(57)【要約】  本発明は、即時放出のための有効成分を含み、制御放出のための有効成分を含む制御放出剤形をさらに含む急速溶解医薬組成物に関する。【選択図】  なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
第１医薬有効成分と、１つ以上のマトリックス形成剤と、第２医薬有効成分を含む制御放出ビーズとを含む開放マトリックスネットワークを含む医薬組成物。
【請求項２】
前記１つ以上のマトリックス形成剤が、レバン、イヌリン、プルラン、ＨＰＭＣ、マルトデキストリン、アカシア、アルギン酸ナトリウムおよびそれらの組み合わせからなる群より選択される、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項３】
前記開放マトリックスネットワークが、マンニトール、トレハロースおよび／またはラフィノースをさらに含む、請求項１または２に記載の医薬組成物。
【請求項４】
標準水性媒質中で３０秒以内に溶解する、請求項１から３のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項５】
標準水性媒質中で１０秒以内に溶解する、請求項４に記載の医薬組成物。
【請求項６】
前記第１医薬有効成分が、酢酸デスモプレシンである、請求項１から５のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項７】
前記制御放出ビーズが、水溶性、水不溶性または水膨潤性の不活性材料のコア（１）を含み、
（ｉ）前記コア（１）上に、実質的に水不溶性または実質的に水溶性のポリマーの任意の内部シールコート層（２）、
（ｉｉ）前記コア（１）または前記内部シールコート層（２）を被覆し、前記第２有効成分を含有する内部薬物含有層（３）、および
（ｉｉｉ）前記内部薬物含有層（３）上に、前記内部薬物含有層（３）からの前記第２有効成分の放出を制御するのに有効なポリマーの外膜層（５）
を有する、請求項１から６のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項８】
前記コア（１）が、水溶性球状糖である、請求項７に記載の医薬組成物。
【請求項９】
前記コア（１）が、水膨潤性微結晶セルロースのコアである、請求項７に記載の医薬組成物。
【請求項１０】
前記内部シールコート層（２）の量が、前記制御放出ビーズの約４〜約１５％（ｗ／ｗ）を構成する、請求項７から９のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項１１】
前記内部薬物含有層（３）の量が、前記制御放出ビーズの約５〜約２５％（ｗ／ｗ）を構成する、請求項７から１０のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項１２】
前記外膜層（５）の量が、前記制御放出ビーズの約２５〜約５５％（ｗ／ｗ）を構成する、請求項７から１１のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項１３】
前記外膜層（５）が、ｐＨ依存性の透過性を有するコーティングの付加的なポリマー層（６）で被覆されている、請求項７から１２のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項１４】
前記内部シールコート層（２）の実質的に水不溶性のポリマーが、エチルセルロースを含む、請求項７から１３のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項１５】
前記内部薬物含有層（３）が、結合剤としてヒドロキシプロピルメチルセルロースを含む、請求項７から１４のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項１６】
前記第２有効成分の放出を制御するのに有効な前記外膜層（５）が、ヒドロキシプロピルメチルセルロースとエチルセルロースとの組み合わせを含む、請求項７から１５のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項１７】
前記第２有効成分が、抗ムスカリン化合物である、請求項１から１６のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項１８】
前記抗ムスカリン化合物が、トルテロジン、トルテロジンの５−ヒドロキシメチル代謝物、トルテロジンの（Ｓ）−エナンチオマー、トルテロジンの（Ｓ）−エナンチオマーの５−ヒドロキシメチル代謝物、トルテロジンのラセミ体、そのプロドラッグ形態、およびそれらの薬理学的に許容される塩から選択される、請求項１７に記載の医薬組成物。
【請求項１９】
前記抗ムスカリン化合物が、トルテロジンまたはその薬理学的に許容される塩である、請求項１８に記載の医薬組成物。
【請求項２０】
前記抗ムスカリン化合物が、酒石酸トルテロジンである、請求項１９に記載の医薬組成物。
【請求項２１】
インビトロで放出される酒石酸トルテロジンの割合が、１時間後に約４０％以下、３時間後に約３５〜約８５％、および７時間後に約６５％以上である、請求項２０に記載の医薬組成物。
【請求項２２】
過活動膀胱を治療するための、請求項１７から２１のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項２３】
夜間頻尿を伴う過活動膀胱を治療するための、請求項１７から２１のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項２４】
女性における夜間頻尿を伴う過活動膀胱を治療するための、請求項１７から２１のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項２５】
前記第２有効成分が、選択的α遮断薬である、請求項１から１６のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項２６】
前記選択的α遮断薬が、タムスロシン、そのプロドラッグ形態またはその医薬的に許容される塩である、請求項２５に記載の医薬組成物。
【請求項２７】
経口剤形である、請求項１から２６のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項２８】
舌下投与に適している、請求項２７に記載の医薬組成物。
【請求項２９】
（ｉ）前記制御放出ビーズを、前記第１有効成分および１つ以上のマトリックス形成剤を溶媒中に含む液体調製物と混合して、混合物を形成することと；
（ｉｉ）前記混合物から前記溶媒を昇華させることと
によって得られる、請求項１から２８のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項３０】
前記昇華が、前記調製物を凍結乾燥することによって行われる、請求項２９に記載の医薬組成物。
【請求項３１】
第１医薬有効成分と、１つ以上のマトリックス形成剤と、第２医薬有効成分を含有する制御放出ペレットと、溶媒とを含む液体調製物から、溶媒を昇華させることを含む、医薬組成物の調製方法。
【請求項３２】
前記昇華が、前記液体調製物を凍結乾燥することによって行われる、請求項３１に記載の方法。
【請求項３３】
前記溶媒が、水である、請求項３１または３２に記載の方法。
【請求項３４】
（ａ）第１有効成分と、第２有効成分を含む制御放出ビーズと、１つ以上のマトリックス形成剤と、溶媒とを含む混合物を調製する工程と、
（ｂ）前記溶液を凍結する工程と、
（ｃ）前記凍結溶液から前記溶媒を昇華させる工程と
を含み、得られた医薬組成物は、標準水性媒質と接触して３０秒以内に崩壊する、医薬組成物の調製方法。
【請求項３５】
前記組成物が、標準水性媒質と接触して１０秒以内に崩壊する、請求項３３に記載の方法。
【請求項３６】
前記組成物が、請求項１から２８のいずれか一項に記載の組成物である、請求項３１から３５のいずれか一項に記載の方法。
【請求項３７】
必要とする対象において過活動膀胱、夜間頻尿またはそれらの組み合わせを治療する方法であって、前記対象に治療有効量の請求項１７から２１のいずれか一項に記載の組成物を投与することを含む、方法。
【請求項３８】
前記対象が女性対象である、請求項３７に記載の方法。
【請求項３９】
必要とする対象において良性前立腺過形成を治療する方法であって、前記対象に治療有効量の請求項２５または２６に記載の組成物を投与することを含む、方法。
【請求項４０】
前記対象が男性対象である、請求項３９に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、即時放出のための有効成分を含み、制御放出のための有効成分を含む制御放出剤形をさらに含む急速溶解医薬組成物、その製造方法、ならびに哺乳類、特にヒトの疾患の治療および予防におけるその使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
有効成分を口腔内で即時放出するように設計された急速溶解医薬剤形は周知であり、様々な種類の薬物を送達させるために使用可能である（Critical Reviews in Therapeutic Drug Carrier Systems, 21(6):433-475 (2004); Seager H. (1998), J. Phar. Pharmacol 50:375-382; Bandari et al. (January 2008), Asian Journal of Pharmaceutics 2-11）。
【０００３】
急速溶解剤形において、薬物は、担体材料、例えば、マンニトールおよび魚膠（ＥＰ１５０１５３４、ＥＰ１１６５０５３）、加工デンプン（ＵＳ６，５０９，０４０）、プルランとアミノ酸との組み合わせ（ＥＰ１８０３４４６）、マルトデキストリンとソルビトール（ＵＳ２００４／０２２８９１９）、レバン（ＷＯ２０１１／１２０９０４）もしくはイヌリン（ＷＯ２０１１／１２０９０３）との組み合わせで構成されているマトリックスで物理的に捕捉されている。急速溶解剤形の調製では、薬物の溶液、懸濁液または分散液および担体材料を、ブリスターの空洞内に充填し、冷凍し、その後、凍結乾燥してもよい。
【０００４】
有効成分を放出制御様式で含む制御放出ペレットも当業界周知であり、例えば、ＵＳ６，９１１，２１７、ＵＳ２００９／０１９２２２８、ＥＰ１７８１２７５およびＷＯ２００７／０２９０８７に記載されている。これらの制御放出ビーズは、典型的に医薬産業において経口投与用の医薬（ハードゼラチン）カプセル内で使用されてきた。これらの制御放出ビーズは、多種多様な方法、例えば層形成、押出球状化（extrusion spheronization）、顆粒化、ホットメルト押出、噴霧乾燥などによって調製することができる。
【発明の概要】
【０００５】
特定の疾患および障害は、即時放出をもたらすような方式で投与される１つの薬物と、持続放出をもたらすような方式で投与される別の薬物とを必要とする。これらの２つの薬物を１つの投薬単位において、１つの薬物は即時方式で、もう１つの薬物は持続方式で放出することができれば、当然のことながら有益であろう。
【０００６】
本発明は、マトリックスに捕捉された即時放出のための第１薬物を含むことに加えて、マトリックス内に捕捉された別の剤形を追加で含む製剤であって、その別の剤形が持続放出のための第２薬物を含む持続放出ビーズである上記製剤を提供する。
【０００７】
従って、本発明は、即時放出（ＩＲ、immediate release）のための第１有効成分を含む凍結乾燥された融解型の急速溶解または崩壊製剤を含み、急速溶解製剤がさらに、制御方式で放出されるための第２医薬有効成分を含む持続放出（ＥＲ、extended release）ペレットを含む、単回用量単位の組合せ医薬を提供する。持続放出ペレットは、急速溶解製剤のマトリックスに物理的に捕捉されているまたは埋め込まれている。
【０００８】
急速溶解経口医薬組成物は、典型的に、経口凍結乾燥物（口腔内崩壊錠もしくは口腔内溶解錠とも称される）であって、即時放出（ＩＲ）のための第１有効成分を含み、制御方式で放出される第２医薬有効成分を含む持続放出（ＥＲ）ペレットをさらに含む、経口凍結乾燥物である。
【０００９】
持続放出ペレットは、当業界公知の手法、例えば、層形成、押出球状化、顆粒化、ホットメルト押出、噴霧乾燥などによって製剤化することができる。
【００１０】
急速溶解製剤内にペレットを含む本発明の組成物は、以下のような多くの予測外の有利な技術的効果を達成し得ることが見出された：
・第１および第２薬物（有効成分）の放出プロフィールが安定していること、すなわちＩＲ製剤に第１薬物のみを含む組成物とＥＲ製剤に第２薬物のみを含む組成物のそれぞれで観察される放出プロフィールと同様、実質的に同一または同一の放出プロフィールであること；
・引張強度（即ち、三点曲げ試験において錠剤を破壊するために必要とされる力）が、ペレットを有しない組成物と比較して高いこと；
・組成物の全重量が医薬的に許容される量であり、消費者の観点から許容される量であること；
・急速崩壊／溶解時間が３０秒未満であること；
・組成物は、ペレットの持続放出プロフィールに影響をほとんど、実質的全くまたは全く与えずに凍結乾燥によって調製することができること。
【００１１】
比較的高い引張強度により、組成物を容器、通常はブリスターパックから、崩壊させたり指の間で剤形を破損させたりするおそれなく、容易に取り出すことなどが可能である。本発明の単位剤形は、典型的に従来の圧縮錠剤と同様に取り扱うことができ、水性の液体または口中の唾液と接触したときにのみ崩壊が生じる。
【００１２】
この引張強度にもかかわらず、本発明の組成物は、水性媒質または唾液と接触すると迅速に崩壊し、特に経口摂取されると組成物は迅速に崩壊する。
【００１３】
本発明の医薬組成物は、溶媒（例えば、水）を昇華させることによって、例えば凍結乾燥プロセスにおいて、第１有効成分、マトリックス形成剤、および制御放出ビーズ（付加的な第２有効成分も含む）を溶液中に含む液体調製物から溶媒を昇華させることによって得ることができる。１つの実施形態によれば、単位投薬量の液体調製物を凹部に導入し、次いで昇華を行って、（昇華後に）２つの有効成分、すなわち即時放出のための１つの有効成分と制御放出のための１つの有効成分とを含む単位剤形の医薬組成物を得る。凹部は、開放型ブリスターパックの凹部であってもよく、昇華工程後（従って凹部に組成物の固体単位剤形を形成した後）、密封フィルムまたはホイルを凹部に被せ、シールされたブリスターパックを形成してもよい。
【００１４】
特に本発明は、第１医薬有効成分と、１つ以上のマトリックス形成剤と、第２医薬有効成分を含む制御放出ビーズとを含む開放マトリックスネットワーク（open matrix network）を含む医薬組成物に関する。
【００１５】
