(57)【要約】  本発明は、１−エチル−６−（インダン−２−イルアミノ）−３−（モルホリン−４−カルボニル）−１，８−ナフチリジン−４−オン（化合物１）の非晶質の乾燥結晶形態、及びその塩、共結晶、及び医薬組成物を提供する。本発明は、その非晶質及び結晶形態、及び塩、共結晶、及び医薬組成物を使用して中枢神経系疾患（例えば不安障害）などの疾患を治療及び／又は予防する方法も提供する。2016510768.tif 000109【選択図】図１
2016510768.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式：
【化１】
2016510768.tif 000108
の化合物１の非晶質形態Ａ。
【請求項２】
溶融物の急冷により得られる、請求項１に記載の非晶質形態Ａ。
【請求項３】
不純物を実質的に含まない、請求項１に記載の非晶質形態Ａ。
【請求項４】
結晶性の化合物１を実質的に含まない、請求項１に記載の非晶質形態Ａ。
【請求項５】
実質的に無水である、請求項１に記載の非晶質形態Ａ。
【請求項６】
図１に示されたものと実質的に同様のＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターンにより特徴付けられる、請求項１に記載の非晶質形態Ａ。
【請求項７】
図２に示されたものと実質的に同様のラマンスペクトルを有することによって特徴付けられる、請求項１に記載の非晶質形態Ａ。
【請求項８】
約１４８〜１５６℃の観測される融点を有する、請求項１に記載の非晶質形態Ａ。
【請求項９】
化合物１の結晶形態Ｃ。
【請求項１０】
実質的に無水である、請求項９に記載の結晶形態Ｃ。
【請求項１１】
不純物を実質的に含まない、請求項９に記載の結晶形態Ｃ。
【請求項１２】
非晶質化合物１を実質的に含まない、請求項９に記載の結晶形態Ｃ。
【請求項１３】
図３に示されたものと実質的に同様のＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターンにより特徴付けられる、化合物１の結晶形態Ｃ。
【請求項１４】
下記ピークから選択される３本以上のピークをそのＸＲＰＤパターン中に有することによって特徴付けられる、請求項９に記載の結晶形態Ｃ。
角度２θ（°）
８．３３
９．３３
１１．８２
１５．０９
１７．２９
１８．７５
【請求項１５】
下記ピークから選択される４本以上のピークをそのＸＲＰＤパターン中に有することによって特徴付けられる、請求項９に記載の結晶形態Ｃ。
角度２θ（°）
８．３３
９．３３
１１．８２
１５．０９
１７．２９
１８．７５
【請求項１６】
下記ピークから選択される５本以上のピークをそのＸＲＰＤパターン中に有することによって特徴付けられる、請求項９に記載の結晶形態Ｃ。
角度２θ（°）
８．３３
９．３３
１１．８２
１５．０９
１７．２９
１８．７５
【請求項１７】
下記ピークから選択される６本のピークをそのＸＲＰＤパターン中に有することによって特徴付けられる、請求項９に記載の結晶形態Ｃ。
角度２θ（°）
８．３３
９．３３
１１．８２
１５．０９
１７．２９
１８．７５
【請求項１８】
下記ピークから選択される１６本のピークをそのＸＲＰＤパターン中に有することによって特徴付けられる、請求項９に記載の結晶形態Ｃ。
角度２θ（°）
４．０５
５．８９
８．３３
９．３３
１１．８２
１２．５３
１５．０９
１７．２９
１７．７８
１８．７５
２０．９７
２１．４４
２２．０４
２２．６６
２６．６９
２７．１１
【請求項１９】
図４に示されたものと実質的に同様のラマンスペクトルにより特徴付けられる、請求項９に記載の結晶形態Ｃ。
【請求項２０】
下記ピークから選択される特徴的なピークを有するラマンスペクトルにより特徴付けられる、請求項９に記載の結晶形態Ｃ。
波数（ｃｍ−１）
３３２６
３０８０
３０６８
３０４１
３０１７
３０００
２９７５
２９２９
２８７６
２８６３
２８５３
１６２７
１６１１
１６０２
１５０１
１４７６
１４５９
１４４８
１４２７
１３９６
１３７６
１３４６
１３０１
１２８１
１２４７
１２２８
１２１２
１１９８
１１５８
１１２４
１０８９
１０６２
１０３５
１０２８
１００９
９９４
９４１
９２２
８６５
８５５
８２２
７９０
７３９
７１３
６８２
５７７
５３９
５２０
４９３
４７９
４６６
４３８
４１８
３９５
３５６
３２５
３０６
２５８
２４２
２１４
１９１
【請求項２１】
下記ピークから選択される特徴的なピークを有するラマンスペクトルにより特徴付けられる、請求項９に記載の結晶形態Ｃ。
波数（ｃｍ−１）
１６２７
１６１１
１６０２
１５０１
１４５９
１４２７
１３９６
１３４６
７９０
【請求項２２】
図５に示されたものと実質的に同様のＤＳＣサーモグラムにより特徴付けられる、請求項９に記載の結晶形態Ｃ。
【請求項２３】
約２１２℃のピーク温度（Ｔｍａｘ）を有する吸熱のあるＤＳＣサーモグラムにより特徴付けられる、請求項９に記載の結晶形態Ｃ。
【請求項２４】
約９９Ｊ／ｇのΔＨを有するＤＳＣサーモグラムにより特徴付けられる、請求項９に記載の結晶形態Ｃ。
【請求項２５】
図６に示されたものと実質的に同様のＤＶＳ等温線図により特徴付けられる、請求項９に記載の結晶形態Ｃ。
【請求項２６】
図７に示されたものと実質的に同様のＴＧ−ＦＴＩＲサーモグラムにより特徴付けられる、請求項９に記載の結晶形態Ｃ。
【請求項２７】
約０．０４ｍｇ／ｍＬの観測される水溶解度を有する、請求項９に記載の結晶形態Ｃ。
【請求項２８】
結晶形態Ｃは、２５℃及び６０％の相対湿度で少なくとも２４か月間貯蔵した後、実質的に同じＸＲＰＤパターンを有することによって特徴付けられる、請求項９に記載の結晶性化合物。
【請求項２９】
エタノール／水から得られる、請求項９に記載の結晶形態Ｃ。
【請求項３０】
化合物１の結晶形態Ｄ。
【請求項３１】
実質的に無水である、請求項３０に記載の結晶形態Ｄ。
【請求項３２】
不純物を実質的に含まない、請求項３０に記載の結晶形態Ｄ。
【請求項３３】
非晶質化合物１を実質的に含まない、請求項３０に記載の結晶形態Ｄ。
【請求項３４】
図９に示されたものと実質的に同様のＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターンにより特徴付けられる、化合物１の結晶形態Ｄ。
【請求項３５】
下記ピークから選択される４本以上のピークをそのＸＲＰＤパターン中に有することによって特徴付けられる、請求項３０に記載の結晶形態Ｄ。
角度２θ（°）
７．５４
８．２２
１４．２５
１４．８０
１７．３４
１８．７１
２１．７５
２４．３９
【請求項３６】
下記ピークから選択される５本以上のピークをそのＸＲＰＤパターン中に有することによって特徴付けられる、請求項３０に記載の結晶形態Ｄ。
角度２θ（°）
７．５４
８．２２
１４．２５
１４．８０
１７．３４
１８．７１
２１．７５
２４．３９
【請求項３７】
下記ピークから選択される６本以上のピークをそのＸＲＰＤパターン中に有することによって特徴付けられる、請求項３０に記載の結晶形態Ｄ。
角度２θ（°）
７．５４
８．２２
１４．２５
１４．８０
１７．３４
１８．７１
２１．７５
２４．３９
【請求項３８】
下記ピークから選択される７本以上のピークをそのＸＲＰＤパターン中に有することによって特徴付けられる、請求項３０に記載の結晶形態Ｄ。
角度２θ（°）
７．５４
８．２２
１４．２５
１４．８０
１７．３４
１８．７１
２１．７５
２４．３９
【請求項３９】
下記ピークから選択される８本のピークをそのＸＲＰＤパターン中に有することによって特徴付けられる、請求項３０に記載の結晶形態Ｄ。
角度２θ（°）
７．５４
８．２２
１４．２５
１４．８０
１７．３４
１８．７１
２１．７５
２４．３９
【請求項４０】
下記ピークから選択される２８本のピークをそのＸＲＰＤパターン中に有することによって特徴付けられる、請求項３０に記載の結晶形態Ｄ。
角度２θ（°）
４．１０
４．６９
７．５４
８．２２
８．４３
９．３１
１１．２０
１１．９４
１２．９０
１４．２５
１４．８０
１６．１５
１６．５４
１７．３４
１８．７１
１９．４３
２０．０８
２０．８２
２１．７５
２３．３１
２３．９９
２４．３９
２４．９１
２５．５４
２６．５２
２７．０８
３２．７２
３３．０８
【請求項４１】
図１０に示されたものと実質的に同様のラマンスペクトルにより特徴付けられる、請求項３０に記載の結晶形態Ｄ。
【請求項４２】
下記ピークから選択される特徴的なピークを有するラマンスペクトルにより特徴付けられる、請求項３０に記載の結晶形態Ｄ。
波数（ｃｍ−１）
３０６８
３０４０
３００４
２９７７
２９５２
２９２９
２８７２
１６２８
１６０５
１５０２
１４４８
１４２７
１３９４
１３４７
１３０２
１２８１
１２４５
１２１０
１１２３
１０８９
１０６２
１０３５
１０２７
１００９
９９６
９４２
９１９
８５５
８２１
８０７
７９２
７４０
７１４
６８０
５７８
５４０
４９３
４６６
４３８
４１８
３９５
３５８
３２６
２６１
２１１
１８６
【請求項４３】
下記ピークから選択される特徴的なピークを有するラマンスペクトルにより特徴付けられる、請求項３０に記載の結晶形態Ｄ。
波数（ｃｍ−１）
１６２８
１６０５
１５０２
１４４８
１４２７
１３９４
１３４７
１０２７
７９２
７４０
【請求項４４】
図１１に示されたものと実質的に同様のＤＳＣサーモグラムにより特徴付けられる、請求項３０に記載の結晶形態Ｄ。
【請求項４５】
約１６２℃、約１７６℃、及び約２０５℃のピーク温度（Ｔｍａｘ）を有する吸熱のあるＤＳＣサーモグラムにより特徴付けられる、請求項３０に記載の結晶形態Ｄ。
【請求項４６】
約２７．８Ｊ／ｇ、約２４．３Ｊ／ｇ、及び約１３．７Ｊ／ｇのΔＨを有するＤＳＣサーモグラムにより特徴付けられる、請求項３０に記載の結晶形態Ｄ。
【請求項４７】
図１２に示されたものと実質的に同様のＴＧ−ＦＴＩＲサーモグラムにより特徴付けられる、請求項３０に記載の結晶形態Ｄ。
【請求項４８】
結晶形態Ｄは、２５℃及び６０％の相対湿度で少なくとも２４か月間貯蔵した後、実質的に同じＸＲＰＤパターンを有することによって特徴付けられる、請求項３０に記載の結晶性化合物。
【請求項４９】
請求項５０に記載の結晶形態Ｅを真空下で乾燥することから得られる、請求項３０に記載の結晶形態Ｄ。
【請求項５０】
化合物１の結晶形態Ｅ。
【請求項５１】
メタノール溶媒和物である、請求項５０に記載の結晶形態Ｅ。
【請求項５２】
結晶性化合物が非化学量論的メタノール溶媒和物である、請求項５０に記載の結晶形態Ｅ。
【請求項５３】
不純物を実質的に含まない、請求項５０に記載の結晶形態Ｅ。
【請求項５４】
非晶質化合物１を実質的に含まない、請求項５０に記載の結晶形態Ｅ。
【請求項５５】
図１３に示されたものと実質的に同様のＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターンにより特徴付けられる化合物１の結晶形態Ｅ。
【請求項５６】
下記ピークから選択される３本以上のピークをそのＸＲＰＤパターン中に有することによって特徴付けられる、請求項５０に記載の結晶形態Ｅ。
角度２θ（°）
７．２６
７．８８
１４．２９
１７．８２
１８．２３
２０．１１
２２．２５
【請求項５７】
下記ピークから選択される４本以上のピークをそのＸＲＰＤパターン中に有することによって特徴付けられる、請求項５０に記載の結晶形態Ｅ。
角度２θ（°）
７．２６
７．８８
１４．２９
１７．８２
１８．２３
２０．１１
２２．２５
【請求項５８】
下記ピークから選択される５本以上のピークをそのＸＲＰＤパターン中に有することによって特徴付けられる、請求項５０に記載の結晶形態Ｅ。
角度２θ（°）
７．２６
７．８８
１４．２９
１７．８２
１８．２３
２０．１１
２２．２５
【請求項５９】
下記ピークから選択される６本以上のピークをそのＸＲＰＤパターン中に有することによって特徴付けられる、請求項５０に記載の結晶形態Ｅ。
角度２θ（°）
７．２６
７．８８
１４．２９
１７．８２
１８．２３
２０．１１
２２．２５
【請求項６０】
下記ピークから選択される７本のピークをそのＸＲＰＤパターン中に有することによって特徴付けられる、請求項５０に記載の結晶形態Ｅ。
角度２θ（°）
７．２６
７．８８
１４．２９
１７．８２
１８．２３
２０．１１
２２．２５
【請求項６１】
下記ピークから選択される２７本のピークをそのＸＲＰＤパターン中に有することによって特徴付けられる、請求項５０に記載の結晶形態Ｅ。
角度２θ（°）
４．０２
４．４３
７．２６
７．８８
８．７５
１１．１４
１１．３６
１２．０２
１３．３８
１４．２９
１５．６９
１６．３３
１７．８２
１８．２３
１８．６３
１９．７６
２０．１１
２０．５２
２０．９７
２１．３４
２２．２５
２２．６６
２３．５４
２４．０１
２５．０５
２７．３９
２９．２５
【請求項６２】
図１４に示されたものと実質的に同様のラマンスペクトルにより特徴付けられる、請求項５０に記載の結晶形態Ｅ。
【請求項６３】
下記ピークから選択される特徴的なピークを有するラマンスペクトルにより特徴付けられる、請求項５０に記載の結晶形態Ｅ。
波数（ｃｍ−１）
３３４６
３０７１
３０４３
２９８５
２９６６
２９３１
２９１０
２８７８
１６０６
１５０３
１４４８
１４２９
１３９１
１３５２
１３４３
１３２４
１３０１
１２７３
１２４４
１２２０
１２０７
１１５３
１１２５
１０８８
１０６２
１０３５
１０２６
９９９
９２８
８５２
８０６
７８９
７４２
７２０
６８０
５７７
５４９
５２０
４８０
４６６
４４３
４１１
３９５
３５５
３３１
２５５
１９８
１５７
１０４
【請求項６４】
下記ピークから選択される特徴的なピークを有するラマンスペクトルにより特徴付けられる、請求項５０に記載の結晶形態Ｅ。
波数（ｃｍ−１）
１６０６
１５０３
１４４８
１４２９
１３９１
１０２６
８０６
７８９
【請求項６５】
図１５に示されたものと実質的に同様のＴＧ−ＦＴＩＲサーモグラムにより特徴付けられる、請求項５０に記載の結晶形態Ｅ。
【請求項６６】
メタノールから得られる、請求項５０に記載の結晶形態Ｅ。
【請求項６７】
化合物１の結晶形態Ｆ。
【請求項６８】
エタノール溶媒和物である、請求項６７に記載の結晶形態Ｆ。
【請求項６９】
結晶性化合物が非化学量論的エタノール溶媒和物である、請求項６７に記載の結晶形態Ｆ。
【請求項７０】
不純物を実質的に含まない、請求項６７に記載の結晶形態Ｆ。
【請求項７１】
非晶質化合物１を実質的に含まない、請求項６７に記載の結晶形態Ｆ。
【請求項７２】
図１６に示されたものと実質的に同様のＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターンにより特徴付けられる化合物１の結晶形態Ｆ。
【請求項７３】
下記ピークから選択される３本以上のピークをそのＸＲＰＤパターン中に有することによって特徴付けられる、請求項６７に記載の結晶形態Ｆ。
角度２θ（°）
７．０２
８．２６
９．１９
１５．１１
１８．４１
２３．１５
【請求項７４】
下記ピークから選択される４本以上のピークをそのＸＲＰＤパターン中に有することによって特徴付けられる、請求項６７に記載の結晶形態Ｆ。
角度２θ（°）
７．０２
８．２６
９．１９
１５．１１
１８．４１
２３．１５
【請求項７５】
下記ピークから選択される５本以上のピークをそのＸＲＰＤパターン中に有することによって特徴付けられる、請求項６７に記載の結晶形態Ｆ。
角度２θ（°）
７．０２
８．２６
９．１９
１５．１１
１８．４１
２３．１５
【請求項７６】
下記ピークから選択される６本のピークをそのＸＲＰＤパターン中に有することによって特徴付けられる、請求項６７に記載の結晶形態Ｆ。
角度２θ（°）
７．０２
８．２６
９．１９
１５．１１
１８．４１
２３．１５
【請求項７７】
下記ピークから選択される３４本のピークをそのＸＲＰＤパターン中に有することによって特徴付けられる、請求項６７に記載の結晶形態Ｆ。
角度２θ（°）
３．８４
５．７０
５．９７
７．０２
８．２６
９．１９
１０．２１
１０．６２
１０．９８
１１．３４
１２．０７
１２．４７
１３．７９
１４．７２
１５．１１
１６．４７
１６．７０
１７．８１
１８．４１
１９．７４
２０．２７
２０．８４
２１．３２
２１．７６
２３．１５
２４．０４
２４．４３
２４．８７
２５．６０
２６．０４
２６．９４
３０．１１
３０．５５
３１．０６
【請求項７８】
図１７に示されたものと実質的に同様のラマンスペクトルにより特徴付けられる、請求項６７に記載の結晶形態Ｆ。
【請求項７９】
下記ピークから選択される特徴的なピークを有するラマンスペクトルにより特徴付けられる、請求項６７に記載の結晶形態Ｆ。
波数（ｃｍ−１）
３３６０
３０７２
３０４４
２９７６
２９６３
２９２７
２８７１
１６０５
１５０２
１４４９
１４２６
１３９０
１３５２
１３２３
１３０２
１２７２
１２４３
１２０８
１１３５
１０９２
１０６１
１０２４
９９８
８８４
８５２
８０８
７９１
７４１
７２１
６８０
５７７
５４８
４８４
４４２
４０８
３３２
２５６
２２６
１９９
１５５
【請求項８０】
下記ピークから選択される特徴的なピークを有するラマンスペクトルにより特徴付けられる、請求項６７に記載の結晶形態Ｆ。
波数（ｃｍ−１）
１６０５
１５０２
１４４９
１４２６
１３９０
１３５２
１０２４
８０８
７９１
【請求項８１】
図１８に示されたものと実質的に同様のＴＧ−ＦＴＩＲサーモグラムにより特徴付けられる、請求項６７に記載の結晶形態Ｆ。
【請求項８２】
エタノールから得られる、請求項６７に記載の結晶形態Ｆ。
【請求項８３】
化合物１の結晶形態Ｇ。
【請求項８４】
イソプロパノール溶媒和物である、請求項８３に記載の結晶形態Ｇ。
【請求項８５】
結晶性化合物が非化学量論的イソプロパノール溶媒和物である、請求項８３に記載の結晶形態Ｇ。
【請求項８６】
不純物を実質的に含まない、請求項８３に記載の結晶形態Ｇ。
【請求項８７】
非晶質化合物１を実質的に含まない、請求項８３に記載の結晶形態Ｇ。
【請求項８８】
図１９に示されたものと実質的に同様のＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターンにより特徴付けられる化合物１の結晶形態Ｇ。
【請求項８９】
下記ピークから選択される２本以上のピークをそのＸＲＰＤパターン中に有することによって特徴付けられる、請求項８３に記載の結晶形態Ｇ。
角度２θ（°）
７．８９
１４．６０
１７．７３
１８．０７
【請求項９０】
下記ピークから選択される３本以上のピークをそのＸＲＰＤパターン中に有することによって特徴付けられる、請求項８３に記載の結晶形態Ｇ。
角度２θ（°）
７．８９
１４．６０
１７．７３
１８．０７
【請求項９１】
下記ピークから選択される４本のピークをそのＸＲＰＤパターン中に有することによって特徴付けられる、請求項８３に記載の結晶形態Ｇ。
角度２θ（°）
７．８９
１４．６０
１７．７３
１８．０７
【請求項９２】
下記ピークから選択される１４本のピークをそのＸＲＰＤパターン中に有することによって特徴付けられる、請求項８３に記載の結晶形態Ｇ。
角度２θ（°）
３．５４
５．００
６．１２
７．０８
７．８９
１１．１８
１２．７５
１４．１７
１４．６０
１５．８２
１７．７３
１８．０７
２１．１３
２３．９３
【請求項９３】
図２０に示されたものと実質的に同様のラマンスペクトルにより特徴付けられる、請求項８３に記載の結晶形態Ｇ。
【請求項９４】
下記ピークから選択される特徴的なピークを有するラマンスペクトルにより特徴付けられる、請求項８３に記載の結晶形態Ｇ。
波数（ｃｍ−１）
３３４８
３０７３
３０３９
２９６７
２９３１
２８７３
１６０４
１５０４
１４４９
１４２７
１３９１
１３５４
１３２３
１３０２
１２７３
１２４４
１２０９
１１５５
１１２４
１０９０
１０６２
１０２６
９９８
９１７
８５２
８０８
７９１
７４０
７１９
６８０
５７９
５５０
４８２
４４２
３９６
３３２
２５８
２０１
【請求項９５】
下記ピークから選択される特徴的なピークを有するラマンスペクトルにより特徴付けられる、請求項８３に記載の結晶形態Ｇ。
波数（ｃｍ−１）
１６０４
１５０４
１４４９
１４２７
１３９１
１３５４
１０２６
７９１
【請求項９６】
下記と実質的に同様のＴＧ−ＦＴＩＲサーモグラムにより特徴付けられる、請求項８３に記載の結晶形態Ｇ。
波数（ｃｍ−１）
１６０４
１５０４
１４４９
１４２７
１３９１
１３５４
１０２６
７９１
【請求項９７】
イソプロパノールから得られる、請求項８３に記載の結晶形態Ｇ。
【請求項９８】
化合物１の結晶形態Ｈ。
【請求項９９】
１−ブタノール溶媒和物である、請求項９８に記載の結晶形態Ｈ。
【請求項１００】
結晶性化合物が非化学量論的１−ブタノール溶媒和物である、請求項９８に記載の結晶形態Ｈ。
【請求項１０１】
不純物を実質的に含まない、請求項９８に記載の結晶形態Ｈ。
【請求項１０２】
非晶質化合物１を実質的に含まない、請求項９８に記載の結晶形態Ｈ。
【請求項１０３】
図２２に示されたものと実質的に同様のＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターンにより特徴付けられる化合物１の結晶形態Ｈ。
【請求項１０４】
下記ピークから選択される２本以上のピークをそのＸＲＰＤパターン中に有することによって特徴付けられる、請求項９８に記載の結晶形態Ｈ。
角度２θ（°）
６．１３
７．８７
１２．７３
１５．６８
１７．６９
【請求項１０５】
下記ピークから選択される３本以上のピークをそのＸＲＰＤパターン中に有することによって特徴付けられる、請求項９８に記載の結晶形態Ｈ。
角度２θ（°）
６．１３
７．８７
１２．７３
１５．６８
１７．６９
【請求項１０６】
下記ピークから選択される４本以上のピークをそのＸＲＰＤパターン中に有することによって特徴付けられる、請求項９８に記載の結晶形態Ｈ。
角度２θ（°）
６．１３
７．８７
１２．７３
１５．６８
１７．６９
【請求項１０７】
下記ピークから選択される５本のピークをそのＸＲＰＤパターン中に有することによって特徴付けられる、請求項９８に記載の結晶形態Ｈ。
角度２θ（°）
６．１３
７．８７
１２．７３
１５．６８
１７．６９
【請求項１０８】
下記ピークから選択される１３本のピークをそのＸＲＰＤパターン中に有することによって特徴付けられる、請求項９８に記載の結晶形態Ｈ。
角度２θ（°）
３．５８
６．１３
７．５０
７．８７
９．９６
１１．１７
１２．７３
１４．１０
１４．５９
１５．６８
１７．６９
１８．７９
２１．８４
【請求項１０９】
下記と実質的に同様のラマンスペクトルにより特徴付けられる、請求項９８に記載の結晶形態Ｈ。
角度２θ（°）
６．１３
７．８７
１２．７３
１５．６８
１７．６９
【請求項１１０】
下記ピークから選択される特徴的なピークを有するラマンスペクトルより特徴付けられる、請求項９８に記載の結晶形態Ｈ。
波数（ｃｍ−１）
３３２４
３０７４
３０４１
２９７６
２９３１
２８７３
１６２７
１６０４
１５０３
１４４８
１４２７
１３９４
１３４７
１３２３
１３０２
１２７３
１２４６
１２１１
１１２５
１０９０
１０６２
１０３５
１０２７
１００９
９９７
９４２
８５４
８２２
８０８
７９１
７４０
７１９
６８０
５７９
５５０
４８０
４６６
４３９
３９６
３２７
２６０
１９１
【請求項１１１】
下記ピークから選択される特徴的なピークを有するラマンスペクトルより特徴付けられる、請求項９８に記載の結晶形態Ｈ。
波数（ｃｍ−１）
１６２７
１６０４
１５０３
１４４８
１４２７
１３４７
１０２７
７９１
【請求項１１２】
図２４に示されたものと実質的に同様のＴＧ−ＦＴＩＲサーモグラムにより特徴付けられる、請求項９７に記載の結晶形態Ｈ。
【請求項１１３】
１−ブタノールから得られる、請求項９７に記載の結晶形態Ｈ。
【請求項１１４】
化合物１の結晶形態Ｉ。
【請求項１１５】
テトラヒドロフラン溶媒和物である、請求項１１４に記載の結晶形態Ｉ。
【請求項１１６】
結晶性化合物が非化学量論的テトラヒドロフラン溶媒和物である、請求項１１４に記載の結晶形態Ｉ。
【請求項１１７】
不純物を実質的に含まない、請求項１１４に記載の結晶形態Ｉ。
【請求項１１８】
非晶質化合物１を実質的に含まない、請求項１１４に記載の結晶形態Ｉ。
【請求項１１９】
図２５に示されたものと実質的に同様のＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターンにより特徴付けられる化合物１の結晶形態Ｉ。
【請求項１２０】
下記ピークから選択される３本以上のピークをそのＸＲＰＤパターン中に有することによって特徴付けられる、請求項１１４に記載の結晶形態Ｉ。
角度２θ（°）
６．２４
７．５７
８．７４
１６．０３
１７．４８
１８．７０
【請求項１２１】
下記ピークから選択される４本以上のピークをそのＸＲＰＤパターン中に有することによって特徴付けられる、請求項１１４に記載の結晶形態Ｉ。
角度２θ（°）
６．２４
７．５７
８．７４
１６．０３
１７．４８
１８．７０
【請求項１２２】
下記ピークから選択される５本以上のピークをそのＸＲＰＤパターン中に有することによって特徴付けられる、請求項１１４に記載の結晶形態Ｉ。
角度２θ（°）
６．２４
７．５７
８．７４
１６．０３
１７．４８
１８．７０
【請求項１２３】
下記ピークから選択される６本のピークをそのＸＲＰＤパターン中に有することによって特徴付けられる、請求項１１４に記載の結晶形態Ｉ。
角度２θ（°）
６．２４
７．５７
８．７４
１６．０３
１７．４８
１８．７０
【請求項１２４】
下記ピークから選択される１９本のピークをそのＸＲＰＤパターン中に有することによって特徴付けられる、請求項１１４に記載の結晶形態Ｉ。
角度２θ（°）
３．８１
５．２３
６．２４
７．５７
８．０２
８．７４
９．３４
１０．０１
１２．４５
１２．８８
１４．０９
１６．０３
１７．４８
１８．７０
２１．４０
２１．９０
２２．４８
２４．１２
２５．７１
【請求項１２５】
図２６に示されたものと実質的に同様のラマンスペクトルにより特徴付けられる、請求項１１４に記載の結晶形態Ｉ。
【請求項１２６】
下記ピークから選択される特徴的なピークを有するラマンスペクトルにより特徴付けられる、請求項１１４に記載の結晶形態Ｉ。
波数（ｃｍ−１）
３０７２
３０４０
２９７６
２９３０
２８７３
１６２８
１６０３
１５０２
１４４８
１４２７
１３９４
１３７６
１３４７
１３２２
１３０２
１２７９
１２４５
１２２１
１２１０
１１５８
１１２２
１０８９
１０６２
１０２７
１００８
９９７
９４３
９１６
８５４
８２１
８０７
７９１
７３９
７１８
６８１
５７９
５４０
５２０
４８０
４６６
４３９
４１９
３９５
３５７
３２５
２５９
１９０
【請求項１２７】
下記ピークから選択される特徴的なピークを有するラマンスペクトルにより特徴付けられる、請求項１１４に記載の結晶形態Ｉ。
波数（ｃｍ−１）
１６２８
１６０３
１５０２
１４４８
１４２７
１３９４
１３４７
１０２７
７９１
【請求項１２８】
図２７に示されたものと実質的に同様のＴＧ−ＦＴＩＲサーモグラムにより特徴付けられる、請求項１１４に記載の結晶形態Ｉ。
【請求項１２９】
テトラヒドロフランから得られる、請求項１１４に記載の結晶形態Ｉ。
【請求項１３０】
化合物１の結晶形態Ｊ。
【請求項１３１】
酢酸エチル溶媒和物である、請求項１３０に記載の結晶形態Ｊ。
【請求項１３２】
結晶性化合物が非化学量論的酢酸エチル溶媒和物である、請求項１３０に記載の結晶形態Ｊ。
【請求項１３３】
不純物を実質的に含まない、請求項１３０に記載の結晶形態Ｊ。
【請求項１３４】
非晶質化合物１を実質的に含まない、請求項１３０に記載の結晶形態Ｊ。
【請求項１３５】
図２８に示されたものと実質的に同様のＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターンにより特徴付けられる化合物１の結晶形態Ｊ。
【請求項１３６】
下記ピークから選択される３本以上のピークをそのＸＲＰＤパターン中に有することによって特徴付けられる、請求項１３０に記載の結晶形態Ｊ。
角度２θ（°）
６．２６
１０．０４
１３．２０
１８．３８
１８．８８
２０．２１
【請求項１３７】
下記ピークから選択される４本以上のピークをそのＸＲＰＤパターン中に有することによって特徴付けられる、請求項１３０に記載の結晶形態Ｊ。
角度２θ（°）
６．２６
１０．０４
１３．２０
１８．３８
１８．８８
２０．２１
【請求項１３８】
下記ピークから選択される５本以上のピークをそのＸＲＰＤパターン中に有することによって特徴付けられる、請求項１２９に記載の結晶形態Ｊ。
角度２θ（°）
６．２６
１０．０４
１３．２０
１８．３８
１８．８８
２０．２１
【請求項１３９】
下記ピークから選択される６本のピークをそのＸＲＰＤパターン中に有することによって特徴付けられる、請求項１３０に記載の結晶形態Ｊ。
角度２θ（°）
６．２６
１０．０４
１３．２０
１８．３８
１８．８８
２０．２１
【請求項１４０】
下記ピークから選択される６０本のピークをそのＸＲＰＤパターン中に有することによって特徴付けられる、請求項１３０に記載の結晶形態Ｊ。
角度２θ（°）
６．２６
８．１２
８．８３
９．１２
９．３３
１０．０４
１２．２１
１２．５７
１２．８０
１２．９７
１３．２０
１４．５４
１４．７３
１５．３８
１５．７５
１６．３２
１６．４６
１６．９０
１７．１１
１７．５０
１７．７６
１８．１３
１８．３８
１８．６２
１８．８８
１９．０７
１９．９８
２０．２１
２０．６２
２１．１５
２１．４８
２１．９３
２２．２４
２２．７５
２３．１６
２３．３４
２３．６７
２４．１０
２４．５４
２４．８４
２５．１１
２５．２８
２５．６０
２５．８７
２６．１０
２６．５９
２７．２５
２７．６７
２８．０５
２８．６０
２８．９５
２９．２８
２９．５９
２９．８６
３０．６３
３１．７８
３２．５３
３２．８０
３２．９６
３３．２３
【請求項１４１】
図２９に示されたものと実質的に同様のラマンスペクトルにより特徴付けられる、請求項１３０に記載の結晶形態Ｊ。
【請求項１４２】
下記ピークから選択される特徴的なピークを有するラマンスペクトルにより特徴付けられる、請求項１３０に記載の結晶形態Ｊ。
波数（ｃｍ−１）
３２９３
３０７０
３０３４
２９７７
２９５５
２９３３
２８９９
２８６４
２８４３
１６１０
１５９３
１４８３
１４６５
１４４２
１３９７
１３６７
１３３５
１３００
１２７８
１２６１
１２０８
１１３８
１０９６
１０６０
１０２６
１００３
９８７
８５２
７８５
７８０
７４６
７１３
６８７
５８４
４８７
４１３
３４３
２３８
１９３
１４２
【請求項１４３】
下記ピークから選択される特徴的なピークを有するラマンスペクトルにより特徴付けられる、請求項１３０に記載の結晶形態Ｊ。
波数（ｃｍ−１）
１６１０
１５９３
１４８３
１４６５
１４４２
７８５
７８０
７４６
【請求項１４４】
図３０に示されたものと実質的に同様のＴＧ−ＦＴＩＲサーモグラムにより特徴付けられる、請求項１３０に記載の結晶形態Ｊ。
【請求項１４５】
酢酸エチルから得られる、請求項１３０に記載の結晶形態Ｊ。
【請求項１４６】
化合物１の結晶形態Ｋ。
【請求項１４７】
ジオキサン溶媒和物である、請求項１４６に記載の結晶形態Ｋ。
【請求項１４８】
結晶性化合物が非化学量論的ジオキサン溶媒和物である、請求項１４６に記載の結晶形態Ｋ。
【請求項１４９】
不純物を実質的に含まない、請求項１４６に記載の結晶形態Ｋ。
【請求項１５０】
非晶質化合物１を実質的に含まない、請求項１４６に記載の結晶形態Ｋ。
【請求項１５１】
図３１に示されたものと実質的に同様のＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターンにより特徴付けられる化合物１の結晶形態Ｋ。
【請求項１５２】
下記ピークから選択される３本以上のピークをそのＸＲＰＤパターン中に有することによって特徴付けられる、請求項１４６に記載の結晶形態Ｋ。
角度２θ（°）
７．１８
１４．６７
１５．８７
１７．１９
１７．８２
１８．０８
１９．６８
【請求項１５３】
下記ピークから選択される４本以上のピークをそのＸＲＰＤパターン中に有することによって特徴付けられる、請求項１４６に記載の結晶形態Ｋ。
角度２θ（°）
７．１８
１４．６７
１５．８７
１７．１９
１７．８２
１８．０８
１９．６８
【請求項１５４】
下記ピークから選択される５本以上のピークをそのＸＲＰＤパターン中に有することによって特徴付けられる、請求項１４６に記載の結晶形態Ｋ。
角度２θ（°）
７．１８
１４．６７
１５．８７
１７．１９
１７．８２
１８．０８
１９．６８
【請求項１５５】
下記ピークから選択される６本以上のピークをそのＸＲＰＤパターン中に有することによって特徴付けられる、請求項１４６に記載の結晶形態Ｋ。
角度２θ（°）
７．１８
１４．６７
１５．８７
１７．１９
１７．８２
１８．０８
１９．６８
【請求項１５６】
下記ピークから選択される７本のピークをそのＸＲＰＤパターン中に有することによって特徴付けられる、請求項１４６に記載の結晶形態Ｋ。
角度２θ（°）
７．１８
１４．６７
１５．８７
１７．１９
１７．８２
１８．０８
１９．６８
【請求項１５７】
下記ピークから選択される２０本のピークをそのＸＲＰＤパターン中に有することによって特徴付けられる、請求項１４６に記載の結晶形態Ｋ。
角度２θ（°）
３．５５
５．８９
６．９４
７．１８
８．４７
９．００
１０．２０
１０．８２
１２．５５
１４．１１
１４．６７
１５．３６
１５．８７
１７．１９
１７．８２
１８．０８
１９．６８
２０．７８
２１．９７
２２．２７
【請求項１５８】
図３２に示されたものと実質的に同様のラマンスペクトルにより特徴付けられる、請求項１４６に記載の結晶形態Ｋ。
【請求項１５９】
下記ピークから選択される特徴的なピークを有するラマンスペクトルにより特徴付けられる、請求項１４６に記載の結晶形態Ｋ。
波数（ｃｍ−１）
３３３８
３０７４
３０４０
２９６７
２９３１
２８５７
２７２０
１６００
１５０３
１４８１
１４４６
１４２７
１３９０
１３５２
１３４０
１３２５
１３０５
１２７５
１２１８
１１２８
１０９０
１０６１
１０２７
１０１７
９９８
８５２
８３６
８０８
７８９
７４２
７１９
６８０
５７８
５４９
４８７
４４２
４０９
３９４
３３２
２５８
２２８
１９９
【請求項１６０】
下記ピークから選択される特徴的なピークを有するラマンスペクトルにより特徴付けられる、請求項１４６に記載の結晶形態Ｋ。
波数（ｃｍ−１）
１６００
１５０３
１４４６
１４２７
８３６
７８９
【請求項１６１】
図３３に示されたものと実質的に同様のＴＧ−ＦＴＩＲサーモグラムにより特徴付けられる、請求項１４６に記載の結晶形態Ｋ。
【請求項１６２】
ジオキサンから得られる、請求項１４６に記載の結晶形態Ｋ。
【請求項１６３】
化合物１の結晶形態Ｌ。
【請求項１６４】
ピリジン溶媒和物である、請求項１６３に記載の結晶形態Ｌ。
【請求項１６５】
結晶性化合物が非化学量論的ピリジン溶媒和物である、請求項１６３に記載の結晶形態Ｌ。
【請求項１６６】
不純物を実質的に含まない、請求項１６３に記載の結晶形態Ｌ。
【請求項１６７】
非晶質化合物１を実質的に含まない、請求項１６３に記載の結晶形態Ｌ。
【請求項１６８】
図３４に示されたものと実質的に同様のＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターンにより特徴付けられる化合物１の結晶形態Ｌ。
【請求項１６９】
下記ピークから選択される３本以上のピークをそのＸＲＰＤパターン中に有することによって特徴付けられる、請求項１６３に記載の結晶形態Ｌ。
角度２θ（°）
５．９８
９．３９
１５．３１
１７．７６
１９．２８
２１．４９
【請求項１７０】
下記ピークから選択される４本以上のピークをそのＸＲＰＤパターン中に有することによって特徴付けられる、請求項１６３に記載の結晶形態Ｌ。
角度２θ（°）
５．９８
９．３９
１５．３１
１７．７６
１９．２８
２１．４９
【請求項１７１】
下記ピークから選択される５本以上のピークをそのＸＲＰＤパターン中に有することによって特徴付けられる、請求項１６３に記載の結晶形態Ｌ。
角度２θ（°）
５．９８
９．３９
１５．３１
１７．７６
１９．２８
２１．４９
【請求項１７２】
下記ピークから選択される６本のピークをそのＸＲＰＤパターン中に有することによって特徴付けられる、請求項１６３に記載の結晶形態Ｌ。
角度２θ（°）
５．９８
９．３９
１５．３１
１７．７６
１９．２８
２１．４９
【請求項１７３】
下記ピークから選択される１９本のピークをそのＸＲＰＤパターン中に有することによって特徴付けられる、請求項１６３に記載の結晶形態Ｌ。
角度２θ（°）
４．０７
５．９８
８．３１
８．５４
９．３９
１２．０２
１５．３１
１７．２７
１７．７６
１８．８４
１９．２８
２０．１３
２１．１９
２１．４９
２１．９１
２３．０４
２３．６８
２４．４５
２６．９８
【請求項１７４】
図３５に示されたものと実質的に同様のラマンスペクトルにより特徴付けられる、請求項１６３に記載の結晶形態Ｌ。
【請求項１７５】
下記ピークから選択される特徴的なピークを有するラマンスペクトルにより特徴付けられる、請求項１６３に記載の結晶形態Ｌ。
波数（ｃｍ−１）
３３１６
３０４９
２９７５
２９３１
２９０９
２８７２
１６２６
１６１１
１６０３
１５８９
１５０２
１４７４
１４４７
１４２７
１３９５
１３７６
１３４５
１２８１
１２４５
１２２９
１２１１
１１５７
１１３３
１０９０
１０６１
１０３１
１０１０
９９２
９４１
９２４
８６９
８５３
８２１
８０８
７９１
７４０
７１４
６８１
５８６
５４０
５２２
４９３
４６４
４３８
４１７
３９４
３５６
３２６
２４７
２１２
１８８
【請求項１７６】
下記ピークから選択される特徴的なピークを有するラマンスペクトルにより特徴付けられる、請求項１６３に記載の結晶形態Ｌ。
波数（ｃｍ−１）
１６２６
１６１１
１６０３
１５８９
１５０２
１４４７
１４２７
１３９５
１３４５
１０３１
７９１
【請求項１７７】
図３６に示されたものと実質的に同様のＴＧ−ＦＴＩＲサーモグラムにより特徴付けられる、請求項１６３に記載の結晶形態Ｌ。
【請求項１７８】
ピリジン／ヘキサンから得られる、請求項１６３に記載の結晶形態Ｌ。
【請求項１７９】
化合物１の結晶形態Ｍ。
【請求項１８０】
ジメチルスルホキシド溶媒和物である、請求項１７９に記載の結晶形態Ｍ。
【請求項１８１】
結晶性化合物が非化学量論的ジメチルスルホキシド溶媒和物である、請求項１７９に記載の結晶形態Ｍ。
【請求項１８２】
不純物を実質的に含まない、請求項１７９に記載の結晶形態Ｍ。
【請求項１８３】
非晶質化合物１を実質的に含まない、請求項１７９に記載の結晶形態Ｍ。
【請求項１８４】
図３７に示されたものと実質的に同様のＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターンにより特徴付けられる化合物１の結晶形態Ｍ。
【請求項１８５】
下記ピークから選択される３本以上のピークをそのＸＲＰＤパターン中に有することによって特徴付けられる、請求項１７９に記載の結晶形態Ｍ。
角度２θ（°）
１１．２６
１６．９４
１７．９６
１９．３８
２０．１３
２０．８７
２２．６４
【請求項１８６】
下記ピークから選択される４本以上のピークをそのＸＲＰＤパターン中に有することによって特徴付けられる、請求項１７９に記載の結晶形態Ｍ。
角度２θ（°）
１１．２６
１６．９４
１７．９６
１９．３８
２０．１３
２０．８７
２２．６４
【請求項１８７】
下記ピークから選択される５本以上のピークをそのＸＲＰＤパターン中に有することによって特徴付けられる、請求項１７９に記載の結晶形態Ｍ。
角度２θ（°）
１１．２６
１６．９４
１７．９６
１９．３８
２０．１３
２０．８７
２２．６４
【請求項１８８】
下記ピークから選択される６本以上のピークをそのＸＲＰＤパターン中に有することによって特徴付けられる、請求項１７９に記載の結晶形態Ｍ。
角度２θ（°）
１１．２６
１６．９４
１７．９６
１９．３８
２０．１３
２０．８７
２２．６４
【請求項１８９】
下記ピークから選択される７本のピークをそのＸＲＰＤパターン中に有することによって特徴付けられる、請求項１７９に記載の結晶形態Ｍ。
角度２θ（°）
１１．２６
１６．９４
１７．９６
１９．３８
２０．１３
２０．８７
２２．６４
【請求項１９０】
下記ピークから選択される４０本のピークをそのＸＲＰＤパターン中に有することによって特徴付けられる、請求項１７９に記載の結晶形態Ｍ。
角度２θ（°）
５．６４
６．１３
７．６７
１１．２６
１１．９８
１２．２６
１３．６６
１４．２７
１５．３５
１６．６１
１６．９４
１７．１２
１７．９６
１８．４５
１８．９２
１９．３８
１９．８０
２０．１３
２０．８７
２１．２８
２１．８１
２１．９６
２２．６４
２３．１４
２４．４３
２４．７８
２５．３０
２５．５６
２７．０４
２７．３７
２７．６５
２８．１５
２８．５０
２９．３２
３０．０６
３２．４１
３２．８５
３３．９０
３４．３３
３４．７０
【請求項１９１】
図３８に示されたものと実質的に同様のラマンスペクトルにより特徴付けられる、請求項１７９に記載の結晶形態Ｍ。
【請求項１９２】
下記ピークから選択される特徴的なピークを有するラマンスペクトルにより特徴付けられる、請求項１７９に記載の結晶形態Ｍ。
波数（ｃｍ−１）
３３１５
３０７３
３０４６
３０１２
２９９０
２９６５
２９４６
２９１３
２８４６
１６２９
１６０８
１５０１
１４７０
１４４６
１４２９
１３９３
１３４９
１３１８
１３０５
１２８４
１２６９
１２４５
１２２７
１２１０
１１９７
１１４６
１１３５
１０９５
１０５９
１０３５
１０２７
１０１８
１０１０
９９１
９５２
９１５
８６２
８４７
８２１
７８６
７４０
７１１
７０３
６７６
５９７
５８５
５４６
４８３
４６８
４４３
４２２
４１３
３８９
３３７
３１３
２６２
２２８
２０６
１９０
１０８
【請求項１９３】
下記ピークから選択される特徴的なピークを有するラマンスペクトルにより特徴付けられる、請求項１７９に記載の結晶形態Ｍ。
波数（ｃｍ−１）
１６２９
１６０８
１５０１
１４２９
７４０
６７６
【請求項１９４】
図３９に示されたものと実質的に同様のＴＧ−ＦＴＩＲサーモグラムにより特徴付けられる、請求項１７９に記載の結晶形態Ｍ。
【請求項１９５】
ジメチルスルホキシド／ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテルから得られる、請求項１７９に記載の結晶形態Ｍ。
【請求項１９６】
化合物１の結晶形態ＦＵＭ−Ｐ３。
【請求項１９７】
化合物１及びフマル酸の共結晶である、請求項１９６に記載の結晶形態ＦＵＭ−Ｐ３。
【請求項１９８】
フマル酸塩である、請求項１９６に記載の結晶形態ＦＵＭ−Ｐ３。
【請求項１９９】
半フマル酸塩である、請求項１９６に記載の結晶形態ＦＵＭ−Ｐ３。
【請求項２００】
アセトン溶媒和物である、請求項１９６に記載の結晶形態ＦＵＭ−Ｐ３。
【請求項２０１】
結晶性化合物が非化学量論的溶媒和物である、請求項１９６に記載の結晶形態ＦＵＭ−Ｐ３。
【請求項２０２】
結晶性化合物が半溶媒和物である、請求項１９６に記載の結晶形態ＦＵＭ−Ｐ３。
【請求項２０３】
不純物を実質的に含まない、請求項１９６に記載の結晶形態ＦＵＭ−Ｐ３。
【請求項２０４】
非晶質化合物１を実質的に含まない、請求項１９６に記載の結晶形態ＦＵＭ−Ｐ３。
【請求項２０５】
図４０に示されたものと実質的に同様のＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターンにより特徴付けられる化合物１の結晶形態ＦＵＭ−Ｐ３。
【請求項２０６】
下記ピークから選択される３本以上のピークをそのＸＲＰＤパターン中に有することによって特徴付けられる、請求項１９６に記載の結晶形態ＦＵＭ−Ｐ３。
角度２θ（°）
１３．３１
１７．７０
１９．８４
２０．０８
２１．１３
２３．１０
２３．５６
【請求項２０７】
下記ピークから選択される４本以上のピークをそのＸＲＰＤパターン中に有することによって特徴付けられる、請求項１９６に記載の結晶形態ＦＵＭ−Ｐ３。
