(57)【要約】本発明は、コンブレタスタチンの新規の複素環式類似体、それらの合成、及び抗癌化合物としてのそれらの使用に関する。特に、式（Ｉ）、式（ＩＩ）、及び式（Ｖ）の化合物が提供される。【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）：
【化１】
2016516814.tif 000027
を含む化合物であって、
式中、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１が、独立して、水素、ヒドロカルビル、置換ヒドロカルビル、アルキルアルキルアミノ、アミジン、アミノ、カルボキシル、シアノ、エステル、ハロゲン、ヒドロキシル、及びニトロから選択され、
Ｒ５及びＲ６が、独立して、水素、ヒドロカルビル、置換ヒドロカルビル、カルボキシル、エステル、及びシアノから選択され、
Ｘ及びＹが、独立して、Ｏ、Ｃ、ＣＲ１２、ＣＲ１２Ｒ１３、Ｓ、ＳＲ１４Ｎ、またはＮＲ１５から選択され、
Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、及びＲ１５が、独立して、水素、ヒドロカルビル、置換ヒドロカルビル、アルキルアルキルアミノ、アミジン、アミノ、カルボキシル、シアノ、エステル、ハロゲン、ヒドロキシル、及びニトロから選択される、前記化合物。
【請求項２】
Ｒ１、Ｒ４、Ｒ７、及びＲ１１が、水素である、請求項１に記載の前記化合物。
【請求項３】
Ｒ６が、水素、シアノ、及びカルボキシルから選択され、Ｒ５が、水素である、請求項１に記載の前記化合物。
【請求項４】
Ｒ８、Ｒ９、及びＲ１０が、独立して、水素、メトキシ、エトキシ、ベンジルオキシ、置換ベンジルオキシ、ヒドロキシル、及び低級アルキル基から選択される、請求項１に記載の前記化合物。
【請求項５】
Ｒ８、Ｒ９、及びＲ１０が、独立して、水素、ヒドロキシル、及びメトキシから選択される、請求項１に記載の前記化合物。
【請求項６】
Ｘが、ＣまたはＳから選択される、請求項１に記載の前記化合物。
【請求項７】
Ｙが、Ｏ、Ｓ、及びＮＲ１５から選択される、請求項１に記載の前記化合物。
【請求項８】
前記化合物が、式（Ｉ）（ａ）：
【化２】
2016516814.tif 000028
を含む、請求項１に記載の前記化合物。
【請求項９】
前記化合物が、式（Ｉ）（ｂ）：
【化３】
2016516814.tif 000029
を含む、請求項１に記載の前記化合物。
【請求項１０】
前記化合物が、式（Ｉ）（ｃ）：
【化４】
2016516814.tif 000030
を含む、請求項１に記載の前記化合物。
【請求項１１】
前記化合物が、式（Ｉ）（ｄ）：
【化５】
2016516814.tif 000031
を含む、請求項１に記載の前記化合物。
【請求項１２】
前記化合物が、式（Ｉ）（ｅ）：
【化６】
2016516814.tif 000032
を含む、請求項１に記載の前記化合物。
【請求項１３】
式（Ｉ）：
【化７】
2016516814.tif 000033
の化合物であって、
式中、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１が、独立して、水素、ヒドロカルビル、置換ヒドロカルビル、アルキルアルキルアミノ、アミジン、アミノ、カルボキシル、シアノ、エステル、ハロゲン、ヒドロキシル、及びニトロから選択され、
Ｒ５及びＲ６が、独立して、水素、ヒドロカルビル、置換ヒドロカルビル、カルボキシル、エステル、及びシアノから選択され、
Ｘ及びＹが、独立して、Ｏ、Ｃ、ＣＲ１２、ＣＲ１２Ｒ１３、Ｓ、ＳＲ１４Ｎ、またはＮＲ１５から選択され、
Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、及びＲ１５が、独立して、水素、ヒドロカルビル、置換ヒドロカルビル、アルキルアルキルアミノ、アミジン、アミノ、カルボキシル、シアノ、エステル、ハロゲン、ヒドロキシル、及びニトロから選択される、前記化合物と、
少なくとも１つの薬学的に許容される賦形剤と、を含む、薬学的組成物。
【請求項１４】
式（Ｉ）：
【化８】
2016516814.tif 000034
を含む化合物を生成するためのプロセスであって、
式中、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１が、独立して、水素、ヒドロカルビル、置換ヒドロカルビル、アルキルアルキルアミノ、アミジン、アミノ、カルボキシル、シアノ、エステル、ハロゲン、ヒドロキシル、及びニトロから選択され、
Ｒ５及びＲ６が、独立して、水素、ヒドロカルビル、置換ヒドロカルビル、カルボキシル、エステル、及びシアノから選択され、
Ｘ及びＹが、独立して、Ｏ、Ｃ、ＣＲ１２、ＣＲ１２Ｒ１３、Ｓ、ＳＲ１４Ｎ、またはＮＲ１５から選択され、
Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、及びＲ１５が、独立して、水素、ヒドロカルビル、置換ヒドロカルビル、アルキルアルキルアミノ、アミジン、アミノ、カルボキシル、シアノ、エステル、ハロゲン、ヒドロキシル、及びニトロから選択され、
前記プロセスが、式（ＩＩＩ）：
【化９】
2016516814.tif 000035
の化合物を、フェニルアセトニトリルまたはフェニルトリフェニルホスフィン及びプロトン受容体と接触させることを含む、前記プロセス。
【請求項１５】
式（ＩＩＩ）を含む前記化合物が、ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルバルデヒド、ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−カルバルデヒド、ベンゾフラン−２−カルボキシアルデヒド、ベンゾフラン−３−カルボキシアルデヒド、インドール−２−カルボキシアルデヒド、インドール−３−カルボキシアルデヒド、及びベンズチアゾール−２−カルボキシアルデヒドから選択される、請求項１４に記載の前記プロセス。
【請求項１６】
前記フェニルアセトニトリルが、３，４，５−トリメトキシフェニルアセトニトリル、３，４−ジメトキシフェニルアセトニトリル、及び４−ヒドロキシ、３，５−トリメトキシフェニルアセトニトリルから選択される、請求項１４に記載の前記プロセス。
【請求項１７】
前記フェニルトリフェニルホスフィンが、３，４，５トリメトキシフェニルトリフェニルホスフィン臭化物、３，４−ジメトキシフェニルトリフェニルホスフィン臭化物、４−ヒドロキシ、及び３，５−ジメトキシフェニルトリフェニルホスフィン臭化物から選択される、請求項１４に記載の前記プロセス。
【請求項１８】
塩基がメトキシド塩基である、請求項１４に記載の前記プロセス。
【請求項１９】
対象におけるチューブリン重合を阻害する方法であって、前記方法が、前記対象に、式（Ｉ）：
【化１０】
2016516814.tif 000036
を含む化合物を投与することを含み、
式中、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１が、独立して、水素、ヒドロカルビル、置換ヒドロカルビル、アルキルアルキルアミノ、アミジン、アミノ、カルボキシル、シアノ、エステル、ハロゲン、ヒドロキシル、及びニトロから選択され、
Ｒ５及びＲ６が、独立して、水素、ヒドロカルビル、置換ヒドロカルビル、カルボキシル、エステル、及びシアノから選択され、
Ｘ及びＹが、独立して、Ｏ、Ｃ、ＣＲ１２、ＣＲ１２Ｒ１３、Ｓ、ＳＲ１４Ｎ、またはＮＲ１５から選択され、
Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、及びＲ１５が、独立して、水素、ヒドロカルビル、置換ヒドロカルビル、アルキルアルキルアミノ、アミジン、アミノ、カルボキシル、シアノ、エステル、ハロゲン、ヒドロキシル、及びニトロから選択される、前記方法。
【請求項２０】
式（Ｉ）を含む前記化合物が、少なくとも１つの薬学的に許容される賦形剤とともに投与される、請求項１９に記載の前記方法。
【請求項２１】
式（Ｉ）を含む前記化合物が、式（Ｉ）（ａ）：
【化１１】
2016516814.tif 000037
である、請求項１９に記載の前記方法。
【請求項２２】
式（Ｉ）を含む前記化合物が、式（Ｉ）（ｂ）：
【化１２】
2016516814.tif 000038
である、請求項１９に記載の前記方法。
【請求項２３】
式（Ｉ）を含む前記化合物が、式（Ｉ）（ｃ）：
【化１３】
2016516814.tif 000039
である、請求項１９に記載の前記方法。
【請求項２４】
式（Ｉ）を含む前記化合物が、式（Ｉ）（ｄ）：
【化１４】
2016516814.tif 000040
である、請求項１９に記載の前記方法。
【請求項２５】
式（Ｉ）を含む前記化合物が、式（Ｉ）（ｅ）：
【化１５】
2016516814.tif 000041
である、請求項１９に記載の前記方法。
【請求項２６】
式（ＩＩ）：
【化１６】
2016516814.tif 000042
を含む化合物であって、
式中、
Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１が、独立して、水素、ヒドロカルビル、置換ヒドロカルビル、アルコキシ、アルキルアルキルアミノ、アミジン、アミノ、カルボキシル、シアノ、エステル、ハロゲン、ヒドロキシル、及びニトロから選択され、
Ｒ５及びＲ６が、独立して、水素、ヒドロカルビル、置換ヒドロカルビル、カルボキシル、エステル、及びシアノから選択され、
Ｑが、キノリニル部分であるが、
ただし、Ｒ６がシアノである場合、Ｒ８及びＲ９は、それぞれＯＣＨ３ではないことを条件とする、前記化合物。
【請求項２７】
Ｒ５が水素であり、Ｒ６がシアノである、請求項２６に記載の前記化合物。
【請求項２８】
Ｑが、２−キノリニル及び３−キノリニルから選択される、請求項２６に記載の前記化合物。
【請求項２９】
Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１が、独立して、水素及びヒドロキシルから選択される、請求項２６に記載の前記化合物。
【請求項３０】
Ｒ７及びＲ１１が、水素である、請求項２６に記載の前記化合物。
【請求項３１】
Ｒ８、Ｒ９、及びＲ１０が、独立して、水素及びヒドロキシルから選択される、請求項２６に記載の前記化合物。
【請求項３２】
Ｒ８、Ｒ９、及びＲ１０が、ヒドロキシルである、請求項２６に記載の前記化合物。
【請求項３３】
Ｒ８及びＲ１０が、ヒドロキシルである、請求項２６に記載の前記化合物。
【請求項３４】
前記化合物が、式（ＩＩ）（ａ）：
【化１７】
2016516814.tif 000043
を含む、請求項２６に記載の前記化合物。
【請求項３５】
前記化合物が、式（ＩＩ）（ｂ）：
【化１８】
2016516814.tif 000044
を含む、請求項１に記載の前記化合物。
【請求項３６】
前記化合物が、式（ＩＩ）（ｃ）：
【化１９】
2016516814.tif 000045
を含む、請求項１に記載の前記化合物。
【請求項３７】
前記化合物が、式（ＩＩ）（ｄ）：
【化２０】
2016516814.tif 000046
を含む、請求項１に記載の前記化合物。
【請求項３８】
式（ＩＩ）：
【化２１】
2016516814.tif 000047
の化合物を含む薬学的組成物であって、
式中、
Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１が、独立して、水素、ヒドロカルビル、置換ヒドロカルビル、アルコキシ、アルキルアルキルアミノ、アミジン、アミノ、カルボキシル、シアノ、エステル、ハロゲン、ヒドロキシル、及びニトロから選択され、
Ｒ５及びＲ６が、独立して、水素、ヒドロカルビル、置換ヒドロカルビル、カルボキシル、エステル、及びシアノから選択され、
Ｑが、キノリニル部分である、前記薬学的組成物。
【請求項３９】
式（ＩＩ）：
【化２２】
2016516814.tif 000048
を含む化合物を生成するためのプロセスであって、
式中、
Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１が、独立して、水素、ヒドロカルビル、置換ヒドロカルビル、アルコキシ、アルキルアルキルアミノ、アミジン、アミノ、カルボキシル、シアノ、エステル、ハロゲン、ヒドロキシル、及びニトロから選択され、
Ｒ５及びＲ６が、独立して、水素、ヒドロカルビル、置換ヒドロカルビル、カルボキシル、エステル、及びシアノから選択され、
Ｑが、キノリニル部分であり、
前記プロセスが、キノリニルカルボキシアルデヒドを、フェニルアセトニトリルまたはフェニルトリフェニルホスフィン及びプロトン受容体と接触させることを含む、前記プロセス。
【請求項４０】
前記キノリニルカルボキシアルデヒドが、キノリニル−２−カルボキシアルデヒド、キノリニル−３−カルボキシアルデヒド、及びキノリニル−４−カルボキシアルデヒドから選択される、請求項３９に記載の前記プロセス。
【請求項４１】
前記フェニルアセトニトリルが、３，４，５−トリメトキシフェニルアセトニトリル、３，４−ジメトキシフェニルアセトニトリル、及び４−ヒドロキシ、３，５−トリメトキシフェニルアセトニトリルから選択される、請求項３９に記載の前記プロセス。
【請求項４２】
塩基がメトキシド塩基である、請求項３９に記載の前記プロセス。
【請求項４３】
前記フェニルトリフェニルホスフィンが、３，４，５トリメトキシフェニルトリフェニルホスフィン臭化物、３，４−ジメトキシフェニルトリフェニルホスフィン臭化物、４−ヒドロキシ、及び３，５−ジメトキシフェニルトリフェニルホスフィン臭化物から選択される、請求項３９に記載の前記プロセス。
【請求項４４】
対象におけるチューブリン重合を阻害する方法であって、前記方法が、前記対象に、式（ＩＩ）：
【化２３】
