(57)【要約】  特定のチエノピリジン誘導体化合物を治療有効量で投与することによる、ウイルス感染症を治療するための方法及び医薬組成物が開示される。該化合物及びその医薬組成物の使用方法も開示される。特に、フラビウイルス（すなわち、限定されないが、デングウイルス、西ナイル熱ウイルス、黄熱病ウイルス、日本脳炎ウイルス、及びダニ媒介脳炎ウイルスを含む）により引き起こされるようなウイルス感染症の治療が開示される。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
次の一般式ＩＩＩ
【化１】
2016501883.tif 000137
を有する化合物又は薬学的に許容可能なその塩であって、
式中、Ｘは、Ｏ、Ｓ及びＮ−Ｒ’からなる群より選択され、Ｒ’は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールアルキル、アリール、ヘテロアリール、アシル、アリールアシル、ヘテロアリールアシル、スルホニル、アミノスルホニル、置換アミノスルホニル、アルコキシカルボニル、シクロアルキルオキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、カルバモイル及び置換カルバモイル、からなる群より選択され、
Ｒは、ハロゲン、シアノ、イソシアノ、ニトロ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、シクロアルキルアミノ、ヘテロシクロアルキルアミノ、アリールアミノ、ヘテロアリールアミノ、アシルアミノ、アリールアシルアミノ、ヘテロアリールアシルアミノ、アルキルスルホニルアミノ、アリールスルホニルアミノ、ヒドロキシスルホニル、アミノスルホニル、置換アミノスルホニル、アシル、アリールアシル、ヘテロアリールアシル、カルボキシ、アルコキシカルボニル、シクロアルキルオキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、アミノカルボニル、及び置換アミノカルボニル、からなる群より選択され、
Ｂ、Ｄ、及びＥは、独立してＮ又はそれぞれＣ−Ｒ２、Ｃ−Ｒ３及びＣ−Ｒ４であり、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４は、独立に、水素、置換もしくは未置換アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヒドロキシ、アルキルオキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、アシルオキシ、アリールアシルオキシ、ヘテロアリールアシルオキシ、アルキルスルホニルオキシ、アリールスルホニルオキシ、チオ、アルキルチオ、アリールチオ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、シクロアルキルアミノ、ヘテロシクロアルキルアミノ、アリールアミノ、ヘテロアリールアミノ、アシルアミノ、アリールアシルアミノ、ヘテロアリールアシルアミノ、アルキルスルホニルアミノ、アリールスルホニルアミノ、アシル、アリールアシル、ヘテロアリールアシル、アルキルスルフィニル、アリールスルフィニル、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、アミノスルホニル、置換アミノスルホニル、カルボキシ、アルコキシカルボニル、シクロアルキルオキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、カルバモイル、置換カルバモイル、ハロゲン、シアノ、イソシアノ及びニトロ、からなる群より選択されるか、又はＲ２とＲ３もしくはＲ３とＲ４は、それらが結合している炭素と共に、置換された環もしくは未置換の環を形成してもよく、これらの環は、芳香族であっても、非芳香族であってもよく、および、前記環中に、１個又は複数個のヘテロ原子を含んでもよく、および、芳香族環又は脂肪族環と融合していてもよく、および、
Ｒ１０及びＲ１１は、独立に、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールアルキル、アリール、ヘテロアリール、アシル、アリールアシル、ヘテロアリールアシル、スルホニル、アミノスルホニル、置換アミノスルホニル、アルコキシカルボニル、シクロアルキルオキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、カルバモイル及び置換カルバモイル、からなる群より選択され、ただし、Ｒ１０とＲ１１の両方が水素であることはない、
化合物又は薬学的に許容可能なその塩。
【請求項２】
ＸがＳである、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
ＢがＣ−Ｈである、請求項１に記載の化合物。
【請求項４】
ＤがＣ−Ｈである、請求項１に記載の化合物。
【請求項５】
ＥがＣ−Ｒ４であり、かつＲ４がヘテロアリールである、請求項１に記載の化合物。
【請求項６】
ＤがＣ−Ｒ３であり、かつＥがＣ−Ｒ４であり、およびＲ３とＲ４が環を形成する、請求項１に記載の化合物。
【請求項７】
Ｒが置換アミノカルボニルである、請求項１に記載の化合物。
【請求項８】
３−［Ｎ−［３−アミノ−６−（２−チエニル）チエノ［２，３−ｂ］ピリジン−２−カルボニル］−３−（トリフルオロメチル）アニリノ］プロパン酸である、請求項１に記載の化合物。
【請求項９】
薬学的に許容可能なキャリアと、
次の一般式ＩＩＩ
【化２】
2016501883.tif 000138
を有する化合物又は薬学的に許容可能なその塩であって、
式中、Ｘは、Ｏ、Ｓ及びＮ−Ｒ’からなる群より選択され、Ｒ’は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールアルキル、アリール、ヘテロアリール、アシル、アリールアシル、ヘテロアリールアシル、スルホニル、アミノスルホニル、置換アミノスルホニル、アルコキシカルボニル、シクロアルキルオキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、カルバモイル及び置換カルバモイル、からなる群より選択され、
Ｒは、ハロゲン、シアノ、イソシアノ、ニトロ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、シクロアルキルアミノ、ヘテロシクロアルキルアミノ、アリールアミノ、ヘテロアリールアミノ、アシルアミノ、アリールアシルアミノ、ヘテロアリールアシルアミノ、アルキルスルホニルアミノ、アリールスルホニルアミノ、ヒドロキシスルホニル、アミノスルホニル、置換アミノスルホニル、アシル、アリールアシル、ヘテロアリールアシル、カルボキシ、アルコキシカルボニル、シクロアルキルオキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、アミノカルボニル、及び置換アミノカルボニル、からなる群より選択され、
Ｂ、Ｄ、及びＥは、独立してＮ又はそれぞれＣ−Ｒ２、Ｃ−Ｒ３及びＣ−Ｒ４であり、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４は、独立に、水素、置換もしくは未置換アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヒドロキシ、アルキルオキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、アシルオキシ、アリールアシルオキシ、ヘテロアリールアシルオキシ、アルキルスルホニルオキシ、アリールスルホニルオキシ、チオ、アルキルチオ、アリールチオ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、シクロアルキルアミノ、ヘテロシクロアルキルアミノ、アリールアミノ、ヘテロアリールアミノ、アシルアミノ、アリールアシルアミノ、ヘテロアリールアシルアミノ、アルキルスルホニルアミノ、アリールスルホニルアミノ、アシル、アリールアシル、ヘテロアリールアシル、アルキルスルフィニル、アリールスルフィニル、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、アミノスルホニル、置換アミノスルホニル、カルボキシ、アルコキシカルボニル、シクロアルキルオキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、カルバモイル、置換カルバモイル、ハロゲン、シアノ、イソシアノ及びニトロ、からなる群より選択されるか、又はＲ２とＲ３もしくはＲ３とＲ４は、それらが結合している炭素と共に、置換された環もしくは未置換の環を形成してもよく、これらの環は、芳香族でも、非芳香族でもよく、および、前記環中に１個又は複数個のヘテロ原子を含んでもよく、および、芳香族環又は脂肪族環と融合していてもよく、および、
Ｒ１０及びＲ１１は、独立に、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールアルキル、アリール、ヘテロアリール、アシル、アリールアシル、ヘテロアリールアシル、スルホニル、アミノスルホニル、置換アミノスルホニル、アルコキシカルボニル、シクロアルキルオキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、カルバモイル及び置換カルバモイル、からなる群より選択され、ただし、Ｒ１０とＲ１１の両方が水素であることはない、
化合物又は薬学的に許容可能なその塩と、
を含み、ヒト又は動物への投与に適合する、医薬組成物。
【請求項１０】
ＸがＳである、請求項９に記載の組成物。
【請求項１１】
ＢがＣ−Ｈである、請求項９に記載の組成物。
【請求項１２】
ＤがＣ−Ｈである、請求項９に記載の組成物。
【請求項１３】
ＥがＣ−Ｒ４であり、かつＲ４がヘテロアリールである、請求項９に記載の組成物。
【請求項１４】
ＤがＣ−Ｒ３であり、かつＥがＣ−Ｒ４であり、およびＲ３とＲ４が環を形成する、請求項９に記載の組成物。
【請求項１５】
Ｒが置換アミノカルボニルである、請求項９に記載の組成物。
【請求項１６】
前記化合物が、３−［Ｎ−［３−アミノ−６−（２−チエニル）チエノ［２，３−ｂ］ピリジン−２−カルボニル］−３−（トリフルオロメチル）アニリノ］プロパン酸である、請求項９に記載の組成物。
【請求項１７】
下記の式ＩＩＩ
【化３】
2016501883.tif 000139
の化合物又は薬学的に許容可能なその塩であって、
式中、Ｘは、Ｏ、Ｓ及びＮ−Ｒ’からなる群より選択され、Ｒ’は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールアルキル、アリール、ヘテロアリール、アシル、アリールアシル、ヘテロアリールアシル、スルホニル、アミノスルホニル、置換アミノスルホニル、アルコキシカルボニル、シクロアルキルオキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、カルバモイル及び置換カルバモイル、からなる群より選択され、
Ｒは、ハロゲン、シアノ、イソシアノ、ニトロ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、シクロアルキルアミノ、ヘテロシクロアルキルアミノ、アリールアミノ、ヘテロアリールアミノ、アシルアミノ、アリールアシルアミノ、ヘテロアリールアシルアミノ、アルキルスルホニルアミノ、アリールスルホニルアミノ、ヒドロキシスルホニル、アミノスルホニル、置換アミノスルホニル、アシル、アリールアシル、ヘテロアリールアシル、カルボキシ、アルコキシカルボニル、シクロアルキルオキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、アミノカルボニル、及び置換アミノカルボニル、からなる群より選択され、
Ｂ、Ｄ、及びＥは、独立してＮ又はそれぞれＣ−Ｒ２、Ｃ−Ｒ３及びＣ−Ｒ４であり、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４は、独立に、水素、置換もしくは未置換アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヒドロキシ、アルキルオキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、アシルオキシ、アリールアシルオキシ、ヘテロアリールアシルオキシ、アルキルスルホニルオキシ、アリールスルホニルオキシ、チオ、アルキルチオ、アリールチオ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、シクロアルキルアミノ、ヘテロシクロアルキルアミノ、アリールアミノ、ヘテロアリールアミノ、アシルアミノ、アリールアシルアミノ、ヘテロアリールアシルアミノ、アルキルスルホニルアミノ、アリールスルホニルアミノ、アシル、アリールアシル、ヘテロアリールアシル、アルキルスルフィニル、アリールスルフィニル、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、アミノスルホニル、置換アミノスルホニル、カルボキシ、アルコキシカルボニル、シクロアルキルオキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、カルバモイル、置換カルバモイル、ハロゲン、シアノ、イソシアノ及びニトロ、からなる群より選択されるか、又はＲ２とＲ３もしくはＲ３とＲ４は、それらが結合している炭素と共に、置換された環もしくは未置換の環を形成してもよく、これらの環は、芳香族でも非芳香族でもよく、および、前記環中に１個又は複数個のヘテロ原子を含んでもよく、および、芳香族環もしくは脂肪族環と融合していてもよく、および、
Ｒ１０及びＲ１１は、独立に、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールアルキル、アリール、ヘテロアリール、アシル、アリールアシル、ヘテロアリールアシル、スルホニル、アミノスルホニル、置換アミノスルホニル、アルコキシカルボニル、シクロアルキルオキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、カルバモイル及び置換カルバモイル、からなる群より選択され、ただし、Ｒ１０とＲ１１の両方が水素であることはない、
化合物又は薬学的に許容可能なその塩を、それを必要としている哺乳動物に治療有効量で投与することを含む、少なくとも１つのタイプのデングウイルス感染症又はそれに関連する疾患の治療方法。
【請求項１８】
ＸがＳである、請求項１７に記載の方法。
【請求項１９】
ＢがＣ−Ｈである、請求項１７に記載の方法。
【請求項２０】
ＤがＣ−Ｈである、請求項１７に記載の方法。
【請求項２１】
ＥがＣ−Ｒ４であり、かつＲ４がヘテロアリールである、請求項１７に記載の方法。
【請求項２２】
ＤがＣ−Ｒ３であり、かつＥがＣ−Ｒ４であり、およびＲ３とＲ４が環を形成する、請求項１７に記載の方法。
【請求項２３】
Ｒが置換アミノカルボニルである、請求項１７に記載の方法。
【請求項２４】
前記化合物が、３−［Ｎ−［３−アミノ−６−（２−チエニル）チエノ［２，３−ｂ］ピリジン−２−カルボニル］−３−（トリフルオロメチル）アニリノ］プロパン酸である、請求項１７に記載の方法。
【請求項２５】
前記哺乳動物がヒトである、請求項１７に記載の方法。
【請求項２６】
前記デングウイルスが、ＤＥＮ−１、ＤＥＮ−２、ＤＥＮ−３、及びＤＥＮ−４からなる群より選択される、請求項１７に記載の方法。
【請求項２７】
前記ウイルス感染症がデング熱に関連している、請求項１７に記載の方法。
【請求項２８】
前記デング熱が、古典的デング熱及びデング出血熱からなる群より選択される、請求項２７に記載の方法。
【請求項２９】
抗ウイルス剤、ワクチン、及びインターフェロンからなる群より選択される少なくとも１種の薬剤の同時投与をさらに含む、請求項１７に記載の方法。
【請求項３０】
前記インターフェロンがペグ化される、請求項２９に記載の方法。
【請求項３１】
３−アミノ−Ｎ−シクロヘキシル−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−シクロヘプタ［ｂ］チエノ［３，２−ｅ］ピリジン−２−カルボキサミド；３−アミノ−Ｎ−ブチル−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−シクロヘプタ［ｂ］チエノ［３，２−ｅ］ピリジン−２−カルボキサミド；３−アミノ−Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブチル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−シクロヘプタ［ｂ］チエノ［３，２−ｅ］ピリジン−２−カルボキサミド；３−アミノ−６−メチル−Ｎ−（５−フェニル−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）チエノ［２，３−ｂ］ピリジン−２−カルボキサミド；３−アミノ−５−メチル−Ｎ−（５−フェニル−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）チエノ［２，３−ｂ］ピリジン−２−カルボキサミド；３−アミノ−４−メトキシ−Ｎ−（５−フェニル−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）チエノ［２，３−ｂ］ピリジン−２−カルボキサミド；３−アミノ−４−メチル−Ｎ−（５−フェニル−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）チエノ［２，３−ｂ］ピリジン−２−カルボキサミド；３，５−ジアミノ−Ｎ−（５−フェニル−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）チエノ［２，３−ｂ］ピリジン−２−カルボキサミド；３−アミノ−２−（（５−フェニル−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）カルバモイル）チエノ［２，３−ｂ］ピリジン−５−カルボン酸；３−アミノ−６−クロロ−Ｎ−（５−フェニル−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）チエノ［２，３−ｂ］ピリジン−２−カルボキサミド；３−アミノ−６−メチル−Ｎ−（５−フェニル−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−チエノ［２，３−ｂ］［１，６］ナフチリジン−２−カルボキサミド；２−（チオフェン−２−イル）−１０−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［３’，２’：４，５］チエノ［３，２−ｂ］［１，５］ジアゾニン−６，９，１１（１０Ｈ）−トリオン；７−（チオフェン−２−イル）−３−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）ピリド［３’，２’：４，５］チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン；３−アミノ−６−（トリフルオロメチル）−Ｎ−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］チエノ［２，３−ｂ］ピリジン−２−カルボキサミド；３−アミノ−６−（２，４−ジメチルチアゾール−５−イル）−Ｎ−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］チエノ［２，３−ｂ］ピリジン−２−カルボキサミド；３−アミノ−６−（２−チエニル）−Ｎ−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］チエノ［２，３−ｂ］ピリジン−２−カルボキサミジン；８−（チオフェン−２−イル）−４−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［３’，２’：４，５］チエノ［３，２−ｅ］［１，４］ジアゼピン−２，５−ジオン；３−アミノ−Ｎ−メチル−６−（２−チエニル）−Ｎ−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］チエノ［２，３−ｂ］ピリジン−２−カルボキサミド；３−アミノ−Ｎ−（２−ジメチルアミノエチル）−６−（２−チエニル）−Ｎ−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］チエノ［２，３−ｂ］ピリジン−２−カルボキサミド；６−アセトアミド−３−アミノ−Ｎ−（４−ブロモフェニル）−５−シアノ−４−（２−フリル）チエノ［２，３−ｂ］ピリジン−２−カルボキサミド；３−アミノ−Ｎ−（４−ブロモフェニル）−５−シアノ−４−（２−フリル）−６−ヒドロキシ−チエノ［２，３−ｂ］ピリジン−２−カルボキサミド；２−［Ｎ−［３−アミノ−６−（２−チエニル）チエノ［２，３−ｂ］ピリジン−２−カルボニル］−３−（トリフルオロメチル）アニリノ］酢酸；３−［Ｎ−［３−アミノ−６−（２−チエニル）チエノ［２，３−ｂ］ピリジン−２−カルボニル］−３−（トリフルオロメチル）アニリノ］プロパン酸；３−アミノ−５−オキソ−Ｎ−（５−フェニル−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−シクロヘプタ［ｂ］チエノ［３，２−ｅ］ピリジン−２−カルボキサミド；３−アミノ−５−ヒドロキシ−Ｎ−（５−フェニル−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−シクロヘプタ［ｂ］チエノ［３，２−ｅ］ピリジン−２−カルボキサミド；３−アミノ−５−フルオロ−Ｎ−（５−フェニル−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−シクロヘプタ［ｂ］チエノ［３，２−ｅ］ピリジン−２−カルボキサミド；３−アミノ−６−（４−クロロフェニル）−Ｎ−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］チエノ［２，３−ｂ］ピリジン−２−カルボキサミド；３−アミノ−６−［３−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−Ｎ−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］チエノ［２，３−ｂ］ピリジン−２−カルボキサミド；３−アミノ−Ｎ，６−ビス（４−クロロフェニル）チエノ［２，３−ｂ］ピリジン−２−カルボキサミド；４−［［３−アミノ−６−（４−クロロフェニル）チエノ［２，３−ｂ］ピリジン−２−カルボニル］アミノ］安息香酸；３−アミノ−Ｎ−（５−ブロモ−２−ピリジル）−６−（４−クロロフェニル）チエノ［２，３−ｂ］ピリジン−２−カルボキサミド；３−アミノ−Ｎ−（６−ブロモ−３−ピリジル）−６−（４−クロロフェニル）チエノ［２，３−ｂ］ピリジン−２−カルボキサミド；３−アミノ−６−（４−クロロフェニル）−Ｎ−［４−（ジフルオロメチル）フェニル］チエノ［２，３−ｂ］ピリジン−２−カルボキサミド；３−アミノ−６−（４−クロロフェニル）−Ｎ−［４−（１，１−ジフルオロエチル）フェニル］チエノ［２，３−ｂ］ピリジン−２−カルボキサミド；３−アミノ−６−［３−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−Ｎ−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］チエノ［２，３−ｂ］ピリジン−２−カルボキサミド；３−アミノ−６−（４−クロロフェニル）−Ｎ−［４−（ジフルオロメトキシ）フェニル］チエノ［２，３−ｂ］ピリジン−２−カルボキサミド；３−アミノ−Ｎ−（２−ブロモフェニル）−６−（４−クロロフェニル）チエノ［２，３−ｂ］ピリジン−２−カルボキサミド；３−アミノ−６−（４−クロロフェニル）−Ｎ−（３，４−ジクロロフェニル）チエノ［２，３−ｂ］ピリジン−２−カルボキサミド；３−アミノ−６−（４−クロロフェニル）−Ｎ−（２，３−ジクロロフェニル）チエノ［２，３−ｂ］ピリジン−２−カルボキサミド；３−アミノ−Ｎ−（３−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）チエノ［２，３−ｂ］ピリジン−２−カルボキサミド；３−アミノ−６−［３−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−Ｎ−［４−（ジフルオロメトキシ）フェニル］チエノ［２，３−ｂ］ピリジン−２−カルボキサミド；４−［［３−アミノ−６−（４−クロロフェニル）チエノ［２，３−ｂ］ピリジン−２−カルボニル］アミノ］ベンゼンスルホン酸；３−アミノ−６−（４−クロロフェニル）−Ｎ−（２，５−ジクロロフェニル）チエノ［２，３−ｂ］ピリジン−２−カルボキサミド；３−アミノ−６−（４−クロロフェニル）−Ｎ−（３，４−ジメチルフェニル）チエノ［２，３−ｂ］ピリジン−２−カルボキサミド；３−アミノ−Ｎ−（４−ブロモフェニル）−６−（５−クロロ−２−ピリジル）チエノ［２，３−ｂ］ピリジン−２−カルボキサミド；３−（Ｎ−［３−アミノ−６−（４−クロロフェニル）チエノ［２，３−ｂ］ピリジン−２−カルボニル］−４−ブロモ−アニリノ）プロパン酸；３−アミノ−６−（４−クロロフェニル）−Ｎ−［４−（２，２，２−トリフルオロアセチル）フェニル］チエノ［２，３−ｂ］ピリジン−２−カルボキサミド；３−アミノ−６−（４−クロロフェニル）−Ｎ−（５−クロロ−２−ピリジル）チエノ［２，３−ｂ］ピリジン−２−カルボキサミド；３−アミノ−６−（４−クロロフェニル）−Ｎ−（６−クロロ−３−ピリジル）チエノ［２，３−ｂ］ピリジン−２−カルボキサミド；３−［Ｎ−［３−アミノ−６−（３−メトキシフェニル）チエノ［２，３−ｂ］ピリジン−２−カルボニル］−４−（トリフルオロメトキシ）アニリノ］プロパン酸；３−（Ｎ−［３−アミノ−６−（４−クロロフェニル）チエノ［２，３−ｂ］ピリジン−２−カルボニル］−４−クロロ−アニリノ）プロパン酸；３−アミノ−６−（４−クロロフェニル）−Ｎ−（４−ヒドロキシフェニル）チエノ［２，３−ｂ］ピリジン−２−カルボキサミド；及び３−アミノ−Ｎ−（４−ピリジル）−６−（２−チエニル）チエノ［２，３−ｂ］ピリジン−２−カルボキサミド、からなる群より選択される化合物。
【請求項３２】
３−アミノ−Ｎ，６−ビス（４−クロロフェニル）チエノ［２，３−ｂ］ピリジン−２−カルボキサミドである、請求項３１に記載の化合物。
【請求項３３】
３−アミノ−６−［３−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−Ｎ−［４−（ジフルオロメトキシ）フェニル］チエノ［２，３−ｂ］ピリジン−２−カルボキサミドである、請求項３１に記載の化合物。
【請求項３４】
薬学的に許容可能なキャリアと、
３−アミノ−Ｎ−シクロヘキシル−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−シクロヘプタ［ｂ］チエノ［３，２−ｅ］ピリジン−２−カルボキサミド；３−アミノ−Ｎ−ブチル−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−シクロヘプタ［ｂ］チエノ［３，２−ｅ］ピリジン−２−カルボキサミド；３−アミノ−Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブチル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−シクロヘプタ［ｂ］チエノ［３，２−ｅ］ピリジン−２−カルボキサミド；３−アミノ−６−メチル−Ｎ−（５−フェニル−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）チエノ［２，３−ｂ］ピリジン−２−カルボキサミド；３−アミノ−５−メチル−Ｎ−（５−フェニル−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）チエノ［２，３−ｂ］ピリジン−２−カルボキサミド；３−アミノ−４−メトキシ−Ｎ−（５−フェニル−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）チエノ［２，３−ｂ］ピリジン−２−カルボキサミド；３−アミノ−４−メチル−Ｎ−（５−フェニル−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）チエノ［２，３−ｂ］ピリジン−２−カルボキサミド；３，５−ジアミノ−Ｎ−（５−フェニル−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）チエノ［２，３−ｂ］ピリジン−２−カルボキサミド；３−アミノ−２−（（５−フェニル−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）カルバモイル）チエノ［２，３−ｂ］ピリジン−５−カルボン酸；３−アミノ−６−クロロ−Ｎ−（５−フェニル−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）チエノ［２，３−ｂ］ピリジン−２−カルボキサミド；３−アミノ−６−メチル−Ｎ−（５−フェニル−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−チエノ［２，３−ｂ］［１，６］ナフチリジン−２−カルボキサミド；２−（チオフェン−２−イル）−１０−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［３’，２’：４，５］チエノ［３，２−ｂ］［１，５］ジアゾニン−６，９，１１（１０Ｈ）−トリオン；７−（チオフェン−２−イル）−３−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）ピリド［３’，２’：４，５］チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン；３−アミノ−６−（トリフルオロメチル）−Ｎ−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］チエノ［２，３−ｂ］ピリジン−２−カルボキサミド；３−アミノ−６−（２，４−ジメチルチアゾール−５−イル）−Ｎ−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］チエノ［２，３−ｂ］ピリジン−２−カルボキサミド；３−アミノ−６−（２−チエニル）−Ｎ−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］チエノ［２，３−ｂ］ピリジン−２−カルボキサミジン；８−（チオフェン−２−イル）−４−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［３’，２’：４，５］チエノ［３，２−ｅ］［１，４］ジアゼピン−２，５−ジオン；３−アミノ−Ｎ−メチル−６−（２−チエニル）−Ｎ−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］チエノ［２，３−ｂ］ピリジン−２−カルボキサミド；３−アミノ−Ｎ−（２−ジメチルアミノエチル）−６−（２−チエニル）−Ｎ−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］チエノ［２，３−ｂ］ピリジン−２−カルボキサミド；６−アセトアミド−３−アミノ−Ｎ−（４−ブロモフェニル）−５−シアノ−４−（２−フリル）チエノ［２，３−ｂ］ピリジン−２−カルボキサミド；３−アミノ−Ｎ−（４−ブロモフェニル）−５−シアノ−４−（２−フリル）−６−ヒドロキシ−チエノ［２，３−ｂ］ピリジン−２−カルボキサミド；２−［Ｎ−［３−アミノ−６−（２−チエニル）チエノ［２，３−ｂ］ピリジン−２−カルボニル］−３−（トリフルオロメチル）アニリノ］酢酸；３−［Ｎ−［３−アミノ−６−（２−チエニル）チエノ［２，３−ｂ］ピリジン−２−カルボニル］−３−（トリフルオロメチル）アニリノ］プロパン酸；３−アミノ−５−オキソ−Ｎ−（５−フェニル−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−シクロヘプタ［ｂ］チエノ［３，２−ｅ］ピリジン−２−カルボキサミド；３−アミノ−５−ヒドロキシ−Ｎ−（５−フェニル−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−シクロヘプタ［ｂ］チエノ［３，２−ｅ］ピリジン−２−カルボキサミド；３−アミノ−５−フルオロ−Ｎ−（５−フェニル−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−シクロヘプタ［ｂ］チエノ［３，２−ｅ］ピリジン−２−カルボキサミド；３−アミノ−６−（４−クロロフェニル）−Ｎ−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］チエノ［２，３−ｂ］ピリジン−２−カルボキサミド；３−アミノ−６−［３−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−Ｎ−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］チエノ［２，３−ｂ］ピリジン−２−カルボキサミド；３−アミノ−Ｎ，６−ビス（４−クロロフェニル）チエノ［２，３−ｂ］ピリジン−２−カルボキサミド；４−［［３−アミノ−６−（４−クロロフェニル）チエノ［２，３−ｂ］ピリジン−２−カルボニル］アミノ］安息香酸；３−アミノ−Ｎ−（５−ブロモ−２−ピリジル）−６−（４−クロロフェニル）チエノ［２，３−ｂ］ピリジン−２−カルボキサミド；３−アミノ−Ｎ−（６−ブロモ−３−ピリジル）−６−（４−クロロフェニル）チエノ［２，３−ｂ］ピリジン−２−カルボキサミド；３−アミノ−６−（４−クロロフェニル）−Ｎ−［４−（ジフルオロメチル）フェニル］チエノ［２，３−ｂ］ピリジン−２−カルボキサミド；３−アミノ−６−（４−クロロフェニル）−Ｎ−［４−（１，１−ジフルオロエチル）フェニル］チエノ［２，３−ｂ］ピリジン−２−カルボキサミド；３−アミノ−６−［３−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−Ｎ−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］チエノ［２，３−ｂ］ピリジン−２−カルボキサミド；３−アミノ−６−（４−クロロフェニル）−Ｎ−［４−（ジフルオロメトキシ）フェニル］チエノ［２，３−ｂ］ピリジン−２−カルボキサミド；３−アミノ−Ｎ−（２−ブロモフェニル）−６−（４−クロロフェニル）チエノ［２，３−ｂ］ピリジン−２−カルボキサミド；３−アミノ−６−（４−クロロフェニル）−Ｎ−（３，４−ジクロロフェニル）チエノ［２，３−ｂ］ピリジン−２−カルボキサミド；３−アミノ−６−（４−クロロフェニル）−Ｎ−（２，３−ジクロロフェニル）チエノ［２，３−ｂ］ピリジン−２−カルボキサミド；３−アミノ−Ｎ−（３−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）チエノ［２，３−ｂ］ピリジン−２−カルボキサミド；３−アミノ−６−［３−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−Ｎ−［４−（ジフルオロメトキシ）フェニル］チエノ［２，３−ｂ］ピリジン−２−カルボキサミド；４−［［３−アミノ−６−（４−クロロフェニル）チエノ［２，３−ｂ］ピリジン−２−カルボニル］アミノ］ベンゼンスルホン酸；３−アミノ−６−（４−クロロフェニル）−Ｎ−（２，５−ジクロロフェニル）チエノ［２，３−ｂ］ピリジン−２−カルボキサミド；３−アミノ−６−（４−クロロフェニル）−Ｎ−（３，４−ジメチルフェニル）チエノ［２，３−ｂ］ピリジン−２−カルボキサミド；３−アミノ−Ｎ−（４−ブロモフェニル）−６−（５−クロロ−２−ピリジル）チエノ［２，３−ｂ］ピリジン−２−カルボキサミド；３−（Ｎ−［３−アミノ−６−（４−クロロフェニル）チエノ［２，３−ｂ］ピリジン−２−カルボニル］−４−ブロモ−アニリノ）プロパン酸；３−アミノ−６−（４−クロロフェニル）−Ｎ−［４−（２，２，２−トリフルオロアセチル）フェニル］チエノ［２，３−ｂ］ピリジン−２−カルボキサミド；３−アミノ−６−（４−クロロフェニル）−Ｎ−（５−クロロ−２−ピリジル）チエノ［２，３−ｂ］ピリジン−２−カルボキサミド；３−アミノ−６−（４−クロロフェニル）−Ｎ−（６−クロロ−３−ピリジル）チエノ［２，３−ｂ］ピリジン−２−カルボキサミド；３−［Ｎ−［３−アミノ−６−（３−メトキシフェニル）チエノ［２，３−ｂ］ピリジン−２−カルボニル］−４−（トリフルオロメトキシ）アニリノ］プロパン酸；３−（Ｎ−［３−アミノ−６−（４−クロロフェニル）チエノ［２，３−ｂ］ピリジン−２−カルボニル］−４−クロロ−アニリノ）プロパン酸；３−アミノ−６−（４−クロロフェニル）−Ｎ−（４−ヒドロキシフェニル）チエノ［２，３−ｂ］ピリジン−２−カルボキサミド；及び３−アミノ−Ｎ−（４−ピリジル）−６−（２−チエニル）チエノ［２，３−ｂ］ピリジン−２−カルボキサミド、からなる群より選択される化合物と、
