(57)【要約】  本発明は、ハンチントン病に罹患しているヒト患者を治療する方法であって、前記患者に対して、プリピジンまたは医薬的に許容可能なその塩を含有する医薬組成物を、１日当たり１３５ｍｇを超えるプリドピジンが投与されるように、前記医薬組成物を定期的に経口投与することを含んでなる方法を提供する。本発明は更に、ハンチントン病に罹患しているヒト患者を治療する方法であって、前記患者に対して、プリピジン塩酸塩を含有する医薬組成物を、１日当たり９０ｍｇを超えるプリドピジンが投与されるように、前記医薬組成物を定期的に経口投与することを含んでなる方法を提供する。
2016523862.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
ハンチントン病に罹患しているヒト患者を治療する方法であって、プリドピジンまたは医薬的に許容可能なその塩を含有する医薬組成物を、１日当たり１３５ｍｇを超えるプリドピジンが前記患者に投与されるように、前記患者に定期的に経口投与することを含んでなる方法。
【請求項２】
請求項１に記載の方法であって、１日当たり１８０ｍｇまたは２２５ｍｇのプリドピジンが前記患者に投与される方法。
【請求項３】
請求項１〜２の何れか１項に記載の方法であって、前記医薬組成物の単位用量は９０ｍｇまたは１１２．５ｍｇのプリドピジンを含有する方法。
【請求項４】
ハンチントン病に罹患しているヒト患者を治療する方法であって、プリドピジンまたは医薬的に許容可能なその塩を含有する医薬組成物を、１日当たり９０ｍｇを超えるプリドピジンが前記患者に投与されるように、前記患者に定期的に経口投与することを含んでなる方法。
【請求項５】
請求項４に記載の方法であって、１日当たり１３５ｍｇ、１８０ｍｇ、または２２５ｍｇのプリドピジンが前記患者に投与される方法。
【請求項６】
請求項４〜５の何れか１項に記載の方法であって、前記医薬組成物の単位用量は６７．５ｍｇ、９０ｍｇ、または１１２．５ｍｇのプリドピジンを含有する方法。
【請求項７】
請求項１〜６の何れか１項に記載の方法であって、前記医薬組成物が１日２回投与される方法。
【請求項８】
請求項１〜７の何れか１項に記載の方法であって、各投与において、同量の前記医薬組成物が投与される方法。
【請求項９】
請求項１〜８の何れか１項に記載の方法であって、前記医薬組成物は少なくとも１２週間投与される方法。
【請求項１０】
請求項１〜９の何れか１項に記載の方法であって、前記医薬組成物は少なくとも２６週間投与される方法。
【請求項１１】
請求項１〜１０の何れか１項に記載の方法であって、治療することは、ハンチントン病の１以上の症状を軽減させることを含んでなる方法。
【請求項１２】
請求項１１に記載の方法であって、前記１以上の症状が、鬱病、不安、運動機能障害、認知障害、身体症状、精神症状、感情的症状、行動的症状、患者の機能的能力の障害、および寿命減少からなる群から選択される方法。
【請求項１３】
請求項１１〜１２の何れか１項に記載の方法であって、前記１以上の症状は、臨床医の面接に基づく変化の印象プラス介護者入力（ＣＩＢＩＣ−プラス）、身体障害スコア（ＰＤＳ）、統一ハンチントン病評価尺度（ＵＨＤＲＳ）機能的評価（ＦＡ）、変化の臨床的全般の印象（ＣＧＩ−Ｃ）、統一ハンチントン病評価尺度（ＵＨＤＲＳ）全機能（ＴＦＣ）、統一ハンチントン病評価尺度（ＵＨＤＲＳ）独立スコア（ＩＳ）、ＨＤ−生活の質尺度（ＨＤ−ＱｏＬ）、多発性硬化症歩行尺度（ＭＳＷＳ−１２）、身体能力試験（ＰＰＴ）、手の動きスコア、歩行および平衡スコア、定量的運動性（Ｑ運動）評価、タイムドアップ・アンド・ゴー（ＴＵＧ）評価、認知評価バッテリー（ＣＡＢ）、記号数字モダリテイ試験（ＳＤＭＴ）、ストループ語（ｓｔｒｏｏｐ  ｗｏｒｄ）読取り試験、省略型モントリオール認知評価（ＭｏＣＡ）尺度、トレイルメイキング試験Ｂ評価、または問題行動評価−短縮型（ＰＢＡ−ｓ）によって測定される方法。
【請求項１４】
請求項１１〜１２の何れか１項に記載の方法であって、前記１以上の症状がＥＱ５Ｄ−５Ｌ、ウォーク１２、または修正身体能力試験（ｍＰＰＴ）によって測定される方法。
【請求項１５】
請求項１〜１０の何れか１項に記載の方法であって、治療することは、統一ハンチントン病評価尺度（ＵＨＤＲＳ）合計運動スコア（ＴＭＳ）により測定される患者の運動障害の症状を軽減することを含んでなる方法。
【請求項１６】
請求項１〜１０の何れか１項に記載の方法であって、治療することは、統一ハンチントン病評価尺度（ＵＨＤＲＳ）修正運動スコア（ｍＭＳ）によって測定される患者の運動障害の症状を軽減することを含んでなる方法。
【請求項１７】
請求項１〜１０の何れか１項に記載の方法であって、治療することは、統一ハンチントン病評価尺度（ＵＨＤＲＳ）−舞踏病スコアによって測定される患者の運動障害の症状を軽減することを含んでなる方法。
【請求項１８】
請求項１〜１０の何れか１項に記載の方法であって、治療することは、統一ハンチントン病評価尺度（ＵＨＤＲＳ）−ジストニアスコアによって測定される患者の運動障害の症状を軽減することを含んでなる方法。
【請求項１９】
請求項１〜１８の何れか１項に記載にの方法であって、前記患者が少なくとも２１歳である方法。
【請求項２０】
請求項１〜１９の何れか１項に記載の方法であって、前記患者が３０歳未満である方法。
【請求項２１】
請求項１〜１８の何れか１項に記載の方法であって、更に、前記患者が少なくとも２１歳であるかどうかを決定し、該患者が少なくとも２１歳であれば、該患者に前記医薬組成物を定期的に経口投与する工程を含む方法。
【請求項２２】
請求項１〜１８の何れか１項に記載の方法であって、更に、前記患者が３０歳未満であるかどうかを決定し、該患者が３０歳未満であれば、該患者に前記医薬組成物を定期的に経口投与する工程を含む方法。
【請求項２３】
請求項１〜１８の何れか１項に記載の方法であって、更に、前記患者が少なくとも２１歳で且つ３０歳未満であるかどうかを決定し、前記患者が少なくとも２１歳で且つ３０歳未満であれば、前記患者に前記医薬組成物を定期的に経口投与する工程を含んでなる方法。
【請求項２４】
請求項１〜２３の何れか１項に記載の方法であって、前記患者は、治療を開始する前に≧２５のＵＨＤＲＳ−ＴＭＳスコアを有する方法。
【請求項２５】
請求項１〜２４の何れか１項に記載１の方法であって、前記患者は、治療を開始する前に９０％未満のＵＨＤＲＳを有する方法。
【請求項２６】
請求項１〜２５の何れか１項に記載の方法であって、前記患者は、ハンチントン遺伝子において≧３６のＣＡＧ反復を有する方法。
【請求項２７】
１１２．５ｍｇのプリドピジンまたはその医薬的に許容され得る塩と、１以上のアジュバント、賦形剤、担体および／または希釈剤を含有してなる医薬組成物。
【請求項２８】
請求項２７に記載の医薬組成物であって、前記プリドピジンまたはその医薬的に許容される塩がプリドピジン塩酸塩である医薬組成物。
【請求項２９】
請求項２７〜２８の何れか１項に記載の医薬組成物であって、賦形剤として、珪素化微結晶セルロースおよびステアリン酸マグネシウムを含有する医薬組成物。
【請求項３０】
ハンチントン病に罹患したヒト患者を治療することにおける使用のためのプリドピジンまたはその医薬的に許容可能な塩を含有する医薬組成物であって、該医薬組成物は、１日当たり１３５ｍｇを超えるプリドピジンが前記患者に投与されるように、前記患者に対して定期的に経口投与されるべきものである医薬組成物。
【請求項３１】
請求項３０に記載の使用のための医薬組成物であって、１日当たり１８０ｍｇまたは２２５ｍｇのプリドピジンが前記患者に投与されるべきである医薬組成物。
【請求項３２】
請求項３０〜３１の何れか１項に記載の使用のための医薬組成物であって、該医薬組成物の単位用量は、９０ｍｇまたは１１２．５ｍｇのプリドピジンを含有する医薬組成物。
【請求項３３】
ハンチントン病に罹患したヒト患者を治療することにおける使用のためのプリドピジン塩酸塩を含有する医薬組成物であって、該医薬組成物は、１日当たり９０ｍｇを超えるプリドピジンが前記患者に投与されるように、前記患者に対して定期的に経口投与されるべきものである医薬組成物。
【請求項３４】
請求項３３に記載の使用のための医薬組成物であって、１日当たり１３５ｍｇ、１８０ｍｇまたは２２５ｍｇが前記患者に投与されるべき医薬組成物。
【請求項３５】
請求項３３〜３４の何れか１項に記載の使用のための医薬組成物であって、該医薬組成物の単位用量は、６７．５ｍｇ、９０ｍｇ、または１１２．５ｍｇのプリドピジンを含有する医薬組成物。
【請求項３６】
請求項３０〜３５の何れか１項に記載の使用のための医薬組成物であって、１日２回投与されるべき医薬組成物。
【請求項３７】
請求項３０〜３６の何れか１項に記載の使用のための医薬組成物であって、各投与において同量の前記医薬組成物が投与されるべき医薬組成物。
【請求項３８】
請求項３０〜３７の何れか１項に記載の使用のための医薬組成物であって、該組成物は、正規には少なくとも１２週間投与される医薬組成物。
【請求項３９】
請求項３０〜３８の何れか１項に記載の使用のための医薬組成物であって、正規には少なくとも２６週間投与される医薬組成物。
【請求項４０】
請求項３０〜３９の何れか１項に記載の使用のための医薬組成物であって、治療することは、ハンチントン病の１以上の症状を軽減することを含む医薬組成物。
【請求項４１】
請求項４０に記載の使用のための医薬組成物であって、前記１以上の症状が、鬱病、不安、運動機能障害、認知障害、身体症状、精神症状、感情的症状、行動的症状、患者の機能的能力の障害、および寿命減少からなる群から選択される医薬組成物。
【請求項４２】
請求項４０〜４１の何れか１項に記載の使用のための医薬組成物であって、前記１以上の症状は、臨床医の面接に基づく変化の印象プラス介護者入力（ＣＩＢＩＣ−プラス）、身体障害スコア（ＰＤＳ）、統一ハンチントン病評価尺度（ＵＨＤＲＳ）機能的評価（ＦＡ）、変化の臨床的全般の印象（ＣＧＩ−Ｃ）、統一ハンチントン病評価尺度（ＵＨＤＲＳ）全機能（ＴＦＣ）、統一ハンチントン病評価尺度（ＵＨＤＲＳ）独立スコア（ＩＳ）、ＨＤ−生活の質尺度（ＨＤ−ＱｏＬ）、多発性硬化症歩行尺度（ＭＳＷＳ−１２）、身体能力試験（ＰＰＴ）、手の動きスコア、歩行および平衡スコア、定量的運動性（Ｑ運動）評価、タイムドアップ・アンド・ゴー（ＴＵＧ）評価、認知評価バッテリー（ＣＡＢ）、記号数字モダリテイ試験（ＳＤＭＴ）、ストループ語（ｓｔｒｏｏｐ  ｗｏｒｄ）読取り試験、省略型モントリオール認知評価（ＭｏＣＡ）尺度、トレイルメイキング試験Ｂ評価、または問題行動評価−短縮型（ＰＢＡ−ｓ）によって測定される医薬組成物。
【請求項４３】
請求項４０〜４１の何れか１項に記載の使用のための医薬組成物であって、前記１以上の症状はＥＱ５Ｄ−５Ｌ、ウォーク１２、または修正身体能力試験（ｍＰＰＴ）によって測定される医薬組成物。
【請求項４４】
請求項３０〜３９の何れか１項に記載の使用のための医薬組成物であって、治療することは、統一ハンチントン病評価尺度（ＵＨＤＲＳ）合計運動スコア（ＴＭＳ）により測定された患者の運動障害の症状を軽減することを含んでなる医薬組成物。
【請求項４５】
請求項３０〜３９の何れか１項に記載の使用のための医薬組成物であって、治療することは、統一ハンチントン病評価尺度（ＵＨＤＲＳ）修正運動スコア（ｍＭＳ）によって測定される患者の運動障害の症状を軽減することを含んでなる医薬組成物。
【請求項４６】
請求項３０〜３９の何れか１項に記載の使用のための医薬組成物であって、治療することは、統一ハンチントン病評価尺度（ＵＨＤＲＳ）−舞踏病スコアによって測定される患者の運動障害症状を軽減することを含んでなる医薬組成物。
【請求項４７】
請求項３０〜３９の何れか１項に記載の使用のための医薬組成物であって、治療することは、統一ハンチントン病評価尺度（ＵＨＤＲＳ）−ジストニアスコアによって測定される患者の運動障害の症状を軽減することを含んでなる医薬組成物。
【請求項４８】
請求項３０〜４７の何れか１項に記載の使用のための医薬組成物であって、該医薬組成物は少なくとも２１歳の患者に投与されるべき医薬組成物。
【請求項４９】
請求項３０〜４８の何れか１項に記載の使用のための医薬組成物であって、該医薬組成物は３０歳未満の患者に投与されるべき医薬組成物。
【請求項５０】
請求項３０〜４９の何れか１項に記載の使用のための医薬組成物であって、該医薬組成物は、治療を開始する前に、≧２５のＵＨＤＲＳ−ＴＭＳスコアを有する患者に投与されるべき医薬組成物。
【請求項５１】
請求項３０〜５０の何れか１項に記載の使用のための医薬組成物であって、該医薬組成物は、治療を開始する前に９０％未満のＵＨＤＲＳを有している患者に投与されるべき医薬組成物。
【請求項５２】
請求項３０〜５１の何れか１項に記載の使用のための医薬組成物であって、該医薬組成物は、ハンチントン遺伝子において≧３６のＣＡＧ反復を有する患者に投与されるべき医薬組成物。
【請求項５３】
ハンチントン病に罹患しているヒト患者を治療するための医薬の製造における、ある量のプリドピジンまたはその医薬的に許容可能な塩の使用であって、前記医薬は、１日当たり１３５ｍｇを超えるプリドピジンが前記患者に投与されるように、前記患者への定期的経口投与のために製剤化される使用。
【請求項５４】
請求項５３に記載の使用であって、前記医薬は、１日当たり１８０ｍｇまたは２２５ｍｇのプリドピジンが前記患者に投与されるように、前記患者への定期的経口投与のために製剤化される使用。
【請求項５５】
請求項５３〜５４の何れか１項に記載の使用であって、前記医薬は９０ｍｇまたは１１２．５ｍｇのプリドピジンを含有するように製剤化される使用。
【請求項５６】
ハンチントン病に罹患しているヒト患者を治療するための医薬の調製における、ある量のプリドピジン塩酸塩の使用であって、前記医薬は９０ｍｇを超えるプリドピジンが前記患者に投与されるように、前記患者への定期的な経口投与のために製剤化される使用。
【請求項５７】
請求項５６に記載の使用であって、前記医薬は、１日当たり１３５ｍｇ、１８０ｍｇ、または２２５ｍｇのプリドピジンが前記患者に投与されるように、患者への定期的な経口投与のために製剤化される使用。
【請求項５８】
請求項５６〜５７の何れか１項に記載の使用であって、前記医薬は６７．５ｍｇ、９０ｍｇ、または１１２．５ｍｇのプリドピジンを含有するように製剤化される使用。
【請求項５９】
請求項５３〜５８の何れか１項に記載の使用であって、前記医薬は１日２回の投与のために製剤化される使用。
【請求項６０】
請求項５３〜５９の何れか１項に記載の使用であって、治療することは、ハンチントン病の１以上の症状を軽減することを含んでなる使用。
【請求項６１】
請求項６０に記載の使用であって、前記１以上の症状は、鬱病、不安、運動機能障害、認知障害、身体症状、精神症状、感情的症状、行動的症状、患者の機能的能力の障害および寿命減少からなる群から選択される使用。
【請求項６２】
請求項６０〜６１の何れか１項に記載の使用であって、前記１以上の症状が、臨床医の面接に基づく変化の印象プラス介護者入力（ＣＩＢＩＣ−プラス）、身体障害スコア（ＰＤＳ）、統一ハンチントン病評価尺度（ＵＨＤＲＳ）機能的評価（ＦＡ）、変化の臨床的全般の印象（ＣＧＩ−Ｃ）、統一ハンチントン病評価尺度（ＵＨＤＲＳ）全機能的能力（ＴＦＣ）、統一ハンチントン病評価尺度（ＵＨＤＲＳ）独立スコア（ＩＳ）、ＨＤ−生活の質尺度（ＨＤ−ＱｏＬ）、多発性硬化症歩行尺度（ＭＳＷＳ−１２）、身体能力試験（ＰＰＴ）、手の動きスコア、歩行および平衡スコア、定量的運動性（Ｑ運動）評価、タイムドアップ・アンド・ゴー（ＴＵＧ）評価、認知評価バッテリー（ＣＡＢ）、記号数字モダリテイ試験（ＳＤＭＴ）、ストループ語（ｓｔｒｏｏｐ  ｗｏｒｄ）読取り試験、省略型モントリオール認知評価（ＭｏＣＡ）尺度、トレイルメイキング試験Ｂ評価、または問題行動評価−短縮型（ＰＢＡ−ｓ）によって測定される使用。
【請求項６３】
請求項６０〜６１の何れか１項に記載の使用であって、前記１以上の症状がＥＱ５Ｄ−５Ｌ、ウォーク１２、または修正身体能力試験（ｍＰＰＴ）によって測定される使用。
【請求項６４】
請求項５３〜５９の何れか１項に記載の使用であって、治療することは、統一ハンチントン病評価尺度（ＵＨＤＲＳ）合計運動スコア（ＴＭＳ）により測定された患者の運動障害の症状を軽減することを含んでなる使用。
【請求項６５】
請求項５３〜５９の何れか１項に記載の使用であって、治療することは、統一ハンチントン病評価尺度（ＵＨＤＲＳ）修正運動スコア（ｍＭＳ）によって測定される患者の運動障害の症状を軽減することを含んでなる使用。
【請求項６６】
請求項５３〜５９の何れか１項に記載の使用であって、治療することは、統一ハンチントン病評価尺度（ＵＨＤＲＳ）−舞踏病スコアによって測定される患者の運動障害の症状を軽減することを含んでなる使用。
【請求項６７】
請求項５３〜５９の何れか１項に記載の使用であって、治療することは、統一ハンチントン病評価尺度（ＵＨＤＲＳ）−ジストニアスコアによって測定される患者の運動障害の症状を軽減することを含んでなる使用。
【請求項６８】
請求項５３〜６７の何れか１項に記載の使用であって、前記医薬は、少なくとも２１歳である患者への投与のために製剤化される使用。
【請求項６９】
請求項５３〜６８の何れか１項に記載の使用であって、前記医薬は、３０歳未満である患者への投与のために製剤化される使用。
【請求項７０】
請求項５３〜６９の何れか１項に記載の使用であって、前記医薬は、治療を開始する前に≧２５のＨＤＲＳ−ＴＭＳスコアを有している患者への投与のために製剤化される使用。
【請求項７１】
請求項５３〜７０の何れか１項に記載の使用であって、前記医薬は、治療を開始する前に９０％未満のＵＨＤＲＳ−ＩＳを有している患者への投与のために製剤化される使用。
【請求項７２】
請求項５３〜７１の何れか１項に記載の使用であって、前記医薬は、ハンチントン遺伝子において≧３６のＣＡＧ反復を有する患者への投与のために製剤化される使用。
【発明の詳細な説明】
【関連出願の相互参照】
【０００１】
２０１３年６月２１日に出願された米国仮出願番号６１／８３７，９２８、及び２０１３年９月１３に出願された米国仮出願番号６１／８７７，８３２の優先権を主張するものであり、これらの全体の内容を、本明細書の一部として本願に援用する。
【０００２】
本願の全体を通して、種々の刊行物がそれらの第一著者と出版年で参照される。これら刊行物の完全な引用は、特許請求の範囲の直前の参照セクションに示されている。参照セクションに引用された刊行物の開示は、本明細書に記載の発明の日付における当該技術分野の状態をより完全に記載するために、その全体を本明細書の一部として本願に援用する。
【発明の背景】
【０００３】
＜ハンチントン病＞
ハンチントン病（ＨＤ）は、常染色体優性モードの遺伝を伴った致命的な神経変性疾患である。該疾患は、運動、行動、及び認知症状の三徴候と関連している。運動障害は、最も明白な運動症状である舞踏病を伴った、該疾患の決定的な特徴である。診断のために有用ではあるが、舞踏病は疾患重症度の不十分なマーカーである。むしろ、障害および疾患の重症度は、消極的な運動的特徴、例えば細かい運動能力における障害、動作緩慢、および言語障害、歩行および姿勢機能障害を含む総運動協調能力における障害と最も良く相関する（Ｍａｈａｎｔ，２００３年）。
【０００４】
ドーパミンは、運動機能を含む脳機能の幾つかの側面を調節する重要な神経伝達物質と看做されている（Ｎｉｅｏｕｌｌｏｎ，２００３）。乱されたドーパミン作動性信号伝達は、多くの神経学的および精神医学的条件の数に関係していることが示されており（Ｚｈａｎ，２０１１、Ｄｕｎｌｏｐ，２００７）、またドーパミン作動性機能がＨＤにおいて損なわれていることを示唆する臨床的および前臨床的なかなりの証拠が存在する（Ｋｕｎｇ，２００７、Ｈｕｏｔ，２００７）。
【０００５】
ＨＤに関連した運動および情動の問題を緩和するために、多くの医薬が処方されている。しかし、ＨＤにおける種々の薬剤の有用性についての科学的な証拠は乏しい（Ｍｅｓｔｒｅ，２００９，ＣＤ００６４５５、Ｍｅｓｔｒｅ，２００９，ＣＤ００６４５６）。ドーパミンの利用可能性および透過を減少させる一つの薬物であるテトラベナジンだけが、舞踏病の管理のため、ＨＤ患者の治療について特別に登録されている。登録された薬物は、多面的運動症状の管理のためには利用できない。このように、ＨＤの症状を改善する薬剤を開発するための、重要な満たされていない医学的必要性が存在している。
【０００６】
＜プリドピジン＞
以前はＡＣＲ１６として知られていたプリドピジン（４−［３−（メチルスルホニル）フェニル］−１−プロピル−ピペリジン）は、ドーパミン作動性の安定化特性を有すると考えられる薬剤であるドピジン類（ｄｏｐｉｄｉｎｅｓ）の、新しいクラスに属する開発中び薬剤である。ドーパミン作動性安定剤は、ドーパミン作動性活性の初期レベルに依存して、中枢神経系（ＣＮＳ）におけるドーパミン依存性機能に対して向上および拮抗の両方で作用できる化合物である。ドーパミン作動性安定剤は、アンフェタミンなどの刺激剤によって誘発される過活動行動を抑制する。対照的に、低レベルのドーパミン機能において、ドーパミン安定剤は行動活性を高める。従って、ＨＤ関連の運動症候に対するプリドピジンの主な作用は、プリドピジンの特性を調節するドーパミン伝達を介して生じることが予想される（Ｐｏｎｔｅｎ，２０１０）。
【発明の概要】
【０００７】
本発明は、ハンチントン病に罹患しているヒト患者を治療する方法であって、１日当たり１３５ｍｇを超えるプリドピジンが前記患者に投与されるように、プリドピジンまたはその医薬的に許容可能な塩を含有する医薬組成物を前記患者に定期的に経口投与することを含んでなる方法を提供する。
【０００８】
本発明は更に、ハンチントン病に罹患しているヒト患者を治療する方法であって、前記患者に対して、１日当たり９０ｍｇを超えるプリドピジンが前記患者に投与されるように、プリドピジン塩酸塩を含有する医薬組成物を前記患者に定期的に経口投与することを含んでなる方法を提供する。
【図面の簡単な説明】
【０００９】
添付の図面を参照することにより、本発明を更に説明する。
【図１】図１は、実施例１の全体の研究スキームである。
【図２】図２は、実施例２の全体の研究スキームである。
【発明の詳細な説明】
【００１０】
本発明は、ハンチントン病に罹患しているヒト患者を治療する方法であって、１日当たり１３５ｍｇを超えるプリドピジンが前記患者に投与されるように、プリドピジンまたはその医薬的に許容可能な塩を含有する医薬組成物を前記患者に定期的に経口投与することを含んでなる方法を提供する。
【００１１】
ある実施形態では、１日当たり１８０ｍｇまたは２２５ｍｇのプリドピジンが前記患者に投与される。もう一つの実施形態では、１日当たり１３５ｍｇ、１８０ｍｇまたは２２５ｍｇのプリドピジンが前記患者に投与される。
【００１２】
ある実施形態において、前記医薬組成物の単位投与量は、９０ｍｇまたは１１２．５ｍｇのプリドピジンを含有している。もう一つの実施形態において、前記医薬組成物の単位投与量は、６７．５ｍｇ、９０ｍｇまたは１１２．５ｍｇのプリドピジンを含有している。
【００１３】
本発明は更に、ハンチントン病に罹患しているヒト患者を治療する方法であって、前記患者に対して、１日当たり９０ｍｇを超えるプリドピジンが前記患者に投与されるように、プリドピジン塩酸塩を含有する医薬組成物を前記患者に定期的に経口投与することを含んでなる方法を提供する。
【００１４】
本発明の方法の一つの実施形態において、前記医薬組成物は、１日当たり２回投与される。
【００１５】
本発明の方法の一つの実施形態において、各投与において、等しい量の前記医薬組成物が投与される。
【００１６】
本発明の方法の一つの実施形態において、前記医薬組成物は少なくとも１２週間投与される。本発明のもう一つの実施形態において、前記医薬組成物は少なくとも２６週間投与される。
【００１７】
本発明の一つの実施形態において、治療することは、ハンチントン病の１以上の症状を軽減することを含んでなるものである。一つの実施形態において、前記１以上の症状は、鬱病、不安、運動機能障害、認知障害、身体症状、精神症状、感情的な症状、行動的症状、患者の機能的能力の霜害、および寿命減少からなる群から選択される。
【００１８】
一つの実施形態において、前記１以上の症候は、臨床医の面接に基づく変化の印象プラス介護者入力（ＣＩＢＩＣ−プラス）、身体障害スコア（ＰＤＳ）、統一ハンチントン病評価尺度（ＵＨＤＲＳ）機能的評価（ＦＡ）、変化の臨床的全般の印象（ＣＧＩ−Ｃ）、統一ハンチントン病評価尺度（ＵＨＤＲＳ）全機能（ＴＦＣ）、統一ハンチントン病評価尺度（ＵＨＤＲＳ）独立スコア（ＩＳ）、ＨＤ−生活の質尺度（ＨＤ−ＱｏＬ）、多発性硬化症歩行尺度（ＭＳＷＳ−１２）、身体能力試験（ＰＰＴ）、手の動きスコア、歩行および平衡スコア、定量的運動性（Ｑ運動）評価、タイムドアップ・アンド・ゴー（ＴＵＧ）評価、認知評価バッテリー（ＣＡＢ）、記号数字モダリテイ試験（ＳＤＭＴ）、ストループ語（ｓｔｒｏｏｐ  ｗｏｒｄ）読取り試験、省略型モントリオール認知評価（ＭｏＣＡ）尺度、トレイルメイキング試験Ｂ評価、または問題行動評価−短縮型（ＰＢＡ−ｓ）によって測定される。別の実施形態において、前記１以上の症状はＥＱ５Ｄ−５Ｌ、ウォーク１２または修正身体能力試験（ｍＰＰＴ）によって測定される。
【００１９】
本発明の方法の一つの実施形態において、治療することは、統一ハンチントン病評価尺度（ＵＨＤＲＳ）合計運動スコア（ＴＭＳ）により測定される、患者の運動障害症候を軽減することを含んでいる。
【００２０】
本発明の方法の一つの実施形態において、治療することは、統一ハンチントン病評価尺度（ＵＨＤＲＳ）舞踏病スコアにより測定される患者の運動障害症候を軽減することを含んでいる。
【００２１】
本発明の方法の一つの実施形態において、治療することは、統一ハンチントン病評価尺度（ＵＨＤＲＳ）−ジストニアスコアによって測定される患者の運動障害症候を軽減することを含んでいる。
