(57)【要約】  本発明は、一般に式Ｉの化合物に関し、ヒト免疫不全ウイルス(ＨＩＶ)感染の処置のための組成物および方法を含む。本発明は、ＨＩＶのための新規阻害剤、そのような化合物を含む医薬組成物およびＨＩＶ感染の処置におけるこれらの化合物の使用方法を提供する。2016516692.tif 000179
2016516692.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉ
【化１】
2016516692.tif 000178
〔式中、
Ｒ１は水素またはアルキルであり；
Ｒ２は水素またはアルキルであり；
Ｒ３は水素、アルキルまたはハロであり；
Ｘ１はピロリル、フラニル、チエニル、ピラゾリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、イミダゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、トリアゾリル、オキサジアゾリルまたはチアジアゾリルであり；
Ｘ２はハロ、アルキル、ハロアルキル、アルコキシおよびハロアルコキシから選択される０〜３個の置換基で置換されていてよいベンジルであり；
Ｘ３はＯであるかまたは存在せず；
Ｘ４はアルキレンまたはアルケニレンであり；
Ｘ５はＯであるかまたは存在せず；
Ｘ６はアゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、ホモピペリジニル、ホモピペラジニルまたはホモモルホリニルであり、０〜３個のハロまたはアルキル置換基で置換されている。〕
の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項２】
Ｒ１がアルキルであり；Ｒ２がアルキルであり；Ｒ３が水素であり；Ｘ１がピラゾリル、オキサゾリルまたはチアゾリルであり；Ｘ２が存在しないかまたはハロ、アルキル、ハロアルキル、アルコキシおよびハロアルコキシから選択される０〜３個の置換基で置換されていてよいベンジルであり；Ｘ３はＯであるかまたは存在せず；Ｘ４はアルキレンまたはアルケニレンであり；Ｘ５はＯであるかまたは存在せず；Ｘ６はアゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、ホモピペリジニル、ホモピペラジニルまたはホモモルホリニルであり、０〜３個のハロまたはアルキル置換基で置換されている；請求項１に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項３】
Ｒ１がアルキルであり、Ｒ２がアルキルであり、Ｒ３が水素である、請求項１に記載の化合物。
【請求項４】
Ｘ１がピラゾリルである、請求項１に記載の化合物。
【請求項５】
Ｘ１がオキサゾリルである、請求項１に記載の化合物。
【請求項６】
Ｘ１がチアゾリルである、請求項１に記載の化合物。
【請求項７】
Ｘ４がプロピレン、プロペニレン、ブチレン、ブテニレン、ペンチレン、ペンテニレン、ヘキシレンまたはヘキセニレンである、請求項１に記載の化合物。
【請求項８】
Ｘ６が０〜１個のアルキル置換基で置換されているピペリジニルである、請求項１に記載の化合物。
【請求項９】
次のものからなる群から選択される、請求項１に記載の化合物：
(２Ｓ)−２−(ｔｅｒｔ−ブトキシ)−２−[(２２Ｅ)−４,２６−ジメチル−２５−オキサ−３１−チア−１,５,７,８,１１−ペンタアザへキサシクロ[２４.２.２.１6,9.１10,13.０2,7.０15,20]ドトリアコンタ−２,４,６(３２),８,１０,１２,１５(２０),１６,１８,２２−デカエン−３−イル]酢酸；
(２Ｓ)−２−(ｔｅｒｔ−ブトキシ)−２−[(２３Ｚ)−４,２７−ジメチル−２６−オキサ−３２−チア−１,５,７,８,１１−ペンタアザへキサシクロ[２５.２.２.１6,9.１10,13.０2,7.０15,20]トリトリアコンタ−２,４,６(３３),８,１０,１２,１５(２０),１６,１８,２３−デカエン−３−イル]酢酸；
(２Ｓ)−２−(ｔｅｒｔ−ブトキシ)−２−[(２２Ｅ)−４,２６−ジメチル−２５−オキサ−３２−チア−１,５,７,８,１１−ペンタアザへキサシクロ[２４.２.２.１6,9.１10,13.１15,19.０2,7]トリトリアコンタ−２,４,６(３３),８,１０,１２,１５(３１),１６,１８,２２−デカエン−３−イル]酢酸；
(２Ｓ)−２−(ｔｅｒｔ−ブトキシ)−２−{４,２６−ジメチル−２５−オキサ−３２−チア−１,５,７,８,１１−ペンタアザへキサシクロ[２４.２.２.１6,9.１10,13.１15,19.０2,7]トリトリアコンタ−２,４,６(３３),８,１０,１２,１５(３１),１６,１８−ノナエン−３−イル}酢酸；
(２Ｓ)−２−(ｔｅｒｔ−ブトキシ)−２−{４,２７−ジメチル−２１,２６−ジオキサ−３２−チア−１,５,７,８,１１−ペンタアザへキサシクロ[２５.２.２.１6,9.１10,13.０2,7.０15,20]トリトリアコンタ−２,４,６(３３),８,１０,１２,１５(２０),１６,１８−ノナエン−３−イル}酢酸；
(２Ｓ)−２−(ｔｅｒｔ−ブトキシ)−２−{４,２７−ジメチル−２１,２６,３２−トリオキサ−１,５,７,８,１１−ペンタアザへキサシクロ[２５.２.２.１6,9.１10,13.０2,7.０15,20]トリトリアコンタ−２,４,６(３３),８,１０,１２,１５(２０),１６,１８−ノナエン−３−イル}酢酸；
(２Ｓ)−２−(ｔｅｒｔ−ブトキシ)−２−[(２３Ｚ)−４,２７−ジメチル−２１,２６−ジオキサ−３２−チア−１,５,７,８,１１−ペンタアザへキサシクロ[２５.２.２.１6,9.１10,13.０2,7.０15,20]トリトリアコンタ−２,４,６(３３),８,１０,１２,１５(２０),１６,１８,２３−デカエン−３−イル]酢酸；
(２Ｓ)−２−(ｔｅｒｔ−ブトキシ)−２−[(２４Ｅ)−４,２８−ジメチル−２１,２７−ジオキサ−３３−チア−１,５,７,８,１１−ペンタアザへキサシクロ[２６.２.２.１6,9.１10,13.０2,7.０15,20]テトラトリアコンタ−２,４,６(３４),８,１０,１２,１５(２０),１６,１８,２４−デカエン−３−イル]酢酸；
(２Ｓ)−２−(ｔｅｒｔ−ブトキシ)−２−{４,２８−ジメチル−２１,２７−ジオキサ−３３−チア−１,５,７,８,１１−ペンタアザへキサシクロ[２６.２.２.１6,9.１10,13.０2,7.０15,20]テトラトリアコンタ−２,４,６(３４),８,１０,１２,１５(２０),１６,１８−ノナエン−３−イル}酢酸；
(２Ｓ)−２−(ｔｅｒｔ−ブトキシ)−２−[(２３Ｅ)−４,２７−ジメチル−２１,２６,３２−トリオキサ−１,５,７,８,１１−ペンタアザへキサシクロ[２５.２.２.１6,9.１10,13.０2,7.０15,20]トリトリアコンタ−２,４,６(３３),８,１０,１２,１５(２０),１６,１８,２３−デカエン−３−イル]酢酸；
(２Ｓ)−２−(ｔｅｒｔ−ブトキシ)−２−[(２２Ｒ)−４,２２,２８−トリメチル−２１,２７−ジオキサ−３３−チア−１,５,７,８,１１−ペンタアザへキサシクロ[２６.２.２.１6,9.１10,13.０2,7.０15,20]テトラトリアコンタ−２,４,６(３４),８,１０,１２,１５(２０),１６,１８−ノナエン−３−イル]酢酸；
(２Ｓ)−２−(ｔｅｒｔ−ブトキシ)−２−[(２３Ｅ,２５Ｅ)−４,２７−ジメチル−３２−チア−１,５,７,８,１１−ペンタアザへキサシクロ[２５.２.２.１6,9.１10,13.０2,7.０15,20]トリトリアコンタ−２,４,６(３３),８,１０,１２,１５(２０),１６,１８,２３,２５−ウンデカエン−３−イル]酢酸；
(２Ｓ)−２−(ｔｅｒｔ−ブトキシ)−２−[(２５Ｅ)−４,２７−ジメチル−３２−チア−１,５,７,８,１１−ペンタアザへキサシクロ[２５.２.２.１6,9.１10,13.０2,7.０15,20]トリトリアコンタ−２,４,６(３３),８,１０,１２,１５(２０),１６,１８,２５−デカエン−３−イル]酢酸；
(２Ｓ)−２−(ｔｅｒｔ−ブトキシ)−２−{４,２７−ジメチル−３２−チア−１,５,７,８,１１−ペンタアザへキサシクロ[２５.２.２.１6,9.１10,13.０2,7.０15,20]トリトリアコンタ−２,４,６(３３),８,１０,１２,１５(２０),１６,１８−ノナエン−３−イル}酢酸；
(２Ｓ)−２−(ｔｅｒｔ−ブトキシ)−２−[(２５Ｅ)−１８−フルオロ−４,２７−ジメチル−３２−チア−１,５,７,８,１１−ペンタアザへキサシクロ[２５.２.２.１6,9.１10,13.０2,7.０15,20]トリトリアコンタ−２,４,６(３３),８,１０,１２,１５(２０),１６,１８,２５−デカエン−３−イル]酢酸；
(２Ｓ)−２−(ｔｅｒｔ−ブトキシ)−２−[(２４Ｅ)−１８−フルオロ−４,２６−ジメチル−３１−チア−１,５,７,８,１１−ペンタアザへキサシクロ[２４.２.２.１6,9.１10,13.０2,7.０15,20]ドトリアコンタ−２,４,６(３２),８,１０,１２,１５(２０),１６,１８,２４−デカエン−３−イル]酢酸；
(２Ｓ)−２−(ｔｅｒｔ−ブトキシ)−２−[(２３Ｅ)−１８−フルオロ−４,２７−ジメチル−３２−チア−１,５,７,８,１１−ペンタアザへキサシクロ[２５.２.２.１6,9.１10,13.０2,7.０15,20]トリトリアコンタ−２,４,６(３３),８,１０,１２,１５(２０),１６,１８,２３−デカエン−３−イル]酢酸；
(２Ｓ)−２−(ｔｅｒｔ−ブトキシ)−２−[(２３Ｅ)−１８−フルオロ−４,２６−ジメチル−３１−チア−１,５,７,８,１１−ペンタアザへキサシクロ[２４.２.２.１6,9.１10,13.０2,7.０15,20]ドトリアコンタ−２,４,６(３２),８,１０,１２,１５(２０),１６,１８,２３−デカエン−３−イル]酢酸；
(２Ｓ)−２−(ｔｅｒｔ−ブトキシ)−２−[(２２Ｒ,２４Ｅ)−１８−フルオロ−４,２２,２８−トリメチル−２１−オキサ−３３−チア−１,５,７,８,１１−ペンタアザへキサシクロ[２６.２.２.１6,9.１10,13.０2,7.０15,20]テトラトリアコンタ−２,４,６(３４),８,１０,１２,１５(２０),１６,１８,２４−デカエン−３−イル]酢酸；
(２Ｓ)−２−(ｔｅｒｔ−ブトキシ)−２−[(２２Ｒ,２４Ｚ)−１８−フルオロ−４,２２,２８−トリメチル−２１−オキサ−３３−チア−１,５,７,８,１１−ペンタアザへキサシクロ[２６.２.２.１6,9.１10,13.０2,7.０15,20]テトラトリアコンタ−２,４,６(３４),８,１０,１２,１５(２０),１６,１８,２４−デカエン−３−イル]酢酸；
(２Ｓ)−２−(ｔｅｒｔ−ブトキシ)−２−[(２３Ｅ)−１７−フルオロ−４,２７−ジメチル−３２−チア−１,５,７,８,１１−ペンタアザへキサシクロ[２５.２.２.１6,9.１10,13.０2,7.０15,20]トリトリアコンタ−２,４,６(３３),８,１０,１２,１５(２０),１６,１８,２３−デカエン−３−イル]酢酸；
(２Ｓ)−２−(ｔｅｒｔ−ブトキシ)−２−[(２３Ｚ)−１７−フルオロ−４,２７−ジメチル−３２−チア−１,５,７,８,１１−ペンタアザへキサシクロ[２５.２.２.１6,9.１10,13.０2,7.０15,20]トリトリアコンタ−２,４,６(３３),８,１０,１２,１５(２０),１６,１８,２３−デカエン−３−イル]酢酸；
(２Ｓ)−２−(ｔｅｒｔ−ブトキシ)−２−[(２３Ｅ)−１７−フルオロ−４,２６−ジメチル−３１−チア−１,５,７,８,１１−ペンタアザへキサシクロ[２４.２.２.１6,9.１10,13.０2,7.０15,20]ドトリアコンタ−２,４,６(３２),８,１０,１２,１５(２０),１６,１８,２３−デカエン−３−イル]酢酸；
(２Ｓ)−２−(ｔｅｒｔ−ブトキシ)−２−[(２３Ｅ)−４,２７−ジメチル−２１−オキサ−３２−チア−１,５,７,８,１１−ペンタアザへキサシクロ[２５.２.２.１6,9.１10,13.０2,7.０15,20]トリトリアコンタ−２,４,６(３３),８,１０,１２,１５(２０),１６,１８,２３−デカエン−３−イル]酢酸；
(２Ｓ)−２−(ｔｅｒｔ−ブトキシ)−２−{４,２７−ジメチル−２１,２６−ジオキサ−１,５,７,８,１０,１１−ヘキサアザへキサシクロ[２５.２.２.１6,9.１10,13.０2,7.０15,20]トリトリアコンタ−２,４,６(３３),８,１１,１３(３２),１５(２０),１６,１８−ノナエン−３−イル}酢酸；
(２Ｓ)−２−(ｔｅｒｔ−ブトキシ)−２−[(２３Ｅ)−４,２７−ジメチル−２１,２６−ジオキサ−１,５,７,８,１０,１１−ヘキサアザへキサシクロ[２５.２.２.１6,9.１10,13.０2,7.０15,20]トリトリアコンタ−２,４,６(３３),８,１１,１３(３２),１５(２０),１６,１８,２３−デカエン−３−イル]酢酸；
(２Ｓ)−２−(ｔｅｒｔ−ブトキシ)−２−[(２３Ｅ)−１９−フルオロ−４,２７−ジメチル−２１,２６−ジオキサ−１,５,７,８,１０,１１−ヘキサアザへキサシクロ[２５.２.２.１6,9.１10,13.０2,7.０15,20]トリトリアコンタ−２,４,６(３３),８,１１,１３(３２),１５(２０),１６,１８,２３−デカエン−３−イル]酢酸；
(２Ｓ)−２−(ｔｅｒｔ−ブトキシ)−２−{１９−フルオロ−４,２７−ジメチル−２１,２６−ジオキサ−１,５,７,８,１０,１１−ヘキサアザへキサシクロ[２５.２.２.１6,9.１10,13.０2,7.０15,20]トリトリアコンタ−２,４,６(３３),８,１１,１３(３２),１５(２０),１６,１８−ノナエン−３−イル}酢酸；
(２Ｓ)−２−(ｔｅｒｔ−ブトキシ)−２−[(２３Ｅ)−１７−フルオロ−４,２７−ジメチル−２１,２６−ジオキサ−１,５,７,８,１０,１１−ヘキサアザへキサシクロ[２５.２.２.１6,9.１10,13.０2,7.０15,20]トリトリアコンタ−２,４,６(３３),８,１１,１３(３２),１５(２０),１６,１８,２３−デカエン−３−イル]酢酸；
(２Ｓ)−２−(ｔｅｒｔ−ブトキシ)−２−{１７−フルオロ−４,２７−ジメチル−２１,２６−ジオキサ−１,５,７,８,１０,１１−ヘキサアザへキサシクロ[２５.２.２.１6,9.１10,13.０2,7.０15,20]トリトリアコンタ−２,４,６(３３),８,１１,１３(３２),１５(２０),１６,１８−ノナエン−３−イル}酢酸；
(２Ｓ)−２−(ｔｅｒｔ−ブトキシ)−２−[(２４Ｅ)−４,２８−ジメチル−２１,２７−ジオキサ−１,５,７,８,１０,１１−ヘキサアザへキサシクロ[２６.２.２.１6,9.１10,13.０2,7.０15,20]テトラトリアコンタ−２,４,６(３４),８,１１,１３(３３),１５(２０),１６,１８,２４−デカエン−３−イル]酢酸；
(２Ｓ)−２−(ｔｅｒｔ−ブトキシ)−２−[(２４Ｚ)−４,２８−ジメチル−２１,２７−ジオキサ−１,５,７,８,１０,１１−ヘキサアザへキサシクロ[２６.２.２.１6,9.１10,13.０2,7.０15,20]テトラトリアコンタ−２,４,６(３４),８,１１,１３(３３),１５(２０),１６,１８,２４−デカエン−３−イル]酢酸；
(２Ｓ)−２−(ｔｅｒｔ−ブトキシ)−２−{４,２８−ジメチル−２１,２７−ジオキサ−１,５,７,８,１０,１１−ヘキサアザへキサシクロ[２６.２.２.１6,9.１10,13.０2,7.０15,20]テトラトリアコンタ−２,４,６(３４),８,１１,１３(３３),１５(２０),１６,１８−ノナエン−３−イル}酢酸；
(２Ｓ)−２−(ｔｅｒｔ−ブトキシ)−２−[(２４Ｅ)−４,２８−ジメチル−２１−オキサ−１,５,７,８,１０,１１−ヘキサアザへキサシクロ[２６.２.２.１6,9.１10,13.０2,7.０15,20]テトラトリアコンタ−２,４,６(３４),８,１１,１３(３３),１５(２０),１６,１８,２４−デカエン−３−イル]酢酸；
(２Ｓ)−２−(ｔｅｒｔ−ブトキシ)−２−[(２４Ｚ)−４,２８−ジメチル−２１−オキサ−１,５,７,８,１０,１１−ヘキサアザへキサシクロ[２６.２.２.１6,9.１10,13.０2,7.０15,20]テトラトリアコンタ−２,４,６(３４),８,１１,１３(３３),１５(２０),１６,１８,２４−デカエン−３−イル]酢酸；
(２Ｓ)−２−(ｔｅｒｔ−ブトキシ)−２−{４,２８−ジメチル−２１−オキサ−１,５,７,８,１０,１１−ヘキサアザへキサシクロ[２６.２.２.１6,9.１10,13.０2,7.０15,20]テトラトリアコンタ−２,４,６(３４),８,１１,１３(３３),１５(２０),１６,１８−ノナエン−３−イル}酢酸；
(２Ｓ)−２−(ｔｅｒｔ−ブトキシ)−２−[(２２Ｅ)−４,２６−ジメチル−２０−オキサ−１,５,７,８,１０,１１−ヘキサアザへキサシクロ[２４.２.２.１6,9.１10,13.１15,19.０2,7]トリトリアコンタ−２,４,６(３３),８,１１,１３(３２),１５(３１),１６,１８,２２−デカエン−３−イル]酢酸；
(２Ｓ)−２−(ｔｅｒｔ−ブトキシ)−２−[(２２Ｚ)−４,２６−ジメチル−２０−オキサ−１,５,７,８,１０,１１−ヘキサアザへキサシクロ[２４.２.２.１6,9.１10,13.１15,19.０2,7]トリトリアコンタ−２,４,６(３３),８,１１,１３(３２),１５(３１),１６,１８,２２−デカエン−３−イル]酢酸；
(２Ｓ)−２−(ｔｅｒｔ−ブトキシ)−２−{４,２６−ジメチル−２０−オキサ−１,５,７,８,１０,１１−ヘキサアザへキサシクロ[２４.２.２.１6,9.１10,13.１15,19.０2,7]トリトリアコンタ−２,４,６(３３),８,１１,１３(３２),１５(３１),１６,１８−ノナエン−３−イル}酢酸；
(２Ｓ)−２−(ｔｅｒｔ−ブトキシ)−２−{４,２７−ジメチル−２１−オキサ−１,５,７,８,１２,１３−ヘキサアザへキサシクロ[２５.２.２.１6,9.１10,13.０2,7.０15,20]トリトリアコンタ−２,４,６(３３),８,１０(３２),１１,１５(２０),１６,１８−ノナエン−３−イル}酢酸；および
４１
の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項１０】
治療量の請求項１に記載の化合物および薬学的に許容される担体を含む、ＨＩＶ感染の処置に有用な組成物
【請求項１１】
さらに治療有効量のヌクレオシドＨＩＶ逆転写酵素阻害剤、非ヌクレオシドＨＩＶ逆転写酵素阻害剤、ＨＩＶプロテアーゼ阻害剤、ＨＩＶ融合阻害剤、ＨＩＶ付着阻害剤、ＣＣＲ５阻害剤、ＣＸＣＲ４阻害剤、ＨＩＶ出芽または成熟阻害剤およびＨＩＶインテグラーゼ阻害剤からなる群から選択されるＡＩＤＳまたはＨＩＶ感染の処置に使用される少なくとも１種の他の薬剤および薬学的に許容される担体を含む、請求項１０に記載の組成物。
【請求項１２】
処置を必要とする患者に治療有効量の請求項１に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩を投与することを含む、ＨＩＶ感染の処置方法。
【請求項１３】
治療有効量のヌクレオシドＨＩＶ逆転写酵素阻害剤、非ヌクレオシドＨＩＶ逆転写酵素阻害剤、ＨＩＶプロテアーゼ阻害剤、ＨＩＶ融合阻害剤、ＨＩＶ付着阻害剤、ＣＣＲ５阻害剤、ＣＸＣＲ４阻害剤、ＨＩＶ出芽または成熟阻害剤およびＨＩＶインテグラーゼ阻害剤からなる群から選択されるＡＩＤＳまたはＨＩＶ感染の処置に使用される少なくとも１種の他の薬剤をさらに投与することを含む、請求項１２に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願の相互参照
本出願は、２０１３年３月１３日出願の米国特許仮出願番号６１／７７９,５８９に基づく優先権を主張し、これは引用によりその全体を本明細書に包含させる。
【背景技術】
【０００２】
発明の背景
本発明は、一般に、ヒト免疫不全ウイルス(ＨＩＶ)感染の処置のための化合物、組成物および方法に関する。本発明は、ＨＩＶのための新規阻害剤、そのような化合物を含む医薬組成物およびＨＩＶ感染の処置におけるこれらの化合物の使用方法に関する。
【０００３】
ヒト免疫不全ウイルス(ＨＩＶ)は、免疫系の破壊と生命を脅かす日和見感染症の制圧不能により特徴付けられる致死的疾患である後天性免疫不全症候群(ＡＩＤＳ)の病原因子とされている。最近の統計では、世界中で３３３０万もの多数の人々がこのウイルスに感染しているとされている(UNAIDS Report on the Global AIDS Epidemic 2010)。既感染者の数の多さに加えて、本ウイルスは拡散し続けている。１９９８年の推計では、単年度の新規感染者が６００万に近づいている。同年のＨＩＶおよびＡＩＤＳと関係する死者は約２５０万に達した。
【０００４】
現在、この感染に対して使用できる多数の抗ウイルス剤がある。これらの薬物は、標的とするウイルスタンパク質または作用機序に基づき、複数群に分類できる。具体的に、サキナビル、インジナビル、リトナビル、ネルフィナビル、アタザナビル、ダルナビル、アンプレナビル、ホスアンプレナビル、ロピナビルおよびチプラナビルは、ＨＩＶにより発現されるアスパルチルプロテアーゼの競合的阻害剤である。ジドブジン、ジダノシン、スタブジン、ラミブジン、ザルシタビン、エムトリシタビン、テノフォビルおよびアバカビルは、ウイルスｃＤＮＡ合成を停止させる基質模倣物として作用するヌクレオシ(チ)ド逆転写酵素阻害剤である。非ヌクレオシド逆転写酵素阻害剤であるネビラピン、デラビルジン、エファビレンツおよびエトラビリンは、非競合的(または不競合的)機構によりウイルスｃＤＮＡ合成を阻害する。エンフュービルタイドおよびマラビロクは、宿主細胞へのウイルス進入を阻害する。ＨＩＶインテグラーゼ阻害剤であるラルテグラビル(MK-0518、Isentress(登録商標))は、処置経験患者に対する使用が承認されており、このクラスの阻害剤群は、種々のＨＩＶ阻害剤群との組み合わせレジメンにおいて極めて有効である。
【０００５】
これらの薬物は、単独使用でもウイルス複製の低減に有効である。しかしながら、ウイルスが、単剤療法で使用された全ての既知薬物に対して容易に耐性を獲得するため、効果は一時的である。他方、組み合わせ治療は、多くの患者でウイルスの低減および耐性の出現の抑制の両方に極めて有効であることが証明されている。米国において、組み合わせ治療は広く利用可能であり、ＨＩＶによる死者数は劇的に減少している(Palella, F. J.; Delany, K. M.; Moorman, A. C.; Loveless, M. O.; Furher, J.; Satten, G. A.; Aschman, D. J.; Holmberg, S. D. N. Engl. J. Med. 1998, 338, 853-860)。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００６】
不運なことに、全ての患者がこの治療に応答する訳ではなく、多くが失敗している。事実、初期の試験では、有効な組合せの少なくとも１個の薬物が約３０〜５０％の患者で最終的に失敗している。処置失敗のほとんどの症例で、ウイルス耐性出現が原因である。他方、ウイルス耐性は、ウイルスポリメラーゼに関係する相対的に高いウイルス変異率と組み合わさった感染経過におけるＨＩＶ−１複製速度およびＨＩＶ感染個体による処方薬の服用順守の欠如が原因である。明らかに、新規抗ウイルス剤、特に既承認薬物に既に耐性であるウイルスに対して活性を有するものに対する需要がある。他の重要な要素は、多くの既承認薬物よりも改善された安全性とより容易な服用レジメンを含む。
【０００７】
ＨＩＶ複製を阻害する化合物は開示されている。ＷＯ２００７１３１３５０、ＷＯ２００９０６２２８５、ＷＯ２００９０６２２８８、ＷＯ２００９０６２２８９、ＷＯ２００９０６２３０８、ＷＯ２０１０１３００３４、ＷＯ２０１０１３０８４２、ＷＯ２０１１０１５６４１、ＷＯ２０１１０７６７６５、ＷＯ２０１２００３４９７、ＷＯ２０１２００３４９８、ＷＯ２０１２０３３７３５、ＷＯ２０１２０６５９６３およびＷＯ２０１２０６６４４２参照。
【課題を解決するための手段】
【０００８】
本発明は、技術的利点を提供し、例えば、化合物は新規であり、ＨＩＶの処置に有用である。さらに、本化合物は、例えば、その作用機序、結合、阻害有効性、標的選択性、溶解度、安全性プロファイルまたはバイオアベイラビリティの１個以上に関して、医薬使用のための利点を提供する。
【０００９】
発明の記載
本発明は、その薬学的に許容される塩を含む式Ｉの化合物、その医薬組成物およびＨＩＶインテグラーゼの阻害およびＨＩＶ感染者またはＡＩＤＳの処置におけるそれらの使用を包含する。
【００１０】
本発明の一つの面は、式Ｉ
【化１】
2016516692.tif 000003
〔式中、
Ｒ１は水素またはアルキルであり；
Ｒ２は水素またはアルキルであり；
Ｒ３は水素、アルキルまたはハロであり；
Ｘ１はピロリル、フラニル、チエニル、ピラゾリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、イミダゾリル、オキサゾリルまたはチアゾリルであり；
Ｘ２はハロ、アルキル、ハロアルキル、アルコキシおよびハロアルコキシから選択される０〜３個の置換基で置換されていてよいベンジルであり；
Ｘ３はＯであるかまたは存在せず；
Ｘ４はアルキレンまたはアルケニレンであり；
Ｘ５はＯであるかまたは存在せず；
Ｘ６はアゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、ホモピペリジニル、ホモピペラジニルまたはホモモルホリニルであり、０〜３個のハロまたはアルキル置換基で置換されている。〕
の化合物またはその薬学的に許容される塩である。
【００１１】
本発明の他の面は、Ｒ１がアルキルであり；Ｒ２がアルキルであり；Ｒ３が水素であり；Ｘ１がピラゾリル、オキサゾリルまたはチアゾリルであり；Ｘ２が存在しないかまたはハロ、アルキル、ハロアルキル、アルコキシおよびハロアルコキシから選択される０〜３個の置換基で置換されていてよいベンジルであり；Ｘ３がＯであるかまたは存在せず；Ｘ４はアルキレンまたはアルケニレンであり；Ｘ５はＯであるかまたは存在せず；Ｘ６がアゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、ホモピペリジニル、ホモピペラジニルまたはホモモルホリニルであり、０〜３個のハロまたはアルキル置換基で置換されている；式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩である。
【００１２】
本発明の他の面は、Ｒ１がアルキル、Ｒ２がアルキルおよびＲ３が水素である、式Ｉの化合物である。
【００１３】
本発明の他の面は、Ｘ１がピラゾリルである、式Ｉの化合物である。
本発明の他の面は、Ｘ１がオキサゾリルである、式Ｉの化合物である。
本発明の他の面は、Ｘ１がチアゾリルである、式Ｉの化合物である。
【００１４】
本発明の他の面は、Ｘ４がプロピレン、プロペニレン、ブチレン、ブテニレン、ペンチレン、ペンテニレン、ヘキシレンまたはヘキセニレンである、式Ｉの化合物である。
【００１５】
本発明の他の面は、Ｘ４がプロピレン、プロペニレン、ブチレン、ブテニレン、ペンチレンまたはペンテニレンである、式Ｉの化合物である。
【００１６】
本発明の他の面は、Ｘ６が０〜１個のアルキル置換基で置換されているピペリジニルである、式Ｉの化合物である。
【００１７】
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４、Ｘ５およびＸ６を含む可変置換基の任意のそれぞれの場合の範囲は、他の場合の可変置換基の範囲如何と関わりなく使用できる。
【００１８】
特に断らない限り、これらの用語は次の意味を有する。“アルキル”は、１〜６個の炭素からなる直鎖または分枝鎖アルキル基を含む。“アルケニル”は、２〜６個の炭素からなり、少なくとも１個の二重結合を有する直鎖または分枝鎖アルキル基を意味する。“アルキレン”は、１〜６個の炭素からなる直鎖または分枝鎖二価アルキル基を意味する。“アルケニレン”は、２〜６個の炭素からなり、少なくとも１個の二重結合を有する直鎖または分枝鎖二価アルケン基を意味する。“シクロアルキル”は、３〜７個の炭素からなる単環式環系を意味する。“ヒドロキシアルキル”、“アルコキシ”および置換アルキル部分を有する他の用語は、アルキル部分について１〜６個の炭素原子からなる直鎖または分枝鎖異性体を意味する。“ハロ”はフルオロ、クロロ、ブロモおよびヨードを含む。“ハロ”は、ハロで、例えば、“ハロアルキル”および“ハロアルコキシ”、“ハロフェニル”および“ハロフェノキシ”で定義した置換基でモノハロ置換から過ハロ置換された全てのハロゲン化異性体を含む。“アリール”は、炭素環式およびヘテロ環式芳香族置換基を含む。複数環系(例えば二環式環系)上の種々の位置に結合することが化学式で示されている置換基は、結合することが示される環に結合することを意図する。確固に入れたおよび多数の確固に入れた用語は、当業者に結合関係を明示することを意図する。例えば、((Ｒ)アルキル)のような用語は、さらに置換基Ｒで置換されているアルキル置換基を意味する。
【００１９】
本発明は、化合物の全ての薬学的に許容される塩形態を含む。薬学的に許容される塩は、カウンターイオンが、化合物の生理学的活性または毒性に顕著に寄与せず、薬理学的等価物として機能するようなものである。これらの塩は、市販の試薬を用いて、通常の有機技術に従い製造できる。いくつかのアニオン性塩形態は、酢酸塩、アシストラート、ベシル酸塩、臭化物、塩化物、クエン酸塩、フマル酸塩、グルクロン酸塩、臭化水素酸塩、塩酸塩、ヨウ化水素酸塩、ヨウ化物、乳酸塩、マレイ酸塩、メシル酸塩、硝酸塩、パモ酸塩、リン酸塩、コハク酸塩、硫酸塩、酒石酸塩、トシル酸塩およびキシナホ酸塩を含む。いくつかのカチオン性塩形態は、アンモニウム、アルミニウム、ベンザチン、ビスマス、カルシウム、コリン、ジエチルアミン、ジエタノールアミン、リチウム、マグネシウム、メグルミン、４−フェニルシクロヘキシルアミン、ピペラジン、カリウム、ナトリウム、トロメタミンおよび亜鉛を含む。
【００２０】
本発明の化合物のいくつかは、立体異性形態で存在する。本発明は、エナンチオマーおよびジアステレオマーを含む、化合物の全ての立体異性形態を含む。立体異性体の製造法および分割法は当分野で知られる。本発明は、化合物の全ての互変異性形態を含む。本発明は、アトロプ異性体および回転異性体を含む。
【００２１】
本発明は、本化合物に存在する原子の全ての同位体を含むことを意図する。同位体は、同じ原子番号を有するが、質量数が異なる原子を含む。一般的例として、限定しないが、水素の同位体は重水素およびトリチウムを含む。炭素の同位体は１３Ｃおよび１４Ｃを含む。同位体標識した本発明の化合物は、一般に当業者に知られる慣用技術によりまたはここに記載するものに準じた方法により、他の点で用いた非標識反応材に変えて、適当な同位体標識した反応材を使用して製造できる。このような化合物は、例えば生物学的活性の測定における標準および反応材として、多様な潜在的用途を有し得る。安定な同位体の場合、このような化合は生物学的、薬理学的または薬物動態特性を好都合に修飾する可能性を有し得る。
【００２２】
生物学的方法
ＨＩＶ複製の阻害。ＮＬ４−３からのｎｅｆ遺伝子の部分をウミシイタケルシフェラーゼ遺伝子に置き換えた組み換えＮＬ−Ｒｌｕｃウイルスを構築した。ＮＬ−ＲＬｕｃウイルスを、ｐＮＬＲＬｕｃおよびｐＶＳＶｅｎｖの２個のプラスミドの同時トランスフェクションにより製造した。ｐＮＬＲＬｕｃは、ＰｖｕII部位でｐＵＣ１８にクローン化されたＮＬ−Ｒｌｕｃ  ＤＮＡを含み、一方ｐＶＳＶｅｎｖは、ＬＴＲプロモーターに結合したＶＳＶ  Ｇタンパク質のための遺伝子を含む。トランスフェクションを、２９３Ｔ細胞中、１：３比のｐＮＬＲＬｕｃ対ｐＶＳＶｅｎｖで、Invitrogen(Carlsbad, CA)からのLipofectAMINE PLUSキットを製造者の指示に従い使用して実施し、作製した偽型ウイルスをＭＴ−２細胞で力価測定した。感受性分析のために、力価測定したウイルスを使用して、化合物存在下でＭＴ−２細胞を感染させ、５日間のインキュベーション後、細胞を処理し、発現されたルシフェラーゼの量によりウイルス増殖を定量した。これは、ウイルス増殖の、その結果、試験化合物の抗ウイルス活性の定量のための単純かつ容易な方法を提供する。ルシフェラーゼを、Promega(Madison, WI)からのDual Luciferaseキットを使用して定量した。
【００２３】
化合物に対するウイルスの感受性を、化合物の連続希釈下のインキュベーションにより決定した。５０％有効濃度(ＥＣ５０)を、半有効等式からの外挿形を使用して使用して計算し、これは、(Ｆａ)＝１／[１＋(ＥＤ５０／薬物濃度)ｍ](Johnson VA, Byington RT. Infectivity Assay. In Techniques in HIV Research. ed. Aldovini A, Walker BD. 71-76. New York: Stockton Press.1990)であった。化合物の抗ウイルス活性を１０％ＦＢＳ、１５mg／ml  ヒト血清アルブミン／１０％ＦＢＳまたは４０％ヒト血清／５％ＦＢＳの３血清条件下で評価し、少なくとも２回の実験をＥＣ５０値の計算に使用した。結果を表１に示す。
【表１】
2016516692.tif 000004
【００２４】
医薬組成物および使用方法
本発明の化合物はＨＩＶ複製を阻害する。従って、本発明の他の面は、治療有効量の式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩を、薬学的に許容される担体と共に投与することを含む、ヒト患者におけるＨＩＶ感染の処置方法である。
【００２５】
本発明の他の面は、ＡＩＤＳまたはＨＩＶ感染の処置用医薬の製造における、式Ｉの化合物の使用である。
【００２６】
本発明の他の面は、治療有効量の式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩と、治療有効量のヌクレオシドＨＩＶ逆転写酵素阻害剤、非ヌクレオシドＨＩＶ逆転写酵素阻害剤、ＨＩＶプロテアーゼ阻害剤、ＨＩＶ融合阻害剤、ＨＩＶ付着阻害剤、ＣＣＲ５阻害剤、ＣＸＣＲ４阻害剤、ＨＩＶ出芽または成熟阻害剤およびＨＩＶインテグラーゼ阻害剤からなる群から選択されるＡＩＤＳまたはＨＩＶ感染の処置に使用される少なくとも１種の他の薬剤の投与を含む、ヒト患者におけるＨＩＶ感染の処置方法である。
【００２７】
本発明の他の面は、該薬剤がヌクレオシドＨＩＶ逆転写酵素阻害剤である、方法である。
本発明の他の面は、ヌクレオシドＨＩＶ逆転写酵素阻害剤がアバカビル、ジダノシン、エムトリシタビン、ラミブジン、スタブジン、テノフォビル、ザルシタビンおよびジドブジンまたはその薬学的に許容される塩からなる群から選択される、方法である。
【００２８】
本発明の他の面は、該薬剤が非ヌクレオシドＨＩＶ逆転写酵素阻害剤である、方法である。
【００２９】
本発明の他の面は、非ヌクレオシドＨＩＶ逆転写酵素阻害剤がデラビルジン、エファビレンツおよびネビラピンまたはその薬学的に許容される塩から選択される、方法である。
本発明の他の面は、薬剤がＨＩＶプロテアーゼ阻害剤である、方法である。
【００３０】
本発明の他の面は、ＨＩＶプロテアーゼ阻害剤がアンプレナビル、アタザナビル、インジナビル、ロピナビル、ネルフィナビル、リトナビル、サキナビルおよびホスアンプレナビルまたはその薬学的に許容される塩からなる群から選択される、方法である。
【００３１】
本発明の他の面は、薬剤がＨＩＶ融合阻害剤である、方法である。
本発明の他の面は、ＨＩＶ融合阻害剤がエンフュービルタイドまたはＴ−１２４９またはその薬学的に許容される塩である、方法である。
【００３２】
本発明の他の面は、該薬剤がＨＩＶ付着阻害剤である、方法である。
本発明の他の面は、該薬剤がＣＣＲ５阻害剤である、方法である。
【００３３】
本発明の他の面は、ＣＣＲ５阻害剤がＳｃｈ−Ｃ、Ｓｃｈ−Ｄ、ＴＡＫ−２２０、ＰＲＯ−１４０およびＵＫ−４２７,８５７またはその薬学的に許容される塩からなる群から選択される、方法である。
【００３４】
本発明の他の面は、薬剤がＣＸＣＲ４阻害剤である、方法である。
本発明の他の面は、ＣＸＣＲ４阻害剤がＡＭＤ−３１００またはその薬学的に許容される塩である、方法である。
【００３５】
本発明の他の面は、該薬剤がＨＩＶ出芽または成熟阻害剤である、方法である。
本発明の他の面は、出芽または成熟阻害剤がＰＡ−４５７またはその薬学的に許容される塩である、方法である。
本発明の他の面は、該薬剤がＨＩＶインテグラーゼ阻害剤である、方法である。
【００３６】
本発明の他の面は、治療有効量の式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩と、ヌクレオシドＨＩＶ逆転写酵素阻害剤、非ヌクレオシドＨＩＶ逆転写酵素阻害剤、ＨＩＶプロテアーゼ阻害剤、ＨＩＶ融合阻害剤、ＨＩＶ付着阻害剤、ＣＣＲ５阻害剤、ＣＸＣＲ４阻害剤、ＨＩＶ出芽または成熟阻害剤およびＨＩＶインテグラーゼ阻害剤からなる群から選択されるＡＩＤＳまたはＨＩＶ感染の処置に使用される少なくとも１種の他の薬剤および薬学的に許容される担体を含む、医薬組成物である。
【００３７】
本発明の他の面は、該薬剤がヌクレオシドＨＩＶ逆転写酵素阻害剤である、組成物である。
本発明の他の面は、ヌクレオシドＨＩＶトランスクリプターゼ阻害剤がアバカビル、ジダノシン、エムトリシタビン、ラミブジン、スタブジン、テノフォビル、ザルシタビンおよびジドブジンまたはその薬学的に許容される塩からなる群から選択される、組成物である。
【００３８】
本発明の他の面は、該薬剤が非ヌクレオシドＨＩＶ逆転写酵素阻害剤である、組成物である。
【００３９】
本発明の他の面は、非ヌクレオシドＨＩＶ逆転写酵素阻害剤がデラビルジン、エファビレンツおよびネビラピンまたはその薬学的に許容される塩からなる群から選択される、組成物である。
【００４０】
本発明の他の面は、該薬剤がＨＩＶプロテアーゼ阻害剤である、組成物である。
本発明の他の面は、ＨＩＶプロテアーゼ阻害剤がアンプレナビル、アタザナビル、インジナビル、ロピナビル、ネルフィナビル、リトナビル、サキナビルおよびホスアンプレナビルまたはその薬学的に許容される塩からなる群から選択される、組成物である。
【００４１】
本発明の他の面は、該薬剤がＨＩＶ融合阻害剤である、組成物である。
本発明の他の面は、ＨＩＶ融合阻害剤がエンフュービルタイドまたはＴ−１２４９またはその薬学的に許容される塩である、組成物である。
【００４２】
本発明の他の面は、該薬剤がＨＩＶ付着阻害剤である、組成物である。
本発明の他の面は、該薬剤がＣＣＲ５阻害剤である、組成物である。
【００４３】
本発明の他の面は、ＣＣＲ５阻害剤がＳｃｈ−Ｃ、Ｓｃｈ−Ｄ、ＴＡＫ−２２０、ＰＲＯ−１４０およびＵＫ−４２７,８５７またはその薬学的に許容される塩からなる群から選択される、組成物である。
【００４４】
本発明の他の面は、該薬剤がＣＸＣＲ４阻害剤である、組成物である。
本発明の他の面は、ＣＸＣＲ４阻害剤がＡＭＤ−３１００またはその薬学的に許容される塩である、組成物である。
【００４５】
本発明の他の面は、該薬剤がＨＩＶ出芽または成熟阻害剤である、組成物である。
本発明の他の面は、出芽または成熟阻害剤がＰＡ−４５７またはその薬学的に許容される塩である、組成物である。
本発明の他の面は、該薬剤がＨＩＶインテグラーゼ阻害剤である、組成物である。
【００４６】
式Ｉの化合物と、少なくとも１種の抗ＨＩＶ剤の投与をいう“組み合わせ”、“共投与”、“併用”および類似の用語は、これらの成分が、ＡＩＤＳおよびＨＩＶ感染の分野の実施者に理解される組み合わせ抗レトロウイルス剤療法または高活性抗レトロウイルス剤療法(ＨＡＡＲＴ)の一部であることを意味する。
【００４７】
“治療的有効”は、ＡＩＤＳおよびＨＩＶ感染の分野の実施者に理解される、意味のある患者利益を提供するために必要な薬剤の量を意味する。一般に、処置の目標は、ウイルス負荷の減少、免疫機能の回復および保存、クオリティ・オブ・ライフ改善およびＨＩＶ関連罹病率および死亡率低下である。
【００４８】
“患者”は、ＡＩＤＳおよびＨＩＶ感染の分野の実施者により理解されるＨＩＶウイルスに感染し、治療に適する人を意味する。
【００４９】
“処置”、“治療”、“レジメン”、“ＨＩＶ感染”、“ＡＲＣ”、“ＡＩＤＳ”および関連用語は、ＡＩＤＳおよびＨＩＶ感染の分野の実施者に理解されるとおり使用する。
【００５０】
本発明の化合物は、一般に治療有効量の式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩および薬学的に許容される担体を含む医薬組成物として投与され、慣用の添加物を含み得る。治療有効量は、意味のある患者利益を提供するのに必要な量である。薬学的に許容される担体は、許容される安全性プロファイルを有する慣用的に知られる担体である。組成物は、カプセル剤、錠剤、ロゼンジ剤および散剤ならびに液体懸濁液剤、シロップ剤、エリキシル剤および溶液剤を含む、全ての一般的固体および液体形態を含む。組成物は、慣用的製剤技術を使用して製造し、慣用的添加物(例えば結合剤および湿潤剤)および媒体(例えば水およびアルコール類)を一般に組成物のために使用する。例えば、Remington's Pharmaceutical Sciences, 17th edition, Mack Publishing Company, Easton, PA (1985)参照。
【００５１】
固体組成物は通常投与単位で製剤され、投与量あたり約１〜１０００mgの活性成分を提供する組成物が好ましい。投与量のいくつかの例は、１mg、１０mg、１００mg、２５０mg、５００mgおよび１０００mgである。一般に、他の抗レトロウイルス剤は、そのクラスで臨床的に使用される薬剤と類似の単位範囲で存在する。典型的に、これは０.２５〜１０００mg／単位である。
【００５２】
液体組成物は、通常投与単位範囲である。一般に、液体組成物は１〜１００mg／mLの単位投与量範囲である。投与量のいくつかの例は１mg／mL、１０mg／mL、２５mg／mL、５０mg／mLおよび１００mg／mLである。一般に、他の抗レトロウイルス剤は、そのクラスで臨床的に使用される薬剤と類似の単位範囲で存在する。典型的に、これは１〜１００mg／mLである。
【００５３】
本発明は、全ての慣用の投与方法を含み、経口および非経腸方法が好ましい。一般に、投与レジメンは、臨床的に使用される他の抗レトロウイルス剤に類似する。典型的に、１日投与量は、１日１〜１００mg／kg体重である。一般に、経口で多くの化合物が必要であり、非経腸では少ない。しかしながら、具体的投与レジメは、合理的な医学的判断を使用して、医師により決定される。
【００５４】
本発明は、化合物を組み合わせ治療で与える方法も包含する。すなわち、化合物を、ＡＩＤＳおよびＨＩＶ感染の処置に有用な他の薬剤と一緒に、しかし、別々に、使用できる。これらの薬剤のいくつかは、ＨＩＶ付着阻害剤、ＣＣＲ５阻害剤、ＣＸＣＲ４阻害剤、ＨＩＶ細胞融合阻害剤、ＨＩＶインテグラーゼ阻害剤、ＨＩＶヌクレオシド逆転写酵素阻害剤、ＨＩＶ非ヌクレオシド逆転写酵素阻害剤、ＨＩＶプロテアーゼ阻害剤、出芽および成熟阻害剤、免疫調節剤および抗感染剤を含む。これらの組み合わせ方法において、式Ｉの化合物は、一般に１日１〜１００mg／kg体重の１日量で、他の薬剤と共に投与する。他の薬剤は、一般に治療的に使用される量で投与する。しかしながら、具体的投与レジメは、合理的な医学的判断を使用して、医師により決定される。
【実施例】
【００５５】
合成方法
本発明の化合物は、次のスキームおよび具体的態様の章に示すものを含む、当分野で知られる種々の方法により製造できる。合成スキームにおいて示す構造番号付けおよび可変基番号付けは、特許請求の範囲または明細書の他の部分の構造または可変基番号付けと異なり、混乱してはならない。スキームにおける可変基は、本発明の化合物のいくつかをどのように製造するかを説明することのみを意図する。本発明は先の説明的例に限定されず、例はあらゆる点で制限的ではなく説明的と見なすべきであり、先の例ではなく添付する特許請求の範囲を参照すべきであり、請求の範囲と等価の意味および範囲に入る全ての変化は包含されると意図される。
【００５６】
スキームおよび実施例で使用する略語は、一般に当分野での慣例に従う。本明細書および実施例で使用する化学的略語は次の通りである。“ＫＨＭＤＳ”はカリウムビス(トリメチルシリル)アミドであり；“ＤＭＦ”はＮ,Ｎ−ジメチルホルムアミドであり；“ＨＡＴＵ”はＯ−(ｔ−アザベンゾトリアゾール−１−イル)−Ｎ,Ｎ,Ｎ’,Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェートであり、“ＭｅＯＨ”はメタノールであり；“Ａｒ”はアリールであり；“ＴＦＡ”はリフルオロ酢酸であり、“ＤＭＳＯ”はジメチルスルホキシドであり；“ｈ”は時間であり；“ｒｔ”は室温または保持時間(文脈により決定される)であり；“ｍｉｎ”は分であり；“ＥｔＯＡｃ”は酢酸エチルであり；“ＴＨＦ”はテトラヒドロフランであり；“Ｅｔ２Ｏ”はジエチルエーテルであり；“ＤＭＡＰ”は４−ジメチルアミノピリジンであり；“ＤＣＥ”は１,２−ジクロロエタンであり；“ＡＣＮ”はアセトニトリルであり；“ＤＭＥ”は１,２−ジメトキシエタンであり；“ＨＯＢｔ”は１−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物であり；“ＤＩＥＡ”はジイソプロピルエチルアミンである。
【００５７】
ここで使用する略語は、次のとおり定義する。“１×”は１回、“２×”は２回、“３×”は３回、“℃”は摂氏度、“eq”は当量、“ｇ”はグラム、“mg”はミリグラム、“Ｌ”はリットル、“mL”はミリリットル、“μL”はマイクロリットル、“Ｎ”は規定、“Ｍ”はモル濃度、“mmol”はミリモル濃度、“atm”は雰囲気、“psi”は平方インチあたりのポンド、“濃”は濃縮、“sat”または“sat'ｄ”は飽和、“ＭＷ”は分子量、“mp”は融点、“ee”はエナンチオマー過剰、“ＭＳ”または“Mass Spec”はマススペクトロメトリー、“ＥＳＩ”はエレクトロスプレーイオン化質量分析、“ＨＲ”は高解像度、“ＨＲＭＳ”は高解像度マススペクトロメトリー、“ＬＣＭＳ”は液体クロマトグラフィーマススペクトロメトリー、“ＨＰＬＣ”は高速液体クロマトグラフィー、“ＲＰ  ＨＰＬＣ”は逆相ＨＰＬＣ、“ＴＬＣ”または“ｔｌｃ”は薄層クロマトグラフィー、“ＮＭＲ”は核磁気共鳴スペクトロスコピー、“１Ｈ”はプロトン、“δ”はデルタ、“ｓ”は一重項、“ｄ”は二重項、“ｔ”は三重項、“ｑ”は四重項、“ｍ”は多重項、“ｂｒ”は幅広、“Hz”はヘルツおよび“α”、“β”、“Ｒ”、“Ｓ”、“Ｅ”および“Ｚ”は、当業者に周知の立体化学記号である。
【００５８】
ある化合物は、適当に置換されたヘテロ環Ｉ−１からスキームＩに従い合成でき、化合物Ｉ−１およびＩ−２は市販されているかまたは当分野で知られる反応により合成される。中間体Ｉ−３は当分野で知られる方法によりまたは下記実施例に示すとおり化合物Ｉ−１および化合物Ｉ−２を使用して製造できる。中間体Ｉ−３は、当業者に知られる条件を使用して中間体Ｉ−４に返還できる。中間体Ｉ−４は、デーヴィス酸化を含むが、これに限定されない当分野で知られる反応により、中間体Ｉ−５に酸化できる。中間体Ｉ−５は、デス・マーチン酸化を含むが、これに限定されない知られる条件により中間体Ｉ−６に酸化できる。中間体Ｉ−６は、触媒的キラルリガンドの存在下、既知の条件を使用してキラル中間体Ｉ−７に還元できる。中間体Ｉ−７は、酢酸３級ブチルおよび過塩素酸を含むが、これらに限定されない既知条件により、中間体Ｉ−８に変換できる。当分野で知られる条件を使用するアミンの中間体Ｉ−８へのカップリングにより、中間体Ｉ−９を提供できる。中間体Ｉ−９は、加水分解を含む、当分野で知られる条件により、中間体Ｉ−１０に変換できる。中間体Ｉ−１０は、当分野で周知の方法により、中間体Ｉ−１１に変換できる。中間体Ｉ−１１は、閉環メタセシスを含む、当分野で周知の方法により、大環状環Ｉ−１２に変換できる。中間体Ｉ−１２の鹸化により、所望の化合物Ｉ−１３を提供する。あるいは、中間体Ｉ−１１を、当業者に周知の方法により、中間体Ｉ−１４を経て、最終化合物Ｉ−１３に変換できる。
【００５９】
【化２】
2016516692.tif 000005
【００６０】
本発明の化合物のいくつかは、スキームIIに略記する方法によっても製造できる。
【化３】
2016516692.tif 000006
【００６１】
本発明の化合物のいくつかは、スキームIIIに略記する方法によっても製造できる。
【化４】
2016516692.tif 000007
【００６２】
ここに記載する化合物を、適当な溶媒系を使用する順相カラムシリカゲルクロマトグラフィーカラムにより、当業者に知られる方法により精製した。本実験部分に記載する分取ＨＰＬＣ精製は、移動相Ａ：９：１  アセトニトリル／Ｈ２Ｏと１０mM  ＮＨ４ＯＡｃおよび移動相Ｂ：Ａ：９：１  アセトニトリル／Ｈ２Ｏと：１０mM  ＮＨ４ＯＡｃまたは移動相Ａ：９５：５  Ｈ２Ｏ／ＭｅＯＨと２０mM  ＮＨ４ＯＡｃおよび移動相Ｂ：９５：５  ＭｅＯＨ／Ｈ２Ｏと２０mM  ＮＨ４ＯＡｃのいずれかを使用して、Ｃ１８分取カラム(５μm)で勾配溶出することにより実施した。
【００６３】
中間体１
【化５】
2016516692.tif 000008
