(57)【要約】本発明は、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）を患う患者を処置するためのボラセルチブ又はその塩若しくは水和物の使用であって、高用量のボラセルチブを、フルダラビン、シタラビン及び顆粒球コロニー刺激因子（ＧＣＳＦ）と組合せて、又はフルダラビン、シタラビン、ＧＣＳＦ及びダウノルビシンクエン酸塩リポソーム注射剤と組合せて投与することを含む使用に関する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）を患う患者に、
ａ）６日処置サイクル（０〜５日目）の間の０、１、２、３、４及び５日目に有効量（５０〜５００μg/m2体表面積）のＧＣＳＦ；
ｂ）該６日処置サイクルの間の１、２、３、４及び５日目に有効量（１０〜１００mg/m2体表面積）のフルダラビン；
ｃ）該６日処置サイクルの間の１、２、３、４及び５日目に有効量（５００〜４０００mg/m2体表面積）のシタラビン；並びに
ｄ）該６日処置サイクルの間の少なくとも１日から最大５日に有効量（１０〜３５０mg/m2体表面積）のボラセルチブ又はその薬学的に許容し得る塩若しくはその水和物
を投与することを含む、ＡＭＬを処置する方法。
【請求項２】
急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）を患う患者に、
ａ）６日処置サイクル（０〜５日目）の間の０、１、２、３、４及び５日目にi.v.注入により有効量（５０〜５００μg/m2体表面積）のＧＣＳＦ、
ｂ）該６日処置サイクルの間の１、２、３、４及び５日目に有効量（１０〜１００mg/m2体表面積）のフルダラビン、
ｃ）該６日処置サイクルの間の１、２、３、４及び５日目に有効量（５００〜４０００mg/m2体表面積）のシタラビン、
ｄ）該６日処置サイクルの間の１、３及び５日目に有効量（５００〜４０００mg/m2体表面積）のダウノルビシンクエン酸塩リポソーム、並びに
ｅ）該６日処置サイクルの間の少なくとも１日から最大５日に有効量（１０〜３５０mg/m2体表面積）のボラセルチブ又はその薬学的に許容し得る塩若しくは水和物
を投与することを含む、ＡＭＬを処置する方法。
【請求項３】
ＡＭＬを患う患者に、
ａ）６日処置サイクル（０〜５日目）の間の０、１、２、３、４及び５日目にi.v.注入により有効量（２００μg/m2体表面積）のＧＣＳＦ、
ｂ）該６日処置サイクルの間の１、２、３、４及び５日目に有効量（３０mg/m2体表面積）のフルダラビン、
ｃ）該６日処置サイクルの間の１、２、３、４及び５日目に有効量（２０００mg/m2体表面積）のシタラビン、
ｄ）該６日処置サイクルの間の１、３及び５日目に有効量（２０００mg/m2体表面積）のダウノルビシンクエン酸塩リポソーム、並びに
ｅ）該６日処置サイクルの間の少なくとも１日から最大５日に有効量（１０、５０、１００、１５０、２００、２５０、３００、又は３５０mg/m2体表面積）のボラセルチブ又はその薬学的に許容し得る塩若しくは水和物
を投与することを含む、請求項２記載の方法。
【請求項４】
６日処置サイクルの間の１、２、３、４及び５日目に投与される、請求項１又は２記載の方法に使用するための、ボラセルチブ又はその薬学的に許容し得る塩若しくは水和物。
【請求項５】
有効量のフルダラビン、シタラビン及びＧＣＳＦを、場合により、ＡＭＬを患う患者に活性成分を投与するための説明書と一緒に含む医薬組成物であって、追加的に有効量のボラセルチブ又はその薬学的に許容し得る塩若しくは水和物を含む医薬組成物。
【請求項６】
