(57)【要約】  本発明は、化合物及びそれらの代謝産物の、分子の生理活性、反応性、及び毒性を予測する方法に関する。【選択図】図６
2016510310.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
化合物及び前記化合物の代謝産物の生理活性を予測するための、コンピュータに実装される方法であって、
（ａ）前記化合物及び前記化合物の前記代謝産物の化学構造を受信すること、
（ｂ）前記化合物及び前記化合物の前記代謝産物の、生成熱、溶解熱、静電ポテンシャル、及びバンドギャップで構成されるグループから選択される、一又は複数の物理化学的パラメータの値を、一又は複数の記憶されたアルゴリズムに基づいて計算すること、並びに
（ｃ）前記化合物及び前記代謝産物の、生成熱、溶解熱、静電ポテンシャル、及びバンドギャップの前記値を出力すること
を含む方法。
【請求項２】
前記化合物及び前記化合物の前記代謝産物の、生成熱、溶解熱、静電ポテンシャル、及びバンドギャップの値を、一又は複数の記憶されたアルゴリズムに基づいて計算することを含む、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
化合物及び前記化合物の代謝産物の毒性を予測するための、コンピュータに実装される方法であって、
（ａ）前記化合物及び前記化合物の前記代謝産物の化学構造を受信すること、
（ｂ）前記化合物及び前記化合物の前記代謝産物の、生成熱、溶解熱、静電ポテンシャル、及びバンドギャップの値を、一又は複数の記憶されたアルゴリズムに基づいて計算すること、並びに
（ｃ）化合物及び代謝産物の生成熱、溶解熱、静電ポテンシャル、及びバンドギャップの値を出力すること
を含む方法。
【請求項４】
前記化合物及び前記化合物の前記代謝産物の、生成熱、溶解熱、静電ポテンシャル、及びバンドギャップで構成されるグループから選択される、一又は複数の物理化学的パラメータの値を、一又は複数の記憶されたアルゴリズムに基づいて計算することを含む、請求項３に記載の方法。
【請求項５】
前記値を出力することは、ユーザ、ユーザインターフェースデバイス、モニタ、プリンタ、データ記憶媒体、コンピュータ可読記憶媒体、又はローカルもしくはリモートのコンピュータシステムに対して行われる、請求項１から４のいずれか一項に記載の方法。
【請求項６】
前記値を出力することは、前記値をデータベース又はライブラリに記憶することを含む、請求項１から４のいずれか一項に記載の方法。
【請求項７】
前記値を出力することは、前記化合物及び前記化合物の前記代謝産物の、生成熱、溶解熱、静電ポテンシャル、及びバンドギャップの値を表示することを含む、請求項１から４のいずれか一項に記載の方法。
【請求項８】
親化合物及び親化合物の代謝産物の、生理活性を試験することを更に含む、請求項１又は２に記載の方法。
【請求項９】
親化合物及び前記親化合物の代謝産物の、毒性を試験することを更に含む、請求項３又は４に記載の方法。
【請求項１０】
化合物及び前記化合物の代謝産物の、分子の生理活性又は毒性を予測するために用いられる、データ処理システムであって、プロセッサ及びアクセス可能メモリを備え、且つ、
（ａ）前記化合物及び前記化合物の前記代謝産物の化学構造を受信し、  
（ｂ）前記化合物及び前記化合物の前記代謝産物の、生成熱、溶解熱、静電ポテンシャル、及びバンドギャップの値を、一又は複数の記憶されたアルゴリズムに基づいて計算し、
（ｃ）前記化合物及び前記代謝産物の生成熱、溶解熱、静電ポテンシャル、及びバンドギャップの値を出力する
動作を実行するように特に構成される、システム。
【請求項１１】
（ａ）化合物及び前記化合物の代謝産物の、生成熱、溶解熱、静電ポテンシャル、及びバンドギャップの値を計算し、
（ｂ）前記値を、ユーザ、ユーザインターフェースデバイス、モニタ、プリンタ、コンピュータ可読記憶媒体、又はローカルもしくはリモートのコンピュータシステムに出力するための、
コンピュータ可読指令を含む、非一時的コンピュータ可読記憶媒体。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願
本願は、２０１２年１２月１８日に出願された米国特許仮出願第６１／７３８，７５１号の優先権を主張し、その内容は全体として参照により本願に組み込まれる。
【０００２】
本発明は、化合物及びそれらの代謝産物の、分子の生理活性、反応性、及び毒性を予測する方法に関する。
【背景技術】
【０００３】
親分子（例えば親化合物）の代謝経路、生理活性及び変異原性潜在力を解明し予測するために、近年、ｉｎ  ｓｉｌｉｃｏ方法がポピュラーになりつつある。ｉｎ  ｓｉｌｉｃｏ手法を用いることの利点は、この手法が迅速且つ安価であり、動物実験の利用を大幅に削減し、試験用に化合物を合成する必要性が避けられることである。ｉｎ  ｓｉｌｉｃｏ手法は、発がん性１，２、ｈｕｍａｎ  Ｅｔｈｅｒ−ａ−ｇｏ−ｇｏ−Ｒｅｌａｔｅｄ  Ｇｅｎｅ（ｈＥＲＧ）アラート、３，４及びリン脂質症５，６を含む幾つかの重要な毒性学的エンドポイントの予測において信頼性が高いことが、様々な研究において示されている。米国食品医薬品局（ＦＤＡ）７や欧州医薬品庁（ＥＭＡ）８を含む幾つかの規制機関が、承認済みの（定量的）構造活性相関（（Ｑ）ＳＡＲ）法によりスクリーニングされた場合に変異原性がネガティブであると予測される遺伝子毒性不純物候補を、エームスアッセイにおけるネガティブに等しいと見なすという事実によって、ｉｎ  ｓｉｌｉｃｏ方法の重要性は立証されている。この点に照らして、創薬におけるより早い段階で毒性学的エンドポイントを予期しようと、多くの薬学研究機関が物理化学的特性のスクリーニングを実施している。９−１１
【０００４】
Ｍｅｔｅｏｒ（英国、ＬｅｅｄｓのＬｈａｓａ  Ｌｔｄ）１２やＭｅｔａｓｉｔｅ（イタリア、ＰｅｒｕｇｉａのＭｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ）１３などの既存ベンダーからのソフトウェアの能力によって、代謝予測プラットフォームはますますポピュラーになってきている。生体内変化は、化合物のバイオアベイラビリティ、効率性、慢性毒性、及び排出レート及び排出ルートに大きく影響し得る。親化合物及びその代謝産物の両方は、内因性代謝又は共投与される他の化合物の代謝に干渉することがある。例えば、シトクロムＰ４５０やフラビン含有モノオキシゲナーゼなどの特定の代謝酵素の阻害は、薬物相互作用に関連付けられ得、患者にとって致命的な結果を潜在的に有し得る。この課題に照らして、代謝に関する詳細な知識は、創薬の初期段階において重要な部分である。１４
【０００５】
しかしながら、市販の薬物代謝予測ソフトウェアの１つの限界は、関連付けられる代謝産物の、水溶性、安定性、又は反応性などの特定の物理化学的特性（これが化学的生理活性及び毒性の本質的な決定要因であることが多い）の予測が、典型的には提供されないことである。１５これらデータの欠如により、薬物開発チームに残された選択肢は、これらの特性の実験による判定に限られるが、これは薬物開発タイムラインを大幅に遅らせ、リソース要件を増大させることがある。したがって、親化合物の代謝産物の特定の物理化学的特性を考慮しこれに対応する、代謝予測方法に対する需要が存在する。
【０００６】
本発明は代謝産物の様々なｉｎ  ｖｉｖｏ挙動を予測するためのｉｎ  ｓｉｌｉｃｏ方法を提供することにより、一定程度この需要を満たす。具体的には、本発明は、４つの物理化学的パラメータを一体的に分析することにより、薬物又は化合物の代謝産物の特定のｉｎ  ｖｉｖｏ挙動（例えば、生理活性、毒性）が予測され得ることを示す。４つのパラメータは、単位電荷あたりのポテンシャルエネルギーの尺度であり、例えば代謝攻撃部位の尺度である、静電ポテンシャル、分子安定性の尺度である、生成熱、水溶性の尺度である、溶媒エネルギー又は溶媒熱、並びに、分子反応性の尺度である、ＥＬＵＭＯ−ＥＨＯＭＯ（最低空分子軌道のエネルギーから最高被占分子軌道のエネルギーを引いたものであり、バンドギャップとしても知られる）を含む。これらのパラメータは、溶液中の分子挙動について情報を得るために物理化学者によって用いられてきたが、薬物代謝及び薬物動態（ＤＭＰＫ）、調査毒性学、及び薬理学の分野における応用は限られている。本発明は、これら４つの物理化学的パラメータが、化合物とそれらの代謝産物の反応性、安定性、及び溶解性についての信頼性のある指標として機能し、従って、化合物及びそれらの代謝産物の分子の生理活性及び毒性を予測するのに有益であるということを立証する。
【発明の概要】
【０００７】
本発明は、特に、化合物及びそれらの代謝産物の様々なｉｎ  ｖｉｖｏ挙動、分子の生理活性、並びに毒性を予測する方法を提供する。
【０００８】
幾つかの態様において、本発明は、化合物及び化合物の代謝産物の生理活性を予測するための、コンピュータに実装される方法を提供し、この方法は、化合物及び化合物の代謝産物の化学構造を受信すること、化合物及び化合物の代謝産物の生成熱、溶解熱、静電ポテンシャル、及びバンドギャップの値を、一又は複数の記憶されたアルゴリズムに基づいて計算すること、並びに、化合物及び代謝産物の生成熱、溶解熱、静電ポテンシャル、及びバンドギャップの値を出力することを含む。幾つかの実施形態では、この方法は、親化合物及び親化合物の代謝産物の、生理活性を試験することを更に含む。特定の実施形態では、親化合物及び親化合物の代謝産物の生理活性を試験することは、ｉｎ  ｖｉｖｏで実施される。