を含み、ヒト又は動物への投与に適合する、医薬組成物。
【請求項３５】
前記化合物が、３−アミノ−Ｎ，６−ビス（４−クロロフェニル）チエノ［２，３−ｂ］ピリジン−２−カルボキサミドである、請求項３４に記載の組成物。
【請求項３６】
前記化合物が、３−アミノ−６−［３−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−Ｎ−［４−（ジフルオロメトキシ）フェニル］チエノ［２，３−ｂ］ピリジン−２−カルボキサミドである、請求項３４に記載の組成物。
【請求項３７】
治療有効量の次記からなる群より選択される化合物又は薬学的に許容可能なその塩を、それを必要としている哺乳動物に治療有効量で投与することを含む、少なくとも１つのタイプのデングウイルス感染症又はそれに関連する疾患の治療方法であって、前記化合物が、３−アミノ−Ｎ−シクロヘキシル−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−シクロヘプタ［ｂ］チエノ［３，２−ｅ］ピリジン−２−カルボキサミド；３−アミノ−Ｎ−ブチル−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−シクロヘプタ［ｂ］チエノ［３，２−ｅ］ピリジン−２−カルボキサミド；３−アミノ−Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブチル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−シクロヘプタ［ｂ］チエノ［３，２−ｅ］ピリジン−２−カルボキサミド；３−アミノ−６−メチル−Ｎ−（５−フェニル−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）チエノ［２，３−ｂ］ピリジン−２−カルボキサミド；３−アミノ−５−メチル−Ｎ−（５−フェニル−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）チエノ［２，３−ｂ］ピリジン−２−カルボキサミド；３−アミノ−４−メトキシ−Ｎ−（５−フェニル−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）チエノ［２，３−ｂ］ピリジン−２−カルボキサミド；３−アミノ−４−メチル−Ｎ−（５−フェニル−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）チエノ［２，３−ｂ］ピリジン−２−カルボキサミド；３，５−ジアミノ−Ｎ−（５−フェニル−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）チエノ［２，３−ｂ］ピリジン−２−カルボキサミド；３−アミノ−２−（（５−フェニル−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）カルバモイル）チエノ［２，３−ｂ］ピリジン−５−カルボン酸；３−アミノ−６−クロロ−Ｎ−（５−フェニル−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）チエノ［２，３−ｂ］ピリジン−２−カルボキサミド；３−アミノ−６−メチル−Ｎ−（５−フェニル−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−チエノ［２，３−ｂ］［１，６］ナフチリジン−２−カルボキサミド；２−（チオフェン−２−イル）−１０−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［３’，２’：４，５］チエノ［３，２−ｂ］［１，５］ジアゾニン−６，９，１１（１０Ｈ）−トリオン；７−（チオフェン−２−イル）−３−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）ピリド［３’，２’：４，５］チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン；３−アミノ−６−（トリフルオロメチル）−Ｎ−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］チエノ［２，３−ｂ］ピリジン−２−カルボキサミド；３−アミノ−６−（２，４−ジメチルチアゾール−５−イル）−Ｎ−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］チエノ［２，３−ｂ］ピリジン−２−カルボキサミド；３−アミノ−６−（２−チエニル）−Ｎ−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］チエノ［２，３−ｂ］ピリジン−２−カルボキサミジン；８−（チオフェン−２−イル）−４−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［３’，２’：４，５］チエノ［３，２−ｅ］［１，４］ジアゼピン−２，５−ジオン；３−アミノ−Ｎ−メチル−６−（２−チエニル）−Ｎ−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］チエノ［２，３−ｂ］ピリジン−２−カルボキサミド；３−アミノ−Ｎ−（２−ジメチルアミノエチル）−６−（２−チエニル）−Ｎ−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］チエノ［２，３−ｂ］ピリジン−２−カルボキサミド；６−アセトアミド−３−アミノ−Ｎ−（４−ブロモフェニル）−５−シアノ−４−（２−フリル）チエノ［２，３−ｂ］ピリジン−２−カルボキサミド；３−アミノ−Ｎ−（４−ブロモフェニル）−５−シアノ−４−（２−フリル）−６−ヒドロキシ−チエノ［２，３−ｂ］ピリジン−２−カルボキサミド；２−［Ｎ−［３−アミノ−６−（２−チエニル）チエノ［２，３−ｂ］ピリジン−２−カルボニル］−３−（トリフルオロメチル）アニリノ］酢酸；３−［Ｎ−［３−アミノ−６−（２−チエニル）チエノ［２，３−ｂ］ピリジン−２−カルボニル］−３−（トリフルオロメチル）アニリノ］プロパン酸；３−アミノ−５−オキソ−Ｎ−（５−フェニル−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−シクロヘプタ［ｂ］チエノ［３，２−ｅ］ピリジン−２−カルボキサミド；３−アミノ−５−ヒドロキシ−Ｎ−（５−フェニル−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−シクロヘプタ［ｂ］チエノ［３，２−ｅ］ピリジン−２−カルボキサミド；３−アミノ−５−フルオロ−Ｎ−（５−フェニル−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−シクロヘプタ［ｂ］チエノ［３，２−ｅ］ピリジン−２−カルボキサミド；３−アミノ−６−（４−クロロフェニル）−Ｎ−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］チエノ［２，３−ｂ］ピリジン−２−カルボキサミド；３−アミノ−６−［３−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−Ｎ−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］チエノ［２，３−ｂ］ピリジン−２−カルボキサミド；３−アミノ−Ｎ，６−ビス（４−クロロフェニル）チエノ［２，３−ｂ］ピリジン−２−カルボキサミド；４−［［３−アミノ−６−（４−クロロフェニル）チエノ［２，３−ｂ］ピリジン−２−カルボニル］アミノ］安息香酸；３−アミノ−Ｎ−（５−ブロモ−２−ピリジル）−６−（４−クロロフェニル）チエノ［２，３−ｂ］ピリジン−２−カルボキサミド；３−アミノ−Ｎ−（６−ブロモ−３−ピリジル）−６−（４−クロロフェニル）チエノ［２，３−ｂ］ピリジン−２−カルボキサミド；３−アミノ−６−（４−クロロフェニル）−Ｎ−［４−（ジフルオロメチル）フェニル］チエノ［２，３−ｂ］ピリジン−２−カルボキサミド；３−アミノ−６−（４−クロロフェニル）−Ｎ−［４−（１，１−ジフルオロエチル）フェニル］チエノ［２，３−ｂ］ピリジン−２−カルボキサミド；３−アミノ−６−［３−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−Ｎ−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］チエノ［２，３−ｂ］ピリジン−２−カルボキサミド；３−アミノ−６−（４−クロロフェニル）−Ｎ−［４−（ジフルオロメトキシ）フェニル］チエノ［２，３−ｂ］ピリジン−２−カルボキサミド；３−アミノ−Ｎ−（２−ブロモフェニル）−６−（４−クロロフェニル）チエノ［２，３−ｂ］ピリジン−２−カルボキサミド；３−アミノ−６−（４−クロロフェニル）−Ｎ−（３，４−ジクロロフェニル）チエノ［２，３−ｂ］ピリジン−２−カルボキサミド；３−アミノ−６−（４−クロロフェニル）−Ｎ−（２，３−ジクロロフェニル）チエノ［２，３−ｂ］ピリジン−２−カルボキサミド；３−アミノ−Ｎ−（３−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）チエノ［２，３−ｂ］ピリジン−２−カルボキサミド；３−アミノ−６−［３−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−Ｎ−［４−（ジフルオロメトキシ）フェニル］チエノ［２，３−ｂ］ピリジン−２−カルボキサミド；４−［［３−アミノ−６−（４−クロロフェニル）チエノ［２，３−ｂ］ピリジン−２−カルボニル］アミノ］ベンゼンスルホン酸；３−アミノ−６−（４−クロロフェニル）−Ｎ−（２，５−ジクロロフェニル）チエノ［２，３−ｂ］ピリジン−２−カルボキサミド；３−アミノ−６−（４−クロロフェニル）−Ｎ−（３，４−ジメチルフェニル）チエノ［２，３−ｂ］ピリジン−２−カルボキサミド；３−アミノ−Ｎ−（４−ブロモフェニル）−６−（５−クロロ−２−ピリジル）チエノ［２，３−ｂ］ピリジン−２−カルボキサミド；３−（Ｎ−［３−アミノ−６−（４−クロロフェニル）チエノ［２，３−ｂ］ピリジン−２−カルボニル］−４−ブロモ−アニリノ）プロパン酸；３−アミノ−６−（４−クロロフェニル）−Ｎ−［４−（２，２，２−トリフルオロアセチル）フェニル］チエノ［２，３−ｂ］ピリジン−２−カルボキサミド；３−アミノ−６−（４−クロロフェニル）−Ｎ−（５−クロロ−２−ピリジル）チエノ［２，３−ｂ］ピリジン−２−カルボキサミド；３−アミノ−６−（４−クロロフェニル）−Ｎ−（６−クロロ−３−ピリジル）チエノ［２，３−ｂ］ピリジン−２−カルボキサミド；３−［Ｎ−［３−アミノ−６−（３−メトキシフェニル）チエノ［２，３−ｂ］ピリジン−２−カルボニル］−４−（トリフルオロメトキシ）アニリノ］プロパン酸；３−（Ｎ−［３−アミノ−６−（４−クロロフェニル）チエノ［２，３−ｂ］ピリジン−２−カルボニル］−４−クロロ−アニリノ）プロパン酸；３−アミノ−６−（４−クロロフェニル）−Ｎ−（４−ヒドロキシフェニル）チエノ［２，３−ｂ］ピリジン−２−カルボキサミド；及び３−アミノ−Ｎ−（４−ピリジル）−６−（２−チエニル）チエノ［２，３−ｂ］ピリジン−２−カルボキサミド、からなる群より選択される、治療方法。
【請求項３８】
前記化合物が、３−アミノ−Ｎ，６−ビス（４−クロロフェニル）チエノ［２，３−ｂ］ピリジン−２−カルボキサミドである、請求項３７に記載の方法。
【請求項３９】
前記化合物が、３−アミノ−６−［３−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−Ｎ−［４−（ジフルオロメトキシ）フェニル］チエノ［２，３−ｂ］ピリジン−２−カルボキサミドである、請求項３７に記載の方法。
【請求項４０】
前記哺乳動物がヒトである、請求項３７に記載の方法。
【請求項４１】
前記デングウイルスが、ＤＥＮ−１、ＤＥＮ−２、ＤＥＮ−３、及びＤＥＮ−４からなる群より選択される、請求項３７に記載の方法。
【請求項４２】
前記ウイルス感染症が、デング熱に関連している、請求項３７に記載の方法。
【請求項４３】
前記デング熱が、古典的デング熱及びデング出血熱からなる群より選択される、請求項４２に記載の方法。
【請求項４４】
抗ウイルス剤、ワクチン、及びインターフェロンからなる群より選択される少なくとも１種の薬剤の同時投与をさらに含む、請求項３７に記載の方法。
【請求項４５】
前記インターフェロンがペグ化される、請求項４４に記載の方法。
【請求項４６】
薬学的に許容可能なキャリアと、化合物又は薬学的に許容可能なその塩と、を含む医薬組成物であって、
前記化合物は、３−アミノ−Ｎ−（４−ブロモフェニル）−６−（４−クロロフェニル）チエノ［２，３−ｂ］ピリジン−２−カルボキサミド；３−アミノ−６−（３−メトキシフェニル）−Ｎ−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］チエノ［２，３−ｂ］ピリジン−２−カルボキサミド；３−アミノ−Ｎ−（２，５−ジクロロフェニル）−６−（２−チエニル）チエノ［２，３−ｂ］ピリジン−２−カルボキサミド；３−アミノ−Ｎ−（２，３−ジクロロフェニル）−６−（２−チエニル）チエノ［２，３−ｂ］ピリジン−２−カルボキサミド；３−アミノ−Ｎ−（４−ブロモフェニル）−６−（３−メトキシフェニル）チエノ［２，３−ｂ］ピリジン−２−カルボキサミド；３−アミノ−６−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−Ｎ−（２−ブロモ−４−メチル−フェニル）チエノ［２，３−ｂ］ピリジン−２−カルボキサミド；及び３−アミノ−６−（３−メトキシフェニル）−Ｎ−（２−フェノキシフェニル）チエノ［２，３−ｂ］ピリジン−２−カルボキサミド、からなる群より選択され、
前記組成物は、ヒト又は動物への投与に適合する、
医薬組成物。
【請求項４７】
前記化合物が、３−アミノ−Ｎ−（４−ブロモフェニル）−６−（４−クロロフェニル）チエノ［２，３−ｂ］ピリジン−２−カルボキサミドである、請求項４６に記載の組成物。
【請求項４８】
前記化合物が、３−アミノ−６−（３−メトキシフェニル）−Ｎ−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］チエノ［２，３−ｂ］ピリジン−２−カルボキサミドである、請求項４６に記載の組成物。
【請求項４９】
化合物又は薬学的に許容可能なその塩を、それを必要としている哺乳動物に治療有効量で投与することを含む、少なくとも１つのタイプのデングウイルス感染症又はそれに関連する疾患の治療方法であって、
前記化合物は、３−アミノ−Ｎ−（４−ブロモフェニル）−６−（４−クロロフェニル）チエノ［２，３−ｂ］ピリジン−２−カルボキサミド；３−アミノ−６−（３−メトキシフェニル）−Ｎ−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］チエノ［２，３−ｂ］ピリジン−２−カルボキサミド；３−アミノ−Ｎ−（２，５−ジクロロフェニル）−６−（２−チエニル）チエノ［２，３−ｂ］ピリジン−２−カルボキサミド；３−アミノ−Ｎ−（２，３−ジクロロフェニル）−６−（２−チエニル）チエノ［２，３−ｂ］ピリジン−２−カルボキサミド；３−アミノ−Ｎ−（４−ブロモフェニル）−６−（３−メトキシフェニル）チエノ［２，３−ｂ］ピリジン−２−カルボキサミド；３−アミノ−６−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−Ｎ−（２−ブロモ−４−メチル−フェニル）チエノ［２，３−ｂ］ピリジン−２−カルボキサミド；及び３−アミノ−６−（３−メトキシフェニル）−Ｎ−（２−フェノキシフェニル）チエノ［２，３−ｂ］ピリジン−２−カルボキサミド、からなる群より選択される、治療方法。
【請求項５０】
前記化合物が、３−アミノ−Ｎ−（４−ブロモフェニル）−６−（４−クロロフェニル）チエノ［２，３−ｂ］ピリジン−２−カルボキサミドである、請求項４９に記載の組成物。
【請求項５１】
前記化合物が、３−アミノ−６−（３−メトキシフェニル）−Ｎ−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］チエノ［２，３−ｂ］ピリジン−２−カルボキサミドである、請求項４９に記載の組成物。
【請求項５２】
前記哺乳動物がヒトである、請求項４９に記載の組成物。
【請求項５３】
前記デングウイルスが、ＤＥＮ−１、ＤＥＮ−２、ＤＥＮ−３、及びＤＥＮ−４からなる群より選択される、請求項４９に記載の組成物。
【請求項５４】
前記ウイルス感染症が、デング熱に関連している、請求項５３に記載の組成物。
【請求項５５】
前記デング熱が、古典的デング熱及びデング出血熱からなる群より選択される、請求項５４に記載の組成物。
【請求項５６】
抗ウイルス剤、ワクチン、及びインターフェロンからなる群より選択される少なくとも１種の薬剤の同時投与をさらに含む、請求項４９に記載の方法。
【請求項５７】
前記インターフェロンがペグ化される、請求項５６に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願に関する相互参照
本出願は、２０１２年１２月７日出願の米国特許出願第１３／７０８，２２４号の優先権を主張する。米国特許出願第１３／７０８，２２４号は、２０１１年１０月１３日出願の米国特許出願第１３／２０３，３５１号の一部継続出願であり、これに対する優先権を主張する。米国特許出願第１３／２０３，３５１号は、Ｕ．Ｓ．Ｃ．３７１（ｃ）の下での国内移行段階であり、２０１０年２月２４日出願の国際出願第ＰＣＴ／ＵＳ１０／２５１８３号の優先権を主張する。さらには、国際出願第ＰＣＴ／ＵＳ１０／２５１８３号は、２００９年２月２７日出願の米国特許仮出願第６１／１５６，１３２号の優先権及び利益を主張する。これらの出願は全て、その全体において、およびその全ての目的について、参照により本明細書に組み込まれる。
【０００２】
発明の分野
本発明は、デング熱、黄熱病、西ナイル熱、セントルイス脳炎、Ｃ型肝炎、マレー渓谷脳炎、及び日本脳炎などのフラビウイルス科に関連するウイルス性疾患の治療のためのチエノピリジン誘導体及び類似体、ならびにこれらを含む組成物、の使用に関する。
【背景技術】
【０００３】
デング熱（ＤＦ）は、４種の密接に関係したウイルス血清型（ＤＥＮ−１、ＤＥＮ−２、ＤＥＮ−３、及びＤＥＮ−４）の内の１種を原因とする急性熱病である。デング熱は、その臨床的特徴に基づいて、古典的デング熱、又は、より重症型のデング出血熱症候群（ＤＨＦ）、及びデングショック症候群（ＤＳＳ）に分類される。１種の血清型由来の感染からの回復により、その特定の血清型に対する一生続く免疫が得られるが、他の血清型のいずれに対しても、短期間の、かつ限られた保護しか得られない（３２）。デングウイルスは、プラス鎖ＲＮＡエンベロープウイルスであるフラビウイルス科のメンバーであり、フラビウイルス科のヒト病原体としては、特に、西ナイル熱ウイルス（ＷＮＶ）、黄熱病ウイルス（ＹＦＶ）、日本脳炎ウイルス（ＪＥＶ）、及びダニ媒介脳炎ウイルス（ＴＢＥＶ）も含まれる。デング熱は、世界中の熱帯及び亜熱帯地域で見つかる感染したネッタイシマカに刺されることにより伝染する。
【０００４】
毎年のデング熱の地域的流行は、重大な罹患率と死亡率、社会混乱、および、入院加療及び蚊駆除両方の面において影響を受ける社会に対する大きな経済的負担をもたらす。デング熱は、世界保健機関（ＷＨＯ）によって、５千万件のデング熱感染症例が推定される最も重要な節足動物媒介性ウイルス性疾患であると見なされており、この症例には、毎年、世界中で、５００，０００件のＤＨＦ症例及び２４，０００件の死亡が含まれる（３２、３３）。ＷＨＯは、世界人口（２５億人）の４０パーセントがＤＦ、ＤＨＦ、及びＤＳＳのリスク下にあると推定している（３２）。また、デングウイルスは、ＮＩＡＩＤカテゴリーＡ病原体であり、生物テロ防御の観点から海外米軍に対する大きな脅威となっている。デング熱は、過去２５年間において重篤な疾患が急激に増加しているという、北米にとっての台頭しつつある脅威であり、これらには、キューバおよびベネズエラでの大流行、及びテキサスおよびハワイ州での大流行が含まれる（４）。媒介蚊の駆除の失敗と長距離移動の増加がデング熱疾患の増加と蔓延の一因となっている。ウイルス性出血熱ウイルスとしてのデング熱の特徴（節足動物媒介性、広範囲への蔓延、及び、大量の細胞傷害の誘導ならびに重篤な出血、ショック、及び死亡に繋がることがある免疫応答を誘発できる）により、このウイルスは、世界中に配置された軍人、ならびに熱帯地域への旅行者にとって特別な脅威となっている。デング熱により提起された生物テロ防御及び公衆衛生上の難問の両方に備えるためには、新しいワクチン剤及び抗ウイルス治療薬の開発が必要となろう。
【０００５】
デング熱は、異なる血清型のウイルスへの以前の感染によって部分的に決まる重症度の増大を伴う幾つかの疾患を引き起こす。古典的デング熱（ＤＦ）は、感染蚊に刺されて３〜８日後に発症し、発熱、頭痛、背痛、関節痛、麻疹様発疹、及び悪心や嘔吐の突然の発症を特徴とする（２０）。ＤＦは、これらの症状のために「骨折痛（ｂｒｅａｋｂｏｎｅ）」熱と呼ばれることも多い。疾患は、通常、２週間後に消えるが、衰弱とうつ状態を伴う遷延性回復が一般的である。より重症型の疾患である、デング出血熱（ＤＨＦ）の疾患の発症と初期相はデング熱に類似である。しかし、発症後しばらくすると、この疾患では、高熱、肝臓の肥大、及び血管透過性に起因する鼻、口、及び内臓からの出血などの出血現象といった特徴が現れる（３３）。デングショック症候群（ＤＳＳ）では、血漿漏出が原因の循環不全及び血液量減少性ショックが発生し、血漿補充をしなければ、１２〜２４時間の内に死亡に至る場合がある（３３）。治療を行わない場合、ＤＨＦ／ＤＳＳの致死率が２０％にもなることがある。多くの国において、ＤＨＦは、小児の入院と死亡の主要な原因となっており、入院を必要とする５００，０００件の症例が毎年発生すると推定され、致死率は約５％である（３２）。
【０００６】
ＤＨＦ／ＤＳＳの病因は未だ研究中であるが、抗体依存性感染増強（ＡＤＥ）と呼ばれる、異種抗体によるマクロファージでのウイルス複製の増強に部分的に起因すると考えられている（８）。異なる血清型のデングウイルスへの二次感染中に、中和型ではない交差反応性抗体がウイルス−抗体複合体を形成し、これが単球及びランゲルハンス細胞（樹状細胞）中に取り込まれ、感染細胞の数を増やす（７）。これが細胞傷害性のリンパ球の活性化を招き、ＤＨＦとＤＳＳの特徴である血漿漏出及び出血に繋がる場合がある（２０）。この感染の抗体依存性感染増強は、ワクチンの開発に成功するのが極めて難しいとされている理由の１つである。頻度は少ないが、ＤＨＦ／ＤＳＳは一次感染後に発生する場合があり（２９）、従って、ウイルス毒性（１５）及び免疫活性化もまた、この疾患の病因に関与していると考えられている（２５）。
【０００７】
デング熱は、アフリカ、南北アメリカ大陸、地中海東岸、東南アジア、及び西太平洋の１００カ国を越える国々における風土病である。流行中、罹患率は感受性集団の８０〜９０％もの高さになることがある。４種全てのウイルス血清型が世界的に出現しており、この疾患の症例数、ならびに爆発的大流行の数が増えてきている。例えば、２００２年には、南北アメリカ大陸単独で１，０１５，４２０件のデング熱の症例が報告され、その内、１４，３７４件がＤＨＦ症例であった。これは、１９９５年に報告された南北アメリカ大陸のデング熱症例数の３倍を超える（２３）。
【０００８】
約１１ｋｂの長さのデング熱ゲノムは、単一の長いポリタンパク質として翻訳される、直鎖、単鎖、感染性である、プラス鎖ＲＮＡから構成される（（２７）に概説あり）。ゲノムは、７個の非構造（ＮＳ）タンパク質遺伝子と、ヌクレオカプシドタンパク質（Ｃ）、膜結合タンパク質（Ｍ）、及びエンベロープタンパク質（Ｅ）をコードする３個の構造タンパク質遺伝子から構成される。非構造タンパク質は、ウイルスＲＮＡ複製（３１）、ウイルス構築、及び疾患の炎症性要素に関与する（１８）。構造タンパク質は、主にウイルス粒子形成に関与する（２１）。前駆体ポリタンパク質は細胞のタンパク質分解酵素により切断され、構造タンパク質（１７）に分離し、一方で、ウイルスがコードするプロテイナーゼはポリタンパク質の非構造領域を切断する（６）。ゲノムはキャッピングされるが、３’末端にポリ（Ａ）テイルを有さず、代わりに、ゲノムＲＮＡの安定性と複製に必要な、安定なステムループ構造を有する（３）。ウイルスは、Ｅタンパク質を介して細胞の受容体に結合し、受容体依存性エンドサイトーシスを受け、続けて、リソソーム中で低ｐＨ融合を受ける（１９）。その後、ウイルスゲノムは脱殻し、ウイルス前駆体ポリタンパク質に翻訳される。翻訳と同時の、及び、翻訳後の、タンパク質分解性プロセッシングにより、構造及び非構造タンパク質が分離される。補助因子が加わったＲＮＡ依存性ＲＮＡポリメラーゼによりマイナス鎖ＲＮＡが合成され、これが子孫のプラス鎖ＲＮＡ合成用のテンプレートとしてはたらく（２４）。ウイルス複製は膜結合性である（１、３０）。複製後、ゲノムはキャプシド形成され、脂質エンベロープに囲まれた未成熟ウイルスが細胞内腔中に出芽する（９）。エンベロープタンパク質は、グリコシル化され、成熟ウイルスが細胞外に放出される。ウイルス生活環中の不可欠な段階又はプロセスは、抗ウイルス薬剤による抑制のための標的にすることができると考えられ、これらには、Ｅタンパク質を介した細胞へのウイルスの結合、ウイルスの細胞中への取込み、キャッピング機序、ウイルスプロテイナーゼ、ウイルスＲＮＡ依存性ＲＮＡポリメラーゼ、及びウイルスヘリカーゼが含まれる。
【０００９】
現状のデングウイルス関連疾患に対する対応は、媒介動物防除にのみ依存している。デング熱の治療又は予防用の認可された抗ウイルス薬又はワクチンはない。グアノシン類似体のリバビリンは、一連のＲＮＡウイルス感染に対し有効であり、デング２’−Ｏ−メチルトランスフェラーゼＮＳ５ドメインを阻害することにより組織培養液中でデングウイルスに対して機能することが示されている（２、１０）。しかし、リバビリンは、マウスモデル（１４）又はアカゲザルモデル（１６）で、デング熱に対する保護作用を示さず、むしろ、貧血及び血小板増加症を誘導した。現時点で利用可能な認可ワクチン剤はないが、多価性のデング熱ワクチン剤は、ヒトにおいて、ある程度の限定的な可能性を示している（５、１１、１２、２６）。しかし、それぞれが疾患を引き起こす４種の異なるウイルス血清型が存在するために、ワクチン開発は困難である。また、ワクチン開発は、異なる株のウイルスに対する不均等な保護が、より重篤な疾患の危険性を実際に高める可能性があるというＡＤＥの難題にも直面している。従って、全ての血清型のデングウイルスを標的にする抗ウイルス薬剤が必要である。デング熱感染の初期に投与される、ウイルス複製を阻害する抗ウイルス薬剤は、ＤＨＦに関連する高ウイルス量となるのを防ぎ、この疾患の治療と予防に対する魅力的な戦略であろう。ウイルス複製を阻害する抗ウイルス薬剤は、デング熱が風土病である地域に旅行する前に投与されて疾患への罹患を防ぐことができ、又は以前にデングウイルスに曝露された人に対しては、別の血清型のウイルスに感染するのを防ぎ、命に関わるＤＨＦやＤＳＳ発症の確率を減らすことができるあろう。また、抗ウイルス薬剤の保有は、異なる血清型に対する不均等な免疫保護に起因して生ずる可能性のある合併症を治療するためのツールを手近に置くことによって、ワクチン開発を支援することになるであろう。成功したワクチンは、効果的な生物テロ防御の重大な要素であろうが、よくある免疫の発生の遅れ、起こりうる副作用、コスト、及び低脅威リスク薬剤に対する大規模な一般市民の予防接種に関連するロジスティックスは、包括的生物テロ防御が個々の迅速な対応要素を含むことを示唆している。従って、フラビウイルス感染に対する保護のための安全で効果的な製品を開発する緊急の必要性が残されている。
【発明の概要】
【００１０】
本発明は、薬学的に許容可能なキャリア及び次の一般式Ｉを有する化合物又は薬学的に許容可能なその塩を含む医薬組成物を提供し、
【化１】
2016501883.tif 000002
式中、Ｘは、Ｏ、Ｓ及びＮ−Ｒ’からなる群より選択され、Ｒ’は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールアルキル、アリール、ヘテロアリール、アシル、アリールアシル、ヘテロアリールアシル、スルホニル、アミノスルホニル、置換アミノスルホニル、アルコキシカルボニル、シクロアルキルオキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、カルバモイル及び置換カルバモイルからなる群より選択され、
Ｒは、ハロゲン、シアノ、イソシアノ、ニトロ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、シクロアルキルアミノ、ヘテロシクロアルキルアミノ、アリールアミノ、ヘテロアリールアミノ、アシルアミノ、アリールアシルアミノ、ヘテロアリールアシルアミノ、アルキルスルホニルアミノ、アリールスルホニルアミノ、ヒドロキシスルホニル、アミノスルホニル、置換アミノスルホニル、アシル、アリールアシル、ヘテロアリールアシル、カルボキシ、アルコキシカルボニル、シクロアルキルオキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、アミノカルボニル、及び置換アミノカルボニル、からなる群より選択されるか、又はＲとＲ１は、それらが結合している炭素と共に、置換された環又は未置換の環を形成してもよく、および、
Ａ、Ｂ、Ｄ、及びＥは、独立してＮ又はそれぞれＣ−Ｒ１、Ｃ−Ｒ２、Ｃ−Ｒ３及びＣ−Ｒ４であり、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４は、独立に、水素、置換もしくは未置換アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヒドロキシ、アルキルオキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、アシルオキシ、アリールアシルオキシ、ヘテロアリールアシルオキシ、アルキルスルホニルオキシ、アリールスルホニルオキシ、チオ、アルキルチオ、アリールチオ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、シクロアルキルアミノ、ヘテロシクロアルキルアミノ、アリールアミノ、ヘテロアリールアミノ、アシルアミノ、アリールアシルアミノ、ヘテロアリールアシルアミノ、アルキルスルホニルアミノ、アリールスルホニルアミノ、アシル、アリールアシル、ヘテロアリールアシル、アルキルスルフィニル、アリールスルフィニル、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、アミノスルホニル、置換アミノスルホニル、カルボキシ、アルコキシカルボニル、シクロアルキルオキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、カルバモイル、置換カルバモイル、ハロゲン、シアノ、イソシアノ及びニトロ、からなる群より選択されるか、又はＲ１とＲは、それらが結合している炭素と共に、置換された環もしくは未置換の環を形成してもよく、又はＲ２とＲ３もしくはＲ３とＲ４は、それらが結合している炭素と共に、置換された環もしくは未置換の環を形成してもよく、これらの環は、芳香族であっても非芳香族であってもよく、および、環中に１個又は複数個のヘテロ原子を含んでもよく、および、芳香族環もしくは脂肪族環と融合していてもよい。医薬組成物は、ヒト又は動物への投与に適合している必要がある。
【００１１】
また、本発明は、薬学的に許容可能なキャリア及び次の一般式ＩＩを有する化合物又は薬学的に許容可能なその塩を含む医薬組成物を提供し、
【化２】
2016501883.tif 000003
