(57)【要約】本発明は、錠剤を、好ましくは、迅速な放出のための、および高い薬物負荷を有する錠剤を調製するための方法に関し、前記錠剤は、遊離塩基の形態のクリゾチニブおよび潤滑剤を、共に特定の量で含む。本発明はさらに、該方法により得られ得る錠剤に関する。
2016510787.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
錠剤を調製するための方法であって、前記方法は、以下のステップ、
ｉ）クリゾチニブ遊離塩基（ａ）、潤滑剤（ｂ）、および任意に１種または２種以上の医薬品賦形剤を提供するステップ；
ｉｉ）ステップｉ）からの前記構成成分を、任意に１種または２種以上のさらなる医薬品賦形剤と共に、ブレンドまたは乾式圧縮するステップ；
ｉｉｉ）ステップｉｉ）からの前記混合物を錠剤に加工するステップ；および
ｉｖ）任意に、前記錠剤をフィルムコーティングするステップ、
を含み、
ここで、前記錠剤は、前記錠剤の全重量に基づき、２０〜７０ｗｔ％のクリゾチニブ遊離塩基および５〜２５ｗｔ％の潤滑剤を含む、
方法。
【請求項２】
クリゾチニブ（ａ）が、前記剤形の全重量に基づき、４０〜６５ｗｔ％で存在する、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
０．５〜１５０μｍの平均粒径（Ｄ５０）を有する前記クリゾチニブを使用する、請求項１または２に記載の方法。
【請求項４】
潤滑剤（ｂ）に対するクリゾチニブ（ａ）の重量比が、２：１〜１０：１である、請求項１〜３のいずれか一項に記載の方法。
【請求項５】
前記潤滑剤により、０．９０〜０．９９のＲ値がもたらされる、請求項１〜４のいずれか一項に記載の方法。
【請求項６】
前記潤滑剤が、１０〜２４個の炭素原子を含む有機残基を含む、請求項１〜５のいずれか一項に記載の方法。
【請求項７】
潤滑剤が、両親媒性である、請求項１〜６のいずれか一項に記載の方法。
【請求項８】
前記錠剤が、好ましくは、流動促進剤（ｃ）、充填剤（ｄ）、崩壊剤（ｅ）および結合剤（ｆ）から選択される、１種または２種以上の医薬品賦形剤をさらに含む、請求項１〜７のいずれか一項に記載の方法。
【請求項９】
前記錠剤が、以下、
ａ）２０〜７５ｗｔ％のクリゾチニブ遊離塩基、
ｂ）５〜２５ｗｔ％の潤滑剤、
ｃ）０．１〜３ｗｔ％の流動促進剤、
ｄ）５〜３５ｗｔ％の充填剤、
ｅ）０〜１５ｗｔ％の崩壊剤、および
ｆ）０〜１５ｗｔ％の結合剤、
を含み、ここで、前記ｗｔ％は、前記剤形の全重量に基づく、請求項１〜８のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１０】
前記錠剤が、クリゾチニブの迅速な放出を提供する、請求項１〜９のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１１】
ステップｉ）が、クリゾチニブ、潤滑剤および任意に流動促進剤を含むプレブレンドを調製することを含む、請求項１〜１０のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１２】
ステップｉｉｉ）が、ステップｉｉ）からの前記混合物の圧縮を含む、請求項１〜１１のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１３】
請求項１〜１２のいずれか一項に記載の方法により得られ得る、錠剤。
【請求項１４】
Ｐｈ．Ｅｕｒ．、６．０、第２．９．８章により測定される、５０〜３２５Ｎの硬度を有する、および／またはＰｈ．Ｅｕｒ．、６．０、第２．９．７章に従って測定される、５％未満の、特に好ましくは、２未満の破砕性を有する、迅速放出の錠剤を製造するための、クリゾチニブ遊離塩基および潤滑剤を含むプレブレンドの使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明の背景
本発明は、錠剤を、好ましくは、迅速な放出のための、高い薬物負荷を有する錠剤を調製する方法に関し、前記錠剤は、遊離塩基の形態のクリゾチニブを含む。本発明はさらに、該方法により得られ得る錠剤に関する。
【背景技術】
【０００２】
「クリゾチニブ」は、３−［（１Ｒ）−１−（２，６−ジクロロ−３−フルオロフェニル）エトキシ］−５−（１−ピペリジン−４−イルピラゾール−４−イル）ピリジン−２−アミンのＩＮＮ名で報告され、以下：
【化１】
2016510787.tif 000003
の化学式（Ｉ）により特徴づけられる。
【０００３】
クリゾチニブは、キナーゼ阻害剤のクラスに属することが報告されている。具体的には、未分化リンパ腫キナーゼ（ＡＬＫ）に対する活性が報告され、これは、腫瘍形成におけるものとは異なる役割を果たし得る。
【０００４】
欧州特許出願公開第１  ７８６  ７８５号明細書は、化合物クリゾチニブの合成を記載する。国際公開第２００７／０６６１８７号は、ｃ−Ｍｅｔ／ＨＧＦＲ阻害剤としてのその使用を記載する。さらに、国際公開第２００７／０６６１８７号は、医薬処方物についてのある一般情報を開示するが、あらゆる具体的なクリゾチニブ剤形についての詳細な開示を欠く。
【０００５】
欧州特許出願公開第１  ９６３  ３０２号明細書は、無水結晶性クリゾチニブおよび水和物形態の結晶性クリゾチニブを記載する。結晶性クリゾチニブは、多形相（polymorphic  form）で存在し、ここで、形態１が、詳細に記載される。
【０００６】
国際公開第２０１３／１８１２５１号は、種々の異なるクリゾチニブ塩を、とりわけ、クリゾチニブ塩酸塩を記載する。異なる塩および固体形態の特性のかかるバリエーションは、例えば、より良好な加工またはハンドリング特性を促進することより、溶解プロファイルを改善することにより、または安定性（多形および化学的安定性）および保管寿命を改善することなどにより、遊離塩基と比較して、改善された処方物のための基礎を提供し得る。
【０００７】
クリゾチニブの迅速な放出のための剤形は、商業的に入手可能であり、Ｘａｌｋｏｒｉ（登録商標）の商品名で市販されている。かかる剤形は、粉末として利用可能な医薬処方物を含む硬いゼラチンカプセルであり、２００または２５０ｍｇの活性医薬成分を含む。２５０ｍｇのクリゾチニブを含む前記カプセルは、０．７ｍｌの含有量に相当する、カプセルサイズ０のカプセルであると報告される。前記高い薬物負荷のカプセルは、例えば、低バルク性およびタップ密度などのＡＰＩ特性によりもたらされる粉末処方物であることにより、かなりかさばる。結果として、この剤形は、特に高齢患者には飲み込むことが難しく、これにより、特に該患者グループには、乏しい患者コンプライアンス（patient  compliance）をもたらす。
【０００８】
従来技術の観点から、錠剤の形態の、特に、高い薬物負荷を有する錠剤の形態のクリゾチニブを提供することが所望されていた。さらに、記載した多形により、湿った環境では１種の多形から別の多形への変換を促進し得、これにより、溶解プロファイルの所望されない変化がもたらされ得るため、湿式調製法は避けなければならない。
