(57)【要約】  本発明は、４−ベンジル−１−フェネチル−ピペラジン−２，６−ジオン（式ＩＶの化合物）の新規な鍵中間体（式ＩＩＩの化合物）、その薬学的に許容可能な塩、及びそれらの製造方法を提供する。本発明はさらに、式ＩＩＩの化合物から、４−ベンジル−１−フェネチル−ピペラジン−２，６−ジオン（式ＩＶの化合物）を製造する方法を開示する。該方法は、生産量が低い、純度が低い、エネルギー消費が大きい、コストが高い、工業生産を実現することができないといった、現行の式ＩＶの化合物の製造方法における欠点を克服すると共に、単純で、経済的で、環境負荷が少なく、工業生産し易い、式ＩＶの化合物の製造方法を提供する。上記方法の反応溶媒は容易に回収され、上記方法は、式ＩＶの化合物を高収率かつ高純度に生成することができる。【化１】2016527207.tif 000014
2016527207.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式ＩＩＩの化合物、又は、該化合物の薬学的に許容可能な塩。
【化１】
2016527207.tif 000010
【請求項２】
式ＩＩＩの化合物の薬学的に許容可能な塩が、硫酸塩、塩酸塩、リン酸塩、酢酸塩、シュウ酸塩、ギ酸塩、硝酸塩、又はメシラートから選択され得ることを特徴とする請求項１記載の化合物。
【請求項３】
以下の工程を含む、請求項１記載の式ＩＩＩの化合物を製造する方法：
工程１．式Ｉの化合物と無水酢酸とを脱水反応させて、式ＩＩの化合物を得る；
工程２．非プロトン性有機溶媒の存在下において、式ＩＩの化合物とβ−フェネチルアミンとをアシル化反応させて、式ＩＩＩの化合物を得る。
【化２】
2016527207.tif 000011
【化３】
2016527207.tif 000012
【請求項４】
上記非プロトン性有機溶媒が、エーテル溶媒、芳香族炭化水素溶媒、炭化水素若しくはハロゲン化炭化水素溶媒、エステル溶媒、及びケトン溶媒から選択され得ることを特徴とする請求項３記載の方法。
【請求項５】
上記エーテル溶媒が、テトラヒドロフラン、エチルエーテル、１，２−ジメトキシエタン、メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル、及び２−メチルテトラヒドロフランから選択され、好ましくはメチルｔｅｒｔ−ブチルエーテルであり；
上記芳香族炭化水素溶媒が、ベンゼン、トルエン、エチルベンゼン、及びジメチルベンゼンから選択され、好ましくはトルエンであり；
上記炭化水素若しくはハロゲン化炭化水素溶媒が、ｎ−ヘキサン、シクロヘキサン、ｎ−ヘプタン、ジクロロメタン、トリクロロメタン、及びジクロロエタンから選択され；
上記エステル溶媒が、ギ酸メチル、ギ酸エチル、酢酸メチル、酢酸エチル、及び酢酸イソプロピルから選択され、好ましくは酢酸エチル又は酢酸イソプロピルであり；
上記ケトン溶媒が、アセトン、ブタノン、及びメチルイソブチルケトンから選択され、好ましくはアセトンである；ことを特徴とする請求項４記載の方法。
【請求項６】
上記工程２におけるアシル化反応の温度が、０〜１００℃であり、好ましくは５〜４０℃であることを特徴とする請求項３記載の方法。
【請求項７】
式ＩＶの化合物を製造する方法であって、
非プロトン性有機溶媒中、脱水剤及びアルカリ性物質の存在下で、請求項Ｉ記載の式ＩＩＩの化合物を環化反応して式ＩＶの化合物を得ることを含む、方法。
【化４】
2016527207.tif 000013
【請求項８】
上記環化反応における脱水剤が、無水酢酸、無水プロピオン酸、無水トリフルオロ酢酸、塩化アセチル、プロピオニルクロリド、クロロアセチルクロリド、塩化オキサリル、ホスゲン、及びトリホスゲンから選択される１種以上の物質であり、好ましくは無水酢酸であることを特徴とする請求項７記載の方法。
【請求項９】
上記環化反応におけるアルカリ性物質が、トリエチルアミン、イミダゾール、ピリジン、２−メチルピリジン、２，６−ジメチルピリジン、４−ジメチルアミノピリジン、ピペリジン、１−メチルピペリジン、モルホリン、４−メチルモルホリン、キノリン、１−メチルピロリジン、ジイソプロピルアミン、ジメチルイソプロピルアミン、ジ（イソプロピル）エチルアミン、及び酢酸ナトリウムから選択される１種以上の物質であり、好ましくはトリエチルアミンであることを特徴とする請求項７記載の方法。
【請求項１０】
上記非プロトン性有機溶媒が、エーテル溶媒、芳香族炭化水素溶媒、炭化水素若しくはハロゲン化炭化水素溶媒、エステル溶媒、及びケトン溶媒から選択され；
上記エーテル溶媒が、テトラヒドロフラン、エチルエーテル、１，２−ジメトキシエタン、メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル、及び２−メチルテトラヒドロフランから選択され；
上記芳香族炭化水素溶媒が、ベンゼン、トルエン、エチルベンゼン、及びジメチルベンゼンから選択され；
