(57)【要約】  本発明は、式（Ｉ） 2016501210.tif 000052                        （Ｉ）［式中、Ｒ１〜Ｒ３は、本明細書及び特許請求の範囲におけるように定義される］の化合物に関する。式（Ｉ）の化合物は、医薬として使用することができる。【選択図】なし
2016501210.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）
2016501210.tif 000051
（Ｉ）
［上式中、
Ａは、−ＣＨ−又は窒素であり；
Ｒ１は、−Ｏ（ＣＨ２）ｎＲ４、−ＣＨ２ＮＨＲ４、−ＣＨ２ＣＨ２Ｒ４、−ＯＣＨ２Ｃ（Ｏ）Ｒ４又は−ＣＨ２ＯＲ４であり；
Ｒ２は、水素又はハロゲンであり；
Ｒ３は、水素又は低級アルキルであり；
Ｒ４は、フェニル、ピリジニル、１，１−ジオキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−１ラムダ＊６＊−ベンゾ［ｂ］チオフェニル又は１，１−ジオキソ−１Ｈ−１ラムダ＊６＊−ベンゾ［ｂ］チオフェニルであり、前記フェニルは、ハロゲン、低級アルキル、アルコキシ、−Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ３、−Ｓ（Ｏ）２ＣＨ３、−ＮＯ２、−ＣＮ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＳＣＨ３、−ＳＯ２−フェニル、−ＳＣＦ３又は−ＳＯ２ＣＨ２ＣＨ３で独立に一置換又は二置換されてよく；
ｎは１、２又は３である］
の化合物又はその薬学的に許容される塩。
【請求項２】
Ａが−ＣＨ−である、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ｒ１が−Ｏ（ＣＨ２）ｎＲ４又は−ＣＨ２ＮＨＲ４である、請求項１又は２に記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ１が−Ｏ（ＣＨ２）ｎＲ４である、請求項１から３のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ１が−ＯＣＨ２Ｒ４である、請求項１から４のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項６】
Ｒ２が水素である、請求項１から５のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項７】
Ｒ３が水素又はメチルである、請求項１から６のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項８】
Ｒ４が、未置換のフェニル、ピリジニル、１，１−ジオキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−１ラムダ＊６＊−ベンゾ［ｂ］チオフェニル又は１，１−ジオキソ−１Ｈ−１ラムダ＊６＊−ベンゾ［ｂ］チオフェニルである、請求項１から７のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項９】
Ｒ４が未置換のフェニルである、請求項１から８のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１０】
Ｒ４が、Ｃｌ、Ｆ、Ｉ、メチル、イソプロピル、−ＯＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ３、−Ｓ（Ｏ）２ＣＨ３、−ＮＯ２、−ＣＮ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＳＣＨ３、−ＳＯ２−フェニル、−ＳＣＦ３又は−ＳＯ２ＣＨ２ＣＨ３で一置換されたフェニルである、請求項１から８のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１１】
Ｒ４が、メチル又はハロゲンで独立に二置換されたフェニルである、請求項１から８のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１２】
３−［４−（４−フルオロ−ベンジルオキシ）−フェニル］−イソオキサゾール−４−イルアミン；
３−（４−ベンジルオキシ−フェニル）−イソオキサゾール−４−イルアミン；
３−［４−（４−メトキシ−ベンジルオキシ）−フェニル］−イソオキサゾール−４−イルアミン；
４−［４−（４−アミノ−イソオキサゾール−３−イル）−フェノキシメチル］−安息香酸  メチルエステル  塩酸塩；
３−［４−（４−メタンスルホニル−ベンジルオキシ）−フェニル］−イソオキサゾール−４−イルアミン；
３−｛４−［（４−メタンスルホニル−フェニルアミノ）−メチル］−フェニル｝−イソオキサゾール−４−イルアミン  塩酸塩；
３−［４−（２−クロロ−４−メタンスルホニル−ベンジルオキシ）−フェニル］−イソオキサゾール−４−イルアミン；
３−｛４−［２−（４−メタンスルホニル−フェニル）−エチル］−フェニル｝−イソオキサゾール−４−イルアミン；
３−（５−フェネチルオキシ−ピリジン−２−イル）−イソオキサゾール−４−イルアミン；
３−［４−（３−フェニル−プロポキシ）−フェニル］−イソオキサゾール−４−イルアミン；
３−［５−（４−メタンスルホニル−ベンジルオキシ）−ピリジン−２−イル］−イソオキサゾール−４−イルアミン；
３−［４−（４−メタンスルホニル−ベンジルオキシ）−フェニル］−５−メチル−イソオキサゾール−４−イルアミン；
３−［４−（ピリジン−３−イルメトキシ）−フェニル］−イソオキサゾール−４−イルアミン；
２−［４−（４−アミノ−イソオキサゾール−３−イル）−フェノキシ］−１−フェニル−エタノン  塩酸塩；
３−［４−（４−ニトロ−ベンジルオキシ）−フェニル］−イソオキサゾール−４−イルアミン  塩酸塩；
４−［４−（４−アミノ−イソオキサゾール−３−イル）−フェノキシメチル］−ベンゾニトリル  塩酸塩；
３−［４−（４−アミノ−イソオキサゾール−３−イル）−フェノキシメチル］−ベンゾニトリル  塩酸塩；
３−［４−（４−トリフルオロメチル−ベンジルオキシ）−フェニル］−イソオキサゾール−４−イルアミン  塩酸塩；
３−［４−（４−トリフルオロメトキシ−ベンジルオキシ）−フェニル］−イソオキサゾール−４−イルアミン  塩酸塩；
３−［４−（３，５−ジフルオロ−ベンジルオキシ）−フェニル］−イソオキサゾール−４−イルアミン  塩酸塩；
３−［４−（２−クロロ−ベンジルオキシ）−フェニル］−イソオキサゾール−４−イルアミン  塩酸塩；
３−［４−（３，４−ジメチル−ベンジルオキシ）−フェニル］−イソオキサゾール−４−イルアミン  塩酸塩；
３−［４−（３−トリフルオロメトキシ−ベンジルオキシ）−フェニル］−イソオキサゾール−４−イルアミン  塩酸塩；
３−［４−（４−クロロ−ベンジルオキシ）−フェニル］−イソオキサゾール−４−イルアミン；
３−［４−（３，４−ジクロロ−ベンジルオキシ）−フェニル］−イソオキサゾール−４−イルアミン  塩酸塩；
３−［４−（４−メチル−ベンジルオキシ）−フェニル］−イソオキサゾール−４−イルアミン  塩酸塩；
３−［４−（４−ヨード−ベンジルオキシ）−フェニル］−イソオキサゾール−４−イルアミン；
３−［４−（４−イソプロピル−ベンジルオキシ）−フェニル］−イソオキサゾール−４−イルアミン；
３−［４−（４−メタンスルホニル−ベンジルオキシ）−フェニル］−イソオキサゾール−４−イルアミン  塩酸塩；
３−［４−（４−エタンスルホニル−ベンジルオキシ）−フェニル］−イソオキサゾール−４−イルアミン；
３−［４−（１，１−ジオキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−１ラムダ＊６＊−ベンゾ［ｂ］チオフェン−５−イルメトキシ）−フェニル］−イソオキサゾール−４−イルアミン；
３−［４−（１，１−ジオキソ−１Ｈ−１ラムダ＊６＊−ベンゾ［ｂ］チオフェン−５−イルメトキシ）−フェニル］−イソオキサゾール−４−イルアミン；
３−［４−（４−ベンゼンスルホニル−ベンジルオキシ）−フェニル］−イソオキサゾール−４−イルアミン；
３−［４−（４−メチルスルファニル−ベンジルオキシ）−フェニル］−イソオキサゾール−４−イルアミン；及び
３−［４−（４−トリフルオロメチルスルファニル−ベンジルオキシ）−フェニル］−イソオキサゾール−４−イルアミン
から選択される、請求項１から１１のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１３】
請求項１から１２のいずれか一項に記載の化合物の治療的有効量と、薬学的に許容される担体とを含む薬学的組成物。
【請求項１４】
治療的活性物質としての使用のための、請求項１から１２のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１５】
がんの治療における治療的活性物質としての使用のための、請求項１から１２のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１６】
がんの治療のための、請求項１から１２のいずれか一項に記載の化合物の使用。
【請求項１７】
がんの治療のための医薬の調製のための、請求項１から１２のいずれか一項に記載の化合物の使用。
【請求項１８】
請求項１から１２のいずれか一項に記載の化合物の治療的有効量を、それを必要とする対象に投与する工程を含む、がんの治療法。
【請求項１９】
上に記載した発明。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、例えばがんなどの疾病の治療のための、ステアロイル−ＣｏＡデサチュラーゼ１（ＳＣＤ１）の阻害剤として有用な有機化合物に関する。特に、本発明は、置換イソオキサゾールアミン化合物、それらの製造、それらを含有する薬学的組成物及び使用方法に関する。
本発明は、特に、式（Ｉ）
2016501210.tif 000003
（Ｉ）
［上式中、
Ａは、−ＣＨ−又は窒素であり；
Ｒ１は、−Ｏ（ＣＨ２）ｎＲ４、−ＣＨ２ＮＨＲ４、−ＣＨ２ＣＨ２Ｒ４、−ＯＣＨ２Ｃ（Ｏ）Ｒ４又は−ＣＨ２ＯＲ４であり；
Ｒ２は、水素又はハロゲンであり；
Ｒ３は、水素又は低級アルキルであり；
Ｒ４は、フェニル、ピリジニル、１，１−ジオキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−１ラムダ＊６＊−ベンゾ［ｂ］チオフェニル又は１，１−ジオキソ−１Ｈ−１ラムダ＊６＊−ベンゾ［ｂ］チオフェニルであり、前記フェニルは、ハロゲン、低級アルキル、アルコキシ、−Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ３、−Ｓ（Ｏ）２ＣＨ３、−ＮＯ２、−ＣＮ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＳＣＨ３、−ＳＯ２−フェニル、−ＳＣＦ３又は−ＳＯ２ＣＨ２ＣＨ３で独立に一置換又は二置換されてよく；
ｎは１、２又は３である］
の化合物又はその薬学的に許容される塩に関する。
【背景技術】
【０００２】
がんは、広範囲にわたる疾病であり、それらはすべて、異常細胞の制御されない増殖及び伝播により定義される。がんにおいて、細胞は無制限に分割及び増殖して悪性腫瘍を形成し、身体の近隣部位に浸潤する。２０１２年には、米国だけで、約６０００００件の死亡ががんによるものであると思われる。[American Cancer Society. Cancer Facts & Figures 2012. Atlanta: 米国がん協会; 2012年。]
【０００３】
