(57)【要約】【課題】本発明は、リンカーを介したステロイド薬との抗生物質の結合によって形成された新規の単一薬実体を説明する。【解決手段】眼への局所適用の際に、前記共役体は、個々の薬剤を放出するために酵素開裂および／または加水分解開裂を受ける。【選択図】図１
2016510753.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
２つの別個の共有結合を介してリンカーへ結合し、それにより前記共有結合は、個々の抗生物質を独立して生じるようインビボで分解するようになっている、１つの抗生物質部分および１つのステロイド部分からなるハイブリッド薬剤、またはその医薬として許容し得る塩。
【請求項２】
前記抗生物質部分は、レボフロキサシン、モキシフロキサシン、ガチフロキサシン、クリンダマイシン、ベシフロキサシン、ゲミフロキサシン、トロバフロキサシン、オフロキサシン、ベシフロキサシン、スパルフロキサシン、グレパフロキサシン、ノルフロキサシン、エノキサシン、ロメフロキサシン、フレロキサシン、トスフロキサシン、プルリフロキサシン、パズフロキサシン、クリナフロキサシン、ガレノキサシン、シタフロキサシン、ロラカルベフ、セファレキシン、セフロキシム、セフトリアキソン、セフタキシム、セフチゾキシム、セフチブテン、セフタジジム、セフプロジル、セフポドキシム、セフォキシチン、セフォテタン、セフォタキシム、セフォペラゾン、セフィキシム、セフェピム、セフジトレン、セフジニル、セフォペラキソン、モキサラクタム、セファゾリン、セファマンドール、セファドロキシル、セファクロル、セファロチン、セフラジン、セファセトリル、セファロチン、クロラムフェニコール、トブラマイシン、ストレプトマイシン、ゲンタマイシン、カナマイシン、アミカシン、ネチルマイシン、ペニシリンＧ、チカルシリン、メチシリン、フェネチシリン、クロキサシリン、ジクロキサシリン、ナフシリン、オキサシリン、エリスロマイシンおよびアジスロマイシンからなる群から選択される、請求項１に記載のハイブリッド薬剤。
【請求項３】
前記ステロイド部分は、デキサメタゾン、ベタメタゾン、トリアムシノロンアセトニド、プレドニゾロンおよびヒドロコルチゾンから選択される、請求項１に記載のハイブリッド薬剤。
【請求項４】
前記抗生物質部分は、モキシフロキサシン、ベシフロキサシン、ガチフロキサシン、アミカシン、クロラムフェニコール、トブラマイシンおよびクリンダマイシンから選択される、請求項１に記載のハイブリッド薬剤。
【請求項５】
前記抗生物質部分は、ガチフロキサシンであり、かつ前記ステロイド部分は、デキサメタゾン、ベタメタゾン、トリアムシノロンアセトニド、プレドニゾロンおよびヒドロコルチゾンから選択される、請求項１に記載のハイブリッド薬剤。
【請求項６】
前記抗生物質部分は、モキシフロキサシンであり、かつ前記ステロイド部分は、デキサメタゾン、ベタメタゾン、トリアムシノロンアセトニド、プレドニゾロンおよびヒドロコルチゾンから選択される、請求項１に記載のハイブリッド薬剤。
【請求項７】
前記リンカーは、エステル、カルボキシラート、カルボニル、カルボネート、アミド、カルバメート、ケトン、アミノ、オキソ、エチレングリコール、ポリエチレングリコールまたはアルキレン部分を含む、請求項１に記載のハイブリッド化合物。
【請求項８】
２つの結合を有するリンカーを含む請求項１に記載のハイブリッド化合物であって、前記結合は、前記抗生物質部分および前記ステロイド部分を独立して放出するよう、インビボで非対称的に分解される、前記ハイブリッド化合物。
【請求項９】
rel−１−シクロプロピル−７−［４−（５−｛２−［（１０Ｒ，１１Ｓ，１３Ｓ，１７Ｒ）−１１，１７−ジヒドロキシ−１０，１３−ジメチル−３−オキソ−６，７，８，９，１０，１１，１２，１３，１４，１５，１６，１７−ドデカヒドロ-3H-シクロペンタ［ａ］フェナントレン−１７−イル］−２−オキソエトキシ｝−５−オキソペンタノイル）−３−メチルピペラジン−１−イル］−６−フルオロ-8-メトキシ−４−オキソ−１，４−ジヒドロキノリン−３−カルボン酸、
rel−７−［４−（｛［（４−アミノ−５−｛２−［（１０Ｒ，１１Ｓ，１３Ｓ，１７Ｒ）−１１，１７−ジヒドロキシ−１０，１３−ジメチル−３−オキソ−６，７，８，９，１０，１１，１２，１３，１４，１５，１６，１７−ドデカヒドロ−３Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−１７−イル］−２−オキソエトキシ｝−５−オキソペンタノイル）オキシ］メトキシ｝カルボニル）−３−メチルピペラジン−１−イル］−１−シクロプロピル−６−フルオロ−８−メトキシ−４−オキソ−１，４−ジヒドロキノリン−3-カルボン酸、
rel−７−｛４−［（４Ｒ）−４−アミノ−５−｛２−［（１０Ｒ，１１Ｓ，１３Ｓ，１７Ｒ）−１１，１７−ジヒドロキシ−１０，１３−ジメチル−３−オキソ−６，７，８，９，１０，１１，１２，１３，１４，１５，１６，１７−ドデカヒドロ−３Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−１７−イル］−２−オキソエトキシ｝−５−オキソペンタノイル］−３−メチルピペラジン−１−イル｝−１−シクロプロピル−６−フルオロ−８−メトキシ−４−オキソ−１，４−ジヒドロキノリン−３−カルボン酸、
rel−７−｛４−［（２Ｒ）−２−アミノ−４−｛２−［（１０Ｓ，１１Ｒ，１３Ｒ，１７Ｓ）−１１，１７−ジヒドロキシ−１０，１３−ジメチル−３−オキソ−６，７，８，９，１０，１１，１２，１３，１４，１５，１６，１７−ドデカヒドロ−３Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−１７−イル］−２−オキソエトキシ｝−４−オキソブタノイル］−３−メチルピペラジン−１−イル｝−１−シクロプロピル−６−フルオロ−８−メトキシ−４−オキソ−１，４−ジヒドロキノリン−３−カルボン酸、
rel−７−｛４−［（｛［（３Ｒ）−３−アミノ−５−｛２−［（１０Ｓ，１１Ｒ，１３Ｒ，１７Ｓ）−１１，１７−ジヒドロキシ−１０，１３−ジメチル−３−オキソ−６，７，８，９，１０，１１，１２，１３，１４，１５，１６，１７−ドデカヒドロ−３Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−１７−イル］−２−オキソエトキシ｝−５−オキソペンタノイル］オキシ｝メトキシ）カルボニル］−３−メチルピペラジン−１−イル｝−１−シクロプロピル−６−フルオロ−８−メトキシ−４−オキソ−１，４−ジヒドロキノリン−３−カルボン酸、
（｛［１−シクロプロピル−６−フルオロ−８−メトキシ−７−（３−メチルピペラジン−１−イル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロキノリン−３−イル］カルボニル｝オキシ）メチル２−［（１０Ｒ，１１Ｓ，１３Ｓ，１７Ｒ）−１１，１７−ジヒドロキシ−１０，１３−ジメチル−３−オキソ−６，７，８，９，１０，１１，１２，１３，１４，１５，１６，１７−ドデカヒドロ−３Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−１７−イル］−２−オキソエチルrel−ペンタンジオアート、
rel−７−（４−｛７−カルボキシ−１５−［（９Ｒ，１０Ｓ，１１Ｓ，１３Ｓ，１６Ｒ，１７Ｒ）−９−フルオロ−１１，１７−ジヒドロキシ−１０，１３，１６−トリメチル−３−オキソ−６，７，８，９，１０，１１，１２，１３，１４，１５，１６，１７−ドデカヒドロ−３Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−１７−イル］−５，９，１２，１５−テトラオキソ−２，４，１３−トリオキサ−８−アザペンタデカン−１−オイル｝−３−メチルピペラジン−１−イル）−１−シクロプロピル−６−フルオロ−８−メトキシ−４−オキソ−１，４−ジヒドロキノリン−３−カルボン酸、
rel−７−（４−｛２−アミノ−３−［（４−｛２−［（１０Ｒ，１１Ｓ，１３Ｓ，１７Ｒ）−１１，１７−ジヒドロキシ−１０，１３−ジメチル−３−オキソ−６，７，８，９，１０，１１，１２，１３，１４，１５，１６，１７−ドデカヒドロ−３Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−１７−イル］−２−オキソエトキシ｝−４−オキソブタノイル）オキシ］プロパノイル｝−３−メチルピペラジン−１−イル）−１−シクロプロピル−６−フルオロ−８−メトキシ−４−オキソ−１，４−ジヒドロキノリン−３−カルボン酸、
rel−１−シクロプロピル−７−［４−（｛［（５−｛２−［（１０Ｒ，１１Ｓ，１３Ｓ，１７Ｒ）−１１，１７−ジヒドロキシ−１０，１３−ジメチル−３−オキソ−６，７，８，９，１０，１１，１２，１３，１４，１５，１６，１７−ドデカヒドロ−３Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−１７−イル］−２−オキソエトキシ｝−５−オキソペンタノイル）オキシ］メトキシ｝カルボニル）−３−メチルピペラジン−１−イル］−６−フルオロ−８−メトキシ−４−オキソ−１，４−ジヒドロキノリン−３−カルボン酸、
rel−７−［４−（｛［（３−アミノ−４−｛２−［（１０Ｒ，１１Ｓ，１３Ｓ，１７Ｒ）−１１，１７−ジヒドロキシ−１０，１３−ジメチル−３−オキソ−６，７，８，９，１０，１１，１２，１３，１４，１５，１６，１７−ドデカヒドロ−３Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−１７−イル］−２−オキソエトキシ｝−４−オキソブタノイル）オキシ］メトキシ｝カルボニル）−３−メチルピペラジン−１−イル］−１−シクロプロピル−６−フルオロ−８−メトキシ−４−オキソ−１，４−ジヒドロキノリン−３−カルボン酸、
rel−７−（４−｛６−アミノ−１５−［（１０Ｒ，１１Ｓ，１３Ｓ，１７Ｒ）−１１，１７−ジヒドロキシ−１０，１３−ジメチル−３−オキソ−６，７，８，９，１０，１１，１２，１３，１４，１５，１６，１７−ドデカヒドロ−３Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−１７−イル］−５，９，１２，１５−テトラオキソ−２，４，８，１３−テトラオキサペンタデカン−１−オイル｝−３−メチルピペラジン−１−イル）−１−シクロプロピル−６−フルオロ−８−メトキシ−４−オキソ−１，４−ジヒドロキノリン−３−カルボン酸、
rel−７−（４−｛７−カルボキシ−１５−［（１０Ｒ，１１Ｓ，１３Ｓ，１７Ｒ）−１１，１７−ジヒドロキシ−１０，１３−ジメチル−３−オキソ−６，７，８，９，１０，１１，１２，１３，１４，１５，１６，１７−ドデカヒドロ−３Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−１７−イル］−５，９，１２，１５−テトラオキソ−２，４，１３−トリオキサ−８−アザペンタデカン−１−オイル｝−３−メチルピペラジン−１−イル）−１−シクロプロピル−６−フルオロ−８−メトキシ−４−オキソ−１，４−ジヒドロキノリン−３−カルボン酸、
rel−１−シクロプロピル−６−フルオロ−７−｛１−［（１０Ｒ）−１４−［（９Ｓ，１０Ｒ，１１Ｒ，１３Ｒ，１６Ｓ，１７Ｓ）−９−フルオロ−１１，１７−ジヒドロキシ−１０，１３，１６−トリメチル−３−オキソ−６，７，８，９，１０，１１，１２，１３，１４，１５，１６，１７−ドデカヒドロ−３Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−１７−イル］−５，８，１１，１４−テトラオキソ−１０−（プロパン−２−イル）−２，４，１２−トリオキサ−９−アザテトラデカン−１−オイル］オクタヒドロ−６Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−イル｝−８−メトキシ−４−オキソ−１，４−ジヒドロキノリン−３−カルボン酸、
rel−１−シクロプロピル−６−フルオロ−７−｛４−［（１０Ｒ）−１４−［（９Ｓ，１０Ｒ，１１Ｒ，１３Ｒ，１６Ｓ，１７Ｓ）−９−フルオロ−１１，１７−ジヒドロキシ−１０，１３，１６−トリメチル−３−オキソ−６，７，８，９，１０，１１，１２，１３，１４，１５，１６，１７−ドデカヒドロ−３Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−１７−イル］−５，８，１１，１４−テトラオキソ−１０−（プロパン−２−イル）−２，４，１２−トリオキサ−９−アザテトラデカン−１−オイル］−３−メチルピペラジン−１−イル｝−８−メトキシ−４−オキソ−１，４−ジヒドロキノリン−３−カルボン酸、
rel−１−シクロプロピル−７−｛１−［（１０Ｒ）−１４−［（１０Ｓ，１１Ｒ，１３Ｒ，１７Ｓ）−１１，１７−ジヒドロキシ−１０，１３−ジメチル−３−オキソ−６，７，８，９，１０，１１，１２，１３，１４，１５，１６，１７−ドデカヒドロ−３Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−１７−イル］−５，８，１１，１４−テトラオキソ−１０−（プロパン−２−イル）−２，４，１２−トリオキサ−９−アザテトラデカン−１−オイル］オクタヒドロ−６Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−イル｝−６−フルオロ−８−メトキシ−４−オキソ−１，４−ジヒドロキノリン−３−カルボン酸、
rel−１−シクロプロピル−７−｛４−［（１０Ｒ）−１４−［（１０Ｓ，１１Ｒ，１３Ｒ，１７Ｓ）−１１，１７−ジヒドロキシ−１０，１３−ジメチル−３−オキソ−６，７，８，９，１０，１１，１２，１３，１４，１５，１６，１７−ドデカヒドロ−３Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−１７−イル］−５，８，１１，１４−テトラオキソ−１０−（プロパン−２−イル）−２，４，１２−トリオキサ−９−アザテトラデカン−１−オイル］−３−メチルピペラジン−１−イル｝−６−フルオロ−８−メトキシ−４−オキソ−１，４−ジヒドロキノリン-3-カルボン酸、
rel−７−［４−（｛［（２−アミノ−４−｛２−［（１０Ｒ，１１Ｓ，１３Ｓ，１７Ｒ）−１１，１７−ジヒドロキシ−１０，１３−ジメチル−３−オキソ−６，７，８，９，１０，１１，１２，１３，１４，１５，１６，１７−ドデカヒドロ−３Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−１７−イル］−２−オキソエトキシ｝−４−オキソブタノイル）オキシ］メトキシ｝カルボニル）−３−メチルピペラジン−１−イル］−１−シクロプロピル−６−フルオロ−８−メトキシ−４−オキソ−１，４−ジヒドロキノリン−３−カルボン酸、
［（｛［（２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）−４−アミノ−６−｛［（１Ｓ，２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ，６Ｒ）−４，６−ジアミノ−３−｛［（２Ｒ，３Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）−３−アミノ−６−（アミノメチル）−５−ヒドロキシテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル］オキシ｝−２−ヒドロキシシクロヘキシル］オキシ｝−３，５−ジヒドロキシテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル］メトキシ｝カルボニル）オキシ］メチル２−［（１０Ｒ，１１Ｓ，１３Ｓ，１７Ｒ）−１１，１７−ジヒドロキシ−１０，１３−ジメチル−３−オキソ−６，７，８，９，１０，１１，１２，１３，１４，１５，１６，１７−ドデカヒドロ−３Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−１７−イル］−２−オキソエチルrel−ブタンジオアート、
［（｛７−［（３Ｒ）−３−アミノアゼパン−１−イル］−８−クロロ−１−シクロプロピル−６−フルオロ−４−オキソ−１，４−ジヒドロキノリン−３−イル｝カルボニル）オキシ］メチル２−［（９Ｒ，１０Ｓ，１１Ｓ，１３Ｓ，１６Ｒ，１７Ｒ）−９−フルオロ−１１，１７−ジヒドロキシ−１０，１３，１６−トリメチル−３−オキソ−６，７，８，９，１０，１１，１２，１３，１４，１５，１６，１７−ドデカヒドロ−３Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−１７−イル］−２−オキソエチルrel-ブタンジオアート、
［（｛７−［（３Ｒ）−３−アミノアゼパン−１−イル］−８−クロロ−１−シクロプロピル−６−フルオロ−４−オキソ−１，４−ジヒドロキノリン−３−イル｝カルボニル）オキシ］メチル２−［（１０Ｒ，１１Ｓ，１３Ｓ，１７Ｒ）−１１，１７−ジヒドロキシ−１０，１３−ジメチル−３−オキソ−２，３，６，７，８，９，１０，１１，１２，１３，１４，１５，１６，１７−テトラデカヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−１７−イル］−２−オキソエチルrel−ブタンジオアート、
（｛［１−シクロプロピル−６−フルオロ−８−メトキシ−７−（オクタヒドロ−６Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−イル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロキノリン−３−イル］カルボニル｝オキシ）メチル２−［（１０Ｒ，１１Ｓ，１３Ｓ，１７Ｒ）−１１，１７−ジヒドロキシ−１０，１３−ジメチル−３−オキソ−６，７，８，９，１０，１１，１２，１３，１４，１５，１６，１７−ドデカヒドロ−３Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−１７−イル］−２−オキソエチルrel−ベンゼン−１，４−ジカルボキシラート、
（｛［１−シクロプロピル−６−フルオロ−８−メトキシ−７−（３−メチルピペラジン−１−イル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロキノリン−３−イル］カルボニル｝オキシ）メチル２−［（１０Ｒ，１１Ｓ，１３Ｓ，１７Ｒ）−１１，１７−ジヒドロキシ−１０，１３−ジメチル−３−オキソ−６，７，８，９，１０，１１，１２，１３，１４，１５，１６，１７−ドデカヒドロ−３Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−１７−イル］−２−オキソエチルrel−ベンゼン−１，４−ジカルボキシラート、
（｛［１−シクロプロピル−６−フルオロ−８−メトキシ−７−（オクタヒドロ−６Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−イル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロキノリン−３−イル］カルボニル｝オキシ）メチル２−［（９Ｒ，１０Ｓ，１１Ｓ，１３Ｓ，１６Ｒ，１７Ｒ）−９−フルオロ−１１，１７−ジヒドロキシ−１０，１３，１６−トリメチル−３−オキソ−６，７，８，９，１０，１１，１２，１３，１４，１５，１６，１７−ドデカヒドロ−３Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−１７−イル］−２−オキソエチルrel−ブタンジオアート、
（｛［１−シクロプロピル−６−フルオロ−８−メトキシ−７−（オクタヒドロ−６Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−イル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロキノリン−３−イル］カルボニル｝オキシ）メチル２−［（１０Ｒ，１１Ｓ，１３Ｓ，１７Ｒ）−１１，１７−ジヒドロキシ−１０，１３−ジメチル−３−オキソ−２，３，６，７，８，９，１０，１１，１２，１３，１４，１５，１６，１７−テトラデカヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−１７−イル］−２−オキソエチルrel−ブタンジオアート、
