(57)【要約】  多発性嚢胞腎疾患を治療する必要がある被験体において、多発性嚢胞腎疾患を治療する方法であって、治療の必要がある被験体に、有効量の式（Ｉ）にしたがった化合物または薬学的に許容されうるその塩を投与することによる、ここで構造式中の変数は本明細書に定義される、前記方法を提供する。さらなる療法剤と組み合わせた式（Ｉ）の化合物により多発性嚢胞腎疾患を治療する方法もまた、提供する。
2016500689.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
被験体において、多発性嚢胞腎疾患を治療するかまたは阻害する方法であって、被験体に有効量のＨＳＰ９０阻害剤または薬学的に許容されうるキャリアーを投与することを含む、前記方法。
【請求項２】
被験体において、多発性嚢胞腎疾患を治療するかまたは阻害する方法であって、以下の式（Ｉ）：
【化１】
2016500689.tif 000054
式中：
ＹはＯまたはＳであり；
Ｒ３は、−ＯＨ、−ＳＨ、−ＮＲ７Ｈ、−ＯＲ２６、−ＳＲ２６、−Ｏ（ＣＨ２）ｍＯＨ、−Ｏ（ＣＨ２）ｍＳＨ、−Ｏ（ＣＨ２）ｍＮＲ７Ｈ、−Ｓ（ＣＨ２）ｍＯＨ、−Ｓ（ＣＨ２）ｍＳＨ、−Ｓ（ＣＨ２）ｍＮＲ７Ｈ、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１１、−ＳＣ（Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１１、−ＮＲ７Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１１、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ７、−ＳＣ（Ｏ）Ｒ７、−ＮＲ７Ｃ（Ｏ）Ｒ７、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲ７、−ＳＣ（Ｏ）ＯＲ７、−ＮＲ７Ｃ（Ｏ）ＯＲ７、−ＯＣＨ２Ｃ（Ｏ）Ｒ７、−ＳＣＨ２Ｃ（Ｏ）Ｒ７、−ＮＲ７ＣＨ２Ｃ（Ｏ）Ｒ７、−ＯＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＯＲ７、−ＳＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＯＲ７、−ＮＲ７ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＯＲ７、−ＯＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１１、−ＳＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１１、−ＮＲ７ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１１、−ＯＳ（Ｏ）ｐＲ７、−ＳＳ（Ｏ）ｐＲ７、−Ｓ（Ｏ）ｐＯＲ７、−ＮＲ７Ｓ（Ｏ）ｐＲ７、−ＯＳ（Ｏ）ｐＮＲ１０Ｒ１１、−ＳＳ（Ｏ）ｐＮＲ１０Ｒ１１、−ＮＲ７Ｓ（Ｏ）ｐＮＲ１０Ｒ１１、−ＯＳ（Ｏ）ｐＯＲ７、−ＳＳ（Ｏ）ｐＯＲ７、−ＮＲ７Ｓ（Ｏ）ｐＯＲ７、−ＯＣ（Ｓ）Ｒ７、−ＳＣ（Ｓ）Ｒ７、−ＮＲ７Ｃ（Ｓ）Ｒ７、−ＯＣ（Ｓ）ＯＲ７、−ＳＣ（Ｓ）ＯＲ７、−ＮＲ７Ｃ（Ｓ）ＯＲ７、−ＯＣ（Ｓ）ＮＲ１０Ｒ１１、−ＳＣ（Ｓ）ＮＲ１０Ｒ１１、−ＮＲ７Ｃ（Ｓ）ＮＲ１０Ｒ１１、−ＯＣ（ＮＲ８）Ｒ７、−ＳＣ（ＮＲ８）Ｒ７、−ＮＲ７Ｃ（ＮＲ８）Ｒ７、−ＯＣ（ＮＲ８）ＯＲ７、−ＳＣ（ＮＲ８）ＯＲ７、−ＮＲ７Ｃ（ＮＲ８）ＯＲ７、−ＯＣ（ＮＲ８）ＮＲ１０Ｒ１１、−ＳＣ（ＮＲ８）ＮＲ１０Ｒ１１、−ＮＲ７Ｃ（ＮＲ８）ＮＲ１０Ｒ１１、−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ７）２、または−ＳＰ（Ｏ）（ＯＲ７）２であり；
Ｒ５は、−Ｈ、−Ｘ２０Ｒ５０、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいアルケニル、置換されていてもよいアルキニル、置換されていてもよいシクロアルキル、置換されていてもよいシクロアルケニル、置換されていてもよいヘテロシクリル、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいヘテロアリール、置換されていてもよいアラルキル、または置換されていてもよいヘテロアラルキルであり；
Ｒ７およびＲ８は、各出現に関して独立に、−Ｈ、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいアルケニル、置換されていてもよいアルキニル、置換されていてもよいシクロアルキル、置換されていてもよいシクロアルケニル、置換されていてもよいヘテロシクリル、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいヘテロアリール、置換されていてもよいアラルキル、または置換されていてもよいヘテロアラルキルであり；
Ｒ１０およびＲ１１は、各出現に関して独立に、−Ｈ、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいアルケニル、置換されていてもよいアルキニル、置換されていてもよいシクロアルキル、置換されていてもよいシクロアルケニル、置換されていてもよいヘテロシクリル、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいヘテロアリール、置換されていてもよいアラルキル、または置換されていてもよいヘテロアラルキルであるか；あるいは、Ｒ１０およびＲ１１は、これらが付着した窒素とともに、置換されていてもよいヘテロシクリルまたは置換されていてもよいヘテロアリールを形成し；
Ｒ２６は低級アルキルであり；
Ｒ３５およびＲ３６は、各出現に関して独立に、−Ｈ、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいアルケニル、置換されていてもよいアルキニル、置換されていてもよいシクロアルキル、置換されていてもよいシクロアルケニル、置換されていてもよいヘテロシクリル、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいヘテロアリール、置換されていてもよいアラルキル、または置換されていてもよいヘテロアラルキルであるか、あるいはＲ３５およびＲ３６は、これらが付着したＮとともに、５〜７員複素環を形成し；
Ｒ５０は、置換されていてもよいアリールまたは置換されていてもよいヘテロアリールであり；
Ｘ２０は、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、ＮＲ７、Ｃ（Ｏ）、Ｃ（Ｓ）、Ｃ（ＮＲ８）、またはＳ（Ｏ）ｐであり；
Ｚは、独立に、−ＯＨ、−ＳＨ、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいアルケニル、置換されていてもよいアルキニル、置換されていてもよいシクロアルキル、置換されていてもよいシクロアルケニル、置換されていてもよいヘテロシクリル、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいヘテロアリール、置換されていてもよいアラルキル、置換されていてもよいヘテロアラルキル、ハロ、シアノ、ニトロ、グアニジノ、ハロアルキル、ヘテロアルキル、アルコキシもしくはシクロアルコキシ、ハロアルコキシ、−ＮＲ１０Ｒ１１、−ＯＲ７、−Ｃ（Ｏ）Ｒ７、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ７、−Ｃ（Ｓ）Ｒ７、−Ｃ（Ｏ）ＳＲ７、−Ｃ（Ｓ）ＳＲ７、−Ｃ（Ｓ）ＯＲ７、−Ｃ（Ｓ）ＮＲ１０Ｒ１１、−Ｃ（ＮＲ８）ＯＲ７、−Ｃ（ＮＲ８）Ｒ７、−Ｃ（ＮＲ８）ＮＲ１０Ｒ１１、−Ｃ（ＮＲ８）ＳＲ７、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ７、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲ７、−ＯＣ（Ｓ）ＯＲ７、−ＯＣ（ＮＲ８）ＯＲ７、−ＳＣ（Ｏ）Ｒ７、−ＳＣ（Ｏ）ＯＲ７、−ＳＣ（ＮＲ８）ＯＲ７、−ＯＣ（Ｓ）Ｒ７、−ＳＣ（Ｓ）Ｒ７、−ＳＣ（Ｓ）ＯＲ７、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１１、−ＯＣ（Ｓ）ＮＲ１０Ｒ１１、−ＯＣ（ＮＲ８）ＮＲ１０Ｒ１１、−ＳＣ（Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１１、−ＳＣ（ＮＲ８）ＮＲ１０Ｒ１１、−ＳＣ（Ｓ）ＮＲ１０Ｒ１１、−ＯＣ（ＮＲ８）Ｒ７、−ＳＣ（ＮＲ８）Ｒ７、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１１、−ＮＲ８Ｃ（Ｏ）Ｒ７、−ＮＲ７Ｃ（Ｓ）Ｒ７、−ＮＲ７Ｃ（Ｓ）ＯＲ７、−ＮＲ７Ｃ（ＮＲ８）Ｒ７、−ＮＲ７Ｃ（Ｏ）ＯＲ７、−ＮＲ７Ｃ（ＮＲ８）ＯＲ７、−ＮＲ７Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１１、−ＮＲ７Ｃ（Ｓ）ＮＲ１０Ｒ１１、−ＮＲ７Ｃ（ＮＲ８）ＮＲ１０Ｒ１１、−ＳＲ７、−Ｓ（Ｏ）ｐＲ７、−ＯＳ（Ｏ）ｐＲ７、−ＯＳ（Ｏ）ｐＯＲ７、−ＯＳ（Ｏ）ｐＮＲ１０Ｒ１１、−Ｓ（Ｏ）ｐＯＲ７、−ＮＲ８Ｓ（Ｏ）ｐＲ７、−ＮＲ７Ｓ（Ｏ）ｐＮＲ１０Ｒ１１、−ＮＲ７Ｓ（Ｏ）ｐＯＲ７、−Ｓ（Ｏ）ｐＮＲ１０Ｒ１１、−ＳＳ（Ｏ）ｐＲ７、−ＳＳ（Ｏ）ｐＯＲ７、−ＳＳ（Ｏ）ｐＮＲ１０Ｒ１１、−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ７）２、または−ＳＰ（Ｏ）（ＯＲ７）２である置換基であり；
ｔは、０、１、２、３、または４であり；
ｐは、各出現に関して独立に、１または２である；
にしたがった化合物、その互変異体、または薬学的に許容されうる塩の有効量を被験体に投与することを含む、前記方法。
【請求項３】
化合物が、以下の式（ＩＩ）：
【化２】
2016500689.tif 000055
式中：
Ｒ２が、−ＯＨ、−ＳＨ、−ＮＲ７Ｈ、−ＯＲ２６、−ＳＲ２６、−Ｏ（ＣＨ２）ｍＯＨ、−Ｏ（ＣＨ２）ｍＳＨ、−Ｏ（ＣＨ２）ｍＮＲ７Ｈ、−Ｓ（ＣＨ２）ｍＯＨ、−Ｓ（ＣＨ２）ｍＳＨ、−Ｓ（ＣＨ２）ｍＮＲ７Ｈ、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１１、−ＳＣ（Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１１、−ＮＲ７Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１１、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ７、−ＳＣ（Ｏ）Ｒ７、−ＮＲ７Ｃ（Ｏ）Ｒ７、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲ７、−ＳＣ（Ｏ）ＯＲ７、−ＮＲ７Ｃ（Ｏ）ＯＲ７、−ＯＣＨ２Ｃ（Ｏ）Ｒ７、−ＳＣＨ２Ｃ（Ｏ）Ｒ７、−ＮＲ７ＣＨ２Ｃ（Ｏ）Ｒ７、−ＯＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＯＲ７、−ＳＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＯＲ７、−ＮＲ７ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＯＲ７、−ＯＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１１、−ＳＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１１、−ＮＲ７ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１１、−ＯＳ（Ｏ）ｐＲ７、−ＳＳ（Ｏ）ｐＲ７、−Ｓ（Ｏ）ｐＯＲ７、−ＮＲ７Ｓ（Ｏ）ｐＲ７、−ＯＳ（Ｏ）ｐＮＲ１０Ｒ１１、−ＳＳ（Ｏ）ｐＮＲ１０Ｒ１１、−ＮＲ７Ｓ（Ｏ）ｐＮＲ１０Ｒ１１、−ＯＳ（Ｏ）ｐＯＲ７、−ＳＳ（Ｏ）ｐＯＲ７、−ＮＲ７Ｓ（Ｏ）ｐＯＲ７、−ＯＣ（Ｓ）Ｒ７、−ＳＣ（Ｓ）Ｒ７、−ＮＲ７Ｃ（Ｓ）Ｒ７、−ＯＣ（Ｓ）ＯＲ７、−ＳＣ（Ｓ）ＯＲ７、−ＮＲ７Ｃ（Ｓ）ＯＲ７、−ＯＣ（Ｓ）ＮＲ１０Ｒ１１、−ＳＣ（Ｓ）ＮＲ１０Ｒ１１、−ＮＲ７Ｃ（Ｓ）ＮＲ１０Ｒ１１、−ＯＣ（ＮＲ８）Ｒ７、−ＳＣ（ＮＲ８）Ｒ７、−ＮＲ７Ｃ（ＮＲ８）Ｒ７、−ＯＣ（ＮＲ８）ＯＲ７、−ＳＣ（ＮＲ８）ＯＲ７、−ＮＲ７Ｃ（ＮＲ８）ＯＲ７、−ＯＣ（ＮＲ８）ＮＲ１０Ｒ１１、−ＳＣ（ＮＲ８）ＮＲ１０Ｒ１１、−ＮＲ７Ｃ（ＮＲ８）ＮＲ１０Ｒ１１、−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ７）２、または−ＳＰ（Ｏ）（ＯＲ７）２であり；そして
ｎが、０、１、２、または３である
のとおりであるかまたは薬学的に許容されうるその塩である、請求項２の方法。
【請求項４】
化合物が、以下の式（ＩＩＩ）：
【化３】
2016500689.tif 000056
のとおりであるかまたは薬学的に許容されうるその塩
である、請求項２の方法。
【請求項５】
化合物が、以下の式（ＩＶ）：
【化４】
2016500689.tif 000057
のとおりであるかまたは薬学的に許容されうるその塩であって、式中：
Ｘ４１は、Ｏ、Ｓ、または  ＮＲ４２であり；
Ｘ４２はＣＲ４４またはＮであり；
Ｙ４０はＮまたはＣＲ４３であり；
Ｙ４１はＮまたはＣＲ４５であり；
Ｙ４２は、各出現に関して独立に、Ｎ、ＣまたはＣＲ４６であり；
Ｒ４１は、−Ｈ、−ＯＨ、−ＳＨ、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいアルケニル、置換されていてもよいアルキニル、置換されていてもよいシクロアルキル、置換されていてもよいシクロアルケニル、置換されていてもよいヘテロシクリル、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいヘテロアリール、置換されていてもよいアラルキル、置換されていてもよいヘテロアラルキル、ハロ、シアノ、ニトロ、グアニジノ、ハロアルキル、ヘテロアルキル、アルコキシまたはシクロアルコキシ、ハロアルコキシ、−ＮＲ１０Ｒ１１、−ＯＲ７、−Ｃ（Ｏ）Ｒ７、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ７、−Ｃ（Ｓ）Ｒ７、−Ｃ（Ｏ）ＳＲ７、−Ｃ（Ｓ）ＳＲ７、−Ｃ（Ｓ）ＯＲ７、−Ｃ（Ｓ）ＮＲ１０Ｒ１１、−Ｃ（ＮＲ８）ＯＲ７、−Ｃ（ＮＲ８）Ｒ７、−Ｃ（ＮＲ８）ＮＲ１０Ｒ１１、−Ｃ（ＮＲ８）ＳＲ７、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ７、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲ７、−ＯＣ（Ｓ）ＯＲ７、−ＯＣ（ＮＲ８）ＯＲ７、−ＳＣ（Ｏ）Ｒ７、−ＳＣ（Ｏ）ＯＲ７、−ＳＣ（ＮＲ８）ＯＲ７、−ＯＣ（Ｓ）Ｒ７、−ＳＣ（Ｓ）Ｒ７、−ＳＣ（Ｓ）ＯＲ７、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１１、−ＯＣ（Ｓ）ＮＲ１０Ｒ１１、−ＯＣ（ＮＲ８）ＮＲ１０Ｒ１１、−ＳＣ（Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１１、−ＳＣ（ＮＲ８）ＮＲ１０Ｒ１１、−ＳＣ（Ｓ）ＮＲ１０Ｒ１１、−ＯＣ（ＮＲ８）Ｒ７、−ＳＣ（ＮＲ８）Ｒ７、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１１、−ＮＲ８Ｃ（Ｏ）Ｒ７、−ＮＲ７Ｃ（Ｓ）Ｒ７、−ＮＲ７Ｃ（Ｓ）ＯＲ７、−ＮＲ７Ｃ（ＮＲ８）Ｒ７、−ＮＲ７Ｃ（Ｏ）ＯＲ７、−ＮＲ７Ｃ（ＮＲ８）ＯＲ７、−ＮＲ７Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１１、−ＮＲ７Ｃ（Ｓ）ＮＲ１０Ｒ１１、−ＮＲ７Ｃ（ＮＲ８）ＮＲ１０Ｒ１１、−ＳＲ７、−Ｓ（Ｏ）ｐＲ７、−ＯＳ（Ｏ）ｐＲ７、−ＯＳ（Ｏ）ｐＯＲ７、−ＯＳ（Ｏ）ｐＮＲ１０Ｒ１１、−Ｓ（Ｏ）ｐＯＲ７、−ＮＲ８Ｓ（Ｏ）ｐＲ７、−ＮＲ７Ｓ（Ｏ）ｐＮＲ１０Ｒ１１、−ＮＲ７Ｓ（Ｏ）ｐＯＲ７、−Ｓ（Ｏ）ｐＮＲ１０Ｒ１１、−ＳＳ（Ｏ）ｐＲ７、−ＳＳ（Ｏ）ｐＯＲ７、−ＳＳ（Ｏ）ｐＮＲ１０Ｒ１１、−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ７）２、または−ＳＰ（Ｏ）（ＯＲ７）２であり；
Ｒ４２は、−Ｈ、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいアルケニル、置換されていてもよいアルキニル、置換されていてもよいシクロアルキル、置換されていてもよいシクロアルケニル、置換されていてもよいヘテロシクリル、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいヘテロアリール、置換されていてもよいアラルキル、置換されていてもよいヘテロアラルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、ハロアルキル、ヘテロアルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｒ７、−（ＣＨ２）ｍＣ（Ｏ）ＯＲ７、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ７、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ７、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１１、−Ｓ（Ｏ）ｐＲ７、−Ｓ（Ｏ）ｐＯＲ７、または−Ｓ（Ｏ）ｐＮＲ１０Ｒ１１であり；
Ｒ４３およびＲ４４は、独立に、−Ｈ、−ＯＨ、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいアルケニル、置換されていてもよいアルキニル、置換されていてもよいシクロアルキル、置換されていてもよいシクロアルケニル、置換されていてもよいヘテロシクリル、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいヘテロアリール、置換されていてもよいアラルキル、置換されていてもよいヘテロアラルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、ハロ、シアノ、ニトロ、グアニジノ、ハロアルキル、ヘテロアルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｒ７、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ７、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ７、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１１、−ＮＲ８Ｃ（Ｏ）Ｒ７、−ＳＲ７、−Ｓ（Ｏ）ｐＲ７、−ＯＳ（Ｏ）ｐＲ７、−Ｓ（Ｏ）ｐＯＲ７、−ＮＲ８Ｓ（Ｏ）ｐＲ７、−Ｓ（Ｏ）ｐＮＲ１０Ｒ１１であるか、あるいはＲ４３およびＲ４４は、これらが付着している炭素原子とともに、置換されていてもよいシクロアルケニル、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいヘテロシクリル、または置換されていてもよいヘテロアリールを形成し；
Ｒ４５は、−Ｈ、−ＯＨ、−ＳＨ、−ＮＲ７Ｈ、−ＯＲ２６、−ＳＲ２６、−ＮＨＲ２６、−Ｏ（ＣＨ２）ｍＯＨ、−Ｏ（ＣＨ２）ｍＳＨ、−Ｏ（ＣＨ２）ｍＮＲ７Ｈ、−Ｓ（ＣＨ２）ｍＯＨ、−Ｓ（ＣＨ２）ｍＳＨ、−Ｓ（ＣＨ２）ｍＮＲ７Ｈ、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１１、−ＳＣ（Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１１、−ＮＲ７Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１１、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ７、−ＳＣ（Ｏ）Ｒ７、−ＮＲ７Ｃ（Ｏ）Ｒ７、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲ７、−ＳＣ（Ｏ）ＯＲ７、−ＮＲ７Ｃ（Ｏ）ＯＲ７、−ＯＣＨ２Ｃ（Ｏ）Ｒ７、−ＳＣＨ２Ｃ（Ｏ）Ｒ７、−ＮＲ７ＣＨ２Ｃ（Ｏ）Ｒ７、−ＯＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＯＲ７、−ＳＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＯＲ７、−ＮＲ７ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＯＲ７、−ＯＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１１、−ＳＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１１、−ＮＲ７ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１１、−ＯＳ（Ｏ）ｐＲ７、−ＳＳ（Ｏ）ｐＲ７、−ＮＲ７Ｓ（Ｏ）ｐＲ７、−ＯＳ（Ｏ）ｐＮＲ１０Ｒ１１、−ＳＳ（Ｏ）ｐＮＲ１０Ｒ１１、−ＮＲ７Ｓ（Ｏ）ｐＮＲ１０Ｒ１１、−ＯＳ（Ｏ）ｐＯＲ７、−ＳＳ（Ｏ）ｐＯＲ７、−ＮＲ７Ｓ（Ｏ）ｐＯＲ７、−ＯＣ（Ｓ）Ｒ７、−ＳＣ（Ｓ）Ｒ７、−ＮＲ７Ｃ（Ｓ）Ｒ７、−ＯＣ（Ｓ）ＯＲ７、−ＳＣ（Ｓ）ＯＲ７、−ＮＲ７Ｃ（Ｓ）ＯＲ７、−ＯＣ（Ｓ）ＮＲ１０Ｒ１１、−ＳＣ（Ｓ）ＮＲ１０Ｒ１１、−ＮＲ７Ｃ（Ｓ）ＮＲ１０Ｒ１１、−ＯＣ（ＮＲ８）Ｒ７、−ＳＣ（ＮＲ８）Ｒ７、−ＮＲ７Ｃ（ＮＲ８）Ｒ７、−ＯＣ（ＮＲ８）ＯＲ７、−ＳＣ（ＮＲ８）ＯＲ７、−ＮＲ７Ｃ（ＮＲ８）ＯＲ７、−ＯＣ（ＮＲ８）ＮＲ１０Ｒ１１、−ＳＣ（ＮＲ８）ＮＲ１０Ｒ１１、または−ＮＲ７Ｃ（ＮＲ８）ＮＲ１０Ｒ１１であり；そして
Ｒ４６は、各出現に関して独立に、Ｈ、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいアルケニル、置換されていてもよいアルキニル、置換されていてもよいシクロアルキル、置換されていてもよいシクロアルケニル、置換されていてもよいヘテロシクリル、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいヘテロアリール、置換されていてもよいアラルキル、置換されていてもよいヘテロアラルキル、ハロ、シアノ、ニトロ、グアニジノ、ハロアルキル、ヘテロアルキル、−ＮＲ１０Ｒ１１、−ＯＲ７、−Ｃ（Ｏ）Ｒ７、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ７、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ７、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１１、−ＮＲ８Ｃ（Ｏ）Ｒ７、−ＳＲ７、−Ｓ（Ｏ）ｐＲ７、−ＯＳ（Ｏ）ｐＲ７、−Ｓ（Ｏ）ｐＯＲ７、−ＮＲ８Ｓ（Ｏ）ｐＲ７、または−Ｓ（Ｏ）ｐＮＲ１０Ｒ１１からなる群より選択される
請求項２の方法。
【請求項６】
化合物が、以下の式（Ｖ）：
【化５】
2016500689.tif 000058
のとおりであるかまたは薬学的に許容されうるその塩
である、請求項５の方法。
【請求項７】
化合物が、以下の式（ＶＩ）：
【化６】
2016500689.tif 000059
のとおりであるかまたは薬学的に許容されうるその塩であって、式中：
Ｘ４５はＣＲ５４またはＮであり；
Ｒ５６は、−Ｈ、メチル、エチル、イソプロピル、およびシクロプロピルからなる群より選択され；
Ｒ５２は、−Ｈ、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｎ−ペンチル、ｎ−ヘキシル、−（ＣＨ２）２ＯＣＨ３、−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＯＨ、および−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）２からなる群より選択され；
Ｒ５３およびＲ５４は、各々、独立に、−Ｈ、メチル、エチル、またはイソプロピルであるか；あるいは
Ｒ５３およびＲ５４は、これらが付着している炭素原子とともに、フェニル、シクロヘキシル、またはシクロオクテニル環を形成し；そして
Ｒ５５は、−Ｈ、−ＯＨ、−ＯＣＨ３、およびＯＣＨ２ＣＨ３からなる群より選択される
請求項２の方法。
【請求項８】
化合物が、以下の式（ＶＩＩ）：
【化７】
2016500689.tif 000060
のとおりであるかまたは薬学的に許容されうるその塩
である、請求項５の方法。
【請求項９】