上記炭化水素若しくはハロゲン化炭化水素溶媒が、ｎ−ヘキサン、シクロヘキサン、ｎ−ヘプタン、ジクロロメタン、トリクロロメタン、及びジクロロエタンから選択され；
上記エステル溶媒が、ギ酸メチル、ギ酸エチル、酢酸メチル、酢酸エチル、及び酢酸イソプロピルから選択され；
上記ケトン溶媒が、アセトン、ブタノン、及びメチルイソブチルケトンから選択され；
上記非プロトン性有機溶媒が、好ましくはアセトン、メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル、トルエン、酢酸エチル、又は酢酸イソプロピルから選択される；ことを特徴とする請求項７記載の方法。
【請求項１１】
上記環化反応の温度が、０〜１００℃であり、好ましくは４０〜８０℃であることを特徴とする請求項７記載の方法。
【請求項１２】
抗住血吸虫薬プラジカンテルの製造における、請求項１記載の式ＩＩＩの化合物、又は、該化合物の薬学的に許容可能な塩の使用。
【発明の詳細な説明】
【発明の詳細な説明】
【０００１】
〔技術分野〕
本発明は、薬学分野に関する。より具体的には、本発明は、抗住血吸虫薬プラジカンテルの中間体である４−ベンジル−１−フェネチル−ピペラジン−２，６−ジオン（式ＩＶの化合物）の製造方法に関する。本発明は、さらに、式ＩＶの化合物の新規な鍵中間体（式ＩＩＩの化合物）及びその製造方法、並びに、抗住血吸虫薬プラジカンテルの製造における上記化合物の使用に関する。
【０００２】
〔背景技術〕
プラジカンテルは、広域スペクトルの殺虫薬であり、特に、合併症を伴う急性及び慢性住血吸虫病の治療に適する、住血吸虫病の現在の選択薬である。プラジカンテルの構造式は、下記の式Ｖである。
【０００３】
【化１】
2016527207.tif 000003
【０００４】
Francisco Yusteら（Journal of Heterocyclic Chemistry, 1986, Vol.23, p189-190.）は、下記の反応スキームを有するプラジカンテルの製造方法を開示している。該反応スキームでは、鍵中間体（式ＩＶの化合物）が多くの反応工程を経て、式Ｖの化合物であるプラジカンテルが得られる。
【０００５】
【化２】
2016527207.tif 000004
【０００６】
上述の反応における、鍵中間体４−ベンジル−１−フェネチル−ピペラジン−２，６−ジオン（式ＩＶの化合物）に関して、Francisco Yusteら（Journal of Heterocyclic Chemistry, 1986, Vol.23, p189-190.）及びMalcolm D. Brewerら（Journal of Medicinal Chemistry, 1989, Vol.32, No.9, p2058-2062.）は、該化合物の製造方法を開示している。
【０００７】
【化３】
2016527207.tif 000005
【０００８】
この方法で開示されているように、式Ｉの化合物をβ−フェネチルアミンと直接混合して、２００℃に加熱することにより、６５％の収率にて式Ｖの化合物が得られる。この方法は収率が低く、多くの不純物が生じるため、生成物を精製することが難しい。一方、高温の反応は、エネルギーの消費が激しいだけでなく、装置に対する要求が高く、工業生産を実現し難い。
【０００９】
式Ｖの化合物であるプラジカンテルの合成における式ＩＶの化合物の重要性を考慮すれば、収率が高く、高純度でかつ工業生産に適用し易い製造方法を開発することは、非常に重要である。
【００１０】
〔発明の概要〕
本発明は、抗住血吸虫薬又はその薬学的に許容可能な塩の合成に用いられる、新規な鍵中間体（式ＩＩＩの化合物）を提供する。
【００１１】
【化４】
2016527207.tif 000006
【００１２】
ここで、式ＩＩＩの化合物の薬学的に許容可能な塩は、硫酸塩、塩酸塩、リン酸塩、酢酸塩、シュウ酸塩、ギ酸塩、硝酸塩、又はメシラートであり得る。
【００１３】
本発明はさらに、以下の反応工程を含む、式ＩＩＩの化合物の製造方法を提供する。
【００１４】
工程１．式Ｉの化合物と無水酢酸とを脱水反応させて、式ＩＩの化合物を得る。
【００１５】
【化５】
2016527207.tif 000007
【００１６】
【化６】
2016527207.tif 000008
【００１７】
工程２．非プロトン性有機溶媒の存在下、又は溶媒が存在しない条件下において、式ＩＩの化合物とβ−フェネチルアミンとをアシル化反応させて、式ＩＩＩの化合物を得る。
【００１８】
上記工程Ｉにおいて、式ＩＩの化合物は、文献（US2009105269; Journal of Heterocyclic Chemistry; vol. 3; 1966; p.503-511）に記載の方法によって、式Ｉの化合物から製造することができる。
【００１９】
上記工程２における非プロトン性有機溶媒は、エーテル溶媒、芳香族炭化水素溶媒、炭化水素若しくはハロゲン化炭化水素溶媒、エステル溶媒、及びケトン溶媒から選択される。
【００２０】
