(57)【要約】  本明細書中に開示されるのは、疾患の症状を低減又は予防するために、眼の内部部分への薬物の標的化され且つ制御された投与を必要とする眼疾患の治療のための薬物送達デバイス及び方法である。いくつかの実施形態において、デバイスは、標的組織部位にプロドラッグ形態の薬物を放出するように構成されており、プロドラッグは治療的効果をもたらす活性薬物に変換される。デバイス及びプロドラッグ形態の使用は、いくつかの実施形態において、長期にわたり治療的効果をもたらすことができる安定な薬物組成物を有利に提供する。
2016538050.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
眼内薬物送達インプラントであって、
内部空間を画定する外部シェルと、
前記内部空間内に配置された少なくとも第１の薬物と
を含み、
前記外部シェルが、速度制限要素であって、それを通じて前記第１の薬物が制御された状態で溶出することが可能である、速度制限要素を含み、
前記第１の薬物が低活性又は不活性のプロドラッグの形態であり、
眼内標的部位に前記インプラントを植え込むと、前記プロドラッグがデバイスから溶出し、
それにより、前記溶出の際、前記プロドラッグ形態が１つ以上の化学機構により活性薬物形態に変換される、
眼内薬物送達インプラント。
【請求項２】
前記速度制限要素が疎水性膜である、
請求項１に記載のインプラント。
【請求項３】
前記インプラントが、眼の前房に前記プロドラッグを溶出させるために、眼組織に植え込むように構成されている、
請求項１に記載のインプラント。
【請求項４】
前記プロドラッグが、トラボプロスト、ラタノプロスト、ビマトプロスト及びこれらの組み合わせからなる群から選択されるプロスタグランジン類似体を含む、
請求項１〜３のいずれか一項に記載のインプラント。
【請求項５】
疎水性ポリマーが、エチレン酢酸ビニル、シリコーン、Ｐｕｒａｓｉｌ及びポリエチレンからなる群から選択される、
請求項１〜４のいずれか一項に記載のインプラント。
【請求項６】
前記疎水性ポリマーが、眼内液が前記内部空間に大量に流れ込むことを防止するように構成されている、
請求項１〜５のいずれか一項に記載のインプラント。
【請求項７】
外部シェルが長尺状の形状であり、且つ基端及び先端部を含む、
請求項１〜６のいずれか一項に記載のインプラント。
【請求項８】
前記内部空間内のプロドラッグの量が、前記溶出したプロドラッグの少なくとも約５０％が活性薬物形態に変換されるように選択される、
請求項１〜７のいずれか一項に記載のインプラント。
【請求項９】
前記プロドラッグが、活性薬物のエステル化形態を含む、
請求項１〜８のいずれか一項に記載のインプラント。
【請求項１０】
前記プロドラッグが、活性形態に変換されるためにリン酸化又は脱リン酸化を用いる、請求項１〜８のいずれか一項に記載のインプラント。
【請求項１１】
前記プロドラッグが、活性形態に変換されるためにアルキル化又は脱アルキル化を用いる、
請求項１〜８のいずれか一項に記載のインプラント。
【請求項１２】
前記プロドラッグが、活性形態に変換されるために加水分解を用いる、
請求項１〜８のいずれか一項に記載のインプラント。
【請求項１３】
前記インプラント内の前記プロドラッグが、前記第１の薬物の活性形態が装填されたインプラントと比較してより長期の薬物溶出プロファイルを生じる、
請求項１〜１２のいずれか一項に記載のインプラント。
【請求項１４】
被検者の眼の標的部位にデバイスを植え込む眼疾患を治療するための方法であって、
前記デバイスが、
内部空間を画定する外部シェルと、
前記内部空間内に配置されたエステル化プロドラッグと
を含み、
前記外部シェルが、疎水性膜であって、それを通して前記プロドラッグが制御された状態で溶出することが可能である、疎水性膜を含み、
前記デバイスの植え込みにより、前記プロドラッグが前記標的部位に溶出し、
前記プロドラッグの溶出により、前記プロドラッグが活性薬物にエステル分解し、
前記活性薬物が治療的効果をもたらし、これにより、前記眼疾患を治療する、
眼疾患治療方法。
【請求項１５】
前記眼疾患が緑内障である、
請求項１４に記載の方法。
【請求項１６】
前記プロドラッグが、トラボプロスト、ラタノプロスト、ビマトプロスト及びこれらの組み合わせからなる群から選択されるプロスタグランジン類似体を含む、
請求項１４又は１５に記載の方法。
【請求項１７】
前記治療的効果が眼圧の低下である、
請求項１４〜１６のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１８】
眼の前房に薬物を送達するための眼内薬物送達インプラントであって、
基端部、先端部を有し、内部ルーメンを画定するような形状である、長尺状の外部シェルと、
前記内部ルーメン内に配置されるプロドラッグと
を含み、
眼内標的部位における前記インプラントの植え込み後、前記プロドラッグが前記長尺状の外部シェルを通して制御された状態で溶出することが可能であり、
前記溶出の際、プロドラッグ形態が活性薬物形態に変換され、前記活性薬物形態が治療的効果を生じさせる、眼内薬物送達インプラント。
【請求項１９】
前記プロドラッグが、薬物のエステル化、リン酸化、脱リン酸化、加水分解、非加水分解、アルキル化又は脱アルキル化形態を含む、
請求項１８に記載のインプラント。
【請求項２０】
前記プロドラッグが、トラボプロスト、ラタノプロスト、ビマトプロスト及びこれらの組み合わせからなる群から選択される活性低下プロスタグランジン類似体を含む、
請求項１８又は１９に記載のインプラント。
【請求項２１】
前記インプラントが、増加する眼圧を治療するために前記プロドラッグを前記インプラントから眼の前房に溶出させる位置に植え込むように構成されている、
請求項１８〜２０のいずれか一項に記載のインプラント。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願の相互参照
本出願は、２０１３年１１月１５日に出願され、その内容全体が参照により本明細書に組み込まれる米国仮特許出願第６１／９０４，９６９号明細書の利益を主張する。
【０００２】
本開示は、所望の眼内標的組織への薬物の標的化された及び／又は制御された放出を提供するように構成された植え込み型眼内薬物送達デバイス、並びにそのようなデバイスを眼疾患及び障害の治療のために使用する方法に関する。特定の実施形態において、本開示は、外科的に植え込まれた経路を通じて房水を眼の前房から流出させることができる、増加した眼圧の治療に関する。特定の実施形態において、本開示は、特に、眼内の線維組織など、眼に固定された薬物送達デバイスによる眼疾患の治療にも関する。
【背景技術】
【０００３】
哺乳動物の眼は光を受容できる特殊な感覚器であり、視像を受け取ることができる。眼の網膜は、様々なレベルの光に感受性がある視細胞、視細胞からの信号を網膜神経節細胞に中継する介在ニューロンからなり、網膜神経節細胞は光誘導信号を脳に伝達する。虹彩は網膜に達する光の量の調節に関与する眼内膜である。虹彩は、２つの層（前方から後方に配置される）、間質として知られる色素線維血管性組織、及び色素上皮細胞からなる。間質は、瞳孔を収縮させる括約筋（瞳孔括約筋）と、瞳孔を開く一連の散大筋（瞳孔散大筋）とを連結する。色素上皮細胞は、虹彩を通過する光を遮断し、それにより瞳孔への光の通過を制限する。
【０００４】
眼の外傷、感染症、変性、血管の不規則性及び炎症性の問題など多くの病状は、視覚像を知覚する個体の能力を低下させるか、完全に消失させるおそれがある。網膜の中心部分は黄斑と呼ばれる。中心視、詳細な視覚化及び色の判別を担う黄斑は、数ある病状の中でも、加齢黄斑変性症（滲出型又は萎縮型）、糖尿病性黄斑浮腫、特発性脈絡膜血管新生、又は強度近視黄斑変性症に罹患することがある。
【０００５】
眼内圧の異常など他の病状も視覚に影響することがある。房水は、透明な液体であり、少なくとも眼の前方にある角膜と水晶体との間の領域を満たし、眼腔内の圧力の生成に関与している。正常な眼内圧は、前房隅角にあり、虹彩と角膜との間に横たわる小柱網によって、或いは「ぶどう膜強膜路」によって房水を前房から排出することにより維持される。「ぶどう膜強膜路」は、房水が、眼から、前房隅角にある毛様体筋束を通過し、視神経の後方に延びる、脈絡膜と強膜との間の組織平面へと出る空間又は通路である。米国では約２パーセントの人が緑内障である。緑内障は広範な臨床症状及び病因を包含するものの、眼内圧の上昇でまとめられる眼疾患の群である。緑内障は、視神経円板に、目視可能な視神経の病理学的変化を引き起こし、それに伴い視野欠損を生じさせ、治療しない場合は失明に至る場合がある。眼内圧の上昇は、緑内障に付随する、治療することができる唯一の危険因子であり、したがって眼内圧を下げることはすべての緑内障の主要な治療目標であり、薬剤治療、外科的治療、又はこれらの組み合わせにより達成することができる。
【０００６】
眼の多くの病状は、病状の症状を緩和するのに必要な十分量及び／又は継続期間で治療薬を眼に投与するのが難しいことが理由で進行する。多くの場合、治療薬の活性薬物成分の摂取及び処理は薬物が眼内標的部位に達する前に起こる。この代謝のため、全身投与では、眼の標的部位において治療域濃度に到達させるために不必要に高濃度の薬剤が用いられる。これは、非実用的であるか、又は費用がかかる可能性があるだけでなく、副作用の発生率を高めるおそれもある。局所投与は、角膜への拡散が限定的であること、又は涙の
作用により局所適用した薬剤が希釈されることによって制限される可能性がある。角膜へ拡散される薬剤であっても、眼液の流れにより、許容できないほど眼から失われ、体循環へと移送され得る。したがって、制御され且つ標的化された方法で治療薬を眼投与するための手段は、他の送達経路の制約に対処するであろう。
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【０００７】
いくつかの実施形態において、内部空間を画定する外部シェルと、内部空間内に配置された少なくとも第１の薬物とを含む、眼内薬物送達インプラントが提供される。いくつかの実施形態において、外部シェルは、第１の薬物が制御された状態で溶出することが可能な疎水性膜を含み、その一方で、いくつかの実施形態では、複数の膜（実施形態に応じて疎水性、親水性又はこれらの組み合わせのいずれか）が使用される。いくつかの実施形態において、第１の薬物は、低活性又は不活性のプロドラッグの形態であり、いくつかのそのような実施形態において、プロドラッグの安定性及び／又は溶出プロファイルを向上させる。いくつかの実施形態において、眼内標的部位にインプラントを植え込むと、薬物がデバイスから溶出し、それにより、溶出の際、プロドラッグ形態は１つ以上の化学反応を経て活性薬物形態に変わる。いくつかの実施形態において、インプラントは、基端及び先端部を含む長尺状の形状を画定するように構成される。特定の実施形態において、プロドラッグはエステルであり、活性形態への変換はエステラーゼにより行われる。
【０００８】
基端部、先端部を有する長尺状で、外部シェルが内部ルーメンを画定するような形状である外部シェルと、内部ルーメン内に配置されたプロドラッグとを含む、眼の前房に薬物を送達するための眼内薬物送達インプラントも本明細書で提供される。いくつかの実施形態において、眼内標的部位におけるインプラントの植え込み後、プロドラッグは、長尺状の外部シェルを通して制御された状態で溶出することが可能であり、溶出の際、プロドラッグ形態が活性薬物形態に変換され、活性薬物形態が治療的効果を生じさせる。
【０００９】
いくつかの実施形態において、プロドラッグは、エステル化、リン酸化、脱リン酸化、加水分解、非加水分解、アルキル化、脱アルキル化又は他の薬物形態を含む。いくつかの実施形態において、プロドラッグは別の薬物形態（例えば、活性形態）と比べてより低い活性を有することが知られている。いくつかの実施形態において、プロドラッグは、トラボプロスト、ラタノプロスト、ビマトプロスト及びこれらの組み合わせからなる群から選択されるプロスタグランジン類似体を含む。
【００１０】
いくつかの実施形態において、インプラントは、増加する眼圧を治療するためにプロドラッグがインプラントから眼の前房に溶出することを可能にする位置に植え込むように構成されている。
【００１１】
いくつかの実施形態において、疎水性ポリマーは、エチレン酢酸ビニル、シリコーン、Ｐｕｒａｓｉｌ及びポリエチレンからなる群から選択される。実施形態に応じて、これらポリマー（又は様々な疎水性度を有する他のポリマーとの混合物）の組み合わせも用いることができる。いくつかの実施形態において、疎水性ポリマー（又はポリマーの組み合わせ）は内部空間に眼内液が大量に流れるのを防ぐように構成される。いくつかの実施形態において、これは、プロドラッグの溶出プロファイルがより制御可能であるという点で特に有利である。インプラントに眼内液が大量に流れ込むと、（とりわけ起こり得る問題の中でも）プロドラッグの溶出プロファイルの変化、プロドラッグの活性形態への早期変換及び／又はインプラントの薬物溶出寿命の減少に至る場合がある。しかしながら、いくつかの実施形態では、選択されるポリマーは大量の流れに近い流れを任意選択的に得ることができるように選択される。加えて、いくつかの実施形態において、内部ルーメン内のプロドラッグの量は、溶出するプロドラッグの少なくとも約５０％が活性薬物形態に変換さ
れるように選択される。
【００１２】
加えて、被検者の眼の標的部位に、内部空間を画定する外部シェルと、内部空間内に配置されたプロドラッグとを含むデバイスを植え込むステップを含む、眼疾患を治療するための方法が提供される。デバイスの外部シェルは、プロドラッグが制御された状態で溶出することが可能な疎水性膜を含み、デバイスの植え込みにより標的部位にプロドラッグが溶出し、プロドラッグの溶出によりプロドラッグが活性薬物に変換され、活性薬物が治療的効果をもたらし、それによって眼疾患を治療する。特定の実施形態において、プロドラッグはエステルであり、活性形態への変換はエステラーゼにより行われる。いくつかの実施形態において、本明細書中に開示される方法及びデバイスは緑内障の治療に有用である。いくつかの実施形態において、プロドラッグは、トラボプロスト、ラタノプロスト、ビマトプロスト及びこれらの組み合わせからなる群から選択されるプロスタグランジン類似体を含む。いくつかのそのような実施形態において、治療的効果は眼圧の低下である。
【００１３】
いくつかの実施形態において、基端部、先端部を有する長尺状の外部シェルを含む、薬物送達眼内インプラントが提供される。外部シェルは、内部ルーメンを画定するような形状であり、内部ルーメン内には少なくとも第１の活性薬物が配置される。外部シェルは第１の厚みを含み、外部シェルは１つ以上の薬物放出領域を含む。
【００１４】
いくつかの実施形態において、長尺状のシェルは押出によって形成される。いくつかの実施形態において、長尺状のシェルは生分解性ポリマーを含む。いくつかの実施形態において、外部シェルは第１の活性薬物に対して透過性又は半透過性であり、それによって、第１の活性薬物の総溶出の少なくとも約５％を第１の厚みを有するシェルの部分を通じて発生させることができる。
【００１５】
いくつかの実施形態において、外部シェルはポリウレタンを含む。いくつかの実施形態において、ポリウレタンは、ポリシロキサン含有ポリウレタンエラストマーを含む。
【００１６】
いくつかの実施形態において、薬物放出領域は、外部シェルを通じた溶出と比べて異なる速度の薬物溶出を可能にするように構成されている。いくつかの実施形態において、インプラントからの第１の活性薬物の全体的な溶出速度は、インプラントの先端側領域において、より高い。いくつかの実施形態において、インプラントの基端側半分に比べて、インプラントの先端側半分に、より多い量の第１の活性薬物がある。
【００１７】
いくつかの実施形態において、１つ以上の薬物放出領域は、１つ以上の低減された厚みを有するシェル材料の領域、外部シェルを貫通する１つ以上のオリフィス、又はこれらの組み合わせを含む。特定の実施形態において、１つ以上の薬物放出領域は、オリフィスを含み、オリフィスはインプラントシェルの長軸に沿って配置される。
【００１８】
いくつかの実施形態において、インプラントは、加えて、インプラントからの第１の活性薬剤の溶出速度を変化させる１つ又は複数のコーティングを含む。
【００１９】
いくつかの実施形態において、内部ルーメンの少なくとも最も先端側の約５ｍｍ〜約１０ｍｍが薬物を収容する。
【００２０】
いくつかの実施形態において、インプラントからの第１の活性薬物の溶出は、少なくとも、少なくとも１年の期間の間継続する。
【００２１】
いくつかの実施形態において、第１の活性薬物は、１つ以上のマイクロタブレットとして存在し、マイクロタブレットは、約０．７ｇ／ｃｃ〜約１．６ｇ／ｃｃの密度、約２．
８〜３．６の長さ対直径のアスペクト比、且つ／又は約０．２８ｍｍ〜０．３１ｍｍの短軸及び約０．８ｍｍ〜１．１ｍｍの長軸を有する。いくつかの実施形態において、第１の活性薬物は１つ以上のマイクロタブレットの総重量の少なくとも７０重量％の量で存在する。いくつかの実施形態において、マイクロタブレットは約１３〜１７の表面積対体積比を有する。いくつかの実施形態において、マイクロタブレットは、約２３〜２５ゲージの内径を有する導管内を通過可能な大きさを有する。
【００２２】
いくつかの実施形態において、マイクロタブレットは、タブレット化、凍結乾燥、粒状化（湿式又は乾式）、薄片化、直接圧縮、成形及び押出からなる群から選択されるプロセスの１つ以上を用いることによって形成される。いくつかの実施形態において、マイクロタブレットは、植え込み後の内部ルーメンとインプラント外部の眼環境との間の浸透圧を平衡させるように構成されている。更なる実施形態において、マイクロタブレットは、任意選択的に、マイクロタブレットからの第１の活性薬物の放出を調整するコーティングで被覆される。いくつかの実施形態では、コーティングは高分子コーティングである。
【００２３】
いくつかの実施形態において、第１の活性薬物は血管新生阻害薬である。いくつかの実施形態において、第１の活性薬物は、アンジオスタチン、酢酸アネコルタブ、トロンボスポンジン、ＶＥＧＦ受容体チロシンナーゼ阻害薬、及び抗血管内皮増殖因子（抗ＶＥＧＦ）薬からなる群から選択される。いくつかの実施形態において、抗ＶＥＧＦ薬は、ラニビズマブ、ベバシズマブ、ペガプタニブ、スニチニブ及びソラフェニブからなる群から選択される。いくつかの実施形態において、第１の活性薬物はベバシズマブである。
【００２４】
いくつかの実施形態において、本明細書中に記載されるインプラントは、任意選択的に、眼内の第１の位置から１つ以上の他の位置に眼内液を輸送し、それにより眼圧を低下させるように構成されたルーメンを更に含む。
【００２５】
眼の耳側部に、眼の前房にアクセスするための孔を開けるステップと、薬物送達眼内インプラントに対応付けられた送達デバイスを、孔を通じて、眼の前房を横断して前進させるステップと、薬物送達眼内インプラントを眼組織に挿入するステップと、１つ以上の薬物放出領域の少なくとも１つが眼球内標的の近傍に配置されるようにインプラントを位置決めするステップと、送達デバイスを眼から抜去するステップとを含み、薬物が、眼の状態又は疾患を治療するほど十分な量でインプラントから溶出する、眼の状態又は眼内標的組織の疾患を治療するための方法も本明細書中に提供される。いくつかの実施形態では、少なくとも１年の期間の間治療的効果が得られる。
【００２６】
いくつかの実施形態において、眼球内標的は眼の後房内にある。いくつかの実施形態では、眼球内標的は、黄斑、網膜、視神経、毛様体及び眼球内血管系からなる群から選択される。
【００２７】
いくつかの実施形態において、薬物送達眼内インプラントを眼組織に挿入するステップは、ぶどう膜強膜路、脈絡膜上腔及びシュレム管からなる群から選択される眼の部分にインプラントの少なくとも一部を配置するステップを含む。
【００２８】
抗血管内皮増殖因子（ＶＥＧＦ）効果を有する治療薬を含む眼疾患治療用の組成物も提供される。抗ＶＥＧＦ薬剤は少なくとも１つのマイクロタブレットへと形成される。いくつかの実施形態において、抗ＶＥＧＦ薬はマイクロタブレットの形成前に凍結乾燥される。いくつかの実施形態では、抗ＶＥＧＦ薬は各マイクロタブレットの総重量の少なくとも７０重量％含まれ、いくつかの実施形態では、各マイクロタブレットは約０．７ｇ／ｃｃ〜約１．６ｇ／ｃｃの密度を有する。更なる実施形態において、マイクロタブレットのそれぞれは、約０．２８ｍｍ〜０．３１ｍｍの短軸及び約０．８ｍｍ〜１．１ｍｍの長軸を
有する。いくつかの実施形態において、マイクロタブレットのそれぞれは、約２．８〜３．６の長さ対直径のアスペクト比を有する。
【００２９】
加えて、基端部と、先端部と、約２３〜２５ゲージの内径を有するカニューレとを含む眼内インプラント送達装置と；基端部、先端部を有する長尺状の外部シェルであって、外部シェルが、１つ以上のマイクロタブレットを受け入れるのに好適な内部ルーメンを画定するような形状であり、少なくとも第１の厚みを含み、１つ以上の薬物放出領域を含む、外部シェルとを含む眼内インプラントと；少なくとも１つのマイクロタブレットに形成された治療薬であって、この治療薬が抗血管内皮増殖因子（ＶＥＧＦ）効果を有する治療薬とを含む、損傷した又は罹患した眼に治療薬を投与するためのシステムが提供される。いくつかの実施形態において、抗ＶＥＧＦ薬はマイクロタブレットの形成前に凍結乾燥される。いくつかの実施形態では、抗ＶＥＧＦ薬は各マイクロタブレットの総重量の少なくとも７０重量％含まれる。いくつかの実施形態では、各マイクロタブレットは約０．７ｇ／ｃｃ〜約１．６ｇ／ｃｃの密度を有する。更なる実施形態において、マイクロタブレットは約２．８〜３．６の長さ対直径のアスペクト比を有する。
【００３０】
加えて、眼の強膜の表面に、基端部と、先端部と、約２３〜２５ゲージの内径を有し、抗血管内皮増殖因子（ＶＥＧＦ）効果を有する治療薬を含む１つ以上のマイクロタブレットを収容するカニューレと、カニューレの内容物を基端部の通路を通じて装置から排出するように機能するアクティベータとを含む送達装置を前進させ；強膜の表面を穿刺して強膜に穴を作製し；送達装置を、その基端部が眼の硝子体腔内にあるように穴内を更に前進させ；アクティベータを作動して抗ＶＥＧＦマイクロタブレットを排出し；装置を眼から抜去し；それによって、抗ＶＥＧＦマイクロタブレットの送達により疾患を治療する、眼疾患の治療用薬剤の硝子体内注入のための方法が本明細書中に提供される。
【００３１】
いくつかの実施形態において、マイクロタブレットは、約０．２８ｍｍ〜０．３１ｍｍの短軸及び約０．８ｍｍ〜１．１ｍｍの長軸を有する。いくつかの実施形態において、マイクロタブレットは約０．７ｇ／ｃｃ〜約１．６ｇ／ｃｃの密度を有する。
【００３２】
いくつかの実施形態において、強膜の穿刺は鋭利な基端部を有する装置を用いて実施される。いくつかの実施形態において、強膜内の穴は自己回復するほど十分に小さい。
【００３３】
いくつかの実施形態によれば、基端部及び先端部を有する長尺状の外部シェルを含む、薬物送達眼内インプラントが提供される。前記外部シェルは内部ルーメンを画定するような形状であり、少なくとも第１の薬物は前記内部ルーメン内に配置される。特定の実施形態において、外部シェルは、実質的に均一な第１の厚みを含み、前記外部シェルは前記薬物に対して透過性又は半透過性であり、それによって、薬物の全溶出の少なくとも約５％が前記第１の厚みを有するシェルの部分を通じて行われることを可能にし、前記外部シェルは１つ以上の薬物放出領域を含む。いくつかの実施形態では、１つ以上の薬物放出領域は、第１の厚みを有する外部シェルの部分に比べて薬物に対する溶出又は透過性がより高い又は増加した領域を含む。そのような透過性が増加した領域は、低減された厚み、１つ以上のオリフィス、外部シェルの残部とは異なる材料及び／又は薬物の透過性又は溶出の増加を提供するための他の手段を有する１つ以上の外部シェルを含んでもよい。他の実施形態において、薬物の溶出の全体が外部シェルを通過し、その全体又はその１つ以上の部分が薬物放出領域であるとみなされてもよい。
【００３４】
いくつかの実施形態において、基端部、先端部を有する長尺状の外部シェルを含む、薬物送達眼内インプラントが提供される。外部シェルは内部ルーメンを画定するような形状であり、少なくとも第１の薬物が内部ルーメン内に配置される。外部シェルは、好ましくは、薬物の全溶出の約５〜１５％が第１の厚みを有するシェルを通じて行われることを可
能にする実質的に均一な第１の厚みを有する。外部シェルは、１つ以上の薬物放出領域を含んでもよい。薬物放出領域は、互いに異なる速度の薬物溶出を可能にするように構成されている。いくつかの実施形態では、インプラントから出る薬物の全体的な溶出速度は任意選択的にインプラントの長さに沿って異なる。
【００３５】
いくつかの実施形態では、外部シェルの他の領域を通じた溶出と比較するとより高い速度の薬物溶出を可能にする１つ以上の領域が構成されているか、又はそのような領域を有する薬物放出領域を有するインプラントが提供される。いくつかの実施形態では、より多い薬物放出の領域は、１つ以上の低減された厚みを有するシェル材料の領域、外部シェルを貫通する１つ以上のオリフィス又はこれらの組み合わせを含む。いくつかの実施形態では、外部シェルは、任意選択的に、シリコーンを含み、且つ／又は、外部シェルを貫通する１つ以上のオリフィスを有してもよい。そのような実施形態において、オリフィスは、インプラントシェルの長軸に沿って又は別の位置に配置されてもよい。他の実施形態において、外部シェルは、任意選択的に、シリコン処理ウレタンを含み、且つ／又は、低減された厚みを有する領域を含んでもよく、外部シェルを貫通する任意のオリフィスを有しても有しなくてもよい。
【００３６】
本明細書中に開示されるいくつかの実施形態において、基端部、先端部を有し、内部ルーメンを画定するような形状である外部シェルであって、外部シェルは実質的に均一な第１の厚みを有し、第１の厚みに比べて低減された第２のシェル厚みを有する１つ以上の領域を有する外部シェルと、内部ルーメン内に配置された薬物とを含み、外部シェルの厚みがシェルを通過する薬物溶出の速度に反比例する薬物送達眼内インプラントが提供される。いくつかの実施形態では、第１の厚みを有する外部シェルは薬物に対して実質的に不透過性である。内部ルーメンからの薬物の放出は、より高い放出速度を有する低減されたシェル厚みを有する領域について、薬物に対する外部シェルの透過性によって少なくとも一部制御される。
【００３７】
また、基端部、先端部を有し、内部ルーメンを画定するような形状であり、内部ルーメン内で２つ以上のサブルーメンを形成する１つ以上の隔壁を有する外部シェルと、各サブルーメン内に配置された薬物とを含む、薬物送達眼内インプラントである。いくつかの実施形態では、外部シェルの少なくとも一部は薬物に対して実質的に不透過性であり、外部シェルは、外部シェルの残部に比べて薬物に対してより透過性の高い１つ以上の領域をさらに含み、内部ルーメンからの薬物の放出は、より高い透過性の外部シェル領域の透過性によって少なくとも一部制御される。
【００３８】
いくつかの実施形態において、基端部、先端部を有し、内部ルーメンを画定するような形状である外部シェルと、内部ルーメン内に配置された薬物とを含み、外部シェルの少なくとも一部が薬物に対して実質的に不透過性であり、外部シェルが外部シェルの残部に比べて薬物に対してより透過性の高い１つ以上の領域を含む、薬物送達眼内インプラントも提供される。
【００３９】
本明細書中に開示されるいくつかの実施形態において、内部ルーメンを画定するような形状の外部シェルと、内部ルーメン内に配置された薬物とを含み、外部シェルは、溶媒及び薬物の両方を、外部シェルを通じて運ぶことが可能である、透過性材料を含み、内部ルーメンからの薬物の放出は、溶媒が透過性材料を通じて運ばれ薬物に接触するように、適切な溶媒への外部シェルの暴露によって開始され、この接触後、溶媒は薬物に接触し、薬物は透過性材料を通じて外部シェルの外部に運ばれ、薬物の運搬は透過性材料の透過性によって少なくとも一部制御される、薬物送達眼内インプラントが提供される。外部シェルは、また、１つ以上の実質的に不透過性材料の領域を含んでもよい。
【００４０】
いくつかの実施形態において、患者の体の一領域に配置されるような寸法のデバイスと、デバイスの少なくとも一部の上又は内に配置された治療薬とを含み、デバイスの少なくとも一部が治療薬の不要な副作用の緩和に有用な物理的効果を提供する、患者に治療薬を送達するための医療デバイスが提供される。
【００４１】
いくつかの実施形態において、外部シェルであって、外部シェル内に１つ以上のオリフィスを有し、シェルが内部ルーメンを画定するような形状である外部シェルと、内部ルーメン内に配置された薬物と、シェルの内部表面、シェルの外部表面に配置され、且つ／又は、内部ルーメン内に配置された薬物を部分的に又は完全に取り囲む、１つ又は複数のコーティングとを含む、薬物送達眼内インプラントが提供される。実施形態は、以下の任意の特徴の１つ以上を更に含んでもよい：外部シェルが眼内液に対して実質的に不透過性の材料を含む、外部シェルが薬物に対して実質的に不透過性である、コーティングの少なくとも１つが薬物の放出速度を少なくとも一部規定する、インプラントの先端部が脈絡膜上腔内に配置されるような寸法にされ、且つ、インプラントの基端部が完全に眼内に配置される。
【００４２】
いくつかの実施形態において、任意選択的に眼内液に対して実質的に不透過性であり、１つ以上のオリフィスを中に有し、内部ルーメンを画定するような形状である外部シェルと、内部ルーメン内に配置された薬物と、シェルの内部表面、シェルの外部表面に配置され、且つ／又は、内部ルーメン内に配置された薬物を部分的に又は完全に取り囲む、１つ又は複数のコーティングとを含み、インプラントは、植え込み後、所望の眼球内標的に薬物が放出されるような寸法である、薬物送達眼内インプラントが提供される。
【００４３】
いくつかの実施形態において、少なくとも１つの薬物を配合した又はコーティングした可撓性材料と、可撓性係留具とを含み、可撓性材料が丸められるか折りたたまれてチューブ形状を形成してもよく、チューブ形状が、送達装置内に配置されるような寸法にされ、送達装置が薬物送達眼内インプラントを眼球内組織に留置し、チューブ形状が送達装置の抜去時に解かれ、それによって、シート又はディスクの形態であってもよい可撓性材料が実質的にその本来の形状又は構成に戻ることを可能にする、薬物送達眼内インプラントが提供される。
【００４４】
いくつかの実施形態において、１つの開端部を備える内部ルーメン又は空間を画定するような形状である外部シェルと、１つの開端部内又は上に嵌合するような寸法にされ、１つ以上のオリフィスを中に有するキャップと、内部ルーメン内に配置された薬物とを含む、薬物送達眼内インプラントが提供される。１つ又は複数のコーティングは、任意選択的に、キャップの内部表面上、キャップの外部表面上及び／又は内部ルーメン内に配置された薬物の層の間に配置される。
【００４５】
本明細書中に開示されるいずれの実施形態も、任意選択的に、ルーメンと、第１の望ましくない位置から１つ以上の他の位置に眼内液を輸送し、それによって眼圧を低下させるように構成された孔又はシャントを更に含んでもよい。
【００４６】
本明細書中に提供されるインプラントは、任意選択的に、インプラントの長さに沿って異なる溶出を提供し、いくつかのそのような実施形態において、インプラントのより基端側の領域に比べるとインプラントの先端側部分においてより高い溶出速度を有する。更に、インプラントは、任意選択的に、付加的に、デバイスの内部及び／又は外部に、及び／又は、その中に収容された薬物上に、インプラントからの薬物溶出の速度を変更する１つ又は複数のコーティングを含んでもよく、コーティングは、任意選択的に、インプラントの異なる部分を被覆する。
【００４７】
いくつかの実施形態において、内部ルーメンの最も先端側の約５ｍｍ〜約１０ｍｍが薬物を収容する。いくつかの実施形態では、外部シェルは、約１０ｍｍ〜約２０ｍｍの長さ、約１５０ミクロン〜約５００ミクロンの外径、及び約７５ミクロン〜約４７５ミクロンの内部ルーメン直径を有する。
【００４８】
本明細書中に提供されるいくつかの実施形態は、インプラントからゼロ次又は擬ゼロ次動力学で薬物を溶出する。
【００４９】
また、本明細書中に提供されるのは、眼の角膜又は角膜輪部の有利な位置（例えば、耳側、鼻側、上側、下側等）に切開を作製し、本明細書中に開示される実施形態のいくつかによる薬物送達インプラントに対応付けられた送達デバイスを眼の角膜内に、眼の前房を横断して前進させ、薬物送達インプラントを眼の脈絡膜上腔に挿入し、１つ以上の薬物放出領域が眼球内標的の十分に近傍に配置されて、インプラントから放出される薬物の実質的にすべてが眼球内標的に到達することが可能になるようにインプラントを位置決めし、送達デバイスを眼から抜去する、眼内標的組織内の眼の状態を治療する又は防止するための方法である。
【００５０】
いくつかの実施形態では、眼球内標的は、眼の後房、眼の前房、眼の前房及び後部の両方、又は黄斑、網膜、視神経、毛様体並びに眼球内血管系である。
【００５１】
いくつかの実施形態において、薬物は眼内標的組織に作用して治療的効果を長期間の間生じさせる。一実施形態において、薬物はステロイドを含む。そのような実施形態において、インプラントは、約１０〜約１０００マイクログラムの範囲のステロイド総装填量を収容する。ステロイドはインプラントから約０．０５〜約１０マイクログラム／日の範囲の速度で放出され、及び／又はステロイドは罹患した又は損傷した標的組織に約１〜約１００ナノモルの範囲の濃度で作用する。いくつかの実施形態では、ステロイドにより、付加的に、生理的流体の蓄積に伴う副作用が生じ、任意のシャントが、蓄積された流体を第１の位置から、離れた第２の位置（例えば、前房からシュレム管又はぶどう膜強膜路などの既存の生理学的流出経路になど）に輸送する。
【００５２】
本明細書中に開示される種々のインプラントの実施形態は、以下の任意の特徴の１つ以上を含んでもよい：シェルの先端部の近傍に配置される薬物、内部ルーメン内及び薬物の基端側に配置され、前方（又はいくつかの実施形態では後方）への薬物の溶出を制限する１つ以上のバリア、及び／又は、インプラント内における基端側から先端側方向への流体の通過を可能にするために配置される一方向弁を含むバリア。内部ルーメン内に配置された１つ以上のバリアを有するいくつかの実施形態では、１つ以上のバリアにより、標的とする効果のための、前房及び／又は後房への１つ以上の薬物の同時（又は連続的な）溶出が容易になる。
【００５３】
本明細書中に開示されるいくつかの実施形態では、生物分解性のコーティング、好ましくは高分子コーティングが提供される。いくつかの実施形態では、２つ以上の高分子コーティングが外部シェルの表面上に配置され、いくつかのそのような実施形態において、各コーティングは眼内液中における固有の生分解速度（実質的に非生物分解性であることを含む）を有し、シェル内の１つ以上の任意のオリフィスの被覆を含む、シェルの異なる部分を被覆し、及び／又は眼内液を、コーティング材料の分解により形成される、シェル内において経時的に増加する数の開存オリフィスを通過させることによって内部ルーメン内の薬物に接触させる。いくつかの実施形態では、コーティングは、任意選択的に、シェルの外部表面に配置される、薬物と外部シェルの内部表面との間に配置され、及び／又は内部ルーメン内の薬物を取り囲むように配置される。薬物は、１つ以上のペレット、ビーズ又はタブレットの形態であってもよい。
【００５４】
いくつかの実施形態において、バリア又はコーティングの生分解は、例えば、バリアの生分解を開始する流体の眼球内注入、熱、超音波及び高周波等の印加などの外部由来刺激によって作動する。いくつかの実施形態では、バリア及び／又はコーティングは、薬物よりも速く分解する一方で、他の実施形態において、薬物の分解速度の方がより速く、或いは更に別の実施形態では、分解速度はそれぞれに特有である。
【００５５】
本明細書中に開示される実施形態のいずれかは、任意選択的に、１つ以上のアンカー構造、薬物を配合した１つ以上の賦形剤、デバイスの基端側部分にある、眼の前房からの眼内液の排出を可能にするための１つ以上のオリフィス又は孔、及び／又は、インプラントの任意の外部シェルを貫通する１つ以上の芯を更に含む。
