(57)【要約】  本発明は、式（I）のα-ガラクトシルセラミド化合物の製造方法に関し、その方法は式（II）の化合物を式（III）の化合物でグリコシル化する工程ａ）を含む。
2016500056.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記式（I）：
【化１】
2016500056.tif 000068
の化合物の製造方法であって、
下記式（II）：
【化２】
2016500056.tif 000069
の化合物を、下記式（III）：
【化３】
2016500056.tif 000070
の化合物でグリコシル化、好ましくはルイス酸存在下でグリコシル化する工程a）を含み、前記工程a）が下記式（IV）：
【化４】
2016500056.tif 000071
（各式中、
-  R1は、任意選択により場合によっては置換されていてもよい、直鎖又は分岐状の、飽和又は不飽和のC1-C20アルキル基を表し；
-  R2は、任意選択により場合によっては置換されていてもよい、直鎖又は分岐状の、飽和又は不飽和のC1-C30アルキル基を表し；
-  R3は、C1-C6アルキル、C3-C6シクロアルキル、C1-C6アシル、又はベンゾイル基を表し、R4は、H、又はC1-C6アルキル基を表すか；あるいは、
-  R3及びR4は、それらが結合している窒素原子と一緒になってC2-C6ヘテロシクロアルキル基又はC1-C5ヘテロアリール基を形成し；
-  PG1は、ヒドロキシル官能基の保護基を表し；
-  PG2は、一級アミン官能基の保護基を表し；
-  PG3は、ヒドロキシル官能基の保護基を表し；
-  PG′3は、ヒドロキシル官能基の保護基を表し、任意選択により場合によってはPG3及びそれらが結合している酸素及び炭素原子と一緒に、任意選択により置換されていてもよいC3-C6ヘテロシクロアルキルを形成してもよく；
-  LGは、脱離基を表す。）
の化合物をもたらす製造方法。
【請求項２】
式（I）の化合物が、式（IV）の化合物から、保護基PG1、PG2、PG3、及びPG′3の脱保護と、式R2COCl（VII）（R2は請求項１において定義したとおりである）の化合物とのカップリングによって得られる、請求項１に記載の製造方法。
【請求項３】
工程a）の後に、式（IV）の化合物の保護基PG1及びPG2の脱保護、好ましくは金属触媒の存在下での水素化分解による脱保護の工程b）を含み、前記工程b）が、下記式（V）
【化５】
2016500056.tif 000072
（式中、R1、R3、R4、PG3、及びPG′3は請求項１において定義したとおりである）
の化合物をもたらす、請求項１に記載の製造方法。
【請求項４】
工程b）の後に、
-  式（V）の化合物を、塩基の存在下で、式R2COCl（VII）の化合物とカップリングさせる工程c）、及び
-  工程c）において得られた生成物の保護基PG3及びPG′3を脱保護する工程d）
を含み、これらの工程によって式（I）の化合物がもたらされる、請求項３に記載の製造方法。
【請求項５】
工程a）の後に、式（IV）の化合物の保護基PG1、PG2、PG3、及びPG′3を脱保護、好ましくは金属触媒の存在下での水素化分解によって脱保護する工程b′）を含み、
前記工程b′）が下記式（VI）：
【化６】
2016500056.tif 000073
（式中、R1、R3、及びR4は、請求項１において上で定義したとおりである）
の化合物をもたらす、請求項１に記載の製造方法。
【請求項６】
工程b′）の後に、塩基の存在下で式（VI）の化合物を式R2COCl（VII）の化合物とカップリングさせる工程c′）を含み、前記工程c′）が式（I）の化合物をもたらす、請求項５に記載の製造方法。
【請求項７】
LGがトリクロロアセトイミデート基である、請求項１に記載の製造方法。
【請求項８】
R1が直鎖状の飽和C1-C20アルキル基、好ましくは式-C14H29の基である、請求項１に記載の製造方法。
【請求項９】
R2が直鎖状の飽和C1-C20アルキル基、好ましくは式-C23H47の基である、請求項１に記載の製造方法。
【請求項１０】
-  R3がアシル基、好ましくは式-C(O)CH3のアシル基であり；
-  R4がHである、請求項１に記載の製造方法。
【請求項１１】
保護基PG1がベンジル基（これは任意選択により場合によっては置換されていてもよい）である、請求項１に記載の製造方法。
【請求項１２】
保護基PG2がカルボキシベンジル基（これは任意選択により置換されていてもよい）である、請求項１に記載の製造方法。
【請求項１３】
保護基PG3及びPG′3が、それらが結合している２つの酸素原子と一緒になってイソプロピリデンアセタール基を形成している、請求項１に記載の製造方法。
【請求項１４】
下記式（II-3）、（II-2）、（IV-2）、（IV-3）、（V）、（VI）、及び（VIII）であらわされる合成中間体。
【化７】
2016500056.tif 000074
（式中、R1、R3、R4、PG1、PG2、PG3、PG′3、及びLGは、請求項１〜１３のいずれか一項において定義されたとおりであり、
式（VIII）中のPG1基はBnを表す。）
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、ある種類の6"-デオキシ-6-アミノα-ガラクトシルセラミドの製造方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
α-ガラクトシルセラミド化合物（α-GC化合物ともよばれる）に存在している興味は、特に国際公開第2007/118234号中によく説明されている。α-GC化合物は、インビトロ及びインビボの両方において、ナチュラルキラーT細胞（NKT）を効果的に刺激することが発見されている。NKT細胞は、自己免疫及び移植片の拒絶、病原体に対する抵抗の促進、並びに腫瘍免疫の促進に関与している。
【０００３】
KRN7000とよばれる天然の糖脂質分子は、CD1ｄ四量体に結合したときにNKT細胞を刺激することが知られている。しかし、海綿から得られるKRN7000の供給は限定されており、この糖脂質は水媒体又は有機溶媒のいずれにも比較的低い溶解度しか有していない。
【０００４】
したがって、変性されたα-GC化合物（(15Z)-N-[(1S,2S,3R)-1-[[[6-(アセチルアミノ)-6-デオキシ-α-D-ガラクトピラノシル]オキシ]メチル]-2,3-ジヒドロキシヘプタデシル]-15-テトラコセンアミド）（これはまたPBS-57ともよばれる）が開発されている（国際公開第2007/118234号に記載された合成）。
【０００５】
その方法は、フッ素化糖誘導体（A）と、アシル不飽和側鎖を含むファイトスフィンゴシン部分（B）とのカップリングを含み、これは以下のスキームに表される。
【０００６】
【化１】
2016500056.tif 000003
【０００７】
しかし、国際公開第2007/118234号による方法はいくつかの欠点を示し、工業的規模で実施するのは困難でありうる。実際に、その方法は、AgClO4、SnCl2、PPh3、DIAD（ジイソプロピルアゾジカルボキシレート）、DAST（ジエチルアミノ硫黄トリフルオリド）、フッ酸、DCC（N,N′-ジシクロヘキシルカルボジイミド）及びナトリウムなどの、毒性があり、有害な、及び／又は高価な反応剤の使用を含む。さらに、シリカゲルカラムクロマトグラフィーによる少なくとも１１工程の精製が、最終生成物PBS-57を得るために必要である。
【０００８】
これらの点は、国際公開第2007/118234号による方法のスケールアップにとっての主な障害となる。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００９】