エチル６−(２−エトキシ−２−オキソエチル)−７−ヒドロキシ−５−メチルピラゾロ[１,５−ａ]ピリミジン−２−カルボキシレート：エチル５−アミノ−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシレート(３５.５ｇ、２２９mmol、ＷＯ２００８０１５２７１に従い製造)、ジエチル２−アセチルスクシネート(５１.２mL、２７５mmol)およびＴｓＯＨ・Ｈ２Ｏ(０.２１８ｇ、１.１４４mmol)のｏ−キシレン(５００mL)懸濁液を、ディーン・スタークコンデンサーを使用して、５時間還流した(注：懸濁液は、透明均質溶液となり、約１５分で黄色固体が溶液から析出し始めた)。反応混合物を冷却し、ヘキサン(２５０mL)で希釈し、濾過し、ヘキサンで洗浄し、乾燥して、エチル６−(２−エトキシ−２−オキソエチル)−７−ヒドロキシ−５−メチルピラゾロ[１,５−ａ]ピリミジン−２−カルボキシレート(５３ｇ、７５％収率)を明黄色固体として得た。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 12.61 (br. s., 1H), 6.49 (s, 1H), 4.34 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 4.09 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 3.57 (s, 2H), 2.34 (s, 3H), 1.33 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 1.19 (t, J = 7.0 Hz, 3H). LCMS (M+1) = 308.04
【００６４】
中間体２
【化６】
2016516692.tif 000009
エチル７−クロロ−６−(２−エトキシ−２−オキソエチル)−５−メチルピラゾロ[１,５−ａ]ピリミジン−２−カルボキシレート：エチル６−(２−エトキシ−２−オキソエチル)−７−ヒドロキシ−５−メチルピラゾロ[１,５−ａ]ピリミジン−２−カルボキシレート(２５ｇ、８１mmol)およびＮ,Ｎ−ジメチルアニリン(２０.６mL、１６３mmol)のＰＯＣｌ３(１００mL)中の混合物を１２０℃で３時間加熱した。反応物をｒｔに冷却し、半分の体積まで減圧下濃縮した。大量の氷水に注加し、２０分撹拌した。沈殿が形成し、濾過により取得した。この固体を酢酸エチル(１Ｌ)に溶解し、水で洗浄した。水層を酢酸エチルで逆抽出し、合わせた有機層を塩水(２００mL)で洗浄し、乾燥し(Ｎａ２ＳＯ４)、濾過し、減圧下濃縮した。粗製物をＥｔＯＡｃ／ヘキサンで摩砕して、エチル７−クロロ−６−(２−エトキシ−２−オキソエチル)−５−メチルピラゾロ[１,５−ａ]ピリミジン−２−カルボキシレート(２２ｇ、６７.５mmol、８３％収率)を明黄色固体として得た。1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.21 (s, 1H), 4.52 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 4.24 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 3.94 (s, 2H), 2.66 (s, 3H), 1.48 (t, J = 7.0 Hz, 3H), 1.30 (t, J = 7.2 Hz, 3H). LCMS (M+1) = 326.2
【００６５】
中間体３
【化７】
2016516692.tif 000010
エチル７−クロロ−６−(２−エトキシ−１−ヒドロキシ−２−オキソエチル)−５−メチルピラゾロ[１,５−ａ]ピリミジン−２−カルボキシレート：撹拌中の０.９Ｍ  ＫＨＭＤＳ(４０.９mL、３６.８mmol)のＴＨＦ(１００mL)溶液に、−７８℃で、エチル７−クロロ−６−(２−エトキシ−２−オキソエチル)−５−メチルピラゾロ[１,５−ａ]ピリミジン−２−カルボキシレート(１０ｇ、３０.７mmol)のＴＨＦ(５０mL)溶液を２０分かけて添加した。３０分後、３−フェニル−２−(フェニルスルホニル)−１,２−オキサジリジン(１０.４３ｇ、３９.９mmol)のＴＨＦ(１５mL)溶液を赤色反応混合物に添加し、撹拌を、さらに３０分、−７８℃で続けた。得られた橙色反応混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液(５０mL)で反応停止させ、ＥｔＯＡｃ(２００mL)で希釈し、水(１００mL)、塩水(１００mL)で洗浄し、乾燥し(Ｎａ２ＳＯ４)、濾過し、減圧下濃縮して、固体を得た。この固体を少量の酢酸エチルで摩砕し、固体を濾過し、ヘキサンで洗浄し、高減圧下に乾燥して、エチル７−クロロ−６−(２−エトキシ−１−ヒドロキシ−２−オキソエチル)−５−メチルピラゾロ[１,５−ａ]ピリミジン−２−カルボキシレート(５ｇ、１６.８５mmol、４３％収率、９０％純度)を明黄色固体として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.21 (s, 1H), 5.76 (s, 1H), 4.58 - 4.49 (m, 2H), 4.33 (dtt, J=10.7, 7.1, 3.7 Hz, 2H), 2.71 - 2.64 (s, 3H), 1.48 (t, J=7.2 Hz, 3H), 1.29 - 1.24 (m, 3H). LCMS (M+1) = 342.16
【００６６】
中間体４
【化８】
2016516692.tif 000011
エチル６−(２−エトキシ−２−オキソアセチル)−７−クロロ−５−メチルピラゾロ[１,５−ａ]ピリミジン−２−カルボキシレート：７−クロロ−６−(２−エトキシ−１−ヒドロキシ−２−オキソエチル)−５−メチルピラゾロ[１,５−ａ]ピリミジン−２−カルボキシレート(５.９ｇ、１３.８１mmol)のＣＨ２Ｃｌ２(１００mL)中の混合物に、デス・マーチン(５.８６ｇ、１３.８１mmol)を添加し、得られた混合物をｒｔで１時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチル(１００mL)で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液(３０mL)で洗浄し、乾燥し(Ｎａ２ＳＯ４)、濾過し、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(５〜７０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン)で精製して、所望のエチル７−クロロ−６−(２−エトキシ−２−オキソアセチル)−５−メチルピラゾロ[１,５−ａ]ピリミジン−２−カルボキシレート(３.５ｇ、９.２７mmol、６７.１％収率)を灰白色固体として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.24 (s, 1H), 4.56 - 4.43 (m, 4H), 2.63 (s, 3H), 1.50 - 1.41 (m, 6H). LCMS (M+1) = 340.13
【００６７】
中間体５
【化９】
2016516692.tif 000012
(Ｓ)−エチル７−クロロ−６−(２−エトキシ−１−ヒドロキシ−２−オキソエチル)−５−メチルピラゾロ[１,５−ａ]ピリミジン−２−カルボキシレート：撹拌中のエチル６−(２−エトキシ−２−オキソアセチル)−７−クロロ−５−メチルピラゾロ[１,５−ａ]ピリミジン−２−カルボキシレート(２６４mg、０.７７７mmol)の無水トルエン(５mL)中の黄色溶液に、１.０Ｍ  (Ｒ)−１−メチル−３,３−ジフェニルヘキサヒドロピロロ[１,２−ｃ][１,３,２]オキシアザボロール／トルエン(０.３１１mL、０.３１１mmol)を添加した。混合物を−３５℃に冷却し、５０％カテコボラン／トルエン溶液(０.２７２mL、１.０８８mmol)を１０分かけて添加した。３０分後、反応混合物を−１５℃までゆっくり温め、さらに２時間撹拌し、ＥｔＯＡｃ(３０mL)および飽和Ｎａ２ＣＯ３水溶液(５mL)で希釈した。混合物を３０分激しく撹拌し、有機層を飽和Ｎａ２ＣＯ３水溶液(２×５mL)で洗浄し、乾燥し(Ｎａ２ＳＯ４)、濾過し、濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(５〜１００％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン)で精製して、所望の(Ｓ)−エチル７−クロロ−６−(２−エトキシ−１−ヒドロキシ−２−オキソエチル)−５−メチルピラゾロ[１,５−ａ]ピリミジン−２−カルボキシレート(２００mg、０.５８５mmol、７５％収率)を灰白色固体として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.21 (s, 1H), 5.77 (d, J=2.7 Hz, 1H), 4.53 (d, J=7.1 Hz, 2H), 4.33 (dd, J=7.1, 5.5 Hz, 2H), 3.61 (br. s., 1H), 2.68 (s, 3H), 1.50 - 1.46 (t, J=7.09 Hz, 3H), 1.28 (t, J=7.09Hz, 3H). LCMS (M+1) = 342.13
【００６８】
中間体６
【化１０】
2016516692.tif 000013
(Ｓ)−エチル６−(１−(ｔｅｒｔ−ブトキシ)−２−エトキシ−２−オキソエチル)−７−クロロ−５−メチルピラゾロ[１,５−ａ]ピリミジン−２−カルボキシレート：撹拌中の(Ｓ)−エチル７−クロロ−６−(２−エトキシ−１−ヒドロキシ−２−オキソエチル)−５−メチルピラゾロ[１,５−ａ]ピリミジン−２−カルボキシレート(２００mg、０.５８５mmol)のＣＨ２Ｃｌ２(６mL)および酢酸ｔ−ブチル(４mL)溶液に、ｒｔで過塩素酸(０.１５１mL、１.７５６mmol)を添加した。反応フラスコを密封した。３時間撹拌後、反応混合物をＣＨ２Ｃｌ２(５０mL)で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液(５mL)で注意深く反応停止させた。有機層を分離し、塩水(５mL)で洗浄し、乾燥し(Ｎａ２ＳＯ４)、濾過し、減圧下濃縮して、黄色液体を得た。この粗生成物をシリカゲルカラム上のフラッシュカラムクロマトグラフィー(溶離剤として１０〜５０％ＥｔＯＡｃ／Ｈｅｘ使用)で精製して、所望の(Ｓ)−エチル６−(１−(ｔｅｒｔ−ブトキシ)−２−エトキシ−２−オキソエチル)−７−クロロ−５−メチルピラゾロ[１,５−ａ]ピリミジン−２−カルボキシレート(２００mg、０.５０３mmol、８６％収率)を粘性油状物として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.19 (s, 1H), 5.66 (s, 1H), 4.52 (q, J=7.2 Hz, 2H), 4.25 - 4.19 (m, 2H), 2.72 (s, 3H), 1.51 - 1.45 (m, 3H), 1.28 (s, 9H), 1.26 - 1.21 (m, 3H). LCMS (M+1) = 398.25
【００６９】
中間体７
【化１１】
2016516692.tif 000014
ｔｅｒｔ−ブチル４−ヒドロキシ−４−メチルピペリジン−１−カルボキシレート：Ｎ２雰囲気下、臭化メチルマグネシウムの３Ｎエーテル溶液(１.６７mL、５.０２mmol)を冷却した(−２５℃)ｔｅｒｔ−ブチル４−ヒドロキシ−４−メチルピペリジン−１−カルボキシレート(４ｇ、２０.０８mmol)のエーテル(２０mL)に滴下した。反応混合物をｒｔに温め、２時間撹拌した。０℃に冷却し、飽和塩化アンモニウム水溶液の添加により反応停止させた。さらに２０mLのエーテルを添加し、混合物を分液漏斗で分液した。有機層を取っておき、水層をさらに２０mLのエーテルで抽出した。合わせたエーテル抽出物をＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、蒸発して油状物を得て、これを０〜５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出するバイオタージで精製して、ｔｅｒｔ−ブチル４−ヒドロキシ−４−メチルピペリジン−１−カルボキシレート(４.３０ｇ、１８.０mmol、９０％)を無色油状物として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 3.84 - 3.65 (m, 2H), 3.34 - 3.18 (m, 2H), 2.59 - 2.39 (m, 1H), 1.61 - 1.53 (m, 4H), 1.50 - 1.45 (m, 9H), 1.32 - 1.27 (m, 3H)
【００７０】
中間体８
【化１２】
2016516692.tif 000015
ｔｅｒｔ−ブチル４−(アリルオキシ)−４−メチルピペリジン−１−カルボキシレート：ｔｅｒｔ−ブチル４−ヒドロキシ−４−メチルピペリジン−１−カルボキシレート(４.３０ｇ、２０.０mmol)のＤＭＦ(５０mL)中の混合物に、０℃でＮａＨ(６０ｗｔ％)(１.６０ｇ、３９.９mmol)を添加した。混合物をｒｔで２時間撹拌した。この時点で臭化アリル(８.６４mL、１００mmol)を５分かけてゆっくり添加した。反応混合物を３時間撹拌した。０℃に冷却し、飽和塩化アンモニウムで反応停止させた。反応混合物をエーテルで抽出した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮して、無色油状物を得て、これを０〜２５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出するバイオタージで精製して、３.１ｇ(６１％)のｔｅｒｔ−ブチル４−(アリルオキシ)−４−メチルピペリジン−１−カルボキシレートを無色油状物として得た。1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 6.02 - 5.90 (m, 1H), 5.32 (dd, J=17.2, 1.7 Hz, 1H), 5.16 (dd, J=10.4, 1.4 Hz, 1H), 3.94 - 3.88 (m, 2H), 3.73 (br. s., 2H), 3.19 (br. s., 2H), 1.78 (d, J=13.1 Hz, 2H), 1.53 - 1.42 (m, 11H), 1.21 (s, 3H)
【００７１】
中間体９
【化１３】
2016516692.tif 000016
４−(アリルオキシ)−４−メチルピペリジン塩酸塩：ｔｅｒｔ−ブチル４−(アリルオキシ)−４−メチルピペリジン−１−カルボキシレート(３.１０ｇ、１２.１mmol)および４Ｎ  ＨＣｌ／ジオキサン(１５mL、６０.０mmol)の混合物を３時間撹拌した。減圧下濃縮して、２.２ｇ(９５％)の４−(アリルオキシ)−４−メチルピペリジン塩酸塩を明褐色固体として得た。1H NMR (500 MHz, CD3OD) δ 6.02 - 5.92 (m, 1H), 5.33 (dd, J=17.2, 1.7 Hz, 1H), 5.15 (dd, J=10.6, 1.7 Hz, 1H), 3.96 (dt, J=5.1, 1.6 Hz, 2H), 3.23 - 3.18 (m, 4H), 2.06 (dd, J=15.3, 2.5 Hz, 2H), 1.77 - 1.69 (m, 2H), 1.31 - 1.28 (s, 3H)
【００７２】
中間体１０
【化１４】
2016516692.tif 000017
(Ｓ)−エチル７−(４−(アリルオキシ)−４−メチルピペリジン−１−イル)−６−(１−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−エトキシ−２−オキソエチル)−５−メチルピラゾロ[１,５−ａ]ピリミジン−２−カルボキシレート：(Ｓ)−エチル６−(１−(ｔｅｒｔ−ブトキシ)−２−エトキシ−２−オキソエチル)−７−クロロ−５−メチルピラゾロ[１,５−ａ]ピリミジン−２−カルボキシレート(１ｇ、２.５１mmol)、４−(アリルオキシ)−４−メチルピペリジン塩酸塩(０.７２３ｇ、３.７７mmol)、ヒューニッヒ塩基(１.３１７mL、７.５４mmol)のＤＭＦ(１５mL)中の混合物を、ｒｔで１６時間撹拌した。濃縮し、バイオタージで精製して、(Ｓ)−エチル７−(４−(アリルオキシ)−４−メチルピペリジン−１−イル)−６−(１−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−エトキシ−２−オキソエチル)−５−メチルピラゾロ[１,５−ａ]ピリミジン−２−カルボキシレート(１ｇ、６９％)を白色固体として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.03 (s, 1H), 6.11 - 6.01 (m, 1H), 5.86 (br. s., 1H), 5.45 (d, J=17.8 Hz, 1H), 5.22 (dd, J=10.4, 1.6 Hz, 1H), 4.50 - 4.43 (m, 2H), 4.29 - 4.18 (m, 2H), 4.06 - 4.01 (m, 2H), 3.90-3.25 (br. s, 4H), 2.63 (s, 3H), 2.05 - 1.90 (m, 2H), 1.80 - 1.69 (m, 1H), 1.66 - 1.59 (m, 1H), 1.45 (t, J=7.1 Hz, 3H), 1.37 (s, 3H), 1.25 - 1.21 (m, 12H). LCMS (M+1) = 517.43
【００７３】
中間体１１
【化１５】
2016516692.tif 000018
(Ｓ)−７−(４−(アリルオキシ)−４−メチルピペリジン−１−イル)−６−(１−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−エトキシ−２−オキソエチル)−５−メチルピラゾロ[１,５−ａ]ピリミジン−２−カルボン酸：(Ｓ)−エチル７−(４−(アリルオキシ)−４−メチルピペリジン−１−イル)−６−(１−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−エトキシ−２−オキソエチル)−５−メチルピラゾロ[１,５−ａ]ピリミジン−２−カルボキシレート(１ｇ、１.９３６mmol)、ＮａＯＨ(１.９３６mL、１.９３６mmol)のＥｔＯＨ(１０mL)中の混合物を、ｒｔで１６時間撹拌した。濃縮し、１Ｎ  ＨＣｌの添加によりｐＨ＝４に調節した。ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮して、(Ｓ)−７−(４−(アリルオキシ)−４−メチルピペリジン−１−イル)−６−(１−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−エトキシ−２−オキソエチル)−５−メチルピラゾロ[１,５−ａ]ピリミジン−２−カルボン酸(７００mg、６８％)を白色固体として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.20 - 7.13 (m, 1H), 6.17 - 6.00 (m, 1H), 5.99 - 5.82 (m, 1H), 5.76 - 5.58 (m, 1H), 5.46 (d, J=17.2 Hz, 2H), 5.31 - 5.19 (m, 2H), 4.50 -3.50 (m, 2 H), 4.34 - 4.12 (m, 2H), 4.08 - 3.99 (m, 2H), 2.66 (s, 3H), 2.07 - 1.93 (m, 3H), 1.80 - 1.65 (m, 1H), 1.37 (s, 2H), 1.31 - 1.18 (m, 12H) LCMS (M+1) = 489.19
【００７４】
中間体１２
【化１６】
2016516692.tif 000019
１−アミノ−３−(２−ブロモフェニル)プロパン−２−オン・ＨＣｌ：−７８℃の、１Ｍ  ＬｉＨＭＤＳ／ＴＨＦ(３５.５mL、３５.５mmol)のＴＨＦ(１００mL)溶液に、２−イソシアノ酢酸メチル(３.１８ｇ、３２.１mmol)のＴＨＦ(１０mL)溶液を５分かけて滴下した。３０分後、２−(２−ブロモフェニル)アセチルクロライド(５ｇ、２１.４１mmol)のＴＨＦ(２０mL)溶液を５分かけて添加した。１時間後、冷却浴を離し、混合物を室温で１６時間撹拌した。水(５０mL)を添加し、混合物を酢酸エチル(１００mL)で抽出し、塩水(５０mL)で洗浄し、乾燥し(Ｎａ２ＳＯ４)、濾過し、濃縮した。残渣を濃ＨＣｌ(６０mL)と３時間還流した。混合物を室温に冷却し、固体を濾過により取得し、酢酸エチルで洗浄し、高減圧下に乾燥して、１−アミノ−３−(２−ブロモフェニル)プロパン−２−オン・ＨＣｌ(２.７ｇ、１０.２１mmol、４７.７％収率)を黄褐色固体として得た。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 7.64 (dd, J=8.0, 0.9 Hz, 1H), 7.44 - 7.33 (m, 2H), 7.26 (ddd, J=8.0, 6.9, 2.2 Hz, 1H), 4.08 (s, 2H), 4.07 (s., 2H). LCMS (M+2+H) = 230.1
【００７５】
中間体１３
【化１７】
2016516692.tif 000020
(Ｓ)−エチル２−(７−(４−(アリルオキシ)−４−メチルピペリジン−１−イル)−２−((３−(２−ブロモフェニル)−２−オキソプロピル)カルバモイル)−５−メチルピラゾロ[１,５−ａ]ピリミジン−６−イル)−２−(ｔｅｒｔ−ブトキシ)アセテート：(Ｓ)−７−(４−(アリルオキシ)−４−メチルピペリジン−１−イル)−６−(１−(ｔｅｒｔ−ブトキシ)−２−エトキシ−２−オキソエチル)−５−メチルピラゾロ[１,５−ａ]ピリミジン−２−カルボン酸(５００mg、１.０２３mmol)のＣＨ２Ｃｌ２(１０mL、触媒ＤＭＦ含有)溶液に塩化オキサリル(０.０９９mL、１.１２６mmol)を添加し、混合物を室温で１時間撹拌した。粗製の酸クロライドを、予め撹拌した１−アミノ−３−(２−ブロモフェニル)プロパン−２−オン・ＨＣｌ(４０６mg、１.５３５mmol)およびＤＩＥＡ(１.０７２mL、６.１４mmol)のＣＨ２Ｃｌ２(１０.０mL)溶液に添加し、得られた溶液を室温で４時間撹拌した。水を添加し、混合物をジクロロメタンで抽出し、乾燥し(Ｎａ２ＳＯ４)、濾過し、濃縮した。粗製物をシリカゲルカラム上のフラッシュカラムクロマトグラフィー(溶離剤として５〜７０％ＥｔＯＡｃ／Ｈｅｘ使用)で精製して、(Ｓ)−エチル２−(７−(４−(アリルオキシ)−４−メチルピペリジン−１−イル)−２−((３−(２−ブロモフェニル)−２−オキソプロピル)カルバモイル)−５−メチルピラゾロ[１,５−ａ]ピリミジン−６−イル)−２−(ｔｅｒｔ−ブトキシ)アセテート(５２０mg、０.７４４mmol、７２.７％収率)を明黄色固体として得た。1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.79 (br. s., 1H), 7.62 (dd, J=8.0, 1.0 Hz, 1H), 7.38 - 7.30 (m, 2H), 7.23 - 7.18 (m, 1H), 7.06 (s, 1H), 6.02 (ddt, J=17.2, 10.4, 5.2 Hz, 1H), 5.90 (br. s., 1H), 5.40 - 5.35 (m, 1H), 5.12 (br. s., 1H), 4.45 (dd, J=8.1, 5.0 Hz, 2H), 4.32 - 4.12 (m, 3H), 4.04 - 4.02 (m, 1H), 4.01 (s, 2H), 2.64 (s, 3H), 2.05 - 1.95 (m, 2H), 1.72-1.70 (m, 1H), 1.37 (s., 3H), 1.26 - 1.22 (m, 12H). LCMS (M+2+H) = 700.5
【００７６】
中間体１４
【化１８】
2016516692.tif 000021
(Ｓ)−エチル２−(７−(４−(アリルオキシ)−４−メチルピペリジン−１−イル)−２−(５−(２−ブロモベンジル)チアゾール−２−イル)−５−メチルピラゾロ[１,５−ａ]ピリミジン−６−イル)−２−(ｔｅｒｔ−ブトキシ)アセテート：(Ｓ)−エチル２−(７−(４−(アリルオキシ)−４−メチルピペリジン−１−イル)−２−((３−(２−ブロモフェニル)−２−オキソプロピル)カルバモイル)−５−メチルピラゾロ[１,５−ａ]ピリミジン−６−イル)−２−(ｔｅｒｔ−ブトキシ)アセテート(５２０mg、０.７４４mmol)のトルエン溶液に、ローソン試薬(３３１mg、０.８１９mmol)を添加し、１５分、ｒｔそして６０℃で５時間撹拌した。混合物を冷却し、濃縮し、残渣をバイオタージ(０〜３０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン；４０ｇカラム)で精製して、(Ｓ)−エチル２−(７−(４−(アリルオキシ)−４−メチルピペリジン−１−イル)−２−(５−(２−ブロモベンジル)チアゾール−２−イル)−５−メチルピラゾロ[１,５−ａ]ピリミジン−６−イル)−２−(ｔｅｒｔ−ブトキシ)アセテート(３２０mg、０.４５９mmol、６１.７％収率)を固いペースト状物として得た。1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.68 (s, 1H), 7.61 (d, J=7.9 Hz, 1H), 7.33 - 7.30 (m, 2H), 7.19 - 7.13 (m, 1H), 7.05 (s, 1H), 6.09 - 6.00 (m, 1H), 5.92 (br. s., 1H), 5.43 (d, J=17.2 Hz, 1H), 5.15 (d, J=9.5 Hz, 1H), 4.36 (s, 2H), 4.29 - 4.27 (m, 2H), 4.06 - 3.98 (m, 2H), 2.63 (s, 3H), 2.05 - 1.92 (m, 3H), 1.72 (br. s., 1H), 1.37 (br. s., 3H), 1.30 - 1.21 (m, 12H). LCMS (M+2+H) = 698.5
【００７７】
中間体１５
【化１９】
2016516692.tif 000022
(Ｓ)−エチル２−(７−(４−(アリルオキシ)−４−メチルピペリジン−１−イル)−２−(５−(２−(ブト−３−エン−１−イル)ベンジル)チアゾール−２−イル)−５−メチルピラゾロ[１,５−ａ]ピリミジン−６−イル)−２−(ｔｅｒｔ−ブトキシ)アセテート：５mLバイアルに(Ｓ)−エチル２−(７−(４−(アリルオキシ)−４−メチルピペリジン−１−イル)−２−(５−(２−ブロモベンジル)チアゾール−２−イル)−５−メチルピラゾロ[１,５−ａ]ピリミジン−６−イル)−２−(ｔｅｒｔ−ブトキシ)アセテート(１００mg、０.１４４mmol)、ブト−３−エン−１−イルボロン酸(４３.０mg、０.４３１mmol)、Ａｇ２Ｏ(８３mg、０.３５９mmol)、Ｋ２ＣＯ３(７９mg、０.５７４mmol)およびＴＨＦ(１mL)を添加し、得られた混合物を１５分脱気した。ＰｄＣｌ２(ｄｐｐｆ)・ＣＨ２Ｃｌ２付加物(１１.７２mg、０.０１４mmol)を添加し、脱気をさらに５分続けた。バイアルを密封し、混合物を８０℃(油浴温度)で７２時間加熱した。反応混合物を冷却し、酢酸エチルで希釈し、水、飽和ＮａＨＣＯ３、塩水で洗浄し、乾燥し(Ｎａ２ＳＯ４)、濾過し、濃縮した。残渣をバイオタージ(０〜３０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン；２５ｇカラム)で精製して、(Ｓ)−エチル２−(７−(４−(アリルオキシ)−４−メチルピペリジン−１−イル)−２−(５−(２−(ブト−３−エン−１−イル)ベンジル)チアゾール−２−イル)−５−メチルピラゾロ[１,５−ａ]ピリミジン−６−イル)−２−(ｔｅｒｔ−ブトキシ)アセテート(３７mg、０.０５５mmol、３８.４％収率)を無色油状物として得た。1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.59 - 7.54 (m, 1H), 7.27 - 7.17 (m, 4H), 7.04 (s, 1H), 6.07 - 5.83 (m, 3H), 5.41 (dd, J=17.1, 1.5 Hz, 1H), 5.16 - 4.97 (m, 3H), 4.30 - 4.14 (m, 5H), 4.01 (d, J=4.7 Hz, 2H), 3.52 (d, J=5.4 Hz, 1H), 2.83 - 2.76 (m, 1H), 2.63 (s, 3H), 2.38 - 2.31 (m, 1H), 2.27 - 2.17 (m, 1H), 2.07 - 1.98 (m, 1H), 2.03-1.94 (m, 3H), 1.78 - 1.65 (m, 2H), 1.36 (br. s., 3H), 1.27 - 1.19 (m, 12H). LCMS (M+H) = 672.6
【００７８】
中間体１６および１７
【化２０】
2016516692.tif 000023
エチル(２Ｓ)−２−(ｔｅｒｔ−ブトキシ)−２−[(２２Ｅ)−４,２６−ジメチル−２５−オキサ−３１−チア−１,５,７,８,１１−ペンタアザへキサシクロ[２４.２.２.１6,9.１10,13.０2,7.０15,20]ドトリアコンタ−およびエチル(２Ｓ)−２−(ｔｅｒｔ−ブトキシ)−２−[(２２Ｚ)−４,２６−ジメチル−２５−オキサ−３１−チア−１,５,７,８,１１−ペンタアザへキサシクロ[２４.２.２.１6,9.１10,13.０2,7.０15,20]ドトリアコンタ：(Ｓ)−エチル２−(７−(４−(アリルオキシ)−４−メチルピペリジン−１−イル)−２−(５−(２−(ブト−３−エン−１−イル)ベンジル)チアゾール−２−イル)−５−メチルピラゾロ[１,５−ａ]ピリミジン−６−イル)−２−(ｔｅｒｔ−ブトキシ)アセテート(３７mg、０.０５５mmol)のＤＣＥ(１５mL)溶液に、７０℃で第二世代ホベイダ・グラブス触媒(２.４１５mg、３.８５μmol)を添加し、混合物を７０℃で２時間加熱した。混合物を冷却し、濃縮し、分取ＨＰＬＣで精製して、２生成物を得た。最初に溶出する、小環状中間体１６：エチル(２Ｓ)−２−(ｔｅｒｔ−ブトキシ)−２−[(２２Ｅ)−４,２６−ジメチル−２５−オキサ−３１−チア−１,５,７,８,１１−ペンタアザへキサシクロ[２４.２.２.１6,9.１10,13.０2,7.０15,20]ドトリアコンタ−(３mg、４.７６μmol、８.６５％収率)：1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.74 (s, 1H), 7.36 - 7.32 (m, 1H), 7.27 - 7.22 (m, 2H), 7.20 - 7.14 (m, 1H), 6.98 (s, 1H), 6.21 (s, 1H), 6.15 (dt, J=15.6, 5.9 Hz, 1H), 5.96 (dt, J=15.6, 5.7 Hz, 1H), 4.63 - 4.54 (m, 1H), 4.28 - 4.08 (m, 6H), 4.07 - 3.99 (m, 2H), 3.71 (d, J=4.3 Hz, 2H), 2.83 (d, J=10.9 Hz, 1H), 2.66 (s, 3H), 2.57 (d, J=10.9 Hz, 1H), 2.04 - 1.92 (m, 2H), 1.78 - 1.68 (m, 2H), 1.66 - 1.61 (m, 2H), 1.34 (s, 3H), 1.27 (s, 9H), 1.19 (t, J=7.2 Hz, 3H). LCMS (M+H) = 630.45
【００７９】
中間体１７：二番目に溶出する、大環状化合物；環、エチル(２Ｓ)−２−(ｔｅｒｔ−ブトキシ)−２−[(２２Ｅ)−４,２６−ジメチル−２５−オキサ−３１−チア−１,５,７,８,１１−ペンタアザへキサシクロ[２４.２.２.１6,9.１10,13.０2,7.０15,20]ドトリアコンタ(７mg、１０.８７μmol、１９.７４％収率)：1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.74 (s, 1H), 7.34 - 7.29 (m, 1H), 7.26 - 7.22 (m, 2H), 7.22 - 7.17 (m, 1H), 7.04 - 7.02 (m, 1H), 6.17 (s, 1H), 5.99 - 5.89 (m, 2H), 4.64 (t, J=11.0 Hz, 1H), 4.28 - 4.09 (m, 5H), 4.08 - 4.00 (m, 1H), 3.95 (d, J=4.4 Hz, 2H), 3.14 - 3.00 (m, 2H), 2.96 - 2.89 (m, 1H), 2.66 (s, 3H), 2.62 - 2.46 (m, 2H), 2.07 - 2.00 (m, 2H),.77 - 1.60 (m, 2H), 1.32 (s, 3H), 1.27 (s, 9H), 1.22 - 1.18 (m, 3H). LCMS (M+H) = 644.5
【００８０】
実施例１および２
【化２１】
2016516692.tif 000024
(２Ｓ)−２−(ｔｅｒｔ−ブトキシ)−２−[(２２Ｅ)−４,２６−ジメチル−２５−オキサ−３１−チア−１,５,７,８,１１−ペンタアザへキサシクロ[２４.２.２.１6,9.１10,13.０2,7.０15,20]ドトリアコンタ−２,４,６(３２),８,１０,１２,１５(２０),１６,１８,２２−デカエン−３−イル]酢酸および(２Ｓ)−２−(ｔｅｒｔ−ブトキシ)−２−[(２３Ｚ)−４,２７−ジメチル−２６−オキサ−３２−チア−１,５,７,８,１１−ペンタアザへキサシクロ[２５.２.２.１6,9.１10,13.０2,7.０15,20]トリトリアコンタ−２,４,６(３３),８,１０,１２,１５(２０),１６,１８,２３−デカエン−３−イル]酢酸：上記工程からのエステル混合物を１Ｎ  ＮａＯＨ(０.０３３mL、０.０３３mmol)のＭｅＯＨ(０.７mL)溶液で、７０℃で３時間処理した。混合物を冷却し、分取ＨＰＬＣで精製して、２個の化合物を得た。
【００８１】
実施例１：最初に溶出する；(２Ｓ)−２−(ｔｅｒｔ−ブトキシ)−２−[(２２Ｅ)−４,２６−ジメチル−２５−オキサ−３１−チア−１,５,７,８,１１−ペンタアザへキサシクロ[２４.２.２.１6,9.１10,13.０2,7.０15,20]ドトリアコンタ−２,４,６(３２),８,１０,１２,１５(２０),１６,１８,２２−デカエン−３−イル]酢酸(１.１mg、１.７３７μmol、３６.５％収率)。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.75 (s, 1H), 7.35 - 7.32 (m, 1H), 7.28 - 7.22 (m, 2H), 7.20 - 7.14 (m, 1H), 7.00 (s, 1H), 6.18 - 6.09 (m, 1H), 5.98-5.91 (m, 2H), 4.61 (t, J=11.0 Hz, 1H), 4.22 (d, J=3.8 Hz, 2H), 4.20 - 4.10 (m, 1H), 4.02 (d, J=5.5 Hz, 2H), 3.70 (d, J=5.3 Hz, 2H), 2.98 (d, J=10.3 Hz, 1H), 2.68 (s, 3H), 2.56 (d, J=10.8 Hz, 1H), 2.03-1.95 (m, 2H), 1.74 - 1.59 (m, 2H), 1.32 (s, 12H). LCMS (M+H) = 602.5
【００８２】
実施例２：二番目に溶出する；(２Ｓ)−２−(ｔｅｒｔ−ブトキシ)−２−[(２３Ｚ)−４,２７−ジメチル−２６−オキサ−３２−チア−１,５,７,８,１１−ペンタアザへキサシクロ[２５.２.２.１6,9.１10,13.０2,7.０15,20]トリトリアコンタ−２,４,６(３３),８,１０,１２,１５(２０),１６,１８,２３−デカエン−３−イル]酢酸(２.５mg、３.８６μmol、８１％収率)：1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.75 (s, 1H), 7.33 - 7.29 (m, 1H), 7.26 - 7.14 (m, 4H), 7.04 (s, 1H), 6.00 (br. s., 1H), 5.95 - 5.90 (m, 2H), 4.66 (t, J=11.3 Hz, 1H), 4.26 - 4.19 (m, 2H), 4.15 - 3.99 (m, 1H), 3.95 (d, J=4.3 Hz, 2H), 3.13-2.99 (m, 3H), 2.67 (s, 3H), 2.62 - 2.41 (m, 2H), 2.06 - 1.92 (m, 2H), 1.76 - 1.61 (m, 2H), 1.32 (s, 9H), 1.28 (s, 3H). LCMS (M+H) = 616.5
【００８３】
中間体１８
【化２２】
2016516692.tif 000025
１−アミノ−３−(３−ブロモフェニル)プロパン−２−オン・ＨＣｌ：−７８℃の１Ｍ  ＬｉＨＭＤＳ／ＴＨＦ(３５.５mL、３５.５mmol)のＴＨＦ(１００mL)溶液に、２−イソシアノ酢酸メチル(３.１８ｇ、３２.１mmol)のＴＨＦ(１０mL)溶液を５分かけて滴下した。３０分後、２−(３−ブロモフェニル)アセチルクロライド(５ｇ、２１.４１mmol)のＴＨＦ(２０mL)溶液を５分かけて添加した。１時間後、冷却浴を離し、混合物を室温で１６時間撹拌した。水(２５mL)を添加し、混合物を酢酸エチル(１００mL)で抽出し、塩水(５０mL)で洗浄し、乾燥し(Ｎａ２ＳＯ４)、濾過し、濃縮した。残渣を濃ＨＣｌ(６０mL)と３時間還流した。混合物を室温に冷却し、固体を濾過により取得し、酢酸エチルで洗浄し、高減圧下に乾燥して、１−アミノ−３−(３−ブロモフェニル)プロパン−２−オン・ＨＣｌ(３.７ｇ、１３.９９mmol、６５.３％収率)を黄褐色固体として得た。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 7.51 - 7.44 (m, 2H), 7.32 (t, J=7.8 Hz, 1H), 7.24 (d, J=7.7 Hz, 1H), 4.03 (s, 2H), 3.94 (s, 2H). LCMS (M+2+H) = 230.1
【００８４】
中間体１９
【化２３】
2016516692.tif 000026
(Ｓ)−エチル２−(７−(４−(アリルオキシ)−４−メチルピペリジン−１−イル)−２−((３−(３−ブロモフェニル)−２−オキソプロピル)カルバモイル)−５−メチルピラゾロ[１,５−ａ]ピリミジン−６−イル)−２−(ｔｅｒｔ−ブトキシ)アセテート：(Ｓ)−７−(４−(アリルオキシ)−４−メチルピペリジン−１−イル)−６−(１−(ｔｅｒｔ−ブトキシ)−２−エトキシ−２−オキソエチル)−５−メチルピラゾロ[１,５−ａ]ピリミジン−２−カルボン酸(５２０mg、１.０６４mmol)のＣＨ２Ｃｌ２(１０mL、触媒ＤＭＦ含有)溶液に、塩化オキサリル(０.５８５mL、１.１７１mmol)を添加し、混合物を室温で１時間撹拌した。粗製の酸クロライドを、予め撹拌した１−アミノ−３−(３−ブロモフェニル)プロパン−２−オン・ＨＣｌ(４２２mg、１.５９６mmol)およびＤＩＥＡ(１.１１５mL、６.３９mmol)のＣＨ２Ｃｌ２(１０.００mL)溶液に添加し、得られた溶液を室温で４時間撹拌した。水を添加し、混合物をジクロロメタンで抽出し、乾燥し(Ｎａ２ＳＯ４)、濾過し、濃縮した。粗製物をシリカゲルカラム上のフラッシュカラムクロマトグラフィー(溶離剤として５〜７０％ＥｔＯＡｃ／Ｈｅｘ使用)で精製して、(Ｓ)−エチル２−(７−(４−(アリルオキシ)−４−メチルピペリジン−１−イル)−２−((３−(３−ブロモフェニル)−２−オキソプロピル)カルバモイル)−５−メチルピラゾロ[１,５−ａ]ピリミジン−６−イル)−２−(ｔｅｒｔ−ブトキシ)アセテート(６００mg、０.８５９mmol、８１％収率)を明黄色固体として得た。1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.75 (br. s., 1H), 7.48 - 7.43 (m, 2H), 7.28 - 7.19 (m, 2H), 7.06 (s, 1H), 6.03 (ddt, J=17.1, 10.4, 5.2 Hz, 1H), 5.90 (br. s., 1H), 5.38 (dq, J=17.2, 1.7 Hz, 1H), 5.11 (br. s., 1H), 4.45 - 4.39 (m, 2H), 4.30 - 4.15 (m, 3H), 4.06 - 4.00 (m, 2H), 3.82 (s, 2H), 2.64 (s, 3H), 2.05-1.99 (m, 2H), 1.73 (br. s., 1H), 1.39 (br. s., 3H), 1.27 - 1.19 (m, 12H). LCMS (M+2+H) = 700.5
【００８５】
中間体２０
【化２４】
2016516692.tif 000027
(Ｓ)−エチル２−(７−(４−(アリルオキシ)−４−メチルピペリジン−１−イル)−２−(５−(３−ブロモベンジル)チアゾール−２−イル)−５−メチルピラゾロ[１,５−ａ]ピリミジン−６−イル)−２−(ｔｅｒｔ−ブトキシ)アセテート：(Ｓ)−エチル２−(７−(４−(アリルオキシ)−４−メチルピペリジン−１−イル)−２−((３−(３−ブロモフェニル)−２−オキソプロピル)カルバモイル)−５−メチルピラゾロ[１,５−ａ]ピリミジン−６−イル)−２−(ｔｅｒｔ−ブトキシ)アセテート(４００mg、０.５７３mmol)のトルエン溶液に、ローソン試薬(２５５mg、０.６３０mmol)を添加し、１５分、ｒｔそして６０℃で５時間撹拌した。混合物を冷却し、濃縮し、残渣をバイオタージ(０〜３０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン；４０ｇカラム)で精製して、(Ｓ)−エチル２−(７−(４−(アリルオキシ)−４−メチルピペリジン−１−イル)−２−(５−(３−ブロモベンジル)チアゾール−２−イル)−５−メチルピラゾロ[１,５−ａ]ピリミジン−６−イル)−２−(ｔｅｒｔ−ブトキシ)アセテート(２５０mg、０.３５９mmol、６２.７％収率)を固いペースト状物として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.68 (s, 1H), 7.46 - 7.44 (m, 1H), 7.43 - 7.38 (m, 1H), 7.24 - 7.21 (m, 2H), 7.06 (s, 1H), 6.03 (ddt, J=17.1, 10.4, 5.2 Hz, 1H), 5.91 (br. s., 1H), 5.41 (dd, J=17.1, 1.5 Hz, 1H), 5.12 (d, J=8.8 Hz, 1H), 4.31 - 4.11 (m, 5H), 4.02 (d, J=5.0 Hz, 2H), 2.63 (s, 3H), 2.07 - 1.89 (m, 3H), 1.79 - 1.65 (m, 1H), 1.37 (br. s., 3H), 1.27 - 1.18 (m, 12H). LCMS (M+2+H) = 698.5
【００８６】
中間体２１
【化２５】
2016516692.tif 000028
(Ｓ)−エチル２−(７−(４−(アリルオキシ)−４−メチルピペリジン−１−イル)−２−(５−(３−(ブト−３−エン−１−イル)ベンジル)チアゾール−２−イル)−５−メチルピラゾロ[１,５−ａ]ピリミジン−６−イル)−２−(ｔｅｒｔ−ブトキシ)アセテート：５mLマイクロ波バイアルに(Ｓ)−エチル２−(７−(４−(アリルオキシ)−４−メチルピペリジン−１−イル)−２−(５−(３−ブロモベンジル)チアゾール−２−イル)−５−メチルピラゾロ[１,５−ａ]ピリミジン−６−イル)−２−(ｔｅｒｔ−ブトキシ)アセテート(１５０mg、０.２１５mmol)、ブト−３−エン−１−イルボロン酸(６４.５mg、０.６４６mmol)、Ａｇ２Ｏ(１２５mg、０.５３８mmol)、Ｋ２ＣＯ３(１１９mg、０.８６１mmol)およびＴＨＦ(３mL)を添加し、得られた混合物を１５分脱気した。ＰｄＣｌ２(ｄｐｐｆ)・ＣＨ２Ｃｌ２付加物(１７.５８mg、０.０２２mmol)を添加し、脱気をさらに５分続けた。バイアルを密封し、混合物を８０℃(油浴温度)で１８時間加熱した。反応混合物を冷却し、酢酸エチルで希釈し、水、飽和ＮａＨＣＯ３、塩水で洗浄し、乾燥し(Ｎａ２ＳＯ４)、濾過し、濃縮した。残渣をバイオタージ(０〜３０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン；２５ｇカラム)で精製して、(Ｓ)−エチル２−(７−(４−(アリルオキシ)−４−メチルピペリジン−１−イル)−２−(５−(３−(ブト−３−エン−１−イル)ベンジル)チアゾール−２−イル)−５−メチルピラゾロ[１,５−ａ]ピリミジン−６−イル)−２−(ｔｅｒｔ−ブトキシ)アセテート(２０mg、０.０３０mmol、１３.８３％収率)を固いペースト状物として得た。1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.68 - 7.64 (m, 1H), 7.28 - 7.25 (m, 1H), 7.16 - 7.09 (m, 3H), 7.05 (s, 1H), 6.07 - 5.84 (m, 4H), 5.41 (dd, J=17.2, 1.6 Hz, 1H), 5.16 - 4.97 (m, 4H), 4.29 - 4.14 (m, 6H), 4.01 (d, J=5.0 Hz, 2H), 2.74 - 2.69 (m, 2H), 2.63 (s, 3H), 2.43 - 2.34 (m, 2H), 2.08 - 1.90 (m, 3H), 1.71 (br. s., 1H), 1.37 (d, J=2.8 Hz, 3H), 1.27 - 1.20 (m, 12H). LCMS (M+H) = 672.5
【００８７】
中間体２２
【化２６】
2016516692.tif 000029
エチル(２Ｓ)−２−(ｔｅｒｔ−ブトキシ)−２−[(２２Ｅ)−４,２６−ジメチル−２５−オキサ−３２−チア−１,５,７,８,１１−ペンタアザへキサシクロ[２４.２.２.１6,9.１10,13.１15,19.０2,7]トリトリアコンタ−２,４,６(３３),８,１０,１２,１５(３１),１６,１８,２２−デカエン−３−イル]アセテート：(Ｓ)−エチル２−(７−(４−(アリルオキシ)−４−メチルピペリジン−１−イル)−２−(５−(３−(ブト−３−エン−１−イル)ベンジル)チアゾール−２−イル)−５−メチルピラゾロ[１,５−ａ]ピリミジン−６−イル)−２−(ｔｅｒｔ−ブトキシ)アセテート(１５mg、０.０２２mmol)のＤＣＥ(５mL)溶液に、７０℃で、第二世代ホベイダ・グラブス触媒(０.９７９mg、１.５６３μmol)を添加し、混合物を７０℃で２時間加熱した。混合物を冷却し、濃縮し、分取ＨＰＬＣで精製して、所望の生成物(３mg、４.６６μmol、２０.８７％収率)を、いくぶん不純物で汚染された固いペースト状物として得た。さらに精製することなくそのまま次工程で使用した。1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.76 - 7.75 (m, 1H), 7.27 - 7.23 (m, 1H), 7.14 - 7.05 (m, 3H), 7.04 (s, 1H), 6.03 (s, 1H), 5.72 - 5.55 (m, 3H), 4.45 - 4.38 (m, 1H), 4.28 - 4.18 (m, 4H), 4.17 - 4.09 (m, 2H), 3.89 (td, J=11.9, 2.4 Hz, 1H), 3.83 (d, J=6.3 Hz, 2H), 3.04 (d, J=11.3 Hz, 1H), 2.94 (ddd, J=13.9, 7.1, 3.5 Hz, 1H), 2.74 - 2.66 (m, 2H), 2.64 (s, 3H), 2.61-2.53 (m, 1H), 2.04 (dd, J=14.0, 2.4 Hz, 1H), 1.86 (dd, J=13.6, 2.5 Hz, 1H), 1.74 (td, J=12.8, 4.4 Hz, 1H), 1.27 (s, 3H), 1.25 (s, 9H), 1.20 (t, J=7.2 Hz, 3H). LCMS (M+H) = 644.5
【００８８】
実施例３
【化２７】
2016516692.tif 000030