【００５６】
いくつかの実施形態は、任意選択的に、インプラントを眼組織に固定するように構成された保持用突起を含む。このような保持用突起は、任意選択的に、隆起部、爪、ねじ山、可撓性リブ、リベット様形状、可撓性逆棘、かえしの付いた先端、膨張材料（ヒドロゲルなど）及び生体適合性接着剤の１つ以上を含む。いくつかの実施形態では、膨張材料がインプラントの外部シェルの外部表面に配置され、例えば、眼球内流体などの溶媒との接触後に膨張する。
【００５７】
本明細書中に提供されるインプラントは、任意選択的に、毛様体筋、毛様体腱、毛様体線維帯、強角膜線維柱帯、虹彩、虹彩根、水晶体皮質、水晶体上皮などの眼球内組織に、水晶体被膜、強膜、強膜棘突起、脈絡膜に若しくはその中に、又はシュレム管に若しくはその中に固定される（例えば、インプラントが永久的又は一時的のいずれかにおいて適切な標的眼球内組織に固着される、固定される又はそうでなければ取り付けられることを可能にする任意の機構又は要素）。水晶体被膜内に固定されたインプラントを含む特定の実施形態において、そのようなインプラントは、好ましくは、（例えば、白内障手術による）天然水晶体の除去と同時に又はその後に植え込まれる。
【００５８】
いくつかの実施形態では、デバイスは、薬物に対して透過性であるか、又はデバイスの他の領域に比べて薬物に対して透過性がより高い１つ以上の領域を含む。透過性の増加は、薬物に対しある程度の透過性を有し、それにより、低減された厚みが薬物の拡散又は輸送速度を増加させる、より薄い又は低減された厚みの材料の使用；オリフィス又は穴であって、薬物の放出及び／又は眼内液の進入を可能にするための任意の適切な大きさ又は形状のものであってもよい、オリフィス又は穴；増加した薬物の透過性を有する第２の材料の使用；デバイスの内部から外部への薬物の輸送を増大するコーティングの使用；並びに上記の任意の組み合わせを含むが、これらに限定されない任意の手段によって実現してもよい。
【００５９】
本明細書中に記載されるインプラント実施形態のいずれかは、例えば、眼の前房から生理学的流出経路などの、第１の位置から第２の位置への眼内液の排出を可能にするためのルーメン又は通路を更に含んでもよい。
【００６０】
本明細書中に開示される実施形態のいずれかにおいて、薬物は、好ましくは、インプラントから放出され、罹患した又は損傷した標的組織に作用し、治療的効果を生じさせる。いくつかの実施形態では、薬物は、付加的に、生理的流体の蓄積に伴う副作用を生じさせ、そのような実施形態において、インプラントは、蓄積された流体を第１の位置から、離れた第２の位置に輸送するためのステント又は通路を更に含んでもよい。
【００６１】
本明細書の開示によれば、記載されるインプラントのいずれかは、金属又は高分子材料のシェルを含んでもよく、高分子材料には、ホモポリマー、ポリマーブレンド、及びラン
ダムコポリマー及びブロックコポリマーなどのコポリマーを含む。いくつかの実施形態では、高分子材料は、エチル酢酸ビニル、ポリエチレン、エラスタン（商標）、シリコーン、ポリウレタン及び／又はポリアミドを含む。
【００６２】
低減されたシェル厚みを有する領域を有する実施形態において、そのような領域は切除、延伸、エッチング、研削及び成形の１つ以上を含む任意の適切な手段によって形成してもよい。この領域は、インプラント上又は周囲の、螺旋パターン、斑点、輪及び／又は帯を含む任意のパターンであってもよい。
【００６３】
薬物送達の増加した速度を有することを特徴とする領域は、それが低減されたシェル厚み、オリフィス、透過性材料又は任意の他の手段又は本明細書中に記載される手段の組み合わせであっても、デバイスの任意の部分又は部分を組み合わせたものに存在してもその中に存在してもよい。好ましくは、領域は、薬物による治療の標的である眼内の組織に薬物を案内するように配置される。いくつかの実施形態では、そのような領域（又は１つのそのような領域）は、眼の後房の遠位側部分の組織への薬物の送達を標的とするために、長尺状のデバイスの先端部の方に集中することが好ましい。
【００６４】
本明細書中に記載されるインプラントは、任意選択的に、インプラントに追加又は補充用量の薬物を再充填するために再充填デバイスと相互作用するように構成してもよい。そのような充填可能なインプラントは、任意選択的に、インプラントの基端部と再充填デバイス上のクランプスリーブとの間の可逆的連結を含む。特定の実施形態において、クランプスリーブは、インプラントと再充填デバイスとの間に確実な連結を設ける可撓性クランプグリッパを収容する。確実な連結は、任意選択的に、再充填デバイスが、再充填デバイスに組み込まれた可撓性プッシャ又は充填チューブを使用して、インプラントのルーメンに薬物を送達できることを可能にする。いくつかの実施形態において、インプラントと再充填デバイスとの間の確実な連結により、再充填デバイスに組み込まれたばね荷重式可撓性プッシャチューブを使用して、インプラントのルーメンへの薬物の送達が可能になる。いくつかの実施形態では、インプラントのルーメンへの薬物の堆積を可能にしても、再充填デバイスの抜去後、薬物が通路を通じてルーメンから漏れることを防止する一方向通路が提供される。
【００６５】
いくつかの実施形態では、内部ルーメン内に少なくとも１つの隔壁を更に含み、それによって、少なくとも２つのサブルーメンを形成するインプラントが提供される。２つ以上のサブルーメンであって、各サブルーメンが、任意選択的に、他のサブルーメンと比較して異なる薬物又は異なる濃度の同じ薬物を収容する２つ以上のサブルーメンを有するいくつかの実施形態では、任意選択的に、眼の異なる部分に薬物を放出する。インプラントが複数の薬物を収容するいくつかの実施形態では、１つの薬物が眼疾患に対して治療的に有効であり、別の薬物が第１の薬物の投与の副作用を緩和する。
【００６６】
サブルーメンに加えて、インプラントが、より基端側の領域に比べると薬物に対してより透過性のあるシェルの先端側領域を更に含む；外部シェルの長軸に対し垂直に配置された隔壁を有する；サブルーメン内に配置された薬物に対し半透過性である隔壁を有する、及び／又は、サブルーメンからの薬物放出が、最初に最も先端側のサブルーメンから、最後に最も基端側のサブルーメンから行われる、いくつかの実施形態が提供される。
【００６７】
いくつかのそのような実施形態において、全体的な溶出プロファイルに、薬物放出が減少又は排泄される期間が含まれるように、隔壁は、任意選択的に、サブルーメン内の薬物に対する透過性が異なる。
【００６８】
インプラント内における薬物溶出に加えてルーメン、経路又はシャントを含む本明細書
中に開示される実施形態のいずれかは、任意選択的に、脈絡膜上腔、強角膜線維柱帯又はシュレム管を含む任意の既存の生理学的流出経路に流体を排出してもよく、任意選択的に、眼の前房、眼の後房、眼の前房及び後部の両方への薬物送達を標的としてもよく、且つ／又は、黄斑、網膜、視神経、毛様体及び／又は眼球内血管系を特に標的としてもよい。
【００６９】
本明細書中に開示される実施形態のいずれかは、薬物を送達してもよく、及び／又は、数日間、１〜２か月間、少なくとも６か月、少なくとも１年間、少なくとも２年間、少なくとも３年間、少なくとも４年間及び／又は少なくとも５年間治療的効果を提供してもよい。
【００７０】
本明細書中に開示される実施形態のいずれかは、生理学的機能の喪失又は障害なしに膨潤する能力が制限されることを特徴とする罹患した又は損傷した標的組織を標的とするように構成してもよい。
【００７１】
いくつかの実施形態において、眼内に切開を作製し、本明細書中に開示されるいくつかの実施形態による薬物送達インプラントを眼の脈絡膜上腔に挿入し、眼から送達デバイスを抜去する、眼状態を治療する又は防止する方法が提供される。
【００７２】
いくつかの実施形態では、インプラントは、インプラントから放出される薬物の実質的にすべてが眼球内標的に到達することを可能にするために、薬物が放出されるインプラントの領域が眼球内標的の十分に近傍に位置するように配置される。
【００７３】
いくつかの実施形態において、本明細書中に開示される方法は、任意選択的に、眼の角膜又は角膜輪部の有利な位置（例えば、耳側、鼻側、上側、下側等）に切開を形成することと、送達デバイスを、眼の角膜を通じて植え込み部位へと前進させることとの１つ以上を含む。
【００７４】
いくつかの実施形態において、眼の状態を治療するとともに、治療に伴う副作用、特に眼内の流体蓄積の増加及び／又は眼圧の増加に伴う副作用を制限する、本明細書中に開示されるいくつかの実施形態によるステントを含む眼内インプラントを送達するための方法が提供される。
【００７５】
他の実施形態は、任意選択的に、植え込まれた薬物送達デバイスの近傍に周辺虹彩切開を配置し、任意選択的に、周辺虹彩切開をステントにより開存した状態に維持することを含む。
【００７６】
ここで、本開示のこれら及び他の特徴、態様並びに利点について、実施形態の図面を参照しながら記載する。実施形態は、説明を意図するものであり、本開示を限定することを意図するものではない。当業者であれば、例示的な実施形態に示した特徴を、明示的に示していないが、本明細書に想定され、開示される手法で組み合わせることができることを容易に理解するであろう。
【図面の簡単な説明】
【００７７】
【図１】眼の概略断面図である。
【図２】本明細書中に開示される実施形態による薬物送達デバイスを示す図である。
【図３Ａ】本明細書中に開示される実施形態による薬物送達デバイスを示す図である。
【図３Ｂ】本明細書中に開示される実施形態による薬物送達デバイスを示す図である。
【図４】本明細書中に開示される実施形態による薬物送達デバイスを示す図である。
【図５】本明細書中に開示される実施形態による薬物送達デバイスを示す図である。
【図６Ａ】本明細書中に開示される実施形態による薬物送達デバイスの一態様を示す図である。
【図６Ｂ】本明細書中に開示される実施形態による薬物送達デバイスの一態様を示す図である。
【図６Ｃ】本明細書中に開示される実施形態による薬物送達デバイスの一態様を示す図である。
【図６Ｄ】本明細書中に開示される実施形態による薬物送達デバイスの一態様を示す図である。
【図６Ｅ】本明細書中に開示される実施形態による薬物送達デバイスの一態様を示す図である。
【図６Ｆ】本明細書中に開示される実施形態による薬物送達デバイスの一態様を示す図である。
【図６Ｇ】本明細書中に開示される実施形態による薬物送達デバイスの一態様を示す図である。
【図６Ｈ】本明細書中に開示される実施形態による薬物送達デバイスの一態様を示す図である。
【図６Ｉ】本明細書中に開示される実施形態による薬物送達デバイスの一態様を示す図である。
【図７】本明細書中に開示される実施形態による薬物送達インプラントの断面図である。
【図８】本明細書中に開示される実施形態による薬物送達インプラントの先端側部分を示す図である。
【図９】本明細書中に開示される実施形態による他の薬物送達インプラントの先端側部分を示す図である。
【図１０Ａ】本明細書中に開示される実施形態による他の薬物送達インプラントを示す図である。
【図１０Ｂ】本明細書中に開示される実施形態による他の薬物送達インプラントを示す図である。
【図１０Ｃ】本明細書中に開示される実施形態による他の薬物送達インプラントを示す図である。
【図１０Ｄ】本明細書中に開示される実施形態による他の薬物送達インプラントを示す図である。
【図１０Ｅ】本明細書中に開示される実施形態による他の薬物送達インプラントを示す図である。
【図１０Ｆ】本明細書中に開示される実施形態による他の薬物送達インプラントを示す図である。
【図１０Ｇ】本明細書中に開示される実施形態による他の薬物送達インプラントを示す図である。
【図１１Ａ】インプラント内に１つ以上の薬物含有ペレットを収容する、本明細書中に開示されるインプラントの実施形態の一つを示す図である。
【図１１Ｂ】インプラント内に１つ以上の薬物含有ペレットを収容する、本明細書中に開示されるインプラントの実施形態の一つを示す図である。
【図１２】本明細書中に開示される実施形態による、シャントを組み込んだ他の薬物送達インプラントを示す図である。
【図１３Ａ】本明細書中に開示される実施形態による薬物送達インプラントを示す図である。
【図１３Ｂ】本明細書中に開示される実施形態による薬物送達インプラントを示す図である。
【図１３Ｃ】本明細書中に開示される実施形態による薬物送達インプラントを示す図である。
【図１４】本明細書中に開示される実施形態による薬物送達インプラントを示す図である。
【図１５】薬物送達インプラント及び保持用突起の実施形態の一例を示す図である。
【図１６】本明細書中に開示される実施形態による薬物送達インプラントの一実施形態を示す図である。
【図１７】本明細書中に開示される実施形態による薬物送達インプラントの他の実施形態を示す図である。
【図１８Ａ】本明細書中に開示される実施形態による薬物送達デバイスの一例を示す図である。
【図１８Ｂ】本明細書中に開示される実施形態による薬物送達デバイスの一例を示す図である。
【図１８Ｃ】本明細書中に開示される実施形態による薬物送達デバイスの一例を示す図である。
【図１８Ｄ】本明細書中に開示される実施形態による薬物送達デバイスの一例を示す図である。
【図１８Ｅ】本明細書中に開示される実施形態による薬物送達デバイスの一例を示す図である。
【図１８Ｆ】本明細書中に開示される実施形態による薬物送達デバイスの一例を示す図である。
【図１８Ｇ】本明細書中に開示される実施形態による薬物送達デバイスの一例を示す図である。
【図１８Ｈ】本明細書中に開示される実施形態による薬物送達デバイスの一例を示す図である。
【図１８Ｉ】本明細書中に開示される実施形態による薬物送達デバイスの一例を示す図である。
【図１８Ｊ】本明細書中に開示される実施形態による薬物送達デバイスの一例を示す図である。
【図１８Ｋ】本明細書中に開示される実施形態による薬物送達デバイスの一例を示す図である。
【図１８Ｌ】本明細書中に開示される実施形態による薬物送達デバイスの一例を示す図である。
【図１８Ｍ】本明細書中に開示される実施形態による薬物送達デバイスの一例を示す図である。
【図１８Ｎ】本明細書中に開示される実施形態による薬物送達デバイスの一例を示す図である。
【図１８Ｏ】本明細書中に開示される実施形態による薬物送達デバイスの一例を示す図である。
【図１８Ｐ】本明細書中に開示される実施形態による薬物送達デバイスの一例を示す図である。
【図１８Ｑ】本明細書中に開示される実施形態による薬物送達デバイスの一例を示す図である。
【図１９Ａ】本明細書中に開示される実施形態で使用されるアンカー要素の一例を示す図である。
【図１９Ｂ】本明細書中に開示される実施形態で使用されるアンカー要素の一例を示す図である。
【図１９Ｃ】本明細書中に開示される実施形態で使用されるアンカー要素の一例を示す図である。
【図１９Ｄ】本明細書中に開示される実施形態で使用されるアンカー要素の一例を示す図である。
【図１９Ｅ】本明細書中に開示される実施形態で使用されるアンカー要素の一例を示す図である。
【図１９Ｆ】本明細書中に開示される実施形態で使用されるアンカー要素の一例を示す図である。
【図１９Ｇ】本明細書中に開示される実施形態で使用されるアンカー要素の一例を示す図である。
【図１９Ｈ】本明細書中に開示される実施形態で使用されるアンカー要素の一例を示す図である。
【図１９Ｉ】本明細書中に開示される実施形態で使用されるアンカー要素の一例を示す図である。
【図１９Ｊ】本明細書中に開示される実施形態で使用されるアンカー要素の一例を示す図である。
【図１９Ｋ】本明細書中に開示される実施形態で使用されるアンカー要素の一例を示す図である。
【図１９Ｌ】本明細書中に開示される実施形態で使用されるアンカー要素の一例を示す図である。
【図１９Ｍ】本明細書中に開示される実施形態で使用されるアンカー要素の一例を示す図である。
【図１９Ｎ】本明細書中に開示される実施形態で使用されるアンカー要素の一例を示す図である。
【図１９Ｏ】本明細書中に開示される実施形態で使用されるアンカー要素の一例を示す図である。
【図１９Ｐ】本明細書中に開示される実施形態で使用されるアンカー要素の一例を示す図である。
【図１９Ｑ】本明細書中に開示される実施形態で使用されるアンカー要素の一例を示す図である。
【図１９Ｒ】本明細書中に開示される実施形態で使用されるアンカー要素の一例を示す図である。
【図１９Ｓ】本明細書中に開示される実施形態で使用されるアンカー要素の一例を示す図である。
【図１９Ｔ】本明細書中に開示される実施形態で使用されるアンカー要素の一例を示す図である。
【図１９Ｕ】本明細書中に開示される実施形態で使用されるアンカー要素の一例を示す図である。
【図１９Ｖ】本明細書中に開示される実施形態で使用されるアンカー要素の一例を示す図である。
【図１９Ｗ】本明細書中に開示される実施形態で使用されるアンカー要素の一例を示す図である。
【図１９Ｘ】本明細書中に開示される実施形態で使用されるアンカー要素の一例を示す図である。
【図１９Ｙ】本明細書中に開示される実施形態で使用されるアンカー要素の一例を示す図である。
【図２０Ａ】本明細書中に開示される実施形態による再充填可能な薬物送達デバイスを示す図である。
【図２０Ｂ】本明細書中に開示される実施形態による再充填可能な薬物送達デバイスを示す図である。
【図２０Ｃ】本明細書中に開示される実施形態による再充填可能な薬物送達デバイスを示す図である。
【図２１】本明細書中に開示される実施形態による薬物送達を植え込むための装置を示す図である。
【図２２】本明細書中に開示される実施形態による薬物送達デバイスを植え込むための他の装置を示す図である。
【図２３】インプラントを収容している送達デバイスを、前房を横切って前進させた眼の概略断面図である。インプラントの大きさは説明のために誇張されている。
【図２４】本明細書中に開示されるいくつかの実施形態による更なる植え込み工程を示す図である。インプラントの大きさは説明のために誇張されている。
【図２５】前房隅角の近傍に送達デバイスを前進させた眼の概略断面図である。インプラントの大きさは説明目的のため誇張されている。
【図２６】前房から延びて脈絡膜上腔を通り黄斑に近接して終端する送達デバイスによりインプラントを植え込んでいる、眼の概略断面図である。
【図２７Ａ】本明細書中に開示される薬物送達デバイスを植え込むための方法の一実施形態のステップの間における眼の断面図である。
【図２７Ｂ】本明細書中に開示される薬物送達デバイスを植え込むための方法の一実施形態のステップの間における眼の断面図である。
【図２７Ｃ】本明細書中に開示される薬物送達デバイスを植え込むための方法の一実施形態のステップの間における眼の断面図である。
【図２７Ｄ】本明細書中に開示される薬物送達デバイスを植え込むための方法の一実施形態のステップの間における眼の断面図である。
【図２８】前房隅角に隣接する虹彩を標的として眼の全体にわたり送達デバイスを前進させた眼の概略断面図である。シャントの大きさは説明のために誇張されている。
【図２９】送達デバイスの他の実施形態が前房隅角に隣接する虹彩を標的とする眼の概略断面図である。シャントの大きさは説明のために誇張されている。
【図３０】インプラントが虹彩に固定されている眼の概略断面図である。
【図３１】インプラントが前房隅角に植え込まれている眼の概略断面図である。
【発明を実施するための形態】
【００７８】
薬物の局所眼内投与の達成には直接注入又は塗布が要求される場合があるが、薬物溶出インプラントの使用もまた考えられる。薬物溶出インプラントの一部は、標的部位が位置する眼内又は眼房内の作用の標的部位に近接して配置され得る（例えば、前房、後房又は両方同時に）。薬物溶出インプラントの使用により、例えば、黄斑、網膜、毛様体、視神経又は眼の特定領域の支配血管などの特定の眼組織を標的とする薬物の送達も可能になる。薬物溶出インプラントの使用により、病状に応じて、制御された量の薬物を所望の時間量で投与する機会も提供することができる。例えば、いくつかの病状では、数日間一定速度で薬物放出が要求される場合があり、他の病状では、最大数か月間一定速度で薬物放出が要求される場合があり、更に他の病状では、定期的又は経時的に変化する放出速度が要求される場合があり、更に別の病状では、放出がない期間（例えば、「休薬期間」）が要求される場合がある。更に、インプラントは、薬物の送達が完了すると更なる機能を果たしてもよい。インプラントは眼腔（ｏｃｕｌａｒ  ｃａｖｉｔｙ）内の流体流通路の開存性を維持してもよく、それらは同じ又は異なる治療薬を将来投与するための貯蔵部として機能しても、また、第１の位置から第２の位置までの流体流経路又は通路の開存性を維持するように機能してもよく、例えば、ステントとして機能してもよい。これとは逆に、薬物が急性的にのみ必要とされる場合、インプラントは、また、完全に生物分解性としてもよい。
【００７９】
薬物の放出に浸透圧又はイオン勾配を好ましくは用いない本明細書中に開示される実施形態によるインプラントは、眼の健康な組織への外傷を最小にすることにより眼の罹患率を低下するデバイスによって植え込まれ、且つ／又は、複数の眼の病状又は単一の病状及びその症状を治療するために、１つ以上の薬物を標的化され且つ制御された放出手法で送達するのに使用されてもよい。しかしながら、特定の実施形態において、浸透圧又はイオン勾配は、インプラントからの（１つ又は複数の）薬物の放出を開始、（全体的に又は部
分的に）制御、又は、調節するために使用される。いくつかの実施形態では、浸透圧はインプラントの内部部分と眼内液との間で平衡し、明確な勾配は（浸透圧又はイオンのいずれにおいても）生じない。そのような実施形態において、圧力平衡のために可変量の溶質がデバイス内の薬物に添加される。
【００８０】
本明細書で使用する場合、「薬物」とは、一般に、単体で、組み合わせて投与されてもよい１つ以上の薬物、及び／又は、本明細書中に記載されるインプラント内に収容されてもよい１つ以上の薬剤的に許容可能な賦形剤（例えば、結合剤、崩壊剤、充填剤、希釈剤、潤滑剤、薬物放出制御ポリマー又は他の薬剤等）、補助剤又は化合物と配合されてもよい１つ以上の薬物を意味する。用語「薬物」は、「治療薬」及び「医薬品」又は「薬物（ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ  ａｇｅｎｔ）」と区別なく使用してもよい広義な用語であり、いわゆる小分子薬物だけではなく、高分子薬物、及びタンパク質、核酸、抗体等を含むが、これらに限定されない生物学的製剤を含み、このような薬物が天然であるか、合成であるか、遺伝子組換え型であるかどうかについては関係ない。薬物とは、薬物単体又は上述の賦形剤との組み合わせを意味してもよい。「薬物」は、また、活性薬物自体又はプロドラック又は活性薬物の塩を意味してもよい。
【００８１】
本明細書で使用する場合、「患者」にはその通常の意味が与えられるとともに、哺乳動物全般も意味する。用語「哺乳動物」としては、更には、とりわけ、ヒト、イヌ、ネコ、ウサギ、齧歯類、ブタ、ヒツジ及び霊長類が挙げられるが、これらに限定されない。加えて、本明細書全体にわたり、特定のパラメータの数値のリストとともに、数値範囲が記載される。これらの場合において、そのような開示には、記載される数値のみならず、記載された数値の任意の２つの間の整数値及び分数値を含む数値範囲も含むことに留意されたい。
【００８２】
いくつかの実施形態において、眼房に放出するための薬物を収容する少なくとも１つの内部ルーメンを画定するような形状の外部シェルを含む生体適合性薬物送達眼内インプラントが提供される。いくつかの実施形態では、外部シェルは、高分子であり、特定の実施形態において、薬物が内部ルーメンから標的組織へとより容易に通過する厚みが低減された領域を除いて、ほぼ均一な厚みである。換言すると、薬物放出領域は低減された厚みのおかげで形成されてもよい。いくつかの他の実施形態において、インプラントのシェルは、（例えば、材料、オリフィス等のようなシェルの部分の異なる特性に基づく）１つ以上の薬物透過性増加領域を含み、これにより、画定領域を形成し、この画定領域から薬物が優先的に放出される。他の実施形態において、外部シェルの材料が実質的に薬物透過性である場合、外部シェル全体を薬物放出領域とすることができる。更に別の実施形態において、デバイスの内部ルーメン又は間隙内の薬物が配置される場所を取り囲む外部シェルの部分を薬物放出領域とみなしてもよい。例えば、デバイスの先端部に向かって又は先端側部分（例えば、デバイスの先端側半分又は先端側２／３）に薬物が装填される場合、デバイスの先端側部分が薬物放出領域となるが、これは薬物が、薬物の近傍にある外部シェルの部分を優先的に通って溶出する傾向にあることが理由である。したがって、本明細書で使用する場合、用語「薬物放出領域」は、その通常の意味を与えられ、材料の特性及び／又は材料の厚みに基づく薬物透過性又は薬物透過性増加領域、（同じく以下に記載される）インプラントを通る１つ以上のオリフィス又は他の通路、薬物の近傍にあるデバイスの領域及び／又はインプラントからの薬物の放出を制御するために使用される１つ以上の付加された材料層と組み合わせたこれら特徴のいずれかを含む、この段落に開示される実施形態を含む。状況に応じて、これら用語及び語句は本開示全体にわたり区別なく又は明示的に使用される場合がある。
【００８３】
いくつかの実施形態では、外部シェルは、インプラントの（１つ又は複数の）ルーメン内の薬物に眼内液を接触させ、薬物放出を生じさせるようにするための１つ以上のオリフ
ィスを含む。いくつかの実施形態では、以下により詳細に記載されるように、透過性又は半透過性材料の１つ又は複数の層を、インプラント（全体的に又は部分的に）及びオリフィス（全体的に又は部分的に）を覆うために使用し、これにより、インプラントからの薬物放出の速度の制御を可能にする。加えて、いくつかの実施形態では、インプラントからの薬物放出の速度を調節するために、１つ以上のオリフィス、１つ以上のオリフィスを被覆する１つ又は複数の層、及び厚みが低減された領域を併用する。
【００８４】
更に他の実施形態において、インプラント（例えば、異なる材料を含む外部シェルに接着されるか、そうでなければ接続される、結合される又は取り付けられる外部シェルの高分子部分）を作製するために材料を組み合わせたものを使用してもよい。
【００８５】
更に他の実施形態において、送達されるべき薬物は外部シェル内に収容されない。いくつかの実施形態において、薬物は圧縮ペレット（又は他の形態）として作製され、圧縮ペレット（又は他の形態）はインプラントが留置される環境に暴露される。例えば、薬物の圧縮ペレットはインプラント本体に結合され、その後、眼房内に挿入される（例えば、図１９Ｔを参照のこと）。いくつかの実施形態では、インプラント本体は流体流経路を含む。いくつかの実施形態では、インプラントは、任意選択的に、保持機能部を含む。いくつかの実施形態では、薬物は、薬物の初期放出のタイミングがコーティングの生分解速度によって制御されるように、生物分解性コーティングでカプセル化、コーティング又はそうでなければ被覆される。いくつかの実施形態では、このようなインプラントは、行われる治療の種類及び所要時間に応じて様々な量の薬物の導入を可能にする（例えば、インプラントシェルの寸法の制約を受けない）ことから有利である。シャント特徴部を有するいくつかの実施形態では（全般的に図１９Ｔに示される）、シャント特徴部は薬物とともに機能し、疾患又は患者に影響を及ぼす状態の１つ以上の症状を治療する。例えば、いくつかの実施形態では、シャントは前房から流体を除去する一方で、薬物が眼内液の生成を低減する。他の実施形態において、本明細書中に記載されるように、シャントは、特定の薬物の投与による１つ以上の副作用を相殺する（例えば、シャントは、薬物の作用によって生成された眼内液を排出する）。
【００８６】
いくつかの実施形態では、生体適合性薬物送達インプラントは、保持用突起（例えば、アンカー要素、グリッパ、爪又は眼球内組織にシート又はディスクを永久的に又は一時的に固定するための他の機構）に可撓的に任意選択的に対応付けられた（例えば、繋ぎ止められた）可撓性シート又はディスクを含む。そのような特定の実施形態において、治療薬はシート又はディスクに配合され、及び／又は、シート又はディスク上にコーティングされる。いくつかの実施形態では、可撓性シート又はディスクインプラントは、丸められて又は折りたたまれて、例えば、小径中空針のような送達器具のルーメン内に配置され得るような寸法にされる。
【００８７】
眼内の所望の部位における植え込み後、薬物が、インプラントの種々の態様の設計に基づき、標的化され且つ制御された状態で好ましくは長期間インプラントから放出される。本明細書中に開示されるインプラント及び関連の方法は、眼の後房、眼の前房、又は黄斑、毛様体若しくは他の眼内標的組織などの眼内の特定の組織への薬物投与を必要とする病状の治療に使用されてもよい。
【００８８】
図１は、角膜輪部２１において角膜１２に接合する強膜１１、虹彩１３、及び虹彩１３と角膜１２との間の前房２０を含む眼の解剖学的構造を示す。眼は、また、虹彩１３の後ろに位置する水晶体２６、毛様体１６、及びシュレム管２２を含む。眼は、また、流体の一部を前房から排除するように機能するぶどう膜強膜路、及び脈絡膜２８と強膜１１との間に位置する脈絡膜上腔を含む。眼は、また、黄斑３２を含む眼の後領域３０を含む。
【００８９】
＜概要＞
薬物送達デバイス単体として機能するいくつかの実施形態では、インプラントは、眼の前領域に１つ以上の薬物を制御された状態で送達するように構成され、その一方で、他の実施形態において、インプラントは、眼の後領域に１つ以上の薬物を制御された状態で送達するように構成される。更に他の実施形態において、インプラントは、眼の前領域及び後領域の両方に制御された状態で薬物を送達するように構成される。更に他の実施形態において、インプラントは、特定の眼球内組織、例えば、黄斑又は毛様体に薬物が標的化された状態で放出されるような構成である。特定の実施形態において、インプラントは、毛様体突起及び／又は後房に薬物を送達する。特定の他の実施形態において、インプラントは、毛様体筋及び／又は腱（又は線維帯）の１つ以上に薬物を送達する。いくつかの実施形態では、インプラントは、シュレム管、強角膜線維柱帯、上強膜静脈、水晶体皮質、水晶体上皮、水晶体被膜、強膜、強膜棘突起、脈絡膜、脈絡膜上腔、網膜動脈及び静脈、視神経乳頭、網膜中心静脈、視神経、黄斑、中心窩並びに／又は網膜の１つ以上に薬物を送達する。更に他の実施形態において、インプラントからの薬物の送達は、眼房全体を対象とする。本明細書中に記載される実施形態のそれぞれはこれら領域の１つ以上を標的としてもよく、また、任意選択的に、シャント特徴部（以下に記載される）と組み合わせてもよいことは理解されよう。
【００９０】
いくつかの実施形態において、インプラントは外部シェルを含む。いくつかの実施形態では、外部シェルは管状及び／又は長尺状であり、その一方で、他の実施形態において、他の形状（例えば、丸形、楕円形、円筒形等）が使用される。特定の実施形態において、外部シェルは生物分解性ではないが、他の実施形態では、シェルは、任意選択的に、生物分解性である。いくつかの実施形態において、シェルは、少なくとも第１の内部ルーメンを有するように形成される。特定の実施形態において、第１の内部ルーメンはデバイスの先端部に又はその近辺に配置される。他の実施形態において、ルーメンは外部シェルの長さ全体に配置されてもよい。いくつかの実施形態では、ルーメンは更に分割される。特定の実施形態において、第１の内部ルーメンはデバイスの基端部に又はその近辺に配置される。シャントとして付加的に機能する実施形態において、シェルは、シャントとして機能するデバイスの部分内に１つ以上の更なるルーメンを有してもよい。
【００９１】
いくつかの実施形態において、（１つ又は複数の）薬物はインプラントシェルの（１つ又は複数の）内部ルーメン内に配置される。いくつかの実施形態において、薬物はルーメンのより先端側の部分内に優先的に配置される。いくつかの実施形態では、（１つ又は複数の）インプラントルーメンの最も先端側の１５ｍｍが、放出される（１つ又は複数の）薬物を収容する。いくつかの実施形態では、内部ルーメンの１ｍｍ、２ｍｍ、３ｍｍ、４ｍｍ、５ｍｍ、６ｍｍ、７ｍｍ、８ｍｍ及び９ｍｍを含む最も先端側の１０ｍｍが、放出される薬物を収容する。
【００９２】
いくつかの実施形態では、薬物はシェルを通じて拡散し、眼球内環境に入る。いくつかの実施形態において、外部シェル材料は内部ルーメン内に配置された（１つ又は複数の）薬物に対して透過性又は半透過性であるため、薬物の全溶出の少なくとも一部はシェル自体を通じて起こり、それに加え、透過性が増加した任意の領域、厚みが低減された任意の領域、オリフィス等を通じて起こる。いくつかの実施形態では、薬物の溶出の約１％〜約５０％はシェル自体を通じて起こる。いくつかの実施形態では、薬物の溶出の約１０％〜約４０％又は約２０％〜約３０％はシェル自体を通じて起こる。いくつかの実施形態では、薬物の溶出の約５％〜約１５％、約１０％〜約２５％、約１５％〜約３０％、約２０％〜約３５％、約２５％〜約４０％、約３０％〜約４５％、又は約３５％〜約５０％はシェル自体を通じて起こる。特定の実施形態において、（１つ又は複数の）薬物の全溶出の２％、３％、４％、５％、６％、７％、８％、９％、１０％、１１％、１２％、１３％及び１４％を含む約１％〜１５％はシェルを通じて起こる。用語「透過性」及び関連用語（例
えば「不透過性」又は「半透過性」）は、本明細書中では、１つ以上の薬物又は治療薬及び／又は眼内液をある程度透過可能な（又は透過可能でない）材料を意味するものとして使用される。用語「不透過性」は材料における薬物の溶出又は透過がないことを必ずしも意味せず、その代わりとして、そのような溶出又は他の透過がごくわずかであるか、非常に微量であり、例えば、約２％未満及び約１％未満を含む、総量の約３％未満である。
【００９３】
いくつかの実施形態では、インプラントシェルは１つ以上の薬物透過性増加領域を有し、そこを通じて、標的眼組織に制御された状態で薬物が放出される。
【００９４】
いくつかの実施形態では、１つ又は複数の薬物はインプラントの１つ又は複数の内部ルーメン内に配置される。インプラントシェルは、１つ又は複数の薬剤に眼内液を接触させて、薬物放出を生じさせるようにするための１つ以上のオリフィスを含む。いくつかの実施形態では、インプラントは、シェルの外部表面に高分子コーティングを含む。他の実施形態において、インプラントは、シェルの内部表面に高分子コーティングを含む。更に他の実施形態において、高分子コーティングは内部表面及び外部表面の両方にある。更に他の実施形態において、高分子コーティングは生物分解性である。いくつかの実施形態は、高分子コーティングの代わりに又は高分子コーティングに加えて、非高分子コーティング（例えばへパリン）を含む。加えて、いくつかの実施形態では、インプラントからの薬物放出の速度を調節するために、１つ以上のオリフィス、１つ以上のオリフィスを被覆する１つ又は複数の層、及び厚みが低減された領域が併用される。
【００９５】
いくつかの実施形態では、薬物を収容する内部ルーメンは、眼の前部への薬物の溶出を防止する内部ルーメン内の基端側バリアによってインプラントの基端側部分から分離される。いくつかの実施形態では、薬物を収容する内部ルーメンは、眼の前部への薬物の溶出を防止するが眼の前部の眼内液が薬物を収容する内部ルーメンに到達することを可能にする内部ルーメン内の一方向弁によって、インプラントの基端側部分から分離される。
【００９６】
いくつかの実施形態では、インプラントは、同じ又は更なる治療薬物、複数の薬物、又は１つ若しくは複数のアジュバント化合物をインプラントに再充填する／補充するように構成された基端側部分を更に含む。
【００９７】
シャントを含むいくつかの実施形態では、シャント部は、植え込み部位における植え込み後、眼房から生理的流出空間（ｐｈｙｓｉｏｌｏｇｉｃ  ｏｕｔｆｌｏｗ  ｓｐａｃｅ）へと流体を排出し、眼圧を低下させる。いくつかの実施形態では、インプラントは、インプラントの基端部又は先端部のいずれかが薬物送達の標的組織近傍の植え込み部位にあるとき、インプラントの流出口が離れた領域及び／又は生理学的流出経路に眼内液を排出するような寸法にされる。
【００９８】