細胞の運命は、生合成及びエネルギー生成代謝の両経路の、高度に制御された活性化及び不活性化により決定付けられる。哺乳動物では、細胞の成長、増殖、及び生存には新規細胞膜の形成が必要であり、これには次いで、完全に機能的な細胞膜のために適切な脂質の生成が必要となる。飽和脂肪酸（ＳＦＡｓ）及び一飽和脂肪酸（ＭＵＦＡｓ）は、哺乳動物の細胞脂質において主要な脂肪酸の種である。リン脂質、ジアシルグリセロール、トリアシルグリセロール、及びコレステリルエステルのビルディングブロックとして、ＳＦＡ及びＭＵＦＡは、膜構造の基礎的なビルディングブロックであり、且つ多種多様な細胞活性の重要なメディエーター／制御因子である。脂質中におけるＳＦＡ及びＭＵＦＡの均衡の変化は、この多様な細胞機能に影響しうるので、細胞内部におけるＳＦＡ及びＭＵＦＡの組成物及び分配は厳重に制御されなければならない。一不飽和脂肪酸及び飽和脂肪酸を含む細胞脂質は、それらの１）代謝エネルギー源及び２）細胞シグナル伝達経路のメディエーターとしての二重の役割により、腫瘍細胞の増殖及び腫瘍細胞の生存にリンクしている。細胞脂質の脂肪酸組成の一の重要な制御因子がステアロイル−ＣｏＡデサチュラーゼ１（ＳＣＤ１）であり、これは、複数の飽和脂肪酸アシル−ＣｏＡ、主にパルミトイル−ＣｏＡ及びステアロイル−ＣｏＡのシス−デルタ−９の位置への最初の二重結合の導入を触媒し、パルミトレオイル−及びオレオイル−ＣｏＡをそれぞれ産出する。[R. A. Igal Carcinogenesis 2010, 31, 1509-1515]。
【０００４】
ヒトＳＣＤ１遺伝子は、脳、肝臓、心臓、及び肺に高いレベルで、遍在的に発現する。ＳＣＤ１は、がん遺伝子形質転換肺繊維芽細胞及びがん細胞に高いレベルで発現する。ＳＣＤ１はがん細胞の生存能に必須である脂肪酸合成経路内の酵素として同定されている[Mason P, Liang B, Li L, Fremgen T, Murphy E, et al. PLoS ONE 2012, 7(3): e33823]。細胞脂質の組成の重要な制御因子として、ＳＣＤ１は、がん治療の標的として提案された。
【０００５】
ＳＣＤ１  ｍＲＮＡのレベルが腫瘍において上昇すること、及びｓｉＲＮＡ又は小分子阻害剤によるＳＣＤ１の阻害は、アポトーシスを強く誘発し、増殖を阻害することが実証されている。[U. V. Roongta et al. Molecular Cancer Research 2011, 9, 1551-1561]。したがって、がんの治療のためにＳＣＤ１の小分子阻害剤を提供することが有用であろう。
【０００６】
本発明は、本発明の化合物を含む薬学的組成物、本発明の化合物の使用方法、及び本発明の化合物の調製方法も提供する。
【発明の概要】
【０００７】
別途指示がない限り、本明細書及び特許請求の範囲において使用される以下の特定の用語及び表現は、次のように定義される。
【０００８】
用語「部分」は、一又は複数の化学結合により別の原子又は分子に結合し、それにより一の分子の一部を形成する原子又は化学的に結合した原子の群を指す。例えば、式ＩのＲ可変符号は、共有結合により式Ｉのコア構造に結合する部分を指す。
【０００９】
一又は複数の水素原子を有する特定の部分に言及する場合、用語「置換される」とは、その部分の水素原子の少なくとも一つが別の置換基又は部分によって置き換えられることを意味する。例えば、用語「ハロゲンにより置換された低級アルキル」とは、低級アルキル（以下に定義）の一又は複数の水素原子が、一又は複数のハロゲン原子（例えば、トリフルオロメチル、ジフルオロメチル、フルオロメチル、クロロメチルなど）によって置き換えられていることを意味する。
【００１０】
用語「アルキル」は、１〜２０の炭素原子を有する脂肪族直鎖又は分枝鎖飽和炭化水素部分を指す。特定の実施態様では、アルキルは１〜１０の炭素原子を有する。
【００１１】
用語「低級アルキル」は、１〜７の炭素原子を有するアルキル部分を指す。特定の実施態様では、低級アルキルは１〜４の炭素原子を有し、他の特定の実施態様では、低級アルキルは１〜３の炭素原子を有する。低級アルキルの例には、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、及びｔｅｒｔ−ブチルが含まれる。「低級アルキル」の特定の例は、メチル、エチル及びイソプロピルである。
【００１２】
用語「アルコキシ」は、Ｒ’がアルキル基である式−Ｏ−Ｒ’の基を指す。アルコキシ部分の例には、メトキシ、エトキシ、イソプロポキシ、及びｔｅｒｔ−ブトキシが含まれる。「アルコキシ」の特定の例はメトキシである。
【００１３】
「アリール」は、一、二、又は三環式芳香環を有する一価の環式芳香族炭化水素部分を意味する。アリール基は、本明細書で定義されるように置換されていてもよい。アリール部分の例には、限定されないが、フェニル、ナフチル、フェナントリル、フルオレニル、インデニル、ペンタレニル、アズレニル、オキシジフェニル、ビフェニル、メチレンジフェニル、アミノジフェニル、ジフェニルスルファニル、ジフェニルスルホニル、ジフェニルイソプロピリデニル、ベンゾジオキサニル、ベンゾフラニル、ベンゾジオキシリル、ベンゾピラニル、ベンゾオキサジニル、ベンゾオキサジノニル、ベンゾピペリジニル、ベンゾピペラジニル、ベンゾピロリジニル、ベンゾモルホニリル、メチレンジオキシフェニル、エチレンジオキシフェニルなどが含まれ、さらには、各々が置換されていてもよいその部分的に水素化された誘導体が含まれる。
【００１４】
用語「ハロ」、「ハロゲン」及び「ハロゲン化物」は、区別せずに使用され、置換基のフルオロ、クロロ、ブロモ、又はヨードを指す。特定の「ハロゲン」は、フルオロ、クロロ、及びヨードである。
【００１５】
スルホニルという用語は、単独で又は組合せで、−ＳＯ２−基を意味する。
【００１６】
スルホニルという用語は、単独で又は組合せで、−Ｓ−基を意味する。
【００１７】
別途指示がない限り、用語「水素」又は「ヒドロ」は、水素原子（−Ｈ）の部分を指すのであって、Ｈ２を指すのではない。
【００１８】
別途指示がない限り、用語「前記式の化合物」又は「式の化合物」又は「前記式の化合物群」又は「式の化合物群」は、式によって定義される化合物の属から選択されるいずれかの化合物を指す（別途示されなくとも、いずれかのこのような化合物の任意の薬学的に許容される塩又はエステルを含む）。
【００１９】
用語「薬学的に許容される塩」は、生物学的効果と、遊離塩基又は遊離酸の特性とを保持する塩であって、生物学的に又はそれ以外の理由で望ましくないものではないものを指す。塩は、塩化水素酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸などの無機酸、好ましくは塩化水素酸、及び酢酸、プロピオン酸、グリコール酸、ピルビン酸、シュウ酸、マレイン酸、マロン酸、サリチル酸、コハク酸、フマル酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸、桂皮酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、Ｎ−アセチルシステインなどの有機酸により形成される。加えて、塩は、遊離酸に対する無機塩基又は有機塩基の付加により調製される。無機塩基から誘導される塩には、限定されないが、ナトリウム、カリウム、リチウム、アンモニウム、カルシウム、及びマグネシウムの塩などが含まれる。有機塩基から誘導される塩には、限定されないが、一級、二級、及び三級アミン、天然に存在する置換アミンを含む置換アミン、環状アミン、及び塩基性イオン交換樹脂、例えばイソプロピルアミン、トリメチルアミン、ジエチルアミン、トリエチルアミン、トリプロピルアミン、エタノールアミン、リジン、アルギニンＮ−エチルピペリジン、ピペリジン、ポリアミン樹脂などの塩が含まれる。式（Ｉ）の化合物の薬学的に許容される塩の特定の例は、塩酸塩及びトリフルオロ酢酸の塩である。
【００２０】
本発明の化合物は、薬学的に許容される塩の形態で存在しうる。本発明の化合物は、薬学的に許容されるエステル（すなわち、プロドラッグとして使用される式Ｉの酸のメチル及びエチルエステル）の形態でも存在しうる。本発明の化合物はまた、溶媒和、すなわち水和されうる。溶媒和は、製造プロセスの過程で行うことができるか、又は、式Ｉの初期無水化合物の吸湿性の結果として起こりうる（水和）。
【００２１】
同じ分子式を有しながら、それらの原子の結合の性質又はシーケンスが異なるか、又はそれらの原子の空間内における配置が異なる化合物は、「異性体」と呼ばれ、本発明の範囲内に含まれる。それらの原子の空間内における配置が異なる異性体は、「立体異性体」と呼ばれる。ジアステレオマーは、光学異性体ではない一又は複数のキラル中心に反対の構造を有する立体異性体である。互いの重ね合わせることのできない鏡像である一又は複数の不斉中心を持つ立体異性体を「光学異性体」と呼ぶ。例えば、化合物が不斉中心を有するとき、炭素原子が四つの異なる基に結合している場合、一対の光学異性体がありうる。光学異性体は、その一又は複数の不斉中心の絶対配置により特徴づけることができ、カーン、インゴルド、及びプレローグのＲ及びＳ順位則により記述されるか、又は分子が偏光面を回転させる、右旋性又は左旋性（すなわち、それぞれ（＋）又は（−）−異性体）と呼ばれる方式で記述される。キラル化合物は、個々の光学異性体又はその混合物として存在しうる。光学異性体の均等な部分を含有する混合物を「ラセミ混合物」と呼ぶ。
【００２２】
化合物の「治療的有効量」という用語は、疾患の症状を予防、軽減、又は改善するために、又は治療対象の延命に効果的である化合物の量を意味する。治療的有効量の決定は、従来技術の範囲内である。本発明による化合物の治療的有効量又は投与量は、広い範囲内で変動し、当技術分野において既知の方式で決定することができる。このような投与量は、投与される特定の化合物、投与経路、治療される状態、並びに治療対象患者を含む各特定の症例の個々の要件に合わせて調整される。一般に、体重約７０Ｋｇの成人に対する経口又は非経口投与の場合、一日当たり約０．１ｍｇ〜約５０００ｍｇ、１ｍｇ〜約１０００ｍｇ、又は１ｍｇ〜１００ｍｇの投与量が適当であるが、指示があれば下限及び上限を超えてもよい。一日当たりの投与量は、単一用量として、又は分割投与で投与することができるか、又は非経口投与の場合、持続注入として投与してもよい。
【００２３】
「薬学的に許容される担体」という用語は、薬物投与に適合するすべての物質を含むことを意図し、そのような物質には、溶媒、分散媒体、コーティング、抗菌性及び抗真菌性薬剤、等張及び吸収遅延剤、並びに薬物投与に適合する他の物質及び化合物が含まれる。活性化合物と不適合であ場合を除き、限り従来の媒体又は薬剤のいずれについても、本発明の組成物におけるその使用が考慮される。補足的活性化合物も、組成物中に取り込むことができる。
【００２４】
本明細書の組成物の調製のために有用な薬学的担体は、固体、液体、又は気体とすることができる；したがって、組成物は、錠剤、丸薬、カプセル、坐薬、粉末、腸に到るようコーティングされた又は他の方法で保護された製剤（例えば、イオン交換樹脂に結合させている、又は脂質−タンパク質ベジクルに包んでいる）、持続放出製剤、溶液、懸濁液、エリキシル剤、エアロゾルなどの形態をとることができる。担体は、石油、動物、植物、又は合成起源のオイルを含む様々なオイル、例えばピーナツ油、大豆油、鉱油、ごま油などから選択することができる。水、生理食塩水、水性デキストロース、及びグリコールは、好ましい液体担体であり、（血液と等張であるとき）注射可能な溶液として特に好ましい。例えば、静脈内投与用の製剤は、水溶液を作り、その溶液を無菌にするために、固体の活性成分を水に溶解させることにより調製されれる活性成分の無菌水溶液を含む。適切な薬学的賦形剤には、デンプン、セルロース、タルク、グルコース、ラクトース、ゼラチン、麦芽、米、小麦粉、チョーク、シリカ、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸ナトリウム、グリセロールモノステアレート、塩化ナトリウム、乾燥スキムミルク、グリセロール、プロピレングリコール、水、エタノールなどが含まれる。組成物には、保存料、安定剤、湿潤又は乳化剤、浸透圧を調節するための塩、バッファーなどの一般的な薬学的添加剤を加えてもよい。適切な薬学的担体とそれらの処方は、Ｅ．  Ｗ．  ＭａｒｔｉｎによるＲｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓに記載されている。このような組成物は、いずれにせよ、活性化合物の有効量と共に、レシピエントに適切に投与するために適切な投与形態を調製するための適切な担体を含有している。
【００２５】