角度２θ（°）
１３．３１
１７．７０
１９．８４
２０．０８
２１．１３
２３．１０
２３．５６
【請求項２０８】
下記ピークから選択される５本以上のピークをそのＸＲＰＤパターン中に有することによって特徴付けられる、請求項１９６に記載の結晶形態ＦＵＭ−Ｐ３。
角度２θ（°）
１３．３１
１７．７０
１９．８４
２０．０８
２１．１３
２３．１０
２３．５６
【請求項２０９】
下記ピークから選択される６本以上のピークをそのＸＲＰＤパターン中に有することによって特徴付けられる、請求項１９６に記載の結晶形態ＦＵＭ−Ｐ３。
角度２θ（°）
１３．３１
１７．７０
１９．８４
２０．０８
２１．１３
２３．１０
２３．５６
【請求項２１０】
下記ピークから選択される７本のピークをそのＸＲＰＤパターン中に有することによって特徴付けられる、請求項１９６に記載の結晶形態ＦＵＭ−Ｐ３。
角度２θ（°）
１３．３１
１７．７０
１９．８４
２０．０８
２１．１３
２３．１０
２３．５６
【請求項２１１】
下記ピークから選択される３９本のピークをそのＸＲＰＤパターン中に有することによって特徴付けられる、請求項１９６に記載の結晶形態ＦＵＭ−Ｐ３。
角度２θ（°）
４．４８
５．３９
６．０８
７．２５
７．４３
７．８４
８．８４
９．０２
１０．００
１０．７９
１２．１６
１２．５１
１３．３１
１４．３２
１４．８９
１５．３１
１６．３２
１７．７０
１８．４１
１９．００
１９．８４
２０．０８
２０．４７
２１．１３
２１．５６
２１．７３
２２．０２
２２．５７
２３．１０
２３．５６
２４．３３
２４．７５
２４．９４
２５．１９
２５．５７
２６．５４
２７．９７
２８．９９
２９．７４
【請求項２１２】
図４１に示されたものと実質的に同様のラマンスペクトルにより特徴付けられる、請求項１９６に記載の結晶形態ＦＵＭ−Ｐ３。
【請求項２１３】
下記ピークから選択される特徴的なピークを有するラマンスペクトルにより特徴付けられる、請求項１９６に記載の結晶形態ＦＵＭ−Ｐ３。
波数（ｃｍ−１）
３０７４
３０４４
３０２３
２９９４
２９６６
２９４９
２９１７
２８７７
２８５２
１７２０
１６５５
１６２７
１６０９
１５９６
１５０４
１４８６
１４６０
１４４７
１４３０
１３９３
１３７８
１３５２
１３１８
１３０８
１２８６
１２７２
１２５８
１２４６
１２２７
１２０９
１１９６
１１４７
１１３５
１１１５
１０５９
１０３７
１０２７
１０２０
１０１１
９９２
９５４
９１３
８９１
８６２
８５０
８２１
７８９
７４１
７１３
６８１
６０２
５８４
５６１
５４４
４９１
４６９
４４１
４２２
４１１
３９９
３２２
２６７
２３４
２０７
１８７
１３０
【請求項２１４】
下記ピークから選択される特徴的なピークを有するラマンスペクトルにより特徴付けられる、請求項２０５に記載の結晶形態ＦＵＭ−Ｐ３。
波数（ｃｍ−１）
１６２７
１６０９
１５９６
１５０４
１４４７
１４３０
１３９３
１３５２
７８９
７４１
【請求項２１５】
図４２に示されたものと実質的に同様のＤＳＣサーモグラムにより特徴付けられる、請求項１９６に記載の結晶形態ＦＵＭ−Ｐ３。
【請求項２１６】
図４３に示されたものと実質的に同様のＤＶＳ等温線図により特徴付けられる、請求項１９６に記載の結晶形態ＦＵＭ−Ｐ３。
【請求項２１７】
図４４に示されたものと実質的に同様のＴＧ−ＦＴＩＲサーモグラムにより特徴付けられる、請求項１９６に記載の結晶形態ＦＵＭ−Ｐ３。
【請求項２１８】
アセトンから得られる、請求項１９６に記載の結晶形態ＦＵＭ−Ｐ３。
【請求項２１９】
化合物１の結晶形態ＦＵＭ−Ｐ４。
【請求項２２０】
化合物１及びフマル酸の共結晶である、請求項２１９に記載の結晶形態ＦＵＭ−Ｐ４。
【請求項２２１】
フマル酸塩である、請求項２１９に記載の結晶形態ＦＵＭ−Ｐ４。
【請求項２２２】
モノフマル酸塩である、請求項２１９に記載の結晶形態ＦＵＭ−Ｐ４。
【請求項２２３】
溶媒和物である、請求項２１９に記載の結晶形態ＦＵＭ−Ｐ４。
【請求項２２４】
テトラヒドロフラン溶媒和物である、請求項２１９に記載の結晶形態ＦＵＭ−Ｐ４。
【請求項２２５】
前記結晶性化合物が非化学量論的溶媒和物である、請求項２１９に記載の結晶形態ＦＵＭ−Ｐ４。
【請求項２２６】
不純物を実質的に含まない、請求項２１９に記載の結晶形態ＦＵＭ−Ｐ４。
【請求項２２７】
非晶質化合物１を実質的に含まない、請求項２１９に記載の結晶形態ＦＵＭ−Ｐ４。
【請求項２２８】
図４５に示されたものと実質的に同様のＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターンにより特徴付けられる化合物１の結晶形態ＦＵＭ−Ｐ４。
【請求項２２９】
下記ピークから選択される３本以上のピークをそのＸＲＰＤパターン中に有することによって特徴付けられる、請求項２１９に記載の結晶形態ＦＵＭ−Ｐ４。
角度２θ（°）
１７．６４
１８．４５
２０．１０
２１．１０
２１．５３
２３．２６
２４．６８
【請求項２３０】
下記ピークから選択される４本以上のピークをそのＸＲＰＤパターン中に有することによって特徴付けられる、請求項２１９に記載の結晶形態ＦＵＭ−Ｐ４。
角度２θ（°）
１７．６４
１８．４５
２０．１０
２１．１０
２１．５３
２３．２６
２４．６８
【請求項２３１】
下記ピークから選択される５本以上のピークをそのＸＲＰＤパターン中に有することによって特徴付けられる、請求項２１９に記載の結晶形態ＦＵＭ−Ｐ４。
角度２θ（°）
１７．６４
１８．４５
２０．１０
２１．１０
２１．５３
２３．２６
２４．６８
【請求項２３２】
下記ピークから選択される６本以上のピークをそのＸＲＰＤパターン中に有することによって特徴付けられる、請求項２１９に記載の結晶形態ＦＵＭ−Ｐ４。
角度２θ（°）
１７．６４
１８．４５
２０．１０
２１．１０
２１．５３
２３．２６
２４．６８
【請求項２３３】
下記ピークから選択される７本のピークをそのＸＲＰＤパターン中に有することによって特徴付けられる、請求項２１９に記載の結晶形態ＦＵＭ−Ｐ４。
角度２θ（°）
１７．６４
１８．４５
２０．１０
２１．１０
２１．５３
２３．２６
２４．６８
【請求項２３４】
下記ピークから選択される２４本のピークをそのＸＲＰＤパターン中に有することによって特徴付けられる、請求項２１９に記載の結晶形態ＦＵＭ−Ｐ４。
角度２θ（°）
４．５０
５．２５
６．０４
７．４０
８．８０
１０．６６
１２．１３
１３．２５
１４．８４
１６．１１
１７．１７
１７．６４
１８．２９
１８．４５
２０．１０
２１．１０
２１．５３
２３．２６
２４．３６
２４．６８
２５．１８
２６．９４
２８．０４
２８．８２
【請求項２３５】
図４６に示されたものと実質的に同様のラマンスペクトルにより特徴付けられる、請求項２１９に記載の結晶形態ＦＵＭ−Ｐ４。
【請求項２３６】
下記ピークから選択される特徴的なピークを有するラマンスペクトルにより特徴付けられる、請求項２１９に記載の結晶形態ＦＵＭ−Ｐ４。
波数（ｃｍ−１）
３０７３
３０４９
３０２１
２９９３
２９６６
２９４８
２９１７
２８７５
２８５１
１７１４
１６６３
１６２８
１６０９
１５９７
１５０２
１４８６
１４４７
１４２８
１３９３
１３５１
１３１７
１３０７
１２８５
１２７２
１２４５
１２２７
１２０９
１１４７
１１３５
１１１４
１０５９
１０２７
１０２０
１０１０
９９２
９５３
９１４
８５０
８２０
７８９
７４１
７１２
６８２
６０４
５８５
５４４
４８９
４７０
４４１
４２１
４１１
３９９
３２２
２６６
２３１
２０７
１８７
【請求項２３７】
下記ピークから選択される特徴的なピークを有するラマンスペクトルにより特徴付けられる、請求項２１９に記載の結晶形態ＦＵＭ−Ｐ４。
波数（ｃｍ−１）
１６２８
１６０９
１５９７
１５０２
１４４７
１４２８
１３９３
１３５１
７８９
７４１
【請求項２３８】
図４７に示されたものと実質的に同様のＴＧ−ＦＴＩＲサーモグラムにより特徴付けられる、請求項２１９に記載の結晶形態ＦＵＭ−Ｐ４。
【請求項２３９】
テトラヒドロフランから得られる、請求項２１９に記載の結晶形態ＦＵＭ−Ｐ４。
【請求項２４０】
化合物１の結晶形態ＭＬＡ−Ｐ３。
【請求項２４１】
化合物１及びＬ−リンゴ酸の共結晶である、請求項２４０に記載の結晶形態ＭＬＡ−Ｐ３。
【請求項２４２】
Ｌ−リンゴ酸塩である、請求項２４０に記載の結晶形態ＭＬＡ−Ｐ３。
【請求項２４３】
モノＬ−リンゴ酸塩である、請求項２４０に記載の結晶形態ＭＬＡ−Ｐ３。
【請求項２４４】
実質的に無水である、請求項２４０に記載の結晶形態ＭＬＡ−Ｐ３。
【請求項２４５】
不純物を実質的に含まない、請求項２４０に記載の結晶形態ＭＬＡ−Ｐ３。
【請求項２４６】
非晶質化合物１を実質的に含まない、請求項２４０に記載の結晶形態ＭＬＡ−Ｐ３。
【請求項２４７】
図４８に示されたものと実質的に同様のＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターンにより特徴付けられる化合物１の結晶形態ＭＬＡ−Ｐ３。
【請求項２４８】
下記ピークから選択される４本以上のピークをそのＸＲＰＤパターン中に有することによって特徴付けられる、請求項２４０に記載の結晶形態ＭＬＡ−Ｐ３。
角度２θ（°）
６．７２
７．８３
８．７５
１４．８４
１６．７５
１６．９３
１７．２６
１７．５９
１９．８０
【請求項２４９】
下記ピークから選択される５本以上のピークをそのＸＲＰＤパターン中に有することによって特徴付けられる、請求項２４０に記載の結晶形態ＭＬＡ−Ｐ３。
角度２θ（°）
６．７２
７．８３
８．７５
１４．８４
１６．７５
１６．９３
１７．２６
１７．５９
１９．８０
【請求項２５０】
下記ピークから選択される６本以上のピークをそのＸＲＰＤパターン中に有することによって特徴付けられる、請求項２４０に記載の結晶形態ＭＬＡ−Ｐ３。
角度２θ（°）
６．７２
７．８３
８．７５
１４．８４
１６．７５
１６．９３
１７．２６
１７．５９
１９．８０
【請求項２５１】
下記ピークから選択される７本以上のピークをそのＸＲＰＤパターン中に有することによって特徴付けられる、請求項２４０に記載の結晶形態ＭＬＡ−Ｐ３。
角度２θ（°）
６．７２
７．８３
８．７５
１４．８４
１６．７５
１６．９３
１７．２６
１７．５９
１９．８０
【請求項２５２】
下記ピークから選択される８本以上のピークをそのＸＲＰＤパターン中に有することによって特徴付けられる、請求項２４０に記載の結晶形態ＭＬＡ−Ｐ３。
角度２θ（°）
６．７２
７．８３
８．７５
１４．８４
１６．７５
１６．９３
１７．２６
１７．５９
１９．８０
【請求項２５３】
下記ピークから選択される９本のピークをそのＸＲＰＤパターン中に有することによって特徴付けられる、請求項２４０に記載の結晶形態ＭＬＡ−Ｐ３。
角度２θ（°）
６．７２
７．８３
８．７５
１４．８４
１６．７５
１６．９３
１７．２６
１７．５９
１９．８０
【請求項２５４】
下記ピークから選択される３３本のピークをそのＸＲＰＤパターン中に有することによって特徴付けられる、請求項２４０に記載の結晶形態ＭＬＡ−Ｐ３。
角度２θ（°）
４．３５
４．９７
６．７２
７．８３
８．４８
８．７５
９．８９
１０．６４
１１．３５
１１．８６
１２．５２
１３．１５
１３．４４
１４．８４
１６．７５
１６．９３
１７．２６
１７．５９
１８．０２
１９．１１
１９．８０
２０．９３
２１．９６
２２．３２
２２．７８
２３．２７
２４．１４
２４．８１
２５．４９
２７．１１
２８．３７
３０．３８
３１．３８
【請求項２５５】
図４９に示されたものと実質的に同様のラマンスペクトルにより特徴付けられる、請求項２４０に記載の結晶形態ＭＬＡ−Ｐ３。
【請求項２５６】
下記ピークから選択される特徴的なピークを有するラマンスペクトルにより特徴付けられる、請求項２４０に記載の結晶形態ＭＬＡ−Ｐ３。
波数（ｃｍ−１）
３３３７
３０７４
３０４１
２９９２
２９６４
２９４８
２９２９
２８７３
１６２８
１６０１
１５６５
１５０２
１４４９
１４３０
１３９２
１３５３
１３４４
１３２４
１２９９
１２８０
１２４７
１２１０
１１６５
１１１９
１０８９
１０６２
１０３６
１０２８
９９８
９４４
９１５
８５４
８３９
８０８
７９１
７３９
７２０
６８１
５７８
５５０
４８０
４６６
４４１
４０９
３９３
３６３
３３１
３０１
２５７
２２６
１９６
１５５
【請求項２５７】
下記ピークから選択される特徴的なピークを有するラマンスペクトルにより特徴付けられる、請求項２４０に記載の結晶形態ＭＬＡ−Ｐ３。
波数（ｃｍ−１）
１６２８
１６０１
１５６５
１５０２
１４４９
１４３０
１３９２
１３４４
１０２８
８０８
７９１
７２０
【請求項２５８】
図５０に示されたものと実質的に同様のＤＳＣサーモグラムにより特徴付けられる、請求項２４０に記載の結晶形態ＭＬＡ−Ｐ３。
【請求項２５９】
約２１２℃のピーク温度（Ｔｍａｘ）を有する吸熱のあるＤＳＣサーモグラムにより特徴付けられる、請求項２４０に記載の結晶形態ＭＬＡ−Ｐ３。
【請求項２６０】
約９４Ｊ／ｇのΔＨを有するＤＳＣサーモグラムにより特徴付けられる、請求項２４０に記載の結晶形態ＭＬＡ−Ｐ３。
【請求項２６１】
アセトンから得られる、請求項２４０に記載の結晶形態ＭＬＡ−Ｐ３。
【請求項２６２】
化合物１の結晶形態ＭＬＡ−Ｐ４。
【請求項２６３】
化合物１及びＬ−リンゴ酸の共結晶である、請求項２６２に記載の結晶形態ＭＬＡ−Ｐ４。
【請求項２６４】
Ｌ−リンゴ酸塩である、請求項２６２に記載の結晶形態ＭＬＡ−Ｐ４。
【請求項２６５】
モノＬ−リンゴ酸塩である、請求項２６２に記載の結晶形態ＭＬＡ−Ｐ４。
【請求項２６６】
実質的に無水である、請求項２６２に記載の結晶形態ＭＬＡ−Ｐ４。
【請求項２６７】
不純物を実質的に含まない、請求項２６２に記載の結晶形態ＭＬＡ−Ｐ４。
【請求項２６８】
非晶質化合物１を実質的に含まない、請求項２６２に記載の結晶形態ＭＬＡ−Ｐ４。
【請求項２６９】
図５１に示されたものと実質的に同様のＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターンにより特徴付けられる化合物１の結晶形態ＭＬＡ−Ｐ４。
【請求項２７０】
下記ピークから選択される４本以上のピークをそのＸＲＰＤパターン中に有することによって特徴付けられる、請求項２６２に記載の結晶形態ＭＬＡ−Ｐ４。
角度２θ（°）
５．３３
７．５２
８．４０
１６．８１
１８．８１
２１．１９
２２．６３
２４．２４
【請求項２７１】
下記ピークから選択される５本以上のピークをそのＸＲＰＤパターン中に有することによって特徴付けられる、請求項２６２に記載の結晶形態ＭＬＡ−Ｐ４。
角度２θ（°）
５．３３
７．５２
８．４０
１６．８１
１８．８１
２１．１９
２２．６３
２４．２４
【請求項２７２】
下記ピークから選択される６本以上のピークをそのＸＲＰＤパターン中に有することによって特徴付けられる、請求項２６２に記載の結晶形態ＭＬＡ−Ｐ４。
角度２θ（°）
５．３３
７．５２
８．４０
１６．８１
１８．８１
２１．１９
２２．６３
２４．２４
【請求項２７３】
下記ピークから選択される７本以上のピークをそのＸＲＰＤパターン中に有することによって特徴付けられる、請求項２６２に記載の結晶形態ＭＬＡ−Ｐ４。
角度２θ（°）
５．３３
７．５２
８．４０
１６．８１
１８．８１
２１．１９
２２．６３
２４．２４
【請求項２７４】
下記ピークから選択される８本のピークをそのＸＲＰＤパターン中に有することによって特徴付けられる、請求項２６２に記載の結晶形態ＭＬＡ−Ｐ４。
角度２θ（°）
５．３３
７．５２
８．４０
１６．８１
１８．８１
２１．１９
２２．６３
２４．２４
【請求項２７５】
下記ピークから選択される２９本のピークをそのＸＲＰＤパターン中に有することによって特徴付けられる、請求項２６２に記載の結晶形態ＭＬＡ−Ｐ４。
角度２θ（°）
３．７８
５．３３
６．０３
７．５２
８．４０
１０．３９
１１．８９
１２．９９
１３．５４
１４．２５
１５．０３
１５．５３
１５．９４
１６．８１
１７．４４
１７．７７
１８．８１
１９．８０
２０．４２
２１．１９
２２．０９
２２．６３
２３．７１
２４．２４
２５．４０
２６．５６
２６．７７
２８．３３
３１．２６
【請求項２７６】
図５２に示されたものと実質的に同様のラマンスペクトルにより特徴付けられる、請求項２６２に記載の結晶形態ＭＬＡ−Ｐ４。
【請求項２７７】
下記ピークから選択される特徴的なピークを有するラマンスペクトルにより特徴付けられる、請求項２６２に記載の結晶形態ＭＬＡ−Ｐ４。
波数（ｃｍ−１）
３３４５
３０７３
３０３８
２９６７
２９３０
２８７３
１７２３
１６２７
１６０６
１５６６
１５０４
１４４８
１４３３
１３９２
１３５７
１３２５
１３００
１２７４
１２４６
１２２８
１２０９
１１２９
１０９１
１０６３
１０２８
１０００
９５３
８５３
８０８
７９２
７４１
７２１
６７９
５７９
５５１
４８５
４６６
４４２
４１０
３６４
３３４
２６２
２２８
２０３
１３２
【請求項２７８】
下記ピークから選択される特徴的なピークを有するラマンスペクトルにより特徴付けられる、請求項２６２に記載の結晶形態ＭＬＡ−Ｐ４。
波数（ｃｍ−１）
１６２７
１６０６
１５６６
１５０４
１４４８
１４３３
１３９２
１３５７
１０２８
８０８
７９２
７４１
【請求項２７９】
図５３に示されたものと実質的に同様のＤＳＣサーモグラムにより特徴付けられる、請求項２６２に記載の結晶形態ＭＬＡ−Ｐ４。
【請求項２８０】
図５４に示されたものと実質的に同様のＤＶＳ等温線図により特徴付けられる、請求項２６２に記載の結晶形態ＭＬＡ−Ｐ４。
【請求項２８１】
図５５に示されたものと実質的に同様のＴＧ−ＦＴＩＲサーモグラムにより特徴付けられる、請求項２６２に記載の結晶形態ＭＬＡ−Ｐ４。
【請求項２８２】
アセトニトリルから得られる、請求項２６２に記載の結晶形態ＭＬＡ−Ｐ４。
【請求項２８３】
化合物１の結晶形態ＳＵＣ−Ｐ３。
【請求項２８４】
化合物１及びコハク酸の共結晶である、請求項２８３に記載の結晶形態ＳＵＣ−Ｐ３。
【請求項２８５】
コハク酸塩である、請求項２８３に記載の結晶形態ＳＵＣ−Ｐ３。
【請求項２８６】
モノコハク酸塩である、請求項２８３に記載の結晶形態ＳＵＣ−Ｐ３。
【請求項２８７】
実質的に無水である、請求項２８３に記載の結晶形態ＳＵＣ−Ｐ３。
【請求項２８８】
不純物を実質的に含まない、請求項２８３に記載の結晶形態ＳＵＣ−Ｐ３。
【請求項２８９】
非晶質化合物１を実質的に含まない、請求項２８３に記載の結晶形態ＳＵＣ−Ｐ３。
【請求項２９０】
図５６に示されたものと実質的に同様のＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターンにより特徴付けられる化合物１の結晶形態ＳＵＣ−Ｐ３。
【請求項２９１】
下記ピークから選択される３本以上のピークをそのＸＲＰＤパターン中に有することによって特徴付けられる、請求項２８３に記載の結晶形態ＳＵＣ−Ｐ３。
角度２θ（°）
６．７３
７．８２
８．７５
１４．７９
１６．８１
１７．５８
１９．７６
２２．８２
【請求項２９２】
下記ピークから選択される４本以上のピークをそのＸＲＰＤパターン中に有することによって特徴付けられる、請求項２８３に記載の結晶形態ＳＵＣ−Ｐ３。
角度２θ（°）
６．７３
７．８２
８．７５
１４．７９
１６．８１
１７．５８
１９．７６
２２．８２
【請求項２９３】
下記ピークから選択される５本以上のピークをそのＸＲＰＤパターン中に有することによって特徴付けられる、請求項２８３に記載の結晶形態ＳＵＣ−Ｐ３。
角度２θ（°）
６．７３
７．８２
８．７５
１４．７９
１６．８１
１７．５８
１９．７６
２２．８２
【請求項２９４】
下記ピークから選択される６本以上のピークをそのＸＲＰＤパターン中に有することによって特徴付けられる、請求項２８３に記載の結晶形態ＳＵＣ−Ｐ３。
角度２θ（°）
６．７３
７．８２
８．７５
１４．７９
１６．８１
１７．５８
１９．７６
２２．８２
【請求項２９５】
下記ピークから選択される７本以上のピークをそのＸＲＰＤパターン中に有することによって特徴付けられる、請求項２８３に記載の結晶形態ＳＵＣ−Ｐ３。
角度２θ（°）
６．７３
７．８２
８．７５
１４．７９
１６．８１
１７．５８
１９．７６
２２．８２
【請求項２９６】
下記ピークから選択される８本のピークをそのＸＲＰＤパターン中に有することによって特徴付けられる、請求項２８３に記載の結晶形態ＳＵＣ−Ｐ３。
角度２θ（°）
６．７３
７．８２
８．７５
１４．７９
１６．８１
１７．５８
１９．７６
２２．８２
【請求項２９７】
下記ピークから選択される２８本のピークをそのＸＲＰＤパターン中に有することによって特徴付けられる、請求項２８３に記載の結晶形態ＳＵＣ−Ｐ３。
角度２θ（°）
４．９８
６．７３
７．８２
８．７５
９．８７
１０．６４
１１．８５
１２．５１
１３．４５
１４．７９
１６．８１
１７．２５
１７．５８
１９．１０
１９．７６
２０．９８
２１．５６
２１．９５
２２．４６
２２．８２
２３．３７
２４．３０
２４．８７
２５．５７
２７．１９
３０．４４
３１．３７
３４．９０
【請求項２９８】
図５７に示されたものと実質的に同様のラマンスペクトルにより特徴付けられる、請求項２８３に記載の結晶形態ＳＵＣ−Ｐ３。
【請求項２９９】
下記ピークから選択される特徴的なピークを有するラマンスペクトルにより特徴付けられる、請求項２８３に記載の結晶形態ＳＵＣ−Ｐ３。
波数（ｃｍ−１）
３３４０
３０７５
３０４１
２９６４
２９４８
２９３０
２８７４
２７２０
１６２８
１６０１
１５６７
１５０２
１４４９
１４２９
１３９２
１３５３
１３２３
１２９９
１２８０
１２４６
１２０９
１１６６
１１２０
１０８９
１０６２
１０２８
９９７
９１５
８５４
８３９
８０８
７９１
７４９
７３９
７２０
６８１
６４１
５７７
５５２
４８０
４６７
４４１
４１０
３９４
３６１
３３２
３０１
２５７
２２５
１９６
１５４
【請求項３００】
下記ピークから選択される特徴的なピークを有するラマンスペクトルにより特徴付けられる、請求項２８３に記載の結晶形態ＳＵＣ−Ｐ３。
波数（ｃｍ−１）
１６２８
１６０１
１５６７
１５０２
１４４９
１４２９
１３９２
１３５３
１０２８
８０８
７９１
７２０
【請求項３０１】
図５８に示されたものと実質的に同様のＤＳＣサーモグラムにより特徴付けられる、請求項２８３に記載の結晶形態ＳＵＣ−Ｐ３。
【請求項３０２】
約２１９℃のピーク温度（Ｔｍａｘ）を有する吸熱のあるＤＳＣサーモグラムにより特徴付けられる、請求項２８３に記載の結晶形態ＳＵＣ−Ｐ３。
【請求項３０３】
約１０３Ｊ／ｇのΔＨを有するＤＳＣサーモグラムにより特徴付けられる、請求項２８３に記載の結晶形態ＳＵＣ−Ｐ３。
【請求項３０４】
図５９に示されたものと実質的に同様のＴＧ−ＦＴＩＲサーモグラムにより特徴付けられる、請求項２８３に記載の結晶形態ＳＵＣ−Ｐ３。
【請求項３０５】
アセトンから得られる、請求項２８３に記載の結晶形態ＳＵＣ−Ｐ３。
【請求項３０６】
化合物１の結晶形態ＳＵＣ−Ｐ４。
【請求項３０７】
化合物１及びコハク酸の共結晶である、請求項３０６に記載の結晶形態ＳＵＣ−Ｐ４。
【請求項３０８】
コハク酸塩である、請求項３０６に記載の結晶形態ＳＵＣ−Ｐ４。
【請求項３０９】
半コハク酸塩である、請求項３０６に記載の結晶形態ＳＵＣ−Ｐ４。
【請求項３１０】
実質的に無水である、請求項３０６に記載の結晶形態ＳＵＣ−Ｐ４。
【請求項３１１】
不純物を実質的に含まない、請求項３０６に記載の結晶形態ＳＵＣ−Ｐ４。
【請求項３１２】
非晶質化合物１を実質的に含まない、請求項３０６に記載の結晶形態ＳＵＣ−Ｐ４。
【請求項３１３】
図６０に示されたものと実質的に同様のＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターンにより特徴付けられる化合物１の結晶形態ＳＵＣ−Ｐ４。
【請求項３１４】
下記ピークから選択される３本以上のピークをそのＸＲＰＤパターン中に有することによって特徴付けられる、請求項３０６に記載の結晶形態ＳＵＣ−Ｐ４。
角度２θ（°）
５．２７
７．４５
８．３０
１５．７７
１６．６３
１８．６０
【請求項３１５】
下記ピークから選択される４本以上のピークをそのＸＲＰＤパターン中に有することによって特徴付けられる、請求項３０６に記載の結晶形態ＳＵＣ−Ｐ４。
角度２θ（°）
５．２７
７．４５
８．３０
１５．７７
１６．６３
１８．６０
【請求項３１６】
下記ピークから選択される５本以上のピークをそのＸＲＰＤパターン中に有することによって特徴付けられる、請求項３０６に記載の結晶形態ＳＵＣ−Ｐ４。
角度２θ（°）
５．２７
７．４５
８．３０
１５．７７
１６．６３
１８．６０
【請求項３１７】
下記ピークから選択される６本のピークをそのＸＲＰＤパターン中に有することによって特徴付けられる、請求項３０６に記載の結晶形態ＳＵＣ−Ｐ４。
角度２θ（°）
５．２７
７．４５
８．３０
１５．７７
１６．６３
１８．６０
【請求項３１８】
下記ピークから選択される１４本のピークをそのＸＲＰＤパターン中に有することによって特徴付けられる、請求項３０６に記載の結晶形態ＳＵＣ−Ｐ４。
角度２θ（°）
３．７４
５．２７
７．４５
８．３０
１０．５２
１１．７５
１３．４０
１４．８６
１５．７７
１６．６３
１８．６０
１８．９６
２１．６６
２２．３３
【請求項３１９】
図６１に示されたものと実質的に同様のラマンスペクトルにより特徴付けられる、請求項３０６に記載の結晶形態ＳＵＣ−Ｐ４。
【請求項３２０】
下記ピークから選択される特徴的なピークを有するラマンスペクトルにより特徴付けられる、請求項３０６に記載の結晶形態ＳＵＣ−Ｐ４。
波数（ｃｍ−１）
３３４３
３０８４
３０３７
２９９０
２９７５
２９６３
２９４８
２９３０
２８７４
１７２５
１６２７
１６０１
１５６９
１５０５
１４４９
１４２８
１３９２
１３８３
１３５６
１３４５
１３２３
１２９９
１２８０
１２４６
１２０９
１１６０
１１２８
１０９１
１０６３
１０３８
１０２８
１００２
９３０
８５５
８０７
７９２
７４０
７２０
６８０
５７７
５５１
４８１
４６６
４４２
４０９
３９４
３６２
３３３
３０２
２６０
２２４
２００
１５５
【請求項３２１】
下記ピークから選択される特徴的なピークを有するラマンスペクトルにより特徴付けられる、請求項３０６に記載の結晶形態ＳＵＣ−Ｐ４。
波数（ｃｍ−１）
１６０１
１５６９
１５０５
１４４９
１４２８
１３９２
１３８３
１０２８
８０７
７９２
７２０
【請求項３２２】
図６２に示されたものと実質的に同様のＤＳＣサーモグラムにより特徴付けられる、請求項３０６に記載の結晶形態ＳＵＣ−Ｐ４。
【請求項３２３】
約１６９℃、約２１２℃、又は約２１５℃のピーク温度（Ｔｍａｘ）を有する吸熱のあるＤＳＣサーモグラムにより特徴付けられる、請求項３０６に記載の結晶形態ＳＵＣ−Ｐ４。
【請求項３２４】
約６．７Ｊ／ｇ又は約９２．６Ｊ／ｇのΔＨを有するＤＳＣサーモグラムにより特徴付けられる、請求項３０６に記載の結晶形態ＳＵＣ−Ｐ４。
【請求項３２５】
図６３に示されたものと実質的に同様のＤＶＳ等温線図により特徴付けられる、請求項３０６に記載の結晶形態ＳＵＣ−Ｐ４。
【請求項３２６】
図６４に示されたものと実質的に同様のＴＧ−ＦＴＩＲサーモグラムにより特徴付けられる、請求項３０６に記載の結晶形態ＳＵＣ−Ｐ４。
【請求項３２７】
アセトニトリルから得られる、請求項３０６に記載の結晶形態ＳＵＣ−Ｐ４。
【請求項３２８】
化合物１の結晶形態ＳＵＣ−Ｐ５。
【請求項３２９】
化合物１及びコハク酸の共結晶である、請求項３２８に記載の結晶形態ＳＵＣ−Ｐ５。
【請求項３３０】
コハク酸塩である、請求項３２８に記載の結晶形態ＳＵＣ−Ｐ５。
【請求項３３１】
半コハク酸塩である、請求項３２８に記載の結晶形態ＳＵＣ−Ｐ５。
【請求項３３２】
不純物を実質的に含まない、請求項３２８に記載の結晶形態ＳＵＣ−Ｐ５。
【請求項３３３】
非晶質化合物１を実質的に含まない、請求項３２８に記載の結晶形態ＳＵＣ−Ｐ５。
【請求項３３４】
図８７に示されたものと実質的に同様のＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターンにより特徴付けられる化合物１の結晶形態ＳＵＣ−Ｐ５。
【請求項３３５】
下記ピークから選択される２本以上のピークをそのＸＲＰＤパターン中に有することによって特徴付けられる、請求項３２８に記載の結晶形態ＳＵＣ−Ｐ５。
角度２θ（°）
７．４
１５．６
１６．５
１８．５
２２．２
【請求項３３６】
下記ピークから選択される４本以上のピークをそのＸＲＰＤパターン中に有することによって特徴付けられる、請求項３２８に記載の結晶形態ＳＵＣ−Ｐ５。
角度２θ（°）
７．４
８．３
１０．５
１１．７
１３．２
１５．６
１６．５
１８．５
２２．２
【請求項３３７】
図８８に示されたものと実質的に同様のＤＳＣサーモグラムにより特徴付けられる、請求項３２８に記載の結晶形態ＳＵＣ−Ｐ５。
【請求項３３８】
約２０７℃のピーク温度（Ｔｍａｘ）を有する吸熱のあるＤＳＣサーモグラムにより特徴付けられる、請求項３２８に記載の結晶形態ＳＵＣ−Ｐ５。
【請求項３３９】
約６．７Ｊ／ｇ又は約９２．６Ｊ／ｇのΔＨを有するＤＳＣサーモグラムにより特徴付けられる、請求項３２８に記載の結晶形態ＳＵＣ−Ｐ５。
【請求項３４０】
化合物１の結晶形態ＭＬＥ−Ｐ４。
【請求項３４１】
化合物１及びリンゴ酸の共結晶である、請求項３４０に記載の結晶形態ＭＬＥ−Ｐ４。
【請求項３４２】
リンゴ酸塩である、請求項３４０に記載の結晶形態ＭＬＥ−Ｐ４。
【請求項３４３】
非化学量論的マレイン酸塩である、請求項３４０に記載の結晶形態ＭＬＥ−Ｐ４。
【請求項３４４】
実質的に無水である、請求項３４０に記載の結晶形態ＭＬＥ−Ｐ４。
【請求項３４５】
不純物を実質的に含まない、請求項３４０に記載の結晶形態ＭＬＥ−Ｐ４。
【請求項３４６】
非晶質化合物１を実質的に含まない、請求項３４０に記載の結晶形態ＭＬＥ−Ｐ４。
【請求項３４７】
図６５に示されたものと実質的に同様のＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターンにより特徴付けられる化合物１の結晶形態ＭＬＥ−Ｐ４。
【請求項３４８】
下記ピークから選択される４本以上のピークをそのＸＲＰＤパターン中に有することによって特徴付けられる、請求項３４０に記載の結晶形態ＭＬＥ−Ｐ４。
角度２θ（°）
８．６３
１０．６７
１３．０１
１５．０１
１６．３２
１７．２９
１８．３１
１９．７８
２０．９１
２２．４８
２４．３１
２８．３９
【請求項３４９】
下記ピークから選択される６本以上のピークをそのＸＲＰＤパターン中に有することによって特徴付けられる、請求項３４０に記載の結晶形態ＭＬＥ−Ｐ４。
角度２θ（°）
８．６３
１０．６７
１３．０１
１５．０１
１６．３２
１７．２９
１８．３１
１９．７８
２０．９１
２２．４８
２４．３１
２８．３９
【請求項３５０】
下記ピークから選択される８本以上のピークをそのＸＲＰＤパターン中に有することによって特徴付けられる、請求項３４０に記載の結晶形態ＭＬＥ−Ｐ４。
角度２θ（°）
８．６３
１０．６７
１３．０１
１５．０１
１６．３２
１７．２９
１８．３１
１９．７８
２０．９１
２２．４８
２４．３１
２８．３９
【請求項３５１】
下記ピークから選択される１０本以上のピークをそのＸＲＰＤパターン中に有することによって特徴付けられる、請求項３４０に記載の結晶形態ＭＬＥ−Ｐ４。
角度２θ（°）
８．６３
１０．６７
１３．０１
１５．０１
１６．３２
１７．２９
１８．３１
１９．７８
２０．９１
２２．４８
２４．３１
２８．３９
【請求項３５２】
下記ピークから選択される１２本のピークをそのＸＲＰＤパターン中に有することによって特徴付けられる、請求項３４０に記載の結晶形態ＭＬＥ−Ｐ４。
角度２θ（°）
８．６３
１０．６７
１３．０１
１５．０１
１６．３２
１７．２９
１８．３１
１９．７８
２０．９１
２２．４８
２４．３１
２８．３９
【請求項３５３】
下記ピークから選択される４２本のピークをそのＸＲＰＤパターン中に有することによって特徴付けられる、請求項３４０に記載の結晶形態ＭＬＥ−Ｐ４。
角度２θ（°）
６．０９
７．５１
８．６３
１０．６７
１２．１６
１２．５７
１３．０１
１５．０１
１６．０２
１６．３２
１７．０４
１７．２９
１７．５３
１７．９３
１８．３１
１８．７３
１９．７８
２０．５６
２０．９１
２１．４２
２１．９２
２２．４８
２２．９５
２３．１１
２３．６８
２４．３１
２４．８１
２５．２９
２５．７１
２６．１２
２６．４７
２６．８３
２７．３６
２７．９９
２８．３９
２８．６４
３０．４０
３０．７０
３１．１１
３２．９７
３３．４２
３４．９８
【請求項３５４】
図６６に示されたものと実質的に同様のラマンスペクトルにより特徴付けられる、請求項３４０に記載の結晶形態ＭＬＥ−Ｐ４。
【請求項３５５】
下記ピークから選択される特徴的なピークを有するラマンスペクトルにより特徴付けられる、請求項３４０に記載の結晶形態ＭＬＥ−Ｐ４。
波数（ｃｍ−１）
３３８３
３０７１
３０６０
３０２３
３００７
２９７１
２９４７
２９２４
２８７０
２８３８
１７５０
１７２２
１７００
１６５２
１６２９
１６１１
１５９４
１５６９
１５０３
１４８７
１４６２
１４４７
１４３２
１３９２
１３５８
１３３１
１３２１
１３０７
１２８７
１２７１
１２５８
１２４７
１２２２
１２０９
１１４８
１１３４
１１１５
１０９３
１０５９
１０４０
１０２７
１０１８
９９８
９９１
９５１
８６３
８５４
８１９
７８５
７４１
７１２
６８２
６０２
５８５
５４８
４８５
４４２
４０３
３７４
３１０
２６６
２３３
１８５
１４０
１１０
【請求項３５６】
下記ピークから選択される特徴的なピークを有するラマンスペクトルにより特徴付けられる、請求項３４０に記載の結晶形態ＭＬＥ−Ｐ４。
波数（ｃｍ−１）
１６５２
１６２９
１６１１
１５９４
１５０３
１４４７
１４３２
１３５８
８６３
７８５
７４１
【請求項３５７】
図６７に示されたものと実質的に同様のＤＳＣサーモグラムにより特徴付けられる、請求項３４０に記載の結晶形態ＭＬＥ−Ｐ４。
【請求項３５８】
約１１２．８℃、又は約１３９．９℃のピーク温度（Ｔｍａｘ）を有する吸熱のあるＤＳＣサーモグラムにより特徴付けられる、請求項３４０に記載の結晶形態ＭＬＥ−Ｐ４。
【請求項３５９】
約５５．５Ｊ／ｇ又は約５１．３Ｊ／ｇのΔＨを有するＤＳＣサーモグラムにより特徴付けられる、請求項３４０に記載の結晶形態ＭＬＥ−Ｐ４。
【請求項３６０】
図６８に示されたものと実質的に同様のＴＧ−ＦＴＩＲサーモグラムにより特徴付けられる、請求項３４０に記載の結晶形態ＭＬＥ−Ｐ４。
【請求項３６１】
アセトンから得られる、請求項３４０に記載の結晶形態ＭＬＥ−Ｐ４。
【請求項３６２】
化合物１の結晶形態ＭＬＥ−Ｐ６。
【請求項３６３】
化合物１及びマレイン酸の共結晶である、請求項３６２に記載の結晶形態ＭＬＥ−Ｐ６。
【請求項３６４】
マレイン酸塩である、請求項３６２に記載の結晶形態ＭＬＥ−Ｐ６。
【請求項３６５】
非化学量論的マレイン酸塩である、請求項３６２に記載の結晶形態ＭＬＥ−Ｐ６。
【請求項３６６】
不純物を実質的に含まない、請求項３６２に記載の結晶形態ＭＬＥ−Ｐ６。
【請求項３６７】
化合物１の非晶質マレイン酸塩を実質的に含まない、請求項３６２に記載の結晶形態ＭＬＥ−Ｐ６。
【請求項３６８】
図８４に示されたものと実質的に同様のＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターンにより特徴付けられる化合物１の結晶形態ＭＬＥ−Ｐ６。
【請求項３６９】
約１４０〜１５０℃の観測される融点を有する、請求項３６２に記載の結晶形態ＭＬＥ−Ｐ６。
【請求項３７０】
アセトンから得られる、請求項３６２に記載の結晶形態ＭＬＥ−Ｐ６。
【請求項３７１】
化合物１の酒石酸塩。
【請求項３７２】
化合物１及び酒石酸の共結晶。
【請求項３７３】
結晶性である、請求項３７１又は３７２に記載の塩又は共結晶。
【請求項３７４】
非化学量論的酒石酸塩である、請求項３７３に記載の結晶形態。
【請求項３７５】
不純物を実質的に含まない、請求項３７３に記載の結晶形態。
【請求項３７６】
化合物１の非晶質酒石酸塩を実質的に含まない、請求項３７３に記載の結晶形態。
【請求項３７７】
約１４０〜２００℃（分解）の観測される融点を有する、請求項３７３に記載の結晶形態。
【請求項３７８】
アセトンから得られる、請求項３７３に記載の結晶形態。
【請求項３７９】
請求項１〜７のいずれか一項に記載の非晶質形態又は請求項９〜３７８のいずれか一項に記載の結晶形態と、任意選択で薬学的に許容される賦形剤と、を含む医薬組成物。
【請求項３８０】
前記非晶質形態又は前記結晶形態が治療有効量含まれる、請求項３７９に記載の医薬組成物。
【請求項３８１】
治療有効量の請求項３７９〜３８０のいずれか一項に記載の医薬組成物を対象に投与することを含む、それを必要とする対象における疾患を治療する方法。
【請求項３８２】
疾患が中枢神経系の疾患である、請求項３８１に記載の方法。
【請求項３８３】
中枢神経系の疾患が気分障害である、請求項３８２に記載の方法。
【請求項３８４】
気分障害がうつ病である、請求項３８３に記載の方法。
【請求項３８５】
うつ病は、大うつ病性障害（ＭＤＤ）、双極性障害（ＢＤ）、非定型うつ病、憂うつ症のうつ病、精神病性大うつ病、緊張性うつ病、産後うつ病、季節性情緒障害、気分変調症、特定不能の抑うつ性障害（ＤＤ−ＮＯＳ）、又は物質誘発気分障害である、請求項３８４に記載の方法。
【請求項３８６】
中枢神経系の疾患が不安障害である、請求項３８２に記載の方法。
【請求項３８７】
不安障害は、恐慌性障害、強迫性障害（ＯＣＤ）、心的外傷後ストレス障害（ＰＴＳＤ）、全般性不安障害（ＧＡＤ）、物質誘発不安障害、急性ストレス障害（ＡＳＤ）、過敏性腸症候群、又は線維筋痛症である、請求項３８６に記載の方法。
【請求項３８８】
不安障害が恐怖症である、請求項３８７に記載の方法。
【請求項３８９】
恐怖症が社会的恐怖症、広所恐怖症、又は動物恐怖症である、請求項３８８に記載の方法。
【請求項３９０】
中枢神経系の疾患が神経変性疾患である、請求項３８２に記載の方法。
【請求項３９１】
神経変性疾患は、ＡＩＤＳ認知症複合症、副腎白質ジストロフィー、アレグザンダー病、アルパース病、アルツハイマー病、筋萎縮性側索硬化症、毛細血管拡張性運動失調症、バッテン病、ウシ海綿状脳症、脳幹及び小脳萎縮、キャナヴァン病、大脳皮質基底核変性症、クロイツフェルト・ヤコブ病、レヴィ小体認知症、致死性家族性不眠症、フリードリッヒ運動失調、家族性痙攣性不全対麻痺、前頭側頭葉変性症、ハンチントン病、乳児レフスム病、ケネディ病、クラッベ病、ライム病、マシャド・ジョセフ病、単肢筋萎縮症、多発性硬化症、多系統萎縮症、神経有棘赤血球症、ニーマン・ピック病、脳鉄蓄積を伴う神経変性、眼球クローヌス・ミオクローヌス症候群、パーキンソン病、ピック病、原発性側索硬化症、プログラニュリン、進行性多巣性白質脳症、進行性前出核麻痺、タンパク質凝集物、レフスム病、サンドホフ病、ミエリン破壊びまん性硬化症、シャイ・ドレーガー症候群、脊髄小脳運動失調、脊髄性筋萎縮、脊髄及び延髄性筋萎縮、脊髄の亜急性複合変性、脊髄癆、テイ・ザック病、毒性の脳障害、伝染性海綿様脳症、又はハリネズミふらつき症候群（ＷＨＳ：Ｗｏｂｂｌｙ  ｈｅｄｇｅｈｏｇ  ｓｙｎｄｒｏｍｅ）である、請求項３９０に記載の方法。
【請求項３９２】
疾患が脳卒中、脳出血、又は脳虚血である、請求項３６４に記載の方法。
【請求項３９３】
疾患が概日リズムの障害である、請求項３８１に記載の方法。
【請求項３９４】
疾患が疼痛又は痛覚である、請求項３８１に記載の方法。
【請求項３９５】
疾患が神経突起の成長に応答する疾患である、請求項３８１に記載の方法。
【請求項３９６】
対象がヒトである、請求項３８１に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【発明の背景】
【０００１】
[0001]その全体が参照により本明細書に組み込まれる米国特許第８，２９３，７３７号には、抗不安薬として有用なある特定の１，８−ナフチリジン−４（１Ｈ）−オン化合物が記載されている。そのような化合物には、１−エチル−６−（インダン−２−イルアミノ）−３−（モルホリン−４−カルボニル）−１，８−ナフチリジン−４−オン（化合物１）が含まれる。
【化Ｘ】
2016510768.tif 000003
【０００２】
[0002]化合物１は、鎮静副作用のない抗不安活性を有し、それ故、ジアゼパムなどの１，４−ベンゾジアゼピンの抗不安薬に対する魅力的な代替品である。
【発明の概要】
【０００３】
[0003]本明細書に記載の塩形態及び多形、及びその組成物が、治療剤として及び医薬組成物の調製において有用であり、そのような目的にとって望ましい特性を示すことが今般見出された。概して、これらの塩形態及び多形、及びその薬学的に許容される組成物は、本明細書に記載の種々の疾患又は障害（例えば不安障害）を治療し又はその重症度を軽減するために有用である。
【０００４】
[0004]本発明で提供されるのは化合物１の種々の結晶形態である。一部の実施形態では、化合物１の結晶形態は実質的に無水である。一部の実施形態では、化合物１の結晶形態は溶媒和物（例えば水和物）である。一部の実施形態では、化合物１の結晶形態は水和物である。一部の実施形態では、化合物１の結晶形態は形態Ｃである。一部の実施形態では、化合物１の結晶形態は形態Ｄである。一部の実施形態では、化合物１の結晶形態は形態Ｅである。一部の実施形態では、化合物１の結晶形態は形態Ｆである。一部の実施形態では、化合物１の結晶形態は形態Ｇである。一部の実施形態では、化合物１の結晶形態は形態Ｈである。一部の実施形態では、化合物１の結晶形態は形態Ｉである。一部の実施形態では、化合物１の結晶形態は形態Ｊである。一部の実施形態では、化合物１の結晶形態は形態Ｋである。一部の実施形態では、化合物１の結晶形態は形態Ｌである。一部の実施形態では、化合物１の結晶形態は形態Ｍである。
【０００５】
[0005]本発明で提供される一部の実施形態は、化合物１の薬学的に許容される塩であり、薬学的に許容される塩は酸添加塩である。一部の実施形態では、塩は非晶質である。一部の実施形態では、塩は結晶性である。一部の実施形態では、塩は実質的に無水である。一部の実施形態では、塩は溶媒和物（例えば水和物）である。本発明で提供される一部の実施形態は、化合物１のフマル酸塩、Ｌ−リンゴ酸塩、Ｄ−リンゴ酸塩、コハク酸塩、マレイン酸塩、チオシアン酸塩、シュウ酸塩、安息香酸塩、２−オキソグルタル酸塩及び酒石酸塩である。本発明で提供される一部の実施形態は、化合物１のフマル酸、Ｌ−リンゴ酸、Ｄ−リンゴ酸、コハク酸、マレイン酸、水素チオシアン酸塩、シュウ酸、安息酸、２−オキソグルタル酸及び酒石酸との共結晶である。
【０００６】
[0006]別の態様では、本発明は、形態ＦＵＭ−Ｐ３、形態ＦＵＭ−Ｐ４、形態ＭＬＡ−Ｐ３、形態ＭＬＡ−Ｐ４、形態ＳＵＣ−Ｐ３、形態ＳＵＣ−Ｐ４、形態ＳＵＣ−Ｐ５、形態ＭＬＥ−Ｐ４及び形態ＭＬＥ−Ｐ６などの追加の固体形態を提供する。一部の実施形態では、形態ＦＵＭ−Ｐ３は、化合物１のフマル酸塩である。一部の実施形態では、形態ＦＵＭ−Ｐ４は化合物１のフマル酸塩である。一部の実施形態では、形態ＦＵＭ−Ｐ５は化合物１のフマル酸塩である。一部の実施形態では、形態ＭＬＡ−Ｐ３は化合物１のＬ−リンゴ酸塩である。一部の実施形態では、形態ＭＬＡ−Ｐ４は化合物１のＬ−リンゴ酸塩である。一部の実施形態では、形態ＳＵＣ−Ｐ３は化合物１のコハク酸塩である。一部の実施形態では、形態ＳＵＣ−Ｐ４は、化合物１のコハク酸塩である。一部の実施形態では、形態ＭＬＥ−Ｐ４は、化合物１のマレイン酸塩である。一部の実施形態では、形態ＭＬＥ−Ｐ６は化合物１のマレイン酸塩である。
【０００７】
