(57)【要約】本発明は、抗がん剤と可溶な量のメグルミン若しくは可溶な量のトロメタミンとを含む固形医薬組成物に関する。この組成物は、製剤処方、特に凍結乾燥製剤を製造する目的において十分に安定であり、非経口投与に使用する目的で水中において十分に可溶である。【特許請求の範囲】
【請求項１】
化学式（１）
【化１】
2016521731.tif 000012
の抗がん剤と、
可溶な量の化学式（２）
【化２】
2016521731.tif 000013
のメグルミン、若しくは、可溶な量の化学式（３）
【化３】
2016521731.tif 000014
のトロメタミンと
を含む固形医薬組成物であって、
前記可溶な量のメグルミンは、抗がん剤に対して８０〜１１０質量％であり、前記可溶な量のトロメタミンは、抗がん剤に対して５０〜７５質量％である、固形医薬組成物。
【請求項２】
少なくとも１つの薬学的に許容可能な賦形剤をさらに含む、請求項１に記載の組成物。
【請求項３】
前記賦形剤が、糖アルコール、有利にはマンニトールである、請求項２に記載の組成物。
【請求項４】
非晶形である、請求項１〜３のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項５】
注入液体によって輸液中に再構成するに有用な凍結乾燥粉末である、請求項１〜４のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項６】
抗がん剤の単回投与を含む、請求項５に記載の組成物。
【請求項７】
請求項１〜６のいずれか１項に記載の医薬組成物を製造するための方法であって、
溶液を形成するために、水を含む溶媒中で、二塩基酸の形態の化学式（１）の抗がん剤に、可溶な量の化学式（２）のメグルミン若しくは可溶な量の化学式（３）のトロメタミンを混合するステップを含む、方法。
【請求項８】
前記溶液に少なくとも１つの薬学的に許容可能な賦形剤を加えることをさらに含む、請求項７に記載の方法。
【請求項９】
ｐＨを７．０〜９．０の値、好ましくは７．５〜８．５の値に調整することをさらに含む、請求項７又は８に記載の方法。
【請求項１０】
有利には凍結乾燥によって、前記溶媒を除去する次のステップをさらに含む、請求項７〜９のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１１】
前記可溶な量のメグルミンが、抗がん剤に対して８０〜１１０質量％であるか、前記可溶な量のトロメタミンが、抗がん剤に対して５０〜７５質量％である、請求項７〜１０のいずれか１項に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
抗がん剤（ｐｅｍｅｔｒｅｘｅｄ）である、Ｎ−［４−［２−（２−アミノ−４，７−ジヒドロ−４−オキソ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン-５-イル）エチル］ベンゾイル］-Ｌ-グルタミン酸（Ｎ−［４−［２−（２−ａｍｉｎｏ−４，７−ｄｉｈｙｄｒｏ−４−ｏｘｏ−１Ｈ−ｐｙｒｒｏｌｏ［２，３−ｄ］ｐｙｒｉｍｉｄｉｎ-５-ｙｌ）ｅｔｈｙｌ］ｂｅｎｚｏｙｌ］-Ｌ-ｇｌｕｔａｍｉｃ ａｃｉｄ）という一般名称の化学式（１）
【化１】
2016521731.tif 000002
の化合物に関する。
【背景技術】
【０００２】
上記の化合物は、欧州特許第４３２６７７号明細書に初めて記載された。