しかしながら、乾式プロセスのための通常の処方が、高い量のクリゾチニブまたはその薬学的塩を含み、有利な溶解特性を有する、錠剤を製造するのに好適ではなかったことが判明した。
よって、本発明の目的は、上記の問題を克服することであった。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００９】
【特許文献１】欧州特許出願公開第１  ７８６  ７８５号明細書
【特許文献２】国際公開第２００７／０６６１８７号
【特許文献３】欧州特許出願公開第１  ９６３  ３０２号明細書
【特許文献４】国際公開第２０１３／１８１２５１号
【発明の概要】
【００１０】
よって、本発明の目的は、高い薬物負荷の錠剤を提供することであり、あらゆる多形変換を避けなければならない。さらに、前記錠剤は、有利な放出特性を示さなければならず、特に、Ｘａｌｋｏｒｉ（登録商標）カプセルと、少なくとも同等の溶解性、またはむしろより迅速な溶解性を有しなければならない。
さらに、患者コンプライアンスを向上させることが達成され得るように、投与するのに好適なサイズを有する錠剤が提供されなければならない。
【００１１】
本発明の要約
本発明によれば、上記の目的は、クリゾチニブ錠剤を調製するための乾式法により達成され、ここで、クリゾチニブを遊離塩基の形態で、本明細書において記載する量の、特定の、および通常ではない高い量の潤滑剤と共に使用する。
【００１２】
よって、本発明の主題は、錠剤を調製するための方法であって、以下のステップ、
ｉ）クリゾチニブ遊離塩基（ａ）、潤滑剤（ｂ）、および任意に１種または２種以上の医薬品賦形剤を提供するステップ；
ｉｉ）ステップｉ）からの前記構成成分を、任意に１種または２種以上のさらなる医薬品賦形剤と共に、ブレンドまたは乾式圧縮（dry−compacting）するステップ；
ｉｉｉ）ステップｉｉ）からの前記混合物を錠剤に加工するステップ；および
ｉｖ）任意に、前記錠剤をフィルムコーティングするステップ、
を含み、
ここで、前記錠剤は、前記錠剤の全重量に基づき、２０〜７０ｗｔ％のクリゾチニブ遊離塩基および５〜２５ｗｔ％の潤滑剤を含む、
方法。
優れた患者コンプライアンスが達成できるように、本発明の方法により、飲み込むことが容易なサイズの錠剤を調製できることが見出された。さらに、本発明の錠剤を、例えば、活性薬剤の放出などの重要な特性に影響を与えることなく調製することができる。
本発明の主題はまた、上記方法により得られ得る錠剤に関する。
【図面の簡単な説明】
【００１３】
【図１】図１は、溶解性を示す図である。
【図２】図２は、溶解性を示す図である。
【図３】図３は、溶解性を示す図である。
【００１４】
本発明の詳細な説明
本発明の意味において、用語「クリゾチニブ」は、通常、上記式（Ｉ）に従い、３−［（１Ｒ）−１−（２，６−ジクロロ−３−フルオロフェニル）エトキシ］−５−（１−ピペリジン−４−イルピラゾール−４−イル）ピリジン−２−アミンを指す。さらに、本願において使用されるとおりの用語「クリゾチニブ」は、遊離塩基の形態のクリゾチニブを、およびその水和物、溶媒和物、多形およびそれらの混合物を指し得る。前記遊離塩基の使用が、例えば、溶解特性などに関し、前記塩の使用と比較して、例えば、塩酸塩などと比較して、有利であることが予期せず見出された。
【００１５】
本発明において、クリゾチニブを、遊離塩基の形態で使用する。よって、本願の範囲内で、クリゾチニブの量または重量パーセントは、遊離塩基の形態でのクリゾチニブの量に基づく。
【００１６】
特に、本発明の錠剤の好ましい実施形態は、唯一の薬学的に活性な剤としてクリゾチニブを含む。別の好ましい実施形態において、本発明の錠剤は、さらなる活性医薬成分と組み合わせてクリゾチニブを含むことができる。
【００１７】
高い薬物負荷の組成物または高い薬物負荷の剤形は、あらゆる医薬組成物または剤形であり得、ここで、活性薬剤の量は、２０ｗｔ％またはそれより多い。本発明の好ましい実施形態において、クリゾチニブは、本発明の錠剤の全重量に基づき、２０〜７５ｗｔ％、より好ましくは、３０〜７０ｗｔ％、なおより好ましくは、４０〜６５ｗｔ％、特には４５〜６３ｗｔ％、特に好ましくは、４６〜５９ｗｔ％の量で存在し得る。
【００１８】
好ましくは、本発明の錠剤は、５０〜１０００ｍｇのクリゾチニブ、より好ましくは、１００〜７５０ｍｇのクリゾチニブ、なおより好ましくは、１５０〜５００ｍｇのクリゾチニブ、特には、２００〜３００ｍｇのクリゾチニブ、最も好ましくは、２００または２５０ｍｇのクリゾチニブ、特には、２５０ｍｇのクリゾチニブを含む。
【００１９】
クリゾチニブは、本発明の錠剤において、非結晶性形態でまたは結晶性形態で存在することができる。
好ましい実施形態において、クリゾチニブは、非結晶性形態で存在することができる。
【００２０】
用語「非結晶性」は、非結晶性である、あらゆる固体状態を指す。好ましくは、非結晶性クリゾチニブは、アモルファスのクリゾチニブ、固体分散体または固溶体の形態のクリゾチニブを意味し、特には、化合物としてのアモルファスのクリゾチニブ（ａ）が好ましい。
【００２１】
用語「アモルファス」を、本発明の意味において、固体物質の状態を指定するために使用することができ、ここで、前記構成成分（原子、イオンまたは分子、すなわち、アモルファスのクリゾチニブの場合には、前記クリゾチニブ分子）は、大きな範囲（＝長距離秩序）にわたっていかなる周期的な配列も示さない。前記アモルファス物質において、前記構成成分は、通常、完全に不規則な形式で完全にランダムに配列されているのではなく、むしろ、結晶状態に対する特定の規則性および類似性を、それらの最も近い近傍（neighbour）からの距離およびそれに対する配向（＝短距離秩序）について観察することができる。結果として、アモルファスの物質は、好ましくは、長距離秩序ではなく、短距離秩序を有する。
【００２２】
異方性結晶とは対照的に、固体の非結晶性物質は、等方性であり得る。普通は、それらは、定義された融点を有さず、その代わりに、ゆっくりと軟化した後に、液体状態へ移行する（pass  over）。非結晶性物質は、定義された干渉をはっきりと明らかにせず、むしろほとんどの場合には、小さな回折角での拡散干渉をわずかに示すのみなので、それらを、Ｘ線回折により、実験的に結晶性物質と区別することができる。
【００２３】
本発明の特に好ましい実施形態において、クリゾチニブは、結晶性クリゾチニブの形態で存在する。
用語「結晶性」を、本発明の意味において、固体物質の状態を指定するために使用することができ、ここで、前記構成成分（原子、イオンまたは分子、すなわち、結晶性クリゾチニブの場合には、前記クリゾチニブ分子）は、規則的に繰り返されるパターンで配列され、３つの全ての空間次元に伸び、これにより、大きな範囲（＝長距離秩序）にわたって周期的な配列を示す。
【００２４】