[0007]本発明は、化合物１と追加の化合物から形成される共結晶も提供する。ある特定の実施形態では、共結晶は化合物１と追加の化合物の複合体である。ある特定の実施形態では、追加の化合物は、コフォーマー（ｃｏｆｏｒｍｅｒ）などの溶媒及び追加の医薬（例えば、本明細書に記載の追加の治療剤又は予防剤）である。一部の実施形態では、形態ＦＵＭ−Ｐ４は化合物１及び追加の化合物の共結晶である。一部の実施形態では、形態ＭＬＡ−Ｐ３は化合物１及び追加の化合物の共結晶である。一部の実施形態では、形態ＭＬＡ−Ｐ４は化合物１及び追加の化合物の共結晶である。一部の実施形態では、形態ＳＵＣ−Ｐ３は化合物１及び追加の化合物の共結晶である。一部の実施形態では、形態ＳＵＣ−Ｐ４は化合物１及び追加の化合物の共結晶である。一部の実施形態では、形態ＳＵＣ−Ｐ５は化合物１及び追加の化合物の共結晶である。一部の実施形態では、形態ＭＬＥ−Ｐ４は化合物１及び追加の化合物の共結晶である。一部の実施形態では、形態ＭＬＥ−Ｐ６は化合物１及び追加の化合物の共結晶である。
【０００８】
[0008]本発明は、化合物１の非晶質形態も提供する。ある特定の実施形態では、非晶質形態は形態Ａである。
【０００９】
[0009]一部の実施形態では、化合物１の結晶形態と、任意選択で、薬学的に許容される担体、希釈剤、及び賦形剤から選択される追加の成分と、を含む医薬組成物がここで提供される。一部の実施形態では、医薬組成物は化合物１の形態Ｃを含む。一部の実施形態では、医薬組成物は化合物１の形態Ｄを含む。一部の実施形態では、医薬組成物は化合物１の形態Ｅを含む。一部の実施形態では、医薬組成物は化合物１の形態Ｆを含む。一部の実施形態では、医薬組成物は化合物１の形態Ｇを含む。一部の実施形態では、医薬組成物は化合物１の形態Ｈを含む。一部の実施形態では、医薬組成物は化合物１の形態Ｉを含む。一部の実施形態では、医薬組成物は化合物１の形態Ｊを含む。一部の実施形態では、医薬組成物は化合物１の形態Ｋを含む。一部の実施形態では、医薬組成物は化合物１の形態Ｌを含む。一部の実施形態では、医薬組成物は化合物１の形態Ｍを含む。一部の実施形態では、化合物１のフマル酸塩、Ｌ−リンゴ酸塩、Ｄ−リンゴ酸塩、コハク酸塩、マレイン酸塩、チオシアン酸塩、シュウ酸塩、安息香酸塩、２−オキソグルタル酸塩、又は酒石酸塩と、任意選択で、薬学的に許容される担体、希釈剤、及び賦形剤から選択される追加の成分と、を含む医薬組成物がここで提供される。一部の実施形態では、医薬組成物は形態ＦＵＭ−Ｐ３を含む。一部の実施形態では、医薬組成物は形態ＦＵＭ−Ｐ４を含む。一部の実施形態では、医薬組成物は形態ＭＬＡ−Ｐ４を含む。一部の実施形態では、医薬組成物は形態ＳＵＣ−Ｐ３を含む。一部の実施形態では、医薬組成物は形態ＭＬＥ−Ｐ４を含む。一部の実施形態では、医薬組成物は形態ＭＬＥ−Ｐ６を含む。
【００１０】
[0010]本発明で提供される一部の実施形態は、非晶質形態の化合物１と、任意選択で、薬学的に許容される担体、希釈剤及び賦形剤から選択される追加の成分と、を含む医薬組成物である。一部の実施形態では、医薬組成物は形態Ａを含む。
【００１１】
[0011]本発明では、本明細書に記載の医薬組成物を対象に投与することを含む、種々の疾患、障害、又は病態を予防及び／又は治療する方法も可能になる。本明細書に記載の医薬組成物及び使用は、多形（例えば、形態Ｃ〜形態Ｍ）又は本明細書に記載の化合物１の塩（例えば、フマル酸塩、Ｌ−リンゴ酸塩、Ｄ−リンゴ酸塩、コハク酸塩、マレイン酸塩、チオシアン酸塩、シュウ酸塩、安息香酸塩、２−オキソグルタル酸塩、又は酒石酸塩）の１種又は２種以上を含む。
【定義】
【００１２】
[0012]以下の定義は、本発明の応用全般を通して使用される比較的一般的な用語である。
【００１３】
[0013]用語「溶媒和物」は、通常、加溶媒反応により溶媒と会合した化合物（例えば化合物１）の形態を指す。この物理的会合は、水素結合を含むこともある。通常の溶媒として、水、メタノール、エタノール、酢酸、ＤＭＳＯ、ＴＨＦ及びジエチルエーテル等が含まれる。ある特定の実施形態では、溶媒和物は、クラス３の溶媒（複数可）を使用して形成される。溶媒のカテゴリーは、例えば、Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ  Ｃｏｎｆｅｒｅｎｃｅ  ｏｎ  Ｈａｒｍｏｎｉｚａｔｉｏｎ  ｏｆ  Ｔｅｃｈｎｉｃａｌ  Ｒｅｑｕｉｒｅｍｅｎｔｓ  ｆｏｒ  Ｒｅｇｉｓｔｒａｔｉｏｎ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ  ｆｏｒ  Ｈｕｍａｎ  Ｕｓｅ（ＩＣＨ）、「Ｉｍｐｕｒｉｔｉｅｓ：Ｇｕｉｄｅｌｉｎｅｓ  ｆｏｒ  Ｒｅｓｉｄｕａｌ  Ｓｏｌｖｅｎｔｓ、Ｑ３Ｃ（Ｒ３）」、（２００５年１１月）で定義されている。化合物は、例えば、結晶形態で調製されることもあり、溶媒和されることもある。適当な溶媒和物は、薬学的に許容される溶媒和物を含み、化学量論的溶媒和物及び非化学量論的溶媒和物の両方をさらに含む。ある特定の例では、溶媒和物は、例えば、１つ又は２つ以上の溶媒分子が結晶性固体の結晶格子中に組み込まれて単離され得る。「溶媒和する」は、溶液相及び単離可能な溶媒和物の両方を含む。代表的溶媒和物には、水和物、エタノール溶媒和物及びメタノール溶媒和物が含まれる。
【００１４】
[0014]用語「水和物」は、水と会合した化合物（例えば化合物１）を指す。典型的には、化合物の水和物に含有されている水分子の数は、水和物中の化合物分子の数に対して一定の比にある。水和物は、化学量論的水和物及び非化学量論的水和物の両方を含む。それ故、化合物の水和物は、例えば、一般式Ｒ−ｘＨ２Ｏにより表すことができて、ここで、Ｒは化合物であり、ｘは０を超える数である。所与の化合物が、例えば、一水和物（化学量論的で、ｘは１である）、それより低い水和物（非化学量論的で、ｘは０を超えるが１未満の数であり、例えば半水和物（Ｒ−０．５Ｈ２Ｏ））及び多水和物（非化学量論的、ｘは１を超える数であり、例えば、二水和物（Ｒ−２Ｈ２Ｏ）及び六水和物（Ｒ−６Ｈ２Ｏ））を含む、２種以上のタイプの水和物を形成することもある。
【００１５】
[0015]同じ分子式を有するが、性質又はそれらの原子の結合の配列又は空間におけるそれらの原子の配置が異なる化合物は、「異性体」と称されることも理解されるべきである。
【００１６】
[0016]用語「多形」は、特定の結晶の充填配置にある化合物（例えば化合物１）又はその塩、水和物若しくは溶媒和物の結晶形態を指す。すべての多形は同じ元素組成を有する。本明細書で使用される用語「結晶性」は、構造単位の規則的配置からなる固体状態の形態を指す。同じ化合物又はその塩、水和物若しくは溶媒和物の異なった結晶形態は固体状態における分子の異なった充填から生じ、異なった結晶対称性及び／又は単位格子胞パラメータをもたらす。異なった結晶形態は、異なったＸ線回折パターン、赤外スペクトル、融点、密度、硬度、結晶形状、光学的及び電気的性質、安定性、並びに溶解度を通常は有する。再結晶溶媒、結晶化速度、貯蔵温度及び他の要因が、１つの結晶形態が支配的になる原因になり得る。化合物又はその塩、水和物若しくは溶媒和物の種々の多形は、異なった条件における結晶化により調製することができる。
【００１７】
[0017]本明細書で使用される「共結晶」は、固有の性質を有する固有の結晶構造を形成する２種以上の構成要素からなる。結晶性塩と共結晶の間の唯一の差はプロトンの移動にある。結晶におけるプロトンの１つの構成要素から別の構成要素への移動は環境に依存する。この理由で、結晶性塩及び共結晶はプロトン移動スペクトルの２つの極限と考えられ、１つの極限で塩はプロトン移動を完結して、他の極限で共結晶ではプロトン移動は存在しない。
【００１８】
[0018]本明細書で使用される用語「不純物」は、化合物（例えば化合物１）、又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、互変異性体、若しくは多形に含まれる異質物を指す。異質物は、化合物、又はそれらの薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、互変異性体、若しくは多形と異なる１種又は２種以上の物質を含む。ある特定の実施形態では、異質物は望ましくない異質物である。例えば、無水化合物が所望である場合、化合物に含まれる溶媒（例えば水）は不純物である。結晶性化合物が所望である場合、該化合物に含まれる非晶質形態の該化合物は不純物である。化合物のある多形が所望である場合に、該化合物に含まれる異なった多形の化合物は不純物である。用語「不純物を実質的に含まない」は、化合物（例えば化合物１）、又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、互変異性体、若しくは多形が、有意な量の異質物（例えば、望ましくない異質物）を含有しないことを意味する。異質物のどれだけの量が有意な量を構成するかは、対象物に依存して当技術分野において理解される。ある特定の実施形態では、化合物又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、互変異性体若しくは多形中の約１ｗｔ％、約２ｗｔ％、約３ｗｔ％、約５ｗｔ％、約７ｗｔ％、又は約１０ｗｔ％の異質物は有意な量の異質物である。
【００１９】
[0019]投与が考慮される「対象」は、ヒト（すなわち、任意の年齢群の男性又は女性、例えば、小児科の対象（例えば、幼児、小児、青年）若しくは成人の対象（例えば、若い成人、中年の成人、又は高齢の成人））及び／又は他の非ヒト動物、例えば、哺乳動物（例えば、霊長類（例えば、カニクイザル、アカゲザル）；ウシ、ブタ、ウマ、ヒツジ、ヤギ、ネコ及び／又はイヌなどの商業的に関連する哺乳動物）及び鳥類（例えば、ニワトリ、アヒル、ガチョウ及び／又は七面鳥などの商業的に関連する鳥類）を含む（但し、それらに限定されない）。ある特定の実施形態では、動物は哺乳類である。動物は、任意の成長段階にある雄でも雌でもよい。動物は、トランスジェニック動物又は遺伝子操作動物であってもよい。ある特定の実施形態では、対象は非ヒト動物である。ある特定の実施形態では、動物は魚類である。
【００２０】
[0020]本明細書で使用される用語「投与する」、「投与すること」又は「投与」は、化合物、又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、互変異性体、多形、若しくは医薬組成物を、埋め込む、吸収する、摂取する、注射する、吸入する、又は他の方法で対象中に又は対象の表面に導入することを指す。
【００２１】
[0021]本明細書で使用される用語「組合せで」及び「共投与」は、２通り以上の療法（例えば、１種又は２種以上の予防剤及び／又は治療剤）の使用を指して互換的に使用することができる。該用語の使用で、療法剤（例えば、予防的及び／又は治療剤）が対象に投与される順は制限されない。
【００２２】
[0022]本明細書で使用される用語「治療」、「治療する」及び「治療すること」は、「病理学的状態」（例えば、疾患、障害、又は病態、又はそれらの１つ若しくは２つ以上の徴候若しくは症状）の発症又は進行を、逆行させること、緩和すること、遅らせること又は阻害することを指す。一部の実施形態では、治療剤は、１つ若しくは２つ以上の徴候の後に又は症状が発生したか若しくは観察された後に投与することができる。他の実施形態では、治療剤は、疾患又は病態の徴候又は症状がなくても投与することができる。例えば、治療剤は病態にかかりやすい個体に症状の発症前に投与することもできる。治療は、症状が消えた後も、例えば、再発を遅らせるか又は予防するために継続することができる。
【００２３】
[0023]本明細書で使用される用語「予防」、「予防する」及び「予防すること」は、医薬（例えば、化合物１、又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、互変異性体、多形、若しくは医薬組成物）を、疾患又は障害の１つ又は２つ以上の症状の出現を予め回避するか又は未然に防ぐために投与することを指す。医学分野における当業者は、用語「予防」、「予防する」及び「予防すること」は絶対的用語ではないことを認識している。医学分野では、これらの用語は、病態又は病態の症状の尤度又は重症度を実質的に低下させるための医薬の予防的投与を指すと理解されており、これがこの開示において意図される意味である。
【００２４】
[0024]本明細書で使用される用語「病態」、「疾患」及び「障害」は互換的に使用される。
【００２５】
[0025]本明細書に記載の化合物の「有効量」は、所望の生物学的応答を誘発するために、例えば、病態を治療するために十分な量を指す。当業者により認識されているように、本明細書に記載の化合物の有効量は、所望の生物学的終点、化合物の薬剤動態、治療される病態、投与の様式及び対象の年齢及び健康などの要因に依存して変化し得る。有効量により治療及び予防的治療が達成される。例えば、不安障害の治療において、有効量の本発明の化合物は、不安障害の治療及び／又は予防において治療の及び／又は予防の利益をもたらすか又は不安障害と関連する１つ又は２つ以上の症状を遅らせるか又は最小化することができる。
【００２６】
[0026]本明細書に記載の化合物の「治療有効量」は、病態（例えば不安障害）の治療において治療の利益を提供するか又は病態と関連する１つ又は２つ以上の症状を遅らせるか若しくは最小化するのに十分な量である。化合物の治療有効量は、単独で又は他の療法との組合せで、病態の治療において治療の利益を提供する治療剤の量を意味する。用語「治療有効量」は、療法全体を改善して、症状又は病態の原因を減少させ若しくは回避し、又は別の治療剤の治療効力を増強する量を包含し得る。
【００２７】
[0027]本明細書に記載の化合物の「予防有効量」は、病態（例えば不安障害）、又は病態と関連する１つ又は２つ以上の症状を予防するか又はその再発を予防するのに十分な量である。化合物の予防有効量は、単独で又は他の薬品との組合せで、病態の予防において予防的利益を提供する治療剤の量を意味する。用語「予防有効量」は、予防全体を改善するか又は別の予防剤の予防効力を増強する量を包含し得る。
【００２８】
[0028]用語「神経突起」は、ニューロン細胞の本体からの何らかの突起を指す。この突起は、軸索又は樹状突起のいずれかであり得る。神経突起はしばしば微小管束と共に充填されており、その成長は神経成長因子（ＮＧＦ）、並びにタウタンパク質、ＭＡＰ１及びＭＡＰ２により刺激される。天然の細胞接着分子Ｎ−ＣＡＭは、同時に別のＮ−ＣＡＭ及び線維芽細胞の増殖因子受容体と組み合わさって、その受容体のチロシンキナーゼ活性を刺激して神経突起の成長を誘発する。
【００２９】
[0029]「神経突起の成長に応答する」疾患は、神経突起の成長の増強により緩和され得る疾患、障害、又は病態である。神経突起の成長に応答する疾患には、神経変性疾患（例えば、多発性硬化症及びパーキンソン関連障害）及び創傷治癒、脊髄損傷及び末梢神経障害を含む自然の損傷に関与する疾患が含まれる。
【００３０】
[0030]本願は、種々の発行された特許、公開された特許出願、学術雑誌の論文及び他の出版を参照し、それらのすべては参照により本明細書に組み込まれる。
【００３１】
[0031]本発明の１つ又は２つ以上の実施形態の詳細をここで説明する。本発明の他の特徴、目的及び利点は詳細な説明、図、実施例及び請求項から明らかであろう。
【図面の簡単な説明】
【００３２】
【図１】図１（Ｆｉｇｕｒｅ  １）は形態ＡのＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターンを示す（真ん中の曲線）。
【図２】図２（Ｆｉｇｕｒｅ  ２）は形態Ａのフーリエ変換ラマン（ＦＴ−ラマン）スペクトルを示す（上の曲線）。
【図３】図３（Ｆｉｇｕｒｅ  ３）は形態ＣのＸＲＰＤパターンを示す。
【図４】図４（Ｆｉｇｕｒｅ  ４）は形態ＣのＦＴ−ラマンスペクトルを示す。
【図５】図５（Ｆｉｇｕｒｅ  ５）は形態Ｃの示差走査熱量測定（ＤＳＣ）サーモグラムを示す。
【図６】図６（Ｆｉｇｕｒｅ  ６）は形態Ｃの動的蒸気収着（ＤＶＳ）等温線を示す。
【図７】図７（Ｆｉｇｕｒｅ  ７）は形態Ｃの熱重量フーリエ変換赤外分析（ＴＧ−ＦＴＩＲ）サーモグラムを示す。
【図８】図８（Ｆｉｇｕｒｅ  ８）は、交差した偏光子による形態Ｃの顕微鏡像を示す。
【図９】図９（Ｆｉｇｕｒｅ  ９）は形態ＤのＸＲＰＤパターンを示す。
【図１０】図１０（Ｆｉｇｕｒｅ  １０）は形態ＤのＦＴラマンスペクトルを示す。
【図１１】図１１（Ｆｉｇｕｒｅ  １１）は形態ＤのＤＳＣサーモグラムを示す。
【図１２】図１２（Ｆｉｇｕｒｅ  １２）は形態ＤのＴＧ−ＦＴＩＲサーモグラムを示す。
【図１３】図１３（Ｆｉｇｕｒｅ  １３）は形態ＥのＸＲＰＤパターンを示す。
【図１４】図１４（Ｆｉｇｕｒｅ  １４）は形態ＥのＦＴラマンスペクトルを示す。
【図１５】図１５（Ｆｉｇｕｒｅ  １５）は形態ＥのＴＧ−ＦＴＩＲサーモグラムを示す。
【図１６】図１６（Ｆｉｇｕｒｅ  １６）は形態ＦのＸＲＰＤパターンを示す。
【図１７】図１７（Ｆｉｇｕｒｅ  １７）は形態ＦのＦＴラマンスペクトルを示す。
【図１８】図１８（Ｆｉｇｕｒｅ  １８）は形態ＦのＴＧ−ＦＴＩＲサーモグラムを示す。
【図１９】図１９（Ｆｉｇｕｒｅ  １９）は形態ＧのＸＲＰＤパターンを示す。
【図２０】図２０（Ｆｉｇｕｒｅ  ２０）は形態ＧのＦＴラマンスペクトルを示す。
【図２１】図２１（Ｆｉｇｕｒｅ  ２１）は形態ＧのＴＧ−ＦＴＩＲサーモグラムを示す。
【図２２】図２２（Ｆｉｇｕｒｅ  ２２）は形態ＨのＸＲＰＤパターンを示す。
【図２３】図２３（Ｆｉｇｕｒｅ  ２３）は形態ＨのＦＴラマンスペクトルを示す。
【図２４】図２４（Ｆｉｇｕｒｅ  ２４）は形態ＨのＴＧ−ＦＴＩＲサーモグラムを示す。
【図２５】図２５（Ｆｉｇｕｒｅ  ２５）は形態ＩのＸＲＰＤパターンを示す。
【図２６】図２６（Ｆｉｇｕｒｅ  ２６）は形態ＩのＦＴラマンスペクトルを示す。
【図２７】図２７（Ｆｉｇｕｒｅ  ２７）は形態ＩのＴＧ−ＦＴＩＲサーモグラムを示す。
【図２８】図２８（Ｆｉｇｕｒｅ  ２８）は形態ＪのＸＲＰＤパターンを示す。
【図２９】図２９（Ｆｉｇｕｒｅ  ２９）は形態ＪのＦＴラマンスペクトルを示す。
【図３０】図３０（Ｆｉｇｕｒｅ  ３０）は形態ＪのＴＧ−ＦＴＩＲサーモグラムを示す。
【図３１】図３１（Ｆｉｇｕｒｅ  ３１）は形態ＫのＸＲＰＤパターンを示す。
【図３２】図３２（Ｆｉｇｕｒｅ  ３２）は形態ＫのＦＴラマンスペクトルを示す。
【図３３】図３３（Ｆｉｇｕｒｅ  ３３）は形態ＫのＴＧ−ＦＴＩＲサーモグラムを示す。
【図３４】図３４（Ｆｉｇｕｒｅ  ３４）は形態ＬのＸＲＰＤパターンを示す。
【図３５】図３５（Ｆｉｇｕｒｅ  ３５）は形態ＬのＦＴラマンスペクトルを示す。
【図３６】図３６（Ｆｉｇｕｒｅ  ３６）は形態ＬのＴＧ−ＦＴＩＲサーモグラムを示す。
【図３７】図３７（Ｆｉｇｕｒｅ  ３７）は形態ＭのＸＲＰＤパターンを示す。
【図３８】図３８（Ｆｉｇｕｒｅ  ３８）は形態ＭのＦＴラマンスペクトルを示す。
【図３９】図３９（Ｆｉｇｕｒｅ  ３９）は形態ＭのＴＧ−ＦＴＩＲサーモグラムを示す。
【図４０】図４０（Ｆｉｇｕｒｅ  ４０）は形態ＦＵＭ−Ｐ３のＸＲＰＤパターンを示す。
【図４１】図４１（Ｆｉｇｕｒｅ  ４１）は形態ＦＵＭ−Ｐ３のＦＴラマンスペクトルを示す。
【図４２】図４２（Ｆｉｇｕｒｅ  ４２）は形態ＦＵＭ−Ｐ３のＤＳＣサーモグラムを示す。
【図４３】図４３（Ｆｉｇｕｒｅ  ４３）は形態ＦＵＭ−Ｐ３のＤＶＳ等温線を示す。
【図４４】図４４（Ｆｉｇｕｒｅ  ４４）は形態ＦＵＭ−Ｐ３のＴＧ−ＦＴＩＲサーモグラムを示す。
【図４５】図４５（Ｆｉｇｕｒｅ  ４５）は形態ＦＵＭ−Ｐ４のＸＲＰＤパターンを示す。
【図４６】図４６（Ｆｉｇｕｒｅ  ４６）は形態ＦＵＭ−Ｐ４のＦＴラマンスペクトルを示す。
【図４７】図４７（Ｆｉｇｕｒｅ  ４７）は形態ＦＵＭ−Ｐ４のＴＧ−ＦＴＩＲサーモグラムを示す。
【図４８】図４８（Ｆｉｇｕｒｅ  ４８）は形態ＭＬＡ−Ｐ３のＸＲＰＤパターンを示す。
【図４９】図４９（Ｆｉｇｕｒｅ  ４９）は形態ＭＬＡ−Ｐ３のＦＴラマンスペクトルを示す。
【図５０】図５０（Ｆｉｇｕｒｅ  ５０）は形態ＭＬＡ−Ｐ３のＤＳＣサーモグラムを示す。
【図５１】図５１（Ｆｉｇｕｒｅ  ５１）は形態ＭＬＡ−Ｐ４のＸＲＰＤパターンを示す。
【図５２】図５２（Ｆｉｇｕｒｅ  ５２）は形態ＭＬＡ−Ｐ４のＦＴラマンスペクトルを示す。
【図５３】図５３（Ｆｉｇｕｒｅ  ５３）は形態ＭＬＡ−Ｐ４のＤＳＣサーモグラムを示す。
【図５４】図５４（Ｆｉｇｕｒｅ  ５４）は形態ＭＬＡ−Ｐ４のＤＶＳ等温線を示す。
【図５５】図５５（Ｆｉｇｕｒｅ  ５５）は形態ＭＬＡ−Ｐ４のＴＧ−ＦＴＩＲサーモグラムを示す。
【図５６】図５６（Ｆｉｇｕｒｅ  ５６）は形態ＳＵＣ−Ｐ３のＸＲＰＤパターンを示す。
【図５７】図５７（Ｆｉｇｕｒｅ  ５７）は形態ＳＵＣ−Ｐ３のＦＴラマンスペクトルを示す。
【図５８】図５８（Ｆｉｇｕｒｅ  ５８）は形態ＳＵＣ−Ｐ３のＤＳＣサーモグラムを示す。
【図５９】図５９（Ｆｉｇｕｒｅ  ５９）は形態ＳＵＣ−Ｐ３のＴＧ−ＦＴＩＲサーモグラムを示す。
【図６０】図６０（Ｆｉｇｕｒｅ  ６０）は形態ＳＵＣ−Ｐ４のＸＲＰＤパターンを示す。
【図６１】図６１（Ｆｉｇｕｒｅ  ６１）は形態ＳＵＣ−Ｐ４のＦＴラマンスペクトルを示す。
【図６２】図６２（Ｆｉｇｕｒｅ  ６２）は形態ＳＵＣ−Ｐ４のＤＳＣサーモグラムを示す。
【図６３】図６３（Ｆｉｇｕｒｅ  ６３）は形態ＳＵＣ−Ｐ４のＤＶＳ等温線を示す。
【図６４】図６４（Ｆｉｇｕｒｅ  ６４）は形態ＳＵＣ−Ｐ４のＴＧ−ＦＴＩＲサーモグラムを示す。
【図６５】図６５（Ｆｉｇｕｒｅ  ６５）は形態ＭＬＥ−Ｐ４のＸＲＰＤパターンを示す。
【図６６】図６６（Ｆｉｇｕｒｅ  ６６）は形態ＭＬＥ−Ｐ４のＦＴラマンスペクトルを示す。
【図６７】図６７（Ｆｉｇｕｒｅ  ６７）は形態ＭＬＥ−Ｐ４のＤＳＣサーモグラムを示す。
【図６８】図６８（Ｆｉｇｕｒｅ  ６８）は形態ＭＬＥ−Ｐ４のＴＧ−ＦＴＩＲサーモグラムを示す。
【図６９】図６９（Ｆｉｇｕｒｅ  ６９）は形態Ｃのプロトン核磁気共鳴（１Ｈ−ＮＭＲ）スペクトルを示す。
【図７０】図７０（Ｆｉｇｕｒｅ  ７０）は形態Ｄの１Ｈ−ＮＭＲスペクトルを示す。
【図７１】図７１（Ｆｉｇｕｒｅ  ７１）は形態Ｈの１Ｈ−ＮＭＲスペクトルを示す。
【図７２】図７２（Ｆｉｇｕｒｅ  ７２）は形態Ｉの１Ｈ−ＮＭＲスペクトルを示す。
【図７３】図７３（Ｆｉｇｕｒｅ  ７３）は形態Ｊの１Ｈ−ＮＭＲスペクトルを示す。
【図７４】図７４（Ｆｉｇｕｒｅ  ７４）は形態Ｋの１Ｈ−ＮＭＲスペクトルを示す。
【図７５】図７５（Ｆｉｇｕｒｅ  ７５）は形態Ｌの１Ｈ−ＮＭＲスペクトルを示す。
【図７６】図７６（Ｆｉｇｕｒｅ  ７６）は形態Ｍの１Ｈ−ＮＭＲスペクトルを示す。
【図７７】図７７（Ｆｉｇｕｒｅ  ７７）は形態ＦＵＭ−Ｐ３の１Ｈ−ＮＭＲスペクトルを示す。
【図７８】図７８（Ｆｉｇｕｒｅ  ７８）は形態ＦＵＭ−Ｐ４の１Ｈ−ＮＭＲスペクトルを示す。
【図７９】図７９（Ｆｉｇｕｒｅ  ７９）は形態ＭＬＡ−Ｐ３の１Ｈ−ＮＭＲスペクトルを示す。
【図８０】図８０（Ｆｉｇｕｒｅ  ８０）は形態ＭＬＡ−Ｐ４の１Ｈ−ＮＭＲスペクトルを示す。
【図８１】図８１（Ｆｉｇｕｒｅ  ８１）は形態ＳＵＣ−Ｐ３の１Ｈ−ＮＭＲスペクトルを示す。
【図８２】図８２（Ｆｉｇｕｒｅ  ８２）は形態ＳＵＣ−Ｐ４の１Ｈ−ＮＭＲスペクトルを示す。
【図８３】図８３（Ｆｉｇｕｒｅ  ８３）は形態ＭＬＥ−Ｐ４の１Ｈ−ＮＭＲスペクトルを示す。
【図８４】図８４（Ｆｉｇｕｒｅ  ８４）は形態ＭＬＥ−Ｐ６のＸＲＰＤパターンを示す。
【図８５】図８５（Ｆｉｇｕｒｅ  ８５Ａ及びＦｉｇｕｒｅ  ８５Ｂ）は形態Ｃの赤外（ＩＲ）スペクトルを示す。
【図８６】図８６（Ｆｉｇｕｒｅ  ８６）は形態Ｃの別のＩＲスペクトルを示す。
【図８７】図８７（Ｆｉｇｕｒｅ  ８７）は形態ＳＵＣ−Ｐ５のＸＲＰＤパターンを示す。
【図８８】図８８（Ｆｉｇｕｒｅ  ８８）は形態ＳＵＣ−Ｐ５のＤＳＣサーモグラムを示す。
【図８９】図８９（Ｆｉｇｕｒｅ  ８９）は形態ＳＵＣ−Ｐ５の１Ｈ−ＮＭＲスペクトルを示す。
【いくつかの実施形態の詳細な説明】
【００３３】
[00121]化合物１（１−エチル−６−（インダン−２−イルアミノ）−３−（モルホリン−４−カルボニル）−１，８−ナフチリジン−４−オン）は抗不安効果を誘発することが報告されている。化合物１は、不安障害などの中枢神経系（ＣＮＳ）の種々の障害の治療に有意な可能性を示した。例えば米国特許第８，２９３，７３７号を参照されたい。
【化１】
2016510768.tif 000004
【００３４】
[00122]一部の実施形態では、非晶質化合物１と比較して、改善された水溶解度、安定性及び／又は製剤化の容易さなどの改善された物理的特性を付与する化合物１の結晶性多形を提供することが望ましい。したがって、本願では種々の化合物１の結晶形態が提供される。
【００３５】
[00123]一部の実施形態では、提供される化合物１の結晶形態は実質的に無水である。一部の実施形態では、提供される化合物１の結晶形態は水和物である。一部の実施形態では、提供される化合物１の結晶形態は半水和物である。一部の実施形態では、提供される化合物１の結晶形態は非化学量論的水和物である。一部の実施形態では、提供される化合物１の結晶形態は溶媒和物である。一部の実施形態では、提供される化合物１の結晶形態は半溶媒和物である。一部の実施形態では、提供される化合物１の結晶形態は非化学量論的溶媒和物である。
【００３６】
[00124]一部の実施形態では、化合物１と比較して、改善された水溶解度、安定性及び製剤化の容易さなどの特性を付与された化合物１の塩形態を提供することが望ましい。したがって、本発明の開示は、化合物１の塩も提供する。ある特定の実施形態では、提供される化合物１の塩は酸添加塩である。本願では、結晶性多形の化合物１のある特定の酸添加塩も提供される。本願では、化合物１の非晶質形態（非晶質形態Ａなど）及び化合物１のある特定の酸添加塩の非晶質形態も提供される。
【００３７】
[00125]ある特定の実施形態では、本発明の開示は化合物１のフマル酸塩を提供する。ある特定の実施形態では、本発明の開示は化合物１のＬ−リンゴ酸塩を提供する。ある特定の実施形態では、本発明の開示は化合物１のＤ−リンゴ酸塩を提供する。ある特定の実施形態では、本発明の開示は化合物１のコハク酸塩を提供する。ある特定の実施形態では、本発明の開示は化合物１のマレイン酸塩を提供する。ある特定の実施形態では、本発明の開示は化合物１のチオシアン酸塩を提供する。ある特定の実施形態では、本発明の開示は化合物１のシュウ酸塩を提供する。ある特定の実施形態では、本発明の開示は化合物１の安息香酸塩を提供する。ある特定の実施形態では、本発明の開示は化合物１の２−オキソグルタル酸塩を提供する。ある特定の実施形態では、本発明の開示は化合物１の酒石酸塩を提供する。
【００３８】
[00126]上記の酸（例えば、フマル酸、Ｌ−リンゴ酸、Ｄ−リンゴ酸、コハク酸、マレイン酸、チオシアン酸、シュウ酸、安息酸、又は２−オキソグルタル酸）と化合物１がイオン結合して酸添加塩を形成することは当業者により認識されるであろう。提供される酸に対して化合物１の種々の化学量論量が可能であることも認識されるであろう。化合物１の塩は種々の物理的形態で存在し得ると考えられる。例えば、化合物１の塩（例えば、フマル酸塩、Ｌ−リンゴ酸塩、Ｄ−リンゴ酸塩、コハク酸塩、マレイン酸塩、チオシアン酸塩、シュウ酸塩、安息香酸塩、２−オキソグルタル酸塩、又は酒石酸塩）は、溶液、懸濁液、又は固体形態であり得る。ある特定の実施形態では、化合物１の塩（例えば、フマル酸塩、Ｌ−リンゴ酸塩、Ｄ−リンゴ酸塩、コハク酸塩、マレイン酸塩、チオシアン酸塩、シュウ酸塩、安息香酸塩、２−オキソグルタル酸塩、又は酒石酸塩）は、固体形態にある。化合物１の塩（例えば、フマル酸塩、Ｌ−リンゴ酸塩、Ｄ−リンゴ酸塩、コハク酸塩、マレイン酸塩、チオシアン酸塩、シュウ酸塩、安息香酸塩、２−オキソグルタル酸塩、又は酒石酸塩）が固体形態にある場合、前記化合物は、非晶質、結晶性、又はそれらの混合物であり得る。化合物１の塩（例えば、フマル酸塩、Ｌ−リンゴ酸塩、Ｄ−リンゴ酸塩、コハク酸塩、マレイン酸塩、チオシアン酸塩、シュウ酸塩、安息香酸塩、２−オキソグルタル酸塩、又は酒石酸塩）の固体形態は、そのままの（溶媒和していない）形態で、又は溶媒和物（例えば水和物）として存在し得る。実例となる固体形態を下でさらに詳細に説明する。
【００３９】
[00127]ある特定の実施形態では、本発明は、不純物を実質的に含まない化合物１、又はそのフマル酸塩、Ｌ−リンゴ酸塩、Ｄ−リンゴ酸塩、コハク酸塩、マレイン酸塩、チオシアン酸塩、シュウ酸塩、安息香酸塩、２−オキソグルタル酸塩、若しくは酒石酸塩を提供する。そのような異質物は、塩を形成する過剰の酸、過剰の化合物１、残存溶媒、又は化合物１、又はそのフマル酸塩、Ｌ−リンゴ酸塩、Ｄ−リンゴ酸塩、コハク酸塩、マレイン酸塩、チオシアン酸塩、シュウ酸塩、安息香酸塩、２−オキソグルタル酸塩、若しくは酒石酸塩の調製及び／又は単離から生じ得る何らかの他の不純物を含むことがある。ある特定の実施形態では、少なくとも約９５重量％の化合物１が存在する。ある特定の実施形態では、少なくとも約９５重量％の化合物１のフマル酸塩、Ｌ−リンゴ酸塩、Ｄ−リンゴ酸塩、コハク酸塩、マレイン酸塩、チオシアン酸塩、シュウ酸塩、安息香酸塩、２−オキソグルタル酸塩、又は酒石酸塩が存在する。ある特定の実施形態では、少なくとも約９９重量％の化合物１が存在する。ある特定の実施形態では、少なくとも約９９重量％の化合物１のフマル酸塩、Ｌ−リンゴ酸塩、Ｄ−リンゴ酸塩、コハク酸塩、マレイン酸塩、チオシアン酸塩、シュウ酸塩、安息香酸塩、２−オキソグルタル酸塩、又は酒石酸塩が存在する。
【００４０】
[00128]ある特定の実施形態では、化合物１は、組成物の全重量に基づいて少なくとも約９７、９７．５、９８、９８．５、９９、９９．５、９９．８重量パーセントの量で存在する。ある特定の実施形態では、化合物１のフマル酸塩、Ｌ−リンゴ酸塩、Ｄ−リンゴ酸塩、コハク酸塩、マレイン酸塩、チオシアン酸塩、シュウ酸塩、安息香酸塩、２−オキソグルタル酸塩、又は酒石酸塩は、組成物の全重量に基づいて少なくとも約９７、９７．５、９８、９８．５、９９、９９．５、９９．８重量パーセントの量で存在する。ある特定の実施形態では、化合物１は、ＨＰＬＣクロマトグラムの合計面積に対して、ＨＰＬＣ面積の合計で約３．０パーセント以下の有機不純物及びある特定の実施形態では、ＨＰＬＣ面積の合計で約１．５面積パーセント以下の有機不純物を含有する。ある特定の実施形態では、化合物１のフマル酸塩、Ｌ−リンゴ酸塩、Ｄ−リンゴ酸塩、コハク酸塩、マレイン酸塩、チオシアン酸塩、シュウ酸塩、安息香酸塩、２−オキソグルタル酸塩、又は酒石酸塩は、ＨＰＬＣクロマトグラムの合計面積に対して、ＨＰＬＣ面積の合計で約３．０面積パーセントの有機不純物及び、ある特定の実施形態では、ＨＰＬＣ面積の合計で約１．５面積パーセント以下の有機不純物を含有する。他の実施形態では、化合物１は、ＨＰＬＣクロマトグラムの合計面積に対して、ＨＰＬＣ面積の合計で約１．０面積パーセント以下の任意の単独の不純物及び、ある特定の実施形態では、ＨＰＬＣ面積の合計で約０．６面積パーセント以下の任意の単独の不純物、ある特定の実施形態では、ＨＰＬＣ面積の合計で約０．５面積パーセント以下の任意の単独の不純物を含有する。他の実施形態では、化合物１のフマル酸塩、Ｌ−リンゴ酸塩、Ｄ−リンゴ酸塩、コハク酸塩、マレイン酸塩、チオシアン酸塩、シュウ酸塩、安息香酸塩、２−オキソグルタル酸塩、又は酒石酸塩は、ＨＰＬＣクロマトグラムの合計面積に対して、ＨＰＬＣ面積の合計で約１．０面積パーセント以下の任意の単独の不純物、ある特定の実施形態では、ＨＰＬＣ面積の合計で約０．６面積パーセント以下の任意の単独の不純物、ある特定の実施形態では、ＨＰＬＣ面積の合計で約０．５面積パーセント以下の任意の単独の不純物を含有する。
【００４１】
[00129]化合物１又はその塩について描かれた構造は、化合物１又はその塩すべての互変異性形も含むことを意味する。それに加えて、ここで描かれた構造は、１種又は２種以上の同位体に富む原子の存在においてのみ異なる化合物を含むことも意味する。例えば、水素の重水素又はトリチウムによる置き換え、又は炭素の１３Ｃ又は１４Ｃに富む炭素による置き換えを別にすれば、化合物１、又はそのフマル酸塩、Ｌ−リンゴ酸塩、Ｄ−リンゴ酸塩、コハク酸塩、マレイン酸塩、チオシアン酸塩、シュウ酸塩、安息香酸塩、２−オキソグルタル酸塩、若しくは酒石酸塩の構造を有する化合物は本発明の範囲内である。
【００４２】
固体形態：
[00130]化合物１又はそのフマル酸塩、Ｌ−リンゴ酸塩、Ｄ−リンゴ酸塩、コハク酸塩、マレイン酸塩、チオシアン酸塩、シュウ酸塩、安息香酸塩、２−オキソグルタル酸塩若しくは酒石酸塩は種々の固体形態で存在することが見出されている。そのような形態は多形、溶媒和物、水和物及び非晶質形態を含む。本願では、すべてのそのような形態が考慮される。ある特定の実施形態では、本発明は、化合物１を、化合物１の多形、溶媒和物、水和物及び非晶質形態から選択される１種又は２種以上の固体形態の組成物として提供する。ある特定の実施形態では、本発明は、化合物１のフマル酸塩を、化合物１のフマル酸塩の多形、溶媒和物、水和物及び非晶質形態から選択される１種又は２種以上の固体形態の組成物として提供する。ある特定の実施形態では、本発明は、化合物１のＬ−リンゴ酸塩を、化合物１のＬ−リンゴ酸塩の多形、溶媒和物、水和物及び非晶質形態から選択される１種又は２種以上の固体形態の組成物として提供する。ある特定の実施形態では、本発明は、化合物１のＤ−リンゴ酸塩を、化合物１のＤ−リンゴ酸塩の多形、溶媒和物、水和物及び非晶質形態から選択される１種又は２種以上の固体形態の組成物として提供する。ある特定の実施形態では、本発明は、化合物１のコハク酸塩を、化合物１のコハク酸塩の多形、溶媒和物、水和物及び非晶質形態から選択される１種又は２種以上の固体形態の組成物として提供する。ある特定の実施形態では、本発明は、化合物１のマレイン酸塩を、化合物１のマレイン酸塩の多形、溶媒和物、水和物及び非晶質形態から選択される１種又は２種以上の固体形態の組成物として提供する。ある特定の実施形態では、本発明は、化合物１のチオシアン酸塩を、化合物１のチオシアン酸塩の多形、溶媒和物、水和物及び非晶質形態から選択される１種又は２種以上の固体形態の組成物として提供する。ある特定の実施形態では、本発明は、化合物１のシュウ酸塩を、化合物１のシュウ酸塩の多形、溶媒和物、水和物及び非晶質形態から選択される１種又は２種以上の固体形態の組成物として提供する。ある特定の実施形態では、本発明は、化合物１の安息香酸塩を、化合物１の安息香酸塩の多形、溶媒和物、水和物及び非晶質形態から選択される１種又は２種以上の固体形態の組成物として提供する。ある特定の実施形態では、本発明は、化合物１の２−オキソグルタル酸塩を、化合物１の２−オキソグルタル酸塩の多形、溶媒和物、水和物及び非晶質形態から選択される１種又は２種以上の固体形態の組成物として提供する。ある特定の実施形態では、本発明は、化合物１の酒石酸塩を、化合物１の酒石酸塩の多形、溶媒和物、水和物及び非晶質形態から選択される１種又は２種以上の固体形態の組成物として提供する。
【００４３】
[00131]化合物の異なった固体形態は、固体形態における分子の配置（例えば、結晶格子における分子の配置）に基づいてそれらの物理的及び化学的性質が通常異なる。所与の物質は特定の種々の結晶形態で種々の固体形態を生じ得、各形態は、溶解度のプロファイル、熱力学的及び化学的安定性、融点、ラマンスペクトル及び／又はＸ線回折のピークなどが異なった及び独特の物理的及び化学的性質を有する。
【００４４】
[00132]化合物の異なった固体形態は、Ｘ線回折、特にＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）により、例えば、示差走査熱量測定法（ＤＳＣ）、赤外分光法及び／又はラマン分光法などの他の方法により、通常識別することができる。
【００４５】
形態Ａ：
[00133]化合物１は非晶質固体形態で存在し得る。非晶質固体は当業者に周知であり、凍結乾燥、溶融、とりわけ超臨界流体からの沈殿などの方法により通常調製される。一部の実施形態では、本発明は、本願において非晶質形態Ａ（形態Ａ）と称される非晶質形態の化合物１を提供する。ある特定の実施形態では、形態Ａは不純物を実質的に含まない。ある特定の実施形態では、形態Ａは不純物を重量で９９％含まない。ある特定の実施形態では、形態Ａは不純物を重量で９７％含まない。ある特定の実施形態では、形態Ａは不純物を重量で９５％含まない。ある特定の実施形態では、形態Ａは結晶性の化合物１を実質的に含まない。ある特定の実施形態では、形態Ａは化合物１の塩を実質的に含まない。ある特定の実施形態では、形態Ａは化合物１の溶媒和物を実質的に含まない。ある特定の実施形態では、非晶質形態Ａは実質的に無水である。ある特定の実施形態では、形態Ａは少なくとも約９５重量％の非晶質化合物１を含む。ある特定の実施形態では、形態Ａは少なくとも約９７重量％の非晶質化合物１を含む。ある特定の実施形態では、形態Ａは少なくとも約９９重量％の非晶質化合物１を含む。
【００４６】
[00134]形態Ａは、ＸＲＰＤ回折パターン及び／又はそのピーク、ラマンスペクトル及び／又はそのピーク、ＤＳＣサーモグラム、ＤＶＳ等温線、ＴＧ−ＦＴＩＲサーモグラム、ＩＲスペクトル及び／又はそのピーク、外見、融点、溶解度及び安定性を含む（但し、それらに限定されない）１つ又は２つ以上の本明細書に記載の特性により特徴付けることができる。ある特定の実施形態では、形態Ａは、図１に示されたものと実質的に同様のＸ線粉末回折パターンにより特徴付けられる。ある特定の実施形態では、形態Ａは、図２に示されたものと実質的に同様のラマンスペクトルにより特徴付けられる。
【００４７】
[00135]ある特定の実施形態では、形態Ａは約１４８〜１５６℃の観測される融点を有する。
【００４８】
[00136]ある特定の実施形態では、形態Ａは、溶融物の急冷により得られる。ある特定の実施形態では、形態Ａは、ハロゲン化された炭化水素溶媒（例えば、ジクロロメタン（ＤＣＭ））からの急速蒸発により得られる。
【００４９】
形態Ｃ：
[00137]化合物１は固体結晶形態でも存在し得る。ある特定の実施形態では、化合物１は、非晶質化合物１を実質的に含まない結晶性固体として存在する。ある特定の実施形態では、少なくとも９５重量％の結晶性化合物１が存在する。ある特定の実施形態では、少なくとも９９重量％の結晶性化合物１が存在する。
【００５０】
[00138]ある特定の実施形態では、化合物１はそのままの結晶形態であり、したがって、結晶構造に組み込まれたいかなる水も溶媒も有しない。化合物１は、少なくとも２通りの独特のそのままの（すなわち無水の）結晶形態、すなわち形態Ｃ及び形態Ｄで存在し得ることが見出された。一部の実施形態では、本発明は、本願では形態Ｃと称される化合物１の多形形態を提供する。
【００５１】
[00139]ある特定の実施形態では、形態Ｃは不純物を実質的に含まない。ある特定の実施形態では、形態Ｃは不純物を重量で９９％含まない。ある特定の実施形態では、形態Ｃは不純物を重量で９７％含まない。ある特定の実施形態では、形態Ｃは不純物を重量で９５％含まない。ある特定の実施形態では、形態Ｃは非晶質化合物１を実質的に含まない。ある特定の実施形態では、形態Ｃは化合物１の他の結晶形態を実質的に含まない。ある特定の実施形態では、形態Ｃは化合物１の塩を実質的に含まない。形態Ｃは化合物１の溶媒和物又は水和物ではない。
【００５２】
[00140]形態Ｃは、ＸＲＰＤ回折のパターン及び／又はピーク、ラマンスペクトル及び／又はピーク、ＤＳＣサーモグラム、ＤＶＳ等温線、ＴＧ−ＦＴＩＲサーモグラム、ＩＲスペクトル及び／又はピーク、外見、融点、溶解度、及び安定性を含む（但し、それらに限定されない）本明細書に記載の特性の１つ又は２つ以上により特徴付けることができる。一部の実施形態では、化合物１の形態Ｃは、図３に示されているものと実質的に同様のＸ線粉末回折パターンにより特徴付けられる。一部の実施形態では、化合物１の形態Ｃは、表２のものから選択される１本又は２本以上のピークをそのＸ線粉末回折パターン中に有することによって特徴付けられる。一部の実施形態では、化合物１の形態Ｃは、表２のものから選択される、そのＸ線粉末回折パターン中の少なくとも１、少なくとも２、少なくとも３、少なくとも４、少なくとも５、少なくとも６、少なくとも７、少なくとも８、少なくとも９、少なくとも１０、少なくとも１１、少なくとも１２、少なくとも１３、少なくとも１４、少なくとも１５、又は少なくとも１６本のピークにより特徴付けられる。一部の実施形態では、化合物１の形態Ｃは、表２における強い及び非常に強いピークから選択される１本又は２本以上のピークをそのＸ線粉末回折パターン中に有することによって特徴付けられる。
【００５３】
【表２】
2016510768.tif 000005
【００５４】
[00141]ＸＲＰＤデータについての表において本明細書で使用される用語は次の意味を有する。用語「ｖｓ」は「非常に強い」を表す。用語「ｓ」は「強い」を表す。用語「ｍ」は「中程度」を表す。用語「ｗ」は「弱い」を表す。用語「ｖｗ」は「非常に弱い」を表す。
【００５５】
[00142]一部の実施形態では、化合物１の形態Ｃは、表３のものから選択される、そのＸ線粉末回折パターン中の１本又は２本以上のピークにより特徴付けられる。一部の実施形態では、化合物１の形態Ｃは、表３のものから選択される、そのＸ線粉末回折パターン中の少なくとも１、少なくとも２、少なくとも３、少なくとも４、少なくとも５、又は少なくとも６本のピークにより特徴付けられる。
【００５６】
【表３】
2016510768.tif 000006
【００５７】
[00143]一部の実施形態では、化合物１の形態Ｃは、図４に描かれたものと実質的に同様のラマンスペクトルにより特徴付けられる。一部の実施形態では、化合物１の形態Ｃは、表４のものから選択される、そのラマンスペクトル中の１本又は２本以上のピークにより特徴付けられる。一部の実施形態では、化合物１の形態Ｃは、ほぼ表４のピークの位置に特徴的なピークを有するラマンスペクトルを有することによって特徴付けられる。
【００５８】
【表４−１】
2016510768.tif 000007
【表４−２】
2016510768.tif 000008
【００５９】
[00144]一部の実施形態では、化合物１の形態Ｃは、表５のものから選択される、そのラマンスペクトル中の１本又は２本以上のピークにより特徴付けられる。一部の実施形態では、化合物１の形態Ｃは、表５のものから選択される、そのラマンスペクトル中の少なくとも１、少なくとも２、少なくとも３、少なくとも４、少なくとも５、少なくとも６、少なくとも７、少なくとも８、又は少なくとも９本のピークにより特徴付けられる。
【００６０】
【表５】
2016510768.tif 000009
【００６１】
[00145]一部の実施形態では、形態Ｃは、図５に描かれたものと実質的に同様のＤＳＣサーモグラムを有する。一部の実施形態では、形態Ｃは、約２１２℃のピーク温度（Ｔｍａｘ）を有する吸熱のあるＤＳＣサーモグラムを有することを特徴とする。一部の実施形態では、形態Ｃは、約９９Ｊ／ｇのΔＨを有するＤＳＣサーモグラムを有することを特徴とする。
【００６２】
[00146]一部の実施形態では、形態Ｃは、図６に描かれたものと実質的に同様のＤＶＳ等温線を有する。
【００６３】
[00147]一部の実施形態では、形態Ｃは、図７に描かれたものと実質的に同様のＴＧ−ＦＴＩＲサーモグラムを有する。
【００６４】
[00148]一部の実施形態では、化合物１の形態Ｃは、図８５（Ｆｉｇｕｒｅ  ８５Ａ及びＦｉｇｕｒｅ  ８５Ｂ）に描かれたものと実質的に同様のＩＲスペクトルにより特徴付けられる。一部の実施形態では、化合物１の形態Ｃは、図８６に示されたものと実質的に同様のＩＲスペクトルにより特徴付けられる。一部の実施形態では、化合物１の形態Ｃは、表８５のものから選択される、そのＩＲスペクトル中の１本又は２本以上のピークにより特徴付けられる。
【００６５】
【表Ｘ】
2016510768.tif 000010
【００６６】
[00149]ある特定の実施形態では、形態Ｃは細い毛状物又は針状物である。ある特定の実施形態では、形態Ｃは、図８に示されたものと実質的に同様の、交差した偏光子による顕微鏡像を有する。
【００６７】
[00150]ある特定の実施形態では、形態Ｃは、約２０４℃〜約２１１℃の観測される融点を有する。一部の実施形態では、形態Ｃは、約２５℃で約０．０４ｍｇ／ｍＬの観測される水溶解度を有する。一部の実施形態では、形態Ｃはエタノール／水から得られる。一部の実施形態では、形態Ｃはエタノール／水（１：１ｖ／ｖ）から得られる。一部の実施形態では、形態Ｃは、約２５℃及び約６０％の相対湿度で、少なくとも約１か月、少なくとも約２か月、少なくとも約４か月、少なくとも約６か月、少なくとも約１２か月、少なくとも約１８か月、少なくとも約２４か月、又は少なくとも約３年間安定である。一部の実施形態では、形態Ｃは、約２５℃及び約６０％相対湿度で少なくとも約１か月、少なくとも約２か月、少なくとも約４か月、少なくとも約６か月、少なくとも約１２か月、少なくとも約１８か月、少なくとも約２４か月、又は少なくとも約３年の間貯蔵した後、実質的に同じＸＲＰＤパターンを有する。一部の実施形態では、形態Ｃは、約２５℃及び約６０％相対湿度で少なくとも約１か月、少なくとも約２か月、少なくとも約４か月、少なくとも約６か月、少なくとも約１２か月、少なくとも約１８か月、少なくとも約２４か月、又は少なくとも約３年間貯蔵した後、実質的に同じＩＲスペクトルを有する。