有効量のフルダラビン、シタラビン、ダウノルビシンクエン酸塩リポソーム及びＧＣＳＦを、場合により、ＡＭＬを患う患者に活性成分を投与するための説明書と一緒に含む医薬組成物であって、追加的に有効量のボラセルチブ又はその薬学的に許容し得る塩若しくは水和物を含む医薬組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、急性骨髄性白血病（acute myeloid leukemia）（ＡＭＬ）を患う患者を処置するためのボラセルチブ又はその塩若しくはその水和物の使用であって、高用量のボラセルチブを、フルダラビン、シタラビン及び顆粒球コロニー刺激因子（ＧＣＳＦ）と組合せて、又はフルダラビン、シタラビン、ＧＣＳＦ及びダウノルビシンクエン酸塩リポソーム注射剤と組合せて投与することを含む使用に関する。
【０００２】
発明の背景
急性骨髄性白血病（acute myelogenous leukemia）としても公知である急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）は、骨髄中に蓄積し正常血液細胞の生成を妨害する異常白血球の急速な成長を特徴とする、骨髄系列血液細胞のガンである。急性白血病として、ＡＭＬは、急速に進行し、未処置のままであれば典型的には数週間又は数ヶ月以内に死を避けられない。ＡＭＬは、特に高齢者の間で、成人白血病の最も一般的な形態であり、女性よりも男性にわずかに多い。ＡＭＬの推定有病数は、米国において３０，０００例であり、ＥＵにおいて４７，０００例である。
【０００３】
ＡＭＬの発症率は年齢と共に増加し、診断時の年齢中位数は６７歳である。２０１３年までのＡＭＬについての世界的発症率のＣＡＧＲは、１．４％である。ガン生存者における処置関連ＡＭＬの発症率増加に加えて、現在全ＡＭＬ例の１０〜２０％を占める老年人口が、ＡＭＬの発症率を推進すると予想される。加えて、ＡＭＬの発症率には幾分の地理的変動がある。成人では、北アメリカ、ヨーロッパ、及びオセアニアで最高の率が見られ、一方で成人ＡＭＬは、アジア及びラテンアメリカの方がさらにまれである。
【０００４】
ＡＭＬは、全てのガン死亡の約１．２％を占める。ＡＭＬに関する５年生存率は、治療の失敗及び再発している患者によって推進されて、低い。６５歳未満の患者の間で、５年生存率は３４．４％であり、６５歳超の患者の間で、それはわずかに５％である。
【０００５】
ＦＡＢ（French-American-British）分類システムによると、ＡＭＬは、白血病が発生した細胞の型及びその成熟度に基づき、亜型（Ｍ０〜Ｍ８）に分けられる。ＷＨＯ分類は、ＡＭＬの診断のために遺伝的異常を診断アルゴリズムに組み入れている。この分類は、光学顕微鏡検査下で悪性細胞の外見を検査すること、並びにどのような基礎染色体異常又は遺伝的変化も特徴づけるために細胞遺伝学及び分子遺伝学を使用することによって行われる。亜型は、予後、治療に対する反応及び処置の決定に影響する。
【０００６】
ＷＨＯ亜型は、以下の通りである：
急性骨髄性白血病及び関連新生物
−  反復性遺伝子異常を伴う急性骨髄性白血病
・  ｔ（８；２１）（ｑ２２；ｑ２２）；ＲＵＮＸ１−ＲＵＮＸ１Ｔ１を伴うＡＭＬ
・  ｉｎｖ（１６）（ｐ１３．１ｑ２２）、又はｔ（１６；１６）（ｐ１３．１；ｑ２２）；ＣＢＦＢ−ＭＹＨ１１を伴うＡＭＬ
・  ｔ（１５；１７）（ｑ２２；ｑ１２）；ＰＭＬ−ＲＡＲＡを伴うＡＰＬ
・  ｔ（９；１１）（ｐ２２；ｑ２３）；ＭＬＬＴ３−ＭＬＬを伴うＡＭＬ
・  ｔ（６；９）（ｐ２３；ｑ３４）；ＤＥＫ−ＮＵＰ２１４を伴うＡＭＬ
・  ｉｎｖ（３）（ｑ２１ｑ２６．２）又はｔ（３；３）（ｑ２１；ｑ２６．２）；ＲＰＮ１−ＥＶＩ１を伴うＡＭＬ
・  ｔ（１；２２）（ｐ１３；ｑ１３）；ＲＢＭ１５−ＭＫＬ１を伴うＡＭＬ（巨核芽球性）
・  暫定病型：ＮＰＭ１遺伝子変異を伴うＡＭＬ
・  暫定病型：ＣＥＢＰＡ遺伝子変異を伴うＡＭＬ
