８４，２０１０）。Ｂｔｋは、Ｂ細胞、肥満細胞およびマクロファージなどの殆どの造血細胞で主に発現され（Ｓｍｉｔｈら、Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．１５２：５５７−５６５，１９９４）、骨髄、脾臓およびリンパ節組織に局在する。Ｂｔｋは、Ｂ細胞発生、分化に関与する、Ｂ細胞受容体（ＢＣＲ）およびＦｃＲシグナル伝達経路において重要な役割を果たす（Ｋｈａｎ，Ｉｍｍｕｎｏｌ．Ｒｅｓ．２３：１４７，２００１）。Ｂｔｋは上流Ｓｒｃ−ファミリーキナーゼにより活性化される。活性化されると、今度はＢｔｋがＰＬＣガンマをリン酸化し、Ｂ細胞機能および生存に影響を与える（Ｈｕｍｐｈｒｉｅｓら、Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２７９：３７６５１，２００４）。これらのシグナル伝達経路は、的確に制御されなければならない。Ｂｔｋをコードする遺伝子における突然変異は、ヒトにおいて、Ｘ連鎖無ガンマグロブリン血症（ＸＬＡ）として知られる、遺伝的なＢ細胞特異的免疫不全疾患を引き起こす（Ｃｏｎｌｅｙら、Ａｎｎｕ．Ｒｅｖ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．２７：１９９−２２７，２００９）。異常なＢＣＲ介在性のシグナル伝達の結果、Ｂ細胞活性化が無制御になり得、多くの自己免疫および炎症性疾患につながる。前臨床試験から、Ｂｔｋ欠損マウスは、コラーゲン誘導関節炎の発症に対して耐性があることが示されている。さらに、成熟Ｂ細胞を枯渇させるためのＣＤ２０抗体であるリツキサンの臨床試験から、関節リウマチ、全身性紅斑性狼瘡および多発性硬化症などの多くの炎症性疾患におけるＢ細胞の重要な役割が明らかとなる（Ｇｕｒｃａｎら、Ｉｎｔ．Ｉｍｍｕｎｏｐｈａｒｍａｃｏｌ．９：１０−２５，２００９）。したがって、自己免疫および／または炎症性疾患を処置するためにＢｔｋ阻害剤を使用し得る。
【０００２】
さらに、Ｂｔｋの異常な活性化は、Ｂ細胞リンパ腫の発症機序において重要な役割を果たし、このことから、血液悪性腫瘍の処置においてＢｔｋの阻害が有用であることが示される（Ｄａｖｉｓら、Ｎａｔｕｒｅ  ４６３：８８−９２，２０１０）。予備的な臨床試験の結果から、ブルトン型チロシンキナーゼ（Ｂｔｋ）阻害剤ＰＣＩ−３２７６５が、一部のタイプのＢ細胞リンパ腫の処置において有効であることが示された（例えば、５４ｔｈ  Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｓｏｃｉｅｔｙ  ｏｆ  Ｈｅｍａｔｏｌｏｇｙ（ＡＳＨ）ａｎｎｕａｌ  ｍｅｅｔｉｎｇ  ａｂｓｔｒａｃｔ，Ｄｅｃ．２０１２：６８６  Ｔｈｅ  Ｂｒｕｔｏｎ’ｓ  Ｔｙｒｏｓｉｎｅ  Ｋｉｎａｓｅ（Ｂｔｋ）Ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ，Ｉｂｒｕｔｉｎｉｂ（ＰＣＩ−３２７６５），Ｈａｓ  Ｐｒｅｆｅｒｅｎｔｉａｌ  Ａｃｔｉｖｉｔｙ  ｉｎ  ｔｈｅ  ＡＢＣ  Ｓｕｂｔｙｐｅ  ｏｆ  Ｒｅｌａｐｓｅｄ／Ｒｅｆｒａｃｔｏｒｙ  Ｄｅ  Ｎｏｖｏ  Ｄｉｆｆｕｓｅ  Ｌａｒｇｅ  Ｂ−Ｃｅｌｌ  Ｌｙｍｐｈｏｍａ（ＤＬＢＣＬ）：Ｉｎｔｅｒｉｍ  Ｒｅｓｕｌｔｓ  ｏｆ  ａ  Ｍｕｌｔｉｃｅｎｔｅｒ，Ｏｐｅｎ−Ｌａｂｅｌ，Ｐｈａｓｅ２  Ｓｔｕｄｙ）。Ｂｔｋは複数のシグナル伝達経路においてメディエーターとして中心的な役割を果たすので、Ｂｔｋの阻害剤は抗炎症性および／または抗癌剤として非常に興味深い（Ｍｏｈａｍｅｄら、Ｉｍｍｕｎｏｌ．Ｒｅｖ．２２８：５８−７３，２００９；Ｐａｎ，Ｄｒｕｇ  Ｎｅｗｓ  ｐｅｒｓｐｅｃｔ  ２１：３５７−３６２，２００８；Ｒｏｋｏｓｚら、Ｅｘｐｅｒｔ  Ｏｐｉｎ．Ｔｈｅｒ．Ｔａｒｇｅｔｓ  １２：８８３−９０３，２００８；Ｕｃｋｕｎら、Ａｎｔｉ−ｃａｎｃｅｒ  Ａｇｅｎｔｓ  Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．７：６２４−６３２，２００７；Ｌｏｕら、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．５５（１０）：４５３９−４５５０，２０１２）。
【０００３】
Ｂｔｋの低分子阻害剤が、抗炎症および抗癌治療のために開発されている。イブルチニブ（ＰＣＩ−３２７６５：ＵＳ７５１４４４４Ｂ２および関連文書、例えば、ＵＳ２０１２０５３１８９Ａ１；ＷＯ２０１１１５３５１４；ＷＯ２０１１０４６９６４；ＵＳ２０１０２５４９０５Ａ１；ＷＯ２０１０００９３４２；ＷＯ２００８１２１７４２；ＷＯ２００８０５４８２７；ＵＳ２００８０１３９５８２；ＵＳ２００８００７６９２１；ＵＳ７７１８６６２Ｂ１；ＷＯ２００７０８７０６８；ＵＳ２０１０００３５８４１を参照）は、Ｂｔｋ阻害剤の最初のクラスであり、現在、再発性または難治性マントル細胞リンパ腫（ＭＣＬ）および慢性リンパ球性白血病（ＣＬＬ）において複数の臨床試験が行われている。臨床試験に入った別のＢｔｋ阻害剤はＡＶＬ−２９２である（例えば、ＵＳ２０１００２４９０９２；ＵＳ２０１０００２９６１０；ＵＳ２０１００１６２９６；ＵＳ２０１２００７７８３２；ＷＯ２０１１０９０７６０；ＷＯ２０１００２８２３６；ＷＯ２００９１５８５７１；ＷＯ２００９０５１８２２；ＷＯ２０１０１２３８７０を参照）。小野薬品およびＭａｎｎｋｉｎｄ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎは、それぞれ、それらの低分子Ｂｔｋ阻害剤で臨床試験を行ってきた（例えば、ＯＮＯ−４０５９、ＷＯ２０１１１５２３５１；ＷＯ２００７１３６７９０Ａ２を参照。）。
【０００４】
他のＢｔｋ阻害剤も知られている。例えば、ＵＳ２０１２／０２３２０５４（ＬＯＣＵＳ  ＰＨＡＲＭＡＣＥＵＴＩＣＡＬＳ，ＩＮＣ．）、ＷＯ２０１０１２６９６０（ＬＯＣＵＳ  ＰＨＡＲＭＡＣＥＵＴＩＣＡＬＳ，ＩＮＣ．）、ＷＯ２０１１／１６２５１５（ＨＡＮＭＩ  ＨＯＬＤＩＮＧＳ  ＣＯ．ＬＴＤ）、ＷＯ２０１２１３５８０１（ＵＮＩＶＥＲＳＩＴＹ  ＯＦ  ＵＴＡＨ  ＲＥＳＥＡＲＣＨ  ＦＯＵＮＤＡＴＩＯＮ）、Ｋｉｍら、Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．２１：６２５８−６２６３、２０１１（Ｐｆｉｚｅｒ）、ＵＳ８０８４６２０Ｂ２（ＢＭＳ）、ＷＯ２００２０５００７１；ＷＯ２００８１１６０６４；ＷＯ２０１００１１８３７；ＷＯ２０１１１５９８５７（ＢＭＳ）、ＵＳ２０１２０５８９９６Ａ１；ＵＳ２０１２０８２７０２Ａ１；ＵＳ２０１００１６０３０３（ＢＭＳ）、ＵＳ２０１２１２９８５２Ａ１（ＢＭＳ）、ＷＯ２０１１０１９７８０（ＢＭＳ）、ＷＯ２０１１０２９０４３；ＷＯ２０１１０２９０４６（Ｂｉｏｇｅｎ  Ｉｄｅｃ）、ＵＳ７３９３８４８（ＣＧＩ）、ＵＳ２００６０１７８３６７；ＵＳ２００６０１８３７４６（ＣＧＩ）、ＥＰ２０６８８４９（ＣＧＩ）、ＷＯ２００５００５４２９；ＷＯ２００５０１４５９９；ＷＯ２００５０４７２９０；ＷＯ２００６０５３１２１；ＷＯ２００８０３３８３４；ＷＯ２００８０３３８５８；ＷＯ２００６０９９０７５；ＷＯ２００８０３３８５４；ＷＯ２００８０３３８５７；ＷＯ２００９０３９３９７（ＣＧＩ）、ＷＯ２００９１３７５９６；ＷＯ２０１００５６８７５；ＷＯ２０１００６８７８８；ＷＯ２０１００６８８０６；ＷＯ２０１００６８８１０（ＣＧＩ、ＧＥＮＥＮＴＥＣＨ）、ＷＯ２０１１１４０４８８；ＷＯ２０１２０３０９９０；ＷＯ２０１２０３１００４（ＧＩＬＥＡＤ  ＆  ＧＥＮＥＮＴＥＣＨ）、ＵＳ２０１２０４０９６１Ａ１（ＤＡＮＡ−ＦＡＲＢＥＲ  ＣＡＮＣＥＲ  ＩＮＳＴＩＴＵＴＥ）、ＷＯ２００５０１１５９７；ＷＯ２００８０４５６２７；ＷＯ２００８１４４２５３（ＩＲＭ  ＬＬＣ）、ＷＯ２００７１４０２２２；ＷＯ２０１３００８０９５（ＮＯＶＡＲＴＩＳ）、ＷＯ２０１２１７０９７６Ａ２（Ｍｅｒｃｋ）、ＷＯ２０１２１３５９４４Ａ１（ＰＨＡＲＭＡＳＣＩＥＮＣＥ）、ＵＳ２０１０１４４７０５Ａ１；ＵＳ２０１２００２８９８１Ａ１（ＰＲＩＮＣＩＰＩＡ  ＢＩＯＰＨＡＲＭＡ）、ＷＯ２０１００６５８９８Ａ２；ＷＯ２０１２１５８７９５Ａ１；ＷＯ２０１２１５８７６４Ａ１；ＷＯ２０１２１５８８１０Ａ１（ＰＲＩＮＣＩＰＩＡ  ＢＩＯＰＨＡＲＭＡ）、ＵＳ２００９０３１８４４８Ａ１；ＵＳ２０１０００１６３０１；ＵＳ２００９１０５２０９Ａ１；ＵＳ２０１００２２２３２５；ＵＳ２０１００００４２３１（ＲＯＣＨＥ）、ＷＯ２０１２１５６３３４Ａ１；ＷＯ２０１２０２０００８；ＷＯ２０１０１２２０３８；ＷＯ２０１０００６９７０；ＷＯ２０１０００６９４７；ＷＯ２０１００００６３３；ＷＯ２００９０７７３３４；ＷＯ２００９０９８１４４（ＲＯＣＨＥ）、ＷＯ２００６０６５９４６；ＷＯ２００７０２７５９４；ＷＯ２００７０２７７２９（ＶＥＲＴＥＸ）を参照。
【０００５】
ＷＯ２００７／０２６７２０Ａ１は、式（Ａ）の環縮合ピラゾール化合物（式中、ｎは２または３を表し；Ａは式：−Ｏ−などを表し；ＢはＣ１−１０アルキレン基などを表し；Ｃは単結合または式：−Ｏ−を表し；Ｒ１−は水素原子、ピロリジニル基などを表し；Ｒ４、Ｒ５およびＲ６は、独立に、水素原子、ハロゲン原子などを表し；Ｄ１＝Ｄ２は、式：−ＣＨ＝ＣＨ−などを表し；Ｅは、式：−Ｏ−または−ＮＨ−などを表し；ＧはＣ１−１０アルキレン基などを表し；Ｒ７は、水素原子、フェニル基などを表す。）が、Ｌｃｋキナーゼ阻害剤として有用であることを開示している：
【化１】
2016521273.tif 000002
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００６】
【特許文献１】米国特許第７５１４４４４Ｂ２号明細書
【特許文献２】米国特許出願公開第２０１２／０５３１８９Ａ１号明細書
【特許文献３】国際公開第２０１１／１５３５１４号パンフレット
【特許文献４】国際公開第２０１１／０４６９６４号パンフレット
【特許文献５】米国特許出願公開第２０１０／２５４９０５Ａ１号明細書
【特許文献６】国際公開第２０１０／００９３４２号パンフレット
【特許文献７】国際公開第２００８／１２１７４２号パンフレット
【特許文献８】国際公開第２００８／０５４８２７号パンフレット
【特許文献９】米国特許出願公開第２００８／０１３９５８２号明細書
【特許文献１０】米国特許出願公開第２００８／００７６９２１号明細書
【特許文献１１】米国特許第７７１８６６２Ｂ１号明細書
【特許文献１２】国際公開第２００７／０８７０６８号パンフレット
【特許文献１３】米国特許出願公開第２０１０／００３５８４１号明細書
【特許文献１４】米国特許出願公開第２０１０／０２４９０９２号明細書
【特許文献１５】米国特許出願公開第２０１０／００２９６１０号明細書
【特許文献１６】米国特許出願公開第２０１０／０１６２９６号明細書
【特許文献１７】米国特許出願公開第２０１２／００７７８３２号明細書
【特許文献１８】国際公開第２０１１／０９０７６０号パンフレット
【特許文献１９】国際公開第２０１０／０２８２３６号パンフレット
【特許文献２０】国際公開第２００９／１５８５７１号パンフレット
【特許文献２１】国際公開第２００９／０５１８２２号パンフレット
【特許文献２２】国際公開第２０１０／１２３８７０号パンフレット
【特許文献２３】国際公開第２０１１／１５２３５１号パンフレット
【特許文献２４】国際公開第２００７／１３６７９０Ａ２号パンフレット
【特許文献２５】米国特許出願公開第２０１２／０２３２０５４号明細書
【特許文献２６】国際公開第２０１０／１２６９６０号パンフレット
【特許文献２７】国際公開第２０１１／１６２５１５号パンフレット
【特許文献２８】国際公開第２０１２／１３５８０１号パンフレット
【特許文献２９】米国特許第８０８４６２０Ｂ２号明細書
【特許文献３０】国際公開第２００２／０５００７１号パンフレット
【特許文献３１】国際公開第２００８／１１６０６４号パンフレット
【特許文献３２】国際公開第２０１０／０１１８３７号パンフレット
【特許文献３３】国際公開第２０１１／１５９８５７号パンフレット
【特許文献３４】米国特許出願公開第２０１２／０５８９９６Ａ１号明細書
【特許文献３５】米国特許出願公開第２０１２／０８２７０２Ａ１号明細書
【特許文献３６】米国特許出願公開第２０１０／０１６０３０３号明細書
【特許文献３７】米国特許出願公開第２０１２／１２９８５２Ａ１号明細書
【特許文献３８】国際公開第２０１１／０１９７８０号パンフレット
【特許文献３９】国際公開第２０１１／０２９０４３号パンフレット
【特許文献４０】国際公開第２０１１／０２９０４６号パンフレット
【特許文献４１】米国特許第７３９３８４８号明細書
【特許文献４２】米国特許出願公開第２００６／０１７８３６７号明細書
【特許文献４３】米国特許出願公開第２００６／０１８３７４６号明細書
【特許文献４４】欧州特許第２０６８８４９号明細書
【特許文献４５】国際公開第２００５／００５４２９号パンフレット
【特許文献４６】国際公開第２００５／０１４５９９号パンフレット
【特許文献４７】国際公開第２００５／０４７２９０号パンフレット
【特許文献４８】国際公開第２００６／０５３１２１号パンフレット
【特許文献４９】国際公開第２００８／０３３８３４号パンフレット
【特許文献５０】国際公開第２００８／０３３８５８号パンフレット
【特許文献５１】国際公開第２００６／０９９０７５号パンフレット
【特許文献５２】国際公開第２００８／０３３８５４号パンフレット
【特許文献５３】国際公開第２００８／０３３８５７号パンフレット
【特許文献５４】国際公開第２００９／０３９３９７号パンフレット
【特許文献５５】国際公開第２００９／１３７５９６号パンフレット
【特許文献５６】国際公開第２０１０／０５６８７５号パンフレット
【特許文献５７】国際公開第２０１０／０６８７８８号パンフレット
【特許文献５８】国際公開第２０１０／０６８８０６号パンフレット
【特許文献５９】国際公開第２０１０／０６８８１０号パンフレット
【特許文献６０】国際公開第２０１１／１４０４８８号パンフレット
【特許文献６１】国際公開第２０１２／０３０９９０号パンフレット
【特許文献６２】国際公開第２０１２／０３１００４号パンフレット
【特許文献６３】米国特許出願公開第２０１２／０４０９６１Ａ１号明細書
【特許文献６４】国際公開第２００５／０１１５９７号パンフレット
【特許文献６５】国際公開第２００８／０４５６２７号パンフレット
【特許文献６６】国際公開第２００８／１４４２５３号パンフレット
【特許文献６７】国際公開第２００７／１４０２２２号パンフレット
【特許文献６８】国際公開第２０１３／００８０９５号パンフレット
【特許文献６９】国際公開第２０１２／１７０９７６Ａ２号パンフレット
【特許文献７０】国際公開第２０１２／１３５９４４Ａ１号パンフレット
【特許文献７１】米国特許出願公開第２０１０／１４４７０５Ａ１号明細書
【特許文献７２】米国特許出願公開第２０１２／００２８９８１Ａ１号明細書
【特許文献７３】国際公開第２０１０／０６５８９８Ａ２号パンフレット
【特許文献７４】国際公開第２０１２／１５８７９５Ａ１号パンフレット
【特許文献７５】国際公開第２０１２／１５８７６４Ａ１号パンフレット
【特許文献７６】国際公開第２０１２／１５８８１０Ａ１号パンフレット
【特許文献７７】米国特許出願公開第２００９／０３１８４４８Ａ１号明細書
【特許文献７８】米国特許出願公開第２０１０／００１６３０１号明細書
【特許文献７９】米国特許出願公開第２００９／１０５２０９Ａ１号明細書
【特許文献８０】米国特許出願公開第２０１０／０２２２３２５号明細書
【特許文献８１】米国特許出願公開第２０１０／０００４２３１号明細書
【特許文献８２】国際公開第２０１２／１５６３３４Ａ１号パンフレット
【特許文献８３】国際公開第２０１２／０２０００８号パンフレット
【特許文献８４】国際公開第２０１０／１２２０３８号パンフレット
【特許文献８５】国際公開第２０１０／００６９７０号パンフレット
【特許文献８６】国際公開第２０１０／００６９４７号パンフレット
【特許文献８７】国際公開第２０１０／０００６３３号パンフレット
【特許文献８８】国際公開第２００９／０７７３３４号パンフレット
【特許文献８９】国際公開第２００９／０９８１４４号パンフレット
【特許文献９０】国際公開第２００６／０６５９４６号パンフレット
【特許文献９１】国際公開第２００７／０２７５９４号パンフレット
【特許文献９２】国際公開第２００７／０２７７２９号パンフレット
【特許文献９３】国際公開第２００７／０２６７２０Ａ１号パンフレット
【非特許文献】
【０００７】
【非特許文献１】Ｖｅｔｒｉｅら、Ｎａｔｕｒｅ  ３６１：２２６−２３３，１９９３
【非特許文献２】Ｂｒａｄｓｈａｗ，Ｃｅｌｌ  Ｓｉｇｎａｌ．２２：１１７５−８４，２０１０
【非特許文献３】Ｓｍｉｔｈら、Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．１５２：５５７−５６５，１９９４
【非特許文献４】Ｋｈａｎ，Ｉｍｍｕｎｏｌ．Ｒｅｓ．２３：１４７，２００１
【非特許文献５】Ｈｕｍｐｈｒｉｅｓら、Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２７９：３７６５１，２００４
【非特許文献６】Ｃｏｎｌｅｙら、Ａｎｎｕ．Ｒｅｖ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．２７：１９９−２２７，２００９
【非特許文献７】Ｇｕｒｃａｎら、Ｉｎｔ．Ｉｍｍｕｎｏｐｈａｒｍａｃｏｌ．９：１０−２５，２００９
【非特許文献８】Ｄａｖｉｓら、Ｎａｔｕｒｅ  ４６３：８８−９２，２０１０
【非特許文献９】５４ｔｈ  Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｓｏｃｉｅｔｙ  ｏｆ  Ｈｅｍａｔｏｌｏｇｙ（ＡＳＨ）ａｎｎｕａｌ  ｍｅｅｔｉｎｇ  ａｂｓｔｒａｃｔ，Ｄｅｃ．２０１２：６８６  Ｔｈｅ  Ｂｒｕｔｏｎ’ｓ  Ｔｙｒｏｓｉｎｅ  Ｋｉｎａｓｅ（Ｂｔｋ）Ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ，Ｉｂｒｕｔｉｎｉｂ（ＰＣＩ−３２７６５），Ｈａｓ  Ｐｒｅｆｅｒｅｎｔｉａｌ  Ａｃｔｉｖｉｔｙ  ｉｎ  ｔｈｅ  ＡＢＣ  Ｓｕｂｔｙｐｅ  ｏｆ  Ｒｅｌａｐｓｅｄ／Ｒｅｆｒａｃｔｏｒｙ  Ｄｅ  Ｎｏｖｏ  Ｄｉｆｆｕｓｅ  Ｌａｒｇｅ  Ｂ−Ｃｅｌｌ  Ｌｙｍｐｈｏｍａ（ＤＬＢＣＬ）：Ｉｎｔｅｒｉｍ  Ｒｅｓｕｌｔｓ  ｏｆ  ａ  Ｍｕｌｔｉｃｅｎｔｅｒ，Ｏｐｅｎ−Ｌａｂｅｌ，Ｐｈａｓｅ２  Ｓｔｕｄｙ
【非特許文献１０】Ｍｏｈａｍｅｄら、Ｉｍｍｕｎｏｌ．Ｒｅｖ．２２８：５８−７３，２００９
【非特許文献１１】Ｐａｎ，Ｄｒｕｇ  Ｎｅｗｓ  ｐｅｒｓｐｅｃｔ  ２１：３５７−３６２，２００８
【非特許文献１２】Ｒｏｋｏｓｚら、Ｅｘｐｅｒｔ  Ｏｐｉｎ．Ｔｈｅｒ．Ｔａｒｇｅｔｓ  １２：８８３−９０３，２００８
【非特許文献１３】Ｕｃｋｕｎら、Ａｎｔｉ−ｃａｎｃｅｒ  Ａｇｅｎｔｓ  Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．７：６２４−６３２，２００７
【非特許文献１４】；Ｌｏｕら、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．５５（１０）：４５３９−４５５０，２０１２
【非特許文献１５】Ｋｉｍら、Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．２１：６２５８−６２６３、２０１１
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００８】
本発明は、Ｂｔｋを阻害し、望ましくないＢｔｋ活性が関連する疾患（Ｂｔｋ関連疾患）を処置するための方法および組成物を提供する。
【課題を解決するための手段】
【０００９】
ある実施形態において、本発明は、式：
【化２】
2016521273.tif 000003
【００１０】
のＢｔｋ阻害剤または化合物、
その立体異性体および医薬的に許容可能なその塩を提供する（式中、
Ａは、Ｎ、ＳまたはＯの０から３個のヘテロ原子を含む５−または６員の芳香族環であり；
各Ｗは、独立に−（ＣＨ２）−または−Ｃ（Ｏ）−であり；
Ｌは、結合、ＣＨ２、ＮＲ１２、ＯまたはＳであり；
Ｓ／Ｄは、単結合または二重結合であり、二重結合の場合、Ｒ５およびＲ７は存在せず；
ｍは０または１から４の整数であり；
ｎは０または１から４の整数であり、ここでｎが１より大きい場合、各Ｒ２は異なり得；
ｐは０または１から２の整数であり、ここでｐが０であり、ｍが０ではない場合、およびｐが１より大きい場合、各Ｒ６およびＲ７は異なり得；
Ｒ１、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６およびＲ７は、それぞれ独立に、Ｈ、ハロゲン、ヘテロアルキル、アルキル、アルケニル、シクロアルキル、アリール、飽和または不飽和ヘテロシクリル、ヘテロアリール、アルキニル、−ＣＮ、−ＮＲ１３Ｒ１４、−ＯＲ１３、−ＣＯＲ１３、−ＣＯ２Ｒ１３、−ＣＯＮＲ１３Ｒ１４、−Ｃ（＝ＮＲ１３）ＮＲ１４Ｒ１５、−ＮＲ１３ＣＯＲ１４、−ＮＲ１３ＣＯＮＲ１４Ｒ１５、−ＮＲ１３ＣＯ２Ｒ１４、−ＳＯ２Ｒ１３、−ＮＲ１３ＳＯ２ＮＲ１４Ｒ１５または−ＮＲ１３ＳＯ２Ｒ１４であり、ここでアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロアリール、アリールおよび飽和または不飽和ヘテロシクリルは、少なくも１個の置換基Ｒ１６で置換されていてもよく、ここで（Ｒ４およびＲ５）または（Ｒ４およびＲ６）または（Ｒ６およびＲ７）または（ｐが２である場合のＲ６およびＲ６）は、それらが連結される原子と一緒になって、少なくも１個の置換基Ｒ１６で置換されていてもよい、シクロアルキル、飽和または不飽和複素環、アリールおよびヘテロアリール環から選択される環を形成し得；
Ｒ２は、ハロゲン、アルキル、−Ｓ−アルキル、−ＣＮ、−ＮＲ１３Ｒ１４、−ＯＲ１３、−ＣＯＲ１３、−ＣＯ２Ｒ１３、−ＣＯＮＲ１３Ｒ１４、−Ｃ（＝ＮＲ１３）ＮＲ１４Ｒ１５、−ＮＲ１３ＣＯＲ１４、−ＮＲ１３ＣＯＮＲ１４Ｒ１５、−ＮＲ１３ＣＯ２Ｒ１４、−ＳＯ２Ｒ１３、−ＮＲ１３ＳＯ２ＮＲ１４Ｒ１５または−ＮＲ１３ＳＯ２Ｒ１４であり；
Ｒ１２は、Ｈまたは低級アルキルであり；
Ｒ１３、Ｒ１４およびＲ１５は、それぞれ独立に、Ｈ、ヘテロアルキル、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、飽和または不飽和ヘテロシクリル、アリールまたはヘテロアリールであり；ここで（Ｒ１３およびＲ１４）および／または（Ｒ１４およびＲ１５）は、それらが連結される（１または複数の）原子と一緒になって、それぞれ少なくも１個の置換基Ｒ１６で置換されていてもよい、シクロアルキル、飽和または不飽和複素環、アリールおよびヘテロアリール環から選択される環を形成し得；
Ｒ１６は、ハロゲン、置換または未置換アルキル、置換または未置換アルケニル、置換または未置換アルキニル、置換または未置換シクロアルキル、置換または未置換アリール、置換または未置換ヘテロアリール、置換または未置換ヘテロシクリル、オキソ、−ＣＮ、−ＯＲ’、−ＮＲ’Ｒ’’、−ＣＯＲ’、−ＣＯ２Ｒ’、−ＣＯＮＲ’Ｒ’’、−Ｃ（＝ＮＲ’）ＮＲ’’Ｒ’’’、−ＮＲ’ＣＯＲ’’、−ＮＲ’ＣＯＮＲ’Ｒ’’、−ＮＲ’ＣＯ２Ｒ’’、−ＳＯ２Ｒ’、−ＳＯ２アリール、−ＮＲ’ＳＯ２ＮＲ’’Ｒ’’’または−ＮＲ’ＳＯ２Ｒ’’であり、ここでＲ’、Ｒ’’およびＲ’’’は独立に、水素、ハロゲン、置換または未置換アルキル、置換または未置換アルケニル、置換または未置換アルキニル、置換または未置換シクロアルキル、置換または未置換アリール、置換または未置換ヘテロアリール、置換または未置換ヘテロシクリルであり、ここで（Ｒ’およびＲ’’）および／または（Ｒ’’およびＲ’’’）は、それらが連結される原子と一緒になって、シクロアルキル、飽和または不飽和複素環、アリールおよびヘテロアリール環から選択される環を形成し得る。）。
【００１１】
代表的な特定の実施形態において：
（ａ）Ｓ／Ｄは二重結合であり、Ｒ５およびＲ７は存在しない；
（ｂ）Ｒ１は、Ｈ、ハロゲン、アルコキシ、ヘテロアルキル、アルキル、アルケニル、シクロアルキル、アリール、飽和または不飽和ヘテロシクリル、ヘテロアリールであり、ここで、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロアリール、アリールおよび飽和または不飽和ヘテロシクリルは、少なくも１個の置換基Ｒ１６で置換されていてもよい；
（ｃ）ｐは１であり、ｍは０、１または２、好ましくは０または１である；
（ｄ）Ａはフェニルである；
（ｅ）各Ｒ２は、独立に、ハロゲン、低級アルキルまたは低級アルコキシである、
（ｆ）Ｒ４およびＲ６は、それらが連結される原子と一緒になって、少なくも１個の置換基Ｒ１６で置換されていてもよい、シクロアルキル、飽和または不飽和複素環、アリールおよびヘテロアリール環から選択される環を形成する。
【００１２】
（ｇ）Ｒ４およびＲ６は、それらが連結される原子と一緒になって、式：
【化３】
2016521273.tif 000004
【００１３】
の環（式中、Ｑは−ＣＨ２−であり；Ｊは−ＣＨ２−であり；ｄおよびｂは、それぞれ独立に、０または１から４の整数である。）を形成する；
（ｈ）Ｓ／Ｄは単結合である。
【００１４】
（ｉ）ｐは０であり、Ｒ６およびＲ７は存在しない。
【００１５】
本発明は、各組み合わせが入念に個別に引用されてきたかのように、引用される特定の実施形態、例えば前出の（ａ）から（ｉ）など、の全ての組み合わせを含む。
【００１６】
特定の実施形態の代表的な組み合わせにおいて：
（ｉ）Ｓ／Ｄは二重結合であり、Ｒ５およびＲ７は存在せず；Ｒ１は、Ｈ、ハロゲン、アルコキシ、ヘテロアルキル、アルキル、アルケニル、シクロアルキル、アリール、飽和または不飽和ヘテロシクリル、ヘテロアリールであり、ここで、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロアリール、アリールおよび飽和または不飽和ヘテロシクリルは、少なくも１個の置換基Ｒ１６で置換されていてもよく；Ｒ１６は、ハロゲン、低級アルキルまたは低級アルコキシである；
（ｉｉ）Ｓ／Ｄは二重結合であり、Ｒ５およびＲ７は存在せず；ｐは１であり、ｍは０または１（または２）である；
（ｉｉｉ）Ｓ／Ｄは二重結合であり、Ｒ５およびＲ７は存在せず；ｐは１であり、ｍは０または１（または２）であり；Ａはフェニルであり；各Ｒ２は、独立に、ハロゲン、低級アルキルまたは低級アルコキシである（式ＩＩ参照）；
（ｉｖ）Ｓ／Ｄは二重結合であり、Ｒ５およびＲ７は存在せず；Ｒ４およびＲ６は、それらが連結される原子と一緒になって、少なくも１個の置換基Ｒ１６で置換されていてもよい、シクロアルキル、飽和または不飽和複素環、アリールおよびヘテロアリール環から選択される環を形成する。
【００１７】
（ｖ）Ｓ／Ｄは二重結合であり、Ｒ５およびＲ７は存在せず；Ｒ４およびＲ６は、それらが連結される原子と一緒になって、少なくも１個の置換基Ｒ１６で置換されていてもよい、シクロアルキル、飽和または不飽和複素環、アリールおよびヘテロアリール環から選択される環を形成し；Ａはフェニルであり；各Ｒ２は、独立に、ハロゲン、低級アルキルまたは低級アルコキシである。
【００１８】
（ｉｖ）Ｓ／Ｄは二重結合であり、Ｒ５およびＲ７は存在せず；Ｒ４およびＲ６は、それらが連結される原子と一緒になって、少なくも１個の置換基Ｒ１６で置換されていてもよい、シクロアルキル、飽和または不飽和複素環、アリールおよびヘテロアリール環から選択される環を形成し；ｐは１であり、ｍは０または１（または２）であり；Ａはフェニルであり；各Ｒ２は、独立に、ハロゲン、低級アルキルまたは低級アルコキシであり；Ｒ４−Ｒ６環は、式：
【化４】
2016521273.tif 000005
【００１９】
（式中、Ｑは−ＣＨ２−であり；Ｊは−ＣＨ２−であり；ｄおよびｂは、それぞれ独立に、０または１から４の整数である。（式ＩＩＩ参照））である；
（ｖｉｉ）Ｓ／Ｄは二重結合であり、Ｒ５およびＲ７は存在せず；Ｒ４およびＲ６は、それらが連結される原子と一緒になって、少なくも１個の置換基Ｒ１６で置換されていてもよい、シクロアルキル、飽和または不飽和複素環、アリールおよびヘテロアリール環から選択される環を形成し；ｐは１であり、ｍは０または１（または２）であり；Ａはフェニルであり；各Ｒ２は、独立に、ハロゲン、低級アルキルまたは低級アルコキシであり；Ｒ４−Ｒ６環は、式：
【化５】
2016521273.tif 000006
【００２０】
（式中、Ｑは−ＣＨ２−であり；Ｊは−ＣＨ２−であり；ｄおよびｂは、それぞれ独立に、０または１から４の整数である。）の環であり；Ｒ１は、Ｈ、ハロゲン、アルコキシ、ヘテロアルキル、アルキル、アルケニル、シクロアルキル、アリール、飽和または不飽和ヘテロシクリル、ヘテロアリールであり、ここでアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロアリール、アリールおよび飽和または不飽和ヘテロシクリルは少なくも１個の置換基Ｒ１６で置換されていてもよい；
（ｖｉｉｉ）Ｓ／Ｄは単結合であり；ｐは１であり、ｍは０、１または２であり；Ａはフェニルであり；各Ｒ２は、独立に、ハロゲン、低級アルキルまたは低級アルコキシである（式ＩＶ参照）；
（ｉｘ）Ｓ／Ｄは単結合であり；ｐは１であり、ｍは０、１または２であり；Ａはフェニルであり；各Ｒ２は、独立に、ハロゲン、低級アルキルまたは低級アルコキシであり、Ｒ１は、Ｈ、ハロゲン、アルコキシ、ヘテロアルキル、アルキル、アルケニル、シクロアルキル、アリール、飽和または不飽和ヘテロシクリル、ヘテロアリールであり、ここで、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロアリール、アリールおよび飽和または不飽和ヘテロシクリルは、少なくも１個の置換基Ｒ１６で置換されていてもよく；Ｒ１６は、ハロゲン、低級アルキルまたは低級アルコキシである；
（ｘ）Ｓ／Ｄは単結合であり；ｐは０であり、Ｒ６およびＲ７は存在せず；Ａはフェニルであり；各Ｒ２は、独立に、ハロゲン、低級アルキルまたは低級アルコキシである（式Ｖ参照）；
（ｉｘ）Ｓ／Ｄは単結合であり；ｐは０であり、Ｒ６およびＲ７は存在せず；Ａはフェニルであり；各Ｒ２は、独立に、ハロゲン、低級アルキルまたは低級アルコキシであり、Ｒ１は、Ｈ、ハロゲン、アルコキシ、ヘテロアルキル、アルキル、アルケニル、シクロアルキル、アリール、飽和または不飽和ヘテロシクリル、ヘテロアリールであり、ここで、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロアリール、アリールおよび飽和または不飽和ヘテロシクリルは、少なくも１個の置換基Ｒ１６で置換されていてもよく；Ｒ１６は、ハロゲン、低級アルキルまたは低級アルコキシである。
【００２１】
特定の実施形態において、本発明は、式ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶおよびＶの化合物、その立体異性体および医薬的に許容可能なその塩を提供し、ここで置換基は本明細書中で定められるとおりである：
【化６】
2016521273.tif 000007
【００２２】
本発明はまた、本明細書中の実施例の化合物または表Ｉ、ＩＩまたはＩＩＩ（下記）の化合物、その立体異性体および医薬的に許容可能なその塩も提供する。
【００２３】
本発明はまた、ＢＴＫキナーゼアッセイでの１０μＭ以下のＩＣ５０に対応するＢｔｋ阻害活性を有する対象化合物も提供する。
【００２４】
本発明はまた、単位剤形中の治療的有効量の対象化合物および１以上の医薬的に許容可能な担体を含む医薬組成物も提供する。
【００２５】
本発明はまた、治療的有効量の対象化合物と、自己免疫および／または炎症性疾患に対して治療的に活性がある異なる薬剤と、を含む組み合わせも提供する。
【００２６】
本発明はまた、Ｂｔｋ関連疾患または望ましくないＢｔｋ活性を関連する疾患、特にアレルギー性疾患、自己免疫疾患（例えば関節リウマチ）、炎症性疾患または癌（例えばＢ細胞増殖性障害、例えば慢性リンパ球性リンパ腫、非ホジキンリンパ腫、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、マントル細胞リンパ腫、濾胞性リンパ腫または慢性リンパ球性白血病など）を処置する方法も提供し、この方法は、一般に、それを必要とする哺乳動物に、有効量の対象化合物、そのＮ−オキシドまたはそのプロドラッグを投与し、場合により疾患またはその症状またはＢｋｔ−阻害の結果的な改善を検出することを含む。
【００２７】
本発明はまた、投与可能な形態の単位投与量の対象化合物を含む医薬組成物および、オートファジー誘導を必要とする者に有効量の対象化合物または組成物を投与することを含む、オートファジーを誘導する方法も提供する。
【００２８】
本発明はまた、医薬としての使用のための対象化合物およびＢｔｋ関連疾患の処置のための医薬の製造における対象化合物の使用も提供する。
【発明を実施するための形態】
【００２９】
Ｂｔｋ、Ｂｌｋ、Ｂｍｘ、ＥＧＦＲ、ＥＲＢＢ２、ＥＲＢＢ４、Ｉｔｋ、Ｊａｋ３、ＴｅｃおよびＴｘｋキナーゼなど、チロシンキナーゼを阻害し得る化合物が本明細書中で開示される。
【００３０】
次の、語、句および符号は、一般に、それらが使用される文脈が別段の指示をする範囲を除き、下記で示されるような意味を有するものとする。次の略語および用語は、全体を通して、指示される意味を有する。
【００３１】
「アルキル」という用語は、１から１８個または１から１２個または１から６個の炭素原子の直鎖状および分岐状飽和炭化水素基から選択される炭化水素基を指す。アルキル基の例としては、メチル、エチル、１−プロピルまたはｎ−プロピル（「ｎ−Ｐｒ」）、２−プロピルまたはイソプロピル（「ｉ−Ｐｒ」）、１−ブチルまたはｎ−ブチル（「ｎ−Ｂｕ」）、２−メチル−１−プロピルまたはイソブチル（「ｉ−Ｂｕ」）、１−メチルプロピルまたはｓ−ブチル（「ｓ−Ｂｕ」）および１，１−ジメチルエチルまたはｔ−ブチル（「ｔ−Ｂｕ」）が挙げられる。アルキル基の他の例としては、１−ペンチル、２−ペンチル、３−ペンチル、２−メチル−２−ブチル、３−メチル−２−ブチル、３−メチル−１−ブチル、２−メチル−１−ブチル、１−ヘキシル、２−ヘキシル、３−ヘキシル、２−メチル−２−ペンチル、３−メチル−２−ペンチル、４−メチル−２−ペンチル、３−メチル−３−ペンチル、２−メチル−３−ペンチル、２，３−ジメチル−２−ブチルおよび３，３−ジメチル−２−ブチル基が挙げられる。
【００３２】
低級アルキルは、１から８個、好ましくは１から６個、より好ましくは１から４個の炭素原子を意味し；低級アルケニルまたはアルキニルは、２から８個、２から６個または２から４個の炭素原子を意味する。
【００３３】
「アルケニル」という用語は、少なくとも１個のＣ＝Ｃ二重結合を含み、２から１８個または２から１２個または２から６個の炭素原子の直鎖状および分岐状炭化水素基から選択される炭化水素基を指す。アルケニル基の例は、エテニルまたはビニル、プロプ−１−エニル、プロプ−２−エニル、２−メチルプロプ−１−エニル、ブト−１−エニル、ブト−２−エニル、ブト−３−エニル、ブタ−１，３−ジエニル、２−メチルブタ−１，３−ジエン、ヘキシ−１−エニル、ヘキシ−２−エニル、ヘキシ−３−エニル、ヘキシ−４−エニルおよびヘキサ−１，３−ジエニル基から選択され得る。
【００３４】
「アルキニル」という用語は、少なくとも１個のＣ≡Ｃ三重結合を含み、２から１８個または２から１２個または２から６個の炭素原子の直鎖状および分岐状炭化水素基から選択される炭化水素基を指す。アルキニル基の例としては、エチニル、１−プロピニル、２−プロピニル（プロパルギル）、１−ブチニル、２−ブチニルおよび３−ブチニル基が挙げられる。
【００３５】
「シクロアルキル」という用語は、単環式および多環式（例えば二環式および三環式）基を含む、飽和および部分的不飽和環状炭化水素基から選択される炭化水素基を指す。例えば、シクロアルキル基は、３から１２個または３から８個または３から６個の炭素原子のものであり得る。またさらに、例えば、シクロアルキル基は、３から１２個または３から８個または３から６個の炭素原子の単環式基であり得る。単環式シクロアルキル基の例としては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、１−シクロペント−１−エニル、１−シクロペント−２−エニル、１−シクロペント−３−エニル、シクロへキシル、１−シクロヘキシ−１−エニル、１−シクロヘキシ−２−エニル、１−シクロヘキシ−３−エニル、シクロヘキサジエニル、シクロヘプチル、シクロオクチル、シクロノニル、シクロデシル、シクロウンデニルおよびシクロドデシル基が挙げられる。二環式シクロアルキル基の例としては、［４，４］、［４，５］、［５，５］、［５，６］および［６，６］環系から選択される二環式環として、またはビシクロ［２．２．１］ヘプタン、ビシクロ［２．２．２］オクタンおよびビシクロ［３．２．２］ノナンから選択される架橋二環式環として配置される、７から１２個の環原子を有するものが挙げられる。この環は、飽和であり得るかまたは少なくとも１個の二重結合（すなわち部分的に不飽和）を有し得るが、完全には共役されず、芳香族が本明細書中で定義されるように、芳香族ではない。
【００３６】
「アリール」という用語は、本明細書中で、５および６員の炭素環芳香族環、例えばフェニル；例えばナフタレン、インダンおよび１，２，３，４−テトラヒドロキノリンから選択される、少なくとも１個の環が炭素環および芳香族である７から１２員の二環式環系などの二環式環系；および少なくとも１個の環が炭素環および芳香族である１０から１５員の三環式環系などの三環式環系、例えばフルオレン、から選択される基を指す。
【００３７】
例えば、アリール基は、Ｎ、ＯおよびＳから選択される少なくとも１個のヘテロ原子を含んでいてもよい、５から７員のシクロアルキルまたは複素環に縮合される５および６員の炭素環式芳香族環から選択され、ただし、連結点は、炭素環式芳香族環が複素環と縮合される場合、炭素環式芳香族環にあり、炭素環式芳香族環がシクロアルキル基に縮合される場合、連結点は炭素環式芳香族環またはシクロアルキル基にあり得るものとする。置換ベンゼン誘導体から形成され、環原子において自由原子価を有する二価ラジカルは、置換フェニレンラジカルと呼ばれる。自由原子価がある炭素原子からの１個の水素原子の除去による、名称が「−イル」で終わる一価多環式炭化水素ラジカル由来の二価ラジカルは、対応する一価ラジカルの名称に「−イデン」を付加することにより命名され、例えば２点の連結点があるナフチル基はナフチリデンと呼ばれる。しかしアリールは、下記で個別に定義される、ヘテロアリールを包含しないかまたはヘテロアリールと重複しない。ゆえに、１以上の炭素環式芳香族環が複素環式芳香族環と縮合される場合、結果として生じる環系は、本明細書中で定義されるとおり、ヘテロアリールであり、アリールではない。
【００３８】
「ハロゲン」または「ハロ」という用語は、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩを指す。
【００３９】
「ヘテロアルキル」という用語は、少なくとも１個のヘテロ原子を含むアルキルを指す。
【００４０】
「ヘテロアリール」という用語は、次のものから選択される基を指す：
Ｎ、ＯおよびＳから選択される１、２、３または４個のヘテロ原子を含み、残りの環原子は炭素である、５から７員の芳香族、単環式環；
Ｎ、ＯおよびＳから選択される１、２、３または４個のヘテロ原子を含み、残りの環原子が炭素であり、ここで少なくとも１個の環が芳香族であり、少なくとも１個のヘテロ原子が芳香族環中に存在する、８から１２員の二環式環；
Ｎ、ＯおよびＳから選択される１、２、３または４個のヘテロ原子を含み、残りの環原子が炭素であり、ここで少なくとも１個の環が芳香族であり、少なくとも１個のヘテロ原子が芳香族環中に存在する、１１から１４員の三環式環。
【００４１】
例えば、ヘテロアリール基は、５から７員のシクロアルキル環に縮合される５から７員の複素環式芳香族環を含む。１個の環のみが少なくとも１個のヘテロ原子を含む、このような縮合された二環式ヘテロアリール環系の場合、連結点はヘテロ芳香族環またはシクロアルキル環にあり得る。
【００４２】
ヘテロアリール基中のＳおよびＯ原子の総数が１を超える場合、これらのヘテロ原子は互いに隣接しない。いくつかの実施形態において、ヘテロアリール基中のＳおよびＯ原子の総数は２を超えない。いくつかの実施形態において、芳香族複素環中のＳおよびＯ原子の総数は１を超えない。
【００４３】
ヘテロアリール基の例としては、（第一の優先順位を割り当てられた連結の位置から付番した場合）ピリジル（例えば２−ピリジル、３−ピリジルまたは４−ピリジルなど）、シンノリニル、ピラジニル、２，４−ピリミジニル、３，５−ピリミジニル、２，４−イミダゾリル、イミダゾピリジニル、イソオキサゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、チアジアゾリル、テトラゾリル、チエニル、トリアジニル、ベンゾチエニル、フリル、ベンゾフリル、ベンゾイミダゾリル、インドリル、イソインドリル、インドリニル、フタラジニル、ピラジニル、ピリダジニル、ピロリル、トリアゾリル、キノリニル、イソキノリニル、ピラゾリル、ピロロピリジニル（例えば１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イルなど）、ピラゾロピリジニル（例えば１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イルなど）、ベンゾオキサゾリル（例えばベンゾ［ｄ］オキサゾール−６−イルなど）、プテリジニル、プリニル、１−オキサ−２，３−ジアゾリル、１−オキサ−２，４−ジアゾリル、１−オキサ−２，５−ジアゾリル、１−オキサ−３，４−ジアゾリル、１−チア−２，３−ジアゾリル、１−チア−２，４−ジアゾリル、１−チア−２，５−ジアゾリル、１−チア−３，４−ジアゾリル、フラザニル、ベンゾフラザニル、ベンゾチオフェニル、ベンゾチアゾリル、ベンゾオキサゾリル、キナゾリニル、キノキサリニル、ナフチリジニル、フロピリジニル、ベンゾチアゾリル（例えばベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イルなど）、インダゾリル（例えば１Ｈ−インダゾール−５−イルなど）および５，６，７，８−テトラヒドロイソキノリンが挙げられるが限定されない。
【００４４】
「複素環式」または「複素環」または「ヘテロシクリル」という用語は、酸素、硫黄および窒素から選択される１、２、３または４個のヘテロ原子に加えて、少なくとも１個の炭素原子を含む４から１２員の単環式、二環式および三環式、飽和および部分的不飽和環から選択される環を指す。「複素環」はまた、５−、６−および／または７員のシクロアルキル、炭素環式芳香族またはヘテロ芳香族環と縮合されるＮ、ＯおよびＳから選択される少なくとも１個のヘテロ原子を含む５から７員の複素環式環も指し、ただし、複素環式環が炭素環式芳香族またはヘテロ芳香族環と縮合される場合、連結点は複素環式環にあり、複素環式環がシクロアルキルと縮合される場合、連結点はシクロアルキルまたは複素環式環にあり得るものとする。
【００４５】
「複素環」はまた、Ｎ、ＯおよびＳから選択される少なくとも１個のヘテロ原子を含む脂肪族スピロ環式環も指し、ただし連結点は複素環式環にあるものとする。環は、飽和であり得るか、または少なくとも１個の二重結合を有し得る（すなわち部分的不飽和）。複素環はオキソで置換され得る。連結点は、複素環式環中の炭素またはヘテロ原子であり得る。ヘテロサイル（ｈｅｔｅｒｏｃｙｌｅ）は、本明細書中で定義されるようなヘテロアリールではない。
【００４６】
複素環の例としては、（第一の優先順位を割り当てられた連結の位置から付番した場合、）１−ピロリジニル、２−ピロリジニル、２，４−イミダゾリジニル、２，３−ピラゾリジニル、１−ピペリジニル、２−ピペリジニル、３−ピペリジニル、４−ピペリジニル、２，５−ピペラジニル、ピラニル、２−モルホリニル、３−モルホリニル、オキシラニル、アジリジニル、チイラニル、アゼチジニル、オキセタニル、チエタニル、１，２−ジチエタニル、１，３−ジチエタニル、ジヒドロピリジニル、テトラヒドロピリジニル、チオモルホリニル、チオキサニル、ピペラジニル、ホモピぺラジニル、ホモピペリジニル、アゼパニル、オキセパニル、チエパニル、１，４−オキサチアニル、１，４−ジオキセパニル、１，４−オキサチエパニル、１，４−オキサアゼパニル、１，４−ジチエパニル、１，４−チアゼパニルおよび１，４−ジアゼパン１，４−ジチアニル、１，４−アザチアニル、オキサゼピニル、ジアゼピニル、チアゼピニル、ジヒドロチエニル、ジヒドロピラニル、ジヒドロフラニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチエニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、１−ピロリジニル、２−ピロリジニル、３−ピロリジニル、インドリニル、２Ｈ−ピラニル、４Ｈ−ピラニル、１，４−ジオキサニル、１，３−ジオキソラニル、ピラゾリニル、ピラゾリジニル、ジチアニル、ジチオラニル、ピラゾリジニルイミダゾリニル、ピリミジノニル、１，１−ジオキソ−チオモルホリニル、３−アザビシコ（ａｚａｂｉｃｙｃｏ）［３．１．０］ヘキサニル、３−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタニルおよびアザビシクロ［２．２．２］ヘキサニルが挙げられるが限定されない。置換複素環としては、１以上のオキソ部分で置換された環系、例えばピペリジニルＮ−オキシド、モルホリニル−Ｎ−オキシド、１−オキソ−１−チオモルホリニルおよび１，１−ジオキソ−１−チオモルホリニルも挙げられる。
【００４７】
置換基は、０から３の範囲の数において、ハロゲン、−Ｒ’、−ＯＲ’、＝Ｏ、＝ＮＲ’、＝Ｎ−ＯＲ’、−ＮＲ’Ｒ’’、−ＳＲ’、−ＳｉＲ’Ｒ’’Ｒ’’’、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ’、−Ｃ（Ｏ）Ｒ’、−ＣＯ２Ｒ’、−ＣＯＮＲ’Ｒ’’、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ’Ｒ’’、−ＮＲ’’Ｃ（Ｏ）Ｒ’、−ＮＲ’−Ｃ（Ｏ）ＮＲ’’Ｒ’’’、−ＮＲ’−ＳＯ２ＮＲ’’’、−ＮＲ’’ＣＯ２Ｒ’、−ＮＨ−Ｃ（ＮＨ２）＝ＮＨ、−ＮＲ’Ｃ（ＮＨ２）＝ＮＨ、−ＮＨ−Ｃ（ＮＨ２）＝ＮＲ’、−Ｓ（Ｏ）Ｒ’、−ＳＯ２Ｒ’、−ＳＯ２ＮＲ’Ｒ’’、−ＮＲ’’ＳＯ２Ｒ、−ＣＮおよび−ＮＯ２、−Ｎ３、−ＣＨ（Ｐｈ）２、パーフルオロ（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシおよびパーフルオロ（Ｃ１−Ｃ４）アルキルから選択され、０、１または２個の置換基を有する基が特に好ましい。Ｒ’、Ｒ’’およびＲ’’’は、それぞれ独立に、水素、未置換（Ｃ１−Ｃ８）アルキルおよびヘテロアルキル、未置換アリール、１から３個のハロゲン、未置換アルキル、アルコキシまたはチオアルコキシ基で置換されたアリールまたはアリール−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル基を指す。Ｒ’およびＲ’’が同じ窒素原子に連結される場合、これらは、窒素原子と組み合わせられて５、６または７員の環を形成し得る。ゆえに、−ＮＲ’Ｒ’’は、１−ピロリジニルおよび４−モルホリニルを含み、「アルキル」は、トリハロアルキル（例えば、−ＣＦ３および−ＣＨ２ＣＦ３）などの基を含み、アリール基が１，２，３，４−テトラヒドロナフタレンである場合、これは、置換または未置換（Ｃ３−Ｃ７）スピロシクロアルキル基で置換され得る。（Ｃ３−Ｃ７）スピロシクロアルキル基は、「シクロアルキル」に対して本明細書中で定義されるものと同様に置換され得る。
【００４８】
好ましい置換基は、ハロゲン、−Ｒ’、−ＯＲ’、＝Ｏ、−ＮＲ’Ｒ’’、−ＳＲ’、−ＳｉＲ’Ｒ’’Ｒ’’’、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ’、−Ｃ（Ｏ）Ｒ’、−ＣＯ２Ｒ’、−ＣＯＮＲ’Ｒ’’、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ’Ｒ’’、−ＮＲ’’Ｃ（Ｏ）Ｒ’、−ＮＲ’’ＣＯ２Ｒ’、−ＮＲ’−ＳＯ２ＮＲ’’Ｒ’’’、−Ｓ（Ｏ）Ｒ’、−ＳＯ２Ｒ’、−ＳＯ２ＮＲ’Ｒ’’、−ＮＲ’’ＳＯ２Ｒ、−ＣＮおよび−ＮＯ２、パーフルオロ（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシおよびパーフルオロ（Ｃ１−Ｃ４）アルキルから選択され、ここでＲ’およびＲ’’は、上記で定義されるとおりである。
【００４９】
「縮合環」という用語は、本明細書中で、２個の環が２個の環原子および１個の結合のみを共通して共有する、多環式環系、例えば二環式または三環式環系を指す。縮合環の例は、縮合二環式シクロアルキル環、例えば、上述のように、［４，４］、［４，５］、［５，５］、［５，６］および［６，６］環系から選択される二環式環；縮合二環式アリール環、例えば上述のような７から１２員の二環式アリール環系、縮合三環式アリール環、例えば上述のような１０から１５員の三環式アリール環系；縮合二環式ヘテロアリール環、例えば上述のような８から１２員の二環式ヘテロアリール環など、縮合三環式ヘテロアリール環、例えば上述のような１１から１４員の三環式ヘテロアリール環など；および上述のような縮合二環式または三環式ヘテロシクリル環として配置される、７から１２個の環原子を有するものなどを含み得る。
【００５０】
本化合物は、不斉中心を含有し得、したがって鏡像異性体として存在し得る。本化合物が２以上の不斉中心を保持する場合、これらは、さらにジアステレオマーとして存在し得る。鏡像異性体およびジアステレオマーは、立体異性体のより広いクラス内に入る。実質的に純粋な分割された鏡像異性体、そのラセミ混合物ならびにジアステレオマーの混合物としての、全てのこのような可能な立体異性体が含まれるものとする。化合物および／または医薬的に許容可能なその塩の全ての立体異性体が含まれるものとする。別段の具体的な言及がない限り、ある１つの異性体への言及は、あらゆる可能性のある異性体に適用される。異性体組成物が指定されない場合、全ての可能な異性体が含まれる。
【００５１】
「実質的に純粋」という用語は、標的立体異性体が、３５重量％を超えない、例えば３０重量％を超えない、さらには例えば２５重量％を超えない、またさらには、例えば２０重量％を超えない、何らかの他の（１または複数の）立体異性体を含有することを意味する。いくつかの実施形態において、「実質的に純粋」という用語は、標的立体異性体が、１０重量％を超えない、例えば５重量％を超えない、例えば１重量％を超えない、何らかの他の（１または複数の）立体異性体を含有することを意味する。