(２Ｓ)−２−(ｔｅｒｔ−ブトキシ)−２−[(２２Ｅ)−４,２６−ジメチル−２５−オキサ−３２−チア−１,５,７,８,１１−ペンタアザへキサシクロ[２４.２.２.１6,9.１10,13.１15,19.０2,7]トリトリアコンタ−２,４,６(３３),８,１０,１２,１５(３１),１６,１８,２２−デカエン−３−イル]酢酸：エチル(２Ｓ)−ｔｅｒｔ−ブトキシ((２２Ｅ)−４,２６−ジメチル−２５−オキサ−３２−チア−１,５,７,８,１１−ペンタアザへキサシクロ[２４.２.２.１6,9.１10,13.１15,19.０2,7]トリトリアコンタ−２,４,６(３３),８,１０,１２,１５(３１),１６,１８,２２−デカエン−３−イル)アセテート(３mg、４.６６μmol)のＭｅＯＨ(１mL)溶液に、１Ｎ  ＮａＯＨ(０.０２３mL、０.０２３mmol)を添加し、混合物を７０℃で３時間加熱した。混合物を冷却し、分取ＨＰＬＣで精製して、(２Ｓ)−２−(ｔｅｒｔ−ブトキシ)−２−[(２２Ｅ)−４,２６−ジメチル−２５−オキサ−３２−チア−１,５,７,８,１１−ペンタアザへキサシクロ[２４.２.２.１6,9.１10,13.１15,19.０2,7]トリトリアコンタ−２,４,６(３３),８,１０,１２,１５(３１),１６,１８,２２−デカエン−３−イル]酢酸(１.５mg、２.３１４μmol、４９.７％収率)を白色固体として得た。1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.75 (s, 1H), 7.28 (s, 1H), 7.25 (t, J=7.5 Hz, 1H), 7.12 - 7.01 (m, 3H), 5.90 (br. s., 1H), 5.71 - 5.61 (m, 1H), 5.61 - 5.53 (m, 1H), 4.43 (t, J=11.8 Hz, 1H), 4.20 (s, 2H), 3.94-3.82 (m, 3H), 3.26 (br. s., 1H), 3.02 - 2.88 (m, 1H), 2.73 - 2.56 (m, 7H), 2.12 - 2.02 (m, 2H), 1.82-1.65 (m, 3H), 1.28 (s, 3H), 1.25 (s, 9H). LCMS (M+H) = 616.4
【００８９】
実施例４
【化２８】
2016516692.tif 000031
(２Ｓ)−２−(ｔｅｒｔ−ブトキシ)−２−{４,２６−ジメチル−２５−オキサ−３２−チア−１,５,７,８,１１−ペンタアザへキサシクロ[２４.２.２.１6,9.１10,13.１15,19.０2,7]トリトリアコンタ−２,４,６(３３),８,１０,１２,１５(３１),１６,１８−ノナエン−３−イル}酢酸：(２Ｓ)−ｔｅｒｔ−ブトキシ((２２Ｅ)−４,２６−ジメチル−２５−オキサ−３２−チア−１,５,７,８,１１−ペンタアザへキサシクロ[２４.２.２.１6,9.１10,13.１15,19.０2,7]トリトリアコンタ−２,４,６(３３),８,１０,１２,１５(３１),１６,１８,２２−デカエン−３−イル)酢酸(２０mg、０.０３２mmol)のＭｅＯＨ(２mL)中の混合物に、１０％Ｐｄ／Ｃ(３.４６mg、３.２５μmol)を添加し、混合物をバルーン水素雰囲気下、５時間撹拌した。混合物を濾過し、分取ＨＰＬＣで精製して、(２Ｓ)−２−(ｔｅｒｔ−ブトキシ)−２−{４,２６−ジメチル−２５−オキサ−３２−チア−１,５,７,８,１１−ペンタアザへキサシクロ[２４.２.２.１6,9.１10,13.１15,19.０2,7]トリトリアコンタ−２,４,６(３３),８,１０,１２,１５(３１),１６,１８−ノナエン−３−イル}酢酸(９mg、０.０１４mmol、４２.６％収率)を灰白色固体として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.88 (s, 1H), 7.29 - 7.24 (m, 2H), 7.12 (d, J=7.3 Hz, 3H), 5.88 (br. s., 1H), 4.36 - 4.15 (m, 4H), 3.88 - 3.77 (m, 1H), 3.44 - 3.23 (m, 4H), 2.87 - 2.76 (m, 2H), 2.73 - 2.62 (m, 3H), 2.06 (d, J=13.1 Hz, 4H), 1.94 - 1.78 (m, 3H), 1.71 - 1.48 (m, 4H), 1.40 (td, J=11.5, 5.9 Hz, 1H), 1.32 - 1.26 (m, 14H), 1.25 (s, 3H). LCMS (M+H) = 618.4
【００９０】
中間体２３
【化２９】
2016516692.tif 000032
２−(２−ヒドロキシエチル)フェノール：冷却した(０℃)２−(２−ヒドロキシフェニル)酢酸(１０ｇ、６５.７mmol)のＴＨＦ(１５０mL)溶液に、Ｅｔ３Ｎ(１０.０８mL、７２.３mmol)、続いてクロロギ酸エチル(６.３１mL、６５.７mmol)を滴下した。混合物を０℃で１時間撹拌し、固体を濾過し、濾液を、冷却(０℃)したＮａＢＨ４(３.７３ｇ、９９mmol)の５０％ＴＨＦ水溶液に添加した。混合物を０℃で１時間、室温で２時間撹拌した。溶媒を減圧下除去し、残渣を水(２００mL)およびエーテル(５００mL)で溶解させた。エーテル層を分離し、２Ｍ  Ｎａ２ＣＯ３、水、１Ｍ  クエン酸および水で洗浄し、乾燥し(Ｎａ２ＳＯ４)、濾過し、濃縮して、２−(２−ヒドロキシエチル)フェノール(７ｇ、５０.７mmol、７７％収率)を無色油状物として得て、これをさらに精製することなく次工程で使用した。1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.17 (td, J=7.7, 1.7 Hz, 1H), 7.09 (dd, J=7.5, 1.5 Hz, 1H), 6.92 (dd, J=8.0, 1.0 Hz, 1H), 6.88 (td, J=7.4, 1.3 Hz, 1H), 3.98 (dd, J=5.8, 5.0 Hz, 2H), 2.94 - 2.88 (m, 2H)
【００９１】
中間体２４
【化３０】
2016516692.tif 000033
ｔｅｒｔ−ブチル(２−(２−((ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル)オキシ)エチル)フェノキシ)ジメチルシラン：２−(２−ヒドロキシエチル)フェノール(６ｇ、４３.４mmol)のＤＭＦ(１５０mL)溶液に、０℃でイミダゾール(８.８７ｇ、１３０mmol)、続いてＴＢＤＭＳ−Ｃｌ(１９.６４ｇ、１３０mmol)を添加し、得られた混合物を室温で７２時間撹拌した。水(５０mL)を添加し、混合物をエーテル(２×２００mL)で抽出した。エーテル層を塩水(５０mL)で洗浄し、乾燥し(Ｎａ２ＳＯ４)、濾過し、濃縮した。残渣をバイオタージ(０〜１０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン；３００ｇカラム)で精製して、ｔｅｒｔ−ブチル(２−(２−((ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル)オキシ)エチル)フェノキシ)ジメチルシラン(１０.４ｇ、２８.４mmol、６５.３％収率)を無色油状物として得た。1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.19 (d, J=1.7 Hz, 1H), 6.89 (d, J=1.3 Hz, 1H), 6.80 (dd, J=8.0, 1.1 Hz, 1H), 3.81 (t, J=7.3 Hz, 2H), 2.87 (t, J=7.3 Hz, 2H), 1.06 (s, 9H), 0.90 (s, 9H), 0.28 (s, 6H), 0.02 (s, 6H)
【００９２】
中間体２５
【化３１】
2016516692.tif 000034
２−(２−((ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル)オキシ)フェニル)エタノール：ｔｅｒｔ−ブチル(２−(２−((ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル)オキシ)エチル)フェノキシ)ジメチルシラン(８.８７ｇ、２４.１９mmol)のエタノール(１００mL)溶液に、ＰＰＴＳ(０.６０８ｇ、２.４１９mmol)を添加し、混合物を５０℃で１時間加熱した。溶媒を除去し、残渣をフラッシュクロマトグラフィー(５〜３０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン)で精製して、２−(２−((ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル)オキシ)フェニル)エタノール(４.４ｇ、１７.４３mmol、７２.１％収率)を無色油状物として得た。1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.20 (dd, J=7.4, 1.6 Hz, 1H), 7.14 (td, J=7.7, 1.7 Hz, 1H), 6.97 - 6.90 (m, 1H), 6.84 (dd, J=8.1, 1.0 Hz, 1H), 3.86 (q, J=6.5 Hz, 2H), 2.91 (t, J=6.5 Hz, 2H), 1.62 (t, J=5.8 Hz, 1H), 1.05 (s, 9H), 0.28 (s, 6H)
【００９３】
中間体２６
【化３２】
2016516692.tif 000035
２−(２−((ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル)オキシ)フェニル)アセトアルデヒド：２−(２−((ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル)オキシ)フェニル)エタノール(４.３ｇ、１７.０３mmol)のＣＨ２Ｃｌ２(１２０mL)溶液に、０℃でデス・マーチンペルヨージナン(１０.８４ｇ、２５.６mmol)を添加し、混合物を０℃で１時間撹拌し、混合物を室温に温め、さらに１時間撹拌した。混合物をＣＨ２Ｃｌ２(１００mL)で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３(５０mL)溶液で洗浄し、乾燥し(Ｎａ２ＳＯ４)、濾過し、濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー(５〜３０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン)で精製して、２−(２−((ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル)オキシ)フェニル)アセトアルデヒド(３.４ｇ、１３.５８mmol、８０％収率)を無色油状物として得た。1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 9.72 (t, J=2.2 Hz, 1H), 7.22 (td, J=7.8, 1.8 Hz, 1H), 7.17 (dd, J=7.5, 1.5 Hz, 1H), 7.01 - 6.94 (m, 1H), 6.90 (dd, J=8.1, 0.9 Hz, 1H), 3.66 (d, J=2.2 Hz, 2H), 1.04 (s, 9H), 0.29(s, 6H)
【００９４】
中間体２７
【化３３】
2016516692.tif 000036
１−アミノ−３−(２−((ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル)オキシ)フェニル)プロパン−２−オール：乾燥丸底フラスコ中、ＴＭＳ−ＣＮ(２.００２mL、１４.９４mmol)を、２−(２−((ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル)オキシ)フェニル)アセトアルデヒド(３.４ｇ、１３.５８mmol)およびＺｎＩ２(０.２１７ｇ、０.６７９mmol)の混合物に滴下し、混合物を室温で１時間撹拌した。粗製のシアノヒドリンエーテルをエーテル(５mL)に溶解し、２Ｍ  ＬＡＨ  ２Ｍ／ＴＨＦ(７.４７mL、１４.９４mmol)のエーテル(２０mL)溶液に滴下し、室温で１時間撹拌した。水(１mL)、続いて１５％ＮａＯＨ(１mL)および水(２mL)を滴下した。混合物を１５分撹拌した(顆粒状黄色沈殿が形成した)。濾過、乾燥(Ｎａ２ＳＯ４)、濃縮により、１−アミノ−３−(２−((ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル)オキシ)フェニル)プロパン−２−オール(２.２ｇ、７.８２mmol、５７.６％収率)を黄色油状物として得て、これをさらに精製することなく次工程で使用した。1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.19 (dd, J=7.4, 1.7 Hz, 1H), 7.13 (td, J=7.7, 1.7 Hz, 1H), 6.95 - 6.91 (m, 1H), 6.84 (dd, J=8.1, 1.0 Hz, 1H), 3.85 - 3.78 (m, 1H), 2.86 - 2.73 (m, 3H), 2.62 (dd, J=12.9, 7.7 Hz, 1H), 1.06 (s, 9H), 0.29 (s, 6H)
【００９５】
中間体２８および２９
【化３４】
2016516692.tif 000037
(２Ｓ)−エチル２−(７−(４−(アリルオキシ)−４−メチルピペリジン−１−イル)−２−((３−(２−((ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル)オキシ)フェニル)−２−ヒドロキシプロピル)カルバモイル)−５−メチルピラゾロ[１,５−ａ]ピリミジン−６−イル)−２−(ｔｅｒｔ−ブトキシ)アセテートおよび(２Ｓ)−エチル２−(７−(４−(アリルオキシ)−４−メチルピペリジン−１−イル)−２−((２−ヒドロキシ−３−(２−ヒドロキシフェニル)プロピル)カルバモイル)−５−メチルピラゾロ[１,５−ａ]ピリミジン−６−イル)−２−(ｔｅｒｔ−ブトキシ)アセテート：(Ｓ)−７−(４−(アリルオキシ)−４−メチルピペリジン−１−イル)−６−(１−(ｔｅｒｔ−ブトキシ)−２−エトキシ−２−オキソエチル)−５−メチルピラゾロ[１,５−ａ]ピリミジン−２−カルボン酸(２.２ｇ、４.５０mmol)のＣＨ２Ｃｌ２(３０mL、触媒ＤＭＦ含有)溶液に、塩化オキサリル(２.４７７mL、４.９５mmol)を添加し、混合物を室温で１時間撹拌した。粗製の酸クロライドを、予め撹拌した１−アミノ−３−(２−((ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル)オキシ)フェニル)プロパン−２−オール・ＨＣｌ(１.８６１ｇ、５.８５mmol)およびＤＩＥＡ(３.９３mL、２２.５１mmol)のＣＨ２Ｃｌ２(３０.０mL)溶液に添加し、得られた溶液を室温で４時間撹拌した。水を添加し、混合物をジクロロメタンで抽出し、乾燥し(Ｎａ２ＳＯ４)、濾過し、濃縮した。粗製物をシリカゲルカラム上のフラッシュカラムクロマトグラフィー(溶離剤として５〜７０％ＥｔＯＡｃ／Ｈｅｘ使用)で精製して、(２Ｓ)−エチル２−(７−(４−(アリルオキシ)−４−メチルピペリジン−１−イル)−２−((３−(２−((ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル)オキシ)フェニル)−２−ヒドロキシプロピル)カルバモイル)−５−メチルピラゾロ[１,５−ａ]ピリミジン−６−イル)−２−(ｔｅｒｔ−ブトキシ)アセテート(１.７ｇ、２.２６１mmol、５０.２％収率)を白色固体(1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.53 - 7.47 (m, 1H), 7.21 (dt, J=7.4, 1.6 Hz, 1H), 7.18 - 7.12 (m, 1H), 7.08 (d, J=1.3 Hz, 1H), 6.95 (tt, J=7.4, 1.1 Hz, 1H), 6.87 - 6.83 (m, 1H), 5.95 (td, J=11.1, 5.2 Hz, 2H), 5.35 (dd, J=17.2, 1.9 Hz, 1H), 5.03 (br. s., 1H), 4.29 - 4.16 (m, 2H), 4.13 - 4.07 (m, 1H), 4.03 - 3.94 (m, 2H), 3.72 (br. s., 2H), 3.53 - 3.38 (m, 1H), 3.15 (br. s., 1H), 3.09 (br. s., 1H), 2.98 - 2.82 (m, 3H), 2.64 (s, 3H), 2.06 - 1.91 (m, 2H), 1.88 (br. s., 1H), 1.69 (d, J=11.5 Hz, 1H), 1.33 (s, 3H), 1.26 - 1.23 (m, 12H), 1.04 (s, 9H), 0.27 (s, 6H). LCMS (M+H) = 753.7)および脱保護フェノール(２Ｓ)−エチル２−(７−(４−(アリルオキシ)−４−メチルピペリジン−１−イル)−２−((２−ヒドロキシ−３−(２−ヒドロキシフェニル)プロピル)カルバモイル)−５−メチルピラゾロ[１,５−ａ]ピリミジン−６−イル)−２−(ｔｅｒｔ−ブトキシ)アセテート(０.８ｇ、１.２５４mmol、２７.９％収率)を白色固体(1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 8.37 (br. s., 1H), 7.20 - 7.07 (m, 3H), 6.87 (qd, J=7.4, 6.3 Hz, 2H), 6.12 - 5.94 (m, 2H), 5.45 - 5.35 (m, 1H), 5.14 (d, J=10.4 Hz, 1H), 4.62 (br. s., 1H), 4.28 - 4.04 (m, 6H), 3.85 - 3.73 (m, 1H), 3.62 (ddd, J=14.3, 6.9, 3.4 Hz, 1H), 3.43 (d, J=6.9 Hz, 1H), 3.29 (br. s., 1H), 3.11 - 2.96 (m, 2H), 2.89 (dd, J=14.1, 6.1 Hz, 1H), 2.85 - 2.76 (m, 1H), 2.67 (s, 3H), 2.12 - 1.99 (m, 2H), 1.86 (br. s., 1H), 1.83 - 1.70 (m, 1H), 1.42 (s, 3H), 1.33 - 1.18 (m, 12H). LCMS (M+H) = 638.7)として得た。
【００９６】
中間体３０
【化３５】
2016516692.tif 000038
(２Ｓ)−エチル２−(７−(４−(アリルオキシ)−４−メチルピペリジン−１−イル)−２−((３−(２−(アリルオキシ)フェニル)−２−ヒドロキシプロピル)カルバモイル)−５−メチルピラゾロ[１,５−ａ]ピリミジン−６−イル)−２−(ｔｅｒｔ−ブトキシ)アセテート：(２Ｓ)−エチル２−(７−(４−(アリルオキシ)−４−メチルピペリジン−１−イル)−２−((２−ヒドロキシ−３−(２−ヒドロキシフェニル)プロピル)カルバモイル)−５−メチルピラゾロ[１,５−ａ]ピリミジン−６−イル)−２−(ｔｅｒｔ−ブトキシ)アセテート(４００mg、０.６２７mmol)のＤＭＦ(６mL)溶液に、Ｋ２ＣＯ３(８７mg、０.６２７mmol)を添加し、混合物を７０℃で１０分加熱した。混合物を室温に冷却し、３−ブロモプロプ−１−エン(０.０６４mL、０.７５３mmol)を添加し、得られた混合物を室温で１６時間撹拌した。水を添加し、混合物をエーテル(２×２５mL)で抽出し、塩水(１０mL)で洗浄し、乾燥し(Ｎａ２ＳＯ４)、濾過し、濃縮した。残渣をバイオタージ(０〜４０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン；４０ｇカラム)で精製して、(２Ｓ)−エチル２−(７−(４−(アリルオキシ)−４−メチルピペリジン−１−イル)−２−((３−(２−(アリルオキシ)フェニル)−２−ヒドロキシプロピル)カルバモイル)−５−メチルピラゾロ[１,５−ａ]ピリミジン−６−イル)−２−(ｔｅｒｔ−ブトキシ)アセテート(３１０mg、０.４５７mmol、７２.９％収率)を白色固体として得た。1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.55 - 7.50 (m, 1H), 7.26 - 7.19 (m, 2H), 7.08 (d, J=1.3 Hz, 1H), 6.95 (t, J=7.4 Hz, 1H), 6.90 (d, J=8.0 Hz, 1H), 6.12 - 6.03 (m, 1H), 6.01 - 5.79 (m, 2H), 5.47 - 5.40 (m, 1H), 5.39 - 5.33 (m, 1H), 5.28 (dd, J=10.6, 1.1 Hz, 1H), 5.04 (br. s., 1H), 4.59 (dt, J=5.1, 1.5 Hz, 2H), 4.31 - 4.10 (m, 4H), 3.98 (d, J=4.6 Hz, 2H), 3.76 (br. s., 2H), 3.45-3.39(m, 1H), 3.01 - 2.83 (m, 2H), 2.64 (s, 3H), 2.04 - 1.91 (m, 2H), 1.71 (br. s., 1H), 1.34 (s, 3H), 1.26 - 1.20 (m, 12H)、４プロトンがピペリジンから欠落。LCMS (M+H) = 678.7
【００９７】
中間体３１
【化３６】
2016516692.tif 000039
エチル(２Ｓ)−２−(ｔｅｒｔ−ブトキシ)−２−{４,２７−ジメチル−１０,１３−ジオキソ−２１,２６−ジオキサ−１,５,７,８,１１−ペンタアザペンタシクロ[２５.２.２.１6,9.０2,7.０15,20]ドトリアコンタ−２,４,６(３２),８,１５(２０),１６,１８−ヘプタエン−３−イル}アセテート：(２Ｓ)−エチル２−(７−(４−(アリルオキシ)−４−メチルピペリジン−１−イル)−２−((３−(２−(アリルオキシ)フェニル)−２−ヒドロキシプロピル)カルバモイル)−５−メチルピラゾロ[１,５−ａ]ピリミジン−６−イル)−２−(ｔｅｒｔ−ブトキシ)アセテート(１５０mg、０.２２１mmol)のＤＣＥ(３０mL)溶液に、７０℃で、第二世代ホベイダ・グラブス触媒(１１.０９mg、０.０１８mmol)を添加し、混合物を７０℃で２時間加熱した。この時点でＬＣＭＳは出発物質の消費および主生成物としての所望の生成物の存在を示した(環化、ジアステレオマーの約１：１混合物)。混合物を冷却し、減圧下濃縮した。残渣をＭｅＯＨ(５mL)で希釈し、１０％Ｐｄ／Ｃ(２３.５５mg、０.０２２mmol)を添加した。混合物をバルーン水素雰囲気下、１時間撹拌した。この時点でＬＣＭＳは二重結合の還元を示した。混合物をセライトパッドで濾過し、パッドをメタノールで洗浄した。濾液を濃縮し、高減圧下に乾燥した。残渣をＣＨ２Ｃｌ２(５mL)で希釈し、４Åシーブ(３００mg)およびＮＭＯ(３８.９mg、０.３３２mmol)に滴下した。混合物を１０分撹拌後、ＴＰＡＰ(７.７８mg、０.０２２mmol)を添加し、混合物を室温で１時間撹拌した。混合物をシリカゲルパッドで濾過し、濾液を濃縮し、バイオタージ(０〜３０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン；２５ｇカラム)で精製して、所望の生成物(６２mg、０.０９５mmol、４３.１％収率)を白色固体として得た。1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.84 (t, J=5.0 Hz, 1H), 7.32 - 7.27 (m, 1H), 7.25 (d, J=7.4 Hz, 1H), 7.05 (s, 1H), 6.98 (t, J=7.1 Hz, 1H), 6.87 (d, J=8.0 Hz, 1H), 6.14 (s, 1H), 4.61 - 4.53 (m, 1H), 4.32 (dd, J=5.0, 3.9 Hz, 2H), 4.26 - 4.21 (m, 1H), 4.19 - 4.10 (m, 2H), 4.08 - 3.94 (m, 2H), 3.73 (d, J=5.0 Hz, 2H), 3.52 - 3.40 (m, 2H), 2.98 (d, J=11.0 Hz, 1H), 2.74 (d, J=11.2 Hz, 1H), 2.67 (s, 3H), 2.07 - 2.02 (m, 1H), 1.93 (dd, J=13.6, 2.2 Hz, 1H), 1.88 - 1.73 (m, 5H), 1.68 - 1.63 (m, 1H), 1.31 (s, 3H), 1.28 (s, 9H), 1.22 (t, J=7.1 Hz, 3H). LCMS (M+H) = 650.6
【００９８】
実施例５
【化３７】
2016516692.tif 000040
(２Ｓ)−２−(ｔｅｒｔ−ブトキシ)−２−{４,２７−ジメチル−２１,２６−ジオキサ−３２−チア−１,５,７,８,１１−ペンタアザへキサシクロ[２５.２.２.１6,9.１10,13.０2,7.０15,20]トリトリアコンタ−２,４,６(３３),８,１０,１２,１５(２０),１６,１８−ノナエン−３−イル}酢酸：エチルエチル(２Ｓ)−２−(ｔｅｒｔ−ブトキシ)−２−{４,２７−ジメチル−１０,１３−ジオキソ−２１,２６−ジオキサ−１,５,７,８,１１−ペンタアザペンタシクロ[２５.２.２.１6,9.０2,7.０15,20]ドトリアコンタ−２,４,６(３２),８,１５(２０),１６,１８−ヘプタエン−３−イル}アセテート(２０mg、０.０３１mmol)のトルエン(１mL)溶液に、ローソン試薬(２４.９０mg、０.０６２mmol)を添加し、得られた混合物を６０℃で３時間加熱した。混合物を冷却し、濃縮し、１Ｎ  ＮａＯＨ(０.３６３mL、０.３６３mmol)のＭｅＯＨ(２mL)溶液で７０℃で３時間処理した。混合物を冷却し、分取ＨＰＬＣで精製して、(２Ｓ)−２−(ｔｅｒｔ−ブトキシ)−２−{４,２７−ジメチル−２１,２６−ジオキサ−３２−チア−１,５,７,８,１１−ペンタアザへキサシクロ[２５.２.２.１6,9.１10,13.０2,7.０15,20]トリトリアコンタ−２,４,６(３３),８,１０,１２,１５(２０),１６,１８−ノナエン−３−イル}酢酸(２６mg、０.０４０mmol、５４.９％収率)を白色固体として得た。1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.71 (s, 1H), 7.27 (br. s., 1H), 7.22 (t, J=7.6 Hz, 1H), 7.03 (s, 1H), 6.95 - 6.81 (m, 2H), 5.99 (br. s., 1H), 4.59 (t, J=11.9 Hz, 1H), 4.28 - 4.18 (m, 2H), 4.16 (br. s., 2H), 4.06 - 3.93 (m, 1H), 3.52 (d, J=5.0 Hz, 2H), 3.18 (br. s., 1H), 2.65 (br. s., 4H), 2.29 (br. s., 1H), 2.22 - 2.07 (m, 3H), 1.98 - 1.81 (m, 2H), 1.81 - 1.70 (m, 1H), 1.69 - 1.53 (m, 1H), 1.31 (br. s., 12H). LCMS (M+H) = 620.5
【００９９】
中間体３２
【化３８】
2016516692.tif 000041
エチル(２Ｓ)−２−(ｔｅｒｔ−ブトキシ)−２−{４,２７−ジメチル−２１,２６,３２−トリオキサ−１,５,７,８,１１−ペンタアザへキサシクロ[２５.２.２.１6,9.１10,13.０2,7.０15,20]トリトリアコンタ−２,４,６(３３),８,１０,１２,１５(２０),１６,１８−ノナエン−３−イル}アセテート：撹拌中のエチル(２Ｓ)−２−(ｔｅｒｔ−ブトキシ)−２−{４,２７−ジメチル−１０,１３−ジオキソ−２１,２６−ジオキサ−１,５,７,８,１１−ペンタアザペンタシクロ[２５.２.２.１6,9.０2,7.０15,20]ドトリアコンタ−２,４,６(３２),８,１５(２０),１６,１８−ヘプタエン−３−イル}アセテート(６０mg、０.０９２mmol)、Ｐｈ３Ｐ(７２.７mg、０.２７７mmol)およびＴＥＡ(０.０６４mL、０.４６２mmol)のアセトニトリル(２mL)溶液に、ＣＣｌ４(０.０２７mL、０.２７７mmol)を添加し、混合物を室温で５時間、そして４０℃で１６時間撹拌した。混合物を冷却し、濃縮し、分取ＨＰＬＣで精製して、所望の生成物(８mg、０.０１３mmol、１３.７１％収率)を固いペースト状物として得た。1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.26 (dd, J=8.0, 1.7 Hz, 1H), 7.21 (td, J=7.8, 1.7 Hz, 1H), 7.06 (s, 1H), 7.05 (s, 1H), 6.94 - 6.87 (m, 2H), 6.09 (s, 1H), 4.66 - 4.56 (m, 1H), 4.28 - 4.07 (m, 6H), 4.00 - 3.91 (m, 1H), 3.57 - 3.45 (m, 2H), 3.12 - 3.03 (m, 1H), 2.75 (d, J=11.7 Hz, 1H), 2.65 (s, 3H), 2.23 - 2.11 (m, 1H), 2.10 - 2.01 (m, 2H), 1.99 - 1.87 (m, 3H), 1.77 (td, J=13.0, 4.7 Hz, 1H), 1.68 - 1.62 (m, 1H), 1.32 (s, 3H), 1.27 (s, 9H), 1.22 (t, J=7.2 Hz, 3H). LCMS (M+H) = 632.6
【０１００】
実施例６
【化３９】
2016516692.tif 000042
(２Ｓ)−２−(ｔｅｒｔ−ブトキシ)−２−{４,２７−ジメチル−２１,２６,３２−トリオキサ−１,５,７,８,１１−ペンタアザへキサシクロ[２５.２.２.１6,9.１10,13.０2,7.０15,20]トリトリアコンタ−２,４,６(３３),８,１０,１２,１５(２０),１６,１８−ノナエン−３−イル}酢酸：エチル(２Ｓ)−２−(ｔｅｒｔ−ブトキシ)−２−{４,２７−ジメチル−２１,２６,３２−トリオキサ−１,５,７,８,１１−ペンタアザへキサシクロ[２５.２.２.１6,9.１10,13.０2,7.０15,20]トリトリアコンタ−２,４,６(３３),８,１０,１２,１５(２０),１６,１８−ノナエン−３−イル}アセテート(８mg、０.０１３mmol)のＭｅＯＨ(０.５mL)溶液に、１Ｎ  ＮａＯＨ(０.０６３mL、０.０６３mmol)を添加し、混合物を７０℃で３時間加熱した。混合物を冷却し、分取ＨＰＬＣで精製して、所望の生成物(５.９mg、９.７７μmol、７７％収率)を白色固体として得た。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 7.26 (d, J=7.3 Hz, 1H), 7.23 (s, 1H), 7.18 (t, J=7.6 Hz, 1H), 6.99 (d, J=8.2 Hz, 1H), 6.90 - 6.83 (m, 2H), 5.63 (s, 1H), 4.36 (t, J=11.9 Hz, 1H), 4.07 (s, 4H), 3.47 - 3.31 (m, 2H), 2.64 (d, J=11.6 Hz, 1H), 2.01-1.95 (m, 2H), 1.89 (s, 3H), 1.82 - 1.65 (m, 4H), 1.56 - 1.42 (m, 1H), 1.21 (s, 3H), 1.13 (s, 9H). LCMS (M+H) = 604.6
【０１０１】
中間体３３
【化４０】
2016516692.tif 000043
(Ｓ)−エチル２−(７−(４−(アリルオキシ)−４−メチルピペリジン−１−イル)−２−((３−(２−((ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル)オキシ)フェニル)−２−オキソプロピル)カルバモイル)−５−メチルピラゾロ[１,５−ａ]ピリミジン−６−イル)−２−(ｔｅｒｔ−ブトキシ)アセテート：(２Ｓ)−エチル２−(７−(４−(アリルオキシ)−４−メチルピペリジン−１−イル)−２−((３−(２−((ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル)オキシ)フェニル)−２−ヒドロキシプロピル)カルバモイル)−５−メチルピラゾロ[１,５−ａ]ピリミジン−６−イル)−２−(ｔｅｒｔ−ブトキシ)アセテート(１.５ｇ、１.９９５mmol)のＣＨ２Ｃｌ２(２０mL)溶液に、粉砕４Ａシーブ(２ｇ)およびＮＭＯ(０.３５０ｇ、２.９９mmol)を添加した。混合物を１０分撹拌後、ＴＰＡＰ(０.０７０ｇ、０.１９９mmol)を添加し、混合物を室温で１時間撹拌した。混合物をシリカゲルパッドで濾過した。濾液を濃縮し、バイオタージ(０〜３０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン；８０ｇカラム)で精製して、(Ｓ)−エチル２−(７−(４−(アリルオキシ)−４−メチルピペリジン−１−イル)−２−((３−(２−((ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル)オキシ)フェニル)−２−オキソプロピル)カルバモイル)−５−メチルピラゾロ[１,５−ａ]ピリミジン−６−イル)−２−(ｔｅｒｔ−ブトキシ)アセテート(８５０mg、１.１３３mmol、５６.８％収率)を白色固体として得た。３３０mgの出発物質も回収した。1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.81 (br. s., 1H), 7.25 - 7.16 (m, 2H), 7.04 (s, 1H), 6.97 (td, J=7.4, 1.1 Hz, 1H), 6.91 - 6.84 (m, 1H), 6.03 (ddt, J=17.2, 10.4, 5.2 Hz, 1H), 5.85 (br. s., 1H), 5.38 (dd, J=17.2, 1.7 Hz, 1H), 5.13 (br. s., 1H), 4.35 (t, J=5.0 Hz, 2H), 4.29 - 4.16 (m, 2H), 4.08 - 3.98 (m, 3H), 3.81 (s, 2H), 2.63 (s, 3H), 2.07 - 1.95 (m, 2H), 1.75 (br. s., 1H), 1.45 (s, 3H), 1.27 - 1.20 (m, 12H), 1.01 (s, 9H), 0.29 (s, 6H)。４ピペリジン水素不明。LCMS (M+H) = 750.7
【０１０２】
中間体３４
【化４１】
2016516692.tif 000044
(Ｓ)−エチル２−(７−(４−(アリルオキシ)−４−メチルピペリジン−１−イル)−２−(５−(２−((ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル)オキシ)ベンジル)チアゾール−２−イル)−５−メチルピラゾロ[１,５−ａ]ピリミジン−６−イル)−２−(ｔｅｒｔ−ブトキシ)アセテート：(Ｓ)−エチル２−(７−(４−(アリルオキシ)−４−メチルピペリジン−１−イル)−２−((３−(２−((ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル)オキシ)フェニル)−２−オキソプロピル)カルバモイル)−５−メチルピラゾロ[１,５−ａ]ピリミジン−６−イル)−２−(ｔｅｒｔ−ブトキシ)アセテート(２００mg、０.２６７mmol)のトルエン(５mL)溶液に、ローソン試薬(１６２mg、０.４００mmol)を添加し、１５分、ｒｔそして６０℃で５時間撹拌した。混合物を冷却し、濃縮し、残渣をバイオタージ(０〜４０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン；４０ｇカラム)で精製して、(Ｓ)−エチル２−(７−(４−(アリルオキシ)−４−メチルピペリジン−１−イル)−２−(５−(２−((ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル)オキシ)ベンジル)チアゾール−２−イル)−５−メチルピラゾロ[１,５−ａ]ピリミジン−６−イル)−２−(ｔｅｒｔ−ブトキシ)アセテート(１１０mg、０.１４７mmol、５５.１％収率)を白色固体として得た。1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.62 (s, 1H), 7.22 - 7.13 (m, 2H), 7.04 (s, 1H), 6.93 (td, J=7.5, 1.1 Hz, 1H), 6.87 (dd, J=8.0, 0.9 Hz, 1H), 6.03-5.99 (m, 1H), 5.88 (br. s., 1H), 5.41 (dd, J=17.2, 1.6 Hz, 1H), 5.14 (d, J=7.6 Hz, 1H), 4.30 - 4.11 (m, 5H), 4.02 (d, J=5.0 Hz, 2H), 2.63 (s, 3H), 2.04 - 1.90 (m, 2H), 1.73 (br. s., 1H), 1.37 (s, 3H), 1.27 - 1.19 (m, 12H), 1.03 (s, 9H), 0.29 (s, 6H)。４ピペリジン水素不明。LCMS (M+H) = 749.5
【０１０３】
中間体３５
【化４２】
2016516692.tif 000045
(Ｓ)−エチル２−(７−(４−(アリルオキシ)−４−メチルピペリジン−１−イル)−２−(５−(２−ヒドロキシベンジル)チアゾール−２−イル)−５−メチルピラゾロ[１,５−ａ]ピリミジン−６−イル)−２−(ｔｅｒｔ−ブトキシ)アセテート：(Ｓ)−エチル２−(７−(４−(アリルオキシ)−４−メチルピペリジン−１−イル)−２−(５−(２−((ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル)オキシ)ベンジル)チアゾール−２−イル)−５−メチルピラゾロ[１,５−ａ]ピリミジン−６−イル)−２−(ｔｅｒｔ−ブトキシ)アセテート(１０６mg、０.１４２mmol)のＴＨＦ(３mL)溶液に、ＴＢＡＦの１Ｍ溶液(０.１５６mL、０.１５６mmol)を滴下し、得られた混合物を室温で１時間撹拌した。この時点でＬＣＭＳは反応の完了を示した。混合物を濃縮し、残渣をバイオタージ(５〜７０％、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン；２５ｇカラム)で精製して、(Ｓ)−エチル２−(７−(４−(アリルオキシ)−４−メチルピペリジン−１−イル)−２−(５−(２−ヒドロキシベンジル)チアゾール−２−イル)−５−メチルピラゾロ[１,５−ａ]ピリミジン−６−イル)−２−(ｔｅｒｔ−ブトキシ)アセテート(７４mg、０.１１７mmol、８２％収率)を白色固体として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.69 (s, 1H), 7.22 (dd, J=7.5, 1.5 Hz, 1H), 7.16 (td, J=7.7, 1.6 Hz, 1H), 7.04 (s, 1H), 6.93 (td, J=7.5, 1.1 Hz, 1H), 6.81 (dd, J=7.9, 0.9 Hz, 1H), 6.14 - 6.00 (m, 1H), 5.92 (br. s., 1H), 5.44 (d, J=16.8 Hz, 1H), 5.36 (s, 1H), 5.17 (d, J=10.3 Hz, 1H), 4.30 - 4.12 (m, 5H), 4.02 (d, J=5.0 Hz, 2H), 2.63 (s, 3H), 2.06 - 1.88 (m, 3H), 1.74-1.70 (m, 1H), 1.37 (s, 3H), 1.27 - 1.19 (m, 12H). LCMS (M+H) = 634.4
【０１０４】
中間体３６
【化４３】
2016516692.tif 000046
(Ｓ)−エチル２−(７−(４−(アリルオキシ)−４−メチルピペリジン−１−イル)−２−(５−(２−(アリルオキシ)ベンジル)チアゾール−２−イル)−５−メチルピラゾロ[１,５−ａ]ピリミジン−６−イル)−２−(ｔｅｒｔ−ブトキシ)アセテート：(Ｓ)−エチル２−(７−(４−(アリルオキシ)−４−メチルピペリジン−１−イル)−２−(５−(２−ヒドロキシベンジル)チアゾール−２−イル)−５−メチルピラゾロ[１,５−ａ]ピリミジン−６−イル)−２−(ｔｅｒｔ−ブトキシ)アセテート(６８mg、０.１０７mmol)のＤＭＦ(２mL)溶液にＫ２ＣＯ３(２９.７mg、０.２１５mmol)を添加し、混合物を７０℃で１０分加熱した。混合物を室温に冷却し、３−ブロモプロプ−１−エン(０.０１８mL、０.２１５mmol)を添加し、得られた混合物を室温で１６時間撹拌した。水を添加し、混合物をエーテル(２×２５mL)で抽出し、塩水(１０mL)で洗浄し、乾燥し(Ｎａ２ＳＯ４)、濾過し、濃縮した。残渣をバイオタージ(０〜４０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン；２５ｇカラム)で精製して、(Ｓ)−エチル２−(７−(４−(アリルオキシ)−４−メチルピペリジン−１−イル)−２−(５−(２−(アリルオキシ)ベンジル)チアゾール−２−イル)−５−メチルピラゾロ[１,５−ａ]ピリミジン−６−イル)−２−(ｔｅｒｔ−ブトキシ)アセテート(６０mg、０.０８９mmol、８３％収率)を白色固体として得た. 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.68 - 7.66 (m, 1H), 7.26 - 7.21 (m, 2H), 7.03 (s, 1H), 6.94 (td, J=7.4, 1.0 Hz, 1H), 6.90 (d, J=8.7 Hz, 1H), 6.15 - 6.00 (m, 2H), 5.89 (br. s., 1H), 5.48 - 5.39 (m, 2H), 5.32 - 5.28 (m, 1H), 5.16 (d, J=10.9 Hz, 1H), 4.61 (dt, J=5.1, 1.5 Hz, 2H), 4.30 - 4.12 (m, 5H), 4.03 (d, J=5.0 Hz, 2H), 2.63 (s, 3H), 2.05 - 1.91 (m, 2H), 1.78-1.73 (m, 1H), 1.38 (s., 3H), 1.26 - 1.22 (m, 12H)。４ピペリジン水素不明。LCMS (M+H) = 674.6
【０１０５】
中間体３７
【化４４】
2016516692.tif 000047
エチル(２Ｓ)−２−(ｔｅｒｔ−ブトキシ)−２−[４,２７−ジメチル−２１,２６−ジオキサ−３２−チア−１,５,７,８,１１−ペンタアザへキサシクロ[２５.２.２.１6,9.１10,13.０2,7.０15,20]トリトリアコンタ−２,４,６(３３),８,１０,１２,１５(２０),１６,１８,２３−デカエン−３−イル]アセテート：(Ｓ)−エチル２−(７−(４−(アリルオキシ)−４−メチルピペリジン−１−イル)−２−(５−(２−(アリルオキシ)ベンジル)チアゾール−２−イル)−５−メチルピラゾロ[１,５−ａ]ピリミジン−６−イル)−２−(ｔｅｒｔ−ブトキシ)アセテート(５５mg、０.０８２mmol)のＤＣＥ(５０mL)溶液に、７０℃で第二世代ホベイダ・グラブス触媒(５.１１mg、８.１６μmol)を添加し、混合物を２時間加熱した。混合物を冷却し、濃縮し、バイオタージ(０〜４０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン)で精製して、所望の生成物(４０mg、０.０６２mmol、７６％収率)を灰白色固体として得た(二重結合の幾何および位置は未知)。1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.71 (s, 1H), 7.28 - 7.26 (m, 1H), 7.22 (td, J=7.8, 1.7 Hz, 1H), 7.03 - 7.01 (m, 1H), 6.93 - 6.88 (m, 2H), 6.28 (dt, J=15.6, 5.0 Hz, 1H), 6.35 - 6.21 (m, 1H), 6.16 (s, 1H), 4.88 - 4.75 (m, 2H), 4.64 - 4.56 (m, 1H), 4.26 - 4.21 (m, 1H), 4.19 (s, 2H), 4.16 - 4.10 (m, 1H), 4.07 - 4.03 (m, 3H), 3.00 - 2.92 (m, 1H), 2.66 (s, 3H), 2.65 - 2.60 (m, 1H), 2.11 - 2.05 (m, 1H), 1.95 (dd, J=13.6, 2.4 Hz, 1H), 1.79 (td, J=13.0, 4.6 Hz, 1H), 1.69 - 1.62 (m, 1H), 1.36 (s, 3H), 1.29 - 1.27 (s, 9H), 1.21 - 1.19 (t, J= 7.2 Hz, 3H). LCMS (M+H) = 646.6
【０１０６】
実施例７
【化４５】
2016516692.tif 000048
(２Ｓ)−２−(ｔｅｒｔ−ブトキシ)−２−[４,２７−ジメチル−２１,２６−ジオキサ−３２−チア−１,５,７,８,１１−ペンタアザへキサシクロ[２５.２.２.１6,9.１10,13.０2,7.０15,20]トリトリアコンタ−２,４,６(３３),８,１０,１２,１５(２０),１６,１８,２３−デカエン−３−イル]酢酸：エチル(２Ｓ)−２−(ｔｅｒｔ−ブトキシ)−２−[(２３Ｅ)−４,２７−ジメチル−２１,２６−ジオキサ−３２−チア−１,５,７,８,１１−ペンタアザへキサシクロ[２５.２.２.１6,9.１10,13.０2,7.０15,20]トリトリアコンタ−２,４,６(３３),８,１０,１２,１５(２０),１６,１８,２３−デカエン−３−イル]アセテート(４０mg、０.０６２mmol)のＭｅＯＨ(２mL)溶液に、１Ｎ  ＮａＯＨ(０.３１０mL、０.３１０mmol)を添加し、得られた混合物を７０℃で３時間加熱した。混合物を冷却し、分取ＨＰＬＣで精製して、所望の生成物(２４mg、０.０３９mmol、６２.７％収率)を白色固体として得た。1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.72 (s, 1H), 7.27 (dd, J=7.4, 1.6 Hz, 1H), 7.22 (td, J=7.9, 1.7 Hz, 1H), 7.04 (s, 1H), 6.94 - 6.88 (m, 2H), 6.33 - 6.21 (m, 2H), 6.01 (br. s., 1H), 4.86 - 4.74 (m, 2H), 4.62 (t, J=11.2 Hz, 1H), 4.19 (s, 2H), 4.09 - 4.02 (m, 3H), 3.11 (d, J=10.6 Hz, 1H), 2.66 (s, 3H), 2.63 (d, J=11.7 Hz, 1H), 2.09 - 2.04 (m, 1H), 1.96 (dd, J=13.8, 2.1 Hz, 1H), 1.75 (td, J=13.2, 4.6 Hz, 1H), 1.65 (td, J=13.3, 4.3 Hz, 1H), 1.34 (s, 3H), 1.31 (s, 9H). LCMS (M+H) = 618.5
【０１０７】
中間体３８
【化４６】
2016516692.tif 000049
(Ｓ)−エチル２−(７−(４−(アリルオキシ)−４−メチルピペリジン−１−イル)−２−(５−(２−(ブト−３−エン−１−イルオキシ)ベンジル)チアゾール−２−イル)−５−メチルピラゾロ[１,５−ａ]ピリミジン−６−イル)−２−(ｔｅｒｔ−ブトキシ)アセテート：(Ｓ)−エチル２−(７−(４−(アリルオキシ)−４−メチルピペリジン−１−イル)−２−(５−(２−ヒドロキシベンジル)チアゾール−２−イル)−５−メチルピラゾロ[１,５−ａ]ピリミジン−６−イル)−２−(ｔｅｒｔ−ブトキシ)アセテート(１００mg、０.１５８mmol)、ブト−３−エン−１−オール(０.０３６mL、０.４７３mmol)、Ｐｈ３Ｐ(１２４mg、０.４７３mmol)のＴＨＦ(３mL)中の混合物にＤＩＡＤ(０.０９２mL、０.４７３mmol)を添加し、混合物をｒｔで１６時間撹拌した。水を添加し、混合物をエーテル(２×２５mL)で抽出し、乾燥し(Ｎａ２ＳＯ４)、濾過し、濃縮した。残渣をバイオタージ(０〜４０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン)で精製して、(Ｓ)−エチル２−(７−(４−(アリルオキシ)−４−メチルピペリジン−１−イル)−２−(５−(２−(ブト−３−エン−１−イルオキシ)ベンジル)チアゾール−２−イル)−５−メチルピラゾロ[１,５−ａ]ピリミジン−６−イル)−２−(ｔｅｒｔ−ブトキシ)アセテート(９０mg、０.１３１mmol、８３％収率)を固いペースト状物として得た。1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.66 (s, 1H), 7.27 - 7.19 (m, 2H), 7.03 (s, 1H), 6.93 (td, J=7.4, 1.0 Hz, 1H), 6.89 (d, J=8.2 Hz, 1H), 6.34 (br. s., 1H), 6.08 - 6.00 (m, 1H), 5.97 - 5.88 (m, 2H), 5.43 (d, J=17.0 Hz, 1H), 5.24 - 5.10 (m, 3H), 5.05 - 4.94 (m, 2H), 4.28 - 4.22 (m, 1H), 4.21 (s, 2H), 4.19 - 4.11 (m, 2H), 4.08 (t, J=6.5 Hz, 2H), 4.03 (d, J=4.9 Hz, 2H), 2.66 - 2.62 (m, 3H), 2.62 - 2.57 (m, 2H), 2.05 - 1.89 (m, 3H), 1.73 (br. s., 1H), 1.38 (br. s., 3H), 1.26 - 1.20 (m, 12H). LCMS (M+H) = 688.7