化合物が、５−（２，４−ジヒドロキシ−５−イソプロピルフェニル）−Ｎ−（２−モルホリノエチル）−４−（４−（モルホリノメチル）フェニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミド；５−（２，４−ジヒドロキシ−５−イソプロピルフェニル）−４−（４−（モルホリノメチル）フェニル）−Ｎ−（５−スルファモイルペンチル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミド；５−（２，４−ジヒドロキシ−５−イソプロピルフェニル）−Ｎ−（２−モルホリノエチル）−４−（４−モルホリノフェニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミド；５−（２，４−ジヒドロキシ−５−イソプロピルフェニル）−４−（４−（モルホリノメチル）フェニル）−Ｎ−（２−（ピロリジン−１−イル）エチル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミド；５−（２，４−ジヒドロキシ−５−イソプロピルフェニル）−４−（４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル）−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミド；および５−（２，４−ジヒドロキシ−５−イソプロピルフェニル）−４−（４−（（４−エチルピペラジン−１−イル）メチル）フェニル）−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミド、または薬学的に許容されうるその塩からなる群より選択される、請求項２の方法。
【請求項１０】
Ｈｓｐ９０阻害剤を、１またはそれより多い療法剤と組み合わせて投与する、先行する請求項のいずれか一項の方法。
【請求項１１】
１またはそれより多いさらなる療法剤が、ベナゼプリル、カプトプリル、エナラプリル、フォシノプリル、リシノプリル、モエキシプリル、ペリンドプリル、キナプリル、ラミプリル、トランドラプリル、カンデサルタン、エプロサルタン、イルベサルタン、テルミサルタン、バルサルタン、ロサルタン、オルメサルタン、トルバプタン、リキシバプタン、モザバプタン、ＳＫＩ−６０６、シロリムス、ラパマイシン、およびサタバプタンからなる群より選択される、請求項１０の方法。
【請求項１２】
さらなる療法剤がトルバプタンである、請求項１１の方法。
【請求項１３】
さらなる療法剤がリシノプリルである、請求項１１の方法。
【請求項１４】
さらなる療法剤がトルバプタンおよびリシノプリルである、請求項１１の方法。
【請求項１５】
化合物が、５−（２，４−ジヒドロキシ−５−イソプロピルフェニル）−Ｎ−（２−モルホリノエチル）−４−（４−（モルホリノメチル）フェニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミド、または薬学的に許容されうるその塩である、請求項９の方法。
【請求項１６】
Ｈｓｐ９０阻害剤を１またはそれより多いさらなる療法剤と組み合わせて投与する、請求項１５の方法。
【請求項１７】
１またはそれより多いさらなる療法剤が、ベナゼプリル、カプトプリル、エナラプリル、フォシノプリル、リシノプリル、モエキシプリル、ペリンドプリル、キナプリル、ラミプリル、トランドラプリル、カンデサルタン、エプロサルタン、イルベサルタン、テルミサルタン、バルサルタン、ロサルタン、オルメサルタン、トルバプタン、リキシバプタン、モザバプタン、ＳＫＩ−６０６、シロリムス、ラパマイシン、およびサタバプタンからなる群より選択される、請求項１６の方法。
【請求項１８】
さらなる療法剤がトルバプタンである、請求項１７の方法。
【請求項１９】
さらなる療法剤がリシノプリルである、請求項１７の方法。
【請求項２０】
さらなる療法剤がトルバプタンおよびリシノプリルである、請求項１７の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連特許に対するクロスリファレンス
[0001]本出願は、２０１２年１０月１９日に提出された米国仮特許出願第６１／７１６，１７３号に優先権の利益を主張する。上記出願の内容は、その全体が本明細書に援用される。
【背景技術】
【０００２】
[0002]悪性癌細胞を引き起こすゲノム異常の解明は、非常に進歩してきているが、現在利用可能な化学療法は不満足なままであり、そして癌と診断された患者の大部分に関する予後は、不良なままである。大部分の化学療法剤は、悪性表現型の発展に関与すると考えられる特定の分子ターゲットに対して作用する。しかし、シグナル伝達経路の複雑なネットワークが細胞増殖を制御し、そして悪性癌の大部分は、これらの経路における多数の遺伝子異常によって促進される。したがって、１つの分子ターゲットに対して作用する療法剤が、癌を有する患者を治癒させる際に十分に有効である可能性はより低い。
【０００３】
[0003]熱ショックタンパク質（ＨＳＰ）は、温度上昇、ならびに紫外線、栄養枯渇および酸素枯渇などの他の環境ストレスに反応して上方制御されるシャペロンタンパク質種である。ＨＳＰは、他の細胞タンパク質（クライアントタンパク質と呼ばれる）に対するシャペロンとして働き、他の細胞タンパク質の適切なフォールディングおよび修復を促進し、そしてミスフォールディングされたクライアントタンパク質の再フォールディングを補助する。いくつかの既知のＨＳＰファミリーがあり、各々、それ自体のクライアントタンパク質セットを有する。Ｈｓｐ９０ファミリーは、最も豊富なＨＳＰファミリーの１つであり、ストレス下にない細胞において、タンパク質の約１〜２％を占め、そしてストレス下では細胞において約４〜６％に増加する。Ｈｓｐ９０の阻害は、ユビキチン・プロテアソーム経路を介したそのクライアントタンパク質の分解を生じる。他のシャペロンタンパク質とは異なり、Ｈｓｐ９０のクライアントタンパク質は、大部分が、シグナル伝達に関与するプロテインキナーゼまたは転写因子であり、そしてクライアントタンパク質の多くは、癌の進行に関与することが示されてきている。癌の進行に関連づけられてきているＨｓｐ９０クライアントタンパク質の例を以下に記載する。
【０００４】
[0004]Ｈｅｒ−２は、正常上皮細胞において発現される膜貫通チロシンキナーゼ細胞表面増殖因子受容体である。Ｈｅｒ２は、細胞外増殖因子と相互作用する細胞外ドメイン、および外部増殖シグナルを細胞核に伝達する内部チロシンキナーゼ部分を有する。Ｈｅｒ２は、悪性腫瘍、例えば乳癌、卵巣癌、前立腺癌、および胃癌のかなりの部分で過剰発現されており、そして典型的には劣った予後に関連する。
【０００５】
[0005]ｃ−Ｋｉｔは、細胞外ドメインで幹細胞因子（ＳＣＦ）に結合する膜受容体プロテインチロシンキナーゼである。ｃ−Ｋｉｔは、メラニン形成細胞、マスト細胞、生殖細胞および造血細胞の発達に関与し、そして白血病、マスト細胞腫瘍、小細胞肺癌、精巣癌、胃腸管の癌、および中枢神経系の癌を含むいくつかのタイプの癌において役割を果たす証拠がある。
【０００６】
[0006]ｃ−Ｍｅｔは、Ｍｅｔ癌原遺伝子によってコードされ、そして散乱因子（ＳＦ）ともまた称される肝細胞増殖因子（ＨＧＦ）の生物学的効果を伝達する、受容体チロシンキナーゼである。その全体が本明細書に援用される、Ｊｉａｎｇら，  Ｃｒｉｔ．  Ｒｅｖ．  Ｏｎｃｏｌ．  Ｈｅｍｔｏｌ．  ２９：２０９−２４８（１９９９）。ｃ−ＭｅｔおよびＨＧＦは、多くの組織で発現されるが、その発現は、通常、主に、それぞれ、上皮および間葉起源の細胞に限定される。ｃ−ＭｅｔおよびＨＧＦは、正常な哺乳動物発生に必要であり、そして細胞遊走、細胞増殖および生存、形態形成分化、および三次元管状構造（例えば腎尿細管細胞、腺形成等）の組織化に重要であることが示されてきている。ｃ−Ｍｅｔ受容体は、多くのヒト癌で発現されることが示されてきている。ｃ−ＭｅｔおよびそのリガンドＨＧＦはまた、多様なヒト癌（特に肉腫）において、上昇したレベルで同時発現されることも示されてきている。しかし、受容体およびリガンドは、通常、異なる細胞タイプによって発現されるため、ｃ−Ｍｅｔシグナル伝達は、最も一般的には、腫瘍−間質（腫瘍−宿主）相互作用によって制御される。さらに、ｃ−Ｍｅｔ遺伝子増幅、突然変異、および再編成が、ヒト癌のサブセットで観察されてきている。ｃ−Ｍｅｔキナーゼを活性化させる生殖系列（ｇｅｒｍｉｎｅ）突然変異を有する家族は、多数の腎臓腫瘍ならびに他の組織における腫瘍を有する傾向がある。多くの研究によって、ｃ−Ｍｅｔおよび／またはＨＧＦ／ＳＦの発現が、異なるタイプの癌（肺、結腸、乳房、前立腺、肝臓、膵臓、脳、腎臓、卵巣、胃、皮膚、および骨の癌を含む）の疾患進行状態と相互に関連づけられてきている。さらに、ｃ−ＭｅｔまたはＨＧＦの過剰発現は、肺、肝臓、胃、および乳房を含む主要なヒト癌の多くにおける劣った予後および疾患転帰と相関することが示されてきている。
【０００７】
[0007]Ａｋｔキナーゼは、ホスホイノシチド−３−キナーゼの下流エフェクター分子であり、そして細胞をアポトーシスから保護する際に関与するセリン／スレオニンキナーゼである。Ａｋｔキナーゼは、細胞増殖を刺激し、そしてアポトーシスを抑制するため、癌の進行に関与すると考えられる。
【０００８】
[0008]Ｃｄｋ４／サイクリンＤ複合体は、網膜芽細胞腫タンパク質のリン酸化に関与し、これは、細胞周期のＧ１期を通じた細胞進行の必須の行程である。Ｈｓｐ９０活性を破壊すると、新規合成されたＣｄｋ４の半減期が減少することが示されてきている。
【０００９】
[0009]Ｒａｆ−１は、活性化された際、セリン／スレオニン特異的プロテインキナーゼＥＲＫ１およびＥＲＫ２をリン酸化し、そして活性化することが可能な、ＭＡＰ  ３−キナーゼ（ＭＡＰ３Ｋ）である。活性化されたＥＲＫは、細胞分裂周期、アポトーシス、細胞分化および細胞遊走に関与する遺伝子発現の制御において重要な役割を果たす。
【００１０】
[0010]ラウス肉腫ウイルスの形質転換タンパク質、ｖ−ｓｒｃは、制御されないキナーゼ活性によって、細胞形質転換（すなわち腫瘍形成）を誘導する癌遺伝子ファミリーのプロトタイプである。Ｈｓｐ９０は、ｖ−ｓｒｃと複合体形成し、そしてその分解を阻害することが示されてきている。
【００１１】
[0011]ＢＣＲ−ＡＢＬ融合タンパク質は、慢性骨髄性白血病と、そして患者サブセットにおいて、急性リンパ芽球性白血病と関連づけられる。該融合タンパク質は、染色体９番および２２番の長腕由来の遺伝物質の交換の結果であり、そして制御されないチロシンキナーゼ活性を生じる。ＢＣＲ−ＡＢＬは、Ｈｓｐ９０との複合体として存在し、そしてＨｓｐ９０の作用が阻害されると迅速に分解される。
【先行技術文献】
【非特許文献】
【００１２】
【非特許文献１】Ｊｉａｎｇら，  Ｃｒｉｔ．  Ｒｅｖ．  Ｏｎｃｏｌ．  Ｈｅｍｔｏｌ．  ２９：２０９−２４８（１９９９）
【発明の概要】
【００１３】
[0012]現在、特定のトリアゾロンＨｓｐ９０阻害剤は、多発性嚢胞腎疾患を有する被験体を治療する際に驚くほど有効であることが見出されている。１つの態様において、本明細書記載の方法は、多発性嚢胞腎疾患を治療する必要がある被験体において、多発性嚢胞腎疾患を治療するために、式（Ｉ）〜（ＶＩＩ）にしたがったＨｓｐ９０阻害剤、または表１の化合物、あるいは薬学的に許容されうるその塩を利用する。１つの態様において、多発性嚢胞腎疾患を有する被験体を治療する方法には、治療の必要がある被験体に、有効量の式（Ｉ）〜（ＶＩＩ）にしたがったＨｓｐ９０阻害剤または表１の化合物、あるいは薬学的に許容されうるその塩を投与する工程が含まれる。１つの態様において、Ｈｓｐ９０阻害剤は、単剤として投与される。別の態様において、Ｈｓｐ９０阻害剤は、１またはそれより多いさらなる療法剤と組み合わせて投与される。
【００１４】
[0013]１つの態様において、方法には、多発性嚢胞腎疾患を治療する必要がある被験体において、多発性嚢胞腎疾患を治療するための薬剤の製造のための、式（Ｉ）〜（ＶＩＩ）にしたがったＨｓｐ９０阻害剤または表１の化合物、あるいは薬学的に許容されうるその塩の使用が含まれる。別の態様において、方法には、１またはそれより多いさらなる療法剤と組み合わせて、多発性嚢胞腎疾患を治療する必要がある被験体において、多発性嚢胞腎疾患を治療するための薬剤の製造のための、式（Ｉ）〜（ＶＩＩ）にしたがったＨｓｐ９０阻害剤または表１の化合物、あるいは薬学的に許容されうるその塩の使用が含まれる。
【００１５】
[0014]１つの態様において、方法には、被験体に、有効量の式（Ｉ）〜（ＶＩＩ）にしたがったＨｓｐ９０化合物または表１の化合物、あるいは薬学的に許容されうるその塩を投与することによって、被験体において、多発性嚢胞腎疾患を治療する工程が含まれる。１つの態様において、多発性嚢胞腎疾患を治療する方法には、式（Ｉ）〜（ＶＩＩ）にしたがったＨｓｐ９０化合物または表１の化合物に加えて、１またはそれより多い療法剤の投与が含まれることも可能である。
【図面の簡単な説明】
【００１６】
[0015]本発明の前述のおよび他の目的、特徴および利点は、付随する図に例示するように、本発明のいくつかの態様の以下のより詳細な説明から明らかであろうし、図中の同様の参照文字は、異なる図全体に渡り、同じ部分を指す。図は必ずしも縮尺通りではなく、本発明の原理の例示に際して、強調されている。
【図１】[0016]図１は、化合物１１１が、Ｐｋｄ１−／−マウスにおいて、嚢胞形成、腎臓増殖を阻害したことを示す。ＰＫＤ１ヌルマウスを、ビヒクルまたは７５ｍｇ／ｋｇの化合物１１１で５ヶ月間処置した。図１の代表的なＭＲＩ図は１、４、５および６ヶ月齢のものであり、そして対応するＨ＆Ｅ染色腎臓切片を示す。
【図２】[0017]図２は、ビヒクルまたは７５ｍｇ／ｋｇの化合物１１１で処置したＰＫＤ１ヌルマウスの６ヶ月での腎臓体積および嚢胞体積の結果を示す。エラーバーは標準誤差に相当する；＊ｐ＜０．０５；＊＊ｐ、０．００５。
【図３】[0018]図３は、ビヒクルまたは７５ｍｇ／ｋｇの化合物１１１で処置したＰＫＤ１ヌルマウスの腎臓重量、血液尿素窒素（ＢＵＮ）嚢胞指数の結果を示す。エラーバーは標準誤差に相当する；＊ｐ＜０．０５；＊＊ｐ、０．００５。
【図４】[0019]図４は、ＰＫＤのマウスモデルにおいて、化合物１１１が嚢胞負荷を減少させたことを示す。ＰＫＤ１ヌルマウスを、ビヒクル、５０ｍｇ／ｋｇ、または１００ｍｇ／ｋｇの化合物１１１で１０週間処置した。尾静脈注射によって、１回／週で、薬剤を投与した。図４の代表的なＭＲＩ図は治療の０、５、および１０週後のものであり、そして対応するＨ＆Ｅ染色腎臓切片を示す。
【図５】[0020]図５は、ビヒクル、５０ｍｇ／ｋｇ、または１００ｍｇ／ｋｇの化合物１１１で１０週間処置したＰＫＤ１ヌルマウスの１０週での腎臓体積および嚢胞体積の結果を示す。エラーバーは標準誤差に相当する；＊ｐ＜０．０５；＊＊ｐ、０．００５。
【図６】[0021]図６は、ビヒクルまたは５０ｍｇ／ｋｇ、または１００ｍｇ／ｋｇの化合物１１１で１０週間処置したＰＫＤ１ヌルマウスの腎臓重量、血液尿素窒素（ＢＵＮ）嚢胞指数の結果を示す。エラーバーは標準誤差に相当する；＊ｐ＜０．０５；＊＊ｐ、０．００５。
【発明を実施するための形態】
【００１７】
定義
別に明記しない限り、本明細書に用いる以下の用語は、以下に定義する通りである：
[0022]本明細書において、用語「アルキル」は、１〜１０炭素原子を有する飽和または不飽和、直鎖または分枝鎖、非環状炭化水素を意味する。代表的な直鎖アルキルには、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｎ−ブチル、ｎ−ペンチル、ｎ−ヘキシル、ｎ−ヘプチル、ｎ−オクチル、ｎ−ノニルおよびｎ−デシルが含まれ；一方、代表的な分枝鎖アルキルには、イソプロピル、ｓｅｃ−ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、イソペンチル、２−メチルブチル、３−メチルブチル、２−メチルペンチル、３−メチルペンチル、４−メチルペンチル、２−メチルヘキシル、３−メチルヘキシル、４−メチルヘキシル、５−メチルヘキシル、２，３−ジメチルブチル、２，３−ジメチルペンチル、２，４−ジメチルペンチル、２，３−ジメチルヘキシル、２，４−ジメチルヘキシル、２，５−ジメチルヘキシル、２，２−ジメチルペンチル、２，２−ジメチルヘキシル、３，３−ジメチルペンチル、３，３−ジメチルヘキシル、４，４−ジメチルヘキシル、２−エチルペンチル、３−エチルペンチル、２−エチルヘキシル、３−エチルヘキシル、４−エチルヘキシル、２−メチル−２−エチルペンチル、２−メチル−３−エチルペンチル、２−メチル−４−エチルペンチル、２−メチル−２−エチルヘキシル、２−メチル−３−エチルヘキシル、２−メチル−４−エチルヘキシル、２，２−ジエチルペンチル、３，３−ジエチルヘキシル、２，２−ジエチルヘキシル、３，３−ジエチルヘキシル等が含まれる。用語「（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル」は、１〜６炭素原子を有する、飽和、直鎖または分枝鎖、非環状炭化水素を意味する。本明細書記載の化合物中に含まれるアルキル基は、１またはそれより多い置換基で置換されていてもよい。不飽和アルキルの例には、ビニル、アリル、１−ブテニル、２−ブテニル、イソブチレニル、１−ペンテニル、２−ペンテニル、３−メチル−１−ブテニル、２−メチル−２−ブテニル、２，３−ジメチル−２−ブテニル、１−ヘキセニル、２−ヘキセニル、３−ヘキセニル、１−ヘプテニル、２−ヘプテニル、３−ヘプテニル、１−オクテニル、２−オクテニル、３−オクテニル、１−ノネニル、２−ノネニル、３−ノネニル、１−デセニル、２−デセニル、３−デセニル、アセチレニル、プロピニル、１−ブチニル、２−ブチニル、１−ペンチニル、２−ペンチニル、３−メチル−１−ブチニル、４−ペンチニル、１−ヘキシニル、２−ヘキシニル、５−ヘキシニル、１−ヘプチニル、２−ヘプチニル、６−ヘプチニル、１−オクチニル、２−オクチニル、７−オクチニル、１−ノニニル、２−ノニニル、８−ノニニル、１−デシニル、２−デシニル、９−デシニル等が含まれる。本明細書記載の化合物中に含まれるアルキル基は、１またはそれより多い置換基で置換されていてもよい。
【００１８】
[0023]本明細書において、用語「シクロアルキル」は、３〜２０炭素原子を有する飽和または不飽和、単環または多環非芳香族炭化水素を意味する。代表的なシクロアルキルには、シクロプロピル、１−メチルシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル、シクロノニル、シクロデシル、オクタヒドロペンタレニル、シクロヘキセニル、シクロオクテニル、シクロヘキシニル等が含まれる。本明細書記載の化合物中に含まれるシクロアルキル基は、１またはそれより多い置換基で置換されていてもよい。
【００１９】
[0024]本明細書において、用語「アルキレン」は、２つの付着点を有するアルキル基を指す。用語「（Ｃ１〜Ｃ６）アルキレン」は、１〜６の炭素原子を有するアルキレン基を指す。直鎖（Ｃ１〜Ｃ６）アルキレン基が好ましい。アルキレン基の限定されない例には、メチレン（−ＣＨ２−）、エチレン（−ＣＨ２ＣＨ２−）、ｎ−プロピレン（−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−）、イソプロピレン（−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）−）等が含まれる。アルキレン基は飽和または不飽和であってもよく、そして１またはそれより多い置換基で置換されていてもよい。
【００２０】
[0025]本明細書において、用語「低級の」は、最大４までの原子を有する基を指す。例えば「低級のアルキル」は、１〜４炭素原子を有するアルキルラジカルを指し、「低級のアルコキシ」は、「−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル」を指す。
【００２１】
[0026]本明細書において、用語「ハロアルキル」は、１またはすべてを含めて１より多くの水素ラジカルがハロ基（単数または複数）によって置換されているアルキル基を意味し、ここで各ハロ基は、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、および−Ｉより独立に選択される。例えば、用語「ハロメチル」は、１〜３の水素ラジカル（単数または複数）がハロ基によって置換されているメチルを意味する。代表的なハロアルキル基には、トリフルオロメチル、ブロモメチル、１，２−ジクロロエチル、４−ヨードブチル、２−フルオロペンチル等が含まれる。
【００２２】
[0027]本明細書において、「アルコキシ」は、酸素リンカーを通じて、別の部分に付着しているアルキル基である。本明細書記載の化合物中に含まれるアルコキシ基は、１またはそれより多い置換基で置換されていてもよい。
【００２３】
[0028]本明細書において、「ハロアルコキシ」は、酸素リンカーを通じて、別の部分に付着しているハロアルキル基である。
【００２４】
[0029]本明細書において、用語「芳香環」または「アリール」は、６〜１５炭素原子を含有し、少なくとも１つの環が芳香族である、単環または多環炭化水素を意味する。適切なアリール基の例には、フェニル、トリル、アントラセニル、フルオレニル、インデニル、アズレニル、およびナフチル、ならびにベンゾ融合炭素環部分、例えば５，６，７，８−テトラヒドロナフチルが含まれる。本明細書記載の化合物中に含まれるアリール基は、１またはそれより多い置換基で置換されていてもよい。１つの態様において、アリール基は単環であり、環は６炭素原子を含み、本明細書において、「（Ｃ６）アリール」と称される。
【００２５】
[0030]本明細書において、用語「アラルキル」は、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキレン基によって別の基に付着するアリール基を意味する。代表的なアラルキル基には、ベンジル、２−フェニル−エチル、ナフト−３−イル−メチル等が含まれる。本明細書記載の化合物中に含まれるアラルキル基は、１またはそれより多い置換基で置換されていてもよい。
【００２６】
[0031]本明細書において、用語「ヘテロシクリル」は、単環または多環、飽和または不飽和、非芳香環または環系を意味し、典型的には５〜２０員および少なくとも１つのヘテロ原子を含有する。複素環系は、飽和環（単数または複数）または不飽和非芳香環（単数または複数）、あるいはその混合物を含有してもよい。３〜１０員複素環は、最大５ヘテロ原子を含有してもよく、そして７〜２０員複素環は、最大７ヘテロ原子を含有してもよい。典型的には、複素環は、少なくとも１つの炭素原子環員を有する。各ヘテロ原子は、酸化されていてもよく（例えばＮ（Ｏ））または四級化されていてもよい窒素、スルホキシドおよびスルホンを含む酸素およびイオウより独立に選択される。複素環は、任意のヘテロ原子または炭素原子を通じて付着してもよい。代表的な複素環には、モルホリニル、チオモルホリニル、ピロリジノニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、ヒダントイニル、バレロラクタミル、オキシラニル、オキセタニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロピリンジニル、テトラヒドロピリミジニル、テトラヒドロチオフェニル、テトラヒドロチオピラニル等が含まれる。ヘテロ原子は、一般の当業者に知られる保護基で置換されてもよく、例えば、窒素原子は、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基で置換されてもよい。さらに、本明細書記載の化合物中に含まれるヘテロシクリルは、１またはそれより多い置換基で置換されていてもよい。こうした置換複素環基の安定な異性体のみが、この定義中に意図される。
【００２７】
[0032]本明細書において、用語「ヘテロアリール」または同様の用語は、少なくとも１つのヘテロ原子を含有し、少なくとも１つの環が芳香族である、単環または多環不飽和ラジカルを意味する。多環ヘテロアリール環は、少なくとも１つのヘテロ原子を含有しなければならないが、多環ヘテロアリール部分のすべての環がヘテロ原子を含有する必要はない。各ヘテロ原子は、酸化されていてもよく（例えばＮ（Ｏ））または四級化されていてもよい窒素、スルホキシドおよびスルホンを含む酸素およびイオウより独立に選択される。代表的なヘテロアリール基には、ピリジル、１−オキソ−ピリジル、フラニル、ベンゾ［１，３］ジオキソリル、ベンゾ［１，４］ジオキシニル、チエニル、ピロリル、オキサゾリル、イミダゾリル、チアゾリル、イソキサゾリル、キノリニル、ピラゾリル、イソチアゾリル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、トリアジニル、トリアゾリル、チアジアゾリル、イソキノリニル、インダゾリル、ベンゾキサゾリル、ベンゾフリル、インドリジニル、イミダゾピリジル、テトラゾリル、ベンズイミダゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾチアジアゾリル、ベンゾキサジアゾリル、インドリル、テトラヒドロインドリル、アザインドリル、イミダゾピリジル、キナゾリニル、プリニル、ピロロ［２，３］ピリミジニル、ピラゾロ［３，４］ピリミジニル、イミダゾ［１，２−ａ］ピリジル、およびベンゾチエニルが含まれる。１つの態様において、ヘテロ芳香環は、５〜８員単環ヘテロアリール環より選択される。ヘテロ芳香環またはヘテロアリール環の付着点は、炭素原子またはヘテロ原子のいずれであってもよい。本明細書記載の化合物中に含まれるヘテロアリール基は、１またはそれより多い置換基で置換されていてもよい。本明細書において、用語「（Ｃ５）ヘテロアリール」は、環の少なくとも１つの炭素原子がヘテロ原子、例えば酸素、イオウまたは窒素で置換されている５員ヘテロ芳香環を意味する。代表的な（Ｃ５）ヘテロアリールには、フラニル、チエニル、ピロリル、オキサゾリル、イミダゾリル、チアゾリル、イソキサゾリル、ピラゾリル、イソチアゾリル、ピラジニル、トリアゾリル、チアジアゾリル等が含まれる。本明細書において、用語「（Ｃ６）ヘテロアリール」は、環の少なくとも１つの炭素原子がヘテロ原子、例えば酸素、窒素またはイオウで置換されている６員芳香族複素環を意味する。代表的な（Ｃ６）ヘテロアリールには、ピリジル、ピリダジニル、ピラジニル、トリアジニル、テトラジニル等が含まれる。