式中、Ｘは、Ｏ、Ｓ又はＮ−Ｒ’からなる群より選択され、Ｒ’は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールアルキル、アリール、ヘテロアリール、アシル、アリールアシル、ヘテロアリールアシル、スルホニル、アミノスルホニル、置換アミノスルホニル、アルコキシカルボニル、シクロアルキルオキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、カルバモイル及び置換カルバモイル、からなる群より選択され、
Ｂは、Ｎ又はＣ−Ｒ２であり、Ｒ２は、水素、置換もしくは未置換アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヒドロキシ、アルキルオキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、アシルオキシ、アリールアシルオキシ、ヘテロアリールアシルオキシ、アルキルスルホニルオキシ、アリールスルホニルオキシ、チオ、アルキルチオ、アリールチオ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、シクロアルキルアミノ、ヘテロシクロアルキルアミノ、アリールアミノ、ヘテロアリールアミノ、アシルアミノ、アリールアシルアミノ、ヘテロアリールアシルアミノ、アルキルスルホニルアミノ、アリールスルホニルアミノ、アシル、アリールアシル、ヘテロアリールアシル、アルキルスルフィニル、アリールスルフィニル、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、アミノスルホニル、置換アミノスルホニル、カルボキシ、アルコキシカルボニル、シクロアルキルオキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、カルバモイル、置換カルバモイル、ハロゲン、シアノ、イソシアノ及びニトロ、からなる群より選択され、
Ｇは、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｓ）−、−Ｓ（＝Ｏ）２−、及び−Ｃ（＝ＮＲ５）−からなる群より選択され、Ｒ５は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールアルキル、アリール、ヘテロアリール、アシル、アリールアシル、ヘテロアリールアシル、スルホニル、アミノスルホニル、置換アミノスルホニル、アルコキシカルボニル、シクロアルキルオキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、カルバモイル及び置換カルバモイル、からなる群より選択されるか、又はＲ５とＲ６もしくはＲ７は、それらが結合している窒素原子ならびにＧの炭素と共に、又はＲ５とＲ８もしくはＲ９は、それらが結合している窒素原子ならびにＧの炭素及びＸ含有５員環の２個の炭素と共に、置換された環もしくは未置換の環を形成してもよく、これらの環は、芳香族環もしくは脂肪族環と融合してもよく、
Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、及びＲ９は、独立に、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールアルキル、アリール、ヘテロアリール、アシル、アリールアシル、ヘテロアリールアシル、スルホニル、アミノスルホニル、置換アミノスルホニル、アルコキシカルボニル、シクロアルキルオキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、カルバモイル及び置換カルバモイル、からなる群より選択されるか、又はＲ６もしくはＲ７とＲ５は、それらが結合している窒素原子ならびにＧの炭素と共に、又はＲ８もしくはＲ９とＲ５は、それらが結合している窒素原子ならびにＧの炭素及びＸ含有５員環の２個の炭素と共に、又はＲ６もしくはＲ７とＲ８もしくはＲ９は、それらが結合している窒素原子ならびにＧの炭素もしくは硫黄及びＸ含有５員環の２個の炭素と共に、又はＲ６とＲ７は、それらが結合している窒素原子と共に、又はＲ８とＲ９は、それらが結合している窒素原子と共に、置換された環もしくは未置換の環を形成してもよく、これらの環は、芳香族環もしくは脂肪族環と融合してもよく、および
【化３】
2016501883.tif 000004
は、Ｎ、Ｏ及びＳから選択される１個又は複数個のヘテロ原子を含む７員環もしくは８員環であるか、又はＮ、Ｏ及びＳから選択される１個又は複数個のヘテロ原子を任意に含んでもよい４員環である。この環は、置換されていても、未置換であってもよく、又は別の環と融合してもよく、この別の環は、芳香族でも非芳香族でもよく、環中に１個又は複数個のヘテロ原子を含んでもよく、また、芳香族環もしくは脂肪族環と融合していてもよい。医薬組成物は、ヒト又は動物への投与に適合している必要がある。
【００１２】
本発明は、薬学的に許容可能なキャリア及び次の一般式ＩＩＩを有する化合物又は薬学的に許容可能なその塩を含む医薬組成物をさらに提供し、
【化４】
2016501883.tif 000005
式中、Ｘは、Ｏ、Ｓ及びＮ−Ｒ’からなる群より選択され、Ｒ’は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールアルキル、アリール、ヘテロアリール、アシル、アリールアシル、ヘテロアリールアシル、スルホニル、アミノスルホニル、置換アミノスルホニル、アルコキシカルボニル、シクロアルキルオキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、カルバモイル及び置換カルバモイル、からなる群より選択され、
Ｒは、ハロゲン、シアノ、イソシアノ、ニトロ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、シクロアルキルアミノ、ヘテロシクロアルキルアミノ、アリールアミノ、ヘテロアリールアミノ、アシルアミノ、アリールアシルアミノ、ヘテロアリールアシルアミノ、アルキルスルホニルアミノ、アリールスルホニルアミノ、ヒドロキシスルホニル、アミノスルホニル、置換アミノスルホニル、アシル、アリールアシル、ヘテロアリールアシル、カルボキシ、アルコキシカルボニル、シクロアルキルオキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、アミノカルボニル、及び置換アミノカルボニル、からなる群より選択され、
Ｂ、Ｄ、及びＥは、独立してＮもしくはそれぞれＣ−Ｒ２、Ｃ−Ｒ３及びＣ−Ｒ４であり、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４は、独立に、水素、置換もしくは未置換アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヒドロキシ、アルキルオキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、アシルオキシ、アリールアシルオキシ、ヘテロアリールアシルオキシ、アルキルスルホニルオキシ、アリールスルホニルオキシ、チオ、アルキルチオ、アリールチオ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、シクロアルキルアミノ、ヘテロシクロアルキルアミノ、アリールアミノ、ヘテロアリールアミノ、アシルアミノ、アリールアシルアミノ、ヘテロアリールアシルアミノ、アルキルスルホニルアミノ、アリールスルホニルアミノ、アシル、アリールアシル、ヘテロアリールアシル、アルキルスルフィニル、アリールスルフィニル、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、アミノスルホニル、置換アミノスルホニル、カルボキシ、アルコキシカルボニル、シクロアルキルオキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、カルバモイル、置換カルバモイル、ハロゲン、シアノ、イソシアノ及びニトロ、からなる群より選択されるか、又はＲ２とＲ３もしくはＲ３とＲ４は、それらが結合している炭素と共に、置換された環もしくは未置換の環を形成してもよく、これらの環は、芳香族環でも非芳香族でもよく、環中に１個又は複数個のヘテロ原子を含んでもよく、および、芳香族環もしくは脂肪族環と融合してもよく、および
Ｒ１０とＲ１１は、独立に、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールアルキル、アリール、ヘテロアリール、アシル、アリールアシル、ヘテロアリールアシル、スルホニル、アミノスルホニル、置換アミノスルホニル、アルコキシカルボニル、シクロアルキルオキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、カルバモイル及び置換カルバモイル、からなる群より選択され、ただし、Ｒ１０とＲ１１の両方が水素であることはなく、
前記医薬組成物は、ヒト又は動物への投与に適合している。
【００１３】
本発明は、薬学的に許容可能なキャリアと、３−アミノ−Ｎ−シクロヘキシル−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−シクロヘプタ［ｂ］チエノ［３，２−ｅ］ピリジン−２−カルボキサミド；３−アミノ−Ｎ−ブチル−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−シクロヘプタ［ｂ］チエノ［３，２−ｅ］ピリジン−２−カルボキサミド；３−アミノ−Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブチル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−シクロヘプタ［ｂ］チエノ［３，２−ｅ］ピリジン−２−カルボキサミド；３−アミノ−６−メチル−Ｎ−（５−フェニル−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）チエノ［２，３−ｂ］ピリジン−２−カルボキサミド；３−アミノ−５−メチル−Ｎ−（５−フェニル−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）チエノ［２，３−ｂ］ピリジン−２−カルボキサミド；３−アミノ−４−メトキシ−Ｎ−（５−フェニル−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）チエノ［２，３−ｂ］ピリジン−２−カルボキサミド；３−アミノ−４−メチル−Ｎ−（５−フェニル−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）チエノ［２，３−ｂ］ピリジン−２−カルボキサミド；３，５−ジアミノ−Ｎ−（５−フェニル−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）チエノ［２，３−ｂ］ピリジン−２−カルボキサミド；３−アミノ−２−（（５−フェニル−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）カルバモイル）チエノ［２，３−ｂ］ピリジン−５−カルボン酸；３−アミノ−６−クロロ−Ｎ−（５−フェニル−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）チエノ［２，３−ｂ］ピリジン−２−カルボキサミド；３−アミノ−６−メチル−Ｎ−（５−フェニル−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−チエノ［２，３−ｂ］［１，６］ナフチリジン−２−カルボキサミド；２−（チオフェン−２−イル）−１０−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［３’，２’：４，５］チエノ［３，２−ｂ］［１，５］ジアゾニン−６，９，１１（１０Ｈ）−トリオン；７−（チオフェン−２−イル）−３−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）ピリド［３’，２’：４，５］チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン；３−アミノ−６−（トリフルオロメチル）−Ｎ−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］チエノ［２，３−ｂ］ピリジン−２−カルボキサミド；３−アミノ−６−（２，４−ジメチルチアゾール−５−イル）−Ｎ−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］チエノ［２，３−ｂ］ピリジン−２−カルボキサミド；３−アミノ−６−（２−チエニル）−Ｎ−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］チエノ［２，３−ｂ］ピリジン−２−カルボキサミジン；８−（チオフェン−２−イル）−４−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［３’，２’：４，５］チエノ［３，２−ｅ］［１，４］ジアゼピン−２，５−ジオン；３−アミノ−Ｎ−メチル−６−（２−チエニル）−Ｎ−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］チエノ［２，３−ｂ］ピリジン−２−カルボキサミド；３−アミノ−Ｎ−（２−ジメチルアミノエチル）−６−（２−チエニル）−Ｎ−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］チエノ［２，３−ｂ］ピリジン−２−カルボキサミド；６−アセトアミド−３−アミノ−Ｎ−（４−ブロモフェニル）−５−シアノ−４−（２−フリル）チエノ［２，３−ｂ］ピリジン−２−カルボキサミド；３−アミノ−Ｎ−（４−ブロモフェニル）−５−シアノ−４−（２−フリル）−６−ヒドロキシ−チエノ［２，３−ｂ］ピリジン−２−カルボキサミド；２−［Ｎ−［３−アミノ−６−（２−チエニル）チエノ［２，３−ｂ］ピリジン−２−カルボニル］−３−（トリフルオロメチル）アニリノ］酢酸；３−［Ｎ−［３−アミノ−６−（２−チエニル）チエノ［２，３−ｂ］ピリジン−２−カルボニル］−３−（トリフルオロメチル）アニリノ］プロパン酸；３−アミノ−５−オキソ−Ｎ−（５−フェニル−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−シクロヘプタ［ｂ］チエノ［３，２−ｅ］ピリジン−２−カルボキサミド；３−アミノ−５−ヒドロキシ−Ｎ−（５−フェニル−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−シクロヘプタ［ｂ］チエノ［３，２−ｅ］ピリジン−２−カルボキサミド；３−アミノ−５−フルオロ−Ｎ−（５−フェニル−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−シクロヘプタ［ｂ］チエノ［３，２−ｅ］ピリジン−２−カルボキサミド；３−アミノ−６−（４−クロロフェニル）−Ｎ−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］チエノ［２，３−ｂ］ピリジン−２−カルボキサミド；３−アミノ−６−［３−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−Ｎ−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］チエノ［２，３−ｂ］ピリジン−２−カルボキサミド；３−アミノ−Ｎ，６−ビス（４−クロロフェニル）チエノ［２，３−ｂ］ピリジン−２−カルボキサミド；４−［［３−アミノ−６−（４−クロロフェニル）チエノ［２，３−ｂ］ピリジン−２−カルボニル］アミノ］安息香酸；３−アミノ−Ｎ−（５−ブロモ−２−ピリジル）−６−（４−クロロフェニル）チエノ［２，３−ｂ］ピリジン−２−カルボキサミド；３−アミノ−Ｎ−（６−ブロモ−３−ピリジル）−６−（４−クロロフェニル）チエノ［２，３−ｂ］ピリジン−２−カルボキサミド；３−アミノ−６−（４−クロロフェニル）−Ｎ−［４−（ジフルオロメチル）フェニル］チエノ［２，３−ｂ］ピリジン−２−カルボキサミド；３−アミノ−６−（４−クロロフェニル）−Ｎ−［４−（１，１−ジフルオロエチル）フェニル］チエノ［２，３−ｂ］ピリジン−２−カルボキサミド；３−アミノ−６−［３−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−Ｎ−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］チエノ［２，３−ｂ］ピリジン−２−カルボキサミド；３−アミノ−６−（４−クロロフェニル）−Ｎ−［４−（ジフルオロメトキシ）フェニル］チエノ［２，３−ｂ］ピリジン−２−カルボキサミド；３−アミノ−Ｎ−（２−ブロモフェニル）−６−（４−クロロフェニル）チエノ［２，３−ｂ］ピリジン−２−カルボキサミド；３−アミノ−６−（４−クロロフェニル）−Ｎ−（３，４−ジクロロフェニル）チエノ［２，３−ｂ］ピリジン−２−カルボキサミド；３−アミノ−６−（４−クロロフェニル）−Ｎ−（２，３−ジクロロフェニル）チエノ［２，３−ｂ］ピリジン−２−カルボキサミド；３−アミノ−Ｎ−（３−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）チエノ［２，３−ｂ］ピリジン−２−カルボキサミド；３−アミノ−６−［３−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−Ｎ−［４−（ジフルオロメトキシ）フェニル］チエノ［２，３−ｂ］ピリジン−２−カルボキサミド；４−［［３−アミノ−６−（４−クロロフェニル）チエノ［２，３−ｂ］ピリジン−２−カルボニル］アミノ］ベンゼンスルホン酸；３−アミノ−６−（４−クロロフェニル）−Ｎ−（２，５−ジクロロフェニル）チエノ［２，３−ｂ］ピリジン−２−カルボキサミド；３−アミノ−６−（４−クロロフェニル）−Ｎ−（３，４−ジメチルフェニル）チエノ［２，３−ｂ］ピリジン−２−カルボキサミド；３−アミノ−Ｎ−（４−ブロモフェニル）−６−（５−クロロ−２−ピリジル）チエノ［２，３−ｂ］ピリジン−２−カルボキサミド；３−（Ｎ−［３−アミノ−６−（４−クロロフェニル）チエノ［２，３−ｂ］ピリジン−２−カルボニル］−４−ブロモ−アニリノ）プロパン酸；３−アミノ−６−（４−クロロフェニル）−Ｎ−［４−（２，２，２−トリフルオロアセチル）フェニル］チエノ［２，３−ｂ］ピリジン−２−カルボキサミド；３−アミノ−６−（４−クロロフェニル）−Ｎ−（５−クロロ−２−ピリジル）チエノ［２，３−ｂ］ピリジン−２−カルボキサミド；３−アミノ−６−（４−クロロフェニル）−Ｎ−（６−クロロ−３−ピリジル）チエノ［２，３−ｂ］ピリジン−２−カルボキサミド；３−［Ｎ−［３−アミノ−６−（３−メトキシフェニル）チエノ［２，３−ｂ］ピリジン−２−カルボニル］−４−（トリフルオロメトキシ）アニリノ］プロパン酸；３−（Ｎ−［３−アミノ−６−（４−クロロフェニル）チエノ［２，３−ｂ］ピリジン−２−カルボニル］−４−クロロ−アニリノ）プロパン酸；３−アミノ−６−（４−クロロフェニル）−Ｎ−（４−ヒドロキシフェニル）チエノ［２，３−ｂ］ピリジン−２−カルボキサミド；及び３−アミノ−Ｎ−（４−ピリジル）−６−（２−チエニル）チエノ［２，３−ｂ］ピリジン−２−カルボキサミド、からなる群より選択される化合物と、を含む医薬組成物をさらに提供し、前記医薬組成物は、ヒト又は動物への投与に適合している。
【００１４】
本発明は、薬学的に許容可能なキャリアと、化合物又は薬学的に許容可能なその塩と、を含む医薬組成物をさらに提供し、前記化合物は、３−アミノ−Ｎ−（４−ブロモフェニル）−６−（４−クロロフェニル）チエノ［２，３−ｂ］ピリジン−２−カルボキサミド；３−アミノ−６−（３−メトキシフェニル）−Ｎ−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］チエノ［２，３−ｂ］ピリジン−２−カルボキサミド；３−アミノ−Ｎ−（２，５−ジクロロフェニル）−６−（２−チエニル）チエノ［２，３−ｂ］ピリジン−２−カルボキサミド；３−アミノ−Ｎ−（２，３−ジクロロフェニル）−６−（２−チエニル）チエノ［２，３−ｂ］ピリジン−２−カルボキサミド；３−アミノ−Ｎ−（４−ブロモフェニル）−６−（３−メトキシフェニル）チエノ［２，３−ｂ］ピリジン−２−カルボキサミド；３−アミノ−６−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−Ｎ−（２−ブロモ−４−メチル−フェニル）チエノ［２，３−ｂ］ピリジン−２−カルボキサミド；及び３−アミノ−６−（３−メトキシフェニル）−Ｎ−（２−フェノキシフェニル）チエノ［２，３−ｂ］ピリジン−２−カルボキサミド、からなる群より選択され、前記医薬組成物は、ヒト又は動物への投与に適合している。
【００１５】
本発明はまた、次の一般式ＩＩを有する化合物又は薬学的に許容可能なその塩を提供し、
【化５】
2016501883.tif 000006
式中、Ｘは、Ｏ、Ｓ又はＮ−Ｒ’からなる群より選択され、Ｒ’は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールアルキル、アリール、ヘテロアリール、アシル、アリールアシル、ヘテロアリールアシル、スルホニル、アミノスルホニル、置換アミノスルホニル、アルコキシカルボニル、シクロアルキルオキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、カルバモイル及び置換カルバモイル、からなる群より選択され、
Ｂは、Ｎ又はＣ−Ｒ２であり、Ｒ２は、水素、置換もしくは未置換アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヒドロキシ、アルキルオキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、アシルオキシ、アリールアシルオキシ、ヘテロアリールアシルオキシ、アルキルスルホニルオキシ、アリールスルホニルオキシ、チオ、アルキルチオ、アリールチオ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、シクロアルキルアミノ、ヘテロシクロアルキルアミノ、アリールアミノ、ヘテロアリールアミノ、アシルアミノ、アリールアシルアミノ、ヘテロアリールアシルアミノ、アルキルスルホニルアミノ、アリールスルホニルアミノ、アシル、アリールアシル、ヘテロアリールアシル、アルキルスルフィニル、アリールスルフィニル、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、アミノスルホニル、置換アミノスルホニル、カルボキシ、アルコキシカルボニル、シクロアルキルオキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、カルバモイル、置換カルバモイル、ハロゲン、シアノ、イソシアノ及びニトロ、からなる群より選択され、
Ｇは、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｓ）−、−Ｓ（＝Ｏ）２−、及び−Ｃ（＝ＮＲ５）−からなる群より選択され、Ｒ５は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールアルキル、アリール、ヘテロアリール、アシル、アリールアシル、ヘテロアリールアシル、スルホニル、アミノスルホニル、置換アミノスルホニル、アルコキシカルボニル、シクロアルキルオキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、カルバモイル及び置換カルバモイル、からなる群より選択されるか、又はＲ５とＲ６もしくはＲ７は、それらが結合している窒素原子ならびにＧの炭素と共に、又はＲ５とＲ８もしくはＲ９は、それらが結合している窒素原子ならびにＧの炭素及びＸ含有５員環の２個の炭素と共に、置換された環もしくは未置換の環を形成してもよく、これらの環は、芳香族環もしくは脂肪族環と融合してもよく、
Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、及びＲ９は、独立に、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールアルキル、アリール、ヘテロアリール、アシル、アリールアシル、ヘテロアリールアシル、スルホニル、アミノスルホニル、置換アミノスルホニル、アルコキシカルボニル、シクロアルキルオキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、カルバモイル及び置換カルバモイル、からなる群より選択されるか、又はＲ６もしくはＲ７とＲ５は、それらが結合している窒素原子、ならびにＧの炭素と共に、又はＲ８もしくはＲ９とＲ５は、それらが結合している窒素原子ならびにＧの炭素及びＸ含有５員環の２個の炭素と共に、又はＲ６もしくはＲ７とＲ８もしくはＲ９は、それらが結合している窒素原子、ならびにＧの炭素又は硫黄及びＸ含有５員環の２個の炭素と共に、又はＲ６とＲ７は、それらが結合している窒素原子と共に、又はＲ８とＲ９は、それらが結合している窒素原子と共に、置換された環もしくは未置換の環を形成してもよく、これらの環は、芳香族環もしくは脂肪族環と融合してもよく、および
【化６】
2016501883.tif 000007
は、Ｎ、Ｏ及びＳから選択される１個又は複数個のヘテロ原子を含む７員環又は８員環であるか、又は、Ｎ、Ｏ及びＳから選択される１個又は複数個のヘテロ原子を任意選択で含んでもよい４員環である。この環は、置換されていてもよく、または未置換であってもよく、あるいは別の環と融合していてもよく、この別の環は、芳香族であっても非芳香族であってもよく、環中に１個又は複数個のヘテロ原子を含んでもよく、および、芳香族もしくは脂肪族環と融合していてもよい。
【００１６】
本発明はまた、次の一般式ＩＩＩを有する化合物又は薬学的に許容可能なその塩を提供し、
【化７】
2016501883.tif 000008
式中、Ｘは、Ｏ、Ｓ及びＮ−Ｒ’からなる群より選択され、Ｒ’は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールアルキル、アリール、ヘテロアリール、アシル、アリールアシル、ヘテロアリールアシル、スルホニル、アミノスルホニル、置換アミノスルホニル、アルコキシカルボニル、シクロアルキルオキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、カルバモイル及び置換カルバモイルからなる群より選択され、
Ｒは、ハロゲン、シアノ、イソシアノ、ニトロ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、シクロアルキルアミノ、ヘテロシクロアルキルアミノ、アリールアミノ、ヘテロアリールアミノ、アシルアミノ、アリールアシルアミノ、ヘテロアリールアシルアミノ、アルキルスルホニルアミノ、アリールスルホニルアミノ、ヒドロキシスルホニル、アミノスルホニル、置換アミノスルホニル、アシル、アリールアシル、ヘテロアリールアシル、カルボキシ、アルコキシカルボニル、シクロアルキルオキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、アミノカルボニル、及び置換アミノカルボニル、からなる群より選択され、
Ｂ、Ｄ、及びＥは、独立してＮ又はそれぞれＣ−Ｒ２、Ｃ−Ｒ３及びＣ−Ｒ４であり、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４は、独立に、水素、置換もしくは未置換アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヒドロキシ、アルキルオキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、アシルオキシ、アリールアシルオキシ、ヘテロアリールアシルオキシ、アルキルスルホニルオキシ、アリールスルホニルオキシ、チオ、アルキルチオ、アリールチオ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、シクロアルキルアミノ、ヘテロシクロアルキルアミノ、アリールアミノ、ヘテロアリールアミノ、アシルアミノ、アリールアシルアミノ、ヘテロアリールアシルアミノ、アルキルスルホニルアミノ、アリールスルホニルアミノ、アシル、アリールアシル、ヘテロアリールアシル、アルキルスルフィニル、アリールスルフィニル、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、アミノスルホニル、置換アミノスルホニル、カルボキシ、アルコキシカルボニル、シクロアルキルオキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、カルバモイル、置換カルバモイル、ハロゲン、シアノ、イソシアノ及びニトロ、からなる群より選択されるか、又はＲ２とＲ３もしくはＲ３とＲ４は、それらが結合している炭素と共に、置換された環もしくは未置換の環を形成してもよく、これらの環は、芳香族環もしくは非芳香族であってよく、環中に１個又は複数個のヘテロ原子を含んでもよく、および、芳香族環もしくは脂肪族環と融合していてもよく、および
Ｒ１０及びＲ１１は、独立に、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールアルキル、アリール、ヘテロアリール、アシル、アリールアシル、ヘテロアリールアシル、スルホニル、アミノスルホニル、置換アミノスルホニル、アルコキシカルボニル、シクロアルキルオキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、カルバモイル及び置換カルバモイル、からなる群より選択され、ただし、Ｒ１０とＲ１１の両方が水素であることはない。
【００１７】
