(57)【要約】  意図的に添加された水および少なくとも１種類の親水性モノマーを含む重合モノマー混合物であって、どのようなケイ素含有材料も含まないモノマー混合物から形成された重合製品がここに提供される。本発明の重合モノマー混合物は、多くの生体材料用途において有用である。ハイドロゲルコンタクトレンズとしてその生体材料を使用することが特に好ましい。【特許請求の範囲】
【請求項１】
意図的に添加された水；第１の親水性モノマーとしてのＮ−ビニルピロリドン（ＮＶＰ）；第２の親水性モノマー；架橋剤；開始剤；補強剤；架橋・水和剤；ＵＶ遮断剤；および色素を含む重合モノマー混合物であって、どのようなケイ素含有材料も含まないモノマー混合物から形成されたハイドロゲルコンタクトレンズ。
【請求項２】
前記モノマー混合物が、前記意図的に添加された水；前記第１の親水性モノマーとしてのＮ−ビニルピロリドン（ＮＶＰ）；前記第２の親水性モノマーとしてのがメタクリル酸２−ヒドロキシエチル（ＨＥＭＡ）；前記架橋剤としてのエチレングリコールジメタクリレート（ＥＧＤＭＡ）およびメタクリル酸アリル（ＡＭＡ）；熱開始剤としてのアゾビスイソブチロニトリル（ＡＩＢＮ）；前記補強剤としての４−（ｔｅｒｔ−ブチル）−２−ヒドロキシシクロヘキシルメタクリレート（ＴＢＥ）；前記架橋・水和剤としてのポロキサマージメタクリレート；前記ＵＶ遮断剤としてのＳＡモノマー；および前記色素としてのＩＭＶＴを含む、請求項１記載のハイドロゲルコンタクトレンズ。
【請求項３】
前記モノマー混合物が希釈剤をさらに含む、請求項２記載のハイドロゲルコンタクトレンズ。
【請求項４】
前記希釈剤がプロピレングリコールである、請求項３記載のハイドロゲルコンタクトレンズ。
【請求項５】
窪みが中に形成されたフランジと、該フランジ上に延在し、前記窪みの周囲に密封された軟質カバーシートとを備えたパッケージ内に収容され、水溶液中に浸漬され、前記窪み内に保持された、請求項１記載のハイドロゲルコンタクトレンズ。
【請求項６】
前記モノマー混合物が、重合前に、意図的に添加された水を１０から３３質量パーセント含む、請求項１記載のハイドロゲルコンタクトレンズ。
【請求項７】
前記モノマー混合物が、重合前に、意図的に添加された水を１０から２０質量パーセント含む、請求項１記載のハイドロゲルコンタクトレンズ。
【請求項８】
前記モノマー混合物が、重合前に、意図的に添加された水を１０から１５質量パーセント含む、請求項１記載のハイドロゲルコンタクトレンズ。
【請求項９】
前記モノマー混合物が、重合前に、意図的に添加された水を１５から３３質量パーセント含む、請求項１記載のハイドロゲルコンタクトレンズ。
【請求項１０】
前記モノマー混合物が、重合前に、意図的に添加された水を１５から２０質量パーセント含む、請求項１記載のハイドロゲルコンタクトレンズ。
【請求項１１】
前記モノマー混合物が、重合前に、意図的に添加された水を２０から３３質量パーセント含む、請求項１記載のハイドロゲルコンタクトレンズ。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本出願は、従来のハイドロゲルを形成するための新規のモノマー混合物であって、そのモノマー混合物中に意図的に添加された水を含み、そのモノマー混合物が、どのようなケイ素含有化合物も含まず、ある特定の実施の形態において、生体適合性医療機器（すなわち、生体材料）の製造に有用である、モノマー混合物に関する。
【背景技術】
【０００２】
Ｎ−ビニルピロリドン（ＮＶＰ）、メタクリル酸２−ヒドロキシエチル（ＨＥＭＡ）、エチレングリコールジメタクリレート（ＥＧＤＭＡ）および他の親水性モノマーなどの非シリコーン含有ハイドロゲル形成コモノマーを、希釈剤、補強剤、架橋剤、開始剤、随意的に、ＵＶ遮断剤および視認用色素(visibility tint)などの他の従来のハイドロゲル形成材料と共に含有するものなどの通常の（従来の）ハイドロゲル配合物は、シリコーンハイドロゲルなどの他のコンタクトレンズ形成材料中に見られるであろう高Ｄｋ（酸素透過性の尺度）などの所望の性質の全てを有する傾向にはないことが観察されてきた。ここに開示された本発明は、多くの従来のハイドロゲル用途、例えば、コンタクトレンズ材料に見られる課題に対する、意外な予期せぬ解決策を提供する。
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【０００３】
意図的に添加された水および少なくとも１種類の親水性モノマーを含む重合モノマー混合物であって、どのようなケイ素含有材料も含まないモノマー混合物から形成された製造品がここに提供される。本発明の重合モノマー混合物は、多くの生体材料用途において有用である。本発明の製造品を形成する重合ハイドロゲルの使用に適した生体材料としては、再生医療における足場、ヒト細胞を含有する足場、ｐＨ、温度、または代謝産物濃度の変化を検出する能力を有するハイドロゲルを含む環境に敏感なハイドロゲル；放出制御送達システム、壊死組織および線維性組織の吸収、脱腐肉形成(desloughing)および創傷清拭能力を提供するためのハイドロゲル製品；人工心臓弁、レンズを旋盤にかけるためのボタン、フイルム、外科装置、血管代用品、子宮内器具、膜、隔膜、手術による移植片、人工血管、人工尿管、人工乳房組織および体外にある体液と接触することを目的とする膜、例えば、腎臓透析および心臓／肺装置などのための膜、カテーテル、マウスガード、義歯裏装材、化粧品(cosmetics)、眼科用器具、および特にハイドロゲルコンタクトレンズが挙げられるであろう。ハイドロゲルコンタクトレンズとしてその生体材料を使用することが特に好ましい。
【０００４】
意外なことに、従来のハイドロゲル形成モノマー混合物材料が、含水量を増加させるため、そして同様に、一旦、これらの材料に重合条件が施され、次いで、抽出／水和されたときの、その酸素透過性を増加させるために、そのモノマー混合物材料中に意図的に添加された水と共に使用できることが本願の発明者等により発見された。しかしながら、この手法は、シリコーンハイドロゲル形成モノマー混合物に機能することが示されていない。厳しい実験により、意外なことに、本発明のモノマー混合物から調製されたハイドロゲルの特定の性質の予期せぬ向上は、重合前にモノマー混合物に意図的に添加された水によるものであって、後で重合条件が施されるモノマー混合物への添加前の貯蔵環境から吸着／吸収された、コモノマーおよび他の従来のハイドロゲル形成材料のいずれにおいて既に存在するかもしれないどの水によるものではないことが発見された。
【図面の簡単な説明】
【０００５】
【図１】２０％のＤ2Ｏが添加されたＮＭＲ溶媒（この場合はＨ2Ｏ）中の実施例１のレンズの固体核磁気共鳴実験の結果を示すグラフ
【発明を実施するための形態】
【０００６】
特に明白に指定のない限り、モノマーまたはモノマー混合物の形成に使用される全ての材料は、質量パーセントとして列挙されている。また、特に明白に指定のない限り、ここに開示されたモノマーおよびモノマー混合物の製造に使用される材料の全ての量は、ここに開示されたモノマーおよびモノマー混合物の実験室または商業的製造で通常遭遇するような、質量値の正規分布の統計的平均を表すことが理解されよう。したがって、特に明白に指定のない限り、請求項の数値を含む全ての数値は、「約」という用語により修飾されているものと理解するものとする。
【０００７】
ここに用いた「モノマー」という用語は、重合できる様々な分子量の化合物（すなわち、典型的に、約３００から約１００，０００の数平均分子量を有する）、およびさらに重合する能力がある官能基を含む、マクロモノマーと称されることもある、中から高分子量化合物または高分子（すなわち、典型的に、６００超の数平均分子量を有する）を称する。それゆえ、「モノマー」および「親水性モノマー」という用語は、モノマー、マクロモノマーおよびプレポリマーを含むことが理解されよう。プレポリマーは、部分的に重合したモノマーまたはさらに重合する能力があるモノマーである。
【０００８】
