(57)【要約】  本発明は、血糖降下剤のメトホルミンと、不可逆腸溶性胃および膵臓のリパ−ゼ阻害薬のオルリスタットとの組み合わせであって、これら薬物の各々を使用する単剤治療によるよりも良好な肥満管理ための組み合わせを提供する；この組成物は、副作用を最小限とし且つ両薬物の相乗効果を使用する“低”投与量の両薬物を提供する。【選択図】なし
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【特許請求の範囲】
【請求項１】
肥満を予防し治療するための医薬組成物であって、200mg〜600mgのメトホルミンと40mg〜100mgのオルリスタットとを含有し；そして、前記組成物の総質量の10〜15%が１種以上の製薬上許容し得る賦形剤であることを特徴とする前記医薬組成物。
【請求項２】
500mgのメトホルミンと60mgのオルリスタットを含有する、請求項１記載の組成物。
【請求項３】
300mgのメトホルミンと40mgのオルリスタットを含有する、請求項１記載の組成物。
【請求項４】
加水分解コラーゲン、アラビアゴム、グリセリン、マンニトール、コロイド状二酸化ケイ素、ステアリルフマル酸ナトリウムを含む賦形剤を含む、請求項１記載の組成物。
【請求項５】
錠剤、腸溶性コーティングを有する錠剤、ピル、カプセル、ミクロスフィアおよび顆粒である経口投与剤形を有する、請求項１記載の組成物。
【請求項６】
錠剤が、ヒドロキシプロピル−メチルセルロース−フタレート、オパドライII、ニュートラテリック、アクリーズ、シュアテリック、オイドラギットの腸溶性コーティングも含み得る、請求項１記載の組成物。
【請求項７】
用量が、胃相に耐性を有する、請求項１記載の組成物。
【請求項８】
40℃の温水中にゼラチン、グリセリンおよびアラビアゴムを溶解する工程、コロイド状二酸化ケイ素の一部を添加して粘稠な白色懸濁液を調製する工程、オルリスタットおよびコロイド状二酸化ケイ素の一部を篩分けし、混合し、前記懸濁液によって粒状化し、流動床内で乾燥させてコーティング顆粒を形成する工程、メトホルミンクロロ水和物およびマンニトールと混合し、ステアリルフマル酸ナトリウムおよびコロイド状二酸化ケイ素の一部によって潤滑化する工程からなる、前記請求項記載の組成物の製造方法。
【請求項９】
得られた混合物をカプセル化する工程も含む、請求項８記載の方法。
【請求項１０】
錠剤を得る圧縮工程も含み、該錠剤は腸溶性コーティングでコーティングすることもできる、請求項８記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
発明の分野
本発明は、血糖降下剤と胃および腸内での膵臓リパ−ゼ阻害薬との組成物、特に、肥満および体重超過の予防および治療において有用なメトホルミンとオルリスタットの組み合わせに関する。
【背景技術】
【０００２】
背景
糖尿病は、膵臓が十分なインスリンを産生しないときまたは膵臓が産生するインスリンを身体が有効に使用しないときに発症する慢性疾患である。この疾患は、高血糖症；脂質、炭水化物および変性タンパク質の代謝；並びに血管合併症の多大なリスクをもたらす。以前は非インスリン依存性または成人型糖尿病として知られていた２型糖尿病(T2DM)は、糖尿病を患っている世界の全ての人々の90%において見出されており、この疾病は世界的な健康問題である。世界保健機関は、そのウェブページにおいて、世界全体で3.46億人が糖尿病を患っており、2004年には、3.4百万人は高血糖レベルの結果として死亡したと発表している。91ヶ国からの情報を使用した最近の研究は、全成人の6.4%が、2010年には、糖尿病を患っていて、2.85億人の成人に影響を与えていること；さらに、その数は、2030年までに、成人の7.7%および4.39億人に増大することを報告している。メキシコにおいては、20歳〜79歳の成人のうちで糖尿病は、2010年において10.1%、2030年においては13.3%と推定されている。また、この症状は、その国における死亡原因に至っている。
【０００３】
興味深いことに、メキシコにおけるT2DMのおよそ90%の症例は、肥満および体重超過に起因し得ている。事実、これら２つの症状は、極めて密接に関連しており、特に、乳がんおよび子宮内膜がん、高血圧、脳梗塞のような他の慢性疾患を発症し易い。良質な情報源からは、5〜10%の中等度の体重減は、血清糖、血圧および脂質レベル並びにこの症状に関連する他のリスク因子の有意の低減に関連することが知られている。