（｛［１−シクロプロピル−６−フルオロ−８−メトキシ−７−（３−メチルピペラジン−１−イル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロキノリン−３−イル］カルボニル｝オキシ）メチル２−［（９Ｒ，１０Ｓ，１１Ｓ，１３Ｓ，１６Ｒ，１７Ｒ）−９−フルオロ−１１，１７−ジヒドロキシ−１０，１３，１６−トリメチル−３−オキソ−６，７，８，９，１０，１１，１２，１３，１４，１５，１６，１７−ドデカヒドロ−３Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−１７−イル］−２−オキソエチルrel−ブタンジオアート、
（｛［１−シクロプロピル−６−フルオロ−８−メトキシ−７−（３−メチルピペラジン−１−イル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロキノリン−３−イル］カルボニル｝オキシ）メチル２−［（１０Ｒ，１１Ｓ，１３Ｓ，１７Ｒ）−１１，１７−ジヒドロキシ−１０，１３−ジメチル−３−オキソ−２，３，６，７，８，９，１０，１１，１２，１３，１４，１５，１６，１７−テトラデカヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−１７−イル］−２−オキソエチルrel−ブタンジオアート、
rel−１−シクロプロピル−６−フルオロ−７−［１−（｛［（４−｛２−［（９Ｒ，１０Ｓ，１１Ｓ，１３Ｓ，１６Ｓ，１７Ｒ）−９−フルオロ−１１，１７−ジヒドロキシ−１０，１３，１６−トリメチル−３−オキソ−６，７，８，９，１０，１１，１２，１３，１４，１５，１６，１７−ドデカヒドロ−３Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−１７−イル］−２−オキソエトキシ｝−４−オキソブタノイル）オキシ］メトキシ｝カルボニル）オクタヒドロ−６Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−イル］−８−メトキシ−４−オキソ−１，４−ジヒドロキノリン−３−カルボン酸、
rel−１−シクロプロピル−７−［１−（｛［（４−｛２−［（１０Ｒ，１１Ｓ，１３Ｓ，１７Ｒ）−１１，１７−ジヒドロキシ−１０，１３−ジメチル−３−オキソ−２，３，６，７，８，９，１０，１１，１２，１３，１４，１５，１６，１７−テトラデカヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−１７−イル］−２−オキソエトキシ｝−４−オキソブタノイル）オキシ］メトキシ｝カルボニル）オクタヒドロ−６Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−イル］−６−フルオロ−８−メトキシ−４−オキソ−１，４−ジヒドロキノリン−３−カルボン酸、
［（２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）−４−アミノ−６−｛［（１Ｓ，２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ，６Ｒ）−４，６−ジアミノ−３−｛［（２Ｒ，３Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）−３−アミノ−６−（アミノメチル）−５−ヒドロキシテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル］オキシ｝−２−ヒドロキシシクロヘキシル］オキシ｝−３，５−ジヒドロキシテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル］メチル２−［（９Ｒ，１０Ｓ，１１Ｓ，１３Ｓ，１６Ｒ，１７Ｒ）−９−フルオロ−１１，１７−ジヒドロキシ−１０，１３，１６−トリメチル−３−オキソ−６，７，８，９，１０，１１，１２，１３，１４，１５，１６，１７−ドデカヒドロ−３Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−１７−イル］−２−オキソエチルrel−ブタンジオアート、
［（２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）−４−アミノ−６−｛［（１Ｓ，２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ，６Ｒ）−４，６−ジアミノ−３−｛［（２Ｒ，３Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）−３−アミノ−６−（アミノメチル）−５−ヒドロキシテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル］オキシ｝−２−ヒドロキシシクロヘキシル］オキシ｝−３，５−ジヒドロキシテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル］メチル２−［（９Ｒ，１０Ｓ，１１Ｓ，１３Ｓ，１６Ｓ，１７Ｒ）−９−フルオロ−１１，１７−ジヒドロキシ−１０，１３，１６−トリメチル−３−オキソ−６，７，８，９，１０，１１，１２，１３，１４，１５，１６，１７−ドデカヒドロ−３Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−１７−イル］−２−オキソエチルrel−ブタンジオアート、
rel−１−シクロプロピル−７−（１−｛［（｛［４−（｛２−［（１０Ｒ，１１Ｓ，１３Ｓ，１７Ｒ）−１１，１７−ジヒドロキシ−１０，１３−ジメチル−３−オキソ−６，７，８，９，１０，１１，１２，１３，１４，１５，１６，１７−ドデカヒドロ−３Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−１７−イル］−２−オキソエトキシ｝カルボニル）フェニル］カルボニル｝オキシ）メトキシ］カルボニル｝オクタヒドロ−６Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−イル）−６−フルオロ−８−メトキシ−４−オキソ−１，４−ジヒドロキノリン−３−カルボン酸、
rel−１−シクロプロピル−７−（４−｛［（｛［４−（｛２−［（１０Ｒ，１１Ｓ，１３Ｓ，１７Ｒ）−１１，１７−ジヒドロキシ−１０，１３−ジメチル−３−オキソ−６，７，８，９，１０，１１，１２，１３，１４，１５，１６，１７−ドデカヒドロ−３Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−１７−イル］−２−オキソエトキシ｝カルボニル）フェニル］カルボニル｝オキシ）メトキシ］カルボニル｝−３−メチルピペラジン−１−イル）−６−フルオロ−８−メトキシ−４−オキソ−１，４−ジヒドロキノリン−３−カルボン酸、
rel−１−シクロプロピル−６−フルオロ−７−（１−｛［（｛［４−（｛２−［（９Ｒ，１０Ｓ，１１Ｓ，１３Ｓ，１６Ｒ，１７Ｒ）−９−フルオロ−１１，１７−ジヒドロキシ−１０，１３，１６−トリメチル−３−オキソ−６，７，８，９，１０，１１，１２，１３，１４，１５，１６，１７−ドデカヒドロ−３Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−１７−イル］−２−オキソエトキシ｝カルボニル）フェニル］カルボニル｝オキシ）メトキシ］カルボニル｝オクタヒドロ−６Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−イル）−８−メトキシ−４−オキソ−１，４−ジヒドロキノリン−３−カルボン酸、
rel−１−シクロプロピル−６−フルオロ−７−（４−｛［（｛［４−（｛２−［（９Ｒ，１０Ｓ，１１Ｓ，１３Ｓ，１６Ｒ，１７Ｒ）−９−フルオロ−１１，１７−ジヒドロキシ−１０，１３，１６−トリメチル−３−オキソ−６，７，８，９，１０，１１，１２，１３，１４，１５，１６，１７−ドデカヒドロ−３Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−１７−イル］−２−オキソエトキシ｝カルボニル）フェニル］カルボニル｝オキシ）メトキシ］カルボニル｝−３−メチルピペラジン−１−イル）−８−メトキシ−４−オキソ−１，４−ジヒドロキノリン−３−カルボン酸、
（｛［１−シクロプロピル−６−フルオロ−８−メトキシ−７−（オクタヒドロ−６Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−イル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロキノリン−３−イル］カルボニル｝オキシ）メチル２−［（８Ｒ，９Ｓ，１０Ｒ，１１Ｒ，１３Ｒ，１４Ｒ，１６Ｒ，１７Ｓ）−９−フルオロ−１１，１７−ジヒドロキシ−１０，１３，１６−トリメチル−３−オキソ−６，７，８，９，１０，１１，１２，１３，１４，１５，１６，１７−ドデカヒドロ−３Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−１７−イル］−２−オキソエチルrel−ブタンジオアート、
（｛［１−シクロプロピル−６−フルオロ−８−メトキシ−７−（３−メチルピペラジン−１−イル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロキノリン−３−イル］カルボニル｝オキシ）メチル２−［（８Ｒ，９Ｓ，１０Ｒ，１１Ｒ，１３Ｒ，１４Ｒ，１６Ｒ，１７Ｓ）−９−フルオロ−１１，１７−ジヒドロキシ−１０，１３，１６−トリメチル−３−オキソ−６，７，８，９，１０，１１，１２，１３，１４，１５，１６，１７−ドデカヒドロ−３Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−１７−イル］−２−オキソエチルrel−ブタンジオアート、
［（２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）−４−アミノ−６−｛［（１Ｓ，２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ，６Ｒ）−４，６−ジアミノ−３−｛［（２Ｒ，３Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）−３−アミノ−６−（アミノメチル）−５−ヒドロキシテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル］オキシ｝−２−ヒドロキシシクロヘキシル］オキシ｝−３，５−ジヒドロキシテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル］メチル２−［（１０Ｒ，１１Ｓ，１３Ｓ，１７Ｒ）−１１，１７−ジヒドロキシ−１０，１３−ジメチル−３−オキソ−６，７，８，９，１０，１１，１２，１３，１４，１５，１６，１７−ドデカヒドロ−３Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−１７−イル］−２−オキソエチルrel−ブタンジオアート、
rel−１−シクロプロピル−７−［４−（｛［（４−｛２−［（１０Ｒ，１１Ｓ，１３Ｓ，１７Ｒ）−１１，１７−ジヒドロキシ−１０，１３−ジメチル−３−オキソ−２，３，６，７，８，９，１０，１１，１２，１３，１４，１５，１６，１７−テトラデカヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−１７−イル］−２−オキソエトキシ｝−４−オキソブタノイル）オキシ］メトキシ｝カルボニル）−３−メチルピペラジン−１−イル］−６−フルオロ−８−メトキシ−４−オキソ−１，４−ジヒドロキノリン−３−カルボン酸、
rel−１−シクロプロピル−６−フルオロ−７−［１−（｛［（４−｛２−［（８Ｒ，９Ｓ，１０Ｒ，１１Ｒ，１３Ｒ，１４Ｒ，１６Ｓ，１７Ｓ）−９−フルオロ−１１，１７−ジヒドロキシ−１０，１３，１６−トリメチル−３−オキソ−６，７，８，９，１０，１１，１２，１３，１４，１５，１６，１７−ドデカヒドロ−３Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−１７−イル］−２−オキソエトキシ｝−４−オキソブタノイル）オキシ］メトキシ｝カルボニル）オクタヒドロ−６Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−イル］−８−メトキシ−４−オキソ−１，４−ジヒドロキノリン−３−カルボン酸、
rel−１−シクロプロピル−６−フルオロ−７−［４−（｛［（４−｛２−［（９Ｒ，１０Ｓ，１１Ｓ，１３Ｓ，１６Ｒ，１７Ｒ）−９−フルオロ−１１，１７−ジヒドロキシ−１０，１３，１６−トリメチル−３−オキソ−６，７，８，９，１０，１１，１２，１３，１４，１５，１６，１７−ドデカヒドロ−３Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−１７−イル］−２−オキソエトキシ｝−４−オキソブタノイル）オキシ］メトキシ｝カルボニル）−３−メチルピペラジン−１−イル］−８−メトキシ−４−オキソ−１，４−ジヒドロキノリン−３−カルボン酸、
rel−１−シクロプロピル−７−［４−（｛１−［（４−｛２−［（１０Ｒ，１１Ｓ，１３Ｓ，１７Ｒ）−１１，１７−ジヒドロキシ−１０，１３−ジメチル−３−オキソ−６，７，８，９，１０，１１，１２，１３，１４，１５，１６，１７−ドデカヒドロ−３Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−１７−イル］−２−オキソエトキシ｝−４−オキソブタノイル）オキシ］エトキシ｝カルボニル）−３−メチルピペラジン−１−イル］−６−フルオロ−８−メトキシ−４−オキソ−１，４−ジヒドロキノリン−３−カルボン酸、
（｛［１−シクロプロピル−６−フルオロ−８−メトキシ−７−（オクタヒドロ−６Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−イル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロキノリン−３−イル］カルボニル｝オキシ）メチル２−［（８Ｒ，１０Ｓ，１１Ｒ，１３Ｒ，１４Ｒ，１７Ｓ）−１１，１７−ジヒドロキシ−１０，１３−ジメチル−３−オキソ−６，７，８，９，１０，１１，１２，１３，１４，１５，１６，１７−ドデカヒドロ−３Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−１７−イル］−２−オキソエチルrel−ブタンジオアート、
rel−１−シクロプロピル−７−［１−（｛［（４−｛２−［（８Ｒ，９Ｒ，１０Ｓ，１１Ｒ，１３Ｒ，１４Ｒ，１７Ｓ）−１１，１７−ジヒドロキシ−１０，１３−ジメチル−３−オキソ−６，７，８，９，１０，１１，１２，１３，１４，１５，１６，１７−ドデカヒドロ−３Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−１７−イル］−２−オキソエトキシ｝−４−オキソブタノイル）オキシ］メトキシ｝カルボニル）オクタヒドロ−６Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−イル］−６−フルオロ−８−メトキシ−４−オキソ−１，４−ジヒドロキノリン−３−カルボン酸、
（｛［１−シクロプロピル−６−フルオロ−８−メトキシ−７−（３−メチルピペラジン−１−イル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロキノリン−３−イル］カルボニル｝オキシ）メチル２−［（８Ｒ，１０Ｓ，１１Ｒ，１３Ｒ，１４Ｒ，１７Ｓ）−１１，１７−ジヒドロキシ−１０，１３−ジメチル−３−オキソ−６，７，８，９，１０，１１，１２，１３，１４，１５，１６，１７−ドデカヒドロ−３Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−１７−イル］−２−オキソエチルrel−ブタンジオアート、
rel−１−シクロプロピル−７−［４−（｛［（４−｛２−［（１０Ｒ，１１Ｓ，１３Ｓ，１７Ｒ）−１１，１７−ジヒドロキシ−１０，１３−ジメチル−３−オキソ−６，７，８，９，１０，１１，１２，１３，１４，１５，１６，１７−ドデカヒドロ−３Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−１７−イル］−２−オキソエトキシ｝−４−オキソブタノイル）オキシ］メトキシ｝カルボニル）−３−メチルピペラジン−１−イル］−６−フルオロ−８−メトキシ−４−オキソ−１，４−ジヒドロキノリン−３−カルボン酸、
１−［（｛２−［（８Ｒ，１０Ｓ，１１Ｒ，１３Ｒ，１４Ｒ，１７Ｓ）−１１，１７−ジヒドロキシ−１０，１３−ジメチル−３−オキソ−６，７，８，９，１０，１１，１２，１３，１４，１５，１６，１７−ドデカヒドロ−３Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−１７−イル］−２−オキソエトキシ｝カルボニル）オキシ］エチルrel−１−シクロプロピル−６−フルオロ−８−メトキシ−７−（３−メチルピペラジン−１−イル）−４-オキソ-1,4-ジヒドロキノリン-3-カルボキシラート、
［（｛２−［（８Ｒ，１０Ｓ，１１Ｒ，１３Ｒ，１４Ｒ，１７Ｓ）−１１，１７−ジヒドロキシ−１０，１３−ジメチル−３−オキソ−６，７，８，９，１０，１１，１２，１３，１４，１５，１６，１７−ドデカヒドロ−３Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−１７−イル］−２−オキソエトキシ｝カルボニル）オキシ］メチルrel−１−シクロプロピル−６−フルオロ−８−メトキシ−７−（３−メチルピペラジン−１−イル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロキノリン−３−カルボキシラート、
１−［（｛２−［（８Ｒ，１０Ｓ，１１Ｒ，１３Ｒ，１４Ｒ，１７Ｓ）−１１，１７−ジヒドロキシ−１０，１３−ジメチル−３−オキソ−６，７，８，９，１０，１１，１２，１３，１４，１５，１６，１７−ドデカヒドロ−３Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−１７−イル］−２−オキソエトキシ｝カルボニル）オキシ］エチルrel−１−シクロプロピル−６−フルオロ−８−メトキシ−７−［（４ａＳ，７ａＳ）−オクタヒドロ−６Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−イル］−４−オキソ−１，４−ジヒドロキノリン−３−カルボキシラート、
［（｛２−［（８Ｒ，１０Ｓ，１１Ｒ，１３Ｒ，１４Ｒ，１７Ｓ）−１１，１７−ジヒドロキシ−１０，１３−ジメチル−３−オキソ−６，７，８，９，１０，１１，１２，１３，１４，１５，１６，１７−ドデカヒドロ−３Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−１７−イル］−２−オキソエトキシ｝カルボニル）オキシ］メチルrel−１−シクロプロピル−６−フルオロ−８−メトキシ−７−［（４ａＳ，７ａＳ）−オクタヒドロ−６Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−イル］−４−オキソ−１，４−ジヒドロキノリン−３−カルボキシラート、
（２Ｒ，３Ｒ）−２−［（ジクロロアセチル）アミノ］−３−ヒドロキシ−３−（４−ニトロフェニル）プロピル２−［（８Ｓ，１０Ｒ，１１Ｓ，１３Ｓ，１４Ｓ，１７Ｒ）−１１，１７−ジヒドロキシ−１０，１３−ジメチル−３−オキソ−６，７，８，９，１０，１１，１２，１３，１４，１５，１６，１７−ドデカヒドロ−３Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−１７−イル］−２−オキソエチルrel−ブタンジオアート、
rel−１−シクロプロピル−６−フルオロ−７−［４−（｛［（４−｛２−［（９Ｒ，１０Ｓ，１１Ｓ，１３Ｓ，１６Ｓ，１７Ｒ）−９−フルオロ−１１，１７−ジヒドロキシ−１０，１３，１６−トリメチル−３−オキソ−６，７，８，９，１０，１１，１２，１３，１４，１５，１６，１７−ドデカヒドロ−３Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−１７−イル］−２−オキソエトキシ｝−４−オキソブタノイル）オキシ］メトキシ｝カルボニル）−３−メチルピペラジン−１−イル］−８−メトキシ−４−オキソ−１，４−ジヒドロキノリン−３−カルボン酸、