また、本発明は、３−アミノ−Ｎ−シクロヘキシル−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−シクロヘプタ［ｂ］チエノ［３，２−ｅ］ピリジン−２−カルボキサミド；３−アミノ−Ｎ−ブチル−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−シクロヘプタ［ｂ］チエノ［３，２−ｅ］ピリジン−２−カルボキサミド；３−アミノ−Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブチル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−シクロヘプタ［ｂ］チエノ［３，２−ｅ］ピリジン−２−カルボキサミド；３−アミノ−６−メチル−Ｎ−（５−フェニル−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）チエノ［２，３−ｂ］ピリジン−２−カルボキサミド；３−アミノ−５−メチル−Ｎ−（５−フェニル−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）チエノ［２，３−ｂ］ピリジン−２−カルボキサミド；３−アミノ−４−メトキシ−Ｎ−（５−フェニル−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）チエノ［２，３−ｂ］ピリジン−２−カルボキサミド；３−アミノ−４−メチル−Ｎ−（５−フェニル−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）チエノ［２，３−ｂ］ピリジン−２−カルボキサミド；３，５−ジアミノ−Ｎ−（５−フェニル−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）チエノ［２，３−ｂ］ピリジン−２−カルボキサミド；３−アミノ−２−（（５−フェニル−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）カルバモイル）チエノ［２，３−ｂ］ピリジン−５−カルボン酸；３−アミノ−６−クロロ−Ｎ−（５−フェニル−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）チエノ［２，３−ｂ］ピリジン−２−カルボキサミド；３−アミノ−６−メチル−Ｎ−（５−フェニル−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−チエノ［２，３−ｂ］［１，６］ナフチリジン−２−カルボキサミド；２−（チオフェン−２−イル）−１０−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［３’，２’：４，５］チエノ［３，２−ｂ］［１，５］ジアゾニン−６，９，１１（１０Ｈ）−トリオン；７−（チオフェン−２−イル）−３−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）ピリド［３’，２’：４，５］チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン；３−アミノ−６−（トリフルオロメチル）−Ｎ−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］チエノ［２，３−ｂ］ピリジン−２−カルボキサミド；３−アミノ−６−（２，４−ジメチルチアゾール−５−イル）−Ｎ−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］チエノ［２，３−ｂ］ピリジン−２−カルボキサミド；３−アミノ−６−（２−チエニル）−Ｎ−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］チエノ［２，３−ｂ］ピリジン−２−カルボキサミジン；８−（チオフェン−２−イル）−４−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［３’，２’：４，５］チエノ［３，２−ｅ］［１，４］ジアゼピン−２，５−ジオン；３−アミノ−Ｎ−メチル−６−（２−チエニル）−Ｎ−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］チエノ［２，３−ｂ］ピリジン−２−カルボキサミド；３−アミノ−Ｎ−（２−ジメチルアミノエチル）−６−（２−チエニル）−Ｎ−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］チエノ［２，３−ｂ］ピリジン−２−カルボキサミド；６−アセトアミド−３−アミノ−Ｎ−（４−ブロモフェニル）−５−シアノ−４−（２−フリル）チエノ［２，３−ｂ］ピリジン−２−カルボキサミド；３−アミノ−Ｎ−（４−ブロモフェニル）−５−シアノ−４−（２−フリル）−６−ヒドロキシ−チエノ［２，３−ｂ］ピリジン−２−カルボキサミド；２−［Ｎ−［３−アミノ−６−（２−チエニル）チエノ［２，３−ｂ］ピリジン−２−カルボニル］−３−（トリフルオロメチル）アニリノ］酢酸；３−［Ｎ−［３−アミノ−６−（２−チエニル）チエノ［２，３−ｂ］ピリジン−２−カルボニル］−３−（トリフルオロメチル）アニリノ］プロパン酸；３−アミノ−５−オキソ−Ｎ−（５−フェニル−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−シクロヘプタ［ｂ］チエノ［３，２−ｅ］ピリジン−２−カルボキサミド；３−アミノ−５−ヒドロキシ−Ｎ−（５−フェニル−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−シクロヘプタ［ｂ］チエノ［３，２−ｅ］ピリジン−２−カルボキサミド；３−アミノ−５−フルオロ−Ｎ−（５−フェニル−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−シクロヘプタ［ｂ］チエノ［３，２−ｅ］ピリジン−２−カルボキサミド；３−アミノ−６−（４−クロロフェニル）−Ｎ−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］チエノ［２，３−ｂ］ピリジン−２−カルボキサミド；３−アミノ−６−［３−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−Ｎ−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］チエノ［２，３−ｂ］ピリジン−２−カルボキサミド；３−アミノ−Ｎ，６−ビス（４−クロロフェニル）チエノ［２，３−ｂ］ピリジン−２−カルボキサミド；４−［［３−アミノ−６−（４−クロロフェニル）チエノ［２，３−ｂ］ピリジン−２−カルボニル］アミノ］安息香酸；３−アミノ−Ｎ−（５−ブロモ−２−ピリジル）−６−（４−クロロフェニル）チエノ［２，３−ｂ］ピリジン−２−カルボキサミド；３−アミノ−Ｎ−（６−ブロモ−３−ピリジル）−６−（４−クロロフェニル）チエノ［２，３−ｂ］ピリジン−２−カルボキサミド；３−アミノ−６−（４−クロロフェニル）−Ｎ−［４−（ジフルオロメチル）フェニル］チエノ［２，３−ｂ］ピリジン−２−カルボキサミド；３−アミノ−６−（４−クロロフェニル）−Ｎ−［４−（１，１−ジフルオロエチル）フェニル］チエノ［２，３−ｂ］ピリジン−２−カルボキサミド；３−アミノ−６−［３−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−Ｎ−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］チエノ［２，３−ｂ］ピリジン−２−カルボキサミド；３−アミノ−６−（４−クロロフェニル）−Ｎ−［４−（ジフルオロメトキシ）フェニル］チエノ［２，３−ｂ］ピリジン−２−カルボキサミド；３−アミノ−Ｎ−（２−ブロモフェニル）−６−（４−クロロフェニル）チエノ［２，３−ｂ］ピリジン−２−カルボキサミド；３−アミノ−６−（４−クロロフェニル）−Ｎ−（３，４−ジクロロフェニル）チエノ［２，３−ｂ］ピリジン−２−カルボキサミド；３−アミノ−６−（４−クロロフェニル）−Ｎ−（２，３−ジクロロフェニル）チエノ［２，３−ｂ］ピリジン−２−カルボキサミド；３−アミノ−Ｎ−（３−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）チエノ［２，３−ｂ］ピリジン−２−カルボキサミド；３−アミノ−６−［３−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−Ｎ−［４−（ジフルオロメトキシ）フェニル］チエノ［２，３−ｂ］ピリジン−２−カルボキサミド；４−［［３−アミノ−６−（４−クロロフェニル）チエノ［２，３−ｂ］ピリジン−２−カルボニル］アミノ］ベンゼンスルホン酸；３−アミノ−６−（４−クロロフェニル）−Ｎ−（２，５−ジクロロフェニル）チエノ［２，３−ｂ］ピリジン−２−カルボキサミド；３−アミノ−６−（４−クロロフェニル）−Ｎ−（３，４−ジメチルフェニル）チエノ［２，３−ｂ］ピリジン−２−カルボキサミド；３−アミノ−Ｎ−（４−ブロモフェニル）−６−（５−クロロ−２−ピリジル）チエノ［２，３−ｂ］ピリジン−２−カルボキサミド；３−（Ｎ−［３−アミノ−６−（４−クロロフェニル）チエノ［２，３−ｂ］ピリジン−２−カルボニル］−４−ブロモ−アニリノ）プロパン酸；３−アミノ−６−（４−クロロフェニル）−Ｎ−［４−（２，２，２−トリフルオロアセチル）フェニル］チエノ［２，３−ｂ］ピリジン−２−カルボキサミド；３−アミノ−６−（４−クロロフェニル）−Ｎ−（５−クロロ−２−ピリジル）チエノ［２，３−ｂ］ピリジン−２−カルボキサミド；３−アミノ−６−（４−クロロフェニル）−Ｎ−（６−クロロ−３−ピリジル）チエノ［２，３−ｂ］ピリジン−２−カルボキサミド；３−［Ｎ−［３−アミノ−６−（３−メトキシフェニル）チエノ［２，３−ｂ］ピリジン−２−カルボニル］−４−（トリフルオロメトキシ）アニリノ］プロパン酸；３−（Ｎ−［３−アミノ−６−（４−クロロフェニル）チエノ［２，３−ｂ］ピリジン−２−カルボニル］−４−クロロ−アニリノ）プロパン酸；３−アミノ−６−（４−クロロフェニル）−Ｎ−（４−ヒドロキシフェニル）チエノ［２，３−ｂ］ピリジン−２−カルボキサミド；及び３−アミノ−Ｎ−（４−ピリジル）−６−（２−チエニル）チエノ［２，３−ｂ］ピリジン−２−カルボキサミド、からなる群より選択される化合物を提供する。
【００１８】
本発明は、少なくとも１つのタイプのデングウイルス感染症又はそれに関連する疾患の治療方法をさらに提供し、該方法は、上記で示される式Ｉ、ＩＩ又はＩＩＩの化合物あるいは薬学的に許容可能なその塩を、それを必要としている哺乳動物に治療有効量で投与することを含む。
【００１９】
また、本発明は、少なくとも１つのタイプのデング熱感染症又はそれに関連する疾患の治療方法を提供し、該方法は、化合物又は薬学的に許容可能なその塩を、それを必要としている哺乳動物に治療有効量で投与することを含み、前記化合物は、３−アミノ−Ｎ−（４−ブロモフェニル）−６−（４−クロロフェニル）チエノ［２，３−ｂ］ピリジン−２−カルボキサミド；３−アミノ−６−（３−メトキシフェニル）−Ｎ−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］チエノ［２，３−ｂ］ピリジン−２−カルボキサミド；３−アミノ−Ｎ−（２，５−ジクロロフェニル）−６−（２−チエニル）チエノ［２，３−ｂ］ピリジン−２−カルボキサミド；３−アミノ−Ｎ−（２，３−ジクロロフェニル）−６−（２−チエニル）チエノ［２，３−ｂ］ピリジン−２−カルボキサミド；３−アミノ−Ｎ−（４−ブロモフェニル）−６−（３−メトキシフェニル）チエノ［２，３−ｂ］ピリジン−２−カルボキサミド；３−アミノ−６−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−Ｎ−（２−ブロモ−４−メチル−フェニル）チエノ［２，３−ｂ］ピリジン−２−カルボキサミド；及び３−アミノ−６−（３−メトキシフェニル）−Ｎ−（２−フェノキシフェニル）チエノ［２，３−ｂ］ピリジン−２−カルボキサミド、からなる群より選択される。
【００２０】
本発明は、本発明の化合物の合成に使用される新規中間体化合物をさらに提供する。これらの中間体化合物は、ｔｅｒｔ−ブチル（４Ｅ）−４−（ヒドロキシメチレン）−５−オキソアゼパン−１−カルボキシラート；ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｅ）−３−（ヒドロキシメチレン）−４−オキソアゼパン−１−カルボキシラート；ｔｅｒｔ−ブチル ３−シアノ−２−チオキソ−１，２，５，６，８，９−ヘキサヒドロ−７Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］アゼピン−７−カルボキシラート；ｔｅｒｔ−ブチル ３−シアノ−２−チオキソ−１，２，５，７，８，９−ヘキサヒドロ−６Ｈ−ピリド［３，２−ｃ］アゼピン−６−カルボキシラート；及び３−アミノ−７−ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−１−チア−７，１０−ジアザシクロヘプタ［ｆ］インデン−２−カルボン酸（５−フェニル［１，３，４］チアジアゾール−２−イル）−アミド；及び３−アミノ−６−ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−１−チア−６，１０−ジアザ−シクロヘプタ［ｆ］インデン−２−カルボン酸（５−フェニル［１，３，４］チアジアゾール−２−イル）−アミド、からなる群より選択される。
【００２１】
本発明は、ｔｅｒｔ−ブチル（４Ｅ）−４−（ヒドロキシメチレン）−５−オキソアゼパン−１−カルボキシラートと、ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｅ）−３−（ヒドロキシメチレン）−４−オキソアゼパン−１−カルボキシラートとの混合物の調製方法をさらに提供し、前記方法は、ｔｅｒｔ−ブチル４−オキソアゼパン−１−カルボキシラートをＮ−［ｔｅｒｔ−ブトキシ（ジメチルアミノ）メチル］−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミンと反応させることを含む。
【００２２】
また、本発明は、ｔｅｒｔ−ブチル３−シアノ−２−チオキソ−１，２，５，６，８，９−ヘキサヒドロ−７Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］アゼピン−７−カルボキシラートと、ｔｅｒｔ−ブチル３−シアノ−２−チオキソ−１，２，５，７，８，９−ヘキサヒドロ−６Ｈ−ピリド［３，２−ｃ］アゼピン−６−カルボキシラートとの混合物の調製方法も提供し、前記方法は、ｔｅｒｔ−ブチル（４Ｅ）−４−（ヒドロキシメチレン）−５−オキソアゼパン−１−カルボキシラートと、ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｅ）−３−（ヒドロキシメチレン）−４−オキソアゼパン−１−カルボキシラートとの混合物を、２−シアノエタンチオアミドと酢酸ピペリジンの存在下で反応させることを含む。
【００２３】
本発明は、３−アミノ−７−ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−１−チア−７，１０−ジアザ−シクロヘプタ［ｆ］インデン−２−カルボン酸（５−フェニル［１，３，４］チアジアゾール−２−イル）−アミドの調製方法をさらに提供し、該方法は、ｔｅｒｔ−ブチル３−シアノ−２−チオキソ−１，２，５，６，８，９−ヘキサヒドロ−７Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］アゼピン−７−カルボキシラートを２−クロロ−Ｎ−（５−フェニル−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）アセトアミドと反応させることを含む。
【００２４】
また、本発明は、３−アミノ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−１−チア−７，１０−ジアザ−シクロヘプタ［ｆ］インデン−２−カルボン酸（５−フェニル−［１，３，４］チアジアゾール−２−イル）−アミドを調製する方法を提供し、該方法は、３−アミノ−７−ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−１−チア−７，１０−ジアザ−シクロヘプタ［ｆ］インデン−２−カルボン酸（５−フェニル−［１，３，４］チアジアゾール−２−イル）−アミドをＨＣｌと反応させることを含む。
【００２５】
本発明は、３−アミノ−６−ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−１−チア−６，１０−ジアザ−シクロヘプタ［ｆ］インデン−２−カルボン酸（５−フェニル−［１，３，４］チアジアゾール−２−イル）−アミドを調製する方法をさらに提供し、該方法は、ｔｅｒｔ−ブチル３−シアノ−２−チオキソ−１，２，５，７，８，９−ヘキサヒドロ−６Ｈ−ピリド［３，２−ｃ］アゼピン−６−カルボキシラートを２−クロロ−Ｎ−（５−フェニル−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）アセトアミドと反応させることを含む。
【００２６】
また、本発明は、３−アミノ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−１−チア−６，１０−ジアザ−シクロヘプタ［ｆ］インデン−２−カルボン酸（５−フェニル−［１，３，４］チアジアゾール−２−イル）−アミドを調製する方法を提供し、該方法は、３−アミノ−６−ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−１−チア−６，１０−ジアザ−シクロヘプタ［ｆ］インデン−２−カルボン酸（５−フェニル−［１，３，４］チアジアゾール−２−イル）−アミドをＨＣｌと反応させることを含む。
【００２７】
本発明の他の目的と利点は、以下の説明及び添付の特許請求の範囲から明らかになろう。
【発明を実施するための形態】
【００２８】
本発明の化合物は、次の一般式Ｉで表され、
【化８】
2016501883.tif 000009
式中、Ｘは、Ｏ、Ｓ及びＮ−Ｒ’からなる群より選択され、Ｒ’は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールアルキル、アリール、ヘテロアリール、アシル、アリールアシル、ヘテロアリールアシル、スルホニル、アミノスルホニル、置換アミノスルホニル、アルコキシカルボニル、シクロアルキルオキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、カルバモイル及び置換カルバモイル、からなる群より選択され、
Ｒは、ハロゲン、シアノ、イソシアノ、ニトロ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、シクロアルキルアミノ、ヘテロシクロアルキルアミノ、アリールアミノ、ヘテロアリールアミノ、アシルアミノ、アリールアシルアミノ、ヘテロアリールアシルアミノ、アルキルスルホニルアミノ、アリールスルホニルアミノ、ヒドロキシスルホニル、アミノスルホニル、置換アミノスルホニル、アシル、アリールアシル、ヘテロアリールアシル、カルボキシ、アルコキシカルボニル、シクロアルキルオキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、アミノカルボニル、及び置換アミノカルボニル、からなる群より選択されるか、又はＲとＲ１は、それらが結合している炭素と共に、置換された環もしくは未置換の環を形成してもよく、および
Ａ、Ｂ、Ｄ、及びＥは、独立してＮ又はそれぞれＣ−Ｒ１、Ｃ−Ｒ２、Ｃ−Ｒ３及びＣ−Ｒ４であり、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４は、独立に、水素、置換もしくは未置換アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヒドロキシ、アルキルオキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、アシルオキシ、アリールアシルオキシ、ヘテロアリールアシルオキシ、アルキルスルホニルオキシ、アリールスルホニルオキシ、チオ、アルキルチオ、アリールチオ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、シクロアルキルアミノ、ヘテロシクロアルキルアミノ、アリールアミノ、ヘテロアリールアミノ、アシルアミノ、アリールアシルアミノ、ヘテロアリールアシルアミノ、アルキルスルホニルアミノ、アリールスルホニルアミノ、アシル、アリールアシル、ヘテロアリールアシル、アルキルスルフィニル、アリールスルフィニル、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、アミノスルホニル、置換アミノスルホニル、カルボキシ、アルコキシカルボニル、シクロアルキルオキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、カルバモイル、置換カルバモイル、ハロゲン、シアノ、イソシアノ及びニトロ、からなる群より選択されるか、又はＲ１とＲは、それらが結合している炭素と共に、置換された環もしくは未置換の環を形成してもよく、又はＲ２とＲ３もしくはＲ３とＲ４は、それらが結合している炭素と共に、置換された環もしくは未置換の環を形成してもよく、これらの環は、芳香族でも非芳香族でもよく、および、環中に１個又は複数個のヘテロ原子を含んでもよく、および、芳香族環もしくは脂肪族環と融合していてもよい。
【００２９】
好ましくは、式Ｉの化合物において、ＸはＳ；ＡはＣ−ＮＨ２；ＢはＣ−Ｒ２かつＲ２はフルオロ置換フェニル又はＢはＣ−Ｈ；ＤはＣ−Ｈ；ＥはＣ−Ｒ４かつＲ４はチエニル又はＤはＣ−Ｒ３かつＥはＣ−Ｒ４であり、およびＲ３とＲ４は環を形成し；及び／又はＲは置換アミノカルボニルである。
【００３０】
好ましくは、本発明の式Ｉの化合物は、３−アミノ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−１−チア−１０−アザ−シクロヘプタ［ｆ］インデン−２−カルボン酸（５−フェニル−［１，３，４］チアジアゾール−２−イル）−アミド；１−アミノ−５−メチル−６，７，８，９−テトラヒドロ−チエノ［２，３−ｃ］イソキノリン−２−カルボン酸（４−メチル−チアゾール−２−イル）−アミド；３，６−ジアミノ−５−シアノ−４−フラン−２−イル−チエノ［２，３−ｂ］ピリジン−２−カルボン酸（４−ブロモ−フェニル）−アミド；３−アミノ−６−エチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−チエノ［２，３−ｂ］［１，６］ナフチリジン−２−カルボン酸（４−トリフルオロメチル−フェニル）−アミド；４−［（３−アミノ−６−イソプロピル−５，６，７，８−テトラヒドロ−チエノ［２，３−ｂ］［１，６］ナフチリジン−２−カルボニル）−アミノ］−安息香酸エチルエステル；及び３−アミノ−６−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−チエノ［２，３−ｂ］［１，６］ナフチリジン−２−カルボン酸（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−アミド、からなる群より選択される。
【００３１】
より好ましくは、本発明の式Ｉの化合物は、３−アミノ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−１−チア−１０−アザ−シクロヘプタ［ｆ］インデン−２−カルボン酸（５−フェニル−［１，３，４］チアジアゾール−２−イル）−アミドである。
【００３２】
また、本発明の化合物は、次の一般式ＩＩで表され、
【化９】
2016501883.tif 000010
式中、Ｘは、Ｏ、Ｓ又はＮ−Ｒ’からなる群より選択され、Ｒ’は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールアルキル、アリール、ヘテロアリール、アシル、アリールアシル、ヘテロアリールアシル、スルホニル、アミノスルホニル、置換アミノスルホニル、アルコキシカルボニル、シクロアルキルオキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、カルバモイル及び置換カルバモイル、からなる群より選択され、
Ｂは、Ｎ又はＣ−Ｒ２であり、Ｒ２は、水素、置換もしくは未置換アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヒドロキシ、アルキルオキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、アシルオキシ、アリールアシルオキシ、ヘテロアリールアシルオキシ、アルキルスルホニルオキシ、アリールスルホニルオキシ、チオ、アルキルチオ、アリールチオ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、シクロアルキルアミノ、ヘテロシクロアルキルアミノ、アリールアミノ、ヘテロアリールアミノ、アシルアミノ、アリールアシルアミノ、ヘテロアリールアシルアミノ、アルキルスルホニルアミノ、アリールスルホニルアミノ、アシル、アリールアシル、ヘテロアリールアシル、アルキルスルフィニル、アリールスルフィニル、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、アミノスルホニル、置換アミノスルホニル、カルボキシ、アルコキシカルボニル、シクロアルキルオキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、カルバモイル、置換カルバモイル、ハロゲン、シアノ、イソシアノ及びニトロ、からなる群より選択され、
Ｇは、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｓ）−、−Ｓ（＝Ｏ）２−、及び−Ｃ（＝ＮＲ５）−、からなる群より選択され、Ｒ５は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールアルキル、アリール、ヘテロアリール、アシル、アリールアシル、ヘテロアリールアシル、スルホニル、アミノスルホニル、置換アミノスルホニル、アルコキシカルボニル、シクロアルキルオキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、カルバモイル及び置換カルバモイル、からなる群より選択されるか、又はＲ５とＲ６もしくはＲ７は、それらが結合している窒素原子ならびにＧの炭素と共に、又はＲ５とＲ８もしくはＲ９は、それらが結合している窒素原子ならびにＧの炭素及びＸ含有５員環の２個の炭素と共に、置換された環もしくは未置換の環を形成してもよく、これらの環は、芳香族環もしくは脂肪族環と融合していてもよく、
Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、及びＲ９は、独立に、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールアルキル、アリール、ヘテロアリール、アシル、アリールアシル、ヘテロアリールアシル、スルホニル、アミノスルホニル、置換アミノスルホニル、アルコキシカルボニル、シクロアルキルオキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、カルバモイル及び置換カルバモイル、からなる群より選択されるか、又はＲ６もしくはＲ７とＲ５は、それらが結合している窒素原子ならびにＧの炭素と共に、又はＲ８もしくはＲ９とＲ５は、それらが結合している窒素原子ならびにＧの炭素及びＸ含有５員環の２個の炭素と共に、又はＲ６もしくはＲ７とＲ８もしくはＲ９は、それらが結合している窒素原子ならびにＧの炭素もしくは硫黄及びＸ含有５員環の２個の炭素と共に、又はＲ６とＲ７は、それらが結合している窒素原子と共に、又はＲ８とＲ９は、それらが結合している窒素原子と共に、置換された環もしくは未置換の環を形成してもよく、これらの環は、芳香族環もしくは脂肪族環と融合していてもよく、および、
【化１０】
2016501883.tif 000011
は、Ｎ、Ｏ及びＳから選択される１個又は複数個のヘテロ原子を含む７員環又は８員環でであるか、又は、Ｎ、Ｏ及びＳから選択される１個又は複数個のヘテロ原子を任意選択で含んでもよい４員環である。この環は、置換されていても未置換でもよく、又は別の環と融合していてもよく、この別の環は、芳香族でも非芳香族でもよく、環中に１個又は複数個のヘテロ原子を含んでもよく、および、芳香族環もしくは脂肪族環と融合していてもよい。
【００３３】
好ましくは、式ＩＩの化合物において、ＸはＳ；ＢはＣＨ；Ｒ８とＲ９のそれぞれはＨであり；Ｇは−Ｃ（＝Ｏ）−；Ｒ６は水素；Ｒ７はヘテロアリールであり；および
【化１１】
2016501883.tif 000012
は、ヘテロ原子としてＮを含む７員環である。
【００３４】
好ましくは、本発明の式ＩＩの化合物は、３−アミノ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−１−チア−６，１０−ジアザ−シクロヘプタ［ｆ］インデン−２−カルボン酸（５−フェニル−［１，３，４］チアジアゾール−２−イル）−アミドである。
【００３５】
また、好ましくは、本発明の式ＩＩの化合物は、３−アミノ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−１−チア−７，１０−ジアザ−シクロヘプタ［ｆ］インデン−２−カルボン酸（５−フェニル−［１，３，４］チアジアゾール−２−イル）−アミドである。
【００３６】
また、本発明の化合物は次の一般式ＩＩＩで表され、
【化１２】
2016501883.tif 000013
式中、Ｘは、Ｏ、Ｓ及びＮ−Ｒ’からなる群より選択され、Ｒ’は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールアルキル、アリール、ヘテロアリール、アシル、アリールアシル、ヘテロアリールアシル、スルホニル、アミノスルホニル、置換アミノスルホニル、アルコキシカルボニル、シクロアルキルオキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、カルバモイル及び置換カルバモイル、からなる群より選択され、
Ｒは、ハロゲン、シアノ、イソシアノ、ニトロ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、シクロアルキルアミノ、ヘテロシクロアルキルアミノ、アリールアミノ、ヘテロアリールアミノ、アシルアミノ、アリールアシルアミノ、ヘテロアリールアシルアミノ、アルキルスルホニルアミノ、アリールスルホニルアミノ、ヒドロキシスルホニル、アミノスルホニル、置換アミノスルホニル、アシル、アリールアシル、ヘテロアリールアシル、カルボキシ、アルコキシカルボニル、シクロアルキルオキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、アミノカルボニル、及び置換アミノカルボニル、からなる群より選択され、
Ｂ、Ｄ、及びＥは、独立してＮ又はそれぞれＣ−Ｒ２、Ｃ−Ｒ３及びＣ−Ｒ４であり、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４は、独立に、水素、置換もしくは未置換アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヒドロキシ、アルキルオキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、アシルオキシ、アリールアシルオキシ、ヘテロアリールアシルオキシ、アルキルスルホニルオキシ、アリールスルホニルオキシ、チオ、アルキルチオ、アリールチオ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、シクロアルキルアミノ、ヘテロシクロアルキルアミノ、アリールアミノ、ヘテロアリールアミノ、アシルアミノ、アリールアシルアミノ、ヘテロアリールアシルアミノ、アルキルスルホニルアミノ、アリールスルホニルアミノ、アシル、アリールアシル、ヘテロアリールアシル、アルキルスルフィニル、アリールスルフィニル、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、アミノスルホニル、置換アミノスルホニル、カルボキシ、アルコキシカルボニル、シクロアルキルオキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、カルバモイル、置換カルバモイル、ハロゲン、シアノ、イソシアノ及びニトロ、からなる群より選択されるか、又はＲ２とＲ３もしくはＲ３とＲ４は、それらが結合している炭素と共に、置換された環もしくは未置換の環を形成してもよく、これらの環は、芳香族でも非芳香族でもよく、環中に１個又は複数個のヘテロ原子を含んでもよく、および、芳香族環もしくは脂肪族環と融合していてもよく、および
Ｒ１０とＲ１１の両方が水素ではないという条件下で、Ｒ１０とＲ１１は、独立に、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールアルキル、アリール、ヘテロアリール、アシル、アリールアシル、ヘテロアリールアシル、スルホニル、アミノスルホニル、置換アミノスルホニル、アルコキシカルボニル、シクロアルキルオキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、カルバモイル及び置換カルバモイル、からなる群より選択され、ただし、Ｒ１０とＲ１１の両方が水素であることはない。
【００３７】
好ましくは、式ＩＩＩの化合物において、ＸはＳ；ＢはＣ−Ｈ；ＤはＣ−Ｈ；ならびに、ＥはＣ−Ｒ４かつＲ４はヘテロアリールである。また、好ましくは、ＤはＣ−Ｒ３かつＥはＣ−Ｒ４であり、および、Ｒ３とＲ４は環を形成する。さらに好ましくは、Ｒは、置換アミノカルボニルである。
【００３８】
好ましくは、本発明の式ＩＩＩの化合物は、３−［Ｎ−［３−アミノ−６−（２−チエニル）チエノ［２，３−ｂ］ピリジン−２−カルボニル］−３−（トリフルオロメチル）アニリノ］プロパン酸である。
【００３９】