【０００３】
抗がん剤は、薬学的に活性な化合物であり、例えば、悪性胸膜中皮腫や非小細胞肺がんの治療に使用される。
【０００４】
上記化学式（１）の抗がん剤は、２つのカルボン酸基（ｃａｒｂｏｘｙｌｉｃ  ｇｒｏｕｐ）を含む二価の酸（二塩基酸（ｄｉａｃｉｄ））であり、塩基を有する様々なタイプの塩を形成し得る。他方で、抗がん剤は、塩基性窒素を有し、その結果、様々な酸を有する酸付加塩を形成し得る。市販の製品で販売されている、例えば、Ｅｌｉ  Ｌｉｌｌｙ社のブランド名ＡＬＩＭＴＡは、有効成分（ａｃｔｉｖｅ  ｓｕｂｓｔａｎｃｅ）として抗がん剤の水和した２ナトリウム塩を含み、単回投与用の薬瓶で使用される静脈内注入のための無菌の凍結乾燥された粉末として供給される。凍結乾燥された抗がん剤の２ナトリウムの組成物の調製は、米国特許第７，１３８，５２１号明細書に記載される。
【０００５】
米国特許第７，１３８，５２１号明細書には、また、特有のＸ線回折パターンを有する、抗がん剤の２ナトリウムの、安定した結晶性七水和物の形態が記載されている。この特許では、抗がん剤の２ナトリウムは、七水和物の形態で存在することができ、これは既に知られている２．５水和物よりもさらに安定であることが述べられており、また、２．５水和物の結晶形（ｃｒｙｓｔａｌｌｉｎｅ  ｆｏｒｍ）を超える七水和物の結晶形の初期（ｐｒｉｍａｒｙ）の利益は、その安定性であり、また、関連した物質の構造（ｆｏｒｍａｔｉｏｎ）に関することが示されている。それはまた、七水和物は、昇温、低湿度、及び／又は、真空の処理をされると、水の喪失によって２．５水和物の結晶形に変質（ｃｏｎｖｅｒｔ）することを示す。
【０００６】
上記の特許では、昇温や低湿度等に暴露すると、抗がん剤の２ナトリウムの異なる多形相（ｐｏｌｙｍｏｒｐｈｉｃ  ｆｏｒｍ）の間で変質するので課題が生じ得ることが示されている。製剤のプロセスは、様々な上記で言及した不利（ａｄｖｅｒｓｅ）な条件を含み、その結果、最終製品の安定性に影響を与える可能性がある。
【０００７】
抗がん剤が、今までのところ、医薬組成物、そのフリー二塩基酸の形態（ｆｒｅｅ  ｄｉａｃｉｄ  ｆｏｒｍ）（化学式（１））で使用されていない主な理由としては、一見したところ、抗がん剤の二塩基酸は、単に、水にやや溶けにくい（ｓｐａｒｉｎｇｌｙ ｓｏｌｕｂｌｅ）という事実であるようだ。それゆえ、それは非経口用途のために処方される水溶性組成物として使用することはできなかった。
【０００８】
上記化学式（１）の抗がん剤の二塩基酸は、薬剤（ｍｅｄｉｃｉｎｅ）での使用の可能性を実際に有しており、これは安定した化合物と明確に定義されており、それは、標準プロセスによって調製され、かつ、所望のレベルの純度に精製され得るものである。このように、例えば、２．５〜３．５のｐＨを有する、水とエタノールの混合物からの、抗がん剤の二塩基酸の形成（ｆｏｒｍａｔｉｏｎ）や単離（ｉｓｏｌａｔｉｏｎ）は、米国特許第７，１３８，５２１号明細書に記載されている。５のｐＨを有する水溶液からの、抗がん剤の二塩基酸の形成や単離は、米国特許第５，４１６，２１１号明細書に記載されている。２．８〜３．１のｐＨを有する水溶液からの、抗がん剤の二塩基酸の形成や単離は、米国特許第６，２６２，２６２号明細書に記載されている。
【０００９】
抗がん剤の二塩基酸の様々な結晶形は、それらを得るための方法と同様に、米国特許第８，０８８，９１９号明細書、欧州特許第２３５１７５５号明細書、及び、欧州特許第２１２９６７４号明細書に記載されている。