【００５２】
化合物がオレフィン二重結合を含有する場合、別段の断りがない限り、このような二重結合は、ＥおよびＺ幾何異性体の両方を含むものとする。
【００５３】
本化合物のうちいくつかは、水素の異なる連結点とともに存在し得、互変異性体と呼ばれる。例えば、カルボニル−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）−基（ケト型）を含む化合物は、互変異性が起こり、ヒドロキシル−ＣＨ＝Ｃ（ＯＨ）−基（エノール型）を形成し得る。ケトおよびエノール型の両方が、個々に、ならびにその混合物も、適用可能な場合、含まれるものとする。
【００５４】
反応生成物を互いからおよび／または出発物質から分離することは有利であり得る。各工程または一連の工程の所望の生成物が、当技術分野で一般的な技術によって、所望の均一性の度合いまで分離され、および／または精製される（本明細書中で以後、分離される。）。一般的には、このような分離には、多相抽出、溶媒または溶媒混合物からの結晶化、蒸留、昇華またはクロマトグラフィーが含まれる。クロマトグラフィーは、例えば、逆相および順相；サイズ排除；イオン交換；高圧、中圧および低圧液体クロマトグラフィー法および装置；小スケールの分析法；疑似移動床式（「ＳＭＢ」）および分取薄層または厚層クロマトグラフィーならびに小スケールの薄層およびフラッシュクロマトグラフィーの技術を含む、あらゆる数の方法を含み得る。当業者は、所望の分離を達成する可能性が最も高い技術を適用する。
【００５５】
ジアステレオマー混合物は、当業者にとって周知の方法によって、例えばクロマトグラフィーおよび／または分別結晶などによって、それらの物理化学的相違に基づいてそれらの個々のジアステレオマーに分離され得る。鏡像異性体は、適切な光学活性化合物（例えばキラルアルコールまたはモッシャー酸クロリドなどのキラル補助剤）との反応により鏡像異性体混合物をジアステレオマー混合物に変換し、ジアステレオマーを分離し、個々のジアステレオ異性体を対応する純粋な鏡像異性体に変換する（例えば加水分解する）ことによって分離され得る。鏡像異性体はまた、キラルＨＰＬＣカラムの使用によっても分離され得る。
【００５６】
単一の立体異性体、例えば実質的に純粋な鏡像異性体は、光学活性分割剤を用いたジアステレオマーの形成などの方法を用いたラセミ混合物の分割により得ることができる（Ｅｌｉｅｌ，Ｅ．およびＷｉｌｅｎ，Ｓ．Ｓｔｅｒｅｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ｏｆ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ．Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ：Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ，Ｉｎｃ．，１９９４；Ｌｏｃｈｍｕｌｌｅｒ，Ｃ．Ｈ．ら「Ｃｈｒｏｍａｔｏｇｒａｐｈｉｃ  ｒｅｓｏｌｕｔｉｏｎ  ｏｆ  ｅｎａｎｔｉｏｍｅｒｓ：Ｓｅｌｅｃｔｉｖｅ  ｒｅｖｉｅｗ」  Ｊ．Ｃｈｒｏｍａｔｏｇｒ．，１１３（３）（１９７５）：ｐｐ．２８３−３０２）。本発明のキラル化合物のラセミ混合物は、（１）キラル化合物とのイオン性、ジアステレオマー塩の形成および分別結晶化または他の方法による分離、（２）キラル誘導体化試薬によるジアステレオマー化合物の形成、ジアステレオマーの分離および純粋な立体異性体への変換および（３）キラル条件下での実質的に純粋なまたは濃縮された立体異性体の直接的な分離を含む、何らかの適切な方法によって分離され、単離され得る。Ｗａｉｎｅｒ，Ｉｒｖｉｎｇ  Ｗ．，Ｅｄ．Ｄｒｕｇ  Ｓｔｅｒｅｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ：Ａｎａｌｙｔｉｃａｌ  Ｍｅｔｈｏｄｓ  ａｎｄ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ．Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ：Ｍａｒｃｅｌ  Ｄｅｋｋｅｒ，Ｉｎｃ．，１９９３を参照。
【００５７】
「医薬的に許容可能な塩」としては、例えば塩酸塩、リン酸塩、二リン酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩、スルフィン酸塩および硝酸塩から選択される無機酸との塩；ならびに例えばリンゴ酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、酒石酸塩、コハク酸塩、クエン酸塩、乳酸塩、メタンスルホン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩、２−ヒドロキシエチルスルホン酸塩、安息香酸塩、サリチル酸塩、ステアリン酸塩、アルカン酸塩、例えば酢酸塩から選択される有機酸との塩およびＨＯＯＣ−（ＣＨ２）ｎ−ＣＯＯＨ（式中、ｎは０から４から選択される。）との塩が挙げられるが限定されない。同様に、医薬的に許容可能な陽イオンの例としては、ナトリウム、カリウム、カルシウム、アルミニウム、リチウムおよびアンモニウムが挙げられるが限定されない。
【００５８】
さらに、化合物が酸付加塩として得られる場合、酸塩の溶液を塩基性化することによって遊離塩基を得ることができる。逆に、生成物が遊離塩基である場合、塩基性化合物から酸付加塩を調製するための従来の手順に従い、適切な有機溶媒中で遊離塩基を溶解させ、酸でその溶液を処理することによって、医薬的に許容可能な付加塩などの付加塩が生成され得る。当業者は、無毒性の医薬的に許容可能な付加塩を調製するために、不用な実験なく使用され得る様々な合成方法を認識するであろう。
【００５９】
「処置すること（Ｔｒｅａｔｉｎｇ）」、「処置する（ｔｒｅａｔ）」または「処置（ｔｒｅａｔｍｅｎｔ）」とは、少なくとも１個の化合物および／または少なくとも１個のその立体異性体および／または少なくとも１個の医薬的に許容可能なその塩を、例えば癌がある、それを必要とすることが認められる対象に投与することを指す。
【００６０】
「有効量」は、対象において疾患または障害を「処置」するために有効であり、求められる、組織、系、動物またはヒトの生物学的または医学的反応をある程度の顕著な程度まで引き出す、例えば投与した場合に、処置している状態または障害の症状の１以上の発現を予防するかまたはある程度まで改善するのに十分である、少なくとも１個の化合物および／または少なくとも１個のその立体異性体および／または少なくとも１個の医薬的に許容可能なその塩の量を指す。治療的有効量は、化合物、疾患およびその重症度および処置しようとする哺乳動物の齢、体重などによって変動する。
【００６１】
「少なくとも１個の置換基」という用語は、例えば１から４個、例えば１から３個など、さらに１または２個の置換基を含む。例えば、「少なくとも１個の置換基Ｒ１６」は、本明細書中で、１から４個、例えば１から３個など、さらに１または２個の、本明細書中で記載のようなＲ１６のリストから選択される置換基を含む。
【００６２】
本発明は、式：
【化７】
2016521273.tif 000008
【００６３】
の化合物：
その立体異性体および医薬的に許容可能なその塩を提供する。
【００６４】
Ｒ１（およびＲ４、Ｒ５、Ｒ６およびＲ７）は、それぞれ独立に、Ｈ、ハロゲン、ヘテロアルキル、アルキル、アルケニル、シクロアルキル、アリール、飽和または不飽和ヘテロシクリル、ヘテロアリール、アルキニル、−ＣＮ、−ＮＲ１３Ｒ１４、−ＯＲ１３、−ＣＯＲ１３、−ＣＯ２Ｒ１３、−ＣＯＮＲ１３Ｒ１４、−Ｃ（＝ＮＲ１３）ＮＲ１４Ｒ１５、−ＮＲ１３ＣＯＲ１４、−ＮＲ１３ＣＯＮＲ１４Ｒ１５、−ＮＲ１３ＣＯ２Ｒ１４、−ＳＯ２Ｒ１３、−ＮＲ１３ＳＯ２ＮＲ１４Ｒ１５または−ＮＲ１３ＳＯ２Ｒ１４であり、ここでアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロアリール、アリールおよび飽和または不飽和ヘテロシクリルは、少なくも１個の置換基Ｒ１６で置換されていてもよい。
【００６５】
Ｒ１３、Ｒ１４およびＲ１５は、それぞれ独立に、Ｈ、ヘテロアルキル、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、飽和または不飽和ヘテロシクリル、アリールまたはヘテロアリールであり；ここで（Ｒ１３およびＲ１４）および／または（Ｒ１４およびＲ１５）は、それらが連結される（１または複数の）原子と一緒になって、それぞれ少なくも１個の置換基Ｒ１６で置換されていてもよい、シクロアルキル、飽和または不飽和複素環、アリールおよびヘテロアリール環から選択される環を形成し得る。特定の実施形態において、Ｒ１３、Ｒ１４およびＲ１５は、それぞれ独立に、Ｈ、低級アルキルまたは低級アルコキシである。
【００６６】
Ｒ１６は、ハロゲン、置換または未置換アルキル、置換または未置換アルケニル、置換または未置換アルキニル、置換または未置換シクロアルキル、置換または未置換アリール、置換または未置換ヘテロアリール、置換または未置換ヘテロシクリル、オキソ、−ＣＮ、−ＯＲ’、−ＮＲ’Ｒ’’、−ＣＯＲ’、−ＣＯ２Ｒ’、−ＣＯＮＲ’Ｒ’’、−Ｃ（＝ＮＲ’）ＮＲ’’Ｒ’’’、−ＮＲ’ＣＯＲ’’、−ＮＲ’ＣＯＮＲ’Ｒ’’、−ＮＲ’ＣＯ２Ｒ’’、−ＳＯ２Ｒ’、−ＳＯ２アリール、−ＮＲ’ＳＯ２ＮＲ’’Ｒ’’’または−ＮＲ’ＳＯ２Ｒ’’であり、ここでＲ’、Ｒ’’およびＲ’’’は独立に、水素、ハロゲン、置換または未置換アルキル、置換または未置換アルケニル、置換または未置換アルキニル、置換または未置換シクロアルキル、置換または未置換アリール、置換または未置換ヘテロアリール、置換または未置換ヘテロシクリルであり、ここで（Ｒ’およびＲ’’）および／または（Ｒ’’およびＲ’’’）は、それらが連結される原子と一緒になって、シクロアルキル、飽和または不飽和複素環、アリールおよびヘテロアリール環から選択される環を形成し得る。
【００６７】
特定の実施形態におけるＲ１のＲ１６は、ハロゲン、低級アルキルまたは低級アルコキシである。
【００６８】
特定の実施形態におけるＲ１は、ヘテロ−であってもよく、ヘテロアルキル、アルキル、アルケニル、シクロアルキル、アリール、飽和または不飽和ヘテロシクリル、ヘテロアリールから選択される、置換されていてもよい炭化水素であり、ここでアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロアリール、アリールおよび飽和または不飽和ヘテロシクリルは少なくも１個の置換基Ｒ１６で置換されていてもよく、ここで環状構造は、好ましくはＮ、ＳまたはＯの０から３個のヘテロ原子を含む３から８員の環構造であり、アリールは、好ましくはＮ、ＳまたはＯの０から３個のヘテロ原子を含む５または６員の芳香族環であり、ここで、炭化水素は、好ましくはＣ１−Ｃ１２またはＣ１−Ｃ８炭化水素である。
【００６９】
特定の実施形態におけるＲ１は、ヘテロアルキル、アルキル、アルケニル、シクロアルキル、アリール、飽和または不飽和ヘテロシクリル、ヘテロアリールであり、ここで、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロアリール、アリールおよび飽和または不飽和ヘテロシクリルは、少なくも１個の置換基Ｒ１６で置換されていてもよい。
【００７０】
特定の実施形態におけるＲ１は、環状でもよく、特にハロゲン、低級アルキルまたは低級アルコキシで置換されていてもよく、Ｎ、ＳまたはＯの０から３個のヘテロ原子を含む、低級アルキルまたはアルケニルである。例としては、メチルシクロプロピル、シクロへキシル、シクロペンチル、メトキシエチル、ハロゲン化物、メチル、エチル、プロピルおよびブチルが挙げられる。他の代表的なＲ１部分としては、５員の芳香族環、例えばピロール、ピラゾール、イミダゾール、フランおよびその水素化（例えばピロリジン、ピラゾリジン、イミダゾリジン、テトラヒドロフラン）など、および６員の環、例えばベンゼン（フェニル）、ピリジン、ピラン、ジアジン、トリアジンおよびテトラジンおよびその水素化（例えばシクロヘキサン、ジおよびテトラ−ヒドロピリジン、ピペリジン、テトラヒドロピランなど）が挙げられるが、これらはそれぞれ、特にハロゲン、低級アルキルまたは低級アルコキシで置換され得る。
【００７１】
Ｌは、結合、ＣＨ２、ＮＲ１２、ＯまたはＳ（式中、Ｒ１２は、Ｈまたは低級アルキル、例えばメチルである。）である。
【００７２】
Ａは、Ｎ、ＳまたはＯの０から３個のヘテロ原子を含む５または６員の芳香族環である。好ましい５員の芳香族環としては、ピロール、ピラゾール、イミダゾール、フランが挙げられ、６員の環としては、ベンゼン（フェニル）、ピリジン、ピラン、ジアジン、トリアジンおよびテトラジンが挙げられる。
【００７３】
ｎは０、１、２、３または４であり、ここでｎが１より大きい場合、各Ｒ２は異なり得る。特定の実施形態において、ｎは０である（すなわちＡは未置換である。）。
【００７４】
Ｒ２は、ハロゲン、アルキル、−Ｓ−アルキル、−ＣＮ、−ＮＲ１３Ｒ１４、−ＯＲ１３、−ＣＯＲ１３、−ＣＯ２Ｒ１３、−ＣＯＮＲ１３Ｒ１４、−Ｃ（＝ＮＲ１３）ＮＲ１４Ｒ１５、−ＮＲ１３ＣＯＲ１４、−ＮＲ１３ＣＯＮＲ１４Ｒ１５、−ＮＲ１３ＣＯ２Ｒ１４、−ＳＯ２Ｒ１３、−ＮＲ１３ＳＯ２ＮＲ１４Ｒ１５または−ＮＲ１３ＳＯ２Ｒ１４であり；ここでＲ１３、Ｒ１４およびＲ１５は、それぞれ独立に、Ｈ、ヘテロアルキル、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、飽和または不飽和ヘテロシクリル、アリールまたはヘテロアリールであり；ここで（Ｒ１３およびＲ１４）および／または（Ｒ１４およびＲ１５）は、それらが連結される（１または複数の）原子と一緒になって、それぞれ少なくも１個の置換基Ｒ１６で置換されていてもよい、シクロアルキル、飽和または不飽和複素環、アリールおよびヘテロアリール環から選択される環を形成し得る。
【００７５】
特定の実施形態におけるＲ２は、ハロゲン、アルキル、−Ｓ−アルキル、−ＣＮ、−ＮＲ１３Ｒ１４、−ＯＲ１３、−ＣＯＲ１３、−ＣＯ２Ｒ１３、−ＣＯＮＲ１３Ｒ１４、−Ｃ（＝ＮＲ１３）ＮＲ１４Ｒ１５、−ＮＲ１３ＣＯＲ１４、−ＮＲ１３ＣＯＮＲ１４Ｒ１５、−ＮＲ１３ＣＯ２Ｒ１４、−ＳＯ２Ｒ１３、−ＮＲ１３ＳＯ２ＮＲ１４Ｒ１５または−ＮＲ１３ＳＯ２Ｒ１４であり、好ましくは、ここでアルキル（−Ｓ−アルキルを含む。）は低級アルキルであり、Ｒ１３、Ｒ１４およびＲ１５は、それぞれ独立に、Ｈ、低級アルキルまたは低級アルコキシである。
【００７６】
特定の実施形態におけるＲ２は、ハロゲン、低級アルキルまたは低級アルコキシである。
【００７７】
各Ｗは、独立に−（ＣＨ２）−または−Ｃ（Ｏ）−であり、ここでｍが２、３または４である場合、好ましくは１を超えないＷがカルボニルであり；
Ｓ／Ｄは、単結合または二重結合であり、二重結合の場合、Ｒ５およびＲ７は存在せず；
ｍは、０、１、２、３または４、好ましくは０、１、２または３であり、特定の実施形態において、０、１もしくは２または０もしくは１である。
【００７８】
ｐは０である（Ｒ６およびＲ７は存在しない。）か、または１から２の整数であり、ここで、ｐが０である場合、ｍは０ではなく、ｐが１より大きい場合、各Ｒ６および各Ｒ７は異なり得；一般的にｐ＋ｍは１、２、３または４であり、好ましくは１、２または３であり、特定の実施形態において１である。
【００７９】
特定の実施形態において、ｐが２であり、ｍが０もしくは１であるか；ｐが１であり、ｍが０もしくは１（または０、１もしくは２）であるか；またはｐが０であり、ｍが１もしくは２（または１、２もしくは３）である。
【００８０】
Ｒ４およびＲ５またはＲ４およびＲ６またはＲ６およびＲ７またはＲ６およびＲ６（ｐが２である場合）は、それらが連結される原子と一緒になって、少なくも１個の置換基Ｒ１６で置換されていてもよい、シクロアルキル、飽和または不飽和複素環、アリールおよびヘテロアリール環から選択される環を形成し得る。これらの環は、一般的に４から８員であり、５員の芳香族環、例えばピロール、ピラゾール、イミダゾール、フランおよびその水素化（例えばピロリジン、ピラゾリジン、イミダゾリジン、テトラヒドロフラン）など、および６員の環、例えばベンゼン（フェニル）、ピリジン、ピラン、ジアジン、トリアジンおよびテトラジンおよびその水素化（例えばシクロヘキサン、ジおよびテトラ−ヒドロピリジン、ピペリジン、テトラヒドロピランなど）が挙げられるが、これらはそれぞれ、未置換であるかまたは、特にハロゲン、低級アルキル、低級アルコキシ、−ＣＯＲ’またはＮＲ’ＣＯＲ’’で置換され得、ここでＲ’、Ｒ’’は置換または未置換アルケニルである。
【００８１】
特定の実施形態における、Ｒ４およびＲ５（またはＲ６およびＲ７または、ｐが２である場合、Ｒ６およびＲ６）は、置換されていてもよく、特にベンジル、アシル、アクリロイルなどの部分でＮ−置換されていてもよい、ピペリジン、アザシクロヘプタニルまたはアゼチジンを形成する。
【００８２】
特定の実施形態におけるＲ４およびＲ６は、それらが連結される原子と一緒になって、式：
【化８】
2016521273.tif 000009
【００８３】
の環（式中、Ｑは−ＣＨ２−であり；Ｊは−ＣＨ２−であり；ｄおよびｂは、それぞれ独立に、０または１から４の整数である。）を形成する。
【００８４】
特定の実施形態におけるＲ４およびＲ６は、置換されていてもよく、特にベンジル、アシル、アクリロイル、メチルアミン−アクリロイルなどの部分でＮ−置換されていてもよい、フェニル、ピペリジン、アザシクロヘプテニル、ピロリジンを形成する。
【００８５】
本発明は、各組み合わせが入念に個別に引用されてきたかのように、引用される特定のおよび好ましい実施形態の全ての組み合わせを含む。例えば、前出の特定の実施形態において、Ａはフェニルであり；Ｗは−（ＣＨ２）−であり；ＬはＯであり；Ｓ／Ｄは単結合であり；ｍは１であり；ｎは０であり；ｐは１であり；Ｒ１はフェニルであり；Ｒ２は存在せず；Ｒ５はＨであり；Ｒ６およびＲ７はＨであり；その組み合わせ：
【化９】
2016521273.tif 000010
【００８６】
が得られる。
【００８７】
前出のＲ４は、Ｎ−含有Ｃ１−Ｃ８アルキル、Ｎ−含有Ｃ３−Ｃ８シクロアルキルおよびフェニル、例えばメチルアミン、アニリン、アゼチジン、ピロリジン、ピペリジン、アザシクロヘプテニルを含み、これらはそれぞれ置換されていてもよく、特にベンジル、アシル、アクリロイル、置換アクリロイル、プロピオリル、置換プロピオリルなどの部分、例えば次の構造などでＮ−置換されていてもよい：
【化１０】
2016521273.tif 000011
【００８８】
特定の例において、Ｒ４は、１−アクリロイルピぺリジン−４−イル（例えば化合物２７）または１−（ブト−２−イノイル）ピペリジン−４−イル（例えば化合物１７６）である。
【００８９】
本発明はまた、本明細書中の実施例の化合物全ておよび表Ｉ、ＩＩおよびＩＩＩの化合物、その立体異性体および医薬的に許容可能なその塩も提供する。
【００９０】
本対象化合物およびその立体異性体および医薬的に許容可能なその塩は、単独でまたは処置のための少なくとも１つの他の治療剤と組み合わせて使用され得る。いくつかの実施形態において、本化合物、その立体異性体および医薬的に許容可能なその塩は、少なくとも１つのさらなる治療剤と組み合わせて使用され得る。この少なくとも１つのさらなる治療剤は、例えば、抗過剰増殖剤、抗癌剤および化学療法剤から選択され得る。本明細書中で開示される化合物および／またはある１つの医薬的に許容可能な塩は、単一の剤形中で、または個別の剤形として、少なくとも１つの他の治療剤とともに投与され得る。個別の剤形として投与される場合、少なくとも１つの他の治療剤は、本化合物および／または本明細書中で開示されるある１つの医薬的に許容可能な塩の投与前に、投与と同時にまたは投与後に投与され得る。
【００９１】
「化学療法剤」は、作用機序にかかわらず、癌の処置に有用な化学的化合物である。化学療法剤は、「標的化療法」および従来の化学療法で使用される化合物を含む。適切な化学療法剤は、例えばアポトーシスを誘導する薬剤；ポリヌクレオチド（例えばリボザイム）；ポリペプチド（例えば酵素）；薬物；生体摸倣剤；アルカロイド；アルキル化剤；抗腫瘍抗生物質；代謝拮抗剤；ホルモン；白金化合物；抗癌剤、毒素および／または放射性核種が結合したモノクローナル抗体；生物反応修飾剤（例えば、ＩＦＮ−ａなどのインターフェロンおよびＩＬ−２などのインターロイキン）；養子免疫療法剤；造血成長因子；腫瘍細胞分化を誘導する薬剤（例えば全−トランス−レチノイン酸）；遺伝子治療剤；アンチセンス療法剤およびヌクレオチド；腫瘍ワクチン；および血管形成の阻害剤から選択され得る。
【００９２】
化学療法剤の例としては、エルロチニブ（ＴＡＲＣＥＶＡ（登録商標）、Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ／ＯＳＩ  Ｐｈａｒｍ．）；ボルテゾミブ（ＶＥＬＣＡＤＥ（登録商標）、Ｍｉｌｌｅｎｎｉｕｍ  Ｐｈａｒｍ．）；フルベストラント（ＦＡＳＬＯＤＥＸ（登録商標）、ＡｓｔｒａＺｅｎｅｃａ）；スニチニブ（ＳＵＴＥＮＴ（登録商標）、Ｐｆｉｚｅｒ）；レトロゾール（ＦＥＭＡＲＡ（登録商標）、Ｎｏｖａｒｔｉｓ）；メシル酸イマチニブ（ＧＬＥＥＶＥＣ（登録商標）、Ｎｏｖａｒｔｉｓ）；ＰＴＫ７８７／ＺＫ２２２５８４（Ｎｏｖａｒｔｉｓ）；オキサリプラチン（Ｅｌｏｘａｔｉｎ（登録商標）、Ｓａｎｏｆｉ）；５−ＦＵ（５−フルオロウラシル）；ロイコボリン；ラパマイシン（シロリムス、ＲＡＰＡＭＵＮＥ（登録商標）、Ｗｙｅｔｈ）；ラパチニブ（ＴＹＫＥＲＢ（登録商標）、ＧＳＫ５７２０１６、Ｇｌａｘｏ  Ｓｍｉｔｈ  Ｋｌｉｎｅ）；ロナファルニブ（ＳＣＨ６６３３６）；ソラフェニブ（ＮＥＸＡＶＡＲ（登録商標）、Ｂａｙｅｒ）；イリノテカン（ＣＡＭＰＴＯＳＡＲ（登録商標）、Ｐｆｉｚｅｒ）およびゲフィチニブ（ＩＲＥＳＳＡ（登録商標）、ＡｓｔｒａＺｅｎｅｃａ）；ＡＧ１４７８、ＡＧ１５７１（ＳＵ５２７１、Ｓｕｇｅｎ）；アルキル化剤、例えばチオテパおよびＣＹＴＯＸＡＮ（登録商標）シクロホスファミド；アルキルスルホナート、例えばブスルファン、インプロスルファンおよびピポスルファン；アジリジン、例えばベンゾドーパ（ｂｅｎｚｏｄｏｐａ）、カルボコン、メツレドーパ（ｍｅｔｕｒｅｄｏｐａ）、ウレドーパ（ｕｒｅｄｏｐａ）；エチレンイミンおよびメチルメラミン（ｍｅｔｈｙｌａｍｅｌａｍｉｎｅ）、例えばアルトレタミン、トリエチレンメラミン、トリエチレンホスホールアミド、トリエチレンチオホスホールアミドおよびトリメチロメラミン；アセトゲニン（ブラタシンおよびブラタシノンなど）；カンプトテシン（合成類似体トポテカンなど）；ブリオスタチン；カリスタチン；ＣＣ−１０６５およびそのアドゼレシン、カルゼレシンおよびビゼレシン合成類似体；クリプトフィシン（クリプトフィシン１およびクリプトフィシン８など）；ドラスタチン；デュオカルマイシンおよびその合成類似体、例えばＫＷ−２１８９およびＣＢ１−ＴＭ１など；エリュテロビン；パンクラチスタチン；サルコジクチン；スポンジスタチン；ナイトロジェンマスタード、例えばクロランブシル、クロマファジン（ｃｈｌｏｍａｐｈａｚｉｎｅ）、クロロホスファミド、エストラムスチン、イホスファミド、メクロレタミン、メクロレタミンオキシド塩酸塩、メルファラン、ノブエンビキン、フェネステリン（ｐｈｅｎｅｓｔｅｒｉｎｅ）、プレドニムスチン、トロホスファミド、ウラシルマスタード；ニトロソウレア、例えばカルムスチン、クロロゾトシン、ホテムスチン、ロムスチン、ニムスチンおよびラニムスチン；抗生物質、例えばエンジイン抗生物質（例えば、カリケアマイシン、例えばカリケアマイシンガンマ１ＩおよびカリケアマイシンオメガＩ１（Ａｎｇｅｗ  Ｃｈｅｍ．Ｉｎｔｌ．Ｅｄ．Ｅｎｇｌ．（１９９４）３３：１８３−１８６）；７７６７６、例えばダイネミシンＡ；ビスホスホネート、例えばクロドロネート；エスペラミシン；なら��にネオカルチノスタチンクロモフォアおよび関連色素タンパク質エンジイン抗生物質クロモフォア、アクラシノマイシン（ａｃｌａｃｉｎｏｍｙｓｉｎ）、アクチノマイシン、オースラマイシン（ａｕｔｈｒａｍｙｃｉｎ）、アザセリン、ブレオマイシン、カクチノマイシン（ｃａｃｔｉｎｏｍｙｃｉｎ）、カラビシン（ｃａｒａｂｉｃｉｎ）、カミノマイシン（ｃａｍｉｎｏｍｙｃｉｎ）、カルジノフィリン、クロモマイシン、ダクチノマイシン、ダウノルビシン、デトルビシン、６−ジアゾ−５−オキソ−Ｌ−ノルロイシン、ＡＤＲＩＡＭＹＣＩＮ（登録商標）（ドキソルビシン）、モルホリノ−ドキソルビシン、シアノモルホリノ−ドキソルビシン、２−ピロリノ−ドキソルビシンおよびデオキシドキソルビシン）、エピルビシン、エソルビシン、イダルビシン、マルセロマイシン、マイトマイシン、例えばマイトマイシンＣ、ミコフェノール酸、ノガラマイシン、オリボマイシン、ペプロマイシン、ポルフィロマイシン、ピューロマイシン、ケラマイシン（ｑｕｅｌａｍｙｃｉｎ）、ロドルビシン、ストレプトニグリン、ストレプトゾシン、ツベルシジン、ウベニメクス、ジノスタチン、ゾルビシン；代謝拮抗剤、例えばメトトレキサートおよび５−フルオロウラシル（５−ＦＵ）；葉酸類似体、例えばデノプテリン、メトトレキサート、プテロプテリン、トリメトレキサート；プリン類似体、例えばフルダラビン、６−メルカプトプリン、チアミプリン、チオグアニン；ピリミジン類似体、例えばアンシタビン、アザシチジン、６−アザウリジン、カルモフール、シタラビン、ジデオキシウリジン、ドキシフルリジン、エノシタビン、フロクスウリジン；アンドロゲン、例えばカルステロン、プロピオン酸ドロモスタノロン、エピチオスタノール、メピチオスタン、テストラクトン；抗アドレナル（ａｎｔｉ−ａｄｒｅｎａｌｓ）、例えばアミノグルテチミド、ミトタン、トリロスタン；葉酸補充薬、例えばフロリン酸（ｆｒｏｌｉｎｉｃ  ａｃｉｄ）；アセグラトン；アルドホスファミドグリコシド；アミノレブリン酸；エニルウラシル；アムサクリン；ベストラブシル；ビスアントレン；エダトレキサート；デフォファミン（ｄｅｆｏｆａｍｉｎｅ）；デメコルシン（ｄｅｍｅｃｏｌｃｉｎｅ）；ジアジコン（ｄｉａｚｉｑｕｏｎｅ）；エルフォルミチン（ｅｌｆｏｒｍｉｔｈｉｎｅ）；エリプチニウム酢酸塩；エポチロン；エトグルシド；硝酸ガリウム；ヒドロキシウレア；レンチナン；ロニダイニン（ｌｏｎｉｄａｉｎｉｎｅ）；メイタンシノイド、例えばメイタンシンおよびアンサミトシン；ミトグアゾン；ミトキサントロン；モピダンモール（ｍｏｐｉｄａｎｍｏｌ）；ニトラエリン（ｎｉｔｒａｅｒｉｎｅ）；ペントスタチン；フェナメット；ピラルビシン；ロソキサントロン；ポドフィリン酸；２−エチルヒドラジド；プロカルバジン；ＰＳＫ（登録商標）多糖類複合体（ＪＨＳ  Ｎａｔｕｒａｌ  Ｐｒｏｄｕｃｔｓ，Ｅｕｇｅｎｅ，Ｏｒｅｇ．）；ラゾキサン；リゾキシン；シゾフラン；スピロゲルマニウム；テヌアゾン酸；トリアジクオン；２，２’，２’’−トリクロロトリエチルアミン；トリコテセン（例えばＴ−２トキシン、ベラキュリンＡ（ｖｅｒｒａｃｕｒｉｎ  Ａ）、ロリジンＡおよびアングイジン）；ウレタン；ビンデシン；ダカルバジン；マンノムスチン；ミトブロニトール；ミトラクトール；ピポブロマン；ガシトシン（ｇａｃｙｔｏｓｉｎｅ）；アラビノシド（「Ａｒａ−Ｃ」）；シクロホスファミド；チオテパ；タキソイド、例えばＴＡＸＯＬ（登録商標）（パクリタキセル；Ｂｒｉｓｔｏｌ−Ｍｙｅｒｓ  Ｓｑｕｉｂｂ  Ｏｎｃｏｌｏｇｙ，Ｐｒｉｎｃｅｔｏｎ，Ｎ．Ｊ．）、ＡＢＲＡＸＡＮＥ（登録商標）（クレモフォア不含）、パクリタキセルのアルブミン操作ナノ粒子製剤（Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｐａｒｔｎｅｒｓ、Ｓｃｈａｕｍｂｅｒｇ，Ｉｌｌ．）およびＴＡＸＯＴＥＲＥ（登録商標）（ドセタキセル；Ｒｈｏｎｅ−Ｐｏｕｌｅｎｃ  Ｒｏｒｅｒ，Ａｎｔｏｎｙ，Ｆｒａｎｃｅ）；クロラムブシル；ＧＥＭＺＡＲ（登録商標）（ゲムシタビン）；６−チオグアニン；メルカプトプリン；メトトレキサート；白金類似体、例えばシスプラチンおよびカルボプラチン；ビンブラスチン；エトポシド（ＶＰ−１６）；イホスファミド；ミトキサントロン；ビンクリスチン；ＮＡＶＥＬＢＩＮＥ（登録商標）（ビノレルビン）；ノバントロン；テニポシド；エダトレキサート；ダウノマイシン；アミノプテリン；カペシタビン（ＸＥＬＯＤＡ（登録商標））；イバンドロネート；ＣＰＴ−１１；トポイソメラーゼ阻害剤ＲＦＳ２０００；ジフルオロメチルオルニチン（ＤＭＦＯ）；レチノイド、例えばレチノイン酸；および上記のものの何れかの医薬的に許容可能な塩、酸および誘導体が挙げられる。
【００９３】
「化学療法剤」はまた、例えば（ｉ）抗エストロゲンおよび選択的エストロゲン受容体調節物質（ＳＥＲＭ）など、腫瘍においてホルモン作用を制御または阻害するために作用する抗ホルモン剤、例えば、タモキシフェン（ＮＯＬＶＡＤＥＸ（登録商標）；クエン酸タモキシフェンを含む。）、ラロキシフェン、ドロロキシフェン、４−ヒドロキシタモキシフェン、トリオキシフェン、ケオキシフェン、ＬＹ１１７０１８、オナプリストンおよびＦＡＲＥＳＴＯＮ（登録商標）（クエン酸トレミフィン（ｔｏｒｅｍｉｆｉｎｅ  ｃｉｔｒａｔｅ））を含むもの；（ｉｉ）酵素アロマターゼを阻害し、副腎におけるエストロゲン産生を制御するアロマターゼ阻害剤、例えば４（５）−イミダゾール、アミノグルテチミド、ＭＥＧＡＳＥ（登録商標）（酢酸メゲストロール）、ＡＲＯＭＡＳＩＮ（登録商標）（エキセメスタン；Ｐｆｉｚｅｒ）、フォルメスタニ（ｆｏｒｍｅｓｔａｎｉｅ）、ファドロゾール、ＲＩＶＩＳＯＲ（登録商標）（ボロゾール）、ＦＥＭＡＲＡ（登録商標）（レトロゾール；Ｎｏｖａｒｔｉｓ）およびＡＲＩＭＩＤＥＸ（登録商標）（アナストロゾール；ＡｓｔｒａＺｅｎｅｃａ）；（ｉｉｉ）抗アンドロゲン、例えばフルタミド、ニルタミド、ビカルタミド、ロイプロリドおよびゴセレリン；ならびにトロキサシタビン（１，３−ジオキソランヌクレオシドシトシン類似体）；（ｉｖ）タンパク質キナーゼ阻害剤；（ｖ）脂質キナーゼ阻害剤；（ｖｉ）アンチセンスオリゴヌクレオチド、例えば異常な細胞増殖に関連するシグナル伝達経路における遺伝子発現を阻害するものなど、例えばＰＫＣ−アルファ、ラルフおよびＨ−Ｒａｓ；（ｖｉｉ）リボザイム、例えばＶＥＧＦ発現阻害剤（例えばＡＮＧＩＯＺＹＭＥ（登録商標））およびＨＥＲ２発現阻害剤；（ｖｉｉｉ）ワクチン、例えば遺伝子治療ワクチン、例えばＡＬＬＯＶＥＣＴＩＮ（登録商標）、ＬＥＵＶＥＣＴＩＮ（登録商標）およびＶＡＸＩＤ（登録商標）；ＰＲＯＬＥＵＫＩＮ（登録商標）ｒＩＬ−２；トポイソメラーゼ１阻害剤、例えばＬＵＲＴＯＴＥＣＡＮ（登録商標）；ＡＢＡＲＥＬＩＸ（登録商標）ｒｍＲＨ；（ｉｘ）抗血管形成剤、例えばベバシズマブ（ＡＶＡＳＴＩＮ（登録商標）、Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ）；および（ｘ）上記のものの何れかの医薬的に許容可能な塩、酸および誘導体から選択され得る。
【００９４】
「化学療法剤」はまた、例えば、治療用抗体、例えばアレムツズマブ（カムパス（Ｃａｍｐａｔｈ））、ベバシズマブ（ＡＶＡＳＴＩＮ（登録商標）、Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ）；セツキシマブ（ＥＲＢＩＴＵＸ（登録商標）、Ｉｍｃｌｏｎｅ）；パニツムマブ（ＶＥＣＴＩＢＩＸ（登録商標）、Ａｍｇｅｎ）、リツキシマブ（ＲＩＴＵＸＡＮ（登録商標）、Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ／Ｂｉｏｇｅｎ  Ｉｄｅｃ）、ペルツズマブ（ＯＭＮＩＴＡＲＧ（登録商標）、２Ｃ４、Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ）、トラスツズマブ（ＨＥＲＣＥＰＴＩＮ（登録商標）、Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ）、トシツモマブ（ベキサール、Ｃｏｒｉｘｉａ）および抗体薬物複合物、ゲムツズマブオゾガマイシン（ＭＹＬＯＴＡＲＧ（登録商標）、Ｗｙｅｔｈ）からも選択され得る。
【００９５】
対象化合物およびその立体異性体および医薬的に許容可能なその塩と組み合わせて化学療法剤として治療可能性があるヒト化モノクローナル抗体は、例えば、アレムツズマブ、アポリズマブ、アセリズマブ、アトリズマブ、バピニューズマブ、ベバシズマブ、ビバツズマブ、メルタンシン、カンツズマブメルタンシン、セデリズマブ、セルトリズマブペゴル、シドフシツズマブ（ｃｉｄｆｕｓｉｔｕｚｕｍａｂ）、シドツズマブ（ｃｉｄｔｕｚｕｍａｂ）、ダクリズマブ、エクリズマブ、エファリズマブ、エプラツズマブ、エルリズマブ（ｅｒｌｉｚｕｍａｂ）、フェルビズマブ、フォントリズマブ、ゲムツズマブオゾガマイシン、イノツズマブオゾガマイシン、イピリムマブ、ラベツズマブ、リンツズマブ、マツズマブ、メポリズマブ、モタビズマブ、モトビズマブ、ナタリズマブ、ニモツズマブ、ノロビズマブ、ヌマビズマブ、オクレリズマブ、オマリズマブ、パリビズマブ、パスコリズマブ、ペクフシツズマブ、ぺクツズマブ、ペルツズマブ、ぺキセリズマブ、ラリビズマブ、ラニビズマブ、レスリビズマブ、レスリズマブ、レシビズマブ、ロベリズマブ、ルプリズマブ、シブロツズマブ、シプリズマブ、ソンツズマブ、タカツズマブテトラキセタン、タドシズマブ、タリズマブ、テフィバズマブ、トシリズマブ、トラリズマブ、トラスツズマブ、ツコツズマブセルモロイキン、ツクシツズマブ、ウマビズマブ、ウルトキサズマブおよびビシリズマブから選択され得る。
【００９６】
対象化合物およびその立体異性体および医薬的に許容可能なその塩および少なくとも１つの医薬的に許容可能な担体を含む組成物も提供される。
【００９７】
対象化合物およびその立体異性体および医薬的に許容可能なその塩を含む組成物は、経口、局所、直腸、非経口、吸入によるものまたは埋め込みリザーバーを介したものなど様々な公知の方式で投与され得るが、任意の場合で最も適切な経路は、特定の宿主および活性成分が投与されている状態の性質および重症度に依存する。「非経口」という用語は、本明細書中で使用される場合、皮下、皮内、静脈内、筋肉内、関節内、動脈内、滑液嚢内、胸骨内、髄腔内、病巣内および頭蓋内注射または点滴技術を含む。本明細書中で開示される組成物は、単位剤形で都合よく与えられ得、当技術分野で周知の方法の何れかにより調製され得る。
【００９８】
本対象化合物およびその立体異性体および医薬的に許容可能なその塩は、カプセル、錠剤、トローチ剤、糖衣錠、顆粒剤および粉剤などの固形剤形で、またはエリキシル剤、シロップ剤、エマルション、分散液および縣濁液などの液体剤形で経口投与され得る。本明細書中で開示される対象化合物およびその立体異性体および医薬的に許容可能なその塩はまた、分散液、縣濁液または溶液などの滅菌液体剤形で非経口投与することもできる。局所投与のための軟膏、クリーム、ドロップ、経皮パッチまたは粉剤として、眼への投与のための、眼への溶液または縣濁液形態、すなわち点眼薬として、吸入または鼻腔内投与のためのエアロソルスプレーまたは粉末組成物として、または直腸または膣投与のためのクリーム、軟膏、スプレーまたは坐剤として、他の剤形もまた、本明細書中で開示される対象化合物およびその立体異性体および医薬的に許容可能なその塩を投与するために使用することができる。
【００９９】
本明細書中で開示される本化合物および／または少なくとも１つの医薬的に許容可能なその塩および粉末化担体、例えばラクトース、デンプン、セルロース誘導体、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸などを含有するゼラチンカプセルも使用し得る。圧縮錠剤を作製するために同様の希釈剤を使用し得る。錠剤およびカプセル剤の両者とも、一定の時間にわたる医薬の継続的放出を提供するために、持続放出製品として製造され得る。圧縮錠剤は、何らかの不快な味を隠蔽し、錠剤を大気から保護するために糖コーティングまたはフィルムコーティングされ得るか、または消化管での選択的な崩壊のために腸溶性コーティングされ得る。
【０１００】
経口投与のための液体剤形は、患者の受容を促進するための着色剤および香味剤から選択される少なくとも１つの物質をさらに含み得る。
【０１０１】
一般に、水、適切な油、塩水、水性デキストロース（グルコース）および関連糖溶液およびグリコール、例えばプロピレングリコールまたはポリエチレングリコールなどは、非経口溶液に対する適切な担体の例であり得る。非経口投与に対する溶液は、本明細書中に記載の少なくとも１つの化合物、少なくとも１つの適切な安定化剤の水溶性塩を含み得、必要に応じて少なくとも１つの緩衝物質を含み得る。亜硫酸水素ナトリウム、亜硫酸ナトリウムまたはアスコルビン酸などの抗酸化剤は、単独または併用の何れかで、適切な安定化剤の例であり得る。適切な安定化剤の例として、クエン酸およびその塩およびナトリウムＥＤＴＡも使用し得る。さらに、非経口溶液は、例えば塩化ベンザルコニウム、メチル−およびプロピルパラベンおよびクロロブタノールから選択される少なくとも１つの保存剤をさらに含み得る。
【０１０２】
医薬的に許容可能な担体は、例えば、本組成物の活性成分と適合し（およびいくつかの実施形態において活性成分を安定化可能）、処置しようとする対象に有害ではない担体から選択される。例えば、可溶化剤、例えばシクロデキストリン（本明細書中で開示される少なくとも１つの化合物および／または少なくとも１つの医薬的に許容可能な塩とともに特定のより可溶性の複合体を形成し得る。）は、活性成分の送達のための医薬賦形剤として利用され得る。他の担体の例としては、コロイド状二酸化ケイ素、ステアリン酸マグネシウム、セルロース、ラウリル硫酸ナトリウムおよびＤ＆Ｃ  Ｙｅｌｌｏｗ＃１０などの顔料が挙げられる。適切な医薬的に許容可能な担体は、当技術分野の標準的な参考教科書であるＲｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，Ａ．Ｏｓｏｌに記載されている。
【０１０３】
本明細書中で開示される対象化合物およびその立体異性体および医薬的に許容可能なその塩は、インビボアッセイによってＢｔｋ関連疾患の処置における有効性についてさらに調べられ得る。例えば、Ｂｔｋ関連疾患がある動物（例えばマウスモデル）に、本明細書中で開示される化合物および／または少なくとも１つの医薬的に許容可能なその塩を投与し得、その治療効果を評価し得る。このような試験の１以上における肯定的な結果は、科学的な知識の蓄積を向上させるのに十分であり、ゆえに、試験された化合物および／または塩の実際的な有用性を明らかにするのに十分である。結果に基づき、動物、例えばヒトなどに対して適切な投与量範囲および投与経路も決定され得る。
【０１０４】
吸入による投与のために、本対象化合物およびその立体異性体および医薬的に許容可能なその塩は、加圧式パックまたはネブライザーからエアロソルスプレー体裁の形態で都合よく送達され得る。本対象化合物およびその立体異性体および医薬的に許容可能なその塩はまた、粉末としても送達され得、これは製剤化され得、粉末組成物は、吹送粉末吸入装置を用いて吸入され得る。吸入のためのある代表的な送達系は、定量噴霧吸入（ＭＤＩ）エアロソルであり得、これは、例えばフッ化炭素および炭化水素から選択される少なくとも１つの適切な高圧ガス中の本明細書中で開示される対象化合物およびその立体異性体および医薬的に許容可能なその塩の縣濁液または溶液として処方され得る。
【０１０５】
眼への投与の場合、眼への調製物は、角膜および眼の内部領域に化合物を浸透させるのに十分な時間にわたり、本対象化合物およびその立体異性体および少なくとも１つの医薬的に許容可能なその塩と眼の表面との接触が維持されるように、適切な眼用ビヒクル中の対象化合物およびその立体異性体および医薬的に許容可能なその塩の溶液または縣濁液の適切な重量％で処方され得る。
【０１０６】
本明細書中で開示される対象化合物およびその立体異性体および医薬的に許容可能なその塩の投与のための有用な医薬剤形としては、硬および軟ゼラチンカプセル、錠剤、非経口注射物質および経口縣濁液が挙げられるが限定されない。
【０１０７】
投与される投与量は、受容者の年齢、健康および体重、疾患の程度、もしあれば同時処置のタイプ、処置頻度および所望の効果の性質などの要因に依存する。一般に、活性成分の１日投与量は変動し得、例えば０．１から２０００ｍｇ／日である。例えば、所望の結果を得るためには、１日に１０から５００ｍｇを１回または複数回が有効であり得る。
【０１０８】
いくつかの実施形態において、標準的なツーピース硬ゼラチンカプセル剤にそれぞれ例えば粉末の１００ｍｇの本明細書中で開示される対象化合物およびその立体異性体および医薬的に許容可能なその塩、１５０ｍｇのラクトース、５０ｍｇのセルロースおよび６ｍｇのステアリン酸マグネシウムを充填することによって、多数の単位カプセル剤を調製し得る。
【０１０９】
いくつかの実施形態において、本化合物、その立体異性体および医薬的に許容可能なその塩、可消化油、例えばダイズ油、綿実油またはオリーブ油などの混合物を調製し、容積型ポンプを用いてゼラチンに注入して、１００ｍｇの活性成分を含有する軟ゼラチンカプセルを形成させ得る。カプセルを洗浄し、乾燥させる。
【０１１０】
いくつかの実施形態において、投与単位が例えば１００ｍｇの化合物、その立体異性体および医薬的に許容可能なその塩、０．２ｍｇのコロイド状二酸化ケイ素、５ｍｇのステアリン酸マグネシウム、２７５ｍｇの微結晶セルロース、１１ｍｇのデンプンおよび９８．８ｍｇのラクトースを含むように、従来の手順によって多数の錠剤を調製し得る。食味を向上させるかまたは吸収を遅延させるために適切なコーティングが適用され得る。
【０１１１】
いくつかの実施形態において、１０体積％プロピレングリコール中で１．５重量％の本明細書中で開示される化合物および／または少なくとも１つの鏡像異性体、ジアステレオマーまたは医薬的に許容可能なその塩を撹拌することによって、注射による投与に適切な非経口組成物が調製され得る。本溶液は、注射用および滅菌された水で期待される体積にされる。
【０１１２】
いくつかの実施形態において、経口投与のために水性縣濁液を調製し得る。例えば、１００ｍｇの微粉化した化合物、その立体異性体および医薬的に許容可能なその塩、１００ｍｇのカルボキシメチルセルロースナトリウム、５ｍｇの安息香酸ナトリウム、１．０グラムのソルビトール溶液、Ｕ．Ｓ．Ｐ．および０．０２５ｍＬのバニラを含む各５ｍＬの水性縣濁液が使用され得る。
【０１１３】
本化合物、その立体異性体および医薬的に許容可能なその塩が段階的に、または少なくとも１つの他の治療剤と組み合わせて投与される場合、同じ剤形が一般に使用され得る。薬物が物理的な組み合わせで投与される場合、剤形および投与経路は、組み合わせた薬物の適合性に依存して選択されるはずである。したがって、同時投与という用語は、同時または連続的に、またはあるいは、少なくとも２つの活性成分の固定用量の組み合わせとして、少なくとも２つの薬剤の投与を含むと理解されたい。
【０１１４】
本明細書中で開示される化合物、その立体異性体および医薬的に許容可能なその塩は、単独活性成分として、または例えば患者においてＢｔｋ関連疾患を処置するのに有用であることが知られる他の活性成分から選択される少なくとも１つの第二の活性成分と組み合わせて投与され得る。
【０１１５】
本明細書中に記載の例および実施形態が単に説明の目的であり、それに照らした様々な修飾または変化が当業者に対して示唆され、本願の精神および視野および付属の特許請求の範囲の範囲内に含まれるものとすることが理解される。全ての刊行物、本明細書中で引用される特許および特許出願（そこでの引用を含む。）は、全ての目的のためにそれらの全体において参照により本明細書により組み込まれる。
【０１１６】
化合物調製のための一般的反応スキーム
本対象化合物および医薬的に許容可能なその塩は、（ａ）市販の出発物質、（ｂ）文献の手順に記載のように調製され得る既知の出発物質、（ｃ）本明細書中のスキームおよび実験手順に記載の新規中間体から調製され得る。本発明の化合物を作製することにおいて、合成工程の順序は、所望の生成物の収率を向上させるために変動し得る。本発明における化合物のうちいくつかは、次の反応スキームおよびその説明で示されるような方法によって生成され得る。
【０１１７】
スキームＩ
【化１１】
2016521273.tif 000012
【０１１８】
上記スキームＩは、本発明の化合物Ｓ−６を調製するために使用される一般的合成経路を示す（式中、Ａ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４、Ｒ６、Ｌおよびｎは、本明細書中に記載のとおりである。）。還流温度で数時間のＮ，Ｎ−ジアルキルホルムアミドのアセタールまたはＮ，Ｎ−ジアルキルアセトアミドのアセタール中でのメチルケトンＳ−１の反応によって、３−ジアルキルアミノ−１−（アリール、ヘテロアリールまたはアルキル）−２−プロペン−１−オンＳ−２が得られた。中間体Ｓ−３は、ＷＯ２００１／０１９８２９号およびＷＯ２０１１／０４６９６４号に記載のものと実質的に同様の方法によって調製され得る。酢酸などの弱酸中またはトルエン、アセトニトリルまたはジメトキシエタンなどの不活性溶媒中での、８０℃から還流温度での数時間の、触媒酸を用いた、中間体Ｓ−３および適切に置換された３−ジアルキルアミノ−１−（アリール、ヘテロアリールまたはアルキル）−２−プロペン−１−オンＳ−２の反応によって、ニトリル化合物Ｓ−４が得られた。水素化ホウ素ナトリウム（ＮａＢＨ４）、Ｐｄ／ＣまたはＮａＢＨ４などの還元剤とそれに続くＰｄ／Ｃよるピリミジン環の還元によって、テトラヒドロピラゾロピリミジンＳ−５が得られ、アルコール中でのＮａＯＨまたはＫＯＨ＋Ｈ２Ｏ２などのアルカリ条件下またはＨ３ＰＯ４、Ｈ２ＳＯ４またはＢＦ３・ＨＯＡｃなどの酸性条件下での続くニトリルの加水分解によって、カルボキサミドＳ−６が得られた。
【０１１９】
スキームＩＩ
【化１２】
2016521273.tif 000013
【０１２０】
スキームＩＩは、カルボキサミドＳ−１３（式中、Ａ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４、Ｒ５、Ｌ、ｎおよびｐは本明細書中に記載のとおりである。）を調製するための一般的合成経路を記載する。既知の保護されたヒドラジンＳ−７は、文献（Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．１９９２，３５，２３９２）に記載のような方法によって都合よく調製され得る。酸で脱保護して、続いてＴＥＡ／エタノールなどのアルカリ溶媒中で中間体Ｓ−１０とこの構成要素を縮合して（国際公開第ＷＯ２００１／０１９８２９号および同第ＷＯ２０１１／０４６９６４号にも記載）、ピラゾールエステルＳ−９を得た。ピラゾールアルコールＳ−１１は、還元的な過程を通じてエステルＳ−９から調製され得る。この過程に対して使用され得る還元剤としては、ＬｉＢＨ４、ＮａＢＨ４および超水素化物（Ｓｕｐｅｒ  Ｈｙｄｒｉｄｅ）が挙げられるが限定されない。分子内Ｎ−アルキル化または還元性アミン化によって、ニトリルＳ−１２が得られ、スキームＩに記載のものと同じ方法によってカルボキサミドＳ−１３に変換した。
【０１２１】
スキームＩＩＩ
【化１３】
2016521273.tif 000014
【０１２２】
スキームＩＩＩは、カルボキサミドＳ−１３を調製するための代替的な経路を記載する。
【０１２３】
スキームＩＶ
【化１４】
2016521273.tif 000015
【０１２４】
上記スキームＩＶは、本発明の化合物Ｓ−１９およびＳ−２０を調製するために使用されている一般的合成経路を示す（式中、Ａ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４、Ｒ６、Ｌおよびｎは、本明細書中に記載のとおりである。）。ニトリルＳ−３の加水分解によって、スキームＩに記載のものと同じ方法によってカルボキサミドＳ−１８を得た。市販のまたは調製されたハロケトンＳ−２３でのピラゾールカルボキサミドＳ−１８またはピラゾールニトリルＳ−３の環化によって、位置異性体Ｓ−１９およびＳ−２０またはＳ−２１およびＳ−２２が得られた。スキームＩに従い、ニトリルＳ−２１およびＳ−２２を加水分解して、カルボキサミドＳ−１９およびＳ−２０を得た。
【０１２５】
スキームＶ
【化１５】
2016521273.tif 000016
【０１２６】
上記スキームＶは、本発明の化合物Ｓ−２７を調製するために使用されている一般的合成経路を示す（式中、Ａ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４、Ｒ６、Ｌ、ｍおよびｎは、本明細書中に記載のとおりである。）。スキームＩＩ中の工程の１つに従い、アルコール中の市販のまたは調製されたヒドラジンＳ−２４との中間体Ｓ−１０の環化によってピラゾールＳ−２５を調製した。Ｃｕ触媒性カップリング、ブッフバルト反応、ＳＮ２反応または還元的アミン化を含むが限定されない過程によって、中間体Ｓ−２５の分子内環化を行った。最後に、スキームＩに従い、ニトリルＳ−２６を加水分解して、カルボキサミドＳ−２７を得た。あるいは、求核置換とそれに続く分子内環化によってカルボキサミドＳ−２７を得た。
【０１２７】
スキームＶＩ
【化１６】
2016521273.tif 000017
【０１２８】
上記スキームＶＩは、本発明の化合物Ｓ−３０を調製するために使用されている一般的合成経路を示す（式中、Ａ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４、Ｒ６、Ｌ、ｍおよびｎは、本明細書中に記載のとおりである。）。Ｋ２ＣＯ３およびＴＥＡなどの塩基が存在するＤＭＦなどの不活性溶媒中でニトリルＳ−３またはカルボキサミドＳ−１８およびエステルＳ−２９の混合物を加熱することによって、分子内アミドＳ−３０を調製した。
【０１２９】
スキームＶＩＩ
【化１７】
2016521273.tif 000018
【０１３０】
上記スキームＶＩＩは、本発明の化合物Ｓ−３２を調製するために使用されている一般的合成経路を示す（式中、Ａ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４、Ｌおよびｎは、本明細書中に記載のとおりである。）。酢酸などの弱酸中でまたは触媒酸とのトルエン、アセトニトリルまたはジメトキシエタンなどの不活性溶媒中でニトリルＳ−３またはカルボキサミドＳ−１８およびβ−ケトエステルＳ−３１の混合物を加熱することによってアミドＳ−３２を調製した。
【０１３１】
スキームＶＩＩＩ
【化１８】
2016521273.tif 000019
【０１３２】