本発明の方法の実行において、本発明の化合物のいずれか一つ、又は本発明の化合物のいずれかの組合せ、又はその薬学的に許容される塩若しくはエステルの有効量は、当技術分野において既知の通常の許容可能な方法のいずれかにより、単独で又は組合せで投与される。したがって、化合物又は組成物は、錠剤及び懸濁液を含めた固体、液体、又は気体の剤形で、経口（例えば、口腔）、舌下、非経口（例えば、筋肉内、血管内、又は皮下）投与することができる、又は直腸内に（例えば、坐薬又は洗浄により）、経皮的に（例えば、皮膚の電気穿孔により）、又は吸入（例えば、エアロゾルにより）により投与することができる。投与は、自由裁量で、持続的療法により一単位の投与形態で、又は単回投与治療で行うことができる。治療的組成物は、パモン酸などの脂溶性塩と併せた油乳剤又は懸濁液の形態、又は皮下若しくは筋肉内投与用の生分解性持続放出組成物の形態でもよい。
【００２６】
本発明は、特に：
Ａが−ＣＨ−である、式（Ｉ）の化合物；
Ｒ１が−Ｏ（ＣＨ２）ｎＲ４又は−ＣＨ２ＮＨＲ４である、式（Ｉ）の化合物；
Ｒ１が−Ｏ（ＣＨ２）ｎＲ４である、式（Ｉ）の化合物；
Ｒ１が−ＯＣＨ２Ｒ４である、式（Ｉ）の化合物；
Ｒ２が水素である、式（Ｉ）の化合物；
Ｒ３が低級アルキルである、式（Ｉ）の化合物；
Ｒ３が水素又はメチルである、式（Ｉ）の化合物；
Ｒ３がメチルである、式（Ｉ）の化合物；
Ｒ４が、未置換のフェニル、ピリジニル、１，１−ジオキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−１ラムダ＊６＊−ベンゾ［ｂ］チオフェニル又は１，１−ジオキソ−１Ｈ−１ラムダ＊６＊−ベンゾ［ｂ］チオフェニルである、式（Ｉ）の化合物；
Ｒ４が未置換のフェニルである、式（Ｉ）の化合物；
Ｒ４が、Ｃｌ、Ｆ、Ｉ、メチル、イソプロピル、−ＯＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ３、−Ｓ（Ｏ）２ＣＨ３、−ＮＯ２、  −ＣＮ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＳＣＨ３、−ＳＯ２−フェニル、−ＳＣＦ３又は−ＳＯ２ＣＨ２ＣＨ３で一置換されたフェニルである、式（Ｉ）の化合物；
Ｒ４が、メチル又はハロゲンで独立して二置換されたフェニルである、式（Ｉ）の化合物；並びに
Ｒ４が、フルオロフェニル、フェニル、メトキシフェニル、メトキシカルボニルフェニル、メチルスルホニルフェニル、ピリジニル、ニトロフェニル、シアノフェニル、トリフルオロメチルフェニル、トリフルオロメトキシフェニル、ジフルオロフェニル、クロロフェニル（ｃｈｌｏｒｏｐｅｎｙｌ）、ジメチルフェニル、ジクロロフェニル、メチルフェニル、ヨードフェニル、イソプロピルフェニル、エチルスルホニルフェニル、１，１−ジオキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−１ラムダ＊６＊−ベンゾ［ｂ］チオフェニル、１，１−ジオキソ−１Ｈ−１ラムダ＊６＊−ベンゾ［ｂ］チオフェニル、フェニルスルホニルフェニル、メチルスルホニルフェニル又はトリフルオロメチルスルホニルフェニルである、式（Ｉ）の化合物
に関する。
【００２７】
本発明は、さらに、
３−［４−（４−フルオロ−ベンジルオキシ）−フェニル］−イソオキサゾール−４−イルアミン；
３−（４−ベンジルオキシ−フェニル）−イソオキサゾール−４−イルアミン；
３−［４−（４−メトキシ−ベンジルオキシ）−フェニル］−イソオキサゾール−４−イルアミン；
４−［４−（４−アミノ−イソオキサゾール−３−イル）−フェノキシメチル］−安息香酸  メチルエステル  塩酸塩；
３−［４−（４−メタンスルホニル−ベンジルオキシ）−フェニル］−イソオキサゾール−４−イルアミン；
３−｛４−［（４−メタンスルホニル−フェニルアミノ）−メチル］−フェニル｝−イソオキサゾール−４−イルアミン  塩酸塩；
３−［４−（２−クロロ−４−メタンスルホニル−ベンジルオキシ）−フェニル］−イソオキサゾール−４−イルアミン；
３−｛４−［２−（４−メタンスルホニル−フェニル）−エチル］−フェニル｝−イソオキサゾール−４−イルアミン；
３−（５−フェネチルオキシ−ピリジン−２−イル）−イソオキサゾール−４−イルアミン；
３−［４−（３−フェニル−プロポキシ）−フェニル］−イソオキサゾール−４−イルアミン；
３−［５−（４−メタンスルホニル−ベンジルオキシ）−ピリジン−２−イル］−イソオキサゾール−４−イルアミン；
３−［４−（４−メタンスルホニル−ベンジルオキシ）−フェニル］−５−メチル−イソオキサゾール−４−イルアミン；
３−［４−（ピリジン−３−イルメトキシ）−フェニル］−イソオキサゾール−４−イルアミン；
２−［４−（４−アミノ−イソオキサゾール−３−イル）−フェノキシ］−１−フェニル−エタノン  塩酸塩；
３−［４−（４−ニトロ−ベンジルオキシ）−フェニル］−イソオキサゾール−４−イルアミン  塩酸塩；
４−［４−（４−アミノ−イソオキサゾール−３−イル）−フェノキシメチル］−ベンゾニトリル  塩酸塩；
３−［４−（４−アミノ−イソオキサゾール−３−イル）−フェノキシメチル］−ベンゾニトリル  塩酸塩；
３−［４−（４−トリフルオロメチル−ベンジルオキシ）−フェニル］−イソオキサゾール−４−イルアミン  塩酸塩；
３−［４−（４−トリフルオロメトキシ−ベンジルオキシ）−フェニル］−イソオキサゾール−４−イルアミン  塩酸塩；
３−［４−（３，５−ジフルオロ−ベンジルオキシ）−フェニル］−イソオキサゾール−４−イルアミン  塩酸塩；
３−［４−（２−クロロ−ベンジルオキシ）−フェニル］−イソオキサゾール−４−イルアミン  塩酸塩；
３−［４−（３，４−ジメチル−ベンジルオキシ）−フェニル］−イソオキサゾール−４−イルアミン  塩酸塩；
３−［４−（３−トリフルオロメトキシ−ベンジルオキシ）−フェニル］−イソオキサゾール−４−イルアミン  塩酸塩；
３−［４−（４−クロロ−ベンジルオキシ）−フェニル］−イソオキサゾール−４−イルアミン；
３−［４−（３，４−ジクロロ−ベンジルオキシ）−フェニル］−イソオキサゾール−４−イルアミン  塩酸塩；
３−［４−（４−メチル−ベンジルオキシ）−フェニル］−イソオキサゾール−４−イルアミン  塩酸塩；
３−［４−（４−ヨード−ベンジルオキシ）−フェニル］−イソオキサゾール−４−イルアミン；
３−［４−（４−イソプロピル−ベンジルオキシ）−フェニル］−イソオキサゾール−４−イルアミン；
３−［４−（４−メタンスルホニル−ベンジルオキシ）−フェニル］−イソオキサゾール−４−イルアミン  塩酸塩；
３−［４−（４−エタンスルホニル−ベンジルオキシ）−フェニル］−イソオキサゾール−４−イルアミン；
３−［４−（１，１−ジオキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−１ラムダ＊６＊−ベンゾ［ｂ］チオフェン−５−イルメトキシ）−フェニル］−イソオキサゾール−４−イルアミン；
３−［４−（１，１−ジオキソ−１Ｈ−１ラムダ＊６＊−ベンゾ［ｂ］チオフェン−５−イルメトキシ）−フェニル］−イソオキサゾール−４−イルアミン；
３−［４−（４−ベンゼンスルホニル−ベンジルオキシ）−フェニル］−イソオキサゾール−４−イルアミン；
３−［４−（４−メチルスルファニル−ベンジルオキシ）−フェニル］−イソオキサゾール−４−イルアミン；及び
３−［４−（４−トリフルオロメチルスルファニル−ベンジルオキシ）−フェニル］−イソオキサゾール−４−イルアミン
から選択される、式（Ｉ）の化合物に関する。
【００２８】
本発明は、さらに：
式（Ｉ）の化合物の治療的有効量と薬学的に許容される担体とを含む薬学的組成物；
治療的活性物質としての使用のための式（Ｉ）の化合物；
がんの治療における治療的活性物質としての使用のための式（Ｉ）の化合物；
がんの治療のための式（Ｉ）の化合物の使用；
がんの治療のための医薬の調製のための式（Ｉ）の化合物の使用；及び
式（Ｉ）の化合物の治療的有効量を、それを必要とする対象に投与する工程を含む、がんの治療のための方法
に関する。
【００２９】
本発明の化合物は、当業者に既知の方法を使用して調製することができる。式（Ｉ）の化合物は、特に以下の方法に従って調製することができる。
【００３０】
本発明の化合物の調製において使用される出発物質及び試薬は、一般に、Ａｌｄｒｉｃｈ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｃｏ．などの供給業者から入手可能であるか、又はFieser and Fieser’s Reagents for Organic Synthesis; Wiley & Sons: New York, 1991, Volumes 1-15; Rodd’s Chemistry of Carbon Compounds, Elsevier Science Publishers, 1989, Volumes 1-5 and Supplementals; 及びOrganic Reactions, Wiley & Sons: New York, 1991, Volumes 1-40などの参考文献に規定される手順に従って、当業者に既知の方法によって調整される。
【００３１】
以下の合成反応スキームは、本発明の化合物を合成することができるいくつかの方法を単に説明するものであり、これらの合成反応スキームに種々の変更を行うことは可能であり、その変更は本願開示を参照した当業者に示唆されるものであろう。
【００３２】
合成反応スキームの出発物質及び中間体は、必要であれば、従来の技術（濾過、蒸留、結晶化、クロマトグラフィーなどを含むがそれらに限定されない）を用いて単離および精製できる。そのような物質は、物理定数及びスペクトルデータを含む従来の手段を用いて特徴付けることができる。
【００３３】
別段の記載がない限り、本明細書に記載する反応は、好ましくは、約−７８°Ｃ〜約１５０°Ｃ、より好ましくは約０°Ｃ〜約１２５°Ｃの範囲の反応温度で、最も好ましく、簡便には、概ね室温（又は周囲温度）、例えば約２０°Ｃの反応温度で、大気圧の不活性雰囲気下で行われる。
【００３４】
本発明の化合物は、市販の出発物質から、当業者に既知の一般的な合成技術及び手順を利用して調製することができる。このような化合物の調製に適する反応スキームの概要を以下に記載する。以下に列挙する特定の実施例に、さらなる例証を見ることができる。
【００３５】
スキーム１
2016501210.tif 000004
【００３６】
本発明の化合物は、常套的な手段により作製される。例えば、本発明の化合物は、スキーム１に要約する方法により作製され、この場合Ａ、Ｒ１、及びＲ２は上記の通りである。この方法によれば、式２のアルデヒドは、ヒドロキシルアミンで処理され、式３のオキシムが形成される。このオキシムは、Ｎ−クロロコハク酸イミドなどの酸化剤で酸化され、その後３−ジメチルアミノ−アクリル酸エチルエステル又は３−メトキシアクリル酸メチルエステルといった適切な位置化学配向基を含有するアセチレン等価物を用いた［２，３］−双極性付加環化が行われて式４の化合物が得られる。式１の本発明の化合物を得るために、エステルは、加水分解及び転位といった確立された方法によりアミノ基に変換することができる。式３のオキシムの形成は、簡便には、式２のアルデヒドを、アルコール（例えば、メタノール又はエタノール又はｔｅｒｔ−ブタノール）又はこのようなアルコールと水との混合物といった一定温度の不活性溶媒中、酢酸ナトリウム又は水酸化ナトリウムといった無機塩基の存在下において、又は室温〜概ね溶媒の還流温度の、ジクロロメタンなどの溶媒若しくはピリジン中、トリエチルアミン又はジイソプロピルエチルアミンといった有機塩基の存在下で、ヒドロキシルアミン塩酸塩を用いて処理することにより、行うことができる。このような反応の条件の例は、例えば、Ｋａｏ，Ｙ．Ｔ．Ｒ．らによる米国特許出願公開第２０１１０２１２９７５号;Ｃｈａｒｒｉｅｒ，Ｊ．−Ｄ．らによる国際公開第２０１１／１４３４２６号; Nakano, Y. et al. J. Med. Chem. 2006, 49, 2398-2406 ;及びLiu, K. C. et al. J. Org. Chem. 1980, 45, 3916-3918などの文献に見出すことができる。式２の様々なアルデヒドは市販されており、それらには、限定されないが：４−ヒドロキシベンズアルデヒド、４−シアノベンズアルデヒド、４−（（４−メトキシベンジル）オキシ）ベンズアルデヒド、５−ヒドロキシピリジン−２−カルバルデヒド及び４−メトキシベンズアルデヒドが含まれる。
