(57)【要約】  本開示は、ＪＡＫ３阻害剤であり、したがってＪＡＫ３の阻害により治療可能な疾患、例えば癌および炎症疾患の治療に有用な化合物を提供する。このような化合物を含有する医薬組成物およびそのような化合物を調製する方法も提供される。【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）の化合物：
【化１】
2016500076.tif 000022
［式中、
Ｚ１は、ＮまたはＣＲ６（式中、Ｒ６は、水素、アルキル、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシまたはシアノである）であり；
Ｒ１は、水素、アルキル、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、シアノまたはシクロアルキルであり；
Ｒ２は、水素、アルキル、シクロアルキル、ハロ、シアノ、アシル、アミノカルボニル、フェニルまたはヘテロアリールであり、フェニルおよびヘテロアリールは、アルキル、アルコキシ、ハロ、ハロアルキルまたはハロアルコキシから独立して選択される１つ、２つまたは３つの置換基により任意選択により置換されており；
Ａｒは、フェニル、ピリジニル、ピリダジニル、ピラジニルまたはピリミジニルであり；Ｒ３は、−（アルキレン）ｎ−Ｙ−ＣＨ＝ＣＨＲｃ［式中、ｎは、０または１であり、Ｙは、−ＮＲａＣＯ−、−ＮＲａＳＯ２−、−ＣＯ−または−ＳＯ２−（式中、Ｒａは、水素またはアルキルである）であり、Ｒｃは、水素、アルキル、ＮＨ２アルキル、アルキルアミノアルキルまたはジアルキルアミノアルキルである］であり、Ｒ３は、フェニル、ピリジニル、ピリダジニル、ピラジニルまたはピリミジニル環の炭素に結合しており、その炭素は、上記環をアザインドール核に結合している炭素に対してメタ位であり；
Ｒ４は、水素、アルキル、アルコキシ、ヒドロキシル、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ヒドロキシアルキル、ヒドロキシアルコキシ、アルコキシアルキル、アルコキシアルキルオキシ；アルキル、ハロ、ヒドロキシアルキルもしくはアルコキシアルキルから独立して選択される１つもしくは２つの置換基により任意選択により置換されているヘテロシクリルアルキル；アルキル、ハロ、ヒドロキシアルキルもしくはアルコキシアルキルから独立して選択される１つもしくは２つの置換基により任意選択により置換されているヘテロシクリルオキシ；アルキル、ハロ、ヒドロキシアルキルもしくはアルコキシアルキルから独立して選択される１つもしくは２つの置換基により任意選択により置換されているヘテロシクリルアルキルオキシ；アミノアルキルまたはアミノアルコキシであり；
Ｒ５は、水素、アルキル、アルコキシ、ヒドロキシル、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシまたはシアノである］
または薬学的に許容可能なその塩。
【請求項２】
前記式（Ｉ）の化合物またはその塩が、構造（Ｉｂ）：
【化２】
2016500076.tif 000023
を有する、請求項１に記載の化合物または薬学的に許容可能な塩。
【請求項３】
Ａｒが、ピリジニル、ピリダジニル、ピラジニルまたはピリミジニルであり、それぞれの環は、Ｒ３により、上記環をアザインドール核に結合している炭素原子に対してメタ位である炭素原子において置換されている、請求項１に記載の化合物または薬学的に許容可能な塩。
【請求項４】
Ｒ２が、水素、アルキル、シクロアルキル、ハロ、シアノ、−ＣＯＲ（式中、Ｒは、アルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキルまたは置換アルキルである）または−ＣＯＮＲ’’Ｒ’（式中、Ｒ’’は、水素またはアルキルであり、Ｒ’は、水素、アルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキルまたは置換アルキルである）である、請求項１〜３のいずれか一項に記載の化合物または薬学的に許容可能な塩。
【請求項５】
Ｒ２が、アシルである、請求項１〜３のいずれか一項に記載の化合物または薬学的に許容可能な塩。
【請求項６】
Ｒ２が、アミノカルボニルである、請求項１〜３のいずれか一項に記載の化合物または薬学的に許容可能な塩。
【請求項７】
Ｒ２が、−ＣＯＮＨＲ’（式中、Ｒ’は、イソプロピル、イソブチルまたはｔｅｒｔ−ブチルである）である、請求項１〜３のいずれか一項に記載の化合物または薬学的に許容可能な塩。
【請求項８】
Ｒ５が、水素である、請求項１〜７のいずれか一項に記載の化合物または薬学的に許容可能な塩。
【請求項９】
Ｒ４が、水素、アルキル、アルコキシ、ヒドロキシル、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ヒドロキシアルキル、ヒドロキシアルコキシ、アルコキシアルキル、アルコキシアルキルオキシ；アルキル、ハロ、ヒドロキシアルキルもしくはアルコキシアルキルから独立して選択される１つもしくは２つの置換基により任意選択により置換されているヘテロシクリルアルキル；アルキル、ハロ、ヒドロキシアルキルもしくはアルコキシアルキルから独立して選択される１つもしくは２つの置換基により任意選択により置換されているヘテロシクリルオキシ；アルキル、ハロ、ヒドロキシアルキルもしくはアルコキシアルキルから独立して選択される１つもしくは２つの置換基により任意選択により置換されているヘテロシクリルアルキルオキシ；アミノアルキルまたはアミノアルコキシである、請求項１〜８のいずれか一項に記載の化合物または薬学的に許容可能な塩。
【請求項１０】
Ｒ４が、水素、アルキル、アルコキシ、ヒドロキシル、ハロ、ハロアルキルまたはハロアルコキシである、請求項９に記載の化合物または薬学的に許容可能な塩。
【請求項１１】
Ｒ４が、水素、メチル、メトキシ、フルオロ、クロロ、トリフルオロメチル、シアノま
たはトリフルオロメトキシである、請求項９に記載の化合物または薬学的に許容可能な塩。
【請求項１２】
Ｒ４が、ヒドロキシアルキル、ヒドロキシアルコキシ、アルコキシアルキル、アルコキシアルキルオキシ；アルキル、ハロ、ヒドロキシアルキルもしくはアルコキシアルキルから独立して選択される１つもしくは２つの置換基により任意選択により置換されているヘテロシクリルアルキル；アルキル、ハロ、ヒドロキシアルキルもしくはアルコキシアルキルから独立して選択される１つもしくは２つの置換基により任意選択により置換されているヘテロシクリルオキシ；アルキル、ハロ、ヒドロキシアルキルもしくはアルコキシアルキルから独立して選択される１つもしくは２つの置換基により任意選択により置換されているヘテロシクリルアルキルオキシ；アミノアルキルまたはアミノアルコキシである、請求項９に記載の化合物または薬学的に許容可能な塩。
【請求項１３】
Ｒ４が、ヒドロキシアルコキシ、アルコキシアルキルオキシ；アルキル、ハロ、ヒドロキシアルキルもしくはアルコキシアルキルから独立して選択される１つもしくは２つの置換基により任意選択により置換されているヘテロシクリルオキシ；アルキル、ハロ、ヒドロキシアルキルもしくはアルコキシアルキルから独立して選択される１つもしくは２つの置換基により任意選択により置換されているヘテロシクリルアルキルオキシ；またはアミノアルコキシである、請求項９に記載の化合物または薬学的に許容可能な塩。
【請求項１４】
Ｒ４が、Ｒ３基により置換されている炭素に対してメタ位の炭素に結合している、請求項１３に記載の化合物または薬学的に許容可能な塩。
【請求項１５】
ｎが、１である、請求項１〜１４のいずれか一項に記載の化合物または薬学的に許容可能な塩。
【請求項１６】
アルキレンがメチレンである、請求項１５に記載の化合物または薬学的に許容可能な塩。
【請求項１７】
ｎが、０である、請求項１〜１４のいずれか一項に記載の化合物または薬学的に許容可能な塩。
【請求項１８】
Ｙが、−ＮＨＣＯ−である、請求項１〜１７のいずれか一項に記載の化合物または薬学的に許容可能な塩。
【請求項１９】
Ｒｃが、水素である、請求項１〜１８のいずれか一項に記載の化合物または薬学的に許容可能な塩。
【請求項２０】
Ｒｃが、メチルである、請求項１〜１８のいずれか一項に記載の化合物または薬学的に許容可能な塩。
【請求項２１】
Ｒｃが、ＮＨ２アルキル、アルキルアミノアルキルまたはジアルキルアミノアルキルである、請求項１〜１８のいずれか一項に記載の化合物または薬学的に許容可能な塩。
【請求項２２】
Ｎ−（３−（７−ピバロイル−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル）フェニル）アクリルアミド；
２−（３−アクリルアミドフェニル）−Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブチル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−カルボキサミド；
Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブチル）−２−（３−（４−（ジメチルアミノ）ブト−２−エンアミド）フェニル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−カルボキサミド；から選択さ
れる化合物；そのＥまたはＺ異性体；および
薬学的に許容可能なその塩。
【請求項２３】
請求項１〜２２のいずれか一項に記載の化合物および／または薬学的に許容可能なその塩；ならびに薬学的に許容可能な賦形剤を含む医薬組成物。
【請求項２４】
患者における自己免疫疾患、炎症疾患または癌を治療する方法であって、そのような治療が必要とされる患者に、治療有効量の請求項１〜２２のいずれか一項に記載の化合物または薬学的に許容可能なその塩および薬学的に許容可能な賦形剤を含む医薬組成物を投与することを含む方法。
【請求項２５】
前記癌が、ＣＴＣＬまたはＮＫ−Ｔ細胞リンパ腫である、請求項２４に記載の方法。
【請求項２６】
前記化合物を、任意選択により、１つ以上の抗癌剤または抗炎症剤との組合せで投与する、請求項２４または２５に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本開示は、ＪＡＫ３阻害剤であり、したがってＪＡＫ３の阻害により治療可能な疾患、例えば癌および炎症疾患の治療に有用な化合物を提供する。このような化合物を含有する医薬組成物およびそのような化合物を調製する方法も提供される。
【背景技術】
【０００２】
ＪＡＫ３は、サイトカインシグナリングのために共通ガンマ鎖受容体サブユニットの下流で機能する細胞質チロシンキナーゼである。これは、ＩＬ−２、ＩＬ−４、ＩＬ−５、Ｉｌ−７、ＩＬ−９およびＩＬ−２１による刺激に応答するシグナル伝達に重要である（Ｓｈｕａｉ  Ｋ  ａｎｄ  Ｌｉｕ  Ｂ．Ｒｅｇｕｌａｔｉｏｎ  ｏｆ  ＪＡＫ−ＳＴＡＴ
ｓｉｇｎａｌｉｎｇ  ｉｎ  ｔｈｅ  ｉｍｍｕｎｅ  ｓｙｓｔｅｍ．Ｎａｔ  Ｒｅｖ  Ｉｍｍｕｎｏｌ．３：９００−１１．２００３およびＯ’Ｓｈｅａ  Ｊ．Ｊ，ｅｔ  ａｌ．Ａ  ｎｅｗ  ｍｏｄａｌｉｔｙ  ｆｏｒ  ｉｍｍｕｎｏｓｕｐｐｒｅｓｓｉｏｎ：ｔａｒｇｅｔｉｎｇ  ｔｈｅ  ＪＡＫ／ＳＴＡＴ  ｐａｔｈｗａｙ．Ｎａｔ  Ｒｅｖ  Ｄｒｕｇ  Ｄｉｓｃｏｖ．３：５５５−６４．２００４参照）。ＪＡＫ３の発現は、よりユビキタスに発現される他のＪＡＫファミリーメンバーとは対照的に、主にリンパおよび骨髄細胞に制限される（Ｊｏｈｎｓｔｏｎ  ＪＡ，ｅｔ  ａｌ．Ｐｈｏｓｐｈｏｒｙｌａｔｉｏｎ  ａｎｄ  ａｃｔｉｖａｔｉｏｎ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ｊａｋ−３  Ｊａｎｕｓ  ｋｉｎａｓｅ  ｉｎ  ｒｅｓｐｏｎｓｅ  ｔｏ  ｉｎｔｅｒｌｅｕｋｉｎ−２．Ｎａｔｕｒｅ．３７０：１５１−３．１９９４参照）。このことにより、ＪＡＫ３が免疫抑制のための魅力的な標的となる。ＪＡＫ３を欠損するヒトは、重症複合免疫不全症（ＳＣＩＤ）を有する。これらの個体は、正常数の循環Ｂ細胞でＴおよびＮＫ細胞の欠損を示す（Ｐｅｓｕ  Ｍ，ｅｔ  ａｌ．ＪＡＫ３，ｓｅｖｅｒｅ  ｃｏｍｂｉｎｅｄ  ｉｍｍｕｎｏｄｅｆｉｃｉｅｎｃｙ，ａｎｄ  ａ  ｎｅｗ  ｃｌａｓｓ  ｏｆ  ｉｍｍｕｎｏｓｕｐｐｒｅｓｓｉｖｅ  ｄｒｕｇｓ．Ｉｍｍｕｎｏｌ  Ｒｅｖ．２０３：１２７−４２．２００５参照）。マウスにおいて、ＪＡＫ３欠損は、ＴおよびＮＫ細胞枯渇だけではなく、Ｂ細胞枯渇ももたらす（Ｐｅｓｕ  Ｍ，ｅｔ  ａｌ．ＪＡＫ３，ｓｅｖｅｒｅ  ｃｏｍｂｉｎｅｄ  ｉｍｍｕｎｏｄｅｆｉｃｉｅｎｃｙ，ａｎｄ  ａ  ｎｅｗ  ｃｌａｓｓ  ｏｆ  ｉｍｍｕｎｏｓｕｐｐｒｅｓｓｉｖｅ  ｄｒｕｇｓ．Ｉｍｍｕｎｏｌ  Ｒｅｖ．２０３：１２７−４２．２００５参照）。ｐａｎ  Ｊａｋ阻害剤ＣＰ−６９０−５５０は、混合リンパ球反応（ＭＬＲ）（Ｋｕｄｌａｃｚ  Ｅ，ｅｔ  ａｌ．Ｔｈｅ  ｎｏｖｅｌ  ＪＡＫ−３  ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ  ＣＰ−６９０５５０  ｉｓ  ａ  ｐｏｔｅｎｔ  ｉｍｍｕｎｏｓｕｐｐｒｅｓｓｉｖｅ  ａｇｅｎｔ  ｉｎ  ｖａｒｉｏｕｓ  ｍｕｒｉｎｅ  ｍｏｄｅｌｓ．Ａｍ  Ｊ  Ｔｒａｎｓｐｌａｎｔ．４：５１−７．２００４参照）、遅延型過敏応答（ＤＴＨ）（Ｋｕｄｌａｃｚ  Ｅ，ｅｔ  ａｌ．Ｔｈｅ  ｎｏｖｅｌ  ＪＡＫ−３  ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ  ＣＰ−６９０，５５０  ｉｓ  ａ  ｐｏｔｅｎｔ  ｉｍｍｕｎｏｓｕｐｐｒｅｓｓｉｖｅ  ａｇｅｎｔ  ｉｎ  ｖａｒｉｏｕｓ  ｍｕｒｉｎｅ  ｍｏｄｅｌｓ．Ａｍ  Ｊ  Ｔｒａｎｓｐｌａｎｔ．４：５１−７．  ２００４参照）およびコラーゲン誘導性関節炎モデル（Ｍｉｌｉｃｉ  ＡＪ，ｅｔ  ａｌ．Ｃａｒｔｉｌａｇｅ  ｐｒｅｓｅｒｖａｔｉｏｎ  ｂｙ  ｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎ  ｏｆ  Ｊａｎｕｓ  ｋｉｎａｓｅ  ３  ｉｎ  ｔｗｏ  ｒｏｄｅｎｔ  ｍｏｄｅｌｓ  ｏｆ  ｒｈｅｕｍａｔｏｉｄ  ａｒｔｈｒｉｔｉｓ．Ａｒｔｈｒｉｔｉｓ  Ｒｅｓ  Ｔｈｅｒ．１０：Ｒ１４  １−９．２００８参照）を遮断する。他のＪａｋファミリーメンバーには、造血成長因子シグナリングに関与するＪａｋ２が含まれ、Ｊａｋ２との組合せのＪａｋ１およびＴｙｋ２はインターフェロンシグナリングに重要であり、宿主耐性の一因である（Ｓｈｕａｉ  Ｋ  ａｎｄ  Ｌｉｕ  Ｂ．Ｒｅｇｕｌ���ｔｉｏｎ  ｏｆ  ＪＡＫ−ＳＴＡＴ  ｓｉｇｎａｌｉｎｇ  ｉｎ  ｔｈｅ  ｉｍｍｕｎｅ  ｓｙｓｔｅｍ．Ｎａｔ  Ｒｅｖ  Ｉｍｍｕｎｏｌ．３：９００−１１．２００
３参照）。
【０００３】
ＪＡＫ経路を標的化する化合物は臨床開発中であるが、単一のＪＡＫファミリーメンバーについて選択的であるものは存在しない。しかしながら、これらの研究は、関節リウマチにおけるＪＡＫ経路の臨床評価を提供する（Ｋｒｅｎｍｅｒ  Ｊ，ｅｔ  ａｌ．Ｔｈｅ
ｏｒａｌ  Ｊａｋ  ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ  ＣＰ−６９０，５５０  ｉｎ  ｃｏｍｂｉｎａｔｉｏｎ  ｗｉｔｈ  ｍｅｔｈｏｔｒｅｘａｔｅ  ｉｓ  ｅｆｆｉｃａｃｉｏｕｓ，ｓａｆｅ  ａｎｄ  ｗｅｌｌ  ｔｏｌｅｒａｔｅｄ  ｉｎ  ｐａｔｉｅｎｔｓ  ｗｉｔｈ  ａｃｔｉｖｅ  ｒｈｅｕｍａｔｏｉｄ  ａｒｔｈｒｉｔｉｓ  ｗｉｔｈ  ａｎ  ｉｎａｄｅｑｕａｔｅ  ｒｅｓｐｏｎｓｅ  ｔｏ  ｍｅｔｈｏｔｒｅｘａｔｅ  ａｌｏｎｅ．Ａｒｔｈｒｉｔｉｓ  ＆  Ｒｈｅｕｍ．５８：４０３０ａ．２００８参照）。疾患活動性の改善は、治療開始１週間後ほどの早期に観察され、４週間ほどの早期にＡＣＲ２０、ＡＣＲ５０およびＡＣＲ７０が有意に改善される。ＪＡＫ３阻害についての他の臨床適用には、腎臓移植、クローン病、乾癬およびＪＡＫ３依存性造血器悪性腫瘍が含まれる（Ｇｈｏｒｅｓｃｈｉ  Ｋ，ｅｔ  ａｌ．，Ｊａｎｕｓ  ｋｉｎａｓｅｓ  ｉｎ  ｉｍｍｕｎｅ  ｃｅｌｌ  ｓｉｇｎａｌｉｎｇ．Ｉｍｍｕｎｏｌ  Ｒｅｖ．２２８：２７３−８７．２００９参照）。乾癬患者に対するＣＰ−６９０，５５０による短期試験は効力を実証し、この適応症における考えられる有用性を示唆する（Ｂｏｙ  ＭＧ，ｅｔ  ａｌ．Ｄｏｕｂｌｅ−ｂｌｉｎｄ，ｐｌａｃｅｂｏ−ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ，ｄｏｓｅ−ｅｓｃａｌａｔｉｏｎ  ｓｔｕｄｙ  ｔｏ  ｅｖａｌｕａｔｅ  ｔｈｅ  ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃ  ｅｆｆｅｃｔ  ｏｆ  ＣＰ−６９０，５５０  ｉｎ  ｐａｔｉｅｎｔｓ  ｗｉｔｈ  ｐｓｏｒｉａｓｉｓ．Ｊ  Ｉｎｖｅｓｔ  Ｄｅｒｍａｔｏｌ．１２９：２２９９−３０２．２００９参照）。
【０００４】
さらに、ＪＡＫ／ＳＴＡＴシグナリングの持続的活性化をもたらす突然変異が記載されており、種々の白血病およびリンパ腫、例としてＴ細胞急性リンパ芽球性白血病（Ｔ−ＡＬＬ；Ｂａｉｎｓ，Ｔ．  ｅｔ  ａｌ．Ｎｅｗｌｙ  ｄｅｓｃｒｉｂｅｄ  ａｃｔｉｖａｔｉｎｇ  ＪＡＫ３  ｍｕｔａｔｉｏｎｓ  ｉｎ  Ｔ−ｃｅｌｌ  ａｃｕｔｅ  ｌｙｍｐｈｏｂｌａｓｔｉｃ  ｌｅｕｋｅｍｉａ．Ｌｅｕｋｅｍｉａ  ２６：２１４４−２１４６．２０１２；Ｅｌｌｉｏｔｔ，Ｎ．Ｅ．ｅｔ  ａｌ  ＦＥＲＭ  ｄｏｍａｉｎ  ｍｕｔａｔｉｏｎｓ  ｉｎｄｕｃｅ  ｇａｉｎ  ｏｆ  ｆｕｎｃｔｉｏｎ  ｉｎ  ＪＡＫ３  ｉｎ
ａｄｕｌｔ  Ｔ−ｃｅｌｌ  ｌｅｕｋｅｍｉａ／ｌｙｍｐｈｏｍａ．Ｂｌｏｏｄ  １１８：３９１１−３９２１．２０１１）およびナチュラルキラー細胞−Ｔ細胞リンパ腫（ＮＫ−ＴＣＬ；Ｂｏｕｃｈｅｋｉｏｕａ，Ａ．  ｅｔ  ａｌ．，ＪＡＫ３  ｄｅｒｅｇｕｌａｔｉｏｎ  ｂｙ  ａｃｔｉｖａｔｉｎｇ  ｍｕｔａｔｉｏｎｓ  ｃｏｎｆｅｒｓ  ｉｎｖａｓｉｖｅ  ｇｒｏｗｔｈ  ａｄｖａｎｔａｇｅ  ｉｎ  ｅｘｔｒａｎｏｄａｌ  ｎａｓａｌ−ｔｙｐｅ  ｎａｔｕｒａｌ  ｋｉｌｌｅｒ  ｃｅｌｌ  ｌｙｍｐｈｏｍａ．Ｌｅｕｋｅｍｉａ  Ｍａｙ  ２１．２０１３；Ｋｏｏ，Ｇ．Ｃ．ｅｔ  ａｌ．Ｊａｎｕｓ  ｋｉｎａｓｅ  ３−ａｃｔｉｖａｔｉｎｇ  ｍｕｔａｔｉｏｎｓ  ｉｄｅｎｔｉｆｉｅｄ  ｉｎ  ｎａｔｕｒａｌ  ｋｉｌｌｅｒ／Ｔ−ｃｅｌｌ  ｌｙｍｐｈｏｍａ．Ｃａｎｃｅｒ
Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ  ２：５９１−５９７，２０１３）の発病の一因となっている。ＢａＦ３細胞における研究は、これらの突然変異が形質転換型であり得ることを示している（Ｍａｌｉｎｇｅ，Ｓ．ｅｔ  ａｌ．Ａｃｔｉｖａｔｉｎｇ  ｍｕｔａｔｉｏｎｓ  ｉｎ
ｈｕｍａｎ  ａｃｕｔｅ  ｍｅｇａｋａｒｙｏｂｌａｓｔｉｃ  ｌｅｕｋｅｍｉａ．Ｂｌｏｏｄ  １１２：４２２０−４２２６．２００８；Ｗａｌｔｅｒｓ，Ｄ．Ｋ．ｅｔ  ａｌ  Ａｃｔｉｖａｔｉｎｇ  ａｌｌｅｌｅｓ  ｏｆ  ＪＡＫ３  ｉｎ  ａｃｕｔｅ  ｍｅｇａｋａｒｙｏｂｌａｓｔｉｃ  ｌｅｕｋｅｍｉａ．Ｃａｎｃｅｒ  Ｃｅｌｌ  １０：６５−７５，２００６）。ＪＡＫ−ＳＴＡＴ経路は、ＳＨＰ１、ＳＯＣＳ３、ＮＰＭ−ＡＬＫ融合物の損失または他の不明の原因から生じるＪＡＫ３における検出可能な突然変異が存在しない場合であっても、他のＴ細胞リンパ腫においても活性化され得る。例えば、構