【００１０】
高純度の抗がん剤の二塩基酸は、国際公開第２００８／０２１４１０号に記載される方法によって得られ得る。
【００１１】
要するに、抗がん剤の二塩基酸を、安定した水溶性の医薬組成物に調製（ｆｏｒｍｕｌａｔｅ）することは、望ましい。
【発明の概要】
【００１２】
本発明は、抗がん剤を含む新規の固形医薬組成物に関する。この組成物は、製剤処方（ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  ｆｏｒｍｕｌａｔｉｏｎ）、特に凍結乾燥製剤を製造する目的において十分に安定であり、非経口投与に使用する目的で水に十分に可溶である。
【００１３】
第一の態様において、本発明は、化学式（１）
【化２】
2016521731.tif 000003
の抗がん剤と、可溶な量（ｓｏｌｕｂｉｌｉｚｉｎｇ  ａｍｏｕｎｔ）の化学式（２）
【化３】
2016521731.tif 000004
のメグルミン（Ｍｅｇｌｕｍｉｎｅ）、若しくは、可溶な量の化学式（３）
【化４】
2016521731.tif 000005
のトロメタミン（Ｔｒｏｍｅｔｈａｍｉｎｅ）とを含む固形医薬組成物であって、
前記可溶な量のメグルミンは、抗がん剤に対して８０〜１１０質量％であり、前記可溶な量のトロメタミンは、抗がん剤に対して５０〜７５質量％である、固形医薬組成物に関する。
【００１４】
特定の態様において、その組成物は、少なくとも１つの薬学的に許容可能な賦形剤、有利には（ａｄｖａｎｔａｇｅｏｕｓｌｙ）糖アルコール、より有利にはマンニトールをさらに含む。
【００１５】
特定の態様において、その組成物は、非晶形（ａｍｏｒｐｈｏｕｓ  ｆｏｒｍ）である。
【００１６】
特定の態様において、その医薬組成物は、注入液体（ｉｎｆｕｓｉｏｎ  ｌｉｑｕｉｄ）によって輸液（ｉｎｆｕｓｉｏｎ  ｓｏｌｕｔｉｏｎ）中に再構成（ｒｅｃｏｎｓｔｉｔｕｔｉｏｎ）するに有用な凍結乾燥粉末である。
【００１７】
第二の態様において、本発明は、抗がん剤を含む、固形の水溶性医薬組成物を製造するための方法であって、溶液を形成するために、水を含む溶媒中で、二塩基酸の形態の化学式（１）の抗がん剤に、可溶な量の化学式（２）のメグルミン若しくは可溶な量の化学式（３）のトロメタミンを混合するステップと、その後に溶媒を除去するステップとを含む。一実施態様としては、少なくとも１つの薬学的に許容可能な賦形剤は、前記溶液に加えられる。一実施態様としては、前記溶媒は、凍結乾燥によって除去される。
【００１８】
特定の態様としては、前記可溶な量のメグルミンは、抗がん剤に対して８０〜１１０質量％であり、前記可溶な量のトロメタミンは、抗がん剤に対して５０〜７５質量％である。
【発明を実施するための形態】
【００１９】
本発明は、化学式（１）の抗がん剤を含む、固形の水溶性医薬組成物に関する。この組成物の製造において、抗がん剤は、その二塩基酸の形態で使用される。すなわち、本発明では、出発原料としていかなる抗がん剤の塩も使用しない。医薬組成物の製造に使用する前に、抗がん剤を塩に変質する必要はないという事実は、利点である。なぜなら、抗がん剤は比較的不安定な化合物であり、出発の生成物（ｓｔａｒｔｉｎｇ  ｐｒｏｄｕｃｔ）の製造に影響を与えるプロセスステップの数を減少させることによって、分解（ｄｅｇｒａｄａｔｉｏｎ）のポテンシャルが減少する。抗がん剤の二塩基酸は、貯蔵させる間、２ナトリウム塩よりも安定であり、このため、それは技術的な面で有利な出発原料である。