【０１０８】
中間体３９
【化４７】
2016516692.tif 000050
エチル(２Ｓ)−２−(ｔｅｒｔ−ブトキシ)−２−[(２４Ｅ)−４,２８−ジメチル−２１,２７−ジオキサ−３３−チア−１,５,７,８,１１−ペンタアザへキサシクロ[２６.２.２.１6,9.１10,13.０2,7.０15,20]テトラトリアコンタ−２,４,６(３４),８,１０,１２,１５(２０),１６,１８,２４−デカエン−３−イル]アセテート：(Ｓ)−エチル２−(７−(４−(アリルオキシ)−４−メチルピペリジン−１−イル)−２−(５−(２−(ブト−３−エン−１−イルオキシ)ベンジル)チアゾール−２−イル)−５−メチルピラゾロ[１,５−ａ]ピリミジン−６−イル)−２−(ｔｅｒｔ−ブトキシ)アセテート(９０mg、０.１３１mmol)のＤＣＥ(９０mL)溶液に、７０℃で、第二世代ホベイダ・グラブス触媒(８.２０mg、０.０１３mmol)を添加し、混合物を２時間加熱した。混合物を冷却し、濃縮し、バイオタージ(０〜４０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン)で精製して、所望の生成物を得た(７０mg、０.１０６mmol、８１％収率)(二重結合の位置は確認せず、少量の他の異性体が混入)。1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.76 (s, 1H), 7.29 - 7.25 (m, 1H), 7.22 - 7.17 (m, 1H), 7.05 (s, 1H), 6.93 - 6.88 (m, 2H), 6.38 - 6.29 (m, 2H), 6.13 (s, 1H), 5.95 - 5.87 (m, 1H), 5.01 (dt, J=12.5, 6.3 Hz, 1H), 4.56 (t, J=11.2 Hz, 1H), 4.30 - 4.09 (m, 7H), 4.06 - 3.99 (m, 2H), 3.01 (d, J=10.9 Hz, 1H), 2.73 - 2.68 (m, 2H), 2.66 (s, 3H), 1.95 (d, J=12.1 Hz, 1H), 1.77 (td, J=13.0, 4.5 Hz, 1H), 1.70 - 1.63 (m, 1H), 1.32 (s, 3H), 1.34-1.27(m, 12H). LCMS (M+H) = 660.6
【０１０９】
実施例８
【化４８】
2016516692.tif 000051
(２Ｓ)−２−(ｔｅｒｔ−ブトキシ)−２−[(２４Ｅ)−４,２８−ジメチル−２１,２７−ジオキサ−３３−チア−１,５,７,８,１１−ペンタアザへキサシクロ[２６.２.２.１6,9.１10,13.０2,7.０15,20]テトラトリアコンタ−２,４,６(３４),８,１０,１２,１５(２０),１６,１８,２４−デカエン−３−イル]酢酸：エチル(２Ｓ)−２−(ｔｅｒｔ−ブトキシ)−２−[(２４Ｅ)−４,２８−ジメチル−２１,２７−ジオキサ−３３−チア−１,５,７,８,１１−ペンタアザへキサシクロ[２６.２.２.１6,9.１10,13.０2,7.０15,20]テトラトリアコンタ−２,４,６(３４),８,１０,１２,１５(２０),１６,１８,２４−デカエン−３−イル]アセテート(７０mg、０.１０６mmol)のＭｅＯＨ(２mL)溶液に１Ｎ  ＮａＯＨ(０.５３０mL、０.５３０mmol)を添加し、得られた混合物を７０℃で３時間加熱した。混合物を冷却し、分取ＨＰＬＣで精製して、所望の生成物(５０mg、０.０７５mmol、７０.９％収率)を白色固体として得た. 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.77 (s, 1H), 7.30-7.27 (m, 1H), 7.23 - 7.18 (m, 1H), 7.08 - 7.05 (m, 1H), 6.95 - 6.88 (m, 2H), 6.33 (dt, J=15.4, 6.2 Hz, 1H), 5.97 (br. s., 1H), 5.91 (dt, J=15.4, 6.2 Hz, 1H), 4.59 (t, J=11.1 Hz, 1H), 4.30 - 4.25 (m, 1H), 4.25 - 4.18 (m, 2H), 4.18 - 4.12 (m, 1H), 4.09 - 3.97 (m, 3H), 3.16 (d, J=10.7 Hz, 1H), 2.73 - 2.67 (m, 3H), 2.66 (s, 3H), 2.09 - 2.04 (m, 1H), 1.97 (dd, J=13.8, 2.3 Hz, 1H), 1.77 - 1.62 (m, 2H), 1.35 - 1.30 (m, 12H). LCMS (M+H) = 632.6
【０１１０】
実施例９
【化４９】
2016516692.tif 000052
(２Ｓ)−２−(ｔｅｒｔ−ブトキシ)−２−{４,２８−ジメチル−２１,２７−ジオキサ−３３−チア−１,５,７,８,１１−ペンタアザへキサシクロ[２６.２.２.１6,9.１10,13.０2,7.０15,20]テトラトリアコンタ−２,４,６(３４),８,１０,１２,１５(２０),１６,１８−ノナエン−３−イル}酢酸：実施例８(１５mg、０.０２４mmol)のＭｅＯＨ(２mL)溶液に１０％Ｐｄ／Ｃ(２.５３mg、２.３７４μmol)を添加し、混合物をバルーン水素雰囲気下、１６時間撹拌した。混合物を濾過し、分取ＨＰＬＣで精製して、所望の生成物(７mg、０.０１１mmol、４６.５％収率)を白色固体として得た。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 7.60 (s, 1H), 7.11 (d, J=7.0 Hz, 1H), 6.95 (t, J=7.6 Hz, 1H), 6.76 (d, J=8.2 Hz, 1H), 6.63 (t, J=7.3 Hz, 1H), 6.60 (s, 1H), 5.46 (s, 1H), 4.03 (t, J=11.3 Hz, 1H), 3.98 - 3.84 (m, 3H), 3.84 - 3.70 (m, 1H), 3.47 (t, J=10.5 Hz, 1H), 2.97 (d, J=9.2 Hz, 1H), 2.65 (s, 1H), 2.49 (s, 1H), 2.40 (d, J=11.3 Hz, 1H), 2.28 (s, 3H), 2.32-2.27 (m, 2H), 1.81 - 1.68 (m, 2H), 1.63 - 1.49 (m, 1H), 1.47 - 1.35 (m, 1H), 0.96 (s, 3H), 0.91 (s, 9H)。ピペリジンの４水素不明。LCMS (M+H) = 634.6
【０１１１】
中間体４０
【化５０】
2016516692.tif 000053
(Ｓ)−エチル２−(７−(４−(アリルオキシ)−４−メチルピペリジン−１−イル)−２−((３−(２−(アリルオキシ)フェニル)−２−オキソプロピル)カルバモイル)−５−メチルピラゾロ[１,５−ａ]ピリミジン−６−イル)−２−(ｔｅｒｔ−ブトキシ)アセテート：(２Ｓ)−エチル２−(７−(４−(アリルオキシ)−４−メチルピペリジン−１−イル)−２−((３−(２−(アリルオキシ)フェニル)−２−ヒドロキシプロピル)カルバモイル)−５−メチルピラゾロ[１,５−ａ]ピリミジン−６−イル)−２−(ｔｅｒｔ−ブトキシ)アセテート(２２０mg、０.３２５mmol)のＣＨ２Ｃｌ２(６mL)溶液に、粉砕４Åシーブ(１ｇ)およびＮＭＯ(５７.０mg、０.４８７mmol)を添加した。混合物を１０分撹拌後、ＴＰＡＰ(１１.４１mg、０.０３２mmol)を添加し、混合物を室温で１時間撹拌した。この時点でＬＣＭＳは反応の完了を示した。混合物をシリカゲルパッドで濾過した。濾液を濃縮し、バイオタージ(０〜５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン；２５ｇカラム)で精製して、(Ｓ)−エチル２−(７−(４−(アリルオキシ)−４−メチルピペリジン−１−イル)−２−((３−(２−(アリルオキシ)フェニル)−２−オキソプロピル)カルバモイル)−５−メチルピラゾロ[１,５−ａ]ピリミジン−６−イル)−２−(ｔｅｒｔ−ブトキシ)アセテート(１３０mg、０.１９２mmol、５９.３％収率)を白色固体として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.81 (br. s., 1H), 7.32 - 7.26 (m, 1H), 7.23 (dd, J=7.4, 1.6 Hz, 1H), 7.07 - 7.02 (m, 1H), 7.00 - 6.94 (m, 1H), 6.91 (d, J=8.3 Hz, 1H), 6.10 - 5.96 (m, 2H), 5.87 (br. s., 1H), 5.44 - 5.34 (m, 2H), 5.31 - 5.24 (m, 1H), 5.10 (br. s., 1H), 4.59 (dt, J=5.2, 1.4 Hz, 2H), 4.41 (t, J=4.6 Hz, 2H), 4.30 - 4.11 (m, 3H), 4.07 - 3.96 (m, 2H), 3.83 (s, 2H), 2.63 (s, 3H), 2.06-1.95(m, 2H), 1.78-1.73 (m, 1H), 1.39 (br. s., 3H), 1.28 - 1.21 (m, 12H)。４ピペリジン水素不明。LCMS (M+H) = 676.7
【０１１２】
中間体４１
【化５１】
2016516692.tif 000054
(Ｓ)−エチル２−(７−(４−(アリルオキシ)−４−メチルピペリジン−１−イル)−２−(５−(２−(アリルオキシ)ベンジル)オキサゾール−２−イル)−５−メチルピラゾロ[１,５−ａ]ピリミジン−６−イル)−２−(ｔｅｒｔ−ブトキシ)アセテート：撹拌中の(Ｓ)−エチル２−(７−(４−(アリルオキシ)−４−メチルピペリジン−１−イル)−２−((３−(２−(アリルオキシ)フェニル)−２−オキソプロピル)カルバモイル)−５−メチルピラゾロ[１,５−ａ]ピリミジン−６−イル)−２−(ｔｅｒｔ−ブトキシ)アセテート(１２０mg、０.１７８mmol)、Ｐｈ３Ｐ(１４０mg、０.５３３mmol)およびＴＥＡ(０.１２４mL、０.８８８mmol)のＣＨ２Ｃｌ２(３mL)溶液に、ヘキサクロロエタン(１２６mg、０.５３３mmol)を添加し、混合物を室温で１６時間撹拌した。混合物をシリカゲルカートリッジに直接載せ、バイオタージ(０〜３０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン)で精製して、(Ｓ)−エチル２−(７−(４−(アリルオキシ)−４−メチルピペリジン−１−イル)−２−(５−(２−(アリルオキシ)ベンジル)オキサゾール−２−イル)−５−メチルピラゾロ[１,５−ａ]ピリミジン−６−イル)−２−(ｔｅｒｔ−ブトキシ)アセテート(８０mg、０.１２２mmol、６８.５％収率)を白色固体として得た。1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.28 - 7.23 (m, 2H), 7.01 (s, 1H), 6.98 - 6.93 (m, 1H), 6.91 (d, J=8.0 Hz, 1H), 6.89 (s, 1H), 6.05 (dt, J=10.4, 5.1 Hz, 1H), 6.09 (dt, J=10.5, 5.2 Hz, 1H), 5.88 (br. s., 1H), 5.50 - 5.40 (m, 2H), 5.29 (dq, J=10.6, 1.4 Hz, 1H), 5.21 (dd, J=10.4, 1.6 Hz, 1H), 4.60 (dt, J=5.1, 1.5 Hz, 2H), 4.31 - 4.18 (m, 2H), 4.17 (s, 2H), 4.08 - 3.97 (m, 2H), 2.64 (s, 3H), 2.02-1.97 (m, 3H), 1.78-1.72(m, 1H), 1.39 (s, 3H), 1.27 - 1.21 (m, 12H)。４ピペリジン水素不明。LCMS (M+H) = 658.7
【０１１３】
中間体４２
【化５２】
2016516692.tif 000055
エチル(２Ｓ)−２−(ｔｅｒｔ−ブトキシ)−２−[(２３Ｅ)−４,２７−ジメチル−２１,２６,３２−トリオキサ−１,５,７,８,１１−ペンタアザへキサシクロ[２５.２.２.１6,9.１10,13.０2,7.０15,20]トリトリアコンタ−２,４,６(３３),８,１０,１２,１５(２０),１６,１８,２３−デカエン−３−イル]アセテート：(Ｓ)−エチル２−(７−(４−(アリルオキシ)−４−メチルピペリジン−１−イル)−２−(５−(２−(アリルオキシ)ベンジル)オキサゾール−２−イル)−５−メチルピラゾロ[１,５−ａ]ピリミジン−６−イル)−２−(ｔｅｒｔ−ブトキシ)アセテート(７５mg、０.１１４mmol)のＤＣＥ(７５mL)溶液に、７０℃で、第二世代ホベイダ・グラブス触媒(７.１４mg、０.０１１mmol)を添加し、混合物を２時間加熱した。混合物を冷却し、濃縮し、バイオタージ(０〜４０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン)で精製して、所望の生成物(３５mg、０.０５６mmol、４８.７％収率)を灰白色固体として得た(二重結合の幾何および位置異性は不明、他の異性体も混在)。1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.27 (dd, J=7.5, 1.7 Hz, 1H), 7.23 - 7.17 (m, 1H), 7.09 - 7.04 (m, 2H), 6.95 - 6.91 (m, 1H), 6.88 (d, J=8.2 Hz, 1H), 6.33 - 6.25 (m, 1H), 6.20 - 6.11 (m, 1H), 6.10 (s, 1H), 4.75 - 4.60 (m, 3H), 4.34 (d, J=15.0 Hz, 1H), 4.17 - 4.12 (m, 2H), 4.10 - 3.93 (m, 4H), 3.06 (dt, J=11.3, 1.9 Hz, 1H), 2.76 - 2.70 (m, 1H), 2.66 (s, 3H), 2.09 (dd, J=13.7, 2.2 Hz, 1H), 1.97 (dd, J=13.7, 2.2 Hz, 1H), 1.77 (td, J=13.2, 4.6 Hz, 1H), 1.71 - 1.64 (m, 1H), 1.35 (s, 3H), 1.27 (s, 9H), 1.21 (t, J=7.2 Hz, 3H). LCMS (M+H) = 630.6
【０１１４】
実施例１０
【化５３】
2016516692.tif 000056
(２Ｓ)−２−(ｔｅｒｔ−ブトキシ)−２−[(２３Ｅ)−４,２７−ジメチル−２１,２６,３２−トリオキサ−１,５,７,８,１１−ペンタアザへキサシクロ[２５.２.２.１6,9.１10,13.０2,7.０15,20]トリトリアコンタ−２,４,６(３３),８,１０,１２,１５(２０),１６,１８,２３−デカエン−３−イル]酢酸：エチル(２Ｓ)−２−(ｔｅｒｔ−ブトキシ)−２−[(２３Ｅ)−４,２７−ジメチル−２１,２６,３２−トリオキサ−１,５,７,８,１１−ペンタアザへキサシクロ[２５.２.２.１6,9.１10,13.０2,7.０15,20]トリトリアコンタ−２,４,６(３３),８,１０,１２,１５(２０),１６,１８,２３−デカエン−３−イル]アセテート(３５mg、０.０５６mmol)のＭｅＯＨ(１.５mL)溶液を、１Ｎ  ＮａＯＨ(０.２７８mL、０.２７８mmol)で７０℃で３時間処理した。混合物を室温に冷却し、分取ＨＰＬＣで精製して、所望の生成物(２２mg、０.０３５mmol、６２.５％収率)を白色固体として得た。1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.27 (dd, J=7.5, 1.7 Hz, 1H), 7.24 - 7.19 (m, 1H), 7.10 - 7.08 (m, 1H), 7.08 - 7.06 (m, 1H), 6.93 (td, J=7.5, 0.9 Hz, 1H), 6.88 (d, J=8.4 Hz, 1H), 6.35 - 6.27 (m, 1H), 6.14 (dt, J=15.6, 4.7 Hz, 1H), 6.03 (br. s., 1H), 4.81 - 4.67 (m, 2H), 4.65 - 4.59 (m, 1H), 4.35 (d, J=15.0 Hz, 1H), 4.15 - 3.91 (m, 4H), 3.25 (d, J=10.7 Hz, 1H), 2.73 (d, J=11.7 Hz, 1H), 2.65 (s, 3H), 2.11 - 2.07 (m, 1H), 2.00 (d, J=13.7 Hz, 1H), 1.79 - 1.62 (m, 2H), 1.34 (s, 3H), 1.32 (s, 9H). LCMS (M+H) = 602.6
【０１１５】
中間体４３
【化５４】
2016516692.tif 000057
(Ｓ)−エチル２−(７−(４−(アリルオキシ)−４−メチルピペリジン−１−イル)−５−メチル−２−(５−(２−((Ｒ)−ペント−４−エン−２−イルオキシ)ベンジル)チアゾール−２−イル)ピラゾロ[１,５−ａ]ピリミジン−６−イル)−２−(ｔｅｒｔ−ブトキシ)アセテート：(Ｓ)−エチル２−(７−(４−(アリルオキシ)−４−メチルピペリジン−１−イル)−２−(５−(２−ヒドロキシベンジル)チアゾール−２−イル)−５−メチルピラゾロ[１,５−ａ]ピリミジン−６−イル)−２−(ｔｅｒｔ−ブトキシ)アセテート(１００mg、０.１５８mmol)、(Ｒ)−ペント−４−エン−２−オール(４０.８mg、０.４７３mmol)、Ｐｈ３Ｐ(１２４mg、０.４７３mmol)のＴＨＦ(３mL)中の混合物に、ＤＥＡＤ(０.０７５mL、０.４７３mmol)を添加し、混合物をｒｔで１６時間撹拌した。水を添加し、混合物をエーテル(２×２５mL)で抽出し、乾燥し(Ｎａ２ＳＯ４)、濾過し、濃縮した。残渣をバイオタージ(０〜４０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン)で精製して、(Ｓ)−エチル２−(７−(４−(アリルオキシ)−４−メチルピペリジン−１−イル)−５−メチル−２−(５−(２−((Ｒ)−ペント−４−エン−２−イルオキシ)ベンジル)チアゾール−２−イル)ピラゾロ[１,５−ａ]ピリミジン−６−イル)−２−(ｔｅｒｔ−ブトキシ)アセテート(３０mg、０.０４３mmol、２７.１％収率)を固いペースト状物として得た。1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.66 (s, 1H), 7.26 - 7.18 (m, 2H), 7.03 (s, 1H), 6.93 - 6.86 (m, 2H), 6.10 - 5.96 (m, 1H), 5.86 (ddt, J=17.1, 10.0, 7.1 Hz, 2H), 5.42 (d, J=17.0 Hz, 1H), 5.21 - 5.07 (m, 3H), 4.58 - 4.45 (m, 1H), 4.30 - 4.13 (m, 6H), 4.02 (d, J=4.9 Hz, 2H), 2.62 (s, 3H), 2.58 - 2.49 (m, 1H), 2.40 (dt, J=13.8, 6.7 Hz, 1H), 2.05 - 1.86 (m, 2H), 1.73 (br. s., 1H), 1.37 (br. s., 3H), 1.32 - 1.27 (m, 2H), 1.26 - 1.21 (m, 12H)。４プロトンがピペリジンから欠落。LCMS (M+H) = 702.7
【０１１６】
中間体４４
【化５５】
2016516692.tif 000058
エチル(２Ｓ)−２−(ｔｅｒｔ−ブトキシ)−２−[(２２Ｒ,２４Ｅ)−４,２２,２８−トリメチル−２１,２７−ジオキサ−３３−チア−１,５,７,８,１１−ペンタアザへキサシクロ[２６.２.２.１6,9.１10,13.０2,7.０15,20]テトラトリアコンタ−２,４,６(３４),８,１０,１２,１５(２０),１６,１８,２４−デカエン−３−イル]アセテート：(Ｓ)−エチル２−(７−(４−(アリルオキシ)−４−メチルピペリジン−１−イル)−５−メチル−２−(５−(２−((Ｒ)−ペント−４−エン−２−イルオキシ)ベンジル)チアゾール−２−イル)ピラゾロ[１,５−ａ]ピリミジン−６−イル)−２−(ｔｅｒｔ−ブトキシ)アセテート(３０mg、０.０４３mmol)のＤＣＥ(３０mL)溶液に、７０℃で、第二世代ホベイダ・グラブス触媒(２.６８mg、４.２７μmol)を添加し、混合物を２時間加熱した。混合物を冷却し、濃縮し、バイオタージ(０〜４０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン)で精製して、所望の生成物を得た(１６mg、０.０２４mmol、５５.６％収率)(二重結合の位置は確認せず、少量の他の異性体が混入)。さらに精製することなくそのまま次工程で使用した。LCMS (M+H) = 674.5
【０１１７】
実施例１１
【化５６】
2016516692.tif 000059
((２Ｓ)−２−(ｔｅｒｔ−ブトキシ)−２−[(２２Ｒ)−４,２２,２８−トリメチル−２１,２７−ジオキサ−３３−チア−１,５,７,８,１１−ペンタアザへキサシクロ[２６.２.２.１6,9.１10,13.０2,7.０15,20]テトラトリアコンタ−２,４,６(３４),８,１０,１２,１５(２０),１６,１８−ノナエン−３−イル]酢酸：エチル(２Ｓ)−２−(ｔｅｒｔ−ブトキシ)−２−[(２２Ｒ,２４Ｅ)−４,２２,２８−トリメチル−２１,２７−ジオキサ−３３−チア−１,５,７,８,１１−ペンタアザへキサシクロ[２６.２.２.１6,9.１10,13.０2,7.０15,20]テトラトリアコンタ−２,４,６(３４),８,１０,１２,１５(２０),１６,１８,２４−デカエン−３−イル]アセテート(１６mg、０.０２４mmol)のＭｅＯＨ(２mL)溶液に、１０％Ｐｄ／Ｃ(２.５３mg、２.３７４μmol)を添加し、得られた混合物をバルーン水素雰囲気下、１６時間撹拌した。この時点でＬＣＭＳは二重結合の還元を示した。混合物をセライトパッドで濾過し、濃縮した。得られた残渣を１Ｎ  ＮａＯＨ(０.０７１mL、０.０７１mmol)のＭｅＯＨ(２mL)溶液で、７０℃で３時間処理した。混合物を冷却し、分取ＨＰＬＣで精製して、所望の生成物を得た(９mg、０.０１４mmol、５８.５％収率)。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 7.83 (s, 1H), 7.30 (d, J=7.3 Hz, 1H), 7.23 - 7.18 (m, 1H), 7.10 (d, J=8.2 Hz, 1H), 6.89 - 6.82 (m, 2H), 5.74 (s, 1H), 4.71 (br. s., 1H), 4.26 (t, J=11.4 Hz, 1H), 4.20 (d, J=14.0 Hz, 1H), 4.03 (d, J=13.7 Hz, 1H), 3.72 - 3.63 (m, 2H), 3.20 (d, J=11.0 Hz, 1H), 2.60 (d, J=10.7 Hz, 1H), 2.55 (s, 3H), 2.52 (br. s., 3H), 1.96 (t, J=13.0 Hz, 2H), 1.87 - 1.65 (m, 4H), 1.59 - 1.45 (m, 2H), 1.20 (s, 6H), 1.15 (s, 9H). LCMS (M+H) = 648.5
【０１１８】
中間体４５
【化５７】
2016516692.tif 000060
ｔｅｒｔ−ブチル４−ホルミル−４−メチルピペリジン−１−カルボキシレート：ＷＯ２００８／１１８７１８に記載された方法に従い製造した。ｔｅｒｔ−ブチル４−ホルミルピペリジン−１−カルボキシレート(４.５ｇ、２１.１０mmol)のＣＨ２Ｃｌ２(５０mL)溶液に、０℃でＫＯｔＢｕ(３.０８ｇ、２７.４mmol)、続いてＭｅＩ(３.９６mL、６３.３mmol)を添加し、得られた混合物を０℃で３０分撹拌し、室温に温め、１.５時間撹拌した。反応混合物を塩水に注加し、混合物をジクロロメタンで抽出し、乾燥し(Ｎａ２ＳＯ４)、濾過し、濃縮した。残渣をバイオタージ(０〜２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン)で精製して、ｔｅｒｔ−ブチル４−ホルミル−４−メチルピペリジン−１−カルボキシレート(１.８ｇ、７.９２mmol、３７.５％収率)を無色油状物として得た。1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 9.48 (s, 1H), 3.71-3.66 (m, 2H), 3.19 - 3.05 (m, 2H), 1.93 (dt, J=13.7, 4.1 Hz, 2H), 1.47 (s, 9H), 1.46 - 1.37 (m, 2H), 1.10 (s, 3H). LCMS (M+H) = 228.1
【０１１９】
中間体４６
【化５８】
2016516692.tif 000061
(Ｅ)−ｔｅｒｔ−ブチル４−(ブタ−１,３−ジエン−１−イル)−４−メチルピペリジン−１−カルボキシレート：アリルホスホン酸ジエチル(２.８２ｇ、１５.８４mmol)のＴＨＦ(５０mL)溶液に、−７８℃で、１.６Ｍ  ＭｅＬｉ(９.９０mL、１５.８４mmol)を添加し、得られた混合物を３０分撹拌した。ＨＭＰＴ(９.６８mL、５２.８mmol)、続いて(Ｅ)−ｔｅｒｔ−ブチル４−(ブタ−１,３−ジエン−１−イル)−４−メチルピペリジン−１−カルボキシレート(１.８ｇ、７.１６mmol、５４.３％収率)のＴＨＦ(１０mL)溶液を添加し、混合物を−７８℃で１時間撹拌し、室温に温めた。１６時間後、混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液で反応停止させ、エーテル(２×１００mL)で抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥し(Ｎａ２ＳＯ４)、濾過し、濃縮した。残渣をバイオタージ(０〜２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン；８０ｇカラム)で精製して、((Ｅ)−ｔｅｒｔ−ブチル４−(ブタ−１,３−ジエン−１−イル)−４−メチルピペリジン−１−カルボキシレート(１.８ｇ、７.１６mmol、５４.３％収率)を無色油状物として得た。1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 6.42 - 6.27 (m, 1H), 6.05 (dd, J=15.8, 10.2 Hz, 1H), 5.68 (d, J=15.8 Hz, 1H), 5.21 - 5.09 (m, 1H), 5.08 - 4.91 (m, 1H), 3.61 - 3.44 (m, 2H), 3.37 - 3.15 (m, 2H), 1.61 (dd, J=9.5, 2.8 Hz, 2H), 1.47 (s, 9H), 1.45 - 1.37 (m, 2H), 1.07 (s, 3H)
【０１２０】
中間体４７
【化５９】
2016516692.tif 000062
(Ｅ)−４−(ブタ−１,３−ジエン−１−イル)−４−メチルピペリジン・ＨＣｌ：(Ｅ)−ｔｅｒｔ−ブチル４−(ブタ−１,３−ジエン−１−イル)−４−メチルピペリジン−１−カルボキシレート(１.８ｇ、７.１６mmol)および４Ｍ  ＨＣｌ／ジオキサン(８.９５ml、３５.８mmol)の混合物を、室温で３時間撹拌した。混合物を濃縮し、固体をエーテル／ヘキサンで摩砕し、濾過し、高減圧下に乾燥して、(Ｅ)−４−(ブタ−１,３−ジエン−１−イル)−４−メチルピペリジン・ＨＣｌ(１.２ｇ、６.３９mmol、８９％収率)を灰白色固体として得た。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 6.35 (dt, J=16.9, 10.2 Hz, 1H), 6.12 (dd, J=15.7, 10.3 Hz, 1H), 5.78 - 5.73 (m, 1H), 5.21 (d, J=17.0 Hz, 1H), 5.06 (d, J=10.1 Hz, 1H), 3.14 - 3.00 (m, 2H), 2.97 - 2.79 (m, 2H), 1.83 - 1.69 (m, 2H), 1.64 - 1.53 (m, 2H), 1.06 (s, 3H). LCMS (M+H) = 152.1
【０１２１】
中間体４８
【化６０】
2016516692.tif 000063
(Ｓ,Ｅ)−エチル７−(４−(ブタ−１,３−ジエン−１−イル)−４−メチルピペリジン−１−イル)−６−(１−(ｔｅｒｔ−ブトキシ)−２−エトキシ−２−オキソエチル)−５−メチルピラゾロ[１,５−ａ]ピリミジン−２−カルボキシレート：(Ｓ)−エチル６−(１−(ｔｅｒｔ−ブトキシ)−２−エトキシ−２−オキソエチル)−７−ヨード−５−メチルピラゾロ[１,５−ａ]ピリミジン−２−カルボキシレート(２.５ｇ、５.１１mmol)および(Ｅ)−４−(ブタ−１,３−ジエン−１−イル)−４−メチルピペリジン・ＨＣｌ(１.２４７ｇ、６.６４mmol)のＮＭＰ(２０mL)ヨウ液に、ＤＩＥＡ(２.６８mL、１５.３３mmol)を添加し、混合物を６０℃で７２時間加熱した。この時点でＬＣＭＳは反応の完了を示した。混合物を室温に冷却し、水で希釈し、酢酸エチル(２×５０mL)で抽出し、乾燥し(Ｎａ２ＳＯ４)、濾過し、濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー(５〜４０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン)で精製して、(Ｓ,Ｅ)−エチル７−(４−(ブタ−１,３−ジエン−１−イル)−４−メチルピペリジン−１−イル)−６−(１−(ｔｅｒｔ−ブトキシ)−２−エトキシ−２−オキソエチル)−５−メチルピラゾロ[１,５−ａ]ピリミジン−２−カルボキシレート(１.２ｇ、２.３４１mmol、４５.８％収率)を固いペースト状物として得た。1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.16 (br. s., 1H), 6.42 (dt, J=16.9, 10.1 Hz, 1H), 6.15 (dd, J=15.8, 10.2 Hz, 1H), 5.89 - 5.82 (m, 1H), 5.78 (br. s., 1H), 5.27 - 5.18 (m, 1H), 5.09 (d, J=10.1 Hz, 1H), 4.48 - 4.43 (m, 2H), 4.32 - 4.16 (m, 2H), 2.73 (s, 3H), 1.84 (br. s., 2H), 1.66 (br. s., 2H), 1.47 - 1.43 (m, 3H), 1.28 - 1.25 (m, 6H), 1.24 (s, 9H)。ピペリジンの４個の水素原子不明。LCMS (M+H) = 513.6
【０１２２】
中間体４９
【化６１】
2016516692.tif 000064
(Ｓ,Ｅ)−７−(４−(ブタ−１,３−ジエン−１−イル)−４−メチルピペリジン−１−イル)−６−(１−(ｔｅｒｔ−ブトキシ)−２−エトキシ−２−オキソエチル)−５−メチルピラゾロ[１,５−ａ]ピリミジン−２−カルボン酸：(Ｓ,Ｅ)−エチル７−(４−(ブタ−１,３−ジエン−１−イル)−４−メチルピペリジン−１−イル)−６−(１−(ｔｅｒｔ−ブトキシ)−２−エトキシ−２−オキソエチル)−５−メチルピラゾロ[１,５−ａ]ピリミジン−２−カルボキシレート(１.１ｇ、２.１４６mmol)のエタノール(１５mL)溶液に１Ｎ  ＮａＯＨ(２.１４６mL、２.１４６mmol)を添加し、混合物を室温で１６時間撹拌した。この時点でＬＣＭＳは、主物質としての所望の生成物をビス−酸(約１０％)および出発物質(約３０％)と共に示した。したがってさらに０.５mL当量のＮａＯＨを添加し、混合物をさらに５時間撹拌した。混合物を濃縮し、残渣を水に溶解し、１Ｎ  ＨＣｌで酸性化した。混合物をエーテル(２×５０mL)で抽出し、塩水(２５mL)で洗浄し、乾燥し、濾過し、濃縮して、(Ｓ,Ｅ)−７−(４−(ブタ−１,３−ジエン−１−イル)−４−メチルピペリジン−１−イル)−６−(１−(ｔｅｒｔ−ブトキシ)−２−エトキシ−２−オキソエチル)−５−メチルピラゾロ[１,５−ａ]ピリミジン−２−カルボン酸(７００mg、１.４４５mmol、６７.３％収率)を、ビス−酸が混入した白色固体として得た。さらに精製することなくそのまま次工程で使用した。1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.29 (s, 1H), 6.42 (dt, J=16.9, 10.1 Hz, 1H), 6.16 (dd, J=15.8, 10.2 Hz, 1H), 5.88 - 5.79 (m, 1H), 5.73 (br. s., 1H), 5.23 (d, J=16.9 Hz, 1H), 5.11 (d, J=9.6 Hz, 1H), 4.35 - 4.19 (m, 2H), 3.87- 3.60(m, 4H), 2.77 (s, 3H), 1.97 - 1.76 (m, 3H), 1.70-1.64 (m, 1H), 1.31 - 1.25 (m, 15H). LCMS (M+H) = 485.3
【０１２３】
中間体５０
【化６２】
2016516692.tif 000065
(Ｓ,Ｅ)−エチル２−(２−((３−(２−ブロモフェニル)−２−オキソプロピル)カルバモイル)−７−(４−(ブタ−１,３−ジエン−１−イル)−４−メチルピペリジン−１−イル)−５−メチルピラゾロ[１,５−ａ]ピリミジン−６−イル)−２−(ｔｅｒｔ−ブトキシ)アセテート：(Ｓ,Ｅ)−７−(４−(ブタ−１,３−ジエン−１−イル)−４−メチルピペリジン−１−イル)−６−(１−(ｔｅｒｔ−ブトキシ)−２−エトキシ−２−オキソエチル)−５−メチルピラゾロ[１,５−ａ]ピリミジン−２−カルボン酸(３７０mg、０.７６４mmol)のＣＨ２Ｃｌ２(７mL、触媒ＤＭＦ含有)溶液に、塩化オキサリル(０.４２０mL、０.８４０mmol)を添加し、混合物を室温で１時間撹拌した。粗製の酸クロライドを、予め撹拌した１−アミノ−３−(２−ブロモフェニル)プロパン−２−オン・ＨＣｌ(３０３mg、１.１４５mmol)およびＤＩＥＡ(０.８００mL、４.５８mmol)のＣＨ２Ｃｌ２(７.０mL)溶液に添加し、得られた溶液を室温で４時間撹拌した。水を添加し、混合物をジクロロメタンで抽出し、乾燥し(Ｎａ２ＳＯ４)、濾過し、濃縮した。粗製物をシリカゲルカラム上のフラッシュカラムクロマトグラフィー(溶離剤として５〜７０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン使用)で精製して、(Ｓ,Ｅ)−エチル２−(２−((３−(２−ブロモフェニル)−２−オキソプロピル)カルバモイル)−７−(４−(ブタ−１,３−ジエン−１−イル)−４−メチルピペリジン−１−イル)−５−メチルピラゾロ[１,５−ａ]ピリミジン−６−イル)−２−(ｔｅｒｔ−ブトキシ)アセテート(４５０mg、０.６４８mmol、８５％収率)を明黄色固体として得た。1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.73 (br. s., 1H), 7.63 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.42 - 7.32 (m, 3H), 7.23 (t, J=7.4 Hz, 1H), 6.40 (dt, J=17.1, 10.1 Hz, 1H), 6.20 (dd, J=15.7, 10.3 Hz, 1H), 5.79 (d, J=15.8 Hz, 1H), 5.43 (br. s., 1H), 5.20 (d, J=16.6 Hz, 1H), 5.07 (d, J=9.5 Hz, 1H), 4.53 - 4.42 (m, 3H), 4.35 - 4.24 (m, 2H), 4.01 (s, 1H), 3.92 - 3.70 (m, 4H), 2.90 (br. s., 3H), 2.08 - 1.70 (m, 4H), 1.27 - 1.23 (m, 6H), 1.21 (s, 9H). LCMS (M+2+H) = 696.4
【０１２４】
中間体５１
【化６３】
2016516692.tif 000066
(Ｓ,Ｅ)−エチル２−(２−(５−(２−ブロモベンジル)チアゾール−２−イル)−７−(４−(ブタ−１,３−ジエン−１−イル)−４−メチルピペリジン−１−イル)−５−メチルピラゾロ[１,５−ａ]ピリミジン−６−イル)−２−(ｔｅｒｔ−ブトキシ)アセテート：(Ｓ,Ｅ)−エチル２−(２−((３−(２−ブロモフェニル)−２−オキソプロピル)カルバモイル)−７−(４−(ブタ−１,３−ジエン−１−イル)−４−メチルピペリジン−１−イル)−５−メチルピラゾロ[１,５−ａ]ピリミジン−６−イル)−２−(ｔｅｒｔ−ブトキシ)アセテート(４５０mg、０.６４８mmol)のトルエン溶液に、ローソン試薬(２８８mg、０.７１３mmol)を添加し、１５分、ｒｔそして６０℃で５時間撹拌した。この時点でＬＣＭＳは、ローソン付加物(LCMS (M+H) = 896.3)と共に所望の生成物を示した。混合物を１００℃で３時間加熱した。この時点でＬＣＭＳは反応の完了を示した。混合物を冷却し、濃縮し、残渣をバイオタージ(０〜３０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン；４０ｇカラム)で精製して、(Ｓ,Ｅ)−エチル２−(２−(５−(２−ブロモベンジル)チアゾール−２−イル)−７−(４−(ブタ−１,３−ジエン−１−イル)−４−メチルピペリジン−１−イル)−５−メチルピラゾロ[１,５−ａ]ピリミジン−６−イル)−２−(ｔｅｒｔ−ブトキシ)アセテート(１７０mg、０.２４５mmol、３７.９％収率)を固いペースト状物として得た。1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.72 (s, 1H), 7.63 (d, J=7.9 Hz, 2H), 7.36 - 7.30 (m, 2H), 7.22 - 7.16 (m, 1H), 6.42 (dt, J=17.2, 10.2 Hz, 1H), 6.21 - 6.12 (m, 1H), 5.87 - 5.77 (m, 1H), 5.39 (s, 1H), 5.24 (d, J=16.7 Hz, 1H), 5.12 (d, J=9.6 Hz, 1H), 4.42 - 4.34 (m, 4H), 4.33 - 4.13 (m, 4H), 2.90 (s, 3H), 1.86 - 1.71 (m, 4H), 1.26 - 1.24 (m, 6H), 1.21 (s, 9H). LCMS (M+H) = 694.4
【０１２５】
中間体５２
【化６４】
2016516692.tif 000067
(Ｓ,Ｅ)−エチル２−(２−(５−(２−(ブト−３−エン−１−イル)ベンジル)チアゾール−２−イル)−７−(４−(ブタ−１,３−ジエン−１−イル)−４−メチルピペリジン−１−イル)−５−メチルピラゾロ[１,５−ａ]ピリミジン−６−イル)−２−(ｔｅｒｔ−ブトキシ)アセテート：(Ｓ,Ｅ)−エチル２−(２−(５−(２−ブロモベンジル)チアゾール−２−イル)−７−(４−(ブタ−１,３−ジエン−１−イル)−４−メチルピペリジン−１−イル)−５−メチルピラゾロ[１,５−ａ]ピリミジン−６−イル)−２−(ｔｅｒｔ−ブトキシ)アセテート(１７０mg、０.２４５mmol)、ブト−３−エニルトリフルオロボラート(１１９mg、０.７３６mmol)、Ｃｓ２ＣＯ３(２４０mg、０.７３６mmol)のトルエン(４mL)および水(０.４mL)中の混合物を５分脱気した。Ｐｄ(ＯＡｃ)２(１１.０２mg、０.０４９mmol)、続いてジシクロヘキシル(２’,６’−ジイソプロポキシ−[１,１’−ビフェニル]−２−イル)ホスフィン(４５.８mg、０.０９８mmol)を添加し、混合物を８０℃で１６時間加熱した。反応混合物を冷却し、酢酸エチルで希釈し、水、塩水で洗浄し、乾燥し(Ｎａ２ＳＯ４)、濾過し、濃縮した。残渣をバイオタージ(０〜３０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン；４０ｇカラム)で精製して、(Ｓ,Ｅ)−エチル２−(２−(５−(２−(ブト−３−エン−１−イル)ベンジル)チアゾール−２−イル)−７−(４−(ブタ−１,３−ジエン−１−イル)−４−メチルピペリジン−１−イル)−５−メチルピラゾロ[１,５−ａ]ピリミジン−６−イル)−２−(ｔｅｒｔ−ブトキシ)アセテート(９０mg、０.１３５mmol、５４.９％収率)を固いペースト状物として得た。1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.58 (s, 1H), 7.27 - 7.20 (m, 4H), 7.15 (br. s., 1H), 6.42 (dt, J=16.9, 10.1 Hz, 1H), 6.16 (dd, J=15.7, 10.2 Hz, 1H), 5.93 - 5.80 (m, 3H), 5.21 (d, J=17.0 Hz, 1H), 5.10 - 5.04 (m, 2H), 5.04 - 4.99 (m, 1H), 4.31 - 4.16 (m, 5H), 2.83 - 2.76 (m, 2H), 2.70 (s, 3H), 2.40 - 2.28 (m, 2H), 1.98-1.89 (m, 1H), 1.85-1.79 (m, 2H), 1.31 - 1.09 (m, 15H)。４ピペリジン水素不明。LCMS (M+H) = 668.6
【０１２６】
実施例１２
【化６５】
2016516692.tif 000068
(２Ｓ)−２−(ｔｅｒｔ−ブトキシ)−２−[(２３Ｅ,２５Ｅ)−４,２７−ジメチル−３２−チア−１,５,７,８,１１−ペンタアザへキサシクロ[２５.２.２.１6,9.１10,13.０2,7.０15,20]トリトリアコンタ−２,４,６(３３),８,１０,１２,１５(２０),１６,１８,２３,２５−ウンデカエン−３−イル]酢酸：(Ｓ,Ｅ)−エチル２−(２−(５−(２−(ブト−３−エン−１−イル)ベンジル)チアゾール−２−イル)−７−(４−(ブタ−１,３−ジエン−１−イル)−４−メチルピペリジン−１−イル)−５−メチルピラゾロ[１,５−ａ]ピリミジン−６−イル)−２−(ｔｅｒｔ−ブトキシ)アセテート(９０mg、０.１３５mmol)およびＣｕＩ(２５.７mg、０.１３５mmol)のＤＣＥ(１００mL)溶液に、７０℃でグラブスII(１１.４４mg、０.０１３mmol)を添加し、混合物を７０℃で４時間加熱した。混合物を冷却し、シリカゲルパッドで濾過し、濃縮した。残渣を１Ｎ  ＮａＯＨ(０.５３９mL、０.５３９mmol)のＭｅＯＨ(３mL)溶液で７０℃で３時間処理した。混合物を冷却し、分取ＨＰＬＣで精製して、所望の生成物を得た(４６mg、０.０７１mmol、５３.０％収率)を灰白色固体として得た。1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.79 (s, 1H), 7.41 (d, J=7.7 Hz, 1H), 7.28 - 7.25 (m, 1H), 7.23 - 7.15 (m, 2H), 7.10 (s, 1H), 6.28 (dd, J=15.2, 10.3 Hz, 1H), 6.12 (dd, J=15.8, 10.1 Hz, 1H), 6.02 (br. s., 1H), 5.83 - 5.76 (m, 1H), 5.69 - 5.64 (m, 1H), 4.53 (t, J=11.8 Hz, 1H), 4.31 - 4.16 (m, 2H), 3.85 - 3.75 (m, 1H), 3.13 - 3.07 (m, 2H), 2.93 - 2.82 (m, 1H), 2.74 - 2.69 (m, 1H), 2.66 (s, 3H), 2.59 (d, J=11.3 Hz, 1H), 1.90 (d, J=13.2 Hz, 1H), 1.78 - 1.63 (m, 4H), 1.32 (s, 9H), 1.13 (s, 3H). LCMS (M+H) = 612.5
【０１２７】
実施例１３および１４
【化６６】
2016516692.tif 000069
(２Ｓ)−２−(ｔｅｒｔ−ブトキシ)−２−[(２５Ｅ)−４,２７−ジメチル−３２−チア−１,５,７,８,１１−ペンタアザへキサシクロ[２５.２.２.１6,9.１10,13.０2,7.０15,20]トリトリアコンタ−２,４,６(３３),８,１０,１２,１５(２０),１６,１８,２５−デカエン−３−イル]酢酸および(２Ｓ)−２−(ｔｅｒｔ−ブトキシ)−２−{４,２７−ジメチル−３２−チア−１,５,７,８,１１−ペンタアザへキサシクロ[２５.２.２.１6,9.１10,13.０2,7.０15,20]トリトリアコンタ−２,４,６(３３),８,１０,１２,１５(２０),１６,１８−ノナエン−３−イル}酢酸：(Ｓ,Ｅ)−エチル２−(２−(５−(２−(ブト−３−エン−１−イル)ベンジル)チアゾール−２−イル)−７−(４−(ブタ−１,３−ジエン−１−イル)−４−メチルピペリジン−１−イル)−５−メチルピラゾロ[１,５−ａ]ピリミジン−６−イル)−２−(ｔｅｒｔ−ブトキシ)アセテート(５０mg、０.０７５mmol)およびＣｕＩ(１４.２６mg、０.０７５mmol)のＤＣＥ(５０mL)溶液に、７０℃でグラブスII(６.３６mg、７.４９μmol)を添加し、混合物を７０℃で２時間加熱した。混合物を冷却し、シリカゲルパッドで濾過し、濃縮した。残渣をメタノール(２０mL)で希釈し、１０％Ｐｄ／Ｃ(１２０mg、０.１１２mmol)を添加した。混合物を、６０PSIで１６時間Par水素化に付し、濾過し、濃縮した。残渣を１Ｎ  ＮａＯＨ(０.３７４mL、０.３７４mmol)のＭｅＯＨ(２mL)溶液で、７０℃で３時間処理した。混合物を冷却し、分取ＨＰＬＣで精製して、２生成物を得た
【０１２８】
実施例１３：(２Ｓ)−２−(ｔｅｒｔ−ブトキシ)−２−[(２５Ｅ)−４,２７−ジメチル−３２−チア−１,５,７,８,１１−ペンタアザへキサシクロ[２５.２.２.１6,9.１10,13.０2,7.０15,20]トリトリアコンタ−２,４,６(３３),８,１０,１２,１５(２０),１６,１８,２５−デカエン−３−イル]酢酸(３.１mg、５.０５μmol、６.７５％収率)。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 7.89 (br. s., 1H), 7.34 (d, J=7.0 Hz, 1H), 7.24-7.19 (m, 2H), 7.11 (d, J=7.0 Hz, 1H), 6.86 (s, 1H), 5.69 (s, 1H), 5.58 - 5.42 (m, 2H), 4.22 (s, 2H), 4.14 (d, J=11.9 Hz, 1H), 2.94 - 2.80 (m, 4H), 2.74 (s, 1H), 2.19 - 2.01 (m, 2H), 1.91 (s., 3H), 1.64-1.48 (m, 4H), 1.15 (s, 9H), 1.03 (br. s., 3H)。４ピペリジン水素不明。LCMS (M+H) = 614
【０１２９】