−  骨髄異形成関連変化を伴う急性骨髄性白血病
−  治療関連骨髄性腫瘍
−  急性骨髄性白血病、非特定型
・  ＡＭＬ最未分化型
・  ＡＭＬ未分化型
・  ＡＭＬ分化型
・  急性骨髄単球性白血病
・  急性単芽球性／単球性白血病
・  急性赤白血病
−  純赤芽球型白血病
−  赤血球性／骨髄性赤白血病
・  急性巨核芽球性白血病
・  急性好塩基球性白血病
・  骨髄線維症を伴う急性汎骨髄症
−  骨髄性肉腫
−  ダウン症候群に関連した骨髄増殖症
・  一過性異常骨髄造血
・  ダウン症候群に関連した骨髄性白血病
−  芽球性形質細胞様樹状細胞腫瘍
【０００７】
化学療法剤の有効性は、投薬スケジュールを改善すること及び／又は他の化合物との併用療法を使用することによって改善することができる。たとえ、数種の治療剤を組合せること又は改善された投薬スケジュールの構想がすでに示唆されているとしても、標準的な治療法を上回る利点を示す、ガン疾患の処置のための新しく有効な治療構想の必要性がある。
【０００８】
ボラセルチブは、細胞周期の進行の主要な調節因子であるセリン−トレオニンＰｏｌｏ様キナーゼ１（Ｐｌｋ１）の極めて強力で選択的な阻害剤である。ボラセルチブは、別個の薬物動態（ＰＫ）性質を有する第二世代ジヒドロプテリジノン誘導体である。本発明の根拠をなす課題は：
ａ）最大の活性並びに限定的な毒性を有する、ＡＭＬの処置のためのボラセルチブとフルダラビン、シタラビン及びＧＣＳＦとの組合せ、並びにその改善された投薬スケジュールを開発すること、
ｂ）最大の活性並びに限定的な毒性を有する、ＡＭＬの処置のためのボラセルチブとフルダラビン、シタラビン、ＧＣＳＦ及びダウノルビシンクエン酸塩リポソーム注射剤との組合せ、並びにその改善された投薬スケジュールを開発すること
であった。
【０００９】
ボラセルチブ（Ｉ）は、化合物Ｎ−［trans−４−［４−（シクロプロピルメチル）−１−ピペラジニル］シクロヘキシル］−４−［［（７Ｒ）−７−エチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−５−メチル−８−（１−メチルエチル）−６−オキソ−２−プテリジニル］アミノ］−３−メトキシ−ベンズアミド
【化１】
2016501208.tif 000002
として公知である。
【００１０】
本化合物は、国際公開公報第０４／０７６４５４号に開示されている。さらに、その三塩酸塩形態及び水和物は、国際公開公報第０７／０９０８４４号から公知である。それらは、それらの形態を医薬利用に特に適切にする性質を有する。上記特許出願は、さらに、過剰又は異常な細胞増殖によって特徴づけられる疾患の処置を特に目的とする医薬組成物の調製のための本化合物又はそのモノエタンスルホン酸塩の使用を開示している。
【００１１】
フルダラビン（Fludara（登録商標））はプリンアナログであって、経口及び静脈内の両方に投与することができる。フルダラビンは、リボヌクレオチドレダクターゼ及びＤＮＡポリメラーゼを妨害することによってＤＮＡ合成を阻害する。これは、分裂細胞及び休止細胞の両方に活性である。リン酸化されると、フルダラビンは、生理学的ｐＨでイオン化し、血中に効果的にトラップされる。これは、ガン性血液細胞及び健康血液細胞の両方に対して、あるレベルの特異性を提供する。
【００１２】
シタラビンは、とりわけ商品名Cytosar-U、Tarabine PFS、DepoCyte及びAraCによって公知である。シタラビンは、主に、急性骨髄性白血病、急性リンパ性白血病（ＡＬＬ）及びリンパ腫の処置に使用される。
【００１３】