さらに本発明は、第１医薬有効成分と、１つ以上のマトリックス形成剤と、第２医薬有効成分を含有する制御放出ペレットと、溶媒とを含む液体調製物から溶媒を昇華させることを含む、医薬組成物の調製方法に関する。
【００１６】
本発明は、
（ａ）第１有効成分と、第２有効成分を含む制御放出ビーズと、１つ以上のマトリックス形成剤と、溶媒とを含む混合物を調製する工程と、
（ｂ）前記溶液を凍結する工程と、
（ｃ）凍結された溶液から溶媒を昇華させる工程と
を含み、得られた医薬組成物は標準水性媒質と接触して３０秒以内に崩壊する、医薬組成物の調製方法にも関する。
【００１７】
本発明は、必要とする対象における過活動膀胱、夜間頻尿またはそれらの組み合わせを治療する方法であって、前記対象に、第２有効成分が抗ムスカリン化合物である治療有効量の組成物を投与することを含む、方法に関する。
【００１８】
本発明は、必要とする対象における良性前立腺過形成を治療する方法であって、前記対象に、第２有効成分が選択的α遮断薬である治療有効量の組成物を投与することを含む、方法に関する。
【図面の簡単な説明】
【００１９】
【図１】図１ａは、即時放出のための第１有効成分を含み、制御方式で放出される第２医薬有効成分を含む持続放出ペレットをさらに含む凍結乾燥された融解型の急速溶解製剤を含む、本発明の単回用量単位の組合せ医薬の模式図である。  図１ｂは、本発明で使用される持続放出ペレットまたはビーズの模式図であって、このペレットまたはビーズには以下が含まれる：  −  １：コア  −  ２：任意の内部シールコート層  −  ３：内部薬物含有層  −  ４：任意の外部シールコート層  −  ５：外膜層、および  −  ６：任意の付加的なポリマー層。  図１ｃは、本発明で使用される、薬物と、賦形剤と、任意に制御放出ポリマーとを含むコアを含む持続放出ペレットまたはビーズの模式図である。コアは、場合に応じて、制御放出ポリマーで被覆されていてもよい。
【図２】デトルシトール（Ｄｅｔｒｕｓｉｔｏｌ：登録商標）ＸＬおよびトルテロジンＥＲビーズ（粒子）ならびに実施例１による凍結乾燥物のｐＨ６．８リン酸緩衝液中における溶解プロフィールを、米国薬局方（ＵＳＰ）１型装置（バスケット型）を１００ｒｐｍで使用して比較した図である。
【図３】実施例２の剤形からのｐＨ６．８リン酸緩衝液中における第１有効成分（デスモプレシン）および第２有効成分（トルテロジン）の放出を、デスモプレシンに対しては米国薬局方２型装置（パドル型）を５０ｒｐｍで使用し、トルテロジンに対しては米国薬局方１型装置（バスケット型）を１００ｒｐｍで使用して比較した図である。
【図４】実施例３の剤形からのｐＨ６．８リン酸緩衝液中における第１有効成分（デスモプレシン）および第２有効成分（トルテロジン）の放出を、デスモプレシンに対しては米国薬局方２型装置（パドル型）を５０ｒｐｍで使用し、トルテロジンに対しては米国薬局方１型装置（バスケット型）を１００ｒｐｍで使用して比較した図である。
【図５】実施例４の剤形からのｐＨ６．８リン酸緩衝液中における第１有効成分（デスモプレシン）および第２有効成分（トルテロジン）の放出を、デスモプレシンに対しては米国薬局方２型装置（パドル型）を５０ｒｐｍで使用し、トルテロジンに対しては米国薬局方１型装置（バスケット型）を１００ｒｐｍで使用して比較した図である。
【図６】実施例５の剤形からのｐＨ６．８リン酸緩衝液中における第１有効成分（デスモプレシン）および第２有効成分（トルテロジン）の放出を、デスモプレシンに対しては米国薬局方２型装置（パドル型）を５０ｒｐｍで使用し、トルテロジンに対しては米国薬局方１型装置（バスケット型）を１００ｒｐｍで使用して比較した図である。
【図７】Ｄｅｔｒｕｓｉｔｏｌ（登録商標）ＸＬおよびトルテロジンＥＲビーズ（粒子）ならびに実施例６による凍結乾燥物のｐＨ６．８リン酸緩衝液中における溶解プロフィールを、米国薬局方（ＵＳＰ）１型装置（バスケット型）を１００ｒｐｍで使用して比較した図である。
【図８】Ｄｅｔｒｕｓｉｔｏｌ（登録商標）ＸＬおよびトルテロジンＥＲビーズ（粒子）ならびに実施例７による凍結乾燥物のｐＨ６．８リン酸緩衝液中における溶解プロフィールを、米国薬局方（ＵＳＰ）１型装置（バスケット型）を１００ｒｐｍで使用して比較した図である。
【図９】Ｄｅｔｒｕｓｉｔｏｌ（登録商標）ＸＬおよびトルテロジンＥＲビーズ（粒子）ならびに実施例８による凍結乾燥物のｐＨ６．８リン酸緩衝液中における溶解プロフィールを、米国薬局方（ＵＳＰ）１型装置（バスケット型）を１００ｒｐｍで使用して比較した図である。
【図１０】実施例９の剤形からのｐＨ６．８リン酸緩衝液中における第１有効成分（デスモプレシン）および第２有効成分（トルテロジン）の放出を、デスモプレシンに対しては米国薬局方２型装置（パドル型）を５０ｒｐｍで使用し、トルテロジンに対しては米国薬局方１型装置（バスケット型）を１００ｒｐｍで使用して比較した図である。
【図１１】実施例１０の剤形からのｐＨ６．８リン酸緩衝液中における第１有効成分（デスモプレシン）および第２有効成分（トルテロジン）の放出を、デスモプレシンに対しては米国薬局方２型装置（パドル型）を５０ｒｐｍで使用し、トルテロジンに対しては米国薬局方１型装置（バスケット型）を１００ｒｐｍで使用して比較した図である。
【図１２】実施例１１の剤形からのｐＨ６．８リン酸緩衝液中における第１有効成分（デスモプレシン）および第２有効成分（トルテロジン）の放出を、デスモプレシンに対しては米国薬局方２型装置（パドル型）を５０ｒｐｍで使用し、トルテロジンに対しては米国薬局方１型装置（バスケット型）を１００ｒｐｍで使用して、比較した図である。
【図１３】実施例１２の剤形からのｐＨ６．８リン酸緩衝液中における第１有効成分（デスモプレシン）および第２有効成分（トルテロジン）の放出を、デスモプレシンに対しては米国薬局方２型装置（パドル型）を５０ｒｐｍで使用し、トルテロジンに対しては米国薬局方１型装置（バスケット型）を１００ｒｐｍで使用して、比較した図である。
【図１４】実施例１３の剤形からのｐＨ６．８リン酸緩衝液中における第１有効成分（デスモプレシン）および第２有効成分（トルテロジン）の放出を、デスモプレシンに対しては米国薬局方２型装置（パドル型）を５０ｒｐｍで使用し、トルテロジンに対しては米国薬局方１型装置（バスケット型）を１００ｒｐｍで使用して、比較した図である。
【図１５】実施例１４の剤形からのｐＨ６．８リン酸緩衝液中における第１有効成分（デスモプレシン）および第２有効成分（トルテロジン）の放出を、デスモプレシンに対しては米国薬局方２型装置（パドル型）を５０ｒｐｍで使用し、トルテロジンに対しては米国薬局方１型装置（バスケット型）を１００ｒｐｍで使用して比較した図である。
【発明を実施するための形態】
【００２０】
本発明の目的は、１つが即時様式で、１つが制御様式で放出される２つの有効成分を含む剤形を提供することである。
【００２１】
本発明により、２つの薬物（有効成分）を含む新規な口腔内分散性（orodispersible）剤形が提供される。薬物の１つは即時様式で放出され、他の１つは制御方式で放出される。剤形は、急速溶解剤形であり、例えば、限定されないが、融解型または凍結乾燥型の単位である。制御様式で放出される薬物は、ペレット（ビーズ）内に含まれ、このペレット（ビーズ）がさらに急速溶解製剤内に含有される。ペレットが急速溶解剤形内に存在するにもかかわらず、組成物は安定であり、全組成物の重量は医薬的に許容され、消費者の観点からも許容される重量であり、そして急速溶解剤形の経口溶解時間の速さは維持されている。
【００２２】
用語「薬物」、「有効成分」または「医薬的有効成分」は、本明細書において交換可能に使用される。
【００２３】
用語「医薬組成物」および「組成物」は、本発明の医薬組成物を指すものとして本明細書において交換可能に使用される。
【００２４】
用語「制御放出ペレット」もしくは「ペレット」または「制御放出ビーズ」もしくは「ビーズ」または「制御放出粒子」もしくは「粒子」は、本明細書で交換可能に使用される。
【００２５】
制御放出ビーズは、当業界公知のいくつかの方法、例えば、層形成、押出球状化、顆粒化、ホットメルト押出、噴霧乾燥などによって製造することができ、ここで第２有効成分は、放出制御剤と混合および／または放出制御剤で被覆されている。
【００２６】
制御放出ビーズが層形成によって作られるとき、制御放出ビーズは、典型的に、水溶性コア、水不溶性コアおよび水膨潤性コアから選択される医薬的に不活性なコア１を含み、コア１は内部薬物含有層３およびその内部層からの薬物放出を制御する外膜層５で被覆されている。
【００２７】
制御放出ビーズは、さらに不活性コア１と内部薬物含有層３との間に、実質的に水不溶性のポリマーおよび実質的に水溶性のポリマーから選択されるポリマーで作られた「シールコート」２を含むこともある。
【００２８】
制御放出ビーズは、さらに内部薬物含有層３と外膜層５との間に、実質的に水不溶性のポリマーおよび実質的に水溶性のポリマーから選択されるポリマーで作られた「シールコート」４を含むこともある。
【００２９】
制御放出ビーズは、外膜層５の上に、付加的なポリマー層６をさらに含んでもよい。
【００３０】
本発明の課題の１つは、薬物放出プロフィールが凍結乾燥により有意に影響を受けず、従って本発明の凍結乾燥剤形中で使用することが可能な、制御放出ビーズを提供することである。
【００３１】
コアは、典型的に水溶性、水不溶性、または水膨潤性の材料で作られており、コアとして一般に使用される任意の材料またはビーズもしくはペレットに作製可能な任意の他の医薬的に許容される水溶性、水不溶性もしくは水膨潤性の材料で構成することができる。例えば、コアは、ショ糖／デンプン（Ｓｕｇａｒ  Ｓｐｈｅｒｅｓ  ＮＦ）、ショ糖結晶、ガラスまたは微結晶性セルロースの球体であり得る。特に、コアは、水溶性球状糖または水膨潤性微結晶セルロースのコアであり得る。コアは、例えば、微結晶性セルロースおよびラクトースなどの賦形剤を押出し、続いて押出物を乾燥することによって作ることができる。
【００３２】
（ｉ）コア１と内部薬物含有層３との間、および／または（ｉｉ）内部薬物含有層３と外膜層５との間に位置する任意のシールコート層２および４における実質的に水不溶性のポリマー（コア内への水の浸透を制御するためのポリマー）は、一般的に「ＧＩ不溶性」（ＧＩ＝胃腸）または「ＧＩ部分不溶性」フィルム形成ポリマーである。そのようなポリマーの非限定的な例としては、エチルセルロース、酢酸セルロース、酢酸酪酸セルロース、アクリル酸エチル／メタクリル酸メチルコポリマー（Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）ＮＥ３０Ｄ）などのポリメタクリレート、およびアンモニオメタクリレートコポリマーＡ型およびＢ型（Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）ＲＬ３０ＤおよびＲＳ３０Ｄ）、シリコーンエラストマーおよびそれらの２種以上の混合物が挙げられる。１つの特別の実施形態において、内部シールコート層２の実質的に水不溶性のポリマーは、エチルセルロースを含む。場合によっては、１つ以上の可塑剤がポリマーと共に使用される。可塑剤の非限定的な例としては、セバシン酸ジブチル、プロピレングリコール、クエン酸トリエチル、クエン酸トリブチル、ヒマシ油、アセチル化モノグリセリド、アセチルクエン酸トリエチル、アセチルクエン酸ブチル、フタル酸ジエチル、フタル酸ジブチル、トリアセチン、中鎖トリグリセリド、例えばヤシ油などが挙げられる。
【００３３】
任意のシールコート層２および４における水溶性のポリマーは、親水性ポリマー、例えば、ポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）、ポリアルキレングリコール、例えば、ポリエチレングリコール、ゼラチン、ポリビニルアルコール、デンプンおよびそれらの誘導体、セルロース誘導体、例えば、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）、ヒドロキシプロピルセルロース、カルボキシメチルセルロース、メチルセルロース、エチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、カルボキシエチルセルロース、カルボキシメチルヒドロキシエチルセルロース、アクリル酸ポリマー、ポリメタクリレート、およびそれらの２種以上の混合物から選択してもよい。
【００３４】
（第２）有効成分を含む内部層３は、結合剤としてのポリマーを含んでまたは含まずに有効成分（活性薬物）で構成されてもよい。使用する場合、結合剤は、通常、親水性であり、水溶性であっても水不溶性であってもよい。活性薬物を含有する内部層で使用されるポリマーの非限定的な例としては、親水性ポリマー、例えば、ポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）、ポリアルキレングリコール、例えば、ポリエチレングリコール、ゼラチン、ポリビニルアルコール、デンプンおよびそれらの誘導体、セルロース誘導体、例えば、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）、ヒドロキシプロピルセルロース、カルボキシメチルセルロース、メチルセルロース、エチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、カルボキシエチルセルロース、カルボキシメチルヒドロキシエチルセルロース、アクリル酸ポリマー、ポリメタクリレート、およびそれらの２種以上の混合物が挙げられる。１つの特定の実施形態において、内部薬物含有層３は、結合剤としてヒドロキシプロピルメチルセルロースを含む。内部層における薬物：親水性ポリマーの比は、通常、１：５〜１０：１（ｗ／ｗ）の範囲である。
【００３５】
薬物放出を制御する外膜層５で使用するために適切なポリマーは、水不溶性のポリマーまたはｐＨ依存性の溶解性を有するポリマー、例えばエチルセルロース、フタル酸ヒドロキシプロピルメチルセルロース、酢酸フタル酸セルロース、トリメリト酸酢酸セルロース、ポリメタクリレートまたはそれらの混合物から選択することができ、任意に、可塑剤、例えば上記した可塑剤と組み合わせてもよい。場合に応じて、制御放出層は、上記ポリマーに加えて、浸透性、すなわち第２薬物の放出速度を調節するための、異なる溶解特性を有する別の物質を含む。例えば、エチルセルロースと一緒に修飾物質として使用し得るポリマーの例としては、ＨＰＭＣ、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、ポリエチレングリコール、ポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）、ポリビニルアルコール、ｐＨ依存性の溶解性を有するポリマー、例えば酢酸フタル酸セルロースまたはアンモニオメタクリレートコポリマーおよびメタクリル酸コポリマー、またはそれらの混合物が挙げられる。ショ糖、ラクトース、医薬品等級の界面活性剤およびそれらの２種以上の混合物などの添加物を、制御放出層に含めてもよい。１つの特定の実施形態において、外膜層５は、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）およびエチルセルロースの組み合わせを含む。