【特許文献１】国際公開第2007/118234号
【非特許文献】
【００１０】
【非特許文献１】T.W. Greene及びP.G.M. Wuts, Protective Groups in Organic Chemistry, John Wiley and Sons, 1991
【非特許文献２】J.F.W. McOmie, Protective Groups in Organic Chemistry, Plenum Press, 1973
【非特許文献３】R. S. Tipson, Method Carbohydr. Chem., 1963, 2, 246-250
【非特許文献４】Zhou, X. T.; Forestier, C.; Goff, R. D,; Li, C.; Teyton, L.; Bendelac, A.; Savage, P. B. Org. Lett. 2002, 4, 1267-1270
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１１】
したがって、効率的で、柔軟性があり、より費用がかからず、かつ安全な、α-GC化合物の調製方法を開発する必要がある。
【００１２】
本発明の目的の一つは、毒性があり、有害な、及び／又は高価な反応剤を用いないα-GC化合物の製造方法を提供することである。
【００１３】
本発明の別の目的は、工程の数が少ないα-GC化合物の製造方法を提供することである。
【００１４】
本発明の別の目的は、精製工程の数が少ない、特に、シリカゲルカラムクロマトグラフィー精製工程の数が少ない、α-GC化合物の製造方法を提供することである。
【課題を解決するための手段】
【００１５】
本発明は、下記式（I）：
【化２】
2016500056.tif 000004
の化合物の製造方法に関し、その方法は、下記式（II）：
【化３】
2016500056.tif 000005
の化合物を、下記式（III）：
【化４】
2016500056.tif 000006
の化合物でグリコシル化、好ましくはルイス酸の存在下でグリコシル化する工程a）を含み、その工程a）が下記式（IV）：
【化５】
2016500056.tif 000007
の化合物をもたらし、
上記各式中、
-  R1は、任意選択により場合によっては置換されていてもよい、直鎖又は分岐状の、飽和又は不飽和のC1-C20アルキル基を表し；
-  R2は、任意選択により場合によっては置換されていてもよい、直鎖又は分岐状の、飽和又は不飽和のC1-C30アルキル基を表し；
-  R3は、C1-C6アルキル、C3-C6シクロアルキル、C1-C6アシル、又はベンゾイル基を表し、R4は、H、又はC1-C6アルキル基を表すか；あるいは、
-  R3及びR4は、それらが結合している窒素原子と一緒になってC2-C6ヘテロシクロアルキル基又はC1-C5ヘテロアリール基を形成し；
-  PG1は、ヒドロキシル官能基の保護基を表し；
-  PG2は、一級アミン官能基の保護基を表し；
-  PG3は、ヒドロキシル官能基の保護基を表し；
-  PG′3は、ヒドロキシル官能基の保護基を表し、任意選択により場合によってはPG3及びそれらが結合している酸素及び炭素原子と一緒に、任意選択により置換されていてもよいC3-C6ヘテロシクロアルキルを形成してもよく；
-  LGは、脱離基を表す。
【発明を実施するための形態】
【００１６】
式（I）の化合物は、糖残基及び脂質残基を含むα-ガラクトシルセラミド誘導体である。
【００１７】
糖残基はガラクトース型フラグメントである。
【００１８】
脂質残基はセラミド型フラグメントである。
【００１９】
本発明の化合物のガラクトース型糖残基及びセラミド型脂質残基は、そのガラクトース残基のC-１位でのグリコシド結合の形成によって、グリコシル化の工程a）をとおして一緒に結合される。
【００２０】
工程a）の機構を以下に説明する。
【００２１】
工程a）のグリコシル化反応は、式（II）の化合物によって表されるグリコシル供与体と、式（III）の化合物によって表されるグリコシル受容体との、グリコシル結合の形成によるカップリングを含む。
【００２２】
グリコシル供与体は、C-1位（これはアノメリック位ともよばれる）に好適な脱離基-LGをもつ糖誘導体である。この脱離基は、工程a）の反応条件下で活性化されて脱離されることができ、それによって、オキソカルベニウルイオンの形成のもと、電子親和性アノメリック炭素を残す。
【００２３】
「脱離基」の語は、不均等な結合開裂（ヘテロリティックな結合開裂）において、一対の電子とともに離れる分子断片をいう。好ましくは、脱離基-LGは、式（II）の化合物から離れて、アニオン性又は中性の分子になる。脱離基は、例えば、トリフレート、トシレート、及びメシレートなどのスルホネート、アイオダイド、ブロマイド、クロライド、及びフルオライドなどのハライド、ナイトレート、ホスフェート、及びイミデート、例えば、アセトイミデート（これはハロゲン原子によって置換されていてもよい）である。
【００２４】
「アセトイミデート」の語は下記式の基をいう。
【化６】
2016500056.tif 000008
式中、Ri、Rii、及びRiiiは同じであるか異なり、水素原子、塩素原子、フッ素原子、及びメチル基からなる群から選択される。一つの態様によれば、Ri、Rii、及びRiiiは同じであり、塩素原子を表す。
【００２５】
一つの態様によれば、工程a）は、炭素-LG結合の開裂と、脱離基-LGが離れることを促進する活性化剤の存在下で行われ、これは、下に示すオキソカルベニウムイオンの形成をもたらす。
【化７】
2016500056.tif 000009
【００２６】
一つの態様によれば、工程a）のグリコシル化反応の活性化剤は、ルイス酸、例えば、TMSOTf（トリメチルシリルトリフルオロメタンスルホネート）及びBF3・Et2Oから選択される。
【００２７】
一つの態様によれば、活性化剤はTMSOTfである。
【００２８】
一つの態様によれば、工程a）は、無水溶媒又は溶媒混合物中で、例えば、テトラヒドロフランとジエチルエーテルの混合物中で行われる。
【００２９】
一つの態様によれば、工程a）は、低温、例えば、0℃〜-78℃、好ましくは0℃〜-20℃で行われる。低温は、有利に、副生成物の形成を制限する。
【００３０】
一つの態様によれば、工程a）は、活性化された4Åモレキュラーシーブスの存在下で行われる。モレキュラーシーブスは、有利には、水の捕捉を可能にする。
【００３１】
一つの態様によれば、活性化剤は、式（II）の化合物及び式（III）の化合物の混合物に、低温で、例えば、0℃〜-40℃、好ましくは-20℃で添加される。得られた混合物は、次に、それとおおよそ同じ温度で、少なくとも１時間撹拌される。
【００３２】
一つの態様によれば、式（II）の脱離基-LGは、アセトイミデート基である。アセトイミデート基の使用は、形成の容易さ及び反応性を含む多くの利点を備えている。
【００３３】
一つの態様によれば、式（II）の脱離基-LGは、トリクロロアセトイミデート基である。
【００３４】
式（II）の化合物として、以下の式（II-1）を有する化合物をあげることができる。
【化８】
2016500056.tif 000010
式中、PG1、R3、及びR4は、式（II）において上で定義したとおりである。
【００３５】
グリコシル受容体は、保護されていない求核性のヒドロキシル基-OHを含む化合物であり、-OHが、-LGが脱離した後に形成されたオキソカルベニウムイオンの炭素を攻撃することができて、グリコシル結合の形成を可能にし、それによって式（IV）の化合物を生じさせる。
【００３６】
工程a）の反応条件は、保護基PG1、PG2、PG3、及びPG′3が変化せずに残るような条件である。
【００３７】