顆粒球コロニー刺激因子（ＧＣＳＦ）は、コロニー刺激因子ホルモンである。ＧＣＳＦは、コロニー刺激因子３（ＣＳＦ３）としても公知である。これは、いくつかの異なる組織によって産生されて骨髄を刺激し、顆粒球及び幹細胞を産生する糖タンパク質であって、成長因子であって、かつサイトカインである。次に、ＧＣＳＦは、骨髄を刺激して血中にそれらの細胞を放出させる。ＧＣＳＦは、また、好中球前駆細胞及び成熟好中球の生存、増殖、分化、及び機能を刺激する。ＧＣＳＦは、Ｊａｎｕｓキナーゼ（ＪＡＫ）／シグナル伝達兼転写活性化因子（ＳＴＡＴ）及びＲａｓ／マイトジェン活性化プロテインキナーゼ（ＭＡＰＫ）及びホスファチジルイノシトール３−キナーゼ（ＰＩ３Ｋ）／プロテインキナーゼＢ（Ａｋｔ）シグナル伝達経路を利用してそれらを調節する。これは、Amgenによって商品名Neupogenで最初に市販された。現在、いくつかのジェネリック版も入手可能である。組換えヒトＧＣＳＦは、フィルグラスチムと呼ばれ、名称Neupogenで入手可能である。ＰＥＧ−フィルグラスチム（Neulasta）は、組換えヒトＧＣＳＦの２種の市販形態である。ＰＥＧポリエチレングリコール（ＰＥＧ）形態は、ずっと長い半減期を有し、毎日注射する必要性を減らしている。レノグラスチムと呼ばれる別の形態の組換えヒトＧＣＳＦは、ＣＨＯ細胞で合成される。これは、哺乳動物細胞発現系であるので、レノグラスチムは、アミノ酸１７４個の天然ヒトＧＣＳＦと区別不能である。
【００１４】
DaunoXome（登録商標）（ダウノルビシンクエン酸塩リポソーム注射剤）は、進行ＨＩＶ関連カポジ肉腫のための第一線の細胞傷害性療法として適応される処方医薬品である。これは、アントラサイクリン系として公知の薬物クラスに属し、ガン細胞の成長を減速又は停止させることによって作用する。
【００１５】
発明の概要
本発明は、ＡＭＬを患う患者の処置のための新しい組合せであって、ボラセルチブが、
ａ）フルダラビン、シタラビン及びＧＣＳＦ、
又は
ｂ）フルダラビン、シタラビン、ＧＣＳＦ及びダウノルビシンクエン酸塩リポソーム注射剤
と組合せて投与される組合せに関する。
【００１６】
したがって、本発明の第１の目的は、ＡＭＬを患う患者に、
ａ）６日処置サイクル（０〜５日目）の間の０、１、２、３、４及び５日目に有効量（５０〜５００μg/m2体表面積、好ましくは２００μg/m2、i.v.注入による）のＧＣＳＦ、
ｂ）該６日処置サイクルの間の１、２、３、４及び５日目に有効量（１０〜１００mg/m2体表面積、好ましくは３０mg/m2）のフルダラビン、
ｃ）該６日処置サイクルの間の１、２、３、４及び５日目に有効量（５００〜４０００mg/m2体表面積、好ましくは２０００mg/m2）のシタラビン、並びに
ｄ）該６日処置サイクルの間の少なくとも１日から最大５日に有効量（１０〜３５０mg/m2体表面積、好ましくは１０、５０、１００、１５０、２００、２５０、３００、又は３５０mg/m2)のボラセルチブ又は薬学的に許容し得る塩又はその水和物
を投与することによる、ＡＭＬを処置する方法又はＡＭＬを患う患者の処置のための方法を表す。
【００１７】
１５日目（上記６日処置サイクルの０日目から数える）に、ＧＣＳＦの投与が、上記ａ）と同用量で、好中球の回復までの日数の間、再開される。好中球が回復した後に、治療は、０日目で再開することができる。
【００１８】
本発明の別の目的は、ＡＭＬを患う患者に、
ａ）６日処置サイクル（０〜５日目）の間の０、１、２、３、４及び５日目に有効量（５０〜５００μg/m2体表面積、好ましくは２００μg/m2、i.v.注入による）のＧＣＳＦ、
ｂ）該６日処置サイクルの間の１、２、３、４及び５日目に有効量（１０〜１００mg/m2体表面積、好ましくは３０mg/m2）のフルダラビン、
ｃ）該６日処置サイクルの間の１、２、３、４及び５日目に有効量（５００〜４０００mg/m2体表面積、好ましくは２０００mg/m2）のシタラビン、