【００２２】
本発明の方法の一つの実施形態において、治療することは、統一ハンチントン病評価尺度（ＵＨＤＲＳ）修正運動スコア（ＭＭＳ）によって測定される患者の運動障害の症候を軽減することを含んでいる。
【００２３】
本発明の方法の一つの実施形態において、前記患者は少なくとも２１歳である。本発明の方法の別の実施形態において、前記患者は３０歳未満である。
【００２４】
一つの実施形態において、当該方法は更に、患者が少なくとも２１歳であるかどうかを決定し、患者が少なくとも２１歳であれば、該患者に前記医薬組成物を定期的に経口投与する工程を含んでいる。もう一つの実施形態において、当該方法は更に、患者が３０歳未満であるかどうかを決定し、患者が３０歳未満であれば、該患者に前記医薬組成物を定期的に経口投与する工程を含んでいる。
【００２５】
一つの実施形態において、当該方法は更に、前記患者が少なくとも２１歳であり、且つ３０歳未満であるかどうかを決定し、前記患者が少なくとも２１歳で且つ３０歳未満であるならば、前記医薬組成物を定期的に経口投与する工程を含んでいる。
【００２６】
本発明の方法の一つの実施形態において、前記患者は、治療を開始する前にＵＨＤＲＳ−ＴＭＳスコア≧イコール２５を有している。本発明の方法の実施形態において、患者は、治療を開始する前に９０％以下のＵＨＤＲＳ−ＩＳを有している。
【００２７】
本発明の方法の一つの実施形態において、前記患者は、ハンチントン遺伝子において≧３６のＣＡＧ反復を有している。
【００２８】
本発明は更に、１１２．５ｍｇのプリドピジンまたはその医薬的に許容可能なその塩と、１種以上のアジュバント、賦形剤、担体および／または希釈剤を含有する医薬組成物を提供する。
【００２９】
一つの実施形態において、前記プリドピジンまたは医薬的に許容可能なその塩は塩酸塩である。もう一つの実施形態では、前記プリドピジンまたは医薬的に許容可能な塩は臭化水素酸塩である。
【００３０】
一つの実施形態において、前記医薬組成物は、賦形剤として珪素化微結晶セルロースおよびステアリン酸マグネシウムを含んでいる。
【００３１】
本発明は更に、ハンチントン病に罹患しているヒト患者において使用するためのプリドピジンまたはその医薬的に許容可能な塩を含有する医薬組成物であって、該医薬組成物は、１日当たり９０ｍｇを超えるプリドピジンが前記患者に投与されるように、前記患者に定期的に経口投与される医薬組成物を提供する。
【００３２】
一つの実施形態では、１日当たり１３５ｍｇ、１８０ｍｇまたは２２５ｍｇのプリドピジンが前記患者に投与される。
【００３３】
一つの実施形態において、前記医薬組成物の単位用量は、９０ｍｇまたは１１２．５ｍｇのプリドピジンを含有する。
【００３４】
一つの実施形態では、単位用量の前記医薬組成物は、６７．５ｍｇ、９０ｍｇ、または１１２．５ｍｇのプリドピジンを含有する。
【００３５】
一実施形態において、前記医薬組成物は１日２回投与される。
【００３６】
一実施形態では、各々の投与時に同じ量の前記医薬組成物が投与される。
【００３７】
一つの実施形態では、前記医薬組成物は、正規には少なくとも１２週間投与される。もう一つの実施形態では、医薬組成物は、正規には少なくとも２６週間投与される。
【００３８】
一つの実施形態において、前記治療することは、ハンチントン病の１つまたは複数の症状を軽減させることが含まれる。
【００３９】
一つの実施形態において、前記１つ以上の症状は、鬱病、不安、運動機能障害、認知障害、身体症状、精神症状、感情的症状、行動的症状、患者の機能的能力の障害および寿命減少からなる群から選択される。
【００４０】
一つの実施形態において、前記１以上の症状は、臨床医の面接に基づく変化の印象プラス介護者入力（ＣＩＢＩＣ−プラス）、身体障害スコア（ＰＤＳ）、統一ハンチントン病評価尺度（ＵＨＤＲＳ）機能的評価（ＦＡ）、変化の臨床的全般の印象（ＣＧＩ−Ｃ）、統一ハンチントン病評価尺度（ＵＨＤＲＳ）全機能（ＴＦＣ）、統一ハンチントン病評価尺度（ＵＨＤＲＳ）独立スコア（ＩＳ）、ＨＤ−生活の質尺度（ＨＤ−ＱｏＬ）、多発性硬化症歩行尺度（ＭＳＷＳ−１２）、身体能力試験（ＰＰＴ）、手の動きスコア、歩行および平衡スコア、定量的運動性（Ｑ運動）評価、タイムドアップ・アンド・ゴー（ＴＵＧ）評価、認知評価バッテリー（ＣＡＢ）、記号数字モダリテイ試験（ＳＤＭＴ）、ストループ語読取り試験、省略型モントリオール認知評価（ＭｏＣＡ）尺度、トレイルメイキング試験Ｂ評価、または問題行動評価−短縮型（ＰＢＡ−ｓ）によって測定される。別の実施形態において、前記１以上の症状はＥＱ５Ｄ−５Ｌ、ウォーク１２または修正身体能力試験（ｍＰＰＴ）によって測定される。
【００４１】
本発明の方法の一つの実施形態において、治療することは、統一ハンチントン病評価尺度（ＵＨＤＲＳ）合計運動スコア（ＴＭＳ）により測定される患者の運動障害症候を軽減することが含まれる。
【００４２】
一つの実施形態において、治療することは、統一ハンチントン病評価尺度（ＵＨＤＲＳ）修正運動スコア（ＴＭＳ）により測定される患者の運動障害症候を軽減することを含んでなるものである。
【００４３】
一つの実施形態において、治療することは、統一ハンチントン病評価尺度（ＵＨＤＲＳ）−舞踏病スコアによって測定される患者の運動障害の症状を軽減することを含んでなるものである。
【００４４】
一実施形態において、治療することは、統一ハンチントン病評価尺度（ＵＨＤＲＳ）−ジストニアスコアによって測定される患者の運動障害の症状を軽減することを含んでなるものである。
【００４５】
一つの実施形態において、前記医薬組成物は、少なくとも２１歳である患者に投与されるべきものである。もう一つの実施形態において、前記医薬組成物は、３０歳未満の患者に投与されるべきものである。
【００４６】
一実施形態において、前記医薬組成物は、治療を開始する前に≧２５のＵＨＤＲＳ−ＴＭＳスコアを有する患者に投与される。
【００４７】
一つの実施形態において、前記医薬組成物は、治療を開始する前に９０％未満のＵＨＤＲＳ−ＩＳを有している患者に投与される。
【００４８】
一つの実施形態では、前記医薬組成物は、ハンチントン遺伝子において≧３６のＣＡＧ反復を有する患者に投与される。
【００４９】
本発明は更に、ハンチントン病に罹患しているヒト患者を治療するための医薬の製造における,ある量のプリドピジンまたはそれらの医薬的に許容され得る塩の使用であって、前記薬剤は９０ｍｇを超えるプリドピジンが前記患者に投与されるように、前記患者への定期的な経口投与のために製剤化される使用を提供する。
【００５０】
一つの実施形態において、前記医薬は、１８０ｍｇまたは２２５ｍｇのプリドピジンが前記患者に投与されるように、前記患者への定期的な経口投与用のために製剤化される。
【００５１】
一つの実施形態では、前記医薬は、９０  ｍｇまたは１１２．５ｍｇのプリドピジンを含有するように製剤化される。
【００５２】
本発明は更に、ハンチントン病に罹患しているヒト患者を治療するための医薬の調製におけるある量のプリドピジン塩酸塩の使用であって、前記医薬は１日当たり９０ｍｇを超えるプリドピジンが前記患者に投与されるように、前記患者への定期的な経口投与のために製剤化される使用を提供する。
【００５３】
一つの実施形態において、前記医薬は１日当たり１３５ｍｇ、１８０ｍｇ、または２２５ｍｇのプリドピジンが前記患者に投与されるように、患者への定期的な経口投与のために製剤化される。
【００５４】
一つの実施形態において、前記医薬は６７．５ｍｇ、９０ｍｇ、または１１２．５ｍｇのプリドピジンを含有するように製剤化される。
【００５５】
一つの実施形態において、前記医薬は１日２回の投与のために製剤化される
一つの実施形態において、治療することは、ハンチントン病の１以上の症状を軽減することを含んでなるものである。
【００５６】
一つの実施形態において、前記１以上の症状は、鬱病、不安、運動機能障害、認知障害、身体症状、精神症状、感情的な症状、行動的症状、患者の機能的能力障害、および寿命減少からなる群から選択される。
【００５７】
一つの実施形態において、前記１以上の症状は、臨床医の面接に基づく変化の印象プラス介護者入力（ＣＩＢＩＣ−プラス）、身体障害スコア（ＰＤＳ）、統一ハンチントン病評価尺度（ＵＨＤＲＳ）機能的評価（ＦＡ）、変化の臨床的全般の印象（ＣＧＩ−Ｃ）、統一ハンチントン病評価尺度（ＵＨＤＲＳ）全機能（ＴＦＣ）、統一ハンチントン病評価尺度（ＵＨＤＲＳ）独立スコア（ＩＳ）、ＨＤ−生活の質尺度（ＨＤ−ＱｏＬ）、多発性硬化症歩行尺度（ＭＳＷＳ−１２）、身体能力試験（ＰＰＴ）、手の動きスコア、歩行および平衡スコア、定量的運動性（Ｑ運動）評価、タイムドアップ・アンド・ゴー（ＴＵＧ）評価、認知評価バッテリー（ＣＡＢ）、記号数字モダリテイ試験（ＳＤＭＴ）、ストループ語読取り試験、省略型モントリオール認知評価（ＭｏＣＡ）尺度、トレイルメイキング試験Ｂ評価、または問題行動評価−短縮型（ＰＢＡ−ｓ）によって測定される。もう一つの実施形態において、前記１以上の症状は、ＥＱ５Ｄ−５Ｌ、ウォーク１２、または修正身体能力試験（ｍＰＰＴ）によって測定される。
【００５８】
一つの実施形態において、治療することは、統一ハンチントン病評価尺度（ＵＨＤＲＳ）合計運動スコア（ＴＭＳ）で測定される患者の運動障害の症状を軽減することを含むものである。
【００５９】
一つの実施形態では、治療することは、統一ハンチントン病評価尺度（ＵＨＤＲＳ）修正運動スコア（ｍＭＳ）によって測定される患者の運動障害の症状を軽減することを含むものである。
【００６０】
一つの実施形態では、治療することは、統一ハンチントン病評価尺度（ＵＨＤＲＳ）−舞踏病スコアによって測定される患者の運動障害の症状を軽減することを含むものである。
【００６１】
一つの実施形態において、治療することは、統一ハンチントン病評価尺度（ＵＨＤＲＳ）−ジストニアスコアによって測定される患者の運動障害症状を軽減することを含むものである。
【００６２】
一つの実施形態において、前記医薬は、少なくとも２１歳である患者への投与のために製剤化される。もう一つの実施形態では、前記医薬は３０歳未満である患者への投与のために製剤化される。
【００６３】
一つの実施形態において、前記医薬は、治療を開始する前に≧２５のＵＨＤＲＳ−ＴＭＳスコアを有する患者に投与のために製剤化される。
【００６４】
一つの実施形態において、前記医薬は、治療を開始する前に９０％未満のＵＨＤＲＳ−ＩＳを有している患者への投与のために製剤化される。
【００６５】
一つの実施形態において、前記医薬は、ハンチントン遺伝子において≧３６のＣＡＧ反復を有する患者への投与のために製剤化される。
【００６６】
上記で述べた実施形態の組合せもまた、本発明の範囲内のものである。
【００６７】
＜医薬的に許容可能な塩＞
本発明に従って使用するための活性化合物は、意図した投与に適する任意の形態で提供することができる。適切な形態には、医薬的（すなわち生理学的に）に許容可能な塩、および本発明の化合物のプレドラッグまたはプロドラッグの形態が含まれる。
【００６８】
医薬的に許容可能な付加塩の例としては、限定されるものではないが、非毒性の無機および有機酸付加塩、例えば塩酸塩、臭化水素酸塩、硝酸塩、過塩素酸塩、リン酸塩、硫酸塩、蟻酸塩、酢酸塩、アコニット酸塩、アスコルビン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、安息香酸塩、桂皮酸塩、クエン酸塩、エンボン酸塩、エナント酸塩、フマル酸塩、グルタミン酸塩、グリコール酸塩、乳酸塩、マレイン酸塩、マロン酸塩、マンデル酸塩、メタンスルホン酸塩、ナフタレン−２−スルホン酸塩、フタル酸塩、サリチル酸塩、ソルビン酸塩、ステアリン酸塩、コハク酸塩、酒石酸塩、トルエン−ｐ−スルホ ン酸塩などが挙げられる。このような塩は当技術分野で周知であり、記載された手順によって形成することができる。
【００６９】
＜医薬組成物＞
本発明に従う使用のための化合物は、原料化合物の形態で投与することができるが、必要に応じて、活性成分を生理学的に許容される塩の形態で、１以上のアジュバント、賦形剤、担体、緩衝剤、希釈剤、および／または他の慣用的な製薬助剤と共に医薬組成物中に導入することが好ましい。
【００７０】
一つの実施形態において、本発明は、１以上の医薬的に許容可能な担体、および任意に当該技術において既知で且つ使用されている治療的および／または予防的成分と共に、前記活性化合物または医薬的に許容可能な塩または誘導体を含有する医薬組成物を提供する。担体は、他の成分と適合性であり、且つそのレシピエントに対して有害でないという意味で「許容可能」でなければならない。
【００７１】
本発明の医薬組成物は、所望の治療に適した任意の便宜な経路で投与することができる。好ましい投与経路には、経口投与、特に錠剤、カプセル、糖衣錠、粉末、または液体の形態で、および非経口投与、特に、皮膚、皮下、筋肉内、または静脈内の注射が含まれる。本発明の医薬組成物は、所望の製剤に適した標準の方法および従来の技術を使用することにより、当業者が製造することができる。所望であれば、活性成分の持続放出を与えるように適合された組成物を用いてよい。
【００７２】
製剤化および投与の技術に関する更なる詳細は、レミントンの薬学（Maack出版、イーストン、ペンシルバニア州）の最新版に見ることができる。
【００７３】
本明細書で使用するとき、目的を達成するのに有効な量における「有効な」とは、この開示の方法で使用したときに、過度に有害な副作用（例えば毒性、刺激、またはアレルギー反応）を伴うことなく、合理的な利益／リスク比で、示された治療応答をもたらすのに十分な成分量を意味する。例えば、運動障害を治療するのに有効な量である。特定の有効量は、治療すべき特定の状態、患者の身体条件、治療される哺乳動物のタイプ、治療の持続時間、併用療法（もしあれば）の性質、および用いる特定の製剤、および化合物もしくはその誘導体の構造等の因子と共に変化する。
【００７４】
本明細書で使用するとき、ミリグラム単位で測定されるプリドピジンの量は、製剤の形態にかかわらず、製剤中に存在するプリドピジン（４−［３−（メチルスルホニル）フェニル］−１−プロピルピペリジン）のミリグラムを意味する。例えば、「９０ｍｇのプリドピジン」を含有する単位投与量は、製剤中のプリドピジンの形態に関係なく、製剤中のプリドピジンの量が９０ｍｇであることを意味する。従って、塩の形態、例えばプリドピジン塩酸塩において、９０ｍｇのプリドピジンの用量を提供するのに必要な塩形態の重量は、塩の存在に起因して９０ｍｇよりも大きいであろう。
【００７５】
本明細書で使用するとき、「治療」または「治療する」とは、例えば症状を減少させること、障害および／または疾患の抑制、退化または静止を誘導することを包含するものである。本明細書で使用するとき、対象における疾患進行または疾患合併の「阻害」とは、対象における疾患の進行および／または疾患の合併症を予防または減少させることを意味する。
【００７６】
＜略語のリストおよび用語の定義＞
本願の全体を通して、以下の略語が使用される。
【００７７】
ＡＥ：有害事象；  ＡＬＴ：アラニンアミノトランスフェラーゼ；  ＡＲ：自己回帰；  Ａｒｃ・ｍＲＮＡ：動作−規制細胞骨格関連タンパク質のメッセンジャーリボ核酸；  ＡＲＨ：異種自己回帰；  ＡＳＴ：アスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ；  ＡＵＣ：濃度−時間曲線下面積；  Ｂｉｄ：１日２回；  ＢＬ＝ベースライン；  ＣＡＢ：認知評価のバッテリー；  ＣＡＧ：シトシン−アデノシン−グアニン；  ＣＤＭＳ：臨床データ管理システム；  ＣＦＲ：連邦規則；  ＣＧＩ−Ｃ：変化の臨床全般の印象；  ＣＧＩ−Ｓ：重篤度の臨床全般の印象；  ＣＩ：信頼区間；  ＣＩＢＩＣ−Ｐｌｕｓ：臨床医の面接に基づく変化の印象プラス介護者入力；  ＣＩＢＩＳ：臨床医の面接に基づく重篤度の印象；  ＣＩＯＭＳ：医学の国際組織のための協議会；  Ｃｍａｘ：最大の観察された血漿薬物濃度；  ＣＮＳ：中枢神経系；  ＣＲＦ：症例報告書；  ＣＲＯ：開発業務受託機関；  ＣＳ：化合物の対称性；  ＣＳＨ：異種化合物の対称性；  Ｃ−ＳＳＲＳ：コロンビア−自殺深刻度評価尺度；  ＣＹＰ：チトクロームＰ４５０；  ＤＳＭ−ＩＶ ＴＲ：診断および統計マニュアル−第４版テキスト改訂；  ＥＣＧ：心電図；  ＥＭ：高代謝群；  ＥＵ：欧州連合（ＥＵ）；  ＦＡ：機能評価；  ＦＡＳ：完全分析セット；  ＦＤＡ：米国食品医薬品局（ＦＤＡ）；  Ｆｒｅｑ：タッピング周波数；  ＧＣＰ：医薬品臨床試験の実施基準；  ＧＦＶ−Ｃ：静止位相における把持力の変動；  ＧＧＴ：γ−グルタミルトランスフェラーゼ；  ＨＡＲＴ：ハンチントン病ＡＣＲ１６ランダム化試験；  ＨＣＧ：ヒト絨毛性ゴナドトロピン；  ＨＤ：ハンチントン病；  ＨＤ−ＱｏＬ＝ハンチントン病の生活の質；  ＩＣＨ：調和に関する国際会議；  ＩＥＣ：独立倫理委員会；  ＩＯＩ：発症間隔：  ＩＰＩ：ピーク間隔；  ＩＲＢ：治験審査委員会；  ＩＲＴ：双方向応答技術；  ＩＳ：独立スコア；  ＩＴΙ：タップ間隔。ＩＴＴ：治療意図；  ＬＳＯ：地域の安全担当者；  ＭＡＤ：複数の漸増用量；  ＭｅｄＤＲＡ：規制活動のための医学辞典；  ＭｅｒｍａｉＨＤ：ハンチントン病における多国籍欧州多施設ＡＣＲ１６研究；  ＭＬ：最大見込み；  ＭＭＳ：修正運動スコア；  ＭｏＣＡ：モントリオール認知評価；  ＭＳ：多発性硬化症；  ＭＳＷＳ−１２：多発性硬化症ウオーキング尺度１２；  ＭＴＤ：最大許容量；  ＮＭＤＡ：Ｎ−メチル−Ｄ−アスパラギン酸；  ＮＯＡＥＬ：無毒性量；  ＰＢＡ−Ｓ：問題行動評価−短縮形；  ＰＤ：薬力学；  ＰＤＳ：身体障害尺度；  ＰＫ：薬物動態学；  ＰＭ：低代謝群；  ＰＰＴ：身体能力試験；  ＱＤ：１日１回；  Ｑ運動：定量的運動；  ＱｏＬ：生活の質；  ＱＴｃＦ：フリデリカの修正ＱＴ間隔；  ＲＢＣ：赤血球；  ＲＥＭＬ：制限付き最大見込み；  ＳＡＥ：重篤な有害事象；  ＳＤ：標準偏差；  ＳＤＭＴ：記号数字モダリテイ試験；  ＳＯＣ：器官別大分類；  ＳＯＰ：標準操作手順；  ＳＵＳＡＲ：疑いのある予期しない重篤な有害反応；  Ｔ１／２：半減期；  ＴＣ＝電話呼び出し；  ＴＤ：タップ持続時間；  ＴＦ：タップ力：  ＴＦＣ：全機能；  ＴＭＳ：総運動スコア；  ＴＵＧ：タイムドアップ・アンド・ゴー評価；  ＵＨＤＲＳ：統一ハンチントン病評価尺度；  ＵＬＮ：正常範囲の上限；  ＵＳ：米国；  ＷＢＣ：白血球；  ＷＨＯ：世界保健機関；  ＷＨＯ Ｄｒｕｇ：薬物世界保健機関薬物辞書；  ΔＨＲ：心拍数のベースラインからの変化；  ΔＱＴｃＦ：ＱＴｃＦのベースラインからの変化；  ΔΔＨＲ：プラセボ補正後の心拍数のベースラインからの変化；  プラセボ対照試験−ハンチントン病；  ΔΔＱＴｃＦ：ＱＴｃＦにおけるプラセボ補正後のベースラインからの変化
＜臨床研究＞
健康な被験者での８つの研究（そのうちの１つの研究には統合失調症の患者が含まれていた）、パーキンソン病の患者における１つの研究、統合失調症の患者における２つの研究（上記で述べた研究を含む）、およびＨＤの患者における６つの研究（１つのオープンラベル延長研究を含む）を含んでなる、プリドピジンを用いた１６の臨床研究が完了している。加えて、ＨＤの患者におけるプリドピジンについての人道的使用プログラムがヨーロッパで進行中であり、またオープンラベル、長期安全性試験が米国（ＵＳ）およびカナダで進行中である。２０１３年５月１日時点において、８５３人のＨＤ患者がプリドピジンを用いた臨床研究に登録されており、６２１人の患者が１日当たり２０〜９０ｍｇの容量でピリドピジンを受けている。
【００７８】
ＨＤ患者におけるプリドピジンの有効性および安全性を研究するための、ランダム化された二重盲検プラセボ対照の並行群臨床研究が行われている。研究番号ＡＣＲ１６Ｃ００７は、５８人の患者において、１日１回（ＱＤ）４４ｍｇのプリドピジンの有効性を検討した。その後、「ハンチントン病ＡＣＲ１６ランダム化試験」（ＨＡＲＴ）研究（ＡＣＲ１６Ｃ００９）が、２２７人の患者において１２週の治療の間、３つの異なる１日用量（１０、２２．５、および４５ｍｇを１日２回［ｂｉｄ］）を見て、プリドピジンの用量反応を調査するために設計された。並行して、「ハンチントン病における多国籍企業の欧州多施設ＡＣＲ１６の研究」（ＭｅｒｍａｉＨＤ）研究（ＡＣＲ１６Ｃ００８）により、４３７人の患者おいて２６週の治療に亘り、ｑｄおよびｂｄで与えられた４５ｍｇの有効性と安全性が検討された。
【００７９】
該ＨＡＲＴ研究（ＡＣＲ１６Ｃ００９）は、ＨＤにおける運動症状の治療におけるプリドピジンの用量依存的効果を示すものであり、統一ハンチントン病評価尺度（ＵＨＤＲＳ）からの改変運動スコア（ＮＩＭＳ）および総運動スコア（ＴＭＳ）を用いて測定された。ＨＡＲＴおよびＭｅｒｍａｉＨＤ（ＡＣＲ１６Ｃ００８）研究においては、４５ｍｇのｂｉｄ容量でのｍＭＳに対する影響についてある傾向が存在したが、これは予め指定された有意性基準には到達しなかった。しかし、ＴＭＳに対する統計学的に有意な所見が、ＨＡＲＴおよびＭｅｒｍａｉＨＤ研究の両方で発見された。プリドピジン作用の知覚モードと一致した運動効果が見られた。ＵＨＤＲＳ−ＴＭＳおよびその下位尺度は、ＨＤで検討した他の化合物についての臨床試験で使用されている。ＵＨＤＲＳ−ＴＭＳに対する２．８〜３ポイント（ＭｅｒｍａｉＨＤ研究［ＡＣＲ１６Ｃ００８］およびＨＡＲＴ研究［ＡＣＲ１６Ｃ００９］における治療群の全体に亘る３４〜４３ポイントでのベースラインから）の効果は、ハンチントン疾病に関連する症状（特に舞踏病）のための唯一のＦＤＡ承認治療であるテトラベナジンＴＥＴＲＡ−ＨＤの中心的研究において観察された効果の大きさに匹敵する。加えて、それはＨＤに関連した運動症候の症状軽減を目的とした薬物療法の他の主要な研究、即ち、ＲＩＤ−ＨＤ研究およびＴＲＥＮＤ−ＨＤ研究において期待された効果の大きさに匹敵する：
ＨＤ−関連症状（特に舞踏病）について食品医薬品局（ＦＤＡ）が承認した唯一の療法であるテトラベナジンの中心的な研究（１０３００４／ＴＥＴＲＡ−ＨＤ）は、ＵＨＤＲＳ−ＴＭＳに対して３．３ポイントの境界的な有意性改善を示した（ｐ＝０．０７５；４５〜４７ポイントのベースラインにおいて）。テトラベナジンでの治療によって誘導される改善は、全体的に舞踏病の改善に起因するものであり、他の運動成分に対する有意な効果は観察されなかった。この研究は、全舞踏病スコアにおける２．７ポイント（これはＴＭＳに対する舞踏病項目を構成する）の改善を検出し、また他のＵＨＤＲＳ−ＴＭＳの項目に対して中立的な効果を検出するようにパワーアップされた（ハンチントン研究グループ２００６）。
【００８０】
リルゾールのＲＩＤ−ＨＤの研究は、同じ効果の大きさ（全舞踏病スコアに対して２．８ポイント）までパワーアップされた（ハンチントン研究グループ２００３）。
【００８１】
エチル−エイコサペンタエン酸のＴＲＥＮＤ−ＨＤ研究は、その主要なエンドポイントとして、ＵＨＤＲＳ−ＴＭＳ（舞踏病、ジストニアおよび眼追従を包含する、ＴＭＳ−４）の修正版を使用した。この研究は、（シトシン−アデノシン−グアニン［ＣＡＧ］反復長に応じて）２．７〜３．２の効果の大きさを検出するようにパワーアップされた（ハンチントン研究グループ２００８）。
【００８２】
プリドピジンを用いたプラセボ対照試験（ＡＣＲ１６Ｃ００７、ＭｅｒｍａｉＨＤ［ＡＣＲ１６Ｃ００８］、およびＨＡＲＴ［ＡＣＲ１６Ｃ００９］）において、ＨＤ患者で最も頻繁に報告された有害事象（ＡＥ）は、転倒（フォール）、下痢、吐き気、鼻咽頭炎およびハンチントン舞踏病であった。プリドピジンは、プラセボと同等のＡＥプロファイルで、一般的に耐容性は良好であった。一過性の脈拍数増加およびプロラクチン血漿レベル増加とは別に、バイタルサインおよび／または実験パラメータについての臨床的に有意な変化または傾向は観察されなかった。心臓の再分極の評価を含む心電図（ＥＣＧ）の評価は、ＨＤ患者の心電図に対するプリドピジンの臨床的に有意な効果を示差しなかった。全体的な有害事象（ＳＥ）および重篤な有害事象（ＳＡＥ）の頻度は、プラセボ群（５８．６％および５．２％）と複合活性群（６１．２％および４．９％）の間で同様であった。中止率も、プラセボ群と活性群（８．２％および９．２％）の間で同様であった。４人の患者（プラセボで治療された２人の患者、プリドピジンで治療された２人の患者）は、致命的な結果をともなうＡＥを有していた。プリドピジンで治療された患者での致命的な事象は、研究中の医薬とは関係ないと評価された。
【００８３】
長期安全性は二つのオープンラベル延長研究（完結したＡＣＲ１６Ｃ００８−ＯＬＰおよび進行中のＡＣＲ１６Ｃ０１５−オープンＨＡＲＴ）で検討されている。一般に、オープンラベル延長における安全性プロファイルは、プリドピジンを用いた以前のランダム化プラセボ対照試験で見られたものと同様であった。現在（２０１３年６月）までに、致命的な結果を伴う５症例が、ＭｅｒｍａｉＨＤ研究およびＨＡＲＴの研究のオープンラベル延長において報告されている。プリドピジンで治療された患者で発生した死亡（くも膜下出血、尿路性敗血症、自殺既遂、誤嚥性肺炎、原因不明の死、及び心筋梗塞）は、プリドピジンとは無関係と看做された。
【００８４】
＜臨床薬理試験＞
プリドピジンは、経口投与後に比較的迅速かつほぼ完全に吸収され、個々の最大濃度（Ｃｍａｘは）値は、投与後０．５〜４時間（１．２５〜２時間の中央値）の間に発生する。食物摂取量は、プリドピジンの吸収程度に影響を与えない。
【００８５】
吸収後、プリドピジンは定常状態において約１０時間の平均半減期（Ｔ１／２）で、一部は尿中排泄により、また一部は肝代謝（主にチトクロームＰ４５０の［のＣＹＰ］２Ｄ６経路を介して）によって除去される。広範な代謝（ＥＭ）において、プリドピジンはＣＹＰ２Ｄ６によって一つの主代謝物（ＴＶ−４５０６５、以前ＡＣＲ３０として知られている）へと代謝される；他の酵素経路の寄与は有意ではないように見える。逆に、乏しい代謝（ＰＭ）は、その主な排泄経路として腎排泄に依存する。