４−｛［（２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）−４−アミノ−６−｛［（１Ｓ，２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ，６Ｒ）−４，６−ジアミノ−３−｛［（２Ｒ，３Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）−３−アミノ−６−（アミノメチル）−５−ヒドロキシテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル］オキシ｝−２−ヒドロキシシクロヘキシル］オキシ｝−３，５−ジヒドロキシテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル］メトキシ｝−４−オキソブチル２−［（１０Ｒ，１１Ｓ，１３Ｓ，１７Ｒ）−１１，１７−ジヒドロキシ−１０，１３−ジメチル−３−オキソ−６，７，８，９，１０，１１，１２，１３，１４，１５，１６，１７−ドデカヒドロ−３Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−１７−イル］−２−オキソエチルrel−ブタンジオアート、
４−｛［（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ，６Ｓ）−４−アミノ−６−｛［（１Ｓ，２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ，６Ｒ）−４−アミノ−６−｛［（２Ｓ）−４−アミノ−２−ヒドロキシブタノイル］アミノ｝−３−｛［（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｒ）−６−（アミノメチル）−３，４，５−トリヒドロキシテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル］オキシ｝−２−ヒドロキシシクロヘキシル］オキシ｝−５−ヒドロキシ−２−（ヒドロキシメチル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル］オキシ｝−４−オキソブチル２−［（１０Ｒ，１１Ｓ，１３Ｓ，１７Ｒ）−１１，１７−ジヒドロキシ−１０，１３−ジメチル−３−オキソ−６，７，８，９，１０，１１，１２，１３，１４，１５，１６，１７−ドデカヒドロ−３Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−１７−イル］−２−オキソエチルrel−ブタンジオアート、
４−｛［（２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）−４−アミノ−６−｛［（１Ｓ，２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ，６Ｒ）−４−アミノ−６−｛［（２Ｓ）−４−アミノ−２−ヒドロキシブタノイル］アミノ｝−３−｛［（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｒ）−６−（アミノメチル）−３，４，５−トリヒドロキシテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル］オキシ｝−２−ヒドロキシシクロヘキシル］オキシ｝−３，５−ジヒドロキシテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル］メトキシ｝−４−オキソブチル２−［（１０Ｒ，１１Ｓ，１３Ｓ，１７Ｒ）−１１，１７−ジヒドロキシ−１０，１３−ジメチル−３−オキソ−６，７，８，９，１０，１１，１２，１３，１４，１５，１６，１７−ドデカヒドロ−３Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−１７−イル］−２−オキソエチルrel−ブタンジオアート、
２−｛２−［（８Ｒ，９Ｓ，１０Ｒ，１１Ｒ，１３Ｒ，１４Ｒ，１６Ｒ，１７Ｓ）−９−フルオロ−１１，１７−ジヒドロキシ−１０，１３，１６−トリメチル−３−オキソ−６，７，８，９，１０，１１，１２，１３，１４，１５，１６，１７−ドデカヒドロ−３Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−１７−イル］−２−オキソエトキシ｝エチルrel−１−シクロプロピル−６−フルオロ−８−メトキシ−７−（３−メチルピペラジン−１−イル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロキノリン−３−カルボキシラート、
４−｛［（２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）−４−アミノ−６−｛［（１Ｓ，２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ，６Ｒ）−４，６−ジアミノ−３−｛［（２Ｒ，３Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）−３−アミノ−６−（アミノメチル）−５−ヒドロキシテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル］オキシ｝−２−ヒドロキシシクロヘキシル］オキシ｝−３，５−ジヒドロキシテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル］メトキシ｝−４−オキソブチル２−［（９Ｒ，１０Ｓ，１１Ｓ，１３Ｓ，１６Ｒ，１７Ｒ）−９−フルオロ−１１，１７−ジヒドロキシ−１０，１３，１６−トリメチル−３−オキソ−６，７，８，９，１０，１１，１２，１３，１４，１５，１６，１７−ドデカヒドロ−３Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−１７−イル］−２−オキソエチルrel−ブタンジオアート、
４−｛２−［（８Ｒ，９Ｓ，１０Ｒ，１１Ｒ，１３Ｒ，１４Ｒ，１６Ｒ，１７Ｓ）−９−フルオロ−１１，１７−ジヒドロキシ−１０，１３，１６−トリメチル−３−オキソ−６，７，８，９，１０，１１，１２，１３，１４，１５，１６，１７−ドデカヒドロ−３Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−１７−イル］−２−オキソエトキシ｝−４−オキソブチルrel−１−シクロプロピル−６−フルオロ−８−メトキシ−７−（３−メチルピペラジン−１−イル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロキノリン−３−カルボキシラート、
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４−｛２−［（８Ｒ，９Ｓ，１０Ｒ，１１Ｒ，１３Ｒ，１４Ｒ，１６Ｓ，１７Ｓ）−９−フルオロ−１１，１７−ジヒドロキシ−１０，１３，１６−トリメチル−３−オキソ−６，７，８，９，１０，１１，１２，１３，１４，１５，１６，１７−ドデカヒドロ−３Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−１７−イル］−２−オキソエトキシ｝−４−オキソブチルrel−１−シクロプロピル−６−フルオロ−８−メトキシ−７−（３−メチルピペラジン−１−イル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロキノリン−３−カルボキシラート、
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４−｛２−［（８Ｒ，１０Ｓ，１１Ｒ，１３Ｒ，１４Ｒ，１７Ｓ）−１１，１７−ジヒドロキシ−１０，１３−ジメチル−３−オキソ−６，７，８，９，１０，１１，１２，１３，１４，１５，１６，１７−ドデカヒドロ−３Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−１７−イル］−２−オキソエトキシ｝−４−オキソブチルrel−１−シクロプロピル−６−フルオロ−８−メトキシ−７−（３−メチルピペラジン−１−イル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロキノリン−３−カルボキシラート、
２−［（８Ｒ，９Ｒ，１０Ｓ，１１Ｒ，１３Ｒ，１４Ｒ，１７Ｓ）−１１，１７−ジヒドロキシ−１０，１３−ジメチル−３−オキソ−６，７，８，９，１０，１１，１２，１３，１４，１５，１６，１７−ドデカヒドロ−３Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−１７−イル］−２−オキソエチルrel−４−［（｛１−シクロプロピル−７−［（４ａＳ，７ａＳ）−４ａ，７ａ−ジメチルオクタヒドロ−６Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−イル］−６−フルオロ−８−メトキシ−４−オキソ−１，４−ジヒドロキノリン−３−イル｝カルボニル）アミノ］ブタノアート、
２−｛２−［２−（｛［１−シクロプロピル−６−フルオロ−８−メトキシ−７−（３−メチルピペラジン−１−イル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロキノリン−３−イル］カルボニル｝オキシ）エトキシ］エトキシ｝エチル２−［（８Ｒ，９Ｓ，１０Ｒ，１１Ｒ，１３Ｒ，１４Ｒ，１６Ｒ，１７Ｓ）−９−フルオロ−１１，１７−ジヒドロキシ−１０，１３，１６−トリメチル−３−オキソ−６，７，８，９，１０，１１，１２，１３，１４，１５，１６，１７−ドデカヒドロ−３Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−１７−イル］−２−オキソエチルrel−ブタンジオアート、
３−［（｛１−シクロプロピル−６−フルオロ−８−メトキシ−７−［（４ａＲ，７ａＲ）−オクタヒドロ−６Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−イル］−４−オキソ−１，４−ジヒドロキノリン−３−イル｝カルボニル）オキシ］プロピル２−［（８Ｓ，９Ｒ，１０Ｓ，１１Ｓ，１３Ｓ，１４Ｓ，１６Ｒ，１７Ｒ）−９−フルオロ−１１，１７−ジヒドロキシ−１０，１３，１６−トリメチル−３−オキソ−６，７，８，９，１０，１１，１２，１３，１４，１５，１６，１７−ドデカヒドロ−３Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−１７−イル］−２−オキソエチルrel−ブタンジオアート、
３−［（｛１−シクロプロピル−６−フルオロ−８−メトキシ−７−［（４ａＲ，７ａＲ）−オクタヒドロ−６Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−イル］−４−オキソ−１，４−ジヒドロキノリン−３−イル｝カルボニル）オキシ］プロピル２−［（８Ｓ，９Ｒ，１０Ｓ，１１Ｓ，１３Ｓ，１４Ｓ，１６Ｒ，１７Ｒ）−９−フルオロ−１１，１７−ジヒドロキシ−１０，１３，１６−トリメチル−３−オキソ−６，７，８，９，１０，１１，１２，１３，１４，１５，１６，１７−ドデカヒドロ−３Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−１７−イル］−２−オキソエチルrel−（２Ｅ）−ブタ−２−エンジオアート、
３−［（｛１−シクロプロピル−６−フルオロ−８−メトキシ−７−［（４ａＲ，７ａＲ）−オクタヒドロ−６Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−イル］−４−オキソ−１，４−ジヒドロキノリン−３−イル｝カルボニル）オキシ］プロピル２−［（８Ｓ，９Ｒ，１０Ｓ，１１Ｓ，１３Ｓ，１４Ｓ，１６Ｒ，１７Ｒ）−９−フルオロ−１１，１７−ジヒドロキシ−１０，１３，１６−トリメチル−３−オキソ−６，７，８，９，１０，１１，１２，１３，１４，１５，１６，１７−ドデカヒドロ−３Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−１７−イル］−２−オキソエチルrel−ベンゼン−１，４−ジカルボキシラート、
４−（｛２−［（８Ｒ，９Ｓ，１０Ｒ，１１Ｒ，１３Ｒ，１４Ｒ，１６Ｓ，１７Ｓ）−９−フルオロ−１１,１７−ジヒドロキシ−１０，１３，１６−トリメチル−３−オキソ−６，７，８，９，１０，１１，１２，１３，１４，１５，１６，１７−ドデカヒドロ−３Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−１７−イル］−２−オキソエトキシ｝カルボニル）ベンジルrel−１−シクロプロピル−６−フルオロ−８−メトキシ−７−（３−メチルピペラジン−１−イル）−４−オキソ−１,４−ジヒドロキノリン−３−カルボキシラート、
（２Ｒ，３Ｒ）−２−［（ジクロロアセチル）アミノ］−３−ヒドロキシ−３−（４−ニトロフェニル）プロピル２−［（８Ｓ，９Ｒ，１０Ｓ，１１Ｓ，１３Ｓ，１４Ｓ，１６Ｒ，１７Ｒ）−９−フルオロ−１１,１７−ジヒドロキシ−１０，１３，１６−トリメチル−３−オキソ−６，７，８，９，１０，１１，１２，１３，１４，１５，１６，１７−ドデカヒドロ−３Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−１７−イル］−２−オキソエチルrel−ベンゼン−１，４−ジカルボキシラート、
２−（｛［１−シクロプロピル−６−フルオロ−８−メトキシ−７−（３−メチルピペラジン−１−イル）−４−オキソ−１,４−ジヒドロキノリン−３−イル］カルボニル｝オキシ）エチル２−［（８Ｒ，９Ｓ，１０Ｒ，１１Ｒ，１３Ｒ，１４Ｒ，１６Ｓ，１７Ｓ）−９−フルオロ−１１,１７−ジヒドロキシ−１０，１３，１６−トリメチル−３−オキソ−６，７，８，９，１０，１１，１２，１３，１４，１５，１６，１７−ドデカヒドロ−３Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−１７−イル］−２−オキソエチルrel−（２Ｅ）−ブタ−２−エンジオアート、
２−（｛［１−シクロプロピル−６−フルオロ−８−メトキシ−７−（３−メチルピペラジン−１−イル）−４−オキソ−１,４−ジヒドロキノリン−３−イル］カルボニル｝オキシ）エチル２−［（８Ｒ，９Ｓ，１０Ｒ，１１Ｒ，１３Ｒ，１４Ｒ，１６Ｓ，１７Ｓ）−９−フルオロ−１１，１７−ジヒドロキシ−１０，１３，１６−トリメチル−３−オキソ−６，７，８，９，１０，１１，１２，１３，１４，１５，１６，１７−ドデカヒドロ−３Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−１７−イル］−２−オキソエチルrel−ベンゼン−１,４−ジカルボキシラート、
４−（｛２−［（８Ｒ，９Ｓ，１０Ｒ，１１Ｒ，１３Ｒ，１４Ｒ，１６Ｒ，１７Ｓ）−９−フルオロ−１１，１７−ジヒドロキシ−１０，１３，１６−トリメチル−３−オキソ−６，７，８，９，１０，１１，１２，１３，１４，１５，１６，１７−ドデカヒドロ−３Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−１７−イル］−２−オキソエトキシ｝カルボニル）ベンジルrel−１−シクロプロピル−６−フルオロ−８−メトキシ−７−（３−メチルピペラジン−１−イル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロキノリン−３−カルボキシラート、
２−｛２−［２−（｛［１−シクロプロピル−６−フルオロ−８−メトキシ−７−（３−メチルピペラジン−１−イル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロキノリン−３−イル］カルボニル｝オキシ）エトキシ］エトキシ｝エチル２−［（８Ｒ，９Ｓ，１０Ｒ，１１Ｒ，１３Ｒ，１４Ｒ，１６Ｓ，１７Ｓ）−９−フルオロ−１１，１７−ジヒドロキシ−１０，１３，１６−トリメチル−３−オキソ−６，７，８，９，１０，１１，１２，１３，１４，１５，１６，１７−ドデカヒドロ−３Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−１７−イル］−２−オキソエチルrel−ブタンジオアート、
２−［（８Ｒ，９Ｒ，１０Ｓ，１１Ｒ，１３Ｒ，１４Ｒ，１７Ｓ）−１１，１７−ジヒドロキシ−１０，１３−ジメチル−３−オキソ−６，７，８，９，１０，１１，１２，１３，１４，１５，１６，１７−ドデカヒドロ−３Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−１７−イル］−２−オキソエチルrel−４−（｛［１−シクロプロピル−６−フルオロ−８−メトキシ−７−（３−メチルピペラジン−１−イル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロキノリン−３−イル］カルボニル｝アミノ）ブタノアート、
３−（｛［１−シクロプロピル−６−フルオロ−８−メトキシ−７−（３−メチルピペラジン−１−イル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロキノリン−３−イル］カルボニル｝オキシ）プロピル２−［（８Ｒ，９Ｓ，１０Ｒ，１１Ｒ，１３Ｒ，１４Ｒ，１６Ｒ，１７Ｓ）−９−フルオロ−１１，１７−ジヒドロキシ−１０，１３，１６−トリメチル−３−オキソ−６，７，８，９，１０，１１，１２，１３，１４，１５，１６，１７−ドデカヒドロ−３Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−１７−イル］−２−オキソエチルrel−ブタンジオアート、
（２Ｒ，３Ｒ）−２−［（ジクロロアセチル）アミノ］−３−ヒドロキシ−３−（４−ニトロフェニル）プロピル２−［（８Ｓ，９Ｒ，１０Ｓ，１１Ｓ，１３Ｓ，１４Ｓ，１６Ｓ，１７Ｒ）−９−フルオロ−１１，１７−ジヒドロキシ−１０，１３，１６−トリメチル−３−オキソ−６，７，８，９，１０，１１，１２，１３，１４，１５，１６，１７−ドデカヒドロ−３Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−１７−イル］−２−オキソエチルrel−ブタンジオアート、
３−（｛［１−シクロプロピル−６−フルオロ−８−メトキシ−７−（３−メチルピペラジン−１−イル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロキノリン−３−イル］カルボニル｝オキシ）プロピル２−［（８Ｒ，９Ｓ，１０Ｒ，１１Ｒ，１３Ｒ，１４Ｒ，１６Ｓ，１７Ｓ）−９−フルオロ−１１，１７−ジヒドロキシ−１０，１３，１６−トリメチル−３−オキソ−６，７，８，９，１０，１１，１２，１３，１４，１５，１６，１７−ドデカヒドロ−３Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−１７−イル］−２−オキソエチルrel−ブタンジオアート、
２−［（８Ｒ，９Ｓ，１０Ｒ，１１Ｒ，１３Ｒ，１４Ｒ，１６Ｓ，１７Ｓ）−９−フルオロ−１１，１７−ジヒドロキシ−１０，１３，１６−トリメチル−３−オキソ−６，７，８，９，１０，１１，１２，１３，１４，１５，１６，１７−ドデカヒドロ−３Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−１７−イル］−２−オキソエチルrel−３−（｛［１−シクロプロピル−６−フルオロ−８−メトキシ−７−（３−メチルピペラジン−１−イル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロキノリン−３−イル］カルボニル｝アミノ）プロパノアート、
rel−１−シクロプロピル−６−フルオロ−７−［４−（４−｛２−［（８Ｒ，９Ｓ，１０Ｒ，１１Ｒ，１３Ｒ，１４Ｒ，１６Ｓ，１７Ｓ）−９−フルオロ−１１，１７−ジヒドロキシ−１０，１３，１６−トリメチル−３−オキソ−６，７，８，９，１０，１１，１２，１３，１４，１５，１６，１７−ドデカヒドロ−３Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−１７−イル］−２−オキソエトキシ｝−４−オキソブタノイル）−３−メチルピペラジン−１−イル］−８−メトキシ−４−オキソ−１，４−ジヒドロキノリン−３−カルボン酸、
rel−１−シクロプロピル−６−フルオロ−７−［４−（２−｛２−［（８Ｒ，９Ｓ，１０Ｒ，１１Ｒ，１３Ｒ，１４Ｒ，１６Ｓ，１７Ｓ）−９−フルオロ−１１，１７−ジヒドロキシ−１０，１３，１６−トリメチル−３−オキソ−６，７，８，９，１０，１１，１２，１３，１４，１５，１６，１７−ドデカヒドロ−３Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−１７−イル］−２−オキソエトキシ｝−２−オキソエチル）−３−メチルピペラジン−１−イル］−８−メトキシ−４−オキソ−１，４−ジヒドロキノリン−３−カルボン酸、
