(57)【要約】  本発明は、溶融または加熱顆粒化のカルナバワックスおよびクエン酸カリウムからなる第一の部分；および未顆粒化のクエン酸カリウムからなる第二の部分を含む、カルナバワックス含有の高投与量の徐放性クエン酸カリウムタブレットに関する。本発明の高投与量の徐放性クエン酸カリウムタブレットは、健全なバッチ−バッチの溶解性および摩損性を有し；および生産能力を上昇させ、および生産コストを低減することにつながる。【特許請求の範囲】
【請求項１】
溶融または加熱顆粒化のクエン酸カリウムおよびカルナバワックスからなる第一の部分；および
未顆粒化のクエン酸カリウムからなる第二の部分を含む、カルナバワックス含有の高投与量の徐放性クエン酸カリウムタブレット。
【請求項２】
前記高投与量の徐放性クエン酸カリウムタブレットが、１０−ｍｅｑよりも多くのクエン酸カリウムを含有することを特徴とする請求項１に記載の処方。
【請求項３】
前記高投与量の徐放性クエン酸カリウムタブレットが、１５−ｍｅｑのクエン酸カリウムを含有することを特徴とする請求項２に記載の処方。
【請求項４】
前記未顆粒化のクエン酸カリウムが全クエン酸カリウム量の１０−３０％であることを特徴とする請求項１に記載の処方。
【請求項５】
前記未顆粒化のクエン酸カリウムが全クエン酸カリウム量の１５−２５％であることを特徴とする請求項４に記載の処方。
【請求項６】
溶融または加熱顆粒物中のカルナバワックスが顆粒物の全重量の７−２５％であることを特徴とする請求項１に記載の処方。
【請求項７】
溶融または加熱顆粒物中のカルナバワックスが顆粒物の全重量の１０−１８％であることを特徴とする請求項６に記載の処方。
【請求項８】
溶融または加熱顆粒化のクエン酸カリウムおよびカルナバワックスからなる第一の部分；および
未顆粒化のクエン酸カリウムからなる第二の部分を含み、
前記未顆粒化のクエン酸カリウムが全クエン酸カリウム量の１５−２５％であり、かつ、前記溶融または加熱顆粒物がカルナバワックスの１０−１８％ｗ／ｗであることを特徴とする１５−ｍｅｑ徐放性クエン酸カリウムタブレット。
【請求項９】
さらに潤滑剤を含む、請求項８に記載の処方。
【請求項１０】
前記潤滑剤がステアリン酸マグネシウムであることを特徴とする請求項９に記載の処方。
【発明の詳細な説明】
【背景技術】
【０００１】
クエン酸カリウムは、尿ｐＨをアルカリ性にし、かつ、尿クエン酸濃度を上昇させることにより、腎臓結石を処置するために臨床的に用いられる。しかしながら、その治療効果は、胃腸の合併症、例えば炎症および潰瘍により限定される。クエン酸カリウムの徐放性タブレットによれば、これらの副作用を最小化し、および尿ｐＨおよびクエン酸濃度の持続的上昇へ導くことが示される（Ｐａｋ  ｅｔ  ａｌ．，  １９８４）。
【０００２】
クエン酸カリウムを含む徐放性マトリックスタブレットの製造に際して、相当な困難性に直面してきた。クエン酸カリウムは水中で非常に溶解性があり、必要とされる投与量は非常に高い。飲み込める条件を満たすタブレットサイズを維持しながら、クエン酸カリウムタブレットの放出を引き延ばす唯一の方法は、不活性成分の全量が２５％ｗ／ｗ未満である疎水性のワックスマトリックス、例えばカルナバワックスを用いることである。
【０００３】
薬物含有量が低い場合、カルナバワックスは、薬物および他の不活性成分と一緒に圧縮成形前に乾燥混合することができる。例えば、ＵＳ４，９０４，４７８号は、高水溶性薬物であるフッ化ナトリウムの徐放性ワックスマトリックスタブレットを教示し、このタブレットは、タブレット重量の３５−７０％ｗ／ｗで存在するカルナバワックスを薬物および他の不活性成分と一緒に圧縮成形前に乾燥混合している。
【０００４】