例えば、いくつかの実施形態では、インプラントは、植え込み後、インプラントの先端部が黄斑に十分に接近して配置され、インプラントによって送達される薬物が黄斑に到達するような寸法にされる。シャント特徴部を組み込んだいくつかの実施形態では、インプラントは、インプラントの先端部が黄斑の十分に近傍に配置されると、インプラントの基端部が眼の前房内に延出するような寸法にされる。それらの実施形態において、以下に更に詳細に記載されるように、インプラントの流出口は、房水がぶどう膜強膜路又は他の生理学的流出経路へと排出されるように配置される。
【００９９】
更に他の実施形態において、薬物送達とシャントを組み合わせたインプラントは、第１の生理的部位から第２の部位（生理的であっても患者の外部であってもよい）への薬物送達及び流体の輸送がともに引き起こされる任意の生理学的位置に配置してもよい。いくつかの実施形態では、シャント特徴部は薬物送達機能とともに機能し、送達された薬剤の治
療的効果を増強する。他の実施形態において、流体蓄積又は腫脹などの、送達された薬剤の治療的効果に不要な副作用が伴う場合がある。いくつかの実施形態では、シャント特徴部機能は、送達された薬剤の副作用を改善する。本明細書中に開示されるインプラントの寸法及び特徴は、生理学的流出経路との連通を可能にする一方で、眼の種々の領域への標的化された及び／又は制御された送達を達成ように調整してもよいことは理解されよう。
【０１００】
以下に更に詳細に記載される送達器具は眼の所望の位置への薬物送達インプラントの送達及び／又は植え込みを容易にするために使用されてもよい。連続的な植え込み力を印加すること、送達器具の先端側部分を使用してインプラントを所定の位置に打ち込むこと、又はこれら方法の組み合わせによって、虹彩の下部、黄斑近傍の脈絡膜上腔又は他の眼球内領域などの所望の位置にインプラントを配置するのに送達器具が用いられてもよい。送達器具の設計は、例えば、切開に対するインプラントの植え込み角度及び位置を考慮に入れてもよい。例えば、いくつかの実施形態では、送達器具は固定された幾何学的形状を有してもよく、形状記憶であっても、作動させてもよい。いくつかの実施形態では、送達器具は、例えば、色素及び／又は粘弾性流体の注入、切離又はガイドワイヤとしての使用などの付属的又は補助的な機能を有してもよい。本明細書で使用する場合、用語「切開」は、その通常の意味を与えられ、また、切目、開口部、細隙、切痕、穿刺部等を意味してもよい。
【０１０１】
特定の実施形態において、薬物送達インプラントは、生体内分解性ポリマー又は生体内分解性ポリマーと少なくとも１つの更なる薬剤を配合してもしなくてもよい１つ以上の薬物を含んでもよい。更に他の実施形態において、薬物送達インプラントは、複数の薬物を経時的に送達するために使用される。加えて、特定の実施形態は、調整された薬物溶出プロファイルを生成するために、異なる外部シェル材料及び／又は様々な透過性を有する材料を用いて構成される。特定の実施形態は、調整された薬物溶出プロファイルを生じさせるために、インプラントシェルにおける異なる数、寸法及び／又は位置のオリフィスを用いて構成される。特定の実施形態は、調整された薬物溶出プロファイルを生じさせるために、異なるポリマーコーティング及びインプラント上の異なるコーティング位置を用いて構成される。いくつかの実施形態は薬物を一定速度で溶出し、他の実施形態は、固定された順序の放出プロファイルを生じさせる。更に別の実施形態は、可変溶出プロファイルを生じさせる。更に別の実施形態は、所定の期間溶出を完全に又はほぼ完全に停止し（例えば、「休薬期間」）、後に、同じ若しくは異なる溶出速度又は溶出濃度で溶出を再開するように設計されている。いくつかのそのような実施形態は、休薬期間の前及び後に同じ治療薬を溶出する一方で、他の実施形態は休薬期間の前及び後に異なる治療薬を溶出する。
【０１０２】
＜薬物送達インプラント＞
本開示は、植え込み部位における植え込み後、眼内の所望の標的部位への１つ以上の薬物の制御された放出を行い、制御された放出が長期間である眼薬物送達インプラントに関する。インプラントの種々の実施形態は図２〜図２０に示され、本明細書中で言及される。
【０１０３】
図２は、本明細書の記載によるインプラントの一実施形態の断面概略図を示す。インプラントは、１種以上の生体適合性材料で作製された外部シェル５４を含む。インプラントの外部シェルは、押出、延伸、射出成形、焼結、微細加工、レーザー加工及び／又は放電加工、又はこれらの任意の組み合わせによって製造される。当技術分野で知られる他の適切な製造及び組立方法もまた使用してもよい。いくつかの実施形態において、外部シェルは管状形状であり、少なくとも１つの内部ルーメン５８を含む。いくつかの実施形態では、内部ルーメンは外部シェル及び隔壁６４によって画定される。いくつかの実施形態では、隔壁は不透過性であるが、他の実施形態では、隔壁は透過性又は半透過性である。いくつかの実施形態では、隔壁は、新たな用量の薬物によるインプラントの再充填を可能とす
る。いくつかの他の実施形態において、他のシェル形状が用いられるが、少なくとも１つの内部ルーメンはなお作製される。いくつかの実施形態において、インプラント５４の外部シェルは、インプラントが先端側部分５０及び基端側部分５２を有するように製造される。いくつかの実施形態において、外部シェル５４の厚みは実質的に均一である。他の実施形態において、この厚みはシェルの特定領域において変化する。眼内の所望の植え込み部位に応じて、外部シェル５４のより厚い領域はインプラントの構造保全性を維持するのに必要な位置に配置される。
【０１０４】
いくつかの実施形態では、インプラントは可撓性材料で作製される。他の実施形態において、インプラントの一部は可撓性材料で作製される一方で、インプラントの別の部分は剛性材料で作製される。いくつかの実施形態では、インプラントは１つ以上の屈曲部（例えば、ヒンジ）を含む。いくつかの実施形態では、薬物送達インプラントは予め曲げられるが、送達デバイスの直線状のルーメン内に収容されるほど十分に可撓性がある。
【０１０５】
他の実施形態において、インプラントの少なくとも一部（例えば、内部突起又はアンカー）は形状記憶可能な材料で作製される。形状記憶可能な材料は、圧縮されてもよく、放出時に軸方向若しくは径方向に又は軸方向及び径方向の双方に展開し、特定の形状を取ってもよい。いくつかの実施形態では、インプラントの少なくとも一部は予め形成された形状を有する。他の実施形態において、インプラントの少なくとも一部は超弾性材料で作製される。いくつかの実施形態では、インプラントの少なくとも一部はニチノールで構成される。他の実施形態において、インプラントの少なくとも一部は変形可能な材料で作製される。
【０１０６】
いくつかの実施形態において、インプラントの外部シェルの表面の大部分は眼内液に対して実質的に不透過性である。いくつかの実施形態において、インプラントの外部シェルの表面の大部分もまた、インプラントの内部ルーメン内に収容された薬物６２（以下で記載される）に対して実質的に不透過性である。他の実施形態において、外部シェルは薬物及び／又は眼内液に対して半透過性であり、インプラントの特定領域は、コーティング又は層、又は外部シェル内又は上に配置された不透過性（又はより透過性でない）材料によって、透過性をより低く又は透過性をより高くされる。
【０１０７】
いくつかの実施形態において、外部シェルは、また、１つ以上の薬物放出領域５６を有する。いくつかの実施形態では、薬物放出領域は、外部シェルの隣接する及び周囲の厚みと比較して低減された厚みのものである。いくつかの実施形態では、低減された厚みの領域は、切除、延伸、エッチング、研削、成形及び外部シェルから材料を除去する他の類似の技術の１つ以上によって形成される。他の実施形態において、薬物放出領域は周囲の外部シェルと比較して異なる厚み（例えば、いくつかの実施形態はより薄く、他の実施形態はより厚い）のものであるが、薬物６２及び眼内液の１つ以上に対し増加した透過性を備えて製造される。更に他の実施形態において、外部シェルは厚みが均一又はほぼ均一であっても、眼内液及びルーメン内の薬物に対する透過性が異なる材料で構成される。したがって、これら実施形態は、インプラントからの薬物放出の画定された領域を有する。
【０１０８】
薬物放出領域は、眼の特定の標的組織への薬物の十分な送達を実施するのに必要な任意の形状のものであってもよい。例えば、図２では、領域５６は画定されたより薄い材料の領域として示される。図３Ａは、他の実施形態で使用される薬物放出領域、すなわち、低減された厚みの螺旋形状５６を示す。いくつかの実施形態では、螺旋部はインプラントの実質的に先端部に配置される一方で、他の実施形態において、螺旋部は内部ルーメンの長さに及んでもよい。更に他の実施形態において、螺旋薬物放出領域は、インプラントの基端側部分に配置される。いくつかの実施形態では、螺旋部はインプラントシェルの内側にある（すなわち、シェルに旋条がつけられる。図３Ａを参照のこと）。他の実施形態にお
いて、螺旋部はシェルの外側にある（図３Ｂを参照のこと）。他の実施形態において、薬物放出領域はインプラントシェル周囲の周方向帯としての形を取る。
【０１０９】
図４は、薬物放出領域がインプラントの最先端側部分に配置されている他の実施形態を示す。特定のそのような実施形態は眼のより後領域を治療する場合に使用される。これに代えて、又は、図４の実施形態とともに、インプラントの基端側部分もまた、最基端側部分に又はその近傍に薬物放出領域を有してもよい。他の実施形態において、薬物放出領域は、インプラントの先端側部分及び／又は基端側部分に沿って均等に又は実質的に均等に分配される。いくつかの実施形態では、薬物放出領域はインプラントの先端部に又はその近傍に配置される。特定の実施形態において、インプラントは、植え込み後に治療される標的組織に応じて、（薬物放出領域に基づき（厚み／透過性、オリフィス、層等に基づき））インプラントからの薬物溶出の異なるパターンを形成するように戦略的に配置される。いくつかの実施形態では、薬物放出領域は、薬物をインプラントの先端部から優先的に溶出するように構成されている。いくつかのそのような実施形態において、薬物放出領域は、植え込み工程の完了後、眼のより後領域の標的組織に又はその近傍に戦略的に配置される。以下により詳細に記載されるように、いくつかの実施形態において、薬物放出領域は、インプラントの内部ルーメンと、インプラントが植え込まれる環境との間の連通を可能にする１つ（又は複数）のオリフィスを含む。また、本明細書中の開示から、特定の実施形態において、薬物放出プロファイルを調節するために、薬物放出領域の組み合わせ（上記のような）を、１つ以上のオリフィス及び／又はコーティング（以下に記載）と組み合わせてもよいことは理解されよう。
【０１１０】
いくつかの実施形態において、ルーメンはインプラントの基端側部分及び先端側部分の双方に存在する（図５の、それぞれ５８ａ及び５８を参照のこと）。そのような実施形態において、インプラントの基端側部分５２及び先端側部分５０の双方が１つ以上の薬物放出領域を有する。いくつかのそのような実施形態において、インプラントの基端側部分及び先端側部分はルーメン内に２つの異なる薬物６２ａ（基端側）及び６２（先端側）を収容する。図５を参照のこと。他の実施形態において、インプラントの基端側部分及び先端側部分は、同じ薬物又は異なる濃度の同じ薬物を収容しても、別の賦形剤と組み合わせてもよい。薬物放出領域の配置は、インプラントの基端側部分、先端側部分又は両部分内であっても、特定の眼球内組織を特に標的化するのに有用であることは理解されよう。例えば、インプラントの最先端側部分における薬物放出領域の配置は、いくつかの実施形態では、黄斑などの特定の眼球内領域を特に標的とする薬物放出において有用である。他の実施形態において、薬物放出領域は、特に、毛様体、網膜、眼の血管系、又は上記の若しくは当技術分野で周知の眼内標的のいずれかなどの他の標的組織への薬物放出のために配置される。いくつかの実施形態では、薬物放出領域の特定の配置による組織の特定の標的化により、治療的効果の達成に必要な薬物の量を低減する。いくつかの実施形態では、薬物放出領域の特定の配置による組織の特定の標的化により、溶出薬物の非特異的副作用を低減する。いくつかの実施形態では、薬物放出領域の特定の配置による組織の特定の標的化により、インプラントからの薬物送達の全体的な潜在所要時間を増加する。
【０１１１】
インプラントの外部シェル上のそれらの形状及び位置にかかわらず、薬物放出領域は画定された既知のエリアのものである。画定されたエリアは、インプラントからの薬物溶出の速度の計算を補助する（以下に記載される）。薬物放出領域は、いくつかの実施形態において、特定の画定されたエリアにおいて外部シェルの厚みを低減することによって及び／又は外部シェルの特定領域の透過性を制御することによって形成される。図６Ａ〜図６Ｉは、薬物放出領域の特定の実施形態を示す。図６Ａ及び図６Ｂは、外部シェル材料のより厚い部分５４とより薄い部分５４ａとの重なった領域により、結果として、実際的により薄い材料領域である、薬物放出領域５６が形成されることを示す。図６Ｃ及び図６Ｄは、外部シェル材料のより厚い部分５４とより薄い部分５４ａとの接合を示す。得られたよ
り薄い材料領域は薬物放出領域５６である。より厚い領域とより薄い領域との接合は、例えば、突き合わせ溶接、生体適合性接着剤による接着又は他の手法での付着、様々な厚みを有する単一ユニットとしてのシェルの鋳造、加熱溶接、熱融合、加圧による融合、又は熱と圧力の併用による領域の融合によって実施してもよいことは理解されよう。当技術分野で周知の他の適切な接合方法も使用してもよい。
【０１１２】
図６Ｅは、より薄いシェル材料と少なくとも部分的に重なっている外部シェル材料のより厚いスリーブを示す。より薄い、重なっていないエリア５６が薬物放出領域である。材料の重なりの程度は、重なっていないシェルの領域が所望の溶出プロファイルの所望のエリアのものとなるように制御可能であることは理解されよう。
【０１１３】
図６Ｆは、切除、延伸、エッチング、研削、成形及び外部シェルから材料を除去する他の類似の技術の１つ以上によって形成された薄いエリア５６を備える外部シェル材料を示す。
【０１１４】
図６Ｇは、第１の厚みを有するチューブ５４が第２の厚みを有する第２のチューブ５４ａ内に収容される「チューブ内チューブ」設計を示す。第１のチューブは、重ねられたより薄いシェル５４ａが切れ目又は隙間を覆い、それによって、薬物放出領域を形成するように、シェル内に１つ以上の切れ目又は隙間を有する。図６Ｇに示される実施形態及び特定の他の実施形態において、第１の厚みを有するシェル５４内の切れ目又は隙間は外部環境と直接連通しない。
【０１１５】
図６Ｈは、薬物放出領域が外部シェル５４、及び不透過性マトリックス内に分散させた連通用粒子状物質（ｃｏｍｍｕｎｉｃａｔｉｎｇ  ｐａｒｔｉｃｕｌａｔｅ  ｍａｔｔｅｒ）５７を有する実質的に不透過性のマトリックス材料５５の両方によって境界を定められる実施形態を示す。いくつかの実施形態において、インプラント製造時、連通用粒子状物質に不透過性マトリックス材料が配合される。インプラントは、その後、溶媒と接触させてもよく、溶媒は、その後、連通用粒子状物質内において運ばれ、インプラントのルーメン内に収容された薬物に到達する。好ましい溶媒としては、水、生理食塩水若しくは眼内液、又は不透過性マトリックスの構造若しくは透過性特性に影響を及ぼさない生体適合性溶媒が挙げられる。
【０１１６】
ルーメン内の薬物が溶媒中に溶解するにつれて、薬物は、連通用粒子状物質内を、インプラントのルーメンから眼内標的組織へと移動する。いくつかの実施形態では、植え込み中又は直後の薬物の即時放出に備えられるように、インプラントは眼への植え込み前に溶媒にさらされる。他の実施形態において、インプラントを眼内液のみに暴露させ、眼内液がインプラントのルーメンへと連通用粒子状物質内を移動する間、短時間インプラントから薬物が放出されないようにする。
【０１１７】
いくつかのそのような実施形態において、連通用粒子状物質は、ヒドロゲル粒子、例えば、ポリアクリルアミド、架橋ポリマー、ポリ２−ヒドロキシエチルメタクリレート（ＨＥＭＡ）、ポリエチレンオキシド、ポリＡＭＰＳ及びポリビニルピロリドン、又は天然由来のヒドロゲル、例えば、アガロース、メチルセルロース、ヒアルロン酸を含む。当技術分野で周知の他のヒドロゲルを使用してもよい。いくつかの実施形態では、不透過性材料はシリコーンである。他の実施形態において、不透過性材料は、テフロン（登録商標）、可撓性グラファイト、シリコーンゴム、ガラス繊維強化シリコーンゴム、ｎｅｏｐｒｅｎｅ（登録商標）、ガラス繊維、布入りゴム、ビニル、ニトリル、ブチル、天然ゴムラバー（ｎａｔｕｒａｌ  ｇｕｍ  ｒｕｂｂｅｒ）、ウレタン、炭素繊維、フルオロエラストマー、及び又は当技術分野で周知の他のそのような不透過性材料又は実質的に不透過性材料であってもよい。この実施形態及び本明細書中に開示される他の実施形態において、「実
質的に不透過性」又は「不透過性」等の用語は目的薬物に関する材料の相対的不透過性に関するものと解釈すべきである。これは、特定の薬物への材料の透過性が、材料の特性（例えば、結晶化度、親水性、疎水性、含水量、気孔率）及びまた薬物の特性に依存するからである。
【０１１８】
図６Ｉは、薬物放出領域が、外部シェル５４と、不透過性マトリックス内に分散させた連通用粒子状物質５７を有するシリコーンなどの不透過性マトリックス材料５５との両方によって境界を定められる別の実施形態を示す。他の実施形態において、不透過性材料は、テフロン（登録商標）、可撓性グラファイト、ポリジメチルシロキサン及び他のシリコーンエラストマー、ｎｅｏｐｒｅｎｅ（登録商標）、ガラス繊維、布入りゴム、ビニル、ニトリル、ブチル、天然ゴムラバー、ウレタン、炭素繊維、フルオロエラストマー及び又は当技術分野で周知の他のそのような不透過性材料又は実質的に不透過性材料であってもよい。いくつかの実施形態において、インプラント製造時、連通用粒子状物質に不透過性マトリックス材料が配合される。生じるマトリックスは、連通用粒子状物質の溶解を引き起こす溶媒中に配置されるまで不透過性である。いくつかの実施形態において、連通用粒子は塩結晶（例えば、炭酸水素ナトリウム結晶又は塩化ナトリウム結晶）である。他の実施形態において、他の可溶性材料及び生体適合性材料を連通用粒子状物質として使用してもよい。好ましい連通用粒子状物質は、水、生理食塩水、眼内液などの溶媒、又は不透過性マトリックスの構造若しくは透過性特性に影響を及ぼさない別の生体適合性溶媒に可溶性である。特定の実施形態では、連通用粒子状物質を配合した不透過性マトリックス材料がインプラントの外部シェルを形成するのに十分な構造保全性を有する（すなわち追加のシェル材料は必要ない）ことは理解されよう。
【０１１９】
特定の実施形態において、連通用粒子は植え込み前に溶媒により抽出される。したがって、連通用粒子の抽出により不透過性材料内に連通通路が作製される。不透過性材料内の孔（又は他の経路）により、粒子に眼内液を送ることが可能になり、これにより流体がインプラントのルーメン内に伝えられる。同様に、粒子により薬物がインプラントのルーメンから出て、標的眼組織へと伝えられる。
【０１２０】
従来の孔又はオリフィス（以下に更に詳細に記載される）とは対照的に、図６Ｈ及び図６Ｉに示されるような実施形態は、粒子の溶解後、連通用粒子又は不透過性マトリックス中に生じた空孔を通じてインプラントのルーメンから眼組織に薬物を伝える。これら実施形態は、したがって、インプラントのルーメンから眼への間接経路（すなわち、経路のう回路又は蛇行路）を形成する。したがって、粒子状材料の意図的な設計、その流体伝達速度又は溶媒中における溶解速度により、薬物放出の速度及び動力学の更なる制御が可能になる。
【０１２１】
いくつかの実施形態において、薬物放出領域は１つ以上のオリフィスを含む。特定の実施形態は、想定される治療に適した、制御され且つ標的化された薬物放出プロファイルを実現するために、オリフィスではない薬物放出領域を、単体で又は１つ以上のオリフィスとの組み合わせのいずれかにおいて用いることは理解されよう。図７は、本明細書の記載によるインプラントの一実施形態の断面概略図を示す。上記のように、インプラントは、先端側部分５０と、基端側部分５２と、１種以上の生体適合性材料で作製された外部シェル５４と、シェルを貫通する１つ以上のオリフィス５６ａとを含む。いくつかの実施形態では、インプラントの外部シェルは眼内液に対して実質的に不透過性である。いくつかの実施形態において、インプラントは、インプラントの内部ルーメン５８内に薬物６２を収容する。
【０１２２】
以下により詳細に記載されるように、いくつかの実施形態では、薬物は、特定の眼の病状に対して治療的に有効な薬物と、当該薬物が適合可能な形態で治療薬を準備するために
用いられる任意の追加の化合物とを含む。いくつかの実施形態では、治療薬は薬物含有ペレットの形態である。治療薬のいくつかの実施形態は、高分子製剤を配合した薬物を含む。特定の実施形態において、高分子製剤は、ポリ（乳酸−コ−グリコール酸）又はＰＬＧＡコポリマー又は他の生物分解性若しくは生体内分解性ポリマーを含む。図７において薬物はルーメン５８内に配置された状態で示されるが、薬物はいくつかの他の図から省略されており、これは、それら実施形態の他の特徴を明確にするためである。しかしながら、本明細書中のすべての実施形態は、任意選択的に、１つ以上の薬物を含むことは理解すべきである。
【０１２３】
いくつかの実施形態において、以下に記載されるように、インプラントは、インプラント内又はインプラント上の様々な位置に配置されてもよいコーティング６０を更に含む。いくつかの実施形態では、コーティング６０は高分子コーティングである。図８は、コーティング６０がインプラント内に配置されているが、ルーメン内に収容された治療薬を取り囲んでいる、インプラントを示し、図９は、シェル５４の外側にあるコーティング６０を示す。いくつかの他の実施形態は、高分子コーティングの代わりに又は高分子コーティングに加えて、非高分子コーティングを備えるインプラントを含んでもよい。コーティングは、任意選択的に、生物分解性である。いくつかの他の実施形態は、インプラント全体が経時的に分解するように全体が生物分解性材料で作製されたインプラントを含んでもよい。いくつかの実施形態では、コーティングはインプラント全体に（例えば、インプラントを取り囲んで）配置される一方で、他の実施形態において、インプラントの一部のみが被覆される。いくつかの実施形態では、コーティングはインプラントの外部表面上にある。いくつかの実施形態では、コーティングはインプラント内のルーメン壁に配置される。同様に、コーティングがインプラント内に配置されるいくつかの実施形態では、コーティングはルーメンの内部表面全体を被覆する一方で、他の実施形態において、内部表面の一部のみが被覆される。上述の薬物放出領域に加えて、本明細書中に開示されるいくつかの実施形態によるインプラントでは、薬物放出特性を制御するために、薬物放出領域を１つ以上のコーティングと組み合わせることは理解されよう。
【０１２４】
いくつかの実施形態において、外部シェル５４の厚みを横切る１つ以上のオリフィス５６ａは、インプラント外部の環境と、インプラントの内部ルーメン５８（図７〜図９）との間に連通路を設ける。１つ以上のオリフィスは、特定のインプラントの種々のシェルに穴を開けること、又は当技術分野で周知の任意の他の手法によってインプラントシェル内に作製される。オリフィスは、球形、立方体、楕円形等のような任意の形状のものであってもよい。特定のインプラントにおいて形成されるオリフィスの数、位置、大きさ及び形状は、インプラント表面積に対するオリフィスの比率を決定する。以下に記載されるように、この比率は、インプラントの特定実施形態によって送達されるべき薬物の所望の放出プロファイルに応じて異なってもよい。いくつかの実施形態では、オリフィスとインプラント表面積との比率は約１：１００を超える。いくつかの実施形態では、オリフィスとインプラント表面積との比率は、約１：１０〜約１：５０、約１：３０〜約１：９０、約１：２０〜約１：７０、約１：３０〜約１：６０、約１：４０〜約１：５０の範囲である。いくつかの実施形態では、オリフィスとインプラント表面積との比率は、約１：６０〜約１：１００の範囲であり、約１：７０、１：８０及び１：９０を含む。
【０１２５】
他の実施形態において、外部シェルは、図１０Ａ及び図１０Ｂに示すように、インプラントの先端側先端に１つ以上のオリフィス５６ｂを含んでもよい。オリフィスの形状及び大きさは所望の溶出プロファイルに基づき選択され得る。更に別の実施形態は、先端側オリフィスと、外部シェルのより基端側に配置された複数のオリフィスとの組み合わせを含む。更なる実施形態は、外部シェルの先端側オリフィス、基端側オリフィス及び／又は上記の薬物放出領域（及び任意選択的に、１つ又は複数のコーティング）の組み合わせを含む。更なる実施形態は閉じた先端部を有する。そのような実施形態において、薬物放出領
域は（シェルの厚み／透過性、オリフィス、コーティング、薬物の配置等に基づき）インプラントの長軸に沿って配置される。このような構成は、本明細書中に開示される植え込み工程のいくつかの実施形態の最中に発生する先端部の前進に起因する組織損傷の量を低減するために有利である。
【０１２６】
いくつかの実施形態では、先端側オリフィスは、挿入／植え込み中、１つ以上のオリフィスに組織が詰まった場合にインプラントからの薬物溶出を維持する複数のオリフィス５６ｂを有する生物分解性又は生体内分解性プラグ６１を含む。他の実施形態において、オリフィスは、透過性又は半透過性膜、多孔質フィルム又はシート等を含み得る。いくつかのそのような実施形態において、透過性又は半透過性膜、フィルム又はシートはシェルの外側に配置してオリフィスを被覆してもよく、シェルの内側に配置してオリフィスを被覆してもよく、或いはその両方であってもよい。材料の透過性はインプラントからの薬物の放出速度を一部規定する。これについては以下に更に詳細に記載する。このような膜、シート又はフィルムは外部シェルに長尺状のオリフィスを有する実施形態において有用である。図１０Ｂの矢印は、インプラントからの薬物の流出を示す。
【０１２７】
いくつかの実施形態において、ルーメン内部内の１つ又は複数の更なる構造により、インプラントからの薬物の溶出が部分的に制御される。いくつかの実施形態では、基端側バリア６４ａが薬物６２に対して基端側に配置される（図７及び図１０Ｃ）。インプラントの基端側領域５２にある基端側流入ルーメン６８と連通する流出アパーチャ６６を含む任意のシャント特徴部もまた、含まれてもよい。上述したように薬物を被覆するために使用してもよい透過性又は半透過性材料の１つ又は複数の層に加えて、図１０Ｃは、特定の実施形態において、薬物６２と種々のオリフィス５６ａ及び５６ｂとの間に配置される内部プラグ２１０を示す。このような実施形態において、内部プラグは薬物を完全に取り囲む必要はない。いくつかの実施形態では、内部プラグ２１０の材料はシェル５４の材料とは異なる一方で、いくつかの実施形態では、内部プラグ２１０の材料はシェル５４の材料と同じ材料である。内部プラグに好適な材料としては、ポリアクリルアミド、ポリメタクリル酸メチル又はＨＥＭＡ（ヒドロキシエチルメタクリラート）などのアガロース又はヒドロゲルが挙げられるが、これらに限定されない。加えて、本明細書中に開示される、シェル又はインプラントの他の部分で使用するための任意の材料は、特定の実施形態において、内部プラグに好適であってもよい。
【０１２８】
材料が同じであるそのような実施形態において、２１０の構成に使用される材料の物理的特性は、任意選択的に、シェル５４の材料とは異なる。例えば、２１０の材料のサイズ、密度、気孔率又は透過性はシェル５４のものとは異なってもよい。いくつかの実施形態では、内部プラグは、例えば、分注される液体、粉末又はゲルをその場で重合、成形又は固化することによって所定の位置（すなわち、インプラントの内部ルーメン内）に形成される。他の実施形態において、内部プラグはシェルの外部で予め形成され、植え込み前にシェル内に配置される。そのような実施形態において、予め形成された内部プラグの選択が特定の薬物、患者、インプラント又は治療される疾患に基づき最適化されてもよいという点において調整されたインプラントが構成される。いくつかの実施形態において、内部プラグは生物分解性又は生体内分解性である一方で、いくつかの他の実施形態において、内部プラグには耐久性（例えば、生物分解性でも生体内分解性でもない）がある。
【０１２９】
いくつかの実施形態において、内部プラグはシェルの内壁に近接して取り付けても結合させてもよい。そのような実施形態において、内部プラグは好ましくは薬物に対して透過性であり、それによって、薬物がプラグを通過し、オリフィスを通過し、標的組織に達することを可能にする。いくつかの実施形態では、内部プラグは、また、インプラント外部からの流体が薬物に到達してもよいように、体液に対して透過性である。デバイスからの薬物の全体的な放出速度は、この場合、オリフィスの面積及び容積、任意の薬物放出領域
の表面積、薬物並びにオリフィス及び／又は薬物放出領域の両方に対する内部プラグの大きさ及び位置、並びに薬物及び体液に対する内部プラグの透過性を含むが、これらに限定されない、インプラント構成要素のいくつかの態様の物理的特性によって制御されてもよい。加えて、いくつかの実施形態において、内部プラグにより薬物と、オリフィス及び／又は薬物放出領域との間の経路の長さが増加し、それによって、薬物の放出速度の更なる制御箇所を設ける。
【０１３０】
いくつかの他の実施形態において、内部プラグ２１０はシェルの内部ルーメンにより緩く取り付けてもよく、これにより、プラグの周囲における薬物の流れ又は輸送を可能にしてもよい。図１０Ｄを参照のこと。更に他の実施形態において、内部プラグは２つ以上の部品又は断片を含んでもよい。図１０Ｅを参照のこと。より緩い取り付け又は断片化プラグを備えるそのような実施形態において、薬物は、内部プラグとシェルの内部壁との間の隙間を通過することによってインプラントから溶出してもよい。薬物は、また、内部プラグの部品又は断片間の隙間を通過することによってインプラントから溶出してもよい。薬物は、また、透過性のインナープラグを通過することによってインプラントから溶出してもよい。同様に、体液がインプラントの外部からインプラント内へと通過し、これら経路のいずれか又はその他の経路によって薬物に到達してもよい。薬物の溶出はこれら通過ルート又は透過性のいずれかの組み合わせの結果として起こり得ることは理解されよう。
【０１３１】
いくつかの実施形態において、オリフィス５６ａは、インプラントシェル５４の内部ルーメン５８からの薬物６２の放出に対するバリアを設ける１つ以上の溶出膜１００によって（全体的に又は部分的に）被覆される。図１０Ｆを参照のこと。いくつかの実施形態において、溶出膜は治療薬、体液又はその両方に対して透過性である。いくつかの実施形態では、膜はエラストマーであり、シリコーンを含む。他の実施形態において、膜に生物分解性又は生体内分解性材料を全体的に又は部分的にコーティングし、体液の進入又はインプラントからの治療薬の放出の開始を制御することを可能にする。特定の実施形態において、膜に、有利な更なる薬剤、例えば、抗線維化薬、血管拡張薬、抗血栓薬又は透過性制御剤を含浸させる。加えて、特定の実施形態において、膜は、図１０Ｇにおいて、例えば、特定の透過性が生じることを可能にする１つ以上の層１００ａ、１００ｂ及び１００ｃを含む。
【０１３２】
上述の内部プラグ及び薬物放出領域と同様に、溶出膜の特性はインプラントからの治療薬の放出速度を少なくとも一部規定する。したがって、インプラントからの薬物の全体的な放出速度は、オリフィスの面積及び容積、任意の薬物放出領域の表面積、薬物並びにオリフィス及び／又は薬物放出領域の両方に対する任意の内部プラグの大きさ及び位置、並びに任意のオリフィス又は薬物放出領域に重なる任意の層の、薬物及び体液に対する透過性を含むが、これらに限定されないインプラントの物理的特性によって制御されてもよい。
【０１３３】
いくつかの実施形態では、１つ又は複数の薬物の複数のペレット６２が、インプラントの内部ルーメン内に端と端とを付けて配置される（図１１Ａ）。いくつかのそのような実施形態において、オリフィス５６ａ（又は薬物放出領域）はインプラントシェルのより先端側の位置に配置される。他のそのような実施形態において、オリフィス５６ａ（又は薬物放出領域）は、標的とする眼組織に応じて、インプラントシェルのより基端側の位置に配置される。いくつかの他の実施形態において、同じインプラントインナールーメン内に収容される場合に治療薬を互いに密閉するために隔壁６４が用いられる。いくつかの実施形態では、隔壁６４は特定速度で生体分解する。いくつかの実施形態では、隔壁６４は薬物ペレットに組み込まれ、望ましくない方向への薬物の溶出を防止するために、インプラント５４のシェルの内寸に対してシールを形成する。シャントを更に含む特定の実施形態において、隔壁はシャント排出穴の先端側に配置されてもよい。これについては以下に更
に詳細に記載される。
【０１３４】
特定の代替的実施形態において、オリフィス又は薬物放出領域は内部ルーメンを取り囲む外部シェルの一部又はほぼ長さ全体に沿って配置されてもよく、１つ以上の隔壁が、送達されるべき薬物を分離してもよい。
【０１３５】
薬物ペレット収容インプラントの更なる非限定的な追加の実施形態が図１１Ｂに（断面で）示される。特定の実施形態において、ペレットは以下により詳細に記載される特性を備えたマイクロペレット６２’（例えば、マイクロタブレット）である。いくつかの実施形態では、そのような１つ以上のそのようなマイクロペレットは所望の厚さの壁５４’を有するポリマーチューブ内に収容される。いくつかの実施形態では、ポリマーチューブは押出成形され、任意選択的に、円形断面を有する。他の実施形態において、他の形状（例えば、楕円形、矩形、八角形等）が形成される。いくつかの実施形態では、このポリマーは以下により詳細に記載するような生分解性ポリマーである。材料又は形状にかかわらず、インプラントのいくつかの実施形態は、被検者の眼に植え込むための寸法にされている（例えば、２１ゲージ、２３ゲージ、２５ゲージ、２７ゲージ、又はそれよりも細い針を通るようなサイズにされている）。
【０１３６】
それに関連して、そのようなデバイスのいくつかの実施形態の寸法は、マイクロペレット内の治療薬の所望の放出時間を提供するために変更してもよい。例えば、ポリマーチューブの壁厚を調節して、治療薬に対するポリマーチューブの透過性を変更することができる。更に、生分解性ポリマーの場合、壁厚は、また、デバイスの全体的な分解速度を制御するために変更することができる。本明細書中でより詳細に記載される他の変動因子、例えば、ポリマーの化学的性質及び使用されるポリマーの分子量と組み合わせると、インプラントからの治療薬の溶出は高度に制御可能である。
【０１３７】
図１１Ｂに全体的に示されるように、マイクロペレット６２’は、末端部又は隔壁６４’によって画定される隔室内に収容され得る。いくつかの実施形態では、各ルーメン又は隔室を画定する末端部６４’はチューブ５４’と同じ材料から熱成形される。他の実施形態において、末端部６４’はポリマーフィラメントの切片で形成されてもよい。更に他の実施形態において、末端部は、少量の熱硬化性ポリマー、接着剤、揮発性溶媒中のポリマー溶液等を注入する又は他の手法で適用することによってチューブの内部内に形成される。別法として、末端部は、硬質ポリマー、金属又は他の材料から機械加工され、溶剤又は接着剤結合を用いてチューブ内に配置及び保持されてもよい。末端部がポリマーである実施形態では、いくつかの実施形態は、生分解性ポリマーを用いる。生分解性ポリマーは、マイクロペレット状治療薬が放出される前、最中又は後に分解するように設計されてもよい。更に、高分子末端部は押出成形高分子チューブ５４’と同じポリマーを含んでも、異なるポリマーであってもよい。
【０１３８】
図１１Ｂでは治療薬６２’の１つのマイクロタブレットを保持するような寸法で示されるが、いくつかの実施形態では、ルーメン５８’は、同じ又は異なる治療薬を含む複数のマイクロタブレットを保持するような寸法にしてもよいことは理解されよう。有利には、押出成形シェル及び１つ以上のマイクロペレットを用いるそのような実施形態は、多くの場合押出成形で必要とされる高温に治療薬がさらされることなく、インプラントからの治療薬の放出を制御された状態で可能にする。むしろ、シェルをまず押出成形し、その後、温度が正常に戻るとマイクロペレットを装填してもよい。
