(57)【要約】腸管線維症の治療に用いる経口ステロイド製剤であって、製剤は、複数ミニビーズ製剤であり、ミニビーズは、ステロイドが分布している水溶性ポリマーマトリックスを含む。ステロイドは、ブデソニドであってもよい。【特許請求の範囲】
【請求項１】
腸管線維症の治療に用いる経口ステロイド製剤であって、
前記製剤は、複数ミニビーズ製剤であり、
前記ミニビーズは、前記ステロイドが分布している水溶性ポリマーマトリックスを含む、製剤。
【請求項２】
前記ステロイドは、以下の形態のいずれかで、ポリマーマトリックスに分布している：
ａ）ポリマーマトリックスにおける溶液；
ｂ）ポリマーマトリックスにおける固体分散体；
ｃ）分散相に溶解している；
ｄ）分散相に分散した粒子；
ｅ）ポリマーマトリックスに分散した油中水型またはワックス中水型エマルションの水相に溶解している、
請求項１に記載の製剤。
【請求項３】
前記ステロイドは、アクロメタゾン、ジプロピオン酸アクロメタゾン、アルドステロン、アムシノニド、ベクロメタゾン、ジプロピオン酸ベクロメタゾン、ベタメタゾン、ジプロピオン酸ベタメタゾン、リン酸ベタメタゾンナトリウム、吉草酸ベタメタゾン、ブデソニド、クロベタゾン、酪酸クロベタゾン、プロピオン酸クロベタゾール、クロプレドノール、コルチゾン、酢酸コルチゾン、コルチバゾール、デオキシコルトン、デソニド、デスオキシメタゾン、デキサメタゾン、リン酸デキサメタゾンナトリウム、イソニコチン酸デキサメタゾン、ジフルオロコルトロン、フルクロロロン、フルメタゾン、フルニソリド、フルオシノロン、フルオシノロンアセトニド、フルオシノニド、フルオコルチンブチル、フルオロコルチゾン、フルオコルトロン、カプロン酸フルオコルトロン、ピバリン酸フルオコルトロン、フルオロメトロン、フルプレドニデン、酢酸フルプレドニデン、フルランドレノロン、フルチカゾン、プロピオン酸フルチカゾン、ハルシノニド、ヒドロコルチゾン、酢酸ヒドロコルチゾン、酪酸ヒドロコルチゾン、アセポン酸ヒドロコルチゾン、ヒドロコルチゾンブテプレート、吉草酸ヒドロコルチゾン、イコメタゾン、イコメタゾンエンブテート、メプレドニゾン、メチルプレドニゾロン、モメタゾンパラメタゾン、フランカルボン酸モメタゾン一水和物、プレドニカルベート、プレドニゾロン、プレドニゾン、チキソコルトール、チキソコルトールビバレート、トリアムシノロン、トリアムシノロンアセトニド、トリアムシノロンアルコール、これらのそれぞれ薬学的に許容される誘導体、およびこれらの組み合わせから選択される、請求項１に記載の製剤。
【請求項４】
前記ステロイドは、初回通過代謝に影響されやすい、先行請求項のいずれかに記載の製剤。
【請求項５】
前記ステロイドは、ブデソニド、フルニソリド、プロピオン酸フルチカゾン、リメキソロン、ブチキソコート、チキソコルトール、ベクロメタゾン、およびこれらの塩、エステル、抱合体、およびプロドラッグから選択される、請求項４に記載の製剤。
【請求項６】
前記ステロイドは、ブデソニド、またはそのプロドラッグ、エステル、もしくは抱合体である、請求項１または２に記載の製剤。
【請求項７】
前記ステロイドは、液体または３７℃以下の融解温度を持つワックスに溶解している、先行請求項のいずれかに記載の製剤。
【請求項８】
前記液体またはワックスは、マクロゴールエステルを含む、請求項７に記載の製剤。
【請求項９】
前記マクロゴールエステルは、マクロゴール−１５−ヒドロキシステアレートである、請求項８に記載の製剤。
【請求項１０】
前記液体は、中鎖トリグリセリドを含む、請求項７に記載の製剤。
【請求項１１】
少なくとも結腸に前記ステロイドを放出するように適合されている、先行請求項のいずれかに記載の製剤。
【請求項１２】
少なくとも回腸に前記ステロイドを放出するように適合されている、先行請求項のいずれかに記載の製剤。
【請求項１３】
少なくとも十二指腸に前記ステロイドを放出するように適合されている、先行請求項のいずれかに記載の製剤。
【請求項１４】
即時放出製剤である、請求項１〜６のいずれかに記載の製剤。
【請求項１５】
制御放出製剤であり、前記ステロイドは、製剤において溶液中である、先行請求項のいずれかに記載の製剤。
【請求項１６】
前記ミニビーズは、水溶性ポリマーマトリックスを含むシームレスミニビーズであり、前記マトリックスに分散され、分散相は、疎水性材料、両親媒性材料、およびこれらの組み合わせから選択される材料を含み、前記ステロイドは、前記分散相に含まれる、先行請求項のいずれかに記載の製剤。
【請求項１７】
前記ステロイドは、以下を含むプロセスによって得られる製剤に含まれる：
（ｉ）水溶性ポリマーを水中で溶解して、水溶液を形成する；
（ｉｉ）前記ステロイドを、水と混合してコロイドを形成する液体中で溶解または分散して、ステロイド溶液または分散液を形成する；
（ｉｉｉ）前記水溶液と前記ステロイド溶液または分散液とを混合して、コロイドを形成する；
（ｉｖ）前記コロイドをノズルを通して射出して、滴を形成する；および
（ｖ）前記水溶性ポリマーをゲル化または固化させる、請求項１〜１５のいずれかに記載の製剤。
【請求項１８】
前記ステロイドは、以下を含むプロセスによって得られる製剤に含まれる：
（ａ）水溶性ポリマーを水中で溶解し、ステロイドを水中で溶解または分散して、溶液または分散液を形成する；
（ｂ）前記溶液または分散液をノズルを通して射出して、滴を形成する；および
（ｃ）前記水溶性ポリマーをゲル化または固化させる、
前記プロセスは、任意に、ステップ（ａ）と（ｂ）との間に、さらにステップ（ｂ１）を含む：
（ｂ１）前記溶液または分散液を、水と混合してコロイドを形成する液体と混合して、コロイドを形成する、請求項１〜１５のいずれかに記載の製剤。
【請求項１９】
前記ステロイドは、以下の活性剤（ａ）、（ｂ）、および（ｃ）のうちの１つ、２つ、または３つとの併用療法に用いられる：
（ａ）免疫抑制剤；
（ｂ）ＨＩＦの活動や発現のプロモーター、例えば、ヒドロキシラーゼ阻害剤；
（ｃ）他の抗線維化剤、
先行請求項のいずれかに記載の製剤。
【請求項２０】
前記ステロイドは、以下の活性剤との併用療法に用いられる：
（ｉ）シクロスポリンＡ、または
（ｉｉ）ＤＭＯＧ、または
（ｉｉｉ）ヒドララジン、または
（ｉｖ）シクロスポリンＡおよびＤＭＯＧ、または
（ｖ）シクロスポリンＡおよびヒドララジン、
請求項１〜１９のいずれかに記載の製剤。
【請求項２１】
前記ステロイドおよび前記ステロイドとの併用療法に供される活性剤は、全て固定組み合わせに含まれる、請求項１９または２０に記載の製剤。
【請求項２２】
炎症性腸疾患および腸症から選択される少なくとも１つの疾患を持つ患者の治療に用いられる、先行請求項のいずれかに記載の製剤。
【請求項２３】
前記治療は、腸管線維症の進行および／または開始を阻害、遅延、および／または軽減する、先行請求項のいずれかに記載の製剤。
【請求項２４】
前記ポリマーは、ゼラチン、または他のサーモトロピックヒドロゲル形成ポリマー、またはこれらの組み合わせを含むか、または前記成分からなる、先行請求項のいずれかに記載の製剤。
【請求項２５】
対象者における腸管線維症を治療する方法であって、
複数ミニビーズ製剤であるステロイド製剤を、対象者に経口投与することを含み、
前記ミニビーズは、前記ステロイドが分布している水溶性ポリマーマトリックスを含む、方法。
【請求項２６】
前記製剤は、さらに、請求項２〜１８のいずれかに記載の特徴またはそれらの許容される組合せ中に記載の特徴を含む、請求項２５に記載の方法。
【請求項２７】
さらに、対象者に、以下のさらなる活性剤（ａ）、（ｂ）、および（ｃ）のうちの１つ、２つ、または３つを投与することを含む：
（ａ）免疫抑制剤；
（ｂ）ＨＩＦの活動や発現のプロモーター、例えば、ヒドロキシラーゼ阻害剤；
（ｃ）他の抗線維化剤、
請求項２５または２６に記載の方法。
【請求項２８】
さらに、対象者に、以下のさらなる活性剤を投与することを含む：
（ｉ）シクロスポリンＡ、または
（ｉｉ）ＤＭＯＧ、または
（ｉｉｉ）ヒドララジン、または
（ｉｖ）シクロスポリンＡおよびＤＭＯＧ、または
（ｖ）シクロスポリンＡおよびヒドララジン、
請求項２５または２６に記載の方法。
【請求項２９】
前記ステロイドおよびさらなる活性剤は、全て固定組み合わせに含まれる、請求項２７または２８に記載の方法。
【請求項３０】
前記ステロイドおよびさらなる活性剤は、同時に、個別に、または逐次的に投与される、請求項２７または２８に記載の方法。
【請求項３１】
前記対象者は、炎症性腸疾患、腸症、およびこれらの組み合わせから選択される少なくとも１つの疾患を持つ、請求項２５〜３０のいずれかに記載の方法。
【請求項３２】
前記治療は、腸管線維症の進行および／または開始を阻害、遅延、および／または軽減する、請求項２５〜３１のいずれかに記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、胃腸管線維症に関連した医療目的に有用な医薬組成物に関する。また、本発明は、組成物製造方法、組成物使用方法、およびその他の主題に関する。
【背景技術】
【０００２】
生物の組織は、絶えず修復および再生している。通常、この修復および再生は、悪影響なしに自然に起こる。しかし、重度の組織損傷または炎症後等、ある特定の状況では、組織の修復および再生が過度になり、線維症に至り得る。線維症は、過剰な結合組織の存在を指し、一般的に瘢痕化と称される。
【０００３】
胃腸管（ＧＩＴ）内で、線維症は、種々の疾患、特に、嚢胞性線維症、炎症性腸疾患、クローン病、潰瘍性大腸炎、小児脂肪便症、直腸炎、胃腸移植片対宿主病（ＧＩＧＶＨＤ）、虚血性腸疾患、壊死性腸炎、および過敏性腸症候群等の、炎症性または虚血性疾患によって起こり得る。    
【０００４】
これらの慢性疾患を患っている患者は、腸管線維症を付加的な合併症として伴うことが多い。線維症は、腸狭窄や腸閉塞を引き起こし、これは腸部分と共に除去手術を要する。腸壁線維症に起因する治療的問題は、一般的である。例えば、クローン病の全患者の約７５％が、疾患の経過中に少なくとも一回手術を受けなければならない。このような線維症は、概して炎症性腸疾患における長期合併症であり、治療により症状を制御しても、基礎疾患が進行し続けて、線維症の形で線維損傷を引き起こすことがある。
【０００５】
抗炎症治療と対照的に、腸管線維症に関してはほとんど治療の進歩が見られない。したがって、現在の予防的試みは、主に、長期抗炎症治療にかかっている。しかし、この抗炎症性を主とするアプローチは、効果のないことが多く、手術や狭窄形成術へと至り、これらが腸管線維症の主要な治療方法のままである。クローン病治療の治療法の大きな進歩にもかかわらず、クローン病における狭窄形成の発生率は顕著に変化していない。このような観測は、臨床レベルでの炎症の制御が、線維成長の制御と一致するものではないことを意味する。残念なことに、狭窄は再発する傾向があることから、外科的アプローチでさえも、短期に症状を解消するだけであることが多い。腸管線維症の詳細については、“Ｗｏｕｎｄ  Ｈｅａｌｉｎｇ  ａｎｄ  Ｆｉｂｒｏｓｉｓ  ｉｎ  Ｉｎｔｅｓｔｉｎａｌ  Ｄｉｓｅａｓｅ”，  Ｆ  Ｒｉｅｄｅｒ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｇｕｔ  ２００７；  ５６：  １３０-１３９、および、“Ｉｎｔｅｓｔｉｎａｌ  ｆｉｂｒｏｓｉｓ  ｉｎ  ＩＢＤ  -  ａ  ｄｙｎａｍｉｃ，  ｍｕｌｔｉｆａｃｔｏｒｉａｌ  ｐｒｏｃｅｓｓ”，  Ｆ  Ｒｉｅｄｅｒ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｎａｔ．  Ｒｅｖ．  Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌ．  Ｈｅｐａｔｏｌ．  ６，  ２２８-２３５  （２００９）を参照のこと。
【０００６】
よって、現在、腸管線維症の満足のいく治療法はない。目下のところ、線維症に起因する閉塞や狭窄を治療する手術以外の唯一の選択肢は、内視鏡的バルーン拡張術である。
【０００７】
ＷＯ２０１２／０６９６５８は、温血動物に、線維性腸疾患の治療または進行の遅延のための製剤の投与、または、線維性腸疾患を患ったまたは患っている動物の維持療法の方法を開示している。当該方法は、動物に、免疫抑制剤およびヒドロキシラーゼ阻害剤を、同時に、または逐次的に、または個別に、経口投与する。活性物質は、免疫抑制剤が溶解される疎水性相を含む医薬組成物におけるものであってもよい。例えば、組成物は、複数のミニビーズの組成物であって、ミニビーズ内には免疫抑制剤およびヒドロキシラーゼ阻害剤が含有され、各ミニビーズは水溶性ポリマーマトリックス材料を含み、マトリックス材料内には疎水性相が分散していてもよい。ある実施形態において、免疫抑制剤はシクロスポリンＡであり、ヒドロキシラーゼ阻害剤はヒドララジンであり、この場合、ヒドララジンは、ミニビーズのマトリックス材料に含まれてもよい。
【０００８】
ブデソニド（１６，１７−ブチリデンジオキシ−１１β，  ２１−ジヒドロキシ−１，４−プレグナジエン−３，２０−ジオン）は、強力な局所的抗炎症活性を特徴とする局所コルチコステロイドであって、当初は喘息および鼻炎の治療用に導入された。広範囲の初回通過消失のため、その全身バイオアベイラビリティは、他のコルチコステロイド製剤と比べて、わずか１０〜１５％であり、よって、安全性および忍容性の向上が予測され得る（Ｎａｖａｒｒｏ  Ｆ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｔｒｅａｔｍｅｎｔ  ｏｆ  ｉｎｆｌａｍｍａｔｏｒｙ  ｂｏｗｅｌ  ｄｉｓｅａｓｅ：  ｓａｆｅｔｙ  ａｎｄ  ｔｏｌｅｒａｂｉｌｉｔｙ  ｉｓｓｕｅｓ．  Ａｍ  Ｊ  Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌ  ２００３；  ９８  （１２（Ｓｕｐｐｌ）：  Ｓ１８-２３）。
【０００９】
経口投与ブデソニド（Ｅｎｔｏｃｏｒｔ(R)として販売）は、回腸および／または上行結腸に関わるクローン病の治療および維持療法用に示されている。また、潰瘍性大腸炎の治療用にブデソニド製剤を使用することも提案されている（Ｇ  Ｒ  Ｄ’Ｈａｅｎｓ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｊ  Ｃｒｏｈｎ’ｓ  Ｃｏｌｉｔｉｓ  （２０１０）  ４，  １５３-１６０）。ブデソニドのこのような使用は、化合物の抗炎症活性に基づくものであり、化合物は、腸管線維症の治療用には示されていない。
【００１０】
新たな徐放性ブデソニド製剤であるＭＭＸ(R)−ブデソニド錠剤が、製造されている。これは、炎症性腸疾患（ＩＢＤ）の経口治療のため、全結腸にわたって、制御された速度でブデソニドを放出するものである。Ｂｒｕｎｎｅｒ  Ｍ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｂｒ  Ｊ  Ｃｌｉｎ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ  ６１：１，  ３１−３８を参照のこと。
【００１１】
上記の出版物および本明細書において言及される他の全ての出版物を、ここに参照のために取り込む。
【発明の概要】
【００１２】
本明細書は、ステロイド製剤が腸管線維症の治療に有効であることを示すデータを含む。実施例１２および１７を参照のこと。本発明は、腸管線維症の治療に用いるステロイドを提供する。ステロイドは、経口投与等、経腸投与用であってもよい。また、本発明は、腸管線維症を治療する方法であって、ステロイドを対象者に投与する方法を提供し、投与経路は、経口等、経腸であってもよい。
【００１３】
本発明は、その範囲内において、腸管線維症の治療に用いる経口ステロイド製剤であって、前記製剤は、複数ミニビーズ製剤であり、前記ミニビーズは、前記ステロイドが分布している水溶性ポリマーマトリックスを含む、製剤を提供する。
【００１４】
本発明の全ての態様および実施について、治療は、胃腸管全体または一部に影響するものであってもよい。特に、治療は、腸の１以上の領域に影響するものであってもよい。  よって、胃腸管全体が、ステロイドに晒されてもよい。あるいは、小腸および／または大腸等、胃腸管の１以上の箇所が、ステロイドに晒されてもよい。特に、小腸下の胃腸管が、ステロイドに晒されてもよく、この場合、小腸の全てまたは一部はステロイドに晒されるかもしれないし晒されないかもしれない。小腸がステロイドに晒される場合、任意に小腸の１以上の他の領域と共に、回腸が、ステロイドに晒されてもよい。任意に胃腸管の１以上の他の領域と共に、次の胃腸管領域が、ステロイドに晒されてもよい：回腸、または結腸、または回腸および結腸等。したがって、ステロイドは、現段落や本明細書の他の箇所で記載されるように胃腸管の全てまたは１以上の部分にステロイドを放出するように適合された制御放出製剤に含まれてもよい。小腸下の胃腸管は、大腸を含み、大腸は、人体解剖学用語の国際規格であるＴｅｒｍｉｎｏｌｏｇｉａ  Ａｎａｔｏｍｉｃａ（ＴＡ）によると、盲腸、結腸、直腸、および肛門管を含むことが、一般に理解されている。
【００１５】
小腸下の胃腸管へステロイドを送達することは、ステロイドを、小腸下の胃腸管腔内、好ましくは結腸内に放出することを意味する。
【００１６】
既述の通り、ステロイドは、経腸投与されてもよい。ステロイドは、経口投与されてもよい。ステロイドは、経直腸投与されてもよい。したがって、腸管線維症の治療に用いる、経口や経直腸等の、経腸ステロイド製剤を提供する。ひとつの実施例において、経腸ステロイド製剤は、ミニビーズ（ミニカプセルやミニスフィアとも呼ばれる）を含み、ミニカプセルは、ステロイドを含む。概して、製剤は、特に経口製剤の場合、ペレット、ミニビーズ、ミニ錠剤、ミニカプセル等、多数のミニフォーマットユニットを含む複数ミニフォーマット製剤であってもよい。ミニフォーマットユニットの最大断面寸法は、０．５ｍｍ〜５ｍｍであってもよく、例えば、１ｍｍ〜３ｍｍ、１ｍｍ〜２ｍｍである。
【００１７】
製剤は、即時放出製剤であってもよい。製剤は、制御放出製剤であってもよい。製剤は、液体、半液体、または固体に溶解または分散したステロイドを含んでもよい。特に、製剤は、液体、半液体、または固体に溶解したステロイドを含んでもよい。したがって、製剤は、ステロイド含有溶体である液体、半液体、または固体を含んでもよい。ステロイドは、液体または３７℃以下の融解温度を持つワックスに溶解または分散していてもよい。特に、ステロイドは、ステロイド含有溶体の形をとり得る物質に溶解していてもよい。
【００１８】
ステロイドは、マクロゴールエステルを含むかまたはマクロゴールエステルである媒質に溶解または分散していてもよい。ステロイドは、そのような媒質に溶解していてもよい。媒質は、液体またはワックスであってもよく、特に、３７℃以下の融点を持つワックスであってもよい。マクロゴールエステルを含むかまたはマクロゴールエステルである任意の媒質において、マクロゴールエステルは、マクロゴール−１５−ヒドロキシステアレートであってもよくマクロゴール−１５−ヒドロキシステアレートを含んでもよい。
【００１９】
ステロイドは、中鎖トリグリセリドを含むかまたは中鎖トリグリセリドである媒質に溶解または分散していてもよい。ステロイドは、そのような媒質に溶解していてもよい。媒質は、中鎖トリグリセリドと、陰イオン界面活性剤および／または非イオン界面活性剤等の、界面活性剤とを含んでもよい。
【００２０】
よって、ステロイドは、即時放出製剤または制御放出製剤に含まれてもよい。ステロイドは、制御放出製剤等の製剤において溶解していてもよい。他の例において、ステロイドは、即時放出製剤において溶解している。
【００２１】
ステロイドは、少なくとも十二指腸にステロイドを放出するように適合された経口製剤に含まれてもよい。ステロイドは、少なくとも空腸にステロイドを放出するように適合された経口製剤に含まれてもよい。ステロイドは、少なくとも回腸にステロイドを放出するように適合された経口製剤に含まれてもよい。ステロイドは、少なくとも盲腸にステロイドを放出するように適合された経口製剤に含まれてもよい。ステロイドは、少なくとも結腸にステロイドを放出するように適合された経口製剤に含まれてもよい。ステロイドは、少なくとも小腸にステロイドを放出するように適合された経口製剤に含まれてもよい。ステロイドは、少なくとも大腸にステロイドを放出するように適合された経口製剤に含まれてもよい。ステロイドは、小腸および結腸にステロイドを放出するように適合された経口製剤に含まれてもよい。ステロイドは、少なくとも回腸および結腸にステロイドを放出するように適合された経口製剤に含まれてもよい。ステロイドは、少なくとも十二指腸および結腸にステロイドを放出するように適合された経口製剤に含まれてもよい。ステロイドは、少なくとも十二指腸、回腸、および結腸にステロイドを放出するように適合された経口製剤に含まれてもよい。製剤が「少なくとも」特定の胃腸領域にステロイドを放出するように適合される場合、製剤は、特定領域にステロイドの少なくとも５０％を放出するように適合されてもよい。
【００２２】
製剤は、胃におけるステロイドの放出を防止し、任意に十二指腸および空腸における放出を防止するように適合されてもよい。さらに、回腸におけるステロイドの放出を防止するように適合されてもよい。製剤は、排他的に、結腸に、または、結腸および腸の少なくとも１つの他の領域に、ステロイドを放出するように適合されてもよい。結腸および腸の少なくとも１つの他の領域は、例えば、回腸および結腸や、回腸、結腸、および少なくとも１つの他の腸領域である。適合は、コーティング等、バリアを含んでもよい。コーティングは、単一の層または複数の層からなってもよい。
【００２３】
製剤は、複数ミニビーズ製剤であってもよい。ミニビーズは、ステロイドが分布した水溶性ポリマーマトリックスを含んでもよい。ステロイドは、次の形態のいずれかで、ポリマーマトリックスに分布していてもよい：
１）  ポリマーマトリックスにおける溶液（すなわち、ステロイドがポリマーマトリックス内に分散している）；
２）  例えばナノ粒子やミクロ粒子としての、ポリマーマトリックスにおける固体分散体；
３）  疎水性相や界面活性剤相等、分散相に溶解している（すなわち、分散相は、溶液であってもよい）；
４）  疎水性相や界面活性剤相等、分散相に分散した粒子；
５）  ポリマーマトリックスに分散した油中水型またはワックス中水型エマルションの水相に溶解している。
【００２４】
分散相は、固体、半固体、または液体であってもよい。疎水性相は、油またはワックスであってもよく、任意に少なくとも１つの界面活性剤と組み合わせて、中鎖トリグリセリドを含んでもよい。当該界面活性剤は、例えば、陰イオンおよび非イオン界面活性剤から選択される。界面活性剤相は、マクロゴールエステルを含むかまたはマクロゴールエステルであってもよい。マクロゴールエステルは、マクロゴール−１５−ヒドロキシステアレートであってもよい。
【００２５】
ステロイドは、以下を含むプロセスにより得られる、制御放出製剤等の製剤に、含まれてもよい：
（ｉ）水溶性ポリマーを水中で溶解して、水溶液を形成する；
（ｉｉ）前記ステロイドを、水と混合してコロイドを形成する液体中で溶解または分散して、ステロイド溶液または分散液（特に、溶液）を形成する；
（ｉｉｉ）前記水溶液と前記ステロイド溶液または分散液とを混合して、コロイドを形成する；
（ｉｖ）前記コロイドをノズルを通して射出して、滴を形成する；および
（ｖ）前記水溶性ポリマーをゲル化または固化させる。
【００２６】
方法は、さらに、固体を乾燥することを含んでもよい。水は、水以外の成分を含有する、溶液等の水性液体に、含まれてもよい。よって、水自体または他の水性液体を用いてもよい。
【００２７】
ステロイドは、以下を含むプロセスにより得られる、制御放出製剤等の製剤に、含まれてもよい：
（ａ）水溶性ポリマーを水中で溶解し、ステロイドを水中で溶解または分散して、溶液または分散液、特に溶液を形成する（ポリマーを、ステロイドの前に水と混合してもよく、逆でもよい、または、両方を同時に水と混合してもよい）；
（ｂ）前記溶液または分散液をノズルを通して射出して、滴を形成する；および
（ｃ）前記水溶性ポリマーをゲル化または固化させる、
前記プロセスは、任意に、ステップ（ａ）と（ｂ）との間に、さらにステップ（ａ１）を含む：
（ａ１）前記溶液または分散液を、水と混合してコロイドを形成する液体と混合して、コロイドを形成する。
【００２８】
方法は、さらに、固体を乾燥することを含んでもよい。水は、水以外の成分を含有する、溶液等の水性液体に、含まれてもよい。よって、水自体または他の水性液体を用いてもよい。
【００２９】
前２段落で記載された取得可能な製剤は、制御放出製剤の代わりに、即時放出製剤であってもよい。
【００３０】
製剤は、複数のミニビーズを含む投与可能ユニットを含んでもよい。投与可能ユニットは、経口投与の場合、カプセルであってもよく、直腸投与の場合、坐薬であってもよい。制御放出複数ミニビーズ製剤の場合、ミニビーズ、および／または、複数のミニビーズ（例えば、カプセル）を含むユニットは、活性物質の放出を制御するように適合されてもよい。したがって、製剤は、ミニビーズの要素として、および／または、カプセルや他の複数のミニビーズを含むユニットの要素として、コーティング等の、バリアを含んでもよい。複数ミニビーズ製剤の場合、任意にミニビーズを含むユニットを除いて、ミニビーズ自体が制御放出のために適合されると有利であろう。
【００３１】
複数ミニビーズ製剤の場合、全てのミニビーズ等、少なくとも幾つかのミニビーズは、少なくとも胃におけるステロイドの放出を防止するように適合されてもよい。例えば、ミニビーズは、胃および少なくとも上部小腸（例えば、十二指腸および空腸）におけるステロイドの放出を防止するように適合されてもよく、全てのミニビーズ等、少なくとも幾つかのミニビーズは、胃および小腸におけるステロイドの放出を防止するように適合されてもよい。ステロイドの放出を防止するために、ミニビーズは、単一層コーティングや複数層コーティング等、バリアを含んでもよい。バリアは、腸溶性コーティング等の腸溶性ポリマー生成物を含んでもよく、受食性コーティングを含んでもよい。バリアは、結腸における細菌性酵素によって特に分解されやすい、すなわち、結腸における細菌性酵素によって分解されやすいが胃腸管の上方の酵素によっては分解されない、多糖等のポリマーを含むコーティングを含んでもよい。このようなコーティングは、受食生でもそうでなくてもよい。
【００３２】
本発明の製剤において、ステロイドの少なくとも一部分を、胃における放出から保護してもよく、任意に胃および小腸における放出から保護してもよい。製剤は、ステロイドの第１部分を小腸等の上部胃腸管に放出し、ステロイドの第２部分を結腸に放出するように適合されてもよい。第２部分は、少なくとも６０％、少なくとも７０％、または少なくとも８０％等、製剤中のステロイドの半分超を含んでもよい。したがって、既述の通り、製剤は、ミニビーズを含み、半分超のミニビーズ、例えば、少なくとも６０％、少なくとも７０％、少なくとも８０％、または全てのミニビーズは、胃および小腸におけるステロイドの放出を防止するためにバリアを含んでもよい。放出からの保護やバリアは、次から選択されるコーティングによって設けられてもよい：腸溶性コーティング；結腸にステロイドを放出するように適合されたコーティング（例えば、そのようなコーティングは、受食生であってもよく、および／または、結腸における細菌性酵素によって特に分解されやすいポリマーを含んでもよい）；腸溶性コーティングと、結腸における細菌性酵素によって特に分解されやすいポリマーを含むコーティングとの組み合わせを含むコーティング。
【００３３】
したがって、本発明の製剤において、ステロイドは、全てミニビーズに含まれてもよい。多数のミニビーズは、ゼラチンその他のカプセル、サシェット、圧縮錠剤、または坐薬等、ユニット剤形に含まれてもよい。したがって、本発明の経口ステロイド製剤は、多数のミニビーズと、任意にミニビーズ用カプセルやその他の容器とを含むかまたは前記成分からなってもよい。本発明の全ての態様および実施について、経口製剤は、ステロイドを小腸等の上部胃腸管に放出するように適合された第１ミニビーズ集団と、ステロイドを結腸に放出するように適合された第２ミニビーズ集団とを含んでもよい。第１ミニビーズ集団は、小腸内で溶解する腸溶性コーティングで被覆されてもよく、製剤の全ミニビーズが、そのようなコーティングまたはその一部を有してもよい。第２ミニビーズ集団は、少なくとも６０％、少なくとも７０％、または少なくとも８０％等、製剤中のステロイドの半分超を含んでもよい。第２ミニビーズ集団は、ステロイドを結腸に放出するように適合されたコーティングを有してもよい。当該コーティングは、受食性コーティングであってもよく、および／または、結腸における細菌性酵素によって特に分解されやすい、すなわち、結腸における細菌性酵素によって分解されやすいが胃腸管の上方の酵素によっては分解されないポリマーを含んでもよい
【００３４】
本発明の製剤は、ステロイドを含む複数のシームレスミニビーズ（シームレスミニカプセルまたはシームレスミニスフィアとも言われる）を含んでもよい。シームレスミニビーズは、ステロイドを封入する水溶性ポリマーを含んでもよい。このようなミニビーズは、ポリマーマトリックスまたはマトリックスとも称される水溶性ポリマーマトリックスを含んでもよく、マトリックスに分散され、分散相は、疎水性材料、両親媒性材料、およびこれらの組み合わせから選択される材料を含む。ミニビーズは、ヒドロゲル形成ポリマーを含む連続水相を有するコロイド系の乾燥状態の特徴を持つ組成物を含んでもよい。コロイド系は、疎水性相、油中水型エマルション、および、例えば主に界面活性剤により形成される、自己集合構造を含む相から選択される分散相を有してもよい。自己集合構造を含む相は、ミセル、プロミセル、およびこれらの組み合わせから選択されるミセル相から選択されてもよい。マトリックスまたは乾燥コロイドのヒドロゲル形成ポリマーは、親水性界面活性剤を含んでもよい。分散相は、疎水性界面活性剤を含んでもよい。本発明の全ての態様および実施について、マトリックス（ヒドロゲル形成ポリマーを含むミニビーズの場合はヒドロゲル形成ポリマー）は、ＨＬＢ値が少なくとも１５である親水性界面活性剤を含んでもよく、分散相は、ＨＬＢ値が少なくとも１０であるが親水性界面活性剤より低い非イオン界面活性剤を含む疎水性相であってもよい。
【００３５】
製剤は、小腸内で溶解する腸溶性コーティングで被覆されるミニビーズを含んでもよく、製剤の全ミニビーズが、そのようなコーティングまたはその一部を有してもよい。
【００３６】
ヒドロゲル形成ポリマーまたは水溶性ポリマーは、ゼラチンや他のサーモトロピックヒドロゲル形成ポリマーまたはこれらの組み合わせを含むかまたは前記成分からなってもよい。
【００３７】
分散相は、中鎖トリグリセリド、１２−ヒドロキシステアリン酸のポリグリコールモノ−およびジ−エステル、およびこれらの組み合わせから選択される賦形剤を含んでもよい。
【００３８】
ステロイドは、疎水性や両親媒性媒質等、溶液、半固溶体、または固溶体の形であってもよい。
【００３９】
本発明は、腸管線維症を治療するために、対象者、好ましくは温血動物、例えば人等の哺乳類を治療する方法であって、ステロイドを動物に経口等経腸投与することを含む方法を提供する。当該方法の特定の実施形態は、本明細書に記載される製剤の投与を含む。製剤は、治療効果のある量または予防効果のある量で投与されてもよい。製剤は、それを必要とする人患者に投与されてもよい。
【００４０】
本発明はさらに、腸管線維症の開始および／または進行を阻害、阻害、軽減、または遅延するために、温血動物、例えば人等の哺乳類を治療する方法であって、ステロイドを動物に経口等経腸投与することを含む方法を提供する。当該方法の特定の実施形態は、本明細書に記載される製剤の投与を含む。製剤は、それを必要とする人患者に投与されてもよい。
【００４１】
ステロイドで治療される対象者は、例えば炎症性腸疾患、腸症、およびこれらの組み合わせから選択される、本明細書に記載される少なくとも１つの線維症関連疾患、病態、または病状を有してもよい。
【００４２】
ステロイドでの治療は、腸管線維症の進行を阻害、遅延、および／または軽減し、および／または、腸管線維症の開始を阻害、遅延、および／または軽減するものであってもよい。ステロイドでの治療は、腸管線維症の進行を遅延および／または軽減し、および／または、腸管線維症の開始を遅延および／または軽減するものであってもよい。