【００２８】
[0033]本明細書において、用語「ヘテロアラルキル」は、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキレンによって別の基に付着しているヘテロアリール基を意味する。代表的なヘテロアラルキルには、２−（ピリジン−４−イル）−プロピル、２−（チエン−３−イル）−エチル、イミダゾル−４−イル−メチル等が含まれる。本明細書記載の化合物中に含まれるヘテロアラルキル基は、１またはそれより多い置換基で置換されていてもよい。
【００２９】
[0034]本明細書において、用語「ハロゲン」または「ハロ」は、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒまたは−Ｉを意味する。
【００３０】
[0035]アルキル、アルキレン、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクリル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、およびヘテロアラルキル基に適した置換基には、本明細書記載の化合物の反応性または生物学的活性に有意に不都合に影響を及ぼすことなく、本明細書記載の安定な化合物を形成する置換基が含まれる。アルキル、アルキレン、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクリル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、およびヘテロアラルキル基のための置換基の例には、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、ヘテロアラルキル、ヘテロアルキル、アルコキシ（各々、独立に置換されていてもよい）、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ２８Ｒ２９、−Ｃ（Ｓ）ＮＲ２８Ｒ２９、−Ｃ（ＮＲ３２）ＮＲ２８Ｒ２９、−ＮＲ３３Ｃ（Ｏ）Ｒ３１、−ＮＲ３３Ｃ（Ｓ）Ｒ３１、−ＮＲ３３Ｃ（ＮＲ３２）Ｒ３１、ハロ、−ＯＲ３３、シアノ、ニトロ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ３３、−Ｃ（Ｓ）Ｒ３３、−Ｃ（ＮＲ３２）Ｒ３３、−ＮＲ２８Ｒ２９、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ３３、−Ｃ（Ｓ）ＯＲ３３、−Ｃ（ＮＲ３２）ＯＲ３３、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ３３、−ＯＣ（Ｓ）Ｒ３３、−ＯＣ（ＮＲ３２）Ｒ３３、−ＮＲ３０Ｃ（Ｏ）ＮＲ２８Ｒ２９、−ＮＲ３３Ｃ（Ｓ）ＮＲ２８Ｒ２９、−ＮＲ３３Ｃ（ＮＲ３２）ＮＲ２８Ｒ２９、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ２８Ｒ２９、−ＯＣ（Ｓ）ＮＲ２８Ｒ２９、−ＯＣ（ＮＲ３２）ＮＲ２８Ｒ２９、−ＮＲ３３Ｃ（Ｏ）ＯＲ３１、−ＮＲ３３Ｃ（Ｓ）ＯＲ３１、−ＮＲ３３Ｃ（ＮＲ３２）ＯＲ３１、−Ｓ（Ｏ）ｋＲ３３、−ＯＳ（Ｏ）ｋＲ３３、−ＮＲ３３Ｓ（Ｏ）ｋＲ３３、−Ｓ（Ｏ）ｋＮＲ２８Ｒ２９、−ＯＳ（Ｏ）ｋＮＲ２８Ｒ２９、−ＮＲ３３Ｓ（Ｏ）ｋＮＲ２８Ｒ２９、グアニジノ、−Ｃ（Ｏ）ＳＲ３１、−Ｃ（Ｓ）ＳＲ３１、−Ｃ（ＮＲ３２）ＳＲ３１、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲ３１、−ＯＣ（Ｓ）ＯＲ３１、−ＯＣ（ＮＲ３２）ＯＲ３１、−ＳＣ（Ｏ）Ｒ３３、−ＳＣ（Ｏ）ＯＲ３１、−ＳＣ（ＮＲ３２）ＯＲ３１、−ＳＣ（Ｓ）Ｒ３３、−ＳＣ（Ｓ）ＯＲ３１、−ＳＣ（Ｏ）ＮＲ２８Ｒ２９、−ＳＣ（ＮＲ３２）ＮＲ２８Ｒ２９、−ＳＣ（Ｓ）ＮＲ２８Ｒ２９、−ＳＣ（ＮＲ３２）Ｒ３３、−ＯＳ（Ｏ）ｋＯＲ３１、−Ｓ（Ｏ）ｋＯＲ３１、−ＮＲ３０Ｓ（Ｏ）ｋＯＲ３１、−ＳＳ（Ｏ）ｋＲ３３、−ＳＳ（Ｏ）ｋＯＲ３１、−ＳＳ（Ｏ）ｋＮＲ２８Ｒ２９、−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ３１）２、または−ＳＰ（Ｏ）（ＯＲ３１）２が含まれる。さらに、アルキル、シクロアルキル、アルキレン、ヘテロシクリル、アルケニル、シクロアルケニル、アルキニル、アラルキルおよびヘテロアラルキル基の任意の飽和部分もまた、＝Ｏ、＝Ｓ、または＝Ｎ−Ｒ３２で置換されてもよい。各Ｒ２８およびＲ２９は、独立に、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、またはヘテロアラルキルであり、ここで、Ｒ２８またはＲ２９によって示される各アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、またはヘテロアルキルは、独立に置換されていてもよい。各Ｒ３０、Ｒ３１およびＲ３３は、独立に、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、またはヘテロアラルキルであり、ここで、Ｒ３０またはＲ３１またはＲ３３によって示される各アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、およびヘテロアラルキルは、独立に非置換であってよい。各Ｒ３２は、独立に、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、ヘテロアラルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｒ３３、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ２８Ｒ２９、−Ｓ（Ｏ）ｋＲ３３、または−Ｓ（Ｏ）ｋＮＲ２８Ｒ２９であり、ここで、Ｒ３２によって示される各アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、アラルキルおよびヘテロアラルキルは、独立に置換されていてもよい。変数ｋは、０、１または２である。いくつかの態様において、適切な置換基には、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ４ハロアルコキシ、Ｃ１〜Ｃ４ヒドロキシアルキル、ハロ、またはヒドロキシルが含まれる。
【００３１】
[0036]ヘテロシクリル、ヘテロアリールまたはヘテロアラルキル基が窒素原子を含有する場合、これは置換されていてもまたは非置換であってもよい。ヘテロアリール基の芳香環中の窒素原子が置換基を有する場合、窒素は酸化されていてもまたは四級窒素であってもよい。
【００３２】
[0037]Ｈｅｒ２は、正常上皮細胞において発現される膜貫通チロシンキナーゼ細胞表面増殖因子受容体である。Ｈｅｒ２は、細胞外増殖因子と相互作用する細胞外ドメイン、ならびに外部増殖シグナル伝達経路を伝達して、細胞増殖および分化を導く内部チロシンキナーゼ部分を有する。Ｈｅｒ２は、悪性腫瘍、例えば乳癌、卵巣癌、前立腺癌、および胃癌のかなりの部分で過剰発現されており、そして典型的には劣った予後に関連する。Ｈｅｒ２は、ゲノム内でＨＥＲ２／ｎｅｕによってコードされる既知の癌原遺伝子である。ＨＥＲ２はオーファン受容体と考えられており、リガンドのＥＧＦファミリーはいずれもＨＥＲ２を活性化することができない。しかし、ＥｒｂＢ受容体は、リガンド結合に際して二量体化し、そしてＨＥＲ２は、ＥｒｂＢファミリーの他のメンバーの優先的な二量体化パートナーである。ＨＥＲ２遺伝子は、ヒト染色体１７番の長腕（１７ｑ２１−ｑ２２）に位置する癌原遺伝子である。ＨＥＲ２／ｎｅｕ（ＥｒｂＢ−２としても知られる）は、「ヒト上皮増殖因子受容体２」を表し、そして乳癌において、より高い侵襲性を与えるタンパク質である。該タンパク質は、ＥｒｂＢタンパク質ファミリーのメンバーであり、これは、より一般的には、上皮増殖因子受容体ファミリーとして知られる。ＨＥＲ２／ｎｅｕはまた、ＣＤ３４０（分化クラスター３４０）およびｐ１８５と称されてきている。およそ１５〜２０パーセントの乳癌が、ＨＥＲ２／ｎｅｕ遺伝子の増幅またはそのタンパク質産物の過剰発現を有する。乳癌におけるこの受容体の過剰発現は、疾患再発増加およびより劣った予後と関連する。
【００３３】
[0038]未分化リンパ腫キナーゼ（ＡＬＫ）チロシンキナーゼ受容体は、ヒトにおいてＡＬＫ遺伝子にコードされる酵素である。２；５染色体転位置は、しばしば、未分化大細胞リンパ腫（ＡＬＣＬ）と関連する。該転位置は、ＡＬＫ（未分化リンパ腫キナーゼ）遺伝子およびヌクレオフォスミン（ＮＰＭ）遺伝子からなる融合遺伝子を生じ：染色体２番由来のＡＬＫの３’半分が、染色体５番由来のＮＰＭの５’部分に融合する。ＮＰＭ−ＡＬＫ融合遺伝子の産物は発癌性である。ＡＬＫ遺伝子の他のありうる転位置、例えばｅｌｍ４転位置もまた、癌に関連する。
【００３４】
[0039]Ｂ−Ｒａｆ癌原遺伝子セリン／スレオニン−プロテインキナーゼ（Ｂ−ＲＡＦ）はまた、Ｖ−ｒａｆネズミ肉腫ウイルス性癌遺伝子相同体Ｂ１としても知られ、ヒトにおいてＢＲＡＦ遺伝子によってコードされるタンパク質である。Ｂ−ＲＡＦタンパク質は、細胞および細胞増殖においてシグナルを送る際に関与する。先天異常を引き起こす生得的突然変異として、または癌を引き起こす成人における後天性突然変異（癌遺伝子）として、ＢＲＡＦ遺伝子が突然変異し、そしてＢ−ＲＡＦタンパク質が改変される可能性もある。この遺伝子における後天性突然変異はまた、非ホジキンリンパ腫、結腸直腸癌、悪性黒色腫、乳頭様甲状腺癌、非小細胞肺癌、および肺の腺癌を含む癌においても見いだされてきている。ヒト癌に関連するＢＲＡＦ遺伝子の３０を超える突然変異が同定されてきている。ＢＲＡＦ突然変異の頻度は、ヒト癌において、黒色腫における８０％以上から、他の腫瘍におけるわずか０〜１８％、例えば肺癌における１〜３％、および結腸直腸癌における５％までと非常に多様である。症例の９０％で、活性化セグメントにおける残基５９９のＶａｌに対するＧｌｕの置換（現在、Ｖ６００Ｅと称される）がヒト癌において見いだされてきている。この突然変異は、乳頭様甲状腺癌、結腸直腸癌および黒色腫において、広く観察されてきている。突然変異のタイプに応じて、ＭＥＫに対するキナーゼ活性もまた多様でありうる。同じ論文において、突然変異体の大部分は、ＭＥＫに対するＢ−ＲＡＦキナーゼ活性増進を刺激すると報告されてきている。しかし、いくつかの突然変異体は、ＭＥＫに対するこれらの活性が減少しているが、野生型Ｃ−ＲＡＦを活性化するコンホメーションを採用しており、これが次いで、ＥＲＫにシグナル伝達するため、異なる機構を通じて作用する。
【００３５】
[0040]ＫＲＡＳは、ヒトにおいて、ＫＲＡＳ遺伝子によってコードされるタンパク質である。Ｒａｓファミリーの他のメンバー同様、ＫＲＡＳタンパク質はＧＴＰアーゼであり、そして多くのシグナル伝達経路における初期因子である。ＫＲＡＳは、Ｃ末端のイソプレニル基の存在によって、通常、細胞膜に係留されている。突然変異すると、ＫＲＡＳは癌遺伝子になる。正常ＫＲＡＳ遺伝子のタンパク質産物は、正常組織シグナル伝達における必須の機能を実行し、そしてＫＲＡＳ遺伝子の突然変異は、多くの癌の発展において、必須の工程である。ＫＲＡＳは、分子オン／オフ・スイッチとして働き、そしてひとたびスイッチが入ると、ｃ−ＲａｆおよびＰＩ  ３−キナーゼなどの、増殖因子および他の受容体のシグナルの伝播に必要なタンパク質を補充しそして活性化する。
【００３６】
[0041]ホスホイノシチド３−キナーゼ（ＰＩ  ３−キナーゼまたはＰＩ３Ｋ）は、細胞増殖、増殖、分化、運動性、生存および細胞内輸送などの細胞機能に関与し、次に癌に関与する、酵素ファミリーである。ＰＩ３Ｋは、ホスファチジルイノシトール（ＰｔｄＩｎｓ）のイノシトール環の３位ヒドロキシル基をリン酸化することが可能な関連細胞内シグナル伝達因子酵素ファミリーである。これらはまた、ホスファチジルイノシトール−３−キナーゼとしても知られる。癌遺伝子ＰＩＫ３ＣＡおよび腫瘍抑制因子ＰＴＥＮ（遺伝子）を含むこの経路は、カロリー制限における、インスリンおよびＩＧＦ１に対する癌腫瘍の無反応性に関与する。ＰＩ  ３−キナーゼは、細胞増殖、増殖、分化、運動性、生存、および細胞内輸送を含む、非常に多様な細胞機能群に関連づけられてきている。これらの機能の多くは、クラスＩ  ＰＩ  ３−キナーゼがプロテインキナーゼＢ（ＰＫＢ、別名Ａｋｔ）を活性化する能力に関連する。クラスＩＡ  ＰＩ３−キナーゼｐ１１０αは、多くの癌において突然変異している。これらの突然変異の多くは、キナーゼをより活性にする。ＰＩ  ３−キナーゼシグナル伝達に拮抗するＰｔｄＩｎｓ（３，４，５）Ｐ３ホスファターゼＰＴＥＮが多くの腫瘍では存在しない。したがって、ＰＩ  ３−キナーゼ活性は、細胞形質転換および癌の発生に有意に寄与する。
【００３７】
[0042]そのメンバーがプロテインキナーゼＢ（ＰＫＢ）とも呼ばれるＡＫＴタンパク質ファミリーは、哺乳動物細胞シグナル伝達において、重要な役割を果たす。Ａｋｔキナーゼは、ホスホイノシチド３−キナーゼの下流エフェクター分子であり、そして細胞をアポトーシスから保護する際に関与する、セリン／スレオニンキナーゼである。Ａｋｔキナーゼは、細胞増殖を刺激し、そしてアポトーシスを抑制するため、癌の進行に関与すると考えられる。Ａｋｔ１は、アポトーシスプロセスを阻害することによって、細胞生存経路に関与する。Ａｋｔ１はまた、タンパク質合成経路を誘導可能であり、そしてしたがって、骨格筋肥大、および一般的な組織増殖を導く細胞経路における重要なシグナル伝達タンパク質である。アポトーシスを遮断することが可能であり、そしてそれによって細胞生存を促進することが可能であるため、Ａｋｔ１は、多くのタイプの癌における主要因子として関連づけられてきている。Ａｋｔは、細胞周期において役割を果たすことが知られる。多様な状況下で、Ａｋｔの活性化は、Ｇ１およびＧ２期における細胞周期停止を克服することが示された。さらに、活性化Ａｋｔは、潜在的に突然変異誘発性の影響を維持している細胞の増殖および生存を可能にすることが可能であり、そしてしたがって、他の遺伝子における突然変異の獲得に寄与しうる。
【００３８】
[0043]Ｃｄｋ４／サイクリンＤ複合体は、網膜芽細胞腫タンパク質のリン酸化に関与し、これは、細胞周期のＧ１期を通じて、細胞を進行させる必須の工程である。Ｈｓｐ９０活性を破壊すると、新規に合成されるＣｄｋ４の半減期が減少することが示されてきている。
【００３９】
[0044]Ｒａｆ−１は、活性化された際、セリン／スレオニン特異的プロテインキナーゼＥＲＫ１およびＥＲＫ２をリン酸化し、そして活性化することが可能な、ＭＡＰ  ３−キナーゼ（ＭＡＰ３Ｋ）である。活性化されたＥＲＫは、細胞分裂周期、アポトーシス、細胞分化および細胞遊走に関与する遺伝子発現の制御において重要な役割を果たす。
【００４０】
[0045]ラウス肉腫ウイルスの形質転換タンパク質、ｖ−ｓｒｃは、制御されないキナーゼ活性によって、細胞形質転換（すなわち腫瘍形成）を誘導する癌遺伝子ファミリーのプロトタイプである。Ｈｓｐ９０は、ｖ−ｓｒｃと複合体形成し、そしてその分解を阻害することが示されてきている。
【００４１】
[0046]ｐ５３は、細胞周期停止およびアポトーシスを引き起こす、腫瘍サプレッサータンパク質である。ｐ５３遺伝子の突然変異は、すべてのヒト癌の約半分で見られ、これによって、ｐ５３は、癌性細胞で見られるもっとも一般的な遺伝子改変の１つとなっている。さらに、ｐ５３突然変異は、劣った予後と関連する。野生型ｐ５３は、Ｈｓｐ９０と相互作用することが示されているが、突然変異ｐ５３は、ミスフォールディングされたコンホメーションのため、野生型ｐ５３よりも、Ｈｓｐ９０とより安定な会合を形成する。Ｈｓｐ９０とより強く相互作用することで、突然変異タンパク質は、通常のタンパク質分解的分解から保護され、そしてその半減期は延長される。突然変異および野生型ｐ５３に関してヘテロ接合性である細胞において、Ｈｓｐ９０の安定化効果の阻害によって、突然変異ｐ５３の分解が引き起こされ、そして野生型ｐ５３の正常な転写活性が回復する。
【００４２】
[0047]２つのクラスのプロテインキナーゼ（ＰＫ）：チロシンキナーゼ残基のリン酸化を触媒するプロテインチロシンキナーゼ（ＰＴＫ）、およびセリンまたはスレオニン残基のリン酸化を触媒するセリン−スレオニンキナーゼ（ＳＴＫ）がある。ＰＴＫ活性を持つ増殖因子受容体は、受容体チロシンキナーゼとして知られる。受容体チロシンキナーゼは、緊密に制御された酵素ファミリーであり、そしてファミリーの多様なメンバーの異常な活性化は、癌の特徴の１つである。受容体チロシンキナーゼファミリーは、類似の構造組織およびキナーゼドメイン内の配列類似性を有するサブグループに分けられうる。
【００４３】
[0048]ＩＩＩ型受容体チロシンキナーゼ群のメンバーには、血小板由来増殖因子受容体（ＰＤＧＦ受容体アルファおよびベータ）、コロニー刺激因子受容体（ＣＳＦ−１Ｒ、ｃ−Ｆｍｓ）、Ｆｍｓ様チロシンキナーゼ（ＦＬＴ３）、および幹細胞因子受容体（ｃ−Ｋｉｔ）が含まれる。ＦＬＴ３は、未成熟造血前駆体上で主に発現され、そしてその増殖および生存を制御する。
【００４４】
[0049]ＦＬＴ３−ＩＴＤ突然変異はまた、成人骨髄異形成症候群の症例の約３％、および急性リンパ球性白血病（ＡＬＬ）のいくつかの症例にも存在する。Ａｄｖａｎｉ，  Ｃｕｒｒｅｎｔ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｄｅｓｉｇｎ（２００５），  １１：３４４９−３４５７。ＦＬＴ３は、Ｈｓｐ９０のクライアントタンパク質であることが示されてきており、そしてＨｓｐ９０活性を阻害するベンゾキノン・アンサマイシン抗生物質である１７ＡＡＧは、ＦＬＴ３とＨｓｐ９０の会合を破壊することが示されてきている。野生型ＦＬＴ３またはＦＬＴ３−ＩＴＤ突然変異のいずれかを発現する白血病細胞の増殖は、１７ＡＡＧで処理することによって阻害されることが見いだされた。Ｙａｏら，  Ｃｌｉｎｉｃａｌ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ（２００３），  ９：４４８３−４４９３。
【００４５】
[0050]ｃ−Ｋｉｔは、細胞外ドメインで幹細胞因子（ＳＣＦ）に結合するＩＩＩ型膜受容体プロテインチロシンキナーゼである。ｃ−Ｋｉｔは、チロシンキナーゼ活性を有し、そして正常な造血に必要である。しかし、ｃ−Ｋｉｔの突然変異は、リガンド独立性チロシンキナーゼ活性、自己リン酸化および制御されない細胞増殖を生じうる。ｃ−Ｋｉｔの異常な発現および／または活性化は、多様な病的状態に関連づけられてきている。例えば、白血病およびマスト細胞腫瘍、小細胞肺癌、精巣癌、ならびに胃腸管および中枢神経系のいくつかの癌とｃ−Ｋｉｔの関連を含めて、ｃ−Ｋｉｔが新生物病態に寄与する証拠がある。さらに、ｃ−Ｋｉｔは、女性生殖器の発癌、神経外胚葉起源の肉腫、および神経線維腫症に関連するシュワン細胞新生物に関連づけられてきている。Ｙａｎｇら，  Ｊ  Ｃｌｉｎ  Ｉｎｖｅｓｔ．（２００３），  １１２：１８５１−１８６１；  Ｖｉｓｋｏｃｈｉｌ，  Ｊ  Ｃｌｉｎ  Ｉｎｖｅｓｔ．（２００３），  １１２：１７９１−１７９３。ｃ−Ｋｉｔは、Ｈｓｐ９０のクライアントタンパク質であることが示されてきており、そしてＨｓｐ９０阻害剤１７ＡＡＧは、ｃ−Ｋｉｔに突然変異を宿する急性骨髄性白血病細胞であるＫａｓｕｍｉ−１細胞において、アポトーシスを誘導することが示されてきている。
【００４６】
[0051]ｃ−Ｍｅｔは、Ｍｅｔ癌原遺伝子によってコードされる受容体チロシンキナーゼであり、そして散乱因子（ＳＦ）ともまた称される肝細胞増殖因子（ＨＧＦ）の生物学的効果を伝達する、受容体チロシンキナーゼである。Ｊｉａｎｇら，  Ｃｒｉｔ．  Ｒｅｖ．  Ｏｎｃｏｌ．  Ｈｅｍｔｏｌ．（１９９９）２９：２０９−２４８。ｃ−ＭｅｔおよびＨＧＦは、多くの組織で発現されるが、その発現は、通常、主に、それぞれ、上皮および間葉起源の細胞に限定される。ｃ−ＭｅｔおよびＨＧＦは、正常な哺乳動物発生に必要であり、そして細胞遊走、細胞増殖、細胞生存、形態形成分化、および三次元管状構造（例えば腎尿細管細胞、腺形成等）の組織化に重要であることが示されてきている。ｃ−Ｍｅｔ受容体は、多くのヒト癌で発現されることが示されてきている。ｃ−ＭｅｔおよびそのリガンドＨＧＦはまた、多様なヒト癌、特に肉腫において、上昇したレベルで同時発現されることも示されてきている。しかし、受容体およびリガンドは、通常、異なる細胞タイプによって発現されるため、ｃ−Ｍｅｔシグナル伝達は、もっとも一般的には、腫瘍−間質（腫瘍−宿主）相互作用によって制御される。さらに、ｃ−Ｍｅｔ遺伝子増幅、突然変異、および再編成が、ヒト癌のサブセットで観察されてきている。ｃ−Ｍｅｔキナーゼを活性化させる生殖系列突然変異を有する家族は、多数の腎臓腫瘍ならびに他の組織における腫瘍を有する傾向がある。多くの研究によって、ｃ−Ｍｅｔおよび／またはＨＧＦ／ＳＦの発現が、肺、結腸、乳房、前立腺、肝臓、膵臓、脳、腎臓、卵巣、胃、皮膚、および骨の癌を含む、異なるタイプの癌の疾患進行状態と関連づけられてきている。さらに、ｃ−ＭｅｔまたはＨＧＦの過剰発現は、肺、肝臓、胃、および乳房を含む主要なヒト癌の多くにおける劣った予後および疾患転帰と相関することが示されてきている。
【００４７】
[0052]ＢＣＲ−ＡＢＬは、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）、患者サブセットにおいて、急性リンパ球性白血病（ＡＬＬ）、および患者サブセットにおいて、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）に関連づけられている、チロシンキナーゼ活性を持つオンコプロテインである。実際、ＢＣＲ−ＡＢＬ癌遺伝子は、ＣＭＬ患者の少なくとも９０〜９５％、ＡＬＬの成人の約２０％、ＡＬＬの小児の約５％、そしてＡＭＬの成人の約２％で見いだされてきている。ＢＣＲ−ＡＢＬオンコプロテインは、フィラデルフィア染色体を生じる、染色体９番上のｃ−ＡＢＬプロテインチロシンキナーゼ由来の遺伝子配列の、染色体２２番上のＢＣＲ配列内への転位置によって生成される。ＢＣＲ−ＡＢＬ遺伝子は、少なくとも３つの代替キメラタンパク質、ｐ２３０  ＢＣＲ−ＡＢＬ、ｐ２１０  ＢＣＲ−ＡＢＬおよびｐ１９０  ＢＣＲ−ＡＢＬ、これらは非制御チロシンキナーゼ活性を有する。を生じることが示されてきている。ｐ２１０  ＢＣＲ−ＡＢＬ融合タンパク質は、もっともしばしばＣＭＬと関連し、一方、ｐ１９０  ＢＣＲ−ＡＢＬ融合タンパク質は、もっともしばしばＡＬＬと関連する。ＢＣＲ−ＡＢＬはまた、顆粒球過形成、骨髄単球性白血病、リンパ腫および赤白血病を含む、多様なさらなる血液学的悪性腫瘍と関連づけられてきている。ＢＣＲ−ＡＢＬ融合タンパク質は、Ｈｓｐ９０との複合体として存在し、そしてＨｓｐ９０の作用が阻害されると迅速に分解される。ＢＣＲ−ＡＢＬとＨｓｐ９０の会合を破壊するベンゾキノン・アンサマイシン抗生物質であるゲルダナマイシンは、ＢＣＲ−ＡＢＬのプロテアソーム分解を生じ、そしてＢＣＲ−ＡＢＬ白血病細胞のアポトーシスを誘導することが示されてきている。
【００４８】
[0053]上皮増殖因子受容体（ＥＧＦＲ）は、細胞増殖、分化および生存において、非常に重要な役割を果たす増殖因子受容体の受容体チロシンキナーゼファミリーの１型サブグループのメンバーである。これらの受容体の活性化は、典型的には、受容体ファミリーメンバー間のヘテロまたはホモ二量体化を生じ、続いてチロシンキナーゼドメインの自己リン酸化を生じる特異的リガンド結合を通じて起こる。ＥＧＦＲに結合する特異的リガンドには、上皮増殖因子（ＥＧＦ）、トランスフォーミング増殖因子α（ＴＧＦα）、アンフィレギュリンおよびいくつかのウイルス性増殖因子が含まれる。ＥＧＦＲの活性化は、細胞増殖（ｒａｓ／ｒａｆ／ＭＡＰキナーゼ経路）および生存（ＰＩ３キナーゼ／Ａｋｔ経路）の両方に関与する細胞内シグナル伝達経路のカスケードを誘発する。ＥＧＦＲおよびＨＥＲ２を含むこのファミリーのメンバーは、細胞形質転換に直接関連づけられてきている。
【００４９】