【０００９】
他の態様において、本発明は、化合物及び化合物の代謝産物の毒性を予測するための、コンピュータに実装される方法を提供し、この方法は、化合物及び化合物の代謝産物の化学構造を受信すること、化合物及び化合物の代謝産物の、生成熱、溶解熱、静電ポテンシャル、及びバンドギャップの値を、一又は複数の記憶されたアルゴリズムに基づいて計算すること、並びに、化合物及び代謝産物の生成熱、溶解熱、静電ポテンシャル、及びバンドギャップの値を出力することを含む。幾つかの実施形態では、この方法は更に、親化合物及び親化合物の代謝産物の毒性を試験することを含む。特定の実施形態では、親化合物及び親化合物の代謝産物の毒性を試験することは、ｉｎ  ｖｉｖｏで実施される。
【００１０】
他の態様において、本発明は、化合物及び化合物の代謝産物の生理活性を予測するための、コンピュータに実装される方法を提供し、この方法は、化合物及び化合物の代謝産物の化学構造を受信すること、化合物及び化合物の代謝産物の、生成熱、溶解熱、静電ポテンシャル、及びバンドギャップの値を、一又は複数の記憶されたアルゴリズムに基づいて計算すること、並びに、化合物及び代謝産物の生成熱、溶解熱、静電ポテンシャル、及びバンドギャップ、で構成されるグループから選択された一又は複数の物理化学的パラメータの値を出力することを含む。幾つかの実施形態では、この方法は更に、親化合物及び親化合物の代謝産物の生理活性を試験することを含む。特定の実施形態では、親化合物及び親化合物の代謝産物の生理活性を試験することは、ｉｎ  ｖｉｖｏで実施される。
【００１１】
別の態様において、本発明は、化合物及び化合物の代謝産物の毒性を予測するための、コンピュータに実装される方法を提供し、この方法は、化合物及び化合物の代謝産物の化学構造を受信すること、化合物及び化合物の代謝産物の、生成熱、溶解熱、静電ポテンシャル、及びバンドギャップの値を、一又は複数の記憶されたアルゴリズムに基づいて計算すること、並びに、化合物及び代謝産物の生成熱、溶解熱、静電ポテンシャル、及びバンドギャップ、で構成されるグループから選択された一又は複数の物理化学的パラメータの値を出力することを含む。幾つかの実施形態では、この方法は更に、親化合物及び親化合物の代謝産物の毒性を試験することを含む。特定の実施形態では、親化合物及び親化合物の代謝産物の毒性を試験することは、ｉｎ  ｖｉｖｏで実施される。
【００１２】
１つの付加的な態様において、本発明は、化合物及び化合物の代謝産物の分子の生理活性を予測するのに用いられる、データ処理システムを提供し、このシステムは、プロセッサとアクセス可能メモリとを備え、詳細には、化合物及び化合物の代謝産物の化学構造を受信すること、化合物及び化合物の代謝産物の、生成熱、溶解熱、静電ポテンシャル、及びバンドギャップの値を、一又は複数の記憶されたアルゴリズムに基づいて計算すること、並びに、化合物及び代謝産物の生成熱、溶解熱、静電ポテンシャル、及びバンドギャップの値を出力すること、という動作を実施するように構成される。
【００１３】
更に別の態様において、本発明は、化合物及び化合物の代謝産物の毒性を予測するのに用いられる、データ処理システムを提供し、このシステムは、プロセッサとアクセス可能メモリとを備え、詳細には、化合物及び化合物の代謝産物の化学構造を受信すること、化合物及び化合物の代謝産物の、生成熱、溶解熱、静電ポテンシャル、及びバンドギャップの値を、一又は複数の記憶されたアルゴリズムに基づいて計算すること、並びに、化合物及び代謝産物の生成熱、溶解熱、静電ポテンシャル、及びバンドギャップの値を出力すること、という動作を実施するように構成される。
【００１４】
本発明は更に、化合物及び化合物の代謝産物の、生成熱、溶解熱、静電ポテンシャル、及びバンドギャップの値を計算し、これら値を、ユーザ、ユーザインターフェースデバイス、モニタ、プリンタ、コンピュータ可読記憶媒体、又はローカルもしくはリモートのコンピュータシステムに出力するための、コンピュータ可読指令を備える、非一時的コンピュータ可読記憶媒体を提供する。
【００１５】
本方法の特定の実施形態で、化合物及び化合物の代謝産物の、生成熱、溶解熱、静電ポテンシャル、及びバンドギャップの値を出力することは、ユーザ、ユーザインターフェースデバイス、モニタ、プリンタ、データ記憶媒体、コンピュータ可読記憶媒体、又はローカルもしくはリモートのコンピュータシステムに対して行われる。他の実施形態では、これら値を出力することは、これら値をデータベース又はライブラリに保存することを含む。更なる実施形態では、これら値を出力することは、化合物及び化合物の代謝産物の、生成熱、溶解熱、静電ポテンシャル、及びバンドギャップの値を表示することを含む。
【００１６】
本願が優先権を主張する、２０１２年１２月１８日に出願された米国特許仮出願第６１／７３８，７５１号は、カラーで描かれた図面を少なくとも１つ含む。一又は複数のカラー図面を備えた米国特許仮出願第６１／７３８，７５１号のコピーは、必要な手数料を納入すれば所望に応じてＵＳＰＴＯより入手可能である。
【図面の簡単な説明】
【００１７】
【図１Ａ】アニリン及びフェニルアミン含有薬の構造を示す。
【図１Ｂ】アセトアミノフェンの構造を示す。
【図１Ｃ】塩化ビニルの構造を示す。
【図１Ｄ】ネファゾドンの構造を示す。
【図１Ｅ】イミダクロプリドの構造を示す。
【図１Ｆ】シトシンの構造を示す。
【図２Ａ】アセトアミノフェン（出典：Ｗｈｙｓｎｅｒ，Ｊ．  ｅｔ  ａｌ，１９９６）１３７及びイミダクロプリド（出典：  Ｆｏｒｄ，Ｋ．Ａ．ａｎｄ  Ｃａｓｉｄａ，Ｊ．Ｅ．，２００７）１２３の代謝経路を示す。
【図２Ｂ】塩化ビニル（出典：Ｗｈｙｓｎｅｒ，Ｊ．ｅｔ  ａｌ，１９９６）１３７及びネファゾドン（出典：Ｐｅｔｅｒｍａｎ，Ｓ．ｅｔ  ａｌ，２００６）１３８の代謝経路を示す。代謝産物のアイデンティティは表１に記載されている。
【図３Ａ】アニリンの静電ポテンシャルマップ（非平面（ｉ）配座及び平面（ｉｉ）配座）を示す。
【図３Ｂ】（ｉ）アセトアミノフェン及び（ｉｉ）ＮＡＰＱＩの静電ポテンシャルマップを示す。
【図３Ｃ】（ｉ）0029塩化ビニル及び（ｉｉ）クロロアセトアルデヒドの静電ポテンシャルマップを示す。
【図３Ｄ】（ｉ）イミダクロプリド及び（ｉｉ）イミダクロプリド−ＮＨの静電ポテンシャルマップを示す。
【図３Ｅ】（ｉ）ネファゾドン及び（ｉｉ）ネファゾドン−キノンイミンの静電ポテンシャルマップを示す。
【図３Ｆ】シトシンの静電ポテンシャルマップを示す。（ＥＳＰ等高線は（負から正に）グレースケールで符号化されており、ポテンシャルはｋＪ／ｍｏｌで示されている）。
【図４】Ａ〜Ｌは、幾つかのＤＮＡの配座異性体の構造及び静電ポテンシャルマップを示す。図４Ａ、４Ｂ、４Ｃ、及び４Ｄは、長手方向側面が示された１６塩基対Ｂ−ＤＮＡ二本鎖（ＰＤＢ：３ＢＳＥ）であり、図４Ｅ、４Ｆ、４Ｇ、及び４Ｈは、長手方向側面が示された左巻きＺ−ＤＮＡ二重らせん（ＰＤＢ：２ＤＣＧ）であり、図４Ｉ及び４Ｊは、Ａ−ＤＮＡ十量体（ＰＤＢ：２１３Ｄ）であり、図４Ｋ及び４Ｌは、Ａ−ＤＮＡ四量体（ＰＤＢ：１ＡＮＡ）である。
【図５】本明細書に記載のプロセス及び方法を実施するために用いられ得る幾つかのコンポーネントを備えた、コンピューティングシステム１１００を示す。メインシステム１１０２は、入出力（「Ｉ／Ｏ」）セクション１１０６を有するマザーボード１１０４、一又は複数の中央処理装置（「ＣＰＵ」）１１０８、並びに、フラッシュメモリカード１１１２が関連付けられ得るメモリセクション１１１０を含む。Ｉ／Ｏセクション１１０６は、ディスプレイ１１２４、キーボード１１１４、ディスクストレージユニット１１１６、及びメディアドライブユニット１１１８に接続される。メディアドライブユニット１１１８は、プログラム１１２２及び／又はデータを含み得るコンピュータ可読媒体１１２０を読み書き可能である。
【図６】本発明の一実施形態による、分子の生理活性を予測するためのプロセスを示すブロック図を示す。
【発明を実施するための形態】
【００１８】
本発明は、特に、化合物及びそれらの代謝産物の、様々なｉｎ  ｖｉｖｏ挙動と分子の生理活性化を予測するためのｉｎ  ｓｉｌｉｃｏ方法を提供する。
【００１９】
本発明は、静電ポテンシャル（ＥＳＰ）及びこれに加えて３つの分子の物理化学的パラメータ（生成熱、溶解熱、及びＥＬＵＭＯ−ＥＨＯＭＯ）が、代謝産物のｉｎ  ｖｉｖｏ挙動の補完指標として機能し得るということを立証する。分子の生理活性の予測におけるこの多面的手法の有用性を示す例として、異なる５つの化合物（アセトアミノフェン、アニリン／フェニルアミン、イミダクロプリド、ネファゾドン、及び塩化ビニル）が提供される。各々の場合において、化合物及びそれらの代謝産物の分子の生理活性の、本明細書に記載の方法を用いた予測は、科学文献に記載の実験データと一致した。
【００２０】