【００４３】
本発明はまた、併用療法も考慮する。ここで考慮する併用療法は、ここで開示する組み合わせの個々の構成要素の同時、逐次、または個別投与により達成されてもよいことを理解されたい。個々の構成要素は、単一ミニビーズ等の単一組成物において組み合わせられてもよく、異なる活性物質や活性物質の組み合わせを含有するミニビーズ等のミニユニットの２以上の集団を含有するカプセルやサシェット等のユニット剤形において組み合わせられてもよい。
【００４４】
ステロイドを組み込む製剤はさらに、ヒドロキシラーゼ阻害剤を含むかヒドロキシラーゼ阻害剤との併用療法に用いられてもよい。本発明の方法はさらに、ヒドロキシラーゼ阻害剤の同時、逐次、または個別投与を含んでもよく、例えば、ヒドロキシラーゼ阻害剤は、同一製剤の一部として同時に、またはキットの一部として個別に、投与される。
【００４５】
ヒドロキシラーゼ阻害剤は、ＤＭＯＧ、ヒドララジン、ＦＧ−４４９７、ＦＧ４０９５、ＡＧＮ−２９７９、メチロシン、３−ヨードチロシン、アクアヤマイシン、ブルボカプニン、オウデノン、ＴＭ６００８、ＴＭ６０８９、ヒドロキシラーゼ対ｓｉＲＮＡｓ、ヒドロキシラーゼ対アンチセンス治療法、例えばＰＨＤ１対、およびこれらの組み合わせから選択されてもよい。ヒドロキシラーゼ阻害剤は、ＤＭＯＧであってもよい。特に、ヒドロキシラーゼ阻害剤は、ヒドララジンであってもよい。ヒドロキシラーゼ阻害剤も一部である、低酸素誘導因子を誘発する薬剤も挙げられる。
【００４６】
ステロイドを組み込む製剤はさらに、免疫抑制剤を含むか免疫抑制剤との併用療法に用いられてもよい。本発明の方法はさらに、免疫抑制剤の同時、逐次、または個別投与を含んでもよく、例えば、免疫抑制剤は、同一製剤の一部として同時に、またはキットの一部として個別に、投与される。
【００４７】
免疫抑制剤は、シクロスポリン、タクロリムス、シロリムスピメクロリムス、アンジオテンシンＩＩ阻害剤（例えば、バルサルタン、テルミサルタン、ロサルタン、イルべサタン、アジルサルタン、オルメサルタン、カンデサルタン、エプロサルタン）、ＡＣＥ阻害剤、例えばスルフヒドリル含有剤（例えば、カプトプリル、ゾフェノプリル）、ジカルボン酸含有薬剤（例えば、エナラプリル、ラミプリル、キナプリル、ペリンドプリル、リシノプリル、ベナゼプリル、イミダプリル、ゾフェノプリル、トランドラプリル）、リン酸塩含有薬剤（例えば、ホシノプリル）、カソキニン、ラクトキニン、ラクトトリペプチド、およびこれらの組み合わせから選択されてもよい。好ましくは、免疫抑制剤は、シクロスポリン、特に、シクロスポリンＡである。
【００４８】
ヒドロキシラーゼ阻害剤を含むかヒドロキシラーゼ阻害剤との併用療法に用いられる本発明の製剤は、免疫抑制剤を含むか免疫抑制剤との併用療法に用いられてもよい。ヒドロキシラーゼ阻害剤と免疫抑制剤とは、ここで記載される通りであってもよい。免疫抑制剤は、シクロスポリン、特に、シクロスポリンＡであってもよい。ヒドロキシラーゼ阻害剤は、ヒドララジンまたはＤＭＯＧであってもよく、特に、ヒドララジンであってもよい。
【００４９】
免疫抑制剤を含むか免疫抑制剤との併用療法に用いられる本発明の製剤は、ヒドロキシラーゼ阻害剤を含むかヒドロキシラーゼ阻害剤との併用療法に用いられてもよい。ヒドロキシラーゼ阻害剤と免疫抑制剤とは、ここで記載される通りであってもよい。免疫抑制剤は、シクロスポリン、特に、シクロスポリンＡであってもよい。ヒドロキシラーゼ阻害剤は、ヒドララジンまたはＤＭＯＧであってもよく、特に、ヒドララジンであってもよい。
【００５０】
したがって、ステロイドを含む本発明の製剤はさらに、ヒドロキシラーゼ阻害剤と免疫抑制剤とを含んでもよい。ヒドロキシラーゼ阻害剤と免疫抑制剤とは、ここで記載される通りであってもよい。免疫抑制剤は、シクロスポリン、特に、シクロスポリンＡであってもよい。ヒドロキシラーゼ阻害剤は、ヒドララジンまたはＤＭＯＧであってもよく、特に、ヒドララジンであってもよい。
【００５１】
ステロイドは、天然または合成ステロイドから選択される任意のステロイドであってもよい。
【００５２】
特に、ステロイドは、ブデソニドである。
【００５３】
本発明には、ステロイドを含み腸管線維症の治療に用いられる経口製剤等の経腸製剤が含まれる。
【図面の簡単な説明】
【００５４】
本発明の実施形態を、添付図面を参照して以下にさらに説明する。
【００５５】
【図１】本発明のブデソニド製剤の効果（ＤＳＳ回復−Ｂｕｄ）を示す体重変化のグラフである。実施例１２を参照のこと。
【図２】本発明のブデソニド製剤の効果（ＤＳＳリカバリー−Ｂｕｄ）を示す疾患活動性インデックス（ＤＡＩ）のグラフである。実施例１２を参照のこと。
【図３】線維症のＤＳＳモデルにおける４つのマウスグループからの結腸重量（ｍｇ）を示す棒グラフである。実施例１２を参照のこと。
【図４】線維症のＤＳＳモデルにおける４つのマウスグループからの結腸長（ｍｍ）を示す棒グラフである。実施例１２を参照のこと。
【図５】線維症のＤＳＳモデルにおける健常対照検体の結腸組織の組織画像である。実施例１２を参照のこと。
【図６】線維症のＤＳＳモデルにおけるＤＳＳ回復なし検体の結腸組織の組織画像である。実施例１２を参照のこと。
【図７】線維症のＤＳＳモデルにおける回復１４日後のＤＳＳ回復（自然回復）検体の結腸組織の組織画像である。実施例１２を参照のこと。
【図８】線維症のＤＳＳモデルにおける回復１４日後のＤＳＳ回復−Ｂｕｄ（ブデソニドでの治療による回復）検体の結腸組織の組織画像である。実施例１２を参照のこと。
【図９】ＤＳＳ線維症モデルにおける４つのマウスグループそれぞれの結腸組織サンプルから識別される％ＩＩＩ型コラーゲン  を示す棒グラフである。実施例１２を参照のこと。
【図１０】本発明のブデソニド−シクロスポリン複合製剤の効果（ＤＳＳ回復−Ｂｕｄ  ＋  ＣｙＡ（コーティングなし））を示す疾患活動性インデックス（ＤＡＩ）のグラフである。実施例１７を参照のこと。
【図１１】本発明のブデソニド−シクロスポリン複合製剤の効果（ＤＳＳ回復−Ｂｕｄ  ＋  ＣｙＡ（コーティングあり））を示す疾患活動性インデックス（ＤＡＩ）のグラフである。実施例１７を参照のこと。
【図１２】本発明のブデソニド−ヒドララジン複合製剤の効果（ＤＳＳ回復−Ｂｕｄ  ＋  ＨｙＡ（コーティングなし））を示す疾患活動性インデックス（ＤＡＩ）のグラフである。実施例１７を参照のこと。
【図１３】本発明のブデソニド−ヒドララジン複合製剤の効果（ＤＳＳ回復−Ｂｕｄ  ＋  ＨｙＡ（コーティングあり））を示す疾患活動性インデックス（ＤＡＩ）のグラフである。実施例１７を参照のこと。
【図１４】コラーゲンの発生を示すマッソントリクロム染色された結腸組織の組織画像を示す。実施例１７を参照のこと。
【図１５】実施例１７の試験グループの結腸組織サンプルにおける％粘膜下Ｉ  型コラーゲンを示す棒グラフである。
【図１６】実施例１７の試験グループの結腸組織サンプルにおける％粘膜下ＩＩＩ型コラーゲンを示す棒グラフである。
【発明を実施するための形態】
【００５６】
本製品（ステロイド、製剤、組成物）および方法は、既述の通り、腸管線維症の治療に用いられる。よって、これらは、線維性障害の治療用である。治療は、例として、患者の病態を改善する治療と共に、維持療法や予防法を含む。
【００５７】
本発明は、腸管線維症を治療するため、ステロイド、特にコルチコステロイド、抗炎症ステロイド、または初回通過代謝ステロイドの使用を前提とする。本発明は、この点に基づいて理解されるべきである。製剤の選択は本発明にとって重要ではないことから、本発明の実施は、本明細書に記載する製剤の使用に限定されない。
【００５８】
それでもなお、本明細書に記載する全ての製剤は、それらの使用の限定なしに、発明の一部を構成する。したがって、出願人は、事項の請求項の構成において本明細書に記載する全ての製剤を請求する権利を保有する。例えば、本明細書に記載する製剤は、セリアック病または他の炎症や線維症やこれら病理の一部がある病態の治療に有用であってもよい。腸管線維症を治療するために本明細書に記載する製剤を使用することも、当然本発明に含まれる。
【００５９】
本発明について、本発明の組成物を構成する多様な構成要素を参照することによって、より詳細に記載していく。時として、「賦形剤」という語句を、有効成分以外の全てまたはいくつかの構成要素を表すものとして使用するが、ここで、ある種の賦形剤は活性を有する場合があり、また、ある種の有効成分は賦形剤としての性質を有する場合があることを留意すべきである。
【００６０】
特に明記しない限り、本発明の組成物中の成分、構成要素、賦形剤等は、本明細書に記載する１以上の目的に適したものである。
【００６１】
疑義を避けるため、本明細書において先に「背景技術」の節に開示された情報は、本発明に関連し、本発明の開示の一部として読み取られることを明記しておく。
【００６２】
「活性物質」、「活性成分」、「活性化合物」等の語句は、本明細書を通して、投与された際に人または動物の身体に有益な効果を持つ化合物を指すために用いられる。これらの語句はまた、本発明のステロイド、および、ステロイドと組み合わせて使用され得る他の任意の活性成分を表すために用いられる。したがって、記載の特徴が「活性物質」等に関連すると言及される場合、この特徴は、ステロイドおよびステロイドと組み合わせられる活性成分に適用可能である。
【００６３】
本開示の組成物に適用される「乾燥」や「乾燥した」という語句はそれぞれ、５重量％未満の自由水、例えば１重量％未満の自由水を含有する組成物への言及を含む。しかし、主として、本開示の組成物に適用される「乾燥」や「乾燥した」は、初期固化組成物に存在するヒドロゲルが十分に乾燥して固い組成物を形成していることを意味する。
【００６４】
「中鎖トリグリセリド」は、グリセロールのＣ６〜Ｃ１２脂肪酸トリエステルを意味する。中鎖トリグリセリド（ＭＣＴ）の商用製剤は、典型的に天然物由来であり、少量の他の構成要素、例えば、異なる鎖長のグリセリド、モノグリセリドやジグリセリド、および遊離脂肪酸、を含有する。このような商用製剤は、本明細書の意味の範囲内の中鎖トリグリセリドである。
【００６５】
「対象者」という語句は、人、家畜等その他の哺乳類（例えば、犬、猫）、および魚を含む。特定の実施において、「対象者」は、人を意味する。
【００６６】
「自己集合構造」という語句は、水性環境の存在下で自然に生じる、ミセル、リポソーム、小胞、マイクロエマルション、リオトロピック相、層構造やその他の自己組織化構造、またはこれらの組み合わせの任意のタイプを指す。周知のように、例えば界面活性剤を含むか界面活性剤からなる自己集合構造形成物質がある臨界濃度を超えて存在する時、このような自己集合構造が形成する。例えば、当該語句は、ミセル、逆性ミセル、リポソーム、およびこれらの組み合わせを含む。本明細書において言及される自己集合構造は、ミセルを含むか、ミセルであってもよい。自己集合構造についてのさらなる情報は、Ｒａｏｕｌ  Ｚａｎａによる“Ｄｙｎａｍｉｃｓ  ｏｆ  Ｓｕｒｆａｃｔａｎｔ  Ｓｅｌｆ−ａｓｓｅｍｂｌｉｅｓ  Ｍｉｃｅｌｌｅｓ，  Ｍｉｃｒｏｅｍｕｌｓｉｏｎｓ，  Ｖｅｓｉｃｌｅｓ  ａｎｄ  Ｌｙｏｔｒｏｐｉｃ  Ｐｈａｓｅｓ”の特に第１章にあり、全てここに参照のために取り込む。ビーズまたは他の組成物からの自己集合構造の放出は、組成物を水と接触させて構造を動的光散乱で観察することによって、判断してもよい。
【００６７】
「有効量」は、所望の治療または予防反応をもたらすのに十分な量を意味する。治療または予防反応は、ユーザ（例えば、臨床医）が治療への効果的反応として認識する任意の反応であり得る。治療または予防反応の評価に基づいて、適切な治療期間、適切な投与量、および任意の可能な併用療法を決定することも、当業者の技量の範囲内である。
【００６８】
「線維症」という語句は、過剰な結合組織が存在する病態、すなわち、健常者と比較してコラーゲン沈着が増加している病態への言及を含む。「線維症」という語句は、他の細胞外マトリックス（ＥＣＭ）タンパク質沈着が増加している病態への言及も含む。本発明において、このようなコラーゲンおよび／または他のＥＣＭタンパク質は、任意の胃腸管組織に沈着し得る。本発明において、線維症は、任意のメカニズムにより誘発され、胃腸管に影響する任意の疾患や病態と関連し得る。通常、腸管線維症は、多くの場合明らかな起因病態生理と共に、腸症によく見られる合併症と考えられ、例として、炎症性腸疾患（ＩＢＤ）、放射線腸症、移植片対宿主病、コラーゲン蓄積大腸炎、好酸球性胃腸炎、薬物性腸症、Ｓ状結腸憩室炎、孤立性直腸潰瘍、嚢胞性線維症、腹腔内線維癒着、胃腸腫瘍（家族性腺腫性ポリポージス、ＦＡＰ）における線維形成反応、類腱腫、消化管（ＧＩ）間質腫瘍（ＧＩＳＴ）、および腸狭窄や閉塞へと至る術後腸癒着や狭窄がある。前文における腸症のリストは、線維症が発生し得る腸症の総覧ではない。概して、全てまたはほとんどの腸症は、線維症と関連し得る。これらの腸症および他の全ての腸症に関連する線維症は、本明細書に含まれる。線維症は、元来病原性でも非病原性でもよい。読者は、本明細書において先に「背景技術」の節に提示された線維症の説明およびこれに関連して言及された文献も参照されたい。これらの開示は全て、ここで用いる語句「線維症」の意味に含まれる。いずれにしても、「線維症」という語句は、健全な医学的判断の範囲内で線維症であると考えられる任意の病態、病状、または障害への言及を含む。
【００６９】
「腸症」という語句は、腸管の１以上の領域等、腸管の疾患や障害を指す。よって、この語句は、小腸やその任意の領域および／または大腸やその任意の領域の全ての疾患や障害への言及を含む。腸症は、全身性疾患や障害および／または身体の１以上の他の器官および／または組織に影響する疾患や障害の一部としてまたはそれに伴い発生し得る。腸症は、元来病原性でも非病原性でもよい。病原性腸症は、途上国において特に問題である。途上国では、胃腸病原体を含む種々の病原体に感染した子供達が、腸症になり、その結果発育不全、精神発達、感染の危険、およびその他の有害な影響が起きる。線維症と関連する腸症の非限定例は、前段落に挙げられている。いずれにしても、「腸症」という語句は、健全な医学的判断の範囲内で腸症であると考えられる任意の病態、病状、または障害への言及を含む。
【００７０】
「初回通過代謝に影響されやすいステロイド」という語句は、健全な医学的判断の範囲内で初回通過代謝を受けると考えられるステロイドを意味する。したがって、初回ステロイド投与量の一部のみが、全身的に利用可能である。
【００７１】
本発明によって提供される治療は、次のうちの１以上を含んでもよい：胃腸管線維症であるまたはその危険がある対象者の胃腸の健康を維持する；胃腸管線維症であるまたはその危険がある対象者の胃腸の健康を回復または改善する；胃腸管線維症を軽減または制御する；胃腸管線維症の進行を遅延する；狭窄治療のため等、胃腸管線維症を治療するため外科的介入を遅延、その必要性を回避、またはその可能性を低減する。胃腸管線維症の治療は、線維性特徴を有するまたは有する危険のある胃腸障害の治療のための併用治療法の一部であってもよい。
【００７２】
「治療」という語句および本発明の範疇に包含される治療とは、次の事柄およびこれらの組み合わせを含む：（１）病状、障害、または病態の開始および／または進行を遅延する等、阻害する；（２）動物（例えば、人）において発達している病状、障害、または病態の臨床症状の発現を防止または遅延する、ここで、該動物は、そのような病状、障害、または病態に苦しめられるかまたはかかりやすい素因を有しているが、未だそのような病状、障害、または病態の臨床または亜臨床症状を経験していないか示していない；（３）病状、障害、または病態を阻害する（例えば、疾患の進行を阻止、軽減、または遅延する、または、維持療法の場合には、それらの臨床または亜臨床症状のうちの少なくとも１つの再発を阻止、軽減、または遅延する）；および／または（４）病状、障害、または病態を緩和する（すなわち、病状、障害、または病態、または、臨床または亜臨床症状のうちの少なくとも１つを退行させること）。治療される患者のメリットは、統計的に有意であるか、または、少なくとも患者または医師が認知できる。薬剤は、それを投与された患者全てにおいて必ずしも臨床効果を奏しないこともあり、現段落の説明はこれに準じて理解されたい。本明細書に記載する組成物および方法は、ここに述べる病態の治療および／または予防に使用するためのものである。「病状」、「障害」、および「病態」という語は、胃腸管線維症に関連する病状、障害、または病態であって、例えば正常集団の危険性と比べて高い胃腸管線維症の危険がある病状、障害、または病態を指す。特に、本発明にしたがってステロイドで治療される病状、障害、または病態は、胃腸管線維症である。胃腸管線維症は、胃腸管線維症に罹ってはいないが、例えば炎症性腸疾患を間欠的に、例えば継続的に、患っているために胃腸管線維症の危険が高い対象者において、予防的に治療されてもよい。あるいは、胃腸管線維症は、特に胃腸管線維症の進行を阻止、阻害、軽減、または遅延するために、胃腸管線維症を患っている対象者において、治療的または予防的に治療されてもよい。
【００７３】
治療は、胃腸管障害を患いその後治療等によって病態が改善した患者の維持療法を含んでもよい。このような患者は、症候性胃腸管障害を患っていてもいなくてもよい。維持療法は、胃腸管障害の（再）発生や進行を阻止、阻害、軽減、または遅延することを目的とする。
【００７４】
本発明は、主として、人の治療に関するが、哺乳類等他の温血動物、例えば農業哺乳類や家畜哺乳類、も本発明に包含される。例として、豚、犬、猫が挙げられる。例えば、本発明の組成物および方法を、豚増殖性腸症に適用してもよい。
【００７５】
対象者は、炎症性腸疾患を患っているかもしれない。対象者は、クローン病を患っているかもしれない。対象者は、潰瘍性結腸炎を患っているかもしれない。対象者は、過敏性腸症候群（例えば、便秘、下痢、および／または疼痛症状を伴う）、セリアック病、胃潰瘍、憩室炎、回腸嚢炎、直腸炎、粘膜炎、放射性関連腸炎、短腸疾患、または慢性下痢を患っているかもしれない。対象者は、ＧＶＨＤを患っているかもしれない。ここで、「ＧＶＨＤ」は、特に、ＧＩ−ＧＶＨＤ（胃腸移植片対宿主病）を意味する。対象者は、空置性大腸炎、虚血性大腸炎、感染性大腸炎、薬剤性大腸炎、顕微鏡的大腸炎（コラーゲン蓄積大腸炎およびリンパ球性大腸炎を含む）、非定型大腸炎、偽膜性大腸炎、劇症大腸炎、自閉症腸炎、不確定（ｉｎｔｅｒｄｅｍｉｎａｔｅ）大腸炎、ベーチェット病、空回腸炎（ｊｅｊｕｎｏｉｌｅｔｉｓ）、回腸炎、回結腸炎、または肉芽腫性大腸炎を患っているかもしれない。本発明は、その態様および実施において、現段落に記載の障害を持つ対象者に適用可能である。
【００７６】
対象者は、グルテン過敏性腸症、出血性腸症、タンパク喪失性腸症、放射線腸症、Ｔ細胞リンパ腫関連腸症、自己免疫性腸症、豚増殖性腸症、または本明細書に記載するその他の腸症等、腸症を患っているかもしれない。対象者は、本明細書に記載のない腸症を患っているかもしれない。結腸直腸癌および腺癌は、炎症関連疾患である。本明細書に記載する治療および製品は、そのような癌を患っていた患者や、患っている患者や、危険因子を持つ患者に有用である。開示される療法および製品は、結腸直腸癌の治療に（例えば、その一部として）用いられてもよく、そのような癌を患った患者の維持療法の一部として用いられてもよい（この点において、結腸直腸癌の病因に強い炎症成分があると考えられている）。本発明は、その態様および実施において、現段落に記載の障害を持つ対象者に適用可能である。
【００７７】
溶媒（例えば、水）における活性物質等の化合物の溶解度は、次のように定義されてもよい。溶解度は、２５℃で測定し、部は、重量部である。
【００７８】
【表１】
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【００７９】
典型的に但しそうとは限らないが、本発明は、水にほとんど溶けないか、非常に溶けにくいか、やや溶けにくい活性剤は、媒質等、疎水性または両親媒性環境において溶液、半固溶体、または固溶体であることを提供する。
【００８０】
特に水溶性でない活性物質、例えば、ほとんど溶けないか、非常に溶けにくいか、溶けにくいか、やや溶けにくい活性物質でさえ、水相よりもミニビーズの適切な分散相において溶解度が高く、よって、有利に分散相に組み込まれるであろう。ステロイドは、このような活性物質の典型例である。
【００８１】
［活性剤］
本発明は、胃腸管線維症を治療するためのステロイドの使用に基づく。  
【００８２】
ステロイドは、コルチコステロイドであってもよい。コルチコステロイドは、一般的に、副腎皮質により生成される任意のステロイドであり、グルココルチコイド、ミネラルコルチコイド、および抗炎症活性を有する自然発生コルチコステロイドの合成類似体や誘導体を含む。利用可能なコルチコステロイドの例として、アクロメタゾン、ジプロピオン酸アクロメタゾン、アルドステロン、アムシノニド、ベクロメタゾン、ジプロピオン酸ベクロメタゾン、ベタメタゾン、ジプロピオン酸ベタメタゾン、リン酸ベタメタゾンナトリウム、吉草酸ベタメタゾン、ブデソニド、クロベタゾン、酪酸クロベタゾン、プロピオン酸クロベタゾール、クロプレドノール、コルチゾン、酢酸コルチゾン、コルチバゾール、デオキシコルトン、デソニド、デスオキシメタゾン、デキサメタゾン、リン酸デキサメタゾンナトリウム、イソニコチン酸デキサメタゾン、ジフルオロコルトロン、フルクロロロン、フルメタゾン、フルニソリド、フルオシノロン、フルオシノロンアセトニド、フルオシノニド、フルオコルチンブチル、フルオロコルチゾン、フルオコルトロン、カプロン酸フルオコルトロン、ピバリン酸フルオコルトロン、フルオロメトロン、フルプレドニデン、酢酸フルプレドニデン、フルランドレノロン、フルチカゾン、プロピオン酸フルチカゾン、ハルシノニド、ヒドロコルチゾン、酢酸ヒドロコルチゾン、酪酸ヒドロコルチゾン、アセポン酸ヒドロコルチゾン、ヒドロコルチゾンブテプレート、吉草酸ヒドロコルチゾン、イコメタゾン、イコメタゾンエンブテート、メプレドニゾン、メチルプレドニゾロン、モメタゾンパラメタゾン 、フランカルボン酸モメタゾン一水和物、プレドニカルベート、プレドニゾロン、プレドニゾン、チキソコルトール、チキソコルトールビバレート、トリアムシノロン、トリアムシノロンアセトニド、トリアムシノロンアルコール、およびこれらのそれぞれ薬学的に許容される誘導体が挙げられる。現段落に記載の２以上のステロイドの組み合わせ等、ステロイドの組み合わせを用いてもよい。
【００８３】
本発明において用いられるステロイドは、水溶性、水不溶性、または水分散性であってもよい。本発明において用いられるステロイドは、油溶性、不油溶性、または油分散性であってもよい。水溶性コルチコステロイドは、遊離ヒドロキシル基と酸とを有するコルチコステロイドから作られる、アルカリ金属やアンモニウム塩等、塩であってもよい。酸は、Ｃ２−Ｃ１２脂肪族飽和または不飽和ジカルボン酸等の有機酸であってもよく、リン酸や硫酸等の無機酸であってもよい。また、コルチコステロイドの酸付加塩を用いてもよい。コルチコステロイド分子における２以上の基が塩の形成に利用可能であるなら、モノ塩およびジ塩が有用であるかもしれない。アルカリ金属塩として、カリウム塩およびナトリウム塩が好ましい。他のコルチコステロイドの正電荷または負電荷の誘導体を用いることも可能である。水溶性コルチコステロイドの具体例には、リン酸ベタメタゾンナトリウム、リン酸デソニドナトリウム、リン酸デキサメタゾンナトリウム、リン酸ヒドロコルチゾンナトリウム、コハク酸ヒドロコルチゾンナトリウム、リン酸メチルプレドニゾロン二ナトリウム、コハク酸メチルプレドニゾロンナトリウム、リン酸プレドニゾロンナトリウム、コハク酸プレドニゾロンナトリウム、塩酸プレドニゾロン、リン酸プレドニゾン二ナトリウム、コハク酸プレドニゾンナトリウム、リン酸トリアムシノロンアセトニド二ナトリウム、およびリン酸トリアムシノロンアセトニド二ナトリウムがある。
【００８４】
水溶性ステロイドは、リン酸ベタメタゾン、リン酸デキサメタゾン、リン酸プレドニゾロン、コハク酸プレドニゾロン、コハク酸ヒドロコルチゾン等の塩であってもよい。
【００８５】
これらの水溶性ステロイドのうち、リン酸プレドニゾロン二ナトリウム、コハク酸プレドニゾロンナトリウム、リン酸メチルプレドニゾロン二ナトリウム、コハク酸メチルプレドニゾロンナトリウム、リン酸デキサメタゾン二ナトリウム、およびリン酸ベタメタゾン二ナトリウムが特に言及され得る。
【００８６】
初回通過代謝に影響されやすい局所コルチコステロイドは、特に興味深い。例として、ブデソニド、フルニソリド、プロピオン酸フルチカゾン（ｆｌｕｔｉｃａｓｏｎｅ  ｐｒｏｐｒｉｏｎａｔｅ）、リメキソロン、ブチキソコート、チキソコルトール、およびベクロメタゾンが挙げられる。これらの化合物は、例えば本明細書に記載されるように、塩、エステル、抱合体、またはプロドラッグの形態であってもよいことを理解されたい。
【００８７】
本明細書に記載するステロイドの塩、プロドラッグ、エステル、抱合体、立体異性体、鏡像異性体、および溶媒和物を、本発明の実施に用いてもよい。エステルは、脂肪酸（ｆａｔｔｙ  ａｃｉｄｓ）等、脂肪酸（ａｌｉｐｈａｔｉｃ  ａｃｉｄｓ）エステルであってもよい。プロドラッグ、エステル、および抱合体は、塩形態であってもよい。本明細書に記載するステロイド塩の場合、ステロイドを、記載の塩として用いる代わりに、遊離化合物または塩形態の抱合体、エステル、プロドラッグとして、他の塩として用いてもよい。
【００８８】
ステロイドは、ブデソニドであってもよい。ステロイドは、ブデソニドを含むステロイドの組み合わせであってもよい。
【００８９】
ブデソニドは、自由分子形態であってもよく、抱合体やプロドラッグであってもよい。抱合体やプロドラッグは、酸性基または塩基性基を有する場合、塩形態であってもよい。例として、ブデソニド−β−Ｄ−グルクロニドがあり、これは、小腸では吸収されないが、結腸細菌性および粘膜β−グルクロニダーゼにより加水分解されて結腸に遊離ブデソニドを放出する。ブデソニド−デキストラン抱合体およびブデソニドエステルも挙げられる。
【００９０】
本発明の実施において有用な製剤は、投与されるとブデソニドや本明細書に記載する他のコルチコステロイド等のコルチコステロイドが放出される経腸製剤を含む。
【００９１】
したがって、特に、本発明は、腸管線維症治療用のブデソニドを提供する。また、腸管線維症治療用の薬剤の製造のためのブデソニドの使用も提供する。
【００９２】
ステロイドは、特にブデソニドであってもよく、１以上の他の活性剤との併用療法に用いられてもよい。
【００９３】
ステロイドは、複数の他のステロイドや単一の他のステロイド等、他のステロイドと、任意でステロイド以外の１以上の活性剤との併用療法に用いられてもよい。
【００９４】
併用療法の場合、活性剤は、同時に、個別に、または逐次的に投与されてもよい。活性剤の組み合わせは、全て同じ製剤に含まれる、固定組み合わせの形態であってもよい。３以上の活性剤が併用療法で投与される場合、例えば活性剤のうちの２つの部分的組み合わせは、固定組み合わせの形態であってもよい。
【００９５】
ステロイドは、ステロイド耐性を克服、調整、処置、または阻害するために、テオフィリン等、メチルキサンテンとの併用療法に用いられてもよい。ステロイドは、単一のメチルキサンテンまたはメチルキサンテンの組み合わせとの併用療法に用いられてもよい。
【００９６】
併用療法の場合、ステロイドと共に投与される活性剤は、炎症性腸疾患の治療に有用な活性剤から選択されてもよい。例えば、活性剤は、免疫抑制剤、低酸素誘導因子（ＨＩＦ）、特にＨＩＦ−１の活動や発現の直接または間接プロモーター、およびこれらの組み合わせから選択されてもよい。低酸素誘導因子（ＨＩＦ）、特にＨＩＦ−１の活動や発現のプロモーター
【００９７】
したがって、ステロイドは、免疫抑制剤との併用療法に用いられてもよい。免疫抑制剤のタイプは重要ではない。免疫抑制剤は、次のうちの１以上であってもよく１以上を含んでもよい：カルシニューリン阻害剤、シクロスポリンＡ（シクロスポリン）；ｍＴＯＲ阻害剤、例えば、シロリムス（ラパマイシン）、エベロリムス等シロリムス誘導体、３２−デオキソラパマイシン；  ミコフェノラート、例えば、ミコフェノール酸；  メトトレキサート；  アザチオプリンまたはメルカプトプリン；  ミトキサントロン；  シクロホスファミド；マクロライド免疫抑制剤、アンジオテンシンＩＩ阻害剤（例えば、バルサルタン、テルミサルタン、ロサルタン、イルべサタン、アジルサルタン、オルメサルタン、カンデサルタン、エプロサルタン）、ＡＣＥ阻害剤、例えばスルフヒドリル含有剤（例えば、カプトプリル、ゾフェノプリル）、ジカルボン酸含有薬剤（例えば、エナラプリル、ラミプリル、キナプリル、ペリンドプリル、リシノプリル、ベナゼプリル、イミダプリル、ゾフェノプリル、トランドラプリル）、リン酸塩含有薬剤（例えば、ホシノプリル）、カソキニン、ラクトキニン、およびラクトトリペプチド。
【００９８】
ステロイドは、カルシニューリン阻害剤、マクロライド免疫抑制剤、およびｍＴＯＲ阻害剤から選択される活性剤との併用療法に用いられてもよい。
【００９９】
カルシニューリン阻害剤の例は、シクロスポリン、タクロリムス、およびピメクロリムスである。
【０１００】
本発明において有用なｍＴＯＲ阻害剤の例については、ＷＯ２００７／０６８４６２を参照のこと。同文献の全てをここに参照のため取り込む。具体例には、ラパマイシン、４０−Ｏ−（２−ヒドロキシ）−エチル−ラパマイシン、３２−デオキソラパマイシン、４０−［３−ヒドロキシ−２−（ヒドロキシ−メチル）−２−プロパン酸メチル］−ラパマイシン、ＡＢＴ５７８、およびＡＰ２３５７３がある。
【０１０１】
マクロライド免疫抑制剤の例としては、タクロリムス、アスコマイシン、シロリムス、シクロスポリン、およびピメクロリムスが挙げられる。
【０１０２】
既述の通り、ステロイドは、ＨＩＦ−１の活動や発現の直接または間接プロモーターとの併用療法に用いられてもよい。ＨＩＦ−１の活動や発現の間接プロモーターとして、ヒドロキシラーゼ阻害剤が挙げられる。ヒドロキシラーゼ阻害剤は、アスパラギニルヒドロキシラーゼを阻害してもよく、プロリルヒドロキシラーゼを阻害してもよく、これら両方とも阻害してもよい。ヒドロキシラーゼ阻害剤は、ＤＭＯＧ、ヒドララジン、ＦＧ−４４９７、ＦＧ４０９５、ＡＧＮ−２９７９、メチロシン、３−ヨードチロシン、アクアヤマイシン、ブルボカプニン、オウデノン、ＴＭ６００８、ＴＭ６０８９、ヒドロキシラーゼ対ｓｉＲＮＡｓ、ヒドロキシラーゼ対アンチセンス治療法、例えばＰＨＤ１対、およびこれらの組み合わせから選択されるかまたは前記を含んでもよい。いずれにしても、２以上のヒドロキシラーゼ阻害剤を用いてもよい。
【０１０３】
ステロイド、特にブデソニドは、他の抗線維化剤との併用療法に用いられてもよい。抗線維化剤は、例えば、カスパーゼ阻害剤、ピオグリタゾン等のペルオキシゾーム増殖因子活性化受容体−ｇ  （ＰＰＡＲ−ｇ）アゴニスト、ＴＧＦ−ｂ遮断薬、コルヒチン、リラキシン、アディポネクチン、エンドセリンＡ、アンジオテンシン受容体遮断薬、カンナビノイド、ＭＭＰ−ＴＩＭＰバランス改変剤、および創傷治癒剤（イロデキカン（Ｉｌｏｄｅｃａｋｉｎ）、マンノース−６−リン酸）から選択される。
【０１０４】
したがって、ステロイド、特にブデソニドは、以下の（ａ）、（ｂ）、および（ｃ）のうちの１つ、２つ、または３つとの併用療法に用いられてもよい：
（ａ）免疫抑制剤；
（ｂ）ＨＩＦの活動や発現のプロモーター、例えば、ヒドロキシラーゼ阻害剤；
（ｃ）他の抗線維化剤。
【０１０５】
特に、このような併用療法は、ステロイド、特にブデソニドと、免疫抑制剤と、ヒドロキシラーゼ阻害剤とを用いてもよい。免疫抑制剤は、シクロスポリンＡであってもよい。ヒドロキシラーゼ阻害剤は、ＤＭＯＧまたはヒドララジンであってもよい。
【０１０６】
したがって、本開示は、以下との併用療法で腸管線維症を治療するために用いるステロイド、特にブデソニドを含む： 
（ｉ）シクロスポリンＡ、または
（ｉｉ）ＤＭＯＧ、または
（ｉｉｉ）ヒドララジン、または
（ｉｖ）シクロスポリンＡおよびＤＭＯＧ、または
（ｖ）シクロスポリンＡおよびヒドララジン。
併用療法は、１以上の付加的な活性剤の使用を含んでもよい。
【０１０７】
ステロイドが併用療法に用いられる場合、ステロイドおよびステロイドとの併用療法に供される活性剤は、全て固定組み合わせに含まれる。