２−｛２−［（８Ｒ，９Ｓ，１０Ｒ，１１Ｒ，１３Ｒ，１４Ｒ，１６Ｓ，１７Ｓ）−９−フルオロ−１１，１７−ジヒドロキシ−１０，１３，１６−トリメチル−３−オキソ−６，７，８，９，１０，１１，１２，１３，１４，１５，１６，１７−ドデカヒドロ−３Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−１７−イル］−２−オキソエトキシ｝−２−オキソエチルrel−１−シクロプロピル−６−フルオロ−８−メトキシ−７−（３−メチルピペラジン−１−イル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロキノリン−３−カルボキシラート、
rel−１−シクロプロピル−６−フルオロ−７−［４−（４−｛２−［（８Ｒ，９Ｓ，１０Ｒ，１１Ｒ，１３Ｒ，１４Ｒ，１６Ｒ，１７Ｓ）−９−フルオロ−１１，１７−ジヒドロキシ−１０，１３，１６−トリメチル−３−オキソ−６，７，８，９，１０，１１，１２，１３，１４，１５，１６，１７−ドデカヒドロ−３Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−１７−イル］−２−オキソエトキシ｝−４−オキソブタノイル）−３−メチルピペラジン−１−イル］−８−メトキシ−４−オキソ−１，４−ジヒドロキノリン−３−カルボン酸、
［（｛７−［（３Ｒ）−３−アミノアゼパン−１−イル］−８−クロロ−１−シクロプロピル−６−フルオロ−４−オキソ−１，４−ジヒドロキノリン−３−イル｝カルボニル）オキシ］メチル２−［（８Ｓ，１０Ｒ，１１Ｓ，１３Ｓ，１４Ｓ，１７Ｒ）−１１，１７−ジヒドロキシ−１０，１３−ジメチル−３−オキソ−６，７，８，９，１０，１１，１２，１３，１４，１５，１６，１７−ドデカヒドロ−３Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−１７−イル］−２−オキソエチルrel−ブタンジオアート、
［（２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）−４−アミノ−６−｛［（１Ｓ，２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ，６Ｒ）−４，６−ジアミノ−３−｛［（２Ｒ，３Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）−３−アミノ−６−（アミノメチル）−５−ヒドロキシテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル］オキシ｝−２−ヒドロキシシクロヘキシル］オキシ｝−３，５−ジヒドロキシテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル］メチル２−［（１０Ｒ，１１Ｓ，１３Ｓ，１７Ｒ）−１１，１７−ジヒドロキシ−１０，１３−ジメチル−３−オキソ−６，７，８，９，１０，１１，１２，１３，１４，１５，１６，１７−ドデカヒドロ−３Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−１７−イル］−２−オキソエチルrel−４，１８−ジオキソ−５，８，１１，１４，１７−ペンタオキサヘニコサン−１，２１−ジオアート、
［（２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）−４−アミノ−６−｛［（１Ｓ，２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ，６Ｒ）−４，６−ジアミノ−３−｛［（２Ｒ，３Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）−３−アミノ−６−（アミノメチル）−５−ヒドロキシテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル］オキシ｝−２−ヒドロキシシクロヘキシル］オキシ｝−３，５−ジヒドロキシテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル］メチル２−［（１０Ｒ，１１Ｓ，１３Ｓ，１７Ｒ）−１１，１７−ジヒドロキシ−１０，１３−ジメチル−３−オキソ−６，７，８，９，１０，１１，１２，１３，１４，１５，１６，１７−ドデカヒドロ−３Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−１７−イル］−２−オキソエチルrel−４，１５−ジオキソ−５，８，１１，１４−テトラオキサオクタデカン−１，１８−ジオアート、
１−｛［（２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）−４−アミノ−６−｛［（１Ｓ，２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ，６Ｒ）−４，６−ジアミノ−３−｛［（２Ｒ，３Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）−３−アミノ−６−（アミノメチル）−５−ヒドロキシテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル］オキシ｝−２−ヒドロキシシクロヘキシル］オキシ｝−３，５−ジヒドロキシテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル］メチル｝４’−｛２−［（１０Ｒ，１１Ｓ，１３Ｓ，１７Ｒ）−１１，１７−ジヒドロキシ−１０，１３−ジメチル−３−オキソ−６，７，８，９，１０，１１，１２，１３，１４，１５，１６，１７−ドデカヒドロ−３Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−１７−イル］−２−オキソエチル｝１’，４−メタンジイルレルジ（ｒｅｌｄｉ）-ブタンジオアート、
rel−１−シクロプロピル−６−フルオロ−７−（１−｛１２−［（９Ｒ，１０Ｓ，１１Ｓ，１３Ｓ，１６Ｒ，１７Ｒ）−９−フルオロ−１１，１７−ジヒドロキシ−１０，１３，１６−トリメチル−３−オキソ−６，７，８，９，１０，１１，１２，１３，１４，１５，１６，１７−ドデカヒドロ−３Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−１７−イル］−５，９，１２−トリオキソ−２，４，７，１０−テトラオキサドデカン−１−オイル｝オクタヒドロ−６Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−イル）−８−メトキシ−４−オキソ−１，４−ジヒドロキノリン−３−カルボン酸、
rel−１−シクロプロピル−６−フルオロ−７−（４−｛１２−［（９Ｒ，１０Ｓ，１１Ｓ，１３Ｓ，１６Ｒ，１７Ｒ）−９−フルオロ−１１，１７−ジヒドロキシ−１０，１３，１６−トリメチル−３−オキソ−６，７，８，９，１０，１１，１２，１３，１４，１５，１６，１７−ドデカヒドロ−３Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−１７−イル］−５，９，１２−トリオキソ−２，４，７，１０−テトラオキサドデカン−１−オイル｝−３−メチルピペラジン−１−イル）−８−メトキシ−４−オキソ−１，４−ジヒドロキノリン−３−カルボン酸、
rel−７−（１−｛７−カルボキシ−１５−［（１０Ｒ，１１Ｓ，１３Ｓ，１７Ｒ）−１１，１７−ジヒドロキシ−１０，１３−ジメチル−３−オキソ−６，７，８，９，１０，１１，１２，１３，１４，１５，１６，１７−ドデカヒドロ−３Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−１７−イル］−５，９，１２，１５−テトラオキソ−２，４，１３−トリオキサ−８−アザペンタデカン−１−オイル｝オクタヒドロ−６Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−イル）−１−シクロプロピル−６−フルオロ−８−メトキシ−４−オキソ−１，４−ジヒドロキノリン−３−カルボン酸、
（｛［１−シクロプロピル−６−フルオロ−８−メトキシ−７−（３−メチルピペラジン−１−イル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロキノリン−３−イル］カルボニル｝オキシ）メチル２−［（９Ｒ，１０Ｓ，１１Ｓ，１３Ｓ，１６Ｒ，１７Ｒ）−９−フルオロ−１１，１７−ジヒドロキシ−１０，１３，１６−トリメチル−３−オキソ−６，７，８，９，１０，１１，１２，１３，１４，１５，１６，１７−ドデカヒドロ−３Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−１７−イル］−２−オキソエチルrel−ベンゼン−１，４−ジカルボキシラート、
rel−１−シクロプロピル−７−（１−｛１２−［（１０Ｒ，１１Ｓ，１３Ｓ，１７Ｒ）−１１，１７−ジヒドロキシ−１０，１３−ジメチル−３−オキソ−６，７，８，９，１０，１１，１２，１３，１４，１５，１６，１７−ドデカヒドロ−３Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−１７−イル］−５，９，１２−トリオキソ−２，４，７，１０−テトラオキサドデカン−１−オイル｝オクタヒドロ−６Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−イル）−６−フルオロ−８−メトキシ−４−オキソ−１，４−ジヒドロキノリン−３−カルボン酸、
rel−１−シクロプロピル−７−（４−｛１２−［（１０Ｒ，１１Ｓ，１３Ｓ，１７Ｒ）−１１，１７−ジヒドロキシ−１０，１３−ジメチル−３−オキソ−６，７，８，９，１０，１１，１２，１３，１４，１５，１６，１７−ドデカヒドロ−３Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−１７−イル］−５，９，１２−トリオキソ−２，４，７，１０−テトラオキサドデカン−１−オイル｝−３−メチルピペラジン−１−イル）−６−フルオロ−８−メトキシ−４−オキソ−１，４−ジヒドロキノリン−３−カルボン酸、
１−｛２−［（１０Ｒ，１１Ｓ，１３Ｓ，１７Ｒ）−１１，１７−ジヒドロキシ−１０，１３−ジメチル−３−オキソ−６，７，８，９，１０，１１，１２，１３，１４，１５，１６，１７−ドデカヒドロ−３Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−１７−イル］−２−オキソエチル｝４−｛［（｛２−［（９Ｒ，１０Ｓ，１１Ｓ，１３Ｓ，１６Ｓ，１７Ｒ）−９−フルオロ−１１，１７−ジヒドロキシ−１０，１３，１６−トリメチル−３−オキソ−６，７，８，９，１０，１１，１２，１３，１４，１５，１６，１７−ドデカヒドロ−３Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−１７−イル］−２−オキソエトキシ｝カルボニル）オキシ］メチル｝rel−（２Ｒ）−２−アミノブタンジオアート、
（｛［１−シクロプロピル−６−フルオロ−８−メトキシ−７−（３−メチルピペラジン−１−イル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロキノリン−３−イル］カルボニル｝オキシ）メチル２−［（１０Ｒ，１１Ｓ，１３Ｓ，１７Ｒ）−１１，１７−ジヒドロキシ−１０，１３−ジメチル−３−オキソ−６，７，８，９，１０，１１，１２，１３，１４，１５，１６，１７−ドデカヒドロ−３Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−１７−イル］−２−オキソエチルrel−３−ヒドロキシペンタンジオアート、
rel−１−シクロプロピル−７−［１−（｛［（５−｛２−［（１０Ｒ，１１Ｓ，１３Ｓ，１７Ｒ）−１１，１７−ジヒドロキシ−１０，１３−ジメチル−３−オキソ−６，７，８，９，１０，１１，１２，１３，１４，１５，１６，１７−ドデカヒドロ−３Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−１７−イル］−２−オキソエトキシ｝−３−ヒドロキシ−５−オキソペンタノイル）オキシ］メトキシ｝カルボニル）オクタヒドロ−６Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−イル］−６−フルオロ−８−メトキシ−４−オキソ−１，４−ジヒドロキノリン−３−カルボン酸、
rel−１−シクロプロピル−７−［４−（｛［（５−｛２−［（１０Ｒ，１１Ｓ，１３Ｓ，１７Ｒ）−１１，１７−ジヒドロキシ−１０，１３−ジメチル−３−オキソ−６，７，８，９，１０，１１，１２，１３，１４，１５，１６，１７−ドデカヒドロ−３Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−１７−イル］−２−オキソエトキシ｝−３−ヒドロキシ−５−オキソペンタノイル）オキシ］メトキシ｝カルボニル）−３−メチルピペラジン−１−イル］−６−フルオロ−８−メトキシ−４−オキソ−１，４−ジヒドロキノリン−３−カルボン酸、
rel−７−｛４−［（２Ｒ）−２−アミノ−５−｛２−［（１０Ｓ，１１Ｒ，１３Ｒ，１７Ｓ）−１１，１７−ジヒドロキシ−１０，１３−ジメチル−３−オキソ−６，７，８，９，１０，１１，１２，１３，１４，１５，１６，１７−ドデカヒドロ−３Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−１７−イル］−２−オキソエトキシ｝−５−オキソペンタノイル］−３−メチルピペラジン−１−イル｝−１−シクロプロピル−６−フルオロ−８−メトキシ−４−オキソ−１，４−ジヒドロキノリン−３−カルボン酸、
（｛［１−シクロプロピル−６−フルオロ−８−メトキシ−７−（３−メチルピペラジン−１−イル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロキノリン−３−イル］カルボニル｝オキシ）メチル２−［（１０Ｒ，１１Ｓ，１３Ｓ，１７Ｒ）−１１，１７−ジヒドロキシ−１０，１３−ジメチル−３−オキソ−６，７，８，９，１０，１１，１２，１３，１４，１５，１６，１７−ドデカヒドロ−３Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−１７−イル］−２−オキソエチルrel−３−アミノペンタンジオアート、
rel−１−シクロプロピル−７−｛４−［（７Ｒ）−７−（２−｛２−［（１０Ｓ，１１Ｒ，１３Ｒ，１７Ｓ）−１１，１７−ジヒドロキシ−１０，１３−ジメチル−３−オキソ−６，７，８，９，１０，１１，１２，１３，１４，１５，１６，１７−ドデカヒドロ−３Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−１７−イル］−２−オキソエトキシ｝−２−オキソエチル）−１１，１１−ジメチル−５，９−ジオキソ−２，４，１０−トリオキサ−８−アザドデカン−１−オイル］−３−メチルピペラジン−１−イル｝−６−フルオロ−８−メトキシ−４−オキソ−１，４−ジヒドロキノリン−３−カルボン酸、
rel−７−（４−｛２−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−３−［（４−｛２−［（１０Ｒ，１１Ｓ，１３Ｓ，１７Ｒ）−１１，１７−ジヒドロキシ−１０，１３−ジメチル−３−オキソ−６，７，８，９，１０，１１，１２，１３，１４，１５，１６，１７−ドデカヒドロ−３Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−１７−イル］−２−オキソエトキシ｝−４−オキソブタノイル）オキシ］プロパノイル｝−３−メチルピペラジン−１−イル）−１−シクロプロピル−６−フルオロ−８−メトキシ−４−オキソ−１，４−ジヒドロキノリン−３−カルボン酸、
rel−１−シクロプロピル−７−｛４−［７−（｛２−［（１０Ｒ，１１Ｓ，１３Ｓ，１７Ｒ）−１１，１７−ジヒドロキシ−１０，１３−ジメチル−３−オキソ−６，７，８，９，１０，１１，１２，１３，１４，１５，１６，１７−ドデカヒドロ−３Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−１７−イル］−２−オキソエトキシ｝カルボニル）−１１，１１−ジメチル−５，９−ジオキソ−２，４，１０−トリオキサ−８−アザドデカン−１−オイル］−３−メチルピペラジン−１−イル｝−６−フルオロ−８−メトキシ−４−オキソ−１，４−ジヒドロキノリン−３−カルボン酸、
rel−１−シクロプロピル−７−［４−（６−｛［（４−｛２−［（１０Ｒ，１１Ｓ，１３Ｓ，１７Ｒ）−１１，１７−ジヒドロキシ−１０，１３−ジメチル−３−オキソ−６，７，８，９，１０，１１，１２，１３，１４，１５，１６，１７−ドデカヒドロ−３Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−１７−イル］−２−オキソエトキシ｝−４−オキソブタノイル）オキシ］メチル｝−１０，１０−ジメチル−５，８−ジオキソ−２，４，９−トリオキサ−７−アザウンデカン−１−オイル）−３−メチルピペラジン−１−イル］−６−フルオロ−８−メトキシ−４−オキソ−１，４−ジヒドロキノリン−３−カルボン酸、
rel−１−シクロプロピル−６−フルオロ−７−｛１−［（１０Ｒ）−１４−［（９Ｓ，１０Ｒ，１１Ｒ，１３Ｒ，１６Ｓ，１７Ｓ）−９−フルオロ−１１，１７−ジヒドロキシ−１０，１３，１６−トリメチル−３−オキソ−６，７，８，９，１０，１１，１２，１３，１４，１５，１６，１７−ドデカヒドロ−３Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−１７−イル］−５，８，１１，１４−テトラオキソ−１０−（プロパン−２−イル）−２，４，１２−トリオキサ−９−アザテトラデカン−１−オイル］オクタヒドロ−６Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−イル｝−８−メトキシ−４−オキソ−１，４−ジヒドロキノリン−３−カルボン酸、
rel−１−シクロプロピル−７−｛４−［６−（２−｛２−［（１０Ｒ，１１Ｓ，１３Ｓ，１７Ｒ）−１１，１７−ジヒドロキシ−１０，１３−ジメチル−３−オキソ−６，７，８，９，１０，１１，１２，１３，１４，１５，１６，１７−ドデカヒドロ−３Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−１７−イル］−２−オキソエトキシ｝−２−オキソエチル）−１０，１０−ジメチル−５，８−ジオキソ−２，４，９−トリオキサ−７−アザウンデカン−１−オイル］−３−メチルピペラジン−１−イル｝−６−フルオロ−８−メトキシ−４−オキソ−１，４−ジヒドロキノリン−３−カルボン酸、
［（｛［（２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）−４−アミノ−６−｛［（１Ｓ，２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ，６Ｒ）−４，６−ジアミノ−３−｛［（２Ｒ，３Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）−３−アミノ−６−（アミノメチル）−５−ヒドロキシテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル］オキシ｝−２−ヒドロキシシクロヘキシル］オキシ｝−３，５−ジヒドロキシテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル］メトキシ｝カルボニル）オキシ］メチル２−［（１０Ｒ，１１Ｓ，１３Ｓ，１７Ｒ）−１１，１７−ジヒドロキシ−１０，１３−ジメチル−３−オキソ−６，７，８，９，１０，１１，１２，１３，１４，１５，１６，１７−ドデカヒドロ−３Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−１７−イル］−２−オキソエチルrel−ブタンジオアート、
｛［（１−シクロプロピル−６−フルオロ−８−メトキシ−７−｛１−［（５−メチル−２−オキソ−１，３−ジオキソール−４−イル）メチル］オクタヒドロ−６Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−イル｝−４−オキソ−１，４−ジヒドロキノリン−３−イル）カルボニル］オキシ｝メチル２−［（８Ｒ，１０Ｓ，１１Ｒ，１３Ｒ，１４Ｒ，１７Ｓ）−１１，１７−ジヒドロキシ−１０，１３−ジメチル−３−オキソ−２，３，６，７，８，９，１０，１１，１２，１３，１４，１５，１６，１７−テトラデカヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−１７−イル］−２−オキソエチルrel−ブタンジオアート、