ＥＳＰの有用性に関する更なる例は、この物理化学的パラメータの、核酸であるシトシンの攻撃部位についての説明の提供における使用の検討によってもたらされる。ＤＮＡの付加体はしばしば変異原性であるので、核酸の攻撃部位の探索は重要である。
【００２１】
定義
「生理活性」又は「生理活性化された」という語は、親化合物の一又は複数の代謝産物が、親化合物と比較して毒性、エネルギー、又は薬理的活性を高められる代謝プロセスを表す。生理活性は、（生成熱によって決定される）化合物の安定性、（溶解熱によって決定される）化合物の溶解性、（バンドギャップとしても知られる、最低空分子軌道のエネルギーと最高被占分子軌道とのエネルギーとの差分によって決定される）化合物の反応性、並びに（代謝攻撃部位の測定値としての）静電ポテンシャルを含む、様々な分子特性に関する代謝の作用を包含し、これら特性の各々は、代謝プロセス中、増加、減少、又は変化せずに維持されることがある。
「親分子」及び「親化合物」という語は、出発化合物を表し、或いは、この場合では、候補薬物や治験用薬物もしくは化合物を表す。
【００２２】
一又は複数の「代謝産物」という語は、代謝プロセス（例えば、代謝）によって形成された分子又は化合物を表し、化合物分解及び化合物排出に関連付けられる、分子又は化合物を含む。
【００２３】
静電ポテンシャル
静電ポテンシャル（ＥＳＰ）は、分子間及び分子内会合（ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎｓ）、並びに、起こり得る求電子及び求核代謝攻撃部位の予測についての情報をもたらす、有用な分子の物理化学的特性である。分子の電荷における、（例えば、分子が存在する溶液のｐＨ変動や、電場における変化に起因する）１６，１７任意の変化は、より正又は負に帯電した局所環境を生み出すために、周囲の空間の静電エネルギー（又はポテンシャル）を変化させる。１８静電ポテンシャル（ＥＳＰ）は、分子の相互作用において大きな役割を果たす重要な特性であり、単純に、任意の２つの点の間の電荷の差分として定義され得る。静電気学の最も基本的な方程式は、ポアソン方程式１９（方程式１）であり、
2016510310.tif 000003
この方程式は、ポテンシャルΦの位置ｒの空間的変動を電荷密度分布ρと関係づけ、ここで、自由空間の誘電率は１である。電荷分布が一組の点電荷（ｑ）に関して表される場合、ポアソン方程式はクーロンの法則となり、これが、分子（例えば、標的酵素の活性部位における阻害薬やアミノ酸など）の点電荷間の引力を計算する。クーロンの法則２０は、２つの点電荷（ｑ１及びｑ２）間の静電力の大きさが、電荷の大きさの積に正比例し、これらの間の距離の二乗（ｒ２）に反比例するということを示す。方程式２：
2016510310.tif 000004
【００２４】
この法則の逆二乗の性質は、電荷の近位性が大きくなるにつれて、これら２つの電荷間の静電引力が増大することを表す。新規な薬物阻害剤の設計において、これは重要な考慮事項であり、無効化合物を生み出す恐れのある高反発の電荷特性を候補阻害剤が有さないことを保証して、これにより酵素の活性部位における相互作用を最大化するために、できる限り努力すべきである。
【００２５】
電荷間の力の方向は、静電気学の原理によって決定づけられ、即ち、同種の電荷（例えば、２つの正電荷）は互いに反発し合うが、異種の電荷（即ち、正電荷と負電荷）は互いに引き付けられる。このような静電気学的原理の薬物研究に対する重要性は、異種の電荷は負であり、より安定化する相互作用、従ってより安定した阻害剤−標的錯体を形成する可能性の増大につながる一方、同種の電荷間の相互作用エネルギーは正であって不安定である。２１ポアソン方程式をクーロンの法則に関連して書き換えると、下記が得られる（方程式３）。
2016510310.tif 000005
ここで、ｒｉは位置であり、ｑｉはｉ番目の点電荷の大きさである。基本的に、ＤＮＡなどのマクロ分子の調査に用いる静電モデルはすべて、ポアソン方程式に基づいている。分子のある領域が、均一に分布した方式で電場に応答する場合には、分極密度（χ）とその領域の体積に亘る誘起双極子モーメント（Ｐ）との間の関係は、方程式４によって表される。
2016510310.tif 000006
ここでＥは、その領域における平均電場である。この領域は均一な方式で応答するので、誘電率係数εは、ポアソン方程式及びクーロン方程式に応用され得る。しかしながら、誘電率が空間に亘り変動する場合には、クーロンの法則は無効となり、ポアソン方程式は方程式５となる。
2016510310.tif 000007
この場合Φは位置ｒの関数である。
【００２６】
ＥＳＰは、分子の反応挙動の解釈及び予測のための有効なツールとして確立されている。２２−２４ＥＳＰの２つの重要な応用は、求電子又は求核代謝攻撃に対して脆弱な分子の領域の予測（これは薬物代謝研究における貴重なツールとして機能する）、及び、変異原性の予測（これは調査毒性学上のアセスメントにおいて重要である）。求電子試薬２５（電子不足の、正に帯電した核種）は、分子の領域に引き付けられる傾向があり、これらは分子の電子の影響が最も支配的である領域であるので、ここでＥＳＰは最も負である値（極小値Ｖｍｉｎ）を得る。求核試薬２５（電子豊富な、負に帯電した核種）は、ＥＳＰが最も正である領域（極大値Ｖｍａｘ）に特に引き付けられる。一組の核｛ＺＡ｝に起因するＥＳＰ及び分子の電子密度ρ（ｒ）は、方程式６で示され、２６
2016510310.tif 000008
ここで、ＺＡは、ＲＡに位置する核Ａ上の電荷である。２７−２９方程式６の右側の第１項は、核の貢献（正である）を表し、方程式６の右側の第２項は、電子の貢献（負である）を表す。電子密度はａｂ  ｉｎｉｔｉｏ（又は半経験的）計算から得られ、従って概算であり、即ち分子のＥＳＰの測定値もまた概算である。過去の研究ではＨａｒｔｒｅｅ−Ｆｏｃｋ波動関数が、ρ（ｒ）から算出されるＥＳＰなどの特性について良好な結果を与えることが示されている。３０−３２更に、ＥＳＰの信頼性の高い測定は、Ｈａｒｔｒｅｅ−Ｆｏｃｋの品質には及ばないが、ｓｅｌｆ−ｃｏｎｓｉｓｔｅｎｔ−ｆｉｅｌｄ（ＳＣＦ）波動関数によっても得られ得ることが、研究によって示されている。３３−３５ＥＳＰは、種々の方法で実験的に判定されることもある３６−３８が、量子法に基づく本発明における導出が、依然としてより正確な手法である。
【００２７】
酵素及び輸送体を含む、核酸及びタンパク質の双方の構造特性の維持において、ＥＳＰは重要な役割を果たす。３９−４４例えば、塩橋、ファンデルワールス力、及び水素結合などの相互作用、これらはすべて原理的には性質として静電的であり、４５−４７タンパク質構造の維持及び安定化には重要である。４８−５０したがって、より効果的な薬剤の設計努力において構造活性相関（ＳＡＲ）を改善するために、生体分子とその配位子の静電力によって果たされる役割を理解することが不可欠である。
【００２８】
本明細書で立証されるように、ＥＳＰマップは、代謝の「ホットスポット」を可視化し分子の変異原性潜在力を解明する、迅速かつ便利な方法をもたらした。Ｐｏｌｉｔｚｅｒとその研究チームによる初期研究２２，２４，５０−５２以来、ＥＳＰは、がん、５３−５５ＨＩＶ、５６−５８鬱病、５９，６０マラリア、６１，６２細菌感染症、６３，６４及び癲癇６５，６６を限定的な例として含む多くの症状のための強力な候補薬物の合成において医薬品化学者を支援するツールとして、常套的に用いられてきた。しかしながら、意思決定を支援するためのＥＳＰの使用は、ＤＭＰＫ、調査毒性学、及び薬理学の分野では限定的であった。
【００２９】
生成熱
生成熱（ΔＨｆθ）は、標準状態（即ちＴ＝２９８Ｋ且つＰ＝１ａｔｍ）にあるすべての物質について、１モルの純物質の元素からの生成に付随するエンタルピー変化である。ΔＨｆθはヘスの法則（総熱量不変の法則としても知られる）により算出され、単一の反応についての熱変化（ΔＨ）は、生成物のΔＨｆθ及び反応物のΔＨｆθから算出され得ることを証明する６７（方程式７）：
2016510310.tif 000009
ΔＨｆθが負であればあるほど化合物がより安定であるので、ΔＨｆθは化合物の熱力学的安定性において重要な役割を果たす。６８代謝産物は安定であればあるほど不安定となり難く、従って体内により長く残留する可能性が高いことが明らかであるので、安定性は代謝経路の予測において重要な考慮事項である。
【００３０】
溶解熱
溶解は、溶媒（例えば水）の分子が溶質の分子を引き付けるプロセスである。溶解熱は、溶解が発生するのに要するギブス自由エネルギーであり、溶解熱は、まず溶質内及び溶媒内の結合を切断し、溶媒と溶質との間に新しい結合を形成するために必要となる。化合物が水中に分散されるか否か又は脂質内に蓄えられるか否か、代謝産物が排出されるために第２相抱合を要する可能性があるか否か、及び、化合物（例えば代謝産物）が親分子よりも水溶性であるか否か、従って尿又は胆汁で排出される可能性があるか否か、に影響するので、化合物の溶解熱を知ることは、分布、代謝、及び排出研究の一部として重要である。
【００３１】
ＥＬＵＭＯ−ＥＨＯＭＯ．