【００２０】
明細書中及び特許請求の範囲の中で、用語「抗がん剤（ｐｅｍｅｔｒｅｘｅｄ）」及び「抗がん剤の二塩基酸（ｐｅｍｅｔｒｅｘｅｄ  ｄｉａｃｉｄ）」は、特に言及されない限り、同等の意味で用いられる。両方とも化学式（１）に対応する。
【００２１】
上述したように、抗がん剤は、本質的には水にやや溶けにくい。驚くべきことに、良い安定性を有する、固形の水溶性医薬組成物を、抗がん剤の二塩基酸に可溶な量のメグルミン若しくはトロメタミンを混合することによって製造し得ることを見出した。メグルミン、化学式（２）の（（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−６−(メチルアミノ)ヘキサン−１，２，３，４，５−ペントール）（（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−６−(Ｍｅｔｈｙｌａｍｉｎｏ)ｈｅｘａｎｅ−１，２，３，４，５−ｐｅｎｔｏｌ）は、ソルビトールから誘導されたアミノアルコールである。トロメタミン、化学式（３）の２−アミノ−２−ヒドロキシメチル−プロパン−１,３−ジオール（２−ａｍｉｎｏ−２−ｈｙｄｒｏｘｙｍｅｔｈｙｌ−ｐｒｏｐａｎｅ−１,３−ｄｉｏｌ）は、アミノアルコールであり、これは生化学の分野で広く用いられている。両者の化合物は、既知であり、市販されており、薬学的に許容可能である。低い毒性と他の有益な特性のため、それらが非経口の用途において適切であると思われている。
【００２２】
このように、本発明によれば、固形の水溶性組成物は、抗がん剤と可溶な量のメグルミン若しくはトロメタミンとを含む。「可溶な量のメグルミン」は、典型的には、抗がん剤に対して８０〜１１０質量％であり（抗がん剤（二塩基酸）１ｇ当たり０．８〜１．１ｇ）、有利には抗がん剤に対して９０〜１０５質量％（抗がん剤（二塩基酸）１ｇ当たり０．９〜１．０５ｇ）である。「可溶な量のトロメタミン」は、典型的には、抗がん剤に対して５０〜７５質量％であり（抗がん剤（二塩基酸）１ｇ当たり０．５〜０．７５ｇ）、有利には抗がん剤に対して５５〜７０質量％（抗がん剤（二塩基酸）１ｇ当たり０．５５〜０．７ｇ）である。
【００２３】
組成物は、非経口投与における投薬形態（剤形、ｄｏｓａｇｅ  ｆｏｒｍ）を有利に構成（ｆｏｒｍｕｌａｔｅ）し得る。上記の目的において、組成物が非晶形であることは利点である。特定の態様において、医薬組成物は、注入液体によって輸液中に再構成するに有用な凍結乾燥粉末として構成される。
【００２４】
本発明の組成物は、少なくとも１つの薬学的に許容可能な賦形剤をさらに含む。特に、凍結乾燥した製剤処方を製造するのに役立つ、本発明の目的のための薬学的に許容可能な賦形剤は、好ましくは水溶性であり、以下の１つ以上を含んでもよい。すなわち、例えばブドウ糖、ショ糖、マンノース、ラクトース、トレハロースなどのうちの１つ又は複数の糖や、例えばマンニトール、キシリトールなどのうちの１つ又は複数の糖アルコール類を含む希釈剤又は充填剤（ｂｕｌｋｉｎｇ  ａｇｅｎｔ）;チオメルサール、塩化ベンザルコニウム、塩化ベンゼトニウムのうちの１つ又は複数を含む抗菌性防腐剤;塩酸又は水酸化ナトリウムなどのｐＨ調整剤;アセテート、クエン酸塩、酒石酸塩、リン酸塩、安息香酸エステル、及び重炭酸塩バッファー（ｂｕｆｆｅｒ）のうちの１つ又は複数を含むバッファー;エデト酸２ナトリウム（ｄｉｓｏｄｉｕｍ  ｅｄｅｔａｔｅ）などのキレート試薬;アスコルビン酸、グルタチオン、Ｌ−システイン、リポ酸などを含む酸化防止剤;塩化ナトリウム、塩化カリウム、ブドウ糖、マンニトール及びラクトースのうちの１つ又は複数を含む等張化要因（ｔｏｎｉｃｉｔｙ  ｃｏｎｔｒｉｂｕｔｏｒ）のうちの１つ又は複数である。