【００６８】
[00151]一部の実施形態では、形態Ｃは、約４０℃及び約７５％の相対湿度で、少なくとも約１か月、少なくとも約２か月、少なくとも約４か月、少なくとも約６か月、少なくとも約８か月、少なくとも約１０か月、少なくとも約１２か月、少なくとも約１８か月、又は少なくとも約２４か月間安定である。一部の実施形態では、形態Ｃは、約４０℃及び約７５％相対湿度で少なくとも約１か月、少なくとも約２か月、少なくとも約４か月、少なくとも約６か月、少なくとも約８か月、少なくとも約１０か月、少なくとも約１２か月、少なくとも約１８か月、又は少なくとも約２４か月間貯蔵した後、実質的に同じＸＲＰＤパターンを有する。一部の実施形態では、形態Ｃは、約４０℃及び約７５％相対湿度で少なくとも約１か月、少なくとも約２か月、少なくとも約４か月、少なくとも約６か月、少なくとも約８か月、少なくとも約１０か月、少なくとも約１２か月、少なくとも約１８か月、又は少なくとも約２４か月間貯蔵した後、実質的に同じＩＲスペクトルを有する。
【００６９】
形態Ｄ：
[00152]一部の実施形態では、本発明は、本明細書において結晶形態Ｄ（形態Ｄ）と称される化合物１の多形形態を提供する。ある特定の実施形態では、形態Ｄは実質的に無水である。ある特定の実施形態では、形態Ｄは重量で９９％無水である。ある特定の実施形態では、形態Ｄは重量で９７％無水である。ある特定の実施形態では、形態Ｄは重量で９５％無水である。ある特定の実施形態では、形態Ｄは不純物を実質的に含まない。ある特定の実施形態では、形態Ｄは不純物を重量で９９％含まない。ある特定の実施形態では、形態Ｄは不純物を重量で９７％含まない。ある特定の実施形態では、形態Ｄは不純物を重量で９５％含まない。ある特定の実施形態では、結晶形態Ｄは非晶質化合物１を実質的に含まない。ある特定の実施形態では、結晶形態Ｄは他の化合物１の結晶形態を実質的に含まない。ある特定の実施形態では、結晶形態Ｄは化合物１の塩を実質的に含まない。ある特定の実施形態では、結晶形態Ｄは化合物１の溶媒和物を実質的に含まない。
【００７０】
[00153]形態Ｄは、ＸＲＰＤ回折のパターン及び／又はピーク、ラマンスペクトル及び／又はピーク、ＤＳＣサーモグラム、ＤＶＳ等温線、ＴＧ−ＦＴＩＲサーモグラム、ＩＲスペクトル及び／又はピーク、外見、融点、溶解度、及び安定性を含む（但し、それらに限定されない）本明細書に記載の特性の１つ又は２つ以上により特徴付けることができる。一部の実施形態では、化合物１の結晶形態Ｄは、図９に示されているものと実質的に同様のＸ線粉末回折パターンにより特徴付けられる。一部の実施形態では、化合物１の結晶性形態Ｄは、表６のものから選択される、そのＸ線粉末回折パターン中の１本又は２本以上のピークを有することを特徴とする。一部の実施形態では、化合物１の結晶性形態Ｄは、表６のものから選択される、そのＸ線粉末回折パターン中の少なくとも１、少なくとも２、少なくとも３、少なくとも４、少なくとも５、少なくとも６、少なくとも７、少なくとも８、少なくとも９、少なくとも１０、少なくとも１１、少なくとも１２、少なくとも１３、少なくとも１４、少なくとも１５、少なくとも１６、少なくとも１７、少なくとも１８、少なくとも１９、少なくとも２０、少なくとも２１、少なくとも２２、少なくとも２３、少なくとも２４、少なくとも２５、少なくとも２６、少なくとも２７、又は少なくとも２８本のピークにより特徴付けられる。一部の実施形態では、化合物１の形態Ｄは、表６における強い及び非常に強いピークから選択される１本又は２本以上のピークをそのＸ線粉末回折パターン中に有することを特徴とする。
【００７１】
【表６】
2016510768.tif 000011
【００７２】
[00154]一部の実施形態では、化合物１の結晶性形態Ｄは、表７のものから選択される、そのＸ線粉末回折パターン中の１本又は２本以上のピークにより特徴付けられる。一部の実施形態では、化合物１の結晶形態Ｄは、表７のものから選択される、そのＸ線粉末回折パターン中の少なくとも１、少なくとも２、少なくとも３、少なくとも４、少なくとも５、少なくとも６、少なくとも７、又は少なくとも８本のピークにより特徴付けられる。
【００７３】
【表７】
2016510768.tif 000012
【００７４】
[00155]一部の実施形態では、化合物１の結晶形態Ｄは、図１０に示されたものと実質的に同様のラマンスペクトルにより特徴付けられる。一部の実施形態では、化合物１の結晶形態Ｄは、表８のものから選択される、そのラマンスペクトル中の１本又は２本以上のピークにより特徴付けられる。一部の実施形態では、化合物１の結晶形態Ｄは、ほぼ表８のピークの位置に特徴的なピークを有するラマンスペクトルを有することによって特徴付けられる。
【００７５】
【表８−１】
2016510768.tif 000013
【表８−２】
2016510768.tif 000014
【００７６】
[00156]一部の実施形態では、化合物１の結晶形態Ｄは、表９のものから選択される、そのラマンスペクトル中の１本又は２本以上のピークにより特徴付けられる。一部の実施形態では、化合物１の結晶形態Ｄは、表９のものから選択される、そのラマンスペクトル中の少なくとも１、少なくとも２、少なくとも３、少なくとも４、少なくとも５、少なくとも６、少なくとも７、少なくとも８、少なくとも９、又は少なくとも１０本のピークにより特徴付けられる。
【００７７】
【表９】
2016510768.tif 000015
【００７８】
[00157]一部の実施形態では、形態Ｄは、図１１に描かれたものと実質的に同様のＤＳＣサーモグラムを有する。一部の実施形態では、形態Ｄは、約１６２℃、約１７６℃及び約２０５℃の吸熱ピーク温度（Ｔｍａｘ）を有するＤＳＣサーモグラムを有することを特徴とする。一部の実施形態では、形態Ｄは、約２７．８Ｊ／ｇ、約２４．３Ｊ／ｇ及び約１３．７Ｊ／ｇのΔＨ値を有するＤＳＣサーモグラムを有することを特徴とする。
【００７９】
[00158]一部の実施形態では、形態Ｄは、図１２に描かれたものと実質的に同様のＴＧ−ＦＴＩＲサーモグラムにより特徴付けられる。
【００８０】
[00159]一部の実施形態では、形態Ｄは真空下で乾燥形態Ｅから得られる。一部の実施形態では、形態Ｄは、乾燥形態Ｅから約５ミリバール未満の圧力下で約１２時間、約１日、約２日、又は約３日間で得られる。一部の実施形態では、形態Ｄは、約２５℃及び約６０％の相対湿度で、少なくとも約１か月、少なくとも約２か月、少なくとも約４か月、少なくとも約６か月、少なくとも約１２か月、少なくとも約１８か月、少なくとも約２年、又は少なくとも約３年間安定である。
【００８１】
[00160]ある特定の実施形態では、化合物１は溶媒和した結晶形態であり、したがって、結晶構造中に組み込まれた溶媒（例えば、ＭｅＯＨ、ＥｔＯＨ、２−ＰｒＯＨ、１−ＢｕＯＨ、ＴＨＦ、ＥｔＯＡｃ、ジオキサン、ピリジン、又はＤＭＳＯ）を有する。化合物１は、多溶媒和物の結晶形態、又は多形で存在し得ることが見出された。一部の実施形態では、本発明は、本明細書で結晶形態Ｅと称される化合物１の多形形態を提供する。
【００８２】
[00161]ある特定の実施形態では、形態Ｅは不純物を実質的に含まない。ある特定の実施形態では、形態Ｅは不純物を重量で９９％含まない。ある特定の実施形態では、形態Ｅは不純物を重量で９７％含まない。ある特定の実施形態では、形態Ｅは不純物を重量で９５％含まない。ある特定の実施形態では、形態Ｅは非晶質の化合物１を実質的に含まない。ある特定の実施形態では、形態Ｅは化合物１の他の結晶形態を実質的に含まない。ある特定の実施形態では、形態Ｅは化合物１の塩を実質的に含まない。
【００８３】
[00162]形態Ｅは、ＸＲＰＤ回折のパターン及び／又はピーク、ラマンスペクトル及び／又はピーク、ＤＳＣサーモグラム、ＤＶＳ等温線、ＴＧ−ＦＴＩＲサーモグラム、ＩＲスペクトル及び／又はピーク、外見、融点、溶解度、及び安定性を含む（但し、それらに限定されない）本明細書に記載の特性の１つ又は２つ以上により特徴付けることができる。一部の実施形態では、形態Ｅは、図１３に示されているものと実質的に同様のＸ線粉末回折パターンにより特徴付けられる。一部の実施形態では、形態Ｅは、表１０のものから選択される１本又は２本以上のピークをそのＸ線粉末回折パターン中に有することによって特徴付けられる。一部の実施形態では、形態Ｅは、表１０のものから選択される、そのＸ線粉末回折パターン中の少なくとも１、少なくとも２、少なくとも３、少なくとも４、少なくとも５、少なくとも６、少なくとも７、少なくとも８、少なくとも９、少なくとも１０、少なくとも１１、少なくとも１２、少なくとも１３、少なくとも１４、少なくとも１５、少なくとも１６、少なくとも１７、少なくとも１８、少なくとも１９、少なくとも２０、少なくとも２１、少なくとも２２、少なくとも２３、少なくとも２４、少なくとも２５、少なくとも２６、少なくとも２７本のピークにより特徴付けられる。一部の実施形態では、化合物１の形態Ｅは、表１０における強い及び非常に強いピークから選択される１本又は２本以上のピークをそのＸ線粉末回折パターン中に有することによって特徴付けられる。
【００８４】
【表１０】
2016510768.tif 000016
【００８５】
[00163]一部の実施形態では、形態Ｅは、表１１のものから選択される、そのＸ線粉末回折パターン中の１本又は２本以上のピークにより特徴付けられる。一部の実施形態では、形態Ｅは、表１１のものから選択される、そのＸ線粉末回折パターン中の少なくとも１、少なくとも２、少なくとも３、少なくとも４、少なくとも５、又は少なくとも７本のピークにより特徴付けられる。
【００８６】
【表１１】
2016510768.tif 000017
【００８７】
[00164]一部の実施形態では、形態Ｅは、図１４に図示されたものと実質的に同様のラマンスペクトルにより特徴付けられる。一部の実施形態では、形態Ｅは、表１２のものから選択される、そのラマンスペクトル中の１本又は２本以上のピークにより特徴付けられる。一部の実施形態では、形態Ｅは、ほぼ表１２のピークの位置に特徴的なピークを有するラマンスペクトルを有することによって特徴付けられる。
【００８８】
【表１２−１】
2016510768.tif 000018
【表１２−２】
2016510768.tif 000019
【００８９】
[00165]一部の実施形態では、形態Ｅは、表１３のものから選択される、そのラマンスペクトル中の１本又は２本以上のピークにより特徴付けられる。一部の実施形態では、形態Ｅは、表１３のものから選択される、そのラマンスペクトル中の少なくとも１、少なくとも２、少なくとも３、少なくとも４、少なくとも５、少なくとも６、少なくとも７、又は少なくとも８本のピークにより特徴付けられる。
【００９０】
【表１３】
2016510768.tif 000020
【００９１】
[00166]一部の実施形態では、形態Ｅは、図１５に示されたものと実質的に同様のＴＧ−ＦＴＩＲサーモグラムを有する。
【００９２】
[00167]一部の実施形態では、形態Ｅはメタノールから得られる。一部の実施形態では、形態Ｅはメタノール溶媒和物である。一部の実施形態では、形態Ｅは非化学量論的溶媒和物である。一部の実施形態では、形態Ｅは非化学量論的メタノール溶媒和物である。
【００９３】
形態Ｆ：
[00168]ある特定の実施形態では、本発明は化合物１の結晶形態Ｆ（形態Ｆ）を提供する。ある特定の実施形態では、形態Ｆは不純物を実質的に含まない。ある特定の実施形態では、形態Ｆは不純物を重量で９９％含まない。ある特定の実施形態では、形態Ｆは不純物を重量で９７％含まない。ある特定の実施形態では、形態Ｆは不純物を重量で９５％含まない。ある特定の実施形態では、形態Ｆは非晶質の化合物１を実質的に含まない。ある特定の実施形態では、形態Ｆは化合物１の他の結晶形態を実質的に含まない。ある特定の実施形態では、形態Ｆは化合物１の塩を実質的に含まない。
【００９４】
[00169]形態Ｆは、ＸＲＰＤ回折のパターン及び／又はピーク、ラマンスペクトル及び／又はピーク、ＤＳＣサーモグラム、ＤＶＳ等温線、ＴＧ−ＦＴＩＲサーモグラム、ＩＲスペクトル及び／又はピーク、外見、融点、溶解度、及び安定性を含む（但し、それらに限定されない）本明細書に記載の特性の１つ又は２つ以上により特徴付けることができる。一部の実施形態では、形態Ｆは、図１６に示されているものと実質的に同様のＸ線粉末回折パターンにより特徴付けられる。一部の実施形態では、形態Ｆは、表１４のものから選択される１本又は２本以上のピークをそのＸ線粉末回折パターン中に有することによって特徴付けられる。一部の実施形態では、形態Ｆは、表１４のものから選択される、そのＸ線粉末回折パターン中の少なくとも１、少なくとも２、少なくとも３、少なくとも４、少なくとも５、少なくとも６、少なくとも７、少なくとも８、少なくとも９、少なくとも１０、少なくとも１１、少なくとも１２、少なくとも１３、少なくとも１４、少なくとも１５、少なくとも１６、少なくとも１７、少なくとも１８、少なくとも１９、少なくとも２０、少なくとも２１、少なくとも２２、少なくとも２３、少なくとも２４、少なくとも２５、少なくとも２６、少なくとも２７、少なくとも２８、少なくとも２９、少なくとも３０、少なくとも３１、少なくとも３２、少なくとも３３、又は少なくとも３４本のピークにより特徴付けられる。一部の実施形態では、化合物１の形態Ｆは、表１４における強い及び非常に強いピークから選択される１本又は２本以上のピークをそのＸ線粉末回折パターン中に有することによって特徴付けられる。
【００９５】
【表１４】
2016510768.tif 000021
【００９６】
[00170]一部の実施形態では、形態Ｆは、表１５のものから選択される、そのＸ線粉末回折パターン中の１本又は２本以上のピークにより特徴付けられる。一部の実施形態では、形態Ｆは、表１５のものから選択される、そのＸ線粉末回折パターン中の少なくとも１、少なくとも２、少なくとも３、少なくとも４、少なくとも５、又は少なくとも６本のピークにより特徴付けられる。
【００９７】
【表１５】
2016510768.tif 000022
【００９８】
[00171]一部の実施形態では、形態Ｆは、図１７に示されたものと実質的に同様のラマンスペクトルにより特徴付けられる。一部の実施形態では、形態Ｆは、表１６のものから選択される、そのラマンスペクトル中の１本又は２本以上のピークにより特徴付けられる。一部の実施形態では、形態Ｆは、表１６のものから選択される、そのラマンスペクトル中の少なくとも１、少なくとも２、少なくとも３、少なくとも４、少なくとも５、少なくとも６、少なくとも７、少なくとも８、少なくとも９、又は少なくとも１０本のピークにより特徴付けられる。
【００９９】
【表１６−１】
2016510768.tif 000023
【表１６−２】
2016510768.tif 000024
【０１００】
[00172]一部の実施形態では、形態Ｆは、表１７のものから選択される、そのラマンスペクトル中の１本又は２本以上のピークにより特徴付けられる。一部の実施形態では、形態Ｆは、表１７のものから選択される、そのラマンスペクトル中の少なくとも１、少なくとも２、少なくとも３、少なくとも４、少なくとも５、少なくとも６、少なくとも７、少なくとも８、又は少なくとも９本のピークにより特徴付けられる。
【０１０１】
【表１７】
2016510768.tif 000025
【０１０２】
[00173]一部の実施形態では、形態Ｆは、図１８に示されたものと実質的に同様のＴＧ−ＦＴＩＲサーモグラムを有する。
【０１０３】
[00174]一部の実施形態では、形態Ｆはエタノールから得られる。一部の実施形態では、形態Ｆはエタノール溶媒和物である。一部の実施形態では、形態Ｆは非化学量論的溶媒和物である。一部の実施形態では、形態Ｆは非化学量論的エタノール溶媒和物である。
【０１０４】
[00175]一部の実施形態では、形態Ｆは、約２５℃及び約６０％の相対湿度で、少なくとも約１か月、少なくとも約２か月、少なくとも約４か月、少なくとも約６か月、少なくとも約１２か月、少なくとも約１８か月、少なくとも約２年、又は少なくとも約３年間安定である。
【０１０５】
形態Ｇ：
[00176]ある特定の実施形態では、本発明は化合物１の結晶形態Ｇ（形態Ｇ）を提供する。ある特定の実施形態では、形態Ｇは不純物を実質的に含まない。ある特定の実施形態では、形態Ｇは不純物を重量で９９％含まない。ある特定の実施形態では、形態Ｇは不純物を重量で９７％含まない。ある特定の実施形態では、形態Ｇは不純物を重量で９５％含まない。ある特定の実施形態では、形態Ｇは非晶質の化合物１を実質的に含まない。ある特定の実施形態では、形態Ｇは化合物１の他の結晶形態を実質的に含まない。ある特定の実施形態では、形態Ｇは化合物１の塩を実質的に含まない。
【０１０６】
[00177]形態Ｇは、ＸＲＰＤ回折のパターン及び／又はピーク、ラマンスペクトル及び／又はピーク、ＤＳＣサーモグラム、ＤＶＳ等温線、ＴＧ−ＦＴＩＲサーモグラム、ＩＲスペクトル及び／又はピーク、外見、融点、溶解度、及び安定性を含む（但し、それらに限定されない）本明細書に記載の特性の１つ又は２つ以上により特徴付けることができる。一部の実施形態では、形態Ｇは、図１９に示されているものと実質的に同様のＸ線粉末回折パターンにより特徴付けられる。一部の実施形態では、形態Ｇは、表１８のものから選択される１本又は２本以上のピークをそのＸ線粉末回折パターン中に有することによって特徴付けられる。一部の実施形態では、形態Ｇは、表１８のものから選択される、そのＸ線粉末回折パターン中の少なくとも１、少なくとも２、少なくとも３、少なくとも４、少なくとも５、少なくとも６、少なくとも７、少なくとも８、少なくとも９、少なくとも１０、少なくとも１１、少なくとも１２、少なくとも１３、又は少なくとも１４本のピークにより特徴付けられる。一部の実施形態では、化合物１の形態Ｇは、表１８における強い及び非常に強いピークから選択される１本又は２本以上のピークをそのＸ線粉末回折パターン中に有することによって特徴付けられる。
【０１０７】
【表１８】
2016510768.tif 000026
【０１０８】
[00178]一部の実施形態では、形態Ｇは、表１９のものから選択される、そのＸ線粉末回折パターン中の１本又は２本以上のピークにより特徴付けられる。一部の実施形態では、形態Ｇは、表１９のものから選択される、そのＸ線粉末回折パターン中の少なくとも１、少なくとも２、少なくとも３、又は少なくとも４本のピークにより特徴付けられる。
【０１０９】
【表１９】
2016510768.tif 000027
【０１１０】
[00179]一部の実施形態では、形態Ｇは、図２０に図示されたものと実質的に同様のラマンスペクトルにより特徴付けられる。一部の実施形態では、形態Ｇは、表２０のものから選択される、そのラマンスペクトル中の１本又は２本以上のピークにより特徴付けられる。一部の実施形態では、形態Ｇは、ほぼ表２０のピークの位置に特徴的なピークを有するラマンスペクトルを有することによって特徴付けられる。
【０１１１】
【表２０】
2016510768.tif 000028
【０１１２】
[00180]一部の実施形態では、形態Ｇは、表２１のものから選択される、そのラマンスペクトル中の１本又は２本以上のピークにより特徴付けられる。一部の実施形態では、形態Ｇは、表２１のものから選択される、そのラマンスペクトル中の少なくとも１、少なくとも２、少なくとも３、少なくとも４、少なくとも５、少なくとも６、少なくとも７、又は少なくとも８本のピークにより特徴付けられる。
【０１１３】
【表２１】
2016510768.tif 000029
【０１１４】
[00181]一部の実施形態では、形態Ｇは、図２１に示されたものと実質的に同様のＴＧ−ＦＴＩＲサーモグラムを有する。
【０１１５】
[00182]一部の実施形態では、形態Ｇはイソプロパノールから得られる。一部の実施形態では、形態Ｇはイソプロパノール溶媒和物である。一部の実施形態では、形態Ｅは非化学量論的溶媒和物である。一部の実施形態では、形態Ｇは非化学量論的イソプロパノール溶媒和物である。
【０１１６】
形態Ｈ：
[00183]ある特定の実施形態では、本発明は化合物１の結晶形態Ｈ（形態Ｈ）を提供する。
【０１１７】
[00184]ある特定の実施形態では、形態Ｈは不純物を実質的に含まない。ある特定の実施形態では、形態Ｈは不純物を重量で９９％含まない。ある特定の実施形態では、形態Ｈは不純物を重量で９７％含まない。ある特定の実施形態では、形態Ｈは不純物を重量で９５％含まない。ある特定の実施形態では、形態Ｈは非晶質の化合物１を実質的に含まない。ある特定の実施形態では、形態Ｈは化合物１の他の結晶形態を実質的に含まない。ある特定の実施形態では、形態Ｈは化合物１の塩を実質的に含まない。
【０１１８】
[00185]形態Ｈは、ＸＲＰＤ回折のパターン及び／又はピーク、ラマンスペクトル及び／又はピーク、ＤＳＣサーモグラム、ＤＶＳ等温線、ＴＧ−ＦＴＩＲサーモグラム、ＩＲスペクトル及び／又はピーク、外見、融点、溶解度、及び安定性を含む（但し、それらに限定されない）本明細書に記載の特性の１つ又は２つ以上により特徴付けることができる。一部の実施形態では、形態Ｈは、図２２に示されているものと実質的に同様のＸ線粉末回折パターンにより特徴付けられる。一部の実施形態では、形態Ｈは、表２２のものから選択される１本又は２本以上のピークをそのＸ線粉末回折パターン中に有することによって特徴付けられる。一部の実施形態では、形態Ｈは、表２２のものから選択される、そのＸ線粉末回折パターン中の少なくとも１、少なくとも２、少なくとも３、少なくとも４、少なくとも５、少なくとも６、少なくとも７、少なくとも８、少なくとも９、少なくとも１０、少なくとも１１、少なくとも１２、又は少なくとも１３本のピークにより特徴付けられる。一部の実施形態では、化合物１の形態Ｈは、表２２における強い及び非常に強いピークから選択される１本又は２本以上のピークをそのＸ線粉末回折パターン中に有することによって特徴付けられる。
【０１１９】
【表２２】
2016510768.tif 000030
【０１２０】
[00186]一部の実施形態では、形態Ｈは、表２３のものから選択される、そのＸ線粉末回折パターン中の１本又は２本以上のピークにより特徴付けられる。一部の実施形態では、形態Ｈは、表２３のものから選択される、そのＸ線粉末回折パターン中の少なくとも１、少なくとも２、少なくとも３、少なくとも４、又は少なくとも５本のピークにより特徴付けられる。
【０１２１】
【表２３】
2016510768.tif 000031
【０１２２】
[00187]一部の実施形態では、形態Ｈは、図２３に図示されたものと実質的に同様のラマンスペクトルにより特徴付けられる。一部の実施形態では、形態Ｈは、表２４のものから選択される、そのラマンスペクトル中の１本又は２本以上のピークにより特徴付けられる。一部の実施形態では、形態Ｈは、ほぼ表２４のピークの位置に特徴的なピークを有するラマンスペクトルを有することによって特徴付けられる。
【０１２３】
【表２４−１】
2016510768.tif 000032
【表２４−２】
2016510768.tif 000033
【０１２４】
[00188]一部の実施形態では、形態Ｈは、表２５のものから選択される、そのラマンスペクトル中の１本又は２本以上のピークにより特徴付けられる。一部の実施形態では、形態Ｈは、表２５のものから選択される、そのラマンスペクトル中の少なくとも１、少なくとも２、少なくとも３、少なくとも４、少なくとも５、少なくとも６、少なくとも７、又は少なくとも８本のピークにより特徴付けられる。
【０１２５】
【表２５】
2016510768.tif 000034
【０１２６】
[00189]一部の実施形態では、形態Ｈは、図２４に示されたものと実質的に同様のＴＧ−ＦＴＩＲサーモグラムを有する。
【０１２７】
[00190]一部の実施形態では、形態Ｈは１−ブタノールから得られる。一部の実施形態では、形態Ｈは１−ブタノール溶媒和物である。一部の実施形態では、形態Ｈは非化学量論的溶媒和物である。一部の実施形態では、形態Ｈは非化学量論的１−ブタノール溶媒和物である。
【０１２８】
形態Ｉ：
[00191]ある特定の実施形態では、本発明は化合物１の結晶形態Ｉを提供する。ある特定の実施形態では、形態Ｉは不純物を実質的に含まない。ある特定の実施形態では、形態Ｉは不純物を重量で９９％含まない。ある特定の実施形態では、形態Ｉは不純物を重量で９７％含まない。ある特定の実施形態では、形態Ｉは不純物を重量で９５％含まない。ある特定の実施形態では、形態Ｉは非晶質の化合物１を実質的に含まない。ある特定の実施形態では、形態Ｉは化合物１の他の結晶形態を実質的に含まない。ある特定の実施形態では、形態Ｉは化合物１の塩を実質的に含まない。
【０１２９】
[00192]形態Ｉは、ＸＲＰＤ回折のパターン及び／又はピーク、ラマンスペクトル及び／又はピーク、ＤＳＣサーモグラム、ＤＶＳ等温線、ＴＧ−ＦＴＩＲサーモグラム、ＩＲスペクトル及び／又はピーク、外見、融点、溶解度、及び安定性を含む（但し、それらに限定されない）本明細書に記載の特性の１つ又は２つ以上により特徴付けることができる。一部の実施形態では、形態Ｉは、図２５に示されているものと実質的に同様のＸ線粉末回折パターンにより特徴付けられる。一部の実施形態では、形態Ｉは、表２６のものから選択される１本又は２本以上のピークをそのＸ線粉末回折パターン中に有することによって特徴付けられる。一部の実施形態では、形態Ｉは、表２６のものから選択される、そのＸ線粉末回折パターン中の少なくとも１、少なくとも２、少なくとも３、少なくとも４、少なくとも５、少なくとも６、少なくとも７、少なくとも８、少なくとも９、少なくとも１０、少なくとも１１、少なくとも１２、少なくとも１３、少なくとも１４、少なくとも１５、少なくとも１６、少なくとも１７、少なくとも１８、又は少なくとも１９本のピークにより特徴付けられる。一部の実施形態では、化合物１の形態Ｉは、表２６における強い及び非常に強いピークから選択される１本又は２本以上のピークをそのＸ線粉末回折パターン中に有することによって特徴付けられる。
【０１３０】
【表２６】
2016510768.tif 000035
【０１３１】
[00193]一部の実施形態では、形態Ｉは、表２７のものから選択される、そのＸ線粉末回折パターン中の１本又は２本以上のピークにより特徴付けられる。一部の実施形態では、形態Ｉは、表２７のものから選択される、そのＸ線粉末回折パターン中の少なくとも１、少なくとも２、少なくとも３、少なくとも４、少なくとも５、又は少なくとも６本のピークにより特徴付けられる。
【０１３２】
【表２７】
2016510768.tif 000036
【０１３３】
[00194]一部の実施形態では、形態Ｉは、図２６に図示されたものと実質的に同様のラマンスペクトルにより特徴付けられる。一部の実施形態では、形態Ｉは、表２８のものから選択される、そのラマンスペクトル中の１本又は２本以上のピークにより特徴付けられる。一部の実施形態では、形態Ｉは、ほぼ表２８のピークの位置に特徴的なピークを有するラマンスペクトルを有することによって特徴付けられる。
【０１３４】
【表２８−１】
2016510768.tif 000037
【表２８−２】
2016510768.tif 000038
【０１３５】
[00195]一部の実施形態では、形態Ｉは、表２９のものから選択される、そのラマンスペクトル中の１本又は２本以上のピークにより特徴付けられる。一部の実施形態では、形態Ｉは、表２９のものから選択される、そのラマンスペクトル中の少なくとも１、少なくとも２、少なくとも３、少なくとも４、少なくとも５、少なくとも６、少なくとも７、少なくとも８、又は少なくとも９本のピークにより特徴付けられる。
【０１３６】
【表２９】
2016510768.tif 000039
【０１３７】
[00196]一部の実施形態では、形態Ｉは、図２７に示されたものと実質的に同様のＴＧ−ＦＴＩＲサーモグラムを有する。
【０１３８】
[00197]一部の実施形態では、形態Ｉはテトラヒドロフランから得られる。一部の実施形態では、形態Ｉはテトラヒドロフラン溶媒和物である。一部の実施形態では、形態Ｉは非化学量論的溶媒和物である。一部の実施形態では、形態Ｉは非化学量論的テトラヒドロフラン溶媒和物である。
【０１３９】
形態Ｊ：
[00198]ある特定の実施形態では、本発明は化合物１の結晶形態Ｊを提供する。ある特定の実施形態では、形態Ｊは不純物を実質的に含まない。ある特定の実施形態では、形態Ｊは不純物を重量で９９％含まない。ある特定の実施形態では、形態Ｊは不純物を重量で９７％含まない。ある特定の実施形態では、形態Ｊは不純物を重量で９５％含まない。ある特定の実施形態では、形態Ｊは非晶質の化合物１を実質的に含まない。ある特定の実施形態では、形態Ｊは化合物１の他の結晶形態を実質的に含まない。ある特定の実施形態では、形態Ｊは化合物１の塩を実質的に含まない。
【０１４０】
[00199]形態Ｊは、ＸＲＰＤ回折のパターン及び／又はピーク、ラマンスペクトル及び／又はピーク、ＤＳＣサーモグラム、ＤＶＳ等温線、ＴＧ−ＦＴＩＲサーモグラム、ＩＲスペクトル及び／又はピーク、外見、融点、溶解度、及び安定性を含む（但し、それらに限定されない）本明細書に記載の特性の１つ又は２つ以上により特徴付けることができる。一部の実施形態では、形態Ｊは、図２８に示されているものと実質的に同様のＸ線粉末回折パターンにより特徴付けられる。一部の実施形態では、形態Ｊは、表３０のものから選択される１本又は２本以上のピークをそのＸ線粉末回折パターン中に有することによって特徴付けられる。一部の実施形態では、形態Ｊは、表３０のものから選択される、そのＸ線粉末回折パターン中の少なくとも１、少なくとも２、少なくとも３、少なくとも４、少なくとも５、少なくとも６、少なくとも７、少なくとも８、少なくとも９、少なくとも１０、少なくとも１１、少なくとも１２、少なくとも１３、少なくとも１４、少なくとも１５、少なくとも１６、少なくとも１７、少なくとも１８、少なくとも１９、少なくとも２０、少なくとも２１、少なくとも２２、少なくとも２３、少なくとも２４、少なくとも２５、少なくとも２６、少なくとも２７、少なくとも２８、又は少なくとも２９、少なくとも３０、少なくとも３１、少なくとも３２、少なくとも３３、少なくとも３４、少なくとも３５、少なくとも３６、少なくとも３７、少なくとも３８、少なくとも３９、少なくとも４０、少なくとも４１、少なくとも４２、少なくとも４３、少なくとも４４、少なくとも４５、少なくとも４６、少なくとも４７、少なくとも４８、又は少なくとも４９、少なくとも５０、少なくとも５１、少なくとも５２、少なくとも５３、少なくとも５４、少なくとも５５、少なくとも５６、少なくとも５７、少なくとも５８、少なくとも５９、少なくとも６０本のピークにより特徴付けられる。一部の実施形態では、化合物１の形態Ｊは、表３０における強い及び非常に強いピークから選択される１本又は２本以上のピークをそのＸ線粉末回折パターン中に有することによって特徴付けられる。
【０１４１】
【表３０−１】
2016510768.tif 000040
【表３０−２】
2016510768.tif 000041
【０１４２】
[00200]一部の実施形態では、形態Ｊは、表３１のものから選択される、そのＸ線粉末回折パターン中の１本又は２本以上のピークにより特徴付けられる。一部の実施形態では、形態Ｊは、表３１のものから選択される、そのＸ線粉末回折パターン中の少なくとも１、少なくとも２、少なくとも３、少なくとも４、少なくとも５、又は少なくとも６本のピークにより特徴付けられる。
【０１４３】
【表３１】
2016510768.tif 000042
【０１４４】
[00201]一部の実施形態では、形態Ｊは、図２９に図示されたものと実質的に同様のラマンスペクトルにより特徴付けられる。一部の実施形態では、形態Ｊは、表３２のものから選択される、そのラマンスペクトル中の１本又は２本以上のピークにより特徴付けられる。一部の実施形態では、形態Ｊは、ほぼ表３２のピークの位置に特徴的なピークを有するラマンスペクトルを有することによって特徴付けられる。
【０１４５】
【表３２−１】
2016510768.tif 000043
【表３２−２】
2016510768.tif 000044
【０１４６】
[00202]一部の実施形態では、形態Ｊは、表３３のものから選択される、そのラマンスペクトル中の１本又は２本以上のピークにより特徴付けられる。一部の実施形態では、形態Ｊは、表３３のものから選択される、そのラマンスペクトル中の少なくとも１、少なくとも２、少なくとも３、少なくとも４、少なくとも５、少なくとも６、少なくとも７、又は少なくとも８本のピークにより特徴付けられる。
【０１４７】
【表３３】
2016510768.tif 000045
【０１４８】
[00203]一部の実施形態では、形態Ｊは、図３０で示されたものと実質的に同様のＴＧ−ＦＴＩＲサーモグラムを有する。一部の実施形態では、形態Ｊは酢酸エチルから得られる。一部の実施形態では、形態Ｊは酢酸エチル溶媒和物である。一部の実施形態では、形態Ｊは非化学量論的溶媒和物である。一部の実施形態では、形態Ｊは非化学量論的酢酸エチル溶媒和物である。
【０１４９】
形態Ｋ：
[00204]ある特定の実施形態では、本発明は化合物１の結晶形態Ｋ（形態Ｋ）を提供する。ある特定の実施形態では、形態Ｋは不純物を実質的に含まない。ある特定の実施形態では、形態Ｋは不純物を重量で９９％含まない。ある特定の実施形態では、形態Ｋは不純物を重量で９７％含まない。ある特定の実施形態では、形態Ｋは不純物を重量で９５％含まない。ある特定の実施形態では、形態Ｋは非晶質の化合物１を実質的に含まない。ある特定の実施形態では、形態Ｋは化合物１の他の結晶形態を実質的に含まない。ある特定の実施形態では、形態Ｋは化合物１の塩を実質的に含まない。
【０１５０】
[00205]形態Ｋは、ＸＲＰＤ回折のパターン及び／又はピーク、ラマンスペクトル及び／又はピーク、ＤＳＣサーモグラム、ＤＶＳ等温線、ＴＧ−ＦＴＩＲサーモグラム、ＩＲスペクトル及び／又はピーク、外見、融点、溶解度、及び安定性を含む（但し、それらに限定されない）本明細書に記載の特性の１つ又は２つ以上により特徴付けることができる。一部の実施形態では、形態Ｋは、図３１に示されているものと実質的に同様のＸ線粉末回折パターンにより特徴付けられる。一部の実施形態では、形態Ｋは、表３４のものから選択される１本又は２本以上のピークをそのＸ線粉末回折パターン中に有することによって特徴付けられる。一部の実施形態では、形態Ｋは、表３４のものから選択される、そのＸ線粉末回折パターン中の少なくとも１、少なくとも２、少なくとも３、少なくとも４、少なくとも５、少なくとも６、少なくとも７、少なくとも８、少なくとも９、少なくとも１０、少なくとも１１、少なくとも１２、少なくとも１３、少なくとも１４、少なくとも１５、少なくとも１６、少なくとも１７、少なくとも１８、少なくとも１９、又は少なくとも２０本のピークにより特徴付けられる。一部の実施形態では、化合物１の形態Ｋは、表３４における強い及び非常に強いピークから選択される１本又は２本以上のピークをそのＸ線粉末回折パターン中に有することによって特徴付けられる。
【０１５１】
【表３４】
2016510768.tif 000046
【０１５２】
[00206]一部の実施形態では、形態Ｋは、表３５のものから選択される、そのＸ線粉末回折パターン中の１本又は２本以上のピークにより特徴付けられる。一部の実施形態では、形態Ｋは、表３５のものから選択される、そのＸ線粉末回折パターン中の少なくとも１、少なくとも２、少なくとも３、少なくとも４、少なくとも５、少なくとも６、又は少なくとも７本のピークにより特徴付けられる。
【０１５３】
【表３５】
2016510768.tif 000047
【０１５４】
[00207]一部の実施形態では、形態Ｋは、図３２に図示されたものと実質的に同様のラマンスペクトルにより特徴付けられる。一部の実施形態では、形態Ｋは、表３６のものから選択される、そのラマンスペクトル中の１本又は２本以上のピークにより特徴付けられる。一部の実施形態では、形態Ｋは、ほぼ表３６のピークの位置に特徴的なピークを有するラマンスペクトルを有することによって特徴付けられる。
【０１５５】
【表３６−１】
2016510768.tif 000048
【表３６−２】
2016510768.tif 000049
【０１５６】
[00208]一部の実施形態では、形態Ｋは、表３７のものから選択される、そのラマンスペクトル中の１本又は２本以上のピークにより特徴付けられる。一部の実施形態では、形態Ｋは、表３７のものから選択される、そのラマンスペクトル中の少なくとも１、少なくとも２、少なくとも３、少なくとも４、少なくとも５、又は少なくとも６本のピークにより特徴付けられる。
【０１５７】
【表３７】
2016510768.tif 000050
【０１５８】
[00209]一部の実施形態では、形態Ｋは、図３３で示されたものと実質的に同様のＴＧ−ＦＴＩＲサーモグラムを有する。一部の実施形態では、形態Ｋはジオキサンから得られる。一部の実施形態では、形態Ｋはジオキサン溶媒和物である。一部の実施形態では、形態Ｋは非化学量論的溶媒和物である。一部の実施形態では、形態Ｋは非化学量論的ジオキサン溶媒和物である。
【０１５９】
形態Ｌ：
[00210]ある特定の実施形態では、本発明は化合物１の結晶形態Ｌを提供する。ある特定の実施形態では、形態Ｌは不純物を実質的に含まない。ある特定の実施形態では、形態Ｌは不純物を重量で９９％含まない。ある特定の実施形態では、形態Ｌは不純物を重量で９７％含まない。ある特定の実施形態では、形態Ｌは不純物を重量で９５％含まない。ある特定の実施形態では、形態Ｌは非晶質の化合物１を実質的に含まない。ある特定の実施形態では、形態Ｌは化合物１の他の結晶形態を実質的に含まない。ある特定の実施形態では、形態Ｌは化合物１の塩を実質的に含まない。
【０１６０】
[00211]形態Ｌは、ＸＲＰＤ回折のパターン及び／又はピーク、ラマンスペクトル及び／又はピーク、ＤＳＣサーモグラム、ＤＶＳ等温線、ＴＧ−ＦＴＩＲサーモグラム、ＩＲスペクトル及び／又はピーク、外見、融点、溶解度、及び安定性を含む（但し、それらに限定されない）本明細書に記載の特性の１つ又は２つ以上により特徴付けることができる。一部の実施形態では、形態Ｌは、図３４に示されているものと実質的に同様のＸ線粉末回折パターンにより特徴付けられる。一部の実施形態では、形態Ｌは、表３８のものから選択される１本又は２本以上のピークをそのＸ線粉末回折パターン中に有することによって特徴付けられる。一部の実施形態では、形態Ｌは、表３８のものから選択される、そのＸ線粉末回折パターン中の少なくとも１、少なくとも２、少なくとも３、少なくとも４、少なくとも５、少なくとも６、少なくとも７、少なくとも８、少なくとも９、少なくとも１０、少なくとも１１、少なくとも１２、少なくとも１３、少なくとも１４、少なくとも１５、少なくとも１６、少なくとも１７、少なくとも１８、又は少なくとも１９本のピークにより特徴付けられる。一部の実施形態では、化合物１の形態Ｌは、表３８における強い及び非常に強いピークから選択される１本又は２本以上のピークをそのＸ線粉末回折パターン中に有することによって特徴付けられる。
【０１６１】
【表３８】
2016510768.tif 000051
【０１６２】
[00212]一部の実施形態では、形態Ｌは、表３９のものから選択される、そのＸ線粉末回折パターン中の１本又は２本以上のピークにより特徴付けられる。一部の実施形態では、形態Ｌは、表３９のものから選択される、そのＸ線粉末回折パターン中の少なくとも１、少なくとも２、少なくとも３、少なくとも４、少なくとも５、又は少なくとも６本のピークにより特徴付けられる。
【０１６３】
【表３９】
2016510768.tif 000052
【０１６４】
[00213]一部の実施形態では、形態Ｌは、図３５に図示されたものと実質的に同様のラマンスペクトルにより特徴付けられる。一部の実施形態では、形態Ｌは、表４０のものから選択される、そのラマンスペクトル中の１本又は２本以上のピークにより特徴付けられる。一部の実施形態では、形態Ｌは、ほぼ表４０のピークの位置に特徴的なピークを有するラマンスペクトルを有することによって特徴付けられる。
【０１６５】
【表４０−１】
2016510768.tif 000053
【表４０−２】
2016510768.tif 000054
【０１６６】
[00214]一部の実施形態では、形態Ｌは、表４１のものから選択される、そのラマンスペクトル中の１本又は２本以上のピークにより特徴付けられる。一部の実施形態では、形態Ｌは、表４１のものから選択される、そのラマンスペクトル中の少なくとも１、少なくとも２、少なくとも３、少なくとも４、少なくとも５、少なくとも６、少なくとも７、少なくとも８、少なくとも９、少なくとも１０、又は少なくとも１１本のピークにより特徴付けられる。
【０１６７】
【表４１】
2016510768.tif 000055
【０１６８】
[00215]一部の実施形態では、形態Ｌは、図３６で示されたものと実質的に同様のＴＧ−ＦＴＩＲサーモグラムを有する。一部の実施形態では、形態Ｌはピリジン／ヘキサンから得られる。一部の実施形態では、形態Ｌはピリジン溶媒和物である。一部の実施形態では、形態Ｌは非化学量論的溶媒和物である。一部の実施形態では、形態Ｌは非化学量論的ピリジン溶媒和物である。
【０１６９】
形態Ｍ：
[00216]ある特定の実施形態では、本発明は化合物１の結晶形態Ｍを提供する。ある特定の実施形態では、形態Ｍは不純物を実質的に含まない。ある特定の実施形態では、形態Ｍは不純物を重量で９９％含まない。ある特定の実施形態では、形態Ｍは不純物を重量で９７％含まない。ある特定の実施形態では、形態Ｍは不純物を重量で９５％含まない。ある特定の実施形態では、形態Ｍは非晶質の化合物１を実質的に含まない。ある特定の実施形態では、形態Ｍは化合物１の他の結晶形態を実質的に含まない。ある特定の実施形態では、形態Ｍは化合物１の塩を実質的に含まない。
【０１７０】
[00217]形態Ｍは、ＸＲＰＤ回折のパターン及び／又はピーク、ラマンスペクトル及び／又はピーク、ＤＳＣサーモグラム、ＤＶＳ等温線、ＴＧ−ＦＴＩＲサーモグラム、ＩＲスペクトル及び／又はピーク、外見、融点、溶解度、及び安定性を含む（但し、それらに限定されない）本明細書に記載の特性の１つ又は２つ以上により特徴付けることができる。一部の実施形態では、形態Ｍは、図３７に示されているものと実質的に同様のＸ線粉末回折パターンにより特徴付けられる。一部の実施形態では、形態Ｍは、表４２のものから選択される１本又は２本以上のピークをそのＸ線粉末回折パターン中に有することによって特徴付けられる。一部の実施形態では、形態Ｍは、表４２のものから選択される、そのＸ線粉末回折パターン中の少なくとも１、少なくとも２、少なくとも３、少なくとも４、少なくとも５、少なくとも６、少なくとも７、少なくとも８、少なくとも９、少なくとも１０、少なくとも１１、少なくとも１２、少なくとも１３、少なくとも１４、少なくとも１５、少なくとも１６、少なくとも１７、少なくとも１８、少なくとも１９、少なくとも２０、少なくとも２１、少なくとも２２、少なくとも２３、少なくとも２４、少なくとも２５、少なくとも２６、少なくとも２７、少なくとも２８、少なくとも２９、少なくとも３０、少なくとも３１、少なくとも３２、少なくとも３３、少なくとも３４、少なくとも３５、少なくとも３６、少なくとも３７、少なくとも３８、少なくとも３９、又は少なくとも４０本のピークにより特徴付けられる。一部の実施形態では、化合物１の形態Ｍは、表４２における強い及び非常に強いピークから選択される１本又は２本以上のピークをそのＸ線粉末回折パターン中に有することによって特徴付けられる。
【０１７１】
【表４２】
2016510768.tif 000056
【０１７２】
[00218]一部の実施形態では、形態Ｍは、表４３のものから選択される、そのＸ線粉末回折パターン中の１本又は２本以上のピークにより特徴付けられる。一部の実施形態では、形態Ｍは、表４３のものから選択される、そのＸ線粉末回折パターン中の少なくとも１、少なくとも２、少なくとも３、少なくとも４、少なくとも５、少なくとも６、又は少なくとも７本のピークにより特徴付けられる。
【０１７３】
【表４３】
2016510768.tif 000057
【０１７４】
[00219]一部の実施形態では、形態Ｍは、図３８に図示されたものと実質的に同様のラマンスペクトルにより特徴付けられる。一部の実施形態では、形態Ｍは、表４４のものから選択される、そのラマンスペクトル中の１本又は２本以上のピークにより特徴付けられる。一部の実施形態では、形態Ｍは、ほぼ表４４のピークの位置に特徴的なピークを有するラマンスペクトルを有することによって特徴付けられる。
【０１７５】
【表４４−１】
2016510768.tif 000058