最低空分子軌道（ＬＵＭＯ）及び最高被占分子軌道（ＨＯＭＯ）はいわゆるフロンティア軌道と称されるものであり、化学反応性において重要な役割を果たす。６９ＬＵＭＯ（ＥＬＵＭＯ）のエネルギーとＨＯＭＯ（ＥＨＯＭＯ）のエネルギーとの差分（即ち、ＥＬＵＭＯ−ＥＨＯＭＯ）はバンドギャップと称される。分子のバンドギャップが小さければ小さい程反応性化合物である可能性が高い。例えば、親分子から代謝産物へのバンドギャップの減少は、代謝産物が親分子よりも高エネルギーであり、従って生理活性化を受ける可能性が高いことを示す。同様に、親分子から代謝産物へのバンドギャップの増加は、代謝産物が親分子よりも低エネルギーであり、従って生理活性化を受ける可能性が低いことを示す。
【００３２】
化合物とその代謝産物のこれら４つの物理化学的パラメータの値を測定することにより、分子の生理活性及び毒性の予測を含む、特定の代謝産物のｉｎ  ｖｉｖｏ挙動予測が可能となることを、本発明は立証する。上述のように、４つの物理化学的パラメータは、単位電荷あたりのポテンシャルエネルギーの尺度であり、例えば代謝攻撃部位の尺度である、静電ポテンシャル、分子安定性の尺度である、生成熱、水溶性の尺度である、溶解熱エネルギー、分子反応性の尺度である、並びにＥＬＵＭＯ−ＥＨＯＭＯ（バンドギャップとしても知られる、最低空分子軌道のエネルギーマイナス最高被占分子軌道のエネルギー）を含む。
【００３３】
幾つかの態様において、本発明は、化合物と化合物の代謝産物の分子の生理活性を予測する方法を提供する。幾つかの実施形態で、本発明は、化合物及び化合物の代謝産物の生理活性を予測するための、コンピュータに実装される方法を提供し、この方法は、化合物の化学構造及び化合物の代謝産物の化学構造を受信すること、化合物及び化合物の代謝産物の生成熱（安定性の尺度）、溶解熱（溶解性の尺度）、静電ポテンシャル（化合物及び代謝産物の代謝ホットスポットを特定できる）、及びバンドギャップ（反応性の尺度）の値を、計算すること、並びに、化合物及び代謝産物の生成熱、溶解熱、静電ポテンシャル、及びバンドギャップの値を出力する（例えば、出力を生成する）ことを含む。他の実施形態で、この方法は、これら値をデータベースに保存することを含む。他の実施形態で、この方法は、これら値を表示することを含む。
【００３４】
幾つかの実施形態では、親化合物の代謝産物（及びそれらの化学構造）が既知である。他の実施形態では、親化合物の代謝産物（及びそれらの化学構造）が、当技術分野において標準的な方法を用いて実験により決定される。他の実施形態では、親化合物の代謝産物（及びそれらの化学構造）が、例えば、市販のソフトウェア（例えば、Ｍｅｔｅｏｒ  Ｍｅｔａｓｉｔｅ）により予測される。
【００３５】
ＥＳＰマップは、化合物又は代謝産物内の潜在的な代謝攻撃部位や領域を特定する方法をもたらす。ＥＳＰ解析に基づき、（親化合物と比較して）正のＥＳＰが増大した領域を示す代謝産物は、（親化合物と比較して）求核攻撃に晒され易く、正のＥＳＰが減少した領域を示す代謝産物は、（親化合物と比較して）求核攻撃に晒されにくい、ということが示される。ＥＳＰ解析に基づき、（親化合物と比較して）負のＥＳＰが増大した領域を示す代謝産物は、（親化合物と比較して）求電子攻撃に晒され易く、負のＥＳＰが減少した領域を示す代謝産物は、（親化合物と比較して）求電子攻撃に晒されにくい、ということが示される。求電子攻撃や求核攻撃に（その親化合物と比較して）晒されやすい代謝産物は、その代謝産物が生理活性化される可能性が高く（即ち潜在性が高く）、従ってその代謝産物が毒性を示すことが予測されるということを示唆する。従って、（その親化合物と比較して）増加した正のＥＳＰ値を有する領域を示す代謝産物は、その代謝産物が毒性を示す可能性があることを示唆する。
【００３６】
親化合物の値と比較して代謝産物の生成熱の値が高いことは、代謝産物がより安定性が低く、従って（親化合物と比較して）生理活性及び毒性についての潜在性が高いことを示す。親化合物の値と比較して代謝産物の溶解（エネルギー）熱の値が高いことは、代謝産物がより水溶性が低く、従って（親化合物と比較して）生理活性及び毒性についての潜在性が高いことを示す。親化合物の値と比較して代謝産物のバンドギャップの値が低いことは、代謝産物がより高エネルギーであり、従って（親化合物と比較して）生理活性及び毒性についての潜在性が高いことを示す。
【００３７】
生成熱は分子安定性の尺度である。親化合物の値と比較して代謝産物の生成熱の値が低いことは、代謝産物が親化合物と比較して安定性が高い（例えば、反応性が低い）ことを示す。（親化合物と比較して）より安定した代謝産物は、その代謝産物が生理活性化されにくい、又は毒性を示しにくいということが示唆される（従って予測可能である）。従って、代謝産物の生成熱の、親化合物と比べてより負の値は、その代謝産物が生理活性化されにくい、又は毒性を示しにくいということが示唆される（従って予測可能である）。代替的に、代謝産物の生成熱の、親化合物の値と比べてより高い値は、その代謝産物が親化合物と比較して安定性が低い（例えば、反応性が高い）ことを示す。（親化合物と比較して）安定性の低い代謝産物は、その代謝産物が生理活性化され毒性を示す可能性がより高いということを示唆する（従って予測可能である）。従って、代謝産物の生成熱の、親化合物と比べてより高い値は、その代謝産物が生理活性化され、毒性を示す可能性がより高いことが示唆される（従って予測可能である）。
【００３８】
溶解熱又は溶解エネルギーは、水溶性の尺度である。親化合物の値と比較した、代謝産物の溶解熱の値が低いことは、その代謝産物が親化合物と比較して水溶性が高いことを示す。（親化合物と比較して）水溶性の高い代謝産物は、その代謝産物が尿で排出される可能性が高く、従って生理活性化され、毒性を示す可能性がより低いということを示唆する（従って予測可能である）。従って、代謝産物の溶解熱の、親化合物と比べてより負の値は、その代謝産物が生理活性化され、毒性を示す可能性が低いということが示唆される（従って予測可能である）。代替的に、親化合物の値と比較した、代謝産物の溶解熱の値が高いことは、その代謝産物が親化合物と比較して水溶性が低いことを示す。（親化合物と比較して）水溶性の低い代謝産物は、その代謝産物が尿で排出される可能性が低く、従って生理活性化され、毒性を示す可能性がより高いということを示唆する（従って予測可能である）。従って、代謝産物の溶解熱の、親化合物と比べてより高い値は、その代謝産物が生理活性化され、毒性を示す可能性がより高いことが示唆される（従って予測可能である）。
【００３９】
ＥＬＵＭＯ−ＥＨＯＭＯ（又はバンドギャップ）は、化学反応性の尺度である。親化合物の値と比較した、代謝産物のバンドギャップの値が低いことは、その代謝産物が親化合物と比較して反応性が高いことを示す。（親化合物と比較して）反応性の高い代謝産物は、その代謝産物が生理活性化され、毒性を示す可能性がより高いということを示唆する（従って予測可能である）。従って、代謝産物のバンドギャップの、親化合物と比べてより低い値は、その代謝産物が生理活性化され、毒性を示す可能性がより高いことが示唆される（従って予測可能である）。代替的に、親化合物の値と比較した、代謝産物のバンドギャップの値が高いことは、その代謝産物が親化合物と比較して反応性が低いことを示す。反応性の低い、（親化合物と比較して）反応性の低い代謝産物は、その代謝産物が生理活性化され、毒性を示す可能性がより低いということを示唆する（従って予測可能である）。従って、代謝産物のバンドギャップの、親化合物と比べてより高い値は、その代謝産物が生理活性化され、毒性を示す可能性がより低いことが示唆される（従って予測可能である）。
【００４０】
化合物とその代謝産物に関する上述の物理化学的パラメータの各々について得られた値に基づいてｗｅｉｇｈｔ  ｏｆ  ｅｖｉｄｅｎｃｅ（証拠の重み付け）解析が実施され、親化合物と比較した、（代謝産物の生成熱の値の比較による）代謝産物の安定性の高低、（代謝産物の溶解熱の値の比較による）溶解性の高低、（代謝産物のＥＳＰマップの比較による）代謝不安定性の高低、又は、（代謝産物のバンドギャップの値の比較による）反応性の高低（例えば、エネルギーの高低）が評価される。
【００４１】
例えば、代謝産物について算出された各値を親化合物について算出された各値と比較することにより、ｗｅｉｇｈｔ  ｏｆ  ｅｖｉｄｅｎｃｅは、生成熱、溶解熱、及びバンドギャップについて算出された値の各々に下記のように応用される（ここで、エネルギーの各々均等に重み付けを割り振られる）。０（親化合物に対して、生理活性化される及び／又は毒性を有する可能性がない代謝産物）；１（親化合物に対して、生理活性化される及び／又は毒性を有する潜在性が低い代謝産物）；２（親化合物に対して、生理活性化される及び／又は毒性を有する潜在性が中程度である代謝産物）；並びに、３（親化合物に対して、生理活性化される及び／又は毒性を有する潜在性が高い代謝産物）。例えば、化合物の、親化合物と比べて高い代謝産物の生成熱の値にはプラス１が割り当てられ、親化合物と比べて高い代謝産物の溶解熱の値にはプラス１が割り当てられ、親化合物と比べて低い代謝産物のバンドギャップの値にはプラス１が割り当てられる（実施例１、２、３、４、及び５、並びに表１、２、３、４、及び５を参照されたい）。