また、死亡リスクも、≧ 25Kg/m2の肥満指数によって上昇する。この理由により、健常な体重を達成し且つ体重増加を阻止することは、最適な糖尿病管理の不可欠な構成要素である。
【０００４】
T2DMの伝統的な治療は、高血糖症を是正することに絞られており；さらに、抗高血糖療法は、多くの場合、メトホルミンによって開始される。メトホルミン、即ち、肝臓でのグルコース産生を低下させるビグアニドは、グルコース吸収および骨格筋の使用を増進させ、且つ炭水化物の吸収を低下させる。さらに、メトホルミンに起因する他の非血糖性利得としては、中等度の体重減または体重増加のないことによる脂質の改善、並びに血管反応性と血管内皮および微細血管機能の改善がある。メトホルミンは、主として小腸内で吸収され、空腹時に50〜60%の経口生体利用率を有する。その血中タンパク質関連性は重要ではなく、その容量によって分かるように、その分布は極めて明確である。
【０００５】
メトホルミンは肝臓によって代謝されることはなく、90%近くが変化なしで尿中に排泄される。他方のオルリスタットは、胃および膵臓リパ−ゼを不可逆的に阻害し、摂取脂肪の脂肪酸およびグリセリンへの分解を阻止する。従って、脂肪吸収は低下し、その排泄中のそれぞれの増加によって、摂取脂肪の30%までが糞便中に排泄される。肥満症個々人における低カロリー食と一緒のオルリスタットは、中等度であるが安定した体重減をもたらす。メトホルミンで処置し、オルリスタットまたはプラシーボを処置１年後に追加した２型糖尿病患者において実施した試験においては、オルリスタットは、２型糖尿病を患っている肥満患者においてメトホルミンで処置した患者におけるよりも、体重減を増進させ、血糖管理、血中脂質レベルおよび血圧を改善している。メトホルミン/オルリスタット併用は、さらに、急性および慢性治療において安全なようである。オルリスタットは、経口投与したとき、5%よりも低い生体利用率を有し、液体のクロマトグラフ質量分析法または気体のクロマトグラフ質量分析法によってのみ、低い検出限界でもって、血中で検出可能である。実際には、97%のオルリスタットが糞便中に排泄される。
【０００６】
2010年5月6日に公開され、“Combination therapies for the treatment of obesity”と題する出願US−20100113581号は、ジエチルプロピオン、メトホルミン、オルリスタットおよび少なくとも１種の製薬上許容し得る担体を含む医薬組成物、並びに肥満症を患っているまたは体重を減じることを必要とする患者の治療方法を記載している。出願US−20100113580号は、同様に、ブプロピオン、メトホルミン、オルリスタットおよび少なくとも１種の製薬上許容し得る担体を含む組成物、並びに肥満症を患っているまたは体重を減じなければならない患者の治療方法を記載している。2007年3月15日の、“Use of Metformin and Orlistat in the treatment or prevention of obesity”なる出願US−2007/0060532号は、マウスに同時にまたは順次に共投与した50mgと750mgの間のオルリスタットおよび100〜1000mgのメトホルミンの量でのオルリスタットとメトホルミンの併用を記載している。
【発明の概要】
【０００７】
発明の目的
本発明の目的は、メトホルミンのような１種の血糖降下剤とオルリスタットのような腸内での不可逆性胃および膵臓リパ−ゼ阻害薬との、各々による単剤療法において使用するときよりも肥満症を良好に管理するための組み合わせを提供することである。
【０００８】
第２の目的は、安易な投与を可能にし、従って、患者の治療を続ける性向を改善する単一の医薬剤形で両薬物を含有する医薬組成物を提供することである。
また、本発明の目的は、“低”投与量の両薬物の使用を可能にして二次作用を最小限とし、それによって両化合物の相乗効果を活用することである。
【０００９】
表１：健常メキシコ人ボランティア対象者の人口学的特性。データは、平均±標準偏差で示している。