【００３７】
式１のイソオキサゾールを得るための式３のオキシムの反応は、［２，３］−双極性付加環化反応を用いて実行することができる。まず、式３のオキシムは、概ね室温のＤＭＦなどの不活性溶媒中、次亜塩素酸ナトリウム又はＮ−クロロコハク酸イミドといった酸化剤で処理され、オキシイミノイル塩化物が形成される。次いでこれは、３−ジメチルアミノ−アクリル酸エチルエステルで処理される。有機合成の分野の当業者には、スキーム２に示すように、オキシイミノイル塩化物に、Ｎ，Ｎ−ジメチル又はジエチルアミノ又はメチル又はエチルエステル又は３−エトキシアクリル酸エチルエステルといった、３−ジアルキルアミノ−又はアルコキシアクリル酸アルキルエステルの低級アルキルエステルを用いた［２，３］−双極性付加環化を行うことによっても、式４の化合物が得られることが明らかである。これは、一般に、トリエチルアミンなどの有機塩基の存在下において行われる。このような特定の付加環化は、有機合成の当業者には周知であり、様々な溶媒、例えばジクロロメタン又はトルエン中において、４０℃などの環境温度で実行することができる。このような条件の例は、Ｂｙｓｔｒｏｅｍ、Ｓ．らによる、ＰＣＴ国際出願第２００９０９０２３９号（２００９年７月２３日）及びYamamoto, Takashi et al. Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters, 17(13), 3736-3740; 2007に見出すことができる。反応は、反応相手としてアルキルプロピオラートを使用しても実行することができるが、化学文献において、このような条件では往々にして確実に所望の位置化学が得られるわけではないことが分かって久しい。Ｒ３−置換イソオキサゾールの場合、適切に置換されたオレフィン含有反応物、例えばＲ３＝−ＣＨ３の場合クロトン酸を使用して様々なＲ３基を得ることができる。
【００３８】
スキーム２
2016501210.tif 000005
【００３９】
式４の中間体から式１の生成物への変換は、有機合成化学の施術者によく知られている、種々の確立された方法により実行することができる。ホフマン、クルチウス（Ｃｕｒｔｉｓ）及びシュミット転位は、カルボン酸等価物からアミンへの変換であり、それぞれ１８８１年、１８９０年、及び１９２４年に化学文献に報告されて以来合成のレパートリーの一部である。その後、ｔｅｒｔ−ブタノールなどのアルコールの存在下においてこのような反応を実行することにより、生成物として対応するカルバメートが得られることが示されている。ｔｅｒｔ−ブチルカルバメート及びカルバミン酸ベンジルのようなカルバメートは、有機合成化学において保護基として広い有用性を持つことが分かっている。
【００４０】
スキーム３
2016501210.tif 000006
【００４１】
スキーム３に示すようなフェノールのアルキル化は、複数の既知の方法、例えば、炭酸カリウム若しくはナトリウムリン酸塩といった無機塩基、又はトリエチルアミンといった有機塩基の存在下において、ＤＭＦ又はイソプロピルアルコールなどの極性溶媒中で、置換された臭化ベンジル、トシレート又は塩化物などの求電子試薬とフェノールとを撹拌することを用いて実行される。テトラブチルアンモニウムヨージドのような触媒を用いてもよい。ｔｅｒｔ−ブチル又はカルバミン酸ベンジルといった窒素保護基（スキーム３においてＰＧと示される）が存在してもよく、これはアルキル化の後の工程において、有機合成の当業者によく知られた方法により除去される。記載されるＳＣＤ１阻害剤の調製において使用される様々なベンジルハロゲン化物及びアルキルハロゲン化物は市販されており、それらには、限定されないが、４−（メチルスルホニル）ベンジルブロミド、４−（エチルスルホニル）ベンジルブロミド、１−ブロモメチル−２−クロロ−４−メタンスルホニル−ベンゼン、３−フェニル−１−ブロモプロパン、４−ブロモメチルベンゼンスルホンアミド、３−シアノベンジルブロミド、４−（トリフルオロメチルチオ）ベンジルブロミド及び２−ブロモアセトフェノンが含まれる。
【００４２】
ここで、限定的な性質を持たない以下の実施例により本発明を説明する。
【実施例】
【００４３】
本明細書では特定の例示的実施態様を示し、記載するが、本発明の化合物は、本明細書において概要を記載する方法に従って適切な出発物質を使用して、及び／又は当業者に利用可能な方法により、調製することができる。
【００４４】
以下の略語が実験セクションにおいて使用される：
2016501210.tif 000007
2016501210.tif 000008
【００４５】
実施例１
（中間体）
［３−（４−ヒドロキシ−フェニル）−イソオキサゾール−４−イル］−カルバミン酸  ｔｅｒｔ−ブチル  エステル
2016501210.tif 000009
【００４６】
ＤＭＦ（２００ｍＬ）中、４−ヒドロキシベンズアルデヒド（１０ｇ、８１．９ｍｍｏｌ）の溶液に対し、Ｋ２ＣＯ３（１４．７ｇ、１０６ｍｍｏｌ）、テトラブチルアンモニウムヨージド（３．０６ｇ、８．２ｍｍｏｌ）及び４−メトキシベンジルクロリド（１４．１ｇ、９０ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を、１４時間室温で撹拌し、次いで氷水に注いだ。生成物４−（４−メトキシ−ベンジルオキシ）−ベンズアルデヒドを濾過により単離した。
【００４７】
水／エタノール（２６０ｍＬ、９：１）中、４−（４−メトキシ−ベンジルオキシ）−ベンズアルデヒド（２６．５ｇ、１１０ｍｍｏｌ）の懸濁液に対し、ヒドロキシルアミン  塩酸塩（９．０６ｇ、１３１ｍｍｏｌ）を加え、続いてエタノール／水（８８ｍＬ；２６２ｍｍｏｌ）中３．２ＭのＮａＯＨ溶液を滴下した。添加が完了した後、反応混合物を８８℃で４．５時間加熱し、次いで室温に冷却した。反応混合物のｐＨを、氷酢酸を用いて５．５に調整した。４−（４−メトキシ−ベンジルオキシ）−ベンズアルデヒドオキシム（２３．８ｇ、８４％）を、濾過及び空気乾燥により白色固形物として単離した。
【００４８】
窒素下にある、ＤＭＦ（９０ｍＬ）中、４−（４−メトキシ−ベンジルオキシ）−ベンズアルデヒドオキシム（２３．８ｇ、９２．５ｍｍｏｌ）の溶液に対し、Ｎ−クロロコハク酸イミド（１３．６ｇ、１０２ｍｍｏｌ）を加えた。出発物質が消費された後（ＴＬＣにより決定）、反応混合物を、酢酸エチル及び氷水を含有する分液漏斗に移した。有機相を、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、粘着性の白色固形物を得た。
【００４９】
上述の固形物を、ジエチルエーテル（４５０ｍＬ）中に懸濁し、懸濁液に対し、９０分かけて、５０ｍＬのジエチルエーテル中、トリエチルアミン（１５．４７ｍＬ、１１１ｍｍｏｌ）及びエチル−３−（ジメチルアミノ）アクリレート（２６．８ｇ、１８５ｍｍｏｌ）の溶液を滴下した。一晩撹拌した後、反応混合物を濾過して固形物を除去し、結果として得られた溶液を濃縮して黄色のオイルを得た。生成物、３−［４−（４−メトキシ−ベンジルオキシ）−フェニル］−イソオキサゾール−４−カルボン酸エチルエステル（１９．７７ｇ、６０％）を、クロマトグラフィー（ヘキサン中５０％の酢酸エチル）により単離した。
【００５０】
ＴＨＦ（１３０ｍＬ）中、３−［４−（４−メトキシ−ベンジルオキシ）−フェニル］−イソオキサゾール−４−カルボン酸エチルエステル（１９．７７ｇ、５６ｍｍｏｌ）の溶液に対し、０．５ＭのＫＯＨ水溶液（２２０ｍＬ、１１０ｍｍｏｌ）を加え、懸濁液を２時間撹拌させた。その結果得られたオレンジ色の溶液を４ＮのＨＣｌ水溶液に注ぎ、３−［４−（４−メトキシ−ベンジルオキシ）−フェニル］−イソオキサゾール−４−カルボン酸（１６．１６ｇ、８９％）を固形物として収集し、トルエンで、その後真空中で、共沸乾燥させた。
【００５１】
ＤＭＦ（５０ｍＬ）中、３−［４−（４−メトキシ−ベンジルオキシ）−フェニル］−イソオキサゾール−４−カルボン酸（１６．１６ｇ、４９．７ｍｍｏｌ）の溶液に対し、ジフェニルホスホリルアジド（１５．０４ｇ、５４．６ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（７．６２ｍＬ、５４．６４ｍｍｏｌ）を加えた。オレンジ色の溶液を５０℃に加熱し、３．５時間撹拌させた。このとき、ｔｅｒｔ−ブタノール（１００ｍＬ）を加え、反応混合物を８４℃で１４時間加熱し、その後室温に冷却した。真空中での濃縮により得られた暗いオレンジ色のオイルから、クロマトグラフィー（ヘキサン中２５〜５０％の酢酸エチル）により｛３−［４−（４−メトキシ−ベンジルオキシ）−フェニル］−イソオキサゾール−４−イル｝−カルバミン酸  ｔｅｒｔ−ブチル  エステル（３．０１ｇ、１５％）を単離した。
【００５２】
ＣＨ２Ｃｌ２（８０ｍＬ）及び水（８ｍＬ）中、｛３−［４−（４−メトキシ−ベンジルオキシ）−フェニル］−イソオキサゾール−４−イル｝−カルバミン酸  ｔｅｒｔ−ブチル  エステル（３．０１ｇ、７．６ｍｍｏｌ）の溶液に対し、２，３−ジクロロ−５，６−ジシアノ−１，４−ベンゾキノン（５．１７ｇ、２３ｍｍｏｌ）を加えた。６０時間撹拌した後、反応混合物を、水／ＣＨ２Ｃｌ２の二重層の間に懸濁した。有機相を除去し、水相を、ＣＨ２Ｃｌ２を用いて２度抽出した。合わせた有機相を、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して深紅のオイルを得た。［３−（４−ヒドロキシ−フェニル）−イソオキサゾール−４−イル］−カルバミン酸  ｔｅｒｔ−ブチル  エステル（２．１４ｇ、９２％）を、クロマトグラフィー（ヘキサン中１〜１００％の酢酸エチル）により単離した。
【００５３】
［３−（４−ヒドロキシ−フェニル）−イソオキサゾール−４−イル］−カルバミン酸  ｔｅｒｔ−ブチル  エステルを、ジオキサン中４ＮのＨＣｌに溶解させ、２時間撹拌した。減圧下で揮発性物質を除去して得られたゴム状の固形物を、１．０ＭのＮａＨＣＯ３溶液に懸濁し、酢酸エチルを用いて３度抽出した。合わせた有機相を、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させた。濾過後、減圧下で揮発性物質を除去し、白色固形物を得た。
【００５４】
実施例２
３−［４−（４−フルオロ−ベンジルオキシ）−フェニル］−イソオキサゾール−４−イルアミン
2016501210.tif 000010
【００５５】
ＤＭＦ（６０ｍＬ）中、４−ヒドロキシベンズアルデヒド（１２．２ｇ、１００ｍｍｏｌ）とＫ２ＣＯ３（１６．６ｇ、１２０ｍｍｏｌ）との混合物に対し、４−フルオロベンジルブロミド（１３．５ｍＬ、１０８ｍｍｏｌ）を１５分かけて滴下した。茶色の懸濁液を５５℃で４５分間温めた。次いで反応物を室温に冷却し、５００ｍＬの氷水に注いだ。濾過により４−（４−フルオロ−ベンジルオキシ）−ベンズアルデヒド（２１．９ｇ、９５％）を白色固形物として収集した。
【００５６】
４００ｍＬの水／エタノール（９：１）中、４−（４−フルオロ−ベンジルオキシ）−ベンズアルデヒド（２１．９ｇ、９５．２ｍｍｏｌ）及びヒドロキシルアミン  塩酸塩（７．３ｇ、１０５ｍｍｏｌ）の溶液に対し、ＮａＯＨの溶液（水１００ｍＬ中９．５ｇ）を１５分かけて滴下した。黄色になった溶液を２時間室温で撹拌し、その後酢酸を用いて反応物をｐＨ５〜６に調整した。その結果得られた白色の沈殿物を、濾過により収集し、水で洗浄した。湿った濾過ケーキを、酢酸エチルに溶解させ、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。濾過後、減圧下で揮発性物質を除去し、黄色がかった結晶性固形物として４−（４−フルオロ−ベンジルオキシ）−ベンズアルデヒドオキシム（２３．５ｇ、９５．８ｍｍｏｌ）を得た。
【００５７】