ｄ）該６日処置サイクルの間の１、３及び５日目に有効量（５００〜４０００mg/m2体表面積、好ましくは２０００mg/m2）のダウノルビシンクエン酸塩リポソーム、並びに
ｅ）該６日処置サイクルの間の少なくとも１日から最大５日に有効量（１０〜３５０mg/m2体表面積、好ましくは１０、５０、１００、１５０、２００、２５０、３００、又は３５０mg/m2）のボラセルチブ又はその薬学的に許容し得る塩又はその水和物
を投与することを含む、ＡＭＬを処置する方法を表す。
【００１９】
１５日目（上記６日処置サイクルの０日目から数える）に、ＧＣＳＦの投与が、上記ａ）と同用量で、好中球の回復までの日数の間、再開される。好中球が回復した後に、治療は、０日目で再開することができる。
【００２０】
両方の組合せ処置は、くも膜下腔内投薬によって支援することができる（例えば０日目）。
【００２１】
本発明の別の目的は、ＡＭＬを患う患者におけるＡＭＬを処置する方法であって、ボラセルチブ又はその薬学的に許容し得る塩若しくはその水和物が、該６日処置サイクルの間の１、２、３、４及び５日目に投与される方法である。
【００２２】
本発明の別の目的は、ＡＭＬを患う患者におけるＡＭＬを処置する方法であって、ボラセルチブ又はその薬学的に許容し得る塩若しくはその水和物が、該６日処置サイクルの間の１、２、３及び４日目に投与される方法である。
【００２３】
本発明の別の目的は、ＡＭＬを患う患者におけるＡＭＬを処置する方法であって、ボラセルチブ又はその薬学的に許容し得る塩若しくはその水和物が、該６日処置サイクルの間の１、２及び３日目に投与される方法である。
【００２４】
本発明の別の目的は、ＡＭＬを患う患者におけるＡＭＬを処置する方法であって、ボラセルチブ又はその薬学的に許容し得る塩若しくはその水和物が、該６日処置サイクルの間の１及び２日目に投与される方法である。
【００２５】
本発明の別の目的は、ＡＭＬを患う患者におけるＡＭＬを処置する方法であって、ボラセルチブ又はその薬学的に許容し得る塩若しくはその水和物が、該６日処置サイクルの間の１日目に投与される方法である。
【００２６】
本発明の別の目的は、ボラセルチブ又はその薬学的に許容し得る塩若しくはその水和物が、上記組合せ処置の一つにより投与されることを特徴とする、ＡＭＬを患う患者におけるＡＭＬを処置する方法に使用するための、ボラセルチブ又はその薬学的に許容し得る塩若しくはその水和物を表す。
【００２７】
本発明の別の目的は、ボラセルチブ又はその薬学的に許容し得る塩若しくはその水和物が、上記組合せ処置の一つにより投与されることを特徴とする、ＡＭＬを患う患者におけるＡＭＬの処置に使用するための、フルダラビンを表す。
【００２８】
本発明の別の目的は、ボラセルチブ又はその薬学的に許容し得る塩若しくはその水和物が、上記組合せ処置の一つにより投与されることを特徴とする、ＡＭＬを患う患者におけるＡＭＬの処置に使用するための、シタラビンを表す。
【００２９】
本発明の別の目的は、ボラセルチブ又はその薬学的に許容し得る塩若しくはその水和物が、上記組合せ処置の一つにより投与されることを特徴とする、ＡＭＬを患う患者におけるＡＭＬの処置に使用するための、ＧＣＳＦを表す。
【００３０】
本発明の別の目的は、ボラセルチブ又はその薬学的に許容し得る塩若しくはその水和物が、上記組合せ処置の一つにより投与されることを特徴とする、ＡＭＬを患う患者におけるＡＭＬの処置に使用するための、ダウノルビシンクエン酸塩リポソームを表す。
【００３１】
本発明の別の目的は、ＡＭＬを患う患者におけるＡＭＬを処置するための医薬の製造のための、ボラセルチブ又はその薬学的に許容し得る塩若しくはその水和物の使用であって、医薬が、上記組合せ処置の一つによる投与のために調製される使用を表す。
【００３２】