表２：26名の健常メキシコ人ボランティアへの500mgのメトホルミン単独の錠剤によって、さらに単回投与後の60mgのオルリスタットとの併用における薬物動態パラメーター。データは、平均±標準偏差で示している。パーセントでの変動係数は、カッコ内に示している。
標準偏差。パーセントでの変動係数は、カッコ内に示している。[原文のまま(sic)]。
【００１０】
表３：メトホルミン単独(A)に対するオルリスタットと併用したメトホルミン(B)の相対的生体利用率。結果は、Cmaxにおける90%の信頼間隔および曲線の下の領域(AUC)として示している。この表は、さらに、定めた限界値外の値を得られる確率および有効性も示している。限定値は、80〜125%の間で設定した。
【００１１】
表１
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【００１２】
表２
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【００１３】
表３
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【図面の簡単な説明】
【００１４】
【図１】500mgのメトホルミンの単回投与または500mgのメトホルミン＋60mgのオルリスタット後に測定した心拍、血圧、呼吸数、および鼓膜温度を示すグラフである。データは、26名の健常ボランティアにおける平均±標準偏差として示している。
【図２】26名の健常ボランティアにおける500mgのメトホルミン単独のまたは60mgのオルリスタットと併用した場合の血液時間濃度曲線を示すグラフである。データは、平均±標準偏差として示している。
【発明を実施するための形態】
【００１５】
発明の説明
証拠により、メトホルミン/オルリスタットの組合せを各薬物の個々の投与よりも良好な治療のために提供することは、この治療がT2DMを患っている肥満患者のコンプライアンスを改善することから妥当である。
【００１６】
本発明は、オルリスタットの共投与がメトホルミンの薬物動態に対して影響を有さないという判定を可能にする；従って、オルリスタットが、２型糖尿病を患っている肥満症患者において体重減をもたらし且つ血糖管理、血清脂質レベルおよび血圧を改善するメトホルミンの活性を助長する有用な薬物であることを断言することができる。
【００１７】
本発明の組成物は、200mg〜600mgのメトホルミンと40mg〜100mgのオルリスタットと、さらに、組成物総質量の10〜15%の１種以上の製薬上許容し得る賦形剤とを含む。経口投与剤形は、本発明において使用するのに好ましく且つこの投与において知られている組成物、例えば、錠剤、コーティング錠剤、カプセル、ミクロスフィアおよび顆粒である。上記組成物を調製するのに使用する製薬上許容し得る賦形剤は、上記組成物の調製において使用する各剤形に関して知られている賦形剤または各医薬剤形に関して知られている賦形剤である(原文のまま)。カプセルおよび錠剤は、上記各活性成分と、リン酸カルシウム、マンニトール、微結晶性セルロース、ラクトース、DCマンニトール、マンニトール粉末、ソルビトール、イソマルトのような希釈剤；コーンスターチ、クロスポビドン、クロスカルメロースナトリウムのような崩壊剤；ステアリン酸マグネシウム、ステアリルフマル酸ナトリウム、タルク、ラウリル硫酸ナトリウムのような潤滑剤；ポリビニルピロリドン、ヒドロキシプロピルメチルセルロース(任意の置換体の)、エチルセルロース、アラビアゴム、ヒドロキシルプロピルセルロース(任意の置換体の)、ゼラチン、加水分解コラーゲンのような接着剤；コロイド状二酸化ケイ素、タルク、ステアリン酸のような滑剤等との混合物から調製し得る。
【００１８】
さらに、錠剤は、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、ポリビニルアルコール、ポリメチルクリレート、オパドライ(Opadry) II、ニュートラテリック(Nutreateric)、アクリーズ(Acryleze)、シュアテリック(Sureteric)またはオイドラギット(Eudragit)の審美的コーティングも含み得、同様に、軟質および/または硬質ゼラチンカプセルは、上記各活性成分と適切な賦形剤との混合物から、或いは既知の方法に従って調製した顆粒によって、さらに本明細書において説明している組成物から調製し得る。