[0054]いくつかのヒト悪性腫瘍がＥＧＦＲの異常発現または過剰発現および／またはＥＧＦＲの特異的リガンドの過剰発現と関連づけられる。Ｇｕｌｌｉｃｋ，  Ｂｒ．  Ｍｅｄ．  Ｂｕｌｌ．（１９９１），  ４７：８７−９８；  Ｍｏｄｉｊｔａｈｅｄｉ  ＆  Ｄｅａｎ，  Ｉｎｔ．  Ｊ．  Ｏｎｃｏｌ．（１９９４），  ４：２７７−９６；  Ｓａｌｏｍｏｎら，  Ｃｒｉｔ．  Ｒｅｖ．  Ｏｎｃｏｌ．  Ｈｅｍａｔｏｌ．（１９９５），  １９：１８３−２３２。ＥＧＦＲの異常発現または過剰発現は、頭頸部、乳房、結腸、前立腺、肺（例えばＮＳＣＬＣ、腺癌および肺扁平上皮癌）、卵巣、胃腸癌（胃、結腸、膵臓）、腎細胞癌、膀胱癌、神経膠腫、婦人科癌および前立腺癌を含むいくつかのヒト癌における不都合な予後と関連づけられてきている。いくつかの場合、腫瘍ＥＧＦＲの過剰発現は、化学耐性および劣った予後の両方と相関してきている。Ｌｅｉら，  Ａｎｔｉ−ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．（１９９９），  １９：２２１−２８；  Ｖｅａｌｅら，  Ｂｒ．  Ｊ．  Ｃａｎｃｅｒ（１９９３）；６８：１６２−６５。ＥＧＦＲにおける突然変異はまた、多くのタイプの癌と関連づけられる。例えば、ＥＧＦＲ突然変異は、非粘液性ＢＡＣ患者において非常に蔓延している。Ｆｉｎｂｅｒｇら，  Ｊ．  Ｍｏｌ．  Ｄｉａｇｎｏｓｔｉｃｓ（２００７）９（３）：３２０−２６。
【００５０】
[0055]冠詞「ａ」、「ａｎ」および「ｔｈｅ」は、別に明らかにそれに反して示されない限り、本明細書において、冠詞の文法的対象の１つまたは１より多く（すなわち少なくとも１つ）を指す。例えば「要素（ａｎ  ｅｌｅｍｅｎｔ）」は、１つの要素または１より多い要素を意味する。
【００５１】
[0056]用語「含む（ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ）」は、本明細書において、句「限定されるわけではないが、含む（ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ  ｂｕｔ  ｎｏｔ  ｌｉｍｉｔｅｄ  ｔｏ）」を意味し、そしてこの句と交換可能に用いられる。
【００５２】
[0057]用語「または」は、本明細書において、文脈が別に明らかに示さない限り、用語「および／または」を意味し、そして該用語と交換可能に用いられる。
【００５３】
[0058]用語「例えば」は、本明細書において、句「限定されるわけではないが、例えば」を意味し、そして該句と交換可能に用いられる。
【００５４】
[0059]別に特に記載するかまたは文脈から明らかでない限り、本明細書において、用語「約」は、当該技術分野の通常の許容範囲内と理解され、例えば平均の２標準偏差内と理解される。「約」は、言及する値の１０％、９％、８％、７％、６％、５％、４％、３％、２％、１％、０．５％、０．１％、０．０５％、または０．０１％内と理解されうる。文脈から別に明らかに示されない限り、本明細書に提供するすべての数値は、用語「約」によって修飾可能である。
【００５５】
[0060]本明細書において、用語「被験体」、「患者」および「哺乳動物」は交換可能に用いられる。用語「被験体」および「患者」は、動物（例えばニワトリ（ｃｈｉｋｅｎ）、ウズラ（ｑｕａｉｌ）またはシチメンチョウ（ｔｕｒｋｅｙ）などの鳥類、あるいは哺乳動物）、好ましくは非霊長類（例えばウシ（ｃｏｗ）、ブタ（ｐｉｇ）、ウマ（ｈｏｒｓｅ）、ヒツジ（ｓｈｅｅｐ）、ウサギ（ｒａｂｂｉｔ）、モルモット（ｇｕｉｎｅａ  ｐｉｇ）、ラット（ｒａｔ）、ネコ（ｃａｔ）、イヌ（ｄｏｇ）、およびマウス（ｍｏｕｓｅ））および霊長類（例えばサル（ｍｏｎｋｅｙ）、チンパンジー（ｃｈｉｍｐａｎｚｅｅ）およびヒト（ｈｕｍａｎ））を含む哺乳動物、そしてより好ましくはヒトを指す。１つの態様において、被験体は農場動物（例えばウマ、ウシ、ブタまたはヒツジ）、またはペット（例えばイヌ、ネコ、モルモットまたはウサギ）などの非ヒト動物である。別の態様において、被験体はヒトである。
【００５６】
[0061]別に示さない限り、反応性官能基、例えばカルボキシ、ヒドロキシ、チオールおよびアミノ部分などを含有する本明細書記載の化合物にはまた、その対応する保護誘導体も含まれる。「保護誘導体」は、反応性部位（単数または複数）が、１またはそれより多い保護基でブロックされている化合物である。ヒドロキシル基に適した保護基の例には、ベンジル、メトキシメチル、アリル、トリメチルシリル、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル、アセテート等が含まれる。適切なアミン保護基の例には、ベンジルオキシカルボニル、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル、ｔｅｒｔ−ブチル、ベンジルおよびフルオレニルメチルオキシ−カルボニル（Ｆｍｏｃ）が含まれる。適切なチオール保護基の例には、ベンジル、ｔｅｒｔ−ブチル、アセチル、メトキシメチル等が含まれる。他の適切な保護基は、一般の当業者に周知であり、そしてこれには、Ｔ．  Ｗ．  ＧＲＥＥＮＥ，  ＰＲＯＴＥＣＴＩＮＧ  ＧＲＯＵＰＳ  ＩＮ  ＯＲＧＡＮＩＣ  ＳＹＮＴＨＥＳＩＳ，  （Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ，  Ｉｎｃ．，  １９８１）に見られるものが含まれる。
【００５７】
[0062]本明細書において、用語「本明細書記載の化合物（単数または複数）」または類似の用語は、式（Ｉ）〜（ＶＩＩ）の化合物または表１の化合物、あるいは薬学的に許容されうるその塩を指す。該態様の範囲内にやはり含まれるのは、式（Ｉ）〜（ＶＩＩ）の化合物または表１の化合物の溶媒和物、包接体、水和物、多形、プロドラッグ、または保護誘導体である。
【００５８】
[0063]本明細書記載の化合物は、１またはそれより多いキラル中心および／または二重結合を含有してもよく、そしてしたがって、立体異性体、例えば二重結合異性体（すなわち幾何異性体）、エナンチオマーまたはジアステレオマーとして存在してもよい。本明細書に示す各化学構造は、本明細書記載の化合物を含めて、化合物の対応するエナンチオマー、ジアステレオマーおよび幾何異性体のすべて、すなわち立体化学的に純粋な型（例えば幾何的に純粋、エナンチオマー的に純粋、またはジアステレオマー的に純粋）および異性体混合物（例えばエナンチオマー的、ジアステレオマー的および幾何異性体混合物）の両方を含む。いくつかの場合、１つのエナンチオマー、ジアステレオマーまたは幾何異性体は、他の異性体に比較して、優れた活性、あるいは改善された毒性または動力学的プロファイルを所持するであろう。これらの場合、本明細書記載の化合物のこうしたエナンチオマー、ジアステレオマーおよび幾何異性体が好ましい。
【００５９】
[0064]開示する化合物の名前が挙げられるかまたは化合物が構造によって示されている場合、化合物の溶媒和物（例えば水和物）または薬学的に許容されうるその塩もまた含まれることが理解されるものとする。「溶媒和物」は、溶媒分子が結晶化中に結晶格子内に取り込まれている結晶型を指す。溶媒和物には、水または非水性溶媒、例えばエタノール、イソプロパノール、ＤＭＳＯ、酢酸、エタノールアミンおよび酢酸エチルが含まれてもよい。水が、溶媒和物の結晶格子内に取り込まれた溶媒分子である場合、これは典型的には、「水和物」と称される。水和物には、化学量論的水和物、ならびに多様な量の水を含有する組成物が含まれる。
【００６０】
[0065]開示する化合物の名前が挙げられるかまたは化合物が構造によって示されている場合、溶媒和物を含む化合物は、結晶型、非結晶型、またはその混合物で存在してもよいことが理解されるものとする。化合物または溶媒和物はまた、多形（すなわち異なる結晶型で存在する能力）を示してもよい。これらの異なる結晶型は、典型的には、「多形」として知られる。名前が挙げられるかまたは構造によって示されている場合、開示する化合物および溶媒和物（例えば水和物）にはまた、そのすべての多形も含まれることが理解されるものとする。多形は、同じ化学組成を有するが、パッキング、幾何配置および結晶固形状態の他の記述特性が異なる。したがって、多形は、異なる物理的特性、例えば形状、密度、硬度、変形能、安定性および溶解特性を有してもよい。多形は、典型的には異なる融点、ＩＲスペクトルおよびＸ線粉体回折パターンを示し、これらを同定に用いることも可能である。一般の当業者は、例えば化合物を結晶化させる際に用いる条件を変化させるかまたは調整することによって、異なる多形を産生可能であることを認識するであろう。例えば、温度、圧または溶媒の変化は、異なる多形を生じさせうる。さらに、特定の条件下では、１つの多形が、別の多形に自発的に変換する可能性もある。
【００６１】
[0066]開示する化合物の名前が挙げられるかまたは化合物が構造によって示されている場合、化合物の包接体（「包接化合物」）、あるいは薬学的に許容されうるその塩、溶媒和物または多形もまた含まれることが理解されるものとする。「包接体」は、内部に捕捉されたゲスト分子（例えば溶媒または水）を有する空間（例えばチャネル）を含有する結晶格子の形である、本明細書記載の化合物またはその塩を意味する。
【００６２】
[0067]本明細書において、そして別に示さない限り、用語「プロドラッグ」は、生物学的条件下で（ｉｎ  ｖｉｔｒｏまたはｉｎ  ｖｉｖｏで）、加水分解するか、酸化するか、または別の方式で反応して、本明細書記載の化合物を提供することが可能な化合物の誘導体を意味する。プロドラッグは、生物学的条件下、こうした反応に際して活性になることも可能であるし、またはこれらは未反応型で活性を有することも可能である。本明細書で意図されるプロドラッグの例には、生体加水分解可能部分、例えば生体加水分解可能アミド、生体加水分解可能エステル、生体加水分解可能カルバメート、生体加水分解可能カーボネート、生体加水分解可能ウレイドおよびリン酸類似体を含む、式（Ｉ）〜（ＶＩＩ）の化合物または表１の化合物の類似体または誘導体が含まれる。プロドラッグは、典型的には、ＢＵＲＧＥＲ’Ｓ  ＭＥＤＩＣＩＮＡＬ  ＣＨＥＭＩＳＴＲＹ  ＡＮＤ  ＤＲＵＧ  ＤＩＳＣＯＶＥＲＹ，  （Ｍａｎｆｒｅｄ  Ｅ．  Ｗｏｌｆｆ監修，  第５版（１９９５））１７２−１７８，  ９４９−９８２に記載されるものなどの周知の方法を用いて調製可能である。
【００６３】
[0068]本明細書において、「Ｈｓｐ９０」には、約９０キロダルトンの質量を有する熱ショックタンパク質ファミリーの各メンバーが含まれる。例えば、ヒトにおいて、非常に保存されたＨｓｐ９０ファミリーには、細胞質ゾルＨｓｐ９０αおよびＨｓｐ９０βアイソフォーム、ならびに小胞体に見られるＧＲＰ９４、およびミトコンドリアマトリックスに見られるＨＳＰ７５／ＴＲＡＰ１が含まれる。いくつかの例示的なＨｓｐ９０阻害剤には、ゲルダナマイシン誘導体、例えばベンゾキノンまたはヒグロキノン（ｈｙｇｒｏｑｕｉｎｏｎｅ）・アンサマイシンＨＳＰ９０阻害剤、例えばＩＰＩ−４９３（ＣＡＳ番号６４２０２−８１−９）および／またはＩＰＩ−５０４（ＣＡＳ番号８５７４０２−６３−２）；１７−ＡＡＧ（ＣＡＳ番号７５７４７−１４−７）、ＢＩＩＢ−０２１（ＣＮＦ−２０２４、ＣＡＳ番号８４８６９５−２５−０）、ＢＩＩＢ−０２８、ＡＵＹ−９２２（ＶＥＲ−４９００９としてもまた知られる、ＣＡＳ番号７４７４１２−４９−３）、ＳＮＸ−５４２２（ＣＡＳ番号９０８１１５−２７−５）、ＡＴ−１３３８７（ＣＡＳ番号９１２９９９−４９−６）、ＸＬ−８８８、ＭＰＣ−３１００、ＣＵ−０３０５、１７−ＤＭＡＧ（ＣＡＳ番号４６７２１４−２１−７）、ＣＮＦ−１０１０（ＣＡＳ番号９４６０９０−３９−７）、マクベシン（例えばマクベシンＩ（ＣＡＳ番号７３３４１−７２−７）、マクベシンＩＩ（ＣＡＳ番号７３３４１−７３−８））、ＣＣＴ−０１８１５９（ＣＡＳ番号１７１００９−０７−７）、ＣＣＴ−１２９３９７（ＣＡＳ番号９４０２８９−５７−６）、ＰＵ−Ｈ７１（ＣＡＳ番号８７３４３６−９１−０）、またはＰＦ−０４９２８４７３（ＳＮＸ−２１１２、ＣＡＳ番号９４５６２６−７１−１）、１，２，４−トリアゾール誘導体、例えばガネテスピブ、および化合物１１１またはＣｐｄ１１１（５−（２，４−ジヒドロキシ−５−イソプロピルフェニル）−Ｎ−（２−モルホリノエチル）−４−（４−（モルホリノメチル）フェニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミド）が含まれる。
【００６４】
[0069]常染色体優性多発性嚢胞腎疾患（ＡＤＰＫＤ）は、非常に重大な公衆衛生負荷を課す、一般的な遺伝的に受け継がれる障害である。ＡＤＰＫＤは、世界中で１：４００〜１：１０００個体に影響を及ぼす。症状は、典型的には、中年で現れ、正常組織が数千の異常増殖嚢胞によって置き換えられるにつれて、腎臓機能が次第に損なわれていく。開始年齢および疾患重症度は、ＰＫＤ１またはＰＫＤ２における突然変異の性質によって、ならびに遺伝子修飾因子によって影響を受けるが、後者は比較的わずかしかよく定義されてきていない。現在、ＡＤＰＫＤの有効な治療はなく、患者は、典型的には、腎移植または透析を必要とするように進行する。ＡＤＰＫＤは、遺伝子ＰＫＤ１（臨床診断に基づいて、症例の〜８５％）またはＰＫＤ２（同じ基準によって、症例の〜１５％）の突然変異から生じ、これらは正常腎細胞の形質膜でヘテロ二量体化して、細胞増殖を制御する多くのシグナルを伝達する。嚢胞形成は、尿細管を裏打ちする細胞における、多数の表現型変化によって特徴付けられる。これらには、上皮平面内細胞極性の喪失、中心体の機能障害、増殖およびアポトーシスの増加、基底細胞付着および細胞外マトリックス（ＥＣＭ）の変化、細胞内カルシウムレベルの改変、および多数のシグナル伝達経路の制御解除が含まれる。これらの多面的な変化は、ＰＣ１およびＰＣ２の複雑な細胞作用、ＰＫＤ１およびＰＫＤ２遺伝子の産物を反映し、これは典型的にはＡＤＰＫＤにおける突然変異後に減少するかまたは失われる。突然変異ＰＫＤ遺伝子を含む腎細胞は、ＨＥＲ２、ｍＴＯＲ、ＳＴＡＴ３、ＳＲＣ、ＡＫＴ、ＥＲＫ１／２、ＲＡＦ、ｍＴＯＲ、Ｓ６、およびその他を含む多くの増殖促進性シグナル伝達タンパク質の活性化増進によって特徴付けられる。ＡＤＰＫＤにおいて使用するための現在評価中のまたは以前評価された療法戦略には、ＳＫＩ−６０６（ＳＲＣをターゲティングする）、シロリムスおよび葉酸コンジュゲート化ラパマイシン（ｍＴＯＲをターゲティングする）、およびその他を含む、これらのタンパク質のいくつかの阻害剤が含まれる。
【００６５】
[0070]ＰＣ１およびＰＣ２は、どちらも、多くの相互作用パートナーを持つ、巨大膜貫通タンパク質であり、このため、ＰＣ１およびＰＣ２は多数の細胞増殖制御経路に影響を及ぼすことが可能である。ＰＣ２は、一過性受容体電位（ＴＲＰ）カルシウムチャネルであり；ＰＣ１はＴＲＰチャネルと遠い関連があるが、多数の相互作用モチーフを含有する延長された細胞外Ｎ末端ドメインを持つ。正常腎細胞において、ＰＣ１−ＰＣ２ヘテロ二量体は、一次細胞繊毛に局在し、該繊毛は管腔内に突出して、そして流体流動を感知し、次いで増殖制限シグナルを細胞に伝える。多くの研究によって、繊毛喪失を引き起こす遺伝的損傷は、平面内細胞極性の消失を生じ、そして腎嚢胞を誘導するのに十分であることが示されてきており、間接的に、そして他の研究と組み合わせて、繊毛に局在する能力が、正常ＰＣ１−ＰＣ２機能に重要であることが示されている。他の重要なＰＣ１機能には、Ｅ−カドヘリン複合体との会合、細胞内カルシウムレベルに反応した細胞−細胞接合部でのＥ−カドヘリンレベルの制御、および細胞−ＥＣＭ相互作用を制御する、接着斑構成要素との会合が含まれる。さらに、異常な管腔流体流動によって誘導される切断の後、タンパク質の単離されたＣ末端は核に転位置し、そしてＭｙｃ、サイクリンＤ、および細胞周期に影響を及ぼす他の遺伝子のβ−カテニン依存性転写を制御することも可能である。ＰＣ２、ならびにＩＤ２、ｅＩＦ２α、およびｍＴＯＲなどのタンパク質の間の直接および間接的相互作用は、転写および翻訳のプロセスに影響を及ぼすことによって、細胞増殖を制限する。ＰＣ２はまた、形質膜、小胞体（ＥＲ）、中心体、および紡錘体を含む、繊毛を越えた多数の細胞区画にも局在する。多くのＰＣ２相互作用タンパク質は、特定の生理学的刺激に反応して、特定の細胞内位置で、カルシウムチャネル活性を誘発する。これらは、上皮増殖因子受容体（ＥＧＦＲ）およびその下流エフェクターＲＡＦ／ＭＥＫ／ＥＲＫの活性化から、細胞分裂中の分裂装置上へのＤｉａｐｈａｎｏｕｓシグナル伝達の誘発に渡る。
【００６６】
[0071]ｃＡＭＰとして知られる特定の分子が、ＰＫＤ腎臓における腎臓嚢胞の拡大に関与することが知られる。齧歯類に対する研究によって、バソプレッシンと呼ばれる分子が体内のｃＡＭＰレベルを増加させることが示されてきている。ＰＫＤマウスに、バソプレッシンを遮断する化学薬品を投与すると、腎臓サイズの顕著な減少および腎臓機能のある程度の保持があった。同様に、過剰量の水を消費した（これによってバソプレッシンのレベルが減少する）マウスを研究した際、類似の結果が見られた。したがって、多量の水を消費すると、初期段階のＰＫＤの治療を補助する可能性もありうることが示唆されてきている。
【００６７】
[0072]ヒトは、臨床試験において、つねに齧歯類を模倣するわけではないため、現在、バソプレッシン阻害剤、例えば水が、ヒトにおいて対応する結果を有するかどうか、または水の過剰摂取がＰＫＤの個体の腎臓にどのような負の影響を及ぼしうるかに関してはいまだ確かではない。この分野において、臨床試験が現在、進行中である。
【００６８】
[0073]バソプレッシンを阻害する薬剤での治療が、ＰＫＤの管理を補助し、そして腎臓嚢胞が形成され、そして増殖する速度を減少させて、末期腎不全の開始を遅延させることも可能であることもまた、示唆されてきている。
【００６９】
[0074]ＡＤＰＫＤの定義的診断は、画像法または分子遺伝子試験に頼る。試験感度は、３０歳以上のＡＤＰＫＤのすべての患者およびＰＫＤ１突然変異を有するより若い患者に関してほぼ１００％である。これらの基準は、３０歳よりも若い、ＰＫＤ２突然変異を有する患者に関しては、６７％感受性でしかない。ＡＤＰＫＤに関して５０％リスクを持つ乳児／小児において、明確な巨視的嚢胞を欠く巨大エコー発生性腎臓は、診断性である。ＡＤＰＫＤの家族歴がない場合、肝臓嚢胞の存在を伴うまたは伴わない両側性腎肥大および嚢胞の存在、ならびに異なる腎嚢胞性疾患を示唆する他の徴候の非存在は、診断に関する推定上の証拠を提供するが、確かな証拠ではない。
【００７０】
[0075]連鎖分析または直接突然変異スクリーニングによる分子遺伝子試験は、臨床的に利用可能である；しかしながら、遺伝的不均一性は分子遺伝子試験をかなり複雑にする要因である。ときに、各家族内で、２つのありうる遺伝子のどちらの１つが原因であるかを確立するために、罹患した家族メンバーの比較的多数が試験される必要がある。研究設定においては、ＰＫＤ１に関して５０〜７５％、そしてＰＫＤ２に関して〜７５％の突然変異検出率が得られてきている。直接配列分析によるＰＫＤ１およびＰＫＤ２遺伝子の臨床試験が現在利用可能であり、疾患原因突然変異に関しては５０〜７０％の検出率である。
【００７１】
[0076]本明細書において、「増殖性障害」または「過剰増殖性障害」、および他の同等の用語は、細胞の病的増殖を伴う疾患または医学的状態を意味する。増殖性障害には、癌、平滑筋細胞増殖、全身性硬化症、肝硬変、成人呼吸促迫症候群、特発性心筋症、紅斑性エリテマトーデス、網膜症（例えば糖尿病性網膜症または他の網膜症）、心肥大、生殖系関連障害、例えば良性前立腺肥大および卵巣嚢胞、肺線維症、子宮内膜症、線維腫症、過誤腫（ｈａｒｍａｔｏｍａｓ）、リンパ管腫症、サルコイドーシスおよび類腱腫が含まれる。非癌性増殖性障害にはまた、乾癬およびその多様な臨床型、ライター症候群、毛孔性紅色粃糠疹、角質化障害の過剰増殖型（例えば日光角化症、老人性角化症）、強皮症等も含まれる。１つの態様において、増殖性障害は、骨髄増殖性障害である。１つの側面において、骨髄増殖性障害は、真性多血症、特発性骨髄線維症、骨髄異形成症候群、乾癬または本態性血小板血症である。１つの態様において、増殖性障害は、ＪＡＫ２のＪＡＫ２Ｖ６１７Ｆ突然変異を発現する。この態様の１つの側面において、増殖性障害は、真性多血症、特発性骨髄線維症、または本態性血小板血症である。１つの側面において、増殖性障害は真性多血症である。
【００７２】
[0077]本明細書において、用語「薬学的に許容されうる塩」は、酸性官能基、例えばカルボン酸官能基を有する、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、（ＶＩ）または（ＶＩＩ）の化合物あるいは表１の化合物、および薬学的に許容されうる無機または有機塩基から調製された塩を指す。適切な塩基には、アルカリ金属、例えばナトリウム、カリウム、およびリチウムの水酸化物；アルカリ土類金属、例えばカルシウムおよびマグネシウムの水酸化物；他の金属、例えばアルミニウムおよび亜鉛の水酸化物：アンモニア、および有機アミン、例えば非置換またはヒドロキシ置換モノ、ジ、またはトリアルキルアミン；ジシクロヘキシルアミン；トリブチルアミン；ピリジン；Ｎ−メチル、Ｎ−エチルアミン；ジエチルアミン；トリエチルアミン；モノ、ビスまたはトリス−（２−ヒドロキシ−低級アルキルアミン）、例えばモノ、ビス、またはトリス−（２−ヒドロキシエチル）アミン、２−ヒドロキシ−ｔｅｒｔ−ブチルアミン、またはトリス−（ヒドロキシメチル）メチルアミン、Ｎ，Ｎ，−ジ−低級アルキル−Ｎ−（ヒドロキシ低級アルキル）−アミン、例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチル−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）アミン、またはトリ−（２−ヒドロキシエチル）アミン；Ｎ−メチル−Ｄ−グルカミン；およびアミノ酸、例えばアルギニン、リジン等が含まれる。用語「薬学的に許容されうる塩」はまた、塩基性官能基、例えばアミン官能基を有する、式（Ｉ）〜（ＶＩＩ）の化合物または表１の化合物、および薬学的に許容されうる無機または有機酸から調製された塩を指す。適切な酸には、硫酸水素塩、クエン酸、酢酸、シュウ酸、塩酸（ＨＣｌ）、臭化水素（ＨＢｒ）、ヨウ化水素（ＨＩ）、硝酸、亜硫酸水素塩、リン酸、イソニコチン酸、オレイン酸、タンニン酸、パントテン酸、糖酸、乳酸、サリチル酸、酒石酸、重酒石酸、アスコルビン酸、コハク酸、マレイン酸、ベシル酸、フマル酸、グルコン酸、グルカロン（ｇｌｕｃａｒｏｎｉｃ）酸、ギ酸、安息香酸、グルタミン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、パモ酸およびｐ−トルエンスルホン酸が含まれる。
【００７３】
[0078]本明細書において、用語「薬学的に許容されうる溶媒和物」は、式（Ｉ）〜（ＶＩＩ）の化合物または表１の化合物の１つへの、１またはそれより多い薬学的に許容されうる溶媒分子の会合から形成される溶媒和物である。用語「溶媒和物」には、水和物、例えば半水和物、一水和物、二水和物、三水和物、四水和物等が含まれる。
【００７４】
[0079]薬学的に許容されうるキャリアーは、本明細書記載の化合物（単数または複数）の生物学的活性を過度に阻害しない不活性成分を含有することも可能である。薬学的に許容されうるキャリアーは、生体適合性であり、すなわち非毒性で非炎症性、非免疫原性であり、そして被験体への投与に際して他の望ましくない反応がないものでなければならない。標準的な薬学的配合技術、例えばＲＥＭＩＮＧＴＯＮ，  Ｊ．  Ｐ．，  ＲＥＭＩＮＧＴＯＮ’Ｓ  ＰＨＡＲＭＡＣＥＵＴＩＣＡＬ  ＳＣＩＥＮＣＥＳ（Ｍａｃｋ  Ｐｕｂ．  Ｃｏ．，  第１７版，  １９８５）に記載されるものなどが使用可能である。非経口投与に適した薬学的キャリアーには、例えば、滅菌水、生理食塩水、静菌生理食塩水（約０．９％ｍｇ／ｍｌベンジルアルコールを含有する生理食塩水）、リン酸緩衝生理食塩水、ハンクス溶液、リンゲル乳酸溶液等が含まれる。硬ゼラチンまたはシクロデキストランのコーティングにおけるなど、組成物を被包するための方法が当該技術分野に知られる。ＢＡＫＥＲら，  ＣＯＮＴＲＯＬＬＥＤ  ＲＥＬＥＡＳＥ  ＯＦ  ＢＩＯＬＯＧＩＣＡＬ  ＡＣＴＩＶＥ  ＡＧＥＮＴＳ（Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ａｎｄ  Ｓｏｎｓ，  １９８６）を参照されたい。
【００７５】