実施例１４：(２Ｓ)−２−(ｔｅｒｔ−ブトキシ)−２−{４,２７−ジメチル−３２−チア−１,５,７,８,１１−ペンタアザへキサシクロ[２５.２.２.１6,9.１10,13.０2,7.０15,20]トリトリアコンタ−２,４,６(３３),８,１０,１２,１５(２０),１６,１８−ノナエン−３−イル}酢酸(１５.８mg、０.０２６mmol、３４.３％収率)。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 7.90 (br. s., 1H), 7.31-7.26 (m, 1H), 7.22-7.15 (m, 2H), 7.13-7.08 (m, 1H), 6.89 (d, J=2.1 Hz, 1H), 5.80 (br. s., 1H), 4.21 (s, 2H), 4.18-4.12 (m, 2H), 3.08-3.04 (m, 1H), 2.95-2.89 (m, 1H), 2.85-2.79 (m, 1H), 2.65-2.56 (m, 1H), 1.91 (d, J=1.8 Hz, 3H), 1.80-1.66 (m, 2H), 1.47-1.23 (m, 8H), 1.16 (s, 9H), 0.93 (s, 3H)。４ピペリジン水素不明。LCMS (M+H) = 616.7
【０１３０】
中間体５３
【化６７】
2016516692.tif 000070
ｔｅｒｔ−ブチル４−メチル−４−ビニルピペリジン−１−カルボキシレート：Ｐｈ３ＰＭｅＢｒ(４.８４ｇ、１３.５５mmol)のＴＨＦ(１００mL)溶液に、０℃で２.５Ｍ  ｎ−ＢｕＬｉ(９.８２mL、１６.０１mmol)を添加し、混合物を３０分撹拌した。同じ温度で。ｔｅｒｔ−ブチル４−ホルミル−４−メチルピペリジン−１−カルボキシレート(２.８ｇ、１２.３２mmol)のＴＨＦ(１０mL)溶液を滴下し、混合物を１時間、０℃で撹拌した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、飽和ＮＨ４Ｃｌおよび塩水で洗浄し、乾燥し(Ｎａ２ＳＯ４)、濾過し、濃縮した。残渣をバイオタージ(０〜３０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン)で精製して、ｔｅｒｔ−ブチル４−メチル−４−ビニルピペリジン−１−カルボキシレート(１.１ｇ、４.８８mmol、３９.６％収率)を無色液体として得た。1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 5.79 (dd, J=17.7, 10.9 Hz, 1H), 5.09 - 4.92 (m, 2H), 3.49 (ddd, J=13.4, 7.1, 3.9 Hz, 2H), 3.38 - 3.22 (m, 2H), 1.59 (ddd, J=13.0, 7.1, 3.5 Hz, 2H), 1.48 (s, 9H), 1.40 (ddd, J=13.2, 8.9, 3.9 Hz, 2H), 1.05 (s, 3H)
【０１３１】
中間体５４
【化６８】
2016516692.tif 000071
１−アミノ−３−(２−ブロモ−４−フルオロフェニル)プロパン−２−オン・ＨＣｌ：−７８℃の、１Ｍ  ＬｉＨＭＤＳ／ＴＨＦ(２８.９mL、２８.９mmol)のＴＨＦ(７０mL)溶液に、２−イソシアノ酢酸メチル(２.５９ｇ、２６.１mmol)のＴＨＦ(１０mL)溶液を５分かけて滴下した。３０分後、２−(４−フルオロ−２−メチルフェニル)アセチルクロライド(３.２５ｇ、１７.４２mmol)のＴＨＦ(２０mL)溶液を５分かけて添加した。１時間後、冷却浴を離し、混合物を室温で１６時間撹拌した。水(２５mL)を添加し、混合物を酢酸エチル(１００mL)で抽出し、塩水(５０mL)で洗浄し、乾燥し(Ｎａ２ＳＯ４)、濾過し、濃縮した。残渣を濃ＨＣｌ(４０mL)と３時間還流した。混合物を室温に冷却し、濃縮した。残渣を酢酸エチルで摩砕し、高減圧下に乾燥して、１−アミノ−３−(２−ブロモ−４−フルオロフェニル)プロパン−２−オン・ＨＣｌ(２.５ｇ、８.８５mmol、５０.８％収率)を黄褐色固体として得た。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 7.62 (dd, J=8.6, 2.6 Hz, 1H), 7.41 (dd, J=8.6, 6.2 Hz, 1H), 7.29 (td, J=8.5, 2.7 Hz, 1H), 4.08 (s, 4H). LCMS (M+2+H) = 247.08
【０１３２】
中間体５５
【化６９】
2016516692.tif 000072
４−メチル−４−ビニルピペリジン・ＨＣｌ：ｔｅｒｔ−ブチル４−メチル−４−ビニルピペリジン−１−カルボキシレート(１.１ｇ、４.８８mmol)および４Ｍ  ＨＣｌの１,４−ジオキサン溶液(６.１０ml、２４.４１mmol)の混合物を、室温で３時間撹拌した。混合物を濃縮し、高減圧下に乾燥して、４−メチル−４−ビニルピペリジン・ＨＣｌ(７６０mg、４.７０mmol、９６％収率)を灰白色固体として得た。1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 5.73 (dd, J=17.7, 11.0 Hz, 1H), 5.19 (d, J=10.9 Hz, 1H), 5.05 (d, J=17.7 Hz, 1H), 3.25 (br. s., 2H), 3.10 (br. s., 2H), 1.98 - 1.80 (m, 4H), 1.12 (s, 3H)
【０１３３】
中間体５６
【化７０】
2016516692.tif 000073
(Ｓ)−エチル６−(１−(ｔｅｒｔ−ブトキシ)−２−エトキシ−２−オキソエチル)−５−メチル−７−(４−メチル−４−ビニルピペリジン−１−イル)ピラゾロ[１,５−ａ]ピリミジン−２−カルボキシレート：(Ｓ)−エチル６−(１−(ｔｅｒｔ−ブトキシ)−２−エトキシ−２−オキソエチル)−７−ヨード−５−メチルピラゾロ[１,５−ａ]ピリミジン−２−カルボキシレート(２、４.０９mmol)および４−メチル−４−ビニルピペリジン・ＨＣｌ(０.７２７ｇ、４.５０mmol)のＮＭＰ(２０mL)溶液にＤＩＥＡ(２.１４２mL、１２.２６mmol)を添加し、混合物を６０℃で１６時間加熱した。この時点でＬＣＭＳは反応の完了を示した。混合物を室温に冷却し、水で希釈し、酢酸エチル(２×５０mL)で抽出し、乾燥し(Ｎａ２ＳＯ４)、濾過し、濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー(５〜４０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン)で精製して、(Ｓ)−エチル６−(１−(ｔｅｒｔ−ブトキシ)−２−エトキシ−２−オキソエチル)−５−メチル−７−(４−メチル−４−ビニルピペリジン−１−イル)ピラゾロ[１,５−ａ]ピリミジン−２−カルボキシレート(１ｇ、２.０５５mmol、５０.３％収率)を固いペースト状物として得た。1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.03 (s, 1H), 6.07 - 5.91 (m, 2H), 5.11 (d, J=17.7 Hz, 2H), 4.50 - 4.41 (m, 2H), 4.31 - 4.12 (m, 2H), 2.70 - 2.65 (s, 3H), 1.93-1.88 (m, 1H), 1.81 - 1.71 (m, 2H), 1.65-1.59(m, 1H), 1.46 (t, J=7.2 Hz, 3H), 1.27 - 1.22 (m, 15H). LCMS (M+H) = 487.8
【０１３４】
中間体５７
【化７１】
2016516692.tif 000074
(Ｓ)−６−(１−(ｔｅｒｔ−ブトキシ)−２−エトキシ−２−オキソエチル)−５−メチル−７−(４−メチル−４−ビニルピペリジン−１−イル)ピラゾロ[１,５−ａ]ピリミジン−２−カルボン酸：(Ｓ)−エチル６−(１−(ｔｅｒｔ−ブトキシ)−２−エトキシ−２−オキソエチル)−５−メチル−７−(４−メチル−４−ビニルピペリジン−１−イル)ピラゾロ[１,５−ａ]ピリミジン−２−カルボキシレート(１ｇ、２.０５５mmol)のＥｔＯＨ(１０mL)溶液に、１Ｎ  ＮａＯＨ(２.０５５mL、２.０５５mmol)を添加し、混合物を室温で１６時間撹拌した。混合物を濃縮し、残渣を水に溶解し、１Ｎ  ＨＣｌで酸性化した。混合物をエーテル(２×５０mL)で抽出し、塩水(２５mL)で洗浄し、乾燥し(Ｎａ２ＳＯ４)、濾過し、濃縮して、(Ｓ)−６−(１−(ｔｅｒｔ−ブトキシ)−２−エトキシ−２−オキソエチル)−５−メチル−７−(４−メチル−４−ビニルピペリジン−１−イル)ピラゾロ[１,５−ａ]ピリミジン−２−カルボン酸(８３０mg、１.８１０mmol、８８％収率)を、ビス−酸が混入した白色固体として得た。さらに精製することなくそのまま次工程で使用した。1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.15 (s, 1H), 6.01 - 5.90 (m, 2H), 5.22 - 5.03 (m, 2H), 4.31 - 4.18 (m, 2H), 2.67 (s, 3H), 1.92 - 1.62 (m, 4H), 1.28 - 1.24 (m, 12H), 1.24 (s, 3H). LCMS (M+H) = 459.3
【０１３５】
中間体５８
【化７２】
2016516692.tif 000075
(Ｓ)−エチル２−(２−((３−(２−ブロモ−４−フルオロフェニル)−２−オキソプロピル)カルバモイル)−５−メチル−７−(４−メチル−４−ビニルピペリジン−１−イル)ピラゾロ[１,５−ａ]ピリミジン−６−イル)−２−(ｔｅｒｔ−ブトキシ)アセテート：(Ｓ)−６−(１−(ｔｅｒｔ−ブトキシ)−２−エトキシ−２−オキソエチル)−５−メチル−７−(４−メチル−４−ビニルピペリジン−１−イル)ピラゾロ[１,５−ａ]ピリミジン−２−カルボン酸(４００mg、０.８７２mmol)のＣＨ２Ｃｌ２(７mL、触媒ＤＭＦ含有)溶液に、塩化オキサリル(０.４８０mL、０.９６０mmol)を添加し、混合物を室温で１時間撹拌した。粗製の酸クロライドを、予め撹拌した１−アミノ−３−(２−ブロモ−４−フルオロフェニル)プロパン−２−オン・ＨＣｌ(３７０mg、１.３０８mmol)およびＤＩＥＡ(０.９１４mL、５.２３mmol)のＣＨ２Ｃｌ２(７.００mL)溶液に添加し、得られた溶液を室温で４時間撹拌した。水を添加し、混合物をジクロロメタンで抽出し、乾燥し(Ｎａ２ＳＯ４)、濾過し、濃縮した。粗製物をシリカゲルカラム上のフラッシュカラムクロマトグラフィー(溶離剤として５〜７０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン使用)で精製して、(Ｓ)−エチル２−(２−((３−(２−ブロモ−４−フルオロフェニル)−２−オキソプロピル)カルバモイル)−５−メチル−７−(４−メチル−４−ビニルピペリジン−１−イル)ピラゾロ[１,５−ａ]ピリミジン−６−イル)−２−(ｔｅｒｔ−ブトキシ)アセテート(４４０mg、０.６４１mmol、７３.５％収率)を明黄色固体として得た。1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.83 (t, J=4.7 Hz, 1H), 7.38 (dd, J=8.2, 2.7 Hz, 1H), 7.32 - 7.29 (m, 1H), 7.11 - 7.05 (m, 2H), 6.05 - 5.90 (m, 2H), 5.21-5.13 (m, 2H), 4.48 (dd, J=4.7, 2.2 Hz, 2H), 4.29 - 4.10 (m, 2H), 3.99 (s, 2H), 2.65 (s, 3H), 1.98-1.87 (m, 1H), 1.85 - 1.72 (m, 2H), 1.69-1.61 (m, 1H), 1.27 - 1.20 (m, 15H). LCMS (M+2H) = 688.3
【０１３６】
中間体５９
【化７３】
2016516692.tif 000076
(Ｓ)−エチル２−(２−(５−(２−ブロモ−４−フルオロベンジル)チアゾール−２−イル)−５−メチル−７−(４−メチル−４−ビニルピペリジン−１−イル)ピラゾロ[１,５−ａ]ピリミジン−６−イル)−２−(ｔｅｒｔ−ブトキシ)アセテート：(Ｓ)−エチル２−(２−((３−(２−ブロモ−４−フルオロフェニル)−２−オキソプロピル)カルバモイル)−５−メチル−７−(４−メチル−４−ビニルピペリジン−１−イル)ピラゾロ[１,５−ａ]ピリミジン−６−イル)−２−(ｔｅｒｔ−ブトキシ)アセテート(４４０mg、０.６４１mmol)のトルエン溶液に、ローソン試薬(２８５mg、０.７０５mmol)を添加し、１５分、ｒｔそして６０℃で５時間撹拌した。この時点でＬＣＭＳは反応の完了を示した。混合物を冷却し、濃縮し、残渣をバイオタージ(０〜３０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン；４０ｇカラム)で精製して、(Ｓ)−エチル２−(２−(５−(２−ブロモ−４−フルオロベンジル)チアゾール−２−イル)−５−メチル−７−(４−メチル−４−ビニルピペリジン−１−イル)ピラゾロ[１,５−ａ]ピリミジン−６−イル)−２−(ｔｅｒｔ−ブトキシ)アセテート(３５０mg、０.５１１mmol、８０％収率)を明黄色固体として得た。1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.66 (s, 1H), 7.38 (dd, J=8.2, 2.7 Hz, 1H), 7.33 - 7.26 (m, 1H), 7.11 - 7.00 (m, 2H), 6.06 - 5.92 (m, 2H), 5.12 (d, J=17.8 Hz, 2H), 4.33 (s, 2H), 4.29 - 4.13 (m, 2H), 2.64 (s, 3H), 1.90 (br. s., 1H), 1.84 - 1.70 (m, 2H), 1.65-1.60 (m, 1H), 1.29 - 1.17 (m, 15H). LCMS (M+2H) = 686.3
【０１３７】
中間体６０
【化７４】
2016516692.tif 000077
カリウムヘキシ−５−エニルトリフルオロボラート：ヘキシ−５−エン−１−イルボロン酸(７５０mg、５.８６mmol)のアセトニトリル(２０mL)および水(５mL)溶液に、ＫＨＦ２(１８３１mg、２３.４４mmol)を添加し、混合物を室温で２時間撹拌した。混合物を減圧下濃縮し、乾燥した固体を熱アセトンで摩砕し、濾過して無機物塩を除去した。得られた濾液を濃縮し、エーテルで洗浄して、カリウムヘキシ−５−エニルトリフルオロボラート(６５０mg、３.４２mmol、５８.４％収率)を白色固体として得た。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 5.84 - 5.77 (m, 1H), 5.02 - 4.90 (m, 2H), 2.05 - 1.96 (m, 2H), 1.37 - 1.27 (m, 4H), 0.58 (t, J=7.4 Hz, 2H)
【０１３８】
中間体６１
【化７５】
2016516692.tif 000078
(Ｓ)−エチル２−(ｔｅｒｔ−ブトキシ)−２−(２−(５−(４−フルオロ−２−(ヘキシ−５−エン−１−イル)ベンジル)チアゾール−２−イル)−５−メチル−７−(４−メチル−４−ビニルピペリジン−１−イル)ピラゾロ[１,５−ａ]ピリミジン−６−イル)アセテート：(Ｓ)−エチル２−(２−(５−(２−ブロモ−４−フルオロベンジル)チアゾール−２−イル)−５−メチル−７−(４−メチル−４−ビニルピペリジン−１−イル)ピラゾロ[１,５−ａ]ピリミジン−６−イル)−２−(ｔｅｒｔ−ブトキシ)アセテート(５０mg、０.０７３mmol)、カリウムヘキシ−５−エニルトリフルオロボラート(４１.６mg、０.２１９mmol)、Ｃｓ２ＣＯ３(７１.４mg、０.２１９mmol)のトルエン(２mL)および水(０.２mL)の混合物を５分脱気した。Ｐｄ(ＯＡｃ)２(３.２８mg、０.０１５mmol)、続いてジシクロヘキシル(２’,６’−ジイソプロポキシ−[１,１’−ビフェニル]−２−イル)ホスフィン(１３.６３mg、０.０２９mmol)を添加し、混合物を８０℃で１６時間加熱した。反応混合物を冷却し、酢酸エチルで希釈し、水、塩水で洗浄し、乾燥し(Ｎａ２ＳＯ４)、濾過し、濃縮した。残渣をバイオタージ(０〜３０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン；２５ｇカラム)で精製して、(Ｓ)−エチル２−(ｔｅｒｔ−ブトキシ)−２−(２−(５−(４−フルオロ−２−(ヘキシ−５−エン−１−イル)ベンジル)チアゾール−２−イル)−５−メチル−７−(４−メチル−４−ビニルピペリジン−１−イル)ピラゾロ[１,５−ａ]ピリミジン−６−イル)アセテート(３０mg、０.０４４mmol、５９.７％収率)を固いペースト状物として得た。1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.56 - 7.51 (m, 1H), 7.20 (dd, J=8.3, 5.9 Hz, 1H), 7.04 (s, 1H), 6.97 - 6.86 (m, 2H), 6.03 - 5.93 (m, 2H), 5.81 (ddt, J=17.1, 10.3, 6.7 Hz, 1H), 5.57 - 5.38 (m, 1H), 5.17 - 5.07 (m, 2H), 5.05 - 4.92 (m, 1H), 4.30 - 4.11 (m, 4H), 2.69 - 2.65 (m, 1H), 2.64 (s, 3H), 2.14 - 2.05 (m, 2H), 1.89 (br. s., 1H), 1.82 - 1.70 (m, 2H), 1.69 - 1.60 (m, 6H), 1.26 (s, 9H), 1.24 (t, J=7.1 Hz, 6H)。４ピペリジン水素不明。LCMS (M+H) = 688.2
【０１３９】
実施例１５および１６
【化７６】
2016516692.tif 000079
(２Ｓ)−２−(ｔｅｒｔ−ブトキシ)−２−[(２５Ｅ)−１８−フルオロ−４,２７−ジメチル−３２−チア−１,５,７,８,１１−ペンタアザへキサシクロ[２５.２.２.１6,9.１10,13.０2,7.０15,20]トリトリアコンタ−２,４,６(３３),８,１０,１２,１５(２０),１６,１８,２５−デカエン−３−イル]酢酸および(２Ｓ)−２−(ｔｅｒｔ−ブトキシ)−２−[(２４Ｅ)−１８−フルオロ−４,２６−ジメチル−３１−チア−１,５,７,８,１１−ペンタアザへキサシクロ[２４.２.２.１6,9.１10,13.０2,7.０15,20]ドトリアコンタ−２,４,６(３２),８,１０,１２,１５(２０),１６,１８,２４−デカエン−３−イル]酢酸：(Ｓ)−エチル２−(ｔｅｒｔ−ブトキシ)−２−(２−(５−(４−フルオロ−２−(ヘキシ−５−エン−１−イル)ベンジル)チアゾール−２−イル)−５−メチル−７−(４−メチル−４−ビニルピペリジン−１−イル)ピラゾロ[１,５−ａ]ピリミジン−６−イル)アセテート(４０mg、０.０５８mmol)およびＣｕＩ(１１.０７mg、０.０５８mmol)のＤＣＥ(３５mL)溶液に、７０℃で、グラブスII(４.９４mg、５.８１μmol)を添加し、混合物を７０℃で１６時間加熱した。この時点でＬＣＭＳは所望の生成物が極少量であることを示した。第二世代ホベイダ・グラブス触媒(３.６４mg、５.８１μmol)を添加し、混合物を８５℃で５時間加熱した。この時点でＬＣＭＳは反応の完了と、小環状生成物と共に目的とする主生成物の生成を示した。混合物を冷却し、シリカゲルパッドで濾過し、濃縮した。残渣を１Ｎ  ＮａＯＨ(０.２３３mL、０.２３３mmol)のＭｅＯＨ(２mL)で７０℃で３時間処理した。混合物を冷却し、分取ＨＰＬＣで精製して、２個の化合物を得た
【０１４０】
実施例１５：ＨＰＬＣで二番目に溶出する、主生成物；(２Ｓ)−２−(ｔｅｒｔ−ブトキシ)−２−[(２５Ｅ)−１８−フルオロ−４,２７−ジメチル−３２−チア−１,５,７,８,１１−ペンタアザへキサシクロ[２５.２.２.１6,9.１10,13.０2,7.０15,20]トリトリアコンタ−２,４,６(３３),８,１０,１２,１５(２０),１６,１８,２５−デカエン−３−イル]酢酸(１２mg、０.０１９mmol、３２％収率)：1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.77 (s, 1H), 7.17 (dd, J=8.5, 6.0 Hz, 1H), 7.09 - 7.01 (m, 2H), 6.85 (td, J=8.3, 2.8 Hz, 1H), 6.00 (br. s., 1H), 5.63 - 5.49 (m, 2H), 4.40 - 4.32 (m, 1H), 4.27 - 4.09 (m, 2H), 3.79 - 3.64 (m, 1H), 3.24 (d, J=10.8 Hz, 1H), 3.06 - 2.86 (m, 2H), 2.74 - 2.66 (m, 1H), 2.63 (s, 3H), 2.29 - 1.89 (m, 4H),1.73 - 1.58 (m, 2H), 1.31 (s, 9H), 1.11 (s, 3H)。４個のピペリジン水素原子不明。LCMS (M+H) = 632.3
【０１４１】
実施例１６：ＨＰＬＣで最初に溶出する、副化合物；(２Ｓ)−２−(ｔｅｒｔ−ブトキシ)−２−[(２４Ｅ)−１８−フルオロ−４,２６−ジメチル−３１−チア−１,５,７,８,１１−ペンタアザへキサシクロ[２４.２.２.１6,9.１10,13.０2,7.０15,20]ドトリアコンタ−２,４,６(３２),８,１０,１２,１５(２０),１６,１８,２４−デカエン−３−イル]酢酸(ＨＰＬＣで最初に溶出する副)(５mg、０.００９mmol、１４％収率)：1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.77 (s, 1H), 7.22 (dd, J=8.5, 6.0 Hz, 1H), 7.01 (s, 1H), 6.95 (dd, J=10.0, 2.8 Hz, 1H), 6.85 (td, J=8.3, 2.6 Hz, 1H), 5.99 (br. s., 1H), 5.89 (d, J=16.1 Hz, 1H), 5.68 (dt, J=16.0, 5.9 Hz, 1H), 4.49 (t, J=10.9 Hz, 1H), 4.26 - 4.12 (m, 2H), 4.04 - 3.94 (m, 1H), 3.08 (d, J=11.5 Hz, 1H), 2.96 - 2.79 (m, 2H), 2.66 (s, 3H), 2.58 (d, J=11.0 Hz, 1H), 2.42 - 2.28 (m, 2H), 2.15 - 2.01 (m, 2H), 1.82 - 1.61 (m, 4H), 1.31 (s, 9H), 1.16 (s, 3H). LCMS (M+H) = 618.3
【０１４２】
中間体６２
【化７７】
2016516692.tif 000080
１−ｔｅｒｔ−ブチル４−メチル４−(ブト−３−エン−１−イル)ピペリジン−１,４−ジカルボキシレート：ジイソプロピルアミン(１７.５７mL、１２３mmol)およびＴＨＦ(３００mL)の混合物を−７８℃に冷却し、ヘキサン中ｎ−ＢｕＬｉの１.６Ｍ溶液(７７mL、１２３mmol)をゆっくり添加した。混合物を１５分撹拌し、０℃で２０分温め、−７８℃に再冷却した。１−ｔｅｒｔ−ブチル４−メチルピペリジン−１,４−ジカルボキシレート(２５ｇ、１０３mmol)のＴＨＦ(２５mL)を滴下し、混合物を４０分撹拌した。ＨＭＰＡ(１７.８８mL、１０３mmol)および４−ブロモブト−１−エン(２７.７ｇ、２０６mmol)の混合物を添加し、混合物をｓ１時間撹拌し、室温に温め、１６時間撹拌した。飽和ＮＨ４Ｃｌを添加し、混合物をエーテル(２×５００mL)で抽出し、乾燥し(Ｎａ２ＳＯ４)、濾過し、濃縮した。残渣をバイオタージ(０〜２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン；３００ｇカラム)で精製して、１−ｔｅｒｔ−ブチル４−メチル４−(ブト−３−エン−１−イル)ピペリジン−１,４−ジカルボキシレート(２２ｇ、７４.０mmol、７２.０％収率)を明黄色油状物として得た。1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 5.76 (ddt, J=17.0, 10.3, 6.5 Hz, 1H), 5.06 - 4.92 (m, 2H), 3.94-3.85 (m, 2H), 3.73 (s, 3H), 2.95-2.80 (m, 2H), 2.13 (d, J=13.1 Hz, 2H), 2.02 - 1.93 (m, 2H), 1.64 - 1.58 (m, 2H), 1.47 (s, 9H), 1.42 - 1.32 (m, 2H). LCMS (M+H) = 298.2
【０１４３】
中間体６３
【化７８】
2016516692.tif 000081
ｔｅｒｔ−ブチル４−(ブト−３−エン−１−イル)−４−(ヒドロキシメチル)ピペリジン−１−カルボキシレート：１−ｔｅｒｔ−ブチル４−メチル４−(ブト−３−エン−１−イル)ピペリジン−１,４−ジカルボキシレート(２１.２ｇ、７１.３mmol)のＴＨＦ(３００mL)溶液に、０℃で、２Ｍ  ＬＡＨ／ＴＨＦ(３５.６mL、７１.３mmol)を添加し、得られた混合物を０℃で１時間撹拌し、室温で２時間撹拌した。混合物を０℃に再冷却し、水(２.７mL)、１Ｎ  ＮａＯＨ(２.７mL)および水(８.２mL)を連続的に添加し、混合物を５分撹拌した。固体を濾取し、ケーキを酢酸エチルで洗浄した。濾液を水(２×５０mL)、塩水(１００mL)で洗浄し、乾燥し(Ｎａ２ＳＯ４)、濾過し、減圧下濃縮して、ｔｅｒｔ−ブチル４−(ブト−３−エン−１−イル)−４−(ヒドロキシメチル)ピペリジン−１−カルボキシレート(１６.５ｇ、６１.３mmol、８６％収率)を黄色油状物として得て。1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 5.90 - 5.78 (m, 1H), 5.13 - 5.01 (m, 1H), 5.01 - 4.86 (m, 1H), 3.57 - 3.42 (m, 4H), 3.39 - 3.28 (m, 2H), 2.46 - 2.33 (m, 1H), 2.06 - 1.99 (m, 2H), 1.54 - 1.38 (m, 14H)
【０１４４】
中間体６４
【化７９】
2016516692.tif 000082
ｔｅｒｔ−ブチル４−(ブト−３−エン−１−イル)−４−(((メチルスルホニル)オキシ)メチル)ピペリジン−１−カルボキシレート：Ｍｓ−Ｃｌ(５.５９mL、７１.７mmol)を、０℃で、撹拌中のｔｅｒｔ−ブチル４−(ブト−３−エン−１−イル)−４−(ヒドロキシメチル)ピペリジン−１−カルボキシレート(１６.１ｇ、５９.８mmol)、ＴＥＡ(１６.６６mL、１２０mmol)およびＤＭＡＰ(０.３６５ｇ、２.９９mmol)のＣＨ２Ｃｌ２(３００mL)溶液に滴下し、混合物を室温で２時間撹拌した。水を添加し、混合物を塩化メチレン(１００mL)で抽出し、乾燥し(Ｎａ２ＳＯ４)、濾過し、濃縮した。残渣をバイオタージ(０〜４０％Ｈｅｘ／ＥｔＯＡｃ)で精製して、ｔｅｒｔ−ブチル４−(ブト−３−エン−１−イル)−４−(((メチルスルホニル)オキシ)メチル)ピペリジン−１−カルボキシレート(１８ｇ、５１.８mmol、８７％収率)を無色油状物として得た。1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 5.88 - 5.75 (m, 1H), 5.11 - 4.90 (m, 2H), 4.09 (s, 2H), 3.58 - 3.44 (m, 2H), 3.40 - 3.32 (m, 2H), 3.05 (s, 3H), 2.07 - 2.02 (m, 2H), 1.59 - 1.54 (m, 2H), 1.53 - 1.49 (m, 4H), 1.48 (s, 9H)
【０１４５】
中間体６５
【化８０】
2016516692.tif 000083
ｔｅｒｔ−ブチル４−(ブト−３−エン−１−イル)−４−メチルピペリジン−１−カルボキシレート：ｔｅｒｔ−ブチル４−(ブト−３−エン−１−イル)−４−(((メチルスルホニル)オキシ)メチル)ピペリジン−１−カルボキシレート(１７ｇ、４８.９mmol)のＴＨＦ(２５０mL)溶液に、ＴＨＦ中Super-Hydride１Ｍ溶液(９８mL、９８mmol)を添加し、得られた混合物を３時間還流した。室温に冷却後、水を添加し、混合物をエーテル(２×２００mL)で抽出し、塩水(１００mL)で洗浄し、乾燥し(Ｎａ２ＳＯ４)、濾過し、濃縮した。残渣をバイオタージ(０〜２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン)で精製して、ｔｅｒｔ−ブチル４−(ブト−３−エン−１−イル)−４−メチルピペリジン−１−カルボキシレートを得た(３.５ｇ、１３.８１mmol、２８.２％収率)。1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 5.88-5.80 (m, 1H), 5.03 (dq, J=17.1, 1.7 Hz, 1H), 4.96 (ddt, J=10.2, 2.1, 1.1 Hz, 1H), 3.62 - 3.49 (m, 2H), 3.23 (ddd, J=13.4, 9.3, 3.8 Hz, 2H), 2.09 - 1.97 (m, 2H), 1.48 (s, 9H), 1.43 - 1.22 (m, 6H), 0.96 (s, 3H). LCMS (M+H) = 254.2。８ｇの出発物質も回収した。
【０１４６】
中間体６６
【化８１】
2016516692.tif 000084
４−(ブト−３−エン−１−イル)−４−メチルピペリジン・ＨＣｌ：ｔｅｒｔ−ブチル４−(ブト−３−エン−１−イル)−４−メチルピペリジン−１−カルボキシレート(３.５ｇ、１３.８１mmol)および４Ｍ  ＨＣｌ／ジオキサン(１７.２７ml、６９.１mmol)の混合物を、室温で３時間撹拌した。混合物を濃縮し、高減圧下に乾燥して、４−(ブト−３−エン−１−イル)−４−メチルピペリジン・ＨＣｌ(２.６ｇ、１３.７０mmol、９９％収率)を灰白色固体として得た。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 5.83 (ddt, J=17.0, 10.3, 6.6 Hz, 1H), 5.05 (dq, J=17.1, 1.7 Hz, 1H), 5.00 - 4.80 (m, 1H), 3.11 - 2.90 (m, 5H), 2.05 - 1.90 (m, 2H), 1.56 - 1.42 (m, 5H), 1.38 - 1.26 (m, 2H), 0.95 (s,3H). LCMS (M+H) = 154.1
【０１４７】
中間体６７
【化８２】
2016516692.tif 000085
(Ｓ)−エチル７−(４−(ブト−３−エン−１−イル)−４−メチルピペリジン−１−イル)−６−(１−(ｔｅｒｔ−ブトキシ)−２−エトキシ−２−オキソエチル)−５−メチルピラゾロ[１,５−ａ]ピリミジン−２−カルボキシレート：(Ｓ)−エチル６−(１−(ｔｅｒｔ−ブトキシ)−２−エトキシ−２−オキソエチル)−７−ヨード−５−メチルピラゾロ[１,５−ａ]ピリミジン−２−カルボキシレート(３ｇ、６.１３mmol)および４−(ブト−３−エン−１−イル)−４−メチルピペリジン・ＨＣｌ(１.５１２ｇ、７.９７mmol)のＮＭＰ(２０mL)溶液に、ＤＩＥＡ(３.２１mL、１８.３９mmol)を添加し、混合物を６０℃で７２時間加熱した。この時点でＬＣＭＳは反応の完了を示した。混合物を室温に冷却し、水で希釈し、酢酸エチル(２×５０mL)で抽出し、乾燥し(Ｎａ２ＳＯ４)、濾過し、濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー(５〜４０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン)で精製して、(Ｓ)−エチル７−(４−(ブト−３−エン−１−イル)−４−メチルピペリジン−１−イル)−６−(１−(ｔｅｒｔ−ブトキシ)−２−エトキシ−２−オキソエチル)−５−メチルピラゾロ[１,５−ａ]ピリミジン−２−カルボキシレート(２.６ｇ、５.０５mmol、８２％収率)を固いペースト状物として得た。1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.03 (s, 1H), 5.99 (s, 1H), 5.94 - 5.84 (m, 1H), 5.09 (dd, J=17.2, 1.7 Hz, 1H), 5.00 (dd, J=10.1, 1.9 Hz, 1H), 4.52 - 4.39 (m, 2H), 4.28 - 4.13 (m, 2H), 2.65 (s, 3H), 2.17 - 2.10 (m, 2H), 1.79-1.71 (m, 1H), 1.66 - 1.49 (m,5H), 1.46 (t, J=7.1 Hz, 3H), 1.27 - 1.21 (m, 12H), 1.18 - 1.10 (m, 3H). LCMS (M+H) = 515.6
【０１４８】
中間体６８
【化８３】
2016516692.tif 000086
(Ｓ)−７−(４−(ブト−３−エン−１−イル)−４−メチルピペリジン−１−イル)−６−(１−(ｔｅｒｔ−ブトキシ)−２−エトキシ−２−オキソエチル)−５−メチルピラゾロ[１,５−ａ]ピリミジン−２−カルボン酸：(Ｓ)−エチル７−(４−(ブト−３−エン−１−イル)−４−メチルピペリジン−１−イル)−６−(１−(ｔｅｒｔ−ブトキシ)−２−エトキシ−２−オキソエチル)−５−メチルピラゾロ[１,５−ａ]ピリミジン−２−カルボキシレート(２.６ｇ、５.０５mmol)のエタノール(３０mL)溶液に、１Ｎ  ＮａＯＨ(５.０５mL、５.０５mmol)を添加し、得られた混合物を室温で１６時間撹拌した。混合物を濃縮し、残渣を水に溶解し、１Ｎ  ＨＣｌで酸性化した。混合物をエーテル(２×１００mL)で抽出し、塩水(５０mL)で洗浄し、乾燥し、濾過し、濃縮して、(Ｓ)−７−(４−(ブト−３−エン−１−イル)−４−メチルピペリジン−１−イル)−６−(１−(ｔｅｒｔ−ブトキシ)−２−エトキシ−２−オキソエチル)−５−メチルピラゾロ[１,５−ａ]ピリミジン−２−カルボン酸(２.３ｇ、４.７３mmol、９４％収率)を明黄色固体として得た. 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.15 (s, 1H), 6.00 - 5.85 (m, 2H), 5.10 (dd, J=17.0, 1.7 Hz, 1H), 5.01 (dd, J=10.1, 1.7 Hz, 1H), 4.29 - 4.18 (m, 2H), 2.67 (s, 3H), 2.17 - 2.10 (m, 2H), 1.79-1.72 (m, 1H), 1.63 (t, J=5.6 Hz, 2H), 1.59 - 1.50 (m, 3H), 1.28 - 1.23 (m, 12H), 1.15 (br. s., 3H)。４ピペリジン水素不明。LCMS (M+H) = 487.3
【０１４９】
中間体６９
【化８４】
2016516692.tif 000087
(Ｓ)−エチル２−(２−((３−(２−ブロモ−４−フルオロフェニル)−２−オキソプロピル)カルバモイル)−７−(４−(ブト−３−エン−１−イル)−４−メチルピペリジン−１−イル)−５−メチルピラゾロ[１,５−ａ]ピリミジン−６−イル)−２−(ｔｅｒｔ−ブトキシ)アセテート：(Ｓ)−７−(４−(ブト−３−エン−１−イル)−４−メチルピペリジン−１−イル)−６−(１−(ｔｅｒｔ−ブトキシ)−２−エトキシ−２−オキソエチル)−５−メチルピラゾロ[１,５−ａ]ピリミジン−２−カルボン酸(５００mg、１.０２８mmol)のＣＨ２Ｃｌ２(７mL、触媒ＤＭＦ含有)溶液に、塩化オキサリル(０.５６５mL、１.１３０mmol)を添加し、混合物を室温で１時間撹拌した。粗製の酸クロライドを、予め撹拌した１−アミノ−３−(２−ブロモ−４−フルオロフェニル)プロパン−２−オン・ＨＣｌ(４３５mg、１.５４１mmol)およびＤＩＥＡ(１.０７７mL、６.１７mmol)のＣＨ２Ｃｌ２(７.０mL)溶液に添加し、得られた溶液を室温で４時間撹拌した。水を添加し、混合物をジクロロメタンで抽出し、乾燥し(Ｎａ２ＳＯ４)、濾過し、濃縮した。粗製物をシリカゲルカラム上のフラッシュカラムクロマトグラフィー(溶離剤として５〜７０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン使用)で精製して、(Ｓ)−エチル２−(２−((３−(２−ブロモ−４−フルオロフェニル)−２−オキソプロピル)カルバモイル)−７−(４−(ブト−３−エン−１−イル)−４−メチルピペリジン−１−イル)−５−メチルピラゾロ[１,５−ａ]ピリミジン−６−イル)−２−(ｔｅｒｔ−ブトキシ)アセテート(４７５mg、０.６６５mmol、６４.７％収率)を明黄色固体として得た。1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.83 (t, J=4.7 Hz, 1H), 7.38 (dd, J=8.1, 2.6 Hz, 1H), 7.32 - 7.27 (m, 1H), 7.11 - 7.03 (m, 2H), 5.99 (br. s., 1H), 5.89 (ddt, J=17.0, 10.3, 6.5 Hz, 1H), 5.06 (d, J=16.4 Hz, 1H), 4.95 (br. s., 1H), 4.48 (dd, J=4.7, 1.7 Hz, 2H), 4.29 - 4.12 (m, 3H), 3.99 (s, 2H), 2.65 (s, 3H), 2.17 - 2.09 (m, 2H), 1.75 (br. s., 1H), 1.62 (t, J=5.5 Hz, 2H), 1.58 - 1.47 (m, 2H), 1.27 - 1.22 (m, 12H), 1.17 (s, 3H)。４ピペリジン水素不明。LCMS (M+2H) = 716.2
【０１５０】
中間体７０
【化８５】
2016516692.tif 000088
(Ｓ)−エチル２−(２−(５−(２−ブロモ−４−フルオロベンジル)チアゾール−２−イル)−７−(４−(ブト−３−エン−１−イル)−４−メチルピペリジン−１−イル)−５−メチルピラゾロ[１,５−ａ]ピリミジン−６−イル)−２−(ｔｅｒｔ−ブトキシ)アセテート：(Ｓ)−エチル２−(２−((３−(２−ブロモ−４−フルオロフェニル)−２−オキソプロピル)カルバモイル)−７−(４−(ブト−３−エン−１−イル)−４−メチルピペリジン−１−イル)−５−メチルピラゾロ[１,５−ａ]ピリミジン−６−イル)−２−(ｔｅｒｔ−ブトキシ)アセテート(４６５mg、０.６５１mmol)のトルエン溶液に、ローソン試薬(２８９mg、０.７１６mmol)を添加し、１５分、ｒｔそして６０℃で５時間撹拌した。この時点でＬＣＭＳは反応の完了を示した。混合物を冷却し、濃縮し、残渣をバイオタージ(０〜３０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン；４０ｇカラム)で精製して、(Ｓ)−エチル２−(２−(５−(２−ブロモ−４−フルオロベンジル)チアゾール−２−イル)−７−(４−(ブト−３−エン−１−イル)−４−メチルピペリジン−１−イル)−５−メチルピラゾロ[１,５−ａ]ピリミジン−６−イル)−２−(ｔｅｒｔ−ブトキシ)アセテート(３００mg、０.４２１mmol、６４.７％収率)を明黄色固体として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.66 (s, 1H), 7.37 (dd, J=8.2, 2.6 Hz, 1H), 7.32 - 7.23 (m, 1H), 7.07 - 7.00 (m, 2H), 6.02 (s, 1H), 5.98 - 5.85 (m, 1H), 5.10 (dd, J=17.2, 1.9 Hz, 1H), 4.99 (d, J=10.0 Hz, 1H), 4.32 (s, 2H), 4.29 - 4.11 (m, 3H), 2.65 (s, 3H), 2.18 - 2.10 (m, 2H), 1.74 (br. s., 1H), 1.62 (t, J=5.5 Hz, 2H), 1.56 - 1.49 (m, 2H), 1.27 (s, 9H), 1.24 (t, J=7.2 Hz, 3H), 1.15 (br. s., 3H). LCMS (M+2H) = 714.2
【０１５１】
中間体７１
【化８６】
2016516692.tif 000089
(Ｓ)−エチル２−(２−(５−(２−(ブト−３−エン−１−イル)−４−フルオロベンジル)チアゾール−２−イル)−７−(４−(ブト−３−エン−１−イル)−４−メチルピペリジン−１−イル)−５−メチルピラゾロ[１,５−ａ]ピリミジン−６−イル)−２−(ｔｅｒｔ−ブトキシ)アセテート：(Ｓ)−エチル２−(２−(５−(２−ブロモ−４−フルオロベンジル)チアゾール−２−イル)−７−(４−(ブト−３−エン−１−イル)−４−メチルピペリジン−１−イル)−５−メチルピラゾロ[１,５−ａ]ピリミジン−６−イル)−２−(ｔｅｒｔ−ブトキシ)アセテート(１５０mg、０.２１０mmol)、カリウムブト−３−エニルトリフルオロボラート(１０２mg、０.６３１mmol)、Ｃｓ２ＣＯ３(２０６mg、０.６３１mmol)のトルエン(４mL)および水(０.４mL)の混合物を５分脱気した。Ｐｄ(ＯＡｃ)２(９.４５mg、０.０４２mmol)、続いてジシクロヘキシル(２’,６’−ジイソプロポキシ−[１,１’−ビフェニル]−２−イル)ホスフィン(３９.３mg、０.０８４mmol)を添加し、混合物を８０℃で１６時間加熱した。反応混合物を冷却し、酢酸エチルで希釈し、水、塩水で洗浄し、乾燥し(Ｎａ２ＳＯ４)、濾過し、濃縮した。残渣をバイオタージ(０〜３０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン；４０ｇカラム)で精製して、(Ｓ)−エチル２−(２−(５−(２−(ブト−３−エン−１−イル)−４−フルオロベンジル)チアゾール−２−イル)−７−(４−(ブト−３−エン−１−イル)−４−メチルピペリジン−１−イル)−５−メチルピラゾロ[１,５−ａ]ピリミジン−６−イル)−２−(ｔｅｒｔ−ブトキシ)アセテート(１１５mg、０.１６７mmol、７９％収率)を固いペースト状物として得た。1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.55 (s, 1H), 7.21 (dd, J=8.5, 5.8 Hz, 1H), 7.04 (s, 1H), 6.97 - 6.87 (m, 2H), 6.02 (br. s., 1H), 5.96 - 5.80 (m, 2H), 5.13 - 4.94 (m, 4H), 4.29 - 4.13 (m, 5H), 2.80 - 2.74 (m, 2H), 2.64 (s, 3H), 2.38 - 2.31 (m, 2H), 2.18 - 2.08 (m, 2H), 1.80 - 1.69 (m, 1H), 1.64 - 1.57 (m, 2H), 1.56 - 1.49 (m, 2H), 1.26 (s, 9H), 1.24 (t, J=7.1 Hz, 3H), 1.14 (br. s., 3H). LCMS (M+H) = 689.5
【０１５２】
実施例１７および１８
【化８７】
2016516692.tif 000090
(２Ｓ)−２−(ｔｅｒｔ−ブトキシ)−２−[(２３Ｅ)−１８−フルオロ−４,２７−ジメチル−３２−チア−１,５,７,８,１１−ペンタアザへキサシクロ[２５.２.２.１6,9.１10,13.０2,7.０15,20]トリトリアコンタ−２,４,６(３３),８,１０,１２,１５(２０),１６,１８,２３−デカエン−３−イル]酢酸および(２Ｓ)−２−(ｔｅｒｔ−ブトキシ)−２−[(２３Ｅ)−１８−フルオロ−４,２６−ジメチル−３１−チア−１,５,７,８,１１−ペンタアザへキサシクロ[２４.２.２.１6,9.１10,13.０2,7.０15,20]ドトリアコンタ−２,４,６(３２),８,１０,１２,１５(２０),１６,１８,２３−デカエン−３−イル]酢酸：(Ｓ)−エチル２−(２−(５−(２−(ブト−３−エン−１−イル)−４−フルオロベンジル)チアゾール−２−イル)−７−(４−(ブト−３−エン−１−イル)−４−メチルピペリジン−１−イル)−５−メチルピラゾロ[１,５−ａ]ピリミジン−６−イル)−２−(ｔｅｒｔ−ブトキシ)アセテート(１１０mg、０.１６０mmol)およびＣｕＩ(３０.５mg、０.１６０mmol)のＤＣＥ(１００mL)溶液に、７０℃でグラブスII(１３.５８mg、０.０１６mmol)を添加し、混合物を７０℃で４時間加熱した。混合物を冷却し、シリカゲルパッドで濾過し、濃縮した。残渣を１Ｎ  ＮａＯＨ(０.６４０mL、０.６４０mmol)のＭｅＯＨ(３mL)溶液で、７０℃で３時間処理した。混合物を冷却し、分取ＨＰＬＣで精製して、２生成物を得た
【０１５３】
実施例１７：(２Ｓ)−２−(ｔｅｒｔ−ブトキシ)−２−[(２３Ｅ)−１８−フルオロ−４,２７−ジメチル−３２−チア−１,５,７,８,１１−ペンタアザへキサシクロ[２５.２.２.１6,9.１10,13.０2,7.０15,20]トリトリアコンタ−２,４,６(３３),８,１０,１２,１５(２０),１６,１８,２３−デカエン−３−イル]酢酸(６８mg、０.１０８mmol、６７.３％収率)を、ＨＰＬＣで二番目に溶出する灰白色固体として得た。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 7.87 (s, 1H), 7.30 - 7.23 (m, 1H), 7.08 (d, J=11.3 Hz, 1H), 7.00 - 6.92 (m, 1H), 6.90 (s, 1H), 5.85 (s, 1H), 5.68 - 5.58 (m, 1H), 5.58 - 5.48 (m, 1H), 4.28 (t, J=10.8 Hz, 1H), 4.21 (br. s., 2H), 3.75 - 3.68 (m, 2H), 2.97 (s., 3H), 2.00 - 1.88 (m, 3H), 1.76 (br. s., 1H), 1.62 (d, J=12.8 Hz, 1H), 1.58 - 1.45 (m, 3H), 1.45 - 1.35 (m, 1H), 1.17 (s, 9H), 0.94 (s, 3H)。４ピペリジン水素不明。LCMS (M+H) = 632.3
【０１５４】
実施例１８：(２Ｓ)−２−(ｔｅｒｔ−ブトキシ)−２−[(２３Ｅ)−１８−フルオロ−４,２６−ジメチル−３１−チア−１,５,７,８,１１−ペンタアザへキサシクロ[２４.２.２.１6,9.１10,13.０2,7.０15,20]ドトリアコンタ−２,４,６(３２),８,１０,１２,１５(２０),１６,１８,２３−デカエン−３−イル]酢酸(４mg、６.１５μmol、３.８５％収率)をＨＰＬＣで最初に溶出する灰白色固体として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.77 (s, 1H), 7.21 (dd, J=8.5, 5.8 Hz, 1H), 7.02 (s, 1H), 6.99 - 6.95 (m, 1H), 6.92 - 6.83 (m, 1H), 5.92 (br. s., 1H), 5.85 - 5.68 (m, 2H), 4.53 (t, J=10.9 Hz, 1H), 4.18 (s, 2H), 4.14 - 4.00 (m, 1H), 3.58 (br. s., 2H), 3.02 (d, J=11.0 Hz, 1H), 2.68 (s, 3H), 2.58 (d, J=15.1 Hz, 1H), 2.05 - 1.95 (m, 1H), 1.78 - 1.48 (m, 5H), 1.32 (s, 9H), 1.31 - 1.27 (m, 2H), 1.03 (s, 3H). LCMS (M+H) = 618.3
【０１５５】
中間体７２
【化８８】
2016516692.tif 000091
(Ｓ)−エチル２−(７−(４−(ブト−３−エン−１−イル)−４−メチルピペリジン−１−イル)−２−(５−(４−フルオロ−２−(４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン−２−イル)ベンジル)チアゾール−２−イル)−５−メチルピラゾロ[１,５−ａ]ピリミジン−６−イル)−２−(ｔｅｒｔ−ブトキシ)アセテート：(Ｓ)−エチル２−(２−(５−(２−ブロモ−４−フルオロベンジル)チアゾール−２−イル)−７−(４−(ブト−３−エン−１−イル)−４−メチルピペリジン−１−イル)−５−メチルピラゾロ[１,５−ａ]ピリミジン−６−イル)−２−(ｔｅｒｔ−ブトキシ)アセテート(１５０mg、０.２１０mmol)の無水１,４−ジオキサン(４mL)溶液に、ビス(ピナコラト)ジボラン(５８.８mg、０.２３２mmol)および酢酸カリウム(６２.０mg、０.６３１mmol)を添加し、混合物を１５分脱気した。脱気した溶液にＰｄＣｌ２(ｄｐｐｆ)(１５.４０mg、０.０２１mmol)を添加し、脱気をさらに５分続け、その後反応物を９０℃で１６時間加熱した。この時点でＬＣＭＳは反応の完了および所望の生成物の出現を示した。室温に冷却後、水(５mL)を添加し、混合物をエチルエーテル(２５mL)で抽出し、塩水(１０mL)で洗浄し、乾燥し(Ｎａ２ＳＯ４)、濾過し、濃縮した。粗製物を０〜３０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを使用して、バイオタージで精製して、(Ｓ)−エチル２−(７−(４−(ブト−３−エン−１−イル)−４−メチルピペリジン−１−イル)−２−(５−(４−フルオロ−２−(４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン−２−イル)ベンジル)チアゾール−２−イル)−５−メチルピラゾロ[１,５−ａ]ピリミジン−６−イル)−２−(ｔｅｒｔ−ブトキシ)アセテート(５０mg、０.０６６mmol、３１.３％収率)を固いペースト状物として得た。さらに精製することなくそのまま次工程で使用した。LCMS (M+H) = 760.4