【表４４−２】
2016510768.tif 000059
【０１７６】
[00220]一部の実施形態では、形態Ｍは、表４５のものから選択される、そのラマンスペクトル中の１本又は２本以上のピークにより特徴付けられる。一部の実施形態では、形態Ｍは、表４５のものから選択される、そのラマンスペクトル中の少なくとも１、少なくとも２、少なくとも３、少なくとも４、少なくとも５、又は少なくとも６本のピークにより特徴付けられる。
【０１７７】
【表４５】
2016510768.tif 000060
【０１７８】
[00221]一部の実施形態では、形態Ｍは、図３９に描かれたものと実質的に同様のＴＧ−ＦＴＩＲサーモグラムを有する。一部の実施形態では、形態Ｍはジメチルスルホキシド／ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテルから得られる。一部の実施形態では、形態Ｍはジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）溶媒和物である。一部の実施形態では、形態Ｍは非化学量論的溶媒和物である。一部の実施形態では、形態Ｍは非化学量論的ＤＭＳＯ溶媒和物である。
【０１７９】
フマル酸塩、共結晶、及び形態ＦＵＭ−Ｐ３：
[00222]本発明は化合物１の種々の塩又は塩形態も提供する。ある特定の実施形態では、化合物１のフマル酸塩形態が提供される。フマル酸塩は、非晶質であっても１種又は２種以上の結晶形態で存在してもよい。ある特定の実施形態では、本発明は、形態ＦＵＭ−Ｐ３と呼ばれる化合物１の結晶形態を提供する。一部の実施形態では、形態ＦＵＭ−Ｐ３は化合物１の塩である。一部の実施形態では、形態ＦＵＭ−Ｐ３は化合物１のフマル酸塩である。一部の実施形態では、形態ＦＵＭ−Ｐ３はフマル酸化合物１の半塩である。
【０１８０】
[00223]本発明はまた、化合物１及びフマル酸の共結晶を提供する。化合物１の塩形態と化合物１及び追加の化合物の共結晶との間の主な相違は、塩形態化合物１は、イオン化して、プロトン移動が容易に起こり得るように塩形成体と複合体化していることにある。しかしながら、共結晶では、化合物１のイオン化及びプロトン移動が必要とされないように、化合物１は追加の化合物と複合体化している。本明細書に記載の共結晶は、化合物１の性質（例えば、水溶解度、安定性及び製剤化の容易さ）を改善するために有用であり得る。一部の実施形態では、形態ＦＵＭ−Ｐ３は化合物１及びフマル酸の共結晶である。
【０１８１】
[00224]ある特定の実施形態では、形態ＦＵＭ−Ｐ３は不純物を実質的に含まない。ある特定の実施形態では、不純物は遊離塩基形態にある化合物１である。ある特定の実施形態では、形態ＦＵＭ−Ｐ３は不純物を重量で９９％含まない。ある特定の実施形態では、形態ＦＵＭ−Ｐ３は不純物を重量で９７％含まない。ある特定の実施形態では、形態ＦＵＭ−Ｐ３は不純物を重量で９５％含まない。ある特定の実施形態では、形態ＦＵＭ−Ｐ３は化合物１の非晶質フマル酸塩を実質的に含まない。ある特定の実施形態では、形態ＦＵＭ−Ｐ３は化合物１のフマル酸塩の他の結晶形態を実質的に含まない。
【０１８２】
[00225]形態ＦＵＭ−Ｐ３は、ＸＲＰＤ回折のパターン及び／又はピーク、ラマンスペクトル及び／又はピーク、ＤＳＣサーモグラム、ＤＶＳ等温線、ＴＧ−ＦＴＩＲサーモグラム、ＩＲスペクトル及び／又はピーク、外見、融点、溶解度、及び安定性を含む（但し、それらに限定されない）本明細書に記載の特性の１つ又は２つ以上により特徴付けることができる。一部の実施形態では、形態ＦＵＭ−Ｐ３は、図４０に示されているものと実質的に同様のＸ線粉末回折パターンにより特徴付けられる。一部の実施形態では、形態ＦＵＭ−Ｐ３は、表４６のものから選択される１本又は２本以上のピークをそのＸ線粉末回折パターン中に有することによって特徴付けられる。一部の実施形態では、形態ＦＵＭ−Ｐ３は、表４６のものから選択される、そのＸ線粉末回折パターン中の少なくとも１、少なくとも２、少なくとも３、少なくとも４、少なくとも５、少なくとも６、少なくとも７、少なくとも８、少なくとも９、少なくとも１０、少なくとも１１、少なくとも１２、少なくとも１３、少なくとも１４、少なくとも１５、少なくとも１６、少なくとも１７、少なくとも１８、少なくとも１９、少なくとも２０、少なくとも２１、少なくとも２２、少なくとも２３、少なくとも２４、少なくとも２５、少なくとも２６、少なくとも２７、少なくとも２８、少なくとも２９、少なくとも３０、少なくとも３１、少なくとも３２、少なくとも３３、少なくとも３４、少なくとも３５、少なくとも３６、少なくとも３７、少なくとも３８、又は少なくとも３９本のピークにより特徴付けられる。一部の実施形態では、化合物１の形態ＦＵＭ−Ｐ３は、表４６における強い及び非常に強いピークから選択される１本又は２本以上のピークをそのＸ線粉末回折パターン中に有することによって特徴付けられる。
【０１８３】
【表４６】
2016510768.tif 000061
【０１８４】
[00226]一部の実施形態では、形態ＦＵＭ−Ｐ３は、表４７のものから選択される、そのＸ線粉末回折パターン中の１本又は２本以上のピークにより特徴付けられる。一部の実施形態では、形態ＦＵＭ−Ｐ３は、表４７のものから選択される、そのＸ線粉末回折パターン中の少なくとも１、少なくとも２、少なくとも３、少なくとも４、少なくとも５、少なくとも６、又は少なくとも７本のピークにより特徴付けられる。
【０１８５】
【表４７】
2016510768.tif 000062
【０１８６】
[00227]一部の実施形態では、形態ＦＵＭ−Ｐ３は、図４１に示されたものと実質的に同様のラマンスペクトルにより特徴付けられる。一部の実施形態では、形態ＦＵＭ−Ｐ３は、表４８のものから選択される、そのラマンスペクトル中の１本又は２本以上のピークにより特徴付けられる。一部の実施形態では、形態ＦＵＭ−Ｐ３は、表４８にリストとして挙げたこれらの波数に近い特徴的なピークを有するラマンスペクトルにより特徴付けられる。
【０１８７】
【表４８−１】
2016510768.tif 000063
【表４８−２】
2016510768.tif 000064
【０１８８】
[00228]一部の実施形態では、形態ＦＵＭ−Ｐ３は、表４９のものから選択される、そのラマンスペクトル中の１本又は２本以上のピークにより特徴付けられる。一部の実施形態では、形態ＦＵＭ−Ｐ３は、表４９のものから選択される、そのラマンスペクトル中の少なくとも１、少なくとも２、少なくとも３、少なくとも４、少なくとも５、少なくとも６、少なくとも７、少なくとも８、少なくとも９、又は少なくとも１０本のピークにより特徴付けられる。
【０１８９】
【表４９】
2016510768.tif 000065
【０１９０】
[00229]一部の実施形態では、形態ＦＵＭ−Ｐ３は、図４２に描かれたものと実質的に同様のＤＳＣサーモグラムにより特徴付けられる。
【０１９１】
[00230]一部の実施形態では、形態ＦＵＭ−Ｐ３は、図４３に描かれたものと実質的に同様のＤＶＳ等温線により特徴付けられる。
【０１９２】
[00231]一部の実施形態では、形態ＦＵＭ−Ｐ３は、図４４に描かれたものと実質的に同様のＴＧ−ＦＴＩＲサーモグラムにより特徴付けられる。
【０１９３】
[00232]一部の実施形態では、形態ＦＵＭ−Ｐ３は溶媒和物である。一部の実施形態では、形態ＦＵＭ−Ｐ３は半溶媒和物である。一部の実施形態では、形態ＦＵＭ−Ｐ３は非化学量論的溶媒和物である。一部の実施形態では、形態ＦＵＭ−Ｐ３は、化合物１のフマル酸塩をアセトンから再結晶することによって得られる。一部の実施形態では、形態ＦＵＭ−Ｐ３はアセトン溶媒和物である。
【０１９４】
形態ＦＵＭ−Ｐ４：
[00233]ある特定の実施形態では、本発明は化合物１の結晶形態ＦＵＭ−Ｐ４（形態ＦＵＭ−Ｐ４）を提供する。一部の実施形態では、形態ＦＵＭ−Ｐ４は化合物１の塩である。一部の実施形態では、形態ＦＵＭ−Ｐ４は化合物１のフマル酸塩である。一部の実施形態では、形態ＦＵＭ−Ｐ４は化合物１のモノフマル酸塩である。一部の実施形態では、形態ＦＵＭ−Ｐ４は化合物１及びフマル酸の共結晶である。
【０１９５】
[00234]ある特定の実施形態では、形態ＦＵＭ−Ｐ４は不純物を実質的に含まない。ある特定の実施形態では、不純物は遊離塩基形態にある化合物１である。ある特定の実施形態では、形態ＦＵＭ−Ｐ４は不純物を重量で９９％含まない。ある特定の実施形態では、形態ＦＵＭ−Ｐ４は不純物を重量で９７％含まない。ある特定の実施形態では、形態ＦＵＭ−Ｐ４は不純物を重量で９５％含まない。ある特定の実施形態では、形態ＦＵＭ−Ｐ４は非晶質の化合物１を実質的に含まない。ある特定の実施形態では、形態ＦＵＭ−Ｐ４は化合物１の他の結晶形態を実質的に含まない。
【０１９６】
[00235]形態ＦＵＭ−Ｐ４は、ＸＲＰＤ回折のパターン及び／又はピーク、ラマンスペクトル及び／又はピーク、ＤＳＣサーモグラム、ＤＶＳ等温線、ＴＧ−ＦＴＩＲサーモグラム、ＩＲスペクトル及び／又はピーク、外見、融点、溶解度、及び安定性を含む（但し、それらに限定されない）本明細書に記載の特性の１つ又は２つ以上により特徴付けることができる。一部の実施形態では、形態ＦＵＭ−Ｐ４は、図４５に示されているものと実質的に同様のＸ線粉末回折パターンにより特徴付けられる。一部の実施形態では、形態ＦＵＭ−Ｐ４は、表５０のものから選択される１本又は２本以上のピークをそのＸ線粉末回折パターン中に有することによって特徴付けられる。一部の実施形態では、形態ＦＵＭ−Ｐ４は、表５０のものから選択される、そのＸ線粉末回折パターン中の少なくとも１、少なくとも２、少なくとも３、少なくとも４、少なくとも５、少なくとも６、少なくとも７、少なくとも８、少なくとも９、少なくとも１０、少なくとも１１、少なくとも１２、少なくとも１３、少なくとも１４、少なくとも１５、少なくとも１６、少なくとも１７、少なくとも１８、少なくとも１９、少なくとも２０、少なくとも２１、少なくとも２２、少なくとも２３、又は少なくとも２４本のピークにより特徴付けられる。一部の実施形態では、化合物１の形態ＦＵＭ−Ｐ４は、表５０における強い及び非常に強いピークから選択される１本又は２本以上のピークをそのＸ線粉末回折パターン中に有することによって特徴付けられる。
【０１９７】
【表５０】
2016510768.tif 000066
【０１９８】
[00236]一部の実施形態では、形態ＦＵＭ−Ｐ４は、表５１のものから選択される、そのＸ線粉末回折パターン中の１本又は２本以上のピークにより特徴付けられる。一部の実施形態では、形態ＦＵＭ−Ｐ４は、表５１のものから選択される、そのＸ線粉末回折パターン中の少なくとも１、少なくとも２、少なくとも３、少なくとも４、少なくとも５、少なくとも６、又は少なくとも７本のピークにより特徴付けられる。
【０１９９】
【表５１】
2016510768.tif 000067
【０２００】
[00237]一部の実施形態では、形態ＦＵＭ−Ｐ４は、図４６に図示されたものと実質的に同様のラマンスペクトルにより特徴付けられる。一部の実施形態では、形態ＦＵＭ−Ｐ４は、表５２のものから選択される、そのラマンスペクトル中の１本又は２本以上のピークにより特徴付けられる。一部の実施形態では、形態ＦＵＭ−Ｐ４は、ほぼ表５２のピークの位置に特徴的なピークを有するラマンスペクトルを有することによって特徴付けられる。
【０２０１】
【表５２−１】
2016510768.tif 000068
【表５２−２】
2016510768.tif 000069
【０２０２】
[00238]一部の実施形態では、形態ＦＵＭ−Ｐ４は、表５３のものから選択される、そのラマンスペクトル中の１本又は２本以上のピークにより特徴付けられる。一部の実施形態では、形態ＦＵＭ−Ｐ４は、表５３のものから選択される、そのラマンスペクトル中の少なくとも１、少なくとも２、少なくとも３、少なくとも４、少なくとも５、少なくとも６、少なくとも７、少なくとも８、少なくとも９、又は少なくとも１０本のピークにより特徴付けられる。
【０２０３】
【表５３】
2016510768.tif 000070
【０２０４】
[00239]一部の実施形態では、形態ＦＵＭ−Ｐ４は、図４７に描かれたものと実質的に同様のＴＧ−ＦＴＩＲサーモグラムにより特徴付けられる。
【０２０５】
[00240]一部の実施形態では、形態ＦＵＭ−Ｐ４は溶媒和物である。一部の実施形態では、形態ＦＵＭ−Ｐ４は非化学量論的溶媒和物である。一部の実施形態では、形態ＦＵＭ−Ｐ４はテトラヒドロフランから得られる。一部の実施形態では、形態ＦＵＭ−Ｐ４はテトラヒドロフラン溶媒和物である。
【０２０６】
リンゴ酸塩、共結晶、及び形態ＭＬＡ−Ｐ３：
[00241]本発明は化合物１のリンゴ酸塩（例えば、Ｌ−リンゴ酸塩及びＤ−リンゴ酸塩）の塩形態も提供する。リンゴ酸塩は、非晶質であっても１種又は２種以上の結晶形態であってもよい。ある特定の実施形態では、本発明は化合物１の結晶形態ＭＬＡ−Ｐ３（形態ＭＬＡ−Ｐ３）を提供する。一部の実施形態では、形態ＭＬＡ−Ｐ３は化合物１の塩である。一部の実施形態では、形態ＭＬＡ−Ｐ３は化合物１のＬ−リンゴ酸塩である。一部の実施形態では、形態ＭＬＡ−Ｐ３は化合物１のモノＬ−リンゴ酸塩である。一部の実施形態では、形態ＭＬＡ−Ｐ３は化合物１及びＬ−リンゴ酸の共結晶である。
【０２０７】
[00242]ある特定の実施形態では、形態ＭＬＡ−Ｐ３は不純物を実質的に含まない。ある特定の実施形態では、不純物は遊離塩基形態にある化合物１である。ある特定の実施形態では、形態ＭＬＡ−Ｐ３は不純物を重量で９９％含まない。ある特定の実施形態では、形態ＭＬＡ−Ｐ３は不純物を重量で９７％含まない。ある特定の実施形態では、形態ＭＬＡ−Ｐ３は不純物を重量で９５％含まない。ある特定の実施形態では、形態ＭＬＡ−Ｐ３は化合物１の非晶質Ｌ−リンゴ酸塩を実質的に含まない。ある特定の実施形態では、形態ＭＬＡ−Ｐ３は化合物１の他の結晶形態を実質的に含まない。
【０２０８】
[00243]形態ＭＬＡ−Ｐ３は、ＸＲＰＤ回折のパターン及び／又はピーク、ラマンスペクトル及び／又はピーク、ＤＳＣサーモグラム、ＤＶＳ等温線、ＴＧ−ＦＴＩＲサーモグラム、ＩＲスペクトル及び／又はピーク、外見、融点、溶解度、及び安定性を含む（但し、それらに限定されない）本明細書に記載の特性の１つ又は２つ以上により特徴付けることができる。一部の実施形態では、形態ＭＬＡ−Ｐ３は、図４８に示されているものと実質的に同様のＸ線粉末回折パターンにより特徴付けられる。一部の実施形態では、形態ＭＬＡ−Ｐ３は、表５４のものから選択される１本又は２本以上のピークをそのＸ線粉末回折パターン中に有することによって特徴付けられる。一部の実施形態では、形態ＭＬＡ−Ｐ３は、表５４のものから選択される、そのＸ線粉末回折パターン中の少なくとも１、少なくとも２、少なくとも３、少なくとも４、少なくとも５、少なくとも６、少なくとも７、少なくとも８、少なくとも９、少なくとも１０、少なくとも１１、少なくとも１２、少なくとも１３、少なくとも１４、少なくとも１５、少なくとも１６、少なくとも１７、少なくとも１８、少なくとも１９、少なくとも２０、少なくとも２１、少なくとも２２、少なくとも２３、少なくとも２４、少なくとも２５、少なくとも２６、少なくとも２７、少なくとも２８、少なくとも２９、少なくとも３０、少なくとも３１、少なくとも３２、又は少なくとも３３本のピークにより特徴付けられる。一部の実施形態では、化合物１の形態ＭＬＡ−Ｐ３は、表５４における強い及び非常に強いピークから選択される１本又は２本以上のピークをそのＸ線粉末回折パターン中に有することによって特徴付けられる。
【０２０９】
【表５４】
2016510768.tif 000071
【０２１０】
[00244]一部の実施形態では、形態ＭＬＡ−Ｐ３は、表５５のものから選択される、そのＸ線粉末回折パターン中の１本又は２本以上のピークにより特徴付けられる。一部の実施形態では、形態ＭＬＡ−Ｐ３は、表５５のものから選択される、そのＸ線粉末回折パターン中の少なくとも１、少なくとも２、少なくとも３、少なくとも４、少なくとも５、少なくとも６、少なくとも７、少なくとも８、又は少なくとも９本のピークにより特徴付けられる。
【０２１１】
【表５５】
2016510768.tif 000072
【０２１２】
[00245]一部の実施形態では、形態ＭＬＡ−Ｐ３は、図４９に図示されたものと実質的に同様のラマンスペクトルにより特徴付けられる。一部の実施形態では、形態ＭＬＡ−Ｐ３は、表５６のものから選択される、そのラマンスペクトル中の１本又は２本以上のピークにより特徴付けられる。一部の実施形態では、形態ＭＬＡ−Ｐ３は、ほぼ表５６のピークの位置に特徴的なピークを有するラマンスペクトルを有することによって特徴付けられる。
【０２１３】
【表５６−１】
2016510768.tif 000073
【表５６−２】
2016510768.tif 000074
【０２１４】
[00246]一部の実施形態では、形態ＭＬＡ−Ｐ３は、表５７のものから選択される、そのラマンスペクトル中の１本又は２本以上のピークにより特徴付けられる。一部の実施形態では、形態ＭＬＡ−Ｐ３は、表５７のものから選択される、そのラマンスペクトル中の少なくとも１、少なくとも２、少なくとも３、少なくとも４、少なくとも５、少なくとも６、少なくとも７、少なくとも８、少なくとも９、少なくとも１０、少なくとも１１、又は少なくとも１２本のピークにより特徴付けられる。
【０２１５】
【表５７】
2016510768.tif 000075
【０２１６】
[00247]一部の実施形態では、形態ＭＬＡ−Ｐ３は、図５０に描かれたものと実質的に同様のＤＳＣサーモグラムを有する。一部の実施形態では、形態ＭＬＡ−Ｐ３は、約２１２℃にピーク温度（Ｔｍａｘ）がある吸熱を有するＤＳＣサーモグラムを有する。一部の実施形態では、形態ＭＬＡ−Ｐ３は、約９４Ｊ／ｇのΔＨを有するＤＳＣサーモグラムを有する。
【０２１７】
[00248]一部の実施形態では、形態ＭＬＡ−Ｐ３は実質的に無水である。一部の実施形態では、形態ＭＬＡ−Ｐ３はアセトンから得られる。
【０２１８】
形態ＭＬＡ−Ｐ４：
[00249]ある特定の実施形態では、本発明は化合物１の結晶形態ＭＬＡ−Ｐ４（形態ＭＬＡ−Ｐ４）を提供する。一部の実施形態では、形態ＭＬＡ−Ｐ４は化合物１の塩である。一部の実施形態では、形態ＭＬＡ−Ｐ４は化合物１のＬ−リンゴ酸塩である。一部の実施形態では、形態ＭＬＡ−Ｐ４は化合物１のモノＬ−リンゴ酸塩である。一部の実施形態では、形態ＭＬＡ−Ｐ４は化合物１及びＬ−リンゴ酸の共結晶である。
【０２１９】
[00250]ある特定の実施形態では、形態ＭＬＡ−Ｐ４は不純物を実質的に含まない。ある特定の実施形態では、不純物は遊離塩基形態にある化合物１である。ある特定の実施形態では、形態ＭＬＡ−Ｐ４は不純物を重量で９９％含まない。ある特定の実施形態では、形態ＭＬＡ−Ｐ４は不純物を重量で９７％含まない。ある特定の実施形態では、形態ＭＬＡ−Ｐ４は不純物を重量で９５％含まない。ある特定の実施形態では、形態ＭＬＡ−Ｐ４は化合物１の非晶質Ｌ−リンゴ酸塩を実質的に含まない。ある特定の実施形態では、形態ＭＬＡ−Ｐ４は化合物１の他の結晶形態を実質的に含まない。
【０２２０】
[00251]形態ＭＬＡ−Ｐ４は、ＸＲＰＤ回折のパターン及び／又はピーク、ラマンスペクトル及び／又はピーク、ＤＳＣサーモグラム、ＤＶＳ等温線、ＴＧ−ＦＴＩＲサーモグラム、ＩＲスペクトル及び／又はピーク、外見、融点、溶解度、及び安定性を含む（但し、それらに限定されない）本明細書に記載の特性の１つ又は２つ以上により特徴付けることができる。一部の実施形態では、形態ＭＬＡ−Ｐ４は、図５１に示されているものと実質的に同様のＸ線粉末回折パターンにより特徴付けられる。一部の実施形態では、形態ＭＬＡ−Ｐ４は、表５８のものから選択される１本又は２本以上のピークをそのＸ線粉末回折パターン中に有することによって特徴付けられる。一部の実施形態では、形態ＭＬＡ−Ｐ４は、表５８のものから選択される、そのＸ線粉末回折パターン中の少なくとも１、少なくとも２、少なくとも３、少なくとも４、少なくとも５、少なくとも６、少なくとも７、少なくとも８、少なくとも９、少なくとも１０、少なくとも１１、少なくとも１２、少なくとも１３、少なくとも１４、少なくとも１５、少なくとも１６、少なくとも１７、少なくとも１８、少なくとも１９、少なくとも２０、少なくとも２１、少なくとも２２、少なくとも２３、少なくとも２４、少なくとも２５、少なくとも２６、少なくとも２７、少なくとも２８、又は少なくとも２９本のピークにより特徴付けられる。一部の実施形態では、化合物１の形態ＭＬＡ−Ｐ４は、表５８における強い及び非常に強いピークから選択される１本又は２本以上のピークをそのＸ線粉末回折パターン中に有することによって特徴付けられる。
【０２２１】
【表５８】
2016510768.tif 000076
【０２２２】
[00252]一部の実施形態では、形態ＭＬＡ−Ｐ４は、表５９のものから選択される、そのＸ線粉末回折パターン中の１本又は２本以上のピークにより特徴付けられる。一部の実施形態では、形態ＭＬＡ−Ｐ４は、表５９のものから選択される、そのＸ線粉末回折パターン中の少なくとも１、少なくとも２、少なくとも３、少なくとも４、少なくとも５、少なくとも６、少なくとも７、又は少なくとも８本のピークにより特徴付けられる。
【０２２３】
【表５９】
2016510768.tif 000077
【０２２４】
[00253]一部の実施形態では、形態ＭＬＡ−Ｐ４は、図５２に図示されたものと実質的に同様のラマンスペクトルにより特徴付けられる。一部の実施形態では、形態ＭＬＡ−Ｐ４は、表６０のものから選択される、そのラマンスペクトル中の１本又は２本以上のピークにより特徴付けられる。一部の実施形態では、形態ＭＬＡ−Ｐ４は、ほぼ表６０のピークの位置に特徴的なピークを有するラマンスペクトルを有することによって特徴付けられる。
【０２２５】
【表６０−１】
2016510768.tif 000078
【表６０−２】
2016510768.tif 000079
【０２２６】
[00254]一部の実施形態では、形態ＭＬＡ−Ｐ４は、表６１のものから選択される、そのラマンスペクトル中の１本又は２本以上のピークにより特徴付けられる。一部の実施形態では、形態ＭＬＡ−Ｐ４は、表６１のものから選択される、そのラマンスペクトル中の少なくとも１、少なくとも２、少なくとも３、少なくとも４、少なくとも５、少なくとも６、少なくとも７、少なくとも８、少なくとも９、少なくとも１０、少なくとも１１、又は少なくとも１２本のピークにより特徴付けられる。
【０２２７】
【表６１】
2016510768.tif 000080
【０２２８】
[00255]一部の実施形態では、形態ＭＬＡ−Ｐ４は、図５３に描かれたものと実質的に同様のＤＳＣサーモグラムを有する。
【０２２９】
[00256]一部の実施形態では、形態ＭＬＡ−Ｐ４は、図５４に描かれたものと実質的に同様のＤＶＳ等温線を有する。
【０２３０】
[00257]一部の実施形態では、形態ＭＬＡ−Ｐ４は、図５５に描かれたものと実質的に同様のＴＧ−ＦＴＩＲサーモグラムを有する。
【０２３１】
[00258]一部の実施形態では、形態ＭＬＡ−Ｐ４は実質的に無水である。一部の実施形態では、形態ＭＬＡ−Ｐ４はアセトニトリルからの結晶化により得られる。
【０２３２】
コハク酸塩、共結晶、及び形態ＳＵＣ−Ｐ３：
[00259]本発明はまた、化合物１のコハク酸塩形態を提供する。コハク酸塩は非晶質であっても１種又は２種以上の結晶形態であってもよい。ある特定の実施形態では、本発明は化合物１の結晶形態ＳＵＣ−Ｐ３（形態ＳＵＣ−Ｐ３）を提供する。一部の実施形態では、形態ＳＵＣ−Ｐ３は化合物１の塩である。一部の実施形態では、形態ＳＵＣ−Ｐ３は化合物１のコハク酸塩である。一部の実施形態では、形態ＳＵＣ−Ｐ３は化合物１のモノコハク酸塩である。一部の実施形態では、形態ＳＵＣ−Ｐ３は化合物１及びコハク酸の共結晶である。
【０２３３】
[00260]ある特定の実施形態では、形態ＳＵＣ−Ｐ３は不純物を実質的に含まない。ある特定の実施形態では、不純物は遊離塩基形態にある化合物１である。ある特定の実施形態では、形態ＳＵＣ−Ｐ３は不純物を重量で９９％含まない。ある特定の実施形態では、形態ＳＵＣ−Ｐ３は不純物を重量で９７％含まない。ある特定の実施形態では、形態ＳＵＣ−Ｐ３は不純物を重量で９５％含まない。ある特定の実施形態では、形態ＳＵＣ−Ｐ３は化合物１の非晶質コハク酸塩を実質的に含まない。ある特定の実施形態では、形態ＳＵＣ−Ｐ３は化合物１の他の結晶形態を実質的に含まない。
【０２３４】
[00261]形態ＳＵＣ−Ｐ３は、ＸＲＰＤ回折のパターン及び／又はピーク、ラマンスペクトル及び／又はピーク、ＤＳＣサーモグラム、ＤＶＳ等温線、ＴＧ−ＦＴＩＲサーモグラム、ＩＲスペクトル及び／又はピーク、外見、融点、溶解度、及び安定性を含む（但し、それらに限定されない）本明細書に記載の特性の１つ又は２つ以上により特徴付けることができる。一部の実施形態では、形態ＳＵＣ−Ｐ３は、図５６に示されているものと実質的に同様のＸ線粉末回折パターンにより特徴付けられる。一部の実施形態では、形態ＳＵＣ−Ｐ３は、表６２のものから選択される１本又は２本以上のピークをそのＸ線粉末回折パターン中に有することによって特徴付けられる。一部の実施形態では、形態ＳＵＣ−Ｐ３は、表６２のものから選択される、そのＸ線粉末回折パターン中の少なくとも１、少なくとも２、少なくとも３、少なくとも４、少なくとも５、少なくとも６、少なくとも７、少なくとも８、少なくとも９、少なくとも１０、少なくとも１１、少なくとも１２、少なくとも１３、少なくとも１４、少なくとも１５、少なくとも１６、少なくとも１７、少なくとも１８、少なくとも１９、少なくとも２０、少なくとも２１、少なくとも２２、少なくとも２３、少なくとも２４、少なくとも２５、少なくとも２６、少なくとも２７、又は少なくとも２８本のピークにより特徴付けられる。一部の実施形態では、化合物１の形態ＳＵＣ−Ｐ３は、表６２における強い及び非常に強いピークから選択される１本又は２本以上のピークをそのＸ線粉末回折パターン中に有することによって特徴付けられる。
【０２３５】
【表６２】
2016510768.tif 000081
【０２３６】
[00262]一部の実施形態では、形態ＳＵＣ−Ｐ３は、表６３のものから選択される、そのＸ線粉末回折パターン中の１本又は２本以上のピークにより特徴付けられる。一部の実施形態では、形態ＳＵＣ−Ｐ３は、表６３のものから選択される、そのＸ線粉末回折パターン中の少なくとも１、少なくとも２、少なくとも３、少なくとも４、少なくとも５、少なくとも６、少なくとも７、又は少なくとも８本のピークにより特徴付けられる。
【０２３７】
【表６３】
2016510768.tif 000082
【０２３８】
[00263]一部の実施形態では、形態ＳＵＣ−Ｐ３は、図５７に図示されたものと実質的に同様のラマンスペクトルにより特徴付けられる。一部の実施形態では、形態ＳＵＣ−Ｐ３は、表６４のものから選択される、そのラマンスペクトル中の１本又は２本以上のピークにより特徴付けられる。一部の実施形態では、形態ＳＵＣ−Ｐ３は、ほぼ表６４のピークの位置に特徴的なピークを有するラマンスペクトルを有することによって特徴付けられる。
【０２３９】
【表６４−１】
2016510768.tif 000083
【表６４−２】
2016510768.tif 000084
【０２４０】
[00264]一部の実施形態では、形態ＳＵＣ−Ｐ３は、表６５のものから選択される、そのラマンスペクトル中の１本又は２本以上のピークにより特徴付けられる。一部の実施形態では、形態ＳＵＣ−Ｐ３は、表６５のものから選択される、そのラマンスペクトル中の少なくとも１、少なくとも２、少なくとも３、少なくとも４、少なくとも５、少なくとも６、少なくとも７、少なくとも８、少なくとも９、少なくとも１０、少なくとも１１、又は少なくとも１２本のピークにより特徴付けられる。
【０２４１】
【表６５】
2016510768.tif 000085
【０２４２】
[00265]一部の実施形態では、形態ＳＵＣ−Ｐ３は、図５８に描かれたものと実質的に同様のＤＳＣサーモグラムを有する。一部の実施形態では、形態ＳＵＣ−Ｐ３は、約２１９℃にピーク温度（Ｔｍａｘ）を有する吸熱のあるＤＳＣサーモグラムを有する。一部の実施形態では、形態ＳＵＣ−Ｐ３は約１０３Ｊ／ｇのΔＨを有するＤＳＣサーモグラムを有する。
【０２４３】
[00266]一部の実施形態では、形態ＳＵＣ−Ｐ３は、図５９に描かれたものと実質的に同様のＴＧ−ＦＴＩＲサーモグラムを有する。
【０２４４】
[00267]一部の実施形態では、形態ＳＵＣ−Ｐ３は実質的に無水である。一部の実施形態では、形態ＳＵＣ−Ｐ３はアセトンからの再結晶により得られる。
【０２４５】
形態ＳＵＣ−Ｐ４：
[00268]ある特定の実施形態では、本発明は化合物１の結晶形態ＳＵＣ−Ｐ４（ＳＵＣ−Ｐ４）を提供する。一部の実施形態では、形態ＳＵＣ−Ｐ４は化合物１の塩である。一部の実施形態では、形態ＳＵＣ−Ｐ４は化合物１のコハク酸塩である。一部の実施形態では、形態ＳＵＣ−Ｐ４は化合物１の非化学量論的コハク酸塩である。一部の実施形態では、形態ＳＵＣ−Ｐ４は化合物１の半コハク酸塩である。一部の実施形態では、形態ＳＵＣ−Ｐ４は化合物１及びコハク酸の共結晶である。
【０２４６】
[00269]ある特定の実施形態では、形態ＳＵＣ−Ｐ４は不純物を実質的に含まない。ある特定の実施形態では、不純物は遊離塩基形態にある化合物１である。ある特定の実施形態では、形態ＳＵＣ−Ｐ４は不純物を重量で９９％含まない。ある特定の実施形態では、形態ＳＵＣ−Ｐ４は不純物を重量で９７％含まない。ある特定の実施形態では、形態ＳＵＣ−Ｐ４は不純物を重量で９５％含まない。ある特定の実施形態では、形態ＳＵＣ−Ｐ４は化合物１の非晶質コハク酸塩を実質的に含まない。ある特定の実施形態では、形態ＳＵＣ−Ｐ４は化合物１の他の結晶形態を実質的に含まない。
【０２４７】
[00270]形態ＳＵＣ−Ｐ４は、ＸＲＰＤ回折のパターン及び／又はピーク、ラマンスペクトル及び／又はピーク、ＤＳＣサーモグラム、ＤＶＳ等温線、ＴＧ−ＦＴＩＲサーモグラム、ＩＲスペクトル及び／又はピーク、外見、融点、溶解度、及び安定性を含む（但し、それらに限定されない）本明細書に記載の特性の１つ又は２つ以上により特徴付けることができる。一部の実施形態では、形態ＳＵＣ−Ｐ４は、図６０に示されているものと実質的に同様のＸ線粉末回折パターンにより特徴付けられる。一部の実施形態では、形態ＳＵＣ−Ｐ４は、表６６のものから選択される１本又は２本以上のピークをそのＸ線粉末回折パターン中に有することによって特徴付けられる。一部の実施形態では、形態ＳＵＣ−Ｐ４は、表６６のものから選択される、そのＸ線粉末回折パターン中の少なくとも１、少なくとも２、少なくとも３、少なくとも４、少なくとも５、少なくとも６、少なくとも７、少なくとも８、少なくとも９、少なくとも１０、少なくとも１１、少なくとも１２、少なくとも１３、又は少なくとも１４本のピークにより特徴付けられる。一部の実施形態では、化合物１の形態ＳＵＣ−Ｐ４は、表６６における強い及び非常に強いピークから選択される１本又は２本以上のピークをそのＸ線粉末回折パターン中に有することによって特徴付けられる。
【０２４８】
【表６６】
2016510768.tif 000086
【０２４９】
[00271]一部の実施形態では、形態ＳＵＣ−Ｐ４は、表６７のものから選択される、そのＸ線粉末回折パターン中の１本又は２本以上のピークにより特徴付けられる。一部の実施形態では、形態ＳＵＣ−Ｐ４は、表６７のものから選択される、そのＸ線粉末回折パターン中の少なくとも１、少なくとも２、少なくとも３、少なくとも４、少なくとも５、又は少なくとも６本のピークにより特徴付けられる。
【０２５０】
【表６７】
2016510768.tif 000087
【０２５１】
[00272]一部の実施形態では、形態ＳＵＣ−Ｐ４は、図６１に図示されたものと実質的に同様のラマンスペクトルにより特徴付けられる。一部の実施形態では、形態ＳＵＣ−Ｐ４は、表６８のものから選択される、そのラマンスペクトル中の１本又は２本以上のピークにより特徴付けられる。一部の実施形態では、形態ＳＵＣ−Ｐ４は、ほぼ表６８のピークの位置に特徴的なピークを有するラマンスペクトルを有することによって特徴付けられる。
【０２５２】
【表６８−１】
2016510768.tif 000088
【表６８−２】
2016510768.tif 000089
【０２５３】
[00273]一部の実施形態では、形態ＳＵＣ−Ｐ４は、表６９のものから選択される、そのラマンスペクトル中の１本又は２本以上のピークにより特徴付けられる。一部の実施形態では、形態ＳＵＣ−Ｐ４は、表６９のものから選択される、そのラマンスペクトル中の少なくとも１、少なくとも２、少なくとも３、少なくとも４、少なくとも５、少なくとも６、少なくとも７、少なくとも８、少なくとも９、少なくとも１０、又は少なくとも１１本のピークにより特徴付けられる。
【０２５４】
【表６９】
2016510768.tif 000090
【０２５５】
[00274]一部の実施形態では、形態ＳＵＣ−Ｐ４は、図６２に描かれたものと実質的に同様のＤＳＣサーモグラムを有する。一部の実施形態では、形態ＳＵＣ−Ｐ４は、約１６９℃、約２１２℃、又は約２１５℃にピーク温度（Ｔｍａｘ）がある吸熱を有するＤＳＣサーモグラムを有する。一部の実施形態では、形態ＳＵＣ−Ｐ４は、約６．７Ｊ／ｇ又は約９２．６Ｊ／ｇのΔＨを有するＤＳＣサーモグラムを有する。
【０２５６】
[00275]一部の実施形態では、形態ＳＵＣ−Ｐ４は、図６３に描かれたものと実質的に同様のＤＶＳ等温線を有する。
【０２５７】
[00276]一部の実施形態では、形態ＳＵＣ−Ｐ４は、図６４に描かれたものと実質的に同様のＴＧ−ＦＴＩＲサーモグラムを有する。
【０２５８】
[00277]一部の実施形態では、形態ＳＵＣ−Ｐ４は実質的に無水である。一部の実施形態では、形態ＳＵＣ−Ｐ４はアセトニトリルからの再結晶により得られる。
【０２５９】
形態ＳＵＣ−Ｐ５：
[00278]ある特定の実施形態では、本発明は化合物１の結晶形態ＳＵＣ−Ｐ５（ＳＵＣ−Ｐ５）を提供する。一部の実施形態では、形態ＳＵＣ−Ｐ５は化合物１の塩である。一部の実施形態では、形態ＳＵＣ−Ｐ５は化合物１のコハク酸塩である。一部の実施形態では、形態ＳＵＣ−Ｐ５は化合物１の非化学量論的コハク酸塩である。一部の実施形態では、形態ＳＵＣ−Ｐ５は化合物１の半コハク酸塩である。一部の実施形態では、形態ＳＵＣ−Ｐ５は化合物１及びコハク酸の共結晶である。
【０２６０】
[00279]ある特定の実施形態では、形態ＳＵＣ−Ｐ５は不純物を実質的に含まない。ある特定の実施形態では、不純物は遊離塩基形態にある化合物１である。ある特定の実施形態では、形態ＳＵＣ−Ｐ５は不純物を重量で９９％含まない。ある特定の実施形態では、形態ＳＵＣ−Ｐ５は不純物を重量で９７％含まない。ある特定の実施形態では、形態ＳＵＣ−Ｐ５は不純物を重量で９５％含まない。ある特定の実施形態では、形態ＳＵＣ−Ｐ５は化合物１の非晶質コハク酸塩を実質的に含まない。ある特定の実施形態では、形態ＳＵＣ−Ｐ５は化合物１の他の結晶形態を実質的に含まない。
【０２６１】
[00280]形態ＳＵＣ−Ｐ５は、ＸＲＰＤ回折のパターン及び／又はピーク、ＤＳＣサーモグラム、ＴＧＡサーモグラム、溶解度、及び安定性を含む（但し、それらに限定されない）本明細書に記載の特性の１つ又は２つ以上により特徴付けることができる。一部の実施形態では、形態ＳＵＣ−Ｐ５は、図８７に示されているものと実質的に同様のＸ線粉末回折パターンにより特徴付けられる。一部の実施形態では、形態ＳＵＣ−Ｐ５は、表７６のものから選択される１本又は２本以上のピークをそのＸ線粉末回折パターン中に有することによって特徴付けられる。一部の実施形態では、形態ＳＵＣ−Ｐ５は、表７６のものから選択される、そのＸ線粉末回折パターン中の少なくとも１、少なくとも２、少なくとも３、少なくとも４、少なくとも５、少なくとも６、少なくとも７、少なくとも８、又は少なくとも９本のピークにより特徴付けられる。一部の実施形態では、化合物１の形態ＳＵＣ−Ｐ５は、表７６における強い及び非常に強いピークから選択される１本又は２本以上のピークをそのＸ線粉末回折パターン中に有することによって特徴付けられる。
【０２６２】
表７６．Ｘ線粉末回折パターン
角度２θ（°）
７．４
８．３
１０．５
１１．７
１３．２
１５．６
１６．５
１８．５
２２．２
【０２６３】
[00281]一部の実施形態では、形態ＳＵＣ−Ｐ５は、表７７のものから選択される、そのＸ線粉末回折パターン中の１本又は２本以上のピークにより特徴付けられる。一部の実施形態では、形態ＳＵＣ−Ｐ５は、表７７のものから選択される、そのＸ線粉末回折パターン中の少なくとも１、少なくとも２、少なくとも３、又は少なくとも４本のピークにより特徴付けられる。
【０２６４】
表７７．Ｘ線粉末回折パターン
角度２θ（°）
７．４
１５．６
１６．５
１８．５
２２．２
【０２６５】
[00282]一部の実施形態では、形態ＳＵＣ−Ｐ５は、図８８に示されたものと実質的に同様のＤＳＣサーモグラムを有する。一部の実施形態では、形態ＳＵＣ−Ｐ５は、２０７〜２０８℃の吸熱ピーク温度を有するＤＳＣサーモグラムを有する。一部の実施形態では、形態ＳＵＣ−Ｐ５は、２０７〜２０８℃に吸熱ピーク温度、その点までに約７〜８％の重量減少があるＤＳＣサーモグラムを有する。
【０２６６】
[00283]一部の実施形態では、ＳＵＣ−Ｐ５は、約４０℃及び約７５％の相対湿度で、少なくとも約１か月、少なくとも約２か月、少なくとも約４か月、少なくとも約６か月間安定である。一部の実施形態では、ＳＵＣ−Ｐ５は、約４０℃及び約７５％の相対湿度で少なくとも約１か月、少なくとも約２か月、少なくとも約４か月、少なくとも約６か月間貯蔵した後、実質的に同じＸＲＰＤパターンを有する。一部の実施形態では、ＳＵＣ−Ｐ５は、約４０℃及び約７５％の相対湿度で少なくとも約１か月、少なくとも約２か月、少なくとも約４か月、少なくとも約６か月間貯蔵した後のＤＳＣにおいてほぼＴｍａｘ＝２０５〜２１０℃にピークがある実質的に同じ吸熱事象を有する。一部の実施形態では、ＳＵＣ−Ｐ５は、約２５℃及び約６０％の相対湿度で、少なくとも約１か月、少なくとも約２か月、少なくとも約４か月、少なくとも約６か月、少なくとも約１２か月、少なくとも約１８か月、少なくとも約２年、又は少なくとも約３年間安定である。
【０２６７】
マレイン酸塩、共結晶、及び形態ＭＬＥ−Ｐ４：
[00284]本発明はまた、化合物１のマレイン酸塩形態を提供する。マレイン酸塩は非晶質であっても１種又は２種以上の結晶形態であってもよい。ある特定の実施形態では、本発明は化合物１の結晶形態ＭＬＥ−Ｐ４（形態ＭＬＥ−Ｐ４）を提供する。一部の実施形態では、形態ＭＬＥ−Ｐ４は化合物１の塩である。一部の実施形態では、形態ＭＬＥ−Ｐは化合物１のマレイン酸塩である。一部の実施形態では、形態ＭＬＥ−Ｐ４は化合物１の非化学量論的マレイン酸塩である。一部の実施形態では、形態ＭＬＥ−Ｐ４は化合物１及びマレイン酸の共結晶である。
【０２６８】
[00285]ある特定の実施形態では、形態ＭＬＥ−Ｐ４は不純物を実質的に含まない。ある特定の実施形態では、不純物は遊離塩基形態にある化合物１である。ある特定の実施形態では、形態ＭＬＥ−Ｐ４は不純物を重量で９９％含まない。ある特定の実施形態では、形態ＭＬＥ−Ｐ４は不純物を重量で９７％含まない。ある特定の実施形態では、形態ＭＬＥ−Ｐ４は不純物を重量で９５％含まない。ある特定の実施形態では、形態ＭＬＥ−Ｐ４は化合物１の非晶質マレイン酸塩を実質的に含まない。ある特定の実施形態では、形態ＭＬＥ−Ｐ４は化合物１の他の結晶形態を実質的に含まない。
【０２６９】
[00286]形態ＭＬＥ−Ｐ４は、ＸＲＰＤ回折のパターン及び／又はピーク、ラマンスペクトル及び／又はピーク、ＤＳＣサーモグラム、ＤＶＳ等温線、ＴＧ−ＦＴＩＲサーモグラム、ＩＲスペクトル及び／又はピーク、外見、融点、溶解度、及び安定性を含む（但し、それらに限定されない）本明細書に記載の特性の１つ又は２つ以上により特徴付けることができる。一部の実施形態では、形態ＭＬＥ−Ｐ４は、図６５に示されているものと実質的に同様のＸ線粉末回折パターンにより特徴付けられる。一部の実施形態では、形態ＭＬＥ−Ｐ４は、表７０のものから選択される１本又は２本以上のピークをそのＸ線粉末回折パターン中に有することによって特徴付けられる。一部の実施形態では、形態ＭＬＥ−Ｐ４は、表７０のものから選択される、そのＸ線粉末回折パターン中の少なくとも１、少なくとも２、少なくとも３、少なくとも４、少なくとも５、少なくとも６、少なくとも７、少なくとも８、少なくとも９、少なくとも１０、少なくとも１１、少なくとも１２、少なくとも１３、少なくとも１４、少なくとも１５、少なくとも１６、少なくとも１７、少なくとも１８、少なくとも１９、少なくとも２０、少なくとも２１、少なくとも２２、少なくとも２３、少なくとも２４、少なくとも２５、少なくとも２６、少なくとも２７、少なくとも２８、少なくとも２９、少なくとも３０、少なくとも３１、少なくとも３２、少なくとも３３、少なくとも３４、少なくとも３５、少なくとも３６、少なくとも３７、少なくとも３８、少なくとも３９、少なくとも４０、少なくとも４１、又は少なくとも４２本のピークにより特徴付けられる。一部の実施形態では、化合物１の形態ＭＬＥ−Ｐ４は、表７０における強い及び非常に強いピークから選択される１本又は２本以上のピークをそのＸ線粉末回折パターン中に有することによって特徴付けられる。
【０２７０】
【表７０−１】
2016510768.tif 000091
【表７０−２】
2016510768.tif 000092
【０２７１】
[00287]一部の実施形態では、形態ＭＬＥ−Ｐ４は、表７１のものから選択される、そのＸ線粉末回折パターン中の１本又は２本以上のピークにより特徴付けられる。一部の実施形態では、形態ＭＬＥ−Ｐ４は、表７１のものから選択される、そのＸ線粉末回折パターン中の少なくとも１、少なくとも２、少なくとも３、少なくとも４、少なくとも５、少なくとも６、少なくとも７、少なくとも８、少なくとも９、少なくとも１０、少なくとも１１、又は少なくとも１２本のピークにより特徴付けられる。
【０２７２】
【表７１】
2016510768.tif 000093
【０２７３】
[00288]一部の実施形態では、形態ＭＬＥ−Ｐ４は、図６６に図示されたものと実質的に同様のラマンスペクトルにより特徴付けられる。一部の実施形態では、形態ＭＬＥ−Ｐ４は、表７２のものから選択される、そのラマンスペクトル中の１本又は２本以上のピークにより特徴付けられる。一部の実施形態では、形態ＭＬＥ−Ｐ４は、ほぼ表７２のピークの位置に特徴的なピークを有するラマンスペクトルを有することによって特徴付けられる。
【０２７４】
【表７２−１】
2016510768.tif 000094
【表７２−２】
2016510768.tif 000095
【０２７５】
[00289]一部の実施形態では、形態ＭＬＥ−Ｐ４は、表７３のものから選択される、そのラマンスペクトル中の１本又は２本以上のピークにより特徴付けられる。一部の実施形態では、形態ＭＬＥ−Ｐ４は、表７３のものから選択される、そのラマンスペクトル中の少なくとも１、少なくとも２、少なくとも３、少なくとも４、少なくとも５、少なくとも６、少なくとも７、少なくとも８、少なくとも９、少なくとも１０、又は少なくとも１１本のピークにより特徴付けられる。
【０２７６】
【表７３】
2016510768.tif 000096
【０２７７】
[00290]一部の実施形態では、形態ＭＬＥ−Ｐ４は、図６７に描かれたものと実質的に同様のＤＳＣサーモグラムを有する。一部の実施形態では、形態ＭＬＥ−Ｐ４は、約１１２．８℃又は約１３９．９℃にピーク温度（Ｔｍａｘ）を有する吸熱があるＤＳＣサーモグラムを有する。一部の実施形態では、形態ＭＬＥ−Ｐ４は、約５５．５Ｊ／ｇ又は約５１．３Ｊ／ｇのΔＨを有するＤＳＣサーモグラムを有する。
【０２７８】
[00291]一部の実施形態では、形態ＭＬＥ−Ｐ４は、図６８に描かれたものと実質的に同様のＴＧ−ＦＴＩＲサーモグラムを有する。
【０２７９】
[00292]ある特定の実施形態では、形態ＭＬＥ−Ｐ４は約１４０〜１５０℃の融点を有する。一部の実施形態では、形態ＭＬＥ−Ｐ４は実質的に無水である。一部の実施形態では、形態ＭＬＥ−Ｐ４はアセトンからの再結晶により得られる。
【０２８０】
形態ＭＬＥ−Ｐ６：
[00293]ある特定の実施形態では、本発明は化合物１の結晶形態ＭＬＥ−Ｐ６を提供する。一部の実施形態では、形態ＭＬＥ−Ｐ６は化合物１の塩である。一部の実施形態では、形態ＭＬＥ−Ｐ６は化合物１のマレイン酸塩である。一部の実施形態では、形態ＭＬＥ−Ｐ６は化合物１の非化学量論的マレイン酸塩である。一部の実施形態では、形態ＭＬＥ−Ｐ６は化合物１及びマレイン酸の共結晶である。
【０２８１】
[00294]ある特定の実施形態では、形態ＭＬＥ−Ｐ６は不純物を実質的に含まない。ある特定の実施形態では、形態ＭＬＥ−Ｐ６は不純物を重量で９９％含まない。ある特定の実施形態では、形態ＭＬＥ−Ｐ６は不純物を重量で９７％含まない。ある特定の実施形態では、形態ＭＬＥ−Ｐ６は不純物を重量で９５％含まない。ある特定の実施形態では、形態ＭＬＥ−Ｐ６は非晶質化合物１を実質的に含まない。ある特定の実施形態では、形態ＭＬＥ−Ｐ６は化合物１の他の結晶形態を実質的に含まない。