[0080]本明細書において、用語「有効量」は、疾患または障害の重症度、期間、進行、または開始を減少させるかまたは寛解させるか、疾患または障害の開始を遅延させるか、疾患または障害の進行を遅延させるかまたは停止するか、疾患または障害の退行を引き起こすか、疾患または障害と関連する症状の再発、発展、開始または進行を防止するかまたは遅延させるか、あるいは別の療法の療法的効果（単数または複数）を増進させるかまたは改善するのに十分な、本明細書記載の化合物の量を指す。本発明の１つの態様において、疾患または障害は増殖性障害である。被験体に投与される化合物の正確な量は、投与様式、疾患または状態のタイプおよび重症度、ならびに被験体の特性、例えば全身健康状態、年齢、性別、体重および薬剤に対する耐性に応じるであろう。例えば、増殖性疾患または障害に関して、有効量の決定はまた、細胞増殖の度合い、重症度およびタイプにも応じるであろう。当業者は、これらの要因および他の要因に応じて、適切な投薬量を決定可能であろう。他の療法剤と同時投与する際、例えば抗癌剤と同時投与する際、任意のさらなる療法剤（単数または複数）の「有効量」は、用いる薬剤のタイプに応じるであろう。適切な投薬量は、認可される療法剤に関して知られており、そして被験体の状態、治療中の状態（単数または複数）のタイプ、および用いられる本明細書記載の化合物の量にしたがって、当業者によって調整可能である。量が明確に示されていない場合、有効量を仮定しなければならない。本明細書記載の化合物の有効量の限定されない例を、本明細書の以下に提供する。特定の態様において、方法には、疾患または障害、例えば増殖性障害、あるいは１またはそれより多いその症状を治療するか、管理するか、または寛解させる方法であって、少なくとも１５０μｇ／ｋｇ、少なくとも２５０μｇ／ｋｇ、少なくとも５００μｇ／ｋｇ、少なくとも１ｍｇ／ｋｇ、少なくとも５ｍｇ／ｋｇ、少なくとも１０ｍｇ／ｋｇ、少なくとも２５ｍｇ／ｋｇ、少なくとも５０ｍｇ／ｋｇ、少なくとも７５ｍｇ／ｋｇ、少なくとも１００ｍｇ／ｋｇ、少なくとも１２５ｍｇ／ｋｇ、少なくとも１５０ｍｇ／ｋｇ、または少なくとも２００ｍｇ／ｋｇ、あるいはそれより多い本明細書記載の１またはそれより多い化合物のＨｓｐ９０阻害剤の用量を、毎日１回、２日ごとに１回、３日ごとに１回、４日ごとに１回、５日ごとに１回、６日ごとに１回、７日ごとに１回、８日ごとに１回、１０日ごとに１回、２週ごとに１回、３週ごとに１回、または１ヶ月ごとに１回投与する工程を含む、前記方法を提供する。
【００７６】
[0081]本明細書において、用語「治療する」、「治療」および「治療すること」は、１またはそれより多い療法（例えば本発明の化合物などの１またはそれより多い療法剤）の投与から生じる、疾患または障害の進行、重症度および／または期間の減少または寛解、疾患または障害の開始の遅延、あるいは疾患または障害の１またはそれより多い症状（好ましくは、１またはそれより多い識別可能な症状）の寛解を指す。用語「治療する」、「治療」および「治療すること」はまた、疾患または障害を発展させるリスクの減少、および疾患または障害の再発の遅延または阻害も含む。１つの態様において、治療される疾患または障害は、増殖性障害、例えば癌である。特定の態様において、用語「治療する」、「治療」および「治療すること」は、必ずしも患者によって識別可能でなくともよい、疾患または障害の少なくとも１つの測定可能な物理的パラメータ、例えば腫瘍の増殖の寛解を指す。他の態様において、用語「治療する」、「治療」および「治療すること」は、物理的に識別可能な症状の安定化によるか、生理学的に身体的パラメータの安定化によるかいずれか、あるいは両方での、疾患または障害、例えば増殖性障害の進行の阻害を指す。別の態様において、用語、増殖性疾患または障害を「治療する」、その「治療」およびこれらを「治療すること」は、腫瘍サイズまたは癌性細胞数の減少または安定化、および／または腫瘍形成の遅延を指す。別の態様において、用語「治療する」、「治療すること」および「治療」はまた、予防手段としての本明細書記載の化合物の、本明細書記載の任意の疾患または障害に対する素因（遺伝的または環境的）を持つ患者への投与も含む。
【００７７】
[0082]本明細書において、用語「（単数の）療法剤」および「（複数の）療法剤」は、疾患または障害、例えば増殖性障害、あるいは１またはそれより多いその症状の治療に使用可能な任意の剤（単数または複数）を指す。特定の態様において、用語「療法剤」は、本明細書記載の化合物を指す。特定の他の態様において、用語「療法剤」は、本明細書記載の化合物を指さない。好ましくは、療法剤は、疾患または障害、例えば増殖性障害、あるいは１またはそれより多いその症状の治療に有用であることが知られるか、あるいはこうした治療に用いられたことがあるか、または現在用いられている剤である。
【００７８】
[0083]本明細書において、用語「相乗的」は、本明細書記載の化合物および別の療法剤の組み合わせであって、一緒に投与された際に、個々の療法の付加的な効果よりもより有効である組み合わせを指す。療法の組み合わせ（例えば療法剤の組み合わせ）の相乗効果によって、１またはそれより多い療法剤（単数または複数）のより低い投薬量の使用および／または剤（単数または複数）の、疾患または障害、例えば増殖性障害を有する被験体へのより頻繁でない投与が可能になる。１またはそれより多い療法剤のより低い投薬量の使用および／または療法剤のより頻繁でない投与が可能であれば、疾患または障害の治療において、療法の有効性を減少させることなく、被験体への剤の投与に関連する毒性が減少する。さらに、相乗効果は、疾患または障害、例えば増殖性障害の防止、管理または治療において、剤の改善された有効性を生じることも可能である。最後に、療法の組み合わせの相乗効果は、療法剤いずれかの単独の使用と関連する有害なまたは望ましくない副作用を回避するかまたは減少させることも可能である。
【００７９】
[0084]本明細書において、句「副作用」は、療法剤の望ましくないそして有害な効果を含む。副作用は常に望ましくないが、望ましくない影響は必ずしも有害ではない。療法剤由来の有害な影響は、被験体に対して害があるかまたは快適でないかまたはリスクがある可能性もある。副作用には、限定されるわけではないが、発熱、悪寒、嗜眠、胃腸毒性（胃および腸の潰瘍およびびらんを含む）、吐気、嘔吐、神経毒性、腎毒性、腎臓毒性（乳頭状壊死および慢性間質性腎炎などの状態を含む）、肝毒性（血清肝臓酵素レベル上昇を含む）、骨髄毒性（白血球減少、骨髄抑制、血小板減少症および貧血を含む）、口渇、金気、妊娠延長、脱力感、傾眠、疼痛（筋肉疼痛、骨疼痛および頭痛を含む）、脱毛、無力症、眩暈、錐体外路症状、アカシジア、心臓血管障害および性的不能が含まれる。
【００８０】
[0085]本明細書において、用語「組み合わせて」は、１より多い療法剤の使用を指す。用語「組み合わせて」の使用は、疾患または障害、例えば増殖性障害を有する被験体に療法剤を投与する順序を制限しない。第一の療法剤、例えば本明細書記載の化合物を、疾患または障害、例えば増殖性障害、例えば癌を有する被験体への第二の療法剤、例えば抗癌剤の投与の前（例えば５分、１５分、３０分、４５分、１時間、２時間、４時間、６時間、１２時間、２４時間、４８時間、７２時間、９６時間、１週間、２週間、３週間、４週間、５週間、６週間、８週間、または１２週間前）に、同時に、あるいはそれに続いて（例えば５分、１５分、３０分、４５分、１時間、２時間、４時間、６時間、１２時間、２４時間、４８時間、７２時間、９６時間、１週間、２週間、３週間、４週間、５週間、６週間、８週間、または１２週間後）に投与してもよい。１つの態様において、Ｈｓｐ９０阻害剤および１またはそれより多いさらなる療法剤は、独立のスケジュールで投与される。別の態様において、Ｈｓｐ９０阻害剤および１またはそれより多いさらなる療法剤は、ほぼ同じスケジュールで投与される。別の態様において、Ｈｓｐ９０阻害剤および１またはそれより多いさらなる療法剤は、同時にまたは同じ日に連続して投与される。別の態様において、Ｈｓｐ９０阻害剤および１またはそれより多いさらなる療法剤は、連続して異なる日に投与される。
【００８１】
[0086]本明細書において、用語「（複数の）療法」および「（単数の）療法」は、疾患または障害、例えば増殖性障害、あるいは１またはそれより多いその症状の防止、治療、管理、または寛解において使用可能な任意のプロトコル（単数または複数）、方法（単数または複数）、および／または剤（単数または複数）を指すことも可能である。
【００８２】
[0087]本明細書において、「プロトコル」には、投薬スケジュールおよび投薬措置が含まれる。本明細書のプロトコルは、使用法であり、そしてこれには療法的プロトコルが含まれる。
【００８３】
[0088]本明細書において、化合物を「実質的に」含む組成物は、該組成物が重量約８０％より多く、より好ましくは重量約９０％より多く、さらにより好ましくは重量約９５％より多く、そして最も好ましくは重量約９７％より多く化合物を含有することを意味する。
【００８４】
[0089]本明細書において、「ラセミ混合物」は、分子の約５０％の１つのエナンチオマーおよび約５０％のその対応するエナンチオマーを意味する。組み合わせは、本明細書記載の化合物のすべてのエナンチオマー的に純粋な、エナンチオマー的に濃縮された、ジアステレオマー的に純粋な、ジアステレオマー的に濃縮された、およびラセミ混合物を含む。エナンチオマー性およびジアステレオマー性混合物を、周知の方法、例えばキラル相ガスクロマトグラフィ、キラル相高性能液体クロマトグラフィ、キラル塩複合体としての化合物の結晶化、またはキラル溶媒中での化合物の結晶化によって、その構成要素エナンチオマーまたはジアステレオマーに分離することも可能である。エナンチオマーおよびジアステレオマーはまた、周知の非対称性合成法によって、ジアステレオマー的にまたはエナンチオマー的に純粋な中間体、試薬、および触媒から得ることも可能である。
【００８５】
[0090]本明細書記載の化合物は、化学構造および／または化学名によって定義される。化合物が、化学構造および化学名の両方で称され、そして化学構造および化学名が矛盾する場合、化学構造が化合物の同一性の決定因子である。
【００８６】
[0091]被験体に（例えば獣医学的使用のため、または家畜改善のため非ヒト動物に、あるいは臨床使用のためヒトに）投与する際、本明細書記載の化合物を、単離型で、あるいは薬学的組成物において単離型で、投与する。本明細書において、「単離」は、本明細書記載の化合物が：（ａ）天然供給源、例えば植物または細胞、好ましくは細菌培養、あるいは（ｂ）合成有機化学反応混合物のいずれかの他の構成要素から分離されていることを意味する。好ましくは、本明細書記載の化合物は、慣用技術によって精製される。本明細書において、「精製」は、単離された際に、単離体が、単離体重量の少なくとも９５％、好ましくは少なくとも９８％の本発明の化合物を、立体異性体の混合物として、あるいはジアステレオマー的にまたはエナンチオマー的に純粋な単離物としてのいずれかで、含有することを意味する。
【００８７】
[0092]安定構造を生じる置換基の選択および組み合わせのみが意図される。こうした選択および組み合わせは、一般の当業者に明らかであろうし、そして過度の実験を伴わずに決定可能である。
【００８８】
[0093]本発明は、以下の詳細な説明および例示的実施例を参照することによって、より詳細に理解可能であり、これらは本発明の限定されない態様を例示することを意図する。
【００８９】
[0094]１つの側面において、方法には、多発性嚢胞腎疾患を治療する必要がある被験体において、多発性嚢胞腎疾患を治療する方法であって、表１に示す、または以下に示すような式（Ｉ）にしたがったＨｓｐ９０阻害性化合物の有効量を投与する工程を含む、前記方法が含まれる：
【００９０】
【化１】
2016500689.tif 000003
【００９１】
式中：
[0095]ＹはＯまたはＳであり；
[0096]Ｒ３は、−ＯＨ、−ＳＨ、−ＮＲ７Ｈ、−ＯＲ２６、−ＳＲ２６、−Ｏ（ＣＨ２）ｍＯＨ、−Ｏ（ＣＨ２）ｍＳＨ、−Ｏ（ＣＨ２）ｍＮＲ７Ｈ、−Ｓ（ＣＨ２）ｍＯＨ、−Ｓ（ＣＨ２）ｍＳＨ、−Ｓ（ＣＨ２）ｍＮＲ７Ｈ、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１１、−ＳＣ（Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１１、−ＮＲ７Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１１、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ７、−ＳＣ（Ｏ）Ｒ７、−ＮＲ７Ｃ（Ｏ）Ｒ７、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲ７、−ＳＣ（Ｏ）ＯＲ７、−ＮＲ７Ｃ（Ｏ）ＯＲ７、−ＯＣＨ２Ｃ（Ｏ）Ｒ７、−ＳＣＨ２Ｃ（Ｏ）Ｒ７、−ＮＲ７ＣＨ２Ｃ（Ｏ）Ｒ７、−ＯＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＯＲ７、−ＳＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＯＲ７、−ＮＲ７ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＯＲ７、−ＯＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１１、−ＳＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１１、−ＮＲ７ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１１、−ＯＳ（Ｏ）ｐＲ７、−ＳＳ（Ｏ）ｐＲ７、−Ｓ（Ｏ）ｐＯＲ７、−ＮＲ７Ｓ（Ｏ）ｐＲ７、−ＯＳ（Ｏ）ｐＮＲ１０Ｒ１１、−ＳＳ（Ｏ）ｐＮＲ１０Ｒ１１、−ＮＲ７Ｓ（Ｏ）ｐＮＲ１０Ｒ１１、−ＯＳ（Ｏ）ｐＯＲ７、−ＳＳ（Ｏ）ｐＯＲ７、−ＮＲ７Ｓ（Ｏ）ｐＯＲ７、−ＯＣ（Ｓ）Ｒ７、−ＳＣ（Ｓ）Ｒ７、−ＮＲ７Ｃ（Ｓ）Ｒ７、−ＯＣ（Ｓ）ＯＲ７、−ＳＣ（Ｓ）ＯＲ７、−ＮＲ７Ｃ（Ｓ）ＯＲ７、−ＯＣ（Ｓ）ＮＲ１０Ｒ１１、−ＳＣ（Ｓ）ＮＲ１０Ｒ１１、−ＮＲ７Ｃ（Ｓ）ＮＲ１０Ｒ１１、−ＯＣ（ＮＲ８）Ｒ７、−ＳＣ（ＮＲ８）Ｒ７、−ＮＲ７Ｃ（ＮＲ８）Ｒ７、−ＯＣ（ＮＲ８）ＯＲ７、−ＳＣ（ＮＲ８）ＯＲ７、−ＮＲ７Ｃ（ＮＲ８）ＯＲ７、−ＯＣ（ＮＲ８）ＮＲ１０Ｒ１１、−ＳＣ（ＮＲ８）ＮＲ１０Ｒ１１、−ＮＲ７Ｃ（ＮＲ８）ＮＲ１０Ｒ１１、−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ７）２、または−ＳＰ（Ｏ）（ＯＲ７）２であり；
[0097]Ｒ５は、−Ｈ、−Ｘ２０Ｒ５０、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいアルケニル、置換されていてもよいアルキニル、置換されていてもよいシクロアルキル、置換されていてもよいシクロアルケニル、置換されていてもよいヘテロシクリル、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいヘテロアリール、置換されていてもよいアラルキル、または置換されていてもよいヘテロアラルキルであり；
[0098]Ｒ７およびＲ８は、各出現に関して独立に、−Ｈ、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいアルケニル、置換されていてもよいアルキニル、置換されていてもよいシクロアルキル、置換されていてもよいシクロアルケニル、置換されていてもよいヘテロシクリル、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいヘテロアリール、置換されていてもよいアラルキル、または置換されていてもよいヘテロアラルキルであり；
[0099]Ｒ１０およびＲ１１は、各出現に関して独立に、−Ｈ、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいアルケニル、置換されていてもよいアルキニル、置換されていてもよいシクロアルキル、置換されていてもよいシクロアルケニル、置換されていてもよいヘテロシクリル、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいヘテロアリール、置換されていてもよいアラルキル、または置換されていてもよいヘテロアラルキルであるか；あるいは、Ｒ１０およびＲ１１は、これらが付着した窒素とともに、置換されていてもよいヘテロシクリルまたは置換されていてもよいヘテロアリールを形成し；
[00100]Ｒ２６は低級アルキルであり；
[00101]Ｒ３５およびＲ３６は、各出現に関して独立に、−Ｈ、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいアルケニル、置換されていてもよいアルキニル、置換されていてもよいシクロアルキル、置換されていてもよいシクロアルケニル、置換されていてもよいヘテロシクリル、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいヘテロアリール、置換されていてもよいアラルキル、または置換されていてもよいヘテロアラルキルであるか、あるいはＲ３５およびＲ３６は、これらが付着したＮとともに、５〜７員複素環を形成し；
[00102]Ｒ５０は、置換されていてもよいアリールまたは置換されていてもよいヘテロアリールであり；
[00103]Ｘ２０は、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、ＮＲ７、Ｃ（Ｏ）、Ｃ（Ｓ）、Ｃ（ＮＲ８）、またはＳ（Ｏ）ｐであり；
[00104]Ｚは、独立に、−ＯＨ、−ＳＨ、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいアルケニル、置換されていてもよいアルキニル、置換されていてもよいシクロアルキル、置換されていてもよいシクロアルケニル、置換されていてもよいヘテロシクリル、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいヘテロアリール、置換されていてもよいアラルキル、置換されていてもよいヘテロアラルキル、ハロ、シアノ、ニトロ、グアニジノ、ハロアルキル、ヘテロアルキル、アルコキシもしくはシクロアルコキシ、ハロアルコキシ、−ＮＲ１０Ｒ１１、−ＯＲ７、−Ｃ（Ｏ）Ｒ７、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ７、−Ｃ（Ｓ）Ｒ７、−Ｃ（Ｏ）ＳＲ７、−Ｃ（Ｓ）ＳＲ７、−Ｃ（Ｓ）ＯＲ７、−Ｃ（Ｓ）ＮＲ１０Ｒ１１、−Ｃ（ＮＲ８）ＯＲ７、−Ｃ（ＮＲ８）Ｒ７、−Ｃ（ＮＲ８）ＮＲ１０Ｒ１１、−Ｃ（ＮＲ８）ＳＲ７、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ７、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲ７、−ＯＣ（Ｓ）ＯＲ７、−ＯＣ（ＮＲ８）ＯＲ７、−ＳＣ（Ｏ）Ｒ７、−ＳＣ（Ｏ）ＯＲ７、−ＳＣ（ＮＲ８）ＯＲ７、−ＯＣ（Ｓ）Ｒ７、−ＳＣ（Ｓ）Ｒ７、−ＳＣ（Ｓ）ＯＲ７、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１１、−ＯＣ（Ｓ）ＮＲ１０Ｒ１１、−ＯＣ（ＮＲ８）ＮＲ１０Ｒ１１、−ＳＣ（Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１１、−ＳＣ（ＮＲ８）ＮＲ１０Ｒ１１、−ＳＣ（Ｓ）ＮＲ１０Ｒ１１、−ＯＣ（ＮＲ８）Ｒ７、−ＳＣ（ＮＲ８）Ｒ７、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１１、−ＮＲ８Ｃ（Ｏ）Ｒ７、−ＮＲ７Ｃ（Ｓ）Ｒ７、−ＮＲ７Ｃ（Ｓ）ＯＲ７、−ＮＲ７Ｃ（ＮＲ８）Ｒ７、−ＮＲ７Ｃ（Ｏ）ＯＲ７、−ＮＲ７Ｃ（ＮＲ８）ＯＲ７、−ＮＲ７Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１１、−ＮＲ７Ｃ（Ｓ）ＮＲ１０Ｒ１１、−ＮＲ７Ｃ（ＮＲ８）ＮＲ１０Ｒ１１、−ＳＲ７、−Ｓ（Ｏ）ｐＲ７、−ＯＳ（Ｏ）ｐＲ７、−ＯＳ（Ｏ）ｐＯＲ７、−ＯＳ（Ｏ）ｐＮＲ１０Ｒ１１、−Ｓ（Ｏ）ｐＯＲ７、−ＮＲ８Ｓ（Ｏ）ｐＲ７、−ＮＲ７Ｓ（Ｏ）ｐＮＲ１０Ｒ１１、−ＮＲ７Ｓ（Ｏ）ｐＯＲ７、−Ｓ（Ｏ）ｐＮＲ１０Ｒ１１、−ＳＳ（Ｏ）ｐＲ７、−ＳＳ（Ｏ）ｐＯＲ７、−ＳＳ（Ｏ）ｐＮＲ１０Ｒ１１、−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ７）２、または−ＳＰ（Ｏ）（ＯＲ７）２である置換基であり；
[00105]ｔは、０、１、２、３、または４であり；
[00106]ｐは、各出現に関して独立に、１または２である；
[00107]あるいはその互変異体、薬学的に許容されうる塩。
【００９２】
[00108]１つの側面において、方法には、多発性嚢胞腎疾患を治療する必要がある被験体において、多発性嚢胞腎疾患を治療する方法であって、表１に示す、または以下に示すような式（ＩＩ）にしたがったＨｓｐ９０阻害性化合物の有効量を投与する工程を含む、前記方法が含まれる：
【００９３】
【化２】
2016500689.tif 000004
【００９４】
式中：
[00109]Ｒ２は、−ＯＨ、−ＳＨ、−ＮＲ７Ｈ、−ＯＲ２６、−ＳＲ２６、−Ｏ（ＣＨ２）ｍＯＨ、−Ｏ（ＣＨ２）ｍＳＨ、−Ｏ（ＣＨ２）ｍＮＲ７Ｈ、−Ｓ（ＣＨ２）ｍＯＨ、−Ｓ（ＣＨ２）ｍＳＨ、−Ｓ（ＣＨ２）ｍＮＲ７Ｈ、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１１、−ＳＣ（Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１１、−ＮＲ７Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１１、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ７、−ＳＣ（Ｏ）Ｒ７、−ＮＲ７Ｃ（Ｏ）Ｒ７、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲ７、−ＳＣ（Ｏ）ＯＲ７、−ＮＲ７Ｃ（Ｏ）ＯＲ７、−ＯＣＨ２Ｃ（Ｏ）Ｒ７、−ＳＣＨ２Ｃ（Ｏ）Ｒ７、−ＮＲ７ＣＨ２Ｃ（Ｏ）Ｒ７、−ＯＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＯＲ７、−ＳＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＯＲ７、−ＮＲ７ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＯＲ７、−ＯＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１１、−ＳＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１１、−ＮＲ７ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１１、−ＯＳ（Ｏ）ｐＲ７、−ＳＳ（Ｏ）ｐＲ７、−Ｓ（Ｏ）ｐＯＲ７、−ＮＲ７Ｓ（Ｏ）ｐＲ７、−ＯＳ（Ｏ）ｐＮＲ１０Ｒ１１、−ＳＳ（Ｏ）ｐＮＲ１０Ｒ１１、−ＮＲ７Ｓ（Ｏ）ｐＮＲ１０Ｒ１１、−ＯＳ（Ｏ）ｐＯＲ７、−ＳＳ（Ｏ）ｐＯＲ７、−ＮＲ７Ｓ（Ｏ）ｐＯＲ７、−ＯＣ（Ｓ）Ｒ７、−ＳＣ（Ｓ）Ｒ７、−ＮＲ７Ｃ（Ｓ）Ｒ７、−ＯＣ（Ｓ）ＯＲ７、−ＳＣ（Ｓ）ＯＲ７、−ＮＲ７Ｃ（Ｓ）ＯＲ７、−ＯＣ（Ｓ）ＮＲ１０Ｒ１１、−ＳＣ（Ｓ）ＮＲ１０Ｒ１１、−ＮＲ７Ｃ（Ｓ）ＮＲ１０Ｒ１１、−ＯＣ（ＮＲ８）Ｒ７、−ＳＣ（ＮＲ８）Ｒ７、−ＮＲ７Ｃ（ＮＲ８）Ｒ７、−ＯＣ（ＮＲ８）ＯＲ７、−ＳＣ（ＮＲ８）ＯＲ７、−ＮＲ７Ｃ（ＮＲ８）ＯＲ７、−ＯＣ（ＮＲ８）ＮＲ１０Ｒ１１、−ＳＣ（ＮＲ８）ＮＲ１０Ｒ１１、−ＮＲ７Ｃ（ＮＲ８）ＮＲ１０Ｒ１１、−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ７）２、または−ＳＰ（Ｏ）（ＯＲ７）２であり；そして
[00110]ｎは、０、１、２、または３である；あるいは薬学的に許容されうるその塩、溶媒和物、包接体またはプロドラッグ。
【００９５】
[00111]１つの側面において、方法には、多発性嚢胞腎疾患を治療する必要がある被験体において、多発性嚢胞腎疾患を治療する方法であって、表１に示す、または以下に示すような式（ＩＩＩ）にしたがったＨｓｐ９０阻害性化合物の有効量を投与する工程を含む、前記方法が含まれる：
【００９６】
【化３】
2016500689.tif 000005
【００９７】
または薬学的に許容されうるその塩。
【００９８】
[00112]１つの側面において、方法には、多発性嚢胞腎疾患を治療する必要がある被験体において、多発性嚢胞腎疾患を治療する方法であって、表１に示す、または以下に示すような式（ＩＶ）にしたがったＨｓｐ９０阻害性化合物の有効量を投与する工程を含む、前記方法が含まれる：
【００９９】
【化４】
2016500689.tif 000006
【０１００】
式中：
[00113]Ｘ４１は、Ｏ、Ｓ、または  ＮＲ４２であり；
[00114]Ｘ４２はＣＲ４４またはＮであり；
[00115]Ｙ４０はＮまたはＣＲ４３であり；
[00116]Ｙ４１はＮまたはＣＲ４５であり；
[00117]Ｙ４２は、各出現に関して独立に、Ｎ、ＣまたはＣＲ４６であり；