｛［（１−シクロプロピル−６−フルオロ−８−メトキシ−７−｛３−メチル−４−［（５−メチル−２−オキソ−１，３−ジオキソール−４−イル）メチル］ピペラジン−１−イル｝−４−オキソ−１，４−ジヒドロキノリン−３−イル）カルボニル］オキシ｝メチル２−［（８Ｒ，１０Ｓ，１１Ｒ，１３Ｒ，１４Ｒ，１７Ｓ）−１１，１７−ジヒドロキシ−１０，１３−ジメチル−３−オキソ−６，７，８，９，１０，１１，１２，１３，１４，１５，１６，１７−ドデカヒドロ−３Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−１７−イル］−２−オキソエチルrel−ブタンジオアート、
２−［２−（２−｛［（１−シクロプロピル−６−フルオロ−８−メトキシ−７−｛３−メチル−４−［（５−メチル−２−オキソ−１，３−ジオキソール−４−イル）メチル］ピペラジン−１−イル｝−４−オキソ−１，４−ジヒドロキノリン−３−イル）カルボニル］オキシ｝エトキシ）エトキシ］エチル２−［（８Ｒ，９Ｒ，１０Ｓ，１１Ｒ，１３Ｒ，１４Ｒ，１７Ｓ）−１１，１７−ジヒドロキシ−１０，１３−ジメチル−３−オキソ−６，７，８，９，１０，１１，１２，１３，１４，１５，１６，１７−ドデカヒドロ−３Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−１７−イル］−２−オキソエチルrel−ブタンジオアート、
１−シクロプロピル−７−（４−｛［（｛［１−シクロプロピル−６−フルオロ−８−メトキシ−７−（オクタヒドロ−６Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−イル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロキノリン−３−イル］カルボニル｝オキシ）メトキシ］カルボニル｝−３−メチルピペラジン−１−イル）−６−フルオロ−８−メトキシ−４−オキソ−１，４−ジヒドロキノリン−３−カルボン酸、
８−クロロ−１−シクロプロピル−７−｛３−［（｛［（４−｛２−［（１０Ｒ，１１Ｓ，１３Ｓ，１７Ｒ）−１１，１７−ジヒドロキシ−１０，１３−ジメチル−３−オキソ−６，７，８，９，１０，１１，１２，１３，１４，１５，１６，１７−ドデカヒドロ−３Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−１７−イル］−２−オキソエトキシ｝−４−オキソブタノイル）オキシ］メトキシ｝カルボニル）アミノ］アゼパン−１−イル｝−６−フルオロ−４−オキソ−１，４−ジヒドロキノリン−３−カルボン酸、
４−｛２−［（８Ｒ，９Ｓ，１０Ｒ，１１Ｒ，１３Ｒ，１４Ｒ，１６Ｒ，１７Ｓ）−１７−（ブタノイルオキシ）−９−フルオロ−１１−ヒドロキシ−１０，１３，１６−トリメチル−３−オキソ−６，７，８，９，１０，１１，１２，１３，１４，１５，１６，１７−ドデカヒドロ−３Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−１７−イル］−２−オキソエトキシ｝−４−オキソブチルrel−１−シクロプロピル−６−フルオロ−８−メトキシ−７−（３−メチルピペラジン−１−イル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロキノリン−３−カルボキシラート、
４−｛［（８Ｒ，９Ｓ，１０Ｒ，１１Ｒ，１３Ｒ，１４Ｒ，１６Ｒ，１７Ｓ）−１７−｛［（２，２−ジメチルプロパノイル）オキシ］アセチル｝−９−フルオロ−１１−ヒドロキシ−１０，１３，１６−トリメチル−３−オキソ−６，７，８，９，１０，１１，１２，１３，１４，１５，１６，１７−ドデカヒドロ−３Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−１７−イル］オキシ｝−４−オキソブチルrel−１−シクロプロピル−６−フルオロ−８−メトキシ−７−（３−メチルピペラジン−１−イル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロキノリン−３−カルボキシラート、
４−｛［（８Ｒ，９Ｓ，１０Ｒ，１１Ｒ，１３Ｒ，１４Ｒ，１６Ｒ，１７Ｓ）−９−フルオロ−１１−ヒドロキシ−１０，１３，１６−トリメチル−１７−｛［（２−メチルプロパノイル）オキシ］アセチル｝−３−オキソ−６，７，８，９，１０，１１，１２，１３，１４，１５，１６，１７−ドデカヒドロ−３Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−１７−イル］オキシ｝−４−オキソブチルrel−１−シクロプロピル−６−フルオロ−８−メトキシ−７−（３−メチルピペラジン−１−イル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロキノリン−３−カルボキシラート、
４−｛２−［（８Ｒ，９Ｓ，１０Ｒ，１１Ｒ，１３Ｒ，１４Ｒ，１６Ｓ，１７Ｓ）−１７−（ブタノイルオキシ）−９−フルオロ−１１−ヒドロキシ−１０，１３，１６−トリメチル−３−オキソ−６，７，８，９，１０，１１，１２，１３，１４，１５，１６，１７−ドデカヒドロ−３Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−１７−イル］−２−オキソエトキシ｝−４−オキソブチルrel−１−シクロプロピル−６−フルオロ−８−メトキシ−７−［（４ａＳ，７ａＳ）−オクタヒドロ−６Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−イル］−４−オキソ−１，４−ジヒドロキノリン−３−カルボキシラート、
４−｛［（８Ｒ，１０Ｓ，１１Ｒ，１３Ｒ，１４Ｒ，１７Ｓ）−１７−｛［（２，２−ジメチルプロパノイル）オキシ］アセチル｝−１１−ヒドロキシ−１０，１３−ジメチル−３−オキソ−６，７，８，９，１０，１１，１２，１３，１４，１５，１６，１７−ドデカヒドロ−３Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−１７−イル］オキシ｝−４−オキソブチルrel−１−シクロプロピル−６−フルオロ−８−メトキシ−７−（３−メチルピペラジン−１−イル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロキノリン−３−カルボキシラート、
４−（｛（８Ｒ，１０Ｓ，１１Ｒ，１３Ｒ，１４Ｒ，１７Ｓ）−１７−［（アセチルオキシ）アセチル］−１１−ヒドロキシ−１０，１３−ジメチル−３−オキソ−６，７，８，９，１０，１１，１２，１３，１４，１５，１６，１７−ドデカヒドロ−３Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−１７−イル｝オキシ）−４−オキソブチルrel−１−シクロプロピル−６−フルオロ−８−メトキシ−７−（３−メチルピペラジン−１−イル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロキノリン−３−カルボキシラート、
４−（｛（８Ｒ，９Ｓ，１０Ｒ，１１Ｒ，１３Ｒ，１４Ｒ，１６Ｓ，１７Ｓ）−１７−［（アセチルオキシ）アセチル］−９−フルオロ−１１−ヒドロキシ−１０，１３，１６−トリメチル−３−オキソ−６，７，８，９，１０，１１，１２，１３，１４，１５，１６，１７−ドデカヒドロ−３Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン-１７−イル｝オキシ）−４−オキソブチルrel−１−シクロプロピル−６−フルオロ−８−メトキシ−７−（３−メチルピペラジン−１−イル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロキノリン−３−カルボキシラート、
４−（２−｛（８Ｒ，１０Ｓ，１１Ｒ，１３Ｒ，１４Ｒ，１７Ｓ）−１１−ヒドロキシ−１０，１３−ジメチル−３−オキソ−１７−［（フェニルカルボニル）オキシ］−６，７，８，９，１０，１１，１２，１３，１４，１５，１６，１７−ドデカヒドロ−３Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−１７−イル｝−２−オキソエトキシ）−４−オキソブチルrel−１−シクロプロピル−６−フルオロ−８−メトキシ−７−（３−メチルピペラジン−１−イル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロキノリン−３−カルボキシラート、
４−｛２−［（８Ｒ，１０Ｓ，１１Ｒ，１３Ｒ，１４Ｒ，１７Ｓ）−１７−（ブタノイルオキシ）−１１−ヒドロキシ−１０，１３−ジメチル−３−オキソ−６，７，８，９，１０，１１，１２，１３，１４，１５，１６，１７−ドデカヒドロ−３Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−１７−イル］−２−オキソエトキシ｝−４−オキソブチルrel−１−シクロプロピル−６−フルオロ−８−メトキシ−７−（３−メチルピペラジン−１−イル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロキノリン−３−カルボキシラート、
４−（｛２−［（８Ｒ，９Ｓ，１０Ｒ，１１Ｒ，１３Ｒ，１４Ｒ，１６Ｒ，１７Ｓ）−１７−（アセチルオキシ）−９−フルオロ−１１−ヒドロキシ−１０，１３，１６−トリメチル−３−オキソ−６，７，８，９，１０，１１，１２，１３，１４，１５，１６，１７−ドデカヒドロ−３Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−１７−イル］−２−オキソエトキシ｝カルボニル）ベンジルrel−１−シクロプロピル−６−フルオロ−８−メトキシ−７−（３−メチルピペラジン−１−イル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロキノリン−３−カルボキシラート、
４−（｛２−［（８Ｒ，９Ｓ，１０Ｒ，１１Ｒ，１３Ｒ，１４Ｒ，１６Ｒ，１７Ｓ）−１７−（アセチルオキシ）−９−フルオロ−１１−ヒドロキシ−１０，１３，１６−トリメチル−３−オキソ−６，７，８，９，１０，１１，１２，１３，１４，１５，１６，１７−ドデカヒドロ−３Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−１７−イル］−２−オキソエトキシ｝カルボニル）ベンジルrel−１−シクロプロピル−６−フルオロ−８−メトキシ−７−（３−メチルピペラジン−１−イル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロキノリン−３−カルボキシラート、
４−（｛２−［（８Ｒ，９Ｓ，１０Ｒ，１１Ｒ，１３Ｒ，１４Ｒ，１６Ｒ，１７Ｓ）−１７−（アセチルオキシ）−９−フルオロ−１１−ヒドロキシ−１０，１３，１６−トリメチル−３−オキソ−６，７，８，９，１０，１１，１２，１３，１４，１５，１６，１７−ドデカヒドロ−３Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−１７−イル］−２−オキソエトキシ｝カルボニル）ベンジルrel−１−シクロプロピル−６−フルオロ−８−メトキシ−７−（３−メチルピペラジン−１−イル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロキノリン−３−カルボキシラート、
４−｛［（８Ｒ，１０Ｓ，１１Ｒ，１３Ｒ，１４Ｒ，１７Ｓ）−１１−ヒドロキシ−１０，１３−ジメチル−１７−｛［（２−メチルプロパノイル）オキシ］アセチル｝−３−オキソ−６，７，８，９，１０，１１，１２，１３，１４，１５，１６，１７−ドデカヒドロ−３Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−１７−イル］オキシ｝−４−オキソブチルrel−１−シクロプロピル−６−フルオロ−８−メトキシ−７−（３−メチルピペラジン−１−イル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロキノリン−３−カルボキシラート、
（９Ｒ，１０Ｓ，１１Ｓ，１３Ｓ，１６Ｓ，１７Ｒ）−１７−［（アセチルオキシ）アセチル］−９−フルオロ−１７−ヒドロキシ−１０，１３，１６−トリメチル−３−オキソ−６，７，８，９，１０，１１，１２，１３，１４，１５，１６，１７−ドデカヒドロ−３Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−１１−イルrel−３−（｛［１−シクロプロピル−６−フルオロ−８−メトキシ−７−（３−メチルピペラジン−１−イル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロキノリン−３−イル］カルボニル｝アミノ）プロパノアート、
４−（｛（８Ｒ，９Ｓ，１０Ｒ，１１Ｒ，１３Ｒ，１４Ｒ，１６Ｒ，１７Ｓ）−１７−［（アセチルオキシ）アセチル］−９−フルオロ−１１−ヒドロキシ−１０，１３，１６−トリメチル−３−オキソ−６，７，８，９，１０，１１，１２，１３，１４，１５，１６，１７−ドデカヒドロ−３Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−１７−イル｝オキシ）−４−オキソブチルrel−１−シクロプロピル−６−フルオロ−８−メトキシ−７−（３−メチルピペラジン−１−イル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロキノリン−３−カルボキシラート、
（２Ｒ，３Ｒ）−２−［（ジクロロアセチル）アミノ］−３−ヒドロキシ−３−（４−ニトロフェニル）プロピル２−［（８Ｓ，９Ｒ，１０Ｓ，１１Ｓ，１３Ｓ，１４Ｓ，１６Ｓ，１７Ｒ）−９−フルオロ−１１，１７−ジヒドロキシ−１０，１３，１６−トリメチル−３−オキソ−６，７，８，９，１０，１１，１２，１３，１４，１５，１６，１７−ドデカヒドロ−３Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−１７−イル］−２−オキソエチルrel−ブタンジオアート、および
（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ，６Ｒ）−６−（（１Ｓ）−２−クロロ−１−（１−メチル−４−プロピルピロリジン−２−カルボキサミド）プロピル）−４，５−ジヒドロキシ−２−（メチルチオ）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル（２−（（１０Ｒ，１１Ｓ，１３Ｓ，１７Ｒ）−１１，１７−ジヒドロキシ−１０，１３−ジメチル−３−オキソ−６，７，８，９，１０，１１，１２，１３，１４，１５，１６，１７−ドデカヒドロ−３Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−１７−イル）−２−オキソエチル）スクシナート
から選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項１０】
２つの別個の共有結合を介してリンカーへ結合する抗生物質部分およびステロイド部分を含む治療有効量のハイブリッド薬剤を含む医薬組成物を哺乳類動物の眼へ投与して、それにより前記共有結合は前記抗生物質および前記ステロイドを生じるためにインビボで分解し、かつこの中で各結合はエステル結合またはアミド結合であることを含む方法であって、前記眼に影響する細菌感染または炎症の治療に有効である、前記方法。
【請求項１１】
前記細菌感染は、結膜炎、角膜炎、眼瞼炎、涙嚢炎、麦粒腫、角膜潰瘍、前部眼瞼炎、後部眼瞼炎、マイボーム腺機能不全、眼球乾燥病（乾性角結膜炎）眼痛、眼の手術後の眼痛および炎症、細菌性結膜炎、前部ぶどう膜炎、術後炎症、アレルギー性結膜炎などの眼瞼結膜および眼球結膜、角膜、ならびに眼球前部の炎症、酒さ、眼瞼炎、マイボーム腺機能不全、点状表層角膜症、帯状ヘルペス角膜炎、虹彩炎、毛様体炎、選択された感染性結膜炎、化学的照射由来の角膜損傷、または熱傷、外来体の侵入、ならびにアレルギーから選択される、請求項１０に記載の方法。
【請求項１２】
前記哺乳類動物はヒトである、請求項１０に記載の方法。
【請求項１３】
抗生物質部分およびステロイド部分を生じるようインビボで分解する、エステル結合またはアミド結合である、２つの共有結合を介してリンカーへ結合する前記抗生物質部分および前記ステロイド部分を含むハイブリッド薬剤を含む医薬組成物であって、局所点眼投与のために製剤化される、前記医薬組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
（関連出願）
本出願は、その開示が全体として参照により本明細書により組み込まれる２０１３年３月８日に出願の米国仮特許出願シリアル番号第６１／７７５，１２１号の利益を請求する。
【０００２】
（本発明の分野）
本発明は、リンカーを介したステロイド薬との抗生物質の結合によって形成される新規の単一薬実体を説明する。眼への局所的適用の際に、この共役体は、個々の薬剤を放出するための酵素開裂および／または加水分解開裂を受ける。
【発明の概要】
【０００３】
抗生物質に対する細菌耐性を高めることに起因して、抗生物質化合物についての定常的な需要がある。コドラッグ、プロドラッグ、または複合薬とも呼ばれる共役体薬は、１つの単一の化学実体内に２つ以上の異なるまたは同じ薬剤を含み、この中で各薬剤は、前記薬剤が共有結合リンカーによって互いに結合できる、開裂可能かつ生物学的に不安定な適切な化学的官能性を含有する。
【０００４】
複合薬は、前記活性のある薬剤を放出するためにインビボで酵素開裂または加水分解開裂する、エステル、カルボキシラート、カルボニル、カルボネート、アミド、カルバメート、ケトン、アミノ、オキソ、エチレングリコール、アルキレン、ポリエチレングリコールなどのリンカー部分によって互いに結合した少なくとも２つの薬剤を組み込んでもよい。
【０００５】
これらのリンカーの適切な構造設計によって、各個々の薬剤の放出を制御することは可能であることがある。前記薬剤が化学的に結合している場合、結果として生じる複合薬は通常、個々の親薬剤と比較して異なる物理化学的特性を有し、このことは、前記薬剤の物理的混合物の送達と比較した場合、送達について優れた特性を提供することがある。本明細書に開示される化合物の抗生物質部分およびステロイド部分は、共有結合を介して各々個別にリンカーへ結合しており、それにより前記化合物は、インビボで分解して、個々の抗生物質およびステロイドを生じる。
【０００６】
これらの共有結合の分解は一般的に、加水分解によってまたは関連反応によって対応するカルボン酸またはアルコール、またはアミンを生じる。個々の抗生物質およびステロイドを生じるためにインビボで分解する化合物は、請求した化合物の代謝過程におけるいくつかの地点で活性のある抗生物質薬およびステロイド薬を生じる。リンカー構造は、単一の共有結合での開裂が前記活性のある薬剤の究極的な放出を結果的に生じる反応のカスケードを開始するよう設計されてもよい。
【図面の簡単な説明】
【０００７】
【図１】図１は、ヒト角膜上皮細胞との２時間のインキュベーション後のエステル結合した複合（親）化合物および加水分解した代謝産物（ステロイドおよび抗生物質）の細胞内取り込みを示す。
【図２】図２は、ウサギにおける０．４％の複合化合物の単回局所点眼投与後の濃度−時間特性の下の酵素開裂したステロイドの面積（曲線下面積0~10時間）の平均±標準誤差を示す。
【図３】図３は、ウサギにおける０．４％の複合化合物の単回局所点眼投与後の濃度−時間特性の下の酵素開裂した抗生物質の面積（曲線下面積0~10時間）の平均±標準誤差を示す。
【発明を実施するための形態】
【０００８】
本発明の複合薬は、眼の細菌感染および抗炎症性容態の治療および予防のための坑井物質およびステロイドの独特な送達を提供する。単一薬実体は、各薬剤を個別に適用した場合の同時投薬についての能力および洗浄関係の排除のため、各薬剤の個々の投薬に対して有利である。
【０００９】
本発明の複合薬は、抗菌活性および抗炎症性活性を有し、かつ単一療法における広範な範囲の活性で抗菌薬および抗炎症性薬の効果を生じることのできる非常に有用な化合物を有する。
【００１０】