PG1について、「ヒドロキシル官能基の保護基」の語は、合成の少なくとも１つの工程のあいだ、反応することからフリーのヒドロキシル官能基-OHを保護することができる基をいう。ヒドロキシル官能基の保護基は、例えば、アセチル（Ac）、ベンジル（Bn）、ベンゾイル（Bz）、メトキシエトキシメチルエーテル（MEM）、ジメトキシトリチル、メトキシメチルエーテル（MOM）、メトキシトリチル、p-メトキシベンジルエーテル（PMB）、メチルチオメチルエーテル、ピバロイル（Piv）、テトラヒドロピラニル（THP）、トリチル（Tr）、及びシリルエーテル、例えば、トリメチルシリル（TMS）、tert-ブチルジメチルシリル（TBDMS）、トリ-iso-プロピルシリルオキシメチル（TOM）、及びトリイソプロピルシリル（TIPS）である。
【００３８】
PG1保護基は、工程a）の間、及び場合によっては式（II）の化合物を調製する工程の間、ガラクトース残基のヒドロキシル基を保護することを意図している。
【００３９】
保護基PG1は、例えば、ベンジル基（これは任意選択により場合によっては置換されていてもよい）である。
【００４０】
一つの態様によれば、PG1は、式-CH2-Phの基である。
【００４１】
一般に、そのような保護基の脱保護は、金属触媒、例えば、パラジウム触媒の存在下で、水素化分解によって行われる。
【００４２】
式（II）の化合物として、以下の式（II-2）を有する化合物をあげることができる。
【化９】
2016500056.tif 000011
式中、LG、R3、及びR4は、式（II）において上で定義したとおりである。
【００４３】
式（II-2）の化合物として、以下の式（II-3）を有する化合物をあげることができる。
【化１０】
2016500056.tif 000012
式中、R3及びR4は、式（II）において上で定義したとおりである。
【００４４】
PG2については、「一級アミン官能基の保護基」の語は、合成の少なくとも１つの工程の間、反応することからフリーのアミノ官能基-NH2を保護することができる基をいう。一級アミン官能基の保護基は、例えば、カルボキシベンジル（Cbz）、p-メトキシベンジルカルボニル（Moz又はMeOZ）、tert-ブチルオキシカルボニル（BOC）、9-フルオレニルメチルオキシカルボニル（FMOC）、アセチル（Ac）、ベンゾイル（Bz）、ベンジル（Bn）、カルバメート基、p-メトキシベンジル（PMB）、3,4-ジメトキシベンジル（DMPM）、p-メトキシフェニル（PMP）、トシル（Ts）、及びその他のスルホンアミド（Nosyl及びNps）基である。
【００４５】
PG2保護基は、工程a）の間、及び任意選択により場合によっては式（III）の化合物を調製する工程の間、脂質残基のアミノ基を保護することを意図している。
【００４６】
PG2の保護基は、例えば、カルボキシベンジル基（これは任意選択により置換されていてもよい）である。
【００４７】
一般に、そのような保護基の脱保護は、酸性条件において、酸、例えばHClの存在下で、低級アルコール溶媒から選択される溶媒中で行われる。
【００４８】
一つの態様によれば、PG2は、式-C(O)OCH2-Phの基である。
【００４９】
式（III）の化合物として、下記式（III-1）を有する化合物をあげることができる。
【化１１】
2016500056.tif 000013
式中、R1、PG3、及びPG′3は、式（III）において上で定義したとおりである。
【００５０】
PG3及びPG′3については、「ヒドロキシル官能基の保護基」の語は、合成の少なくとも１つの工程の間、反応することからフリーのヒドロキシル官能基-OHを保護することができる基をいう。そのような基の例は上に示してある。
【００５１】
PG3及びPG′3保護基は、工程a）の間、及び場合によっては式（III）の化合物を調製する工程の間、及び場合によってはR2基を導入する工程の間、脂質残基のヒドロキシル基を保護することを意図している。
【００５２】
保護基PG3及びPG′3は、1,2-ジオール基を形成している２つのビシナルヒドロキシル官能基を保護することを意図している。この種のジオール基は、一般に、アセタール基の形成によって保護され、例えば、ヘテロ環アセタール基である。1,2-ジオール保護基の例は、例えば、アセトニド（これはまた、イソプロピリデンアセタールともよばれる）及びベンジリデンアセタールである。
【００５３】
一般に、そのような保護基の脱保護は、酸性条件において、酸、例えば、HClの存在下で、低級アルコール溶媒から選択される溶媒中で行われる。
【００５４】
一つの態様によれば、保護基PG3及びPG′3は、それらが結合している２つの酸素原子と一緒になってイソプロピリデンアセタール基を形成する。
【００５５】
式（III）の化合物として、下記式（III-2）を有する化合物をあげることができる。
【化１２】
2016500056.tif 000014
式中、R1及びPG2は、式（III）において上で定義したとおりである。
【００５６】
式（III-1）及び式（III-2）の化合物として、下記式（III-3）を有する化合物をあげることができる。
【化１３】
2016500056.tif 000015
式中、R1は式（III）において上で定義したとおりである。
【００５７】
一つの態様では、PG1は-CH2-Ph（これは-Bn又はベンジル基ともいわれる）である。
【００５８】
式（IV）の化合物として、下記式（IV-1）を有する化合物をあげることができる。
【化１４】
2016500056.tif 000016
式中、R1、R3、R4、PG2、PG3、及びPG′3は、式（IV）において上で定義したとおりである。
【００５９】
一つの態様によれば、PG2は-C(O)OCH2Phであり、これはカルボキシベンジル基ともよばれる。
【００６０】
式（IV）の化合物として、下記式（IV-2）を有する化合物をあげることができる。
【化１５】
2016500056.tif 000017
式中、R1、R3、R4、PG1、PG3、及びPG′3は、式（IV）において上で定義したとおりである。
【００６１】
一つの態様によれば、保護基PG3及びPG′3はそれらが結合している２つの酸素原子と一緒になってイソプロピリデンアセタール基を形成する。
【００６２】
式（IV）の化合物として、下記式（IV-3）を有する化合物をあげることができる。
【化１６】
2016500056.tif 000018
式中、R1、R3、R4、PG2、PG3、及びPG′3は、式（IV）において上で定義したとおりである。
【００６３】
式（IV）の化合物として、下記式（IV-4）を有する化合物をあげることができる。
【化１７】
2016500056.tif 000019
式中、R1、R3、R4、及びPG1は、式（IV）において上で定義したとおりである。
【００６４】
式（IV）の化合物として、下記式（IV-5）を有する化合物をあげることができる。
【化１８】
2016500056.tif 000020
式中、R1、R3、及びR4は、式（IV）において上で定義したとおりである。
【００６５】
一つの態様によれば、式（I）の化合物は、工程a）によって得られる式（IV）の化合物から、保護基PG1、PG2、PG3、及びPG′3の脱保護と、式R2COCl（VII）（R2は式（I）において定義したとおりである）の化合物とのカップリングによって得られる。
【００６６】
保護基PG1、PG2、PG3、及びPG′3は、順次または同時に脱保護することができる。
【００６７】
一つの態様によれば、PG1及びPG2は同時に、すなわち同じ工程において、好ましくはワンポットで、脱保護される。
【００６８】
本発明による方法の一つの別の方法によれば、保護基PG1及びPG2は、式（IV）の化合物から同時に脱保護され、その一方、保護基PG3及びPG′3は変化しないまま残る。