【０２８２】
[00295]形態ＭＬＥ−Ｐ６は、ＸＲＰＤ回折パターン及び／又はそのピーク、ラマンスペクトル及び／又はそのピーク、ＤＳＣサーモグラム、ＤＶＳ等温線、ＴＧ−ＦＴＩＲサーモグラム、ＩＲスペクトル及び／又はそのピーク、外見、融点、溶解度及び安定性を含む（但し、それらに限定されない）本明細書に記載の１つ又は２つ以上の特性により特徴付けることができる。一部の実施形態では、形態ＭＬＥ−Ｐ６は、図８４に示されたものと実質的に同様のＸ線粉末回折パターンにより特徴付けられる。
【０２８３】
[00296]一部の実施形態では、形態ＭＬＥ−Ｐ６は実質的に無水である。一部の実施形態では、形態ＭＬＥ−Ｐ６はアセトンからの再結晶により得られる。
【０２８４】
医薬組成物：
[00297]一部の実施形態では、本発明は、固体若しくは塩形態の本明細書に記載の化合物１、及び任意選択で薬学的に許容される賦形剤を含む組成物を提供する。ある特定の実施形態では、本発明は、化合物１のフマル酸塩、Ｌ−リンゴ酸塩、Ｄ−リンゴ酸塩、コハク酸塩、マレイン酸塩、チオシアン酸塩、シュウ酸塩、安息香酸塩、２−オキソグルタル酸塩、又は酒石酸塩（例えば、本明細書に記載の化合物１のフマル酸塩、Ｌ−リンゴ酸塩、Ｄ−リンゴ酸塩、コハク酸塩、マレイン酸塩、チオシアン酸塩、シュウ酸塩、安息香酸塩、２−オキソグルタル酸塩、又は酒石酸塩の固体形態）、及び任意選択で薬学的に許容される賦形剤を含む組成物を提供する。一部の実施形態では、本明細書に記載の組成物中の化合物１、又は化合物１のフマル酸塩、Ｌ−リンゴ酸塩、Ｄ−リンゴ酸塩、コハク酸塩、マレイン酸塩、チオシアン酸塩、シュウ酸塩、安息香酸塩、２−オキソグルタル酸塩、若しくは酒石酸塩の量は、疾患、障害、又は病態を治療及び／又は予防するのに有効である量である。ある特定の実施形態では、提供される組成物は、そのような組成物を必要とする患者に投与するために製剤化される。ある特定の実施形態では、提供される組成物は患者に経口投与するために製剤化される。ある特定の実施形態では、提供される組成物は経口投与剤形に製剤化される。ある特定の実施形態では、提供される組成物は、患者により経口摂取されるように錠剤、散剤、ピル、カプセル等に製剤化される。
【０２８５】
[00298]適当な技法、担体及び賦形剤は、例えば、それらのすべてが参照により本明細書に組み込まれる、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ：Ｔｈｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ａｎｄ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｙ、第１９版、Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏｍｐａｎｙ、ペンシルベニア州、Ｅａｓｔｏｎ、１９９５年；Ｈｏｏｖｅｒ、Ｊｏｈｎ  Ｅ．、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ、Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏｍｐａｎｙ、ペンシルベニア州、Ｅａｓｔｏｎ、１９７５年；Ｌｉｂｅｒｍａｎ、Ｈ．Ａ．及びＬａｃｈｍａｎ、Ｌ．編、Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｄｏｓａｇｅ  Ｆｏｒｍｓ、Ｍａｒｃｅｌ  Ｄｅｃｋｅｒ、ニューヨーク州、Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ、１９８０年；及びＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｄｏｓａｇｅ  Ｆｏｒｍｓ  ａｎｄ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ  Ｓｙｓｔｅｍｓ、第７版、Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ  Ｗｉｌｌｉａｍｓ  ＆  Ｗｉｌｋｉｎｓ、１９９９年中に見出されるものを含む。
【０２８６】
[00299]概して、成人ヒトを治療するために使用される提供される医薬組成物の用量は、典型的には１日当たり約０．０１ｍｇ〜約５０００ｍｇの範囲内である。ある特定の実施形態では、成人ヒトを治療するために使用される用量は１日当たり約１ｍｇ〜約１０００ｍｇである。ある特定の実施形態では、好都合なことに、所望の用量は、単回投与により、又は同時に（若しくは短期間に）若しくは適当な間隔で例えば１日当たり２、３、４若しくは５回以上の分割用量で投与される分割投与により提供される。
【０２８７】
[00300]任意の特定の患者のための特異的投薬量及び治療計画が、使用される特異的化合物の活性、年齢、体重、一般的健康、性、食事、投与時間、排出速度、薬剤の組合せ及び治療する医師の判断及び治療される特定の疾患の重症度を含む種々の要因に依存し得ることは理解されるであろう。組成物中の提供される化合物の量も組成物中の特定の化合物に依存し得る。
【０２８８】
[00301]一部の実施形態では、提供される医薬組成物は形態Ｃを含む。一部の実施形態では、提供される医薬組成物は形態Ｄを含む。一部の実施形態では、提供される医薬組成物は形態Ｅを含む。一部の実施形態では、提供される医薬組成物は形態Ｆを含む。一部の実施形態では、提供される医薬組成物は形態Ｇを含む。一部の実施形態では、提供される医薬組成物は形態Ｈを含む。一部の実施形態では、提供される医薬組成物は形態Ｉを含む。一部の実施形態では、提供される医薬組成物は形態Ｊを含む。一部の実施形態では、提供される医薬組成物は形態Ｋを含む。一部の実施形態では、提供される医薬組成物は形態Ｌを含む。一部の実施形態では、提供される医薬組成物は形態Ｍを含む。一部の実施形態では、提供される医薬組成物は化合物１のフマル酸塩を含む。一部の実施形態では、提供される医薬組成物は形態ＦＵＭ−Ｐ３を含む。一部の実施形態では、提供される医薬組成物は形態ＦＵＭ−Ｐ４を含む。一部の実施形態では、提供される医薬組成物は化合物１のＬ−リンゴ酸塩を含む。一部の実施形態では、提供される医薬組成物は化合物１のＤ−リンゴ酸塩を含む。一部の実施形態では、提供される医薬組成物は形態ＭＬＡ−Ｐ３を含む。一部の実施形態では、提供される医薬組成物は形態ＭＬＡ−Ｐ４を含む。一部の実施形態では、提供される医薬組成物は化合物１のコハク酸塩を含む。一部の実施形態では、提供される医薬組成物は形態ＳＵＣ−Ｐ３を含む。一部の実施形態では、提供される医薬組成物は形態ＳＵＣ−Ｐ４を含む。一部の実施形態では、提供される医薬組成物は形態ＳＵＣ−Ｐ５を含む。一部の実施形態では、提供される医薬組成物は化合物１のマレイン酸塩を含む。一部の実施形態では、提供される医薬組成物は形態ＭＬＥ−Ｐ４を含む。一部の実施形態では、提供される医薬組成物は化合物１のマレイン酸塩を含む。一部の実施形態では、提供される医薬組成物は形態ＭＬＥ−Ｐ６を含む。一部の実施形態では、提供される医薬組成物は化合物１のチオシアン酸塩を含む。一部の実施形態では、提供される医薬組成物は化合物１のシュウ酸塩を含む。一部の実施形態では、提供される医薬組成物は化合物１の安息香酸塩を含む。一部の実施形態では、提供される医薬組成物は化合物１の２−オキソグルタル酸塩を含む。一部の実施形態では、提供される医薬組成物は化合物１の酒石酸塩を含む。
【０２８９】
治療、使用及び投与の方法：
[00302]本発明の開示は、気分障害（例えばうつ病）、不安障害及び神経変性疾患などの中枢神経系の疾患の治療又は予防を意図する。神経変性疾患という用語は、ニューロンの死を含むニューロンの構造又は機能の進行性喪失に至る病態を包含する。本願において考慮される神経変性疾患の例は、ＡＩＤＳ認知症複合症、副腎白質ジストロフィー、アレグザンダー病、アルパース病、筋萎縮性側索硬化症、毛細血管拡張性運動失調症、バッテン病、ウシ海綿状脳症、脳幹及び小脳萎縮、キャナヴァン病、大脳皮質基底核変性症、クロイツフェルト・ヤコブ病、レヴィ小体認知症、致死性家族性不眠症、フリードリッヒ運動失調、家族性痙攣性不全対麻痺、前頭側頭葉変性症、ハンチントン病、乳児レフスム病、ケネディ病、クラッベ病、ライム病、マシャド・ジョセフ病、単肢筋萎縮症、多発性硬化症、多系統萎縮症、神経有棘赤血球症、ニーマン・ピック病、脳鉄蓄積を伴う神経変性、眼球クローヌス・ミオクローヌス症候群、パーキンソン病、ピック病、原発性側索硬化症、プログラニュリン、進行性多巣性白質脳症、進行性前出核麻痺、タンパク質凝集物、レフスム病、サンドホフ病、ミエリン破壊びまん性硬化症、シャイ・ドレーガー症候群、脊髄小脳運動失調、脊髄性筋萎縮、脊髄及び延髄性筋萎縮、脊髄の亜急性複合変性、脊髄癆、テイ・ザック病、毒性の脳障害、伝染性海綿様脳症、及びハリネズミふらつき症候群（ＷＨＳ：Ｗｏｂｂｌｙ  ｈｅｄｇｅｈｏｇ  ｓｙｎｄｒｏｍｅ）を含む（但し、それらに限定されない）。
【０２９０】
[00303]ある特定の実施形態では、化合物１及び／又は化合物１の１種若しくは２種以上の塩形態若しくは多形は、ＣＮＳ疾患、障害、又は病態の徴候及び／又は症状を治療し、緩和し、発症又は発生を予防するか、又はそれでなければ遅らせるために使用することができる。
【０２９１】
[00304]本明細書において教示されるのは、それ故、化合物１及び／又は化合物１の本明細書に記載の１種若しくは２種以上の塩形態若しくは多形、又はその薬学的に許容される製剤の、それを必要とする対象における気分障害（例えばうつ病）、不安障害、又は神経変性疾患などの中枢神経系障害を治療及び／又は予防するための医薬の製造における使用である。
【０２９２】
[00305]本明細書において、化合物１及び／又は化合物１の本明細書に記載の１種若しくは２種以上の塩形態若しくは多形、又はその薬学的に許容される製剤の有効量を、それを必要とする対象に投与することを含む、気分障害（例えばうつ病）、不安障害、又は神経変性疾患などの中枢神経系障害を治療又は予防する方法も提供される。
【０２９３】
[00306]本明細書で使用される気分障害は、広く認知されて、関連するＤＳＭ−ＩＶ−ＴＲ（Ｄｉａｇｎｏｓｔｉｃ  ａｎｄ  Ｓｔａｔｉｓｔｉｃａｌ  Ｍａｎｕａｌ  ｏｆ  Ｍｅｎｔａｌ  Ｄｉｓｏｒｄｅｒｓ、第４版、本文改訂）基準により明確に定義されている。したがって、最もよく知られ及び最も研究されているのは、一般に臨床的うつ病又は大うつ病及び、以前躁うつ病として知られ及び通常抑うつ性症状の発現が交錯する断続的な躁病又は軽躁の症状の発現により特徴付けられる双極性障害（ＢＤ）と呼ばれる大うつ病性障害（ＭＤＤ）である抑うつ性障害がある。他の抑うつ性障害には、非定型うつ病、うつ病抑うつ症、精神異常性大うつ病、緊張性うつ病、産後うつ病、季節性情緒障害、気分変調症、抑うつ性障害、特定不能の（ＤＤ−ＮＯＳ）（例えば、反復性短期うつ病、小うつ病性障害）、薬物誘発気分障害（例えば、アルコール誘発気分障害、ベンゾジアゼピン誘発気分障害、インターフェロン−α誘発気分障害）が含まれる。
【０２９４】
[00307]当業者は、抗うつ効果が現れる前の治療の初期段階における（２〜４週以内）ＳＳＲＩ、ＳＮＲＩ及びＮＲＩを含む、伝統的な抗うつ薬療法の誘導期及び新世代の抗うつ薬により生ずる不安の高まりを熟知しているであろう。したがって、ある特定の実施形態では、本明細書に記載の化合物を、伝統的抗うつ薬療法に対する代用物又は代替物として、それを必要とする対象に投与することができる。他の実施形態では、本明細書に記載の化合物を、伝統的抗うつ薬療法に対する補完としてそれを必要とする対象に投与することができる。他の実施形態では、対象におけるうつ病を治療又は予防する方法が提供され、該方法は、化合物（例えば、化合物１の非晶質又は結晶形態）、又は本明細書に記載のその実施形態、すなわちその塩形態若しくは医薬組成物を、補助的抗うつ療法剤なしで前記対象に投与するステップを含む。
【０２９５】
[00308]伝統的抗うつ薬療法の代わりに本発明の化合物を使用することは、伝統的薬剤療法が、１つ又は２つ以上の有害な効果（例えば、不安、吐き気、頭痛、勃起機能不全、早発症自殺傾向、その他）を伴う場合に特に有利であり得る。伝統的抗うつ薬療法の例は当業者に知られており、選択的セロトニン再取り込み阻害剤（ＳＳＲＩ）、セロトニン／ノルアドレナリン再取り込み阻害剤、選択的ノルアドレナリン再取り込み阻害剤、モノアミンオキシダーゼ阻害剤、三環式抗うつ薬、リチウム及び他の気分安定剤、非定型抗うつ薬及びエストロゲン又はプロゲストゲンなどのホルモンを含む（但し、それらに限定されない）。
【０２９６】
[00309]他の実施形態では、本発明の化合物は、それを必要とする対象に、本発明の化合物を用いる治療を中止して伝統的療法を継続する選択肢をもって、うつ病の症状に対処するための伝統的抗うつ薬と一緒に約２〜４週間投与される。他の実施形態では、対象は本発明の化合物及び１種又は２種以上の伝統的抗うつ薬療法剤の両方を用いて（順に又は組合せで投与される）治療期間の間継続して治療される。そのような組合せ療法は、例えば、本発明の化合物と１種又は２種以上の伝統的抗うつ薬療法剤の組合せが治療期間の短期の誘導相でうつ病の軽減を提供する場合及び／又は加成的又は相乗的抗うつ治療効果が所望である場合に特に有用であり得る。
【０２９７】
[00310]うつ病の再発は、伝統的抗うつ薬療法で治療される患者においても起こり得る。多くのそのような化合物が何かのために数か月から数年投与されて、そのような長期使用で効力の低下がしばしば見られ、有意な継続するうつ病及び機能不全に至る。うつ病の再発は、一部の患者にとって突然の発症であるかもしれないが、他の患者にとっては、それは気分及び機能が徐々に落ち込むような顕性のこともあり、機能は患者が再発の状態に近づくときに時間経過とともに先細りになる。したがって、うつ病再発の突然の発症又は徐々のうつ病の再発を経験する患者は、本発明の化合物又はその塩形態若しくは多形が伝統的抗うつ療法の漸減する効果を補うことができるので、本明細書で開示される方法から恩恵を受けるであろう。したがって、本発明の化合物又はその塩形態若しくは多形を使用すると、伝統的抗うつ薬療法を受ける患者にしばしば見られるうつ病の再発を予防するか又は部分的に緩和することができる。
【０２９８】
[00311]したがって、本願で提供されるある特定の実施形態では、抗うつ療法を受けている対象における再発を治療又は予防する方法があり、該方法は、前記対象に化合物１又はその塩形態若しくは多形、又はその医薬組成物を投与するステップを含む。
【０２９９】
[00312]対象におけるうつ病再発の可能性と関連する伝統的抗うつ療法は、当業者に知られている。例には、投薬量の増加、代替的ＳＳＲＩ又はＳＮＲＩ及びノルアドレナリン再取り込み阻害剤、モノアミンオキシダーゼ阻害剤、三環式抗うつ薬、リチウム及び他の気分安定剤などの非ＳＳＲＩ抗うつ薬、非定型抗うつ薬及び本願では「第２の抗うつ化合物」とも称するエストロゲン及びプロゲストゲンなどのホルモンが含まれるが、それらに限定されない。
【０３００】
[00313]所望の治療の活性、又は効果は、典型的には、治療されている病態に依存するであろう。例えば、対象がうつ病を治療されている場合、治療効果は、認知障害、食欲、気分及び／又は活性の低下を含む（但し、それらに限定されない）うつ病の少なくとも１つの臨床的症状における低減であってもよい。
【０３０１】
[00314]ある特定の実施形態では、化合物１又は本明細書に記載のその１種若しくは２種以上の塩形態若しくは多形又はその薬学的に許容される製剤が、前記対象に、第２の抗うつ化合物と共に、順に（すなわち前又は後に）又は組合せで（例えば既存の抗うつ療法剤と共に）投与される。
【０３０２】
[00315]ある特定の実施形態では、本発明の化合物又はその塩形態若しくは多形は、それらが、患者の生活の質に有害に影響し得る鎮静副作用の減少を示す点で、伝統的療法に対するさらに追加された有利性を有する。ある特定の実施形態では、本発明の化合物又はその塩形態若しくは多形は測定可能な鎮静副作用を含まない。
【０３０３】
[00316]抗うつ薬療法の突然の中止は、薬剤に対する身体依存により引き起こされる禁断症状を生じ得る。化合物は、長期の投薬期間（例えば１４〜２０日間）に続いて、試験薬剤を中止し、次の５日にわたって食物摂取、体重及び体温の測定を行う簡単な動物モデルで、身体依存について評価することができる。薬剤を突然中止した症状は、有意に減退した食欲、体重減少及び体温低下として判然となる。このモデルはオピオイド、抗うつ薬及びベンゾジアゼピンを含む広範囲の薬剤の種類にわたって効果を検出するのに適している。本明細書に記載の化合物又はその塩形態若しくは多形は、組合せ療法、例えば、該治療剤と他の抗うつ薬、例えば、ベンゾジアゼピン（例えば、アルプラゾラム（ａｌｐｒａｚｏｌａｍ）、ジアゼパム、ロラゼパム（ｌｏｒａｚｅｐａｍ）、クロナゼパム（ｃｌｏｎｅｚｅｐａｍ））、選択的セロトニン再取り込み阻害剤（ＳＳＲＩ）（例えば、シタロプラム（ｃｉｔａｌｏｐｒａｍ）、ダポキセチン（ｄａｐｏｘｅｔｉｎｅ）、エスシタロプラム（ｅｓｃｉｔａｌｏｐｒａｍ）、フルオキセチン（ｆｌｕｏｘｅｔｉｎｅ）、フルボキサミン（ｆｌｕｖｏｘａｍｉｎｅ）、インダルピン（ｉｎｄａｌｐｉｎｅ）、パロキセチン（ｐａｒｏｘｅｔｉｎｅ）、セルトラリン（ｓｅｒｔｒａｌｉｎｅ）、ジメリジン（ｚｉｍｅｌｉｄｉｎｅ）、ｖｉｌａｘｏｄｏｎｅ）、セロトニンノルエピネフリン再取り込み阻害剤（ＳＮＲＩ）（例えば、ベンラファキシン（ｖｅｎｌａｆａｘｉｎｅ）、デュロキセチン（ｄｕｌｏｘｅｔｉｎｅ）、デスベンラファキシン（ｄｅｓｖｅｎｌａｆａｘｉｎｅ）、ミルナシプラン（ｍｉｌｎａｃｉｐｒａｎ））、モノアミンオキシダーゼ阻害剤（例えば、フェネルジン（ｐｈｅｎｅｌｚｉｎｅ）、モクロベミド（ｍｏｃｌｏｂｅｍｉｄｅ））、三環式抗うつ薬（例えば、トリミプラミン（ｔｒｉｍｉｐｒａｍｉｎｅ）、イミプラミン（ｉｍｉｐｒａｍｉｎｅ））、四環式抗うつ薬（例えば、メルタゼピン（ｍｅｒｔａｚｅｐｉｎｅ）、マプロチリン（ｍａｐｒｏｔｉｌｉｎｅ））、気分安定剤（例えば、バプロン酸リチウム、バプロン酸ナトリウム、バプロン酸）、非定型抗うつ薬（例えば、ブプロピオン（ｂｕｐｒｏｐｉｏｎ））、アセチルコリンエステラーゼ阻害剤（例えば、ドネゼピル（ｄｏｎｅｐｅｚｉｌ）、ガランタミン（ｇａｌａｎｔａｍｉｎｅ）、リバスチグミン（ｒｉｖａｓｔｉｇｍｉｎｅ））、非定型抗精神病薬（例えば、リスペリドン（ｒｉｓｐｅｒｉｄｏｎｅ）、アリピプリゾール（ａｒｉｐｉｐｒｉｚｏｌｅ）、クエチアピン（ｑｕｅｔｉａｐｉｎｅ）、オランザピン（ｏｌａｎｚａｐｉｎｅ））及びエストロゲン及びプロゲストゲンなどのホルモンなどとの組合せとしても使用することができる。
【０３０４】
[00317]化合物１又はその塩形態若しくは多形は、神経突起の成長に応答する又は関連する疾患などの疾患の治療及び／又は予防に使用できることが理解されるであろう。ある特定の実施形態では、化合物１又はその塩若しくは多形を使用して治療及び／又は予防される神経突起の成長に応答する疾患は、神経変性疾患である。ある特定の実施形態では、該神経変性疾患は多発性硬化症又はパーキンソン関連障害である。さらなる実施形態において、該神経変性疾患は多発性硬化症である。さらなる実施形態において、該疾患は、創傷治癒、脊髄損傷及び末梢神経障害を含む（但し、それらに限定されない）神経の損傷を含む病態を包含し得る。
【０３０５】
[00318]閾値未満の疾患、病態、状態、障害、又はトラウマも本発明において考慮されている。ある実施形態では、疾患、病態、状態、障害、又はトラウマは、その症状により定義される。したがって、本願で考慮される化合物１又はその塩形態若しくは多形は、ＣＮＳの疾患、病態、状態、障害、又はトラウマの症状を緩和するのに有用である。ある特定の実施形態では、ＣＮＳのトラウマには、ＣＮＳに影響する全身性の脈管系の脳卒中、脳出血、又は別の病態又は事象が含まれる。ＣＮＳの疾患、病態、状態、障害、又はトラウマの症状は、当業者が熟知しているであろう。そのような症状の例には、うつ病などの気分障害が含まれる。したがって、ある特定の実施形態では、本明細書に記載の化合物の形態は、対象における神経変性疾患に属する（又は関連する）うつ病の治療で使用される。
【０３０６】
[00319]本明細書に記載の化合物の形態は、例えば、該治療剤を、アセチルコリンエステラーゼ阻害剤（例えば、アリセプト、Ｅｘｅｌｏｎ社）などの他の神経変性治療剤及び多発性硬化症のための治療剤（例えば、アボネックス、ベタセロン、コパキソン、チサブリ、ジレニア）と組み合わせる療法としても使用することができる。
【０３０７】
[00320]さらなる実施形態では、有効量の化合物１又はその塩形態又は多形を、それを必要とする対象に投与することを含む、中枢神経系の障害を治療する方法も提供される。
【０３０８】
[00321]本明細書に記載された化合物１又はその塩形態若しくは多形が、不安又は過敏性腸症候群及び線維筋痛症などの不安を伴う病態／疾患状態の治療に使用され得ることは理解されるであろう。
【０３０９】
[00322]ある特定の実施形態では、不安障害は以下のように分類される。
恐慌性障害
強迫性障害（ＯＣＤ）
心的外傷後ストレス障害（ＰＴＳＤ）
社会的恐怖症又は社会的不安障害（ＳＡＤ）
特異的恐怖症
全般性不安障害（ＧＡＤ）
薬物誘発不安障害
急性ストレス障害（ＡＳＤ）
【０３１０】
[00323]ある特定の実施形態では、本明細書に記載の化合物１又はその塩形態若しくは多形は恐慌性障害の治療に使用することができる。
【０３１１】
[00324]ある特定の実施形態では、本明細書に記載の化合物１又はその塩形態若しくは多形は強迫性障害（ＯＣＤ）の治療に使用することができる。
【０３１２】
[00325]ある特定の実施形態では、本明細書に記載の化合物１又はその塩形態若しくは多形は心的外傷後ストレス障害（ＰＴＳＤ）の治療に使用することができる。
【０３１３】
[00326]ある実施形態では、本明細書に記載の化合物１又はその塩形態若しくは多形は社会的恐怖症（又は社会的不安障害−ＳＡＤ）の治療に使用することができる。
【０３１４】
[00327]ある特定の実施形態では、本明細書に記載の化合物１又はその塩形態若しくは多形は特異的恐怖症の治療に使用することができる。ある特定の実施形態では、本明細書に記載の化合物１又はその塩形態若しくは多形は、広所恐怖症又は恐慌性障害の病歴のない広所恐怖症のために使用することができる。ある特定の実施形態では、本明細書に記載の化合物１又はその塩形態若しくは多形は動物恐怖症のために使用することができる。
【０３１５】
[00328]ある特定の実施形態では、本明細書に記載の化合物１又はその塩形態若しくは多形は薬物誘発不安障害の治療に使用することができる。
【０３１６】
[00329]ある特定の実施形態では、本明細書に記載の化合物１又はその塩形態若しくは多形は急性ストレス障害（ＡＳＤ）の治療に使用することができる。
【０３１７】
[00330]ある特定の実施形態では、本明細書に記載の化合物１又はその塩形態若しくは多形は全般性不安障害（ＧＡＤ）の治療に使用することができる。
【０３１８】
[00331]全般性不安障害の基準には次のことが含まれる。
（ｉ）種々の事象及び状況についての少なくとも６か月の「過剰な不安及び心配」。概して、「過剰な」とは、特定の状況又は事象に対して予想されるより大きいと解釈することができる。大部分の人々はある特定のことについて不安になるが、不安の強さは状況に通常対応している。
（ｉｉ）不安及び心配を制御することが非常に困難であること。誰かが、自制を回復し、くつろぎ、又は不安及び心配に対処するために努力することが非常に困難であれば、その場合、この要件に合致する。
（ｉｉｉ）先行する６か月にわたる大部分の日における以下の症状の３又は４項目以上（小児については１項目のみ）の存在
１．いらいらして緊張した又は落ち着かない感じ
２．直ぐに疲労する又は疲れはてる
３．集中力を欠く
４．怒りっぽい
５．筋肉がひどく張る
６．眠るのが困難
（ｉｖ）症状が別の精神障害の一部ではないこと。
（ｖ）「臨床的に有意な苦痛」又は日常生活における役割で問題がある症状。「臨床的に有意な」は、治療提供者の見解に依存する部分である。一部の人々は多くの上記の症状を有するが、それらにうまく対処して高レベルの役割を十分維持することができる。
（ｖｉ）薬物又は医学的問題（ｉｓｓｕｅ）に基づかない病態。
【０３１９】
[00332]ある特定の実施形態では、本明細書に記載の化合物１又はその塩形態若しくは多形で治療されるべき対象は、全般性不安障害に関する上記基準の１つ又は２つ以上により同定することができる。
【０３２０】
[00333]ある特定の実施形態では、本明細書に記載の化合物１又はその塩形態若しくは多形は、不安障害に関連する１つ又は２つ以上の症状を治療又は予防するために使用できる。
【０３２１】
[00334]各不安障害は異なった症状を有するが、すべての症状は過剰な不合理な恐怖及び憂慮に基づいて集中発生する。
【０３２２】
[00335]別の実施形態では、本明細書に記載の化合物１又はその塩形態若しくは多形はうつ病（例えば大うつ病性障害）の治療に使用することができる。
【０３２３】
[00336]大うつ病性障害の基準は下記を含む。
（ｉ）以下の症状の少なくとも５項目が同じ２週間の間に存在して、以前の機能からの変化を呈し、症状の少なくとも１つは、
１）抑圧された気分、又は
２）興味又は楽しみの喪失
のいずれかである。
（ｉｉ）ほとんど毎日１日の大部分、自覚的報告によるか（例えば、悲しい又は空しいと感じる）か又は他者により観察される（例えば、涙ぐんでいるように見える）かのいずれかで示される抑圧された気分がある。
（ｉｉｉ）ほとんど毎日１日の大部分、すべての又はほとんどすべての活動において著しく減退した興味又は楽しみ（自覚的判断又は他者によりなされる観察のいずれかにより示される。）
（ｉｖ）ダイエットしていないときの有意な体重減少又は体重増大（例えば、１か月で５％を超える体重の変化）、又はほとんど毎日の食欲低下又は増加
（ｖ）ほとんど毎日の不眠症又は睡眠過剰
（ｖｉ）ほとんど毎日の精神運動の動揺又は遅滞（自覚的な落ち着かない又は衰えて行く感じだけでなく、他者により観察可能）
（ｖｉｉ）ほとんど毎日の疲労又はエネルギーの消耗
（ｖｉｉｉ）ほとんど毎日の無力感又は過剰な若しくは不適切な罪悪感（妄想であることもある。）（病態であることについての自責の念又は罪悪感にとどまらない。）
（ｉｘ）ほとんど毎日の考える又は集中する能力の減退、又は優柔不断（自覚的説明によるか又は他者により観察されるかのいずれか）
（ｘ）繰り返される死の考え（単に死ぬことの恐怖にとどまらない。）、具体的計画のない反復性の自殺観念化、又は自殺未遂若しくは自殺実行の具体的計画
（ｘｉ）症状が混合エピソードに関する基準に合わない。
（ｘｉｉ）症状が、臨床的に有意な苦痛の、又は社会的、職業的、又は他の重要な分野における機能障害の原因になる。
（ｘｉｉｉ）症状が薬物の直接の生理学的効果（例えば、薬剤の乱用、薬剤療法）又は一般的な医学的状態（例えば甲状腺機能低下）に基づかない。
（ｘｉｖ）症状が、死別による、すなわち愛する人が亡くなった後ということでは十分に説明されず、症状が２か月を超えて持続する。あるいは、症状が、顕著な機能的な障害、無力感を伴う病的に陰気な放心、自殺の観念化、精神異常の症状、又は精神運動の遅滞により特徴付けられる。
【０３２４】
[00337]上の基準は、ｔｈｅ  Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｉｃ  Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ（２０００年）  Ｄｉａｇｎｏｓｔｉｃ  ａｎｄ  Ｓｔａｔｉｓｔｉｃａｌ  Ｍａｎｕａｌ  ｏｆ  Ｍｅｎｔａｌ  Ｄｉｓｏｒｄｅｒｓ（第４版、本文改訂）。Ｗａｓｈｉｎｇｔｏｎ  ＤＣ：Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｉｃ  Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎから提供された。
【０３２５】
[00338]ある特定の実施形態では、本明細書に記載の化合物１又はその塩形態若しくは多形で治療されるべき対象は大うつ病性障害に関する上記基準の１つ又は２つ以上により同定することができる。
【０３２６】
[00339]別の実施形態では、本明細書に記載の化合物１又はその塩形態若しくは多形はうつ病に関連する１つ又は２つ以上の症状を治療又は予防するために使用することができる。
【０３２７】
[00340]本明細書に記載の化合物１又はその塩形態若しくは多形が利益になり得るさらなる障害には、疼痛及び痛覚；急性、遅延性及び予期嘔吐を含む嘔吐、特に化学療法又は放射線照射並びに乗り物酔いにより誘発される嘔吐及び手術後の吐き気及び嘔吐；神経性食欲不振及び神経性過食症を含む摂食障害；月経前症候群；例えば対麻痺患者における筋／筋肉痙縮又は痙攣；耳鳴り及び加齢性難聴を含む聴覚障害；尿失禁；及びアルコール禁断症状を含む薬物乱用又は依存性の効果、ノイローゼ、痙攣、偏頭痛、抑うつ性障害、双極性障害、精神異常の障害、大脳の虚血により生ずる神経変性、注意力欠損高活動性異常、ツレット症候群、発話障害、概日リズムの障害、単独症状発現の又は反復性の大うつ病性障害、気分変調性障害、双極性Ｉ型又は双極性ＩＩ型躁病障害、循環気質障害、統合失調症及び吃音が含まれる。
【０３２８】
[00341]ある実施形態では、本明細書に記載の化合物１又はその塩形態若しくは多形は大脳の虚血の治療に使用することができる。ある特定の実施形態では、本明細書に記載の化合物１又はその塩形態若しくは多形は大脳の虚血から生ずる神経変性の治療に使用することができる。
【０３２９】
[00342]ある実施形態では、本明細書に記載の化合物１又はその塩形態若しくは多形は概日リズムの障害の治療に使用することができる。
【０３３０】
[00343]ある実施形態では、本明細書に記載の化合物１又はその塩形態若しくは多形は疼痛及び痛覚の治療に使用することができる。
【０３３１】
[00344]ある実施形態では、本明細書に記載の化合物１又はその塩形態若しくは多形はアルツハイマー病の治療に使用することができる。
【０３３２】
[00345]本明細書に記載の化合物１又はその塩形態若しくは多形が処置有効量（ｔｒｅａｔｍｅｎｔ  ｅｆｆｅｃｔｉｖｅ  ａｍｏｕｎｔ）で対象に投与できることは認識されるであろう。一部の実施形態では、処置有効量は治療有効量（ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃａｌｌｙ  ｅｆｆｅｃｔｉｖｅ  ａｍｏｕｎｔ）又は予防有効量（ｐｒｏｐｈｙｌａｃｔｉｃａｌｌｙ  ｅｆｆｅｃｔｉｖｅ  ａｍｏｕｎｔ）である。
【０３３３】
[00346]投薬は、分、時間、日、週、月又は年の間隔で又は連続的に、これらの期間のいずれかで行うことができる。適当な投薬量は、体重１ｋｇ当たり約０．１ｎｇ〜１ｇの範囲内である。投薬量は体重１ｋｇ当たり１μｇ〜１ｇの範囲内であり得、例えば体重１ｋｇ当たり１ｍｇ〜１ｇの範囲内などである。一実施形態では、投薬量は体重１ｋｇ当たり１ｍｇ〜５００ｍｇの範囲内であり得る。別の実施形態では、投薬量は体重１ｋｇ当たり１ｍｇ〜２５０ｍｇの範囲内であり得る。さらに別の実施形態では、投薬量は体重１ｋｇ当たり１ｍｇ〜１００ｍｇの範囲内、例えば体重当たり５０ｍｇまでの投薬量などであり得る。
【０３３４】
[00347]ある特定の実施形態では、提供される方法は、治療の急性期（例えば、治療開始から１、２、３、又は４週以内）を含むが、それらに限定されずに、それを必要とする対象に、本発明の化合物又はその塩形態若しくは多形を、神経突起成長（神経形成）を増大させる有効量を生体内に提供する用量で投与することを含む。ある実施形態では、生体内での有効量は、神経突起成長を、神経突起成長アッセイ、例えば、本明細書に記載される神経突起成長アッセイで、少なくとも５％、少なくとも１０％、少なくとも２０％、又は少なくとも５０％増大させるのに十分なインビトロと等価の濃度を有する。本発明の化合物のインビトロと等価の濃度を決定する方法は、当業者が熟知しているであろう。例えば、本発明の化合物を対象に投与した後約１０分〜約６０分に、血液試料を採って、ＨＰＬＣ、ＥＬＩＳＡ、ガスクロマトグラフィーにより、又は血液１ｍｌ当たりの濃度を決定するのに適当な他のアッセイによりアッセイする。その場合、対象の体重、対象の適当な血液体積及び本発明の化合物の血液脳関門を越える適当な拡散速度などの要因を考慮に入れたら、等価の有効濃度をインビトロアッセイで使用することができる。別の実施形態では、（対照と比較して）本発明の化合物が神経突起成長をインビトロで刺激することが見出された場合、対象のための生体内におけるおよその有効量は、インビトロ濃度に基づいて生体内での等価の濃度を推定することによって決定することができる。対象の体重、対象の適当な血液体積及び血液脳関門を越える本発明の化合物の適当な拡散速度などの要因は、生体内における有効量、したがって前記生体内における有効量を生じさせる適当な投薬量を推定するのに使用することができる。
【０３３５】
[00348]その後、化合物１又はその塩形態若しくは多形を使用する治療は治療期間を通じて継続することができ、或いは治療を中止するか又は伝統的な治療化合物で置き換えることもできる。神経突起成長（神経形成）を生体内で増強するために必要な化合物１又はその塩形態若しくは多形の有効量を決定する方法は当業者が熟知しているであろう。例えば、神経形成の増強は、認知障害、発作又は震えの程度及び頻度、運動機能不全、頭痛及び気分（例えば幸福の程度）を含む（但し、それらに限定されない）ＣＮＳ障害の症状を測定することによって決定することができる。
【０３３６】
[00349]ある特定の実施形態では、７０ｋｇの成人ヒトに１日に１回又は２回以上投与するための化合物１又はその塩形態若しくは多形の有効量は、単位剤形当たり約０．０００１ｍｇ〜約３０００ｍｇ、約０．０００１ｍｇ〜約２０００ｍｇ、約０．０００１ｍｇ〜約１０００ｍｇ、約０．００１ｍｇ〜約１０００ｍｇ、約０．０１ｍｇ〜約１０００ｍｇ、約０．１ｍｇ〜約１０００ｍｇ、約１ｍｇ〜約１０００ｍｇ、約１ｍｇ〜約１００ｍｇ、約１０ｍｇ〜約１０００ｍｇ、又は約１００ｍｇ〜約１０００ｍｇの化合物を含むことができる。
【０３３７】
[00350]ある特定の実施形態では、化合物１又はその塩形態若しくは多形は、所望の治療の効果を得るために、１日に対象の体重１ｋｇ当たり約０．００１ｍｇ／ｋｇ〜約１００ｍｇ／ｋｇ、約０．０１ｍｇ／ｋｇ〜約５０ｍｇ／ｋｇ、約０．１ｍｇ／ｋｇ〜約４０ｍｇ／ｋｇ、約０．５ｍｇ／ｋｇ〜約３０ｍｇ／ｋｇ、約０．０１ｍｇ／ｋｇ〜約１０ｍｇ／ｋｇ、約０．１ｍｇ／ｋｇ〜約１０ｍｇ／ｋｇ及び約１ｍｇ／ｋｇ〜約２５ｍｇ／ｋｇを、１日に１回又は２回以上で送達するのに十分な投薬量レベルであってもよい。
【０３３８】
[00351]適当な投薬量及び投薬治療計画は、主治医が決定できて、治療される特定の病態、該病態の重症度並びに対象のおよその年齢、健康状態及び体重に依存し得る。本明細書に記載される用量範囲が、提供される医薬組成物の成人への投与のための指針を提供することは認識されるであろう。例えば、小児又は青年に投与されるべき量は、医師又は当業者が決定でき、成人に投与される量未満又は同量であり得る。
【０３３９】
[00352]有効成分は、単独の用量で又は一連の用量で投与することができる。有効成分を単独で投与することは可能であるが、それを組成物として、好ましくは医薬組成物としてそれを提供することが好ましい。そのような組成物の製剤化は当業者に周知である。該組成物は、任意の適当な担体、希釈剤又は賦形剤を含有してもよい。これらはすべての従来の溶媒、分散媒、充填剤、固体担体、コーティング、抗真菌剤及び抗菌剤、真皮の浸透剤、界面活性剤、等張剤の及び吸収剤等を含む。本発明の組成物が、他の補完的生理学的活性剤も含んでよいことは理解されるであろう。
【０３４０】
[00353]本明細書に記載の化合物、塩、多形及び医薬組成物は、１種又は２種以上の追加的な治療剤との組合せ療法で使用することができる。別々の剤形にある２種以上の活性薬物との組合せ治療のために、該活性薬物を別々に又は一緒に投与することができる。さらに、１つの要素の投与は他の薬物の投与より前であっても、同時であっても又は後であってもよい。
【０３４１】
[00354]他の薬物と共投与される場合、例えば、別の抗不安薬又は抗うつ薬と共投与される場合、第２の薬物の有効量は使用される薬物の種類に依存するであろう。適当な投薬量は承認された薬剤について知られており、当業者が、対象の状態、治療される病態（複数可）のタイプ及び使用される本明細書に記載の化合物の量に従って調節することができる。量がはっきり指示されていない場合は、有効量は仮に決定されるべきである。例えば、本明細書に記載の化合物は、約０．０１〜約１０，０００ｍｇ／ｋｇ（体重）／日、約０．０１〜約５０００ｍｇ／ｋｇ（体重）／日、約０．０１〜約３０００ｍｇ／ｋｇ（体重）／日、約０．０１〜約１０００ｍｇ／ｋｇ（体重）／日、約０．０１〜約５００ｍｇ／ｋｇ（体重）／日、約０．０１〜約３００ｍｇ／ｋｇ（体重）／日、約０．０１〜約１００ｍｇ／ｋｇ（体重）／日の範囲の用量で対象に投与することができる。
【０３４２】
[00355]組合せ療法が使用される場合、有効量は、化合物１又はその塩若しくは多形の第１の量及び追加の適当な治療剤の第２の量を使用して達せられ得る。
【０３４３】
[00356]ある特定の実施形態では、本明細書に記載の化合物１又はその塩若しくは多形、又はその薬学的に許容される塩、及び追加の治療剤は、有効量（すなわち、各々単独で投与された場合に治療的に有効な量）で各々投与される。他の実施形態では、本明細書に記載の化合物１又はその塩若しくは多形、又はその薬学的に許容される塩、及び追加の治療剤は、単独では治療効果を提供しない量（治療用量未満）で各々投与される。さらに他の実施形態では、本明細書に記載の化合物１又はその塩若しくは多形は有効量で投与され得るが、追加の治療剤は治療用量未満で投与される。さらに他の実施形態では、本明細書に記載の化合物１又はその塩若しくは多形は治療用量未満で投与され得、他方、追加の治療剤は有効量で投与される。
【０３４４】
[00357]共投与は、本質的に同時の様式で、例えば単独の医薬組成物で、例えば第１の量と第２の量の比が固定されたカプセル又は錠剤などで、又は各々のための複数の別々のカプセル又は錠剤などで、化合物の第１の量及び第２の量を投与することを包含する。それに加えて、そのような共投与は、順次の様式でいずれかの順で各化合物を使用することも包含する。共投与が、第１の量の本明細書に記載の化合物１又はその塩若しくは多形及び第２の量の追加治療剤の別々の投与を含む場合、化合物は、所望の治療効果を有するのに十分に近いタイミングで投与される。例えば、所望の治療の効果をもたらし得る各投与間の時間間隔は数分から数時間の範囲であり得、各化合物の効力、溶解度、生物学的利用能、血漿内半減期及び薬物動態プロファイルなどの性質を考慮に入れて決定することができる。例えば、本明細書に記載の化合物１又はその塩若しくは多形及び第２の治療剤は、任意の順で互いに約２４時間以内に、互いに約１６時間以内に、互いに約８時間以内に、互いに約４時間以内に、互いに約１時間以内に又は互いに約３０分以内に投与することができる。
【０３４５】
[00358]より具体的に、第１の療法剤（例えば、予防剤又は治療剤、例えば本明細書に記載の化合物）は、第２の療法剤の対象への投与に先立って（例えば、５分、１５分、３０分、４５分、１時間、２時間、４時間、６時間、１２時間、２４時間、４８時間、７２時間、９６時間、１週、２週、３週、４週、５週、６週、８週、又は１２週前に）、それと同時に、又はそれに続いて（例えば、５分、１５分、３０分、４５分、１時間、２時間、４時間、６時間、１２時間、２４時間、４８時間、７２時間、９６時間、１週、２週、３週、４週、５週、６週、８週、又は１２週後に）投与することができる。
【０３４６】
[00359]化合物１又はその塩形態若しくは多形と組み合わせて別々に又は同じ医薬組成物として投与することができる治療剤の例は、筋／筋肉弛緩剤、抗痙攣剤、睡眠剤、麻酔薬、鎮痛剤、コリン作動剤、抗うつ薬、気分安定剤及び抗不安薬を含む（但し、それらに限定されない）。
【０３４７】
[00360]ある特定の実施形態では、第２の治療剤は以下から選択されるＳＳＲＩである：シタロプラム（セレクサ（Ｃｅｌｅｘａ）、シプラミル（Ｃｉｐｒａｍｉｌ）、シプラム（Ｃｉｐｒａｍ）、Ｄａｌｓａｎ、Ｒｅｃｉｔａｌ、エモカル（Ｅｍｏｃａｌ）、Ｓｅｐｒａｍ、セロプラム（Ｓｅｒｏｐｒａｍ）、シトックス（Ｃｉｔｏｘ）、Ｃｉｔａｌ）、ダポキセチン（プリリジー（Ｐｒｉｌｉｇｙ））、エスシタロプラム、（レクサプロ（Ｌｅｘａｐｒｏ）、シプラレックス（Ｃｉｐｒａｌｅｘ）、セロプレックス（Ｓｅｒｏｐｌｅｘ）、エセルチア（Ｅｓｅｒｔｉａ））、フルオキセチン（プロザック（Ｐｒｏｚａｃ）、Ｆｏｎｔｅｘ、セロメックス（Ｓｅｒｏｍｅｘ）、セロニル（Ｓｅｒｏｎｉｌ）、サフラフェム（Ｓａｒａｆｅｍ）、ラドース（Ｌａｄｏｓｅ）、モチベスト（Ｍｏｔｉｖｅｓｔ）、フルトップ（Ｆｌｕｔｏｐ）、フルクチン（Ｆｌｕｃｔｉｎ）（ＥＵＲ）、フルオックス（Ｆｌｕｏｘ）（ＮＺ）、Ｄｅｐｒｅｓｓ（ＵＺＢ）、Ｌｏｖａｎ（ＡＵＳ）、Ｐｒｏｄｅｐ（ＩＮＤ））、フルボクスアミン、（ルボックス（Ｌｕｖｏｘ）、フェバリン（Ｆｅｖａｒｉｎ）、ファベリン（Ｆａｖｅｒｉｎ）、デュミロクス（Ｄｕｍｙｒｏｘ）、ファボキシル（Ｆａｖｏｘｉｌ）、Ｍｏｖｏｘ）、パロキセチン、（パキシル（Ｐａｘｉｌ）、セロザット（Ｓｅｒｏｘａｔ）、Ｓｅｒｅｕｐｉｎ、アロパックス（Ａｒｏｐａｘ）、デロザット（Ｄｅｒｏｘａｔ）、ジバリウス（Ｄｉｖａｒｉｕｓ）、レキセチン（Ｒｅｘｅｔｉｎ）、キセタノル（Ｘｅｔａｎｏｒ）、パロキサット（Ｐａｒｏｘａｔ）、ロキサミン（Ｌｏｘａｍｉｎｅ）、Ｄｅｐａｒｏｃ）、セルトラリン（ゾロフト（Ｚｏｌｏｆｔ）、ルストラル（Ｌｕｓｔｒａｌ）、セルレイン（Ｓｅｒｌａｉｎ）、アセントラ（Ａｓｅｎｔｒａ））及びビラゾドン（ｖｉｌａｚｏｄｏｎｅ）（Ｖｉｉｂｒｙｄ）。
【０３４８】
[00361]ある特定の実施形態では、第２の治療剤は：アモキサピン（ａｍｏｘａｐｉｎｅ）（アモキサン（Ａｍｏｋｉｓａｎ）、アセンジン（Ａｓｅｎｄｉｎ）、アセンジス（Ａｓｅｎｄｉｓ）、デファニル（Ｄｅｆａｎｙｌ）、Ｄｅｍｏｌｏｘ、モキサジル（Ｍｏｘａｄｉｌ））、マプロチリン（デプリレプト（Ｄｅｐｒｉｌｅｐｔ）、ルジオミル（Ｌｕｄｉｏｍｉｌ）、Ｐｓｙｍｉｏｎ）、マジンドール（ｍａｚｉｎｄｏｌ）（マザノール（Ｍａｚａｎｏｒ）、サノレックス（Ｓａｎｏｒｅｘ））、ミアンセリン（ｍｉａｎｓｅｒｉｎ）（Ｂｏｌｖｉｄｏｎ、デプノン（Ｄｅｐｎｏｎ）、Ｎｏｒｖａｌ、トルボン（Ｔｏｌｖｏｎ））、ミルタザピン（ｍｉｒｔａｚａｐｉｎｅ）（レメロン（Ｒｅｍｅｒｏｎ）、Ａｖａｎｚａ、ジスピン（Ｚｉｓｐｉｎ）、Ｍｉｒｏ）及びセチプチリン（ｓｅｔｉｐｔｉｌｉｎｅ）（テシプル（ｓｅｔｉｐｔｉｌｉｎｅ））からなる群から選択される四環式抗うつ薬（ＴｅＣＡ）である。
【０３４９】
[00362]ある特定の実施形態では、第２の治療剤は：デスベンラファキシン（プリスティク（Ｐｒｉｓｔｉｑ））、デュロキセチン（サインバルタ（Ｃｙｍｂａｌｔａ）、Ａｒｉｃｌａｉｍ、Ｘｅｒｉｓｔａｒ、エントレーブ（Ｙｅｎｔｒｅｖｅ）、デュゼラ（Ｄｕｚｅｌａ））、ミルナシプラン（Ｉｘｅｌ、サベラ（Ｓａｖｅｌｌａ）、ダルシプラン（Ｄａｌｃｉｐｒａｎ）、トレドミン（Ｔｏｌｅｄｏｍｉｎ））及びベンラファキシン（エフェクサー（Ｅｆｆｅｘｏｒ）、エフェクサー（Ｅｆｅｘｏｒ））からなる群から選択されるセロトニン−ノルアドレナリン再取り込み阻害剤（ＳＮＲＩ）である。
【０３５０】
[00363]ある特定の実施形態では、第２の治療剤は：アトモキセチン（ａｔｏｍｏｘｅｔｉｎｅ）（トモキセチン（Ｔｏｍｏｘｅｔｉｎｅ）、ストラテラ（Ｓｔｒａｔｔｅｒａ）、アテンチン（Ａｔｔｅｎｔｉｎ））、マジンドール（マザノール、サノレックス（Ｓａｎｏｒｅｘ））、レボキセチン（ｒｅｂｏｘｅｔｉｎｅ）（エドロナクス（Ｅｄｒｏｎａｘ）、Ｎｏｒｅｂｏｘ、Ｐｒｏｌｉｆｔ、Ｓｏｌｖｅｘ、Ｄａｖｅｄａｘ、Ｖｅｓｔｒａ）及びビロキサジン（ｖｉｌｏｘａｚｉｎｅ）（ビバラン（Ｖｉｖａｌａｎ）、Ｅｍｏｖｉｔ、Ｖｉｖａｒｉｎｔ、Ｖｉｃｉｌａｎ）からなる群から選択されるノルアドレナリン再取り込み阻害剤（ＮＲＩ）である。
【０３５１】