【実施例１】
【００１９】
500mgのメトホルミンと60mgのオルリスタットのカプセル中の組成物
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sq：十分量
【００２０】
手順
1. オルリスタットの粒状化
ゼラチン、グリセリンおよびアラビアゴムを水に溶解する；コロイド状二酸化ケイ素の一部を添加して白色の粘稠懸濁液を調製する；オルリスタットとコロイド状二酸化ケイ素の一部を篩に通し、混合し、上記懸濁液によって粒状化する；30℃〜35℃の温度の流動床内で乾燥させてコーティング顆粒を形成する。
メトホルミンクロロ水和物およびマンニトールと混合する；ステアリルフマル酸ナトリウムおよびコロイド状二酸化ケイ素の一部により潤滑化する；最後に、カプセル化する。
【実施例２】
【００２１】
300mgのメトホルミンと40mgのオルリスタットの錠剤中の組成物
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Sq：十分量
【００２２】
錠剤は、以下のように調製する：
加水分解ゼラチンを水に溶解し、グリセリンおよびアラビアゴムを溶解する；コロイド状二酸化ケイ素の一部を添加して粘稠懸濁液を調製する；オルリスタットとコロイド状二酸化ケイ素の一部を篩分けし、混合し、上記懸濁液によって粒状化し、流動床内で乾燥させる。メトホルミンクロロ水和物およびマンニトールと混合しステアリルフマル酸ナトリウムおよびコロイド状二酸化ケイ素の一部によって潤滑化する。最後に、圧縮する。
【実施例３】
【００２３】
500mgのメトホルミンと60mgのオルリスタットのコーティング錠剤中の組成物
実施例２に従って得られた錠剤を、オパドライIIの水溶液でコーティングする。
【００２４】
本発明の組成物目的物を以下で説明する臨床試験において試験した；この試験により、本発明の組成物目的物が肥満および体重超過の治療における薬理作用に適合することを証明する。
【００２５】
対象者
22歳〜40歳の年齢の、< 28Kg/m2の肥満指数、≦ 0.5のウェスト/身長比および女性で< 0.8、男性で< 0.95のウェスト/ヒップ比を有する26名の健常ボランティア男女。全員が、本試験に参加することに同意し、病歴、健康診断、心電図、血液バイオメトリクス(hematic biometry)、24成分による血液化学、薬物乱用の検出、一般尿検査並びにB型肝炎およびHIV試験を含む検出試験によって判定したときの全てにおいて健常とみなした。生命兆候は、50〜90/84〜120mmHgの血圧、50〜100回鼓動数/分の心拍、14〜25回/分の呼吸数、および36〜37.8℃の鼓膜温度によって健常とみなした。また、登録基準により、試験に入る前の二週間以内に処方された何らかの薬物を有するまたは試験前の72時間または試験中にキサンチン、アルコール、焼き物またはグレープフルーツジュースを摂取した対象者も除外した。喫煙者、妊娠女性、および薬物、食物または環境物質に対する過敏性の臨床歴を有する対象者は含ませなかった。
【００２６】
試験プロトコールは、ヘルシンキ宣言(Helsinki Declaration)に示されている一般的倫理原則に従ってデザインした。この試験のためのプロトコール並びにインフォームドコンセント文書は、2011年4月における02−LTSF−03−MTN/RLT−1号により、Ethics Committee of Biomagno, S. A. de C.V.によって完璧に再審査され、承認された。
【００２７】
研究デザイン
予測および継続的デザインを、交差および平衡型のランダム化デザインにおいて、治療間１週間のウオッシュアウト期間でもって、２数列、２期間、単回投与、単盲検によって実施した。500mgのメトホルミン剤形、即ち、標章Dabex(登録商標) (錠剤、Merck S.A. de C.V.社)を有する商業的に入手可能な製品または500mgのメトホルミン＋60mgのオルリスタットの単回投与量を、10時間の断食後に、250ｍLの水と一緒に投与した。投与後、24時間の期間中に、遂次血液サンプルを収集し、生命兆候をモニターした。各10mlの血液サンプルを、投与後0、0.25、0.5、0.75、1、1.25、1.5、1.75、2、3、4、6、8、12および24時間で抽出した。生命兆候は、投与後0、1、2、3、4、6、8、12および24時間で評価した。対象者を36時間保留し、試験中の安全性および副作用についてモニターした。ボランティアは、各期間中、3000カロリー/日と計算された食事を受けた。