上記スキームＶＩＩＩは、本発明の化合物Ｓ−３６を調製するために使用されている一般的合成経路を示す（式中、Ａ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ６、Ｒ７、Ｌ、Ｗ、ｍおよびｎは、本明細書中に記載のとおりである。）。Ｋ２ＣＯ３およびＴＥＡなどの塩基が存在するＤＭＦなどの不活性溶媒中でニトリルＳ−３またはカルボキサミドＳ−１８および市販のまたは調製された中間体Ｓ−３３の分子間環化を行って、化合物Ｓ−３６を得た。あるいは、ジアルデヒドＳ−３４とのニトリルＳ−３またはカルボキサミドＳ−１８の縮合と続く還元によって化合物Ｓ−３６を得た。
【０１３３】
［実施例］
下記の実施例は、純粋に代表的であるものとし、何ら限定するものとみなされるべきではない。使用される数（例えば、量、温度など）に関して正確を期するように努めているが、幾分かの実験的エラーおよび逸脱を考慮すべきものである。別段の断りがない限り、温度は℃である。試薬は、Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ、Ａｌｆａ  ＡｅｓａｒまたはＴＣＩなどの市販業者から購入し、別段の断りがない限り、さらなる精製なく使用した。
【０１３４】
別段の断りがない限り、窒素またはアルゴンの陽圧下で、または無水溶媒中で乾燥チューブを用いて、下記で示される反応を行い；シリンジを介した基質および試薬の導入のために反応フラスコにゴム隔膜を装着し；ガラス製品をオーブン乾燥させ、および／または加熱乾燥させた。
【０１３５】
４００ＭＨｚで動作するＡｇｉｌｅｎｔ機器において１Ｈ  ＮＭＲスペクトルを記録した。溶媒としてＣＤＣｌ３、ＣＤ２Ｃｌ２、ＣＤ３ＯＤ、Ｄ２Ｏ、ｄ６−ＤＭＳＯ、ｄ６−アセトンまたは（ＣＤ３）２ＣＯおよび参照標準物質としてテトラメチルシラン（０．００ｐｐｍ）または残留溶媒（ＣＤＣｌ３：７．２５ｐｐｍ；ＣＤ３ＯＤ：３．３１ｐｐｍ；Ｄ２Ｏ：４．７９ｐｐｍ；ｄ６−ＤＭＳＯ：２．５０ｐｐｍ；ｄ６−アセトン：２．０５；（ＣＤ３）２ＣＯ：２．０５）を用いて、１Ｈ  ＮＭＲスペクトルを得た。ピーク多重度が報告される場合、次の略語を使用する：ｓ（一重項）、ｄ（二重項）、ｔ（三重項）、ｑ（四重項）、ｑｎ（五重項）、ｓｘ（六重項）、ｍ（多重項）、ｂｒ（広帯域（ｂｒｏａｄｅｎｅｄ））、ｄｄ（二重項の二重項）、ｄｔ（三重項の二重項）。カップリング定数は、与えられる場合、ヘルツ（Ｈｚ）で報告される。
【０１３６】
ＬＣ−ＭＳ分光計（Ａｇｉｌｅｎｔ  １２６０）検出器：ＭＷＤ（１９０−４００ｎｍ）、質量検出器：６１２０ＳＱ
移動相：Ａ：０．１％ギ酸入りのアセトニトリル、Ｂ：０．１％ギ酸入りの水
カラム：Ｐｏｒｏｓｈｅｌｌ  １２０  ＥＣ−Ｃ１８、４．６×５０ｍｍ、２．７μｍ
勾配方法：流速：１．８ｍＬ／分
【表１】
2016521273.tif 000020
【０１３７】
２０ｍＬ／分の流速で、注入体積２ｍＬで、室温にて、２１４ｎｍおよび２５４ｎｍでのＵＶ検出で、カラム（１５０×２１．２ｍｍ  ＩＤ、５μｍ、Ｇｅｍｉｎｉ  ＮＸ−Ｃ１８）上で分取ＨＰＬＣを行った。
【０１３８】
次の実施例において、下記の略語を使用する：
【表２】
2016521273.tif 000021
【０１３９】
［実施例１］
化合物１−４の合成
化合物１：７−（３−アミノフェニル）−２−（４−フェノキシフェニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボニトリル
【化１９】
2016521273.tif 000022
【０１４０】
工程１：２−（ヒドロキシ（４−フェノキシフェニル）メチレン）マロノニトリル
【化２０】
2016521273.tif 000023
【０１４１】
ＳＯＣｌ２（１．２Ｌ）中の４−フェノキシ安息香酸（３００ｇ、１．４ｍｏｌ）の溶液をＮ２下で３時間、８０℃で撹拌した。混合物を真空濃縮して、中間体（３１５ｇ）を得て、さらに精製せずに次の工程に対してこれを使用した。
【０１４２】
ＴＨＦ（８００ｍＬ）中のプロパンジニトリル（８９．５ｇ、１３５５ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（３５０ｇ、２７１０ｍｍｏｌ）の溶液に０から５℃で２時間にわたりトルエン（８００ｍＬ）中の中間体（３１５ｇ）の溶液を滴下した。得られた混合物をＲＴまで温め、１６時間撹拌した。反応を水（２．０Ｌ）で停止させ、ＥＡ（２．０Ｌ×３）で抽出した。合わせた有機層を１０００ｍＬの３Ｎ  ＨＣｌ水溶液、塩水（２．０Ｌ×３）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濃縮して、粗製生成物（３３０ｇ、９３％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ７．６２（ｄ，Ｊ＝８．８  Ｈｚ，２Ｈ），７．４６−７．３８（ｍ，２Ｈ），７．１８（ｔ，Ｊ＝７．６  Ｈｚ，１Ｈ），７．０６（ｄ，Ｊ＝８．０  Ｈｚ，２Ｈ），６．９４（ｄ，Ｊ＝８．８  Ｈｚ，２Ｈ）．ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ［Ｍ＋１］＋２６２．９．
工程２：２−（メトキシ（４−フェノキシフェニル）メチレン）マロノニトリル
【化２１】
2016521273.tif 000024
【０１４３】
ＣＨ（ＯＭｅ）３（５００ｍＬ）中の２−（ヒドロキシ（４−フェノキシフェニル）メチレン）マロノニトリル（５０ｇ、１９０．８ｍｍｏｌ）の溶液を７５℃に１６時間加熱した。次いで、混合物を濃縮して濃縮残渣を得て、ＭｅＯＨ（５０ｍＬ）で洗浄して、黄色固形物として２５ｇ（４７．５％）の２−（メトキシ（４−フェノキシフェニル）メチレン）マロノニトリルを得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ７．７０（ｄ，Ｊ＝８．４  Ｈｚ，２Ｈ），７．５２−７．４５（ｍ，２Ｈ），７．２８（ｔ，Ｊ＝７．６  Ｈｚ，１Ｈ），７．２２−７．０６（ｍ，４Ｈ），３．９３（ｓ，３Ｈ）．ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ［Ｍ＋１］＋２７６．９．
工程３：５−アミノ−３−（４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボニトリル
【化２２】
2016521273.tif 000025
【０１４４】
エタノール（２００ｍＬ）中の２−（メトキシ（４−フェノキシフェニル）メチレン）マロノニトリル（８０ｇ、２９０ｍｍｏｌ）の溶液にヒドラジン水和物（２０ｍＬ）を添加した。混合物をＲＴで１６時間撹拌し、次いで濃縮して、粗製生成物を得て、ＭｅＯＨ（３０ｍＬ）で洗浄して、灰白色固形物として５５ｇ（６８．８％）の５−アミノ−３−（４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボニトリルを得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １２．１１（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），７．８０（ｄ，Ｊ＝８．８  Ｈｚ，２Ｈ），７．４６−７．３９（ｍ，２Ｈ），７．１８（ｔ，Ｊ＝７．６  Ｈｚ，１Ｈ），７．１２−７．０４（ｍ，４Ｈ），６．４３（ｂｒ  ｓ，２Ｈ）．
工程４：（Ｅ）−Ｎ−（３−（３−（ジメチルアミノ）アクリロイル）フェニル）アセトアミド
【化２３】
2016521273.tif 000026
【０１４５】
分子ふるい（１０部）とともにＤＭＦ−ＤＭＡ（６ｍＬ）中のＮ−（３−アセチルフェニル）アセトアミド（１．７７ｇ、１０．０ｍｍｏｌ）の溶液を１００℃でＮ２下で２時間撹拌した。混合物を濃縮し、ＭＴＢＥ（３０ｍＬ）で洗浄して、黄色固形物として２．１ｇ（９０％）の（Ｅ）−Ｎ−（３−（３−（ジメチルアミノ）アクリロイル）フェニル）アセトアミドを得た。
【０１４６】
工程５：Ｎ−（３−（３−シアノ−２−（４−フェノキシフェニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イル）フェニル）アセトアミド
【化２４】
2016521273.tif 000027
【０１４７】
ＨＯＡｃ（５ｍＬ）中の（Ｅ）−Ｎ−（３−（３−（ジメチルアミノ）アクリロイル）フェニル）アセトアミド（４６ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）の溶液に５−アミノ−３−（４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボニトリル（５５ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を１１８℃で４時間撹拌した。次いで反応混合物を濃縮して濃縮残渣を得て、酢酸エチル（１００ｍＬ）と塩水（１００ｍＬ）との間で分配した。有機層を分離し、塩水（２×１００ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮して、無色油状物質として８０ｍｇ（９０％）のＮ−（３−（３−シアノ−２−（４−フェノキシフェニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イル）フェニル）アセトアミドを得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ［Ｍ＋１］＋４４６．
工程６：７−（３−アミノフェニル）−２−（４−フェノキシフェニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボニトリル
【化２５】
2016521273.tif 000028
【０１４８】
エタノール（６ｍＬ）中のＮ−（３−（３−シアノ−２−（４−フェノキシフェニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イル）フェニル）アセトアミド（２８５ｍｇ、０．６４ｍｍｏｌ）の溶液にＨＣｌ（３ｍＬ）を添加した。混合物を７５℃で３時間撹拌した。濃縮して、黄色固形物として２５０ｍｇ（９７％）の７−（３−アミノフェニル）−２−（４−フェノキシフェニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボニトリルを得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ８．９０（ｄ，Ｊ＝４．４  Ｈｚ，１Ｈ），８．６７（ｂｒ  ｓ，２Ｈ），８．１５（ｄ，Ｊ＝８．８  Ｈｚ，２Ｈ），８．０６（ｓ，１Ｈ），７．８７（ｄ，Ｊ＝８．０  Ｈｚ，１Ｈ），７．６４（ｔ，Ｊ＝８．０  Ｈｚ，１Ｈ），７．５７（ｄ，Ｊ＝４．４  Ｈｚ，１Ｈ），７．４８−７．４４（ｍ，３Ｈ），７．２５−７．１８（ｍ，３Ｈ），７．１３（ｄ，Ｊ＝８．０  Ｈｚ，２Ｈ）．ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ［Ｍ＋１］＋４０４．
化合物２：７−（３−アミノフェニル）−２−（４−フェノキシフェニル）−４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド
【化２６】
2016521273.tif 000029
【０１４９】
工程１：７−（３−アミノフェニル）−２−（４−フェノキシフェニル）−４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボニトリル
【化２７】
2016521273.tif 000030
【０１５０】
エタノール（１０ｍＬ）中の７−（３−アミノフェニル）−２−（４−フェノキシフェニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボニトリル（１５０ｍｇ、０．３７２ｍｍｏｌ）の溶液にＮａＢＨ４（７０ｍｇ、１．８６ｍｍｏｌ）を添加した。混合物をｒｔで１６時間および６０℃で２時間撹拌した。次いで反応混合物を濃縮して濃縮残渣を得て、ＥＡ（５０ｍＬ）と塩水（４０ｍＬ）との間で分配した。有機層を水層から分離し、塩水（５０ｍＬ×２）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濃縮して、黄色固形物として１３５ｍｇ（粗製）の７−（３−アミノフェニル）−２−（４−フェノキシフェニル）−４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボニトリルを得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ［Ｍ＋１］＋４０８．
工程２：７−（３−アミノフェニル）−２−（４−フェノキシフェニル）−４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド
【化２８】
2016521273.tif 000031
【０１５１】
ＤＭＳＯ（２ｍＬ）およびエタノール（２ｍＬ）中の７−（３−アミノフェニル）−２−（４−フェノキシフェニル）−４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボニトリル（１３０ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）の溶液に、５Ｎ  ＮａＯＨ水溶液（１ｍＬ）およびＨ２Ｏ２（１ｍＬ）の溶液を添加した。混合物を６０℃で３０分間撹拌し、濃縮し、ＥＡ（１００ｍＬ）と塩水（１００ｍＬ）との間で分配した。有機層を分離し、塩水（３×１００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、シリカゲル上でクロマトグラフィーカラムによって精製し、ＰＥ／ＥＡで溶出して、黄色固形物として３５ｍｇ（２６％）の７−（３−アミノフェニル）−２−（４−フェノキシフェニル）−４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミドを得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ７．５０（ｄ，Ｊ＝８．４  Ｈｚ，２Ｈ），７．４０−７．３３（ｍ，２Ｈ），７．１６（ｔ，Ｊ＝７．６  Ｈｚ，１Ｈ），７．０６（ｄ，Ｊ＝８．０  Ｈｚ，２Ｈ），７．０３（ｄ，Ｊ＝８．４  Ｈｚ，２Ｈ），６．９７（ｔ，Ｊ＝７．６  Ｈｚ，１Ｈ），６．７６（ｓ，１Ｈ），６．４４（ｄ，Ｊ＝８．４  Ｈｚ，１Ｈ），６．２３−６．２１（ｍ，２Ｈ），５．３０−５．２５（ｍ，１Ｈ），５．０９（ｓ，２Ｈ），３．３０−３．２８（ｍ，１Ｈ），３．１２−３．０２（ｍ，１Ｈ），２．３４−２．２６（ｍ，１Ｈ），２．０５−２．０１（ｍ，１Ｈ）．ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ［Ｍ＋１］＋４２６．
キラルｐｒｅｐ−ＨＰＬＣによって化合物２を２つの鏡像異性体性の立体異性体、化合物２ａ（ピーク１、ＲまたはＳ、キラル分析において保持時間８．９４分）および化合物２ｂ（ピーク２、ＳまたはＲ、キラル分析において保持時間１０．１１分）に分離した。キラル分離条件を下記で示す。
【表３】
2016521273.tif 000032
【０１５２】
キラル分析条件を下記で示す。
【表４】
2016521273.tif 000033
【０１５３】
化合物３および４：７−（３−アクリルアミドフェニル）−２−（４−フェノキシフェニル）−４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミドおよび７−（３−（３−クロロプロパンアミド）フェニル）−２−（４−フェノキシフェニル）−４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド
【化２９】
2016521273.tif 000034
【０１５４】
ＤＣＭ（２ｍＬ）中の７−（３−アミノフェニル）−２−（４−フェノキシフェニル）−４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド（３０ｍｇ、０．０７１ｍｍｏｌ）の溶液にピリジン（０．２ｍＬ）を添加した。次いでアクリロイルクロリド（６ｍｇ、０．０８４ｍｍｏｌ）を滴下して添加した。混合物をＲＴで０．５時間撹拌し、ＤＣＭ（２０ｍＬ）と塩水（２０ｍＬ）との間で分配した。有機層を水層から分離し、塩水（２×２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、Ｐｒｅ−ＴＬＣ（ＤＣＭ／ＣＨ３ＯＨ＝１０／１）によって精製し、白色固形物として１．８２ｍｇ（５．３８％）の７−（３−アクリルアミドフェニル）−２−（４−フェノキシフェニル）−４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミドを得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ  ７．５８（ｄ，Ｊ＝８．８  Ｈｚ，１Ｈ），７．４６（ｄ，Ｊ＝８．８  Ｈｚ，２Ｈ），７．３４−７．２６（ｍ，４Ｈ），７．１０（ｔ，Ｊ＝７．６  Ｈｚ，１Ｈ），７．０４−６．９５（ｍ，４Ｈ），６．８４（ｄ，Ｊ＝７．６  Ｈｚ，１Ｈ），６．３９−６．２５（ｍ，２Ｈ），５．６９（ｄｄ，Ｊ＝２．４，９．６  Ｈｚ，１Ｈ），５．４７−５．４４（ｍ，１Ｈ），３．３８−３．３１（ｍ，１Ｈ），３．２２−３．１２（ｍ，１Ｈ），２．５２−２．４２（ｍ，１Ｈ），２．２３−２．１７（ｍ，１Ｈ）．ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ［Ｍ＋１］＋４８０．
白色固形物としての２．２１ｍｇの副産物７−（３−（３−クロロプロパンアミド）フェニル）−２−（４−フェノキシフェニル）−４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド。１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ  ７．５７（ｄ，Ｊ＝８．０  Ｈｚ，１Ｈ），７．５２（ｄ，Ｊ＝８．８  Ｈｚ，２Ｈ），７．４２−７．３０（ｍ，４Ｈ），７．１６（ｔ，Ｊ＝７．６  Ｈｚ，１Ｈ），７．０９−７．０１（ｍ，４Ｈ），６．８９（ｄ，Ｊ＝８．０  Ｈｚ，１Ｈ），５．５３−５．４８（ｍ，１Ｈ），３．８５（ｔ，Ｊ＝６．４  Ｈｚ，２Ｈ），３．４４−３．３７（ｍ，１Ｈ），３．２６−３．１９（ｍ，１Ｈ），２．８３（ｔ，Ｊ＝６．４  Ｈｚ，２Ｈ），２．６０−２．４４（ｍ，１Ｈ），２．３３−２．２２（ｍ，１Ｈ）．ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ［Ｍ＋１］＋５１６．２．
化合物３に対するものと同様の手順に従い、化合物３ａ（ピーク１、ＲまたはＳ、保持時間４．４５分）および３ｂ（ピーク２、ＲまたはＳ、保持時間７．４１分）を２ａおよび２ｂから調製した。
【０１５５】
キラル分析条件を下記で示す。
【表５】
2016521273.tif 000035
【０１５６】
化合物５：７−（２−アミノフェニル）−２−（４−フェノキシフェニル）−４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド
【化３０】
2016521273.tif 000036
【０１５７】
７−（３−アミノフェニル）−２−（４−フェノキシフェニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボニトリル（工程４から工程５）、化合物２（工程１および２）および化合物６８（工程８）に対するものと同様の手順に従い、当業者により認識される適切な条件下で、所望の生成物を１−（２−ニトロフェニル）エタノンおよび５−アミノ−３−（４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボニトリルから調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ７．４８−７．４４（ｍ，２Ｈ），７．４０−７．３３（ｍ，２Ｈ），７．１５−７．０９（ｍ，１Ｈ），７．０５−６．９７（ｍ，４Ｈ），６．９２（ｔｄ，Ｊ＝８．０，１．２  Ｈｚ，１Ｈ），６．７５（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），６．６４（ｄｄ，Ｊ＝８．０，１．２  Ｈｚ，１Ｈ），６．４６（ｔｄ，Ｊ＝７．６，１．２  Ｈｚ，１Ｈ），６．２３（ｄｄ，Ｊ＝７．６，１．２  Ｈｚ，１Ｈ），５．５７−５．５２（ｍ，１Ｈ），５．１９（ｂｒ  ｓ，２Ｈ），３．２７−３．１７（ｍ，１Ｈ），２．９３（ｔｄ，Ｊ＝２．８，１２．０  Ｈｚ，１Ｈ），２．２１−２．１１（ｍ，１Ｈ），２．１０−２．０５（ｍ，１Ｈ）．ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ［Ｍ＋１］＋４２６．０．
キラルｐｒｅｐ−ＨＰＬＣによって化合物５を２つの鏡像異性体性の立体異性体、化合物５ａ（ピーク１、ＲまたはＳ、キラル分析において保持時間７．３０分）および化合物５ｂ（ピーク２、ＳまたはＲ、キラル分析において保持時間９．６８分）に分離した。キラル分離条件を下記で示す。
【表６】
2016521273.tif 000037
【０１５８】
キラル分析条件を下記で示す。
【表７】
2016521273.tif 000038
【０１５９】
化合物６：７−（２−アクリルアミドフェニル）−２−（４−フェノキシフェニル）−４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド
【化３１】
2016521273.tif 000039
【０１６０】
化合物３に対するものと同様の手順に従い、所望の化合物を化合物５およびアクリロイルクロリドから調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ９．８１（ｓ，１Ｈ），７．５０−７．３２（ｍ，５Ｈ），７．２６（ｔｄ，Ｊ＝７．６，１．２  Ｈｚ，１Ｈ），７．２１−７．０８（ｍ，２Ｈ），７．０４−６．９８（ｍ，４Ｈ），６．７９（ｓ，１Ｈ），６．６０（ｄｄ，Ｊ＝７．６，１．２  Ｈｚ，１Ｈ），６．５０（ｄｄ，Ｊ＝１７．０，１０．２  Ｈｚ，１Ｈ），６．２４（ｄｄ，Ｊ＝１７．０，１．９  Ｈｚ，１Ｈ），５．７７−５．７４（ｍ，２Ｈ），３．２６−３．２２（ｍ，１Ｈ），２．９８−２．９２（ｍ，１Ｈ），２．３２−２．２５（ｍ，１Ｈ），１．９６−１．９３（ｍ，１Ｈ）．ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ［Ｍ＋１］＋４８０．
化合物３に対するものと同様の手順に従い、化合物６ａ（ピーク１、ＲまたはＳ、保持時間４．０２分）および６ｂ（ピーク２、ＲまたはＳ、保持時間６．６８分）を５ａおよび５ｂから調製した。
【０１６１】
キラル分析条件を下記で示す。
【表８】
2016521273.tif 000040
【０１６２】
［実施例２］
化合物７および８の合成
化合物７：７−（３−アミノフェニル）−２−（４−フェノキシフェニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド
【化３２】
2016521273.tif 000041
【０１６３】
ＤＣＥ（２ｍＬ）中の７−（３−アミノフェニル）−２−（４−フェノキシフェニル）−４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド（４ｍｇ、０．０１ｍｍｏｌ）の溶液に活性ＭｎＯ２（１００ｍｇ、１．１５ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を７５℃で２時間撹拌し、ろ過した。Ｐｒｅ−ＴＬＣ（ＤＣＭ／ＣＨ３ＯＨ＝１０／１）によってろ液を精製して、黄色固形物として２ｍｇ（５０％）の７−（３−アミノフェニル）−２−（４−フェノキシフェニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミドを得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ−ｄ４  ａｎｄ  ＣＤＣｌ３−ｄ１）δ  ８．６２（ｄ，Ｊ＝４．４  Ｈｚ，１Ｈ），７．８８（ｄ，Ｊ＝８．８  Ｈｚ，２Ｈ），７．４１−７．３９（ｍ，２Ｈ），７．３１−７．２６（ｍ，３Ｈ），７．１１（ｄ，Ｊ＝４．４  Ｈｚ，１Ｈ），７．１０−７．０４（ｍ，１Ｈ），７．０１−６．９７（ｍ，４Ｈ），６．９０−６．８６（ｍ，１Ｈ）．
化合物８：７−（３−アクリルアミドフェニル）−２−（４−フェノキシフェニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド
【化３３】
2016521273.tif 000042
【０１６４】
ＤＣＭ（１０ｍＬ）中の７−（３−アミノフェニル）−２−（４−フェノキシフェニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド（１００ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＥＡ（３滴）を添加し、続いてアクリロイルクロリド（３２ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）を添加した。混合物をＲＴで１分間撹拌し、ＤＣＭ（５０ｍＬ）と塩水（５０ｍＬ）との間で分配した。有機層を水層から分離し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濃縮し、Ｐｒｅ−ＴＬＣ（ＤＣＭ／ＣＨ３ＯＨ＝１０／１）により精製して、白色固形物として１２ｍｇ（１１％）の７−（３−アクリルアミドフェニル）−２−（４−フェノキシフェニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミドを得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １０．４２（ｓ，１Ｈ），８．８０（ｄ，Ｊ＝４．４  Ｈｚ，１Ｈ），８．４７（ｓ，１Ｈ），８．０７（ｓ，１Ｈ），７．９５（ｄ，Ｊ＝８．８  Ｈｚ，２Ｈ），７．８９（ｄ，Ｊ＝８．４  Ｈｚ，１Ｈ），７．８１（ｄ，Ｊ＝８．０  Ｈｚ，１Ｈ），７．５６（ｔ，Ｊ＝８．０  Ｈｚ，１Ｈ），７．４７（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），７．４２−７．３７（ｍ，３Ｈ），７．１５（ｔ，Ｊ＝７．６  Ｈｚ，１Ｈ），７．０６（ｄ，Ｊ＝８．０  Ｈｚ，２Ｈ），７．０１（ｄ，Ｊ＝８．８  Ｈｚ，２Ｈ），６．４４（ｄｄ，Ｊ＝１０．１，１６．９  Ｈｚ，１Ｈ），６．２６（ｄｄ，Ｊ＝１．６，１６．９  Ｈｚ，１Ｈ），５．７６（ｄｄ，Ｊ＝１．６，１０．１  Ｈｚ，１Ｈ）．ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ［Ｍ＋１］＋４７６．
［実施例３］
化合物９−１０の合成
化合物９：７−（２−アミノフェニル）−２−（４−（ベンジルオキシ）フェニル）−４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド
【化３４】
2016521273.tif 000043
【０１６５】
工程１、２、３：５−アミノ−３−（４−（ベンジルオキシ）フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボニトリル
【化３５】
2016521273.tif 000044
【０１６６】
当業者により認識される適切な条件下で、５−アミノ−３−（４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボニトリルに対するもの（工程１から３）と同様の手順に従い、所望の生成物を４−（ベンジルオキシ）安息香酸から調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １２．０１（ｓ，１Ｈ），７．７２（ｄ，Ｊ＝８．８  Ｈｚ，２Ｈ），７．５０−７．４４（ｍ，２Ｈ），７．４４−７．３７（ｍ，２Ｈ），７．３６−７．３２（ｍ，１Ｈ），７．１１（ｄ，Ｊ＝７．２  Ｈｚ，２Ｈ），６．３９（ｂｒ  ｓ，２Ｈ）ａｎｄ  ５．１６（ｓ，２Ｈ）．
工程４、５：２−（４−（ベンジルオキシ）フェニル）−７−（２−ニトロフェニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボニトリル
【化３６】
2016521273.tif 000045
【０１６７】
当業者により認識される適切な条件下で、Ｎ−（３−（３−シアノ−２−（４−フェノキシフェニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イル）フェニル）アセトアミドに対するもの（工程４および工程５）と同様の手順に従い、所望の生成物を１−（２−ニトロフェニル）エタノンおよび５−アミノ−３−（４−（ベンジルオキシ）フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボニトリルから調製した。
【０１６８】
工程６：７−（２−アミノフェニル）−２−（４−ヒドロキシフェニル）−４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボニトリル
【化３７】
2016521273.tif 000046
【０１６９】
ＣＨ３ＯＨ（２０ｍＬ）およびＤＣＭ（２０ｍＬ）中の２−（４−（ベンジルオキシ）フェニル）−７−（２−ニトロフェニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボニトリル（２ｇ、４．４７ｍｍｏｌ）の溶液に１０％ｗ／ｗＰｄ／Ｃ（３００ｍｇ）を添加した。混合物をＲＴでＨ２下で１６時間撹拌した。ろ過し、シリカゲル上でクロマトグラフィーカラムにより精製して（ＤＣＭ／ＣＨ３ＯＨで溶出）、黄色固形物として０．９２ｇ（６２％）の７−（２−アミノフェニル）−２−（４−ヒドロキシフェニル）−４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボニトリルを得た。ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｅ）［Ｍ＋１］＋３３１．９．
工程７：７−（２−アミノフェニル）−２−（４−（ベンジルオキシ）フェニル）−４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボニトリル
【化３８】
2016521273.tif 000047
【０１７０】
アセトン（１０ｍＬ）中の７−（２−アミノフェニル）−２−（４−ヒドロキシフェニル）−４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボニトリル（３３１ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）の溶液に（ブロモメチル）ベンゼン（２０４ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（２７６ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）を添加した。混合物をＲＴで１６時間撹拌した。５０ｍＬのアセトンを添加し、ろ過した。ろ液を濃縮して、黄色固形物として４００ｍｇ（９５％）の７−（２−アミノフェニル）−２−（４−（ベンジルオキシ）フェニル）−４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボニトリルを得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ［Ｍ＋１］＋４２１．９．
工程８：７−（２−アミノフェニル）−２−（４−（ベンジルオキシ）フェニル）−４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド
【化３９】
2016521273.tif 000048
【０１７１】
化合物２に対する工程２と同様の手順を用いて、所望の生成物を７−（２−アミノフェニル）−２−（４−（ベンジルオキシ）フェニル）−４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボニトリルから調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ７．４７−７．３３（ｍ，７Ｈ），７．０６（ｄ，Ｊ＝８．４  Ｈｚ，２Ｈ），６．９６（ｔ，Ｊ＝７．６  Ｈｚ，１Ｈ），６．７５（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），６．６８（ｄ，Ｊ＝７．６  Ｈｚ，１Ｈ），６．５０（ｔ，Ｊ＝７．６  Ｈｚ，１Ｈ），６．２８（ｄ，Ｊ＝７．６  Ｈｚ，１Ｈ），５．５９−５．５４（ｍ，１Ｈ），５．１９（ｂｒ  ｓ，２Ｈ），５．１２（ｓ，２Ｈ），３．３０−３．２０（ｍ，１Ｈ），３．０２−２．９２（ｍ，１Ｈ），２．２５−２．１４（ｍ，１Ｈ）ａｎｄ  ２．１３−２．０３（ｍ，１Ｈ）．ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ［Ｍ＋１］＋４３９．９．
化合物１０：７−（２−アクリルアミドフェニル）−２−（４−（ベンジルオキシ）フェニル）−４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド
【化４０】
2016521273.tif 000049
【０１７２】
化合物８に対するものと同様の手順を用いて、所望の生成物を７−（２−アミノフェニル）−２−（４−（ベンジルオキシ）フェニル）−４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミドおよびアクリロイルクロリドから調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ９．８４（ｓ，１Ｈ），７．４６−７．３７（ｍ，７Ｈ），７．３３−７．２８（ｍ，２Ｈ），７．２１（ｔ，Ｊ＝７．６  Ｈｚ，１Ｈ），７．０６（ｄ，Ｊ＝８．８  Ｈｚ，２Ｈ），６．８１（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），６．６４（ｄ，Ｊ＝７．６  Ｈｚ，１Ｈ），６．５３（ｄｄ，Ｊ＝１０．３，１６．８  Ｈｚ，１Ｈ），６．２７（ｄ，Ｊ＝１．８，１６．８  Ｈｚ，１Ｈ），５．５９−５．５７（ｍ，２Ｈ），５．１２（ｓ，２Ｈ），３．３０−３．２６（ｍ，１Ｈ），３．０４−２．９２（ｍ，１Ｈ），２．３５−２．２７（ｍ，１Ｈ）ａｎｄ  １．９５−１．９７（ｍ，１Ｈ）．ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ［Ｍ＋１］＋４９３．９．
キラルｐｒｅｐ−ＨＰＬＣによって化合物１０を２つの鏡像異性体性の立体異性体、化合物１０ａ（ピーク１、ＲまたはＳ、キラル分析において保持時間３．１５分）および化合物１０ｂ（ピーク２、ＳまたはＲ、キラル分析において保持時間３．９１分）に分離した。キラル分離条件を下記で示す。
【表９】
2016521273.tif 000050
【０１７３】
キラル分析条件を下記で示す。
【表１０】
2016521273.tif 000051
【０１７４】
［実施例４］
化合物１１−１２の合成
化合物１１：７−（２−アミノフェニル）−２−（４−（４−フルオロフェノキシ）フェニル）−４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド
【化４１】
2016521273.tif 000052
【０１７５】
工程１：ベンジル２−（３−シアノ−２−（４−ヒドロキシフェニル）−４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イル）フェニルカルバマート
【化４２】
2016521273.tif 000053
【０１７６】
ＴＨＦ（３０ｍＬ）中の７−（２−アミノフェニル）−２−（４−ヒドロキシフェニル）−４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボニトリル（７３０ｍｇ、２．２１ｍｍｏｌ）の溶液にＫ２ＣＯ３（６１０ｍｇ、４．４２ｍｍｏｌ）、ＣｂｚＣｌ（５６４ｍｇ、３．３２ｍｍｏｌ）を添加した。６５℃で１６時間撹拌した後、混合物を真空濃縮した。残渣を１５０ｍＬのＤＣＭと１５０ｍＬの塩水との間で分配した。有機層を水層から分離し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、シリカゲル上でクロマトグラフィーカラムによって精製し、ＤＣＭ／ＣＨ３ＯＨで溶出して、白色固形物として３７０ｍｇ（６２％）のベンジル２−（３−シアノ−２−（４−ヒドロキシフェニル）−４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イル）フェニルカルバマートを得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ９．７１（ｓ，１Ｈ），９．３３（ｓ，１Ｈ），７．６６（ｓ，１Ｈ），７．５８（ｄ，Ｊ＝８．４  Ｈｚ，２Ｈ），７．４４−７．２８（ｍ，７Ｈ），７．１７（ｔ，Ｊ＝７．６  Ｈｚ，１Ｈ），６．７９（ｄ，Ｊ＝８．４  Ｈｚ，２Ｈ），６．５９（ｄ，Ｊ＝７．６  Ｈｚ，１Ｈ），５．８２−５．７７（ｍ，１Ｈ），５．１７（ｓ，２Ｈ），３．２５−３．１８（ｍ，１Ｈ），２．９７−２．８７（ｍ，１Ｈ），２．３６−２．２４（ｍ，１Ｈ），２．０８−２．００（ｍ，１Ｈ）．
工程２：ベンジル２−（３−シアノ−２−（４−（４−フルオロフェノキシ）フェニル）−４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イル）フェニルカルバマート
【化４３】
2016521273.tif 000054
【０１７７】
２０ｍＬのＤＣＭ中のベンジル２−（３−シアノ−２−（４−ヒドロキシフェニル）−４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イル）フェニルカルバマート（３７０ｍｇ、０．８ｍｍｏｌ）の溶液に４−フルオロフェニルボロン酸（１６７ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）、ＴＥＡ（１６２ｍｇ、１．６ｍｍｏｌ）およびＣｕ（ＯＡｃ）２（２１６ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）を添加した。ＲＴで１６時間撹拌した後、１００ｍＬのＤＣＭ、１０ｍＬのＣＨ３ＯＨおよび１００ｍＬの塩水を混合物に添加した。有機層を水層から分離し、塩水（１００ｍＬ×２）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、シリカゲル上でクロマトグラフィーカラムによって精製し、ＤＣＭ／ＣＨ３ＯＨで溶出して、白色固形物として３３４ｍｇ（７５％）のベンジル２−（３−シアノ−２−（４−（４−フルオロフェノキシ）フェニル）−４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イル）フェニルカルバマートを得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ９．３４（ｓ，１Ｈ），７．７６−７．７４（ｍ，３Ｈ），７．４５−７．１０（ｍ，１２Ｈ），７．０２（ｄ，Ｊ＝８．４  Ｈｚ，２Ｈ），６．５９（ｄ，Ｊ＝８．０  Ｈｚ，１Ｈ），５．８５−５．８０（ｍ，１Ｈ），５．１７（ｓ，２Ｈ），３．２５−３．１８（ｍ，１Ｈ），２．９７−２．８７（ｍ，１Ｈ），２．３６−２．２４（ｍ，１Ｈ），２．０８−２．００（ｍ，１Ｈ）．
工程３：ベンジル２−（３−カルバモイル−２−（４−（４−フルオロフェノキシ）フェニル）−４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イル）フェニルカルバマート
【化４４】
2016521273.tif 000055
【０１７８】
化合物２に対する工程２と同様の手順を用いて、所望の生成物をベンジル２−（３−シアノ−２−（４−（４−フルオロフェノキシ）フェニル）−４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イル）フェニルカルバマートから調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ［Ｍ＋１］＋５７７．９．
工程４：７−（２−アミノフェニル）−２−（４−（４−フルオロフェノキシ）フェニル）−４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド
【化４５】
2016521273.tif 000056
【０１７９】
５ｍＬのＤＣＭおよび５ｍＬのＣＨ３ＯＨ中のベンジル２−（３−カルバモイル−２−（４−（４−フルオロフェノキシ）フェニル）−４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イル）フェニルカルバマート（１００ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）の溶液に１０％ｗ／ｗＰｄ／Ｃ（５０ｍｇ）を添加した。ＲＴでＨ２下で１６時間撹拌した後、混合物をろ過し、ＤＣＭ／ＣＨ３ＯＨ（１／１、５０ｍＬ）でケーキを洗浄した。ろ液を濃縮し、シリカゲル上でクロマトグラフィーカラムによって精製し、ＤＣＭ／ＣＨ３ＯＨで溶出して、白色固形物として１０ｍｇ（１３％）の７−（２−アミノフェニル）−２−（４−（４−フルオロフェノキシ）フェニル）−４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミドを得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ−ｄ４）δ  ７．３９（ｄ，Ｊ＝８．８  Ｈｚ，２Ｈ），７．０２−６．９１（ｍ，７Ｈ），６．６６（ｄ，Ｊ＝７．６  Ｈｚ，１Ｈ），６．５３（ｔ，Ｊ＝７．６  Ｈｚ，１Ｈ），６．３３（ｄ，Ｊ＝７．６  Ｈｚ，１Ｈ），５．５４−５．５０（ｍ，１Ｈ），３．３０−３．２４（ｍ，１Ｈ），３．１２−３．０６（ｍ，１Ｈ）ａｎｄ  ２．３１−２．２０（ｍ，２Ｈ）．ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ［Ｍ＋１］＋４４３．９．
化合物１２：７−（２−アクリルアミドフェニル）−２−（４−（４−フルオロフェノキシ）フェニル）−４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド
【化４６】
2016521273.tif 000057
【０１８０】
化合物８に対するものと同様の手順を用いて、所望の生成物を７−（２−アミノフェニル）−２−（４−（４−フルオロフェノキシ）フェニル）−４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミドおよびアクリロイルクロリドから調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ−ｄ４）δ  ７．４７（ｄ，Ｊ＝８．４  Ｈｚ，２Ｈ），７．３９（ｔ，Ｊ＝７．６  Ｈｚ，１Ｈ），７．３３（ｔ，Ｊ＝７．６  Ｈｚ，１Ｈ），７．２６（ｔ，Ｊ＝７．６  Ｈｚ，１Ｈ），７．１２−７．００（ｍ，６Ｈ），６．８１（ｄ，Ｊ＝８．０  Ｈｚ，１Ｈ），６．５３−６．４６（ｍ，１Ｈ），６．３９−６．３５（ｍ，１Ｈ），５．８７−５．７６（ｍ，１Ｈ），５．７３−５．６９（ｍ，１  Ｈ），３．３６−３．３０（ｍ，１Ｈ），３．２２−３．１７（ｍ，１Ｈ），２．４５−２．３９（ｍ，１  Ｈ）ａｎｄ  ２．１７−２．１４（ｍ，１Ｈ）．ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ［Ｍ＋１］＋４９７．９．
［実施例５］
化合物１３−１４の合成
化合物１３：７−（２−（メチルアミノ）フェニル）−２−（４−フェノキシフェニル）−４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド
【化４７】
2016521273.tif 000058
【０１８１】
工程１：Ｎ−（２−（３−シアノ−２−（４−フェノキシフェニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イル）フェニル）−２，２，２−トリフルオロアセトアミド
【化４８】
2016521273.tif 000059
【０１８２】
５ｍＬのＤＣＭ中の７−（２−アミノフェニル）−２−（４−フェノキシフェニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボニトリル（６０ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）の溶液に３滴のＤＩＥＡおよび３滴のトリフルオロ酢酸無水物を添加した。反応混合物をｒｔで２時間撹拌し、次いで水（２０ｍＬ）とＤＣＭ（２０ｍＬ）との間で分配した。有機層を濃縮して、黄色固形物として生成物を得て（５０ｍｇ、収率６７％）、さらに精製せずに次の工程でこれを使用した。
【０１８３】
工程２：７−（２−（メチルアミノ）フェニル）−２−（４−フェノキシフェニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボニトリル
【化４９】
2016521273.tif 000060
【０１８４】
５ｍＬのアセトン中のＮ−（２−（３−シアノ−２−（４−フェノキシフェニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イル）フェニル）−２，２，２−トリフルオロアセトアミド（５０ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）の溶液にＫＯＨ（１１．２ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）およびＣＨ３Ｉ（０．５ｍＬ）を添加した。反応混合物をｒｔで１５時間撹拌し、次いで濃縮して、アセトンを除去した。残渣を２０ｍＬの水と２０ｍＬのＥＡとの間で分配した。有機層を濃縮し、ｐｒｅ−ＴＬＣ（ＰＥ／ＥＡ＝２／１）によって精製して、白色固形物として生成物を得た（１５ｍｇ、収率：３７％）。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ８．８２（ｄ，Ｊ＝４．４  Ｈｚ，１Ｈ），７．９７（ｄ，Ｊ＝８．８  Ｈｚ，２Ｈ），７．４７−７．３８（ｍ，４Ｈ），７．３１（ｄｄ，Ｊ＝１．６，７．２  Ｈｚ，１Ｈ），７．２３−７．１７（ｍ，３Ｈ），７．１１（ｄ，Ｊ＝８．８  Ｈｚ，２Ｈ），６．７７−６．６９（ｍ，２Ｈ），５．３５−５．３１（ｍ，１Ｈ），２．６８（ｄ，Ｊ＝４．８  Ｈｚ，３Ｈ）．ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ［Ｍ＋１］＋４１７．９．
工程３：７−（２−（メチルアミノ）フェニル）−２−（４−フェノキシフェニル）−４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボニトリル
【化５０】
2016521273.tif 000061
【０１８５】
１０ｍＬ  ＥｔＯＨ中の７−（２−（メチルアミノ）フェニル）−２−（４−フェノキシフェニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボニトリル（２５０ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）の溶液にＮａＢＨ４（１００ｍｇ）を添加した。反応混合物をｒｔで１５時間撹拌し、次いで濃縮して、ＥｔＯＨを除去した。残渣を３０ｍＬの水と３０ｍＬのＥＡとの間で分配した。有機層を濃縮した。残渣を１０ｍＬのＭｅＯＨ中で溶解し、続いて１０％ｗ／ｗＰｄ／Ｃ（５０ｍｇ）を溶解した。反応混合物をｒｔでＨ２の１気圧下で１５時間撹拌した。次いで、混合物をろ過した。ろ液を濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥＡ＝１／１）によって精製して、白色固形物として生成物を得た（１４４ｍｇ、収率：５６．５％）。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ［Ｍ＋１］＋４２１．９．
工程４：７−（２−（メチルアミノ）フェニル）−２−（４−フェノキシフェニル）−４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド
【化５１】
2016521273.tif 000062
【０１８６】
化合物２に対する工程２と同様の手順を用いて、所望の生成物を７−（２−（メチルアミノ）フェニル）−２−（４−フェノキシフェニル）−４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボニトリルから調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ７．４９（ｄ，Ｊ＝８．８  Ｈｚ，２Ｈ），７．４４−７．３５（ｍ，２Ｈ），７．１８−７．０１（ｍ，６Ｈ），６．７６（ｓ，１Ｈ），６．５８（ｄ，Ｊ＝７．６  Ｈｚ，２Ｈ），６．５４（ｔ，Ｊ＝７．６  Ｈｚ，１Ｈ），６．２８（ｄｄ，Ｊ＝１．２，７．６  Ｈｚ，１Ｈ），５．６０−５．５７（ｍ，１Ｈ），５．５０−５．４９（ｍ，１Ｈ），３．２９−３．２４（ｍ，１Ｈ），２．９８−２．９３（ｍ，１Ｈ），２．７６（ｄ，Ｊ＝４．８  Ｈｚ，３Ｈ），２．２４−２．１８（ｍ，１Ｈ），２．０６−２．０３（ｍ，１Ｈ）．ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ［Ｍ＋１］＋４３９．８．
化合物１４：７−（２−（Ｎ−メチルアクリルアミド）フェニル）−２−（４−フェノキシフェニル）−４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド
【化５２】
2016521273.tif 000063
【０１８７】
化合物８に対するものと同様の手順を用いて、所望の生成物を７−（２−（メチルアミノ）フェニル）−２−（４−フェノキシフェニル）−４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミドおよびアクリロイルクロリドから調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ７．４５−７．３７（ｍ，６Ｈ），７．２９−７．２４（ｍ，１Ｈ），７．１５（ｔ，Ｊ＝７．６  Ｈｚ，１Ｈ），７．０６−７．００（ｍ，５Ｈ），６．８１（ｄ，Ｊ＝７．６  Ｈｚ，１Ｈ），６．２５−６．１６（ｍ，２Ｈ），５．９４−５．８７（ｍ，１Ｈ），５．６３−５．５１（ｍ，１Ｈ），５．４１−５．３５（ｍ，１Ｈ），３．４１−３．２２（ｍ，５Ｈ），２．４１−１．９７（ｍ，２Ｈ）．ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ［Ｍ＋１］＋４９３．９．