【００８６】
専用のＰＫ試験では、ＥＭと比較ＰＭにおけるしたＣｍａｘおよびＡＵＣは、単回のｂｉｄ投与日の後にそれぞれ約１．６倍および２．８倍高い。しかしながら定常状態では、この差は、ＣｍａｘおよびＡＵＣの両方において１．３倍に縮小される。集団ＰＫモデルにより次のことが確認された：即ち、ＥＭにおけるＣＹＰ２Ｄ６の自己疎外に起因して、ＥＭおよびＰＭにおけるクリアランスは定常状態で相互に接近するが、それらは未だ有意に異なっている（体重６０ｋｇの典型的なＥＭまたはＰＭ被験者において９．２２Ｌ／ｈまたは６．３０Ｌ／Ｈ）。このＣＹＰ２Ｄ６の自己阻害に起因して、代謝画分は複数回投与で減少し、腎排泄は多型ＣＹＰ２Ｄ６代謝よりも重要な除去経路になる。定常状態でのプリドピジンの腎クリアランスは９０〜１１６ｍＬ／ｍｉｎに亘り、これは糸球体濾過速度に良く対応している。
【００８７】
専用のＰＫ試験において、ＥＭと比較して、ＰＭにおけるＣｍａｘおよびＡＵＣは、単回のｂｉｄ投与日の後にそれぞれ１．６倍および２．８倍高い。しかし定常状態では、この差は、ＣｍａｘおよびＡＵＣの両方について１．３倍に縮小される。
【００８８】
集団ＰＫモデルは、ＥＭにおけるＣＹＰ２Ｄ６の自己疎外に起因して、ＥＭおよびＰＭにおけるクリアランスは定常状態で相互に接近するが、それらは未だ有意に異なっている（体重６０ｋｇの典型的なＥＭまたはＰＭ被験者において９．２２Ｌ／ｈまたは６．３０Ｌ／Ｈ）ことを確認した（研究集団２０１２）。このＣＹＰ２Ｄ６の自己阻害に起因して、代謝画分は複数回投与で減少し、腎排泄は多型ＣＹＰ２Ｄ６代謝よりも重要な除去経路になる。定常状態でのプリドピジンの腎クリアランスは９０〜１１６ｍＬ／ｍｉｎに亘り、これは糸球体濾過速度に良く対応している。
【００８９】
複数の漸増用量（ＭＡＤ）研究（ＡＣＲ１６Ｃ０１８）において、９日間のプリドピジン４５〜９０ｍｇ（ｂｉｄ）の耐容性および安全性を３６人の健常被験者で調べた。４５および６７．５ｍｇ（ｂｉｄ）で９日間の投与量群におけるプリドピジンの安全性プロファイルは、より大規模の臨床試験で観察されたものと同様であった。全体的に、最も頻繁に報告された有害事象は、器官別大分類（ＳＯＣ）神経系障害、胃腸障害および精神障害の範囲内であった。悪夢、攻撃性、抑鬱気分、不安、および異常な夢のような精神症状および徴候が、僅か９０ｍｇ（ｂｉｄ）の用量レベルで報告され、それらは全て治療に関連すると考えられた。眩暈の頻度は、プリドピジン投与量と共に顕著に増大した（９０および６７．５ｍｇ（ｂｉｄ）治療群における被験者の５０％および３５％に対して、４５ｍｇ（ｂｉｄ）のプラセボ群では１１％および１４％）。９０ｍｇ（ｂｉｄ）の投与量は、複数の漸増用量（ＭＡＤ）研究において最大耐容量（ＭＴＤ）であると考えられた。
【００９０】
臨床的関心事であり得るＱＴ間隔の持続時間に対するプリドピジンの効果が、健康な被験体において観察されている。ＡＣＲ１６Ｃ０１８研究の結果によって、用量依存性のフリーデリシア補正ＱＴ間隔（ＱＴｃＦ）延長が明らかになり、第９日の９０ｍｇ（ｂｉｄ）投与量群における２４．８ｍｓｅｃのＱＴｃＦにおけるベースラインからの平均プラセボ補正変化（ΔΔＱＴｃＦ）が、Ｃｍａｘについての時間に対応して、治験薬物の朝投与の１時間後に観察された。
【００９１】
健常な被験者において４５、６７．５および９０ｍｇ（ｉｂｄ）の複数回投与の後、濃度時間曲線（ＡＵＣ）下の面積およびＣｍａｘについて、用量比例は明らかであった。より高い投与量についての情報は利用可能ではない。しかし、経口吸収飽和（平均９８％の絶対生物学的利用能）の低確率および定常状態での主要な排泄経路（未変化薬物の受動的な腎排泄）の低確率の故に、線形薬物動態（ＰＫ）が期待さる。
【００９２】
軽度から中等度の腎機能障害をもった健康なボランティアでの研究では、軽度の腎機能障害はプリドピジンの定常状態での薬物動態に影響を及ぼさなかった。しかし、中等度の腎機能障害を有する被験者は、定常状態での適合する健常者よりも高いＡＵＣおよびＣｍａｘ値を有していた。肝機能障害を有する患者での研究は行われておらず、ＰＭは肝障害についての最悪の場合のシナリオを表す。
【００９３】
プリドピジンはＣＹＰ２Ｄ６の基質であり、従ってＰＫ相互作用は、ＰＭから予想されるものを超えることはないが、ＣＹＰ２Ｄ６を阻害する薬剤であると期待することができる。プリドピジンはまた、強力なＣＹＰ２Ｄ６阻害剤であるので、同時投与されるＣＹＰ２Ｄ６基質との薬物−薬物相互作用が期待される。
【００９４】
＜薬物および投与量＞
ＭｅｒｍａｉＨＤ研究（ＡＣＲ１６Ｃ００８）およびＨＡＲＴ研究（ＡＣＲ１６Ｃ００９）は、プリドピジン４５ｍｇのｂｉｄ投与量がＵＨＤＲＳ−ＴＭＳの改善（プラセボに対して約３ポイント）およびこれについての運動ドメインサプスコアと関連しており、該疾患の他のドメイン（認知、行動、および機能的能力）における悪化とは関連しないことを示している。しかし、運動症状に対するプリドピジン効果の大きさは、評価された機能的および全体的測定値により見積もったときには、患者に対して臨床的に有意であると示すことができなかった。全体的に、プリドピジンは、ＨＤ患者で最大４５ｍｇのｂｉｄの探索された投与量において安全で且つ耐用可能であった。
【００９５】
なお、ＭＡＤ研究（ＡＣＲ１６Ｃ０１８）において、臨床的関心事であり得るＱＴ延長に加えて、９０ｍｇ（ｉｂｄ）の投与量はより頻繁なＡＥ、特に眩暈および精神科的事象と関連していたことに留意すべきである。精神科的事象には、悪夢、攻撃性、抑うつ気分、不安、および異常な夢が含まれる。１１２．５ｍｇの用量は、ＭＡＤ研究では投与されまなかった。
【００９６】
＜耐容性および有害事象＞
ＭＡＤ研究（ＡＣＲ１６Ｃ０１８）において、９日間の４５〜９０ｍｇ（ｉｂｄ）の耐容性および安全性を、３６人の健康な被験者において調査した。４５および６７．５ｍｇ（ｉｂｄ）の投与群におけるプリドピジンの安全性プロファイルは、より大規模の臨床試験で観察されたものと同様であった。全体的に、最も頻繁に報告されたＡＥは、ＳＯＣの神経系障害、胃腸障害及び精神障害の範囲内であった。ＡＥの大部分は軽度と見なされた。９０ｍｇ（ｉｂｄ）の投与量は、ＭＡＤ研究でＭＴＤと看做された。
【００９７】
実施例１：  ハンチントン病患者における症状の治療のための、１日２回のプリドピジン４５ｍｇ、６７．５ｍｇ、９０ｍｇおよび１１２．５ｍｇの安全性および有効性をプラセボに対して評価する、フェーズＩＩのランダム化された並行群での二重盲検プラセボ対照試験
＜研究の目的および対象＞
本研究は、治療の１２週間後におけるＨＤ患者の運動機能改善に対する、プラセボと比較したプリドピジンの４用量レベル（４５、６７．５、９０、および１１２．５  ｍｇのｉｂｄ）の効果および投与量応答を評価する。該研究では、ＵＨＤＲＳ−ＴＭＳを使用した治療の１２週後に、ＨＤ患者の運動障害に対する４５〜１１２．５ｍｇのプリドピジン（ｉｂｄ）の有効性および用量応答を評価する。
【００９８】
該研究はまた、以下を含む種々の機能尺度で、プリドピジンでの１２週間の治療効果および用量応答性を評価する：
−  臨床医の面接に基づく変化の印象プラス介護者入力（ＣＩＢＩＣ−プラス）
−  身体障害尺度（ＰＤＳ）
−  ＵＨＤＲＳ機能評価（ＦＡ）。
【００９９】
他の第二の目的は、次の通りである：
−  治療の１２週間の間、ＨＤ患者におけるプリドピジン用量の安全性および耐容性の範囲を評価すること
−  研究集団において、プリドピジンのＰＫを探索すること
−  プリドピジンへの露出と、結果測定（例えば、臨床的有効性及び毒性パラメータ）の間の関係を調査すること。
【０１００】
研究設計：
＜一般的設計および研究スキーム＞
これは、ＨＤの運動障害の治療における、プリドピジン４５、６７．５、９０、および１１２．５ｍｇ（ｂｉｄ）の効果および安全性をプラセボに対して比較するための、多施設、多国籍、ランダム化並行群での二重盲検プラセボ対照試験である。
【０１０１】
患者は、プリドピジン４５、６７．５、９０、または１１２．５ｍｇまたはプラセボ（ｂｉｄ）を１２週間（４週間の漸進的滴定期間を含む）受けるように等しくランダム化（１：１：１：１：１）される。
【０１０２】
患者は、彼らが試験に参加する資格があるかどうかを決定するために、最大２週間の期間についてスクリーニングされる。このスクリーニング期間には、包括的な医学的および精神医学的履歴、コロンビア自殺深刻度評価尺度（Ｃ−ＳＳＲＳ）の評価、以前の投薬記録、完全な身体的および神経学的検査、バイタルサインの測定、典型的な臨床検査（血液学、生化学、尿検査）、血清妊娠検査（出産能力がある女性の場合）、および１回の１２誘導心電図を含んでいる。ＨＤの診断は、臨床的特徴と、ハンチントン遺伝子における≧３６のＣＡＧ反復の存在に基づいて樹立される。ＵＨＤＲＳ−ＴＭＳおよびＵＨＤＲＳ−ＩＳが評価される。加えて、ベースライン特性を測定する前に、参加者を予めテストに露出させるために（これにより練習の効果を減少させる）、定量運動性（Ｑ運動性）および認知評価バッテリー（ＣＡＢブリーフ）試験（記号数字モダリテイ試験［ＳＤＭＴ］、ストループワード読み取りテスト、短縮されたモントリオール認知評価［のＭｏＣＡ］尺度、およびトレイルメイキング試験Ｂ）が、スクリーニング時に管理される。適格性のある患者は、活性薬剤またはプラセボに無作為に割り付けされ、以下で詳述するようにして、最初の４週間は彼らがランダムに割振られた治療に従って、ピリドピジン２２．５ｍｇ（ｂｉｄ）から最終容量の４５、６７．５、９０、または１１２．５ｍｇ（ｂｉｄ）まで滴定された。  
滴定（第０〜２７日）の間に、２回の現場来診がある：第０日（ベースライン）および第１４日。第６日および第２０日には追加の電話呼出しがある。
【０１０３】
研究薬物の最初の服用量の前に、ベースライン来診では、臨床医の面接に基づく重症度の印象（ＣＩＢＩＳ）が独立の評価者によって評価される一方、本研究の研究者は重症度の全般の臨床的印象（ＣＧＩ−Ｓ）、タイムドアップ・アンド・ゴー（ＴＵＧ）試験、ＰＤＳ、身体能力試験（ＰＰＴ）、ＵＨＤＲＳ−ＴＭＳ、ＵＨＤＲＳ−ＦＡ、ＵＨＤＲＳ−ＩＳ、ＵＨＤＲＳ合計機能的能力（ＴＦＣ）、ＣＡＢブリーフ、問題行動評価・短縮形（ＰＢＡ−ｓ）を評価する。患者は、多発性硬化症ウォーキング尺度（ＭＳＷＳ−１２）およびＨＤ生活の質尺度（ＨＤ−ＱｏＬ）を満たし、Ｑ運動評価が行われる。ＣＩＢＩＳ、ＵＨＤＲＳ−ＴＭＳ、ＵＨＤＲＳ−ＴＦＣ、およびＰＤＳは、他の尺度の前に評価すべきである。プリドピジンとその主な代謝産物（ＴＶ−  ４５０６５、以前はＡＣＲ３０と呼ばれた）のレベル決定のために、１２誘導心電図記録およびＰＫサンプリングが、最初の投与の前および投与後１〜２時間に三連で行われる。ＰＫサンプルは、ＥＣＧ測定の後に収集される。
【０１０４】
有害事象および併用薬について問い合わせるため、および次の日に週間投与量の増大を可能にするために、第６日および第２０日での電話コールが行われる。第１４日の現場来診の際には、研究薬物投与の前に１２誘導心電図が三連で行われ、ＰＫサンプリングおよび電解質のモニターのために血液サンプルが採取される。低カリウム血症が観察された場合には、正常な電解質の値が確認され、且つ７日間維持されるまで投薬は中断される。ＡＥおよび併用薬の問い合わせに加えて、バイタルサインが評価される。服用量投与の１〜２時間後に、追加の１２誘導心電図が三連で実施され、続いてＰＫサンプルが収集される。完全な治療的投与期間（日数２８〜８４）の際、第４日、第２８日、第４２日、第５６日、および第８４日（または早期終了時）に計４回の現場来診があり、また第３５日に電話呼出しがある。第３５日の電話呼び出しの際には、有害事象および併用薬の問い合わせが行われる。現場来診の各々においては、投与前および現場での服用量投与後１〜２時間の三連の心電図評価（第５６日のＥＣＧはオプションである）および臨床検査評価を含めて、安全性変数が評価される。加えて、プリドピジンおよびＴＶ−４５０６５のレベルを決定するためのＰＫサンプリングは、最初の投与前の第２８日、第４２日および第８４日、現場での服用量投与後１〜２時間、および第４２日および第８４日にはも現場を出る前にも行われる。ＥＣＧに付随するとき、ＰＫサンプルはＥＣＧ記録の後に収集される。
【０１０５】
追加の１２誘導ＥＣＧ評価は、彼らの朝の投与後１〜２時間に、彼らのＱＴｃＦ値においてベースラインから＞５０ミリ秒の増加を示す患者については、研究者の裁量で、午後の投与後１〜２時間で当該現場において実行される。試験薬の濃度は、午前中より午後に高くなる可能性があり、このオプションの午後のＥＣＧ測定は、安全上の理由のために含まれている。
【０１０６】
第２８日、第５６日、第８４日に、安全性評価に加えて、ＣＩＢＩＣ−Ｐｌｕｓが独立の評価者によって評価される一方、本研究の研究者はＵＨＤＲＳ−ＴＭＳ、ＰＤＳ、変化の臨床全般の印象（ＣＧＩ−Ｃ）、ＴＵＧ、ＰＰＴ、ＵＨＤＲＳ−ＦＡ、ＵＨＤＲＳ−ＴＦＣ、ＵＨＤＲＳ−ＩＳ、ＣＡＢブリーフ、およびＰＢＡ−ｓを評価する。患者はＭＳＷＳ−１２およびＨＤ−ＱｏＬ尺度を埋め、またとＱ運動評価が行われる。
【０１０７】
全部の予定された来診を完了した患者は、最終来診（第８４日）で行われ最終手順および評価を有している。評価期間を完了する前に試験から撤退した患者は、最終評価来診において行われた第８４日の手順および評価を有している。
【０１０８】
試験薬の最終投与の２週間後に、三連の心電図評価（オプション）およびＰＫサンプルを含む安全性評価のための追跡来診がある。この来診では、ＵＨＤＲＳ−ＴＭＳおよびＱ運動も評価される。
【０１０９】
研究スキームが図１に示されている。
【０１１０】
＜主要なおよび副次的な変数およびエンドポイント＞
この研究のための主要な有効性変数およびエンドポイントは、１２週時点における、ＵＨＤＲＳ−ＴＭＳのベースラインからの変化（全ＵＨＤＲＳモータードメインの評価の合計として定義される）である。
【０１１１】
＜副次的な機能的有効性変数およびエンドポイント＞
この研究のための副次的な機能的有効性変数およびエンドポイントは、次の通りである：
・ベースラインと比較したときの、第１２週時点でのＣＩＢＩＣ−Ｐｌｕｓのグローバルスコア（独立した研究者による評価）
・第１２週時点でのＰＤＳにおけるベースラインからの変化
・第１２週時点でのＵＨＤＲＳ−ＦＡにおけるベースラインからの変化
＜他の機能的有効性変数およびエンドポイント＞
この研究のための他の機能的有効性変数およびエンドポイントは次の通りである。
【０１１２】
・ベースラインと比較して、第１２週時点でのＣＧＩ−Ｃ（試験研究者と患者による評価）
・第１２週時点でのＵＨＤＲＳ−ＴＦＣにおけるベースラインからの変化
・第１２週時点でのＵＨＤＲＳ−ＩＳにおけるベースラインからの変化
＜探索的／他の有効性変数およびエンドポイント＞
この研究のための探索的／他の有効性変数およびエンドポイントは、次の通りである。
【０１１３】
［全体的／機能的尺度］：
・第１２週の時点でのＨＤ−のＱｏＬにおけるベースラインからの変化
・第１２週の時点でのＭＳＷＳ−１２におけるベースラインからの変化
・第１２週の時点でのＰＰＴにおけるベースラインからの変化
［ＴＭＳサブスコア］：
・第１２週の時点での手の動きスコア（ＵＨＤＲＳドメイン指タップ、手を回内−回外する、およびルリア（ｌｕｒｉａ）［握り拳−手−掌試験］の合計として定義される）におけるベースラインからの変化
・第１２週時点での歩行およびバランススコア（ＵＨＤＲＳドメイン歩行、タンデム歩行および後方突進引っ張り試験）におけるベースラインからの変化
・第１２週時点でのＵＨＤＲＳ−ｍＭＳ（ＵＨＤＲＳドメイン構語障害、舌突出、指タップ、回内、回外する手、ルリア、硬直、動作緩慢、歩行、タンデム歩行、後方突進プル試験の合計として定義される）におけるベースラインからの変化
・第１２週時点において、ベースラインからのＴＭＳ変化≦０を有する患者として定義される応答者のパーセンテージ
［その他の運動評価］：
・高速化人差し指タッピング（ｄｉｇｉｔｏｍｏｔｏｇｒａｐｈｙ）、回内／回外の手タッピング（ｄｙｓｄｉａｄｏｃｈｏｍｏｔｏｇｒａｐｈｙ）、把持力分析と舞踏病分析（ｍａｎｕｍｏｔｏｇｒａｐｈｙ ａｎｄ  ｃｈｏｒｅｏｍｏｔｏｇｒａｐｈｙ）、およびペドモトグラフィー（ｐｅｄｏｍｏｔｏｇｒａｐｈｙ；高速化フットタッピング）を含む、第１２週時点でのＱ運動測定値におけるベースラインからの変化
・第１２週時点でのＴＵＧテストにおけるベースラインからの変化
［認知的／精神医学的な評価］：
・第１２週時点でのＣＡＢブリーフにおけるベースラインからの変化：ＳＤＭＴ、ストループワード読み取りテスト、省略形ＭｏＣＡ尺度、およびトレイルメイキング試験Ｂ
・第１２週時点でのＰＢＡ−ｓにおけるベースラインからの変化
＜試験薬物および投与量＞
後述し且つ表１に要約するようにして、試験薬剤（プリドピジンおよび適合性プラセボ）を投与した。
【０１１４】
＜治験薬および投与量＞
プリドピジン（プリドピジン塩酸塩として）は、４５ｍｇプリドピジンを含有する白色ゼラチンカプセルサイズ２、および２２．５ｍｇのプリドピジンを含む白色硬質ゼラチンカプセルサイズ４として提供される。
【０１１５】
［第１週〜第４週：滴定期間］
患者は、２２．５ｍｇプリドピジンｂｉｄの治療群にランダムに割り当てられる。
【０１１６】
・患者は１カプセルの２２．５ｍｇプリドピジン、１カプセルの２２．５ｍｇプラセボ、および１カプセルの４５ｍｇプラセボ（２２．５ｍｇｂｉｄ、４５ｍｇのプリドピジン総１日量）を受ける。
【０１１７】
患者は、プリドピジン６７．５ｍｇｂｉｄ治療群にランダムに割り当てられる。
【０１１８】
・第１週および第２週：  患者は１カプセルの２２．５ｍｇプリドピジン、１カプセルの２２．５ｍｇプラセボおよび１カプセルの４５ｍｇプラセボｂｉｄ（２２．５ｍｇｂｉｄ、４５ｍｇのプリドピジン総１日量）を受ける。
【０１１９】
・第３週および第４週：  患者は１カプセルの４５ｍｇプリドピジンおよび２カプセルの２２．５ｍｇプラセボｂｉｄ（４５ｍｇｂｉｄ、９０ｍｇのプリドピジン総１日量）を受ける。
【表１】
2016523862.tif 000003
【０１２０】
＜プリドピジン９０ｍｇｂｉｄ治療群に無作為に割り当てられた患者＞
・第１週：  患者は１カプセルの２２．５ｍｇプリドピジン、１カプセルの２２．５ｍｇプラセボおよび１カプセルの４５ｍｇプラセボｂｉｄを受ける（２２．５ｍｇｂｉｄ、総１日投与量４５ｍｇプリドピジン）
・第２週：  患者は１カプセルの４５ｍｇプリドピジンおよび２カプセルの２２．５ｍｇプラセボｂｉｄを受ける（４５ｍｇｂｉｄ、総１日投与量９０ｍｇプリドピジン）
・第３週および第４週：  患者は１カプセルの４５ｍｇプリドピジン、１カプセルの２２．５ｍｇプリドピジン、および１カプセルの２２．５ｍｇプラセボｂｉｄを受ける（６７．５ｍｇｂｉｄ、総１日投与量１３５ｍｇプリドピジン）
＜プリドピジン１１２．５ｍｇｂｉｄ治療群に無作為に割り当てられた患者＞
・第１週：  患者は１カプセルの２２．５ｍｇプリドピジン、１カプセルの２２．５ｍｇプラセボおよび１カプセルの４５ｍｇプラセボｂｉｄを受ける（２２．５ｍｇｂｉｄ、総１日投与量４５ｍｇプリドピジン）
・第２週：  患者は１カプセルの４５ｍｇプリドピジンおよび２カプセルの２２．５ｍｇプラセボｂｉｄを受ける（４５ｍｇｂｉｄ、総１日投与量９０ｍｇプリドピジン）
・第３週：  患者は１カプセルの４５ｍｇプリドピジン、１カプセルの２２．５ｍｇプリドピジン、および１カプセルの２２．５ｍｇプラセボｂｉｄを受ける（６７．５ｍｇｂｉｄ、総１日投与量１３５ｍｇプリドピジン）
・第４週：  患者は１カプセルの４５ｍｇプリドピジン、および２カプセルの２２．５ｍｇプリドピジンを受ける（９０ｍｇｂｉｄ、総１日投与量１８０ｍｇプリドピジン）
＜第５〜１２週：完全服用量期間＞
４５ｍｇのプリドピジンｂｉｄ治療群に無作為に割り当てられた患者は、１カプセルの４５ｍｇプリドピジン、１カプセルの２２．５ｍｇプラセボおよび１カプセルの４５ｍｇプラセボｂｉｄを受ける（９０ｍｇの総１日投与量）。
【０１２１】
プリドピジン６７．５ｍｇｂｉｄ治療群に無作為に割り当てられた患者は、１カプセルの４５ｍｇプリドピジン、１カプセルの２２．５ｍｇプリドピジンおよび１カプセルの４５ｍｇプラセボｂｉｄを受ける（１３５ｍｇの総１日投与量）。
【０１２２】
プリドピジン９０ｍｇｂｉｄ治療群に無作為に割り当てられた患者は、２カプセルの４５ｍｇプリドピジン、および１カプセルの２２．５ｍｇプラセボｂｉｄを受ける（１８０ｍｇの総１日投与量）。
【０１２３】
プリドピジン１１２．５ｍｇｂｉｄ治療群に無作為に割り当てられた患者は、２カプセルの４５ｍｇプリドピジン、および１カプセルの２２．５ｍｇプリドピジンｂｉｄを受ける（２２５ｍｇの総１日投与量）。
【０１２４】
＜他の研究薬物および投与量＞
プラセボは、２２．５ミリグラムまたは４５ミリグラムプリドピジンカプセルに一致するが、活性成分は含有せず、賦形剤のみ（ケイ素化微結晶セルロースおよびステアリン酸マグネシウム）を含有する白色の硬ゼラチンカプセルとして提示される。
【０１２５】
プラセボに無作為に割り当てられた患者は、全試験期間中、３カプセルｂｉｄ、即ち、午前中に３カプセルおよび午後（朝の投与の７〜１０時間後）に３カプセルを受ける。最終の来診（第８４日早期終了）においては午後の投与はない。
【０１２６】
＜第１週〜第週：滴定期間＞
プラセボ投与群に無作為に割り当てられた患者は、２カプセルの２２．５  ｍｇプラセボおよび１カプセルの４５ｍｇのプラセボｂｉｄを受ける。
【０１２７】
＜第５〜１２週：完全な投与量期間＞
プラセボ投与群に無作為に割り当てられた患者は、２カプセルの４５ｍｇプラセボおよび１カプセルの２２．５ｍｇプラセボｂｉｄを受ける。
【０１２８】
そのタイミングと共に、試験手順および評価を表２に纏める。
【表２−１】
2016523862.tif 000004
【０１２９】
【表２−２】
2016523862.tif 000005
【０１３０】
【表２−３】
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【０１３１】
＜表２の凡例＞
ａ．参入／除外基準はスクリーニング時に満たされるべきであり、患者が無作為割当てされる前の第０日に検討されるべきである。
【０１３２】
ｂ．電解質のみ
ｃ．クリーニング時に血清妊娠試験；その後の時点で尿妊娠試験
ｄ．１回のＥＣＧが行われる。スクリーニング時に延長ＱＴｃＦ間隔（男性では＞４５０ｍｓｅｃ、女性では＞４７０ｍｓｅｃのＱＴｃＦ間隔として定義される）の証拠があるならば、ＥＣＧは２回反復され、患者が当該研究に算入するために適しているか否かを決定するためには３回のスクリーニング測定の平均が用いられる。
【０１３３】
ｅ．投与の前および投与の１〜２時間後に、ＥＣＧが三連で行われる。ＰＫサンプリングと同時であるときは、ＥＣＧはＰＫサンプルの採取前に記録される。追加の１２誘導ＥＣＧ評価は、朝の投与後にＱＴｃＦ値においてベースラインから＞５０ｍｓｅｃの上昇を示した患者について、午後の投与の１〜２時間後に、研究者の裁量により現場で行うべきである。
【０１３４】
ｆ．第５６日におけるＥＣＧは任意であり研究者の裁量により行われるが、ここでは追加のＥＣＧを正当化する臨床的環境（例えばＱＴ延長を伴うことなく以前に低カリウム血症の発症を有する患者）が存在する。
【０１３５】
ｇ．ＥＣＧは追跡来診においては任意であるが、以前に観察された心臓の問題および／またはバースラインからのＱＴｃ変化を伴う全ての患者については行われるべきである。
【０１３６】
ｈ．ＣＡＧ、チトクロムＰ４５０・２Ｄ６の状況、遺伝的長ＱＴ症候群（研究中止に導くような、研究薬物の投与に続いてＱＴ延長を経験する患者においてのみ評価する）、またはプリドピジン応答またはハンチントン病に関連した何れか他の遺伝的解析を含む
ｉ．優先度において評価される
ｊ．デジトモトグラフィー（ｄｅｇｉｔｏｍｏｔｏｇｒａｐｈｙ；高速化人差し指タッピング）、ジスディアドコモトグラフィー（ｄｙｓｄｉａｄｏｃｈｏｍｏｔｏｇｒａｐｈｙ；回内／回外の手タッピング）、把持力解析と舞踏病解析（ｍａｎｕｍｏｔｏｇｒａｐｈｙ ａｎｄ  ｃｈｏｒｅｏｍｏｔｏｇｒａｐｈｙ）、およびペドモトグラフィー（ｐｅｄｏｍｏｔｏｇｒａｐｈｙ；高速化フットタッピング）を含む。
【０１３７】
ｋ．記号数字モダリテイ試験、ストループワード読み取りテスト、短縮型モントリオール認知評価尺度、およびトレイルメイキング試験Ｂ
ｌ．ベースライン来診および第１４および第２８日に、プリドピジンおよびＴＶ−４５０６５代謝産物のレベルを決定するためのサンプルを、最初の服用量に先立って、および当該服用量投与の１〜２時間後に現場で採取する。第４２および８４日には、サンプルを最初の投与の前に、現場での当該服用量投与の１〜２時間後に、および現場を離れる前にサンプルを採取する。ＥＣＧと同時のときは、ＥＣＧ記録の後にＰＫサンプルを採取する。追跡来診では１ＰＫサンプルを採取する。ＳＡＥの場合、追加のＰＫサンプリングは、ＳＡＥに近接した時間に採取することを目標にすべきである。
【０１３８】
ｍ．全ての患者は、全研究期間の間、３カプセルを１日２回（ｂｉｄ）、即ち、朝に３カプセルおよび午後に３カプセル（朝の投与後に７〜１０時間）を受ける。研究薬物は、早期終了来診時には投与されない。現場来診時には、朝の服用量は現場で摂取される。
【０１３９】
＜スクリーニングおよび登録のための手順（来診０）＞
スクリーニング来診（来診０）は、ベースライン来診前２週間より前にはならないように行われる。以下の手順は、スクリーニング来診時に行われる：
・何れか他の研究に関連した手続きが行われる前に、書面でのインフォームドコンセントを得る。
【０１４０】
・算入／除外基準を検討する
・医学的および精神的履歴を検討する
・投薬履歴を検討する
・個体群統計学的情報を収集する