さらに、上記エーテル溶媒は、テトラヒドロフラン、エチルエーテル、１，２−ジメトキシエタン、メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル、及び２−メチルテトラヒドロフランから選択される。上記芳香族炭化水素溶媒は、ベンゼン、トルエン、エチルベンゼン、及びジメチルベンゼンから選択される。上記炭化水素若しくはハロゲン化炭化水素溶媒は、ｎ−ヘキサン、シクロヘキサン、ｎ−ヘプタン、ジクロロメタン、トリクロロメタン、及びジクロロエタンから選択される。上記エステル溶媒は、ギ酸メチル、ギ酸エチル、酢酸メチル、酢酸エチル、及び酢酸イソプロピルから選択される。上記ケトン溶媒は、アセトン、ブタノン、及びメチルイソブチルケトンから選択される。
【００２１】
さらに、非プロトン性有機溶媒は、好ましくは、メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル、アセトン、トルエン、酢酸エチル、又は酢酸イソプロピルである。
【００２２】
工程２において、アシル化反応の温度は、０〜１００℃であり、好ましくは、５〜４０℃であり、より好ましくは、室温である。
【００２３】
本発明は、さらに、プラジカンテルの新規な鍵中間体（下記の式ＩＶの化合物）の製造方法に関する。当該方法は、非プロトン性有機溶媒の存在下、又は溶媒が存在しない条件下において、脱水剤及びアルカリ性物質の存在下で、式ＩＩＩの化合物を環化反応させて下記の式ＩＶの化合物を得ることを含む。
【００２４】
【化７】
2016527207.tif 000009
【００２５】
上記環化反応における脱水剤は、無水酢酸、無水プロピオン酸、無水トリフルオロ酢酸、塩化アセチル、プロピオニルクロリド、クロロアセチルクロリド、塩化オキサリル、ホスゲン、及びトリホスゲンから選択される１種以上の物質であり、好ましくは無水酢酸である。
【００２６】
上記環化反応におけるアルカリ性物質は、トリエチルアミン、イミダゾール、ピリジン、２−メチルピリジン、２，６−ジメチルピリジン、４−ジメチルアミノピリジン、ピペリジン、１−メチルピペリジン、モルホリン、４−メチルモルホリン、キノリン、１−メチルピロリジン、ジイソプロピルアミン、ジメチルイソプロピルアミン、ジ（イソプロピル）エチルアミン、及び酢酸ナトリウムから選択される１種以上の物質であり、好ましくはトリエチルアミンである。
【００２７】
上記環化反応における非プロトン性有機溶媒は、エーテル溶媒、芳香族炭化水素溶媒、炭化水素若しくはハロゲン化炭化水素溶媒、エステル溶媒、及びケトン溶媒から選択される。
【００２８】
さらに、上記エーテル溶媒は、テトラヒドロフラン、エチルエーテル、１，２−ジメトキシエタン、メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル、及び２−メチルテトラヒドロフランから選択される。上記芳香族炭化水素溶媒は、ベンゼン、トルエン、エチルベンゼン、及びジメチルベンゼンから選択される。上記炭化水素若しくはハロゲン化炭化水素溶媒は、ｎ−ヘキサン、シクロヘキサン、ｎ−ヘプタン、ジクロロメタン、トリクロロメタン、及びジクロロエタンから選択される。上記エステル溶媒は、ギ酸メチル、ギ酸エチル、酢酸メチル、酢酸エチル、及び酢酸イソプロピルから選択される。上記ケトン溶媒は、アセトン、ブタノン、及びメチルイソブチルケトンから選択される。
【００２９】
さらに、上記環化反応における非プロトン性有機溶媒は、好ましくは、メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル、アセトン、トルエン、酢酸エチル、又は酢酸イソプロピルである。
【００３０】
上記環化反応の温度は、０〜１００℃であり、好ましくは、４０〜８０℃である。
【００３１】
本発明の他の目的は、式ＩＩＩの化合物の薬学的に許容可能な塩を提供することであり、該塩は、次のような方法によって製造することができる：酸水溶液の存在下で、式ＩＩＩの化合物を塩形成反応させて、式ＩＩＩの化合物の薬学的に許容可能な塩を得る。
【００３２】
上記酸水溶液は、硫酸水溶液、塩酸水溶液、リン酸水溶液、酢酸水溶液、シュウ酸水溶液、ギ酸水溶液、硝酸水溶液、及びメタンスルホン酸水溶液から選択することができる。
【００３３】
本発明はさらに、式ＩＩＩの化合物の薬学的に許容可能な塩から式ＩＶの化合物を製造する方法に関する：アルカリ性物質及び脱水剤の存在下で、式ＩＩＩの化合物の薬学的に許容可能な塩を環化反応させて、式ＩＶの化合物を得る。ここで、該アルカリ性物質及び脱水剤は、上述したものと同じである。
【００３４】
本発明はさらに、抗住血吸虫薬プラジカンテルの製造における、式ＩＩＩの化合物及びその薬学的に許容可能な塩、並びに式ＩＶの化合物の使用に関する。
【００３５】