【００３６】
外膜層５上の任意の付加的なポリマー層６で使用するために適切なポリマーは、腸溶および／または凍結乾燥保護機能を提供可能なポリマーであって、メタクリル酸コポリマー、酢酸フタル酸セルロース、酢酸酪酸セルロース、フタル酸ヒドロキシプロピルメチルセルロース、酢酸コハク酸ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリ酢酸フタル酸ビニル、トリメリト酸酢酸セルロース、カルボキシメチルエチルセルロース、シェラック、セルロースエーテル（例えば、エチルセルロース、ヒプロメロース、ヒプロロース）、ＰＶＰ、アクリレートポリマー（例えば、Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）ＮＥ３０Ｄ、Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）ＲＬ、Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）ＲＳ）、およびこれらの２種以上の混合物から選択することができる。それらを外膜層５の上に溶液または分散物の形態で被覆してもよい。凍結乾燥保護機能は、凍結乾燥中の外膜５の溶解を避けるために、場合に応じて必要となり得る。
【００３７】
制御放出ビーズは、
ａ）実質的に水溶性、水不溶性または水膨潤性材料のコア１単位を用意すること、
ｂ）任意に、前記コア１上にポリマーの内部シールコート層２を適用すること、
ｃ）コア１または内部シールコート層２の上に（第２）有効成分および任意にポリマー結合剤を含む内部層３を適用すること、
ｄ）任意に、前記内部層３の上にポリマーの外部シールコート層４を適用すること、
ｅ）前記内部層３または外部シールコート層４の上に、有効成分の制御放出に有効な外膜層５を適用すること、および
ｆ）任意に、前記外膜層５の上に付加的なポリマー層６を適用すること
によって調製される。
【００３８】
層形成またはコーティングの操作は、それぞれの層材料の溶液または分散物を、コア上に、例えば、遠心コーター、コーティングパン、Ｇｒａｎｕｒｅｘ（登録商標）ロータープロセスまたは流動床コーターで、好ましくは流動床コーターで、コアの上に噴霧することによって実施することが好ましい。
【００３９】
シールコート層および外部層をコーティングした後、ビーズを、通常、流動床システムでまたはトレー乾燥機システムで、例えば約３０〜８０℃の温度で約６０分間加熱することによって「硬化」してもよい。
【００４０】
１つの実施形態において、任意の内部シールコート層２の量は、最終ビーズ組成物の約４％〜約１５％（ｗ／ｗ）を構成する。
【００４１】
１つの実施形態において、内部薬物含有層３の量は、最終ビーズ組成物の約５％〜約２５％（ｗ／ｗ）を構成する。
【００４２】
１つの実施形態において、任意の外部シールコート層４の量は、最終ビーズ組成物の約１％〜約２５％（ｗ／ｗ）を構成する。
【００４３】
１つの実施形態において、外膜層５の量は、最終ビーズ組成物の約２５％〜約５５％（ｗ／ｗ）を構成する。
【００４４】
１つの実施形態において、任意の付加的なポリマー層６の量は、最終ビーズ組成物の約１０％〜約３５％（ｗ／ｗ）を構成する。
【００４５】
制御放出ペレットがホットメルト押出によって得られる場合、（第２）有効成分および制御放出賦形剤は公知のホットメルト押出設備を使用して押出される。得られた押出物を粉砕し、篩にかけて所望の画分を得る。所望の粒径を有する乾燥粒子は、場合に応じて、制御放出ポリマーでさらに被覆される。粒子のコーティングは、適切なコーティング装置、例えば、遠心コーター、コーティングパン、Ｇｒａｎｕｒｅｘ（登録商標）ロータープロセス、流動床コーターなどで実施してもよい。
【００４６】
ホットメルト押出で使用される制御放出賦形剤は、エチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルフタル酸セルロース、酢酸フタル酸セルロース、トリメリト酸酢酸セルロース、ポリメタクリレート、ＨＰＭＣ、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、ポリエチレングリコール、ポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）、ポリビニルアルコール、カルボマー、ポリ（ラクチド−コ−グリコリド）、ポリエチレンオキシド、パルミトステアリン酸グリセリル、ベヘン酸グリセリル、およびそれらの２種以上の混合物から選択することができ、場合に応じて、可塑剤、例えば上記の可塑剤と組み合わせてもよい。
【００４７】
制御放出ビーズを噴霧乾燥によって得る場合、（第２）有効成分および制御放出ポリマーが媒質中に溶解または分散される。この溶液または分散物を噴霧乾燥し、得られた粒子を任意に乾燥して所望の粒径が得られるように篩にかける。
【００４８】
噴霧乾燥で使用される制御放出ポリマーは、例えば、エチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルフタル酸セルロース、酢酸フタル酸セルロース、トリメリト酸酢酸セルロース、ポリメタクリレート、ＨＰＭＣ、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、ポリエチレングリコール、ポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）、ポリビニルアルコール、およびそれらの２種以上の混合物から選択することができ、場合に応じて、可塑剤、例えば上記の可塑剤と組み合わせてもよい。
【００４９】
制御放出ビーズを顆粒化によって得るとき、（第２）有効成分を賦形剤と共に乾燥混合し、結合剤溶液を使用して顆粒化する。顆粒を乾燥させ、篩にかけて所望の画分を得る。所望の粒径を有する乾燥顆粒を、制御放出ポリマーでさらに被覆してもよい。あるいは、有効成分および制御放出賦形剤を、乾燥混合し、結合剤溶液を使用して顆粒化する。次いで顆粒を乾燥させ、篩にかけて所望の画分を得る。所望の粒径を有する乾燥顆粒は、任意に、制御放出ポリマーでさらに被覆してもよい。
【００５０】
顆粒化プロセスは、造粒機、例えば、限定されないが、高速ミキサー造粒機、遊星型ミキサー、流動床処理装置、遠心造粒機などで実施される。顆粒のコーティングは、適切なコーティング装置、例えば、遠心コーター、コーティングパン、Ｇｒａｎｕｒｅｘ（登録商標）ロータープロセス、流動床コーターなどで実施することができる。
【００５１】
顆粒化で使用される制御放出ポリマーは、例えば、エチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルフタル酸セルロース、酢酸フタル酸セルロース、トリメリト酸酢酸セルロース、ポリメタクリレート、ＨＰＭＣ、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、ポリエチレングリコール、ポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）、ポリビニルアルコールなどのポリマー、およびそれらの２種以上の混合物から選択することができ、場合に応じて、可塑剤、例えば上記の可塑剤と組み合わせてもよい。
【００５２】
制御放出ビーズを押出球状化によって得る場合、（第２）有効成分、充填剤、および任意の制御放出ポリマーを乾燥混合し、造粒機、例えば高速ミキサー造粒機、遊星型ミキサー、流動床処理装置、遠心造粒機などによって、顆粒化する。次いで得られた湿った塊を押出し、球状化して、球状粒子を形成する。球状粒子を乾燥させ、篩にかけて所望の画分を得る。所望の粒径を有する乾燥粒子は、場合に応じて、制御放出ポリマーでさらに被覆してもよい。あるいは、押出粒子を乾燥させ、篩にかけて所望の画分を得る。所望の粒径を有する乾燥粒子は、場合に応じて、制御ポリマー（制御放出ポリマー）でさらに被覆してもよい。粒子のコーティングは、適切なコーティング装置、例えば、遠心コーター、コーティングパン、Ｇｒａｎｕｒｅｘ（登録商標）ロータープロセス、流動床コーターなどで実施される。
【００５３】
押出球状化で使用される制御放出ポリマーは、例えば、エチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルフタル酸セルロース、酢酸フタル酸セルロース、トリメリト酸酢酸セルロース、ポリメタクリレート、ＨＰＭＣ、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、ポリエチレングリコール、ポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）、ポリビニルアルコール、およびそれらの２種以上の混合物から選択することができ、場合に応じて、可塑剤、例えば上記の可塑剤と組み合わせてもよい。
【００５４】
１つの実施形態において、本発明の主題で使用されるビーズの持続放出プロフィールは、本発明の医薬組成物を調製するために使用される凍結乾燥プロセスに対して耐性があり、すなわち実質的に影響を受けない。
【００５５】
用語「マトリックス」は、有効成分のための固形の担体媒体を示すものと理解される。マトリックスは１つ以上の賦形剤を含む。マトリックスを形成する賦形剤は、本明細書において、「マトリックス形成剤（matrix-forming agents）」と称され、前記賦形剤の１つ１つは「マトリックス形成剤（matrix-forming agent）」と称される。
【００５６】
用語「開放マトリックスネットワーク」は、全体に分散した間隙を有する水溶性または水分散性担体材料（マトリックス形成剤）のマトリックスを包含すると理解される。マトリックスは、水性媒質または唾液と接触して迅速に崩壊する。
【００５７】
他に定義しない限り、本明細書および特許請求の範囲に記載のパーセンテージは重量（ｗｔ．％またはｗ／ｗ）に基づく。
【００５８】
組成物のマトリックス形成剤は、水溶性または水膨潤性担体材料のマトリックスを形成可能な任意の物質であってもよい。マトリックス形成剤の非限定的な例としては、レバン、イヌリン、プルラン、アルギン酸ナトリウム、魚膠、β限界デキストリン（ＢＬＤ）、加工デンプン、マルトデキストリン（任意にソルビトールとの併用）、アカシア、ヒドロキシプロピルメチルセルロースおよび／またはペクチン、ならびにそれらの任意の組み合わせが挙げられる。１つの実施形態において、マトリックス形成剤は、レバン、イヌリン、プルラン、アカシア、マルトデキストリン、ＨＰＭＣ、アルギン酸ナトリウム、およびそれらの組み合わせからなる群より選択される。
【００５９】
レバン（リーバン（leaven）、レブロサン（levulosan）、ポリフルクトサン（polyfructosan）、ポリフルクトース（polyfructose）およびポリレブラン（polylevulan）とも称される）は、フルクトースＣ６Ｈ１２Ｏ６のポリマーである。レバンはフルクトース環の間にβ−（２→６）結合を有する多糖であり、ここで数字はフルクトース環内の炭素原子を表し、βは立体化学的配置を表す。レバンは、フルクタンとも記載されることがあり、Ｄ−フルクトフラノシド単量体単位間の主要なグリコシド結合がβ−（２→６）である。レバンは、一般に微生物によって産生され、植物中の高分子化合物としては存在しない。分子量が１００，０００ダルトン未満の一部の低分子量レバンは、草類に存在する場合がある。
【００６０】
本明細書で使用するとき、「レバン」は、限定されないが、アスペルギルス・インジクス（Aspergillus indicus）、アスペルギルス・ベルシコロル（Aspergillus versicolor）、アセトバクター・スボキシダンス（Acetobacter suboxydans）、アクロモバクター属種（Achromobacter spp.）、アクチノマイセス属種（Actinomycenes sp.）、アクチノマイセス・ビスコーサス（Actinomyces viscosus）、エアロバクター・エアロゲネス（Aerobacter aerogenes）、エアロバクター・レバニカム（Aerobacter levanicum）、アスペルギルス・シドウィ（Aspergillus sydowi）、アゾトバクター・クロオコッカム（Azotobacter chroococcum）、バチルス・ポリミキサ（Bacillus polymyxa）、バチルス・リケニフォルミス（Bacillus licheniformis）、バチルス・マセランス（Bacillus macerans）、バチルス・メガテリウム（Bacillus megatherium）、バチルス・メセンテリカス（Bacillus mesentericus）、バチルス・サブティリス（Bacillus subtilis）、バチルス・ブルガタス（Bacillus vulgatus）、コリネバクテリウム・レバニフォルマンス（Corynbacterium laevaniformans）、エルウィニア・ヘルビコラ（Erwinia herbicola）、グルコノバクター・オキシダンス（Gluconobacter oxydans）、ロイコノストック・メセンテロイデス（Leuconostoc mesenteroides）、オドントマイセス・ビスコサス（Odontomyces viscosus）、フィトバクテリウム・ビトロサム（Phytobacterium vitrosum）、フィトモナス・プルニ（Phytomonas pruni）、シュードモナス・フルオレッセンス（Psuedomonas Fluorescens）、シュードモナス・シリンガエ（Pseudomonas Syringae）、シュードモナス・プルニコラ（Pseudomonas prunicola）、ロチス・デントカリオサ（Rothis dentocariosa）、セラチア・キリエンシス（Serratia kiliensis）、ストレプトコッカス・ボビス（Steptococcus bovis）、ストレプトコッカス・ミュータンス（Steptococcus mutans）、ストレプトコッカス・サリバリウス（Steptococcus salivarius）、キサントモナス・カンペストリス（Xanthomonas campestris）、キサントモナス・プルニ（Xanthomonas pruni）、ザイモモナス・モビリス（Zymomonas mobilis）などの任意の供給源に由来するレバンを包含すると考えられる。特定の実施形態において、レバンは、ザイモモナス種（Zymomonas species）およびバチルス種（Bacillus species）から得られる。より特定の実施形態において、レバンは、ザイモモナス・モビリス（Zymomonas mobilis）から得られる。