本発明の錠剤における前記クリゾチニブ（ａ）は、純粋な結晶性クリゾチニブからなっていてもよい。代替的にまた、結晶性クリゾチニブの定義された融点を、ＤＳＣで検出できるという条件で、少量の非結晶性クリゾチニブ構成成分を含んでもよい。本発明の錠剤中に含まれる前記クリゾチニブは、８５〜９９．９９９重量％の結晶性クリゾチニブおよび０．００１〜１５重量％の非結晶性クリゾチニブを、より好ましくは、９０〜９９．９９重量％の結晶性クリゾチニブおよび０．０１〜１０％の非結晶性クリゾチニブを、特に好ましくは、９５〜９９．９重量％の結晶性クリゾチニブおよび０．１〜５％の非結晶性クリゾチニブを含む混合物であり得る。
【００２５】
本発明の錠剤中に含まれる前記クリゾチニブは、０．５〜１５０μｍの、好ましくは、１．５〜１００μｍの、より好ましくは、５〜８５μｍの、特に好ましくは、１５〜８０μｍの、特には、３０〜７５μｍの平均粒径（Ｄ５０）を有し得る。
【００２６】
平均粒径は、体積粒径分布のＤ５０の値を指し得る。平均粒子（average  particle）を、レーザー回折により決定することができる。特に、Ｍａｌｖｅｒｎ  Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ  Ｍａｓｔｅｒｓｉｚｅｒ  ２０００を使用して、サイズを決定することができる（好ましくは、超音波６０秒間、２，０００ｒｐｍの湿式測定、好ましくは、サンフラワー油中に分散され、シャドウイング（shadowing）１０％、フラウンホーファーモデルにより実施された評価）。
【００２７】
積分体積分布のＤ５０値とも示される、平均粒径（Ｄ５０）は、本発明の意味において、粒子の直径として定義され、前記粒子の直径では、前記粒子の体積の５０パーセントが、前記Ｄ５０の値に対応する直径よりも小さな直径を有する。同様に、前記粒子の体積の５０％が、前記Ｄ５０値より大きな直径を有する。
【００２８】
本発明の好ましい実施形態において、潤滑剤（ｂ）に対するクリゾチニブ（ａ）の重量比は、２：１〜１０：１、好ましくは、２．３：１〜８：１、より好ましくは、２．５：１〜７：１および、特には、３：１〜６：１であり得る。
【００２９】
潤滑剤（ｂ）は、一般的には、例えば、静止摩擦、滑り摩擦および回転摩擦などの摩擦を減少させるのに好適な物質であるとみなすことができる。特に、潤滑剤は、錠剤および型間の境界上で生じ得るせん断力を減少させ、特には、錠剤圧縮の間に、一方で、前記金型中で上下に動くパンチおよび前記金型壁の間で、ならびに他方で、前記錠剤の端部および前記金型壁間で滑り摩擦が見出される。
【００３０】
潤滑剤は、液体として、または固体形態で、好ましくは、固体形態で存在することができる。
本発明において使用される潤滑剤により、好ましくは、０．９０〜０．９９、好ましくは、０．９２〜０．９８５、より好ましくは、０．９４〜０．９８のＲ値がもたらされる。
前記Ｒ値は、前記潤滑剤の効率についての測定されるものである、該Ｒ値を、上部パンチへの力を下部パンチへの力と比較することにより、機器化された偏心プレス（instrumented  eccentric  press）で決定する（Strickl  et  al．，J．Am．Pharm．Ass．，Sci．Ed．45，51(1956)）。
【００３１】
前記Ｒ値は、以下の式から計算される。
Ｒ  ＝  上部パンチへの力  ／  下部パンチへの力
【００３２】
好適な潤滑剤は、例えば、ラウリルアルコール、ミリスチルアルコール、セチルアルコール、ステアリルアルコール、ナトリウムステアリルフマラート、カプリン酸、ラウリン酸、ミリスチン酸、パルミチン酸、ステアリン酸、ベヘン酸およびそれらの誘導体、特に、アルミニウムステアラート、カルシウムステアラート、マグネシウムステアラート、グリセリルモノステアラート、ジグリコールステアラート、ポリビニルステアラート、ソルビタンステアラート、ポリエチレンオキシドステアラート、グリセリルモノパルミタートポリエチレンオキシドパルミタート、ポリビニルミリスタート、ソルビタンミリスタート、ポリエチレンオキシドミリサート（polyethyleneoxide  myrisate）、ソルビタンラウラートおよびグリセリルモノベヘナート、グリセリルジベヘナートおよびグリセリルトリベヘナートなどのエステルである。
【００３３】
さらに、１０００〜１００００ｇ／ｍｏｌの重量分子量（weight  molecular  weight）を有するポリエチレングリコールを使用することができる。前記重量分子量を、ゲルパーミエーションクロマトグラフィーにより決定することができる。さらに、脱脂粉乳およびタルクを、潤滑剤として使用することができる。さらに、例えば、アルミニウムハイドロシリケート（Ｇｌｅｉｔｏｅｌ（登録商標））またはカオリンなどのアルミノシリケート系の無機潤滑剤を使用する。
【００３４】
本発明の好ましい実施形態において、前記潤滑剤は、好ましくは、疎水性潤滑剤であり得る。疎水性潤滑剤の例は、例えば、アルミニウムステアラート、カルシウムステアラート、マグネシウムステアラート、亜鉛ステアラート、マグネシウムパルミタート、カルシウムベヘナートなどの脂肪酸の塩、例えば、ステアリン酸、パルミチン酸などの１１〜２２個の炭素原子を有する脂肪酸、例えば、パラフィンなどの炭化水素、例えば、ステアリルアルコール、パルミトイルアルコール、ミリスチルアルコール、セチルアルコールなどの１０〜２０個の炭素原子を有するアルコール、タルク、オルスアルバ（olus  alba）、シリコンタルク、例えば、水素化綿実油（Ｓｔｅｒｏｔｅｘ（登録商標）、Ｌｕｂｒｉｔａｂ（登録商標））および水素化ひまし油（Ｃｕｔｉｎａ（登録商標）ＨＲ）などの脂肪酸のモノ／ジ／トリグリセリド、マイクロカプセル化植物油またはシリコンオイル、ポリテトラフルオレチレン、リン酸、テトラエチレングリコールモノメチルエーテル、例えば、ナトリウムドセイルベンゼンスルホナート（sodium  doceylbenzene  sulfonate）などのアルキルスホナート（alkyl  sufonate）およびそれらの混合物である。マグネシウムステアラートが、好ましい。
【００３５】
本発明の代替的な好ましい実施形態において、前記潤滑剤は、好ましくは、両親媒性潤滑剤であり得る。両親媒性潤滑剤の例は、グリセリルモノステアラート、グリセリルモノステアラートおよびグリセリルジステアラートの混合物（Ｔｅｇｉｎ  ５１５（登録商標））、グリセリルトリミリスタート（Ｄｙｎａｓａｎ  １１４（登録商標））グリセリルトリパルミタート（Ｄｙｎａｓａｎ  １１６（登録商標））、グリセリン（glycerin）トリステアラート（Ｄｙｎａｓａｎ  １１８（登録商標））、グリセリルモノベヘナート、グリセリルジベヘナートおよびグリセリルトリベヘナート、グリセリルパルミチルステアラート（Ｐｒｅｃｉｒｏｌ（登録商標））、グリセリル脂肪酸  エステル混合物（Ｂｏｅｓｏｎ  ＶＰ（登録商標））、ソルビタンステアラート、ナトリウムステアリルフマラート、サッカロースモノステアラート、サッカロースモノパルミタート、ナトリウムラウリルスルファート、ナトリウムラウリルスルファートおよびそれらの混合物である。好ましいのは、グリセリルジベヘナートおよびナトリウムステアリルフマラート、特に、グリセリルジベヘナートである。