本発明の別の目的は、ＡＭＬを患う患者におけるＡＭＬを処置するための医薬の製造のためのフルダラビンの使用であって、医薬が、上記組合せ処置の一つによる投与のために調製される使用を表す。
【００３３】
本発明の別の目的は、ＡＭＬを患う患者におけるＡＭＬを処置するための医薬の製造のためのシタラビンの使用であって、医薬が、上記組合せ処置の一つによる投与のために調製される使用を表す。
【００３４】
本発明の別の目的は、ＡＭＬを患う患者におけるＡＭＬを処置するための医薬の製造のためのＧＣＳＦの使用であって、医薬が、上記組合せ処置の一つによる投与のために調製される使用を表す。
【００３５】
本発明の別の目的は、ＡＭＬを患う患者におけるＡＭＬを処置するための医薬の製造のためのダウノルビシンクエン酸塩リポソームの使用であって、医薬が、上記組合せ処置の一つによる投与のために調製される使用を表す。
【００３６】
本発明の別の目的は、ＡＭＬを患う患者に活性成分を投与するための説明書と一緒に、有効量のボラセルチブ並びに有効量のフルダラビン、シタラビン及びＧＣＳＦを含む医薬組成物である。
【００３７】
本発明の別の目的は、ＡＭＬを患う患者に活性成分を投与するための説明書と一緒に、有効量のボラセルチブ並びに有効量のフルダラビン、シタラビン、ダウノルビシンクエン酸塩リポソーム及びＧＣＳＦを含む医薬組成物である。
【００３８】
本発明の別の目的は、ボラセルチブが、上記組合せ処置により投与されることを特徴とする、ＡＭＬを患う患者へのフルダラビン、シタラビン、ダウノルビシンクエン酸塩リポソーム及びＧＣＳＦとの同時投与に使用するための化合物ボラセルチブである。
【００３９】
本発明の別の目的は、ボラセルチブが、上記組合せ処置により投与されることを特徴とする、ＡＭＬを患う患者へのフルダラビン、シタラビン及びＧＣＳＦとの同時投与に使用するための化合物ボラセルチブである。
【００４０】
本発明の別の目的は、ＡＭＬを患う患者に活性成分を投与するための説明書と一緒に、有効量のボラセルチブ、フルダラビン、シタラビン、ダウノルビシンクエン酸塩リポソーム及びＧＣＳＦを含む医薬組成物を調製するためのボラセルチブの使用であって、ボラセルチブが、上記組合せ処置により投与される使用。
【００４１】
本発明の別の目的は、ＡＭＬを患う患者に活性成分を投与するための説明書と一緒に、有効量のボラセルチブ、フルダラビン、シタラビン及びＧＣＳＦを含む医薬組成物を調製するためのボラセルチブの使用であって、ボラセルチブが、上記組合せ処置により投与される使用。
【００４２】
発明の詳細な説明
例えば、６日処置サイクルの間の少なくとも１日から最大５日のボラセルチブ投与は、ボラセルチブが、該期間の間に１回又は最大５回投与できる（その際、１日に１回だけ投与される）ことを意味する。例えば、ボラセルチブは、１日目にだけ投与され得るし、又は１、３及び５日目に投与することもできる。ボラセルチブは、また、１〜５日目又は１日目及び５日目だけに投与され得る。
【００４３】
上記処置は、患者が繰り返しサイクルに適格である限り、すなわち疾患の進行まで、及び患者も治験責任医師も処置の中止を請求するまで、繰り返すことができる。
【００４４】
同時投与のための説明書は、医薬品に適切な任意の形態、例えば二次パッケージ内の投薬形態に添付されたパンフレット又は一次若しくは二次パッケージ上の印刷事項の形態であり得る。
【００４５】
当業者は、体重又は投与方法、投薬に対する個体の応答、使用される製剤の性質及びそれが投与される時間又は間隔に応じて、ボラセルチブ、フルダラビン、シタラビン、ダウノルビシンクエン酸塩リポソーム及びＧＣＳＦに特定の投薬量から逸脱することが、場合により必要であり得ると認識している。したがって、場合により、上に明記された最小量よりも少なく使用することが十分であり得る一方で、明記された上限を超過しなければならない場合もある。大量が投与される場合、その量をその１日にわたり数回の単一投与に分散することが賢明であり得る。例えば、集中処置スケジュールでは、シタラビン最大４０００mg/m2体表面積を投与することができる。