【００６１】
さらに、レバンに代えて、レバンの誘導体（例えばＷＯ９８／０３１８４に記載されているもの）も使用できると理解される。
【００６２】
イヌリンは、フルクトースＣ６Ｈ１２Ｏ６のポリマーであり、典型的には末端にグルコースを有する。イヌリンはフルクトース環の間にβ−（２→１）結合を有する多糖であり、ここで数字はフルクトース環内の炭素原子を表し、βは立体化学的関係を表す。イヌリンは様々な種類の植物によって産生される。
【００６３】
本明細書で使用するとき、イヌリンは、任意の供給源、例えば限定されないがイヌリンを高濃度で含有する植物、例えばオオグルマ［イヌラ・ヘレニウム（Inula helenium）］、タンポポ［タラクサム・オフィキナレ（Taraxacum officinale）］、野生ヤマノイモ［ディオスコレア属種（Dioscorea spp.）］；キクイモ［ヘリアンサス・チューバローサス（Helianthus tuberosus）］；チコリー［チコリウム・インティバス（Cichorium intybus）］；ヒーカマ（パチリーザス・エローサス（Pachyrhizus erosus））；ゴボウ［アルクチウム・ラッパ（Arctium lappa）］；タマネギ［アリウム・セパ（Allium cepa）］；ニンニク［アリウム・サティヴム（Allium sativum）］；リュウゼツラン［アガベ種（Agave spp.）］；ヤーコン［スマランサス・ソンキフォリウス種（Smallanthus sonchifolius spp.）］およびヒナユリ［カマッシア種（Camassia spp.）］が挙げられるがこれらに限定されない植物由来のイヌリンを含むと理解される。特定の実施形態において、イヌリンは、チコリー［チコリウム・インティバス（Cichorium intybus）］から得られる。
【００６４】
１つ以上の第２マトリックス形成剤が組成物に存在してもよい。第２マトリックス形成剤として有用な糖、糖アルコール、単糖類、二糖類、三糖類、多糖類、タンパク質、アミノ酸、ガムなどの非限定的な例としては、限定されないが、マンニトール、トレハロース、ラフィノース、イノシトール、プルラン、ショ糖、ラクトース、ブドウ糖、エリトリトール、キシリトール、ラクチトール、マルチトール、イソマルト、アラニン、アルギニン、トレオニン、グリシン、システイン、セリン、ヒスチジン、バリン、プロリン、リジン、アスパラギン、グルタミン、リボース、グルコース、ガラクトース、フルクトース、マルトース、マルトトリオース、グアーガム、キサンタンガム、トラガカントガム、ビーガム、微結晶性セルロース、カルボキシルメチルセルロースナトリウムなどが挙げられる。
【００６５】
一般に、製剤の残分はマトリックスであってもよい。従って、マトリックスの比率により１００％に達し得る。本発明に従って有用な第２マトリックス形成剤の量は、約０〜約３０％の範囲であり得る。
【００６６】
本発明の１つの実施形態において、レバンは、組成物中の主要なマトリックス形成剤である。別の実施形態においては、イヌリンが、主要なマトリックス形成剤である。また別の実施形態においては、主要なマトリックス形成剤として、レバンとイヌリンの両方を組み合わせて使用する。
【００６７】
別の実施形態において、組成物は、開放マトリックスネットワーク中に第２マトリックス形成剤として、マンニトール、ラフィノースもしくはトレハロースまたはそれらの組み合わせをさらに含む。
【００６８】
１つの実施形態において、レバンは、組成物の全重量の１０〜５０％を構成するマトリックス形成剤である。別の実施形態において、レバンは、組成物の全重量の２０〜４０％である。また別の実施形態において、レバンは、組成物の全重量の２５〜３５％である。
【００６９】
別の実施形態では、マンニトール、トレハロースもしくはラフィノースまたはそれらの組み合わせが、第２マトリックス形成剤として使用され、組成物の全重量の１０〜４０％を構成する。１つの実施形態において、これらの第２マトリックス形成剤は、組成物の全重量の２０〜３０％を構成する。
【００７０】
従って、本発明の組成物は、主要マトリックス形成剤としてレバン、第２マトリックス形成剤としてマンニトール、トレハロースまたはラフィノース（またはそれらの組み合わせ）を含み、レバンが１０〜５０％（成分に関する％は全てｗ／ｗであり、組成物の成分全てを組み合わせた重量に対する言及した成分の重量を意味する）を構成し、第２マトリックス形成剤が１０〜４０％、典型的には２０〜３０％を構成する組成物であり得る。
【００７１】
第１有効成分の含量は、典型的には（限定するものではない）、組成物全体に対して０．０１〜１％、典型的には有効成分の性質に依存して０．０２〜０．２％の範囲である。第２有効成分の含量は、典型的には（限定的なものではない）、組成物全体に対して１〜５０％、典型的には有効成分の性質に依存して３〜１０％の範囲であり得る。１つの実施形態において、有効成分は、組成物の全重量の約４％を構成する。別の実施形態において、有効成分は、組成物の全重量の約５％を構成する。また別の実施形態において、有効成分は、組成物の全重量の約６％を構成する。他の実施形態において、有効成分は、組成物の全重量の７％を構成する。さらに他の実施形態において、有効成分は、組成物の全重量の８％を構成する。
【００７２】
用語「崩壊」は、即時放出のための第１薬剤を含むマトリックスが溶解または「ばらばらに」なり、水性媒質中の条件に依存して、持続放出剤形、例えばペレットまたはビーズが遊離または放出され、第２薬物の放出が開始可能になることを指す。標準水性媒質中での崩壊は、典型的には３０秒未満、より典型的には１０秒未満、または９、８、７、６、５、４、３、２または１秒未満以内である。
【００７３】
本明細書で使用する「崩壊時間」および「溶解時間」は本明細書で交換可能に使用され、本発明の組成物が標準水性媒質中で溶解または崩壊するために必要とされる時間を意味すると理解される。
【００７４】
本明細書で使用するとき、「口腔内溶解時間」は、口腔内で本発明の組成物が溶解するために必要な時間を意味すると理解される。
【００７５】
本明細書で使用するとき、「迅速／急速な崩壊／溶解」は、本発明の組成物が標準水性媒質中で３０秒以内、典型的には２０秒以内、好ましくは１０秒以内、さらには９、８、７、６、５、４、３、２もしくは１秒以内に崩壊／溶解することを包含すると理解される。
【００７６】
本明細書で使用する水性媒質の例としては、水または緩衝液（例えば、リン酸二水素カリウム、リン酸水素二カリウム、リン酸水素ナトリウム）またはMorjaria et al. (May, 2004), Dissolution Technologies 12-15に記載されているような人工唾液が挙げられる。崩壊時間の測定に関して本明細書で使用される「標準水性媒質」は、実験の項で定義される通りである。崩壊時間の測定方法は、実験の項で記載される通りである。 
【００７７】
本明細書で使用するとき、唾液は、哺乳類、特にヒトの口腔内の唾液を指す。
【００７８】
本明細書で使用するとき、「引張強度」は、錠剤に曲げ応力をかける三点曲げ試験によって測定される、錠剤を破壊するために必要な力（Mohd et al. (2002), Drug Development and Industrial Pharmacy 28(7):809-813）と理解される。
【００７９】
１つの実施形態において、本発明の医薬組成物は、約０．０５〜２Ｎ／ｍｍ２の範囲の引張強度を有する。別の実施形態において、本発明の医薬組成物は、約０．０５〜０．３Ｎ／ｍｍ２の範囲の引張強度を有する。別の実施形態において、本発明の医薬組成物は、約０．１〜０．２５Ｎ／ｍｍ２の範囲の引張強度を有する。さらに別の実施形態において、本発明の医薬組成物は、約０．１１〜０．２３Ｎ／ｍｍ２の範囲の引張強度を有する。
【００８０】
本発明の医薬組成物は、組成物が標準水性媒質中で３０秒以内、典型的に１０秒以内で溶解するような迅速な崩壊／溶解速度を有することが企図されている。
【００８１】
１つの実施形態において、本発明の医薬組成物は、約０．０５〜２Ｎ／ｍｍ２の範囲の引張強度を有し、そのような組成物が標準水性媒質で３０秒以内、典型的に１０秒以内で溶解するような迅速な崩壊／溶解速度を有する。
【００８２】
別の実施形態において、本発明の医薬組成物は、約０．０５〜０．３Ｎ／ｍｍ２の範囲の引張強度を有し、そのような組成物が標準水性媒質で３０秒以内、典型的に１０秒以内で溶解するような迅速な崩壊／溶解速度を有する。
【００８３】
別の実施形態において、本発明は、第１および第２医薬的有効成分を含む医薬組成物であって、約０．０５〜２Ｎ／ｍｍ２の範囲の引張強度を有し、そのような組成物が標準水性媒質中で３０秒以内、典型的に１０秒以内で溶解するような迅速な崩壊／溶解速度を有する医薬組成物を提供する。
【００８４】
別の実施形態において、本発明は、第１および第２医薬的有効成分を含む医薬組成物であって、約０．０５〜０．３Ｎ／ｍｍ２の範囲の引張強度を有し、そのような組成物が標準水性媒質中で３０秒以内、典型的に１０秒以内で溶解するような迅速な崩壊／溶解速度を有する医薬組成物を提供する。
【００８５】
開放マトリックスネットワークは、液体が、その間隙を介して剤形に入り、その内部に浸透することを可能にする。水性溶媒（例えば、唾液、水など）による浸透により、剤形の内部および外部の両方の担体材料が水性媒質または唾液の作用に曝され、これにより担体材料のネットワークが迅速に崩壊／溶解し、これにより第１有効成分および制御放出ペレットが口腔内に放出される。
【００８６】
開放型マトリックス構造は、多孔性であり、通常の固形医薬剤形、例えば、（顆粒型および圧縮型）錠剤、ピル、カプセル、坐剤およびペッサリーなどと比較して、剤形の崩壊性が向上している。迅速な崩壊は、マトリックス内に含まれる有効成分の迅速な放出、さらに嚥下／吸収される制御放出ビーズの放出をもたらし、この制御放出ビーズはその有効成分を制御様式で放出する。
【００８７】
本発明で使用される医薬的有効成分は、任意の医薬的有効成分、例えば、低分子量化合物、ペプチド、ヌクレオチドなどであり得る。
【００８８】
第１有効成分と第２有効成分とは、互いに同一であってもよいし異なっていてもよい。１つの実施形態において、それらは互いに異なっている。
【００８９】
本発明の開放マトリックスネットワーク内に含まれ得るおよび／または開放マトリックスネットワーク内に含まれるペレット内に含まれ得る薬物（有効成分）の非限定的な例としては、鎮痛薬、α遮断薬、抗アレルギー薬、抗喘息薬、（アレルギー性鼻炎、慢性蕁麻疹薬）、抗炎症薬、制酸薬、駆虫薬、抗不整脈剤、抗関節炎薬、抗生剤、抗不安薬、抗凝血薬、抗うつ薬、抗糖尿病薬、抗下痢薬、抗利尿薬、抗てんかん薬、抗菌薬、抗痛風薬、抗高血圧薬、抗尿失禁薬、抗不眠薬、抗マラリア薬、抗片頭痛薬、抗ムスカリン薬、抗新生物薬および免疫抑制剤、抗原虫薬、抗リウマチ薬、抗鼻炎薬、抗痙攣薬、抗甲状腺薬、抗ウイルス薬、不安緩解薬、鎮静薬、催眠薬および神経弛緩薬、β遮断薬、抗良性過形成（ＢＨＰ）薬、強心薬、コルチコステロイド、鎮咳薬、細胞毒性薬、充血緩和薬、糖尿病性胃内容鬱滞治療薬、利尿薬、酵素、抗パーキンソン病薬、胃腸薬、ヒスタミン受容体アンタゴニスト、妊娠促進薬、子宮内膜症治療薬、ホルモン補充療法剤、脂質制御剤、局所麻酔薬、神経筋症剤、硝酸塩および抗狭心症薬、生理不順治療薬、乗物酔い止め、鎮痛薬、制吐薬、運動障害治療薬、栄養剤、オピオイド鎮痛薬、経口ワクチン、タンパク質、ペプチドおよび組み換え薬物、化学療法由来および手術後の吐き気および嘔吐の予防剤、プロトンポンプ阻害薬、統合失調症治療薬、性ホルモンおよび避妊薬、発作／パニック障害治療薬、性機能障害（男性および女性）治療薬、殺精薬、興奮剤、排尿機能障害治療薬、獣医学的医薬などが挙げられる。
【００９０】
これらの薬物の非限定的な具体例としては、以下が挙げられる：
α遮断薬：タムスロシン
鎮痛薬および抗炎症剤：アスピリン、アロキシプリン、オウラノフィン、アザプロパゾン、ベノリレート、ジフルニサル、エトドラク、フェンブフェン、フェノプロフェンカルシウム、フルルビプロフェン、イブプロフェン、インドメタシン、ケトプロフェン、メクロフェナム酸、メフェナム酸、ナブメトン、ナプロキセン、オキサプロジン、オキシフェンブタゾン、フェニルブタゾン、ピロキシカム、スリンダク、パラセタモール。
制酸薬：水酸化アルミニウム、炭酸マグネシウム、三ケイ酸マグネシウム、ハイドロタルサイト、ジメチコン。
駆虫薬：アルベンダゾール、ヒドロキシナフトエ酸ベフェニウム、カムベンダゾール、ジクロロフェン、イベルメクチン、メベンダゾール、オキサムニキン、オクスフェンダゾール、オキサンテルエンボネート、プラジクアンテル、ピランテルエンボネート、チアベンダゾール。
抗アレルギー薬：デスロラタジン（des loratidine）、ロラタジン（loratidine）、モンテルカスト、モンテルカストナトリウム、セチリジン、フェキソフェナジン、エバスチン。
抗不整脈薬：アミオダロンＨＣｌ、ジソピラミド、酢酸フレカイニド、硫酸キニジン。
抗生剤：ベネタミンペニシリン、シノキサシン、シプロフロキサシンＨＣｌ、クラリスロマイシン、クロファジミン、クロキサシリン、デメクロサイクリン、ドキシサイクリン、エリスロマイシン、エチオナミド、イミペネム、ナリジキシン酸、ニトロフラントイン、リファンピシン、スピラマイシン、スルファベンズアミド、スルファドキシン、スルファメラジン、スルファセタミド、スルファジアジン、スルファフラゾール、スルファメトキサゾール、スルファピリジン、テトラサイクリン、トリメトプリム。
抗凝血薬：ジクマロール、ジピリダモール、ニクマロン、フェニンジオン。
抗うつ薬：アモキサピン、シクラジンドール、マプロチリンＨＣｌ、ミアンセリンＨＣｌ、ノルトリプチリンＨＣｌ、トラドゾンＨＣｌ、マレイン酸トリミプラミン。
抗糖尿病薬：アセトヘキサミド、クロルプロパミド、グリベンクラミド、グリクラジド、グリピジド、トラザミド、トルブタミド。
抗下痢薬：硫酸アトロピン、リン酸コデイン、コ−フェノトロープ（co-phenotrope）、ジフェノキシン、塩酸ロペラミド、スルファサラジン（suphasolazine）、メサラジン、オルサラジン、コルチコステロイド、プレドニゾロン。
抗利尿薬：デスモプレシン、酢酸デスモプレシン。
抗てんかん薬：ベクラミド、カルバマゼピン、クロナゼパム、エトトイン、メトイン、メトスクシミド、メチルフェノバルビトン、オクスカルバゼピン、パラメタジオン、フェナセミド、フェノバルビトン、フェニトイン、フェンスクシミド、プリミドン、スルチアム、バルプロ酸。
抗菌剤：アンホテリシン、硝酸ブトコナゾール、クロトリマゾール、硝酸エコナゾール、フルコナゾール、フルシトシン、グリセオフルビン、イトラコナゾール、ケトコナゾール、ミコナゾール、ナタマイシン、ナイスタチン、硝酸スルコナゾール、テルビナフィンＨＣｌ、テルコナゾール、チオコナゾール、ウンデセン酸。