[00118]Ｒ４１は、−Ｈ、−ＯＨ、−ＳＨ、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいアルケニル、置換されていてもよいアルキニル、置換されていてもよいシクロアルキル、置換されていてもよいシクロアルケニル、置換されていてもよいヘテロシクリル、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいヘテロアリール、置換されていてもよいアラルキル、置換されていてもよいヘテロアラルキル、ハロ、シアノ、ニトロ、グアニジノ、ハロアルキル、ヘテロアルキル、アルコキシまたはシクロアルコキシ、ハロアルコキシ、−ＮＲ１０Ｒ１１、−ＯＲ７、−Ｃ（Ｏ）Ｒ７、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ７、−Ｃ（Ｓ）Ｒ７、−Ｃ（Ｏ）ＳＲ７、−Ｃ（Ｓ）ＳＲ７、−Ｃ（Ｓ）ＯＲ７、−Ｃ（Ｓ）ＮＲ１０Ｒ１１、−Ｃ（ＮＲ８）ＯＲ７、−Ｃ（ＮＲ８）Ｒ７、−Ｃ（ＮＲ８）ＮＲ１０Ｒ１１、−Ｃ（ＮＲ８）ＳＲ７、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ７、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲ７、−ＯＣ（Ｓ）ＯＲ７、−ＯＣ（ＮＲ８）ＯＲ７、−ＳＣ（Ｏ）Ｒ７、−ＳＣ（Ｏ）ＯＲ７、−ＳＣ（ＮＲ８）ＯＲ７、−ＯＣ（Ｓ）Ｒ７、−ＳＣ（Ｓ）Ｒ７、−ＳＣ（Ｓ）ＯＲ７、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１１、−ＯＣ（Ｓ）ＮＲ１０Ｒ１１、−ＯＣ（ＮＲ８）ＮＲ１０Ｒ１１、−ＳＣ（Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１１、−ＳＣ（ＮＲ８）ＮＲ１０Ｒ１１、−ＳＣ（Ｓ）ＮＲ１０Ｒ１１、−ＯＣ（ＮＲ８）Ｒ７、−ＳＣ（ＮＲ８）Ｒ７、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１１、−ＮＲ８Ｃ（Ｏ）Ｒ７、−ＮＲ７Ｃ（Ｓ）Ｒ７、−ＮＲ７Ｃ（Ｓ）ＯＲ７、−ＮＲ７Ｃ（ＮＲ８）Ｒ７、−ＮＲ７Ｃ（Ｏ）ＯＲ７、−ＮＲ７Ｃ（ＮＲ８）ＯＲ７、−ＮＲ７Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１１、−ＮＲ７Ｃ（Ｓ）ＮＲ１０Ｒ１１、−ＮＲ７Ｃ（ＮＲ８）ＮＲ１０Ｒ１１、−ＳＲ７、−Ｓ（Ｏ）ｐＲ７、−ＯＳ（Ｏ）ｐＲ７、−ＯＳ（Ｏ）ｐＯＲ７、−ＯＳ（Ｏ）ｐＮＲ１０Ｒ１１、−Ｓ（Ｏ）ｐＯＲ７、−ＮＲ８Ｓ（Ｏ）ｐＲ７、−ＮＲ７Ｓ（Ｏ）ｐＮＲ１０Ｒ１１、−ＮＲ７Ｓ（Ｏ）ｐＯＲ７、−Ｓ（Ｏ）ｐＮＲ１０Ｒ１１、−ＳＳ（Ｏ）ｐＲ７、−ＳＳ（Ｏ）ｐＯＲ７、−ＳＳ（Ｏ）ｐＮＲ１０Ｒ１１、−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ７）２、または−ＳＰ（Ｏ）（ＯＲ７）２であり；
[00119]Ｒ４２は、−Ｈ、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいアルケニル、置換されていてもよいアルキニル、置換されていてもよいシクロアルキル、置換されていてもよいシクロアルケニル、置換されていてもよいヘテロシクリル、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいヘテロアリール、置換されていてもよいアラルキル、置換されていてもよいヘテロアラルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、ハロアルキル、ヘテロアルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｒ７、−（ＣＨ２）ｍＣ（Ｏ）ＯＲ７、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ７、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ７、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１１、−Ｓ（Ｏ）ｐＲ７、−Ｓ（Ｏ）ｐＯＲ７、または−Ｓ（Ｏ）ｐＮＲ１０Ｒ１１であり；
[00120]Ｒ４３およびＲ４４は、独立に、−Ｈ、−ＯＨ、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいアルケニル、置換されていてもよいアルキニル、置換されていてもよいシクロアルキル、置換されていてもよいシクロアルケニル、置換されていてもよいヘテロシクリル、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいヘテロアリール、置換されていてもよいアラルキル、置換されていてもよいヘテロアラルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、ハロ、シアノ、ニトロ、グアニジノ、ハロアルキル、ヘテロアルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｒ７、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ７、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ７、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１１、−ＮＲ８Ｃ（Ｏ）Ｒ７、−ＳＲ７、−Ｓ（Ｏ）ｐＲ７、−ＯＳ（Ｏ）ｐＲ７、−Ｓ（Ｏ）ｐＯＲ７、−ＮＲ８Ｓ（Ｏ）ｐＲ７、−Ｓ（Ｏ）ｐＮＲ１０Ｒ１１であるか、あるいはＲ４３およびＲ４４は、これらが付着している炭素原子とともに、置換されていてもよいシクロアルケニル、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいヘテロシクリル、または置換されていてもよいヘテロアリールを形成し；
[00121]Ｒ４５は、−Ｈ、−ＯＨ、−ＳＨ、−ＮＲ７Ｈ、−ＯＲ２６、−ＳＲ２６、−ＮＨＲ２６、−Ｏ（ＣＨ２）ｍＯＨ、−Ｏ（ＣＨ２）ｍＳＨ、−Ｏ（ＣＨ２）ｍＮＲ７Ｈ、−Ｓ（ＣＨ２）ｍＯＨ、−Ｓ（ＣＨ２）ｍＳＨ、−Ｓ（ＣＨ２）ｍＮＲ７Ｈ、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１１、−ＳＣ（Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１１、−ＮＲ７Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１１、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ７、−ＳＣ（Ｏ）Ｒ７、−ＮＲ７Ｃ（Ｏ）Ｒ７、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲ７、−ＳＣ（Ｏ）ＯＲ７、−ＮＲ７Ｃ（Ｏ）ＯＲ７、−ＯＣＨ２Ｃ（Ｏ）Ｒ７、−ＳＣＨ２Ｃ（Ｏ）Ｒ７、−ＮＲ７ＣＨ２Ｃ（Ｏ）Ｒ７、−ＯＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＯＲ７、−ＳＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＯＲ７、−ＮＲ７ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＯＲ７、−ＯＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１１、−ＳＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１１、−ＮＲ７ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１１、−ＯＳ（Ｏ）ｐＲ７、−ＳＳ（Ｏ）ｐＲ７、−ＮＲ７Ｓ（Ｏ）ｐＲ７、−ＯＳ（Ｏ）ｐＮＲ１０Ｒ１１、−ＳＳ（Ｏ）ｐＮＲ１０Ｒ１１、−ＮＲ７Ｓ（Ｏ）ｐＮＲ１０Ｒ１１、−ＯＳ（Ｏ）ｐＯＲ７、−ＳＳ（Ｏ）ｐＯＲ７、−ＮＲ７Ｓ（Ｏ）ｐＯＲ７、−ＯＣ（Ｓ）Ｒ７、−ＳＣ（Ｓ）Ｒ７、−ＮＲ７Ｃ（Ｓ）Ｒ７、−ＯＣ（Ｓ）ＯＲ７、−ＳＣ（Ｓ）ＯＲ７、−ＮＲ７Ｃ（Ｓ）ＯＲ７、−ＯＣ（Ｓ）ＮＲ１０Ｒ１１、−ＳＣ（Ｓ）ＮＲ１０Ｒ１１、−ＮＲ７Ｃ（Ｓ）ＮＲ１０Ｒ１１、−ＯＣ（ＮＲ８）Ｒ７、−ＳＣ（ＮＲ８）Ｒ７、−ＮＲ７Ｃ（ＮＲ８）Ｒ７、−ＯＣ（ＮＲ８）ＯＲ７、−ＳＣ（ＮＲ８）ＯＲ７、−ＮＲ７Ｃ（ＮＲ８）ＯＲ７、−ＯＣ（ＮＲ８）ＮＲ１０Ｒ１１、−ＳＣ（ＮＲ８）ＮＲ１０Ｒ１１、または−ＮＲ７Ｃ（ＮＲ８）ＮＲ１０Ｒ１１であり；そして
[00122]Ｒ４６は、各出現に関して独立に、Ｈ、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいアルケニル、置換されていてもよいアルキニル、置換されていてもよいシクロアルキル、置換されていてもよいシクロアルケニル、置換されていてもよいヘテロシクリル、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいヘテロアリール、置換されていてもよいアラルキル、置換されていてもよいヘテロアラルキル、ハロ、シアノ、ニトロ、グアニジノ、ハロアルキル、ヘテロアルキル、−ＮＲ１０Ｒ１１、−ＯＲ７、−Ｃ（Ｏ）Ｒ７、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ７、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ７、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１１、−ＮＲ８Ｃ（Ｏ）Ｒ７、−ＳＲ７、−Ｓ（Ｏ）ｐＲ７、−ＯＳ（Ｏ）ｐＲ７、−Ｓ（Ｏ）ｐＯＲ７、−ＮＲ８Ｓ（Ｏ）ｐＲ７、または−Ｓ（Ｏ）ｐＮＲ１０Ｒ１１からなる群より選択される
または薬学的に許容されうるその塩。
【０１０１】
[00123]１つの側面において、方法には、多発性嚢胞腎疾患を治療する必要がある被験体において、多発性嚢胞腎疾患を治療する方法であって、表１に示す、または以下に示すような式（Ｖ）にしたがったＨｓｐ９０阻害性化合物の有効量を投与する工程を含む、前記方法が含まれる：
【０１０２】
【化５】
2016500689.tif 000007
【０１０３】
または薬学的に許容されうるその塩。
【０１０４】
[00124]１つの側面において、方法には、多発性嚢胞腎疾患を治療する必要がある被験体において、多発性嚢胞腎疾患を治療する方法であって、表１に示す、または以下に示すような式（ＶＩ）にしたがったＨｓｐ９０阻害性化合物の有効量を投与する工程を含む、前記方法が含まれる：
【０１０５】
【化６】
2016500689.tif 000008
【０１０６】
式中：
[00125]Ｘ４５はＣＲ５４またはＮであり；
[00126]Ｒ５６は、−Ｈ、メチル、エチル、イソプロピル、およびシクロプロピルからなる群より選択され；
[00127]Ｒ５２は、−Ｈ、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｎ−ペンチル、ｎ−ヘキシル、−（ＣＨ２）２ＯＣＨ３、−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＯＨ、および−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）２からなる群より選択され；
[00128]Ｒ５３およびＲ５４は、各々、独立に、−Ｈ、メチル、エチル、またはイソプロピルであるか；あるいは
[00129]Ｒ５３およびＲ５４は、これらが付着している炭素原子とともに、フェニル、シクロヘキシル、またはシクロオクテニル環を形成し；そして
[00130]Ｒ５５は、−Ｈ、−ＯＨ、−ＯＣＨ３、およびＯＣＨ２ＣＨ３からなる群より選択される
または薬学的に許容されうるその塩。
【０１０７】
[00131]１つの側面において、方法には、多発性嚢胞腎疾患を治療する必要がある被験体において、多発性嚢胞腎疾患を治療する方法であって、表１に示す、または以下に示すような式（ＶＩＩ）にしたがったＨｓｐ９０阻害性化合物の有効量を投与する工程を含む、前記方法が含まれる：
【０１０８】
【化７】
2016500689.tif 000009
【０１０９】
または薬学的に許容されうるその塩。
【０１１０】
[00132]本明細書記載の方法において使用可能なＨｓｐ９０阻害性化合物を表１に示す。
【０１１１】
表１
【０１１２】
【表１−１】
2016500689.tif 000010
【０１１３】
【表１−２】
2016500689.tif 000011
【０１１４】
【表１−３】
2016500689.tif 000012
【０１１５】
【表１−４】
2016500689.tif 000013
【０１１６】
【表１−５】
2016500689.tif 000014
【０１１７】
【表１−６】
2016500689.tif 000015
【０１１８】
【表１−７】
2016500689.tif 000016
【０１１９】
【表１−８】
2016500689.tif 000017
【０１２０】
【表１−９】
2016500689.tif 000018
【０１２１】
【表１−１０】
2016500689.tif 000019
【０１２２】
【表１−１１】
2016500689.tif 000020
【０１２３】
【表１−１２】
2016500689.tif 000021
【０１２４】
【表１−１３】
2016500689.tif 000022
【０１２５】
【表１−１４】
2016500689.tif 000023
【０１２６】
【表１−１５】
2016500689.tif 000024
【０１２７】
【表１−１６】
2016500689.tif 000025
【０１２８】
【表１−１７】
2016500689.tif 000026
【０１２９】
【表１−１８】
2016500689.tif 000027
【０１３０】
【表１−１９】
2016500689.tif 000028
【０１３１】
【表１−２０】
2016500689.tif 000029
【０１３２】
【表１−２１】
2016500689.tif 000030
【０１３３】
【表１−２２】
2016500689.tif 000031
【０１３４】
【表１−２３】
2016500689.tif 000032
【０１３５】
【表１−２４】
2016500689.tif 000033
【０１３６】
【表１−２５】
2016500689.tif 000034
【０１３７】
【表１−２６】
2016500689.tif 000035
【０１３８】
【表１−２７】
2016500689.tif 000036
【０１３９】
【表１−２８】
2016500689.tif 000037
【０１４０】
【表１−２９】
2016500689.tif 000038
【０１４１】
【表１−３０】
2016500689.tif 000039
【０１４２】
【表１−３１】
2016500689.tif 000040
【０１４３】
【表１−３２】
2016500689.tif 000041
【０１４４】
【表１−３３】
2016500689.tif 000042
【０１４５】
【表１−３４】
2016500689.tif 000043
【０１４６】
【表１−３５】
2016500689.tif 000044
【０１４７】
【表１−３６】
2016500689.tif 000045
【０１４８】
【表１−３７】
2016500689.tif 000046
【０１４９】
【表１−３８】
2016500689.tif 000047
【０１５０】
【表１−３９】
2016500689.tif 000048
【０１５１】
【表１−４０】
2016500689.tif 000049
【０１５２】
【表１−４１】
2016500689.tif 000050
【０１５３】
【表１−４２】
2016500689.tif 000051
【０１５４】
【表１−４３】
2016500689.tif 000052
【０１５５】
[00133]１つの態様において、本発明は、多発性嚢胞腎疾患を治療する必要がある被験体において、多発性嚢胞腎疾患を治療する方法であって、被験体に、Ｈｓｐ９０阻害剤または薬学的に許容されうるその塩を投与する工程を含む、前記方法を提供する。１つの態様において、該方法はさらに、治療の必要がある被験体に、１またはそれより多い療法（例えば、現在用いられている、用いられたことがある、多発性嚢胞腎疾患または前記ＰＫＤに関連する１もしくはそれより多い症状の治療または寛解において使用するために有用であることが知られているか、あるいはこうした使用のために開発中である、１またはそれより多い療法剤）を被験体に投与する工程を含む。
【０１５６】
[00134]１つの態様において、本明細書記載の１またはそれより多い療法剤を連続してまたは同時に投与してもよい。特定の態様において、本明細書記載の１またはそれより多い療法剤は、化合物と一緒に機能して、付加的効果または相乗効果を有することによって、本明細書記載の１またはそれより多い化合物の療法効果を改善する。特定の態様において、本明細書記載の１またはそれより多い療法剤は、療法（例えば療法剤）に関連する副作用を減少させる。特定の態様において、本明細書記載の１またはそれより多い療法剤は、１またはそれより多い療法の有効投薬量を減少させる。
【０１５７】
[00135]本明細書記載の１またはそれより多い療法剤を、同じ薬学的組成物中で、被験体、好ましくはヒト被験体に投与してもよい。別の態様において、本明細書記載の１またはそれより多い療法剤を、別個の薬学的組成物中で、被験体に同時に投与してもよい。同じまたは異なる投与経路によって、療法剤を被験体に投与してもよい。
【０１５８】
[00136]本明細書記載の療法剤を、当業者に知られる任意の経路によって、被験体に投与してもよい。投与経路の例には、限定されるわけではないが、非経口、例えば静脈内、皮内、皮下、経口（例えば吸入）、鼻内、経皮（局所）、経粘膜、および直腸投与が含まれる。
【０１５９】
[00137]いくつかの態様において、本発明はまた、多発性嚢胞腎疾患の治療、予防、および寛解のための薬学的配合物も提供する。本明細書記載の薬学的配合物は、意図される投与経路に適合するよう配合される。投与経路の例には、非経口、例えば静脈内、皮内、皮下、経口、鼻内（例えば吸入）、経皮（局所）、経粘膜、および直腸投与が含まれる。特定の態様において、配合物は、ヒトへの静脈内、皮下、筋内、経口、鼻内または局所投与のために適応した薬学的組成物として、ルーチンの方法にしたがって配合される。１つの態様において、配合物は、ヒトへの皮下投与のためのルーチンの方法にしたがって配合される。
【０１６０】
[00138]１つの態様において、本発明は、多発性嚢胞腎疾患を治療する必要がある被験体において、多発性嚢胞腎疾患を治療する方法であって、被験体に、有効量の本明細書記載のＨｓｐ９０阻害剤または薬学的に許容されうるその塩を投与する工程を含む、前記方法を提供する。１つの態様において、方法は、治療が必要な被験体に、１またはそれより多い他の療法を投与する工程をさらに含む。１つの態様において、１またはそれより多い他の療法には、アンギオテンシン変換酵素阻害剤（ＡＣＥ阻害剤）、例えばベナゼプリル、カプトプリル、エナラプリル、フォシノプリル、リシノプリル、モエキシプリル、ペリンドプリル、キナプリル、ラミプリル、およびトランドラプリル；アンギオテンシンＩＩ受容体ブロッカー（ＡＲＢ）、例えばカンデサルタン、エプロサルタン、イルベサルタン、テルミサルタン、バルサルタン、ロサルタン、およびオルメサルタン；アルギニン・バソプレッシン（ＡＶＰ）Ｖ２受容体、例えばトルバプタン、リキシバプタン、モザバプタン、およびサタバプタン；ならびに他の療法剤、例えばＳＫＩ−６０６、シロリムス、およびラパマイシンが含まれる。
【０１６１】
[00139]１つの態様において、本発明は、多発性嚢胞腎疾患を治療する必要がある被験体において、多発性嚢胞腎疾患を治療する方法であって、被験体に、有効量の、ゲルダナマイシン誘導体、例えばベンゾキノンまたはヒグロキノン・アンサマイシンＨＳＰ９０阻害剤、例えばＩＰＩ−４９３（ＣＡＳ番号６４２０２−８１−９）および／またはＩＰＩ−５０４（ＣＡＳ番号８５７４０２−６３−２）；１７−ＡＡＧ（ＣＡＳ番号７５７４７−１４−７）、ＢＩＩＢ−０２１（ＣＮＦ−２０２４、ＣＡＳ番号８４８６９５−２５−０）、ＢＩＩＢ−０２８、ＡＵＹ−９２２（ＶＥＲ−４９００９としてもまた知られる、ＣＡＳ番号７４７４１２−４９−３）、ＳＮＸ−５４２２（ＣＡＳ番号９０８１１５−２７−５）、ＡＴ−１３３８７（ＣＡＳ番号９１２９９９−４９−６）、ＸＬ−８８８、ＭＰＣ−３１００、ＣＵ−０３０５、１７−ＤＭＡＧ（ＣＡＳ番号４６７２１４−２１−７）、ＣＮＦ−１０１０（ＣＡＳ番号９４６０９０−３９−７）、マクベシン（例えばマクベシンＩ（ＣＡＳ番号７３３４１−７２−７）、マクベシンＩＩ（ＣＡＳ番号７３３４１−７３−８））、ＣＣＴ−０１８１５９（ＣＡＳ番号１７１００９−０７−７）、ＣＣＴ−１２９３９７（ＣＡＳ番号９４０２８９−５７−６）、ＰＵ−Ｈ７１（ＣＡＳ番号８７３４３６−９１−０）、またはＰＦ−０４９２８４７３（ＳＮＸ−２１１２、ＣＡＳ番号９４５６２６−７１−１）、１，２，４−トリアゾール誘導体、例えばガネテスピブ、および化合物１１１またはＣｐｄ１１１（５−（２，４−ジヒドロキシ−５−イソプロピルフェニル）−Ｎ−（２−モルホリノエチル）−４−（４−（モルホリノメチル）フェニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミド）を含む、Ｈｓｐ９０阻害剤、または薬学的に許容されうるその塩を投与する工程を含む、前記方法を提供する。１つの態様において、方法は、治療が必要な被験体に、１またはそれより多い他の療法を投与する工程をさらに含む。１つの態様において、１またはそれより多い他の療法には、アンギオテンシン変換酵素阻害剤（ＡＣＥ阻害剤）、例えばベナゼプリル、カプトプリル、エナラプリル、フォシノプリル、リシノプリル、モエキシプリル、ペリンドプリル、キナプリル、ラミプリル、およびトランドラプリル；アンギオテンシンＩＩ受容体ブロッカー（ＡＲＢ）、例えばカンデサルタン、エプロサルタン、イルベサルタン、テルミサルタン、バルサルタン、ロサルタン、およびオルメサルタン；アルギニン・バソプレッシン（ＡＶＰ）Ｖ２受容体、例えばトルバプタン、リキシバプタン、モザバプタン、およびサタバプタン；ならびに他の療法剤、例えばＳＫＩ−６０６、シロリムス、およびラパマイシンが含まれる。
【０１６２】
[00140]１つの態様において、本発明は、多発性嚢胞腎疾患を治療する必要がある被験体において、多発性嚢胞腎疾患を治療する方法であって、被験体に、式（Ｉ）〜（ＶＩＩ）にしたがったＨｓｐ９０阻害剤または表１の化合物、あるいは薬学的に許容されうるその塩を投与する工程を含む、前記方法を提供する。１つの態様において、方法は、治療が必要な被験体に、１またはそれより多い他の療法を投与する工程をさらに含む。１つの態様において、１またはそれより多い他の療法には、アンギオテンシン変換酵素阻害剤（ＡＣＥ阻害剤）、例えばベナゼプリル、カプトプリル、エナラプリル、フォシノプリル、リシノプリル、モエキシプリル、ペリンドプリル、キナプリル、ラミプリル、およびトランドラプリル；アンギオテンシンＩＩ受容体ブロッカー（ＡＲＢ）、例えばカンデサルタン、エプロサルタン、イルベサルタン、テルミサルタン、バルサルタン、ロサルタン、およびオルメサルタン；アルギニン・バソプレッシン（ＡＶＰ）Ｖ２受容体、例えばトルバプタン、リキシバプタン、モザバプタン、およびサタバプタン；ならびに他の療法剤、例えばＳＫＩ−６０６、シロリムス、およびラパマイシンが含まれる。
【０１６３】
[00141]１つの態様において、多発性嚢胞腎疾患の被験体を治療する方法には、被験体に、有効量の、５−（２，４−ジヒドロキシ−５−イソプロピルフェニル）−Ｎ−（２−モルホリノエチル）−４−（４−（モルホリノメチル）フェニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミドのトリアゾロン化合物、または薬学的に許容されうるその塩を投与する工程が含まれる。１つの態様において、５−（２，４−ジヒドロキシ−５−イソプロピルフェニル）−Ｎ−（２−モルホリノエチル）−４−（４−（モルホリノメチル）フェニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミドの化合物、または薬学的に許容されうるその塩は、ＡＣＥ阻害剤、例えばベナゼプリル、カプトプリル、エナラプリル、フォシノプリル、リシノプリル、モエキシプリル、ペリンドプリル、キナプリル、ラミプリル、またはトランドラプリル；およびアルギニン・バソプレッシン（ＡＶＰ）Ｖ２受容体、例えばトルバプタン、リキシバプタン、モザバプタン、またはサタバプタン、あるいは他の療法剤、例えばＳＫＩ−６０６、シロリムス、またはラパマイシンと組み合わせて多発性嚢胞腎疾患の被験体を治療するために用いられる。１つの態様において、５−（２，４−ジヒドロキシ−５−イソプロピルフェニル）−Ｎ−（２−モルホリノエチル）−４−（４−（モルホリノメチル）フェニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミドの化合物、または薬学的に許容されうるその塩は、リシノプリルと組み合わせて、被験体を治療するために用いられる。１つの態様において、５−（２，４−ジヒドロキシ−５−イソプロピルフェニル）−Ｎ−（２−モルホリノエチル）−４−（４−（モルホリノメチル）フェニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミドの化合物、または薬学的に許容されうるその塩は、トルバプタンと組み合わせて被験体を治療するために用いられる。１つの態様において、５−（２，４−ジヒドロキシ−５−イソプロピルフェニル）−Ｎ−（２−モルホリノエチル）−４−（４−（モルホリノメチル）フェニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミドの化合物、または薬学的に許容されうるその塩は、リシノプリルおよびトルバプタンと組み合わせて被験体を治療するために用いられる。