成的ＳＴＡＴ３活性化は、ＣＴＣＬ患者の皮膚および血液に由来する悪性腫瘍細胞系の特徴的な特性である（Ｆａｎｔｉｎ，ＶＲ  ｅｔ  ａｌ．Ｃｏｎｓｔｉｔｕｔｉｖｅ  ａｃｔｉｖａｔｉｏｎ  ｏｆ  ｓｉｇｎａｌ  ｔｒａｎｓｄｕｃｅｒｓ  ａｎｄ  ａｃｔｉｖａｔｏｒｓ  ｏｆ  ｔｒａｎｓｃｒｉｐｔｉｏｎ  ｐｒｅｄｉｃｔｓ  ｖｏｒｉｎｏｓｔａｔ  ｒｅｓｉｓｔａｎｃｅ  ｉｎ  ｃｕｔａｎｅｏｕｓ  Ｔ−ｃｅｌｌ  ｌｙｍｐｈｏｍａ．Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．６８：３７８５−３７９４．２００８）。ｐａｎ−ＪＡＫ阻害剤ＣＰ−６９０，５５０は、ＪＡＫ３突然変異ＮＫ−ＴＣＬ細胞の増殖を阻害する（Ｋｏｏ，Ｇ．Ｃ．ｅｔ  ａｌ．Ｊａｎｕｓ  ｋｉｎａｓｅ  ３−ａｃｔｉｖａｔｉｎｇ  ｍｕｔａｔｉｏｎｓ  ｉｄｅｎｔｉｆｉｅｄ  ｉｎ  ｎａｔｕｒａｌ  ｋｉｌｌｅｒ／Ｔ−ｃｅｌｌ  ｌｙｍｐｈｏｍａ．Ｃａｎｃｅｒ  Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ  ２：５９１−５９７，２０１３）。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００５】
したがって、ＪＡＫ３を阻害し、それにより疾患、例えば自己免疫疾患、炎症疾患および癌のための治療を提供する化合物が必要とされている。
【課題を解決するための手段】
【０００６】
一態様において、式（Ｉ）の化合物：
【０００７】
【化１】
2016500076.tif 000002
【０００８】
［式中、
Ｚ１は、ＮまたはＣＲ６（式中、Ｒ６は、水素、アルキル、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシまたはシアノである）であり；
Ｒ１は、水素、アルキル、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、シアノまたはシクロアルキルであり；
Ｒ２は、水素、アルキル、シクロアルキル、ハロ、シアノ、アシル、アミノカルボニル、フェニルまたはヘテロアリールであり、フェニルおよびヘテロアリールは、アルキル、アルコキシ、ハロ、ハロアルキルまたはハロアルコキシから独立して選択される１つ、２つまたは３つの置換基により任意選択により置換されており；
Ａｒは、フェニルまたは５もしくは６員ヘテロアリールであり；
Ｒ３は、−（アルキレン）ｎ−Ｙ−ＣＨ＝ＣＨＲｃ［式中、ｎは、０または１であり、Ｙは、−ＮＲａＣＯ−、−ＮＲａＳＯ２−、−ＣＯ−または−ＳＯ２−（式中、Ｒａは、水素またはアルキルである）であり、Ｒｃは、水素、アルキル、ＮＨ２アルキル、アルキルアミノアルキルまたはジアルキルアミノアルキルである］または−（アルキレン）ｎ−Ｙ−ＣＨ≡ＣＲｄ（式中、Ｒｄは、水素またはアルキルである）であり；
Ｒ４は、水素、アルキル、アルコキシ、ヒドロキシル、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ヒドロキシアルキル、ヒドロキシアルコキシ、アルコキシアルキル、アルコキシアルキルオキシ；アルキル、ハロ、ヒドロキシアルキルもしくはアルコキシアルキルから独立して選択される１つもしくは２つの置換基により任意選択により置換されているヘテロシクリルアルキル；アルキル、ハロ、ヒドロキシアルキルもしくはアルコキシアルキルか
ら独立して選択される１つもしくは２つの置換基により任意選択により置換されているヘテロシクリルオキシ；アルキル、ハロ、ヒドロキシアルキルもしくはアルコキシアルキルから独立して選択される１つもしくは２つの置換基により任意選択により置換されているヘテロシクリルアルキルオキシ；アミノアルキルまたはアミノアルコキシであり；
Ｒ５は、水素、アルキル、アルコキシ、ヒドロキシル、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシまたはシアノである］
および／または薬学的に許容可能なその塩が提供される。
【発明を実施するための形態】
【０００９】
一実施形態において、式（Ｉ）の化合物は、ＪＡＫ３のシステイン９０９（ＵｎｉｐｒｏｔＫＢ  Ｓｅｑｕｅｎｃｅ  ＩＤ  Ｐ５２３３３）との不可逆的共有結合を形成する。
【００１０】
第２の態様において、式（Ｉ）の化合物（または本明細書に記載のその実施形態のいずれか）および／または薬学的に許容可能なその塩；ならびに薬学的に許容可能な賦形剤を含む医薬組成物が提供される。
【００１１】
第３の態様において、患者におけるＪＡＫ３の阻害により治療可能な疾患を治療する方法であって、それが必要とされる患者に、式（Ｉ）の化合物（または本明細書に記載のその実施形態のいずれか）または薬学的に許容可能なその塩および薬学的に許容可能な賦形剤を含む医薬組成物を、治療を達成するために有効な量（治療量）で投与することを含む方法が提供される。第３の態様の一実施形態において、患者は、そのような治療が必要と認識される。
【００１２】
この態様の実施形態において、必要とされまたは必要と認識される患者は、自己免疫疾患、例えば炎症腸疾患、関節炎、ループス、関節リウマチ、乾癬性関節炎、変形性関節症、スティル病、若年性関節炎、糖尿病、重症筋無力症、橋本甲状腺炎、オルド甲状腺炎、グレーブス病、シェーグレン症候群、多発性硬化症、ギラン・バレー症候群、急性散在性脳脊髄炎、アジソン病、眼球クローヌス・ミオクローヌス症候群、強直性脊椎炎、抗リン脂質抗体症候群、再生不良性貧血、自己免疫性肝炎、セリアック病、グッドパスチャー症候群、特発性血小板減少性紫斑病、視神経炎、強皮症、原発性胆汁性肝硬変、ライター症候群、高安動脈炎、側頭動脈炎、温暖自己免疫性溶血性貧血、ウェゲナー肉芽腫症、乾癬、全身性脱毛症、ベーチェット病、慢性疲労、自律神経障害、子宮内膜症、間質性膀胱炎、神経性筋強直症、強皮症または外陰部痛に罹患している。この態様の一実施形態において、疾患は関節リウマチである。この態様の別の実施形態において、自己免疫疾患はループスである。
【００１３】
この態様のさらに別の実施形態において、自己免疫疾患は乾癬または移植である。この態様の別の実施形態において、必要とされまたは必要と認識される患者は、異種免疫病態または疾患、例えば移植片対宿主病、移植、輸血、アナフィラキシー、アレルギー、Ｉ型過敏症、アレルギー性結膜炎、アレルギー性鼻炎またはアトピー性皮膚炎に罹患している。
【００１４】
この態様の別の実施形態において、必要とされまたは必要と認識される患者は、炎症疾患、例えば喘息、虫垂炎、眼瞼炎、細気管支炎、気管支炎、滑液包炎、子宮頚管炎、胆管炎、胆嚢炎、大腸炎、結膜炎、膀胱炎、涙腺炎、皮膚炎、皮膚筋炎、脳炎、心内膜炎、子宮内膜炎、腸炎、小腸結腸炎、上顆炎、精巣上体炎、筋膜炎、結合組織炎、胃炎、胃腸炎、肝炎、化膿性汗腺炎、喉頭炎、乳腺炎、髄膜炎、脊髄炎、心筋炎、筋炎、腎炎、卵巣炎、精巣炎、骨炎、耳炎、膵臓炎、耳下腺炎、心膜炎、腹膜炎、咽頭炎、胸膜炎、静脈炎、間質性肺炎、肺炎、直腸炎、前立腺炎、腎盂腎炎、鼻炎、卵管炎、副鼻腔炎、口内炎、滑膜炎、腱炎、扁桃炎、ブドウ膜炎、腟炎、血管炎または外陰炎に罹患している。この態様
のさらに別の実施形態において、必要とされまたは必要と認識される患者は、皮膚、関節または他の組織もしくは器官における皮膚炎、接触性皮膚炎、湿疹、蕁麻疹、酒さおよび瘢痕乾癬病変を例示として含む炎症皮膚疾患に罹患している。
【００１５】
この態様のさらに別の実施形態において、必要とされまたは必要と認識される患者は、癌に罹患している。一実施形態において、癌は、Ｔ−ＡＬＬ、ＣＴＣＬ、ＮＫ−Ｔリンパ腫、セザリー症候群および菌状息肉腫である。一部の実施形態において、式（Ｉ）の化合物（または本明細書に記載のその任意の実施形態）および／または薬学的に許容可能なその塩を、別の抗癌剤との組合せで投与する。
【００１６】
第４の態様において、医薬品として使用される、式（Ｉ）の化合物（および本明細書に記載のその実施形態のいずれか）および／または薬学的に許容可能なその塩が提供される。一実施形態において、式（Ｉ）の化合物（および本明細書に記載のその任意の実施形態）および／または薬学的に許容可能なその塩は、自己免疫疾患、炎症疾患または増殖疾患、例えば癌の治療用である。
【００１７】
第５の態様において、ＪＡＫ３の活性が疾患の病理および／または症状の一因である、患者における疾患を治療するための医薬品の製造における式（Ｉ）の化合物（および本明細書に記載のその任意の実施形態）および／または薬学的に許容可能なその塩の使用が提供される。この態様の一実施形態において、疾患は、自己免疫疾患、炎症疾患または増殖疾患、例えば癌である。
【００１８】
自己免疫疾患、炎症疾患または増殖障害の治療を含む上記態様のいずれかにおいて、一実施形態において、本開示の化合物を、少なくとも１つの他の抗自己免疫剤、抗炎症剤または抗増殖剤との組合せで投与する。一実施形態において、疾患は癌であり、式（Ｉ）の化合物（および本明細書に記載のその任意の実施形態）を、少なくとも１つの追加の抗癌剤、例えば、アレムツズマブ、三酸化ヒ素、アスパラギナーゼ（ペグ化または非ペグ化）、ベバシズマブ、セツキシマブ、白金系化合物、例えばシスプラチン、クラドリビン、ダウノルビシン／ドキソルビシン／イダルビシン、イリノテカン、フルダラビン、５−フルオロウラシル、ゲムツザマブ（ｇｅｍｔｕｚａｍａｂ）、メトトレキサート、パクリタキセル、Ｔａｘｏｌ（商標）、テモゾロミド、チオグアニンもしくはホルモンを含む薬物のクラス（抗エストロゲン薬、抗アンドロゲン薬またはゴナドトロピン放出ホルモン類似体、インターフェロン、例えばアルファインターフェロン、ナイトロジェンマスタード、例えばブスルファンもしくはメルファランもしくはメクロレタミン、レチノイド、例えばトレチノイン、トポイソメラーゼ阻害剤、例えばイリノテカンもしくはトポテカン、チロシンキナーゼ阻害剤、例えばゲフィニチブもしくはイマチニブまたはそのような療法により誘導される徴候もしくは症状を治療するための薬剤、例としてアロプリノール、フィルグラスチム、グラニセトロン／オンダンセトロン／パロノセトロンもしくはドロナビノールとの組合せで投与する。組合せ療法を使用する場合、薬剤は同時または連続的に投与することができる。
【００１９】
定義：
別記しない限り、本明細書および特許請求の範囲で使用される以下の用語は、本出願の目的のために定義され、以下の意味を有する。
【００２０】
「アルキル」は、１から６つの炭素原子の直鎖飽和一価炭化水素基または３から６つの炭素原子の分枝鎖飽和一価炭化水素基、例えばメチル、エチル、プロピル、２−プロピル、ブチル（全ての異性体型を含む）、ペンチル（全ての異性体型を含む）などを意味する。
【００２１】
「アルキレン」は、別記しない限り、１から６つの炭素原子の直鎖飽和二価炭化水素基または３から６つの炭素原子の分枝鎖飽和二価炭化水素基、例えばメチレン、エチレン、プロピレン、１−メチルプロピレン、２−メチルプロピレン、ブチレン、ペンチレンなどを意味する。
【００２２】
「アルキルチオ」は、−ＳＲ基（式中、Ｒは、上記定義のアルキルである）、例えばメチルチオ、エチルチオなどを意味する。
【００２３】
「アルキルスルホニル」は、−ＳＯ２Ｒ基（式中、Ｒは、上記定義のアルキルである）、例えばメチルスルホニル、エチルスルホニルなどを意味する。
【００２４】
「アミノ」は、−ＮＨ２を意味する。
【００２５】
「アルキルアミノ」は、−ＮＨＲ基（式中、Ｒは、上記定義のアルキルである）、例えばメチルアミノ、エチルアミノ、プロピルアミノまたは２−プロピルアミノなどを意味する。
【００２６】
「アルキルアミノアルキル」は、少なくとも１つの−ＮＨＲ基（一実施形態において、１つの−ＮＨＲ基）（式中、Ｒは、上記定義のアルキルである）により置換されている１から６つの炭素原子の直鎖一価炭化水素基または３から６つの炭素の分枝鎖一価炭化水素基、例えば２−メチルアミノエチル、２−メチルアミノ−または３−メチルアミノプロピルなどを意味する。
【００２７】
「ジアルキルアミノアルキル」は、少なくとも１つの−ＮＲＲ’基（一実施形態において、１つの−ＮＲＲ’基）（式中、ＲおよびＲ’は、上記定義のアルキルである）により置換されている１から６つの炭素原子の直鎖一価炭化水素基または３から６つの炭素の分枝鎖一価炭化水素基、例えば２−ジメチルアミノエチル、２−ジメチルアミノ−または３−ジメチルアミノプロピルなどを意味する。
【００２８】
「アミノアルキル」は、少なくとも１つのＮＲＲ’基（一実施形態において、１つのＮＲＲ’基）（式中、ＲおよびＲ’は、独立して水素または上記定義のアルキルである）により置換されている１から６つの炭素原子の直鎖一価炭化水素基または３から６つの炭素の分枝鎖一価炭化水素基、例えば２−アミノエチル、２−メチルアミノ−または２−ジメチルアミノエチルなどを意味する。
【００２９】
「アミノアルキルオキシ」は、−ＯＲ基（式中、Ｒは、上記定義のアミノアルキルである）、例えば、例えば２−アミノエチルオキシ、２−メチルアミノ−または２−ジメチルアミノエチルオキシ、ジエチルアミノプロピルオキシなどを意味する。
【００３０】
「アルコキシ」は、−ＯＲ基（式中、Ｒは、上記定義のアルキルである）、例えばメトキシ、エトキシ、プロポキシまたは２−プロポキシ、ｎ−、イソ−もしくはｔｅｒｔ−ブトキシなどを意味する。
【００３１】
「アルコキシアルキル」は、少なくとも１つの上記定義のアルコキシ基（一実施形態において、１つまたは２つのアルコキシ基）により置換されている１から６つの炭素原子の直鎖一価炭化水素基または３から６つの炭素原子の分枝鎖一価炭化水素基、例えば２−メトキシエチル、１−、２−または３−メトキシプロピル、２−エトキシエチルなどを意味する。
【００３２】
「アルコキシアルキルオキシ」は、アルコキシアルキルが上記定義のとおりである−Ｏ
−アルコキシアルキル基を意味する。代表例には、限定されるものではないが、メトキシメチルオキシ、２−メトキシエチルオキシ、２−メトキシプロピルオキシ、３−メトキシプロピルオキシなどが含まれる。
【００３３】
「アルキルカルボニル」は、−ＣＯＲ基（式中、Ｒは、上記定義のアルキルである）を意味する。代表例には、限定されるものではないが、メチルカルボニルなどが含まれる。
【００３４】
「アルコキシカルボニル」は、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ基（式中、Ｒは、上記定義のアルキルである）、例えばメトキシカルボニル、エトキシカルボニルなどを意味する。
【００３５】
「アミノカルボニル」は、−ＣＯＮＲ’’Ｒ’基（式中、Ｒ’’は、独立して水素、アルキルまたは置換アルキルであり、それぞれは本明細書に定義のとおりであり、Ｒ’は、水素、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキルまたは置換アルキルであり、それぞれは本明細書に定義のとおりであり、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリル環は単独でまたは別の基、例えばアラルキルの一部で、アルキル、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、アルコキシ、シアノ、カルボキシ、ヒドロキシル、−ＣＯＮＲ’’Ｒ’（式中、Ｒ’’およびＲ’は、水素またはアルキルである）アルキルカルボニル、アルキルチオまたはアルキルスルホニルから独立して選択される１つ、２つまたは３つの置換基により任意選択により置換されている）、例えば−ＣＯＮＨ２、メチルアミノカルボニル、２−ジメチルアミノカルボニルなどを意味する。
【００３６】
「アシル」は、−ＣＯＲ基（式中、Ｒは、アルキル、置換アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、ヘテロシクリルまたはヘテロシクリルアルキルであり、それぞれは本明細書に定義のとおりであり、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリル環は単独でまたは別の基、例えばアラルキルの一部で、アルキル、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、アルコキシ、シアノ、カルボキシ、ヒドロキシル、−ＣＯＮＲ’’Ｒ’（式中、Ｒ’’およびＲ’は、水素またはアルキルである）、アルキルカルボニル、アルキルチオまたはアルキルスルホニルから独立して選択される１つ、２つまたは３つの置換基により任意選択により置換されている）、例えばアセチル、プロピオニル、ベンゾイル、ピリジニルカルボニルなどを意味する。Ｒ’’がアルキルである場合、この基は、本明細書においてアルキルカルボニルとも称する。
【００３７】
「アリール」は、６から１０個の環原子の一価単環式または二環式芳香族炭化水素基、例えばフェニルまたはナフチルを意味する。
【００３８】
「アラルキル」は、−（アルキレン）−Ｒ基（式中、Ｒは、上記定義のアリールである）を意味する。
【００３９】
「シクロアルキル」は、１つまたは２つの炭素原子がオキソ基により置き換えられていてよい、３から１０個の炭素原子の環式飽和一価炭化水素基、例えばシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルまたはシクロヘキシルなどを意味する。
【００４０】
「シクロアルキルアルキル」は、−（アルキレン）−Ｒ基（式中、Ｒは、上記定義のシクロアルキルである）；例えばシクロプロピルメチル、シクロブチルメチル、シクロペンチルエチルまたはシクロヘキシルメチルなどを意味する。
【００４１】
「カルボキシ」は、−ＣＯＯＨを意味する。
【００４２】
「ハロ」は、フルオロ、クロロ、ブロモまたはヨードを意味する。一実施形態において、ハロは、フルオロまたはクロロである。
【００４３】
「ハロアルキル」は、１つ以上のハロゲン原子（一実施形態において、１から５つのハロゲン原子）、例えばフッ素または塩素により置換されている上記定義のアルキル基、異なるハロゲンにより置換されているものを含め、例えば−ＣＨ２Ｃｌ、−ＣＦ３、−ＣＨＦ２、−ＣＨ２ＣＦ３、−ＣＦ２ＣＦ３、−ＣＦ（ＣＨ３）２などを意味する。アルキルがフルオロのみにより置換されている場合、本出願においてフルオロアルキルと称する。
【００４４】
「ハロアルコキシ」は、−ＯＲ基（式中、Ｒは、上記定義のハロアルキルである）、例えば−ＯＣＦ３、−ＯＣＨＦ２などを意味する。Ｒがハロアルキルであり、このアルキルがフルオロのみにより置換されている場合、これは本出願においてフルオロアルコキシと称する。
【００４５】
「ヒドロキシアルキル」は、１つまたは２つのヒドロキシ基により置換されており、但し、２つのヒドロキシ基が存在する場合、それらは同一の炭素原子上に両方で存在しない、１から６つの炭素原子の直鎖一価炭化水素基または３から６つの炭素の分枝鎖一価炭化水素基を意味する。代表例には、限定されるものではないが、ヒドロキシメチル、２−ヒドロキシエチル、２−ヒドロキシプロピル、３−ヒドロキシプロピル、１−（ヒドロキシメチル）−２−メチルプロピル、２−ヒドロキシブチル、３−ヒドロキシブチル、４−ヒドロキシブチル、２，３−ジヒドロキシプロピル、１−（ヒドロキシメチル）−２−ヒドロキシエチル、２，３−ジヒドロキシブチル、３，４−ジヒドロキシブチルおよび２−（ヒドロキシメチル）−３−ヒドロキシプロピルが含まれる。一実施形態において、ヒドロキシアルキルは、２−ヒドロキシエチル、２，３−ジヒドロキシプロピルおよび１−（ヒドロキシメチル）−２−ヒドロキシエチルである。