さらに別の態様において、本出願は、モノマー混合物の一部として意図的に添加された水を含有するモノマー混合物であって、どのようなケイ素含有材料も含まないモノマー混合物から形成されたどの製造品または物質の組成物も含む。これらの製造品は、例えば、従来、ハイドロゲルが使用されてきたどの製造品も含むであろう。例えば、ハイドロゲルの通常の用途としては、制限するものではなく、再生医療における足場、ヒト細胞を含有する足場、環境に敏感なハイドロゲル、すなわち、ｐＨ、温度、または代謝産物濃度の変化を検出する能力を有するハイドロゲル、放出制御送達システム、壊死組織および線維性組織の吸収、脱腐肉形成および創傷清拭能力を提供するためのハイドロゲル製品、並びに多くの他の用途が挙げられる。
【０００９】
さらに別の態様において、本出願は、モノマー混合物の一部として意図的に添加された水を含有するモノマー混合物であって、どのようなケイ素含有材料も含まないモノマー混合物から形成されたどの製造品または物質の組成物も含む。そのような製造品は、ある実施の形態において、多種多様な製造品、例えば、眼上または眼内に埋め込むための軟質眼科材料を形成するのに有用であろう。特に好ましい製造品は、コンタクトレンズを含む眼用レンズである。全ての従来の高分子ハイドロゲル材料が、それから重合されるモノマー混合物に、その混合物に重合条件が施される前にそのモノマー混合物に意図的に添加された水がある程度の量で含まれている限り、本発明の範囲内にあると想定されるが、製造品が、生体材料、接着剤および化粧品からなる群より選択されることが好ましい。好ましい製造品は、光学的に透明であり、コンタクトレンズとして有用である。
【００１０】
その製造品は、本願の請求項に記載されているように、意図的に添加された水を含有する重合モノマー混合物から製造されているであろうし、さらに別の実施の形態において、人工心臓弁、レンズを旋盤にかけるためのボタン、フイルム、外科装置、血管代用品、子宮内器具、膜、隔膜、手術による移植片、人工血管、人工尿管、人工乳房組織および体外にある体液と接触することを目的とする膜、例えば、腎臓透析および心臓／肺装置などのための膜、カテーテル、マウスガード、義歯裏装材、化粧品、眼科用器具および特にハイドロゲルコンタクトレンズなどの医療器具を提供することができる。
【００１１】
前述したように、特に明白に指定のない限り、ここに開示されたモノマーおよびモノマー混合物の製造に使用される材料の全ての量は、ここに開示されたモノマーおよびモノマー混合物の実験室または商業的製造で通常遭遇するような、質量値の正規分布の統計的平均を表すことが理解されよう。したがって、特に明白に指定のない限り、本願の明細書の全体の範囲内に生じるときはいつでも、全ての数値は、「約」という用語により修飾されているものと理解するものとする。
【００１２】
ここに開示された本発明の特定の好ましい実施の形態において、本願の請求項に記載されている本発明のモノマー混合物中に意図的に添加された水の有用な濃度は、モノマー混合物の１０から３３質量パーセントを含むであろう。他の実施の形態は、１０から２０質量パーセントを含む濃度を有するであろう。さらなる実施の形態は、１０から１５質量パーセントを含む濃度を有するであろう。さらなる実施の形態は、１５から３３質量パーセントを含む濃度を有するであろう。さらなる実施の形態は、１５から２０質量パーセントを含む濃度を有するであろう。さらなる実施の形態は、２０から３３質量パーセントを含む濃度を有するであろう。
【００１３】
本発明のモノマー混合物の好ましい組成物は、親水性モノマーおよび疎水性モノマーの両方を有する。特定の用途に応じて、これらの材料により製造される有用な製造品は、疎水性モノマーを必要とすることがある。これらの疎水性モノマーは、存在する場合、全モノマー混合物の０．１から６０質量パーセントで含まれる。非ケイ素含有疎水性モノマーの例としては、アクリル酸アルキル、メタクリル酸アルキル、アクリル酸アリルおよびメタクリル酸アリルが挙げられる。
【００１４】
本発明の特定の好ましい実施の形態による新規のハイドロゲルは、少なくとも１種類の親水性モノマーおよびモノマー混合物中に意図的に添加された少なくとも１０質量％の水を含む混合物を重合させることによって調製される。特定の好ましい実施の形態において、架橋剤(crosslinking agent)（架橋剤(crosslinker)は、多数の重合性官能基を有するモノマーと定義される）または他の別の架橋剤(crosslinker)を用いてもよい。ある実施の形態において、疎水性架橋剤が使用される。疎水性架橋剤の例としては、エチレングリコールジメタクリレート（ＥＧＤＭＡ）およびメタクリル酸アリル（ＡＭＡ）などのメタクリル酸エステルが挙げられるであろう。特定の他の好ましい実施の形態において、親水性架橋剤を使用してもよい。疎水性または親水性いずれかの架橋剤の量は、各タイプいずれかを別々で、または任意の組合せで組み合わせて、０から７６質量パーセント、２から２０質量パーセントまたは５から１３質量パーセントで存在するであろう。
【００１５】
本願の少なくとも１種類の親水性モノマーおよび意図的に添加された水を含有するモノマー混合物を多種多様な親水性モノマーと共重合させて、ハイドロゲルレンズなどの医療器具を製造してもよい。適切な親水性モノマーとしては、メタクリル酸およびアクリル酸などの不飽和カルボン酸；メタクリル酸２−ヒドロキシエチルおよびアクリル酸２−ヒドロキシエチルなどのアクリル置換アルコール；Ｎ−ビニルピロリドン（ＮＶＰ）および１−ビニルアゾナン−２−オンなどのビニルラクタム；並びにメタクリルアミドおよびＮ，Ｎ−ジメチルアクリルアミド（ＤＭＡ）などのアクリルアミドが挙げられる。これらの親水性モノマーは、ある実施の形態において、別々に、または総質量で、０から６０質量パーセント、２０から４５質量パーセント、０から４８．６質量パーセント、０から３０質量パーセント、０から２５質量パーセント、０から９．５質量パーセントまたは２から７質量パーセントの量で存在する。
【００１６】
初期モノマー混合物中に有機希釈剤が含まれてもよい。ここに用いたように、「有機希釈剤」という用語は、初期モノマー混合物中の成分の不相溶性を最小にし、初期混合物中の成分と実質的に非反応性である有機化合物を包含する。その上、有機希釈剤は、モノマー混合物の重合により生成される重合製品の相分離を最小にする働きをする。また、有機希釈剤は、一般に、不燃性である。
【００１７】
予期される有機希釈剤としては、ｔｅｒｔ−ブタノール（ＴＢＡ）、ｔｅｒｔ−アミルアルコール、ヘキサノールおよびノナノールなどのアルコール；エチレングリコールなどのジオール；並びにグリセロールなどのポリオールが挙げられる。有機希釈剤が、抽出工程中に硬化済み製造品からの除去を促進するために、抽出溶媒中に十分に可溶性であることが好ましい。他の適切な有機希釈剤が当業者に明白であろう。
【００１８】
その有機希釈剤は、所望の効果（たとえば、重合製品の最小の相分離）を提供するのに効果的な量で含まれる。一般に、その希釈剤は、モノマー混合物の０から６０質量％で含まれ、１から４０質量％がより好ましく、２から３０質量％がさらにより好ましく、３から２５質量％が特に好ましい。
【００１９】
本発明によれば、意図的に添加された水、少なくとも１種類の親水性モノマー、および随意的な有機希釈剤を含むモノマー混合物は、静止鋳造法や回転成形法などの従来の方法によって、造形され、硬化される。
【００２０】
レンズ形成は、ここに引用する米国特許第３８０８１７９号明細書に述べられた条件などの条件下で、アゾビスイソブチロニトリル（ＡＩＢＮ）などの開始剤または過酸化物触媒を使用することによって得られるような、フリーラジカル重合反応体によるものであって差し支えない；ＩＲＧＡＣＵＲＥ  ８１９（ビス（２，４，６−トリメチルベンゾイル）−フェニルホスフィンオキシド）およびＤＡＲＯＣＵＲＥ  １１７３（２−ヒドロキシ−２−メチル−１−フェニル−プロパン−１−オン）などの光開始剤を使用した、モノマー混合物のフリーラジカル重合の光開始も、当該技術分野で周知であり、ここに開示された製造品を形成するプロセスに使用してよい。
【００２１】
モノマー混合物の光重合を行うために適切な波長の光を注意深く選択することによって、表面親水性および表面潤滑性などの所望の性質を有する完成品が得られる。光重合にとって重要な他の反応条件としては、入射光強度、露光時間が挙げられ、制御雰囲気も、成功する商品の提供にとって極めて重要であり得る。適切な光強度は、型材、モノマー混合物および開始剤の濃度比などの重合条件による。例えば、適切な強度は、１．０ｍＷ／ｃｍ2から２５．０ｍＷ／ｃｍ2に及ぶであろう。同様に、露光時間も、重合条件によって、様々であり得る。したがって、露光時間は１分から６０分に及んでよい。コンタクトレンズを重合するための雰囲気条件の制御が当該技術分野において周知である。モノマーの重合前に、混合物に着色剤などを添加してもよい。