・臨床検査（血液学、生化学、尿検査）
・出産可能な女性のみについて血清妊娠試験
・バイタルサイン測定
・１２誘導ＥＣＧ（１回）；スクリーニング時に延長されたＱＴｃＦ間隔の証拠（＞４５０ｍｓｅｃのＱＴｃＦ間隔として定義される）があれば、ＥＣＧを２回繰り返し、患者の当該研究への算入のために適しているか否かを決定するために、３スクリーの平均が使用される。
【０１４１】
・完全な身体的および神経学的検査（身長および体重を含む）
・Ｃ−ＳＳＲＳ（ベースライン・バージョン）
・ＵＨＤＲＳ−ＴＭＳおよびＵＨＤＲＳ−ＩＳ
・Ｑ運動評価
・ＣＡＢ簡易試験（ＳＤＭＴ、ストループ単語読取り試験、省略型ＭｏＣＡ尺度およびトレイルメイキング試験Ｂ）
・潜在的遺伝子解析のための血液サンプルを採取する
・研究による制約およびコンプライアンス要件を患者に知らせる。
【０１４２】
＜ベースライン来診（来診１）のための手順＞
ベースライン評価が行われるとき、スクリーニング時（来診０）に算入／除外基準を満たす患者が来診１へと継続される。現場での投与の前に次の手順が行われる：
・算入／除外基準の検討
・バイタルサインの測定
・ＡＥに関する調査
・併用薬に関する調査
・臨床検査（血液学、電解質を含む生化学、尿検査）；電解質の結果は投与前に入手可能でなければならない
・三連での１２誘導ＥＣＧ
・Ｃ−ＳＳＲＳ（最後の来診バージョン以降）
・ＵＨＤＲＳ−ＴＭＳ、ＵＨＤＲＳ−ＦＡ、ＵＨＤＲＳ−ＴＦＣ、ＵＨＤＲＳ−ＩＳ−ＣＧＩ−Ｓ
・独立の評価者により完成されたＣＩＢＩＳ
・ＰＤＳ
・ＴＵＧ試験
・ＰＰＴ
・ＨＤ−ＱｏＬ
・ＭＳＷＳ−１２
・Ｑ運動評価
・ＣＡＢ簡略試験（ＳＤＭＴ、ストループ単語読取り試験、省略型ＭｏＣＡ尺度、およびトレイルメイキング試験Ｂ）
・ＰＢＡ−Ｓ
・血漿薬物アッセイのために、４ｍＬの血液サンプルを入手する
・試験薬を配布する（カリウム値が正常範囲内にあることを条件として、現場での最初の服用量を摂取する）
・研究コンプライアンスを検討する
現場で最初の服用量が投与された後、ベースラインにおいて次の手順が行われる。
【０１４３】
１）３連の１２誘導ＥＣＧ（服用量の投与後１〜２時間）。
【０１４４】
２）血漿薬物アッセイのための４ｍＬの血液サンプルを得る（服用量投与後１〜２時間）、サンプルはできるだけ近接して採取されるが、ＥＣＧ記録の後である。
【０１４５】
＜治験薬治療中の手順＞
［滴定期間（第０〜４週）］
患者はＡＥ評価と併用薬の使用を通して試験薬に対する耐容性を評価するために、また、（適用可能であれば）次の日に生じる滴定期間（上記参照）の際の毎週の投与量増加を可能にするために、第１週および第３週（第６日および第２０日）に電話連絡を受ける。
【０１４６】
［第３週〜第１４日（来診２）］
以下の手順／評価が、第３週におおける第１４日（±３日）の来診（来診２）において行われる。
【０１４７】
［服用前］
・ＡＥ調査
・併用薬の検討
・臨床検査（電解質のみ）：電解質の結果は服用前に入手可能でなければならない。
【０１４８】
・完全な身体的および神経学的検査（体重を含む）
・三連の１２誘導ＥＣＧ
・バイタルサインの測定
・血漿薬物アッセイのために４ｍＬの血液サンプルを得る（できるだけ近接するが、ＥＣＧの記録後）
・試験薬を収集／調剤
・研究のコンプライアンス検討
・研究薬物投与の朝の服用量（カリウム値が正常範囲内でことが条件）
［服用後］
・三連の１２誘導ＥＣＧ（服用量投与後１〜２時間）
・服用量投与の１〜２時間後に、血漿薬物アッセイのための４ｍＬの血液サンプルを得る；ＰＫサンプルはできるだけ近接して採取されるが、ＥＣＧ記録の後である。
【０１４９】
＜完全服用期間（第５〜１２週）＞
［第５、７および９０週、および第２８，４２および５６日（来診３，４および５）］
以下の手順／評価が、第、７、および９週における第２８（±４日）、第４２日（±５日）、および第５６日（±５日）（来診３，４、および５）に行われる：
［服用前］
・ＡＥ調査
・併用薬の検討
・臨床検査（血液学、電解質を含む生化学、尿検査）：
・出産可能な女性についてのみ、尿妊娠試験（第２８日および第５６日のみ）
・完全な身体的および神経学的検査（体重を含む）
・三連の１２誘導ＥＣＧ（注：ＥＣＧは第５６日では任意で研究者の裁量により行われるが、この場合、例えば患者には以前にＱＴ延長を伴わない低カリウム血症の発作があった等の追加のＥＣＧを正当化する環境がある）
・バイタルサインの測定
・Ｃ−ＳＳＲＳ（最後の来診バージョン以降）
・第２８日および第４２日にのみ：血漿薬物アッセイのために４ｍＬの血液サンプルを得る（できるだけ近接するが、ＥＣＧの記録後）
・試験薬を収集／調剤（第２８日および第５６日のみ）
・研究のコンプライアンス検討
・研究薬物の朝の服用量を投与（カリウム値が正常範囲内でことが条件）
［服用後］
・三連の１２誘導ＥＣＧ（服用量投与の１〜２時間後）（注：第５６日でのＥＣＧは任意で、研究者の裁量で行われるべきものであり、この場合、例えば患者には以前にＱＴ延長を伴わない低カリウム血症の発作があった等の追加のＥＣＧを正当化する環境がある）。
【０１５０】
・第２８日および第４２日のみ：血漿薬物アッセイのために４ｍＬの血液サンプルを得る（できるだけ近接するが、ＥＣＧの記録後）
・第４２日のみ：現場を離れる前に、血漿薬物アッセイのために４ｍＬの血液サンプルを得る
加えて、第２８日および第５６日（来診３および５）のみにおいて、優先的に評価されたＵＨＤＲＳ−ＴＭＳ、ＣＥＢＩＣプラス、ＵＨＤＲＳ−ＴＦＣ、およびＰＤＳと共に、次の有効性手順／評価が行われる：ＣＴＢＩＣプラス、ＰＤＳ、ＰＰＴ、ＵＨＤＲＳ−ＴＭＳ、ＵＨＤＲＳ−ＦＡ、ＵＨＤＲＳ−ＴＦＣ、ＵＨＤＲＳ−ＩＳ、ＣＧＩ−Ｃ、ＴＵＧテスト、ＨＤ−ＱｏＬ、ＭＳＷＳ−１２、Ｑ運動評価、ＣＡＢ簡単な試験（ＳＤＭＴ、ストループ単語読み取りテスト、省略形のＭｏＣＡ尺度、およびトレイルメイキング試験Ｂ）、およびＰＢＡ−ｓ。
【０１５１】
［第６週（第３５日）での電話連絡］：
患者は、有害事象および併用薬の使用状況の評価を通して研究薬物に対する耐容性を評価するために、第３５日（±３日）に電話連絡を受ける。
【０１５２】
［第１２週〜第８４日（来診６）または早期終了時］：
以下の手順／評価が、１２週の第８４日（±７日）（来診６）または早期終了来診時に実施される。
【０１５３】
［服用前］：
・ＡＥの問い合わせ
・併用薬の検討
・臨床検査（血液学、電解質を含む生化学、尿検査）
・出産可能な女性のみのための尿妊娠検査
・完全な身体的および神経学的検査（体重を含む）
・三連の１２誘導ＥＣＧ
・バイタルサイン測定
・Ｃ−ＳＳＲＳ（最後来診バージョン以降）
・血漿薬物アッセイのために４ｍＬの血液サンプルを得る（できるだけ近接するが、ＥＣＧの記録後）
・研究のコンプライアンス検討
・研究薬物の朝の服用量を投与（カリウム値が正常範囲内でことが条件）（注：早期終了来診の場合は治験薬は投与されない）
［投与後］：
・三連の１２誘導ＥＣＧ（服用量の投与後１〜２時間）
・血漿薬物アッセイのために、４ｍＬの血液サンプルを得る（服用後１〜２時間）
・現場で、且つ現場を離れる前に投与（できるだけ近接して、しかし心電図記録の後）
・治験薬を回収
第８４日（来診６）において、優先的に評価されたＵＨＤＲＳ−ＴＭＳ、ＣＥＢＩＣプラス、ＵＨＤＲＳ−ＴＦＣ、およびＰＤＳと共に、次の有効性手順／評価が行われる：ＣＴＢＩＣプラス、ＰＤＳ、ＰＰＴ、ＵＨＤＲＳ−ＴＭＳ、ＵＨＤＲＳ−ＦＡ、ＵＨＤＲＳ−ＴＦＣ、ＵＨＤＲＳ−ＩＳ、ＣＧＩ−Ｃ、ＴＵＧテスト、ＨＤ−ＱｏＬ、ＭＳＷＳ−１２、Ｑ運動評価、ＣＡＢ簡略試験（ＳＤＭＴ、ストループ単語読み取りテスト、省略形のＭｏＣＡ尺度、およびトレイルメイキング試験Ｂ）、およびＰＢＡ−ｓ。第８４日／早期終了時には午後の服用はない。
【０１５４】
＜追跡来診＞
治験薬の最終投与（第９８日±７日）の２週間後に、追跡来診がある。以下の手順／評価が実行される：ＡＥ調査、併用薬の検討、臨床検査（血液学、生化学、尿検査）、出産可能な女性についてのみ尿妊娠検査、完全な身体的および神経学的検査、任意の三連での１２誘導ＥＣＧが、以前に観察された心臓の懸念および／またはベースラインからのＱＴｃの変化、バイタルサイン測定、ＵＨＤＲＳ−ＴＭＳ、Ｑ運動評価を持つ全ての患者について行い、またＥＣＧ後の血漿薬物アッセイ用の４ｍＬの血液サンプルを入手すべきである。
【０１５５】
＜研究薬物治療／中止後の手順＞
少なくとも１２週間の二重盲検治療のプロトコルに従った研究に参加する患者は、試験を完了したと看做される。調査を完了するか、途中で永久に撤退する患者については、第１２週／早期終了の来診（来診６）時に最終的な評価が行われる。試験薬の最後の投与後７日以内に最終的な来診のない患者については、有効性の評価は行われない。
【０１５６】
＜予定外の来診＞
予定外の来診は、患者の要求に応じて、または研究者が必要と認めときに研究中の任意の時点で実行される。予定外の来診の日付および理由は、ＣＲＦに記録されるだけでなく、取得した他のデータ（例えば、有害事象、併用薬および治療法、または手順もしくは試験の結果）に記録される。ＳＡＥの場合、ＳＡＥに最も近接した時点で付加的なＰＫサンプルが採取される。
【０１５７】
＜研究される集団＞
研究集団は、ＨＤの臨床的特徴の同定で得られたＨＤ診断を備え、また≧３６のハンチントン遺伝子におけるＣＡＧ反復の存在により確認された、年齢≧２１歳で体重≧５０ｋｇの男性患者および女性患者からなっている。ＨＤは、患者の年齢が＞１８歳である時に診断されるべきである。加えて、患者はスクリーニング来診時に：１）スクリーニング来診時のＵＨＤＲＳ−ＴＭＳに関して合計≧２５ポイント、および２）スクリーニング来診時に＜９０％のＵＨＤＲＳ独立スコア（ＩＳ）を有している。
【０１５８】
＜患者の算入基準＞
患者は、彼らが次の基準を全て満たす場合にのみ、この研究に含められる：
ａ．臨床的特徴および＞３６のＣＡＧ反復の存在に基づくＨＤの診断
ｂ．年齢≧２１歳の男性または女性で、１８歳よりも後にＨＤ発症
ｃ．出産可能な女性は、追跡期間を含む全試験期間を通して適切な避妊に従う必要がある。適切な避妊は、避妊の効果的かつ許容された方法（ホルモンに基づくもの、子宮内デバイス、または二重バリア避妊、即ちコンドームとダイヤフラム、ダイヤフラムと殺精子ゲルもしくはフォーム）の一貫した実施として定義される。禁欲は避妊の許容可能な方法である。男性は、研究期間を通してそのパートナーと共に適切な避妊（上記で定義したもの）を用いることに従う必要がある。
【０１５９】
ｄ．体重≧５０ｋｇ
ｅ，スクリーニング来診時において、ＵＨＤＲＳ−ＴＭＳについて≧２５ポイントの合計
ｆ．スクリーニング来診時に、で９０％未満のＵＨＤＲＳ−ＩＳスコア。
【０１６０】
ｇ．スクリーニング来診時に行われる何らかの研究関連手順の前にも、書面でのインフォームドコンセントを提供でき且つその意思がある。
【０１６１】
ｈ．スクリーニング来診時に、遺伝子解析のための血液サンプルを提供する意思がある（治験薬投与後にＱＴ延長を有する患者におけるＣＡＧ分析、ＣＹＰ２Ｄ６状態、遺伝的な長ＱＴ症候群、またはプリドピジン応答またはＨＤに関連する何れか他の遺伝子解析）。
【０１６２】
ｉ．経口医薬を摂取する意思および能力があり、また研究特異的手順を遵守できる。
【０１６３】
ｊ．通院、即ち研究センターへ通うことができ、また研究の期間に亘って通院を継続できると研究者に判断される。
【０１６４】
ｋ．ＣＨＳＩＣ−ＰｌｕｓおよびＨＤ−ＱｏＬの評価試験来診において、患者を診療所に同行するために、介護者、情報提供者または家族の有用性および意思。
【０１６５】
ｌ．許可された抗精神病薬、抗うつ薬または他の向精神薬を服用している患者の場合、薬の投与は、スクリーニング前の少なくとも６週間は一定に保たれていなければならない。
【０１６６】
＜患者除外基準＞
患者は、次の基準の何れかを満たしていればこの研究への参加から除外される
ａ．スクリーニングまたはベースライン来診時において、延長されたＱＴｃＦ間隔（男性については≧４５０ｍｓｅｃ、女性については≧４７０ｍｓｅｃのＱＴｃＦ間隔として定義される）。最初の（単一の）測定からスクリーニングの延長されたＱＴｃＦ間隔の証拠があるとき、ＥＣＧは２回反復され、３回のスクリーニング測定値の平均を使用して、当該患者は研究に含めるのに適しているか否かを決定する。
【０１６７】
ｂ．スクリーニング来診時において臨床的に有意な心疾患を有する患者。
【０１６８】
ｃ．ＱＴ延長症候群、またはこの症状に対して第一等級の病歴を有する患者。
【０１６９】
ｄ．過去５年以内に癲癇の発作または既往歴のある患者
ｅ．その他の重大な内科的疾患を持っており（制御されない高血圧症、重症型喘息を含む呼吸器疾患、肝疾患、腎疾患、エイズ、不安定な精神科または他の神経学的障害を含むが、これらに限定されない）、研究者の意見では、これらは当該研究に参加するときには該患者をリスクに曝し、または試験の結果に影響を与えるか、試験に参加する患者の能力に影響を与える可能性がある。
【０１７０】
ｆ．スクリーニング来診時に、中央研究所の基準範囲外の血清カリウム、マグネシウムおよび／またはカルシウムレベルを有する患者。
【０１７１】
ｇ．ＱＴ間隔を延長することが証明されている薬物治療を受けているか（スクリーニング前６週間以内）、または研究の過程で許可されていない抗精神病薬、三環系抗うつ薬および／またはクラスＩ抗不整脈薬のような医薬を必要とする患者。
【０１７２】
ｈ．ＣＹＰ２Ｄ６によって代謝され、また発作閾値を低下させる可能性を有する薬物治療（スクリーニング前の最後の６週間以内）を受けた患者。
【０１７３】
ｉ．スクリーニング時にコッククロフト・ゴールトの式を用いて計算された、クレアチニンクリアランス＜６０ｍＬ／ｍｉｎ。
【０１７４】
ｊ．研究者の見解では当該研究についての患者の適合性に影響を与えるか、または該患者を研究に参加させれば彼／彼女をリスクに曝すような、臨床的に有意で異常なスクリーニング実験の結果。
【０１７５】
ｋ．薬物乱用の診断および統計マニュアル−第４版テキスト改訂（ＤＳＭ−ＩＶ  ＴＲ）基準で定義された、進行中のアルコールおよび／または薬物乱用（スクリーニング前６ヶ月以内）
ｌ．Ｃ−ＳＳＲＳでの最も深刻な自殺観念スコア４（具体的な計画なしに、或る意図をもった能動的自殺観念）、または５（具体的な計画や意図を持った能動的自殺観念）によって測定されるような積極的な自殺観念を持った患者。
【０１７６】
ｍ．脳卒中や出血の既知の頭蓋内リスクまたは既往歴のある患者。
【０１７７】
ｎ．妊娠中または授乳中の女性
ｏ．試験薬またはプラセボの何れかの成分に対する既知のアレルギー（プリドピジン、珪素化微結晶性セルロース、ステアリン酸マグネシウム）。
【０１７８】
ｐ．プリドピジンに対する以前の暴露。
【０１７９】
ｑ．研究スクリーニングの６週間以内でのテトラベナジンによる治療。
【０１８０】
ｒ．研究中に何れかの研究製品を評価する別の臨床研究に参加することを計画した患者の、スクリーニングの６週間以内の何れかの研究製品での治療
［撤退の基準および手続き］
各患者は、任意の時点で試験薬から自由に撤退できる。各研究者はまた、併発疾患、ＡＥ、妊娠、または患者の健康もしくは福祉に関する他の理由、または連携の欠如の場合に、当該研究薬物から患者を撤退させる権利を有する。
【０１８１】
患者が治験薬の投与後に撤退することを決定した場合、または研究者が患者を撤退させることを決定した場合には、撤退の時までの全ての所見を完成させ、報告するために全ての努力がなされる。患者の撤退時には完全な最終評価がなされ、また患者がなぜ撤退され、または試験を中止されるかについての説明が与えられる。
【０１８２】
登録されたが調査を完了していない患者は、置き換えられることはない。
【０１８３】
＜患者の治療＞
［試験薬を投与］
ベースライン来診の後、患者を無作為に１〜４のプリドピジンの治療群またはプラセボ治療群に割り当てる。午前中に３カプセル、午後（朝の投与後７〜１０時間）に３カプセルの６カプセルを、毎日（水と共に）経口投与する。カプセルは食物の有無にかかわらず摂取される。滴定後、患者は試験期間について彼らがランダム化された投与量のままである。
【０１８４】
各投薬パックには、治験薬を含む３つの異なるラベルのボトルが含まれており、患者が自宅で、または投薬が研究来診と一致するときは研究センターで摂取するために提供される。
【０１８５】
［以前のおよび併用の療法または医薬］
研究中に禁止されていない薬は、治験責任医師の裁量で許可される。可能な限り、患者は登録時に既に処方された薬を継続する。研究者によって最適な患者のケアに必要と考えられる場合を除き、用量の変更および新たな薬の導入は回避される。
【０１８６】
禁止されたＣＹＰ２Ｄ６基質は、酵素の回復を可能にするために、プリドピジンを中止（即ち、１週間のウォッシュアウト）した後、１週間だけ投与される。患者は、研究のランダム化段階の間に禁止された治療を受けた場合、彼／彼女は研究を継続して、研究来診のスケジュールに従って研究来診を完了することが推奨される。しかし、患者は、研究治療から撤退する必要があるかもしれない。患者は更なる来診のために見られることを拒否した場合、第１２週（第８４日）／早期終了のための評価は可能な限り実行される（少なくとも有害事象および併用薬に関する情報を把握しようと試みる）。
【０１８７】
スクリーニング来診後の各クリニック来診時に、研究者は患者に対して、彼らが前回の来診以降に、店頭薬、ビタミン剤、ハーブおよび栄養補助食品を含む、（試験薬以外の）何らかの薬を摂取したかどうかを尋ねる。
【０１８８】
［許可薬物］
許可された抗精神病薬、抗うつ薬、抗不整脈薬、または他の薬を服用している患者では、薬物の投与は、スクリーニング前の少なくとも６週間は一定に保たれていなければならず、また試験中は一定に維持されなければならない。
【０１８９】
許可された抗精神病薬は、オランザピン、クエチアピン、チオチキセン、アセトフェナジン、トリフルプロマジン（ｔｒｉｆｌｕｐｒｏｍａｚｉｎｅ）、ロキサピン、チアプリド、クロル、ブロムペリドールである。アリピプラゾール、リスペリドン、およびペルフェナジンは、用量の削減を条件として許可されている。
【０１９０】
許可された可抗鬱薬は、ベンラファキシン、パロキセチン、デュロキセチン、セルトラリン、オピプラモール（ｏｍｉｐｒａｍｏｌ）、ブトリプチリン（ｂｕｔｒｉｐｔｙｌｉｎｅ）、ミアンセリン、モクロベミド、トラニルシプロミン、ブスピロン（ｂｕｓｐｉｒｏｎ）、ブプロピオン、レボキセチン、およびジベンゼピン（ｄｉｂｅｎｚｅｐｉｎ）である。フルボキサミン、トリミプラミン、およびミルタザピンは、用量の削減を条件として許可されている。メキサラチン（Ｍｅｘａｌａｔｉｎｅ）およびトカイニドは、用量の削減を条件として許可された抗不整脈薬である。
【０１９１】
発作閾値を下げる許可された薬は、バクロフェン、ブプロピオン、シプロフロキサシン、シクロスポリン、イソニアジド、リンデン、メチルフェニデート、メトロニダゾール、ペニシリン、テオフィリン、アマンタジン、モルヒネ、ブプレノルフィン、ジフェノキシレート、アルフェンタニル、フェンタニル、レミフェンタニル、メプタジノール、およびペチジンである。
【０１９２】
［禁止薬物］
・抗精神病薬：
ジプラシドン、クロザピン、ハロペリドール、メソリダジン、チオリダジン、ピモジド、ズクロペンチキソール、クロルプロマジン、パリペリドン、イロペリドン、フルフェナジン、プロクロルペラジン、トリフルオペラジン／トリフルロペラジン、フルペンチキソール、ベンペリドール、アミスルプリド、およびスルピリドは、スクリーニング（０来診）の６週間以内および研究の間は許可されない。
【０１９３】
・抗うつ薬：
リチウム、三環系／四環系抗うつ薬のトラゾドン、アミトリプチリン、ノルトリプチリン、イミプラミン、デシプラミン、マプロチリン、ドキセピン、クロミプラミン、プロトリプチリン、およびアモキサピン、並びにセロトニン−ノルエピネフリン再取り込み阻害薬のシタロプラム、エスシタロプラム、フルオキセチンは、スクリーニング（０来診）の６週間以内および研究の間は許可されない。
【０１９４】
・抗不整脈薬：
ジソピラミド、プロカインアミド、キニジン、フレカイニド、プロパフェノン、アミオダロン、ドフェチリド、イブチリド、およびソタロールは、スクリーニング（０来診）の６週間以内および研究の間は許可されない。
【０１９５】
・発作の閾値を下げる薬：
マプロチリン、ジピパノン、ジヒドロコデイン、メタドン、オキシコドン、パパベレタム、ペンタゾシン、およびトラマドールは、スクリーニング（０来診）の６週間以内および研究の間は許可されない。
【０１９６】
・その他の禁止薬物療法：
ＱＴ延長作用またはＣＹＰ２Ｄ６による活性代謝物への代謝の何れかに起因して、下記の薬剤はスクリーニング（０来診）の６週間以内におよび研究の間は許可されない：アステミゾール、テルフェナジン、アジスロマイシン、エリスロマイシン、モキシフロキサシン、ペンタミジン、スパルフロキサシン、クラリスロマイシン、クロロキン、ハロファントリン、ベプリジル、シサプリド、ドンペリドン、ドロペリドール、レボメタジル、メタドン、コデイン、トラマドール、セボフルラン、およびタモキシフェン。
【０１９７】
＜試験された全血液量＞
各患者から採取すべきものと見積もられた血液の総容積が、表３に詳述されている。
【表３】
2016523862.tif 000007
【０１９８】
＜有効性評価＞
陳述する場合を除き、以下のセクションで詳述する有効性評価は、第０日（来診０、ベースライン）、第２８日（来診３）、５６日（来診５）、および８４日目（来診６）に行われた。また、ＵＨＤＲＳ−ＴＭＳの評価およびＱ運動の評価は追跡訪問で行われる。
【０１９９】
＜主要な有効性評価変数およびエンドポイント＞
主要な有効性評価変数およびエンドポイントは、第１２週でのＵＨＤＲＳ−ＴＭＳにおけるベースラインからの変化（全てのＵＨＤＲＳ運動ドメイン評価の合計として定義される）である。
【０２００】
ＵＨＤＲＳは、ＨＤに関連した機能の広範な評価を含んでいる。（ハンチントン研究グループ１９９６）。それは、ＨＤの臨床的特徴および経過の均一な評価を提供するために開発された研究ツールである。
【０２０１】
ＵＨＤＲＳのＴＭＳ成分は、ＵＨＤＲＳの１５項目から３１の評価を含み、各評価は０（ノーマル）〜４（最大異常）の５点尺度で評価される。
【０２０２】
＜副次的な有効性変数およびエンドポイント＞
［臨床医の面接に基づく変化の印象プラス介護者入力］：
第１２週におけるＨＤの全体的な変化は、ベースライン（第０日）ではＣＩＢＩＳ尺度を用いて、またその後の時点ではＣＩＢＩＣ−Ｐｌｕｓ尺度を用いて測定される。ＣＴＢＩＣ−Ｐｌｕｓ（バージョンＡＤＣＳ−ＣＧＩＣ）は、アルツハイマー病における抗痴呆薬の研究において開発、検証されたものであり、共通に使用される（２０００  Ｊｏｆｆｒｅｓ）。
【０２０３】
この研究における唯一の役割がこれらの全体的な評価を行うことである独立の評価者は、研究薬の開始に先立って、患者の全体的な疾患の重症度を評価する。ＣＩＢＩＳとして知られているこの評価は、極めて厳しいＨＤから、ＨＤの症状なしまでの７点リッカート尺度で患者を評価する。その後の評価が行われる各来診時（週５、９、１２）には、ＣＩＢＩＣ−Ｐｌｕｓが同じ独立の評価者によって投与されるが、これは他のエンドポイントの評価および研究中に患者が経験したＡＥの知識なしに行われる（有効性の尺度としてのＣＢＢＩＣ評価を混乱させ、または研究が非盲検にしないように）。独立の評価者は、患者の病状について治療担当の医師と議論することを許されない。その代わりに、独立の評価者は、排他的に患者および介護者に面接して得られた患者の認知機能、行動パフォーマンスの観測を考慮する。次いで、評価者はこれら所見をベースライン時の評価と比較する。ベースラインからの変化の全体的な印象（ＣＩＢＩＣ−Ｐｌｕｓ）は、７点の尺度で評価される：即ち、１＝顕著な改善、２＝中等度の改善、３＝最小限の改善、４＝変化なし、５＝最小限の悪化、６＝中等度の悪化、７＝顕著な悪化である。全ての評価はベースラインを基準にしたものである。より高いスコアは、全体的な機能の悪化を示している。ＨＤにおいて、患者は自分の欠陥について限られた自覚および認識しか持っていないことが以前の研究で実証されているので、介護者入力を含めることは、全体的な評価のために特に重要である。
【０２０４】
・身体障害尺度： 
ＰＤＳは、研究中に障害の指標として使用される。患者は、１０（「トータルケアを必要とする固定姿勢−胃切開、カテーテル挿入」）から１００（「正常；明らかな疾患なし」）までの尺度で採点される（マイヤーズ、１９９１）。
【０２０５】
・ＵＨＤＲＳ機能評価：
ＵＨＤＲＳのＦＡ尺度は、日常生活の２５の仕事において機能を評価する（例えば、「彼／彼女は慣れた仕事での有給雇用に従事することができますか？」）。各質問には、「はい」または「いいえ」で答えています。
【０２０６】
＜他の機能の有効性変数とエンドポイント＞
他の有効性変数およびエンドポイントを、以下に記載する。
【０２０７】
・重篤度および変化の臨床全般的な印象：
ＣＧＩ−Ｓは、ベースライン（第０日）において評価され、ＣＧＩ−Ｃは、ベースラインからの変化を評価するために、以降の全ての時点（２８日、５６、および８４）で使用される。
【０２０８】
ＣＧＩ−Ｓ尺度は、最初は精神障害患者の治療応答を評価するために設計された（Ｇｕｙ  １９７６）が、今では広範囲の疾患において広く使用されている。病気の重症度は、研究者により、７点尺度（１＝正常、全く病気でないから、７＝最も極端に病気である患者）で評価される。評価は包括的で半構造化された患者／介護者の面接に支持された研究者の判断に基づいている。ＣＧＩ−Ｃ尺度は、１（非常に改善された）から７（非常に悪化）までに亘る７点尺度を使用して、特定の時点からの患者の臨床状態の変化を測定し、スコア４は変化なしを示す。
【０２０９】
・ＵＨＤＲＳ総機能的能力：
ＵＨＤＲＳのＴＦＣ尺度は、障害に関連した５機能ドメイン（職業、財政、家事、日常生活の活動、介護レベル）を評価します。