【００４６】
投薬形態及び製剤の局面
ボラセルチブについての本発明の任意の局面に関して、その薬学的に許容し得る塩又は水和物、好ましくは国際公開公報第０７／０９０８４４号に開示されているような、その三塩酸塩形態及び水和物が使用され得る。本発明に関連して提供される活性物質の薬用量又は量は、いずれにせよ、遊離塩基形態のボラセルチブである遊離塩基の当量を表す。
【００４７】
用語「治療有効量」は、研究者又は臨床医によって探求されている、症状の改善、治癒、疾患負荷の軽減、腫瘍量若しくは白血病細胞数の減少、寿命の延長、又は生活の質の改善などの少なくとも統計的に有意な割合の患者について有益効果を生じる組織系、動物又はヒトの生物学的又は医学的応答を誘起する薬物又は医薬品の量を意味するものとする。
【００４８】
６日処置サイクルの０日目は、ＧＣＳＦの初回が投与される日と定義される。
【００４９】
上記投与計画は、特に、年齢１８歳以下のＡＭＬを患うヒト患者を処置するために有用である。
【００５０】
用語「再発性ＡＭＬ」は、任意の他の原因に起因すると考えられない、ＣＲ（完全寛解）後の血中における白血病芽球の再出現又は骨髄における芽球＞５％として定義される。再発ＡＭＬを示している患者について、ベースライン骨髄評価で芽球＞５％が必要である。
【００５１】
用語「難治性ＡＭＬ」は、以前の治療後にＣＲ又はＣＲｉ（不完全な血液回復を伴う完全寛解）を達成し損なうこととして定義される。任意の数の以前の抗白血病スケジュールが考慮される。
【００５２】
用語「完全寛解」は、形態学的な無白血病状態（すなわち、形態学的基準による芽球＜５％を有し、アウエル小体を有さない骨髄、髄外白血病の証拠なし）並びに好中球の絶対数≧１，０００/μL及び血小板＞１００，０００/μLとして定義される。
【００５３】
用語「不完全な血液回復を伴う完全寛解」は、形態学的な無白血病状態（すなわち、形態学的基準による芽球＜５％を有し、アウエル小体を有さない骨髄、髄外白血病の証拠なし）並びに血中好中球数＜１，０００/μL及び血小板＜１００，０００/μLとして定義される。
【００５４】
集中処置に対する患者の適格性を決定するための検証済みアルゴリズムは確立されていないものの、集中処置に不適格と見なされるＡＭＬ患者は、容認された亜群を構成する。現在の診療指針（NCCN Clinical practice Guidelines in Oncology（商標）, Acute Myeloid Leukemia V.2.2021）に反映されているように、患者の年齢及び以前の寛解の期間は、集中処置に対する患者の適格性を評価するための重要な変数である。しかし、多数の他の因子が、医学的評価に寄与する（例えばＡＭＬの細胞遺伝学、パフォーマンスステータス、以前の幹細胞移植、随伴診断）。したがって、集中処置に対する適格性の評価は、確定された均一な患者集団を保証するために必要である。この評価は、各患者について行われ、シタラビン及びアントラサイクリンの異なるスケジュールを有する集中化学療法の組合せで処置後の転帰不良を予測する予後因子の広範囲な文献レビューにより確認された、一連の定義された基準に基づく。
【００５５】
本発明内で、用語「ＡＭＬ」は、骨髄系腫瘍及び急性白血病の世界保健機関（ＷＨＯ）分類の２００８年改訂版による全ての形態の急性骨髄性白血病及び関連腫瘍を包含すると理解されたい。さらに、それらの再発又は難治性状態における全ての上記亜群が包含される。これらは：