【０１５６】
中間体７３
【化８９】
2016516692.tif 000092
(Ｓ)−エチル２−(７−(４−(ブト−３−エン−１−イル)−４−メチルピペリジン−１−イル)−２−(５−(４−フルオロ−２−ヒドロキシベンジル)チアゾール−２−イル)−５−メチルピラゾロ[１,５−ａ]ピリミジン−６−イル)−２−(ｔｅｒｔ−ブトキシ)アセテート：(Ｓ)−エチル２−(７−(４−(ブト−３−エン−１−イル)−４−メチルピペリジン−１−イル)−２−(５−(４−フルオロ−２−(４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン−２−イル)ベンジル)チアゾール−２−イル)−５−メチルピラゾロ[１,５−ａ]ピリミジン−６−イル)−２−(ｔｅｒｔ−ブトキシ)アセテート(４０mg、０.０５３mmol)のアセトン(１mL)溶液に、オキソン(３２.４mg、０.０５３mmol)の水(１mL)溶液を添加し、得られた混合物を室温で１時間撹拌した。飽和チオ硫酸ナトリウムを添加し、混合物を酢酸エチルで抽出し、乾燥し(Ｎａ２ＳＯ４)、濾過し、濃縮した。残渣をバイオタージ(０〜５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン；１２ｇカラム)で精製して、(Ｓ)−エチル２−(７−(４−(ブト−３−エン−１−イル)−４−メチルピペリジン−１−イル)−２−(５−(４−フルオロ−２−ヒドロキシベンジル)チアゾール−２−イル)−５−メチルピラゾロ[１,５−ａ]ピリミジン−６−イル)−２−(ｔｅｒｔ−ブトキシ)アセテート(２４mg、０.０３７mmol、７０.２％収率)を粘性油状物として得た。1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.66 (s, 1H), 7.16 (dd, J=8.4, 6.5 Hz, 1H), 7.07 - 6.98 (m, 1H), 6.66 - 6.50 (m, 2H), 6.06 - 5.99 (m, 1H), 5.92 (dd, J=16.9, 10.2 Hz, 1H), 5.11 (d, J=15.8 Hz, 1H), 5.01 (dd, J=10.2, 1.8 Hz, 1H), 4.28 - 4.11 (m, 6H), 2.65 (s, 3H), 2.17 - 2.10 (m, 2H), 1.52 (ddd, J=9.8, 6.3, 3.1 Hz, 2H), 1.31 - 1.22 (m, 15H), 1.14 (br. s., 3H). LCMS (M+H) = 650.3
【０１５７】
中間体７４
【化９０】
2016516692.tif 000093
(Ｓ)−エチル２−(７−(４−(ブト−３−エン−１−イル)−４−メチルピペリジン−１−イル)−２−(５−(４−フルオロ−２−((Ｒ)−ペント−４−エン−２−イルオキシ)ベンジル)チアゾール−２−イル)−５−メチルピラゾロ[１,５−ａ]ピリミジン−６−イル)−２−(ｔｅｒｔ−ブトキシ)アセテート：(Ｓ)−エチル２−(７−(４−(ブト−３−エン−１−イル)−４−メチルピペリジン−１−イル)−２−(５−(４−フルオロ−２−ヒドロキシベンジル)チアゾール−２−イル)−５−メチルピラゾロ[１,５−ａ]ピリミジン−６−イル)−２−(ｔｅｒｔ−ブトキシ)アセテート(２２mg、０.０３４mmol)、(Ｒ)−ペント−４−エン−２−オール(１４.５８mg、０.１６９mmol)、Ｐｈ３Ｐ(４４.４mg、０.１６９mmol)のＴＨＦ(１mL)中の混合物に、ＤＩＡＤ(０.０３３mL、０.１６９mmol)を添加し、混合物をｒｔで１６時間撹拌した。水を添加し、混合物をエーテル(２×２５mL)で抽出し、乾燥し(Ｎａ２ＳＯ４)、濾過し、濃縮した。残渣をバイオタージ(０〜４０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン)で精製して、(Ｓ)−エチル２−(７−(４−(ブト−３−エン−１−イル)−４−メチルピペリジン−１−イル)−２−(５−(４−フルオロ−２−((Ｒ)−ペント−４−エン−２−イルオキシ)ベンジル)チアゾール−２−イル)−５−メチルピラゾロ[１,５−ａ]ピリミジン−６−イル)−２−(ｔｅｒｔ−ブトキシ)アセテート(１５mg、０.０２１mmol、６１.７％収率)を固いペースト状物として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.65 - 7.61 (m, 1H), 7.16 (dd, J=8.3, 6.8 Hz, 1H), 7.04 (s, 1H), 6.65 - 6.60 (m, 2H), 6.05 - 5.99 (m, 1H), 5.96 - 5.78 (m, 2H), 5.19 - 5.00 (m, 5H), 4.29 - 4.10 (m, 4H), 2.64 (s, 3H), 2.61 - 2.51 (m, 1H), 2.46 - 2.34 (m, 1H), 2.18 - 2.07 (m, 2H), 1.78 - 1.68 (m, 1H), 1.65 - 1.59 (m, 2H), 1.58 (s, 3H), 1.57 - 1.45 (m, 3H), 1.26 (s, 9H), 1.23 (t, J=7.1 Hz, 3H), 1.15 (br. s., 3H). LCMS (M+H) = 718.4
【０１５８】
実施例１９および２０
【化９１】
2016516692.tif 000094
(２Ｓ)−２−(ｔｅｒｔ−ブトキシ)−２−[(２２Ｒ,２４Ｅ)−１８−フルオロ−４,２２,２８−トリメチル−２１−オキサ−３３−チア−１,５,７,８,１１−ペンタアザへキサシクロ[２６.２.２.１6,9.１10,13.０2,7.０15,20]テトラトリアコンタ−２,４,６(３４),８,１０,１２,１５(２０),１６,１８,２４−デカエン−３−イル]酢酸および(２Ｓ)−２−(ｔｅｒｔ−ブトキシ)−２−[(２２Ｒ,２４Ｚ)−１８−フルオロ−４,２２,２８−トリメチル−２１−オキサ−３３−チア−１,５,７,８,１１−ペンタアザへキサシクロ[２６.２.２.１6,9.１10,13.０2,7.０15,20]テトラトリアコンタ−２,４,６(３４),８,１０,１２,１５(２０),１６,１８,２４−デカエン−３−イル]酢酸：(Ｓ)−エチル２−(７−(４−(ブト−３−エン−１−イル)−４−メチルピペリジン−１−イル)−２−(５−(４−フルオロ−２−((Ｒ)−ペント−４−エン−２−イルオキシ)ベンジル)チアゾール−２−イル)−５−メチルピラゾロ[１,５−ａ]ピリミジン−６−イル)−２−(ｔｅｒｔ−ブトキシ)アセテート(１５mg、０.０２１mmol)およびＣｕＩ(３.９８mg、０.０２１mmol)のＤＣＥ(１５mL)溶液に、７０℃で、グラブスII(１.７７４mg、２.０８９μmol)を添加し、混合物を７０℃で４時間加熱した。混合物を冷却し、シリカゲルパッドで濾過し、濃縮した。残渣を１Ｎ  ＮａＯＨ(０.０８４mL、０.０８４mmol)のＭｅＯＨ(３mL)溶液で、７０℃で３時間処理した。混合物を冷却し、分取ＨＰＬＣで精製して、２生成物を得た
【０１５９】
実施例１９：(２Ｓ)−２−(ｔｅｒｔ−ブトキシ)−２−[(２２Ｒ,２４Ｅ)−１８−フルオロ−４,２２,２８−トリメチル−２１−オキサ−３３−チア−１,５,７,８,１１−ペンタアザへキサシクロ[２６.２.２.１6,9.１10,13.０2,7.０15,20]テトラトリアコンタ−２,４,６(３４),８,１０,１２,１５(２０),１６,１８,２４−デカエン−３−イル]酢酸(３.３mg、４.９９μmol、２３.８７％収率)。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 7.90 (s, 1H), 7.37 (t, J=7.5 Hz, 1H), 7.02 (d, J=10.4 Hz, 1H), 6.92 (s, 1H), 6.71 (t, J=7.6 Hz, 1H), 5.92 - 5.82 (m, 2H), 5.82 - 5.73 (m, 1H), 4.69 (br. s., 1H), 4.39 - 4.29 (m, 1H), 4.21 (d, J=14.0 Hz, 1H), 4.08 (d, J=14.0 Hz, 1H), 3.64 (br. s., 1H), 2.62 (d, J=15.9 Hz, 1H), 2.53 (s, 3H), 2.01 (br. s., 2H), 1.72 (d, J=11.9 Hz, 1H), 1.60 (br. s., 1H), 1.58 - 1.48 (m, 2H), 1.44 (d, J=11.3 Hz, 1H), 1.22 - 1.13 (m, 12H), 0.99 (s, 3H). LCMS (M+H) = 662.7
【０１６０】
実施例２０：(２Ｓ)−２−(ｔｅｒｔ−ブトキシ)−２−[(２２Ｒ,２４Ｚ)−１８−フルオロ−４,２２,２８−トリメチル−２１−オキサ−３３−チア−１,５,７,８,１１−ペンタアザへキサシクロ[２６.２.２.１6,9.１10,13.０2,7.０15,20]テトラトリアコンタ−２,４,６(３４),８,１０,１２,１５(２０),１６,１８,２４−デカエン−３−イル]酢酸(１.３mg、１.９６４μmol、９.４０％収率)。1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ 7.70 (s, 1H), 7.31 (dd, J=8.5, 6.8 Hz, 1H), 6.90 (s, 1H), 6.75 (dd, J=11.4, 2.4 Hz, 1H), 6.60 (td, J=8.3, 2.4 Hz, 1H), 5.81 - 5.67 (m, 1H), 5.61 (s, 1H), 5.57 - 5.41 (m, 1H), 4.66 - 4.52 (m, 1H), 4.25 - 4.15 (m, 1H), 4.12 (d, J=4.0 Hz, 2H), 3.85 (t, J=8.5 Hz, 1H), 3.74 - 3.61 (m, 1H), 3.17 - 3.05 (m, 1H), 2.90 - 2.79 (m, 1H), 2.70 (dt, J=13.8, 9.2 Hz, 1H), 2.59 (s, 3H), 2.48 - 2.30 (m, 1H), 2.13 (br. s., 1H), 2.04 - 1.91 (m, 1H), 1.86 - 1.74 (m, 1H), 1.72 - 1.60 (m, 1H), 1.60 - 1.49 (m, 2H), 1.36 (d, J=6.0 Hz, 3H), 1.22 (s, 9H), 1.11 (s, 3H). LCMS (M+H) = 662.7
【０１６１】
中間体７５
【化９２】
2016516692.tif 000095
１−アミノ−３−(２−ブロモ−５−フルオロフェニル)プロパン−２−オン・ＨＣｌ：−７８℃の、１Ｍ  ＬｉＨＭＤＳ／ＴＨＦ(３５.６mL、３５.６mmol)のＴＨＦ(１００mL)溶液に、２−イソシアノ酢酸メチル(３.１９ｇ、３２.２mmol)のＴＨＦ(１０mL)溶液を５分かけて滴下した。３０分後、２−(２−ブロモ−５−フルオロフェニル)アセチルクロライド(５.４ｇ、２１.４７mmol)のＴＨＦ(２０mL)溶液を５分かけて添加した。１時間後、冷却浴を離し、混合物を室温で１６時間撹拌した。水(２５mL)を添加し、混合物を酢酸エチル(１００mL)で抽出し、塩水(５０mL)で洗浄し、乾燥し(Ｎａ２ＳＯ４)、濾過し、濃縮した。残渣を濃ＨＣｌ(４０mL)と３時間還流した。混合物を室温に冷却し、濃縮した。残渣を酢酸エチルで摩砕し、高減圧下に乾燥して、１−アミノ−３−(２−ブロモ−５−フルオロフェニル)プロパン−２−オン・ＨＣｌ(３.５ｇ、１２.３９mmol、５７.７％収率)を黄褐色固体として得た。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 7.68 (dd, J=8.8, 5.4 Hz, 1H), 7.34 - 7.28 (m, 1H), 7.16 (td, J=8.6, 3.2 Hz, 1H), 4.13 - 4.06 (m, 4H). LCMS (M+2H) = 248.0
【０１６２】
中間体７６
【化９３】
2016516692.tif 000096
(Ｓ)−エチル２−(２−((３−(２−ブロモ−５−フルオロフェニル)−２−オキソプロピル)カルバモイル)−７−(４−(ブト−３−エン−１−イル)−４−メチルピペリジン−１−イル)−５−メチルピラゾロ[１,５−ａ]ピリミジン−６−イル)−２−(ｔｅｒｔ−ブトキシ)アセテート：(Ｓ)−７−(４−(ブト−３−エン−１−イル)−４−メチルピペリジン−１−イル)−６−(１−(ｔｅｒｔ−ブトキシ)−２−エトキシ−２−オキソエチル)−５−メチルピラゾロ[１,５−ａ]ピリミジン−２−カルボン酸(７００mg、１.４３９mmol)のＣＨ２Ｃｌ２(８mL)溶液に、塩化オキサリル(０.７９１mL、１.５８２mmol)と、１滴のＤＭＦを添加し、混合物を室温で１時間撹拌した。粗製の酸クロライドを、予め撹拌した１−アミノ−３−(２−ブロモ−５−フルオロフェニル)プロパン−２−オン・ＨＣｌ(６１０mg、２.１５８mmol)およびＤＩＥＡ(１.５０７mL、８.６３mmol)のＣＨ２Ｃｌ２(８.００mL)溶液に添加し、得られた溶液を室温で４時間撹拌した。水を添加し、混合物をジクロロメタンで抽出し、乾燥し(Ｎａ２ＳＯ４)、濾過し、濃縮した。粗製物をシリカゲルカラム上のフラッシュカラムクロマトグラフィー(溶離剤として５〜７０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン使用)で精製して、(Ｓ)−エチル２−(２−((３−(２−ブロモ−５−フルオロフェニル)−２−オキソプロピル)カルバモイル)−７−(４−(ブト−３−エン−１−イル)−４−メチルピペリジン−１−イル)−５−メチルピラゾロ[１,５−ａ]ピリミジン−６−イル)−２−(ｔｅｒｔ−ブトキシ)アセテート(７２０mg、１.００７mmol、７０.０％収率)を明黄色固体として得た。1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.83 (t, J=4.7 Hz, 1H), 7.58 (dd, J=8.8, 5.2 Hz, 1H), 7.09 - 7.05 (m, 1H), 7.00 - 6.93 (m, 2H), 5.99 (br. s., 1H), 5.89 (ddt, J=17.0, 10.3, 6.5 Hz, 1H), 5.06 (d, J=17.0 Hz, 1H), 4.95 (br. s., 1H), 4.50 (dd, J=4.7, 1.7 Hz, 2H), 4.29 - 4.15 (m, 2H), 4.00 (s, 2H), 2.65 (s, 3H), 2.16 - 2.09 (m, 2H), 1.76 (br. s., 1H), 1.67 - 1.53 (m, 6H), 1.28 - 1.21 (m, 12H), 1.17 (s, 3H)。４ピペリジンプロトン不明。LCMS (M+2H) = 716.3
【０１６３】
中間体７７
【化９４】
2016516692.tif 000097
(Ｓ)−エチル２−(２−(５−(２−ブロモ−５−フルオロベンジル)チアゾール−２−イル)−７−(４−(ブト−３−エン−１−イル)−４−メチルピペリジン−１−イル)−５−メチルピラゾロ[１,５−ａ]ピリミジン−６−イル)−２−(ｔｅｒｔ−ブトキシ)アセテート：(Ｓ)−エチル２−(２−((３−(２−ブロモ−５−フルオロフェニル)−２−オキソプロピル)カルバモイル)−７−(４−(ブト−３−エン−１−イル)−４−メチルピペリジン−１−イル)−５−メチルピラゾロ[１,５−ａ]ピリミジン−６−イル)−２−(ｔｅｒｔ−ブトキシ)アセテート(７５０mg、１.０４９mmol)のトルエン溶液に、ローソン試薬(４６７mg、１.１５４mmolを添加し、１５分、ｒｔそして７０℃で３時間撹拌した。この時点でＬＣＭＳは反応の完了を示した。混合物を冷却し、濃縮し、残渣をバイオタージ(０〜３０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン；４０ｇカラム)で精製して、(Ｓ)−エチル２−(２−(５−(２−ブロモ−５−フルオロベンジル)チアゾール−２−イル)−７−(４−(ブト−３−エン−１−イル)−４−メチルピペリジン−１−イル)−５−メチルピラゾロ[１,５−ａ]ピリミジン−６−イル)−２−(ｔｅｒｔ−ブトキシ)アセテート(５００mg、０.７０２mmol、６６.８％収率)を明黄色固体として得た。1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.73 (s, 1H), 7.57 (dd, J=8.8, 5.4 Hz, 1H), 7.13 (s, 1H), 7.03 (dd, J=9.1, 3.0 Hz, 1H), 6.91 (td, J=8.3, 3.0 Hz, 1H), 5.97 (s, 1H), 5.94 - 5.86 (m, 2H), 5.09 (dd, J=17.2, 1.9 Hz, 1H), 4.99 (d, J=10.1 Hz, 1H), 4.33 (s, 2H), 4.29 - 4.15 (m, 2H), 2.68 (s, 3H), 2.18 - 2.12 (m, 2H), 1.77 (br. s., 1H), 1.67 - 1.62 (m, 2H), 1.55 (dd, J=9.1, 3.5 Hz, 3H), 1.29 - 1.22 (m, 12H), 1.16 (s, 3H). LCMS (M+2H) = 714.3
【０１６４】
中間体７８
【化９５】
2016516692.tif 000098
(Ｓ)−エチル２−(７−(４−(ブト−３−エン−１−イル)−４−メチルピペリジン−１−イル)−２−(５−(２−(ブト−３−エン−１−イル)−５−フルオロベンジル)チアゾール−２−イル)−５−メチルピラゾロ[１,５−ａ]ピリミジン−６−イル)−２−(ｔｅｒｔ−ブトキシ)アセテート：(Ｓ)−エチル２−(２−(５−(２−ブロモ−５−フルオロベンジル)チアゾール−２−イル)−７−(４−(ブト−３−エン−１−イル)−４−メチルピペリジン−１−イル)−５−メチルピラゾロ[１,５−ａ]ピリミジン−６−イル)−２−(ｔｅｒｔ−ブトキシ)アセテート(１５０mg、０.２１０mmol)、ブト−３−エニルトリフルオロボラート(１０２mg、０.６３１mmol)、Ｃｓ２ＣＯ３(２０６mg、０.６３１mmol)のトルエン(４mL)および水(０.４mL)中の混合物を５分脱気した。Ｐｄ(ＯＡｃ)２(９.４５mg、０.０４２mmol)、続いてジシクロヘキシル(２’,６’−ジイソプロポキシ−[１,１’−ビフェニル]−２−イル)ホスフィン(３９.３mg、０.０８４mmol)を添加し、混合物を８０℃で１６時間加熱した。反応混合物を冷却し、酢酸エチルで希釈し、水、塩水で洗浄し、乾燥し(Ｎａ２ＳＯ４)、濾過し、濃縮した。残渣をバイオタージ(０〜３０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン；４０ｇカラム)で精製して、(Ｓ)−エチル２−(７−(４−(ブト−３−エン−１−イル)−４−メチルピペリジン−１−イル)−２−(５−(２−(ブト−３−エン−１−イル)−５−フルオロベンジル)チアゾール−２−イル)−５−メチルピラゾロ[１,５−ａ]ピリミジン−６−イル)−２−(ｔｅｒｔ−ブトキシ)アセテート(１１０mg、０.１６０mmol、７６％収率)を固いペースト状物として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.58 (t, J=1.0 Hz, 1H), 7.27 - 7.14 (m, 1H), 7.05 (s, 1H), 7.01 - 6.87 (m, 2H), 6.02 (s, 1H), 5.99 - 5.78 (m, 2H), 5.14 - 4.94 (m, 4H), 4.26 - 4.05 (m, 5H), 2.79 - 2.72 (m, 1H), 2.65 (s, 3H), 2.34 (td, J=7.9, 6.5 Hz, 1H), 2.19 - 2.09 (m, 2H), 1.80 - 1.70 (m, 1H), 1.66 - 1.47 (m, 6H), 1.31 - 1.20 (m, 12H), 1.15 (br. s., 3H). LCMS (M+H) = 689.1
【０１６５】
実施例２１、２２および２３
【化９６】
2016516692.tif 000099
(２Ｓ)−２−(ｔｅｒｔ−ブトキシ)−２−[(２３Ｅ)−１７−フルオロ−４,２７−ジメチル−３２−チア−１,５,７,８,１１−ペンタアザへキサシクロ[２５.２.２.１6,9.１10,13.０2,7.０15,20]トリトリアコンタ−２,４,６(３３),８,１０,１２,１５(２０),１６,１８,２３−デカエン−３−イル]酢酸、(２Ｓ)−２−(ｔｅｒｔ−ブトキシ)−２−[(２３Ｚ)−１７−フルオロ−４,２７−ジメチル−３２−チア−１,５,７,８,１１−ペンタアザへキサシクロ[２５.２.２.１6,9.１10,13.０2,7.０15,20]トリトリアコンタ−２,４,６(３３),８,１０,１２,１５(２０),１６,１８,２３−デカエン−３−イル]酢酸および(２Ｓ)−２−(ｔｅｒｔ−ブトキシ)−２−[(２３Ｅ)−１７−フルオロ−４,２６−ジメチル−３１−チア−１,５,７,８,１１−ペンタアザへキサシクロ[２４.２.２.１6,9.１10,13.０2,7.０15,20]ドトリアコンタ−２,４,６(３２),８,１０,１２,１５(２０),１６,１８,２３−デカエン−３−イル]酢酸：(Ｓ)−エチル２−(７−(４−(ブト−３−エン−１−イル)−４−メチルピペリジン−１−イル)−２−(５−(２−(ブト−３−エン−１−イル)−５−フルオロベンジル)チアゾール−２−イル)−５−メチルピラゾロ[１,５−ａ]ピリミジン−６−イル)−２−(ｔｅｒｔ−ブトキシ)アセテート(１１０mg、０.１６０mmol)およびＣｕＩ(３０.５mg、０.１６０mmol)のＤＣＥ(１００mL)溶液に、７０℃でグラブスII(１３.５８mg、０.０１６mmol)を添加し、混合物を７０℃で４時間加熱した。混合物を冷却し、シリカゲルパッドで濾過し、濃縮した。残渣を１Ｎ  ＮａＯＨ(０.６４０mL、０.６４０mmol)のＭｅＯＨ(３mL)溶液で、７０℃で３時間処理した。混合物を冷却し、分取ＨＰＬＣで精製して、３生成物を得た。
【０１６６】
実施例２１：ＨＰＬＣで３番目に溶出(主生成物)、(２Ｓ)−２−(ｔｅｒｔ−ブトキシ)−２−[(２３Ｅ)−１７−フルオロ−４,２７−ジメチル−３２−チア−１,５,７,８,１１−ペンタアザへキサシクロ[２５.２.２.１6,9.１10,13.０2,7.０15,20]トリトリアコンタ−２,４,６(３３),８,１０,１２,１５(２０),１６,１８,２３−デカエン−３−イル]酢酸(４３mg、０.０６８mmol、４２.６％収率)。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 7.90 (s, 1H), 7.33 - 7.25 (m, 1H), 7.17 - 6.99 (m, 2H), 6.93 (s, 1H), 5.91 (s, 1H), 5.67 - 5.58 (m, 1H), 5.58 - 5.47 (m, 1H), 4.41 - 4.17 (m, 3H), 3.74 (t, J=11.1 Hz, 1H), 2.95 (d, J=7.0 Hz, 2H), 2.52 (br. s., 3H), 1.92 (br. s., 1H), 1.77 (br. s., 1H), 1.66 - 1.34 (m, 5H), 1.19 (s, 9H), 0.95 (s, 3H)。４ピペリジン水素不明。LCMS (M+H) = 632.4
【０１６７】
実施例２２：最初に溶出する、(２Ｓ)−２−(ｔｅｒｔ−ブトキシ)−２−[(２３Ｚ)−１７−フルオロ−４,２７−ジメチル−３２−チア−１,５,７,８,１１−ペンタアザへキサシクロ[２５.２.２.１6,9.１10,13.０2,7.０15,20]トリトリアコンタ−２,４,６(３３),８,１０,１２,１５(２０),１６,１８,２３−デカエン−３−イル]酢酸(５.２mg、８.２３μmol、５.１５％収率)。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 7.90 (s, 1H), 7.38 (t, J=6.7 Hz, 1H), 7.16 - 7.00 (m, 2H), 6.86 (s, 1H), 5.95 - 5.80 (m, 1H), 5.77 (br. s., 1H), 5.71 (d, J=15.9 Hz, 1H), 4.36 (d, J=15.0 Hz, 2H), 4.23 (d, J=15.0 Hz, 1H), 3.96 (br. s., 1H), 3.81 (br. s., 1H), 2.96 (br. s., 1H), 2.53 (s, 3H), 1.99 - 1.88 (m, 2H), 1.52 (d, J=11.3 Hz, 1H), 1.49 - 1.37 (m, 2H), 1.33 (d, J=5.8 Hz, 3H), 1.18 (s, 9H), 0.96 (br. s., 3H). LCMS (M+H) = 632.4
【０１６８】
実施例２３：二番目に溶出する、(２Ｓ)−２−(ｔｅｒｔ−ブトキシ)−２−[(２３Ｅ)−１７−フルオロ−４,２６−ジメチル−３１−チア−１,５,７,８,１１−ペンタアザへキサシクロ[２４.２.２.１6,9.１10,13.０2,7.０15,20]ドトリアコンタ−２,４,６(３２),８,１０,１２,１５(２０),１６,１８,２３−デカエン−３−イル]酢酸(１.９mg、３.０８μmol、１.９２３％収率)。1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ 7.81 (s, 1H), 7.26 (dd, J=8.5, 5.8 Hz, 1H), 7.03 - 6.97 (m, 1H), 6.95 - 6.90 (m, 1H), 6.89 (s, 1H), 6.00 (s, 1H), 5.83 - 5.64 (m, 2H), 4.52 (t, J=10.8 Hz, 1H), 4.30 - 4.14 (m, 2H), 4.05 - 3.90 (m, 1H), 3.61 - 3.50 (m, 2H), 3.13 (d, J=10.0 Hz, 1H), 2.65 (s, 3H), 2.63 - 2.54 (m, 1H), 2.09 (d, J=6.3 Hz, 1H), 1.76 - 1.61 (m, 2H), 1.58 - 1.50 (m, 1H), 1.25 (s, 9H), 1.01 (s, 3H)。４ピペリジン水素不明。LCMS (M+H) = 618.3
【０１６９】
中間体７９
【化９７】
2016516692.tif 000100
(Ｓ)−エチル２−(２−((３−(２−ブロモフェニル)−２−オキソプロピル)カルバモイル)−７−(４−(ブト−３−エン−１−イル)−４−メチルピペリジン−１−イル)−５−メチルピラゾロ[１,５−ａ]ピリミジン−６−イル)−２−(ｔｅｒｔ−ブトキシ)アセテート：(Ｓ)−７−(４−(ブト−３−エン−１−イル)−４−メチルピペリジン−１−イル)−６−(１−(ｔｅｒｔ−ブトキシ)−２−エトキシ−２−オキソエチル)−５−メチルピラゾロ[１,５−ａ]ピリミジン−２−カルボン酸(５００mg、１.０２８mmol)のＣＨ２Ｃｌ２(７mL、触媒ＤＭＦ含有)溶液に、塩化オキサリル(０.５６５mL、１.１３０mmol)を添加し、混合物を室温で１時間撹拌した。粗製の酸クロライドを、予め撹拌した１−アミノ−３−(２−ブロモフェニル)プロパン−２−オン・ＨＣｌ(４０８mg、１.５４１mmol)およびＤＩＥＡ(１.０７７mL、６.１７mmol)のＣＨ２Ｃｌ２(７.０mL)溶液に添加し、得られた溶液を室温で４時間撹拌した。水を添加し、混合物をジクロロメタンで抽出し、乾燥し(Ｎａ２ＳＯ４)、濾過し、濃縮した。粗製物をシリカゲルカラム上のフラッシュカラムクロマトグラフィー(溶離剤として５〜７０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン使用)で精製して、(Ｓ)−エチル２−(２−((３−(２−ブロモフェニル)−２−オキソプロピル)カルバモイル)−７−(４−(ブト−３−エン−１−イル)−４−メチルピペリジン−１−イル)−５−メチルピラゾロ[１,５−ａ]ピリミジン−６−イル)−２−(ｔｅｒｔ−ブトキシ)アセテート(５７８mg、０.８３０mmol、８１％収率)を明黄色固体として得た。1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.84 (t, J=4.6 Hz, 1H), 7.63 (dd, J=8.0, 1.0 Hz, 1H), 7.38 - 7.30 (m, 2H), 7.25 - 7.19 (m, 1H), 7.07 (s, 1H), 5.99 (br. s., 1H), 5.89 (ddt, J=17.0, 10.3, 6.5 Hz, 1H), 5.06 (d, J=17.0 Hz, 1H), 4.95 (br. s., 1H), 4.47 (dd, J=4.7, 2.1 Hz, 2H), 4.29 - 4.12 (m, 3H), 4.01 (s, 2H), 2.65 (s, 3H), 2.18 - 2.09 (m, 2H), 1.75 (br. s., 1H), 1.63 (t, J=5.5 Hz, 2H), 1.57 - 1.48 (m, 2H), 1.26 (s, 9H), 1.26 - 1.22 (m, 3H), 1.17 (br. s., 3H)。４ピペリジン水素不明。LCMS (M+2H) = 698.5
【０１７０】
中間体８０
【化９８】
2016516692.tif 000101
(Ｓ)−エチル２−(２−(５−(２−ブロモベンジル)チアゾール−２−イル)−７−(４−(ブト−３−エン−１−イル)−４−メチルピペリジン−１−イル)−５−メチルピラゾロ[１,５−ａ]ピリミジン−６−イル)−２−(ｔｅｒｔ−ブトキシ)アセテート：(Ｓ)−エチル２−(２−((３−(２−ブロモフェニル)−２−オキソプロピル)カルバモイル)−７−(４−(ブト−３−エン−１−イル)−４−メチルピペリジン−１−イル)−５−メチルピラゾロ[１,５−ａ]ピリミジン−６−イル)−２−(ｔｅｒｔ−ブトキシ)アセテート(５７０mg、０.８１８mmol)のトルエン溶液に、ローソン試薬(３６４mg、０.９００mmol)を添加し、１５分、ｒｔそして６０℃で５時間撹拌した。この時点でＬＣＭＳは反応の完了を示した。混合物を冷却し、濃縮し、残渣をバイオタージ(０〜３０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン；４０ｇカラム)で精製して、(Ｓ)−エチル２−(２−(５−(２−ブロモベンジル)チアゾール−２−イル)−７−(４−(ブト−３−エン−１−イル)−４−メチルピペリジン−１−イル)−５−メチルピラゾロ[１,５−ａ]ピリミジン−６−イル)−２−(ｔｅｒｔ−ブトキシ)アセテート(３５０mg、０.５０４mmol、６１.６％収率)を明黄色固体として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.67 (s, 1H), 7.62 (d, J=7.8 Hz, 1H), 7.34 - 7.30 (m, 2H), 7.17 (d, J=3.0 Hz, 1H), 7.05 (s, 1H), 6.03 (s, 1H), 5.09 (dd, J=17.2, 1.9 Hz, 1H), 5.00 (s, 1H), 4.36 (s, 2H), 4.29 - 4.11 (m, 3H), 2.65 (s, 3H), 2.12 (br. s., 2H), 1.76 - 1.72 (m, 1H), 1.65 - 1.60 (m, 3H), 1.54 (br. s., 2H), 1.27 (s, 9H), 1.24 (t, J=7.2 Hz,3H), 1.15 (br. s., 3H)。４ピペリジン水素不明。LCMS (M+2H) = 696.4
【０１７１】
中間体８１
【化９９】
2016516692.tif 000102
(Ｓ)−エチル２−(７−(４−(ブト−３−エン−１−イル)−４−メチルピペリジン−１−イル)−５−メチル−２−(５−(２−(４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン−２−イル)ベンジル)チアゾール−２−イル)ピラゾロ[１,５−ａ]ピリミジン−６−イル)−２−(ｔｅｒｔ−ブトキシ)アセテート：(Ｓ)−エチル２−(２−(５−(２−ブロモベンジル)チアゾール−２−イル)−７−(４−(ブト−３−エン−１−イル)−４−メチルピペリジン−１−イル)−５−メチルピラゾロ[１,５−ａ]ピリミジン−６−イル)−２−(ｔｅｒｔ−ブトキシ)アセテート(３４０mg、０.４８９mmol)の無水ＤＭＦ(５mL)溶液に、ビス(ピナコラト)ジボラン(１３７mg、０.５３８mmol)および酢酸カリウム(１４４mg、１.４６８mmol)を添加し、混合物を１５分脱気した。脱気した溶液にＰｄＣｌ２(ｄｐｐｆ)・ＣＨ２Ｃｌ２付加物(４０.０mg、０.０４９mmol)を添加し、脱気をさらに５分続け、その後反応物を９０℃で１６時間加熱した。この時点でＬＣＭＳは反応の完了および所望の生成物の出現を示した。室温に冷却後、水(５mL)を添加し、混合物をエチルエーテル(２５mL)で抽出し、塩水(１０mL)で洗浄し、乾燥し(Ｎａ２ＳＯ４)、濾過し、濃縮した。粗製物を０〜３０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを使用して、バイオタージで精製して、(Ｓ)−エチル２−(７−(４−(ブト−３−エン−１−イル)−４−メチルピペリジン−１−イル)−５−メチル−２−(５−(２−(４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン−２−イル)ベンジル)チアゾール−２−イル)ピラゾロ[１,５−ａ]ピリミジン−６−イル)−２−(ｔｅｒｔ−ブトキシ)アセテートを固いペースト状物として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.88 (dd, J=7.4, 1.1 Hz, 1H), 7.64 (s, 1H), 7.47 - 7.41 (m, 1H), 7.37 - 7.24 (m, 2H), 7.03 (s, 1H), 6.01 (s, 1H), 5.91 (ddt, J=16.9, 10.4, 6.4 Hz, 1H), 5.14 - 5.07 (m, 1H), 5.00 (dd, J=10.2, 1.9 Hz, 1H), 4.55 (s, 2H), 4.30 - 4.09 (m, 3H), 2.63 (s, 3H), 2.18 - 2.08 (m, 2H), 1.79 - 1.53 (m, 5H), 1.37 (s, 12H), 1.26 (s, 9H), 1.25 - 1.21 (m, 3H), 1.14 (br. s., 3H)。４ピペリジン水素不明。LCMS (M+H) = 742.6
【０１７２】
中間体８２
【化１００】
2016516692.tif 000103
(Ｓ)−エチル２−(７−(４−(ブト−３−エン−１−イル)−４−メチルピペリジン−１−イル)−２−(５−(２−ヒドロキシベンジル)チアゾール−２−イル)−５−メチルピラゾロ[１,５−ａ]ピリミジン−６−イル)−２−(ｔｅｒｔ−ブトキシ)アセテート：(Ｓ)−エチル２−(７−(４−(ブト−３−エン−１−イル)−４−メチルピペリジン−１−イル)−５−メチル−２−(５−(２−(４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン−２−イル)ベンジル)チアゾール−２−イル)ピラゾロ[１,５−ａ]ピリミジン−６−イル)−２−(ｔｅｒｔ−ブトキシ)アセテート(６５mg、０.０８８mmol)のアセトン(２mL)溶液に、オキソン(５３.９mg、０.０８８mmol)の水(２mL)溶液を添加し、得られた混合物を室温で１時間撹拌した。飽和チオ硫酸ナトリウムを添加し、混合物を酢酸エチルで抽出し、乾燥し(Ｎａ２ＳＯ４)、濾過し、濃縮して、(Ｓ)−エチル２−(７−(４−(ブト−３−エン−１−イル)−４−メチルピペリジン−１−イル)−２−(５−(２−ヒドロキシベンジル)チアゾール−２−イル)−５−メチルピラゾロ[１,５−ａ]ピリミジン−６−イル)−２−(ｔｅｒｔ−ブトキシ)アセテート(５０mg、０.０７９mmol、９０％収率)を粘性油状物として得た。粗製物をさらに精製することなく次工程で使用した。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.68 (s, 1H), 7.22 (dd, J=7.5, 1.5 Hz, 1H), 7.18 - 7.11 (m, 1H), 7.05 (s, 1H), 6.96 - 6.90 (m, 1H), 6.82 (d, J=7.8 Hz, 1H), 6.02 (s, 1H), 5.98 - 5.84 (m, 1H), 5.57 (br. s., 1H), 5.15 - 5.07 (m, 1H), 5.01 (d, J=10.3 Hz, 1H), 4.28 - 4.10 (m, 6H), 2.64 (s, 3H), 2.22 - 2.09 (m, 2H), 1.73 (br. s., 1H), 1.55 - 1.46 (m, 3H), 1.27 (s, 9H), 1.25 - 1.21 (m, 3H), 1.14 (br. s., 3H)。４ピペリジン水素不明。LCMS (M+H) = 632.6
【０１７３】
中間体８３
【化１０１】
2016516692.tif 000104
(Ｓ)−エチル２−(２−(５−(２−(アリルオキシ)ベンジル)チアゾール−２−イル)−７−(４−(ブト−３−エン−１−イル)−４−メチルピペリジン−１−イル)−５−メチルピラゾロ[１,５−ａ]ピリミジン−６−イル)−２−(ｔｅｒｔ−ブトキシ)アセテート：(Ｓ)−エチル２−(７−(４−(ブト−３−エン−１−イル)−４−メチルピペリジン−１−イル)−２−(５−(２−ヒドロキシベンジル)チアゾール−２−イル)−５−メチルピラゾロ[１,５−ａ]ピリミジン−６−イル)−２−(ｔｅｒｔ−ブトキシ)アセテート(５０mg、０.０７９mmol)、アリルアルコール(１３.７９mg、０.２３７mmol)およびトリフェニルホスフィン(６２.３mg、０.２３７mmol)の乾燥ＴＨＦ(２mL)溶液をＤＥＡＤ(０.０３８mL、０.２３７mmol)で処理し、反応物を３時間撹拌した。水を添加し、混合物をエーテル(２５mL)で抽出し、乾燥し(Ｎａ２ＳＯ４)、濾過し、濃縮した。残渣をバイオタージ(０〜３０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン)で精製して、(Ｓ)−エチル２−(２−(５−(２−(アリルオキシ)ベンジル)チアゾール−２−イル)−７−(４−(ブト−３−エン−１−イル)−４−メチルピペリジン−１−イル)−５−メチルピラゾロ[１,５−ａ]ピリミジン−６−イル)−２−(ｔｅｒｔ−ブトキシ)アセテート(３５mg、０.０５２mmol、６５.８％収率)を固いペースト状物として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.68 - 7.66 (m, 1H), 7.39 - 7.30 (m, 1H), 7.27 - 7.21 (m, 1H), 7.03 (s, 1H), 6.97 - 6.86 (m, 1H), 6.53 (br. s., 1H), 6.11 (ddt, J=17.3, 10.5, 5.2 Hz, 1H), 6.02 (s, 1H), 5.98 - 5.75 (m, 3H), 5.45 (dd, J=17.3, 1.5 Hz, 1H), 5.29 (q, J=1.4 Hz, 1H), 5.24 (dd, J=6.9, 1.4 Hz, 2H), 5.20 (s, 2H), 5.13 - 5.06 (m, 1H), 5.00 (d, J=10.3 Hz, 1H), 4.62 (dt, J=5.2, 1.4 Hz, 2H), 4.26 - 4.19 (m, 2H), 2.64 (s, 3H), 2.24 - 2.07 (m, 2H), 1.54 - 1.47 (m, 2H), 1.26 (s, 9H), 1.23 (t, J=7.2 Hz, 3H), 1.16 (br. s., 3H)。４ピペリジン水素不明。LCMS (M+H) = 672.6
【０１７４】
実施例２４
【化１０２】
2016516692.tif 000105
(２Ｓ)−２−(ｔｅｒｔ−ブトキシ)−２−[(２３Ｅ)−４,２７−ジメチル−２１−オキサ−３２−チア−１,５,７,８,１１−ペンタアザへキサシクロ[２５.２.２.１6,9.１10,13.０2,7.０15,20]トリトリアコンタ−２,４,６(３３),８,１０,１２,１５(２０),１６,１８,２３−デカエン−３−イル]酢酸：(Ｓ)−エチル２−(２−(５−(２−(アリルオキシ)ベンジル)チアゾール−２−イル)−７−(４−(ブト−３−エン−１−イル)−４−メチルピペリジン−１−イル)−５−メチルピラゾロ[１,５−ａ]ピリミジン−６−イル)−２−(ｔｅｒｔ−ブトキシ)アセテート(３５mg、０.０５２mmol)およびＣｕＩ(９.９２mg、０.０５２mmol)のＤＣＥ(３５mL)溶液に、７０℃で、グラブスII(４.４２mg、５.２１μmol)を添加し、混合物を７０℃で４時間加熱した。混合物を冷却し、溶媒をロータリーエバポレーターで除去し、残渣をバイオタージ(０〜３０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン)で精製した。生成物フラクションを貯留し、減圧下濃縮して、所望のエステルを得て、これを１Ｎ  ＮａＯＨ(０.２０８mL、０.２０８mmol)のＭｅＯＨ(３mL)溶液で、７０℃で３時間処理した。混合物を冷却し、分取ＨＰＬＣで精製して、所望の生成物を得た(１０.９mg、０.０１７mmol、３２.３％収率)。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 7.84 (s, 1H), 7.40 - 7.28 (m, 1H), 7.20 (t, J=7.8 Hz, 1H), 7.04 (d, J=8.2 Hz, 1H), 6.90 (s, 1H), 6.86 (t, J=7.2 Hz, 1H), 6.11 - 6.02 (m, 1H), 5.92 (s, 1H), 5.90 - 5.83 (m, 1H), 4.81 - 4.72 (m, 2H), 4.36 (t, J=12.5 Hz, 1H), 4.17 (d, J=6.1 Hz, 2H), 3.76 (t, J=10.7 Hz, 1H), 2.99 (d, J=10.7 Hz, 1H), 2.54 (s, 3H), 2.06 (d, J=5.5 Hz, 3H), 1.96 - 1.80 (m, 2H), 1.71 - 1.56 (m, 1H), 1.56 - 1.40 (m, 2H), 1.19 (s, 9H), 0.98 (s, 3H). LCMS (M+H) = 616.4
【０１７５】
中間体８４
【化１０３】
2016516692.tif 000106
２−(アリルオキシ)ベンズアルデヒド：２−ヒドロキシベンズアルデヒド(１５ｇ、１２３mmol、１当量)および臭化アリル(１１.７mL、１３５mmol、１.１当量)のＭｅＣＮ(２５０mL)溶液に、Ｋ２ＣＯ３(２３.８ｇ、１７２mmol、１.４当量)を添加した。黄色スラリーを加熱還流した。２時間後、ＴＬＣは変換の完了を示した。現在薄クリーム色混合物を熱源から離し、濾過した。濾液を減圧下濃縮して、２−(アリルオキシ)ベンズアルデヒド(１９.１５ｇ、９６％)を黄色油状物として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 10.64 - 10.49 (m, 1H), 7.86 (dd, J = 7.7, 1.9 Hz, 1H), 7.61 - 7.49 (m, 1H), 7.11 - 6.90 (m, 2H), 6.10 (ddt, J = 17.3, 10.5, 5.2 Hz, 1H), 5.47 (dq, J = 17.3, 1.5 Hz, 1H), 5.36 (dq, J = 10.5, 1.4 Hz, 1H), 4.68 (dt, J = 5.1, 1.6 Hz, 2H)
【０１７６】
中間体８５
【化１０４】
2016516692.tif 000107
(２−(アリルオキシ)フェニル)メタノール：２−(アリルオキシ)ベンズアルデヒド(１９.１５ｇ、１１８mmol、１当量)のＭｅＯＨ(２４０mL)溶液に、ＮａＢＨ４(５.５８ｇ、１４８mmol、１.２５当量)を少しずつ添加した。ガス発生と穏やかな発熱が観察された。３０分後、ＴＬＣは変換の完了を示した。反応物を減圧下濃縮した。残渣を１Ｎ  ＨＣｌで処理し、ＤＣＭ(×２)で抽出した。合わせたＤＣＭ抽出物を乾燥し(Ｎａ２ＳＯ４)、減圧下濃縮して、(２−(アリルオキシ)フェニル)メタノール(１９.６０ｇ、１００％)を黄色油状物として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.33 - 7.25 (m, 2H), 6.97 (td, J = 7.4, 1.0 Hz, 1H), 6.90 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 6.08 (ddt, J = 17.3, 10.5, 5.2 Hz, 1H), 5.44 (dq, J = 17.3, 1.6 Hz, 1H), 5.37 - 5.25 (m, 1H), 4.74 (d, J = 5.0 Hz, 2H), 4.62 (dt, J = 5.1, 1.6 Hz, 2H), 2.35 (t, J = 5.9 Hz, 1H)
【０１７７】
中間体８６
【化１０５】
2016516692.tif 000108
１−(アリルオキシ)−２−(クロロメチル)ベンゼン：(２−(アリルオキシ)フェニル)メタノール(１９.６０ｇ、１１９mmol、１当量)のＤＣＭ(４１０mL)溶液に、ジクロロトリフェニルホスホラン(４５.１ｇ、１３５mmol、１.１当量)を添加した。１８時間後、反応物を減圧下濃縮した。残渣をペンタンで摩砕し、濾過した。濾液を減圧下濃縮して、粗製の生成物を得た。粗生成物をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー(０〜１００％ＤＣＭ／ヘキサン)で精製して、１−(アリルオキシ)−２−(クロロメチル)ベンゼン(１１.７５ｇ、５４％)を薄黄色油状物として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.38 (dd, J = 7.5, 1.8 Hz, 1H), 7.33 - 7.27 (m, 1H), 6.96 (td, J = 7.5, 1.0 Hz, 1H), 6.90 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 6.16 - 6.02 (m, 1H), 5.47 (dq, J = 17.2, 1.7 Hz, 1H), 5.34 - 5.29 (m, 1H), 4.71 (s, 2H), 4.63 (dt, J = 5.0, 1.6 Hz, 2H)
【０１７８】
中間体８７
【化１０６】
2016516692.tif 000109
２−(２−(アリルオキシ)ベンジル)マロノニトリル：Echevarria, A.; Elguero, J. Syn. Comm. 1993, 23, 925-930に基づくピラゾール合成。１−(アリルオキシ)−２−(クロロメチル)ベンゼン(０.８９ｇ、４.８７mmol、１当量)およびマロニトリル(０.９２ｇ、１４.６mmol、３当量)のＤＭＦ(２４mL)溶液に、ＮａＨ(鉱油中６０％エマルジョン０.５５ｇ、１３.６mmol、２.８当量)を添加した。ガス発生。１時間後、反応物を注意深く１Ｎ  ＨＣｌに添加し、エーテル(×２)で抽出した。合わせたエーテル抽出物を乾燥し(ＭｇＳＯ４)、減圧下濃縮した。粗生成物をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー(０〜１００％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン)で精製して、２−(２−(アリルオキシ)ベンジル)マロノニトリル(１.０ｇ、９７％)を薄黄色油状物として得た。この生成物は、〜２０％の未同定不純物が混入していた。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.44 - 7.25 (m, 2H), 7.06 - 6.87 (m, 2H), 6.15 - 5.98 (m, 1H), 5.46 - 5.24 (m, 2H), 4.65 - 4.59 (m, 2H), 4.22 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 3.36 (d, J = 7.8 Hz, 2H)