【００２８】
解析方法
サンプル調製は、アセトニトリルとジクロロメタンによる分離を含んでいた。0.5mLの血液を1.5mLのアセトニトリルに添加した。混合物を、30秒間最高速度で混合し、2,000rpmで10分間遠心分離した。上清を1.5mLのジクロロメタンと混合し、新たな混合物を再び混合し、前工程において示した条件下に遠心分離した。その後、50μLの上清をクロマトグラフ装置内に注入した。較正曲線は、以下の濃度点を含んでいた：0.05、0.1、0.2、0.5、1および1.5μg/mL。対照サンプルは、生体マトリックスと0.15、0.4および1.2μg/mLの濃度を得るに適切な量の薬物とを含むヒト血液を使用して調製した。
【００２９】
紫外線検出器と連結させた高性能液体クロマトグラフ(HPLC/UV)を使用してメトホルミンの血清濃度を測定した。上記クロマトグラフ装置は、モデル515ポンプ、モデル717自動サンプラートレー、UV検出器モデル2487およびデータ解析用のエンパワー(Empower) 2.0ソフトウェアからなる高分解能液体クロマトグラフ(Waters社)からなる。分離は、150mm長、3.9mm内径および90A粒度のリゾルブ(Resolve)シリカカラム内で、アセトニトリルリン酸一ナトリウム0.03M (25：75 v/v)の移動相を1.2mL/分の流量で使用して終了した。自己サンプラーの温度は4℃であり、メトホルミン保持時間は3.5〜4.5であった。吸光度は、234nmで読み取った。
【００３０】
この方法を展開し、特異度、感度、直線状回復、精度(precision)、確度(accuracy)、安定性およびロバスト性について、出願人の研究所において、NOM−177−SSA1−1998の仕様書に従い検証した。メトホルミンの定量化は、アセトアミノフェン、アセチルサリチル酸、サリチル酸、イブプロフェンまたはヘパリンからの干渉を受けなかった。さらに、上記方法は、0.05〜1.5μg/mLの範囲内で線状であった(r = 0.998)。その定量限界は、メトホルミンの83.22%絶対回収でもって0.025μg/mLであった。対照サンプル確度は、0.15、0.4および1.2μg/mLであり、濃度は、それぞれ、8%、3%および1.75%であった。評価内(intra assessment)変動係数は、それぞれ、4.15%、3.28%および2.40%であった；さらに、評価間(inter assessment)変動係数は、それぞれ、3.46%、10.25%および6.75%であった。有意の分解は、冷凍/解凍、短期および長期保存または処理条件のサイクル中のメトホルミンにおいて観察されなかった。
【００３１】
薬理動態および統計解析
サンプルサイズを、交差デザインに基づき、対数によって変換したデータによって、20%の個々の内変動係数80%の出力並びにチャウ(Choe)およびワン(Wang)に従う5%の有意性水準を考慮して算出した。これらの条件下では、算出したサンプルサイズは、18名のボランティアであった；そのようなものとして、26名のボランティアを登録し、離脱および潜在的な放棄を考慮に入れた。
【００３２】
血清メトホルミンの経時的濃度曲線を、ボランティア毎および製剤毎に構築した。最高観察血清濃度および相応する時間を、それぞれ、値CmaxおよびTmaxと定義した。排出速度定数(Ke)は、時間プロフィールに対する血清濃度の最終の対数線形減少の最良に調整した傾斜の直線回帰によって得られた。半減期(t1/2) は、0.693/Keとして得られた。時間tでの最終定量可能濃度(Ct)における血清濃度曲線の下の領域(AUC0-t)は、線形台数積分によって判定した。無限大まで外挿したAUC (AUC1-∞)は、AUC0-t = Ct/Keとして算出した。薬理動態パラメーターは、Professional WinNonlinソフトウェアバージョン2.0 (Pharsight；米国カリフォルニア州のPalo Alto社)を使用して発生させた。