【００４６】
「ヒドロキシアルキルオキシ」は、ヒドロアルキルが上記定義のとおりである−Ｏ−ヒドロキシアルキル基を意味する。代表例には、限定されるものではないが、ヒドロキシメチルオキシ、２−ヒドロキシエチルオキシ、２−ヒドロキシプロピルオキシ、３−ヒドロキシプロピルオキシ、１−（ヒドロキシメチル）−２−メチルプロピルオキシ、４−ヒドロキシブチルオキシなどが含まれる。
【００４７】
「ヘテロシクリル」は、１つまたは２つの環原子がＮ、ＯまたはＳ（Ｏ）ｎ（式中、ｎは、０から２の整数である）から選択されるヘテロ原子であり、残りの環原子がＣである、４から８つの環原子の飽和または不飽和一価単環式基を意味する。ヘテロシクリル環は、本明細書に定義の（１つの）アリールまたはヘテロアリール環に任意選択により縮合しており、但し、アリールおよびヘテロアリール環は単環である。単環式アリールまたはヘテロアリール環に縮合しているヘテロシクリル環は、本出願において「二環式ヘテロシクリル」環とも称する。さらに、ヘテロシクリル環中の１つまたは２つの環炭素原子は、−ＣＯ−基により任意選択により置き換えられていてよい。より具体的には、ヘテロシクリルという用語には、限定されるものではないが、ピロリジノ、ピペリジノ、ホモピペリジノ、２−オキソピロリジニル、２−オキソピペリジニル、モルホリノ、ピペラジノ、テトラヒドロピラニル、オキセタニル、チオモルホリノなどが含まれる。ヘテロシクリル環が不飽和である場合、１つまたは２つの環二重結合を含有し得、但し、環は芳香族でない。ヘテロシクリル基が少なくとも１つの窒素原子を含有する場合、それは、本明細書においてヘテロシクロアミノとも称し、ヘテロシクリル基の下位群である。ヘテロシクリル基が飽和環であり、上記のアリールにもヘテロアリール環にも縮合していない場合、それは、本明細書において飽和単環式ヘテロシクリルとも称する。
【００４８】
「ヘテロシクリルオキシ」は、ヘテロシクリルが上記定義のとおりである−Ｏ−ヘテロシクリル基を意味する。代表例には、限定されるものではないが、ピペリジニルオキシ、ピペラジニルオキシ、テトラヒドロフラニルオキシ、オキセタニルオキシ、モルホリニルオキシなどが含まれる。
【００４９】
「ヘテロシクリルアルキル」は、−（アルキレン）−Ｒ基（式中、Ｒは、上記定義のヘテロシクリル環である）、例えばテトラヒドロフラニルメチル、ピペラジニルメチル、モルホリニルエチルなどを意味する。
【００５０】
「ヘテロシクリルアルキルオキシ」は、ヘテロシクリルアルキルが上記定義のとおりである−Ｏ−ヘテロシクリルアルキル基を意味する。代表例には、限定されるものではないが、ピペリジニルメチルオキシ、ピペラジニルエチル−またはプロピルオキシ、テトラヒドロフラニルメチルオキシ、モルホリニルメチル−、エチル−またはプロピルオキシなどが含まれる。
【００５１】
「ヘテロシクロアミノ」は、１つまたは２つの環原子がＮ、ＯまたはＳ（Ｏ）ｎ（式中、ｎは、０から２の整数である）から選択されるヘテロ原子であり、残りの環原子がＣであり、但し、環原子の少なくとも１つがＮである、４から８つの環原子の飽和または不飽和一価単環式基を意味する。さらに、ヘテロシクロアミノ環中の１つまたは２つの環炭素原子は、−ＣＯ−基により任意選択により置き換えられていてよい。別記しない限り、ヘテロシロアミノ（ｈｅｔｅｒｏｃｙｌｏａｍｉｎｏ）環は、アルキル、ヒドロキシル、アルコキシ、アミノ、アルキルアミノまたはジアルキルアミノから独立して選択される１つ、２つまたは３つの置換基により任意選択により置換されていてよい。
【００５２】
「ヘテロアリール」は、１つ以上（一実施形態において、１つ、２つまたは３つ）の環原子がＮ、ＯまたはＳから選択されるヘテロ原子であり、残りの環原子が炭素である、５から１０個の環原子の一価単環式または二環式芳香族基を意味する。代表例には、限定されるものではないが、ピロリル、チエニル、チアゾリル、イミダゾリル、フラニル、インドリル、イソインドリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾオキサゾリル、キノリニル、イソキノリニル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、トリアゾリル、テトラゾリルなどが含まれる。
【００５３】
「ヘテロアラルキル」は、−（アルキレン）−Ｒ基（式中、Ｒは、上記定義のヘテロアリールである）を意味する。
【００５４】
本開示は、式（Ｉ）の化合物のプロドラッグも含む。プロドラッグという用語は、プロドラッグが哺乳動物対象に投与された場合、式（Ｉ）の活性成分を放出し得る共有結合担体を表すものとする。活性成分の放出は、インビボで生じる。プロドラッグは、当業者に公知の技術により調製することができる。これらの技術は、一般に、所与の化合物中の適切な官能基を修飾する。しかしながら、これらの修飾された官能基は、元の官能基をインビボでまたは定型操作により再生する。式（Ｉ）の化合物のプロドラッグには、ヒドロキシ、アミノ、カルボキシルまたは類似の基が修飾されている化合物が含まれる。プロドラッグの例には、限定されるものではないが、エステル（例えばアセテート、ホルメートおよびベンゾエート誘導体）、式（Ｉ）の化合物中のヒドロキシまたはアミノ官能基のカルバメート（例えばＮ，Ｎ−ジメチルアミノカルボニル）、アミド（例えばトリフルオロアセチルアミノ、アセチルアミノなど）などが含まれる。式（Ｉ）の化合物のプロドラッグも、本開示の範囲内である。
【００５５】
本開示は、式（Ｉ）の化合物の保護誘導体も含む。例えば式（Ｉ）の化合物が、ヒドロキシ、カルボキシ、チオールまたは窒素原子を含有する任意の基のような基を含有する場
合、これらの基は、好適な保護基により保護することができる。好適な保護基の包括的リストは、開示が参照により全体として本明細書に組み込まれるＴ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ，Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ，Ｉｎｃ．（１９９９）に見出すことができる。式（Ｉ）の化合物の保護誘導体は、当分野において周知の方法により調製することができる。
【００５６】
本開示は、式（Ｉ）の化合物の多形形態（アモルファスおよび結晶質）および重水素化形態も含む。
【００５７】
化合物の「薬学的に許容可能な塩」は、薬学的に許容可能であり、親化合物の所望の薬理学的活性を有する塩を意味する。このような塩には、
無機酸、例えば塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸など；または、有機酸、例えばギ酸、酢酸、プロピオン酸、ヘキサン酸、シクロペンタンプロピオン酸、グリコール酸、ピルビン酸、乳酸、マロン酸、コハク酸、リンゴ酸、マレイン酸、フマル酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸、３−（４−ヒドロキシベンゾイル）安息香酸、桂皮酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、１，２−エタンジスルホン酸、２−ヒドロキシエタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、４−クロロベンゼンスルホン酸、２−ナフタレンスルホン酸、４−トルエンスルホン酸、カンファースルホン酸、グルコヘプトン酸、４，４’−メチレンビス−（３−ヒドロキシ−２−エン−１−カルボン酸）、３−フェニルプロピオン酸、トリメチル酢酸、第３級ブチル酢酸、ラウリル硫酸、グルコン酸、グルタミン酸、ヒドロキシナフトエ酸、サリチル酸、ステアリン酸、ムコン酸などと反応させることにより形成される酸付加塩など；または
親化合物中に存在する酸性プロトンが金属イオン、例えばアルカリ金属イオン、アルカリ土類イオンもしくはアルミニウムイオンにより置き換えられ；または有機塩基、例えばエタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、トロメタミン、Ｎ−メチルグルカミンなどと配位する場合に形成される塩などが含まれる。薬学的に許容可能な塩は、非毒性であることが理解される。好適な薬学的に許容可能な塩の追加の情報は、参照により本明細書に組み込まれるＲｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ
Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，１７ｔｈ  ｅｄ．，Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏｍｐａｎｙ，Ｅａｓｔｏｎ，ＰＡ，１９８５に見出すことができる。
【００５８】
本開示の化合物は、不斉中心を有し得る。不斉置換原子を含有する本開示の化合物は、光学活性またはラセミ形態で単離することができる。光学活性形態を、例えば材料の分割により調製する手法は、当分野において周知である。規定の立体化学または異性体形態が具体的に示されない限り、全てのキラル、ジアステレオマーおよびラセミ形態は、本開示の範囲内である。
【００５９】
式（Ｉ）のある化合物は、互変異性体および／または幾何異性体として存在し得る。全ての考えられる互変異性体ならびにシスおよびトランス異性体は、個々の形態およびそれらの混合物として本開示の範囲内である。さらに、本明細書において使用されるアルキルという用語には、数例を説明するにすぎないが、前記アルキル基の全ての考えられる異性体形態が含まれる。さらに、環式基、例えばアリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリルが置換されている場合、それらには、数例を説明するにすぎないが、全ての位置異性体が含まれる。さらに、式（Ｉ）の化合物の全ての多形形態および水和物は、本開示の範囲内である。
【００６０】
「オキソ」または「カルボニル」は、＝（Ｏ）基を意味する。
【００６１】
「任意選択」または「任意選択により」は、続いて記載されるイベントまたは状況が生じ得るが、生じる必要はないこと、ならびに、その記載にはイベントまたは状況が生じる
例およびそれが生じない例が含まれることを意味する。例えば、「アルキル基により任意選択により置換されているヘテロシクリル基」は、アルキルが存在し得るが、存在する必要はないことを意味し、この記載には、ヘテロシクリル基がアルキル基により置換されている状況およびヘテロシクリル基がアルキルにより置換されていない状況が含まれる。
【００６２】
「薬学的に許容可能な担体または賦形剤」は、一般に安全で非毒性で、生物学的にも他の点でも不所望ではなく医薬組成物の調製において有用な担体または賦形剤を意味し、ヒト薬学的使用と同様に獣医学的使用にも許容可能な担体または賦形剤が含まれる。本明細書および特許請求の範囲において使用される「薬学的に許容可能な担体／賦形剤」には、そのような賦形剤の１つおよび２つ以上の両方の場合が含まれる。
【００６３】
「置換アルキル」は、ヒドロキシル、アルコキシ、カルボキシ、シアノ、アルコキシカルボニル、アルキルチオ、アルキルスルホニル、ハロ、ハロアルコキシ、−ＳＯ２ＮＲＲ’、−ＣＯＮＲ’’Ｒ’または−ＮＲＲ’（式中、それぞれのＲまたはＲ’’は、水素、アルキル、ヒドロキシアルキルまたはアルコキシアルキルであり、それぞれのＲ’は、水素、アルキルまたはシクロアルキルである）またはアルキル、ヒドロキシル、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルスルホニル、ハロもしくは−ＣＯＮＲ’’Ｒ’（式中、Ｒ、Ｒ’およびＲ’’は、独立して水素またはアルキルである）から独立して選択される１つもしくは２つの基により任意選択により置換されているヘテロシクリル（一実施形態において、ヘテロシクロアミノ）から独立して選択される１つ、２つまたは３つの置換基により置換されている本明細書に定義のアルキル基を意味する。
【００６４】
疾患を「治療する」または疾患の「治療」には、
（１）疾患の予防、すなわち、疾患に曝露され得、もしくは疾患に罹患しやすいが、依然として疾患の症状を経験も提示もしない哺乳動物において疾患の臨床症状の発現をもたらさないこと；
（２）疾患の阻害、すなわち、疾患もしくはその臨床症状の発現の停止もしくは軽減；または
（３）疾患の緩和、すなわち、疾患もしくはその臨床症状の退行をもたらすこと
が含まれる。
【００６５】
「治療有効量」は、疾患を治療するために患者に投与した場合、そのような疾患についての治療を行うために十分な式（Ｉ）の化合物の量を意味する。「治療有効量」は、化合物、疾患およびその重症度ならびに治療すべき哺乳動物の年齢、体重などに応じて変動する。
【００６６】
式（Ｉ）の代表化合物を以下の表１の化合物に示す。
【００６７】
【表１】
2016500076.tif 000003
【００６８】
実施形態
実施形態Ａ
化合物の一群において、式（Ｉ）の化合物またはその塩は、構造（Ｉａ）：
【００６９】
【化２】
2016500076.tif 000004
【００７０】
［式中、可変部Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５は、式Ｉと同一の定義を有する］
を有する。
【００７１】
（ｉ）実施形態Ａにおける化合物またはその塩の範囲内で、化合物またはその塩の一群において、化合物は、構造（Ｉｂ）：
【００７２】
【化３】
2016500076.tif 000005
【００７３】
［式中、可変部Ｒ２、Ｒ４、Ｒ５、Ｒｃ、Ｙおよびｎは、式Ｉと同一の定義を有する］を有する。
【００７４】
実施形態Ｂ
式（Ｉ）の他の実施形態において、Ａｒは、５または６員ヘテロアリールである。
【００７５】
実施形態Ｂの範囲内で、化合物またはその塩の一群において、Ａｒは、ピリジニル、ピリダジニル、ピラジニルまたはピリミジニルであり、それぞれの環は、Ｒ３（式中、Ｒ３
は、−（アルキレン）ｎ−Ｙ−ＣＨ＝ＣＨＲｃである）により、上記環をアザインドール核に結合している炭素に対してメタ位である環の炭素原子上で置換されている。
【００７６】
実施形態Ｃ
Ｒ２が、水素、アルキル、シクロアルキル、ハロ、シアノ、−ＣＯＲ（式中、Ｒは、アルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキルまたは置換アルキルである）または−ＣＯＮＲ’’Ｒ’（式中、Ｒ’’は、水素またはアルキルであり、Ｒ’は、水素、アルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキルまたは置換アルキルである）である、発明の概要、実施形態ＡおよびＢならびにそれに含有される群において定義される式（Ｉ）の化合物またはその塩。
【００７７】
実施形態Ｄ
Ｒ２が、水素、メチル、イソプロピル、ｔｅｒｔ−ブチル、シクロプロピル、フルオロまたはシアノである、発明の概要、実施形態ＡおよびＢならびにそれに含有される群において定義される式（Ｉ）の化合物またはその塩。実施形態Ｄにおける群の範囲内で、化合物の一群において、Ｒ２は、水素、メチル、ｔｅｒｔ−ブチル、シクロプロピル、フルオロまたはシアノである。
【００７８】
実施形態Ｅ
Ｒ２が、アシルである、発明の概要、実施形態ＡおよびＢならびにそれに含有される群において定義される式（Ｉ）の化合物またはその塩。実施形態Ｅにおける群の範囲内で、化合物の一群において、Ｒ２は、−ＣＯＲ（式中、Ｒは、アルキルである）である。実施形態Ｅにおける群の範囲内で、化合物の別の群において、Ｒ２は、−ＣＯＲ（式中、Ｒは、イソプロピル、イソブチルまたはｔｅｒｔ−ブチルである）である。実施形態Ｅにおける群の範囲内で、化合物のさらに別の群において、Ｒ２は、−ＣＯＲ（式中、Ｒは、ｔｅｒｔ−ブチルである）である。
【００７９】
実施形態Ｆ
Ｒ２が、−ＣＯＲ（式中、Ｒは、シクロアルキルまたはヘテロシクリルである）である、発明の概要、実施形態ＡおよびＢならびにそれに含有される群において定義される式（Ｉ）の化合物またはその塩。実施形態Ｆにおける群の範囲内で、化合物の一群において、Ｒ２は、−ＣＯＲ（式中、Ｒは、シクロプロピル、シクロヘキシル、シクロペンチル、ピロリジニル、テトラヒドロピラニル、ピペリジニル、テトラヒドロチオピラニルまたは１，１，−ジオキソ−テトラヒドロチオピラニルである）である。一実施形態において、Ｒは、シクロプロピル、３−または４−ピロリジニル、３−または４−テトラヒドロピラニル、３−または４−ピペリジニル、３−または４−テトラヒドロチオピラニル、３−または４−１，１，−ジオキソ−テトラヒドロチオピラニルであり、そのそれぞれは、−ＣＯ−に結合している炭素においてアルキルにより任意選択により置換されている。実施形態Ｆにおける群の範囲内で、化合物の別の群において、Ｒ２は、前記アルキルがメチルであり、環窒素原子を有する環が、環窒素においてアルキルカルボニルにより任意選択により置換されている−ＣＯＲである。実施形態Ｆにおける群の範囲内で、化合物の一群において、前記アルキルカルボニルがアセチルであるＲ２である。実施形態Ｆにおける群の範囲内で、化合物の一群において、Ｒ２は、−ＣＯＲ（式中、Ｒは、１−メチルシクロヘキス−１−イルである）である。
【００８０】
実施形態Ｇ
Ｒ２が、−ＣＯＲ（式中、Ｒは、ヘテロシクリルアルキルである）である、発明の概要、実施形態ＡおよびＢならびにそれに含有される群において定義される式（Ｉ）の化合物またはその塩。実施形態Ｇにおける群の範囲内で、化合物の一群において、Ｒ２は、−ＣＯＲ（式中、Ｒは、ヘテロシクリル環であり、ピロリジニル、テトラヒドロピラニル、ピ
ペリジニル、テトラヒドロチオピラニルまたは１，１，−ジオキソ−テトラヒドロチオピラニルである）である。実施形態Ｇにおける群の範囲内で、化合物の別の群において、Ｒ２は、−ＣＯＣＨ２ヘテロシクリルであり、ヘテロシクリル環は、３−または４−ピロリジニル、３−または４−テトラヒドロピラニル、３−または４−ピペリジニル、３−または４−テトラヒドロチオピラニル、３−または４−１，１，−ジオキソ−テトラヒドロチオピラニルであり、窒素環原子を含有するそれぞれの環は、環窒素においてアルキルカルボニル、例えばアセチルにより任意選択により置換されており、それぞれの環は、−ＣＨ２−に結合している炭素においてアルキル、例えばメチルにより任意選択により置換されている。
【００８１】
実施形態Ｈ
Ｒ２が、−ＣＯＲ（式中、Ｒは、置換アルキルである）である、発明の概要、実施形態ＡおよびＢならびにそれに含有される群において定義される式（Ｉ）の化合物またはその塩。実施形態Ｈにおける群の範囲内で、化合物の一群において、Ｒ２は、−ＣＯＲ（式中、Ｒは、１つまたは２つのヒドロキシル、アルコキシまたはアミノにより置換されているアルキルである）である。実施形態Ｈにおける群の範囲内で、化合物の別の群において、Ｒ２は、−ＣＯＲ（式中、Ｒは、１，３−ジメトキシプロプ−２−イル、−Ｃ（ＣＨ３）２ＣＨ２ＮＨ２、−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＯＣＨ３、１，３−ジヒドロキシプロプ−２−イル、−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＯＨ、１，３−ジヒドロキシ−２−メチルプロプ−２−イル、−Ｃ（ＣＨ３）（ＯＣ２Ｈ５）２、−ＣＨ２Ｃ（ＣＨ３）２ＣＨ２ＯＨ、２−ヒドロキシプロピル、３−メトキシプロプ−２−イル、２−メトキシプロプ−１−イル、２，３−ジヒドロキシプロプ−１−イル、２−メトキシエチル、３−メトキシプロピル、−ＣＨ２Ｃ（ＣＨ３）２ＯＣＨ３、３−メトキシブチル、−Ｃ（ＣＨ３）２ＯＣＨ３またはメトキシメチルである）である。
【００８２】
実施形態Ｉ