【０１３９】
本明細書中により詳細に記載されるように、各タブレットは、任意選択的に１つ以上の賦形剤と組み合わされた治療薬（本明細書中では医薬品有効成分（ＡＰＩ）とも呼ばれる）を含む。賦形剤は、チューブ５４’の壁に浸透圧勾配を形成するために、とりわけ、遊
離水溶性小分子（ｆｒｅｅｌｙ  ｗａｔｅｒ  ｓｏｌｕｂｌｅ  ｓｍａｌｌ  ｍｏｌｅｃｕｌｅｓ）（例えば、塩）を含んでもよい。いくつかの実施形態では、そのような勾配は壁にかかる応力を増加し、薬物を放出する時間を減少させる。
【０１４０】
本明細書中に開示されるインプラントのいくつかの実施形態の生体内環境は、水系溶液（房水若しくは血漿など）又はゲル（硝子体液など）から成ってもよい。周囲生体環境の水は、いくつかの実施形態では、半透性又は有窓のステント壁を通り、薬物貯蔵部（実施形態に応じて、例えば内部ルーメンの１つ以上）へと拡散してもよい。薬物収容内部ルーメン内に集められた水は、その後、少量のタブレット又は薬物賦形剤粉末を溶解し始める。溶解プロセスは、生体内環境と浸透平衡の溶液がルーメン内に形成されるまで継続する。
【０１４１】
更なる実施形態において、水の進入及び等浸透圧溶液の形成を促進するために糖類又は塩類などの浸透圧剤が薬物に添加される。比較的不溶性の薬物、例えば、コルチコステロイドでは、特定の実施形態において、等浸透圧溶液は薬物に対して飽和してもよい。特定のそのような実施形態において、飽和は薬物供給がほぼなくなるまで維持され得る。いくつかの実施形態において、フィックの法則によれば溶出速度は実質的に一定となる傾向があることから飽和状態の維持は特に有利である。
【０１４２】
大抵の場合、図１１Ｂに示されるもののようなインプラントは、単独で（例えば、単一のインプラント）植え込まれても、任意選択的に、複数のマルチプルデバイスとして植え込まれてもよい。いくつかの実施形態では、複数のインプラントは（例えば、端と端とを付けて）接合され、単一のより大きなインプラントを形成してもよい。上記のように、及び以下により詳細に記載するように、異なる薬物放出時間を有するそのようなインプラントは、例えば、押出成形細管５４’の時間又は分解特性を変更することによって得られてもよい。異なる放出時間を有する複数の異なるデバイスの植え込みにより、特定の時間における複数のインプラントからの薬物の連続する（又は同時の）放出に基づき所望の全体的な薬物放出プロファイルを得ることができる。例えば、放出時間は、薬物放出の第１の期間が発生し、その後、第２の薬物放出期間の前の「休薬期間」が続くように設計され得る。
【０１４３】
インプラントのいくつかの実施形態は、薬物送達デバイスとして機能することに加え、さらに、シャントを含んでもよい。用語「シャント」は、本明細書で使用する場合、広義な用語であり、当業者にとってはその通常の及び慣用的な意味が与えられ（及び特殊の又は特別の意味に限定されるものではない）、限定されることなく、多くの場合は望ましくない第１の位置から、１つ以上の他の位置に流体を輸送するための１つ以上の流体通路を画定するインプラントの部分を意味する。いくつかの実施形態では、シャントは、全般的には図１２に示されるような、眼の前房から流出経路に房水を排出し、眼圧を低下させるための流体流路を提供するように構成され得る。他の実施形態において、シャントは、流出経路に房水を排出するための流体流路を提供するように構成され得る。更に別の実施形態は、眼内及び周囲の領域から離れた位置へと眼内液又は間質液を排出するように構成され得る。更に別の、薬物送達とシャントを組み合わせたインプラントは、第１の生理的部位から第２の部位（生理的であっても患者の外部であってもよい）に生理流体を排出するように構成してもよい。別の更なる実施形態において、シャントは、付加的に（又は代替的に）薬物の希釈及び／又は溶出を促進するために大量の流体環境を提供するように機能する。
【０１４４】
インプラントのシャント部は、流入部６８及び１つ以上の流出部６６を有し得る。上述のように、流出部は、インプラントの基端部５２に又はその近傍に配置してもよい。図示しないが、いくつかの実施形態では、シャント流出部はインプラントの先端部に又はその
近傍に配置してもよく、流入部はインプラントの（１つ又は複数の）異なる位置に配置される。いくつかの実施形態では、インプラントが留置される場合に、流入部は眼の前房に配置されるような大きさに構成されてもよく、流出部は眼窩上又は脈絡膜上腔に配置されるような大きさに構成されてもよい。いくつかの実施形態では、流出部は、ぶどう膜強膜路の眼窩上領域、脈絡膜上腔、眼の他の部分、又は流体堆積に適用可能な他の生理学的空間内に配置されるような大きさにされ且つ構成されてもよい。
【０１４５】
いくつかの実施形態では、少なくとも１つのルーメンがインプラントのシャント部内に延出する。いくつかの実施形態では、インプラントのシャント部内に流体を導くように動作する少なくとも１つのルーメンがある。特定の実施形態において、各ルーメンはルーメン軸線に沿って流入端から流出端まで延在する。いくつかの実施形態では、ルーメンはシャントの長手方向中心を通過して実質的に延在する。他の実施形態において、ルーメンはシャントの長手方向中心からずらすことができる。
【０１４６】
デバイスの基端側部分にシャントを付加的に含むインプラントでは、インプラントの第１の（最基端側）流出オリフィスは被検者の前房から１〜１０ｍｍに配置される。デバイスの基端側部分にシャントを付加的に含むいくつかの実施形態では、インプラントの第１の（最基端側）流出オリフィスは、被検者の前房から好ましくは２〜５ｍｍに配置される。更なる流出オリフィスが、薬物又は治療薬を収容する内部ルーメンが開始する箇所まで又はそこを越えて、より先端側の位置に配置されてもよい。
【０１４７】
いくつかの実施形態では、インプラントは外部シェル内に長手方向に配置された１つ以上の仕切りを備えて形成され、シェルの内部ルーメン内に複数の更なるサブルーメンを形成する。仕切りは、インプラント内に取り付けられ、２つ以上のサブルーメンを形成するような任意の形状（例えば、矩形、円筒状）又は大きさのものとすることができ、また、１種以上のポリマー、コポリマー、金属又はこれらの組み合わせを含む、外部シェルと同じ材料又は異なる材料で作製してもよい。一実施形態において、仕切りは生物分解性又は生体内分解性材料で作製される。複数のサブルーメンは互いに対し任意の構成であってもよい。いくつかの実施形態では、インプラントシェル内に２つのサブルーメンを形成するために１つの仕切りを用いてもよい。例えば、図１３Ａを参照のこと。いくつかの実施形態では、２つのサブルーメンは等しい寸法のものである。他の実施形態において、仕切りは、等しくない寸法のサブルーメンを作成するために使用してもよい。更に他の実施形態において、シェルの内部内に２つ以上のサブルーメンを形成するために複数の仕切りを用いてもよい。いくつかの実施形態では、ルーメンは等しい寸法のものであってもよい。例えば、図１３Ｂを参照のこと。別法として、仕切りは、サブルーメンが等しい寸法のものとならないように配置されてもよい。
【０１４８】
いくつかの実施形態では、仕切りによって形成されるサブルーメンの１つ以上がインプラントの長さ全体を横断してもよい。いくつかの実施形態では、サブルーメンの１つ以上は、横方向に又は斜めに配置された仕切り又は隔壁によって遮断するように画定してもよい。遮断されたサブルーメンは、特定の用量又は濃度の薬物を収容するのに必要な任意の寸法で形成してもよい。
【０１４９】
他の実施形態において、インプラントは、図１３Ｃに示すように、互いに入れ子状となっており、「チューブ内チューブ」設計を形成する、眼内液に対して実質的に不透過性の１つ以上の管状シェル構造５４の組み合わせとして形成される。別の実施形態において、インプラントの内部を入れ子状の「チューブ」に仕切るために円筒状の仕切りが使用される。そのような実施形態において、任意選択的にポリマー系とされ得るコーティング６０が管状インプラント内又は上に配置され得る。そのような実施形態において、少なくとも第１の内部ルーメン５８が形成されるとともに眼内液流ルーメン７０が形成される。いく
つかの実施形態では、眼内液流ルーメン７０は中心に配置される。他の実施形態において、眼内液流ルーメン７０はインプラントシェルのより近傍に偏らせて配置されてもよい。更に他の実施形態において、インプラント内に更なるルーメンを形成するために更なるシェル構造が追加される。薬物６２は前記形成されたルーメンの１つ以上の内部に配置されてもよい。オリフィス又は薬物放出領域は治療薬に眼内液を接触させるために必要に応じて配置してもよい。特定の実施形態において、コーティングが外部シェルの外部表面に配置される。特定の実施形態において、１つのインプラントに２つ以上の生物分解性コーティングが使用され、それぞれのコーティングがインプラントの別個の又は重なった部分を被覆する。生物分解性コーティングを用いる実施形態において、それぞれのコーティングは、任意選択的に、眼内液中における固有の生分解速度を有する。
【０１５０】
いくつかの実施形態では、芯８２がインプラントに含まれる（図１４）。芯は、薬物放出領域のオリフィスのみを通じて実施されるものに比べてより迅速にデバイスの外側から内部ルーメンへと眼内液を輸送するのを補助する任意の形態を取ってもよい。図１４はオリフィスを貫通する芯を示すが、薬物放出領域のみを有するインプラントもまた芯を用いることができることは理解されよう。そのような実施形態において、オリフィスが形成されないように、インプラントの製造時、外部シェルを貫通するように芯を配置してもよい。いくつかの実施形態では、オリフィス内又は外部シェル内に繊維を配置し、芯のそのような部分がインプラントのルーメン内の薬物に隣接して配置される。他の実施形態において、眼内液が薬剤の内部部分に直接送達されるように、芯の周囲に薬物が形成される。更に他の実施形態において、上述のように、１つ以上の芯が使用され、したがって、ペレットの外部部分及び内部部分又は薬物の塊体からの薬剤の溶解を可能にする。
【０１５１】
図１５は、インプラントを眼組織に固定するための保持用突起３５９を更に含む、本明細書の記載によるインプラントの一実施形態の断面概略図を示す。図１５及び他の図には、インプラント端部である先端側部分と、保持用突起３５９端部である基端側部分とを有するものとして示されるが、いくつかの実施形態では、植え込みの部位及び方向に応じて、先端側部分と基端側部分とを図１５の方向に対し逆にしてもよい。加えて、図示されるインプラントでは外部シェルを貫通するオリフィスの存在を示すが、シェル材料の厚み及び／又は透過性に基づく薬物放出領域を含むインプラントの実施形態もまた、保持機能部とともに使用され得ることは理解されよう。更に、いくつかの実施形態において、１つ以上のオリフィス、透過性及び／又は半透過性材料の１つ以上の層、並びにシェル材料の厚み及び／又は透過性に基づく１つ以上の薬物放出エリアの組み合わせを含むインプラントが使用される。
【０１５２】
いくつかの実施形態において、インプラントは、シート４００及び保持用突起３５９を含む。図１６を参照のこと。いくつかの実施形態では、シートは保持用突起に接合されない。シートは、ポリマー、繊維又は複合材料を含むが、これらに限定されない任意の生体適合性材料で作製され得る。いくつかの実施形態では、シートには１つ以上の治療薬が配合される。いくつかの実施形態では、シートには、１つ以上の治療薬を配合した材料がコーティングされる。他の実施形態において、第１の治療薬を配合したシートは、第１の治療薬とは異なる濃度の第２の治療薬又は補助剤を配合した材料でコーティングされる。いくつかの実施形態では、シートは生物分解性であるが、他の実施形態では生物分解性ではない。他の実施形態において、ディスク４０２（図１７）がシートの代わりに用いられる。いくつかの実施形態において、シート又はディスクは可撓性である。
【０１５３】
シート又はディスクインプラントのいくつかの実施形態の送達のために、シート又はディスクは、丸める、折りたたむ又は他の手法で送達器具内に収めることができるような寸法にされる。いくつかの実施形態では、インプラント全体が可撓性である。いくつかの実施形態では、インプラントは予め湾曲される又は予め曲げられるが、送達装置の非湾曲ル
ーメン内に配置されるほどなお十分に可撓性である。いくつかの実施形態では、可撓性シート又はディスクは約０．０１ｍｍ〜約１．０ｍｍの範囲の厚みを有する。好ましくは、送達器具は、眼から器具を抜去すると挿入部位が縫合なしに自己で塞がるように十分に小さな断面、例えば、好ましくは約１８ゲージ以下及び約２７又は３０ゲージ以上の外寸を有する。そのような実施形態において、丸められた又は折りたたまれたシート又はディスクは、眼組織への取り付け及び送達器具の抜去後、それらのほぼ元の寸法に戻ることができる。特定の実施形態において、約５０〜２００ミクロン、約１００〜１５０ミクロン、約２５〜１００ミクロン、及び約１００〜２５０ミクロンを含む、約２５〜２５０ミクロンの厚みが使用される。
【０１５４】
インプラントは、いくつかの実施形態では、虹彩に固定され（例えば、繋ぎ止められる）、前房水内で浮遊するような寸法にされる。これに関連して、用語「浮遊」は、インプラントの浮揚性を意味するものではなく、むしろ、インプラントのシート表面が前房の眼内液内において保持用突起により許容される程度まで移動可能であることを意味するものである。特定の実施形態において、そのようなインプラントは眼球内組織に繋ぎ止められず、眼内を自由に浮遊する。特定の実施形態において、インプラントは生体適合性接着剤により虹彩に接着的に固定され得る。いくつかの実施形態では、生体適合性接着剤は予め活性化させてもよい一方で、他の実施形態において、眼内液との接触により接着剤を活性化させてもよい。更に別の実施形態は、インプラントの配置後であるが、送達装置の抜去前の外部刺激による接着剤の活性化を含んでもよい。外部刺激の例としては、熱、超音波及び高周波、又はレーザーエネルギーが挙げられるが、これらに限定されない。特定の実施形態において、虹彩の大きな表面積のため、虹彩にインプラントを固定することが好ましい。他の実施形態において、インプラントは虹彩に固定された保持用突起に対して可撓性であるが、自由に浮遊しない。本明細書中に開示される実施形態は瞳孔における正常な光の通過を可能にする状態で虹彩に固定される。
【０１５５】
上記のように、本明細書中に開示されるいくつかの実施形態は、インプラントからの薬物放出の速度を制御するために、異なる透過性を有する複数の材料を用いる。図１８Ａ〜図１８Ｑは、インプラントからの薬物放出の速度を制御するために、異なる透過性を備えた材料を用いる更なるインプラント実施形態を示す。図１８Ａは、図１８Ｂに示されるインプラント本体５３の頂面図を示す。インプラント本体５３は、外部シェル５４及び保持用突起３５９を含む。明示的に図示しないが、いくつかの実施形態において、本体及びキャップを含むインプラントが、また、保持用突起なしに構成されることは理解されよう。図１８Ｃは、いくつかの実施形態では、外部シェル５４と同じ材料で作製されるインプラントキャップ５３ａを示す。他の実施形態において、キャップ５３は、外部シェルとは異なる材料で作製される。シェル５４の透過性とは異なる透過性を備える材料を使用することにより、薬物放出領域５６がキャップ内に形成される。本体及びキャップ（及び任意選択的に保持用突起）を含むインプラントは、本体又はキャップ内にオリフィスを備えて構成してもよく、任意のオリフィスの全体又は一部を被覆する透過性又は半透過性材料の層又はコーティングで構成してもよく、また、上記とシェル材料の厚み及び／又は透過性に基づく薬物放出領域との組み合わせで構成してもよいことも理解されよう。図１８Ｅ〜図１８Ｆを参照のこと。
【０１５６】
図１８Ｇ〜図１８Ｊは、本明細書中に開示されるいくつかの実施形態による組み立て済みのインプラントを示す。インプラント本体５３はインプラントキャップ５３ａと接合され、それによって、薬物６２が充填されたルーメン５８を形成する。いくつかの実施形態では、インプラント本体５４の材料はキャップ５４ａの材料とは異なる。したがって、異なる材料のキャップと本体との組み立てにより、薬物放出領域５６を形成する。
【０１５７】
キャップの更なる非限定的な実施形態が図１８Ｋ及び図１８Ｌに示される。図１８Ｋで
は、薬物放出領域５６を有するＯリングキャップ５３ａが断面で示される。他の実施形態において、キャップ内に１つ以上の薬物放出領域があってもよい。組み立てられると、流体不透過性シールがインプラントのキャップと本体との間に作製されるように、Ｏリング９９（又は他のシーリング機構）がキャップの周りに配置される。図１８Ｌでは、クリンプキャップが示される。キャップがインプラントの本体に確実に配置され、密閉されるように、キャップの外部シェルは圧縮可能な領域９８を含む。上記のように、特定の実施形態は、シェル材料の厚み及び／又は透過性に基づく薬物放出領域の代わりに又はそれに加えて、オリフィス及び層を用いる。図１８Ｍは、断面で示されるＯリングキャップ５３ａを示す。コーティング６０がキャップの外部シェル５４内に配置され、オリフィス５６ａを被覆する。他の実施形態において、キャップ内に１つ以上のオリフィスがあってもよい。いくつかの実施形態では、コーティング６０は、半透過性ポリマーの膜又は層を含む。いくつかの実施形態では、コーティング６０は規定の厚さを有し、したがって、種々の薬物及び眼内液に対する規定及び既知の透過性を有する。図１８Ｎでは、オリフィス及びコーティングを含むクリンプキャップが示される。キャップ内に配置されたコーティングが示されるが、いくつかの実施形態では、キャップの外側、オリフィス内又はこれらの組み合わせを含む他の位置が使用されることは理解されよう（図１８Ｏを参照のこと）。
【０１５８】
加えて、図１８Ｐ及び図１８Ｑに示すように、特定の実施形態において、層が形成されるように、薬物材料内にコーティングが用いられる。コーティングはルーメン内の異なる薬物６２ａ、６２ｂ、６２ｃ、６２ｄを隔てることができる（図１８Ｐ）。特定の実施形態において、コーティングは異なる濃度の同じ薬物を隔てるために用いられる（図１８Ｑ）。そのような内層は、また、薬物放出領域（単体か、又は本明細書中に開示される他の薬物放出要素、例えば、オリフィスと組み合わせるかのいずれか）を含む実施形態において有用であることは理解されよう。特定の実施形態において、層は特に所望の薬物溶出プロファイルを形成する。例えば、遅く侵食される層の使用は、薬物放出の低減期間又は「休薬期間」を設けるために用いられる。別法として、以下により詳細に記載されるように、層は、ゼロ次（又は他の動力学プロファイル）を設けるために作製してもよい。
【０１５９】
図に示される実施形態のそれぞれ及び他の実施形態において、コーティング又はシェル材料の外層は噴霧、浸漬によって形成しても、当技術分野において周知のいくつかの他の同等の手段によって付加してもよい。したがって、いくつかの実施形態では、薬物放出領域又はオリフィスを被覆する層の透過性（したがって、溶出速度）は、インプラントの製造に用いられる材料、インプラントのコーティング（もしあれば）及びインプラント外部シェルの有効厚さによって少なくとも一部規定される。
【０１６０】
特定の実施形態のインプラントの製造中、１つ以上の内部ルーメン５８がインプラントの外部シェル内に形成される。いくつかの実施形態では、内部ルーメンはインプラントの基端側部分内に局在する一方で、他の実施形態において、内部ルーメンはインプラントの長さ全体又は任意の中間長さに及ぶ。いくつかの実施形態は１つの内部ルーメンを含む一方で、他の実施形態は２つ以上の内部ルーメンを含む。いくつかの実施形態では、内ルーメンの１つ以上は眼房又は領域、例えば、前房と連通してもよい。いくつかの実施形態では、インプラントは、２つ以上の眼房又は領域に連通するような寸法にされている。いくつかの実施形態では、インプラントの基端側及び先端部の両方が１つの眼房又は領域内に配置される一方で、他の実施形態において、インプラントの端部は異なる眼房又は領域に配置される。
【０１６１】
インプラントの内部ルーメン５８内に薬物６２が収容される。薬物６２は、特定の眼の病状に対して治療的に有効な薬剤と、薬物を適合可能な形態に調製するのに必要な任意の追加の化合物とを含む。いくつかの実施形態では、内ルーメンの１つ以上は、同時に（併用療法）又は別々に送達されてもよい異なる薬物又は異なる濃度の薬物を収容してもよい
。いくつかの好適な実施形態において、内部ルーメンはインプラント内に配置される所望の量の薬物に応じた大きさに作られる。特定実施形態の内部ルーメンの最終寸法は、送達されるべき薬物の種類、量及び所望の放出プロファイル並びに薬物の組成によって決定される。
【０１６２】
いくつかの実施形態では、薬物は薬物含有ペレットの形態である一方で、他の実施形態において、薬物は、液体、スラリー、マイクロペレット（例えば、マイクロタブレット）又は粉末である。特定のそのような実施形態において、薬物の形態により、インプラントを可撓性にすることが可能になる。いくつかの実施形態では、薬物は高分子製剤を配合する。いくつかの実施形態では、ルーメン内に配置される薬物は純薬である。特定の実施形態において、高分子製剤は、ポリ（乳酸−コ−グリコール酸）又はＰＬＧＡコポリマー又は他の生物分解性若しくは生体内分解性ポリマーを含む。更に他の実施形態において、内部ルーメンは薬物のみを含む。
【０１６３】
いくつかの実施形態では、１つ又は複数の薬物の複数のペレット６２はインプラントの内部ルーメン内に配置される。いくつかの実施形態では、インプラントからの唯一の出口経路が薬物放出領域を通過するものであるように、不透過性隔壁６４を用いて薬物をルーメン内に密閉する。いくつかの実施形態では、不透過性隔壁６４は特定速度で生体分解してもよい。いくつかの実施形態では、不透過性隔壁６４は薬物ペレットに組み込まれ、インプラント５４のシェルの内寸に対してシールを形成する。他の実施形態において、２つ以上の不透過性隔壁がルーメン内に使用され、それにより、異なる薬物、異なる濃度の同じ薬物、又は種々の賦形剤を配合した同じ若しくは別の薬物等を含んでもよいサブルーメンを形成する。そのような実施形態において、連続的な薬物放出、又はインプラント内で不活性であり、それら各サブルーメンの外で混合されたときに活性化する２つの薬剤の放出を実施してもよい。
【０１６４】
いくつかの実施形態では、治療薬はマイクロペレット又はマイクロタブレットとして作製される。加えて、いくつかの実施形態では、マイクロタブレットにより、より多くの量の治療薬をインプラント内で用いることが可能になる。これは、いくつかの実施形態では、タブレット化により、デバイスの充填によって実現され得る密度に比べてより高い密度のペレットが得られることが理由である。特定の容量に対する薬物の量の増加もまた、タブレット全体の重量パーセントとして用いられる賦形剤の量を削減することによって実施してもよく、これは、タブレットの完全性を保持しつつ、非常に小さなサイズのタブレットを作製する場合に可能であることが本発明者によって判明している。いくつかの実施形態では、治療の（重量）パーセントは約７０％以上である。本明細書中に記載されるように、治療薬は、当技術分野で周知の賦形剤又は結合剤と組み合わせることができる。いくつかの実施形態では、治療薬の割合は、約７０％〜約９５％、約７５％〜８５％、約７５％〜９０％、約７０％〜７５％、約７５％〜約８０％、約８０％〜約８５％、約８５％〜約９０％、約９０％〜約９５％、約９５％〜約９９％、約９９％〜約９９．９％の範囲、及びそれらの重なった範囲である。いくつかの実施形態では、治療薬の割合は約８０％〜約８５％の範囲であり、８１重量％、８２重量％、８３重量％及び８４重量％を含む。
【０１６５】
いくつかの実施形態において、マイクロタブレットは、充填され得る、突き固められ得る又は本明細書中に開示されるインプラント内に他の手法で配置され得る薬剤の量に関して利点を提供する。マイクロタブレットを含む結果として作製されるインプラントは、いくつかの実施形態では、したがって、非マイクロタブレット形態で達成され得る密度よりもより高い密度の治療薬を含む。例えば、いくつかの実施形態では、インプラント内のマイクロペレット形態の薬剤の密度は、約０．７ｇ／ｃｃ〜約１．６ｇ／ｃｃの範囲である。いくつかの実施形態では、インプラント内で用いられる密度は、約０．７ｇ／ｃｃ〜約０．９ｇ／ｃｃ、約０．９ｇ／ｃｃ〜約１．１ｇ／ｃｃ、約１．１ｇ／ｃｃ〜約１．３ｇ
／ｃｃ、約１．１ｇ／ｃｃ〜約１．５ｇ．／ｃｃ、約１．３ｇ／ｃｃ〜約１．５ｇ／ｃｃ、約１．５ｇ／ｃｃ〜約１．６ｇ／ｃｃの範囲及びそれらの重なった範囲である。いくつかの実施形態では、１．６ｇ／ｃｃ超の治療薬の密度が用いられる。
【０１６６】
本明細書中に記載されるように、本明細書中に開示されるデバイスのいくつかの実施形態は再充填可能であり、したがって、マイクロタブレットのサイズが有利である。いくつかの実施形態では、デバイスの装填及び／又は再充填はシリンジ／針によって行われ、それらを介して治療薬が送達される。いくつかの実施形態では、マイクロタブレットは、２３〜２５ゲージ、２５〜２７ゲージ、２７〜２９ゲージ、２９〜３０ゲージ、３０〜３２ゲージ及びそれらの重なった範囲を含む約２３ゲージ〜約３２ゲージの針を通じて送達される。いくつかの実施形態では、針は２３ゲージ、２５ゲージ、２７ゲージ、３０ゲージ又は３２ゲージである。いくつかの実施形態では、マイクロタブレットは、シリンジ又はカニューレを用いて眼に、硝子体腔などに直接導入してもよい。
【０１６７】
一実施形態において、上記特性又はこれらの任意の組み合わせを備えるマイクロタブレットは、タブレット化、凍結乾燥、粒状化（湿式又は乾式）、薄片化、直接圧縮、成形、押出等を含む当技術分野において周知の技術を用いて作製される。更に、以下に記載されるように、上記特性の変更を用いて、インプラントからのマイクロタブレット治療薬の放出プロファイルを調節することができる。
【０１６８】
いくつかの実施形態において、マイクロペレット化工程の前に治療薬の凍結乾燥が使用される。いくつかの実施形態では、凍結乾燥はマイクロタブレットに組み込まれた治療薬の安定性を向上させる。いくつかの実施形態では、凍結乾燥により、マイクロペレット化の前により高い濃度の治療を得ることを可能とし、それによって、いくつかの実施形態において望まれる高い割合の治療薬を実現する能力が高まる。例えば、眼疾患の治療に有用な多くの市販されている治療薬は、他の疾患の第一選択薬として開発されたものである。したがって、それらの本来の配合は、マイクロペレット化、或いは本明細書中に開示されるもののような眼内インプラントによる眼内標的への投与に適していない、或いは理想的でない場合がある。例えば、いくつかの抗ＶＥＧＦ化合物は、単回使用バイアル内に、静脈内に投与されることを意図した無菌液として供給される（例えば、ベバシズマブ）。その結果、そのような液体製剤は固体と比較するとマイクロペレットの形成にあまり好ましくないが、いくつかの実施形態では、液体治療薬を任意選択的に使用してもよい。高い割合の治療薬のマイクロペレット化を実現するために、そのような液体製剤は、凍結させ（例えば、−２０〜−８０Ｃの温度で１６〜２４時間以上保管される）、その後、乾燥するまで凍結乾燥を実施してもよい。或いは、治療薬を乾燥させるために空気噴霧、結晶化又は他の手段を任意選択的に用いてもよい。
【０１６９】
乾燥すると、凍結乾燥（又は他の手法で乾燥された）治療薬は任意選択的に純度に関して試験される。いくつかの実施形態では、非治療的成分（例えば、賦形剤又は不活性結合剤）を（蒸発により）溶解及び除去するために、液体（又は固体）製剤に溶媒を添加してもよい。いくつかの実施形態では、治療薬は凍結乾燥の前に従来の方法（例えば、抗体ベースのクロマトグラフィ、ＨＰＬＣ等）によって精製される。そのような実施形態において、凍結乾燥は、多くの場合、回収される精製試料中における治療薬の濃度を増加するように機能する。
【０１７０】
いくつかの実施形態では、乾燥させた治療薬（効率のため、任意選択的にバルクで乾燥される）は、粉砕され、ふるいにかけられ、浸軟され、凍結破壊される、又は他の手段によって既知量へと小分けされ、その後、マイクロペレット化される。
【０１７１】
凍結乾燥及び又は小分け後、治療薬はマイクロペレット化工程へと供給される。いくつ
かの実施形態では、標準的手法（例えば、圧縮、押出、成形又は他の手段）が用いられる。しかしながら、高い割合の治療薬を用いるいくつかの実施形態において、より専門的な手法が用いられる。
【０１７２】
いくつかの実施形態において、治療薬はタンパク質であり、そのような実施形態において、乾燥及び／又はタブレット化は治療薬の生物学的活性に不利に影響しない条件（例えば、温度、酸／塩基等）下で完了されるべきである。マイクロペレット状治療薬の生物学的活性の維持を支援するために、いくつかの実施形態では、治療的タンパク質の構造（したがって、活性）を維持するための安定化剤（例えば、マンニトール、トレハロース、デンプン又は他のポリ−ヒドロキシポリマー）を用いてタンパク質治療薬が作製される。
【０１７３】
図１９Ａ〜図１９Ｗは、薬物の実施形態保持用突起の種々の実施形態を示す。本明細書で使用する場合、保持用突起にはその通常の意味が与えられ、また、インプラントを、適切な標的眼球内組織（全体として図１９Ａ〜図１９Ｇに１５で示される）に永久的又は一時的のいずれかにおいて固着する、固定する又は他の手法で取り付けることを可能にする任意の機構又はアンカー要素を意味してもよい。例えば、生体適合性接着剤を含むインプラントの部分は、保持用突起、逆棘、穴を有する逆棘、ねじ様要素、刻み付き要素等とみなしてもよい。いくつかの実施形態では、インプラントは標的組織に縫合される。例えば、いくつかの実施形態では、インプラントは虹彩の好ましくは下部に縫合される。任意の図示される（及び／又は記載される）インプラントとともに任意の保持手段を用いてもよいことは理解すべきである（そのように明示的に示されない又は記載されない場合であっても）。いくつかの実施形態では、本明細書中に記載されるインプラントは特定の望ましい眼房内におけるそれらの形状及び／又はサイズに基づき（永久的に又は一時的に）留められる又は捕捉される。例えば、いくつかの実施形態では、インプラント（例えば、脈絡膜上のステント）は、眼組織に対し十分な量の摩擦をもたらしインプラントを所定の位置に保持するインプラントの外寸に基づき眼房（例えば、脈絡膜上腔）内に留められる。
【０１７４】
インプラントを固定するための眼球内標的としては、眼の線維組織が挙げられるが、これに限定されない。いくつかの実施形態では、インプラントは毛様体筋及び／又は腱（又は線維帯）に固定される。いくつかの実施形態では、インプラントは、シュレム管、強角膜線維柱帯、上強膜静脈、虹彩、虹彩根、水晶体皮質、水晶体上皮、水晶体被膜、強膜、強膜棘突起、脈絡膜、脈絡膜上腔、前房壁に固定される、又は前房隅角内に配置される。本明細書で使用する場合、用語「脈絡膜上腔」にはその通常の意味を与えられ、用語「脈絡膜上腔」に包含されてもよい他の可能となり得る眼房が眼の種々の領域内に存在することは理解されよう。例えば、眼の前領域に位置する脈絡膜上腔は眼窩上腔としても知られ、したがって、本明細書中の特定の状況において、「脈絡膜上腔」の使用は眼窩上腔を包含することを意図する。
【０１７５】
保持用突起は外部シェルと同じ生体適合性材料で作製してもよい。いくつかの実施形態では、生物分解性保持用突起が使用される。別の実施形態において、保持用突起の１つ以上は外部シェルと異なる材料で形成してもよい。異なるタイプの保持用突起も、１つのデバイスに含まれてもよい。
【０１７６】
いくつかの実施形態では（例えば、図１９Ａを参照のこと）、保持用突起３５９は、基部部分１３０の表面に形成された隆起部１２８又は一連の隆起部を含むねじ切りされたピン１２６を含んでもよい。そのような隆起部は、インプラントの表面に、インプラントの長軸から片寄って、インプラントの周囲に螺旋状で、又はインプラントを取り囲んで（例えば、図１９Ｂを参照のこと）を含むが、これらに限定されない任意の方向で形成してもよい。同様に、隆起部は互いに別個のものであっても連続してもよい。上昇した隆起；円筒；図１９Ｃに示すような深いねじ山１３４；図１９Ｄに示すようなリブ１４０；図１９
Ｅに示すようなリベット形状の基部部分１４６；図１９Ｆに示すような、保持要素３５９を、眼組織を通る位置において取り囲む生体適合性接着剤１５０；又は図１９Ｇに示すような逆棘１７０などの他のアンカー要素もまた使用してもよい。いくつかの実施形態では、保持用突起は、全体として２０で示される予め存在する眼球内腔又は空間内に配置される。例えば、図１９Ｈに示されるように、長尺状のブレード３４はシュレム管２２内にあり、強角膜線維柱帯２１を横断する基部部分１３０に取り付けられる。他の実施形態において、図１９Ｉに示されるように、当技術分野で周知の眼球内空間の寸法に基づき、より短い基部１３０ａが使用され、シュレム管２２内に配置された長尺状のブレード３４に取り付けられる。
【０１７７】
特定の実施形態において、物理的保持用突起とともに又は物理的保持用突起の代わりに、膨張可能な材料１００が使用される。例えば、図１９Ｊでは、基部１３０の特定の領域が、膨張可能な材料１００によって被覆される。眼内液を含む適切な溶媒と接触すると、材料は（矢印により示されるように）膨張し、したがって、周囲組織、例えば、図１９Ｊにおいて強角膜線維柱帯２１及びシュレム管２２の基部に圧力をかける。
【０１７８】
いくつかの実施形態では、膨張可能な材料１００の膨張を引き起こすために外部刺激が用いられる。図１９Ｋに示されるように、基部１３０の特定の領域が、膨張可能な材料１００によって被覆される。外部刺激ｈｖによる刺激により、材料は（矢印により示されるように）膨張し、したがって、周囲組織、例えば、図１９Ｋにおいて強角膜線維柱帯２１及びシュレム管２２の基部に圧力をかける。適切な外部刺激としては、光エネルギー、電磁エネルギー、熱、超音波、高周波又はレーザーエネルギーが挙げられるが、これらに限定されない。
【０１７９】
いくつかの他の実施形態において、膨張可能な材料１００は外部シェル５４にコーティング又は積層され、溶媒との接触に応答して膨張する。図１９Ｌ〜図１９Ｑを参照のこと。いくつかの実施形態では、インプラントが完全に所望の眼球内空間内に配置されると、体液との接触により膨張可能な材料が膨潤する、固化する又はゲル化する又はそうでなければ膨張する。（図１９Ｌ〜図１９Ｑの寸法ＤとＤ１を比較されたい）。結果として、膨張した材料が周囲眼組織に圧力をかけ、これによりインプラントを所定の位置に固定する。
【０１８０】
いくつかの実施形態では、膨張する材料がインプラントシェルと周囲眼球内組織との間の任意の間隙を埋める。いくつかのそのような実施形態において、膨張した材料がインプラントの１つの部分を封止し、インプラント外部シェル周囲の容積を埋めるかそうでなければ密閉するため、流体はインプラントの周りを流れることを妨げられ、インプラント内を流れなければならなくなる。
【０１８１】
図１９Ｐ及び図１９Ｑに概略的に示されるもののような他の実施形態において、膨張した材料が周囲の眼組織に圧力をかけるが、インプラントシェル及び膨張可能な材料の周囲に流体流れ区域１０２を形成することによって天然眼内液通路の開存性も維持するように、膨張可能な材料１００はインプラントシェル５４の選択された領域に配置される。更に他の実施形態において、材料の膨張により、ルーメンが開存状態に維持されるのを補助する又はルーメンの開存状態への維持を生じさせるように、膨張可能な材料はインプラントのルーメン内に配置され得る。
【０１８２】
膨張可能な材料は浸漬、成形、コーティング、噴霧又は当技術分野で周知の他の適切なプロセスによってインプラント上に配置され得る。
【０１８３】
いくつかの実施形態では、膨張可能な材料はヒドロゲル又は類似の材料である。ヒドロ
ゲルは架橋親水性ポリマー鎖の３次元網目構造である。ポリマー鎖の親水性により、十分な量の流体の存在下でヒドロゲルの膨潤が生じる。他の実施形態において、膨張可能な材料は、発泡体、コラーゲン、又は膨潤する、固化する若しくはゲル化する若しくはそうでなければ膨張する任意の他の類似の生体適合性材料である。いくつかの実施形態では、膨張可能な材料は適切な溶媒と接触すると即座に膨張し始める。他の実施形態において、インプラントが材料の膨張前に所望の標的部位に完全に配置され得るように、膨張は短時間の通過後に生じる。膨張を引き起こす好ましい溶媒としては、水、生理食塩水、眼内液、房水、又は外部シェルの構造若しくは透過性特性に影響を及ぼさない別の生体適合性溶媒が挙げられる。