【００６９】
この別の方法によれば、本発明の方法は、工程a）の後、式（IV）の化合物の保護基PG1及びPG2の脱保護、好ましくは金属触媒の存在下での水素化分解による脱保護の工程b）を含み、その工程b）が、下記式（V）
【化１９】
2016500056.tif 000021
（式中、R1、R3、R4、PG3、及びPG′3は式（IV）において上で定義したとおりである）
の化合物をもたらす。
【００７０】
式（V）の化合物として、下記式(V-1)を有する化合物をあげることができる。
【化２０】
2016500056.tif 000022
式中、R1、R3、及びR4は、式（V）において上で定義したとおりである。
【００７１】
一つの態様によれば、工程b）は、H2及びパラジウム触媒、例えば、活性炭上のPd(OH)2の存在下で行われる。
【００７２】
一つの態様によれば、工程b）は、ジクロロメタンとメタノールの混合物中で行われる。
【００７３】
一つの態様によれば、工程b）は室温で行われる。
【００７４】
この別の方法によれば、本発明の方法は、工程b）の後で、
-  工程b）によって得られた式（V）の化合物を、塩基の存在下で、式R2COCl（VII）の化合物とカップリングさせる工程c）、及び
-  工程c）において得られた生成物の保護基PG3及びPG′3を脱保護する工程d）
を含み、これらの工程によって式（I）の化合物がもたらされる。
【００７５】
一つの態様によれば、工程c）は、有機塩基、例えば、トリエチルアミンなどの第三級アミンの存在下で行われる。
【００７６】
一つの態様によれば、工程c）は、極性溶媒、例えば、テトラヒドロフランの存在下で行われる。
【００７７】
一つの態様によれば、工程c）は、室温において、少なくとも１時間行われる。
【００７８】
一つの態様によれば、工程c）は、酸、例えば、HClの存在下で、例えば、イソプロパノール中で行われる。
【００７９】
工程d）は、ジクロロメタンとメタノールの混合物の存在下で行われることが好ましい。
【００８０】
一つの態様によれば、工程c）は、20℃〜60℃の範囲の温度、好ましくは約40℃で、好ましくは最長でも1時間行われる。
【００８１】
本発明の方法の別の変形法によれば、保護基PG1、PG2、PG3、及びPG′3は同時に、すなわち、同一工程中に行われるが、必ずしもワンポットで行われる必要はない。
【００８２】
この別の変形法によれば、本発明の方法は、工程a）の後で、式（IV）の化合物の保護基PG1、PG2、PG3、及びPG′3を脱保護、好ましくは金属触媒の存在下での水素化分解によって脱保護する工程b′）と、場合によってはそれに続く酸性条件下での処理を含み、
その工程b′）が下記式（VI）：
【化２１】
2016500056.tif 000023
（式中、R1、R3、及びR4は、式（IV）において上で定義したとおりである）
の化合物をもたらす。
【００８３】
一つの態様によれば、工程b′）は、H2とパラジウム触媒、例えば、活性炭上のPd(OH)2の存在下で行われる。
【００８４】
一つの態様によれば、工程b′）は、ジクロロメタンとメタノールの混合物中で行われる。
【００８５】
一つの態様によれば、工程b′）は室温で、例えば、少なくとも1時間行われる。
【００８６】
一つの態様によれば、水素化分解に加えて、工程b′）は任意選択により場合によっては、酸性条件下、酸、例えば、HClの存在下で、例えば、イソプロパノール中で処理する別の工程を含む。
【００８７】
一つの態様によれば、酸性条件下での上記処理は、ジクロロメタンとメタノールの混合物の存在下で行われる。
【００８８】
一つの態様によれば、酸性条件下での上記処理は、20℃〜60℃の範囲の温度で、好ましくは約40℃で、長くても1時間行われる。
【００８９】
この別の変形法によれば、本発明の方法は、工程b′）の後で、塩基の存在下で式（VI）の化合物を式R2COCl（VII）の化合物とカップリングさせる工程c′）を含み、その工程c′）が式（I）の化合物をもたらす。
【００９０】
一つの態様によれば、工程c′）は、有機塩基、例えば、トリエチルアミンなどの第三級アミンの存在下で行われる。
【００９１】
一つの態様によれば、工程c′）は、極性溶媒、例えば、テトラヒドロフランの存在下で行われる。
【００９２】
一つの態様によれば、工程c′）は、室温で、少なくとも1時間行われる。
【００９３】
一つの態様によれば、R1及びR2は、少なくとも10の炭素原子を含み、場合によっては置換されていてもよい、飽和又は不飽和の長鎖脂肪族基を表す。
【００９４】
本発明の式（I）において、R1は、直鎖又は分岐状の、飽和又は不飽和のC1-C20アルキル基を表し、これは場合によって置換されていてもよい。
【００９５】
一つの態様によれば、R1は直鎖状の基である。
【００９６】
一つの態様によれば、R1は飽和基である。
【００９７】
一つの態様によれば、R1は非置換の基である。
【００９８】
一つの態様によれば、R1は、1〜20の炭素原子を含む直鎖状飽和アルキル基である。
【００９９】
一つの態様によれば、R1は6〜20の炭素原子を含む。
【０１００】
一つの態様によれば、R1は12〜20の炭素原子を含む。
【０１０１】
一つの態様によれば、R1は14の炭素原子を含む。
【０１０２】
R1は、例えば、直鎖状の飽和-C14H29基である。
【０１０３】
式（I）の化合物として、下記式（I-1）を有する化合物をあげることができる。
【化２２】
2016500056.tif 000024
式中、R2、R3、及びR4は、式（I）において上で定義したとおりである。
【０１０４】
本発明の式（I）において、R2は、直鎖状又は分岐状の、飽和又は不飽和のC1-C30アルキル基を表し、これは任意選択により場合によっては置換されていてもよい。
【０１０５】
一つの態様によれば、R2は直鎖状の基である。
【０１０６】
一つの態様によれば、R2は飽和基である。
【０１０７】
一つの態様によれば、R2は非置換の基である。
【０１０８】
一つの態様によれば、R2は、1〜30の炭素原子を含む直鎖状飽和アルキル基である。
【０１０９】
一つの態様によれば、R2は6〜30の炭素原子を含む。
【０１１０】
一つの態様によれば、R2は12〜30の炭素原子を含む。
【０１１１】
一つの態様によれば、R2は23の炭素原子を含む。
【０１１２】
R2は、例えば、直鎖状飽和-C23H47基である。
【０１１３】
式（I）の化合物として、下記式（I-2）を有する化合物をあげることができる。
【化２３】
2016500056.tif 000025
式中、R2、R3、及びR4は、式（I）において上で定義したとおりである。
【０１１４】
式（I）の化合物として、下記式（I-3）を有する化合物をあげることができる。
【化２４】
2016500056.tif 000026
式中、R3及びR4は、式（I）において上で定義したとおりである。
【０１１５】
「アルキル」の語は、その鎖中に1〜30の炭素原子を有する直鎖であるか又は分岐していてもよい飽和又は不飽和の脂肪族炭化水素基を意味する。「分岐」は、１つ以上のアルキル基、例えば、メチル、エチル、又はプロピルが、直鎖状アルキル鎖に結合していることを意味する。アルキルは、１つ以上の同じか又は異なる、例えば、ハロ、シクロアルキル、ヒドロキシ（OH）、アルコキシ、アミノ（NH2）、カルボキシ（COOH）を含むことができる「アルキル基の置換基」で置換されていてもよい。
【０１１６】
「アルコキシ」の語は、-O-アルキル基をいう。
【０１１７】
本明細書で用いるとおり「シクロアルキル」の語は、3〜6の炭素原子を有する飽和単環式炭化水素基を含み、置換可能な任意の環原子が置換基によって置換されていてもよい。シクロアルキル基の例には、シクロヘキシル及びシクロペンチルが含まれるがこれらに限定されない。