［実施例６］
化合物１５−１６の合成
化合物１５：２−（４−（４−フルオロフェノキシ）フェニル）−７−（２−（メチルアミノ）フェニル）−４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド
【化５３】
2016521273.tif 000064
【０１８８】
工程１：Ｎ−（２−（３−シアノ−２−（４−ヒドロキシフェニル）−４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イル）フェニル）−２，２，２−トリフルオロアセトアミド
【化５４】
2016521273.tif 000065
【０１８９】
ＤＣＭ（１０ｍＬ）中の７−（２−アミノフェニル）−２−（４−ヒドロキシフェニル）−４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボニトリル（３３．１ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）の溶液にトリフルオロ酢酸無水物（１滴）およびＤＩＥＡ（１滴）を添加した。ＲＴで１時間撹拌した後、混合物を１０ｍＬのＤＣＭと１０ｍＬの塩水との間で分配した。有機層を水層から分離し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濃縮して、黄色固形物として４０ｍｇ（９３％）のＮ−（２−（３−シアノ−２−（４−ヒドロキシフェニル）−４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イル）フェニル）−２，２，２−トリフルオロアセトアミドを得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ［Ｍ＋１］＋４２７．８．
工程２：Ｎ−（２−（３−シアノ−２−（４−（４−フルオロフェノキシ）フェニル）−４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イル）フェニル）−２，２，２−トリフルオロアセトアミド
【化５５】
2016521273.tif 000066
【０１９０】
ＤＣＭ（３ｍＬ）中のＮ−（２−（３−シアノ−２−（４−ヒドロキシフェニル）−４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イル）フェニル）−２，２，２−トリフルオロアセトアミド（４２．７ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）の溶液に４−フルオロフェニルボロン酸（１７ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）、ＴＥＡ（２１ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）およびＣｕ（ＯＡｃ）２（２２ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）を添加した。ＲＴで１６時間撹拌した後、混合物をＰｒｅ−ＴＬＣ（ＤＣＭ／ＣＨ３ＯＨ＝２０／１）によって精製して、無色油状物質として３０ｍｇ（５７％）のＮ−（２−（３−シアノ−２−（４−（４−フルオロフェノキシ）フェニル）−４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イル）フェニル）−２，２，２−トリフルオロアセトアミドを得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １１．３３（ｓ，１Ｈ），７．９０−７．７７（ｍ，３Ｈ），７．５２−７．３７（ｍ，３Ｈ），７．３４−７．２７（ｍ，２Ｈ），７．２２−７．１４（ｍ，２Ｈ），７．１０（ｄ，Ｊ＝８．８  Ｈｚ，２Ｈ），６．８０（ｄ，Ｊ＝６．４  Ｈｚ，１Ｈ），５．８０−５．７５（ｍ，１Ｈ），３．３７−３．２８（ｍ，１Ｈ），３．０９−２．９５（ｍ，１Ｈ），２．５０−２．３７（ｍ，１Ｈ），２．１０−１．９５（ｍ，１Ｈ）．ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ［Ｍ＋１］＋５２１．８．
工程３：Ｎ−（２−（３−シアノ−２−（４−（４−フルオロフェノキシ）フェニル）−４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イル）フェニル）−２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−メチルアセトアミド
【化５６】
2016521273.tif 000067
【０１９１】
アセトン（１０ｍＬ）中のＮ−（２−（３−シアノ−２−（４−（４−フルオロフェノキシ）フェニル）−４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イル）フェニル）−２，２，２−トリフルオロアセトアミド（１８７ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）の溶液にＫ２ＣＯ３（１００ｍｇ、０．７２ｍｍｏｌ）およびＣＨ３Ｉ（１５滴）を添加した。ＲＴで２時間撹拌した後、混合物をろ過した。ろ液を濃縮して、黄色固形物として１９２ｍｇ（１００％）のＮ−（２−（３−シアノ−２−（４−（４−フルオロフェノキシ）フェニル）−４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イル）フェニル）−２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−メチルアセトアミドを得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ［Ｍ＋１］＋５３５．８．
工程４：２−（４−（４−フルオロフェノキシ）フェニル）−７−（２−（メチルアミノ）フェニル）−４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド
【化５７】
2016521273.tif 000068
【０１９２】
化合物２に対する工程２と同様の手順を用いて、所望の生成物をＮ−（２−（３−シアノ−２−（４−（４−フルオロフェノキシ）フェニル）−４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イル）フェニル）−２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−メチルアセトアミドから調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ−ｄ４）δ  ７．３９（ｄ，Ｊ＝８．８  Ｈｚ，２Ｈ），７．０９−６．９０（ｍ，７Ｈ），６．５８（ｄ，Ｊ＝８．０  Ｈｚ，１Ｈ），６．５１（ｔ，Ｊ＝７．２  Ｈｚ，１Ｈ），６．３０（ｄ，Ｊ＝７．２  Ｈｚ，１Ｈ），５．５２−５．４８（ｍ，１Ｈ），３．２７−３．２４（ｍ，１Ｈ），３．１１−３．０２（ｍ，１Ｈ），２．７６（ｓ，３Ｈ），２．３２−２．１０（ｍ，２Ｈ）．ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ［Ｍ＋１］＋４５７．９．
化合物１６：２−（４−（４−フルオロフェノキシ）フェニル）−７−（２−（Ｎ−メチルアクリルアミド）フェニル）−４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド
【化５８】
2016521273.tif 000069
【０１９３】
化合物８に対するものと同様の手順を用いて、所望の生成物を２−（４−（４−フルオロフェノキシ）フェニル）−７−（２−（メチルアミノ）フェニル）−４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミドおよびアクリロイルクロリドから調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ７．４７−７．３７（ｍ，４Ｈ），７．３０−７．１５（ｍ，３Ｈ），７．１２−７．０８（ｍ，２Ｈ），６．９９（ｄ，Ｊ＝８．４  Ｈｚ，２Ｈ），６．８１（ｄ，Ｊ＝７．２  Ｈｚ，１Ｈ），６．２５−５．８５（ｍ，２Ｈ），５．６３−５．４９（ｍ，１Ｈ），５．４２−５．３２（ｍ，１Ｈ），３．４０−３．２０（ｍ，６Ｈ），２．４５−２．２０（ｍ，１Ｈ），２．１５−１．９０（ｍ，１Ｈ）．ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ［Ｍ＋１］＋５１１．９．
［実施例７］
化合物１７−１８の合成
化合物１７：７−（２−アミノフェニル）−２−（４−（シクロペンチルオキシ）フェニル）−４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド
【化５９】
2016521273.tif 000070
【０１９４】
化合物９に対するもの（工程７および工程８）と同様の手順を用いて、当業者により認識される適切な条件下で、所望の生成物を７−（２−アミノフェニル）−２−（４−ヒドロキシフェニル）−４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボニトリルおよびブロモシクロペンタンから調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ７．３７（ｄ，Ｊ＝８．８  Ｈｚ，２Ｈ），６．９７−６．９２（ｍ，３Ｈ），６．７４（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），６．６７（ｄ，Ｊ＝７．６  Ｈｚ，１Ｈ），６．４９（ｔ，Ｊ＝７．６  Ｈｚ，１Ｈ），６．２７（ｄ，Ｊ＝７．６  Ｈｚ，１Ｈ），５．５８−５．５３（ｍ，１Ｈ），５．１５（ｓ，２Ｈ），４．８６−４．８０（ｍ，１Ｈ），３．２４−３．２７（ｍ，１Ｈ），３．０２−２．９３（ｍ，１Ｈ），２．２２−２．１６（ｍ，１Ｈ），２．１４−２．０８（ｍ，１Ｈ），１．９８−１．８５（ｍ，２Ｈ），１．９１−１．７０（ｍ，４Ｈ），１．６４−１．５４（ｍ，２Ｈ）．ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ［Ｍ＋１］＋４１８．０．
化合物１８：７−（２−アクリルアミドフェニル）−２−（４−（シクロペンチルオキシ）フェニル）−４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド
【化６０】
2016521273.tif 000071
【０１９５】
化合物８に対するものと同様の手順を用いて、所望の生成物を化合物１７およびアクリロイルクロリドから調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ９．８３（ｓ，１Ｈ），７．４５（ｄ，Ｊ＝７．６  Ｈｚ，１Ｈ），７．３７（ｄ，Ｊ＝８．８  Ｈｚ，２Ｈ）７．２９（ｔ，Ｊ＝７．６  Ｈｚ，１Ｈ），７．２１（ｔ，Ｊ＝７．６  Ｈｚ，１Ｈ），６．９３（ｄ，Ｊ＝８．８  Ｈｚ，２Ｈ），６．８１（ｓ，１Ｈ），６．６４（ｄ，Ｊ＝７．６  Ｈｚ，１Ｈ），６．５３（ｄｄ，Ｊ＝１０．２，１７．０  Ｈｚ，１Ｈ），６．２７（ｄ，Ｊ＝１７．０  Ｈｚ，１Ｈ），５．８０−５．７７（ｍ，２Ｈ），４．８６−４．７９（ｍ，１Ｈ），３．２７−３．２３（ｍ，１Ｈ），３．０３−２．９４（ｍ，１Ｈ），２．３６−２．２５（ｍ，１Ｈ），１．９９−１．９１（ｍ，３Ｈ）ａｎｄ  １．７５−１．５３（ｍ，６Ｈ）．ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ［Ｍ＋１］＋４７１．９．
［実施例８］
化合物１９−２０の合成
化合物１９：７−（２−アミノフェニル）−２−（４−（シクロプロピルメトキシ）フェニル）−４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド
【化６１】
2016521273.tif 000072
【０１９６】
工程１：７−（２−アミノフェニル）−２−（４−（シクロプロピルメトキシ）フェニル）−４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボニトリル
【化６２】
2016521273.tif 000073
【０１９７】
アセトン（１５ｍＬ）中の７−（２−アミノフェニル）−２−（４−ヒドロキシフェニル）−４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボニトリル（３３１ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）の溶液に（ブロモメチル）シクロプロパン（１３５ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（２７６ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）を添加した。５６℃で１６時間撹拌した後、混合物をろ過した。アセトン（２０ｍＬ×２）でケーキを洗浄した。ろ液を濃縮して、黄色固形物として３００ｍｇの所望の生成物（７８％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ［Ｍ＋１］＋３８６．０．
工程２：７−（２−アミノフェニル）−２−（４−（シクロプロピルメトキシ）フェニル）−４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド
【化６３】
2016521273.tif 000074
【０１９８】
ＥｔＯＨ（４ｍＬ）およびＤＭＳＯ（４ｍＬ）中の７−（２−アミノフェニル）−２−（４−（シクロプロピルメトキシ）フェニル）−４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボニトリル（３５０ｍｇ、０．９１ｍｍｏｌ）の溶液にＮａＯＨ水溶液（５Ｎ、２ｍＬ）およびＨ２Ｏ２（２ｍＬ）を添加した。６０℃で３時間撹拌した後、混合物を１００ｍＬのＨ２Ｏと１００ｍＬのＥＡとの間で分配した。有機層を水層から分離し、飽和塩水（１００ｍＬ×２）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濃縮した。残渣をシリカゲル上でクロマトグラフィーカラムによって精製し（ＤＣＭ／ＭｅＯＨで溶出）、白色固形物として１５０ｍｇ（４１％）の所望の生成物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ７．３７（ｄ，Ｊ＝８．８  Ｈｚ，２Ｈ），６．９７−６．９２（ｍ，３Ｈ），６．７５（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），６．６７（ｄ，Ｊ＝８．０  Ｈｚ，１Ｈ），６．４９（ｔ，Ｊ＝７．６  Ｈｚ，１Ｈ），６．２７（ｄ，Ｊ＝７．６  Ｈｚ，１Ｈ），５．５８−５．５４（ｍ，１Ｈ），５．１６（ｓ，２Ｈ），３．８３（ｄ，Ｊ＝７．２  Ｈｚ，２Ｈ），３．２７−３．２４（ｍ，１Ｈ），３．０１−２．９２（ｍ，１Ｈ），２．２３−２．１３（ｍ，１Ｈ），２．１３−２．０７（ｍ，１Ｈ），１．２４−１．１８（ｍ，１Ｈ），０．５９−０．５４（ｍ，２Ｈ）ａｎｄ  ０．３４−０．３０（ｍ，２Ｈ）．ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ［Ｍ＋１］＋４０４．０．
化合物２０：７−（２−アクリルアミドフェニル）−２−（４−（シクロプロピルメトキシ）フェニル）−４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド
【化６４】
2016521273.tif 000075
【０１９９】
化合物８に対するものと同様の手順に従い、所望の生成物を化合物１９およびアクリロイルクロリドから調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ９．８３（ｓ，１Ｈ），７．４５（ｄ，Ｊ＝８．０  Ｈｚ，１Ｈ），７．３７（ｄ，Ｊ＝８．４  Ｈｚ，２Ｈ），７．３０（ｔ，Ｊ＝７．６  Ｈｚ，１Ｈ），７．２１（ｔ，Ｊ＝７．６  Ｈｚ，１Ｈ），６．９６（ｄ，Ｊ＝８．４  Ｈｚ，２Ｈ），６．８１（ｓ，１Ｈ），６．６４（ｄ，Ｊ＝８．０  Ｈｚ，１Ｈ），６．５３（ｄｄ，Ｊ＝１０．２，１６．７  Ｈｚ，１Ｈ），６．２７（ｄ，Ｊ＝１６．７  Ｈｚ，１Ｈ），５．８０−５．７７（ｍ，２Ｈ），３．８３（ｄ，Ｊ＝７．２  Ｈｚ，２Ｈ），３．２７−３．２３（ｍ，１Ｈ），３．０３−２．９３（ｍ，１Ｈ），２．３６−２．２５（ｍ，１Ｈ），２．０２−１．９１（ｍ，１Ｈ），１．２３−１．１４（ｍ，１Ｈ），０．５９−０．５３（ｍ，２Ｈ）ａｎｄ  ０．３４−０．２９（ｍ，２Ｈ）．ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ［Ｍ＋１］＋４５７．９．
キラルｐｒｅｐ−ＨＰＬＣによって化合物２０を２つの鏡像異性体性の立体異性体、化合物２０ａ（ピーク１、ＲまたはＳ、キラル分析において保持時間３．０３分）および化合物２０ｂ（ピーク２、ＳまたはＲ、キラル分析において保持時間３．８２分）に分離した。キラル分離条件を下記で示す。
【表１１】
2016521273.tif 000076
【０２００】
キラル分析条件を下記で示す。
【表１２】
2016521273.tif 000077
【０２０１】
［実施例９］
化合物２１−２２の合成
化合物２１：７−（２−アミノフェニル）−２−（４−（２−メトキシエトキシ）フェニル）−４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド
【化６５】
2016521273.tif 000078
【０２０２】
化合物９に対するもの（工程７および工程８）と同様の手順を用いて、当業者により認識される適切な条件下で、所望の生成物を７−（２−アミノフェニル）−２−（４−ヒドロキシフェニル）−４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボニトリルおよび１−ブロモ−２−メトキシエタンから調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ７．３８（ｄ，Ｊ＝８．６  Ｈｚ，２Ｈ），７．００−６．９４（ｍ，３Ｈ），６．７５（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），６．６９（ｄ，Ｊ＝７．６  Ｈｚ，１Ｈ），６．５１（ｔ，Ｊ＝７．６  Ｈｚ，１Ｈ），６．２８（ｄ，Ｊ＝７．６  Ｈｚ，１Ｈ），５．５９−５．５４（ｍ，１Ｈ），５．２１（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），４．１１（ｔ，Ｊ＝４．０  Ｈｚ，２Ｈ），３．６６（ｔ，Ｊ＝４．０  Ｈｚ，２Ｈ），３．３０（ｓ，３Ｈ），３．２８−３．２５（ｍ，１Ｈ），３．０２−２．９２（ｍ，１Ｈ），２．２４−２．１６（ｍ，１Ｈ）ａｎｄ  ２．１３−２．０５（ｍ，１Ｈ）．ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ［Ｍ＋１］＋４０７．９．
化合物２２：７−（２−アクリルアミドフェニル）−２−（４−（２−メトキシエトキシ）フェニル）−４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド
【化６６】
2016521273.tif 000079
【０２０３】
化合物８に対するものと同様の手順に従い、所望の生成物を化合物２１およびアクリロイルクロリドから調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ９．８４（ｓ，１Ｈ），７．４５（ｄ，Ｊ＝８．０  Ｈｚ，１Ｈ），７．３７（ｄ，Ｊ＝８．６，２Ｈ），７．３０（ｔ，Ｊ＝７．６  Ｈｚ，１Ｈ），７．２１（ｔ，Ｊ＝７．６  Ｈｚ，１Ｈ），６．９３（ｄ，Ｊ＝８．６  Ｈｚ，２Ｈ），６．８１（ｓ，１Ｈ），６．６４（ｄ，Ｊ＝８．０  Ｈｚ，１Ｈ），６．５３（ｄｄ，Ｊ＝１０．５，１７．０  Ｈｚ，１Ｈ），６．２７（ｄｄ，Ｊ＝１．７，１７．０  Ｈｚ，１Ｈ），５．８０−５．７７（ｍ，２Ｈ），４．１１（ｔ，Ｊ＝４．４  Ｈｚ，２Ｈ），３．６６（ｔ，Ｊ＝４．４  Ｈｚ，２Ｈ），３．３０（ｓ，３Ｈ），３．２７−３．２３（ｍ，１Ｈ），３．０３−２．９４（ｍ，１Ｈ），２．３６−２．２５（ｍ，１Ｈ），２．０１−１．９５（ｍ，１Ｈ）．ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ［Ｍ＋１］＋４６２．０．
［実施例１０］
化合物２３−２４の合成
化合物２３：７−（２−アミノフェニル）−２−（４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルオキシ）フェニル）−４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド
【化６７】
2016521273.tif 000080
【０２０４】
工程１：７−（２−アミノフェニル）−２−（４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルオキシ）フェニル）−４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボニトリル
【化６８】
2016521273.tif 000081
【０２０５】
ＴＨＦ（５ｍＬ）中の７−（２−アミノフェニル）−２−（４−ヒドロキシフェニル）−４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボニトリル（３３ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）の溶液にＰＰｈ３（７８．６ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）およびテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−オール（１０ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）を添加した。次いでＤＩＡＤ（５１ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）を０℃で混合物に滴下して添加し、０℃でＮ２下で１０分間撹拌した。混合物をｒｔまで温め、ＲＴで１６時間撹拌した。混合物を真空濃縮し、ＤＣＭ（２０ｍＬ）と塩水（２０ｍＬ）との間で分配した。有機層を水層から分離し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、Ｐｒｅ−ＴＬＣ（ＤＣＭ／ＣＨ３ＯＨ＝１０／１）によって精製して、無色油状物質として５ｍｇ（１２％）の７−（２−アミノフェニル）−２−（４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルオキシ）フェニル）−４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボニトリルを得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ７．７０（ｄ，Ｊ＝８．４  Ｈｚ，２Ｈ），７．６６−７．５８（ｍ，２Ｈ），７．５８−７．５２（ｍ，１Ｈ），７．０３（ｄ，Ｊ＝８．４  Ｈｚ，２Ｈ），６．９７（ｔ，Ｊ＝７．６  Ｈｚ，１Ｈ），６．６９（ｄ，Ｊ＝８．０  Ｈｚ，１Ｈ），６．４９（ｔ，Ｊ＝７．６  Ｈｚ，１Ｈ），６．２３（ｄ，Ｊ＝８．０  Ｈｚ，１Ｈ），５．６３（ｓ，１Ｈ），５．２１（ｓ，２Ｈ），４．６６−４．５６（ｍ，１Ｈ），３．９０−３．７９（ｍ，２Ｈ），３．５４−３．４３（ｍ，２Ｈ），３．２５−３．１８（ｍ，１Ｈ），２．９７−２．８６（ｍ，１Ｈ），２．２１−２．０７（ｍ，２Ｈ），２．０２−１．９２（ｍ，２Ｈ），１．６５−１．５０（ｍ，２Ｈ）．ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ［Ｍ＋１］＋４１５．９．
工程２：７−（２−アミノフェニル）−２−（４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルオキシ）フェニル）−４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド
【化６９】
2016521273.tif 000082
【０２０６】
化合物２に対する工程２と同様の手順を用いて、所望の生成物を７−（２−アミノフェニル）−２−（４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルオキシ）フェニル）−４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボニトリルから調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ７．３８（ｄ，Ｊ＝８．８  Ｈｚ，２Ｈ），７．０２（ｄ，Ｊ＝８．８  Ｈｚ，２Ｈ），６．９５（ｔ，Ｊ＝７．６  Ｈｚ，１Ｈ），６．７５（ｓ，１Ｈ），６．６７（ｄ，Ｊ＝７．８  Ｈｚ，１Ｈ），６．４９（ｔ，Ｊ＝７．６  Ｈｚ，１Ｈ），６．２６（ｄ，Ｊ＝７．８  Ｈｚ，１Ｈ），５．５６（ｓ，１Ｈ），５．１６（ｓ，２Ｈ），４．６４−４．５４（ｍ，１Ｈ），３．９１−３．７９（ｍ，２Ｈ），３．５３−３．４２（ｍ，２Ｈ），３．２９−３．１９（ｍ，１Ｈ），３．０１−２．９２（ｍ，１Ｈ），２．２５−２．０５（ｍ，２Ｈ），２．０２−１．９１（ｍ，２Ｈ）ａｎｄ  １．６４−１．５２（ｍ，２Ｈ）．ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ［Ｍ＋１］＋４３３．９．
化合物２４：７−（２−アクリルアミドフェニル）−２−（４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルオキシ）フェニル）−４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド
【化７０】
2016521273.tif 000083
【０２０７】
化合物８に対するものと同様の手順を用いて、所望の生成物を化合物２３およびアクリロイルクロリドから調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ９．８３（ｓ，１Ｈ），７．４５（ｄ，Ｊ＝８．０  Ｈｚ，１Ｈ），７．３８（ｄ，Ｊ＝８．６  Ｈｚ，２Ｈ），７．３０（ｔ，Ｊ＝７．６  Ｈｚ，１Ｈ），７．２１（ｔ，Ｊ＝７．６  Ｈｚ，１Ｈ），７．０２（ｄ，Ｊ＝８．６  Ｈｚ，２Ｈ），６．８１（ｓ，１Ｈ），６．６３（ｄ，Ｊ＝８．０  Ｈｚ，１Ｈ），６．５３（ｄｄ，Ｊ＝１７．０，１０．３  Ｈｚ，１Ｈ），６．２７（ｄｄ，Ｊ＝１７．０，１．６  Ｈｚ，１Ｈ），５．８２−５．７４（ｍ，２Ｈ），４．６６−４．５１（ｍ，１Ｈ），３．９０−３．７８（ｍ，２Ｈ），３．５４−３．４０（ｍ，２Ｈ），３．３１−３．１８（ｍ，１Ｈ），３．０３−２．９３（ｍ，１Ｈ），２．３７−２．２４（ｍ，１Ｈ），２．０４−１．９２（ｍ，３Ｈ）ａｎｄ  １．６４−１．５１（ｍ，２Ｈ）．ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ［Ｍ＋１］＋４８７．９．
［実施例１１］
化合物２５−２７の合成
化合物２５：７−（１−（Ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペリジン−４−イル）−２−（４−フェノキシフェニル）−４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド
【化７１】
2016521273.tif 000084
【０２０８】
７−（３−アミノフェニル）−２−（４−フェノキシフェニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボニトリル（工程４から５）および化合物２（工程１および２）に対する手順に従い、当業者により認識される適切な条件下で、所望の生成物をｔｅｒｔ−ブチル４−アセチルピぺリジン−１−カルボキシラートおよび５−アミノ−３−（４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボニトリルから調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ−ｄ４）δ  ７．４０（ｄ，Ｊ＝８．４  Ｈｚ，２Ｈ），７．３２−７．２５（ｍ，２Ｈ），７．０６（ｔ，Ｊ＝７．６  Ｈｚ，１Ｈ），７．０１−６．９４（ｍ，４Ｈ），４．１０−４．００（ｍ，２Ｈ），３．９８−３．９１（ｍ，１Ｈ），３．３５−３．３０（ｍ，２Ｈ），２．７０−２．５８（ｍ，２Ｈ），２．１８−２．０２（ｍ，２Ｈ），２．０２−１．８４（ｍ，１Ｈ），１．６５−１．４５（ｍ，２Ｈ），１．３９−１．１２（ｍ，２Ｈ），１．３５（ｓ，９Ｈ）．ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ［Ｍ＋１］＋５１８．０．
化合物２６：７−（ピペリジン−４−イル）−２−（４−フェノキシフェニル）−４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミドトリフルオロアセタート
【化７２】
2016521273.tif 000085
【０２０９】
化合物３８に対する工程２と同様の手順に従い、所望の生成物を化合物２５から調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ８．４７（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），８．１６（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），７．５０（ｄ，Ｊ＝８．４  Ｈｚ，２Ｈ），７．４６−７．３８（ｍ，２Ｈ），７．１８（ｔ，Ｊ＝７．６  Ｈｚ，１Ｈ），７．１０−７．０４（ｍ，４Ｈ），６．７２（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），４．０８−４．０１（ｍ，１Ｈ），３．３４−３．２６（ｍ，４Ｈ），２．９４−２．７５（ｍ，２Ｈ），２．２８−２．１４（ｍ，１Ｈ），２．０７−１．８８（ｍ，２Ｈ），１．８７−１．８０（ｍ，１Ｈ），１．７５−１．６６（ｍ，１Ｈ），１．６０−１．４３（ｍ，２Ｈ）．ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ［Ｍ＋１］＋４１８．０．
化合物２７：７−（１−アクリロイルピぺリジン−４−イル）−２−（４−フェノキシフェニル）−４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド
【化７３】
2016521273.tif 000086
【０２１０】
化合物８に対するものと同様の手順に従い、所望の生成物を化合物２６およびアクリロイルクロリドから調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ７．５０（ｄ，Ｊ＝８．８  Ｈｚ，２Ｈ），７．４６−７．３８（ｍ，２Ｈ），７．１７（ｔ，Ｊ＝７．６  Ｈｚ，１Ｈ），７．０８（ｄ，Ｊ＝７．６  Ｈｚ，２Ｈ），７．０５（ｄ，Ｊ＝８．８  Ｈｚ，２Ｈ），６．８３−６．７６（ｍ，１Ｈ），６．６８（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），６．０７（ｄ，Ｊ＝１８．４  Ｈｚ，１Ｈ），５．６４（ｄ，Ｊ＝１０．４  Ｈｚ，１Ｈ），４．５２−４．４２（ｍ，１Ｈ），４．１１−３．９８（ｍ，２Ｈ），３．３３−３．２４（ｍ，２Ｈ），３．０４−２．９４（ｍ，１Ｈ），２．６７−２．５５（ｍ，１Ｈ），２．３３−２．２５（ｍ，１Ｈ），２．０１−１．９３（ｍ，２Ｈ），１．７８−１．６６（ｍ，１Ｈ），１．６１−１．５０（ｍ，１Ｈ），１．３０−１．１８（ｍ，２Ｈ）．ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ［Ｍ＋１］＋４７１．９．
キラルｐｒｅｐ−ＨＰＬＣによって化合物２７を２つの鏡像異性体性の立体異性体、化合物２７ａ（ピーク１、ＲまたはＳ、キラル分析において保持時間６．４９分）および化合物２７ｂ（ピーク２、ＳまたはＲ、キラル分析において保持時間８．０３分）に分離した。キラル分離条件を下記で示す。
【表１３】
2016521273.tif 000087
【０２１１】
キラル分析条件を下記で示す。
【表１４】
2016521273.tif 000088
【０２１２】
［実施例１２］
化合物２８−２９の合成
化合物２８：７−（アゼチジン−３−イル）−２−（４−フェノキシフェニル）−４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド
【化７４】
2016521273.tif 000089
【０２１３】
工程１：Ｔｅｒｔ−ブチル３−（メトキシ（メチル）カルバモイル）アゼチジン−１−カルボキシラート
【化７５】
2016521273.tif 000090
【０２１４】
ＴＨＦ（１００ｍＬ）中の１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アゼチジン−３−カルボン酸（５．１５ｇ、２５．６ｍｍｏｌ）の溶液にＤＣＣ（７．１１ｇ、３４．５ｍｍｏｌ）、Ｅｔ３Ｎ（５．１８ｇ、５１．２ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩（３．４４ｇ、３５．３ｍｍｏｌ）を添加し、反応物をＲＴで約１６時間撹拌した。減圧下で濃縮して溶媒を除去し、残渣をＥＡ（１００ｍＬ）と水（５０ｍＬ）との間で分配し、水性物をＥＡ（５０ｍＬ×３）でさらに抽出した。合わせた有機相を塩水（２０ｍＬ）で洗浄し、減圧下で濃縮して、溶媒を除去し、次いでシリカゲル上でカラムクロマトグラフィーにより精製して（２００から３００メッシュ、ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ＝２０／１）、無色油状物質として粗製生成物（約８．０ｇ）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ［Ｍ＋２３］＋２６６．９，［Ｍ−５５］＋１８９．０．
工程２：Ｔｅｒｔ−ブチル３−アセチルアゼチジン−１−カルボキシラート
【化７６】
2016521273.tif 000091
【０２１５】
ＴＨＦ（１５０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル３−（メトキシ（メチル）カルバモイル）アゼチジン−１−カルボキシラート（７．０ｇ、２８．７ｍｍｏｌ）の溶液に０℃でＣＨ３ＭｇＢｒ（４３ｍＬ、４３ｍｍｏｌ）を添加し、次いでゆっくりと約２時間、ＲＴまで温めた。クエン酸の１０％水（３０ｍＬ）を混合物に添加し、ＥＡ（５０ｍＬ×３）で抽出し、合わせた有機相を塩水（２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、ろ過し、濃縮し、シリカゲル上でカラムクロマトグラフィーにより精製して（２００−３００メッシュ、ＰＥ／ＥＡ＝２／１）、無色油状物質として粗製生成物（４．０ｇ、７０％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ［Ｍ−５５］＋１４４．０．
化合物２８：７−（アゼチジン−３−イル）−２−（４−フェノキシフェニル）−４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド
【化７７】
2016521273.tif 000092
【０２１６】
７−（３−アミノフェニル）−２−（４−フェノキシフェニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボニトリル（工程４から５）、化合物２（工程１および２）および化合物３８（工程２）に対する手順に従い、当業者により認識される適切な条件下で、所望の生成物をｔｅｒｔ−ブチル３−アセチルアゼチジン−１−カルボキシラートおよび５−アミノ−３−（４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボニトリルから調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ８．７０（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），８．４４（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），７．５０（ｄ，Ｊ＝８．６  Ｈｚ，２Ｈ），７．４５−７．４０（ｍ，２Ｈ），７．１８（ｔ，Ｊ＝７．６  Ｈｚ，１Ｈ），７．０８（ｄ，Ｊ＝７．４  Ｈｚ，２Ｈ），７．０６（ｄ，Ｊ＝８．６  Ｈｚ，２Ｈ），６．７２（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），４．４６−４．３８（ｍ，１Ｈ），４．２４−４．１５（ｍ，１Ｈ），４．０７−３．９４（ｍ，３Ｈ），３．２９−３．２４（ｍ，２Ｈ），３．１９−３．１０（ｍ，１Ｈ），２．１３−２．０４（ｍ，１Ｈ），１．７８−１．６９（ｍ，１Ｈ）．ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ［Ｍ＋１］＋３９０．０．
化合物２９：７−（１−アクリロイルアゼチジン−３−イル）−２−（４−フェノキシフェニル）−４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド
【化７８】
2016521273.tif 000093
【０２１７】
化合物８に対するものと同様の手順に従い、所望の生成物を化合物２８およびアクリロイルクロリドから調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ７．５０（ｄ，Ｊ＝８．４  Ｈｚ，２Ｈ），７．４４−７．４０（ｍ，２Ｈ），７．２０−７．１５（ｍ，１Ｈ），７．１０−７．０４（ｍ，４Ｈ），６．６９（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），６．３７−６．２６（ｍ，１Ｈ），６．１２−６．０４（ｍ，１Ｈ），５．６８−５６０（ｍ，１Ｈ），４．４３−４．２５（ｍ，２Ｈ），４．１８−４．０８（ｍ，１Ｈ），４．０４−３．９６（ｍ，１Ｈ），３．８６−３．８０（ｍ，１Ｈ），３．３２−３．２６（ｍ，２Ｈ），３．０２−２．９２（ｍ，１Ｈ），２．１４−２．０６（ｍ，１Ｈ），１．７９−１．７０（ｍ，１Ｈ）．ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ［Ｍ＋１］＋４４４．０．
キラルｐｒｅｐ−ＨＰＬＣによって化合物２９を２つの鏡像異性体性の立体異性体、化合物２９ａ（ピーク１、ＲまたはＳ、キラル分析において保持時間１０．５４分）および化合物２９ｂ（ピーク２、ＳまたはＲ、キラル分析において保持時間１３．９８分）に分離した。キラル分離条件を下記で示す。
【表１５】
2016521273.tif 000094
【０２１８】
キラル分析条件を下記で示す。
【表１６】
2016521273.tif 000095
【０２１９】
［実施例１３］
化合物３０−３１の合成
化合物３０：シス−７−アクリロイル−２−（４−フェノキシフェニル）−４，５，５ａ，６，７，８，９，９ａ−オクタヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピリド［３，４−ｅ］ピリミジン−３−カルボキサミドおよびシス−７−アクリロイル−２−（４−フェノキシフェニル）−４，４ａ，５，６，７，８，８ａ，９−オクタヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−３−カルボキサミド
【化７９】
2016521273.tif 000096
【０２２０】
化合物２７に対する手順に従い、当業者により認識される適切な条件下で、所望の生成物をｔｅｒｔ−ブチル４−オキソピぺリジン−１−カルボキシラートおよび５−アミノ−３−（４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボニトリルから調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ７．５１（ｄ，Ｊ＝８．４  Ｈｚ，２Ｈ），７．４６−７．３８（ｍ，２Ｈ），７．１７（ｔ，Ｊ＝７．６  Ｈｚ，１Ｈ），７．１１−７．０１（ｍ，４Ｈ），６．９０−６．７８（ｍ，１Ｈ），６．６５（ｓ，１Ｈ），６．１８−６．０６（ｍ，１Ｈ），５．７３−５．６３（ｍ，１Ｈ），４．４５−４．３３（ｍ，１Ｈ），３．８４−３．３４（ｍ，５Ｈ），３．２２−３．１６（ｍ，１Ｈ），２．４０−２．３２（ｍ，１Ｈ），２．２１−２．１０（ｍ，１Ｈ），２．００−１．９０（ｍ，１Ｈ）．ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ［Ｍ＋１］＋４４３．９．
キラルｐｒｅｐ−ＨＰＬＣによって化合物３０を２つの鏡像異性体性の立体異性体、化合物３０ａ（ピーク１、ＲまたはＳ、キラル分析において保持時間１０．６４分）および化合物３０ｂ（ピーク２、ＳまたはＲ、キラル分析において保持時間１５．１８分）に分離した。キラル分離条件を下記で示す。
【表１７】
2016521273.tif 000097
【０２２１】
キラル分析条件を下記で示す。
【表１８】
2016521273.tif 000098
【０２２２】
化合物３０の調製における１つの副産物として化合物３１を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６  ａｔ  ８０℃）δ  ７．５３（ｄ，Ｊ＝８．４  Ｈｚ，２Ｈ），７．４６−７．３８（ｍ，２Ｈ），７．１７（ｔ，Ｊ＝７．６  Ｈｚ，１Ｈ），７．１１−７．０２（ｍ，４Ｈ），６．８２（ｄｄ，Ｊ＝１６．８，１０．６  Ｈｚ，１Ｈ），６．４２（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），６．１０（ｄｄ，Ｊ＝１６．８，２．３  Ｈｚ，１Ｈ），６．０１（ｂｒ  ｓ，２Ｈ），５．６８（ｄｄ，Ｊ＝１０．６，２．３  Ｈｚ，１Ｈ），４．１７（ｄｄ，Ｊ＝５．４，１２．２  Ｈｚ，１Ｈ），３．６７（ｔ，Ｊ＝１２．２  Ｈｚ，１Ｈ），３．２８（ｔｄ，Ｊ＝４．０，１０．４  Ｈｚ，１Ｈ），２．２４−２．１７（ｍ，１Ｈ），１．９３−１．８１（ｍ，１Ｈ），１．４７−１．３３（ｍ，１Ｈ）．ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ［Ｍ＋１］＋４４３．９．
［実施例１４］
化合物３２−３３の合成
化合物３２：７−（アミノメチル）−２−（４−フェノキシフェニル）−４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド
【化８０】
2016521273.tif 000099
【０２２３】
工程１：（Ｅ）−２−（４−（ジメチルアミノ）−２−オキソブト−３−エニル）イソインドリン−１，３−ジオン
【化８１】
2016521273.tif 000100
【０２２４】
２０ｍＬのＤＭＦ−ＤＭＡ中の２−（２−オキソプロピル）イソインドリン−１，３−ジオン（１ｇ、４．９ｍｍｏｌ）の溶液に、幾分かの４Ａ分子ふるいを添加した。反応混合物を１００℃でＮ２下で１５時間撹拌した。ＲＴに冷却した後、混合物をろ過し、固形物として６００ｍｇ（４７．５％）の粗製（Ｅ）−２−（４−（ジメチルアミノ）−２−オキソブト−３−エニル）イソインドリン−１，３−ジオンを回収した。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ［Ｍ＋１］＋２５９．１．
工程２：７−（（１，３−ジオキソイソインドリン−２−イル）メチル）−２−（４−フェノキシフェニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボニトリル
【化８２】
2016521273.tif 000101
【０２２５】
２０ｍＬのＨＯＡｃ中の（Ｅ）−２−（４−（ジメチルアミノ）−２−オキソブト−３−エニル）イソインドリン−１，３−ジオン（６００ｍｇ、２．３３ｍｍｏｌ）および５−アミノ−３−（４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボニトリル（６４２ｍｇ、２．３３ｍｍｏｌ）の混合物を撹拌し、１２０℃に１５時間加熱した。混合物を濃縮し、３０ｍＬの溶媒（ＰＥ／ＥＡ＝４／１）中で懸濁した。混合物をろ過し、ｐｒｅ−ＴＬＣ（ＤＣＭ／ＥＡ＝５０／１）によって固形物を精製して、固形物として４３０ｍｇ（４０％）の７−（（１，３−ジオキソイソインドリン−２−イル）メチル）−２−（４−フェノキシフェニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボニトリルを得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ８．７４（ｄ，Ｊ＝４．４  Ｈｚ，１Ｈ），８．０５（ｄ，Ｊ＝８．８  Ｈｚ，２Ｈ），７．９６−７．９０（ｍ，１Ｈ），７．８８−７．８５（ｍ，２Ｈ），７．５０（ｄ，Ｊ＝４．４  Ｈｚ，１Ｈ），７．４６−７．３７（ｍ，２Ｈ），７．２１−７．０９（ｍ，５Ｈ），５．３２（ｓ，２Ｈ）．ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ［Ｍ＋１］＋４７２．１．
工程３：７−（アミノメチル）−２−（４−フェノキシフェニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボニトリル
【化８３】
2016521273.tif 000102
【０２２６】
５ｍＬのＭｅＯＨおよび５ｍＬのジオキサン中の７−（（１，３−ジオキソイソインドリン−２−イル）メチル）−２−（４−フェノキシフェニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボニトリル（２９０ｍｇ、０．６２ｍｍｏｌ）の溶液に１２滴のヒドラジン水和物を添加した。反応混合物を撹拌し、６０℃に３時間加熱した。混合物を濃縮し、２０ｍＬの溶媒（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝１０／１）中で懸濁した。混合物をろ過し、ろ液を濃縮し、フラッシュクロマトグラフィーによって精製し、ＥＡで、続いてＤＣＭ／ＭｅＯＨ（１０／１）で溶出して、固形物として１５０ｍｇ（７１％）の７−（アミノメチル）−２−（４−フェノキシフェニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボニトリルを得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ［Ｍ＋１］＋３４２．１．
工程４：７−（アミノメチル）−２−（４−フェノキシフェニル）−４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボニトリル
【化８４】
2016521273.tif 000103
【０２２７】
２０ｍＬのＥｔＯＨ中の７−（アミノメチル）−２−（４−フェノキシフェニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボニトリル（１５０ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ）の溶液にＮａＢＨ４（２００ｍｇ）を添加した。反応混合物をｒｔで１５時間撹拌した。混合物を濃縮して、溶媒を除去した。残渣をＥＡ（２０ｍＬ）と水（２０ｍＬ）との間で分配した。有機層を濃縮して、固形物として１５０ｍｇ（１００％）の粗製７−（アミノメチル）−２−（４−フェノキシフェニル）−４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボニトリルを得て、さらに精製せずに次の工程でこれを使用した。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ［Ｍ＋１］＋３４６．０．
工程５：７−（アミノメチル）−２−（４−フェノキシフェニル）−４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド
【化８５】
2016521273.tif 000104
【０２２８】
２ｍＬのＥｔＯＨ中の７−（アミノメチル）−２−（４−フェノキシフェニル）−４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボニトリル（１５ｍｇ、０．０４３ｍｍｏｌ）の溶液に１ｍＬのＤＭＳＯ、０．５ｍＬのＮａＯＨ（５Ｎ）および０．５ｍＬのＨ２Ｏ２（３０％水溶液）を添加した。６０℃で２時間撹拌した後、混合物を濃縮して、ＥｔＯＨを除去した。残渣を水（３０ｍＬ）とＥＡ（２０ｍＬ）との間で分配した。有機相を濃縮し、ｐｒｅ−ＨＰＬＣによって精製し、Ｈ２Ｏ中０．１％ＴＦＡ中の２０％から４０％のＣＨ３ＣＮで溶出した。所望の生成物を含有する分画を合わせ、一晩凍結乾燥して、ＴＦＡ塩として生成物を得た（１０ｍｇ、６４％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ８．０７（ｂｒ  ｓ，３Ｈ），７．６２（ｄ，Ｊ＝８．８  Ｈｚ，２Ｈ），７．４３−７．３５（ｍ，２Ｈ），７．２５（ｔ，Ｊ＝７．６  Ｈｚ，１Ｈ），７．１５−７．１２（ｍ，４Ｈ），６．７７（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），４．３８−４．３０（ｍ，１Ｈ），３．４０−３．２０（ｍ，４Ｈ），２．１６−２．０６（ｍ，１Ｈ），２．００−１．８０（ｍ，１Ｈ）．ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ［Ｍ＋１］＋３６４．０．
化合物３３：７−（アクリルアミドメチル）−２−（４−フェノキシフェニル）−４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド
【化８６】
2016521273.tif 000105
【０２２９】
５ｍＬのＤＣＭ中の７−（アミノメチル）−２−（４−フェノキシフェニル）−４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド（１２５ｍｇ、０．３４４ｍｍｏｌ）の溶液にＥｔ３Ｎ（４滴）およびアクリロイルクロリド（４６．５ｍｇ、０．５２ｍｍｏｌ）を添加した。ｒｔで３０分間撹拌した後。混合物を水（１０ｍＬ）とＤＣＭ（５ｍＬ）との間で分配した。有機層を濃縮し、ｐｒｅ−ＴＬＣ（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝２０／１）によって精製して、４０ｍｇ（２８％）の生成物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ８．３７（ｔ，Ｊ＝６．０  Ｈｚ，１Ｈ），７．５９（ｄ，Ｊ＝８．８  Ｈｚ，２Ｈ），７．５４−７．４３（ｍ，２Ｈ），７．２５（ｔ，Ｊ＝７．６  Ｈｚ，１Ｈ），７．１６−７．１１（ｍ，４Ｈ），６．７６（ｓ，１Ｈ），６．３３（ｄｄ，Ｊ＝１０．１，１７．０  Ｈｚ，１Ｈ），６．１８（ｄｄ，Ｊ＝１．９，１７．０  Ｈｚ，１Ｈ），５．６９（ｄｄ，Ｊ＝１．９，１０．１  Ｈｚ，１Ｈ），４．２８−４．２２（ｍ，１Ｈ），３．９２−３．８０（ｍ，１Ｈ），３．５０−３．３０（ｍ，３Ｈ），２．１４−１．９４（ｍ，２Ｈ）．ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ［Ｍ＋１］＋４１７．９．
キラルｐｒｅｐ−ＨＰＬＣによって化合物３３を２つの鏡像異性体性の立体異性体、化合物３３ａ（ピーク１、ＲまたはＳ、キラル分析において保持時間６．０４分）および化合物３３ｂ（ピーク２、ＳまたはＲ、キラル分析において保持時間８．８７分）に分離した。キラル分離条件を下記で示す。
【表１９】
2016521273.tif 000106
【０２３０】
キラル分析条件を下記で示す。
【表２０】
2016521273.tif 000107
【０２３１】
［実施例１５］
化合物３４−３５の合成
化合物３４：７−（（メチルアミノ）メチル）−２−（４−フェノキシフェニル）−４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド
【化８７】
2016521273.tif 000108
【０２３２】
工程１：Ｎ−（（３−シアノ−２−（４−フェノキシフェニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イル）メチル）−２，２，２−トリフルオロアセトアミド
【化８８】
2016521273.tif 000109
【０２３３】
５ｍＬのＤＣＭ中の７−（アミノメチル）−２−（４−フェノキシフェニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボニトリル（５０ｍｇ、０．１４７ｍｍｏｌ）の溶液に３滴のＤＩＥＡおよび２滴のトリフルオロ酢酸無水物を添加した。ｒｔで２時間撹拌した後、１０ｍＬの水を混合物に添加し、ＤＣＭ（５ｍＬ×２）で抽出した。ＤＣＭ層を濃縮して、黄色固形物（５０ｍｇ、７８％）を得て、さらに精製せずに次の工程でこれを使用した。
【０２３４】
工程２：Ｎ−（（３−シアノ−２−（４−フェノキシフェニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イル）メチル）−２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−メチルアセトアミド
【化８９】
2016521273.tif 000110
【０２３５】
５ｍＬのアセトン中のＮ−（（３−シアノ−２−（４−フェノキシフェニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イル）メチル）−２，２，２−トリフルオロアセトアミド（４０ｍｇ、０．０９１ｍｍｏｌ）の溶液にＫ２ＣＯ３（５０ｍｇ）およびＣＨ３Ｉ（０．５ｍＬ）を添加した。ｒｔで４時間撹拌後、混合物を濃縮した。残渣を１０ｍＬの水と１０ｍＬのＤＣＭとの間で分配した。有機層を濃縮し、Ｐｒｅ−ＴＬＣ（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝２０／１）によって精製して、黄色固形物（３０ｍｇ、７３％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ［Ｍ＋１］＋４５１．９．
工程３：７−（（メチルアミノ）メチル）−２−（４−フェノキシフェニル）−４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボニトリル
【化９０】
2016521273.tif 000111
【０２３６】
１５ｍＬのＥｔＯＨ中のＮ−（（３−シアノ−２−（４−フェノキシフェニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イル）メチル）−２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−メチルアセトアミド（４０ｍｇ、０．０８９ｍｍｏｌ）の溶液にＮａＢＨ４（５０ｍｇ）を添加した。ｒｔで３０分間撹拌した後、混合物を濃縮した。残渣を２０ｍＬの水と２０ｍＬのＥＡとの間で分配した。ＥＡ層を濃縮し、Ｐｒｅ−ＴＬＣ（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝５／１）によって精製して、白色固形物（２０ｍｇ、６３％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ［Ｍ＋１］＋３５９．９．
工程４：７−（（メチルアミノ）メチル）−２−（４−フェノキシフェニル）−４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド
【化９１】
2016521273.tif 000112
【０２３７】
２ｍＬのＥｔＯＨ中の７−（（メチルアミノ）メチル）−２−（４−フェノキシフェニル）−４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボニトリル（２０ｍｇ、０．０５５７ｍｍｏｌ）の溶液に１ｍＬのＤＭＳＯ、０．５ｍＬのＮａＯＨ（５Ｎ）および０．５ｍＬのＨ２Ｏ２（３０％溶液）を添加した。反応混合物を６０℃で１時間撹拌した。次いで混合物を濃縮して、ＥｔＯＨを除去した。残渣を水（２０ｍＬ）とＥＡ（２０ｍＬ）との間で分配した。ＥＡ層を濃縮して、白色固形物として生成物（１０ｍｇ、収率：４８％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ７．５１（ｄ，Ｊ＝８  Ｈｚ，２Ｈ），７．４７−７．４０（ｍ，２Ｈ），７．１９（ｔ，Ｊ＝７．６  Ｈｚ，１Ｈ），７．１１−７．０４（ｍ，４Ｈ），６．６１（ｓ，１Ｈ），４．２６−４．１６（ｍ，１Ｈ），３．３４−３．２７（ｍ，２Ｈ），２．９７−２．９５（ｍ，１Ｈ），２．８３−２．７７（ｍ，１Ｈ），２．３３（ｓ，３Ｈ），２．０８−２．０２（ｍ，２Ｈ）．ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ［Ｍ＋１］＋３７８．０．
化合物３５：７−（（Ｎ−メチル（アクリルアミド）メチル）−２−（４−フェノキシフェニル）−４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド
【化９２】
2016521273.tif 000113
【０２３８】
５ｍＬのＤＣＭ中の７−（（メチルアミノ）メチル）−２−（４−フェノキシフェニル）−４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド（９２ｍｇ、０．２４４ｍｍｏｌ）の溶液にＥｔ３Ｎ（３滴）およびアクリロイルクロリド（３３ｍｇ、０．３６６ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物をｒｔで３０分間撹拌した。次いで混合物を水（３０ｍＬ）とＤＣＭ（２０ｍＬ）との間で分配した。有機層を濃縮し、ｐｒｅ−ＴＬＣ（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝１５／１）により精製して、白色固形物として生成物（２５ｍｇ、収率：２４％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６  ａｎｄ  Ｄ２Ｏ  ａｔ  ８０℃）δ  ７．５１（ｄ，Ｊ＝８．４  Ｈｚ，２Ｈ），７．４４−７．３９（ｍ，２Ｈ），７．２０−７．１４（ｍ，１Ｈ），７．１０−７．０４（ｍ，４Ｈ），６．７５−６．５７（ｍ，２Ｈ），６．１０−５．８５（ｍ，１Ｈ），５．６７−５．５０（ｍ，１Ｈ），４．４５−４．３８（ｍ，１Ｈ），４．００−３．７０（ｍ，２Ｈ），３．４０−３．３０（ｍ，２Ｈ），３．００（ｓ，３Ｈ），２．１４−１．９０（ｍ，２Ｈ）．ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ［Ｍ＋１］＋４３２．０．
［実施例１６］
化合物３６−３７の合成
化合物３６：７−（アミノメチル）−２−（１−ベンジル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミドトリフルオロアセタート
【化９３】
2016521273.tif 000114
【０２３９】
工程１：エチル１−ベンジル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシラート
【化９４】
2016521273.tif 000115
【０２４０】
ＣＨ３ＣＮ（２５０ｍＬ）中のエチル１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシラート（３５．０ｇ、２５０ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（６９．０ｇ、５００ｍｍｏｌ）の混合物にＢｎＢｒ（４２．７ｇ、２５０ｍｍｏｌ）を添加した。混合物をＲＴで１８時間撹拌し、濃縮した。残渣をＥＡ（５００ｍＬ）中で懸濁し、水（２００ｍＬ×２）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濃縮して、白色固形物として所望の化合物（５３．０ｇ、９１．２％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ８．４６（ｓ，１Ｈ），７．８８（ｓ，１Ｈ），７．４１−７．１９（ｍ，５Ｈ），５．３７（ｓ，２Ｈ），４．２１（ｑ，２Ｈ，Ｊ＝５．４  Ｈｚ），１．２５（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝５．４  Ｈｚ）．ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ［Ｍ＋１］＋２３１．０．
工程２：１−ベンジル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸
【化９５】
2016521273.tif 000116
【０２４１】
ＴＨＦ（１００ｍＬ）およびＨ２Ｏ（１００ｍＬ）中のエチル１−ベンジル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシラート（５３．０ｇ、０．２３ｍｏｌ）およびＬｉＯＨ（１９．４ｇ、０．４６ｍｏｌ）の混合物を還流状態で６時間撹拌した。次いでＴＨＦを除去し、残渣を６Ｎ  ＨＣｌによって酸性化し、沈殿物を形成させ、ろ過し、乾燥させて、白色固形物として所望の化合物（４４．０ｇ、９２．８％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １２．３６（ｓ，１Ｈ），８．３９（ｓ，１Ｈ），７．８５（ｓ，１Ｈ），７．３８−７．２７（ｍ，５Ｈ），５．３７（ｓ，２Ｈ）．ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ［Ｍ＋１］＋２０２．９．
工程３：２−（（１−ベンジル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）（ヒドロキシ）メチレン）マロノニトリル
【化９６】
2016521273.tif 000117
【０２４２】
ＳＯＣｌ２（２５０ｍＬ）中の１−ベンジル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸（２５．０ｇ、１２３．８ｍｍｏｌ）の溶液を３時間加熱還流した。混合物を真空濃縮して、中間体を得て、さらに精製せずに次の工程においてこれを使用した。ＴＨＦ（２５０ｍＬ）中のプロパンジニトリル（８．２ｇ、１２．８ｍｍｏｌ）、ＤＩＥＡ（３２．０ｇ、２４７．６ｍｍｏｌ）の溶液に０から５℃で１時間にわたりトルエン（２５０ｍＬ）中の中間体の溶液を滴下して添加した。得られた混合物をＲＴまで温め、１６時間撹拌した。反応を水（５００ｍＬ）で停止させ、ＥＡ（５００ｍＬ×３）で抽出し、有機層を３Ｎ  ＨＣｌ（５００ｍＬ）、塩水（５００ｍＬ×３）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濃縮して、黄色固形物として粗製生成物（２６．５ｇ、８５．０％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ［Ｍ＋１］＋２５０．９．
工程４：２−（（１−ベンジル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）（メトキシ）メチレン）マロノニトリル
【化９７】
2016521273.tif 000118
【０２４３】
ＣＨ（ＯＭｅ）３（２５０ｍＬ）中の２−（（１−ベンジル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）（ヒドロキシ）メチレン）マロノニトリル（２６．５ｇ、１０６ｍｍｏｌ）の溶液を７５℃に１６時間加熱した。次いで溶液を濃縮した。残渣をＭｅＯＨ（５０ｍＬ）で洗浄して、灰白色固形物として１４．５ｇ（５１．８％）の２−（（１−ベンジル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）（メトキシ）メチレン）マロノニトリルを得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ８．７１（ｓ，１Ｈ），８．０８（ｓ，１Ｈ），７．４２−７．２４（ｍ，５Ｈ），５．４６（ｓ，２Ｈ），４．１２（ｓ，３Ｈ）．ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ［Ｍ＋１］＋２６４．９．
工程５：５−アミノ−２’−ベンジル−３，４’−ビ（１Ｈ−ピラゾール）−４−カルボニトリル
【化９８】
2016521273.tif 000119
【０２４４】
ＥｔＯＨ（５００ｍＬ）中の２−（（１−ベンジル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）（メトキシ）メチレン）マロノニトリル（１４．５ｇ、５４．９ｍｍｏｌ）およびヒドラジン水和物（１０ｍＬ）の混合物をＲＴで４時間撹拌した。次いで混合物を濃縮して、粗製生成物を得て、ＭｅＯＨで洗浄して、灰白色固形物として１０ｇ（６９．０％）の５−アミノ−２’−ベンジル−３，４’−ビ（１Ｈ−ピラゾール）−４−カルボニトリルを得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １１．７６（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），８．１８（ｓ，１Ｈ），７．８２（ｓ，１Ｈ），７．３４−７．２６（ｍ，５Ｈ），６．１１（ｂｒ  ｓ，２Ｈ），５．４０（ｓ，２Ｈ）．ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ［Ｍ＋１］＋２６４．９．
化合物３６：７−（アミノメチル）−２−（１−ベンジル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミドトリフルオロアセタート
【化９９】
2016521273.tif 000120
【０２４５】
化合物３２に対する手順（工程２から５）に従い、当業者により認識される適切な条件下で、所望の生成物を５−アミノ−２’−ベンジル−３，４’−ビ（１Ｈ−ピラゾール）−４−カルボニトリルおよび（Ｅ）−２−（４−（ジメチルアミノ）−２−オキソブト−３−エニル）イソインドリン−１，３−ジオンから調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ８．１４（ｓ，１Ｈ），７．９７（ｂｒ  ｓ，３Ｈ），７．７４（ｓ，１Ｈ），７３９−７．２４（ｍ，５Ｈ），５．３７（ｓ，２Ｈ），４．４０−４．２５（ｍ，１Ｈ），３．３７−３．１６（ｍ，４Ｈ），２．１６−２．０８（ｍ，１Ｈ），１．９９−１．８９（ｍ，１Ｈ）．ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ［Ｍ＋１］＋３５２．０．
化合物３７：７−（アクリルアミドメチル）−２−（１−ベンジル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド
【化１００】
2016521273.tif 000121
【０２４６】
化合物８に対するものと同様の手順を用いて、所望の生成物を化合物３６およびアクリロイルクロリドから調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ８．２７（ｔ，Ｊ＝６．１  Ｈｚ，１Ｈ），８．１１（ｓ，１Ｈ），７．６７（ｓ，１Ｈ），７．４１−７．２１（ｍ，５Ｈ），６．５８（ｓ，１Ｈ），６．２５（ｂｒ  ｓ，２Ｈ），６．２５（ｄｄ，Ｊ＝１７．１，１０．１  Ｈｚ，１Ｈ），６．１０（ｄｄ，Ｊ＝１７．１，２．１  Ｈｚ，１Ｈ），５．６２（ｄｄ，Ｊ＝１０．１，２．１  Ｈｚ，１Ｈ），５．３６（ｓ，２Ｈ），４．１６−４．１０（ｍ，１Ｈ），３．８３−３．７２（ｍ，１Ｈ），３．４２−３．３０（ｍ，１Ｈ），３．３０−３．２２（ｍ，２Ｈ），２．００−１．９６（ｍ，１Ｈ），１．９５−１．８６（ｍ，１Ｈ）．ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ［Ｍ＋１］＋４０５．９．
［実施例１７］
化合物３８−４０の合成
化合物３８  １’−ベンジル−６−（４−フェノキシフェニル）−１，２−ジヒドロスピロ［イミダゾ［１，２−ｂ］ピラゾール−３，４’−ピペリジン］−７−カルボキサミド
【化１０１】
2016521273.tif 000122
【０２４７】
工程１：ジ−ｔｅｒｔ−ブチル１−（１−ベンジル−４−（エトキシカルボニル）ピペリジン−４−イル）ヒドラジン−１，２−ジカルボキシラート
【化１０２】
2016521273.tif 000123
【０２４８】
ＴＨＦ（２０ｍＬ）中のジイソプロピルアミン（１５３ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）の溶液に−７５℃でＮ２下でｎ−ＢｕＬｉ（２．５Ｍ、０．６ｍＬ）を添加した。５分後、エチル１−ベンジルピぺリジン−４−カルボキシラート（２４７ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）を添加し、次いで得られた混合物を−７０℃で１０分間撹拌し、その後、ジ−ｔｅｒｔ−ブチルアゾジカルボキシラート（３４５ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を３０分間撹拌し、次いで水性ＮＨ４Ｃｌ（１０ｍＬ）で反応停止させ、ＥＡ（１０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濃縮して、灰白色固形物として粗製生成物（３５０ｍｇ、７２％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｅ）［Ｍ＋１］＋４７８．３．
工程２：エチル１−ベンジル−４−ヒドラジニルピぺリジン−４−カルボキシラート塩酸塩
【化１０３】
2016521273.tif 000124
【０２４９】
ＭｅＯＨ（１０ｍＬ）中のジ−ｔｅｒｔ−ブチル１−（１−ベンジル−４−（エトキシカルボニル）ピペリジン−４−イル）ヒドラジン−１，２−ジカルボキシラート（１．０ｇ、２．０９ｍｍｏｌ）および濃ＨＣｌ（１．０ｍＬ）の混合物を２時間加熱還流した。次いで混合物を濃縮して、黄色固形物として粗製生成物（６５０ｍｇ、８８．９％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｅ）［Ｍ＋１］＋２７８．０．
工程３：エチル４−（５−アミノ−４−シアノ−３−（４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−１−ベンジルピペリジン−４−カルボキシラート
【化１０４】
2016521273.tif 000125
【０２５０】
ＣＨＣｌ３（２０ｍＬ）中のエチル１−ベンジル−４−ヒドラジニルピぺリジン−４−カルボキシラート塩酸塩（５８０ｍｇ、１．５７ｍｍｏｌ）、２−（メトキシ（４−フェノキシフェニル）メチレン）マロノニトリル（４３３ｍｇ、１．５７ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ（４７５ｍｇ、４．７１ｍｍｏｌ）の混合物を１６時間、Ｎ２下で加熱還流した。混合物を濃縮し、溶出液としてＰＥ中５０％ＥＡを用いて、シリカゲル上でクロマトグラフィーカラムによって精製して、黄色固形物として生成物（２８０ｍｇ、３４．２％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｅ）［Ｍ＋１］＋５２１．９．
工程４：５−アミノ−１−（１−ベンジル−４−（ヒドロキシメチル）ピペリジン−４−イル）−３−（４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボニトリル
【化１０５】
2016521273.tif 000126
【０２５１】
ＭｅＯＨ（５ｍＬ）中のエチル４−（５−アミノ−４−シアノ−３−（４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−１−ベンジルピぺリジン−４−カルボキシラート（５２ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）の溶液にＮａＢＨ４（８ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）を添加した。１０分後、反応を水（５ｍＬ）で停止させ、ＥＡ（１０ｍＬ×３）で抽出した。有機の合わせた層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濃縮して、灰白色固形物として粗製生成物（３４ｍｇ、７０．９％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｅ）［Ｍ＋１］＋４８０．０．
工程５：（４−（５−アミノ−４−シアノ−３−（４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−１−ベンジルピペリジン−４−イル）メチルメタンスルホナート
【化１０６】
2016521273.tif 000127
【０２５２】
ＤＣＭ（５ｍＬ）中の５−アミノ−１−（１−ベンジル−４−（ヒドロキシメチル）ピペリジン−４−イル）−３−（４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボニトリル（５０ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ（２０ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）の溶液に０℃でＭｓＣｌ（１４ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）を添加した。５分後、反応を水（５ｍＬ）で停止させ、ＤＣＭ（５ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濃縮し、Ｐｒｅｐ−ＴＬＣ（ＤＣＭ中１０％ＭｅＯＨ）によって精製して、黄色固形物として生成物（３５ｍｇ、６２．８％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ７．８０（ｄ，Ｊ＝８．８  Ｈｚ，２Ｈ），７．４５−７．３６（ｍ，２Ｈ），７．３７−７．２２（ｍ，５Ｈ），７．１７（ｔ，Ｊ＝７．６  Ｈｚ，１Ｈ），７．１１（ｄ，Ｊ＝８．８  Ｈｚ，２Ｈ），７．０６（ｄ，Ｊ＝８．０  Ｈｚ，２Ｈ），６．４９（ｂｒ  ｓ，２Ｈ），４．４８（ｓ，２Ｈ），３．４０（ｓ，２Ｈ），３．１０（ｓ，３Ｈ），２．８８−２．５５（ｍ，４Ｈ），２．１９−２．１６（ｍ，２Ｈ），１．９２−１．８６（ｍ，２Ｈ）．ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｅ）［Ｍ＋１］＋５５７．９．
工程６：１’−ベンジル−６−（４−フェノキシフェニル）−１，２−ジヒドロスピロ［イミダゾ［１，２−ｂ］ピラゾール−３，４’−ピペリジン］−７−カルボニトリル
【化１０７】
2016521273.tif 000128
【０２５３】
ＤＭＦ（２ｍＬ）中の（４−（５−アミノ−４−シアノ−３−（４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−１−ベンジルピぺリジン−４−イル）メチルメタンスルホナート（３５ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）およびＣｓ２ＣＯ３（３１ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）の混合物を５０℃に１６時間加熱した。反応を水（５ｍＬ）で停止させ、ＥＡ（５ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濃縮し、Ｐｒｅｐ−ＴＬＣ（ＤＣＭ中１０％ＭｅＯＨ）によって精製して、黄色固形物として生成物（１２ｍｇ、４３．２％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ７．７９（ｄ，Ｊ＝８．４  Ｈｚ，２Ｈ），７．４３−７．４０（ｍ，３Ｈ），７．３８−７．２９（ｍ，４Ｈ），７．２６（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），７．１９（ｔ，Ｊ＝７．６  Ｈｚ，１Ｈ），７．１２−７．０５（ｍ，４Ｈ），３．８５（ｓ，２Ｈ），３．５３（ｓ，２Ｈ），２．８９−２．８０（ｍ，２Ｈ），２．２２−２．１２（ｍ，２Ｈ），２．１０−１．９６（ｍ，２Ｈ），１．８５−１．７５（ｍ，２Ｈ）．ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｅ）［Ｍ＋１］＋４６２．０．
工程７：１’−ベンジル−６−（４−フェノキシフェニル）−１，２−ジヒドロスピロ［イミダゾ［１，２−ｂ］ピラゾール−３，４’−ピペリジン］−７−カルボキサミド
【化１０８】
2016521273.tif 000129
【０２５４】
化合物２に対する工程２と同様の手順に従い、所望の生成物を１’−ベンジル−６−（４−フェノキシフェニル）−１，２−ジヒドロスピロ［イミダゾ［１，２−ｂ］ピラゾール−３，４’−ピペリジン］−７−カルボニトリルから調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ７．６３（ｄ，Ｊ＝８．４  Ｈｚ，２Ｈ），７．４５−７．３９（ｍ，３Ｈ），７．３７−７．３１（ｍ，４Ｈ），７．１６（ｔ，Ｊ＝７．６  Ｈｚ，１Ｈ），７．１２−６．９４（ｍ，４Ｈ），６．４３（ｓ，１Ｈ），３．７８（ｓ，２Ｈ），３．５５（ｂｒ  ｓ，２Ｈ），２．８９−２．８２（ｍ，２Ｈ），２．１５−２．１１（ｍ，２Ｈ），１．８４−１．７２（ｍ，２Ｈ）．ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｅ）［Ｍ＋１］＋４７９．９．
化合物３９：６−（４−フェノキシフェニル）−１，２−ジヒドロスピロ［イミダゾ［１，２−ｂ］ピラゾール−３，４’−ピペリジン］−７−カルボキサミド
【化１０９】
2016521273.tif 000130
【０２５５】
ＭｅＯＨ（１０ｍＬ）およびＨＯＡｃ（１滴）中の１’−ベンジル−６−（４−フェノキシフェニル）−１，２−ジヒドロスピロ［イミダゾ［１，２−ｂ］ピラゾール−３，４’−ピペリジン］−７−カルボキサミド（５０ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）、１０％ｗ／ｗＰｄ（ＯＨ）２／Ｃ（５ｍｇ）の混合物をＨ２下で１６時間撹拌した。混合物をろ過し、ろ液を濃縮して、黄色固形物として粗製生成物（２０ｍｇ、５１．４％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｅ）［Ｍ＋１］＋３９０．０．
化合物４０：１’−アクリロイル−６−（４−フェノキシフェニル）−１，２−ジヒドロスピロ［イミダゾ［１，２−ｂ］ピラゾール−３，４’−ピペリジン］−７−カルボキサミド
【化１１０】
2016521273.tif 000131
【０２５６】
化合物８に対するものと同様の手順に従い、化合物４０を化合物３９およびアクリロイルクロリドから調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ７．６４（ｄ，Ｊ＝８．８  Ｈｚ，２Ｈ），７．４４−７．３７（ｍ，２Ｈ），７．１６（ｔ，Ｊ＝７．６  Ｈｚ，１Ｈ），７．０５（ｄ，Ｊ＝７．６  Ｈｚ，２Ｈ），６．９７（ｄ，Ｊ＝８．８  Ｈｚ，２Ｈ），６．８６（ｄｄ，Ｊ＝１０．５，１６．７  Ｈｚ，１Ｈ），６．５１（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），６．１２（ｄｄ，Ｊ＝２．３，１６．７  Ｈｚ，１Ｈ），５．６９（ｄｄ，Ｊ＝２．３，１０．５  Ｈｚ，１Ｈ），４．１３−３．９５（ｍ，２Ｈ），３．８３（ｓ，２Ｈ），３．６０−３．３８（ｍ，２Ｈ），１．９９−１．７６（ｍ，４Ｈ）．ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｅ）［Ｍ＋１］＋４４３．９．
［実施例１８］
化合物４１−４３の合成
化合物４１：１−ベンジル−２’−（４−フェノキシフェニル）−５’，６’−ジヒドロ−４’Ｈ−スピロ［ピペリジン−４，７’−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン］−３’−カルボキサミド
【化１１１】
2016521273.tif 000132
【０２５７】
工程１：エチル２−（１−ベンジルピぺリジン−４−イリデン）アセタート
【化１１２】
2016521273.tif 000133
【０２５８】
ＴＨＦ（２０ｍＬ）中のＮａＨ（３１８ｍｇ、７．９４ｍｍｏｌ）の縣濁液に０℃で３０分間にわたりＴＨＦ（５ｍＬ）中のエチル２−（ジエトキシホスホリル）アセタート（１．７８ｇ、７．９４ｍｍｏｌ）の溶液を滴下して添加した。１０分間撹拌した後、ＴＨＦ（５ｍＬ）中の１−ベンジルピぺリジン−４−オン（１．０ｇ、５．２９ｍｍｏｌ）の溶液を０℃で２０分間にわたり滴下して添加した。混合物を６０分間撹拌させた。次いで、反応を水（１０ｍＬ）で停止させた。混合物をＥＡ（１０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濃縮し、溶出液としてＰＥ中２５％ＥＡを用いてシリカゲル上でクロマトグラフィーカラムによって精製して、黄色油状物質として生成物（１．２ｇ、８７．３％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｅ）［Ｍ＋１］＋２６０．０．
工程２：１−ベンジル−５’−オキソ−２’−（４−フェノキシフェニル）−５’，６’−ジヒドロ−４’Ｈ−スピロ［ピペリジン−４，７’−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン］−３’−カルボニトリル
【化１１３】
2016521273.tif 000134
【０２５９】
ＤＭＦ（２０ｍＬ）中の５−アミノ−３−（４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボニトリル（１．０ｇ、３．６ｍｍｏｌ）、エチル２−（１−ベンジルピぺリジン−４−イリデン）アセタート（１．１ｇ、４．３ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（７４５ｍｇ、５．４ｍｍｏｌ）の混合物を８０℃にＮ２下で１６時間加熱した。反応を水（２０ｍＬ）で停止させ、ＥＡ（２０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濃縮し、溶出液としてＰＥ中３０％ＥＡを用いてシリカゲル上でクロマトグラフィーカラムによって精製して、黄色固形物として生成物（９５０ｍｇ、５４．９％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １１．９２（ｓ，１Ｈ），７．８４（ｄ，Ｊ＝８．８  Ｈｚ，２Ｈ），７．４８−７．４０（ｍ，２Ｈ），７．３６−７．２９（ｍ，４Ｈ），７．２７−７．２３（ｍ，１Ｈ），７．２０（ｔ，Ｊ＝７．６  Ｈｚ，１Ｈ），７．１５−７．０７（ｍ，４Ｈ），３．５５（ｓ，２Ｈ），３．０１（ｓ，２Ｈ），２．８１−２．７３（ｍ，２Ｈ），２．３９−２．２７（ｍ，２Ｈ），２．２６−２．１６（ｍ，２Ｈ），１．８３−１．７４（ｍ，２Ｈ）．ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｅ）［Ｍ＋１］＋４８９．９．
工程３：１−ベンジル−５’−オキソ−２’−（４−フェノキシフェニル）−５’，６’−ジヒドロ−４’Ｈ−スピロ［ピペリジン−４，７’−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン］−３’−カルボキサミド
【化１１４】
2016521273.tif 000135
【０２６０】
Ｈ３ＰＯ４（５ｍＬ）中の１−ベンジル−５’−オキソ−２’−（４−フェノキシフェニル）−５’，６’−ジヒドロ−４’Ｈ−スピロ［ピペリジン−４，７’−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン］−３’−カルボニトリル（５００ｍｇ、１．０２ｍｍｏｌ）の溶液を１３０℃に１時間加熱した。混合物を水（２０ｍＬ）に注ぎ、ＥＡ（２０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濃縮し、溶出液としてＤＣＭ中５％ＭｅＯＨを用いて、シリカゲル上でクロマトグラフィーカラムによって精製して、黄色固形物として生成物（１８０ｍｇ、３４．８％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｅ）［Ｍ＋１］＋５０７．９．
工程４：１−ベンジル−２’−（４−フェノキシフェニル）−５’，６’−ジヒドロ−４’Ｈ−スピロ［ピペリジン−４，７’−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン］−３’−カルボキサミド
【化１１５】
2016521273.tif 000136
【０２６１】
ＢＨ３／ＴＨＦ（１Ｎ、２０ｍＬ）中の１−ベンジル−５’−オキソ−２’−（４−フェノキシフェニル）−５’，６’−ジヒドロ−４’Ｈ−スピロ［ピペリジン−４，７’−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン］−３’−カルボキサミド（１８０ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）の溶液を３時間加熱還流した。反応をＭｅＯＨ（２０ｍＬ）および濃ＨＣｌ（２ｍＬ）で停止させた。混合物を６０℃で１時間撹拌し、次いでＮａＨＣＯ３で塩基性化し、ＥＡ（２０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濃縮し、シリカゲル上でクロマトグラフィーカラムによって精製し、ＤＣＭ中５％ＭｅＯＨで溶出して、黄色固形物として生成物（１２０ｍｇ、６７．６％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ−ｄ４）δ  ７．３９−７．２２（ｍ，９Ｈ），７．０９−７．０４（ｍ，１Ｈ），６．９９−６．９４（ｍ，４Ｈ），３．８６（ｓ，２Ｈ），３．３５（ｔ，Ｊ＝５．６  Ｈｚ，２Ｈ），３．１９−３．１１（ｍ，２Ｈ），２．８０−２．６６（ｍ，２Ｈ），２．５０−２．４０（ｍ，２Ｈ），２．１０（ｔ，Ｊ＝５．６  Ｈｚ，２Ｈ），１．８７−１．７８（ｍ，２Ｈ）．ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｅ）［Ｍ＋１］＋４９３．９．
化合物４２：２’−（４−フェノキシフェニル）−５’，６’−ジヒドロ−４’Ｈ−スピロ［ピペリジン−４，７’−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン］−３’−カルボキサミドトリフルオロアセタート
【化１１６】
2016521273.tif 000137
【０２６２】
化合物３９に対するものと同様の手順に従い、化合物４２を１−ベンジル−２’−（４−フェノキシフェニル）−５’，６’−ジヒドロ−４’Ｈ−スピロ［ピペリジン−４，７’−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン］−３’−カルボキサミドから調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ８．６６（ｂｒ  ｓ，２Ｈ），７．５１（ｄ，Ｊ＝８．６  Ｈｚ，２Ｈ），７．４６−７．３７（ｍ，２Ｈ），７．１８（ｔ，Ｊ＝７．６  Ｈｚ，１Ｈ），７．１１−７．０４（ｍ，４Ｈ），６．７９（ｓ，１Ｈ），３．４０−３．３３（ｍ，４Ｈ），３．１７−３．０６（ｍ，２Ｈ），２．４６−２．３５（ｍ，２Ｈ），２．１７−２．１０（ｍ，２Ｈ），１．９６−１．８７（ｍ，２Ｈ）．ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｅ）［Ｍ＋１］＋４０３．９．
化合物４３：１−アクリロイル−２’−（４−フェノキシフェニル）−５’，６’−ジヒドロ−４’Ｈ−スピロ［ピペリジン−４，７’−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン］−３’−カルボキサミド
【化１１７】
2016521273.tif 000138
【０２６３】
化合物８に対するものと同様の手順に従い、化合物４３を化合物４２およびアクリロイルクロリドから調製した。１ＨＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ７．５０（ｄ，Ｊ＝８．８  Ｈｚ，２Ｈ），７．４５−７．３７（ｍ，２Ｈ），７．１７（ｔ，Ｊ＝７．２  Ｈｚ，１Ｈ），７．１２−７．０１（ｍ，４Ｈ），６．８５（ｄｄ，Ｊ＝１０．４，１６．７  Ｈｚ，１Ｈ），６．７３（ｓ，１Ｈ），６．１１（ｄｄ，Ｊ＝２．４，１６．７  Ｈｚ，１Ｈ），５．６８（ｄｄ，Ｊ＝２．４，１０．４  Ｈｚ，１Ｈ），４．２３（ｄ，Ｊ＝１３．２  Ｈｚ，１Ｈ），４．０３（ｄ，Ｊ＝１３．２  Ｈｚ，１Ｈ），３．４３（ｔ，Ｊ＝１２．０，１Ｈ），３．３７−３．３３（ｍ，２Ｈ），３．１６（ｔ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ，１Ｈ），２．２４−２．０８（ｍ，４Ｈ），１．８２−１．７３（ｍ，２Ｈ）．ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｅ）［Ｍ＋１］＋４５７．９．
［実施例１９］
化合物４４−４６の合成
化合物４４：１−ベンジル−６’−（４−フェノキシフェニル）−１’，２’−ジヒドロスピロ［アゼチジン−３，３’−イミダゾ［１，２−ｂ］ピラゾール］−７’−カルボキサミド
【化１１８】
2016521273.tif 000139
【０２６４】
工程１：メチル１−ベンジルアゼチジン−３−カルボキシラート
【化１１９】
2016521273.tif 000140
【０２６５】
ＤＭＦ（５０ｍＬ）中のメチルアゼチジン−３−カルボキシラート（５．０ｇ、３３．１ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（１０．７ｇ、８２．８ｍｍｏｌ）の溶液に０℃で１０分間にわたりブロモメチルベンゼン（５．７ｇ、３３．１ｍｍｏｌ）を滴下して添加した。ｒｔで２時間撹拌した後、混合物を水（５０ｍＬ）に注ぎ、ＥＡ（５０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濃縮し、シリカ上でのクロマトグラフィーカラムによって精製（ＥＡ／ＰＥ＝１／４）して、淡黄色油状物質として生成物（３．５ｇ、５１．６％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ７．３４−７．２０（ｍ，５Ｈ），３．６２（ｓ，３Ｈ），３．５３（ｓ，２Ｈ），３．４１−３．３５（ｍ，１Ｈ），３．２９−３．３１（ｍ，２Ｈ），３．１９−３．２２（ｍ，２Ｈ）．ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｅ）［Ｍ＋１］＋２０６．０．
工程２：ジ−ｔｅｒｔ−ブチル１−（１−ベンジル−３−（メトキシカルボニル）アゼチジン−３−イル）ヒドラジン−１，２−ジカルボキシラート
【化１２０】
2016521273.tif 000141
【０２６６】
化合物３８に対する工程１と同様の手順を用いて、所望の生成物をメチル１−ベンジルアゼチジン−３−カルボキシラートおよびジｔｅｒｔ−ブチルアゾジカルボキシラートから調製した。ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｅ）［Ｍ＋１］＋４３５．９．
工程３から５：５−アミノ−１−（１−ベンジル−３−（ヒドロキシメチル）アゼチジン−３−イル）−３−（４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボニトリル
【化１２１】
2016521273.tif 000142
【０２６７】
化合物３８に対するもの（工程２から４）と同様の手順を用いて、所望の生成物をジ−ｔｅｒｔ−ブチル１−（１−ベンジル−３−（メトキシカルボニル）アゼチジン−３−イル）ヒドラジン−１，２−ジカルボキシラートから調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ７．７８（ｄ，Ｊ＝８．８  Ｈｚ，２Ｈ），７．４６−７．３８（ｍ，２Ｈ），７．３６−７．２１（ｍ，５Ｈ），７．１８（ｔ，Ｊ＝７．６  Ｈｚ，１Ｈ），７．１１−７．０４（ｍ，４Ｈ），６．１７（ｓ，２Ｈ），５．５０（ｔ，Ｊ＝５．２  Ｈｚ，１Ｈ），３．８９（ｄ，Ｊ＝５．２  Ｈｚ，２Ｈ），３．６１−３．６３（ｍ，４Ｈ），３．３８（ｄ，Ｊ＝６．４  Ｈｚ，２Ｈ）．ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｅ）［Ｍ＋１］＋４５１．９．
工程６：（３−（５−アミノ−４−シアノ−３−（４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−１−ベンジルアゼチジン−３−イル）メチルメタンスルホナート
【化１２２】
2016521273.tif 000143
【０２６８】
化合物３８に対する工程５と同様の手順を用いて、所望の生成物を５−アミノ−１−（１−ベンジル−３−（ヒドロキシメチル）アゼチジン−３−イル）−３−（４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボニトリルから調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ７．８２−７．７４（ｍ，２Ｈ），７．４６−７．３８（ｍ，２Ｈ），７．３６−７．２３（ｍ，５Ｈ），７．２１−７．１５（ｍ，１Ｈ），７．１３−７．０４（ｍ，４Ｈ），６．５２（ｓ，２Ｈ），４．６９（ｓ，２Ｈ），３．７０（ｄ，Ｊ＝８．４  Ｈｚ，２Ｈ），３．６６（ｓ，２Ｈ），３．４９（ｄ，Ｊ＝８．４  Ｈｚ，２Ｈ），３．１３（ｓ，３Ｈ）．ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｅ）［Ｍ＋１］＋５２９．９．
工程７、８：１−ベンジル−６’−（４−フェノキシフェニル）−１’，２’−ジヒドロスピロ［アゼチジン−３，３’−イミダゾ［１，２−ｂ］ピラゾール］−７’−カルボキサミド
【化１２３】
2016521273.tif 000144
【０２６９】
化合物３８に対するもの（工程６および７）と同様の手順を用いて、所望の生成物を（３−（５−アミノ−４−シアノ−３−（４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−１−ベンジルアゼチジン−３−イル）メチルメタンスルホナートから調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ７．６６（ｄ，Ｊ＝８．８  Ｈｚ，２Ｈ），７．４６−７．３８（ｍ，２Ｈ），７．３５−７．２８（ｍ，４Ｈ），７．２８−７．２１（ｍ，１Ｈ），７．１６（ｔ，Ｊ＝７．６  Ｈｚ，１Ｈ），７．０６（ｄ，Ｊ＝８．０  Ｈｚ，２Ｈ），７．０１（ｄ，Ｊ＝８．８  Ｈｚ，２Ｈ），６．５２（ｓ，１Ｈ），４．１９（ｓ，２Ｈ），３．６７（ｓ，２Ｈ），３．５４（ｓ，４Ｈ）．ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｅ）［Ｍ＋１］＋４５１．９．
化合物４５：６’−（４−フェノキシフェニル）−１’，２’−ジヒドロスピロ［アゼチジン−３，３’−イミダゾ［１，２−ｂ］ピラゾール］−７’−カルボキサミド
【化１２４】
2016521273.tif 000145
【０２７０】
化合物３９に対するものと同様の手順を用いて、所望の生成物を化合物４４から調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ７．６７（ｄ，Ｊ＝８．４  Ｈｚ，２Ｈ），７．４６−７．３６（ｍ，２Ｈ），７．１６（ｔ，Ｊ＝７．６  Ｈｚ，１Ｈ），７．０６（ｄ，Ｊ＝７．６  Ｈｚ，２Ｈ），７．００（ｄ，Ｊ＝８．４  Ｈｚ，２Ｈ），６．６２（ｓ，１Ｈ），４．１９−４．２０（ｍ，４Ｈ），３．７８（ｄ，Ｊ＝９．６  Ｈｚ，２Ｈ）．ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｅ）［Ｍ＋１］＋３６１．９．
化合物４６：１−アクリロイル−６’−（４−フェノキシフェニル）−１’，２’−ジヒドロスピロ［アゼチジン−３，３’−イミダゾ［１，２−ｂ］ピラゾール］−７’−カルボキサミド
【化１２５】
2016521273.tif 000146
【０２７１】
化合物８に対するものと同様の手順を用いて、所望の生成物を化合物４５およびアクリロイルクロリドから調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ７．６６（ｄ，Ｊ＝８．８  Ｈｚ，２Ｈ），７．４５−７．３７（ｍ，２Ｈ），７．１６（ｔ，Ｊ＝７．６  Ｈｚ，１Ｈ），７．０６（ｄ，Ｊ＝７．６  Ｈｚ，２Ｈ），７．００（ｄ，Ｊ＝８．８  Ｈｚ，２Ｈ），６．６２（ｓ，１Ｈ），６．３６（ｄｄ，Ｊ＝１７．０，１０．３  Ｈｚ，１Ｈ），６．１５（ｄｄ，Ｊ＝１７．０，２．１  Ｈｚ，１Ｈ），５．７２（ｄｄ，Ｊ＝１０．３，２．１  Ｈｚ，１Ｈ），４．６２（ｄ，Ｊ＝９．６  Ｈｚ，１Ｈ），４．５６（ｄ，Ｊ＝９．６  Ｈｚ，１Ｈ），４．３２（ｄ，Ｊ＝１１．２  Ｈｚ，１Ｈ），４．２７（ｄ，Ｊ＝１１．２  Ｈｚ，１Ｈ），４．２２（ｓ，２Ｈ）．ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｅ）［Ｍ＋１］＋４１５．９．
［実施例２０］
化合物４７−５０の合成
化合物４７：２−（３−アミノフェニル）−６−（４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−イミダゾ［１，２−ｂ］ピラゾール−７−カルボキサミド
【化１２６】
2016521273.tif 000147
【０２７２】
工程１：５−アミノ−３−（４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド
【化１２７】
2016521273.tif 000148
【０２７３】
Ｈ３ＰＯ４（２０ｍＬ）中の５−アミノ−３−（４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボニトリル（１．０ｇ、３．６ｍｍｏｌ）の溶液を１２０℃に４時間加熱した。次いで混合物を水（１００ｍＬ）に注ぎ、ＥＡ（１００ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濃縮して、黄色固形物として生成物（８５０ｍｇ、７７．５％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｅ）［Ｍ＋１］＋２９５．１．
工程２：２−（３−ニトロフェニル）−６−（４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−イミダゾ［１，２−ｂ］ピラゾール−７−カルボキサミド
【化１２８】
2016521273.tif 000149
【０２７４】
ＥｔＯＨ（２ｍＬ）中の５−アミノ−３−（４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド（２９．４ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）および２−ブロモ−１−（３−ニトロフェニル）エタノン（２４．４ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）の混合物を８０℃で１６時間撹拌した。混合物をろ過して、黄色固形物として５ｍｇの粗製２−（３−ニトロフェニル）−６−（４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−イミダゾ［１，２−ｂ］ピラゾール−７−カルボキサミドを得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ［Ｍ＋１］＋４４０．０．