【０１８４】
いくつかの実施形態では、膨張可能な材料の膨張は異なる。いくつかの実施形態では、上記のように、膨張した材料が周囲の眼組織に圧力をかけ、それにより、インプラントを所定の位置に固定するように、材料はインプラントの外部シェルに配置される。他の実施形態において、膨張可能な材料は、膨張可能な材料の膨張により、アンカー要素が第１の引込まれた状態から、第２の膨張した状態へと移行するように、（上述のものなどの）別のアンカー要素に隣接して、それを取り囲んで、又はその下に配置されてもよい。アンカー要素はインプラントを眼構造に対して膨張した状態で固定する。いくつかの実施形態では、膨張可能な材料は２次元にのみ膨張するように設計されている一方で、他の実施形態において、材料は３次元に膨張する。
【０１８５】
図１９Ｌ及び図１９Ｍでは膨張可能な材料を矩形の断面として示すが、断面形状は様々とすることができ、特定の実施形態において、円形、楕円形、不規則形及び他の形状を含んでもよいことは理解されよう。いくつかの実施形態において、材料の相対的膨張（寸法ＤからＤ１への変化）もまた制御される。特定の実施形態において、ＤからＤ１への変化は他の実施形態よりも大きい一方で、いくつかの実施形態では、材料の膨張時によりより小さなＤからＤ１への変化が実現される。
【０１８６】
図１９Ｐ及び図１９Ｑは、インプラントの本体から径方向外側に延出する突起を含む膨張可能なアンカー要素１００を有するインプラントの側面図を示す。いくつかのそのような実施形態において、アンカー要素はインプラント本体に個々に連結される一方で、他の実施形態において、アンカー要素はインプラント本体上に取り付けるシース領域によって相互連結される。
【０１８７】
選択される実施形態において、インプラント及び／又は保持用突起は、付加的に、シャント特徴部を含む。用語「シャント」は、本明細書で使用する場合、広義な用語であり、その通常の及び当業者にとって慣用的な意味が与えられ（特殊の又は特別の意味に限定されない）、限定されることなく、多くの場合望ましくない第１の位置から、１つ以上の他の位置への流体の輸送のための１つ以上の流体通路を画定するインプラントの部分を意味する。用語「ステント」は、また、シャントを意味するために使用してもよい。いくつかの実施形態では、例えば、図１９Ｒ〜図１９Ｔと同様に、シャントは、眼の前房から流出経路に房水を排出し、眼圧を低下させるための流体流路を提供するように構成され得る。更に他の実施形態において、インプラントのシャント特徴部は、第１の生理的部位から第２の部位（生理的であっても患者の外部であってもよい）への同時の薬物送達及び流体の輸送を必要とする任意の生理学的位置に配置されてもよい。
【０１８８】
インプラントのシャント部は、流入部３８ｋ及び１つ以上の流出部５６ｋを有し得る。いくつかの実施形態では、流入部及び流出部はそれらが配置される生理学的空間に応じて、インプラントの種々の位置に配置される。図１９Ｒに示すように、流出部はインプラントの基端部５２に又はその近傍に配置されてもよい。インプラントが留置されると、流入部は眼の前房に配置されるような大きさにされてもよく、流出部は強角膜線維柱帯２３又
はシュレム管２２内に配置されるような大きさにされてもよい。他の実施形態において、流出部は、ぶどう膜強膜路の眼窩上領域、脈絡膜上腔、眼の他の部分、又は流体堆積に適用可能な他の生理学的空間内に配置されるような大きさにされてもよい。
【０１８９】
少なくとも１つのルーメンがインプラントのシャント部内に延在し得る。いくつかの実施形態では、インプラントのシャント部内に流体を導くように動作する少なくとも１つのルーメンがある。特定の実施形態において、各ルーメンはルーメン軸線に沿って流入端から流出端まで延在する。いくつかの実施形態では、ルーメンはシャントの長手方向中心を通過して実質的に延在する。他の実施形態において、ルーメンはシャントの長手方向中心からずらすことができる。
【０１９０】
上記のように、いくつかの実施形態では、外部シェル６２によって被覆されていない薬物の圧縮ペレットが、シャント及び保持機能部を含むインプラントに取り付けられるかそうでなければ結合される。図１９Ｔに示されるように、インプラントのシャント部は、１つ以上の流入部３８ｋと、１つ以上の流出部５６ｋとを含む。いくつかの実施形態では、流入部は流出部とは異なる生理学的空間内に配置される。いくつかの実施形態では、そのような位置決めにより、第１の位置から第２の位置への流体輸送が可能になる。例えば、いくつかの実施形態では、眼内に展開されると、流入部は前房に配置され、流出部はシュレム管２２に配置される。このようにして、前房内に蓄積する眼内液は前房からシュレム管へと排出され、それによって、前房内の圧力を低下させる。他の実施形態において、流出部は、ぶどう膜強膜路の眼窩上領域、脈絡膜上腔、眼の他の部分、又は流体堆積に適用可能な他の生理学的空間内に配置されるような大きさにされ且つ構成されてもよい。
【０１９１】
シャントを含む更なる実施形態を使用して、眼内液を第１の位置から異なる位置へと排出してもよい。図１９Ｕに示されるように、シャント３０ｐは房水を前房２０から回収路２９へと直接誘導し、房水静脈へと流入させる。シャント３０ｐはシュレム管の後壁に載置される先端部１６０を有する。取り外し可能な位置合わせピン１５８を用いて、シャントルーメン４２ｐを回収路２９と位置合わせする。使用時、ピン１５８はインプラントルーメン及びシャントルーメン４２ｐを貫通し、基部１６０から突出して回収路２９へと延び、シャント３０ｐを回収路２９上において中心に配置及び／又は位置合わせする。シャント３０ｐは、その後、シュレム管２２の後壁９２に確実に押し付けられる。シャント３０ｐを所定の位置に着座させ、確実に保持するために、シャント基部とシュレム管２２の後壁９２との間に永久バイオグルー１６２が使用される。配置されると、ピン１５８はシャント及びインプラントルーメン４２ｐから取り外され、房水は前房２０からインプラントを通過し、シャントを通過し、回収ダクト２９へと流れることが可能になる。回収ダクトは直径が名目で２０〜１００マイクロメートルであり、シャント３０ｐの配置の案内を提供するために適切な顕微鏡検査法（超音波生体顕微鏡検査法（ＵＢＭ）など）又はレーザーイメージングにより可視化される。別の実施形態において、ピン１５８はインプラントから手で除去する必要がないように眼内液中で生物分解可能である。
【０１９２】
いくつかの実施形態では、シャント３０ｐは強角膜線維柱帯２３に予め作製された切開を通じて挿入される。他の実施形態において、シャント３０ｐはブレード構成で形成して自己穿孔能力を提供してもよい。これらの場合において、強角膜線維柱帯２３の切開は、その基部に又は基部の近傍にブレードを有する自己穿孔シャントデバイスによって作製される。
【０１９３】
図１９Ｖに示すように、眼の前房２０間において、強角膜線維柱帯２３を通過し、眼のシュレム管２２へと延びるシャントは、そこを通る房水の流れに関して軸対称になるように構成され得る。例えば、図１９Ｖに示すように、シャント２２９Ａは、前房２０内に配置され、本明細書中に開示される実施形態による薬物送達インプラントと対応付けられる
ように構成された入口端部２３０を含む。シャント特徴部を明確にするため、インプラントは図示されていない。シャント２２９Ａの第２端部２３１はシュレム管２２に配置されるように構成される。少なくとも１つのルーメン２３９が入口端部２３０と出口端部２３２との間のシャント２２９Ａを貫通する。ルーメン２３９は入口端部２３０に開口部２３２、及び出口端部２３１に出口２３３を画定する。
【０１９４】
図示される実施形態において、シャント２２９Ａの外部表面２３８は円錐形状である。したがって、入口端部２３０に隣接する外部表面２３８の周囲は出口端部２３１における外部表面２３８の周囲よりも小さい。
【０１９５】
シャント２２９Ａが強角膜線維柱帯２３を貫通している状態で、強角膜線維柱帯２３の組織は、シャント２２９Ａを、その入口端部２３０が前房にあり、その出口端部２３１がシュレム管にある状態で保持するための更なる固定力（ａｎｃｈｏｒｉｎｇ  ｆｏｒｃｅ）を提供する。例えば、強角膜線維柱帯２３はシャント２２９Ａにより塞がれた開口を自然に閉じる傾向がある。したがって、強角膜線維柱帯２３はシャント２２９Ａを圧迫する傾向がある。外部表面２３８が円錐形であることから、強角膜線維柱帯２３によって印加される圧迫力によりシャント２２９Ａがシュレム管２２に向かって引き込まれる傾向がある。図示される実施形態において、シャント２２９Ａは、入口端部２３０に隣接するシャント２２９の部分２３４が前房２０内に留まる一方で、出口端部２３１に隣接するシャント２２９の部分２３５がシュレム管２２内に留まるような大きさに作られる。
【０１９６】
図示される実施形態において、シャント２２９Ａの外部表面２３８は滑らかである。或いは、外部表面２３８は、例えば、湾曲状又は階段状などであるが、これらに限定されない他の輪郭を有し得る。一実施形態において、外部表面２３８はトランペット様形状を形成するように凹状に湾曲し得る。或いは、外部表面２３８は凸状とされ得る。
【０１９７】
特定の実施形態において、シャント２２９Ａは、好ましくは、出口開口部２３３とシュレム管２２の壁との間に空間を維持するように構成された１つ又は複数の柱又は脚２３６を含む。したがって、脚２３６により、シュレム管の壁がシャント２２９Ａの出口開口部２３３を完全に封鎖することを防止する。図示される実施形態において、脚２３６はシャント２２９Ａの最先端側表面に結合され、シャント２２９Ａを貫通し、前房２０とシュレム管２２との間に延びるインプラント軸線に実質的に平行である。
【０１９８】
この脚２３６及び出口２３３の配置はシャント２２９Ａに軸対称の流れ特性を付与する。例えば、房水は、出口２３３から任意の方向に流れることができる。したがって、シャント２２９Ａはそのインプラント軸線に対する任意の角度位置でシュレム管に植え込むことができる。したがって、シャント２２９Ａの角度方向を植え込み前に決定する必要はなく、植え込み工程時に特定の方向を保持する必要もない。
【０１９９】
図１９Ｗは、全体として参照符号２２９Ｂによって示されるシャント２２９Ａの変更形態を示す。この実施形態において、シャント２２９Ｂは、部分２３４から径方向に延出するフランジ２３７を含む。好ましくは、フランジ２３７は前房２０内に第１部分２３４を保持するように構成される。概して、房水は前房２０からシュレム管２２に向かって流れるが、シャント２２９Ａ、２２９Ｂ又は上記シャントのいずれか及び以下に記載される他のシャントは、房水の全方向の流れを提供することができることは理解すべきである。
【０２００】
図１９Ｘは、全体として参照符号２２９Ｃによって示されるシャント２２９Ａの別の変更形態を示す。この実施形態において、外部表面２３８Ｃは円錐形ではない。むしろ、外部表面２３８Ｃは円筒状である。シャント２２９Ｃは、フランジ２３７と同じ大きさ及び形状とされ得るフランジ２４０を含む。脚２３６Ｃはフランジ２４０から延出する。
【０２０１】
そのように構成すると、強角膜線維柱帯２１の組織によりシャント２２９Ｃが配置される穴が閉鎖されるという自然な傾向によりシャント２２９Ｃが所定の位置に固定されることが補助される。加えて、脚２３６Ｃにより、シュレム管の壁がルーメン２３９Ｃの出口２３３Ｃが完全に閉鎖されないようにすることを補助する。
【０２０２】
図１９Ｙを参照すると、この図では、軸対称柱状シャントデバイスの別の実施形態が示され、全体として参照符号２２９Ｆによって示される。
【０２０３】
シャント２２９Ｆは、第１のフランジ２４０Ｆを有する入口（基端側）セクションと、第２のフランジ２３７Ｆを有する出口（先端側）セクションと、入口セクションと出口セクションとを連結する中間セクション２８４とを含む。デバイス２２９Ｆのルーメン２３９Ｆは、入口セクションと出口セクションとの間において房水、液体又は治療薬を輸送するように構成されている。
【０２０４】
シャント２２９Ｆの入口セクションは少なくとも１つの入口開口部２８６を有し、出口セクションは少なくとも１つの出口開口部２８７を含む。いくつかの実施形態では、インプラントのルーメン内を流れる眼内液がシャントのルーメン２３９Ｆに送られるように、入口開口部２８６はインプラントの基端部と直接組み合わされる。他の実施形態において、最初にインプラントを通過する必要なしに入口開口部２８６が眼腔から眼内液を直接受け入れるように、シャントはインプラントと接合される又は組み合わされる。更に他の実施形態において、シャントは両方の源からの（例えば、眼及びインプラントルーメンから）流体を運ぶ。
【０２０５】
出口セクション２３７Ｆが房水、液体又は治療薬を実質的に軸対称に排出するように適切に配置された少なくとも１つの開口部２８７、２８８を含み、開口部２８７、２８８がデバイス２８１のルーメン２８５と流体連通する実施形態の更なる利点が提供される。図示される実施形態において、開口部２８８はルーメン２８５から径方向に延出し、出口フランジ２３７Ｆの周縁部の周りの外側に面する表面において開口する。
【０２０６】
すべてのそのようなアンカー要素及び保持用突起は、また、可撓性にしてもよいことは理解すべきである。また、他の適切な形状を使用することができ、このリストは限定されないことは理解すべきである。図に示されるデバイスのいくつかが可撓性であるように見えない場合であっても、デバイスは可撓性であってもよいことは更に理解すべきである。再充填式デバイスを含む実施形態において、保持用突起はインプラントを固定するように機能するだけでなく、動きに対する抵抗も提供し、インプラントが、再充填時、眼内においてより高い位置的安定性を有することを可能とする。
【０２０７】
明確にするために、種々の保持用突起を備えるインプラントの少数の可能な実施形態のみを示した。任意のインプラント実施形態を本明細書中に開示される保持用突起のいずれかと、及びその逆において容易に組み合わせてもよいことは理解すべきである。
【０２０８】
更に、上述のいくつかの実施形態は、場合によっては、特定の眼球内組織内又は特定の眼球内組織に固定されるものとして示されるが、各実施形態は、本明細書中に開示される標的眼球内組織のいずれか内若しくは上に、若しくは当技術分野で周知の他の眼組織へと固定される又は展開されるように容易に適合されてもよいことは理解されよう。
【０２０９】
加えて、上記及び下記の実施形態は両方とも保持用突起の説明を含むが、本明細書中に開示されるインプラントのいくつかの実施形態は特定の保持用突起を含む必要はないことは理解されよう。特定の固定点を必要としないそのような実施形態は薬物を眼内標的に送
達するために使用され、インプラントは所望の眼球内空間へと単に展開してもよい。そのような標的は、硝子体液、毛様体筋、毛様体腱、毛様体線維帯、シュレム管、強角膜線維柱帯、上強膜静脈、前房及び前房隅角、水晶体皮質、水晶体上皮、及び水晶体被膜、毛様体突起、後房、脈絡膜、及び脈絡膜上腔を含む。例えば、いくつかの実施形態では、本明細書中に記載されるいくつかの実施形態によるインプラントは（針又は他の貫通用送達デバイスにより）特定の解剖学部位（例えば、毛様体扁平部）の強膜を通じて硝子体液へと注入される。そのような実施形態は保持用突起を備えて構成される必要はないため、特定の実施形態では、特定の標的組織における保持用突起の使用は任意であることは理解されよう。
【０２１０】
本明細書中に開示されるいくつかの実施形態は被検者の眼内に完全に収容されるような寸法にされ、その寸法は標準的な眼科技術によって被検者ごとに得ることができる。植え込み工程が完了すると、いくつかの実施形態において、デバイスの基端部は眼の前房内又はその近郷に配置されてもよい。インプラントの先端部は、脈絡膜上腔内のいずれの箇所に配置してもよい。いくつかの実施形態では、インプラントの先端部は縁の近傍にある。他の実施形態において、インプラントの先端部は眼の後領域内の黄斑近傍に配置される。他の実施形態において、デバイスの基端部は眼のその他の領域内又はその近傍に配置してもよい。いくつかのそのような実施形態において、デバイスの先端部もまた、眼のその他の領域内又はその近傍に配置してもよい。本明細書で使用する場合、用語「近傍（ｎｅａｒ）」は時として「にて（ａｔ）」と同義として用いられるが、他の使用では、文脈上、薬物がインプラントから標的組織に拡散することを可能にするほどの十分に隣接する距離を示す。更に他の実施形態において、インプラントは第１の非眼内生理的空間（ｎｏｎ−ｏｃｕｌａｒ  ｐｈｙｓｉｏｌｏｇｉｃ  ｓｐａｃｅ）と第２の非眼内生理的空間との間の距離に及ぶような寸法にされる。
【０２１１】
一実施形態において、薬物送達インプラントは、強膜棘突起の後方にある毛様体付着組織内を前進させることによって脈絡膜上腔内に配置される。毛様体付着組織は、通常、線維性又は多孔性であり、本明細書中に開示される送達器具又は他の外科用デバイスによる突刺、切除又は強膜棘突起からの分離が比較的容易である。そのような実施形態において、インプラントがぶどう膜強膜路内に延出すると、インプラントはこの組織内において前進し、強膜に隣接して配置される又は当接する。インプラントは、ぶどう膜強膜路の後部内の所望の植え込み部位に達するまでぶどう膜強膜路内を強膜の内壁に沿って前進する。
【０２１２】
いくつかの実施形態では、インプラントの全長は２〜３０ｍｍの長さである。いくつかの実施形態では、インプラント長さは、２〜２５ｍｍ、６〜２５ｍｍ、８〜２５ｍｍ、１０〜３０ｍｍ、１５〜２５ｍｍ又は１５〜１８ｍｍである。いくつかの実施形態では、インプラントの長さは、約８ｍｍ、９ｍｍ、１０ｍｍ、１１ｍｍ、１２ｍｍ、１３ｍｍ、１４ｍｍ、１５ｍｍ、１６ｍｍ、１７ｍｍ、１８ｍｍ、１９ｍｍ、２０ｍｍ、２１ｍｍ、２２ｍｍ、２３ｍｍ、２４ｍｍ又は２５ｍｍである。インプラントを収容する送達デバイスを角膜内に挿入し虹彩へと前進させ、角膜に自己密封穴のみを作製することができるため、いくつかの実施形態では、インプラントの外径は約１００〜６００ミクロンである。いくつかの実施形態では、インプラント直径は約１５０〜５００ミクロン、約１２５〜５５０ミクロン、又は約１７５〜４７５ミクロンである。いくつかの実施形態では、インプラントの直径は、約１００ミクロン、１２５ミクロン、１５０ミクロン、１６０ミクロン、１７０ミクロン、１８０ミクロン、１９０ミクロン、２００ミクロン、２２５ミクロン、２５０ミクロン、２７５ミクロン、３００ミクロン、３２５ミクロン、３５０ミクロン、３７５ミクロン、４００ミクロン、４２５ミクロン、４５０ミクロン、４６０ミクロン、４７０ミクロン、４７５ミクロン、４８０ミクロン、４９０ミクロン又は５００ミクロンである。いくつかの実施形態では、インプラントの内径は約５０〜５００ミクロンである。いくつかの実施形態では、内径は約１００〜４５０ミクロン、１５０〜５００ミクロン
又は７５〜４７５ミクロンである。いくつかの実施形態では、内径は、約８０ミクロン、９０ミクロン、１００ミクロン、１１０ミクロン、１２５ミクロン、１５０ミクロン、１７５ミクロン、２００ミクロン、２２５ミクロン、２５０ミクロン、２７５ミクロン、３００ミクロン、３２５ミクロン、３５０ミクロン、３７５ミクロン、４００ミクロン、４１０ミクロン、４２０ミクロン、４２５ミクロン、４３０ミクロン、４４０ミクロン、又は４５０ミクロンである。デバイスがディスク又はウェーハ形状のものを含むが、これらに限定されないいくつかの実施形態では、厚さは約２５〜２５０ミクロンであり、約５０〜２００ミクロン、約１００〜１５０ミクロン、約２５〜１００ミクロン、及び約１００〜２５０ミクロンを含む。
【０２１３】
更なる実施形態において、インプラントの製造時に形成される内部ルーメンの一部又は全体を親水性材料の層でコーティングし、それにより、ルーメン内に配置される治療薬又は薬剤と眼内液の接触比率を増加してもよい。一実施形態において、親水性材料は眼内液及び／又は薬物に対して透過性である。逆に、内部ルーメンの一部又は全体を疎水性材料の層でコーティングし、ルーメン内に配置される治療薬又は薬剤と眼内液の接触を協調的に低減してもよい。一実施形態において、疎水性材料は眼内液及び／又は薬物に対して透過性である。
【０２１４】
本明細書中に記載される薬物送達インプラントの選択された実施形態は、インプラントの再充填、すなわち、更なる（同じ又は異なる）治療薬をインプラントに補充することを可能にする。図２０Ａ〜図２０Ｃに示される実施形態において、インプラントの基端部５２は開口し、再充填デバイス８０と相互作用する。再充填デバイス８０は、インプラントの基端部５２と相互作用する可撓性クランプグリッパ７４を収容するクランプスリーブ７２を含む。ばね荷重式であってもよい可撓性プッシャチューブ７６は、インプラントルーメン５８に送達するための新たな治療薬６２を保持する小さな内部凹部７８を収容する。図２０Ａでは、シェル内でコーティングされ、基端側バリアでキャップされた新たな用量の薬剤がインプラントのルーメンに挿入される。図２０Ｂ及び図２０Ｃは、複数の薬物ペレットのインプラントへの再充填を示す。そのような実施形態において、一方向通路７０により、薬物ペレットを担持する再充填デバイスをインプラントのルーメンに挿入することが可能になるが、再充填デバイスを除去すると、通路は閉じて薬物がルーメンから出るのを防止する。インプラント内の薬物の用量を一新する機能を設けることに加えて、インプラントに複数のペレットを再充填することで、１つ以上の他の利点をもたらしてもよい。いくつかの実施形態では、ペレットは、（固体薬物コアが充填されるインプラントと比較して）眼内液にさらされる薬物の表面積を増加することができるような大きさに作られる。眼内液への暴露は薬物の全体的な溶出速度における１つの変動因子であるため、そのような実施形態において、ペレットのサイズを必要に応じて調節し、特定の所望の放出速度を提供してもよい。更に、特定の実施形態において、完全に薬物が装填されている場合であっても、複数のペレットのサイズを調節することで、インプラントのルーメン内を流体が流れるほどのより高い速度又は能力を提供する。更に、複数のペレットの１つ以上は、特定の実施形態において、薬物の溶解又は溶出を調整するためにコーティングされる。インプラント自体に関するコーティングにおいて記載したように、ペレットは、ペレット自体からの薬物放出の速度を制御するために、種々の厚さ、組成、開口あり又はなし等のコーティングでコーティングしてもよいことは理解されよう。いくつかの実施形態では、コーティングされたペレットをコーティングされていないデバイスで使用する一方で、他の実施形態において、コーティングされたペレット及びコーティングされていないペレットの組み合わせをコーティングされたデバイスで使用する。例えば、眼の状態が、眼内液の除去／分流に加えて薬物療法を必要とすることが判明している場合、ペレットは、十分な量の薬物を送達して治療的効果を提供し、同時に、眼内液がインプラントのルーメン内を第１の位置から第２の位置に流れることができるような大きさにすることができる。加えて、１つの薬物固体コアに比べて、複数のペレット又は複数の粒子が存在すると、特定
の実施形態において、インプラントを可撓性とすることが可能になる。そのような実施形態において、ペレットの形状は、インプラントが、必要に応じて関節運動し、この関節運動をペレット間の接触で妨げることなく所望の生理学的空間内に適合する又は隣接することができるように、ペレットの周縁部の周囲に空間を設けるように設計してもよい。そのような実施形態において、ペレットは互いにある程度接触してもよく、依然としてインプラントに薬物を充填するにあたり高度の効率を可能にすることは理解されよう。インプラントの可撓性が必要ない又は望ましくない特定の実施形態において、ペレットは互いにより全体的に接触するような形状にし、それによって、インプラントの剛性を補足してもよいことも理解されよう。
【０２１５】
上記の要素はインプラントを記載される特定の組み合わせ又は実施形態に限定するものと解釈されるべきではないことは理解されよう。むしろ、記載される特徴は自由に交換可能であり、本開示による薬物送達インプラントの構造における柔軟性を可能にする。
【０２１６】
＜送達器具＞
本明細書中に記載されるシステム及び方法の別の態様は、眼に薬物を送達し、及び任意選択的に、流体を前房から生理的流出空間へと排出するためのインプラントを植え込むための送達器具に関する。いくつかの実施形態では、インプラントは、植え込み部位から経眼的に位置する部位から眼に挿入される。送達器具は、インプラントを挿入部位から経眼的に前房を横断して植え込み部位まで前進させるほど十分に長い。器具の少なくとも一部は可撓性であってもよい。器具は、互いに関連して長手方向に動くことができる複数の部材を含んでもよい。いくつかの実施形態では、複数の部材は、１つ以上の摺動可能なガイドチューブを含む。いくつかの実施形態では、送達器具の少なくとも一部は湾曲している。いくつかの実施形態では、送達器具の一部は剛性であり、器具の別の部分は可撓性である。
【０２１７】
いくつかの実施形態では、送達器具は先端側湾曲部を有する。送達器具の先端側湾曲部は、いくつかの実施形態では、約１０〜３０ｍｍの半径を特徴としてもよい。いくつかの実施形態では、先端側湾曲部は約２０ｍｍの半径を有する。
【０２１８】
いくつかの実施形態では、送達器具は先端側角度８８（測定値は図２１にχで示される）を有する。角度測定値χは送達器具の基端側セグメント９４に対し約９０度〜１８０度を特徴としてもよい。いくつかの実施形態では、角度測定値χは、約１４５度〜約１７０度を特徴としてもよい。いくつかの実施形態では、角度測定値は、約１５０度〜約１７０度、又は約１５５度〜約１６５度である。送達器具の基端側セグメントから先端側セグメントへの滑らかな移行部を形成するために、「肘部」にて角度に小さな曲率半径を組み込むことができる。いくつかの実施形態では、先端側セグメントの長さは約０．５ｍｍ〜７ｍｍであってもよい一方で、いくつかの他の実施形態では、先端側セグメントの長さは約２ｍｍ〜３ｍｍである。
【０２１９】
他の実施形態において、湾曲先端部が好適である。そのような実施形態において、いくつかの実施形態では、送達器具／シャントアセンブリの高さ（図２２の寸法９０）は約３ｍｍ未満であり、他の実施形態において２ｍｍ未満である。
【０２２０】
いくつかの実施形態では、切開、穴又は開口を予め形成することなく組織を通過するために、器具は前方端部に鋭利な特徴を有し、自己穿孔する、すなわち、自己貫通する。いくつかの実施形態では、自己穿孔する器具は角膜及び／又は縁の組織のみを貫通するように構成されている。他の実施形態において、自己穿孔する器具は、インプラントを送達するために、前房隅角内の組織などの内部眼組織を貫通するように構成されている。或いは、別個のトロカール、メス、スパチュラ又は類似の器具を用いて、眼組織（角膜／強膜又
はより内部の組織のいずれか）にインプラントを送る前にそのような組織に切開を予め形成することができる。いくつかの実施形態では、インプラントは先端部がとがっておらず、眼組織の鈍い切開を促進する（したがって、組織外傷のリスクを低減する）。他の実施形態において、しかしながら、インプラントは、また、植え込みを補助するために、鋭利である、テーパ状である、又はそうでなければ眼組織を貫通するように構成されている。
【０２２１】
薬物溶出眼内インプラントのいくつかの実施形態の送達のために、器具は、眼から器具を抜去すると挿入部位が縫合なしに自己で塞がるように十分に小さな断面を有する。送達器具の外寸は好ましくは約１８ゲージ以下であり、約２７又は３０ゲージ以上である。
【０２２２】
薬物溶出眼内インプラントのいくつかの実施形態の送達のために、中空針によって角膜組織内に切開が作製され、それを通じてインプラントを通過させる。切開が自己密封し、粘弾性を有する又は有しない密閉された腔内で植え込みが行われるように、針は、小径サイズ（例えば、１８ゲージ又は１９ゲージ又は２０ゲージ又は２１ゲージ又は２２ゲージ又は２３ゲージ又は２４ゲージ又は２５ゲージ又は２６ゲージ又は２７ゲージ）を有する。自己密封切開は、また、スパチュラ形メスを使用して角膜に略逆Ｖ字形の切開を作製する従来の「トンネリング」法を用いて形成されてもよい。好適なモードにおいて、角膜に切開を形成するために使用される器具は、処置時、所定の位置に留まり（すなわち、角膜切開を貫通する）、植え込み後まで抜去されない。そのような切開形成器具は、眼内インプラントを配置するために使用しても、切開形成器具を抜去することなく送達器具と協働させて同じ切開を通じた植え込みを可能にしてもよい。当然のことながら、他のモードにおいて、種々の外科用器具を１つ以上の角膜切開に複数回通してもよい。
【０２２３】
いくつかの実施形態はばね荷重式プッシャシステムを含む。いくつかの実施形態では、ばね荷重式プッシャは、ヒンジ式ロッドデバイスに動作的に連結されたボタンを含む。ヒンジ式ロッドデバイスのロッドはプッシャの表面のくぼみに係合し、プッシャのばねを圧縮された形態に維持する。使用者がボタンを押すと、ロッドはくぼみから係脱し、それによって、ばねが復元することを可能にし、それによって、プッシャを前進させる。
【０２２４】
いくつかの実施形態では、インプラントを送達するためにオーバーザワイヤシステムが使用される。インプラントをワイヤ上で送達してもよい。いくつかの実施形態では、ワイヤは自己穿孔する。ワイヤは、また、トロカールとして機能してもよい。ワイヤは、インプラントに対し超弾性であっても、可撓性であっても、比較的可撓性がなくてもよい。ワイヤは特定の形状を有するように予め形成されてもよい。ワイヤは湾曲させてもよい。ワイヤは形状記憶を有しても、弾性であってもよい。いくつかの実施形態では、ワイヤはプルワイヤである。ワイヤは、また、先端可動カテーテル（ｓｔｅｅｒａｂｌｅ  ｃａｔｈｅｔｅｒ）であってもよい。
【０２２５】
いくつかの実施形態では、ワイヤはインプラント内のルーメン内に配置される。ワイヤはルーメン内を軸方向に移動可能であってもよい。ルーメンはバルブ又は他のフロー制御デバイスを含んでも含まなくてもよい。
【０２２６】
いくつかの実施形態では、送達器具はトロカールである。トロカールは角度をなしても湾曲してもよい。いくつかの実施形態では、トロカールは可撓性である。他の実施形態において、トロカールは比較的剛性である。他の実施形態において、トロカールは剛性である。トロカールが剛性である実施形態において、インプラントは比較的可撓性である。トロカールの直径は約０．００１インチ〜約０．０１インチである。いくつかの実施形態では、トロカールの直径は、０．００１インチ、０．００２インチ、０．００３インチ、０．００４インチ、０．００５インチ、０．００６インチ、０．００７インチ、０．００８インチ、０．００９インチ又は０．０１インチである。
【０２２７】
いくつかの実施形態では、インプラントの送達はインプラントの基端部に又はその近傍に推進力を印加することによって達成される。推進力は、インプラントの端部に印加される引く力であっても押す力であってもよい。
【０２２８】
器具は、器具が眼内にあるときに房水が送達器具及び／又は器具の部材間を通過することを防止するためにシール又はコーティングを含んでもよい。シールは、逆流の防止を促進する。いくつかの実施形態では、器具はコーティング及び親水性剤又は疎水性剤でコーティングされる。いくつかの実施形態では、器具の１つの領域はコーティングと親水性剤でコーティングされ、器具の別の領域はコーティングと疎水性剤でコーティングされる。送達器具は、付加的に、器具に含まれる種々の部材間にシールを含んでもよい。シールは、器具の部材の滑合表面間の疎水性又は親水性コーティングを含んでもよい。送達器具によって担持されているとき、シールはインプラントの近傍に配置されてもよい。いくつかの実施形態では、シールは、互いに密に適合するように機械加工された２つのデバイスそれぞれの少なくとも１つのセクション上に存在する。
【０２２９】
送達器具は、ベベル形状を有する先端部を含んでもよい。送達器具は、スパチュラ形状を有する先端部を含んでもよい。ベベル形状又はスパチュラ形状はインプラントを収容するための凹部を含んでも含まなくてもよい。凹部は、インプラントを押し出す若しくは射出するためのプッシャ又は他の適切な手段を含み得る。
【０２３０】
送達器具は、複数のインプラントを送達するように構成してもよい。いくつかのそのような実施形態において、インプラントはデバイス内に縦に連結して（又は３つ以上の数のインプラントにおいて直列に）配置してもよい。
【０２３１】
＜手順＞
眼内インプラントのいくつかの実施形態の送達のために、植え込みは粘弾性を有する又は有しない密閉された腔内で行われる。
【０２３２】
インプラントはプッシャなどのアプリケータを用いて配置しても、２００２年８月２８日に出願された米国特許出願公開第２００４／００５０３９２号明細書（現在、２００８年２月１９日に出願の米国特許第７，３３１，９８４号明細書）（これらの全体は参照により本明細書に組み込まれ、本明細書及び本開示の一部をなす）に開示されるような、器具内にエネルギーを保存した送達器具を用いて配置してもよい。いくつかの実施形態では、アプリケータを通じて流体を注入し、インプラントの前方端部に高い圧力を生成し、植え込みを容易にしてもよい。
【０２３３】
本発明の一実施形態において、眼の強角膜線維柱帯を介して柱状ステントを配置するために使用されるものに類似する送達装置（又は「アプリケータ」）が使用される。そのような送達装置の特定の実施形態については、各々を参照によって援用し、本明細書及び本開示の一部とする、２００２年８月２８日に出願された米国特許出願公開第２００４／００５０３９２号明細書、現在、２００８年２月１９日に発行された米国特許第７，３３１，９８４号明細書；緑内障処置のため柱状シャントを留置するためのアプリケータ及び方法（ＡＰＰＬＩＣＡＴＯＲ  ＡＮＤ  ＭＥＴＨＯＤＳ  ＦＯＲ  ＰＬＡＣＩＮＧ  Ａ  ＴＲＡＢＥＣＵＬＡＲ  ＳＨＵＮＴ  ＦＯＲ  ＧＬＡＵＣＯＭＡ  ＴＲＥＡＴＭＥＮＴ）という名称の米国特許出願公開第２００２／０１３３１６８号明細書、現在は放棄；及び２００１年３月１６日に出願された、緑内障処置のため柱状シャントを留置するためのアプリケータ及び方法（ＡＰＰＬＩＣＡＴＯＲ  ＡＮＤ  ＭＥＴＨＯＤＳ  ＦＯＲ  ＰＬＡＣＩＮＧ  Ａ  ＴＲＡＢＥＣＵＬＡＲ  ＳＨＵＮＴ  ＦＯＲ  ＧＬＡＵＣＯＭＡ  ＴＲＥＡＴＭＥＮＴ）という名称の米国仮特許出願第６０／２７６，６０９号明細書、現在は期間
満了、に開示されている。
【０２３４】
送達装置は、ハンドピース、長尺状のチップ、ホルダ及びアクチュエータを含む。ハンドピースは先端部及び基端部を有する。長尺状のチップはハンドピースの先端部に連結される。長尺状のチップは先端側部分を有し、角膜切開を通じて眼の前房に配置されるように構成されている。ホルダは長尺状のチップの先端側部分に取り付けられる。ホルダは、薬物送達インプラントを保持し、放出するように構成されている。アクチュエータがハンドピース上にあり、ホルダを作動してホルダから薬物送達インプラントを放出する。一実施形態において、送達装置内の留置機構は、プッシュプル型プランジャを含む。
【０２３５】
いくつかの実施形態では、ホルダはクランプを含む。いくつかの実施形態では、装置は、ハンドピース内に、薬物送達インプラントがホルダによって保持されているときに荷重がかけられるように構成されたばねを更に含み、アクチュエータが作動するとばねに少なくとも一部負荷がかけられず、ホルダからの薬物送達インプラントの放出を可能にする。
【０２３６】
種々の実施形態において、クランプは、薬物送達インプラントの少なくとも基端側部分にクランプ力を作用するように構成された複数の爪を含む。ホルダは、また、複数のフランジを含んでもよい。
【０２３７】
いくつかの実施形態では、長尺状のチップの先端側部分は可撓性材料で作製される。これはフレキシブルワイヤとされ得る。先端側部分はハンドピースの長軸から好ましくは約４５度のたわみ範囲（ｄｅｆｌｅｃｔｉｏｎ  ｒａｎｇｅ）を有し得る。送達装置は長尺状のチップに洗浄ポートを更に含み得る。
【０２３８】