Ｒ２が、アミノカルボニルである、発明の概要、実施形態ＡおよびＢならびにそれに含有される群において定義される式（Ｉ）の化合物またはその塩。実施形態Ｉにおける群の範囲内で、化合物の一群において、Ｒ２は、−ＣＯＮＨＲ’（式中、Ｒ’は、アルキルである）である。実施形態Ｉにおける群の範囲内で、化合物の一群において、Ｒ２は、−ＣＯＮＨＲ’（式中、Ｒ’は、イソプロピル、イソブチルまたはｔｅｒｔ−ブチルである）である。実施形態Ｉにおける群の範囲内で、化合物の一群において、Ｒ２は、−ＮＨｔｅｒｔ−ブチルである。実施形態Ｉにおける群の範囲内で、化合物の一群において、Ｒ２は、−ＣＯＮＨイソプロピルである。
【００８３】
実施形態Ｊ
Ｒ２が、−ＣＯＮＨＲ’（式中、Ｒ’は、シクロアルキルまたはヘテロシクリルである）である、発明の概要、実施形態ＡおよびＢならびにそれに含有される群において定義される式（Ｉ）の化合物またはその塩。実施形態Ｊにおける群の範囲内で、化合物の一群において、Ｒ２は、−ＣＯＮＨＲ’（式中、Ｒ’は、シクロプロピル、シクロヘキシル、シクロペンチル、ピロリジニル、テトラヒドロピラニル、ピペリジニル、テトラヒドロチオピラニルまたは１，１，−ジオキソ−テトラヒドロチオピラニル（一実施形態において、シクロプロピル、３−または４−ピロリジニル、３−または４−テトラヒドロピラニル、３−または４−ピペリジニル、３−または４−テトラヒドロチオピラニル、３−または４−１，１，−ジオキソ−テトラヒドロチオピラニル）であり、そのそれぞれは、−ＮＨ−に結合している炭素においてアルキル（一実施形態において、メチル）により任意選択により置換されており、窒素環原子を含有する環は、環窒素においてアルキルカルボニル（一実施形態において、アセチル）により任意選択により置換されている）である。実施形態Ｊにおける群の範囲内で、化合物の一群において、Ｒ２は、−ＣＯＮＨ１−メチルシクロヘキス−１−イルである。
【００８４】
実施形態Ｋ
Ｒ２が、−ＣＯＮＨＲ’（式中、Ｒ’は、ヘテロシクリルアルキルである）である、発明の概要、実施形態ＡおよびＢならびにそれに含有される群において定義される式（Ｉ）の化合物またはその塩。実施形態Ｋにおける群の範囲内で、化合物の一群において、Ｒ２は、−ＣＯＮＨＲ’（式中、Ｒ’は、ヘテロシクリルアルキルであり、ヘテロシクリル環は、ピロリジニル、テトラヒドロピラニル、ピペリジニル、テトラヒドロチオピラニルまたは１，１，−ジオキソ−テトラヒドロチオピラニルである）である。実施形態Ｋにおける群の範囲内で、化合物の別の群において、Ｒ２は、−ＣＯＣＨ２−ヘテロシクリルであり、ヘテロシクリルは、３−もしくは４−ピロリジニル、３−もしくは４−テトラヒドロピラニル、３−もしくは４−ピペリジニル、３−もしくは４−テトラヒドロチオピラニルまたは３−もしくは４−１，１，−ジオキソ−テトラヒドロチオピラニルであり、窒素環原子を含有するそれぞれの環は、環窒素においてアルキルカルボニル（一実施形態において、アセチル）により任意選択により置換されており、それぞれの環は、−ＣＨ２−に結合している炭素においてアルキル（一実施形態において、メチル）により任意選択により置換されている。
【００８５】
実施形態Ｌ
Ｒ２が、−ＣＯＮＨＲ’（式中、Ｒ’は、置換アルキルである）である、発明の概要、実施形態ＡおよびＢならびにそれに含有される群において定義される式（Ｉ）の化合物またはその塩。実施形態Ｌにおける群の範囲内で、化合物の一群において、Ｒ２は、−ＣＯＮＨＲ’（式中、Ｒ’は、１つまたは２つのヒドロキシル、アルコキシ、アミノにより置換されているアルキルである）である。実施形態Ｌにおける群の範囲内で、化合物の別の群において、Ｒ２は、−ＣＯＮＨＲ’（式中、Ｒ’は、１，３−ジメトキシプロプ−２−イル、−Ｃ（ＣＨ３）２ＣＨ２ＮＨ２、−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＯＣＨ３、１，３−ジヒドロキシプロプ−２−イル、−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＯＨ、１，３−ジヒドロキシ−２−メチルプロプ−２−イル、−Ｃ（ＣＨ３）（ＯＣ２Ｈ５）２、−ＣＨ２Ｃ（ＣＨ３）２ＣＨ２ＯＨ、２−ヒドロキシプロピル、３−メトキシプロプ−２−イル、２−メトキシプロプ−１−イル、２，３−ジヒドロキシプロプ−１−イル、２−メトキシエチル、３−メトキシプロピル、−ＣＨ２Ｃ（ＣＨ３）２ＯＣＨ３、３−メトキシブチル、−Ｃ（ＣＨ３）２ＯＣＨ３またはメトキシメチルである）である。
【００８６】
実施形態Ｍ
Ｒ５が、水素、メチル、メトキシ、フルオロ、クロロ、トリフルオロメチル、シアノまたはトリフルオロメトキシである、発明の概要、実施形態Ａ〜Ｌおよびそれに含有される群において定義される式（Ｉ）の化合物またはその塩。実施形態Ｍにおける群の範囲内で、化合物の一群において、Ｒ５は、水素である。
【００８７】
実施形態Ｎ
Ｒ４が、水素、アルキル、アルコキシ、ヒドロキシル、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ヒドロキシアルキル、ヒドロキシアルコキシ、アルコキシアルキル、アルコキシアルキルオキシ；アルキル、ハロ、ヒドロキシアルキルもしくはアルコキシアルキルから独立して選択される１つもしくは２つの置換基により任意選択により置換されているヘテロシクリルアルキル；アルキル、ハロ、ヒドロキシアルキルもしくはアルコキシアルキルから独立して選択される１つもしくは２つの置換基により任意選択により置換されているヘテロシクリルオキシ；アルキル、ハロ、ヒドロキシアルキルもしくはアルコキシアルキルから独立して選択される１つもしくは２つの置換基により任意選択により置換されているヘテロシクリルアルキルオキシ；アミノアルキルまたはアミノアルコキシである、発明の概要、実施形態Ａ〜Ｍおよびそれに含有される群において定義される式（Ｉ）の化合物またはその塩。
【００８８】
（ｉ）実施形態Ｎにおける群の範囲内で、化合物の一群において、Ｒ４は、水素、アルキル、アルコキシ、ヒドロキシル、ハロ、ハロアルキルまたはハロアルコキシである。（ｉ）の範囲内で、化合物の一群において、Ｒ４は、水素、メチル、メトキシ、フルオロ、クロロ、トリフルオロメチル、シアノまたはトリフルオロメトキシである。
【００８９】
（ｉｉ）実施形態Ｎにおける群の範囲内で、化合物の一群において、Ｒ４は、ヒドロキシアルキル、ヒドロキシアルコキシ、アルコキシアルキル、アルコキシアルキルオキシ；アルキル、ハロ、ヒドロキシアルキルもしくはアルコキシアルキルから独立して選択される１つもしくは２つの置換基により任意選択により置換されているヘテロシクリルアルキル；アルキル、ハロ、ヒドロキシアルキルもしくはアルコキシアルキルから独立して選択される１つもしくは２つの置換基により任意選択により置換されているヘテロシクリルオキシ；アルキル、ハロ、ヒドロキシアルキルもしくはアルコキシアルキルから独立して選択される１つもしくは２つの置換基により任意選択により置換されているヘテロシクリルアルキルオキシ；アミノアルキルまたはアミノアルコキシである。（ｉｉ）の範囲内で、化合物の一群において、Ｒ４は、ヒドロキシアルコキシ、アルコキシアルキルオキシ；アルキル、ハロ、ヒドロキシアルキルもしくはアルコキシアルキルから独立して選択される１つもしくは２つの置換基により任意選択により置換されているヘテロシクリルオキシ；アルキル、ハロ、ヒドロキシアルキルもしくはアルコキシアルキルから独立して選択される１つもしくは２つの置換基により任意選択により置換されているヘテロシクリルアルキルオキシ；またはアミノアルコキシである。
【００９０】
（ｉｉｉ）実施形態Ｎならびに下位区分（ｉ）および（ｉｉ）における群の範囲内で、化合物の一群において、Ｒ４は、Ｒ３基により置換されている炭素に対してメタ位の炭素に結合している。
【００９１】
実施形態Ｏ
（ｉ）ｎが、１である、発明の概要、実施形態Ａ〜Ｎおよびそれに含有される群において定義される式（Ｉ）の化合物またはその塩。これらの化合物の群の範囲内で、化合物の一群において、アルキレンは、メチレンである。
【００９２】
（ｉｉ）ｎが、０である、発明の概要、実施形態Ａ〜Ｎおよびそれに含有される群において定義される式（Ｉ）の化合物またはその塩。
【００９３】
実施形態Ｐ
Ｙが、−ＮＨＣＯ−である、発明の概要、実施形態Ａ〜Ｏおよびそれに含有される群において定義される式（Ｉ）の化合物またはその塩。
【００９４】
Ｙが、−ＮＨＳＯ２−である、発明の概要、実施形態Ａ〜Ｏおよびそれに含有される群において定義される式（Ｉ）の化合物またはその塩。
【００９５】
Ｙが、−ＣＯ−である、発明の概要、実施形態Ａ〜Ｏおよびそれに含有される群において定義される式（Ｉ）の化合物またはその塩。
【００９６】
実施形態Ｑ
Ｒｃが、水素である、発明の概要、実施形態Ａ〜Ｐおよびそれに含有される群において定義される式（Ｉ）の化合物またはその塩。
【００９７】
Ｒｃが、メチルである、発明の概要、実施形態Ａ〜Ｐおよびそれに含有される群において定義される式（Ｉ）の化合物またはその塩。
【００９８】
Ｒｃが、ＮＨ２アルキル、アルキルアミノアルキルまたはジアルキルアミノアルキルである、発明の概要、実施形態Ａ〜Ｐおよびそれに含有される群において定義される式（Ｉ）の化合物またはその塩。一実施形態において、Ｒｃは、−ＣＨ２ＮＨ２、−ＣＨ２ＮＨＣＨ３または−ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２である。
【００９９】
本開示の化合物は、以下に示す反応スキームに示す方法により作製することができる。
【０１００】
これらの化合物の調製において使用される出発材料および試薬は、供給業者、例えばＡｌｄｒｉｃｈ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｃｏ．（Ｍｉｌｗａｕｋｅｅ，Ｗｉｓ．）、Ｂａｃｈｅｍ（Ｔｏｒｒａｎｃｅ，Ｃａｌｉｆ．）もしくはＳｉｇｍａ（Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ，Ｍｏ．）から入手可能であり、または参考文献、例えばＦｉｅｓｅｒ  ａｎｄ  Ｆｉｅｓｅｒ’ｓ  Ｒｅａｇｅｎｔ  ｆｏｒ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，Ｖｏｌｕｍｅｓ
１−１７（Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ａｎｄ  Ｓｏｎｓ，１９９１）；Ｒｏｄｄ’ｓ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ｏｆ  Ｃａｒｂｏｎ  Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ，Ｖｏｌｕｍｅｓ  １−５
ａｎｄ  Ｓｕｐｐｌｅｍｅｎｔａｌｓ（Ｅｌｓｅｖｉｅｒ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ，１９８９）；Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｒｅａｃｔｉｏｎｓ，Ｖｏｌｕｍｅｓ  １−４０（Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ａｎｄ  Ｓｏｎｓ，１９９１）、Ｍａｒｃｈ’ｓ  Ａｄｖａｎｃｅｄ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，（Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ａｎｄ
Ｓｏｎｓ，４ｔｈ  Ｅｄｉｔｉｏｎ）およびＬａｒｏｃｋ’ｓ  Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ（ＶＣＨ  Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ  Ｉｎｃ．，１９８９）に記載の手順に従って当業者に公知の方法により調製する。これらのスキームは、本開示の化合物を合成することができる一部の方法の単なる説明にすぎず、これらのスキームに対する種々の改変を行うことができ、それは本開示を参照した当業者に示唆される。出発材料および中間体ならびに反応の最終生成物は、所望により、慣用の技術、例として、限定されるものではないが、濾過、蒸留、結晶化、クロマトグラフィーなどを使用して単離および精製することができる。そのような材料は、慣用の手段、例として物理定数およびスペクトルデータを使用して特性決定することができる。
【０１０１】
逆の記載のない限り、本明細書に記載の反応は、大気圧において約−７８℃から約１５０℃、例えば約０℃から約１２５℃の温度範囲にわたり、または例えば約室温（または周囲温度）、例えば約２０℃において行う。
【０１０２】
本開示の化合物は、以下に示す反応スキームに示す方法により作製することができる。
【０１０３】
スキーム１は、式（Ｉ）の化合物（式中、Ｒ３は、−Ｙ−ＣＨ＝ＣＨＲｃまたは−Ｙ−Ｃ（Ｏ）Ｃ≡ＣＲｄであり、Ｙは、−ＮＲａＣＯ−または−ＮＲａＳＯ２であり、Ｒａ、Ｒｃ、Ｒｄ、Ｒ１〜Ｒ５は、発明の概要に定義のとおりである）の調製を示す。
【０１０４】
【化４】
2016500076.tif 000006
【０１０５】
式１の化合物（式中、Ｒは、Ｈまたは窒素保護基、例えばＳＥＭまたはＴＥＳである）を、式２のボロン酸化合物（式中、Ａｒ、Ｒａ、Ｒ４およびＲ５は、発明の概要に定義のとおりである）と、鈴木−宮浦カップリング反応条件下で反応させることにより、式４の化合物が提供される。この反応は、触媒、例えばＰｄ（ＰＰｈ３）４またはＰｄＣｌ（ｄｐｐｆ）２などの存在下で、溶媒混合物、例えばジオキサンおよび水またはジメトキシエタンおよび水中で実施する。あるいは、化合物１を、鈴木−宮浦カップリング下でニトロ芳香族ボロン酸３と反応させ、続いてニトロ基をＰｄ／Ｃおよび水素の作用を介してまたはＳｎＣｌ２により溶媒、例えばＭｅＯＨ中で還元して化合物４を得ることができる。式１、２および３の化合物は、市販されており、またはそれらは当分野において周知の方法により調製することができる。例えば、式１の化合物（式中、Ｘ＝ＣｌまたはＢｒ、Ｒ＝ＨまたはＰＧ、例えばＳＥＭまたはＴＥＳなど、Ｒ２は、アミノカルボニルまたはアシルであり、Ｒ１およびＺ１は、発明の概要に定義のとおりである）は、以下の方法（ａ）、（ｂ）または（ｃ）に示すとおりに調製することができる。
【０１０６】
方法（ａ）
式１の化合物（式中、Ｘ＝ＣｌまたはＢｒ、Ｒ＝ＨまたはＰＧ、例えばＳＥＭまたはＴＥＳなど、Ｒ２は、アミノカルボニルであり、Ｒ１およびＺ１は、発明の概要に定義のとおりである）は、以下の方法（ａ）、（ｂ）または（ｃ）に示すとおりに調製することができる。
【０１０７】
【化５】
2016500076.tif 000007
【０１０８】
式１０の化合物をホルミル化して式１１の化合物を得ることは、米国特許出願公開第２００９／０２１５７５０Ａ１号明細書に記載のとおり、１０をトリフルオロ酢酸中のヘキサメチレントリアミン中で加熱することにより達成することができる。式１０の化合物、例えば２−ブロモ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジンおよび５−ブロモ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジンは、市販されている。式１２の化合物（Ｒは、窒素保護基である）は、１１をＮａＨにより溶媒、例えばＤＭＦ中で処理し、次いでＳＥＭＣｌまたは他のシリル保護基、例えばＴＥＳＣｌを添加することにより調製することができる。化合物１１または１２を、好適な酸化剤、例えばＫＨ２ＰＯ４、ＮａＣｌＯ２およびスルファミン酸によりジオキサンおよび水中で処理することにより、式１３の３−カルボキシ化合物（式中、Ｒは、Ｈまたは窒素保護基である）が提供される。続いて、好適なカップリング試薬、例えばＥＤＣＩ、ＤＣＣなどおよび塩基、例えばＤＭＡＰ、ジイソプロピルエチルアミンなどを使用する市販の式ＮＨＲＲ’のアミン（式中、ＲおよびＲ’は、アミノカルボニルの定義における基である）とのアミドカップリングにより、式１の化合物（式中、Ｘ＝ＣｌまたはＢｒ、Ｒ＝ＨまたはＰＧ、例えばＳＥＭまたはＴＥＳなど、Ｒ２は、アミノカルボニルであり、Ｒ１およびＺ１は、発明の概要に定義のとおりである）を得る。
【０１０９】
式１の化合物（式中、Ｘ＝ＣｌまたはＢｒ、Ｒ＝ＨまたはＰＧ、例えばＳＥＭまたはＴＥＳなど、Ｒ２は、アシルであり、Ｒ１およびＺ１は、発明の概要に定義のとおりである）は、以下の方法（ｂ）または（ｃ）に示すとおりに調製することができる。
【０１１０】
【化６】
2016500076.tif 000008
【０１１１】
式１０の化合物は、塩化ジエチルアルミニウムおよび式ＲＣ（Ｏ）Ｃｌの酸塩化物（式中、アシルの定義における基である）により溶媒、例えばジクロロメタン中などで処理して式１のケトンを得ることができる。保護基、例えばＳＥＭまたはＴＥＳの取り込みは、方法（ａ）に記載のとおり達成して式１の化合物（式中、ＰＧは、保護基である）を得ることができる。
【０１１２】
【化７】
2016500076.tif 000009
【０１１３】
あるいは、式１０の化合物は、ＫＯＨおよび式ＲＣＨＯのアルデヒド（式中、Ｒは、アシルの定義における基である）により処理して式１４の置換アルコールを得ることができる。例えば、デスマーチンペルヨージナンにより溶媒、例えばジクロロメタン中などで酸化することにより、式１の化合物（式中、Ｒは、方法（ａ）に記載のとおり保護することができる水素である）を得て式１の化合物（式中、ＰＧは、窒素保護基である）を得る。
【０１１４】
式４の化合物は、下記のとおり式（Ｉ）の化合物に変換することができる。式（Ｉ）の化合物（式中、Ｒ３は、−ＮＲａＣＯ−ＣＨ＝ＣＨＲｃであり、ＲａおよびＲｃは、発明の概要に定義のとおりである）は、化合物４を酸塩化物、例えば式５の塩化アクリロイルにより塩基、例えばトリエチルアミンの存在下でアシル化することにより調製することができる。式（Ｉ）の化合物（式中、Ｒ３は、−Ｙ−Ｃ（Ｏ）Ｃ≡ＣＲｄであり、ＲａおよびＲｄは、発明の概要に定義のとおりである）は、化合物４を式７の塩化プロピニルにより塩基、例えばトリエチルアミンの存在下でアシル化することにより調製することができる。式（Ｉ）の化合物（式中、Ｒ３は、−ＮＲａＣＯ−ＣＨ＝ＣＨＲｃであり、Ｒｃは、アミノメチル、アルキルアミノメチルまたはジアルキルアミノアルキルであり、Ｒｃは、発明の概要に定義のとおりである）は、４を式６の酸塩化物とアミノ酸カップリング条件下でカップリングして式８の化合物を得、さらに式ＮＨＲ’Ｒ’のアミン（式中、それぞれのＲ’は、独立して水素またはアルキルである）と反応させることにより調製することができる。次いで、式（Ｉ）の化合物の窒素保護誘導体を、窒素保護基の除去により対応する式（Ｉ）の化合物に変換することができる。窒素保護基がＳＥＭまたはＴＥＳである場合、それを酸、例えばトリフルオロ酢酸により溶媒、例えばジクロロメタン中で除去し、次いでＮａＯＡｃによりＥｔＯＨ中で処理することができる。
【０１１５】
上記のとおり進行させるが、ハロゲン化アシルに代えてハロゲン化スルホニルを用いることにより、式（Ｉ）の化合物（式中、Ｙは、−ＮＲａＳＯ２−である）が提供される。
【０１１６】
式（Ｉ）の化合物（式中、Ｒ３は、−（アルキレン）−Ｙ−ＣＨ＝ＣＨＲｃであり、Ｙは、−ＮＲａＣＯ−または−ＮＲａＳＯ２であり、Ｒａ、Ｒｃ、ＲｄおよびＲ１〜Ｒ５は、発明の概要に定義のとおりである）は、以下のスキーム２に説明および記載のとおり調製することができる。
【０１１７】
【化８】
2016500076.tif 000010
【０１１８】