【００２２】
モノマー混合物に重合条件を施した後、十分な量の未反応モノマーと、存在する場合には、有機希釈剤を、硬化品から除去して、硬化品の生体適合性を改善する。レンズを装着した際に、重合しなかったモノマーが眼に放出されると、刺激や他の問題が生じ得る。したがって、意図的に添加された水および本願の少なくとも１種類の親水性モノマー、並びに必要に応じて、少なくとも１種類のここに開示された他のモノマヘを含む重合モノマー混合物から形成された生体材料が一旦形成されたら、次いで、それらを抽出して、パッケージングと最終的な使用の準備をする。抽出は、重合材料を、水、２−プロパノールなどの様々な溶媒に、様々な期間に亘り曝露することによって行われる。例えば、１つの抽出プロセスは、約３分間に亘り重合材料を水中に浸漬し、水を取り除き、次いで、約３分間に亘り重合材料を別のアリコートの水に浸漬し、そのアリコートの水を取り除き、次いで、重合材料を、水、緩衝液または他のパッケージ溶液中でオートクレーブ処理することである。
【００２３】
表面構造および組成により、物理的性質の多くおよび固体材料の最終用途が決まる。湿潤、摩擦、および粘着性または潤滑性などの特徴は、表面特徴により大きく影響を受ける。表面特徴の変更は、生体適合性が特別な関心事であるバイオ技術用途において特に重要である。医療器具の被覆において、「表面」という用語は、「少なくとも１つの完全な表面」を意味するものと制限されるべきではないことを記憶に留めるべきである。表面被覆率は、表面機能性または表面処理に有効であるために、均一または完全である必要はない。このように、改善された湿潤性を示すだけでなく、概して、長期間に亘りヒトの眼内にハイドロゲルコンタクトレンズを使用できるようにする、光学的に透明な親水性表面フイルムを備えたハイドロゲルコンタクトレンズを提供することが望ましい。
【００２４】
これらの表面増強コーティングを、組織の足場材料などの埋め込み型医療器具に施して、埋め込まれた器具への望ましくない上皮細胞の付着を減少させることも望ましいであろう。したがって、成功する商品を製造する必要がある場合、意図的に添加された水を含むモノマー混合物から調製された重合材料を必要に応じて被覆してもよい。
【００２５】
コンタクトレンズを被覆する方法およびコンタクトレンズ用の様々なタイプのコーティングが、当業者に周知である。基体を被覆する方法に、表面被覆材料を含む溶液中への基体の浸漬被覆がある。表面被覆材料を含む溶液は、溶媒中に表面被覆材料を実質的に有してなっても、または洗浄材料および抽出材料などの他の材料を含有してもよい。他の方法に、表面被覆材料による器具の吹付け塗りがある。ある実施の形態において、適切な触媒、例えば、縮合触媒を使用する必要があるであろう。あるいは、基体および他の表面被覆材料にオートクレーブ条件を施してもよい。ある実施の形態において、基体および表面被覆材料を、被覆基体を収容するパッケージ材料中でオートクレーブ処理してもよい。基体と表面被覆材料との間の相互作用が一旦生じたら、残りの表面改質剤を実質的に除去し、パッケージ溶液を基体パッケージ材料に加えることができる。次いで、密封工程および他の加工工程を、通常のように行う。あるいは、貯蔵中および最終使用者への基体器具の出荷中に、表面改質剤を基体パッケージ材料中に保有しても差し支えない。
【００２６】
医療器具用のコーティングは、典型的に、被覆すべき医療器具の表面に適切な性質を提供するようなオリゴマーまたはポリマーであり、サイズである。本願のある実施の形態によるコーティングは、典型的に、そのコーティングが基体（すなわち、未被覆の医療器具）に結合したときに良好な表面特性を示す親水性領域を含む。その親水性領域は、ＨＥＭＡ、メタクリル酸グリセリル、メタクリル酸（「ＭＡＡ」）、アクリル酸（「ＡＡ」）、メタクリルアミド、アクリルアミド、Ｎ，Ｎ’−ジメチルメタクリルアミド、またはＮ，Ｎ’−ジメチルアクリルアミドなどの親水性モノマーを少なくとも１種類；それらのコポリマー；エチレン不飽和性ポリ（アルキレンオキシド）などの親水性プレポリマー、Ｎ−ビニル−２−ピロリドン（「ＮＶＰ」）などの環状ラクタム、またはその誘導体を含む。さらに別の例に、親水性の炭酸ビニルモノマーまたはカルバミン酸ビニルモノマーがある。親水性モノマーは、メタクリル酸２−ヒドルキシエチル（「ＨＥＭＡ」）、アクリル酸２−ヒドロキシエチル（「ＨＥＡ」）、（メタ）アクリル酸２−（２−エトキシエトキシ）エチル、（メタ）アクリル酸グリセリル、ポリ（エチレングリコール（メタ）アクリレート）、（メタ）アクリル酸テトラヒドロフルフリル、（メタ）アクリルアミド、Ｎ，Ｎ’−ジメチルメタクリルアミド、Ｎ，Ｎ’−ジメチルアクリルアミド（「ＤＭＡ」）、Ｎ−ビニル−２−ピロリドン（または他のＮ−ビニルラクタム）、Ｎ−ビニルアセトアミド、およびそれらの組合せなどの非イオン性モノマーであって差し支えない。親水性モノマーのさらに別の例に、米国特許第５０７０２１５号明細書に開示された炭酸ビニルモノマーおよびカルバミン酸ビニルモノマー、並びに米国特許第４９１０２７７号明細書に開示された親水性オキサゾロンモノマーがある。これらの特許の内容がここに引用される。親水性モノマーは、２−メタクリロイルオキシエチルスルホン酸塩などの陰イオン性モノマーであっても差し支えない。アクリル酸およびメタクリル酸からのものなどの置換陰イオン性親水性モノマーも使用することができ、その場合、置換基は、容易な化学プロセスによって除去できる。そのような置換陰イオン性親水性モノマーの非限定的例としては、（メタ）アクリル酸のトリメチルシリルエステルが挙げられ、それは、加水分解されて、陰イオン性カルボキシル基を再生する。親水性モノマーは、３−メタクリルアミドプロピル−Ｎ，Ｎ，Ｎ−トリメチルアンモニウム塩、２−メタクリロイルオキシエチル−Ｎ，Ｎ，Ｎ−トリメチルアンモニウム塩、および３−メタクリルアミドプロピル−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミンなどのアミン含有モノマーからなる群より選択される陽イオン性モノマーであっても差し支えない。他の適切な親水性モノマーは、当業者に明白であろう。
【００２７】
一般に、本願による眼用レンズの貯蔵のためのパッケージシステムは、レンズパッケージ水溶液中に浸漬された１つ以上の未使用の眼用レンズを収容する少なくとも１つの密封容器を含む。その密封容器が、コンタクトレンズを収容する凹面窪みが、ブリスターパックを開けるために剥がすのに適合された金属またはプラスチックシートにより覆われた、密封されたブリスターパックであることが好ましい。密封容器は、レンズに適度の保護を与える、どの適切な一般に不活性な包装材料、好ましくは、ポリアルキレン、ＰＶＣ、ポリアミドなどのプラスチック材料であってよい。
【００２８】
経験的観察に基づいて、座滴の接触角が約７５度未満である材料を提供するパッケージ溶液は、比較的親水性であり、その材料（この場合、成形コンタクトレンズ）を薄切りするために、手で持った外科用メスにより印加されるような力が使用されるときに、ポリスチレン製ペトリ皿により与えられるものなどの疎水性表面辺りで容易に滑る傾向にある。座滴の接触角が約７５度を超える材料を提供する他のパッケージ材料は、比較的疎水性であり、ポリスチレン製ペトリ皿により与えられるものなどの疎水性表面に付着する傾向にある。したがって、ホウ酸塩緩衝ポリホスホリルコリン溶液によりパッケージングされた医療器具が、本願の好ましい実施の形態である。
【００２９】
適切なパッケージ溶液材料の選択は、特定のレンズ配合物に依存し、したがって、事実上いくぶん広い。以下は、パッケージ溶液中に有用な（使用目的による）非イオン性界面活性剤およびペプチド系材料と共に、代表的な陽イオン性、陰イオン性、および両性イオンポリマーまたは成分の非限定的例である。
陰イオン性ポリマー
・  ポリ（アクリル酸）
・  アクリルアミド−アクリル酸共重合体
・  カルボキシメチルセルロース
陽イオン性ポリマー
・  ポリマーＪＲ
・  潜在性アミンを有するポリマー
両性イオン成分
・  ホスホコリン
・  潜在性アミノ酸
ポリペプチド
・  ポリ（グルタミン酸）
・  ポリ（リシン）
非イオン性界面活性剤
・  Ｔｅｔｒｏｎｉｃ（登録商標）  Ｔ１１０７