【００４２】
幾つかの態様において、本発明による方法は、代謝産物がその親化合物よりも高エネルギーであるか低エネルギーであるかを決定することにより、分子の生理活性を予測する手段を提供する。幾つかの実施形態では、代謝産物がその親化合物よりも高エネルギーであるか低エネルギーであるかは、親化合物の一又は複数の物理化学的パラメータの値を、代謝産物の一又は複数の物理化学的パラメータの値と比較することにより決定され、ここで、一又は複数の物理化学的パラメータは、生成熱、溶解熱、静電ポテンシャル、及びバンドギャップで構成されるグループから選択される。従って、幾つかの実施形態で、本方法は、親化合物のこれらのパラメータのうちの一又は複数の値を、親化合物の代謝産物の値と比較すること、並びに、代謝産物が親化合物よりも高エネルギーであるか低エネルギーであるか（従って生理活性化についての潜在性の高低を）を決定することを含む。
【００４３】
他の態様において、本発明により提供される方法は、例えば、薬剤化合物候補又は治験薬の、ｉｎ  ｖｉｖｏでの毒性試験用に適切な動物種を選択する際に有益である。毒性研究における適切な動物種の選択は重要であり、毒性学者がしばしば直面する難題である。ヒトで生産される代謝産物と比較して毒性学的に最適な代謝産物を生産しない動物種が、毒性研究用に選択された場合には、この動物種の選択は不適切なものであるかもしれない。理想的には、ｉｎ  ｖｉｖｏでの毒性研究用に選択される動物種は、ヒトにより生成される代謝産物と一致するか或いは非常に近い代謝産物の生成という結果をもたらす可能性が高い（又はそれが確信される）動物種である。ｉｎ  ｖｉｖｏでの毒性研究用の動物種の選択は、これら代謝産物のヒトにおける潜在的毒性の、より徹底した且つ適切な分析及び評価を保証する助けとなる。
【００４４】
薬物開発中、候補薬剤化合物の代謝産物は、ｉｎ  ｖｉｖｏでの毒性研究に先立ってｉｎ  ｖｉｔｒｏで同定されることが多い。化合物の代謝産物を同定又は予測する方法は、当技術分野でよく知られている。例えば、一方法において、候補薬物（例えば小化学化合物）がヒト、ラット、イヌ、及びサル（例えばカニクイザル）由来の細胞（典型的には肝臓細胞）を含む個々の細胞培養物に添加される。候補薬物は、各動物種の細胞によって化合物の代謝産物が生成されるように、これら様々な動物種からの細胞培養物の各々で個別にインキュベートされる。各動物種からの代謝産物は（例えば、質量分析により）同定され、各動物種から得られた代謝産物プロファイル（即ち、特定の化合物の代謝産物）は、ヒト細胞から得られた代謝産物プロファイルと比較される。
【００４５】
親化合物の一又は複数の代謝産物が例えばｉｎ  ｖｉｔｒｏ解析によって同定されると、次いで、適切な動物種がｉｎ  ｖｉｖｏでの毒性研究用に選択される。理想的には、このようなｉｎ  ｖｉｖｏでの毒性研究用に選択される動物種は、ヒトにより生成される代謝産物と一致するか或いは非常に近い代謝産物の生成という結果をもたらす可能性が高い動物種である。
【００４６】
残念なことに、異なる動物種に関連付けられる代謝酵素の違いにより、動物固有の代謝産物は珍しくない。非ヒト動物（例えば、ラット、イヌ、サル、マウス細胞などの培養物内の非ヒト動物細胞）は、ヒト（例えば、培養物内のヒト細胞）において生産される代謝産物とは異なる一又は複数の代謝産物を生産することがある。この場合、これら非ヒトに固有の代謝産物が、毒性を示すかも知れないが示さないかも知れない、生理活性代謝産物であるか否かについて、不確定性が存在する。これら非ヒト固有代謝産物が何らかの毒性を示すことは、後続するｉｎ  ｖｉｖｏ毒性研究においてはヒトにおける毒性について適切でないことがあり（これら代謝産物はヒトにおいては見られないことがあり）、従って、非ヒト動物及びヒトの双方に共通する代謝産物の毒性度の解析を複雑化してしまう。
【００４７】
種々の動物種からの代謝産物プロファイルを入手すると、薬物開発チーム及び毒性学者は、結局のところ、ｉｎ  ｖｉｖｏ毒性研究においてどの動物種を用いるかを、非ヒト固有代謝産物のうちの何れか１つ又は複数が毒性を示すか否かを知ることなく、決定しなければならないことが多い。本発明は、これら代謝産物の分子の生理活性（及び潜在的な毒性）を予測する方法を提供することにより、適切な動物種を選択するための、毒性学者へのガイド手段を提供する。本方法を用いることにより、任意の一又は複数の代謝産物が関心対象である（例えば、毒性を示す）か否かを特定し得、従って、付加的なｉｎ  ｖｉｔｒｏ又はｉｎ  ｖｉｖｏ試験の必要性が低減或いは除去される。
【００４８】
代替的に、一又は複数の代謝産物は、非ヒト動物（例えば、培養物内の非ヒト動物細胞）においては生産又は観察されず、ヒトにおいて（例えば、培養物内のヒト細胞によって）生産されるか観察されることがある。この場合、ヒト固有代謝産物のうちの何れか１つ又は複数が、潜在的な毒性を伴う生理活性代謝産物であるか否かについて、不確定性が存在する。これらの代謝産物が非ヒト動物において生産又は観察されないので、非ヒト動物におけるｉｎ  ｖｉｖｏ毒性研究は、ヒトに観察される毒性に関し適切な、毒性についての情報を提供しない。本方法は任意の一又は複数の代謝産物が関心対象であるか否かを特定するので、本発明はそのような代謝産物の分子の生理活性を予測し、これにより、適切な動物種の選択において毒性学者をガイドする方法を提供し、従って、付加的なｉｎ  ｖｉｔｒｏ又はｉｎ  ｖｉｖｏ試験の必要性を低減又は除去する。
【００４９】
化合物とその代謝産物の生理活性化又は毒性を予測する本明細書に記載の方法は、コンピュータに実装可能であり、従って、コンピュータを用いて少なくとも部分的にｉｎ  ｓｉｌｉｃｏで実施され得る。任意の汎用コンピュータが、本明細書に記載の方法向けの機能構成とされ得る。そのようなコンピュータのハードウェアアーキテクチャは当業者によって実現可能であり、一又は複数のプロセッサ（ＣＰＵ）、ランダムアクセスメモリ（ＲＡＭ）、リードオンリメモリ（ＲＯＭ）、内部及び／又は外部データ記憶媒体（例えば、ハードディスクドライブ）を含む、ハードウェアコンポーネントを備え得る。コンピュータは、値を処理しディスプレイ手段に出力するための一又は複数のグラフィックボードを備えることが望ましい。
【００５０】
本方法で用いられるコンピューティングデバイスの例は、デジタル指令を処理するように構成されたデスクトップコンピュータ、ラップトップコンピュータ、タブレットコンピュータ、ネットワーク機器、ワークステーション、又は他のデバイスを含む。システムメモリは、リードオンリメモリ及び／又はランダムアクセスメモリを含み得る。
【００５１】
コンピューティングデバイスはまた、デジタルデータを記憶するためのハードディスクドライブなどの二次ストレージデバイスを含むことがある。二次ストレージデバイスは、二次ストレージインターフェースによってシステムバスに接続される。二次ストレージデバイスとそれらに関連付けられたコンピュータ可読媒体は、（アプリケーションプログラム及びプログラムモジュールを含む）コンピュータ可読指令、データ構造、及びその他のコンピューティングデバイス用データの、不揮発性ストレージを提供する。コンピュータ可読記憶媒体は、磁気カセット、フラッシュメモリカード、デジタルビデオディスク、コンパクトディスクリードオンリメモリ、ランダムアクセスメモリ、又はリードオンリメモリを含む。
【００５２】
コンピューティングデバイスへの入力は、一又は複数の入力デバイスを介して行われ得る。入力デバイスの例は、キーボード、マウス、マイクロフォン、及び（タッチパッドやタッチセンサ式ディスプレイなどの）タッチセンサを含む。入力デバイスは、システムバスに連結される入出力インターフェースを介して処理デバイスに接続されることが多い。入力デバイスは、パラレルポート、シリアルポート、又はユニバーサルシリアルバスなどの任意の数の入出力インターフェースによって接続され得る。例えば、赤外線、ＢＬＵＥＴＯＯＴＨ（登録商標）ワイヤレス技術、８０２．１１ａ／ｂ／ｇ／ｎ、セルラー、又はその他の無線周波数通信システムを含む、入力デバイスとインターフェースとの間のワイヤレス通信も可能である。
【００５３】
本発明の１つの目的は、記載の実施形態の機能を実現するソフトウェアのプログラムコードを記憶している記憶媒体を、システム又は装置に供給し、システム又は装置のコンピュータに、記憶媒体に記憶されているプログラムコードを読み出して実行させることによっても達成され得る。この場合、記憶媒体から読み出されるプログラムコードそのものが本明細書に記載の実施形態の機能を実現するので、プログラムコードを記憶している記憶媒体及びプログラムコード自体もまた部分的に本発明を構成する。
【実施例】
【００５４】
以下は本発明の方法の実施例である。上記で提供される一般的な説明を前提として、他の様々な実施形態が実施され得ることが理解される。
【００５５】
一般的方法