抗痛風薬：アロプリノール、プロベネシド、スルフィンピラゾン。
抗高血圧薬：アムロジピン（amlopidine）、ベニジピン、バロジピン（darodipine）、ジルチアゼム（dilitazem）ＨＣｌ、ジアゾキシド、フェロジピン、酢酸グアナベンズ、インドラミン、イスラジピン、ミノキシジル、ニカルジピンＨＣｌ、ニフェジピン、ニモジピン、フェノキシベンザミンＨＣｌ、プラゾシンＨＣｌ、レセルピン、テラゾシンＨＣｌ。
抗不眠薬：ゾルピデム。
抗マラリア薬：アモジアキン、クロロキン、クロロプログアニルＨＣｌ、ハロファントリンＨＣｌ、メフロキンＨＣｌ、プログアニルＨＣｌ、ピリメタミン、硫酸キニーネ。
抗片頭痛剤：リザトリプタン、メシル酸ジヒドロエルゴタミン、酒石酸エルゴタミン、マレイン酸メチセルギド、マレイン酸ピゾチフェン、コハク酸スマトリプタン、カフェイン。
抗ムスカリン剤：トルテロジン、酒石酸トルテロジン、オキシブチニン、アトロピン、ベンズヘキソールＨＣｌ、ビペリデン、エトプロパジンＨＣｌ、ヒヨスチンブチル臭化物、ヒヨスチアミン、臭化メペンゾレート、オルフェナドリン、オキシフェンシクリミン（oxyphencylcimine）ＨＣｌ、トロピカミド。
抗新生物剤および免疫抑制剤：アミノグルテチミド、アムサクリン、アザチオプリン（azathioprene）、ブスルファン、クロラムブシル、シクロスポリン、ダカルバジン、エストラムスチン、エトポシド、ロムスチン、メルファラン、メルカプトプリン、メトトレキサート、マイトマイシン、ミトタン、ミトキサントロン（mitozantrone）、プロカルバジンＨＣｌ、クエン酸タモキシフェン、テストラクトン。
抗原虫剤：ベンズニダゾール、クリオキノール、デコキネート、ジヨードヒドロキシキノリン、フロ酸ジロキサニド（diloxanide furcate）、ジニトルミド、フラゾリドン（furzolidone）、メトロニダゾール、ニモラゾール、ニトロフラゾン、オルニダゾール、チニダゾール。
抗リウマチ薬：イブプロフェン、アセクロフェナク、アセメタシン、アザプロパゾン、ジクロフェナクナトリウム、ジフルニサル、エトドラク、ケトプロフェン、インドメタシン、メフェナム酸、ナプロキセン、ピロキシカム、アスピリン、ベノリレート、オウラノフィン、ペニシラミン。
抗鼻炎薬、抗蕁麻疹薬：セチリジン、フェキソフェナジン、エバスチン、ロラチジン、モンテルカスト。
抗痙攣薬：無水フロログルシノール。
抗甲状腺剤：カルビマゾール、プロピルチオウラシル。
抗ウイルス薬：アシクロビル、塩酸アマンタジン、ファムシクロビル、ジドブジン（zidovadine）、ジダノシン、ザルシタビン、ホスカルネットナトリウム。
不安緩解薬、鎮静薬、催眠薬および神経弛緩薬：アルプラゾラム、アミロバルビトン、バルビトン、ベンタゼパム、ブロマゼパム、ブロムペリドール、ブロチゾラム、ブトバルビトン、カルブロマル、クロルジアゼポキシド、クロルフェニラミン、クロメチアゾール、クロルプロマジン、クロバザム、クロナゼパム（clonazepan）、クロチアゼパム、クロザピン、ジアゼパム、ドロペリドール、エチナメート、フルアニソン（flunanisone）、フルニトラゼパム、フルオプロマジン、デカン酸フルペンチキソール、デカン酸フルフェナジン、フルラゼパム、ハロペリドール、ロラゼパム、ロルメタゼパム、メダゼパム、メプロバメート、メタカロン、ミダゾラム、ニトラゼパム、オキサゼパム、ペントバルビトン、ペルフェナジン、フェニレフリン、ピモジド、プロクロルペラジン、プソイドエフェドリンＨＣＬ、スルピリド、テマゼパム、チオリダジン、トリアゾラム、ゾピクロン。
β遮断薬：アセブトロール、アルプレノロール、アテノロール、ラベタロール、メトプロロール、ナドロール、オクスプレノロール、ピンドロール、プロパノロール。
強心薬：アムリノン、ジギトキシン、ジゴキシン、エノキシモン、ラナトシドＣ、メジゴキシン。
コルチコステロイド：ベクロメタゾン、ベタメタゾン、ブデソニド、酢酸コルチゾン、デスオキシメタゾン、デキサメタゾン、酢酸フルドロコルチゾン、フルニゾリド、フルオコルトロン（flucortolone）、プロピオン酸フルチカゾン、ヒドロコルチゾン、メチルプレドニゾロン、プレドニゾロン、プレドニゾン、トリアムシノロン。
鎮咳薬：リン酸コデイン、デキストロメトルファン（dexomethorphan）、グアイフェネシン、フォルコジン、ヘロイン、メサドン。
細胞毒性薬：イフォスファミド、クロラムブシル、メルファラン、ブスルファン、細胞傷害性抗体、ドキソルビシン、エピルビシン、プリカマイシン、ブレオマイシン、メトトレキサート、シタラビン、フルダラビン、ゲンシタビン、フルオロウラシル、メルカプトプリン、チオグアニン、ビンクリスチン、ビンブラスチン、ビンデシン、エトポシド。
充血緩和薬：塩酸プソイドエフェドリン。
利尿薬：アセタゾラミド、アミロライド、ベンドロフルアジド、ブメタニド、クロロチアジド、クロルサリドン、エタクリン酸、フロセミド、メトラゾン、スピロノラクトン、トリアムテレン。
酵素：パンクレアチン、ペプシン、リパーゼ。
抗てんかん薬：ガバペンチン。
抗パーキンソン病薬：メシル酸ブロモクリプチン、マレイン酸リスリド、セレギリン、パラ−フルオロセレギリン、ラザベミド、ラサギリン、２−ＢＵＭＰ［Ｎ−（２−ブチル）−Ｎ−メチルプロパルギルアミン］、Ｍ−２−ＰＰ［Ｎ−メチル−Ｎ−（２−ペンチル）−プロパルギルアミン］、ＭＤＬ−７２１４５［β−（フルオロメチレン）−３，４−ジメトキシ−ベンゼンエタンアミン］、モフェギリン、アポモルヒネ、Ｎ−プロピルノルアポルフィン、カベルゴリン、メテルゴリン、ナキサゴリド、ペルゴリド、ピリベジル、ロピニロール、テルグリド、キナゴリド。
胃腸薬：ビサコジル、シメチジン、シサプリド、ジフェノキシレートＨＣｌ、ドンペリドン、メトクロプラミド、ファモチジン、ロペラミド、メサラジン、ニザチジン、エソメプラゾール、メトピマジン、パントプラゾール、オンダンセトロンＨＣｌ、グラニセトロン、トロピセトロン、ドラセトロン、ラニチジンＨＣｌ、スルファサラジン、ランゾプラゾール。
ヒスタミン受容体アンタゴニスト：アクリバスチン、アステミゾール、シンナリジン、シクリジン、シプロヘプタジンＨＣｌ、ジメンヒドリネート、フルナリジンＨＣｌ、ロラタジン、メクロジンＨＣｌ、オキサトミド、テルフェナジン、トリプロリジン。
ホルモン補充療法剤：ジドロゲステロン。
高血圧症治療薬：エナラプリル。
乳汁分泌作用薬：オキシトシン、オキシトシンアゴニスト。
脂質制御剤：ベザフィブレート、クロフィブレート、フェノフィブレート、ゲムフィブロジル、プロブコール。
局部麻酔薬：アメソカイン、アミロカイン、ベンゾカイン、ブクリカイン、ブピバカイン、ブタカイン、ブタニリカイン、ブトキシカイン、アミノ安息香酸ブチル、カルチカイン、クロロプロカイン、シンコカイン、クリブカイン、クロルメカイン、コカ、コカイン、シクロメチカイン、ジメチソキン、ジペロドン、ジクロカイン、塩化エチル、ｐ−ピペリジノアセチルアミノ安息香酸エチル、エチドカイン、ヘキシルカイン、イソブタンベン、ケトカイン、リグノカイン、メピバカイン、メプリルカイン、ミルテカイン、オクタカイン、オキセサゼイン、オキシブプロカイン、パレトキシカイン、プラモキシン、プリロカイン、プロカイン、プロパノカイン、プロポキシカイン、プロキシメタカイン、ロピバカイン、トリカイン（tolycaine）、トリカイン（tricaine）、トリメカイン、バドカイン。
乗物酔い止め：ジフェンヒドラミン。
神経筋症治療薬：ピリドスチグミン。
硝酸塩および他の抗狭心症薬：硝酸アミル、三硝酸グリセリル、二硝酸イソソルビド、一硝酸イソソルビド、四硝酸ペンタエリスリトール。
栄養剤：βカロチン、ビタミン類、例えばビタミンＡ、ビタミンＢ２、ビタミンＤ、ビタミンＥ、ビタミンＫ、ミネラル。
オピオイド鎮痛薬：コデイン、デキストロプロポキシフェン（dextropropyoxyphene）、ヘロイン、ジヒドロコデイン、メプタジノール、メサドン、モルヒネ、ナルブフィン、ペンタゾシン。
経口ワクチン：インフルエンザ、結核、脳膜炎、肝炎、百日咳、ポリオ、破傷風、ジフテリア、マラリア、コレラ、疱疹、チフス、ＨＩＶ、ＡＩＤＳ、麻疹、ライム病、旅行者下痢症、Ａ型、Ｂ型およびＣ型肝炎、中耳炎、デング熱、狂犬病、パラインフルエンザ、風疹、黄熱病、赤痢、レジオネラ病、トキソプラズマ症、Ｑ熱、出血熱、アルゼンチン出血熱、カリエス、シャガス病、大腸菌（E.coli）による尿路感染症、肺炎球菌病、耳下腺炎、チクングンヤ熱、花粉症、喘息、関節リウマチ、癌、コクシジウム症、ニューカッスル病、地方病性肺炎、ネコ白血病、萎縮性鼻炎、丹毒、口蹄疫および豚肺炎などの疾患の症状の抑制または軽減用、またはビブリオ菌種（Vibrio species）、サルモネラ菌種（Salmonella species）、ボルデテラ菌種（Bordetella species）、ヘモフィラス種（Haemophilus species）、トキソプラズマ・ゴンディ（Toxoplasmosis gondii）、サイトメガロウイルス（Cytomegalovirus）、クラミジア種（Chlamydia species）、連鎖球菌種（Streptococcal species）、ノーウォーク・ウイルス、大腸菌（Escherischia coli）、ヘリコバクター・ピロリ（Helicobacter pylori）、ロタウイルス、淋菌（Neisseria gonorrhae）、髄膜炎菌（Neisseria meningiditis）、アデノウイルス、エプスタインバーウイルス、日本脳炎ウイルス、ニューモシスチス肺炎（Pneumocystis carini）、単純疱疹（Herpes simplex）、クロストリジア種（Clostridia species）、呼吸器合胞体ウイルス、クレブシェラ種（Klebsiella species）、シゲラ種（Shigella species）、緑膿菌（Pseudomonas aeruginosa）、パルボウイルス、カンピロバクター種（Campylobacter species）、リケッチア種（Rickettsia species）、水痘帯状疱疹ウイルス（Varicella zoster）、エルシニア種（Yersinia species）、ロスリバーウイルス、Ｊ．Ｃ．ウイルス、ロドコッカス・エクイ（Rhodococcus equi）、モラクセラ・カタラーリス（Moraxella catarrhalis）、ボレリア・ブルグドルフェリ（Borrelia burgdorferi）およびパスツレラ・ヘモリチカ（Pasteurella haemolytica）により引き起こされる疾患の症状の抑制または軽減用。
排尿機能障害治療薬：タムスロシン、塩化トロスピウム、トルテロジン、オキシブチニン。
タンパク質、ペプチドおよび組み換え薬物：組み換えホルモンおよびイソホルモン、組み換えサイトカイン、組み換えプラスミノーゲン、ＴＮＦ受容体融合タンパク質、モノクローナル抗体、核酸、アンチセンスオリゴヌクレオチド、オリゴヌクレオチド、糖タンパク質および接着分子。
獣医学的関節炎治療薬：テポキサリン。
性ホルモンおよび避妊薬：クエン酸クロミフェン、ダナゾール、デソゲストレル、エチニルエストラジオール、エチノジオール、二酢酸エチノジオール、レボノルゲストレル、酢酸メドロキシプロゲステロン、メストラノール、メチルテストステロン、ノルエチステロン、ノルエチステロンエナント酸、ノルゲストレル、エストラジオール、抱合エストロゲン、ジドロゲステロン、プロゲステロン、スタノゾロール、スチルベストロール、テストステロン、チボロン。
統合失調症治療薬：オランザピン、ニセルゴリン。
性機能障害治療薬：カベルゴリン、オキシトシン、タダラフィル、シルデナフィル、バルデナフィル。
殺精薬：ノノキシノル９。
興奮剤：アンフェタミン、デクスアンフェタミン、デクスフェンフルラミン、フェンフルラミン、マジンドール、ペモリン。
【００９１】
１つの実施形態において、第１有効成分は、デスモプレシンまたはその医薬的に許容される塩、特に酢酸デスモプレシンである。
【００９２】
１つの実施形態において、（制御放出ビーズ内に含まれる）第２有効成分は、抗ムスカリン化合物である。別の実施形態において、第２有効成分は、トルテロジン（（Ｒ）−Ｎ，Ｎ−ジイソプロピル−３−（２−ヒドロキシ−５−メチルフェニル）−３−フェニルプロパンアミン）、トルテロジンの５−ヒドロキシメチル代謝物（（Ｒ）−Ｎ，Ｎ−ジイソプロピル−３−（２−ヒドロキシ−５−ヒドロキシメチルフェニル）−３−フェニルプロパンアミン）、トルテロジンの（Ｓ）−エナンチオマー（（Ｓ）−Ｎ，Ｎ−ジイソプロピル−３−（２−ヒドロキシ−５−メチルフェニル）−３−フェニルプロパンアミン）、トルテロジンの（Ｓ）−エナンチオマーの５−ヒドロキシメチル代謝物（（Ｓ）−Ｎ，Ｎ−ジイソプロピル−３−（２−ヒドロキシ−５−ヒドロキシメチルフェニル）−３−フェニルプロパンアミン）、トルテロジンのラセミ体（（Ｒ，Ｓ）−Ｎ，Ｎ−ジイソプロピル−３−（２−ヒドロキシ−５−メチルフェニル）−３−フェニルプロパンアミン）、そのプロドラッグ形態、およびそれらの薬理学的に許容される塩から選択される。特定の実施形態において、有効成分はトルテロジンまたはその薬理学的に許容される塩である。特定の実施形態において、有効成分は酒石酸トルテロジンである。
【００９３】
特定の非限定的実施形態において、開放マトリックスネットワークに含まれる第１有効成分はデスモプレシンまたはその医薬的に許容される塩、特に酢酸デスモプレシンであり、制御放出ビーズに含まれる第２有効成分は、トルテロジンまたはその医薬的に許容される塩、特に酒石酸トルテロジンである。第１および第２有効成分がそれぞれ酢酸デスモプレシンおよび酒石酸トルテロジンである組み合わせが、特に好ましい。この実施形態において、組成物は、尿機能障害、例えば、限定されないが、特に女性における過活動膀胱または夜間頻尿を伴う過活動膀胱の治療に使用することができる。
【００９４】
過活動膀胱状態は、頻尿、急性および／または切迫性尿失禁を生じさせる。過活動膀胱障害は、夜間頻尿、すなわち排尿のために夜起きることを含む場合もある。過活動膀胱は、排尿筋不安定に関係していることが多いが、膀胱機能障害は、さらに中枢神経系（排尿筋過反射）のニューロパシー、例えば多発性硬化症および脳卒中などの脊髄および脳障害に起因する場合もある。過活動膀胱症状は、さらに、例えば男性の膀胱下尿道閉塞（通常は前立腺過形成による）、間質性膀胱炎、限局性膀胱癌による局所性浮腫および炎症、骨盤への放射線療法による放射線膀胱炎および膀胱カタルに起因する場合もある。
【００９５】
１つの実施形態において、組成物中の酢酸デスモプレシンの量は０．０１〜１％ｗ／ｗを構成し、組成物中の酒石酸トルテロジンの量は３〜１０％ｗ／ｗを構成する。別の実施形態において、組成物中の酢酸デスモプレシンの量は０．０２〜０．２％ｗ／ｗであり、組成物中の酒石酸トルテロジンの量は３〜６％ｗ／ｗである。