式（Ｉ）の化合物（式中、Ｒ３は、−（ＣＨ２）−Ｙ−ＣＨ＝ＣＨＲｃであり、Ｙは、−ＮＲａＣＯ−または−ＮＲａＳＯ２であり、Ｒａ、Ｒｃ、ＲｄおよびＲ１〜Ｒ５は、発明の概要に定義のとおりである）は、式１の化合物を式１５の化合物と反応させ、次いでシアノ基を好適な還元剤、例えばＰｄ／Ｃにより還元して式１６の化合物を得ることにより調製することができる。次いで、化合物１６を上記スキーム１に記載のとおり式（Ｉ）の化合物に変換する。
【０１１９】
式（Ｉ）の化合物（式中、Ｒ３は、−（アルキレン）−Ｙ−ＣＨ＝ＣＨＲｃであり、Ｙは、−ＮＲａＣＯ−または−ＮＲａＳＯ２であり、Ｒａ、Ｒｃ、ＲｄおよびＲ１〜Ｒ５は、発明の概要に定義のとおりである）は、式１の化合物を式１７のボロン酸化合物（ＰＧは、好適なヒドロキシ保護基である）と反応させて式１８の化合物を得ることにより調製することができる。ヒドロキシル保護基を除去し、次いで得られたヒドロキシル基基を好適な脱離基、例えばメシレート、トシレートなどに変換することにより、式１９の化合物が提供される。次いで、化合物１９を式ＮＨ２Ｒａのアミン（式中、Ｒａは、発明の概要に定義のとおりである）により処理することにより１９を式２０の化合物に変換する。次いで、化合物２０を上記スキーム１に記載のとおり式（Ｉ）の化合物に変換する。
【０１２０】
式１７の化合物は、市販のアルコール、例えば２−（４−ブロモフェニル）エタノール、２−（３−ブロモフェニル）エタノール、２−（６−ブロモピリジン−３−イル）エタノール、２−（５−ブロモピリジン−２−イル）エタノール、４−ブロモベンジルアルコール、４−ブロモベンジルアルコール、３−（３−ブロモフェニル）プロパン−１−オール、４−ブロモベンゼンプロパノール、５−ブロモ−２−ヒドロキシルメチルピリジン、（２−ブロモ−ピリジン−５−イル）−メタノールなどから２ステップで調製することができる。ＴＢＳエーテルまたは他のシリル保護基としてのアルコール部分の保護は、当分野において周知の方法を介して達成する。得られたハロゲン化アリールをブチルリチウムにより溶媒、例えばＴＨＦ中でリチオ化し、次いでトリメチルボレートを添加することにより化合物１７を得る（すなわちＰＣＴ２００７０７６４３１号明細書）。
【０１２１】
化合物のＪＡＫ３阻害活性は、以下の生物アッセイ１〜５および８を利用して測定することができる。それらのアッセイのいずれかによるＪＡＫ３阻害活性の測定は、他のアッセイのいずれかまたは全てがキナーゼ阻害活性の測定をもたらさない場合であっても、本開示の範囲内のＪＡＫ３阻害活性であるとみなされる。
【０１２２】
本開示の化合物は、ＪＡＫ３のＣｙｓ９０９（ＵｎｉｐｒｏｔＫＢ  Ｓｅｑｕｅｎｃｅ
ＩＤ  Ｐ５２３３３）への不可逆的共有結合を形成し得る。不可逆的共有結合は、システイン含有結合部位内の化合物の滞留時間に関する特有の特性を付与することが多い。これに関して、滞留時間は、様々な条件下での化合物−標的複合体の一時的な持続時間を指す（Ｃｏｐｅｌａｎｄ  ＲＡ，Ｐｏｍｐｌｉａｎｏ  ＤＬ，Ｍｅｅｋ  ＴＤ．Ｄｒｕｇ−ｔａｒｇｅｔ  ｒｅｓｉｄｅｎｃｅ  ｔｉｍｅ  ａｎｄ  ｉｔｓ  ｉｍｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ  ｆｏｒ  ｌｅａｄ  ｏｐｔｉｍｉｚａｔｉｏｎ．Ｎａｔ．Ｒｅｖ．Ｄｒｕｇ  Ｄｉｓｃｏｖ．５（９），７３０−７３９（２００６）参照）。不可逆的共有結合の存在は、非共有結合化合物と比較して長時間の滞留時間をもたらし得る。滞留時間は、生化学的または細胞環境における占有アッセイを使用して計測することができる。さらに、滞留時間は、規定のウオッシュアウト期間後に機能アッセイを使用して計測することができる。本開示の化合物中で、ＪＡＫ３のＣｙｓ９０９との不可逆的共有結合および−（アルキレン）ｎ−Ｙ−ＣＨ＝ＣＨＲｃ基におけるオレフィン結合を形成する、本開示の化合物の能力は、以下の生物学的実施例６および７に記載のアッセイにより測定することができる。以下の生物学的実施例６〜７のいずれかによる開示の、システイン残基と本開示の化合物のオレフィン結合との間の共有結合の結合不可逆性の測定は、他の方法の１つが結合不可逆性の測定をもたらさない場合であっても、本開示の範囲内の結合不可逆性とみなされる。
【０１２３】
一般に、本開示の化合物は、同様の有用性が提供される薬剤について許容される投与方式のいずれかにより治療有効量で投与される。本明細書に開示の化合物の治療有効量は、患者体重１ｋｇ当たり１日当たり約０．０１から約５００ｍｇの範囲であり得、それを単回または複数回用量で投与することができる。投与量レベルは、１日当たり約０．１から約２５０ｍｇ／ｋｇ；１日当たり約０．５から約１００ｍｇ／ｋｇであり得る。好適な投与量レベルは、１日当たり約０．０１から約２５０ｍｇ／ｋｇ、１日当たり約０．０５から約１００ｍｇ／ｋｇまたは１日当たり約０．１から約５０ｍｇ／ｋｇであり得る。この範囲内で、投与量は、１日当たり約０．０５から約０．５、約０．５から約５または約５から約５０ｍｇ／ｋｇであり得る。経口投与について、組成物は、特に約１．０から約１０００ミリグラムの活性成分、特に約１、５、１０、１５、２０、２５、５０、７５、１００、１５０、２００、２５０、３００、４００、５００、６００、７５０、８００、９００および１０００ミリグラムの活性成分を含有する錠剤の形態であり得る。本開示の化合物、すなわち活性成分の実際量は、多数の因子、例えば治療すべき疾患の重症度、対象の年齢および相対的健康、利用される化合物の効力、投与経路および形態ならびに他の因子に依存する。
【０１２４】
一般に、本開示の化合物は、以下の経路のいずれか１つにより医薬組成物として投与される：経口、全身（例えば経皮、鼻腔内または坐剤による）、または非経口（例えば筋肉内、静脈内または皮下）投与。好ましい投与様式は、簡便な１日投与量レジメンを使用する経口であり、それは苦痛の程度により調整することができる。組成物は、錠剤、ピル、カプセル剤、半固体、散剤、徐放配合物、液剤、懸濁液剤、エリキシル剤、エアロゾル剤または任意の他の適切な組成物の形態をとり得る。
【０１２５】
配合物の選択は、種々の因子、例えば薬物投与方式（例えば経口投与については、錠剤、ピルまたは腸溶コーティングまたは遅延放出配合物を含むカプセル剤の形態の配合物が好ましい）および薬物物質のバイオアベイラビリティーに依存する。近年、特に、バイオアベイラビリティーを表面積の増加、すなわち、粒子サイズの減少により増加させることができる原理に基づき不十分なバイオアベイラビリティーを示す薬物について医薬配合物が開発されている。例えば、米国特許第４，１０７，２８８号明細書は、活性材料が巨大分子の架橋マトリックス上で担持される１０から１０００ｎｍのサイズ範囲の粒子を有する医薬配合物を記載している。米国特許第５，１４５，６８４号明細書は、薬物物質を表面改質剤の存在下でナノ粒子（４００ｎｍの平均粒子サイズ）に粉末化し、次いで液体媒
体中で分散させて顕著に高いバイオアベイラビリティーを示す医薬配合物を得る医薬配合物の生成を記載している。
【０１２６】
組成物は、一般に、本開示の化合物を、少なくとも１つの薬学的に許容可能な賦形剤との組合せで含む。このような賦形剤は、当業者が一般に利用可能な任意の固体、液体、半固体またはエアロゾル組成物の場合、ガス状賦形剤であり得る。
【０１２７】
固体医薬賦形剤には、デンプン、セルロース、タルク、グルコース、ラクトース、スクロース、ゼラチン、麦芽、コメ、コムギ、チョーク、シリカゲル、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸ナトリウム、モノステアリン酸グリセロール、塩化ナトリウム、乾燥脱脂乳などが含まれる。液体および半固体賦形剤は、グリセロール、プロピレングリコール、水、エタノールおよび種々の油、例として石油、動物、植物または合成起源のもの、例えばラッカセイ油、ダイズ油、鉱油、ゴマ油などから選択することができる。特に注射液剤のための好ましい液体担体は水、生理食塩水、水性デキストロースおよびグリコールが含まれる。
【０１２８】
圧縮ガスを使用して本開示の化合物をエアロゾル形態で分散させることができる。この目的に好適な不活性ガスは、窒素、二酸化炭素などである。
【０１２９】
他の好適な医薬賦形剤およびその配合物は、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，ｅｄｉｔｅｄ  ｂｙ  Ｅ．Ｗ．Ｍａｒｔｉｎ（Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏｍｐａｎｙ，２０ｔｈ  ｅｄ．，２０００）に記載されている。
【０１３０】
配合物中の化合物のレベルは、当業者により用いられる全範囲内で変動し得る。典型的には、配合物は、重量パーセント（ｗｔ％）基準で、全配合物に対して約０．０１〜９９．９９ｗｔ％の式（Ｉ）の化合物を含有し、残部は１つ以上の好適な医薬賦形剤である。例えば、化合物は約１〜８０ｗｔ％のレベルで存在する。
【０１３１】
本開示の化合物は、本開示の化合物または他の薬物が有用性を有し得る疾患または病態の治療において１つ以上の他の薬物との組合せにおいて使用することができ、薬物の一緒の組合せは、薬物単独よりも安全でありまたは有効である。このような他の薬物は、一般に使用される経路および量で、したがって本開示の化合物と同時にまたは連続して投与することができる。本開示の化合物を１つ以上の他の薬物と同時に使用する場合、そのような他の薬物ならびに本開示の化合物を含有する単位剤形の医薬組成物が好ましい。しかしながら、組合せ療法には、本開示の化合物ならびに１つ以上の他の薬物を異なる重複スケジュールで投与する療法も含まれ得る。１つ以上の他の活性成分との組合せにおいて使用する場合、本開示の化合物ならびに他の活性成分は、それぞれを単独で使用する場合よりも低い用量で使用することができることも企図される。
【０１３２】
したがって、本開示の医薬組成物には、本開示の化合物に加えて１つ以上の他の活性成分を含有するものも含まれる。
【０１３３】
上記の組合せには、１つの他の活性化合物とだけではなく、２つ以上の他の活性化合物との本開示の化合物の組合せが含まれる。同様に、本開示の化合物は、本開示の化合物が有用な疾患または病態の予防、治療、管理、改善またはリスク軽減において使用される他の薬物との組合せで使用することができる。このような他の薬物は、一般に使用される経路によりおよび量で投与することができ、したがって本開示の化合物と同時にまたは連続的に投与することができる。本開示の化合物を１つ以上の他の薬物と同時に使用する場合、本開示の化合物に加えてそのような他の薬物を含有する医薬組成物が好ましい。したが
って、本開示の医薬組成物には、本開示の化合物に加えて１つ以上の他の活性成分も含有するものも含まれる。本開示の化合物と第２の活性成分との重量比は、変えることができ、それぞれの成分の有効用量に依存する。一般に、それぞれの有効用量が使用される。
【０１３４】
必要とする患者が自己免疫疾患、炎症疾患またはアレルギー疾患に罹患しておりまたは罹患するリスクがある場合、本開示の化合物を、以下の治療剤の１つ以上と任意の組合せで使用することができる：免疫抑制剤（例えばタクロリムス、ジエチルスチルベストロール、ラパマイシン、メトトレキサート、シクロホスファミド、アザチオプリン、メルカプトプリン、ミコフェノレートまたはＦＴＹ７２０）、グルココルチコイド（例えばプレドニゾン、酢酸コルチゾン、プレドニゾロン、メチルプレドニゾロン、デキサメタゾン、ベタメタゾン、トリアムシノロン、ベクロメタゾン、酢酸フルドロコルチゾン、酢酸デオキシコルチコステロン、アルドステロン）、非ステロイド抗炎症薬（例えばサリチレート、アリールアルカン酸、２−アリールプロピオン酸、Ｎ−アリールアントラニル酸、オキシカム、コキシブまたはスルホンアニリド）、Ｃｏｘ−２−特異的阻害剤（例えばバルデコキシブ、セレコキシブまたはロフェコキシブ）、レフルノミド、金チオグルコース、金チオマレート、アウロフィン（ａｕｒｏｆｉｎ）、スルファサラジン、ヒドロキシクロロキニン、ミノサイクリン、ＴＮＦ−アルファ結合タンパク質（例えばインフリキシマブ、エタネルセプトまたはアダリムマブ）、アバタセプト、アナキンラ、インターフェロンベータ、インターフェロンガンマ、インターロイキン−２、アレルギーワクチン、抗ヒスタミン薬、抗ロイコトリエン薬、ベータアゴニスト、テオフィリンまたは抗コリン作動薬。
【０１３５】
必要とする患者が増殖疾患に罹患しておりまたは罹患するリスクがある場合、１つ以上の他の抗癌剤との任意の組合せにおける本開示の化合物により患者を治療することができる。一部の実施形態において、抗癌剤の１つ以上はアポトーシス促進剤である。抗癌剤の例には、以下のいずれもが含まれるが、これらに限定されない：ゴシホール（ｇｏｓｓｙｐｈｏｌ）、ｇｅｎａｓｅｎｓｅ、ポリフェノールＥ、クロロフシン、オールトランス型レチノイン酸（ＡＴＲＡ）、ブリオスタチン、腫瘍壊死因子関連アポトーシス誘導リガンド（ＴＲＡＩＬ）、５−アザ−２’−デオキシシチジン、オールトランス型レチノイン酸、ドキソルビシン、ビンクリスチン、エトポシド、ゲムシタビン、イマチニブ（Ｇｌｅｅｖｅｃ（商標））、ゲルダナマイシン、１７−Ｎ−アリールアミノ−１７−デメトキシゲルダナマイシン（１７−ＡＡＧ）、フラボピリドール、ＬＹ２９４００２、ボルテゾミブ、トラスツズマブ、ＢＡＹ１１−７０８２、ＰＫＣ４１２またはＰＤ１８４３５２、Ｔａｘｏｌ（商標）（「パクリタキセル」とも称され、微小管形成を向上させ、安定化する作用をする周知の抗癌薬である）および例えばＴａｘｏｔｅｒｅ（商標）の類似体。共通の構造特徴として塩基性タキサン骨格を有する化合物は、微小管の安定化に起因して細胞をＧ２−Ｍ期で停止させる能力を有することも示されており、本明細書に記載の化合物との組合せにおける癌の治療に有用であり得る。
【０１３６】
本開示の化合物との組合せで使用される抗癌剤のさらなる例には、マイトジェン活性化タンパク質キナーゼシグナリングの阻害剤が含まれ、例えばＵ０１２６、ＰＤ９８０５９、ＰＤ１８４３５２、ＰＤ０３２５９０１、ＡＲＲＹ−１４２８８６、ＳＢ２３９０６３、ＳＰ６００１２５、ＢＡＹ４３−９００６、ワートマニンまたはＬＹ２９４００２；Ｓｙｋ阻害剤；ｍＴＯＲ阻害剤；および抗体（例えばｒｉｔｕｘａｎ）である。
【０１３７】
本開示の化合物との組合せで用いることができる他の抗癌剤には、アドリアマイシン、ダクチノマイシン、ブレオマイシン、ビンブラスチン、シスプラチン、アシビシン；アクラルビシン；塩酸アコダゾール；アクロニン；アドゼレシン；アルデスロイキン；アルトレタミン；アンボマイシン；酢酸アメタントロン；アミノグルテチミド；アムサクリン；アナストロゾール；アントラマイシン；アスパラギナーゼ；アスペルリン；アザシチジン；アゼテパ；アゾトマイシン；バチマスタット；ベンゾデパ；ビカルタミド；塩酸ビスア
ントレン；二メシル酸ビスナフィド；ビゼレシン；硫酸ブレオマイシン；ブレキナルナトリウム；ブロピリミン；ブスルファン；カクチノマイシン；カルステロン；カラセミド；カルベチマー；カルボプラチン；カルムスチン；塩酸カルビシン；カルゼレシン；セデフィンゴール；クロラムブシル；シロレマイシン；クラドリビン；メシル酸クリスナトール；シクロホスファミド；シタラビン；ダカルバジン；塩酸ダウノルビシン；デシタビン；デキソルマプラチン；デザグアニン；メシル酸デザグアニン；ジアジクオン；ドキソルビシン；塩酸ドキソルビシン；ドロロキシフェン；クエン酸ドロロキシフェン；プロピオン酸ドロモスタノロン；デュアゾマイシン；エダトレキサート；塩酸エフロルニチン；エルサミトルシン；エンロプラチン；エンプロメート；エピプロピジン；塩酸エピルビシン；エルブロゾール；塩酸エソルビシン；エストラムスチン；エストラムスチンホスフェートナトリウム；エタニダゾール；エトポシド；リン酸エトポシド；エトプリン；塩酸ファドロゾール；ファザラビン；フェンレチニド；フロクスウリジン；リン酸フルダラビン；フルオロウラシル；フルロシタビン；ホスキドン；ホストリエシンナトリウム；ゲムシタビン；塩酸ゲムシタビン；ヒドロキシ尿素；塩酸イダルビシン；イホスファミド；イルモホシン；インターロイキンＩＩ（組換えインターロイキンＩＩおよびｒＩＬ２を含む）、インターフェロンアルファ−２ａ；インターフェロンアルファ−２ｂ；インターフェロンアルファ−ｎ１；インターフェロンアルファ−ｎ３；インターフェロンベータ−１ａ；インターフェロンガンマ−１ｂ；イプロプラチン；塩酸イリノテカン；酢酸ランレオチド；レトロゾール；酢酸ロイプロリド；塩酸リアロゾール；ロメトレキソールナトリウム；ロムスチン；塩酸ロソキサントロン；マソプロコール；メイタンシン；塩酸メクロレタミン；酢酸メゲストロール；酢酸メレンゲストロール；メルファラン；メノガリル；メルカプトプリン；メトトレキサート；メトトレキサートナトリウム；メトプリン；メツレデパ；ミチンドミド；ミトカルシン；ミトクロミン；マイトジリン；マイトマルシン（ｍｉｔｏｍａｌｃｉｎ）；マイトマイシン；マイトスペル（ｍｉｔｏｓｐｅｒ）；ミトタン；塩酸ミトキサントロン；ミコフェノール酸；ノコダゾール；ノガラマイシン；オルマプラチン；オキシスラン；ペグアスパラガーゼ；ペリオマイシン（ｐｅｌｉｏｍｙｃｉｎ）；ペンタムスチン；硫酸ペプロマイシン；ペルホスファミド；ピポブロマン；ピポスルファン；塩酸ピロキサントロン；プリカマイシン；プロメスタン；ポルフィマーナトリウム；ポルフィロマイシン；プレドニムスチン；塩酸プロカルバジン；ピューロマイシン；塩酸ピューロマイシン；ピラゾフリン；リボプリン；ログレチミド；サフィンゴール；塩酸サフィンゴール；セムスチン；シムトラゼン；スパルホサートナトリウム；スパルソマイシン；塩酸スピロゲルマニウム；スピロムスチン；スピロプラチン；ストレプトニグリン；ストレプトゾシン；スロフェヌル；タリソマイシン；テコガランナトリウム；テガフル；塩酸テロキサントロン；テモポルフィン；テニポシド；テロキシロン；テストラクトン；チアミプリン；チオグアニン；チオテパ；チアゾフリン；チラパザミン；クエン酸トレミフェン；酢酸トレストロン；リン酸トリシリビン；トリメトレキサート；グルクロン酸トリメトレキサート；トリプトレリン；塩酸ツブロゾール；ウラシルマスタード；ウレデパ；バプレオチド；ベルテポルフィン；硫酸ビンブラスチン；硫酸ビンクリスチン；ビンデシン；硫酸ビンデシン；硫酸ビネピジン；硫酸ビングリシネート；硫酸ビンロイロシン；酒石酸ビノレルビン；硫酸ビンロシジン；硫酸ビンゾリジン；ボロゾール；ゼニプラチン；ジノスタチン；塩酸ゾルビシンが含まれる。
【０１３８】
本明細書に開示の化合物との組合せで用いることができる他の抗癌剤には、以下のものが含まれる：２０−ｅｐｉ−１，２５ジヒドロキシビタミンＤ３；５−エチニルウラシル；アビラテロン；アクラルビシン；アシルフルベン；アデシペノール；アドゼレシン；アルデスロイキン；ＡＬＬ−ＴＫアンタゴニスト；アルトレタミン；アンバムスチン；アミドックス；アミホスチン；アミノレブリン酸；アムルビシン；アムサクリン；アナグレリド；アナストロゾール；アンドログラホリド；血管形成阻害剤；アンタゴニストＤ；アンタゴニストＧ；アンタレリクス；抗背側化形態形成タンパク質−１；抗アンドロゲン薬、前立腺癌；抗エストロゲン薬；アンチネオプラストン；アンチセンスオリゴヌクレオチド