本発明は、５つの分子特性（静電ポテンシャル、生成熱、溶解熱、及びＥＬＵＭＯ−ＥＨＯＭＯ）を、代謝産物のｉｎ  ｖｉｖｏ挙動を予測するための補完指標として分析した。生理活性の予測におけるこの多面的手法の有用性を示すための例として、異なる５つの化合物が下記に示されている。これらの化合物は、アセトアミノフェン（鎮痛剤として重要）、アニリン／フェニルアミン（多くの薬剤に存在する官能基）、イミダクロプリド（幅広く利用されている殺虫剤）、ネファゾドン（肝毒性抗鬱剤）、及び塩化ビニル（ヒト発がん性物質として知られる）を含む。各ケースにおいて、本明細書に記載の方法に基づいた予測データは、科学文献に記載される実験データと一致した。
【００５６】
本明細書に記載の分析に用いられた化合物の構造は、（コネチカット州ＷａｌｌｉｎｇｆｏｒｄのＧａｕｓｓｉａｎによる）Ｇａｕｓｓｉａｎ‘０９を用いた６−３１＋Ｇ（ｄ）基底系を組み合わせ、Ｂｅｃｋｅの３パラメータハイブリッド交換汎関数及びＬｅｅ‐Ｙａｎｇ‐Ｐａｒｒ相関関数（Ｂ３ＬＹＰ）による密度汎関数理論（ＤＦＴ）を用いて、十分に最適化された。７０次いで、最低空分子軌道エネルギー（ＥＬＵＭＯ）及び最高被占分子軌道エネルギー（ＥＨＯＭＯ）が、これらの設定を用いて計算された。気相における標準生成熱（ΔＨｆθ）及び溶解エネルギーが、（カリフォルニア州ＩｒｖｉｎｅのＷａｖｅｆｕｎｃｔｉｏｎによる）Ｓｐａｒｔａｎ’１０におけるＰＭ３半経験的手法を用いて算出され、すべての値は（オレゴン州ＢｅａｖｅｒｔｏｎのＣＡＣｈｅ  Ｒｅｓｅａｒｃｈによる）ＭＯＰＡＣ２０１２で同じ設定及び論理レベルを用いて検証された。
【００５７】
本明細書に記載するように、５つの小化合物及び選択されたそれらの代謝産物の静電ポテンシャルマップは、Ｓｐａｒｔａｎ’１０を用いて作成された。Ｓｐａｒｔａｎ’１０は、静電ポテンシャルを、０．００２の同密度表面上の選択されたポイントにおいて計算し、この表面をカラーでマッピングし、ここで、異なる色は異なるポテンシャルを特定するように用いられる。静電ポテンシャルは、最も負（赤）から最も正（青）まで、下記のように異なる：赤＜オレンジ＜黄＜緑＜青。７１
【００５８】
Ａ−ＤＮＡ、Ｂ−ＤＮＡ及びＺ−ＤＮＡ立体配座の静電ポテンシャルマップは、ＧＡＭＥＳＳ７２及びＡｖｏｇａｄｒｏオープンソースソフトウェアのバージョン１．０．３を用い、ＭＭＦＦ９４の力場及びＤＮＡ最小化を用いて、製造者の指示に従い作成された。７３Ｓｐａｒｔａｎ’１０と同じカラースケールがＧＡＭＥＳＳ及びＡｖｏｇａｄｒｏ解析に使用された。化学構造は、（マサチューセッツ州ケンブリッジのＣａｍｂｒｉｄｇｅ  Ｓｏｆｔによる）Ｃｈｅｍ  Ｂｉｏ  Ｄｒａｗ  Ｕｌｔｒａのバージョン．１２．０．２．１０７６を用いて作成された。
【００５９】
実施例１：フェニルアミン
フェニルアミン（アニリン）族は、抗生剤や麻酔剤を含む多くの医薬化合物に共通の構造成分である（図１Ａ）。図３Ａに示すデータは、非平構成及び平面構成にあるアニリンのＥＳＰをマッピングし、これは密度関数理論（ＤＦＴ）法でコンピューティングされる。等高線の値はｋＪ／ｍｏｌで表され、カラースケールは双方のモデルにおいて同じであるアニリンのＥＳＰマップは、アミノ基の３次元構成に応じて異なることが重要である。非平面構造において、非共有電子対は窒素のｓｐ３混成軌道をとり、従って、電子密度が最も高い領域は窒素に関連付けられる。一方、平面構造においては、窒素はｓｐ２混成とされ、電子対は窒素のｐ軌道と環のπ系との間で非局在化されている。
【００６０】
非平面構成において電子密度が最も高い領域は、フェニル環とアミノ基の窒素との両方を包含する。エネルギー的により有利なｓｐ３混成構成により、アニリンが非平面構成をとるということが、様々な報告から示されており、７４，７５従って、非平面ＥＳＰマップはエネルギー的により有利な表現であると考えられ得る。
【００６１】
これらの結果は、ＥＳＰマップの作成において「プラグアンドプレイ」ソフトウェア手法に単純に依存することの重要性を示すのみならず、正確且つ有意義なＥＳＰマップをもたらすために最適化された構造及び適切な最小化を用いる必要性を物語っている。
【００６２】
アニリンの非平面構成は、芳香環の上方（Ｖｍｉｎが−１１８．２０２ｋＪ／ｍｏｌ）及びアミンの下方（Ｖｍｉｎが−９２．５２７ｋＪ／ｍｏｌ）に、負のポテンシャル（赤いエリア）の部位を生み出し、このことは、アニリンで治療される或いはアニリンに曝露されるヒトを含む７７幾つかの哺乳類種において７６（活性アセチル基などの求電子剤のアミンとの抱合に由来する）幾つかのＮ−抱合第２相代謝物が観察されるための基本メカニズムの提供を、部分的に支援し得る。
【００６３】
実験データ（即ち０．０４ｇ／ｍＬ）に支持されるように、アニリンの溶解エネルギー（−２１．６８ｋＪ／ｍｏｌ）はアニリンが水にやや溶けることを示唆した。７８更に、Ｎ−フェニルアセトアミド及びアニリンのそれぞれの、溶解熱の差分（ΔＨｆθ）（−１０７．３４に対し８７．０３ｋＪ／ｍｏｌ）及び溶解エネルギーの差分（−２７．０６に対し−２１．６８ｋＪ／ｍｏｌ）から推定されるように（下記の表１を参照）、Ｎ−アセチル化代謝産物は、アニリンよりも安定且つより水溶性であり、このことは、Ｎ−アセチル化代謝産物がヒトに見られるアニリンの主要な尿中代謝物である理由を説明し得る。７７Ｎ−フェニルアセトアミドは、アニリンよりも反応性がやや低く（ＥＬＵＭＯ−Ｅ−ＨＯＭＯがそれぞれ、５．６８ｅＶに対し５．６４ｅＶ）、これは、アニリンの反応性がＮ−アセチル化によって低下することを示唆する。７９同様に、過去に報告されたように、ハロゲン化アニリンはグルタチオンによる求核攻撃によって抱合される。８０
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【００６４】
実施例２：アセトアミノフェン
アセトアミノフェン（パラセタモル、Ｎ−アセチル−パラ−アミノフェノール、図１Ｂ）は、幅広く利用されている鎮痛薬及び解熱薬であり、その過剰投与は小葉中心性肝細胞壊死を発生させ得る。８１，８２アセトアミノフェンの代謝は、実験動物及びヒトにおいて広く研究されてきた（図２）。８３，８４ヒトにおけるアセトアミノフェンの主要な代謝産物は、硫酸及びグルクロン酸との抱合によって形成され、４−アセトアミドフェノール硫酸塩（代謝産物４）及び４−アセトアミドフェノールグルクロニド（代謝産物５）を生産する、第２相代謝産物である。８５Ｎ−アセチル−ｐ−ベンゾキノンイミン（ＮＡＰＱＩ、代謝産物６）は、アセトアミノフェンの生理活性第１相代謝産物であり、アセトアミノフェンの過剰投与により肝毒性を生ずるので、多くの毒性研究の対象である。８６−９０別の生理活性第１相アセトアミノフェン代謝産物は、パラ−キノンイミン（代謝産物３）であり、ＮＡＰＱＩよりもｉｎ  ｖｉｖｏにおいて反応性は高いが安定性は低いことが示されている。９１，９２
【００６５】
ΔＨｆθ、溶解エネルギー、及びＥＬＵＭＯ−Ｅ−ＨＯＭＯ値（下記の表２を参照）は、ＮＡＰＱＩ及びパラ−キノンイミンがアセトアミノフェンの生理活性代謝産物であるということを示す実験データと一致する。９３，９４代謝プロセスによって、アセトアミノフェンのΔＨｆθ（−２７６．６７）及び溶解エネルギー（−４３．４９ｋＪ／ｍｏｌ）は、パラ−アミノフェノール（−７４．１６及び−４３．１６ｋＪ／ｍｏｌ）からパラ−キノンイミン（５２．２８及び−２９．６９ｋＪ／ｍｏｌ）まで、両方とも増大し、これら２つのキノンイミンの熱力学的不安定性の増大と水溶性の低下とを示している。水溶性の低下は、２つのキノンイミンが（治療用量の９％まで変化せずに排出され得るアセトアミノフェンとは異なり）、尿中で変化せずに排出される可能性がないことを示唆し、９５従って、排出されるためには（グルタチオンなどとの）第２相抱合を要することが予測されるが、この予測は実験データと一致している。アセトアミノフェンのこれらキノンイミンへの代謝は、グルタチオンの適度な蓄積の過剰による肝障害に関連付けられる。９６アセトアミノフェンの溶解エネルギーは、アセトアミノフェンがやや水溶性の化合物であることを示唆し、このことは実験データにより支持される（即ち、２０℃で１２．７８ｍｇ／ｍＬ）。９７
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【００６６】
アセトアミノフェンの及びＮＡＰＱＩのＥＳＰマップ（図３Ｂ）は、ＮＡＰＱＩにおける多数の求電子部位（青の領域で示され、Ｖｍａｘが１１９．９４５ｋＪ／ｍｏｌである）を明確に示し、これらはグルタチオンによる求核攻撃に晒されやすい。ＥＬＵＭＯ−Ｅ−ＨＯＭＯ値は、（アセトアミノフェンの）５．１９ｅＶから（パラ−キノンイミンの）３．２７ｅＶ及び（ＮＡＰＱＩの）３．６１ｅＶまで低下し、これらキノンイミンの反応性がアセトアミノフェンよりも高いことを示す。予想されるように、硫酸塩、グルクロニド、システイン、及びメルカプツール酸代謝産物はすべて高い溶解エネルギーを有し、従ってこれらは水溶性が非常に高く尿中に含まれることが予測され得る。これらの予測は、実験動物データからの尿中のアセトアミノフェン代謝物としての存在と一致する。９８−１００
【００６７】
実施例３：塩化ビニル
塩化ビニル（クロロエチレン）（図１Ｃ）は、樹脂産業におけるポリ塩化ビニル（ＰＶＣ）の合成で幅広く利用されている有機塩素化合物である。塩化ビニルは、ヒト及び実験動物において血管肉腫を発生させることがあり、従って、国際がん研究機関（ＩＡＲＣ）によってＣｌａｓｓ１化合物と分類されており、このことは、塩化ビニルがヒトに対して発がん性であるという十分なデータがあることを示している。１０１