【００９６】
トルテロジンが制御放出ビーズ内の有効成分であるとき、インビトロで放出される有効成分の割合は、好ましくは１時間後に約４０％以下、３時間後に約３５〜約８５％、および７時間後に約６５％以上である。
【００９７】
トルテロジンが制御放出ビーズの有効成分である場合、（マトリックス内に存在しているにもかかわらず）ビーズからのトルテロジンの放出プロフィールは、商品名Ｄｅｔｒｕｓｉｔｏｌ  ＸＬ（商標）の下で市販されているトルテロジン硬カプセル剤の放出プロフィールと同様または同一である。
【００９８】
１つの実施形態において、（制御放出ビーズ内に含まれる）第２有効成分は、選択的α遮断薬である。別の実施形態において、第２有効成分は、タムスロシン（（Ｒ）−５−（２−｛［２−（２−エトキシフェノキシ）エチル］アミノ｝プロピル）−２−メトキシベンゼン−１−スルホンアミド）、そのプロドラッグ形式およびその薬理学的に許容される塩である。特定の実施形態において、第２有効成分は塩酸タムスロシンである。
【００９９】
特定の非限定的実施形態において、開放マトリックスネットワークに含まれる第１有効成分はデスモプレシンまたはその医薬的に許容される塩、特に酢酸デスモプレシンであり、制御放出ビーズに含まれる第２有効成分は、タムスロシンまたはその医薬的に許容される塩、特に塩酸タムスロシンである。第１および第２有効成分がそれぞれ酢酸デスモプレシンおよび塩酸タムスロシンである組み合わせが特に好ましい。これらの実施形態において、組成物は、男性の良性前立腺過形成（ＢＰＨ）の治療に使用することができる。
【０１００】
本発明の医薬剤形は、流体（水性媒質または唾液）と接触すると崩壊し、これにより有効成分および制御放出ビーズが放出される。
【０１０１】
典型的には、本発明の医薬剤形は、口腔内で３０秒以内、典型的には２０秒以内、好ましくは１５秒以内、より好ましくは１０秒以内、さらに好ましくは９、８、７、６、５、４、３、２もしくは１秒以内で崩壊する口腔内分散性医薬剤形である。
【０１０２】
本明細書で使用される用語「口腔内分散性」は、欧州薬局方（１９９７）２．９．１章に従って水中で３７℃±０．５℃で測定するとき、（最大で）３０秒以内に水中で崩壊または溶解する固体剤形を包含すると理解される。
【０１０３】
本発明の剤形に適した投与経路は、バッカル投与および舌下投与を含む経口投与である。特定の実施形態において、剤形は舌下投与される。本発明の剤形は、舌上、舌下または頬もしくは歯肉に寄せて置くこともできる。
【０１０４】
本発明の医薬剤形は、第１有効成分および制御放出ビーズを、例えば口腔内に供給するために適したものである。第１有効成分は、投与部位における粘膜を経て吸収させてもよく、例えば、舌下粘膜、および／または経口投与の場合は口腔から（例えば、頬および／または歯肉粘膜を介して）、および／または全身分布のために胃腸管経由で吸収させてもよい。
【０１０５】
剤形の正確な投与量および投与計画は、達成すべき治療効果に応じて決定される必要があり、特定の有効成分、投与経路、および医薬の投与対象の年齢および状態に応じて変動し得る。患者は、２つまたは他の数の単位剤形を、１回の投与において服薬するよう指導されることもあれば、部分量、例えば単回投与における単位剤形の半分または４分の１の量で服薬するように指導される場合もある。
【０１０６】
本発明の剤形により、性能のバランス、すなわち引張強度、安定性、均一性および急速崩壊性のバランスが達成される。本発明の剤形は既知の凍結乾燥技術によって製造することができる。ブリスター内に保存（およびパック）することができ、一方で引張強度に基づき、ボトル内またはバルクで保存および／またはパッケージングすることもできる。本発明は、これらの結果を単一の処理工程で達成することができ、顆粒化を含む複数の工程を要しない。
【０１０７】
先に説明した成分に加えて、マトリックスには、他の賦形剤（助剤、佐剤）、例えば、限定されないが、充填剤、増粘剤、結合剤、希釈剤、潤滑剤、ｐＨ調節剤、保護剤、粘性増強剤、吸い上げ剤（wicking agent）、非発泡性崩壊剤、発泡性崩壊剤、界面活性剤、酸化防止剤、湿潤剤、着色剤、芳香剤、風味マスキング剤、甘味料、防腐剤などを含めてもよい。
【０１０８】
１つの実施形態において、本発明の組成物は、第１有効成分と、マトリックス形成剤と、制御放出ペレットと、任意に第２マトリックス形成剤とを溶媒中に含む液体調製物から、溶媒を昇華させることによって得ることができる。典型的には、液体調製物を型内に配置し、例えば昇華後に固体組成物を、典型的には投薬単位で、型内で形成させる。型は、開放型ブリスターパックであってもよく、それによって固体投薬単位をブリスターパックの凹部内で形成し、次いで密封フィルムまたはホイルによりシーリングする。
【０１０９】
１つの実施形態において、プロセスは、単位投薬量の前記調製物を、開放型ブリスターパックの凹部に導入すること、次いで調製物を昇華させて前記凹部内で固体剤形を得ることを含む。
【０１１０】
昇華は、第１有効成分と、マトリックス形成剤と、制御放出ビーズと、任意に第２マトリックス形成剤とを溶媒中に含む液体調製物を凍結乾燥することによって実施することができる。１つの実施形態において、溶媒は水である。
【０１１１】
従って、本発明は、第１有効成分、マトリックス形成剤、制御放出ビーズおよび任意に第２マトリックス形成剤の組み合わせを含む溶液、懸濁液、分散液または乳化液を凍結乾燥することにより急速分散剤形を製造するプロセスを提供する。急速分散剤形は、第１有効成分、マトリックス形成剤、制御放出ビーズおよび任意に第２マトリックス形成剤のネットワークを含有しており、ネットワークは、これらの成分を含有する液体調製物から溶媒を昇華させることによって得られたものである。
【０１１２】
典型的には、第１有効成分と、マトリックス形成剤と、制御放出ビーズと、任意に第２マトリックス形成剤とを溶媒中に含む初期調製物を調製し、次いで昇華を行う。昇華は、調製物を凍結乾燥することにより実施してもよい。急速分散剤形の調製中における第２有効成分の早期溶解または放出は、液体成分と制御放出ビーズとの接触時間を短縮させること、例えば、４５、３５、２５、２０、１５もしくは１０分以下、または５分以下に短縮させることによって防ぐことができる。
【０１１３】
凍結乾燥手法において、第１有効成分、マトリックス形成剤、制御放出ビーズおよび任意の他の場合に応じたマトリックス形成剤を溶媒中に含む調製物（液体形態）を型内に充填する。それぞれの型は典型的には定義された量の第１有効成分および定義された量のビーズを含む定義された量のそのような調製物を含む。代替的実施形態においては、制御放出ビーズを必要量で型内に予め充填し、任意に冷却および冷凍し、次いで急速分解剤形の残りの成分を含む液体形態調製物を型内に添加する。次いで型内の調製物を、例えば型の上方に気体状の冷却媒体を渡らせて、凍結させる。調製物が凍結された後、この調製物から溶媒を昇華させる。昇華は凍結乾燥装置内で実施する。結果として、マトリックス形成剤の、任意に調製物内に含まれる他のマトリックス形成剤との併用での、第１有効成分およびビーズを担持する開放マトリックスネットワークが形成される。
【０１１４】
調製物を凍結乾燥プロセスの間に型に含有させ、任意の所望の形状の固体形態を製造してもよい。凍結乾燥の前に、例えば液体窒素または固体二酸化炭素を使用して、型を冷却したり凍結したりしてもよい（例えば、トンネル型急速フリーザー内または凍結乾燥装置の棚上で）。１つの実施形態において、凍結速度は０．１〜２℃／分である。別の実施形態において、凍結速度は０．５〜１．５℃／分である。さらに別の実施形態において、凍結速度は１０〜２６０℃／分である。別の実施形態において、凍結速度は２０〜２６０℃／分である。さらなる実施形態において、凍結速度は２０〜１６０℃／分である。
【０１１５】
凍結乾燥後、凍結乾燥された組成物を、所望に応じて型から取り出してもよく、または後に使用するまで型内に格納しておいてもよい。典型的には、型はそれぞれ、組成物の単位剤形を製造するように設計される。そのようにして得られる組成物は、流体と接触して３０秒以下、典型的には１０秒未満で急速分散し、崩壊する。
【０１１６】
本発明の組成物の調製に使用される溶媒は、典型的には水であるが、任意に共溶媒（アルコール、例えばｔｅｒｔ−ブチルアルコールなど）をさらに含んでもよい。
【０１１７】
本発明の組成物から調製される液体調製物は、調製物のｐＨを２〜１０、典型的には３．５〜９．５、または４．５〜８の範囲に調整するためのｐＨ調整剤を含んでもよい。クエン酸およびクエン酸ナトリウムをｐＨ調整剤として使用することができるが、他の調整剤、例えば水酸化ナトリウム、炭酸ナトリウム、塩酸およびリンゴ酸を使用してもよい。非揮発性のｐＨ調整剤は、凍結乾燥または他の昇華プロセスによっては除去されないため、最終組成物中に残る場合がある。
【０１１８】
型は、形成される剤形の所望の大きさに対応した大きさの、円筒状または他の形状の一連の凹部を含んでもよい。
【０１１９】
１つの実施形態において、型は、１シートのフィルム性材料の凹部である。フィルム性材料は、２以上の凹部を有してもよい。フィルム性材料は、経口錠剤または同様の医薬形態の包装に使用されている従来のブリスターパックで用いられている材料と類似したものでもよい。例えば、フィルム性材料は、熱可塑性材料で作製され、熱成形または冷間成形により形成された凹部を有するものであってもよい。ポリ塩化ビニルフィルムをフィルム性材料として使用してもよい。フィルム性材料の積層体を使用してもよい。
【実施例】
【０１２０】
本発明を以下の実施例によりさらに説明するが、これらの実施例は、いかなる意味でも、特許請求の範囲に記載された本発明の範囲を制限することを意図しない。
【０１２１】
方法
マトリックス崩壊時間の試験方法
この試験は、水性媒質中の本発明の組成物の崩壊時間を測定する試験であり、この崩壊時間は唾液中の崩壊時間の指標ともなる。
装置：Ｅｌｅｃｔｒｏｌａｂ、ＥＤ２  ＳＡＰＯ型
手順：この試験は、米国薬局方３１−ＮＦ２６（一般試験法、＜７０１＞崩壊）ならびに欧州薬局方１９９７（２．９．１．錠剤およびカプセル剤の崩壊）に従う。水をビーカーに充填し、水浴を使用して３７℃±０．５℃に維持する。剤形を直径約０．５ｍｍ（±０．０５ｍｍ）および長さ約１５ｍｍの銅線で作られたシンカー内に置く。次いでシンカーをバスケットラック組立体のバスケット内に入れ、装置のスイッチを入れる。崩壊時間は秒単位で示す。
【０１２２】
第１有効成分の即時放出を試験するための溶解方法
この試験は、水性媒質中における本発明の組成物からの第１有効成分の溶解（％）を測定するものであり、この溶解（％）は、第１有効成分の放出プロフィールの指標となる。
装置：Ｖａｒｉａｎ、ＶＫ７０２５型
手順：この試験は、米国薬局方３２−ＮＦ２７（一般試験法、＜７１１＞溶解）に従う。溶解媒質（０．１Ｎ  ＨＣｌ、リン酸緩衝液ｐＨ６．８、酢酸緩衝液ｐＨ４．５または０．５％ＳＬＳ（ラウリル硫酸ナトリウム）水溶液）を、組成物中の有効成分に基づいて選択する。溶解ボウルを組成物中の有効成分に基づいて適切な媒質体積（５００ｍＬまたは９００ｍＬ）で充填し、水浴を使用して媒質の温度を３７℃±０．５℃に維持する。使用装置は米国薬局方ＩＩ型（パドル型）であり、５０ｒｐｍに設定する。サンプルは、５分、１０分、１５分および３０分で取り出す。サンプルをクロマトグラフィーまたはＵＶによって適切な方法で分析し、放出％を計算する。
【０１２３】
第２有効成分の持続放出を試験するための溶解方法
この試験は、水性媒質中における本発明の組成物からの第２有効成分の溶解（％）を測定するものであり、この溶解（％）は、第２有効成分の放出プロフィールの指標となる。
装置：Ｖａｒｉａｎ、ＶＫ７０２５型
手順：この試験は、米国薬局方３２−ＮＦ２７（一般試験法、＜７１１＞溶解）に従う。溶解媒質（０．１Ｎ  ＨＣｌ、リン酸緩衝液ｐＨ６．８、酢酸緩衝液ｐＨ４．５または０．５％  ＳＬＳ水溶液）を、組成物中の有効成分に基づいて選択する。溶解ボウルを、組成物中の有効成分に基づいて適切な媒質体積（９００ｍＬ）で充填し、水浴を使用して媒質の温度を３７℃±０．５℃に維持する。使用装置は米国薬局方Ｉ型（バスケット型）であり、１００ｒｐｍに設定する。サンプルは、１時間、２時間、３時間、５時間、７時間、９時間および１２時間で取り出す。サンプルをクロマトグラフィーまたはＵＶによって適切な方法で分析し、放出％を計算する。
【０１２４】
コアの粒径の測定方法
この試験では、標準篩（ＢＳＳ、ＡＳＴＭ）を使用してコアの粒径を測定する。この方法は米国薬局方３５−ＮＦ３０（一般試験法、＜７８６＞分析用篩による粒度分布評価）に従う。目的の範囲の篩を粗さの程度による昇順で互いの上に積み重ね、コアペレット／ビーズ／粒子を一番上の篩に置く。一群の篩に標準時間の撹拌を行い、各篩に保持された物質の重量を正確に測定する。
【実施例１】
【０１２５】
【表１】
2016500088.tif 000002
【０１２６】
製造手順の概略：
トルテロジンＥＲ粒子は流動床処理装置（Ｗｕｒｓｔｅｒコーティングプロセス）で調製した。ＥＲ粒子の種々の成分／調製工程は以下の通りであった：
ａ．不活性コア１：サイズ範囲１５０〜１８０μｍの球状糖（Ｐｈａｒｍ−ａ−ｓｐｈｅｒｅｓ  ＵＳＰ／ＮＦ、ＥＰ）を、シールコーティング、薬物層形成およびＥＲコーティングのために選択した。
ｂ．シールコーティング２：Ｅｕｄｒａｇｉｔ  ＮＥ３０Ｄ（Ｃｏｌｏｒｃｏｎ）を、濃度２０％ｗ／ｗに希釈し、第１水不溶性層形成に使用した。Ｅｕｄｒａｇｉｔ  ＮＥ３０Ｄ分散液（ポリマー：タルクの比率は１：０．５であった）を、３０％ｗ／ｗの重量増分が得られるように球状糖上に噴霧した。
ｃ．薬物層３：薬物および結合剤の水溶液を、標的重量増分約４６％ｗ／ｗまで、シールコートされた球状糖上に噴霧した。酒石酸トルテロジン：ＨＰＭＣ  ５ｃｐｓの比率は５：１であった。
ｄ．持続放出コーティング５：この層は、Ｅｕｄｒａｇｉｔ  ＮＥ３０Ｄ＋ＨＰＭＣ  ５ｃｐｓ＋タルクの組み合わせであった。Ｅｕｄｒａｇｉｔ  ＮＥ３０Ｄ＋ＨＰＭＣ  ５ｃｐｓの約２０％ｗ／ｗ水性分散液（Ｅｕｄｒａｇｉｔ  ＮＥ３０Ｄ：ＨＰＭＣ  ５ｃｐｓの比率は９４．３４：５．６６、タルクはポリマー含量の約４３．１％であった）を、４０％ｗ／ｗの重量増分が得られるように、薬物コートされた粒子上に噴霧した。
ｅ．トルテロジンＥＲ粒子の硬化：トルテロジンＥＲ粒子を４０℃１２時間で硬化させた。
【０１２７】
【表２】
2016500088.tif 000003
【０１２８】
凍結乾燥物の製造手順の概要：
１．全ての賦形剤を精製水に溶解し、マトリックス組成物を製造した。精製水により最終体積にして、５％ｗ／ｖクエン酸溶液を使用してｐＨを４．５に調整した。
２．予め形成されたブリスター空洞に、正確な量のトルテロジンＥＲ粒子を充填する。
３．トルテロジンＥＲ粒子を含有するブリスター空洞内に、工程１のマトリックス溶液を充填する。