工程３：２−（３−アミノフェニル）−６−（４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−イミダゾ［１，２−ｂ］ピラゾール−７−カルボキサミド
【化１２９】
2016521273.tif 000150
【０２７５】
１０ｍＬのＭｅＯＨおよび１０ｍＬのＤＣＭ中の２−（３−ニトロフェニル）−６−（４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−イミダゾ［１，２−ｂ］ピラゾール−７−カルボキサミド（６００ｍｇ、１．３７ｍｍｏｌ）の溶液に１０％ｗ／ｗＰｄ／Ｃ（１００ｍｇ）を添加した。ＲＴでＨ２下で４時間撹拌した後、混合物をろ過した。ろ液を濃縮し、Ｐｒｅ−ＨＰＬＣによって精製し、Ｈ２Ｏ中の０．１％ＴＦＡ中３０％から９０％ＣＨ３ＣＮで溶出した。所望の生成物を含有する分画を合わせ、一晩凍結乾燥して、白色固形物として７３ｍｇ（１３％）の２−（３−アミノフェニル）−６−（４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−イミダゾ［１，２−ｂ］ピラゾール−７−カルボキサミドを得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １２．０３（ｄ，Ｊ＝１０．４  Ｈｚ，１Ｈ），８．１４（ｄ，Ｊ＝８．０  Ｈｚ，１Ｈ），７．７３（ｄ，Ｊ＝８．４  Ｈｚ，２Ｈ），７．４７−７．４０（ｍ，２Ｈ），７．３８−７．２６（ｍ，３Ｈ），７．１８（ｔ，Ｊ＝７．６  Ｈｚ，１Ｈ），７．１０（ｄ，Ｊ＝８．０  Ｈｚ，２Ｈ），７．０３（ｄ，Ｊ＝８．４  Ｈｚ，２Ｈ）ａｎｄ  ６．９８−６．８６（ｍ，２Ｈ）．ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ［Ｍ＋１］＋４０９．９．
化合物４８：２−（３−アクリルアミドフェニル）−６−（４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−イミダゾ［１，２−ｂ］ピラゾール−７−カルボキサミド
【化１３０】
2016521273.tif 000151
【０２７６】
化合物８に対するものと同様の手順を用いて、所望の生成物を２−（３−アミノフェニル）−６−（４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−イミダゾ［１，２−ｂ］ピラゾール−７−カルボキサミドおよびアクリロイルクロリドから調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ−ｄ４）δ  ８．０６（ｓ，１Ｈ），７．８３（ｓ，１Ｈ），７．６４（ｄ，Ｊ＝８．４  Ｈｚ，１Ｈ），７．５２−７．３８（ｍ，５Ｈ），７．１５（ｔ，Ｊ＝７．６  Ｈｚ，１Ｈ），７．０９−７．０５（ｍ，４Ｈ），６．４９−６．３７（ｍ，２Ｈ）ａｎｄ  ５．８０（ｄｄ，Ｊ＝４．０，８．８  Ｈｚ，１Ｈ）．ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ［Ｍ＋１］＋４６３．９．
化合物４９：３−（３−アミノフェニル）−６−（４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］イミダゾール−７−カルボキサミド
【化１３１】
2016521273.tif 000152
【０２７７】
化合物４８の工程２において、所望の化合物を別の異性体として分離した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １２．２２（ｄ，Ｊ＝２．４  Ｈｚ，１Ｈ），８．０３（ｓ，１Ｈ），７．８９（ｄ，Ｊ＝２．４  Ｈｚ，１Ｈ），７．８１−７．６８（ｍ，３Ｈ），７．４６−７．３７（ｍ，４Ｈ），７．１９（ｔ，Ｊ＝７．６  Ｈｚ，１Ｈ），７．１３−７．０８（ｍ，５Ｈ）ａｎｄ  ６．９８（ｄ，Ｊ＝７．６  Ｈｚ，１Ｈ）．ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ［Ｍ＋１］＋４１０．１．
化合物５０：３−（３−アクリルアミドフェニル）−６−（４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−イミダゾ［１，２−ｂ］ピラゾール−７−カルボキサミド
【化１３２】
2016521273.tif 000153
【０２７８】
化合物８と同様の手順を用いて、所望の生成物を化合物４９およびアクリロイルクロリドから調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １２．１８（ｄ，Ｊ＝２．４  Ｈｚ，１Ｈ），１０．３１（ｓ，１Ｈ），８．３８（ｓ，１Ｈ），７．８５（ｄ，Ｊ＝８．０  Ｈｚ，１Ｈ），７．８０−７．７３（ｍ，４Ｈ），７．４６−７．４０（ｍ，３Ｈ），７．１９（ｔ，Ｊ＝８．０  Ｈｚ，１Ｈ），７．１３−７．０７（ｍ，４Ｈ），６．５０（ｄｄ，Ｊ＝１０．２，１７．０  Ｈｚ，１Ｈ），６．２７（ｄ，Ｊ＝１７．０  Ｈｚ，１Ｈ），５．７６（ｄ，Ｊ＝１０．２  Ｈｚ，１Ｈ）．ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ［Ｍ＋１］＋４６３．９．
［実施例２１］
化合物５１から６０の合成
化合物５１：２−（４−フェノキシフェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［５’，１’：２，３］イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−３−カルボキサミドトリフルオロアセタート
【化１３３】
2016521273.tif 000154
【０２７９】
工程１：ｔｅｒｔ−ブチル３−ブロモ−４−オキソピぺリジン−１−カルボキシラート
【化１３４】
2016521273.tif 000155
【０２８０】
ＲＴで３０ｍＬのＤＭＦ中のｔｅｒｔ−ブチル４−オキソピぺリジン−１−カルボキシラート（５ｇ、２５ｍｍｏｌ）の溶液にＴＥＡ（７．７ｍＬ、５５ｍｍｏｌ）、続いてＴＭＳＣｌ（３．５ｍＬ、２７．６ｍｍｏｌ）を添加し、次いで混合物を７５℃で一晩撹拌した。反応物をＲＴに冷却し、冷飽和ＮａＨＣＯ３水（２００ｍＬ）を添加し、続いて冷ヘキサン（２００ｍＬ）を添加した。有機層を塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濃縮して、次の工程で直接使用される粗製生成物を得た。残渣を１５ｍＬのＴＨＦ中で溶解し、０℃で１５分間撹拌した。８０ｍＬのＴＨＦ中のＮＢＳ（４．４７ｇ、２５ｍｍｏｌ）の溶液をゆっくりと添加した。添加後、反応物をＲＴで一晩撹拌した。水（２００ｍＬ）を反応物に添加し、続いて２００ｍＬのヘキサンを添加した。有機層を塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濃縮して、粗製生成物を得て、溶出液としてＰＥ／ＥＡ（２０／１から８／１）を用いてこれを６０ｇのシリカゲル上でクロマトグラフィーにかけて、白色固形物として５．５６ｇ（７８％）のｔｅｒｔ−ブチル３−ブロモ−４−オキソピぺリジン−１−カルボキシラートを得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ４．８５−４．７０（ｍ，１Ｈ），４．２０−４．００（ｍ，１Ｈ），３．９０−３．５５（ｍ，３Ｈ），２．８０−２．６８（ｍ，１Ｈ），２．５４−２．４４（ｍ，１Ｈ），１．４３（ｓ，９Ｈ）．ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ［Ｍ−ｔ−Ｂｕ］＋２２１．９，２２４．０．
工程２：ｔｅｒｔ−ブチル３−シアノ−２−（４−フェノキシフェニル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［５’，１’：２，３］イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−７（８Ｈ）−カルボキシラート
【化１３５】
2016521273.tif 000156
【０２８１】
８０℃で５０ｍＬのＤＭＦ中の５−アミノ−３−（４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボニトリル（１．５ｇ、５．４ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（２．２４ｇ、１６．３ｍｍｏｌ）の混合物をＮ２下で４５分間撹拌し、その後、ｔｅｒｔ−ブチル３−ブロモ−４−オキソピぺリジン−１−カルボキシラート（４．５ｇ、１６．３ｍｍｏｌ）を一度に添加した。次いで混合物を８０℃で１時間撹拌した。ＲＴに冷却した後、１５０ｍＬの水および１５０ｍＬのＥＡを添加した。水相をＥＡ（１００ｍＬ×３）でさらに抽出した。合わせた有機層を塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濃縮して、粗製生成物を得て、溶出液としてＤＣＭ／ＭｅＯＨ（４００／１から２００／１）を用いてこれを１５ｇのシリカゲル上でクロマトグラフィーにかけて、灰白色固形物として８５０ｍｇ（３５％）のｔｅｒｔ−ブチル３−シアノ−２−（４−フェノキシフェニル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［５’，１’：２，３］イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−７（８Ｈ）−カルボキシラートを得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ［Ｍ＋１］＋４５５．９．
工程３：２−（４−フェノキシフェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［５’，１’：２，３］イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−３−カルボキサミドトリフルオロアセタート
【化１３６】
2016521273.tif 000157
【０２８２】
ＴＬＣおよびＬＣＭＳ分析が、出発物質の殆どを消費したことを示すまで、Ｈ３ＰＯ４（Ｈ２Ｏ中８５ｗｔ．％、２０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル３−シアノ−２−（４−フェノキシフェニル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［５’，１’：２，３］イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−７（８Ｈ）−カルボキシラート（１３０ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）の溶液を１００℃で１．５時間撹拌した。混合物を室温に冷却し、水（１００ｍＬ）に注いだ。固形Ｋ２ＣＯ３を用いて混合物をＰＨ＝９から１０に調整した。縣濁液をＥＡ（１００ｍＬ×４）で抽出した。合わせた有機層を塩水（２００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濃縮して、粗製生成物を得て、これをｐｒｅ−ＨＰＬＣで精製し、Ｈ２Ｏ中の０．１％ＴＦＡ中１０％から９０％ＣＨ３ＣＮで溶出した。所望の生成物を含有する分画を合わせ、一晩凍結乾燥して、白色固形物として１５ｍｇ（１１％）の２−（４−フェノキシフェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［５’，１’：２，３］イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−３−カルボキサミドトリフルオロアセタートを得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １１．９９（ｓ，１Ｈ），９．３２（ｓ，２Ｈ），７．６６（ｄ，Ｊ＝８．６  Ｈｚ，２Ｈ），７．４３（ｄ，Ｊ＝７．６  Ｈｚ，１Ｈ），７．４１（ｄ，Ｊ＝７．６  Ｈｚ，１Ｈ），７．１８（ｔ，Ｊ＝７．６  Ｈｚ，１Ｈ），７．１０−７．０６（ｍ，４Ｈ），４．４４（ｓ，２Ｈ），３．４９（ｍ，２Ｈ），２．９５−２．９２（ｍ，２Ｈ）．ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ［Ｍ＋１］＋３７３．９．
化合物５２：７−アクリロイル−２−（４−フェノキシフェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［５’，１’：２，３］イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−３−カルボキサミド
【化１３７】
2016521273.tif 000158
【０２８３】
化合物８に対するものと同様の手順を用いて、所望の生成物を化合物５１およびアクリロイルクロリドから調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６  ａｔ  ８０℃）δ  １１．５５（ｓ，１Ｈ），７．７１（ｄ，Ｊ＝８．６  Ｈｚ，２Ｈ），７．４３（ｄ，Ｊ＝７．６  Ｈｚ，１Ｈ），７．４１（ｄ，Ｊ＝７．６  Ｈｚ，１Ｈ），７．１８（ｔ，Ｊ＝７．６  Ｈｚ，１Ｈ），７．１０−７．０５（ｍ，４Ｈ），６．８８（ｄｄ，Ｊ＝１０．６，１７．１  Ｈｚ，１Ｈ），６．２４（ｓ，２Ｈ），６．１５（ｄ，Ｊ＝１７．１  Ｈｚ，１Ｈ），５．７４（ｄ，Ｊ＝１０．６  Ｈｚ，１Ｈ），４．７８（ｓ，２Ｈ），３．９４−３．９１（ｍ，２Ｈ），２．８０−２．７６（ｍ，２Ｈ）．ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ［Ｍ＋１］＋４２７．９．
化合物５３：７−（３−クロロプロパノイル）−２−（４−フェノキシフェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［５’，１’：２，３］イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−３−カルボキサミド
【化１３８】
2016521273.tif 000159
【０２８４】
飽和ＨＣｌ（気体）／ジオキサン（５０ｍＬ）中で７−アクリロイル−２−（４−フェノキシフェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［５’，１’：２，３］イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−３−カルボキサミド（４０ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）を懸濁し、次いで混合物をＲＴで約１．５時間撹拌し、濃縮乾固した。残渣を２ｍＬのＭｅＯＨおよび２ｍＬの水中で懸濁した。有機層を廃棄し、水層を凍結乾燥して、灰白色固形物として４０ｍｇ（９０％）の７−（３−クロロプロパノイル）−２−（４−フェノキシフェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［５’，１’：２，３］イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−３−カルボキサミドを得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １１．７９−１１．７６（ｍ，１Ｈ），７．６８（ｄ，Ｊ＝８．６  Ｈｚ，２Ｈ），７．４３（ｄ，Ｊ＝７．６  Ｈｚ，１Ｈ），７．４１（ｄ，Ｊ＝７．６  Ｈｚ，１Ｈ），７．１８（ｔ，Ｊ＝７．６  Ｈｚ，１Ｈ），７．１０−７．０４（ｍ，４Ｈ），４．７１−４．７０（ｍ，２Ｈ），３．８５−３．７９（ｍ，４Ｈ），３．０２（ｔ，Ｊ＝６．４  Ｈｚ，２Ｈ），２．７９−２．６９（ｍ，２Ｈ）．ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ［Ｍ＋１］＋４６３．８，４６５．８．
化合物５４および５５：（Ｅ）−７−（４−（ジメチルアミノ）ブト−２−エノイル）−２−（４−フェノキシフェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［５’，１’：２，３］イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−３−カルボキサミドおよび７−アセチル−２−（４−フェノキシフェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［５’，１’：２，３］イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−３−カルボキサミド
【化１３９】
2016521273.tif 000160
【０２８５】
５０ｍＬのＤＣＭ中の（Ｅ）−４−（ジメチルアミノ）ブト−２−エン酸塩酸塩（１４７ｍｇ、０．８８ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（６１１ｍｇ、１．６ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ（３２８ｍｇ、３．２ｍｍｏｌ）の混合物をＲＴで約２時間撹拌し、その後、２−（４−フェノキシフェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［５’，１’：２，３］イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−３−カルボキサミド（３００ｍｇ、０．８ｍｍｏｌ）を添加した。混合物をＲＴで一晩撹拌した。ＴＬＣおよびＬＣＭＳ分析により、出発物質が消費されたことが示された。反応物に１００ｍＬの水および５０ｍＬのＤＣＭを添加した。水相を５０ｍＬのＤＣＭでさらに抽出した。合わせた有機層を塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濃縮して、粗製生成物を得て、溶出液としてＤＣＭ／ＭｅＯＨ（２０／１から１０／１）を用いてこれを５ｇのシリカゲル上でクロマトグラフィーにかけて、１４５ｍｇ（３７％）の（Ｅ）−７−（４−（ジメチルアミノ）ブト−２−エノイル）−２−（４−フェノキシフェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［５’，１’：２，３］イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−３−カルボキサミドを得て、凍結乾燥により乾燥させた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６  ａｔ  ８０℃）δ  １１．５２（ｓ，１Ｈ），７．６９（ｄ，Ｊ＝８．６  Ｈｚ，２Ｈ），７．４２（ｄ，Ｊ＝７．６  Ｈｚ，１Ｈ），７．４１（ｄ，Ｊ＝７．６  Ｈｚ，１Ｈ），７．１６（ｔ，Ｊ＝７．６  Ｈｚ，１Ｈ），７．１２−６．９９（ｍ，４Ｈ），６．７８−６．５６（ｍ，２Ｈ），６．２２（ｓ，２Ｈ），４．７５（ｓ，２Ｈ），３．８９（ｔ，Ｊ＝５．６  Ｈｚ，２Ｈ），３．１２（ｄ，Ｊ＝５．６  Ｈｚ，２Ｈ），２．８０−２．７２（ｍ，２Ｈ），２．２２（ｓ，６Ｈ）．ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ［Ｍ＋１］＋４８４．９．
最終工程での幾分かのＨＯＡｃ残渣ゆえの副産物として７−アセチル−２−（４−フェノキシフェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［５’，１’：２，３］イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−３−カルボキサミドを調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １１．７７−１１．７３（ｍ，１Ｈ），７．７０−７．６６（ｍ，２Ｈ），７．４３（ｄ，Ｊ＝７．６  Ｈｚ，１Ｈ），７．４１（ｄ，Ｊ＝７．６  Ｈｚ，１Ｈ），７．１８（ｔ，Ｊ＝７．６  Ｈｚ，１Ｈ），７．１３−６．９４（ｍ，４Ｈ），４．６８（ｓ，２Ｈ），３．８３−３．７６（ｍ，２Ｈ），２．８２−２．７７（ｍ，２Ｈ），２．１４（ｓ，３Ｈ）．ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ［Ｍ＋１］＋４１６．
化合物５６：７−（２−シアノアセチル）−２−（４−フェノキシフェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［５’，１’：２，３］イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−３−カルボキサミド
【化１４０】
2016521273.tif 000161
【０２８６】
化合物５４に対するものと同様の手順に従い、所望の化合物を２−（４−フェノキシフェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［５’，１’：２，３］イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−３−カルボキサミドおよび２−シアノ酢酸から調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６  ａｔ  ８０℃）δ  １１．５５（ｓ，１Ｈ），７．６８（ｄ，Ｊ＝８．６  Ｈｚ，２Ｈ），７．４１（ｄ，Ｊ＝７．６  Ｈｚ，１Ｈ），７．３９（ｄ，Ｊ＝７．６  Ｈｚ，１Ｈ），７．１６（ｔ，Ｊ＝７．６  Ｈｚ，１Ｈ），７．１１−６．９３（ｍ，４Ｈ），６．２２（ｂｒ  ｓ，２Ｈ），４．６８（ｓ，２Ｈ），４．１４（ｓ，２Ｈ），３．８６−３．７９（ｍ，２Ｈ），２．８４−２．７３（ｍ，２Ｈ）．ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ［Ｍ＋１］＋４４０．９．
化合物５７：７−（３−（ジメチルアミノ）プロパノイル）−２−（４−フェノキシフェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［５’，１’：２，３］イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−３−カルボキサミドトリフルオロアセタート
【化１４１】
2016521273.tif 000162
【０２８７】
ＲＴで５ｍＬのＭｅＯＨ中の７−アクリロイル−２−（４−フェノキシフェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［５’，１’：２，３］イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−３−カルボキサミド（６ｍｇ、０．０１４ｍｍｏｌ）の溶液にＮａＯＭｅ（１５ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）、続いてジメチルアミン塩酸塩（１２ｍｇ、０１４ｍｍｏｌ）を添加し、次いで混合物を５０℃で一晩撹拌した。ＲＴに冷却した後、混合物を濃縮した。残渣をｐｒｅ−ＨＰＬＣによって精製し、Ｈ２Ｏ中の０％から６０％ＣＨ３ＣＮで溶出した。所望の生成物を含有する分画を合わせ、一晩凍結乾燥して、黄色固形物として２．５ｍｇ（３５％）の６−（３−（ジメチルアミノ）プロパノイル）−２−（４−フェノキシフェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１’，５’：１，２］イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−３−カルボキサミドを得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １１．８４−１１．８２（ｍ，１Ｈ），９．５５（ｓ，１Ｈ），７．６９−７．６６（ｍ，２Ｈ），７．４４（ｄ，Ｊ＝７．６  Ｈｚ，１Ｈ），７．４２（ｄ，Ｊ＝７．６  Ｈｚ，１Ｈ），７．１８（ｔ，Ｊ＝７．６  Ｈｚ，１Ｈ），７．１０−７．０４（ｍ，４Ｈ），４．７５−４．７２（ｍ，２Ｈ），３．８７−３．８２（ｍ，２Ｈ），３．０２−３．００（ｍ，２Ｈ），２．８４−２．７８（ｍ，２Ｈ），２．７７（ｓ，６Ｈ），２．７１−２．６８（ｍ，２Ｈ）．ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ［Ｍ＋１］＋４７２．９．
化合物５８：７−（ブト−２−エノイル）−２−（４−フェノキシフェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［５’，１’：２，３］イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−３−カルボキサミド
【化１４２】
2016521273.tif 000163
【０２８８】
化合物５４に対するものと同様の手順に従い、所望の化合物を２−（４−フェノキシフェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［５’，１’：２，３］イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−３−カルボキサミドおよびブト−２−エン酸から調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １１．７８−１１．７１（ｍ，１Ｈ），７．６８（ｄ，Ｊ＝８．６  Ｈｚ，２Ｈ），７．４６−７．３９（ｍ，２Ｈ），７．１８（ｔ，Ｊ＝７．６  Ｈｚ，１Ｈ），７．１１−７．０４（ｍ，４Ｈ），６．７３−６．６３（ｍ，２Ｈ），４．８０−４．７１（ｍ，２Ｈ），３．９０（ｓ，２Ｈ），２．７６−２．７０（ｍ，２Ｈ），１．８８−１．８６（ｍ，３Ｈ）．ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ［Ｍ＋１］＋４４１．９．
化合物５９および６０：（Ｅ）−７−（３−シアノアリル）−２−（４−フェノキシフェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［５’，１’：２，３］イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−３−カルボキサミドおよび（Ｚ）−７−（３−シアノアリル）−２−（４−フェノキシフェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［５’，１’：２，３］イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−３−カルボキサミド
【化１４３】
2016521273.tif 000164
【０２８９】
ＲＴで１０ｍＬのアセトン中の２−（４−フェノキシフェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［５’，１’：２，３］イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−３−カルボキサミド（１００ｍｇ、０．２６８ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｋ２ＣＯ３（１４０ｍｇ、１．０７ｍｍｏｌ）を添加した。ＲＴで２時間撹拌した後、２ｍＬのアセトン中の４−ブロモブト−２−エンニトリル（４０ｍｇ、０．２６８ｍｍｏｌ）を添加し、ＲＴで一晩撹拌した。次いで混合物をＥＡ（５０ｍＬ）と水（１００ｍＬ）との間で分配した。水相を５０ｍＬのＥＡでさらに抽出した。合わせた有機層を塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濃縮して、粗製生成物を得て、ｐｒｅ−ＴＬＣ（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝１５／１）によりさらに精製して、淡黄色固形物として７ｍｇ（６％）の（Ｅ）−７−（３−シアノアリル）−２−（４−フェノキシフェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［５’，１’：２，３］イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−３−カルボキサミドを得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  １０．４５（ｓ，１Ｈ），７．５９（ｄ，Ｊ＝８．４  Ｈｚ，２Ｈ），７．４２−７．３０（ｍ，２Ｈ），７．１６（ｔ，Ｊ＝７．６  Ｈｚ，１Ｈ），７．１０（ｄ，Ｊ＝８．４  Ｈｚ，２Ｈ），７．０６（ｄ，Ｊ＝７．６  Ｈｚ，２Ｈ），６．７６（ｄｔ，Ｊ＝１６．３，４．６  Ｈｚ，１Ｈ），５．６７（ｄ，Ｊ＝１６．３  Ｈｚ，１Ｈ），５．６２（ｓ，２Ｈ），３．８２（ｓ，２Ｈ），３．４１（ｄ，Ｊ＝４．６  Ｈｚ，２Ｈ），２．９５−２．７５（ｍ，４Ｈ）．ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ［Ｍ＋１］＋４３９．９．
淡黄色固形物として４ｍｇ（３．４％）の（Ｚ）−７−（３−シアノアリル）−２−（４−フェノキシフェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［５’，１’：２，３］イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−３−カルボキサミド。１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  １０．２２（ｓ，１Ｈ），７．６０（ｄ，Ｊ＝８．４  Ｈｚ，２Ｈ），７．４１−７．３３（ｍ，２Ｈ），７．１６（ｔ，Ｊ＝７．６  Ｈｚ，１Ｈ），７．１０（ｄ，Ｊ＝８．４  Ｈｚ，２Ｈ），７．０６（ｄ，Ｊ＝７．６  Ｈｚ，２Ｈ），６．７０−６．５９（ｍ，１Ｈ），５．５８（ｓ，２Ｈ），５．５３（ｄ，Ｊ＝１１．２  Ｈｚ，１Ｈ），３．８５（ｓ，２Ｈ），３．６４（ｄ，Ｊ＝６．４  Ｈｚ，２Ｈ），２．９９−２．８０（ｍ，４Ｈ）．ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ［Ｍ＋１］＋４３９．９．
［実施例２２］
化合物６１から６４の合成
化合物６１：２−（４−フェノキシフェニル）−４Ｈ−ピラゾロ［１’，５’：１，２］イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−３−カルボキサミド
【化１４４】
2016521273.tif 000165
【０２９０】
工程１：３−ブロモ−４−ヒドラジニルピリジン
【化１４５】
2016521273.tif 000166
【０２９１】
ジオキサン（１００ｍＬ）中の３−ブロモ−４−クロロピリジン（５ｇ、０．０２６ｍｏｌ）およびヒドラジン水和物（水中８０％、８０ｍＬ）の混合物を１００℃で一晩を撹拌した。ＲＴに冷却した後、混合物を濃縮した。残渣を３００ｍＬのＥＡと３００ｍＬの飽和ＮＨ４Ｃｌ水との間で分配した。有機層を塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、ろ過し、濃縮して、粗製生成物を得て、これを３０ｍＬの冷イソプロピルアルコール中で懸濁し、ろ過した。回収した固形物を大気中で乾燥させて、白色固形物として４．２ｇ（８７％）の３−ブロモ−４−ヒドラジニルピリジンを得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ８．１８（ｓ，１Ｈ），８．０７（ｄ，Ｊ＝５．６  Ｈｚ，１Ｈ），７．３７（ｓ，１Ｈ），７．０１（ｄ，Ｊ＝５．６  Ｈｚ，１Ｈ），４．３６（ｓ，２Ｈ）．
工程２：５−アミノ−１−（３−ブロモピリジン−４−イル）−３−（４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボニトリル
【化１４６】
2016521273.tif 000167
【０２９２】
エタノール（３００ｍＬ）中の２−（メトキシ（４−フェノキシフェニル）メチレン）マロノニトリル（７．３ｇ、０．０２６ｍｏｌ）および３−ブロモ−４−ヒドラジニルピリジン（４．２ｇ、０．０２２ｍｏｌ）の混合物をＮ２下で一晩、還流状態で撹拌した。反応物をＲＴにゆっくりと冷却し、固形物が沈殿するまでＲＴで約４時間撹拌した。固形物をろ過し、回収し、ヘキサンで洗浄して、淡黄色固形物として３．３８ｇ（３５％）の５−アミノ−１−（３−ブロモピリジン−４−イル）−３−（４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボニトリルを得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ［Ｍ＋１］＋４３１．８，４３３．８．
工程３：５−アミノ−１−（３−ブロモピリジン−４−イル）−３−（４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド
【化１４７】
2016521273.tif 000168
【０２９３】
化合物５１に対する工程３と同様の手順に従い、所望の化合物を５−アミノ−１−（３−ブロモピリジン−４−イル）−３−（４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボニトリルから調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ［Ｍ＋１］＋４４９．８，４５１．８．
工程４：２−（４−フェノキシフェニル）−４Ｈ−ピラゾロ［１’，５’：１，２］イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−３−カルボキサミド
【化１４８】
2016521273.tif 000169
【０２９４】
ＴＬＣにより出発物質の殆どが消費されたことが示されるまで、１００ｍＬのＤＭＦ中の５−アミノ−１−（３−ブロモピリジン−４−イル）−３−（４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド（３．９６ｇ、８．８ｍｍｏｌ）、ＣｕＩ（８３６ｍｇ、４．４ｍｍｏｌ）、Ｎ１，Ｎ２−ジメチルエタン−１，２−ジアミン（７７ｍｇ、０．８８ｍｍｏｌ）、Ｋ３ＰＯ４（５．５９ｇ、２６．４ｍｍｏｌ）の混合物を１００℃でＮ２下で２時間撹拌した。ＲＴに冷却した後、混合物をろ過し、濃縮した。溶出液としてＤＣＭ／ＭｅＯＨ（２０／１から１０／１）を用いて残渣を３０ｇのシリカゲル上のクロマトグラフィーにかけ、褐色の固形物として３．２ｇ（９９％）の２−（４−フェノキシフェニル）−４Ｈ−ピラゾロ［１’，５’：１，２］イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−３−カルボキサミドを得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １２．６３（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），８．８５（ｓ，１Ｈ），８．４６（ｓ，１Ｈ），７．９６（ｄ，Ｊ＝４．６  Ｈｚ，１Ｈ），７．８１（ｄ，Ｊ＝８．６  Ｈｚ，２Ｈ），７．４５（ｄ，Ｊ＝７．６  Ｈｚ，１Ｈ），７．４３（ｄ，Ｊ＝７．６  Ｈｚ，１Ｈ），７．２０（ｔ，Ｊ＝７．６  Ｈｚ，１Ｈ），７．１４−７．０９（ｍ，４Ｈ）．ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ［Ｍ＋１］＋３６９．９．
化合物６２：２−（４−フェノキシフェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１’，５’：１，２］イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−３−カルボキサミド
【化１４９】
2016521273.tif 000170
【０２９５】
工程１：６−ベンジル−２−（４−フェノキシフェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１’，５’：１，２］イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−３−カルボキサミド
【化１５０】
2016521273.tif 000171
【０２９６】
１５０ｍＬのＴＨＦ中の２−（４−フェノキシフェニル）−４Ｈ−ピラゾロ［１’，５’：１，２］イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−３−カルボキサミド（２．４６ｇ、０．００６７ｍｏｌ）の縣濁液に臭化ベンジル（１．１４ｇ、０．００６７ｍｏｌ）を滴下して添加し、次いで混合物を６５℃で一晩撹拌した。ＲＴに冷却した後、混合物を濃縮し、残渣を１５０ｍＬのＭｅＯＨ中で懸濁し、ＮａＢＨ４（１０ｇ、０．２６ｍｏｌ）を分割して添加した。混合物をＲＴで一晩撹拌した。反応物に２００ｍＬの水、続いて２００ｍＬのＤＣＭを添加した。水相を１００ｍＬのＤＣＭでさらに抽出した。合わせた有機層を塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濃縮して、粗製生成物を得て、溶出液としてＤＣＭ／ＭｅＯＨ（２００／１から８０／１）を用いてこれを１０ｇのシリカゲル上でクロマトグラフィーにかけて、褐色の泡状物質として０．７８６ｇ（２６％）の６−ベンジル−２−（４−フェノキシフェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１’，５’：１，２］イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−３−カルボキサミドを得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ［Ｍ＋１］＋４６３．９．
工程２：２−（４−フェノキシフェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１’，５’：１，２］イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−３−カルボキサミド
【化１５１】
2016521273.tif 000172
【０２９７】
６０ｍＬのＭｅＯＨ中の６−ベンジル−２−（４−フェノキシフェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１’，５’：１，２］イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−３−カルボキサミド（６４０ｍｇ、０．００１３８ｍｏｌ）および１０％ｗ／ｗＰｄ／Ｃ（７００ｍｇ）の混合物をＲＴでＨ２の１気圧下で一晩撹拌した。ＴＬＣおよびＬＣＭＳ分析により、出発物質が消費されたことが示された。反応物をろ過し、ろ液を濃縮して、３９７ｍｇ（７７％）の２−（４−フェノキシフェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１’，５’：１，２］イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−３−カルボキサミドを得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ−ｄ４）δ  ７．６５−７．５５（ｍ，２Ｈ），７．４３−７．３３（ｍ，２Ｈ），７．１８−７．１２（ｍ，１Ｈ），７．１１−６．９９（ｍ，４Ｈ），４．１８（ｓ，２Ｈ），３．４４（ｔ，Ｊ＝５．８  Ｈｚ，２Ｈ），３．０１（ｔ，Ｊ＝５．８  Ｈｚ，２Ｈ）．ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ［Ｍ＋１］＋３７３．９．
化合物６３：６−アクリロイル−２−（４−フェノキシフェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１’，５’：１，２］イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−３−カルボキサミドトリフルオロアセタート
【化１５２】
2016521273.tif 000173
【０２９８】
化合物８に対するものと同様の手順に従い、所望の化合物を２−（４−フェノキシフェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１’，５’：１，２］イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−３−カルボキサミドおよびアクリロイルクロリドから調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １１．７９（ｓ，１Ｈ），７．７３（ｄ，Ｊ＝８．６  Ｈｚ，２Ｈ），７．５０（ｄ，Ｊ＝７．６  Ｈｚ，１Ｈ），７．４８（ｄ，Ｊ＝７．６  Ｈｚ，１Ｈ），７．２４（ｔ，Ｊ＝７．６  Ｈｚ，１Ｈ），７．１７−７．１１（ｍ，４Ｈ），７．０６−６．９８（ｍ，１Ｈ），７．２２−６．２６（ｍ，１Ｈ），５．８４−５．８２（ｍ，１Ｈ），４．７２（ｓ，２Ｈ），４．００−３．９７（ｍ，２Ｈ），２．９４−２．９０（ｍ，２Ｈ）．ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ［Ｍ＋１］＋４２７．９．
化合物６４：（Ｅ）−６−（４−（ジメチルアミノ）ブト−２−エノイル）−２−（４−フェノキシフェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１’，５’：１，２］イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−３−カルボキサミドトリフルオロアセタート
【化１５３】
2016521273.tif 000174
【０２９９】
化合物５４に対するものと同様の手順に従い、所望の化合物を２−（４−フェノキシフェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１’，５’：１，２］イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−３−カルボキサミドおよび（Ｅ）−４−（ジメチルアミノ）ブト−２−エン酸塩酸塩から調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １１．８２−１１．７４（ｍ，１Ｈ），１０．０６（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），７．６６（ｄ，Ｊ＝８．６  Ｈｚ，２Ｈ），７．４３（ｄ，Ｊ＝７．６  Ｈｚ，１Ｈ），７．４２（ｄ，Ｊ＝７．６  Ｈｚ，１Ｈ），７．１８（ｔ，Ｊ＝７．６  Ｈｚ，１Ｈ），７．１０−７．０５（ｍ，４Ｈ），６．７４−６．５４（ｍ，２Ｈ），４．６６（ｓ，２Ｈ），３．９９−３．８６（ｍ，４Ｈ），２．８８−２．７６（ｍ，２Ｈ），２．７８（ｓ，６Ｈ）．ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ［Ｍ＋１］＋４８４．９．
［実施例２３］
化合物６５−６７の合成
化合物６５：７−ニトロ−２−（４−フェノキシフェニル）−４Ｈ−ベンゾ［４，５］イミダゾ［１，２−ｂ］ピラゾール−３−カルボキサミド
【化１５４】
2016521273.tif 000175
【０３００】
工程１：（２−ブロモ−５−ニトロフェニル）ヒドラジン
【化１５５】
2016521273.tif 000176
【０３０１】
０℃で濃ＨＣｌ（１０ｍＬ）中の２−ブロモ−５−ニトロアニリン（１ｇ、４．６ｍｍｏｌ）の懸濁液に水（１．５ｍＬ）中のＮａＮＯ２（３８２ｍｇ、５．５ｍｍｏｌ）の溶液をゆっくりと添加した。次いで、ＴＬＣおよびＬＣＭＳ分析により、２−ブロモ−５−ニトロアニリンの殆どが消費されたことが示されるまで、混合物を０℃で３時間撹拌した。濃ＨＣｌ（３ｍＬ）中のＳｎＣｌ２（１．９０ｇ、１０ｍｍｏｌ）をゆっくりと添加した。次いで混合物をＲＴで２時間撹拌し、その後０℃に再冷却した。次いでＰＨを飽和ＮａＨＣＯ３水で７から８に調整した。混合物を酢酸エチル（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、ろ過し、濃縮して、粗製生成物を得て、溶出液としてＰＥ／ＥＡ（２０／１から４／１）を用いてさらに１０ｇのシリカゲル上のクロマトグラフィーにかけて、橙色固形物として５６０ｍｇ（５１％）の（２−ブロモ−５−ニトロフェニル）ヒドラジンを得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ７．８９（ｄ，Ｊ＝２．８  Ｈｚ，１Ｈ），７．６０（ｄ，Ｊ＝８．６  Ｈｚ，１Ｈ），７．２９（ｄｄ，Ｊ＝２．８，８．６  Ｈｚ，１Ｈ），７．０４（ｓ，１Ｈ），４．３８（ｓ，２Ｈ）．ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ［Ｍ＋１］＋２３２，２３４．
工程２：５−アミノ−１−（２−ブロモ−５−ニトロフェニル）−３−（４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボニトリル
【化１５６】
2016521273.tif 000177
【０３０２】
エタノール（３０ｍＬ）中の２−（メトキシ（４−フェノキシフェニル）メチレン）マロノニトリル（３９２ｍｇ、１．４２ｍｍｏｌ）の溶液に（２−ブロモ−５−ニトロフェニル）ヒドラジン（３００ｍｇ、１．２９ｍｍｏｌ）を一度に添加し、次いで混合物を７０℃でＮ２下で一晩撹拌した。混合物を濃縮乾固し、溶出液としてＰＥ／ＥＡ（１０／１から２／１）を用いて５ｇのシリカゲル上でクロマトグラフィーにかけ、黄色固形物として１２８ｍｇ（２１％）の５−アミノ−１−（２−ブロモ−５−ニトロフェニル）−３−（４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボニトリルを得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ［Ｍ＋１］＋４７６，４７８．
工程３：５−アミノ−１−（２−ブロモ−５−ニトロフェニル）−３−（４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド
【化１５７】
2016521273.tif 000178
【０３０３】
ＴＬＣおよびＬＣＭＳ分析により、出発物質の殆どが消費されたことが示されるまで、亜リン酸（Ｈ２Ｏ中８５ｗｔ．％、１０ｍＬ）中の５−アミノ−１−（２−ブロモ−５−ニトロフェニル）−３−（４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボニトリル（１３７ｍｇ、０．２８７ｍｍｏｌ）の混合物を１００℃で１時間撹拌した。反応物を室温に冷却し、水（４０ｍＬ）とＥＡ（４０ｍＬ）との間で分配した。有機層を水層から分離した。次いで水相をＥＡ（２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濃縮して、粗製生成物（１４９ｍｇ）を得て、さらに精製せずに次の工程でこれを使用した。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ［Ｍ＋１］＋４９４，４９６．
工程４：７−ニトロ−２−（４−フェノキシフェニル）−４Ｈ−ベンゾ［４，５］イミダゾ［１，２−ｂ］ピラゾール−３−カルボキサミド
【化１５８】
2016521273.tif 000179
【０３０４】
ＴＬＣ分析により出発物質の殆どが消費されたことが示されるまで、１５ｍＬのＤＭＦ中の５−アミノ−１−（２−ブロモ−５−ニトロフェニル）−３−（４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド（１４９ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ、粗製）、ＣｕＩ（５．７ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）、Ｎ１，Ｎ２−ジメチルエタン−１，２−ジアミン（３ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）、Ｋ３ＰＯ４（６４ｍｇ、０．３ｍｏｌ）の混合物を６０℃でＮ２下で５時間撹拌した。反応物をＲＴに冷却した。溶媒を減圧下で除去した。ＤＣＭ／ＭｅＯＨ（２００／１から２０／１）を用いて残渣を５ｇのシリカゲル上でクロマトグラフィーにかけて、褐色の固形物として６２ｍｇ（５２％）の７−ニトロ−２−（４−フェノキシフェニル）−４Ｈ−ベンゾ［４，５］イミダゾ［１，２−ｂ］ピラゾール−３−カルボキサミドを得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ［Ｍ＋１］＋４１４．
化合物６６：７−アミノ−２−（４−フェノキシフェニル）−４Ｈ−ベンゾ［４，５］イミダゾ［１，２−ｂ］ピラゾール−３−カルボキサミド
【化１５９】
2016521273.tif 000180
【０３０５】
３ｍＬのＨＯＡｃ中の７−ニトロ−２−（４−フェノキシフェニル）−４Ｈ−ベンゾ［４，５］イミダゾ［１，２−ｂ］ピラゾール−３−カルボキサミド（９ｍｇ、０．０２２ｍｍｏｌ）の溶液に亜鉛粉末（１４ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）を添加した。次いで、ＴＬＣおよびＬＣＭＳ分析により、出発物質の殆どが消費されたことが示されるまで、混合物をＲＴで２０分間撹拌した。反応固形物をろ過して除去した。ろ液を濃縮し、１０ｍＬのＥＡ中で懸濁し、ろ過した。ろ液を濃縮して、白色固形物として生成物（４ｍｇ、５０％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ−ｄ４）δ  ７．６０（ｄ，Ｊ＝８．６  Ｈｚ，２Ｈ），７．３２（ｄ，Ｊ＝８．０  Ｈｚ，１Ｈ），７．３０（ｄ，Ｊ＝８．０  Ｈｚ，１Ｈ），７．２３（ｄ，Ｊ＝８．４  Ｈｚ，１Ｈ），７．１６（ｓ，１Ｈ），７．０８（ｔ，Ｊ＝８．０  Ｈｚ，１Ｈ），７．０５−６．９５（ｍ，４Ｈ），６．７９（ｄｄ，Ｊ＝１．６，８．４  Ｈｚ，１Ｈ）．ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ［Ｍ＋１］＋３８４．
化合物６７：７−アクリルアミド−２−（４−フェノキシフェニル）−４Ｈ−ベンゾ［４，５］イミダゾ［１，２−ｂ］ピラゾール−３−カルボキサミド
【化１６０】
2016521273.tif 000181