【０１０８】
本明細書は、ミニビーズ形態のステロイド製剤を含む。ミニビーズは、水溶性ポリマーマトリックスを含み、マトリックスに分散され、分散相は、疎水性材料、両親媒性材料、およびこれらの組み合わせから選択される材料を含む。特に、ミニビーズは、乾燥水性コロイドを含んでもよい。本開示のステロイドは、一般的に、分散相に含まれ、典型的に、分散相で溶液中である。ミニビーズは、ステロイドに加えて、１以上の活性剤を含有してもよい。
【０１０９】
ステロイドとの併用療法に用いられる活性剤は、水溶性または水不溶性で、ステロイドが組み込まれる製剤に含まれるヒドロゲル形成ポリマー等の水溶性ポリマーに溶解または分散してもよい。ポリマーは、ここに詳細に記載するように、ミニビーズまたは乾燥コロイド製剤のポリマーマトリックスを構成してもよい。
【０１１０】
ステロイドとの併用療法に用いられる活性剤は、疎水性で、ステロイドが組み込まれる製剤に含まれる油、ワックス、またはミセルや他の自己集合構造のの内部等の疎水性媒質に溶解していてもよい。油、ワックス、またはミセルは、ここに詳細に記載するように、ミニビーズまたは乾燥コロイド製剤の分散相を形成してもよい。
【０１１１】
ステロイドおよび活性剤は、液体（例えば、油、自己集合構造）または固体や半固体媒質（例えば、ワックス、水溶性ポリマー）において溶液中であってもよい。但し、水溶性または水分散性活性剤は、特に、乾燥水分散液等の特定形態でミニビーズのポリマーマトリックスに含まれてもよい。固体粒子形態は、ミクロ粒子やナノ粒子であってもよい。
【０１１２】
本発明のある製剤において、ステロイドは、水溶性ステロイドである。ステロイドが水溶性である場合、それは、ミニビーズの水溶性ポリマーマトリックスに溶解および／または分散される。水溶性ステロイドは、さらなる水溶性活性成分、例えば他のステロイドまたはヒドララジン等のヒドロキシラーゼ阻害剤と、組み合わせてもよい。この場合、両方の水溶性活性物質が、水溶性ポリマーマトリックスに存在してもよい。ステロイドが水溶性である場合、製剤は、分散相を含有しないかもしれない。本発明の製剤は、水溶性ポリマーマトリックスに溶解して存在する水溶性ステロイド、および、分散相に存在する油溶性活性成分、例えば他のステロイドやシクロスポリンＡ等の免疫抑制剤、を含有してもよい。
【０１１３】
したがって、本開示のミニビーズは、親水性薬物に親水性環境（水溶性ポリマー）を提供し、疎水性薬物に疎水性環境（分散相）を提供する。疎水性薬物は、典型的に、分散相において溶液中であるが、懸濁液も除外されない。親水性薬物は、マトリックス相において溶液中であることが多いが、マトリックス相において、ナノ粒子等の粒子状であってもよい。
【０１１４】
ステロイドおよび１以上の他の活性物質が併用療法に用いられる場合、これらは、複合製剤中にあってもよいことを理解されたい。例えば、既述の通り、２以上の活性物質は、単一のミニビーズ集団（各ミニビーズは、活性物質の組み合わせを含有する）に含まれてもよい。あるいは、組成物（例えば、カプセルその他の容器）は、２以上の異なるミニビーズ集団を含み、各集団のミニビーズは、他の集団に見られない１以上の活性物質を有してもよい。例えば、２つのミニビーズ集団があり、各集団が他の集団と異なる単一の活性剤を含有してもよい。あるいは、同時投与される２つの活性物質は、例えば同時に、個別に、または逐次的に、多くの場合同時に（おおよそ同時に）、別々の製剤で投与されてもよい。
【０１１５】
［製剤］
本発明はまた、ステロイドを含み本明細書に記載の治療に用いられる医薬製剤を提供する。製剤は、経口や直腸等、経腸用であってもよい。製剤は、少なくとも１つのステロイドと、任意にここに特定する他の活性剤とを含む。ステロイド投与に使用する製剤のタイプは、本発明にとって重要ではない。例として、製剤は、複数ミニ錠剤や複数ミニビーズ製剤等の複数ミニユニット製剤であってもよく、例えば少なくとも２５個のミニビーズや少なくとも５０個のミニビーズ等、複数のミニビーズを含んでもよい。
【０１１６】
活性化合物は、微細形態であってもよく、例えば、微粉化されていてもよい。
【０１１７】
製剤は、ミニビーズを含んでもよく、ミニビーズは、その中で少なくとも疎水性活性剤が溶解形態すなわち溶液中であるミニビーズを含むかこのようなミニビーズからなってもよい。
【０１１８】
製剤は、前記活性剤が分散または溶解している水溶性ポリマーマトリックスを含んでもよく、マトリックスは特に、１以上のコーティングを付加的に含むミニビーズを形成する。マトリックスを構成するポリマー材料は、ヒドロゲル形成ポリマーであってもよくヒドロゲル形成ポリマーを含んでもよい。よって、マトリックスのポリマー部分は、ヒドロゲル形成ポリマーからなってもよい。製剤は、ポリマーマトリックス相と分散相とを含むミニビーズを含んでもよい。このように、製剤は、ヒドロゲル形成ポリマーと分散相とを含むミニビーズを含んでもよい。水溶性活性物質は、ポリマーマトリックスに溶解してもよく、ミクロやナノ粒子等の微粒子形態でポリマーマトリックスに分散してもよい。現段落や明細書の他の箇所における「水溶性」という語句は、溶けやすい、自由に溶けやすい、または非常に溶けやすいとして分類された物質への言及を含む。当該語句は、やや溶けにくい物質への言及を含んでもよい。
【０１１９】
マトリックスは、水溶性ポリマーおよび溶解活性物質に加えて、賦形剤等他の成分を含んでもよい。例えば、賦形剤は、製造時および／または投与後に、マトリックス相および／または他の構成要素の挙動を調整してもよい。
【０１２０】
マトリックスは、有利に、少なくとも１０、特に、少なくとも１５のＨＬＢ値を有する親水性界面活性剤を含む。
【０１２１】
親水性界面活性剤のＨＬＢ値は、少なくとも１５、任意に、少なくとも１８、例えば、少なくとも２０または少なくとも２５であってもよい。
【０１２２】
親水性界面活性剤は、陰イオン界面活性剤であってもよい。陰イオン界面活性剤は、ＨＬＢ値が少なくとも３０、例えば、少なくとも３５、例として４０±２である。陰イオン界面活性剤は、アルキル硫酸塩を含むかまたはアルキル硫酸塩であってもよい。アルキル硫酸塩は、ドデシル硫酸ナトリウム（ＳＤＳ）であってもよい。水溶性ポリマーマトリックス材料は、さらに非イオン界面活性剤を含有してもよく、非イオン界面活性剤のＨＬＢ値は少なくとも１０であるが親水性界面活性剤のそれよりも低い。非イオン界面活性剤は、ポリ（オキシエチレン）基を含み、例えば、グリセロールポリエチレングリコールリシンオレエート（クレモフォアＥＬ（Ｃｒｅｍｏｐｈｏｒ    ＥＬ）の場合）を含んでもよい。
【０１２３】
親水性界面活性剤は、陽イオンおよび非イオン界面活性剤、およびこれらの組み合わせから選択されてもよい。
【０１２４】
製剤は、水溶性ポリマーとしてゼラチンを含んでもよい。ゼラチンは、唯一の水溶性ポリマーであり得る。
【０１２５】
水溶性マトリックス材料は、ヒドロコロイド、非ヒドロコロイドガム、キトサン、およびこれらの誘導体から選択してもよい。
【０１２６】
製剤は、直径が１０ｍｍ以下、例えば５ｍｍ以下のミニビーズであるようなユニット固体を含み、任意にこのようなミニビーズを複数含んでもよい。ミニビーズは、任意に重層加工された、モノリシックであってもよい。１以上のミニビーズは、制御放出ポリマーを有してもよく、該ポリマーは、例えば、マトリックス内に組み込まれているかおよび／または表面コートしている。ミニビーズは、複数の制御放出ポリマーを含み、それらは混合物として存在しているか、または別異に存在していてもよい。例えば、第１の制御放出ポリマーは、コート内に含まれ、第２の（異なる）制御放出ポリマーは、マトリックス内に含まれてもよい。各ポリマーは、造孔剤等、１以上の賦形剤と関連していてもよい。少なくとも１つの制御放出ポリマーは、徐放ポリマーまたは腸溶ポリマーであってもよい。ミニビーズは、コートを有しており、該コートには、制御放出ポリマー、および、任意に細菌性酵素によって特に分解されやすいポリマーを含んでもよい。
【０１２７】
実施形態において、各ミニビーズは、エチルセルロースである制御放出ポリマーを含み、エチルセルロースは、ミニビーズ上のコーティング内に含まれており、さらに、任意にオレイン酸アンモニウム等の乳化剤と会合している。エチルセルロースは、ジブチルセバケートや中鎖トリグリセリド等の可塑剤とも会合していてもよい。コーティングはさらに、特に細菌性酵素によって分解されやすいポリマーを含んでもよい。細菌性酵素によって分解されやすいポリマーは、水溶性であってもよく、好ましくはペクチンである。
【０１２８】
分散相は、疎水性および／または両親媒性材料から構成されている、またはそれらを主要成分としており、その中に疎水性活性物質が溶解していてもよい。一般的に、分散相は、疎水性材料内または自己集合構造の疎水性部分中に、疎水性環境を提供し得る。分散相は、水不混和性液体を含んでもよい。水不混和性液体は、液滴としてミニカプセル内に存在してもよい。水不混和性液体は、液体脂質および任意にそれと混和する溶媒を含んでもよく、該溶媒は、水不溶性活性成分を溶解できる。液体脂質は、中鎖トリグリセリド（ＭＣＴ）化合物であってもよく、中鎖トリグリセリドは、Ｃ６〜Ｃ１２脂肪酸から選択される少なくとも１種類の脂肪酸の１以上のトリグリセリドである。
【０１２９】
液体脂質は、カプリル酸／カプリン酸トリグリセリド、すなわち、カプリル酸／カプリン酸トリグリセリド組成物であってもよい（ここで、カプリル酸／カプリン酸トリグリセリド以外の微量化合物を含む場合があることを理解されたい）。
【０１３０】
本発明の全ての実施形態において、水不溶性活性成分は、水不混和性液体中の溶解度が、少なくとも５ｍｇ／ｍｌ、多くの場合、少なくとも１０ｍｇ／ｍｌ、例えば、少なくとも２５ｍｇ／ｍｌ、少なくとも５０ｍｇ／ｍｌであってもよい。
【０１３１】
水不混和性液体に任意に含まれている溶媒は、液体脂質と水との双方に混和してもよく、例えば、２−（２−エトキシ）エタノールである。
【０１３２】
水不混和性相（水不混和性液滴）等の分散相が組成物の乾燥重量として占める割合は、１０〜８５％である。
【０１３３】
前記ユニット固体またはミニビーズは、水分含量が低い。
【０１３４】
ある実施形態において、医薬製剤は、ミニビーズ集団を含むカプセルその他のユニットである。ミニビーズは、直径が１０ｍｍ以下であり、親水性界面活性剤含有水溶性ポリマーマトリックス材料および該マトリックス材料上のコーティングを含む。ここで、親水性界面活性剤のＨＬＢ値は、少なくとも１５であり、コーティングは、制御放出ポリマーを含む。コーティングは、活性剤の徐放のためのバリア膜、および／または、結腸より前の胃腸管内では分解もしくは透過性増大を起こさず、結腸内では分解もしくは透過性増大を起こすようなコーティングであってもよい。ミニビーズはさらに、そのポリマーマトリックス部分に、ポリ（オキシエチレン）基を有する非イオン界面活性剤を含んでもよく、また、親水性界面活性剤は、陰イオン界面活性剤である。カプセルその他のユニットは、第２のミニビーズ集団を含んでもよい。
【０１３５】
本発明の全ての実施形態において、製剤は、ステロイドに加えて、他の活性医薬成分を含んでもよい。
【０１３６】
製剤は、複数のミニビーズを含有するゼラチンその他のカプセルを含んでもよい。該ミニビーズ内に、水溶性ポリマーマトリックス材料が形成されている。
【０１３７】
また、開示の乾燥コロイド製剤を作製する方法も開示する。当該方法は、水不混和性相、分散相を、水相、連続相と混合し、水溶性ポリマーマトリックス材料が液体コロイドを形成した後、液体コロイドを凝固させることを含む。液体コロイドは、液滴状に形成されてもよく、その後液滴は、凝固媒質に晒される（例えば、水溶性ポリマーがサーモトロピックヒドロゲル形成ポリマーである液体コロイドを、ポリマーを冷却してゲル化するために、冷水不混和性油に晒す）。乾燥エマルション製剤の場合には、水不混和性相は、疎水性である。乾燥自己集合構造組成物の場合には、水不混和相は、通常、界面活性剤相（界面活性剤に付加的な構成要素も通常含む）である。
【０１３８】
本発明は、エマルションまたは水性自己集合構造組成物等のコロイド組成物を含む。コロイド組成物は、本発明の製剤の作製に有用であり、例えばコロイドの水不混和性相内の溶液中で、ステロイドを含む。
【０１３９】
さらに、本開示のミニビーズの製造に使用するエマルションを提供する。エマルションは、水相中に分散した水不混和性相（例えば、油滴、ミセル、または他の自己集合構造）を含み、水相は、水溶性ポリマーマトリックス材料を含み、エマルションは、例えば溶液中で、ステロイドを含む。
【０１４０】
本発明はさらに、以下によって取得可能な経口投与用の医薬製剤を含む：
（Ａ）少なくとも以下の材料を混合してコロイドを形成する：
ｉ）ステロイド；  
ｉｉ）水と水溶性ポリマー材料とを含む水相；
ｉｉｉ）疎水性液体または自己集合構造形成界面活性剤；
ｉｖ）任意に、少なくとも１０のＨＬＢ値を有する親水性界面活性剤；
ｖ）任意に、１以上の賦形剤、賦形剤は、疎水性液体または自己集合構造形成界面活性剤と混和性または可溶性を有し、当該液体や界面活性剤におけるステロイドの溶解度を高める、ここで、ステロイドは、前記１以上の賦形剤と組み合わせられると、疎水性液体または自己集合構造形成界面活性剤に可溶である；
（Ｂ）乾燥状態でコロイドを含むユニット固体を含む医薬組成物に、コロイドを配合する。組成物は、少なくとも結腸にステロイドを放出するように適合されてもよい。
【０１４１】
混合は、ステロイドと、疎水性液体または自己集合構造形成界面活性剤と、１以上の賦形剤と、疎水性液体または自己集合構造形成界面活性剤に可溶である他の成分とを混合して透明溶液を形成することを含んでもよい。同様に、水は、水溶性ポリマー材料、親水性界面活性剤（存在する場合）、およびコロイドの水相の他の成分と混合される。その後、透明溶液は、水性混合物と混合されて、コロイドを形成する。
【０１４２】
配合は、例えば直径が０．５〜５ｍｍである単一オリフィスノズルを通してエマルションを押し出して滴を形成し、次に、これらを冷却油もしくはその他の固化媒質に落として固めることでミニビーズを形成し、その後、冷却油からミニビーズを回収して乾燥させることを含む。
【０１４３】
本発明に関連して既に記載した全ての任意の特徴は、以下に記載の方法および本発明の他の全ての態様および実施形態に適用可能である。同様に、以下に記載の方法に関連して記載される任意の特徴についても、本明細書に既に記載されたおよび以下に記載する本発明の実施形態および態様に適用可能である。
【０１４４】
＜界面活性剤＞
本願の明細書および請求の範囲において、「界面活性剤（ｓｕｒｆａｃｔａｎｔ）」という語句は、「表面を活性化する物質（ｓｕｒｆａｃｅ    ａｃｔｉｖｅ    ａｇｅｎｔ）」の短縮形として用いる。本明細書および請求の範囲の目的のため、界面活性剤は主として４つに分類される。すなわち、陰イオン性、陽イオン性、非イオン性、および両性（両性イオン性）である。非イオン性界面活性剤は、完全なままであり、水性溶液中では電荷を帯びておらず、正イオンおよび負イオンに解離しない。陰イオン性界面活性剤は、水溶性であり、負電荷を帯びており、水に加えた場合には正イオンと負イオンとに解離する。負電荷が、水の表面張力を下げ、界面活性剤として作用する。陽イオン性界面活性剤は、正電荷を帯びており、水に加えた場合には、やはり正イオンと負イオンとに解離する。この場合、陽イオンが、水の表面張力を下げ、界面活性剤として作用する。両性（両性イオン性）界面活性剤は、酸性溶液中では正電荷を帯びており、陽イオン性界面活性剤として挙動し、アルカリ性溶液中では負電荷を帯びており、陰イオン性界面活性剤として挙動する。
【０１４５】
界面活性剤は、親水親油バランス（ＨＬＢ）にしたがっても分類され、これは、界面活性剤の親水性または親油性の度合いの尺度であり、分子のいろいろな領域に対して計算した値によって決定される。Ｇｒｉｆｆｉｎの１９４９年および１９５４年の論文、さらに、その後のＤａｖｉｅｓによる論文を参照のこと（当初は、非イオン性界面活性剤に対して考察されたものである）。この方法は、分子全体および親水性部分および疎水性部分の分子量を計算式にあてはめることで、上限が４０までの任意の（半経験的）尺度を求めるが、通常の値の範囲は、０〜２０である。ＨＬＢ値０は、完全に疎水性である分子に対応し、２０は、完全に親水性成分から構成される分子に対応する。ＨＬＢ値を用いて、分子の界面活性剤特性を予測できる。
【０１４６】
【表２】
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【０１４７】
ＨＬＢ値は、そのためにシステムが開発されている非イオン性界面活性剤以外の界面活性剤にあてはめられるが、陰イオン性界面活性剤、陽イオン性界面活性剤、および両性（両性イオン性）界面活性剤に対するＨＬＢ値は、あまり意義のあるものではなく、多くの場合、数学的計算によって求められた値ではなく、相対値または比較値を表す。この理由により、「最大値」である２０を超える界面活性剤を得ることも可能となる。にもかかわらず、ＨＬＢ値は、良好な性能を得ることを目的として、所与のエマルション系について、所望の用途に必要なＨＬＢ値を示すのに有用である。
【０１４８】
［乾燥コロイド組成物］
本発明の製剤は、任意にコーティングされた乾燥コロイド組成物を含むユニット固体を含んでもよい。乾燥コロイドは、乾燥エマルションまたは乾燥水性ミセル組成物であってもよい。湿液形態のコロイドは、水溶性ポリマーを含む水相と、その中に分散された液体水不混和性相とを含む。液体水不混和性相は、分散相とも称される。乾燥形態では、水溶性ポリマーは、乾燥コロイド組成物の他の成分を含有するポリマーマトリックスを形成する。便宜上、乾燥水相は、「水相」、「マトリックス相」、「ポリマー相」等とも称される。
【０１４９】
＜水相用の親水性界面活性剤＞
本発明の実施形態において、ユニット固体は親水性界面活性剤を含み、理論的裏付けがあるわけではないが、親水性界面活性剤は、少なくとも部分的に水相（ポリマーマトリックス）において分割していると考えられている。典型的な製造プロセスにおいて、親水性界面活性剤やコロイドの他の親水性成分は、水と混合して水性プレミックスを形成し、これがコロイドの水不混和性相の成分のプレミックスと混合して液体コロイドを形成する。
【０１５０】
このように水相に含まれる界面活性剤は、好ましくは、拡散しやすいまたは拡散可能な界面活性剤であり、本発明の組成物の製造および加工を容易にするものである。界面活性剤は、ＨＬＢ値が少なくとも１０であり、任意に、少なくとも１５であり、例えば、少なくとも３０であり、さらに、３８〜４２、例えば、４０である。そのような界面活性剤は、任意の特定のタイプ（陽イオン性、陰イオン性、非イオン性、両性イオン性）であってもよく、組成物中の乾燥重量として、０．１〜６％、例えば、０．１〜５％、０．１〜４％、または０．１〜３％であるように含まれてもよい。例えば、少なくとも１％の割合、特に、１．０〜４．５もしくは５％、具体的には、２〜４％の範囲内またはその範囲を少し外れた場合、例えば、２〜３％、または約２％もしくは約４％含んでいる。本発明は、親水性界面活性剤が陰イオン性界面活性剤であるまたは陰イオン性界面活性剤を含有しているような製剤を含み、例えば、親水性界面活性剤が１種類の陰イオン界面活性剤であるか、またはそれらの混合物である。よって、親水性界面活性剤は、陰イオン界面活性剤であってもよい。
【０１５１】
特に記載または要求しない限り、全ての％および比は、重量に基づく。
【０１５２】
水相に含まれる特に好ましい陰イオン性界面活性剤としては、次のようなものが挙げられる：パーフルオロオクタノエート（ＰＦＯＡまたはＰＦＯ）；パーフルオロオクタンスルフォナート（ＰＦＯＳ）；ドデシル硫酸ナトリウム（ＳＤＳ）、ラウリル硫酸アンモニウム、およびその他のアルキル硫酸塩、ラウレス硫酸ナトリウム（ラウリルエーテル硫酸ナトリウム（ＳＬＥＳ）としても知られている）、ならびにアルキルベンゼンスルフォナート等。特定部類の界面活性剤は、硫酸塩を含む。水相中で好ましい陰イオン性界面活性剤は、ＳＤＳである。単一の陰イオン性界面活性剤または陰イオン性界面活性剤の混合物が水相に含まれてもよい。
【０１５３】
調製中に水相に導入した時点での界面活性剤の物理的形状は、本発明にかかる組成物の製造の容易さに影響する。したがって、液体界面活性剤を使用できる場合であっても、好ましくは、室温では固体（例えば、結晶、顆粒または粉末）である界面活性剤を用い、特に、水相がゼラチンを含む場合には固体のものを用いる。
【０１５４】
水相に使用可能な非イオン性界面活性剤としては、次のようなものが挙げられる：パーフルオロカーボン、ポリオキシエチレングリコールドデシルエーテル（例えば、ブリジ（Ｂｒｉｊ）、例えばブリジ３５（Ｂｒｉｊ    ３５））、ミルジ（Ｍｙｒｊ）（例えば、ミルジ（Ｍｙｒｊ）４９、５２または５９）、ツイーン（Ｔｗｅｅｎ）２０もしくは８０（ポリソルベートとしても知られている）等。ブリジ（Ｂｒｉｊ）、ミルジ（Ｍｙｒｊ）およびツイーン（Ｔｗｅｅｎ）製品は、クロダ（Ｃｒｏｄａ）社から市販されている。
【０１５５】
一般的には、界面活性剤の混合物は、本発明の組成物が長期にわたって最適な安定性を維持するため等に使用される。この場合、一般的に、短鎖界面活性剤は（加工時の）短期間の安定性を保つために、また、長鎖界面活性剤は（保存中の）長期間の安定性を維持するために用いられる。いくつかの実施形態において、短鎖界面活性剤は、界面活性剤の疎水性部分としてのアルキルの炭素数が１０まで（例えば、Ｃ６〜Ｃ１０のアルキル等）であり、一方、長鎖界面活性剤は、界面活性剤の疎水性部分としてのアルキルの炭素数が１０以上（例えば、Ｃ１０〜Ｃ２２のアルキル等）である。Ｃ１０アルキル界面活性剤は、その他の賦形剤および活性物質の性質に応じて、加工を容易にし、もしくは、保存期間を伸ばすことができ、またはその両方を可能にすることができる。特に、本発明の特定の実施における高次アルキルは、Ｃ１１〜Ｃ２２もしくはＣ１２〜Ｃ２２アルキルであり、いくつかの実施形態においては、炭素数は１８以下である。
【０１５６】
水相中の界面活性剤の代わりに（または補完するものとして）、本発明は、界面活性剤様の乳化剤（結晶化阻害剤としても知られている）を使用することも含んでおり、そのようなものとしてはＨＰＭＣ（ヒプロメロースとしても知られている）等が挙げられる。しかし、一般的に、それらを使用する目的は、比較的少量を使用して粘度の上昇を抑えることにあり、そうすることによって加工しやすくなる。
【０１５７】
水相に含まれ得るその他の非イオン性界面活性剤としては、ポロキサマーを含む。ポロキサマーは、非イオン性のトリブロックコポリマーであり、中央の疎水性のポリオキシプロピレン（ポリ（プロピレンオキシド））鎖に２本の親水性のポリオキシエチレン（ポリ（エチレンオキシド））鎖が隣接している。ポロキサマーは、プルロニクス（Ｐｌｕｒｏｎｉｃｓ）（商標）という名称で市販されている。そのような界面活性剤、または同様に分子量の大きなポリマー性界面活性剤は、水溶性であり、したがって、水相の任意の構成要素として挙げられる。しかしながら、これらは、油相中の高ＨＬＢポリマー構成要素の使用量を減らす、またはこれらと置き換えるために使用することができるものである（別の節も参照のこと）。ＨＬＢ値が高いそのようなポリマー構成要素としては、ポリエトキシル化ヒマシ油（ポリエチレングリコールエーテル）等があり、クレモフォア（Ｃｒｅｍｏｐｈｏｒ）（商標）という名称で市販されているものがある。ジブロック、テトラブロック、マルチブロック等のコポリマー（ポロキサマー）も含まれる。
【０１５８】
同様に使用される別の型のポリマー性水溶性界面活性剤としては、メタクリル酸とメチルメタクリレートとを基本構造として有する陰イオン性コポリマーがある。それらにおける遊離カルボキシル基とエステル基との比は、約１：１であり、平均分子量は、約１３５，０００である。そのようなポリマー性界面活性剤としては、デガッサ（Ｄｅｇｕｓｓａ）社からオイドラギット（ＥＵＤＲＡＧＩＴ）（登録商標）Ｌ１００という名称で市販されているものがある。
【０１５９】
水相に含まれている界面活性剤の量は、好ましくは、上述の範囲内である。ミニビーズに関する実施形態においては、過剰な界面活性剤を使わないようにして、「ゴルフボール効果」（ミニビーズが、乾燥したときに、（顕微鏡下で観察できる程度の）小さなくぼみを表面に複数有すること）を避けることが望ましい。必ずしも重大な問題ではないが、そのようなくぼみがあると、該ミニビーズにポリマーコートを施したりすることが望ましい場合には、コーティングに変化が生じやすくなる。一般的には、界面活性剤の量は、好ましい範囲内の高めの値ではミニビーズの放出／溶解の速度が上昇するが、ある環境下においては、本発明の組成物中に含まれている界面活性剤の量が多いと、イン・ビトロ（ｉｎ  ｖｉｔｒｏ）溶解プロファイルが通常では考えられないくらい低下すること（本発明の組成物が溶解したときの総重量の低下を含む）がある。それを超えると溶解フロファイルが低下する（または溶解した組成物の総量が低下する）界面活性剤の濃度は、例えば、界面活性剤としてＳＤＳを選択した場合には、組成物の乾燥重量の約５％である。したがって、ある実施形態においては、水相中の界面活性剤は、非イオン性であってもイオン性であっても（例えば、ＳＤＳ等の陰イオン性のもの等）、組成物の乾燥総重量の５％未満であることが好ましい（例えば、組成物がビーズまたはミニビーズ形態であってもよく、この場合、水相に含まれるＳＤＳまたはその他の界面活性剤の量は、ビーズ／ミニビーズの乾燥重量の５％未満である）。本発明の実施形態において、ビーズまたはミニビーズ等の形状をしている前記組成物中の、水相界面活性剤の含有量は、ビーズ／ミニビーズの乾燥重量の５％以下、４．５％以下、４％以下、または３％以下である。ある種の実施形態においては、界面活性剤の量は、ビーズまたはミニビーズの乾燥重量の少なくとも０．１％である。別種の実施形態においては、界面活性剤の量は、ビーズまたはミニビーズの乾燥重量の少なくとも１％である。さらに別種の実施形態においては、界面活性剤の量は、ビーズまたはミニビーズの乾燥重量の少なくとも２％である。水相中の界面活性剤の割合が高くなると（例えば、組成物の総重量の５％を超える等）、ある種の製造工程を実施する場合の加工パラメーターが限定される。
【０１６０】
検討している組成物の完全溶解が他の手段では達成できない場合には、界面活性剤を溶解試験媒質中で使用することを特記しておく。上述したように、本発明の組成物の水相中に含まれる界面活性剤の量に関しては、組成物中のこのような量（少量）のほうが、溶解媒質に大量に含まれる場合よりも効果が大きいことが分かっている。
【０１６１】
ミニビーズの実施形態において、本発明者らは、ミニビーズが溶解または分散したときのミニビーズ内および周囲の界面活性剤の局所濃度が、媒質全体におけるより高い濃度よりも効果的ではないかと考えた。また、発明者／出願人はこの考えまたは本明細書中に既に記載した仮説に制約されることを必ずしも意図するものではないが、前記ビーズ内の界面活性剤は、ポリマーコートからの活性物質の放出を助け（後でミニビーズにコーティングを行った場合）、さらに、ビーズから放出された後に、活性物質が結晶化および／または沈澱するのを防ぐと考えている。
【０１６２】
ある実施形態において、標準的な媒質を使用し、ＵＳＰ／ＥＰ／ＪＰ等の溶解装置を用いてステロイドを完全に溶解、または実質的に完全に溶解させることができ、このとき、溶解媒質中には全く界面活性剤を使用せず、もしくはごく少量の界面活性剤を使用する。製剤（例えば、剤形）には、１種類以上の界面活性剤を使用するが、その量は、界面活性剤を全く含まない製剤と同等の溶解度を得るために媒質に必要とされる量よりもはるかに少なくする。１種類以上の界面活性剤は、水相（ポリマーマトリックス）もしくは油相、またはこれらの両方に含まれていてもよく、特に、少なくとも水相に含まれており、任意に油相にも含まれている状態である。
【０１６３】
これらの知見は、本発明のミニビーズの実施形態の種類にとりわけ関連があり、特に、油相または界面活性剤（自己集合構造）相中に油溶性活性物質が包含されており、かつ、ミニビーズが、例えば少なくとも水相（ポリマーマトリックス）内に界面活性剤を含む場合に関連がある。標準的な９００〜１０００ｍｌ容量の溶解ポットに公定媒質を用いて本発明の組成物を完全に溶解するにあたって、例示的実施形態における界面活性剤の濃度は、０．００１％レベルであり、すなわち、溶解媒質に添加する典型的な濃度（約０．５〜１％）よりもずっと低い。言い換えれば、本発明の組成物の実施形態において、非常に大量の界面活性剤を用いることが必要であり、これにより、典型的に９００〜１０００ｍｌ容量の溶解ポット内で使用する界面活性剤と同等の濃度になるまで十分に希釈する。
【０１６４】
溶解媒質中での界面活性剤の濃度が高いと、イン・ビトロ（ｉｎ  ｖｉｔｒｏ）データは非常に良好になるが、このようなデータは、イン・ビボ（ｉｎ  ｖｉｖｏ）での挙動（例えば、薬物動態プロファイル）を必ずしも予測するものではない。対照的に、本発明のミニビーズのひとつの実施形態において界面活性剤を使用する（総量としては非常に少量）と、予想以上に良好なイン・ビボでの挙動が得られる。発明者／出願人は、（仮説に縛られるわけではないが、）溶解媒質中の界面活性剤は、溶解を促進するという古典的な役割よりもむしろ、分散剤（他の構成成分を溶解媒質に引き入れる）としての役割を果たしており、また、本発明の組成物の本実施形態における水相中に含まれる界面活性剤によって溶解が確実または可能になると考えている。この場合、溶解媒質中に含まれている少量の界面活性剤は、溶解試験よりも分散試験を行っているものであり、公定方法における目的達成のために溶解／分散を維持している。
【０１６５】
＜疎水性相用の界面活性剤＞
本明細書に記載の製剤は、ステロイドを含む、水不混和性相、疎水性相、または油相を含んでもよい。水不混和性相が存在する場合、水不混和性相は、水相用に選択された非イオン性界面活性剤等よりも、より疎水性の性質が強い界面活性剤も含んでもよい。通常、界面活性剤のＨＬＢ値は少なくとも１０であるが、いずれにしても、親水性界面活性剤のそれよりも低い。非イオン性界面活性剤は、典型的に、ポリ（オキシエチレン）基、例えば、グリセロールポリエチレングリコールリシンオレエート等を有している。
【０１６６】
例としては、ポリエトキシル化ヒマシ油（ポリエチレングリコールエーテル類）が挙げられ、エチレンオキシドをヒマシ油と反応させることによって調製できる。市販調製品も界面活性剤として使用でき、例えば、リシンオレイン酸のポリエチレングリコールエステル類、ポリエチレングリコール類、およびグリセロールのポリエチレングリコールエーテル類等の微量の構成要素を含む市販調製品が挙げられる。好ましい例は、ＢＡＳＦ社で製造されているクレモフォア（Ｃｒｅｎｏｐｈｏｒ）であり、これは、クレモフォアＥＬ（Ｃｒｅｍｏｐｈｏｒ    ＥＬ）としても知られている。別の、またはさらなる界面活性剤としては、ホスファチジルコリン等のようなリン脂質を含むものが挙げられる。本発明の組成物であって、リン脂質界面活性剤を含むものの実施形態においては、リン脂質界面活性剤は、水相もしくは油相またはこれらの両方に含まれている場合がある。少なくとも１種類のリン脂質界面活性剤が各相に含まれている場合、同じリン脂質界面活性剤が両方の相に存在しているか、または、各相にそれぞれ別異の界面活性剤が含まれている。
【０１６７】
存在する場合の水不混和性相用の界面活性剤のＨＬＢ値は、１０〜２０であってもよく、例えば、１０〜１５であり、任意に、１１〜２０である（好ましくは１１〜１５である）。
【０１６８】
＜分散相：疎水性相（油相）＞
疎水性相は、油を含んでもよい。油は、それ自体が、油中水型エマルションの連続相であってもよい。
【０１６９】
薬学的に適している油を用いて、任意に１以上の他の油混和性および／または油溶性賦形剤と組み合わせて、疎水性相（この場合、油滴）を構成してもよい。本発明の組成物の乾燥重量に換算すると、油相は、一般的に、１０〜８５％、好ましくは１５〜５０％、より好ましくは２０〜３０％、または、ワクチン製剤等においては３５〜４５％である。「油」という語句は、周囲温度もしくは周囲温度に近い温度、例えば、１０〜４０℃、または１５〜３５℃等において、全体的に、または部分的に液体であるような任意の物質を意味し、疎水性ではあるが、少なくとも１種類の有機溶媒には溶解する。油としては、植物性油（例えば、ニーム油）、石油化学油類および揮発性精油類等が挙げられる。特に、疎水性相は、液体脂質、例えば、トリグリセリド類および／またはジグリセリド類を含む液体組成物を含んでいる。ジグリセリド類またはトリグリセリド類の例としては、中鎖（Ｃ６、Ｃ７、Ｃ８、Ｃ８、Ｃ９、Ｃ１０、Ｃ１１、またはＣ１２）ジグリセリド類もしくはトリグリセリド類、またはこれらの組み合わせが挙げられる。