・  「Ｔｅｔｒｏｎｉｃ」  Ｔ９０８
・  ヒドロキシプロピルメチルセルロース
・  シリコーン界面活性剤（ＮＶＰ−ｃｏ−ＴＲＩＳ  ＶＣ）
・  グリセレスココエート(Glycereth cocoate)
・  Ｃ１８−ＰＶＰ
【００３０】
調整剤の使用を説明する限定的な目的のために、ここに記載したように機能し、貯蔵されているコンタクトレンズに、またはコンタクトレンズの装着者に実質的な有害作用がないという条件で、本願にしたがって、どの適切な非イオン性高分子調整剤を利用してもよい。この成分は、使用される濃度で眼科的に許容される。特に有用な成分は、水溶性である、例えば、現在有用な液体のパッケージ水媒体中に使用される濃度で可溶性であるものである。
【００３１】
これらの化合物は、以下の特質の１つ以上を提供することによって、レンズを調整する：レンズ上の保持時間を増加させるための増加した粘度；レンズ表面の向上した湿潤性；減少した表面摩擦（すなわち、改善された潤滑性）；またはレンズ表面上に緩衝作用フイルムを形成することによる、コンタクトレンズの向上した快適さ。
【００３２】
非イオン性の高分子調整剤の部類に、非イオン性多糖類がある。ここに使用するのに適した成分の例としては、以下に限られないが、メチルセルロース；ヒドロキシエチルセルロース；ヒドロキシプロピルセルロース；ヒドロキシプロピルメチルセルロース；およびメチルヒドロキシエチルデンプンが挙げられる。
【００３３】
非イオン性の高分子調整剤の別の部類に、ポリビニルアルコールおよびポリビニルピロリドンがある。
【００３４】
非イオン性の高分子調整剤の別の部類に、ＰＥＯホモポリマー、ＰＥＯとＰＰＯのブロックコポリマーを含むＰＥＯのポリマーがある。この部類は、米国特許第６４４０３６６号明細書に開示されたものを含む、ポロキサマーおよびポロキサミンを含む。
【００３５】
非イオン性の高分子調整剤の上記部類は、説明目的だけが意図されており、本願の範囲を制限するものではない。そのようなポリマーが、当業者に公知である。
【００３６】
一般に、非イオン性の高分子調整剤の平均分子量は、最低で約１ｋＤａ、最高で約７００ｋＤａであり、約５ｋＤａから５００ｋＤａがより好ましい。
【００３７】
使用される非イオン性の高分子調整剤の量は、非イオン性の非重合性ポリオールと組み合わされた場合、眼科用器具の表面特性を改善するのに効果的な量である。その非イオン性の高分子調整剤が、少なくとも０．０１％ｗ／ｖの量で本願のパッケージ溶液中に存在することが好ましい。使用されるそのような成分の特定の量は、数多くの要因、例えば、使用されている特定の高分子成分および非イオン性ポリオールに応じて、幅広く異なり得る。一般に、非イオン性の高分子調整剤の濃度は、約０．０１から約１０％ｗ／ｗであり、好ましくは約０．５から約１．５％ｗ／ｗである。
【００３８】
１つの実施の形態において、ここに使用される非イオン性の非重合性ポリオールは、２から約１２の炭素原子、好ましくは２から４の炭素原子、および２から８のヒドロキシル基を有する非イオン性ポリオールであり得る。そのような非イオン性ポリオールの代表例としては、グリセリン、エチレングリコール、プロピレングリコール、ソルビトール、マンニトール、単糖類、トレハロースなどの二糖類、およびその混合物が挙げられる。１つの実施の形態において、非イオン性ポリオールは、グリセリン、エチレングリコール、ソルビトール、マンニトール、およびその混合物であり得る。
【００３９】
前記パッケージ溶液中の非イオン性の非重合性ポリオールの量は、概して、本願によるパッケージ溶液中にパッケージングされたときに、レンズの表面上により均一なコーティングを形成するのに十分な量である。一般に、非イオン性ポリオールの濃度は、通常約０．０１から約１０％ｗ／ｗ、好ましくは約０．１から約３．０％ｗ／ｗである。
【００４０】
本願によるパッケージ溶液は生理学的適合性である。その上、この溶液は、コンタクトレンズなどのレンズに使用するために「眼科的に安全」でなければならない。これは、その溶液により処理されるコンタクトレンズが、概して、洗浄せずに眼に直接配置するのに適しており、安全であること、すなわち、前記溶液が、その溶液で濡れたコンタクトレンズを介して眼と毎日接触するのに安全であり、快適であることを意味する。眼科的に安全な溶液は、眼に適合する張性およびｐＨを有し、ＩＳＯ標準および米国食品医薬品局（ＦＤＡ）の規則にしたがって非細胞毒性である材料を、その非細胞毒性である量で含む。その溶液は、解放前に製品中に微生物汚染物がないことが、そのような製品に必要な程度まで統計的に示されなければならないという点で無菌であるべきである。本願に有用な液体媒質は、処理または手入れされているレンズに実質的な有害作用がなく、そのレンズの処理または手入れを可能にするまたさらには促進するように選択される。その液体媒質が水性であることが好ましい。特に有用な水性液体媒質は、生理食塩水に由来するもの、例えば、従来の生理食塩水または従来の緩衝生理食塩水である。
【００４１】
本願のパッケージ溶液のｐＨは、約６．０から約８、好ましくは約６．５から約７．８の範囲内に維持されるべきである。リン酸塩；ホウ酸塩；クエン酸塩；炭酸塩；トリス−（ヒドロキシエチル）アミノメタン（ＴＲＩＳ）；ビス（２−ヒドロキシエチル）−アミノ−トリス−（ヒドロキシエチル）アミノアルコール（ビス−トリス）；Ｎ−［２−ヒドロキシ−１，１−ビス（ヒドロキシエチル）エチル］グリシン（Ｔｒｉｃｈｉｎａ）およびＮ−［２−ヒドロキシ−１，１−ビス（ヒドロキシエチル）エチル］グリシン、ＭＯＰＳなどの両性イオン緩衝剤；Ｎ−（カルバモイルメチル）タウリン（ＡＣＥＳ）；アミノ酸およびアミノ酸誘導体；およびそれらの混合物などの適切な緩衝剤を加えてもよい。一般に、緩衝剤は、溶液の約０．０５から約２．５質量パーセント、好ましくは約０．１から約１．５質量パーセントに及ぶ量で使用される。本願のパッケージ溶液が、ホウ酸、ホウ酸ナトリウム、四ホウ酸カリウム、メタホウ酸カリウムまたはその混合物の１種類以上を含むホウ酸塩緩衝剤を含有することが好ましい。
【００４２】
必要であれば、本願のパッケージ溶液は、等張化剤によって、０．９パーセントの塩化ナトリウム溶液または２．５パーセントのグリセロール溶液と同等である、正常な涙液の浸透圧に近づくように調整されてもよい。その溶液は、単独でまたは組合せで使用される、生理食塩水により実質的に等張性にされる。そうではなく、滅菌水と単に混ぜ合わされ、低張性にされるか、または高張性にされると、レンズは、所望の光学パラメータを損なうであろう。それに対応して、過剰な生理食塩水により、高張性溶液が形成されることがあり、これにより、ひりひりしたり、眼の炎症が生じたりするであろう。
【００４３】
適切な張性調節剤の例としては、以下に限られないが、塩化ナトリウムと塩化カリウム、デキストロース、塩化カルシウムと塩化マグネシウムなど、およびその混合物が挙げられる。これらの張性調節剤は、典型的に、約０．０１から約２．５％ｗ／ｖ、好ましくは約０．２から約１．５％ｗ／ｖに及ぶ量で個別に使用される。等張化剤が、少なくとも約２００ｍＯｓｍ／ｋｇ、好ましくは約２００から約４５０ｍＯｓｍ／ｋｇ、より好ましくは約２５０から約４００ｍＯｓｍ／ｋｇ、最も好ましくは約２８０から約３７０ｍＯｓｍ／ｋｇの最終浸透値を提供する量で利用されることが好ましい。
【００４４】
所望であれば、１種類以上の追加の成分をパッケージ溶液に含ませても差し支えない。そのような追加の成分は、パッケージ溶液に少なくとも１つの有益なまたは所望の性質を与えるまたは提供するように選択される。そのような追加の成分は、１種類以上の眼科用器具手入れ用組成物に従来使用されている成分から選択してよい。そのような追加の成分の例としては、洗浄剤、湿潤剤、栄養剤、金属イオン封鎖剤、増粘剤(viscosity builder)、コンタクトレンズ調整剤、酸化防止剤など、およびその混合物が挙げられる。これらの追加の成分は各々、パッケージ溶液に前記有益なまたは所望の性質を与えるまたは提供するのに効果的な量でそのパッケージ溶液に含まれるであろう。例えば、そのような追加の成分は、他の、例えば、従来のコンタクトレンズ手入れ製品に使用されるそのような成分の量と同様の量でパッケージ溶液に含まれてよい。
【００４５】
有用な金属イオン封鎖剤としては、以下に限られないが、エチレンジアミン四酢酸二ナトリウム、アルカリ金属ヘキサメタリン酸塩、クエン酸、クエン酸ナトリウムなど、およびその混合物が挙げられる。