４．充填されたブリスターを液体窒素トンネル内で凍結させる。
５．全体のバッチが凍結するまで、凍結温度よりも低い温度にブリスターを維持する。
６．凍結させたブリスターを凍結乾燥のために凍結乾燥装置へ入れる。
７．圧力上昇試験によって観察される終点で凍結乾燥を行う。
８．乾燥されたブリスターを凍結乾燥装置から取り出す。
９．ブリスターをシーリングし、次いで印刷する。
【０１２９】
トルテロジンＥＲ粒子、実施例１の凍結乾燥物および比較のためのＤｅｔｒｕｓｉｔｏｌ  ＸＬからの、ｐＨ６．８リン酸緩衝液中におけるトルテロジンの薬物放出（溶解プロフィール）を図２に示す。
【実施例２】
【０１３０】
【表３】
2016500088.tif 000004
【０１３１】
製造手順の概略：
トルテロジンＥＲ粒子を流動床処理装置（Ｗｕｒｓｔｅｒコーティングプロセス）で調製した。
ＥＲ粒子の種々の成分／調製工程は以下の通りであった：
ａ．不活性コア１：サイズ範囲１５０〜１８０μｍの球状糖（Ｐｈａｒｍ−ａ−ｓｐｈｅｒｅｓ  ＵＳＰ／ＮＦ、ＥＰ）を、シールコーティング、薬物層形成およびＥＲコーティングのために選択した。
ｂ．シールコーティング２：シュアリース（Ｓｕｒｅｌｅａｓｅ）（Ｃｏｌｏｒｃｏｎ）を、濃度１５％ｗ／ｗに希釈し、第１水不溶性層形成に使用した。シュアリース分散液を、重量増分３０％ｗ／ｗが得られるように、球状糖上に噴霧した。
ｃ．薬物層３：薬物および結合剤の水溶液を、標的重量増分約４６％ｗ／ｗまで、シールコートされた球状糖上に噴霧した。酒石酸トルテロジン：ＨＰＭＣ  ５ｃｐｓの比率は５：１であった。
ｄ．持続放出コーティング５：この層は、シュアリース＋ＨＰＭＣ  ５ｃｐｓの組み合わせであった。シュアリース＋ＨＰＭＣ  ５ｃｐｓの約１５％ｗ／ｗ水性分散液（シュアリース：ＨＰＭＣ  ５ｃｐｓの比率は８４：１６）を、１００％ｗ／ｗの重量増分が得られるように、薬物コートされた粒子上に噴霧した。
ｅ．トルテロジンＥＲ粒子の硬化：トルテロジンＥＲ粒子を７０℃３時間で硬化させた。
【０１３２】
【表４】
2016500088.tif 000005
【０１３３】
凍結乾燥物の製造手順の概要：
１．全ての賦形剤を精製水に溶解した。精製水により最終体積にして、５％ｗ／ｖクエン酸溶液を使用して、ｐＨを４．５に調整した。
２．予め形成されたブリスター空洞に正確な量のトルテロジンＥＲ粒子を充填する。
３．トルテロジンＥＲ粒子を含有するブリスター空洞内に、デスモプレシン分散物を充填する。
４．充填されたブリスターを液体窒素トンネル内で凍結させる。
５．全体のバッチが凍結するまで、凍結温度よりも低い温度にブリスターを維持する。
６．凍結させたブリスターを凍結乾燥のために凍結乾燥装置へ入れる。
７．圧力上昇試験によって観察される終点で乾燥する。
８．乾燥されたブリスターを凍結乾燥装置から取り出す。
９．ブリスターをシーリングし、次いで印刷する。
【０１３４】
実施例２の剤形からのｐＨ６．８リン酸緩衝液中における有効成分の放出を図３に示す。
【実施例３】
【０１３５】
【表５】
2016500088.tif 000006
【０１３６】
製造手順の概略：
トルテロジンＥＲ粒子を流動床処理装置（Ｗｕｒｓｔｅｒコーティングプロセス）で調製した。
ＥＲ粒子の種々の成分／調製工程は以下の通りであった：
ａ．不活性コア１：サイズ範囲１５０〜１８０μｍの球状糖（Ｐｈａｒｍ−ａ−ｓｐｈｅｒｅｓ  ＵＳＰ／ＮＦ、ＥＰ）を、シールコーティング、薬物層形成およびＥＲコーティングのために選択した。
ｂ．シールコーティング２：シュアリース（Ｃｏｌｏｒｃｏｎ）を、濃度１５％ｗ／ｗに希釈し、第１水不溶性層形成に使用した。シュアリース分散液を、重量増分３０％ｗ／ｗが得られるように、球状糖上に噴霧した。
ｃ．薬物層３：薬物および結合剤の水溶液を、標的重量増分約４６％ｗ／ｗまで、シールコートされた球状糖上に噴霧した。酒石酸トルテロジン：ＨＰＭＣ  ５ｃｐｓの比率は５：１であった。
ｄ．持続放出コーティング５：この層は、シュアリース＋ＨＰＭＣ  ５ｃｐｓの組み合わせであった。シュアリース＋ＨＰＭＣ  ５ｃｐｓの約１５％ｗ／ｗ水分散液（シュアリース：ＨＰＭＣ  ５ｃｐｓの比率は８４：１６）を、１００％ｗ／ｗの重量増分が得られるように、薬物層形成された粒子上に噴霧した。
ｅ．トルテロジンＥＲ粒子の硬化：トルテロジンＥＲ粒子を７０℃３時間で硬化させた。
【０１３７】
【表６】
2016500088.tif 000007
【０１３８】
凍結乾燥物の製造手順の概要：
１．全ての賦形剤を精製水に溶解した。精製水により最終体積にして、５％ｗ／ｖクエン酸溶液を使用して、ｐＨを４．５に調整した。
２．予め形成されたブリスター空洞に正確な量のトルテロジンＥＲ粒子を充填する。
３．トルテロジンＥＲ粒子を含有するブリスター空洞内に、デスモプレシン分散物を充填する。
４．充填されたブリスターを液体窒素トンネル内で凍結させる。
５．全体のバッチが凍結するまで、凍結温度よりも低い温度にブリスターを維持する。
６．凍結させたブリスターを凍結乾燥のために凍結乾燥装置へ入れる。
７．圧力上昇試験によって観察される終点で乾燥する。
８．乾燥されたブリスターを凍結乾燥装置から取り出す。
９．ブリスターをシーリングし、次いで印刷する。
【０１３９】
実施例３の剤形からのｐＨ６．８リン酸緩衝液中における有効成分の放出を図４に示す。
【実施例４】
【０１４０】
【表７】
2016500088.tif 000008
【０１４１】
製造手順の概略：
トルテロジンＥＲ粒子を流動床処理装置（Ｗｕｒｓｔｅｒコーティングプロセス）で調製した。
ＥＲ粒子の種々の成分／調製工程は以下の通りであった：
ａ．不活性コア１：サイズ範囲１５０〜１８０μｍの球状糖（Ｐｈａｒｍ−ａ−ｓｐｈｅｒｅｓ  ＵＳＰ／ＮＦ、ＥＰ）を、シールコーティング、薬物層形成およびＥＲコーティングのために選択した。
ｂ．シールコーティング２：シュアリース（Ｃｏｌｏｒｃｏｎ）を、濃度１５％ｗ／ｗに希釈し、第１水不溶性層形成に使用した。シュアリース分散液を、重量増分３０％ｗ／ｗが得られるように、球状糖上に噴霧した。
ｃ．薬物層３：薬物および結合剤の水溶液を、標的重量増分約４６％ｗ／ｗまで、シールコートされた球状糖上に噴霧した。酒石酸トルテロジン：ＨＰＭＣ  ５ｃｐｓの比率は５：１であった。
ｄ．持続放出コーティング５：この層は、シュアリース＋ＨＰＭＣ  ５ｃｐｓの組み合わせであった。シュアリース＋ＨＰＭＣ  ５ｃｐｓの約１５％ｗ／ｗ水分散液（シュアリース：ＨＰＭＣ  ５ｃｐｓの比率は８４：１６）を、１００％ｗ／ｗの重量増分が得られるように、薬物層形成粒子上に噴霧した。
ｅ．トルテロジンＥＲ粒子の硬化：トルテロジンＥＲ粒子を７０℃３時間で硬化させた。
【０１４２】
【表８】
2016500088.tif 000009
【０１４３】
凍結乾燥物の製造手順の概要：
１．全ての賦形剤を精製水に溶解した。精製水により最終体積にして、５％ｗ／ｖクエン酸溶液を使用して、ｐＨを４．５に調整した。
２．予め形成されたブリスター空洞に正確な量のトルテロジンＥＲ粒子を充填する。
３．トルテロジンＥＲ粒子を含有するブリスター空洞内にデスモプレシン分散物を充填する。
４．充填されたブリスターを液体窒素トンネル内で凍結させる。
５．全体のバッチが凍結するまで、凍結温度よりも低い温度にブリスターを維持する。
６．凍結させたブリスターを凍結乾燥のために凍結乾燥装置へ入れる。
７．圧力上昇試験によって観察される終点で乾燥させる。
８．乾燥されたブリスターを凍結乾燥装置から取り出す。
９．ブリスターをシーリングし、次いで印刷する。
【０１４４】
実施例４の剤形からのｐＨ６．８リン酸緩衝液中における有効成分の放出を図５に示す。
【実施例５】
【０１４５】
【表９】
2016500088.tif 000010
【０１４６】
製造手順の概略：
トルテロジンＥＲ粒子を流動床処理装置（Ｗｕｒｓｔｅｒコーティングプロセス）で調製した。
ＥＲ粒子の種々の成分／調製工程は以下の通りであった：
ａ．不活性コア１：サイズ範囲１５０〜１８０μｍの球状糖（Ｐｈａｒｍ−ａ−ｓｐｈｅｒｅｓ  ＵＳＰ／ＮＦ、ＥＰ）を、シールコーティング、薬物層形成およびＥＲコーティングのために選択した。
ｂ．シールコーティング２：シュアリース（Ｃｏｌｏｒｃｏｎ）を、濃度１５％ｗ／ｗに希釈し、第１水不溶性層に使用した。シュアリース分散液を、重量増分３０％ｗ／ｗが得られるように、球状糖上に噴霧した。
ｃ．薬物層３：薬物および結合剤の水溶液を、標的重量増分約４６％ｗ／ｗまで、シールコート球状糖上に噴霧した。酒石酸トルテロジン：ＨＰＭＣ  ５ｃｐｓの比率は５：１であった。
ｄ．持続放出コーティング５：この層は、シュアリース＋ＨＰＭＣ  ５ｃｐｓの組み合わせであった。シュアリース＋ＨＰＭＣ  ５ｃｐｓの約１５％ｗ／ｗ水性分散液（シュアリース：ＨＰＭＣ  ５ｃｐｓの比率は８４：１６）を、１００％ｗ／ｗの重量増分が得られるように、薬物層形成粒子上に噴霧した。
ｅ．トルテロジンＥＲ粒子の硬化：トルテロジンＥＲ粒子を７０℃３時間で硬化させた。
【０１４７】
【表１０】
2016500088.tif 000011
【０１４８】
凍結乾燥物の製造手順の概要：
１．全ての賦形剤を精製水に溶解した。精製水により最終体積にして、５％ｗ／ｖクエン酸溶液を使用して、ｐＨを４．５に調整した。
２．予め形成されたブリスター空洞に正確な量のトルテロジンＥＲ粒子を充填する。
３．トルテロジンＥＲ粒子を含有するブリスター空洞内にデスモプレシン分散物を充填する。
４．充填されたブリスターを液体窒素トンネル内で凍結させる。
５．全体のバッチが凍結するまで、凍結温度よりも低い温度にブリスターを維持する。
６．凍結させたブリスターを凍結乾燥のために凍結乾燥装置へ入れる。
７．圧力上昇試験によって観察される終点で乾燥させる。
８．乾燥されたブリスターを凍結乾燥装置から取り出す。
９．ブリスターをシーリングし、次いで印刷する。
【０１４９】
実施例５の剤形からのｐＨ６．８リン酸緩衝液中における有効成分の放出を図６に示す。
【実施例６】
【０１５０】
【表１１】
2016500088.tif 000012
【０１５１】
製造手順の概略：
トルテロジンＥＲ粒子を流動床処理装置（Ｗｕｒｓｔｅｒコーティングプロセス）で調製した。
ＥＲ粒子の異なる成分／調製工程は以下の通りであった：
ａ．不活性コア１：サイズ範囲１０６〜１２５μｍの球状糖（Ｐｈａｒｍ−ａ−ｓｐｈｅｒｅｓ  ＵＳＰ／ＮＦ、ＥＰ）を、シールコーティング、薬物層形成およびＥＲコーティングのために選択した。
ｂ．シールコーティング２：シュアリース（Ｃｏｌｏｒｃｏｎ）を、濃度１５％ｗ／ｗに希釈し、第１水不溶性層形成に使用した。シュアリース分散液を、重量増分３０％ｗ／ｗが得られるように、球状糖上に噴霧した。
ｃ．薬物層３：薬物および結合剤の水溶液を、標的重量増分約４６％ｗ／ｗまで、シールコート球状糖上に噴霧した。酒石酸トルテロジン：ＨＰＭＣ  ５ｃｐｓの比率は５：１であった。
ｄ．持続放出コーティング５：この層は、シュアリース＋ＨＰＭＣ  ５ｃｐｓの組み合わせであった。シュアリース＋ＨＰＭＣ  ５ｃｐｓの約１５％ｗ／ｗ水性分散液（シュアリース：ＨＰＭＣ  ５ｃｐｓの比率は８４：１６）を、１２０％ｗ／ｗの重量増分が得られるように、薬物層形成された粒子上に噴霧した。
ｅ．トルテロジンＥＲ粒子の硬化：トルテロジンＥＲ粒子を７０℃３時間で硬化させた。
ｆ．コーティング６：この層は、シュアリース＋ＨＰＭＣ  ５ｃｐｓ＋Ｅｕｄｒａｇｉｔ  Ｌ１００の組み合わせであった。シュアリース：Ｅｕｄｒａｇｉｔ  Ｌ１００：ＨＰＭＣ  ５ｃｐｓが８２：１０：８の約１５％ｗ／ｗ水分散液を、６０％ｗ／ｗの重量増分が得られるように、トルテロジンＥＲ粒子上に噴霧した。
ｇ．トルテロジン粒子の硬化：被覆粒子を７０℃３時間で硬化させた。
【０１５２】
【表１２】
2016500088.tif 000013
【０１５３】
凍結乾燥物の製造手順の概要：
１．全ての賦形剤を精製水に溶解し、マトリックス組成物を製造した。精製水により最終体積にして、５％ｗ／ｖクエン酸溶液を使用して、ｐＨを４．５に調整した。
２．予め形成されたブリスター空洞に正確な量のトルテロジン粒子を充填する。
３．トルテロジン粒子を含有するブリスター空洞内に、工程１のマトリックス溶液を充填する。
４．充填されたブリスターを液体窒素トンネル内で凍結させる。
５．全体のバッチが凍結するまで、凍結温度よりも低い温度にブリスターを維持する。
６．凍結させたブリスターを凍結乾燥のために凍結乾燥装置へ入れる。
７．圧力上昇試験によって観察される終点で乾燥する。
８．乾燥されたブリスターを凍結乾燥装置から取り出す。
９．ブリスターをシーリングし、次いでパッキングする。
【０１５４】
トルテロジンＥＲ粒子および実施例６の凍結乾燥物ならびに比較のためのＤｅｔｒｕｓｉｔｏｌ  ＸＬからのｐＨ６．８リン酸緩衝液中におけるトルテロジンの薬物放出（溶解プロフィール）を図７に示す。
【実施例７】
【０１５５】
【表１３】
2016500088.tif 000014
【０１５６】
製造手順の概略：
トルテロジンＥＲ粒子を流動床処理装置（Ｗｕｒｓｔｅｒコーティングプロセス）で調製した。
ＥＲ粒子の異なる成分／調製工程は以下の通りであった：
ａ．不活性コア１：サイズ範囲１５０〜２００μｍの微結晶セルロース球（Ｃｅｌｌｅｔｓ１７５）を、薬物層形成およびＥＲコーティングのために選択した。
ｂ．薬物層３：結合剤溶液中の薬物およびタルクの水分散物を、標的重量増分約２７％ｗ／ｗまで、コア上に噴霧した。酒石酸トルテロジン：ＨＰＭＣ  ５ｃｐｓの比率は５：１であった。
ｃ．持続放出コーティング５：この層は、Ｅｕｄｒａｇｉｔ  ＮＥ３０Ｄ、ＨＰＭＣ  ５ｃｐｓおよびタルクの組み合わせであった。Ｅｕｄｒａｇｉｔ  ＮＥ３０Ｄ、ＨＰＭＣ  ５ｃｐｓおよびタルクの水分散液を、標的重量増分約２０％ｗ／ｗまで、薬物層形成された粒子上に噴霧した。
ｄ．トルテロジンＥＲ粒子の硬化：トルテロジンＥＲ粒子を４０℃２４時間で硬化させた。
【０１５７】
【表１４】
2016500088.tif 000015
【０１５８】
凍結乾燥物の製造手順の概要：
１．全ての賦形剤を精製水に溶解した。精製水により最終体積にして、５％ｗ／ｖクエン酸溶液を使用して、ｐＨを４．５に調整した。
２．予め形成されたブリスター空洞に、正確な量のトルテロジンＥＲ粒子を充填する。
３．トルテロジンＥＲ粒子を含有するブリスター空洞内に工程１のマトリックス溶液を充填する。
４．充填されたブリスターを液体窒素トンネル内で凍結させる。
５．全体のバッチが凍結するまで、凍結温度よりも低い温度にブリスターを維持する。
６．凍結させたブリスターを凍結乾燥のために凍結乾燥装置へ入れる。
７．圧力上昇試験によって観察される終点で凍結乾燥する。
８．乾燥されたブリスターを凍結乾燥装置から取り出す。
９．ブリスターをシーリングし、次いで印刷する。
【０１５９】