【０１１８】
「ハロ」の語は、周期律表の１７族の原子（ハロゲン）をいい、特に、フッ素、塩素、臭素、及びヨウ素原子を含む。
【０１１９】
「アリール」の語は、芳香族の単環式、二環式、又は三環式炭化水素環システムをいい、置換可能な任意の環原子が置換基で置換されていてもよい。アリール基の例には、フェニル、ナフチル、及びアントラセニルが含まれるがこれらに限定されない。
【０１２０】
「ヘテロシクロアルキル」の語は、1〜3のヘテロ原子及び2〜6の炭素原子を有する非芳香族5〜7員単環式の環システムをいい、そのヘテロ原子は、O、N、又はSから選択され（例えば、炭素原子と1〜3のN、O、又はSのヘテロ原子）、置換可能な任意の環原子は置換基によって置換されていてもよい。
【０１２１】
「置換基」の語は、アルキル、ヘテロシクロアルキル、又はアリール基上において、その基のいずれかの原子において置換している基をいう。好適な置換基には、それらに限定されないが、アルキル、アルケニル、アルコキシ、ハロ、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、アミノ、SO3H、エステル、アミド、非置換アリール、非置換へテロアリール、非置換ヘテロシクロアルキル、及び非置換シクロアルキルが含まれる。
【０１２２】
「ヘテロアリール」の語は、1〜4のヘテロ原子及び1〜5炭素原子を有する芳香族5〜6員単環式環システムをいい、そのヘテロ原子は、O、N、又はSから選択され（例えば、炭素原子及び1〜3のN、O、又はSのヘテロ原子）、置換可能ないずれかの環原子が置換基で置換されていてもよい。ヘテロアリールとしては、ピリジル、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、チアゾリル、フラザニル、テトラゾリル、ジアジニル、トリアジニル、テトラジニルをあげることができる。
【０１２３】
以下に説明する反応において、反応性官能基、例えば、ヒドロキシ、アミノ、イミノ、チオ、又はカルボキシ基（これらは最終生成物において望まれる）を保護して、反応中のそれらの望ましくない関与を避けることが必要でありうる。従来の保護基を、標準的なやり方にしたがって用いることができ、例えば、T.W. Greene及びP.G.M. WutsのProtective Groups in Organic Chemistry, John Wiley and Sons, 1991; J.F.W. McOmieのProtective Groups in Organic Chemistry, Plenum Press, 1973を参照されたい。
【０１２４】
いくつかの反応は、塩基の存在下で行うことができる。この反応に用いられる塩基の性質に特に限定はなく、このタイプの反応に慣用される任意の塩基をここでも同様に用いることができるが、分子のその他の部分に悪影響を及ぼさないことを条件とする。適切な塩基の例には、水酸化ナトリウム、炭酸カリウム、トリエチルアミン、アルカリ金属水素化物、例えば、水素化ナトリウム及び水素化カリウム；アルキルリチウム化合物、例えば、メチルリチウム及びブチルリチウム；並びに、アルカリ金属アルコキシド、例えば、ナトリウムメトキシド及びナトリウムエトキシドが含まれる。
【０１２５】
通常、反応は、適切な溶媒中で行われる。さまざまな溶媒を用いることができるが、それが反応又は関与する反応剤に悪影響を及ぼさないことを条件とする。好適な溶媒の例には以下のものが含まれる：炭化水素、これは、芳香族、脂肪族、又は脂環式炭化水素、例えば、ヘキサン、シクロヘキサン、ベンゼン、トルエン、及びキシレンであってよい；アミド、例えば、N,N-ジメチルホルムアミド；アルコール、例えば、エタノール及びメタノール；並びに、エーテル、例えば、ジエチルエーテル、メチルtert-ブチルエーテル、及びテトラヒドロフラン。
【０１２６】
上記反応は、広い範囲の温度において行うことができる。通常、反応を0℃〜150℃の温度（より好ましくは、だいたい室温〜100℃））で行うことが便利であることを発見している。反応に要する時間はまた、多くの要因、特に反応温度及び反応剤の性質に応じて大きく変わりうる。しかし、反応が上で概略を示した好ましい反応条件下で行われることを条件として、3時間〜20時間の間で通常は十分である。
【０１２７】
そのようにして調製した化合物は、反応混合物から慣用手段によって回収できる。例えば、化合物は、反応混合物から溶媒を留去させること、あるいは、必要な場合には、反応混合物から溶媒を留去した後、残留物を水に注ぎ、次に水と非混和性の有機溶媒で抽出し、抽出液から溶媒を留去させることによって回収できる。さらに加えて、生成物は、所望する場合には、さまざまな周知の手法、例えば、再結晶、再沈殿、又はさまざまなクロマトグラフ法、特に、カラムクロマトグラフィー又は分取薄層クロマトグラフィーによってさらに精製することができる。
【０１２８】
一つの態様によれば、本発明の化合物において、R3はアシル基、有利には式-C(O)CH3のアシル基（これはアセチル基ともよばれる）である。
【０１２９】
一つの態様によれば、本発明の化合物において、R4はHである。
【０１３０】
一つの態様によれば、本発明の化合物において、R3及びR4はそれらが結合している窒素原子と一緒になってC1-C5ヘテロアリール基、例えば、ピリジル基を形成する。
【０１３１】
「アシル」の語は、アルキルカルボニル、シクロアルキルカルボニル、アリールカルボニル、ヘテロシクロアルキルカルボニル、又はヘテロアリールカルボニル基をいい、これらのうちの任意のものはさらに置換されていてもよく、例えば、アルキル及びハロゲン原子からなる群から選択される基によって置換されていてもよい。
【０１３２】
［式（II）の化合物の調製］
【０１３３】
一つの態様によれば、式（II）の化合物は、式（VIII）：
【化２５】
2016500056.tif 000027
（式中、R3、R4、及びPG1は、式（II）において定義したとおりである）
の化合物から、脱離基-LGの導入によって得られる。
【０１３４】
一つの態様によれば、式（II-1）の化合物（式中、LGはトリクロロアセトイミデートである）は、CCl3CN及び塩基、例えば、K2CO3の存在下、溶媒、例えば、ジクロロメタン中で、式（VIII）の化合物から得られる。この工程は、室温で、少なくとも1時間、好ましくは少なくとも12時間行われることが好ましい。
【０１３５】
一つの態様によれば、式（VIII）の化合物は、下記式（IX）：
【化２６】
2016500056.tif 000028
の化合物から、酸性水性溶液、例えばHCl及び酢酸を含む酸性水性溶液の存在下で、好ましくは50℃〜100℃の温度に加熱することによる処理工程によって得られ、
ここで、R3、R4、及びPG1は式（VIII）において定義したとおりである。
【０１３６】
一つの態様によれば、式（IX）の化合物は、下記式（X）：
【化２７】
2016500056.tif 000029
の化合物から、保護基PGによってフリー水酸基を保護する工程によって得られ、
ここで、R3、R4、及びPG1は、式（VIII）において定義したとおりである。
【０１３７】
一つの態様によれば、式（X）の化合物は、下記式（XI）：
【化２８】
2016500056.tif 000030
の化合物から、R3及びR4基によってフリーアミノ基を官能化する工程によって得られ、
ここで、R3及びR4は式（VIII）において定義したとおりである。
【０１３８】
一つの態様によれば、式（XI）の化合物は、式（XII）：
【化２９】
2016500056.tif 000031
の化合物から、R. S. Tipson, Method Carbohydr. Chem., 1963, 2, 246-250に記載されている方法にしたがって得られる。