【０１６４】
[00142]１つの態様において、多発性嚢胞腎疾患の被験体を治療する方法には、被験体に、有効量の、５−（２，４−ジヒドロキシ−５−イソプロピルフェニル）−４−（４−（モルホリノメチル）フェニル）−Ｎ−（５−スルファモイルペンチル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミドのトリアゾロン化合物、または薬学的に許容されうるその塩を投与する工程が含まれる。１つの態様において、５−（２，４−ジヒドロキシ−５−イソプロピルフェニル）−４−（４−（モルホリノメチル）フェニル）−Ｎ−（５−スルファモイルペンチル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミドの化合物、または薬学的に許容されうるその塩は、リシノプリルとともに被験体を治療するために用いられる。１つの態様において、５−（２，４−ジヒドロキシ−５−イソプロピルフェニル）−４−（４−（モルホリノメチル）フェニル）−Ｎ−（５−スルファモイルペンチル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミドの化合物、または薬学的に許容されうるその塩は、ＡＣＥ阻害剤、例えばベナゼプリル、カプトプリル、エナラプリル、フォシノプリル、リシノプリル、モエキシプリル、ペリンドプリル、キナプリル、ラミプリル、またはトランドラプリル；およびアルギニン・バソプレッシン（ＡＶＰ）Ｖ２受容体、例えばトルバプタン、リキシバプタン、モザバプタン、またはサタバプタン；あるいは他の療法剤、例えばＳＫＩ−６０６、シロリムス、またはラパマイシンと組み合わせて多発性嚢胞腎疾患の被験体を治療するために用いられる。１つの態様において、５−（２，４−ジヒドロキシ−５−イソプロピルフェニル）−４−（４−（モルホリノメチル）フェニル）−Ｎ−（５−スルファモイルペンチル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミドの化合物、または薬学的に許容されうるその塩は、リシノプリルと組み合わせて被験体を治療するために用いられる。１つの態様において、５−（２，４−ジヒドロキシ−５−イソプロピルフェニル）−４−（４−（モルホリノメチル）フェニル）−Ｎ−（５−スルファモイルペンチル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミドの化合物、または薬学的に許容されうるその塩は、トルバプタンと組み合わせて被験体を治療するために用いられる。１つの態様において、５−（２，４−ジヒドロキシ−５−イソプロピルフェニル）−４−（４−（モルホリノメチル）フェニル）−Ｎ−（５−スルファモイルペンチル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミドの化合物、または薬学的に許容されうるその塩は、リシノプリルおよびトルバプタンと組み合わせて、被験体を治療するために用いられる。
【０１６５】
[00143]１つの態様において、多発性嚢胞腎疾患の被験体を治療する方法には、被験体に、有効量の、５−（２，４−ジヒドロキシ−５−イソプロピルフェニル）−Ｎ−（２−モルホリノエチル）−４−（４−モルホリノフェニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミドのトリアゾロン化合物、または薬学的に許容されうるその塩を投与する工程が含まれる。１つの態様において、５−（２，４−ジヒドロキシ−５−イソプロピルフェニル）−Ｎ−（２−モルホリノエチル）−４−（４−モルホリノフェニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミドの化合物、または薬学的に許容されうるその塩は、ＡＣＥ阻害剤、例えばベナゼプリル、カプトプリル、エナラプリル、フォシノプリル、リシノプリル、モエキシプリル、ペリンドプリル、キナプリル、ラミプリル、またはトランドラプリル；およびアルギニン・バソプレッシン（ＡＶＰ）Ｖ２受容体、例えばトルバプタン、リキシバプタン、モザバプタン、またはサタバプタン；あるいは他の療法剤、例えばＳＫＩ−６０６、シロリムス、またはラパマイシンと組み合わせて多発性嚢胞腎疾患の被験体を治療するために用いられる。１つの態様において、５−（２，４−ジヒドロキシ−５−イソプロピルフェニル）−Ｎ−（２−モルホリノエチル）−４−（４−モルホリノフェニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミドの化合物、または薬学的に許容されうるその塩は、リシノプリルと組み合わせて被験体を治療するために用いられる。１つの態様において、５−（２，４−ジヒドロキシ−５−イソプロピルフェニル）−Ｎ−（２−モルホリノエチル）−４−（４−モルホリノフェニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミドの化合物、または薬学的に許容されうるその塩は、トルバプタンと組み合わせて被験体を治療するために用いられる。１つの態様において、５−（２，４−ジヒドロキシ−５−イソプロピルフェニル）−Ｎ−（２−モルホリノエチル）−４−（４−モルホリノフェニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミドの化合物、または薬学的に許容されうるその塩は、リシノプリルおよびトルバプタンと組み合わせて、被験体を治療するために用いられる。
【０１６６】
[00144]１つの態様において、多発性嚢胞腎疾患の被験体を治療する方法には、被験体に、有効量の、５−（２，４−ジヒドロキシ−５−イソプロピルフェニル）−４−（４−（モルホリノメチル）フェニル）−Ｎ−（２−（ピロリジン−１−イル）エチル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミドのトリアゾロン化合物、または薬学的に許容されうるその塩を投与する工程が含まれる。１つの態様において、５−（２，４−ジヒドロキシ−５−イソプロピルフェニル）−４−（４−（モルホリノメチル）フェニル）−Ｎ−（２−（ピロリジン−１−イル）エチル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミドの化合物、または薬学的に許容されうるその塩は、ＡＣＥ阻害剤、例えばベナゼプリル、カプトプリル、エナラプリル、フォシノプリル、リシノプリル、モエキシプリル、ペリンドプリル、キナプリル、ラミプリル、またはトランドラプリル；およびアルギニン・バソプレッシン（ＡＶＰ）Ｖ２受容体、例えばトルバプタン、リキシバプタン、モザバプタン、またはサタバプタン；あるいは他の療法剤、例えばＳＫＩ−６０６、シロリムス、またはラパマイシンと組み合わせて多発性嚢胞腎疾患の被験体を治療するために用いられる。１つの態様において、５−（２，４−ジヒドロキシ−５−イソプロピルフェニル）−４−（４−（モルホリノメチル）フェニル）−Ｎ−（２−（ピロリジン−１−イル）エチル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミドの化合物、または薬学的に許容されうるその塩は、リシノプリルと組み合わせて被験体を治療するために用いられる。１つの態様において、５−（２，４−ジヒドロキシ−５−イソプロピルフェニル）−４−（４−（モルホリノメチル）フェニル）−Ｎ−（２−（ピロリジン−１−イル）エチル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミドの化合物、または薬学的に許容されうるその塩は、トルバプタンと組み合わせて被験体を治療するために用いられる。１つの態様において、５−（２，４−ジヒドロキシ−５−イソプロピルフェニル）−４−（４−（モルホリノメチル）フェニル）−Ｎ−（２−（ピロリジン−１−イル）エチル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミドの化合物、または薬学的に許容されうるその塩は、リシノプリルおよびトルバプタンと組み合わせて、被験体を治療するために用いられる。
【０１６７】
[00145]１つの態様において、多発性嚢胞腎疾患の被験体を治療する方法には、被験体に、有効量の、５−（２，４−ジヒドロキシ−５−イソプロピルフェニル）−４−（４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル）−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミドのトリアゾロン化合物、または薬学的に許容されうるその塩を投与する工程が含まれる。１つの態様において、５−（２，４−ジヒドロキシ−５−イソプロピルフェニル）−４−（４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル）−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミドの化合物、または薬学的に許容されうるその塩は、ＡＣＥ阻害剤、例えばベナゼプリル、カプトプリル、エナラプリル、フォシノプリル、リシノプリル、モエキシプリル、ペリンドプリル、キナプリル、ラミプリル、またはトランドラプリル；およびアルギニン・バソプレッシン（ＡＶＰ）Ｖ２受容体、例えばトルバプタン、リキシバプタン、モザバプタン、またはサタバプタン；あるいは他の療法剤、例えばＳＫＩ−６０６、シロリムス、またはラパマイシンと組み合わせて多発性嚢胞腎疾患の被験体を治療するために用いられる。１つの態様において、５−（２，４−ジヒドロキシ−５−イソプロピルフェニル）−４−（４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル）−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミドの化合物、または薬学的に許容されうるその塩は、リシノプリルと組み合わせて被験体を治療するために用いられる。１つの態様において、５−（２，４−ジヒドロキシ−５−イソプロピルフェニル）−４−（４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル）−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミドの化合物、または薬学的に許容されうるその塩は、トルバプタンと組み合わせて被験体を治療するために用いられる。１つの態様において、５−（２，４−ジヒドロキシ−５−イソプロピルフェニル）−４−（４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル）−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミドの化合物、または薬学的に許容されうるその塩は、リシノプリルおよびトルバプタンと組み合わせて、被験体を治療するために用いられる。
【０１６８】
[00146]１つの態様において、多発性嚢胞腎疾患の被験体を治療する方法には、被験体に、有効量の、５−（２，４−ジヒドロキシ−５−イソプロピルフェニル）−４−（４−（（４−エチルピペラジン−１−イル）メチル）フェニル）−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミドのトリアゾロン化合物、または薬学的に許容されうるその塩を投与する工程が含まれる。１つの態様において、５−（２，４−ジヒドロキシ−５−イソプロピルフェニル）−４−（４−（（４−エチルピペラジン−１−イル）メチル）フェニル）−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミドの化合物、または薬学的に許容されうるその塩は、ＡＣＥ阻害剤、例えばベナゼプリル、カプトプリル、エナラプリル、フォシノプリル、リシノプリル、モエキシプリル、ペリンドプリル、キナプリル、ラミプリル、またはトランドラプリル；アルギニン・バソプレッシン（ＡＶＰ）Ｖ２受容体、例えばトルバプタン、リキシバプタン、モザバプタン、またはサタバプタン、ならびに他の療法剤、例えばＳＫＩ−６０６、シロリムス、またはラパマイシンと組み合わせて多発性嚢胞腎疾患の被験体を治療するために用いられる。１つの態様において、５−（２，４−ジヒドロキシ−５−イソプロピルフェニル）−４−（４−（（４−エチルピペラジン−１−イル）メチル）フェニル）−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミドの化合物、または薬学的に許容されうるその塩は、リシノプリルと組み合わせて被験体を治療するために用いられる。１つの態様において、５−（２，４−ジヒドロキシ−５−イソプロピルフェニル）−４−（４−（（４−エチルピペラジン−１−イル）メチル）フェニル）−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミドの化合物、または薬学的に許容されうるその塩は、トルバプタンと組み合わせて被験体を治療するために用いられる。１つの態様において、５−（２，４−ジヒドロキシ−５−イソプロピルフェニル）−４−（４−（（４−エチルピペラジン−１−イル）メチル）フェニル）−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミドの化合物、または薬学的に許容されうるその塩は、リシノプリルおよびトルバプタンと組み合わせて、被験体を治療するために用いられる。
【０１６９】
[00147]一般的に、本明細書記載の状態に関して推奨されるトリアゾロン化合物の１日用量範囲は、１日１用量として、好ましくは１日全体で分割される用量として、１日あたり約０．０１ｍｇ〜約１０００ｍｇの範囲内である。１つの態様において、１日用量は、等しく分割された用量で１日２回投与される。特に、１日用量範囲は、１日あたり約５ｍｇ〜約５００ｍｇ、より具体的には、１日あたり約１０ｍｇ〜約２００ｍｇの間であるはずである。患者を管理する際、療法は、おそらく約１ｍｇ〜約２５ｍｇの、より低い用量で開始すべきであり、そして必要であれば、患者の全体的な反応に応じて、単一用量または分割用量のいずれかとして、１日あたり最大約２００ｍｇ〜約１０００ｍｇまで増加させる。一般の当業者に明らかであろうように、いくつかの場合、本明細書に開示する範囲外の活性成分投薬量を使用する必要がありうる。さらに、臨床医または治療する医師が、個々の患者反応と関連して、どのようにそしていつ療法を中断するか、調整するか、または終結させるかを知っていることが注目される。
【０１７０】
[00148]一般の当業者に容易に知られるであろうように、異なる癌には、異なる療法的有効量が適用可能でありうる。同様に、こうした癌を防止するか、管理するか、治療するかまたは寛解するのに十分であるが、本明細書記載のトリアゾロン化合物と関連する有害な効果を引き起こすには不十分であるか、または減少させるのに十分である量もまた、上記の投薬量および用量頻度スケジュールによって含まれる。さらに、患者に、本明細書記載のトリアゾロン化合物の多数回の投薬量を投与する場合、すべての投薬量が同じである必要はない。例えば、患者に投与する投薬量を増加させて、化合物の予防効果または療法効果を改善してもよいし、あるいは投薬量を減少させて、特定の患者が経験している１またはそれより多い副作用を減じてもよい。
【０１７１】
[00149]特定の態様において、患者において、多発性嚢胞腎疾患、あるいは１またはそれより多いその症状を防止するか、治療するか、管理するか、または寛解させるために投与される本明細書記載のトリアゾロン化合物を含む組成物の投薬量は、１５０μｇ／患者体重ｋｇ、好ましくは２５０μｇ／ｋｇ、５００μｇ／ｋｇ、１ｍｇ／ｋｇ、５ｍｇ／ｋｇ、１０ｍｇ／ｋｇ、２５ｍｇ／ｋｇ、５０ｍｇ／ｋｇ、７５ｍｇ／ｋｇ、１００ｍｇ／ｋｇ、１２５ｍｇ／ｋｇ、１５０ｍｇ／ｋｇ、または２００ｍｇ／ｋｇ、あるいはそれより多い量である。別の態様において、患者において、多発性嚢胞腎疾患、あるいは１またはそれより多いその症状を防止するか、治療するか、管理するか、または寛解させるために投与される本明細書記載の化合物を含む組成物の投薬量は、０．１ｍｇ〜２０ｍｇ、０．１ｍｇ〜１５ｍｇ、０．１ｍｇ〜１２ｍｇ、０．１ｍｇ〜１０ｍｇ、０．１ｍｇ〜８ｍｇ、０．１ｍｇ〜７ｍｇ、０．１ｍｇ〜５ｍｇ、０．１〜２．５ｍｇ、０．２５ｍｇ〜２０ｍｇ、０．２５〜１５ｍｇ、０．２５〜１２ｍｇ、０．２５〜１０ｍｇ、０．２５〜８ｍｇ、０．２５ｍｇ〜７ｍｇ、０．２５ｍｇ〜５ｍｇ、０．５ｍｇ〜２．５ｍｇ、１ｍｇ〜２００ｍｇ、１ｍｇ〜１７５ｍｇ、１ｍｇ〜１５０ｍｇ、１ｍｇ〜１２５ｍｇ、１ｍｇ〜１００ｍｇ、１ｍｇ〜７５ｍｇ、１ｍｇ〜５０ｍｇ、１ｍｇ〜２０ｍｇ、１ｍｇ〜１５ｍｇ、１ｍｇ〜１２ｍｇ、１ｍｇ〜１０ｍｇ、１ｍｇ〜８ｍｇ、１ｍｇ〜７ｍｇ、１ｍｇ〜５ｍｇ、または１ｍｇ〜２．５ｍｇの単位用量である。単位用量を、毎日１、２、３、４回またはそれより多く、あるいは２、３、４、５、６または７日ごとに１回、あるいは週１回、２週ごとに１回、３週ごとに１回、あるいは毎月１回、投与してもよい。
【０１７２】
[00150]特定の態様において、本明細書記載の１またはそれより多い化合物、ならびに１またはそれより多い他の療法（例えば療法剤）は、周期的に投与される。周期的療法は、剤の１つに対する耐性の発展を減少させ、剤の１つの副作用を回避するかまたは減少させ、そして／または治療の有効性を改善するため、ある期間の第一の療法（例えば第一の予防剤または療法剤）の投与後、ある期間の第二の療法（例えば第二の予防剤または療法剤）の投与後、ある期間の第三の療法の投与（例えば第三の予防剤または療法剤）等を含み、そしてこの連続投与、すなわち周期を反復することを含む。
【０１７３】
[00151]特定の態様において、方法は、多発性嚢胞腎疾患、あるいは１またはそれより多いその症状を防止するか、治療するか、管理するか、または寛解させる工程を含み、治療の必要がある被験体に、本明細書記載の１またはそれより多い化合物の少なくとも１５０μｇ／ｋｇ、好ましくは少なくとも２５０μｇ／ｋｇ、少なくとも５００μｇ／ｋｇ、少なくとも１ｍｇ／ｋｇ、少なくとも５ｍｇ／ｋｇ、少なくとも１０ｍｇ／ｋｇ、少なくとも２５ｍｇ／ｋｇ、少なくとも５０ｍｇ／ｋｇ、少なくとも７５ｍｇ／ｋｇ、少なくとも１００ｍｇ／ｋｇ、少なくとも１２５ｍｇ／ｋｇ、少なくとも１５０ｍｇ／ｋｇ、または少なくとも２００ｍｇ／ｋｇ、またはそれより多い用量を、毎日１回、好ましくは２日ごとに１回、３日ごとに１回、４日ごとに１回、５日ごとに１回、６日ごとに１回、７日ごとに１回、８日ごとに１回、１０日ごとに１回、２週ごとに１回、３週ごとに１回、または１ヶ月に１回投与する工程を含む。あるいは、用量を、１日２、３、４回またはそれより多く投与する部分（典型的には等しい部分）に分けてもよい。
【０１７４】
[00152]１つの態様において、本発明はまた、多発性嚢胞腎疾患の被験体の治療用の薬剤製造のための、少なくとも１つのこれらのＨｓｐ９０阻害性化合物または薬学的に許容されうるその塩の使用も提供する。１つの態様において、本発明は、さらに、ベナゼプリル、カプトプリル、エナラプリル、フォシノプリル、リシノプリル、モエキシプリル、ペリンドプリル、キナプリル、ラミプリル、トランドラプリル、カンデサルタン、エプロサルタン、イルベサルタン、テルミサルタン、バルサルタン、ロサルタン、オルメサルタン、トルバプタン、リキシバプタン、モザバプタン、ＳＫＩ−６０６、シロリムス、ラパマイシン、およびサタバプタンと組み合わせた、多発性嚢胞腎疾患の被験体の治療用の薬剤製造のための、少なくとも１つのこれらのＨｓｐ９０阻害性化合物または薬学的に許容されうるその塩の使用を提供する。
【０１７５】
[00153]１つの態様において、本発明はまた、多発性嚢胞腎疾患の被験体の治療用の薬剤製造のための、少なくとも１つの本明細書記載のこれらのＨｓ９０阻害性化合物または薬学的に許容されうるその塩の使用も提供する。１つの態様において、本発明はさらに、ベナゼプリル、カプトプリル、エナラプリル、フォシノプリル、リシノプリル、モエキシプリル、ペリンドプリル、キナプリル、ラミプリル、トランドラプリル、カンデサルタン、エプロサルタン、イルベサルタン、テルミサルタン、バルサルタン、ロサルタン、オルメサルタン、トルバプタン、リキシバプタン、モザバプタン、ＳＫＩ−６０６、シロリムス、ラパマイシン、およびサタバプタンと組み合わせた、多発性嚢胞腎疾患の被験体の治療用の薬剤製造のための、少なくとも１つのこれらのＨｓｐ９０阻害性化合物または薬学的に許容されうるその塩の使用を提供する。
【０１７６】
[00154]１つの態様において、本発明はまた、多発性嚢胞腎疾患の被験体の治療用の薬剤製造のための、ゲルダナマイシン誘導体、例えばベンゾキノンまたはヒグロキノン・アンサマイシンＨＳＰ９０阻害剤、例えばＩＰＩ−４９３（ＣＡＳ番号６４２０２−８１−９）および／またはＩＰＩ−５０４（ＣＡＳ番号８５７４０２−６３−２）；１７−ＡＡＧ（ＣＡＳ番号７５７４７−１４−７）、ＢＩＩＢ−０２１（ＣＮＦ−２０２４、ＣＡＳ番号８４８６９５−２５−０）、ＢＩＩＢ−０２８、ＡＵＹ−９２２（ＶＥＲ−４９００９としてもまた知られる、ＣＡＳ番号７４７４１２−４９−３）、ＳＮＸ−５４２２（ＣＡＳ番号９０８１１５−２７−５）、ＡＴ−１３３８７（ＣＡＳ番号９１２９９９−４９−６）、ＸＬ−８８８、ＭＰＣ−３１００、ＣＵ−０３０５、１７−ＤＭＡＧ（ＣＡＳ番号４６７２１４−２１−７）、ＣＮＦ−１０１０（ＣＡＳ番号９４６０９０−３９−７）、マクベシン（例えばマクベシンＩ（ＣＡＳ番号７３３４１−７２−７）、マクベシンＩＩ（ＣＡＳ番号７３３４１−７３−８））、ＣＣＴ−０１８１５９（ＣＡＳ番号１７１００９−０７−７）、ＣＣＴ−１２９３９７（ＣＡＳ番号９４０２８９−５７−６）、ＰＵ−Ｈ７１（ＣＡＳ番号８７３４３６−９１−０）、またはＰＦ−０４９２８４７３（ＳＮＸ−２１１２、ＣＡＳ番号９４５６２６−７１−１）、１，２，４−トリアゾール誘導体、例えばガネテスピブ、および化合物１１１またはＣｐｄ１１１（５−（２，４−ジヒドロキシ−５−イソプロピルフェニル）−Ｎ−（２−モルホリノエチル）−４−（４−（モルホリノメチル）フェニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミド）を含むこれらのＨｓｐ９０阻害性化合物または薬学的に許容されうるその塩の使用も提供する。１つの態様において、本発明はさらに、ベナゼプリル、カプトプリル、エナラプリル、フォシノプリル、リシノプリル、モエキシプリル、ペリンドプリル、キナプリル、ラミプリル、トランドラプリル、カンデサルタン、エプロサルタン、イルベサルタン、テルミサルタン、バルサルタン、ロサルタン、オルメサルタン、トルバプタン、リキシバプタン、モザバプタン、ＳＫＩ−６０６、シロリムス、ラパマイシン、およびサタバプタンの１またはそれより多くと組み合わせた、多発性嚢胞腎疾患の被験体の治療用の薬剤製造のための、ゲルダナマイシン誘導体、例えばベンゾキノンまたはヒグロキノン・アンサマイシンＨＳＰ９０阻害剤、例えばＩＰＩ−４９３（ＣＡＳ番号６４２０２−８１−９）および／またはＩＰＩ−５０４（ＣＡＳ番号８５７４０２−６３−２）；１７−ＡＡＧ（ＣＡＳ番号７５７４７−１４−７）、ＢＩＩＢ−０２１（ＣＮＦ−２０２４、ＣＡＳ番号８４８６９５−２５−０）、ＢＩＩＢ−０２８、ＡＵＹ−９２２（ＶＥＲ−４９００９としてもまた知られる、ＣＡＳ番号７４７４１２−４９−３）、ＳＮＸ−５４２２（ＣＡＳ番号９０８１１５−２７−５）、ＡＴ−１３３８７（ＣＡＳ番号９１２９９９−４９−６）、ＸＬ−８８８、ＭＰＣ−３１００、ＣＵ−０３０５、１７−ＤＭＡＧ（ＣＡＳ番号４６７２１４−２１−７）、ＣＮＦ−１０１０（ＣＡＳ番号９４６０９０−３９−７）、マクベシン（例えばマ��ベシンＩ（ＣＡＳ番号７３３４１−７２−７）、マクベシンＩＩ（ＣＡＳ番号７３３４１−７３−８））、ＣＣＴ−０１８１５９（ＣＡＳ番号１７１００９−０７−７）、ＣＣＴ−１２９３９７（ＣＡＳ番号９４０２８９−５７−６）、ＰＵ−Ｈ７１（ＣＡＳ番号８７３４３６−９１−０）、またはＰＦ−０４９２８４７３（ＳＮＸ−２１１２、ＣＡＳ番号９４５６２６−７１−１）、１，２，４−トリアゾール誘導体、例えばガネテスピブ、および化合物１１１またはＣｐｄ１１１（５−（２，４−ジヒドロキシ−５−イソプロピルフェニル）−Ｎ−（２−モルホリノエチル）−４−（４−（モルホリノメチル）フェニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミド）を含む、少なくとも１つのこれらのＨｓｐ９０阻害性化合物または薬学的に許容されうるその塩の使用を提供する。
【０１７７】