また、本発明化合物は、３−アミノ−Ｎ−シクロヘキシル−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−シクロヘプタ［ｂ］チエノ［３，２−ｅ］ピリジン−２−カルボキサミド；３−アミノ−Ｎ−ブチル−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−シクロヘプタ［ｂ］チエノ［３，２−ｅ］ピリジン−２−カルボキサミド；３−アミノ−Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブチル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−シクロヘプタ［ｂ］チエノ［３，２−ｅ］ピリジン−２−カルボキサミド；３−アミノ−６−メチル−Ｎ−（５−フェニル−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）チエノ［２，３−ｂ］ピリジン−２−カルボキサミド；３−アミノ−５−メチル−Ｎ−（５−フェニル−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）チエノ［２，３−ｂ］ピリジン−２−カルボキサミド；３−アミノ−４−メトキシ−Ｎ−（５−フェニル−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）チエノ［２，３−ｂ］ピリジン−２−カルボキサミド；３−アミノ−４−メチル−Ｎ−（５−フェニル−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）チエノ［２，３−ｂ］ピリジン−２−カルボキサミド；３，５−ジアミノ−Ｎ−（５−フェニル−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）チエノ［２，３−ｂ］ピリジン−２−カルボキサミド；３−アミノ−２−（（５−フェニル−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）カルバモイル）チエノ［２，３−ｂ］ピリジン−５−カルボン酸；３−アミノ−６−クロロ−Ｎ−（５−フェニル−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）チエノ［２，３−ｂ］ピリジン−２−カルボキサミド；３−アミノ−６−メチル−Ｎ−（５−フェニル−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−チエノ［２，３−ｂ］［１，６］ナフチリジン−２−カルボキサミド；２−（チオフェン−２−イル）−１０−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［３’，２’：４，５］チエノ［３，２−ｂ］［１，５］ジアゾニン−６，９，１１（１０Ｈ）−トリオン；７−（チオフェン−２−イル）−３−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）ピリド［３’，２’：４，５］チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン；３−アミノ−６−（トリフルオロメチル）−Ｎ−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］チエノ［２，３−ｂ］ピリジン−２−カルボキサミド；３−アミノ−６−（２，４−ジメチルチアゾール−５−イル）−Ｎ−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］チエノ［２，３−ｂ］ピリジン−２−カルボキサミド；３−アミノ−６−（２−チエニル）−Ｎ−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］チエノ［２，３−ｂ］ピリジン−２−カルボキサミジン；８−（チオフェン−２−イル）−４−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［３’，２’：４，５］チエノ［３，２−ｅ］［１，４］ジアゼピン−２，５−ジオン；３−アミノ−Ｎ−メチル−６−（２−チエニル）−Ｎ−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］チエノ［２，３−ｂ］ピリジン−２−カルボキサミド；３−アミノ−Ｎ−（２−ジメチルアミノエチル）−６−（２−チエニル）−Ｎ−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］チエノ［２，３−ｂ］ピリジン−２−カルボキサミド；６−アセトアミド−３−アミノ−Ｎ−（４−ブロモフェニル）−５−シアノ−４−（２−フリル）チエノ［２，３−ｂ］ピリジン−２−カルボキサミド；３−アミノ−Ｎ−（４−ブロモフェニル）−５−シアノ−４−（２−フリル）−６−ヒドロキシ−チエノ［２，３−ｂ］ピリジン−２−カルボキサミド；２−［Ｎ−［３−アミノ−６−（２−チエニル）チエノ［２，３−ｂ］ピリジン−２−カルボニル］−３−（トリフルオロメチル）アニリノ］酢酸；３−［Ｎ−［３−アミノ−６−（２−チエニル）チエノ［２，３−ｂ］ピリジン−２−カルボニル］−３−（トリフルオロメチル）アニリノ］プロパン酸；３−アミノ−５−オキソ−Ｎ−（５−フェニル−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−シクロヘプタ［ｂ］チエノ［３，２−ｅ］ピリジン−２−カルボキサミド；３−アミノ−５−ヒドロキシ−Ｎ−（５−フェニル−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−シクロヘプタ［ｂ］チエノ［３，２−ｅ］ピリジン−２−カルボキサミド；３−アミノ−５−フルオロ−Ｎ−（５−フェニル−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−シクロヘプタ［ｂ］チエノ［３，２−ｅ］ピリジン−２−カルボキサミド；３−アミノ−６−（４−クロロフェニル）−Ｎ−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］チエノ［２，３−ｂ］ピリジン−２−カルボキサミド；３−アミノ−６−［３−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−Ｎ−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］チエノ［２，３−ｂ］ピリジン−２−カルボキサミド；３−アミノ−Ｎ，６−ビス（４−クロロフェニル）チエノ［２，３−ｂ］ピリジン−２−カルボキサミド；４−［［３−アミノ−６−（４−クロロフェニル）チエノ［２，３−ｂ］ピリジン−２−カルボニル］アミノ］安息香酸；３−アミノ−Ｎ−（５−ブロモ−２−ピリジル）−６−（４−クロロフェニル）チエノ［２，３−ｂ］ピリジン−２−カルボキサミド；３−アミノ−Ｎ−（６−ブロモ−３−ピリジル）−６−（４−クロロフェニル）チエノ［２，３−ｂ］ピリジン−２−カルボキサミド；３−アミノ−６−（４−クロロフェニル）−Ｎ−［４−（ジフルオロメチル）フェニル］チエノ［２，３−ｂ］ピリジン−２−カルボキサミド；３−アミノ−６−（４−クロロフェニル）−Ｎ−［４−（１，１−ジフルオロエチル）フェニル］チエノ［２，３−ｂ］ピリジン−２−カルボキサミド；３−アミノ−６−［３−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−Ｎ−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］チエノ［２，３−ｂ］ピリジン−２−カルボキサミド；３−アミノ−６−（４−クロロフェニル）−Ｎ−［４−（ジフルオロメトキシ）フェニル］チエノ［２，３−ｂ］ピリジン−２−カルボキサミド；３−アミノ−Ｎ−（２−ブロモフェニル）−６−（４−クロロフェニル）チエノ［２，３−ｂ］ピリジン−２−カルボキサミド；３−アミノ−６−（４−クロロフェニル）−Ｎ−（３，４−ジクロロフェニル）チエノ［２，３−ｂ］ピリジン−２−カルボキサミド；３−アミノ−６−（４−クロロフェニル）−Ｎ−（２，３−ジクロロフェニル）チエノ［２，３−ｂ］ピリジン−２−カルボキサミド；３−アミノ−Ｎ−（３−クロロフェニル）−６−（４−クロロフェニル）チエノ［２，３−ｂ］ピリジン−２−カルボキサミド；３−アミノ−６−［３−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−Ｎ−［４−（ジフルオロメトキシ）フェニル］チエノ［２，３−ｂ］ピリジン−２−カルボキサミド；４−［［３−アミノ−６−（４−クロロフェニル）チエノ［２，３−ｂ］ピリジン−２−カルボニル］アミノ］ベンゼンスルホン酸；３−アミノ−６−（４−クロロフェニル）−Ｎ−（２，５−ジクロロフェニル）チエノ［２，３−ｂ］ピリジン−２−カルボキサミド；３−アミノ−６−（４−クロロフェニル）−Ｎ−（３，４−ジメチルフェニル）チエノ［２，３−ｂ］ピリジン−２−カルボキサミド；３−アミノ−Ｎ−（４−ブロモフェニル）−６−（５−クロロ−２−ピリジル）チエノ［２，３−ｂ］ピリジン−２−カルボキサミド；３−（Ｎ−［３−アミノ−６−（４−クロロフェニル）チエノ［２，３−ｂ］ピリジン−２−カルボニル］−４−ブロモ−アニリノ）プロパン酸；３−アミノ−６−（４−クロロフェニル）−Ｎ−［４−（２，２，２−トリフルオロアセチル）フェニル］チエノ［２，３−ｂ］ピリジン−２−カルボキサミド；３−アミノ−６−（４−クロロフェニル）−Ｎ−（５−クロロ−２−ピリジル）チエノ［２，３−ｂ］ピリジン−２−カルボキサミド；３−アミノ−６−（４−クロロフェニル）−Ｎ−（６−クロロ−３−ピリジル）チエノ［２，３−ｂ］ピリジン−２−カルボキサミド；３−［Ｎ−［３−アミノ−６−（３−メトキシフェニル）チエノ［２，３−ｂ］ピリジン−２−カルボニル］−４−（トリフルオロメトキシ）アニリノ］プロパン酸；３−（Ｎ−［３−アミノ−６−（４−クロロフェニル）チエノ［２，３−ｂ］ピリジン−２−カルボニル］−４−クロロ−アニリノ）プロパン酸；３−アミノ−６−（４−クロロフェニル）−Ｎ−（４−ヒドロキシフェニル）チエノ［２，３−ｂ］ピリジン−２−カルボキサミド；及び３−アミノ−Ｎ−（４−ピリジル）−６−（２−チエニル）チエノ［２，３−ｂ］ピリジン−２−カルボキサミド、からなる群より選択される化合物又は薬学的に許容可能なその塩を含む。前記化合物の内で好ましいのは、３−アミノ−Ｎ，６−ビス（４−クロロフェニル）チエノ［２，３−ｂ］ピリジン−２−カルボキサミド及び３−アミノ−６−［３−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−Ｎ−［４−（ジフルオロメトキシ）フェニル］チエノ［２，３−ｂ］ピリジン−２−カルボキサミドである。
【００４０】
また、本発明の化合物は、化合物又は薬学的に許容可能なその塩を含み、前記化合物は、３−アミノ−Ｎ−（４−ブロモフェニル）−６−（４−クロロフェニル）チエノ［２，３−ｂ］ピリジン−２−カルボキサミド；３−アミノ−６−（３−メトキシフェニル）−Ｎ−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］チエノ［２，３−ｂ］ピリジン−２−カルボキサミド；３−アミノ−Ｎ−（２，５−ジクロロフェニル）−６−（２−チエニル）チエノ［２，３−ｂ］ピリジン−２−カルボキサミド；３−アミノ−Ｎ−（２，３−ジクロロフェニル）−６−（２−チエニル）チエノ［２，３−ｂ］ピリジン−２−カルボキサミド；３−アミノ−Ｎ−（４−ブロモフェニル）−６−（３−メトキシフェニル）チエノ［２，３−ｂ］ピリジン−２−カルボキサミド；３−アミノ−６−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−Ｎ−（２−ブロモ−４−メチル−フェニル）チエノ［２，３−ｂ］ピリジン−２−カルボキサミド；及び３−アミノ−６−（３−メトキシフェニル）−Ｎ−（２−フェノキシフェニル）チエノ［２，３−ｂ］ピリジン−２−カルボキサミド、からなる群より選択される。好ましくは、前記化合物は、３−アミノ−Ｎ−（４−ブロモフェニル）−６−（４−クロロフェニル）チエノ［２，３−ｂ］ピリジン−２−カルボキサミド又は３−アミノ−６−（３−メトキシフェニル）−Ｎ−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］チエノ［２，３−ｂ］ピリジン−２−カルボキサミドである。
【００４１】
本発明の方法は、少なくとも１つのタイプのデングウイルス感染症又はそれに関連する疾患（それぞれのタイプのデングウイルス感染症は、デングウイルスの血清型により引き起こされる）の治療のためのものであり、該方法は、式Ｉ、式ＩＩ、式ＩＩＩの化合物又は上述の本発明の他の化合物を、それを必要としている哺乳動物に治療有効量で投与することを含む。
【００４２】
好ましくは、哺乳動物はヒトであり、ウイルス感染症はフラビウイルス感染症である。より好ましくは、フラビウイルスは、デングウイルス、西ナイル熱ウイルス、黄熱病ウイルス、日本脳炎ウイルス、及びダニ媒介脳炎ウイルス、からなる群より選択される。最も好ましくは、フラビウイルスは、ＤＥＮ−１、ＤＥＮ−２、ＤＥＮ−３、及びＤＥＮ−４からなる群より選択されるデングウイルスである。
【００４３】
好ましくは、ウイルス感染症は、デング熱、黄熱病、西ナイル熱、セントルイス脳炎、Ｃ型肝炎、マレー渓谷脳炎、及び日本脳炎、からなる群より選択される状態と関連している。最も好ましくは、ウイルス感染症はデング熱と関連し、前記デング熱は、古典的デング熱及びデング出血熱からなる群より選択される。
【００４４】
また、本発明の方法は、ａ）他の抗ウイルス薬、ｂ）ワクチン剤、及び／又はｃ）インターフェロン又はペグ化インターフェロン、の同時投与を含んでもよい。
【００４５】
また、本発明は、本発明の化合物、特に、３−アミノ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−１−チア−７，１０−ジアザ−シクロヘプタ［ｆ］インデン−２−カルボン酸（５−フェニル−［１，３，４］チアジアゾール−２−イル）−アミド及び３−アミノ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−１−チア−６，１０−ジアザ−シクロヘプタ［ｆ］インデン−２−カルボン酸（５−フェニル−［１，３，４］チアジアゾール−２−イル）−アミド、の合成方法を提供する。これらの合成方法は、下記の実施例１４と１５で提供される。
【００４６】
本発明の化合物の合成における新規中間体には、限定されないが、ｔｅｒｔ−ブチル（４Ｅ）−４−（ヒドロキシメチレン）−５−オキソアゼパン−１−カルボキシラート；ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｅ）−３−（ヒドロキシメチレン）−４−オキソアゼパン−１−カルボキシラート；ｔｅｒｔ−ブチル３−シアノ−２−チオキソ−１，２，５，６，８，９−ヘキサヒドロ−７Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］アゼピン−７−カルボキシラート；ｔｅｒｔ−ブチル３−シアノ−２−チオキソ−１，２，５，７，８，９−ヘキサヒドロ−６Ｈ−ピリド［３，２−ｃ］アゼピン−６−カルボキシラート；及び３−アミノ−７−ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−１−チア−７，１０−ジアザ−シクロヘプタ［ｆ］インデン−２−カルボン酸（５−フェニル−［１，３，４］チアジアゾール−２−イル）−アミド；ならびに、３−アミノ−６−ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−１−チア−６，１０−ジアザ−シクロヘプタ［ｆ］インデン−２−カルボン酸（５−フェニル−［１，３，４］チアジアゾール−２−イル）−アミド、のそれぞれが含まれる。
【００４７】
定義
この詳細な説明に従って、下記の略語と定義が適用される。本明細書で使われる場合、単数形の「ａ」、「ａｎ」、及び「ｔｈｅ」は、文脈上別段の明確な記載がない限り、複数の指示対象を含むことに留意されたい。
【００４８】
本明細書で考察される出版物は、その開示のためのみの目的で提供されている。本明細書中のいかなる事項も、該出版物が先行することを認めるものと解釈されるべきではない。さらに、本明細書で示された出版物の日付は、実際の出版日付と異なっている場合もあり、個々に確認する必要がある。
【００４９】
値の範囲が提供される場合、その間にあるそれぞれの値も包含されると理解されたい。これらの小範囲の上限及び下限は、規定の範囲における任意の特異的に排除される制限を条件として、その小範囲に独立に含まれてもよい。規定の範囲がその境界値の一方又は両方を含む場合、それらの包含される境界値のいずれか又は両方を除外する範囲も本発明に含まれる。引用された範囲に入る任意の値もまた、意図されている。
【００５０】
特に断りのない限り、本明細書で使用される全ての技術用語及び科学用語は、当業者によって一般に理解されるものと同じ意味を有する。本明細書に記載されるものに類似又は等価のいずれの方法及び材料も、本発明の実施又は試験に使用することができる。出版物が引用される方法及び／又は材料に関連する方法及び／又は材料を開示し、説明するために、本明細書で言及される全ての出版物は、参照により本明細書に組み込まれる。
【００５１】
「患者」又は「対象」は、任意の哺乳動物を含むことが意図されている。治療の目的のための「哺乳動物」は、哺乳動物に分類される任意の動物を意味し、限定されないが、ヒト、ラット、マウス、及びモルモットを含む実験動物、飼育動物及び家畜、ならびに、イヌ、ウマ、ネコ、雌ウシ等などの動物園の動物、スポーツアニマル、又はペット動物が含まれる。
【００５２】
本明細書で用いられる場合、用語「有効性」は、特定の治療計画の有効性を意味する。有効性は、薬剤に応答した疾患の経過の変化に基づいて測定できる。
【００５３】
本明細書で用いられる場合、慢性治療計画に関連した用語の「成功（ｓｕｃｃｅｓｓ）」は、特定の治療計画の有効性を意味する。これには、有効性、毒性（例えば、副作用および製剤単位又は用量単位の患者耐性）、患者の薬剤服用順守等のバランスが含まれる。慢性投与計画を「成功」と見なすには、好ましい患者転帰を得るために、患者のケアと有効性という異なる観点のバランスをとる必要がある。
【００５４】
本明細書で用いられる場合、用語の「治療すること（ｔｒｅａｔｉｎｇ）」、「治療（ｔｒｅａｔｍｅｎｔ）」等は、所望の薬理学的及び生理的な効果を得ることを意味する。効果は、疾患、症状、又はその状態を防ぐか又は部分的に防ぐという観点からの予防であってもよく、及び／又は疾患、状態、症状、又は疾患が原因の有害作用の部分的又は完全な治癒の観点からの治療であってもよい。本明細書で用いられる場合、用語の「治療」は、ヒトなどの哺乳動物における疾患のいかなる治療をも包括し、（ａ）疾患に罹りやすいがまだそれとは診断されていない対象における疾患の発症を防ぐこと、すなわち、疾患に罹りやすいがまだ疾患にかかっていない又は疾患の症状を呈していない対象において疾患の臨床症状を発生させないこと、（ｂ）疾患を阻止すること、すなわち、疾患又はその臨床症状の進展を停止又は低減すること、及び（ｃ）疾患を軽減すること、すなわち、疾患及び／又はその症状あるいは状態を退行させること、を含む。病理学的炎症に関連する疾患に苦しんでいる患者の治療が意図されている。長期にわたる病理学的炎症に帰する有害作用の予防、阻止、又は軽減及び／又は生体システム中に存在する不適切な炎症に対する生理的な応答により長期間にわたり引き起こされる前記事項についても同様に意図されている。
【００５５】
本明細書で用いられる場合、「アシル」は、基のＨ−Ｃ（Ｏ）−、アルキル−Ｃ（Ｏ）−、置換アルキル−Ｃ（Ｏ）−、アルケニル−Ｃ（Ｏ）−、置換アルケニル−Ｃ（Ｏ）−、アルキニル−Ｃ（Ｏ）−、置換アルキニル−Ｃ（Ｏ）−、シクロアルキル−Ｃ（Ｏ）−、置換シクロアルキル−Ｃ（Ｏ）−、アリール−Ｃ（Ｏ）−、置換アリール−Ｃ（Ｏ）−、ヘテロアリール−Ｃ（Ｏ）−、置換ヘテロアリール−Ｃ（Ｏ）−、ヘテロ環−Ｃ（Ｏ）−、及び置換ヘテロ環−Ｃ（Ｏ）−、を意味し、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロ環及び置換ヘテロ環は、本明細書で定義される通りである。
【００５６】
「アルキルアミノ」は、基の−ＮＲＲを意味し、それぞれのＲは、独立に、水素、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アリール、置換アリール、シクロアルキル、置換シクロアルキル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロ環、置換ヘテロ環、からなる群より選択され、それぞれのＲは、窒素原子と共に、連結されてヘテロ環又は置換ヘテロ環を形成し、ここで、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロ環及び置換ヘテロ環は、本明細書で定義される通りである。
【００５７】
「アルケニル」は、好ましくは２〜１０個の炭素原子、より好ましくは２〜６個の炭素原子を有し、および、少なくとも１部位の、および好ましくは１〜２部位の、アルケニル不飽和を有する、アルケニル基を意味する。
【００５８】
「アルコキシ」は、基の「アルキル−Ｏ−」を意味し、これには、例えば、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソ−プロポキシ、ｎ−ブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシ、ｎ−ペントキシ、ｎ−ヘキソキシ、１，２−ジメチルブトキシ等が含まれる。
【００５９】
「アルキル」は、１〜１０個の炭素原子、あるいは、１〜６個の炭素原子、を有する直鎖又は分枝アルキル基を意味する。この用語の代表としては、メチル、ｔ−ブチル、ｎ−ヘプチルおよびオクチル等の基がある。
【００６０】
「アミノ」は、基の−ＮＨ２を意味する。
【００６１】
「アリール」又は「Ａｒ」は、単環（例えば、フェニル）又は縮合多環（例えば、ナフチル又はアントリル）を有する６〜１４個の炭素原子の不飽和芳香族炭素環式基を意味する。縮合環は、結合点が芳香族環原子経由であるという条件下であれば、芳香族であってもそうでなくてもよい（例えば、２−ベンゾオキサゾリノン、２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−３（４Ｈ）−オン等）。
【００６２】
「置換アリール」は、下記からなる群より選択される１〜３個の置換基で置換されたアリール基を意味する：ヒドロキシ、アシル、アシルアミノ、チオカルボニルアミノ、アシルオキシ、アルキル、置換アルキル、アルコキシ、置換アルコキシ、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アミジノ、アルキルアミジノ、チオアミジノ、アミノ、アミノアシル、アミノカルボニルオキシ、アミノカルボニルアミノ、アミノチオカルボニルアミノ、アリール、置換アリール、アリールオキシ、置換アリールオキシ、シクロアルコキシ、置換シクロアルコキシ、ヘテロアリールオキシ、置換ヘテロアリールオキシ、ヘテロシクリルオキシ、置換ヘテロシクリルオキシ、カルボキシル、カルボキシルアルキル、カルボキシル−置換アルキル、カルボキシル−シクロアルキル、カルボキシル−置換シクロアルキル、カルボキシルアリール、カルボキシル−置換アリール、カルボキシルヘテロアリール、カルボキシル置換−ヘテロアリール、カルボキシルヘテロ環、カルボキシル−置換ヘテロ環、カルボキシルアミド、シアノ、チオール、チオアルキル、置換チオアルキル、チオアリール、置換チオアリール、チオヘテロアリール、置換チオヘテロアリール、チオシクロアルキル、置換チオシクロアルキル、チオヘテロ環、置換チオヘテロ環、シクロアルキル、置換シクロアルキル、グアニジノ、グアニジノスルホン、ハロ、ニトロ、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロ環、置換ヘテロ環、シクロアルコキシ、置換シクロアルコキシ、ヘテロアリールオキシ、置換ヘテロアリールオキシ、ヘテロシクリルオキシ、置換ヘテロシクリルオキシ、オキシカルボニルアミノ、オキシチオカルボニルアミノ、−Ｓ（Ｏ）２−アルキル、−Ｓ（Ｏ）２−置換アルキル、−Ｓ（Ｏ）２−シクロアルキル、−Ｓ（Ｏ）２−置換シクロアルキル、−Ｓ（Ｏ）２−アルケニル、−Ｓ（Ｏ）２−置換アルケニル、−Ｓ（Ｏ）２−アリール、−Ｓ（Ｏ）２−置換アリール、−Ｓ（Ｏ）２−ヘテロアリール、−Ｓ（Ｏ）２−置換ヘテロアリール、−Ｓ（Ｏ）２−ヘテロ環、−Ｓ（Ｏ）２−置換ヘテロ環、−ＯＳ（Ｏ）２−アルキル、−ＯＳ（Ｏ）２−置換アルキル、−ＯＳ（Ｏ）２−アリール、−ＯＳ（Ｏ）２−置換アリール、−ＯＳ（Ｏ）２−ヘテロアリール、−ＯＳ（Ｏ）２−置換ヘテロアリール、−ＯＳ（Ｏ）２−ヘテロ環、−ＯＳ（Ｏ）２−置換ヘテロ環、−ＯＳ（Ｏ）２−ＮＲＲ（Ｒは水素又はアルキル）、−ＮＲＳ（Ｏ）２−アルキル、−ＮＲＳ（Ｏ）２−置換アルキル、−ＮＲＳ（Ｏ）２−アリール、−ＮＲＳ（Ｏ）２−置換アリール、−ＮＲＳ（Ｏ）２−ヘテロアリール、−ＮＲＳ（Ｏ）２−置換ヘテロアリール、−ＮＲＳ（Ｏ）２−ヘテロ環、−ＮＲＳ（Ｏ）２−置換ヘテロ環、−ＮＲＳ（Ｏ）２−ＮＲ−アルキル、−ＮＲＳ（Ｏ）２−ＮＲ−置換アルキル、−ＮＲＳ（Ｏ）２−ＮＲ−アリール、−ＮＲＳ（Ｏ）２−ＮＲ−置換アリール、−ＮＲＳ（Ｏ）２−ＮＲ−ヘテロアリール、−ＮＲＳ（Ｏ）２−ＮＲ−置換ヘテロアリール、−ＮＲＳ（Ｏ）２−ＮＲ−ヘテロ環、−ＮＲＳ（Ｏ）２−ＮＲ−置換ヘテロ環（Ｒは水素又はアルキル）、モノ−及びジ−アルキルアミノ、モノ−及びジ−（置換アルキル）アミノ、モノ−及びジ−アリールアミノ、モノ−及びジ−置換アリールアミノ、モノ−及びジ−ヘテロアリールアミノ、モノ−及びジ−置換ヘテロアリールアミノ、モノ−及びジ−ヘテロ環アミノ、モノ−及びジ−置換ヘテロ環アミノ；アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロ環及び置換ヘテロ環、からなる群より独立に選択される異なる置換基を有する非対称ジ−置換アミン；ならびに、Ｂｏｃ、Ｃｂｚ、ホルミル等の通常のブロック基によりブロックされた、又は−ＳＯ２ＮＲＲ（Ｒは水素又はアルキル）で置換された、置換アリール上のアミノ基。
【００６３】
「シクロアルキル」は、単環を有する３〜８個の炭素原子の環式アルキル基を意味し、例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロオクチル等が含まれる。この定義から除外されるのは、アダマンタニルなどの多環アルキル基である。
【００６４】
「ハロ」又は「ハロゲン」は、フルオロ、クロロ、ブロモ及びヨードを意味する。
【００６５】
「ヘテロアリール」は、２〜１０個の炭素原子及び酸素、窒素及び硫黄からなる群より選択される１〜４個の環内のヘテロ原子又はそれらの酸化物の芳香族炭素環式基を意味する。このようなヘテロアリール基は、単環（例えば、ピリジル又はフリル）または縮合多環（例えば、インドリジニル又はベンゾチエニル）を有してよく、結合点が芳香族環原子を経由している条件下であれば、１つ又は複数の縮合環は芳香族でもそうでなくてもよい。さらに、ヘテロアリール基のヘテロ原子は、酸化されて、すなわち、ピリジンＮ−オキシド又は１，１−ジオキソ−１，２，５−チアジアゾール等を形成してもよい。さらに、環の炭素原子は、オキソ（＝Ｏ）で置換されてもよい。用語の「ヘテロアリール環中に２個の窒素原子を有するヘテロアリール」は、ヘテロアリール環中に２個の、および、２個のみの、窒素原子を有し、ヘテロアリール環中に酸素又は硫黄などの１個又は２個の他のヘテロ原子を任意選択で含んでもよい、ヘテロアリール基を意味する。
【００６６】
「置換ヘテロアリール」は、次記からなる群より選択される１〜３個の置換基で置換されたヘテロアリール基を意味する：ヒドロキシ、アシル、アシルアミノ、チオカルボニルアミノ、アシルオキシ、アルキル、置換アルキル、アルコキシ、置換アルコキシ、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アミジノ、アルキルアミジノ、チオアミジノ、アミノ、アミノアシル、アミノカルボニルオキシ、アミノカルボニルアミノ、アミノチオカルボニルアミノ、アリール、置換アリール、アリールオキシ、置換アリールオキシ、シクロアルコキシ、置換シクロアルコキシ、ヘテロアリールオキシ、置換ヘテロアリールオキシ、ヘテロシクリルオキシ、置換ヘテロシクリルオキシ、カルボキシル、カルボキシルアルキル、カルボキシル−置換アルキル、カルボキシル−シクロアルキル、カルボキシル−置換シクロアルキル、カルボキシルアリール、カルボキシル−置換アリール、カルボキシルヘテロアリール、カルボキシル−置換ヘテロアリール、カルボキシルヘテロ環、カルボキシル−置換ヘテロ環、カルボキシルアミド、シアノ、チオール、チオアルキル、置換チオアルキル、チオアリール、置換チオアリール、チオヘテロアリール、置換チオヘテロアリール、チオシクロアルキル、置換チオシクロアルキル、チオヘテロ環、置換チオヘテロ環、シクロアルキル、置換シクロアルキル、グアニジノ、グアニジノスルホン、ハロ、ニトロ、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロ環、置換ヘテロ環、シクロアルコキシ、置換シクロアルコキシ、ヘテロアリールオキシ、置換ヘテロアリールオキシ、ヘテロシクリルオキシ、置換ヘテロシクリルオキシ、オキシカルボニルアミノ、オキシチオカルボニルアミノ、−Ｓ（Ｏ）２−アルキル、−Ｓ（Ｏ）２−置換アルキル、−Ｓ（Ｏ）２−シクロアルキル、−Ｓ（Ｏ）２−置換シクロアルキル、−Ｓ（Ｏ）２−アルケニル、−Ｓ（Ｏ）２−置換アルケニル、−Ｓ（Ｏ）２−アリール、−Ｓ（Ｏ）２−置換アリール、−Ｓ（Ｏ）２−ヘテロアリール、−Ｓ（Ｏ）２−置換ヘテロアリール、−Ｓ（Ｏ）２−ヘテロ環、−Ｓ（Ｏ）２−置換ヘテロ環、−ＯＳ（Ｏ）２−アルキル、−ＯＳ（Ｏ）２−置換アルキル、−ＯＳ（Ｏ）２−アリール、−ＯＳ（Ｏ）２−置換アリール、−ＯＳ（Ｏ）２−ヘテロアリール、−ＯＳ（Ｏ）２−置換ヘテロアリール、−ＯＳ（Ｏ）２−ヘテロ環、−ＯＳ（Ｏ）２−置換ヘテロ環、−ＯＳＯ２−ＮＲＲ（Ｒは水素又はアルキル）、−ＮＲＳ（Ｏ）２−アルキル、−ＮＲＳ（Ｏ）２−置換アルキル、−ＮＲＳ（Ｏ）２−アリール、−ＮＲＳ（Ｏ）２−置換アリール、−ＮＲＳ（Ｏ）２−ヘテロアリール、−ＮＲＳ（Ｏ）２−置換ヘテロアリール、−ＮＲＳ（Ｏ）２−ヘテロ環、−ＮＲＳ（Ｏ）２−置換ヘテロ環、−ＮＲＳ（Ｏ）２−ＮＲ−アルキル、−ＮＲＳ（Ｏ）２−ＮＲ−置換アルキル、−ＮＲＳ（Ｏ）２−ＮＲ−アリール、−ＮＲＳ（Ｏ）２−ＮＲ−置換アリール、−ＮＲＳ（Ｏ）２−ＮＲ−ヘテロアリール、−ＮＲＳ（Ｏ）２−ＮＲ−置換ヘテロアリール、−ＮＲＳ（Ｏ）２−ＮＲ−ヘテロ環、−ＮＲＳ（Ｏ）２−ＮＲ−置換ヘテロ環（Ｒは水素又はアルキル）、モノ−及びジ−アルキルアミノ、モノ−及びジ−（置換アルキル）アミノ、モノ−及びジ−アリールアミノ、モノ−及びジ−置換アリールアミノ、モノ−及びジ−ヘテロアリールアミノ、モノ−及びジ−置換ヘテロアリールアミノ、モノ−及びジ−ヘテロ環アミノ、モノ−及びジ−置換ヘテロ環アミノ；アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロ環及び置換ヘテロ環、からなる群より独立に選択される異なる置換基を有する非対称ジ−置換アミン；ならびに、Ｂｏｃ、Ｃｂｚ、ホルミル等の通常のブロック基によりブロックされた、又は−ＳＯ２ＮＲＲ（Ｒは水素又はアルキル）で置換された、置換アリール上のアミノ基。
【００６７】
「スルホニル」は、基の−Ｓ（Ｏ）２Ｒを意味し、Ｒは、水素、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アリール、置換アリール、シクロアルキル、置換シクロアルキル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロ環、置換ヘテロ環、からなる群より選択され、ここで、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロ環及び置換ヘテロ環は、本明細書で定義の通りである。
【００６８】
「任意選択で置換された」は、記載された基が置換されていなくてもよく、又は、記載された基が置換されていてもよいことを意味する。
【００６９】
「薬学的に許容可能なキャリア」は、一般的に安全で、無毒で、かつ、生物学的にも、別の理由でも、望ましくないものではない、医薬組成物又は医薬製剤の調製に役立つキャリアを意味し、獣医学用途ならびにヒト医薬品用途に許容可能なキャリアを含む。
【００７０】
「薬学的に許容可能な陽イオン」は、薬学的に許容可能な塩の陽イオンを意味する。
【００７１】
「薬学的に許容可能な塩」は、生物学的にも、別の理由でも、望ましくないものではない、化合物の生物学的有効性及び性質を保持している塩を意味する。薬学的に許容可能な塩は、化合物の薬学的に許容可能な塩を意味し、この塩は、当技術分野でよく知られた種々の有機及び無機の対イオンに由来し、例えば、ナトリウム、カリウム、カルシウム、マグネシウム、アンモニウム、テトラアルキルアンモニウム等を包含し、および、分子が塩基官能性を含む場合、塩酸塩、臭化水素酸塩、酒石酸塩、メシル酸塩、酢酸塩、マレイン酸塩、シュウ酸塩などの有機酸又は無機酸の塩を包含する。
【００７２】
薬学的に許容可能な塩基付加塩は、無機塩基及び有機塩基から調製できる。無機塩基由来の塩には、例えば、ナトリウム、カリウム、リチウム、アンモニウム、カルシウム及びマグネシウム塩が含まれる。有機塩基由来の塩には、限定されないが、アルキルアミン、ジアルキルアミン、トリアルキルアミン、置換アルキルアミン、ジ（置換アルキル）アミン、トリ（置換アルキル）アミン、アルケニルアミン、ジアルケニルアミン、トリアルケニルアミン、置換アルケニルアミン、ジ（置換アルケニル）アミン、トリ（置換アルケニル）アミン、シクロアルキルアミン、ジ（シクロアルキル）アミン、トリ（シクロアルキル）アミン、置換シクロアルキルアミン、二置換シクロアルキルアミン、三置換シクロアルキルアミン、シクロアルケニルアミン、ジ（シクロアルケニル）アミン、トリ（シクロアルケニル）アミン、置換シクロアルケニルアミン、二置換シクロアルケニルアミン、三置換シクロアルケニルアミン、アリールアミン、ジアリールアミン、トリアリールアミン、ヘテロアリールアミン、ジヘテロアリールアミン、トリヘテロアリールアミン、ヘテロ環状アミン、ジヘテロ環状アミン、トリヘテロ環状アミン、混合ジ−及びトリ−アミン（アミン上の置換基の内の少なくとも２個は異なり、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロ環等からなる群より選択される）などの一級、二級および三級アミンの塩が含まれる。また、２個又は３個の置換基が、アミノ窒素と共に、ヘテロ環又はヘテロアリール基を形成するアミンも含まれる。
【００７３】
適切なアミンの例には、例えば、イソプロピルアミン、トリメチルアミン、ジエチルアミン、トリ（イソ−プロピル）アミン、トリ（ｎ−プロピル）アミン、エタノールアミン、２−ジメチルアミノエタノール、トロメタミン、リジン、アルギニン、ヒスチジン、カフェイン、プロカイン、ヒドラバミン、コリン、ベタイン、エチレンジアミン、グルコサミン、Ｎ−アルキルグルカミン、テオブロミン、プリン、ピペラジン、ピペリジン、モルホリン、Ｎ−エチルピペリジン等が含まれる。また、他のカルボン酸誘導体、例えば、カルボキサミド、低級アルキルカルボキサミド、ジアルキルカルボキサミド等を含むカルボン酸アミド、も有用な場合があることも理解されたい。
【００７４】
薬学的に許容可能な酸付加塩は、無機酸及び有機酸から調製できる。無機酸由来の塩には、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸等の塩が含まれる。有機酸由来の塩には、酢酸、プロピオン酸、グリコール酸、ピルビン酸、シュウ酸、リンゴ酸、マロン酸、コハク酸、マレイン酸、フマル酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸、ケイ皮酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ｐ−トルエン−スルホン酸、サリチル酸等の塩が含まれる。
【００７５】
化合物は、プロドラッグとして作用してよい。プロドラッグは、哺乳類対象に投与される場合に、インビボで活性親薬剤を放出する任意の化合物を意味する。プロドラッグは、修飾がインビボで切断されて親化合物を放出するように、存在する官能基を修飾することにより調製される。プロドラッグは、ヒドロキシ、アミノ、又はスルフヒドリル基が、インビボで切断されて、それぞれ、遊離ヒドロキシル、アミノ、又はスルフヒドリル基を再生できる任意の基に結合されている化合物を含む。プロドラッグの例には、限定されないが、エステル（例えば、アセテート、ホルマート、及びベンゾアート誘導体）、ヒドロキシ官能基のカルバマート（例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ−カルボニル）等が含まれる。
【００７６】
疾患の「治療（Ｔｒｅａｔｉｎｇ）」又は「治療（ｔｒｅａｔｍｅｎｔ）」には、
（１）疾患を予防すること、すなわち、疾患にさらされている、又は疾患に罹りやすいが、まだ、疾患の症状を自覚していないか、又は症状を呈していない哺乳動物において疾患の臨床症状を発生させないこと、
（２）疾患を阻止すること、すなわち、疾患又はその臨床症状の進展を停止又は低減させること、又は
（３）疾患を軽減すること、すなわち、疾患又はその臨床症状を退行させること、
が含まれる。
【００７７】
「治療有効量」は、疾患の治療のために哺乳動物に投与される場合に、疾患に対しこのような治療を遂行するのに十分な化合物の量を意味する。「治療有効量」は、化合物、疾患、及びその重症度ならびに、治療される哺乳動物の年齢、体重等に応じて変化する。
【００７８】
化合物の製剤処方
「医薬組成物」は、ヒト又は動物への投与を目的とし、それに適する組成物を意味する。インビトロ試験の意図された目的のための、又は動物の体又は人体の外での任意のタイプの試験のための、水、有機溶媒、アルコール又はＤＭＳＯなどの溶媒に溶解された本発明の化合物を含む組成物は、本明細書で定義される医薬組成物とは見なされない
【００７９】
一般に、化合物は、これらの化合物に対して認められている投与方式のいずれかによって治療有効量で投与される。化合物は、限定されないが、経口、非経口（例えば、皮下、硬膜下、静脈内、筋肉内、鞘内、腹腔内、大脳内、動脈内、又は病巣内投与経路）、局所的、鼻腔内、局在型（例えば、外科塗布又は外科坐剤）、直腸、及び肺性（例えば、エアロゾル、吸入、又は散剤）を含む種々の経路により投与できる。従って、これらの化合物は、注射可能な組成物及び経口組成物のいずれとしても効果的である。化合物は、点滴により、又はボーラス注入により連続的に投与できる。
【００８０】
化合物の実際の量、すなわち、有効成分の量は、その疾患の重症度、すなわち、治療されるべき状態又は疾患、年齢、及び対象の相対的な健康状態、使用される化合物の効力、投与の経路と剤形、ならびに、他の因子、などの多くの因子に依存する。