【０１７０】
油相に含まれる油としては、ポリ不飽和脂肪酸類が挙げられ、具体的には、ω−３油類、例えば、エイコサペンタエン酸（ＥＰＡ）、ドコサヘキサエン酸（ＤＨＡ）、α−リノレン酸（ＡＬＡ）、共役リノール酸（ＣＬＡ）等が挙げられる。好ましくは、超純粋ＥＰＡ、ＤＨＡもしくはＡＬＡまたはＣＬＡを用い、それらの純度は例えば、９８％またはそれ以上である。ω油類は、任意の適切な植物、例えば、サチャ・インチ（Ｓａｃｈａ    ｉｎｃｈｉ）等を原料としてもよい。そのような油は、単独で、例えば、ＥＰＡもしくはＤＨＡもしくはＡＬＡもしくはＣＬＡで、または任意に組み合わせて使用できる。そのような構成要素の組み合わせとしては、任意の比率で、２種類、３種類等を組み合わせることを含み、例えば、ＥＰＡとＤＨＡの２種類を１：５の比率で混合したものであって、Ｅｐａｘ    ６０００という名称で市販されているもの等も含む。
【０１７１】
油相中に含まれ得る油は、特に、天然トリグリセリドに基づく油であり、そのようなものの例としては、オリーブ油、ゴマ油、ココナッツ油、ヤシの実油等が挙げられる。特に好ましい油としては、飽和ココナッツ油ならびにヤシの実油由来のカプリルおよびカプリン脂肪酸、ならびにグリセリンが挙げられる。例えば、ミグリオール（Ｍｉｇｌｙｏｌ）（商標）という名称で市販されている一連のグリセリンがあり、本発明の油相の１以上の構成要素として使用できるものは、次のものから選択される：ミグリオール（Ｍｉｇｌｙｏｌ）（商標）８１０、８１２（カプリル酸／カプリン酸のトリグリセリド）；ミグリオール（Ｍｉｇｌｙｏｌ）（商標）８１８（カプリル酸／カプリン酸／リノレン酸のトリグリセリド）；ミグリオール（Ｍｉｇｌｙｏｌ）（商標）８２９（カプリル酸／カプリン酸／コハク酸のトリグリセリド）；ミグリオール（Ｍｉｇｌｙｏｌ）（商標）８４０（プロピレングリコールジカプリレート／ジカプラート）等。ミグリオール（Ｍｉｇｌｙｏｌ）（商標）８１０と８１２は、Ｃ８／Ｃ１０の比率が異なるだけであり、ミグリオール（Ｍｉｇｌｙｏｌ）（商標）８１０の方がＣ１０の含有比率が低いために、粘度および曇点が低いことを特記しておく。ミグリオール（Ｍｉｇｌｙｏｌ）（商標）商品群はサソール・インダストリーズ（Ｓａｓｏｌ    Ｉｎｄｕｓｔｒｉｅｓ）社から市販されている。上述したように、油相に含まれ得る油は、必ずしも、室温で液体または完全に液状である必要はない。
【０１７２】
ワックス状の油も使用可能である。これらは、製造工程中の温度では液体であるが、通常の周囲温度においては固体もしくは半固体である。したがって、油相は、通常の周囲温度において固体もしくは半固体ワックス相であってもよい。
【０１７３】
本発明にかかる油相に含まれ得る別の、または追加の油類としては、例えば、ガッテフォッセ（Ｇａｔｔｅｆｏｓｓｅ）社で製造しているラブラファック（Ｌａｂｒａｆａｃ）（商標）リポフィル（Ｌｉｐｏｐｈｉｌｅ）等のような中鎖トリグリセリド組成物があり、特に、製品番号ＷＬ１３４９が挙げられる。ミグリオール（Ｍｉｇｌｙｏｌ）（商標）８１０、８１２も、中鎖トリグリセリド組成物である。本明細書に記載する中鎖トリグリセリドとは、炭素原子数が６個、７個、８個、９個、１０個、１１個もしくは１２個である脂肪酸から選択される少なくとも１種類の脂肪酸、例えば、Ｃ８〜Ｃ１０脂肪酸、からなる１種類以上のトリグリセリドを含むものである。
【０１７４】
その他の（代替の、もしくは追加の）油としては、ラブラフィル（Ｌａｂｒａｆｉｌ）（例えば、ガッテフォッセ（Ｇａｔｔｅｆｏｓｓｅ）社から販売されている製品番号Ｍ２１２５ＣＳ）等のリノレオイルマクロゴールグリセリド類（ポリオキシグリセリド類）、およびガッテフォッセ（Ｇａｔｔｅｆｏｓｓｅ）社から販売されているラブラソール（Ｌａｂｒａｓｏｌ）等のカプリロカプロイルマクロゴールグリセリド類等が挙げられる。
【０１７５】
本発明のひとつの実施形態においては、油相は、２以上の構成要素を含む。例えば、上述したように、油相は、界面活性剤を含んでもよい。
【０１７６】
さらに、好ましい実施形態においては、好ましくは、油のＨＬＢ値は０〜１０の範囲（任意に、１〜８、例えば、１〜６、場合によっては１〜５等）であり、界面活性剤のＨＬＢ値は１０〜２０の範囲、任意に、１１〜２０（好ましくは１１〜１５）である。
【０１７７】
ＨＬＢ値が低い油の中で特に好ましいものとしては、中鎖トリグリセリド類、リノレオイルマクロゴールグリセリド類（ポリオキシグリセリド類）、カプリロカプロイルマクロゴールグリセリド類およびカプリル酸／カプリン酸トリグリセリドが挙げられる。市販品に関しては、ＨＬＢ値が低い油の中で特に好ましいものとしては、ラブラファック（Ｌａｂｒａｆａｃ）（商標）リポフィル（Ｌｉｐｏｐｈｉｌｅ）（例えば、１３４９ＷＬ）、ラブラフィル（Ｌａｂｒａｆｉｌ）、ラブラソール（Ｌａｂｒａｓｏｌ）、カプテックス（Ｃａｐｔｅｘ）３５５およびミグリオール（Ｍｉｇｌｙｏｌ）８１０が挙げられる。
【０１７８】
ＨＬＢ値が高い界面活性剤の中で特に好ましいものとしては、ポリエトキシル化ヒマシ油（ポリエチレングリコールエーテル類）が挙げられる。好ましい市販品は、例えば、クレモフォア（Ｃｒｅｍｏｐｈｏｒ）である。
【０１７９】
ＨＬＢ値の高い界面活性剤は、界面活性剤であるが、本発明においては、追加として、または代わるものとして、油相中にその他任意の適切な（非イオン性またはその他の）界面活性剤を含むこともある。
【０１８０】
特定の活性成分、特に、シクロスポリンＡ等の疎水性／親油性物質について、本発明者／出願人は、ＨＬＢ値が高い界面活性剤とＨＬＢ値が低い油とを重量比１〜４：１、例えば、１．２〜３．０：１、好ましくは、１．５〜２．５：１、最も好ましくは１．８〜２．２：１（いずれもＨＬＢ値の高い相：ＨＬＢ値の低い相））で含む油相に加えた場合に、水相中の油滴を固定化する前後でのエマルションを安定させる効果があるという驚きの事実を発見した。ここで、「安定させる」とは、特に、当該実施形態が、イン・ビトロ（ｉｎ  ｖｉｔｒｏ）での組成物の溶解性および／または分散性を向上させることを意味する。
【０１８１】
一般的に、ここで用いているＨＬＢ値が「高い」とは、１０を超えることを指し、好ましくは１０〜１６、例えば、１２〜１６もしくは１２〜１４である。一般的に、ＨＬＢ値が「低い」とは、１０未満であることを指し、好ましくは１〜４、より好ましくは１〜２である。
【０１８２】
前記油相は、活性成分のための油混和性溶媒も含んでもよい。したがって、油相は、液体脂質およびこれと混和する溶媒を含んでおり、溶媒は水不溶性活性成分を溶解できる。活性成分のための溶媒は、液体脂質と水との両方と混和するものであってもよい。
【０１８３】
適切な溶媒の例としては、次のようなものが挙げられる：２−（２−エトキシエトキシ）エタノールであり、これは、カルビトール（Ｃａｒｂｉｔｏｌ）（商標）、カルビトール（Ｃａｒｂｉｔｏｌ）セロソルブ、トランスクトール（Ｔｒａｎｓｃｕｔｏｌ）（商標）、ジオキシトール（Ｄｉｏｘｉｔｏｌ）（商標）、ポリ−ソルブ    ＤＥ（Ｐｏｌｙ−ｓｏｌｖ    ＤＥ）（商標）、およびドワナール  ＤＥ（Ｄｏｗａｎａｌ  ＤＥ）（商標）、またはより高純度のトランスクトール（Ｔｒａｎｓｃｕｔｏｌ）（商標）ＨＰ（９９．９）等という名称で市販されている。ガッテフォッセ（Ｇａｔｔｅｆｏｓｓｅ）社から販売されているトランスクトール（Ｔｒａｎｓｃｕｔｏｌ）ＰまたはＨＰが好ましい。別の使用可能な共溶媒としては、ポリ（エチレングリコール）が挙げられる。本実施形態においては、ＰＥＧ類の中で、分子量１９０〜２１０のもの（例えば、ＰＥＧ２００）または３８０〜４２０のもの（例えば、ＰＥＧ４００）が好ましい。適切なＰＥＧ類としては、ユニオン・カーバイド・コーポレーション（Ｕｎｉｏｎ    Ｃａｒｂｉｄｅ    Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ）で製造され、「カーボワックス（Ｃａｒｂｏｗａｘ）」という名称で販売されているものがあるが、別の製造会社もしくは販売会社の製品も使用できる。
【０１８４】
本発明の特に好ましい油相は、油（ＨＬＢ値の低い物質）、界面活性剤（ＨＬＢ値の高い物質）および活性成分のための溶媒で構成されている。油は、液体脂質、例えば、ＭＣＴ組成物等であってもよい。例えば、次の３種類の市販品が特に好ましい：トランスクトール（Ｔｒａｎｓｃｕｔｏｌ）Ｐ（溶媒として）、ミグリオール（Ｍｉｇｌｙｏｌ）８１０（油として）およびクレモフォア（Ｃｒｅｍｏｐｈｏｒ）ＥＬ等のクレモフォア（Ｃｒｅｍｏｐｈｏｒ）（界面活性剤として）。ミグリオール（Ｍｉｇｌｙｏｌ）８１０はＨＬＢ値が低く、クレモフォア（Ｃｒｅｍｏｐｈｏｒ）はＨＬＢ値が高い。好ましくは、この特に好ましい油相を用いて、シクロスポリンを含有する本発明の組成物を調製する（また、該油相を組成物の構成要素として使用する）。ひとつの実施形態においては、前記組成物は、油溶性または疎水性の抗酸化剤、例えば、ヒドララジンもしくはＢＨＴもしくはカルノシン酸もしくはビタミンＥ等を含む。
【０１８５】
前記油相は、油中水（ｗ／ｏ）エマルションであってもよく、したがって、本発明の組成物は、水中油中水（ｗ／ｏ／ｗ）エマルションになる。
【０１８６】
前記油相は、ステロイド（すなわち、少なくとも１種類のステロイド）、および／または１種類以上の他の活性成分、ならびに１種類以上の揮発性または不揮発性溶媒を含み、該溶媒は、上述の溶媒または油相界面活性剤と同じものであっても別異のものであってもよい。そのような溶媒は、例えば、活性成分の初期溶解等の加工後に本発明の組成物中に残存していて、最終組成物中では特段の機能はないものであってもよい。あるいは、溶媒は、存在する場合、油相内においてステロイド活性成分を溶解した状態（溶液）で保持する、または分散、放出等を促進する機能を有してもよい。別の実施形態においては、溶媒は、加工中にその一部または全部が蒸発して、ごく少量しか残っていなくてもよい。関連する実施形態においては、溶媒は、特に、油と水との両方に溶解するものを使用する場合には、本発明にかかる組成物の水相中に部分的にまたは完全に存在していてもよい。そのような溶媒の例としては、エタノールが挙げられる。別の例としては、溶媒として既に述べたトランスクトール（Ｔｒａｎｓｃｕｔｏｌ）が挙げられる。
【０１８７】
かくして、本発明は、とりわけ、水溶性ポリマーマトリックス材料を含み、該マトリックス中には油滴が分散されているビーズまたはミニビーズを提供する。この組成物は、ステロイドおよび油、ならびに任意に溶媒を含んでおり、ここで、油は、任意に、界面活性剤等のＨＬＢ値が高い化合物と油等のＨＬＢ値が低い化合物との混合物を含む。
【０１８８】
製造時に湿潤状態にある水相中に存在する油滴は、光を屈折させないくらい小さい（例えば、＜１０００ｎｍ）ことから、透明分散体を形成してもよい。これは、マイクロエマルションと称され、当該分野において周知である。
【０１８９】
＜分散相：自己集合相＞
上述の油相もしくはワックス相の代わりに、本発明のコロイド製剤中の分散相は、ミセル、小胞、リポソームもしくはナノ粒子等の自己集合構造、または、少なくとも、そのようなタイプの自己集合構造を含む水性コロイドを乾燥させることによって得られるような構造を含んでもよい。特に、本発明は、分散相がミセル様である、すなわち、ミセルおよび／またはプロミセルをから構成されている製剤を含む。「プロミセル」という語句は、水、例えば、胃腸管内容物等と接触することでミセルを形成する製剤の一部分を指す。
【０１９０】
自己集合構造形成界面活性剤は、本明細書に記載の製造プロセス中の中間体として形成される「湿潤」（まだ乾燥していない）組成物中のヒドロゲル形成ポリマー内に分散された自己集合構造として存在している。自己集合構造形成界面活性剤は、乾燥組成物中においても自己集合構造として存在していると考えられるが、本発明においては、乾燥組成物中で自己集合構造が観察されることまで必要としてはいない。この点について述べておくと、自己集合構造形態での界面活性剤の存在は、組成物に含まれる界面活性剤の全てが自己集合構造形態であることを要求するわけではなく、界面活性剤の一部が自己集合構造の外側にある可能性のほうが高い。故に、「湿潤」組成物中では、ヒドロゲル形成ポリマーがゲル状態であるかまたはゾル（液体）状態であるかのいずれにしても、ミセル形成界面活性剤を限界ミセル濃度を超える濃度で含んでもよい。
【０１９１】
分散した自己集合構造の直径は、０．５ｎｍ〜２００ｎｍ、１ｎｍ〜５０ｎｍまたは５ｎｍ〜２５ｎｍであってもよい。自己集合構造の大きさは、当該分野において周知の動的光散乱法または拡散ＮＭＲ技術によって確定してもよい。自己集合構造の大きさを直径で表したとしても、自己集合構造が純粋な球状であることを意味しているわけではなく、ほぼ円形の寸法を有することを指しているだけである。
【０１９２】
自己集合構造形成界面活性剤は、非イオン性界面活性剤であってもよく、非イオン性界面活性剤を含んでもよい。該界面活性剤は、ポリオキシエチル化界面活性剤であってもよい。この界面活性剤は、親水性の頭部を有しており、頭部は、ポリオキシエチレン鎖またはポリヒドロキシル化鎖等のような親水性鎖であってもよい。
【０１９３】
前記界面活性剤が疎水性部分、特に疎水性鎖を有していることは勿論である。疎水性鎖は、炭化水素鎖であり、例えば、少なくとも６個の炭素原子を有するもの、および、任意に、少なくとも１０個の炭素原子を有するもの、さらに、特に、少なくとも１２個の炭素原子を有するもの等である。いくつかの炭化水素鎖は、炭素原子数が２２以下、例えば、Ｃ１０〜Ｃ２０、Ｃ１２〜Ｃ２０またはＣ１５〜Ｃ２０炭化水素鎖である。それらは、アルキル鎖である場合があり、例えば、上述したような数の炭素原子からなるもの等である。また、１以上の炭素炭素二重結合を含むアルケニル鎖である場合があり、例えば、上述したような数の炭素原子からなるもの等である。前記界面活性剤は、アルキル鎖またはアルケニル鎖等の炭化水素鎖を有してもよく、それらは、疎水性の性質を維持する条件で置換される。例えば、１個もしくは２個の置換基を有する場合があり、例えば、１個の置換基としては、ハロゲン（例えば、ＦまたはＣｌ）、ヒドロキシ、チオール、オクソ、ニトロ、シアノ等から選択され、ヒドロキシまたはチオール置換基は、例えば、脂肪酸等によってエステル化される。１種類の界面活性剤は、ヒドロキシによって一置換されている炭化水素を含み、任意に、界面活性剤のアリコートのヒドロキシ基の少なくとも一部分（例えば、ビーズ内の界面活性剤）は、本明細書に開示されているように、脂肪酸またはモノヒドロキシ脂肪酸によってエステル化されているか、または、脂肪族アルコールによってエーテル化されており、脂肪族アルコールは、炭素原子数が少なくとも６個、任意に、少なくとも１０個、特に、少なくとも１２個であり、いくつかの炭化水素鎖は、炭素原子数が２２以下、例えば、Ｃ１０〜Ｃ２０、Ｃ１２〜Ｃ２０またはＣ１５〜Ｃ２０脂肪族アルコールである。
【０１９４】
前記疎水性鎖は、エステル化された脂肪酸Ｒ１−ＣＯＯＨまたはエーテル化された、もしくはエステル化された脂肪酸Ｒ１−ＣＯＨの一部分であってもよく、ここで、Ｒ１は、前段落で述べたような疎水性鎖である。典型的には、エステル形成基または場合によってはエーテル形成基は、親水性鎖を有する。
【０１９５】
既に述べたように、界面活性剤は、親水性鎖を有してもよく、非イオン性界面活性剤であってもよく、両方の要求を満たすものであってもよい。親水性鎖は、例えば、ポリ（エチレングリコール）であり、これは、ポリ（オキシエチレン）またはマクロゴールとしても知られている。親水性鎖の構造式は、−（Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２）ｎ−ＯＲで表され、ｎは、５または６〜５０であり、Ｒは、Ｈまたはアルキル、例えば、メチルもしくはメチルである。本発明は、ｎが６〜４０、例えば、６〜３５であるものも含む。いくつかの実施形態において、ｎは、６〜２５であり、任意に、８〜２５または８〜１５である。別の実施形態において、ｎは、８〜５０または８〜４０であり、例えば、１０〜５０、１０〜４０または１０〜３５である。ある特定の実施形態においては、ｎは１５である。構造式−（Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２）ｎ−ＯＲを有する全ての親水性鎖に関して、ＲがＨであるものも一種の実施形態である。
【０１９６】
前記親水性鎖は、ポリヒドロキシル化鎖（例えば、Ｃ５〜Ｃ２０、具体的には、Ｃ５〜Ｃ１０鎖）であってもよく、例えば、グルカミド等のように、鎖の炭素原子にヒドロキシ基を有する。
【０１９７】
自己集合構造形成界面活性剤は、上述したような疎水性鎖と上述したような親水性鎖との組み合わせを有してもよい。したがって、それらは、本明細書に記載しているような脂肪酸のマクロゴールエステル、もしくは本明細書に記載しているような脂肪族アルコールのマクロゴールエーテルであるか、またはそのようなエステルもしくはエーテルを含むことができる。
【０１９８】
疎水性鎖と親水性鎖とを含む自己集合構造形成界面活性剤は、次のものからなる群から選択される：マクロゴールエステル類；マクロゴールエーテル類；ジブロックコポリマー類；トリブロックコポリマー類；および両親媒性ポリマー類等。本発明のある種の実施形態においては、基の任意の組み合わせも本発明の範疇に含まれる。
【０１９９】
本発明において使用に適するマクロゴールエステル類の例としては、脂肪酸のマクロゴールエステルであって、該脂肪酸の炭素原子数が少なくとも６個、および、任意に、少なくとも１０個、さらに、特に、少なくとも１２個であるものが挙げられ、いくつかの脂肪酸においては、炭素原子数が２２以下、例えば、Ｃ１０〜Ｃ２０、Ｃ１２〜Ｃ２０またはＣ１５〜Ｃ２０脂肪酸である。脂肪酸は、飽和していても不飽和であってもよいが、特に、飽和しているものである。例えば、マクロゴール２５セトステアリルエーテル（クレモフォア（Ｃｒｅｍｏｐｈｏｒ）（登録商標）Ａ２５）；マクロゴール６セトステアリルエーテル（クレモフォア（Ｃｒｅｍｏｐｈｏｒ）（登録商標）Ａ６）；マクロゴールグリセロールリシンオレエート３５（クレモフォア（Ｃｒｅｍｏｐｈｏｒ）（登録商標）ＥＬ）；マクロゴールグリセロールヒドロキシステアレート４０（クレモフォア（Ｃｒｅｍｏｐｈｏｒ）（登録商標）ＲＨ４０）；マクロゴール１５ヒドロキシステアレート（コリフォール（Ｋｏｌｌｉｐｈｏｒ）（登録商標）ＨＳ１５、旧称ソルトール（Ｓｏｌｕｔｏｌ）（登録商標）ＨＳ１５）等である。本発明において使用に適したマクロゴールエーテル類の例としては、脂肪族アルコールのマクロゴールエーテルであって、該脂肪族アルコールの炭素原子数が少なくとも６個、および、任意に、少なくとも１０個、さらに、特に、少なくとも１２個であるものが挙げられ、いくつかの脂肪族アルコールにおいては、炭素原子数が２２以下、例えば、Ｃ１０〜Ｃ２０、Ｃ１２〜Ｃ２０またはＣ１５〜Ｃ２０脂肪族アルコールである。脂肪族アルコールは、飽和していても不飽和であってもよいが、ある実施形態では、飽和しているものである。
【０２００】
本発明において使用に適した両親媒性ポリマーの例としては、次のようなものが挙げられる：アルキルグルカミド類；脂肪族アルコールのポリ（エトキシ）レート類（ポリエトキシル化アルキルエーテル類としても知られている）；ポリ（エトキシ）レート脂肪酸エステル類（ミルジ（Ｍｙｒｊ）またはコリフォール（Ｋｏｌｌｉｐｈｏｒ）（登録商標）ＨＳ１５）；ポリエトキシレート脂肪族アミド；エトキシレート脂肪族アミン；アルキルフェノールエトキシレート；ポリエトキシル化ソルビタンエステル類（ポリソルベート類）；ポリエトキシル化グリセリド類；または、ポリグリセロールエステル類等。
【０２０１】
本発明において使用に適したコポリマー類の例としては、次のようなものが挙げられる：プルロニック類（ポロキサマー類）；ポリビニルピロリドン−ポリビニルアセテート（プラスドン（Ｐｌａｓｄｏｎｅ）Ｓ６３０）；アミノアルキルメタクリレートコポリマー（オイドラギット（Ｅｕｄｒａｇｉｔ）ＥＰＯ）；メタクリル酸−メチルメタクリレートコポリマー（オイドラギット（Ｅｕｄｒａｇｉｔ）Ｓ１００、Ｌ１００）；ポリカプロラクトン−ＰＥＧ；ポリカプロラクトン−メトキシ−ＰＥＧ；ポリ（アスパラギン酸）−ＰＥＧ；ポリ（ベンジル−Ｌ−グルタメート）−ＰＥＧ；ポリ（Ｄ，Ｌ−ラクチド）メトキシ−ＰＥＧ；ポリ（ベンジル−Ｌ−アスパルテート）−ＰＥＧ；または、ポリ（Ｌ−リシン）−ＰＥＧ等。
【０２０２】
好ましい実施形態においては、自己集合構造形成界面活性剤は、マクロゴールエステルであり、より好ましくは、ヨーロッパ薬局方各条番号２０５２のマクロゴール−１５−ヒドロキシステアレートに準拠するマクロゴールエステル（例えば、ＢＡＳＦ社から販売されているコリフォール（Ｋｏｌｌｉｐｈｏｒ）（登録商標）ＨＳ１５）である。
【０２０３】
適切な界面活性剤としては、製造中に水相（ヒドロゲル形成ポリマーを含む）とそのＣＭＣを超える量で混合して、透明液体を形成するものが挙げられる。コリフォール（Ｋｏｌｌｉｐｈｏｒ）（登録商標）ＨＳ１５がそのような界面活性剤である。
【０２０４】
ある実施形態において、自己集合構造形成界面活性剤の抗原に対する重量比は、１０：１〜１００：１、任意に、５０：１〜１００：１である。いくつかの実施形態において、該比は、８０：１〜９０：１である。特定の実施形態において、該比は、５０：１〜６０：１である。
【０２０５】
特定の実施形態において、本発明の組成物は、自己集合構造形成化合物の組み合わせを含む。自己集合構造形成化合物の組み合わせには、本明細書に既に記載したような界面活性剤を２種類もしくはそれ以上含んでもよい。別の場合には、界面活性剤は、少なくとも該界面活性剤と自己集合構造を形成できる能力を持っていると考えられる１種類以上の他の化合物と組み合わせたものであってもよく、そのような化合物は、任意に、陽イオン性脂質および糖脂質ならびにその他のものから選択される。さらに別の場合には、組成物は、本明細書に既に記載したような複数の界面活性剤、ならびに、少なくとも該界面活性剤と自己集合構造を形成できる能力を持っていると考えられる１種類以上の他の化合物を含んでもよく、そのような化合物は、任意に、陽イオン性脂質および糖脂質ならびにその他のものから選択される。
【０２０６】
かくして、本発明は、本明細書に記載され次のものを含有する組成物を含む：
・２種類以上の自己集合構造形成界面活性剤（例えば、疎水性鎖と親水性鎖とを有する２種類以上の界面活性剤）
・化合物（例えば、単一の化合物または２種類以上の化合物であって、陽イオン性脂質および糖脂質から選択されるもの）
・２種類以上の自己集合構造形成界面活性剤、および化合物（例えば、単一の化合物または２種類以上の化合物であって、陽イオン性脂質および糖脂質から選択されるもの）。
【０２０７】
＜水相＞
本発明にかかる乾燥コロイド製剤の水相の主要な構成要素（乾燥重量として、好ましくは２０％〜７０％、より好ましくは３０％〜６０％、さらに好ましくは３５％〜５５％含まれている）は、水溶性ポリマーマトリックス材料であるが、下記のようなその他の構成要素を含む場合もある。特定の活性成分に対して、水溶性ポリマーマトリックス材料の量が少なすぎると、特にミニビーズの場合には、該活性物質が組成物に取り込まれない、または、組成物から濾し出される可能性がある。ある実施形態においては、例えば、コリフォール（Ｋｏｌｌｉｐｈｏｒ）（登録商標）ＨＳ１５を含む、もしくはある種の減速剤（以下の記載を参照）を含むようなミセル様組成物の場合、好ましくは、水溶性ポリマーマトリックス材料の割合は、組成物の乾燥重量の５５％〜６５％である。
【０２０８】
水溶性ポリマーマトリックス材料の混合物が本発明の範疇に含まれる場合、マトリックス材料は、実質的に、本明細書に記載されているうちの単一の材料または単一種類の材料であってもよい。マトリックス材料が単一種類の材料である場合、この種類は、サーモトロピックヒドロゲル形成ポリマーであってもよく、例えば、このようなポリマーの組み合わせを用いてもよい。しかしながら、好ましくは、混合物は、特定の挙動特性を示すものである。したがって、水溶性ポリマーマトリックスにある種の制御放出または減速物質（減速剤）を取り入れることが望ましい。ある実施形態においては、そのような物質を取り入れることで、コート（もしくはコーティング）が不要になる。別の実施形態においては、制御放出または減速剤を水溶性ポリマーマトリックスに加えた場合に、コート（もしくはコーティング）が存在していることが望ましい。例えば、（胃等の）酸性環境内で溶解しない減速剤を取り入れる場合には、胃内での放出を防止するまたは減速させるようなものを選択し、コーティングは必要ではない、すなわち、前記組成物はコート／コーティングを有していないことがある。別の方法としては、酸性媒質に溶解する減速剤を取り入れる場合には、胃より遠位の腸内で減速放出するようなものを選択することができる。この場合でも、コーティングは必要ではない、すなわち、前記組成物はコート／コーティングを有していないことがある。しかしながら、本発明にかかる組成物であって、酸性媒体に可溶な減速剤を取り入れているものは、任意にコートされており、例えば、酸抵抗性ポリマーを用いることで特別な利点を得ている。そのような組成物は、酸抵抗性ポリマーコートを有することで、胃内放出から（完全に）保護されている（または、胃内での放出が減速されている）。胃以遠では、コートの消失につれて、酸可溶性剤が放出を減速するが、これは、小腸および大腸の環境がもはや酸性ではないからである。酸性環境で溶解しない減速または制御放出剤としては、溶解性がｐＨに依存する、すなわち、高いｐＨで溶解するポリマーが挙げられる。そのようなポリマーについては、以下の「コーティング」の節に詳細に記載しており、そのようなポリマー類は、コート／コーティングとして、または、水溶性ポリマーマトリックス中に取り入れる減速または制御放出剤として使用できる。以下の「コーティング」の節に挙げている適切な減速剤の例としては、ＨＰＭＣＰ（ヒドロキシ−プロピル−メチル−セルロース−フタレート、ヒプロメロースフタレートとしても知られている）があり、これは、ｐＨ５．５を超えると溶解することから、胃内での放出を防止するために使用される。非酸性（塩基性）媒質中に溶解するポリマーのその他の例については、以下の「コーティング」の節を参照のこと。ＨＰＭＣＰは、造孔剤としても使用されてもよい。酸性環境中に溶解する減速または制御放出剤としては、溶解性がｐＨに依存する、すなわち、低いｐＨで溶解するポリマーが挙げられる。そのようなポリマーとしては陽イオン性ポリマーが挙げられ、例えば、ジメチルアミノエチルメタクリレート、ブチルメタクリレートおよびメチルメタクリレートを基本構造とするコポリマー等である。本発明にしたがって使用され得るそのような陽イオン性コポリマーの例としては、エヴォニック・インダストリーズ（Ｅｖｏｎｉｋ    Ｉｎｄｕｓｔｒｉｅｓ）社から市販されているオイドラギット（Ｅｕｄｒａｇｉｔ）ＥＰＯがある。
【０２０９】
ひとつの実施形態において、水溶性ポリマーマトリックス材料は、次のものから選択される１種類以上（例えば、２種類）であってもよい：ゼラチン、寒天、ポリエチレングリコール、デンプン、カゼイン、キトサン、大豆タンパク質、ベニバナタンパク質、アルギン酸塩類、ゲランガム、カラギーナン、キサンタンガム、フタル酸化ゼラチン、コハク酸化ゼラチン、酢酸セルロース−フタレート、オレオレシン、ポリビニルアセテート、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、アクリルエステルもしくはメタクリルエステルとフタル酸ポリビニルアセテートとのポリマー化物、ならびに上述の化合物の任意の誘導体等。単一のポリマー材料を用いる場合、それはゼラチンであってもよい。ポリマー材料の混合物を用いる場合、混合物は、ゼラチンを、例えば現段落における上掲の物質のうちの１以上と組み合わせて、含んでもよい。特定の実施形態において、上掲の物質のうちの任意のものを２種類もしくは３種類と組み合わせることも考慮に入れている。ゼラチンと寒天等、ある種の水溶性ポリマーを組み合わせてマトリックスを形成する利点は、使用する水溶性ポリマーの総量を減らすことができることである。これは、コスト面で有利であるか、あるいは、１種類以上の活性成分等のようなその他の材料の使用量を増やすことができる。マトリックスを形成するために第２の水溶性ポリマーを加える（添加する）ことで、本発明の組成物（例えば、ビーズ）の強度を増すこともできる。
【０２１０】
好ましい実施形態において、前記ポリマーマトリックス材料は、ヒドロコロイド、すなわち、コロイド粒子が、水中に分散しており、利用できる水の量によって、異なる状態、例えば、ゲルもしくはゾル（液体）になることができるコロイド系である。好ましくは、不可逆性（単一状態）ヒドロコロイド類ではなく、可逆性ヒドロコロイド類（例えば、寒天、ゼラチン）を用いる。サーモトロピックヒドロコロイド類（熱可逆性ヒドロコロイド類としても知られている）は、ゲルおよびゾル状態で存在することができ、熱を加えたり除去したりすることで交互に状態を変えることができる。ゼラチンは、熱可逆性、再水和可能なコロイドであり、特に好ましい。ゼラチンの誘導体、例えば、コハク酸化またはフタル酸化ゼラチンも本発明の範疇に含む。本発明にしたがって使用されるヒドロコロイド類には天然由来のものも含まれ、次のようなものが挙げられる：カラギーナン（海藻抽出物）、ゼラチン（ウシ、ブタ、魚または植物からの抽出物）、寒天（海藻抽出物）およびペクチン（柑橘類の皮、リンゴおよびその他の果実からの抽出物）等。特定の用途には、非動物由来のヒドロコロイドが好ましく、そのような用途としては、菜食主義者、宗教的もしくは健康上の理由から動物製品の摂取を望まない人等への投与が挙げられる。カラギーナンの使用に関しては、米国特許出願番号２００６／００２９６６０Ａ１（Ｆｏｎｋｗｅ  ｅｔ  ａｌ）を参照のこと。該出願の全体をここに参照のために取り込む。
【０２１１】
したがって、水溶性ポリマーは、ゼラチンであってもよい。水溶性ポリマーは、ゼラチンを含んでもよい。
【０２１２】
本発明のひとつの実施形態にかかる組成物の固定化水相は、好ましくは、ゲル、すなわち、実質的には希釈された架橋系であり、定常状態においては流動しない。固体化された水相の内部ネットワーク構造は、物理的結合または化学的結合、ならびに、周囲に存在している流体（水等）の中にそのまま残存している微結晶もしくはその他の接合によって作られたものであってもよい。
【０２１３】
別の好ましい実施形態においては、前記ポリマーマトリックスは、非ヒドロコロイドガムである。そのようなものの例としては、アルギン酸の架橋塩等がある。例えば、褐藻類の壁から抽出したアルギン酸ナトリウムガム類の水溶液は、２価および３価の陽イオンに晒されるとゲル化する特性を有することは周知である。典型的な２価陽イオンは、カルシウムであり、しばしば、塩化カルシウム水溶液として用いられる。好ましくは、本実施形態においては、そのような多価陽イオン、特にカルシウムと反応させることによって架橋生成またはゲル化が起こる。
【０２１４】
別の好ましい実施形態においては、前記ポリマーマトリックスはキトサンであり、これは、添加物を加えることにより、もしくは加えなくても、バイオゲルとして存在する。例えば、米国特許第４，６５９，７００号（ジョンソン・アンド・ジョンソン（Ｊｏｈｎｓｏｎ    ＆    Ｊｏｈｎｓｏｎ）社）、Ｋｕｍａｒ  Ｍａｊｅｔｉ  Ｎ．Ｖ．  Ｒａｖｉ，Ｒｅａｃｔｉｖｅ    ａｎｄ    Ｆｉｕｎｃｔｉｏｎａｌ    Ｐｏｌｙｍｅｒｓ    ４６，１，２０００、Ｐａｕｌ  ｅｔ  ａｌ．，ＳＴ．Ｐ．Ｐｈａｒｍａ    Ｓｃｉｅｎｃｅ    １０，５，２０００等を参照のこと。これらの３文献の全体をここに参照のために取り込む。。キトサン誘導体、例えば、チオール化物等も本発明の範疇に含まれる。
【０２１５】
ゼラチンに関して、「ブルーム強度」を参照にする。ブルーム強度とは、１９２５年にＯ．Ｔ．Ｂｌｏｏｍによって確立された、ゲルまたはゼラチンの強度の尺度である。該試験では、プローブ（通常、直径０．５インチ）を用いてゲルを崩すことなく４ｍｍ歪めるのに必要な荷量（ｇ）を測定する。結果はブルーム（グレード）で表し、通常、値の範囲は３０〜３００ブルームである。ゼラチンに対するブルーム試験では、６．６７％のゼラチン溶液を１０℃で１７〜１８時間保存した後に行う。