【００４６】
有用な酸化防止剤としては、以下に限られないが、メタ重亜硫酸ナトリウム、チオ硫酸ナトリウム、Ｎ−アセチルシステイン、ブチル化ヒドロキシアニソール、ブチル化ヒドロキシトルエンなど、およびその混合物が挙げられる。
【００４７】
本発明による、眼用レンズをパッケージングし、貯蔵する方法は、上述したコンタクトレンズパッケージ水溶液中に浸漬した眼用レンズをパッケージングする工程を少なくとも有する。この方法は、コンタクトレンズの製造直後に顧客／装着者に配達する前に、コンタクトレンズ水溶液中に眼用レンズを浸漬する工程を有することがある。あるいは、本願の溶液中におけるパッケージングおよび貯蔵は、最終的な顧客（装着者）に配達する前であるが、乾燥状態のレンズの製造および輸送後の中間地点で行われてもよく、その乾燥レンズは、レンズをコンタクトレンズパッケージ溶液中に浸漬することによって水和される。その結果、顧客に配達するためのパッケージは、本願によるコンタクトレンズパッケージ水溶液中に浸漬された未使用のコンタクトレンズを１つ以上収容する密封容器を備えるであろう。
【００４８】
１つの実施の形態において、本願の眼科用器具のパッケージシステムをもたらす工程は、（１）少なくとも第１と第２の型部分を備えた型内で眼科用器具を成形する工程、（２）その型部分からレンズを取り出す工程、（３）本願のパッケージ溶液および眼用レンズを容器に導入する工程、および（４）容器を密封する工程を有してなる。その方法が、容器の内容物を殺菌する工程も有することが好ましい。殺菌は、容器の密封前に、または最も都合よくは密封後に行ってよく、当該技術分野に公知のどの適切な方法によって、例えば、密封容器を約１２０℃以上の温度で平衡化オートクレーブ処理によって行ってもよい。好ましいパッケージは、コンタクトレンズおよびパッケージ溶液を収容するための凹部であって、パッケージ内容物の殺菌前に、蓋材で密封された凹部を備えたプラスチック製ブリスターパッケージである。特に好ましいパッケージとしては、コンタクトレンズの使い捨てパッケージおよびパッケージアセンブリが挙げられるであろう。１つのパッケージは、コンタクトレンズを溶液中に保持するための窪みが中に形成されたフランジを備えている。そのフランジの上に、軟質カバーシートが延在し、窪みの周囲で密封されて、レンズと溶液を窪み内に密封している。そのカバーシートは、中に保持されているレンズを取り出すために、使用者がフランジから容易に剥がせるであろう。第１と第２の支持構造が、互いに反対に形成されており、フランジから略垂直に延在している。それらの支持構造は、テーブルなどの平らな表面上にパッケージを安定に支持するように構成されている。
【００４９】
各支持構造は、一般に間隔が空いた、互いに平行な面にある主要壁および副壁を備えているが、その主要壁および副壁は、１つ以上の地点に沿って交差していても、接触していてもよい。好ましい実施の形態において、副壁は、それぞれの主要壁の内側に位置している。
【００５０】
第１のパッケージと実質的に同じに構成された第２のパッケージを備え、第１と第２のパッケージが、互いに噛み合い係合の状態で第１と第２の支持構造により互いに解放可能に取り付けられていてもよい、パッケージアセンブリも開示されている。
【００５１】
ある実施の形態において、未反応のモノマーおよび任意の有機希釈剤の抽出後、製造品、例えば、注文コンタクトレンズは、当該技術分野で公知の様々な工程によって、必要に応じて機械加工される。機械加工工程としては、レンズ表面の旋盤切削、レンズ縁の旋盤切削、レンズ縁のバフ仕上げ、もしくはレンズ縁または表面の研磨が挙げられる。表面が粘着性である、またはゴム状である場合、レンズの表面の機械加工は特に困難であるので、レンズ表面が旋盤切削されるプロセスでは、本プロセスが特に都合よい。
【００５２】
一般に、そのような機械加工プロセスは、製造品を型部品から解放する前に行われる。機械加工操作後に、レンズを型部品から解放し、水和させることができる。あるいは、製造品を、型部品から取り出した後に機械加工し、次いで、水和させても差し支えない。
【００５３】
下記の実施例は、当業者が本願を実施できるように提供されたものであり、本願の単なる例示である。実施例は、特許請求の範囲に規定されように本願の範囲を限定するものとして解釈されるべきでない。
【実施例】
【００５４】
すべての溶媒および試薬は、市販の供給源から入手し、受け取ったまま使用する。
【００５５】
分析試験方法
４５０２  Ｍｅｃｈａｎｉｃａｌ  Ｔｅｓｔｅｒ  ＭＴＳ  Ｉｎｓｔｒｏｎを使用して、レンズの弾性率、引張強度、伸長パーセントおよび引裂強度を測定する。サンプルは、ホウ酸塩緩衝生理食塩水を含む水浴中で試験する。
【００５６】
捕捉気泡の接触角データは、Ｆｉｒｓｔ  Ｔｅｎ  Ａｎｇｓｔｒｏｍｓ  ＦＴＡ−１０００  Ｄｒｏｐ  Ｓｈａｐｅ  Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔで収集する。全てのサンプルは、サンプル表面からパッケージ溶液の成分を除去するために、分析前にＨＰＬＣ用の水中で濯ぐ。データ収集前に、全ての実験に使用する水の表面張力を、ペンダントドロップ法を使用して測定する。水が、使用に適しているとみなされるために、７０〜７２ダイン／ｃｍの表面張力値が期待される。全てのレンズサンプルを、湾曲したサンプルホルダ上に置き、ＨＰＬＣ用の水が満たされた石英セル中に沈める。各サンプルについて、後退および前進捕捉気泡接触角を収集する。
【００５７】
後退接触角は、気泡がサンプル表面を横切って広がっている（水が表面から後退している）ときに、水中で測定される角度と定義される。前進接触角は、気泡がレンズ表面から縮んでいるときに（水が表面を横切って前進している）、水中で測定される角度と定義される。
【００５８】
全ての捕捉気泡データは、サンプル／気泡界面上に焦点が合った高速デジタルカメラを使用して収集する。接触角は、サンプル／気泡界面に亘る接触線の移動の直前にデジタルフレームで計算される。
【００５９】
ＥＳＩ−ＴＯＦ  ＭＳ：エレクトロスプレイイオン化（ＥＳＩ）飛行時間型（ＴＯＦ）質量分析をＡｐｐｌｉｅｄ  Ｂｉｏｓｙｓｔｅｍｓ  Ｍａｒｉｎｅｒ計器にて行う。正イオンモードで計器を操作した。この計器を、リシン、アンジオテンシノーゲン、ブラジキニン（フラグメント１−５）およびデスプロブラジキニンを含む標準溶液により質量較正する。この混合物は７点較正を１４７〜９２１ｍ／ｚで提供する。印加される電圧パラメータを、同一の標準溶液から得られる信号から最適化する。正確な質量測定のために、４００Ｄａの公称Ｍn値を有するポリ（エチレングリコール）（ＰＥＧ）を、関心のあるサンプルに添加し、そして内部質量標準として用いる。関心のあるサンプル質量を括弧書きした２つのＰＥＧオリゴマーを用いて質量スケールを較正する。イソプロパノール（ＩＰＡ）中２体積％飽和ＮａＣｌを添加した、ＩＰＡ中の３０μＭ溶液としてサンプルを調製する。サンプルを３５μＬ／分の流量でＥＳＩ−ＴＯＦ  ＭＳ計器中に直接的に注入する。各サンプルに対してモノアイソトピック質量を得るために、十分な分解能（６０００ＲＰｍ／ΔｍＦＷＨＭ）を分析において達成する。各分析において、実験モノアイソトピック質量をそれぞれの元素組成から決定される理論モノアイソトピック質量と比較する。各分析において、モノアイソトピック質量比較は１０ｐｐｍ未満の誤差である。非荷電サンプルは元素組成中に含まれるナトリウム（Ｎａ）原子を有することに留意のこと。このＮａ原子はサンプル調製手順において添加される必要な電荷剤として存在する。いくつかのサンプルは、それぞれの構造に内在している第四級窒素からの電荷を含むので、添加される電荷剤を必要としない。
【００６０】
ＧＣ： ガスクロマトグラフィーをＨｅｗｌｅｔｔ  Ｐａｃｋａｒｄ  ＨＰ  ６８９０シリーズＧＣ  Ｓｙｓｔｅｍを用いて行う。純度を、一次ピークの積分および正規化クロマトグラフに対する比較により決定する。
【００６１】
ＮＭＲ：１Ｈ−ＮＭＲ特性化は、当該技術分野における標準的な技術を用い、４００ＭＨｚ  Ｖａｒｉａｎ分光計を用いて行う。特に注記しない限り、サンプルをクロロホルム−ｄ（９９．８原子％Ｄ）中に溶解させる。７．２５ｐｐｍで残留クロロホルムピークを割り当てることによって、化学シフトを決定する。ベースライン分離ピークの積分によって、ピーク面積及びプロトン比を決定する。存在しそして明確に識別できる場合には、分割パターン（ｓ＝一重項、ｄ＝二重項、ｔ＝三重項、ｑ＝四重項、ｍ＝多重項、ｂｒ＝広域）および結合定数（Ｊ／Ｈｚ）を報告する。