【００８１】
このような化合物の毒性及び治療の有効性は、例えば、ＬＤ５０（集団の５０％致死用量）及びＥＤ５０（集団の５０％において治療上有効である量）を決定するための、細胞培養又は実験動物における標準的医薬手法により決定できる。毒性と治療効果との間の用量比率は、治療指数であり、比率ＬＤ５０／ＥＤ５０で表すことができる。
【００８２】
細胞培養アッセイ及び動物試験から得られたデータを使って、ヒトへの使用に対し一定の範囲の投与量を処方できる。このような化合物の投与量は、毒性がほとんどないか、全くないＥＤ５０を含む一定の範囲の循環濃度範囲内にある。投与量は、使用される剤形及び利用される投与経路に応じて、この範囲内で変わってもよい。使用される任意の化合物に対して、最初に、細胞培養アッセイから治療有効量が推定できる。用量は、細胞培養において決定される通りＩＣ５０（すなわち、症状の最大抑制の半分を達成する試験化合物の濃度）を包含する循環血漿中濃度範囲になるように動物モデルにおいて処方できる。このような情報を使って、ヒトにおける有用な用量をより正確に決定できる。血漿中の量は、例えば、高速液体クロマトグラフィーにより測定できる。
【００８３】
患者に投与される医薬組成物の量は、投与されるもの、予防又は治療などの投与の目的、患者の状態、投与方式等に応じて変化する。治療用途において、組成物は、疾患の症状及びその合併症を治癒するのに、又は少なくとも部分的に停止するのに、十分な量で、すでに疾患に苦しんでいる患者に投与される。これを達成するために適切な量は、「治療有効量」として定義される。この使用に有効な量は、治療される疾患状態に依存し、ならびに、炎症の重症度、患者の年齢、体重、及び全身状態等などの因子に応じた主治医の判断に依存する。
【００８４】
患者に投与される組成物は、上記医薬組成物の形である。これらの組成物は、通常の滅菌技術で滅菌でき、又はフィルター滅菌できる。得られた水溶液は、そのまま使用するためにパッケージ化でき、又は凍結乾燥でき、凍結乾燥製剤は、投与前に無菌の水性キャリアと混合される。特定の前出の賦形剤、キャリア、又は安定化剤を使用して医薬塩の形成が実現されることは理解されよう。
【００８５】
活性化合物は、広い投与量範囲にわたり有効であり、薬学的に有効な量又は治療上有効な量で一般に投与される。化合物の治療用量は、例えば、治療が行われる特定の用途、化合物の投与方式、患者の健康及び状態、ならびに、処方医師の判断により変化する。例えば、静脈内投与では、用量は、通常、１キログラム体重当たり約０．５ｍｇ〜約１００ｍｇの範囲である。有効量は、インビトロ又は動物モデル試験系から得た用量反応曲線から推定できる。通常、臨床医は、所望の効果を達成する投与量に達するまで化合物を投与する。
【００８６】
医薬品として使用される場合、化合物は、通常、医薬組成物の形で投与される。医薬組成物は、１種又は複数種の薬学的に許容可能なキャリア又は賦形剤と組み合わせて、１種又は複数種の上記化合物を有効成分として含む。使用される賦形剤は、通常、ヒト対象又は他の哺乳動物への投与に適するものである。組成物の作製では、通常、有効成分は賦形剤と混合されるか、賦形剤により希釈されるか、又はカプセル、サッシェ、紙、又はその他の容器の形であってよいキャリア内に封入される。賦形剤を希釈剤として使用する場合、それは、固体、半固形、又は液体材料であってよく、この材料は、有効成分のためのビークル、キャリア、又は媒体として機能する。従って、組成物は、錠剤、丸薬、散剤、ロゼンジ、サッシェ、カシェ剤、エリキシル剤、懸濁剤、乳剤、液剤、シロップ剤、エアロゾル（固体として、又は液体媒体中で）、例えば、１０重量％までの活性化合物を含む軟膏、軟及び硬ゼラチンカプセル剤、坐剤、無菌注射可能溶液、及び無菌パッケージ化散剤の形であってよい。
【００８７】
製剤の調製では、他の成分と混合する前に活性化合物を粉砕して適切な粒径を得ることが必要な場合がある。活性化合物が実質的に不溶性の場合、通常、２００メッシュより小さい粒径まで粉砕される。活性化合物が実質的に水溶性の場合、通常、粒径は、製剤中で実質的に均一分布となるように、例えば、約４０メッシュに、粉砕により調節される。
【００８８】
適切な賦形剤の幾つかの例には、ラクトース、デキストロース、ショ糖、ソルビトール、マンニトール、デンプン、アラビアゴム、リン酸カルシウム、アルギン酸塩、トラガント、ゼラチン、ケイ酸カルシウム、結晶セルロース、ポリビニルピロリドン、セルロース、無菌の水、シロップ、及びメチルセルロースが挙げられる。さらに、製剤には、滑石、ステアリン酸マグネシウム、及びミネラルオイルなどの潤滑剤；湿潤剤；乳化剤及び懸濁剤；メチル−及びプロピルヒドロキシ−ベンゾエートなどの保存剤；甘味料；及び調味料をさらに含めてもよい。本発明の組成物は、当技術分野で公知の手法を用いることにより患者への投与後に有効成分の急速な放出、持続性のある放出、又は遅延放出をもたらすように処方できる。
【００８９】
医薬組成物及びその単位剤形中の活性化合物の量を、特定の用途、方式または導入、特定の化合物の効力、及び所望濃度、に応じて広範に変化させても、又は調節してもよい。用語の「単位剤形」は、ヒト対象及び他の哺乳動物用の単一用量として適する物理的に別々の単位を意味し、各単位は、好適な医薬賦形剤と組み合わせて、所望の治療効果をもたらすように計算された所定量の活性物質を含む。
【００９０】
化合物は、無菌の生理食塩水などの、適切な不活性キャリア中での非経口投与のために製剤化され得る。投与される用量は投与経路により決定される。
【００９１】
静脈内製剤による治療薬の投与は医薬品業界でよく知られている。静脈内製剤は、その中で治療薬が可溶性である、単なる組成物であることとは別に、一定の品質を有するべきである。例えば、製剤は、有効成分の全体としての安定性を向上させるべきであり、また、製剤の製造の費用対効果は高くあるべきである。これらの因子の全てが、静脈内製剤の全体としての成功と有用性を最終的に決定づける。
【００９２】
医薬製剤及び化合物に含めてもよい他の補助的添加物は、次の通りである。溶剤：エタノール、グリセロール、プロピレングリコール；安定化剤：ＥＤＴＡ（エチレンジアミン四酢酸）、クエン酸；抗菌性保存剤：ベンジルアルコール、メチルパラベン、プロピルパラベン；緩衝剤：クエン酸／クエン酸ナトリウム、酒石酸水素カリウム、酒石酸水素ナトリウム、酢酸／酢酸ナトリウム、マレイン酸／マレイン酸ナトリウム、フタル酸水素ナトリウム、リン酸／リン酸二水素カリウム、リン酸／リン酸水素二ナトリウム；及び浸透圧調整剤：塩化ナトリウム、マンニトール、デキストロース。
【００９３】
水溶液のｐＨを約４〜約８の範囲に維持するために、緩衝剤の存在が必要である。緩衝液系は一般に、弱酸とその可溶性の塩の混合物、例えば、クエン酸ナトリウム／クエン酸、であるか、又は二塩基酸のモノカチオン塩もしくはジカチオン塩、例えば、酒石酸水素カリウム；酒石酸水素ナトリウム、リン酸／リン酸二水素カリウム、及びリン酸／リン酸水素二ナトリウム、である。
【００９４】
使用される緩衝液系の量は、（１）所望のｐＨ、及び（２）薬剤の量、に依存する。通常、使用される緩衝液の量は、製剤のｐＨを４〜８の範囲に維持できる量である。通常、薬剤に対し１：１〜１０：１のモル比率の緩衝液が使用される（この場合、緩衝液のモル数は、緩衝液成分、例えば、クエン酸ナトリウムとクエン酸、のモル数の合計として考えられる）。
【００９５】
有用な緩衝液は、５〜５０ｍｇ／ｍｌの範囲のクエン酸ナトリウム／クエン酸である。クエン酸ナトリウムは、１〜１５ｍｇ／ｍｌで、クエン酸は、組成物の水性のｐＨを４〜６に維持するのに十分な量である。
【００９６】
また、緩衝剤は、溶解した金属イオン、例えば、Ｃａ、Ｍｇ、Ｆｅ、Ａｌ、Ｂａとの間での可溶性金属錯体の形成による薬剤の沈殿を防ぐ目的で存在してもよい。これらの金属イオンは、ガラス容器又はゴム栓から浸出するか、又は通常の水道水中に存在する可能性があるものである。この緩衝剤は、薬剤との間の競合的錯化剤として機能し、望ましくない微粒子の存在の原因となる可溶性金属錯体を生成する可能性がある。
【００９７】
さらに、悪心又は下痢などの望ましくない副作用及び場合によっては関連する血液障害の原因となる静脈内製剤の投与時の赤血球の膨化又は収縮を避けるために、浸透圧をヒト血液と同じ値に調整するための試薬、例えば、約１〜８ｍｇ／ｍｌの量の塩化ナトリウムの存在が必要となる場合がある。一般的に製剤の浸透圧を、２８２〜２８８ｍＯｓｍ／ｋｇの範囲にある、および、一般には２８５ｍＯｓｍ／ｋｇ（これは、０．９％の塩化ナトリウム溶液に相当する浸透圧と等価である）である、ヒト血液の浸透圧に適合させる。
【００９８】
静脈内製剤は、直接静脈内注射、ｉ．ｖ．ボーラスにより投与でき、又は０．９％塩化ナトリウム注射溶液又は他の適合する注入溶液などの適切な注入溶液に加えることにより注入して投与できる。
【００９９】
組成物は、好ましくは、単位剤形に製剤化され、各用量は、約５〜約１００ｍｇ、より多くの場合約１０〜約３０ｍｇ、の有効成分を含む。用語の「単位剤形」は、ヒト対象及びそのほかの哺乳動物用の単一用量として適する物理的に別々の単位を意味し、各単位は、適切な医薬賦形剤と組み合わせて、所望の治療効果をもたらすように計算された所定量の活性物質を含む。
【０１００】
活性化合物は、広範な投与量の範囲にわたり効果的であり、通常、薬学的有効量で投与される。しかし、実際に投与される化合物の量は、治療される状態、選択された投与経路、実際の投与化合物、個別患者の年齢、体重、及び応答、患者の症状の重症度等を含む関連する状況を考慮して医師により決定されるであろうことは理解されよう。
【０１０１】
錠剤などの固体組成物の調製では、主要有効成分が医薬賦形剤と混合されて、本発明の化合物の均質混合物を含む固体予備処方組成物が形成される。これらの予備処方組成物を均質であると呼ぶ場合、有効成分が組成物全体に均等に分散され、それにより、組成物を、有効性が同等の、錠剤、丸薬、及びカプセルなどの単位剤形に容易に再分割できることを意味する。この固体予備処方剤は、その後、例えば、０．１〜約２０００ｍｇの有効成分を含む上述のタイプの単位剤形に再分割される。
【０１０２】
錠剤又は丸薬をコートするか、又は他の方法で配合して剤形を提供し、遷延性作用の利点を付与できる。例えば、錠剤又は丸薬は、内側の用量成分及び外側の用量成分を含むことができ、後者は前者を覆うエンベロープの形である。２つの成分は、腸溶性層により分離でき、この層が胃中での分解に耐えるようにはたらき、内側の成分を完全なまま十二指腸へ送付すること、又は内側の成分の放出遅延を可能とする。このような腸溶性層又はコーティング用として、多数のポリマー酸、ならびに、ポリマー酸とシェラック、セチルアルコール、及び酢酸セルロースなどの物質との混合物を含む、種々の物質が使用可能である。
【０１０３】
経口投与又は注射による投与のために新規組成物を組み込むことができる液体剤形には、水溶液、適切に味付けしたシロップ剤、水性又は油性懸濁剤、及び、綿実油、ゴマ油、ヤシ油、又はピーナッツオイルなどの食用油ならびにエリキシル剤及び類似の医薬ビークルを有する味付き乳剤が含まれる。
【０１０４】
吸入又はガス注入用の組成物には、薬学的に許容可能な水性又は有機溶剤、又はこれらの混合物、中の溶液及び懸濁液、ならびに散剤が含まれる。液体又は固体組成物は、上述のような適切な薬学的に許容可能な賦形剤を含むことができる。薬学的に許容可能な溶剤中の組成物は、不活性ガスを使用して噴霧できる。噴霧溶液は、霧化装置から直接吸い込まれてよく、又は霧化装置をフェースマスクのテント、又は間欠的陽圧呼吸器に取り付けてよい。溶液、懸濁液、又は散剤組成物は、製剤を適切な方式で送達する装置から投与されてよい。
【０１０５】
化合物は、徐放型として投与できる。徐放製剤の好適な例には、化合物を含む固体疎水性ポリマーの半透過性マトリックスが挙げられ、このマトリックスは、成形品、例えば、フィルム、又はマイクロカプセル、の形である。徐放マトリックスの例には、ポリエステル、ヒドロゲル（例えば、Ｌａｎｇｅｒ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｂｉｏｍｅｄ．Ｍａｔｅｒ．Ｒｅｓ．１５：１６７−２７７（１９８１）及びＬａｎｇｅｒ，Ｃｈｅｍ．Ｔｅｃｈ．１２：９８−１０５（１９８２）に記載のポリ（２−ヒドロキシエチル−メタクリル酸）、又はポリ（ビニルアルコール））、ポリ乳酸（米国特許第３，７７３，９１９号）、Ｌ−グルタミン酸とガンマエチル−Ｌ−グルタマートの共重合体（Ｓｉｄｍａｎ ｅｔ ａｌ．，Ｂｉｏｐｏｌｙｍｅｒｓ ２２：５４７−５５６，１９８３）、非分解性エチレン−酢酸ビニール（Ｌａｎｇｅｒ ｅｔ ａｌ．，上出）、分解性の乳酸−グリコール酸共重合体、例えば、ＬＵＰＲＯＮ ＤＥＰＯＴ（商標）（すなわち、乳酸−グリコール酸共重合体と酢酸リュープロリドからなる注射可能微粒子）、及びポリ−Ｄ−（−）−３−ヒドロキシ酪酸（欧州特許第１３３，９８８号）、が含まれる。
【０１０６】
化合物は、徐放型、例えば、蓄積注射、インプラント製剤、又は浸透圧ポンプ、として投与でき、有効成分の徐放を可能とするように処方できる。徐放製剤用のインプラントは、当技術分野でよく知られている。インプラントは、限定されないが、生分解性又は非生分解性ポリマーを含む微粒子、スラブ、などとして処方できる。例えば、乳酸及び／又はグリコール酸のポリマーは、宿主の耐容性が良好である浸食可能ポリマーを形成する。
【０１０７】
経皮送達装置（「貼付剤」）も使用できる。このような経皮貼付剤を使って制御された量の化合物の連続又は不連続注入を行うことができる。医薬品送達用の経皮貼付剤の作製と使用については、当技術分野でよく知られている。例えば、１９９１年６月１１日公告の米国特許第５，０２３，２５２号を参照されたい。この特許は、参照により本明細書に組み込まれる。このような貼付剤は、医薬品の連続送達、パルス状送達、又は要求に応じた送達のためにに作成されてよい。
【０１０８】
脳へ医薬組成物を導入することが望ましいか、又は必要な場合、直接的又は間接的留置技術を使用できる。直接的技術は、通常、血液脳関門をバイパスするための宿主の心室系への薬剤送達カテーテルの留置を伴う。生物学的因子を身体の特定の解剖学的領域に輸送するために使用されるこのような埋め込み型送達システムの１つが、米国特許第５，０１１，４７２号に記載されている。この特許は、参照により本明細書に組み込まれる。
【０１０９】
通常、間接的技術は、親水性薬剤の脂溶性薬剤への変換により薬物潜在化をもたたすように組成物を配合することを含む。通常、潜在化は、薬剤上に存在するヒドロキシ、カルボニル、硫酸、及び一級アミン基をブロックして、より高い脂溶性を薬剤に付与し、血液脳関門を通る輸送をより受けやすくすることにより達成される。あるいは、一時的に血液脳関門を開かせることができる、高張液の動脈内注入により、親水性薬剤の送達を促進することができる。
【０１１０】
血清中半減期を延長するために、化合物をカプセル化しても、リポソームの細胞内腔に導入しても、コロイドとして調製してもよく、又は化合物の血清中半減期の延長をもたらす他の従来の技術を使用してもよい。例えば、Ｓｚｏｋａ ｅｔ ａｌ．，米国特許第４，２３５，８７１号、同４，５０１，７２８号及び同４，８３７，０２８号に記載されるように、リポソームを調製するために種々の方法が利用可能である。これらの特許のそれぞれは、参照により本明細書に組み込まれる。
【０１１１】
医薬組成物は、種々の薬剤送達システムにおける使用に好適である。本発明における使用に好適な製剤は、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，Ｍａｃｅ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏｍｐａｎｙ，Ｐｈｉｌａｄｅｌｐｈｉａ，ＰＡ，１７ｔｈ ｅｄ．（１９８５）、に見出される。
【０１１２】
下記の実施例において、略語が上記で定義されていない場合には、それは、一般的に受け入れられている意味を有する。さらに、全ての温度は、セルシウス度単位である（特に示されていない限り）。次の方法を用いて、示されるように以下に記載される化合物を調製した。
【０１１３】
実施例１−製剤１
以下の成分を含む硬ゼラチンカプセル剤を調製する。
【表１】
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【０１１４】
上記の成分を混合して、３４０ｍｇの量で硬ゼラチンカプセル中に充填する。
【０１１５】
実施例２−製剤２
下記の成分を用いて錠剤型製剤を調製する。
【表２】
2016501883.tif 000015
【０１１６】
成分を混合し、圧縮して錠剤を成形する。各重量は２４０ｍｇ。
【０１１７】
実施例３−製剤３
以下の成分を含む乾燥粉末吸入器用製剤を調製する。
【表３】
2016501883.tif 000016
【０１１８】
活性混合物をラクトースと混合し、混合物を乾燥粉末吸入器具に加える。
【０１１９】
実施例４−製剤４
それぞれ３０ｍｇの有効成分を含む錠剤を以下のように調製する。
【表４】
2016501883.tif 000017
【０１２０】
有効成分、デンプン、及びセルロースをＮｏ．２０メッシュＵ．Ｓ．篩いを通して、よく混合する。ポリビニル−ピロリドンの溶液を得られた粉末と混合し、その後１６メッシュＵ．Ｓ．篩いを通す。このようにして作製された顆粒を５０℃〜６０℃で乾燥し、１６メッシュＵ．Ｓ．篩いを通す。次に、前もってＮｏ．３０メッシュＵ．Ｓ．篩いを通したカルボキシメチルスターチナトリウム、ステアリン酸マグネシウム、及び滑石を、該顆粒に加え、混合後、これを錠剤機で圧縮し、それぞれ、１５０ｍｇの重さの錠剤を得る。
【０１２１】
実施例５−製剤５
それぞれ、４０ｍｇの薬物を含むカプセル剤を以下のように作製する。
【表５】
2016501883.tif 000018
【０１２２】
有効成分、セルロース、デンプン、ステアリン酸マグネシウムを混合し、Ｎｏ．２０メッシュＵ．Ｓ．篩いを通し、１５０ｍｇの量で硬ゼラチンカプセル剤に充填する。
【０１２３】
実施例６−製剤６
それぞれ、２５ｍｇの有効成分を含む坐剤を以下のように作製する。
【表６】
2016501883.tif 000019
【０１２４】
有効成分をＮｏ．６０メッシュＵ．Ｓ．篩いを通し、必要最小限の加熱を行って予め溶融してある飽和脂肪酸グリセリド中に懸濁させる。その後、混合物を名目２．０ｇ容量の坐剤型に注ぎ込み、冷却させる。
【０１２５】
実施例７−製剤７
それぞれ、５．０ｍｌ用量当たり５０ｍｇの薬物を含む懸濁剤を以下のように作製する。
【表７】
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【０１２６】
薬物、ショ糖、及びキサンタンゴムを混合し、Ｎｏ．１０メッシュＵ．Ｓ．篩いを通し、その後、予め作製しておいた結晶セルロースとカルボキシメチルセルロースナトリウムの水溶液と混合する。安息香酸ナトリウム、香料、及び着色剤を少しの水で希釈して攪拌しながら加える。その後、十分な水を加え、必要量を作製する。
【０１２７】
実施例８−製剤８
１５ｍｇの有効成分を含む硬ゼラチン錠剤を以下のように作製する。
【表８】
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【０１２８】
有効成分、セルロース、デンプン、及びステアリン酸マグネシウムを混合し、Ｎｏ．２０メッシュＵ．Ｓ．篩いを通し、５６０ｍｇの量で硬ゼラチンカプセル剤に充填する。
【０１２９】
実施例９−製剤９
静脈内製剤を以下のように調製できる。
【表９】
2016501883.tif 000022
【０１３０】
通常、治療化合物の組成物は、無菌のアクセスポートを備えた容器中に、例えば、皮下注射針又は類似の鋭利器具により貫通可能な栓を備えた静脈内溶液バッグ又はバイアル中に、入れられる。
【０１３１】
実施例１０−製剤１０
局所製剤を以下のように調製できる。
【表１０】
2016501883.tif 000023
【０１３２】
白色ワセリンを溶融するまで加熱する。流動パラフィン及び乳化ろうを混合し、溶解するまで撹拌する。有効成分を添加し、分散するまで攪拌を続ける。その後、固化するまで混合物を冷却する。
【０１３３】
実施例１１−製剤１１
エアロゾル製剤を以下のように調製できる：以下の手順を用いて、０．５％炭酸水素ナトリウム／食塩水（ｗ／ｖ）中３０．０ｍｇ／ｍＬの濃度の候補化合物の溶液を調製する。
【０１３４】
０．５％炭酸水素ナトリウム／食塩水ストック溶液：１００．０ｍＬの調製
【表１１】
2016501883.tif 000024
手順：
１．０．５ｇの炭酸水素ナトリウムを１００ｍＬのメスフラスコに加える。
２．約９０．０ｍＬの食塩水を加え、溶解するまで超音波処理する。
３．食塩水を適量加えて１００．０ｍＬとし、十分混合する。
【０１３５】
３０．０ｍｇ／ｍＬの候補化合物：１０．０ｍＬの調製
【表１２】
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手順：
１．０．３００ｇの候補化合物を１０．０ｍＬのメスフラスコに加える。
２．約９．７ｍＬの０．５％炭酸水素ナトリウム／食塩水ストック溶液を加える。
３．候補化合物が完全に溶解するまで超音波処理を行う。
４．０．５％炭酸水素ナトリウム／食塩水ストック溶液を適量加えて１０．０ｍＬとし、混合する。
【０１３６】
実施例１２−デングウイルスが誘導する細胞変性効果の測定のための高スループットスクリーニングアッセイの開発
デングウイルスが誘導する細胞変性効果（ＣＰＥ）を測定するために、高感度かつ再現可能な高スループットスクリーニング（ＨＴＳ）アッセイを確立した。５日間で完全なＣＰＥをもたらすために必要なデングウイルスストックの量を決定するために、ベロ細胞の単層を９６ウエルプレートに播種し、約０．００１ＰＦＵ／細胞〜０．１ＰＦＵ／細胞の感染多重度（ＭＯＩ）を示すデングウイルスストックの１０倍系列希釈液に感染させた。感染後５日目に、５％グルタルアルデヒドで培養液を固定し、０．１％クリスタルバイオレットで染色した。ウイルスが誘導するＣＰＥをＯＤ５７０の分光光度測定により定量した。この分析から、ＨＴＳアッセイに使用するために、０．１ＰＦＵ／細胞のＭＯＩのデングウイルスストックを選択した。９６ウエルアッセイの信号対雑音比（Ｓ／Ｎ）を確定し、ウエル間及びアッセイ間の変動を評価するために、５回の独立した実験を行った。ベロ細胞の単層を０．１ＰＦＵ／細胞のデングウイルスストックに感染させた。各プレートには、次の対照を含めた：４組のウイルス感染ウエル、４組の非感染細胞ウエル、及び標準試料としての５００、２５０、１２５及び６２μＭのリバビリンに対する用量反応曲線（２回繰り返し）。感染後５日目に、プレートを上述の通りに処理した。
【０１３７】
デングウイルスＣＰＥアッセイを用いて、ＳＩＧＡ化合物ライブラリー由来の化合物に対し、デングウイルスが誘導するＣＰＥを抑制する化合物についての評価を行った。各評価実験は、８０化合物／プレートで、４８個の９６ウエルプレートから構成され、１回の実験当たり４，６０８のデータポイントを生成した。このスループットで、我々は、２００，０００化合物を約５２週で評価できる。化合物をＤＭＳＯに溶解し、各ウエル中の最終濃度が５μＭ化合物及び０．５％ＤＭＳＯとなるように、培地で希釈した。パーキンエルマーのＭｕｌｔｉＰＲＯＢＥ（登録商標）ＩＩ ＨＴ ＰＬＵＳロボットシステムを用いて、化合物をロボット制御により培地に添加した。化合物の添加後、培養液をデングウイルス（ＤＥＮ−２株、Ｎｅｗ Ｇｕｉｎｅａ Ｃ）に感染させた。５日間のインキュベーション後、プレートを処理し、パーキンエルマーＥｎＶｉｓｉｏｎ ＩＩプレートリーダーシステムでＣＰＥを定量化した。
【０１３８】
これらの実験の結果は、９６ウエルアッセイフォーマットは、堅固であり、再現性もよいことを示した。Ｓ／Ｎ比率（ウイルス対照ウエル（雑音）に対する細胞対照ウエル（信号）の信号の比率）は、５．０±１．２であった。ウエル間の変動を各個別プレートについて測定して、陽性対照ウエルと陰性対照ウエルの両方で１０％未満の変動係数であることを見出し、および、全体のアッセイ間変動は１５％未満であった。このアッセイを用いて、リバビリンのＥＣ５０値はそれぞれ、１２５±２５μＭであることが測定された。デングウイルスに対するリバビリンの有効性は、使用した細胞型により変動するが、我々が得た値はこの化合物についての報告値の範囲内であった（２、１３、２８）。まとめると、これらの結果は、デングウイルスの複製の阻害剤について我々の化合物ライブラリーを評価するための高感度かつ再現性のあるＨＴＳアッセイの開発に成功したことを示す。
【０１３９】
実施例１３−本発明の化合物の抗デング２型活性の測定
実施例１２に記載のアッセイを、デングウイルス阻害剤についての高スループットスクリーニングの基盤とし、これを使って２１０，０００種の化合物ライブラリーを試験した。デングウイルスが誘導するＣＰＥを少なくとも５０％阻害する化合物を、化学的取り扱いやすさ、効力、及び選択性についてさらに調査した。
【０１４０】
最初に、ヒット化合物の化学構造を化学的取り扱いやすさに関し調査した。化学的に取り扱いやすい化合物は、合理的な化学的方法を用いた合成により入手できる化合物として定義され、化学的に安定な機能性と潜在的な薬剤様の品質を有する。この薬用化学フィルターを通過したヒット化合物の効力を評価した。化合物の効力は、広範囲の濃度にわたり阻害活性を評価することにより測定した。非線形回帰を用いて最適阻害曲線を生成し、５０％有効濃度（ＥＣ５０）を算出した。得られた化合物の選択性又は特異性は、通常、その生物学的効果に対する細胞傷害性の比率として表される。細胞増殖アッセイを用いて５０％細胞傷害性濃度（ＣＣ５０）を算出し、ＥＣ５０に対するこの値の比率を治療指数（Ｔ．Ｉ．＝ＣＣ５０／ＥＣ５０）と呼ぶ。２種のアッセイを用いて細胞傷害性を測定し、これらはいずれも、代謝的に活性な細胞中で生成された還元酵素活性を定量化するための標準的な方法である（２２）。１つは、３−（４，５−ジメチルチアゾール−２−イル）−２，５−ジフェニルテトラゾリウムブロミド（ＭＴＴ）の還元を測定する比色法であり、もう１つは、レサズリン（アラマーブルー）の還元を測定する蛍光定量法を使用する。選択性は、無関係のウイルスファミリー由来のウイルスに対する阻害作用を評価することにより特徴付けられてもよい。ＨＴＳスクリーニング由来の初期ヒットのプール中で１６種の良質なデングウイルスヒットが発見され、これらは全て、２５μＭ未満のＥＣ５０値を有した。４種の血清型のデングウイルスのそれぞれに対するこれらの化合物の作用の検証を、幾つかの薬剤濃度で行うイールドアッセイ（ｙｉｅｌｄ ａｓｓａｙ）を用いて行い、また、それぞれの力価を測定した。
【０１４１】
一次スクリーニングで活性であった化合物を、ウイルスイールドアッセイにおける活性について試験した。表１は、ウイルスイールドアッセイにおけるデング２型（Ｎｅｗ Ｇｕｉｎｅａ Ｃ株）に対する活性について各種濃度で試験した一部の化合物を示す。１２ウエルプレート中のベロ細胞に０．１の感染多重度（ＭＯＩ）でデング２型ウイルスを感染させて、化合物（又は対照としてのＤＭＳＯ）で処理し、３７℃でインキュベートし、感染後４８時間で採取して、上述のようにベロ細胞での力価を測定した。ＥｘｃｅｌＦｉｔによりＥＣ５０を算出した。他のデングウイルス血清型に対する活性も同様にして測定した。
【０１４２】
化合物１を、初期の良質なヒットのプール中で最も強力で選択性が高く、４種全てのデングウイルス血清型に対する活性を有する化合物として同定した。化学構造と生物活性との間の関係を決めるために、この化合物の化学類似体を得て、これらの類似体を記載のように試験した（表１参照）。Ａ又はＢと標識した表１中の全ての化合物はデングウイルスに対し活性があり、２５μＭ以下のＥＣ５０値を有する。
【表１３】
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【表１４】
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【表１５】
2016501883.tif 000059
【表１６】
2016501883.tif 000060
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【表１７】
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【表１８】
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【表１９】
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【０１４３】
実施例１４：３−アミノ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−１−チア−７，１０−ジアザ−シクロヘプタ［ｆ］インデン−２−カルボン酸（５−フェニル［１，３，４］チアジアゾール−２−イル）−アミド塩酸塩（Ｃ１２又は表１の化合物１１５）の合成
【化１３】
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ステップＡ：２−クロロ−Ｎ−（５−フェニル−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）アセトアミド（Ｃ３）の合成
５−フェニル−１，３，４−チアジアゾール−２−アミン（Ｃ１、１．０６ｇ、６ｍｍｏｌ）とＫ２ＣＯ３（０．８３ｇ、６ｍｍｏｌ）の無水ＤＭＦ（２０ｍＬ）中混合物に、クロロアセチルクロリド（Ｃ２、０．４８ｍＬ、６ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で４時間撹拌した。その後、反応混合物を氷水（１００ｍＬ）中に注ぎ込み、撹拌後、濾過した。得られた固形物を水で洗浄し、オーブン中において減圧下で乾燥して、白色固体として化合物Ｃ３を得た（１．１５ｇ、７６％）。
【０１４４】
ステップＢ：ｔｅｒｔ−ブチル（４Ｅ）−４−（ヒドロキシメチレン）−５−オキソアゼパン−１−カルボキシラート（Ｃ６）及びｔｅｒｔ−ブチル（３Ｅ）−３−（ヒドロキシメチレン）−４−オキソアゼパン−１−カルボキシラート（Ｃ７）の合成
ｔｅｒｔ−ブチル４−オキソアゼパン−１−カルボキシラート（Ｃ４、２．５６ｇ、１２．０ｍｍｏｌ）及びＮ−［ｔｅｒｔ−ブトキシ（ジメチルアミノ）メチル］−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミン（Ｃ５、２．９７ｍＬ、１４．４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３０ｍＬ）中溶液を８時間還流した。冷却後、反応混合物を水（２０ｍＬ）で処理し、室温で１５分間撹拌後、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、減圧下で濃縮して無色のオイルとしてＣ６（主成分）及びＣ７（少量）を得た（２．６３ｇ、９１％）。これを次のステップの反応における混合物として直接使用した。
【０１４５】
ステップＣ：ｔｅｒｔ−ブチル３−シアノ−２−チオキソ−１，２，５，６，８，９−ヘキサヒドロ−７Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］アゼピン−７−カルボキシラート（Ｃ９）及びｔｅｒｔ−ブチル３−シアノ−２−チオキソ−１，２，５，７，８，９−ヘキサヒドロ−６Ｈ−ピリド［３，２−ｃ］アゼピン−６−カルボキシラート（Ｃ１０）の合成
Ｃ６とＣ７（２．３６ｇ，９．８ｍｍｏｌ）、２−シアノエタンチオアミド（Ｃ８、０．９８ｇ、９．８ｍｍｏｌ）及び酢酸ピペリジン（１０ｍＬ）［氷酢酸（４．２ｍＬ）、水（１０ｍＬ）及びピペリジン（７．２ｍＬ）から調製］の混合物のＨ２Ｏ（５０ｍＬ）中水溶液を、２時間還流した。冷却後、反応混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、減圧下で濃縮した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン ６０：４０）により精製し、主要生成物として黄色固体の目的化合物Ｃ９（０．７５ｇ、２５％、ＭＳ：ＭＨ＋＝３０６）、及び、少量生成物としてＣ１０（０．１８８ｇ、６．３％、ＭＳ：ＭＨ＋＝３０６）を得た。
【０１４６】
ステップＤ：３−アミノ−７−ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−１−チア−７，１０−ジアザ−シクロヘプタ［ｆ］インデン−２−カルボン酸（５−フェニル−［１，３，４］チアジアゾール−２−イル）−アミド（Ｃ１１）の合成
Ｃ９（７５０ｍｇ、２．４６ｍｍｏｌ）、Ｃ３（６２３ｍｇ、２．４６ｍｍｏｌ）及び酢酸ナトリウム（３０２ｍｇ、３．６８ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（２０ｍＬ）中混合物を４時間還流した。冷却後、反応混合物を水（１００ｍＬ）中に注ぎ込み、撹拌後、濾過した。得られた固形物をオーブン中において減圧下で乾燥した後、ＥｔＯＡｃ中で再結晶化を行い黄色固体の化合物Ｃ１１を得た（５００ｍｇ、３９％）。ＭＳ：ＭＮａ＋＝５４５．
【０１４７】
ステップＥ：３−アミノ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−１−チア−７，１０−ジアザ−シクロヘプタ［ｆ］インデン−２−カルボン酸（５−フェニル−［１，３，４］チアジアゾール−２−イル）−アミド塩酸塩（Ｃ１２、表中の化合物１１５）の合成
Ｂｏｃ保護アミンＣ１１（１５０ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）を１，４−ジオキサン（５ｍＬ）中の４Ｍ ＨＣｌ溶液中において室温で２時間撹拌した。その後、混合物を減圧下で濃縮し、生成物をヘキサン中で沈殿させた。得られた固形物をＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２から再結晶化によりさらに精製し、赤色固体として目的の化合物Ｃ１２を得た（１００ｍｇ、７６％）。ＨＰＬＣ：純度＞９７％。ＭＳ：ＭＨ＋＝４２３．１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６＋Ｄ２Ｏ）：δ ８．０２（ｓ，１Ｈ），７．６０（ｄ，２Ｈ），７．４２（ｍ，３Ｈ），４．２６（ｓ，２Ｈ），３．４５（ｓ，２Ｈ），３．１２（ｍ，２Ｈ），１．９６（ｓ，２Ｈ）．
【０１４８】
実施例１５：３−アミノ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−１−チア−６，１０−ジアザ−シクロヘプタ［ｆ］インデン−２−カルボン酸（５−フェニル−［１，３，４］チアジアゾール−２−イル）−アミド塩酸塩（Ｃ１４又は表１の化合物５２）の合成