糖又は糖アルコールの添加は、抗がん剤製剤の安定化を改善し得る。このように、本発明の様々な態様において、適当な凍結乾燥した製剤処方は、好ましくは少なくとも1つの糖又は糖アルコール、有利にはマンニトールを含み得る。
【００２５】
様々な有益な実施態様において、糖又は糖アルコールは、抗がん剤１ｇ当たり０．１ｇ〜２ｇの量で存在する。
【００２６】
この固形製品は、残留水（ｒｅｓｉｄｕａｌ  ｗａｔｅｒ）及び／又は有機溶媒を含んでいてもよい。典型的には、その製品は、１０％以下の揮発性成分を含む。
【００２７】
本発明によれば、医薬組成物の単位量（ｕｎｉｔ  ｄｏｓｅ）は、典型的には５０〜１５００ｍｇの抗がん剤（二塩基酸の形態として計算された）を含む。有利には、その単位量は、１００ｍｇ、２５０ｍｇ、５００ｍｇ又は１０００ｍｇの抗がん剤を含む。このように、特定の態様において、本発明は、一回の服用量の本発明の組成物を含有する薬瓶（ｖｉａｌ）又は類似した容器を含む。長期間の間、抗がん剤のような薬剤の無菌貯蔵（ｓｔｅｒｉｌｅ  ｓｔｏｒａｇｅ）に適合するいかなる適当な無菌の薬瓶又は容器も使用し得る。適切な容器は、ガラスの薬瓶、ポリプロピレン又はポリエチレンの薬瓶、又は、他の特別な目的の容器であり得る。
【００２８】
本発明の更なる態様では、キット、及び／又は、ここに記述される抗がん剤を含有する組成物を保持するための医薬容器を含む。キットは、少なくとも１つの薬学的に許容可能な薬瓶又は容器を含み、これらは、１つ又は複数の投与用量の抗がん剤を含有する製剤/組成物を含有するとともに、薬（ｄｒｕｇ）を保存及び／又は投与するための他の薬学的に必要な材料を含有し、さらに、保管と使用のための指示書（ｉｎｓｔｒｕｃｔｉｏｎ）、注入希釈剤等を備える注入バッグ又は容器をも含む。
【００２９】
本発明によれば、固形で水溶性の、抗がん剤の医薬組成物は、溶液を形成するために、水を含む溶媒中で、二塩基酸の形態の化学式（１）の抗がん剤に、可溶な量の化学式（２）のメグルミン若しくは可溶な量の化学式（３）のトロメタミンを混合するステップと、その後に溶媒を除去するステップとを含む方法によって製造され得る。上記の溶媒は、それ自体が水であってもよく、又は、水と、特に、凍結乾燥に影響されやすい薬学的に許容可能な共溶媒との混合物を含んでいてもよい。このような共溶媒は、当技術分野において知られており、例えば第３級ブタノール（ｔｅｒｔ.  ｂｕｔａｎｏｌ）がある。水は、薬学的に許容可能な品質でなければならない。典型的には、認可された薬局方（Ｐｈａｒｍａｃｏｐｏｅｉａ）で定められるように、「注射用の（ｆｏｒ  ｉｎｊｅｃｔｉｏｎｓ、注入用の）」品質の水を使用する。
【００３０】
溶液中の抗がん剤の最終的な濃度は、特に限定されるものではなく、溶媒の最終的な除去の必要性を含む技術的な側面によって管理される。このように、実際には、制限ではなく適切な、溶液中の抗がん剤の濃度は、１０〜４０ｍｇ／ｍｌであり、好ましくは１５〜３０ｍｇ／ｍｌである。「可溶な量の」メグルミン若しくはトロメタミンは、いくつかの態様において、所望の最終濃度に依存する。同じ技術的な理由から、メグルミンの可溶な量は、抗がん剤に対して８０〜１１０質量％、有利には９０〜１０５質量％であり、トロメタミンの可溶な量は、抗がん剤に対して５０〜７５質量％、有利には５５〜７０質量％である。