クエン酸カリウムの場合においては、薬物投与量が高いため、飲み込める条件を満たすタブレットサイズを維持するために、徐放剤を含む不活性成分を２５％ｗ／ｗ未満で維持する必要がある。カルナバワックスが、２５％ｗ／ｗ未満で用いられる場合、先行技術は、ＵＳ  ２００８／０１３１５０４  Ａ１（ミッション・ファーマカル（Ｍｉｓｓｉｏｎ  Ｐｈａｒｍａｃａｌ）、サンアントニオ、ＴＸ、ＵＳＡ）の実施例１に記載されているように、薬物およびカルナバワックスをカルナバワックスが液化するまで加熱して、許容される徐放性プロファイルおよび摩損性を付与することを教示している。摩損性は、圧縮成形されたときからパッキングまで、および使用するときまでのタブレットの永続性の指標となる。
【０００５】
ＵＳ  ２００８／０１３１５０４  Ａ１のカルナバワックスを含む徐放性のクエン酸カリウムタブレットの製造方法は困難性がある。カルナバワックスが液化するまで加熱することに時間を要し、ミキサーから溶融クエン酸カリウム−カルナバワックス混合物を放出してしまうという問題がある。冷却した塊は極めて硬く、このため、溶融した塊をモールドに注ぐ必要があり、冷却した混合物は破砕装置に送るために適切なサイズにする必要がある。
【０００６】
よりシンプルな徐放性のクエン酸カリウムタブレットの製造方法がＰＣＴ／ＰＨ２０１２／００００１３に記載されており、これによれば、カルナバワックスを含む徐放性のクエン酸カリウムタブレットがワックスを溶融させずに製造できることを見出しており、驚くべきことである。クエン酸カリウム−カルナバワックス混合物を、カルナバワックスが液化する温度よりは低い温度まで加熱し、顆粒物としてミキサーから放出する。温度は好ましくは５５℃よりも高く、最も好ましくは６０℃よりも高い。冷却された顆粒物は、潤滑剤を添加した後で、破砕のため破砕装置に直接送られ、最終混合物はタブレットに圧縮成形される。ＰＣＴ／ＰＨ２０１２／００００１３に従って製造されたタブレットは、ワックスを完全に溶融させることにより製造されたタブレットと同様の溶解性プロファイルを有している。以後我々は、ＵＳ  ２００８／０１３１５０４  Ａ１およびＰＣＴ／ＰＨ２０１２／００００１３に記載された製法を、それぞれ溶融顆粒化および加熱顆粒化と呼ぶことにする。
【０００７】
徐放性クエン酸カリウムタブレットのイノベータであるミッション・ファーマカルは、Ｕｒｏｃｉｔ−Ｋというブランド名称で、三種類の濃度（ｓｔｒｅｎｇｔｈ）、５ｍｅｑ（ミリ当量）、１０ｍｅｑおよび１５ｍｅｑタブレットにて、徐放性クエン酸カリウムタブレットを販売している。Ｕｒｏｃｉｔ−Ｋの一日投与量は３０−６０ｍｅｑであり、５ｍｅｑタブレットならば６−１２個、１０ｍｅｑタブレットならば３−６個、１５ｍｅｑタブレットならば２−４個が必要である。Ｕｒｏｃｉｔ−Ｋは、クエン酸カリウム、徐放剤としてのカルナバワックス、および潤滑剤としてのステアリン酸マグネシウムを含むワックスマトリックスタブレットである。
【０００８】
大量なクエン酸カリウムの一日投与量のため、好ましい濃度は、高投与量の１５ｍｅｑタブレットである。しかしながら、市販された唯一の高投与量タブレットである１５ｍｅｑのＵｒｏｃｉｔ−Ｋタブレットは、ＵＳＰ溶解性要求に適合することが難しい。したがって、一貫してＵＳＰ溶解性要求をパスし、かつ、許容される摩損性を有する健全な高投与量の徐放性クエン酸カリウムタブレットの要求がある。
【発明の概要】
【０００９】
我々は、驚くべきことに、高投与量の徐放性クエン酸カリウムタブレットが、溶融または加熱顆粒化のクエン酸カリウムの部分を未顆粒化のクエン酸カリウムに置き換えて製造することができることを見出した。予想に反して、溶融または加熱顆粒化のクエン酸カリウムの部分を未顆粒化のクエン酸カリウムに置き換えて製造することは、摩損性に乏しいタブレットにつながらない。本発明のタブレットは、良好な摩損性を有し、かつ、一貫してＵＳＰ溶解性をパスする。さらに、溶融または加熱顆粒化が製造過程で最も難しいステップであるため、溶融または加熱顆粒化のクエン酸カリウムの部分を未顆粒化のクエン酸カリウムに置き換えて製造することは、生産能力を上昇させ、および生産コストを低減する。