【０１３９】
化合物（XII）は、1,2,3,4-ジ-O-イソプロピリデン-α-D-ガラクトピラノースとよばれ、市販されており、特にIndofine Chemical Companyから市販されている。
【０１４０】
化合物（XI）は、以下の方法にしたがって、化合物（XII）から得ることができる。化合物（XII）は、トリエチルアミン及びジメチルアミノピリジンを伴うジクロロメタン中で、トシルクロライドで処理されて、対応するトシレートを91％で与える。このトシレートは、テトラブチルアンモニウムアイオダイドを伴うDMSO中においてフタルイミドカリウムで処理されて、対応するフタルイミドを約100％の収率で与える。このフタルイミドは、メタノール中においてアセチルクロライドで処理されて、アルコールの脱保護がおこり、87％の収率でメチルグリコシドの形成がおこる。アミン（XI）は、次にそのフタルイミドをエタノール中においてヒドラジンで処理することによって遊離させられる。
【０１４１】
式（XII）の化合物からの式（IX）の化合物の調製は、Zhou, X. T.; Forestier, C.; Goff, R. D,; Li, C.; Teyton, L.; Bendelac, A.; Savage, P. B. Org. Lett. 2002, 4, 1267-1270に記載された方法に基づくものであることもできる。
【０１４２】
［式（III）の化合物の調製］
一つの態様によれば、式（III）の化合物は、下記式（XIII）：
【化３０】
2016500056.tif 000032
（式中、R1、PG2、PG3、及びPG′3は、式（III）において定義したとおりである）
の化合物から、保護基PG3及びPG3′によってその２つのビシナル水酸基を保護する工程によって得られる。
【０１４３】
一つの態様によれば、式（XIII）の化合物は、下記式（XIV）：
【化３１】
2016500056.tif 000033
（式中、R1及びPG2は、式（XIII）において定義したとおりである）
の化合物から、保護基PG2によってそのフリーアミノ基を保護する工程によって得られる。
【０１４４】
一つの態様によれば、式（XIV）の化合物は下記式（XIVa）の化合物である。
【化３２】
2016500056.tif 000034
【０１４５】
化合物（XIVa）は、ファイトスフィンゴシンとよばれ、市販されており、特にTokyo Chemical Industry Co.から市販されている。
【０１４６】
式（XIV）の化合物からの式（III）の化合物の調製は、Zhou, X. T.; Forestier, C.; Goff, R. D.; Li, C.; Teyton, L.; Bendelac, A.; Savage, P. B. Org. Lett. 2002, 4, 1267-1270において引用された方法に基づくことができる。
【０１４７】
一つの態様によれば、化合物R2COCl（VII）は、式R2COOH（VIIa）（R2は式（I）において記載されたとおりである）の化合物から、その-COOH基を-COCl基に変換することによって得られる。
【０１４８】
一つの態様によれば、この工程は、塩化チオニルの存在下で行われる。
【０１４９】
一つの態様によれば、この工程は、溶媒、例えば、トルエン中で行われる。
【０１５０】
一つの態様によれば、この工程は、50℃〜100℃の範囲の温度、好ましくは95℃で行われる。
【０１５１】
本発明はまた、下記式（I）：
【化３３】
2016500056.tif 000035
の化合物の製造方法に関し、その方法は、
-  下記式（II）：
【化３４】
2016500056.tif 000036
の化合物を、下記式（III）：
【化３５】
2016500056.tif 000037
の化合物でグリコシル化、好ましくはルイス酸存在下でのグリコシル化して、下記式（IV）：
【化３６】
2016500056.tif 000038
の化合物をもたらす工程a）、
-  その式（IV）の化合物の保護基PG1及びPG2を脱保護、好ましくは金属触媒存在下での水素化分解により脱保護して、下記式（V）：
【化３７】
2016500056.tif 000039
の化合物をもたらす工程b）、
-  その式（V）の化合物を、式R2COCl（VII）の化合物と、塩基の存在下でカップリングさせる工程c）、及び、
-  工程c）において得られた生成物の保護基PG3及びPG3′を脱保護して、式（I）の化合物をもたらす工程、
を含み、
ここで、PG1、PG2、PG3、PG3′、R1、R2、R3、及びR4は式（I）において上で定義したとおりである。
【０１５２】
本発明はまた、下記式（I）：
【化３８】
2016500056.tif 000040
の化合物の製造方法に関し、その方法は、
-  下記式（II）：
【化３９】
2016500056.tif 000041
の化合物を、下記式（III）：
【化４０】
2016500056.tif 000042
の化合物でグリコシル化、好ましくはルイス酸存在下でグリコシル化をして、下記式（IV）：
【化４１】
2016500056.tif 000043
の化合物をもたらす工程a）、
-  その式（IV）の化合物の保護基PG1、PG2、PG3、及びPG3′を脱保護、好ましくは金属触媒存在下での水素化分解により脱保護し、任意選択により場合によっては次に酸性条件下で処理をして、下記式（VI）：
【化４２】
2016500056.tif 000044
の化合物をもたらす工程b′）、
-  式（VI）の化合物を式R2COCl（VII）の化合物と、塩基の存在下でカップリングさせて、式（I）の化合物をもたらす工程c′）、
を含む。
【０１５３】
［化合物（Ia）の調製］
本発明はまた、下記式（Ia）：
【化４３】
2016500056.tif 000045
の化合物の製造方法に関し、その方法は、
-  下記式（IIa）：
【化４４】
2016500056.tif 000046
の化合物を、下記式（IIIa）：
【化４５】
2016500056.tif 000047
の化合物でグリコシル化、好ましくはルイス酸存在下でグリコシル化をして、下記式（IVa）：
【化４６】
2016500056.tif 000048
の化合物をもたらす工程a）、
-  その式（IVa）の化合物の保護基PG1及びPG2を脱保護、好ましくは金属触媒存在下での水素化分解により脱保護して、下記式（Va）：
【化４７】
2016500056.tif 000049
の化合物をもたらす工程b）、
-  前記の式（Va）の化合物を、式C23H47COCl（VIIa）と、塩基の存在下でカップリングさせる工程c）、
-  工程c）において得られた生成物の保護基PG3及びPG3′を脱保護して、式（Ia）の化合物をもたらす工程d）、
を含み、
ここで、LG、PG1、PG2、PG3、及びPG3′は、式（I）において上で定義したとおりである。
【０１５４】
本発明はまた、下記式（Ia）：
【化４８】
2016500056.tif 000050
の化合物の製造方法に関し、その方法は、
-  下記式（IIa）：
【化４９】
2016500056.tif 000051
の化合物を、下記式（IIIa）：
【化５０】
2016500056.tif 000052
の化合物でグリコシル化、好ましくはルイス酸存在下でグリコシル化をして、下記式（IVa）：
【化５１】
2016500056.tif 000053
の化合物をもたらす工程a）、
-  その式（IVa）の化合物の保護基PG1、PG2、PG3、及びPG3′を脱保護、好ましくは金属触媒存在下での水素化分解により脱保護し、任意選択で場合によっては酸性条件下での処理を行って、下記式（VIa）：
【化５２】
2016500056.tif 000054