【００６２】
機械的性質および酸素透過性：ＡＳＴＭ  Ｄ−１７０８ａにしたがって、Ｉｎｓｔｒｏｎ（Ｍｏｄｅｌ  ４５０２）計器を用いて、弾性率および伸長試験を行う。ここで、ハイドロゲルフイルムサンプルをホウ酸塩緩衝生理食塩水中に浸漬する；フイルムサンプルの適切なサイズはゲージ長２２ｍｍおよび幅４．７５ｍｍであり、ここで、サンプルはＩｎｓｔｒｏｎ計器のクランプによるサンプルの把持部を収容するために犬の骨形状を形成する端部をさらに有し、厚さ２００＋５０マイクロメートルである。
【００６３】
酸素透過係数（Ｄｋとも称される）を下記の手順により決定する。それにより得られる酸素透過係数値が、記載された方法と同等である限り、他の方法および／または計器を用いてもよい。シリコーンハイドロゲルの酸素透過係数は、中央の円形状金陰極を末端に有し、その陰極から絶縁された銀陽極を有するプローブを持つＯ２  Ｐｅｒｍｅｏｍｅｔｅｒ  Ｍｏｄｅｌ  ２０１Ｔ計器（米国、カリフォルニア州、オールバニ所在のＣｒｅａｔｅｃｈ）を用いて、ポーラログラフ法（ＡＮＳＩ  Ｚ８０．２０−１９９８）により測定する。測定は、予備検査した、ピンホールのない平坦なシリコーンハイドロゲルフイルムサンプルであって、１５０〜６００マイクロメートルに及ぶ３つの異なる中央厚さのものに対してのみ行う。フイルムサンプルの中央厚さの測定値は、Ｒｅｈｄｅｒ  ＥＴ−１電子厚ゲージを用いて測定してよい。一般に、フイルムサンプルの形状は円形ディスクである。３５℃±０．２℃で平衡化した循環するリン酸緩衝生理食塩水（ＰＢＳ）を含む浴中に浸漬したフイルムサンプルおよびプローブを用いて測定を行う。プローブおよびフイルムサンプルをＰＢＳ浴に浸漬する前に、フイルムサンプルを配置し、平衡化したＰＢＳで予め湿らせた陰極を中心に合わせ、陰極とフイルムサンプルとの間に気泡も過剰のＰＢＳも存在しないことを確実にし、次いで、フイルムサンプルを、プローブの陰極部分がフイルムサンプルのみに接触するようにして、取り付けキャップでプローブに固定する。シリコーンハイドロゲルについて、プローブ陰極とフイルムサンプルとの間に、例えば、円形ディスク形状を有する、テフロン（登録商標）ポリマー膜を用いることがしばしば有用である。このような場合、「テフロン」膜を最初に予め湿らせた陰極上に配置し、次いで、「テフロン」膜上にフイルムサンプルを配置し、「テフロン」膜またはフイルムサンプルの下に気泡も過剰のＰＢＳも存在しないことを確実にする。一度、測定値を収集したら、０．９７以上の相関係数値（Ｒ２）を有するデータのみを、Ｄｋ値の計算に入力すべきである。１つの厚さ当たりに、Ｒ２値を満たす少なくとも２つのＤｋ測定値を得る。既知の回帰分析を用いて、酸素透過係数（Ｄｋ）を、少なくとも３つの異なる厚さを有するフイルムサンプルから計算する。ＰＢＳ以外の溶液で水和したすべてのフイルムサンプルを最初に精製水中に浸漬し、少なくとも２４時間平衡化させ、次いで、ＰＨＢ中に浸漬し、そして少なくとも１２時間平衡化する。前記計器は定期的に洗浄し、ＲＧＰ標準を用いて定期的に較正する。William J. Benjamin等、The Oxygen Permeability of Reference Materials, Optom Vis Sci 7 (12s): 95 (1997)（その開示の全てをここに引用する）により確立されたリポジトリ値（Repository value）の±８．８％を計算することにより、上限値及び下限値が確立される：
2016527563.tif 000002
【００６４】
2016527563.tif 000003
【００６５】
その内容を具体的にここに引用する、米国特許出願公開第２００３／００４４４６８号に開示されたポロキサマーＦ１２７−ＤＭ。
2016527563.tif 000004
【００６６】
特に注記のない限り、またはその使用から明らかにならない限り、実施例に使用した全ての数は、「約」という用語により修飾されており、また、質量パーセントと考えるべきである。
【００６７】
例１
以下の成分：Ｎ−ビニル−２−ピロリドン（ＮＶＰ）（９０質量パーセント）；４−ｔ−ブチル−２−ヒドロキシシクロヘキシルメタクリレート（ＴＢＥ）（１０質量パーセント）、ＰＬＵＲＯＮＩＣ（登録商標）Ｆ１２７ジメタクリレート（ＨＬＢ＝２２、Ｍｗ  約１２６００）（５質量パーセント）、エチレングリコールジメタクリレート（ＥＧＤＭＡ）（０．１５質量パーセント）、メタクリル酸アリル（ＡＭＡ）（０．１５質量パーセント）およびメタクリル酸２−ヒドロキシプロピル（ＨＥＭＡ）（２質量パーセント）並びにＶａｚｏ６４開始剤（０．５質量パーセント）を混合することによって、モノマー混合物を調製する。このモノマー混合物を、ポリプロピレン製コンタクトレンズ型内に注型し、約４時間に亘り熱硬化させる。
【００６８】
例２
以下の成分：ＮＶＰ（９０質量パーセント）；ＴＢＥ（１０質量パーセント）およびＥＧＤＭＡ（０．３質量パーセント）並びにＶａｚｏ６４開始剤（０．５質量パーセント）を混合することによって、モノマー混合物を調製する。この混合物に、１５質量パーセントまで逓増的量のＯ−（メタクリルオキシエチル）−Ｎ−（トリエトキシシリルプロピル）ウレタン（ＭＴＵ）を加える。このモノマー混合物を、ポリプロピレン製コンタクトレンズ型内に注型し、約４時間に亘り熱硬化させる。
【００６９】
例３
以下の成分：ＮＶＰ（９０質量パーセント）；ＴＢＥ（１０質量パーセント）、ＥＧＤＭＡ（０．３質量パーセント）、「ＰＬＵＲＯＮＩＣ」Ｆ１２７ジメタクリレート（ＤＭ）（ＨＬＢ＝２２、Ｍｗ  約１２６００）（２質量パーセント）、およびＶａｚｏ６４開始剤（０．５質量パーセント）を混合することによって、モノマー混合物を調製する。結果として得られたモノマー混合物を、ポリプロピレン製コンタクトレンズ型内に注型し、約４時間に亘り熱硬化させる。
【００７０】
例４
以下の成分：ＮＶＰ（９０質量パーセント）；ＴＢＥ（１０質量パーセント）、ＥＧＤＭＡ（０．３質量パーセント）、「ＰＬＵＲＯＮＩＣ」Ｆ１２７ジメタクリレート（ＤＭ）（ＨＬＢ＝２２、Ｍｗ  約１２６００）（５質量パーセント）、およびＶａｚｏ６４開始剤（０．５質量パーセント）を混合することによって、モノマー混合物を調製する。結果として得られたモノマー混合物を、ポリプロピレン製コンタクトレンズ型内に注型し、約４時間に亘り熱硬化させる。
【００７１】
例５
以下の成分：ＮＶＰ（９０質量パーセント）；ＴＢＥ（１０質量パーセント）、ＥＧＤＭＡ（０．３質量パーセント）、「ＰＬＵＲＯＮＩＣ」Ｆ１２７ジメタクリレート（ＤＭ）（ＨＬＢ＝２２、Ｍｗ  約１２６００）（１０質量パーセント）、およびＶａｚｏ６４開始剤（０．５質量パーセント）を混合することによって、モノマー混合物を調製する。結果として得られたモノマー混合物を、ポリプロピレン製コンタクトレンズ型内に注型し、約４時間に亘り熱硬化させる。
【００７２】
例６
以下の成分：ＮＶＰ（９０質量パーセント）；ＴＢＥ（１０質量パーセント）、ＥＧＤＭＡ（０．１５質量パーセント）、ＨＥＭＡ−カルバミン酸ビニル（ＨＥＭＡ−ＶＣ）（０．１５質量パーセント）、「ＰＬＵＲＯＮＩＣ」Ｆ３８ジメタクリレート（ＤＭ）（ＨＬＢ＝３１、Ｍｗ  約４７００）（２質量パーセント）、およびＶａｚｏ６４開始剤（０．５質量パーセント）を混合することによって、モノマー混合物を調製する。結果として得られたモノマー混合物を、ポリプロピレン製コンタクトレンズ型内に注型し、約４時間に亘り熱硬化させる。
【００７３】
例７
以下の成分：ＮＶＰ（９０質量パーセント）；ＴＢＥ（１０質量パーセント）、ＥＧＤＭＡ（０．１５質量パーセント）、ＨＥＭＡ−ＶＣ（０．１５質量パーセント）、「ＰＬＵＲＯＮＩＣ」Ｆ３８ジメタクリレート（ＤＭ）（ＨＬＢ＝３１、Ｍｗ  約４７００）（５質量パーセント）、およびＶａｚｏ６４開始剤（０．５質量パーセント）を混合することによって、モノマー混合物を調製する。結果として得られたモノマー混合物を、ポリプロピレン製コンタクトレンズ型内に注型し、約４時間に亘り熱硬化させる。
【００７４】
例８