抗生物質／ステロイド複合薬の使用は、感染の危険性が高い場合または潜在的に危険な数の細菌が眼に存在する予想がある場合に必要とされる。前記組成物の抗炎症性成分は、眼組織に対する身体的外傷と関連した炎症、細菌感染と関連した炎症および外科手術手技から結果的に生じる炎症を治療する上で有用である。抗生物質およびステロイドの組み合わせはまた、細菌感染の高い機会がある術後炎症においても有用である。本発明の組成物はまた、細菌感染の危険性を作る種々の眼科外科手術手技と関連して、予防的に使用することもある。本発明の組成物を用いて治療してもよい眼の容態の他の例には、関連する炎症を有する感染性容態を含み、ここではステロイドの使用は許容され得、このような容態には、結膜炎、角膜炎、眼瞼炎、眼内炎、涙嚢炎、麦粒腫、角膜潰瘍、前部眼瞼炎、後部眼瞼炎、マイボーム腺機能不全、眼球乾燥病（乾性角結膜炎）眼痛、眼の手術後の眼痛および炎症、細菌性結膜炎、前部ぶどう膜炎、赤目、充血、術後炎症、アレルギー性結膜炎などの眼瞼結膜および眼球結膜、角膜、ならびに眼球前部の炎症性容態、酒さ、眼球乾燥症、眼瞼炎、眼内炎、マイボーム腺機能不全、点状表層角膜症、帯状ヘルペス角膜炎、虹彩炎、毛様体炎、選択された感染性結膜炎、化学的照射由来の角膜損傷、または熱傷、外来体の侵入、アレルギー、ならびにこれらの組み合わせを含むがそれらに限定されない。
【００１１】
本発明は、個々の抗生物質およびステロイドを独立して生じるよう共有結合がインビボで分解するようにリンカーへ前記共有結合を介して個別に結合した１つの抗生物質部分および１つのステロイド部分を含む複合薬に関する。
【００１２】
別の態様において、本発明は、インビボで抗生物質およびステロイド薬へと分解する複合薬に関する。
【００１３】
別の態様において、本発明は、２つの独立した薬剤、すなわち抗生物質およびステロイド薬を放出するようインビボで非対称的に分解する２つの結合を有する複合薬に関する。
【００１４】
本明細書に開示される複合薬は、異なるクラスに属する抗生物質部分、すなわちフルオロキノロン、セファロスポリン、クロラムフェニコール、アミノグリコシド、ペニシリン、エリスロマイシン、マクロライド系抗生物質およびオキサゾリジオノンを含む。
【００１５】
フルオロキノロンには、レボフロキサシン、モキシフロキサシン、ガチフロキサシン、ゲミフロキサシン、トロバフロキサシン、オフロキサシン、ベシフロキサシン、スパルフロキサシン、グレパフロキサシン、ノルフロキサシン、エノキサシン、ロメフロキサシン、フレロキサシン、トスフロキサシン、プルリフロキサシン、パズフロキサシン、クリナフロキサシン、ガレノキサシン、およびシタフロキサシンを含むが、これらに限定されない。
【００１６】
セファロスポリンには、ロラカルベフ、セファレキシン、セフロキシム、セフトリアキソン、セフタキシム、セフチゾキシム、セフチブテン、セフタジジム、セフプロジル、セフポドキシム、セフォキシチン、セフォテタン、セフォタキシム、セフォペラゾン、セフィキシム、セフェピム、セフジトレン、セフジニル、セフォペラキソン、モキサラクタム、セファゾリン、セファマンドール、セファドロキシル、セファクロル、セファロチン、セフラジン、セファセトリル、およびセファロチンを含むが、これらに限定されない。
【００１７】
アミノグリコシドには、トブラマイシン、ストレプトマイシン、ゲンタマイシン、カナマイシン、アミカシンおよびネチルマイシンを含むが、これらに限定されない。
【００１８】
ペニシリンには、ペニシリンＧ、チカルシリン、メチシリン、フェネチシリン、クロキサシリン、ジクロキサシリン、ナフシリン、オキサシリンを含むが、これらに限定されない。
【００１９】
マクロライド系抗生物質には、エリスロマイシンおよびアジスロマイシンを含むが、これらに限定されない。
【００２０】
オキサゾリジノンにはリネゾリドを含むが、これに限定されない。
【００２１】
別の実施形態において、本明細書に開示される化合物は、レボフロキサシン、モキシフロキサシン、ガチフロキサシン、ゲミフロキサシン、ベシフロキサシン、トロバフロキサシン、オフロキサシン、ベシフロキサシン、スパルフロキサシン、グレパフロキサシン、ノルフロキサシン、エノキサシン、ロメフロキサシン、フレロキサシン、トスフロキサシン、プルリフロキサシン、パズフロキサシン、クリナフロキサシン、ガレノキサシン、シタフロキサシン、ロラカルベフ、セファレキシン、セフロキシム、セフトリアキソン、セフタキシム、セフチゾキシム、セフチブテン、セフタジジム、セフプロジル、セフポドキシム、セフォキシチン、セフォテタン、セフォタキシム、セフォペラゾン、セフィキシム、セフェピム、セフジトレン、セフジニル、セフォペラキソン、モキサラクタム、セファゾリン、セファマンドール、セファドロキシル、セファクロル、セファロチン、セフラジン、セファセトリル、セファロチン、クロラムフェニコール、トブラマイシン、ストレプトマイシン、ゲンタマイシン、カナマイシン、アミカシン、ネチルマイシン、ペニシリンＧ、チカルシリン、メチシリン、フェネチシリン、クロキサシリン、ジクロキサシリン、ナフシリン、オキサシリン、エリスロマイシンおよびアジスロマイシンから選択される１つの抗生物質薬部分を含む。
【００２２】
別の実施形態において、本明細書に開示される複合化合物は、デキサメタゾン、ベタメタゾン、トリアムシノロン、アセトニド、プレドニゾロンおよびヒドロコルチゾンから選択されるステロイド部分を含む。
【００２３】
別の実施形態において、本明細書に開示される複合化合物は、モキシフロキサシン、ベシフロキサシン、ガチフロキサシン、アミカシン、クロラムフェニコール、トブラマイシン、およびクリンダマイシンから選択される抗生物質部分を含む。
【００２４】
別の実施形態において、本明細書に開示される複合化合物は、ガチフロキサシン部分を含み、かつ前記ステロイド部分は、デキサメタゾン、ベタメタゾン、トリアムシノロンアセトニド、プレドニゾロンおよびヒドロコルチゾンから選択される。
【００２５】
別の実施形態において、本明細書に開示される複合化合物は、モキシフロキサシン部分を含み、かつ前記ステロイド部分は、デキサメタゾン、ベタメタゾン、トリアムシノロンアセトニド、プレドニゾロンおよびヒドロコルチゾンから選択される。
【００２６】
別の実施形態において、本明細書に開示される化合物は、１つのリンカーならびにレボフロキサシン、モキシフロキサシン、ガチフロキサシン、クリンダマイシン、ゲミフロキサシン、トロバフロキサシン、オフロキサシン、ベシフロキサシン、スパルフロキサシン、グレパフロキサシン、ノルフロキサシン、エノキサシン、ロメフロキサシン、フレロキサシン、トスフロキサシン、プルリフロキサシン、パズフロキサシン、クリナフロキサシン、ガレノキサシン、シタフロキサシン、ロラカルベフ、セファレキシン、セフロキシム、セフトリアキソン、セフタキシム、セフチゾキシム、セフチブテン、セフタジジム、セフプロジル、セフポドキシム、セフォキシチン、セフォテタン、セフォタキシム、セフォペラゾン、セフィキシム、セフェピム、セフジトレン、セフジニル、セフォペラキソン、モキサラクタム、セファゾリン、セファマンドール、セファドロキシル、セファクロル、セファロチン、セフラジン、セファセトリル、セファロチン、クロラムフェニコール、トブラマイシン、ストレプトマイシン、ゲンタマイシン、カナマイシン、アミカシン、ネチルマイシン、ペニシリンＧ、チカルシリン、メチシリン、フェネチシリン、クロキサシリン、ジクロキサシリン、ナフシリンおよびオキサシリンから選択される１つの抗生物質部分を含む。
【００２７】
別の実施形態において、本明細書に開示されるハイブリッド化合物は、１つのリンカーならびにプロドラッグ部分、ならびにレボフロキサシン、クリンダマイシン、ベシフロキサシン、モキシフロキサシン、ガチフロキサシン、ゲミフロキサシン、トロバフロキサシン、オフロキサシン、ベシフロキサシン、スパルフロキサシン、グレパフロキサシン、ノルフロキサシン、エノキサシン、ロメフロキサシン、フレロキサシン、トスフロキサシン、プルリフロキサシン、パズフロキサシン、クリナフロキサシン、ガレノキサシン、シタフロキサシン、ロラカルベフ、セファレキシン、セフロキシム、セフトリアキソン、セフタキシム、セフチゾキシム、セフチブテン、セフタジジム、セフプロジル、セフポドキシム、セフォキシチン、セフォテタン、セフォタキシム、セフォペラゾン、セフィキシム、セフェピム、セフジトレン、セフジニル、セフォペラキソン、モキサラクタム、セファゾリン、セファマンドール、セファドロキシル、セファクロル、セファロチン、セフラジン、セファセトリル、セファロチン、クロラムフェニコール、トブラマイシン、ストレプトマイシン、ゲンタマイシン、カナマイシン、アミカシン、ネチルマイシン、ペニシリンＧ、チカルシリン、メチシリン、フェネチシリン、クロキサシリン、ジクロキサシリン、ナフシリンおよびオキサシリンから選択される１つの抗生物質部分を含む。
【００２８】
別の実施形態において、本明細書に開示されるハイブリッド化合物は、１つのリンカーならびにプロドラッグ部分ならびにレボフロキサシン、モキシフロキサシン、ガチフロキサシン、ゲミフロキサシン、トロバフロキサシン、オフロキサシン、シプロフロキサシン、スパルフロキサシン、グレパフロキサシン、ノルフロキサシン、エノキサシン、ロメフロキサシン、フレロキサシン、トスフロキサシン、プルリフロキサシン、パズフロキサシン、クリナフロキサシン、ガレノキサシン、シタフロキサシン、ロラカルベフ、セファレキシン、セフロキシム、セフトリアキソン、セフタキシム、セフチゾキシム、セフチブテン、セフタジジム、セフプロジル、セフポドキシム、セフォキシチン、セフォテタン、セフォタキシム、セフォペラゾン、セフィキシム、セフェピム、セフジトレン、セフジニル、セフォペラキソン、モキサラクタム、セファゾリン、セファマンドール、セファドロキシル、セファクロル、セファロチン、セフラジン、セファセトリル、セファロチン、クロラムフェニコール、トブラマイシン、ストレプトマイシン、ゲンタマイシン、カナマイシン、アミカシン、ネチルマイシン、ペニシリンＧ、チカルシリン、メチシリン、フェネチシリン、クロキサシリン、ジクロキサシリン、ナフシリンおよびオキサシリンから選択される１つの抗生物質部分ならびにデキサメタゾン、ベタメタゾン、トリアムシノロンアセトニド、プレドニゾロンおよびヒドロコルチゾンから選択される１つのステロイド部分を含む。
【００２９】
別の実施形態において、本明細書に開示される化合物は、１つのリンカーならびにレボフロキサシン、モキシフロキサシン、ガチフロキサシン、ゲミフロキサシン、トロバフロキサシン、オフロキサシン、ベシフロキサシン、スパルフロキサシン、グレパフロキサシン、ノルフロキサシン、エノキサシン、ロメフロキサシン、フレロキサシン、トスフロキサシン、プルリフロキサシン、パズフロキサシン、クリナフロキサシン、ガレノキサシン、シタフロキサシン、ロラカルベフ、セファレキシン、セフロキシム、セフトリアキソン、セフタキシム、セフチゾキシム、セフチブテン、セフタジジム、セフプロジル、セフポドキシム、セフォキシチン、セフォテタン、セフォタキシム、セフォペラゾン、セフィキシム、セフェピム、セフジトレン、セフジニル、セフォペラキソン、モキサラクタム、セファゾリン、セファマンドール、セファドロキシル、セファクロル、セファロチン、セフラジン、セファセトリル、セファロチン、クロラムフェニコール、トブラマイシン、ストレプトマイシン、ゲンタマイシン、カナマイシン、アミカシン、ネチルマイシン、ペニシリンＧ、チカルシリン、メチシリン、フェネチシリン、クロキサシリン、ジクロキサシリン、ナフシリンおよびオキサシリンから選択される１つの抗生物質部分ならびにならびにデキサメタゾン、ベタメタゾン、トリアムシノロンアセトニド、プレドニゾロンおよびヒドロコルチゾンから選択される１つのステロイド部分を含む。
【００３０】
別の態様において、本発明は、２つの別個の共有結合を介してリンカーへ結合する１つの抗生物質部分および１つのステロイド部分を含む治療有効量のハイブリッド薬剤を含む医薬組成物を哺乳類動物の眼へ投与することからなる方法を提供し、それにより前記共有結合は抗生物質およびステロイドを生じるためにインビボで切断され、この中で各結合はエステル結合またはアミド結合であり、この中で前記方法は、前記眼に影響する細菌感染または炎症の治療に有効である。
【００３１】
別の態様において、本発明は、細菌感染が結膜炎、角膜炎、眼瞼炎、眼内炎、涙嚢炎、麦粒腫、角膜潰瘍、前部眼瞼炎、後部眼瞼炎、マイボーム腺機能不全、眼球乾燥病（乾性角結膜炎）眼痛、眼の手術後の眼痛および炎症、細菌性結膜炎、前部ぶどう膜炎、術後炎症、アレルギー性結膜炎などの眼瞼結膜および眼球結膜、角膜、ならびに眼球前部の炎症、酒さ、眼球乾燥症、眼瞼炎、マイボーム腺機能不全、点状表層角膜症、帯状ヘルペス角膜炎、虹彩炎、毛様体炎、選択された感染性結膜炎、化学的照射由来の角膜損傷、または熱傷、外来体の侵入、ならびにアレルギーから選択される方法を提供する。
【００３２】
別の態様において、本発明は、２つの別個の共有結合を介してリンカーへ結合する１つの抗生物質部分および１つのステロイド部分を含む治療有効量のハイブリッド薬剤を含む医薬組成物をヒトの眼へ投与することからなる方法を提供し、この中で前記共有結合は抗生物質およびステロイドを生じるためにインビボで切断され、この中で各結合はエステル結合またはアミド結合であり、この中で前記方法は、前記眼に影響する細菌感染または炎症の治療に有効である。
【００３３】
別の態様において、本発明は、共有結合が抗生物質部分およびステロイド部分を生じるようインビボで切断される２つの別個の前記共有結合を介してリンカーへ結合しかつ、この中で各結合がエステル結合またはアミド結合である抗生物質部分およびステロイドを含むハイブリッド薬剤を含む医薬組成物を提供し、この中で前記医薬組成物は、局所的点眼投与のために製剤化される。
【００３４】
結合形成部位に応じて、抗生物質部分は、以下のスキーム
スキーム１Ａ
2016510753.tif 000003
スキーム１Ｂ
2016510753.tif 000004
スキーム１Ｃ
2016510753.tif 000005
スキーム１Ｄ
2016510753.tif 000006
に示すように、抗生物質部分はエステル結合を介してまたはアミド結合を介して結合することができ、かつステロイド部分はエステル結合を介して結合することができる。
【００３５】
別の態様において、本発明は、エステル、カルボキシラート、カルボニル、カルボネート、アミド、カルバメート、ケトン、アミノ、オキソ、エチレングリコール、ポリエチレングリコール、エチレンを含んでもよい化合物を提供する。
【００３６】
別の態様において、本発明は、エステル、カルボキシラート、カルボニル、カルボネート、アミド、カルバメート、ケトン、エチレン、アミノ、オキソ、エチレングリコールおよび／またはポリエチレングリコールのうちの何らかの組み合わせを含むリンカー部分を含んでもよい化合物を提供する。このようなリンカー部分およびリンカー構造を表１において例示する。
【００３７】
リンカーにおいて含まれるエステル部分の例は、
2016510753.tif 000007
2016510753.tif 000008
である。リンカーにおいて含まれるカルボキシラート部分の例は、
2016510753.tif 000009
2016510753.tif 000010
である。リンカーにおいて含まれるカルボニル部分の例は、
2016510753.tif 000011
である。リンカーにおいて含まれるカルボネート部分の例は、
2016510753.tif 000012
である。リンカーにおいて含まれるアミド部分の例は、
2016510753.tif 000013
2016510753.tif 000014
である。リンカーにおいて含まれるカルバメート部分の例は、
2016510753.tif 000015
である。リンカーにおいて含まれるケトン部分の例は、
2016510753.tif 000016
である。リンカーにおいて含まれるアミノ部分の例は、
2016510753.tif 000017
2016510753.tif 000018
2016510753.tif 000019
である。リンカーにおいて含まれるオキソ部分の例は、
2016510753.tif 000020
である。リンカーにおいて含まれるエチレングリコール部分の例は、
2016510753.tif 000021
である。リンカーにおいて含まれるポリエチレングリコール部分の例は、
2016510753.tif 000022
である。
【００３８】
さらに、本明細書に開示される化合物は、表１から選択されるリンカーを含む。
表１
2016510753.tif 000023
2016510753.tif 000024
2016510753.tif 000025
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2016510753.tif 000031
2016510753.tif 000032
2016510753.tif 000033
【００３９】
さらに、本発明のハイブリッド化合物薬は、以下の表２に説明するように、プロドラッグ部分を含んでもよい。
表２
2016510753.tif 000034
2016510753.tif 000035
【００４０】
本発明の化合物を表３に示す。
表３
2016510753.tif 000036
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2016510753.tif 000038
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2016510753.tif 000053
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2016510753.tif 000055
2016510753.tif 000056
【００４１】
本発明のいくつかの化合物は、前記化合物の構造において少なくとも１つの不斉中心を有する。この不斉中心は、Ｒ配置またはＳ配置で存在してもよく、前記ＲおよびＳの表記は、Ｐｕｒｅ  Ａｐｐｌｉ．Ｃｈｅｍ．（１９７６），４５，１１〜１３に記載されている規則に対応して使用する。
【００４２】
用語「医薬として許容し得る塩」は、先の同定した化合物の所望の生物活性を保持しかつ最低限の毒物学的効果を呈しまたは望ましくない毒物学的効果を呈さない塩または錯体を指す。本発明による「医薬として許容し得る塩」には、本発明の化合物が形成可能な治療に有効で毒性のない塩基または酸の塩の形態が含まれる。
【００４３】
塩基として遊離形態で生じる本発明の化合物の酸付加塩の形態は、遊離塩基を無機酸、例えば塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸、硝酸およびこれらに類するものなどの適切な酸、または例えば酢酸、ヒドロキシ酢酸、プロパン酸、乳酸、ピルビン酸、マロン酸、フマル酸、マレイン酸、シュウ酸、酒石酸、コハク酸、リンゴ酸、アスコルビン酸、安息香酸、タンニン酸、パモ酸、クエン酸、メチルスルホン酸、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ギ酸およびこれらに類するものなどの有機酸で処理することによって得られる（医薬の塩のハンドブック（Ｈａｎｄｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓａｌｔｓ），Ｐ．Ｈｅｉｎｒｉｃｈ  ＳｔａｈｌおよびＣａｍｉｌｌｅ  Ｇ．Ｗｅｒｍｕｔｈ（編），Ｖｅｒｌａｇ  Ｈｅｌｖｅｔｉｃａ  Ｃｈｉｍｉｃａ  Ａｃｔａ−チューリッヒ，２００２，３２９〜３４５）。
【００４４】
酸の形態で生じる本発明の化合物の塩基付加塩の形態は、酸を無機塩基、例えば、水酸化ナトリウム、水酸化マグネシウム、水酸化カリウム、水酸化カルシウム、アンモニアおよびこれらに類するものなど、または例えばＬ−アルギニン、エタノールアミン、ベタイン、ベンザチン、モルホリンおよびこれらに類するものなどの有機塩基のように適切な塩基で処理することによって得られる（医薬の塩のハンドブック（Ｈａｎｄｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓａｌｔｓ），Ｐ．Ｈｅｉｎｒｉｃｈ  ＳｔａｈｌおよびＣａｍｉｌｌｅ  Ｇ．Ｗｅｒｍｕｔｈ（編），Ｖｅｒｌａｇ  Ｈｅｌｖｅｔｉｃａ  Ｃｈｉｍｉｃａ  Ａｃｔａ−チューリッヒ，２００２，３２９〜３４５）。
【００４５】
本発明の化合物およびその塩は、本発明の範囲内に含まれる溶媒和化合物の形態であることができる。このような溶媒和化合物には例えば、水和物、アルコラートおよびこれらに類するものが含まれる。
【００４６】
本発明の化合物は、結膜炎、角膜炎、眼瞼炎、涙嚢炎、麦粒腫、角膜潰瘍、前部眼瞼炎、後部眼瞼炎、マイボーム腺機能不全、眼球乾燥病（乾性角結膜炎）眼痛、眼の手術後の眼痛および炎症、細菌性結膜炎、前部ぶどう膜炎の容態を治療または予防することにおける使用について示される。