[00364]ある特定の実施形態では、第２の治療剤は：ベンモキシン（ｂｅｎｍｏｘｉｎ）（Ｎｅｒｕｓｉｌ、Ｎｅｕｒａｌｅｘ）、ヒドララジン（ｈｙｄｒａｌａｚｉｎｅ）（アプレソリン（Ａｐｒｅｓｏｌｉｎｅ））、イプロクロジド（ｉｐｒｏｃｌｏｚｉｄｅ）（Ｓｕｒｓｕｍ）、イプロニアジド（ｉｐｒｏｎｉａｚｉｄ）（Ｍａｒｓｉｌｉｄ、Ｉｐｒｏｚｉｄ、Ｉｐｒｏｎｉｄ、Ｒｉｖｉｖｏｌ、プロピルニアジダ（Ｐｒｏｐｉｌｎｉａｚｉｄａ））、イソカルボキサジド（ｉｓｏｃａｒｂｏｘａｚｉｄ）マープラン（Ｍａｒｐｌａｎ）、イソニアジド（ｉｓｏｎｉａｚｉｄ）（ラニアジド（Ｌａｎｉａｚｉｄ）、ニドラジド（Ｎｙｄｒａｚｉｄ））、メバンカジン（ｍｅｂａｎａｚｉｎｅ）（アクトモル（Ａｃｔｏｍｏｌ））、ニアラミド（ｎｉａｌａｍｉｄｅ）（ニアミド（Ｎｉａｍｉｄ））、オクタモキシン（ｏｃｔａｍｏｘｉｎ）（Ｘｉｍａｏｌ、Ｎｉｍａｏｌ）、フェネルジン（ナルジル（Ｎａｒｄｉｌ）、ナルデルジン（Ｎａｒｄｅｌｚｉｎｅ））、フェニプラジン（ｐｈｅｎｉｐｒａｚｉｎｅ）（Ｃａｔｒｏｎ）、フェノキシプロパジン（ｐｈｅｎｏｘｙｐｒｏｐａｚｉｎｅ）（ドラジン（Ｄｒａｚｉｎｅ））、ピバリルベンズヒドラジン（ｐｉｖａｌｙｌｂｅｎｚｈｙｄｒａｚｉｎｅ）（テルサビド（（Ｔｅｒｓａｖｉｄ）））、プロカルバジン（ｐｒｏｃａｒｂａｚｉｎｅ）（Ｍａｔｕｌａｎｅ、ナツラン（Ｎａｔｕｌａｎ）、Ｉｎｄｉｃａｒｂ）、カロキサゾン（ｃａｒｏｘａｚｏｎｅ）（Ｓｕｒｏｄｉｌ、チモステニル（Ｔｉｍｏｓｔｅｎｉｌ））、エチノプシジン（ｅｃｈｉｎｏｐｓｉｄｉｎｅ）（Ａｄｅｐｒｅｎ）、フラゾリドン（ｆｕｒａｚｏｌｉｄｏｎｅ）（フロキソン（Ｆｕｒｏｘｏｎｅ）、Ｄｅｐｅｎｄａｌ−Ｍ）、リネゾリド（ｌｉｎｅｚｏｌｉｄ）（ザイボックス（Ｚｙｖｏｘ）、ザイボキサム（Ｚｙｖｏｘａｍ）、ザイボキシド（Ｚｙｖｏｘｉｄ））、トラニルシプロミン（ｔｒａｎｙｌｃｙｐｒｏｍｉｎｅ）（パルネート（Ｐａｒｎａｔｅ）、Ｊａｔｒｏｓｏｍ）、ブロファロミン（ｂｒｏｆａｒｏｍｉｎｅ）（Ｃｏｎｓｏｎａｒ）、メトラルインドール（ｍｅｔｒａｌｉｎｄｏｌｅ）（インカザン（Ｉｎｋａｚａｎ））、ミナプリン（ｍｉｎａｐｒｉｎｅ）（カントル（Ｃａｎｔｏｒ））、モクロベミド（オーロリックス（Ａｕｒｏｒｉｘ）、マネリックス（Ｍａｎｅｒｉｘ））、ピルリンドール（ｐｉｒｌｉｎｄｏｌｅ）（ピラジドール（Ｐｉｒａｚｉｄｏｌ））、トロキサトン（ｔｏｌｏｘａｔｏｎｅ）（Ｈｕｍｏｒｙｌ）、ラザベミド（ｌａｚａｂｅｍｉｄｅ）（Ｐａｋｉｏ、Ｔｅｍｐｉｕｍ）、パルギリン（ｐａｒｇｙｌｉｎｅ）（ユートニル（Ｅｕｔｏｎｙｌ））、ラサギリン（ｒａｓａｇｉｌｉｎｅ）（アジレクト（Ａｚｉｌｅｃｔ））及びセレギリン（ｓｅｌｅｇｉｌｉｎｅ）（デプレニル（Ｄｅｐｒｅｎｙｌ）、エルデプリル（Ｅｌｄｅｐｒｙｌ）、Ｅｍｓａｍ）からなる群から選択されるモノアミンオキシダーゼ阻害剤（ＭＡＯＩ）である。
【０３５２】
[00365]ある特定の実施形態では、第２の治療剤は：アミトリプチリン（ａｍｉｔｒｉｐｔｙｌｉｎｅ）（Ｔｒｙｐｔｏｍｅｒ、エラビル（Ｅｌａｖｉｌ）、トリプチゾル（Ｔｒｙｐｔｉｚｏｌ）、ラロキシル（Ｌａｒｏｘｙｌ）、Ｓａｒｏｔｅｘ、Ｌｅｎｔｉｚｏｌ）、ブトリプチン（ｂｕｔｒｉｐｔｙｌｉｎｅ）（Ｅｖａｄｅｎｅ、Ｅｖａｄｙｎｅ、Ｅｖａｓｉｄｏｌ、Ｃｅｎｔｒｏｌｅｓｅ）、クロミプラミン（ｃｌｏｍｉｐｒａｍｉｎｅ）（アナフラニール（Ａｎａｆｒａｎｉｌ））、デシプラミン（ｄｅｓｉｐｒａｍｉｎｅ）（ノルプラミン（Ｎｏｒｐｒａｍｉｎ）、Ｐｅｒｔｏｆｒａｎｅ）、ドスレピン（ｄｏｓｕｌｅｐｉｎ）（プロチアデン（Ｐｒｏｔｈｉａｄｅｎ）、Ｄｏｔｈｅｐ、Ｔｈａｄｅｎ及びＤｏｐｒｅｓｓ）、ドキセピン（Ａｐｏｎａｌ、アダピン（Ａｄａｐｉｎｅ）、Ｄｏｘａｌ、Ｄｅｐｔｒａｎ、Ｓｉｎｑｕａｎ、シネクワン（Ｓｉｎｅｑｕａｎ）、ゾナロン（Ｚｏｎａｌｏｎ）、キセピン（Ｘｅｐｉｎ）、Ｓｉｌｅｎｏｒ）、イミプラミン（Ａｎｔｉｄｅｐｒｉｎ、Ｄｅｐｒｉｍｉｎ、デプリノール（Ｄｅｐｒｉｎｏｌ）、Ｄｅｐｓｏｌ、Ｄｅｐｓｏｎｉｌ、Ｄｙｎａｐｒｉｎ、Ｅｕｐｒａｍｉｎ、Ｉｍｉｐｒａｍｉｌ、Ｉｒｍｉｎ、Ｊａｎｉｍｉｎｅ、Ｍｅｌｉｐｒａｍｉｎ、Ｓｕｒｐｌｉｘ、トフラニール（Ｔｏｆｒａｎｉｌ））、ロフェプラミン（ｌｏｆｅｐｒａｍｉｎｅ）（Ｇａｍａｎｉｌ、Ｔｙｍｅｌｙｔ、Ｌｏｍｏｎｔ）、ノルトリプチリン（ｎｏｒｔｒｉｐｔｙｌｉｎｅ）（Ｓｅｎｓｏｖａｌ、アベンチル（Ａｖｅｎｔｙｌ）、Ｐａｍｅｌｏｒ、Ｎｏｒｐｒｅｓｓ、Ａｌｌｅｇｒｏｎ、ノリトレン（Ｎｏｒｉｔｒｅｎ）、Ｎｏｒｔｒｉｌｅｎ）、プロトリプチリン（Ｐｒｏｔｒｉｐｔｙｌｉｎｅ）（ビバクチル（Ｖｉｖａｃｔｉｌ））及びトリミプラミン（スルモンチール（Ｓｕｒｍｏｎｔｉｌ）、ロトリミン（Ｒｈｏｔｒｉｍｉｎｅ）、Ｓｔａｎｇｙｌ）からなる群から選択される三環式抗うつ薬（ＴＣＡ）である。
【０３５３】
[00366]本願で提供される化合物及び組成物は、腸内（例えば経口）、非経口、静脈内、筋肉内、動脈内、髄内、髄腔内、皮下、心室内、経皮、皮内、直腸、膣内、腹腔内、局所（散剤、軟膏、クリーム剤及び／又は滴剤などにより）、粘膜、鼻内、バッカル、舌下を含む任意の経路により；気管内滴注、気管滴注及び／又は吸入により；及び／又は口内噴霧、鼻内噴霧及び／又はエアロゾルとして投与することができる。特に予想される経路は、経口投与、静脈内投与（例えば、全身性静脈注射）、血液及び／又はリンパ供給による広域投与及び／又は冒されている部位への直接投与である。概して、最も適当な投与経路は、薬品の性質（例えば、胃腸管の環境におけるその安定性）及び／又は対象の病態（例えば、対象が経口投与に耐え得るかどうか）を含む種々の要因に依存する。
【０３５４】
[00367]有効量を達成するのに必要な化合物の厳密な量は、例えば、対象の種、年齢及び全身の状態、副作用又は障害の重症度、特定の化合物（複数可）の個性、投与の様式等に依存して、対象毎に変化する。所望の投薬量は、１日に３回、１日に２回、１日に１回、隔日、３日目毎、１週間毎、２週間毎、３週間毎、又は４週間毎に送達することができる。ある特定の実施形態では、所望の投薬量は、複数回の投与（例えば、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、又は１５回以上の投与）を使用して送達することができる。
【実施例】
【０３５５】
[00368]本明細書に記載の本発明がより十分に理解され得るように以下の実施例を記述する。これらの実施例は説明目的のものにすぎず、本発明を何ら限定するものではない。
【０３５６】
実施例１（一般的な機器測定方法）：
[00369]ＦＴ−ラマン分光法：
ＯＰＵＳ  ６．５ソフトウェアを備えたＢｒｕｋｅｒ  ＲＦＳ１００、又はＯＰＵＳ  ７．０ソフトウェアを備えたＭｕｌｔｉ−ＲＡＭ；Ｎｄ：ＹＡＧ１０６４ｎｍ励起光、Ｇｅ検出器、範囲３５００〜１００ｃｍ−１；典型的な測定条件：公称レーザー出力５０〜３００ｍＷ、６４〜１２８のスキャン、分解能２ｃｍ−１。
【０３５７】
[00370]ＸＲＰＤ：
Ｂｒｕｋｅｒ  Ｄ８；反射配置、ブラッグ・ブレンターノ；Ｃｕ−Ｋα線、４０ｋＶ／４０ｍＡ；可変発散スリット；３°のウィンドウを有するＬｙｎｘＥｙｅ検出器；ステップサイズ０．０２°２θ；ステップ時間３７秒。測定中、試料を回転させた。試料の調製。表面が平らになるようにわずかな圧を加えた他は特別な処理を行わずに、試料を一般的に調製した。シリコン単結晶試料ホルダー、深さ０．１ｍｍ。
【０３５８】
[00371]１Ｈ−ＮＭＲ：
Ｂｒｕｋｅｒ  ＤＰＸ３００分光計；プロトン共鳴周波数３００．１３ＭＨｚ；３０°励起パルス；待ち時間１秒；スキャン１６回の積算：溶媒として重水素化ＤＭＳＯ；溶媒ピークを参照として使用した；化学シフトはＴＭＳスケールで報告した。
【０３５９】
[00372]ＴＧ−ＦＴＩＲ：
Ｂｒｕｋｅｒ  ＦＴ−ＩＲ分光計Ｖｅｃｔｏｒ  ２２を備えたＮｅｔｚｓｃｈ  Ｔｈｅｒｍｏ−Ｍｉｃｒｏｂａｌａｎｃｅ  ＴＧ  ２０９；アルミニウム坩堝（微小孔を有する）、Ｎ２雰囲気下、加熱速度１０Ｋ／分、２５〜２５０℃又は２５〜３５０℃の範囲。
【０３６０】
[00373]ＤＳＣ：
Ｐｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ  ＤＳＣ  ７；密閉金坩堝、試料をＮ２環境で充填、加熱速度１０Ｋ／分、範囲−５０℃〜２５０℃、時にスキャン間に−５０℃に急冷（−２００Ｋ／分）する。
【０３６１】
[00374]ＤＶＳ：
Ｐｒｏｊｅｋｔ  Ｍｅｓｓｔｅｃｈｎｉｋ、Ｓｏｒｐｔｉｏｎｓ  Ｐｒｕｆｓｙｓｔｅｍ  ＳＰＳ  １１−１００ｎ又はＳｕｒｆａｃｅ  Ｍｅａｓｕｒｅｍｅｎｔ  Ｓｙｓｔｅｍｓ  ＤＶＳ−１。試料を、微量天秤のアルミニウム又は白金ホルダーに入れて、ＲＨ５０％で２時間平衡化した後、下記の２つの所定の湿度プログラムの１つを開始した。
（１）ＲＨ５０％で２時間；
（２）ＲＨ５０→０％（５％／時間）；ＲＨ０％で５時間；
（３）ＲＨ０→９５％（５％／時間）；ＲＨ９５％で５時間；及び
（４）ＲＨ９５→５０％（５％／時間）；ＲＨ５０％で２時間；或いは
（１）ＲＨ５０％で２時間；
（２）ＲＨ５０→９５％（５％／時間）；ＲＨ９５％で５時間；
（３）ＲＨ９５→０％（５％／時間）；ＲＨ０％で５時間；及び
（４）ＲＨ０→５０％（５％／時間）；ＲＨ５０％で２時間
【０３６２】
[00375]吸湿性は、次のように初回質量に対するＲＨ８５％での質量の増加に基づいて分類した。潮解性（液体を形成するのに十分な水が吸着）、非常に吸湿性（質量の増加≧１５％）、吸湿性（質量の増加＜１５％で≧２％）、わずかに吸湿性（質量の増加＜２％で≧０．２％）、又は非吸湿性（質量の増加＜０．２％）。
【０３６３】
[00376]溶媒：
すべての実験に関してＦｌｕｋａ、Ｍｅｒｃｋ、又はＡＢＣＲ社の分析等級溶媒を使用した。
【０３６４】
[00377]概算溶解度の決定：
概算溶解度を、０．０５ｍＬの溶媒中の約１０ｍｇの物質の懸濁液を段階的に希釈することによって決定した。全量１０ｍＬを超える溶媒を添加しても物質が溶解しなかった場合、溶解度を＜１ｍｇ／ｍＬと表記する。本方法に固有の実験誤差により、溶解度の値は、概算値として見なされると意図され、結晶化実験の設計に限って使用される。
【０３６５】
[00378]水溶解度の決定：
およそ０．３ｍＬの２回蒸留水を、測定すべき３〜１０ｍｇの物質に添加した。得られた懸濁液／溶液を温度制御Ｅｐｐｅｎｄｏｒｆ  Ｔｈｅｒｍｏｍｉｘｅｒ  Ｃｏｍｆｏｒｔシェーカーにおいて２５℃で振とう速度５００ｒｐｍで２時間平衡化した。固相を濾過遠心分離（０．１０μｍＰＶＤＦメンブレン）により回収し、ＦＴ−ラマン分光法により試験した。対応する溶液のｐＨをＭｅｔｒｏｈｍ  ７１３  ｐＨメーターにより決定した。溶液の濃度をＨＰＬＣ（下記参照）により決定した。
【０３６６】
[00379]ＨＰＬＣ：
水溶解度を測定するために、表７７に示されるＨＰＬＣ法を使用した。検量線を作製するために、化合物１の遊離薬物であるＳＰ１９６−ＦＤ−Ｐ１及び化合物１のＬ−リンゴ酸塩（ＳＰ１９６−ＭＬＡ−Ｐ４）の標準溶液を０．２〜０．０５ｍｇ／ｍＬの濃度範囲で調製した。
【０３６７】
【表７７】
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【０３６８】
実施例２（一般的な結晶化及び乾燥方法）：
[00380]室温で熱力学的に安定な多形、並びに水和物、溶媒和物、及び最も関連する準安定形態を同定する目的で６０回の溶媒に基づく結晶化及び乾燥実験を行った。
【０３６９】
[00381]懸濁液平衡（実施例３）、冷却結晶化（実施例４）、蒸発（実施例５）、沈殿（実施例６）、蒸気拡散（実施例７）、及び逆蒸気拡散（ｒｅｖｅｒｓｅ  ｖａｐｏｒ  ｄｉｆｆｕｓｉｏｎ）（実施例７）を含むいくつかの異なる結晶化方法を使用した。溶媒和物／水和物の乾燥及び脱溶媒和を伴う実験も同様に実施した（実施例８）。
【０３７０】
[00382]化合物１の結晶形態を得た。ＰＰ４４５−Ｐ１は例示的なバッチである。化合物１の非晶質形態を調製し（実施例１０）、結晶性の化合物１の他に結晶化実験のための出発材料として使用した。
【０３７１】
[00383]溶媒を、溶解度、極性、プロトン性／非プロトン性、揮発性等などのその物理化学パラメータの多様性に関して選択した。水和物を求める場合には、種々の水の活性を有する水／溶媒混合物中でいくつかの実験を行った。他の実験は、水を確実に含まないようにモレキュラーシーブ上で乾燥させておいた溶媒中で行った。
【０３７２】
[00384]非常に多様な結晶化技術及び溶媒特性が確実に試されるように特に注意した。
【０３７３】
[00385]得られた化合物１の固体形態を、ＸＲＰＤ、ＦＴ−ラマン、ＤＳＣ、ＤＶＳ、ＴＧ−ＦＴＩＲ、１Ｈ−ＮＭＲ、融点、溶解度、及び／又は安定性により特徴付けを行った。さらに、ＸＲＰＤパターンのピークを決定し、次に、ＰＡＮａｌｙｔｉｃａｌ  Ｘ’Ｐｅｒｔ（Ｈｉｇｈｓｃｏｒｅ  Ｐｌｕｓ）ソフトウェアを用いてパターンを分類した。
【０３７４】
実施例３（一般的な懸濁液平衡方法）：
[00386]多様な異なる溶媒及び溶媒混合物での懸濁液平衡実験を種々の温度で行った。
【０３７５】
[00387]この溶媒に基づく結晶化方法は、適用された条件（溶媒系及び温度）で熱力学的に安定な多形形態（又は水和物若しくは溶媒和物）を得ることを目的としている。
【０３７６】
[00388]溶媒及び溶媒混合物は、化合物の溶解度（約２〜３０ｍｇ／ｍＬが理想的である）及び溶媒の物理化学特性に基づいて選択した。
【０３７７】
[00389]水和物を求めるために種々の水の活性を有する水／溶媒混合物においていくつかの実験を行った。他の実験では、確実に水を含まないようにモレキュラーシーブ上で乾燥させておいた溶媒を使用した。
【０３７８】
[00390]実験（２２〜２３°Ｃ、期間１４日、溶媒＝ＭｅＯＨ、ＥｔＯＨ、ＭｅＣＮ、アセトン、ＥｔＯＡｃ、ＴＨＦ、２−ＰｒＯＨ、９：１のＴＨＦ／Ｈ２Ｏ、９３：７のＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏ、又は９５：５の２−ＰｒＯＨ／Ｈ２Ｏ）の目標は、室温で化合物１の最も安定な多形形態を高い確率で発見することであった。
【０３７９】
[00391]上昇した温度（５０℃、４日間、溶媒＝アセトン、ＤＭＦ、ＴＨＦ、又はＥｔＯＨ）での実験は、異なる形態がこの温度でより安定であるか否かの指標を提供するはずであり、このことは、ＡＰＩ産生の最終ステップのための制御された冷却結晶化プロセスを開発するために特に重要となり得る。加えて、高温の使用は、多形相互変換に対する速度論的障壁を克服するために役立ち得る。
【０３８０】
[00392]低温での実験は溶媒和物及び水和物形成の助けとなることから、化合物１の溶媒和（及び追加の水和）形態を探索するために５℃で実験を行った。
【０３８１】
[00393]いくつかの懸濁液平衡実験では出発材料として非晶質材料を使用した（温度＝５℃、３０℃、７５℃、又は９０℃；期間＝１日、５日、又は７日；溶媒＝ＴＨＦ、９６：４のアセトン／Ｈ２Ｏ、９８．５／１．５のアセトン／Ｈ２Ｏ、２−ＰｒＯＨ、又は水）。非晶質形態は、出発材料である化合物１の結晶形態より高いエネルギー状態にあることから、潜在的な速度論的障壁は、変換の多くの障害とはならないであろう。化合物１の非晶質形態を、種々の水の活性レベルでの平衡化により化合物１の安定性範囲を決定する実験の出発材料として使用した。
【０３８２】
[00394]懸濁液平衡実験の終了後、回収された生成物を、濾過直後及び室温の減圧下で３０分間乾燥後にラマン分光法によって調べた。そのような手順により、研究室規模で他の形態に急速に変換する不安定な溶媒和物を同定することができる。
【０３８３】
実施例４（温溶液からの一般的な冷却結晶化方法）：
[00395]温溶液からの冷却結晶化は、熱力学的安定形態を生成するのみならず、結晶化が自然にしかも急速に起こる場合には準安定形態も生成することができる。加えて、熱の適用は、溶液中の分子のエネルギー学及び運動性を変化させることができる。このように、異なる立体配置（すなわち、配座及び溶液に基づく集合体）に到達可能であり得、異なる多形形態の結晶化が起こり得る。
【０３８４】
[00396]室温で公知の（又は推定される）低い溶解度（例えば１〜５ｍｇ／ｍＬ）を有する溶媒及び溶媒混合物は、このタイプの実験にとって理想的である。加えて、Ｔｍａｘは溶媒の沸点によって（又は溶媒混合物の最低沸点によって）制限されることから、より大きい温度範囲を探索するために異なる沸点を有する溶媒を使用した。
【０３８５】
[00397]表７８に概要を示す。
【表７８】
2016510768.tif 000098
【０３８６】
実施例５（一般的な蒸発方法）：
[00398]蒸発は、溶媒が除去される速度に応じて急速又は遅い沈殿のいずれかを引き起こし得る別の結晶化方法である。このため、（バイアルの蓋を開けて）Ｎ２流下又は周囲条件で蒸発を行った。
【０３８７】
[00399]すべての蒸発実験は、（Ｎ２流下又はバイアルの蓋を開けて）出発材料として化合物１の非晶質形態を使用して行った（温度＝室温；溶媒＝ＭｅＣＮ、ＥｔＯＡｃ、ＤＣＭ、又はメチルエチルケトン（ＭＥＫ））。
【０３８８】
実施例６（一般的な沈殿方法）：
[00400]化合物の溶液に貧溶媒（ＡＳ）をゆっくりと若しくは急速に加えることによって、又は貧溶媒浴に化合物溶液をゆっくりと若しくは急速に加えることによって沈殿実験を行うことができる。これらの異なる技術により、同じ溶媒混合物を使用する場合であってもおそらく異なる形態を得ることができる。
【０３８９】
[00401]比較的溶解度が高い（約１０〜５０ｍｇ／ｍＬが理想である）溶媒と、溶解度が低い（例えば、＜１ｍｇ／ｍＬ）貧溶媒を選択した。加えて、溶媒と貧溶媒の対は、容易に混和性でなければならない。可能性がある溶媒和物及び／又は水和物の形成を回避するために、上昇した温度でも沈殿実験を実施した。沈殿実験は、出発材料である結晶性化合物１により行った（表７９）。
【０３９０】
【表７９】
2016510768.tif 000099
【０３９１】
[00402]加えて、形態ＳＵＣ−Ｐ３を再現する試みを行った（溶媒＝アセトン、温度＝室温、期間＝１日）。コハク酸又はＬ−リンゴ酸塩形成物質（ＰＰ４４５−Ｐ３８として）を使用せずに、ＳＰ１９６−ＳＵＣ−Ｐ３及びＳＰ１９６−ＭＬＡ−Ｐ３の実験を繰り返した。飽和アセトン溶液からの自然沈殿によって形態Ｃを得た。
【０３９２】
[00403]次の実験において、ＰＰ４４５−Ｐ３９の飽和アセトン溶液に、少量の形態ＳＵＣ−Ｐ３を結晶核として加えた。懸濁液が形成された。しかし、得られた固体材料もまた、形態Ｃに対応し、形態ＳＵＣ−Ｐ３ではなかった。このため、塩形成物質を使用しなければ形態ＳＵＣ−Ｐ３の再現は不可能であった。
【０３９３】
[00404]すべての結果及びデータを考慮すると、形態ＳＵＣ−Ｐ３は遊離薬物の多形ではなくて、リンゴ酸塩と類似の格子構造を有するコハク酸塩であるという結論が得られた。
【０３９４】
実施例７（一般的な蒸気拡散及び逆蒸気拡散方法）：
[00405]蒸気拡散は、適用した条件（溶媒系及び温度）で安定形態の結晶材料を得ることを目的とした遅い結晶化方法である。揮発性の貧溶媒を化合物の溶液にゆっくりと拡散させて、それによって溶媒混合物中の溶解度を徐々に減少させて、飽和、過飽和を生じ、最終的に結晶化が起こる。このタイプの結晶化実験は数週間にわたって行われ得る。
【０３９５】
[00406]逆蒸気拡散実験は、溶媒がより揮発性の成分である溶媒／貧溶媒混合物にＡＰＩを溶解することによって行う。部分的蒸発を生じさせると、揮発性の溶媒はより急速に蒸発することから、溶解度は経時的に低下するはずであり、それにより過飽和及び沈殿がゆっくり起こる。
【０３９６】
[00407]両方の補完技術を使用することによって広い溶媒空間を探査することができる。蒸気圧の差が大きい溶媒／貧溶媒の対を選択した。溶媒は比較的高い溶解度（例えば約１０ｍｇ／ｍＬ）を有することが理想であるが、貧溶媒は低い溶解度（例えば＜１ｍｇ／ｍＬ）を有する。
【０３９７】
[00408]蒸気拡散及び逆蒸気拡散実験の概要をそれぞれ表８０及び表８１に示す。
【表８０】
2016510768.tif 000100
【表８１】
2016510768.tif 000101
【０３９８】
実施例８（一般的な乾燥及び脱溶媒和方法）：
[00409]乾燥及び脱溶媒和実験を、得られた各々の溶媒和物及び水和物（出発材料の化合物１を含む。）の少なくとも１試料について実施した。
【０３９９】
[00410]溶媒和／水和形態を、室温又は上昇した温度での減圧下（＜５ｍｂａｒ）で乾燥させたか、又は種々の温度で非溶媒和物形成溶媒／溶媒混合物に懸濁して平衡化した。
【０４００】
[00411]多様であり得る立体配置並びに／又は異なる分子内及び分子間相互作用を有する多様な出発材料（すなわち、異なる溶媒和物）を使用することによって新しい無水物多形形態を形成させることができる。
【０４０１】
[00412]実験の概要を表８２及び表８３に示す。
【表８２】
2016510768.tif 000102
【表８３】
2016510768.tif 000103
【０４０２】
実施例９（一般的な塩のスクリーニング方法）：
[00413]塩スクリーニング蒸発実験に関して、遊離薬物である化合物１の保存溶液を、ＴＨＦ、ＭｅＣＮ、２−ＰｒＯＨ及びアセトン中で調製した。ほとんどの塩形成物質の保存溶液も同様に、ＴＨＦ、ＭｅＣＮ、２−ＰｒＯＨ及びアセトン中で調製した。いくつかの塩形成物質の保存溶液は、有機溶媒での溶解度が低いためＨ２Ｏのみで調製した（表８４）。
【０４０３】
【表８４】
2016510768.tif 000104
【０４０４】
[00414]試料の全体積が約２００μＬのマイクロタイタープレートのレイアウトに従って、各保存溶液（遊離薬物及び対応する塩形成物質）の化学量論的体積を混合することによって塩を調製した。
【０４０５】
[00415]室温のＮ２流下で溶媒を蒸発させることによって結晶化を行った。得られた固体をラマン顕微鏡で調べた。得られた各々の残留物について２つのラマンスペクトル及び顕微鏡画像を得た。
【０４０６】
[00416]相平衡（スラリー）実験に関して、４つの溶媒の第２の組を選択した：ヘプタン、ＥｔＯＡｃ、ジイソプロピルエーテル（ＩＰＥ）、及びトルエン。蒸発実験の残留物に１００μＬの溶媒を添加した：１〜３列目にヘプタン（ウェルＡ１〜Ｈ３）、４〜６列目にＥｔＯＡｃ（ウェルＡ４〜Ｈ６）、７〜９列目にＩＰＥ（ウェルＡ７〜Ｈ９）、及び１０〜１２列目にトルエン（ウェルＡ１０〜Ｈ１２）。マイクロタイタープレートを、温度サイクリングプログラム（２０〜３０℃）によりＥｐｐｅｎｄｏｒｆ  Ｔｈｅｒｍｏ−Ｍｉｘｅｒにおいて５００ｒｐｍで３日間振とうした。再度、制御されたＮ２流下室温で溶媒を蒸発させた。得られた固体をラマン顕微鏡により調べた。各残留物について２つのラマンスペクトル及び顕微鏡画像を得た。
【０４０７】
実施例１０（形態Ａの調製）：
[00417]非晶質形態Ａを調製する方法を表８５に例示する。Ｎ２流下室温で化合物１を使用した急速蒸発実験から得られた固体材料（ＰＰ４４２−Ｐ２２）は、非晶質材料の特徴である約１０°２θ〜３０°２θのブロードなハローに加えて約３°２θ〜３０°２θでいくつかのブロードな分解されない特徴を有するディフラクトグラムを示す（図１）。いくつかの構造はこの試料において保持されていた可能性がある。
【０４０８】
【表８５】
2016510768.tif 000105
【０４０９】
[00418]非晶質形態Ａは、融解物（ＰＰ４４５−Ｐ２３）を急冷することによって首尾よく調製された（表１）。得られたガラス状物質のディフラクトグラム（表１）は明確なピークを示さず、非晶質材料の特徴である約１０°２θ〜３０°２θのブロードなハローのみを示す。
【０４１０】
[00419]ＰＰ４４５−Ｐ２３のＦＴ−ラマンスペクトル（図２）は、結晶である形態Ｃと比較して比較的ブロードなピークを示す。これを形態Ａの参照スペクトルとする。
【０４１１】
[00420]非晶質材料は、ＸＲＰＤによる再試験後でも不変であったことから（データは示さず）、周囲条件で少なくとも５日間安定であるように思われる。
【０４１２】
実施例１１（形態Ｃの調製及び特徴付け）：
[00421]形態Ｃは次の方法に従って調製され得る。化合物１の試料（１０ｍｇ）を、小さいガラス製試験管（直径およそ８ｍｍ）に入れて、ＥｔＯＨ（２５０μＬ；ＡＲ等級、室温）を添加し、得られた混合物を、すべての固体材料が完全に溶解するまで加温（ヘアードライヤーで）した。次に、溶液を温水（予め３０〜４０℃に加温した２５０μＬのＭｉｌｌｉ−Ｑ）で希釈した。得られた透明な溶液を室温まで冷却して固体を形成させた。母液をデカントして固体を単離し、５０％エタノール水溶液（ＡＲ等級のＥｔＯＨとＭｉｌｌｉ−Ｑ水の５０：５０混合物；室温）の少量（１００μＬ）で残っている固体を洗浄した。最終固体材料を減圧乾燥器内で乾燥させて形態Ｃを得た。
【０４１３】
[00422]あるいは、形態Ｃは次の方法に従って調製してもよい。２０ｇの化合物１を２００ｍＬのアセトン（試薬等級）に懸濁し、激しく撹拌しながら（２０００ｍＬフラスコ中で磁気撹拌子を用いて）５０〜５５℃に加熱した。５０〜５５℃での撹拌の３０分以内に、懸濁液は非常に濃厚なケークへと変化した。反応温度を５０〜５５℃に維持しながら１００ｍＬのアセトンをケークに添加した（再度撹拌を開始した）。アセトンの添加を３０分間で３回繰り返した（約８分間隔）。得られた懸濁液を５０〜５５℃で２時間撹拌した。反応容器を油浴から外して、室温まで冷却し（約３０分）、分離した固体を濾過し、乾燥させ、粉末にして形態Ｃを得た。
【０４１４】
[00423]ＦＴ−ラマンスペクトルを図４に示す。
【０４１５】
[00424]ＸＲＰＤパターンを図３に示す。
【０４１６】
[00425]ＴＧ−ＦＴＩＲ（試料ＰＰ４４５−Ｐ１３、図７）は、５０℃から２５０℃までで徐々に約０．７重量％ＤＭＦ（＜０．０５当量）の損失を示した。乾燥が不完全であった（試料は真空下で１時間乾燥させた。）ことによる残留溶媒である可能性が高い。分解は温度＞２５０℃で始まる。
【０４１７】
[00426]１Ｈ−ＮＭＲスペクトルは化合物１の構造と一致する（図６９）。
【０４１８】
[00427]形態Ｃの試料の顕微鏡画像（試料ＰＰ４４５−Ｐ３８、図８）は、非常に細い毛状又は針状結晶を示す。
【０４１９】
[00428]ＤＳＣサーモグラム（試料ＰＰ４４５−Ｐ１３、図５）は、おそらく融解に一致するＴｍａｘ＝２１２．４℃（△Ｈ＝９９．０Ｊ／ｇ）でピークを有する急な吸熱事象を示し、２５０℃までさらなる事象を認めなかった。
【０４２０】
[00429]ＤＶＳ等温線（試料ＰＰ４４５−Ｐ１３、図６）は、相対湿度（ＲＨ）を５０％から０％まで減少させると、約０．３重量％の可逆的な質量損失を示す。ＲＨ０％で平衡に達した。相対湿度を５０％から９５％に増加させると、約０．６重量％の質量の増加が認められる。ＲＨ９５％で平衡に達した。相対湿度を９５％から５０％に減少させると、質量の損失が起こり、最終質量は出発質量と等しい。
【０４２１】
[00430]ＲＨ５０％から８５％まででの約０．２重量％の質量の増加により、材料はわずかに吸湿性であると分類される。
【０４２２】
[00431]ＤＶＳ測定後の材料のＦＴ−ラマンスペクトルはＤＶＳ測定前の材料のスペクトルと一致する。
【０４２３】
[00432]形態Ｃ（試料ＰＰ４４５−Ｐ４３）の水溶性は、２５℃で２時間平衡化した後、０．０４ｍｇ／ｍＬ（飽和溶液のｐＨ＝７．５で）である。固体残留物のＦＴ−ラマンスペクトルは不変である。
【０４２４】
[00433]このように、形態Ｃは、化合物１のわずかに吸湿性の無水物結晶多形に対応する。形態Ｃは、少なくとも２５℃〜６０℃の温度範囲で、化合物１の熱力学的に安定な多形である。
【０４２５】
実施例１２（形態Ｄの調製及び特徴付け）：
[00434]形態Ｄ（試料ＰＰ４４５−Ｐ２−Ｔ１など）を、真空下（＜５ｍｂａｒ）室温で形態Ｅを終夜乾燥させることによって得た。
【０４２６】
[00435]形態ＤのＦＴ−ラマンスペクトルを図１０に示す。
【０４２７】
[00436]ＸＲＰＤパターン（図９）は、メタノール溶媒和物（形態Ｅ）と比較して変化しているが、出発材料（化合物１）にも又は無水物形態Ｃにも対応しない。
【０４２８】
[00437]ＴＧ−ＦＴＩＲサーモグラム（図１２）は、５０℃から１８０℃までで有意な質量の損失（約０．２重量％Ｈ２Ｏ）を示さず、温度＞２５０℃で分解を示す。
【０４２９】
[00438]１Ｈ−ＮＭＲスペクトル（図７０）は、いかなる溶媒も含まない化合物１の所与の構造と一致する。
【０４３０】
[00439]ＤＳＣサーモグラム（図１１）は、Ｔｍａｘ＝１６２．０℃（△Ｈ≒２７．８Ｊ／ｇ）及びＴｍａｘ＝１７５．６℃（△Ｈ≒２４．３Ｊ／ｇ）でピークを有する重なり合う２つの吸熱事象の後に、Ｔｍａｘ＝２０４．５℃（△Ｈ＝１３．７Ｊ／ｇ）でピークを有する第３の吸熱事象を示す。
【０４３１】
[00440]このように、形態Ｄは化合物１の無水物結晶多形に対応する。形態Ｄは、少なくとも２５℃〜６０℃の温度範囲で形態Ｃより熱力学的に不安定であり得る。
【０４３２】
実施例１３（形態Ｅの調製及び特徴付け）：
[00441]形態Ｅ（試料ＰＰ４４５−Ｐ２など）は、２３℃のＭｅＯＨ中での化合物１の懸濁液平衡実験から調製した。１組の実験において、９９．２ｍｇの化合物１（試料ＰＰ４４５−Ｐ１）を０．５ｍＬのＭｅＯＨに懸濁した。懸濁液を２３℃及び５００ｒｐｍで平衡化した。１４日後、濾過遠心分離（０．２μｍ  ＰＴＦＥメンブレン）により固体を回収して形態Ｅ（試料ＰＰ４４５−Ｐ２）を得た。
【０４３３】
[00442]形態ＥのＦＴ−ラマンスペクトル及びＸＲＰＤパターンをそれぞれ図１４及び図１３に示す。
【０４３４】
[00443]ＴＧ−ＦＴＩＲサーモグラム（図１５）は、５０℃から２００℃までで約４．８重量％のＭｅＯＨ及びＨ２Ｏ（≦０．６５当量ＭｅＯＨ）の損失、及び温度＞２５０℃での分解を示す。
【０４３５】
[00444]これらの結果は、形態Ｅが化合物１のメタノール溶媒和物であることを示している。
【０４３６】
実施例１４（形態Ｅの乾燥実験）：
[00445]形態Ｅの試料（ＰＰ４４５−Ｐ２）を、脱溶媒和（試料ＰＰ４４５−Ｐ２−Ｔ１）させるために乾燥させた。固体材料ＰＰ４４５−Ｐ２を真空下（＜５ｍｂａｒ）室温で終夜保存した。乾燥前の形態Ｅに含まれている溶媒は４．８％ＭｅＯＨ及びＨ２Ｏであった。乾燥後の形態Ｅの試料に含まれている溶媒は０．２％Ｈ２Ｏであった。乾燥試料のＦＴ−ラマンスペクトル及びＸＲＰＤパターンは形態Ｄに一致した。
【０４３７】
実施例１５（形態Ｆの調製及び特徴付け）：
[00446]形態Ｆ（試料ＰＰ４４５−Ｐ３及びＰＰ４４５−Ｐ２７など）を、２３℃又は５０℃のＥｔＯＨ中での化合物１の懸濁液平衡実験から得た。１組の実験において、９９．２ｍｇの化合物１（試料ＰＰ４４５−Ｐ１）を０．５ｍＬのＥｔＯＨに懸濁し、懸濁液を２３℃及び５００ｒｐｍで平衡化し、１４日後、濾過遠心分離（０．２μｍＰＴＦＥメンブレン）により固体を回収して形態Ｆ（試料ＰＰ４４５−Ｐ３）を得た。
【０４３８】
[00447]ＦＴ−ラマンスペクトルを図１７に示す。ＸＲＰＤパターンを図１６に示す。
【０４３９】
[00448]ＴＧ−ＦＴＩＲ（試料ＰＰ４４５−Ｐ２７、図１８）は、５０℃から１８０℃までで約７．５重量％ＥｔＯＨ（約０．７５当量）の損失、さらに１７０℃から２５０℃までで約１．４重量％ＥｔＯＨの損失、及び温度＞２５０℃で分解を示す。試料を真空下室温で１時間乾燥させた後、測定した。このように、含まれているＥｔＯＨ（沸点＝７８℃）の多くは構造内におそらく結合している。
【０４４０】
[00449]これらの結果は、形態Ｆが化合物１のエタノール溶媒和物であることを示している。
【０４４１】
実施例１６（形態Ｆの乾燥実験）：
[00450]形態Ｆの試料（ＰＰ４４５−Ｐ２７）を、脱溶媒和（試料ＰＰ４４５−Ｐ２７−Ｔ１）させるために乾燥させた。固体材料ＰＰ４４５−Ｐ２７を真空下（＜５ｍｂａｒ）室温で終夜保存した。乾燥前後の試料に含まれている溶媒はそれぞれ、８．９％ＥｔＯＨ及び２．７％ＥｔＯＨであった。
【０４４２】
[00451]乾燥試料のＸＲＰＤパターンはごく少数のブロードなピークを示し、乾燥試料が乾燥前の材料と比較して結晶度が低いことを示している。
【０４４３】
[00452]ＴＧ−ＦＴＩＲサーモグラムは、５０℃から１６０℃までで約２．２重量％ＥｔＯＨ（及び少量のＨ２Ｏ）の損失、及び１６０℃から２４０℃までで約０．５重量％ＥｔＯＨの第２の損失を示す。分解は温度＞２５０℃で始まる。
【０４４４】
[00453]このように、形態Ｆの結晶構造の分解と同時におそらく部分的脱溶媒和が起こっている。公知の形態又は新規の無水物形態への変換は観察されなかった。
【０４４５】
実施例１７（形態Ｇの調製及び特徴付け）：
[00454]形態Ｇ（試料ＰＰ４４５−Ｐ８など）を、２３℃の２−ＰｒＯＨ中での化合物１の懸濁液平衡実験から調製した。１組の実験において、９９．０ｍｇの化合物１（試料ＰＰ４４５−Ｐ１）を０．５ｍＬの２ＰｒＯＨに懸濁し、２３℃及び５００ｒｐｍで懸濁液を平衡化し、数日後、０．５ｍＬの溶媒を添加し、延べ１４日後、濾過遠心分離（０．２μｍＰＴＦＥメンブレン）により固体を回収して形態Ｇ（試料ＰＰ４４５−Ｐ８）を得た。
【０４４６】
[00455]形態ＧのＦＴ−ラマンスペクトル及びＸＲＰＤパターンをそれぞれ図２０及び図１９に示す。
【０４４７】
[00456]ＴＧ−ＦＴＩＲサーモグラム（図２１）は、５０℃から２２０℃までで約４．５重量％の２−ＰｒＯＨ（約０．３当量）の損失を示し、温度＞２８０℃で分解を示す。試料を真空下室温で１時間乾燥させた後、測定した。このように、含まれている２−ＰｒＯＨ（沸点（ｂ．ｐ．）＝８２℃）の多くはおそらく構造内に結合している。
【０４４８】
[00457]これらの結果は、形態Ｇが化合物１の２−プロパノール溶媒和物であることを示している。
【０４４９】
実施例１８（形態Ｇの乾燥実験）：
[00458]形態Ｇの試料（ＰＰ４４５−Ｐ８）を、脱溶媒和（試料ＰＰ４４５−Ｐ８−Ｔ１として）させるために乾燥させた。固体材料ＰＰ４４５−Ｐ８を真空下（＜５ｍｂａｒ）室温で終夜保存した。乾燥前後に試料に含まれている溶媒はそれぞれ、４．５％２−ＰｒＯＨ（少量のＨ２Ｏを含む。）及び４．０％２−ＰｒＯＨ（微量のＨ２Ｏを含む。）であった。
【０４５０】
[00459]乾燥試料のＸＲＰＤパターンはごく少数のブロードなピークを示し、乾燥試料が乾燥前の材料と比較して結晶度が低いことを示している。
【０４５１】
[00460]ＴＧ−ＦＴＩＲサーモグラムは、５０℃から２００℃までで約４．０重量％２−ＰｒＯＨ（微量のＨ２Ｏを含む。）の損失を示す。分解は温度Ｔ＞２００℃で始まる。
【０４５２】
[00461]このように、形態Ｇの結晶構造の分解と同時におそらく部分的脱溶媒和が起こっている。公知の形態又は新規の無水物形態への変換は観察されなかった。
【０４５３】
実施例１９（形態Ｈの調製及び特徴付け）：
[00462]形態Ｈ（試料ＰＰ４４５−Ｐ３７など）を、約１：６の１−ブタノール／トルエン中で化合物１の沈殿／冷却／蒸発実験から得た。１組の実験において、９８．８ｍｇの化合物１（試料ＰＰ４４５−Ｐ１）を２．５ｍＬの１−ＢｕＯＨに懸濁し、懸濁液を４０℃に加熱した。２．５ｍＬの１−ＢｕＯＨを段階的に添加して透明な溶液を得、溶液を４０℃で撹拌した。１時間後、３０．０ｍＬのトルエンをゆっくりと段階的に添加し（溶液は透明なままであった）、４０℃で溶液を撹拌し、２日後、変化は観察されなかった。溶液を４〜５℃で保存し、８日後、変化は観察されなかった。溶媒を室温のＮ２流下で蒸発させて、形態Ｈを黄色の固体材料（試料ＰＰ４４５−Ｐ３７）として得た。
【０４５４】
[00463]形態ＨのＦＴ−ラマンスペクトル及びＸＲＰＤパターンをそれぞれ図２３及び図２２に示す。
【０４５５】
[00464]ＴＧ−ＦＴＩＲサーモグラム（図２４）は、５０℃から２２０℃までで約６．０重量％１−ＢｕＯＨ（約０．４当量）の損失、及び温度＞２５０℃での分解を示す。含まれている１−ＢｕＯＨ（沸点＝１１７℃）の多くはおそらく構造内に結合している。
【０４５６】
[00465]１Ｈ−ＮＭＲ測定（図７１）は所与の構造と一致する。測定試料は約０．３当量の１−ＢｕＯＨを含み、これはＴＧ−ＦＴＩＲ測定と良好に一致する。
【０４５７】
[00466]このように、形態Ｈはおそらく化合物１の１−ブタノール溶媒和物である。
【０４５８】
実施例２０（形態Ｈの乾燥実験）：
[00467]形態Ｈ試料（ＰＰ４４５−Ｐ３７）を、脱溶媒和（試料ＰＰ４４５−Ｐ３７−Ｔ１として）させるために乾燥させた。固体材料ＰＰ４４５−Ｐ３７を真空下（＜５ｍｂａｒ）室温で３日間保存した。乾燥前後の試料中に含まれている溶媒はそれぞれ、６．０％１−ＢｕＯＨ及び５．４％１−ＢｕＯＨであった。
【０４５９】
[00468]乾燥試料のＸＲＰＤパターンは乾燥前の材料のパターンと比較して何らかの強度の変化を示すが、他の有意な差は示さない。
【０４６０】
[00469]ＴＧ−ＦＴＩＲサーモグラムは、５０℃から２５０℃までで約５．４重量％１−ＢｕＯＨ（少量のＨ２Ｏを含む。）の損失を示す。分解は温度＞２５０℃で始まる。
【０４６１】
[00470]このように、有意な脱溶媒和は起こっていない。公知の形態又は新規結晶形態への変換は観察されなかった。
【０４６２】
実施例２１（形態Ｉの調製及び特徴付け）：
[00471]形態Ｉ（試料ＰＰ４４５−Ｐ２８など）を、化合物１の非晶質形態を出発材料として５℃のＴＨＦ中での懸濁液平衡実験から得た。１組の実験において、９８．１ｍｇの化合物１（試料ＰＰ４４５−Ｐ１）を１９０℃に加熱して黄色の融解物を得た。融解材料を含むバイアルを氷浴中で急速に冷却して、非晶質形態と考えられる黄色のガラス状材料を得た。０．５ｍＬのＴＨＦ（４Å  ＭＳで乾燥）を添加して淡黄色懸濁液を得、懸濁液を５℃で撹拌しながら平衡化し（懸濁液は濃厚すぎて撹拌できなくなる）、０．５ｍＬの溶媒を２回添加した。５日後、濾過遠心分離（０．２μｍＰＴＦＥメンブレン）により固体を回収して形態Ｉ（試料ＰＰ４４５−Ｐ２８）を得た。
【０４６３】
[00472]形態ＩのＦＴ−ラマンスペクトル及びＸＲＰＤパターンをそれぞれ図２６及び２５に示す。
【０４６４】
[00473]ＴＧ−ＦＴＩＲサーモグラム（図２７）は、５０℃から２５０℃までで約６．３重量％ＴＨＦ（約０．４当量）の損失、及び温度＞２５０℃で分解を示す。試料を真空下室温で２時間乾燥させた後、測定した。このように、含まれているＴＨＦ（沸点＝６６℃）の（すべてではないとしても）ほとんどがおそらく構造内に結合している。
【０４６５】
[00474]１Ｈ−ＮＭＲスペクトル（図７２）は所与の構造と一致する。測定された試料は約０．４当量ＴＨＦを含み、これはＴＧ−ＦＴＩＲ測定と良好に一致する。
【０４６６】
[00475]このように、形態Ｉはおそらく化合物１のＴＨＦ溶媒和物である。
【０４６７】
実施例２２（形態Ｉの乾燥実験）：
[00476]形態Ｉ（ＰＰ４４５−Ｐ２８）の試料を、脱溶媒和（試料ＰＰ４４５−Ｐ２８−Ｔ１として）させるために乾燥させた。固体材料ＰＰ４４５−Ｐ２８を真空下（＜５ｍｂａｒ）４０℃で終夜保存した。乾燥前後の試料に含まれている溶媒はそれぞれ、６．３重量％ＴＨＦ及び５．０重量％ＴＨＦであった。
【０４６８】
[00477]乾燥試料のＸＲＰＤパターンはより低い強度のよりブロードなピークを示し、乾燥材料が乾燥前の試料と比較してより低い結晶度を有することを示している。
【０４６９】
[00478]ＴＧ−ＦＴＩＲサーモグラムは、５０℃から２５０℃までで約５．０重量％ＴＨＦ（微量のＨ２Ｏを含む。）の損失を示す。分解は温度Ｔ＞２５０℃で始まる。
【０４７０】
[00479]このように、形態Ｉの結晶構造の部分的分解と同時に部分的脱溶媒和がおそらく起こっている。公知の形態又は新規無水物形態への変換は観察されなかった。
【０４７１】
実施例２３（形態Ｊの調製及び特徴付け）：
[00480]形態Ｊ（試料ＰＰ４４５−Ｐ４８など）を、ＥｔＯＡｃ中での化合物１の冷却結晶化から得た。１組の実験において、９９．２ｍｇの化合物１（試料ＰＰ４４５−Ｐ１）を１．０ｍＬのＥｔＯＡｃに懸濁し、懸濁液を７５℃に加熱した。１９．０ｍＬのＥｔＯＡｃを段階的に添加して透明な溶液を得た。透明な溶液を７５℃で３０分間保持した後、溶液を含むバイアルを氷浴中に急速に冷却した。試料を氷浴中で約４時間保存し、５℃で終夜保存した。透明な溶液が観察された。Ｎ２流下の氷浴中で溶媒を部分的に蒸発させたが、沈殿は観察されなかった。溶液を再度５℃で終夜保存すると、淡黄色の懸濁液が観察された。固体材料を真空濾過（孔サイズＰ４）により回収して、形態Ｊ（試料ＰＰ４４５−Ｐ４８）を山吹色材料として得た。
【０４７２】
[00481]形態ＪのＦＴ−ラマンスペクトル及びＸＲＰＤパターンをそれぞれ図２９及び図２８に示す。
【０４７３】
[00482]ＴＧ−ＦＴＩＲサーモグラム（図３０）は、１００℃から１６０℃までのステップで約２．０重量％ＥｔＯＡｃの損失、１６０℃から２４０℃までで約１．８重量％ＥｔＯＡｃのさらなる損失、及び温度Ｔ＞２５０℃で分解を示す。試料を真空下室温で１時間乾燥させた後、測定した。このように、含まれているＥｔＯＡｃ（沸点＝７６℃）はおそらく構造内に結合しており、４重量％ＥｔＯＡｃは０．２当量に対応する。
【０４７４】
[00483]１Ｈ−ＮＭＲスペクトル（図７３）は所与の構造と一致する。測定された試料は約０．２〜０．３当量のＥｔＯＡｃを含み、これはＴＧ−ＦＴＩＲ測定と良好に一致する。
【０４７５】
[00484]このように、形態Ｊはおそらく化合物１のＥｔＯＡｃ溶媒和物である。
【０４７６】
実施例２４（形態Ｊの乾燥実験）：
[00485]形態Ｊの試料（ＰＰ４４５−Ｐ４８）を、脱溶媒和（試料ＰＰ４４５−Ｐ４８−Ｔ１として）させるために乾燥させた。固体材料ＰＰ４４５−Ｐ４８を真空下（＜５ｍｂａｒ）室温で終夜保存した。乾燥前後の試料に含まれている溶媒はそれぞれ３．８％ＥｔＯＡｃ（微量のＨ２Ｏを含む。）及び４．７％ＥｔＯＡｃ（少量のＨ２Ｏを含む。）であった。
【０４７７】
[00486]乾燥した試料のＸＲＰＤパターンは乾燥前の材料のパターンと比較して不変である。
【０４７８】
[00487]ＴＧ−ＦＴＩＲサーモグラムは、約１３０℃から２５０℃までで約４．７重量％ＥｔＯＡｃ（少量の水を含む。）の損失を示す。
【０４７９】
実施例２５（形態Ｋの調製及び特徴付け）：
[00488]形態Ｋ（試料ＰＰ４４５−Ｐ４６など）を、ジオキサン中の化合物１の冷却結晶化から得た。１組の実験において、９９．８ｍｇの化合物１（試料ＰＰ４４５−Ｐ１）を１．０ｍＬのジオキサンに懸濁し、懸濁液を８０℃に加熱して透明な溶液を得た。透明な溶液を８５℃に加熱して、透明な溶液を８５℃で３０分間維持し、溶液を含むバイアルを氷浴中で急速に冷却した。試料を氷浴中で３０分間保存した後、室温にして懸濁液を得た。懸濁液を室温で２時間撹拌して、固体材料を濾過遠心分離（０．２μｍＰＴＦＥメンブレン）により回収して形態Ｋ（試料ＰＰ４４５−Ｐ４６）を得た。
【０４８０】
[00489]形態ＫのＦＴ−ラマンスペクトル及びＸＲＰＤパターンをそれぞれ図３２及び図３１に示す。
【０４８１】
[00490]ＴＧ−ＦＴＩＲサーモグラム（図３３）は、２５℃から２４０℃までで約１６．１重量％ジオキサン（約０．９当量）の損失、及び温度Ｔ＞２５０℃で分解を示す。試料を真空下室温で２時間乾燥させた後、測定した。このように、含まれているジオキサン（沸点＝１００℃）のほとんどがおそらく構造内に結合している。
【０４８２】
[00491]１Ｈ−ＮＭＲスペクトル（図７４）は所与の構造と一致する。測定された試料は約１当量のジオキサンを含み、これはＴＧ−ＦＴＩＲ測定と良好に一致する。
【０４８３】
[00492]このように、形態Ｋはおそらく化合物１のジオキサン溶媒和物である。
【０４８４】
実施例２６（形態Ｋの乾燥実験）：
[00493]形態Ｋの試料（ＰＰ４４５−Ｐ４６）を、脱溶媒和（試料ＰＰ４４５−Ｐ４６−Ｔ１として）させるために乾燥させた。固体材料ＰＰ４４５−Ｐ４６を真空下（＜５ｍｂａｒ）室温で３日間保存した。乾燥前後の試料中に含まれている溶媒はそれぞれ１６．１％ジオキサン及び７．７％ジオキサン（少量の水を含む。）であった。
【０４８５】
[00494]乾燥した試料のＸＲＰＤパターンは強度の低いごく少数のブロードなピークを示し、乾燥前の材料と比較して乾燥した試料の結晶度が低いことを示している。
【０４８６】
[00495]ＴＧ−ＦＴＩＲサーモグラムは、５０℃から２３０℃までで約７．７重量％ジオキサン（少量の水を含む。）の損失を示す。分解は温度Ｔ＞２３０℃で始まる。
【０４８７】
[00496]このように、形態Ｋの結晶構造の分解と同時におそらく部分的脱溶媒和が起こっている。公知の形態又は新規結晶形態への変換は観察されなかった。
【０４８８】
実施例２７（形態Ｌの調製及び特徴付け）：
[00497]形態Ｌ（試料ＰＰ４４５−Ｐ１４など）を、ピリジン及びヘキサンを含む化合物１の蒸気拡散実験から得た。一組の実験において、９９．７ｍｇの化合物１（試料ＰＰ４４５−Ｐ１）を０．７ｍＬのピリジンに溶解してほぼ透明な淡黄色溶液を得た。０．２μｍＰＴＦＥメンブレンを通して溶液を濾過し、ヘキサンで飽和した雰囲気下、室温でバイアルの蓋を開けて保存した。白色沈殿が２日後に観察された。液相を除去して形態Ｌ（試料ＰＰ４４５−Ｐ１４）を得た。