【００３６】
好ましい実施形態において、前記潤滑剤（ｂ）は、１０〜２４個の炭素原子、好ましくは、１４〜２２個の炭素原子、特には、１８〜２２個の炭素原子を含む有機残基を含むことができる。
【００３７】
潤滑剤（ｂ）が、グリセリルジベヘナート、ナトリウムステアリルフマラート、マグネシウムステアラートおよびそれらの混合物から選択されることが特に好ましい。
本発明の剤形では、前記潤滑剤（ｂ）は、好ましくは、１種の単一（single）潤滑剤であり得る。
【００３８】
本発明の代替的な好ましい実施形態において、潤滑剤（ｂ）は、異なる潤滑剤の混合物、特には、２種の異なる潤滑剤の混合物であり得る。本発明の剤形が、少なくとも１種の疎水性潤滑剤および少なくとも１種の両親媒性潤滑剤の混合物を含むことがさらに好ましい。両親媒性潤滑剤としてのグリセリルジベヘナート、および疎水性潤滑剤としてのマグネシウムステアラートの混合物が、特に好ましい。
【００３９】
両親媒性潤滑剤の量は、潤滑剤の全量に基づき、好ましくは、０〜１００ｗｔ％、より好ましくは、４０〜９０ｗｔ％、特には、５０〜８０ｗｔ％である。
【００４０】
疎水性潤滑剤の量は、潤滑剤の全量に基づき、好ましくは、０〜１００ｗｔ％、より好ましくは、２０〜９０ｗｔ％、特には、３０〜５０ｗｔ％である。
【００４１】
本発明の実施形態において、潤滑剤（ｂ）は、前記錠剤の全重量に基づき、５〜２５ｗｔ％、好ましくは、７〜２３ｗｔ％、より好ましくは、９〜２０ｗｔ％、特には、１１〜１７ｗｔ％の量で存在し得る。好ましい実施形態において、潤滑剤（ｂ）は、前記錠剤の全重量に基づき、５〜２５ｗｔ％、好ましくは、６〜２０ｗｔ％、より好ましくは、７〜１８ｗｔ％、特には、８〜１５ｗｔ％の量で存在し得る。
【００４２】
一般的には、当該技術分野において、潤滑剤は、１〜３ｗｔ％の量で使用される。より多量の潤滑剤により、通常、所望されない効果がもたらされる。しかしながら、本発明の錠剤は、かかる多量の潤滑剤に関連すると報告される、いかなる（負の）効果も示さないことが見出された。例えば、遅延などの（減少された）放出への影響も、洗浄効果（deterging  effect）も、得られる錠剤の硬度への負の効果も観察され得ず、これらは、通常、多量の潤滑剤を使用する場合に生じる。
【００４３】
好ましい実施形態において、本発明の錠剤は、好ましくは、１種または２種以上の医薬品賦形剤を含むことができる。前記医薬品賦形剤は、例えば、ヨーロッパ薬局方（Ｐｈ．Ｅｕｒ．）におよび／または米国薬局方（ＵＳＰ）に記載されているものなどの、当業者によく知られた賦形剤である。
本発明の錠剤は、流動促進剤（ｃ）、充填剤（ｄ）、崩壊剤（ｅ）および結合剤（ｆ）から選択される、１種または２種以上の医薬品賦形剤をさらに含み得る。
【００４４】
流動促進剤（ｃ）を、流動性を改善するために使用することができる。例えば、タルクを流動促進剤として使用することができる。より好ましくは、コロイド状二酸化ケイ素（例えば、Ａｅｒｏｓｉｌ（登録商標）など）を使用する。好ましくは、前記流動促進剤は、本発明の錠剤の全重量に基づき、３ｗｔ％までの量で、好ましくは、０．０５〜２．５ｗｔ％の量で、より好ましくは、０．１〜２．０ｗｔ％の量で、特には、０．２〜１．５ｗｔ％の量で存在し得る。好ましくは、前記コロイド状二酸化ケイ素は、Ｐｈ．Ｅｕｒ．、６．０、第２．９．２６章によるガス吸着により測定される、５０〜４００ｍ２／ｇの比表面積を有する。
【００４５】
充填剤（ｄ）を、バルク体積および重量を増加させるために、剤形が形成され得る限界まで使用することができる。充填剤は、例えば、化学的不活性、非吸湿性、生体適合性、加工容易性などの、いくつかの要件を満たし得、良好な生物薬剤学的特性を有し得る。
【００４６】
好ましい充填剤は、例えば、ラクトース、スクロース、グルコース、マンニトール、マルトデキストリン、デキストリン、デキストロース、水素化植物油および／または例えば、微結晶性セルロースおよびケイ酸化された（silicified）微結晶性セルロースなどセルロース誘導体、およびそれらの混合物である。より好ましいのは、ラクトース、マンニトール、微結晶性セルロースおよびケイ酸化された微結晶性セルロース、特には、ラクトース、微結晶性セルロースおよびケイ酸化された微結晶性セルロース、特には、微結晶性セルロースである。
【００４７】
本発明の代替的な好ましい実施形態において、前記充填剤は、高密度充填剤であり得る。高密度充填剤は、０．９〜１．５ｇ／ｃｍ３、好ましくは、１．１〜１．４５ｇ／ｃｍ３、およびより好ましくは、１．２〜１．４ｇ／ｃｍ３のバルク密度を有する充填剤である。高密度充填剤の例は、リン酸カルシウム、リン酸水素カルシウム、リン酸二水素カルシウム、炭酸カルシウムおよび炭酸マグネシウムおよびそれらの混合物である。特に好ましいのは、リン酸カルシウムおよびリン酸水素カルシウム、特には、リン酸水素カルシウムである。
【００４８】
前記充填剤は、本発明の錠剤中で、本発明の錠剤の全重量に基づき、５〜３５ｗｔ％、好ましくは、８〜３０ｗｔ％、より好ましくは、１２〜２７ｗｔ％、およびなおより好ましくは、１５〜２５ｗｔ％の量で存在し得る。
【００４９】
崩壊剤（ｅ）は、水中に置かれた後で、剤形の、特には、錠剤の崩壊を加速する物質であると報告されるものである。好適な崩壊剤は、例えば、カラギーナン、クロスカルメロースナトリウム、カルボキシメチルスターチナトリウムおよび架橋ポリビニルピロリドン（Ｋｏｌｌｉｄｏｎ  Ｃｌ、クロスポビドン）などの有機崩壊剤である。架橋ポリビニルピロリドン（クロスポビドン）および／またはクロスカルメロースナトリウムが、特に好ましい。
【００５０】
代替的に、無機アルカリ性崩壊剤を使用し、好ましくは、アルカリ金属（alkali  metal）およびアルカリ性金属（alkaline  metal）の塩である。好ましいアルカリおよびアルカリ性金属は、ナトリウム、カリウム、マグネシウムおよびカルシウムである。アニオンとしては、炭酸塩、炭酸水素塩、リン酸塩、リン酸水素塩およびリン酸二水素塩が好ましい。用語「アルカリ性崩壊剤」は、水中に溶解された場合に、７．０より高いｐＨレベルを生じさせる崩壊剤を意味する。無機アルカリ性崩壊剤の例は、炭酸水素ナトリウム、リン酸水素ナトリウム、および炭酸水素カルシウムである。
【００５１】
崩壊剤は、前記錠剤の全重量に基づき、０〜１５ｗｔ％、好ましくは、１〜１２ｗｔ％、より好ましくは、２〜１０ｗｔ％、およびなおより好ましくは、３〜８ｗｔ％の量で存在し得る。
本発明の好ましい実施形態において、本発明の錠剤は、崩壊剤を含まない。
【００５２】