；グリシン酸アフィジコリン；アポトーシス遺伝子モジュレーター；アポトーシス調節因子；アプリン酸；ａｒａ−ＣＤＰ−ＤＬ−ＰＴＢＡ；アルギニンデアミナーゼ；アスラクリン；アタメスタン；アトリムスチン；アキシナスタチン１；アキシナスタチン２；アキシナスタチン３；アザセトロン；アザトキシン；アザチロシン；バッカチンＩＩＩ誘導体；バラノール；バチマスタット；ＢＣＲ／ＡＢＬアンタゴニスト；ベンゾクロリン；ベンゾイルスタウロスポリン；ベータラクタム誘導体；ベータ−アレチン；ベタクラマイシンＢ；ベツリン酸；ｂＦＧＦ阻害剤；ビカルタミド；ビスアントレン；ビスアジリジニルスペルミン；ビスナフィド；ビストラテンＡ；ビゼレシン；ブレフレート；ブロピリミン；ブドチタン；ブチオニンスルホキシミン；カルシポトリオール；カルホスチンＣ；カンプトテシン誘導体；カナリポックスＩＬ−２；カペシタビン；カルボキサミド−アミノ−トリアゾール；カルボキシアミドトリアゾール；ＣａＲｅｓｔＭ３；ＣＡＲＮ７００；軟骨由来阻害剤；カルゼレシン；カゼインキナーゼ阻害剤（ＩＣＯＳ）；カスタノスペルミン；セクロピンＢ；セトロレリクス；クロリン；クロロキノキサリンスルホンアミド；シカプロスト；シス−ポルフィリン；クラドリビン；クロミフェン類似体；クロトリマゾール；コリスマイシンＡ；コリスマイシンＢ；コンブレタスタチンＡ４；コンブレタスタチン類似体；コナゲニン；クラムベスシジン８１６；クリスナトール；クリプトフィシン８；クリプトフィシンＡ誘導体；クラシンＡ；シクロペンタアントラキノン；シクロプラタム；シペマイシン；シタラビンオクホスファート；細胞溶解因子；サイトスタチン；ダクリキシマブ；デシタビン；デヒドロジデムニンＢ；デスロレリン；デキサメタゾン；デキシホスファミド（ｄｅｘｉｆｏｓｆａｍｉｄｅ）；デクスラゾキサン；デクスベラパミル；ジアジクオン；ジデムニンＢ；ジドックス；ジエチルノルスペルミン；ジヒドロ−５−アザシチジン；９−ジオキサマイシン；ジフェニルスピロムスチン；ドコサノール；ドラステロン；ドキシフルリジン；ドロロキシフェン；ドロナビノール；デュオカルマイシンＳＡ；エブセレン；エコムスチン；エデルホシン；エドレコロマブ；エフロルニチン；エレメン；エミテフル；エピルビシン；エプリステリド；エストラムスチン類似体；エストロゲンアゴニスト；エストロゲンアンタゴニスト；エタニダゾール；リン酸エトポシド；エクセメスタン；ファドロゾール；ファザラビン；フェンレチニド；フィルグラスチム；フィナステリド；フラボピリドール；フレゼラスチン；フルアステロン；フルダラビン；塩酸フルオロダウノルビシン；ホルフェニメクス；ホルメスタン；ホストリエシン；ホテムスチン；ガドリニウムテキサフィリン；硝酸ガリウム；ガロシタビン；ガニレリクス；ゼラチナーゼ阻害剤；ゲムシタビン；グルタチオン阻害剤；ヘプスルファム；ヘレグリン；ヘキサメチレンビスアセトアミド；ヒペリシン；イバンドロン酸；イバルビシン；イドキシフェン；イドラマントン；イルモホシン；イロマスタット；イミダゾアクリドン；イミキモド；免疫刺激性ペプチド；インスリン様成長因子−１受容体阻害剤；インターフェロンアゴニスト；インターフェロン；インターロイキン；ヨーベングアン；ヨードドキソルビシン；イポメアノール、４−；イロプラクト；イルソグラジン；イソベンガゾール；イソホモハリコンドリンＢ；イタセトロン；ジャスプラキノリド；カハラリドＦ；三酢酸ラメラリン−Ｎ；ランレオチド；レイナマイシン；レノグラスチム；硫酸レンチナン；レプトルスタチン；レトロゾール；白血病阻害因子；白血球アルファインターフェロン；ロイプロリド＋エストロゲン＋プロゲステロン；ロイプロレリン；レバミゾール；リアロゾール；直鎖ポリアミン類似体；親油性二糖ペプチド；親油性白金化合物；リソクリナミド７；ロバプラチン；ロムブリシン；ロメトレキソール；ロニダミン；ロソキサントロン；ロバスタチン；ロキソリビン；ルルトテカン；ルテチウムテキサフィリン；リソフィリン；溶解ペプチド；マイタンシン（ｍａｉｔａｎｓｉｎｅ）；マンノスタチンＡ；マリマスタット；マソプロコール；マスピン；マトリリシン阻害剤；マトリックスメタロプロテイナーゼ阻害剤；メノガリル；メルバロン；メテレリン；メチオニナーゼ；メトクロプラミド；ＭＩＦ阻害剤；ミフェプリストン；ミルテホシン；ミリモスチム；ミスマッチ二本鎖ＲＮＡ；ミトグアゾン；ミトラクトール；マイトマイシン類似体；ミトナフィド；マイトトキシン線維芽細胞成長因子−サポリン；ミトキサントロン；モファロテン；モルグラモスチム；モノクローナル抗体、ヒト絨毛性ゴナドトロフィン；モノホスホリルリピドＡ＋ミ
オバクテリウム（ｍｙｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ）細胞壁ｓｋ；モピダモール；多剤耐性遺伝子阻害剤；多腫瘍抑制因子１ベース療法；マスタード抗癌剤；ミカペルオキシドＢ；マイコバクテリア細胞壁抽出物；ミリアポロン；Ｎ−アセチルジナリン；Ｎ−置換ベンズアミド；ナファレリン；ナグレスチプ；ナロキソン＋ペンタゾシン；ナパビン；ナフテルピン；ナルトグラスチム；ネダプラチン；ネモルビシン；ネリドロン酸；中性エンドペプチダーゼ；ニルタミド；ニサマイシン；一酸化窒素モジュレーター；窒素酸化物酸化防止剤；ニトルリン；Ｏ６−ベンジルグアニン；オクトレオチド；オキセノン；オリゴヌクレオチド；オナプリストン；オンダンセトロン；オラシン；経口サイトカイン誘導物質；オルマプラチン；オサテロン；オキサリプラチン；オキサウノマイシン；パラウアミン；パルミトイルリゾキシン；パミドロン酸；パナキシトリオール；パノミフェン；パラバクチン；パゼリプチン；ペグアスパラガーゼ；ペルデシン；ペントサン多硫酸ナトリウム；ペントスタチン；ペントロゾール；ペルフルブロン；ペルホスファミド；ペリリルアルコール；フェナジノマイシン；フェニルアセテート；ホスファターゼ阻害剤；ピシバニル；塩酸ピロカルピン；ピラルビシン；ピリトレキシム；プラセチンＡ；プラセチンＢ；プラスミノーゲンアクチベーター阻害剤；白金錯体；白金化合物；白金−トリアミン錯体；ポルフィマーナトリウム；ポルフィロマイシン；プレドニゾン；プロピルビスアクリドン；プロスタグランジンＪ２；プロテアソーム阻害剤；プロテインＡベース免疫モジュレーター；プロテインキナーゼＣ阻害剤；プロテインキナーゼＣ阻害剤、微小藻類；タンパク質チロシンホスファターゼ阻害剤；プリンヌクレオシドホスホリラーゼ阻害剤；プルプリン；ピラゾロアクリジン；ピリドキシル化ヘモグロビンポリオキシエチレリエ（ｐｏｌｙｏｘｙｅｔｈｙｌｅｒｉｅ）コンジュゲート；ｒａｆアンタゴニスト；ラルチトレキセド；ラモステロン；ｒａｓファルネシルタンパク質トランスフェラーゼ阻害剤；ｒａｓ阻害剤；ｒａｓ−ＧＡＰ阻害剤；脱メチル化レテリプチン；レニウムＲｅ１８６エチドロネート；リゾキシン；リボザイム；Ｒ．ｓｕｂ．１１レチナミド；ログレチミド；ロヒツカイン；ロムルチド；ロキニメクス；ルビジノンＢ１；ルボキシル；サフィンゴール；セイントピン；ＳａｒＣＮＵ；サルコフィトールＡ；サルグラモスチム；Ｓｄｉ１模倣体；セムスチン；老化由来（ｓｅｎｅｓｃｅｎｃｅ  ｄｅｒｉｖｅｄ）１；センスオリゴヌクレオチド；シグナル伝達阻害剤；シグナル伝達モジュレーター；単鎖抗原結合タンパク質；シゾフラン（ｓｉｚｏｆｕｒａｎ）；ソブゾキサン；ナトリウムボロカプテート；ナトリウムフェニルアセテート；ソルベロール；ソマトメジン結合タンパク質；ソネルミン；スパルホス酸；スピカマイシンＤ；スピロムスチン；スプレノペンチン；スポンジスタチン１；スクアラミン；幹細胞阻害剤；幹細胞分裂阻害剤；スチピアミド；ストロメリシン阻害剤；スルフィノシン；超活性血管作用性腸ペプチドアンタゴニスト；スラジスタ；スラミン；スワインソニン；合成グリコサミノグリカン；タリムスチン；タモキシフェンメチオジド；タウロムスチ���；タザロテン；テコガランナトリウム；テガフル；テルラピリリウム；テロメラーゼ阻害剤；テモポルフィン；テモゾロミド；テニポシド；テトラクロロデカオキシド；テトラゾミン；タリブラスチン；チオコラリン；トロンボポエチン；トロンボポエチン模倣体；チマルファシン；チモポエチン受容体アゴニスト；チモトリナン；甲状腺刺激ホルモン；スズエチルエチオプルプリン；チラパザミン；二塩化チタノセン；トプセンチン；トレミフェン；全能幹細胞因子；翻訳阻害剤；トレチノイン；トリアセチルウリジン；トリシリビン；トリメトレキサート；トリプトレリン；トロピセトロン；ツロステリド；チロシンキナーゼ阻害剤；チルホスチン；ＵＢＣ阻害剤；ウベニメクス；尿生殖洞由来成長阻害因子；ウロキナーゼ受容体アンタゴニスト；バプレオチド；バリオリンＢ；ベクター系、赤血球遺伝子療法；ベラレソール；ベラミン；ベルジン；ベルテポルフィン；ビノレルビン；ビンキサルチン；ビタキシン；ボロゾール；ザノテロン；ゼニプラチン；ジラスコルブ；およびジノスタチンスチマラマーが含まれる。
【０１３９】
本開示の化合物との組合せで用いることができるさらに他の抗癌剤には、アルキル化剤、代謝拮抗剤、天然物またはホルモン、例えばナイトロジェンマスタード（例えばメクロロエタミン、シクロホスファミド、クロラムブシルなど）、スルホン酸アルキル（例えば
ブスルファン）、ニトロソ尿素（例えばカルムスチン、ロムスチンなど）またはトリアゼン（デカルバジンなど）が含まれる。代謝拮抗剤の例には、限定されるものではないが、葉酸類似体（例えばメトトレキサート）またはピリミジン類似体（例えばシタラビン）、プリン類似体（例えばメルカプトプリン、チオグアニン、ペントスタチン）が含まれる。
【０１４０】
本開示の化合物との組合せにおいて有用な天然物の例には、限定されるものではないが、ビンカアルカロイド（例えばビンブラスチン、ビンクリスチン）、エピポドフィロトキシン（例えばエトポシド）、抗生物質（例えばダウノルビシン、ドキソルビシン、ブレオマイシン）、酵素（例えばＬ−アスパラギナーゼ）または生物学的応答改質剤（例えばインターフェロンアルファ）が含まれる。
【０１４１】
本開示の化合物との組合せにおいて用いることができるアルキル化剤の例には、限定されるものではないが、ナイトロジェンマスタード（例えばメクロロエタミン、シクロホスファミド、クロラムブシル、メルファランなど）、エチレンイミンおよびメチルメラミン（例えばヘキサメチルメラミン、チオテパ）、スルホン酸アルキル（例えばブスルファン）、ニトロソ尿素（例えばカルムスチン、ロムスチン、セムスチン、ストレプトゾシンなど）またはトリアゼン（デカルバジンなど）が含まれる。代謝拮抗剤の例には、限定されるものではないが、葉酸類似体（例えばメトトレキサート）またはピリミジン類似体（例えばフルオロウラシル、フロクスウリジン、シタラビン）、プリン類似体（例えばメルカプトプリン、チオグアニン、ペントスタチンが含まれる。
【０１４２】
本開示の化合物との組合せにおいて有用なホルモンおよびアンタゴニストの例には、限定されるものではないが、副腎皮質ステロイド（例えばプレドニゾン）、プロゲスチン（例えばヒドロキシプロゲステロンカプロエート、酢酸メゲストロール、酢酸メドロキシプロゲステロン）、エストロゲン（例えばジエチルスチルベストロール、エチニルエストラジオール）、抗エストロゲン薬（例えばタモキシフェン）、アンドロゲン（例えばプロピオン酸テストステロン、フルオキシメステロン）、抗アンドロゲン薬（例えばフルタミド）、ゴナドトロピンホルモン放出ホルモン類似体（例えばロイプロリド）が含まれる。癌の治療または予防のために、本明細書に記載の方法および組成物に使用することができる他の薬剤には、白金配位錯体（例えばシスプラチン、カルボブラチン（ｃａｒｂｏｂｌａｔｉｎ））、アントラセンジオン（例えばミトキサントロン）、置換尿素（例えばヒドロキシ尿素）、メチルヒドラジン誘導体（例えばプロカルバジン）、副腎皮質抑制薬（例えばミトタン、アミノグルテチミド）が含まれる。
【０１４３】
微小管の安定化に起因して細胞をＧ２−Ｍ期で停止させることにより作用し、本開示の不可逆的Ｂｔｋ阻害剤化合物との組合せにおいて使用することができる、抗癌剤の例には、限定されないが、以下の市販の薬物および開発中の薬物：エルブロゾール（Ｒ−５５１０４としても公知である）、ドラスタチン１０（ＤＬＳ−１０およびＮＳＣ−３７６１２８としても公知である）、イセチオン酸ミボブリン（ＣＩ−９８０としても公知である）、ビンクリスチン、ＮＳＣ−６３９８２９、ディスコデルモライド（ＮＶＰ−ＸＸ−Ａ−２９６としても公知である）、ＡＢＴ−７５１（Ａｂｂｏｔｔ、Ｅ−７０１０としても公知である）、アルトルヒルチン（Ａｌｔｏｒｈｙｒｔｉｎ）（例えばアルトルヒルチンＡおよびアルトルヒルチンＣ）、スポンジスタチン（例えばスポンジスタチン１、スポンジスタチン２、スポンジスタチン３、スポンジスタチン４、スポンジスタチン５、スポンジスタチン６、スポンジスタチン７、スポンジスタチン８およびスポンジスタチン９）、塩酸セマドチン（ＬＵ−１０３７９３およびＮＳＣ−Ｄ−６６９３５６としても公知である）、エポチロン（例えばエポチロンＡ、エポチロンＢ、エポチロンＣ（デゾキシエポチロンＡまたはｄＥｐｏＡとしても公知である）、エポチロンＤ（ＫＯＳ−８６２、ｄＥｐｏＢおよびデゾキシエポチロンＢとも称される）、エポチロンＥ、エポチロンＦ、エポチロンＢＮ−オキシド、エポチロンＡＮ−オキシド、１６−アザ−エポチロンＢ、２１−アミ
ノエポチロンＢ（ＢＭＳ−３１０７０５としても公知である）、２１−ヒドロキシエポチロンＤ（デゾキシエポチロンＦおよびｄＥｐｏＦとしても公知である）、２６−フルオロエポチロン）、アウリスタチンＰＥ（ＮＳＣ−６５４６６３としても公知である）、ソブリドチン（ＴＺＴ−１０２７としても公知である）、ＬＳ−４５５９−Ｐ（Ｐｈａｒｍａｃｉａ、ＬＳ−４５７７としても公知である）、ＬＳ−４５７８（Ｐｈａｒｍａｃｉａ、ＬＳ−４７７−Ｐとしても公知である）、ＬＳ−４４７７（Ｐｈａｒｍａｃｉａ）、ＬＳ−４５５９（Ｐｈａｒｍａｃｉａ）、ＲＰＲ−１１２３７８（Ａｖｅｎｔｉｓ）、硫酸ビンクリスチン、ＤＺ−３３５８（第一製薬）、ＦＲ−１８２８７７（藤沢薬品工業、ＷＳ−９８８５Ｂとしても公知である）、ＧＳ−１６４（武田薬品）、ＧＳ−１９８（武田薬品）、ＫＡＲ−２（Ｈｕｎｇａｒｉａｎ  Ａｃａｄｅｍｙ  ｏｆ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ）、ＢＳＦ−２２３６５１（ＢＡＳＦ、ＩＬＸ−６５１およびＬＵ−２２３６５１としても公知である）、ＳＡＨ−４９９６０（Ｌｉｌｌｙ／Ｎｏｖａｒｔｉｓ）、ＳＤＺ−２６８９７０（Ｌｉｌｌｙ／Ｎｏｖａｒｔｉｓ）、ＡＭ−９７（Ａｒｍａｄ／協和発酵）、ＡＭ−１３２（Ａｒｍａｄ）、ＡＭ−１３８（Ａｒｍａｄ／協和発酵）、ＩＤＮ−５００５（Ｉｎｄｅｎａ）、クリプトフィシン５２（ＬＹ−３５５７０３としても公知である）、ＡＣ−７７３９（味の素、ＡＶＥ−８０６３ＡおよびＣＳ−３９．ＨＣｌとしても公知である）、ＡＣ−７７００（味の素、ＡＶＥ−８０６２、ＡＶＥ−８０６２Ａ、ＣＳ−３９−Ｌ−Ｓｅｒ．ＨＣｌおよびＲＰＲ−２５８０６２Ａとしても公知である）、ビチレブアミド（Ｖｉｔｉｌｅｖｕａｍｉｄｅ）、ツブリシンＡ、カナデンソール、センタウレイジン（ＮＳＣ−１０６９６９としても公知である）、Ｔ−１３８０６７（Ｔｕｌａｒｉｋ、Ｔ−６７、ＴＬ−１３８０６７およびＴＩ−１３８０６７としても公知である）、ＣＯＢＲＡ１（Ｐａｒｋｅｒ  Ｈｕｇｈｅｓ  Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ、ＤＤＥ−２６１およびＷＨＩ−２６１としても公知である）、Ｈ１０（Ｋａｎｓａｓ  Ｓｔａｔｅ  Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ）、Ｈ１６（Ｋａｎｓａｓ  Ｓｔａｔｅ  Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ）、オンコシジンＡ１（ＢＴＯ−９５６およびＤＩＭＥとしても公知である）、ＤＤＥ−３１３（Ｐａｒｋｅｒ
Ｈｕｇｈｅｓ  Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ）、フィジアノリドＢ、ラウリマリド、ＳＰＡ−２（Ｐａｒｋｅｒ  Ｈｕｇｈｅｓ  Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ）、ＳＰＡ−１（Ｐａｒｋｅｒ  Ｈｕｇｈｅｓ  Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ、ＳＰＩＫＥＴ−Ｐとしても公知である）、３−ＩＡＡＢＵ（Ｃｙｔｏｓｋｅｌｅｔｏｎ／Ｍｔ．Ｓｉｎａｉ  Ｓｃｈｏｏｌ  ｏｆ  Ｍｅｄｉｃｉｎｅ、ＭＦ−５６９としても公知である）、ナルコシン（ＮＳＣ−５３６６としても公知である）、ナスカピン（Ｎａｓｃａｐｉｎｅ）、Ｄ−２４８５１（Ａｓｔａ  Ｍｅｄｉｃａ）、Ａ−１０５９７２（Ａｂｂｏｔｔ）、ヘミアステルリン、３−ＢＡＡＢＵ（Ｃｙｔｏｓｋｅｌｅｔｏｎ／Ｍｔ．Ｓｉｎａｉ  Ｓｃｈｏｏｌ  ｏｆ  Ｍｅｄｉｃｉｎｅ、ＭＦ−１９１としても公知である）、ＴＭＰＮ（Ａｒｉｚｏｎａ  Ｓｔａｔｅ  Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ）、バナドセンアセチルアセトネート、Ｔ−１３８０２６（Ｔｕｌａｒｉｋ）、モンサトロール（Ｍｏｎｓａｔｒｏｌ）、イナノシン（ｌｎａｎｏｃｉｎｅ）（ＮＳＣ−６９８６６６としても公知である）、３−ＩＡＡＢＥ（Ｃｙｔｏｓｋｅｌｅｔｏｎ／Ｍｔ．Ｓｉｎａｉ  Ｓｃｈｏｏｌ  ｏｆ  Ｍｅｄｉｃｉｎｅ）、Ａ−２０４１９７（Ａｂｂｏｔｔ）、Ｔ−６０７（Ｔｕｌａｒｉｋ、Ｔ−９００６０７としても公知である）、ＲＰＲ−１１５７８１（Ａｖｅｎｔｉｓ）、エリュテロビン（例えばデスメチルエリュテロビン、デスアエチルエリュテロビン（ｄｅｓａｅｔｈｙｌｅｌｅｕｔｈｅｒｏｂｉｎ）、イソエリュテロビンＡおよびＺ−エリュテロビン）、カリベオシド、カリベオリン、ハリコンドリンＢ、Ｄ−６４１３１（Ａｓｔａ  Ｍｅｄｉｃａ）、Ｄ−６８１４４（Ａｓｔａ  Ｍｅｄｉｃａ）、ジアゾンアミドＡ、Ａ−２９３６２０（Ａｂｂｏｔｔ）、ＮＰＩ−２３５０（Ｎｅｒｅｕｓ）、タッカロノリドＡ、ＴＵＢ−２４５（Ａｖｅｎｔｉｓ）、Ａ−２５９７５４（Ａｂｂｏｔｔ）、ジオゾスタチン（ｄｉｏｚｏｓｔａｔｉｎ）、（−）−フェニルアヒスチン（ＮＳＣＬ−９６Ｆ０３７としても公知である）、Ｄ−６８８３８（Ａｓｔａ  Ｍｅｄｉｃａ）、Ｄ−６８８３６（Ａｓｔａ  Ｍｅｄｉｃａ）、ミオセベリンＢ、Ｄ−４３４１１（Ｚｅｎｔａｒｉｓ、Ｄ−８１８６２としても公知である）、Ａ−２８９０９９（Ａｂｂｏｔｔ）、Ａ−３１８３１５（Ａｂｂｏｔｔ）、ＨＴＩ−２８６（ＳＰ
Ａ−１１０、トリフルオロ酢酸塩としても公知である）（Ｗｙｅｔｈ）、Ｄ−８２３１７（Ｚｅｎｔａｒｉｓ）、Ｄ−８２３１８（Ｚｅｎｔａｒｉｓ）、ＳＣ−１２９８３（ＮＣＩ）、リン酸レスベラスタチンナトリウム（Ｒｅｓｖｅｒａｓｔａｔｉｎ  ｐｈｏｓｐｈａｔｅ  ｓｏｄｉｕｍ）、ＢＰＲ−ＯＹ−００７（Ｎａｔｉｏｎａｌ  Ｈｅａｌｔｈ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅｓ）およびＳＳＲ−２５０４１１（Ｓａｎｏｆｉ）が含まれる。
【０１４４】
式（Ｉ）の化合物および中間体（参照例）の以下の調製を、当業者がより明確に理解し、本開示を実施することができるように挙げる。これらは、本開示の範囲を限定するものとはみなすべきではなく、単にその説明および代表例であるにすぎないとみなすべきである。
【０１４５】
中間体１
２−ブロモ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジンの合成
【０１４６】
【化９】
2016500076.tif 000011
【０１４７】
工程１