2016516814.tif 000049
を含む化合物を投与することを含み、
式中、
Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１が、独立して、水素、ヒドロカルビル、置換ヒドロカルビル、アルコキシ、アルキルアルキルアミノ、アミジン、アミノ、カルボキシル、シアノ、エステル、ハロゲン、ヒドロキシル、及びニトロから選択され、
Ｒ５及びＲ６が、独立して、水素、ヒドロカルビル、置換ヒドロカルビル、カルボキシル、エステル、及びシアノから選択され、
Ｑが、キノリニル部分である、前記方法。
【請求項４５】
式（ＩＩ）を含む前記化合物が、少なくとも１つの薬学的に許容される賦形剤とともに投与される、請求項４４に記載の前記方法。
【請求項４６】
式（ＩＩ）を含む前記化合物が、式（ＩＩ）（ａ）：
【化２４】
2016516814.tif 000050
である、請求項４４に記載の前記方法。
【請求項４７】
式（ＩＩ）を含む前記化合物が、式（Ｉ）（ｂ）：
【化２５】
2016516814.tif 000051
である、請求項４４に記載の前記方法。
【請求項４８】
式（ＩＩ）を含む前記化合物が、式（ＩＩ）（ｃ）：
【化２６】
2016516814.tif 000052
である、請求項４４に記載の前記方法。
【請求項４９】
式（ＩＩ）を含む前記化合物が、式（ＩＩ）（ｄ）：
【化２７】
2016516814.tif 000053
である、請求項４４に記載の前記方法。
【請求項５０】
式（Ｖ）：
【化２８】
2016516814.tif 000054
を含む化合物であって、
式中、
Ｇが、
【化２９】
2016516814.tif 000055
またはＱから選択され、
Ｑが、キノリニル部分であり、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１は、独立して、水素、ヒドロカルビル、置換ヒドロカルビル、アルキルアルキルアミノ、アミジン、アミノ、カルボキシル、シアノ、エステル、ハロゲン、ヒドロキシル、及びニトロから選択され、
Ｒ５及びＲ６が、独立して、水素、ヒドロカルビル、置換ヒドロカルビル、カルボキシル、エステル、及びシアノから選択され、
Ｘ及びＹが、独立して、Ｏ、Ｃ、ＣＲ１２、ＣＲ１２Ｒ１３、Ｓ、ＳＲ１４Ｎ、またはＮＲ１５から選択され、
Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、及びＲ１５が、独立して、水素、ヒドロカルビル、置換ヒドロカルビル、アルキルアルキルアミノ、アミジン、アミノ、カルボキシル、シアノ、エステル、ハロゲン、ヒドロキシル、及びニトロから選択される、前記化合物。
【請求項５１】
Ｒ１、Ｒ４、Ｒ７、及びＲ１１が、水素である、請求項５０に記載の前記化合物。
【請求項５２】
Ｒ６が、水素、シアノ、及びカルボキシルから選択され、Ｒ５が、水素である、請求項５０または５１に記載の前記化合物。
【請求項５３】
Ｒ８、Ｒ９、及びＲ１０が、独立して、水素、メトキシ、エトキシ、ベンジルオキシ、置換ベンジルオキシ、ヒドロキシル、及び低級アルキル基から選択される、請求項５０〜５２のいずれか１項に記載の前記化合物。
【請求項５４】
Ｒ８、Ｒ９、及びＲ１０が、独立して、水素、ヒドロキシル、及びメトキシから選択される、請求項５０〜５３のいずれか１項に記載の前記化合物。
【請求項５５】
Ｘが、ＣまたはＳから選択される、請求項５０〜５４のいずれか１項に記載の前記化合物。
【請求項５６】
Ｙが、Ｏ、Ｓ、及びＮＲ１５から選択される、請求項５０〜５５のいずれか１項に記載の前記化合物。
【請求項５７】
前記化合物が、式（Ｉ）（ａ）：
【化３０】
2016516814.tif 000056
を含む、請求項５０に記載の前記化合物。
【請求項５８】
前記化合物が、式（Ｉ）（ｂ）：
【化３１】
2016516814.tif 000057
を含む、請求項５０に記載の前記化合物。
【請求項５９】
前記化合物が、式（Ｉ）（ｃ）：
【化３２】
2016516814.tif 000058
を含む、請求項５０に記載の前記化合物。
【請求項６０】
前記化合物が、式（Ｉ）（ｄ）：
【化３３】
2016516814.tif 000059
を含む、請求項５０に記載の前記化合物。
【請求項６１】
前記化合物が、式（Ｉ）（ｅ）：
【化３４】
2016516814.tif 000060
を含む、請求項５０に記載の前記化合物。
【請求項６２】
少なくとも１つの薬学的に許容される賦形剤と組み合わさった、請求項５０〜６１のいずれか１項に記載の前記化合物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願の相互参照
本出願は、２０１３年４月１９日出願の米国仮特許出願第６１／８１４，０２８号、２０１３年８月１６日出願の米国仮特許出願第６１／８６６，８７８号、及び２０１３年１１月８日出願の米国仮特許出願第６１／９０１，７１０号の利益を主張するものであり、これらはそれぞれ、参照によりそれらの全体が本明細書に組み込まれる。
【０００２】
本発明は、コンブレタスタチンの新規の類似体、それらの合成、及び抗癌化合物としてのそれらの使用に関する。
【背景技術】
【０００３】
南アフリカの木「Ｃｏｍｂｒｅｔｕｍ  ｃａｆｆｒｕｍ」からの、コンブレタスタチンと呼ばれるスチルベン誘導体の単離が説明されている。これらのコンブレタスタチンの多くは細胞傷害性であり、コンブレタスタチンＡ−４が最も強力であることが分かった。この化合物は、チューブリン重合を阻害し、チューブリンへの放射標識されたコルヒチンの結合を競合的に阻害することが分かった。コンブレタスタチンの調査は、コンブレタスタチンＡ−４が多剤耐性（ＭＤＲ）癌細胞株に対して活性であることを明らかにした。コンブレタスタチンＡ−４、ならびにそのトランス異性体、及びいくつかの関連物質は、細胞傷害性濃度で培養中の細胞における有糸分裂停止を引き起こすことが分かっている。トランス−テトラヒドロキシスチルベン及びいくつかの関連物質も、細胞傷害性剤であることが報告された。
【０００４】
２，３−ジアリールアクリロニトリルも、幅広い生物活性分子の合成のための非常に重要なシントンである。これらの化合物は、鎮痙性、エストロゲン、降圧性、抗酸化性、抗結核性、抗トリコモナス性、殺虫性、及び細胞傷害活性を有することが示されている。また、トリメトキシベンゼン環、例えば、コルヒチン、及びポドフィロトキシンを有する多くの天然産物が、強力な細胞傷害性剤であり、それらの抗チューブリン特徴に基づいて、抗腫瘍特性を発揮することが分かった。
【０００５】
いくつかの化合物が生物活性を示しているが、疾患の治療のための新規の化合物に対する必要性が依然として存在する。
【０００６】
カラー図面の参照  本出願書類は、カラーで作成された少なくとも１つの写真を含む。カラー写真を有するこの特許出願公開の複写は、要請及び必要な手数料の支払いによって特許庁より提供される。
【図面の簡単な説明】
【０００７】
【図１】図１Ａ〜図１Ｃは、様々なコンブレタスタチンの複素環式Ｅ及びＺ異性体類似体を示す。
【図２】図２Ａ〜図２Ｋは、さらなるコンブレタスタチンの複素環式Ｅ及びＺ異性体類似体を示す。
【図３】図３Ａ及び図３Ｂは、Ｎ−アルキルインドールコンブレタスタチンの複素環式Ｅ及びＺ異性体類似体を示す。
【図４】図４Ａ〜図４Ｃは、式（ＩＩ）を含む例示的な化合物を示す。
【発明を実施するための形態】
【０００８】
簡潔には、本発明は、新規の複素環式コンブレタスタチン類似体に関する。この類似体は、一般的に、複素環式構造的特徴、及びスチルベン（またはコンブレタスタチン）構造的特徴を有し、これらのそれぞれは、それぞれ、さらに誘導体化され得る。これらの類似体は、生物活性の観点から新規かつ予想外の特性を示し、特に、様々な癌細胞株に対する細胞傷害性を示す。この細胞傷害性は、チューブリンに結合し、かつチューブリン重合を阻害する化合物の能力に起因すると考えられる。この活性に起因して、本明細書に記載の化合物は、癌の治療を含む様々な疾患の治療において活性であり得る。
【０００９】
Ｉ．組成物
（ａ）式（Ｉ）を含む化合物
本発明の一態様は、式（Ｉ）：
【化１】
2016516814.tif 000002
を含む化合物を提供し、
式中、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１は、独立して、水素、ヒドロカルビル、置換ヒドロカルビル、アルキルアルキルアミノ、アミジン、アミノ、カルボキシル、シアノ、エステル、ハロゲン、ヒドロキシル、及びニトロから選択され、
Ｒ５及びＲ６が、独立して、水素、ヒドロカルビル、置換ヒドロカルビル、カルボキシル、エステル、及びシアノから選択され、
Ｘ及びＹは、独立して、Ｏ、Ｃ、ＣＲ１２、ＣＲ１２Ｒ１３、Ｓ、ＳＲ１４Ｎ、またはＮＲ１５から選択され、
Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、及びＲ１５は、独立して、水素、ヒドロカルビル、置換ヒドロカルビル、アルキルアルキルアミノ、アミジン、アミノ、カルボキシル、シアノ、エステル、ハロゲン、ヒドロキシル、及びニトロから選択される。
【００１０】
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、及びＲ４は、独立して、水素、ヒドロカルビル、置換ヒドロカルビル、アルキルアルキルアミノ、アミジン、アミノ、カルボキシル、シアノ、エステル、ハロゲン、ヒドロキシル、及びニトロから選択される。アルキルアルキルアミノ基は、二置換アミン基である。アルキル基のそれぞれは、同一でも異なっていてもよい。一実施形態では、両方のアルキル基が低級アルキル基である。アミジン窒素基は、各位置において、水素、ヒドロカルビル、または置換ヒドロカルビルによってさらに置換され得る。好ましくは、アミジン窒素はそれぞれ水素によって置換される。基がアミンである場合、アミンは、一級、二級、または三級アミンであり得る。好ましくは、アミン置換基は低級アルキル基である。エステル基は、エステルのカルボニル末端または酸素末端のいずれかで、フェニル環に結合し得る。反対側の末端は、ヒドロカルビルまたは置換ヒドロカルビルであり得、好ましくは低級アルキルである。
【００１１】
一実施形態では、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、及びＲ４は、水素、ヒドロキシル、及びアルコキシから選択される。好ましい実施形態では、Ｒ１及びＲ４は、両方とも水素である。さらに別の好ましい実施形態では、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、及びＲ４のそれぞれは水素である。
【００１２】
Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、及びＲ１１は、独立して、水素、ヒドロカルビル、置換ヒドロカルビル、アルキルアルキルアミノ、アミジン、アミノ、カルボキシル、シアノ、エステル、ハロゲン、ヒドロキシル、及びニトロから選択される。アルキルアルキルアミノ基は、二置換アミン基である。アルキル基のそれぞれは、同一でも異なっていてもよい。一実施形態では、両方のアルキル基が低級アルキル基である。アミジン窒素基は、各位置において、水素、ヒドロカルビル、または置換ヒドロカルビルによってさらに置換され得る。好ましくは、アミジン窒素はそれぞれ水素によって置換される。基がアミンである場合、アミンは、一級、二級、または三級アミンであり得る。好ましくは、アミン置換基は低級アルキル基である。エステル基は、エステルのカルボニル末端または酸素末端のいずれかで結合し得る。エステルの反対側の末端は、ヒドロカルビルまたは置換ヒドロカルビルであり得る。好ましくは、エステルは低級アルキルである。
【００１３】
ある特定の実施形態では、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、及びＲ１１は、水素、ヒドロキシル、及びアルコキシから選択される。１つの好ましい実施形態では、Ｒ７及びＲ１１は水素である。
【００１４】
別の実施形態では、Ｒ８、Ｒ９、及びＲ１０は、独立して、水素、メトキシ、エトキシ、ベンジルオキシ、置換ベンジルオキシ、ヒドロキシル、及び低級アルキル基から選択される。一実施形態では、Ｒ８、Ｒ９、及びＲ１０は、独立して、水素、ヒドロキシル、及びアルコキシから選択される。１つの好ましい実施形態では、Ｒ８、Ｒ９、及びＲ１０はそれぞれメトキシであり、さらに別の好ましい実施形態では、Ｒ８及びＲ１０はメトキシであり、Ｒ９は水素である。
【００１５】
Ｒ５及びＲ６は、独立して、水素、ヒドロカルビル、置換ヒドロカルビル、カルボキシル、エステル、及びシアノから選択される。エステル基は、エステルのカルボニル末端または酸素末端のいずれかで結合し得る。二重結合に結合していないエステルの末端は、ヒドロカルビルまたは置換ヒドロカルビルであり得る。好ましくは、エステルは低級アルキルエステルである。
【００１６】
一実施形態では、Ｒ５は水素であり、Ｒ６は、水素、シアノ、及びカルボキシルから選択される。さらに別の実施形態では、Ｒ５は水素であり、Ｒ６はシアノである。さらに別の例示的な実施形態では、Ｒ５及びＲ６は水素である。
【００１７】
Ｘ及びＹは、独立して、Ｏ、Ｃ、ＣＲ１２、ＣＲ１２Ｒ１３、Ｓ、ＳＲ１４Ｎ、及びＮＲ１５から選択される。一実施形態では、ＸがＣ、ＣＲ１２、またはＣＲ１２Ｒ１３から選択される場合、Ｙは、Ｃ、ＣＲ１２、またはＣＲ１２Ｒ１３から選択されない。別の実施形態では、Ｘは、ＣまたはＳから選択される。さらに別の実施形態では、Ｙは、Ｏ、Ｓ、及びＮＲ１５から選択される。いくつかの特定の実施形態では、ＸはＣであり、ＹはＳであるか、または、ＸはＣであり、ＹはＯであるか、または、ＸはＣであり、ＹはＮＲ１５であるか、または、ＸはＳであり、ＹはＮである。