結合剤（ｆ）および接着剤は、顆粒または錠剤が、要求される機械的強度で形成され得ることを保証する物質であると報告されるものである。結合剤は、例えば、スターチ、スクロース、ゼラチン、ポリビニルピロリドン、ヒドロキシプロピルメチルセルロースなどのセルロース誘導体、またはそれらの混合物などであり得る。
【００５３】
結合剤を、本発明の錠剤の全重量に基づき、０〜１５ｗｔ％、好ましくは、２〜１２ｗｔ％、より好ましくは、３〜９ｗｔ％の量で使用し得る。
本発明の好ましい実施形態において、本発明の錠剤は、結合剤を含まない。
【００５４】
この点について、一般的に、医薬品賦形剤の性質により、ある化合物が、前記構成成分（ｂ）〜（ｆ）の１種より多い要件に合うことを排除することができないことが留意される。
【００５５】
しかしながら、明白な区別を可能にするために、本願において、１種および同一の医薬化合物は、前記化合物（ｂ）〜（ｆ）の１種としてのみ機能し得ることが好ましい。例えば、微結晶性セルロースが、充填剤（ｄ）として機能する場合には、微結晶性セルロースがまた、ある崩壊効果を示す場合であっても、さらに崩壊剤（ｅ）として機能することはできない。
本発明の好ましい実施形態において、前記錠剤は、好ましくは、構成成分（ａ）〜（ｆ）の以下の量：
【００５６】
（ａ）２０〜７５ｗｔ％、好ましくは、３０〜７０ｗｔ％、より好ましくは、４０〜６５ｗｔ％、特には、４５〜６３ｗｔ％のクリゾチニブ、特には、４６〜５９ｗｔ％、
（ｂ）５〜２５ｗｔ％、好ましくは、７〜２３ｗｔ％、より好ましくは、９〜２０ｗｔ％、特には、１１〜１７ｗｔ％の潤滑剤、
（ｃ）３ｗｔ％までの、好ましくは、０．０５〜２．５ｗｔ％、より好ましくは、０．１〜２．０ｗｔ％、特には、０．２〜１．５ｗｔ％の流動促進剤、
（ｄ）５〜３５ｗｔ％、好ましくは、８〜３０ｗｔ％、より好ましくは、１２〜２７ｗｔ％、特には、１５〜２５ｗｔ％の充填剤、
（ｅ）０〜１５ｗｔ％、好ましくは、１〜１２ｗｔ％、より好ましくは、２〜１０ｗｔ％、特には、３〜８ｗｔ％の崩壊剤、ならびに
（ｆ）０〜１５ｗｔ％、好ましくは、２〜１２ｗｔ％、より好ましくは、３〜９ｗｔ％の結合剤、
を含み、ここで、前記ｗｔ％は、前記錠剤の全重量に基づく。
【００５７】
好ましい実施形態において、本発明の錠剤のサイズは、０．２５〜０．５ｍＬ、好ましくは、０．２８〜０．４ｍＬであり得る。
【００５８】
好ましい実施形態において、本発明の錠剤は、クリゾチニブの迅速な放出（immediate  release）（「ＩＲ」）を提供する。これは、ＵＳＰ  ａｐｐ．Ｉ（バスケット、９００ｍｌ、０．１  ｎ  ＨＣｌ、ｐＨ  １．２、１００ｒｐｍ、３７℃）による、１０分後の本発明の前記剤形の放出プロファイルが、通常、少なくとも７０％またはより良好には７５％、好ましくは、少なくとも８５％、特には、少なくとも９０％および１００％までの含有物放出（content  release）を示すことを意味する。
【００５９】
本発明の方法のステップ（ｉ）において、クリゾチニブ（ａ）、好ましくは、結晶性クリゾチニブ、および潤滑剤（ｂ）および任意に、好ましくは、流動促進剤、充填剤、崩壊剤および結合剤から選択される、１種または２種以上の医薬品賦形剤は、上記の量で存在し得る。前記潤滑剤が、マグネシウムステアラートまたはグリセリルジベヘナートであることが好ましい。代替的に、好ましい潤滑剤（ｂ）は、上記のとおり、少なくとも２種の異なる潤滑剤の混合物であり得る。前記潤滑剤の少なくとも１種が、両親媒性潤滑剤、特に、グリセリルジベヘナート（Ｃｏｍｐｒｉｔｏｌ（登録商標）８８８  ＡＴＯ）であることが好ましい。さらに、別の潤滑剤は、好ましくは、さらなる両親媒性潤滑剤、好ましくは、ナトリウムステアリルフマラート、または疎水性潤滑剤、好ましくは、マグネシウムステアラートのいずれかであり得る。
【００６０】
少なくとも２種の両親媒性潤滑剤の混合物または少なくとも１種の両親媒性潤滑剤および少なくとも１種の疎水性潤滑剤の混合物が、前記パンチの破損のリスクを減少させ、これにより、くず（scrap）を低下させ得ることが判明した。
【００６１】
本発明の好ましい実施形態において、ステップ（ｉ）には、クリゾチニブ、潤滑剤および任意に流動促進剤を含むプレブレント（pre−blend）を調製することが含まれ得る。該プレブレンドを調製するために、クリゾチニブ、潤滑剤および任意に流動促進剤を、混合デバイス、好ましくは、回転式ブレンダー（tumble  blender）中でブレンドする。該物質の全てを、好ましくは、前記プレブレンドの前にふるいにかけ得る。クリゾチニブおよび流動促進剤を、好ましくは、前記潤滑剤を添加して前記プレブレンドが生成される前にブレンドし得る。潤滑剤を、好ましくは、グリセリルジベヘナート（Ｃｏｍｐｒｉｔｏｌ（登録商標）８８８  ＡＴＯ）、ナトリウムステアリルフマラート、マグネシウムステアラートおよびそれらの混合物から選択することができる。前記プレブレンドを調製するために、潤滑剤の全量またはその一部を使用することができ、好ましくは、潤滑剤の一部を使用し、その場合には、潤滑剤の残部を、好ましくは、以降のステップの１つにおいてブレンドし得る。プレブレンドを調製するために使用される、前記流動促進剤は、好ましくは、コロイド状二酸化ケイ素（Ａｅｒｏｓｉｌ（登録商標）２００）であり得る。
【００６２】
好ましい実施形態において、前記プレブレンドは、前記錠剤中に存在する潤滑剤の全量のｗｔ％で、１０〜９０ｗｔ％、好ましくは、３０〜８５ｗｔ％、より好ましくは、５０〜８０ｗｔ％、特には、５５〜７５ｗｔ％を含む。
【００６３】
好ましくは、前記プレブレンドは、前記プレブレンドの全重量に基づき、以下、
４５〜９５ｗｔ％、より好ましくは、７０〜９０ｗｔ％のクリゾチニブ遊離塩基、
５〜６０ｗｔ％、より好ましくは、１０〜３０ｗｔ％の潤滑剤、および
０〜３０ｗｔ％、より好ましくは、０〜１０ｗｔ％の流動促進剤、
を含む。
【００６４】
前記プレブレンドを、錠剤化プロセスにおいて有利に使用し得ることが、予期せず見出された。よって、本発明のさらなる主題は、クリゾチニブ遊離塩基および潤滑剤を含む、かかるプレブレンドの、迅速放出の錠剤を製造するための使用であり、これは、所望の特性を有し、例えば、Ｐｈ．Ｅｕｒ．、６．０、第２．９．８章により測定される、５０〜３２５Ｎの硬度および／またはＰｈ．Ｅｕｒ．、６．０、第２．９．７章に従って測定される、５％未満の、特に好ましくは、２未満の破砕性などを有する。本発明の前記方法の好ましい実施形態についての説明はまた、本発明の使用に適用される。
【００６５】
好ましい実施形態において、ステップ（ｉｉ）からの前記構成成分、ステップ（ｉ）からの前記構成成分および任意に、１種または２種以上の医薬品賦形剤をブレンドする。上記構成成分のブレンドを、好ましくは、ミキサー中で、好ましくは、回転式ブレンダー中で行うことができる。
【００６６】
好ましい実施形態において、ステップ（ｉ）および／または（ｉｉ）からの前記構成成分を、ブレンドするまえにふるいにかけ得る。好ましい実施形態において、前記ふるいは、６００〜１４００μｍの、好ましくは、８００〜１２５０μｍのメッシュサイズを有する。