【００３１】
方法は、典型的には、それぞれの成分（抗がん剤の酸（ｐｅｍｅｔｒｅｘｅｄ  ａｃｉｄ、ペメトレキセド酸）と可溶化剤（ｓｏｌｕｂｉｌｉｚｅｒ））を測定することと、好ましくは撹拌下で、水溶媒にそれらを溶解することを含む。都合の良いことに、水は、適当な技術によって、例えば、不活性ガスを水に飽和させたり、超音波等で脱気したりすることによって、最初に酸素の除去が行われる。
【００３２】
溶解のプロセスは、好ましくは、窒素やアルゴンなどの不活性ガスの雰囲気下で行われる。
【００３３】
溶解は、典型的には周囲大気の温度（ａｍｂｉｅｎｔ  ｔｅｍｐｅｒａｔｕｒｅ）で実施される。
【００３４】
実際に、水溶媒でメグルミン若しくはトロメタミンの溶液を調製し、その溶液に抗がん剤を加えることは、有益である。
【００３５】
さらに、少なくとも１つの薬学的に許容可能な賦形剤は、上記の溶液に加えられ得る。そのような賦形剤の包括的でないリストは、上述されている。賦形剤は、溶媒系中に十分に溶解すべきである。上記のように、典型的な賦形剤は、糖又は糖アルコール、有利にはマンニトールであり、それは、いくつかの実施形態において、抗がん剤１ｇにつき０．１ｇ〜２ｇの量で存在してもよい。
【００３６】
最終的な段階において、溶液のｐＨは、任意選択的に、所望の値、典型的には７．０〜９．０の値、好ましくは７．５〜８．５の値に調整される。ｐＨ調整剤は、いかなる適当な薬学的に許容可能な酸、塩基、塩又はそれらの組合せであってもよい。
【００３７】
いくつかの実施形態において、得られた溶液は濾過され滅菌されて、薬瓶に満たされ、この薬瓶は、１つ当たりに所望の量の抗がん剤を備える。
【００３８】
次のステップにおいて、溶媒は組成物から除去される。典型的には、水は、適当な条件下で凍結乾燥（凍結乾燥（ｆｒｅｅｚｅ−ｄｒｙｉｎｇ）すること）によって取り除かれる。凍結乾燥は、約０．５〜約５０Ｐａの範囲の真空下で、約−１０〜約−５０℃の温度で実施される。
【００３９】
有利な実施形態において、凍結乾燥プロセスの対象は、上で示したように調整された薬瓶の中身である。結果として、凍結乾燥プロセスは、単位量の抗がん剤、典型的には、二塩基酸の形態として計算された、５０〜１５００ｍｇの抗がん剤、有利には１００ｍｇ、２５０ｍｇ、５００ｍg又は１０００ｍｇの抗がん剤を含む、固形医薬品組成物を得る。
【００４０】
方法全体の最後のステップにおいて、薬瓶は適当なストッパーで閉じられ、ラベルをつけられ、適当な容器に詰められる。
【００４１】
本発明の組成物及び製剤は、特に非経口投与に適している。そのような投与において、組成物は、適切な液体媒体による使用の前に、再構成（ｒｅｃｏｎｓｔｉｔｕｔｅ）される。媒体は、滅菌水、ｐＨ緩衝液、塩化ナトリウム溶液又はブドウ糖溶液を含んでいてもよい。
【００４２】
本発明の組成物は、特に哺乳類において抗がん剤に敏感な病気を治療するために、医薬（ｍｅｄｉｃｉｎｅ）に用いられ得る。このように、本発明のさらに他の態様において、哺乳類における抗がん剤に敏感な病気を治療する方法を提供する。抗がん剤に敏感な病気は、特に限定されるものではないが、悪性胸膜中皮腫や非小細胞肺がんなどのがんが含まれる。使用又は方法は、必要に応じて哺乳類に、ここに記載されるような、効果的な量の抗がん剤含有組成物を投与することを含む。