４−ベンジル−１−フェネチル−ピペラジン−２，６−ジオン（式ＩＶの化合物）を製造するための合成プロセスの設計は、合理的であると共に、経済的であり、環境的である。加えて、原料の供給源は使い勝手が良く、生成物の全収率が高い（９１％以上）。さらには、式ＩＶの化合物は、化学的純度が高く（ＨＰＬＣ純度が９８％より大きく）、工業的大量生産を実現し易い。
【００３６】
本発明の方法は、生産量が低い、純度が低い、エネルギー消費が大きい、コストが高い、工業生産を実現することができないといった、現行の式ＩＶの化合物の製造方法における欠点を克服した、式ＩＶの化合物の製造方法を提供する。該製造方法は、経済的、環境的であり、工業生産を実現し易い。本発明では、上記方法の反応溶媒の回収が容易であり、上記方法は式ＩＶの化合物を、高収率かつ高純度に生成することができる。
【００３７】
〔実施形態の詳細な説明〕
本発明は、下記の実施例を組み合わせてさらに説明されるが、これらの実施例は、本発明の範囲を限定するものではない。
【００３８】
１ＨＮＭＲは、ＡＭ４００型核磁気共鳴分光計を用いて記録し、化学シフトをδ（ｐｐｍ）により表す。質量スペクトルは、Shimadzu ＬＣＭＳ−２０１０質量分析計を用いて測定する。
【００３９】
実施例１：２−｛ベンジル［２−（フェネチルアミノ）−２−オキソ−エチル］アミノ｝酢酸（式ＩＩＩの化合物）の製造
２５０ｍｌの反応フラスコに、Ｎ−ベンジルイミノ二酢酸（式Ｉの化合物）１０．０ｇ及び無水酢酸３５．０ｇを順に加えて、９０〜１００℃で３０分間反応させ、その後冷却した。反応混合物を減圧蒸留して、酢酸及び無水酢酸を除去することにより、暗赤色の油状の物質を得た。該暗赤色の油状の物質を、氷浴中にて冷却し、その後、β−フェネチルアミン５．５ｇとアセトン１５０ｍｌとの混合物を滴下して加えた。滴下後、氷浴を撤去して、反応混合物を室温で２時間反応させると、固体が析出した。減圧下で溶媒を除去して、淡黄色の固体１４．４０ｇを得た（収率：９８．５％）。
【００４０】
1H-NMR(CD3OD)δ: 2.81(t, 2H), 3.50(q, 2H), 3.99(s, 2H), 4.10(s, 2H), 4.46(s, 2H), 7.20〜7.30(m, 5H), 7.51(m, 5H), 8.38(t, 1H); MS(ESI) m/z: 327.17(M+1)。
【００４１】
実施例２：２−｛ベンジル［２−（フェネチルアミノ）−２−オキソ−エチル］アミノ｝酢酸塩酸塩（式ＩＩＩの化合物の塩酸塩）の製造
２５０ｍｌの反応フラスコに、Ｎ−ベンジルイミノ二酢酸（式Ｉの化合物）１０．０ｇ及び無水酢酸３５．０ｇを順に加えて、９０〜１００℃で３０分間反応させ、その後冷却した。反応混合物を減圧蒸留して、酢酸及び無水酢酸を除去することにより、暗赤色の油状の物質を得た。該暗赤色の油状の物質を、氷浴中にて冷却し、その後、β−フェネチルアミン５．５ｇとアセトン１５０ｍｌとの混合物を滴下して加えた。滴下後、氷浴を撤去して、反応混合物を室温で２時間反応させ、その後、１０％希塩酸２５ｍｌを加えて０．５時間攪拌した。減圧下で溶媒を除去して、白色の固体１６．１２ｇを得た（収率：９９．２％）。
【００４２】
実施例３：２−｛ベンジル［２−（フェネチルアミノ）−２−オキソ−エチル］アミノ｝酢酸硫酸塩（式ＩＩＩの化合物の硫酸塩）の製造
２５０ｍｌの反応フラスコに、Ｎ−ベンジルイミノ二酢酸（式Ｉの化合物）１０．０ｇ及び無水酢酸３５．０ｇを順に加えて、９０〜１００℃で３０分間反応させ、その後冷却した。反応混合物を減圧蒸留して、酢酸及び無水酢酸を除去することにより、暗赤色の油状の物質を得た。該暗赤色の油状の物質を、氷浴中にて冷却し、その後、β−フェネチルアミン５．５ｇとアセトン１５０ｍｌとの混合物を滴下して加えた。滴下後、氷浴を撤去して、反応混合物を室温で２時間反応させ、その後、１０％希硫酸２５ｍｌを加えて０．５時間攪拌した。減圧下で溶媒を除去して、白色の固体１８．９２ｇを得た（収率：９９．５％）。
【００４３】
実施例４：４−ベンジル−１−フェネチル−ピペラジン−２，６−ジオン（式ＩＶの化合物）の製造
２５０ｍｌの反応フラスコに、Ｎ−ベンジルイミノ二酢酸（式Ｉの化合物）６．３５ｇ及び無水酢酸２３．３０ｇを順に加えて、１２０〜１３０℃で２０分間反応させ、その後冷却した。反応混合物を減圧蒸留して、無水酢酸を除去することにより、暗赤色の油状の物質を得た。該暗赤色の油状の物質に、メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル８０ｍｌを加えて、その後、β−フェネチルアミン３．４４ｇを滴下して加えた。滴下後、反応混合物を室温で４時間反応させた。この反応混合物に、無水酢酸１４．７６ｇ、トリエチルアミン２．９０ｇ、及び酢酸ナトリウム１．１０ｇを順にさらに加えて、次いで還流させながら４時間反応させた。反応後の溶液を冷却し、水１５０ｍｌを加えた。その後、この反応溶液を、ＮａＯＨ水溶液を用いて、ｐＨを７〜８に調整した。水層を分離し、この分離した水層を、メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル５０ｍｌを用いて抽出した。そして、有機層を、水４０ｍｌを用いて２度洗浄して、無水硫酸マグネシウムを用いて乾燥し、濾過及び濃縮して、暗赤色の油状の物質を得た。該暗赤色の油状の物質を、メタノールを用いて再結晶して、固体８．１０ｇを得た（収率：９２．３％，ＨＰＬＣ純度：９８．５％，ｍｐ７８．３〜７８．５℃）。