【００１８】
Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、及びＲ１５は、独立して、水素、ヒドロカルビル、置換ヒドロカルビル、アルキルアルキルアミノ、アミジン、アミノ、カルボキシル、シアノ、エステル、ハロゲン、ヒドロキシル、及びニトロから選択される。アルキルアルキルアミノ基は、二置換アミン基である。アルキル基のそれぞれは、同一でも異なっていてもよい。一実施形態では、両方のアルキル基が低級アルキル基である。アミジン窒素基は、各位置において、水素、ヒドロカルビル、または置換ヒドロカルビルによってさらに置換され得る。好ましくは、アミジン窒素はそれぞれ水素によって置換される。基がアミンである場合、アミンは、一級、二級、または三級アミンであり得る。好ましくは、アミン置換基は低級アルキル基である。エステル基は、エステルのカルボニル末端または酸素末端のいずれかで結合し得る。芳香環に結合していないエステルの末端は、ヒドロカルビルまたは置換ヒドロカルビルであり得る。好ましくは、エステルは低級アルキルである。
【００１９】
１つの好ましい実施形態では、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、及びＲ１５のそれぞれは水素である。さらに別の実施形態では、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、及びＲ１５は、式：
【化２】
2016516814.tif 000003
を含み、式中、Ｚは、ＣＨ２、ＣＯ、及びＳＯ２から選択され、
Ｒ１６、Ｒ１７、Ｒ１８、Ｒ１９、及びＲ２０は、独立して、水素、ヒドロカルビル、置換ヒドロカルビル、アルキルアルキルアミノ、アミジン、アミノ、カルボキシル、シアノ、エステル、ハロゲン、ヒドロキシル、及びニトロから選択される。
【００２０】
１つの好ましい実施形態では、Ｒ１６及びＲ２０は水素であり、一方で、Ｒ１７、Ｒ１８、及びＲ１９は、アミノ、カルボキシル、シアノ、エステル、ハロゲン、アルキル、及び水素から選択される。
【００２１】
式（Ｉ）を含む化合物の５員環における破線は、単結合または二重結合のいずれかを示す。好ましくは、破線のうちの一方が単結合を表し、他方が二重結合を表す。
【００２２】
スチルベンまたは修飾スチルベン部分は、非縮合環位置のいずれか１つにおいて、５員環に結合され得る。様々な実施形態では、スチルベン部分は、Ｘへの結合、Ｙへの結合、またはＸ原子とＹ原子との間の炭素原子への結合を介して、結合され得る。
【００２３】
Ｒ６における波状結合は、Ｒ６が二重結合上のいずれかの幾何学的位置にあってもよいことを示す。したがって、二重結合は、ＩＵＰＡＣの慣例に従って定義される、（Ｅ）または（Ｚ）であり得る。一実施形態では、二重結合は、（Ｅ）構成を有し得、別の実施形態では、二重結合は、（Ｚ）構成を有し得る。
【００２４】
式（Ｉ）を含む化合物は、遊離形態または塩であり得る。化合物が塩形態である場合、その塩は、好ましくは、薬学的に許容される塩である。薬学的に許容される塩としては、制限なく、塩酸塩、臭化水素酸塩、リン酸塩、硫酸塩、メタンスルホン酸塩、酢酸塩、ギ酸塩、酒石酸、酒石酸水素塩、ステアリン酸塩、フタル酸塩、ヨウ化水素酸塩、乳酸塩、一水和物、ガラクタル酸塩（ムケート（ｍｕｃａｔｅ））、硝酸塩、リン酸塩、サリチル酸塩、フェニルプロピオン酸塩、イソ酪酸塩、次亜リン酸塩、マレイン酸塩、リンゴ酸塩、クエン酸塩、イソクエン酸塩、コハク酸塩、乳酸塩、グルコン酸塩、グルクロン酸塩、ピルビン酸塩、シュウ酸塩、フマル酸塩、プロピオン酸塩、アスパラギン酸塩、グルタミン酸塩、安息香酸塩、テレフタル酸塩などを挙げることができる。他の実施形態では、薬学的に許容される塩は、アルカリまたはアルカリ土類金属イオンの塩を含む。特に、ナトリウム、カリウム、または他の薬学的に許容される無機塩が使用される。塩形態は、非晶質であるか、または水和物を含む様々なポリマー形態、またはアルコールもしくは他の溶剤を有する溶媒和化合物であり得る。
【００２５】
一実施形態では、本開示は、式（Ｉ）（ａ）：
【化３】
2016516814.tif 000004
を含む化合物を提供する。
【００２６】
さらに別の実施形態では、本開示は、式（Ｉ）（ｂ）：
【化４】
2016516814.tif 000005
を含む化合物を提供する。
【００２７】
さらに別の実施形態では、本開示は、式（Ｉ）（ｃ）：
【化５】
2016516814.tif 000006
を含む化合物を提供する。
【００２８】
またさらなる実施形態では、本開示は、式（Ｉ）（ｄ）：
【化６】
2016516814.tif 000007
を含む化合物を提供する。
【００２９】
またさらなる実施形態では、本開示は、式（Ｉ）（ｅ）：
【化７】
2016516814.tif 000008
を含む化合物を提供する。
【００３０】
さらなる実施形態は、図１〜３に示される。
【００３１】
（ｂ）薬学的組成物
本開示は、式（Ｉ）を含む化合物と、少なくとも１つの薬学的に許容される賦形剤と、を含む、薬学的組成物も提供する。様々な実施形態では、（Ｉ）項に記載の化合物のうちの１つ以上が、少なくとも１つの薬学的に許容される賦形剤と組み合わされ得る。
【００３２】
（ｉ）賦形剤
本開示の薬学的組成物は、少なくとも１つの薬学的に許容される賦形剤を含む。好適な賦形剤の非限定的な例としては、希釈剤、結合剤、充填剤、緩衝剤、ｐＨ調整剤、崩壊剤、分散剤、安定剤、保存剤、及び着色剤を挙げることができる。賦形剤の量及び種類は、薬科学の既知の原理に従って選択され得る。
【００３３】
一実施形態では、賦形剤は、少なくとも１つの希釈剤を含み得る。好適な希釈剤の非限定的な例としては、微結晶セルロース（ＭＣＣ）、セルロース誘導体、セルロース粉末、セルロースエステル（すなわち、酢酸及び酪酸の混合エステル）、エチルセルロース、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、トウモロコシデンプン、リン酸化トウモロコシデンプン、アルファ化トウモロコシデンプン、米デンプン、ジャガイモデンプン、タピオカデンプン、デンプン−ラクトース、デンプン−炭酸カルシウム、デンプングリコール酸ナトリウム、グルコース、フルクトース、ラクトース、ラクトース一水和物、スクロース、キシロース、ラクチトール、マンニトール、マリトール（ｍａｌｉｔｏｌ）、ソルビトール、キシリトール、マルトデキストリン、及びトレハロースを挙げることができる。
【００３４】
別の実施形態では、賦形剤は、結合剤を含み得る。好適な結合剤としては、デンプン、アルファ化デンプン、ゼラチン、ポリビニルピロリドン、セルロース、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、エチルセルロース、ポリアクリルアミド、ポリビニルオキソアゾリドン、ポリビニルアルコール、Ｃ１２〜Ｃ１８脂肪酸アルコール、ポリエチレングリコール、ポリオール、糖類、オリゴ糖、ポリペプチド、オリゴペプチド、及びこれらの組み合わせを挙げることができるが、これらに限定されない。
【００３５】
別の実施形態では、賦形剤は、充填剤を含み得る。好適な充填剤としては、炭水化物、無機化合物、及びポリビニルピロリドンを挙げることができるが、これらに限定されない。非限定的な例として、充填剤は、二塩基性及び三塩基性の両方の硫酸カルシウム、デンプン、炭酸カルシウム、炭酸マグネシウム、微結晶セルロース、リン酸水素カルシウム、炭酸マグネシウム、酸化マグネシウム、ケイ酸カルシウム、タルク、修飾デンプン、ラクトース、スクロース、マンニトール、またはソルビトールであり得る。
【００３６】
さらに別の実施形態では、賦形剤は、緩衝剤を含み得る。緩衝液は、リン酸塩、炭酸塩、クエン酸塩などを含み得る。好適な緩衝剤の代表的な例としては、ＭＯＰＳ、ＨＥＰＥＳ、ＴＡＰＳ、ビシン、トリシン、ＴＥＳ、ＰＩＰＥＳ、ＭＥＳ、トリス緩衝液、または緩衝食塩水塩（例えば、トリス緩衝食塩水またはリン酸緩衝食塩水）を挙げることができるが、これらに限定されない。
【００３７】
様々な実施形態では、賦形剤は、ｐＨ調整剤を含み得る。非限定的な例として、ｐＨ調整剤は、炭酸ナトリウムまたは炭酸水素ナトリウムであり得る。
【００３８】
別の代替の実施形態では、賦形剤は、保存剤を含んでもよい。好適な保存剤の非限定的な例としては、抗酸化剤、例えばαトコフェロールもしくはアスコルビン酸など、またはＥＤＴＡ（エチレンジアミン四酢酸）、ＥＧＴＡ（エチレングリコール四酢酸）、ＢＨＡ（ブチル化ヒドロキシアニソール）、ＢＨＴ（ブチル化ヒドロキシトルエン）などを挙げることができる。
【００３９】
さらなる実施形態では、賦形剤は、崩壊剤を含み得る。好適な崩壊剤としては、例えばトウモロコシデンプン、ジャガイモデンプン、これらのアルファ化及び修飾デンプンなどのデンプン、甘味料、例えばベントナイトなどの粘土、微結晶セルロース、アルギン酸、デンプングリコール酸ナトリウム、例えばカンテン、グアー、ローカストビーン、カラヤ、ペシチン（ｐｅｃｉｔｉｎ）、及びトラガントなどのガムを挙げることができるが、これらに限定されない。
【００４０】
さらに別の実施形態では、賦形剤は、分散促進剤を含み得る。好適な分散剤としては、デンプン、アルギン酸、ポリビニルピロリドン、グアーガム、カオリン、ベントナイト、精製木材セルロース、デンプングリコール酸ナトリウム、同形ケイ酸（ｉｓｏａｍｏｒｐｈｏｕｓ  ｓｉｌｉｃａｔｅ）、及び微結晶セルロースを挙げることができるが、これらに限定されない。
【００４１】
さらなる実施形態では、賦形剤は、滑沢剤を含み得る。好適な滑沢剤の非限定的な例としては、タルクまたはシリカなどのミネラル、及び植物性ステアリン、ステアリン酸マグネシウム、またはステアリン酸などの脂肪を挙げることができる。
【００４２】
さらに別の実施形態では、着色剤を提供することが望ましい場合がある。好適な着色添加剤としては、食物、薬物、及び化粧用着色料（ＦＤ＆Ｃ）、薬物及び化粧用着色料（Ｄ＆Ｃ）、または外部薬物及び化粧用着色料（Ｅｘｔ．Ｄ＆Ｃ）を挙げることができるが、これらに限定されない。
【００４３】
本組成物中の賦形剤（複数可）の重量分率は、本組成物の総重量の約９８％以下、約９５％以下、約９０％以下、約８５％以下、約８０％以下、約７５％以下、約７０％以下、約６５％以下、約６０％以下、約５５％以下、約５０％以下、約４５％以下、約４０％以下、約３５％以下、約３０％以下、約２５％以下、約２０％以下、約１５％以下、約１０％以下、約５％以下、約２％、または約１％以下であり得る。
【００４４】
薬学的組成物は、１つ以上の賦形剤と混合されて、固体、液体、またはクリームの投薬形態を形成することができる。固体、液体、またはクリームの投薬形態を製剤化する方法は、当技術分野において既知である。
【００４５】
（ｉｉ）任意の追加の薬学的成分
任意に、式（Ｉ）を含む化合物は、式（Ｉ）を含む他の化合物と組み合わされるか、または、１つもしくは２つ以上の追加の活性薬学的成分と組み合わされてもよい。
【００４６】
ＩＩ．合成方法
（ａ）式（Ｉ）を含む化合物を生成するための方法
別の実施形態では、本開示は、式（Ｉ）を含む化合物を作製する方法を提供する。本方法は、式（ＩＩＩ）を含む化合物を、フェニルアセトニトリルまたはベンジルトリフェニルホスフィン臭化物と、プロトン受容体の存在下で接触させることを含む。式（ＩＩ）の化合物は、
【化８】
2016516814.tif 000009
を含み、
式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｘ、及びＹは、（Ｉ）項に記載の通りに選択され得る。
【００４７】
式（ＩＩＩ）を含む化合物は、アルデヒドである。図によって示される通り、アルデヒドは、Ｘへの結合を介して、Ｙへの結合を介して、またはＸとＹとの間の炭素原子への結合を介してを含む、５員環の非縮合位置のうちのいずれかに接続され得る。
【００４８】
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｘ、及びＹは、（Ｉ）項に記載の通りに選択され得る。いくつかの実施形態では、式（ＩＩＩ）を含む化合物は、ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルバルデヒド、ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−カルバルデヒド、ベンゾフラン−２−カルボキシアルデヒド、ベンゾフラン−３−カルボキシアルデヒド、インドール−２−カルボキシアルデヒド、インドール−３−カルボキシアルデヒド、及びベンズチアゾール−２−カルボキシアルデヒドから選択される。
【００４９】
一実施形態では、式（ＩＩＩ）を含む化合物は、フェニルアセトニトリルと接触する。フェニルアセトニトリルは、以下の一般構造を有し、
【化９】
2016516814.tif 000010
式中、Ｒ５、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、及びＲ１１は、（Ｉ）項に記載の通りに選択され得る。
【００５０】
好ましい実施形態では、フェニルアセトニトリルは、フェニルアセトニトリル、３，４，５−トリメトキシフェニルアセトニトリル、３，４−ジメトキシフェニルアセトニトリル、及び４−ヒドロキシ、３，５−トリメトキシフェニルアセトニトリルから選択される。
【００５１】
式（ＩＩＩ）を含む化合物とフェニルアセトニトリルとのモル対モル比は、本発明の異なる実施形態にわたって変動し得る。一実施形態では、式（ＩＩＩ）を含む化合物とフェニルアセトニトリルとの比は、約０．９：１〜約１：１０で変動する。いくつかの実施形態では、式（ＩＩＩ）を含む化合物とフェニルアセトニトリルとのモル対モル比は、約１：１〜約１：１．５である。様々な実施形態では、式（ＩＩＩ）を含む化合物とフェニルアセトニトリルとのモル対モル比は、約１：１、約１：１．１、約１：１．２、約１：１．３、約１：１．４、または約１：１．５である。例示的な実施形態では、式（ＩＩＩ）を含む化合物とフェニルアセトニトリルとのモル対モル比は、１：１である。