ＤＭＦ（８０ｍＬ）中、４−（４−フルオロ−ベンジルオキシ）−ベンズアルデヒドオキシム（２３．５ｇ、９５．８ｍｍｏｌ）の溶液に対し、Ｎ−クロロコハク酸イミド（１．２７ｇ、９．５ｍｍｏｌ）を加え、反応物を室温で１時間撹拌した。次いで残りのＮ−クロロコハク酸イミド（１１．５ｇ、８６．１ｍｍｏｌ）を一度に加えた。発熱後、反応混合物を室温に冷却し、３０分間撹拌した。反応物を６００ｍＬの氷水に注ぎ、酢酸エチルを用いて２度抽出した。合わせた有機相を、ブラインで２度洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。濾過後、減圧下で揮発性物質を除去し、黄色の結晶性固形物（２７．４ｇ）を得て、これをジエチルエーテル（２５０ｍＬ）に溶解させ、ジエチルエーテル（２５０ｍＬ）中、エチル  ３−ジメチルアミノアクリレート（２２．４ｇ、１５６．６ｍｍｏｌ）及びＥｔ３Ｎ（１９．２ｍＬ、１３８ｍｍｏｌ）の溶液で処理し、それを２．５時間かけて滴下し、次いで一晩室温で撹拌した。懸濁液を濾過し、濾液を濃縮して得られた残留物から、３−［４−（４−フルオロ−ベンジルオキシ）−フェニル］−イソオキサゾール−４−カルボン酸エチルエステル（１９．６ｇ、６０％）をクロマトグラフィー（ヘキサン中１５％の酢酸エチル）により金色のオイルとして単離した。
【００５８】
６０℃のエタノール（６５ｍＬ）中、３−［４−（４−フルオロ−ベンジルオキシ）−フェニル］−イソオキサゾール−４−カルボン酸エチルエステル（１９．６ｇ、５７．５ｍｍｏｌ）の溶液を、２ＮのＮａＯＨ水溶液（６５ｍＬ）で処理した。１４時間撹拌した後、結果として得られた黄色の懸濁液を５００ｍＬの氷水に注ぎ、混合物を、４ＮのＨＣｌを用いてｐＨ２に調整した。白色の懸濁液を、濾過により除去し、水で洗浄した。湿った濾過ケーキを、酢酸エチルに溶解させ、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。濾過後、減圧下で揮発性物質を除去して得られた粗物質から、ヘプタンで２度、ジエチルエーテルで１度洗浄した後に３−［４−（４−フルオロ−ベンジルオキシ）−フェニル］−イソオキサゾール−４−カルボン酸（１６．４ｇ、９１％）を純粋な形態で単離し、真空中で乾燥させた。
【００５９】
ＤＭＦ（６０ｍＬ）中、３−［４−（４−フルオロ−ベンジルオキシ）−フェニル］−イソオキサゾール−４−カルボン酸（１２．２ｇ、３９ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（５．４ｍＬ、３８．８ｍｍｏｌ）の溶液を、４℃に冷却し、１５分かけてジフェニルホスホリルアジド（８．７ｍＬ、４０．４ｍｍｏｌ）を滴下することにより処理した。次いで氷浴槽を取り除き、反応物を２時間３８℃で撹拌した。次いで反応物を室温に冷却し、２５０ｍＬの氷水に注ぎ、酢酸エチルを用いて２度抽出した。合わせた有機相を５％のＮａＨＣＯ３水溶液で１度、ブラインで１度洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。濾過後、減圧下で揮発性物質を除去して得られた赤みがかった固形物（１２．８ｇ）を、ジクロロエタン（６０ｍＬ）及びｔｅｒｔ−ブタノール（９．１ｍＬ）に溶解させ、一晩８０℃で撹拌した。反応物を室温に冷却し、揮発性物質を除去した。｛３−［４−（４−フルオロ−ベンジルオキシ）−フェニル］−イソオキサゾール−４−イル｝−カルバミン酸  ｔｅｒｔ−ブチル  エステル（１３．５ｇ、９０％）を、クロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル／ＣＨ２Ｃｌ２：７５％／１５％／１０％〜０％／１０％／９０％）により、赤オレンジ色の固形物として単離した。
【００６０】
｛３−［４−（４−フルオロ−ベンジルオキシ）−フェニル］−イソオキサゾール−４−イル｝−カルバミン酸  ｔｅｒｔ−ブチル  エステル（１．９７ｇ、５．１３ｍｍｏｌ）を３０ｍＬのジオキサンに溶解させ、４ＮのＨＣｌ／ジオキサン３０ｍＬを加えた。反応物を、室温で４時間撹拌し、一晩静置させた。その結果得られた結晶塊を、ジエチルエーテル（２０ｍＬ）と混合し、１０分間撹拌した。懸濁液を濾別し、計２０ｍＬのジエチルエーテルで洗浄した。濾過ケーキを、酢酸エチルと５％のＮａＨＣＯ３溶液とに分配し、有機相を分離した。水相を、酢酸エチルを用いてもう１度抽出した。合わせた有機相を、ブラインで２度洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。濾過後、減圧下で揮発性物質を除去し、オフホワイトの固形物として３−［４−（４−フルオロ−ベンジルオキシ）−フェニル］−イソオキサゾール−４−イルアミン（１．３２ｇ、９１％）を得た。M+1=285.2
【００６１】
実施例３
３−（４−ベンジルオキシ−フェニル）−イソオキサゾール−４−イルアミン
2016501210.tif 000011
【００６２】
４−ベンジルオキシベンズアルデヒドを、実施例２に記載したものに類似の方法により３−（４−ベンジルオキシ−フェニル）−イソオキサゾール−４−イルアミンに変換した。M+1=267.2
【００６３】
実施例４
３−［４−（４−メトキシ−ベンジルオキシ）−フェニル］−イソオキサゾール−４−イルアミン
2016501210.tif 000012
【００６４】
ＤＭＦ（３０ｍＬ）中、３−［４−（４−メトキシ−ベンジルオキシ）−フェニル］−イソオキサゾール−４−カルボン酸（１．０ｇ、３．０７ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（０．５ｍＬ、３．４ｍｍｏｌ）の溶液を０℃に冷却した。ジフェニルホスホリルアジド（０．８ｍＬ、３．８６ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を４５〜６０℃で２時間温めた。次いで水（１５ｍＬ）を加えたところ、反応温度が２８時間で９０℃に上昇した。反応混合物を冷却し、３−［４−（４−メトキシ−ベンジルオキシ）−フェニル］−イソオキサゾール−４−イルアミンを、クロマトグラフィー（ヘキサン中５〜４０％の酢酸エチル）により白色固形物として単離した。融点:92~98℃。HRMS+1=297.123
【００６５】
実施例５
４−［４−（４−アミノ−イソオキサゾール−３−イル）−フェノキシメチル］−安息香酸  メチルエステル  塩酸塩
2016501210.tif 000013
【００６６】
Ｎ−メチルピロリジノン（１０体積）中、［３−（４−ヒドロキシ−フェニル）−イソオキサゾール−４−イル］−カルバミン酸  ｔｅｒｔ−ブチル  エステル、Ｋ２ＣＯ３（１．５当量）、及びテトラブチルアンモニウムヨージド（０．２５当量）の懸濁液に対し、メチル  ４−（ブロモメチル）ベンゾエート（１．２当量）を加えた。反応混合物を５０℃で１６時間撹拌した（反応の進行をＬＣＭＳによりモニタリングした）。Ｎ−メチルピロリジノンを蒸発により除去し、４−［４−（４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−イソオキサゾール−３−イル）−フェノキシメチル］−安息香酸  メチルエステルを分取ＨＰＬＣにより精製した。
【００６７】
４−［４−（４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−イソオキサゾール−３−イル）−フェノキシメチル］−安息香酸  メチルエステルを、ジオキサン（２０体積）中、４Ｎの塩化水素酸に懸濁し、室温で１６時間撹拌した（反応の進行をＴＬＣによりモニタリングした）。溶媒を蒸発により除去し、塩酸塩として４−［４−（４−アミノ−イソオキサゾール−３−イル）−フェノキシメチル］−安息香酸  メチルエステルを得た。これはさらなる精製を必要としなかった。M+1=325.2
【００６８】
実施例６
３−［４−（４−メタンスルホニル−ベンジルオキシ）−フェニル］−イソオキサゾール−４−イルアミン
2016501210.tif 000014
【００６９】
ＤＭＦ（３．０ｍＬ）中、［３−（４−ヒドロキシ−フェニル）−イソオキサゾール−４−イル］−カルバミン酸  ｔｅｒｔ−ブチル  エステル（５０ｍｇ、０．１８１ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（３８ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）の溶液に対し、４−メチルスルホニルベンジルブロミド（５０ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を１２時間５５℃で撹拌し、次いで混合し、｛３−［４−（４−メタンスルホニル−ベンジルオキシ）−フェニル］−イソオキサゾール−４−イル｝−カルバミン酸  ｔｅｒｔ−ブチル  エステルを実施例５に記載の方法に従って精製した。
【００７０】
｛３−［４−（４−メタンスルホニル−ベンジルオキシ）−フェニル］−イソオキサゾール−４−イル｝−カルバミン酸  ｔｅｒｔ−ブチル  エステル（２０．５ｍｇ、０．０４６ｍｍｏｌ）を、ジオキサン（５ｍＬ、１０ｍｍｏｌ）中２ＭのＨＣｌに溶解させ、出発物質が残らなくなるまで室温で撹拌した。減圧下で揮発性物質を除去し、実施例２に従って作業し、３−［４−（４−メタンスルホニル−ベンジルオキシ）−フェニル］−イソオキサゾール−４−イルアミン（１４．５ｍｇ、９１％）を得た。HRMS(M+1)=345.09
【００７１】
実施例７
３−｛４−［（４−メタンスルホニル−フェニルアミノ）−メチル］−フェニル｝−イソオキサゾール−４−イルアミン  塩酸塩
2016501210.tif 000015
【００７２】
エタノール（１００ｍＬ）中、４−シアノベンズアルデヒド（３．９３ｇ、３０ｍｍｏｌ）の溶液に対し、ヒドロキシルアミン  塩酸塩（４．１７ｇ、６０ｍｍｏｌ）及びピリジン（４．８４ｍＬ、６０ｍｍｏｌ）を加えた。２時間撹拌した後、すべての揮発性物質を減圧下で除去し、白色固形物を得、これをそれ以上精製することなく使用した。
【００７３】
オキシムを、実施例１に記載の方法に従ってオキシイミノイル塩化物に変換し、白色固形物としてクルードな形態に単離し、ジエチルエーテル（２００ｍＬ）に溶解させた。この溶液に対し、ジメチルアミノエチルアクリレート（５．０ｍＬ、３３ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（４．６ｍＬ、３３ｍｍｏｌ）を加えた。室温で６０時間撹拌した後、反応混合物を、飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液に注ぎ、ジエチルエーテルを用いて３度抽出した。合わせた有機相を、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させた。濾過後、減圧下で揮発性物質を除去して重油を得、これをＴＨＦ（２００ｍＬ）及びエタノール（１００ｍＬ）に溶解させて１ＭのＮａＯＨ水溶液（６０ｍＬ）で処理した。４時間撹拌した後、反応混合物を１ＭのＫＨＳＯ４に注ぎ、酢酸エチルを用いて３度抽出した。合わせた有機相を、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させた。濾過後、減圧下で揮発性物質を除去し、白色固形物として３−（４−シアノ−フェニル）−イソオキサゾール−４−カルボン酸を得た（４．７ｇ、４−シアノベンズアルデヒドの７３％）。
【００７４】
ｔｅｒｔ−ブタノール中、３−（４−シアノ−フェニル）−イソオキサゾール−４−カルボン酸（４．７ｇ、２２ｍｍｏｌ）の溶液を、ジフェニルホスホリルアジド（５．１ｍＬ、２４ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（３．３３ｍＬ、２４ｍｍｏｌ）で処理した。溶液を８０℃で１４時間加熱し、次いで減圧下ですべての揮発性物質を除去し、［３−（４−シアノ−フェニル）−イソオキサゾール−４−イル］−カルバミン酸  ｔｅｒｔ−ブチル  エステル（２．１ｇ、３３％）を得た。
【００７５】
トルエン（５０ｍＬ）中、［３−（４−シアノ−フェニル）−イソオキサゾール−４−イル］−カルバミン酸  ｔｅｒｔ−ブチル  エステル（１．８８、６．６ｍｍｏｌ）の溶液を、アルゴン下で０℃に冷却した。ＤＩＢＡＬ（６．７ｍＬ、ＣＨ２Ｃｌ２中１Ｍ、６．７ｍｍｏｌ）を溶液に滴下し、反応混合物を室温に温め、１時間撹拌した。ＤＩＢＡＬ（６．７ｍＬ、ＣＨ２Ｃｌ２中１Ｍ、６．７ｍｍｏｌ）を再度加え、反応混合物をさらに３０分間撹拌した。飽和ロッシェル塩水溶液を加え、反応混合物を一晩撹拌した。酢酸エチルを用いて相を３度抽出した。合わせた有機相を、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させた。濾過後、減圧下で揮発性物質を除去して得たろう質の固形物から、カラムクロマトグラフィー（ヘキサン中５０％の酢酸エチル）により、白色固形物として［３−（４−ホルミル−フェニル）−イソオキサゾール−４−イル］−カルバミン酸  ｔｅｒｔ−ブチル  エステル（１．３４ｇ、７０％）を単離した。