いくつかの実施形態では、方法は、先端部及び基端部を有するハンドピースと、ハンドピースの先端部に連結された長尺状のチップとを含む送達装置を使用することを含む。長尺状のチップは先端側部分を有し、角膜切開を通じて眼の前房に配置されるように構成されている。装置は、長尺状のチップの先端側部分に取り付けられたホルダであって、ホルダは、薬物送達インプラントを保持し、放出するように構成されているホルダと、ホルダを作動させてホルダから薬物送達インプラントを放出するハンドピース上のアクチュエータとを更に有する。
【０２３９】
送達器具は、角膜内の挿入部位を通じて前進させ、経眼的に又は後側からのいずれかにおいて前房隅角に前進させ、前房隅角の基部に配置してもよい。前房隅角を基準点として用い、送達器具を略後方向に更に前進させ、前房隅角の内側の虹彩にインプラントを打ち込むことができる。
【０２４０】
任意選択的に、インプラント構造に基づき、インプラントは、前房隅角の環状形状に合うような湾曲した形状を取り、前房隅角内に配置されてもよい。
【０２４１】
いくつかの実施形態では、インプラントは前房隅角の組織又は虹彩組織に隣接する位置に配置してもよく、プッシャチューブを送達器具の先端部に向かって軸方向に前進させてもよい。プッシャチューブを前進させるにつれて、インプラントも前進する。インプラントが送達器具のルーメン内にもはや存在しなくなるようにインプラントを組織内において前進させると、送達器具が引き込まれ、インプラントが眼組織内に残る。
【０２４２】
インプラントの配置及び植え込みはゴニオスコープ又は他の従来のイメージング機器を用いて実施してもよい。いくつかの実施形態では、送達器具を用いて、連続的な植え込み力の印加によって、送達器具の先端側部分を使用してインプラントを所定の位置に打ち込むことによって、又はこれら方法の組み合わせによってインプラントを所望の位置に押し
やる。インプラントが所望の位置に達すると、更に、送達器具の先端側部分を用いて打ち込むことによってインプラントを止め付けてもよい。
【０２４３】
一実施形態において、薬物送達インプラントは虹彩の更なる部分又は他の眼球内組織に固定されて、インプラントの固定を補助する。一実施形態において、この更なる固定は生体適合性接着剤によって実施してもよい。他の実施形態において、１つ以上の縫合糸を使用してもよい。別の実施形態において、薬物送達インプラントはインプラント本体の外部表面と前房隅角の周囲組織との相互作用により実質的に所定の位置に保持される。
【０２４４】
図２３は、本明細書中の実施形態に記載されるように、薬物送達インプラントを眼に植え込むための外科的方法の一実施形態を示す。角膜輪部２１の後方、すなわち、不透明な白い強膜１１が透明な角膜１２になり始める強膜１１の領域の後方の位置において結膜及び強膜１１に第１の切開又は細隙が作製される。いくつかの実施形態では、第１の切開は、角膜輪部の後方約３ｍｍを含む、角膜輪部２１の後方にある。いくつかの実施形態では、図２３に示すように、切開は、外科用ツールを（前後方向の軸線に対して）浅い角度で前房に挿入してもよいように作製される。他の実施形態において、第１の切開は器具挿入のより大きな角度を可能にするように作製してもよい（例えば、図２４〜図２６を参照のこと）。また、第１の切開は薬物送達インプラントの幅よりもわずかに大きく作製される。一実施形態において、従来の毛様体解離用スパチュラを第１の切開を通じて眼窩上腔に挿入し、正しい解剖学的位置を確認してもよい。
【０２４５】
インプラントの前方端部が適切に方向付けられるように、薬物送達インプラントの上面及び下面の一部は、外科用ツール、例えば、鉗子によって確実に把持され得る。インプラントは、また、粘弾性又は機械的インターロックによってプッシャチューブ又はインプラント送達デバイスの壁に固定されてもよい。一実施形態において、インプラントは、インプラントの長手方向の軸線が外科用ツールの把持端部の長手方向の軸線と実質的に同軸の状態で方向付けられる。薬物送達インプラントは第１の切開を通して配置される。
【０２４６】
送達器具は挿入部位から経眼的に前房隅角に前進させ、強膜棘突起近傍の位置に配置してもよい。強膜棘突起を基準点として用い、送達器具を更に略後方向に前進させ、インプラントを、強膜棘突起のちょうど内側の位置の眼組織に、虹彩に向かって打ち込むことができる。
【０２４７】
任意選択的に、インプラント構造に基づき、インプラントの挿入頭部の先端（ｓｈｅａｒｉｎｇ  ｅｄｇｅ）は強膜棘突起と、強角膜線維柱帯後方の毛様体１６との間を通すことができる。
【０２４８】
薬物送達インプラントはその挿入頭部の一部及び導管の第１端部が眼の前房２０内に配置されるまで後方に連続的に前進させてもよい。したがって、導管の第１端部は眼の前房２０と流体連通状態にされる。導管の第２端部が脈絡膜上腔と流体連通状態にされるように、薬物送達インプラントの長尺状の本体の先端部は眼の脈絡膜上腔に配置され得る。或いは、インプラントは前房隅角の組織に隣接する位置に配置してもよく、プッシャチューブは送達器具の先端部に向かって軸方向に前進させてもよい。プッシャチューブを前進させるにつれて、インプラントも前進する。インプラントが送達器具のルーメン内にもはや存在しなくなるようにインプラントを組織内において前進させると、送達器具が引き込まれ、インプラントが眼組織内に残る。
【０２４９】
インプラントの配置及び植え込みはゴニオスコープ又は他の従来のイメージング機器を用いて実施してもよい。いくつかの実施形態では、送達器具を用いて、連続的な植え込み力の印加によって、送達器具の先端側部分を使用してインプラントを所定の位置に打ち込
むことによって、又はこれら方法の組み合わせによってインプラントを所望の位置に押しやる。インプラントが所望の位置に達すると、更に、送達器具の先端側部分を用いて打ち込むことによってインプラントを止め付けてもよい。
【０２５０】
一実施形態において、薬物送達インプラントは強膜１１の一部に縫合されてインプラントの固定を補助する。一実施形態において、第１の切開は、その後、縫合閉鎖される。理解されるように、薬物送達インプラントを固定するために用いられる縫合糸は、また、第１の切開を閉鎖するために使用してもよい。別の実施形態において、薬物送達インプラントは、インプラント本体の外部表面と、強膜１１及び毛様体１６及び／又は脈絡膜１２の組織との相互作用により、インプラントを強膜１１に縫合することなく実質的に所定の位置に保持される。加えて、一実施形態において、第１の切開は、薬物送達インプラントの植え込み後に外科用ツールを抜去すると切開の縫合なしに切開が自己密封するほど十分に小さい。
【０２５１】
本明細書中に記載されるように、いくつかの実施形態では、薬物送達インプラントは、付加的に、前房２０と脈絡膜上腔との間に排出デバイスを提供するように構成されたルーメンを含むシャントを含む。植え込み時、排出デバイスは、インプラントがその長手方向に、シャントを介した房水の永久的な開存連通（ｐａｔｅｎｔ  ｃｏｍｍｕｎｉｃａｔｉｏｎ）を提供し、毛様体解離を形成してもよい。房水は、したがって、脈絡膜上腔に送達され、そこで吸収されることが可能であり、眼内の更なる圧力の低下を達成することができる。
【０２５２】
いくつかの実施形態では、薬物送達インプラントを角膜輪部の又はその近傍の小さな切開を通じて内部から眼を横断して送達することが望ましい（図２４）。システムの全体的幾何学的形状は、送達器具が先端側湾曲部又は先端側角度を組み込むことを有利にする。前者のケースでは、薬物送達インプラントは湾曲部に沿った送達を容易にするほど可撓性であっても、正確な経路に沿って容易に移動するようにより緩く保持されてもよい。後者のケースでは、インプラントは比較的剛性であってもよい。送達器具は、先端側角度を通過するほど十分に可撓性のインプラント前進要素（例えばプッシャ）を組み込んでもよい。
【０２５３】
いくつかの実施形態では、インプラントと送達器具とを、角膜輪部２１又はその近傍の切開から、前房２０を通し、虹彩１３を横断させ、毛様体筋付着部を通過させ、薬物送達インプラント出口部がぶどう膜強膜路に配置される（例えば、強膜１１と脈絡膜１２との間に画定される脈絡膜上腔に露出される）まで、前進させる。図２４は、送達器具を角膜輪部２１のかなり上方に挿入した状態で使用してもよい経眼的植え込みアプローチを示す。他の実施形態において（例えば、図２５を参照のこと）、切開はより後方且つ角膜輪部２１のより近傍に作製されてもよい。一実施形態において、切開は眼の鼻側に配置され、薬物送達インプラント４０の植え込み位置は眼の耳側である。別の実施形態において、切開は、薬物送達インプラントの植え込み位置が眼の鼻側となるように一時的に作製してもよい。いくつかの実施形態では、図２６に示されるように、薬物送達インプラント出口部がその位置を黄斑３４近傍の脈絡膜上腔の後領域に維持するように、手術者は、同時に、送達器具を引き戻しながらプッシャデバイスを押す。インプラントは送達器具から放出され、送達器具は基端側に引き込まれる。送達器具は前房から切開を通じて抜去される。
【０２５４】
いくつかの実施形態では、緑内障の患者の眼圧を低下させるために、線維性付着領域を通じた連続的な房水の流出があるようにすなわち、前房２０がぶどう膜強膜路に連結するように薬物送達インプラントを植え込むことが望ましい。いくつかの実施形態では、角膜輪部２１の小さな切開を通じて眼の内部を（内部から）横断するデバイスによって薬物送達インプラントを送達することが望ましい。
【０２５５】
いくつかの実施形態において、薬物送達インプラントを植え込む小侵襲性（ｍｉｃｒｏｉｎｖａｓｉｖｅ）の方法が提供される。いくつかのそのような実施形態において、外側からの手法が用いられる。いくつかの実施形態では、この手法は非貫通性のため、植え込み法の侵撃性を制限する。本明細書中に記載されるように、いくつかの実施形態では、植え込まれる薬物送達デバイスにはシャントを含む。いくつかの実施形態では、そのようなインプラントは、第１の位置からの流体の除去を容易にする一方で、同時に薬物送達を提供する。いくつかの実施形態では、インプラントは前房からの流体を脈絡膜上腔に伝え、これにより、前房からの流体（例えば、房水）の除去及び前房内の圧力増加の低減を補助する。
【０２５６】
いくつかの実施形態では（例えば図２７を参照のこと）、結膜及び強膜１１を通り、脈絡膜２８の表面に（穿通することなく）窓（例えば、細隙又は他の小さな切開）が外科的に作製される。いくつかの実施形態では、細隙は眼の光軸に垂直に作製される。いくつかの実施形態では、深さ停止具（ｄｅｐｔｈ  ｓｔｏｐ）が切開デバイスとともに使用される。特定の実施形態において、切開デバイスは、ダイヤモンドブレード又は金属ブレード、レーザー等のうちの１つである。いくつかの実施形態では、最初の切開は鋭利なデバイスで作製される一方で、脈絡膜表面の切開の最終部分はより鋭利でない器具により作製され、それによって、非常に血管に富む脈絡膜を損傷するリスクを低下させる。いくつかの実施形態では、インプラントの進入及び操作を容易にするために、細隙は強膜の接線に又はほぼ接線に形成される。
【０２５７】
いくつかの実施形態では、強膜の小さなコアが毛様体扁平部において又はその近傍において、この場合も、脈絡膜を穿通することなく除去される。脈絡膜の穿通を回避するために、強膜の厚さは、任意選択的に、外科的プロセス時に光干渉断層計（ＯＣＴ）、超音波又は眼上の視覚取付具を用いて測定され得る。そのような実施形態において、強膜のコアは、任意選択的に、切開を確実に適切な深さにするための深さ停止ゲージを含む穿孔器具（例えば、回転式又は静的穿孔器（ｔｒｅｐｈｉｎｔｏｒ））によって除去される。他の実施形態において、レーザー、ダイヤモンドブレード、金属ブレード、又は他の類似の切開デバイスが使用される。
【０２５８】
強膜に窓又は細隙を作製し、脈絡膜上腔を露出させた後、インプラント４０を窓又は細隙に導入し、器具３８ａの使用により複数の方向に前進させることができる（例えば、図２７Ｂ〜図２７Ｃを参照のこと）。器具３８ａの使用により、インプラント４０を後方、前方、上方又は下方に操作することができる。器具３８ａは、特に、脈絡膜又は他の構造を傷つけることなくインプラントを適切な位置に前進させるように設計される。器具３８ａは、その後、抜去することができ、インプラント４０は残すことができる。いくつかの実施形態では、結膜及び強膜内の窓は自己密封切開となるほど十分に小さい。いくつかの実施形態では、窓は、縫合糸、ステープル、組織共通の創傷接着剤等によって密封され得るより大きな窓又は細隙とすることができる。これら実施形態による細隙又は窓は長さ又は直径は、例えば、１ｍｍ以下とすることができる。いくつかの実施形態では、切開の長さは、約０．２〜約０．４ｍｍ、約０．４〜約０．６ｍｍ、約０．６ｍｍ〜約０．８ｍｍ、約０．８ｍｍ〜約１．０ｍｍ、約１．０〜約１．５ｍｍの範囲及びそれらの重なった範囲である。いくつかの実施形態では、より大きな切開（細隙又は窓）の寸法が使用される。
【０２５９】
いくつかの実施形態において、インプラント４０は管状又は楕円管状の形状である。いくつかの実施形態では、そのような形状は、小さな開口部を通じたインプラントの通過を容易にする。いくつかの実施形態では、インプラント４０は丸みのある閉じた先端部を有する一方で、他の実施形態において、先端部が開口している。開口端インプラントが使用
されるいくつかの実施形態において、（例えば、脈絡膜上腔への）インプラントの前進時における組織の詰まりを防ぐために、開端部は挿入器具の一部によって塞がれる（例えば、一時的に閉鎖される）。いくつかの実施形態において、このインプラントは本明細書中に記載されるインプラントであり、インプラントの穴、孔又は薬物放出領域を通じて溶出する薬物を収容するルーメンを含む。本明細書中に記載されるように、薬物溶出は、いくつかの実施形態では、眼の後方（例えば、黄斑又は視神経）を標的とし、網膜又は視神経疾患の治療のための治療薬（例えば、ステロイド又は抗ＶＥＧＦ）を送達する。
【０２６０】
いくつかの実施形態において、インプラント４０及び植え込み器具３８ａは、インプラントを前方に前進させ、強膜の切開なしに前房を貫通できるようにするための適切なチップを備えて設計される。いくつかの実施形態では、前房を貫通するチップはインプラントの一部である一方で、いくつかの実施形態では、チップは挿入器具の一部である。そのような実施形態において、インプラントは、房水を前房から脈絡膜上腔に送り、緑内障又は高眼圧症を治療するための導管（例えば、シャント）として機能する。いくつかの実施形態において、インプラントは、薬物を前房に送達して緑内障を治療するように構成される。いくつかの実施形態では、薬物は比較的長期間（例えば、数週間から数か月又は更には数年）にわたり溶出するように構成される（例えば、生成される）。そのような薬剤の非限定的な例は、β遮断薬又はプロスタグランジンである。いくつかの実施形態では、１つのインプラントが挿入される一方で、他の実施形態において、２つ以上のインプラントが、この手法で、同じ又は異なる位置に、房水導管又は薬物送達機構の任意の組み合わせにおいて植え込まれる。
【０２６１】
図２８は、本明細書中で教示される又は推奨される種々のインプラント実施形態のいずれかを眼１０内の植え込み部位に配置するための例示的な経眼的方法を示す。送達装置１００ｂは、概して、シリンジ部１１６及びカニューレ部１１８を含む。カニューレ１１８の先端側セクションは、任意選択的に、少なくとも１つの洗浄用穴１２０と、薬物送達インプラント３０を保持するための先端側空間１２２とを有する。先端側空間１２２のルーメンの基端部１２４はカニューレ部１１８の残りのルーメンから密閉される。図２８の送達装置では、本明細書中で教示される又は推奨される種々の薬物送達インプラント実施形態のいずれを用いてもよい。いくつかの実施形態では、標的インプラント部位は虹彩の下部である。図２８に示される送達装置の角度は例示的であり、いくつかの実施形態では、示される角度よりもより浅い又はより浅くない角度が好ましい場合があることは理解すべきである。
【０２６２】
図２９は、本明細書中で教示される又は推奨される種々のインプラント実施形態のいずれかを眼の同じ側の植え込み部位に配置するための例示的な方法を示す。一実施形態において、薬物送達インプラントは、外側から眼に小さな穿刺孔を形成するアプリケータ又は送達装置１００ｃの補助により、眼１０の前房２０に挿入され、虹彩へと進められる。いくつかの実施形態では、標的インプラント部位は虹彩の下部である。
【０２６３】
図３０は、本明細書中に開示されるいくつかの植え込み方法に適合する、眼１０の虹彩１３に固定される、本明細書中に開示されるいくつかの実施形態に適合する薬物送達インプラントを示す。しかし、虹彩は本明細書で記載されるインプラントを固定してもよい多くの組織のうちの１つであることは理解されよう。
【０２６４】
図３１は、本明細書中に開示されるいくつかの実施形態に適合する薬物送達インプラントの配置の別の可能な実施形態を示す。一実施形態において、本明細書中に開示されるいくつかの実施形態に適合する、前房隅角に配置されたインプラント５４の外部シェルが（断面で）示される。一実施形態において、経眼的送達方法及び装置を用いて、薬物送達インプラントを完全に前房隅角内に配置してもよく、薬物送達インプラントは前方角度（ａ
ｎｔｅｒｉｏｒ  ａｎｇｌｅ）の湾曲に実質的に追従する。いくつかの実施形態では、インプラントは前房隅角の実質的に内部に虹彩の下部に沿って配置される。
【０２６５】
いくつかの実施形態では、インプラントの配置により、薬物標的が眼内の房水の自然流の上流側となってもよい。例えば、房水は毛様体突起から前房隅角へと流れ、特定の実施形態における植え込み部位に基づき、インプラントから放出される薬物が標的組織と接触するのに移動しなければならないのとは逆の流体の流れを形成する場合がある。したがって、特定の実施形態において、例えば、標的組織が毛様体突起である場合、溶出する薬物は虹彩組織を通じて拡散し、前房から後房の毛様体突起内の標的受容体に到達しなければならない。虹彩を通じて薬物が拡散するという要件及び房水の流れにより、特定の例において、毛様体に到達する溶出薬物の量を制限してもよい。
【０２６６】
これらの課題を克服するため、特定の実施形態には、薬物溶出インプラントの近傍の位置における周辺虹彩切開（ＰＩ）又はデバイスステントＰＩ（ｄｅｖｉｃｅ−ｓｔｅｎｔｅｄ  ＰＩ）の配置を含み、目的作用部位（すなわち標的組織）に直接薬物を送達することを容易にする。ＰＩの形成により、後房と前房との間に比較的大きな連通路が開口する。後房から前房への房水の正味の流れは依然として存在するものの、ＰＩの比較的大きな直径により流れの線速度が大幅に低下する。したがって、溶出する薬物は房水の流れによる大きな抵抗なくＰＩを通じて拡散することができる。特定のそのような実施形態において、インプラントの一部は、虹彩を貫通し、毛様体において後房に直接薬物を溶出するように構成される。他の実施形態において、インプラントは虹彩に植え込まれ、及び／又は固定され、後房及び近傍の毛様体に直接薬物を溶出する。
【０２６７】
図２２は、ヒトの眼の前区の経線断面を示し、また、本明細書中に記載される薬物送達インプラントの実施形態とともに使用してもよい送達器具３８の別の実施形態を概略的に示す。図２２では、矢印８２は、強膜１１への毛様体筋８４の線維性付着領域を示す。毛様体筋８４は脈絡膜２８と同一領域を占める。脈絡膜上腔は脈絡膜２８と強膜１１との間の境界面である。眼の他の構造には、水晶体２６、角膜１２、前房２０、虹彩１３及びシュレム管２２を含む。
【０２６８】
送達器具／インプラントアセンブリは虹彩１３と角膜１２との間を通り、虹彩角膜角に達することができる。したがって、送達器具／シャントアセンブリの高さ（図２２の寸法９０）は、いくつかの実施形態では約３ｍｍ未満であり、他の実施形態では２ｍｍ未満である。
【０２６９】
脈絡膜２８と強膜１１との間の脈絡膜上腔は、概して、眼の光軸９８と約５５°の角度９６をなす。この角度は、上記段落に記載した高さ要件に加えて、送達器具／インプラントアセンブリの幾何学的設計において考慮すべき特徴である。
【０２７０】
薬物送達インプラントシステムの全体的幾何学的形状は、送達器具３８が、図２２に示すような先端側湾曲部８６、図２１に示すような先端側角度８８、又はこれらの組み合わせを組み込むことを有利にする。先端側湾曲部（図２３）は角膜輪部における角膜又は強膜の切開をより滑らかに通過することが予想される。この実施形態において、薬物送達インプラントは湾曲していても可撓性であってもよい。或いは、図２１の設計において、薬物送達インプラントは、「肘部」又は角度８８の先端側の、送達器具の直線のセグメントに取り付けられてもよい。この場合、薬物送達インプラントは直線状であり、且つ比較的可撓性がなくてもよく、送達器具は、角度全体にわたり前進するほど十分に可撓性がある送達機構を組み込んでもよい。いくつかの実施形態では、インプラントが先端側セグメント９２の長さよりも長くないことを条件として、薬物送達インプラントは剛性のチューブであってもよい。
【０２７１】
送達器具３８の先端側湾曲部８６は、いくつかの実施形態では、約１０〜３０ｍｍ、特定の実施形態において、約２０ｍｍの半径を特徴としてもよい。図２１に示される実施形態における送達器具の先端側角度は、送達器具の基端側セグメント９４の軸線に対して約９０〜１７０度を特徴としてもよい。他の実施形態において、角度は約１４５度〜約１７０度であってもよい。角度は、送達器具の基端側セグメント９４から先端側セグメント９２への滑らかな移行部を形成するために「肘部」にて小さな曲率半径を組み込む。先端側セグメント９２の長さはいくつかの実施形態では約０．５〜７ｍｍであってもよく、特定の実施形態において約２〜３ｍｍであってもよい。
【０２７２】
いくつかの実施形態では、粘弾性又は他の流体を脈絡膜上腔に注入し、脈絡膜と強膜との間に、薬物送達インプラントがアクセス可能な房又はポケットを設ける。そのようなポケットはより多くの脈絡膜及び強膜組織領域を露出させ、植え込み時に組織の潤滑及び保護を提供し、薬物送達インプラントがシャントを含む実施形態においてぶどう膜強膜路を増加し、眼圧（ＩＯＰ）の低下を生じさせる。いくつかの実施形態では、粘弾性物質は、２５又は２７Ｇカニューレによって、例えば、毛様体筋付着部の切開を通じて又は強膜を通じて（例えば、眼の外側から）注入される。粘弾性物質は、また、植え込み完了前、最中又は後のいずれかにインプラント自体を通じて注入してもよい。
【０２７３】
いくつかの実施形態では、高浸透圧剤が脈絡膜上腔に注入される。そのような注入によりＩＯＰ低下を遅延させることができる。したがって、術後急性期における低眼圧を、脈絡膜の吸収を一時的に低減することによって回避してもよい。高浸透圧剤は、例えば、グルコース、アルブミン、ＨＹＰＡＱＵＥ（商標）媒体、グリセリン又はポリ（エチレングリコール）であってもよい。高浸透圧剤は患者が治癒するにつれて分解する又は洗い出すことができ、結果として、安定した許容可能な程度の低ＩＯＰとなり、一過性低眼圧が回避される。
【０２７４】
＜制御された薬物放出＞
本明細書中に記載される薬物送達インプラントは薬物を収容するように機能し、インプラントからの薬物溶出を、インプラントの種々の構成要素の設計に基づき長期間、制御された状態で提供する。インプラント構成物の種々の要素、インプラントの物理的特性、眼内におけるインプラントの位置、及び薬物の組成はともに機能し、所望の薬物放出プロファイルを生成する。
【０２７５】
上述のように、薬物送達インプラントは、所望の特性を有する任意の生物学的に不活性な、生体適合性材料から作製してもよい。望ましい特性としては、いくつかの実施形態では、液体水又は水蒸気に対する透過性、インプラントを製造し、薬物を装填し、乾燥状態で滅菌し、後の植え込み時に薬物の再水和が可能であることが挙げられる。同じく望ましいのは、ポリマー鎖間に顕微鏡的孔を含む材料で構成されたインプラントである。これら孔は相互連結してもよく、インプラント材料内に水路を形成する。いくつかの実施形態において、結果として生じる水路は回旋状であり、そのため、溶出プロセス時に移動する薬物を溶解する蛇行路を形成する。インプラント材料は、有利には、インプラントが植え込みに実用的な大きさとなり得るように、薬物に対する十分な透過性も有する。したがって、いくつかの実施形態において、インプラント材料は送達されるべき薬物に対して十分に透過性があり、インプラントは被検者の眼内に完全に収容されて存在するような寸法にされている。インプラント材料は、また、理想的には、植え込み中及び植え込み後、標的解剖学的構造に合致するだけでなく、また、植え込み中及び植え込み後、ねじれず、引き裂かれず、穴が開かず、開存したルーメンを有する状態を維持するための十分な弾性、可撓性及び潜在的伸張性を有する。いくつかの実施形態において、インプラント材料は、有利には、実用的な手法で、例えば、成形、押出、熱成形等などによって加工できる。
【０２７６】
外部シェルの好適な材料の例示的な例としては、ポリプロピレン、ポリイミド、ガラス、ニチノール、ポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン、コラーゲン、化学的処理されたコラーゲン、ポリエーテルスルホン（ＰＥＳ）、ポリ（スチレン−イソブチル−スチレン）、ポリウレタン、エチル酢酸ビニル（ＥＶＡ）、ポリエーテルエーテルケトン（ＰＥＥＫ）、Ｋｙｎａｒ（ポリフッ化ビニリデン；ＰＶＤＦ）、ポリテトラフルオロエチレン（ＰＴＦＥ）、ポリメタクリル酸メチル（ＰＭＭＡ）、ペバックス、アクリル、ポリオレフィン、ポリジメチルシロキサン及び他のシリコーンエラストマー、ポリプロピレン、ハイドロキシアパタイト、チタン、金、銀、白金、他の金属材料及び合金、セラミックス、プラスチック、並びにこれらの混合物又は組み合わせが挙げられる。インプラントの特定の実施形態を構成するために用いられる更なる好適な材料としては、ポリ（乳酸）、ポリ（チロシンカルボナート）、ポリエチレン−酢酸ビニル、ポリ（Ｌ−乳酸）、ポリ（Ｄ，Ｌ−乳酸−コ−グリコール酸）、ポリ（Ｄ，Ｌ−ラクチド）、ポリ（Ｄ，Ｌ−ラクチド−コ−トリメチレンカーボネート）、コラーゲン、ヘパリン化コラーゲン、ポリ（カプロラクトン）、ポリ（グリコール酸）及び／又は他のポリマー、コポリマー又はブロックコポリマー、ポリエステルウレタン、ポリエステルアミド、ポリエステルウレア、ポリチオエステル、熱可塑性ポリウレタン、シリコーン変性ポリエーテルウレタン、ポリ（カルボナートウレタン）又はポリイミドが挙げられるが、これらに限定されない。熱可塑性ポリウレタンは、脂肪族ポリウレタン、芳香族ポリウレタン、ポリウレタンヒドロゲル形成材料、親水性ポリウレタン（その全体が参照によって本明細書に組み込まれる米国特許第５，４２８，１２３号明細書に記載されているものなど）又はこれらの組み合わせを含んでもよいポリマー又はコポリマーである。非限定的な例としては、エラスタン（ｅｌａｓｔｈａｎｅ）（ポリ（エーテルウレタン））、例えば、Ｅｌａｓｔｈａｎｅ（商標）８０Ａ、Ｌｕｂｒｉｚｏｌ、Ｔｅｃｏｐｈｉｌｉｃ（商標）、Ｐｅｌｌｅｔｈａｎｅ（商標）、ｃａｒｂｏｔｈａｎｅ（商標）、Ｔｅｃｏｔｈａｎｅ（商標）、Ｔｅｃｏｐｌａｓｔ（商標）及びＥｓｔａｎｅ（商標）が挙げられる。いくつかの実施形態では、Ｃａｒｂｏｓｉｌ（商標）２０又はＰｕｒｓｉｌ（商標）２０  ８０Ａ、Ｅｌａｓｔ−Ｅｏｎ（商標）等を含むポリシロキサン含有ポリウレタンエラストマーが用いられる。親水性及び／又は疎水性材料を用いてもよい。そのようなエラストマーの非限定的な例は、その全体が参照によって本明細書に組み込まれる米国特許第６，６２７，７２４号明細書に記載されている。ポリ（カルボナートウレタン）には、Ｂｉｏｎａｔｅ（商標）８０Ａ又は類似のポリマーを含んでもよい。いくつかの実施形態において、そのようなシリコーン変性ポリエーテルウレタンは、シリコーンの含有によって付与されるポリマーの改良された生体内安定性に基づき、特に有利である。加えて、いくつかの実施形態では、酸化安定性及び抗血栓性も非変性ポリウレタンに比べて改善する。いくつかの実施形態では、シリコーン変性ポリエーテルウ���タンによる血管新生、細胞接着、炎症及び／又はタンパク質吸着の減少がある。他の実施形態において、（例えば、インプラントの固定を補助するために）血管新生、細胞接着又はタンパク質吸着が好まれる場合、シリコーン（又は他の改質剤）の程度は適宜調整してもよい。更に、いくつかの実施形態では、シリコーン変性によりポリマーの摩擦係数を低下し、本明細書中に記載されるデバイスの植え込み時における外傷を低減する。いくつかの実施形態では、シリコーン変性は、本明細書中に記載される他の機構に加え、ポリマーの透過性を調節するために用いることができる別の変動因子である。更に、いくつかの実施形態では、ポリマーのシリコーン変性は、ベースポリマーへのシリコーン含有表面変性末端基の添加により実施される。他の実施形態において、フルロロカーボン（ｆｌｕｒｏｒｏｃａｒｂｏｎ）又はポリエチレンオキシド表面変性末端基がベースポリマーに添加される。いくつかの実施形態において、１つ以上の生物分解性材料を用いて、インプラントの全体若しくは一部又は本明細書中に開示される任意の他のデバイスを構成する。そのような材料には、特定の化学反応若しくは酵素的プロセスによるものであっても、又はそのような反応若しくはプロセスがなくても、ヒト又は動物の体内に配置されると経時的に分解又は腐食する任意の適切な材料を含む。したがって、この用語が本明細
書中で使用される場合、生物分解性材料には生体内分解性材料を含む。そのような生物分解性実施形態において、生物分解性外部シェルの分解速度は、インプラントからの薬物溶出速度を調節するために使用してもよい（多くの）別の変動因子である。
【０２７７】
例えば、薬物が水分（例えば、液体水、水蒸気、湿気）に敏感である、又は薬物の長期間安定度が水分への暴露によって不利な影響を受ける可能性のあるいくつかの実施形態では、特にヒトの体温若しくはその近辺において（例えば、約３５〜４０℃若しくは３７℃）液体水及び／又は水蒸気の進入に対する有効なバリアを呈するように、インプラント又はインプラントの少なくとも一部に、耐水性、水不透過性若しくは防水性の材料を用いることが望ましい場合がある。これは、それ自体が耐水性、水不透過性又は防水性である材料を使用することによって実現してもよい。
【０２７８】
いくつかの状況において、しかしながら、一般に水不透過性とみなされる材料であってもなお、インプラント内の薬物にマイナスに影響するほど十分な水を許容してもよい。例えば、１年にわたり薬物の５重量％以下の水の進入を有することが望ましい場合がある。インプラントの一実施形態において、これは、約１×１０−３ｇ／ｍ２／日以下の材料の水蒸気透過速度に匹敵する。これは、一般に耐水性又は水不透過性であるとみなされるいくつかのポリマーの水透過速度の１０分の１とされ得る。したがって、材料の耐水性又は水不透過性を増加することが望ましい場合がある。
【０２７９】
材料の耐水性又は水不透過性は任意の適切な方法によって増加させてもよい。そのような処理の方法としては、材料のコーティング（積層によるものを含む）を設けること、又は耐水性を付加する又は不透過性を増加する成分を材料に配合することによるものが挙げられる。例えば、そのような処理は、インプラント（又はインプラントの一部）自体の上で実施しても、製造前に材料に対して実施しても（例えば、高分子チューブのコーティング）、或いは（例えば、樹脂をチューブ又はシートに形成する前に材料に樹脂を配合することによって）材料自体の形成時に実施してもよい。そのような処理としては、以下、すなわち、材料を疎水性ポリマー又は他の材料でコーティング又は積層し、耐水性又は不透過性を増加する；材料に疎水性又は他の材料を配合し、耐水性又は不透過性を増加する；水又は水蒸気の進入を可能にする材料内の顕微鏡的隙間又は孔を埋める物質を材料に配合する又はそのような物質で材料を処理する；材料の耐水性若しくは不透過性を増加するように、水を吸収する、吸着する又は水と反応することができる水捕捉剤若しくは吸湿性材料を材料にコーティングする及び／又は配合することの１つ以上が挙げられ得るが、これらに限定されない。
【０２８０】
耐水性及び／又は水不透過性を増加するためのコーティングとして用いてもよい材料の種類の１つは無機材料である。無機材料としては、金属、金属酸化物及び他の金属化合物（例えば、金属硫化物、金属水素化物）、セラミックス、並びに典型元素材料（ｍａｉｎ
ｇｒｏｕｐ  ｍａｔｅｒｉａｌｓ）及びそれらの化合物（例えば、炭素（例えば、カーボンナノチューブ）、ケイ素、酸化ケイ素）が挙げられるが、これらに限定されない。好適な材料の例としては、酸化アルミニウム（例えばＡｌ２Ｏ３）及び酸化ケイ素（例えばＳｉＯ２）が挙げられる。無機材料は、有利には、（材料又はインプラントの任意の製造段階において）蒸着、原子層堆積、プラズマ蒸着等によるものを含む当技術分野で周知の技術などを用いて材料上にコーティングし、基材上に極めて薄いコーティングを形成してもよい。そのような技術により、高分子基材を含む基材上への非常に薄いコーティング（例えば、厚さ約２０ｎｍ〜４０ｎｍ、厚さ約２５ｎｍ、厚さ約３０ｎｍ及び厚さ約３５ｎｍを含む）の堆積を実施することができるとともに、本明細書中に開示されるインプラントにおける使用に好適なサイズのものを含む小型細管の外部及び／又は内部管腔表面にコーティングを施すことができる。そのようなコーティングは、水又は水蒸気の透過に対する優れた耐性をもたらすことができる一方で、可撓性が所望されるインプラントの性能を
不必要に損なわないように、なお、少なくとも適度な可撓性がある。
【０２８１】
用量又は治療の継続時間を制御するために、治療薬が可撓性係留式インプラントにより送達される実施形態において（例えば、図１６〜１７を参照のこと）、１つ以上の可撓性シート又はディスクを同時に使用してもよい。同じく、以下に記載されるものと同様に、シート若しくはディスクを構成するために使用される材料及び／又はそれらを被覆するコーティングは薬物の放出速度を制御するように調製してもよい。
【０２８２】
薬物送達インプラントによって担持される薬物は、デバイス内に無理なく保持され得る任意の形態であってもよく、１つ又は複数の格納された薬物を、少なくとも数日及びいくつかの実施形態では数週間以下、特定の好適な実施形態において数年以下継続するある期間にわたって制御された状態で溶出する。特定の実施形態は眼内液に容易に可溶な薬物を用いる一方で、他の実施形態は眼内液に一部可溶の薬物を用いる。
【０２８３】
例えば、治療薬は、圧縮ペレット、固体、カプセル、多粒子、液体、ゲル、懸濁液、スラリー、エマルジョン等を含むが、これらに限定されない任意の形態であってもよい。特定の実施形態において、薬物粒子は、マイクロペレット（例えば、マイクロタブレット）、微粉又はスラリーの形態であり、そのそれぞれは流体様の特性を有し、インナールーメンに注入することによる再充填を可能にする。上記のように、いくつかの実施形態では、デバイスの装填及び／又は再充填はシリンジ／針によって行われ、それらを通じて治療薬が送達される。いくつかの実施形態では、マイクロタブレットは、２３〜２５ゲージ、２５〜２７ゲージ、２７〜２９ゲージ、２９〜３０ゲージ、３０〜３２ゲージ及びそれらの重なった範囲を含む約２３ゲージ〜約３２ゲージの針を通じて送達される。いくつかの実施形態では、針は、２３ゲージ、２４ゲージ、２５ゲージ、２６ゲージ、２７ゲージ、２８ゲージ、２９ゲージ、３０ゲージ、３１ゲージ又は３２ゲージである。
【０２８４】
特定の病状の治療のために２つ以上の薬物が所望される場合、又は第１の薬物の副作用を相殺するなどのために第２の薬物が投与される場合、いくつかの実施形態では同形態の２つの薬剤を用いてもよい。他の実施形態において、異なる形態の薬剤を用いてもよい。同様に、１つ以上の薬物において、例えば、安定性を高めるため、又は溶出プロファイルを調節するためにアジュバント、賦形剤又は補助化合物用いる場合、１つ又は複数のその化合物もまた、薬物と融和性があり、インプラントにより無理なく保持され得る任意の形態であってもよい。
【０２８５】