５００ｍｌの３首丸底フラスコに、アセトニトリル（２５０ｍｌ）中で溶解させた３，５−ジブロモピラジン−２−アミン（２５．０ｇ、０．０９８８モル）を入れた。反応混合物を０℃に冷却し、トリエチルアミン（５０．０ｇ、０．４９４１モル）、ヨウ化銅（ｌ）（２．２６ｇ、０．０１１９モル）およびＰｄ（ＰＰｈ３）４（５．７ｇ、０．００４９モル）を窒素雰囲気下で添加した。反応混合物を０℃において１０分間撹拌し、次いでトリメチルシリルアセチレン（１０．７ｇ、０．１０８９モル）を同一温度において１５分間にわたりゆっくり添加した。添加の完了後、反応混合物を室温まで加温し、９０分間撹拌した。反応混合物を酢酸エチルにより希釈し、濾過した。濾液を回収し、水により洗浄した。層を分離し、水層を酢酸エチルにより再抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮して粗製生成物を得、それをカラム精製を使用して精製して２０．０ｇの５−ブロモ−３−（（トリメチルシリル）エチニル）ピラジン−２−アミンを得た。
【０１４８】
工程２
２５０ｍｌのフラスコに、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（４．２ｇ、０．０３７モル）を添加し、次いでＴＨＦ（５０ｍｌ）中とした。これに、ＴＨＦ（５０ｍｌ）中の５−ブロモ−３−（（トリメチルシリル）エチニル）ピラジン−２−アミン（１０．０ｇ、０．０３７モル）を室温において２０分間にわたり窒素雰囲気下で滴加した。混合物を同一温度において３０分間撹拌し、６５℃において６０分間撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、酢酸エチルにより希釈し、濾過した。濾液を回収し、水により洗浄した。層を分離し、水層を酢酸エチルにより再抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮して粗製生成物を得、それをカラム精製を使用してヘキサン中１５〜２０％の酢酸エチルにより化合物を溶出させることにより精製して４．３ｇの２−ブロモ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジンを得た。
【０１４９】
中間体２
１−（２−（３−アミノフェニル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］−ピラジン−７−イル）−２，２−ジメチルプロパン−１−オンの合成
【０１５０】
【化１０】
2016500076.tif 000012
【０１５１】
工程１
０〜５℃における２−ブロモ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン（５ｇ、２５．２５ｍｍｏｌ）の５０ｍＬのジクロロメタン中撹拌溶液に、塩化ジエチルアルミニウム（ヘキサン中１．０Ｍ、７６ｍＬ、７５．７５ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を０〜５℃において３０分間撹拌した。塩化ピバロイル（３０．２ｇ、２５２ｍｍｏｌ）を反応混合物に添加し、１５時間加熱還流した。飽和水性ＮａＨＣＯ３（１００ｍＬ）溶液を慎重に添加し、酢酸エチルにより抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。得られた粗製生成物をジエチルエーテルにより洗浄して４．５ｇ（６３％）の１−（２−ブロモ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−イル）−２，２−ジメチルプロパン−１−オンを淡黄色固体として得た。
【０１５２】
工程２
１−（２−ブロモ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−イル）−２，２−ジメチルプロパン−１−オン（６００ｍｇ、２．１３３ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン中撹拌溶液に、３−アミノフェニルボロン酸（３４８ｍｇ、２．５５９ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（５１９ｍｇ、０．６３３ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（８７９ｍｇ、６．３９ｍｍｏｌ）をアルゴン下で添加し、９０℃において１６時間加熱した。反応の完了後、反応混合物を水により希釈し、酢酸エチルにより抽出した。有機層を分離し、ブライン溶液により洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗製生成物をジエチルエーテルにより洗浄することにより精製して１９０ｍｇ（２８％）の１−（２−（３−アミノフェニル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−イル）−２，２−ジメチルプロパン−１−オンを黄色油状物として得た。
【実施例】
【０１５３】
実施例１
Ｎ−（３−（７−ピバロイル−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル）フェニル）アクリルアミドの合成
【０１５４】
【化１１】
2016500076.tif 000013
【０１５５】
１−（２−（３−アミノフェニル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−イル）−２，２−ジメチルプロパン−１−オン（８０ｍｇ、０．２７２ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミド中撹拌溶液に、塩化アクリロリル（ａｃｒｙｌｏｌｙｌ）（１８ｍｇ、０．２５９ｍｍｏｌ）を添加し、５０℃において２時間撹拌した。反応の完了後、反
応混合物を水により希釈し、酢酸エチルにより抽出した。有機層を分離し、ブライン溶液により洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗製生成物を、勾配として石油エーテル中４０％の酢酸エチルを使用するＳｉＯ２ＧＦ−２５４上での分取ＴＬＣにより精製して３０ｍｇ（３２％）の（Ｎ−（３−（７−ピバロイル−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル）フェニル）アクリルアミドを黄色固体として得た。ＬＣ−ＭＳ：９８．０７％（ＥＳ＋ＡＰＣＩ  ｍ／ｚ：３４９（Ｍ＋１）。
【０１５６】
中間体３
２−（３−アミノフェニル）−Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチル−５−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−カルボキサミドの合成
【０１５７】
【化１２】
2016500076.tif 000014
【０１５８】
工程１
反応バイアルに、２−ブロモ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン（１ｇ、５．０５ｍｍｏｌ）をＴＦＡ（１０ｍｌ）中で添加した。ヘキサミン（１．０６ｇ、７．５７ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物をマイクロ波中で８０℃に１５分間加熱した。反応の完了後、反応混合物を水性Ｎａ２ＣＯ３溶液中に注いだ。得られた固体を濾過し、乾燥させ、カラム精製を使用してヘキサン中３〜５％のＥｔＯＡｃにより溶出させることにより精製して０．４５０ｇの２−ブロモ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−カルバルデヒドを得た。
【０１５９】
工程２
１０ｍｌの丸底フラスコに、２−ブロモ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−カルバルデヒド（０．４５０ｇ、１．９９ｍｍｏｌ）およびＮａＨ（０．１４３ｇ、５．９７ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（５ｍｌ）中で入れ、冷却しながら１５分間撹拌した。ＳＥＭ−Ｃｌ（０．４９７ｇ、２．９８ｍｍｏｌ）を滴加し、室温において２時間撹拌した。反応の完了後、反応混合物を水中に注ぎ、酢酸エチルにより抽出した。合わせた有機物をブライン溶液により洗浄した。有機層を分離し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮して粗製生成物を得、それをカラム精製を使用してヘキサン中１０％の酢酸エチルにより化合物を溶出させることにより精製して１５０ｍｇの２−ブロモ−５−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−カルバルデヒドを得た。
【０１６０】
工程３
２５ｍｌの丸底フラスコに、２−ブロモ−５−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−カルバルデヒド（０．１ｇ、０．２８ｍｍｏｌ）およびスルファミン酸（０．１６３ｇ、１．６８ｍｍｏｌ）を、ジオキサン（１ｍｌ）および水（０．１ｍｌ）中で入れた。ＮａＣｌＯ２（０．０３２ｇ、０．３６ｍｍｏｌ）およびＫＨ２ＰＯ４（０．４５８ｇ、３．３６ｍｏｌ）の水（０．９ｍｌ）中溶液を０℃において添加し、反応混合物を室温において２時間撹拌した。反応の完了
後、反応混合物を水および酢酸エチル間で分配した。合わせた有機物をブライン溶液により洗浄した。有機層を分離し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮して０．０７ｇの２−ブロモ−５−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−カルボン酸を得、それをそのまま次の工程において使用した。
【０１６１】
工程３
２５ｍｌの丸底フラスコに、２−ブロモ−５−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−カルボン酸（２．２ｇ、０．００５９１ｍｏｌ）、ＥＤＣ．ＨＣｌ（１．３５ｇ、７．０９ｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（０．９５８ｇ、７．０９ｍｍｏｌ）およびＤＭＡＰ（１．４４ｇ、０．０１１８ｍｏｌ）をＤＭＦ（２０ｍｌ）中で入れ、それを１５分間撹拌した。ｔｅｒｔ−ブチルアミン（０．６４７ｇ、８．８７ｍｏｌ）を滴加し、反応混合物を室温において一晩撹拌した。反応の完了後、反応混合物を水中に注ぎ、酢酸エチルにより抽出した。合わせた有機物をブライン溶液により洗浄した。有機層を分離し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮して所望の粗製生成物を得、それをカラム精製を使用してヘキサン中１０％の酢酸エチルにより化合物を溶出させることにより精製して２．２ｇの２−ブロモ−Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチル−５−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−カルボキサミドを得た。
【０１６２】
工程４
２−ブロモ−Ｎ−イソプロピル−５−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−カルボキサミド（０．３０ｇ、０．７０ｍモル）および３−ニトロフェニルボロン酸（０．１３ｇ、０．７ｍモル）を入れた３５ｍｌのマイクロ波密封管に、ジオキサン：水（８：２ｍｌ）を添加した。反応塊（ｒｅａｃｔｉｏｎ  ｍａｓｓ）に、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）（０．０４６ｇ、０．０５ｍモル）、Ｋ２ＣＯ３（０．２４１ｇ、０．００１７５モル）を添加し、混合物をＮ２ガスにより１５分間脱気した。バイアルを密封し、マイクロ波反応器中で１５０℃において４５分間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、酢酸エチルおよび水により希釈し、濾過した。濾液からの層を分離し、水相を酢酸エチルにより再抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮して粗製生成物を得、それをクロマトグラフィーにより精製した。上記プロセスを追加の０．３ｇおよび０．４ｇバッチを用いて繰り返し、粗製混合物を合わせてから精製した。合わせた材料をカラム精製を使用して精製して０．９５ｇのＮ−ｔｅｒｔ−ブチル−２−（３−ニトロフェニル）−５−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］−ピラジン−７−カルボキサミドを得た。
【０１６３】
工程５
１００ｍｌの３首丸底フラスコ中で、Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチル−２−（３−ニトロフェニル）−５−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］−ピラジン−７−カルボキサミド（１．２ｇ、２．５ｍモル）をメタノール（３５ｍｌ）中で溶解させた。ＳｎＣｌ２（２．４２ｇ、０．０１３モル）を０℃から５℃において窒素雰囲気下で分けて添加した。同一温度において１５分後、混合物を３時間還流加熱した。反応混合物を飽和水性ＮＨ３および水（２０ｍｌ＋１００ｍｌ）上に注ぎ、濾過した。濾液を回収し、層を分離し、水相をＣＨ２Ｃｌ２により洗浄した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮して０．９ｇの２−（３−アミノフェニル）−Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチル−５−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−カルボキサミドを得た。
【０１６４】
実施例２
２−（３−アクリルアミドフェニル）−Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブチル）−５Ｈ−ピロロ［２，
３−ｂ］ピラジン−７−カルボキサミドの合成
【０１６５】
【化１３】
2016500076.tif 000015
【０１６６】
工程１
２５ｍｌのＲＢＦ中で、２−（３−アミノフェニル）−Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチル−５−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−カルボキサミド（０．１５０ｇ、０．３４ｍモル）をＣＨ２Ｃｌ２（４ｍｌ）中で溶解させ、Ｎ２雰囲気下で−３０℃に冷却した。これに、塩化アクロロイル（ａｃｒｏｌｏｙｌ）（ＣＨ２Ｃｌ２中０．０２５ｍｌ、３．０ｍモル）を反応塊に滴加し、１５分間撹拌した。混合物を飽和ＮａＨＣＯ３溶液により塩基性とし、ＣＨ２Ｃｌ２により抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濃縮した。生成物をＴＨＦ（２ｍｌ）中で溶解させ、ＤＢＵ（０．２ｍｌ）を添加し、反応混合物を室温において１６時間撹拌した。水を反応混合物に添加し、生成物をＣＨ２Ｃｌ２により抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、蒸発させて固体を得、それをペンタンにより粉砕することにより精製して０．１５０ｇの２−（３−アクリル−アミドフェニル）−Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチル−５−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−カルボキサミドを得た。
【０１６７】
工程２
２５ｍｌのＲＢＦに、２−（３−アクリルアミドフェニル）−Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチル−５−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−カルボキサミド（０．１ｇ、２ｍモル）をＣＨ２Ｃｌ２（８ｍＬ）中で溶解させ、Ｎ２雰囲気下で０℃に冷却した。ＴＦＡ（２ｍｌ）を０℃において滴加し、室温において１６時間撹拌した。溶媒を減圧下で反応混合物から蒸発させた。これに、飽和ＮａＨＣＯ３溶液を滴加してｐＨを塩基性とし、得られた沈殿物を濾別した。固体を水およびペンタンにより洗浄し、次いでエタノール（２０ｍｌ）中で溶解させ、次いでＮａＯＡｃ．３Ｈ２Ｏ（０．２７５ｇ、２．０ｍモル）を反応混合物に添加した。１６時間撹拌した後、エタノールを減圧下で反応混合物から蒸発させ、得られた固体材料を水およびペンタンにより洗浄した。材料をペンタンにより粉砕することにより精製して０．０２９ｇの２−（３−アクリルアミドフェニル）−Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチル−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−カルボキサミドを得た。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ，ｍ／ｚ）：３６４．２［Ｍ＋Ｈ］。
【０１６８】
実施例３
Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブチル）−２−（３−（４−（ジメチルアミノ）ブト−２−エンアミド）フェニル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−カルボキサミドの合成
【０１６９】
【化１４】
2016500076.tif 000016
【０１７０】
工程１
２５ｍｌの３首丸底フラスコに、２−（３−アミノフェニル）−Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチル−５−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−カルボキサミド（０．３ｇ、６．８ｍモル）および４−ブロモブト−２−エン酸（０．１３ｇ、８．２ｍモル）をＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍｌ）中で入れた。反応塊を０℃に冷却し、酢酸エチル中５０％のＴ３Ｐ（０．４３ｇ、１．３６ｍモル）を滴加し、次いでＤＩＰＥＡ（０．３５ｇ、２．７２ｍモル）を同一温度において窒素雰囲気下で滴加した。反応塊を０℃において１時間撹拌し、次いでＣＨ２Ｃｌ２および水により希釈した。層を分離し、水層をＣＨ２Ｃｌ２により抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮して０．３５ｇの２−（３−（４−ブロモブト−２−エンアミド）フェニル）−Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチル−５−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−カルボキサミドを得た。
【０１７１】
工程２
１０ｍｌの１首丸底フラスコに、２−（３−（４−ブロモブト−２−エンアミド）フェニル）−Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチル−５−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−カルボキサミド（０．２ｇ、０．３４ｍモル）をＴＨＦ（３ｍｌ）中で入れた。これに、ジメチルアミン（ＴＨＦ中２Ｍ）（０．０１６ｇ、０．３４ｍモル）およびＴＥＡ（０．０８７ｇ、０．８５モル）を室温においてＮ２雰囲気下で添加した。反応塊を５０℃において３時間撹拌し、次いで水を反応混合物に添加し、水層を酢酸エチルにより抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮して粗製生成物を得た。粗製化合物を、カラム精製を使用してＣＨ２Ｃｌ２中５〜８％のメタノールにより化合物を溶出させることにより精製して０．０９０ｇのＮ−ｔｅｒｔ−ブチル−２−（３−（４−（ジメチルアミノ）ブト−２−エンアミド）フェニル）−５−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−カルボキサミドを得た。