【０２１６】
ポリマーマトリックスがゼラチンを含む場合、例えば、ポリマーマトリックスがゼラチンである場合、好ましくは、ブルーム強度が２００〜３００、好ましくは２１０〜２８０のゼラチンを用いる。
【０２１７】
ポリマーマトリックスがゼラチンを含む場合、例えば、ポリマーマトリックスがゼラチンである場合、ゼラチンは、多様な手段によって入手可能である。例えば、皮膚、白色結合組織または動物の骨等のコラーゲン様材料を部分加水分解すること等によって得られる。Ａ型ゼラチンは、主にブタの皮膚を酸処理することによって得られ、等電点はｐＨ７〜ｐＨ９であり、一方、Ｂ型ゼラチンは、骨および動物（ウシ）の皮膚をアルカリ処理することによって得られ、等電点はｐＨ４．７〜ｐＨ５．２である。どちらかといえばＡ型ゼラチンが好ましい。本発明において使用するゼラチンは、冷水に生息する魚の皮膚由来のものであってもよい。本発明においては、Ａ型とＢ型のゼラチンを混合したものを用いて、ミニビーズ製造に必要な所望する粘度およびブルーム強度特性を備えたゼラチンを得ることができる。
【０２１８】
市販ゼラチンは、シグマ・ケミカル・カンパニー（Ｓｈｉｇｍａ    Ｃｈｅｍｉｃａｌ    Ｃｏｍｐａｎｙ）（米国ミズーリ州セントルイス）または新田（ｈｔｔｐ：／／ｗｗｗ．ｎｉｔｔａ−ｇｅｌａｔｉｎ．ｃｏｍ）から入手できる。
【０２１９】
低い温度で固体化する低温ゼラチン（もしくはゼラチン誘導体、または融点降下剤を添加したゼラチンの混合物）またはその他のポリマーマトリックスの使用は、本発明の組成物中に取り入れる活性成分が熱に弱い、または、高温に晒されると活性が影響を受ける場合には、好ましい。
【０２２０】
ポリマーマトリックスがゼラチンを含む場合、例えば、ポリマーマトリックスがゼラチンである場合、好ましくは、ゼラチンの出発材料を修飾した後に製造工程に供し、可塑剤もしくは軟化剤をゼラチンに添加して本発明の組成物の固さを調節することにより、「ソフトゼラチン」を作製する。可塑剤を添加することにより、所望される柔軟性および弾力性の向上が得られ、それによって、溶解および／またはさらなる加工（例えば、コーティング）が最適化される。本発明の有用な可塑剤としては、次のようなものが挙げられる：グリセリン（１，２，３−プロパントリオール）、Ｄ−ソルビトール（Ｄ−グルシトール）、ソルビトールＢＰ（非結晶性ソルビトール溶液）またはＤ−ソルビトールとソルビタン類との水溶液（例えば、アンディドリボーブ（Ａｎｄｉｄｒｉｂｏｒｂ）８５／７０）等。その他の、または同様の低分子量ポリオール類も本発明の範疇に含まれる。ポリエチレングリコールも使用できるが、これはそれほど好ましいものではなく、実際、本発明の特に好ましい組成物は、ＰＥＧもしくはそれらの誘導体を含んでいないか、または実質的に含んでいない。グリセリンおよびＤ−ソルビトールは、シグマ・ケミカル・カンパニー（Ｓｈｉｇｍａ    Ｃｈｅｍｉｃａｌ    Ｃｏｍｐａｎｙ）（米国ミズーリ州セントルイス）またはロケット（Ｒｏｑｕｅｔｔｅ）社（フランス国）から入手できる。
【０２２１】
上述したように、本発明のいくつかの構成成分は、１つ以上の役割を持っている。例えば、活性成分（下記を参照）のひとつがイブプロフェンである場合、その特殊な物理化学的性質から、可塑剤としての働きもする。イブプロフェンを選択することは、「従来型の」可塑剤（例えば、ジブチルセバケートまたはＤＢＳ）を多量に使用することと比較すると、特に有利であり、使用量を減らすことができる。別の方法としては、上述した界面活性剤をその可塑性に応じて選択することで、特に効果をあげることができる。
【０２２２】
軟化剤を使用する場合には、理想的には、本発明の組成物の乾燥重量の３０％まで、好ましくは２０％まで、より好ましくは１０％まで、さらにより好ましくは３％〜８％、最も好ましくは４％〜６％の割合で組み込まれる。
【０２２３】
界面活性剤の節に詳述したように、好ましくは、水相には１種類以上の界面活性剤を加える。ある種の界面活性剤は、可塑剤または軟化剤として作用し、逆もまた有り得る。
【０２２４】
必須ではないが、本発明の組成物の崩壊速度を加速させたい場合には、水相は、任意に、崩壊剤を含有してもよい。
【０２２５】
含まれ得る崩壊剤の例としては、アルギン酸、クロスカルメロースナトリウム、クロスポビドン、低置換ヒドロキシプロピルセルロースおよびデンプングリコール酸ナトリウム等が挙げられる。
【０２２６】
本発明の組成物には、結晶化阻害剤を（例えば、組成物の乾燥重量として約１％程度）加えることができ、好ましくは、水相に加える。そのようなものの例としては、ヒドロキシプロピル／メチルセルロース（ＨＭＣまたはＨＰＭＣ，ヒプロメロース等）が挙げられ、それらは例えば、乳化剤としての作用等、他の役割も果たす（上述参照）。さらに、水相は、活性成分（例えば、油相中に包含されている活性成分）を溶解する、または溶解促進する工程中に使用するいくつかの、もしくは全ての溶媒を含んでもよい。そのような物質の例としては、エタノールが挙げられる（油相中に用いる溶媒の節の考察を参照）。
【０２２７】
本発明は、水溶性ポリマーマトリックス材料を含む固体相と、該固体相内に分散している油相とを含む組成物を含む。
【０２２８】
＜乾燥コロイド製剤の形状、大きさ、ジオメトリー＞
乾燥コロイド組成物（すなわち、コロイドを乾燥することによって得られたもの）は、無限数の形状および大きさに成形できる。組成物の作製法について述べる以下の記述において、流体エマルションが鋳型に注がれまたは導入されて該鋳型の中で固まるまたは固められることを含む多様な方法が記載されている。このように、組成物は、適切な鋳型を製造することによって、所望するどんな形状にも加工できる（例えば、円盤状、丸剤または錠剤等）。しかしながら、鋳型の使用は必須ではない。例えば、組成物がシート状である場合等であり、これは、流体エマルションが平坦な表面上に注がれて表面上で固まるまたは固められることによって得られる。
【０２２９】
別の態様としては、前記組成物は、以下に記載しているように、球形または球様の形状であってもよい。好ましくは、本発明の組成物は、球形で、継ぎ目のないビーズ（シームレスビーズ）、特にミニビーズである（ビーズやミニビーズに使われる「球体」や「球形」という語句は、厳密な幾何学的球体を指すわけではなく、人間の眼には球体に近く見える形状を指すことを理解されたい）。ミニビーズ表面に継ぎ目がないことは、コーティング等のさらなる加工に対して有利であり、これは、より均一なコーティングを施せる、均一な流動性が得られる等の理由に因る。ミニビーズに継ぎ目がないことで、ミニビーズの溶解の一貫性も高まる。
【０２３０】
本発明にかかるミニビーズの好ましい大きさまたは直径の範囲は、ミニビーズを経口投与した場合に、胃内で保持されないように選択される。大きな剤形では、胃内滞留時間が一定せず、食物と一緒の時のみ幽門括約筋を通過する。一方、小さい粒子は、食物とは無関係に幽門を通過する。したがって、適切な大きさの範囲を選択することにより（以下の記載を参照）、投与後の治療効果をより正確に予測できる。１個の大きなモノリシック経口製剤（例えば、従来型の圧縮錠等）と比較して、胃腸管に放出された複数のミニビーズは、（本発明から予測されるように、）腸の管腔での分散がより十分に行われることから、上皮領域への露出が増え、吸収が促進され、（例えばＮＳＡＩＤ類で観察されるような）刺激がなく、さらに、（結腸等の胃腸管の特定の部位に対する局所薬物効果を所望する場合等には、）局所コーティングがより十分に行われる。回腸−盲腸接合部内での滞留時間が短縮されることがさらなる利点である。
【０２３１】
好ましくは、乾燥コロイド組成物は、モノリシック、つまり、内部が（すなわち、断面方向に）均質である。このことは、ミニビーズの実施形態においては特に好ましい。
【０２３２】
本明細書で述べているミニビーズは、一般的に、直径の範囲が０．５ｍｍ〜１０ｍｍであり、上限は、好ましくは５ｍｍ、例えば３ｍｍまたは２．５ｍｍである。特に便利な上限は、２ｍｍまたは１．７ｍｍである。好ましくは、下限は１ｍｍであり、例えば、１．２ｍｍ、より好ましくは１．３ｍｍ〜、最も好ましくは１．４ｍｍ〜である。ひとつの実施形態において、直径は、０．５ｍｍ〜２．５ｍｍ、例えば、１ｍｍ〜３ｍｍ、１ｍｍ〜２ｍｍ、１．２ｍｍ〜３ｍｍ、または１．２ｍｍ〜２ｍｍである。ミニビーズは、その最小サイズにかかわらず、２．５ｍｍ以下の径を有してもよい。ミニビーズは、その最小サイズにかかわらず、２ｍｍ以下の径を有してもよい。
【０２３３】
本明細書で述べているミニビーズのアスペクト比は、１．５以下であってもよく、例えば、１．３以下もしくは１．２以下、および、特に、１．１〜１．５、１．１〜１．３、もしくは１．１〜１．２である。本明細書で述べているミニビーズ集団（例えば、少なくとも１０個のミニビーズ）の平均アスペクト比は、１．５以下であってもよく、例えば、１．３以下もしくは１．２以下、および、特に、１〜１．５、１〜１．３、もしくは１〜１．２である。現段落に記載のアスペクト比は、任意に、コーティングされたミニビーズに適用し、任意に、コーティングされていないミニビーズに適用する。ビーズ集団（例えば、少なくとも１０個のビーズ）の平均アスペクト比は、粒径分析器を用いて、適切に決定される。粒径分析器は、例えば、アイルランド、ダブリン１８のイノファーマ研究所（Ｉｎｎｏｐｈａｒｍａ  Ｌａｂｓ）のアイコン（Ｅｙｅｃｏｎ）（商標）粒子キャラクタライザーである。
【０２３４】
ミニビーズの大きさ（直径）は、顕微鏡法、ふるい、沈降、光検出ゾーン法、電気検出ゾーン法、レーザー光散乱等、任意の適切な技術によって測定してもよい。ミニビーズの大きさは、特に、光学顕微鏡法またはふるいによって測定される。
【０２３５】
ある実施形態において、ミニビーズは、単分散である。別の実施形態において、ミニビーズは、単分散ではない。「単分散」とは、複数のミニビーズ（例えば、少なくとも１００個、より好ましくは、少なくとも１０００個）に関して、それらの直径の変動係数（ＣＶ）が３５％以下、任意に、２５％以下、例えば、１５％以下、１０％以下、または、任意に、８％以下、例えば、５％以下であることを意味する。特定の種類のポリマーミニビーズのＣＶは、２５％以下である。本明細書で引用されるＣＶは、（標準偏差／平均値）×１００と定義され、ここで、「平均値」とは、粒子径の平均であり、標準偏差とは、粒子の大きさの標準偏差である。ＣＶのそのような測定は、ふるいを用いて行うことができる。
【０２３６】
ミニビーズのＣＶは、例えば、３５％であり、直径の平均は１ｍｍ〜２ｍｍ、例えば、１．５ｍｍである。ミニビーズのＣＶは、例えば、２０％であり、直径の平均は１ｍｍ〜２ｍｍ、例えば、１．５ｍｍであり、また、ミニビーズのＣＶは、例えば、１０％であり、直径の平均は１ｍｍ〜２ｍｍ、例えば、１．５ｍｍである。ひとつの種類の実施形態において、ビーズの９０％の直径が０．５ｍｍ〜２．５ｍｍであり、例えば、１ｍｍ〜２ｍｍである。
【０２３７】
組成物の別の可能な形状は、半球状のビーズであり、その２個が、任意に、平面部分で連結して２つの別異の半分からなる１個のミニビーズを形成してもよい。そして、所望する場合には、２つの別異の半分がおのおの別異の組成物を有しており、例えば、各々が別異の活性成分を含有する、または、活性成分は同一であるが賦形剤が異なるようにし、これにより、２個の半球間で透過性、溶解性または放出プロファイルを変えられる。
【０２３８】
前記組成物がミニビーズ形態をとる実施形態をさらに発展させて、圧縮（製剤分野の当業者に周知の、適切な油もしくは粉末を基材とするバインダーおよび／または充填剤を用いる）等により、ミニビーズの大きな塊を作成することもでき、このとき、任意に、本発明の組成物に含まれる活性成分と同一の活性物質をさらに増量して加えることができ、もしくは別異の活性成分を加えることができる。例えば、本発明の組成物は、ビーズ形態であってもよく、ビーズは、本明細書に記載している１種類の活性剤もしくは活性剤の組合せを含み、バインダーもしくは充填剤は、ステロイドとの併用療法について既述した活性剤を含む。ミニビーズの圧縮塊は、鋳型で均一に作られた同一形状のものとは別異の条件下で、別異の速度で崩壊すると考えられる。より大きな塊（圧縮されたもの等）は、丸剤型、錠剤型、カプセル型等を含む多様な形状を呈することができる。ミニビーズがこのような状態の実施形態における特定の問題点は、「デッドスペース」（固めた微粒子の上部にできる空間）および／または「ボイドスペース」（微粒子間にできる空間）であり、典型的には、粉末またはペレットを充填したハードゲルカプセルに見られる。デッドスペース／ボイドスペースを有するそのようなペレットもしくは粉末を充填したカプセルは、患者が服用するときには、そのような空間のないカプセルの場合よりもより大きなカプセルを飲み込む必要がある。本発明の実施形態のミニビーズは、容易にカプセルに圧縮されて、所望される形状がカプセルもしくはシェルのいずれであっても、内部の形状に適合させて、デッド／ボイドスペースを極力減らす、例えば、基本的になくすことができる。別の態様として、デッドもしくはボイドスペースを活用して、油等のビヒクル中にビーズを懸濁させることができ、該油は、不活性であってもよく、または、透過性向上もしくは溶解性向上等の機能特性を有してもよく、または、ビーズ内の任意の活性成分と同一もしくは別異の活性成分を含んでもよい。例えば、ハードゼラチンカプセルには、コートしていない／コートを施したビーズと一緒に液体媒質を充填することができる。液体媒質は、本明細書に記載している１種類以上の油相構成成分であるか、もしくはそれらを含んでいるか、または、１種類以上の界面活性剤であってもよい。特に好ましい例としては次のようなものが挙げられるが、これらに限定されるわけではない：トウモロコシ油、ならびに市販品でスパン８５（Ｓｐａｎ    ８５）、ラブラファック（Ｌａｂｒａｆａｃ）、トランスクトールＰ（Ｔｒａｎｓｃｕｔｏｌ    Ｐ）およびツイーン８０（Ｔｗｅｅｎ    ８０）等。
【０２３９】
乾燥コロイド組成物の別の可能な形状としては、カプセルが挙げられ、これは、組成物のコアが固体（例えば、胃内で保持される浮遊材料、具体的には、重炭酸塩等）または流体（気体または液体）である。コアが液体の場合、コアは、活性成分および／または、上述したものと同一もしくは別異の賦形剤を含んでもよい。上述の半球状ビーズと同様、そのようなカプセルは、別異の構成成分を含有する２個の半分を有しており、密封されて内部の流体を保持していてもよい。コアが水性液体であるようにして、該水性コアがカプセルの内表面に接触するのを内部層によって防止することが望まれる場合には、内部層（例えば、球状態の内表面にあり非水性材料からなる内部フィルム層等）を有するようにすることができる。中間層のある無しにかかわらず、コアは多様な乾燥コロイド組成物であり得ることから、本発明の組成物は、ミニビーズの実施形態においては、本発明にかかる第１組成物から形成されているコア、および本発明にかかる第２組成物から形成されているカプセルを含む。
【０２４０】
本発明のミニビーズの実施形態は、それ自身が既述したような問題に対する解決策を提供するとともに、さらなる医薬品または剤形を創製するための出発点としても用いられる。例えば、該ミニビーズをシードとして使用し、その上に、薬剤学等の分野の当業者に周知の材料を塗布してさらに層を重ねること等が挙げられる。追加層の材料は、本明細書に記載するように、同一もしくは別異の活性成分、および／または、同一もしくは別異の賦形剤を含んでもよい。そのような改変を行うことにより、同一もしくは別異の活性成分の放出が変化し、多剤混合薬製品を調製できる。例えば、そのような製剤は、一般的に「ポリピル」と呼ばれる、多剤混合薬の２種類以上の活性成分を含む単一のピルと関連する。
【０２４１】
乾燥コロイド製剤であっても、そうでなくても、前記製剤は、その外表面上に追加の材料で形成されたコートを有する場合がある。このコートは、薬物成層化（レイヤリング）を含む多数の方法で施すことができ、詳細については、以下の「コーティング」の節に記載している。そのような実施形態のひとつにおいては、前記製剤は、製剤内、例えば、ビーズ内に酸を含んでおり、例えば、水性ポリマーマトリックス内、もしくはミニビーズの液体コアとして、および薬物レイヤリング等によってコートとして塗布した重炭酸塩等が挙げられる。ミニビーズ等の製剤が、結腸内での放出制御を行うこと等を目的としてポリマーコートを有する場合には、重炭酸塩は、任意に、もしくは追加として、コーティングポリマーに加えることができ、または、コーティングポリマーに加えないこともある。本組成物は、胃腸管内で二酸化炭素を放出し、痛みを軽減する、または炎症を軽減する等の作用を企図している。前記製剤は、酸を含有することで、多様なｐＫａ（酸解離定数）を有する活性成分の小腸または結腸内での溶解性を高めることができる。あるいは、前記製剤は、塩基を含有することで、多様なｐＫａを有する活性成分の胃内での溶解性を高めることができる。
【０２４２】
＜乾燥コロイド製剤のその他の特徴＞
特定の実施形態におけるコロイド製剤は、１種類以上の要素、構成要素、賦形剤、構造的特徴、機能的特徴、または上述した先行技術のその他の側面を含む。
【０２４３】
本発明の特定数の実施形態を総括すると、上述および本明細書の別の箇所に記載した組成物は、さらに、次に示すうちの１種類以上の状態を呈することがある：実質的に水不含、ゲル状態、固体状態、不溶性、非粉末状、成形されている、特定形状を有する、および溶液中ではない。
【０２４４】
内部に水性の区画を包含する（例えば、ｗ／ｏ／ｗ様式またはコアに液体を含むカプセル様式等）ように幾何学的に設計しない限りは、基本的に、または実質的に、本発明のコロイド製剤は乾燥していることが望ましく、例えば、遊離水の含有量は重量基準として、５％未満、好ましくは１％未満である。好ましくは、ミニビーズは均質である。ただし、加工条件は多岐にわたることがあり（以下の記載を参照）、例えば、外皮は堅く、コアは柔らかい等の不均質性があることで、ビーズの表面とは逆に、コアに油滴を完全に固定できない。本発明にかかる組成物がより大きな（例えば、ビーズではない等）形状では、特にそのような不均質性を具現化するように加工を行うことがある。
【０２４５】
低遊離水含有量は、コロイド組成物、すなわち乾燥コロイド組成物の特定の実施形態に特徴的な点である。遊離水含有量は、熱重量分析（ＴＧＡ）を用いて測定でき、例えば、市販されているＴＡ    Ｑシリーズの装置のうち、ＴＧＡ    Ｑ    ５００等を使用する。ＴＧＡは、温度変化に伴う重量変化を測定するものである。例えば、ＴＧＡ測定には、温度スキャン（例えば、２０〜４００℃まで、１分間に２０℃ずつ上昇させる等）を含んでおり、約１００℃において試料が消失した重量から水分含量が求められる。
【０２４６】
ひとつの実施形態においては、油滴等の分散相は、固体化された水相中（または、ある実施形態においては、水溶性ポリマーマトリックス材料中）で均一に分散しており、実質的に隣接する油滴間での癒着は生じていない。したがって、好ましくは、コロイドは、固体化中、保持されている。好ましくは、近隣の油滴もしくは自己集合構造の癒着は、もし起こったとしても、本発明の組成物が再水和するときのみである。
【０２４７】
加工パラメーターによって油滴の大きさは大幅に異なり、例えば、１０ｎｍ〜１０μｍ（直径）等である。しかしながら、本発明者／出願人は、油滴の大きさを１００ｎｍ〜１μｍの範囲、例えば、３００〜７００ｎｍ等に維持することが好都合であることを見出した。したがって、「エマルション」という語句は、マイクロエマルションおよびナノエマルションを含む。
【０２４８】
コロイド組成物は、成形された剤形の中に、水不混和性液体（または固体や半固体）の複数の滴を含んでもよい。例えば、典型的には、ミニビーズは数百もしくは数千の自己集合構造滴を含んでおり、粉末とは別のものである。ここで、一般的に粉末とは、単一個の、もしくは少数の油滴を含むミクロン単位の粒子に由来しており、多くの場合、スプレー乾燥中に小さな滴が凝集することに因るものである。粉末の実施形態を除外するわけではないが、本発明の組成物が微粒子である場合には、好ましくは、粉末粒子よりも大きな粒子を含んでいることで、該組成物は粉末ではない剤形となる。
【０２４９】
製剤がミニビーズの形状である場合には、複数のミニビーズが単一の形態を呈していてもよく、例えば、１個のハードゲルカプセル等のカプセルに包含されており、該カプセルは、胃等でミニビーズを放出する。別の場合には、ミニビーズはサシェットまたはその他の容器に入っており、これによって、食物の上にミニビーズを振りかける、もしくは飲料中に加える、または、経鼻胃チューブもしくは十二指腸栄養管等の栄養管を介してミニビーズを投与することができる。別の場合には、ミニビーズは錠剤として投与するが、これは例えば、複数のミニビーズを圧縮して、本明細書の別の節に記載しているような１個の錠剤にする場合等である。また別の場合には、ミニビーズは、医療用瓶の蓋等に圧縮充填されるかまたは、医療用瓶の蓋もしくはその他の密封容器（または後に密封される容器）のその他の部分に入れられることで、瓶の蓋をひねる等したときに、ミニビーズが、瓶またはバイアル内容器中の液体もしくはその他の内容物に放出され、該ビーズは、そのような内容物を振とうすることで、または振とうしなくても分散（もしくは溶解）する。そのようなものの例としては、ヒューマナ・ファーマ・インターナショナル（Ｈｕｍａｎａ    Ｐｈａｒｍａ    Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ：ＨＰＩ）Ｓ．ｐ．Ａ．（イタリア国ミラノ）によって製造されているスマート・デリバリー・キャップ（Ｓｍａｒｔ    Ｄｅｌｉｖｅｒｙ    Ｃａｐ）等がある。関連する、または同様の方法も本発明の範疇に含まれ、例えば、反応装置内、給送環境（例えば、タンク、インキュベーター等）にミニカプセルを持続放出すること等が挙げられる。
【０２５０】
このように、ミニビーズは、単一の種類（単一の集団）からなるようにしたり、または複数の種類（複数の集団）からなるようにすることができ、集団間は、本明細書に記載している１以上の特徴に関して異なっている。例えば、ＡＰＩの違い、賦形剤の違い、または、物理的形状、コートされている、多層コートされている、コートされていないという違い等が挙げられる。
【０２５１】
ひとつの実施形態においては、本発明により、ミニビーズに即時放出性（ＩＲ：ｉｍｍｅｄｉａｔｅ    ｒｅｌｅａｓｅ）を持たせることができ、たとえば、コートを施さない、腸溶性コートを施す、または、水相において、時間を限定して、もしくは抑制剤を含まないビーズの放出および／または溶解を阻止するように設計されたコートを施すこと等である。別の実施形態においては、本発明により、ミニビーズに遅延放出または持続放出（ＳＲ：ｓｕｓｔａｉｎｅｄ    ｒｅｌｅａｓｅ）特性が付与される。例えば、本明細書の別の箇所、特に「コーティング」という表題がついている節に詳細に記載されているようなコート（１種類もしくはそれ以上のコート）を施されている。また、本発明は、持続放出ミニビーズまたは制御放出（ＣＲ：ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ    ｒｅｌｅａｓｅ）ミニビーズと組み合わせて即時放出ミニビーズが調製されて、ＩＲ：ＳＲ／ＣＲの比率を可変にしている実施形態も提供する。即時放出ミニビーズは、持続放出ミニビーズもしくは制御放出ミニビーズと次のような比率で組み合わせることができる（力価に基づくｗ／ｗ）：即時放出（ＩＲ）ミニビーズ１０％＋持続放出（ＳＲ）ミニビーズ／制御放出（ＣＲ）ミニビーズ９０％；ＩＲ２０％＋ＳＲ／ＣＲ８０％；３０％ＩＲ＋ＳＲ／ＣＲ７０％；ＩＲ４０％＋ＳＲ／ＣＲ６０％；ＩＲ５０％＋ＳＲ／ＣＲ５０％等。
【０２５２】
＜その他の活性賦形剤＞
本節の見出しは便宜上のものであり、厳密な分類を示すものではない。例えば、この「その他の活性賦形剤」に記載されている分類、物質または活性成分は、本願の別の節または分類にも当てはまると考えられる。次の例に限らないが、例えば、リン脂質として知られている一連の物質は、本発明に従えば賦形剤、透過性促進剤または活性成分になり得る（例えば、ホスファチジルコリンは、炎症性腸疾患の治療に有用である）。
【０２５３】
しかしながら、一般的に、本発明は、主要活性剤に加えて、次の物質もしくは物質群のうちの１種類以上を製剤中に任意に取り入れることを予定している。例えば、組成物は、次のものを含んでいてもよい：保護剤（例えば、タンパク分解酵素阻害剤もしくは酸分解に対する保護剤、またはそれらの両方（水酸化ナトリウム等のアルカリ等））；接着物質（例えば、粘膜付着性または生体付着性の物質等）；活性医薬化合物の溶解度を最大にするための賦形剤；抗体、および／または、腸粘膜もしくは全身性の免疫応答を誘導するためのアジュバント等。
【０２５４】
前記組成物はさらに、回腸および結腸内での活性剤の治療効果を高めることを目的として、賦形剤を含んでもよい。そのような賦形剤としては、次のようなものが挙げられるが、これらに限定されるわけではない：吸収制限剤；精油類（例えば、ω―３油類、ニーム等の天然植物抽出物等）；イオン交換樹脂；細菌分解性のコンジュゲーションリンカー（例えば、アゾ結合等）；多糖類（例えば、アミロース、グァーガム、ペクチン、キトサン、イヌリン、シクロデキストリン類、コンドロイチン硫酸、デキストラン類、グァーガム、およびローカストビーンガム等）；核因子κＢ阻害剤類；酸類（例えば、フマル酸、クエン酸等）、ならびに、それらの修飾物等。
【０２５５】
前記組成物はさらに、小腸での吸収に伴って起きる全身性副作用を軽減することを目的として、賦形剤を含んでもよい。そのような賦形剤としては次のようなものが挙げられるが、これらに限定されるわけではない：抗酸化剤、例えば、クルクミノイド類、フラボノイド類、より具体的には、クルクミン、β−カロテン、α−トコフェロール、アスコルベートまたはラザロイド等。
【０２５６】
前記組成物はさらにまたは別異に、抗酸化剤（例えば、アスコルビン酸またはＢＨＴ（ブチルヒドロキシトルエン）等）、苦味マスキング剤、または感光性成分もしくは光保護成分等を含んでもよい。抗酸化剤は、水相（例えば、親水性抗酸化剤等）または油相（例えば、ビタミンＥ等の疎水性抗酸化剤等）に加えることができ、その量は、例えば、重量比で１％まで、好ましくは０．０１〜０．５０％、より好ましくは０．１０〜０．２０％である。
【０２５７】
＜コロイド製剤の作製プロセス＞
この節は、実施例と関連づけて述べていることに留意されたい。
【０２５８】
コロイド製剤を作製するための基本的な方法は、水溶性ポリマーマトリックス材料（ゼラチン、ゴム、アルギン酸塩等のような、より一般的に本明細書の別の箇所に記載されているもの、および、上述した他の構成成分と任意に、予め混合したもの等）として選択された流体状（好ましくは溶液）のポリマー（もしくはポリマー混合物）に分散相材料（例えば、界面活性剤相もしくは油相等）を混合し、均質な流体コロイド、例えば、エマルション、を生成することである。（本明細書の別の箇所に記載されているような）所望される最終組成物を考慮して、分散相と水相とは、１：６〜１０の割合で混合し、特に、油性の分散相の場合には、約１：７または１：８、もしくは界面活性剤（ミセル状）分散相の場合には１：１または１：４の割合で混合する。一般的には、磁気装置または機械装置を使用して構成要素を穏やかに撹拌することが必要であり、例えば、当業者に周知のオーバーヘッド撹拌機等を用いてエマルション化を行う。連続撹拌が好ましい。この目的を達成するためには、任意の適切な実験用撹拌装置または工業スケールのミキサーを用いることができ、そのようなものとしては、マグネティックスターラー（Ｍａｇｎｅｔｉｃ    Ｓｔｉｒｒｅｒ）（スチュアート（Ｓｔｕａｒｔ）社製）またはオーバーヘッドスターラー（Ｏｖｅｒｈｅａｄ    Ｓｔｉｒｒｅｒ）（ＮＫＦ社またはフィッシャー（Ｆｉｓｈｅｒ）社製）等が挙げられる。好ましくは、該装置は、水等の内容物の蒸発を最小限に抑えるように設置される。本発明のプロセスのひとつの実施形態においては、好ましくは、この目的を達成するために、閉鎖系を用いて撹拌を行う。
【０２５９】
ポリマーマトリックスが、実質的にゼラチンにソルビトールを添加したものから構成されている場合には、ポリマーマトリックスの水相は、適量のソルビトール（所望する場合には、ならびに界面活性剤および／または活性剤）を水に加え、約６０〜７５℃に加熱して溶液にし、次に、ゼラチンを加えて調製する。但し、正確な添加の順番およびタイミングは重要ではない。典型的な「ゼラチン溶液」は、１５〜２５％（好ましくは１７〜１８％）のゼラチン、７５〜８５％（好ましくは７７〜８２％）の水＋１〜５％（好ましくは１．５〜３％）のソルビトールを含む。
【０２６０】
しかしながら、コロイドを形成するときの温度の選択は、多岐にわたる因子によって決まり、そのような因子としては、たとえば、活性医薬材料の温度不安定性、およびゼラチンに加える可塑剤の量、ゼラチンのタイプ、ならびにその他の因子等が挙げられる。しかしながら、一般的には、ゼラチン溶液（特に、標準的もしくは通常のゼラチンの場合）を６０〜７０℃に維持することで流動状態を保つ。
【０２６１】
加工温度は、所望する目標温度（例えば、３７℃等）に下げることができ、これは、低融点ゼラチン（またはゼラチン誘導体、もしくは融点降下剤を加えたゼラチンの混合物）、その他のポリマーマトリックス材料（例えば、アルギン酸ナトリウム等）を用いることによって可能になり、これらは、例えば、本発明の組成物中に導入する活性成分が温度不安定な場合に必要となる。別の方法としては、温度不安定な活性成分は、そのような物質が高温の媒質と接触する時間を制限できるような適切な装置または機械を使用することによって高温で加工することもできる。例えば、ゼラチンの液滴を機械押し出しによって調製し、冷却槽等を用いてすぐに冷却すれば、もうひとつの適切な注入管を用いて、温度感受性活性成分を流体ゼラチン溶液に注入し（さらに、該混合物を即座にホモジナイズし）、すぐにビーズ形成ノズルまたはその他の滴下手段を利用して押し出すことにより、活性成分が高温のゼラチンに晒される時間を制限し、活性成分が熱分解する度合いを抑えることができる。このプロセスを実施するには、ホモジナイザー（例えば、スクリューホモジナイザー等）等の任意の適切なデバイスに、ＷＯ２００８／１３２７０７（シグモイド・ファーマ（Ｓｉｇｍｏｉｄ    Ｐｈａｒｍａ）社）等に記載されているような押し出し式装置を組み合わせたものを使用できる。この出願全体をここに参照のため取り込む。
【０２６２】
疎水性界面活性剤を使用する場合には、他の構成成分（例えば、ポリマーマトリックス材料および可塑剤等）を加えるときに、同時に（例えば、加工工程の開始時等に）水相に加えるのが都合がよい。調製中の水相に界面活性剤を加える時点での界面活性剤の物理的形状によっては、本発明にかかる組成物の製造が容易になる場合がある。従って、液体の界面活性剤を用いることもできるが、好ましくは、室温で固体（例えば、結晶または粉末）である界面活性剤を用いる。特に、水相がゼラチンを含む場合には、そのようなものが好ましい。界面活性剤は、所望され、かつ、上述した割合に達するのに必要な適量を加える。一般的には、界面活性剤の量は、水相に対して０．８〜１％（重量比）となるようにする。
【０２６３】
分散相材料は、周囲温度で固体（または半固体）でない限りは、加熱する必要はなく、通常、任意の活性成分およびこの場合のその他の分散相構成成分は、周囲温度で加え、透明な状態になるまで撹拌する。これらのその他の構成成分には、場合によっては、溶媒および／または界面活性剤に加えて、揮発性（もしくは非揮発性）溶媒を含むこともある。油相活性成分がある場合には、それを適量加えて目的の比率に調整する。使用する活性成分に応じて、撹拌は数分から数時間、場合によっては終夜行う（例えば、活性物質が完全に溶解するのに数時間かかる場合がある）。分散相中に油（例えば、ワックス油等）を用いるのが好ましいときに、該油が室温で液体ではない、または完全な液体ではない場合（例えば、ソルトール（Ｓｏｌｕｔｏｌ）またはクレモフォア（Ｃｒｅｍｏｐｈｏｒ）ＲＨ４０等）、軽く加温する（例えば、４０〜５０℃等）ことが適切である。
【０２６４】