【発明を実施するための形態】
【００１０】
徐放性クエン酸カリウムタブレットは、ＵＳＰ３５に適合しなければならない。溶解性は、９００ｍｌの水中で、装置２を５０ｒｐｍで、および以下の溶解性特性に適応しなければならない：
【００１１】
【表１】
2016510024.tif 000002
【００１２】
摩損性は、Ｅｒｗｅｋａ  ＴＡＲ２０にて測定した。手短に言えば、１０個のタブレットを遮蔽された（ｂａｆｆｌｅｄ）２８７ｍｍＩＤドラムの内部に配置させた。このドラムを２５ｒｐｍで４分間回転させた。ドラムでの回転前後での全タブレット重量における差を初期タブレット重量で割った値を、摩損性とする。高投与量の徐放性クエン酸カリウムタブレットに望まれる摩損性は、３％以下である。
【００１３】
（比較例１）
Ｕｒｏｃｉｔ−Ｋの１０ｍｅｑタブレットの三種類の異なる商用のロットを購入し、ＵＳＰ３５溶解性の対象とした。結果は以下のとおりである：
【００１４】
【表２】
2016510024.tif 000003
【００１５】
【表３】
2016510024.tif 000004
【００１６】
【表４】
2016510024.tif 000005
【００１７】
三種類全てのロットが、徐放性クエン酸カリウムタブレットについてのＵＳＰ３５の要求に適合する。３０分および１時間での平均溶解性（ａｖｅｒａｇｅ  ｄｉｓｓｏｌｕｔｉｏｎ）は、それぞれＵＳＰ仕様の平均値（ｍｅａｎ  ｖａｌｕｅ）の４５％および６０％に近い。
【００１８】
（実施例２）
１０ｍｅｑタブレットの三つのバッチを、ＰＣＴ／ＰＨ２０１２／００００１３の加熱顆粒化技術を用いて調製した。各バッチは１００，０００タブレットである。この処方を、表５に示す。
【００１９】
【表５】
2016510024.tif 000006
【００２０】
この手順は以下のとおりである：
１．クエン酸カリウムを、ナイフフォワード（ｋｎｉｖｅｓ  ｆｏｒｗａｒｄ）のフィッツミルＤ６（Ｆｉｔｚｍｉｌｌ  Ｄ６）にて、メッシュ８の孔開き篩いを用いて破砕した；
２．上記１からの破砕クエン酸カリウムを、カルナバワックスと、シグマミキサー（ｓｉｇｍａ  ｍｉｘｅｒ）にて２０分間混合した；
３．上記２からの顆粒物を、ナイフフォワード（ｋｎｉｖｅｓ  ｆｏｒｗａｒｄ）のフィッツミルＤ６（Ｆｉｔｚｍｉｌｌ  Ｄ６）にて、メッシュ１２の孔開き篩いを用いて破砕した；
４．上記３からの顆粒物を、ジャケット付のシグマミキサーにて混合を続けながら加熱した。加熱を、カルナバワックスの溶融点よりも低い、７０℃に達するまで続けた；
５．上記４からの顆粒物を、プラスチックドラムへ放出し、そのまま室温まで冷却した；
６．上記５からの冷却顆粒物を、ナイフフォワード（ｋｎｉｖｅｓ  ｆｏｒｗａｒｄ）のフィッツミルＤ６（Ｆｉｔｚｍｉｌｌ  Ｄ６）にて、メッシュ１６の孔開き篩いを用いて破砕した；
７．ステアリン酸マグネシウムをメッシュ３０の篩いにかけて、上記６からの破砕顆粒物と、シグマミキサーにて２分間混合した；
８．上記７からの顆粒物を、ストークス−ペンウォルト（Ｓｔｏｋｅｓ−Ｐｅｎｎｗａｌｔ）製ロータリータブレットプレス機モデル９００にて、１８．９×８．６ｍｍの楕円タブレットに圧縮成形した。
タブレットの硬度は１１−１３ｋｐであり、これら三つのバッチについての摩損性は３％未満であった。溶解性プロファイルは以下のとおりである：
【００２１】
【表６】
2016510024.tif 000007