【００７６】
１，２−ジクロロエタン（１ｍＬ）中、［３−（４−ホルミル−フェニル）−イソオキサゾール−４−イル］−カルバミン酸  ｔｅｒｔ−ブチル  エステル（３０ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）及び４−メタンスルホニルアニリン（３０ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）の溶液に対し、トリスアセトキシホウ化水素ナトリウム（５０ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を１４時間撹拌し、次いでシリカゲルカラムに直接充填した。酢酸エチル中３３％のヘキサンを用いた溶出により、ろう質の固形物として（３−｛４−［（４−メタンスルホニル−フェニルアミノ）−メチル］−フェニル｝−イソオキサゾール−４−イル）−カルバミン酸  ｔｅｒｔ−ブチル  エステルを得た。これをジオキサン中４ＭのＨＣｌに溶解させ、１時間撹拌した。減圧下で揮発性物質を除去し、白色固形物として３−｛４−［（４−メタンスルホニル−フェニルアミノ）−メチル］−フェニル｝−イソオキサゾール−４−イルアミン  塩酸塩を得た。MH+=344.3
【００７７】
実施例８
３−［４−（２−クロロ−４−メタンスルホニル−ベンジルオキシ）−フェニル］−イソオキサゾール−４−イルアミン
2016501210.tif 000016
【００７８】
ＣＨ３ＣＮ（２ｍＬ）中、１−ブロモメチル−２−クロロ−４−メタンスルホニル−ベンゼン（６８ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）及び４−（４−アミノ−イソオキサゾール−３−イル）−フェノール（４２ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）の溶液に対し、Ｋ２ＣＯ３（６６ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ）を加えた。室温で４時間撹拌した後、反応混合物を２時間加熱した。次いで反応混合物を冷却し、すべての揮発性物質を減圧下で除去した。その結果得られた残留物から、クロマトグラフィー（ヘキサン中５０〜７５％の酢酸エチル）により３−［４−（２−クロロメタンスルホニル−ベンジルオキシ）−フェニル］−イソオキサゾール−４−イルアミン（４０ｍｇ、４４％）を単離し、ろう質の固形物を得た。MH+=379.2
【００７９】
実施例９
３−｛４−［２−（４−メタンスルホニル−フェニル）−エチル］−フェニル｝−イソオキサゾール−４−イルアミン
2016501210.tif 000017
【００８０】
トルエン（２０ｍＬ）中、１−クロロメチル−４−メタンスルホニル−ベンゼン（２．０ｇ、９．７７ｍｍｏｌ）及びトリフェニルホスフィン（２．５６ｇ、９．７７ｍｍｏｌ）を２３．５時間還流させた。反応混合物を濾過し、濾液をトルエンで洗浄し、空気乾燥させて、白色固形物としてホスホニウム塩を得た。
【００８１】
ＣＨ３ＯＨ（５ｍＬ）中、上記ホスホニウム塩の溶液に対し、ナトリウムメトキシド（２００ｍｇ、３．７ｍｍｏｌ）を加え、黄色を得た。１０分後、［３−（４−ホルミル−フェニル）−イソオキサゾール−４−イル］−カルバミン酸  ｔｅｒｔ−ブチル  エステル（２．５６ｇ、９．７７ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を６５℃で２．５時間、室温で１５時間加熱した。揮発性物質を減圧下で除去し、反応物をＣＨ２Ｃｌ２と水とに分配した。有機相を、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、シリカゲルで蒸発させた。クロマトグラフィーにより、（３−｛４−［（Ｚ）−２−（４−メタンスルホニル−フェニル）−ビニル］−フェニル｝−イソオキサゾール−４−イル）−カルバミン酸  ｔｅｒｔ−ブチル  エステル（２７１ｍｇ、３７％）を得た。
【００８２】
ＣＨ２Ｃｌ２（２ｍＬ）中、（３−｛４−［（Ｚ）−２−（４−メタンスルホニル−フェニル）−ビニル］−フェニル｝−イソオキサゾール−４−イル）−カルバミン酸  ｔｅｒｔ−ブチル  エステル（２２０ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）の溶液に対し、トリエチルアミン（０．７ｍＬ、５ｍｍｏｌ）及び２−ニトロベンゼンスルフィドルアジド（ｎｉｔｒｏｂｅｎｚｅｎｅｓｕｌｆｈｙｄｒａｚｉｄｅ）（１．０ｇ、４．６ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を２４時間撹拌し、次いで飽和ＮａＨＣＯ３で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。濾過後、シリカゲルで揮発性物質を除去した後、カラムクロマトグラフィーにより白色固形物として（３−｛４−［２−（４−メタンスルホニル−フェニル）−エチル］−フェニル｝−イソオキサゾール−４−イル）−カルバミン酸  ｔｅｒｔ−ブチル  エステル（８８ｍｇ、４０％）を得た。
【００８３】
（３−｛４−［２−（４−メタンスルホニル−フェニル）−エチル］−フェニル｝−イソオキサゾール−４−イル）−カルバミン酸  ｔｅｒｔ−ブチル  エステル（８８ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）をジオキサン（２ｍＬ）に溶解させ、ジオキサン（４ｍＬ）中４ＮのＨＣｌを滴下した。反応混合物を室温で２４．５時間撹拌し、濾過により３−｛４−［２−（４−メタンスルホニル−フェニル）−エチル］−フェニル｝−イソオキサゾール−４−イルアミン  塩酸塩（５３ｍｇ、７１％）を白色固形物として収集した。HRMS:343.111(M+1)
【００８４】
実施例１０
３−（５−フェネチルオキシ−ピリジン−２−イル）−イソオキサゾール−４−イルアミン
2016501210.tif 000018
【００８５】
０℃のＴＨＦ（１．５ｍＬ）中、［３−（４−ヒドロキシ−フェニル）−イソオキサゾール−４−イル］−カルバミン酸  ｔｅｒｔ−ブチル  エステル（６８ｍｇ、０．２４７ｍｍｏｌ）、フェネチルアルコール（３０μＬ、０．２５ｍｍｏｌ）及びトリフェニルホスフィン（１３６ｍｇ、０．５２ｍｍｏｌ）の溶液に対し、アゾジカルボン酸ジエチル（１００μＬ、０．５５ｍｍｏｌ）を１．５時間かけて加えた。反応混合物を６２時間９０℃に温め、室温に冷却した。揮発性物質を減圧下で除去し、粗生成物をシリカゲルにドライロードした。クロマトグラフィーにより、［３−（５−フェネチルオキシ−ピリジン−２−イル）−イソオキサゾール−４−イル］−カルバミン酸  ｔｅｒｔ−ブチル  エステル（６０ｍｇ、６４％）を得た。
【００８６】
［３−（５−フェネチルオキシ−ピリジン−２−イル）−イソオキサゾール−４−イル］−カルバミン酸  ｔｅｒｔ−ブチル  エステル（６０ｍｇ、０．１５８ｍｍｏｌ）をジオキサン（９ｍＬ）に溶解させ、濃縮ＨＣｌ（１．８ｍＬ）で処理した。１４時間撹拌した後、反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（１０ｍＬ）と混合した。有機層を分離し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。濾過後、減圧下で揮発性物質を除去して得たベージュ色の固形物から、クロマトグラフィー（ヘキサン中３０％の酢酸エチル）により３−（５−フェネチルオキシ−ピリジン−２−イル）−イソオキサゾール−４−イルアミン（９．８ｍｇ、２２％）を単離した。HRMS:281.1285(M+1)。
【００８７】
実施例１１
３−［４−（３−フェニル−プロポキシ）−フェニル］−イソオキサゾール−４−イルアミン
2016501210.tif 000019
【００８８】
ＤＭＦ（１ｍＬ）中、［３−（４−ヒドロキシ−フェニル）−イソオキサゾール−４−イル］−カルバミン酸  ｔｅｒｔ−ブチル  エステル（３８ｍｇ、０．１３７ｍｍｏｌ）の溶液に対し、Ｋ２ＣＯ３（２０ｍｇ、０．１４５ｍｍｏｌ）及び３−フェニル−１−ブロモプロパン（２０μＬ、０．１３２ｍｍｏｌ）を加えた。室温で１時間、及び５０℃で１４時間撹拌した後、反応混合物を室温で６時間冷却し撹拌した。反応混合物をシリカゲルに直接充填した。カラムクロマトグラフィー（ヘキサン中１０％の酢酸エチル）により｛３−［４−（３−フェニル−プロポキシ）−フェニル］−イソオキサゾール−４−イル｝−カルバミン酸  ｔｅｒｔ−ブチル  エステルを白色固形物として単離した。
【００８９】
｛３−［４−（３−フェニル−プロポキシ）−フェニル］−イソオキサゾール−４−イル｝−カルバミン酸  ｔｅｒｔ−ブチル  エステル（５４ｍｇ、０．１３７ｍｍｏｌ）をジオキサン（９ｍＬ）に溶解させ、濃塩酸（１．５ｍＬ）で処理した。室温で１２時間撹拌した後、反応混合物を１０ｍＬの飽和ＮａＨＣＯ３水溶液でクエンチした。有機層を分離し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。濾過の後減圧下で揮発性物質を除去し、粗生成物を得た。カラムクロマトグラフィー（ヘキサン中３０％の酢酸エチル）により、白色固形物として３−［４−（３−フェニル−プロポキシ）−フェニル］−イソオキサゾール−４−イルアミン（２２ｍｇ、５５％）を単離した。HRMS:295.144(M+1)。
【００９０】
実施例１２
３−［５−（４−メタンスルホニル−ベンジルオキシ）−ピリジン−２−イル］−イソオキサゾール−４−イルアミン
2016501210.tif 000020
【００９１】
ＤＭＦ（１００ｍＬ）中、６−メチル−ピリジン−３−オール（６．０ｇ、５５ｍｍｏｌ）の溶液に対し、Ｋ２ＣＯ３（７．６ｇ、５５ｍｍｏｌ）、テトラブチルアンモニウムヨージド（２００ｍｇ、０．５４ｍｍｏｌ）及び４−（メチルスルホニル）塩化ベンジル（１２．４ｇ、６０．６ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で２０時間撹拌し、次いで２００ｍＬの氷水に注いだ。１５分間撹拌した後、真空濾過により茶色の結晶性固形物として５−（４−メタンスルホニル−ベンジルオキシ）−２−メチル−ピリジン（９．７６ｇ、６４％）を収集した。
【００９２】
０℃のクロロホルム（２００ｍＬ）中、５−（４−メタンスルホニル−ベンジルオキシ）−２−メチル−ピリジン（９．７６ｇ、３５ｍｍｏｌ）の溶液に対し、ｍＣＰＢＡ（７．１４ｇ、４１．４ｍｍｏｌ）を加えた。１時間後、反応混合物を１０％のＮａ２ＣＯ３水溶液で洗浄し、有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させた。濾過後、減圧下で揮発性物質を除去し、オレンジ色の固形物として粗生成物を得た。
【００９３】
無水酢酸を８０℃に加熱し、上記オレンジ色の固形物を加えた。その結果得られた溶液を、１３０℃で３０分間加熱し、冷却し、４００ｍＬの氷水に注ぎ、緑色−茶色の懸濁液を得、これを酢酸エチルを用いて３度抽出した。合わせた有機相を、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、揮発性物質を減圧下で除去した。クロマトグラフィー（ヘキサン中９０％の酢酸エチル）により、黄色の固形物として酢酸  ５−（４−メタンスルホニル−ベンジルオキシ）−ピリジン−２−イルメチル  エステル（１０．４ｇ、８８％）を単離した。
【００９４】