−  反復性遺伝子異常を伴う急性骨髄性白血病
・  ｔ（８；２１）（ｑ２２；ｑ２２）；ＲＵＮＸ１−ＲＵＮＸ１Ｔ１を伴うＡＭＬ
・  ｉｎｖ（１６）（ｐ１３．１ｑ２２）、又はｔ（１６；１６）（ｐ１３．１；ｑ２２）；ＣＢＦＢ−ＭＹＨ１１を伴うＡＭＬ
・  ｔ（９；１１）（ｐ２２；ｑ２３）；ＭＬＬＴ３−ＭＬＬを伴うＡＭＬ
・  ｔ（６；９）（ｐ２３；ｑ３４）；ＤＥＫ−ＮＵＰ２１４を伴うＡＭＬ
・  ｉｎｖ（３）（ｑ２１ｑ２６．２）又はｔ（３；３）（ｑ２１；ｑ２６．２）；ＲＰＮ１−ＥＶＩ１を伴うＡＭＬ
・  ｔ（１；２２）（ｐ１３；ｑ１３）；ＲＢＭ１５−ＭＫＬ１を伴うＡＭＬ（巨核芽球性）
・  暫定病型：ＮＰＭ１遺伝子変異を伴うＡＭＬ
・  暫定病型：ＣＥＢＰＡ遺伝子変異を伴うＡＭＬ
−  骨髄異形成関連変化を伴う急性骨髄性白血病
−  治療関連骨髄性腫瘍
−  急性骨髄性白血病、非特定型
・  ＡＭＬ最未分化型
・  ＡＭＬ未分化型
・  ＡＭＬ分化型
・  急性骨髄単球性白血病
・  急性単芽球性／単球性白血病
・  急性赤白血病
−  純赤芽球型白血病
−  赤血球性／骨髄性赤白血病
・  急性巨核芽球性白血病
・  急性好塩基球性白血病
・  骨髄線維症を伴う急性汎骨髄症
−  骨髄性肉腫
−  ダウン症候群に関連した骨髄増殖症
・  一過性異常骨髄造血
・  ダウン症候群に関連した骨髄性白血病
−  芽球性形質細胞様樹状細胞腫瘍
である。
【００５６】
好ましくは、用語「ＡＭＬ」は、上記ＡＭＬ亜群の任意のものを意味すると理解されたい。
【００５７】
本発明により、ボラセルチブは、注入又は注射（例えば筋肉内、腹腔内、静脈内、経皮又は皮下）によって非経口的に投与することができ、単独又は一緒に、各投与経路に適切な従来の無毒の薬学的に許容し得る担体、アジュバント及びビヒクルを含有する適切な投薬単位製剤に製剤化することができる。本発明内で適切な１種以上の活性物質の投薬形態及び製剤は、当技術分野において公知である。例えばそのような投薬形態及び製剤には、国際公開公報第２００６／０１８２２１号にボラセルチブについて開示されたものが含まれる。
【００５８】
本発明によると、シタラビンは、非経口投与経路によって投与することができる（例えば筋肉内、腹腔内、静脈内、経皮若しくは皮下注射／注入、又は植込みによる。それは、単独又は一緒に、各投与経路に適切な従来の無毒の薬学的に許容し得る担体、アジュバント及びビヒクルを含有する適切な投薬単位製剤に製剤化することができる。
【００５９】
本発明によると、フルダラビンは、非経口投与経路によって投与することができる（例えば筋肉内、腹腔内、静脈内、経皮若しくは皮下注射／注入、又は植込みによる）。それは、単独又は一緒に、各投与経路に適切な従来の無毒の薬学的に許容し得る担体、アジュバント及びビヒクルを含有する適切な投薬単位製剤に製剤化することができる。
【００６０】
本発明によると、ＧＣＳＦは、非経口投与経路によって投与することができる（例えば筋肉内、腹腔内、静脈内、経皮若しくは皮下注射／注入、又は植込みによる。それは、単独又は一緒に、各投与経路に適切な従来の無毒の薬学的に許容し得る担体、アジュバント及びビヒクルを含有する適切な投薬単位製剤に製剤化することができる。
【００６１】
本発明によると、ダウノルビシンクエン酸塩リポソームは、非経口投与経路によって投与することができる（例えば筋肉内、腹腔内、静脈内、経皮若しくは皮下注射／注入、又は植込みによる。それは、単独又は一緒に、各投与経路に適切な従来の無毒の薬学的に許容し得る担体、アジュバント及びビヒクルを含有する適切な投薬単位製剤に製剤化することができる。
【国際調査報告】
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