【００５２】
別の実施形態では、式（ＩＩＩ）を含む化合物は、ベンジルトリフェニルホスフィンと接触する。ベンジルトリフェニルホスフィンは、一般的に、以下の構造を含み、
【化１０】
2016516814.tif 000011
【００５３】
式中、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、及びＲ１１は、（Ｉ）項に記載の通りに選択され得る。許容可能な対イオンが一般的に存在する。好ましい実施形態では、対イオンは臭化物である。
【００５４】
特定の実施形態では、ベンジルトリフェニルホスフィンは、３，４，５トリメトキシベンジルトリフェニルホスフィン臭化物、３，４−ジメトキシベンジルトリフェニルホスフィン臭化物、４−ヒドロキシ、及び３，５−ジメトキシベンジルトリフェニルホスフィン臭化物を含み得る。
【００５５】
式（ＩＩＩ）を含む化合物とベンジルトリフェニルホスフィンとのモル対モル比は、本発明の異なる実施形態にわたって変動し得る。一実施形態では、式（ＩＩＩ）を含む化合物とベンジルトリフェニルホスフィンとの比は、約０．９：１〜約１：１０で変動する。いくつかの実施形態では、式（ＩＩＩ）を含む化合物とベンジルトリフェニルホスフィンとのモル対モル比は、約１：１〜約１：１．５である。様々な実施形態では、式（ＩＩＩ）を含む化合物とベンジルトリフェニルホスフィンとのモル対モル比は、約１：１、約１：１．１、約１：１．２、約１：１．３、約１：１．４、または約１：１．５である。例示的な実施形態では、式（ＩＩＩ）を含む化合物とベンジルトリフェニルホスフィンとのモル対モル比は、１：１である。
【００５６】
反応は、好ましくは溶剤中で行われ、より好ましくは有機溶剤中で行われる。溶剤は、制限なく、アルカン及び置換アルカン溶剤（シクロアルカンを含む）アルコール溶剤、ハロゲン化溶剤、芳香族炭化水素、エステル、エーテル、ケトン、ならびにこれらの組み合わせを含むから選択され得る。好適な有機溶剤の非限定的な例は、アセトニトリル、アセトン、アリルアルコール、ベンゼン、酢酸ブチル、クロロベンゼン、クロロホルム、クロロメタン、シクロヘキサン、シクロペンタン、ジクロロメタン（ＤＣＭ）、ジクロロエタン、ジエチルエーテル、ジメトキシエタン（ＤＭＥ）、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、ジオキサン、エタノール、酢酸エチル、二塩化エチレン、臭化エチレン、ギ酸、フルオロベンゼン、ヘプタン、ヘキサン、イソブチルメチルケトン、イソプロパノール、酢酸イソプロピル、Ｎ−メチルピロリドン、メタノール、臭化メチレン、塩化メチレン、ヨウ化メチル、メチルエチルケトン、メチルテトラヒドロフラン、酢酸ペンチル、プロパノール、ｎ−酢酸プロピル、スルホラン、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、テトラクロロエタン、トルエン、トリクロロエタン、水、キシレン、ならびにこれらの組み合わせである。例示的な実施形態では、溶剤は、アルコール溶剤である。１つの好ましい実施形態では、溶剤は、メタノールである。
【００５７】
プロトン受容体は、一般的に、反応を促進するために添加される。プロトン受容体は一般的に、約７超、または約７〜約１３、またはより好ましくは約８〜約１０のｐＫａを有する。代表的なプロトン受容体としては、ホウ酸塩（例えば、ＮａＢＯ３など）、二塩基性及び三塩基性リン酸塩（例えば、Ｎａ２ＨＰＯ４及びＮａＰＯ４など）、炭酸水素塩、炭酸塩、水酸化物、アルコキシド（直鎖状及び分岐状を含む、メトキシド、エトキシド、プロポキシド、ブトキシド、及びペントキシドを含む）、及び有機プロトン受容体（例えば、ピリジン、トリエチルアミン、Ｎ−メチルモルホリン、及びＮ，Ｎ−ジメチルアミノピリジン）、ならびにこれらの混合物を挙げることができるが、これらに限定されない。いくつかの実施形態では、プロトン受容体は、例えばリチウム、カリウム、ナトリウム、カルシウム、マグネシウムなどの好適な対イオンによって安定化され得る。１つの好ましい実施形態では、プロトン受容体は、ナトリウムメトキシドである。
【００５８】
添加されるプロトン受容体の量は変動し得る。一般的に、プロトン受容体は、式（ＩＩＩ）を含む化合物に過度に添加される。いくつかの実施形態では、式（ＩＩＩ）を含む化合物とプロトン受容体とのモル対モル比は、約１：１．１〜約１：１００の範囲であり得る。いくつかの実施形態では、式（ＩＩＩ）を含む化合物とプロトン受容体とのモル対モル比は、約１：１０、約１：２０、約１：３０、約１：４０、約１：５０、約１：６０、約１：７０、約１：８０、または約１：１００である。さらに他の実施形態では、式（ＩＩＩ）を含む化合物とプロトン受容体とのモル対モル比は、約１：４１、約１：４２、約１：４３、約１：４４、約１：４５、約１：４６、約１：４７、約１：４８、または約１：４９である。１つの好ましい実施形態では、式（ＩＩＩ）を含む化合物とプロトン受容体とのモル対モル比は、１：４７である。
【００５９】
反応が実施される時間の量も、異なる実施形態において変動し得る。いくつかの実施形態では、反応は、２時間〜８時間の期間にわたって実施され得る。特定の実施形態では、反応は、約２時間、約３時間、約４時間、約５時間、約６時間、約７時間、または約８時間にわたって行われる。好ましい実施形態では、反応は、約４時間にわたって実施される。
【００６０】
温度は異なる実施形態にわたって変動し得、いくつかの実施形態では、温度は、約２０℃〜約８０℃の範囲であり得る。特定の実施形態では、温度は、約２０℃〜約３０℃、約３０℃〜約４０℃、約４０℃〜約５０℃、約５０℃〜約６０℃、約６０℃〜約７０℃、または約７０℃〜約８０℃の範囲であり得る。
【００６１】
いくつかの実施形態では、（Ｅ）と（Ｚ）異性体とを変換するためにさらなる異性化ステップが必要とされる。このステップは、当技術分野において既知の方法によって達成され得る。１つの好ましい実施形態では、異性体は、１２〜７２時間にわたってＵＶ光下で本化合物を撹拌することによって形質転換される。
【００６２】
合成化合物は、それらの粗形態で使用されるか、または精製されてもよい。本化合物は、カラムクロマトグラフィ、結晶化、蒸留、抽出などを含む、当技術分野において既知の任意の好適な方法によって精製され得る。１つの好ましい実施形態では、本化合物は、溶剤から再結晶化される。
【００６３】
ＩＩＩ．式（Ｉ）を含む化合物の使用方法
さらに別の態様では、本開示は、対象におけるチューブリン重合を阻害する方法を提供する。本方法は、対象に、式（Ｉ）を含む化合物を投与することを含む。
【００６４】
いかなる理論にも束縛されることなく、式（Ｉ）を含む化合物は、チューブリンに結合すると考えられる。この部位における結合は、チューブリン重合を阻害し、次いで、脈管構造の形成を阻害すると考えられる。腫瘍において、発達する脈管構造は、腫瘍の成長及び遊走に重要である。したがって、チューブリン重合の阻害は、様々な疾患状態の治療に重要である。
【００６５】
別の実施形態では、癌を治療するための方法が提供される。本方法は、対象に、式（Ｉ）を含む化合物を投与することを含む。本方法によって治療可能な癌としては、制限なく、前立腺癌、卵巣癌、乳癌、脳癌、肝癌、白血病、肺癌、結腸癌、ＣＮＳ癌、メラノーマ、腎癌、膵癌、胃癌、リンパ腫などを挙げることができる。
【００６６】
化合物は、様々な経路によって対象に投与され得る。例えば、式（Ｉ）を含む化合物は、固体もしくは液体の投薬形態（錠剤、ゲルキャップ、徐放性カプセル粉末、溶液、または水性もしくは非水性の液体中の懸濁液）を介して経口的に、非経口的に（すなわち、皮下、皮内、静脈内（すなわち、担体中の溶液、懸濁液、または乳濁液として）、筋肉内、頭蓋内、または腹腔内に）、または局所的に（すなわち、頬側、直腸、膣、及び舌下を含むがこれらに限定されず、経皮もしくは経粘膜的に）投与され得る。一実施形態では、本化合物は、食塩水中で、または（Ｉ）項に記載の薬学的に許容される賦形剤とともに投与され得る。本化合物は、局所介入（手術、放射線、局所化学療法）の後、または少なくとも１つの他の化学療法剤との併用のいずれかで、一次療法として、また補助療法として投与され得る。
【００６７】
好適な対象としては、制限なく、ヒト、ならびに、ネコ、イヌ、げっ歯類、及びウマなどの伴侶動物、ウサギ、ヒツジ、ブタ、イヌ、霊長類、マウス、ラット、及び他のげっ歯類などの研究動物、雌ウシ、ウシ、ブタ、ヤギ、ヒツジ、ウマ、シカ、ニワトリ、及び他の家禽などの農業動物、動物園の動物、ならびにチンパンジー、サル、及びゴリラなどの霊長類を挙げることができる。対象は、制限なく、任意の年齢であり得る。好ましい実施形態では、対象はヒトであり得る。
【００６８】
一般的に、式（Ｉ）を含む化合物は、予防的な量、または、例えば、別の薬剤と組み合わされたときにより低い薬用量を含む、治療上有効な量で投与される。本明細書において使用される場合、「有効な量」は、その受給者に有益な効果を与えるのに十分に高い血中濃度を提供するのに十分な化合物の量を指す。投与される量は、化合物のこの特性が、対象の脂肪沈着物中にそれを分配させることが予想されるため、選択される特定の化合物の親油性に依存する。投与される精確な量は、所望の薬用量、副作用、及び患者の病歴を考慮して、当業者によって決定され得る。
【００６９】
式（Ｉ）を含む化合物はまた、細胞と接触する際のその細胞傷害性効果を特徴とし得る。いくつかの実施形態では、本化合物は、細胞の成長を阻害する。他の実施形態では、本化合物は、細胞を死滅させる。したがって、本発明の化合物は、ＧＩ５０値及びＬＣ５０値を特徴とし得る。ＧＩ５０は、無処置細胞と比較して５０％の成長阻害を引き起こすのに必要なモル薬物濃度を指す。ＬＣ５０は、細胞の５０％を死滅させるのに必要な濃度を指す。さらに別の実施形態では、本開示は、細胞を、式（Ｉ）を含む化合物と接触させることによって、細胞の成長を阻害するための方法を提供し、またさらなる実施形態では、本開示は、細胞を、式（Ｉ）を含む化合物と接触させることによって、細胞を死滅させるための方法を提供する。細胞は、制限なく、表１に列記されるものから選択され得る。
【００７０】
いくつかの実施形態では、式（Ｉ）を含む化合物は、約１００μＭ未満、または８０μＭ未満、または約６０μＭ未満、または約４０μＭ未満、または約２０μＭ未満、または約１μＭ未満のＬＣ５０を有する。他の実施形態では、式（Ｉ）を含む化合物は、約１００μＭ未満、または８０μＭ未満、または約６０μＭ未満、または約４０μＭ未満、または約２０μＭ未満、または約１μＭ未満のＧＩ５０を有する。
【００７１】
ＩＶ．式（ＩＩ）を含む化合物の組成物
（ａ）式（ＩＩ）を含む化合物
本発明の一態様は、式（ＩＩ）：
【化１１】
2016516814.tif 000012
を含む化合物を提供し、
式中、
Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１が、独立して、水素、ヒドロカルビル、置換ヒドロカルビル、アルコキシ、アルキルアルキルアミノ、アミジン、アミノ、カルボキシル、シアノ、エステル、ハロゲン、ヒドロキシル、及びニトロから選択され、
Ｒ５及びＲ６が、独立して、水素、ヒドロカルビル、置換ヒドロカルビル、カルボキシル、エステル、及びシアノから選択され、
Ｑは、キノリニル部分であるが、
ただし、Ｒ６がシアノである場合、Ｒ８及びＲ９は、それぞれＯＣＨ３ではないことを条件とする。
【００７２】
Ｑは、キノリニル部分である。キノリニル部分は、以下の構造を有する窒素を含有する複素環式芳香族化合物である。キノリニル部分の原子は、図に示す通り番号付けされる。キノリニル部分は、以下の番号付けされた位置のうちのいずれかを介して式（ＩＩ）を含む化合物の残りに結合し得る。いくつかの実施形態では、Ｑは、１−キノリニル、２−キノリニル、３−キノリニル、４−キノリニル、５−キノリニル、６−キノリニル、７−キノリニル、または８−キノリニルである。好ましい実施形態では、Ｑは、２−キノリニルまたは３−キノリニルである。
【化１２】
2016516814.tif 000013
【００７３】
キノリニルは、さらに置換されてもよい。さらなる置換は、独立して、水素、ヒドロカルビル、置換ヒドロカルビル、アルキルアルキルアミノ、アミジン、アミノ、カルボキシル、シアノ、エステル、ハロゲン、ヒドロキシル、及びニトロから選択され得る。アルキルアルキルアミノ基は、二置換アミン基である。アルキル基のそれぞれは、同一でも異なっていてもよい。一実施形態では、両方のアルキル基が低級アルキル基である。アミジン窒素基は、各位置において、水素、ヒドロカルビル、または置換ヒドロカルビルによってさらに置換され得る。好ましくは、アミジン窒素はそれぞれ水素によって置換される。置換がアミンである場合、アミンは、一級、二級、または三級アミンであり得る。好ましくは、アミン置換基は低級アルキル基である。エステル基は、エステルのカルボニル末端または酸素末端のいずれかで、キノリニルに結合し得る。反対側の末端は、ヒドロカルビルまたは置換ヒドロカルビルであり得、好ましくは低級アルキルである。
【００７４】