【０４８９】
[00498]形態ＬのＦＴ−ラマンスペクトル及びＸＲＰＤパターンをそれぞれ図３５及び図３４に示す。
【０４９０】
[00499]ＴＧ−ＦＴＩＲサーモグラム（図３６）は、５０℃から２００℃までで約５．１重量％のピリジン（約０．３当量）の損失、及び温度Ｔ＞２００℃での分解を示す。試料を真空下で１時間乾燥させた後、測定した。含まれているピリジン（沸点１１５℃）の少なくとも一部が構造内で結合し、この形態Ｌはピリジン溶媒和物に対応する可能性がある。
【０４９１】
[00500]１Ｈ−ＮＭＲスペクトル（図７５）は所与の構造と一致し、約０．３当量のピリジン含有量はＴＧ−ＦＴＩＲ測定と良好に一致する。
【０４９２】
[00501]このように、形態Ｌはおそらく化合物１のピリジン溶媒和物である。
【０４９３】
実施例２８（形態Ｌの乾燥実験）：
[00502]形態Ｌ（ＰＰ４４５−Ｐ１４）の試料を、脱溶媒和（試料ＰＰ４４５−Ｐ１４−Ｔ１として）させるために乾燥させた。固体材料を真空下（＜５ｍｂａｒ）４０℃で終夜保存した。乾燥前後の試料中に含まれている溶媒はそれぞれ５．１％ピリジン及び１．４％ピリジンであった。
【０４９４】
[00503]乾燥試料のＸＲＰＤパターンは乾燥前の材料のパターンと比較して不変であった。
【０４９５】
[00504]ＴＧ−ＦＴＩＲサーモグラムは、５０℃から２４０℃までで約１．４重量％ピリジンの損失を示す。
【０４９６】
[00505]このように部分的脱溶媒和がおそらく起こっており、構造の変化は観察されなかった。
【０４９７】
[00506]この乾燥試料でのピリジンの損失は沸点１１５℃より有意に上の温度で起こり、形態Ｌのピリジンの少なくとも一部が構造内に結合していることを示している。このように、形態Ｌはおそらくピリジン溶媒和物である。
【０４９８】
実施例２９（形態Ｍの調製及び特徴付け）：
[00507]形態Ｍ（試料ＰＰ４４５−Ｐ１２など）を、ＤＭＳＯ及びＴＢＭＥ（ｔ−ブチルメチルエーテル）を伴う化合物１の蒸気拡散実験から得た。１組の実験において、９９．７ｍｇの化合物１（試料ＰＰ４４５−Ｐ１）を５．０ｍＬのＤＭＳＯに溶解してほぼ透明な淡黄色溶液を得た。０．２μｍＰＴＦＥメンブレンを通して溶液を濾過した。ＴＢＭＥで飽和した室温の雰囲気中でバイアルの蓋を開けて保存し、１か月後、透明な溶液が観察された。透明な溶液を４℃で保存し、３日後、淡黄色沈殿物が観察された。試料を室温にして、真空濾過（孔サイズＰ４）により沈殿物を回収して、形態Ｍ（試料ＰＰ４４５−Ｐ１２）を淡黄色固体材料として得た。
【０４９９】
[00508]形態ＭのＦＴ−ラマンスペクトル及びＸＲＰＤパターンをそれぞれ図３８及び図３７に示す。
【０５００】
[00509]ＴＧ−ＦＴＩＲサーモグラム（図３９）は、５０℃から３５０℃までで１７．８重量％ＤＭＳＯ（微量のＨ２Ｏを含む。）の損失を示す。溶媒含有量（約１．２当量に対応）のほとんどがＤＭＳＯ（沸点＝１８９℃）の沸点より上で有意に失われることから、形態ＭはＤＭＳＯ溶媒和物に対応する可能性がある。
【０５０１】
[00510]１Ｈ−ＮＭＲスペクトル（図７６）は化合物１の構造と一致し、（重水素化ｄ６−ＤＭＳＯ溶媒に加えて）約１．５当量の非重水素化ＤＭＳＯを含む。
【０５０２】
[00511]このように、形態Ｍはおそらく化合物１のＤＭＳＯ溶媒和物である。
【０５０３】
実施例３０（形態ＦＵＭ−Ｐ３の調製及び特徴付け）：
[00512]形態ＦＵＭ−Ｐ３（試料ＳＰ１９６−ＦＵＭ−Ｐ３など）は、フマル酸（塩形成物質）の濃縮溶液と化合物１（遊離薬物）の濃縮溶液をアセトン中で合わせる（フマル酸対化合物１の比率１：１）ことによって調製した。結晶固体の自然沈殿が起こった。溶媒をＮ２流下で部分的に蒸発させた。得られた懸濁液を４０℃〜２０℃で終夜平衡化した。固体材料を回収し、真空下で乾燥させ、特徴付けを行った。１組の実験において、２７．８ｍｇのフマル酸を６．０ｍＬのアセトンに溶解して透明な溶液を得た。９．６ｍＬのＳＰ１９６−ＦＤ保存溶液（ＦＤ対ｓｆの比率１：１）を添加して淡黄色溶液を得た。４３８．５ｍｇの化合物１（試料ＰＰ４４５−Ｐ１＝試料ＳＰ１９６−ＦＤ−Ｐ１）を４２．０ｍＬのアセトンに溶解して透明な溶液を得、０．２μｍＰＴＦＥメンブレンを通して溶液を濾過することによってＳＰ１９６−ＦＤ保存溶液を調製した。溶液を室温で撹拌し、２時間後、黄色の懸濁液が観察された。溶媒をＮ２流下で部分的に蒸発させ、懸濁液を５分間超音波処理し、懸濁液を温度サイクリング（「２０℃で１時間保持、１時間で３０℃に加熱、３０℃で１時間保持、１時間で２０℃に冷却」の繰り返し）で終夜平衡化した。濾過遠心分離（０．４５μｍＰＴＦＥメンブレン）により固体を回収して形態ＦＵＭ−Ｐ３（試料ＳＰ１９６−ＦＵＭ−Ｐ３）を得た。
【０５０４】
[00513]規模拡大実験の産物ＳＰ１９６−ＦＵＭ−Ｐ３のＦＴ−ラマンスペクトルは、塩スクリーニングのリード化合物（ＳＰ１９６−ＦＵＭ−Ｐ２−Ｆ１ｂ、図４１）のスペクトルに良好に対応する。
【０５０５】
[00514]ＳＰ１９６−ＦＵＭ−Ｐ３のＸＲＰＤパターン（図４０）は材料の結晶度を裏付ける。
【０５０６】
[00515]ＳＰ１９６−ＦＵＭ−Ｐ３の１Ｈ−ＮＭＲスペクトルは遊離薬物の構造及び０．５当量のフマル酸含有量と一致する（図７７）。試料はまた、約０．８当量のアセトンを含む。
【０５０７】
[00516]ＳＰ１９６−ＦＵＭ−Ｐ３のＴＧ−ＦＴＩＲサーモグラム（図４４）は、５０℃から２００℃まででの約８．９重量％アセトンの損失、及び温度Ｔ＞２００℃での分解を示す。損失は２段階で起こるようであり、０．８当量のアセトンに対応し、これは１Ｈ−ＮＭＲスペクトルと一致してヘミフマル酸塩（遊離薬物対塩形成物質の比率２：１）を呈する。溶媒の損失はアセトン（沸点＝５６℃）の沸点より上で有意に起こることから、溶媒は構造内に結合している可能性が最も高い。
【０５０８】
[00517]元素組成分析は、遊離薬物対塩形成物質対アセトン溶媒含有量の比率１：０．５：０．５に従う（表７４）。
【０５０９】
【表７４】
2016510768.tif 000106
【０５１０】
[00518]このように、形態ＦＵＭ−Ｐ３はヘミフマル酸塩（０．５当量の塩形成物質）の半アセトン溶媒和物（０．５当量アセトン）であり得る。
【０５１１】
[00519]ＳＰ１９６−ＦＵＭ−Ｐ３のＤＳＣサーモグラム（図４２）は、約１１４℃から始まるいくつかの吸熱事象及び発熱事象を示し、これらは、この時点では解釈及び割付が難しい。遊離のフマル酸塩形成物質の融点は約２８７℃である。
【０５１２】
[00520]ＤＶＳ実験（図４３）の開始時、試料の質量は、ＲＨ５０％で２時間平衡後に１．２重量％減少した。相対湿度（ＲＨ）を９５％に増加させると、試料の質量はさらに２．９重量％減少した（出発重量と比較した全質量損失は４．１重量％）。ＲＨ９５％で５時間の平衡後、平衡に達しなかった。相対湿度を９５％から０％に減少させると、試料は１．７重量％を徐々に失った（出発重量に対する全質量損失は５．７重量％）。ＲＨ０％で５時間平衡後、質量は安定なままであり、平衡に達した。相対湿度を再度５０％に増加させると、質量は０．８重量％増加した。したがって、最終質量は出発質量より４．９重量％低いままであった。
【０５１３】
[00521]ＤＶＳ測定後の材料のＦＴ−ラマンスペクトル（図４１）は、遊離薬物の出発材料（ＳＰ１９６−ＦＤ−Ｐ１＝ＰＰ４４５−Ｐ１、水和物に対応）、並びにフマル酸塩ＳＰ１９６−ＦＵＭ−Ｐ３及び遊離のフマル酸塩形成物質の追加の成分のスペクトルに主に対応する。
【０５１４】
[00522]このように、アセトン（０．５当量は５．７重量％に対応）のほとんど（又はすべて）及びおそらくフマル酸塩形成物質の一部（０．５当量は１１．５重量％に対応）も、ＤＶＳサイクルの際に失われて（全質量損失は相対湿度０％で５．７重量％）、水により部分的に置換されて、塩を遊離薬物の水和物に部分的に変換すると考えられる。
【０５１５】
実施例３１（形態ＦＵＭ−Ｐ４の調製及び特徴付け）：
[00523]形態ＦＵＭ−Ｐ４（試料ＳＰ１９６−ＦＵＭ−Ｐ４など）は、化合物１（遊離薬物）をＴＨＦ中の飽和フマル酸溶液（塩形成物質）に４０℃（遊離薬物のＴＨＦ溶媒和物の形成を防止するため）で添加することによって調製した。得られた懸濁液を４０℃で２日間平衡化した。固体材料を回収し、真空下で乾燥させ、特徴付けを行った。１組の実験において、１００．６ｍｇのフマル酸を４０℃で２．０ｍＬのＴＨＦに溶解して、透明な溶液を得た。淡黄色の懸濁液が形成されるまで、固体化合物１（試料ＳＰ１９６−ＦＤ−Ｐ１）を段階的に添加した。終夜撹拌しながら懸濁液を４０℃で平衡化した。非常に希薄な懸濁液が翌日に観察された。スパチュラの先端量の固体ＳＰ１９６−ＦＤ−Ｐ１材料を添加して、４０℃での平衡を継続し、１日後に、濾過遠心分離（０．２μｍＰＴＦＥメンブレン）により固体を回収して形態ＦＵＭ−Ｐ４（試料ＳＰ１９６−ＦＵＭ−Ｐ４）を得た。
【０５１６】
[00524]規模拡大実験のＳＰ１９６−ＦＵＭ−Ｐ４のＦＴ−ラマンスペクトルは、いくつかの小さいシフト及び差を認めるものの規模拡大試料ＳＰ１９６−ＦＵＭ−Ｐ３のスペクトルに対応し得る。スペクトルはまた、ＴＨＦのピークを含む（図４６）。
【０５１７】
[00525]規模拡大実験のＳＰ１９６−ＦＵＭ−Ｐ４のＸＲＰＤパターンは分解能が低いブロードなピークを示す。パターンは、いくつかの小さいシフト及び差を認めるものの規模拡大試料ＳＰ１９６−ＦＵＭ−Ｐ３のパターンに対応し得る（図４５）。
【０５１８】
[00526]規模拡大試料ＳＰ１９６−ＦＵＭ−Ｐ４の１Ｈ−ＮＭＲスペクトルは、遊離薬物の構造及び約１．０当量のフマル酸塩形成物質含有量と一致する（図７８）。試料はまた、約０．８当量ＴＨＦを含む。
【０５１９】
[00527]規模拡大試料ＳＰ１９６−ＦＵＭ−Ｐ４のＴＧ−ＦＴＩＲサーモグラム（図４７）は、５０℃から２００℃までで約１１．３重量％ＴＨＦの損失、及び温度Ｔ＞２００℃で分解を示す。損失は、１Ｈ−ＮＭＲスペクトルに一致して０．８当量のフマル酸塩（遊離薬物対塩形成物質の比率１：１）に対応する。溶媒の損失はＴＨＦ（沸点＝６６℃）の沸点より上で有意に起こり、溶媒は構造内に結合している可能性が最も高い。
【０５２０】
[00528]このように、材料はおそらくモノフマル酸塩のＴＨＦ溶媒和物に対応する。このＴＨＦ溶媒和物のＦＴ−ラマンスペクトル及びＸＲＰＤパターンはアセトン溶媒和物（ＳＰ１９６−ＦＵＭ−Ｐ３）のスペクトル／パターンと非常に類似であることから、これらの２つの溶媒和物は同形／同構造であり得る。しかし、アセトン溶媒和物（ＦＵＭ−Ｐ３）はヘミ塩（０．５当量の溶媒含有量）に対応するように思われるが、ＴＨＦ溶媒和物（ＦＵＭ−Ｐ４）がおそらくモノ塩（約０．８〜１．０当量の溶媒含有量）であるのは興味深い。
【０５２１】
実施例３２（形態ＭＬＡ−Ｐ３の調製及び特徴付け）：
[00529]Ｌ−リンゴ酸（塩形成物質）の濃縮溶液及び化合物１（遊離薬物）の濃縮溶液をアセトン中で合わせることによって形態ＭＬＡ−Ｐ３（例えば、試料ＳＰ１９６−ＭＬＡ−Ｐ３）を調製した。溶媒をＮ２流下で部分的に蒸発させた。結晶固体の自然沈殿後、懸濁液を４０℃〜２０℃で終夜平衡化した。固体材料を回収し、真空下で乾燥させ、特徴付けを行った。１組の実験において、３２．１ｍｇのＬ−リンゴ酸を０．３ｍＬのアセトンに溶解して透明な溶液を得た。９．６ｍＬのＳＰ１９６−ＦＤ保存溶液（ＦＤ対ｓｆの比率１：１）を添加して淡黄色溶液を得た。溶液を室温で撹拌すると、２時間後、黄色の懸濁液が観察された。溶媒をＮ２流下で部分的に蒸発させ、懸濁液を５分間超音波処理し、懸濁液を温度サイクリング（「２０℃で１時間保持、１時間で３０℃に加熱、３０℃で１時間保持、１時間で２０℃に冷却」の繰り返し）で終夜平衡化した。濾過遠心分離（０．２μｍＰＴＦＥメンブレン）により固体を回収して形態ＭＬＡ−Ｐ３（試料ＳＰ１９６−ＭＬＡ−Ｐ３）を得た。
【０５２２】
[00530]ＦＴ−ラマンスペクトルを図４９に示す。
【０５２３】
[00531]塩の規模拡大試料ＳＰ１９６−ＭＬＡ−Ｐ３のＸＲＰＤパターン（図４８）は試料ＳＰ１９６−ＳＵＣ−Ｐ３のパターンと非常に類似であり、これらの２つの形態が同形／同構造であることを示唆している。パターンは遊離薬物のいかなる公知のパターンにも対応しない。
【０５２４】
[00532]ＳＰ１９６−ＭＬＡ−Ｐ３の１Ｈ−ＮＭＲスペクトル（図７９）は遊離薬物の構造と一致する。試料は約０．３当量のＬ−リンゴ酸塩形成物質及び＜０．０１当量アセトン溶媒残留物を含む。
【０５２５】
[00533]ＤＳＣサーモグラム（図５０）は、おそらく融解に対応するＴｍａｘ＝２１２．３℃（△Ｈ＝９４．４Ｊ／ｇ）でピークを有する急な吸熱事象を示し、２３０℃までさらなる事象を示さない。ピークの最大値は、試料ＳＰ１９６−ＳＵＣ−Ｐ３のＤＳＣサーモグラム（ピークはＴｍａｘ＝２１９．１℃）と比較して約７℃シフトしていることに注目すべきである。
【０５２６】
[00534]ＳＰ１９６−ＭＬＡ−Ｐ３とＳＰ１９６−ＳＵＣ−Ｐ３試料のＸＲＰＤパターンが類似であることは、両方の化合物が塩に対応せず、遊離薬物の全く同一の形態に対応することを示唆している。しかし、ＤＳＣサーモグラムのピーク最大値の差は、これらの２つの試料が実際に、異なる２つの塩（ほぼ同一の格子構造を有する、すなわち同形である）に対応することを示している。Ｌ−リンゴ酸塩形成物質とコハク酸塩形成物質の構造が類似であることはおそらく、ＸＲＰＤパターンが類似であることの説明となり得る。
【０５２７】
実施例３３（形態ＭＬＡ−Ｐ４の調製及び特徴付け）：
[00535]固体化合物１（遊離薬物）をＭｅＣＮ中の飽和Ｌ−リンゴ酸溶液（塩形成物質）に添加することによって形態ＭＬＡ−Ｐ４（例えば試料ＳＰ１９６−ＭＬＡ−Ｐ４）を調製した。得られた懸濁液を温度サイクリング（２０℃〜３０℃）で２日間平衡化した。固体材料を回収し、真空下で乾燥させ、特徴付けを行った。１組の実験において、４７．２ｍｇのＬ−リンゴ酸塩形成物質を１．０ｍＬのアセトンに溶解して透明な溶液を得た。固体ＳＰ１９６−ＦＤ−Ｐ１のスパチュラの先端量を、希薄な懸濁液が形成されるまで段階的に数回添加し、懸濁液を１分間超音波処理してより濃厚な懸濁液を得た。懸濁液を温度サイクリング（「２０℃で１時間保持、１時間で３０℃に加熱、３０℃で１時間保持、１時間で２０℃に冷却」の繰り返し）で２日間平衡化した。濾過遠心分離（０．２μｍＰＴＦＥメンブレン）により固体を回収して形態ＭＬＡ−Ｐ４（試料ＳＰ１９６−ＭＬＡ−Ｐ４）を得た。
【０５２８】
[00536]規模拡大試料ＳＰ１９６−ＭＬＡ−Ｐ４のＦＴ−ラマンスペクトルを図５２に示す。
【０５２９】
[00537]ＸＲＰＤパターン（図５１）は材料の結晶度を裏付ける。パターンは遊離薬物の任意の公知のパターンに対応しない。
【０５３０】
[00538]１Ｈ−ＮＭＲスペクトル（図８０）は、遊離薬物の構造及び約１．０〜１．２当量のＬ−リンゴ酸塩形成物質含有量と一致し、溶媒の関与を示さない。
【０５３１】
[00539]元素組成分析は、ＴＧ−ＦＴＩＲ及びＮＭＲの結果と一致して、遊離薬物対塩形成物質（約０．６重量％Ｈ２Ｏ（約０．２当量）を含む。）の比率１：２に従う。
【０５３２】
[00540]ＴＧ−ＦＴＩＲサーモグラム（図５５）は、５０℃から１４０℃までで約０．６重量％Ｈ２Ｏの損失、及び温度Ｔ＞１４０℃での分解を示す。試料はおそらく無水物形態に対応し、少量の水がおそらく結合していないことから水和物ではない。
【０５３３】
[00541]ＤＳＣサーモグラム（図５３）は、約９２℃から始まるいくつかの吸熱事象及び発熱事象を示す。
【０５３４】
[00542]ＤＶＳ等温線（図５４）は、相対湿度（ＲＨ）を５０％から０％に減少させると約２．５重量％の可逆的な質量の損失を示す。ＲＨ０％で平衡に達した。相対湿度を５０％から９５％に増加させると、約６．４重量％の突然の質量の増加がＲＨ約５２％〜６２％の間で観察された後、ＲＨ６２％を超えると、徐々に質量の増加が起こり、ＲＨ９５％まで再度割合が増加する（全質量の増加は、ＲＨ５０％から９５％までで約４６．６重量％である）。ＲＨ９５％では平衡に達しなかった。相対湿度を９５％から５０％に減少させると、徐々に質量の損失が起こり、最終的な質量は出発質量より約４．２重量％上のままであった。
【０５３５】
[00543]ＲＨ５０％から８５％までで約１７．６重量％の質量が増加したことは、形態ＭＬＡ−Ｐ４が非常に吸湿性であることを示している。
【０５３６】
[00544]ＤＶＳ測定後の材料のＦＴ−ラマンスペクトルはＤＶＳ測定前の材料のスペクトルと一致する。
【０５３７】
実施例３４（形態ＳＵＣ−Ｐ３の調製及び特徴付け）：
[00545]コハク酸（塩形成物質）の濃縮溶液と化合物１（遊離薬物）の濃縮溶液とをアセトン中で合わせることによって形態ＳＵＣ−Ｐ３（例えば試料ＳＰ１９６−ＳＵＣ−Ｐ３）を調製した。溶媒をＮ２流下で部分的に蒸発させた。結晶固体が自然沈殿した後、懸濁液を４０℃〜２０℃で終夜平衡化した。固体材料を回収し、真空下で乾燥させ、特徴付けを行った。１組の実験において、２８．２ｍｇのコハク酸を１．２ｍＬのアセトンに溶解して透明な溶液を得た。９．６ｍＬのＳＰ１９５−ＦＤ保存溶液（ＦＤ対ｓｆの比率１：１）を添加して淡黄色の溶液を得た。溶液を室温で撹拌し、２時間後、黄色の懸濁液が観察された。Ｎ２流下で溶媒を部分的に蒸発させ、懸濁液を５分間超音波処理し、０．５ｍＬのアセトンを添加した。懸濁液を温度サイクリング（「２０℃で１時間保持、１時間で３０℃に加熱、３０℃で１時間保持、１時間で２０℃に冷却」の繰り返し）で終夜平衡化した。濾過遠心分離（０．２μｍＰＴＦＥメンブレン）により固体を回収して形態ＳＵＣ−Ｐ３（試料ＳＰ１９６−ＳＵＣ−Ｐ３）を得た。
【０５３８】
[00546]ＦＴ−ラマンスペクトルを図５７に示す。
【０５３９】
[00547]ＸＲＰＤパターン（図５６）は試料ＳＰ１９６−ＭＬＡ−Ｐ３のパターンと非常に類似である。パターンは遊離薬物の任意の公知のパターンに対応しない。
【０５４０】
[00548]１Ｈ−ＮＭＲスペクトル（図８１）は化合物１のコハク酸塩の構造と一致する。試料は、約０．３当量のコハク酸塩形成物質及び＜０．０１当量のアセトン溶媒残留物を含む。
【０５４１】
[00549]ＴＧ−ＦＴＩＲサーモグラム（図５９）は、５０℃から１８０℃までで質量の損失を示さず、温度Ｔ＞１８０℃で分解を示す。
【０５４２】
[00550]ＤＳＣサーモグラム（図５８）は、おそらく融解に対応するＴｍａｘ＝２１９．２℃でピークを有する急な吸熱事象（△Ｈ＝１０２．７Ｊ／ｇ）を示し、２５０℃までさらなる事象を示さない。ピーク最大値は、試料ＳＰ１９６−ＭＬＡ−Ｐ３のＤＳＣサーモグラム（ピークはＴｍａｘ＝２１２．３℃）と比較して約７℃シフトする。
【０５４３】
[00551]ＳＰ１９６−ＭＬＡ−Ｐ３とＳＰ１９６−ＳＵＣ−Ｐ３試料のＸＲＰＤパターンが類似であることは、当初、両者が塩ではなくてむしろ、遊離薬物の全く同一の形態に対応することを示唆した。しかし、ＤＳＣサーモグラムのピーク最大値の差は、これらの２つの試料が実際には、ほぼ同一の格子構造を有する異なる２つの塩の形態に対応することを示している。Ｌ−リンゴ酸塩形成物質とコハク酸塩形成物質の構造が類似であることは、おそらくＸＲＰＤパターンが類似であることの説明となり得る。
【０５４４】
実施例３５（形態ＳＵＣ−Ｐ４の調製及び特徴付け）：
[00552]コハク酸（塩形成物質）の濃縮溶液と化合物１（遊離薬物）の濃縮溶液とをＭｅＣＮ中で合わせることによって形態ＳＵＣ−Ｐ４（例えば試料ＳＰ１９６−ＳＵＣ−Ｐ４）を調製した。結晶固体の自然沈殿が起こった。懸濁液を２時間平衡化した。固体材料を回収し、真空下で乾燥させ、特徴付けを行った。１組の実験において、１０２．１ｍｇの化合物１（試料ＳＰ１９６−ＦＤ−Ｐ１）を１３．０ｍＬのＭｅＣＮに溶解し、０．２μｍＰＴＦＥメンブレンを通して溶液を濾過して透明な溶液を得た。２８．０ｍｇのコハク酸塩形成物質を４．６ｍＬのＭｅＣＮに溶解し、０．２μｍＰＴＦＥメンブレンを通して溶液を濾過した。２つの溶液を合わせ、溶液を１時間超音波処理した。溶液は透明のままであった。溶液を室温で撹拌し、１時間後、黄色の懸濁液が観察された。懸濁液を２時間平衡化し、真空濾過（孔サイズＰ４）により固体を回収して形態ＳＵＣ−Ｐ４（試料ＳＰ１９６−ＳＵＣ−Ｐ４）を得た。
【０５４５】
[00553]規模拡大試料ＳＰ１９６−ＳＵＣ−Ｐ４のＦＴ−ラマンスペクトルを図６１に示す。
【０５４６】
[00554]ＳＰ１９６−ＳＵＣ−Ｐ４のＸＲＰＤパターン（図６０）は材料の結晶度を裏付ける。パターンは遊離薬物の任意の公知のパターンに対応しない。
【０５４７】
[00555]ＳＰ１９６−ＳＵＣ−Ｐ４の１Ｈ−ＮＭＲスペクトル（図８２）は化合物１のコハク酸塩の構造と一致する。試料は約０．４５当量のコハク酸塩形成物質及び約０．２４当量のＭｅＣＮ溶媒残留物を含む。
【０５４８】
[00556]ＳＰ１９６−ＳＵＣ−Ｐ４のＴＧ−ＦＴＩＲサーモグラム（データは示さず）は、２５℃から１５０℃までで約２．１重量％のＨ２Ｏ及びＭｅＣＮの緩徐な喪失を示す。しかし、この損失のほとんどは溶媒の沸点より下又は沸点で起こる。このように、含まれている溶媒は、おそらく結合していない表面の水／溶媒によるものである。この仮説を確認するために、試料を真空下室温で乾燥させて、ＸＲＰＤ及びＴＧ−ＦＴＩＲにより（試料ＳＵＣ−Ｐ４ａとして）再分析した。ＸＲＰＤパターン（データは示さず）は不変である。
【０５４９】
[00557]この乾燥試料ＳＰ１９６−ＳＵＣ−Ｐ４ａのＴＧ−ＦＴＩＲサーモグラム（図６４）は、２５℃から１７０℃までで有意な質量の損失を示さず、温度Ｔ＞１７０℃で分解を示す。このように、この試料はおそらく無水物形態に対応する。
【０５５０】
[00558]元素組成分析（試料ＳＰ１９６−ＳＵＣ−Ｐ４ａ）は遊離薬物対塩形成物質の比率１：０．５に従う（表７５）。
【０５５１】
【表７５】
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【０５５２】
[00559]このように、材料ＳＵＣ−Ｐ４／Ｐ４ａはおそらく化合物１の無水ヘミコハク酸塩（遊離薬物対塩形成物質の比率１：０．５）に対応する。
【０５５３】
[00560]ＤＳＣサーモグラム（図６２）は、Ｔｍａｘ＝１６９．１℃（△Ｈ＝６．７Ｊ／ｇ）でピークを有する小さい吸熱事象、並びにＴｍａｘ＝２１２．２℃及びＴｍａｘ＝２１５．４℃（全△Ｈ＝９２．６Ｊ／ｇ）で２つのピークを有するより大きい吸熱事象を示し、２５０℃までさらなる事象を示さない。遊離のコハク酸塩形成物質の融点は約１８４℃である。
【０５５４】
[00561]ＤＶＳ等温線（図６３）は、相対湿度（ＲＨ）を５０％から０％に減少させると約０．６重量％の可逆的な質量損失を示す。ＲＨ０％で平衡に達した。相対湿度を５０％から９５％に増加させると、ＲＨ５０％〜６０％の間で約１．６重量％の突然の質量の増加が観察され、その後、ＲＨ６０％〜９５％の間で約２．６重量％のより緩徐な質量の増加が観察される（ＲＨ５０％から９５％までで約４．２重量％の全質量増加）。ＲＨ９５％では平衡に達しなかった。相対湿度を９５％から５０％に減少させると、ＲＨ９５％〜６０％の間で約２．１重量％の緩徐な質量の損失が起こり、ＲＨ６０％〜５０％の間で約２．０重量％の突然の質量の損失が起こった。最終質量は出発質量より約０．１重量％上のままであった。
【０５５５】
[00562]ＲＨ５０％から８５％までで質量が約２．５重量％増加したことは、形態ＳＵＣ−Ｐ４が吸湿性であることを示している。
【０５５６】
[00563]ＤＶＳ測定後の材料のＦＴ−ラマンスペクトルはＤＶＳ測定前の材料のスペクトルと一致する。
【０５５７】
実施例３６（形態ＳＵＣ−Ｐ５の調製及び特徴付け）：
コハク酸（塩形成物質）の温溶液と化合物１（遊離薬物）の温溶液をＥｔＯＡｃ中で合わせた後、室温までゆっくりと冷却することによって形態ＳＵＣ−Ｐ５（例えばＳＵＣ−Ｐ５試料１）を調製した。結晶固体の自然沈殿が５０℃で起こった。懸濁液を１時間平衡化した。固体材料を回収し、真空下で乾燥させ、特徴付けを行った。規模拡大実験において、コハク酸（塩形成物質）の温溶液と化合物１（遊離薬物）の温溶液を約７０℃のＥｔＯＡｃ中で混合した後、６５℃まで冷却し、ＥｔＯＡｃ中に結晶核（ＳＵＣ−Ｐ５試料１）のスラリーを添加することによって形態ＳＵＣ−Ｐ５（例えばＳＵＣ−Ｐ５試料１）を調製した。混合物を５５〜６５℃で１時間撹拌した後、室温までゆっくりと冷却し、懸濁液を１６時間平衡化した。固体材料を回収し、真空下で乾燥させ、特徴付けを行った。
【０５５８】
[00564]ＳＵＣ−Ｐ５（３つの異なるバッチ：ＳＵＣ−Ｐ５試料１、ＳＵＣ−Ｐ５試料２、ＳＵＣ−Ｐ５試料３）のＸＲＰＤパターン（図８７）は材料の結晶度を裏付ける。パターンは遊離薬物の任意の公知のパターンに対応しない。
【０５５９】
[00565]ＳＵＣ−Ｐ５試料１の１Ｈ−ＮＭＲスペクトル（図８９）は化合物１のコハク酸塩の構造と一致する。試料は、約０．５当量のコハク酸塩形成物質と約０．１当量のＥｔＯＡｃ溶媒残留物とを含む。乾燥試料ＳＵＣ−Ｐ５試料１の１Ｈ−ＮＭＲスペクトルはＥｔＯＡｃの有意な量の損失を示す。
【０５６０】
[00566]ＤＳＣサーモグラム（図８８）は、２０７〜２０８℃でピークを有する吸熱事象を示し、その点までおよそ７〜８重量％の損失を示す。３００℃までさらなる事象は起こらなかった。遊離のコハク酸塩形成物質の融点は約１８４℃である。
【０５６１】
実施例３７（形態ＭＬＥ−Ｐ４の調製及び特徴付け）：
[00567]規模拡大試料ＳＰ１９６−ＭＬＥ−Ｐ４のＦＴ−ラマンスペクトルを図６６に示す。試料は少量の遊離のマレイン酸塩形成物質を含み得る。１組の実験において、１０６．２ｍｇのマレイン酸塩形成物質を１．０ｍＬのＭｅＣＮに溶解して透明な溶液を得た。希薄な懸濁液が形成されるまで固体化合物１（試料ＳＰ１９６−ＦＤ−Ｐ１）のスパチュラ先端量を段階的に数回添加する。懸濁液を１分間超音波処理してより濃厚な懸濁液を得た。懸濁液を温度サイクリング（「２０℃で１時間保持、１時間で３０℃に加熱、３０℃で１時間保持、１時間で２０℃に冷却」の繰り返し）で２日間平衡化した。濾過遠心分離（０．２μｍＰＴＦＥメンブレン）により固体を回収して形態ＭＬＥ−Ｐ４（試料ＳＰ１９６−ＭＬＥ−Ｐ４）を得た。
【０５６２】
[00568]ＸＲＰＤパターン（図６５）は材料の結晶度を裏付ける。パターンは化合物１の遊離薬物の任意の公知のパターンに対応しない。試料は少量の遊離のマレイン酸塩形成物質を含み得る。
【０５６３】
[00569]１Ｈ−ＮＭＲスペクトル（図８３）は化合物１のマレイン酸塩の構造と一致する（マレイン酸塩形成物質含有量：約１．７当量；溶媒含有量はなし）。
【０５６４】
[00570]ＴＧ−ＦＴＩＲサーモグラム（図６８）は、２５℃から１２０℃までで質量の損失を示さず、１２０℃から２５０℃までで約１６．３重量％（約０．７当量）のマレイン酸（少量の水を含む。）の損失を示し、及び温度Ｔ＞２５０℃で分解を示す。このように、試料はおそらく熱安定性が低い無水物形態に対応する。
【０５６５】
[00571]ＤＳＣサーモグラム（図６７）は、Ｔｍａｘ＝１１２．８℃（△Ｈ≒５５．５Ｊ／ｇ）でピークを有する急な吸熱事象を示した後、Ｔｍａｘ＝１３９．９℃（全△Ｈ≒５１．３Ｊ／ｇ）で第２の有意なピークを有するさらなる吸熱事象を示す。分解はおそらくＴ＞１４５℃で始まる。遊離のマレイン酸塩形成物質は分解後、約１３５℃で融解する。
【０５６６】
実施例３８（形態ＭＬＥ−Ｐ６の調製及び特徴付け）：
[00572]形態ＭＬＥ−Ｐ６を以下の方法に従って調製した。２５ｍＬ三角フラスコにおいて、化合物１（１００ｍｇ）を５０〜５５℃でアセトンに溶解し、マレイン酸（３０ｍｇ）を溶液に添加した。５０〜５５℃で５分間振とうすることによって溶液は透明となる。溶液を、濾紙（例えば、第２の濾紙）を通してきれいな２５ｍＬ三角フラスコに速やかに濾過し、非常にわずかに蒸発させながら周囲温度で放置する。析出した尖った針状結晶を濾過し、通気して乾燥させた後、高真空下に１時間置いた。
【０５６７】
[00573]形態ＭＬＥ−Ｐ６の融点は約１４０〜１５０℃であった。
[00574]１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ  ８．３７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝３．０Ｈｚ）、８．２８（ｓ，１Ｈ）、７．５５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝３．０Ｈｚ）、７．２８〜７．１５（ｍ，４Ｈ）、６．２９（ｂｓ，１Ｈ）、６．２６（ｓ，１Ｈ）、４．４４〜４．３１（ｍ，３Ｈ）、３．４０〜３．２８（ｍ，９Ｈ）、２．８８〜２．８１（ｍ，２Ｈ）、２．０８（ｓ，１．５Ｈ）、１．３４（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝６．９Ｈｚ）ｐｐｍ。
【０５６８】
実施例３９（酒石酸塩の調製及び特徴付け）：
[00575]化合物１の酒石酸塩を以下の方法に従って調製した。２５ｍＬの三角フラスコにおいて、化合物１（４１８ｍｇ）をアセトン（１５ｍＬ）に約５０〜５５℃で溶解し、酒石酸（１５０ｍｇ、１．０当量）を溶液に添加した。溶液を振とうさせながら約５０〜５５℃で１０分間加熱してすべての固体を溶解した。温溶液を、濾紙を通してきれいな２５ｍＬ三角フラスコに速やかに濾過して、非常にわずかに蒸発させながら周囲温度で放置した。得られた桿状結晶を濾過し、通気して乾燥させた後、高真空下に１時間供した。
【０５６９】
[00576]酒石酸塩の融点は約１４０〜２００℃であった（分解）。
[00577]１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  ８．４１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝３．３Ｈｚ）、８．３２（ｓ，１Ｈ）、７．５９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝３．０Ｈｚ）、７．３２〜７．１８（ｍ，４Ｈ）、６．２９（ｂｄ，１Ｈ，Ｊ＝６．６Ｈｚ）、５．１４（ｂｓ，１Ｈ）、４．８３〜４．４１（ｍ，５Ｈ）、３．４４〜３．３０（ｍ，９Ｈ）、２．９２〜２．８５（ｍ，２Ｈ）、２．１２（ｓ，２Ｈ）、１．３８（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝６．９Ｈｚ）ｐｐｍ。
【均等物及び範囲】
【０５７０】
[00578]請求項において、「ａ」、「ａｎ」及び「ｔｈｅ」などの冠詞は、前後関係から明らかに反対に又は別に指示されていない限り、１つ又は２つ以上を意味することができる。群の１つ又は２つ以上のメンバーの間の「又は」を含む請求項又は記載は、群のメンバーの１つ、２つ以上又はすべてが所与の生成物又はプロセスで存在し、使用され又はそうでなければそれに関係するならば、前後関係から明らかに反対に又は別に指示されていない限り、満たされると考えられる。本発明は、群の厳密に１つのメンバーが、所与の生成物又はプロセスで存在し、使用され又はそうでなければそれに関係する実施形態を含む。本発明は、群のメンバーの２つ以上、又はすべてが所与の生成物又はプロセスで存在し、使用され又はそうでなければそれに関係する実施形態を含む。
【０５７１】
[00579]さらに、本発明は、リストに挙げられた請求項の１項又は２項以上からの１つ又は２つ以上の限定、要素、節及び記述的用語が別の請求項に導入されたすべての変化、組合せ及び入れ替えを包含する。例えば、別の請求項に従属する任意の請求項は、同じ基本の請求項に従属する任意の他の請求項に見出される１つ又は２つ以上の限定を含むように改変することができる。要素がリストとして提出されている場合、例えば、マーカッシュ群形式では、要素の各サブグループも開示されて、任意の要素（複数可）を群から除去することができる。概して、本発明又は本発明の態様が特定の要素及び／又は特徴を含むと言われる場合、本発明のある特定の実施形態又は態様はそのような要素及び／又は特徴からなる又はそれらから本質的になることは理解されるべきである。本願では簡単にする目的で、これらの実施形態を、これらの言葉で特に述べなかった。用語「を含む」及び「を含有する」は、開放されていることを意図しており、追加の要素又はステップを含むことを許すことにも注意しておく。範囲が示される場合、端点が含まれる。さらに、別のように指示されているか又は前後関係及び当業者の理解からそうでないことが明らかでない限り、範囲と表された値は、特に断りのない限り、本発明の異なった実施形態で述べられた範囲内の任意の特定の値又は部分範囲を、範囲の下限の単位の１０分の１まで想定することができる。
【０５７２】
[00580]本願は、種々の発行された特許、公開された特許出願、学術雑誌の論文及び他の出版を参照し、それらのすべては参照により本明細書に組み込まれる。組み込まれた参考文献と本明細書のいずれかの間に矛盾があれば、本明細書に従うべきである。それに加えて、先行技術内に入る本発明の任意の特定の実施形態は、請求項の任意の１項又は２項以上から明示的に排除されてもよい。そのような実施形態は当業者に知られていると思われるので、それらは、排除が本明細書で明示的に示されていなくても排除されてもよい。本発明の任意の特定の実施形態は、先行技術の存在に関係してもしなくても、任意の請求項から、任意の理由で排除することができる。
【０５７３】
[00581]当業者は、日常的実験を超える実験を使用することなく、本明細書に記載された特定の実施形態の均等物の多くを認識又は確認することができるであろう。本明細書に記載された本発明の実施形態の範囲は、上の記載に限定されることは意図せず、むしろ添付の請求項で述べた通りである。当業者は、以下の請求項で明確にした本発明の精神又は範囲から逸脱することなく、この記載に種々の変化及び改変が為され得ることを認識するであろう。
【図６９】
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【図７０】
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【図７１】
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【図７２】
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【図７３】
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【図７４】
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【図７５】
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【図７６】
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【図７７】
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【図７８】
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【図７９】
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【図８０】
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【図８１】
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【図８２】
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【図８３】
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【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【図８】
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【図９】
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【図１０】
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【図１１】
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【図１２】
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【図１３】
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【図１４】
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【図１５】
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【図１６】
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【図１７】
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【図１８】
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【図１９】
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【図２０】
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【図２１】
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【図２２】
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【図２３】
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【図２４】
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【図２５】
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【図２６】
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【図２７】
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【図２８】
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【図２９】
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【図３０】
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【図３１】
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【図３２】
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【図３３】
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【図３４】
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【図３５】
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【図３６】
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【図３７】
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【図３８】
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【図３９】
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【図４０】
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【図４１】
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【図４２】
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【図４３】
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【図４４】
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【図４５】
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【図４６】
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【図４７】
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【図４８】
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【図４９】
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【図５０】
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【図５１】
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【図５２】
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【図５３】
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【図５４】
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【図５５】
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【図５６】
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【図５７】
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【図５８】
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【図５９】
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【図６０】
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【図６１】
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【図６２】
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【図６３】
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【図６４】
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【図６５】
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【図６６】
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【図６７】
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【図６８】
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【図８４】
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【図８５】
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【図８６】
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【図８７】
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【図８８】
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【図８９】
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【国際調査報告】
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