の化合物をもたらす工程b′）、
-  式（VIa）の化合物を、式C23H47COCl（VIIa）と、塩基の存在下でカップリングさせて式（Ia）の化合物をもたらす工程c′）、
を含み、
ここで、LG、PG1、PG2、PG3、及びPG3′は、式（I）において上で定義したとおりである。
【０１５５】
一つの態様によれば、ルイス酸はTMSOTfである。
【０１５６】
一つの態様によれば、金属触媒はPd(OH)2である。
【０１５７】
一つの態様によれば、塩基はトリエチルアミンである。
【０１５８】
一つの態様によれば、LGはトリクロロアセトイミデート基である。
【０１５９】
一つの態様によれば、PG1はベンジル基（-Bn）である。
【０１６０】
一つの態様によれば、PG2は式-C(O)OCH2-Phの基である。
【０１６１】
一つの態様によれば、PG3及びPG′3はそれらが結合している２つの酸素原子と一緒になって、イソプロピリデンアセタール基を形成する。
【０１６２】
一つの態様によれば、式（II）の化合物及び式（III）の化合物から式（I）の化合物を製造する方法は、シリカゲルカラムクロマトグラフィーによる２つの精製工程だけを含む。
【０１６３】
一つの態様によれば、本発明の方法は、工程a）の後、かつ工程b）又は工程b′）の前にシリカゲルカラムクロマトグラフィーによる第一の精製工程を含む。
【０１６４】
一つの態様によれば、本発明の方法は、工程c′）の後にシリカゲルカラムクロマトグラフィーによる第二の精製工程を含む。
【０１６５】
別の態様によれば、本発明の方法は、工程d）の後にシリカゲルカラムクロマトグラフィーによる第二の精製工程を含む。
【０１６６】
本発明の製造方法は、下記式（Ia）：
【化５３】
2016500056.tif 000055
の化合物を、下記式（IIa）：
【化５４】
2016500056.tif 000056
の化合物と、下記式（IIIa）：
【化５５】
2016500056.tif 000057
の化合物から、シリカゲルカラムクロマトグラフィーによる２つの精製工程だけを含む一連の反応によって製造することを可能にする。
【実施例】
【０１６７】
［実施例］
［化合物（Ia）の製造方法］
１バッチの（Ia）を、臨床試験に用いるために、Good Manufacturing Practiceにしたがって調製した。合成工程の説明を以下に記す。
【０１６８】
［化合物１の調製］
メチル6-アセトアミド-2,3,4-トリ-O-ベンジル-α-D-ガラクトピラノシド（1）が、市販されている（Indofine Chemical Company）1,2,3,4-ジ-O-イソプロピリデン-α-D-ガラクトピラノース（XII）から、７つの合成工程の後で製造された。
【化５６】
2016500056.tif 000058
-  市販されている（XII）から、トシル基としてそのアルコール官能基の活性化、
-  フタルイミド基によるそのトシル基の置換、
-  アルコールを保護しているイソプロピリデン基の開裂、アノメリック位のメチル化、及びシリカゲル上での精製、
-  フリーアミンをもたらすためのフタルイミド環の開裂、
-  アルコール及びアミノ基のアセチル化、
-  アセチルエステルの開裂、及び
-  化合物１をもたらすための、ヒドロキシル基のベンジル化、及びシリカゲル上での最終的な精製。
【０１６９】
化合物（XII）から化合物１を調製する方法は、以下のスキームに記載されている。
【化５７】
2016500056.tif 000059
【０１７０】
化合物（XII）を、トリエチルアミン及びジメチルアミノピリジンを含むジクロロメタン中でトシルクロライドによって処理して、対応するトシレートを91%収率で得る。そのトシレートを、ヨウ化テトラブチルアンモニウムを含むDMSO中、フタルイミドカリウムで処理して、対応するフタルイミドを約100％の収率で得る。このフタルイミドを、メタノール中、アセチルクロライドで処理して、アルコールの脱保護と、87%の収率でのメチルグリコシドの形成を起こさせる。次に、そのフタルイミドをエタノール中にてヒドラジンで処理することによって、アミンを遊離させる。そのアミンを、無水酢酸及びピリジンの存在下で保護し、その結果得られた化合物をメタノール中にてナトリウムメチラートで処理することによってアルコールを脱保護する。このアルコール残基を次にベンジル基で保護して、化合物１を得る。
【０１７１】
［化合物２の調製］
【化５８】
2016500056.tif 000060
【０１７２】
化合物１（1.0当量）、酢酸、及び6N塩酸を、室温にて適当なフラスコに順次入れる。その反応混合物を次に75℃に加熱し、HPLCで観察する。室温に冷やした後、ジクロロメタン、次に水を、撹拌しながら添加する。有機層のデカンテーション及び分離の後、水層をジクロロメタンで再抽出する。有機層を貯めておき、減圧下、40℃にて濃縮して、茶色の油状生成物として粗製化合物２を得て、これを次の操作において直接用いる。
【０１７３】
［化合物３の調製］
【化５９】
2016500056.tif 000061
【０１７４】
上記オイル２をジクロロメタンに溶かし、トリクロロアセトニトリル（10.0当量）及び炭酸カリウム（5.0当量）を室温にて順次添加する。その反応混合物を室温で少なくとも12時間撹拌し、次にセライト上でろ過する。ろ液を減圧下で40℃にて濃縮して、茶色のオイルとして粗製化合物３を得て、これを次の操作において直接用いる。
【０１７５】
［化合物４の調製］
市販されている（Tokyo Chemical Industry Co.）ファイトスフィンゴシン（XIVa）：
【化６０】
2016500056.tif 000062
から、以下の４つの合成工程の後、(2S, 3R, 4R)-2-ベンジルオキシカルボニルアミノ-3,4-ジ-O-イソプロピリデン-1,3,4-オクタデカントリオール（４）を製造した。
-  市販されている（XIVa）から出発して、カルボキシベンジル基としてそのアミノ官能基を保護、
-  その一級アルコールをシリル化エステルとして保護、
-  両方の二級アルコールをイソプロピリデン基として保護、
-  化合物４をもたらすための、そのシリル化エステルの開裂と、シリカゲル上での最後の精製。
【０１７６】
化合物（XIVa）から化合物４を調製する方法は、以下のスキームに記載されている。
【化６１】
2016500056.tif 000063
【０１７７】
ファイトスフィンゴシン（XIVa）を、炭酸水素ナトリウムとともに水及びアセトン中でベンジルオキシクロライドと反応させて、対応するベンジルカルバメートを92％の収率で得る。その一級アルコールを、イミダゾールを含むジクロロメタン中でTBDMSClとの反応によって保護して、対応するシリルエーテルを94％の収率で得る。その二級アルコールを、トシル酸を用いる2,2-ジメトキシプロパンとの反応によって保護して、対応するアセトニドを92％の収率で得る。そのシリルエーテル保護基を、THF中においてフッ化テトラブチルアンモニウムで処理することによって除去して、アルコール４を84％の収率で得る。
【０１７８】
［化合物５の調製］
【化６２】
2016500056.tif 000064
【０１７９】
窒素下で、粗製化合物３（1.3当量）、THF、化合物４（1.0当量）、及びジエチルエーテルを、室温で、適切なフラスコに順次入れる。活性化した4Aモレキュラーシーブス（化合物３に対して1.5当量w/w）を添加する。その反応混合物を窒素下で室温において少なくとも１時間撹拌し、次に-20℃に冷やす。トリメチルシリルトリフルオロメタンスルホネート（0.6当量）を滴下して添加し、反応混合物を少なくとも１時間、-20℃で撹拌し、次にトリエチルアミン（2.0当量）の添加によって失活させる。得られた懸濁液をゆっくり室温に達するようにさせておき、次にセライト上でろ過した。ろ液を減圧下、40℃で濃縮し、ジクロロメタンに溶かし、水で洗い、再度、減圧下、40℃で濃縮して、粗製化合物５を茶色のオイルとして得る。