上述したように、コロイドは、加熱した水相に撹拌しながら分散相を加えることによって調製することができる。得られたコロイドは、上述の固化したミニビーズを含む組成物を有するが、水も残存している。
【０２６５】
次に、コロイドを鋳型もしくはその他の容器に入れるか、またはシート上、もしくはシートの間に注ぐ、あるいは別の流体に滴下する（もしくは押し出す）ことによって、ポリマーマトリックスを含む水相が固化する際に、該鋳型、容器、シートまたは滴／ビーズの形状をとるようにする。好ましくは、鋳型を利用した成形を行い、例えば、遅滞なく数珠形に加工する。
【０２６６】
鋳型を利用する以外の方法としては、特別な機械を用いて、例えば、本発明として半球状ビーズを採用している既述の半球状ビーズを作出することが挙げられる（「形状、大きさおよびジオメトリー」という表題の節を参照）。２個のそのような半球を合わせることにより、１個のビーズ（すなわち、２つの別個の半分からなる１個のビーズ）がつくられ、この工程は、２種類の別異のエマルションをそれぞれ流すための２本のチューブ（通常は、チューブ断面は半円形）を押し出し口またはノズル（振動している場合がある）の直前でひとつに合わせて、２種類のエマルションの流れを分離する平らな仕切りを有する１本の２穴チューブとなっている特別な装置を使用することによって実施する。このような構造にすることにより、押し出されてくる２種類のエマルションが押し出し口で初めて接触することになる。従って、押し出し口に到達するまでの連結２穴チューブの断面は２個の半円形に見える。操作においては、２つの半球状のエマルションの流れが合流して、押出しに際して単一の、実質的に球状のビーズが形成されるようにして、通常の滴が押し出されて固化される。
【０２６７】
固化は、マトリックスのポリマーに応じて、多様な方法で行うことができ、例えば、鋳型、容器、シート、液滴／ビーズ等の周囲の温度を変えることにより、または、固化流体もしくは硬化液を加えて、鋳型の形状にゲル化もしくは固化させることにより実施できる。特定の実施形態においては、温度変化、ならびに固化流体もしくは硬化液の添加の両方を、共に、または同時に行う。
【０２６８】
本発明の組成物がミニビーズの形状をとっている好ましい実施形態においては、ミニビーズは、例えば、固化用の流体中に液体コロイドの滴を滴下する等の方法で形成できる。ビーズを形成するコロイドの粘度がある点に達すると、滴下による形成は困難になることから、特別の装置を使用することが好ましい。
【０２６９】
固化が温度の上昇または下降によって可能な場合には、固化流体の温度を調節し、所望する速度で固化を進行させる。例えば、ポリマーマトリックスとしてゼラチンを用いる場合には、固化流体の温度をエマルションの温度より下げることで、ポリマーマトリックスを固化させる。この場合、固化流体は冷却流体と称される。
【０２７０】
固化を化学的に行う場合、例えば、固化流体に晒して架橋を引き起こす場合、固化流体中のそのような構成成分の濃度、および／または温度（またはその他の特性もしくは内容物）を調整することによって、所望する固化の速度および度合いが得られる。例えば、アルギン酸塩をポリマーマトリックスとして選択した場合、固化流体のひとつの構成成分としてはカルシウム含有物（例えば、塩化カルシウム等）を用い、アルギン酸塩の架橋反応を誘導して固化させることができる。別の方法としては、同一の、もしくは類似のカルシウム含有物を、液体コロイドを含む水相中に加え（例えば、分散させ）、その後、ビーズ形成を行い、エマルションの液滴が滴下されている、または加えられている固化流体に、ｐＨの高い、もしくは低い物質を添加する等によって架橋反応を誘導する。そのような静電架橋反応では、カルシウムイオンの利用度（濃度）およびその他の物理的条件（特に温度）を制御することにより、得られるミニビーズの性質が変化する。固化流体としては、気体（例えば、空気等）もしくは液体、またはこれらの両方を用いることができる。例えば、ポリマーマトリックスとしてゼラチンを使用する場合には、固化流体は、初期には気体様のもの（例えば、液滴を冷却空気中に通過させる等）を用い、次に、液体（例えば、液滴を冷却流体中に通過させる等）を用いる。固化流体は逆の順番で用いてもよく、また、気体様もしくは液体の冷却流体は、単独で用いてもよい。別の方法としては、流体がスプレー冷却されており、該冷却気体中にコロイドをスプレー噴射して固化させる。
【０２７１】
ゼラチンまたはその他の水溶性ポリマーを用いて固定化マトリックスを形成することを意図する場合には、好ましくは、固化流体は非水性液体（例えば、中鎖トリグリセリド類、鉱油、または同様の物質であって、好ましくは、濡れを最小限にするために、ＨＬＢ値の低いもの）であり、エマルションが固化してビーズを形成するときに、槽（冷却槽）内にあって、該エマルションの液滴の受け皿となれるものである。非水性液体を用いることにより、冷却を行う場合の温度選択の幅が広がる。
【０２７２】
液体冷却槽を使用する場合、標準的なゼラチンをポリマーマトリックスとして用いるときには、一般的には、２０℃未満、好ましくは５〜１５℃、より好ましくは８〜１２℃に維持する。冷却槽内の冷却流体としてトリグリセリドを選択するのであれば、好ましい例は、サソール（Ｓａｓｏｌ）社から販売されているミグリオール（Ｍｉｇｌｙｏｌ）８１０である。
【０２７３】
ポリマーマトリックスとしてゼラチンを選択した場合、分解（例えば、活性成分がタンパク質である場合に生じるタンパク質の三次構造の分解等）を避けるために、適切な温度範囲を考慮することにより、適度な速度でゼラチンを確実に固化させる。
【０２７４】
ポリマーマトリックスとしてアルギン酸塩を選択した場合、ミニビーズの典型的な製造方法には、上述のように油滴が分散しているアルギン酸ナトリウムの３％溶液を、０．１Ｍの塩化カルシウムを含む４℃の架橋反応槽に滴下し、アルギン酸カルシウムを生成することを含む（この方法は、「拡散固化（ｄｉｆｆｕｓｉｏｎ    ｓｅｔｔｉｎｇ）」と呼ばれ、カルシウムがミニビーズ内に拡散し、架橋結合または固定化を促進すると考えられている）。シリンジポンプまたはイノテック（Ｉｎｏｔｅｃｈ）装置を使用し、本明細書の別の箇所にあるように振動可能な滅菌針またはその他のノズル（本明細書の別の箇所に記載）を通して液滴を作成または押し出すことができる（ポンプを使用する場合には、５ｍｌ／時間等）。口径４．５ｍｍのチューブを通して１５〜２０ｍｌ／分で該針の上部に下向きに空気を流すことで、所望する場合には、液滴の大きさを小さくできる。次に、成形されたばかりのミニビーズを塩化カルシウム槽中で最長１時間撹拌する。ポリマーマトリックスとしてカラギーナンを使用する場合には、塩の添加および温度低下（例えば、冷却した油の中に滴下する等）の両方を行うことで固化させる。
【０２７５】
アルギン酸塩を用いる別の方法は内部ゲル化であり、この方法では、カルシウムイオンを予め水相に分散させておき、後に活性化してヒドロコロイド粒子のゲル化を起こす。例えば、これは、アルギン酸塩の架橋反応を起こすイオンを不活性な形で添加し、当該イオンの十分な分散が完了した後に、ｐＨ等を変化させて活性化させる（Ｇｌｉｃｋｓｍａｎ、１９８３ａ；Ｈｏｅｆｌｅｒ、２００４を参照。これらをここに参照のために取り込む）。この方法は、迅速なゲル化が所望される場合、および／または架橋反応槽に拡散させることにより、ＡＰＩの消失を招く可能性がある場合にはとりわけ有用である。
【０２７６】
成形、鋳型成形またはビーズ成形に続いて、得られた形状物を洗浄し、必要に応じて乾燥してもよい。ミニビーズを固化流体中で固化させる場合は、上述の調製方法の任意の最終工程は、固化流体から固化したミニビーズを取り出す作業を含む。これは例えば、固化流体（例えば、ＭＣＴ等）を網かごに通すこと等によってビーズを保持し、好ましくはこの操作はビーズ形成後に遅滞なく行い、例えば、ビーズ形成から５分、１０分、１５分、２０分、２５分または３０分以内に行う。過量の固化流体は遠心分離（または、過量の流体を除去するように設計されたその他の装置もしくは機械）によって除去し、続いてビーズを乾燥させて水もしくは遊離水を除去し、および／または、任意の追加の溶媒（例えば、前の工程において、活性成分を溶解させる、もしくは溶解を促進するために使用したエタノールまたはイソプロピルアルコール等）のうちの一部もしくは全てを除去し、次に、任意に、（酢酸エチル等を用いて）洗浄し、その後「乾燥」工程を経て過量の溶媒（例えば、酢酸エチル等）を除去する。ここで、イソプロピルアルコールは溶媒の一例であり、好ましくは、後の加工中に除去し、油相または水相中の残存量を減らす。乾燥は、当該分野において周知の任意の適切な方法で行うことができ、例えば、ドラム式乾燥機（フロインド・ドラム（Ｆｒｅｕｎｄ    Ｄｒｕｍ）乾燥機等、これは、スフェレックス（Ｓｐｈｅｒｅｘ）装置群の一部として使用できる）に暖かい空気（１５〜２５℃、好ましくは２０℃前後）を通し、空気によって水を気化させるか、またはエントレインメントを起こさせる。ポリマーマトリックスとしてゼラチンを使用する場合には（例えば、水性固定化相の主構成成分として）、ほとんどの場合において、乾燥工程が必要であり、ミニビーズに対しては、上述したように空気中で乾燥させることが好ましい。得られた組成物（本発明の組成物）は、上に詳述しているように、基本的に乾燥した状態である。
【０２７７】
上述したビーズ化プロセスの最初の工程においてコロイドの液滴が形成される方法に関しては、上述した方法の変形も可能であり、液滴を多様な固化流体に導入することを含む。
【０２７８】
一般的には、最終的に得られるビーズが球状または実質的に球状であるためには、水性連続相を有する流体コロイドと気体や液体等の適切な固化流体との間に表面張力を持たせることによって、前記ミニビーズを作成してもよい。
【０２７９】
別の方法としては、前記ミニビーズは、一定の直径を有するオリフィスもしくはノズルを通して液状コロイドを押し出すことによって作成でき、任意に、振動数を選択する、および／または重力に従う流動を行う。このような方法に使用される機械の例としては、フロインド・スフェレックス（Ｆｒｅｕｎｄ    Ｓｐｈｅｒｅｘ）、ＩＴＡＳ／ランボ（ＩＴＡＳ／Ｌａｍｂｏ）、グローベックス（Ｇｌｏｂｅｘ）またはイノテック（Ｉｎｏｔｅｃｈ）加工装置等が挙げられる。フロインド（Ｆｒｅｕｎｄ）社製のスフェレックス（Ｓｐｈｅｒｅｘ）装置は、本発明のミニビーズの製造にふさわしく、該機械については米国特許第５，８８２，６８０号（Ｆｒｅｕｎｄ）に記載されており、その全体をここに参照のために取り込む。好ましくは、振動数は１０〜１５ｒｐｍの範囲で選択するが、最終的な振動数（およびこれとは別に選択される振幅）は、ビーズに加工するコロイドの粘度によって決まる。低温で固化させることを目的としてポリマーマトリックスを選択した場合には、オリフィス／ノズルまでの製造ラインを一定の温度に維持して溶液の流動性を保持することが適切である。
【０２８０】
スフェレックス（Ｓｐｈｅｒｅｘ）装置（およびその他の装置）には、２種類の流体が確実に同時に押し出されるようにするために、二重同心円穴ノズルが使用できるように調整を施す。このとき、内側の穴を通っている流体はコアを形成し、外側の穴を通っている流体はカプセルを形成する。カプセルを形成する流体は、上述した方法のうちのひとつに従って固化する。本発明の組成物についての特定の実施形態を得るためには、コアを形成する流体は、固化しやすくても、そうでなくてもよい。このように適合した機械を用い、本発明のカプセル形の組成物であって、「形状、大きさおよびジオメトリー」の節に記載したように、コアに流体（気体または液体）が充填されている組成物を製造することができる（本発明に従い、コアは、カプセル用材料のように組成物であってもよく、任意に、別個の組成物であってもよい。すなわち、上述した方法のうちのひとつに従い、固化しやすいものであってもよい）。中間内層の存在が所望される場合には、３穴ノズルおよびそれに適したチューブを用いることができ、そのような中間内層とは、例えば、スフェアの内表面に存在する非水性材料の内部フィルム層等であり、室温で固体であるものが良い。従って、連続する相の柔らかさ／硬さに関しては、例えば、該組成物が２層の場合には固体：固体等と、３層の場合には固体：固体：固体、もしくは液体／半液状：固体：固体等のように表記する。
【０２８１】
先の節では、コートを施していないビーズの作成について記述している。好ましくは、本発明の実施形態は、コートを施したビーズであり、これについては、本明細書の別の箇所に詳述している。そのようなコーティングは単一または複数の場合があり、多様な方法で加工できる（別の節を参照）。
【０２８２】
２つの同心円状オリフィス（中心および外側）を有する上述の方法のうちのひとつ（任意に振動させているノズルからコロイドを押し出す方法）においては、外側の流体は、活性成分を含んでいるポリマー材料等のコート（ミニビーズの外側）を形成する（ポリマーコーティング）か、またミニビーズに制御放出特性を付与することができ、さらに、本明細書に記載しているように、内層（コア）はコロイドであるようにすることができる。好ましくは、フロインド（Ｆｒｅｕｎｄ）社製のスフェレックス（Ｓｐｈｅｒｅｘ）装置を使用する（Ｆｒｅｕｎｄに付与された米国特許第５，８８２，６８０号を参照。この特許全体をここに参照のために取り込む）。
【０２８３】
スフェレックス（Ｓｐｈｅｒｅｘ）装置を用いることで、非常に優れた単分散性が得られる。例えば、典型的な１００ｇのバッチ中、９７ｇのミニビーズが直径１．４〜２ｍｍまたは１〜２ｍｍであった。ミニビーズを所望する大きさの範囲にするには、いろいろな大きさの粒子を除外／スクリーニングするための当該分野において周知の方法を用いる。例えば、バッチを１回目には網目の大きさが２ｍｍのふるい、続いて１．４ｍｍのふるいにかけることにより、大きい／小さいビーズを除外／スクリーニングできる。
【０２８４】
ミニビーズをコートしたい場合には、直径が１．４〜２ｍｍの範囲が適切である（これより小さいと、コーティング装置のスプレーがミニビーズにかからない可能性があり、大きすぎて硬い場合には、ビーズに均一なコーティングを施すために必須であるスムーズな流動性が得られない可能性がある）。
【０２８５】
前記ミニビーズは、加工条件が多様であるにもかかわらず、内部（すなわち断面）が均質、つまり、モノリシックであることが好ましい。そのような加工条件の例としては、液体コロイドの温度、固化流体の温度、および、該流体中の構成成分の濃度を変えること、ならびに、乾燥を含む特定の加工工程を実施する時間を変えること等が挙げられる。好ましくないが、ミニビーズの製造に際してそのような変更を行い、例えば、より硬い外殻とより柔らかいコアとを有し、コアに向かって（ビーズ表面とは逆に）油滴が不完全に固定されているような不均質性を付与することもできる。本発明の組成物のより大きな形状（例えば、ビーズではない等）を特別に作成し、そのような不均質性を具体化させてもよい。しかしながら、本発明では、好ましくは、内部が均質な組成物であり、ミニビーズの実施形態においては、均質な媒質、例えば十分均一に分散されたコロイド等を用いてビーズ形成／滴下を行うことが好ましい。ビーズ形成用エマルション内が均質であることにより、乾燥条件が形状の対称性に及ぼす影響を回避できる。
【０２８６】
経口組成物は、本明細書の別の箇所に記載しているような多数の用途に使用される。活性成分は即時放出される（即時放出プロファイル）か、または、いくらか遅れて、および／または長期間放出される（遅延および／または持続放出プロファイル）。即時放出を行うためには、前記ミニビーズまたはその他の剤形は、コートを施さないか、または、胃酸から保護するための腸溶性コートを施し、小腸内ですぐに放出されるようにする。
【０２８７】
別の方法としては、制御放出（すなわち、遅延放出、持続放出または標的放出等）が所望される場合、または、媒質とは無関係の放出が所望される場合には、本発明に従い、前記ミニビーズまたはその他の剤形にコートを施すことができる。適切なコートを施す方法としては、例えば、結腸内放出が求められる場合には、４時間は、（溶解媒質中への）活性成分の溶解が１０％未満となるように、そして、次の２４時間で、バーストさせて（瞬時に放出させて）最大溶解度（約１００％）に達するように加工する。多数の別異の標的プロファイルが考えられ、本例は単なる事例である。
【０２８８】
このように、前記組成物はミニビーズの形状をしており、そのうちの少なくともいくつかは、該ミニビーズからの活性成分の放出を制御することを目的として、コートを有している（すなわち、コートされている）。ひとつの実施形態においては、該コートはフィルムであり、別の実施形態においては、該コートは膜である。コート、フィルム、または膜は、１種類以上の物質であって、好ましくはポリマー性の性質を持つもの（例えば、以下に詳細に記載しているようなメタクリレート類、多糖類等）、またはそのような物質の２種類以上の組合せを含み、さらに、任意に、その他の賦形剤もしくは活性成分（例えば、活性成分の節に記載したような可塑剤等）を含む。可塑剤を用いる場合には、好ましいものとしては、トリエチルシトレート（ＴＥＣ）等の親水性可塑剤が挙げられ、これは、以下に記載しているように、コーティングとしてオイドラギット（Ｅｕｄｒａｇｉｔ）類のポリマーを用いる場合に特に好ましい。別の好ましい可塑剤としては、ＤＢＳが挙げられ、これについては、エチルセルロースを用いたコーティングと関連させて以下に詳述している。別の、またはそのほか任意に賦形剤に加えられるものとしては、滑剤が挙げられる。滑剤とは、粉末もしくはその他の媒質に加えて流動性を向上させる物質である。典型的な滑剤はタルクであり、コーティングとしてオイドラギット（Ｅｕｄｒａｇｉｔ）類のポリマーを用いる場合に特に好ましい。
【０２８９】
［非乾燥コロイド製剤］
本発明は、ステロイドが乾燥コロイド製剤として投与されることを要件としない。ステロイドは、水溶性ポリマーマトリックスを含み分散相を含有しないミニビーズに組み込まれてもよい。したがって、ステロイドは、水溶性で、水溶性ポリマーマトリックスにおいて溶解および／または分散されてもよい。あるいは、ステロイドは、不水溶性で、水溶性ポリマーマトリックスにおいて分散されてもよい。このようなミニビーズは、本明細書に開示される方法によって調製でき、ここで、分散相は、ミニビーズを形成する混合物に添加されない。
【０２９０】
ステロイドは、ステロイドを胃腸管の所望領域に放出する適切な製剤として投与されてもよい。例えば、ステロイドは、多マトリックス製剤ブデソニドＭＭＸ（登録商標）として投与されるブデソニドであってもよい。このような多マトリックス製剤の詳細については、ＷＯ００７６４７８を参照のこと。ＷＯ００７６４７８全体をここに参照のために取り込む。
【０２９１】
ステロイドは、エントコート（Ｅｎｔｏｃｏｒｔ）（登録商標）ＥＣとして投与されるブデソニドであってもよい。
【０２９２】
製剤は、ステロイドを、液体、半固体、または固体、例えば、油様もしくはワックス様媒質、または、自己集合構造の疎水性部分において、溶液中に、含んでもよい。
【０２９３】
ステロイドは、多数のミニ錠剤、ミニカプセル、ペレット等を含む複数ミニユニット製剤として投与されてもよい。ミニユニットは、ステロイドを、固溶体、半固溶体、または溶液に含んでもよい。ミニユニットは、ミニビーズであってもよい。ミニビーズは、ステロイドを、溶液に含んでもよい。
【０２９４】
ステロイドは、２層ミニビーズとして投与されてもよい。このようなミニビーズは、中央内部オリフィスを有し外部オリフィスの周りに同心円状に配置されているノズルの外部および内部オリフィスを通して、水溶性ポリマーを含む水相と疎水性もしくは水不混和性相とをそれぞれ用いることで、作成されてもよい。水相および疎水性もしくは水不混和性相は、乾燥エマルションミニビーズに関連して本明細書に記載されている通りであってもよい。このような２層ミニビーズとその製造方法とは、例えば、シグモイド    ファーマ    リミテッド（Ｓｉｇｍｏｉｄ  Ｐｈａｒｍａ  Ｌｉｍｉｔｅｄ）によるＷＯ２００８／１２２９６７に記載されており、ここに参照のために取り込む。
【０２９５】
水に溶けやすい活性剤、例えば、ヒドロキシラーゼ阻害剤ヒドララジンは、溶解した状態または粒子状で親水性相（水溶性ポリマー等）に含まれることができる。
【０２９６】
経口投与用の固体剤形としては、カプセル、ミニカプセル、ビーズ、粉末および顆粒等が挙げられる。そのような固体剤形においては、典型的に、活性物質は、医薬品として許容される少なくとも１種類の不活性賦形剤またはキャリア（例えば、クエン酸ナトリウムまたはリン酸二カルシウム等）、および／または、次のうちの１種類もしくはそれ以上と混合する：ａ）充填剤もしくは増量剤（デンプン、ラクトース、ショ糖、グルコース、マンニトールおよびケイ酸等）；ｂ）結合剤（バインダー）（カルボキシメチルセルロース、アルギン酸類、ゼラチン、ポリビニルピロリドン、ショ糖およびアカシア等）；ｃ）保湿剤（グリセロール等）；ｄ）崩壊剤（寒天、炭酸カルシウム、バレイショもしくはタピオカデンプン、アルギン酸、ある種のケイ酸塩および炭酸ナトリウム等）；ｅ）溶液遅延剤（パラフィン等）；ｆ）吸収促進剤（四級アンモニウム化合物等）；ｇ）湿潤剤（セチルアルコールおよびグリセロールモノステアレート等）；ｈ）吸収剤（カオリンおよびベントナイトクレイ等）；ｉ）滑沢剤（タルク、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、固体ポリエチレングリコール類、ラウリル硫酸ナトリウムおよびそれらの混合物等）。カプセル、錠剤または丸剤の場合には、剤形には、緩衝剤を含む場合がある。同様の様式の固体組成物も、充填剤としてソフトゼラチンカプセルもしくはハードゼラチンカプセルに用いることができ、ラクトースや乳糖および高分子量ポリエチレングリコール等の賦形剤を使用する。
【０２９７】
経口投与用の液体剤形としては、医薬品として許容されるエマルション、溶液、懸濁液、シロップ、エリキシル剤等がある。ステロイドに加えて、液体剤形は、当該分野で一般的に用いられている不活性希釈剤を含有してもよい。例としては、水やその他の溶媒、可溶化剤および乳化剤、例えば、エチルアルコール、イソプロピルアルコール、炭酸エチル、酢酸エチル、ベンジルアルコール、安息香酸ベンジル、プロピレングリコール、１，３−ブチレングリコール、ジメチルホルムアミド、油類（特に、綿実油、落花生油、トウモロコシ油、胚芽油、オリーブ油、ヒマシ油、およびゴマ油）、グリセロール、テトラヒドロフルフリルアルコール、ポリエチレングリコール、ソルビタン脂肪酸エステル、およびこれらの混合物である。不活性希釈剤のほかに、経口組成物は、湿潤剤、乳化および懸濁化剤、甘味、香味、および芳香剤等の賦形剤を含んでもよい。懸濁液は、ステロイドに加えて、懸濁化剤を含有してもよく、例えば、エトキシ化イソステアリルアルコール、ポリオキシエチレンソルビトールおよびソルビタンエステル、微結晶性セルロース、アルミニウムメタヒドロキシド、ベントナイト、寒天、トラガカント、およびこれらの混合物である。
【０２９８】
直腸もしくは膣内投与用の組成物は、好ましくは、坐薬である。坐薬は、ステロイドを、ココアバター、ポリエチレングリコール、もしくは坐薬ワックス等の非刺激性賦形剤またはキャリアと混合することによって調製でき、これらは、室温では固体であるが、体温では液体であり、したがって、直腸や膣腔で溶解して、ステロイドを放出する。
【０２９９】
適切には、製剤は、溶解助剤を含有する。溶解助剤は、医薬品として許容される限りは、その性質を限定しない。例えば、非イオン性界面活性剤、イオン性界面活性剤および両性界面活性剤等が挙げられる。
【０３００】
固体剤形は、製薬分野において周知の、および本明細書の別の箇所に記載しているコーティングおよび外殻（シェル）を伴ったものとして調製される。任意に、該剤形は、不透明化剤を含み、さらに、活性成分を、腸管の特定部位のみで、もしくは、好ましくは特定の部位において、および／または遅延放出する組成物として調製することができる。
【０３０１】
固体剤形は、１種類以上の活性剤が溶解しているワックス様相を有する場合がある。適切なワックス様材料については、本明細書の別の箇所に記載している。
【０３０２】
＜コーティング＞
本明細書に記載の製剤は、典型的に、制御放出コーティングされる。制御放出コーティングは、周知のように、ポリマーもしくはポリマーの組み合わせを含んでもよい。
【０３０３】
ポリマーを組み合わせる場合には、所望する薬物放出の遅延（またはその他の変更）、および／またはコーティングに穴を空けること、および／またはコーティング内のミニビーズもしくはその他の剤形を露出させて薬物を放出させること、および／または固定化マトリックスを溶解することを目的として組合せを選択してもよい。ひとつの実施形態においては、２つの種類のポリマーを組み合わせて１つのポリマー材料とする、または、別異のコートとしてミニビーズに施す。
【０３０４】
既に記載しているように、製剤は、２以上のミニビーズ集団を含んでもよい。コーティングを有する実施形態では、集団間の差異はコートの違いである場合があり、すなわち、２（以上）のミニビーズ集団は、多くの点において異なっていることがあり、その一つがコーティングである。
【０３０５】
前記コートは以下の記載に従って施すことができ、厚みおよび密度を変えることができる。コートの量は、本発明の乾燥組成物（例えば、ミニビーズ等）に加えられた（増加）追加重量と定義される。好ましくは、増加重量は、ビーズの乾燥重量の０．１〜５０％であり、好ましくは、１〜１５％であり、より好ましくは、３〜１０％であり、または、３〜７％、５〜１２％、あるいは８〜１２％である。
【０３０６】
ポリマーコーティング材料は、メタクリル酸コポリマー類、アンモニオメタクリレートコポリマー類、またはこれらの混合物等を含んでもよい。メタクリル酸コポリマー類の中では、例えば、オイドラギット（Ｅｕｄｒａｇｉｔ）（商標）Ｓおよびオイドラギット（Ｅｕｄｒａｇｉｔ）（商標）Ｌ（エヴォニック（Ｅｖｏｎｉｋ）社）等が特に適切である。これらのポリマー類は、胃酸抵抗性かつ腸溶性のポリマーである。このポリマーフィルムは、純水および希釈された酸に不溶である。該ポリマーは、そのカルボン酸含有量に応じて、より高いｐＨで溶解する。オイドラギット（Ｅｕｄｒａｇｉｔ）（商標）Ｓおよびオイドラギット（Ｅｕｄｒａｇｉｔ）（商標）Ｌは、ポリマーコーティング中の単一構成成分として、または任意の割合で組み合わせて使用できる。ポリマーの組合せを用いることにより、オイドラギット（Ｅｕｄｒａｇｉｔ）（商標）Ｌおよびオイドラギット（Ｅｕｄｒａｇｉｔ）（商標）Ｓがそれぞれ溶解するｐＨの間等の多様なｐＨレベルで該ポリマー材料が溶解性を発揮することができる。
【０３０７】
商標であるオイドラギット（Ｅｕｄｒａｇｉｔ）は、以後、メタクリル酸コポリマー類を指すものとして使用し、特に、エヴォニック（Ｅｖｏｎｉｋ）社からオイドラギット（Ｅｕｄｒａｇｉｔ）（商標）という商品名で販売されているものを指す。
【０３０８】
上記コーティングは、ポリマー材料を含んでおり、該ポリマーは、医薬品として許容される少なくとも１種類の水溶性ポリマーからなる主成分（例えば、総ポリマーコーティング量の５０％を超える）、および、任意に、医薬品として許容される少なくとも１種類の水不溶性ポリマーからなる少量成分（例えば、総ポリマー量の５０％未満）を含む。別の場合には、上記膜コーティングは、医薬品として許容される少なくとも１種類の水不溶性ポリマーからなる主成分（例えば、総ポリマー量の５０％を超える）、および、任意に、医薬品として許容される少なくとも１種類の水溶性ポリマーからなる少量成分（例えば、総ポリマー量の５０％未満）を含むポリマー材料を含み得る。
【０３０９】
アンモニオメタクリレートコポリマー類（例えば、エヴォニック（Ｅｖｏｎｉｋ）社から販売されているオイドラギット（Ｅｕｄｒａｇｉｔ）（商標）ＲＳおよびオイドラギット（Ｅｕｄｒａｇｉｔ）（商標）ＲＬ等）も本発明での使用に適している。これらのポリマーは、生理的ｐＨの全領域にわたって、純水、希釈された酸、緩衝液、および／または消化液に不溶である。該ポリマーは、ｐＨとは無関係に、水および消化液中で膨張する。膨張した状態では、該ポリマーは水に透過性を持ち、活性剤を溶解させる。ポリマーの透過性は、ポリマー内のエチルアクリレート（ＥＡ）基、メチルメタクリレート（ＭＭＡ）基およびトリメチルアンモニオエチルメタクリレートクロリド（ＴＡＭＣＩ）基の比率によって決まる。例えば、ＥＡ：ＭＭＡ：ＴＡＭＣＩの比が１：２：０．２のもの（オイドラギット（Ｅｕｄｒａｇｉｔ）（商標）ＲＬ）は、それらを１：２：０．１の割合で含むもの（オイドラギット（Ｅｕｄｒａｇｉｔ）（商標）ＲＳ）よりも透過性が高い。オイドラギット（Ｅｕｄｒａｇｉｔ）（商標）ＲＬポリマーは、透過性が高い不溶性ポリマーである。オイドラギット（Ｅｕｄｒａｇｉｔ）（商標）ＲＳポリマーは、透過性が低い不溶性フィルムである。この種類のポリマーの中で特に好ましい拡散制御性ｐＨ非依存性のものはＲＳ    ３０    Ｄであり、これは、エチルアクリレート、メチルメタクリレートおよび少量のメタクリル酸エステルからなるコポリマーであり、四級アンモニウム基が塩として存在して、ポリマーに透過性を付与している。ＲＳ    ３０Ｄは水性分散物として入手可能である。
【０３１０】
アミノメタクリレートコポリマー類は、任意の比率で混合でき、比率を変更することにより、薬物放出速度を変えられる。例えば、オイドラギット（Ｅｕｄｒａｇｉｔ）（商標）ＲＳ：オイドラギット（Ｅｕｄｒａｇｉｔ）（商標）ＲＬを９０：１０の割合で用いることができる。別の場合には、オイドラギット（Ｅｕｄｒａｇｉｔ）（商標）ＲＳ：オイドラギット（Ｅｕｄｒａｇｉｔ）（商標）ＲＬを約１００：０〜約８０：２０、もしくは約１００：０〜約９０：１０、または任意の比率の範囲で使用できる。そのような製剤においては、一般的に、より透過性の低いポリマーであるオイドラギット（Ｅｕｄｒａｇｉｔ）（商標）ＲＳをポリマー材料の主成分として含み、溶解性の大きいＲＬとともに用いて、該ポリマーが溶解することで隙間ができ、そこから溶質がミニビーズに接触して、予め溶解している活性物質を制御放出させる。
【０３１１】
アミノメタクリレートコポリマー類は、コーティング内のミニビーズが、薬物の所望する遅延放出を行う、および／または、コーティングに穿孔を施す、および／または、ミニビーズを露出することを目的として、ポリマー材料内でメタクリル酸コポリマー類と組み合わせることができ、これにより、薬物の放出、および／または、固定化ポリマーマトリックスもしくは水溶性ポリマーマトリックスの溶解が起こる。アンモニオメタクリレートコポリマー（例えば、オイドラギット（Ｅｕｄｒａｇｉｔ）（商標）ＲＳ等）のメタクリル酸コポリマーに対する比は、約９９：１〜約２０：８０の範囲とすることができる。２種類の型のポリマーは、組み合わせて同一のポリマー材料とすることができ、または、ミニビーズに施す別異のコートとして使用することができる。
【０３１２】
オイドラギット（Ｅｕｄｒａｇｉｔ）（商標）ＦＳ    ３０    Ｄは、メタクリル酸、メチルアクリレートおよびメチルメタクリレートからなる陰イオン性水性アクリル系ポリマー分散物であり、ｐＨ感受性である。このポリマーは、カルボキシル基の含量が少ないことから、ｐＨが高い（＞６．５）環境下で溶解する。このような系の長所は、従来から使用されている粉末重層（レイヤリング）および流動床コーティング技術を使用し、妥当な加工時間で容易に大量生産できることである。さらなる例としてはオイドラギット（Ｅｕｄｒａｇｉｔ）（商標）Ｌ３０Ｄ−５５が挙げられ、これは、メタクリル酸を官能基として有する陰イオンポリマー類の水性分散物である。これは３０％の水性分散物として入手可能である。
【０３１３】
上述のオイドラギット（Ｅｕｄｒａｇｉｔ）（商標）ポリマー類に加え、その他多数のコポリマー類を用いて薬物の放出制御を行うことができる。このようなものとしては、メタクリレートエステルコポリマー類であるオイドラギット（Ｅｕｄｒａｇｉｔ）（商標）ＮＥおよびオイドラギット（Ｅｕｄｒａｇｉｔ）（商標）ＮＭ等が挙げられる。オイドラギット（Ｅｕｄｒａｇｉｔ）（商標）ポリマー類に関するさらなる情報は、Ａｑｕｅｏｕｓ    Ｐｏｌｙｍｅｒｉｃ    Ｃｏａｔｉｎｇｓ    ｆｏｒ    Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ    Ｄｏｓａｇｅ    Ｆｏｒｍｓ中の「Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ    ａｎｄ    Ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎ    Ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ    ｏｆ    Ｐｏｌｙｍｅｔｈａｃｒｙｌａｔｅ    Ｃｏａｔｉｎｇ    Ｓｙｓｔｅｍ」（Ｊａｍｅｓ    ＭｃＧｉｎｉｔｙ編、Ｍｅｒｃｅｌ    Ｄｅｋｋｅｒ  Ｉｎｃ．（ニューヨーク）刊、ｐｐ．１０９−１１４）に記載されている。この内容全体をここに参照のために取り込む。