【００６７】
ステップ（ｉｉ）における別の好ましい実施形態において、前記１種または２種以上の賦形剤の、好ましくは、ふるいにかけられた賦形剤の一部を、ステップ（ｉ）からの前記構成成分に添加して、続いてブレンドする。続いて、前記１種または２種以上の賦形剤の、好ましくは、ふるいにかけられた賦形剤の一部を、得られたブレンドに添加して、別のブレンドを行う。前記１種または２種以上の賦形剤が分割された数に応じて、この手法を繰り返すことができる。
【００６８】
さらに、ステップ（ｉｉ）からの混合物は、１．０２〜１．６、好ましくは、１．０８〜１．４、より好ましくは、１．１０〜１．２０の範囲のＨａｕｓｎｅｒ比を好ましくは有する。前記Ｈａｕｓｎｅｒ比は、バルク密度に対するタップ密度の比である。バルク密度およびタップ密度を、ＵＳＰ  ２４、試験  ６１６「バルク密度およびタップ密度」により決定することができる。上記制限内のＨａｕｓｎｅｒ比は、予期せず、加工可能性を改善した。
【００６９】
ステップｉｉ）の代替的実施形態において、ステップｉ）の前記混合物および任意に１種または２種以上のさらなる医薬品賦形剤を、乾式造粒する。乾式造粒は、活性剤および賦形剤に対して、より穏やかであるという利点を有する。さらに、乾式造粒は、特に、経済的なプロセスである。
【００７０】
「造粒」は、より細かな粉末粒子を集めることおよび／または凝集させることによる、比較的粗いまたは粒状の凝集材料の形成（凝集体形成、またはビルトアップ（build−up）造粒）、および／またはより粗い凝集体を粉砕することによる、より細かな顆粒の形成（崩壊、またはブレイクダウン（break−down）造粒）を意味するものと、一般的には理解される。
【００７１】
乾式造粒は、一般的には、圧力または温度を使用することにより行われる。造粒は、一般的には、例えば、ロールグラニュレーターなどの従来の造粒デバイス中で行われる。代替的に、造粒は、錠剤圧縮を介した、ブラケッティング（bracketing）により行われ得る。
乾式造粒は、通常、連続的プロセスとして行われる。
【００７２】
乾式造粒が予定される本発明の前記プロセスの一実施形態において、前記混合物は、材料のスラグに成形される。前記成形条件は、好ましくは、前記成形される材料が、１．０３〜１．８ｇ／ｃｍ３、特には、１．０５〜１．７ｇ／ｃｍ３の密度を有するように選択される。前記成形は、好ましくは、ロールグラニュレーター中で行われる。この場合のロール幅毎の回転力は、好ましくは、２〜５０ｋＮ／ｃｍ、より好ましくは、４〜３０ｋＮ／ｃｍ、特に好ましくは、１０〜２５ｋＮ／ｃｍである。前記ロールグラニュレーターのギャップ幅は、例えば、０．８〜５ｍｍ、好ましくは、１〜４ｍｍ、より好ましくは、１．５〜３ｍｍ、特には、１．８〜２．８ｍｍなどである。その後、前記成形された材料は、好ましくは、造粒される。造粒は、一般的には、当該技術分野において知られたプロセスにより行われ得る。ステップｉｉｉ）において、ステップｉｉ）からの前記混合物の、錠剤への加工は、ステップｉｉ）の前記混合物を錠剤に圧縮することを含み得る。
【００７３】
ステップｉｉ）からの前記混合物を錠剤に圧縮することを、該混合物をプレス上で、例えば、回転プレス上などで、例えば、Ｆｅｔｔｅ（登録商標）（Ｆｅｔｔｅ  ＧｍｂＨ、ドイツ国）またはＲｉｖａ（登録商標）Ｐｉｃｃｏｌａ（Ｒｉｖａ、アルゼンチン国）上などで、または偏心プレス上で、例えば、（Ｋｏｒｓｃｈ  ＥＫ０）上などで、圧縮することにより行うことができる。好ましい実施形態において、ステップｉｉｉ）は、ステップｉｉ）からの前記混合物の直接圧縮を含む。ステップｉｉ）からの前記混合物の前記直接圧縮は、造粒ステップを回避し、直接的で容易な手法を保証する。圧縮力は、好ましくは、１〜５０ｋＮ、好ましくは、３〜４０ｋＮの範囲であり得る。
【００７４】
得られた錠剤は、３０〜４００Ｎ、より好ましくは、５０〜３２５Ｎ、なおより好ましくは、７５〜３００Ｎ、特には、８５〜２７５Ｎの硬度を有し得、ここで、硬度は、Ｐｈ．Ｅｕｒ．、６．０、第２．９．８章により測定される。
【００７５】
さらに、得られた錠剤は、５％未満の、特に好ましくは、２％未満の、特には、１％未満の破砕性を好ましくは有し得る。前記破砕性は、Ｐｈ．Ｅｕｒ．、６．０、第２．９．７章に従って決定される。前記破砕性の値は、一般的には、コーティングなしの錠剤を指す。
【００７６】
最後に、本発明の錠剤は、好ましくは、平均含有量の９０〜１１０％、好ましくは、９５〜１０５％、特には、９８〜１０２％の「含有物均一性（content  uniformity）」を有し得る。前記「含有物均一性」は、Ｐｈ．Ｅｕｒ．、６．０、第２．９．６章に従って決定される。これは、前記剤形の２０個の個別のサンプルのそれぞれが、それらの２０個の個別のサンプルの平均含有量の９０％〜１１０％、好ましくは、９５％〜１０５％、なおより好ましくは、９８％〜１０２％のクリゾチニブ含有量を有することを意味する。
【００７７】
硬度、破砕性および含有物均一性を、コーティングしていない錠剤から決定する。ステップｉｖ）において、ステップｉｉｉ）からの前記錠剤を、任意にフィルムコーティングし得る。
ステップｉｉｉ）からの前記錠剤は、好ましくは、噛まずに飲み込むことができる錠剤（非フィルムコーティングされたもの、または好ましくは、フィルムコーティングされたもの）であり得る。
【００７８】
好ましい実施形態において、本発明の錠剤は、フィルムコーティングされたものであり得る。この目的のために、ステップｉｖ）において、錠剤をフィルムコーティングするための、当該技術分野において知られている方法を用いてもよい。
一般的には、フィルムコーティングを、セルロース誘導体、ポリ（メタ）アクリレート、ポリビニルピロリドン、ポリビニルアセテートフタレート、および／またはシェラックまたは例えば、カラギーナンなどの天然ゴムを使用することにより、調製することができる。
【００７９】
本発明の好ましい実施形態において、前記フィルムコーティングは、本質的に、前記活性剤の放出に影響を与えない、フィルムコーティングであり得る。
前記活性成分の放出に影響を与えない、フィルムコーティングの好ましい例は、ポリ（メタ）アクリレート、メチルセルロース（ＭＣ）、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）、ヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ）、ヒドロキシエチルセルロース（ＨＥＣ）、ポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）およびそれらの混合物を含むものであり得る。これらのポリマーは、１０，０００〜１５０，０００ｇ／ｍｏｌの重量平均分子量を有し得る。
【００８０】