いくつかの実施形態では、インプラントから放出される薬物による特定の病状の治療は病状を治療するだけでなく、特定の望ましくない副作用を引き起こす場合がある。場合によっては、特定の薬物の送達により病的状態を治療することができるが、間接的に眼圧が増加する場合がある。ステロイドは、例えば、そのような効果を有し得る。特定の実施形態において、薬物送達シャントにより、本明細書中に記載される網膜又は他の標的組織などの眼内標的組織にステロイドを送達し、それによって、網膜病変を治療するだけでなく、局所的炎症又は流体蓄積に起因し得る眼圧の増加を引き起こす可能性がある。そのような実施形態において、シャント特徴部は蓄積された流体を搬出することによって望ましくない眼圧の増加を低減する。したがって、いくつかの実施形態では、薬物送達デバイス及びシャントの両方として機能するインプラントは、治療薬を送達するように機能するだけでなく、同時に、蓄積された流体を排出することができ、それによって、薬物の副作用を軽減する。そのような実施形態は、眼環境において、又は薬物の送達により、インプラントのシャント特徴部によって低減することが必要な流体蓄積が協調的に引き起こされる任意の他の生理学的環境において展開され得る。いくつかのそのような実施形態において、蓄積された流体の排出は、特に、標的組織が圧力に敏感であるか、蓄積された流体に応じて膨張するのに限られた空間若しくは容量を有する場合に、組織損傷又は機能喪失を回避
するために必要となる。眼及び脳はそのような組織の２つの非限定的な例である。
【０２８６】
本明細書中に記載される実施形態は、生物分解性材料、賦形剤又は薬物の放出特性を調整する他の薬剤を混合した又は配合した薬物を含んでもよいことは理解されよう。好適な生物分解性材料としては、ポリ（乳酸−コ−グリコール酸）又はＰＬＧＡとしても知られる乳酸とグリコール酸とのコポリマーが挙げられる。当業者には、本明細書中のいくつかの開示はＰＬＧＡの使用について特に記載するが、そのような実施形態において他の適切な生物分解性材料をＰＬＧＡの代わりに使用しても、ＰＬＧＡと併せて使用してもよいことは理解されよう。本明細書中に記載される特定の実施形態において、インプラントのルーメン内に配置される薬物は任意の他の化合物又は材料を配合も混合もされず、このため、ルーメン内に配置される薬物の量が最大になることもまた理解されよう。
【０２８７】
いくつかの実施形態では、ＰＬＧＡコポリマー又は他の高分子材料からの特定の薬物放出速度を設けることが望ましい場合がある。ポリマーからの薬物の放出速度はそのポリマーの分解速度に相関するため、分解速度の制御により、治療薬内に収容された薬物の送達速度を制御するための手段を提供する。ＰＬＧＡコポリマー又は他のポリマーを構成するポリマー又はコポリマー鎖の平均分子量の変更を用いてコポリマーの分解速度を制御し、それによって、眼への治療薬送達の所望の継続時間又は他の放出プロファイルを実現してもよい。
【０２８８】
ＰＬＧＡコポリマーを用いる特定の他の実施形態において、ＰＬＧＡコポリマーの生分解速度はコポリマー中における乳酸とグリコール酸単位の比率を変更することによって制御してもよい。
【０２８９】
更に別の実施形態は、コポリマーの成分の平均分子量の変更と、コポリマー中における乳酸とグリコール酸の比率の変更との組み合わせを用いて所望の生分解速度を実現してもよい。
【０２９０】
上述のように、いくつかの実施形態では、インプラントの外部シェルはポリマーを含む。加えて、シェルは、インプラント上又はインプラント内の種々の位置に１つ以上の高分子コーティングを更に含んでもよい。外部シェル及び任意の高分子コーティングは任意選択的に生物分解性である。生物分解性外部シェル及び生分解性ポリマーコーティングは、ポリ（乳酸）、ポリエチレン−酢酸ビニル、ポリ（乳酸−コ−グリコール酸）、ポリ（Ｄ，Ｌ−ラクチド）、ポリ（Ｄ，Ｌ−ラクチド−コ−トリメチレンカーボネート）、コラーゲン、ヘパリン化コラーゲン、ポリ（カプロラクトン）、ポリ（グリコール酸）及び／又は他のポリマー若しくはコポリマーを含むが、これらに限定されない任意の適切な材料であってもよい。
【０２９１】
上述のように、インプラントのいくつかの実施形態は、シェルの形成に使用された成分に応じて眼内液を制御された状態で透過可能な高分子外部シェルを含む。例えば、高分子サブユニットの濃度は得られるシェルの透過性に影響する。したがって、高分子シェルを構成するポリマーの組成によりポリマー中における眼内液通過速度が決定され、生物分解性の場合は、眼内液中における生分解速度が決定される。シェルの透過性もまた、シェルからの薬物の放出に影響する。また、上述のように、シェル上に形成された薬物放出領域はインプラントからの薬物の放出プロファイルを変化させる。薬物の放出の制御は、薬物放出領域を形成するか、薬物放出領域の特性を変化する（例えば、薬物放出領域上のコーティングによりその領域を厚くし、これにより、薬物放出速度を遅延させる）のいずれかであるシェル内又は上のコーティングによって更に制御され得る。
【０２９２】
例えば、薬物及びポリマーの特定の組み合わせにより、以下のような固有の拡散係数Ｄ
が得られる。
【数１】
2016538050.tif 000003
【０２９３】
したがって、薬物放出領域の面積及び厚みは、インプラントからの薬物溶出の速度を一部決定する変動因子であり、また、インプラント製造プロセス時に制御され得る変動因子である。高度に不溶性の薬物を用いるいくつかの実施形態では、薬物放出領域は、薄くなる（ｄが小さい）ように、又は大きな全体面積（Ａが大きい）を有して、又はこれら２つの組み合わせ（外部シェルの構造充足性（ｓｔｒｕｃｔｕｒａｌ  ｓｕｆｆｉｃｉｅｎｃｙ）に左右される）において製造され得る。いずれの場合においても、最終的な結果は、インプラントの構造及び設計に基づき、薬物の溶出速度を増加すると薬物の低溶解性を補うことができることである。
【０２９４】
対照的に、可溶性の高い薬物を用いるいくつかの実施形態では、薬物放出領域は外部シェルの残部と実質的に同じ厚みで作製される、小さな面積で作製される、又はこれらの組み合わせである。
【０２９５】
加えて、特定の実施形態では、更なるポリマーコーティングを用いて、（ｉ）薬物放出領域の有効厚さ（ｄ）を増加させる、又は（ｉｉ）インプラントのその部分の全体的な透過性を低下させる（薬物放出領域とコーティング）のいずれかとし、結果的に、薬物溶出を低減する。更に他の実施形態において、複数の更なるポリマーコーティングが使用される。インプラントの別個の部分又は重なった部分のいずれか及び外部シェル上の対応する薬物放出領域を被覆することによって、インプラントの種々の領域からの薬物放出が制御され、インプラント全体からの薬物放出のパターンの制御につながる。例えば、少なくとも２つの薬物放出領域を備えたインプラントは２つの更なるポリマーで被覆してもよく、更なるポリマーは両方とも放出領域上を被覆し、１つのポリマーのみがその他の領域を被覆する。したがって、２つの薬物放出領域からの薬物の溶出速度は異なり、例えば、薬物が２つの領域から順次放出されるように制御可能である。他の実施形態において、２つの領域は異なる速度で放出してもよい。複数の内部ルーメンを備える実施形態では、異なる濃度又は異なる薬物もまた放出してもよい。これら変動因子は、所望の溶出プロファイル又は治療計画が作成され得るように、インプラントからの薬物放出の速度又は継続時間に変更されるように制御できることは理解されよう。
【０２９６】
本明細書中に記載されるいくつかの実施形態において、特に薬物溶出を容易にするために又は制御するために必要とされる又は用いられる直接スルーホール又は貫通孔はない。したがって、これらの実施形態において、薬物コア（非常に高濃度のものであってもよい）と、インプラントが配置される部位に隣接する眼組織との間の直接接触はない。場合によっては、眼組織のインプラント内にある高濃度の薬物との直接接触により、局所的細胞毒性及び局所的な細胞死のおそれがある。
【０２９７】
しかしながら、本明細書中に開示されるいくつかの他の実施形態において、インプラン
トの外部シェルにおける１つ以上のオリフィスの数、大きさ及び配置は所望の薬物溶出プロファイルを生成するために変更してもよいことは理解されよう。オリフィスの数、大きさ又はこの両方がインプラントの表面積に対し増加するにつれて、外部シェルを通過し、インプラントの内部において治療薬に接触する眼内液の量が増加する。同様に、オリフィス：外部シェル面積の比率を低下させると、インプラントに入る眼内液が減少し、それによって、インプラントからの薬物放出速度の低下をもたらす。加えて、複数のオリフィスは、植え込み時又は眼内に配置後に１つ以上のオリフィスが遮断された場合、インプラントが植え込まれる眼環境とインプラントの内部との間に冗長な伝達手段を提供する。他の実施形態において、外部シェルは、インプラントの先端側先端に１つの（又はそれを超える）オリフィスを含んでもよい。上述のように、このオリフィスの形状及び大きさは所望の溶出プロファイルに基づき選択される。いくつかの実施形態では、生分解性ポリマープラグが先端側オリフィス内に配置され、そのため、合成コルクとして機能する。植え込みプロセス時における組織外傷又は眼組織のコアリングもまた減少し、先端側オリフィスの詰まり又は部分閉塞を防止することができる。加えて、ポリマープラグは既知の時間内に生分解するように調整してもよいことから、プラグにより、薬物の任意の溶出が起こる前にインプラントを完全に配置できるようになる。更に別の実施形態は、上述のように、先端側オリフィスと、外部シェルのより基端側に配置された複数のオリフィスとの組み合わせを含む。
【０２９８】
更に、インプラント（オリフィス又は薬物放出領域のいずれかを有する）への１つ以上の透過性又は半透過性コーティングの付加も用いて、溶出プロファイルを調節してもよい。加えて、いくつかの実施形態では、これら種々の要素の組み合わせも用いて、薬物放出プロファイルを制御する複数の方法を提供してもよい。
【０２９９】
更に、本明細書中に記載される実施形態を有利にするのは、いくつかの眼治療薬物の使用可能範囲の拡大である。例えば、眼内液中において高度に可溶の薬物は治療計画における適用性が狭い場合があるが、この理由は、その効能が急性薬物投与によって治療可能な病態に限定されるからである。しかしながら、本明細書中に開示されるインプラントと組み合わされると、そのような薬物は長期間の治療計画で用いることができる。１つ以上の薬物放出領域を含むインプラントの先端側部分内に配置される高度に可溶の薬物は、特定の長期間制御された放出プロファイルを生じるように作製してもよい。
【０３００】
１つ以上の薬物放出領域の代わりに又はそれに加えて、１つ以上の高分子コーティングを、インプラントシェル外部又は薬物を取り囲む若しくは部分的に取り囲む内部ルーメン内に配置してもよい。１つ以上のオリフィスを含むいくつかの実施形態では、高分子コーティングは眼内液に接触するインプラントの最初の部分であり、したがって、インプラントの薬物収容内部ルーメンに眼内液が進入する速度の主要制御因子である。ポリマーコーティングの組成、生分解速度（生物分解性である場合）及びポリマーコーティングの気孔率を変更することによって、薬物が眼内液にさらされ、可溶化される速度を制御してもよい。したがって、インプラントのそのような実施形態から眼の標的組織に薬物が放出される速度が高度に制御される。同様に、眼内液溶解性が低い薬物は、急速に生物分解可能な又は高度に多孔質のポリマーコーティングで被覆されたインプラント内に配置し、インプラント内の薬物上において眼内液の流れを増加させてもよい。
【０３０１】
本明細書中に記載される特定の実施形態において、ポリマーコーティングはインプラントのルーメン内の治療薬を取り囲む。いくつかのそのような実施形態において、眼内液はインプラントの外部シェルを通過し、ポリマー層に接触する。そのような実施形態は、インプラントが１つ以上のオリフィスを含む及び／又は送達されるべき薬物が液体、スラリー、エマルジョン又は粒子である場合に特に有用となり得る。これは、ポリマー層が、薬物の溶出の制御をもたらすだけでなく、薬物がオリフィスを通じて外側に制御されない状
態で漏れる又は失われることを防止するための構造的バリアの提供を促進することが理由である。ポリマー層の内部位置決めは、しかしながら、薬物が任意の形態である場合のインプラント内でも使用され得る。
【０３０２】
いくつかの眼疾患では、治療において、眼への薬物投与の規定された動力学プロファイルを必要とする場合がある。種々の実施形態の上記説明から、インプラントからの薬物の放出速度を調節する機能は、同様に、所望の動力学プロファイルを達成する実現するために使用できることは理解されよう。例えば、外部シェル及び任意のポリマーコーティングの組成を操作して、薬物の放出の特定の動力学プロファイルを提供することができる。加えて、シェル材料の厚み、薬物放出領域におけるシェルの厚み、薬物放出領域の面積、並びにシェルの任意のオリフィスの面積及び／又は数を含むインプラント自体の設計により、特定の薬物放出プロファイルを作製するための手段が提供される。同様に、ＰＬＧＡコポリマー並びに／又は他の放出制御材料及び賦形剤の使用により、配合薬放出の特定の動力学プロファイルを提供してもよい。コポリマー中の乳酸とグリコール酸との比率及び／又は中に薬物を有するポリマー又はコポリマーの平均分子量（任意選択的に、１つ以上のその他賦形剤を有する）を調整することによって、薬物の持続的放出又は他の望ましい放出プロファイルを実現してもよい。
【０３０３】
特定の実施形態において、インプラントの特性が、インプラントからの薬物放出を制御する主要因子となるように、上述の特徴及び／又は変動因子のいずれかを単独で又は組み合わせて操作することによって薬物のゼロ次放出を実現してもよい。同様に、薬物を配合したＰＬＧＡを用いる実施形態において、乳酸とグリコール酸との比率及び／又はコポリマー−薬物組成物の平均分子量を調整すると、放出動力学をインプラント構造とＰＬＧＡコポリマーの生分解との組み合わせに基づいて調節することができる。
【０３０４】
他の実施形態において、インプラントシェルの組成、薬物放出領域の構造及び寸法、組成任意のポリマーコーティングの調整、並びに特定の賦形剤又は配合製剤（ＰＬＧＡコポリマー）の使用、真のゼロ次動力学を複製した経時的な相加効果により、擬ゼロ次放出（又は他の所望の放出プロファイル）を実現してもよい。
【０３０５】
例えば、一実施形態において、インプラントへの眼内液の進入を既知の速度で可能にするポリマーコーティングを有するインプラントは、ＰＬＧＡと１つ以上の薬物とを配合した一連のペレットを含んでもよく、ペレットには、少なくとも２つの異なるＰＬＧＡコポリマー製剤を組み込む。第１の治療薬の製剤に基づき、後の薬剤はそれぞれ、既知量の薬物を特定の時間単位内に放出することを可能にするようにＰＬＧＡと配合してもよい。各コポリマーはその個々の及び所望の速度で生分解する又は腐食することから、経時的に眼に放出される薬物の総量は事実上ゼロ次動力学で放出される。複数のＰＬＧＡ製剤を有するペレットとともに動作する、本明細書中に記載される薬物隔壁を付加的に用いる実施形態により、得られる薬物の放出速度及び動力学プロファイルに対する更なるレベルの制御が付加されることは理解されよう。
【０３０６】
非連続的又は律動的放出もまた望ましい場合がある。これは、例えば、複数のサブルーメンを有し、そのそれぞれが１つ以上の薬物放出領域に対応付けられたインプラントの製造によって実現してもよい。いくつかの実施形態では、更なるポリマーコーティングを用いて、特定時間に特定の薬物放出領域からの薬物放出を防止する一方で、その時間、他の薬物放出領域から薬物を溶出させる。他の実施形態は、上記のような１つ以上の生物分解性隔壁を付加的に用いてインプラント内に永久的又は一時的な物理的バリアを設け、インプラントからの薬物の放出低下若しくは非放出の程度又は継続時間を更に調節する。加えて、隔壁の生分解速度を制御することによって、休薬期間の長さを制御してもよい。いくつかの実施形態では、隔壁の生分解は外部刺激によって開始しても強化してもよい。いく
つかの実施形態では、流体の眼球内注入はバリアの生分解を刺激する又は強化する。いくつかの実施形態では、外部発生刺激は、熱、超音波及び高周波、又はレーザーエネルギーの印加の１つ以上である。
【０３０７】
薬物放出領域が開口したオリフィスではないことから植え込みプロセス時の組織外傷又は眼組織のコアリングが最小になることが理由で、特定の実施形態は特に有利である。加えて、この領域は既知の厚み及び面積（したがって、既知の薬物放出プロファイル）のものであることから、それらは任意選択的に、薬物の任意の溶出が起こる前にインプラントを完全に配置できるように製造され得る。
【０３０８】
薬物放出を制御するための機構として外部シェルの内部内における薬物の配置もまた用いてもよい。いくつかの実施形態では、治療されるべき病態に応じて、ルーメンは先端側位置にあってもよい一方で、他の実施形態では、ルーメンはより基端側の位置にあってもよい。入れ子状又は同心のチューブデバイスを用いる実施形態において、１つ又は複数の薬剤は、入れ子状又は同心の高分子シェル間に形成されたルーメンのいずれかの内部に配置されてもよい。
【０３０９】
薬物放出に対する更なる制御は、複数のルーメンを有する特定の実施形態における薬物の配置位置により得られる。例えば、植え込み直後に薬物の放出が望まれる場合、薬物は、植え込みと治療薬の眼内液への暴露との間の時間が短い第１の放出ルーメン内のインプラント内に配置される。これは、例えば、薄い外部シェル厚さ（又は広い面積又はその両方）を有する薬物放出領域に第１の放出ルーメンを隣接させることによって実現される。眼内液暴露までの時間がより長い第２の放出ルーメン内に配置される第２の薬剤は、第１の薬物の放出開始後、眼に薬物を溶出する。これは、より厚いシェル又はより小さな面積（又はその両方）を有する薬物放出領域に第２の放出ルーメンを隣接させることによって実現され得る。任意選択的に、この第２の薬物は第１の薬物の放出及び活性に起因する副作用を治療する。
【０３１０】
また、上記の複数のルーメンは、放出される薬物の特定の濃度プロファイルの実現においても有用であることは理解されよう。例えば、いくつかの実施形態では、第１の放出ルーメンは第１の薬物濃度の薬物を収容してもよく、第２の放出ルーメンは異なる濃度の同じ薬物を収容する。所望の濃度プロファイルは、異なる薬物濃度を有する薬物を用い、それらをインプラント内に配置することによって、薬物溶出開始までの時間、したがって、眼組織内における濃度が制御されるような手法で調整してもよい。
【０３１１】
更に、薬物の配置位置を用いて、薬物放出期間の後に薬物を放出しない期間を実現してもよい。例として、植え込み直後に眼内に薬物が放出されるように薬物を第１の放出ルーメン内に配置してもよい。第２の放出ルーメンは薬物を含まないままであっても、不活性な生体内分解性物質を収容してもよく、これにより、薬物が放出されない期間を生じさせる。薬物を収容する第３の放出ルーメンが、その後、眼内液に暴露されることにより第２の薬物放出期間が開始される。
【０３１２】
シェル特性、任意のポリマーコーティングの特性、任意のポリマー−薬物混合物、薬物放出領域の寸法及び数、オリフィスの寸法及び数、並びにインプラント内における薬物の位置の任意の１つ又は組み合わせを変更する機能により、インプラントによる薬物送達の速度の制御において極めて大きな柔軟性を提供することは理解されよう。
【０３１３】
薬物溶出プロファイルは、また、１つ以上のプラグによって隔てられたインプラントの同じ内部ルーメン内に収容される複数の薬物を用いることによって制御されてもよい。例として、インプラントの先端側先端に１つの薬物放出領域を含むインプラントにおいて、
インプラントに入る眼内液は主として、最も先端側の薬物が実質的に腐食され、溶出する時点まで最も先端側の薬物に接触する。その時間の間、眼内液は第１の半透過性隔壁を通過し、プラグの基端側に配置された第２の薬物を腐食し始める。以下に記載するように、これら最初の２つの薬物及び第１のプラグの組成並びに薬物放出領域の特性をそれぞれ制御し、経時的な濃度の増加又は２つの異なる用量の薬物の時間依存送達などの全体的に所望される溶出プロファイルを得てもよい。また、類似のインプラント実施形態を用いて種々の薬物を順次配置してもよい。
【０３１４】
２つの薬物の隔離が望まれる場合には隔壁を使用してもよい。隔壁は、任意選択的に、インプラントによって送達されるべき薬物の速度に等しい又はそれよりも遅い速度で生物分解可能である。隔壁は、隔壁がインプラントの内部ルーメン内の所定の位置にあるときにルーメンのより基端側の部分をルーメンの先端側部分から密閉するように、特定のインプラント実施形態の内寸に合わせて設計される。隔壁は、したがって、内部ルーメン内に個々の隔室を形成する。第１の薬物はより基端側の隔室内に配置してもよい一方で、第２の薬物又は第２の濃度の第１の薬物又はアジュバント剤はより先端側の隔室内に配置してもよい。上述のように、眼内液の進入及び薬物放出の速度は、制御可能であり、薬物は、並行して、順に又は経時的に時間をずらして放出され得る。
【０３１５】
また、隔壁を用いて、治療薬又は化合物のための別個の隔室を形成してもよい。この化合物は互いに反応し得るが、この反応は、単にインプラントルーメン内ではなく、眼組織又はその近傍において望まれる。実際的な例として、２つの化合物のそれぞれが、もう一方が存在するまで不活性である場合（例えば、プロドラック及び調整剤）、これら２つの化合物をそれでも、１つの薬物収容ルーメンのみと対応する少なくとも１つの薬物放出領域を有する１つのインプラントで送達してもよい。インプラントから眼房に化合物が溶出後、化合物は混合され、標的組織の非常に近傍において活性になる。上記から判断できるように、３つ以上の薬物がこのようにして送達される場合、適切に数を増加した隔壁を用いて薬物を隔離することが望ましい。
【０３１６】
特定の実施形態において、基端側バリアは、インプラントの先端側に位置する内部ルーメン内に治療薬を密閉する役割を果たす。そのようなバリアの目的は、任意のより先端側に位置する眼内液進入箇所からの眼内液が治療薬に接触する主要な眼内液源となるようにすることである。同様に、前方への薬物の溶出を防ぐ薬物不透過性シールが形成される。前方溶出を防止すると、眼の前部から生じる眼内液による薬物の希釈を防止するだけでなく、デバイスによって送達される薬物の起こり得る効果の側も低減する。薬物の溶出をインプラントの先端側領域において開始する部位に限定することで、眼のより後領域の標的部位への薬物の送達が強化される。完全に生物分解性の実施形態において、基端側キャップ又はバリアは、そのインプラントによって送達されるすべての薬物よりも遅い生分解速度を特徴とする生体適合性生分解性ポリマーを含んでもよい。基端側キャップは、インプラントの長さに及び第１の用量の薬物が完全に溶出した後にインプラントの再充填を可能にする１つの中心ルーメンを有する実施形態において有用であることは理解されよう。それらの実施形態において、デバイスの先端側部分内に新たな薬物を配置することを可能にするが、好ましくは、前側に誘導された薬物の希釈又は溶出を回避するために基端部又はその近傍が密閉されている１つの中心ルーメンが存在する。
【０３１７】
インプラント内に形成してもよい複数の長手方向に配置された隔室と同様に、薬物は、また、互いに入れ子状の１つ以上のルーメン内に配置してもよい。特に望ましい薬物又は濃度の薬物を入れ子状のルーメン内で順序付けることによって、上述のような同様に制御された放出プロファイル又は動力学プロファイルを実現してもよい。
【０３１８】
また、上述の芯を用いてインプラント内の種々の薬物の放出特性を制御してもよい。イ
ンプラントの別個の内部ルーメンに引き入れられた１つ以上の芯は、眼内液を、それが薬物と相互作用してもよいルーメン内に迅速に移動させるのを補助する。その放出のためにより多くの眼内液を必要とする薬物は、任意選択的に、オリフィス単体により可能となるのに比べてより多くの眼内液を芯が取り込むルーメン内に配置してもよい。いくつかの実施形態では、１つ以上の芯を使用してもよい。
【０３１９】
いくつかの実施形態では、薬物は、薬物と内部ルーメンの壁との間の空間への眼内液の流れを増加する又は制限することによって放出プロファイルを更に調節するような様々な寸法にされる。例えば、第１の固体又は半固体薬物を、別の固体又は半固体薬物に比べてより迅速に溶出させることが最も適切な場合、インプラントに入る眼内液を薬物により広い表面積にわたって接触させるために、第１の薬物を、薬物と内部ルーメンの壁との間に大きな隙間を与えるような寸法に形成することが望ましい場合がある。そのような薬物の寸法は特定の薬物の溶出及び溶解性特性に基づき容易に変更可能である。逆に、治療薬と内部ルーメンの壁との間に最小量の残留空間が残るような寸法にされた薬物を有する実施形態において初期の薬物溶出を遅延させてもよい。更に他の実施形態において、薬物放出の継続時間を最大化する又はインプラントを再充填する必要を制限することのいずれかのために、インプラントルーメンの全体に薬物が充填される。
【０３２０】
特定の実施形態は、インプラントの薬物送達部に加え、シャントを含んでもよい。例えば、インプラントが所望の眼球内空間内に（前後方向に）配置されると、少なくとも１つの流出路を含むインプラントのシャント部は、生理学的流出空間（例えば、強角膜線維柱帯に固定され、流体をシュレム管に放出する）へと挿入され得る。いくつかの実施形態では、したがって、複数の開口が、インプラントの排出シャント部の開存性及び動作性の維持を補助する。更に、上述のように、複数の開口により、インプラントによって送達される治療薬の作用により生じ得る過剰な流体生成又は蓄積に伴う任意の不要な副作用の緩和を補助することができる。
【０３２１】
上述のように、長期間にわたる薬物放出の継続時間が所望される。いくつかの実施形態では、本明細書中に記載される実施形態によるインプラントは、数（すなわち少なくとも３）か月の期間にわたり、制御された速度で標的組織に薬物を送達することができる。特定の実施形態において、インプラントは、３か月、４か月、５か月、６か月、７か月、８か月、９か月、１２か月、１５か月、１８か月及び２４か月を含む、約６か月又はそれよりも長い間、再充填を必要とすることなく制御された速度で標的組織に薬物を送達することができる。更に他の実施形態において、制御された薬物放出（インプラントの再充填なし）の継続時間は２年を超える（例えば、３年、４年、５年又はそれを超える年数）。特定の実施形態において、上記数値の２つ以上に隣接する、重なる又は包含する範囲を含む更なる時間枠もまた使用されることは理解されよう。
【０３２２】
特定の実施形態において、標的組織への薬物の制御された放出とともに、特定用量の（１つ又は複数の）薬物が時経的に望まれる。したがって、いくつかの実施形態では、総薬物装填量、例えば、インプラントの寿命にわたって標的組織に送達されるステロイドの総装填量は、約１０〜約１０００μｇの範囲である。特定の実施形態において、総薬物装填量は、約１００〜約９００μｇ、約２００〜約８００μｇ、約３００〜約７００μｇ又は約４００〜約６００μｇの範囲である。いくつかの実施形態では、総薬物装填量は、約１０〜約３００μｇ、約１０〜約５００μｇ又は約１０〜約７００μｇの範囲である。他の実施形態において、総薬物装填量は、約２００〜約５００μｇ、４００〜約７００μｇ又は約６００〜約１０００μｇの範囲である。更に他の実施形態において、総薬物装填量は、約２００〜約１０００μｇ、約４００〜約１０００μｇ又は約７００〜約１０００μｇの範囲である。いくつかの実施形態では、総薬物装填量は、５７５、５９０、６００、６１０及び６２５μｇを含む、約５００〜約７００μｇ、約５５０〜約７００μｇ又は約５
５０〜約６５０μｇの範囲である。特定の実施形態において、上記範囲に隣接する、重なる又は包含する、薬物の更なる範囲もまた使用されることは理解されよう。
【０３２３】
同様に、他の実施形態において、制御された薬物送達はインプラントからの薬物溶出速度に基づき計算される。特定のそのような実施形態において、薬物、例えば、ステロイドの溶出速度は、約０．０５μｇ／日〜約１０μｇ／日が実現される。他の実施形態において、約０．０５μｇ／日〜約５μｇ／日、約０．０５μｇ／日〜約３μｇ／日又は約０．０５μｇ／日〜約２μｇ／日の溶出速度が実現される。他の実施形態において、約２μｇ／日〜約５μｇ／日、約４μｇ／日〜約７μｇ／日又は約６μｇ／日〜約１０μｇ／日の溶出速度が実現される。他の実施形態において、約１μｇ／日〜約４μｇ／日、約３μｇ／日〜約６μｇ／日又は約７μｇ／日〜約１０μｇ／日の溶出速度が実現される。更に他の実施形態において、０．０６、０．０７、０．０８、０．０９、０．１、０．２、０．３、０．４、０．５、０．６、０．７、０．８又は０．９μｇ／日を含む、約０．０５μｇ／日〜約１μｇ／日の溶出速度が実現される。特定の実施形態において、上記の範囲に隣接する、重なる又は包含する薬物の更なる範囲もまた使用されることは理解されよう。
【０３２４】
上記パラメータの１つ以上の代わりに又はそれに加えて、インプラントからの薬物の放出は標的組織における薬物の所望の濃度に基づき制御してもよい。いくつかの実施形態では、標的組織における薬物、例えばステロイドの所望の濃度は、約１ｎＭ〜約１００ｎＭの範囲である。他の実施形態において、作用部位における薬物の所望の濃度は、約１０ｎＭ〜約９０ｎＭ、約２０ｎＭ〜約８０ｎＭ、約３０ｎＭ〜約７０ｎＭ又は約４０ｎＭ〜約６０ｎＭの範囲である。更に別の実施形態において、作用部位における薬物の所望の濃度は、約１ｎＭ〜約４０ｎＭ、約２０ｎＭ〜約６０ｎＭ、約５０ｎＭ〜約７０ｎＭ又は約６０ｎＭ〜約９０ｎＭの範囲である。更に他の実施形態において、作用部位における薬物の所望の濃度は、約１ｎＭ〜約３０ｎＭ、約１０ｎＭ〜約５０ｎＭ、約３０ｎＭ〜約７０ｎＭ又は約６０ｎＭ〜約１００ｎＭの範囲である。いくつかの実施形態では、作用部位における薬物の所望の濃度は、４６、４７、４８、４９、５０、５１、５２、５３、及び５４ｎＭを含む、約４５ｎＭ〜約５５ｎＭの範囲である。特定の実施形態において、上記の範囲に隣接する、重なる又は包含する薬物の更なる範囲もまた使用されることは理解されよう。
【０３２５】
上述の特定の実施形態は最充填可能である。いくつかのそのような実施形態において、再充填は新たな薬物をルーメン内に注入することによって実施される。いくつかの実施形態では、植え込まれた薬物送達インプラントの補充には再充填デバイスを前房内においてインプラントの基端部へと前進させることを伴い、そこでクランプスリーブをインプラントの基端部上にスライドさせてもよい。例えば、図２０Ａを参照のこと。手術者は、その後、可撓性クランプグリッパでインプラントの基端部を把持してそれを確実に保持してもよい。治療薬の薬物の新たな用量又は新たな薬物が、その後、ばね荷重式であってもよい可撓性プッシャチューブによって、そのインプラント内の位置へと押される。いくつかの実施形態では、プッシャチューブは、インプラントへの送達の準備中に治療薬を確実に保持するための小さな内部凹部を含む。他の実施形態において、平面により治療薬をインプラント内の所定の位置へと推進させる。
【０３２６】
プッシャのばね移動量は、任意選択的に、治療薬を、インプラントの内部ルーメンの最先端側部分へと既知の距離押すように予め規定されている。或いは、ばね移動量は、例えば、存在する治療薬がインプラントから完全に溶出する時間より先に新たな治療薬が配置される場合には手動で設定することができ、それによって、新たな治療薬を前進させる必要がある距離を低減する。任意のアンカー要素と連係して、再充填プロセスはインプラントをその本来の位置から大幅に移動させることなく実施してもよい。
【０３２７】
任意選択的に、再充填時の漏れを防止するためのシールを再充填デバイスに含めてもよい。そのようなシールは、例えば、補充される薬物の形態が液体である場合に望ましい場合がある。漏れを防止するための適切なシールとしては、例えば、Ｏリング、コーティング、親水性剤、疎水性剤及びこれらの組み合わせが挙げられる。コーティングは、例えば、ＭＤＸ（商標）シリコーン流体などのシリコーンコートとされ得る。
【０３２８】
他の実施形態において、再充填には、前房内における、一方向弁による再充填デバイスの前進を伴う。図２０Ｂ及び図２０Ｃを参照のこと。この弁は、基端部において開き、先端部において可逆的に閉じる２つ以上のフラップ７０を含む。再充填デバイスの前進により、後端部におけるフラップが開き、後房への薬物の堆積が可能になる。再充填デバイスを除去すると、フラップはその閉鎖位置（先端部の）に戻り、それによって、ルーメン内に堆積された薬物を保持する。いくつかの実施形態では、ルーメンからの液体（液体様の流れ特性を有する粉末又はマイクロペレットを含む）薬物の逆流を防止するためのシールが形成されるように、一方向弁が形成される。他の実施形態において、流体密シールは形成されない。
【０３２９】
新たに配置される薬物ペレットを所定の位置に保持するために他の適切な保持方法を使用してもよい。例えば、いくつかの実施形態では、新たに配置されるペレットよりも小さな内径を有する変形可能なＯリングが使用される。そのような実施形態において、再充填デバイスは、Ｏリング内における薬物ペレットの通過を可能にするほど十分にＯリングを変位させる。しかしながら、デバイスを除去すると、Ｏリングはその本来の直径に戻り、それによって、ペレットをルーメン内に保持する。
【０３３０】
更に他の実施形態において、再充填デバイスによって貫通可能な「自己回復」材料で作製されたプラグが使用される。そのような実施形態において、再充填デバイスによる圧力により、デバイスがプラグを貫通し、内部ルーメン内に新たな薬物を堆積させることを可能にする。再充填デバイスを抜去すると、プラグは再度密閉され、ルーメン内に薬物が保持される。
【０３３１】
一方向弁は、ルーメンへの新たな薬物の挿入及び保持を可能にするほど十分に可撓性のある任意の材料で作製してもよい。そのような材料としては、シリコーン、テフロン（登録商標）、可撓性グラファイト、スポンジ、シリコーンゴム、ガラス繊維強化シリコーンゴム、ｎｅｏｐｒｅｎｅ（登録商標）、レッドラバー（ｒｅｄ  ｒｕｂｂｅｒ）、ワイヤ挿入レッドラバー、コルク及びｎｅｏｐｒｅｎｅ（登録商標）、植物繊維、コルク及びゴム、コルク及びニトリル、ガラス繊維、布入りゴム、ビニル、ニトリル、ブチル、天然ゴムラバー、ウレタン、炭素繊維、フルオロエラストマー等が挙げられるが、これらに限定されない。
【０３３２】
＜薬物＞
薬物送達インプラントとともに用いられる治療薬は、以下に記載される１つ以上の薬物を単独又は組み合わせのいずれかにおいて含んでもよい。用いられる薬物は、また、以下に記載される薬物の１つ以上の等価物、誘導体又は類似体であってもよい。薬物としては、抗緑内障薬、眼用薬、抗菌薬（例えば、抗生物質、抗ウイルス薬、駆虫薬、抗真菌薬）、抗炎症薬（ステロイド又は非ステロイド性抗炎症薬を含む）、ホルモン、酵素又は酵素関連成分、抗体又は抗体関連成分、オリゴヌクレオチド（ＤＮＡ、ＲＮＡ、低分子干渉ＲＮＡ、アンチセンスオリゴヌクレオチド等を含む）、ＤＮＡ／ＲＮＡベクター、ウイルス（野生型又は遺伝子組み換えのいずれか）又はウイルスベクター、ペプチド、タンパク質、酵素、細胞外基質成分を含む生物学的薬剤、並びに１つ以上の生物学的成分を生成するように構成された生細胞を含む医薬品が挙げられ得るが、これに限定されない。任意の特定の薬物の使用は、その一次作用又は規制機関に承認された治療指示又は使用法に限定さ
れない。薬物には、また、別の薬物又は治療薬の１つ以上の副作用を低減する又は治療する化合物又は他の材料を含む。多くの薬物は２つ以上の作用機序を有するため、以下の任意の１つの治療クラス内における任意の特定の薬物の列挙は、薬物の１つの可能な用途の単なる代表例であり、眼インプラントシステムにおけるその使用範囲を限定することを意図するものではない。
【０３３３】
いくつかの実施形態において、特定の治療用途に一般的でない薬物の形態、例えば、非定型剤形（ａｔｙｐｉｃａｌ  ｄｏｓａｇｅ  ｆｏｒｍ）を用いてもよい。例えば、特定の薬物の現在の一般的な使用は薬物が第１の形態にあるときが好ましいとされ得る。しかしながら、本明細書中に開示されるいくつかの実施形態は、少なくとも部分的にそのような現在の薬物の使用に基づくあまり好適でない第２の薬物形態を用いるという点で有利である。例えば、いくつかの薬物はプロドラッグ形態及び活性薬物形態で存在し、活性薬物が好適である。他のそのような薬物はプロドラッグ形態で投与される場合に好適である。いくつかの状況において、投与に好適な形態は、薬物が体に摂取される経路、例えば、局所、経口、前房内注入、硝子体内注入等によって異なってもよい。実施形態に応じて（薬物、標的及び所望の効力の時間を考慮に入れて）、プロドラッグ形態又は活性薬物形態のいずれかが投与される。