【００４７】
これらの化合物は、抗生物質およびステロイド薬によって緩和される様々な容態および疾患を有するヒトを含む哺乳類動物の治療に有用である。
【００４８】
本発明のなおも別の実施形態において、結膜炎、角膜炎、眼瞼炎、眼内炎、涙嚢炎、麦粒腫、角膜潰瘍、前部眼瞼炎、赤目、充血、後部眼瞼炎、マイボーム腺機能不全、眼球乾燥病（乾性角結膜炎）眼痛、眼の手術後の眼痛および炎症、細菌性結膜炎、前部ぶどう膜炎などの眼病に苦しんでいる患者において前記眼病を治療または予防するための方法が提供される。このような方法は、例えば、前記眼病を治療または予防する必要のある対象へ、治療有効量の本発明の少なくとも１つの化合物またはそれらの何らかの組み合わせまたはその医薬として許容し得る塩、水和物、溶媒和物、結晶形態を投与することによって実施することができる。
【００４９】
本発明は、本発明の化合物またはその医薬として許容し得る塩の、結膜炎、角膜炎、眼瞼炎、涙嚢炎、麦粒腫、角膜潰瘍、前部眼瞼炎、後部眼瞼炎、マイボーム腺機能不全、眼球乾燥病（乾性角結膜炎）眼痛、眼の手術後の眼痛および炎症、細菌性結膜炎、前部ぶどう膜炎の治療のための薬剤の製造のための使用に関する。
【００５０】
どの場合においても投与される化合物の実際の量は、眼病の重症度、患者の年齢および体重、患者の全身健康状態、眼病の原因、および投与経路などの関連する状況を考慮する医師によって決定される。
【００５１】
前記患者は、前記化合物を錠剤、液剤、カプセル剤、散剤およびこれらに類するものなどの何らかの許容し得る形態で経口投与され、または特に患者が吐き気に苦しんでいる場合、他の経路が望ましくまたは必要であり得る。このような他の経路には、例外なく、経皮、非経口、皮下、鼻腔内、インプラントステントを介して、髄腔内、硝子体内、眼へ局所的に、眼に戻して、筋肉内、静脈内、および直腸内の様式での送達が含まれてもよい。追加的に、製剤は、一定期間にわたって活性のある化合物の放出を遅らせるよう、または治療過程の間の一定期間で放出される薬剤の量を注意深く制御するよう、設計されてもよい。
【００５２】
本発明の別の実施形態において、本発明の少なくとも１つの化合物の医薬として許容し得る担体に前記化合物を含む医薬組成物が提供される。句「医薬として許容し得る」とは、担体、希釈剤または賦形剤が製剤の他の成分との適合性がなければならずかつその患者に対して有害であってはならないことを意味する。
【００５３】
本発明の医薬組成物は、固体、溶液、エマルション、分散液、パッチ、ミセル、リポソーム、およびこれらに類するものの形態で使用することができ、この中で結果として前記組成物は、腸内適用または非経口適用に適した有機または無機の担体または賦形剤との混合中に有効成分として本発明の１つ以上の化合物を含有する。本発明の化合物は、例えば、錠剤、ペレット剤、カプセル剤、坐剤、溶剤、エマルション剤、懸濁剤、および使用に適したその他の形態のための常用で毒性のない医薬として許容し得る担体と組み合わせてもよい。使用することのできる担体には、グルコース、ラクトース、アカシアゴム、ゼラチン、マンニトール、デンプンペースト、三ケイ酸マグネシウム、タルク、トウモロコシデンプン、ケラチン、コロイド状シリカ、ジャガイモデンプン、尿素、中鎖トリグリセリド、デキストラン、および調製物を製造する上で、固体、半固体、もしくは液体の形態で使用するのに適した他の担体を含む。さらに、補助剤、安定化剤、増粘剤および着色剤および香料を使用してもよい。本発明の化合物は、前記過程または疾患について所望の効果を生じるのに十分な量で医薬組成物中に含まれる。
【００５４】
本発明の化合物を含有する医薬組成物は、経口使用に適切な形態で、例えば、錠剤、トローチ剤、ドロップ剤、水性もしくは油性の懸濁剤、分散可能な散剤もしくは顆粒剤、エマルション、硬質もしくは軟質カプセル、またはシロップ剤もしくはエリキシル剤として存在してもよい。経口使用を目的とした組成物は、医薬組成物の製造のための当該技術分野で公知のどの方法に従って調製してもよく、このような組成物は、医薬品として優れ、かつ口に合う調製物を提供するために、スクロース、ラクトース、もしくはサッカリンなどの甘味料、ペパーミント、ウィンターグリーンもしくはサクランボの油などの風味料、着色料、および保存料からなる群から選択される１つ以上の薬剤を含有してもよい。毒性のない医薬として許容し得る賦形剤との混合物中にある本発明の化合物を含有する錠剤はまた、公知の方法によって製造してもよい。使用される賦形剤は例えば、（１）炭酸カルシウム、ラクトース、リン酸カルシウムもしくはリン酸ナトリウムなどの不活性希釈剤、（２）トウモロコシデンプン、ジャガイモデンプンもしくはアルギン酸などの造粒剤および崩壊剤、（３）トラガカントゴム、トウモロコシデンプン、ゼラチンもしくはアカシアなどの結合剤、ならびに（４）ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸もしくはタルクなどの潤滑剤であってもよい。錠剤は、被覆されていなくてもよく、または錠剤は胃腸管における崩壊および吸収を遅延させ、それにより、より長い時間にわたる持続した作用を提供するための公知の技術によって被覆されてもよい。例えば、グリセリルモノステアラートまたはグリセリルジステアラートなどの徐放性材料を採用してもよい。
【００５５】
いくつかの場合、経口使用のための製剤は、本発明の化合物が不活性な固体賦形剤、例えば炭酸カルシウム、リン酸カルシウムまたはカオリンと混合される硬質ゼラチンカプセルの形態にあってもよい。前記製剤はまた、本発明の化合物が水媒体もしくは油媒体、例えばピーナッツ油、液体パラフィンまたはオリーブ油と混合される軟質ゼラチンカプセルの形態であってもよい。
【００５６】
医薬組成物は、殺菌した注射用懸濁液の形態であってもよい。この懸濁液は、適切な分散剤もしくは湿潤剤および懸濁剤を用いて公知の方法に従って製剤化してもよい。殺菌した注射用調製物はまた、毒性のない非経口的に許容し得る希釈剤もしくは溶剤中の、例えば、１，３−ブタンジオール中の溶液としての殺菌した注射用溶剤または懸濁剤であってもよい。殺菌した不揮発油は、従来通り、溶剤または懸濁媒体として採用される。この目的のために、合成のモノグリセリドもしくはジグリセリド、脂肪酸（オレイン酸を含む）、ゴマ油、ヤシ油、ピーナッツ油、綿実油などの天然の植物油、またはオレイン酸エステルのような合成脂質の賦形剤、あるいはこれらに類するものを含む何らかの無菌の不揮発油を採用してもよい。緩衝液、保存料、抗酸化物質、およびこれらに類するものは必要に応じて組み込むことができる。
【００５７】
本発明の化合物はまた、薬剤の直腸投与のために坐剤の形態で投与してもよい。これらの組成物は、本発明の化合物を、通常の温度では固体だが、薬剤を放出するために直腸腔内で液化および／または溶解するカカオバター、ポリエチレングリコールの合成グリセリドエステルなどの適切な非刺激性賦形剤と混合することによって調製してもよい。
【００５８】
本発明の化合物はまた、局所的使用に適した形態における医薬組成物として、例えば油性懸濁剤として、水性液体もしくは非水性液体中の液剤もしくは懸濁剤として、または水中油もしくは油中水の液状エマルションとして投与してもよい。
【００５９】
医薬組成物は、治療有効量の本発明による少なくとも１つの化合物またはその医薬として許容し得る塩を有効成分として、従来の眼科的に許容し得る塩と組み合わせることによって、および局所的眼科使用に適した単位剤形の調製によって調製してもよい。治療有効量は典型的には、液体製剤における約０．００１％（ｗ／ｖ）と約５％（ｗ／ｖ）の間、好ましくは約０．００１％（ｗ／ｖ）と約２．０％（ｗ／ｖ）の間である。
【００６０】
眼科用途のために、好ましくは液剤には生理学的塩類溶液を主要な希釈液として用いて調製する。このような眼科的液剤のｐＨは好ましくは、適切な緩衝液系を用いて４．５と８．０の間に維持されるべきであり、中性ｐＨが好ましいが必須ではない。前記製剤はまた、従来の医薬として許容し得る保存料、安定化剤および界面活性剤を含有してもよい。
【００６１】
本発明の医薬組成物において使用してもよい好ましい保存料には、塩化ベンザルコニウム、クロロブタノール、チメロサール、酢酸フェニル水銀および硝酸フェニル水銀を含むが、これらに限定されない。
【００６２】
好ましい界面活性剤は例えば、Ｔｗｅｅｎ８０である。同様に、種々の好ましい希釈液は、本発明の眼科的調製物に使用してもよい。これらの希釈液には、ポリビニルアルコール、ポビドン、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポロキサマー、カルボキシメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロースシクロデキストリンおよび精製水を含むが、これらに限定されない。
【００６３】
浸透圧調整剤は、必要に応じてまたは便宜的に添加してもよい。前記浸透圧調整剤には、塩類、特に塩化ナトリウム、塩化カリウム、マンニトールおよびグリセリン、またはその他の適切な眼科用に許容し得る浸透圧調整剤を含むが、これらに限定されない。
【００６４】
ｐＨを調整するための種々の緩衝液および手段は、結果として生じる調製物が眼科用に許容し得る限り、使用してもよい。したがって、緩衝液には、酢酸緩衝液、クエン酸緩衝液、リン酸緩衝液およびホウ酸緩衝液を含む。酸または塩基は、これらの製剤のｐＨを必要に応じて調整するのに使用してもよい。
【００６５】
類似の様式で、本発明における使用のための眼科用に許容し得る抗酸化物質には、メタ重亜硫酸ナトリウム、チオ硫酸ナトリウム、アセチルシステイン、ブチル化ヒドロキシアニソールおよびブチル化ヒドロキシトルエンを含むが、これらに限定されない。
眼科的調製物に含んでもよい他の賦形剤成分は、キレート剤である。好ましいキレート剤はエデト酸二ナトリウムであるが、他のキレート剤もその代わりにまたはそれとともに使用してもよい。
【００６６】
前記成分は通常、以下の量で使用される。
成分              量（％（ｗ／ｖ））
有効成分          約０．００１〜５
保存料            ０〜０．１０
希釈液          ０〜４０
浸透圧調整剤      ０〜１０
緩衝液            ０．０１〜１０
ｐＨ調整剤        ｐＨ４．５〜７．８にするのに十分な量
抗酸化物質        必要に応じた量
界面活性剤        必要に応じた量
精製水            １００％にする量
【００６７】
本発明の活性のある化合物の実際の投与量は、固有の化合物に、および治療される眼病に依存し、適切な用量の選択は、十分に当業者の知識内である。
【００６８】
本発明の眼科用製剤は、ノズルを装備した容器など、計量された適用に適した形態で適宜包装されて眼への適用を容易にする。点眼適用に適した容器は通常、適切な不活性な毒性のないプラスチック材料でできており、一般的には約０．５ｍｌと１５ｍｌの間の溶液を含有する。１つの包装は１つ以上の単位用量を含有してもよい。特に防腐剤無添加の目薬はしばしば、約１０単位用量以内を、好ましくは約５単位用量以内を含有する再密封不可能な容器中に製剤化され、このなかで典型的な単位用量は、１〜約８滴、好ましくは１〜約３滴である。１滴の容積は通常約２０〜３５μｌである。
【００６９】
個々の対象は、症状の重症度において広範な変化を呈するかもしれずかつ各薬剤は特有の治療特徴を有しているので、各対象に採用される的確な投与方法および投与量は、医師の裁量に留まる。
【００７０】
前記患者は、前記化合物を錠剤、液剤、カプセル剤、散剤およびこれらに類するものなどの何らかの許容し得る形態で経口投与されてもよく、または特に患者が吐き気に苦しんでいる場合、他の経路が望ましくまたは必要であり得る。このような他の経路には、例外なく、経皮、非経口、皮下、鼻腔内、インプラントステントを介して、髄腔内、硝子体内、眼へ局所的に、眼に戻す、筋肉内、静脈内、および直腸内の様式での送達が含まれてもよい。追加的に、製剤は、一定期間にわたって活性のある化合物の放出を遅らせるよう、または治療過程の間の一定期間で放出される薬剤の量を注意深く制御するよう、設計されてもよい。
【００７１】
本発明の化合物を含有する医薬組成物は、経口使用に適切な形態で、例えば、錠剤、トローチ剤、ドロップ剤、水性もしくは油性の懸濁剤、分散可能な散剤もしくは顆粒剤、エマルション、硬質もしくは軟質カプセル、またはシロップ剤もしくはエリキシル剤として存在してもよい。経口使用を目的とした組成物は、医薬組成物の製造のための当該技術分野で公知のどの方法に従って調製してもよく、このような組成物は、医薬品として優れ、かつ口に合う調製物を提供するために、スクロース、ラクトース、もしくはサッカリンなどの甘味料、ペパーミント、ウィンターグリーンもしくはサクランボの油などの風味料、着色料、および保存料からなる群から選択される１つ以上の薬剤を含有してもよい。毒性のない医薬として許容し得る賦形剤との混合物中にある本発明の化合物を含有する錠剤はまた、公知の方法によって製造してもよい。使用される賦形剤は例えば、（１）炭酸カルシウム、ラクトース、リン酸カルシウムもしくはリン酸ナトリウムなどの不活性希釈剤、（２）トウモロコシデンプン、ジャガイモデンプンもしくはアルギン酸などの造粒剤および崩壊剤、（３）トラガカントゴム、トウモロコシデンプン、ゼラチンもしくはアカシアなどの結合剤、ならびに（４）ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸もしくはタルクなどの潤滑剤であってもよい。錠剤は、被覆されていなくてもよく、または錠剤は胃腸管における崩壊および吸収を遅延させ、それにより、より長い時間にわたる持続した作用を提供するための公知の技術によって被覆されてもよい。例えば、グリセリルモノステアラートまたはグリセリルジステアラートなどの徐放性材料を採用してもよい。
【００７２】
いくつかの場合、経口使用のための製剤は、本発明の化合物が不活性な固体賦形剤、例えば炭酸カルシウム、リン酸カルシウムまたはカオリンと混合される硬質ゼラチンカプセルの形態にあってもよい。前記製剤はまた、本発明の化合物が水媒体もしくは油媒体、例えばピーナッツ油、液体パラフィンまたはオリーブ油と混合される軟質ゼラチンカプセルの形態であってもよい。
【００７３】
本明細書に説明される化合物および医薬組成物は、結膜炎、角膜炎、眼瞼炎、眼内炎、涙嚢炎、麦粒腫、角膜潰瘍、前部眼瞼炎、赤目、後部眼瞼炎、マイボーム腺機能不全、眼球乾燥病（乾性角結膜炎）眼痛、眼の手術後の眼痛および炎症、細菌性結膜炎、前部ぶどう膜炎、術後炎症、アレルギー性結膜炎などの眼瞼結膜および眼球結膜、角膜、ならびに眼球前部の炎症、酒さ、眼球乾燥症、眼瞼炎、マイボーム腺機能不全、点状表層角膜症、帯状ヘルペス角膜炎、虹彩炎、毛様体炎、選択された感染性結膜炎、化学的照射由来の角膜損傷、または熱傷、外来体の侵入、アレルギー、ならびにこれらの組み合わせなどの疾患の治療および／または容態の緩和のための、ヒトを含む哺乳類動物における薬剤として有用である。
【００７４】
したがって、本発明のさらなる実施形態において、結膜炎、角膜炎、眼瞼炎、眼内炎、涙嚢炎、麦粒腫、角膜潰瘍、前部眼瞼炎、後部眼瞼炎、マイボーム腺機能不全、眼球乾燥病（乾性角結膜炎）眼痛、眼の手術後の眼痛および炎症、細菌性結膜炎、前部ぶどう膜炎、術後炎症、アレルギー性結膜炎などの眼瞼結膜および眼球結膜、角膜、ならびに眼球前部の炎症、酒さ、眼球乾燥症、眼瞼炎、眼内炎、マイボーム腺機能不全、点状表層角膜症、帯状ヘルペス角膜炎、虹彩炎、毛様体炎、選択された感染性結膜炎、化学的照射由来の角膜損傷、または熱傷、外来体の侵入、アレルギー、ならびにこれらの組み合わせを治療するための方法が提供される。
【００７５】
このような方法は、例えば、このような方法を必要とする対象へ、治療有効量の少なくとも１つの本発明の化合物を含有する医薬組成物を投与することによって実施することができる。本明細書で使用する場合、用語「治療有効量」とは、前記医薬組成物を必要とする対象の、生物学的応答または医学的応答を誘発する医薬組成物の量を意味し、研究者、獣医、医師または他の臨床医によって求められている。いくつかの実施形態において、前記医薬組成物を必要とする対象は哺乳類動物である。いくつかの実施形態において、前記哺乳類動物はヒトである。
【００７６】
本発明はまた、本発明の化合物を調製するための過程に関する。本発明による化合物は、合成有機化学の当業者によって理解されるような従来法と同様に調製することができる。以下に示すスキームは、本発明による化合物をどのように作ることができるかを示す。各変換についての各矢印に関する簡単な説明は、説明目的のために加えられたのであって、各個々のステップの順序に関して限定するものとしてみなされるべきではないことは特筆されるべきである。
【００７７】
先の一般的な説明および以下の詳細な説明の両方は例示的かつ説明的であるに過ぎず、請求される本発明を限定するものではないことは理解されるべきである。本明細書で使用する場合、別段の具体的な記載がない限り、単数形の使用には複数形が含まれる。
【００７８】
一般的なスキームにおいておよび実施例において、以下の略語を使用する。
Ｂｏｃ          ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル
ＥＤＣｌ        １−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド
Ｂｏｃ2Ｏ      ジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカルボネート
ＴＨＦ          テトラヒドロフラン
ＮａＯＨ        水酸化ナトリウム
ＤＭＡＰ        ４−ジメチルアミノピリジン
ＣＨ2Ｃｌ2      ジクロロメタン
ＨＣｌ          塩酸
Ｍ              モル濃度
ＮａＨＣＯ3    重炭酸ナトリウム
ＣＨＣｌ３      クロロホルム
ＥｔＯＨ        エタノール
ＤＭＦ          Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド
ＭｅＯＨ        メタノール
ＮａＯＡｃ      酢酸ナトリウム
ＦＡ            フマル酸
ＰＧ            保護基
【００７９】
スキーム１において、ハイブリッド化合物の合成をフルオロキノロン（ガチフロキサシン）で出発した。Ｂｏｃ保護したガチフロキサシンをＥＤＣＩの存在下でリンカーとカップリングした。脱保護の後、適切なデキサメタゾンとの第二のＥＤＣＩカップリング後のＢｏｃ基の除去およびフマル酸の処理により所望の生成物を生じた。
スキーム１
【化１】
2016510753.tif 000057
【００８０】
以下の例において、リンカーをステロイドへカップリングすることによって、合成を出発させた。
スキーム２
【化２】
2016510753.tif 000058
【００８１】
以下の例は、化合物４４の合成を説明する。
スキーム３
2016510753.tif 000059
化合物４４
【００８２】
（スキーム４）
化合物２５の合成は、スキーム１Ｄの一例を反映している。
2016510753.tif 000060
化合物２５
【００８３】
先の一般的な説明および以下の詳細な説明の両方は例示的かつ説明的であるに過ぎず、請求される本発明を限定するものではないことは理解されるべきである。本明細書で使用する場合、別段の具体的な記載がない限り、単数形の使用には複数形が含まれる。
【００８４】
本発明の化合物のうちのいくつかが１つ以上の不斉中心を含有してもよく、それにより前記化合物が鏡像異性体形態でおよびジアステレオマー形態で存在してもよいことは当業者に容易に明らかである。別段の具体的な記載がない限り、本発明の範囲には、鏡像異性体、ジアステレオマーおよびラセミ混合物をすべて含む。本発明の化合物のうちのいくつかは、医薬として許容し得る酸または塩基を有する塩を形成してもよく、本明細書に説明される化合物のこのような医薬として許容し得る塩も本発明の範囲内である。
【００８５】
本発明には、医薬として許容し得る同位体の濃度の高い化合物をすべて含む。本発明の何らかの化合物は、水素1Ｈ（またはＨ）の代わりに重水素2Ｈ（またはＤ）などが高濃度のまたは天然の比とは異なる１つ以上の同位体原子を、または12Ｃおよびこれに類するものの代わりの13Ｃの濃度の高い材料の使用を含有してもよい。類似の置換は、Ｎ、ＯおよびＳについて採用することができる。同位体の使用は、本発明の分析的な態様および治療的な態様を支援してもよい。例えば、重水素の使用は、本発明の化合物の代謝（速度）を変化させることによってインビボでの半減期を延長してもよい。これらの化合物は、同位体濃縮された試薬を使用して記載されている調製法に従って調製することができる。