【０３１４】
ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）の何種類かの誘導体もｐＨ依存性溶解性を示し、コーティングとして本発明に使用できる。このようなものとしては、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート（ＨＰＭＣＰ）が挙げられ、これは、腸管上部で迅速に溶解し、また、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセタートスクシナート（ＨＰＭＣＡＳ）は、イオン化可能なカルボキシル基が存在することにより、高いｐＨ環境下でポリマーが溶解する（ＬＦグレードでは＞５．５、ＨＦグレードでは＞６．８）。これらのポリマーは、信越化学（Ｓｈｉｎ−Ｅｔｓｕ    Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｃｏ．  Ｌｔｄ．）から販売されている。本明細書に記載しているその他のコーティングに有用なポリマーと同様に、ＨＰＭＣおよびその誘導体をオイドラギット（Ｅｕｄｒａｇｉｔ）（商標）ＲＬ−３０    Ｄ等のその他のポリマーと組み合わせてもよい。
【０３１５】
本発明において用いるのに特に好ましいポリマーコーティング物質は、溶解プロファイル、および／または、本発明のミニビーズに包含されている活性成分の放出性がｐＨ非依存性であるものである。そのような物質の例は既に記載済みである（例えば、オイドラギット（Ｅｕｄｒａｇｉｔ）（商標）ＲＳおよびＲＬ等）。ｐＨ非依存性ポリマーコーティング物質の別の例としては、エチルセルロースが挙げられる。剤形のコーティングに用いるエチルセルロース組成物は、エチルセルロースに加えて、液体組成物の場合、液体ビヒクル、および１以上の他の構成要素を含んでもよい。他の構成要素は、組成物の性質、例えば安定性を、調節する。エチルセルロースは、そのような組成物において、唯一の制御放出ポリマーであってもよい。エチルセルロースの量は、剤形のコーティングに用いる組成物の乾燥重量の、少なくとも５０％、少なくとも６０％、少なくとも７０％、少なくとも８０％、少なくとも９０％、もしくは少なくとも９５％であってもよい。このように、エチルセルロースコーティングは、エチルセルロースに加えて他の構成要素を含み得る。エチルセルロースの量は、エチルセルロースコーティングの重量の少なくとも５０％、少なくとも６０％、少なくとも７０％、少なくとも８０％、少なくとも９０％、もしくは少なくとも９５％であってもよい。
【０３１６】
本発明の組成物に適用可能な特定のエチルセルロースコーティング組成物は、エチルセルロースがサブミクロン単位〜ミクロン単位の大きさ（例えば、約０．１〜１０ミクロン等）の粒子の分散体となっているものであり、これは、乳化剤（例えば、オレイン酸アンモニウム）の助けで、水に均一に懸濁されている。任意に、そして好ましくは、エチルセルロース分散物は可塑剤、例えば、セバシン酸ジブチル（ＤＢＳ）または中鎖トリグリセリド類を含む。そのようなエチルセルロース分散物は、例えば、米国特許第４，５０２，８８８号に従って調製でき、該特許の内容をここに参照のために取り込む。本発明での仕様に適したそのようなエチルセルロース分散物の市販品のひとつとして、シュアリース（Ｓｕｒｅｌｅａｓｅ）（登録商標）（カラコン・オブ・ウエストポイント（Ｃｏｌｏｒｃｏｎ    ｏｆ    Ｗｅｓｔ    Ｐｏｉｎｔ）社（米国ペンシルバニア州））の名称で市販されているものが挙げられる。この製品では、エチルセルロース粒子はオレイン酸および可塑剤等と混合され、任意に、押し出しおよび溶融されている。次に溶融可塑化エチルセルロースは、直接乳化され、そのような方法としては、高圧下等で、任意に高剪断混合装置内でアンモニア水と混合すること等がある。イン・サイチュー（ｉｎ    ｓｉｔｕ）でオレイン酸アンモニウムを生成し、これは例えば、可塑化エチルセルロース粒子を安定化させ、分散体を形成する。さらに精製水を加えて最終固形物とすることもできる。米国特許第４，１２３，４０３号を参照。該特許の内容をここに参照のために取り込む。
【０３１７】
以後、シュアリース（Ｓｕｒｅｌｅａｓｅ）（登録商標）をエチルセルロースコーティング材料を指すものとして使用し、これは例えば、エチルセルロースがサブミクロン単位〜ミクロン単位の大きさ（例えば、約０．１〜１０ミクロン等）の粒子の分散体となっているものであり、これは、乳化剤（例えば、オレイン酸アンモニウム）の助けで、水に均一に懸濁されている。特に、本明細書において用いているシュアリース（Ｓｕｒｅｌｅａｓｅ）（登録商標）は、シュアリース（Ｓｕｒｅｌｅａｓｅ）（登録商標）の名称でカラコン（Ｃｏｌｏｒｃｏｎ）社から販売されているものを指す。
【０３１８】
シュアリース（Ｓｕｒｅｌｅａｓｅ）（登録商標）分散体は、フィルム形成ポリマー、可塑剤および安定化剤の組合せの例であり、これをコーティングとして使用することで、ｐＨとは比較的無関係に、再現可能なプロファイルで、活性成分の放出を調節できる。薬物放出の基本的方法は、シュアリース（Ｓｕｒｅｌｅａｓｅ）（登録商標）分散膜を通しての拡散であり、フィルムの厚さによって直接制御される。コートされたミニビーズの溶解性を調節することを目的として、シュアリース（Ｓｕｒｅｌｅａｓｅ）（登録商標）を用いることは特に好ましく、コーティングに使用するシュアリース（Ｓｕｒｅｌｅａｓｅ）（登録商標）の量を増減することによって実現できる。特に明記していない限り、「シュアリース（Ｓｕｒｅｌｅａｓｅ）」という語は、シュアリース（Ｓｕｒｅｌｅａｓｅ）Ｅ−７−１９０２０、Ｅ−７−１９０３０、Ｅ−７−１９０４０またはＥ−７−１９０５０を指している。Ｅ−７−１９０２０は、エチルセルロースにオレイン酸とセバシン酸ジブチルとを混ぜ、押し出し、溶融したものを含む。溶融可塑化エチルセルロースは、加圧下、高剪断混合装置内で、アンモニア水中で直接乳化する。イン・サイチュー（ｉｎ    ｓｉｔｕ）でオレイン酸アンモニウムを生成することにより、可塑化エチルセルロース粒子が安定化し、分散体が形成される。さらに精製水を加えて最終固形物とする。Ｅ−７−１９０３０には、コロイド状無水シリカが分散している。Ｅ−７−１９０４０は、セバシン酸ジブチルの代わりに中鎖トリグリセリドを含んでいる以外はＥ−７−１９０２０と類似している。Ｅ−７−１９０５０は、エチルセルロースにオレイン酸を混ぜた後、溶融押し出ししたものである。溶融可塑化エチルセルロースは、加圧下、高剪断混合装置内で、アンモニア水中で直接乳化する。イン・サイチュー（ｉｎ    ｓｉｔｕ）でオレイン酸アンモニウムを生成することにより、可塑化エチルセルロース粒子が安定化し、分散体が形成される。しかしながら、Ｅ−７−１９０４０が好ましい。
【０３１９】
本発明は、シュアリース（Ｓｕｒｅｌｅａｓｅ）にその他のコーティング構成成分を組み合わせて用いることも含み、そのような構成成分としては、アルギン酸ナトリウム等があり、例えば、ニュートラテリック（Ｎｕｔｒａｔｅｒｉｃ）（商標）という名称で市販されているアルギン酸ナトリウム等が挙げられる。
【０３２０】
上述したオイドラギット（Ｅｕｄｒａｇｉｔ）（商標）ポリマー類およびシュアリース（Ｓｕｒｅｌｅａｓｅ）（登録商標）ポリマー類に加えて、その他の腸溶性もしくはｐＨ依存性のポリマーも使用できる。そのようなポリマーとしては、次のようなものが挙げられる：フタレート、ブチレート、スクシナート、および／またはメリタート基等。そのようなポリマーとしては次のようなものが挙げられるが、これらに限定されるわけではない：セルロースアセテートフタレート、セルロースアセテートスクシナート、セルロースハイドロジェンフタレート、セルロースアセテートトリメリテート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートスクシナート、澱粉アセテートフタレート、アミロースアセテートフタレート、ポリビニルアセテートフタレート、およびポリビニルブチラートフタレート等。さらに、相溶性であれば、ポリマーの任意の組合せを混ぜ合わせてさらなる制御放出または標的放出プロファイルを提供できる。
【０３２１】
コーティングはさらに、すくなくとも１種類の可溶性賦形剤を含み、ポリマー材料の透過性を増すことができる。好ましくは、少なくとも１種類の可溶性賦形剤を次のものから選択する：可溶性ポリマー、界面活性剤、アルカリ金属塩、有機酸、糖、および糖アルコール。そのような可溶性賦形剤としては、次のようなものが挙げられるが、これらに限定されるわけではない：ポリビニルピロリドン、ポリエチレングリコール、塩化ナトリウム、界面活性剤（例えば、ラウリル硫酸ナトリウムおよびポリソルベート類等）、有機酸類（例えば、酢酸、アジピン酸、クエン酸、フマル酸、グルタル酸、リンゴ酸、コハク酸および酒石酸等）、糖類（例えば、デキストロース、フルクトース、グルコース、ラクトースおよびショ糖）、糖アルコール類（例えば、ラクチトール、マルチトール、マンニトール、ソルビトールおよびキシリトール等）、キサンタンガム、デキストリン類ならびにマルトデキストリン類等。実施形態に応じて、ポリビニルピロリドン、マンニトールおよび／またはポリエチレングリコールを可溶性賦形剤として使用できる。これらの少なくとも１種類の可溶性賦形剤は、ポリマーの乾燥総重量に対して約１〜約１０重量％の範囲で使用できる。
【０３２２】
放出速度の変更、例えば、放出を遅らせる、または延長する等は、任意の多数の方法で行える。メカニズムは、腸の局所のｐＨに依存している場合と無関係の場合とがあり、また、局所の酵素活性を活用して所望する効果を得ることもできる。放出を変更した製剤については当該分野において周知であり、例えば、次の米国特許に記載されている：第３，８４５，７７０号、第３，９１６，８９９号、第３，５３６，８０９号、第３，５９８，１２３号、第４，００８，７１９号、第５，６７４，５３３号、第５，０５９，５９５号、第５，５９１，７６７号、第５，１２０，５４８号、第５，０７３，５４３号、第５，６３９，４７６号、第５，３５４，５５６号および第５，７３３，５６６号等。これらの全てをここに参照のために取り込む。
【０３２３】
上述したように、エチルセルロース等のｐＨ非依存コーティングポリマーを用いてもよい。回腸および／または結腸をステロイドや他の活性物質の標的とする剤形の場合、エチルセルロース（例えば、シュアリース（Ｓｕｒｅｌｅａｓｅ）（商標））、または、細菌性酵素によって分解されるが消化酵素（例えば、人の消化酵素等）には分解されない性質を有する第２ポリマー（例えば、多糖類、特にヘテロ多糖類）の他のｐＨ非依存コーティングの添加によって、回腸末端および／または結腸において、コーティングのバリア機能が、このような酵素の作用によって確実に破壊され、回腸および／または結腸内に活性物質が確実に放出される。エチルセルロース等のｐＨ非依存コーティングにこのような細菌性酵素によって分解されるポリマーを含めることで、本発明のミニビーズに加えるポリマーの量を柔軟に変更して、最適溶解プロファイルが得られる。従って、一般的に、本開示は、本明細書に記載している製剤であって、遅延放出材料（例えば、エチルセルロース等の浸食可能なポリマー等）と結腸内の細菌性酵素によって分解されるポリマー（例えば、多糖類、特に、水溶性多糖類、とりわけペクチン）との組合せを含むコーティングを有する製剤を含む。
【０３２４】
かくして、本開示は、結腸内で活性物質を放出することを意図する組成物のためのコーティングを含み、該コーティングは、エチルセルロース（好ましくは、オレイン酸アンモニウム等の乳化剤、および／または可塑剤（例えば、セバシン酸ジブチルもしくは中鎖トリグリセリド等）と調合されているもの）、ならびに、結腸に常在する細菌の酵素によって分解される多糖類の組合せである。そのような多糖類としては、次のようなものが挙げられる：コンドロイチン硫酸、ペクチン、デキストラン、グァーガムおよびアミロース、キトサン等、ならびにそれらの任意の誘導体等。結腸特異的放出プロファイルを得るためには、特に好ましいのはキトサンである。本開示はまた、（好ましくは、乳化剤（例えば、オレイン酸アンモニウム等）および／または可塑剤（例えば、セバシン酸ジブチルもしくは中鎖トリグリセリド等）を加えて調製された）エチルセルロースと、結腸内に常在している細菌の酵素によって分解される多糖類との組合せを含む組成物を含み、該組成物は液体ビヒクル（例えば、水等）を含んでいてもよい。
【０３２５】
多糖類そのものをコーティング剤として使用したが、その効果は限られていた。デンプン以外の多糖類の多くは、フィルム形成特性が良くないという欠点がある。また、多糖類は胃腸管内で膨潤し、多孔質になる傾向があることから、薬物が早期に放出されてしまう。膵臓のα−アミラーゼによっては分解されないが、結腸の細菌性酵素によって分解されるという性質を持っている無晶性アミロースでさえも、水性媒質中では膨潤するという欠点があるが、このことは、不溶性ポリマー類（例えば、エチルセルロースおよびアクリレート類）をアミロースフィルムに加えることによって制御できる。しかしながら、アミロースは水溶性ではなく、水溶性多糖類を除外するわけではないことから、本発明者らは、細菌性酵素によって分解される水溶性多糖類（ＷＳＰ）を用いることにより、本発明の本実施形態のコーティングとして使用した場合に特に優れた結果が得られることを見出した。本発明のこの実施形態において特に好ましい多糖類は、ペクチンである。多様な種類のペクチンを用いることができ、いろいろな等級のもの、すなわち、メチル化の割合（ＤＭ：Ｄｅｇｒｅｅ    ｏｆ    Ｍｅｔｈｙｌａｔｉｏｎ）、つまり、メタノールでエステル化されているカルボキシル基のパーセンテージが異なるもの等が含まれ、そのようなものとしては、例えば、ＤＭが５０％を超えるものであり、高メトキシ（ＨＭ：ｈｉｇｈ    ｍｅｔｈｏｘｙ）ペクチンとして知られているもの、もしくは低メトキシ（ＬＭ：ｌｏｗ    ｍｅｔｈｏｘｙ）ペクチン、または、ＨＭペクチンとＬＭペクチンとを含む組合せペクチン等が挙げられる。本実施形態においては、多様な割合のアセチル化（ＤＡｃ：Ｄｅｇｒｅｅ    ｏｆ    Ａｃｅｔｈｙｌａｔｉｏｎ）ペクチンも使用できる。まとめると、ＤＭおよびＤＡｃまたは置換の程度は、エステル化度（ＤＥ：Ｄｅｇｒｅｅ    ｏｆ    Ｅｔｈｙｌａｔｉｏｎ）として知られている。本発明に従い、多様なＤＥのペクチンを用いることができる。本発明の実施形態においては、ペクチンの代わりにアルギン酸ナトリウムを多糖類として用いてもよい。しかしながら、その他の実施形態においては、アミロースおよび／またはアミロースを含有するデンプンを含むことが好都合である。多様な等級のデンプン、すなわち、アミロースを多様な割合で含有するデンプンを用いることができ、そのようなものとしては、例えば、アミロースを５６％含有するハイロンＶ（Ｈｙｒｏｎ    Ｖ）（ナショナル・スターチ・フード・イノヴェーション（Ｎａｔｉｏｎａｌ    Ｓｔａｒｃｈ    Ｆｏｏｄ    Ｉｎｎｏｖａｔｉｏｎ）社）または、アミロースを７０％含有するハイロンＶＩＩ（Ｈｙｒｏｎ    ＶＩＩ）等が挙げられる。残りの部分はアミロペクチンが占めている。結腸への送達を行うため、すなわち、結腸内で活性成分を放出することを意図する組成物に特に好ましいのは、多糖類であるペクチン、アミロースおよびアルギン酸ナトリウムである。
【０３２６】
ペクチンは、エチルセルロース（好ましくはシュアリース（Ｓｕｒｅｌｅａｓｅ））が孔を作らない場合には、コーティングにおける造孔剤として作用することが知られている。「孔」とは、ミニビーズの表面からコアにかけてのシャフト状の穴ではなく、コーティングがもろくなった部分もしくは欠落した部分のことであり、これは、本発明のコーティングの上および内部に確率論的に生じるものである。
【０３２７】
造孔剤については、シュアリース（Ｓｕｒｅｌｅａｓｅ）と関連して既に記載している（米国特許出願２００５／０２２０８７８等を参照）が、「胃内で溶解しない」物質としては、アルギン塩酸等が挙げられる。
【０３２８】
水溶性多糖類（ＷＳＰ）がペクチンである場合、エチルセルロースまたはシュアリース（Ｓｕｒｅｌｅａｓｅ）（商標）のペクチンに対する比は、理想的には、９０：１０〜９９：１の範囲であり、好ましくは９５：５〜９９：１であり、より好ましくは、９８：２〜９９：１である。
【０３２９】
この特に好ましい組合せ（エチルセルロースもしくはシュアリース（Ｓｕｒｅｌｅａｓｅ）（商標）＋ＷＳＰ（ペクチン等））においては、重量増加およびエチルセルロースもしくはシュアリース（Ｓｕｒｅｌｅａｓｅ）（商標）とＷＳＰとの比は、様々に変更してコーティングおよびそのようなコートを有する本発明の組成物の挙動を改良することができる。発明者／出願人にとって驚くべきことに、コーティングポリマーに関するこの好ましい組合せの効果は、重量増加を０〜３０％（好ましくは５〜１０％）の範囲、エチルセルロースもしくはシュアリース（Ｓｕｒｅｌｅａｓｅ）のペクチンに対する重量比の範囲を９５：５〜９９．５：０．５（好ましくは９７：３〜９９：１）の範囲に選択することによって示された。特に好ましくは、エチルセルロースもしくはシュアリース（Ｓｕｒｅｌｅａｓｅ）を用いる場合の重量増加は、５〜１２％の範囲、または８〜１２％の範囲である。
【０３３０】
上記では、ミニビーズもしくはその他の剤形からの活性成分の持続性および／または徐放性放出に焦点を当ててきたが、本発明は、コートしていない、もしくは単純な腸溶コートを施されたミニビーズまたはその他の剤形をも包含する。それらは、単にミニビーズが胃内で崩壊するのを防ぐような十分なコーティングを施されており、初期小腸内ＡＰＩ放出をおこなう。
【０３３１】
好ましくは、ミニビーズを乾燥させた後に、適切なポリマーコート（上または下に詳述している）を用いてコートする。ある実施形態においては、第１のコートを施した後に第２のコートを施す。一般的に、第１のコートおよび第２のコートは、同一もしくは別異の材料であり、本明細書中に記載している任意の種類のコーティング材料から選択される。特定の実施形態においては、任意に、第１のコートはコア（ビーズ）が第２のコートと接触することを防いでいる、および／または、ビーズの内容物が第２のコートに浸出することを防いでいる。例えば、第１のコートは、ヒプロメロースを含むかヒプロメロースであってもよく、例えば、ヒプロメロース、二酸化チタンおよびポリエチレングリコールの混合物で構成される。第１のコートは、少なくとも５０重量％のヒプロメロース、任意に、少なくとも７５重量％のヒプロメロース、例えば、少なくとも８０重量％、少なくとも８５重量％、または少なくとも９０重量％のヒプロメロースを含む。したがって、第１のコートを形成するコーティング材料は、先の段落におけるヒプロメロースの乾燥重量％を含んでもよい。第２の（外側の）コートは、上記の通り腸溶コーティングであり、または、細菌性その他の酵素によって分解されるポリマーを含むポリマー混合物を含み、例えば、上記のシュアリース（Ｓｕｒｅｌｅａｓｅ）−ペクチン混合物からなる。所望するならば、第１のコートには、５ヒプロメロース、二酸化チタンおよびポリエチレングリコールの混合物を用い、そのような混合物に対応する市販品としては、オパドライ・ホワイト（Ｏｐａｄｒｙ  Ｗｈｉｔｅ）（カラコン（Ｃｏｌｏｒｃｏｎ）社製）等が入手可能である。より一般的には、オパドライ（Ｏｐａｄｒｙ）およびオパドライＩＩ（Ｏｐａｄｒｙ    ＩＩ）等の多様な製品が市販されている。そのような製品の非限定例としては、さらに、オパドライ（Ｏｐａｄｒｙ）ＹＳ−１−７７０６−Ｇホワイト（ｗｈｉｔｅ）、オパドライ・イエロー（Ｏｐａｄｒｙ    Ｙｅｌｌｏｗ）０３Ｂ９２３５７、オパドライ・ブルー（Ｏｐａｄｒｙ    Ｂｌｕｅ）０３Ｂ９０８４２等が挙げられる。これらの組成物は、乾燥フィルムコーティング組成物として販売されており、使用直前に水で希釈する。オパドライ（Ｏｐａｄｒｙ）およびオパドライＩＩ（Ｏｐａｄｒｙ    ＩＩ）製剤は、セルロース由来のフィルム形成ポリマー（例えば、ＨＰＭＣおよび／またはＨＰＣ等）を含み、さらに、ポリデキストロース、マルトデキストリン、可塑剤（例えば、トリアセチン、ポリエチレングリコール等）、ポリソルベート８０、着色剤（例えば、二酸化チタン、１種類以上の染料またはレーキ等）、および／または、その他の適切なフィルム形成ポリマー（例えば、アクリレート−メタクリレートコポリマー類等）等を含んでもよい。適切なオパドライ（Ｏｐａｄｒｙ）およびオパドライＩＩ（Ｏｐａｄｒｙ    ＩＩ）製剤は、可塑剤、ならびに１種類以上のマルトデキストリン、ならびにポリデキストロースを含んでもよい。例えば、次のような組合せが挙げられるが、これらに限定されるわけではない：ａ）トリアセチン、ならびにポリデキストロースもしくはマルトデキストリンもしくはラクトース；あるいは、ｂ��ポリエチレングリコールおよびポリデキストロースもしくはマルトデキストリン等。特に好ましい市販品は、オパドライ・ホワイト（Ｏｐａｄｒｙ    Ｗｈｉｔｅ）（ＨＰＭＣ／ＨＰＣを主材料とする）およびオパドライＩＩ・ホワイト（Ｏｐａｄｒｙ    ＩＩ    Ｗｈｉｔｅ）（ＰＶＡ／ＰＥＧを主材料とする）である。最初の保護コート用の別の（オパドライ（Ｏｐａｄｒｙ）以外の）製品としては、ポリビニルアルコール−ポリエチレングリコールグラフトコポリマー類を含むものがコリコート（Ｋｏｌｌｉｃｏａｔ）ＩＲという名称で市販されており、メチルメタクリレートアンモニウムをベースとするコポリマー類がオイドラギット（Ｅｕｄｒａｇｉｔ）Ｅという名称で市販されている。別の好ましい例としては、低分子量ＨＰＭＣ等が挙げられる。任意に、内部コートを、外部（または単独）コート（またはコーティング層）と同様の方法で施す。
【０３３２】
コーティング工程は、任意の適切な方法で実施でき、例えば、ミニビーズにポリマーコート（特に上述したもの）の溶液を塗布するためのコーティング機械を使用する方法等が挙げられる。コーティング用ポリマーは、そのまま使用できるように調合済みの溶液としてメーカーから販売されているものであっても、メーカーの指示に従って使用前に調合するものであってもよい。
【０３３３】
適切なコーティング機械は当業者に周知であり、例えば、穿孔パンを用いるもの、または流動床系を用いるもの等があり、具体的には次が挙げられる：グラット（ＧＬＡＴＴ）、ヴェクター（Ｖｅｃｔｏｒ）（例えば、ＣＦ３６０ＥＸ等）、ＡＣＣＥＬＡＣＯＴＡ（アクセラコータ）、ディオスナ（Ｄｉｏｓｎａ）、オハラ（Ｏ‘Ｈａｒａ）、および／またはハイコーター（ＨＩＣＯＡＴＥＲ）等。ＭＦＬ−０１流動床コーター（Ｆｌｕｉｄ    Ｂｅｄ    Ｃｏａｔｅｒ）（フロインド（Ｆｒｅｕｎｄ）社）は、「ボトムスプレー」配置で使用する。
【０３３４】
典型的なコーティング条件は次の通りである：
【０３３５】
【表３】
2016509044.tif 000004
【０３３６】
ポリマーコートの一部として、またはそれらとは別個のものとして、本開示のミニビーズに、薬学分野において従来から行われている方法（例えば、上述したようなコーティング機械を使用する等）を用いて、さらに薬物層をコーティングして、１以上の層を有する組成物であって、各層が、本明細書に記載しているような１種類以上の活性薬剤またはその他の材料／賦形剤を含む組成物を調製することができる。薬物重層（ドラッグレイヤリング：ｄｒｕｇ    ｌａｙｅｒｉｎｇ）とは、核（例えば、本発明に記載しているようなミニビーズ等）上に、溶液、懸濁物または乾燥粉末に含まれている薬物を少なくとも１層もしくはそれ以上に重ねて堆積させることである。薬物重層には、溶液／懸濁物重層、粉末重層ならびに粉末薬物重層等がある。溶液／懸濁物重層の場合には、薬物粒子を結合液体に溶解または懸濁する。粉末重層の場合には、活性剤の結合液体への溶解性とは無関係に、液体飽和度が低いことから、完全には溶解しない。粉末薬物重層の場合には、始めに、事前に調整しておいた不活性シード（本明細書に記載しているようなミニビーズ等）に結合溶液をスプレーし、次に、粉末を添加する。上述したような従来型のパンコーティング機を利用してポリマーコーティングを行ってもよいが、好ましくは、流動床および遠心回転式造粒機を備えた改良式パンコーティング機を使用する。適切な造粒機の例としては、ローター造粒機（Ｒｏｔｏｒ    ｇｒａｎｕｌａｔｏｒ）（グラット（Ｇｌａｔｔ）社）、ロータープロセッサー（Ｒｏｔｏｒ−ｐｒｏｃｅｓｓｏｒ）（アエロマティック（Ａｅｒｏｍａｔｉｃ）社）、スピラ−フロー（Ｓｐｉｒａ−Ｆｌｏｗ）（フロインド（Ｆｒｅｕｎｄ）社）、およびＣＦ−造粒機（ＣＦ−ｇｒａｎｕｌａｔｏｒ（フロインド（Ｆｒｅｕｎｄ）社）等が挙げられる。薬物層を施す場合、ミニビーズの表面上に重層される薬物は、任意に、始めに、本明細書に記載しているようなバインダー等の適切な賦形剤と予め混合しておく。本発明において特に好ましいバインダーは、ポリビニルピロリドン（ＰＶＰまたはポビドンとしても知られている）である。多様なＫ値を持つＰＶＰ類が使用できる。ＰＶＰのＫ値は、平均分子量、ポリマー化の度合い、および固有粘度の関数である。特に好ましいのは、ＰＶＰ    Ｋ−３２である。そのようなバインダーの添加量は、例えば、本実施形態においては、本発明の組成物の乾燥重量の５％以下である。好ましくは、約１％以下である。薬物重層に用いられるその他の適切なバインダーとしては、ゼラチン、カルボキシメチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースおよび加水分解デンプン（例えば、マルトデキストリン等）等が挙げられる。任意に、薬物重層を有する組成物は、ポリマーコーティングされている、またはポリマー層を含むことで、既に一般的な場合について記載をしているように、放出制御ができ、さらに、このポリマーコート中に、同一または別異の活性成分を含むようにすることもできる。
【０３３７】
層状のビーズまたはミニビーズは、その層が２，３，４または５層等複数である場合があり、それらの層は活性成分を含んでいるが、各層の活性成分は、他の層の活性成分とは無関係に選択される。ひとつの実施形態においては、各層は、他の層と同一の活性成分を含んでいる。別の実施形態においては、同一活性成分を含むような２つの層は存在しない。現段落での「活性成分」という語句は、単独の活性物質および活性物質の組合せの両方を包含する。既に、より一般的な場合について記載しているように、層状のビーズまたはミニビーズは、１層以上のポリマー層を有することで放出制御ができる。そのようなポリマー層は活性成分を含んでいてもよく、従って、放出制御層のみならず薬物層をも構成しているようにすることができる。別の態様として、ポリマー層は活性成分を含まないこともある。ポリマー層は、活性成分を含んでいてもいなくても、コアとポリマー層の外側の薬物層との間に存在しているか、もしくは、２つの薬物層の間に存在しているか、または、外層を形成しているようにすることができる。
【０３３８】
ポリマー層は、コアと活性成分層との間に存在していている場合がある。該ポリマー層は、該活性成分層の外側に存在している場合もある。層状のビーズもしくはミニビーズは、複数の活性成分層を有してもよく、付加的にまたは代替的に、複数のポリマー層を有してもよい。いくつかの実施形態においては、少なくともひとつの活性成分層が放出制御ポリマーを含むようにする。いくつかの実施形態においては、最外層が放出制御ポリマーを含んでおり、該層は、活性成分を含んでいる場合もあれば、また別の実施形態においては、活性成分を含んでいない。
【０３３９】
任意にコートされるミニビーズは、上述した製法に従って直接的に調製できる。別の実施形態においては、ミニビーズおよび／または最終固体投与製剤に別異の特性を付与することが望ましい。本発明に従ってこれを実現するひとつの方法としては、例えば、造粒時に、例えば、ミニビーズの粉末混合物にバインダー類のような上述のその他の構成成分を加えて該混合物の流動性を向上させること等がある。本来の形状のミニビーズ、または壊れたミニビーズの粒は、液体（バインダーまたは溶媒溶液等）を加えて、先行技術に記載の造粒工程を行うことによって得られる。大量の造粒用液体を用いると粒子径のばらつきが小さくなり、粗く、硬い粒が得られる、すなわち、細かい粒子粒の割合が減少する。バッチ間の変動を最小限にするには、与えられた粒子径を得るために必要な液体の至適量を選択する。本実施形態に従えば、湿式造粒法を用いることで、固体剤形として呈示されている本発明の組成物の流動性、圧縮性、生体利用性、均質性、静電特性および安定性が向上する。粒子の大きさは、造粒液体の量および添加速度によって決定される。湿式造粒法を用いることにより、低投与量配合の流動性、圧縮性、生体利用性、ならびに、均質性、粉末の静電特性、ならびに剤形の安定性が向上する。本実施形態に従う湿式造粒法は、低剪断もしくは高剪断混合装置を用いてバインダーを含む粉末配合物（ミニビーズを含む製剤の残りの構成成分を予め乾燥状態で混合したもの）に低粘度の液体（好ましくは水）を加える。別の造粒法としては、高剪断法、押し出し法、および従来から行われている湿式造粒法等が挙げられる。
【０３４０】
本発明は、既存のものと比較して、次のうちの１以上の目的を達成する治療を含む：（ｉ）高い有効性；（ｉｉ）少ない副作用；（ｉｉｉ）低い全身薬レベル；（ｉｖ）低コスト；（ｖ）製造方法の向上；（ｖｉ）代替療法や予防。
【０３４１】
本発明はさらに、以下の条項に記載した主題を含む：
１．経腸投与用であり、腸管線維症を治療するためのステロイド。
２．経口投与用である、条項１に記載のステロイド。
３．アクロメタゾン、ジプロピオン酸アクロメタゾン、アルドステロン、アムシノニド、ベクロメタゾン、ジプロピオン酸ベクロメタゾン、ベタメタゾン、ジプロピオン酸ベタメタゾン、リン酸ベタメタゾンナトリウム、吉草酸ベタメタゾン、ブデソニド、クロベタゾン、酪酸クロベタゾン、プロピオン酸クロベタゾール、クロプレドノール、コルチゾン、酢酸コルチゾン、コルチバゾール、デオキシコルトン、デソニド、デスオキシメタゾン、デキサメタゾン、リン酸デキサメタゾンナトリウム、イソニコチン酸デキサメタゾン、ジフルオロコルトロン、フルクロロロン、フルメタゾン、フルニソリド、フルオシノロン、フルオシノロンアセトニド、フルオシノニド、フルオコルチンブチル、フルオロコルチゾン、フルオコルトロン、カプロン酸フルオコルトロン、ピバリン酸フルオコルトロン、フルオロメトロン、フルプレドニデン、酢酸フルプレドニデン、フルランドレノロン、フルチカゾン、プロピオン酸フルチカゾン、ハルシノニド、ヒドロコルチゾン、酢酸ヒドロコルチゾン、酪酸ヒドロコルチゾン、アセポン酸ヒドロコルチゾン、ヒドロコルチゾンブテプレート、吉草酸ヒドロコルチゾン、イコメタゾン、イコメタゾンエンブテート、メプレドニゾン、メチルプレドニゾロン、モメタゾンパラメタゾン、フランカルボン酸モメタゾン一水和物、プレドニカルベート、プレドニゾロン、プレドニゾン、チキソコルトール、チキソコルトールビバレート、トリアムシノロン、トリアムシノロンアセトニド、トリアムシノロンアルコール、これらのそれぞれ薬学的に許容される誘導体、およびこれらの組み合わせから選択される、条項１または２に記載のステロイド。
４．初回通過代謝に影響されやすい、先行条項のいずれかに記載のステロイド。
５．ブデソニド、フルニソリド、プロピオン酸フルチカゾン、リメキソロン、ブチキソコート、チキソコルトール、ベクロメタゾン、およびこれらの塩、エステル、抱合体、およびプロドラッグから選択される、条項４に記載のステロイド。
６．ブデソニド、またはそのプロドラッグ、エステル、もしくは抱合体である、条項１または２に記載のステロイド。
７．液体または３７℃以下の融解温度を持つワックスに溶解している、先行条項のいずれかに記載のステロイド。
８．前記液体またはワックスは、マクロゴールエステルを含む、条項７に記載のステロイド。
９．前記マクロゴールエステルは、マクロゴール−１５−ヒドロキシステアレートである、条項８に記載のステロイド。