【００４４】
1H-NMR(CDCl3)δ: 2.85(m, 2H), 3.37(s, 4H), 3.58(s, 2H), 3.99(m, 2H), 7.25(m, 5H), 7.31(m, 5H); MS(ESI) m/z: 309.16(M+1)。
【００４５】
実施例５：４−ベンジル−１−フェネチル−ピペラジン−２，６−ジオン（式ＩＶの化合物）の製造
２５０ｍｌの反応フラスコに、Ｎ−ベンジルイミノ二酢酸（式Ｉの化合物）６．５ｇ及び無水酢酸２３．３０ｇを順に加えて、１２０〜１３０℃で２０分間反応させ、その後冷却した。反応混合物を減圧蒸留して、無水酢酸を除去することにより、暗赤色の油状の物質を得た。該暗赤色の油状の物質に、アセトン１５０ｍｌを加えて、その後、β−フェネチルアミン３．５３ｇを滴下して加えた。滴下後、反応混合物を室温で１時間攪拌した。この反応混合物に、無水酢酸１５．０８ｇ及びジ（イソプロピル）エチルアミン３．９０ｇを順にさらに加えて、次いで還流させながら４時間反応させた。反応後の混合物を冷却及び濃縮して、その後、その残留物に、酢酸エチル１００ｍｌ及び水１００ｍｌを加えた。層分離するまで攪拌し、有機層を、水４０ｍｌを用いて２度洗浄して、無水硫酸マグネシウムを用いて乾燥し、濾過及び濃縮して、黄色の油状の物質を得た。該黄色の油状の物質を、メタノールを用いて再結晶して、固体８．３３ｇを得た（収率：９２．８％，ＨＰＬＣ純度：９８．７％）。
【００４６】
実施例６：４−ベンジル−１−フェネチル−ピペラジン−２，６−ジオン（式ＩＶの化合物）の製造
２５０ｍｌの反応フラスコに、Ｎ−ベンジルイミノ二酢酸（式Ｉの化合物）１０．０５ｇ及び無水酢酸３５．０ｇを順に加えて、９０〜１００℃で１５分間反応させ、その後冷却した。反応混合物を減圧蒸留して、酢酸及び無水酢酸を除去することにより、暗赤色の油状の物質を得た。該暗赤色の油状の物質を、氷浴中にて冷却し、その後、β−フェネチルアミン５．５ｇと酢酸イソプロピル１５０ｍｌとの混合物を滴下して加えた。滴下後、氷浴を撤去して、反応混合物を室温で１時間反応させた。反応後の混合物に、無水酢酸１１．５ｇ及びトリエチルアミン５．０ｇを順にさらに加えて、次いで６０℃で４時間反応させた。反応後の溶液を冷却し、水５０ｍｌを加えた。その後、この反応溶液を、炭酸カリウムを用いてｐＨが約８になるように調整した。水層を分離し、この分離した水層を、酢酸イソプロピル５０ｍｌを用いて抽出した。そして、有機層を混ぜ合わせて、水５０ｍｌを用いて２度洗浄し、濃縮して、暗赤色の油状の物質を得た。該暗赤色の油状の物質を、メタノールを用いて再結晶して、固体１２．７７ｇを得た（収率：９２．０％，ＨＰＬＣ純度：９９．３％）。
【００４７】
実施例７：４−ベンジル−１−フェネチル−ピペラジン−２，６−ジオン（式ＩＶの化合物）の製造
１Ｌの反応フラスコに、Ｎ−ベンジルイミノ二酢酸（式Ｉの化合物）６０ｇ及び無水酢酸２１０ｇを順に加えて、９０〜１００℃で４０分間反応させ、その後冷却した。反応混合物を減圧蒸留して、酢酸及び無水酢酸を除去することにより、暗赤色の油状の物質を得た。該暗赤色の油状の物質にアセトン３６０ｍｌを加え、その後、氷浴中にて冷却した。次いで、β−フェネチルアミン３３ｇを滴下して加えた。滴下後、氷浴を撤去して、反応混合物を室温で２時間反応させた。反応後の混合物に、無水酢酸１１０ｇ及びトリエチルアミン３３ｇを順にさらに加えて、その後、還流させながら４時間反応させた。反応後の溶液を冷却して濃縮し、次いでその残留物に、水１５０ｍｌ及び酢酸エチル３５０ｍｌを加えた。この反応溶液を、水酸化ナトリウム水溶液を用いてｐＨを８に調整した。水層を分離し、この分離した水層を、酢酸エチル５０ｍｌを用いて抽出した。そして、有機層を混ぜ合わせて、水１５０ｍｌを用いて３度洗浄し、濃縮して、暗赤色の油状の物質を得た。該暗赤色の油状の物質を、メタノールを用いて再結晶して、固体７６．２５ｇを得た（収率：９２．０％，ＨＰＬＣ純度：９９．５％）。
【００４８】
実施例８：４−ベンジル−１−フェネチル−ピペラジン−２，６−ジオン（式ＩＶの化合物）の製造
５００ｍｌの反応フラスコに、Ｎ−ベンジルイミノ二酢酸（式Ｉの化合物）１８．０ｇ及び無水酢酸６３．０ｇを順に加えて、９０℃で１時間反応させ、その後冷却した。反応混合物を減圧蒸留して、酢酸及び無水酢酸を除去することにより、暗赤色の油状の物質を得た。該暗赤色の油状の物質を、氷浴中にて冷却し、その後、β−フェネチルアミン９．９ｇとトルエン１６０ｍｌとの混合物を滴下して加えた。滴下後、氷浴を撤去して、反応混合物を室温で１時間反応させた。反応後の混合物に、無水酢酸３０．０ｇ及びトリエチルアミン９．８ｇを順にさらに加えて、その後、５０℃で５時間反応させた。反応後の溶液を冷却し、水１００ｍｌを加えた。その後、この反応溶液を、炭酸カリウムを用いてｐＨが約８になるように調整した。水層を分離し、この分離した水層を、トルエン５０ｍｌを用いて抽出した。そして、有機層を混ぜ合わせて、水５０ｍｌを用いて２度洗浄し、濃縮して、暗赤色の油状の物質を得た。該暗赤色の油状の物質を、メタノールを用いて再結晶して、固体２２．８７ｇを得た（収率：９２．０％，ＨＰＬＣ純度：９９．１％）。