【００３３】
如何なる薬物動態学的相互作用も生じさせないために、生物学的同等性を、数列、期間および治療効果を考慮した交差試験デザインにおいての分散解析(ANOVA)を使用して評価した。各ボランティアにおけるAUCおよびCmax値を対数変換し、両製剤間の比を算出した[対数(AUC24hB/AUC24hA)および対数CmaxB/CmaxA)]。その後、平均およびAUC24hとCmaxの比の90%Clを得た。メトホルミン単独とオルリスタットと併用したメトホルミンとの間の生物学的同等性は、これら２つのパラメーターのClの90%が0.8と1.25の間にあるときで且つシュイアマン(Shuirmann)片側仮説検定の後にp ≦ 0.05であるときに判定した。
【００３４】
２通りの処置の期間後、7例の副作用が生じており、そのうちの3例はメトホルミン単独によって、4例はメトホルミン＋オルリスタットによって観察された。最も影響を受けた系統は、3例の腹部疝痛および3例の腹部膨満による消化管、そして、1例の頭痛による神経系であった。女性は、処置による副作用を被り易いようであった(7名のうちの5名)。副作用が軽微であったので、ボランティア全員が試験を完了した。
【００３５】
この試験に最終的に含ませた26名のメキシコ人ボランティアの人体計測的特徴は、21歳と40歳の間の年齢であり、その50%は女性であった。肥満指数は、20.5Kg/m2から27.67Kg/m2に変化した。これらおよび他のパラメーターの平均±標準偏差は、表１に示している。電図、血液バイオメトリックス、血液化学、薬物乱用の検出、一般尿試験並びに肝炎およびHIV試験に関して得られた値は、ボランティア全員において正常値を示していた(データは示していない)；従って、彼らボランティアの健常状態を立証している。試験中、ボランティアの生命兆候をモニターした。図１は、心拍(50〜100回鼓動数/分)、血圧(50〜90/84〜120mmHg)、呼吸数(14〜25回/分)および鼓膜温度(36〜37.8℃)が試験全体に亘って正常値内であったことを示している。同様に、累次ANOVA両側測定によって分かるように、処置による生命兆候における統計学的差異はなかった。
【００３６】
両製剤における血漿/時間濃度曲線は、血中メトホルミン濃度が、ピーク濃度時間後、多指数関数的に低下したことを示している(図２)。メトホルミン錠剤およびメトホルミン＋オルリスタットカプセルにおけるその平均±標準偏差は、それぞれ、Cmaxにおいて1.39 ± 0.44および1.38 ± 0.48 μg h/mL、さらに、AUC24hにおいて7.59 ± 3.17および7.80 ± 2.83 μg h/mLであった。これらのパラメーターおよび生物学的同等性を判定するのに考慮されていない他の薬物動態パラメーターは、表２に示している。メトホルミンの両製剤についての２通りのシュイアマン片側仮説検定における生物学的同等性解析は、CmaxおよびAUC24hにおけるClの90%が、0.05未満の何らの限界値も越えない確率でもって80%と125%の間にあることを示していた(表３)。さらに、ANOVA解析は、薬物動態パラメーターの数列、構築期間における変動の兆候はなかったことを示していた。
【００３７】
論考
単独またはオルリスタットと併用したメトホルミンにおける血液/時間濃度曲線は、ほぼ完全に置換わっており、オルリスタットは、両薬物を一緒に投与したとき、メトホルミンの薬物動態パラメーターを改変しないことを示していた。
【００３８】
メトホルミン/オルリスタットのAUCは、メトホルミン単独に対し僅かに優れていた。本試験において得られた薬物動態結果は、CmaxおよびAUC24hについての試験製剤、即ち、メトホルミン/オルリスタットと参照製剤、即ち、メトホルミンとの間の比較としての、同等性の尺度に入る割合を示す治療同等性に関する確実なデータを示している。
【図１】
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【図２】
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【国際調査報告】
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