トルテロジンＥＲ粒子、実施例７の凍結乾燥物および比較のためのＤｅｔｒｕｓｉｔｏｌ  ＸＬからのｐＨ６．８リン酸緩衝液中におけるトルテロジンの薬物放出（溶解プロフィール）を図８に示す。
【実施例８】
【０１６０】
【表１５】
2016500088.tif 000016
【０１６１】
製造手順の概略：
トルテロジン粒子を流動床処理装置（Ｗｕｒｓｔｅｒコーティングプロセス）で調製した。
粒子の種々の成分／調製工程は以下の通りであった：
ａ．不活性コア１：サイズ範囲１５０〜２００μｍの微結晶セルロース球（Ｃｅｌｌｅｔｓ１７５）を、薬物層形成およびＥＲコーティングのために選択した。
ｂ．薬物層３：結合剤溶液中の薬物およびタルクの水分散物を、標的重量増分約２７％ｗ／ｗまで、コア上に噴霧した。酒石酸トルテロジン：ＨＰＭＣ  ５ｃｐｓの比率は５：１であった。
ｃ．持続放出コーティング５：この層は、Ｅｕｄｒａｇｉｔ  ＮＥ３０Ｄ、ＨＰＭＣ  ５ｃｐｓおよびタルクの組み合わせであった。Ｅｕｄｒａｇｉｔ  ＮＥ３０Ｄ、ＨＰＭＣ  ５ｃｐｓおよびタルクの水分散液を、標的重量増分２０％ｗ／ｗまで、薬物層形成された粒子上に噴霧した。
ｄ．トルテロジンＥＲ粒子の硬化：トルテロジンＥＲ粒子を４０℃２４時間で硬化させた。
ｅ．コーティング６：この層は、Ｅｕｄｒａｇｉｔ  Ｌ３０Ｄ−５５、タルクおよびクエン酸トリエチルの組み合わせであった。Ｅｕｄｒａｇｉｔ  Ｌ３０Ｄ−５５、タルクおよびクエン酸トリエチルの水分散液を、標的重量増分約２０％ｗ／ｗまで、持続放出コーティング粒子上に噴霧した。
ｆ．粒子の硬化：トルテロジン被覆粒子を４０℃２時間で硬化させた。
【０１６２】
【表１６】
2016500088.tif 000017
【０１６３】
凍結乾燥物の製造手順の概要：
１．全ての賦形剤を精製水に溶解した。精製水により最終体積にして、５％ｗ／ｖクエン酸溶液を使用して、ｐＨを４．５に調整した。
２．予め形成されたブリスター空洞に、正確な量のトルテロジンＥＲ粒子を充填する。
３．トルテロジンＥＲ粒子を含有するブリスター空洞内に工程１のマトリックス溶液を充填する。
４．充填されたブリスターを液体窒素トンネル内で凍結させる。
５．全体のバッチが凍結するまで、凍結温度よりも低い温度にブリスターを維持する。
６．凍結させたブリスターを凍結乾燥のために凍結乾燥装置へ入れる。
７．圧力上昇試験によって観察される終点で凍結乾燥する。
８．乾燥されたブリスターを凍結乾燥装置から取り出す。
９．ブリスターをシーリングし、次いで印刷する。
【０１６４】
トルテロジンＥＲ粒子および実施例８の凍結乾燥物ならびに比較のためのＤｅｔｒｕｓｉｔｏｌ  ＸＬからのｐＨ６．８リン酸緩衝液中におけるトルテロジンの薬物放出（溶解プロフィール）を図９に示す。
【実施例９】
【０１６５】
【表１７】
2016500088.tif 000018
【０１６６】
製造手順の概略：
トルテロジンＥＲ粒子を流動床処理装置（Ｗｒｕｓｔｅｒコーティングプロセス）で調製した。
ＥＲ粒子の種々の成分／調製工程は以下の通りであった：
ａ．不活性コア１：サイズ範囲１５０〜１８０μｍの球状糖（Ｐｈａｒｍ−ａ−ｓｐｈｅｒｅｓ  ＵＳＰ／ＮＦ、ＥＰ）を、シールコーティング、薬物層形成、バリアコーティング、ＥＲコーティングおよび外部コーティングのために選択した。
ｂ．シールコーティング２：シュアリース（Ｃｏｌｏｒｃｏｎ）を、濃度１５％ｗ／ｗに希釈し、第１水不溶性層形成に使用した。シュアリース分散液を、重量増分３０％ｗ／ｗが得られるように、球状糖上に噴霧した。
ｃ．薬物層３：薬物および結合剤の水溶液を、標的重量増分が約４６％ｗ／ｗとなるように、シールコートされた球状糖上に噴霧した。酒石酸トルテロジン：ＨＰＭＣ  ５ｃｐｓの比率は５：１であった。
ｄ．外部（バリア）シールコーティング４：ＨＰＭＣ  ５ｃｐｓの水溶液（５％ｗ／ｖ）を、標的重量増分約１０％ｗ／ｗまで、薬物層形成およびシールコートされた球状糖上に噴霧した。
ｅ．持続放出コーティング５：この層は、Ｅｕｄｒａｇｉｔ  ＮＥ３０Ｄ＋ＨＰＭＣ  ５ｃｐｓ＋タルクの組み合わせであった。Ｅｕｄｒａｇｉｔ  ＮＥ３０Ｄ＋ＨＰＭＣ  ５ｃｐｓ＋タルクの約２０％ｗ／ｗ水分散液（Ｅｕｄｒａｇｉｔ  ＮＥ３０Ｄ：ＨＰＭＣ  ５ｃｐｓの比率は９４．３４：５．６６、タルクはポリマー含量の４３．１％である）を、４０％ｗ／ｗの重量増分が得られるように、バリア層形成された粒子上に噴霧した。
ｆ．外部コーティング６：この層はＥｕｄｒａｇｉｔ  ＮＥ３０Ｄ＋タルクの組み合わせであった。Ｅｕｄｒａｇｉｔ  ＮＥ３０Ｄ＋タルクの約２０％ｗ／ｗ水分散液（Ｅｕｄｒａｇｉｔ  ＮＥ３０Ｄ：タルクの比率は５０：５０）を、５０％ｗ／ｗの重量増分が得られるように、ＥＲ層形成された粒子上に噴霧した。
ｇ．トルテロジンＥＲ粒子の硬化：トルテロジンＥＲ粒子を４０℃１２時間で硬化させた。
【０１６７】
【表１８】
2016500088.tif 000019
【０１６８】
凍結乾燥物の製造手順の概要：
１．全ての賦形剤を精製水に溶解または分散した。精製水により最終体積にして、５％ｗ／ｖクエン酸溶液を使用して、ｐＨを４．５に調整した。
２．予め形成されたブリスター空洞に正確な量のトルテロジンＥＲ粒子を充填する。
３．トルテロジンＥＲ粒子を含有するブリスター空洞内にデスモプレシン分散物を充填する。
４．充填されたブリスターを液体窒素トンネル内で凍結させる。
５．全体のバッチが凍結するまで、凍結温度よりも低い温度にブリスターを維持する。
６．凍結させたブリスターを凍結乾燥のために凍結乾燥装置へ入れる。
７．圧力上昇試験によって観察される終点で乾燥する。
８．乾燥されたブリスターを凍結乾燥装置から取り出す。
９．ブリスターをシーリングし、次いで印刷する。
【０１６９】
実施例９の凍結乾燥剤形からのｐＨ６．８リン酸緩衝液中における有効成分の放出を図１０に示す。
【実施例１０】
【０１７０】
【表１９】
2016500088.tif 000020
【０１７１】
凍結乾燥物の製造手順の概要：
１．全ての賦形剤を精製水に溶解した。精製水により最終体積にして、５％ｗ／ｖクエン酸溶液を使用して、ｐＨを４．５に調整した。
２．予め形成されたブリスター空洞に正確な量のトルテロジンＥＲ粒子を充填する。
３．トルテロジンＥＲ粒子を含有するブリスター空洞内にデスモプレシン分散物を充填する。
４．充填されたブリスターを液体窒素トンネル内で凍結させる。
５．全体のバッチが凍結するまで、凍結温度よりも低い温度にブリスターを維持する。
６．凍結させたブリスターを凍結乾燥のために凍結乾燥装置へ入れる。
７．圧力上昇試験によって観察される終点で乾燥する。
８．乾燥されたブリスターを凍結乾燥装置から取り出す。
９．ブリスターをシーリングし、次いで印刷する。
【０１７２】
実施例１０の凍結乾燥剤形からのｐＨ６．８リン酸緩衝液中における有効成分の放出を図１１に示す。
【実施例１１】
【０１７３】
【表２０】
2016500088.tif 000021
【０１７４】
凍結乾燥物の製造手順の概要：
１．全ての賦形剤を精製水に溶解した。精製水により最終体積にして、５％ｗ／ｖクエン酸溶液を使用して、ｐＨを４．５に調節した。
２．予め形成されたブリスター空洞に正確な量のトルテロジンＥＲ粒子を充填する。
３．トルテロジンＥＲ粒子を含有するブリスター空洞内に、デスモプレシン分散物を充填する。
４．充填されたブリスターを液体窒素トンネル内で凍結させる。
５．全体のバッチが凍結するまで、凍結温度よりも低い温度にブリスターを維持する。
６．凍結させたブリスターを凍結乾燥のために凍結乾燥装置へ入れる。
７．圧力上昇試験によって観察される終点で乾燥する。
８．乾燥されたブリスターを凍結乾燥装置から取り出す。
９．ブリスターをシーリングし、次いで印刷する。
【０１７５】
実施例１１の凍結乾燥剤形からのｐＨ６．８リン酸緩衝液中における有効成分の放出を図１２に示す。
【実施例１２】
【０１７６】
【表２１】
2016500088.tif 000022
【０１７７】
凍結乾燥物の製造手順の概要：
１．全ての賦形剤を精製水に溶解した。精製水により最終体積にして、５％ｗ／ｖクエン酸溶液を使用して、ｐＨを４．５に調節した。
２．予め形成されたブリスター空洞に正確な量のトルテロジンＥＲ粒子を充填する。
３．トルテロジンＥＲ粒子を含有するブリスター空洞内にデスモプレシン分散物を充填する。
４．充填されたブリスターを液体窒素トンネル内で凍結させる。
５．全体のバッチが凍結するまで、凍結温度よりも低い温度にブリスターを維持する。
６．凍結させたブリスターを凍結乾燥のために凍結乾燥装置へ入れる。
７．圧力上昇試験によって観察される終点で乾燥する。
８．乾燥されたブリスターを凍結乾燥装置から取り出す。
９．ブリスターをシーリングし、次いで印刷する。
【０１７８】
実施例１２の凍結乾燥剤形からのｐＨ６．８リン酸緩衝液中における有効成分の放出を図１３に示す。
【実施例１３】
【０１７９】
【表２２】
2016500088.tif 000023
【０１８０】
製造手順の概略：
トルテロジンＥＲ粒子を流動床処理装置（Ｗｕｒｓｔｅｒコーティングプロセス）で調製した。
ＥＲ粒子の異なる成分／調製工程は以下の通りであった：
１．不活性コア１：サイズ範囲１５０〜２００μｍのＭＣＣペレット（Ｃｅｌｌｅｔｓ１７５）を、薬物層形成とその後のＥＲコーティングのための出発材料として選択した。
２．薬物層３：薬物および結合剤の水分散液を、標的重量増分が約２６．５８％ｗ／ｗとなるようにＭＣＣペレット上に噴霧した。酒石酸トルテロジン：ＨＰＭＣ  ５ｃｐｓの比率は５：１であった。
３．持続放出コーティング５：この層は、Ｅｕｄｒａｇｉｔ  ＮＥ３０Ｄ＋ＨＰＭＣ  ５ｃｐｓ＋タルクの組み合わせであった。Ｅｕｄｒａｇｉｔ  ＮＥ３０Ｄ＋ＨＰＭＣ  ５ｃｐｓ＋タルクの約２０％ｗ／ｗ水分散液（Ｅｕｄｒａｇｉｔ  ＮＥ３０Ｄ：ＨＰＭＣ  ５ｃｐｓの比率は９４．３４：５．６６、タルクはポリマー含量の４３．１％である）を、２０％ｗ／ｗの重量増分が得られるように、薬物層形成された粒子上に噴霧した。
４．外部コーティング６：この層はＥｕｄｒａｇｉｔ  Ｌ３０Ｄ５５＋ＴＥＣ＋タルクの組み合わせであった。Ｅｕｄｒａｇｉｔ  Ｌ３０Ｄ５５＋ＴＥＣ＋タルクの約２０％ｗ／ｗ水分散液（Ｅｕｄｒａｇｉｔ  Ｌ３０Ｄ５５：タルクは１：０．５であり、ＴＥＣはＥｕｄｒａｇｉｔ  ポリマーの実際量の１０％であった）を、重量増分２０％ｗ／ｗが得られるようにＥＲ粒子に噴霧した。
５．トルテロジンＥＲ粒子の硬化：トルテロジンＥＲ粒子を、外部相として２％タルクと混合した後で、４０℃２４時間で硬化させた。
【０１８１】
【表２３】
2016500088.tif 000024
【０１８２】
凍結乾燥物の製造手順の概要：
１．全ての賦形剤を精製水に溶解した。精製水により最終体積にして、５％ｗ／ｖクエン酸溶液を使用して、ｐＨを４．５に調整した。
２．予め形成されたブリスター空洞に正確な量のトルテロジンＥＲ粒子を充填する。
３．トルテロジンＥＲ粒子を含有するブリスター空洞内に、デスモプレシン分散物を充填する。
４．充填されたブリスターを液体窒素トンネル内で凍結させる。
５．全体のバッチが凍結するまで、凍結温度よりも低い温度にブリスターを維持する。
６．凍結させたブリスターを凍結乾燥のために凍結乾燥装置へ入れる。
７．圧力上昇試験によって観察される終点で乾燥する。
８．乾燥されたブリスターを凍結乾燥装置から取り出す。
９．ブリスターをシーリングし、次いで印刷する。
【０１８３】
実施例１３の凍結乾燥剤形からのｐＨ６．８リン酸緩衝液中における有効成分の放出を図１４に示す。
【実施例１４】
【０１８４】
【表２４】
2016500088.tif 000025
【０１８５】
製造手順の概略：
トルテロジンＥＲ粒子を流動床処理装置（Ｗｕｒｓｔｅｒコーティングプロセス）で調製した。
ＥＲ粒子の異なる成分／調製工程は、以下の通りであった：
１．不活性コア１：サイズ範囲１５０〜２００μｍのＭＣＣペレット（Ｃｅｌｌｅｔｓ１７５）を、薬物層形成とその後のＥＲコーティングのための出発材料として選択した。
２．薬物層３：薬物および結合剤の水分散液を、標的重量増分が約２６．５８％ｗ／ｗとなるようにＭＣＣペレット上に噴霧した。酒石酸トルテロジン：ＨＰＭＣ  ５ｃｐｓの比率は５：１であった。
３．持続放出コーティング５：この層は、Ｅｕｄｒａｇｉｔ  ＮＥ３０Ｄ＋ＨＰＭＣ  ５ｃｐｓ＋タルクの組み合わせであった。Ｅｕｄｒａｇｉｔ  ＮＥ３０Ｄ＋ＨＰＭＣ  ５ｃｐｓ＋タルクの約２０％ｗ／ｗ水分散液（Ｅｕｄｒａｇｉｔ  ＮＥ３０Ｄ：ＨＰＭＣ  ５ｃｐｓの比率は９４．３４：５．６６、タルクはポリマー含量の４３．１％である）を、２０％ｗ／ｗの重量増分が得られるように、薬物層形成された粒子上に噴霧した。
４．トルテロジンＥＲ粒子の硬化：トルテロジンＥＲ粒子を、外相として２％タルクと混合した後で、４０℃２４時間で硬化させた。
【０１８６】
【表２５】
2016500088.tif 000026
【０１８７】
凍結乾燥物の製造手順の概要：
１．全ての賦形剤を精製水に溶解した。精製水により最終体積にして、５％ｗ／ｖクエン酸溶液を使用して、ｐＨを４．５に調整した。
２．予め形成されたブリスター空洞に正確な量のトルテロジンＥＲ粒子を充填する。
３．トルテロジンＥＲ粒子を含有するブリスター空洞内に、デスモプレシン分散物を充填する。
４．充填されたブリスターを液体窒素トンネル内で凍結させる。
５．全体のバッチが凍結するまで、凍結温度よりも低い温度にブリスターを維持する。
６．凍結させたブリスターを凍結乾燥のために凍結乾燥装置へ入れる。
７．圧力上昇試験によって観察される終点で乾燥する。
８．乾燥されたブリスターを凍結乾燥装置から取り出す。
９．ブリスターをシーリングし、次いで印刷する。
【０１８８】
実施例１４の凍結乾燥剤形からのｐＨ６．８リン酸緩衝液中における有効成分の放出を図１５に示す。
【図１】
2016500088.tif 000027
【図２】
2016500088.tif 000028
【図３】
2016500088.tif 000029
【図４】
2016500088.tif 000030
【図５】
2016500088.tif 000031
【図６】
2016500088.tif 000032
【図７】
2016500088.tif 000033
【図８】
2016500088.tif 000034
【図９】
2016500088.tif 000035
【図１０】
2016500088.tif 000036
【図１１】
2016500088.tif 000037
【図１２】
2016500088.tif 000038
【図１３】
2016500088.tif 000039
【図１４】
2016500088.tif 000040
【図１５】
2016500088.tif 000041
【国際調査報告】
2016500088.tif 000042
2016500088.tif 000043
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