[00155]１つの態様において、本発明はまた、多発性嚢胞腎疾患の被験体の治療用の薬剤製造のための、式（Ｉ）〜（ＶＩＩ）にしたがったＨｓｐ９０阻害剤または表１の化合物、あるいは薬学的に許容されうるその塩の使用も提供する。１つの態様において、本発明は、ベナゼプリル、カプトプリル、エナラプリル、フォシノプリル、リシノプリル、モエキシプリル、ペリンドプリル、キナプリル、ラミプリル、トランドラプリル、カンデサルタン、エプロサルタン、イルベサルタン、テルミサルタン、バルサルタン、ロサルタン、オルメサルタン、トルバプタン、リキシバプタン、モザバプタン、ＳＫＩ−６０６、シロリムス、ラパマイシン、およびサタバプタンの１またはそれより多くと組み合わせた、多発性嚢胞腎疾患の被験体の治療用の薬剤製造のための、式（Ｉ）〜（ＶＩＩ）にしたがったＨｓｐ９０阻害剤または表１の化合物、あるいは薬学的に許容されうるその塩の使用を提供する。
【０１７８】
[00156]１つの態様において、本発明はまた、多発性嚢胞腎疾患の被験体の治療用の薬剤製造のための、５−（２，４−ジヒドロキシ−５−イソプロピルフェニル）−Ｎ−（２−モルホリノエチル）−４−（４−（モルホリノメチル）フェニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミドまたは薬学的に許容されうるその塩の使用も提供する。１つの態様において、本発明はさらに、ベナゼプリル、カプトプリル、エナラプリル、フォシノプリル、リシノプリル、モエキシプリル、ペリンドプリル、キナプリル、ラミプリル、トランドラプリル、カンデサルタン、エプロサルタン、イルベサルタン、テルミサルタン、バルサルタン、ロサルタン、オルメサルタン、トルバプタン、リキシバプタン、モザバプタン、ＳＫＩ−６０６、シロリムス、ラパマイシン、およびサタバプタンの１またはそれより多くと組み合わせた、多発性嚢胞腎疾患の被験体の治療用の薬剤製造のための、５−（２，４−ジヒドロキシ−５−イソプロピルフェニル）−Ｎ−（２−モルホリノエチル）−４−（４−（モルホリノメチル）フェニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミド、または薬学的に許容されうるその塩の使用を提供する。
【０１７９】
[00157]１つの態様において、本発明はさらに、リシノプリルと組み合わせて、多発性嚢胞腎疾患の被験体を治療するための薬剤製造のための５−（２，４−ジヒドロキシ−５−イソプロピルフェニル）−Ｎ−（２−モルホリノエチル）−４−（４−（モルホリノメチル）フェニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミド、または薬学的に許容されうるその塩の使用を提供する。１つの態様において、本発明はさらに、トルバプタンと組み合わせて、多発性嚢胞腎疾患の被験体を治療するための薬剤製造のための５−（２，４−ジヒドロキシ−５−イソプロピルフェニル）−Ｎ−（２−モルホリノエチル）−４−（４−（モルホリノメチル）フェニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミド、または薬学的に許容されうるその塩の使用を提供する。１つの態様において、本発明はさらに、リシノプリルおよびトルバプタンと組み合わせて、多発性嚢胞腎疾患の被験体を治療するための薬剤製造のための５−（２，４−ジヒドロキシ−５−イソプロピルフェニル）−Ｎ−（２−モルホリノエチル）−４−（４−（モルホリノメチル）フェニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミド、または薬学的に許容されうるその塩の使用を提供する。
【０１８０】
[00158]１つの態様において、本発明はさらに、多発性嚢胞腎疾患の被験体を治療する際に使用するための、少なくとも１つのこれらのＨｓｐ９０阻害剤化合物または薬学的に許容されうるその塩を提供する。１つの態様において、本発明はまた、ベナゼプリル、カプトプリル、エナラプリル、フォシノプリル、リシノプリル、モエキシプリル、ペリンドプリル、キナプリル、ラミプリル、トランドラプリル、カンデサルタン、エプロサルタン、イルベサルタン、テルミサルタン、バルサルタン、ロサルタン、オルメサルタン、トルバプタン、リキシバプタン、モザバプタン、ＳＫＩ−６０６、シロリムス、ラパマイシン、およびサタバプタンの１またはそれより多くと組み合わせて、多発性嚢胞腎疾患の被験体を治療する際に使用するための、少なくとも１つのこれらのＨｓｐ９０阻害剤化合物または薬学的に許容されうるその塩を提供する。
【０１８１】
[00159]１つの態様において、本発明はさらに、多発性嚢胞腎疾患の被験体を治療する際に使用するための、５−（２，４−ジヒドロキシ−５−イソプロピルフェニル）−Ｎ−（２−モルホリノエチル）−４−（４−（モルホリノメチル）フェニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミドの化合物、または薬学的に許容されうるその塩を提供する。１つの態様において、本発明はまた、ベナゼプリル、カプトプリル、エナラプリル、フォシノプリル、リシノプリル、モエキシプリル、ペリンドプリル、キナプリル、ラミプリル、トランドラプリル、カンデサルタン、エプロサルタン、イルベサルタン、テルミサルタン、バルサルタン、ロサルタン、オルメサルタン、トルバプタン、リキシバプタン、モザバプタン、ＳＫＩ−６０６、シロリムス、ラパマイシン、およびサタバプタンの１またはそれより多くと組み合わせて、多発性嚢胞腎疾患の被験体を治療する際に使用するための、５−（２，４−ジヒドロキシ−５−イソプロピルフェニル）−Ｎ−（２−モルホリノエチル）−４−（４−（モルホリノメチル）フェニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミドの化合物、または薬学的に許容されうるその塩を提供する。
【０１８２】
[00160]１つの態様において、本発明はまた、リシノプリルと組み合わせて、多発性嚢胞腎疾患の被験体を治療する際に使用するための、５−（２，４−ジヒドロキシ−５−イソプロピルフェニル）−Ｎ−（２−モルホリノエチル）−４−（４−（モルホリノメチル）フェニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミドの化合物、または薬学的に許容されうるその塩を提供する。１つの態様において、本発明はまた、トルバプタンと組み合わせて、多発性嚢胞腎疾患の被験体を治療する際に使用するための、５−（２，４−ジヒドロキシ−５−イソプロピルフェニル）−Ｎ−（２−モルホリノエチル）−４−（４−（モルホリノメチル）フェニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミドの化合物、または薬学的に許容されうるその塩を提供する。１つの態様において、本発明はまた、リシノプリルおよびトルバプタンと組み合わせて、多発性嚢胞腎疾患の被験体を治療する際に使用するための、５−（２，４−ジヒドロキシ−５−イソプロピルフェニル）−Ｎ−（２−モルホリノエチル）−４−（４−（モルホリノメチル）フェニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミドの化合物、または薬学的に許容されうるその塩を提供する。
【実施例】
【０１８３】
実施例１：Ｈｓｐ９０阻害性化合物の合成
[00161]本明細書に開示する薬学的組成物および方法において用いられるＨｓｐ９０阻害性化合物は、米国特許公報第２００６／０１６７０７０号、およびＷＯ２００９／０２３２１１に開示する方法にしたがって調製可能である。
【０１８４】
実施例２：Ｈｓｐ９０活性の阻害を通じたＨｓｐ９０クライアントタンパク質の分解
Ａ．細胞および細胞培養
[00162]アメリカン・タイプ・カルチャー・コレクション、米国バージニア州由来のヒト高Ｈｅｒ２乳癌ＢＴ４７４（ＨＴＢ−２０）、ＳＫ−ＢＲ−３（ＨＴＢ−３０）およびＭＣＦ−７乳癌（ＨＴＢ−２２）を、４ｍＭ  Ｌ−グルタミンおよび抗生物質（１００ＩＵ／ｍｌペニシリンおよび１００μｇ／ｍｌストレプトマイシン；ＧｉｂｃｏＢＲＬ）を含むダルベッコの修飾イーグル培地中で増殖させた。指数関数的細胞増殖を得るため、細胞をトリプシン処理し、計数し、そして定期的に３日ごとに、０．５ｘ１０６細胞／ｍｌの細胞密度で植え付けた。すべての実験を細胞継代の１日後に行った。
【０１８５】
Ｂ．本発明の化合物での処理後の細胞におけるＨｅｒ２の分解
１．方法１
[00163]ＢＴ−４７４細胞を、０．５μＭ、２μＭ、または５μＭの１７ＡＡＧ（陽性対照）、あるいは０．５μＭ、２μＭ、または５μＭの本発明の化合物で、ＤＭＥＭ培地中、一晩処理する。処理後、細胞溶解緩衝液（＃９８０３、Ｃｅｌｌ  Ｓｉｇｎａｌｉｎｇ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ）と氷上で１０分間インキュベーションすることによって、１ｘ１０６細胞から各細胞質試料を調製する。細胞質ゾル分画として用いた結果の上清を、ＳＤＳ−ＰＡＧＥ用の試料緩衝液で溶解し、そしてＳＤＳ−ＰＡＧＥゲル上で泳動し、半乾燥トランスファーを用いることによって、ニトロセルロース膜上にブロッティングする。ニトロセルロースへの非特異的結合を、０．５％Ｔｗｅｅｎを含むＴＢＳ中、５％のスキムミルクで、室温で１時間ブロッキングし、次いで、抗Ｈｅｒ２／ＥｒＢ２  ｍＡｂ（ウサギＩｇＧ、＃２２４２、Ｃｅｌｌ  Ｓｉｇｎａｌｉｎｇ）およびハウスキーピング対照タンパク質としての抗チューブリン（Ｔ９０２６、Ｓｉｇｍａ）で探査する（ｐｒｏｂｅｄ）。ＨＲＰ−コンジュゲート化ヤギ抗ウサギＩｇＧ（Ｈ＋Ｌ）およびＨＲＰ−コンジュゲート化ウマ抗マウスＩｇＧ（Ｈ＋Ｌ）を二次Ａｂとして用い（＃７０７４、＃７０７６、Ｃｅｌｌ  Ｓｉｇｎａｌｉｎｇ）、そして視覚化のため、ＬｕｍｉＧＬＯ試薬、２０ｘ過酸化物（＃７００３、Ｃｅｌｌ  Ｓｉｇｎａｌｉｎｇ）を用いる。
【０１８６】
[00164]Ｈｓｐ９０クライアントタンパク質であるＨｅｒ２は、本発明の化合物で細胞を処理した際に、分解されると予期される。陽性対照として用いられる、既知のＨｓｐ９０阻害剤である０．５μＭの１７ＡＡＧは、Ｈｅｒ２の部分的分解を引き起こす。
【０１８７】
２．方法２
[00165]ＭＶ−４−１１細胞（２０，０００細胞／ウェル）を９６ウェルプレート中で培養し、そして３７℃に数時間維持した。細胞を、多様な濃度の本発明の化合物または１７ＡＡＧ（陽性対照）で処理し、そして３７℃で７２時間インキュベーションした。細胞計数キット−８（Ｄｏｊｉｎｄｏ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ、カタログ番号ＣＫ０４）で細胞生存を測定した。
【０１８８】
本発明の化合物によるＨｅｒ２分解に関するＩＣ５０範囲を以下の表２に列挙する。
【０１８９】
表２：Ｈｓｐ９０の阻害に関する本発明の化合物のＩＣ５０範囲
【０１９０】
【表２】
2016500689.tif 000053
【０１９１】
実施例３：Ｐｋｄ−／−マウスにおける嚢胞形成および腎臓増殖の化合物１１１での阻害
マウス系統および薬剤処置
[00166]マウスが関与するすべての実験は、Ｆｏｘ  Ｃｈａｓｅ癌センターの動物飼育使用施設委員会によって認可された。ｉｎ  ｖｉｖｏでのＰｋｄ１遺伝子のターゲティング化不活性化のためのＣｒｅ−ｆｌｏｘ制御系を用いた条件付きＰｋｄ１−／−マウスは、Ｇｒｅｇｏｒｙ  Ｇｅｒｍｉｎｏ（米国糖尿病ならびに消化器および腎臓疾患研究所）の厚意により提供された。Ｐｋｄ１ｆｌ／ｆｌ；Ｃｒｅ／Ｅｓｒ１＋（Ｐｋｄ１−／−と称される）および対照マウス（Ｐｋｄ１ｆｌ／ｆｌ；Ｃｒｅ／Ｅｓｒ１−；対照と称される）マウスに、生後Ｐ３７／Ｐ３８（＋／−１日）に、タモキシフェン（２５０ｍｇ／ｋｇ体重）を腹腔内注射して、試験群においてＰｋｄ１欠失を誘導した。
【０１９２】
[00167]化合物１１１を、ｐＨ４に滴定した５％デキストロース中で配合し、そして１０μｌ／体重ｇの体積を用い、無菌条件下で、麻酔したマウスの尾静脈に注射することによって投与した。ビヒクル処置マウスには、５％デキストロースのみを注射した。初期腎臓疾患に対する化合物１１１の活性を調べるため、Ｐｋｄ１欠失の２〜３日後から始まって、マウスを化合物１１１で５ヶ月間処置した。３ヶ月齢での１週間の停止を含めて、最長年齢４ヶ月までの毎週のスケジュールで、処置を始め、その後、４〜６ヶ月齢は、隔週スケジュールとした。１６回目の注射の２４時間後、血液試料を収集し、そしてマウスを屠殺して、組織病理学的および生化学的分析のために臓器を収集した。後期腎疾患に対する化合物１１１の活性を調べるため、マウスに、４ヶ月齢から始まって１０週間、化合物１１１を毎週投与した。１１回目の投与の２４時間後（処置１０週間）、血液試料を収集し、そしてマウスを屠殺して、組織病理学的および生化学的分析のために臓器を収集した。
【０１９３】
[00168]ＡＤＰＫＤにおけるＨＳＰ９０阻害の有用性を評価するため、Ｐｋｄ１ｆｌ／ｆｌ；Ｃｒｅ／Ｅｓｒ１＋（Ｐｋｄ１−／−と称される）および対照Ｐｋｄ１ｆｌ／ｆｌ；Ｃｒｅ／Ｅｓｒ１−（対照と称される）マウスに、５〜６週齢でタモキシフェンを注射して、Ｐｋｄ１遺伝子を不活性化した。ＨＳＰ９０のＮ末端ＡＴＰポケットに競合的に結合する化合物、レゾルシノール性トリアゾールを用いて、ＨＳＰ９０を阻害した。マウスの１つのコホート（初期と称する）では、６週〜４ヶ月齢のマウスに投与して、疾患開始に対する薬剤の影響を評価した（図１）。腎臓重量の直接測定および嚢胞指数の免疫組織化学的評価と組み合わせて、嚢胞の外見および腎臓体積の増加の磁気共鳴画像法（ＭＲＩ）評価によって、７５ｍｇ／ｋｇの化合物１１１は、腎嚢胞形成および腎臓増殖を、非常に有意に減少させることが示された。麻酔時に抜いた血液の分析によって、腎機能の測定値である血液尿素窒素（ＢＵＮ）が減少に向かう傾向が示されるが、これは統計的有意性を達成しなかった（図２〜３）。
【０１９４】
[00169]第二のコホート（後期と称する）において、マウスに４〜６ヶ月齢で投与して、後期嚢胞を有するマウスに対する薬剤効果を評価したが、この場合、用量範囲を調べるため、５０ｍｇ／ｋｇおよび１００ｍｇ／ｋｇの用量を用いた（図４〜６）。初期コホートと同様に、嚢胞体積および腎臓増殖の減少において、化合物１１１の有意な用量依存性効果が観察され、一方、１００ｍｇ／ｋｇはＢＵＮスコアを正常レベルまで減少させた。
【０１９５】
ＭＲＩ実行および画像分析
[00170]Ｂｒｕｋｅｒ  ＤＲＸ３００分光計、Ｐａｒａｖｉｓｉｏｎ  ３．０．２ソフトウェア、および単同調１Ｈ筒状高周波コイルを用いて、７テスラの磁界強度で、縦型ボアＭＲ系において、マウスを画像撮影した。軸平面における低解像度スカウトスキャンの獲得後、コロナルスキャンを設定して、両方の腎臓の全体積を含ませた。ＲＡＲＥ（再収束（ｒｅ−ｆｏｃｕｓｅｄ）エコー高速収集）パルスシーケンスを使用し、これは嚢胞がＭＲ画像中で高い強度を示し、そして周囲組織から容易に区別可能である、多発性嚢胞腎疾患の前臨床モデルにおけるＲＡＲＥシーケンス列が先に示されてきているためである。ＲＡＲＥスキャンに関する獲得パラメーターは：エコー時間＝１７．６ｍｓｅｃ、レアファタクター＝８、有効エコー時間＝７３．６ｍｓｅｃ、繰り返し時間＝４５００ｍｓｅｃ、平均＝４、スライス厚＝０．７５ｍｍ、視野＝２．５６ｍｍ、イン−プレーン解像度＝０．１ｍｍ、切片数＝２８である。総獲得時間は１０分３秒であり、これはマウスにより十分に許容された。画像処理の間、マウスはＯ２中の１−２％イソフルランにより麻酔された。画像は、完全な腎臓及び肝臓の少なくとも大部分の大きさと構造を示す。
【０１９６】
[00171]オープンソース画像分析プログラムであるＮＩＨ  ＩｍａｇｅＪを用いて、腎臓および嚢胞体積を定量化した。以前記載されるように、腎盂を排除して腎実質を手動で囲み、そして連続画像の面積測定値およびスライスの厚さの積を合計することによって、腎臓体積概算技術を実行した。嚢胞体積概算のため、半自動的閾値アプローチを行った。続いて、バックグラウンド減算（回転ボール半径：２０ピクセル）およびバンド通過（３〜４０ピクセルの構造でのＦＦＴバンド通過フィルター）に関して定義された設定を用いて単離腎臓領域を準備した。腎臓のより大きい嚢胞の境界で検出可能な実質および嚢胞の間の移行を指定する閾値をターゲティングすることによって、元来の画像に基づいて、各腎臓に関して閾値を設定した。
【０１９７】
組織調製、組織学、免疫組織化学分析、嚢胞指数、および血液尿素窒素（ＢＵＮ）
[00172]組織を収集し、そして１０％リン酸緩衝ホルムアルデヒド（ホルマリン）中で２４〜４８時間固定し、脱水し、そしてパラフィン中に包埋した。ヘマトキシリンおよびエオジン（Ｈ＆Ｅ）染色切片を形態学的評価目的に用い、そして非染色切片を免疫組織化学（ＩＨＣ）研究に用いた。
【０１９８】
[00173]５μｍホルマリン固定パラフィン包埋切片に対して、免疫組織化学染色を行った。脱パラフィン化および再水和後、０．０１Ｍクエン酸緩衝液（ｐＨ６．０）またはＥＤＴＡ（ｐＨ９．０）中で２０分間、蒸気処理することによって、切片を熱誘導エピトープ回収に供した。３％過酸化水素で２０〜３０分間処理して内因性ペルオキシダーゼ活性を停止し、そしてヤギ血清で非特異的タンパク質結合をブロッキングした後、切片を一次モノクローナル抗体抗Ｋｉ６７（ラット抗マウス、Ｄａｋｏ、１：１００）および抗切断型カスパーゼ３（Ｃｅｌｌ  Ｓｉｇｎａｌｉｎｇ）と４℃で一晩インキュベーションした後、ビオチン化ヤギ抗ラットＩｇＧ（ＤＡＫＯ、１：２００）と３０分間インキュベーションし、標識ストレプトアビジン−ビオチン系（ＤＡＫＯ）で抗体複合体を検出し、そして色素原３，３’−ジアミノベンジジンでこれらを視覚化した。
【０１９９】
[00174]他のタンパク質に関して、内因性ビオチンバックグラウンドを最小限にするため、Ｄａｋｏ  Ｅｎｖｉｓｉｏｎ＋ポリマー系を用いて、免疫検出を行った。一次抗体には、抗ホスホ−Ｓ６（ｐＳｅｒ２３５／ｐ２３６）（ウサギ、Ｃｅｌｌ  Ｓｉｇｎａｌｉｎｇ、１：１０００）、抗ホスホ−Ａｋｔ（ｐＴｈｒ３０８）（ウサギ、Ｃｅｌｌ  Ｓｉｇｎａｌｉｎｇ、＃４０６０、１：５０）、抗ホスホ−Ｅｒｋ１／２（ｐＴｈｒ２０２／ｐＴｙｒ２０４）（ウサギ、Ｃｅｌｌ  Ｓｉｇｎａｌｉｎｇ、＃４３７０、１：４００）、抗ホスホ−ＡｕｒｏｒａＡ（ｐＴ２８８）（ウサギ、Ｂｅｔｈｙｌ，＃ＩＨＣ−０００６７、１：３００）が含まれる。
【０２００】
[00175]次いで、スライドを洗浄し、ヘマトキシリンで対比染色し、アルコールで脱水し、キシレン中で清浄にし、そしてマウントした。高レベルのタンパク質を発現することが先に示されたマウス試料を陽性対照として用いた。一次抗体を正常ウサギＩｇＧで置換することによって陰性対照を実行した。
【０２０１】
[00176]Ａｐｅｒｉｏ  ＳｃａｎＳｃｏｐｅ  ＣＳスキャナ（Ａｐｅｒｉｏ、カリフォルニア州ビスタ）を用いて、免疫染色スライドをスキャンした。次いで、スキャンした画像をＡｐｅｒｉｏのイメージビューワーソフトウェア（ＩｍａｇｅＳｃｏｐｅ）で視覚化した。関心対照の選択した領域に病理学者（Ｃａｉ  ＫＱ）が手動で輪郭を描いた。Ａｐｅｒｉｏ  Ｐｏｓｉｔｉｖｅ  Ｐｉｘｅｌ  Ｃｏｕｎｔ  Ｖ９アルゴリズムを用いて、ｐＡＫＴ、ｐＳ６、およびＨＳＰ９０の発現レベルを測定し、そしてＡｐｅｒｉｏ  Ｎｕｃｌｅａｒ  Ｖ９アルゴリズムを用いて、増殖指数（ｋｉ−６７）を定量化した。
【０２０２】
[00177]嚢胞指数分析のため、ヘマトキシリン−エオジン染色腎臓切片の代表的な画像上にグリッドを置き、そして先に記載されるように、嚢胞または非嚢胞領域を二分するグリッド交点の割合として計算した。
【０２０３】
初代腎臓細胞、細胞培養および薬剤処理
[00178]初代上皮腎臓細胞をＰｋｄ１−／−および対照マウス（遺伝子型あたり、３匹の独立の動物由来）から得て、そして５％キレート・ウマ血清を含有する低カルシウム培地中で維持した。シグナル伝達経路中の癌遺伝子関連変化を回避するため、これらの集団は不死化されておらず、そして３〜８回の間の継代の細胞のみを実験に用いた。示す薬剤処理の７２時間後、ａｌａｍａｒＢｌｕｅ（登録商標）アッセイを用いて、細胞生存度を定量化した。
【０２０４】
逆相タンパク質アレイ（ＲＰＰＡ）およびウェスタンブロッティングを用いたタンパク質発現分析
[00179]細胞を２５０μＭの化合物１１１またはガネテスピブで２４時間処理し、次いで採取し、そしてウェスタンブロットまたは逆相タンパク質アレイ（ＲＰＰＡ、ＭＤ  ＡｎｄｅｒｓｏｎのＲＰＰＡコア施設で実施）による分析のために溶解した。ＲＰＰＡに関する拡張セクションを挿入。ＭｕｌｔｉＥｘｐｅｒｉｍｅｎｔ  Ｖｉｅｗｅｒ（ＭｅＶ）プログラムを用いて、データを視覚化した。階層的クラスター形成（上記パラメータを用いる）を、３つのビヒクル処理対照初代細胞の平均に対して基準化したデータセットに適用した。
【０２０５】
[00180]細胞を溶解し、そして個々のタンパク質の発現レベルを分析するため、ＳＤＳ−ＰＡＧＥによって分離した。標準法を用いてウェスタンブロッティングを実行し、そしてＳｕｐｅｒ  Ｓｉｇｎａｌ  Ｗｅｓｔ  ＰｉｃｏおよびＦｅｍｔｏ基質（Ｔｈｅｒｍｏ  Ｆｉｓｈｅｒ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ）を用いた化学発光によって現像した。一次抗体には、抗ＳＴＡＴ３（Ｃｅｌｌ  Ｓｉｇｎａｌｉｎｇ、＃９１３９）、抗ホスホＳＴＡＴ３（Ｃｅｌｌ  Ｓｉｇｎａｌｉｎｇ、＃９１４５）、抗Ａｕｒｏｒａ  Ａ（ＢＤ、＃６１０３９）、抗ＨＳＰ７０（Ｅｎｚｏ、＃ＡＤＩ−ＳＰＡ−８２０）、抗ＨＳＰ９０（Ｅｎｚｏ、＃ＡＤＩ−ＳＰＡ−８３５）、抗ホスホ−ＥＲＫ  Ｔｈｒ２０２／２０４（Ｃｅｌｌ  Ｓｉｇｎａｌｉｎｇ、＃９１０１）、抗ＣＤＫ１（Ｓａｎｔａ  Ｃｒｕｚ、＃ｓｃ−５４）、抗ホスホ−ＣＤＫ１  Ｔｈｒ１５（Ｃｅｌｌ  Ｓｉｇｎａｌｉｎｇ、＃９１１１）、およびＨＲＰにコンジュゲート化したマウス抗β−アクチン（Ａｂｃａｍ、＃ａｂ４９９００）が含まれた。二次抗マウスおよび抗ウサギＨＲＰコンジュゲート化抗体（ＧＥ  Ｈｅａｌｔｈｃａｒｅ）を１：１０，０００の希釈で用いた。β−アクチンに対して基準化したシグナル伝達強度とともに、ＮＩＨ  ＩｍａｇｅＪ  Ｉｍａｇｉｎｇおよびプロセシング分析ソフトウェアを用いて、ウェスタンブロット上のシグナルの定量化を行った。
【０２０６】
[00181]結論として、ＡＤＰＫＤのマウスモデルにおけるＨｓｐ９０の阻害は、嚢胞数および体積の減少両方、ならびに腎機能改善において、活性の有望な徴候を実証する。毎週の投薬スケジュールがよく許容され、そして長期にわたり有効であり、Ｈｓｐ９０阻害は、ＡＤＰＫＤ患者の長期治療に適切でありうる。
【０２０７】
実施例４：トルバプタン、リシノプリル、および他の阻害剤と化合物１１１の組み合わせ
[00182]研究設計は単純である。有効投薬条件（有意な生物学的効果および毒性なしによって反映される）は、リシノプリルおよびトルバプタンでマウスに関してよく確立されてきており、投与は、３週齢の若さの動物で開始される。リシノプリルは、飲料水中、１００μｇ／ｍｌで提供される。トルバプタンは、粉末齧歯類飼料中、０．１％の濃度で提供される。Ｐ３５でのタモキシフェン注射によって誘導される嚢胞増殖を伴うＰｋｄ１条件モデルに主に重点を置き、そして２ヶ月齢から剤での処置を開始し、そして８ヶ月齢まで続けた。処置コホートには、１）ビヒクル；２）化合物１１１；３）ビヒクル＋リシノプリル；４）ビヒクル＋トルバプタン；５）化合物１１１＋リシノプリル；６）化合物１１１＋トルバプタン；７）ビヒクル＋リシノプリル＋トルバプタン；および８）化合物１１１  リシノプリル＋トルバプタン（総数、１６０匹のマウス）が含まれる。すべての測定（ＭＲＩ、組織病理、血液分析）を実施例３におけるように行う。阻害剤の影響を評価するため、一般化直線モデルが用いられるものとする。適切な相互作用がモデルに含まれ、他の阻害剤を伴う化合物１１１の効果は、付加的または相乗的のいずれであるかを調べるものとする。さらに、対照として２つのさらなる測定カテゴリーを実行して、その作用様式に基づいて、リシノプリルおよびトルバプタンの有効濃度が用いられていることを確認する。リシノプリルに特に適切な１つのアッセイとして、標準的尾切断アッセイを用いて、すべての処置群において血圧を評価する。
【０２０８】
[00183]リシノプリルおよび／またはトルバプタンと化合物の組み合わせは、嚢胞増殖を制限する際に、機能性改善を生じる。すべての３つの剤はよく許容され、したがって、重度の副作用はまったく予期されない。記載する研究の結果が、任意の特定の組み合わせによる、嚢胞の非常に優れた調節を示す場合、適切な対照群に対する処置群の動物の新規コホートの処置拡大を行い、嚢胞調節および処置の維持の最大期間を決定する追跡実験が行われるであろう。
【０２０９】
[00184]本明細書に引用するすべての刊行物、特許出願、特許、および他の文献は、その全体が本明細書に援用される。矛盾がある場合、定義を含めて、本明細書が統制するであろう。さらに、明細書全体で、材料、方法、および実施例は、例示のみであり、そしていかなる方式でも限定することを意図されない。
【図１】
2016500689.tif 000061
【図２】
2016500689.tif 000062
【図３】
2016500689.tif 000063
【図４】
2016500689.tif 000064
【図５】
2016500689.tif 000065
【図６】
2016500689.tif 000066
【国際調査報告】
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