【化１４】
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単離ｔｅｒｔ−ブチル３−シアノ−２−チオキソ−１，２，５，７，８，９−ヘキサヒドロ−６Ｈ−ピリド［３，２−ｃ］アゼピン−６−カルボキシラート（Ｃ１０）を利用して、化合物１１５（Ｃ１２）と同様の方法で化合物Ｃ１４を合成した。化合物３−アミノ−６−ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−１−チア−６，１０−ジアザ−シクロヘプタ［ｆ］インデン−２−カルボン酸（５−フェニル−［１，３，４］チアジアゾール−２−イル）−アミド（Ｃ１３）を質量分析により確認した。黄色固体としてＣ１４を得た。ＭＳ：ＭＨ＋＝４２３．１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６＋Ｄ２Ｏ）：δ ８．２４（ｓ，１Ｈ），７．８６（ｓ，２Ｈ），７．５３（ｓ，３Ｈ），３．３６（ｓ，２Ｈ），３．２８（ｓ，４Ｈ），３．１７（ｓ，２Ｈ）．
【０１４９】
実施例１６：化合物２８１、２８２及び２８３の合成
【化１５】
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２−（ヒドロキシメチレン）シクロヘプタノン（１−２）の合成
１−１（１９．０４ｇ、１６９．７ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ（５０ｍＬ）中溶液を０℃に冷却した。ＬＨＭＤＳ（ＴＨＦ中１．０Ｍ、１９０ｍＬ、１９０ｍｍｏｌ）の溶液を滴下し、続けて、ギ酸エチル（１３．８ｇ、１８６．３ｍｍｏｌ）を滴下した。得られた混合物をＮ２下、０℃で３時間撹拌し、水（３００ｍＬ）とヘキサン（２００ｍＬ）をゆっくり添加して反応を停止させた。相分離させ、水性層を５％クエン酸（３５０ｍＬ）で中和し、続けて、酢酸エチル（３００ｍＬｘ２）で抽出した。有機層を合わせて、水（３００ｍＬ）、ブライン（３００ｍＬ）で洗浄し、乾燥させた（Ｎａ２ＳＯ４）。溶媒を減圧下で除去し、オイルとして１−２を得た（２０．０ｇ、８４％収率）。さらなる精製を行わずにこれを次のステップで使用した。
【０１５０】
２−スルファニル−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−シクロヘプタ［ｂ］ピリジン−３−カルボニトリル（１−３）の合成
１−２（１８．０ｇ、１２８．６ｍｍｏｌ）、２−シアノチオアセトアミド（１２．９ｇ、１２８．６ｍｍｏｌ）及びピペリジン溶液（１２２ｍＬ、ピペリジン（９０ｍＬ）と、水（１２５ｍＬ）中のＡｃＯＨ（５３ｍＬ）から調製）の水（６４３ｍＬ）中混合物を、１５分間、加熱還流した。追加のＡｃＯＨ（１９３ｍＬ）を加え、反応混合物を室温までゆっくり冷却させ、化合物１−３を赤色固体として沈殿させた。反応混合物を濾過し、濾過ケーキを水（１００ｍＬ）で洗浄し、減圧下で乾燥させた（１８．５ｇ、７０％収率）。
【０１５１】
２−ブロモアセトアミドの調製のための一般的手順
対応する一級アミン（２５ｍｍｏｌ）の無水ＤＣＭ（１００ｍＬ）中溶液に、２−ブロモアセチルブロミド（２５ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（３０ｍｍｏｌ）の無水ＤＣＭ（２０ｍＬ）中混合物をＮ２下、−３０℃で加えた。添加後、反応混合物を室温で１．５時間撹拌後濃縮した。残渣をアセトン（５０ｍＬ）に再溶解し、沈殿したトリエチルアミン臭化水素酸塩を濾過により除去し、濾液を留去して生成物を得た。ジエチルエーテルとトリチュレートすることにより生成物をさらに精製した。
【０１５２】
最終生成物の調製のための一般的手順 
化合物１−３（１ｍｍｏｌ、２０４ｍｇ）の無水ＥｔＯＨ（５ｍＬ）中スラリーに、対応する２−ブロモアセトアミド（１ｍｍｏｌ）を加え、続けて、Ｎ２下、室温でナトリウムエトキシドのＥｔＯＨ中溶液（２．６Ｍ溶液、１．５ｍｍｏｌ、０．５８ｍＬ）を加えた。反応混合物を２時間加熱還流し、その間に目的の生成物が沈殿した。混合物を室温に冷却し、濾過した。固形物をＥｔＯＨ（２ｍＬ）、ジエチルエーテル（５ｍＬ）で洗浄し、減圧下で乾燥して最終生成物を得た。
【０１５３】
実施例１７：化合物２８４、２８６、２８７及び２８８の合成
【化１６】
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１−５（１００ｍｇ、０．３３３ｍｍｏｌ）の無水ＥｔＯＨ（２．５ｍＬ）中スラリーに、対応するスルファニルピリジンカルボニトリル（１−７）を加え、続けて、Ｎ２下、室温でナトリウムエトキシドのＥｔＯＨ中溶液（２．６Ｍ溶液、０．２ｍＬ、０．５６ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を２時間加熱還流し、その間に目的の生成物が沈殿した。混合物を室温に冷却後濾過した。固形物をＥｔＯＨ（２ｍＬ）とエーテル（５ｍＬ）で洗浄し、減圧下で乾燥して、最終化合物を得た。
【０１５４】
実施例１８：化合物２８５、２８９、２９３及び２９４、２９５、２９６、２９７、２９８、３５８、３５９および３６０の合成
【化１７】
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２−ブロモ−Ｎ−（５−フェニル−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）アセトアミド（１−５）の合成
１−４（４．０ｇ、２２．５７ｍｍｏｌ）及びＴＥＡ（４．５５ｇ、４５．１４ｍｍｏｌ）の無水ＤＣＭ（４００ｍＬ）中スラリーを、１０℃に冷却し、続けて、２−ブロモアセチルブロミド（９．１２ｇ、４５．１４ｍｍｏｌ）を滴下した。添加の完了後、混合物をＮ２下、室温で一晩撹拌した後、濾過した。濾過ケーキをＤＣＭ（１００ｍＬ）、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（１００ｍＬ）、ジエチルエーテル（１００ｍＬ）で洗浄し、減圧下で乾燥して１−５を得た（４．８５ｇ、収率７２％）。
【０１５５】
３−アミノ−Ｎ−（５−フェニル−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−シクロヘプタ［ｂ］チエノ［３，２−ｅ］ピリジン−２−カルボキサミド（１−６）の合成
１−３（２．０４ｇ、１０ｍｍｏｌ）の無水ＥｔＯＨ（１００ｍＬ）中スラリーに、１−５（２．９９ｇ、１０ｍｍｏｌ）を加え、続けて、ナトリウムエトキシドのＥｔＯＨ中溶液（２．６Ｍ溶液、５．８ｍＬ、１５ｍｍｏｌ）をＮ２下、室温で加えた。反応混合物を２時間加熱還流し、この間に目的の生成物が沈殿した。混合物を室温に冷却し、濾過した。固形物をＥｔＯＨ（２０ｍＬ）、ジエチルエーテル（５０ｍＬ）で洗浄し、減圧下で乾燥して１−６を得た（３．３０ｇ、収率７８％）。
【０１５６】
３−ベンズアミド−Ｎ−（５−フェニル−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−シクロヘプタ［ｂ］チエノ［３，２−ｅ］ピリジン−２−カルボキサミド（２８５）の合成
１−６（５００ｍｇ、１．１８ｍｍｏｌ）の無水ＤＭＦ（５ｍＬ）中溶液に、ピリジン（０．１５ｍＬ）をＮ２下、室温で加え、続けて、安息香酸無水物（４０１ｍｇ、１．７７ｍｍｏｌ）を加えた。その後、混合物を５０℃で一晩撹拌した。ＨＰＬＣは、約６０％の変換を示した。追加の安息香酸無水物（２６７ｍｇ）及びピリジン（０．１５ｍＬ）を加え、混合物を５０℃でさらに５時間撹拌した。ＤＣＭ（１００ｍＬ）を加えて、混合物を水（１０ｍＬ）、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（１０ｍＬ）、ブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させた（Ｎａ２ＳＯ４）。溶媒を減圧下で除去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して２８５を得た（３５ｍｇ、収率７％）。
【０１５７】
３−（ブチルアミノ）−Ｎ−（５−フェニル−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−シクロヘプタ［ｂ］チエノ［３，２−ｅ］ピリジン−２−カルボキサミド（２８９）の合成
１−６（２００ｍｇ、０．４７５ｍｍｏｌ）の無水ＮＭＰ（２ｍＬ）中溶液に、ｎ−ＢｕＩ（１３１ｍｇ、０．７１３ｍｍｏｌ）を加え、混合物をＮ２下、室温で１時間撹拌した。その後、ＤＣＭ（１００ｍＬ）を加えて、混合物を水（１０ｍＬ）、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（１０ｍＬ）、ブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させた（Ｎａ２ＳＯ４）。大部分の溶媒を減圧下で除去し、沈殿した固形物を濾過した。濾過ケーキをジエチルエーテル（１０ｍＬ）で洗浄し、減圧下で乾燥して２８９を得た（７０ｍｇ、３１％収率）。
【０１５８】
２−（（２−（（５−フェニル−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）カルバモイル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−シクロヘプタ［ｂ］チエノ［３，２−ｅ］ピリジン−３−イル）アミノ）酢酸（２９３）の合成
中間体１−６（０．６３ｇ、１．５ｍｍｏｌ）及びＴＥＡ（０．９ｍＬ、６．０ｍｍｏｌ、４．０ｅｑ）の無水ＴＨＦ（２０ｍＬ）中混合物に、臭化酢酸エチル（０．４ｍＬ、３．０ｍｍｏｌ、２．０ｅｑ）をゆっくり加え、内容物を室温で一晩撹拌した。揮発成分を減圧下で除去し、残渣を、シリカゲルフラッシュクロマトグラフィーを用いて０〜５％ＭｅＯＨ／ＤＣＭで溶出して精製し、目的の中間体を得た。この物質をＴＨＦ−Ｈ２Ｏ（３：１、２０ｍＬ）中の１Ｍ ＬｉＯＨ水溶液（４ｍＬ）を用いて室温で一晩処理した。減圧下で大部分のＴＨＦを除去し、水性層をＭＴＢＥ：ＥｔＯＡｃ（１：１、１０ｍＬ）で洗浄し、酢酸を用いてｐＨ＝３〜５に酸性化した。得られた遊離酸をＭＴＢＥ中ナトリウムメトキシド（１ｅｑ）と共に撹拌し、目的の２９３のナトリウム塩を固体として得た（０．１２ｇ、９％全収率）。
【０１５９】
３−（（２−アミノエチル）アミノ）−Ｎ−（５−フェニル−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−シクロヘプタ［ｂ］チエノ［３，２−ｅ］ピリジン−２−カルボキサミド（２９４）の合成
中間体１−６（０．４２ｇ、１ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（２ｍＬ）のＮ−メチルピロリジノン（２０ｍＬ）中溶液に、Ｎ（Ｂｏｃ）−２−ブロモエチルアミン（１．８ｇ、８．０ｍｍｏｌ）を加え、内容物を１００℃で１６時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、氷冷水中に注ぎ込んだ。得られた固形物を濾過し、風乾して遊離塩基を得た（０．２３ｇ）。遊離塩基をジエチルエーテル（１０ｍＬ）中２Ｍ ＨＣｌで室温にて一晩処理し、続けて濾過を行いＨＣｌ塩型の２９４を得た（０．１９ｇ、３８％全収率）。
【０１６０】
３−オキソ−３−（（２−（（５−フェニル−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）カルバモイル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−シクロヘプタ［ｂ］チエノ［３，２−ｅ］ピリジン−３−イル）アミノ）プロパン酸（２９５）の合成
中間体１−６（０．６３ｇ、１．５ｍｍｏｌ）及びＴＥＡ（１ｍＬ）の無水ＤＣＭ（３０ｍＬ）中溶液に、０℃でメチルマロニルクロリド（０．４ｇ、３．０ｍｍｏｌ，２．０ｅｑ）を滴下し、内容物をゆっくり室温まで温め、２４時間撹拌した。有機部分を１ＭのＮａＯＨ、ブラインで洗浄して、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、濾過、濃縮した。粗製メチルエステルをＴＨＦ（１２ｍＬ）と水（４ｍＬ）中の１ＭのＬｉＯＨ（４ｍＬ）と共に室温で一晩撹拌した。大部分のＴＨＦを減圧下で除去し、得られた固形物を濾過、乾燥後、ＭＴＢＥ中のナトリウムメトキシド（１．０ｅｑ）を用いて室温で一晩処理した。得られた固形物を濾過後、減圧下で乾燥して褐色固体として２９５のナトリウム塩を得た（０．３ｇ、３８％全収率）。
【０１６１】
３−（２−アミノアセトアミド）−Ｎ−（５−フェニル−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−シクロヘプタ［ｂ］チエノ［３，２−ｅ］ピリジン−２−カルボキサミド（２９６）の合成
中間体１−６（１．２６ｇ、３．０ｍｍｏｌ）及びＢｏｃ−グリシン（１．０５ｇ、６．０ｍｍｏｌ、２．０ｅｑ）の無水ＤＭＦ（３０ｍＬ）中溶液に、室温で、ＨＢＴＵ（２．２７ｇ、６．０ｍｍｏｌ、２．０ｅｑ）とＤＩＥＡ（２．６ｍＬ、１５ｍｍｏｌ、５．０ｅｑ）を順次添加した。内容物を室温で３６時間撹拌した。反応混合物を氷冷水に注ぎ込み、得られた固形物を濾過し、減圧下で乾燥した。固形物をＴＦＡ（１０ｍＬ）とＤＣＭ（２０ｍＬ）に溶解し、一晩撹拌した。減圧下で揮発成分を除去した。得られた残渣をジエチルエーテル（２０ｍＬ）中の２ＭのＨＣｌ中で、室温にて一晩撹拌して、固形物を濾過し、減圧下で乾燥して２９６をＨＣｌ塩として得た（０．６ｇ、３９％全収率）。
【０１６２】
３−アセトアミド−Ｎ−（５−フェニル−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−シクロヘプタ［ｂ］チエノ［３，２−ｅ］ピリジン−２−カルボキサミド（３５８）の合成
１−６（２００ｍｇ，０．４７５ｍｍｏｌ）の無水ＤＭＦ（２ｍＬ）中溶液に、ピリジン（０．０５ｍＬ）を加え、続けて、無水酢酸（６０ｍｇ，０．５７ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で一晩撹拌した後、ＤＣＭ（１００ｍＬ）を加えた。混合物を水（１０ｍＬ）、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（１０ｍＬ）、ブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、乾燥した（Ｎａ２ＳＯ４）。溶媒を減圧下で除去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して３５８を得た（４０ｍｇ、収率１９％）。
【０１６３】
３−（メチルアミノ）−Ｎ−（５−フェニル−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−シクロヘプタ［ｂ］チエノ［３，２−ｅ］ピリジン−２−カルボキサミド（３５９）の合成
１−６（２００ｍｇ、０．４７５ｍｍｏｌ）の無水ＮＭＰ（２ｍＬ）中溶液に、ＣＨ３Ｉ（１０２ｍｇ、０．７１２ｍｍｏｌ）を加え、Ｎ２下、室温で１時間撹拌した。その後、ＤＣＭ（１００ｍＬ）を加え、混合物を水（１０ｍＬ）、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（１０ｍＬ）、ブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、乾燥した（Ｎａ２ＳＯ４）。大部分の溶媒を減圧下で除去し、沈殿した固形物を濾過した。濾過ケーキをジエチルエーテル（１０ｍＬ）で洗浄し、減圧下で乾燥して３５９を得た（９５ｍｇ、４８％収率）。
【０１６４】
化合物２９７、２９８及び３６０用の一般的手順
中間体１−６（０．８４ｇ、２．０ｍｍｏｌ）及び対応するピリジンカルボン酸（０．４９ｇ、４．０ｍｍｏｌ、２．０ｅｑ）の無水ＤＭＦ（２５ｍＬ）中溶液に、室温で、ＨＢＴＵ（１．５２ｇ、４．０ｍｍｏｌ、２．０ｅｑ）とＤＩＥＡ（３．５ｍＬ、２０ｍｍｏｌ、１０ｅｑ）を順次添加し、内容物を室温で一晩撹拌した。反応混合物を氷冷水に注ぎ込み、得られた固形物を濾過し、減圧下で乾燥した。上記で得られた遊離塩基をジエチルエーテル（１０ｍＬ）中の２Ｍ ＨＣｌ中で撹拌し、濾過、乾燥して対応するＨＣｌ塩型の最終化合物を得た。
【０１６５】
実施例１９：化合物２９０の合成
【化１８】
2016501883.tif 000115
Ｓ−［２−オキソ−２−［（５−フェニル−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）アミノ］エチル］エタンチオアート（１−８）の合成
１−５（３００ｍｇ、１ｍｍｏｌ）の無水ＤＣＭ（３０ｍＬ）中溶液に、カリウムチオアセテート（１７１ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で一晩撹拌した。沈殿物を濾過し、濾過ケーキをジエチルエーテル（３０ｍＬ）で洗浄し、減圧下で乾燥して中間体１−８を得た（２８７ｍｇ、収率９５％）。
【０１６６】
３−アミノ−５−ニトロ−Ｎ−（５−フェニル−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）チエノ［２，３−ｂ］ピリジン−２−カルボキサミド（２９０ａ）の合成
１−８（１００ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）の無水ＥｔＯＨ（５ｍＬ）中スラリーに、ＮａＯＥｔのＥｔＯＨ中溶液（２．６Ｍ溶液、０．２ｍＬ、０．５２ｍｍｏｌ）をＮ２下、室温で１時間かけて加えた。その後、混合物に１−９（６２ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）を加え、反応物を２時間加熱還流した。その間に目的の生成物が沈殿した。混合物を室温に冷却し、濾過した。固形物をＥｔＯＨ（１０ｍＬ）とジエチルエーテル（１５ｍＬ）で洗浄し、減圧下で乾燥して２９０ａを得た（５３ｍｇ、３９％全収率）。
【０１６７】
３，５−ジアミノ−Ｎ−（５−フェニル−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）チエノ［２，３−ｂ］ピリジン−２−カルボキサミド（２９０）の合成
１７（２８０ｍｇ、０．７０４ｍｍｏｌ）の無水ＥｔＯＨ（６０ｍＬ）中スラリーに、ＰｔＯ２（２８ｍｇ）を加え、混合物を３０ｐｓｉで３日間水素添加した。セライトを通して混合物を濾過し、濾液を濃縮して、得られた残渣をＭｅＯＨ／ジエチルエーテル（１：４、５ｍＬ）で再結晶化して２９０を得た（４５ｍｇ、１８％収率）。
【０１６８】
実施例２０：化合物２９１の合成
【化１９】
2016501883.tif 000116
エチル５−シアノ−６−スルファニル−ピリジン−３−カルボキシラート（１−１２）の合成
１−１１（５００ｍｇ、３．００ｍｍｏｌ）及び２−シアノチオアセトアミド（１．０ｇ、１０．０ｍｍｏｌ）の無水ＥｔＯＨ（３６ｍＬ）中溶液に、ＮａＯＥｔのＥｔＯＨ中溶液（２．６Ｍ溶液、４．０ｍＬ、１．０４ｍｍｏｌ）を室温で添加した後、混合物を１時間加熱還流した。混合物を室温に冷却し、濃縮して残渣を水（２０ｍＬ）に溶解した。濃ＨＣｌを滴下してｐＨを８〜９に調節し、固形物を沈殿させた。沈殿物を濾過により集め、濾過ケーキを水で洗浄し、減圧下で乾燥して１−１２を得た（２１２ｍｇ、３４％収率）。
【０１６９】
エチル３−アミノ−２−［（５−フェニル−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）カルバモイル］チエノ［２，３−ｂ］ピリジン−５−カルボキシラート（１−１３）の合成
化合物１−１２（１５０ｍｇ、０．７２１ｍｍｏｌ）の無水ＥｔＯＨ（５ｍＬ）中スラリーに、１−５（２１６ｍｇ、０．７２１ｍｍｏｌ）を添加し、続けて、ＮａＯＥｔのＥｔＯＨ中溶液（２．６Ｍ溶液、０．５ｍＬ、１．３ｍｍｏｌ）をＮ２下、室温で添加した。反応混合物を２時間加熱還流し、その間に目的の生成物が沈殿した。混合物を室温に冷却し、濾過した。固形物をＥｔＯＨ（２ｍＬ）、ジエチルエーテル（５ｍＬ）で洗浄し、減圧下で乾燥して１−１３を得た（２３０ｍｇ、７５％収率）。
【０１７０】
３−アミノ−２−［（５−フェニル−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）カルバモイル］チエノ［２，３−ｂ］ピリジン−５−カルボン酸（２９１）の合成
化合物１−１３（２３０ｍｇ、０．５４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５ｍＬ）中スラリーに、ＬｉＯＨの水溶液（１Ｍ溶液、１．３５ｍＬ、１．３５ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で２時間撹拌し、その間に目的の生成物が沈殿した。濾過後固形物をＥｔＯＨ（２ｍＬ）とジエチルエーテル（５ｍＬ）で洗浄し、減圧下で乾燥して２９１を得た（４８ｍｇ、２２％収率）。
【０１７１】
実施例２１：化合物２９２の合成
【化２０】
2016501883.tif 000117
１−８（２００ｍｇ、０．６６９ｍｍｏｌ）の無水ＥｔＯＨ（１０ｍＬ）中スラリーに、ＮａＯＥｔのＥｔＯＨ溶液（２．６Ｍ溶液、０．４ｍＬ、１．０４ｍｍｏｌ）を窒素下、室温で１時間かけて添加した。その後、１−１０（１１６ｍｇ、０．６６９ｍｍｏｌ）を混合物に加えて、反応混合物を２時間加熱還流した。この間に目的の生成物が沈殿した。混合物を室温に冷却し、濾過した。固形物をＥｔＯＨ（１０ｍＬ）、ジエチルエーテル（１５ｍＬ）で洗浄し、減圧下で乾燥して２９２を得た（３５ｍｇ、１５％全収率）。
【０１７２】
実施例２２：化合物２９９、３００、３６１及び３６２の合成
【化２１】
2016501883.tif 000118
２−［［６−クロロ−２−［（５−フェニル−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）カルバモイル］チエノ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル］アミノ］酢酸（２９９）の合成
２９２（２００ｍｇ，１ｅｑ）、ＴＥＡ（０．３２ｍＬ，６ｅｑ）の臭化酢酸エチル（１７２ｍｇ，２ｅｑ）を含むＤＭＦ（３ｍｌ）中溶液を、室温で２時間撹拌した。反応混合物を氷水（１０ｍＬ）中に注ぎ込み、濾過、乾燥してエチルエステル中間体を得た。この物質を３：１ ＴＨＦ／Ｈ２Ｏ（１０ｍＬ）及び１Ｍ ＮａＯＨ（１．５ｍＬ，３ｅｑ）中に溶解し、室温で２時間撹拌した。ＴＨＦの除去後、得られた固形物を濾過により集め、減圧下で乾燥して生成物２９９をナトリウム塩として得た（１０５ｍｇ、４３％全収率）。
【０１７３】
３−（２−アミノエチルアミノ）−６−クロロ−Ｎ−（５−フェニル−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）チエノ［２，３−ｂ］ピリジン−２−カルボキサミド（３００）の合成
２９２（３５０ｍｇ、１ｅｑ）、ＴＥＡ（２ｍｌ）及びＮ−（Ｂｏｃ）−２−ブロモエチルアミン（１ｇ、５ｅｑ）のＮＭＰ（２０ｍＬ）中溶液を１００℃で１６時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、氷水（６０ｍＬ）中に注ぎ込み、固形物を濾過、乾燥してＢｏｃ保護された中間体を得た。この固形物をＭｅＯＨ（２０ｍＬ）中１０％ＨＣｌに溶解し、室温で３時間撹拌した。反応混合物の容積を３ｍＬに減らし、固形物を濾過により集め、ジエチルエーテル（３ｘ３ｍＬ）で洗浄し、淡黄色粉末として生成物３００を得た（８５ｍｇ、２０％収率）。
【０１７４】
３−［（２−アミノアセチル）アミノ］−６−クロロ−Ｎ−（５−フェニル−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）チエノ［２，３−ｂ］ピリジン−２−カルボキサミド（３６１）の合成
２９２（２００ｍｇ、１ｅｑ）、Ｂｏｃグリシン（１８０ｍｇ、２ｅｑ）、ＨＢＴＵ（３９０ｍｇ、２ｅｑ）及びＤＩＰＥＡ（０．４４７ｍＬ、５ｅｑ）のＤＭＦ（５ｍＬ）中溶液を、室温で３日間撹拌した。反応混合物を氷水（２０ｍＬ）中に注ぎ込み、濾過、乾燥してＢｏｃ保護された中間体を単離した。この物質をＭｅＯＨ（１０ｍＬ）中１０％ＨＣｌに溶解し、反応混合物を室温で２時間撹拌した。溶剤除去後、得られた固形物をＥｔＯＨ（３ｘ１０ｍＬ）とＤＣＭ（３ｘ１０ｍＬ）で洗浄し、ＨＣｌ塩として３６１を得た（３０ｍｇ、１２％全収率）。
【０１７５】
３−［［６−クロロ−２−［（５−フェニル−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）カルバモイル］チエノ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル］アミノ］−３−オキソ−プロパン酸（３６２）の合成
２９２（１ｇ、１ｅｑ）及びＴＥＡ（３．３３ｍｌ）の無水ＤＣＭ（１００ｍＬ）中混合物を０℃で撹拌した後、メチルマロニルクロリド（０．８３３ｍＬ、３ｅｑ）をゆっくり加えた。室温で１８時間攪拌後、ＤＭＦ（５ｍＬ）を加え、反応を完全に進行させるために反応混合物をさらに６時間撹拌した。混合物を濃縮乾固し、水（５００ｍＬ）で１時間トリチュレートして濾過し、固形物をＭＴＢＥ（３ｘ３０ｍＬ）で洗浄した。この粗製エステル中間体を０〜５％ＭｅＯＨ／ＤＣＭを用いたシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して純粋な物質を得た（３８５ｍｇ、３１％収率）。精製エステル中間体（３８６ｍｇ、１ｅｑ）を３：１ ＴＨＦ／Ｈ２Ｏ（３０ｍＬ）及び１Ｍ ＮａＯＨ（３．４ｍＬ、４．３ｅｑ）中で加水分解した。反応混合物を室温で撹拌した後、濃縮乾固した。得られた固形物を濾過により集め、ＭＴＢＥ（３ｘ５０ｍＬ）で洗浄して、乾燥し、淡黄色固体として３６２を得た（２１５ｍｇ、１７％全収率）。
【０１７６】
実施例２３：化合物３０１の合成 
【化２２】
2016501883.tif 000119
３−（ジメチルアミノメチレン）−１−メチル−ピペリジン−４−オン（１−１３）の合成
１−１２（２５ｍＬ、２０３ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）及びＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドジメチルアセタール（３０ｍＬ、２２３．３ｍｍｏｌ、１．１ｅｑ）のトルエン（２００ｍＬ）中混合物を１２時間加熱還流した。追加のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドジメチルアセタール（３０ｍＬ、２２３．３ｍｍｏｌ、１．１ｅｑ）を加え、加熱をさらに２４時間継続した。揮発成分を減圧下で除去し、さらにＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドジメチルアセタール（６０ｍＬ、４４６．６ｍｍｏｌ、２．２ｅｑ）を残渣に加え、１００℃で一晩加熱した。反応混合物を減圧下で留去し、トルエンと２回共沸させて４８ｇ（約７０％純度（ＬＣ−ＭＳ））の粗製１−１３を暗褐色液体として得た。
【０１７７】
６−メチル−２−スルファニル−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−１，６−ナフチリジン−３−カルボニトリル（１−１４）の合成
粗製化合物１−１３（１５ｇ、８９ｍｍｏｌ、１．３ｅｑ）及び２−シアノチオアセトアミド（６．９ｇ、６８．５ｍｍｏｌ、１ｅｑ）の無水ＥｔＯＨ（１５０ｍＬ）中の室温の混合物に、ＮａＯＥｔ（ＥｔＯＨ中２１ｗｔ％、５５ｍＬ、１４４ｍｍｏｌ、２．１ｅｑ）を加え、反応混合物を一晩加熱還流した。反応混合物を室温に冷却し、氷水中に注ぎ込み、ＨＣｌ水溶液（２Ｎ）でｐＨが約２になるまで酸性化した。混合物を濾過し、濾液を減圧下で留去した。残渣をＭｅＯＨでトリチュレートして、濾過し、減圧下で乾燥して１２ｇ（６６％収率、＞８５％純度（ＬＣ−ＭＳ））の粗製化合物１−１４を黄色固体として得た。
【０１７８】
３−アミノ−６−メチル−Ｎ−（５−フェニル−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−チエノ［２，３−ｂ］［１，６］ナフチリジン−２−カルボキサミド（３０１）の合成
１−６の合成に使用した手順を参照。
【０１７９】
実施例２４：化合物３０２、３０４〜３１１、３２１及び３６３の合成
【化２３】
2016501883.tif 000120
３−（ジメチルアミノ）−１−（２−チエニル）プロパ−２−エン−１−オン（１−２２）の合成
１−１３の合成に使用した手順を参照。
【０１８０】
２−スルファニル−６−（２−チエニル）ピリジン−３−カルボニトリル（１−２３）の合成
１−１４の合成に使用した手順を参照。
【０１８１】
２−ブロモ−Ｎ−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］アセトアミド（１−２４）の合成
１−５の合成に使用した製法を参照。
【０１８２】
３−アミノ−６−（２−チエニル）−Ｎ−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］チエノ［２，３−ｂ］ピリジン−２−カルボキサミド（１−２５）の合成
１−６の合成に使用した手順を参照。
【０１８３】
３−オキソ−３−［［６−（２−チエニル）−２−［［３−（トリフルオロメチル）フェニル］カルバモイル］チエノ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル］アミノ］プロパン酸（３０２）の合成
化合物２９５の合成に使用した手順を参照。
【０１８４】
３−（２−アミノエチルアミノ）−６−（２−チエニル）−Ｎ−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］チエノ［２，３−ｂ］ピリジン−２−カルボキサミド（３０４）の合成
化合物２９４の合成に使用した手順を参照。
【０１８５】
２−［［６−（２−チエニル）−２−［［３−（トリフルオロメチル）フェニル］カルバモイル］チエノ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル］アミノ］酢酸（３０５）の合成
化合物２９９の合成に使用した手順を参照。
【０１８６】
２−［カルボキシメチル［６−（２−チエニル）−２−［［３−（トリフルオロメチル）フェニル］カルバモイル］チエノ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル］アミノ］酢酸（３６３）の合成
化合物３０５の合成中に、グリシン試薬の２置換から得られた副産物。
【０１８７】
２−（チオフェン−２−イル）−１０−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［３’，２’：４，５］チエノ［３，２−ｂ］［１，５］ジアゾニン−６，９，１１（１０Ｈ）−トリオン（３０６）の合成
化合物３０７、３０８、及び３０９の合成に使用されたブロモアセチル中間体の分子内環化から得られた副産物。
【０１８８】
３−［［２−（メチルアミノ）アセチル］アミノ］−６−（２−チエニル）−Ｎ−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］チエノ［２，３−ｂ］ピリジン−２−カルボキサミド（３０７）の合成
１−２５（５００ｍｇ）の１，４−ジオキサン中溶液を、ブロモアセチルブロミド及びＴＥＡと反応させた。室温で２０分の攪拌後、反応混合物を冷ジエチルエーテル中に注ぎ込み、１０分撹拌して、濾過し、ジエチルエーテルで洗浄後、減圧乾燥して７６０ｍｇ（定量的収率）のブロモアセチル中間体を臭化水素酸塩として得た。２００ｍｇの規模で、このブロモアセチル中間体をメチルアミン溶液（ＥｔＯＨ中３３ｗｔ％溶液）と室温で２時間反応させた。反応混合物を蒸発乾固させ、ＤＣＭでトリチュレートして純粋な化合物を得た。この物質をＭｅＯＨ中１．２５Ｍ ＨＣｌで処理し、２時間撹拌した。減圧留去し、ジエチルエーテルでトリチュレートした後、ＨＣｌ塩として７５ｍｇの化合物３０７を単離した（４４％収率）。
【０１８９】
３−［［２−（ジメチルアミノ）アセチル］アミノ］−６−（２−チエニル）−Ｎ−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］チエノ［２，３−ｂ］ピリジン−２−カルボキサミド（３０８）の合成
２００ｍｇの規模で、化合物３０７の合成に使用したブロモアセチル中間体をＴＨＦ中の２Ｍジメチルアミン溶液と室温で１時間反応させた。反応混合物を蒸発乾固させ、ジエチルエーテル中の２Ｍ ＨＣｌで処理し、１時間撹拌した。反応混合物を濾過し、ＤＣＭでトリチュレートして１３５ｍｇの３０８をＨＣｌ塩として得た（７９％収率）。
【０１９０】
トリメチル［２−オキソ−２−［［６−（２−チエニル）−２−［［３−（トリフルオロメチル）フェニル］カルバモイル］チエノ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル］アミノ］エチル］アンモニウム（３０９）の合成
１５０ｍｇの規模で、化合物３０７の合成に使用したブロモアセチル中間体を、ＭｅＯＨ中の２５％トリメチルアミン溶液と室温で１時間混合した。反応混合物を蒸発乾固し、ＤＣＭでトリチュレートして１００ｍｇの３０９を得た（７１％収率）。
【０１９１】
エチル４−オキソ−４−［［６−（２−チエニル）−２−［［３−（トリフルオロメチル）フェニル］カルバモイル］チエノ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル］アミノ］ブタノアート（３１０）の合成
化合物１−２５（０．７１ｇ、１．６９ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）の１，４−ジオキサン（２０ｍＬ）中溶液を、スクシニルクロリド（５．０ｍＬ、過剰）でＮ２下、室温にて処理した。反応混合物を２時間撹拌した。反応混合物を冷ジエチルエーテル中に注ぎ込み、得られた固形物を濾過して、ジエチルエーテルで洗浄し、乾燥して０．９ｇ（９９％収率）の３１０を淡黄色固体として得た。
【０１９２】
４−オキソ−４−［［６−（２−チエニル）−２−［［３−（トリフルオロメチル）フェニル］カルバモイル］チエノ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル］アミノ］ブタン酸（３１１）の合成