この化合物をジクロロメタンに溶かし、シリカゲル上への固体の堆積を行う。生成物を次に、溶出のためにシクロヘキサン及び酢酸エチルの混合物（9/1から6/4、v/v）を用いて、シリカゲル上でのクロマトグラフィーによって精製する。純粋な生成物５を含む画分を減圧下、40℃で濃縮した後、化合物５を淡黄色固体として得る。
【０１８０】
［化合物６の調製］
【化６３】
2016500056.tif 000065
【０１８１】
化合物５（1.0当量）、ジクロロメタン、メタノール、及び活性炭上20%水酸化パラジウム(50%ウェット)(0.5当量w/w)を、適当な反応器に順次入れた。この反応混合物を窒素でパージし、次に、反応が完結するまで（これはHPLCによって観察する）室温において水素雰囲気下（1バール）に置く。触媒を除去するためのセライト上でのろ過の後、ろ液を減圧下、25℃で濃縮し、白色固体を得る。
この白色固体（1.0当量）に、ジクロロメタンとメタノールを、適切なフラスコ中で添加する。イソプロパノール中の5N塩酸（5.0当量）を添加し、反応混合物を撹拌下で40℃に15分加熱し、次に、減圧下で濃縮する。加水分解の程度をHPLCによって測定する。乾燥後、化合物６を黄色固体として得る。
【０１８２】
［化合物７の調製］
【化６４】
2016500056.tif 000066
【０１８３】
リグノセリン酸（1.0当量、市販されている）、トルエン、及び塩化チオニル（5.0当量）を、室温において適切なフラスコに続けて入れる。反応混合物を95℃に加熱し、次に減圧下、50℃で濃縮する。トルエンを用いた３回の共蒸発と乾燥の後、化合物７を淡褐色固体として得る。
【０１８４】
［化合物（Ia）の調製］
【化６５】
2016500056.tif 000067
【０１８５】
化合物６（1.0当量）を適切なフラスコ中でTHFと混合する。トリエチルアミン（2.5当量）及び化合物７（0.9当量）を続けて室温で添加する。反応混合物を室温で少なくとも１時間撹拌し、HPLCによって観察する。ジクロロメタン及びメタノール（1:1 (v/v)）の混合物を添加し、反応混合物を40℃にて減圧下で濃縮して、粗製化合物（Ia）を得る。
粗生成物をジクロロメタン：メタノール（1:1(v/v)）に溶かし、シリカゲル上での固体堆積物を調製する。生成物を、次に、溶出のためにジクロロメタン及びメタノール（9:1から7:3（v/v））の混合物を用いるシリカゲル上でのクロマトグラフィーによって精製する。
純粋な化合物（Ia）を含む画分を40℃で濃縮した後、得られた固体を最小量のメタノール：THF（9:1 (v/v)）中で温め、溶解後、熱いままろ過する。生成物を室温で沈殿させ、固体をろ過し、メタノールで洗い、35℃で乾燥させた。得られた固体をppi水で洗い、次に35℃で乾燥させる。
化合物（Ia）を次に白色固体として得る。
【手続補正書】
【提出日】平成27年6月26日(2015.6.26)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記式（I）：
【化１】
2016500056.tif 000075
の化合物の製造方法であって、
下記式（II）：
【化２】
2016500056.tif 000076
の化合物を、下記式（III）：
【化３】
2016500056.tif 000077
の化合物でグリコシル化する工程a）を含み、前記工程a）が下記式（IV）：
【化４】
2016500056.tif 000078
（各式中、
-  R1は、直鎖又は分岐状の、飽和又は不飽和の、置換又は非置換のC1-C20アルキル基を表し；
-  R2は、直鎖又は分岐状の、飽和又は不飽和の、置換又は非置換のC1-C30アルキル基を表し；
-  R3は、C1-C6アルキル、C3-C6シクロアルキル、C1-C6アシル、又はベンゾイル基を表し、R4は、H、又はC1-C6アルキル基を表すか；あるいは、
-  R3及びR4は、それらが結合している窒素原子と一緒になってC2-C6ヘテロシクロアルキル基又はC1-C5ヘテロアリール基を形成し；
-  PG1は、ヒドロキシル官能基の保護基を表し；
-  PG2は、一級アミン官能基の保護基を表し；
-  PG3は、ヒドロキシル官能基の保護基を表し；
-  PG′3は、ヒドロキシル官能基の保護基を表し；
ここで、PG′3は、PG3並びにそれらが結合している２つの酸素原子及び前記酸素原子が直接結合している式（III）及び式（IV）中の２つの炭素原子と一緒になって、置換又は非置換のC3-C6ヘテロシクロアルキルを形成していてもよく；
-  LGは、脱離基を表す。）
の化合物をもたらす製造方法。
【請求項２】
式（I）の化合物が、式（IV）の化合物から、保護基PG1、PG2、PG3、及びPG′3の脱保護と、式R2COCl（VII）（R2は請求項１において定義したとおりである）の化合物とのカップリングによって得られる、請求項１に記載の製造方法。
【請求項３】
工程a）の後に、式（IV）の化合物の保護基PG1及びPG2の脱保護の工程b）を含み、前記工程b）が、下記式（V）
【化５】
2016500056.tif 000079
（式中、R1、R3、R4、PG3、及びPG′3は請求項１において定義したとおりである）
の化合物をもたらす、請求項１に記載の製造方法。
【請求項４】
工程b）の後に、
-  式（V）の化合物を、塩基の存在下で、式R2COCl（VII）の化合物とカップリングさせる工程c）、及び
-  工程c）において得られた生成物の保護基PG3及びPG′3を脱保護する工程d）
を含み、これらの工程によって式（I）の化合物がもたらされる、請求項３に記載の製造方法。
【請求項５】
工程a）の後に、式（IV）の化合物の保護基PG1、PG2、PG3、及びPG′3を脱保護する工程b′）を含み、
前記工程b′）が下記式（VI）：
【化６】
2016500056.tif 000080
（式中、R1、R3、及びR4は、請求項１において上で定義したとおりである）
の化合物をもたらす、請求項１に記載の製造方法。
【請求項６】
工程b′）の後に、塩基の存在下で式（VI）の化合物を式R2COCl（VII）の化合物とカップリングさせる工程c′）を含み、前記工程c′）が式（I）の化合物をもたらす、請求項５に記載の製造方法。
【請求項７】
LGがトリクロロアセトイミデート基である、請求項１に記載の製造方法。
【請求項８】
R1が直鎖状の飽和C1-C20アルキル基である、請求項１に記載の製造方法。
【請求項９】
R2が直鎖状の飽和C1-C20アルキル基である、請求項１に記載の製造方法。
【請求項１０】
-  R3がアシル基であり；
-  R4がHである、請求項１に記載の製造方法。
【請求項１１】
保護基PG1が、置換又は非置換のベンジル基である、請求項１に記載の製造方法。
【請求項１２】
保護基PG2が、置換又は非置換のカルボキシベンジル基である、請求項１に記載の製造方法。
【請求項１３】
保護基PG3及びPG′3が、それらが結合している２つの酸素原子と一緒になってイソプロピリデンアセタール基を形成している、請求項１に記載の製造方法。
【請求項１４】
下記式（II-3）、（II-2）、（IV-2）、（IV-3）、（V）、（VI）、及び（VIII）であらわされる合成中間体。
【化７】
2016500056.tif 000081
（式中、R1、R3、R4、PG1、PG2、PG3、PG′3、及びLGは、請求項１〜１３のいずれか一項において定義されたとおりであり、
式（VIII）中のPG1基はBn（ベンジル）を表す。）
【国際調査報告】
2016500056.tif 000082
2016500056.tif 000083