【００４９】
実施例９：４−ベンジル−１−フェネチル−ピペラジン−２，６−ジオン（式ＩＶの化合物）の製造
５００ｍｌの反応フラスコに、Ｎ−ベンジルイミノ二酢酸（式Ｉの化合物）２０．９ｇ及び無水酢酸７６．０ｇを順に加えて、９０℃で１時間反応させ、その後冷却した。反応混合物を減圧蒸留して、酢酸及び無水酢酸を除去することにより、暗赤色の油状の物質を得た。該暗赤色の油状の物質を、氷浴中にて冷却し、その後、β−フェネチルアミン１１．５ｇと酢酸エチル１８０ｍｌとの混合物を滴下して加えた。滴下後、氷浴を撤去して、反応混合物を室温で１時間反応させた。反応後の混合物に、無水酢酸３８．０ｇ及びトリエチルアミン１１．４ｇを順にさらに加えて、その後、５５℃で４時間反応させた。反応後の溶液を冷却し、水１５０ｍｌを加えた。その後、この反応溶液を、炭酸カリウムを用いてｐＨが約８になるように調整した。水層を分離し、この分離した水層を、酢酸エチル５０ｍｌを用いて抽出した。そして、有機層を混ぜ合わせて、水５０ｍｌを用いて２度洗浄し、濃縮して、暗赤色の油状の物質を得た。該暗赤色の油状の物質を、メタノールを用いて再結晶して、固体２６．８５ｇを得た（収率：９３．０％，ＨＰＬＣ純度：９９．２％）。
【００５０】
実施例１０：４−ベンジル−１−フェネチル−ピペラジン−２，６−ジオン（式ＩＶの化合物）の製造
２５０ｍｌの反応フラスコに、Ｎ−ベンジルイミノ二酢酸（式Ｉの化合物）５．５ｇ及び無水酢酸２０．０ｇを順に加えて、１２０〜１３０℃で２０分間反応させ、その後冷却した。反応混合物を減圧蒸留して、無水酢酸を除去することにより、暗赤色の油状の物質を得た。該暗赤色の油状の物質にアセトン１５０ｍｌを加え、その後、β−フェネチルアミン３．０ｇを滴下して加えた。滴下後、反応混合物を室温で１時間攪拌した。この反応混合物に、無水トリフルオロ酢酸２０．０ｇ及びピリジン２．４ｇを順にさらに加えて、次いで還流させながら４時間反応させた。反応後の混合物を冷却及び濃縮して、その後、その残留物に、酢酸エチル１００ｍｌ及び水１００ｍｌを加えた。そして、この反応溶液を、炭酸カリウムを用いてｐＨが約８になるように調整した。水層を分離し、この分離した水層を、酢酸エチル５０ｍｌを用いて抽出した。そして、有機層を混ぜ合わせて、水４０ｍｌを用いて２度洗浄した。その後、無水硫酸マグネシウムを用いて乾燥し、濾過及び濃縮して、黄色の油状の物質を得た。該黄色の油状の物質を、メタノールを用いて再結晶して、固体７．０５ｇを得た（収率：９２．６％，ＨＰＬＣ純度：９８．６％）。
【００５１】
実施例１１：４−ベンジル−１−フェネチル−ピペラジン−２，６−ジオン（式ＩＶの化合物）の製造
２５０ｍｌの反応フラスコに、Ｎ−ベンジルイミノ二酢酸（式Ｉの化合物）１０．０ｇ及び無水酢酸３５．０ｇを順に加えて、９０〜１００℃で１５分間反応させ、その後冷却した。反応混合物を減圧蒸留して、酢酸及び無水酢酸を除去することにより、暗赤色の油状の物質を得た。該暗赤色の油状の物質を、氷浴中にて冷却し、その後、β−フェネチルアミン５．５ｇと酢酸エチル１５０ｍｌとの混合物を滴下して加えた。滴下後、氷浴を撤去して、反応混合物を室温で１時間反応させた。反応後の混合物に、塩化オキサリル８．５ｇ及びトリエチルアミン５．０ｇを順にさらに加えて、その後、６０℃で４時間反応させた。反応後の溶液を冷却し、水５０ｍｌを加えた。その後、この反応溶液を、重炭酸ナトリウム飽和水溶液を用いてｐＨが約８になるように調整した。水層を分離し、この分離した水層を、酢酸エチル５０ｍｌを用いて抽出した。そして、有機層を混ぜ合わせて、水５０ｍｌを用いて２度洗浄し、濃縮して、暗赤色の油状の物質を得た。該暗赤色の油状の物質を、メタノールを用いて再結晶して、固体１２．５８ｇを得た（収率：９１．１％，ＨＰＬＣ純度：９８．７％）。
【００５２】
実施例１２：４−ベンジル−１−フェネチル−ピペラジン−２，６−ジオン（式ＩＶの化合物）の製造