以下の成分：ＮＶＰ（９０質量パーセント）；ＴＢＥ（１０質量パーセント）、ＥＧＤＭＡ（０．１５質量パーセント）、ＨＥＭＡ−ＶＣ（０．１５質量パーセント）、「ＰＬＵＲＯＮＩＣ」Ｆ３８ジメタクリレート（ＤＭ）（ＨＬＢ＝３１、Ｍｗ  約４７００）（１０質量パーセント）、およびＶａｚｏ６４開始剤（０．５質量パーセント）を混合することによって、モノマー混合物を調製する。結果として得られたモノマー混合物を、ポリプロピレン製コンタクトレンズ型内に注型し、約４時間に亘り熱硬化させる。
【００７５】
例９
以下の成分：ＮＶＰ（９０質量パーセント）；ＴＢＥ（１０質量パーセント）、ＥＧＤＭＡ（０．１５質量パーセント）、ＨＥＭＡ−ＶＣ（０．１５質量パーセント）、「ＰＬＵＲＯＮＩＣ」Ｆ３８ジメタクリレート（ＤＭ）（ＨＬＢ＝３１、Ｍｗ  約４７００）（２０質量パーセント）、およびＶａｚｏ６４開始剤（０．５質量パーセント）を混合することによって、モノマー混合物を調製する。結果として得られたモノマー混合物を、ポリプロピレン製コンタクトレンズ型内に注型し、約４時間に亘り熱硬化させる。
【００７６】
例１０
以下の成分：ＮＶＰ（５３質量パーセント）；ＴＥＧＤＭＡ（１質量パーセント）、ＡＭＡ（０．０５質量パーセント）、ＨＥＭＡ（４．６８質量パーセント）、ＴＲＩＳ（２０質量パーセント）、Ｍ１−ＭＣＲ−Ｃ１２（２０質量パーセント）およびＶａｚｏ６４開始剤（０．７９質量パーセント）を混合することによって、モノマー混合物を調製する。結果として得られたモノマー混合物を、ポリプロピレン製コンタクトレンズ型内に注型し、約４時間に亘り熱硬化させる。
【００７７】
例１１
以下の成分：Ｎ−ビニル−２−ピロリドン（ＮＶＰ）（２７．５質量パーセント）；エチレングリコールジメタクリレート（ＥＧＤＭＡ）（０．２５質量パーセント）、メタクリル酸アリル（ＡＭＡ）（０．１５質量パーセント）；メタクリル酸２−ヒドロキシプロピル（ＨＥＭＡ）（５７．４質量パーセント）；グリセリン（１４．２質量パーセント）；およびＶａｚｏ６４開始剤（０．５質量パーセント）を混合することによって、モノマー混合物を調製する。このモノマー混合物を、ポリプロピレン製コンタクトレンズ型内に注型し、約４時間に亘り熱硬化させる。
【００７８】
実験の詳細
従来のハイドロゲル配合モノマー混合物を、対照として例１にしたがって調製する。次いで、レンズを形成するためにモノマー混合物を注型する前に、例１のハイドロゲル配合モノマー混合物に対して、様々な量の水を意図的に添加して含む実験配合物を製造する。このハイドロゲル配合物は、様々な量で添加された水を含有する。すなわち、意図的な量の水（１０％、１１％、１２％、１４％、１５％、２０％および３３％）が例１のモノマー混合物に加えられている。この混合物を、蓋された琥珀色の瓶内でかき混ぜる。このモノマー混合物を、ポリプロピレン製コンタクトレンズ型内に注型し、約４時間に亘り熱硬化させる。これらのレンズを乾燥状態で解放し、水中に浸漬して、未反応成分および過剰な希釈剤を除去し、殺菌のためのオートクレーブ処理前に、ホウ酸塩緩衝剤中にパッケージングする。次いで、分析特性を得るために、レンズを使用する。
【００７９】
例１によるレンズおよび様々な量の意図的に添加された水で改質されたレンズの含水率
【００８０】
【表１】
2016527563.tif 000005
【００８１】
表１に示されるように、様々な量の水が、ハイドロゲル配合モノマー混合物に加えられている。添加された水の量は、抽出および水和後のハイドロゲルの含水率に正比例しているのが分かる。ハイドロゲル混合物中の水の作用を決定するために、対照実験を行う。
【００８２】
対照実験である例１０において、シリコーン材料、すなわち、Ｍ１−ＭＣ−ＲＣ１２およびＴＲＩＳを含有するハイドロゲル混合物を負の対照配合物とする。例１０の配合物に対して、モノマー混合物に１２％および１５％の水を意図的に加え、前述したのと同一の様式で、レンズを調製し、処理する。
【００８３】
別の実験において、従来のハイドロゲル材料（例１０）を配合物として使用し、これにも、意図的な水の添加を行う。この実験から得られた分析結果が、表２において下記に列挙されている。
【００８４】
【表２】
2016527563.tif 000006
【００８５】
レンズをオーブン内で硬化させた後、水が意図的に添加された例１０のシリコーン含有レンズは、乾燥状態での解放が著しく困難なほど、ベタベタし、粘着性である。これにより、表２から分かるように、抽出可能物が実際に多い（約４０％）、品質が不十分なレンズが得られる。水を含むサンプルに関する多い抽出可能物は、水の存在下で、シリコーン含有レンズが、非効率的かつ不完全な重合を経て、脆い材料が結果として生じ、そのほとんどが抽出過程中で損なわれることを示している。しかしながら、両方の従来のハイドロゲル（例１および１１）配合物は、処理と分析が容易な、実際に強固な材料を生じ、抽出可能物はずっと少なかった。このことは、材料を強固に維持しながら、レンズの含水量を増加させることが、シリコーン系ハイドロゲル材料ではなく、従来のハイドロゲル系に水を添加することにより達成できることを示している。
【００８６】
【表３】
2016527563.tif 000007
【００８７】
表３は、配合物の一部として意図的に添加された水を含有していない対照サンプルの特定の性質を列挙している。配合物はドライボックス中で調製されるが、レンズの注型と処理は卓上で行われる。これにより、環境から配合物中に水分が保持されたかもしれない。対照配合物が環境から吸収した多量の水を持たないことを保証するために、カール・フィッシャー滴定実験を行って、配合物中に存在する水の量を測定する。
【００８８】
例１の対照配合物および１２％の水が意図的に加えられた例１の配合物の２つの重合配合物をＩＰＡ中で抽出し、カール・フィッシャー滴定により測定した含水量により、追加の水が蒸発したか、または硬化後にレンズ中にまだ残っているかを決定する。硬化され、抽出され、次いで、乾燥されたレンズ（３）を、３ｍＬの無水ＩＰＡを含むバイアルに入れる。これらのバイアルを一晩、撹拌器に置く。翌日、ＩＰＡの含水量をカール・フィッシャー滴定により測定する。水が添加されていない配合物中の含水量を決定するために行ったカール・フィッシャー滴定実験は、水分および外部源から配合物により吸収された水の量が非常にわずかである（約０．１％）（表４）であることを示した。
【００８９】
【表４】
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【００９０】
その上、固体ＮＭＲ実験を行って、添加された水がレンズ中に検出できるかを確かめる。固体ＮＭＲ実験を、２０％Ｄ2Ｏを添加した例１のレンズ（ＮＭＲ溶媒８０％の水／２０％のＤ2Ｏ）に行う。先に述べたように、レンズを注型し、硬化させる。次いで、乾燥させたレンズを固体ＮＭＲに使用する。固体ＮＭＲから、レンズ中にＤ2Ｏが検出されなかった（図１）。追加の信号加算平均を行って、実験の感度を上昇させるが、Ｄ2Ｏはまだ検出できず、乾燥レンズ中のＤ2Ｏの量が非常にわずかである（図１）という考えに至った。この結果は、レンズ中に存在する水の量が非常にわずかであることを示したカール・フィッシャー実験と一致している。
【００９１】
図１に示されるように、下の３つのスペクトルが対照サンプルであり、サンプル中のＤ2Ｏの量の感度を検出するための較正ツールとして使用できるように、Ｄ2Ｏが様々な量の水と混合されて、様々な濃度のＤ2Ｏを有する溶液（それぞれ、１００％、５０％および１０％）を生成している、２０％のＤ2Ｏが添加された例１のレンズの固体ＮＭＲ実験。上の３つのスペクトルは、信号加算平均を行ったか、行っていない、２０％のＤ2Ｏを有する例１のレンズの固体ＮＭＲである。
【００９２】
ここに開示された実施の形態に様々な改変を行ってよいことが理解されよう。したがって、先の記載は、制限と考えるべきではなく、単に、好ましい実施の形態の例示として考えるべきである。例えば、上述し、本発明を実施するための最良の形態として実行される機能は、説明目的のためだけである。本発明の範囲および精神から逸脱せずに、当業者により他の構成および方法が行われてもよい。さらに、当業者には、ここに付随する特徴および利点の範囲および精神内で他の改変が想起されるであろう。
【００９３】
以下、本発明の好ましい実施形態を項分け記載する。
【００９４】
実施形態１  
意図的に添加された水および少なくとも１種類の親水性モノマーを含む重合モノマー混合物であって、どのようなケイ素含有材料も含まないモノマー混合物から形成された重合製品。