１０．前記液体は、中鎖トリグリセリドを含む、条項７に記載のステロイド。
１１．少なくとも結腸に前記ステロイドを放出するように適合されている経口製剤に含まれる、先行条項のいずれかに記載のステロイド。
１２．少なくとも回腸に前記ステロイドを放出するように適合されている経口製剤に含まれる、先行条項のいずれかに記載のステロイド。
１３．少なくとも十二指腸に前記ステロイドを放出するように適合されている経口製剤に含まれる、先行条項のいずれかに記載のステロイド。
１４．即時放出製剤に含まれている、条項１〜６のいずれかに記載のステロイド。
１５．制御放出製剤において溶液中である、先行条項のいずれかに記載のステロイド。
１６．前記制御放出製剤は、複数ミニビーズ製剤である、先行条項のいずれかに記載のステロイド。
１７．前記ミニビーズは、水溶性ポリマーマトリックスを含み、ステロイドは、水溶性ポリマーマトリックスに分散されている、条項１６に記載のステロイド。
１８．前記ステロイドは、以下を含むプロセスによって得られる製剤に含まれる：
（ｉ）水溶性ポリマーを水中で溶解して、水溶液を形成する；
（ｉｉ）前記ステロイドを、水と混合してコロイドを形成する液体中で溶解または分散して、ステロイド溶液または分散液を形成する；
（ｉｉｉ）前記水溶液と前記ステロイド溶液または分散液とを混合して、コロイドを形成する；
（ｉｖ）前記コロイドをノズルを通して射出して、滴を形成する；および
（ｖ）前記水溶性ポリマーをゲル化または固化させる、条項１〜１５のいずれかに記載のステロイド。
１９．前記ステロイドは、以下を含むプロセスによって得られる製剤に含まれる：
（ａ）水溶性ポリマーを水中で溶解し、ステロイドを水中で溶解または分散して、溶液または分散液を形成する；
（ｂ）前記溶液または分散液をノズルを通して射出して、滴を形成する；および
（ｃ）前記水溶性ポリマーをゲル化または固化させる、
前記プロセスは、任意に、ステップ（ａ）と（ｂ）との間に、さらにステップ（ｂ１）を含む：
（ｂ１）前記溶液または分散液を、水と混合してコロイドを形成する液体と混合して、コロイドを形成する、条項１〜１５のいずれかに記載のステロイド。
２０．以下の活性剤（ａ）、（ｂ）、および（ｃ）のうちの１つ、２つ、または３つとの併用療法に用いられる：
（ａ）免疫抑制剤；
（ｂ）ＨＩＦの活動や発現のプロモーター、例えば、ヒドロキシラーゼ阻害剤；
（ｃ）他の抗線維化剤、
先行条項のいずれかに記載のステロイド。
２１．以下の活性剤との併用療法に用いられる：
（ｉ）シクロスポリンＡ、または
（ｉｉ）ＤＭＯＧ、または
（ｉｉｉ）ヒドララジン、または
（ｉｖ）シクロスポリンＡおよびＤＭＯＧ、または
（ｖ）シクロスポリンＡおよびヒドララジン、
条項１〜１９のいずれかに記載のステロイド。
２２．前記ステロイドおよび前記ステロイドとの併用療法に供される活性剤は、全て固定組み合わせに含まれる、条項２０または２１に記載のステロイド。
２３．炎症性腸疾患および腸症から選択される少なくとも１つの疾患を持つ患者の治療に用いられる、先行条項のいずれかに記載のステロイド。
２４．前記治療は、腸管線維症の進行および／または開始を阻害、遅延、および／または軽減する、先行条項のいずれかに記載のステロイド。
２５．対象者における腸管線維症を治療する方法であって、ステロイドを対象者に経腸投与することを含む、方法。
２６．前記ステロイドは、経口投与される、条項２５に記載の方法。
２７．前記ステロイドは、アクロメタゾン、ジプロピオン酸アクロメタゾン、アルドステロン、アムシノニド、ベクロメタゾン、ジプロピオン酸ベクロメタゾン、ベタメタゾン、ジプロピオン酸ベタメタゾン、リン酸ベタメタゾンナトリウム、吉草酸ベタメタゾン、ブデソニド、クロベタゾン、酪酸クロベタゾン、プロピオン酸クロベタゾール、クロプレドノール、コルチゾン、酢酸コルチゾン、コルチバゾール、デオキシコルトン、デソニド、デスオキシメタゾン、デキサメタゾン、リン酸デキサメタゾンナトリウム、イソニコチン酸デキサメタゾン、ジフルオロコルトロン、フルクロロロン、フルメタゾン、フルニソリド、フルオシノロン、フルオシノロンアセトニド、フルオシノニド、フルオコルチンブチル、フルオロコルチゾン、フルオコルトロン、カプロン酸フルオコルトロン、ピバリン酸フルオコルトロン、フルオロメトロン、フルプレドニデン、酢酸フルプレドニデン、フルランドレノロン、フルチカゾン、プロピオン酸フルチカゾン、ハルシノニド、ヒドロコルチゾン、酢酸ヒドロコルチゾン、酪酸ヒドロコルチゾン、アセポン酸ヒドロコルチゾン、ヒドロコルチゾンブテプレート、吉草酸ヒドロコルチゾン、イコメタゾン、イコメタゾンエンブテート、メプレドニゾン、メチルプレドニゾロン、モメタゾンパラメタゾン、フランカルボン酸モメタゾン一水和物、プレドニカルベート、プレドニゾロン、プレドニゾン、チキソコルトール、チキソコルトールビバレート、トリアムシノロン、トリアムシノロンアセトニド、トリアムシノロンアルコール、これらのそれぞれ薬学的に許容される誘導体、およびこれらの組み合わせから選択される、条項２５または２６に記載の方法。
２８．前記ステロイドは、初回通過代謝に影響されやすい、条項２５〜２７のいずれかに記載の方法。
２９．前記ステロイドは、ブデソニド、フルニソリド、プロピオン酸フルチカゾン、リメキソロン、ブチキソコート、チキソコルトール、ベクロメタゾン、およびこれらの塩、エステル、抱合体、およびプロドラッグから選択される、条項２８に記載の方法。
３０．前記ステロイドは、ブデソニド、またはそのプロドラッグ、エステル、もしくは抱合体である、条項２５または２６に記載の方法。
３１．前記ステロイドは、液体または３７℃以下の融解温度を持つワックスに溶解している、条項２５〜３０のいずれかに記載の方法。
３２．前記液体またはワックスは、マクロゴールエステルを含む、条項３１に記載の方法。
３３．前記マクロゴールエステルは、マクロゴール−１５−ヒドロキシステアレートである、条項３２に記載の方法。
３４．前記液体は、中鎖トリグリセリドを含む、条項３１に記載の方法。
３５．前記ステロイドは、少なくとも結腸に前記ステロイドを放出するように適合されている経口製剤に含まれる、条項２５〜３４のいずれかに記載の方法。
３６．前記ステロイドは、少なくとも回腸に前記ステロイドを放出するように適合されている経口製剤に含まれる、条項２５〜３５のいずれかに記載の方法。
３７．前記ステロイドは、少なくとも十二指腸に前記ステロイドを放出するように適合されている経口製剤に含まれる、条項２５〜３６のいずれかに記載の方法。
３８．前記ステロイドは、即時放出製剤に含まれている、条項２５〜３４のいずれかに記載の方法。
３９．前記ステロイドは、制御放出製剤において溶液中である、条項２５〜３４のいずれかに記載の方法。
４０．前記製剤は、複数ミニビーズ製剤である、条項２５〜３９のいずれかに記載の方法。
４１．前記ミニビーズは、水溶性ポリマーマトリックスを含み、ステロイドは、水溶性ポリマーマトリックスに分散されている、条項４０に記載の方法。
４２．前記ステロイドは、以下を含むプロセスによって得られる製剤に含まれる：
（ｉ）水溶性ポリマーを水中で溶解して、水溶液を形成する；
（ｉｉ）前記ステロイドを、水と混合してコロイドを形成する液体中で溶解または分散して、ステロイド溶液または分散液を形成する；
（ｉｉｉ）前記水溶液と前記ステロイド溶液または分散液とを混合して、コロイドを形成する；
（ｉｖ）前記コロイドをノズルを通して射出して、滴を形成する；および
（ｖ）前記水溶性ポリマーをゲル化または固化させる、条項２５〜３９のいずれかに記載の方法。
４３．前記ステロイドは、以下を含むプロセスによって得られる製剤に含まれる：
（ａ）水溶性ポリマーを水中で溶解し、ステロイドを水中で溶解または分散して、溶液または分散液を形成する；
（ｂ）前記溶液または分散液をノズルを通して射出して、滴を形成する；および
（ｃ）前記水溶性ポリマーをゲル化または固化させる、
前記プロセスは、任意に、ステップ（ａ）と（ｂ）との間に、さらにステップ（ｂ１）を含む：
（ｂ１）前記溶液または分散液を、水と混合してコロイドを形成する液体と混合して、コロイドを形成する、条項２５〜３９のいずれかに記載の方法。
４４．  さらに、前記固体を乾燥させることを含む、条項４２または４３に記載の方法。
４５．さらに、以下の活性剤（ａ）、（ｂ）、および（ｃ）のうちの１つ、２つ、または３つを対象者に投与することを含む：
（ａ）免疫抑制剤；
（ｂ）ＨＩＦの活動や発現のプロモーター、例えば、ヒドロキシラーゼ阻害剤；
（ｃ）他の抗線維化剤、
条項２５〜４４のいずれかに記載の方法。
４６．さらに、以下の活性剤を対象者に投与することを含む：
（ｉ）シクロスポリンＡ、または
（ｉｉ）ＤＭＯＧ、または
（ｉｉｉ）ヒドララジン、または
（ｉｖ）シクロスポリンＡおよびＤＭＯＧ、または
（ｖ）シクロスポリンＡおよびヒドララジン、
条項２５〜４４のいずれかに記載の方法。
４７．前記ステロイドおよびさらなる活性剤は、全て固定組み合わせに含まれる、条項４５または４６に記載の方法。
４８．前記ステロイドおよびさらなる活性剤は、同時に、個別に、または逐次的に投与される、条項４５または４６に記載の方法。
４９．前記対象者は、炎症性腸疾患、腸症、およびこれらの組み合わせから選択される少なくとも１つの疾患を持つ、条項２５〜４８のいずれかに記載の方法。
５０．前記治療は、腸管線維症の進行および／または開始を阻害、遅延、および／または軽減する、条項２５〜４９のいずれかに記載の方法。
【実施例】
【０３４２】
［実施例１  −  分散相のコリフォール（Ｋｏｌｌｉｐｈｏｒ）ＨＳ１５調剤を含むブデソニドミニビーズの製造］
透明溶液が得られるまで、ブデソニドを、連続撹拌下で、１．１９〜１．８８％ｗ／ｗの濃度で、コリフォール（Ｋｏｌｌｉｐｈｏｒ）ＨＳ１５において溶解する。温度は、４０℃に保って、ソルトール（Ｓｏｌｕｔｏｌ）ＨＳ１５液を維持する。
【０３４３】
＜水相の調製＞
水相の構成要素を、水に添加した後、６０〜７０℃まで加熱する。全ての構成要素が溶解するまで、水相を連続撹拌する。
【０３４４】
＜２相の混合＞
分散相と水相とを、１：７または１：１２ｗ／ｗ比で混合する。得られた混合物を、６０〜７０℃で撹拌して、均質性を得る。均質溶液を、単一オリフィスを有するピペットから射出し、滴を形成し、８〜１０℃の冷却油溶質（ミグリオール（Ｍｉｇｌｙｏｌ）８１０Ｎとして市販されているカプリル酸／カプリン酸トリグリセリド）  に落下させる。
【０３４５】
冷却油媒質に約３０分間置いた後、ビーズを回収し、遠心分離して余剰油を除去し、その後室温で乾燥させる。この方法によって得られたビーズの例を示す。
【０３４６】
＜コリフォール（Ｋｏｌｌｉｐｈｏｒ）ＨＳ１５を含むブデソニドミニビーズ＞
【０３４７】
［実施例２]
調製された製剤の要約を、以下の表１に示す。
【０３４８】
【表４】
2016509044.tif 000005
【０３４９】
［実施例３］
表１の製剤１のミニビーズを形成するためにプロセス中に導入された乾燥材料の重量％量を、以下の表に示す。
【０３５０】
【表５】
2016509044.tif 000006
【０３５１】
これらのミニビーズを、０．２％ｗ／ｖＳＤＳを含む蒸留水でのインビトロ溶出試験に供した。溶出試験での時間経過に伴うブデソニド放出％を、以下の表２に示す。
【０３５２】
【表６】
2016509044.tif 000007
【０３５３】
[実施例４]
表１の製剤２のミニビーズを形成するためにプロセス中に導入された乾燥材料の重量％量を、以下の表に示す。
【０３５４】
【表７】
2016509044.tif 000008
【０３５５】
【０３５６】
［実施例５］
表１の製剤３のミニビーズを形成するためにプロセス中に導入された乾燥材料の重量％量を、以下の表に示す。これらビーズは、コーティングされていない。
【０３５７】
【表８】
2016509044.tif 000009
【０３５８】
[実施例６]
実施例５のビーズを、シュアリース（Ｓｕｒｅｌｅａｓｅ）（商標）およびペクチンでコーティングし（シュアリース：ペクチン比は９８：２）、乾燥材料の以下の重量％量を得た。
【０３５９】
【表９】
2016509044.tif 000010
【０３６０】
実施例６のコーティングされたビーズを、実施例１２の線維症のマウスモデルに用いた。
【０３６１】
［実施例７］
表１の製剤４のミニビーズを形成するためにプロセス中に導入された乾燥材料の重量％量を、以下の表に示す。
【０３６２】
【表１０】
2016509044.tif 000011
【０３６３】
[実施例８]
表１の製剤５のミニビーズを形成するためにプロセス中に導入された乾燥材料の重量％量を、以下の表に示す。
【０３６４】
【表１１】
2016509044.tif 000012
【０３６５】
［実施例９］
表１の製剤６のミニビーズを形成するためにプロセス中に導入された乾燥材料の重量％量を、以下の表に示す。
【０３６６】
【表１２】
2016509044.tif 000013
【０３６７】
[実施例１０]
表１の製剤７のミニビーズを形成するためにプロセス中に導入された乾燥材料の重量％量を、以下の表に示す。
【０３６８】
【表１３】
2016509044.tif 000014
【０３６９】
＜コリフォール（Ｋｏｌｌｉｐｈｏｒ）ＨＳ１５を含まないブデソニドミニビーズ＞
［実施例１１］
実施例１１のミニビーズを、水相がゼラチン、Ｄ−ソルビトール、およびＳＤＳを含み、分散相がブデソニド、トランスクトール（Ｔｒａｎｓｃｕｔｏｌ）Ｐ、ミグリオール（Ｍｉｇｌｙｏｌ）８１０Ｎ、およびクレモフォア（Ｃｒｅｍｏｐｈｏｒ）ＥＬを含む以外は、実施例１の方法に従って調製した。
【０３７０】
実施例１１のミニビーズを形成するためにプロセス中に導入された乾燥材料の重量％量を、以下の表に示す。
【０３７１】
【表１４】
2016509044.tif 000015
【０３７２】
［実施例１２  −  線維症のマウスモデル］
線維症の臨床症状の制御における実施例６のミニカプセルの有効性を、結腸炎のマウスモデルを用いて調べた。
【０３７３】
動物モデルは、デキストラン硫酸ナトリウム（ＤＳＳ）を用いて、結腸に炎症を起こさせ、その後回復期で、線維症を発症させる。線維症研究のためのＤＳＳ誘発モデルについては、「Ａｎａｌｙｓｉｓ  ｏｆ  ｉｎｔｅｓｔｉｎａｌ  ｆｉｂｒｏｓｉｓ  ｉｎ  ｃｈｒｏｎｉｃ  ｃｏｌｉｔｉｓ  ｉｎ  ｍｉｃｅ  ｉｎｄｕｃｅｄ  ｂｙ  ｄｅｘｔｒａｎ  ｓｕｌｆａｔｅ  ｓｏｄｉｕｍ」（Ｋｅｎｊｉ  Ｓｕｚｕｋｉ  ｅｔ  ａｌ  Ｐａｔｈｏｌｏｇｙ  Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ  ２０１１；  ６１：  ２２８-２３８）に記載がある。Ｃ５７／Ｂ１６系統の雌のマウス（１０〜１２週齢）を調査に用いた。マウスは、４つの試験グループに分けられた：
−  健常対照：このグループのマウスには、ＤＳＳまたはブデソニドミニスフィアを投与しなかった。
−  ＤＳＳ回復なし：このグループのマウスには、ＤＳＳ２．５％を飲料水に５日間添加して投与し、ＤＳＳ投薬の最後に死んだ（５日目）。
−  ＤＳＳ回復：このグループのマウスには、ＤＳＳ２．５％を飲料水に５日間添加して投与し、ブデソニドなしに自然に回復させた。
−  ＤＳＳ回復Ｂｕｄ：このグループのマウスには、ＤＳＳ２．５％を飲料水に５日間添加して投与し、実施例６の２個のミニスフィアで治療して回復させた。２個のミニスフィアは、標準的な１ｍｌシリンジを用いて０．１ｍｌの生理食塩水と共に、ステンレススチール製の経口強制飼養針で経口投与した。
【０３７４】
実験を通して、各試験グループの体重変化を記録した。図１は、各試験グループの体重変化を、元の体重のパーセンテージで示す。図１から分かるように、ＤＳＳを投与された３試験グループは全て、急速に体重が減り、５日目にＤＳＳ投与が停止した時、３グループは全て非常に似た体重変化を経験した。ＤＳＳ投与が停止しブデソニドミニカプセルが投与された後、ブデソニドを投与された試験グループ（ＤＳＳ２．５％回復Ｂｕｄ）の体重はほぼ即座に改善した。一方、自然回復の試験グループ（ＤＳＳ２．５％回復）は、回復が遅れ、ＤＳＳ投与が停止した後も体重が減り続けた。さらに、ブデソニドを投与された試験グループ（ＤＳＳ２．５％回復Ｂｕｄ）は、自然回復グループ（ＤＳＳ２．５％回復）に比べて、元の体重のより高いパーセンテージまで回復した。
【０３７５】
炎症の誘発を測定し疾患の進行をモニターするために、疾病活動指数（ＤＡＩ：ｄｉｓｅａｓｅ    ａｃｔｉｖｉｔｙ    ｉｎｄｅｘ）を決定する。ＤＡＩは、体重減少、便の硬さ、および便に混じっている血液のスコアの総計として計算する。疾病活動指数のスコアを、表３に示す。
−  正常便  ＝  ペレット状
−  ゆるい便  ＝  糊状で半固形便であり、肛門に付着しない
−  下痢  ＝  液状便で、肛門に付着
【０３７６】
【表１５】
2016509044.tif 000016
【０３７７】
図２は、実験中の４試験グループのＤＡＩ値のグラフを示す。図２から分かるように、ＤＳＳを投与された３試験グループは、ＤＳＳ投与が続く間、ＤＡＩスコアが徐々に悪化した。ＤＳＳ投与を停止した時に体重変化が類似していた図１の体重変化グラフと同様に、ＤＳＳ投与を停止した時３試験グループは全てＤＡＩ値が非常に似ていた。ブデソニドで治療されたマウス、すなわち、ＤＳＳ２．５％回復-Ｂｕｄグループは、自然回復グループ（ＤＳＳ２．５％回復）グループのマウスに比べて、ＤＡＩスコアが非常に早く減少した。
【０３７８】
図１および２の体重変化データおよび疾患活動データは、ＤＳＳが実験マウスに悪影響を及ぼし、この影響は、自然回復に比べて、マウスにブデソニドを投与した場合により早く打ち消されることを示している。
【０３７９】
実験終了時には、標準的な首関節脱臼法によってマウスを安楽死させた。結腸を以下の通り検査した。
−  結腸の重量：糞便様滞留物を除去し、各結腸の重量を記録した。
−    結腸の長さ：各結腸の長さを記録した。
−    結腸の組織構造：結腸の中央部の約１０ｍｍを１０％の緩衝ホルマリンおよびパラフィン包埋によって固定した。４μｍの組織片について、炎症の程度を判断するためにヘマトキシリンおよびエオジンで染色し、また、ＩＩＩ型コラーゲン測定により、線維症の評価を行うために、マッソン（Ｍａｓｓｏｎ）三色染色法を行った。染色した組織片は、光学顕微鏡下で観察した。
【０３８０】
結腸の重量は、結腸の健康を表す。健康な結腸は、炎症を起こし線維化した不健康な結腸よりも軽い。図３は、試験グループの結腸重量の分析結果を示す。各試験グループ毎に、結腸重量がｍｇで示される。
【０３８１】
結腸の長さも、結腸の健康を表す。健康な結腸は、不健康な結腸よりも長い。これは、図４におけるＤＳＳなしグループの結腸長さとＤＳＳ投与３グループの結腸長さとの比較から明らかである。結腸重量および結腸長さの結果は、ブデソニド治療が１４日回復期間において有効であることも示唆している。
【０３８２】
図５〜８は、ヘマトキシリンおよびエオジンで染色された各試験グループの結腸の組織構造を示す。健常対照試料の結腸組織構造は、健康な結腸を示している（図５）。一方、５日目に安楽死させられて回復時間のなかったマウス（ＤＳＳ２．５％回復なし）は、粘膜下肥厚および不均一上皮性構造を伴う損傷した結腸を示す（図６）。１４日間回復可能であった２つの試験グループ、すなわち、ＤＳＳ２．５％回復（図７）およびＤＳＳ２．５％回復-Ｂｕｄ（図８）は、結腸壁厚の減少と規則正しい粘膜を伴う結腸健康の改善を示す（なお、「Ｂｕｄ」は、ブデソニドを指す）。結腸組織構造は、ブデソニド治療が、１４日の回復期間において繊維症を治療するのに有効であることを示唆している。
【０３８３】
図９は、組織学的サンプルにおけるＩＩＩ型コラーゲンの量を示す。ＩＩＩ型コラーゲンレベルは、線維症モデルにおいて重要な指標である。クローン病に起因する患者の狭窄から分離された線維芽細胞によるＩＩＩ型コラーゲン合成についての研究データは、コラーゲン原線維の主要成分である合成ＩＩＩ型コラーゲン原線維についてのサイトカインへの間葉細胞の異なる反応性が、慢性炎症性腸疾患での線維化および狭窄形成の原因に重要な役割を持つ可能性があることを証明している。
【０３８４】
ブデソニド治療グループにおけるＩＩＩ型コラーゲンレベルは、自然回復グループ（ＤＳＳ回復）におけるＩＩＩ型コラーゲンレベルより低く、これは統計学的有意性を伴うものである（対応のないｔ−検定、片側、９５％信頼区間）。コラーゲンレベルはまた、ＤＳＳ回復グループと比べて、健常対照およびＤＳＳ回復なしグループでは、統計学的有意に低い。
【０３８５】
上記の結果は、ＩＩＩ型コラーゲンレベルに関してブデソニド治療グループをＤＳＳ回復グループと比較したときに、統計学的有意な違いがあることを示している。このことから、ブデソニドが線維症に対して有益な効果を持つという結論が得られる。
【０３８６】
［実施例１３  −  ブデソニドおよびシクロスポリンＡミニカプセルの調製]
実施例１３のミニビーズを、水相がゼラチン、Ｄ−ソルビトール、およびＳＤＳを含み、分散相がブデソニド、シクロスポリンＡ、トランスクトール（Ｔｒａｎｓｃｕｔｏｌ）Ｐ、ミグリオール（Ｍｉｇｌｙｏｌ）８１０Ｎ、およびクレモフォア（Ｃｒｅｍｏｐｈｏｒ）ＥＬを含む以外は、実施例１の方法に従って調製した。
【０３８７】
実施例１３のミニビーズを形成するためにプロセス中に導入された乾燥材料の重量％量を、以下の表に示す。
【０３８８】
【表１６】
2016509044.tif 000017
【０３８９】
［実施例１４］
実施例１３のミニカプセルを、シュアリース／ペクチン混合物の５．９％重量ゲインでコーティングし（シュアリース：ペクチン比は９８：２）、以下の表に示す乾燥材料の重量％量を得た。
【０３９０】
【表１７】
2016509044.tif 000018
【０３９１】
[実施例１５  −  ブデソニドおよびヒドララジンミニカプセルの調製]
実施例１５のミニビーズを、水相がヒドララジン、ゼラチン、Ｄ−ソルビトール、およびＳＤＳを含み、分散相がブデソニド、トランスクトール（Ｔｒａｎｓｃｕｔｏｌ）Ｐ、ミグリオール（Ｍｉｇｌｙｏｌ）８１０Ｎ、およびクレモフォア（Ｃｒｅｍｏｐｈｏｒ）ＥＬを含む以外は、実施例１の方法に従って調製した。
【０３９２】
実施例１３のミニビーズを形成するためにプロセス中に導入された乾燥材料の重量％量を、以下の表に示す。
【０３９３】
【表１８】
2016509044.tif 000019
【０３９４】
[実施例１６]
実施例１５のミニカプセルを、シュアリース／ペクチン混合物の５．１％重量ゲインでコーティングし（シュアリース：ペクチン比は９８：２）、以下の表に示す乾燥材料の重量％量を得た。
【０３９５】
【表１９】
2016509044.tif 000020
【０３９６】
［実施例１７  −  線維症のマウスモデル］
腸管線維症の臨床症状の制御における実施例１４のコーティングされたブデソニドおよびシクロスポリンＡミニカプセルおよび実施例１６のブデソニドおよびヒドララジンミニカプセルの有効性を、結腸炎のマウスモデルを用いて調べた。
【０３９７】
動物モデルは、実施例１２で使用したモデルと同じであり、デキストラン硫酸ナトリウム（ＤＳＳ）を用いて、結腸に炎症を起こさせ、その後回復期で、線維症を発症させる。Ｃ５７／Ｂ１６系統の雌のマウス（１０〜１２週齢）を調査に用いた。マウスは、４つの試験グループに分けられた：
−  健常対照：このグループのマウスには、ＤＳＳまたはブデソニドミニスフィアを投与しなかった。
−  ＤＳＳ回復なし：このグループのマウスには、ＤＳＳ２．５％を飲料水に５日間添加して投与し、ＤＳＳ投薬の最後に死んだ（５日目）。
−  ＤＳＳ回復：このグループのマウスには、ＤＳＳ２．５％を飲料水に５日間添加して投与し、ブデソニドなしに自然に回復させた。
−  ＤＳＳ回復試験製剤投与付き：このグループのマウスには、ＤＳＳ２．５％を飲料水に５日間添加して投与し、試験製剤の２個のミニスフィアで治療して回復させた。２個のミニスフィアは、標準的な１ｍｌシリンジを用いて０．１ｍｌの生理食塩水と共に、ステンレススチール製の経口強制飼養針で経口投与した。
【０３９８】
４つの試験製剤をマウスに投与した。４つの試験製剤は、以下の通りである：
−  ＤＳＳ回復-Ｂｕｄ  ＋  ＣｙＡ  （コーティングなし）  -  実施例１３のミニカプセル；
−  ＤＳＳ回復-Ｂｕｄ  ＋  ＣｙＡ  （コーティングあり）  -  実施例１４のミニカプセル；
−  ＤＳＳ回復-Ｂｕｄ  ＋  ＨｙＡ  （コーティングなし）  -  実施例１５のミニカプセル；
−  ＤＳＳ回復-Ｂｕｄ  ＋  ＨｙＡ  （コーティングあり）  -  実施例１６のミニカプセル。
【０３９９】
ＤＡＩスコア、結腸組織構造、粘膜下Ｉ型コラーゲンレベル、および粘膜下ＩＩＩ型コラーゲンレベルについて、４つの試験製剤のそれぞれを、健常対照、ＤＳＳ回復なし、およびＤＳＳ回復試験グループと比較した。
【０４００】
炎症の誘発を測定し疾患の進行をモニターするために、実施例１２で説明したように、疾病活動指数（ＤＡＩ：ｄｉｓｅａｓｅ    ａｃｔｉｖｉｔｙ    ｉｎｄｅｘ）を決定した。
【０４０１】
図１０〜１３は、健常対照、ＤＳＳ回復なし、およびＤＳＳ回復試験グループに対する実験中の４つの試験製剤のそれぞれのＤＡＩ値のグラフを示す。
【０４０２】
図１０は、コーティングなしのミニカプセルにおいてブデソニドとシクロスポリンとの組み合わせを含む試験製剤のＤＡＩスコアを示す（実施例１３）。ＤＳＳの投与が停止し試験製剤の投与が始まると、ＤＡＩスコアは急速に低下する。一方、自然回復試験グループでは、ＤＡＩ低下に遅れが見られた。シュアリース／ペクチンでコーティングされた同じミニカプセル（実施例１４）は、自然回復試験グループと同様のＤＡＩ低下であった（図１１）。しかし、ＤＳＳ回復-Ｂｕｄ  ＋  ＣｙＡ  （コーティングあり）試験グループの最終ＤＡＩスコアは、自然回復グループより低かった。
【０４０３】
図１２および１３はそれぞれ、ＤＳＳ回復-Ｂｕｄ  ＋  ＨｙＡ  （コーティングなし）およびＤＳＳ回復-Ｂｕｄ  ＋  ＨｙＡ  （コーティングあり）試験製剤のＤＡＩスコアのプロットを示す。コーティングされたブデソニドおよびヒドララジンテスト製剤（実施例１６）は、自然回復試験グループに対して、ＤＡＩスコアの向上を示した。
【０４０４】
実験終了時には、標準的な首関節脱臼法によってマウスを安楽死させて、結腸の組織構造を検査した。結腸の中央部の約１０ｍｍを１０％の緩衝ホルマリンおよびパラフィン包埋によって固定した。４μｍの組織片について、粘膜下Ｉ型および粘膜下ＩＩＩ型コラーゲン測定により、線維症の評価を行うために、マッソン（Ｍａｓｓｏｎ）三色染色法で染色した。染色した組織片は、光学顕微鏡下で観察した。
【０４０５】
図１４は、マッソン三色染色法で染色された各試験グループの結腸組織構造を示す。この染色は、コラーゲンを着色し、異なるタイプのコラーゲンに異なる色を付与する。この実験では、Ｉ型およびＩＩ型コラーゲンに注目し、これら２つの型のコラーゲンをそれぞれ赤色、緑色に染色する。健常対照試料の結腸組織構造は、粘膜下コラーゲンを伴う健康な結腸を示している。一方、５日目に安楽死させられて回復時間のなかったマウス（ＤＳＳ２．５％回復なし）は、高レベルのコラーゲンを伴う膨張した粘膜下層を示している。１４日間自然に回復した試験グループは、より薄い粘膜下層を持つ、向上した結腸健康を示している。試験製剤のうちの１つを受けた試験グループにおけるマウスの結腸の組織構造もまた、著しく薄い粘膜下層を持つ、向上した結腸健康を示している。
【０４０６】
それから、結腸組織構造を光学顕微鏡下で観察し、Ｉ型およびＩＩ型コラーゲンレベルを定量化して、図１５および１６の棒グラフを得た。図１５は、各試験グループおよび各試験製剤毎に、Ｉ型コラーゲンレベルを示す。このデータから明らかなように、試験製剤のうちの１つを投与された試験グループのＩ型コラーゲンレベルは、健常対照のコラーゲンレベルと同等である。一方、回復なしの試験グループおよび自然回復の試験グループは、健常対照や４つの試験製剤のうちの１つを投与された試験グループよりもＩ型コラーゲンレベルが高い。興味深いことに、健康回復試験グループは、回復なしの試験グループとほぼ同じＩ型コラーゲンレベルを持つ。これは、回復が自然に進行する場合にコラーゲンレベルが低下しないことを示唆するが、該試験グループは、ＤＡＩでは向上を示している。よって、線維症は、自然回復に影響されない。しかしながら、各試験製剤は、健常対照と同等レベルにＩ型コラーゲンレベルを低下させている。
【０４０７】
以上から、試験製剤は、炎症によって上昇したＩ型コラーゲンレベルの低下に有効であり、線維症の治療に効果的であることが明らかである。
【０４０８】
図１６は、各試験グループおよび各試験製剤毎に、ＩＩＩ型コラーゲンレベルを示す。Ｉ型コラーゲンの結果と同様に、回復なしの試験グループ（ＤＳＳ回復なし）および自然回復の試験グループ（ＤＳＳ回復）では、健常対照と比べて、ＩＩＩ型コラーゲンレベルが上昇している。興味深いことに、この場合、ＤＳＳ回復グループが、ＤＳＳ回復なしグループよりも高いＩＩＩ型コラーゲンレベルを有している。これは、ＤＳＳ投与が停止した後ＩＩＩ型コラーゲン合成が継続して、炎症源が取り除かれたことを示唆する。結論として、自然回復は、ＩＩ型コラーゲンレベル、すなわち線維症に、有益な効果がない。ＤＳＳ回復グループと対照的かつ相対的に、４つの試験製剤のうちの１つを投与された試験グループのＩＩＩ型コラーゲンレベルは低下した。実施例１３のコーティングなしのブデソニド＋シクロスポリンで治療された試験グループ、実施例１４のコーティングありのブデソニド＋シクロスポリンで治療された試験グループ、および実施例１５のコーティングなしのブデソニド＋ヒドララジンで治療された試験グループは、健常対照と同等のＩＩＩ型コラーゲンレベルであった。
【０４０９】
Ｉ型コラーゲンのデータと同様に、このデータからも、試験製剤は、特に実施例１３〜１５の製剤は、炎症によって上昇したＩＩＩ型コラーゲンレベルの低下に有効であり、線維症の治療に効果的であることが明らかである。
【０４１０】
ここで、他のＤＳＳデータを含めることを提案する。原因にかかわらず線維症が炎症に伴う合併症であると想定して、短期のＤＳＳ研究と抗線維化効果を持つ他の薬剤の実施例を支持する回復モデルとの間には十分に強い相関関係があると考えられる。
【０４１１】
[実施例１７  −  アスペクト比]  
ミニビーズを、概して実施例１の処理に従って、ノズルから押し出して冷却媒質に落下させて作成した。いくつかのミニビーズを、本明細書に記載されるようにシュアリース（Ｓｕｒｅｌｅａｓｅ）（商標）とペクチンとの混合物でコーティングした。コーティングされたミニビーズのサンプル集団と、コーティングされていないミニビーズのサンプル集団とは、アイコン（Ｅｙｅｃｏｎ）（商標）粒子キャラクタライザーで測定すると、どちらも、典型的に、平均アスペクト比が１．２であることが分かった。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図９】
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【図１０】
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【図１１】
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【図１２】
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【図１３】
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【図１５】
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【図１６】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
2016509044.tif 000034
【図８】
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【図１４】
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【国際調査報告】
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