【００６８】
塩化ビニルはまず、ＣＹＰ２Ｅ１によって、求電子第１相代謝産物であるクロロエチレン酸化物及びクロロアセトアルデヒド（図２の代謝産物２及び代謝産物３）へと肝臓で代謝され、これらはＤＮＡの窒素塩基と反応して１，Ｎ６−エテノアデニンなどの変異原性付加体を形成する。１０２チオジグリコール酸（代謝産物１１）は、塩化ビニルに曝露されたヒトの主要な尿中代謝物である。１０３
【００６９】
塩化ビニルとその代謝産物の、溶解エネルギー及び溶解熱（共にｋＪ／ｍｏｌで表す）が、下記の表３に示されている。塩化ビニルは、実験データ（即ち、２．７ｇ／Ｌ）が立証するように水溶性がかなりある（１．６２ｋＪ／ｍｏｌ）１０４ものの、クロロアセトアルデヒド（−１３．８５ｋＪ／ｍｏｌ（予測）、≧１００ｍｇ／ｍＬ（実験から導出）、１０５，１０６チオグリコール酸（−２８．２８ｋＪ／ｍｏｌ（予測）、≧１００ｍｇ／ｍＬ（実験から導出）１０７）、及びＳ−フォルミルメチルグルタチオン（−２１７．２４ｋＪ／ｍｏｌ）などの一連のグルタチオン由来代謝物を含む、その主要な代謝産物は、すべて可溶性であるということが、溶解エネルギーによって予測された。
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【００７０】
クロロエチレン酸化物の溶解熱（−５８．１４ｋＪ／ｍｏｌ）に対するクロロアセトアルデヒドの溶解熱（−１７４．６８ｋＪ／ｍｏｌ）は、後者の代謝産物が前者よりもはるかに安定性が高いことを示唆する。この調査結果は、クロロエチレン酸化物が自発的に再配列してクロロアセトアルデヒドを形成することを示した実験データと一致する。塩化ビニル（７．１ｅＶ）及びクロロエチレン酸化物（８．５２ｅＶ）における、ＥＬＵＭＯ−ＥＨＯＭＯのより大きな差分は、これら化合物が他の代謝産物よりも反応性が低く、生理活性化されるには代謝変換を要することを示唆する。クロロエチレン酸化物に対する、クロロアセトアルデヒド（６．１６ｅＶ）のＥＬＵＭＯ−ＥＨＯＭＯのより小さい差分は、クロロアセトアルデヒドがクロロエチレン酸化物よりも反応性が高く、前者がＤＮＡとの付加体をより形成しやすいことを示唆し、これは実験データと一致する。
【００７１】
クロロアセトアルデヒドの場合、最も負のＥＳＰの位置は酸素原子上に位置し（Ｖｍｉｎが−１２８．５２８ｋＪ／ｍｏｌ）、このエリアが求電子攻撃の対象となることを意味する（図３Ｃ）。一方、塩素が結合している炭素は、分子の最も正のＥＳＰ領域であり（Ｖｍａｘが１４５．８１４ｋＪ／ｍｏｌ）、この部位が最も求核攻撃に晒されやすい。最も正のＥＳＰを有する炭素における、予測されるクロロアセトアルデヒドの求核攻撃は、グルタチオン由来代謝物であるチオジグリコール酸が、ラット及び職業労働者における、クロロアセトアルデヒド及び塩化ビニルの主要な尿中代謝物であることを確定する実験データと一致した。１０５−１０９
【００７２】
実施例４：ネファゾドン
ネファゾドン（セルゾン、ネファダール、１−（３−［４−（３−クロロフェニル）ピペラジン−１−イル］プロピル）−３−エチル−４−（２−フェノキシエチル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾル−５（４Ｈ）−オン：図１Ｄ）は、１９９４年にＢｒｉｓｔｏｌ−Ｍｙｅｒｓ  Ｓｑｕｉｂｂによって最初に市販された抗鬱剤である。その抗鬱特性は、主としてその５−ＨＴ２Ａ受容体（Ｋｄ：２６ｎＭ）における強力な拮抗剤としての役割による。１１０ｈｔｔｐ：／／ｅｎ．ｗｉｋｉｐｅｄｉａ．ｏｒｇ／ｗｉｋｉ／Ｎｅｆａｚｏｄｏｎｅ−ｃｉｔｅ＿ｎｏｔｅ−ｐｍｉｄ７８５５２１７−４
ネファゾドンは、黄疸、肝炎、及び肝細胞壊死を含む肝臓有害事象報告により、２００４年に市場から撤退した。１１１これらの肝毒性効果は、求電子キノンイミン代謝物（代謝産物３；図２）の形成に起因すると考えられる。１１２
【００７３】
ネファゾドンの代謝は過去に論じられてきた。１１３簡潔に言えば、ＣＹＰ２Ｄ６によって、ピペラジニル窒素に対してパラ位で芳香族水酸化が生じ、ｐ−ヒドロキシネファゾドン（代謝産物２；図２）を生成する。１１４代謝産物２の転位は反応性キノンイミン（代謝産物３）の形成につながり、Ｎ−デアリル化は２−クロロシクロヘキサ−２，５−ジエン−１，４−ジオン（代謝産物４）を形成する。
【００７４】
ネファゾドンの溶解エネルギーは、−３．１５ｋＪ／ｍｏｌであると計算され、これはネファゾドンが低い水溶性を有することを示唆し、実験データ（ｐＨ７で６．４１ｍｇ／Ｌ）と一致する。１１５ネファゾドンの代謝産物の溶解エネルギー（下記の表４を参照）はすべて、親よりも水溶性が高いことが予測される。ネファゾドン（５．１７ｅＶ）のＥＬＵＭＯ−ＥＨＯＭＯ値は他の化合物よりも高く、生体内変化中、この化合物が親化合物よりも反応性の高い代謝産物を発生させることを示している。当然ながら、２つのキノン代謝物（代謝産物３及び４）が最も低いＥＬＵＭＯ−ＥＨＯＭＯ値（それぞれ、４．１８ｅＶ及び３．８８ｅＶ）を有し、ネファゾドンよりも反応性の高い化合物であることが予測されるということを示している。代謝産物４が最も低いΔＨｆθ（−２７９．５６ｋＪ／ｍｏｌ）を有し、代謝産物４が安定している可能性があり（報告されたデータと一致する）１１６、代謝産物の中で不安定性が最も低いということを示している。
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【００７５】
対照的に、代謝産物３は最も高いΔＨｆθ（８３１．４２ｋＪ／ｍｏｌ）を有し、比較的不安定であり（例えば、ＧＳＨによって）求核攻撃に晒されやすいことを示している。このことは、代謝産物３のＥＳＰマップによって更に支持され、マップは、ピペラジン環の電荷を負う窒素（Ｎ＋）の近傍及びその上方の、５３３．８３１ｋＪ／ｍｏｌという高いＶｍａｘを有する大きな正のＥＳＰ（青色）領域を示し、この領域が特に求核攻撃に晒されやすいことを示す（図３）。代謝産物３のグルタチオン抱合は文献で報告されており、ＥＳＰを基にしたこれらの予測を支持している。１１７
【００７６】
実施例５：イミダクロプリド
世界で最も売れている農薬である１１８、イミダクロプリド（Ｎ−［１−［（６−クロロ−３−ピリジル）メチル］−４，５−ジヒドロイミダゾル−２−イル］ニトラミド；図１Ｅ）は、作物中の昆虫集団の制御及びイヌやネコのノミ制御に用いられる浸透殺虫剤である。イミダクロプリドは、昆虫におけるＡＣｈ透過を妨害することにより速やかに死に至らせる、昆虫のニコチン性アセチルコリン受容体（ｎＡＣｈＲ）の強力な拮抗剤として作用する、ネオニコチノイドと称される殺虫剤の一種に属する。１１９哺乳類のα４β２ｎＡＣｈＲ（ＩＣ５０：２６００ｎＭ）に対して、イミダクロプリドの昆虫に対する５００倍を超える選択性（ＩＣ５０：４．６ｎＭ）は、分子のＥＳＰ分子によるところが大きく、ニトロ基の存在によりもたらされるイミダクロプリドの「先端（ｔｉｐ）」における全体的な負のＥＳＰが、昆虫のｎＡＣｈＲへの結合を生じさせるために必要となる。イミダクロプリド先端（赤いエリア）の負のＥＳＰは、図３Ｄに示される。結合における選択性は、ｎＡＣｈＲｓの活性部位におけるアミノ酸の重要な相違に起因し、昆虫のｎＡＣｈＲは多くの重要な陽イオンアミノ酸（これに負の先端が引き付けられる）を含む一方、哺乳類のｎＡＣｈＲの活性部位は、多くの重要な陰イオンアミノ酸（負の先端に反発する）を含む。１２０しかしながら、イミダクロプリドがそのグアニジン代謝物（イミダクロプリド−ＮＨ；図２）へと代謝される場合、図３Ｄの正のＥＳＰ（青色）で確認できるように、先端のＥＳＰは負から正へと変化する。結果として、グアニジン代謝物が昆虫のｎＡＣｈＲ（ＩＣ５０：６０ｎＭ）ではなく哺乳類のα４β２ｎＡＣｈＲ（ＩＣ５０：８．２ｎＭ）について選択的となる。従って、イミダクロプリドとそのグアニジン代謝物の３次元構造は非常に似ているにも関わらず、この事例は、ＥＳＰが薬理学にいかに直接的に影響し、選択的毒性の判定に重要な役割を果たすかということを明確に示す。このＥＳＰアセスメントは、他の研究グループによって実施された静電気計算と完全に一致する。１２１
【００７７】
植物及びマウスにおけるイミダクロプリドの代謝、毒性学及び薬物動態は、著者とそのチームによって過去に記述されてきた。１２２−１２６概説すれば、イミダクロプリドは、吸収されるとイミダゾリジン環のエタノ架橋を経て脱水を介し代謝され、オレフィン化合物（代謝産物２）を形成する。ニトロ基の還元によりニトロソ代謝物（代謝産物４）が得られ、これは、アミノグアニジン及びグアニジン代謝物（それぞれ代謝産物５及び６）へと更に還元される。Ｎ−メチレン水酸化により６−クロロ−ニコチン酸（代謝産物３）が形成される。
【００７８】