２５０ｍｌの反応フラスコに、Ｎ−ベンジルイミノ二酢酸（式Ｉの化合物）１０．０ｇ及び無水酢酸３５．０ｇを順に加えて、９０〜１００℃で１５分間反応させ、その後冷却した。反応混合物を減圧蒸留して、酢酸及び無水酢酸を除去することにより、暗赤色の油状の物質を得た。該暗赤色の油状の物質を、氷浴中にて冷却し、その後、β−フェネチルアミン５．５ｇと酢酸エチル１５０ｍｌとの混合物を滴下して加えた。滴下後、氷浴を撤去して、反応混合物を室温で１時間反応させた。反応後の混合物に、トリホスゲン１５．０ｇ及びトリエチルアミン５．０ｇを順にさらに加えて、その後、６０℃で４時間反応させた。反応後の溶液を冷却し、水５０ｍｌを加えた。その後、この反応溶液を、重炭酸ナトリウム飽和水溶液を用いてｐＨが約８になるように調整した。水層を分離し、この分離した水層を、酢酸エチル５０ｍｌを用いて抽出した。そして、有機層を混ぜ合わせて、水５０ｍｌを用いて２度洗浄し、濃縮して、暗赤色の油状の物質を得た。該暗赤色の油状の物質を、メタノールを用いて再結晶して、固体１２．６４ｇを得た（収率：９１．５％，ＨＰＬＣ純度：９８．４％）。
【００５３】
実施例１３：４−ベンジル−１−フェネチル−ピペラジン−２，６−ジオン（式ＩＶの化合物）の製造
２５０ｍｌの反応フラスコに、Ｎ−ベンジルイミノ二酢酸（式Ｉの化合物）１０．０ｇ及び無水酢酸３５．０ｇを順に加えて、９０〜１００℃で１５分間反応させ、その後冷却した。反応混合物を減圧蒸留して、酢酸及び無水酢酸を除去することにより、暗赤色の油状の物質を得た。該暗赤色の油状の物質を、氷浴中にて冷却し、その後、β−フェネチルアミン５．５ｇと酢酸イソプロピル１５０ｍｌとの混合物を滴下して加えた。滴下後、氷浴を撤去して、反応混合物を室温で１時間反応させた。反応後の混合物に、無水酢酸１１．５ｇ及びピリジン４．０ｇを順にさらに加えて、その後、６０℃で４時間反応させた。反応後の溶液を冷却し、水５０ｍｌを加えた。その後、この反応溶液を、炭酸カリウムを用いてｐＨが約８になるように調整した。水層を分離し、この分離した水層を、酢酸イソプロピル５０ｍｌを用いて抽出した。そして、有機層を混ぜ合わせて、水５０ｍｌを用いて２度洗浄し、濃縮して、暗赤色の油状の物質を得た。該暗赤色の油状の物質を、メタノールを用いて再結晶して、固体１２．５７ｇを得た（収率：９１．０％，ＨＰＬＣ純度：９９．５％）。
【００５４】
実施例１４：４−ベンジル−１−フェネチル−ピペラジン−２，６−ジオン（式ＩＶの化合物）の製造
２５０ｍｌの反応フラスコに、Ｎ−ベンジルイミノ二酢酸（式Ｉの化合物）１０．０ｇ及び無水酢酸３５．０ｇを順に加えて、９０〜１００℃で１５分間反応させ、その後冷却した。反応混合物を減圧蒸留して、酢酸及び無水酢酸を除去することにより、暗赤色の油状の物質を得た。該暗赤色の油状の物質を、氷浴中にて冷却し、その後、β−フェネチルアミン５．５ｇと酢酸イソプロピル１５０ｍｌとの混合物を滴下して加えた。滴下後、氷浴を撤去して、反応混合物を室温で１時間反応させた。反応後の混合物に、無水酢酸１１．５ｇ及びイミダゾール３．３６ｇを順にさらに加えて、その後、６０℃で４時間反応させた。反応後の溶液を冷却し、水５０ｍｌを加えた。その後、この反応溶液を、炭酸カリウムを用いてｐＨが約８になるように調整した。水層を分離し、この分離した水層を、酢酸イソプロピル５０ｍｌを用いて抽出した。そして、有機層を混ぜ合わせて、水５０ｍｌを用いて２度洗浄し、濃縮して、暗赤色の油状の物質を得た。該暗赤色の油状の物質を、メタノールを用いて再結晶して、固体１２．６４ｇを得た（収率：９１．５％，ＨＰＬＣ純度：９９．３％）。
【００５５】
実施例１５：４−ベンジル−１−フェネチル−ピペラジン−２，６−ジオン（式ＩＶの化合物）の製造
２５０ｍｌの反応フラスコに、Ｎ−ベンジルイミノ二酢酸（式Ｉの化合物）１０．０ｇ及び無水酢酸３５．０ｇを順に加えて、９０〜１００℃で１５分間反応させ、その後冷却した。反応混合物を減圧蒸留して、酢酸及び無水酢酸を除去することにより、暗赤色の油状の物質を得た。該暗赤色の油状の物質を、氷浴中にて冷却し、その後、β−フェネチルアミン５．５ｇと酢酸イソプロピル１５０ｍｌとの混合物を滴下して加えた。滴下後、氷浴を撤去して、反応混合物を室温で１時間反応させた。反応後の混合物に、無水酢酸１１．５ｇ及び酢酸ナトリウム４．０ｇを順にさらに加えて、その後、６０℃で４時間反応させた。反応後の溶液を冷却し、水５０ｍｌを加えた。その後、この反応溶液を、炭酸カリウムを用いてｐＨが約８になるように調整した。水層を分離し、この分離した水層を、酢酸イソプロピル５０ｍｌを用いて抽出した。そして、有機層を混ぜ合わせて、水５０ｍｌを用いて２度洗浄し、濃縮して、暗赤色の油状の物質を得た。該暗赤色の油状の物質を、メタノールを用いて再結晶して、固体１２．５７ｇを得た（収率：９１．０％，ＨＰＬＣ純度：９９．２％）。
【手続補正書】
【提出日】平成27年12月23日(2015.12.23)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式ＩＩＩの化合物、又は、該化合物の薬学的に許容可能な塩。
【化１】
2016527207.tif 000015
【請求項２】
式ＩＩＩの化合物の薬学的に許容可能な塩が、硫酸塩、塩酸塩、リン酸塩、酢酸塩、シュウ酸塩、ギ酸塩、硝酸塩、又はメシラートから選択され得ることを特徴とする請求項１記載の化合物。
【請求項３】
以下の工程を含む、請求項１記載の式ＩＩＩの化合物を製造する方法：
工程１．式Ｉの化合物と無水酢酸とを脱水反応させて、式ＩＩの化合物を得る；