【０２１０】
・ＵＨＤＲＳ独立性尺度：
ＵＨＤＲＳの独立性尺度は、患者の独立性の程度が１０％（チューブ栄養、トータル臨床ケア）〜１００％（特別なケアは必要ない）までのパーセンテージで与えられる評価尺度である。スコアは０または５で終了しなければならない（例えば、１０％、１５％、２０％など）。スクリーニング来診時においてＵＨＤＲＳ−ＩＳスコア＞９０％の患者は、研究対象としての適格性がない。
【０２１１】
＜探索／その他の効能変数＞
グローバル／機能尺度：
・ハンチントン病の生活の質
ＨＤ−のＱｏＬは、健康関連ＱｏＬを測定するための標準化された測定器具である（Ｈｏｃａｏｇｌｕ  ２０１２）。これは、ＨＤ用に設計された検証済みの疾患特異的尺度であり、全体的な健康関連の生活の質のサマリースコアだけでなく、幾つかの個別の尺度上の要約スコアを提供することができる。ＨＤ−ＱｏＬは、ＨＤと共に生活している人々のためのものである。これには、ＨＤのリスクに曝されている人々、ハンチントン遺伝子試験で陽性であるが症状のない人々、また、疾患の早期段階から後期段階に至るまでの人々が含まれる。ＨＤ−ＱｏＬは、ＨＤの全なスペクトルに亘って使用することがでる。
【０２１２】
・多発性硬化症ウォーキング尺度
ＭＳＷＳ−１２は、当初は歩行に対する多発性硬化症（ＭＳ）の影響を測定するために開発された。しかし、他の身体障害性の神経学的状態にある人の歩行能力にも影響を与えるので、それは歩行や移動の一般的な指標になるように適合された。これは、３０人のＭＳ患者に対する面接、専門家の意見、及び文献調査から作成された歩行に対するＭＳの影響を記述する１２項目が含まれている（Ｈｏｂａｒｔ  ２００３）。
【０２１３】
・身体能力試験
ＰＰＴは、身体的な作業で患者の能力を定量化する（Ｒｅｕｂｅｎ  １９９０、Ｈｏｃａｏｇｌｕ  ２０１２）。それは、機能的仕事に対する患者の性能を測定する標準化された９項目の試験である。患者は９項目のそれぞれを完了するための２回の機会を与えられ、立ち位置（項目６〜９）を必要とする作業のために補助装置が許可される。患者が前記項目を完成する速度および精度の両方がスコアリング時に考慮される。試験の最大スコアは３６であり、スコアが高いほどより良い性能を示す。
【０２１４】
・全運動スコアのサブスコア
ＵＨＤＲＳ手運動スコア：
手の動きスコアは、ＵＨＤＲＳドメイン指タップ、手およびルリアを回内−回外する（ファースト手掌試験；first-hand palm test）の合計として定義される。
【０２１５】
ＵＨＤＲＳ歩行およびバランススコア：
歩行運動およびバランススコアは、ＵＨＤＲＳドメイン歩行、タンデム歩行および後方突進引張り試験の合計として定義される。
【０２１６】
ＵＨＤＲＳ修飾運動尺度：
以下のＵＨＤＲＳ−ＴＭＳからのドメインの合計として定義される：構音障害、舌突出、指タップ、手を回内す−回外させる、ルリア、剛性、動作緩慢、歩行、タンデム歩行、および後方突進引張り試験。
【０２１７】
応答者のＴＭＳ比率：
第１２週におけるベースラインからのＴＭＳ変化≦０を有する患者として定義される応答者の比率。
【０２１８】
・他の運動評価
定量的運動評価：
評価を行うために必要な装置へのアクセスを有する現場で、且つその場合に、該評価を行うことができる患者においてのみ、Ｑ運動の評価が行われる。
【０２１９】
運動障害は、異なるＱ運動評価を用いて客観的に評価することができる。全てのＱ運動評価は、予め検量され且つ温度制御された力変換器および他施設臨床試験において、セッションおよび現場間に亘る非常に好感度で且つ試験・再試験信頼性のある三次元位置センサの適用に基づいている。従って、Ｑ運動測定は、カテゴリ的な臨床評価尺度の限定された感度、評価者自身および評価者間での変動、およびそのようなＵＨＤＲＳ−ＴＭＳの等の尺度において観察されるプラセボ効果を減少させることを目的としている。加えて、Ｑ運動評価は、臨床研究における意図しない運動性副作用の客観的なモニターを可能にする。
【０２２０】
以下の節で詳述する作業は、現在の研究に使用するために選択されたものである。データ転送は、連続的な集中的データ監視および品質管理を可能にする、安全なＷｅｂベースのプラットホームを使用して実行される。ＳＡＰで説明したように、データ分析は盲検化され、且つ自動的に実行される。
【０２２１】
＜デジトモトグラフィー（高速人差し指タッピング）＞
患者は、ハンドレストの上に手を置き、その人差し指を力変換器の上に配置する。記録は、実際の実行後に開始する。患者は二つの聴覚的指示の間にできるだけ速く指タップするように指示される。タップの開始は、最大基準レベルよりも０．０５Ｎの力の上昇として定義される。最大ベースラインレベルに再び達するまでに０．０５Ｎに低下したとき、
タップは終了する。タップの持続時間および変動（ＴＤ）、オンセット間隔（ＩＯＩ）、ピーク間隔（ＩＰＩ）、およびタップ間隔（ＩＴＩ）が、高速タッピングのための探索的結果指標である。加えて、ピークタッピング力（ＴＦ）の変動が変動係数として計算され、またタッピング周波数（Ｆｒｅｑ）、即ち、最初と最後のタップの間のタップの数を両者の間の時間で除したものが決定された。それぞれの手について持続時間１０秒の５回の試験が行われる。
【０２２２】
＜ジスジアドコモトグラフィー（回内／回外の手タッピング）＞
この作業は、回内／回外運動を行う手の掌と背側表面との間で交互に繰り返し実行されるハンドタップの規則性を評価する。ハンドタップの力と持続時間が、高速化タッピング作業と同様に記録される。音声指示は評価の開始と終了を合図する。持続時間１０秒の５回の試験が、それぞれの手について行われる。
【０２２３】
＜マニュモトグラフィーおよびコレオモトグラフィー（把持力と舞踏病分析）＞
この作業では、親指と人差し指の間の精密グリップにおける等角把持力の調整を評価する。把持力は、把持の開始段階、物体を運ぶ段階、および静的保持段階の間で評価される。患者は、精密グリップの力変換器と３次元位置センサを搭載した装置を親指と人差し指との間に把持して持ち上げ、１０センチの高さのマーカーに隣接させて安定に保持ように指示される。把持力と、対象物の３次元位置および姿勢を記録する。静止段階における平均等角把持力および把持力変動（変動係数＝標準偏差［ＳＤ］／平均値×１００として表される）（ＧＦＶ−Ｃ）が、最初の合図音の８秒後に開始して１５秒間計算される。２０秒の持続時間の５回の試験が各々の手について行われる。舞踏病は、「位置指数」および「配向指数」を算出して評価される。評価の開始および終了は合図音によって通知される。
【０２２４】
＜ペドモトグラフィー：Ｐｅｄｏｍｏｔｏｇｒａｐｈｙ（高速足タッピング）＞
患者は、母指球が力変換器の上方に位置するようにして足装置に足を置く。記録は、実際の実行後に開始する。患者は２回の聴覚的指示の間、できるだけ速く足をタップするように指示される。タップの開始は、最大ベースラインレベルよりも０．０５Ｎの力の上昇として定義される。それが最大ベースラインレベルに再び達するまでに０．０５Ｎに低下したとき、タップは終了する。ＴＤ、ＩＯＩ、ＩＰＩ、およびＩＴＩの期間および変動は高速タッピングのための探索結果指標である。加えて、ピークＴＦの変動が変動係数として、またタッピング頻度、即ち、最初タップと最後のタップの開始の間でのタップの数を、その間の時間で除したものが決定される。持続時間１０秒の５回の試験がそれぞれの足について行われる。
【０２２５】
＜タイムアップアンドゴー試験＞
ＴＵＧは、人の移動性を評価するために使用する簡単なテストで、静的および動的の両方のバランスを必要とする。それは、人が椅子から立ち上がって３メートルを歩き、振り向き、戻って椅子へと歩き、座るのにかかる時間を用いる。試験中、人は彼らの通常の靴を着用し、彼らは通常、必要となる任意の移動補助手段を使用することが期待される。それは管理が容易であり、一般には殆どの高齢者が完成できるので、ＴＵＧは、高齢者集団において頻繁に使用される。該試験は迅速で、特別な機器やトレーニングを必要とせず、日常的診察の一部として容易に含められる（Ｐｏｄｓｉａｄｌｏ  １９９１）。ＵＨＤＲＳと併せてＴＵＧ試験を使用することが、ＨＤの臨床研究のために推奨されている（Ｒａｏ  １９９１）。
【０２２６】
＜認知評価バッテリー＞
次の節では、ＣＡＢブリーフの一部である試験を説明する。
【０２２７】
記号数字モダリテイ試験： 
ＳＤＭＴは、特定の記号と１〜９の数字を対にする鍵を見、次いで一連の記号を見て対応する欠番を埋めることを患者に要求する紙／鉛筆試験である。
【０２２８】
ストループ単語読みとり試験：
ストループ干渉テストは、患者が集中して注意力散漫を回避する能力を測定する（Ｓｔｒｏｏｐ  １９３５）。この試験は３つの項目で構成される：即ち、色付きの長方形（赤、緑、または青）に名前を付け、黒で書かれた色の単語を読み取り、不適合色の単語のインクの色に名前を付ける。各試験は、カード上に提示された刺激１００を含みます。該試験は４５秒で行われた正しい応答の数として採点される。
【０２２９】
モントリオール認知評価尺度（部分）：
ＭｏＣＡは、軽度認知障害のスクリーニングとして設計され、自由に利用可能な紙と鉛筆の試験である（Ｂｅｚｄｉｃｅｋ  ２０１３）。これは、視空間および執行機能、記憶、注意、言語、抽象化、遅延想起（オプション）および方向定位の評価を含んでいる。この研究では、ＭｏＣＡの省略バージョン、即ち、ＭｏＣＡパーシャル（記憶、言語、および流暢さの３つの副項目が評価される）が使用される。
【０２３０】
トレイルメイキング試験ＡおよびＢ：
レイルメイキング試験パートＡでは、患者は丸で囲った数の散乱表示を見て、これらの各番号を増加する順番で直線をトレースすることにより、「点を連結」しなければならない。トレイルメイキング試験パートＢは、患者が文字と数字の間を交互に結ばなければならない（Ａ−１−Ｂ−２−Ｃ−３、等）こと以外は同じである（Ｂｏｗｉｅ  ２００６）。トレイルＡは訓練の一部としてのみ使用される。
【０２３１】
問題行動評価…短縮形態：
ＨＤでは精神病的症候が顕著なので、行動評価を必要とする全てのＨＤ研究においては、最も一般的な精神症状の包括的スクリーニングとしてＰＢＡ−ｓ形態を使用することが推奨される（Ｃｒａｕｆｕｒｄ  ２００１、Ｋｉｎｇｍａ  ２００８）。ＰＢＡ−ｓはまた、特にＨＤにおいて、自殺行動に関する質問が含まれている。ＰＢＡ−ｓは、殆どのＨＤ研究において全体的な精神科的手段として以前に使用されたＵＨＤＲＳ行動質問としての、同じ組のコア行動症状に基づいている。ＰＢＡ−ｓは、より詳細な質問、並びに管理上のより具体的な指針を有している。
【０２３２】
ＰＢＡ−ｓは、一般的な行動的および精神的な症状の殆どをカバーする簡単な半構造化された面接である。面接は一つの組立てに限定されず、むしろＨＤに対する幾つかの広い症状ドメインをカバーするものであり、次の１１項目を含んでいる：即ち、気分の落ち込み、自殺念慮、不安、いらいら、怒り／攻撃的行動、意欲の喪失、固執思考や行動、強迫的行動、被害妄想的思考、幻覚、見当識障害を示唆する動作である。各症状は、大略的には以下に対応する詳細な採点基準に従って、５ポイント尺度で重症度について評価される：０＝「全くない」；１＝些細；２＝軽度；３＝中程度（日常活動の中断）；４＝重度または耐え難い。各症状の頻度についても、次のように５点尺度で採点された：０＝症状不在。１＝週１回未満。２＝少なくとも週に１度。３＝殆どの日（毎日の一部を含む以下）；４＝１日中毎日。重症度および頻度スコアは、各症状についての全体的な「ＰＢＡスコア」を生成するために乗算される。
【０２３３】
安全性の評価
＜有害事象＞
有害事象の定義：
有害事象（ＡＥ）とは、医薬を投与された患者における何らかの有害な医学的出来事であり、それがこの治療と因果関係を有するかどうかとは無関係である。
【０２３４】
この研究において、臨床試験の患者がインフォームドコンセントの書式にサインした後に起きた如何なるＡＥも、ＡＥとして記録および報告されなければならない。
【０２３５】
従って、ＡＥは、研究の経過において重症度を発生または悪化させる好ましくない且つ意図しない何らかの身体的徴候、症状、または実験室パラメータ、または当該治験薬に関連して考慮されてもされなくても、研究下における当該疾患または何れかの併発疾患の顕著な悪化であることができる。新たな症状または既に存在している症状の悪化は、ＡＥと看做される。
【０２３６】
試験登録前に存在しており、試験中に悪化しない安定した慢性疾患（関節炎など）は、ＡＥとは見なされない。
【０２３７】
ＵＨＤＲＳおよびＣＡＢによって測定された研究中の病気の悪化は、症状および／または結果が、特定の患者における疾患の通常の過程から予想されるよりも深刻である場合にのみ、ＡＥとして記録されるべきである。
【０２３８】
従って、ＡＥは次の何れかを含むことができる：
・介入性の病気
・身体的事故
・併用薬に関連する可能性がある事象
・研究中の疾患の症状または他の既存の症状の有意な悪化（性質、重症度、または頻度の変化）。（注：断続的に症候性（例えば頭痛）の既存として記録され、且つ研究中に生じる症状は、ＡＥとして記録されるべきである）
・薬物相互作用
・診断手順中または該研究のウォッシュアウト段階において発生する事象
・研究からの患者の撤退につながる実験室的または診断試験での異常は、臨床的症候および症状に関連しており、または委託的治療または更なる診断作業を必要とし、或いは研究者によって臨床的に有意であると看做される。注：研究への登録または研究治療を受けることから患者を排除するような、スクリーニング来診時における異常な実験室試験の結果はＡＥとは看做されないが、スクリーニング基準を満たさない患者からのデータをモニターするために調べられる。
【０２３９】
・高ビリルビン血漿を伴う可能な薬物誘導性肝障害の全ての事象（アスパラギン酸アンモニウムトランスフェラーゼ［ＡＳＴ］またはアラニンアミノトランスフェラーゼ「ＡＬＴ」≧正常範囲の上限［ＵＬＮ］の３倍、に加えて、ビリルビン≧ＵＬＮ、または国際正規化比率＞１．５の何れかとして定義される）、またはハイの法則（Ｈｙ‘ｓ  Ｌａｗ）事象は、研究治療の即時中止およびＳＡＥとして報告することを必要とする。ハイの法則事象は次のように定義される：
◆前記薬物は、一般的には（非肝毒性の）対照薬剤またはプラセボよりも３倍以上のＡＬＴまたはＡＳＴのＵＬＮの頻繁な上昇によって示される肝細胞の損傷を引き起こす。
【０２４０】
◆このようなアミノトランスフェラーゼ上昇を示す患者では、多くの場合、３×ＵＬＮよりもはるかに大きいアミノトランスフェラーゼと、一部の患者はまた、胆汁うっ滞（血清アルカリホスファターゼ活性＞２×ＵＬＮ）の最初の所見を伴うことなく、＞２×ＵＬＮの血清総ビリルビン上昇を示す。
【０２４１】
◆ウイルス性肝炎Ａ、Ｂ、もしくはＣ、既存のもしくは急性の肝疾患、または観察された損傷を引き起こし得る他の薬剤のような、増加したアミノトランスフェラーゼおよび血清総ビリルビンの組合せを説明する他の理由を見出すことはできない。
【０２４２】
＜重篤な有害事象＞
重篤な有害事象の定義：
ＳＡＥは、以下の結果または作用の何れかをもたらす任意の用量で生じるＡＥである：
１）死亡、
２）生命を脅かすＡＥ（即ち、それが生じたときに患者は当該事象に由来する直接的な死の危険にある）；それが更に重篤な形態で起きたとすれば、死を生じる可能性があったであろう事象は含まない。
【０２４３】
３）入院患者の入院期間または既存の入院期間の延長は、病院の入院患者の承認および／または病院滞在の延長がＡＥの治療のために必要とされたこと、またはそれらが当該事象の結果として起きたことを意味する。選択した処置または研究への参加の間に悪化しなかった既存の症状の治療のための入院スケジュールは、ＳＡＥとは看做されない。
【０２４４】
４）持続性または重大な障害または無能力（通常の生活機能を行う自分の能力の実質的な破壊を言う）。
【０２４５】
５）先天性異常／出生時欠損
６）死に至らない可能性のある重要な医学的事象は、生命を脅かすこと、または入院を必要とするが患者を危険にさらすかもしれず、またこの定義に列記された結果のうち一つを防止するために医学的介入を必要とする可能性がある。このような事象の例としては、アレルギー性気管支痙攣のための緊急治療室や自宅での集中治療；入院を生じさせない造血機能障害や痙攣；または薬物依存や薬物乱用の発症である。注意：医薬品を介した感染因子の疑いのある伝染は重要な医学的事象と看做される。
【０２４６】
上記の深刻さの基準の何れをも満たさないＡＥは、軽度のＡＥと見なされる。
【０２４７】
＜有害事象による撤退＞
ＡＥを経験する何れかの患者は、研究者の裁量で随時試験を中止することができる。患者がＡＥのために完全にまたは部分的に撤退される場合、研究薬物濃度の測定のために血液サンプルが入手される。
【０２４８】
患者は研究者の裁量でモニターされる（例えば、事象が解決または安定するまで、患者が医療専門家のケアを受けるまで、または、試験薬または研究手順とは関係のない原因の決定がなされるまで）。研究者は、ＡＥに起因して撤退を考慮されている全ての患者を、可能な限り直ちに医療モニターに通知しなければならない。要求された場合には、追加の報告を提供しなければならない。
【０２４９】
＜耐容性＞
耐容性は、当該研究を完了できなかった患者の数（％）およびＡＥに起因して当該研究を完了できなかった患者の数（％）で評価される。
【０２５０】
＜妊娠＞
試験中に生じ、または試験終了後１４日以内に生じる全ての妊娠（当該研究に参加した女性、および研究に参加した男性のパートナーにおける妊娠）がＳＡＥとして報告される。
【０２５１】
試験中に妊娠状態になる如何なる患者も撤退させられる。妊娠状態になる全ての患者（または患者のパートナー）は、妊娠の完了または終了までモニターされる。妊娠が出産予定日まで続く場合は、自発的または自発的な終了、出産の詳細、および何らかの先天性欠損症、先天性異常、または妊産婦および新生児合併症の存在または不在を含めて、その結果（８週齢までの乳幼児の健康）がスポンサーに報告さる。妊娠の何らかの合併症は、必要に応じてＡＥまたはＳＡＥと看做される。
【０２５２】
妊娠が出産予定日まで継続しない場合は、次の行動のうちの一つが取られる：自然流産の場合はＳＡＥとして検討する；発生異常に起因する人工妊娠中絶についてはＳＡＥとして検討する；および／または発生異常によるものではない人工妊娠中絶についてはＳＡＥと看做さない。
【０２５３】
＜臨床検査＞
基準範囲外の全ての臨床検査の結果は、以下のカテゴリのうちの一つに属するものとして研究者により解釈される。
【０２５４】
１）異常であるが、臨床的に有意な悪化ではない。
【０２５５】
２）異常であり、且つ臨床的に有意な悪化である。
【０２５６】
ベースラインからの有意な悪化（医学的判断に従う）を有する臨床検査結果が記録され、モニターされる。ＡＥは、研究からの患者の撤退、治験薬物での治療の一時的もしくは永久的な停止、医学的処置または更なる診断精密検査をもたらす実験室的または診断試験的な異常（反復試験により確認されたとき）を含む。
【０２５７】
臨床検査（電解質含む血清化学、血液学および尿検査）は、スクリーニング時（来診０）、ベースライン（来診１）、第１４日（来診２：電解質のみ）、第２８日（来診３）、第４２日（来診４）、第５６日（来診５）、第８４日または早期終了（来診６）、および追跡来診時に行われる。
【０２５８】
下記の列記したように、特定の実験室試験が行われる：
血清化学：
以下の血清化学のテストが行われる：
カルシウム；リン；ナトリウム；マグネシウム；カリウム；クロライド；重炭酸塩または炭酸；グルコース；血中尿素窒素；クレアチニン；コレステロール；尿酸；ＡＬＴ；ＡＳＴ；乳酸デヒドロゲナーゼ；ガンマグルタミルトランスペプチダーゼ（ＧＧＴ）；アルカリホスファターゼ；クレアチンホスホキナーゼ（上昇したクレアチンホスホキナーゼの場合には、ＭＢ画分を測定すべきである）；総蛋白；アルブミン；総ビリルビン；直接ビリルビン；間接ビリルビン；およびプロラクチン。
【０２５９】
血液学：
以下の血液学試験が行われる：
ヘモグロビン；ヘマトクリット；赤血球（ＲＢＣ）カウント；血小板カウント；白血球（ＷＢＣ）カウントおよび差分カウント；絶対好中球カウント；リンパ球絶対カウント；絶対好酸球カウント；絶対単球カウント；絶対好塩基球カウント；絶対異型リンパ球カウント。
【０２６０】
尿検査：
尿検査には、次の試験が含まれる：
タンパク質；グルコース；ケトン；血液（ヘモグロビン）：ｐＨ：比重；白血球エステラーゼ；顕微鏡的  細菌；赤血球；白血球；キャスト；結晶。
【０２６１】
妊娠検査：
ヒト絨毛性ゴナドトロピン（ＨＣＧ）血清検査は、スクリーニング時に出産可能な年齢の全ての女性について実行される（来診０）。ＨＣＧの尿検査は、第２８日（来診３）、第５６日（来診５）、第８４日または早期終了（来診６）および追跡来診において、また臨床的に指示されたときには何れか任意のときに、妊娠可能年齢の全ての女性について行われた。研究痛に妊娠に至った如何なる患者も撤退された。
【０２６２】
＜バイタルサイン＞：
バイタルサインは、スクリーニング（来診０）、ベースライン（来診１）、第１４日（来診２）、第２８日（来診３）、第４２日（来診４）、第５６日（来診５）、第８４日または早期終了時（来診６）、および臨床的に指示されれば他の如何なる時点でも測定される。バイタルサインには次のものが含まれる：脈拍、血圧、体温。
【０２６３】
脈拍および血圧を測定する前に、患者は、適正な位置で少なくとも５分間の休息をしなければならない。該当する場合には、測定は、臨床検査評価のために血液が採取される前に行われるべきである。この同じアームは、バイタルサインが特定の患者のために測定されるたびに使用されるべきである。異常なバイタルサインの発見のために、測定は、できるだけ早く繰り返すべきである。ベースライン値からの臨床的に有意な変化（悪化）として研究者により判断される全てのバイタルサイン値はＡＥとみなされ、モニターされる。
【０２６４】
＜心電図記録法＞
１回の安静時１２誘導ＥＣＧが、スクリーニング時（来診Ｏ）に行われる。スクリーニング時に延長されたＱＴｃＦ間隔の証拠がある場合（男性では＞４５０ミリ秒、または女性では＞４７０ミリ秒のＱＴｃＦ間隔として定義される）には、ＥＣＧを２回繰り返し、３回のスクリーニング測定の平均を用いて、当該患者は研究に含めるのに適しているかどうかを決定する。
【０２６５】
ＥＣＧは、現場での投薬前、およびベースライン（来診１）、第１４日（来診２）、第２８日（来診３）、第４２日（来診４）、および第８４日または早期終結（来診６）における現場での投与後１〜２時間において、三連で実施した。ＱＴ延長を伴わない低カリウム血症の以前のエピソードを持つ患者のように、追加のＥＣＧを正当化する臨床的事情がある場合には、研究者の裁量で、第５２日（来診５）においても１２誘導ＥＣＧ測定を行うことができる。
【０２６６】
追加の１２誘導ＥＣＧ評価は、朝の投与後にＱＴｃＦ値＞５０ミリ秒のベースラインからの増加を示す患者について、午後の投与の１〜２時間後に実行すべきである。朝のＥＣＧから機械的に生成されたＱＴｃＦ値が、中央心電図ベンダーが報告したベースラインＱＴｃＦに比較される；変化が＞５０ミリ秒であれば、午後のＥＣＧの評価が行われる。試験薬の濃度は午前中より午後に高くなる可能性があるので、このオプションの午後のＥＣＧ測定は安全上の理由のために含まれている。
【０２６７】
ＥＣＧはまた、以前に観察された心臓の問題および／またはベースラインからのＱＴｃ変化を有する患者についてだけ、追跡来診時に三連で実施される。該当する場合、ＥＣＧ測定はバイタルサイン測定の前、および臨床検査またはＰＫ評価のために血液が採取される前に採取されるべきである。
【０２６８】
中央心電図ベンダーにおける資格をもった医師が、ＥＣＧに解釈に責任を負う。しかし、全てのＥＣＧは、潜在的な臨床的関心である何等かのＱＴｃＦ延長を検出し、投与を可能にするために現場で直ちに検討されるべきである。ベースライン値と比較して臨床的に有意な変化（悪化）として、治験責任医師または中央心電図ベンダーからの医師によって判断された何等かの心電図所見はＡＥと看做され、原本文書に記録され、ＣＲＦに転写され、記載したようにしてモニターされる。
【０２６９】
＜物理的および神経学的検査＞
体重を含む身体的および神経学的検査は、スクリーニング時（０来診）、ベースライン時（来診１）、第１４日（来診２）、第２８日（来診３）、第４２日（来診４）、第５６日（来診５）、第８４日または早期終了時（来診６）、および追跡来診時に行われる。ベースライン値と比較して臨床的に有意な変化（悪化）として研究者が判断した何等かの身体的または神経学的検査所見は、ＡＥと看做されモニターされる。
【０２７０】
身長は、スクリーニング来診時にのみ測定される。
【０２７１】
＜その他の安全対策および変数＞
・併用療法または併用薬：
併用療法または併用薬剤の使用は、研究の全体を通してモニターされる。
【０２７２】
・コロンビア自殺深刻度評価尺度：
Ｃ−ＳＳＲＳは、患者の自殺念慮の程度を、「自殺念慮なし」から「具体的な計画および意図を持った能動的な自殺念慮」に至るスケール上で、患者の自殺念慮の程度を評価するために使用される（Ｐｏｓｎｅｒ  ２０１１）。このＣ−ＳＳＲＳは、スクリーニング時（来診０）、ベースライン時（来診１）、第２８日（来診３）、第４２日（来診４）、第５６日（来診５）で終了し、第８４日または早期終了時点（来診６）において完了する。スクリーニング来診時に４または５のＣ−ＳＳＲＳスコアによって測定される能動的自殺念慮を有する患者は、研究の対象とはならない。
【０２７３】
［薬物動態学及び薬理ゲノミクスの評価］
＜薬物動態学的変数＞
一次ＰＫ測定は、プリドピジン血漿濃度の決定因子である。濃度はプリドピジン母集団ＰＫモデルにも組み込まれ、また研究患者についての個々の露出（ＣｍａｘおよびＡＵＣ）が計算される。
【０２７４】
・採血と取り扱い：
下記の来診時において、治験薬投与前の午前中に、血漿濃度の決定のための血液サンプル（各４ｍＬ）が、静脈脈穿刺または留置カテーテルを介して採取される。