イミダクロプリドの溶解エネルギーは−５１．９８ｋＪ／ｍｏｌであると算出され、このことはイミダクロプリドが水溶性化合物であることを示唆し、実験データ（２０℃で０．６１ｇ／Ｌ）と一致する。１２７イミダクロプリドの代謝産物の溶解エネルギー（下記の表５を参照）はすべて親よりも水溶性が高いことが予測され、この予測は、イミダクロプリド処理を受けたマウス及びラットの尿中に、これら代謝産物が親化合物よりも高い割合でみとめられるということを示す実験データと一致する。１２３，１２８イミダクロプリドのＥＬＵＭＯ−ＥＨＯＭＯ値（５．４９ｅＶ）は、代謝産物３（５．５３ｅＶ）を除いては他の化合物の値よりも高い。ニトロソアミン代謝物（代謝産物４）が最も低いＥＬＵＭＯ−ＥＨＯＭＯ値（４．１ｅＶ）を有したことは驚くにあたらず、このことは、この代謝産物がイミダクロプリドよりも反応性の高い（生理活性を示す）化合物であることが予測され得ることを示唆している。更に、代謝産物３は最も低いΔＨｆθ（−２７５．３３ｋＪ／ｍｏｌ）を有し、このことは代謝産物３が代謝産物のうちで安定性が最も高く不安定性が最も低い可能性があることを示唆し、これは実験データと完全に一致する。１２７
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【００７９】
実施例６：分子の変異原性潜在力予測のためのＥＳＰの使用
上記の異なる５つの実施例で示したように、ＥＳＰの重要な特性は、ＥＳＰが確実且つ測定可能な分子の物理化学的特性であるということであり、このことはＥＳＰが実験で判定可能であるという事実が立証している。１２９，１３０方程式６で定義されるＥＳＰは、分子の電子及び核の、その周囲の空間における全体的な静電効果を表すという、重要な物理学的有意性を有する。分子の静電的特徴を定義することにより、ＥＳＰは、重要な生体系についての医薬に関するものを含む、小分子の相互作用の研究とその向上において、多大な潜在力をもたらす。候補薬物分子の遺伝毒性スクリーニングの向上における有用性の例として、分子の変異原性潜在力及び化学発がん性の予測においてＥＳＰによって果たされる役割が、このセクションで記される。
【００８０】
ＤＮＡにおける静電効果は、ＤＮＡのリン酸主鎖の負電荷に起因して、タンパク質におけるものとかなり異なり、ＤＮＡのＡ−構成、Ｂ−構成及びＺ−構成（図４の赤色）に示すように、全体的な負のＥＳＰに寄与する。ＤＮＡの負電荷は、重合体の３次構造の安定化を支援する対イオンを引き付けるが１３１、正に帯電した求電子剤もまた負のＥＳＰによって引きつけられ、これにより変異原性の高い付加体が形成され得る。１３２−１３４化学的変異原性の予測におけるＥＳＰの応用を示すために、シトシンのＥＳＰが後述される。
【００８１】
シトシン（４−アミノピリミジン−２（１Ｈ）−オン；図１Ｆ）は、ＤＮＡ及びＲＮＡにみられる４つの主な塩基の１つである。ワトソン・クリック型塩基対において、シトシンは３Ｈ結合を介してグアニンと相互作用する。シトシンのＥＳＰマップは、Ｎ３及びＯ８の双方に近い負のポテンシャルの領域を示し、これは、２つのＶｍｉｎ（即ち、求電子剤が最も強く引き付けられると予測される領域）をもたらし（図３Ｆ）、そのうちの１つはＮ３近傍であり、ここでポテンシャルは−１１５．３ｋＪ／ｍｏｌの値に到達し、他方はＯ８の近傍であり、ポテンシャルは−１４８．９ｋＪ／ｍｏｌである。負のポテンシャルがはるかに低い領域もアミン窒素Ｎ７近傍に存在し、Ｖｍｉｎは−６７．１ｋＪ／ｍｏｌである。このＥＳＰマップから、求電子剤がシトシンをＮ３及びＯ８の位置で優先的に攻撃することが予測され、このことは実験から見て取れる。Ｎ３は求電子剤によるアルキル化反応の優先的部位である。１３５ＤＮＡ（ここでＮ３は水素結合に含まれている）のようにＮ３がアクセス可能でない場合、幾つかの求電子剤は、代わりにＯ．８と反応することが観察されている。１３６従って、ここで例として選択されたシトシンは、ＥＳＰマップから予測される方式と全く同様に、求電子剤に対して挙動することが実験で観察された。
【００８２】
実施例７：コンピューティングシステム
図５は、上述のプロセスのうち任意の１つを実施するように構成された、例示的なコンピューティングシステム１１００を示す。この文脈において、コンピューティングシステム１１００は、例えば、プロセッサ、メモリ、ストレージ、及び入出力デバイス（例えば、モニタ、キーボード、ディスクドライブ、インターネット接続など）を含んでもよい。しかしながら、コンピューティングシステム１１００は、これらプロセスのうちの幾つか又はすべての態様を実行するための回路又は他の専用ハードウェアを含んでもよい。幾つかの動作設定において、コンピューティングシステム１１００は、各々がこれらプロセスのうちの幾つか又はすべての態様を、ソフトウェア、ハードウェア、もしくはそれらの組み合わせにおいて実行するように構成された、一又は複数のユニットを含む、システムとして構成されてもよい。
【００８３】
図５は、上述のプロセスを実施するために用いられ得る幾つかのコンポーネントを備えた、コンピューティングシステム１１００を示す。メインシステム１１０２は、入出力（「Ｉ／Ｏ」）セクション１１０６を有するマザーボード１１０４、一又は複数の中央処理装置（「ＣＰＵ」）１１０８、並びに、フラッシュメモリカード１１１２が関連付けられ得るメモリセクション１１１０を含む。Ｉ／Ｏセクション１１０６は、ディスプレイ１１２４、キーボード１１１４、ディスク記憶装置１１１６、及びメディアドライブ装置１１１８に接続される。メディアドライブ装置１１１８は、プログラム１１２２及び／又はデータを含み得るコンピュータ可読媒体１１２０を読み書き可能である。
【００８４】
上述のプロセス及び方法の結果に基づく、化合物とその化合物の代謝産物の生成熱、溶解熱、静電ポテンシャル、及びバンドギャップのうちの少なくとも幾つかの値が、後で使用するために保存され得る。付加的に、上述のプロセス及び方法のうちの任意のものをコンピュータを用いて実施する、一又は複数のコンピュータプログラムを記憶する（例えば、有形で具象化する）ために、非一時的コンピュータ可読媒体が用いられ得る。コンピュータプログラムは、例えば、汎用プログラミング言語（例えば、Ｐａｓｃａｌ、Ｃ、Ｃ＋＋、Ｊａｖａ）又は何らかの専用アプリケーション特有の言語で書かれてもよい。
【００８５】
例示的な実施形態のみが上記で詳説されたが、本発明の新規な教示内容及び利点から実質的に逸脱することなく、これら例示的な実施形態に対する多くの修正が可能であることを、当業者は容易に理解するであろう。例えば、上記で開示する実施形態の態様は、他の組み合わせで組み合わされて追加の実施形態を形成することが可能である。従って、それらの修正はすべて本発明の範囲に含まれることが意図されている。これらの実施例は、本発明の範囲を制限するものとして解釈されるべきではない。本明細書で引用する特許文献及び科学文献の記載は、参照により明示的に本願に組み込まれる。
【００８６】
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【図１Ａ】
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【図１Ｂ】
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【図１Ｃ】
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【図１Ｄ】
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【図１Ｅ】
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【図１Ｆ】
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【図２Ａ】
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【図２Ｂ】
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【図３Ａ】
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【図３Ｂ】
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【図３Ｃ】
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【図３Ｄ】
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【図３Ｅ】
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【図３Ｆ】
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【図５】
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【図６】
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【図４】
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【国際調査報告】
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