工程２．非プロトン性有機溶媒の存在下において、式ＩＩの化合物とβ−フェネチルアミンとをアシル化反応させて、式ＩＩＩの化合物を得る。
【化２】
2016527207.tif 000016
【化３】
2016527207.tif 000017
【請求項４】
上記非プロトン性有機溶媒が、エーテル溶媒、芳香族炭化水素溶媒、炭化水素若しくはハロゲン化炭化水素溶媒、エステル溶媒、及びケトン溶媒から選択され得ることを特徴とする請求項３記載の方法。
【請求項５】
上記エーテル溶媒が、テトラヒドロフラン、エチルエーテル、１，２−ジメトキシエタン、メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル、及び２−メチルテトラヒドロフランから選択され、好ましくはメチルｔｅｒｔ−ブチルエーテルであり；
上記芳香族炭化水素溶媒が、ベンゼン、トルエン、エチルベンゼン、及びジメチルベンゼンから選択され、好ましくはトルエンであり；
上記炭化水素若しくはハロゲン化炭化水素溶媒が、ｎ−ヘキサン、シクロヘキサン、ｎ−ヘプタン、ジクロロメタン、トリクロロメタン、及びジクロロエタンから選択され；
上記エステル溶媒が、ギ酸メチル、ギ酸エチル、酢酸メチル、酢酸エチル、及び酢酸イソプロピルから選択され、好ましくは酢酸エチル又は酢酸イソプロピルであり；
上記ケトン溶媒が、アセトン、ブタノン、及びメチルイソブチルケトンから選択され、好ましくはアセトンである；ことを特徴とする請求項４記載の方法。
【請求項６】
上記工程２におけるアシル化反応の温度が、０〜１００℃であり、好ましくは５〜４０℃であることを特徴とする請求項３〜５のいずれか１項に記載の方法。
【請求項７】
式ＩＶの化合物を製造する方法であって、
非プロトン性有機溶媒中、脱水剤及びアルカリ性物質の存在下で、請求項Ｉ記載の式ＩＩＩの化合物を環化反応して式ＩＶの化合物を得ることを含む、方法。
【化４】
2016527207.tif 000018
【請求項８】
上記環化反応における脱水剤が、無水酢酸、無水プロピオン酸、無水トリフルオロ酢酸、塩化アセチル、プロピオニルクロリド、クロロアセチルクロリド、塩化オキサリル、ホスゲン、及びトリホスゲンから選択される１種以上の物質であり、好ましくは無水酢酸であることを特徴とする請求項７記載の方法。
【請求項９】
上記環化反応におけるアルカリ性物質が、トリエチルアミン、イミダゾール、ピリジン、２−メチルピリジン、２，６−ジメチルピリジン、４−ジメチルアミノピリジン、ピペリジン、１−メチルピペリジン、モルホリン、４−メチルモルホリン、キノリン、１−メチルピロリジン、ジイソプロピルアミン、ジメチルイソプロピルアミン、ジ（イソプロピル）エチルアミン、及び酢酸ナトリウムから選択される１種以上の物質であり、好ましくはトリエチルアミンであることを特徴とする請求項７又は８に記載の方法。
【請求項１０】
上記非プロトン性有機溶媒が、エーテル溶媒、芳香族炭化水素溶媒、炭化水素若しくはハロゲン化炭化水素溶媒、エステル溶媒、及びケトン溶媒から選択され；
上記エーテル溶媒が、テトラヒドロフラン、エチルエーテル、１，２−ジメトキシエタン、メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル、及び２−メチルテトラヒドロフランから選択され；
上記芳香族炭化水素溶媒が、ベンゼン、トルエン、エチルベンゼン、及びジメチルベンゼンから選択され；
上記炭化水素若しくはハロゲン化炭化水素溶媒が、ｎ−ヘキサン、シクロヘキサン、ｎ−ヘプタン、ジクロロメタン、トリクロロメタン、及びジクロロエタンから選択され；
上記エステル溶媒が、ギ酸メチル、ギ酸エチル、酢酸メチル、酢酸エチル、及び酢酸イソプロピルから選択され；
上記ケトン溶媒が、アセトン、ブタノン、及びメチルイソブチルケトンから選択され；
上記非プロトン性有機溶媒が、好ましくはアセトン、メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル、トルエン、酢酸エチル、又は酢酸イソプロピルから選択される；ことを特徴とする請求項７〜９のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１１】
上記環化反応の温度が、０〜１００℃であり、好ましくは４０〜８０℃であることを特徴とする請求項７〜１０のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１２】
抗住血吸虫薬プラジカンテルの製造における、請求項１記載の式ＩＩＩの化合物、又は、該化合物の薬学的に許容可能な塩の使用。
【国際調査報告】
2016527207.tif 000019
2016527207.tif 000020
2016527207.tif 000021
2016527207.tif 000022
2016527207.tif 000023
2016527207.tif 000024