【００２２】
【表７】
2016510024.tif 000008
【００２３】
【表８】
2016510024.tif 000009
【００２４】
三種類全てのバッチが、徐放性クエン酸カリウムタブレットについてのＵＳＰ３５の要求に適合する。３０分および１時間での平均溶解性（ａｖｅｒａｇｅ  ｄｉｓｓｏｌｕｔｉｏｎ）は、それぞれＵＳＰ仕様の平均値（ｍｅａｎ  ｖａｌｕｅ）の４５％および６０％に近い。
【００２５】
（比較例３）
１５−ｍｅｑのＵｒｏｃｉｔ−Ｋタブレットの三種類の異なる商用のロットを購入した。１５−ｍｅｑのタブレット重量は、１０−ｍｅｑのＵｒｏｃｉｔ−Ｋタブレットの１．５倍であり、二つの濃度（ｓｔｒｅｎｇｔｈ）が互いの倍数であることを示す。ＵＳＰ溶解性の結果は以下のとおりである：
【００２６】
【表９】
2016510024.tif 000010
【００２７】
【表１０】
2016510024.tif 000011
【００２８】
【表１１】
2016510024.tif 000012
【００２９】
三種類のロットのうち二つがＵＳＰ溶解性をパスしない。さらに、３０分および１時間での平均値（ａｖｅｒａｇｅ  ｖａｌｕｅ）は、それぞれＵＳＰ溶解性の下限の３５％および５０％に近く、これは処方が健全ではないことを示す。
【００３０】
（実施例４）
１５ｍｅｑタブレットの三つのバッチを、ＰＣＴ／ＰＨ２０１２／００００１３の加熱顆粒化技術を用いて調製した。各バッチは６７，０００タブレットである。ｗ／ｗパーセントでの処方は、タブレット重量が１．５倍（１９０５ｍｇ）であること以外は、実施例２と同様である。調製方法は、顆粒物を１１−１４ｋｐの硬度を有する２２．５×９．３ｍｍの楕円タブレットに圧縮成形した以外は、実施例２と同様である。これら三つのバッチに関して摩損性は３％未満であった。溶解性は、ＵＳＰ３５に従って行った。結果は以下のとおりである：
【００３１】
【表１２】
2016510024.tif 000013
【００３２】
【表１３】
2016510024.tif 000014
【００３３】
【表１４】
2016510024.tif 000015
【００３４】
三種類のバッチのうち二つがＵＳＰ溶解性をパスしない。さらに、３０分および１時間での平均値（ａｖｅｒａｇｅ  ｖａｌｕｅ）は、それぞれＵＳＰ溶解性の下限の３５％および５０％に近く、これは従来技術に従って調製した高投与量の徐放性タブレットが健全ではないことを示す。
【００３５】
（実施例５）
カルナバワックスの濃度の異なる１５−ｍｅｑタブレットの三つの処方を、ＰＣＴ／ＰＨ２０１２／００００１３の加熱顆粒化技術を用いて調製した。この処方を、表１５に示す：
【００３６】
【表１５】
2016510024.tif 000016
【００３７】
調製方法は、実施例２と同様である。顆粒物を２２．５×９．３ｍｍの楕円タブレットに圧縮成形した。結果は以下のとおりである：
【００３８】
【表１６】
2016510024.tif 000017
【００３９】
タブレット硬度は約１０ｋｐであり、摩損性は３％未満であった。カルナバワックスを実施例４の１４％から実施例５Ａの１２％まで低減させても３０分および１時間の時点での平均溶解性の値に著しい変化がないことは注目すべきである。
【００４０】
【表１７】
2016510024.tif 000018
【００４１】
最大タブレット硬度は８．９ｋｐであった。この１０％の加熱顆粒化カルナバワックスを有する処方は、ＵＳＰ溶解性をパスする一方で、５．８％の摩損性は受け入れ難い。
【００４２】
【表１８】
2016510024.tif 000019
【００４３】
最大タブレット硬度は７．０ｋｐであり、これらの７．５％の加熱顆粒化カルナバワックスを有するタブレットは、摩損性（キャップされたタブレット）およびＵＳＰ溶解性をパスしなかった。