式（Ｉ）を含む化合物におけるＲ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、及びＲ１１は、独立して、水素、ヒドロカルビル、置換ヒドロカルビル、アルキルアルキルアミノ、アミジン、アミノ、カルボキシル、シアノ、エステル、ハロゲン、ヒドロキシル、及びニトロから選択される。アルキルアルキルアミノ基は、二置換アミン基である。アルキル基のそれぞれは、同一でも異なっていてもよい。一実施形態では、両方のアルキル基が低級アルキル基である。アミジン窒素基は、各位置において、水素、ヒドロカルビル、または置換ヒドロカルビルによってさらに置換され得る。好ましくは、アミジン窒素はそれぞれ水素によって置換される。基がアミンである場合、アミンは、一級、二級、または三級アミンであり得る。好ましくは、アミン置換基は低級アルキル基である。エステル基は、エステルのカルボニル末端または酸素末端のいずれかで結合し得る。エステルの反対側の末端は、ヒドロカルビルまたは置換ヒドロカルビルであり得る。好ましくは、エステルは低級アルキルである。
【００７５】
ある特定の実施形態では、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、及びＲ１１は、独立して、水素、ヒドロキシル、及びアルコキシから選択されるが、ただし、Ｒ８及びＲ９がＯＣＨ３である場合、Ｒ１０は水素ではなく、かつＲ９及びＲ１０がＯＣＨ３である場合、Ｒ８は水素ではないことを条件とする。別の実施形態では、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、及びＲ１１は、独立して、水素及びヒドロキシルから選択される。１つの好ましい実施形態では、Ｒ７及びＲ１１は水素である。別の実施形態では、Ｒ８、Ｒ９、及びＲ１０は、独立して、水素、メトキシ、エトキシ、ベンジルオキシ、置換ベンジルオキシ、ヒドロキシル、及び低級アルキル基から選択される。一実施形態では、Ｒ８、Ｒ９、及びＲ１０は、独立して、水素及びヒドロキシルから選択される。１つの好ましい実施形態では、Ｒ８、Ｒ９、及びＲ１０はそれぞれヒドロキシであり、さらに別の好ましい実施形態では、Ｒ８及びＲ１０はヒドロキシであり、Ｒ９は水素である。
【００７６】
フェニル環上の様々な置換パターンは、本発明の範囲内である。一実施形態では、Ｒ８及びＲ９が水素以外で置換される場合、Ｒ１０は水素ではない。さらに別の実施形態では、Ｒ９及びＲ１０が水素以外で置換される場合、Ｒ８は水素ではない。好ましい実施形態では、Ｒ８、Ｒ９、及びＲ１０はそれぞれ、水素以外で置換される。さらに他の好ましい実施形態では、Ｒ８及びＲ１０は、水素以外で置換され、Ｒ９は、水素で置換される。
【００７７】
Ｒ５及びＲ６は、独立して、水素、ヒドロカルビル、置換ヒドロカルビル、カルボキシル、エステル、及びシアノから選択される。エステル基は、エステルのカルボニル末端または酸素末端のいずれかで結合し得る。二重結合に結合していないエステルの末端は、ヒドロカルビルまたは置換ヒドロカルビルであり得る。好ましくは、エステルは低級アルキルエステルである。
【００７８】
一実施形態では、Ｒ５は水素であり、Ｒ６は、水素、シアノ、及びカルボキシルから選択される。さらに別の実施形態では、Ｒ５は水素であり、Ｒ６はシアノである。さらに別の実施形態では、Ｒ５及びＲ６は水素である。一実施形態では、Ｒ６がシアノである場合、Ｒ８及びＲ９はそれぞれＯＣＨ３ではない。別の実施形態では、Ｒ６がシアノである場合、Ｒ９及びＲ１０はそれぞれメトキシではない。
【００７９】
Ｒ６における波状結合は、Ｒ６が二重結合上のいずれかの幾何学的位置にあってもよいことを示す。したがって、二重結合は、ＩＵＰＡＣの慣例に従って定義される、（Ｅ）または（Ｚ）であり得る。一実施形態では、二重結合は、（Ｅ）構成を有し得、別の実施形態では、二重結合は、（Ｚ）構成を有し得る。
【００８０】
式（ＩＩ）を含む化合物は、遊離形態または塩であり得る。化合物が塩形態である場合、その塩は、好ましくは、薬学的に許容される塩である。薬学的に許容される塩としては、制限なく、塩酸塩、臭化水素酸塩、リン酸塩、硫酸塩、メタンスルホン酸塩、酢酸塩、ギ酸塩、酒石酸、酒石酸水素塩、ステアリン酸塩、フタル酸塩、ヨウ化水素酸塩、乳酸塩、一水和物、ガラクタル酸塩（ムケート（ｍｕｃａｔｅ））、硝酸塩、リン酸塩、サリチル酸塩、フェニルプロピオン酸塩、イソ酪酸塩、次亜リン酸塩、マレイン酸塩、リンゴ酸塩、クエン酸塩、イソクエン酸塩、コハク酸塩、乳酸塩、グルコン酸塩、グルクロン酸塩、ピルビン酸塩、シュウ酸塩、フマル酸塩、プロピオン酸塩、アスパラギン酸塩、グルタミン酸塩、安息香酸塩、テレフタル酸塩などを挙げることができる。他の実施形態では、薬学的に許容される塩は、アルカリまたはアルカリ土類金属イオンの塩を含む。特に、ナトリウム、カリウム、または他の薬学的に許容される無機塩が使用される。塩形態は、非晶質であるか、または水和物を含む様々なポリマー形態、またはアルコールもしくは他の溶剤を有する溶媒和化合物であり得る。
【００８１】
一実施形態では、本開示は、式（ＩＩ）（ａ）：
【化１３】
2016516814.tif 000014
を含む化合物を提供する。
【００８２】
さらに別の実施形態では、本開示は、式（Ｉ）（ｂ）：
【化１４】
2016516814.tif 000015
を含む化合物を提供する。
【００８３】
さらに別の実施形態では、本開示は、式（ＩＩ）（ｃ）：
【化１５】
2016516814.tif 000016
を含む化合物を提供する。
【００８４】
またさらなる実施形態では、本開示は、式（ＩＩ）（ｄ）：
【化１６】
2016516814.tif 000017
を含む化合物を提供する。
【００８５】
さらなる実施形態は、図４（Ａ）〜（Ｃ）に示される。
【００８６】
（ｂ）薬学的組成物
本開示は、式（ＩＩ）を含む化合物と、少なくとも１つの薬学的に許容される賦形剤と、を含む、薬学的組成物も提供する。様々な実施形態では、（Ｉ）項に記載の化合物のうちの１つ以上が、少なくとも１つの薬学的に許容される賦形剤と組み合わされ得る。
【００８７】
（ｉ）賦形剤
本開示の薬学的組成物は、少なくとも１つの薬学的に許容される賦形剤を含む。好適な賦形剤の非限定的な例としては、希釈剤、結合剤、充填剤、緩衝剤、ｐＨ調整剤、崩壊剤、分散剤、安定剤、保存剤、及び着色剤を挙げることができる。賦形剤の量及び種類は、薬科学の既知の原理に従って選択され得る。
【００８８】
一実施形態では、賦形剤は、少なくとも１つの希釈剤を含み得る。好適な希釈剤の非限定的な例としては、微結晶セルロース（ＭＣＣ）、セルロース誘導体、セルロース粉末、セルロースエステル（すなわち、酢酸及び酪酸の混合エステル）、エチルセルロース、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、トウモロコシデンプン、リン酸化トウモロコシデンプン、アルファ化トウモロコシデンプン、米デンプン、ジャガイモデンプン、タピオカデンプン、デンプン−ラクトース、デンプン−炭酸カルシウム、デンプングリコール酸ナトリウム、グルコース、フルクトース、ラクトース、ラクトース一水和物、スクロース、キシロース、ラクチトール、マンニトール、マリトール（ｍａｌｉｔｏｌ）、ソルビトール、キシリトール、マルトデキストリン、及びトレハロースを挙げることができる。
【００８９】
別の実施形態では、賦形剤は、結合剤を含み得る。好適な結合剤としては、デンプン、アルファ化デンプン、ゼラチン、ポリビニルピロリドン、セルロース、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、エチルセルロース、ポリアクリルアミド、ポリビニルオキソアゾリドン、ポリビニルアルコール、Ｃ１２〜Ｃ１８脂肪酸アルコール、ポリエチレングリコール、ポリオール、糖類、オリゴ糖、ポリペプチド、オリゴペプチド、及びこれらの組み合わせを挙げることができるが、これらに限定されない。
【００９０】
別の実施形態では、賦形剤は、充填剤を含み得る。好適な充填剤としては、炭水化物、無機化合物、及びポリビニルピロリドンを挙げることができるが、これらに限定されない。非限定的な例として、充填剤は、二塩基性及び三塩基性の両方の硫酸カルシウム、デンプン、炭酸カルシウム、炭酸マグネシウム、微結晶セルロース、リン酸水素カルシウム、炭酸マグネシウム、酸化マグネシウム、ケイ酸カルシウム、タルク、修飾デンプン、ラクトース、スクロース、マンニトール、またはソルビトールであり得る。
【００９１】
さらに別の実施形態では、賦形剤は、緩衝剤を含み得る。緩衝液は、リン酸塩、炭酸塩、クエン酸塩などを含み得る。好適な緩衝剤の代表的な例としては、ＭＯＰＳ、ＨＥＰＥＳ、ＴＡＰＳ、ビシン、トリシン、ＴＥＳ、ＰＩＰＥＳ、ＭＥＳ、トリス緩衝液、または緩衝食塩水塩（例えば、トリス緩衝食塩水またはリン酸緩衝食塩水）を挙げることができるが、これらに限定されない。
【００９２】
様々な実施形態では、賦形剤は、ｐＨ調整剤を含み得る。非限定的な例として、ｐＨ調整剤は、炭酸ナトリウムまたは炭酸水素ナトリウムであり得る。
【００９３】
別の代替の実施形態では、賦形剤は、保存剤を含んでもよい。好適な保存剤の非限定的な例としては、抗酸化剤、例えばαトコフェロールもしくはアスコルビン酸など、またはＥＤＴＡ（エチレンジアミン四酢酸）、ＥＧＴＡ（エチレングリコール四酢酸）、ＢＨＡ（ブチル化ヒドロキシアニソール）、ＢＨＴ（ブチル化ヒドロキシトルエン）などを挙げることができる。
【００９４】
さらなる実施形態では、賦形剤は、崩壊剤を含み得る。好適な崩壊剤としては、例えばトウモロコシデンプン、ジャガイモデンプン、これらのアルファ化及び修飾デンプンなどのデンプン、甘味料、例えばベントナイトなどの粘土、微結晶セルロース、アルギン酸、デンプングリコール酸ナトリウム、例えばカンテン、グアー、ローカストビーン、カラヤ、ペシチン（ｐｅｃｉｔｉｎ）、及びトラガントなどのガムを挙げることができるが、これらに限定されない。
【００９５】
さらに別の実施形態では、賦形剤は、分散促進剤を含み得る。好適な分散剤としては、デンプン、アルギン酸、ポリビニルピロリドン、グアーガム、カオリン、ベントナイト、精製木材セルロース、デンプングリコール酸ナトリウム、同形ケイ酸（ｉｓｏａｍｏｒｐｈｏｕｓ  ｓｉｌｉｃａｔｅ）、及び微結晶セルロースを挙げることができるが、これらに限定されない。
【００９６】
さらなる実施形態では、賦形剤は、滑沢剤を含み得る。好適な滑沢剤の非限定的な例としては、タルクまたはシリカなどのミネラル、及び植物性ステアリン、ステアリン酸マグネシウム、またはステアリン酸などの脂肪を挙げることができる。
【００９７】
さらに別の実施形態では、着色剤を提供することが望ましい場合がある。好適な着色添加剤としては、食物、薬物、及び化粧用着色料（ＦＤ＆Ｃ）、薬物及び化粧用着色料（Ｄ＆Ｃ）、または外部薬物及び化粧用着色料（Ｅｘｔ．Ｄ＆Ｃ）を挙げることができるが、これらに限定されない。
【００９８】
本組成物中の賦形剤（複数可）の重量分率は、本組成物の総重量の約９８％以下、約９５％以下、約９０％以下、約８５％以下、約８０％以下、約７５％以下、約７０％以下、約６５％以下、約６０％以下、約５５％以下、約５０％以下、約４５％以下、約４０％以下、約３５％以下、約３０％以下、約２５％以下、約２０％以下、約１５％以下、約１０％以下、約５％以下、約２％、または約１％以下であり得る。
【００９９】
薬学的組成物は、１つ以上の賦形剤と混合されて、固体、液体、またはクリームの投薬形態を形成することができる。固体、液体、またはクリームの投薬形態を製剤化する方法は、当技術分野において既知である。
【０１００】
（ｉｉ）任意の追加の薬学的成分
任意に、式（Ｉ）を含む化合物は、式（Ｉ）を含む他の化合物と組み合わされるか、または、１つもしくは２つ以上の追加の活性薬学的成分と組み合わされてもよい。
【０１０１】
Ｖ．式（ＩＩ）を含む化合物を生成するための方法
別の実施形態では、本開示は、式（ＩＩ）を含む化合物を作製する方法を提供する。本方法は、キノリニルカルボキシアルデヒドを、フェニルアセトニトリルまたはベンジルトリフェニルホスフィン臭化物と、プロトン受容体の存在下で接触させることを含む。キノリニルカルボキシアルデヒドは、（ＩＶ）項に記載の通り、１〜８位のうちの１つ以上においてアルデヒド部分で置換される、キノリニル部分である。キノリニル部分上のさらなる置換は、（ＩＩ）項に記載の通りであり得る。好ましい実施形態では、キノリニルカルボキシアルデヒドは、キノリン−２−カルボキシアルデヒド、キノリン−３−カルボキシアルデヒド、キノリン−４−カルボキシアルデヒド、キノリン−５−カルボキシアルデヒド、キノリン−６−カルボキシアルデヒドである。
【０１０２】
カルボキシアルデヒドは、フェニルアセトニトリルと接触する。フェニルアセトニトリルは、以下の一般構造を有し、
【化１７】
2016516814.tif 000018
式中、Ｒ５、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、及びＲ１１は、（Ｉ）項に記載の通りに選択され得る。
【０１０３】
好ましい実施形態では、フェニルアセトニトリルは、フェニルアセトニトリル、３，４，５−トリメトキシフェニルアセトニトリル、３，４−ジメトキシフェニルアセトニトリル、及び４−ヒドロキシ、３，５−トリメトキシフェニルアセトニトリルから選択される。
【０１０４】
カルボキシアルデヒドとフェニルアセトニトリルとのモル対モル比は、本発明の異なる実施形態にわたって変動し得る。一実施形態では、カルボキシアルデヒドとフェニルアセトニトリルとの比は、約０．９：１〜約１：１０で変動する。いくつかの実施形態では、カルボキシアルデヒドとフェニルアセトニトリルとのモル対モル比は、約１：１〜約１：１．５である。様々な実施形態では、カルボキシアルデヒドとフェニルアセトニトリルとのモル対モル比は、約１：１、約１：１．１、約１：１．２、約１：１．３、約１：１．４、または約１：１．５である。例示的な実施形態では、カルボキシアルデヒドとフェニルアセトニトリルとのモル対モル比は、１：１である。
【０１０５】
別の実施形態では、式（ＩＩ）を含む化合物は、フェニルトリフェニルホスフィンと接触する。フェニルトリフェニルホスフィンは、一般的に、以下の構造を含み、