【０１７２】
工程３
２５ｍｌの丸底フラスコに、ＣＨ２Ｃｌ２（８ｍｌ）中に溶解させたＮ−ｔｅｒｔ−ブチル−２−（３−（４−（ジメチルアミノ）ブト−２−エンアミド）フェニル）−５−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−カルボキサミド（０．０９０ｇ、０．１モル）を入れた。この反応塊に、ＴＦＡ（２．０ｍｌ）を０℃においてＮ２雰囲気下で滴加し、室温において一晩撹拌した。ＣＨ２Ｃｌ２を蒸発除去し、５℃において添加する飽和ＮａＨＣＯ３溶液の添加により混合物を塩基性とした。水層をＣＨ２Ｃｌ２を使用して抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮して粗製生成物を得た。これをエタノール（１５ｍｌ）中で溶解させ、ＮａＯＡｃ・３Ｈ２Ｏ（０．２２２ｇ、１．６ｍモル）を室温において添加した。反応塊を室温において１６時間撹拌し、酢酸エチルにより希釈し、溶媒を真空下で除去した。得られた残留固体を水により洗浄し、濾過し、次いでｎ−ペンタンにより粉砕した。固体を真空下で乾燥させて４５ｍｇのＮ−ｔｅｒｔ−ブチル−２−（３−（４−（ジメチルア
ミノ）ブト−２−エンアミド）フェニル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−カルボキサミドを得た。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ，ｍ／ｚ）：４２１．３［Ｍ＋Ｈ］。
【０１７３】
生物学的実施例
実施例１
ＪＡＫ３Ｃａｌｉｐｅｒペプチドリン酸化アッセイ
組換えＪＡＫ３（触媒ドメイン、アミノ酸７８１〜１１２４）による適切なペプチド基質（蛍光標識Ｓｒｃｔｉｄｅ）のリン酸化を、種々の濃度の試験化合物の存在および不存在下で計測した。試験化合物、酵素、蛍光標識基質および補因子（ＡＴＰおよびＭｇ２＋）をマイクロタイタープレートのウェル中で合わせ、２５℃において２時間インキュベートした。反応緩衝液の組成は、１００ｍＭのＨＥＰＥＳ  ｐＨ７．５、５ｍＭのＭｇＣｌ２、０．０１％のＴｒｉｔｏｎ−Ｘ１００、０．１％のウシ血清アルブミンおよび１％のＤＭＳＯであった。最終反応混合物中の酵素濃度は０．５ｎＭである一方、ペプチド基質は１ｕＭであった。ＡＴＰは、２ｕＭに対応する１×Ｋｍ濃度において使用した。化合物の段階希釈物（３倍工程）をＤＭＳＯ中で調製した。インキュベーションの終了時、反応を２０ｍＭのＥＤＴＡの添加により停止させた。基質および生成物（すなわちリン酸化基質）を電気泳動により分離し、両方をＣａｌｉｐｅｒ  Ｌｉｆｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ製のマイクロフルイディクスベースＬａｂＣｈｉｐ  ３０００  Ｄｒｕｇ  Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ  Ｓｙｓｔｅｍを使用して蛍光強度により定量した。それぞれのウェルについての変換を計算し、試験化合物濃度の関数としてプロットした。ＩＣ５０値は、データを４パラメータロジスティックモデルに非線形回帰によりフィットさせることにより決定した（ＸＬフィットモデル２０５）。アッセイ毎に、スタウロスポリンを同一様式で参照化合物として試験した。ＪＡＫ３についての選択性は、市販のキナーゼクロススクリーニングサービス（ＤｉｓｃｏｖｅＲｘ，ＳａｎＤｉｅｇｏ，ＣＡ）を使用して決定した。
【０１７４】
本開示の代表的な番号の化合物のＩＣ５０を、以下の表に示す。
【０１７５】
【表２】
2016500076.tif 000017
【０１７６】
実施例２
ＪＡＫ３  ＴＲ−ＦＲＥＴアッセイ
化合物によるＪＡＫ３酵素活性の阻害は、時間分解蛍光共鳴エネルギー移動（ＴＲ−Ｆ
ＲＥＴ）を使用して計測する。ここで、シグナルは、ユウロピウム結合ホスホチロシン抗体がリン酸化ペプチドに結合した場合にのみ観察される。試験化合物は、最初に１００％のＤＭＳＯ中で調製し、３倍希釈を介して１０回段階希釈する。次に、最終アッセイ濃度の４倍における２．５ｕｌの試験化合物のそれぞれの段階希釈物を、３８４ウェルアッセイプレートに移す（Ｃｏｒｎｉｎｇカタログ番号３６７６）。次に、ＪＡＫ３酵素（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎカタログ番号ＰＶ３８５５）およびＡｌｅｘａｆｌｕｏｒ  ６４７結合ペプチド基質（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎカタログ番号５６９３）の最終濃度の２倍の溶液を、５０ｍＭのＨｅｐｅｓ  ｐＨ７．５、１０ｍＭのＭｇＣｌ２および１ｍＭのＥＧＴＡのキナーゼ緩衝液中で予め調製する。この溶液について、ＪＡＫ３およびペプチドの最終濃度は、典型的には、それぞれ１ｎＭおよび１００ｎＭである。５ｕＬのＪＡＫ３およびペプチドのこの２倍混合物を、手順の第２の工程として３８４ウェルアッセイプレートに添加する。酵素反応を開始させるため、２．５ｕｌの４倍過剰のキナーゼ緩衝液中ＡＴＰ溶液を３８４ウェルアッセイプレートに添加する。最終ＡＴＰ濃度は、典型的には、ＡＴＰについてのＫｍに設定する。反応は、６０分間進行させる。キナーゼ反応の間、ＥＤＴＡおよびユウロピウム含有ホスホチロシン抗体（Ｉｎｖｔｒｏｇｅｎカタログ番号５６９２）からなる停止溶液を、ＴＲ−ＦＲＥＴ希釈緩衝液（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎカタログ番号３５７４）中で調製する。停止溶液は、２０ｍＭのＥＤＴＡ濃度および４ｎＭの抗体濃度を含有する。６０分後、１０ｕｌの停止溶液を全てのウェルに添加する。それぞれのウェルを混合し、室温において３０分間インキュベートする。プレートを、Ｐｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ  Ｅｎｖｉｓｉｏｎ  ＴＲ−ＦＲＥＴプレートリーダー上でＬａｎｔｈａＳｃｒｅｅｎ設定下で読取る。励起波長は３３７ｎｍであり、発光波長は６２０ｎｍおよび６６５ｎｍである。データは、６６５ｎｍにおける発光／６２０ｎｍにおける発光の比として収集し、化合物濃度の関数としてプロットして化合物の効力を確認する。ＪＡＫ３の選択性は、市販のキナーゼクロススクリーニングサービス（ＤｉｓｃｏｖｅＲｘ，ＳａｎＤｉｅｇｏ，ＣＡ）を使用して決定する。
【０１７７】
実施例３
Ｒａｍｏｓ細胞におけるＳｔａｔ６レポーターアッセイにより計測される細胞ＪＡＫ３活性
ベータラクタマーゼベース選択スクリーンレポーターアッセイを使用してＪＡＫ３細胞ベース活性を計測した。アッセイをＩｎｖｉｔｒｏｇｅｎにおいて実施した。アッセイ培地（ＯＰＴＩ−ＭＥＭ、０．５％の透析ＦＢＳ、０．１ｍＭのＮＥＡＡ、１ｍＭのピルビン酸ナトリウム、１００Ｕ／ｍｌ／１００μｇ／ｍｌのＰｅｎ／Ｓｔｒｅｐ、５５０ｎｇ／ｍｌのＣＤ４０Ｌ）中で８×１０６個の細胞／ｍｌの細胞密度に希釈した３２μＬのＳＴＡＴ６−ｂｌａＲＡ１（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）細胞を、４μＬのＪＡＫ３対照化合物（ＪＡＫ阻害剤Ｉ（Ｃａｌｂｉｏｃｈｅｍ））または試験化合物の１０×段階希釈物を含有するポリ−Ｄ−リジンアッセイプレートに添加した。加湿インキュベーター中での３７℃／５％のＣＯ２における試験化合物または対照化合物の段階希釈物とのプレインキュベーションは、３０分間であった。所定ＥＣ８０濃度の４μＬの１０×対照アクチベーターＩＬ−４を、対照化合物または試験化合物を含有するウェルに添加した。プレートを加湿インキュベーター中で３７℃／５％のＣＯ２において５時間インキュベートした。溶液Ａ（１ｍＭのＬｉｖｅＢＬＡｚｅｒ（商標）−ＦＲＥＴ  Ｂ／Ｇ基質）；溶液Ｂ（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）および溶液Ｃ（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）からなる８μＬの１μＭ基質ローディング溶液をそれぞれのウェルに添加し、プレートを室温において２時間インキュベートした。プレートを蛍光プレートリーダー上で読取り、データを分析した。応答比を開裂および未開裂基質の発光から計算した。化合物希釈物を有するウェルの応答比を、ＤＭＳＯのみを含有するウェルと比較してそれぞれの化合物濃度における阻害パーセントを計算した。用量応答曲線を作成し、ＩＣ５０を計算した。
【０１７８】
実施例４
全血または末梢血単核細胞（ＰＢＭＣ）におけるＳｔａｔ５リン酸化の遮断
ＩＬ−２受容体の活性化は、ＪＡＫ３活性の増加、Ｓｔａｔ５リン酸化およびＴ細胞活性化をもたらす（Ｏ’ＳｈｅａＪ．Ｊ，ｅｔ  ａｌ．Ａ  ｎｅｗ  ｍｏｄａｌｉｔｙ  ｆｏｒ  ｉｍｍｕｎｏｓｕｐｐｒｅｓｓｉｏｎ：ｔａｒｇｅｔｉｎｇ  ｔｈｅ  ＪＡＫ／ＳＴＡＴ  ｐａｔｈｗａｙ．Ｎａｔ  Ｒｅｖ  Ｄｒｕｇ  Ｄｉｓｃｏｖ．３：５５５−６４．２００４参照）。ＪＡＫ３阻害剤は、Ｓｔａｔ５リン酸化により計測されるとおりＴ細胞活性化を遮断することが示されている（Ｌｉｎ  ｅｔ  ａｌ．Ｓｅｌｅｃｔｉｖｅ  ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌ  ｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎ  ｏｆ  Ｊａｋ−３  ｉｓ  ｓｕｆｆｉｃｉｅｎｔ  ｆｏｒ  ｅｆｆｉｃａｃｙ  ｉｎ  ｃｏｌｌａｇｅｎ−ｉｎｄｕｃｅｄ  ａｒｔｈｒｉｔｉｓ  ｉｎ  ｍｉｃｅ．Ａｒｔｈｒｉｔｉｓ＆Ｒｈｅｕｍａｔｉｓｍ  ６２：２２８３−２２９３．２０１０参照）。末梢血単核細胞（ＰＢＭＣ）をヒト全血からフィコール勾配による遠心分離により調製した。ＰＢＭＣのアリコートを試験化合物の段階希釈物と３０分間プレインキュベートし、次いでＩＬ２（所定のＥＣ８０濃度）により活性化した。試料を１５分間インキュベートし、次いでＰＢＭＣのために２％のパラホルムアルデヒドにより固定した。固定した細胞をＡｌｅｘａ６４７標識抗ホスホＳｔａｔ５ｐＹ６９４抗体（ＢＤ  Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ）により４５分間染色した。次いで、Ｓｔａｔ５リン酸化をフローサイトメトリーにより分析した。阻害パーセントを、阻害なしについてのＤＭＳＯ対照に基づき計算し、試験化合物濃度の関数としてプロットし、それからＩＣ５０値を計算した。
【０１７９】
実施例５
マウスコラーゲン誘導性関節炎の阻害
マウスコラーゲン誘導性関節炎（ｍＣＩＡ）の阻害は、関節リウマチについての標準的な動物疾患モデルである。従来の研究は、ＪＡＫ３の阻害がｍＣＩＡの遮断において有効であることを実証している（Ｍｉｌｉｃｉ  Ａ．Ｊ，ｅｔ  ａｌ．Ｃａｒｔｉｌａｇｅ  ｐｒｅｓｅｒｖａｔｉｏｎ  ｂｙ  ｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎ  ｏｆ  Ｊａｎｕｓ  ｋｉｎａｓｅ  ３  ｉｎ  ｔｗｏ  ｒｏｄｅｎｔ  ｍｏｄｅｌｓ  ｏｆ  ｒｈｅｕｍａｔｏｉｄ  ａｒｔｈｒｉｔｉｓ．Ａｒｔｈｒｉｔｉｓ  Ｒｅｓ  Ｔｈｅｒ．１０：Ｒ１４１−９．２００８参照）。０日目開始時、ＤＢＡ／１マウスに完全フロイントアジュバント中ＩＩ型コラーゲンのエマルションを注射する。マウスを２１日後に追加免疫して疾患の発症を同調させる。軽度な疾患の発症後、動物を試験に加え、無作為化する。投与は、試験化合物または対照としてのデキサメタゾン（０．２ｍｇ／ｋｇ）による１日１回、典型的には１１日間の経口である。１つの群は、ビヒクル単独を受容する。臨床評価（０〜４）は、関節炎の腫脹および重症度の程度に基づく。全ての四肢についての評価を加えて１６の最大評価にする。抗コラーゲン抗体および総Ｉｇを、ＥＬＩＳＡにより試験の終了時にそれぞれの動物について計測する（Ｂｏｌｄｅｒ  ＢｉｏＰａｔｈ，Ｂｏｕｌｄｅｒ，ＣＯ）。
【０１８０】
実施例６
ＪＡＫ３についての薬物−キナーゼ滞留時間の測定
以下のものは、化合物が、例えば典型的には、共有結合が化合物と標的との間で形成される場合に生じるＪＡＫ３からの緩慢な解離速度または解離速度の不存在を示すかどうかを区別するためのプロトコルである。緩慢な解離についてのリードアウトは、時間分解蛍光共鳴エネルギー移動（ＴＲ−ＦＲＥＴ）を使用して検出されるキナーゼ活性部位への高親和性蛍光トレーサー分子の結合を遮断する対象化合物の能力である。この実験は、５０ｍＭのＨｅｐｅｓ  ｐＨ７．５、１０ｍＭのＭｇＣｌ２、０．０１％のＴｒｉｔｏｎ  Ｘ−１００および１ｍＭのＥＧＴＡからなる緩衝液中で実施した。
【０１８１】
手順の最初の工程は、５００ｎＭのＪＡＫ３（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎカタログ番号ＰＶ３８５５）と１．５ｕＭの本開示の化合物との１０ｕＬの容量での３０分間のインキュベーションであった。次いで、混合物を１０ｕＬのＪＡＫ３／化合物と４０ｕＬの緩衝液と
の混合により５倍希釈した。次いで、１０ｕＬ容量の希釈キナーゼ／化合物溶液を、小容量３８４ウェルプレート（例えばＧｒｅｉｎｅｒカタログ番号７８４０７６）のウェルに添加した。キナーゼ−化合物結合相互作用の可逆性を調査するため、高親和性蛍光トレーサーおよびユウロピウムに結合している抗体を両方含有する競合溶液を調製した。ＪＡＫ３について、競合溶液は、１．５μＭのＴｒａｃｅｒ  ２３６（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎカタログ番号ＰＶ５５９２）を含有し、それはフルオロフォアＡｌｅｘａＦｌｕｏｒ  ６４７に結合しているＪＡＫ３についての専売高親和性リガンドである。競合溶液は、ＪＡＫ３中のＧＳＴ精製タグに結合するように設計されたユウロピウムに結合している８０ｎＭの抗ＧＳＴ抗体も含有した。
【０１８２】
１０ｕＬの競合溶液をＧｒｅｉｎｅｒプレートに添加した後、混合物を、非共有結合阻害剤の解離および高親和性トレーサーの結合の時間を考慮して１時間以上インキュベートした。共有結合および緩慢解離阻害剤はトレーサーの結合を遮断する一方、急速解離非共有結合阻害剤は遮断しないことが予期された。ＪＡＫ３へのトレーサーの結合は、抗ＧＳＴ抗体のユウロピウム部分とＴｒａｃｅｒ  ２３６のＡｌｅｘａＦｌｕｏｒ  ６４７基との間でＴＲ−ＦＲＥＴを使用して検出した。結合は、ＬＡＮＣＥタイプＴＲ−ＦＲＥＴ実験と適合するフィルターおよびミラーを備えたＰｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ  Ｅｎｖｉｓｉｏｎ装置（モデル２１０１）を使用して評価した。データは、競合化合物の不存在下で得られたシグナルの割合としてプロットした。バックグラウンドシグナルは、反応からのＪＡＫ３の除外により得た。化合物１、化合物２および化合物３について、Ｔｒａｃｅｒ  ２３６の結合の増加は実験の１時間から６時間にかけて観察されず、このことはＪＡＫ３への化合物の不可逆的捕捉と一致した。
【０１８３】
実施例７
結合の可逆性
以下のアプローチを、標的との不可逆的結合を形成する化合物、例えばアクリルアミド化合物を、可逆的に結合する化合物から区別するために開発した。反応物は、関心対象の化合物よりも高い濃度のＪＡＫ３タンパク質標的を用いて調製した。次いで、反応物をトリプシンにより消化し、標的の適切な折り畳みを撹乱させた。トリプシンによる消化は、標的からの解離に起因して可逆的化合物を溶液に戻す一方、不可逆的化合物は標的に結合したままであることが見出された。溶液中の化合物の濃度は、タンデム質量分析に結合した高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）を使用して摂動の前後の両方で評価した。この技術を使用して、アクリルアミド含有化合物１（以下の表に示す）は、天然状態および摂動状態の両方で溶液から枯渇し（以下の表参照）、したがって不可逆的阻害剤であることが実証された。
【０１８４】
【表３】
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【０１８５】
実施例８
腫瘍細胞増殖アッセイ
細胞（ＳＺ−４ＣＴＣＬ細胞）を、５０００個の細胞／ウェル（３８４ウェルプレート）の密度において平板培養した。０．５％のウシ胎仔血清を補給したＤＭＥＭ培養培地中
で細胞を平板培養した。他の腫瘍細胞（例えば、ＮＫ−ＴＣＬ、Ｔ−ＡＬＬ）を、個々の腫瘍細胞系の成長要件に応じて１％〜２０％のＦＢＳを含有する培養培地（例えば、ＤＭＥＭ、ＲＰＭＩ）中で２０００〜１０，０００個の細胞／ウェルの密度において平板培養した。段階希釈を使用して化合物を培養培地中で希釈し、０（ＤＭＳＯ対照）を含む最終濃度、または０．５ｎＭから１０ｕＭの範囲の濃度を得た。ＣＴＣＬ細胞について、３７℃において９５％の空気、５％のＣＯ２中で１時間インキュベートした後、細胞を１００ｎｇ／ｍｌのＩＬ−２により７２時間誘導した。他の細胞タイプについては、細胞をさらなる誘導なしで７２時間インキュベートした。次いで、Ｃｅｌｌ  Ｔｉｔｅｒ−Ｇｌｏ試薬を、細胞に添加し、含有物を２分間混合し、室温において１０分間インキュベートし、次いでマイクロプレートルミノメーターを使用してルミネセンスを測定した。阻害パーセントを阻害なしについてのＤＭＳＯ対照に基づき計算し、試験化合物濃度の関数としてプロットし、それからＩＣ５０値を計算した。
【０１８６】
【表４】
2016500076.tif 000019
【０１８７】
配合物実施例
以下のものは、式（Ｉ）の化合物を含有する代表的な医薬配合物である。
【０１８８】
錠剤配合物
以下の成分を緊密に混合し、単一の分割錠に打錠する。
【０１８９】
【表５】
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【０１９０】
カプセル剤配合物
以下の成分を緊密に混合し、硬シェルゼラチンカプセル剤中に充填する。
【０１９１】
【表６】
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【０１９２】
注射配合物
ＭＳＡによりｐＨ２．２とした脱イオン水中２％のＨＰＭＣ、１％のＴｗｅｅｎ８０中の本開示の化合物（例えば、化合物１）、少なくとも２０ｍｇ／ｍｌまで適量。
【０１９３】
上記の開示を、明確性および理解の目的のために説明および例としていくらか詳細に記載した。添付の特許請求の範囲の範囲内で変更および改変を実施することができることは当業者に明らかである。したがって、上記記載は説明であり、限定的なものでないことが理解されるべきである。したがって、本開示の範囲は、上記記載を参照してではなく、代わりに以下の添付の特許請求の範囲を参照してそのような特許請求の範囲が付与される均等物の全範囲とともに決定されるべきである。
【国際調査報告】
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