【０２７５】
・滴定期間：
第０日（ベースライン）−  投与前と、投与後１〜２時間
第１４日  −  投与前と、投与後１〜２時間
・完全治療用量期間：
第２８日  −  投与前と、投与後１〜２時間
第４２日  −  投与前、投与後１〜２時、および現場を離れる前
第８４日  −  投与前、投与後１〜２時、および現場を離れる前
追跡来診
合計１３のサンプルを、ＰＫ解析のために各患者から採血する。ＳＡＥの場合、目的はＳＡＥに可能な最も近い時点で追加のＰＫサンプルを採取することである。各ＰＫサンプルの日付および時間と、何れかの採取されたＰＫサンプルに先立つ最後の薬剤投与の日付および時間が原本書類に記録され、ＣＲＦ上に転写される。ＥＣＧ評価が血液採取と同じ時間に予定されるときは、ＥＣＧ評価は血液採取の前に行われる。
【０２７６】
サンプルは、エチレンジアミン四酢酸カリウムを含む試験管の中に集められる。収集後、サンプルは直ちに冷却され、４５分以内に、約４℃において１５００×ｇで１５分間遠心分離する。次いで、血漿を２つのポリプロピレンチューブ（第一のアリコート［セットＡ］およびバックアップ［セットＢ］）の中に移し、バイオ解析するまで−２０℃以下で保存する。
【０２７７】
・サンプルの分析
サンプルは、プリドピジンおよびその主な代謝物ＴＶ−４５０６５（以前はＡＣＲ３０と呼ばれた）のための適切な実証された方法を用いて分析される。血漿中のプリドピジンおよびＴＶ−４５０６５の定量下限は、それぞれ約１．６〜１．８ｎｇ／ｍＬおよび１．５〜１．９ｎｇ／ｍＬである。生じたサンプルの再分析を行ってもよい。
【０２７８】
＜薬理ゲノミクス変数＞
潜在的な遺伝子解析のために、血液サンプル（６ｍＬ）をスクリーニング来診で収集する。分析は、ＣＡＧ反復、ＣＹＰ２Ｄ６の状態、および遺伝性ＱＴ延長症候群（研究中止に至る主要な試験薬投与後のＱＴ延長を経験している患者についてのみ評価する）、またはプリドピジン応答もしくはＨＤに関連する他の遺伝子分析を含んでいる。
【０２７９】
薬理遺伝学的サンプルは、周囲条件において収集から７２時間以内に実験室に送られる。ＤＮＡ抽出が２４時間以内に実験室で行なわれない場合、ＤＮＡ抽出が実行されるまで、サンプルを−７０℃で保存すべきである。ＤＮＡ抽出の後、該サンプルは。−２０℃または−７０℃で保存する。
【０２８０】
［統計］
＜研究設計とランダム化＞
これは、ＨＤ患者におけるプリドピジン治療の有効性および安全性を評価するための、二重盲検のプラセボ対照平行群研究である。患者は、４５、６７．５、９０または１１２．５ｍｇ・ｂｉｄの投与量のプリドピジンでの治療または合致するプラセボを受けるように、１：１：１：１：１の比率でランダムに割り当てられる。
【０２８１】
＜サンプルサイズおよび検出力の考慮事項＞
アーム当たり約５０人の患者は、７．８のＳＤ（ＭｅｒｍａｉＨＤ［ＡＣＲ１６Ｃ００８］研究から推定される）および５％のＩ型エラーを仮定してプラセボと比較した、活性なプリドピジンアームでのＴＭＳにおけるベースラインからの変化で４．５ポイント以上の有益な効果を検出するために、８０％のパワーを可能にする。  
＜解析組／集団＞
治療企画分析集団：
治療企画分析（ＩＴＴ）集団は、全てのランダム化された患者を含んでいる。この集団において、治療は、患者が実際に何れの治療を受けたかとは無関係に、患者がランダム化された治療に基づいて割り当てられる。
【０２８２】
安全性集団：
安全性集団は、少なくとも１回の研究薬物の投与を受け、且つ十分な血漿濃度結果を有していた全てのランダム化された患者を含んでいる。この集団において、治療は、患者がランダム化された治療とは無関係に、患者が実際に受けた治療に基づいて割り当てられる。
【０２８３】
薬物動態学的集団：
ＰＫ集団は、少なくとも１回の研究薬物投与を受け、且つ企画されたＰＫ解析を可能にする利用可能な十分な血漿濃度結果を有していた全てのランダム化された患者を含む。患者は、治療の割り当てに拘わらず、実際に受けた治療に割り当てられる。
【０２８４】
完全分析組（ＦＡＳ）：
完全分析組（ＦＡＳ）は、治験薬の少なくとも１回投与を受け、少なくとも１回のベースライン後の有効性評価を有するＩＴＴ集団の全ての患者が含まれる。
【０２８５】
完遂者分析組： 
完遂者分析組は、研究を完遂したＩＴＴ集団における全ての患者が含まれる。
【０２８６】
＜データ処理規則＞：
全ての変数について、患者から観察されたデータだけが統計分析に使用される。反復測定モデルは、二重盲検治療の終了時に治療効果を推定するために使用される。
【０２８７】
＜研究対象母集団＞：
特に断りのない限り、ＩＴＴ集団は、全ての研究対象母集団要約に使用される。要約は、治療群により、全ての患者について提示される。安全性集団は、安全性変数に使用されます。ＦＡＳは、有効性変数のために使用されます。主要な有効性変数は完遂者分析組でも分析されている。
【０２８８】
患者の素質：
スクリーニングされた患者、スクリーニングされたが治療されない患者、安全性集団およびＦＡＳの患者、研究を完了した患者、および研究から撤退する患者からのデータが、記述的統計学を使用して纏められている。試験から撤退患者からのデータはまた、記述統計学を使用して撤退の理由により要約される。
【０２８９】
個体群統計学およびベースラインの特徴：
患者の個体群統計およびベースラインの特徴は、治療群の比較可能性を評価するために検討され、記述統計学を用いて要約される。連続変数については、記述統計（数、平均、ＳＤ、標準エラー、中央値、最小値、最大値）与えられる。カテゴリ変数の場合は、患者数およびパーセンテージが提供される。必要に応じて、失われたデータのカテゴリが提示される。
【０２９０】
＜有効性の解析＞：
主要な有効性変数：
この研究の主要な有効性変数は、第１２週におけるＵＨＤＲＳ−ＴＭＳのベースラインからの変化である。
【０２９１】
副次的な機能的有効性変数：
・ベースラインと比較した時の、第１２週におけるＣＩＢＩＣ−Ｐｌｕｓのグローバルスコア（独立した研究者による評価）
・第１２週での、ＰＤＳスコアにおけるベースラインからの変化
・第１２週でのＵＨＤＲＳ−ＦＡにおけるベースラインからの変化
他の機能的有効性変数：
・ベースラインと比較した時の第１２週でのＣＧＩ−Ｃ（試験研究者と患者による評価）
・第１２週でのＵＨＤＲＳ−ＴＦＣにおけるベースラインからの変化
・第１２週でのＵＨＤＲＳ−ＩＳにおけるスラインからの変化
探索的／その他の変数：
グローバルな／機能的な尺度：
・第１２週でのＨＤ−Ｑｏｌにおけるベースラインからの変化
・第１２週でのＭＳＷＳ−１２におけるベースラインからの変化
・第１２週でのＰＰＴにおけるベースラインからの変化
ＴＭＳサブスコア：
・第１２週での手の動きのスコアにおけるベースラインからの変化
・第１２週での歩行およびバランススコアにおけるベースラインからの変化
・第１２週でのＵＨＤＲＳ−ＭＭＳにおけるベースラインからの変化
・モ第１２週でのベースラインからのＴＭＳ変化≦０の患者として定義される応答者のパーセンテージ
その他の運動性評価：
・第１２週でのＱ−モーター測定におけるベースラインからの変化
・第１２週でのＴＵＧ試験におけるベースラインからの変化
認知／精神医学的評価：
・第１２週でのＣＡＢブリーフにおけるベースラインからの変化
・第１２週でのＰＢＡ−ｓにおけるベースラインからの変化
分析の計画法：
ＦＡＳは、全ての有効性分析のために使用される。要約は、治療群により提示される。
【０２９２】
＜主要な有効性解析＞
ＴＭＳにおけるベースラインからの変化は、反復測定モデル（ＲＥＰＥＡＴＥＤサブコマンドを使用した、ＳＡＳ（登録商標）ＭＩＸＥＤ手順）を用いて分析される。このモデルには、以下の固定された効果が含まれる：即ち、治療相互作用による臨床試験での分類上の週、センター、神経遮断薬の使用または不使用、およびベースラインＴＭＳスコアである。患者内における反復観測のための非構造化共分散行列が使用される。モデルが収束しない場合には、デフォルトの制限ＭＬ（ＲＥＭＬ）の代わりに、最尤（ＭＬ）推定法が使用される。このモデルが未だ収束しないならば、次の順序に従って、以下のパラメータを持つ単純な共分散構造が使用される：異機種自己回帰（１）（ＡＲＨ（１））、異種化合物シンメトリー（ＣＳＨ）自己回帰（１）（ＡＲ（１））、および化合物シンメトリー（ＣＳ）。ＴＭＳにおけるベースラインからの変化の第１２週来診での平均が、アクティブ治療群とプラセボ群との間で比較される。
【０２９３】
＜副次的な機能的有効性変数の解析＞
副次的有効性エンドポイントは、ベースラインＴＭＳの代わりに、ベースラインでの有効性エンドポイントの評価が当該モデルに含まれることを除いて、主要な有効性エンドポイントと同じ方法で解析される。ＣＴＢＩＣプラスの場合は、ベースラインＴＭＳの代わりに、ベースラインにおけるＣＩＢＩスコアが当該モデルに含まれる。
【０２９４】
＜他の機能的有効性変数の解析＞
他の機能的有効性エンドポイントは、ベースラインＴＭＳの代わりに、ベースラインでの有効性エンドポイントの評価が当該モデルに含まれることを除き、主要な有効性エンドポイントと同じ方法で分解析される。ＣＧＩ−Ｃの場合は、ベースラインＴＭＳではなくベースラインでのＣＧＩ−Ｓスコアが当該モデルに含まれる。
【０２９５】
＜探索的／他の有効性解析＞
探索的／他の有効性エンドポイントは、ベースラインＴＭＳの代わりに、ベースラインでの有効性エンドポイントの評価が当該モデルに含まれることを除いて、主要な有効性エンドポイントと同じ方法で解析される。
【０２９６】
＜薬物動態／薬力学的解析＞：
ＰＫ／ＰＤモデルは、露出およびＵＨＤＲＳ−ＴＭＳ、プリドピジン暴露（用量、ＡＵＣ）、および時間の間の関係を記述するために開発される。
【０２９７】
該モデルは以下の要素からなっている：（ｉ）ＵＨＤＲＳ−ＴＭＳに関する構造的機能、（ｉｉ）モデルパラメータにおける患者間の変動を特徴付ける分散成分；（ｉｉｉ）残留変動を特徴付ける分散成分。モデルの評価と選択は、標準モデル診断、適合性基準の良好さ、およびシミュレーションベースの評価（例えば、事後の予測チェック）に基づいている。同様のＰ／ＰＤモデルは、副次的有効性エンドポイントのために試行される。
【０２９８】
＜小さなセンターのプール＞
患者数が少ないセンターは、地理的地域に応じてプールします。プールされた中央の変数は共変動量としてセンターを含む全ての統計モデルで使用される。
【０２９９】
＜多重比較と多重度＞
治療群と複数の副次的エンドポイントとの間の多重比較のためホッホベルグ（Ｈｏｃｈｂｅｒｇ）のステップアップ法が、５％レベルの実験毎のＩ型エラーを維持するために使用される。まず、ホッホベルグの方法が、プラセボに対する四つの活性な用量の比較のために適用される。その後、任意の統計学的に有意な用量が、Ｈｏｃｈｂｅｒｇのメソッドを使用して３つの副次的エンドポイントのために続けて試験される。
【０３００】
＜安全性変数と解析＞
安全性変数：
プリドピジン治療の全体的な安全性および耐容性が、ＡＥおよび次の追加の安全変数を評価することにより、研究の全体を通して評価される。
【０３０１】
・臨床検査
・バイタルサイン
・１２リードの心電図
安全性分析：
全てのＡＥは、規制活動のための医学辞書（ＭｅｄＤＲＡの）を用いて符号化される。各患者は、安全性分析のために、各優先項目またはＳＯＣカテゴリにおいて一度だけカウントされる。要約が、全てのＡＥ（全体的および重症度によって）について、研究者が研究治療に関連すると判断したＡＥ（即ち、合理的な可能性）（関連あり、または欠落した関連性と決定される）（全体および重篤度により）について、重篤なＡＥについて、および研究からの撤退を生じるＳＥについて提示される。要約は、治療群によって、および全ての患者について提示される。撤退を導くＳＡＥおよびＡＥの患者リストが提示される。
【０３０２】
実験室データ測定およびバイタルサイン測定データが、記述的に要約される。潜在的な臨床的に有意な変化または値を同定するために、全ての値が予め特定された境界と比較され、そのような値が表示される。併用薬の使用は、記述統計を用いて、治療クラスにより要約される。併用薬には、患者が治験薬で治療されている間に摂取した全ての医薬が含まれる。
【０３０３】
連続変数について、記述統計（ｎ、平均値、ＳＤ、標準エラー、中央値、最小値、最大値）が、実際の値および各時点におけるベースラインからの変化について与えられる。カテゴリ変数については、患者数およびパーセンテージが提供される。所定の基準に基づいて、ＳＡＥ、ＡＥに起因する患者の撤退、および潜在的に臨床的に有意な異常値（臨床検査およびバイタルサイン）の記述的要約も用意される。
【０３０４】
＜薬物動態解析＞
プリドピジンおよび主代謝物であるＴＶ−４５０６５の血漿濃度データは、プリドピジンの投与量によって、またＣＹＰ２Ｄ６代謝剤の代謝状況によって、記述統計学により提示される。濃度もまたプリドピジン集団のＰＫモデルに組み込まれ、また治験患者についての個々の露出（Ｃｍａｘ及びＡＵＣ）が計算される。Ｃｍａｘ／ＡＵＣと有効性および安全性測定値の間の相関が行われる。他の探索的解析および追加の共変量分析も行ってよい。
【０３０５】
＜結果＞
ＴＭＳに於けるベースラインからの統計学的に有意な変化が、プリドピジン、６７．５ミリグラム、９０ミリグラム、および１１２．５  ｍｇ・ｂｉｄでのプリドピジン投与の１２週後に観察される。或いは、統計的に有意な変化は、プロトコルが予め特定された運動ドメインサブスコアにおいて観察される。これらの変化は、指定された投与量でのプリドピジンの投与が、ＨＤに罹患した患者における運動障害の治療成功を可能にすることを示している。ベースラインからの変化はまた、副次的有効性変数、エンドポイント、並びに他の機能的変数およびここに記載したエンドポイントについても観察され、指定した投与量で投与されたプリドピジンが、ＨＤに罹患した患者の運動機能、精神的機能または認知機能における障害の治療を可能にすることを示している。
【０３０６】
実施例２：  ハンチントン病患者の症状を治療するためのプリドピジン４５ｍｇ、６７．５ｍｇ、９０ｍｇ、および１１２．５ｍｇの１日２回投与ｖｓ．プラセボ投与について安全性および有効性を評価するための、第ＩＩ相の用量設定、ランダム化、並行群、二重盲検プラセボ対照研究
本研究は、統一ハンチントン病評価尺度（ＵＨＤＲＳ）合計運動スコア（ＴＭＳ）を用いて、１日２回（ｂｉｄ）プリドピジン６７．５〜１２．５１ｍｇでの治療の２６週間後におけるＨＤ患者の運動障害に対する有効性を評価する。この研究はまた、身体能力検査（ＰＰＴ）に対する、プリドピジン６７．５〜１１２．５ｍｇ（ｂｉｄ）での２６週間の治療の効果を評価する。本研究はまた、（ｉ）２６週間の治療の間、ＨＤ患者における或る用量のプリドピジンの安全性および耐容性を評価し、（ｉｉ）研究集団におけるプリドピジンの薬物動態（ＰＫ）を探索し、（ｉｉｉ）プリドピジンへの暴露と結果測定の間の関係を研究する（例えば臨床的効果と毒性パラメータ）。
【０３０７】
［研究設計］
＜一般的設計と研究スキーム＞
これは、ＨＤの運動障害の治療において、プリドピジン４５、６７．５、９０および１１２．５ｍｇ（ｂｉｄ）ｖｓ．プラセボの有効性および安全性を比較するための、多施設、多国籍、ランダム化、並行群、二重盲検研究である。４５ｍｇの用量レベルは、正式にはこの有効性解析には含まれていない。合計で約３００人の患者（各治療アーム内に６０人の患者）が登録される。
【０３０８】
患者は実施例１と同様にランダム化される。患者は、実施例１と同様にスクリーニングされる。
【０３０９】
滴定の間（第０日〜第２７日）、２回の現場来診が第０日（ベースライン）および第１４日にある。追加の電話呼出しが、第６日および第２０日にある。ベースライン来診における手順は、（ｉ）研究者がＰＰＴを評価し、また（ｉｉ）他の尺度に先立ってＵＨＤＲＳ−ＴＭＳおよびＰＰＴが評価される点を除き、実施例１における手順と同じである。
【０３１０】
第６日および第２０日の電話呼出しは、ＡＥおよび併用医薬について問い合わせるために行われ、これにより次の日に週間投与量の増大を可能にする。第１４日における現場来診の際には、試験薬の午後の投与の前に、電解質のモニターのために血液サンプルが採取される。低カリウム血症が観察された場合には、正常な電解質値が確認され且つ７日間維持されるまで、投薬は中断される。バイタルサインが、ＡＥＳおよび併用薬の問い合わせに加えて評価される。１２誘導心電図が、第１４日の研究薬物の午後の服用の１〜２時間後に三連で実施され、その後にＰＫサンプルの回収が行われる。
【０３１１】
完全治療服用期間（第２８日〜第１８２日）の間、第２８日、第４２日、第５６日、第８４日、第１１２日、第１４０日、および第１８２日（または早期終了時）の合計７回の現場来診がある。該完全服用期間の間の来診および手順は、午前中の服用量のみが投与される第１８２日を除き、午後の服用の辺りに計画される。第３５日の電話呼出しの際に、ＡＥおよび併用薬に関する問い合わせが行われる。現場来診の各々において、現場での服用量投与の前および１〜２時間後の三連のＥＣＧ評価（第５６日ではＥＣＧは任意）および臨床的実験室評価を含めて、安全性変数が評価される。プリドピジンおよびＴＶ４５０６５のレベルの決定のためのＰＫサンプリングが、第２８、第４２日および第１１２日（午後の服用前および１〜２時間後）、第８４日および第１４０日（午後の服用後の１〜２時間後）、および第１８２日（午前の服用前）に行われる。ＥＣＧと同時のとき、ＰＫサンプルはＥＣＧ記録の後で採取される。
【０３１２】
第２８日、第５６日、第８４日、第１１２日、第１４０日、および第１８２日には、安全性評価に加えて、ＣＥＢＩＣプラスが独立した評価者によって評価される一方、治験研究者は、ＵＨＤＲＳ−ＴＭＳ、ＰＰＴ、ＰＤＳ、変化の臨床的な全体的印象（ＣＧＩ  Ｃ）、ＴＵＧ、ＰＰＴ、ＵＨＤＲＳ・ＦＡ、ＵＨＤＲＳ・ＴＦＣ、ＵＨＤＲＳ、ＣＡＢブリーフ、およびＰＢＡを評価する。患者はＭＳＷＳ・１２を充填し、ＨＤ・ＱｏＬ尺度およびＱ運動評価が行われる。ＰＰＴおよびＵＨＤＲＳ−ＴＭＳおよびＰＰＴは他の尺度に先立って評価される。
【０３１３】
全ての計画された来診を完了した患者は、最終来診（第１８２日）において、最終的な手順および評価を有する。評価期間を完了する前に試験から撤退する患者は、第１１２日の手順および彼らの最終来診時に行われる評価を有する。
【０３１４】
安全性評価のための研究薬物の最終服用の２週間後に追跡来診があり、三連のＥＣＧ評価（任意）およびＰＫサンプルが含まれる。この来診においては、ＵＨＤＲＳ−ＴＭＳおよびＱ運動もまた評価される。この研究を完了した患者は、オープンラベル延長試験に導入されるる機会を有する可能性がある。
【０３１５】
この実施例２の研究スキームは図２に示されている。
【０３１６】
＜主要なおよび副次的な変数およびエンドポイント＞
この研究のための主要な有効性変数およびエンドポイントは、第２６週でのＵＨＤＲＳ・ＴＭＳ（全てのＵＨＤＲＳ運動ドメイン評価の合計として定義される）のベースラインからの変化である。副次的な有効性変数およびエンドポイントは、２６週でのＰＰＴにおけるベースラインからの変化である
＜他の有効性変数およびエンドポイント＞
この研究のための他の有効性変数およびエンドポイントは次の通りである。
【０３１７】
［全体的な機能的尺度］：
・ベースラインに比較したときの、第６週におけるＣＩＢＩＣ−Ｐｌｕｓ全体的スコア（独立した研究者による評価）
・第２６週でのＰＤＳにおけるベースラインからの変化
・第２６週でのＵＨＤＲＳ・ＦＡにおけるベースラインからの変化
・ベースラインに比較したときの第２６週におけるＣＧＩ・Ｃ（研究者および患者による評価）
・第２６週でのＵＨＤＲＳ・ＴＦＣにおけるベースラインからの変化  
・第２６週でのＵＨＤＲＳ・ＩＳにおけるベースラインからの変化
［全体的／機能尺度］：
・第２６週でのＨＤＱｏＬにおけるベースラインからの変化
・第２６週でのＭＳＷＳ１２におけるベースラインからの変化
［ＴＭＳサブスコア］：
・第２６週での手の動きスコア（ＵＨＤＲＳドメイン指タップ、手を回内−回外する、およびルリア［手の拳−掌テスト］の合計として定義される）におけるベースラインからの変化
・第２６週における歩行およびバランススコア（ＵＨＤＲＳドメイン歩行、タンデム歩行と後方突進引張り試験の合計として定義される）におけるベースラインからの変化
・第２６週におけるＵＨＤＲＳ・ｍＭＳのベースラインからの変化（構音障害、舌突出、指タップ、手を回内−回外させる、ルリア、剛性、動作緩慢、歩行、タンデム歩行、後方突進引張り試験の合計として定義される）
・第２６週でのＵＨＤＲＳ舞踏病におけるベースラインからの変化
・第２６週でのＵＨＤＲＳジストニアにおけるベースラインからの変化
・応答者は、第２６週におけるベースラインからのＵＨＤＲＳ・ＴＭＳ変化≦０を有する患者として定義される。
【０３１８】
[他の運動評価]
・デジトモトグラフィー（高速化人差し指タッピング）、ジスディアドコモトグラフィー（回内／回外、手タッピング）、マニュモトグラフィーおよびコレオモトグラフィー（把持力と舞踏病分析）と、ペドモトグラフィー（高速化フットタッピング）を含む、第２６週でのＱ運動測定におけるベースラインからの変化
・第２６週でのＴＵＧ試験におけるベースラインからの変化
［認知／精神医学的評価］：
・第２６週でのＣＡＢブリーフにおけるベースラインからの変化：ＳＤＭＴ、感情認識、トレイルメイキング試験、ＨＶＬＴ−Ｒ、３Ｈｚでのペースタッピング、ＯＴＳ
・第２６でのＰＢＡ−Ｓにおけるベースラインからの変化
＜安全変数およびエンドポイント＞
安全変数およびエンドポイントには、次のものが含まれる：
・研究の全体を通しての有害事象
・研究の全体を通しての、ＱＴｃＦおよび他のＥＣＧパラメータにおけるベースラインからの変化
・研究の全体を通しての、臨床安全性試験（臨床化学、血液学、および尿検査）
・研究の全体を通してのベースラインＣ−ＳＳＲＳからの変化
・研究の全体を通してのバイタルサイン
＜耐容性変数およびエンドポイント＞
耐容性変数およびエンドポイントには次のものが含まれる：
・研究を完了できなかった患者の数（％）
・ＡＥのために研究を完了できなかった患者の数（％）
＜薬物動態学的変数およびエンドポイント＞
主要なＰＫ測定はプリドピジン血漿濃度の決定である。濃度はプリドピジン集団ＰＫモデルにも組み込まれ、また治験患者についての個々の露出（Ｃｍａｘ及びＡＵＣ）が計算される。
【０３１９】
＜ランダム化および盲検＞
ランダム化は、センター内での治療アームと神経遮断薬の使用または不使用とをバランスさせるために、動的ランダム化を使用した双方向応答技術（ＩＲＴ）によって行われる。患者は、研究の５治療群に等しく割り当てられる（４能動治療群および１プラセボ群、配分比１：１：１：１：１）。プリドピジンカプセルのサイズは投与量２２．５ｍｇと４５ｍｇの間で異なり、盲検化を維持するために、治療群に応じて２種類のサイズのプラセボカプセルが用意される。全ての治療パックのパッケージングは、各試験期間を通して盲検化を維持するために外観が同じである。研究者、スポンサー、並びに患者の評価、モニタリング、解析およびデータ管理に関与する人物（指定された臨床供給チェーンの人物を除く）は、データベースが解析のためにロックされ、また治療割り当てが明らかにされるまで、患者の割り当てを知らされない。
【０３２０】
＜治験薬および投与量＞
治験薬（プリドピジンおよび適合するプラセボ）は、表４に要約する通り、以下に記載のようにして投与される。
【０３２１】
＜研究薬物製品およびと投与量＞
プリドピジンは実施例１におけると同様に提供され、滴定期間手順は実施例１と同じである。完全投与期間は、第５週〜第１２週の代わりに第４週（第２８日のみ）〜第２６週であることを除き、実施例１と同様である。実施例２における他の治験薬物および用量は、実施例１と同じである。
【０３２２】
＜患者の参加期間＞
各患者について、参加の期間は最大３０週以下であり、２週間以下のスクリーニング期間、２６週のランダム化二重盲検治療期間（４週間の滴定および２２週間の全投与量期間で構成）、および治験医薬の最後の服用後２週間の追跡期間からなっている。研究の合計期間は約１５ヶ月である。
【０３２３】
＜研究手順＞
研究の手順および評価は、それらのタイミングと共に表５に要約されている。
【表４】
2016523862.tif 000008
【０３２４】
【表５−１】
2016523862.tif 000009
【０３２５】
【表５−２】
2016523862.tif 000010
【０３２６】
【表５−３】
2016523862.tif 000011
【０３２７】
＜表５の注＞
ａ．算入／除外の基準はスクリーニング時に満たされるべきであり、患者がランダム化される前の第０日に見直される。
【０３２８】
ｂ．電解質のみ。
【０３２９】
ｃ．スクリーニング時の血清妊娠検査（確認のため、必要に応じて尿検査を含む）；その後の時点での尿妊娠検査。血清妊娠検査のための不確定読みは二回チェックする必要があり、必要であれば患者は婦人科医に照会される。
【０３３０】
ｄ．スクリーニングでは、１回のＥＣＧが行われる。スクリーニング時に延長ＱＴｃＦ間隔（ＱＴｃＦ間隔＞４５０ミリ秒として定義される）の証拠がある場合には、ＥＣＧを２回繰り返して、３回のスクリーニング測定値の平均値を、その患者が本研究への参加に適しているかどうかを決定するために使用される。
【０３３１】
ｅ．ベースライン来診時の投与前ＱＴｃＦは、３回のＥＣＧ（互いも１０〜２０分以内）の平均値によって決定され、これらの測定の各々が３連で行われる（合計９回の記録）。投与後最初のＥＣＧは、投薬後２時間に１回、３連で行われる。ＰＫサンプルは、現場での最初の用量の投与前および該投与の１〜２時間後に採集される。ＥＣＧに付随するとき、ＰＫサンプルはＥＣＧ記録の後に採取される。
【０３３２】
ｆ．１回のＥＣＧは午後の投与の前、および該投与の１〜２時間後に三連に行われる。