【００４３】
以下の例は、本発明を例示する。
【実施例】
【００４４】
＜実施例１＞
（抗がん剤とメグルミン（単位当たり５０ｍｇの抗がん剤）を含む固形医薬組成物）
窒素の不活性雰囲気下で、抗がん剤の二塩基酸（７５０ｍｇ）を、２５ｍｌの注入用の水でメグルミン（活性物質に関連した２．２モルの等価物：７５４．０ｍｇ）の溶液に溶解した。透明な（ｃｌｅａｒ）黄色がかった溶液は、簡単に形成された。その後、マンニトール（７５０ｍｇ）を加え、撹拌中で溶解した。溶液のｐＨは、１Ｍの塩酸によって約７．５に調整され、溶液の質量は、注入用の水によって３０ｇに調整された。溶液は、ＰＶＤＦフィルタ０．２ミクロンでろ過され、２ｇずつ透明な１０Ｒの薬瓶に保管され、表に示したプログラムを用いて凍結乾燥された。
【００４５】
【表１】
2016521731.tif 000006
【００４６】
[安定性]
安定性の試験は、本実施例の組成物を、市販の製品ＡＬＩＭＴＡ（１００ｍｇと５００ｍｇ）と比較するために実施された。抗がん剤を含む製剤に存在する不純物は、安定性の試験の実施により、高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）によって検出された。そのクロマトグラフィーは、適当な波長（典型的には２２７ｎｍ）での紫外線検出器を備えており、正規化されたピークエリアレスポンス（「ＰＡＲ」）の原則（ｂａｓｉｓ）で計算された。許容可能な制限として、対応するサンプリングポイントで十分な安定性を示しても、本発明の組成物において全ての個々のディグラデント（ｄｅｇｒａｄａｎｔｓ）のピークの合計が、全体のＰＡＲの２％を超えてはならない。いずれの個々のディグラデントのピークサイズも、全体のＰＡＲの１％を超えてはならない。下の表において、「ＵＮ」は未知の不純物を意味する。不純物Ａ、Ｂ、Ｃ及びＤは、構造が知られている（Ｐｈ.Ｅｕｒ.)。
【００４７】
結果を表に示す：
【００４８】
【表２】
2016521731.tif 000007
【００４９】
【表３】
2016521731.tif 000008
【００５０】
【表４Ａ】
2016521731.tif 000009
【００５１】
【表４Ｂ】
2016521731.tif 000010
【００５２】
実施例１の凍結乾燥された組成物は、安定性の観点から、市販の抗がん剤の２ナトリウムの組成物と完全に同等であると結論づけることができる。
【００５３】
＜実施例２＞
（抗がん剤とトロメタミン（単位当たり５０ｍｇの抗がん剤）を含む固形医薬組成物）
窒素の不活性雰囲気下で、抗がん剤の二塩基酸（７５０ｍｇ）を、２５ｍｌの注入用の水でトロメタミン（活性物質に関連した２．１モルの等価物：４４６．４ｍｇ）の溶液に溶解した。その後、マンニトール（７５０ｍｇ）を加え、撹拌中で溶解した。溶液のｐＨは、１Ｍの塩酸によって約７．５に調整され、溶液の質量は、注入用の水によって３０ｇに調整された。溶液は、ＰＶＤＦフィルタ０．２ミクロンでろ過され、２ｇずつ透明な１０Ｒの薬瓶に保管され、表に示したプログラムを用いて凍結乾燥された。
【００５４】
【表５】
2016521731.tif 000011
【国際調査報告】
2016521731.tif 000015
2016521731.tif 000016