【００９５】
実施形態２  
前記製品が眼科用器具である、実施形態１記載の重合製品。
【００９６】
実施形態３  
前記眼科用器具がハイドロゲルコンタクトレンズである、実施形態２記載の重合製品。
【００９７】
実施形態４  
ハイドロゲルである、実施形態１記載の重合製品。
【００９８】
実施形態５  
再生医療における足場、ヒト細胞を含有する足場、ｐＨ、温度、または代謝産物濃度の変化を検出する能力を有するハイドロゲルを含む環境に敏感なハイドロゲル；放出制御送達システム、壊死組織および線維性組織の吸収、脱腐肉形成および創傷清拭能力を提供するためのハイドロゲル製品；人工心臓弁、レンズを旋盤にかけるためのボタン、フイルム、外科装置、血管代用品、子宮内器具、膜、隔膜、手術による移植片、人工血管、人工尿管、人工乳房組織および体外にある体液と接触することを目的とする膜、例えば、腎臓透析および心臓／肺装置などのための膜、カテーテル、マウスガード、義歯裏装材、化粧品、眼科用器具、および特にハイドロゲルコンタクトレンズからなる群より選択される、実施形態４記載の重合製品。
【００９９】
実施形態６  
溶液中に請求項３記載のハイドロゲルコンタクトレンズを保持するための窪みが中に形成されたフランジを備えたパッケージであって、軟質カバーシートが前記フランジ上に延在し、前記窪みの周囲に密封されて、前記レンズおよび溶液を該窪み内に密封している、パッケージ。
【０１００】
実施形態７  
前記モノマー混合物が、前記少なくとも１種類の親水性モノマーとしてＮ−ビニルピロリドンをさらに含む、実施形態１記載の重合製品。
【０１０１】
実施形態８  
第２のモノマー、少なくとも１種類の架橋剤、開始剤、補強剤、希釈剤、架橋・水和剤、ＵＶ遮断剤、および色素をさらに含む、実施形態７記載の重合製品。
【０１０２】
実施形態９  
前記第２のモノマーがメタクリル酸２−ヒドロキシエチル（ＨＥＭＡ）であり、前記架橋剤がエチレングリコールジメタクリレート（ＥＧＤＭＡ）およびメタクリル酸アリル（ＡＭＡ）であり、前記開始剤がアゾビスイソブチロニトリル（ＡＩＢＮ）であり、前記補強剤が４−（ｔ−ブチル）−２−ヒドロキシシクロヘキシルメタクリレート（ＴＢＥ）であり、前記希釈剤がプロピレングリコール（ＰＧ）であり、前記架橋・水和剤がポロキサマージメタクリレートであり、前記ＵＶ遮断剤がＳＡモノマーであり、前記色素がＩＭＶＴである、実施形態８記載の重合製品。
【０１０３】
実施形態１０  
前記モノマー混合物が、重合前に、意図的に添加された水を１０から３３質量パーセント含む、実施形態１記載の重合製品。
【０１０４】
実施形態１１  
前記モノマー混合物が、重合前に、意図的に添加された水を１０から２０質量パーセント含む、実施形態１記載の重合製品。
【０１０５】
実施形態１２  
前記モノマー混合物が、重合前に、意図的に添加された水を１０から１５質量パーセント含む、実施形態１記載の重合製品。
【０１０６】
実施形態１３  
前記モノマー混合物が、重合前に、意図的に添加された水を１５から３３質量パーセント含む、実施形態１記載の重合製品。
【０１０７】
実施形態１４  
前記モノマー混合物が、重合前に、意図的に添加された水を１５から２０質量パーセント含む、実施形態１記載の重合製品。
【０１０８】
実施形態１５  
前記モノマー混合物が、重合前に、意図的に添加された水を２０から３３質量パーセント含む、実施形態１記載の重合製品。
【図１】
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【手続補正書】
【提出日】平成28年3月7日(2016.3.7)
【手続補正１】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００４８
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００４８】
１つの実施の形態において、本願の眼科用器具のパッケージシステムをもたらす工程は、（１）少なくとも第１と第２の型部分を備えた型内で眼科用器具を成形する工程、（２）その型部分からレンズを取り出す工程、（３）本願のパッケージ溶液および眼科用器具、すなわちレンズを容器に導入する工程、および（４）容器を密封する工程を有してなる。その方法が、容器の内容物を殺菌する工程も有することが好ましい。殺菌は、容器の密封前に、または最も都合よくは密封後に行ってよく、当該技術分野に公知のどの適切な方法によって、例えば、密封容器を約１２０℃以上の温度で平衡化オートクレーブ処理によって行ってもよい。好ましいパッケージは、コンタクトレンズおよびパッケージ溶液を収容するための凹部であって、パッケージ内容物の殺菌前に、蓋材で密封された凹部を備えたプラスチック製ブリスターパッケージである。特に好ましいパッケージとしては、コンタクトレンズの使い捨てパッケージおよびパッケージアセンブリが挙げられるであろう。１つのパッケージは、コンタクトレンズを溶液中に保持するための窪みが中に形成されたフランジを備えている。そのフランジの上に、軟質カバーシートが延在し、窪みの周囲で密封されて、レンズと溶液を窪み内に密封している。そのカバーシートは、中に保持されているレンズを取り出すために、使用者がフランジから容易に剥がせるであろう。第１と第２の支持構造が、互いに反対に形成されており、フランジから略垂直に延在している。それらの支持構造は、テーブルなどの平らな表面上にパッケージを安定に支持するように構成されている。
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００６７
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００６７】
例１
以下の成分：Ｎ−ビニル−２−ピロリドン（ＮＶＰ）（９０質量パーセント）；４−ｔ−ブチル−２−ヒドロキシシクロヘキシルメタクリレート（ＴＢＥ）（１０質量パーセント）、ＰＬＵＲＯＮＩＣ（登録商標）Ｆ１２７ジメタクリレート（ＨＬＢ＝２２、Ｍｗ  約１２６００）（５質量パーセント）、エチレングリコールジメタクリレート（ＥＧＤＭＡ）（０．１５質量パーセント）、メタクリル酸アリル（ＡＭＡ）（０．１５質量パーセント）およびメタクリル酸２−ヒドロキシエチル（ＨＥＭＡ）（２質量パーセント）並びにＶａｚｏ６４開始剤（０．５質量パーセント）を混合することによって、モノマー混合物を調製する。このモノマー混合物を、ポリプロピレン製コンタクトレンズ型内に注型し、約４時間に亘り熱硬化させる。
【手続補正３】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００７６
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００７６】
例１０
以下の成分：ＮＶＰ（５３質量パーセント）；ＥＧＤＭＡ（１質量パーセント）、ＡＭＡ（０．０５質量パーセント）、ＨＥＭＡ（４．６８質量パーセント）、ＴＲＩＳ（２０質量パーセント）、Ｍ１−ＭＣＲ−Ｃ１２（２０質量パーセント）およびＶａｚｏ６４開始剤（０．７９質量パーセント）を混合することによって、モノマー混合物を調製する。結果として得られたモノマー混合物を、ポリプロピレン製コンタクトレンズ型内に注型し、約４時間に亘り熱硬化させる。
【手続補正４】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００７７
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００７７】
例１１
以下の成分：Ｎ−ビニル−２−ピロリドン（ＮＶＰ）（２７．５質量パーセント）；エチレングリコールジメタクリレート（ＥＧＤＭＡ）（０．２５質量パーセント）、メタクリル酸アリル（ＡＭＡ）（０．１５質量パーセント）；メタクリル酸２−ヒドロキシエチル（ＨＥＭＡ）（５７．４質量パーセント）；グリセリン（１４．２質量パーセント）；およびＶａｚｏ６４開始剤（０．５質量パーセント）を混合することによって、モノマー混合物を調製する。このモノマー混合物を、ポリプロピレン製コンタクトレンズ型内に注型し、約４時間に亘り熱硬化させる。
【国際調査報告】
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