【００４４】
従来技術の実施例である、比較例３、実施例４、実施例５Ａ、実施例５Ｂおよび実施例５Ｃは、クエン酸カリウムの全てがカルナバワックスとともに溶融または加熱顆粒化されたものである場合に、高投与量の徐放性クエン酸カリウムタブレットについての摩損性および健全な溶解性の良好なバランスを達成することは困難であることを示す。
【００４５】
（実施例６）
未顆粒化および加熱顆粒化のクエン酸カリウムの比率の異なる１５−ｍｅｑタブレットの三つの処方を調製した。加熱顆粒化のクエン酸カリウムは、実施例２のステップ１−６に従って調製した。このクエン酸カリウム−カルナバワックスの加熱顆粒物は、８５．９％のクエン酸塩および１４．１％のカルナバワックスである。
【００４６】
乾燥添加物の未顆粒化クエン酸カリウムを調製するために、クエン酸カリウムを、ナイフフォワード（ｋｎｉｖｅｓ  ｆｏｒｗａｒｄ）のフィッツミルＤ６（Ｆｉｔｚｍｉｌｌ  Ｄ６）にて、メッシュ１４の孔開き篩いを用いてミディアムスピードで破砕した。
【００４７】
加熱顆粒化のクエン酸カリウムおよび未顆粒化のクエン酸カリウムを表１９に従って組み合わせた：
【００４８】
【表１９】
2016510024.tif 000020
【００４９】
加熱顆粒化のクエン酸カリウムおよび未顆粒化のクエン酸カリウムを、シグマミキサーにて２０分間混合した。ステアリン酸マグネシウム（メッシュ３０の篩いを通したもの）を添加し、３分間混合した。最終顆粒物を、ストークス−ペンウォルト（Ｓｔｏｋｅｓ−Ｐｅｎｎｗａｌｔ）製ロータリータブレットプレス機モデル９００にて、２２．５×９．３ｍｍの楕円タブレットに圧縮成形した。
【００５０】
実施例６Ａは１５％の未顆粒化のクエン酸カリウムを含み、実施例６Ｂは２０％の未顆粒化のクエン酸カリウムを含み、および実施例６Ｃは２５％の未顆粒化のクエン酸カリウムを含む。ｗ／ｗパーセントでの表１９の処方を表２０に示す：
【００５１】
【表２０】
2016510024.tif 000021
【００５２】
これらのタブレットは、ＵＳＰ溶解性の対象とした。結果は以下のとおりである：
【００５３】
【表２１】
2016510024.tif 000022
【００５４】
実施例６Ａのタブレットは、ＵＳＰ溶解性をパスし、３０分および１時間のデータはそれぞれＵＳＰ溶解性の仕様の平均値（ｍｅａｎ  ｖａｌｕｅ）の４５％および６０％に近い。タブレット硬度は１０ｋｐであり、摩損性は１．９％であった。この実施例は、本発明に従って加熱顆粒化のクエン酸カリウムおよび未顆粒化のクエン酸カリウムを組合せることで、良好な摩損性および健全な溶解性を有する高投与量の徐放性クエン酸カリウムとなることを示す。
【００５５】
【表２２】
2016510024.tif 000023
【００５６】
実施例６Ｂのタブレットは、ＵＳＰ溶解性をパスし、３０分および１時間のデータはそれぞれＵＳＰ溶解性の仕様の平均値（ｍｅａｎ  ｖａｌｕｅ）の４５％および６０％に近い。タブレット硬度は１１ｋｐであり、摩損性は１．４％であった。この実施例は、本発明に従って加熱顆粒化のクエン酸カリウムおよび未顆粒化のクエン酸カリウムを組合せることで、良好な摩損性および健全な溶解性を有する高投与量の徐放性クエン酸カリウムとなることを示す。
【００５７】
【表２３】
2016510024.tif 000024
【００５８】
実施例６Ｃのタブレットは、ＵＳＰ溶解性をパスし、３０分および１時間のデータはそれぞれＵＳＰ溶解性の仕様の平均値（ｍｅａｎ  ｖａｌｕｅ）の４５％および６０％に近い。タブレット硬度は１１．５ｋｐであり、摩損性は１．８％であった。この実施例は、本発明に従って加熱顆粒化のクエン酸カリウムおよび未顆粒化のクエン酸カリウムを組合せることで、良好な摩損性および健全な溶解性を有する高投与量の徐放性クエン酸カリウムとなることを示す。