【化１８】
2016516814.tif 000019
式中、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、及びＲ１１は、（Ｉ）項に記載の通りに選択され得る。
【０１０６】
許容可能な対イオンが一般的に存在する。好ましい実施形態では、対イオンは臭化物である。
【０１０７】
特定の実施形態では、フェニルトリフェニルホスフィンは、３，４，５トリメトキシフェニルトリフェニルホスフィン臭化物、３，４−ジメトキシフェニルトリフェニルホスフィン臭化物、４−ヒドロキシ、及び３，５−ジメトキシフェニルトリフェニルホスフィン臭化物を含み得る。
【０１０８】
カルボキシアルデヒドとフェニルトリフェニルホスフィンとのモル対モル比は、本発明の異なる実施形態にわたって変動し得る。一実施形態では、カルボキシアルデヒドとフェニルトリフェニルホスフィンとの比は、約０．９：１〜約１：１０で変動する。いくつかの実施形態では、カルボキシアルデヒドとフェニルトリフェニルホスフィンとのモル対モル比は、約１：１〜約１：１．５である。様々な実施形態では、カルボキシアルデヒドとフェニルトリフェニルホスフィンとのモル対モル比は、約１：１、約１：１．１、約１：１．２、約１：１．３、約１：１．４、または約１：１．５である。例示的な実施形態では、カルボキシアルデヒドとフェニルトリフェニルホスフィンとのモル対モル比は、１：１である。
【０１０９】
反応は、好ましくは溶剤中で行われ、より好ましくは有機溶剤中で行われる。溶剤は、制限なく、アルカン及び置換アルカン溶剤（シクロアルカンを含む）アルコール溶剤、ハロゲン化溶剤、芳香族炭化水素、エステル、エーテル、ケトン、ならびにこれらの組み合わせを含むから選択され得る。好適な有機溶剤の非限定的な例は、アセトニトリル、アセトン、アリルアルコール、ベンゼン、酢酸ブチル、クロロベンゼン、クロロホルム、クロロメタン、シクロヘキサン、シクロペンタン、ジクロロメタン（ＤＣＭ）、ジクロロエタン、ジエチルエーテル、ジメトキシエタン（ＤＭＥ）、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、ジオキサン、エタノール、酢酸エチル、二塩化エチレン、臭化エチレン、ギ酸、フルオロベンゼン、ヘプタン、ヘキサン、イソブチルメチルケトン、イソプロパノール、酢酸イソプロピル、Ｎ−メチルピロリドン、メタノール、臭化メチレン、塩化メチレン、ヨウ化メチル、メチルエチルケトン、メチルテトラヒドロフラン、酢酸ペンチル、プロパノール、ｎ−酢酸プロピル、スルホラン、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、テトラクロロエタン、トルエン、トリクロロエタン、水、キシレン、ならびにこれらの組み合わせである。例示的な実施形態では、溶剤は、アルコール溶剤である。１つの好ましい実施形態では、溶剤は、メタノールである。
【０１１０】
プロトン受容体は、一般的に、反応を促進するために添加される。プロトン受容体は一般的に、約７超、または約７〜約１３、またはより好ましくは約８〜約１０のｐＫａを有する、代表的なプロトン受容体としては、ホウ酸塩（例えば、ＮａＢＯ３など）、二塩基性及び三塩基性リン酸塩（例えば、Ｎａ２ＨＰＯ４及びＮａＰＯ４など）、炭酸水素塩、炭酸塩、水酸化物、アルコキシド（直鎖状及び分岐状を含む、メトキシド、エトキシド、プロポキシド、ブトキシド、及びペントキシドを含む）、及び有機プロトン受容体（例えば、ピリジン、トリエチルアミン、Ｎ−メチルモルホリン、及びＮ，Ｎ−ジメチルアミノピリジン）、ならびにこれらの混合物を挙げることができるが、これらに限定されない。いくつかの実施形態では、プロトン受容体は、例えばリチウム、カリウム、ナトリウム、カルシウム、マグネシウムなどの好適な対イオンによって安定化され得る。１つの好ましい実施形態では、プロトン受容体は、ナトリウムメトキシドである。
【０１１１】
添加されるプロトン受容体の量は変動し得る。いくつかの実施形態では、カルボキシアルデヒドとプロトン受容体とのモル対モル比は、約１：１〜約１：１０の範囲であり得る。いくつかの実施形態では、カルボキシアルデヒドとプロトン受容体とのモル対モル比は、約１：１、約１：２、約１：３、約１：４、約１：５、約１：６、約１：７、約１：８、または約１：１０である。さらに他の実施形態では、カルボキシアルデヒドとプロトン受容体とのモル対モル比は、約１：１．２、約１：１．３、約１：１．４、約１：１．５、約１：１．６、約１：１．７、約１：１．８、または約１：９である。１つの好ましい実施形態では、カルボキシアルデヒドとプロトン受容体とのモル対モル比は、約１：２である。
【０１１２】
反応が実施される時間の量も、異なる実施形態において変動し得る。いくつかの実施形態では、反応は、２時間〜８時間の期間にわたって実施され得る。特定の実施形態では、反応は、約２時間、約３時間、約４時間、約５時間、約６時間、約７時間、または約８時間にわたって行われる。好ましい実施形態では、反応は、約４時間にわたって実施される。
【０１１３】
温度は異なる実施形態にわたって変動し得、いくつかの実施形態では、温度は、約２０℃〜約８０℃の範囲であり得る。特定の実施形態では、温度は、約２０℃〜約３０℃、約３０℃〜約４０℃、約４０℃〜約５０℃、約５０℃〜約６０℃、約６０℃〜約７０℃、または約７０℃〜約８０℃の範囲であり得る。
【０１１４】
合成化合物は、それらの粗形態で使用されるか、または精製されてもよい。本化合物は、カラムクロマトグラフィ、結晶化、蒸留、抽出などを含む、当技術分野において既知の任意の好適な方法によって精製され得る。１つの好ましい実施形態では、本化合物は、溶剤から再結晶化される。
【０１１５】
ＶＩ．式（ＩＩ）を含む化合物の使用方法
さらに別の態様では、本開示は、対象におけるチューブリン重合を阻害する方法を提供する。本方法は、対象に、式（ＩＩ）を含む化合物を投与することを含む。
【０１１６】
いかなる理論にも束縛されることなく、式（ＩＩ）を含む化合物は、チューブリンに結合すると考えられる。この部位における結合は、チューブリン重合を阻害し、次いで、脈管構造の形成を阻害すると考えられる。腫瘍において、発達する脈管構造は、腫瘍の成長及び遊走に重要である。したがって、チューブリン重合の阻害は、様々な疾患状態の治療に重要である。
【０１１７】
別の実施形態では、癌を治療するための方法が提供される。本方法は、対象に、式（ＩＩ）を含む化合物を投与することを含む。本方法によって治療可能な癌としては、制限なく、前立腺癌、卵巣癌、乳癌、脳癌、肝癌、白血病、肺癌、結腸癌、ＣＮＳ癌、メラノーマ、腎癌、膵癌、胃癌、リンパ腫などを挙げることができる。
【０１１８】
化合物は、様々な経路によって対象に投与され得る。例えば、式（ＩＩ）を含む化合物は、固体もしくは液体の投薬形態（錠剤、ゲルキャップ、徐放性カプセル粉末、溶液、または水性もしくは非水性の液体中の懸濁液）を介して経口的に、非経口的に（すなわち、皮下、皮内、静脈内（すなわち、担体中の溶液、懸濁液、または乳濁液として）、筋肉内、頭蓋内、または腹腔内に）、または局所的に（すなわち、頬側、直腸、膣、及び舌下を含むがこれらに限定されず、経皮もしくは経粘膜的に）投与され得る。一実施形態では、本化合物は、食塩水中で、または（ＩＶ）項に記載の薬学的に許容される賦形剤とともに投与され得る。本化合物は、局所介入（手術、放射線、局所化学療法）の後、または少なくとも１つの他の化学療法剤との併用のいずれかで、一次療法として、また補助療法として投与され得る。
【０１１９】
好適な対象としては、制限なく、ヒト、ならびに、ネコ、イヌ、げっ歯類、及びウマなどの伴侶動物、ウサギ、ヒツジ、ブタ、イヌ、霊長類、マウス、ラット、及び他のげっ歯類などの研究動物、雌ウシ、ウシ、ブタ、ヤギ、ヒツジ、ウマ、シカ、ニワトリ、及び他の家禽などの農業動物、動物園の動物、ならびにチンパンジー、サル、ゴリラなどの霊長類を挙げることができる。対象は、制限なく、いかなる年齢でもあり得る。好ましい実施形態では、対象はヒトであり得る。
【０１２０】
一般的に、式（ＩＩ）を含む化合物は、予防的な量、または、例えば、別の薬剤と組み合わされたときにより低い薬用量を含む、治療上有効な量で投与される。本明細書において使用される場合、「有効な量」は、その受給者に有益な効果を与えるのに十分に高い血中濃度を提供するのに十分な化合物の量を指す。投与される精確な量は、所望の薬用量、副作用、及び患者の病歴を考慮して、当業者によって決定され得る。
【０１２１】
式（ＩＩ）を含む化合物はまた、細胞と接触する際のその細胞傷害性効果を特徴とし得る。いくつかの実施形態では、本化合物は、細胞の成長を阻害する。他の実施形態では、本化合物は、細胞を死滅させる。したがって、本発明の化合物は、ＧＩ５０値及びＬＣ５０値を特徴とし得る。ＧＩ５０は、無処置細胞と比較して５０％の成長阻害を引き起こすのに必要なモル薬物濃度を指す。ＬＣ５０は、細胞の５０％を死滅させるのに必要な濃度を指す。さらに別の実施形態では、本開示は、細胞を、式（ＩＩ）を含む化合物と接触させることによって、細胞の成長を阻害するための方法を提供し、またさらなる実施形態では、本開示は、細胞を、式（ＩＩ）を含む化合物と接触させることによって、細胞を死滅させるための方法を提供する。細胞は、制限なく、表２に列記されるものから選択され得る。
【０１２２】
いくつかの実施形態では、式（Ｉ）を含む化合物は、約１００μＭ未満、または８０μＭ未満、または約６０μＭ未満、または約４０μＭ未満、または約２０μＭ未満、または約１μＭ未満のＬＣ５０を有する。他の実施形態では、式（ＩＩ）を含む化合物は、約１００μＭ未満、または８０μＭ未満、または約６０μＭ未満、または約４０μＭ未満、または約２０μＭ未満、または約１μＭ未満のＧＩ５０を有する。
【０１２３】
ＶＩＩ．式（Ｖ）を含む化合物の組成物
（ａ）式（Ｖ）を含む化合物
本発明の一態様は、式（Ｖ）：
【化１９】
2016516814.tif 000020
を含む化合物を提供し、
式中、
Ｇが、
【化２０】
2016516814.tif 000021
またはＱから選択され、
Ｑが、キノリニル部分であり、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１は、独立して、水素、ヒドロカルビル、置換ヒドロカルビル、アルキルアルキルアミノ、アミジン、アミノ、カルボキシル、シアノ、エステル、ハロゲン、ヒドロキシル、及びニトロから選択され、
Ｒ５及びＲ６が、独立して、水素、ヒドロカルビル、置換ヒドロカルビル、カルボキシル、エステル、及びシアノから選択され、
Ｘ及びＹが、独立して、Ｏ、Ｃ、ＣＲ１２、ＣＲ１２Ｒ１３、Ｓ、ＳＲ１４Ｎ、またはＮＲ１５から選択され、
Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、及びＲ１５は、独立して、水素、ヒドロカルビル、置換ヒドロカルビル、アルキルアルキルアミノ、アミジン、アミノ、カルボキシル、シアノ、エステル、ハロゲン、ヒドロキシル、及びニトロから選択される。
【０１２４】
すべての変数は、（Ｉ）項及び（ＩＶ）項に記載の通りである。
【０１２５】
式（Ｖ）を含む化合物は、（ＩＩＩ）項及び（ＶＩ）項に記載の通り、ポリメラーゼ阻害剤として使用され得る。本組成物は、（Ｉ）項及び（ＩＶ）項に記載の通り、薬学的組成物として製剤化され得る。
【０１２６】
定義
本明細書に記載の実施形態の要素を紹介する際、「１つの（ａ）」、「１つの（ａｎ）」、「その（ｔｈｅ）」、及び「該（ｓａｉｄ）」という冠詞は、その要素が１つ以上存在することを意味するよう意図される。「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」、「含む（ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ）」、及び「有する（ｈａｖｉｎｇ）」という用語は、包括的であるよう意図され、列記される要素以外の追加の要素があり得ることを意味する。
【０１２７】
単独で、または別の基の一部として本明細書において使用される用語「アシル」は、有機カルボン酸のＣＯＯＨ基からのヒドロキシル基の除去によって形成される部分、例えば、ＲＣ（Ｏ）−を意味し、式中、Ｒは、Ｒ１、Ｒ１Ｏ−、Ｒ１Ｒ２Ｎ−、またはＲ１Ｓ−であり、Ｒ１は、ヒドロカルビル、ヘテロ置換ヒドロカルビル、またはヘテロシクロであり、Ｒ２は、水素、ヒドロカルビル、または置換ヒドロカルビルである。
【０１２８】
単独で、または別の基の一部として本明細書において使用される用語「アシルオキシ」は、酸素結合（Ｏ）を介して結合した上記のアシル基、例えば、ＲＣ（Ｏ）Ｏ−を意味し、式中、Ｒは、用語「アシル」に関連して定義された通りである。
【０１２９】
用語「アリル」は、本明細書において使用される場合、単純なアリル基を含有する化合物（ＣＨ２＝ＣＨ−ＣＨ２−）のみならず、置換アリル基または環系の一部を形成するアリル基を含有する化合物も指す。
【０１３０】
用語「アルキル」は、本明細書において使用される場合、約１〜約１０個の範囲の炭素原子を有する直鎖状または分岐鎖状のアルキル基を指す。置換アルキル基は、置換ヒドロカルビルの定義に記載の通り、１つ以上のヘテロ原子置換基を有する。
【０１３１】
用語「アルキルアリール」は、アルキル置換アリール基を指し、「置換アルキルアリール」は、１つ以上の置換基をさらに有するアルキルアリール基を指す。
【０１３２】
用語「アルケニル」は、本明細書において使用される場合、好ましくは、主鎖内の２〜８個の炭素原子、及び最大２０個の炭素原子を含有する低級アルケニルである基を説明する。それらは、直鎖状もしくは分岐鎖状、または環式であり得、エテニル、プロペニル、イソプロペニル、ブテニル、イソブテニル、ヘキセニルなどを含む。