【０３３４】
本明細書で使用する場合、用語「プロドラッグ」は、その通常の意味を与えられ、当初不活性又はあまり活性でない構成の薬物も意味する。いくつかの実施形態において、プロドラッグは、薬物の遊離酸（例えば、活性）形態のエステル化形態である。いくつかの実施形態において、プロドラッグは活性薬物の塩である。実施形態に応じて、例えば、リン酸化又は脱リン酸化を必要とするもの、加水分解を必要とするもの、種々の酵素による代謝によって生物活性化されるもの、アルキル化又は脱アルキル化されるもの、エステル化されるもの等のような他のプロドラッグ形態もまた使用される。プロドラッグは細胞内又は細胞外いずれかの作用機序により活性薬物に変換され得る。いくつかの実施形態において、プロドラッグ形態は代謝されるか、そうでなければプロドラッグが配置される環境内で変換される（例えば、環境の酸度又はアルカリ度が薬物の変換を誘発する）。いくつかの実施形態では、プロドラッグ形態は、例えば、エステラーゼなどの特定の酵素（又は経路）によって代謝される。実施形態及び関与する薬物に応じて他の化学的機序及び／又は酵素的機序が用いられることは理解されよう。
【０３３５】
いくつかの実施形態において、安定性の点において特定のプロドラッグがもたらす利点が理由で、少なくとも一部、プロドラッグが投与される。いくつかのプロドラッグの安定性の増加により、より長期間の治療プロファイルを有するプロドラッグをデバイスにおいて使用することが可能になる（例えば、プロドラッグが装填された１つのデバイスは、薬物のいくつかがデバイスから溶出し得る前に分解する場合、薬物の活性形態が装填されたデバイスと比較してより長期間にわたる治療的利点をもたらしてもよい）。いくつかの実施形態では、プロドラッグは、少なくとも一部、薬物送達デバイスに対応付けられた（１つ又は複数の）膜全体におけるその良好な拡散プロファイルが理由で好適である。例えば、いくつかの実施形態において、本明細書中に開示される薬物デバイスでは、１つ以上の膜（例えば、疎水性膜、例えば、ＥＶＡ、シリコーン、ポリエチレン、Ｐｕｒａｓｉｌ等を含むもの、親水性膜、セラミック膜等）を用いて、デバイスから標的組織への薬物の溶出を調整する。本明細書中に開示される薬物送達インプラント（例えば、デバイス）のいくつかの実施形態により、インプラントから標的組織へのプロドラッグ（又は実施形態に応じて、活性薬物）の溶出が可能になる一方で、デバイスへの体液／間質液の大量の流れを防止する。例えば、一実施形態において、プロスタグランジンアナログなどの薬物のエステル化プロドラッグ形態を含む薬物送達デバイスが眼内標的部位に植え込まれ、エステル化プロドラッグ製剤は制御された状態でデバイス内の貯蔵部からデバイスの疎水性膜を通じて拡散する（デバイスに入る又はデバイスから出る大量の流れがない状態において）
。デバイスから拡散されると、生理学的及び／又は治療的効果が実現されるように、プロドラッグ形態は活性形態の薬物に変換される。いくつかの実施形態では、薬物送達デバイスに活性薬物ではなくプロドラッグを装填するという選択は、薬物送達デバイスと対応付けられた１つ以上の膜を通過する薬物形態の拡散プロファイルに左右される。換言すると、いくつかの実施形態において、プロドラッグ形態は、活性（例えば、遊離酸、遊離塩基、保護されていない）形態の薬物に比べてより容易に及び／又はより制御可能な状態でのいずれかにおいて拡散する。いくつかの実施形態では、薬物によっては、薬物の活性形態はプロドラッグ形態に比べてより安定しており有利である。
【０３３６】
いくつかの実施形態では、薬物は、薬物を含むデバイスの植え込みの前、最中又は後にプロドラッグから活性薬物形態へと変換される。いくつかの実施形態において、プロドラッグから薬物への変換は、植え込まれたデバイスからプロドラッグが放出される際に又はその後間もなく起こる。そのような場合において、形態間における薬物の変換は、選択した投与経路の一側面の結果である。例えば、緑内障の治療用のプロスタグランジンアナログは眼の外部表面（例えば、角膜）に配置される点眼薬の形態で送達され得る。酵素を含む角膜の特定の生理学的側面により、プロドラッグが角膜を輸送される際にプロドラッグの活性薬物への変換が促進される。上記のように、プロドラッグ形態は薬物の安定度の増加に役立つ（薬物による）ことから、特定種類のプロドラッグの使用が好まれてもよい。しかしながら、標的内又はその周囲の組織について、プロドラッグを活性薬物に変換する能力に疑いのある特定の生理的標的（又はこれらの標的に到達するために使用される投与経路）がある。例えば、エステラーゼ及び眼の前房内の他の化学成分の、前房内から送達されたプロドラッグを活性薬物に変換する能力は、本発明者による実験以前には未知であった。その結果、当業者はエステル分解を必要とするプロドラッグを前房に投与することを選択するには至らず、むしろ、活性形態（変換を必要としない）の使用に至るであろう。更に、この特定の眼球内標的には直接投与又は局所投与のいずれかを必要とする。局所的に投与された活性薬物（この非限定的な例においてプロスタグランジンアナログなど）は治療的効果をもたらすほどの十分な量が角膜を通過しない場合がある。これらの制約を鑑み、１つの手法は、活性形態の薬物を直接前房に直接投与し、それによって、プロドラッグの活性薬物への変換及び角膜における活性薬物の通過などの変動因子を排除することである。しかしながら、本出願人は、有利には、特定の薬物（トラボプロスト、ラタノプロスト又はビマトプロストを含むが、それらに限定されないプロスタグランジンアナログなど）のプロドラッグ形態を含むデバイスを眼内に植え込み、このように角膜（及びその在住エステラーゼ）をバイパスして、プロドラッグを前房内になお放出させ、結果的な治療的効果を得ることができることを見出した。したがって、いくつかの実施形態によれば、プロスタグランジンアナログのプロドラッグ形態の前房への送達により薬物が活性遊離酸形態に変換される（いくつかの実施形態では、約５０％超、約６０％超、約７０％超、約８０％超、約９０％超、約９５％超、約９８％超、及び約９９％超、又はこれを超える変換速度で）。いくつかのそのような実施形態において、眼圧の低下などの治療的効果が実現される。これら薬物の活性形態の送達が好まれることが知られていること、及びこの標的組織領域がプロドラッグ形態を変換する能力が未知であることを前提とすると、この手法（例えば、プロドラッグを変換する未知の能力を有する眼の領域にプロドラッグを投与する）が合理的に成功するとは予想されない。したがって、本明細書中に開示されるいくつかの実施形態は、膜であって、それを通じてプロドラッグが拡散され得る膜を含むデバイスを標的組織に植え込むことができ、プロドラッグ形態の安定性及び標的組織空間内におけるプロドラッグの活性薬物への変換に基づいて長期間にわたり治療的効果を得るという点で特に有利である。上記のように、しかしながら、いくつかの実施形態では、任意選択的に薬物の活性形態を用いる。非限定的な例として、いくつかの実施形態では、ブリモニジンが塩としてではなくむしろ遊離塩基形態においてデバイスにより投与される（又は遊離薬物として）。（酒石酸塩などの）塩形態に伴い予想される安定性の増加にもかかわらず、この非定型剤形は、予期せぬ有益な治療的結果をもたらす。
【０３３７】
上記のように、治療薬は当技術分野で周知の任意の数の賦形剤と組み合わせてもよい。上述の生物分解性高分子賦形剤に加え、ベンジルアルコール、エチルセルロース、メチルセルロース、ヒドロキシメチルセルロース、セチルアルコール、クロスカルメロースナトリウム、デキストラン、デキストロース、フルクトース、ゼラチン、グリセリン、モノグリセリド、ジグリセリド、カオリン、塩化カルシウム、ラクトース、ラクトース一水和物、マルトデキストリン、ポリソルベート、アルファ化デンプン、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、二酸化ケイ素、トウモロコシデンプン、タルク等を含むが、これらに限定されない他の賦形剤を使用してもよい。１つ以上の賦形剤は、総量中、約１％、５％又は１０％含まれてもよく、他の実施形態において、総量中、５０％、７０％又は９０％含まれてもよい。
【０３３８】
薬物の例としては、種々の分泌抑制薬；細胞分裂抑制薬及びとりわけアンジオスタチンなどの血管新生阻害薬を含む他の増殖抑制薬、酢酸アネコルタブ、トロンボスポンジン、ＶＥＧＦ受容体チロシンナーゼ阻害薬、並びにラニビズマブ（ＬＵＣＥＮＴＩＳ（登録商標））及びベバシズマブ（ＡＶＡＳＴＩＮ（登録商標））、ペガプタニブ（ＭＡＣＵＧＥＮ（登録商標））、スニチニブ及びソラフェニブ及び抗血管新生効果を有する種々の既知の低分子及び転写阻害剤のいずれかなどの抗血管内皮増殖因子（抗ＶＥＧＦ）薬；既知の眼科用薬物のクラスを含む：例えば、アテノロール、プロプラノロール、メチプラノロール、ベタキソロール、カルテオロール、レボベタキソロール、レボブノロール及びチモロールなどのβ遮断薬を含むアドレナリン拮抗薬などの緑内障薬；エピネフリン、ジピベフリン、クロニジン、アパークロジニン（ａｐａｒｃｌｏｎｉｄｉｎｅ）及びブリモニジンなどのアドレナリン作動薬又は交感神経様作用薬；ピロカルピン、カルバコール、フォスフォリンアイオダイン（ｐｈｏｓｐｈｏｌｉｎｅ  ｉｏｄｉｎｅ）及びフィゾスチグミン、サリチル酸塩、アセチルコリン塩化物、エセリン、フルオロリン酸ジイソプロピル、臭化デメカリウムなどの副交感神経様作用薬又はコリンジェリック（ｃｈｏｌｉｎｇｅｒｉｃ）作動薬；ムスカリン作用薬；局所及び／又は全身性薬、例えば、アセトゾラミド（ａｃｅｔｏｚｏｌａｍｉｄｅ）、ブリンゾラミド、ドルゾラミド及びメタゾラミド、エトクスゾラミド、ダイアモックス及びジクロルフェナミドを含む炭酸脱水酵素阻害薬；アトロピン、シクロペントラート、スクシニルコリン、ホマトロピン、フェニレフリン、スコポラミン及びトロピカミドなどの散瞳−毛様体筋麻痺薬；プロスタグランジンＦ２α、抗プロスタグランジン、プロスタグランジン前駆体などのプロスタグランジン、又はビマトプロスト、ラタノプロスト、トラボプロスト及びウノプロストンなどのプロスタグランジンアナログ剤を含んでもよい。
【０３３９】
薬物の他の例は、また、例えば、ベタメタゾン、コルチゾン、デキサメタゾン、デキサメタゾン２１−リン酸、メチルプレドニゾロン、プレドニソロン２１−リン酸、プレドニゾロン酢酸エステル、プレドニソロン、フルロオメトロン（ｆｌｕｒｏｏｍｅｔｈｏｌｏｎｅ）、ロテプレドノール、メドリゾン、フルオシノロンアセトニド、トリアムシノロンアセトニド、トリアムシノロン、トリアムシノロンアセトニド、ベクロメタゾン、ブデソニド、フルニソリド、フルオロメトロン、フルチカゾン、ヒドロコルチゾン、酢酸ヒドロコルチゾン、ロテプレドノール、リメキソロンなどのグルココルチコイド、糖質コルチコイド及びコルチコステロイドを含む抗炎症薬；例えば、ジクロフェナク、フルルビプロフェン、イブプロフェン、ブロムフェナク、ネパフェナク及びケトロラック、サリチル酸塩、インドメタシン、イブプロフェン、ナキソプレン、ピロキシカム及びナブメトンを含む非ステロイド系抗炎症薬；例えば、テトラサイクリン、クロルテトラサイクリン、バシトラシン、ネオマイシン、ポリミキシン、グラミシジン、セファレキシン、オキシテトラサイクリン、クロラムフェニコール、リファンピシン、シプロフロキサシン、トブラマイシン、ゲンタマイシン、エリスロマイシン、ペニシリン、スルホンアミド、スルファダイアジン、スルファセタミド、スルファメチゾール、スルフィソキサゾール、ニトロフラゾン
、プロピオン酸ナトリウム、ゲンタマイシン及びトブラマイシンなどのアミノグリコシドを含む抗生物質などの抗感染薬又は抗菌薬；シプロフロキサシン、ガチフロキサシン、レボフロキサシン、モキシフロキサシン、ノルフロキサシン、オフロキサシンなどのフルオロキノロン；バシトラシン、エリスロマイシン、フシジン酸、ネオマイシン、ポリミキシンＢ、グラミシジン、トリメトプリム及びスルファセタミド；アムホテリシンＢ及びミコナゾールなどの抗真菌薬；イドクスウリジン、トリフルオロチミジン、アシクロビル、ガンシクロビル、インターフェロンなどの抗ウイルス薬；抗かび薬；例えば、カロモグリク酸ナトリウム、アンタゾリン、メタピリリン（ｍｅｔｈａｐｙｒｉｌｉｎｅ）、クロルフェニラミン、セトリジン、ピリラミン、プロフェンピリダミンを含む抗アレルギー薬などの免疫調整剤；アゼラスチン、エメダスチン及びレボカバスチンなどの抗ヒスタミン剤；免疫薬（ワクチン及び免疫刺激剤など）；クロモリンナトリウム、ケトチフェン、ロドキサミド、ネドクリミル（ｎｅｄｏｃｒｉｍｉｌ）、オロパタジン及びペミロラストなどの肥満細胞安定化剤；ゲンティマイシン（ｇｅｎｔｉｍｉｃｉｎ）及びシドフォビルなどの毛様体削摩剤；及びベルテポルフィン、プロパラカイン、テトラカイン、サイクロスポリン及びピロカルピンなどの他の眼科用剤；細胞表面糖タンパク質受容体の阻害薬；フェニレフリン、ナファゾリン、テトラヒドラゾリン（ｔｅｔｒａｈｙｄｒａｚｏｌｉｎｅ）などの充血除去薬；脂質又は降圧脂質；キンピロール、フェノルドパム及びイボパミンなどのドパミン作動薬及び／又は拮抗薬；血管痙攣抑制剤；血管拡張薬；抗高血圧薬；アンジオテンシン変換酵素（ＡＣＥ）阻害薬；オルメサルタンなどのアンジオテンシン−１受容体拮抗薬；微小管阻害薬；分子モーター（ダイニン及び／又はキネシン）阻害薬；アクチン細胞骨格調整剤などのシクトカラシン（ｃｙｃｔｃｈａｌａｓｉｎ）、ラトランクリン、スウィンホリドＡ、エタクリン酸、Ｈ−７及びＲｈｏキナーゼ（ＲＯＣＫ）阻害薬；リモデリング抑制剤（ｒｅｍｏｄｅｌｉｎｇ  ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ）；ｔｅｒｔ−ブチルヒドロ−キノロン及びＡＬ−３０３７Ａなどの細胞外基質調節因子；Ｎ−６−シクロヘキシルアデノシン及び（Ｒ）−フェニルイソプロピルアデノシンなどのアデノシン受容体作動薬及び／又は拮抗薬；セロトニン作動薬；エストロゲン、エストラジオール、月経前期ホルモン、プロゲステロン、インスリン、カルシトニン、上皮小体ホルモン、ペプチド及びバソプレッシン視床下部放出因子などのホルモン剤；例えば、表皮増殖因子、線維芽細胞増殖因子、血小板由来増殖因子又はその拮抗薬（米国特許第７，７５９，４７２号明細書又は米国特許出願第１２／４６５，０５１号明細書、米国特許出願第１２／５６４，８６３号明細書又は米国特許出願第１２／６４１，２７０号明細書（このそれぞれは全体が参照によって本明細書に組み込まれる）に開示されるものなど）、悪性化増殖因子β、ソマトトラピン（ｓｏｍａｔｏｔｒａｐｉｎ）、フィブロネクチン、結合組織増殖因子、骨形態形成蛋白質（ＢＭＰ）を含む増殖因子拮抗薬又は増殖因子；インターロイキン、ＣＤ４４、コクリ��などのサイトカイン、及び血清アミロイドＡなどの血清アミロイドを含んでもよい。
【０３４０】
他の治療薬には、ドルゾラミド又はベタキソロールなどの血流増強剤を含む、ルベゾール（ｌｕｂｅｚｏｌｅ）、ニモジピン及び関連化合物などの脳保護薬；エリスロポエイチン（ｅｒｙｔｈｒｏｐｏｅｉｔｉｎ）などの血液酸素付加を促進する化合物；ナトリウムチャネル遮断薬；ニルバジピン又はロメリジンなどのカルシウムチャネル拮抗薬；メマンチン、ニトロメマンチン、リルゾール、デキストロメトルファン又はアグマチンなどのグルタミン酸阻害薬；ガランタミンなどのアセチルコリンステラーゼ阻害薬；水溶性ヒドロキシルアミン誘導体ＯＴ−４４０などのヒドロキシルアミン又はその誘導体；フラボノイドグリコシド及び／又はイチョウなどのテルペノイドを含有する硫化水素化合物などのシナプス調節因子；グリア細胞系由来神経栄養因子、脳由来神経栄養因子などの神経栄養因子；毛様体神経栄養因子又は白血病抑制因子などのＩＬ−６系タンパク質のサイトカイン；一酸化窒素、ニトログリセリン又は一酸化窒素合成酵素阻害薬などの、一酸化窒素レベルに影響する化合物又は因子；ＷＩＮ５５−２１２−２などのカンナビノイド受容体アゴンシスト（ａｇｏｎｓｉｓｔｓ）；メトキシポリエチレングリコールチオエステル（ＭＰ
ＤＴＥ）、又はエチレンジアミン四酢酸メチルトリエステルと結合させたメトキシポリエスレン（ｍｅｔｈｏｘｙｐｏｌｙｅｔｈｌｅｎｅ）グリコールチオール（ＭＰＳＥＤＥ）などのフリーラジカルスカベンジャー；酸化防止剤などのアスタキサチン（ａｓｔａｘａｔｈｉｎ）、ジチオールチオン、ビタミンＥ又は金属コロール類（例えば、鉄、マンガン又はガリウムコロール）；ニューログロビン又はサイトグロビンなどの酸素恒常性に関与する化合物又は因子；Ｍｄｉｖｉ−１（ダイナミン関連タンパク質１（Ｄｒｐ１）の選択的抑制剤）などのミトコンドリア分裂に作用する阻害薬又は因子；Ｒｈｏキナーゼ阻害薬Ｈ−１１５２又はチロシンナーゼ阻害薬ＡＧ１４７８などのキナーゼ阻害薬又は調節因子；β１−インテグリン活性抗体ＨＵＴＳ−２１などの、インテグリン機能に作用する化合物又は因子；Ｎ−アシル−エタナオルアミン（ｅｔｈａｎａｏｌａｍｉｎｅｓ）及びそれらの前駆体、Ｎ−アシル−エタノールアミンホスホリン脂質；グルカゴン様ペプチド１受容体刺激薬（例えば、グルカゴン様ペプチド１）；レスベラトロールなどのポリフェノール含有化合物；キレート化合物；アポトーシス関連プロテアーゼ阻害薬；新タンパク合成減少化合物；放射線治療薬；光線力学治療薬；遺伝子治療薬；遺伝調節因子；グラチミア（ｇｌａｔｉｍｉｒ）などの、神経又は神経部分の損傷（例えば、脱髄）を防ぐ自己免疫調節因子；抗ＮｇＲブロッキングタンパク質、ＮｇＲ（３１０）ｅｃｔｏ−Ｆｃなどのミエリン阻害薬；ＦＫ５０６結合タンパク質（例えば、ＦＫＢＰ５１）などの他の免疫調節因子；及びサイクロスポリンＡ、デルムルセント（ｄｅｌｍｕｌｃｅｎｔｓ）及びヒアルロン酸ナトリウムなどのドライアイ用薬を含んでもよい。
【０３４１】
使用してもよい他の治療薬としては、以下が挙げられる：アセブトロール、アテノロール、ビソプロロール、カルベジロール、アスモロール（ａｓｍｏｌｏｌ）、ラベタロール、ナドロール、ペンブトロール及びピンドロールなどの他のβ遮断薬；アスピリン、ベタメタゾン、コルチゾン、ジフルニサル、エトドラック、フェノプロフェン、フルドロコルチゾン、フルルビプロフェン、ヒドロコルチゾン、イブプロフェン、インドメタシン、ケトプロフェン、メクロフェナム酸、メフェナム酸、メロキシカム、メチルプレドニゾロン、ナブメトン、ナプロキセン、オキサプロジン、プレドニソロン、プリオキシカム（ｐｒｉｏｘｉｃａｍ）、サルサラート、スリンダク及びトルメチンなどの他のコルチコステロイド系及び非ステロイド系抗炎症薬；セレコキシブ、ロフェコキシブ及びバルデコキシブのようなＣＯＸ−２阻害薬；アルデスロイキン、アダリムマブ（ヒュミラ（登録商標））、アザチオプリン、バシリキシマブ、ダクリズマブ、エタネルセプト（エンブレル（登録商標））、ヒドロキシクロロキン、インフリキシマブ（レミケード（登録商標））、レフルノミド、メトトレキサート、ミコフェノール酸モフェチル及びスルファサラジンなどの他の免疫調整剤；ロラタジン、デスロラタジン、セチリジン、ジフェンヒドラミン、クロルフェニラミン、デキスクロルフェニラミン、クレマスチン、シプロヘプタジン、フェキソフェナジン、ヒドロキシジン及びプロメタジンなどの他の抗ヒスタミン剤；アミカシン及びストレプトマイシンなどのアミノグリコシドなどの他の抗感染薬；アムホテリシンＢ、カスポファンギン、クロトリマゾール、フルコナゾール、イトラコナゾール、ケトコナゾール、ボリコナゾール、テルビナフィン及びニスタチンなどの抗真菌薬；クロロキン、アトバクオン、メフロキン、プリマキン、キニジン及びキニンなどの抗マラリア剤；エタンブトール、イソニアジド、ピラジナミド、リファンピン及びリファブチンなどの抗マイコバクテリア剤；アルベンダゾール、メベンダゾール、チオベンダゾール（ｔｈｉｏｂｅｎｄａｚｏｌｅ）、メトロニダゾール、ピランテル、アトバクオン、ヨードキナオル（ｉｏｄｏｑｕｉｎａｏｌ）、アイバメクチン、パロマイシン、プラジクワンテル及びトリマトレキサート（ｔｒｉｍａｔｒｅｘａｔｅ）などの抗寄生虫剤；アシクロビル、シドフォビル、ファムシクロビル、ガングシクロビル（ｇａｎｇｃｉｃｌｏｖｉｒ）、バラシクロビル、バルガンシクロビル、ビダラビン、トリフルリジン及びホスカルネットなどの抗サイトメガロウイルス薬又は抗ヘルペス薬を含む他の抗ウイルス薬；リトナビル、サキナビル、ロピナビル、インジナビル、アタザナビル、アンプレナビル及びネルフィナビルなどのタンパク分解酵素阻害薬；アバカビル、ｄｄＩ、３ＴＣ、ｄ４Ｔ、ｄｄＣ、テノフォビ
ル及びエムトリシタビン、デラビルジン、エファビレンツ及びネビラピンなどのヌクレオチド／ヌクレオシド／非ヌクレオシド系逆転写酵素阻害薬；インターフェロン、リバビリン及びトリフルリジエン（ｔｒｉｆｌｕｒｉｄｉｅｎｅ）などの他の抗ウイルス薬；エルタペネム、イミペネム及びメロペネム等のカバペネム（ｃａｂａｐｅｎｅｍｓ）を含む他の抗細菌薬；セファドロキシル、セファゾリン、セフジニル、セフジトレン、セファレキシン、セファクロール、セフェピム、セフォペラゾン、セフォタキシム、セフォテタン、セフォキシチン、セフポドキシム、セフプロジル、セフタキシジム（ｃｅｆｔａｘｉｄｉｍｅ）、セフチブテン、セフチゾキシム、セフトリアキソン、セフロキシム及びロラカルベフなどのセファロスポリン；アジスロマイシン、クラリスロマイシン、ジリトロマイシン及びテリスロマイシンなどの他のマクロライド類及びケトライド類；アモキシシリン、アンピシリン、ピバンピシリン、ジクロキサシリン、ナフシリン、オキサシリン、ピペラシリン及びチカルシリンを含むペニシリン系薬（クラブラン酸含有及び非含有）；ドキシサイクリン、ミノサイクリン及びテトラサイクリンなどのテトラサイクリン；アズトレオナム、クロラムフェニコール、クリンダマイシン、リネゾリド、ニトロフラントイン及びバンコマイシンなどの他の抗菌薬；ドキサゾシン、プラゾシン及びテラゾシンなどのα遮断薬；アムロジピン、ベプリジル、ゼルチアゼム、フェロジピン、イスラジピン、ニカルジピン、ニフェジピン、ニソルジピン及びベラパミルなどのカルシウムチャネル拮抗薬；クロニジン、ジアゾキシド、フェノルドパン（ｆｅｎｏｌｄｏｐａｎ）、ヒドララジン、ミノキシジル、ニトロプルシド、フェノキシベンザミン、エポプロステノール、トラゾリン、トレプロスチニル及び硝酸塩系薬などの他の降圧薬；へパリン、ダルテパリン、エノキサパリン、チンザパリン及びフォンダパリヌクスなどのへパリン及びヘパリノイドを含む抗凝血薬；ヒルジン、アプロチニン、アルガトロバン、ビバリルジン、デシルジン、レピルジン、ワルファリン及びキシメラガトランなどの他の抗凝血薬；アブシキシマブ、クロピドグレル、ジピリダモール、オプチフィバチド（ｏｐｔｉｆｉｂａｔｉｄｅ）、チクロピジン及びチロフィバンなどの抗血小板薬；アルプロスタジル、カルボプロスト、シルデナフィル、タダラフィル及びバルデナフィルなどのプロスタグランジンＰＤＥ−５阻害薬及び他のプロスタグランジン剤；トロンビン阻害剤；抗血栓薬；抗血小板凝集薬；アルテプラーゼ、アニストレプラーゼ、レテプラーゼ、ストレプトキナーゼ、テネクテプラーゼ及びウロキナーゼなどの血栓溶解薬及び／又は線維素溶解薬；シロリムス、タクロリムス、エベロリムス、ゾタロリムス、パクリタキセル及びマイコフェノール酸などの増殖抑制薬；レボチロキシン、フルオキシメストロン（ｆｌｕｏｘｙｍｅｓｔｒｏｎｅ）、メチルテストステロン、ナンドロロン、オキサンドロロン、テストステロン、エストラジオール、エストロン、エストロピパート、クロミフェン、ゴナドトロピン、ヒドロキシプロゲステロン、レボノルゲストレル、メドロキシプロゲステロン、メゲストロール、ミフェプリストン、���ルエチンドロン、オキシトシン、プロゲステロン、ラロキシフェン及びタモキシフェンを含むホルモン関連薬；カルムスチン、ロムスチン、メルファラン、シスプラチン、フルオロウラシル３などのアルキル化薬、並びにブレオマイシン、ダウノルビシン、ドキソルビシン、イダルビシン、マイトマイシン及びプリカマイシンなどのプロカルバジン抗生物質様剤を含む抗腫瘍薬；増殖抑制薬（１，３−シスレチノイン酸、５−フルオロウラシル、タキソール、ラパマイシン、マイトマイシンＣ及びシスプラチンなど）；シタラビン、フルダラビン、ヒドロキシウレア、ヒドロキシ尿素、メルカプトプリン及び５−フルオロウラシル（５−ＦＵ）などの代謝拮抗薬；アルデスロイキン、イマチニブ、リツキシマブ及びトシツモマブなどの免疫調整薬；ドセタクセル、エトポシド、ビンブラスチン及びビンクリスチンなどの有糸分裂阻害薬；ストロンチウム−８９などの放射性薬剤；並びにイリノテカン、トポテカン及びミトテンなどの他の抗腫瘍薬。
【０３４２】
本開示のある種の実施形態について記載してきたが、これらの実施形態は、単に例示として提示したものにすぎず、本開示の範囲を限定することを意図するものではない。実際に、本明細書に記載の新規な方法、システム及びデバイスについては、様々な他の形態で実施してもよい。例えば、例示又は説明されたあるインプラントの実施形態を、例示又は
説明された別のシャントの実施形態と組み合わせてもよい。更に、上述のインプラントを他の目的のために利用してもよい。例えば、インプラントは、流体を前房から眼の他の位置又は眼の外部に排出するために使用してもよい。更に、本開示の趣旨を逸脱しない範囲で、本明細書に記載の方法、システム及びデバイスの形態において様々な省略形態、置換形態及び変更形態をなし得る。
【図１】
2016538050.tif 000004
【図２】
2016538050.tif 000005
【図３Ａ】
2016538050.tif 000006
【図３Ｂ】
2016538050.tif 000007
【図４】
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【図５】
2016538050.tif 000009
【図６Ａ】
2016538050.tif 000010
【図６Ｂ】
2016538050.tif 000011
【図６Ｃ】
2016538050.tif 000012
【図６Ｄ】
2016538050.tif 000013
【図６Ｅ】
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【図６Ｆ】
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【図６Ｇ】
2016538050.tif 000016
【図６Ｈ】
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【図６Ｉ】
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【図７】
2016538050.tif 000019
【図８】
2016538050.tif 000020
【図９】
2016538050.tif 000021
【図１０Ａ】
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【図１０Ｂ】
2016538050.tif 000023
【図１０Ｃ】
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【図１０Ｄ】
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【図１０Ｅ】
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【図１０Ｆ】
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【図１０Ｇ】
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【図１１Ａ】
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【図１１Ｂ】
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【図１２】
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【図１３Ａ】
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【図１３Ｂ】
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【図１３Ｃ】
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【図１４】
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【図１５】
2016538050.tif 000036
【図１６】
2016538050.tif 000037
【図１７】
2016538050.tif 000038
【図１８Ａ】
2016538050.tif 000039
【図１８Ｂ】
2016538050.tif 000040
【図１８Ｃ】
2016538050.tif 000041
【図１８Ｄ】
2016538050.tif 000042
【図１８Ｅ】
2016538050.tif 000043
【図１８Ｆ】
2016538050.tif 000044
【図１８Ｇ】
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【図１８Ｈ】
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【図１８Ｉ】
2016538050.tif 000047
【図１８Ｊ】
2016538050.tif 000048
【図１８Ｋ】
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【図１８Ｌ】
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【図１８Ｍ】
2016538050.tif 000051
【図１８Ｎ】
2016538050.tif 000052
【図１８Ｏ】
2016538050.tif 000053
【図１８Ｐ】
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【図１８Ｑ】
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【図１９Ａ】
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【図１９Ｂ】
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【図１９Ｃ】
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【図１９Ｄ】
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【図１９Ｅ】
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【図１９Ｆ】
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【図１９Ｇ】
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【図１９Ｈ】
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【図１９Ｉ】
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【図１９Ｊ】
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【図１９Ｋ】
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【図１９Ｌ】
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【図１９Ｍ】
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【図１９Ｎ】
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【図１９Ｏ】
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【図１９Ｐ】
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【図１９Ｑ】
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【図１９Ｒ】
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【図１９Ｓ】
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【図１９Ｔ】
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【図１９Ｕ】
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【図１９Ｖ】
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【図１９Ｗ】
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【図１９Ｘ】
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【図１９Ｙ】
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【図２０Ａ】
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【図２０Ｂ】
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【図２０Ｃ】
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【図２１】
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【図２２】
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【図２３】
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【図２４】
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【図２５】
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【図２６】
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【図２７Ａ】
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【図２７Ｂ】
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【図２７Ｃ】
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【図２７Ｄ】
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【図２８】
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【図２９】
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【図３０】
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【図３１】
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【国際調査報告】
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