【０１７９】
中間体８８
【化１０７】
2016516692.tif 000110
４−(２−(アリルオキシ)ベンジル)−１Ｈ−ピラゾール−３,５−ジアミン：２−(２−(アリルオキシ)ベンジル)マロノニトリル(１.０ｇ、４.７１ｇ、１当量)のＥｔＯＨ(９mL)溶液に、ヒドラジン(３０％水溶液０.７９mL、７.５４mmol、１.６当量)を添加した。黄色溶液を４時間加熱還流した。反応液を熱源から離し、濃縮した。粗生成物をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー(０〜１０％ＭｅＯＨ／ＣＨＣｌ３と１％ＮＨ４ＯＨ)で精製して、４−(２−(アリルオキシ)ベンジル)−１Ｈ−ピラゾール−３,５−ジアミン(０.３５ｇ、３０％)を黄褐色泡状物として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.23 - 7.14 (m, 2H), 6.96 - 6.81 (m, 2H), 6.11 (ddt, J = 17.3, 10.6, 5.3 Hz, 1H), 5.44 (dq, J = 17.3, 1.5 Hz, 1H), 5.33 (dq, J = 10.5, 1.3 Hz, 1H), 4.58 (dt, J = 5.4, 1.3 Hz, 2H), 4.01 - 3.65 (m, 4H), 3.58 (s, 2H); LCMS (ESI, M+1): 245.2
【０１８０】
中間体８９
【化１０８】
2016516692.tif 000111
４−(２−(アリルオキシ)ベンジル)−１Ｈ−ピラゾール：４−(２−(アリルオキシ)ベンジル)−１Ｈ−ピラゾール−３,５−ジアミン(０.３５ｇ、１.４３mmol、１当量)の水(２.９mL)および次亜リン酸(４.４５ｇ、３４.４mmol、２４当量)を０℃に冷却した(氷／水)。冷却した橙色均一反応物にＮａＮＯ２(０.２２ｇ、３.１５ｇ、２.２当量)の水(２mL)溶液を滴下した。反応は暗褐色まで顕著に暗色化し、多少の発泡と多少のガム状沈殿を伴った。添加完了後、反応物を冷却浴から離し、２時間撹拌した。反応物を１Ｎ  ＮａＯＨに添加し、ＤＣＭ(×４)で抽出した。合わせたＤＣＭ抽出物を乾燥し(Ｎａ２ＳＯ４)、減圧下濃縮した。粗生成物をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー(０〜１０  ＭｅＯＨ／ＣＨＣｌ３と１％ＮＨ４ＯＨ)で精製して、４−(２−(アリルオキシ)ベンジル)−１Ｈ−ピラゾール(７２mg、２３％)を褐色油状物として得た。1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.45 (s, 2H), 7.20 (td, J = 7.8, 1.7 Hz, 1H), 7.15 (dd, J = 7.5, 1.5 Hz, 1H), 6.93 - 6.86 (m, 2H), 6.15 - 6.03 (m, 1H), 5.47 - 5.39 (m, 1H), 5.30 (dq, J = 10.6, 1.5 Hz, 1H), 4.58 (dt, J = 5.0, 1.6 Hz, 2H), 3.89 (s, 2H), 2.03 (s, 2H); LCMS (ESI, M+1): 215.23
【０１８１】
中間体９０
【化１０９】
2016516692.tif 000112
メチル２−(７−(４−(アリルオキシ)−４−メチルピペリジン−１−イル)−２−ブロモ−５−メチルピラゾロ[１,５−ａ]ピリミジン−６−イル)アセテート：メチル２−(２−ブロモ−７−クロロ−５−メチルピラゾロ[１,５−ａ]ピリミジン−６−イル)アセテート(１３.４ｇ、４１.９mmol、１当量、製造はＷＯ２０１２０３３７３５参照)、４−(アリルオキシ)−４−メチルピペリジン(７.１６ｇ、４６.１mmol、１.１当量)およびＤＩＰＥＡ(１７.６mL、１０１mmol、２.４当量)のＤＭＦ(８４mL)溶液を６０℃で２時間加熱した。反応物を水に添加し、エーテル(×２)で抽出した。合わせたエーテル抽出物を乾燥し(ＭｇＳＯ４)、減圧下濃縮した。粗生成物をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー(０〜５０％ＥｔＯＡｃ／ｈｅｘ)で精製して、メチル２−(７−(４−(アリルオキシ)−４−メチルピペリジン−１−イル)−２−ブロモ−５−メチルピラゾロ[１,５−ａ]ピリミジン−６−イル)アセテートを得た(１７.７ｇ、９７％)。1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 6.52 (s, 1H), 6.02 (ddt, J = 17.2, 10.4, 5.2 Hz, 1H), 5.43 (dd, J = 17.2, 1.6 Hz, 1H), 5.22 (dq, J = 10.4, 1.5 Hz, 1H), 3.99 (dt, J = 5.2, 1.6 Hz, 2H), 3.77 (s, 3H), 3.79 - 3.76 (m, 2H), 3.70 - 3.56 (m, J = 7.4 Hz, 2H), 3.33 (br. s., 2H), 2.50 (s, 3H), 1.97 - 1.89 (m, 2H), 1.87 - 1.78 (m, J = 9.3 Hz, 2H), 1.32 (s, 3H); LCMS (ESI, M+1): 437.20
【０１８２】
中間体９１
【化１１０】
2016516692.tif 000113
メチル２−(７−(４−(アリルオキシ)−４−メチルピペリジン−１−イル)−２−ブロモ−５−メチルピラゾロ[１,５−ａ]ピリミジン−６−イル)−２−オキソアセテート：メチル２−(７−(４−(アリルオキシ)−４−メチルピペリジン−１−イル)−２−ブロモ−５−メチルピラゾロ[１,５−ａ]ピリミジン−６−イル)アセテート(１７.７ｇ、４０.５mmol、１当量)のＴＨＦ(２００mL)溶液を−７８℃に冷却した(ＩＰＡ／ＣＯ２)。ＫＨＭＤＳ(ＴＨＦ中０.９１Ｍ溶液７２mL、６４.９mmol、１.６当量)を〜２分かけて滴下した。反応は深橙色に変わった。３０分後、３−フェニル−２−(フェニルスルホニル)−１,２−オキサジリジン(１５.９ｇ、６０.８mmol、１.２当量)を一度に添加した。反応物は顕著に暗色化した。３０分後、反応物を飽和重炭酸ナトリウム水溶液に添加し、エーテル(×２)で抽出した。合わせたエーテル抽出物を乾燥し(ＭｇＳＯ４)、減圧下濃縮して、粗製の生成物を褐色油状物として得た。これをＤＣＭ(２００mL)およびデス・マーチンペルヨージナン(２０.６ｇ、４８.６mmol、１.２当量)に溶解した。３０分後、反応物を飽和重炭酸ナトリウム水溶液に添加し、ＤＣＭ(×３)で抽出した。合わせたＤＣＭ抽出物を乾燥し(Ｎａ２ＳＯ４)、減圧下濃縮して、粗製の生成物を得た。粗生成物をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー(０〜５０％ＥｔＯＡｃ／ｈｅｘ)で精製して、メチル２−(７−(４−(アリルオキシ)−４−メチルピペリジン−１−イル)−２−ブロモ−５−メチルピラゾロ[１,５−ａ]ピリミジン−６−イル)−２−オキソアセテートを得た(９.２ｇ、５０％)。1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 6.55 (s, 1H), 6.07 - 5.87 (m, 1H), 5.38 (dq, J = 17.2, 1.7 Hz, 1H), 5.20 (dq, J = 10.4, 1.6 Hz, 1H), 3.95 - 3.92 (m, 5H), 3.69 (d, J = 12.6 Hz, 2H), 3.59 - 3.50 (m, 2H), 2.56 (s, 3H), 1.96 - 1.82 (m, 4H), 1.28 (s, 3H); LCMS (ESI, M+1): 450.95
【０１８３】
中間体９２
【化１１１】
2016516692.tif 000114
(Ｓ)−メチル２−(７−(４−(アリルオキシ)−４−メチルピペリジン−１−イル)−２−ブロモ−５−メチルピラゾロ[１,５−ａ]ピリミジン−６−イル)−２−(ｔｅｒｔ−ブトキシ)アセテート：メチル２−(７−(４−(アリルオキシ)−４−メチルピペリジン−１−イル)−２−ブロモ−５−メチルピラゾロ[１,５−ａ]ピリミジン−６−イル)−２−オキソアセテート(９.２０ｇ、２０.３mmol、１当量)および(Ｒ)−１−メチル−３,３−ジフェニルヘキサヒドロピロロ[１,２−ｃ][１,３,２]オキシアザボロール(トルエン中１Ｍ溶液１２.２mL、１２.２mmol、０.６当量)のトルエン(２００mL)溶液を−２５℃に冷却した(ＭｅＣＮ／ＣＯ２)。カテコールボラン(トルエン中５０％溶液６.８mL、２８.４mmol、１.４当量)を添加し、温度を−１５℃〜−２５℃の間に１８時間維持した。この時点で、さらに(Ｒ)−１−メチル−３,３−ジフェニルヘキサヒドロピロロ[１,２−ｃ][１,３,２]オキシアザボロール(トルエン中１Ｍ溶液４mL、４mmol、０.２当量)およびカテコールボラン(トルエン中５０％溶液３mL、１２.５mmol、０.６当量)を添加した。反応物をさらに４時間撹拌した。１０％Ｋ２ＣＯ３水溶液(１００mL)およびＥｔＯＡｃ(１００mL)で反応停止させ、冷却浴から離した。４５分撹拌後、混合物を水に添加し、エーテル(×４)で抽出した。合わせたエーテル抽出物を乾燥し(ＭｇＳＯ４)、減圧下濃縮して、粗製の生成物を黄色泡状物として得て、これを精製することなく次工程で使用した。(Ｓ)−メチル２−(７−(４−(アリルオキシ)−４−メチルピペリジン−１−イル)−２−ブロモ−５−メチルピラゾロ[１,５−ａ]ピリミジン−６−イル)−２−ヒドロキシアセテート。1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 6.57 (s, 1H), 6.12 - 5.97 (m, 1H), 5.56 - 5.47 (m, 2H), 5.28 - 5.22 (m, 1H), 4.50 - 3.00 (very broad m, 4H), 4.00 (dt, J = 5.0, 1.6 Hz, 2H), 3.82 (s, 3H), 2.59 (s, 3H), 2.01 - 1.91 (m, 2H), 1.80 (d, J = 11.7 Hz, 2H), 1.33 (s, 3H); LCMS (ESI, M+1): 453.00
【０１８４】
中間体９３
【化１１２】
2016516692.tif 000115
(Ｓ)−メチル２−(７−(４−(アリルオキシ)−４−メチルピペリジン−１−イル)−２−ブロモ−５−メチルピラゾロ[１,５−ａ]ピリミジン−６−イル)−２−(ｔｅｒｔ−ブトキシ)アセテート：先の工程からの粗製のアルコールをＤＣＭ(５０mL)およびｔＢｕＯＡｃ(１５０mL)に溶解した。この溶液に過塩素酸(７０％水溶液３.７mL、６０.９mmol、３当量)を添加して、濁った橙色溶液を得た。３時間撹拌後、反応物を飽和重炭酸ナトリウム水溶液に注意深く添加し、ＤＣＭ(×３)で抽出した。合わせたＤＣＭ抽出物を乾燥し(Ｎａ２ＳＯ４)、減圧下濃縮して、粗製の生成物を得た。粗生成物をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー(０〜１００％ＥｔＯＡｃ／ｈｅｘ)で精製して、(Ｓ)−メチル２−(７−(４−(アリルオキシ)−４−メチルピペリジン−１−イル)−２−ブロモ−５−メチルピラゾロ[１,５−ａ]ピリミジン−６−イル)−２−(ｔｅｒｔ−ブトキシ)アセテート(３.５６ｇ、３４％)および(Ｓ)−メチル２−(７−(４−(アリルオキシ)−４−メチルピペリジン−１−イル)−２−ブロモ−５−メチルピラゾロ[１,５−ａ]ピリミジン−６−イル)−２−ヒドロキシアセテート(４.５３ｇ、４９％)。(Ｓ)−メチル２−(７−(４−(アリルオキシ)−４−メチルピペリジン−１−イル)−２−ブロモ−５−メチルピラゾロ[１,５−ａ]ピリミジン−６−イル)−２−(ｔｅｒｔ−ブトキシ)アセテート(３.５６ｇ、３４％)および(Ｓ)−メチル２−(７−(４−(アリルオキシ)−４−メチルピペリジン−１−イル)−２−ブロモ−５−メチルピラゾロ[１,５−ａ]ピリミジン−６−イル)−２−ヒドロキシアセテートを得た。1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 6.54 (s, 1H), 6.09 - 5.97 (m, 1H), 5.83 (br. s., 1H), 5.48 (d, J = 17.8 Hz, 1H), 5.24 (d, J = 9.8 Hz, 1H), 4.50 - 3.00 (very broad m, 4H), 4.05 - 3.98 (m, 2H), 3.76 (s, 3H), 2.59 (s, 3H), 2.04 - 1.90 (m, 2H), 1.36 (s, 3H), 1.24 (s, 9H); LCMS (ESI, M+1): 509.09
【０１８５】
中間体９４
【化１１３】
2016516692.tif 000116
(Ｓ)−メチル２−(７−(４−(アリルオキシ)−４−メチルピペリジン−１−イル)−２−(４−(２−(アリルオキシ)ベンジル)−１Ｈ−ピラゾール−１−イル)−５−メチルピラゾロ[１,５−ａ]ピリミジン−６−イル)−２−(ｔｅｒｔ−ブトキシ)アセテート：Antilla, J. C.; Baskin, J. M.;Barder, T. E.; Buchwald, S. L. J. Org. Chem. 2004, 69, 5578-5587に基づく銅カップリング。(Ｓ)−メチル２−(７−(４−(アリルオキシ)−４−メチルピペリジン−１−イル)−２−ブロモ−５−メチルピラゾロ[１,５−ａ]ピリミジン−６−イル)−２−(ｔｅｒｔ−ブトキシ)アセテート(０.１７ｇ、０.３３４mmol、１当量),４−(２−(アリルオキシ)ベンジル)−１Ｈ−ピラゾール(７２mg、０.３３４mmol、１当量)、ＣｕＩ(６.４mg、０.０３３mmol、０.１mmol)、ラセミ体(１Ｒ,２Ｒ)−Ｎ１,Ｎ２−ジメチルシクロヘキサン−１,２−ジアミン(０.０２１mL、０.１３３mmol、０.４当量)およびＫ２ＣＯ３(１０１mg、０.７３４mmol、２.２当量)のトルエン(１.７mL)溶液を１１０℃で１８時間で加熱した。さらにＣｕＩ(１４mg、０.０７４mmol、０.２２当量)およびラセミ体(１Ｒ,２Ｒ)−Ｎ１,Ｎ２−ジメチルシクロヘキサン−１,２−ジアミン(０.０２１mL、０.１３３mmol、０.４当量)を添加し、さらに４０時間加熱を続けた。反応物を環境温度に冷却し、直接シリカゲルフラッシュクロマトグラフィー(０〜１００％ＥｔＯＡｃ／ｈｅｘ)で精製して、(Ｓ)−メチル２−(７−(４−(アリルオキシ)−４−メチルピペリジン−１−イル)−２−(４−(２−(アリルオキシ)ベンジル)−１Ｈ−ピラゾール−１−イル)−５−メチルピラゾロ[１,５−ａ]ピリミジン−６−イル)−２−(ｔｅｒｔ−ブトキシ)アセテート(１２７mg、５９％)を粘性黄色油状物として得た。1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 8.17 - 8.06 (m, 1H), 7.65 (s, 1H), 7.20 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 6.96 - 6.86 (m, 2H), 6.75 (s, 1H), 6.15 - 5.99 (m, 2H), 5.97 - 5.86 (m, 1H), 5.45 (dd, J = 17.2, 1.6 Hz, 2H), 5.34 - 5.27 (m, 1H), 5.24 - 5.18 (m, 1H), 4.61 (dt, J = 5.0, 1.6 Hz, 2H), 4.02 (d, J = 5.0 Hz, 2H), 3.94 (s, 2H), 3.76 (s, 3H), 2.61 (s, 3H), 2.04 - 1.67 (m, 4H), 1.36 (s, 3H), 1.26 (s, 9H)[注：ピペリジンの４Ｈは観察されず、恐らく高度に幅広]; LCMS (ESI, M+1): 643.5
【０１８６】
中間体９５
【化１１４】
2016516692.tif 000117
メチル(２Ｓ)−２−(ｔｅｒｔ−ブトキシ)−２−[(２３Ｅ)−４,２７−ジメチル−２１,２６−ジオキサ−１,５,７,８,１０,１１−ヘキサアザへキサシクロ[２５.２.２.１6,9.１10,13.０2,7.０15,20]トリトリアコンタ−２,４,６(３３),８,１１,１３(３２),１５(２０),１６,１８,２３−デカエン−３−イル]アセテート：窒素を(Ｓ)−メチル２−(７−(４−(アリルオキシ)−４−メチルピペリジン−１−イル)−２−(４−(２−(アリルオキシ)ベンジル)−１Ｈ−ピラゾール−１−イル)−５−メチルピラゾロ[１,５−ａ]ピリミジン−６−イル)−２−(ｔｅｒｔ−ブトキシ)アセテート(１１６mg、０.１８０mmol、１当量)のＤＣＥ(１５０mL)の溶液を１５分とおしてバブリングした。溶液を７０℃に加熱し、第二世代ホベイダ・グラブス触媒(１１mg、０.０１８mmol、０.１当量)を添加した。わずかに青白色溶液の加熱を３時間続けた。反応物を環境温度に冷却し、減圧下濃縮した。粗生成物をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー(０〜１００％ＥｔＯＡｃ／ｈｅｘ)で精製して、所望の生成物を得た(８２mg、７４％)を粘性黄色油状物として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.38 (s, 1H), 7.64 (s, 1H), 7.33 - 7.29 (m, 1H), 7.20 (td, J = 7.8, 1.8 Hz, 1H), 6.97 - 6.85 (m, 2H), 6.75 (s, 1H), 6.32 - 6.32 (m, 1H), 6.41 - 6.31 (m, 1H), 6.22 - 6.13 (m, 1H), 6.21 - 6.12 (m, 1H), 6.08 (s, 1H), 4.70 - 4.57 (m, 3H), 4.12 - 3.91 (m, 4H), 3.77 - 3.69 (m, 5H), 3.01 (d, J = 11.3 Hz, 1H), 2.71 - 2.60 (m, 4H), 2.07 - 1.94 (m, 2H), 1.85 - 1.75 (m, 1H), 1.73 - 1.62 (m, 1H), 1.28 (s, 9H); LCMS (ESI, M+1): 615.5
【０１８７】
実施例２５
【化１１５】
2016516692.tif 000118
(２Ｓ)−２−(ｔｅｒｔ−ブトキシ)−２−{４,２７−ジメチル−２１,２６−ジオキサ−１,５,７,８,１０,１１−ヘキサアザへキサシクロ[２５.２.２.１6,9.１10,13.０2,7.０15,20]トリトリアコンタ−２,４,６(３３),８,１１,１３(３２),１５(２０),１６,１８−ノナエン−３−イル}酢酸：メチル(２Ｓ)−２−(ｔｅｒｔ−ブトキシ)−２−[(２３Ｅ)−４,２７−ジメチル−２１,２６−ジオキサ−１,５,７,８,１０,１１−ヘキサアザへキサシクロ[２５.２.２.１6,9.１10,13.０2,7.０15,20]トリトリアコンタ−２,４,６(３３),８,１１,１３(３２),１５(２０),１６,１８,２３−デカエン−３−イル]アセテート(２０mg、０.０３３mmol、１当量)および１０％Ｐｄ／Ｃ(１６mg)のＥｔＯＨ(１mL)溶液を水素バルーンに１時間暴露した。１時間後、反応物を最少量のＭｅＯＨで溶出するセライトプラグで濾過した。この濾液に、水酸化リチウム一水和物(２７mg、０.６５１mmol、２０当量)および水(２滴)を添加した。反応物を６０℃で１８時間加熱した。さらに水酸化リチウム一水和物(２７mg、０.６５１mmol、２０当量)を添加し、温度を７０℃に上げた。１時間撹拌後、反応物を熱源から離し、濾過した。濾液を分取ＨＰＬＣで精製して、所望の生成物を得た(９.１mg、４６％)。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.30 (s, 1H), 7.73 (s, 1H), 7.32 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 7.20 - 7.12 (m, 1H), 6.95 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 6.85 (t, J = 7.3 Hz, 1H), 6.57 (s, 1H), 5.76 (br. s., 1H), 4.37 (t, J = 11.7 Hz, 1H), 4.15 - 3.97 (m, 2H), 3.83 (d, J = 13.1 Hz, 1H), 3.69 (d, J = 13.4 Hz, 2H), 2.53 (br. s., 3H), 2.21 - 1.98 (m, 3H), 1.76 (d, J = 7.9 Hz, 4H), 1.60 - 1.49 (m, 1H), 1.24 (br. s., 3H), 1.17 (s, 9H)[注：ピペリジンの４Ｈは観察されず、恐らく水ピーク下]; LCMS (ESI, M+1): 603.5
【０１８８】
実施例２６
【化１１６】
2016516692.tif 000119
(２Ｓ)−２−(ｔｅｒｔ−ブトキシ)−２−[(２３Ｅ)−４,２７−ジメチル−２１,２６−ジオキサ−１,５,７,８,１０,１１−ヘキサアザへキサシクロ[２５.２.２.１6,9.１10,13.０2,7.０15,20]トリトリアコンタ−２,４,６(３３),８,１１,１３(３２),１５(２０),１６,１８,２３−デカエン−３−イル]酢酸：中間体９５の直接鹸化により、５９％収率で製造した。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.23 (br. s., 1H), 7.73 (s, 1H), 7.34 (d, J = 6.7 Hz, 1H), 7.17 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 6.98 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 6.88 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 6.57 (s, 1H), 6.31 - 6.21 (m, 1H), 6.17 - 6.09 (m, 1H), 5.78 (br. s., 1H), 4.65 (br. s., 1H), 4.62 - 4.55 (m, 1H), 4.46 (d, J = 11.0 Hz, 1H), 4.09 - 3.97 (m, 2H), 3.88 (d, J = 13.4 Hz, 1H), 3.76 - 3.59 (m, 4H), 2.53 (br. s., 3H), 2.01 (d, J = 11.6 Hz, 1H), 1.87 - 1.81 (m, 1H), 1.74 (d, J = 15.6 Hz, 1H), 1.64 - 1.53 (m, 1H), 1.27 (br. s., 3H), 1.18 (br. s., 9H); LCMS (ESI, M+1): 601.5
【０１８９】
中間体９６
【化１１７】
2016516692.tif 000120
２−(アリルオキシ)−３−フルオロベンズアルデヒド：３−フルオロ−２−ヒドロキシベンズアルデヒドから、中間体８４と同じ方法を使用して、定量的収量で製造した。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 10.44 (d, J = 0.8 Hz, 1H), 7.63 (dq, J = 7.8, 0.9 Hz, 1H), 7.35 (ddd, J = 11.5, 8.2, 1.6 Hz, 1H), 7.12 (tdd, J = 7.9, 4.5, 0.8 Hz, 1H), 6.08 (ddtd, J = 16.9, 10.5, 6.1, 1.0 Hz, 1H), 5.41 (dq, J = 17.2, 1.4 Hz, 1H), 5.32 (dq, J = 10.3, 1.1 Hz, 1H), 4.77 (dq, J = 6.1, 1.2 Hz, 2H)
【０１９０】
中間体９７
【化１１８】
2016516692.tif 000121
(２−(アリルオキシ)−３−フルオロフェニル)メタノール：中間体９６から、中間体８５と同じ方法を使用して、９０％収率で製造した。(２−(アリルオキシ)−３−フルオロフェニル)メタノール。1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.17 - 7.11 (m, 1H), 7.09 - 7.00 (m, 2H), 6.15 - 6.03 (m, 1H), 5.42 (dq, J = 17.1, 1.5 Hz, 1H), 5.34 - 5.27 (m, 1H), 4.73 (d, J = 5.4 Hz, 2H), 4.69 (dq, J = 6.0, 1.3 Hz, 2H), 2.16 (t, J = 5.8 Hz, 1H)
【０１９１】
中間体９８
【化１１９】
2016516692.tif 000122
２−(アリルオキシ)−１−(クロロメチル)−３−フルオロベンゼン：中間体９７から、中間体８６と同じ方法を使用して、６７％収率で製造した。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.20 - 7.14 (m, 1H), 7.13 - 6.98 (m, 2H), 6.20 - 6.02 (m, 1H), 5.50 - 5.40 (m, 1H), 5.31 - 5.27 (m, 1H), 4.75 - 4.64 (m, 4H)
【０１９２】
中間体９９
【化１２０】
2016516692.tif 000123
２−(２−(アリルオキシ)−３−フルオロベンジル)マロノニトリル：中間体９８から、中間体８７と同じ方法を使用して製造した。本物質を精製せずに次工程で使用した。
【０１９３】
中間体１００
【化１２１】
2016516692.tif 000124
４−(２−(アリルオキシ)−３−フルオロベンジル)−１Ｈ−ピラゾール−３,５−ジアミン：中間体９９から、中間体８８と同じ方法を使用して、２０％収率で製造した(２工程)。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.03 - 6.91 (m, 3H), 6.14 - 6.02 (m, 1H), 5.42 (dd, J = 17.3, 1.5 Hz, 1H), 5.29 (dd, J = 10.3, 1.3 Hz, 1H), 4.61 (dd, J = 6.0, 1.0 Hz, 2H), 3.59 (s, 2H)
【０１９４】
中間体１０１
【化１２２】
2016516692.tif 000125
４−(２−(アリルオキシ)−３−フルオロベンジル)−１Ｈ−ピラゾール：中間体１００から、中間体８９と同じ方法を使用して、１９％収率で製造した。1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.43 (s, 2H), 7.01 - 6.90 (m, 3H), 6.08 - 5.99 (m, J=5.8 Hz, 1H), 5.39 (dd, J=17.2, 1.6 Hz, 1H), 5.28 - 5.23 (m, 1H), 4.56 (dq, J=5.8, 1.2 Hz, 2H), 3.90 (s, 2H)
【０１９５】
中間体１０２
【化１２３】
2016516692.tif 000126
(Ｓ)−メチル２−(２−(４−(２−(アリルオキシ)−３−フルオロベンジル)−１Ｈ−ピラゾール−１−イル)−７−(４−(アリルオキシ)−４−メチルピペリジン−１−イル)−５−メチルピラゾロ[１,５−ａ]ピリミジン−６−イル)−２−(ｔｅｒｔ−ブトキシ)アセテート：中間体９３および１０１から、中間体９４と同じ方法を使用して、５４％収率で製造した。LCMS (ESI, M+1): 661.5
【０１９６】
中間体１０３
【化１２４】
2016516692.tif 000127
メチル(２Ｓ)−２−(ｔｅｒｔ−ブトキシ)−２−[(２３Ｅ)−１９−フルオロ−４,２７−ジメチル−２１,２６−ジオキサ−１,５,７,８,１０,１１−ヘキサアザへキサシクロ[２５.２.２.１6,9.１10,13.０2,7.０15,20]トリトリアコンタ−２,４,６(３３),８,１１,１３(３２),１５(２０),１６,１８,２３−デカエン−３−イル]アセテート：中間体１０２から、中間体９５と同じ方法を使用して、４８％収率で製造した。1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 8.53 - 8.43 (m, 1H), 7.61 - 7.57 (m, 1H), 7.16 - 7.11 (m, 1H), 7.03 - 6.94 (m, 2H), 6.77 - 6.72 (m, 1H), 6.30 - 6.24 (m, 2H), 6.17 - 6.11 (m, 1H), 4.76 - 4.52 (m, 3H), 4.12 - 3.88 (m, 4H), 3.72 (s, 4H), 3.04 -2.88 (m, 1H), 2.65 (s, 4H), 2.06 - 1.97 (m, 2H), 1.83 - 1.65 (m, 2H), 1.36 (s, 3H), 1.29 (s, 9H); LCMS (ESI, M+1): 633.45
【０１９７】
実施例２７
【化１２５】
2016516692.tif 000128
(２Ｓ)−２−(ｔｅｒｔ−ブトキシ)−２−[(２３Ｅ)−１９−フルオロ−４,２７−ジメチル−２１,２６−ジオキサ−１,５,７,８,１０,１１−ヘキサアザへキサシクロ[２５.２.２.１6,9.１10,13.０2,7.０15,20]トリトリアコンタ−２,４,６(３３),８,１１,１３(３２),１５(２０),１６,１８,２３−デカエン−３−イル]酢酸：中間体１０３の直接鹸化により、５３％収率で製造し、実施例２５の製造を参照のこと。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.44 - 8.33 (m, 1H), 7.76 - 7.66 (m, 1H), 7.32 - 7.24 (m, 1H), 7.16 - 7.00 (m, 2H), 6.66 - 6.55 (m, 1H), 6.24 - 6.12 (m, 2H), 6.01 - 5.87 (m, 1H), 4.59 - 4.47 (m, 3H), 4.04 - 3.78 (m, 7H), 2.54 (br. s., 3H), 2.03 - 1.97 (m, 1H), 1.92 - 1.86 (m, 1H), 1.79 - 1.71 (m, 1H), 1.65 - 1.57 (m, 1H), 1.26 (br. s., 3H), 1.20 (s, 9H); LCMS (ESI, M+1): 619.30
【０１９８】
実施例２８
【化１２６】
2016516692.tif 000129
(２Ｓ)−２−(ｔｅｒｔ−ブトキシ)−２−{１９−フルオロ−４,２７−ジメチル−２１,２６−ジオキサ−１,５,７,８,１０,１１−ヘキサアザへキサシクロ[２５.２.２.１6,9.１10,13.０2,7.０15,20]トリトリアコンタ−２,４,６(３３),８,１１,１３(３２),１５(２０),１６,１８−ノナエン−３−イル}酢酸：中間体１０３から６０％収率で製造し、実施例２５の製造を参照のこと。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.45 (s, 1H), 7.68 (s, 1H), 7.25 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 7.14 - 7.06 (m, 1H), 7.06 - 7.00 (m, 1H), 6.61 (s, 1H), 5.93 (s, 1H), 4.46 (br. s., 1H), 4.16 - 4.04 (m, 2H), 3.95 - 3.72 (m, 3H), 3.46 (d, J = 6.4 Hz, 2H), 3.00 (br. s., 1H), 2.62 (d, J = 10.1 Hz, 1H), 2.54 (s, 3H), 2.04 - 1.83 (m, 6H), 1.75 (d, J = 13.4 Hz, 1H), 1.58 (br. s., 1H), 1.24 (s, 3H), 1.20 (s, 9H); LCMS (ESI, M+1): 621.31
【０１９９】
中間体１０４
【化１２７】
2016516692.tif 000130
２−(アリルオキシ)−５−フルオロベンズアルデヒド：２−ヒドロキシ−５−フルオロベンズアルデヒドから、中間体８４と同じ方法を使用して、９６％収率で製造した。LCMS (ESI, M+1): 181.15
【０２００】
中間体１０５
【化１２８】
2016516692.tif 000131
(２−(アリルオキシ)−５−フルオロフェニル)メタノール：中間体１０４から、中間体８５と同じ方法を使用して、８８％収率で製造した。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 7.07 (dd, J=8.8, 3.0 Hz, 1H), 6.93 (td, J=8.5, 3.1 Hz, 1H), 6.80 (dd, J = 9.0, 4.3 Hz, 1H), 6.05 (ddt, J = 17.3, 10.5, 5.2 Hz, 1H), 5.41 (dq, J = 17.2, 1.6 Hz, 1H), 5.31 (dq, J = 10.5, 1.3 Hz, 1H), 4.70 (s, 2H), 4.56 (dt, J = 5.0, 1.5 Hz, 2H). LCMS (ESI, M+1): 183.2
【０２０１】
中間体１０６
【化１２９】
2016516692.tif 000132
１−(アリルオキシ)−２−(ブロモメチル)−４−フルオロベンゼン：２−(アリルオキシ)−５−フルオロフェニル)メタノール(１.０６ｇ、５.８２mmol、１当量)をＤＣＭ(１１.６ml)に溶解した。溶液を０℃に冷却し、この溶液にＰＢｒ３(０.２７４ml、２.９１mmol、０.５当量)を滴下した。得られた溶液を０℃で１時間撹拌した。溶媒を減圧下濃縮し、シリカゲルフラッシュクロマトグラフィーカラム(５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン)で精製して、生成物を得た(０.６０ｇ、４２％)。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.08 (dd, J = 8.5, 3.0 Hz, 1H), 6.96 (ddd, J = 9.0, 8.0, 3.0 Hz, 1H), 6.81 (dd, J = 8.9, 4.4 Hz, 1H), 6.07 (ddt, J = 17.3, 10.4, 5.1 Hz, 1H), 5.47 (dd, J = 17.3, 1.5 Hz, 1H), 5.31 (dd, J = 10.7, 1.4 Hz, 1H), 4.60 (dt, J = 5.0, 1.6 Hz, 2H), 4.54 (s, 2H). LCMS (ESI, M+1): 245.00
【０２０２】
中間体１０７
【化１３０】
2016516692.tif 000133
２−(２−(アリルオキシ)−５−フルオロベンジル)マロノニトリル：中間体１０６から、中間体８７と同じ方法を使用して、７５％収率で製造した。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.14 (dd, J = 8.5, 3.3 Hz, 1H), 7.08 - 6.99 (m, 3H), 6.87 (dd, J = 8.8, 4.5 Hz, 2H), 6.04 (dtt, J = 17.2, 10.5, 5.4 Hz, 2H), 5.44 - 5.33 (m, 3H), 5.32 - 5.26 (m, 1H), 4.58 (dt, J = 5.3, 1.5 Hz, 2H), 4.53 (dt, J = 5.0, 1.5 Hz, 2H), 4.22 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 4.13 (q, J = 7.0 Hz, 1H), 3.37 (s, 2H), 3.32 (d, J = 7.8 Hz, 2H). LCMS (ESI, M+1): 231.09
【０２０３】
中間体１０８
【化１３１】
2016516692.tif 000134
４−(２−(アリルオキシ)−５−フルオロベンジル)−１Ｈ−ピラゾール−３,５−ジアミン：中間体１０７から、中間体８８と同じ方法を使用して、５５％収率で製造した。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.04 - 6.57 (m, 3H), 6.10 - 5.90 (m, 1H), 5.44 - 5.17 (m, 2H), 4.52 - 4.34 (m, 2H), 3.50 - 3.38 (m, 1H), 3.05 (m, 1H). LCMS (ESI, M+1): 263.2
【０２０４】
中間体１０９
【化１３２】
2016516692.tif 000135
４−(２−(アリルオキシ)−５−フルオロベンジル)−１Ｈ−ピラゾール：中間体１０８から、中間体８９と同じ方法を使用して、２８％収率で製造した。LCMS (ESI, M+1): 233.2
【０２０５】
中間体１１０
【化１３３】
2016516692.tif 000136
(Ｓ)−メチル２−(７−(４−(アリルオキシ)−４−メチルピペリジン−１−イル)−２−(４−(２−(アリルオキシ)−５−フルオロベンジル)−１Ｈ−ピラゾール−１−イル)−５−メチルピラゾロ[１,５−ａ]ピリミジン−６−イル)−２−(ｔｅｒｔ−ブトキシ)アセテート：中間体９３および１０９から、中間体９４と同じ方法を使用して、５４％収率で製造した。LCMS (ESI, M+1): 661.4
【０２０６】
中間体１１１
【化１３４】
2016516692.tif 000137
メチル(２Ｓ)−２−(ｔｅｒｔ−ブトキシ)−２−[(２３Ｅ)−１７−フルオロ−４,２７−ジメチル−２１,２６−ジオキサ−１,５,７,８,１０,１１−ヘキサアザへキサシクロ[２５.２.２.１6,9.１10,13.０2,7.０15,20]トリトリアコンタ−２,４,６(３３),８,１１,１３(３２),１５(２０),１６,１８,２３−デカエン−３−イル]アセテート：中間体１１０から、中間体９５と同じ方法を使用して、４６％収率で製造した。LCMS(ESI, M+1): 633.4
【０２０７】
実施例２９
【化１３５】
2016516692.tif 000138
(２Ｓ)−２−(ｔｅｒｔ−ブトキシ)−２−[(２３Ｅ)−１７−フルオロ−４,２７−ジメチル−２１,２６−ジオキサ−１,５,７,８,１０,１１−ヘキサアザへキサシクロ[２５.２.２.１6,9.１10,13.０2,7.０15,20]トリトリアコンタ−２,４,６(３３),８,１１,１３(３２),１５(２０),１６,１８,２３−デカエン−３−イル]酢酸：中間体１１１の直接鹸化により、４６％収率で製造し、実施例２５の製造を参照のこと。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.25 (s, 1H), 7.75 (s, 1H), 7.25 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 6.97 (d, J = 4.9 Hz, 2H), 6.56 (s, 1H), 6.29 - 6.20 (m, 1H), 6.17 - 6.07 (m, 1H), 5.73 (s, 1H), 4.67 - 4.42 (m, 3H), 4.09 - 3.95 (m, 2H), 3.91 - 3.84 (m, 1H), 3.73 - 3.63 (m, 2H), 3.24 (br. s., 1H), 2.61 (d, J = 11.3 Hz, 1H), 2.52 (s, 3H), 2.00 (d, J = 12.5 Hz, 1H), 1.82 (d, J = 12.8 Hz, 1H), 1.77 - 1.66 (m, 1H), 1.62 - 1.51 (m, 1H), 1.26 (s, 3H), 1.16 (s, 9H). LCMS (ESI, M+1): 619.3
【０２０８】
実施例３０
【化１３６】
2016516692.tif 000139
(２Ｓ)−２−(ｔｅｒｔ−ブトキシ)−２−{１７−フルオロ−４,２７−ジメチル−２１,２６−ジオキサ−１,５,７,８,１０,１１−ヘキサアザへキサシクロ[２５.２.２.１6,9.１10,13.０2,7.０15,20]トリトリアコンタ−２,４,６(３３),８,１１,１３(３２),１５(２０),１６,１８−ノナエン−３−イル}酢酸：中間体１１１から３８％収率で製造し、実施例２５の製造を参照のこと。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.30 (s, 1H), 7.76 (s, 1H), 7.23 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 7.00 - 6.90 (m, 2H), 6.59 (s, 1H), 5.81 (s, 1H), 4.36 (t, J = 11.9 Hz, 1H), 4.10 - 4.01 (m, 2H), 3.97 (d, J = 5.8 Hz, 2H), 3.82 (d, J = 14.0 Hz, 2H), 3.68 (d, J = 12.8 Hz, 4H), 2.66 (d, J = 10.4 Hz, 1H), 2.52 (s, 3H), 2.12 (br. s., 1H), 2.08 - 1.95 (m, 2H), 1.76 (d, J = 14.3 Hz, 4H), 1.59 - 1.50 (m, 1H), 1.23 (s, 3H), 1.17 (s, 9H). LCMS (ESI, M+1): 621.3
【０２０９】
中間体１１２
【化１３７】
2016516692.tif 000140
２−(ブト−３−エン−１−イルオキシ)ベンズアルデヒド：２−ヒドロキシベンズアルデヒド(１０ｇ、８２mmol、１当量)のＤＭＦ(２０５mL)溶液に、ＮａＨ(鉱油中６０％懸濁液３.６ｇ、９０mmol、１.１当量)を添加した。ガス発生。４−ブロモブト−１−エン(１０mL、９８mmol、１.２当量)を添加し、混合物を９０℃で４時間加熱した。環境温度に冷却後、反応物を１Ｎ  ＮａＯＨおよびエーテルに分配した。エーテル層を乾燥し(ＭｇＳＯ４)、減圧下濃縮して、中間体３１ａを黄色油状物として得た(６.９ｇ、４８％)。さらに精製せず用いた(残存鉱油が混入)。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 10.51 (d, J = 0.8 Hz, 1H), 7.84 (dd, J = 7.7, 1.9 Hz, 1H), 7.54 (ddd, J = 8.3, 7.3, 1.9 Hz, 1H), 7.10 - 6.92 (m, 2H), 6.03 - 5.83 (m, 1H), 5.27 - 5.09 (m, 2H), 4.15 (t, J = 6.5 Hz, 2H), 2.62 (qt, J = 6.6, 1.3 Hz, 2H)
【０２１０】
中間体１１３
【化１３８】
2016516692.tif 000141
(２−(ブト−３−エン−１−イルオキシ)フェニル)メタノール：中間体１１２から、中間体８５と同じ方法を使用して、５９％収率で製造した。1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.32 - 7.25 (m, 2H), 6.96 (td, J = 7.4, 0.9 Hz, 1H), 6.90 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 5.93 (ddt, J = 17.0, 10.2, 6.8 Hz, 1H), 5.24 (dq, J = 17.1, 1.6 Hz, 1H), 5.17 (dq, J = 10.2, 1.4 Hz, 1H), 4.70 (d, J = 6.8 Hz, 2H), 4.12 (t, J = 6.3 Hz, 2H), 2.61 (qt, J = 6.4, 1.4 Hz, 2H), 2.53 -2.47 (m, 1H)
【０２１１】
中間体１１４
【化１３９】
2016516692.tif 000142
１−(ブト−３−エン−１−イルオキシ)−２−(クロロメチル)ベンゼン：中間体１１３から、中間体８６と同じ方法を使用して、４８％収率で製造した。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.37 (dd, J = 7.5, 1.5 Hz, 1H), 7.33 - 7.27 (m, 1H), 6.99 - 6.92 (m, 1H), 6.89 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 5.95 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 5.20 (dd, J = 17.1, 1.8 Hz, 1H), 5.15 - 5.10 (m, 1H), 4.68 (s, 2H), 4.11 - 4.06 (m, 2H), 2.60 (dt, J = 6.6, 1.3 Hz, 2H)
【０２１２】
中間体１１５
【化１４０】
2016516692.tif 000143
２−(２−(ブト−３−エン−１−イルオキシ)ベンジル)マロノニトリル：中間体１１４から、中間体８７と同じ方法を使用して、６１％収率で製造した。LCMS (ESI, M+1): 227.1
【０２１３】
中間体１１６
【化１４１】
2016516692.tif 000144
４−(２−(ブト−３−エン−１−イルオキシ)ベンジル)−１Ｈ−ピラゾール−３,５−ジアミン：中間体１１５から、中間体８８と同じ方法を使用して、５５％収率で製造した。LCMS (ESI, M+1): 259.2
【０２１４】
中間体１１７
【化１４２】
2016516692.tif 000145
４−(２−(ブト−３−エン−１−イルオキシ)ベンジル)−１Ｈ−ピラゾール：中間体１１６から、中間体８９と同じ方法を使用して、３３％収率で製造した。LCMS (ESI, M+1): 229.3
【０２１５】
中間体１１８
【化１４３】
2016516692.tif 000146
(Ｓ)−メチル２−(７−(４−(アリルオキシ)−４−メチルピペリジン−１−イル)−２−(４−(２−(ブト−３−エン−１−イルオキシ)ベンジル)−１Ｈ−ピラゾール−１−イル)−５−メチルピラゾロ[１,５−ａ]ピリミジン−６−イル)−２−(ｔｅｒｔ−ブトキシ)アセテート：中間体９３および１１７から、中間体９４と同じ方法を使用して、３８％収率で製造した。LCMS (ESI, M+1): 657.5
【０２１６】
中間体１１９
【化１４４】
2016516692.tif 000147
メチル(２Ｓ)−２−(ｔｅｒｔ−ブトキシ)−２−[(２４Ｅ)−４,２８−ジメチル−２１,２７−ジオキサ−１,５,７,８,１０,１１−ヘキサアザへキサシクロ[２６.２.２.１6,9.１10,13.０2,7.０15,20]テトラトリアコンタ−２,４,６(３４),８,１１,１３(３３),１５(２０),１６,１８,２４−デカエン−３−イル]アセテート：中間体１１８から、中間体９４と同じ方法を使用して、２９％収率で製造した。LCMS (ESI, M+1): 629.45
【０２１７】
実施例３１
【化１４５】
2016516692.tif 000148