【０３３３】
ｇ．ＥＣＧは、第５６日におけるオプションであり、追加のＥＣＧを正当化する臨床的環境、例えば、以前にＱＴ延長を伴わない低カリウム血漿のエピソードを有する患者の場合に、研究者の裁量によって行われるべきである。
【０３３４】
ｈ．第１８２日に置いて、三連のＥＣＧおよびＰＫサンプルが、最後の研究（朝）の投与量の前に採取される。
【０３３５】
ｉ．ＥＣＧは追跡来診におけるオプションであるが、以前に心臓の懸念および／またはベースラインからのＱＴｃ変化が観察された全ての患者について行われるべきである。
【０３３６】
ｊ．ＣＡＧ解析、チトクロムｐ４５０・２Ｄ６状態、遺伝的長ＱＴ症候群（治験薬物投与に続いてＱＴ延長を経験し、研究の中断に導かれる患者においてのみ評価される）、またはぶりドピジン応答またはハンチントン病に関連した何れか他の遺伝解析を含む
ｋ．優先順位で評価。
【０３３７】
ｌ．デジトモトグラフィー（高速化人差し指タッピング）、ジスジアドコモトグラフィー（回内／回外の手タッピング）、マニュモトグラフィーおよびコレオモトグラフィー（把持力と舞踏病分析）、並びにプレドモトグラフィー（高速化フットタッピング）を含む。
【０３３８】
ｍ．記号数字モダリテイ試験、ストループワード読み取りテストが含まれ、省略型モントリオール認知評価尺度、トレイルメイキング試験Ｂを含む。
【０３３９】
ｎ．第１４日、第８４日、および第１４０日において、午後の服用量の１〜２時間後にＰＫサンプルが採取される。ＥＣＧに付随するときには、ＰＫサンプルはＥＣＧ記録の後に採取される。
【０３４０】
ｏ．第２８日、第４２日、および第１１２日において、ＰＫサンプルは、午後の服用量の前または１〜２時間後にＰＫサンプルが採取される。ＥＣＧに付随するときには、ＰＫサンプルはＥＣＧ記録の後に採取される。
【０３４１】
ｐ．追跡来診においては、一つのＰＫサンプルが採取される。ＳＡＥの場合、追加のＰＫサンプリングはＳＡＥに最も近い時点で収集することを目的とすべきである。ＥＣＧに付随するときは、ＰＫサンプルはＥＣＧ記録の後に採取される。
【０３４２】
ｑ．採取のみ。
【０３４３】
ｒ．全ての患者は、全試験期間中、３カプセルを１日２回（ｂｉｄ）、即ち、朝に３カプセルおよび午後に３カプセル（朝の投与後７〜１０時間）の投与を受ける。治験薬は、早期終了の来診では投与されない現場来診においては、午後の投与は当該現場で摂取される。
【０３４４】
スクリーニングおよび登録（０来診）の手順は、「潜在的な遺伝的分析のための血液サンプルを採取する」の代わりに、「ＣＡＧ分析、ＣＹＰ２Ｄ６代謝剤の状態、遺正の長ＱＴ症候群（治験薬投与後にＱＴ延長を有した患者における決定のため）、またはプルドピジン応答性またはＨＤに関連した何れか他の潜在的な遺伝子解析のための血液サンプルを採取する」こと以外は、実施例１と同じである。
【０３４５】
ベースライン来診（来診１）についての手順は、該追加の手順は、現場での服用の前に行われること、並びにＵＨＤＲＳ−ＴＭＳおよびＰＰＴは下記の他の尺度の前に評価されるべきことを除き、実施例１と同じある。
【０３４６】
・三連での１２リードＥＣＧ（仰臥位安静の少なくとも５分後に行われる）；投与前ＱＴｃＦは３回のＥＣＧ（互いに１０〜２０分以内）で、且つ各回共に三連で合計９回の読みの平均値によって決定される；および
・ＣＩＢＩＳ、ＵＨＤＲＳ−ＴＭＳ、ＵＨＤＲＳ・ＴＦＣ、およびＰＤＳは、他の尺度の前に評価される。
【０３４７】
更に、ベースライン評価の結果に基づいて研究の参加基準を満たさずに当該研究に登録されない患者は、スクリーニングするために再び考慮されることはない。そのスクリーニング時のＵＨＤＲＳ・ＴＭＳおよびＵＨＤＲＳ−ＩＳの結果に基づいて、研究のために許容可能と看做された患者は、ベースライン時のそれらのＵＨＤＲＳ・ＴＭＳおよびＵＨＤＲＳ−ＩＳの結果に基づいて研究から除外されることはない。
【０３４８】
現場での最初の服用量の投与に続くベースライン来診（来診１）の手順は、１２リードＥＣＧが三連である（服用量投与の１〜２時間後）（仰臥位安静の少なくとも５分後に行われる）以外は、実施例１と同様である。
【０３４９】
［治験薬治療中の手順］
＜滴定期間（第０〜４週）＞
◆第１週および第３週（第６日および第２０日での電話連絡
患者は、有害事象の評価と併用薬の使用を通して治験薬に対する耐容性を評価するために、また次の日に始まる滴定期間中（上記参照）の毎週投与量の増加（該当する場合）を可能にするために、第６日および第２０日に電話連絡を受ける。
【０３５０】
◆第２週−第１４日（来診２）
以下の手順／評価が第２週第１４日（±３日）の来診（来診２）で行われる。
【０３５１】
午後の投薬前に：
・ＡＥ問い合わせ
・併用薬の検討
・臨床検査（電解質のみ）；電解質の結果は投与前に入手可能である
・完全な身体的および神経学的検査（体重を含む）
・バイタルサイン測定
・治験薬を収集／配布
・研究コンプライアンスの検討
午後の投薬後に：
・三連の１２リードＥＣＧ（用量投与後１〜２時間）（仰臥位安静の少なくとも５分後に行われる）
・服用量投与の１〜２時間後に血漿薬物アッセイ用の４ｍＬ血液サンプルを得る；ＰＫサンプルは、ＥＣＧ記録の後にできるだけ接近して採取する。
【０３５２】
＜完全服用量期間（第４〜２６週）＞
第４週、第６週、第８週、第１２週、第１６週、第２０週  −  第２８日、第４２日、第５６日、第８４日、第１１２日、第１４０日（来診３〜８）
以下の手順／評価は、第４週、第６週、第８週、第１２週、第１６週および第２０週（来診３〜８）における、第２８（±４日）、第４２（±５日）、第５６（±５日）、第８４日（±７日）、および第１４０日（±７日）の午後の服用と組み合わせて行われる。
【０３５３】
［午後の投薬前に］：
・ＡＥの問い合わせ
・併用薬の検討
・臨床検査（血液学、電解質を含む生化学、尿検査）；
第２８日、第５６日、第８４日、第１１２日、および第１４０日のみ：出産能力の或る女性についてのみ尿妊娠試験。
【０３５４】
・完全な身体的および神経学的検査（体重を含む）
・三連の１２リードＥＣＧ（仰臥位安静の少なくとも５分後に実行）（注：ＥＣＧは第５６日目にオプションである、追加の心電図を正当化する臨床的事情がある場合、例えば、以前にＱＴ延長を伴わない低カリウム血漿の発作を有する患者について、研究者の裁量で行われる。
【０３５５】
・バイタルサイン測定
・Ｃ−ＳＳＲＳ（最後の来診バージョンから）
第２８日、第４２日、および第１１２日のみ：血漿薬物検査のために４ｍＬの血液サンプルを得る（ＥＣＧ記録した後にできるだけ接近して）。
【０３５６】
第１４０日のみ：治験薬剤の収集／配布
・研究コンプライアンの検討
［午後の投薬後に］：
・三連の１２リードＥＣＧ（用量投与後１〜２時間）（仰臥位安静の少なくとも５分後に実行）（注：ＥＣＧは第５６日目にオプションである、追加の心電図を正当化する臨床的事情がある場合、例えば、以前にＱＴ延長を伴わない低カリウム血漿の発作を有する患者について、研究者の裁量で行われる。
【０３５７】
・第２８日、第４２日、第１１２日、および第１４０日のみ：血漿薬物検査のために４ｍＬの血液サンプルを得る（ＥＣＧ記録後にできるだけ接近して）。
【０３５８】
加えて、第２８日、第５６日、第８４日、第１１２日、および第１４０日にのみ、午後の用量の前または後の何れかで、ＵＨＤＲＳ−ＴＭＳおよびＰＰＴを優先的に評価して、以下の有効性手順／評価が行われる（評価の時間はＣＲＦに記録される）：ＵＨＤＲＳ−ＴＭＳ、ＰＰＴ、ＣＩＢＩＣ−Ｐｌｕｓ、ＰＤＳ、ＵＨＤＲＳ−ＦＡ、ＵＨＤＲＳ−ＴＦＣ、ＵＨＤＲＳ−ＩＳ、ＣＧＩ−Ｃ、ＴＵＧｔｅｓｔ、ＨＤ−のＱｏＬ、ＭＳＷＳ−１２Ｑ運動評価、ＣＡＢブリーフ試験（ＳＤＭＴ、ストループワード読み取りテスト、省略形のＭｏＣＡ尺度およびトレイルメイキング試験Ｂ）、ＰＢＡ−Ｓ。
【０３５９】
・第５週（第３５日）での電話連絡
患者は、ＡＥの評価および併用薬の使用状況を介して治験薬に対する耐容性を評価するために、第３５日（±３日）に電話による連絡を受ける
＜第２６週−第１８２日（来診９）または早期終了＞
以下の手順／評価が、第２６週での第１８２日（±７日）（来診９）または早期終了来診時に実施される。
【０３６０】
［投与前］：
・ＡＥの問い合わせ
・併用薬の検討
・臨床検査（血液学、生化学などの電解質、尿検査）
・出産の能力を有する女性のみについての尿妊娠検査
・完全な身体的および神経学的検査（体重を含む）
・三連の１２リードＥＣＧ（仰臥位安静の少なくとも５分後に実行される）
・バイタルサイン測定
・Ｃ−ＳＳＲＳ（最後の来診バージョン以降）
・血漿薬物アッセイのための４ｍＬの血液サンプルを入手する（ＥＣＧ記録後で、できるだけ接近して）
・研究コンプライアンスの検討
・午前の治験薬物用量の投与（カリウム値が正常範囲内であるとの条件付き）（注：早期終了来診出あれば治験薬は投与されない）
［投与後］：
・残りの治験薬を回収する
以下の有効性手順／評価は、第１８２日（来診９）の服用の前または後に（評価の時点はＣＲＦに記録される）、ＵＨＤＲＳ−ＴＭＳおよびＰＰＴを優先的に評価される：ＵＨＤＲＳ−ＴＭＳ、ＰＰＴは、ＣＩＢＩＣプラス、ＰＤＳ、ＵＨＤＲＳ−ＦＡ、ＵＨＤＲＳ−ＴＦＣ、ＵＨＤＲＳ−ＩＳ、ＣＧＩ−Ｃ、ＴＵＧｔｅｓｔ、ＨＤ−のＱｏＬ、ＭＳＷＳ−１２、Ｑ運動評価、ＣＡＢの簡単な試験（ＳＤＭＴ、ストループワード読取り試験、短縮型ＭｏＣＡ尺度、およびトレイルメイキング試験Ｂ）、ＰＢＡ−Ｓ。
【０３６１】
第１８２日／早期終了では午後の服用はない。
【０３６２】
＜追跡来診＞。
【０３６３】
治験薬の最終服用の２週間後に追跡来診がある
２週間治験薬の最終投与（第１９６日、±７日）後に追跡来診がある。次の手順／評価が行われる。
【０３６４】
・ＡＥ問い合わせ
・併用薬の検討
・臨床検査（血液学、生化学、尿検査）
・出産能力を有する女性についてのみ尿妊娠検査
・完全な身体的および神経学的検査（体重を含む）
・オプションとして三連の１２リードＥＣＧ（仰臥位安静の少なくとも５分後に実行）は、以前に観察された心臓の懸念および／またはベースラインからの臨床的に有意なＱＴｃ変化を持った全ての患者について実行すべきである。
【０３６５】
・バイタルサイン測定
・ＵＨＤＲＳ−ＴＭＳ
・Ｑ運動の評価
・ＥＣＧ収集後に、血漿薬物アッセイ用の４ｍＬの血液サンプルを得る
＜治験薬治療／中止後の手順＞
二重盲検治療の少なくとも２６週間のプロトコルに準拠した研究に参加している患者は、研究を完了したと看做される。研究を完了するか、または途中で撤退する患者についての最終的な評価は、第２６週/早期終了来診（来診９）において行われる。置換薬物の最後の服用後７日以内に採集来診を受けない患者については、有効性評価は行われない。
【０３６６】
予定外の来診、研究集団に関する節は、実施例１におけると同様実施例と同じである。
【０３６７】
＜患者の選別および撤退＞
算入／除外の基準はスクリーニングプロセスの全体を通して記録され、また研究者はランダム化に先立って、算入／除外の検討を記録に残す。患者は、ベースライン来診において算入／除外基準に適合し続ける。患者がもはや算入／除外基準に適合しなければ、当該被験者は本研究についての適格性を持たない。ベースライン実験値はランダム化されるまでは分からない；ベースライン実験値における発見によって、被験者が当該研究についての適格を持たないことになれば、現場はこれを医学的モニターで検討する。実施例２における患者の算入基準、患者の除外基準および撤退基準、並びに手続きは、実施例１におけると同様である。しかし、実施例２では以下の事項が基準に追加される。
【０３６８】
・「スクリーニング来診で臨床的に有意な心疾患を有する患者」は、次のように定義される：（ｉ）ランダム化の１２週以内の有意な心臓事象（例えば、心筋梗塞）、狭心症またはニューヨーク心臓協会分類で等級２を超える症状を伴う鬱血性心不全事象、または研究者の意見において心室性不整脈のリスクを増加させる心疾患の存在、（ｉｉ）症候性または治療を要する(有害事象のための共通の用語基準グレード３）不整脈の病歴（多焦点心室性期外収縮、二段脈、三段脈、心室頻拍）、または症候性または制御されていない心房細動、または無症候性持続性心室頻拍、（ｉｉｉ）左脚ブロックの存在。
【０３６９】
・コッククロフトＧａｕｌｔの方程式は次のように定義される：（１４０年齢）×体重（ｋｇ）×［女性のとき；０．８５］／７２×血清クレアチニン（ｍｇ／ｄＬ）
実施例１における患者の治療／試験薬投与の節は、実施例２において追従される。
【０３７０】
実施例１における（ｉ）従来の療法および併用療法または医薬，（ｉｉ）許可薬物および（ｉｉｉ）禁止薬物に関する節および手順は、実施例２においても追従される。しかしながら、更に、もし研究者の判断に従って、研究中に抗精神病薬の用法または用量を変えることが必要であれば、これはＣＲＦに記録され且つ医学モニターと議論される。また、ブプロピオンは、潜在的に患者を研究するために投与される抗うつ薬である。ブプロピオンとプリドピジン間でＰＫ相互作用は予想されないが、ブプロピオンは、４５０ｍｇ／日以下の用量で治療を受けた患者の約０．４％（１０００分の４）において発作と関連している。この発作の発生率は、市販されている他の抗うつ薬の４倍を超える場合がある（ウェルブトリンラベル）。ブプロピオンで得られた臨床経験の遡及的解析により、ブプロピオンの総１日量が４５０ミリグラムを超えず、該１日量は１日３回で投与される（各一回量は１５０ｍｇを越えず、該投与量の像分率は極めて緩やかである）場合に、発作の危険性を最小化できることが示唆される。
【０３７１】
＜全血液容量＞
各患者から採取すべく見積もられた血液の総容積が表６に詳述されている。
【表６】
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【０３７２】
＜有効性の評価＞
別に述べる場合を除き、以下の節で詳述する有効性評価は、第０日（来診０、ベースライン）、第２８日（来診３）、第５６日（来診５）、第８４日（来診６）、第１１２日（来診７）、第１４０日（来診８）、および日１８２（来診９）に行われる。第０日を除き、有効性の評価は午後の服用の前後で行うことができ、該評価の時点はＣＲＦに記録される。ＵＨＤＲＳ−ＴＭＳおよびＱ運動の評価はまた、追跡来診でも行われる。
【０３７３】
実施例２の主要な変数である有効性およびエンドポイントは実施例１と同じである。
【０３７４】
＜副次的な有効性変数およびエンドポイント＞
［身体能力試験］
ＰＰＴは、実施例１に記載されている。この研究のための副次的有効性解析変数は、第２６週におけるＰＰＴのベースラインからの変化でる。
【０３７５】
＜他の有効性変数およびエンドポイント＞
他の有効性変数とエンドポイントは、以下の節で説明される。
【０３７６】
［臨床医の問診に基づく変化の印象＋介護入力］
実施例１で述べたようにして、第２６週でＨＤにおける全体的な変化を測定する。評価が行われるその後の各来診（来診３、５、６、７、８、９）においては、実施例１に記載したようにしてＣＥＢＩＣプラスが投与される。しかし、この研究の目的のために、介護者は少なくとも週２〜３回、その都度少なくとも３時間、介護者対応する何人かであることが推奨され、介護者の適格性は研究者によって判断される。可能な場合には、研究の全体を通して、同じ人が患者の介護者としての役割を果たす。それが不可能な場合に、患者は試験を通して、好ましくは２人以下の介護者を有する。
【０３７７】
［身体障害尺度］
例１に記載したように、ＰＤＳは研究中に使用される。
【０３７８】
［ＵＨＤＲＳ機能評価］
ＵＨＤＲＳのＦＡ尺度は、実施例１と同様にして機能性を評価する。
【０３７９】
［重篤度および変化の臨床的な全体的印象］
ＣＧＩ−Ｓはベースライン（第０日）で評価され、ＣＧＩ−Ｃは、ベースラインからの変化を評価するために以降の全ての時点（来診３、５、６、７、８、および９）で使用される。ＣＧＩ−ＳおよびＣＧＩ−Ｃは、実施例１に記載されている。
【０３８０】
［ＵＨＤＲＳ総機能的能力］
ＵＨＤＲＳのＴＦＣ尺度は、障害に関連した五つの機能ドメイン（職業、財政、家事、日常生活の活動、介護レベル）を評価する。
【０３８１】
［ＵＨＤＲＳ独立性尺度］
ＵＨＤＲＳの独立性尺度は実施例１に記載されている。
【０３８２】
＜全体的／機能性尺度＞
［ハンチントン病の生活の質］
ＨＤ−ＱｏＬは、実施例１に記載されている。
【０３８３】
［多発性硬化症歩行尺度］
ＭＳＷＳ−１２が実施例１に記載されている。
【０３８４】
＜全運動スコア、サブスコア＞
［ＵＨＤＲＳ手運動スコア］
手の運動スコアは、実施例１に記載されている。
【０３８５】
［ＵＨＤＲＳ歩行およびバランススコア］
歩行およびバランススコアは、実施例１に記載されている。
【０３８６】
［ＵＨＤＲＳ修飾運動尺度］
ＵＨＤＲＳ−ｍＭＳは、ＵＨＤＲＳ−ＴＭＳからの以下のドメインの合計として定義される：構音障害、舌の突出、指タップ、手の回内回外、ルリア、剛性、動作緩慢、歩行、タンデム歩行、および後方突進の引張り試験。
【０３８７】
［ＵＨＤＲＳ−舞踏病］
ＵＨＤＲＳにおいて、最大舞踏病は、以下の各項目に対して０（なし）〜４（顕著／長時間）で採点される：顔、口、体幹、右上肢、左上肢、右下肢、および左下肢。最大舞踏病は全スコアの合計である。
【０３８８】
［ＵＨＤＲＳ−ジストニア］
ＵＨＤＲＳにおいて、最大ジストニアは、以下の各項目において０（なし）〜４（顕著／長時間）で採点される：体幹、右上肢、左上肢、右下肢、および左下肢。最大ジストニアは全スコアの合計である。
【０３８９】
＜応答者のＩＭＳ比率＞
第２６週においてベースラインからのＵＨＤＲＳ−ＴＭＳ変化≦０を有する患者として定義される応答者の割合。
【０３９０】
＜他の運動評価＞
［定量的運動評価］
Ｑ運動評価が実施例１に記載されている。
【０３９１】
［デジトモトグラフィー（高速化人差し指タッピング）］
デジトモトグラフィー（高速化インデックス指タップ）評価が実施例１に記載されている。
【０３９２】
［ジスディアドコモトグラフィー（回内／回外手タッピング）］
ジスディアドコモトグラフィー（回内／回外手タッピング）評価が実施例１に記載されている。
【０３９３】
［マニュモトグラフィーおよびコレオモトグラフィー（把持力分析および舞踏病分析）］
この作業は実施例１に記載されている。
【０３９４】
［ペドモトグラフィー（高速化足タッピング）］
この評価は実施例１に記載されている。
【０３９５】
［タイムドアップ・アンド・ゴー試験］
ＴＵＧは実施例１に記載されています。
【０３９６】
＜認知アセスメントバッテリー＞
以下の節では、ＣＡＢの一部である試験を説明する。
【０３９７】
［記号数字モダリテイ試験］
ＳＤＭＴは、精神運動速度および作業メモリの紙と鉛筆のテストである。参加者は、数字と対になった記号を含む頁の一番上にある「鍵」を見る。残りのページは記号の列を表示し、参加者は９０秒の時間が与えられて、各記号に一致する対応した数字を書く。
【０３９８】
［情動認識］
六つの基本的な感情または中性の表現を描いた写真のコンピュータ化された提示を使用して、感情の顔表現の情動認識が試験される。参加者は、恐怖、嫌悪感、幸せ、悲しさ、驚き、怒り、および中立の単語から選択することによって、各写真に表現された感情を示すように求められる（感情あたり１０刺激）。
【０３９９】
［トレイルメイキング試験ＡおよびＢ］
トレイルメイキング試験において、パートＡは実施例１に記載されている。トレイルＡは、トレーニングの一部部としてのみ使用される。
【０４００】
［改訂ホプキンス言語学習試験、改訂版］
ＨＶＬＴ−Ｒは、言語学習と記憶（認識と想起）の簡単な評価を提供する。これは、管理および記録が容易で、著しい障害を受けた個人によってさえも許容される。その使用は、言語学習および記憶の指標として、脳障害集団（例えば、アルツハイマー病、ＨＤ、健忘症）で確
認されている。各フォームは、三つの意味カテゴリのそれぞれから引き出された４つの単語と共に１２の名詞（標的）のリストからなっている。該意味カテゴリは６つのフォームに亘って異なっているが、該フォームはそれらの心理測定的特性において非常に類似している。生のスコアは、トータル記憶、遅延記憶、保持（％保持）、および認識区別指数について導出される。ＨＶＬＴ−Ｒは高い試験・再試験信頼度を有しており、その構造、平行、および判別の有効性は十分に確立されている。
【０４０１】
［一定ペースでのタッピング試験］
精神運動機能を、一定ぺースでのタッピング試験で評価する。参加者は、親指で交互に３．０Ｈｚでマウスの左ボタンと右ボタンをタップする。彼らは最初に所望のタップ速度の提示音に耳を傾け、その後、トーンに合わせてタッピングを始める。トーンと共に１１タップした後に、音の繰り返しは中断され、参加者は試験終了（３１タップ以降）まで同じ速度でタップの継続を試みる。
【０４０２】
［ケンブリッジのワンタッチストッキング（ＯＴＳ）］
ＯＴＳは、前頭葉機能の尺度を与える空間計画作業である。ＯＴＳは、ケンブリッジ作業ストッキングの変形であり、参加者がソリューションを視覚化しなければならないため、ワーキングメモリに大きな需要をおく。ケンブリッジのストッキングと同じように、参加者は３つのカラーボールを含む２つのディスプレイを示される。該ディスプレイは、梁に吊るされたストッキングまたはソックスの中に保持されたカラーボールのスタックとしてそれらを容易に知覚できる方法で提示される。この構成は、含まれる３次元の概念を参加者に明らかにし、口頭での指示に適合させる。
【０４０３】
画面の底部に沿って番号が付されたボックスの列がある。該試験の管理者は最初に、患者に対して、下方のディスプレイのボールを使用して上部のディスプレイに該パターンをコピーして、１つのモデル問題（その解は１回の移動を要求する）を完成する仕方を実演して示す。参加者は、その後さらに３問題を完成しなければならず、その各々は２回の移動、３回の移動し、４回の移動を必要とする。次に、参加者は更なる問題を示され、彼らの頭を働かせて、これらの問題に対する解が如何になる回数の移動を必要とするかを考えて、彼らの応答を示すために画面の底の適切なボックスにタッチしなければならない。
【０４０４】
［問題行動評価、短縮形］
視覚的注意および作業切り替えは、紙の標準シート上の２５の円からなるトレイルメイキングテストを用いて評価される。トレイルＡの場合、参加者は、数字を含む円を可能な限り迅速に数値の昇順で接続することを要求される。トレイルＢでは、参加者は数字および文字を含む円を、数字と文字の間で交互に且つ昇順で、可能な限り迅速に接続することを要求される（例えば、１、Ａ、２、Ｂ、３、Ｃ等）。トレイルＡは、訓練の一部としてだけ使用される。
【０４０５】
［安全性の評価］
この実施例（実施例２）では、安全性は次の事項を評価することにより、資格を持ったスタッフにより評価される：報告された有害事象、臨床検査結果、バイタルサイン測定、ＥＣＧ所見、（体重を含む）身体的および神経学的検査所見、および併用薬の使用状況。
【０４０６】
研究の間、独立した安全委員会が２回の安全性データの蓄積を検討する：最初の検討は、各治療群から１０人の患者（即ち、合計で５０人の患者）が登録された６週間後に行われる。第二回の検討は、各治療群ら約２０人の患者（即ち、合計で１００人の患者）が登録された６週間後に行われる。
【０４０７】
安全委員会は、関連する治療分野の専門家（即ち、少なくとも心臓専門医および神経科医）と、統計やＰＫの専門家等の他の関連する専門家の専門知識を持った独立の医師で構成される。彼らは、安全上の理由で、１以上の治療アーム（複数可）の中止を勧告する権利を有する。
【０４０８】
＜有害事象、および有害事象による撤退＞
実施例１における有害事象の節、および有害事象による撤退の節を参照のこと。
【０４０９】
＜臨床検査＞
以下のタイムラインを除き、実施例１の臨床検査の節で説明したようにして、全ての臨床検査が行われる。
【０４１０】
臨床検査（電解質、血液学および尿検査を含む血清化学）は、スクリーニング（来診０）、ベースライン（来診１）、第１４日（来診２、電解質のみ）、第２８日（来診３）、第４２日（来診４）、第５６日（来診５）、第８４日（来診６）、第１１２日（来診７）、第１４０日（来診８）、第１８２日（来診９）、または早期終了時、および追跡来診時に行われる。
【０４１１】
＜妊娠検査＞
ヒト絨毛性ゴナドトロピン（ＨＣＧ）血清検査は、スクリーニング時において出産年齢の全ての女性について行われる（来診０）。ＨＣＧの尿検査は、第２８日（来診３）、第５６日（来診５）、第８４日（来診６）、第１１２日（来診７）、第１４０日（来診８）、第１８２日（来診９）、または早期終了時、追跡来診時に行われ、臨床的に指示されれば他の何れかの時点でも行われる。血清妊娠検査のための中間読みは二回チェックすべきであり、必要であれば患者を婦人科医に照会する。試験中に妊娠に至った何れの患者も撤退される。
【０４１２】
＜バイタルサイン＞
バイタルサインは、スクリーニング（来診０）、ベースライン（来診１）、第１４日（来診２、電解質のみ）、第２８日（来診３）、第４２日（来診４）、第５６日（来診５）、第８４日（来診６）、第１１２日（来診７）、第１４０日（来診８）、第１８２日（来診９）、または早期終了時、および追跡来診時に行われる。バイタルサインには、脈拍、血圧、体温が含まれ、また実施例１に記載した手順に従う。
【０４１３】
＜心電図検査＞
１回の安静時１２誘導心電図は、スクリーニング時（来診０）に仰臥位安静の少なくとも５分  後に行われる。スクリーニング時に延長されたＱＴｃＦ間隔（＞４５０ミリ秒のＱＴｃＦ間隔として定義される）の証拠がある場合には、ＥＣＧを２回繰り返し、３回のスクリーニング測定値の平均値は、患者が当該研究に含めるのに適しているかどうかを決定するために使用される。
【０４１４】
ベースライン来診時において、投与前ＱＴｃＦは、各々が三連の３回のＥＣＧ（互いに１０〜２０分以内）（合計９回の記録）の平均値によって決定される。投与後最初のＥＣＧは、投薬の２時間後に三連で実施される。
【０４１５】