酢酸  ５−（４−メタンスルホニル−ベンジルオキシ）−ピリジン−２−イルメチル  エステル（１０．４ｇ、３１ｍｍｏｌ）を水（２０ｍＬ）及びエタノール（８０ｍＬ）に懸濁した。これにＮａＯＨ（２．２ｇ、５５ｍｍｏｌ）を加え、反応物を還流で２時間加熱した。反応混合物を、室温に冷却し、２４時間撹拌し、次いで減圧下で濃縮した。その結果得られた残留物を、水と酢酸エチルとに分配した。有機層を、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、揮発性物質を減圧下で除去し、淡黄色の固形物として［５−（４−メタンスルホニル−ベンジルオキシ）−ピリジン−２−イル］−メタノール（４．０４ｇ、４４％）を得た。
【００９５】
二酸化マンガン（１４．０ｇ、１６１ｍｍｏｌ）を、クロロホルム中、［５−（４−メタンスルホニル−ベンジルオキシ）−ピリジン−２−イル］−メタノール（４．０４ｇ、１３．７７ｍｍｏｌ）の溶液に加えた。その結果得られた混合物を、６０℃で１０分間加熱した後、セライトを通して濾過し、濾液をＣＨ２Ｃｌ２で洗浄した。揮発性物質を減圧下で除去した。粗混合物を、シリカゲルにドライロードし、クロマトグラフィー（ヘキサン中６０％の酢酸エチル）により５−（４−メタンスルホニル−ベンジルオキシ）−ピリジン−２−カルバルデヒド（２．４４ｇ、６１％）を単離した。
【００９６】
０℃のエタノール（１．５ｍＬ）中、５−（４−メタンスルホニル−ベンジルオキシ）−ピリジン−２−カルバルデヒド（２．４４ｇ、８．４ｍｍｏｌ）の溶液に対し、水（１５ｍＬ）中、ヒドロキシルアミン  塩酸塩（１．２ｇ）及びＮａＨＣＯ３（１．６ｇ）の溶液を滴下し、室温で１４時間撹拌した。次いで反応混合物を濾過し、濾液を空気乾燥させて、白色固形物として５−（４−メタンスルホニル−ベンジルオキシ）−ピリジン−２−カルバルデヒド  オキシム（２．１３ｇ、８３％）を得た。
【００９７】
［３−（４−ヒドロキシ−フェニル）−イソオキサゾール−４−イル］−カルバミン酸  ｔｅｒｔ−ブチル  エステルの合成において記載した方法により、５−（４−メタンスルホニル−ベンジルオキシ）−ピリジン−２−カルバルデヒド  オキシムを、｛３−［５−（４−メタンスルホニル−ベンジルオキシ）−ピリジン−２−イル］−イソオキサゾール−４−イル｝−カルバミン酸  ｔｅｒｔ−ブチル  エステルに変換した。
【００９８】
｛３−［５−（４−メタンスルホニル−ベンジルオキシ）−ピリジン−２−イル］−イソオキサゾール−４−イル｝−カルバミン酸  ｔｅｒｔ−ブチル  エステル（７０ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）を、ジオキサン（１．５ｍＬ）に溶解させ、ジオキサン（１．５ｍＬ、１．５ｍｍｏｌ）中４ＮのＨＣｌで処理した。１．５時間撹拌した後、濾過により、生成物３−［５−（４−メタンスルホニル−ベンジルオキシ）−ピリジン−２−イル］−イソオキサゾール−４−イルアミン  塩酸塩（４３ｍｇ、７８％）を白色固形物として単離した。M+1=346.0
【００９９】
実施例１３
３−［４−（４−メタンスルホニル−ベンジルオキシ）−フェニル］−５−メチル−イソオキサゾール−４−イルアミン
2016501210.tif 000021
【０１００】
ＤＭＦ（１０ｍＬ）中、４−（４−メタンスルホニル−ベンジルオキシ）−ベンズアルデヒドオキシム（４．６５ｇ、１５．２ｍｍｏｌ；実施例２において記載した方法を用いて作製）の溶液に対し、Ｎ−クロロコハク酸イミド（２．６０ｇ、１９．５ｍｍｏｌ）を３０分かけて少しずつ加えた。次いで混合物を０℃に冷却し、その後これを室温に戻して１時間撹拌した。反応混合物を、氷水に注ぎ、酢酸エチルを用いて抽出した。有機層を蒸発させて得た白色固形物をＴＨＦ（６０ｍＬ）に懸濁した。ＴＨＦ（２０ｍＬ）中、３−（１−ピロリジノ）−クロトン酸エチル（３．６５ｇ、１９．９ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（４ｍＬ、２８．７ｍｍｏｌ）を、懸濁液に加えた。室温で１８時間撹拌した後、反応混合物を真空中で濃縮し、シリカゲルに直接充填した。クロマトグラフィー（ヘキサン中３５％の酢酸エチル）により、白色の円盤状に凝固する澄んだオイルとして３−［４−（４−メタンスルホニル−ベンジルオキシ）−フェニル］−５−メチル−イソオキサゾール−４−カルボン酸エチルエステル（２．３９ｇ、３８％）を得た。
【０１０１】
上述の実施例において記載した方法により、３−［４−（４−メタンスルホニル−ベンジルオキシ）−フェニル］−５−メチル−イソオキサゾール−４−カルボン酸エチルエステルを３−［４−（４−メタンスルホニル−ベンジルオキシ）−フェニル］−５−メチル−イソオキサゾール−４−イルアミンに変換した。HRMS:359.106
【０１０２】
実施例１４
３−［４−（ピリジン−３−イルメトキシ）−フェニル］−イソオキサゾール−４−イルアミン
2016501210.tif 000022
【０１０３】
０℃のＴＨＦ（２．１ｍＬ）中、［３−（４−ヒドロキシ−フェニル）−イソオキサゾール−４−イル］−カルバミン酸  ｔｅｒｔ−ブチル  エステル（１００ｍｇ、０．３６２ｍｍｏｌ）、３−ピリジルメタノール（４０μＬ、０．４２ｍｍｏｌ））及びトリフェニルホスフィン（２００ｍｇ、０．７６ｍｍｏｌ）の溶液に対し、１．５時間かけてアゾジカルボン酸ジエチル（１５５μＬ、０．８５ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を２４時間室温に温めた。揮発性物質を減圧下で除去し、粗生成物をシリカゲルにドライロードした。クロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２中１〜２．５％のＣＨ３ＯＨ）により、｛３−［４−（ピリジン−３−イルメトキシ）−フェニル］−イソオキサゾール−４−イル｝−カルバミン酸  ｔｅｒｔ−ブチル  エステルを得た。
【０１０４】
｛３−［４−（ピリジン−３−イルメトキシ）−フェニル］−イソオキサゾール−４−イル｝−カルバミン酸  ｔｅｒｔ−ブチル  エステル（直前の反応で得られたもの）を、ジオキサン（１８ｍＬ）に溶解させ、濃塩酸（３．６ｍＬ）で処理した。３時間撹拌した後、反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（２０ｍＬ）と混合した。有機層を分離し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。濾過後、減圧下で揮発性物質を除去して得られた油性の白色固形物から、クロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２中５％のＣＨ３ＯＨ）により、白色固形物として３−［４−（ピリジン−３−イルメトキシ）−フェニル］−イソオキサゾール−４−イルアミン（６．５ｍｇ、６．７％）を単離した。HRMS:268.108(M+1)
【０１０５】
実施例１５
２−［４−（４−アミノ−イソオキサゾール−３−イル）−フェノキシ］−１−フェニル−エタノン  塩酸塩
2016501210.tif 000023
【０１０６】
ＤＭＦ（２ｍＬ）中、［３−（４−ヒドロキシ−フェニル）−イソオキサゾール−４−イル］−カルバミン酸  ｔｅｒｔ−ブチル  エステル（５０ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（３３ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）及びテトラブチルアンモニウムヨージド（６．７ｍｇ、０．０１８ｍｍｏｌ）の溶液に対し、２−ブロモアセトフェノン（３９．６ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）を加えた。１４時間後、反応混合物を水／酢酸エチルの二重層に注いだ。有機層を濃縮し、｛３−［４−（２−オキソ−２−フェニル−エトキシ）−フェニル］−イソオキサゾール−４−イル｝−カルバミン酸  ｔｅｒｔ−ブチル  エステル（７０ｍｇ、９８％）を、結果として得られた残留物から単離してラムクロマトグラフィーにより精製した。
【０１０７】
｛３−［４−（２−オキソ−２−フェニル−エトキシ）−フェニル］−イソオキサゾール−４−イル｝−カルバミン酸  ｔｅｒｔ−ブチル  エステル（７０ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）をジオキサン（１ｍＬ）に溶解させ、ジオキサン（１ｍＬ、４ｍｍｏｌ）中４ＮのＨＣｌで処理した。一晩撹拌した後、結果として得られた白色固形物を、濾過により除去し、ヘキサンで洗浄し、白色固形物として２−［４−（４−アミノ−イソオキサゾール−３−イル）−フェノキシ］−１−フェニル−エタノン塩酸塩（３４ｍｇ、６４％）を得た。MH+=295.0
【０１０８】
実施例１６
３−［４−（４−ニトロ−ベンジルオキシ）−フェニル］−イソオキサゾール−４−イルアミン  塩酸塩
2016501210.tif 000024
出発物質として４−ニトロベンジルブロミドを用いて、実施例５において記載した方法により調製された。MH+=312.23
【０１０９】
実施例１７
４−［４−（４−アミノ−イソオキサゾール−３−イル）−フェノキシメチル］−ベンゾニトリル  塩酸塩
2016501210.tif 000025
出発物質として４−シアノベンジルブロミドを用いて、実施例５において記載した方法により調製された。MH+=292.18
【０１１０】
実施例１８
３−［４−（４−アミノ−イソオキサゾール−３−イル）−フェノキシメチル］−ベンゾニトリル  塩酸塩
2016501210.tif 000026
出発物質として３−シアノベンジルブロミドを用いて、実施例５において記載した方法により調製された。MH+=292.25
【０１１１】
実施例１９
３−［４−（４−トリフルオロメチル−ベンジルオキシ）−フェニル］−イソオキサゾール−４−イルアミン  塩酸塩
2016501210.tif 000027
出発物質として４−トリフルオロメチルベンジルブロミドを用いて、実施例５において記載した方法により調製された。MH+=335.2
【０１１２】
実施例２０
３−［４−（４−トリフルオロメトキシ−ベンジルオキシ）−フェニル］−イソオキサゾール−４−イルアミン  塩酸塩
2016501210.tif 000028
出発物質として４−トリフルオロメトキシベンジルブロミドを用いて、実施例５において記載した方法により調製された。MH+=351.2
【０１１３】
実施例２１
３−［４−（３，５−ジフルオロ−ベンジルオキシ）−フェニル］−イソオキサゾール−４−イルアミン  塩酸塩
2016501210.tif 000029
出発物質として３，５−ジフルオロベンジルブロミドを用いて、実施例５において記載した方法により調製された。MH+CH3CN=344.2
【０１１４】
実施例２２
３−［４−（２−クロロ−ベンジルオキシ）−フェニル］−イソオキサゾール−４−イルアミン  塩酸塩
2016501210.tif 000030
出発物質として２−クロロベンジルブロミドを用いて、実施例５において記載した方法により調製された。MH+=301.1
【０１１５】
実施例２３
３−［４−（３，４−ジメチル−ベンジルオキシ）−フェニル］−イソオキサゾール−４−イルアミン  塩酸塩
2016501210.tif 000031
出発物質として３，４−ジメチルベンジルブロミドを用いて、実施例５において記載した方法により調製された。MH+=294.42
【０１１６】
実施例２４
３−［４−（３−トリフルオロメトキシ−ベンジルオキシ）−フェニル］−イソオキサゾール−４−イルアミン  塩酸塩
2016501210.tif 000032
出発物質として３−トリフルオロメトキシベンジルブロミドを用いて、実施例５において記載した方法により調製された。MH+=351.1
【０１１７】
実施例２５
３−［４−（４−クロロ−ベンジルオキシ）−フェニル］−イソオキサゾール−４−イルアミン  塩酸塩
2016501210.tif 000033
出発物質として４−クロロベンジルブロミドを用いて、実施例５において記載した方法により調製された。HRMS:301.0738. 融点=174-6℃
【０１１８】
実施例２６
３−［４−（３，４−ジクロロ−ベンジルオキシ）−フェニル］−イソオキサゾール−４−イルアミン  塩酸塩
2016501210.tif 000034
出発物質として３，４−ジクロロベンジルブロミドを用いて、実施例５において記載した方法により調製された。MH+=334.29
【０１１９】