【００５９】
（実施例７）
さらに、実施例６Ｂに従って、１５−ｍｅｑタブレットの三つの大生産スケールのバッチを調製した。各バッチは、８３，０００タブレットである。三つのバッチのタブレット硬度は１０−１２ｋｐであり、摩損性は１−２％であった。溶解性は、ＵＳＰ３５に従って行った。結果は以下のとおりである：
【００６０】
【表２４】
2016510024.tif 000025
【００６１】
【表２５】
2016510024.tif 000026
【００６２】
【表２６】
2016510024.tif 000027
【００６３】
上記のデータは、本発明に従って調製した高投与量の徐放性クエン酸カリウムタブレットの健全なバッチ−バッチでの溶解性および摩損性を明確に示す。
【００６４】
（実施例８）
溶融顆粒化のクエン酸カリウム−カルナバワックスを表２７の処方に従って調製した：
【００６５】
【表２７】
2016510024.tif 000028
【００６６】
この手順は以下のとおりである：
１．クエン酸カリウムを、ナイフフォワード（ｋｎｉｖｅｓ  ｆｏｒｗａｒｄ）のフィッツミルＤ６（Ｆｉｔｚｍｉｌｌ  Ｄ６）にて、メッシュ８の孔開き篩いを用いて破砕した；
２．上記１にて破砕したクエン酸カリウムを、カルナバワックスと、シグマミキサー（ｓｉｇｍａ  ｍｉｘｅｒ）にて２０分間混合した；
３．上記２からの顆粒物を、ナイフフォワード（ｋｎｉｖｅｓ  ｆｏｒｗａｒｄ）のフィッツミルＤ６（Ｆｉｔｚｍｉｌｌ  Ｄ６）にて、メッシュ１２の孔開き篩いを用いて破砕した；
４．上記３からの顆粒物を、ジャケット付のシグマミキサーにて混合を続けながら加熱した。加熱をカルナバワックスが十分に溶融するまで（８０℃より上）続けて、その後さらに１０分間続けた；
５．上記４からの液体（ｌｉｑｕｉｄ  ｍａｓｓ）を２”×２”×２”のモールドに注ぎ、そのまま室温まで冷却した；
６．上記５からのブロックを、ナイフフォワード（ｋｎｉｖｅｓ  ｆｏｒｗａｒｄ）のフィッツミルＤ６（Ｆｉｔｚｍｉｌｌ  Ｄ６）にて、メッシュ１６の孔開き篩いを用いて破砕した。
【００６７】
（実施例９）
加熱顆粒化のクエン酸カリウム−カルナバワックスを実施例８の溶融顆粒物に置き換えた他は、実施例６Ｂに従って、１５−ｍｅｑタブレットの二つの大生産スケールのバッチを調製した。各バッチは、８３，０００タブレットである。二つのバッチのタブレット硬度は１０−１２ｋｐであり、摩損性は３％未満であった。溶解性は、ＵＳＰ３５に従って行った。結果は以下のとおりである：
【００６８】
【表２８】
2016510024.tif 000029
【００６９】
【表２９】
2016510024.tif 000030
【００７０】
上記のデータは、本発明に従って調製した高投与量の徐放性クエン酸カリウムタブレットの健全なバッチ−バッチでの溶解性および摩損性を明確に示す。さらに、溶融顆粒化のクエン酸カリウム−カルナバワックスは、加熱顆粒化のクエン酸カリウム−カルナバワックスを置き換え可能であり、同じ結果であった。
【００７１】
本発明は、上記の実施形態とは異なるレベルのカルナバワックスを含むことができる溶融／加熱顆粒化のクエン酸カリウムにて、溶融／加熱顆粒化のクエン酸カリウムおよび未顆粒化のクエン酸カリウムの全ての組合せを包含する。単純な実験を行い、溶融／加熱顆粒化のクエン酸カリウムおよび未顆粒化のクエン酸カリウムの最適比率を決定し、健全なバッチ−バッチ溶解性および摩損性を有する処方に到達することは、当業者の能力の範囲内のことである。
【国際調査報告】
2016510024.tif 000031
2016510024.tif 000032