化合物３１０（０．５４８ｇ、１．０ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）をＴＨＦ／Ｈ２Ｏ（３：１；１２０ｍＬ）中に溶解し、水酸化ナトリウム（０．４ｇ、１０ｍｍｏｌ、１０ｅｑ）で室温にて２時間処理した。反応混合物を蒸発させて容積を減らした。得られた沈殿物を濾過し、ＤＣＭとヘキサンで洗浄した。乾燥後、０．４４ｇ（８１％収率）の３１１のナトリウム塩を黄色固体として単離した。
【０１９３】
３−（エチルアミノ）−６−（２−チエニル）−Ｎ−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］チエノ［２，３−ｂ］ピリジン−２−カルボキサミド（３２１）の合成
化合物１−２５（０．５ｇ、１．２ｍｍｏｌ、１ｅｑ）の無水１，４−ジオキサン（３０ｍＬ）中溶液に、ＤＣＭ（５ｍＬ）中のトリエチルオキソニウムテトラフルオロボレート（０．２９ｇ、１．５５ｍｍｏｌ、１．３ｅｑ）を５℃で滴下した。反応混合物を室温まで温め、一晩撹拌した。反応混合物を減圧下で留去して、ジエチルエーテルでトリチュレートし、濾過して、ジエチルエーテルで洗浄した。この粗製物質をＭｅＯＨでトリチュレートすることにより精製して７０ｍｇの３２１を鮮黄色固体として得た（１３％収率）。
【０１９４】
実施例２５：化合物３０３及び３１２の合成
【化２４】
2016501883.tif 000121
３−アミノ−６−メチル−Ｎ−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−チエノ［２，３−ｂ］［１，６］ナフチリジン−２−カルボキサミド（１−２６）の合成
１−６の合成に使用した手順を参照。
【０１９５】
２−［［６−メチル−２−［［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］カルバモイル］−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−チエノ［２，３−ｂ］［１，６］ナフチリジン−３−イル］アミノ］酢酸（３０３）の合成
化合物２９９の合成に使用した手順を参照。
【０１９６】
３−［［２−（ジメチルアミノ）アセチル］アミノ］−６−メチル−Ｎ−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−チエノ［２，３−ｂ］［１，６］ナフチリジン−２−カルボキサミド（３１２）の合成
化合物３０８の合成に使用した手順を参照。
【０１９７】
実施例２６：化合物３１６の合成
【化２５】
2016501883.tif 000122
クロロメチルＮ−［６−（２−チエニル）−２−［［３−（トリフルオロメチル）フェニル］カルバモイル］チエノ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル］カルバマート（１−３２）の合成
中間体１−２５（１．２６ｇ、３ｍｍｏｌ）の無水１，４−ジオキサン（６０ｍＬ）中の室温溶液に、クロロメチルクロロホルマート（１ｍＬ、１２ｍｍｏｌ）を添加し、内容物を一晩撹拌した。得られた固形物を濾過し、ＭＴＢＥ（２ｘ２０ｍＬ）でトリチュレートし、乾燥して目的の中間体１−３２（１ｇ）をＨＣｌ塩として得た。
【０１９８】
７−（チオフェン−２−イル）−３−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）ピリド［３’，２’：４，５］チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン（３１６）の合成
（Ｌ）−Ｃｂｚ−バリン（２．５ｇ、１０ｍｍｏｌ）の無水ＤＭＦ（１００ｍＬ）中の室温溶液に、炭酸セシウム（３．３ｇ、１０ｍｍｏｌ）を加え、混合物を１時間撹拌した。反応フラスコに、中間体１−３２（１ｇ）を加え、内容物を室温で一晩撹拌した。反応混合物を氷冷水に加え、得られた沈殿物を濾過して、ＭＴＢＥ（２ｘ３０ｍＬ）で洗浄し、乾燥して３１６を黄色固体として得た（０．５ｇ）。
【０１９９】
実施例２７：化合物３１７の合成
【化２６】
2016501883.tif 000123
４−エトキシ−１，１，１−トリフルオロ−ブタ−３−エン−２−オン（１−３４）の合成
トリフルオロ酢酸無水物（８．６ｍＬ、６１．９ｍｍｏｌ、１．０５ｅｑ）及びＮ，Ｎ−ジメチルアミノピリジン（０．４３ｇ、３．５４ｍｍｏｌ、０．０６ｅｑ）のＤＣＭ（９０ｍＬ）中の−１０℃の溶液に、メチルビニルエーテル（５．６ｍＬ、５９ｍｍｏｌ、１ｅｑ）を滴下した。反応混合物を−１０℃で撹拌し、室温まで一晩温めた。反応混合物のＧＣ−ＭＳ分析により、反応の完了が示された。反応混合物を冷飽和炭酸水素ナトリウム溶液中に注ぎ込み、ＤＣＭで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄して、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、濾過および濃縮して８．５ｇ（８５％収率）の化合物１−３４を暗褐色の液体として得た。
【０２００】
２−スルファニル−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−カルボニトリル（１−３５）の合成
１−３４（３ｇ、１７．８ｍｍｏｌ、１ｅｑ）及び２−シアノチオアセトアミド（２．７ｇ、２６．８ｍｍｏｌ、１．５ｅｑ）のエタノール（３０ｍＬ）中混合物に、Ｎ−メチルモルホリン（２．５ｍＬ）を加え、２４時間還流した。反応混合物を減圧下で留去して７ｇの粗製１−３５を得た。精製を行わずに次のステップでこれを使用した。
【０２０１】
３−アミノ−６−（トリフルオロメチル）−Ｎ−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］チエノ［２，３−ｂ］ピリジン−２−カルボキサミド（３１７）の合成
１−６の合成に使用した手順を参照。
【０２０２】
実施例２８：化合物３１８の合成
【化２７】
2016501883.tif 000124
３−（ジメチルアミノ）−１−（２，４−ジメチルチアゾール−５−イル）プロパ−２−エン−１−オン（１−３７）の合成
１−アセチル−２，４−ジメチル−チアゾール（１０ｇ、６４ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドジメチルアセタール（１００ｍＬ）中溶液を、一晩還流した。ＧＣ／ＭＳ分析により完了が示された。内容物を室温に冷却し、氷冷水中に注ぎ込んだ。得られた固形物１−３７（１０ｇ、８０％）を乾燥し、そのまま次のステップに使用した。
【０２０３】
６−（２，４−ジメチルチアゾール−５−イル）−２−スルファニル−ピリジン−３−カルボニトリル（１−３８）の合成
１−３７（１０ｇ、４８ｍｍｏｌ）及び２−シアノチオアセトアミド（１０ｇ、１００ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（２００ｍＬ）中混合物に、ＮＭＰ（１０ｍＬ）を加え、内容物を８０℃で一晩加熱した。揮発成分を減圧下で除去し、残渣をヘキサン／ＥｔＯＡｃの２：１混合物でトリチュレートして目的の中間体１−３８をオレンジ色の固体として得た（７．２ｇ、６０％収率）。これをそのまま次のステップに使用した。
【０２０４】
３−アミノ−６−（２，４−ジメチルチアゾール−５−イル）−Ｎ−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］チエノ［２，３−ｂ］ピリジン−２−カルボキサミド（３１８）の合成
１−６の合成に使用した手順を参照。
【０２０５】
実施例２９：化合物３１９の合成
【化２８】
2016501883.tif 000125
２−クロロ−Ｎ−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］アセトアミジン（１−４０）の合成
クロロアセトニトリル（２．０ｇ、２６．７ｍｍｏｌ）及び３−（トリフルオロメチル）ベンゼンアミン（４．２０ｇ、２６．７ｍｍｏｌ）を１，４−ジオキサン（５０ｍＬ）中の４Ｎ ＨＣｌで処理した。反応混合物を室温で一晩撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、粗製の１−４０をさらに精製することなく次のステップで使用した。
【０２０６】
３−アミノ−６−（２−チエニル）−Ｎ−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］チエノ［２，３−ｂ］ピリジン−２−カルボキサミジン（３１９）の合成
１−６の合成に使用した手順を参照。
【０２０７】
実施例３０：化合物３２６の合成
【化２９】
2016501883.tif 000126
ｔｅｒｔ−ブチル２−［３−（トリフルオロメチル）アニリノ］アセテート（１−４１）の合成 
アセトン（２００ｍＬ）中の３−（トリフルオロメチル）ベンゼンアミン（５．０ｇ、３１ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ−ブチル２−クロロアセテート（３３ｇ、１７２ｍｍｏｌ）及びＫ２ＣＯ３（３５ｇ、２５３ｍｍｏｌ）を一晩６０℃まで加熱した後、固形物を濾過により取り除いた。濾液を濃縮して残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで５：１のヘキサン／ＭＴＢＥを用いて溶出することにより精製し、１０ｇの１−４１を黄色オイルとして得た（定量的収率）。
【０２０８】
ｔｅｒｔ−ブチル２−［Ｎ−（２−クロロアセチル）−３−（トリフルオロメチル）アニリノ］アセテート（１−４２）の合成
ＤＣＭ（１００ｍＬ）中の化合物１−４１（５ｇ、１８ｍｍｏｌ）及び２−クロロアセチルクロリド（３．０ｇ、２７ｍｍｏｌ）に、触媒量のテトラブチルアンモニウムヒドロスルファートを加え、続けて、Ｋ２ＣＯ３（５ｇ、３６ｍｍｏｌ）の水（１００ｍＬ）中溶液を加えた。反応混合物を室温で４０分撹拌し、有機部分を単離、濃縮し、これを同じ規模で行われた別の反応生成物と合わせた。残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィーを用いて５：１のヘキサン／ＭＴＢＥで溶出することにより精製し、８ｇの１−４２を黄色オイルとして得た（６２％収率）。
【０２０９】
２−［Ｎ−（２−クロロアセチル）−３−（トリフルオロメチル）アニリノ］酢酸（１−４３）の合成
化合物１−４２（１．０ｇ、２．８ｍｍｏｌ）のＤＣＭ中溶液に、１０ｍＬのＴＦＡを加えた。得られた混合物を室温で２時間撹拌した後、溶剤を除去した。粗製混合物を直接次のステップで使用した。
【０２１０】
２−［Ｎ−［３−アミノ−６−（２−チエニル）ベンゾチオフェン−２−カルボニル］−３−（トリフルオロメチル）アニリノ］酢酸（３２６）の合成
化合物１−４３、化合物１−２３（０．４ｇ、１．８ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（８ｇ、５８ｍｍｏｌ）の粗製混合物に、ＤＭＦ（２０ｍＬ）を加えた。反応混合物を５０℃で１時間撹拌した後、水（２００ｍＬ）で希釈し、２Ｎ ＨＣｌでｐＨ２まで酸性化した。固形物を集め、１：１ ＴＨＦ／ＭＴＢＥ（４０ｍＬ）でトリチュレートし、カリウム塩として１２０ｍｇの３２６を得た（１４％収率）。
【０２１１】
８−（２−チエニル）−４−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−１，３−ジヒドロベンゾチオフェノ［３，２−ｅ］［１，４］ジアゼピン−２，５−ジオン（３２０）の合成
これは、化合物３２６のエチルエステル型の分子内環化から得られた副産物であった。この中間体のエステル基の塩基触媒加水分解を行った後では、化合物３２０が単離された主要生成物であった。注：本来、これは化合物３２６を合成するための代替スキームであった。
【０２１２】
実施例３１：化合物３２２の合成
【化３０】
2016501883.tif 000127
２−クロロ−Ｎ−メチル−Ｎ−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］アセトアミド（１−４９）の合成
３０ｍＬのＤＣＭ中の３−（トリフルオロメチル）−Ｎ−メチルベンゼンアミン（３．０ｇ、２８ｍｍｏｌ）及び２−クロロアセチルクロリド（１２．６ｇ、１１２ｍｍｏｌ）に、触媒量のテトラブチルアンモニウムヒドロスルファートを加え、続けて、Ｋ２ＣＯ３（１５ｇ、１１２ｍｍｏｌ）の１００ｍＬの水中溶液を加えた。反応混合物を室温で４０分間撹拌し、ＤＣＭ層を集め、他の同じ規模の反応物と合わせた。残渣を、シリカゲルカラムを使って、５：１のヘキサン／ＭＴＢＥで溶出することにより精製し、２．７ｇの１−４９を黄色がかったオイルとして得た（３８％収率）。
【０２１３】
３−アミノ−Ｎ−メチル−６−（２−チエニル）−Ｎ−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］チエノ［２，３−ｂ］ピリジン−２−カルボキサミド（３２２）の合成
化合物１−４９（２．７ｇ、１０．７ｍｍｏｌ）及び１−２３（１．５ｇ、７．２ｍｍｏｌ）の２０ｍＬのＥｔＯＨ中混合物に、１５ｍＬのＥｔＯＨ中２１％ＮａＯＥｔを加えた。反応混合物を２時間加熱し、その後、濾過した。固形物を２０ｍＬのＥｔＯＨで洗浄し、乾燥して１．８ｇの３２２を得た（５８％収率）。
【０２１４】
実施例３２：化合物３２３の合成
【化３１】
2016501883.tif 000128
２−（ジメチルアミノ）−Ｎ−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］アセトアミド（１−５０）の合成
２−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）−アセチルクロリド（２５ｇ、１６０ｍｍｏｌ）及びＴＥＡ（１４ｍＬ、１００ｍｍｏｌ）の無水ＤＣＭ（１００ｍＬ）中０℃の溶液に、３−（トリフルオロメチル）−アニリン（１５ｇ、９３ｍｍｏｌ）を滴下した。内容物を一晩撹拌しながら室温までゆっくり温めた。反応混合物を水（２ｘ２０ｍＬ）、飽和炭酸水素ナトリウム溶液で洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）して、濾過、濃縮した。粗製１−５０（２０ｇ）を得て、そのまま次のステップに使用した。
【０２１５】
Ｎ’，Ｎ’−ジメチル−Ｎ−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］エタン−１，２−ジアミン（１−５１）の合成
粗製１−５０（２０ｇ）の無水ＴＨＦ（２００ｍＬ）中の０℃の溶液に、ＬｉＡｌＨ４溶液（ＴＨＦ中１Ｍ溶液、１８６ｍＬ、１８６ｍｍｏｌ）を滴下し、内容物をゆっくり７０℃まで温め、一晩還流した。内容物を０℃に冷却し、飽和酒石酸ナトリウムカリウム溶液を添加して反応を停止させ、セライトパッドを通して濾過した。透明溶液を濃縮し、残渣をＥｔＯＡｃ（５００ｍＬ）と水（１００ｍＬ）との間で分配した。層を分離させ、有機層を飽和ＮａＨＣＯ３溶液で洗浄後、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、濾過、濃縮した。得られた残渣を高真空下で一晩放置し、目的の中間体１−５１を褐色オイルとして得た（８ｇ）。
【０２１６】
２−ブロモ−Ｎ−（２−ジメチルアミノエチル）−Ｎ−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］アセトアミド（１−５２）の合成
１−５の合成に使用した手順を参照。
【０２１７】
３−アミノ−Ｎ−（２−ジメチルアミノエチル）−６−（２−チエニル）−Ｎ−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］チエノ［２，３−ｂ］ピリジン−２−カルボキサミド（３２３）の合成
１−２３及び１−５２の無水ＤＭＦ（３０ｍＬ）中の室温混合物に、Ｋ２ＣＯ３（１３．８ｇ、１００ｍｍｏｌ）を加え、内容物を９０℃で２日間撹拌した。内容物を室温に冷却し、氷冷水中に注ぎ込んだ。得られた固形物を濾過し、ＭＴＢＥ（３ｘ５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥した。得られたオレンジ色の固形物（１．５ｇ）をジオキサン（２０ｍＬ）中４Ｍ ＨＣｌで室温にて５時間処理し、濾過した。オレンジ色の固形物を高真空下で乾燥し、ＨＣｌ塩として３２３を得た（１．２ｇ）。
【０２１８】
実施例３３：化合物３２４の合成
【化３２】
2016501883.tif 000129
２−アミノ−４−（２−フリル）−６−スルファニル−ピリジン−３，５−ジカルボニトリル（１−５４）の合成
５０ｍＬのＥｔＯＨ中のフルフラール（３．０ｇ、３１ｍｍｏｌ）、２−シアノエタンチオアミド（６．０ｇ、６０ｍｍｏｌ）及び５ｍＬの４−メチルモルホリンを８０℃で６時間加熱した。反応混合物に水（２００ｍＬ）を加え、２Ｎ ＨＣｌでｐＨ２に酸性化した。得られた固形物を集め、水（２０ｍＬ）で洗浄し、乾燥して３．３ｇの１−５４を得た（４４％収率）。
【０２１９】
Ｎ−［３，５−ジシアノ−４−（２−フリル）−６−スルファニル−２−ピリジル］アセトアミド（１−５５）の合成
化合物１−５４（３．３ｇ、１３ｍｍｏｌ）の５０ｍＬのＤＣＭ中懸濁液に、５ｍＬのピリジンを加え、続けて、３ｍＬの無水酢酸を加えた。反応混合物を２時間撹拌し、濾過した。固形物を集め、６０℃で３０分間、ＥｔＯＨ（５０ｍＬ）でトリチュレートした。固形物を集め、乾燥して２．５ｇの１−５５を得た（６７％収率）。
【０２２０】
６−アセトアミド−３−アミノ−Ｎ−（４−ブロモフェニル）−５−シアノ−４−（２−フリル）チエノ［２，３−ｂ］ピリジン−２−カルボキサミド（３２４）の合成
２−ブロモ−Ｎ−（４−ブロモフェニル）アセトアミド（１ｇ、３．５２ｍｍｏｌ、２ｅｑ）及び１−５５（０．５ｇ、１．７６ｍｍｏｌ、１ｅｑ）の無水ＤＭＦ（２０ｍＬ）中溶液に、Ｋ２ＣＯ３（０．３６ｇ、２．６４ｍｍｏｌ、１．５ｅｑ）を室温で加えた。反応混合物を８０℃で２時間加熱後、減圧下で留去した。残渣を氷水で処理し、撹拌後、濾過により固形物を集めた。固形物をＥｔＯＡｃでトリチュレートし、９５ｍｇの化合物３２４を淡褐色固体として得た（１１％収率）。
【０２２１】
中間体２−ブロモ−Ｎ−（４−ブロモフェニル）アセトアミドを次のように調製した：４−ブロモアニリン（２０ｇ、１１６．３ｍｍｏｌ、１ｅｑ）の無水ＤＣＭ（２００ｍＬ）及びＴＥＡ（２４．３ｍＬ、１７４．５ｍｍｏｌ、１．５ｅｑ）中の０℃の溶液に、ブロモアセチルブロミド（１１．１ｍＬ、１２７．９ｍｍｏｌ、１．１ｅｑ）を３０分かけて滴下した。反応混合物を室温で２時間撹拌した。揮発成分を減圧下で除去し、残渣をＥｔＯＡｃと水との間で分配した。層を分離させ、有機層をブラインで洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）して、濾過、濃縮し、２４ｇの２−ブロモ−Ｎ−（４−ブロモフェニル）アセトアミドを暗褐色固体として得た。
【０２２２】
実施例３４：化合物３２５の合成
【化３３】
2016501883.tif 000130
エチル２−シアノ−３−（２−フリル）プロパ−２−エノアート（１−５７）の合成
フルフラール（５ｇ、５２ｍｍｏｌ）及びエチル２−シアノアセテート（５ｇ、４４ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（５０ｍＬ）中混合物に、ＴＥＡ（０．５ｍＬ）を加えた。反応混合物を３０分間撹拌した。得られた白色固形物を集め、乾燥して６ｇの１−５７を得た（７１％収率）。
【０２２３】
４−（２−フリル）−２−ヒドロキシ−６−チオキソ−１Ｈ−ピリジン−３，５−ジカルボニトリル（１−５８）の合成
１−５４用の手順を参照。
【０２２４】
３−アミノ−Ｎ−（４−ブロモフェニル）−５−シアノ−４−（２−フリル）−６−ヒドロキシ−チエノ［２，３−ｂ］ピリジン−２−カルボキサミド（３２５）の合成
１−５８（７５０ｍｇ、３．０ｍｍｏｌ）、１−５６（１．０ｇ、４．０ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（２．１ｇ、１５ｍｍｏｌ）の混合物にＤＭＦ（１５ｍＬ）を加えた。得られた混合物を５０℃で２時間撹拌し、水（１０００ｍＬ）で希釈し、ｐＨ２に酸性化した。固形物を集め、乾燥して２５０ｍｇの３２５を褐色固体として得た（１８％収率）。
【０２２５】
実施例３５：化合物３２７の合成
【化３４】
2016501883.tif 000131
エチル３−［３−（トリフルオロメチル）アニリノ］プロパノアート（１−５９）の合成
エチル３−ブロモプロパノアート（１０ｇ、６０ｍｍｏｌ）及び３−（トリフルオロメチル）ベンゼンアミン（５ｇ、３１ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１００ｍＬ）中溶液に、Ｋ２ＣＯ３（１０ｇ、７７ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を１２０℃で２日間加熱した。固形物を濾過により取り出し、ＭＴＢＥ（２００ｍＬ）で洗浄して、濾液を水（１０００ｍＬ）で希釈した。有機層を集め、乾燥し、濾過して、濃縮した。粗製混合物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより、１５：１のヘキサン／ＭＴＢＥで溶出して精製し、２ｇの１−５９を黄色オイルとして得た（２５％収率）。
【０２２６】
エチル３−［Ｎ−（２−クロロアセチル）−３−（トリフルオロメチル）アニリノ］プロパノアート（１−６０）の合成
１−５９（２ｇ、７．６ｍｍｏｌ）、２−クロロアセチルクロリド（３．４ｇ、３０ｍｍｏｌ）、触媒量のテトラブチルアンモニウムヒドロスルファートの４０ｍＬのＤＣＭ中溶液に、Ｋ２ＣＯ３（４．０ｇ、３０ｍｍｏｌ）の水（４０ｍＬ）中溶液を加えた。得られた混合物を室温で４０分間撹拌後、有機層を集め、濃縮した。粗製混合物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィーを用いて、４：１のヘキサン／ＭＴＢＥで溶出することにより精製し、定量的収率で２．８ｇの１−６０を黄色オイルとして得た。
【０２２７】
エチル３−［Ｎ−［３−アミノ−６−（２−チエニル）チエノ［２，３−ｂ］ピリジン−２−カルボニル］−３−（トリフルオロメチル）−アニリノ］プロパノアート（１−６１）の合成
１−６０（２．８ｇ、８．３ｍｍｏｌ）、１−２３（１．５ｇ、６．９ｍｍｏｌ）、及びＫ２ＣＯ３（１１．５ｇ、８３ｍｍｏｌ）の混合物に、２５ｍＬのＤＭＦを加えた。得られた混合物を５０℃で２時間撹拌した後、水（１０００ｍＬ）で希釈した。ＥｔＯＡｃ（１０００ｍＬ）で抽出後、合わせた有機層を乾燥、濾過し、濃縮した。粗製混合物をＭＴＢＥでトリチュレートし、２ｇの１−６１を黄色固体として得た（５６％収率）。
【０２２８】
３−［Ｎ−［３−アミノ−６−（２−チエニル）チエノ［２，３−ｂ］ピリジン−２−カルボニル］−３−（トリフルオロメチル）−アニリノ］プロパン酸（３２７）の合成
１−６１（５００ｍｇ、０．９６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ中溶液に、４ＮのＮａＯＨ溶液（４０ｍＬ）を加えた。得られた混合物を室温で一晩撹拌した。溶剤を除去し、固形物を集め、水（５０ｍＬ）、ＴＨＦ（５ｍＬ）で洗浄し、乾燥して４００ｍｇの３２７を黄色固体として得た（８５％収率）。
【０２２９】
実施例３６：化合物３２９及び３３０の合成
【化３５】
2016501883.tif 000132
８−オキサビシクロ［５．１．０］オクタン−６−オン（１−６３）の合成
シクロヘプタ−２−エノン（６．０ｇ、４５．５ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（４０ｍＬ）中溶液に、１３．６ｍｌのＨ２Ｏ２を−４℃で加え、続けて、７ｍＬの１０％ＮａＯＨ溶液を加えた。得られた混合物を室温で１時間撹拌し、ブライン（１０００ｍＬ）で希釈して、ＭＴＢＥ（２ｘ２００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を乾燥、濾過し、濃縮して粗製物質を、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより、１５：１のヘキサン／ＭＴＢＥで溶出して精製し、５．５ｇの１−６３を黄色オイルとして得た（９６％収率）。
【０２３０】
シクロヘプタン−１，３−ジオン（１−６４）の合成 
１−６３（６．０ｇ、４７ｍｍｏｌ）のトルエン（１８ｍＬ）中溶液に、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（２．７ｇ、２．３５ｍｍｏｌ）及び１，２−ビス（ジフェニルホスフィノ）エタン（１．０ｇ、２．３５ｍｍｏｌ）を加えた。反応系をＮ２で１０分間バブリングし、７５ｍＬ圧力チューブ中に密封し、１００℃で一晩加熱した。反応混合物を室温に冷却し、固形物を濾別した。濾液を集め、濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより、１：１０のヘキサン／ジエチルエーテルで溶出して精製し、５．０ｇの粗製生成物を得た。この物質を留去して３．０ｇの１−６４を黄色オイルとして得た。これを次のステップに直接使用した。
【０２３１】
２−（ジメチルアミノメチレン）シクロヘプタン−１，３−ジオン（１−６５）の合成
１−６４（３．０ｇ、２３．８ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドジメチルアセタール（３０ｍＬ）中溶液を室温で一晩撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、固形物を集め、１：１のヘキサン／ジエチルエーテル（５０ｍＬ）で洗浄して、３．４ｇの１−６５を黄色固体として得た（７９％収率）。
【０２３２】
５−オキソ−２−チオキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−１Ｈ−シクロヘプタ［ｂ］ピリジン−３−カルボニトリル（１−６６）の合成
１−１４の合成に使用した手順を参照。
【０２３３】
３−［Ｎ−［３−アミノ−６−（２−チエニル）チエノ［２，３−ｂ］ピリジン−２−カルボニル］−３−（トリフルオロメチル）アニリノ］プロパン酸（３２８）の合成
１−６の合成に使用した手順を参照。
【０２３４】
３−アミノ−５−オキソ−Ｎ−（５−フェニル−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−シクロヘプタ［ｂ］チエノ［３，２−ｅ］ピリジン−２−カルボキサミド（３２９）の合成
３２８（１００ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ中溶液に、ＮａＢＨ４（１００ｍｇ、２．６ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温で４０分間撹拌し、その後、飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液（２０ｍＬ）で反応を停止した。固形物を集め、水（２０ｍＬ）で洗浄し、乾燥して、定量的収率で１１０ｍｇの３２９を黄色固体として得た。
【０２３５】
３−アミノ−５−ヒドロキシ−Ｎ−（５−フェニル−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−シクロヘプタ［ｂ］チエノ［３，２−ｅ］ピリジン−２−カルボキサミド（３３０）の合成
３２９（６４０ｍｇ、１．４７ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（６０ｍＬ）中溶液に、クリスタルフローＥ（ＸｔａｌＦｌｕｏｒ−Ｅ）（５０３ｍｇ、２．２ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を室温で４０分間撹拌した後、濃縮した。粗製物質を、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより、ＤＣＭ／ＴＨＦで溶出して精製し、３０ｍｇの３３０を黄色固体として得た（５％収率）。
【０２３６】
実施例３７：化合物３３１、３３３〜３３８、３４０〜３４４、３４７〜３４９、３５１〜３５３及び３５６の合成
【化３６】
2016501883.tif 000133
１−（４−クロロフェニル）−３−（ジメチルアミノ）プロパ−２−エン−１−オン（１−６８）の合成
中間体１−３７に使用した手順を参照。
【０２３７】
６−（４−クロロフェニル）−２−スルファニル−ピリジン−３−カルボニトリル（１−６９）の合成
化合物１−６８（５ｇ、２３．８４ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）のピペリジン（１８ｍＬ）中溶液を、２時間還流した。反応混合物を室温まで冷却し、減圧下で濃縮し、ＥｔＯＨと共沸させた。粗製中間体に、ＥｔＯＨ（１００ｍＬ）、２−シアノチオアセトアミド（２．９ｇ、２８．６ｍｍｏｌ、１．２ｅｑ）、及びＡｃＯＨ（１．７ｍＬ）を加えた。混合物を１６時間還流し、室温に冷却して、氷／水混合物（２００ｍＬ）中に注ぎ込み、１５分間撹拌した。固形物を濾過により取り出し、水で洗浄し、ＥｔＯＨ（５０ｍＬ）でトリチュレートし、続けて、１：１のＥｔＯＡｃ／ヘキサン混合物でトリチュレートした。固形物を減圧下で乾燥して４．３ｇの化合物１−６９を得た（７３％全収率）。
【０２３８】
化合物３３１、３３３、３３４、３３５、３３６、３３７、３３８、３４０、３４１、３４２、３４３、３４４、３４７、３４８、３４９、３５１、３５２、３５３、３５６のための一般的手順
最終化合物の合成に関しては、中間体１−６に使用した手順を参照されたい。化合物３３４は、環化反応後のエステルの加水分解を含む追加のステップを必要とした。注：最終反応で使用したブロモアセトアミド中間体は、１−２４の合成に使用した手順と同じ手順を用いて合成した。一部の化合物は、元のニトロ部分を対応するアミンに還元することを必要とし、また、出発物質の商業的入手可能性に基づいていることに留意されたい。
【０２３９】
実施例３８：化合物３３２、３３９及び３４５の合成
【化３７】
2016501883.tif 000134
化合物３３２、３３９、及び３４５の合成については、上記の化合物（すなわち、３３１、３３３、３３４、など）に使用したものと同じ実験手順を使用した。
【０２４０】
実施例３９：化合物３４６の合成
【化３８】
2016501883.tif 000135
ｐ−トリル４−ニトロベンゼンスルホナート（１−７４）の合成
化合物１−７３（４ｇ、３７ｍｍｏｌ）のピリジン（４．５ｍＬ）とＴＨＦ（５０ｍＬ）中溶液に、ｐ−クレゾール（９．８ｇ）のＴＨＦ（２５ｍＬ）中溶液を０℃で１０分かけてゆっくり添加した。反応混合物を環境温度にし、その後、４８時間６５℃に加熱した。飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液を加えて反応を停止し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥して、ろ過し、減圧下で濃縮して残渣を得た。残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより、０〜５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出して精製し、７．７ｇの化合物１−７４を得た。
【０２４１】
ｐ−トリル４−アミノベンゼンスルホナート（１−７５）の合成
化合物１−７４（２ｇ、６．８ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）のＥｔＯＨ（４０ｍＬ）中混合物に、ＮＨ４Ｃｌ（１．５ｇ、２７ｍｍｏｌ、４．０ｅｑ）の１０ｍＬの水中溶液を加え、続けて、鉄（１．５ｇ、２７ｍｍｏｌ、４．０ｅｑ）を加えた。反応混合物を８０℃で２０分間加熱し、環境温度まで冷却し、セライトパッドを通して濾過した後、ＭｅＯＨとＤＣＭで洗浄した。合わせた濾液を減圧下で濃縮し、ＤＣＭで抽出した。有機部分を水で洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）して、濾過し、減圧下で濃縮して粗製物質を得た。粗製生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、１．１ｇの化合物１−７５を得た（６１％収率）。
【０２４２】
ｐ−トリル４−［（２−ブロモアセチル）アミノ］ベンゼンスルフォナート（１−７６）の合成
化合物１−７５（１．１ｇ、４．２ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）のＴＨＦ（１００ｍＬ）中溶液に、ＮａＨＣＯ３（５．３ｇ、６．３ｍｍｏｌ、１．５ｅｑ）及びブロモアセチルブロミド（０．４４ｍＬ、５．０２ｍｍｏｌ、１．２ｅｑ）を０℃で加えた。反応混合物を環境温度まで温め、１６時間撹拌した。反応混合物を、セライトパッドを通して濾過し、ＤＣＭで洗浄し、合わせた濾液を減圧下で濃縮して粗製化合物１−７６を得た。この物質を、さらに精製することなく次のステップに移した。
【０２４３】
ｐ−トリル４−［［３−アミノ−６−（４−クロロフェニル）チエノ［２，３−ｂ］ピリジン−２−カルボニル］アミノ］−ベンゼンスルフォナート（１−７７）の合成
１−６の合成に使用した手順を参照。
【０２４４】
４−［［３−アミノ−６−（４−クロロフェニル）チエノ［２，３−ｂ］ピリジン−２−カルボニル］アミノ］ベンゼンスルホン酸（３４６）の合成
化合物１−７７（４２５ｍｇ）、１０ｍＬの２０％ＮａＯＨ水溶液及びＭｅＯＨ（１０ｍＬ）の混合物を８０℃で１４時間加熱した。混合物を室温に冷却し、固形物を濾過により取り出し、水、ＤＣＭ、ヘキサンで洗浄して、減圧下で乾燥した。固形物を水（５ｍＬ）に懸濁させ、３Ｎ ＨＣｌで酸性化してｐＨを２〜３に調節し、３０分間撹拌した。固形物を濾過し、水、ＤＣＭ及びヘキサンで洗浄した。固形物を減圧下３５℃で１４時間乾燥して２１０ｍｇの３４６を得た（５９％全収率）。
【０２４５】
実施例４０：化合物３５０、３５４及び３５５の合成
【化３９】
2016501883.tif 000136
化合物３５０、３５４、及び３５５の合成については、化合物３２７に使用したものと同じ実験手順を使用した。
【０２４６】
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本明細書に引用された全ての文献は、参照によりあらゆる目的でその全体が本明細書に組み込まれる。
【０２４８】
本発明はその好ましい実施形態の観点から説明されてきたが、本発明は当業者に理解されるように、より広範に適用可能である。本発明の範囲は、次の特許請求の範囲によってのみ限定される。
【国際調査報告】
2016501883.tif 000140