実施例２７
３−［４−（４−メチル−ベンジルオキシ）−フェニル］−イソオキサゾール−４−イルアミン  塩酸塩
2016501210.tif 000035
出発物質として４−メチルベンジルブロミドを用いて、実施例６において記載した方法により調製された。MH+=281
【０１２０】
実施例２８
３−［４−（４−ヨード−ベンジルオキシ）−フェニル］−イソオキサゾール−４−イルアミン
2016501210.tif 000036
出発物質として４−ヨードベンジルブロミドを用いて、実施例６において記載した方法により調製された。MH+=392.9
【０１２１】
実施例２９
３−［４−（４−イソプロピル−ベンジルオキシ）−フェニル］−イソオキサゾール−４−イルアミン
2016501210.tif 000037
出発物質として４−イソプロピルベンジルブロミドを用いて、実施例６において記載した方法により調製された。MH+=309
【０１２２】
実施例３０
３−［４−（４−メタンスルホニル−ベンジルオキシ）−フェニル］−イソオキサゾール−４−イルアミン  塩酸塩
2016501210.tif 000038
【０１２３】
ＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）中、［３−（４−ヒドロキシメチル−フェニル）−イソオキサゾール−４−イル］−カルバミン酸  ｔｅｒｔ−ブチル  エステル（１９５ｍｇ、０．６７ｍｍｏｌ）の溶液に対し、トリフェニルホスフィン（２００ｍｇ、０．７５ｍｍｏｌ）及び四臭化炭素（２５０ｍｇ、０．７５ｍｍｏｌ）を加えた。３時間撹拌した後、すべての揮発性物質を除去し、結果として得られた残留物をトルエンで粉砕した。その結果得られた固形物を濾過により除去した後、すべての揮発性物質を除去し、クロマトグラフィー（ヘキサン中２０％の酢酸エチル）により、［３−（４−ブロモメチル−フェニル）−イソオキサゾール−４−イル］−カルバミン酸  ｔｅｒｔ−ブチル  エステル（７４ｍｇ、３１％）を単離した。
【０１２４】
ＤＭＦ（１．５ｍＬ）中、［３−（４−ブロモメチル−フェニル）−イソオキサゾール−４−イル］−カルバミン酸  ｔｅｒｔ−ブチル  エステル（７４ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）の溶液に対し、４−メタンスルホニル  フェノール（４１ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（３２ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）及びテトラブチルアンモニウムヨージド（７ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）を加えた。３０分間撹拌した後、反応混合物を、酢酸エチルで希釈し、水で洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させた。濾過後、減圧下で揮発性物質を除去し、残留ＤＭＦを含有するやや紫色がかったオイルを得た。
【０１２５】
上記紫色のオイルをジオキサン（１．５ｍＬ）に溶解させ、ジオキサン（１．５ｍＬ、６ｍｍｏｌ）中４ＮのＨＣｌで処理した。１時間撹拌した後、濾過により、白色沈殿物として３−［４−（４−メタンスルホニル−ベンジルオキシ）−フェニル］−イソオキサゾール−４−イルアミン  塩酸塩（２３．４ｍｇ、３０％）を収集し、真空中で乾燥させた。M+1=345.1
【０１２６】
実施例３１
３−［４−（４−エタンスルホニル−ベンジルオキシ）−フェニル］−イソオキサゾール−４−イルアミン
2016501210.tif 000039
【０１２７】
出発物質として４−エチルスルホニルベンジルブロミドを用いて、実施例６に類似の方式で３−［４−（４−エタンスルホニル−ベンジルオキシ）−フェニル］−イソオキサゾール−４−イルアミンを調製した。M+1=358.9
【０１２８】
実施例３２
３−［４−（１，１−ジオキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−１ラムダ＊６＊−ベンゾ［ｂ］チオフェン−５−イルメトキシ）−フェニル］−イソオキサゾール−４−イルアミン
2016501210.tif 000040
【０１２９】
ＣＨ２Ｃｌ２（６ｍＬ）中、５−ヒドロキシメチル−２，３−ジヒドロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン  １，１−ジオキシド（１８５ｍｇ、０．９３ｍｍｏｌ）の溶液に対し、トリフェニルホスフィン（２９４ｍｇ、１．１２ｍｍｏｌ）及び四臭化炭素（３７１ｍｇ、１．１２ｍｍｏｌ）を加えた。１４時間室温で撹拌した後、すべての揮発性物質を減圧下で除去した。クロマトグラフィー（ヘキサン中３３〜５０％の酢酸エチル）により５−ブロモメチル−２，３−ジヒドロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン  １，１−ジオキシド（２１８ｍｇ、９０％）を単離した。
【０１３０】
ＤＭＦ（２ｍＬ）中、５−ブロモメチル−２，３−ジヒドロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン  １，１−ジオキシド（５５ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）、４−（４−アミノ−イソオキサゾール−３−イル）−フェノール（３７ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）の溶液に対し、テトラブチルアンモニウムヨージド（８ｍｇ、０．０２１ｍｍｏｌ）及びＫ２ＣＯ３（５８ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）を加えた。４時間室温で撹拌した後、反応混合物を水に注ぎ、酢酸エチルを用いて３度抽出した。合わせた有機層を、水で３度、ブラインで１度洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。濾過後、減圧下で揮発性物質を除去して得た粗生成物から、クロマトグラフィー（ヘキサン中６６〜８０％の酢酸エチル）により３−［４−（１，１−ジオキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−１ラムダ＊６＊−ベンゾ［ｂ］チオフェン−５−イルメトキシ）−フェニル］−イソオキサゾール−４−イルアミン（４２ｍｇ、５６％）を単離した。Ｍ＋１＝３５６．９
【０１３１】
実施例３３
３−［４−（１，１−ジオキソ−１Ｈ−１ラムダ＊６＊−ベンゾ［ｂ］チオフェン−５−イルメトキシ）−フェニル］−イソオキサゾール−４−イルアミン
2016501210.tif 000041
出発物質として５−ヒドロキシメチル−ベンゾ［ｂ］チオフェン  １，１−ジオキシドを用いて、実施例３２に類似の方式で、（１，１−ジオキソ−１Ｈ−１ラムダ＊６＊−ベンゾ［ｂ］チオフェン−５−イル）−メタノールから調製された。M+1=355.0
【０１３２】
実施例３４
３−［４−（４−ベンゼンスルホニル−ベンジルオキシ）−フェニル］−イソオキサゾール−４−イルアミン
2016501210.tif 000042
出発物質として（４−ベンゼンスルホニル−フェニル）−メタノールを用いて、実施例３２に類似の方式で、（４−ベンゼンスルホニル−フェニル）−メタノールから調製された。M+1=406.9
【０１３３】
実施例３５
３−［４−（４−メチルスルファニル−ベンジルオキシ）−フェニル］−イソオキサゾール−４−イルアミン  塩酸塩
2016501210.tif 000043
出発物質として４−チオメチルベンジルブロミドを用いて、実施例５において記載した方法により調製された。MH+=313.0
【０１３４】
実施例３６
３−［４−（４−トリフルオロメチルスルファニル−ベンジルオキシ）−フェニル］−イソオキサゾール−４−イルアミン  塩酸塩
2016501210.tif 000044
出発物質として４−チオトリフルオロメチルベンジルブロミドを用いて、実施例５において記載した方法により調製された。MH+=367.0
【０１３５】
実施例３７
本発明の代表的な化合物の生物検定
ステアロイルＣｏＡデサチュラーゼ（ＳＣＤ）の活性を、B. R. Talamo and K. Bloch in Anal. Biochem. 1968, 29, 300-304に記載のアシルキャリアータンパク質アッセイの修正版によりモニタリングした。ＳＣＤアッセイは、９，１０−３Ｈ−ステアロイルＣｏＡの不飽和化からのトリチウム標識した水の放出をモニタリングする。
【０１３６】
高炭水化物食を給餌したマウスから調製したマウス肝臓のミクロソームが、ＳＤＣと、カップリング反応のための必要アクセサリータンパク質であるｃｙｔ  ｂ５及びｃｙｔ  ｂ５還元酵素とのソースであった。化合物滴定用の反応混合物には、５０ｍＭのトリスＨＣｌ（ｐＨ７．５）、１００ｍＭのＮａＣｌ、０．１６５ｍｇ／ｍＬのＢＳＡ、２．４％のＤＭＳＯ、１ｍＭのＮＡＤＨ、０．０３％のＴ−２０、及び３００ｎＭの（９，１０）３Ｈ−ステアロイルＣｏＡ（Ｐｅｒｋｉｎ−Ｅｌｍｅｒ）が含まれていた。反応は、４  ｕｇ／ｍＬのＳＣＤミクロソームの付加により開始された。室温で２５分後、冷たい６％  ＴＣＡによりインキュベーションを終了させた。４℃で１０分間静置させた後、試料を４０００ｒｐｍで１５分間遠心分離し、沈殿したタンパク質をペレット化した。上清を、活性炭の懸濁液を含有するマイクロタイタープレート（Ｄａｒｃｏ  Ｇ−６０、Ｆｉｓｈｅｒ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ）に加え、反転させて混合した。次いでプレートを遠心分離し、３Ｈ−Ｈ２Ｏ生成物をチャコール結合反応物から分離した。上清を、ＳｃｉｎｔｉＳａｆｅ  Ｐｌｕｓ  ５０％（Ｆｉｓｈｅｒ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ）で安定化させた後、Ｐｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ  Ｔｏｐｃｏｕｎｔ  ３８４で定量化した。
【０１３７】
化合物によるＳＣＤ活性の阻害（％）を、以下の式に従って計算した：
阻害（％）＝１００  ＊  ［１−（ＣＰＭ試料  −ＣＰＭブランク）／（ＣＰＭ合計−ＣＰＭブランク）］
【０１３８】
本発明の特定の化合物によるＳＣＤ１のインビトロでの阻害の結果を以下の表に示す。
2016501210.tif 000045
2016501210.tif 000046
2016501210.tif 000047
【０１３９】
本発明は、上述の本発明の特定の実施態様に限定されるものではなく、特定の実施態様の変形例が作製可能であり、それらも特許請求の範囲に含まれることを理解されたい。
【０１４０】
実施例Ａ
以下の成分を含有するフィルムコーティングされた錠剤は、常套的な方式で製造することができる：
2016501210.tif 000048
【０１４１】
活性成分は篩過され、微結晶性セルロースと混合され、混合物は水中ポリビニルピロリドンの溶液を用いて顆粒化される。次いで顆粒はデンプングリコール酸ナトリウム及びステアリン酸マグネシウムと混合され、圧縮されて、それぞれ１２０又は３５０ｍｇの核心が得られる。核心は、上記フィルムコーティングの水溶液／懸濁液でラッカー塗装される。
【０１４２】
実施例Ｂ
以下の成分を含有するカプセルは、常套的な方式で製造することができる：
2016501210.tif 000049
【０１４３】
成分は、篩過され、混合され、サイズ２のカプセル中に充填される。
【０１４４】
実施例Ｃ
注射液は以下の組成を有することができる：
2016501210.tif 000050
【０１４５】
活性成分を、ポリエチレングリコール４００と注射用の水（一部）との混合物に溶解させる。ｐＨを、酢酸の付加により５．０に調整する。残りの量の水を付加することにより、容積を１．０  ｍｌに調整する。溶液を濾過し、適当な過多量を用いてバイアルに充填し、滅菌する。
【国際調査報告】
2016501210.tif 000053
2016501210.tif 000054