ＥＣＧは、現場での投薬前に三連で実施され、また第１４日（来診２）、第２８日（来診３）、第４２日（来診４）、第８４日（来診６）、第１１２日（来診７）、第１４０日（来診８）、第１８２日（来診９）、または早期終了時、および追跡来診時に現場での投与の１〜２時間後に行われ、三連のＥＣＧは朝の投与前に行われる。研究者の裁量で、１２誘導心電図の測定はまた、追加のＥＣＧを正当化する臨床的事情がある場合、例えば以前にＱＴ延長を伴わない低カリウム血症のエピソードを有する患者の場合には、第５６日（来診５）も行われる。
【０４１６】
ＥＣＧはまた、以前に観察された心臓の問題および／またはベースラインからのＱＴｃ変化が以前に観察された患者についてのみ、追跡来診において三連で実施される。
【０４１７】
患者は、患者は各ＥＣＧ測定の少なくとも５分前には仰臥位にあり、且つ安静である。適用可能な場合、ＥＣＧ測定はバイタルサイン測定の前に行われ、血液は臨床検査またはＰＫ評価のために抜き取られる。
【０４１８】
中央ＥＣＧベンダーでの資格を有する医師が、ＥＣＧの解釈を担当する。しかし、全てのＥＣＧは、潜在的な臨床的問題である何らかのＱＴｃＦ延長を検出し、投与を可能にするために現場ですぐに検討されるべきである。本研究に含める（算入）ためのスクリーニングＥＣＧ（複数可）の評価はローカルに実行することができる。即ち、中央ＥＣＧベンダーからの解釈は、算入については必要とされていない。ベースライン値と比較して臨床的に有意な変化（悪化）として研究者や中央ＥＣＧベンダーんも医師によって判断されたＥＣＧ所見はＡＥと看做されて、記録原本に記録され、ＣＲＦに転記され、またモニターされる。
【０４１９】
＜身体的および神経学的検査＞
体重を含む身体的および神経学的検査は、スクリーニング（来診０）、ベースライン（来診１）、第１４日（来診２）、第２８日（来診３）、第４２日（来診４）、第５６日（来診５）、第８４日（来診６）、第１１２日（来診７）、第１４０日（来診８）、第１８２日（来診９）、または早期終了時、および追跡来診時に行われる。ベースライン値と比較して臨床的に有意な変化（悪化）として研究者が判断した任意の身体的または神経学的検査所見は、ＡＥと看做されてＣＲＦに記録され、モニターされる。
【０４２０】
身長はスクリーニング来診時にのみ測定される。
【０４２１】
＜他の安全性尺度および変数＞
併用療法または併用薬剤の使用は、研究の全体を通してモニターされる。
【０４２２】
＜コロンビア自殺深刻度評価尺度（Ｃ−ＳＳＲＳ）＞
Ｃ−ＳＳＲＳは、患者の自殺念慮の程度を、「自殺念慮なし」から「具体的な計画や意図を伴った能動的自殺念慮」までの尺度で評価するために使用される（ポズナー、２０１１）。Ｃ−ＳＳＲＳは、スクリーニング（来診０）、ベースライン（来診１）、第２８日（来診３）、第４２日（来診４）、第５６日（来診５）、第８４日（来診６）、第１１２日（来診７）、第１４０日（来診８）、第１８２日（来診９）、または早期終了時に完成される。スクリーニング来診時に、Ｃ−ＳＳＲＳの４または５のスコアにより測定された能動的自殺念慮を有する患者は、本研究については適格性がない。
【０４２３】
＜薬物動態および薬理遺伝学の評価＞
薬物動態変数は、実施例１に記載されている。
【０４２４】
＜血液のサンプリングおよび取り扱い＞
血液サンプル（それぞれ４ｍＬ）は、以下の来診において、治験薬投与前で午前中に、血漿濃度の決定のために静脈穿刺または留置カテーテルを介して採取される：
［滴定期間］
・第０日（ベースライン）…  最初の投与の前および１〜２時間後
・第１４日…  午後の服用の１〜２時間後
［完全な治療服用量期間］
・第２８日…  午後の服用前、および午後の服用の１〜２時間後
・第４２日…  午後の服用前、および午後の服用の１〜２時間後
・第８４日…  午後の服用の１〜２時間後
・第１１２日…  午後の服用前、および午後の服用の１〜２時間後
・第１４０日…  午後の服用の１〜２時間後
・第１８２日…  朝の服用
・追跡来診
合計１３サンプルが、ＰＫ解析のために各患者から抜き取られる。ＳＡＥの場合は、追加のＰＫサンプルが採取される。
【０４２５】
ＳＡＥの場合には、ＳＡＥに可能な限り最も近い時点で追加のＰＫサンプルが採取される。各ＰＫサンプルの日付および時刻、並びに何れかの回収されたＰＫサンプルよりも前の最後の薬物投与の日時が原本に記録され、またＣＲＦに転写される。計画された採血の時点からの主要な偏差偏差（＞５％）のみが、ＣＲＦのそれぞれの頁にコメンされる。ＥＣＧ評価が血液採取と同時に予定されるときは、ＥＣＧは血液採取の前に行われる。
【０４２６】
サンプルは、カリウム、エチレンジアミン四酢酸を含む試験管に集められる。収集後、サンプルは直ちに約４℃において４５分以内で冷却され、１５００×ｇで１５分間遠心分離された。その後、血漿は２つのポリプロピレンチューブに移し（最初のアリコート［セットＡ］およびバックアップ［セットＢ］）、生物分析まで−２０℃以下で保存する。
【０４２７】
＜サンプルの分析＞
サンプルは、実施例１に記載したようにして分析される。
【０４２８】
＜薬理ゲノミクス変数＞
血液サンプル（１０ｍＬ）を、遺伝子分析のためのスクリーニング来診時に、エチレンジアミン四酢酸二カリウム（Ｋ２ＥＤＴＡ）プラスチック試験管内に回収する。分析には、ＣＡＧ反復、ＣＹＰ２Ｄ６の状態、および遺伝的ＱＴ延長症候群（治験薬投与の後に研究中止を導くＱＴ延長を経験している患者についてのみ評価される）、またはプリドピジン応答またはＨＤに関連する他の遺伝子分析が含まれる。スクリーニングサンプルからのＣＡＧ反復の分析は、研究のための適格性を評価するために使用すべきではない。それは、歴史的データを用いて評価される。
【０４２９】
薬理遺伝学サンプルは、周囲に採取から７２時間以内に、周囲環境において実験室に送られる。もし、ＤＮＡ抽出が２４時間以内に実験室で行われないならば、該サンプルはＤＮＡ抽出が行われるまで、−７０℃で保存される。ＤＮＡ抽出後、サンプルは−２０℃または−７０℃で保存される。
【０４３０】
＜有効性分析の概要＞
［主要な有効性変数］
この研究のための主要な有効性変数は、第２６週でのＵＨＤＲＳ−ＴＭＳにおけるベースラインからの変化である。
【０４３１】
［副次的有効性変数］
この研究のための副次的有効性解析変数は、第２６週でのＰＰＴにおけるベースラインからの変化である。
【０４３２】
［他の有効性変数］
全体的な機能性尺度：
・ベースラインと比較したときの、第２６週でのＣＩＢＩＣ−Ｐｌｕｓにおけるグローバルスコア（独立した研究者による評価）
・第２６週でのＰＤＳスコアにおけるベースラインからの変化
・第２６週でのＵＨＤＲＳ−ＦＡにおけるベースラインからの変化
・ベースラインと比較したときの、第２６週でのＣＧＩ−Ｃ（当該研究者および患者により評価される）。
【０４３３】
・第２６週でのＵＨＤＲＳ−ＴＦＣにおけるベースラインからの変化
・第２６週でのＵＨＤＲＳ−ＩＳにおけるベースラインからの変化
全体的／機能性尺度
・第２６週でのＨＤ−ＱｏＬにおけるベースラインからの変化
・第２６重でのＭＳＷＳ−１２におけるベースラインからの変化
ＴＭＳサブスコア：
・第２６週での手の動きスコアにおけるベースラインからの変化
・第２６週での歩行および平衡スコアにおけるベースラインからの変化
・第２６週でのＵＨＤＲＳ−ｍＭＳにおけるベースラインからの変化
・第２６週でのＵＨＤＲＳ−舞踏病におけるベースラインからの変化
・第２６週でのＵＨＤＲＳ−ジストニアにおけるベースラインからの変化
・第２６週でのベースラインからのＵＨＤＲＳ−ＴＭＳにおける変化＜０を有する患者として定義される応答者
他の運動評価：
・第２６週でのＱ運動測定値におけるベースラインからの変化
・第２６週でのＴＵＧ試験におけるベースラインからの変化
認知／精神医学的な評価：
・第２６週でのＣＡＢブリーフにおけるベースラインからの変化
・第２６週でのＰＢＡ−Ｓにおけるベースラインからの変化
＜主要な有効性解析＞
プラセボに比較したプリドピジン服用群４５ｍｇ（ｂｉｄ）は、従来のプリドピジン研究（ＡＣＲ１６Ｃ００８［ＭｅｒｍａｉＨＤ］およびＡＣＲ１６Ｃ００９［ＨＡＲＴ］）への繋ぎ比較であり、ここでの４５ｍｇ（ｂｉｄ）のプリドピジン服用量は最大服用量であった。
【０４３４】
加えて、安全性の問題のために中断される何れかの治療群は、有効性については正式には試験されず、従ってＩ型エラーについては対照されない。
【０４３５】
ＵＨＤＲＳ−ＴＭＳにおけるベースラインからの変化は、反復測定モデル（反復サブコマンドとのＳＡＳ［登録商標］混合法）を用いて分析された。該モデルは、次の固定された効果を含んでいる：治療的相互作用、センター、神経遮断薬の使用もしくは不使用、およびベースラインＵＨＤＲＳ−ＴＭＳスコアによる研究において、分類上弱い。患者内での繰り返し観測のための非構造化共分散行列が使用される。モデルが収束しない場合には、デフォルトの制限ＭＬ（ＲＥＭＬ）の代わりに最尤（ＭＬ）推定法が使用される。モデルがまだ収束していない場合は、次の順序に従って、より少ないパラメータを持つ単純な共分散構造が使用される：異種自己回帰（ｌ）［ＡＲＨ（ｌ）］、異種化合物シンメトリー（ＣＳＨ）、自己回帰（ｌ）［ＡＲ（ｌ）］、および化合物の対称性（ＣＳ）。第２６週来診でのＵＨＤＲＳ-ＴＭＳにおけるベースラインからの変化の見積り平均が、アクティブ治療群（安全性の問題により中断されない６７．５、９０、または１１２．５ｍｇ（ｂｉｄ））とプラセボ群の間で比較される。
【０４３６】
＜感度解析＞
ＵＨＤＲＳ−ＴＭＳで観察された効果が、舞踏病ＵＨＤＲＳ−ＴＭＳのサブスコア、ジストニアＵＨＤＲＳ−ＴＭＳサブスコア、または不随意運動（舞踏病＋ジストニア）ＵＨＤＲＳ−ＴＭＳのサブスコアによって駆動されるかどうかを評価するための感度分析は、以下に従って実行される：
三つの変数が計算される：
・第２６週での、舞踏病項目を除くＵＨＤＲＳ−ＴＭＳ項目の合計におけるベースラインからの変化
・第２６週での、ジストニア項目を除くＵＨＤＲＳ−ＴＭＳ項目の合計におけるベースラインからの変化
・第２６週での、舞踏病およびジストニア項目を除くＵＨＤＲＳ−ＴＭＳ項目の合計におけるベースラインからの変化
これらの変数は、ベースラインでの該変数の評価がＵＨＤＲＳ−ＴＭＳの代わりに当該モデルに含められることを除き、主要な有効性エンドポイントと同じ方法で解析される。
【０４３７】
＜副次的有効性変数の解析＞
主要解析において観察される任意の統計的に有意な服用量は、５％のαレベルで副次的エンドポイントについて試験が継続される。
【０４３８】
ＰＰＴにおけるベースラインからの変化は、反復測定モデル（反復サブコマンドとのＳＡＳ［登録商標］混合法）を使用して解析される。該モデルは、次の固定された効果を含んでいる：治療的相互作用、センター、神経遮断薬の使用もしくは不使用、およびベースラインＰＰＴスコアによる研究において、分類上弱い。患者内での繰り返し観測のための非構造化共分散行列が使用される。モデルが収束しない場合には、デフォルトのＲＥＭＬの代わりにＭＬ推定法が使用される。モデルがまだ収束していない場合は、次の順序に従って、より少ないパラメータを持つ単純な共分散構造が使用される：ＡＲＨ（ｌ）、ＣＳＨ、ＡＲ（ｌ）、およびＣＳ。第２６週来診でのＰＰＴにおけるベースラインからの変化の見積り平均が、アクティブ治療群とプラセボ群の間で比較される。
【０４３９】
＜他の有効性変数の解析＞
応答者のオッズは、次のような効果を持つＳＴＲＡＴＡサブコマンドを使用して、国により階層化されたロジスティック回帰分析（ＳＡＳ「登録商標」ＬＯＧＩＳＴＩＣ手順）を使用して、活性群とプラセボ群の間で比較される：治療群、神経遮断薬の使用または不使用、およびベースラインＵＨＤＲＳ−ＴＭＳスコア。
【０４４０】
他の有効性エンドポインは、ベースラインＵＨＤＲＳ−ＴＭＳの代わりに、ベースラインでの有効性評価エンドポイント評価が当該モデルに含められることを除いて、主要な有効性エンドポイントと同様に解析される。
【０４４１】
ＣＩＢＩＣ−Ｐｌｕｓについては、ベースラインＵＨＤＲＳ−ＴＭＳの代わりに、ベースライン時ＣＩＢＩＳスコアが該モデルに含められる。
【０４４２】
ＣＧＩ−Ｃの場合は、ベースラインＵＨＤＲＳ−ＴＭＳの代わりに、ベースラインでのＣＧＩ−Ｓスコアが当該モデルに含められる。
【０４４３】
＜露出応答解析＞
Ｃｍａｘ／ＡＵＣと有効性および安全性測定の間の相関および有効性と安全性対策との相関が行われる。
【０４４４】
＜小さなセンターのプール＞
少数の患者のセンターがプールされる。該プールされたセンター変数は、共変量としてセンターを含む全ての統計的モデルで使用される。
【０４４５】
＜多重比較および多重度＞
有効性の主要エンドポイントおよび副次的有効性エンドポイント間での階層的方法と組み合わせた、治療群間の多重比較のためのＨｏｃｈｂｅｒｇのステップアップ法は、５％レベルの実験毎のＩ型エラーを維持するために使用される。
【０４４６】
プラセボに比較したプリドピジン服用群４５ｍｇ（ｂｉｄ）は、従来のプリドピジン研究（ＡＣＲ１６Ｃ００８［ＭｅｒｍａｉＨＤ］およびＡＣＲ１６Ｃ００９［ＨＡＲＴ］）への繋ぎ比較であり、ここでの４５ｍｇ（ｂｉｄ）のプリドピジン服用量は最大服用量であった。従って、プラセボに対する最大で下記３つの複数投与量の比較のみが行われ、またこの研究においてＩ型エラーについて対照された：６７．５、９０、および１１２．５ｍｇ（ｂｉｄ）。最初に、Ｈｏｃｈｂｅｒｇの方法は、プラセボに３以下の活性服用量（６７．５、９０、および１１２．５ｍｇ、ｂｉｄ）の比較のために適用される。次に、任意の統計的に有意な服用量は、階層的な方法を用いて５％のαレベルで副次的エンドポイントについて試験が継続される。
【０４４７】
加えて、安全性の問題のために中断される何れかの治療群は、有効性について正式には試験されず、従ってＩ型エラーについて対照されない。
【０４４８】
＜安全変数および解析＞
［安全変数］
プリドピジン治療の全体的な安全性および耐容性は、ＡＥＳおよび次の追加の安全変数を評価することにより、研究の全体を通して評価される：
・臨床検査
・バイタルサイン
・１２誘導心電図
・Ｃ−ＳＳＲＳ
［安全性解析］
全てのＡＥは、規制活動のための医学辞書（ＭｅｄＤＲＡの）を用いて符号化される。各患者は、安全性解析のためのそれぞれ好ましい用語またはＳＯＣカテゴリで一度だけカウントされる。要約は、全てのＡＥについて（全体的に且つ重症度別に）提示され、ＡＥＳは研究治療に関連している研究者によって決定され（関連した、または関連性の欠失として定義される）（全体
的に且つ重症度別）、ＳＡＥ、および研究からの撤退を引き起こしたＡＥについて提示される。要約は、治療群により、全ての患者について提示される。ＳＡＥおよび撤退につながるＡＥの患者リストが提示される。研究室およびバイタルサイン測定データにおける変化が、記述的に要約されている。全ての値は、潜在的に臨床的に有意な変化や値を識別するために、予め指定された境界と比較され、そのような値が表示される。
【０４４９】
併用薬の使用は、記述統計を用いて治療クラスにより要約されている。併用薬には、患者が治験薬で処理されている間に摂取される全ての薬剤が含まれる。連続変数については、記述統計（ｎ、平均値、ＳＤ、標準誤差、中央値、最小値、最大値）が、各時点における実際の値およびベースラインからの変化のために与えられる。カテゴリ変数については、患者の数およびパーセンテージが提供される。所定の基準に基づいて、ＳＡＥ、ＡＥによる患者の撤退、および潜在的な臨床的に有意な異常値（臨床検査およびバイタルサイン）も提供される。
【０４５０】
何れかの患者が試験期間中に死亡した場合には、死亡のリストが提供され、関連する全ての情報は、臨床試験報告書に含められる患者の記述で説明される。
【０４５１】
＜薬物動態解析＞
プリドピジンおよび主代謝物であるＴＶ−４５０６５の血漿濃度データは、プリドピジンの投与量によって、およびＣＹＰ２Ｄ６の代謝状況によって、記述統計により提示される。濃度もまたプリドピジンの母集団ＰＫモデルに組み込まれ、また研究患者についての個々の露出（ＣｍａｘおよびＡＵＣ）が計算される。
【０４５２】
＜結果＞
プリドピジンの６７．５ｍｇ、９０ｍｇ、および１１２．５ｍｇ（ｂｉｄ）の投与の２６週後に、ＵＨＤＲＳ-ＴＭＳにおけるベースラインからの統計学的に有意な変化が観察された。或いは、統計的に有意な変化は、本明細書のプロトコルに予め指定された運動ドメインサブスコアにおいて観察される。これらの変化は、指定された投与量でのプリドピジンの投与が、ＨＤに罹患した患者における運動障害の治療の成功を可能にすることを示している。ベースラインからの変化はまた、副次的有効性変数およびエンドポイント並びに本明細書に記載の他の機能、変数およびエンドポイントについても観察され、指定した投与量で投与されたプリドピジンがＨＤに罹患した患者の運動、精神的機能または認知機能障害の治療を可能にすることを示す。
【０４５３】
実施例３：  ハンチントン病患者の症状を治療するための、プラセボに対するプリドピジン４５ｍｇ、６７．５  ｍｇ、９０ｍｇ、および１１２．５ｍｇの１日２回投与の安全性および有効性を評価する、フェーズＩＩの、用量設定、ランダム化、並行群、二重盲検、プラセボ対照研究。
【０４５４】
実施例３は、以下を除き、実施例２と同じである。実施例２の手順と以下に示す手順の間に何らかの矛盾がある場合は、実施例３については以下の方法が採用された。
【０４５５】
身体能力試験（ＰＰＴ）の代わりに、修飾された身体能力試験（ｍＰＰＴ）が用いられてよい。多発性硬化症歩行尺度（ＭＳＷＳ）の代わりに、ウォーク１２尺度を使用してよい。
【０４５６】
ＥＱ５ＤまたはＥＱ５Ｄ−５Ｌ評価が行われている（少なくとも）：ベースライン来診および来診９（第１８２日）において。
【０４５７】
第２８日、第５６日、第８４日、第１１２日、第１４０日、および第１８２日において、ＵＨＤＲＳ−ＴＭＳおよびｍＰＰＴが評価される。
【０４５８】
第２８日、第８４日、および第１８２日においては、安全性評価並びにＵＨＤＲＳ−ＴＭＳおよびｍＰＰＴに加えて、ＣＩＢＩＣ−Ｐｌｕｓ、ＰＤＳ、ＣＧＩ−Ｃ、ＴＵＧ試験、ＵＨＤＲＳ−ＦＡ、ＵＨＤＲＳ−ＴＦＣ、ＵＨＤＲＳ−ＩＳ、およびＰＢＡ−Ｓが評価される。ＵＨＤＲＳ−ＴＭＳおよびｍＰＰＴは、好ましくは他の尺度の前に評価される。患者は、ウォーク１２を完了し、Ｑ運動の評価が行われる。ＵＨＤＲＳ−ＦＡ、ＵＨＤＲＳ−ＴＦＣとＵＨＤＲＳ−ＩＳはまた、第１４０日にも行われる。ＣＡＢは第８４日および第１８２日でのみ実行される。ＨＤ−ＱｏＬおよびＥＱ５Ｄ尺度は第１８２日だけで完了される。
【０４５９】
表５および実施例２の関連部分に記載された手順の実施例３との違いは以下の通りである：ＰＢＡ−Ｓ、ＣＩＢＩＣ−Ｐｌｕｓ、ＰＤＳ、ＣＧＩ−Ｃ、ＭＳＷＳＷａｌｋ−１２およびＴＵＧ試験は、次の来診において実行される：ベースライン（Ｖ１）、第４週（Ｖ３）、第１２週（Ｖ６）および第２６週／早期終了（Ｖ９）。ＨＤ−ＱｏＬ尺度は、ベースライン（Ｖ１）および第２６週／早期終了（Ｖ９）で行なう。ＥＱ５Ｄ−５Ｌ尺度は、ベースライン（Ｖ１）およ
び第２６週／早期終了（Ｖ９）で実施される。Ｑ運動評価は、スクリーニング（Ｖ０）、ベースライン（Ｖ１）；第４週（Ｖ３）、第１２週（Ｖ６）および第２６週／早期終了（Ｖ９）および追跡来診において行われる。認知評価バッテリーは、次の来診時に実行される：スクリーニング（Ｖ０）；ベースライン（Ｖ１）、第１２週（Ｖ６）、および第２６週／早期終了（Ｖ９）。第２８日、第５６日、第８４日、第１１２日、および第１４０日においては、次の有効性手順／評価が、ＵＨＤＲＳ−ＴＭＳおよびｍＰＰＴを優先して、午後の服用量の前または後の何れかで（記録評価の時点で）実行される：ＣＥＢＩＣプラス、ＰＤＳ、ＵＨＤＲＳ−ＦＡ、ＵＨＤＲＳ−ＴＦＣ、ＵＨＤＲＳ−ＩＳ（ＵＨＤＲＳ−ＦＡ、ＵＨＤＲＳ−ＴＦＣ、ＵＨＤＲＳ−ＩＳは第１４０日にも実行される）、ＣＧＩ−Ｃ、ＴＵＧ試験、ウォーク１２、Ｑ運動評価、およびＰＢＡ−ｓ。また、ＣＡＢ試験（ＳＤＭＴ、感情認識、トレイルメイキング、テスト、ＨＶＬＴ−Ｒ、３ヘルツでの一定ペースのタッピング、ＯＴＳ）が、第８４日でのみ実行される。
【０４６０】
それが被験者の好ましい通常の生活様式である場合にのみ、禁欲が避妊の許容可能な方法である。定期的な禁欲（カレンダー、排卵検出法、排卵後の方法）、引抜き（膣外射精）、および授乳無月経法（ＬＡＭ）は、避妊の許容可能な方法ではない。
【０４６１】
主要な有効性評価および副次的な有効性評価（ＵＨＤＲＳ−ＴＭＳおよびｍＰＰＴ）が、第０日（来診０、ベースライン）、第２８日（来診３）、第８４日（来診６）、および第１８２日（来診７）に行われる。探索的有効性評価は、第０日（来診０）、第２８日（来診３）、第８４日（来診６）、第１８２日（来診９）においてのみ行われる；しかし，ＣＡＢは第０日（来診０、ベースライン）、第８４日（来診６）、第１８２日（来診９）においてのみ行われ；ＵＨＤＲＳ  ＦＡ、ＵＨＤＲＳ ＴＦＣ、およびＵＨＤＲＳ ＩＳは第１４０日でも行われる。第０日を除いて、有効性評価は午後の服用の前または後に行われ、有効性評価は記録される。ＵＨＤＲＳ−ＴＭＳおよびｍＰＰＴは、他の探索的有効性エンドポイントに優先して評価される。ＵＨＤＲＳ−ＴＭＳおよびＱ運動の評価は追跡来診でも行われる。
【０４６２】
この研究のための副次的な有効性解析変数は、第２６週でのｍＰＰＴにおけるベースラインからの変化である（ブラウン、２０００年）。
【０４６３】
ｍＰＰＴは身体的な作業であり、患者の性能を定量化する（ブラウン、２０００年）。これは、機能的作業で患者の性能を測定する標準化された９項目試験である。補助機器は、立ち位置を必要とする作業（項目６〜９）のために許可される。患者が項目を完成する速度と精度の両方がスコアリング時に考慮される。この試験の最大スコアは３６であり、高いスコアはより良い性能を示す。
【０４６４】
多発性硬化症ウォーキング尺度（ＭＳＷＳ−１２）は、歩行および移動性の一般的な指標になるように適応され、ウォーク１２と改名された。
【０４６５】
ＥＱ−５Ｄ ３レベルのバージョン（ＥＱ−５Ｄ−３Ｌ）が、１９９０年に導入された（ＥｕｒｏＱｏｌグループ１９９０）。それは本質的にＥＱ−５Ｄ記述システムと、ＥＱ視覚的アナログ尺度（ＶＡＳ ＥＱ）で構成されている。ＥＱ−５Ｄ−３Ｌ記述システムは、次の５のディメンジョンを有している：移動性、セルフケア、通常の活動、痛み／不快感、および不安／鬱。５Ｌの開発において、オリジナルのＥＱ−５Ｄ−３Ｌ５次元構造は保持したが、各次元のレベルがＥｕｒｏＱｏｌグループの行った定性的および定量的な研究に基づき、レベル５まで拡大された。これら各々の次元のラベルは：問題なし、若干の問題、中程度の問題、深刻な問題、および不能／極端な問題である。ＥＱ−ＶＡＳは、未だＥＱ−５Ｄ−５Ｌの一体的な部分であるが、よりユーザーフレンドリーにするために適応されている。回答者は、５次元のそれぞれの中で最も適切な陳述に対してボックスにチェックを入れる（または十字を配置する）ことにより、彼／彼女の健康状態を示すように求められる。ＥＱＶＡＳでは、エンドポイントが「最良の想像健康状態」および「最悪の想像健康状態」とラベル付けされた垂直の視覚的アナログ尺度で、回答者が自己評価した健康状態を記録する。この情報は、個々の回答者が判断する健康転帰の定量的尺度として使用することができる。なお、数字１〜３は算術的性質を有しておらず、基本的スコアとして使用すべきでないことに留意すべきである。ＥＱ５Ｄは、必要であれば介護者／情報提供者の支援を受けて、患者が完成させることができる。
【０４６６】
ＣＡＢ評価は、行われてもよく、また行われなくてもよい。
【０４６７】
ＨＶＬＴ−Ｒに関して、生のスコアは、学習試験１〜３（即ち、トータル・リコール）および試験４（例えば、遅延リコール試験）のために導出される。
【０４６８】
ＨＤの新しい症状または既存の症状の悪化は、プレゼンテーションおよび／または結果が、特定の患者における通常の疾患過程から通常予想されるよりも深刻である場合にのみ、ＡＥとして記録されるべきである。
【０４６９】
追加の感度分析は、治験薬中止後に測定される有効性の観測を含め、ＦＵＡＳ集団に対するＴＵＨＤＲＳ−ＴＭＳのベースラインからの変化について行われる。
【０４７０】
第２６週／早期終了でのＨＤ−ＱｏＬおよびＥＱ５Ｄ−５Ｌにおけるベースラインからの変化は、共分散分析（ＡＮＣＯＶＡ）モデルの解析を用いて解析される。このモデルには次の固定された効果が含まれる：治療、センター、神経遮断薬の使用または不使用、およびベースラインＨＤ−ＱｏＬまたはＥＱ５Ｄ−５Ｌスコア。繰越された最後の観察（ＬＯＣＦ）は、早期終了した患者のためのこれらエンドポイントについて適用される。
【０４７１】
＜結果＞
６７．５ｍｇ、９０ｍｇ、および１１２．５ｍｇ（ｂｉｄ）のプリドピジン投与の２６週後に、ＵＨＤＲＳ−ＴＭＳにおけるベースラインからの統計学的に有意な変化が観察される。或いは、統計学的に有意な変化が、本明細書のプロトコルに予め指定された運動ドメインサブスコアにおいて観察される。これらの変化は、指定された投与量でのプリドピジンの投与が、ＨＤに罹患した患者における運動障害の治療の成功を可能にすることを示している。ベースラインからの変化はまた、副次的な有効性変数およびエンドポイントと、本明細書に記載の他の機能的な変数およびエンドポイントについても観察され、指定された投与量で投与されたプリドピジンが、ＨＤに罹患した患者の運動的、精神的、機能的または認知的な機能障害の治療を可能にすることを示している。
【参照文献】
【０４７２】
2016523862.tif 000013
2016523862.tif 000014
2016523862.tif 000015
2016523862.tif 000016
【図１】
2016523862.tif 000017
【図２】
2016523862.tif 000018
【国際調査報告】
2016523862.tif 000019
2016523862.tif 000020