【００８６】
以下の実施例は、説明目的に過ぎず、本発明をいずれかの様式で限定するものとして意図するものでも、そのように解釈されるべきものでもない。当業者は、以下の実施例の変法および改変が、本発明の精神または範囲を超過することなくなされることができることを認識する。
【００８７】
当業者に明白なように、個々の異性体形態は、従来の様式でその混合物を分離することによって得られる。例えば、ジアステレオ異性体の場合、クロマトグラフィー分離を採用してもよい。
【００８８】
化合物名をＡＣＤＬａｂｓ第１２．５版またはＣｈｅｍＢｉｏＤｒａｗ  Ｕｌｔｒａ第１２．０．２版で生成した。
【００８９】
一般に、化合物の特徴づけを以下の方法に従って実施した。プロトン核磁気共鳴（1Ｈ  ＮＭＲ）および炭素核磁気共鳴（13Ｃ  ＮＭＲ）のスペクトルを重水素化した溶媒中でＶａｒｉａｎ３００または６００ＭＨｚ分光計で記録した。化学シフトを内部標準物質（０．００ｐｐｍ）としてのテトラメチルシラン（ＴＭＳ）に対する百万分率（ｐｐｍ）におけるδ（デルタ）値として報告し、多重度をｓ（一重項）、ｄ（二重項）、ｔ（三重項）、ｑ（四重項）、ｍ（多重項）、ｂｒ（ブロード）として報告した。データを以下のフォーマット、すなわち化学シフト（多重度、ヘルツ（Ｈｚ）におけるカップリング定数Ｊ、統合した強度）で報告した。質量分析データを島津製ＬＣＭＳ−ＩＴ−ＴＯＦ機器で測定した。
【００９０】
ハイブリッド化合物の形成を、抗生物質分子由来のプロトンＨa、Ｈbの化学シフトならびにステロイド分子のプロトンＨcおよび／またはＨdの化学シフトを、「*」がハイブリッド化合物を示すＨa*、Ｈb*、Ｈc*および／またはＨd*と記される、新たに形成される複合分子上のこれらの同じプロトンの化学シフトと比較することによって、1Ｈ−ＮＭＲによって確認した。本発明者らは利用可能な場合、これらのプロトンの位置およびプロドラッグ部分の反応部位を矢印で示した。各スキームは、新たなハイブリッド薬剤の形成を示す。各表は、存在する場合、新たなハイブリッド薬剤およびリンカー番号についての結果を説明する。リンカーおよびプロドラッグ部分番号は、それぞれ表１および表２に説明する通りである。
【００９１】
以下の実施例は、説明目的のためにあるに過ぎず、本発明をいずれかの様式で限定するものとして意図するものでもないし、そのように解釈されるべきものでもない。当業者は、以下の実施例の変法および改変が、本発明の精神または範囲を超過することなくなされることができることを認識する。
【実施例】
【００９２】
ガチフロキサシンは、ベタメタゾンと反応して、スキーム５に示すとおり、表４に説明される結果とともに、ならびにスキーム６に示すとおり、表５において示される結果とともに、ならびにスキーム３３に示すとおり、表３４において示される結果とともに、ならびにスキーム３７に示すとおり、表３８に示される結果とともに、以下のハイブリッド化合物を形成した。
スキーム５
2016510753.tif 000061
2016510753.tif 000062
表４
2016510753.tif 000063
スキーム６
2016510753.tif 000064
2016510753.tif 000065
表５
2016510753.tif 000066
スキーム３３
2016510753.tif 000067
2016510753.tif 000068
表３８
2016510753.tif 000069
スキーム３７
2016510753.tif 000070
表３６
2016510753.tif 000071
【００９３】
ガチフロキサシンは、デキサメタゾンと反応して、スキーム７に示すとおり、表６に説明される結果とともに、ならびにスキーム８に示すとおり、表７に示される結果とともに、ならびにスキーム３５に示すとおり、表３６に示される結果とともに、以下のハイブリッド化合物を形成した。
スキーム７
2016510753.tif 000072
2016510753.tif 000073
表６
2016510753.tif 000074
スキーム８
2016510753.tif 000075
表７
2016510753.tif 000076
スキーム３５
2016510753.tif 000077
表３６
2016510753.tif 000078
【００９４】
ガチフロキサシンは、プレドニゾロンと反応して、スキーム９に示すとおり、表８に説明される結果とともに、ならびにスキーム１０に示すとおり、表９に示される結果とともに、ならびにスキーム３４に示すとおり、表３５の結果ととともに、ならびにスキーム３７に示すとおり、表３６の結果とともに、ならびにスキーム３９に示すとおり、表３９の結果とともに、以下のハイブリッド化合物を形成した。
スキーム９
2016510753.tif 000079
表８
2016510753.tif 000080
スキーム１０
2016510753.tif 000081
表９
2016510753.tif 000082
スキーム３９
2016510753.tif 000083
表３９
2016510753.tif 000084
スキーム３４
2016510753.tif 000085
表３５
2016510753.tif 000086
スキーム３６
2016510753.tif 000087
表３７
2016510753.tif 000088
【００９５】
ガチフロキサシンは、ヒドロコルチゾンと反応して、スキーム１１に示すとおり、表１０に説明される結果とともに、ならびにスキーム１２に示すとおり、表１１に示される結果とともに、以下のハイブリッド化合物を形成した。
スキーム１１
2016510753.tif 000089
表１０
2016510753.tif 000090
スキーム１２
2016510753.tif 000091
表１１
2016510753.tif 000092
【００９６】
モキシフロキサシンは、ベタメタゾンと反応して、スキーム１３に示すとおり、表１２に説明される結果とともに、ならびにスキーム１４に示すとおり、表１３に示される結果とともに、以下のハイブリッド化合物を形成した。
スキーム１３
2016510753.tif 000093
表１２
2016510753.tif 000094
スキーム１４
2016510753.tif 000095
2016510753.tif 000096
表１３
2016510753.tif 000097
【００９７】
モキシフロキサシンは、デキサメタゾンと反応して、スキーム１５に示すとおり、表１４に示される結果とともに、ならびにスキーム１６に示すとおり、表１５に示される結果とともに、以下のハイブリッド化合物を形成した。
スキーム１５
2016510753.tif 000098
2016510753.tif 000099
表１４
2016510753.tif 000100
スキーム１６
2016510753.tif 000101
2016510753.tif 000102
表１５
2016510753.tif 000103
【００９８】
モキシフロキサシンは、プレドニゾロンと反応して、スキーム１７に示すとおり、表１６に説明される結果とともに、ならびにスキーム１８に示すとおり、表１７に示される結果とともに、以下のハイブリッド化合物を形成した。
スキーム１７
2016510753.tif 000104
2016510753.tif 000105
表１６
2016510753.tif 000106
スキーム１８
2016510753.tif 000107
2016510753.tif 000108
表１７
2016510753.tif 000109
【００９９】
モキシフロキサシンは、ヒドロコルチゾンと反応して、スキーム１９に示すとおり、表１８に説明される結果とともに、ならびにスキーム２０に示すとおり、表１９に示される結果とともに、スキーム３８に示すとおり、表３４に呈される結果とともに、以下のハイブリッド化合物を形成した。
スキーム１９
2016510753.tif 000110
2016510753.tif 000111
表１８
2016510753.tif 000112
スキーム２０
2016510753.tif 000113
2016510753.tif 000114
表１９
2016510753.tif 000115
スキーム３８
2016510753.tif 000116
2016510753.tif 000117
表３４
2016510753.tif 000118
【０１００】
デキサメタゾンは、ベシフロキサシンと反応して、スキーム２１に示すとおり、表２０に説明される結果とともに、以下のハイブリッド化合物を形成した。
スキーム２１
2016510753.tif 000119
表２０
2016510753.tif 000120
【０１０１】
ベシフロキサシンは、プレドニゾロンと反応して、スキーム２２に示すとおり、表２１に説明される結果とともに、ならびにスキーム３２に示すとおり、表３３に説明される結果とともに、以下のハイブリッド化合物を形成した。
スキーム２２
2016510753.tif 000121
表２１
2016510753.tif 000122
スキーム３２
2016510753.tif 000123
表３３
2016510753.tif 000124
【０１０２】
ヒドロコルチゾンは、ベシフロキサシンと反応して、スキーム２３に示すとおり、表２２に示される結果とともに、以下のハイブリッド化合物を形成した。
スキーム２３
2016510753.tif 000125
表２２
2016510753.tif 000126
【０１０３】
クロラムフェニコールは、ベタメタゾンと反応して、スキーム２４に示すとおり、表２３に示される結果とともに、以下のハイブリッド化合物を形成した。
スキーム２４
2016510753.tif 000127
表２３
2016510753.tif 000128
【０１０４】
クロラムフェニコールは、デキサメタゾンと反応して、スキーム２５に示すとおり、表２４に示される結果とともに、以下のハイブリッド化合物を形成した。
スキーム２５
2016510753.tif 000129
表２４
2016510753.tif 000130
【０１０５】
クロラムフェニコールは、プレドニゾロンと反応して、スキーム２６に示すとおり、表２５に示される結果とともに、以下のハイブリッド化合物を形成した。
スキーム２６
2016510753.tif 000131
表２５
2016510753.tif 000132
【０１０６】
トブラマイシンは、ベタメタゾンと反応して、スキーム２７に示すとおり、表２６に示される結果とともに、以下のハイブリッド化合物を形成した。
スキーム２７
2016510753.tif 000133
表２６
2016510753.tif 000134
【０１０７】
トブラマイシンは、デキサメタゾンと反応して、スキーム２８に示すとおり、表２７に示される結果とともに、以下のハイブリッド化合物を形成した。
スキーム２８
2016510753.tif 000135
表２７
2016510753.tif 000136
【０１０８】
トブラマイシンは、プレドニゾロンと反応して、スキーム２９に示すとおり、表２８に示される結果とともに、以下のハイブリッド化合物を形成した。
スキーム２９
2016510753.tif 000137
表２８
2016510753.tif 000138
【０１０９】
アミカシンは、プレドニゾロンと反応して、スキーム３０に示すとおり、表２９に示される結果とともに、ならびにスキーム３１に示すとおり、表３０に示される結果とともに、以下のハイブリッド化合物を形成した。
スキーム３０
2016510753.tif 000139
表２９
2016510753.tif 000140
スキーム３１
2016510753.tif 000141
表３０
2016510753.tif 000142
【０１１０】
クリンダマイシンは、プレドニゾロンと反応して、スキーム３２に示すとおり、表３０に示される結果とともに、以下のハイブリッド化合物を形成した。
スキーム３２
2016510753.tif 000143
表３０
2016510753.tif 000144
【０１１１】
（生物学的実施例）
（実施例１）
（ウサギ角膜均質液およびヒト組換えカルボキシルエステラーゼにおけるインビトロでの代謝安定性）
ダッチベルテッド種ウサギを過剰量のペントバルビタールナトリウムで安楽死させた。角膜を回収し、氷冷しておいた塩化カリウム溶液（ｐＨ＝７．４）中で均質化した。均質液を４℃、７５５×ｇで３０分間遠心分離し、代謝実験を実施するまで、上清の一定分量を−７０℃以下で保存した。均質液を保存する前に、２分光光度計を用いて２６０ｎｍでの吸光度を算出することによってタンパク質濃度を測定するために、一定分量を取り出した。ヒト組換えカルボキシルエステラーゼを商業的売主（ＢＤ  Ｇｅｎｔｅｓｔ（商標）、マサチューセッツ州ベッドフォード市）から購入した。
【０１１２】
代謝安定性実験はすべて、３連で９６穴プレートフォーマットにおいて実施した。最終的なインキュベーション混合物は、１μＭの検査化合物、０．５ｍｌの最終容積の０．１Ｍリン酸カリウム緩衝液（ｐＨ＝６．０）中の０．３ｍｇ／ｍｌの角膜タンパク質均質液または０．１ｍｇ／ｍｌのヒト組換えカルボキシルエステラーゼ混合物を含有していた。インキュベーション物中の溶媒の最終百分率は、酵素活性の阻害を防止するために１．０％未満であった。３７℃でのプレインキュベーション後、検査品（すなわち、エステル結合した複合体）を加えて反応を開始した。指定した時点で（典型的には代謝産物形成の線形範囲を捕捉するための６０分未満）、０．０５ｍｌの一定分量をインキュベーション混合物から、清潔なピペットチップを用いて取り出してすぐに有機溶媒中に入れて、いかなるエステラーゼ活性も停止させた。
【０１１３】
代謝産物の加水分解は、エステラーゼ活性によるものでありかつ化学的不安定性によるものではないことが確認された。試料を液体クロマトグラフ質量分析（ＬＣ−ＭＳ／ＭＳ）検出によって分析して、エステル結合した複合体の代謝から結果として生じる代謝産物濃度を測定した。内部標準物質を用いて、試料加工、クロマトグラフィー溶出、質量分析応答およびマトリックス成分によるイオン抑制からの変動性を補正した。
【０１１４】
（結果）
表３１は、ウサギ角膜均質液における代謝産物形成速度を列挙する。
表３１
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【０１１５】
表３２は、ヒト組換えカルボキシルエステラーゼにおける代謝産物形成速度を列挙する。
表３２
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【０１１６】
本データは、単一のハイブリッド化合物としての抗生物質（例えば、クロラムフェニコール、ガチフロキサシン、およびモキシフロキサシン）およびステロイド（例えば、ベタメタゾン、デキサメタゾンおよびプレドニゾロン）の結合が、ウサギ角膜均質液およびヒト組換えカルボキシルエステラーゼにおいてそれらの各個々の抗生物質およびステロイド薬へと酵素で加水分解されたことを示す。本データは、これらのハイブリッド化合物が、それらの個々の薬理学的効果を生じるために、ヒトにおいて活性のある代謝産物へと開裂することを示唆する。
【０１１７】
（実施例２）
（ヒト角膜上皮細胞におけるインビトロでの角膜透過性および代謝安定性）
２４穴プレートにおいてＣｏｓｔａｒ  Ｔｒａｎｓｗｅｌｌ（商標）フィルター上に事前に播種されているＣｌｏｎｅｔｉｃｓ（登録商標）ヒト角膜上皮細胞（ＨＣＥＣ）を、Ｌｏｎｚａ  Ｗａｌｋｅｒｓｖｉｌｌｅ，Ｉｎｃ（メリーランド州ウォーカーズビル町）から購入した。受理後直ちに、ＨＣＥＣ細胞を３７℃インキュベータ（９５％Ｏ2、５％ＣＯ2）で業者より提供された培地中で一晩培養した。透過試験を受理してから２４時間以内に実施した。投与溶液の１００μＭの被検物質（すなわち、エステル結合したハイブリッド体）は、ジメチルスルホキシド中に被検物質の５０ｍＭストック溶液を希釈することによってロンザ社独自の培地中で調製した。インキュベーション中の溶媒の最終百分率は、細胞膜に及ぼす酵素活性または効果の阻害を防止するために１．０％未満であった。経上皮電気抵抗（ＴＥＥＲ）をすべてのウェルについて、事前に加温しておいた（３７℃）１００μｌの培地を頂点区画へ添加した後にＳＴＸ−２電極を備えたボルト−オームメーター（Ｗｏｒｌｄ  Ｐｒｅｃｉｓｉｏｎ  Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ  Ｉｎｃ．，フロリダ州サラソータ市）を用いて測定した。透過実験はすべて、１００μＭの投与溶液１００μｌを各ウェルの頂端区画へ添加することによって、三連で実施した（最終インキュベーション濃度５０μＭ）。２時間のインキュベーション後、各ウェルの基底側区画から一定分量の培地を取り出し、透過性を評価した。各ウェルの頂端区画から一定分量の投与溶液をインキュベーション終了時に回収し、マスバランスを評価した。最終的なＴＥＥＲ値をすべてのウェルについて測定および記録した。
【０１１８】
ヒト角膜上皮細胞の完全性を評価するために、基底側区画から採取した一定分量を用いた同じ２時間のインキュベーション時間に、２μＣｉ／ｍｌの3Ｈ−マンニトールを用いて、インキュベーションを実施した。3Ｈ−マンニトールを、液体シンチレーションカウンターを用いて分析した。エステル結合した複合体試料はすべて、液体クロマトグラフ質量分析（ＬＣ−ＭＳ／ＭＳ）検出によって分析して、親（すなわち、エステル結合したハイブリッド体）およびエステル結合したハイブリッド体の代謝から結果として生じる代謝産物（すなわち、ステロイドおよび抗生物質）の濃度を測定した。内部標準物質を用いて試料処理、クロマトグラフィー溶出、質量分析計応答およびマトリックス成分によるイオン抑制に由来する変動を補正した。
【０１１９】
（結果）
図１は、ヒト角膜上皮細胞を用いた２時間のインキュベーション後のエステル結合したハイブリッド体（親）化合物および加水分解した代謝産物（ステロイドおよび抗生物質）の細胞内取り込みを示す。本データは、単一のハイブリッド化合物としての抗生物質（例えば、クロラムフェニコール、ガチフロキサシン、およびモキシフロキサシン）およびステロイド（例えば、ベタメタゾン、デキサメタゾンおよびプレドニゾロン）の結合が、ヒト角膜上皮細胞へと取り込まれ、個々の抗生物質およびステロイドへと酵素で加水分解されることを示す。
【０１２０】
（実施例３）
（ニュージーランドシロウサギにおける単回局所点眼投与後の化合物１１、２５、４４、および６６の眼内薬物動態）
ウサギに０．４％（ｗ／ｖ）溶液中に製剤化した各化合物を両眼への点眼により単回投与した。投与０．２５、０．５、１、２、６および１０時間後に角膜、房水、結膜および眼瞼縁を回収し、およそ−７０℃で生体分析時まで保存した。眼の組織試料を液体クロマトグラフ質量分析（ＬＣ−ＭＳ／ＭＳ）検出によって分析して、親（すなわち、エステル結合したハイブリッド体）およびエステル結合した複合体の代謝から結果として生じる代謝産物（すなわち、ステロイドおよび抗生物質）の濃度を測定した。内部標準物質を用いて試料処理、クロマトグラフィー溶出、質量分析計応答およびマトリックス成分によるイオン抑制に由来する変動を補正した。
【０１２１】
（結果）
図２は、ウサギにおけるハイブリッド化合物の０．４％の単回局所点眼投与後の濃度−時間座標図をもとにした酵素開裂したステロイドの面積（曲線下面積0~10時間）の平均±標準誤差を示す。
【０１２２】
図３は、ウサギにおけるハイブリッド化合物の０．４％の単回局所点眼投与後の濃度−時間座標図をもとにした酵素開裂した抗生物質の面積（曲線下面積0~10時間）の平均±標準誤差を示す。
【０１２３】
本データは、単一のハイブリッド化合物としての抗生物質（例えば、ガチフロキサシンおよびモキシフロキサシン）およびステロイド（例えば、デキサメタゾンおよびプレドニゾロン）の結合がウサギ眼組織へと取り込まれ、個々の抗生物質およびステロイドへと酵素で加水分解されることを示す。この動物試験は、これらのハイブリッド化合物が、眼の組織へ浸透して、活性のある代謝産物へと開裂して炎症疾患および感染性疾患を治療する上で臨床的に有効である能力を有することを示す。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【国際調査報告】
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