(２Ｓ)−２−(ｔｅｒｔ−ブトキシ)−２−[(２４Ｅ)−４,２８−ジメチル−２１,２７−ジオキサ−１,５,７,８,１０,１１−ヘキサアザへキサシクロ[２６.２.２.１6,9.１10,13.０2,7.０15,20]テトラトリアコンタ−２,４,６(３４),８,１１,１３(３３),１５(２０),１６,１８,２４−デカエン−３−イル]酢酸：中間体１１９の直接鹸化により、６％収率で製造し、実施例２５の製造を参照のこと。1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ 8.35 (s, 1H), 7.66 (s, 1H), 7.38 (dd, J = 7.3, 1.5 Hz, 1H), 7.22 (td, J = 7.9, 1.8 Hz, 1H), 6.98 - 6.90 (m, 2H), 6.66 (s, 1H), 6.03 - 5.83 (m, 3H), 4.59 - 4.48 (m, 1H), 4.26 (dd, J = 10.8, 7.5 Hz, 1H), 4.21 - 4.02 (m, 3H), 3.98 - 3.81 (m, 3H), 3.50 (d, J = 11.5 Hz, 1H), 2.98 -2.89 (m, 3H), 2.68 (s, 3H), 2.21 (d, J = 12.0 Hz, 1H), 1.99 - 1.87 (m, 2H), 1.85 - 1.74 (m, 1H), 1.39 (s, 3H), 1.31 (s, 9H). LCMS (ESI, M+1): 615.3
【０２１８】
実施例３２
【化１４６】
2016516692.tif 000149
(２Ｓ)−２−(ｔｅｒｔ−ブトキシ)−２−[(２４Ｚ)−４,２８−ジメチル−２１,２７−ジオキサ−１,５,７,８,１０,１１−ヘキサアザへキサシクロ[２６.２.２.１6,9.１10,13.０2,7.０15,20]テトラトリアコンタ−２,４,６(３４),８,１１,１３(３３),１５(２０),１６,１８,２４−デカエン−３−イル]酢酸：中間体１１９の直接鹸化により、１１％収率で製造し、実施例２５の製造を参照のこと。1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ 8.17 (s, 1H), 7.80 (s, 1H), 7.36 (dd, J = 7.4, 1.6 Hz, 1H), 7.18 (td, J = 7.8, 1.8 Hz, 1H), 7.03 - 6.89 (m, 2H), 6.68 (s, 1H), 6.29 - 6.18 (m, 1H), 6.04 (s, 1H), 5.93 (dt, J = 15.4, 5.6 Hz, 1H), 4.64 - 4.53 (m, 1H), 4.24 - 4.18 (m, 1H), 4.17 - 4.11 (m, 1H), 4.08 (d, J = 5.0 Hz, 2H), 4.03 (d, J = 14.1 Hz, 1H), 3.99 - 3.90 (m, 1H), 3.84 (d, J = 14.1 Hz, 1H), 3.30 (d, J = 11.3 Hz, 1H), 2.76 (d, J = 11.8 Hz, 1H), 2.68 (s, 5H), 2.08 (dd, J = 13.9, 2.1 Hz, 1H), 2.01 - 1.94 (m, 1H), 1.92 - 1.83 (m, 1H), 1.76 (td, J = 13.3, 4.3 Hz, 1H), 1.34 (s, 3H), 1.31 (s, 9H). LCMS (ESI, M+1): 615.3
【０２１９】
実施例３３
【化１４７】
2016516692.tif 000150
(２Ｓ)−２−(ｔｅｒｔ−ブトキシ)−２−{４,２８−ジメチル−２１,２７−ジオキサ−１,５,７,８,１０,１１−ヘキサアザへキサシクロ[２６.２.２.１6,9.１10,13.０2,7.０15,20]テトラトリアコンタ−２,４,６(３４),８,１１,１３(３３),１５(２０),１６,１８−ノナエン−３−イル}酢酸：中間体１１９から４５％収率で製造し、実施例２５の製造を参照のこと。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.15 (s, 1H), 7.78 (s, 1H), 7.35 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 7.16 - 7.09 (m, 1H), 6.92 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 6.85 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 6.55 (s, 1H), 5.68 (br. s., 1H), 4.22 (t, J = 12.4 Hz, 1H), 4.06 (br. s., 1H), 4.00 - 3.86 (m, 2H), 3.67 (d, J = 13.4 Hz, 2H), 3.47 (br. s., 3H), 2.70 (d, J = 11.0 Hz, 1H), 2.51 (br. s., 3H), 1.97 (br. s., 1H), 1.87 (d, J = 13.1 Hz, 2H), 1.75 (br. s., 4H), 1.67 (br. s., 2H), 1.60 - 1.50 (m, 1H), 1.20 (s, 3H), 1.16 (s, 9H). LCMS (ESI, M+1): 617.3
【０２２０】
中間体１２０
【化１４８】
2016516692.tif 000151
(Ｓ)−メチル２−(２−ブロモ−７−(４−(ブト−３−エン−１−イル)−４−メチルピペリジン−１−イル)−５−メチルピラゾロ[１,５−ａ]ピリミジン−６−イル)−２−(ｔｅｒｔ−ブトキシ)アセテート：(Ｓ)−メチル２−(２−ブロモ−７−クロロ−５−メチルピラゾロ[１,５−ａ]ピリミジン−６−イル)−２−(ｔｅｒｔ−ブトキシ)アセテート(),４−(ブト−３−エン−１−イル)−４−メチルピペリジン塩酸塩(１５３mg、０.８０６mmol、１.０５当量)およびＤＩＰＥＡ(０.４０mL、２.３０４mmol、３当量)のＤＭＦ(３.８mL)溶液を６５℃で２０分加熱した。環境温度に冷却後、反応物をＥｔＯＡｃで希釈した。これを飽和重炭酸水溶液、塩水で洗浄し、乾燥し(Ｎａ２ＳＯ４)、減圧下濃縮した。粗生成物をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィー(２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン)で精製して、生成物を得た(０.３５ｇ、９０％)。LCMS (ESI, M+1): 509.4
【０２２１】
中間体１２１
【化１４９】
2016516692.tif 000152
(Ｓ)−メチル２−(７−(４−(ブト−３−エン−１−イル)−４−メチルピペリジン−１−イル)−２−(４−(２−(ブト−３−エン−１−イルオキシ)ベンジル)−１Ｈ−ピラゾール−１−イル)−５−メチルピラゾロ[１,５−ａ]ピリミジン−６−イル)−２−(ｔｅｒｔ−ブトキシ)アセテート：中間体８９および１２０から、中間体９４と同じ方法を使用して、８２％収率で製造した。LCMS(ESI, M+1): 655.5
【０２２２】
中間体１２２
【化１５０】
2016516692.tif 000153
メチル(２Ｓ)−２−(ｔｅｒｔ−ブトキシ)−２−[(２４Ｅ)−４,２８−ジメチル−２１−オキサ−１,５,７,８,１０,１１−ヘキサアザへキサシクロ[２６.２.２.１6,9.１10,13.０2,7.０15,20]テトラトリアコンタ−２,４,６(３４),８,１１,１３(３３),１５(２０),１６,１８,２４−デカエン−３−イル]アセテート：中間体１２１から、中間体９５と同じ方法を使用して、８２％収率で製造した。LCMS (ESI, M+1): 627.5
【０２２３】
実施例３４
【化１５１】
2016516692.tif 000154
(２Ｓ)−２−(ｔｅｒｔ−ブトキシ)−２−[(２４Ｅ)−４,２８−ジメチル−２１−オキサ−１,５,７,８,１０,１１−ヘキサアザへキサシクロ[２６.２.２.１6,9.１10,13.０2,7.０15,20]テトラトリアコンタ−２,４,６(３４),８,１１,１３(３３),１５(２０),１６,１８,２４−デカエン−３−イル]酢酸：中間体１２２の直接鹸化により、１７％収率で製造し、実施例２５の製造を参照のこと。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.12 (s, 1H), 7.69 (s, 1H), 7.37 (d, J = 6.7 Hz, 1H), 7.20 - 7.12 (m, 1H), 6.96 - 6.84 (m, 2H), 6.50 (s, 1H), 5.69 (br. s., 1H), 5.56 (d, J = 5.8 Hz, 1H), 5.44 (br. s., 1H), 4.24 - 4.03 (m, 2H), 3.95 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 3.81 - 3.71 (m, 2H), 3.63 (br. s., 3H), 2.89 (s, 3H), 2.69 (d, J = 6.1 Hz, 2H), 2.20 (br. s., 1H), 1.96 (br. s., 1H), 1.84 (br. s., 1H), 1.76 (br. s., 1H), 1.59 (br. s., 1H), 1.46 (br. s., 2H), 1.40 - 1.30 (m, 1H), 1.14 (s, 9H), 1.02 (s, 3H). LCMS (ESI, M+1): 613.3
【０２２４】
実施例３５
【化１５２】
2016516692.tif 000155
(２Ｓ)−２−(ｔｅｒｔ−ブトキシ)−２−[(２４Ｚ)−４,２８−ジメチル−２１−オキサ−１,５,７,８,１０,１１−ヘキサアザへキサシクロ[２６.２.２.１6,9.１10,13.０2,7.０15,20]テトラトリアコンタ−２,４,６(３４),８,１１,１３(３３),１５(２０),１６,１８,２４−デカエン−３−イル]酢酸：中間体１２２の直接鹸化により、２５％収率で製造し、実施例２５の製造を参照のこと。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 7.97 - 7.89 (m, 2H), 7.40 (d, J = 6.7 Hz, 1H), 7.12 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 6.96 - 6.84 (m, 2H), 6.58 (s, 1H), 5.78 (d, J = 19.8 Hz, 3H), 4.31 - 4.21 (m, 1H), 4.11 - 3.92 (m, 3H), 3.75 - 3.60 (m, 3H), 3.17 (br. s., 2H), 2.61 (d, J = 11.9 Hz, 1H), 2.51 (br. s., 3H), 2.02 (br. s., 2H), 1.85 - 1.73 (m, 1H), 1.66 (d, J = 12.2 Hz, 1H), 1.61 - 1.36 (m, 4H), 1.16 (s, 9H), 0.97 (s, 3H). LCMS (ESI, M+1): 613.3
【０２２５】
実施例３６
【化１５３】
2016516692.tif 000156
(２Ｓ)−２−(ｔｅｒｔ−ブトキシ)−２−{４,２８−ジメチル−２１−オキサ−１,５,７,８,１０,１１−ヘキサアザへキサシクロ[２６.２.２.１6,9.１10,13.０2,7.０15,20]テトラトリアコンタ−２,４,６(３４),８,１１,１３(３３),１５(２０),１６,１８−ノナエン−３−イル}酢酸：中間体１２２から４０％収率で製造し、実施例２５の製造を参照のこと。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.08 (s, 1H), 7.80 (s, 1H), 7.40 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 7.18 - 7.09 (m, 1H), 6.93 - 6.83 (m, 2H), 6.56 (s, 1H), 5.66 (s, 1H), 4.14 (t, J = 11.4 Hz, 1H), 4.05 - 3.89 (m, 3H), 3.64 (d, J = 13.4 Hz, 2H), 3.31 (d, J = 11.9 Hz, 2H), 2.77 (d, J = 12.8 Hz, 1H), 1.94 - 1.84 (m, 1H), 1.83 - 1.70 (m, 3H), 1.68 (br. s., 1H), 1.63 - 1.53 (m, 3H), 1.52 - 1.34 (m, 5H), 1.32 - 1.20 (m, 1H), 1.16 (s, 9H), 0.98 (s, 3H). LCMS (ESI, M+1): 615.3
【０２２６】
中間体１２３
【化１５４】
2016516692.tif 000157
３−(アリルオキシ)ベンズアルデヒド：３−ヒドロキシベンズアルデヒドから、中間体８４と同じ方法を使用して製造した。物質を粗製で使用した。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ (s, 1H), 7.57 - 7.37 (m, 3H), 7.25 - 7.15 (m, 1H), 6.08 (ddt, J = 17.3, 10.5, 5.3 Hz, 1H), 5.45 (dq, J = 17.1, 1.7 Hz, 1H), 5.33 (dq, J = 10.5, 1.3 Hz, 1H), 4.62 (dt, J = 5.3, 1.5 Hz, 2H)
【０２２７】
中間体１２４
【化１５５】
2016516692.tif 000158
(３−(アリルオキシ)フェニル)メタノール：中間体１２３から、中間体８５と同じ方法を使用して、２工程で９２％収率で製造した。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.32 - 7.23 (m, 1H), 7.01 - 6.93 (m, 2H), 6.92 - 6.82 (m, 1H), 6.08 (ddt, J = 17.1, 10.5, 5.3 Hz, 1H), 5.43 (dq, J = 17.2, 1.6 Hz, 1H), 5.30 (dq, J = 10.4, 1.5 Hz, 1H), 4.68 (d, J = 5.3 Hz, 2H), 4.57 (dt, J = 5.3, 1.5 Hz, 2H), 1.73 - 1.62 (m, 1H)
【０２２８】
中間体１２５
【化１５６】
2016516692.tif 000159
１−(アリルオキシ)−３−(クロロメチル)ベンゼン：中間体１２４から、中間体８６と同じ方法を使用して、８１％収率で製造した。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.31 - 7.27 (m, 1H), 7.02 - 6.97 (m, 2H), 6.90 (ddd, J = 8.3, 2.5, 0.7 Hz, 1H), 6.08 (ddt, J = 17.3, 10.5, 5.3 Hz, 1H), 5.45 (dq, J = 17.2, 1.6 Hz, 1H), 5.32 (dq, J = 10.5, 1.4 Hz, 1H), 4.62 - 4.53 (m, 4H)
【０２２９】
中間体１２６
【化１５７】
2016516692.tif 000160
２−(３−(ブト−３−エン−１−イルオキシ)ベンジル)マロノニトリル：中間体１２５から、中間体８７と同じ方法を使用して、８０％収率で製造した。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.32 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.02 - 6.84 (m, 3H), 6.15 - 6.00 (m, 1H), 5.43 (dd, J = 17.2, 1.4 Hz, 1H), 5.34 - 5.25 (m, 1H), 4.57 (dt, J = 5.2, 1.4 Hz, 2H), 3.91 (t, J = 6.9 Hz, 2H), 3.27 (d, J = 7.0 Hz, 1H)
【０２３０】
中間体１２７
【化１５８】
2016516692.tif 000161
４−(３−(アリルオキシ)ベンジル)−１Ｈ−ピラゾール−３,５−ジアミン：中間体１２６から、中間体８８と同じ方法を使用して、６０％収率で製造した。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.21 (s, 1H), 6.81 (d, J = 10.3 Hz, 3H), 6.12 - 5.99 (m, 1H), 5.46 - 5.37 (m, 1H), 5.30 (s, 1H), 4.52 (dt, J = 5.3, 1.5 Hz, 2H), 3.60 (s, 2H); LCMS (ESI, M+1): 245.25
【０２３１】
中間体１２８
【化１５９】
2016516692.tif 000162
４−(３−(アリルオキシ)ベンジル)−１Ｈ−ピラゾール：中間体１２７から、中間体８９と同じ方法を使用して、２３％収率で製造した。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.41 (s, 2H), 7.21 (dd, J = 8.9, 7.7 Hz, 1H), 6.89 - 6.70 (m, 3H), 6.14 - 5.92 (m, 1H), 5.49 - 5.36 (m, 1H), 5.28 (dd, J = 10.4, 1.4 Hz, 1H), 4.52 (dt, J = 5.3, 1.4 Hz, 2H), 3.85 (s, 2H); LCMS (ESI, M+1): 216.1
【０２３２】
中間体１２９
【化１６０】
2016516692.tif 000163
(Ｓ)−メチル２−(２−(４−(３−(アリルオキシ)ベンジル)−１Ｈ−ピラゾール−１−イル)−７−(４−(ブト−３−エン−１−イル)−４−メチルピペリジン−１−イル)−５−メチルピラゾロ[１,５−ａ]ピリミジン−６−イル)−２−(ｔｅｒｔ−ブトキシ)アセテート：中間体１２０および１２８から、中間体９４と同じ方法を使用して、８７％収率で製造した。LCMS (ESI, M+1): 641.5
【０２３３】
中間体１３０
【化１６１】
2016516692.tif 000164
メチル(２Ｓ)−２−(ｔｅｒｔ−ブトキシ)−２−[(２２Ｅ)−４,２６−ジメチル−２０−オキサ−１,５,７,８,１０,１１−ヘキサアザへキサシクロ[２４.２.２.１6,9.１10,13.１15,19.０2,7]トリトリアコンタ−２,４,６(３３),８,１１,１３(３２),１５(３１),１６,１８,２２−デカエン−３−イル]アセテート：中間体３７ｌから、中間体２５ｌと同じ方法を使用して、９２％収率で製造した。LCMS (ESI, M+1): 613.5
【０２３４】
実施例３７
【化１６２】
2016516692.tif 000165
(２Ｓ)−２−(ｔｅｒｔ−ブトキシ)−２−[(２２Ｅ)−４,２６−ジメチル−２０−オキサ−１,５,７,８,１０,１１−ヘキサアザへキサシクロ[２４.２.２.１6,9.１10,13.１15,19.０2,7]トリトリアコンタ−２,４,６(３３),８,１１,１３(３２),１５(３１),１６,１８,２２−デカエン−３−イル]酢酸：中間体１３０の直接鹸化により４０％収率で製造し、実施例２５の製造を参照のこと。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 7.81 (s, 1H), 7.59 (s, 1H), 7.19 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.02 (br. s., 1H), 6.81 (d, J = 6.7 Hz, 2H), 6.61 (s, 1H), 5.86 - 5.74 (m, 2H), 5.66 (d, J = 15.9 Hz, 1H), 4.71 (br. s., 2H), 4.08 (t, J = 12.2 Hz, 1H), 3.79 (s, 2H), 3.09 (br. s., 2H), 2.60 (d, J = 11.6 Hz, 1H), 2.52 (br. s., 3H), 1.99 (d, J = 7.0 Hz, 2H), 1.64 - 1.39 (m, 6H), 1.16 (s, 9H), 0.95 (s, 3H). LCMS (ESI, M+1): 599.3
【０２３５】
実施例３８
【化１６３】
2016516692.tif 000166
(２Ｓ)−２−(ｔｅｒｔ−ブトキシ)−２−[(２２Ｅ)−４,２６−ジメチル−２０−オキサ−１,５,７,８,１０,１１−ヘキサアザへキサシクロ[２４.２.２.１6,9.１10,13.１15,19.０2,7]トリトリアコンタ−２,４,６(３３),８,１１,１３(３２),１５(３１),１６,１８,２２−デカエン−３−イル]酢酸：中間体１３０の直接鹸化により６％収率で製造し、実施例２５の製造を参照のこと。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.20 (s, 1H), 7.73 (s, 1H), 7.27 (br. s., 1H), 7.17 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 6.87 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 6.76 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 6.51 (s, 1H), 5.73 (d, J = 4.9 Hz, 2H), 5.30 (br. s., 1H), 4.71 - 4.52 (m, 2H), 3.95 - 3.77 (m, 4H), 3.73 - 3.64 (m, 2H), 2.46 (s, 3H), 2.29 (br. s., 1H), 1.90 (s, 3H), 1.63 - 1.38 (m, 4H), 1.13 (s, 9H), 1.05 (s, 3H). LCMS (ESI, M+1): 599.3
【０２３６】
実施例３９
【化１６４】
2016516692.tif 000167
(２Ｓ)−２−(ｔｅｒｔ−ブトキシ)−２−{４,２６−ジメチル−２０−オキサ−１,５,７,８,１０,１１−ヘキサアザへキサシクロ[２４.２.２.１6,9.１10,13.１15,19.０2,7]トリトリアコンタ−２,４,６(３３),８,１１,１３(３２),１５(３１),１６,１８−ノナエン−３−イル}酢酸：中間体１３０から２３％収率で製造し、実施例２５の製造を参照のこと。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 7.77 (d, J = 4.0 Hz, 2H), 7.22 - 7.17 (m, 1H), 7.11 (s, 1H), 6.81 (d, J = 6.4 Hz, 2H), 6.55 (s, 1H), 5.48 (br. s., 1H), 4.20 - 4.05 (m, 2H), 3.95 - 3.87 (m, 1H), 3.81 (s, 2H), 3.55 (d, J = 9.5 Hz, 2H), 3.43 (br. s., 1H), 2.84 (d, J = 11.9 Hz, 1H), 2.48 (s, 3H), 1.84 - 1.64 (m, 3H), 1.62 - 1.40 (m, 5H), 1.39 - 1.15 (m, 4H), 1.13 (s, 9H), 0.96 (s, 3H). LCMS (ESI, M+1): 601.3
【０２３７】
中間体１３１
【化１６５】
2016516692.tif 000168
エチル１−(２−(アリルオキシ)ベンジル)−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシレート：エチル１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシレート(０.９４ｇ、６.７１mmol、１当量)および１−(アリルオキシ)−２−(クロロメチル)ベンゼン(１.３５ｇ、７.３８mmol、１.１当量)のＭｅＣＮ(３４mL)溶液に、Ｋ２ＣＯ３(２.０４ｇ、１４.７６mmol、２.２当量)を添加した。スラリーを６時間加熱還流した。環境温度に冷却後、混合物を濾過し、濾液を減圧下濃縮して、エチル１−(２−(アリルオキシ)ベンジル)−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシレート(２.０４ｇ、〜１００％)を薄橙色油状物として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.91 (s, 1H), 7.91 (s, 1H), 7.31 (td, J = 7.9, 1.8 Hz, 1H), 7.17 (dd, J = 7.3, 1.5 Hz, 1H), 6.96 (td, J = 7.4, 1.0 Hz, 1H), 6.91 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 6.04 (ddt, J = 17.3, 10.5, 5.3 Hz, 1H), 5.43 - 5.28 (m, 4H), 4.58 (dt, J = 5.3, 1.5 Hz, 2H), 4.28 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 1.34 (t, J = 7.2 Hz, 3H); LCMS (ESI, M+1): 287.25
【０２３８】
中間体１３２
【化１６６】
2016516692.tif 000169
１’−(２−(アリルオキシ)ベンジル)−１Ｈ,１’Ｈ−[３,４’−ビピラゾール]−５−アミン：ＭｅＣＮ(０.５２mL、９.９７mmol、１.４当量)のＴＨＦ(７mL)溶液を−７８℃に冷却した(ＩＰＡ／ＣＯ２)。ｎ−ＢｕＬｉ(ヘキサン中１.６Ｍ溶液６.２３mL、９.９７mmol、１.４当量)を添加し、反応物を１０分撹拌した。この白色スラリーに、エチル１−(２−(アリルオキシ)ベンジル)−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシレート(２.０４ｇ、７.１２mmol、１当量)のＴＨＦ(７mL)溶液を添加した。反応は黄褐色スラリーとなり、橙色均質溶液となり、最後に薄黄色に薄まった。１０分後、冷却浴を離し、反応物を環境温度に温めた。１時間撹拌後、反応物を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液に添加し、ＤＣＭ(×２)で抽出した。合わせたＤＣＭ抽出物を乾燥し(Ｎａ２ＳＯ４)、減圧下濃縮して、粗製の３−(１−(２−(アリルオキシ)ベンジル)−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−３−オキソプロパンニトリル。この粗生成物をＥｔＯＨ(３６mL)に溶解し、ヒドラジン(０.３６mL、１１.３９mmol、１.６当量)を添加した。反応物を減圧下、２時間加熱還流し、粗製の生成物を得た。粗生成物をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー(０〜１０％ＭｅＯＨ／ＣＨＣｌ３と１％ＮＨ４ＯＨ)で精製して、１’−(２−(アリルオキシ)ベンジル)−１Ｈ,１’Ｈ−[３,４’−ビピラゾール]−５−アミン(１.５１ｇ、２工程で７２％)を白色固体として得た。1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.67 (s, 1H), 7.62 (s, 1H), 7.32 (q, J = 0.9 Hz, 1H), 7.18 (dd, J = 7.5, 1.7 Hz, 1H), 6.99 - 6.95 (m, J = 0.9 Hz, 1H), 6.92 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 6.12 - 6.02 (m, 1H), 5.71 (s, 1H), 5.42 (dd, J = 17.3, 1.5 Hz, 1H), 5.39 (s, 2H), 5.33 (dd, J = 10.6, 1.4 Hz, 1H), 4.61 (dt, J = 5.2, 1.5 Hz, 2H), 3.77 - 3.61 (m, 2H); LCMS (ESI, M+1): 296.25
【０２３９】
中間体１３３
【化１６７】
2016516692.tif 000170
メチル２−(２−(１−(２−(アリルオキシ)ベンジル)−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−７−ヒドロキシ−５−メチルピラゾロ[１,５−ａ]ピリミジン−６−イル)アセテート：１’−(２−(アリルオキシ)ベンジル)−１Ｈ,１’Ｈ−[３,４’−ビピラゾール]−５−アミン(１.５１ｇ、５.１１mmol、１当量)のキシレン(２６mL)中のスラリーに、ジメチル２−アセチルスクシネート(１.０mL、６.１４mmol、１.２当量)およびＴｓＯＨ(２mg、０.０１０mmol、０.００２当量)を添加した。反応物を４時間加熱還流し、熱源から離した。環境温度に冷却後、反応物をヘキサンで希釈し、薄黄色固体を濾過して、メチル２−(２−(１−(２−(アリルオキシ)ベンジル)−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−７−ヒドロキシ−５−メチルピラゾロ[１,５−ａ]ピリミジン−６−イル)アセテートを得た(２.０３ｇ、９２％)。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.96 - 7.87 (m, 1H), 7.86 - 7.81 (m, 1H), 7.27 - 7.23 (m, 1H), 7.15 - 7.07 (m, 1H), 6.95 - 6.84 (m, 2H), 6.04 (s, 1H), 6.02 - 5.94 (m, 1H), 5.36 (s, 3H), 5.28 - 5.21 (m, 1H), 4.57 - 4.52 (m, 2H), 3.70 (s, 3H), 3.64 (s, 2H), 2.34 (s, 3H); LCMS (ESI, M+1): 434.3
【０２４０】
中間体１３４
【化１６８】
2016516692.tif 000171
メチル２−(２−(１−(２−(アリルオキシ)ベンジル)−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−７−クロロ−５−メチルピラゾロ[１,５−ａ]ピリミジン−６−イル)アセテート：メチル２−(２−(１−(２−(アリルオキシ)ベンジル)−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−７−ヒドロキシ−５−メチルピラゾロ[１,５−ａ]ピリミジン−６−イル)アセテート(１.４４ｇ、３.３２mmol、１当量)およびＮ,Ｎ−ジメチルアニリン(０.９３mL、７.３１mmol、２.２当量)のＰＯＣｌ３(１７mL)溶液を、９０℃で１時間加熱した。反応物を環境温度に冷却し、減圧下濃縮した。残渣を飽和重炭酸ナトリウム水溶液に添加し、ＣＨＣｌ３(×３)で抽出した。合わせたＣＨＣｌ３抽出物を乾燥し(Ｎａ２ＳＯ４)、減圧下濃縮して、粗製の生成物を得た。粗生成物をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー(０〜１００％ＥｔＯＡｃ／ｈｅｘ)で精製して、メチル２−(２−(１−(２−(アリルオキシ)ベンジル)−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−７−クロロ−５−メチルピラゾロ[１,５−ａ]ピリミジン−６−イル)アセテートを得た(０.９５ｇ、６３％)。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.99 (d, J = 6.8 Hz, 2H)[注：これは、恐らく極めて違い２個の一緒になった一重項である], 7.32 - 7.29 (m, 1H), 7.20 - 7.13 (m, 1H), 6.99 - 6.88 (m, 2H), 6.68 (s, 1H), 6.16 - 6.00 (m, 1H), 5.46 - 5.39 (m, 3H), 5.35 - 5.28 (m, 1H), 4.65 - 4.56 (m, 2H), 3.90 (s, 2H), 3.76 (s, 3H), 2.60 (s, 3H); LCMS (ESI, M+1): 452.3
【０２４１】
中間体１３５
【化１６９】
2016516692.tif 000172
メチル２−(２−(１−(２−(アリルオキシ)ベンジル)−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−７−(４−(ブト−３−エン−１−イル)−４−メチルピペリジン−１−イル)−５−メチルピラゾロ[１,５−ａ]ピリミジン−６−イル)アセテート：メチル２−メチル２−(２−(１−(２−(アリルオキシ)ベンジル)−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−７−クロロ−５−メチルピラゾロ[１,５−ａ]ピリミジン−６−イル)アセテート(０.２４ｇ、０.５３１mmol、１当量)、４−(ブト−３−エン−１−イル)−４−メチルピペリジン、ＨＣｌ(１１１mg、０.５８４mmol、１.１当量)およびＤＩＰＥＡ(２.２mL、１.２７５mmol、２.４当量)のＤＭＦ(２.７mL)溶液を、６０℃で６時間加熱した。反応物を飽和重炭酸ナトリウム水溶液に添加し、ＥｔＯＡｃ(×２)で抽出した。合わせたＥｔＯＡｃ抽出物を乾燥し(Ｎａ２ＳＯ４)、減圧下濃縮した。粗生成物をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー(１０〜１００％ＥｔＯＡｃ／ｈｅｘ)で精製して、メチル２−(２−(１−(２−(アリルオキシ)ベンジル)−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−７−(４−(ブト−３−エン−１−イル)−４−メチルピペリジン−１−イル)−５−メチルピラゾロ[１,５−ａ]ピリミジン−６−イル)アセテートを得た(０.２６５ｇ、８８％)。1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.99 (d, J = 0.6 Hz, 1H), 7.92 (s, 1H), 7.30 (br. s., 1H), 7.18 - 7.13 (m, 1H), 6.99 - 6.89 (m, 2H), 6.52 (s, 1H), 6.14 - 6.05 (m, 1H), 5.95 - 5.85 (m, 1H), 5.49 - 5.41 (m, 3H), 5.33 (s, 1H), 5.13 - 5.05 (m, 1H), 5.02 - 4.96 (m, 1H), 4.62 (dt, J = 5.2, 1.5 Hz, 2H), 3.83 (s, 2H), 3.77 (s, 3H), 2.52 (s, 3H), 2.16 -2.08 (m, 2H), 1.70 - 1.60 (m, 2H), 1.56 - 1.47 (m, J = 8.0, 4.3 Hz, 4H), 1.10 (s, 3H); LCMS (ESI, M+1): 569.45
【０２４２】
中間体１３６
【化１７０】
2016516692.tif 000173
メチル２−[(２３Ｅ)−４,２７−ジメチル−２１−オキサ−１,５,７,８,１２,１３−ヘキサアザへキサシクロ[２５.２.２.１6,9.１10,13.０2,7.０15,20]トリトリアコンタ−２,４,６(３３),８,１０(３２),１１,１５(２０),１６,１８,２３−デカエン−３−イル]アセテート：窒素を(メチル２−(２−(１−(２−(アリルオキシ)ベンジル)−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−７−(４−(ブト−３−エン−１−イル)−４−メチルピペリジン−１−イル)−５−メチルピラゾロ[１,５−ａ]ピリミジン−６−イル)アセテート(０.２６mg、０.４５７mmol、１当量)のＤＣＥ(９１mL)溶液を５分とおしてバブリングした。溶液を７０℃に加熱し、第二世代ホベイダ・グラブス触媒(２９mg、０.０４６mmol、０.１当量)を添加した。わずかに青白色溶液の加熱を１時間続けた。反応物を環境温度に冷却し、減圧下濃縮した。粗生成物をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー(０〜１００％ＥｔＯＡｃ／ｈｅｘ)で精製して、所望の生成物を得た(０.１５６ｇ、６３％)を黄褐色泡状物として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.03 (s, 1H), 7.82 (s, 1H), 7.56 - 7.51 (m, 1H), 7.34 - 7.29 (m, 1H), 7.00 - 6.90 (m, 2H), 6.58 (s, 1H), 6.14 - 6.04 (m, 1H), 5.95 - 5.82 (m, 1H), 5.37 (s, 2H), 4.64 - 4.59 (m, 2H), 4.24 - 4.15 (m, 2H), 3.86 (s, 2H), 3.74 (s, 3H), 2.70 -2.61 (m, 2H), 2.53 (s, 3H), 2.15 -2.06 (m, 2H), 1.89 - 1.80 (m, 2H), 1.64 - 1.56 (m, 4H), 1.01 (s, 3H) LCMS (ESI, M+1): 541.4
【０２４３】
中間体１３７
【化１７１】
2016516692.tif 000174
メチル２−[(２３Ｅ)−４,２７−ジメチル−２１−オキサ−１,５,７,８,１２,１３−ヘキサアザへキサシクロ[２５.２.２.１6,9.１10,13.０2,7.０15,20]トリトリアコンタ−２,４,６(３３),８,１０(３２),１１,１５(２０),１６,１８,２３−デカエン−３−イル]−２−オキソアセテート：メチル２−[(２３Ｅ)−４,２７−ジメチル−２１−オキサ−１,５,７,８,１２,１３−ヘキサアザへキサシクロ[２５.２.２.１6,9.１10,13.０2,7.０15,20]トリトリアコンタ−２,４,６(３３),８,１０(３２),１１,１５(２０),１６,１８,２３−デカエン−３−イル]アセテート(０.１５６、０.２８９mmol、１当量)のＴＨＦ(６mL)溶液を−７８℃に冷却した(ＩＰＡ／ＣＯ２)。ＫＨＭＤＳ(ＴＨＦ中０.９１Ｍ溶液０.４４mL、０.４０４mmol、１.４当量)を添加した。反応は深橙色黄色に変わった。１５分後、３−フェニル−２−(フェニルスルホニル)−１,２−オキサジリジン(１１３mg、０.４３３mmol、１.５当量)を一度に添加した。３０分後、冷反応物を飽和重炭酸ナトリウム水溶液に添加し、ＥｔＯＡｃ(×２)で抽出した。合わせたＥｔＯＡｃ抽出物を乾燥し(Ｎａ２ＳＯ４)、減圧下濃縮して、粗製の生成物を得た。これをＤＣＭ(５.８mL)およびデス・マーチンペルヨージナン(１７２mg、０.４０５mmol、１.４当量)に溶解した。１６時間後、反応物を飽和重炭酸ナトリウム水溶液に添加し、ＤＣＭ(×３)で抽出した。合わせたＤＣＭ抽出物を乾燥し(Ｎａ２ＳＯ４)、減圧下濃縮して、粗製の生成物を得た。粗生成物をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー(１０〜１００％ＥｔＯＡｃ／ｈｅｘ)で精製して、所望の生成物を得た(０.１５ｇ、９４％)。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.09 (s, 1H), 7.83 (s, 1H), 7.66 - 7.58 (m, 1H), 7.35 - 7.29 (m, 1H), 7.04 - 6.89 (m, 2H), 6.65 (s, 1H), 6.14 - 6.00 (m, 1H), 5.94 - 5.83 (m, 1H), 5.37 (s, 2H), 4.82 - 4.70 (m, 2H), 4.60 (d, J = 5.8 Hz, 2H), 4.22 - 4.10 (m, 2H), 3.97 (s, 3H), 2.91 -2.76 (m, 2H), 2.63 (s, 3H), 2.19 -2.08 (m, 2H), 1.83 - 1.74 (m, 2H), 1.71 - 1.63 (m, 2H), 1.03 (s, 3H); LCMS (ESI, M+1): 555.3
【０２４４】
中間体１３８
【化１７２】
2016516692.tif 000175
メチル(２Ｓ)−２−(ｔｅｒｔ−ブトキシ)−２−[(２３Ｅ)−４,２７−ジメチル−２１−オキサ−１,５,７,８,１２,１３−ヘキサアザへキサシクロ[２５.２.２.１6,9.１10,13.０2,7.０15,20]トリトリアコンタ−２,４,６(３３),８,１０(３２),１１,１５(２０),１６,１８,２３−デカエン−３−イル]アセテート：メチル２−[(２３Ｅ)−４,２７−ジメチル−２１−オキサ−１,５,７,８,１２,１３−ヘキサアザへキサシクロ[２５.２.２.１6,9.１10,13.０2,7.０15,20]トリトリアコンタ−２,４,６(３３),８,１０(３２),１１,１５(２０),１６,１８,２３−デカエン−３−イル]−２−オキソアセテート(０.１５ｇ、０.２７０mmol、１当量)および(Ｒ)−１−メチル−３,３−ジフェニルヘキサヒドロピロロ[１,２−ｃ][１,３,２]オキシアザボロール(１２０mg、０.４３３mmol、１.６当量)のトルエン(５.４mL)溶液を−２５℃に冷却した(ＭｅＣＮ／ＣＯ２)。カテコールボラン(トルエン中５０％溶液０.９２mL、０.４３３mmol、１.６当量)を添加し、温度を−１５℃〜−２５℃の間に３時間維持した。冷反応物を１０％水溶液に添加し、ＥｔＯＡｃ(×３)で抽出した。合わせたＥｔＯＡｃ抽出物を乾燥し(Ｎａ２ＳＯ４)、減圧下濃縮して、粗製の生成物を薄黄色泡状物として得た(２９０mg)。これをｔ−ＢｕＯＡｃ(５.４mL)に溶解した。この溶液に過塩素酸(７０％水溶液０.０７０mL、０.８１０mmol、３当量)を添加して、濁った白色溶液を得た。溶解度の改善を試みるために、ＤＣＭ(５mL)およびさらに過塩素酸(７０％水溶液０.２mL、５.７当量)を添加した。１時間撹拌後、反応物を飽和重炭酸ナトリウム水溶液に注意深く添加し、ＤＣＭ(×３)で抽出した。合わせたＤＣＭ抽出物を乾燥し(Ｎａ２ＳＯ４)、減圧下濃縮して、粗製の生成物を得た。粗生成物をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー(１０〜１００％ＥｔＯＡｃ／ｈｅｘ)で精製して、所望の生成物を得た(４３mg、２６％２工程)。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.03 (s, 1H), 7.82 (d, J = 0.5 Hz, 1H), 7.57 - 7.51 (m, 1H), 7.35 - 7.29 (m, 1H), 7.04 - 6.90 (m, 2H), 6.57 (s, 1H), 6.17 (s, 1H), 6.13 - 6.04 (m, 1H), 5.93 - 5.85 (m, J = 15.6 Hz, 1H), 5.46 - 5.38 (m, 1H), 5.36 - 5.28 (m, 1H), 4.70 - 4.54 (m, 3H), 4.02 - 3.91(m, 1H), 3.69 (s, 3H), 2.92 (d, J = 10.5 Hz, 1H), 2.61 (s, 3H), 2.66 -2.58 (m, J = 18.8 Hz, 1H), 2.16 -2.08 (m, 2H), 1.98 - 1.77 (m, 2H), 1.72 - 1.60 (m, 4H), 1.27 (s, 9H), 1.04 (s, 3H); LCMS (ESI, M+1): 613.4
【０２４５】
実施例４０
【化１７３】
2016516692.tif 000176
(２Ｓ)−２−(ｔｅｒｔ−ブトキシ)−２−{４,２７−ジメチル−２１−オキサ−１,５,７,８,１２,１３−ヘキサアザへキサシクロ[２５.２.２.１6,9.１10,13.０2,7.０15,20]トリトリアコンタ−２,４,６(３３),８,１０(３２),１１,１５(２０),１６,１８−ノナエン−３−イル}酢酸：メチル(２Ｓ)−２−(ｔｅｒｔ−ブトキシ)−２−[(２３Ｅ)−４,２７−ジメチル−２１−オキサ−１,５,７,８,１２,１３−ヘキサアザへキサシクロ[２５.２.２.１6,9.１10,13.０2,7.０15,20]トリトリアコンタ−２,４,６(３３),８,１０(３２),１１,１５(２０),１６,１８,２３−デカエン−３−イル]アセテート(３４mg、０.０５５mmol、１当量)および１０％Ｐｄ／Ｃ(１２mg、０.０１１mmol、０.２当量)のＭｅＯＨ(１.１mL)溶液を水素バルーンに１時間暴露した。６時間後、反応物を最少量のＭｅＯＨで溶出するセライトプラグで濾過した。この濾液に、水酸化リチウム一水和物(７０mg、１.６mmol、３０当量)。反応物を６０℃で１８時間加熱した。反応物を熱源から離し、濾過した。濾液を、次の条件(カラム：Waters XBridge C18、１９×２００mm、５μm粒子；移動相Ａ：水と２０mM  酢酸アンモニウム；移動相Ｂ：９５：５  アセトニトリル：水と２０mM  酢酸アンモニウム；勾配：４０〜８０％Ｂを２０分かけて、次いで１００％Ｂに５分維持；流速：２０mL／分)の分取ＬＣ／ＭＳで精製して、所望の生成物を得た(５.９mg、１６％)。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.12 (s, 1H), 7.92 (s, 1H), 7.46 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 7.35 - 7.29 (m, 1H), 7.05 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 6.94 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 6.71 (s, 1H), 5.87 (s, 1H), 5.31 (d, J = 9.5 Hz, 2H), 4.48 (br. s., 1H), 4.16 - 4.00 (m, 2H), 3.75 (br. s., 1H), 3.10 (d, J = 9.8 Hz, 1H), 2.61 (d, J = 11.6 Hz, 1H), 2.54 -2.49 (m, 3H), 1.96 (br. s., 2H), 1.75 - 1.37 (m, 10H), 1.20 (s, 9H), 0.99 (s, 3H); LCMS (ESI, M+1): 601.5
【０２４６】
実施例４１
【化１７４】
2016516692.tif 000177
(２Ｓ)−２−(ｔｅｒｔ−ブトキシ)−２−[(２３Ｅ)−４,２７−ジメチル−２１−オキサ−１,５,７,８,１２,１３−ヘキサアザへキサシクロ[２５.２.２.１6,9.１10,13.０2,7.０15,20]トリトリアコンタ−２,４,６(３３),８,１０(３２),１１,１５(２０),１６,１８,２３−デカエン−３−イル]酢酸：中間体１３８の直接鹸化により、８２％収率で製造し、実施例４０の製造を参照のこと。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.02 (s, 1H), 7.94 (s, 1H), 7.48 (d, J = 6.1 Hz, 1H), 7.34 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 7.11 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 6.97 (t, J = 7.3 Hz, 1H), 6.71 (s, 1H), 6.11 (s, 1H), 5.96 - 5.85 (m, 2H), 5.39 (d, J = 14.0 Hz, 1H), 5.24 (d, J = 14.0 Hz, 1H), 4.71 - 4.65 (m, J = 6.1 Hz, 1H), 4.62 - 4.56 (m, J = 5.8 Hz, 1H), 4.52 (br. s., 1H), 3.75 (br. s., 1H), 3.07 (d, J = 9.5 Hz, 1H), 2.58 (d, J = 11.3 Hz, 1H), 2.52 (s, 3H), 2.09 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 1.90 - 1.46 (m, 6H), 1.20 (s, 9H), 1.00 (s, 3H). LCMS (ESI, M+1): 599.33
【０２４７】
当業者には、本願発明が前述の説明的実施例に限定されず、その本質的特性から逸脱することなく他の特定の形に具現化できることは明らかである。それゆえに、実施例は、あらゆる点で制限的ではなく説明的と見なすことが望まれ、先の実施例ではなく添付する特許請求の範囲を参照すべきであり、請求の範囲と等価の意味および範囲に入る全ての変化は包含されると意図される。
【国際調査報告】
2016516692.tif 000180
2016516692.tif 000181
2016516692.tif 000182