前記フィルムコーティングは、好ましくは、２μｍ〜１００μｍ、好ましくは、２０μｍ〜６０μｍの厚さを有し得る。クリゾチニブを含むコーティングの場合には、前記コーティングの厚さは、通常、１０μｍ〜２００μｍ、好ましくは、５０μｍ〜１２５μｍである。
【００８１】
本発明の方法により調製された錠剤が、フィルムコーティングに、（例えば、より低量の潤滑剤で調製された錠剤と比較した場合などに）有意に、より良好に好適であることが、予期せず見出された。
【００８２】
本発明の別の主題は、本発明の方法により得られ得る錠剤である。本発明のプロセス／方法の好ましい実施形態について、上記で与えられた説明（例えば、クリゾチニブの量およびタイプ、潤滑剤および賦形剤など）をまた、本発明の錠剤について適用することが留意される。
【００８３】
本発明の錠剤は、通常、ＡＵＣ（「曲線下面積（area  under  curve）、経口投与後の０〜４８時間の血漿レベルの曲線下の面積」）についての有利な数値、Ｃｍａｘ（最大血漿レベル）についての有利な数値およびＴｍａｘ（経口投与後に最大血漿レベルに到達する際の時刻）についての有利な数値をもたらす放出および吸収により特徴付けられる。
【００８４】
好ましい実施形態において、本発明の錠剤の、ヒト患者への前記単一投与量経口投与により、約４〜６時間の、前記活性剤のクリゾチニブについてのＴｍａｘにより特徴付けられる血漿レベルプロファイルがもたらされ得る。
【００８５】
好ましい実施形態において、２５０ｍｇのクリゾチニブを含む、本発明の錠剤の、ヒト患者への単一投与量経口投与により、約４０〜１５０ｎｇ／ｍｌ、好ましくは、７５〜１４５ｎｇ／ｍｌ、特には、１２０〜１３５ｎｇ／ｍｌの、前記活性剤のクリゾチニブについてのＣｍａｘにより特徴付けられる血漿レベルプロファイルがもたらされ得る。
【００８６】
好ましい実施形態において、本発明の錠剤の、ヒト患者への単一投与量経口投与により、約８００〜３，５００ｎｇ×ｈ／ｍｌ、好ましくは、２，０００〜３０００ｎｇ×ｈ／ｍｌの、前記活性剤のクリゾチニブについてのＡＵＣにより特徴付けられる血漿レベルプロファイルがもたらされ得る。
【００８７】
上記の血漿レベルの数値は、好ましくは、（平均体重が７０ｋｇである）１０人の受診候補者（candidate）の群からの血液サンプルを検査することにより得られ得る平均値であり、前記対応する血液サンプルは、本発明の処方物の経口単一投与量投与の後、０、１、３、４、６、８、２４および４８時間で採取された。前記血漿レベルの値は、好ましくは、前記患者の食物取り込みとは独立して達成され得る。前記血漿レベルの数値を、好ましくは、適切なＨＰＬＣ−ＭＳＭＳ法により決定し得る。本明細書において記載されるとおりの前記ＡＵＳは、単一投与後の無限大ＡＵＣであり、例えば、Ｍｉｃｒｏｓｏｆｔ  Ｅｘｃｅｌプログラムなどのコンピュータプログラムを使用することなどにより計算することができる。
【００８８】
代替的に、本発明の錠剤を、好ましくは、１日２回投与することができる。定常状態には、好ましくは、癌患者において、複数の２５０ｍｇのＢＩＤ後に１５日以内で到達し得、平均ＡＵＣτは、３．−６〜４．０ｎｇ・ｈｒ／ｍＬであり、Ｃｍａｘは、サイクル１の１５日目で３９０〜４２０ｎｇ／ｍＬである。２５０ｍｇのＢＩＤ後の定常状態のＣｔｒｏｕｇｈの顕著な変化は、Ｃｔｒｏｕｇｈの平均の４サイクルまで観察されず、定常状態は、１５日目から１１２日目にかけて、２３０〜３３０ｎｇ／ｍＬの範囲であった。
【００８９】
好ましい実施形態において、本発明の錠剤を、非小細胞肺癌を処置するために使用することができる。
代替的な好ましい実施形態において、本発明の錠剤を、未分化甲状腺癌、ＲＯＳ−１変異による腫瘍を処置するために使用することができ、すなわち、ここで、前記癌は、少なくとも１種の遺伝子組み換えされたＲＯＳにより媒介される。
【００９０】
さらなる代替的な好ましい実施形態において、本発明の錠剤を、ＡＬＫキナーゼ活性を阻害するために使用することができる。
【００９１】
よって、本発明の主題は、５０〜５００ｍｇ、好ましくは、２００〜２５０ｍｇのクリゾチニブ、好ましくは、結晶性クリゾチニブを含む錠剤であり、前記剤形は、９５〜１０５％の含有物均一性を有し、ここで、前記活性剤であるクリゾチニブについての単一投与量投与により、４〜６時間のＴｍａｘ、４０〜１５０ｎｇ／ｍｌ、より好ましくは、７５〜１４５ｎｇ／ｍｌ、特には、１００〜１３５ｎｇ／ｍｌのＣｍａｘ、および約８００〜３，５００ｎｇ×ｈ／ｍｌ、好ましくは、２，０００〜３，０００ｎｇ×ｈ／ｍｌのＡＵＣがもたらされる。好ましくは、前記剤形は、５０〜２５０Ｎの硬度および５％未満の破砕性を有する錠剤である。本発明の錠剤において、好ましくは、クリゾチニブは、本発明の医薬組成物の形態で存在する。
本発明を、ここで、以下の例を参照して説明する。
【００９２】
例
溶解性の決定のための好ましい方法
【表１】
2016510787.tif 000004
【００９３】
例１
クリゾチニブを、コロイド状二酸化ケイ素と一緒にふるいにかけ（メッシュサイズ  ８００μｍ）、回転式ブレンダー中で１５分間一緒に混合した。前記混合物をふるいにかけ（メッシュサイズ  ８００μｍ）、グリセリルジベヘナートおよび５０％のナトリウムステアリルフマラートを、ふるい（メッシュサイズ  ８００μｍ）を通して添加し、回転式ブレンダー中で１５分間一緒に混合した。この２番目のブレンドをふるいにかけ（メッシュサイズ  ８００μｍ）、微結晶性セルロースおよび架橋ポリビニルピロリドン（クロスポビドン、Ｋｏｌｌｉｄｏｎ  ＣＬ）を、ふるい（メッシュサイズ  ８００μｍ）を通して添加し、回転式ブレンダー中で１５分間一緒に混合した。ナトリウムステアリルフマラートの残量を、ふるい（メッシュサイズ  ５００μｍ）を通して添加し、回転式ブレンダー中で３分間一緒に混合した。最終ブレンドを、偏心プレス（Ｋｏｒｓｃｈ  ＥＫ０）上でおよそ６０〜１００Ｎの硬度を有する１５×７．５ｍｍの長方形の錠剤に圧縮し、ここで、前記錠剤は、それぞれ以下、
【００９４】
【表２】
2016510787.tif 000005
を含む。
【００９５】
前記錠剤を、以下の装置およびパラメータを使用して、１５ｍｇのＯｐａｄｒｙ  ＩＩ  ｗｈｉｔｅでコーティングした：
【表３】
2016510787.tif 000006
【００９６】
例２
クリゾチニブを、コロイド状二酸化ケイ素と一緒にふるいにかけ（メッシュサイズ  ８００μｍ）、回転式ブレンダー中で１５分間一緒に混合した。前記混合物をふるいにかけ（メッシュサイズ  ８００μｍ）、グリセリルジベヘナートおよび５０％のマグネシウムステアラートを、ふるい（メッシュサイズ  ８００μｍ）を通して添加し、回転式ブレンダー中で１５分間一緒に混合した。この２番目のブレンドをふるいにかけ（メッシュサイズ  ８００μｍ）、リン酸水素カルシウムおよび架橋ポリビニルピロリドン（クロスポビドン、Ｋｏｌｌｉｄｏｎ  ＣＬ）を、ふるい（メッシュサイズ  ８００μｍ）を通して添加し、回転式ブレンダー中で１５分間一緒に混合した。マグネシウムステアラートの残量を、ふるい（メッシュサイズ  ５００μｍ）を通して添加し、回転式ブレンダー中でさらに３分間混合した。最終ブレンドを、偏心プレス（Ｋｏｒｓｃｈ  ＥＫ０）上でおよそ６０〜１００Ｎの硬度を有する１５×７．５ｍｍの長方形の錠剤に圧縮し、ここで、前記錠剤は、それぞれ以下、