【０１３３】
用語「アルコキシド」または「アルコキシ」は、本明細書において使用される場合、アルコールの共役塩基である。アルコールは、直鎖、分岐状、環式であり得、アリールオキシ化合物を含む。
【０１３４】
用語「アルキニル」は、本明細書において使用される場合、好ましくは、主鎖内の２〜８個の炭素原子、及び最大２０個の炭素原子を含有する低級アルキニルである基を説明する。それらは、直鎖状または分岐鎖状であり得、エチニル、プロピニル、ブチニル、イソブチニル、ヘキシニルなどを含む。
【０１３５】
単独で、または別の基の一部として本明細書において使用される用語「芳香族」は、非局在化電子を含む、任意に置換された同素環式もしくは複素環式の共役平面環、または環系を意味する。これらの芳香族基は、好ましくは、環部分に５〜１４個の原子を含有する、単環式（例えば、フランまたはベンゼン）、二環式、または三環式の基である。用語「芳香族」は、以下に定義される「アリール」基を包含する。
【０１３６】
単独で、または別の基の一部として本明細書において使用される用語「アリール」または「Ａｒ」は、環部分に６〜１２個の炭素を含有する、任意に置換された同素環式芳香族基、好ましくは単環式もしくは二環式基、例えばフェニル、ビフェニル、ナフチル、置換フェニル、置換ビフェニル、または置換ナフチルなどを意味する。
【０１３７】
用語「アリールアルキニル」は、アリール置換アルキニル基を指し、「置換アリールアルキニル」は、１つ以上の置換基をさらに有するアリールアルキニル基を指す。
【０１３８】
用語「アロイル」は、ベンゾイルなどのアリール置換種を指し、「置換アロイル」は、上記のように１つ以上の置換基をさらに有するアロイル部分を指す。
【０１３９】
用語「シクロアルキル」は、約３〜最大７個の範囲の炭素原子を含有する環式環含有部分を指し、「置換シクロアルキル」は、１つ以上の置換基をさらに有するシクロアルキル部分を指す。
【０１４０】
単独で、または別の基の一部として本明細書において使用される用語「ハライド」または「ハロ」は、塩素、臭素、フッ素、及びヨウ素を指す。
【０１４１】
用語「ヘテロ原子」は、炭素及び水素以外の原子を指す。
【０１４２】
単独で、または別の基の一部として本明細書において使用される用語「ヘテロ芳香族」は、少なくとも１つの環内に少なくとも１個のヘテロ原子を有し、かつ、各環内に２〜最大１２個の範囲の炭素原子、または好ましくは５個または６個の原子を有する、任意に置換された芳香族基を意味する。ヘテロ芳香族基は、好ましくは、１個もしくは２個の酸素原子及び／または１〜４個の窒素原子を環内に有し、炭素を介して分子の残りに結合する。例示的な基としては、フリル、ベンゾフリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、オキサジアゾリル、ベンゾキサゾリル、ベンゾキサジアゾリル、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、ピリジル、ピリミジル、ピラジニル、ピリダジニル、インドリル、イソインドリル、インドリジニル、ベンズイミダゾリル、インダゾリル、ベンゾトリアゾリル、テトラゾロピリダジニル、カルバゾリル、プリニル、キノリニル、イソキノリニル、イミダゾピリジルなどが挙げられる。例示的な置換基としては、以下の基：ヒドロカルビル、置換ヒドロカルビル、アルキル、アルコキシ、アシル、アシルオキシ、アルケニル、アルケノキシ、アリール、アリールオキシ、アミノ、アミド、アセタール、カルバミル、カルボシクロ、シアノ、エステル、エーテル、ハロゲン、ヘテロシクロ、ヒドロキシル、ケト、ケタール、ホスホ、ニトロ、及びチオールのうちの１つ以上が挙げられる。
【０１４３】
単独で、または別の基の一部として本明細書において使用される用語「ヘテロシクロ」または「複素環式」は、少なくとも１つの環内に少なくとも１個のヘテロ原子、そして好ましくは各環内に５個または６個の原子を有する、任意に置換された、完全飽和もしくは不飽和の、単環式もしくは二環式の、芳香族もしくは非芳香族基を意味する。ヘテロシクロ基は、好ましくは、１個もしくは２個の酸素原子及び／または１〜４個の窒素原子を環内に有し、炭素またはヘテロ原子を介して分子の残りに結合する。例示的なヘテロシクロ基としては、上記のヘテロ芳香族が挙げられる。例示的な置換基としては、以下の基：ヒドロカルビル、置換ヒドロカルビル、アルキル、アルコキシ、アシル、アシルオキシ、アルケニル、アルケノキシ、アリール、アリールオキシ、アミノ、アミド、アセタール、カルバミル、カルボシクロ、シアノ、エステル、エーテル、ハロゲン、ヘテロシクロ、ヒドロキシル、ケト、ケタール、ホスホ、ニトロ、及びチオのうちの１つ以上が挙げられる。
【０１４４】
用語「炭化水素」及び「ヒドロカルビル」は、本明細書において使用される場合、排他的に炭素及び水素の元素からなる有機化合物またはラジカルを説明する。これらの部分としては、アルキル、アルケニル、アルキニル、及びアリール部分が挙げられる。これらの部分としては、アルカリル、アルケンアリール、及びアルキンアリールなどの、他の脂肪族または環式炭化水素基で置換された、アルキル、アルケニル、アルキニル、及びアリール部分も挙げられる。別段の指示がない限り、これらの部分は、好ましくは１〜２０個の炭素原子を含む。
【０１４５】
本明細書に記載の「置換ヒドロカルビル」部分は、炭素鎖原子が、窒素、酸素、ケイ素、亜リン酸、ホウ素、またはハロゲン原子などのヘテロ原子で置換される部分、及び炭素鎖が追加の置換基を含む部分を含む、炭素以外の少なくとも１個の原子で置換されるヒドロカルビル部分である。これらの置換基としては、アルキル、アルコキシ、アシル、アシルオキシ、アルケニル、アルケノキシ、アリール、アリールオキシ、アミノ、アミド、アセタール、カルバミル、カルバメート、カルボシクロ、シアノ、エステル、エーテル、ハロゲン、ヘテロシクロ、ヒドロキシル、ケト、ケタール、ホスホ、ニトロ、チオ、トリフルオロメチル、スルホニル、スルホンアミドなどが挙げられる。
【実施例】
【０１４６】
実施例１：（Ｅ）−３−（ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル）−２−（３，４，５−トリメトキシフェニル）アクリロニトリルの合成
メタノール（５０ｍｌ）中のベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルバルデヒド（１．６２ｇ、０．０１モル）及び２−（３，４，５−トリメトキシフェニル）アセトニトリル（２．０７ｇ、０．０１モル）、ナトリウムメトキシド（２．５ｇｍ）の混合物を、３時間にわたって還流温度で撹拌した。反応塊を室温に冷却し、砕いた氷を加えて固体生成物を得た。濾過によって粗固体を分離し、冷たいメタノール（３×５ｍｌ）で数回洗浄した。メタノールから再結晶化された単離された黄色の固体は、黄色の結晶性生成物として（Ｚ）−３−（ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル）−２−（３，４，５−トリメトキシフェニル）アクリロニトリルをもたらした。
【０１４７】
化合物（Ｚ）−３−（ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル）−２−（３，４，５−トリメトキシ−フェニル）アクリロニトリルを、還流条件下でメタノール中に溶解させ、４８時間にわたってＵＶ光下で撹拌した。無色の溶液を室温に冷却し、白色の結晶性生成物、（Ｅ）−３−（ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル）−２−（３，４，５−トリメトキシフェニル）アクリロニトリルとして、メタノールから結晶化させた。ＭＦ：Ｃ２０Ｈ１７ＮＯ３Ｓ、ｍｐ：２０１〜２０３℃、１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：３．７６（ｓ、３Ｈ）、３．７８（ｓ、６Ｈ）、６．８１（ｓ、２Ｈ）、７．３６〜７．３７（ｔ、２Ｈ）、７．８５〜７．８９（ｍ、３Ｈ）、８．０５（ｓ、１Ｈ）ｐｐｍ、１３Ｃ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：５６．４５、６１．３２、１０６．５３、１１２．３４、１２０．１０、１２２．４２、１２４．６５、１２５．１３、１２６．８５、１２７．０１、１３１．７１、１３６．９３、１３７．９４、１３８．１０、１３９．６４、１４１．９４、１５４．１５ｐｐｍ。
【０１４８】
実施例２：（Ｚ）−２−（３，５−ジメトキシフェニル）−３−（１Ｈ−インドール−３−イル）アクリロニトリルの合成
メタノール（５０ｍｌ）中の１Ｈ−インドール−３−カルバルデヒド（１．４５ｇ、０．０１モル）及び２−（３，５−ジメトキシフェニルアセトニトリル（１．７７ｇ、０．０１モル）、ナトリウムメトキシド（２．５ｇｍ）の混合物を、４時間にわたって還流温度で撹拌した。反応塊を室温に冷却し、砕いた氷を加えて固体生成物を得て、濾過によって粗固体を分離し、冷たいメタノール（３×５ｍｌ）で数回洗浄した。メタノールから再結晶化された単離された黄色の固体は、黄色の結晶性生成物として（Ｚ）−２−（３，５−ジメトキシフェニル）−３−（１Ｈ−インドール−３−イル）アクリロニトリルをもたらした。ＭＦ：Ｃ１９Ｈ１６Ｎ２Ｏ２、ｍｐ：１７０〜１７２℃、１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣＩ３）：δ３．８６（ｓ、６Ｈ）、６．４５（ｓ、１Ｈ）、６．８２（ｓ、２Ｈ）、７．２５〜７．２９（ｍ、２Ｈ）、７．４４〜７．４６（ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ、１Ｈ）、７．７５〜７．７７（ｄ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．８７（ｓ、１Ｈ）、８．４４（ｓ、１Ｈ）、８．８３（ｂｒｓ、１Ｈ、ＮＨ）ｐｐｍ、１３Ｃ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：５５．５２、１００．１０、１０３．６７、１１１．７９、１１８．００、１１９．９５、１２１．３８、１２３．５０、１２６．４０、１２７．２８、１３３．７８、１３５．４５、１３６．８４、１６１．２１ｐｐｍ。
【０１４９】
実施例３：（Ｅ）−２−（３，４，５−トリメトキシスチリル）ベンゾフランの合成
メタノール（５０ｍｌ）中のベンゾフラン−２−カルバルデヒド（０．１４６ｇ、０．００１モル）及びトリフェニル（３，４，５−トリメトキシベンジル）ホスホニウム臭化物（０．５２３ｇ、０．００１モル）、ナトリウムメトキシド（２．５ｇｍ）の混合物を、４時間にわたって室温で撹拌した。砕いた氷を加えて固体生成物を得て、濾過によって粗固体を分離し、冷たいメタノール（３×５ｍｌ）で数回洗浄した。メタノールから再結晶化された単離された淡黄色の固体は、淡黄色の結晶性生成物として（Ｅ）−２−（３，４，５−トリメトキシスチリル）ベンゾフランをもたらした。ＭＦ：Ｃ１９Ｈ１８Ｏ４、ｍｐ：１２４〜１２６℃、１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ  ３．８７（ｓ、３Ｈ）、３．９１（ｓ、６Ｈ）、６．６６（ｓ、１Ｈ）、６．７５（ｓ、２Ｈ）、６．８８〜６．９２（ｄ、Ｊ＝１６Ｈｚ、１Ｈ）、７．２０〜７．２６（ｍ、３Ｈ）、７．４４〜７．４６（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．５１〜７．５３（ｄ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、１Ｈ）ｐｐｍ、１３Ｃ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：５６．１１、６０．９８、１０３．７２、１０５．０４、１１０．８２、１１５．８８、１２０．７９、１２２．９０、１２４．６０、１２９．１１、１３０．２１、１３２．２５、１３８．３６、１５３．４４、１５４．８３、１５４．９４ｐｐｍ。
【０１５０】
実施例４：（Ｅ）−２−（３，４，５−トリメトキシスチリル）ベンゾ［ｄ］チアゾールの合成
メタノール（５０ｍｌ）中のベンゾ［ｄ］チアゾール−２−カルバルデヒド（０．１６３ｇ、０．００１モル）及びトリフェニル（３，４，５−トリメトキシベンジル）ホスホニウム臭化物（０．５２３ｇ、０．００１モル）、ナトリウムメトキシド（２．５ｇｍ）の混合物を、４時間にわたって室温で撹拌した。砕いた氷を加えて固体生成物を得て、濾過によって粗固体を分離し、冷たいメタノール（３×５ｍｌ）で数回洗浄した。メタノールから再結晶化された単離された淡黄色の固体は、淡黄色の結晶性生成物として（Ｅ）−２−（３，４，５−トリメトキシスチリル）ベンゾ［ｄ］チアゾールをもたらした。ＭＦ：ＣＩ８Ｈ１７ＮＯ３Ｓ、ｍｐ：１２５〜１２７℃、１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ  ３．９１（ｓ、３Ｈ）、３．９３（ｓ、６Ｈ）、６．８３（ｓ、２Ｈ）、７．３３〜７．４８（ｍ、４Ｈ）、７．８７（ｓ、１Ｈ）、８．０（ｓ、１Ｈ）ｐｐｍ、１３Ｃ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ  ５６．１２、６０．９６、１０４．４７、１２１．４８、１２２．８９、１２５．３２、１２６．３３、１３０．９５、１３４．２６、１３７．４７、１５３．５、１５３．８、１６６．７８ｐｐｍ。
【０１５１】
実施例５：インビトロの成長阻害及び細胞傷害性  式（Ｉ）