【０３０６】
０℃で１０ｍＬのＤＣＭ中の７−アミノ−２−（４−フェノキシフェニル）−４Ｈ−ベンゾ［４，５］イミダゾ［１，２−ｂ］ピラゾール−３−カルボキサミド（４５ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）の溶液にＴＥＡ（３６ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）を添加した。２ｍＬのＤＣＭ中のアクリロイルクロリド（１１ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）を２０分間にわたり滴下して添加した。ＴＬＣおよびＬＣＭＳ分析により、出発物質の殆どが消費されたことが示されるまで混合物を撹拌した。次いで混合物を水（５０ｍＬ）とＤＣＭ（２０ｍＬ）との間で分配し、さらなる２０ｍＬのＤＣＭで抽出した。合わせた有機層を塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濃縮し、ｐｒｅ−ＴＬＣ（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝２０／１）によって精製して、灰色の固形物として４ｍｇ（７．８％）の７−アクリルアミド−２−（４−フェノキシフェニル）−４Ｈ−ベンゾ［４，５］イミダゾ［１，２−ｂ］ピラゾール−３−カルボキサミドを得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ−ｄ４）δ  ８．２５（ｓ，１Ｈ），７．６１（ｄ，Ｊ＝８．４  Ｈｚ，２Ｈ），７．４４（ｄ，Ｊ＝８．８  Ｈｚ，１Ｈ），７．３９（ｄ，Ｊ＝８．８  Ｈｚ，１Ｈ），７．３２（ｄ，Ｊ＝７．６  Ｈｚ，１Ｈ），７．３０（ｄ，Ｊ＝７．６  Ｈｚ，１Ｈ），７．０８（ｔ，Ｊ＝７．６  Ｈｚ，１Ｈ），７．０５−６．９０（ｍ，４Ｈ），６．４２−６．２５（ｍ，２Ｈ），５．６９（ｄｄ，Ｊ＝９．６，１．９  Ｈｚ，１Ｈ）．ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ［Ｍ＋１］＋４３８．
［実施例２４］
化合物６８−６９の合成
化合物６８：８−アミノ−２−（４−フェノキシフェニル）−４，５−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］キナゾリン−３−カルボキサミド
【化１６１】
2016521273.tif 000182
【０３０７】
工程１：（２−フルオロ−４−ニトロフェニル）メタノール
【化１６２】
2016521273.tif 000183
【０３０８】
ＣＨ３ＯＨ（１０ｍＬ）中の２−フルオロ−４−ニトロベンゼンアルデヒド（１．０ｇ、５．９２ｍｍｏｌ）の溶液にＮａＢＨ４（８１４ｍｇ、２２ｍｍｏｌ）を添加した。ＲＴで１５分間撹拌した後、混合物を濃縮した。残渣を１００ｍＬのＥＡと１００ｍＬの塩水との間で分配した。合わせた有機層を塩水（１００ｍＬ×２）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濃縮して、赤色固形物として１．０ｇの（２−フルオロ−４−ニトロフェニル）メタノール（９９％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ［Ｍ＋１］＋１７２．０．
工程２：２−（２−フルオロ−４−ニトロベンジルオキシ）−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン
【化１６３】
2016521273.tif 000184
【０３０９】
１０ｍＬのＤＣＭ中の（２−フルオロ−４−ニトロフェニル）メタノール（７５５ｍｇ、４．４２ｍｍｏｌ）の溶液にＴｓＯＨ（１００ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）およびＤＨＰ（４０８ｍｇ、４．８６ｍｍｏｌ）を添加した。ＲＴで１６時間撹拌後、混合物を濃縮した。残渣を１００ｍＬのＥＡと１００ｍＬの塩水との間で分配した。合わせた有機層を塩水（１００ｍＬ×２）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濃縮し、シリカゲル上でクロマトグラフィーカラムによって精製し（ＰＥ／ＥＡで溶出）、無色油状物質として９００ｍｇ（８０％）の２−（２−フルオロ−４−ニトロベンジルオキシ）−テトラヒドロ−２Ｈ−ピランを得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ８．３４（ｄｄ，Ｊ＝３．０，６．２  Ｈｚ，１Ｈ），８．２６−８．３０（ｍ，１Ｈ），７．５３（ｔ，Ｊ＝９．２  Ｈｚ，１Ｈ），４．８２−４．７６（ｍ，２Ｈ），４．６２（ｄ，Ｊ＝１２．０  Ｈｚ，１Ｈ），３．８０−３．７４（ｍ，１Ｈ），３．５２−３．４７（ｍ，１Ｈ），１．７６−１．６４（ｍ，２Ｈ）ａｎｄ  １．５８−１．４５（ｍ，４Ｈ）．
工程３：５−アミノ−１−（５−ニトロ−２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）メチル）フェニル）−３−（４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド
【化１６４】
2016521273.tif 000185
【０３１０】
ＤＭＦ（３ｍＬ）およびＣＨ３ＣＮ（５ｍＬ）中の５−アミノ−３−（４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド（２７．６ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）の溶液に２−（２−フルオロ−４−ニトロベンジルオキシ）−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン（２５．５ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（２７．６ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）を添加した。８０℃でＮ２下で１６時間撹拌した後、混合物を濃縮し、ＰＥ／ＥＡを用いて再結晶化して、黄色固形物として４０ｍｇ（８０％）の５−アミノ−１−（５−ニトロ−２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）メチル）フェニル）−３−（４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミドを得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ［Ｍ＋１］＋５１２．２．
工程４：５−アミノ−１−（２−（ヒドロキシメチル）−５−ニトロフェニル）−３−（４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド
【化１６５】
2016521273.tif 000186
【０３１１】
１０ｍＬのＣＨ３ＣＮ中の５−アミノ−１−（５−ニトロ−２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）メチル）フェニル）−３−（４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド（６９０ｍｇ、１．３ｍｍｏｌ）の溶液に塩酸（３ｍＬ）を添加した。ＲＴで１５分間撹拌した後、混合物を濃縮して、黄色固形物として５５０ｍｇ（９５％）の５−アミノ−１−（２−（ヒドロキシルメチル）−５−ニトロフェニル）−３−（４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミドを得た。
【０３１２】
工程５：５−アミノ−１−（２−ホルミル−５−ニトロフェニル）−３−（４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド
【化１６６】
2016521273.tif 000187
【０３１３】
２０ｍＬのＤＣＭ中の５−アミノ−１−（２−（ヒドロキシメチル）−５−ニトロフェニル）−３−（４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド（５５０ｍｇ、１．２４ｍｍｏｌ）の溶液にＭｎＯ２（５００ｍｇ、５．７５ｍｍｏｌ）を添加した。ＲＴで１６時間撹拌した後、混合物をろ過した。ろ液を濃縮して、黄色固形物として４００ｍｇ（７３％）の５−アミノ−１−（２−ホルミル−５−ニトロフェニル）−３−（４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミドを得た。
【０３１４】
工程６：８−ニトロ−２−（４−フェノキシフェニル）ピラゾロ［１，５−ａ］キナゾリン−３−カルボキサミド
【化１６７】
2016521273.tif 000188
【０３１５】
５ｍＬのＣＨ３ＯＨおよび５ｍＬのＤＣＭ中の５−アミノ−１−（２−ホルミル−５−ニトロフェニル）−３−（４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド（４００ｍｇ、０．９ｍｍｏｌ）の溶液にＨＯＡｃ（１滴）を添加した。ＲＴで１６時間撹拌した後、混合物を濃縮し、シリカゲル上でクロマトグラフィーカラムによって精製し、ＰＥ／ＥＡで溶出して、黄色固形物として２４０ｍｇ（６３％）の８−ニトロ−２−（４−フェノキシフェニル）ピラゾロ［１，５−ａ］キナゾリン−３−カルボキサミドを得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ［Ｍ＋１］＋４２５．８．
工程７：８−ニトロ−２−（４−フェノキシフェニル）−４，５−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］キナゾリン−３−カルボキサミド
【化１６８】
2016521273.tif 000189
【０３１６】
１０ｍＬのＥｔＯＨおよび１０ｍＬのＤＣＭ中の８−ニトロ−２−（４−フェノキシフェニル）ピラゾロ［１，５−ａ］キナゾリン−３−カルボキサミド（２４０ｍｇ、０．５７ｍｍｏｌ）の溶液にＲＴでＮａＢＨ４（８６ｍｇ、２．２６ｍｍｏｌ）を添加した。ＲＴで２０分間撹拌した後、１０ｍＬの水を添加した。混合物を濃縮した。５ｍＬの水を添加し、ろ過した。ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル（３０ｍＬ）でケーキを洗浄し、乾燥させて、黄色固形物として２００ｍｇ（８３％）の８−ニトロ−２−（４−フェノキシフェニル）−４，５−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］キナゾリン−３−カルボキサミドを得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ［Ｍ＋１］＋４２７．９．
工程８：８−アミノ−２−（４−フェノキシフェニル）−４，５−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］キナゾリン−３−カルボキサミドおよび８−アミノ−２−（４−フェノキシフェニル）ピラゾロ［１，５−ａ］キナゾリン−３−カルボキサミド
【化１６９】
2016521273.tif 000190
【０３１７】
３０ｍＬのＣＨ３ＯＨおよび３０ｍＬのＤＣＭ中の８−ニトロ−２−（４−フェノキシフェニル）−４，５−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］キナゾリン−３−カルボキサミド（２００ｍｇ、０．４７ｍｍｏｌ）の溶液に１０％ｗ／ｗＰｄ／Ｃ（１００ｍｇ）を添加した。ＲＴで１時間撹拌した後、混合物をろ過した。ろ液を濃縮して、黄色固形物として１３０ｍｇ（７０％）の粗製８−アミノ−２−（４−フェノキシフェニル）−４，５−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］キナゾリン−３−カルボキサミドおよび８−アミノ−２−（４−フェノキシフェニル）ピラゾロ［１，５−ａ］キナゾリン−３−カルボキサミドを得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ［Ｍ＋１］＋３９８．０，３９５．９．
工程９：８−アミノ−２−（４−フェノキシフェニル）−４，５−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］キナゾリン−３−カルボキサミド
【化１７０】
2016521273.tif 000191
【０３１８】
１０ｍＬのＤＣＭおよび１０ｍＬのＣＨ３ＯＨ中の８−アミノ−２−（４−フェノキシフェニル）−４，５−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］キナゾリン−３−カルボキサミドおよび８−アミノ−２−（４−フェノキシフェニル）ピラゾロ［１，５−ａ］キナゾリン−３−カルボキサミド（１３０ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）の混合物の溶液にＮａＢＨ４（２７７ｍｇ、３．３ｍｍｏｌ）を添加した。ＲＴで１５分間撹拌した後、５０ｍＬの水を添加した。混合物を濃縮し、ろ過した。ケーキを水（５０ｍＬ×２）で洗浄して、黄色固形物として６０ｍｇ（４６％）の８−アミノ−２−（４−フェノキシフェニル）−４，５−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］キナゾリン−３−カルボキサミドを得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ７．６０（ｄ，Ｊ＝８．０  Ｈｚ，２Ｈ），７．４４（ｄ，Ｊ＝７．６  Ｈｚ，１Ｈ），７．４２（ｄ，Ｊ＝７．６  Ｈｚ，１Ｈ），７．２８（ｄ，Ｊ＝７．６  Ｈｚ，１Ｈ），７．１８（ｔ，Ｊ＝７．６  Ｈｚ，１Ｈ），７．１４−７．１６（ｍ，４Ｈ），６．８１（ｓ，１Ｈ），６．５２（ｄ，Ｊ＝８．０  Ｈｚ，１Ｈ），６．４３（ｓ，１Ｈ），５．１６（ｓ，２Ｈ）ａｎｄ  ４．３７（ｓ，２Ｈ）．ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ［Ｍ＋１］＋３９７．９．
化合物６９：８−アクリルアミド−２−（４−フェノキシフェニル）−４，５−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］キナゾリン−３−カルボキサミド
【化１７１】
2016521273.tif 000192
【０３１９】
化合物８に対するものと同様の手順を用いて、所望の生成物を化合物６８およびアクリロイルクロリドから調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １０．２６（ｓ，１Ｈ），７．３９−７．６３（ｍ，４Ｈ），７．５２（ｄ，Ｊ＝８．８  Ｈｚ，１Ｈ），７．４５（ｄ，Ｊ＝８．０  Ｈｚ，１Ｈ），７．４２（ｄ，Ｊ＝８．０  Ｈｚ，１Ｈ），７．１９（ｔ，Ｊ＝８．０  Ｈｚ，１Ｈ），７．１４−７．０７（ｍ，４Ｈ），７．０１（ｓ，１Ｈ），６．４４（ｄｄ，Ｊ＝１０．４，１７．０  Ｈｚ，１Ｈ），６．２６（ｄｄ，Ｊ＝１．６，１７．０  Ｈｚ，１Ｈ），５．７７（ｄｄ，Ｊ＝１．６，１０．４  Ｈｚ，１Ｈ）ａｎｄ  ４．５１（ｓ，２Ｈ）．ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ［Ｍ＋１］＋４５１．９．
［実施例２５］
化合物７０−７２の合成
化合物７０：８−ニトロ−２−（４−フェノキシフェニル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ベンゾ［ｆ］ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３］ジアゼピン−３−カルボキサミド
【化１７２】
2016521273.tif 000193
【０３２０】
工程１：２−（２−フルオロ−５−ニトロフェニル）エタノール
【化１７３】
2016521273.tif 000194
【０３２１】
ＴＨＦ（５０ｍＬ）中の２−（２−フルオロ−５−ニトロフェニル）酢酸（２．０ｇ、１０ｍｍｏｌ）の溶液にボランジメチルスルフィド複合体溶液（４．０ｇ、２５ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を６０℃に温め、約１２時間撹拌した。ＲＴに冷却した後、ＣＨ３ＯＨ（２０ｍＬ）をゆっくりと反応物に添加し、減圧下で濃縮して、溶媒を除去した。残渣をシリカゲル上でカラムクロマトグラフィー（２００−３００メッシュ、ＰＥ／ＥＡ＝２／１）により精製して、無色油状物質として生成物（１．６ｇ、８６．１％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ８．２７（ｔ，Ｊ＝３．２，６．４  Ｈｚ，１  Ｈ），８．１９−８．１４（ｍ，１  Ｈ），８．４５（ｔ，Ｊ＝９．２  Ｈｚ，１  Ｈ），４．８０（ｔ，Ｊ＝５．６  Ｈｚ，１  Ｈ），３．６６（ｄｔ，Ｊ＝５．６，６．４  Ｈｚ，１  Ｈ），２．８６（ｔ，Ｊ＝６．４  Ｈｚ，２  Ｈ）．ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ［Ｍ＋１］＋１８６．
工程２：８−ニトロ−２−（４−フェノキシフェニル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ベンゾ［ｆ］ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３］ジアゼピン−３−カルボキサミド
【化１７４】
2016521273.tif 000195
【０３２２】
ＤＭＦ（５．０ｍＬ）中の５−アミノ−３−（４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド（３０ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）の溶液にＫ２ＣＯ３（２８ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）、続いて２−（２−フルオロ−５−ニトロフェニル）エタノール（３７ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を８０℃に温め、約１６時間撹拌した。ＲＴに冷却した後、混合物を減圧下で濃縮した。残渣を酢酸エチル（１５ｍＬ）と水（１５ｍＬ）との間で分配し、水性のものを酢酸エチル（３×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相を塩水（１０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、ろ過し、濃縮し、Ｐｒｅ−ＴＬＣ（ＤＣＭ／ＣＨ３ＯＨ＝２０／１）によって精製して、約５．０ｍｇ（１１．１％）の生成物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ８．３５（ｔ，Ｊ＝４．０  Ｈｚ，１  Ｈ），８．２８（ｄ，Ｊ＝２．８  Ｈｚ，１  Ｈ），８．２２（ｄｄ，Ｊ＝２．８，９．２  Ｈｚ，１  Ｈ），８．１２（ｄ，Ｊ＝９．２  Ｈｚ，１  Ｈ），７．６４−７．６０（ｍ，２  Ｈ），７．４５−７．４１（ｍ，２  Ｈ），７．２２−７．１７（ｍ，１  Ｈ），７．１４−７．０９（ｍ，４  Ｈ），３．７２−３．６５（ｍ，２  Ｈ），３．２９−３．２４（ｍ，２  Ｈ）．ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ［Ｍ＋１］＋４４２．
化合物７１：８−アミノ−２−（４−フェノキシフェニル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ベンゾ［ｆ］ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３］ジアゼピン−３−カルボキサミド
【化１７５】
2016521273.tif 000196
【０３２３】
エタノール（２０ｍＬ）中の８−ニトロ−２−（４−フェノキシフェニル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ベンゾ［ｆ］ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３］ジアゼピン−３−カルボキサミド（８０ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）の溶液に１０％ｗ／ｗＰｄ／Ｃ（２０ｍｇ）を添加し、反応物をＲＴでＨ２下で約３時間撹拌した。ろ過し、ＣＨ３ＯＨ（２０ｍＬ）で洗浄し、ろ液を減圧下で濃縮し、残渣をＰｒｅ−ＴＬＣ（ＤＣＭ／ＣＨ３ＯＨ＝２０／１）によって精製して、白色固形物として生成物（２０ｍｇ、２６．８％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ７．７３−７．６９（ｍ，１Ｈ），７．５９−７．５５（ｍ，２Ｈ），７．４５−７．４０（ｍ，３Ｈ），７．２１−７．１６（ｍ，１Ｈ），７．１３−７．０７（ｍ，４Ｈ），６．５９−６．５４（ｍ，１Ｈ），６．５０−６．４７（ｍ，１Ｈ），５．７０−５．４０（ｂｒ  ｓ，２Ｈ），３．６４−３．５９（ｍ，２Ｈ），２．９９−２．９４（ｍ，２Ｈ）．ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ［Ｍ＋１］＋４１２．
化合物７２：８−アクリルアミド−２−（４−フェノキシフェニル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ベンゾ［ｆ］ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３］ジアゼピン−３−カルボキサミド
【化１７６】
2016521273.tif 000197
【０３２４】
化合物８に対するものと同様の手順に従い、所望の化合物を化合物７１およびアクリロイルクロリドから調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １０．２５（ｓ，１Ｈ），７．９５（ｔ，Ｊ＝４．０  Ｈｚ，１Ｈ），７．７６（ｄ，Ｊ＝８．８  Ｈｚ，１Ｈ），７．６５−７．５８（ｍ，４Ｈ），７．４６−７．４１（ｍ，２Ｈ），７．２１−７．１７（ｍ，１Ｈ），７．１３−７．０８（ｍ，４Ｈ），６．４４（ｄｄ，Ｊ＝１０．０，１６．８  Ｈｚ，１Ｈ），６．２７（ｄｄ，Ｊ＝２．０，１６．８  Ｈｚ，１Ｈ），５．７７（ｄｄ，Ｊ＝２．０，１０．０  Ｈｚ，１Ｈ），３．６８−３．６５（ｍ，２Ｈ），３．０５−３．０３（ｍ，２Ｈ）．ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ［Ｍ＋１］＋４６６．
［実施例２６］
化合物７３−７５の合成
化合物７３：８−ニトロ−５−オキソ−２−（４−フェノキシフェニル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ベンゾ［ｆ］ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３］ジアゼピン−３−カルボキサミド
【化１７７】
2016521273.tif 000198
【０３２５】
工程１：メチル２−（２−フルオロ−５−ニトロフェニル）アセタート
【化１７８】
2016521273.tif 000199
【０３２６】
ＣＨ３ＯＨ（２０ｍＬ）中の２−（２−フルオロ−５−ニトロフェニル）酢酸（１．０ｇ、５．０ｍｍｏｌ）の溶液に濃Ｈ２ＳＯ４（０．５０ｍＬ）を添加し、反応物を８０℃に温め、約３時間撹拌した。ＲＴに冷却した後、反応物を水（２０ｍＬ）に注ぎ、濃縮して、ＣＨ３ＯＨを除去した。水性物を酢酸エチル（２×２０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機相を塩水（１０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、ろ過し、濃縮して、無色油状物質として生成物約１．０ｇ（９３．４％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ［Ｍ＋１］＋２１４．０．
工程２：８−ニトロ−５−オキソ−２−（４−フェノキシフェニル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ベンゾ［ｆ］ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３］ジアゼピン−３−カルボキサミド
【化１７９】
2016521273.tif 000200
【０３２７】
ＤＭＦ（５ｍＬ）中の５−アミノ−３−（４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド（３０ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）の溶液にＫ２ＣＯ３（２８ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）およびメチル２−（２−フルオロ−５−ニトロフェニル）アセタート（２１ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を８０℃に温め、約１６時間撹拌した。ＲＴに冷却した後、混合物を減圧下で濃縮して、溶媒を除去した。残渣をＤＣＭ（１０ｍＬ）と水（１０ｍＬ）とで分配し、水性物をＤＣＭ（２×１０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機相を飽和塩化ナトリウム（１０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、ろ過し、濃縮し、ｐｒｅ−ＴＬＣ（ＤＣＭ／ＣＨ３ＯＨ＝２０／１）によって精製して、生成物約１０ｍｇ（２１．９％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １０．６６（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），８．５１（ｄ，Ｊ＝２．６  Ｈｚ，１Ｈ），８．３７（ｄｄ，Ｊ＝２．６，９．２  Ｈｚ，１Ｈ），８．０７（ｄ，Ｊ＝９．２  Ｈｚ，１Ｈ），７．８５（ｄ，Ｊ＝８．８  Ｈｚ，２Ｈ），７．６５−７．５３（ｂｒ  ｓ，２Ｈ），７．４５−７．４０（ｍ，２Ｈ），７．２２−７．１６（ｍ，１Ｈ），７．１２−７．０５（ｍ，４Ｈ），３．９２（ｓ，２  Ｈ）．ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ［Ｍ＋１］＋４５６．１．
化合物７４：８−アミノ−５−オキソ−２−（４−フェノキシフェニル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ベンゾ［ｆ］ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３］ジアゼピン−３−カルボキサミド
【化１８０】
2016521273.tif 000201
【０３２８】
化合物７１に対するものと同様の手順に従い、化合物７４を８−ニトロ−５−オキソ−２−（４−フェノキシフェニル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ベンゾ［ｆ］ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３］ジアゼピン−３−カルボキサミドから調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ−ｄ４）δ  ７．７２−７．６７（ｍ，２Ｈ），７．５２（ｄ，Ｊ＝８．８  Ｈｚ，１Ｈ），７．４２−７．３７（ｍ，２Ｈ），７．１９−７．１４（ｍ，１Ｈ），７．１１−７．０５（ｍ，４Ｈ），６．８０（ｄｄ，Ｊ＝２．６，８．８  Ｈｚ，１Ｈ），６．６９（ｄ，Ｊ＝２．６  Ｈｚ，１Ｈ），３．５９（ｓ，２Ｈ）．ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ［Ｍ＋１］＋４２６．１．
化合物７５：８−アクリルアミド−５−オキソ−２−（４−フェノキシフェニル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ベンゾ［ｆ］ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３］ジアゼピン−３−カルボキサミド
【化１８１】
2016521273.tif 000202
【０３２９】
化合物８に対するものと同様の手順に従い、化合物７５を８−アミノ−５−オキソ−２−（４−フェノキシフェニル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ベンゾ［ｆ］ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３］ジアゼピン−３−カルボキサミドおよびアクリロイルクロリドから調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ−ｄ４）δ  ７．８５−７．７９（ｍ，３Ｈ），７．７５−７．７１（ｍ，２Ｈ），７．４３−７．３７（ｍ，２Ｈ），７．２０−７．１４（ｍ，１Ｈ），７．１２−７．０６（ｍ，４Ｈ），６．５０−６．３５（ｍ，２Ｈ），５．８１（ｄｄ，Ｊ＝２．６，９．０  Ｈｚ，１Ｈ），３．７５（ｓ，２Ｈ）．ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ［Ｍ＋１］＋４８０．１．
［実施例２７］
化合物７６−７９の合成
化合物７６：７−ニトロ−５−オキソ−２−（４−フェノキシフェニル）−４，５−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］キナゾリン−３−カルボキサミド
【化１８２】
2016521273.tif 000203
【０３３０】
ＤＭＦ（１０ｍＬ）中の５−アミノ−３−（４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド（２２０ｍｇ、０．７５ｍｍｏｌ）、メチル２−クロロ−５−ニトロベンゾアート（１６０ｍｇ、０．７５ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（１５５ｍｇ、１．１３ｍｍｏｌ）の混合物を８０℃に１６時間、Ｎ２下で加熱した。反応物を水（３０ｍＬ）に注ぎ、酢酸エチル（２０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、減圧下で濃縮して濃縮残渣を得て、これをシリカゲルカラムによって精製し、ＰＥ中１０％から５０％ＥＡで溶出して、黄色固形物として８５ｍｇ（２７．３％）の７−ニトロ−５−オキソ−２−（４−フェノキシフェニル）−４，５−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］キナゾリン−３−カルボキサミドを得た。ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｅ）［Ｍ＋１］＋４４２．１．
化合物７７：７−アミノ−５−オキソ−２−（４−フェノキシフェニル）−４，５−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］キナゾリン−３−カルボキサミド
【化１８３】
2016521273.tif 000204
【０３３１】
化合物７１に対するものと同様の手順に従い、化合物７７を７−ニトロ−５−オキソ−２−（４−フェノキシフェニル）−４，５−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］キナゾリン−３−カルボキサミドから調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １０．８８（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），７．８０（ｄ，Ｊ＝８．４  Ｈｚ，１Ｈ），７．７１（ｄ，Ｊ＝６．８  Ｈｚ，２Ｈ），７．３６−７．４２（ｍ，２Ｈ），７．２７（ｓ，１Ｈ），７．０２−７．１７（ｍ，６Ｈ），５．６２（ｓ，２Ｈ）．ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｅ）［Ｍ＋１］＋４１２．１．
化合物７８：７−アクリルアミド−５−オキソ−２−（４−フェノキシフェニル）−４，５−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］キナゾリン−３−カルボキサミド
【化１８４】
2016521273.tif 000205
【０３３２】
化合物８に対するものと同様の手順に従い、化合物７８を７−アミノ−５−オキソ−２−（４−フェノキシフェニル）−４，５−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］キナゾリン−３−カルボキサミドおよびアクリロイルクロリドから調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １１．３７（ｓ，１Ｈ），１０．７７（ｓ，１Ｈ），８．６５（ｓ，１Ｈ），８．２４（ｄ，Ｊ＝８  Ｈｚ，１Ｈ），８．１５（ｄ，Ｊ＝８  Ｈｚ，１Ｈ），７．８５（ｄ，Ｊ＝７．６  Ｈｚ，２Ｈ），７．４８−７．５２（ｍ，２Ｈ），７．２−７．１５（ｍ，５Ｈ），６．５７（ｄｄ，Ｊ＝９．２，１８．０  Ｈｚ，１Ｈ），６．３７（ｄ，Ｊ＝１８．０  Ｈｚ，１Ｈ），５．８７（ｄ，Ｊ＝９．２  Ｈｚ，１Ｈ）．ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｅ）［Ｍ＋１］＋４６６．１．
化合物７９：８−アミノ−５−オキソ−２−（４−フェノキシフェニル）−４，５−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］キナゾリン−３−カルボキサミド
【化１８５】
2016521273.tif 000206
【０３３３】
化合物７６および７７に対するものと同様の手順を用いて、所望の生成物をメチル２−クロロ−４−ニトロベンゾアートおよび５−アミノ−３−（４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミドから調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １０．６１（ｓ，１Ｈ），７．７７（ｄ，Ｊ＝８．４  Ｈｚ，１Ｈ），７．７１（ｄ，Ｊ＝８．０  Ｈｚ，２Ｈ），７．４４−７．３６（ｍ，２Ｈ），７．１９−７．０２（ｍ，６Ｈ），６．６４（ｄ，Ｊ＝８．４  Ｈｚ，１Ｈ），６．５５（ｂｒ  ｓ，２Ｈ）．ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｅ）［Ｍ＋１］＋４１２．１．
［実施例２８］
化合物８０−８１の合成
化合物８０：５−オキソ−２−（４−フェノキシフェニル）−７−（ピペリジン−４−イル）−４，５−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド
【化１８６】
2016521273.tif 000207
【０３３４】
工程１：ｔｅｒｔ−ブチル４−（２，２−ジメチル−４，６−ジオキソ−１，３−ジオキサン−５−カルボニル）ピペリジン−１−カルボキシラート
【化１８７】
2016521273.tif 000208
【０３３５】
ＤＣＭ（５０ｍＬ）中の１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペリジン−４−カルボン酸（１．１５ｇ、５ｍｍｏｌ）およびＤＭＡＰ（６１ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）の撹拌混合物にＤＣＣ（１．１４ｇ、５．５ｍｍｏｌ）および２，２−ジメチル−１，３−ジオキサン−４，６−ジオン（０．８ｇ、５．５ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物をｒｔで１６時間撹拌し、ろ過した。ろ液を真空濃縮して、黄色油状物質としてｔｅｒｔ−ブチル４−（２，２−ジメチル−４，６−ジオキソ−１，３−ジオキサン−５−カルボニル）ピペリジン−１−カルボキシラート２ｇ（粗製）を得て、さらに精製せずに次の工程でこれを使用した。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ［Ｍ＋２３］＋３７８．１．
工程２：ｔｅｒｔ−ブチル４−（３−エトキシ−３−オキソプロパノイル）ピペリジン−１−カルボキシラート
【化１８８】
2016521273.tif 000209
【０３３６】
エタノール（５０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル４−（２，２−ジメチル−４，６−ジオキソ−１，３−ジオキサン−５−カルボニル）ピペリジン−１−カルボキシラート（２ｇ、５．６３ｍｍｏｌ）の溶液を２０時間還流させ、次いで溶媒を真空下で除去し、シリカゲルクロマトグラフィーによって残渣を精製し、ＤＣＭで溶出して、帯赤色油状物質として０．５ｇ（３０％）のｔｅｒｔ−ブチル４−（３−エトキシ−３−オキソプロパノイル）ピペリジン−１−カルボキシラートを得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ［Ｍ＋２３］＋３２２．２．
工程３：５−オキソ−２−（４−フェノキシフェニル）−７−（ピペリジン−４−イル）−４，５−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド
【化１８９】
2016521273.tif 000210
【０３３７】
ＨＯＡｃ（２０ｍＬ）中の５−アミノ−３−（４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド（４１２ｍｇ、１．４ｍｍｏｌ）およびｔｅｒｔ−ブチル４−（３−エトキシ−３−オキソプロパノイル）ピペリジン−１−カルボキシラート（４２０ｍｇ、１．４ｍｍｏｌ）の混合物を９０℃で１６時間撹拌した。溶媒を真空下で除去し、残渣をＮａＨＣＯ３水と酢酸エチルとの間で分配した。有機層を塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、真空濃縮した。残渣をＰｒｅ−ＨＰＬＣによって精製し、Ｈ２Ｏ中の０．１％ＴＦＡ中２５％から９０％ＣＨ３ＣＮで溶出した。所望の生成物を含有する分画を合わせ、一晩凍結乾燥して、白色固形物として５−オキソ−２−（４−フェノキシフェニル）−７−（ピペリジン−４−イル）−４，５−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド（０．３ｇ、５０％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １１．７１（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），８．６８−８．６５（ｍ，１Ｈ），８．４２−８．３９（ｍ，１Ｈ），７．７４（ｄ，Ｊ＝８．４  Ｈｚ，２Ｈ），７．４７−７．４１（ｍ，２Ｈ），７．２２−７．１８（ｍ，１Ｈ），７．１４−７．０９（ｍ，４Ｈ），５．７２（ｓ，１Ｈ），３．５０−３．３５（ｍ，２Ｈ），３．１７−３．０６（ｍ，１Ｈ），３．０１−２．８７（ｍ，２Ｈ），２．１５−２．０５（ｍ，２Ｈ），１．８３−１．７２（ｍ，２Ｈ）．ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ［Ｍ＋１］＋４３０．１．
化合物８１：５−オキソ−２−（４−フェノキシフェニル）−７−（１−プロピオニルピぺリジン−４−イル）−４，５−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド
【化１９０】
2016521273.tif 000211
【０３３８】
化合物８に対するものと同様の手順を用いて、所望の生成物を化合物８０およびアクリロイルクロリドから調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １１．７４（ｓ，１Ｈ），７．７５（ｄ，Ｊ＝８．４  Ｈｚ，２Ｈ），７．４７−７．４１（ｍ，２Ｈ），７．２０（ｔ，Ｊ＝７．２  Ｈｚ，１Ｈ），７．１２−７．０９（ｍ，４Ｈ），６．８５（ｄｄ，Ｊ＝１０．６，１６．６  Ｈｚ，１Ｈ），６．１２（ｄｄ，Ｊ＝２．４，１６．６  Ｈｚ，１Ｈ），５．７６（ｓ，１Ｈ），５．６９（ｄｄ，Ｊ＝２．４，１０．６  Ｈｚ，１Ｈ），４．６３−４．５８（ｍ，１Ｈ），４．２４−４．２０（ｍ，１Ｈ），３．１５−３．０５（ｍ，２Ｈ），２．６９−２．６３（ｍ，１Ｈ），１．９９−１．９１（ｍ，２Ｈ），１．６１−１．５８（ｍ，２Ｈ）．ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ［Ｍ＋１］＋４８３．９．
［実施例２９］
化合物８２−８３の合成
化合物８２：２−オキソ−６−（４−フェノキシフェニル）−１，２−ジヒドロスピロ［イミダゾ［１，２−ｂ］ピラゾール−３，４’−ピペリジン］−７−カルボキサミド
【化１９１】
2016521273.tif 000212
【０３３９】
工程１：１’−ベンジル−２−オキソ−６−（４−フェノキシフェニル）−１，２−ジヒドロスピロ［イミダゾ［１，２−ｂ］ピラゾール−３，４’−ピペリジン］−７−カルボニトリル
【化１９２】
2016521273.tif 000213
【０３４０】
ＭｅＯＨ（２０ｍＬ）中のエチル１−ベンジル−４−ヒドラジニルピぺリジン−４−カルボキシラート塩酸塩（３５０ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）、２−（メトキシ（４−フェノキシフェニル）メチレン）マロノニトリル（２７６ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（４１４ｍｇ、３．０ｍｍｏｌ）の混合物を１６時間加熱還流した。混合物をろ過し、ろ液を濃縮して、黄色固形物として粗製生成物（２８０ｍｇ、５８．９％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｅ）［Ｍ＋１］＋４７５．９．
工程２：１’−ベンジル−２−オキソ−６−（４−フェノキシフェニル）−１，２−ジヒドロスピロ［イミダゾ［１，２−ｂ］ピラゾール−３，４’−ピペリジン］−７−カルボキサミド
【化１９３】
2016521273.tif 000214
【０３４１】
Ｈ３ＰＯ４（１５ｍＬ）中の１’−ベンジル−２−オキソ−６−（４−フェノキシフェニル）−１，２−ジヒドロスピロ［イミダゾ［１，２−ｂ］ピラゾール−３，４’−ピペリジン］−７−カルボニトリル（２００ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）の溶液を１２０℃に２時間加熱した。溶液を水（１０ｍＬ）に注ぎ、ＥＡ（１０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濃縮して、灰白色固形物として粗製生成物（１２０ｍｇ、５８．０％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｅ）［Ｍ＋１］＋４９３．９．
工程３：２−オキソ−６−（４−フェノキシフェニル）−１，２−ジヒドロスピロ［イミダゾ［１，２−ｂ］ピラゾール−３，４’−ピペリジン］−７−カルボキサミド
【化１９４】
2016521273.tif 000215
【０３４２】
ＭｅＯＨ（１０ｍＬ）中の１’−ベンジル−２−オキソ−６−（４−フェノキシフェニル）−１，２−ジヒドロスピロ［イミダゾ［１，２−ｂ］ピラゾール−３，４’−ピペリジン］−７−カルボキサミド（１２０ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）の溶液に１０％ｗ／ｗＰｄ（ＯＨ）２／Ｃ（５ｍｇ）を添加し、Ｈ２下で１６時間撹拌した。混合物をろ過し、ろ液を濃縮して、黄色固形物として粗製生成物（２８０ｍｇ、５８．９％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｅ）［Ｍ＋１］＋４０３．９．
化合物８３：１’−アクリロイル−２−オキソ−６−（４−フェノキシフェニル）−１，２−ジヒドロスピロ［イミダゾ［１，２−ｂ］ピラゾール−３，４’−ピペリジン］−７−カルボキサミ
【化１９５】
2016521273.tif 000216
【０３４３】
化合物８に対するものと同様の手順を用いて、所望の生成物を化合物８２およびアクリロイルクロリドから調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １１．９１（ｓ，１Ｈ），７．７１（ｄ，Ｊ＝８．４  Ｈｚ，２Ｈ），７．４７−７．３７（ｍ，２Ｈ），７．２５（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），７．１７（ｔ，Ｊ＝７．６  Ｈｚ，１Ｈ），７．０８−７．０２（ｍ，４Ｈ），６．８８（ｄｄ，Ｊ＝１６．６，１０．４  Ｈｚ，１Ｈ），６．８０（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），６．１６（ｄ，Ｊ＝１６．６  Ｈｚ，１Ｈ），５．７２（ｄ，Ｊ＝１０．４  Ｈｚ，１Ｈ），４．３２−４．１４（ｍ，１Ｈ），４．１２−３．９９（ｍ，１Ｈ），３．９７−３．８１（ｍ，１Ｈ），３．７６−３．６０（ｍ，１Ｈ），１．８６−１．９１（ｍ，４Ｈ）．ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｅ）［Ｍ＋１］＋４５７．９．
［実施例３０］
化合物８４−８５の合成
化合物８４：６−アミノ−２−（４−フェノキシフェニル）−４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド
【化１９６】
2016521273.tif 000217
【０３４４】
Ｓ  工程１：６−ニトロ−２−（４−フェノキシフェニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボニトリル
【化１９７】
2016521273.tif 000218
【０３４５】
ＨＯＡｃ（２ｍＬ）中の５−アミノ−３−（４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボニトリル（８３ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）の溶液にナトリウム２−ニトロ−１，３−ジオキソプロパン−２−イデ（４７ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）を添加した。ＲＴで１時間撹拌した後、水（２ｍＬ）を添加した。混合物をＥＡ（２５ｍＬ）と塩水（２５ｍＬ）との間で分配した。合わせた有機層を塩水（２５ｍＬ×２）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濃縮して、黄色固形物として９０ｍｇの６−ニトロ−２−（４−フェノキシフェニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボニトリル（８４％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ［Ｍ＋１］＋３５８．２．
工程２：６−ニトロ−２−（４−フェノキシフェニル）−４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボニトリル
【化１９８】
2016521273.tif 000219
【０３４６】
２ｍＬのエタノールおよび２ｍＬのＤＣＭ中の６−ニトロ−２−（４−フェノキシフェニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボニトリル（９０ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）の溶液にＲＴでＮａＢＨ４（１９ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）を添加した。ＲＴで３０分間撹拌した後、５ｍＬの水を添加した。混合物を濃縮した。残渣を５０ｍＬのＤＣＭと５０ｍＬの塩水との間で分配した。合わせた有機層を塩水（５０ｍＬ×２）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濃縮して、黄色固形物として５０ｍｇの６−ニトロ−２−（４−フェノキシフェニル）−４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボニトリル（５５％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ［Ｍ＋１］＋３６２．１．
工程３：６−アミノ−２−（４−フェノキシフェニル）−４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボニトリル
【化１９９】
2016521273.tif 000220
【０３４７】
３０ｍＬのメタノールおよび１０ｍＬのＤＣＭ中の６−ニトロ−２−（４−フェノキシフェニル）−４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボニトリル（６００ｍｇ、１．６７ｍｍｏｌ）の溶液に１０％ｗ／ｗＰｄ／Ｃ（１００ｍｇ）を添加した。混合物をＨ２下でＲＴで２時間撹拌し、ろ過した。ろ液を濃縮し、シリカゲル上でクロマトグラフィーカラムによって精製し、ＰＥ／ＥＡで溶出して、白色固形物として２００ｍｇ（３６％）の６−アミノ−２−（４−フェノキシフェニル）−４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボニトリルを得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ［Ｍ＋１］＋３３２．１．
工程４：６−アミノ−２−（４−フェノキシフェニル）−４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド
【化２００】
2016521273.tif 000221
【０３４８】