【００９７】
【表４】
2016510787.tif 000007
を含む。
【００９８】
前記錠剤を、以下の装置およびパラメータを使用して、１５ｍｇのＯｐａｄｒｙ  ＩＩ  ｗｈｉｔｅでコーティングした：
【表５】
2016510787.tif 000008
【００９９】
例３
【表６】
2016510787.tif 000009
【０１００】
クリゾチニブおよび２／３のマグネシウムステアラートを、ふるいにかけ（メッシュサイズ  ８００μｍ）、回転式ブレンダー中で１５分間一緒に混合した。前記混合物をもう１度ふるいにかけた（メッシュサイズ  ８００μｍ）。微結晶性セルロース（Ａｖｉｃｅｌ  ＰＨ  １０２）、架橋ポリビニルピロリドン（Ｋｏｌｌｉｄｏｎ  ＣＬ）およびコロイド状二酸化ケイ素（Ａｅｒｏｓｉｌ  ２００）を、ふるい（メッシュサイズ  ８００μｍ）を通して添加し、得られた混合物を回転式ブレンダー中で１５分間一緒にブレンドした。マグネシウムステアラートの残量を、ふるい（メッシュサイズ  ５００μｍ）を通して添加し、得られた混合物を回転式ブレンダー中で５分間一緒にブレンドした。最終ブレンドを、偏心プレス（Ｋｏｒｓｃｈ  ＥＫ０）上でおよそ１００〜１５０Ｎの硬度を有する１５×７．５ｍｍの長方形の錠剤に圧縮した。
【０１０１】
例４
クリゾチニブおよび２／３のマグネシウムステアラートを、ふるいにかけ（メッシュサイズ  ８００μｍ）、回転式ブレンダー中で１５分間一緒に混合した。前記混合物をもう１度ふるいにかけた（メッシュサイズ  ８００μｍ）。微結晶性セルロース（Ａｖｉｃｅｌ  ＰＨ  １０２）、架橋ポリビニルピロリドン（Ｋｏｌｌｉｄｏｎ  ＣＬ）およびコロイド状二酸化ケイ素（Ａｅｒｏｓｉｌ  ２００）を、ふるい（メッシュサイズ  ８００μｍ）を通して添加し、得られた混合物を回転式ブレンダー中で１５分間一緒にブレンドした。マグネシウムステアラートの残量を、ふるい（メッシュサイズ  ５００μｍ）を通して添加し、得られた混合物を回転式ブレンダー中で５分間一緒にブレンドした。最終ブレンドを、偏心プレス（Ｋｏｒｓｃｈ  ＥＫ０）上でおよそ１００〜１５０Ｎの硬度を有する１５×７．５ｍｍの長方形の錠剤に圧縮し、ここで、前記錠剤は、それぞれ以下、
【０１０２】
【表７】
2016510787.tif 000010
を含む。
【０１０３】
例５
クリゾチニブおよび２／３のグリセリルジベヘナート（Ｃｏｍｐｒｉｔｏｌ  ＡＴＯ  ８８８）を、ふるいにかけ（メッシュサイズ  ８００μｍ）、回転式ブレンダー中で１５分間一緒に混合した。前記混合物をもう１度ふるいにかけた（メッシュサイズ  ８００μｍ）。微結晶性セルロース（Ａｖｉｃｅｌ  ＰＨ  １０２）、架橋ポリビニルピロリドン（Ｋｏｌｌｉｄｏｎ  ＣＬ）およびコロイド状二酸化ケイ素（Ａｅｒｏｓｉｌ  ２００）を、ふるい（メッシュサイズ  ８００μｍ）を通して添加し、得られた混合物を回転式ブレンダー中で１５分間一緒にブレンドした。マグネシウムステアラートの残量を、ふるい（メッシュサイズ  ５００μｍ）を通して添加し、得られた混合物を回転式ブレンダー中で５分間一緒にブレンドした。最終ブレンドを、偏心プレス（Ｋｏｒｓｃｈ  ＥＫ０）上でおよそ１００〜１５０Ｎの硬度を有する１５×７．５ｍｍの長方形の錠剤に圧縮し、ここで、前記錠剤は、それぞれ以下、
【０１０４】
【表８】
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を含む。
【０１０５】
図１から読み取ることができるとおり、２５０ｍｇのクリゾチニブを含む、本発明の例１および２の前記錠剤の溶解プロファイルは、Ｘａｌｋｏｒｉ（登録商標）の溶解プロファイルと少なくとも同等に良好である。特に、５分後には、本発明の錠剤は、約７０％および約９５％の溶解性をそれぞれ示す一方で、Ｘａｌｋｏｒｉ（登録商標）カプセルは、約５５％の溶解性を示す。さらに、本発明の錠剤のサイズは、通常の（小さな）錠剤サイズである。従来技術のカプセルと比較して、患者コンプライアンスを、本発明の錠剤により増加させ得る。
【０１０６】
比較例１
【表９】
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【０１０７】
クリゾチニブをふるいにかけた（メッシュサイズ  ８００μｍ）。微結晶性セルロース（Ａｖｉｃｅｌ  ＰＨ  １０２）、架橋ポリビニルピロリドン（Ｋｏｌｌｉｄｏｎ  ＣＬ）およびコロイド状二酸化ケイ素（Ａｅｒｏｓｉｌ  ２００）を、ふるい（メッシュサイズ  ８００μｍ）を通して添加し、得られた混合物を回転式ブレンダー中で１５分間一緒にブレンドした。マグネシウムステアラートを、ふるい（メッシュサイズ  ５００μｍ）を通して添加し、得られた混合物を回転式ブレンダー中で５分間一緒にブレンドした。１５×７．５ｍｍの長方形の錠剤を得るために、最終ブレンドを偏心プレス（Ｋｏｒｓｃｈ  ＥＫ０）上で圧縮することを試みた。しかしながら、錠剤化塊（tableting  mass）の一部がパンチにくっついたままで、これにより、適切な錠剤化プロセスを行うことはできなかった。
【０１０８】
比較例２
クリゾチニブおよび２／３のマグネシウムステアラートを、ふるいにかけ（メッシュサイズ  ８００μｍ）、回転式ブレンダー中で１５分間一緒に混合した。前記混合物をもう１度ふるいにかけた（メッシュサイズ  ８００μｍ）。微結晶性セルロース（Ａｖｉｃｅｌ（登録商標）  ＰＨ  １０２）、架橋ポリビニルピロリドン（Ｋｏｌｌｉｄｏｎ  ＣＬ）およびコロイド状二酸化ケイ素（Ａｅｒｏｓｉｌ  ２００）を、ふるい（メッシュサイズ  ８００μｍ）を通して添加し、得られた混合物を回転式ブレンダー中で１５分間一緒にブレンドした。マグネシウムステアラートの残量を、ふるい（メッシュサイズ  ５００μｍ）を通して添加し、得られた混合物を回転式ブレンダー中で５分間一緒にブレンドした。最終ブレンドを、偏心プレス（Ｋｏｒｓｃｈ  ＥＫ０）上でおよそ１００〜１５０Ｎの硬度を有する１５×７．５ｍｍの長方形の錠剤に圧縮し、ここで、前記錠剤は、それぞれ以下、
【０１０９】
【表１０】
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を含む。
得られた錠剤の溶解性は、むしろ乏しく（１０分間で１６％）、Ｘａｌｋｏｒｉ（登録商標）カプセルのものより著しく遅かった。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【国際調査報告】
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