一次検査では、Ｎａｔｉｏｎａｌ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ（ＮＣＩ）において、すべての合成化合物をその細胞傷害性能力について評価した。検査した細胞株のうち少なくとも８つにおいて、癌細胞株のうちのいずれかの成長を６０％以上低減させた場合、化合物は活性であると見なした。次いで、それらを、６０の異なる癌細胞株のフルパネルにおける評価に回した。予備的な６０の細胞検査から、検査した癌細胞株のうち少なくとも８つにおいて６０％以上の成長阻害を示した化合物を、さらなる５回の用量研究のために選択した。これらの化合物すべてから、３つの最も活性な化合物を、その後、５回の用量反応研究において、６０のヒト腫瘍細胞株のそれぞれに対する成長パラメータへのそれらのインビトロの細胞傷害性効果について評価した。これら３つの類似体は、すべての癌細胞株に対して、５回の用量検査において、ナノモルレベルにおいてでさえ良好な成長阻害を示した。各化合物の細胞傷害性効果を、それぞれ、５０％の成長阻害を引き起こすのに必要なモル薬物濃度、及び細胞の５０％を死滅させる濃度を表す、ＧＩ５０及びＬＣ５０値として決定した。結果を表１に提示する。
【表１−１】
2016516814.tif 000022
【表１−２】
2016516814.tif 000023
【０１５２】
実施例６：（Ｚ）−３−（キノリン−２−イル）−２−（３，４，５−トリメトキシフェニル）アクリロニトリルの合成
メタノール（５０ｍｌ）中のキノリン−２−カルボキシアルデヒド（１．５７ｇ、０．０１モル）及び２−（３，４，５−トリメトキシフェニル）アセトニトリル（２．０７ｇ、０．０１モル）、ナトリウムメトキシド（１．０ｇｍ）の混合物を、３時間にわたって還流温度で撹拌した。反応塊を室温に冷却し、砕いた氷を加えて固体生成物を得た。濾過によって粗固体を分離し、冷たいメタノール（３×５ｍｌ）で数回洗浄した。単離された黄色の固体をメタノールから再結晶化し、黄色の綿毛状の生成物として（Ｚ）−３−（キノリン−２−イル）−２−（３，４，５−トリメトキシフェニル）アクリロニトリルを得た。ＭＦ：Ｃ２１Ｈ１８Ｎ２Ｏ３、ｍｐ：１０６−１０８℃、１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ  ３．９１（ｓ、３Ｈ）、３．９６（ｓ、６Ｈ）、７．０２（ｓ、２Ｈ）、７．６１（ｔ、１Ｈ、Ｊ１＝７．６Ｈｚ、Ｊ２＝１４．８Ｈｚ）、７．７８〜７．７９（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝７．２Ｈｚ）、７．８６（ｓ、１Ｈ）、７．８６〜７．８８（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．４０Ｈｚ）、８．１４〜８．２０（ｍ、２Ｈ）、８．２７〜８．２９（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．８Ｈｚ）ｐｐｍ、１３Ｃ  ＮＭＲ（１００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ  ５６．２９、６０．９６、１０３．７４、１１５．９１、１１７．４４、１２０．５４、１２７．５５、１２７．６４、１２７．７３、１２７．８６、１２９．４３、１２９．６０、１３０．３５、１３７．００、１３９．７３、１４０．７４、１４０．８７、１４８．１０、１５２．２１、１５３．５９ｐｐｍ。
【０１５３】
実施例７：（Ｚ）−２−（３，５−ジメトキシフェニル）−３−（キノリン−２−イル）アクリロニトリルの合成
メタノール（５０ｍｌ）中のキノロン−２−カルボキシアルデヒド（１．５７ｇ、０．０１モル）及び２−（３，５−ジメトキシフェニル）アセトニトリル（１．７７ｇ、０．０１モル）、ナトリウムメトキシド（１．０ｇｍ）の混合物を、４時間にわたって還流温度で撹拌した。反応塊を室温に冷却し、砕いた氷を加えて固体生成物を得た。濾過によって粗固体を分離し、冷たいメタノール（３×５ｍｌ）で数回洗浄した。単離された明黄色の固体をメタノールから再結晶化し、明黄色の結晶性生成物として（Ｚ）−２−（３，５−ジメトキシフェニル）−３−（キノリン−２−イル）アクリロニトリルを得た。ＭＦ：Ｃ２０Ｈ１６Ｎ２Ｏ２、ｍｐ：１０６℃〜１０８℃、１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ  ３．８４（ｓ、６Ｈ）、６．５２（ｓ、１Ｈ）、６．９２（ｓ、２Ｈ）、７．５６〜７．６０（ｔ、１Ｈ、Ｊ１＝７．２Ｈｚ、Ｊ２＝１５．２Ｈｚ）、７．７３〜７．７７（ｔ、１Ｈ、Ｊ１＝８．０Ｈｚ、Ｊ２＝１５．２Ｈｚ）、７．８１（ｓ、１Ｈ）、７．８３〜７．８５（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．８Ｈｚ）、８．１１〜８．１５（ｔ、２Ｈ、Ｊ１＝９．６Ｈｚ、Ｊ２＝１８Ｈｚ）、８．２６（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．８Ｈｚ）ｐｐｍ、１３Ｃ  ＮＭＲ（１００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）５５．５２、１０１．６３、１０４．３３、１１３．９２、１１７．５９、１２６．６９、１２７．３７、１２７．４９、１２７．６２、１２８．７８、１２９．２９、１２９．３６、１３１．１６、１３５．１６、１３５．２３、１３５．８４、１３８．３３、１４８．４０、１５１．２６、１６１．３１ｐｐｍ。
【０１５４】
実施例８：（Ｚ）−３−（３，５−ジメトキシフェニル）−３−（キノリン−２−イル）アクリロニトリルの合成
メタノール（５０ｍｌ）中のキノロン−３−カルボキシアルデヒド（１．５７ｇ、０．０１モル）及び２−（３，５−ジメトキシフェニル）アセトニトリル（１．７７ｇ、０．０１モル）、ナトリウムメトキシド（１．０ｇｍ）の混合物を、４時間にわたって還流温度で撹拌した。反応塊を室温に冷却し、砕いた氷を加えて固体生成物を得た。濾過によって粗固体を分離し、冷たいメタノール（３×５ｍｌ）で数回洗浄した。単離された明黄色の固体をメタノールから再結晶化し、明黄色の結晶性生成物として（Ｚ）−３−（３，５−ジメトキシフェニル）−３−（キノリン−２−イル）アクリロニトリルを得た。ＭＦ：Ｃ２０Ｈ１６Ｎ２Ｏ２、ｍｐ：１５０〜１５２℃、１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ  ３．８５（ｓ、６Ｈ）、６．５２（ｓ、１Ｈ）、６．８５（ｓ、２Ｈ）、７．５８〜７．６２（ｔ、１Ｈ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、Ｊ２＝１５．２Ｈｚ）、７．６６（ｓ、１Ｈ）、７．７６〜７．８０（ｔ、１Ｈ、Ｊ１＝８．０Ｈｚ、Ｊ２＝１５．６Ｈｚ）、７．９２〜７．９４（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．０Ｈｚ）、８．１０〜８．１２（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．８Ｈｚ）、８．９３（ｓ、１Ｈ）、９．０９（ｄ、１Ｈ、１．６Ｈｚ）ｐｐｍ、１３Ｃ  ＮＭＲ（１００ＭＨｚ、ＣＤＣ１３）：５５．５２、１０１．６３、１０４．３３、１１３．９２、１１７．５９、１２６．６９、１２７．３７、１２７．４９、１２７．６２、１２８．７８、１２９．２９、１２９．３６、１３１．１６、１３５．２３、１３５．８４、１３８．３３、１４８．４０、１５１．２６、１６１．３１ｐｐｍ。
【０１５５】
実施例９：インビトロの成長阻害及び細胞傷害性  式（ＩＩ）
一次検査では、Ｎａｔｉｏｎａｌ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ（ＮＣＩ）において、すべての合成化合物をその細胞傷害性能力について評価した。検査した細胞株のうち少なくとも８つにおいて、癌細胞株のうちのいずれかの成長を６０％以上低減させた場合、化合物は活性であると見なした。次いで、それらを、５回の異なる用量の６０の異なる癌細胞株のフルパネルにおける評価に回した。類似体は、すべての癌細胞株に対して、５回の用量検査において、ナノモルレベルにおいてでさえ良好な成長阻害を示した。各化合物の細胞傷害性効果を、それぞれ、５０％の成長阻害を引き起こすのに必要なモル薬物濃度、及び細胞の５０％を死滅させる濃度を表す、ＧＩ５０及びＬＣ５０値として決定した。結果を表２に提示する。
【０１５６】
キノリンの第２位の３，４，５−トリメトキシフェニルアクリロニトリル部分の置換（ＮＳＣ：Ｄ−７６３４５２１１、ＰＮＲ−４−９０）（Ｚ）−３−（キノリン−２−イル）−２−（３，４，５−トリメトキシフェニル）アクリロニトリル］は、０．０３３〜０．９４３μＭの範囲のＧＩ５０とともに、癌細胞株の９１％に対する強力な成長阻害を示し、すべての癌細胞株に対するこの化合物の平均ＧＩ５０値は、０．４０μＭである。この化合物は、０．０３３μＭのＧＩ５０とともに、ＭＤＡ−ＭＢ−４３５メラノーマ癌細胞株に対する強力な成長阻害を示した（表２）。
【０１５７】
キノリンの第２位の３，５−ジメトキシフェニルアクリロニトリル部分の置換（ＮＳＣ：Ｄ−７６３４４８／１ＰＮＲ−４−８４）［（Ｚ）−３−（キノリン−２−イル）−２−（３−ジメトキシフェニル）アクリロニトリル］は、０．０９４〜０．９８３μＭの範囲のＧ１５０とともに、癌細胞株の８６％に対する強力な成長阻害を示し、すべての癌細胞株に対するこの化合物の平均Ｇ１５０値は、０．４９μＭである。この化合物は、０．０９４μＭのＧ１５０とともに、ＮＣＩ−１１５２２肺癌細胞株に対する強力な成長阻害を示した（表２）。
【０１５８】
キノリンの第３位の３，４，５−トリメトキシフェニルアクリロニトリル部分の置換（ＮＳＣ：Ｄ−７６４１２６／１、ＰＮＲ−５−１０）［（Ｚ）−３−（キノリン−３−イル）−２−（３，４，５−トリメトキシフェニル）アクリロニトリル］は、０．２２７〜０．９１１μＭの範囲のＧ１５０とともに、癌細胞株の４７％に対する強力な成長阻害を示し、すべての癌細胞株に対するこの化合物の平均Ｇ１５０値は、２．４９μＭである。この化合物は、０．２２７μＭのＧＩ５０とともに、ＭＤＡ−ＭＢ−４３５メラノーマ癌細胞株に対する強力な成長阻害を示した（表２）。
【０１５９】
キノリンの第３位の３，５−ジメトキシフェニルアクリロニトリル部分の置換（ＮＳＣ：Ｄ−７６３４４９／１ＰＮＲ−４−８５）［（Ｚ）−３−（キノリン−３−イル）−２−（３，５−ジメトキシフェニル）アクリロニトリル］は、０．０５３〜０．９０３μＭの範囲のＧ１５０とともに、癌細胞株の８１％に対する強力な成長阻害を示し、すべての癌細胞株に対するこの化合物の平均Ｇ１５０値は、２．２１μＭである。この化合物は、０．０５３μＭのＧ１５０とともに、ＭＤＡ−ＭＢ−４３５メラノーマ癌細胞株に対する強力な成長阻害を示した（表２）。
【表２−１】
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【表２−２】
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【表２−３】
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【図１Ａ】
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【図１Ｂ】
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【図１Ｃ】
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【図２Ａ】
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【図２Ｂ】
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【図２Ｃ】
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【図２Ｄ】
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【図２Ｅ】
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【図２Ｆ】
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【図２Ｇ】
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【図２Ｈ】
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【図２Ｉ】
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【図２Ｊ】
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【図２Ｋ】
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【図３Ａ】
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【図３Ｂ】
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【図４Ａ】
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【図４Ｂ】
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【図４Ｃ】
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【国際調査報告】
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