化合物２に対する工程２と同様の手順を用いて、所望の生成物を６−アミノ−２−（４−フェノキシフェニル）−４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボニトリルから調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ７．５３−７．４８（ｍ，２Ｈ），７．４６−７．４０（ｍ，２Ｈ），７．２２−７．１６（ｍ，１Ｈ），７．１１−７．０３（ｍ，４Ｈ），６．５８（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），４．１５−４．０８（ｍ，１Ｈ），３．７２−３．６７（ｍ，１Ｈ），３．４０−３．３０（ｍ，２Ｈ）ａｎｄ  ３．０６−２．９８（ｍ，１Ｈ）．ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ［Ｍ＋１］＋３５０．２．
化合物８５：６−アクリルアミド−２−（４−フェノキシフェニル）−４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド
【化２０１】
2016521273.tif 000222
【０３４９】
化合物８に対するものと同様の手順を用いて、所望の生成物を化合物８４およびアクリロイルクロリドから調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ８．４７（ｄ，Ｊ＝７．２  Ｈｚ，１Ｈ），７．５２（ｄ，Ｊ＝８．８  Ｈｚ，２Ｈ），７．４６−７．３８（ｍ，２Ｈ），７．１８（ｄｄ，Ｊ＝７．２，７．６  Ｈｚ，１Ｈ），７．０９（ｄ，Ｊ＝８．０  Ｈｚ，２Ｈ），７．０５（ｄ，Ｊ＝８．８  Ｈｚ，２Ｈ），６．６７（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），６．３４（ｄｄ，Ｊ＝１０．０，１７．２  Ｈｚ，１Ｈ），６．１５（ｄｄ，Ｊ＝２．０，１７．２  Ｈｚ，１Ｈ），５．６３（ｄｄ，Ｊ＝２．０，１０．０  Ｈｚ，１Ｈ），４．３２−４．４０（ｍ，１Ｈ），４．２２（ｄｄ，Ｊ＝４．８，１２．４  Ｈｚ，１Ｈ），３．９１（ｄｄ，Ｊ＝４．８，１２．４  Ｈｚ，１Ｈ），３．４０（ｍ，１Ｈ）ａｎｄ  ３．２６（ｄｄ，Ｊ＝５．２  Ｈｚ，Ｊ＝１２．０  Ｈｚ，１Ｈ）．ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ［Ｍ＋１］＋４０４．１．
［実施例３１］
化合物８６の合成
化合物８６：６−（アクリルアミドメチル）−２−（４−フェノキシフェニル）−４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド
【化２０２】
2016521273.tif 000223
【０３５０】
工程１：エチル３−シアノ−２−（４−フェノキシフェニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−６−カルボキシラート
【化２０３】
2016521273.tif 000224
【０３５１】
ＥｔＯＨ（１０ｍＬ）中の５−アミノ−３−（４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボニトリル（２７６ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）の溶液にエチル２−ホルミル−３−オキソプロパノアート（１４４ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）およびＨＯＡｃ（５滴）を添加した。ＲＴで１６時間撹拌した後、混合物をろ過した。ケーキをＨ２Ｏ（１０ｍＬ×２）で洗浄し、乾燥させて、黄色固形物として２５０ｍｇ（６５％）のエチル３−シアノ−２−（４−フェノキシフェニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−６−カルボキシラートを得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ［Ｍ＋１］＋３８４．９．
工程２：６−（ヒドロキシメチル）−２−（４−フェノキシフェニル）−４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボニトリル
【化２０４】
2016521273.tif 000225
【０３５２】
ＤＣＭ（５ｍＬ）およびＣＨ３ＯＨ（５ｍＬ）中のエチル３−シアノ−２−（４−フェノキシフェニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−６−カルボキシラート（２５０ｍｇ、０．６５ｍｍｏｌ）の溶液にＮａＢＨ４（２５０ｍｇ、６．５ｍｍｏｌ）を添加した。ＲＴで１６時間撹拌した後、混合物をＤＣＭ／ＣＨ３ＯＨ（１００ｍＬ／５ｍＬ）と塩水（１００ｍＬ）との間で分配した。有機層を水層から分離し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濃縮して、２５０ｍｇ（１００％）の６−（ヒドロキシメチル）−２−（４−フェノキシフェニル）−４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボニトリルを得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ［Ｍ＋１］＋３４６．９．
工程３：６−（ヒドロキシメチル）−２−（４−フェノキシフェニル）−４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド
【化２０５】
2016521273.tif 000226
【０３５３】
化合物２に対する工程２と同様の手順を用いて、所望の生成物を６−（ヒドロキシメチル）−２−（４−フェノキシフェニル）−４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボニトリルから調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ［Ｍ＋１］＋３６４．９．
工程４：６−（（１，３−ジオキソイソインドリン−２−イル）メチル）−２−（４−フェノキシフェニル）−４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド
【化２０６】
2016521273.tif 000227
【０３５４】
ＴＨＦ（２０ｍＬ）中のイソインドリン−１，３−ジオン（７４ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）の溶液にＰＰｈ３（３９３ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）および６−（ヒドロキシメチル）−２−（４−フェノキシフェニル）−４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド（１８０ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）を添加した。ＤＩＡＤ（２５３ｍｇ、１．２５ｍｍｏｌ）を０℃で滴下して添加し、１０分間撹拌した。混合物をｒｔまで温め、１６時間撹拌した。濃縮し、５ｇのシリカゲル上のクロマトグラフィーカラムによって精製し、ＤＣＭ／ＣＨ３ＯＨで溶出して、黄色固形物として２００ｍｇ（６２％）の６−（（１，３−ジオキソイソインドリン−２−イル）メチル）−２−（４−フェノキシフェニル）−４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミドを得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ［Ｍ＋１］＋４９３．９．
工程５：６−（アミノメチル）−２−（４−フェノキシフェニル）−４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド
【化２０７】
2016521273.tif 000228
【０３５５】
ＣＨ３ＯＨ（５ｍＬ）中の６−（（１，３−ジオキソイソインドリン−２−イル）メチル）−２−（４−フェノキシフェニル）−４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド（２００ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ）の溶液にヒドラジン水和物（１ｍＬ、８０％水溶液）を添加した。混合物を７０℃でＮ２下で４時間撹拌し、濃縮し、５ｇのシリカゲル上でクロマトグラフィーカラムにより精製し、ＤＣＭ／ＣＨ３ＯＨで溶出して、無色油状物質として６３ｍｇ（４３％）の６−（アミノメチル）−２−（４−フェノキシフェニル）−４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミドを得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ［Ｍ＋１］＋３６３．９．
工程６：６−（アクリルアミドメチル）−２−（４−フェノキシフェニル）−４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド
【化２０８】
2016521273.tif 000229
【０３５６】
化合物８に対するものと同様の手順を用いて、所望の生成物を６−（アミノメチル）−２−（４−フェノキシフェニル）−４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミドおよびアクリロイルクロリドから調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ８．３１（ｔ，Ｊ＝５．６  Ｈｚ，１Ｈ），７．５１（ｄ，Ｊ＝８．８  Ｈｚ，２Ｈ），７．４６−７．３８（ｍ，２Ｈ），７．１７（ｔ，Ｊ＝７．６  Ｈｚ，１Ｈ），７．０８（ｄ，Ｊ＝７．６  Ｈｚ，２Ｈ），７．０４（ｄ，Ｊ＝８．８  Ｈｚ，２Ｈ），６．６１（ｓ，１Ｈ），６．２５（ｄｄ，Ｊ＝１７．１，１０．１  Ｈｚ，１Ｈ），６．１１（ｄｄ，Ｊ＝１７．１，２．２  Ｈｚ，１Ｈ），５．６２（ｄｄ，Ｊ＝１０．１，２．２  Ｈｚ，１Ｈ），４．０７（ｄｄ，Ｊ＝１２．４，６．０  Ｈｚ，１Ｈ），３．７３（ｄｄ，Ｊ＝１２．４，８．０  Ｈｚ，１Ｈ），３．４１−３．３４（ｍ，１Ｈ），３．２７−３．２１（ｍ，２Ｈ），３．０９−２．９６（ｍ，１Ｈ），２．３７−２．２４（ｍ，１Ｈ）．ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ［Ｍ＋１］＋４１７．９．
［実施例３２］
化合物８７−８８の合成
化合物８７：２’−（４−フェノキシフェニル）−５’，７’−ジヒドロ−４’Ｈ−スピロ［アゼチジン−３，６’−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン］−３’−カルボキサミド
【化２０９】
2016521273.tif 000230
【０３５７】
工程１：ジエチル１−ベンジルアゼチジン−３，３−ジカルボキシラート
【化２１０】
2016521273.tif 000231
【０３５８】
ＣＨ３ＣＮ（５０ｍＬ）中のジエチル２，２−ビス（ヒドロキシメチル）マロナート（４．４ｇ、２０ｍｍｏｌ）の溶液に−２０℃でＴｆ２Ｏ（７．１ｍＬ、１１．８５ｇ、４２ｍｍｏｌ）を添加し、続いてＤＩＥＡ（６．４５ｇ、５０ｍｍｏｌ）を２回添加した。０．５時間後、ベンジルアミン（３．２１ｇ、３５ｍｍｏｌ）を−２０℃で添加した。混合物を７０℃で２時間撹拌した。１００ｍＬのＥＡおよび１００ｍＬの塩水を添加した。有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させた。シリカゲル上でクロマトグラフィーカラムによって精製し、ＰＥ／ＥＡで溶出して、黄色油状物質として４．８ｇ（８２％）のジエチル１−ベンジルアゼチジン−３，３−ジカルボキシラートを得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ７．２９−７．３４（ｍ，２Ｈ），７．２２−７．２７（ｍ，３Ｈ），４．１７（ｑ，Ｊ＝７．２  Ｈｚ，４Ｈ），３．５６（ｓ，２Ｈ），３．５１（ｓ，４Ｈ），２．３９（ｓ，３Ｈ）ａｎｄ  １．１７（ｔ，Ｊ＝７．２  Ｈｚ，６Ｈ）．
工程２：（１−ベンジルアゼチジン−３，３−ジイル）ジメタノール
【化２１１】
2016521273.tif 000232
【０３５９】
ＣＨ３ＯＨ（１０ｍＬ）中のジエチル１−ベンジルアゼチジン−３，３−ジカルボキシラート（４．８ｇ、１６．５ｍｍｏｌ）の溶液にＮａＢＨ４（１．２５ｇ、３３ｍｍｏｌ）を添加した。混合物をＲＴで１時間撹拌した。１００ｍＬの塩水および２００ｍＬのＤＣＭを添加した。有機層を水層から分離し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濃縮して、黄色油状物質として２．３２８ｇ（６８％）の（１−ベンジルアゼチジン−３，３−ジイル）ジメタノールを得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ７．２１−７．３１（ｍ，５  Ｈ），４．１５−４．０５（ｍ，２  Ｈ），３．４８（ｄ，Ｊ＝４．８  Ｈｚ，２Ｈ），３．１７（ｄ，Ｊ＝４．８  Ｈｚ，４  Ｈ）ａｎｄ  ２．８９（ｓ，２  Ｈ）．
工程３：（１−ベンジルアゼチジン−３，３−ジイル）ビス（メチレン）ジメタンスルホナート
【化２１２】
2016521273.tif 000233
【０３６０】
ＤＣＭ（１０ｍＬ）中の（１−ベンジルアゼチジン−３，３−ジイル）ジメタノール（５０ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）の溶液にＴＥＡ（２２２ｍｇ、２．２ｍｍｏｌ）およびＭｓＣｌ（２４９ｍｇ、２．２ｍｍｏｌ）を添加した。ＲＴで４時間撹拌した後、混合物を濃縮した。残渣を塩水（１００ｍＬ）とＥＡ（１００ｍＬ）との間で分配した。有機層を塩水（１００ｍＬ×２）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濃縮して、黄色油状物質として３００ｍｇ（８３％）の粗製（１−ベンジルアゼチジン−３，３−ジイル）ビス（メチレン）ジメタンスルホナートを得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ［Ｍ＋１］＋３６３．９．
工程４：１−ベンジル−２’−（４−フェノキシフェニル）−５’，７’−ジヒドロ−４’Ｈ−スピロ［アゼチジン−３，６’−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン］−３’−カルボニトリル
【化２１３】
2016521273.tif 000234
【０３６１】
ＤＭＦ（１０ｍＬ）中の（１−ベンジルアゼチジン−３，３−ジイル）ビス（メチレン）ジメタンスルホナート（３００ｍｇ、０．８３ｍｍｏｌ）の溶液に５−アミノ−３−（４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボニトリル（２３０ｍｇ、０．８３ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（２３０ｍｇ、１．６６ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を８０℃でＮ２下で１６時間撹拌した。混合物を濃縮した。残渣をＨ２Ｏ（１００ｍＬ×２）で洗浄し、乾燥させ、ｐｒｅ−ＴＬＣ（ＤＣＭ／ＣＨ３ＯＨ＝１０／１）によって精製して、黄色の液体として３０ｍｇ（１０％）の所望の生成物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ［Ｍ＋１］＋４４７．９．
工程５：１−ベンジル−２’−（４−フェノキシフェニル）−５’，７’−ジヒドロ−４’Ｈ−スピロ［アゼチジン−３，６’−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン］−３’−カルボキサミド
【化２１４】
2016521273.tif 000235
【０３６２】
化合物２に対する工程２と同様の手順を用いて、所望の生成物を１−ベンジル−２’−（４−フェノキシフェニル）−５’，７’−ジヒドロ−４’Ｈ−スピロ［アゼチジン−３，６’−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン］−３’−カルボニトリルから調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ［Ｍ＋１］＋４６５．９．
工程６：２’−（４−フェノキシフェニル）−５’，７’−ジヒドロ−４’Ｈ−スピロ［アゼチジン−３，６’−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン］−３’−カルボキサミド
【化２１５】
2016521273.tif 000236
【０３６３】
１０ｍＬのＤＣＭおよび１０ｍＬのＣＨ３ＯＨ中の１−ベンジル−２’−（４−フェノキシフェニル）−５’，７’−ジヒドロ−４’Ｈ−スピロ［アゼチジン−３，６’−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン］−３’−カルボキサミド（２００ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ）の溶液に１０％ｗ／ｗＰｄ／Ｃ（１００ｍｇ）を添加した。ＲＴでＨ２下で１６時間撹拌した後、混合物をろ過し、濃縮した。残渣をｐｒｅ−ＨＰＬＣによって精製し、Ｈ２Ｏ中の０．１％ＴＦＡ中２５％から９０％ＣＨ３ＣＮで溶出した。所望の生成物を含有する分画を合わせ、一晩凍結乾燥して、白色固形物として３０ｍｇ（１９％）の所望の生成物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ８．９４（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），８．８４（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），７．５０（ｄ，Ｊ＝８．４  Ｈｚ，２Ｈ），７．４６−７．３８（ｍ，２Ｈ），７．１８（ｔ，Ｊ＝８．０  Ｈｚ，１Ｈ），７．０８（ｄ，Ｊ＝８．０  Ｈｚ，２Ｈ），７．０５（ｄ，Ｊ＝８．４  Ｈｚ，２Ｈ），６．８１（ｂｒ  ｓ，１  Ｈ），４．２３（ｓ，２  Ｈ），３．９０−４．００（ｍ，２  Ｈ），３．７８−３．８７（ｍ，２  Ｈ）ａｎｄ  ３．４７（ｓ，２Ｈ）．ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ［Ｍ＋１］＋３７５．９．
化合物８８：１−アクリロイル−２’−（４−フェノキシフェニル）−５’，７’−ジヒドロ−４’Ｈ−スピロ［アゼチジン−３，６’−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン］−３’−カルボキサミド
【化２１６】
2016521273.tif 000237
【０３６４】
化合物８に対するものと同様の手順を用いて、所望の生成物を化合物８７およびアクリロイルクロリドから調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ−ｄ４）δ  ７．４９（ｄ，Ｊ＝７．６  Ｈｚ，２Ｈ），７．４１−７．３２（ｍ，２Ｈ），７．１４（ｔ，Ｊ＝８．０  Ｈｚ，１Ｈ），７．０５（ｄ，Ｊ＝８．０  Ｈｚ，２Ｈ），７．０４（ｄ，Ｊ＝７．６  Ｈｚ，２Ｈ），６．３５（ｄｄ，Ｊ＝１６．８，１０．１  Ｈｚ，１Ｈ），６．２５（ｄｄ，Ｊ＝１６．８，１．６  Ｈｚ，１Ｈ），５．７４（ｄｄ，Ｊ＝１０．１，１．６  Ｈｚ，１Ｈ），４．２０−４．２７（ｍ，４  Ｈ），３．９２−３．９８（ｍ，２  Ｈ）ａｎｄ  ３．５４（ｓ，２  Ｈ）．ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ［Ｍ＋１］＋４２９．９．
［実施例３３］
化合物８９−９０の合成
化合物８９：６−（２−アミノフェニル）−２−（４−フェノキシフェニル）−４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド
【化２１７】
2016521273.tif 000238
【０３６５】
工程１：６−ブロモ−２−（４−フェノキシフェニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボニトリル
【化２１８】
2016521273.tif 000239
【０３６６】
ＥｔＯＨ（５ｍＬ）中の５−アミノ−３−（４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボニトリル（２８ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）、２−ブロモマロンアルデヒド（１５ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）の混合物をＲＴで２時間撹拌した。次いで、混合物をろ過して、黄色固形物として粗製生成物（２０ｍｇ、６２．９％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ９．８９（ｄ，Ｊ＝２．０  Ｈｚ，１Ｈ），８．９５（ｄ，Ｊ＝２．０  Ｈｚ，１Ｈ），８．０８（ｄ，Ｊ＝８．４  Ｈｚ，２Ｈ），７．５２−７．４３（ｍ，２Ｈ），７．２７−７．１９（ｍ，３Ｈ），７．１５（ｄ，Ｊ＝７．６  Ｈｚ，２Ｈ）．ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｅ）［Ｍ＋１］＋３９１．９．
工程２：６−（２−アミノフェニル）−２−（４−フェノキシフェニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボニトリル
【化２１９】
2016521273.tif 000240
【０３６７】
１，４−ジオキサン（３０ｍＬ）および水（１．０ｍＬ）中の６−ブロモ−２−（４−フェノキシフェニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボニトリル（５００ｍｇ、１．２８ｍｍｏｌ）、２−アミノフェニルボロン酸（１７５ｍｇ、１．２８ｍｍｏｌ）、Ｃｓ２ＣＯ３（６２３ｍｇ、１．９２ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ＰＰｈ３）４（７４ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）の混合物を８０℃にＮ２下で１６時間加熱した。混合物をろ過し、ろ液を濃縮し、溶出液としてＰＥ中５０％ＥＡを用いてシリカゲル上でクロマトグラフィーカラムによって精製して、黄色固形物として粗製生成物（３２０ｍｇ、５９．１％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｅ）［Ｍ＋１］＋４０３．９．
工程３：６−（２−アミノフェニル）−２−（４−フェノキシフェニル）−４，５−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボニトリル
【化２２０】
2016521273.tif 000241
【０３６８】
ＭｅＯＨ（２０ｍＬ）中の６−（２−アミノフェニル）−２−（４−フェノキシフェニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボニトリル（３２０ｍｇ、０．７９ｍｍｏｌ）の溶液にＮａＢＨ４（８６ｍｇ、２．２８ｍｍｏｌ）を添加した。溶液をｒｔで３０分間撹拌し、次いで水（５０ｍＬ）に注ぎ、ＥＡ（５０ｍＬ×３）で抽出した。有機の合わせた層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濃縮して、黄色固形物として粗製生成物（２４０ｍｇ、７５％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｅ）［Ｍ＋１］＋４０６．０．
工程４：６−（２−アミノフェニル）−２−（４−フェノキシフェニル）−４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボニトリル
【化２２１】
2016521273.tif 000242
【０３６９】
化合物６８に対する工程８と同様の手順を用いて、所望の生成物を６−（２−アミノフェニル）−２−（４−フェノキシフェニル）−４，５−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボニトリルから調製した。ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｅ）［Ｍ＋１］＋４０７．９．
工程５：６−（２−アミノフェニル）−２−（４−フェノキシフェニル）−４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド
【化２２２】
2016521273.tif 000243
【０３７０】
化合物２に対する工程２と同様の手順を用いて、所望の生成物を６−（２−アミノフェニル）−２−（４−フェノキシフェニル）−４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボニトリルから調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ７．５８（ｄ，Ｊ＝８．４  Ｈｚ，２Ｈ），７．５３−７．４４（ｍ，２Ｈ），７．２４（ｔ，Ｊ＝７．６  Ｈｚ，１Ｈ），７．１９−７．０９（ｍ，４Ｈ），７．０６−７．９９（ｍ，２Ｈ），６．８４（ｄ，Ｊ＝１．６  Ｈｚ，１Ｈ），６．７４（ｄ，Ｊ＝７．２  Ｈｚ，１Ｈ），６．６１（ｔ，Ｊ＝７．６  Ｈｚ，１Ｈ），５．２０（ｓ，２Ｈ），４．２４（ｄｄ，Ｊ＝４．０，１２．０，Ｈｚ，１Ｈ），４．０７（ｄｄ，Ｊ＝１２．０，１２．０  Ｈｚ，１Ｈ），３．５６−３．４１（ｍ，３Ｈ）．ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｅ）［Ｍ＋１］＋４２５．９．
化合物９０：６−（３−アミノフェニル）−２−（４−フェノキシフェニル）−４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド
【化２２３】
2016521273.tif 000244
【０３７１】
化合物８９（工程２から５）に対する同様の手順に従い、当業者により認識される適切な条件下で、所望の生成物を６−ブロモ−２−（４−フェノキシフェニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボニトリルおよび３−アミノフェニルボロン酸から調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ７．５９（ｄ，Ｊ＝８．４  Ｈｚ，２Ｈ），７．５２−７．４５（ｍ，２Ｈ），７．２４（ｔ，Ｊ＝７．６  Ｈｚ，１Ｈ），７．１５（ｄ，Ｊ＝８．４  Ｈｚ，２Ｈ），７．１２（ｄ，Ｊ＝７．６  Ｈｚ，２Ｈ），７．０７（ｔ，Ｊ＝７．６  Ｈｚ，１Ｈ），６．８５（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），６．６２−６．５４（ｍ，３Ｈ），５．２３（ｂｒ  ｓ，２Ｈ），４．２４（ｄｄ，Ｊ＝１２．０，４．８  Ｈｚ，１Ｈ），４．０９（ｔ，Ｊ＝１２．０  Ｈｚ，１Ｈ），３．５６−３．５０（ｍ，１Ｈ），３．４０−３．３５（ｍ，１Ｈ），３．２８−３．１９（ｍ，１Ｈ）．ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｅ）［Ｍ＋１］＋４２５．９．
［実施例３４］
化合物９１の合成
化合物９１：６−（３−（２−（ジメチルアミノ）エトキシ）フェニル）−２−（４−フェノキシフェニル）−４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド
【化２２４】
2016521273.tif 000245
【０３７２】
工程１：６−（３−ヒドロキシフェニル）−２−（４−フェノキシフェニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボニトリル
【化２２５】
2016521273.tif 000246
【０３７３】
ジオキサン（１０ｍＬ）およびＨ２Ｏ（１０ｍＬ）中の６−ブロモ−２−（４−フェノキシフェニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボニトリル（７８２ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）の溶液に３−ヒドロキシフェニルボロン酸（２７６ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（２４０ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）およびＮａ２ＣＯ３（４２４ｍｇ、４．０ｍｍｏｌ）を添加した。６５℃でＮ２下で１６時間撹拌した後、混合物を濃縮し、１００ｍＬのＤＣＭ、１０ｍＬのＣＨ３ＯＨ、１００ｍＬのＨ２Ｏを添加した。有機層を水層から分離し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、シリカゲル上でクロマトグラフィーカラムによって精製し、ＤＣＭ／ＣＨ３ＯＨで溶出して、黄色固形物として５００ｍｇ（６２％）の６−（３−ヒドロキシフェニル）−２−（４−フェノキシフェニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボニトリルを得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ［Ｍ＋１］＋４０４．９．
工程２：６−（３−ヒドロキシフェニル）−２−（４−フェノキシフェニル）−６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボニトリルおよび６−（３−ヒドロキシフェニル）−２−（４−フェノキシフェニル）−４，５−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボニトリル
【化２２６】
2016521273.tif 000247
【０３７４】
化合物８９に対する工程３と同様の手順を用いて、所望の生成物を６−（３−ヒドロキシフェニル）−２−（４−フェノキシフェニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボニトリルから調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ［Ｍ＋１］＋４０６．９．
工程３：６−（３−ヒドロキシフェニル）−２−（４−フェノキシフェニル）−４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボニトリル
【化２２７】
2016521273.tif 000248
【０３７５】
化合物８９に対する工程４と同様の手順を用いて、所望の生成物を最終工程の中間体から調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ［Ｍ＋１］＋４０８．９．
工程４：６−（３−ヒドロキシフェニル）−２−（４−フェノキシフェニル）−４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド
【化２２８】
2016521273.tif 000249
【０３７６】
化合物２に対する工程２と同様の手順を用いて、所望の生成物を６−（３−ヒドロキシフェニル）−２−（４−フェノキシフェニル）−４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボニトリルから調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ［Ｍ＋１］＋４２６．９．
工程５：６−（３−（２−（ジメチルアミノ）エトキシ）フェニル）−２−（４−フェノキシフェニル）−４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド
【化２２９】
2016521273.tif 000250
【０３７７】
化合物９に対する工程７と同様の手順を用いて、所望の生成物を６−（３−ヒドロキシフェニル）−２−（４−フェノキシフェニル）−４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミドおよび２−クロロ−Ｎ，Ｎ−ジメチルエタンアミン塩酸塩から調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ７．５２（ｄ，Ｊ＝８．４  Ｈｚ，２Ｈ），７．４６−７．３８（ｍ，２Ｈ），７．２９（ｔ，Ｊ＝７．６  Ｈｚ，１Ｈ），７．１８（ｔ，Ｊ＝７．６  Ｈｚ，１Ｈ），７．１０−７．０５（ｍ，４Ｈ），６．９８−６．９６（ｍ，２Ｈ），６．９０−６．８８（ｍ，１Ｈ），６．８１（ｄ，Ｊ＝２．４  Ｈｚ，１Ｈ），４．２５−４．２０（ｍ，１Ｈ），４．１６−４．１１（ｍ，３Ｈ），３．５０−３．４７（ｍ，１Ｈ），３．４３−３．３８（ｍ，２Ｈ），２．９６−２．８４（ｍ，２Ｈ）ａｎｄ  ２．４３（ｓ，６Ｈ）．ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ［Ｍ＋１］＋４９７．９．
化合物１７８：Ｎ１−（２−（４−（（Ｅ）−４−（４−（（Ｓ）−３−カルバモイル−２−（４−フェノキシフェニル）−４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イル）ピペリジン−１−イル）−４−オキソブト−２−エン−１−イル）ピペラジン−１−イル）エチル）−Ｎ５−（１５−オキソ−１９−（（３ａＲ，４Ｒ，６ａＳ）−２−オキソヘキサヒドロ−１Ｈ−チエノ［３，４−ｄ］イミダゾール−４−イル）−４，７，１０−トリオキサ−１４−アザノンアデシル）グルタールアミドトリフルオロアセタート
【化２３０】
2016521273.tif 000251
【０３７８】
下記のスキーム、工程および中間体に従い、所望の化合物を調製した。
【化２３１】
2016521273.tif 000252
【０３７９】
工程１：（Ｅ）−４−（４−（２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）エチル）ピペラジン−１−イル）ブト−２−エン酸
【化２３２】
2016521273.tif 000253
【０３８０】
２０ｍＬのＴＨＦ中の（Ｅ）−４−ブロモブト−２−エン酸（５００ｍｇ、３．０３ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ−ブチル（２−（ピペラジン−１−イル）エチル）カルバマート（６９４ｍｇ、３．０３ｍｍｏｌ）およびＥｔ３Ｎ（６１２ｍｇ、６．０６ｍｍｏｌ）の混合物をＲＴで１５時間撹拌した。混合物を濃縮し、さらに精製せずに次の工程で使用した。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ［Ｍ＋１］＋３１４．０．
工程２：（Ｓ）−２−（４−フェノキシフェニル）−７−（ピペリジン−４−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド
【化２３３】
2016521273.tif 000254
【０３８１】
ＭｅＯＨ／Ｈ２Ｏ＝３／１（１１０ｍＬ）中の２−（４−フェノキシフェニル）−７−（ピペリジン−４−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド（２．０ｇ、４．８ｍｍｏｌ）の溶液を５０℃に温め、全出発物質が溶解するまで約２０分間撹拌し、次いでこの溶液にＭｅＯＨ／Ｈ２Ｏ＝３／１（１０ｍＬ）中のＬ−ＤＢＴＡ（６００ｍｇ、１．６ｍｍｏｌ）の溶液を添加し、溶液を５０℃で約３０分間撹拌し、次いで４０℃に（約２時間）ゆっくりと冷却した。この溶液に種晶（１０ｍｇ）を添加した。混合物を４０℃で２時間撹拌し、次いで周囲温度にゆっくりと冷却し、約４８時間撹拌した。ろ過し、固形物をＭｅＯＨ／Ｈ２Ｏ＝３／１（５ｍＬ）で洗浄し、減圧下で乾燥させて、白色固形物として生成物約１．１ｇ（３８％収率、９３％ｅｅ値）を得た。固形物（５００ｍｇ）をＴＨＦ／Ｈ２Ｏ＝１／１（２０ｍＬ）の溶媒に添加し、溶液を７０℃に温め、全固形物が溶解するまで約１時間撹拌し、次いで４０℃に（３時間）ゆっくりと冷却し、種晶（１０ｍｇ）を添加し、約２時間撹拌した後、溶液を周囲温度にゆっくりと冷却し、約４８時間撹拌した。ろ過し、固形物を水（４ｍＬ）で洗浄し、減圧下で乾燥させて、白色固形物として生成物約３３０ｍｇ（６５％収率、＞９９．５％ｅｅ値）をそのＬ−ＤＢＴＡ塩として得た。ＭｅＯＨ／Ｈ２Ｏ（１：１、ｖ／ｖ）中でゆっくり冷却することによって、このＬ−ＤＢＴＡ塩の適切な単結晶を得た。遊離塩基でのキラル炭素の立体配置を決定したところ、Ｓとなった。ＮａＯＨ水溶液を使用し、ＤＣＭで抽出することによって、ＤＢＴＡ塩を遊離塩基に変換した。
【０３８２】
キラル分割のためのキラル分析条件を下記で示す。
【表２１】
2016521273.tif 000255
【０３８３】
工程３：（Ｓ，Ｅ）−ｔｅｒｔ−ブチル（２−（４−（４−（４−（３−カルバモイル−２−（４−フェノキシフェニル）−４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イル）ピペリジン−１−イル）−４−オキソブト−２−エン−１−イル）ピペラジン−１−イル）エチル）カルバマート
【化２３４】
2016521273.tif 000256
【０３８４】
３０ｍＬのＤＭＦ中の（Ｓ）−２−（４−フェノキシフェニル）−７−（ピペリジン−４−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド（１．２６ｇ、３．０３ｍｍｏｌ）、（Ｅ）−４−（４−（２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）エチル）ピペラジン−１−イル）ブト−２−エン酸（９４８．４ｍｇ、３．０３ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（１．２１ｇ、３．１８ｍｍｏｌ）、ＤＩＥＡ（７８２ｍｇ、６．０６ｍｍｏｌ）の混合物をＲＴで１５時間撹拌した。混合物を３００ｍＬの水に注ぎ、ＥＡ（１００ｍＬ）で抽出した。有機相を水（１００ｍＬ×３）で洗浄し、濃縮して、黄色固形物として１．２５ｇ（５８％）の生成物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ７．５０（ｄ，Ｊ＝８．４  Ｈｚ，２Ｈ），７．４２（ｔ，Ｊ＝８．４  Ｈｚ，２Ｈ），７．１７（ｔ，Ｊ＝７．４  Ｈｚ，１Ｈ），７．１２−７．０２（ｍ，４Ｈ），６．６７（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），６．６４−６．５３（ｍ，３Ｈ），４．５３−４．４０（ｍ，１Ｈ），４．１４−４．０５（ｍ，１Ｈ），３．３２−３．２５（ｍ，２Ｈ），３．１０−２．９１（ｍ，５Ｈ），２．４５−２．１５（ｍ，１１Ｈ），２．１０−２．００（ｍ，１Ｈ），１．９６−１．８４（ｍ，１Ｈ），１．７８−１．６５（ｍ，１Ｈ），１．６２−１．５０（ｍ，１Ｈ），１．３７（ｓ，９Ｈ），１．３１−１．１０（ｍ，３Ｈ）．ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ［Ｍ＋１］＋７１３．０．
工程４：（Ｓ，Ｅ）−７−（１−（４−（４−（２−アミノエチル）ピペラジン−１−イル）ブト−２−エノイル）ピペリジン−４−イル）−２−（４−フェノキシフェニル）−４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミドトリフルオロアセタート
【化２３５】
2016521273.tif 000257
【０３８５】
１０ｍＬのＤＣＭ中の（Ｓ，Ｅ）−ｔｅｒｔ−ブチル（２−（４−（４−（４−（３−カルバモイル−２−（４−フェノキシフェニル）−４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イル）ピペリジン−１−イル）−４−オキソブト−２−エン−１−イル）ピペラジン−１−イル）エチル）カルバマート（１５０ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）の溶液に２ｍＬのＴＦＡを添加した。反応混合物をＲＴで１５時間撹拌し、濃縮して、溶媒を除去した。残渣をさらに精製せずに次の工程で使用した。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ［Ｍ＋１］＋６１３．０．
化合物１７８：Ｎ１−（２−（４−（（Ｅ）−４−（４−（（Ｓ）−３−カルバモイル−２−（４−フェノキシフェニル）−４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イル）ピペリジン−１−イル）−４−オキソブト−２−エン−１−イル）ピペラジン−１−イル）エチル）−Ｎ５−（１５−オキソ−１９−（（３ａＲ，４Ｒ，６ａＳ）−２−オキソヘキサヒドロ−１Ｈ−チエノ［３，４−ｄ］イミダゾール−４−イル）−４，７，１０−トリオキサ−１４−アザノンアデシル）グルタールアミドトリフルオロアセタート
【化２３６】
2016521273.tif 000258
【０３８６】
５ｍＬのＤＭＦ中の（Ｓ，Ｅ）−７−（１−（４−（４−（２−アミノエチル）ピペラジン−１−イル）ブト−２−エノイル）ピペリジン−４−イル）−２−（４−フェノキシフェニル）−４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミドトリフルオロアセタート（１２９ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ、粗製）、Ｎ−ビオチニル−ＮＨ−（ＰＥＧ）２−ＣＯＯＨ−ＤＩＥＡ（１１８ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（８０ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）、ＴＥＡ（６３．６ｍｇ、０．６３ｍｍｏｌ）の混合物を４０℃で１５時間撹拌した。混合物を濃縮し、Ｐｒｅ−ＨＰＬＣによって精製して、白色固形物として１６０ｍｇ（６０％）の生成物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ８．０４（ｔ，Ｊ＝５．２  Ｈｚ，１Ｈ），７．８０（ｔ，Ｊ＝５．６  Ｈｚ，１Ｈ），７．７６（ｔ，Ｊ＝５．６  Ｈｚ，１Ｈ），７．５０（ｄ，Ｊ＝８．５  Ｈｚ，２Ｈ），７．４２（ｔ，Ｊ＝８．５  Ｈｚ，２Ｈ），７．１８（ｔ，Ｊ＝７．６  Ｈｚ，１Ｈ），７．１２−７．０３（ｍ，４Ｈ），６．８９−６．７７（ｍ，１Ｈ），６．６２−６．５１（ｍ，１Ｈ），６．４４（ｓ，１Ｈ），４．５５−４．４０（ｍ，１Ｈ），４．３５−４．２７（ｍ，１Ｈ），４．１７−３．９５（ｍ，３Ｈ），３．７４−３．６０（ｍ，２Ｈ），３．５５−３．４４（ｍ，９Ｈ），３．４１−３．２７（ｍ，１０Ｈ），３．１４−３．０２（ｍ，９Ｈ），２．８２（ｄｄ，Ｊ＝１２．４，５．０  Ｈｚ，１Ｈ），２．６５−２．５３（ｍ，３Ｈ），２．３６−２．１８（ｍ，１Ｈ），２．１３−２．００（ｍ，７Ｈ），１．９６−１．８５（ｍ，１Ｈ），１．８０−１．６７（ｍ，３Ｈ），１．６６−１．５５（ｍ，６Ｈ），１．５５−１．４０（ｍ，３Ｈ），１．３８−１．２１（ｍ，４Ｈ）．ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ［Ｍ＋１］＋１１５５．０，［Ｍ＋２３］＋１１７６．９．
化合物１８１：（Ｓ）−７−（１−（２−シアノ−３−シクロプロピルアクリロイル）ピペリジン−４−イル）−２−（４−フェノキシフェニル）−４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド
【化２３７】
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【０３８７】
ＭｅＯＨ（１０ｍＬ）中の化合物１８０（６０ｍｇ、０．１２４ｍｍｏｌ）、シクロプロパンカルボアルデヒド（４３．４ｍｇ、０．６２ｍｍｏｌ）およびピぺルジン（ｐｉｐｅｒｄｉｎｅ）（５２．７ｍｇ、０．６２ｍｍｏｌ）の混合物をＲＴで１５時間拌した。濃縮後、残渣にＥＡ（５０ｍＬ）および水（５０ｍＬ）を添加した。有機相を濃縮し、シリカゲル上でクロマトグラフィーカラムによって精製し、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ（５０／１）で溶出して、白色固形物として３０ｍｇ（４５％）の所望の化合物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ［Ｍ＋１］＋５３７．０．
化合物１８２：（Ｓ）−７−（１−シアノピぺリジン−４−イル）−２−（４−フェノキシフェニル）−４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド
【化２３８】
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【０３８８】
ＤＣＭ（２０ｍＬ）中の（Ｓ）−２−（４−フェノキシフェニル）−７−（ピペリジン−４−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド（４１７ｍｇ、１ｍｍｏｌ）の溶液にＮａＨＣＯ３（１６８ｍｇ、２ｍｍｏｌ）および水（５ｍＬ）を添加し、続いてＢｒＣＮ（１２７ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）を添加した。混合物をＲＴで１６時間撹拌した。混合物にＤＣＭ（５０ｍＬ）および塩水（２０ｍＬ）を添加した。有機相を塩水（１００ｍＬ）でさらに洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させた。濃縮し、Ｐｒｅ−ＴＬＣ（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ、５０／１）によって精製して、３３０ｍｇ（７５％）の白色固形物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ［Ｍ＋１］＋４４３．０．
上記実施例のものと実質的に同様の方法によって、様々な他の化合物を調製した。これらの化合物のうち一部に対する特徴評価データを下記表１でまとめ、この表はＬＣ／ＭＳ（実測）、キラルＨＰＬＣおよび１Ｈ  ＮＭＲ  ｄａｔａ．を含む。
【表２２】
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【０３８９】
ＢＴＫキナーゼアッセイ
時間分解蛍光共鳴エネルギー移動法に基づくアッセイにおいて、Ｂｔｋキナーゼ活性の阻害について本明細書中で開示される化合物を試験した。５０ｍＭ  Ｔｒｉｓ  ｐＨ７．４、１０ｍＭ  ＭｇＣｌ２、２ｍＭ  ＭｎＣｌ２、０．１ｍＭ  ＥＤＴＡ、１ｍＭ  ＤＴＴ、２０ｎＭ  ＳＥＢ、０．１％ＢＳＡ、０．００５％ｔｗｅｅｎ−２０を含有するアッセイ緩衝液中で、室温で１時間、本明細書中で開示される化合物とともに組み換えＢｔｋを予め温置した。（ＡＴＰ  Ｋｍ濃度での）ＡＴＰおよびペプチド基質（ビオチン−ＡＶＬＥＳＥＥＥＬＹＳＳＡＲＱ−ＮＨ２）の添加によって、反応を開始させた。室温で１時間温置した後、５０ｍＭ  ＨＥＰＥＳ  ｐＨ７．０、８００ｍＭ  ＫＦ、２０ｍＭ  ＥＤＴＡ、０．１％ＢＳＡ、Ｅｕクリプタート結合ｐ−Ｔｙｒ６６抗体およびストレプトアビジン標識ＸＬ６６５を含有する等体積の停止溶液を添加して、反応を停止させた。プレートを室温で１時間さらに温置し、次いでＴＲ−ＦＲＥＴシグナル（ｅｘ３３７ｎｍ、ｅｍ６２０ｎｍ／６６５ｎｍ）をＢＭＧ  ＰＨＥＲＡｓｔａｒ  ＦＳ機器上で読み取った。６１５ｎｍの蛍光と６６５ｎｍの蛍光との比率に基づき、漸増濃度の化合物の存在下での残存酵素活性を計算した。Ｇｒａｐｈｐａｄ  Ｐｒｉｓｍソフトウェアにより４−パラメーターロジスティック方程式にデータをフィットさせることによって、各化合物に対するＩＣ５０を求めた。
【０３９０】
ＢＴＫｐＹ２２３細胞アッセイ
Ｂｔｋ  ｐＹ２２３細胞アッセイは、Ｔｙｒ２２３でリン酸化されたＢｔｋの内在レベルを決定するために意図されるＨＴＲＦに基づくアッセイである。リン酸化Ｔｙｒ２２３はＢｔｋの完全活性化に必要である。Ｂｔｋ  ｐＹ２２３アッセイキット（６３ＩＤＣ０００、Ｃｉｓｂｉｏ）を用いてＲａｍｏｓ細胞（ＣＲＬ−１５９６、ＡＴＣＣ）においてアッセイを行った。
【０３９１】
簡潔に述べると、０．５％ＦＢＳ含有ＲＰＭＩ１６４０中で２時間、Ｒａｍｏｓ細胞を血清飢餓状態にした。飢餓後、ＣＯ２インキュベーター中で１時間、様々な濃度で検出しようとする化合物とともに細胞を温置した。温置後、１ｍＭ過バナジン酸（ＰＶ）またはＮａ３ＶＯ４（ＯＶ）で２０分間、細胞を刺激した。次いで、細胞を遠沈させ、ＲＴで１０分間、１×溶解緩衝液で溶解させた（キット中で４×溶解緩衝液が供給される。）。温置中、検出緩衝液（キット中で供給）中で抗Ｂｔｋ−ｄ２および抗ｐＢｔｋ−Ｋを希釈することによって、１×抗体混合液を調製した。２μＬ／ウェルの１×抗体混合物をＯｐｔｉＰｌａｔｅ−３８４アッセイプレート（６００５６２０、Ｐｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ）に分注した。その後、予め抗体溶液を入れたアッセイプレートに１８μＬの細胞溶解液を移した。穏やかに混合し、短時間遠沈させた後、プレートを封印し、暗所でＲＴにて１８時間維持した。適合するＨＴＲＦリーダー（ＰＨＥＲＡｓｔａｒ  ＦＳ、ＢＭＧ）上で２つの異なる波長（６６５ｎｍおよび６２０ｎｍ）で蛍光発光を測定した。６６５ｎｍおよび６２０ｎｍでのシグナル強度間の比率の阻害に基づき、化合物の効力を計算した。Ｓ字状用量反応関数を使用して、ＧｒａｐｈＰａｄ  Ｐｒｉｓｍソフトウェアを用いてＩＣ５０値を計算した。
【０３９２】
本明細書中で開示されるとおりの代表的な化合物を試験して、これらがナノモル濃度以下から１０μＭの範囲のＩＣ５０値で、ＢｔｋおよびＢｔｋのＴｙｒ−２２３での自己リン酸化を阻害することが分かった。
【表２３】
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【表２４】
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【国際調査報告】
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