(57)【要約】  本発明は、基準と比べて身長値が低い思春期前の子どもの成長、特に線形成長を増強するために設計された栄養サプリメントを提供する。栄養組成物は、エネルギー源とアルギニンと微量栄養素の組み合わせとを含む。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
粉末１００ｇあたり約３００ｋｃａｌ〜約５００ｋｃａｌの総カロリー量を有する粉末形態の栄養サプリメントであって、粉末１００ｇあたり約２５０ｍｇ〜約１０００ｍｇの量のアルギニンと、約２５０ｍｇ〜約７５０ｍｇの量のカルシウム；約１５ｍｇ〜約３５０ｍｇの量のビタミンＣ；約２．０ｍｇ〜約１５ｍｇの量の亜鉛；約２．０ｍｇ〜約１０ｍｇの量の鉄；約５０μｇ〜約３５０μｇの量のビタミンＡ；および約２μｇ〜約１０μｇの量のビタミンＤを含む微量栄養素の組み合わせとを含む、栄養サプリメント。
【請求項２】
前記総カロリー量の４０％〜７０％が炭水化物である、請求項１に記載の栄養サプリメント。
【請求項３】
前記総カロリー量の１０％〜４０％が脂質である、請求項１に記載の栄養サプリメント。
【請求項４】
前記総カロリー量の１０％〜４０％がタンパク質である、請求項１に記載の栄養サプリメント。
【請求項５】
前記サプリメントが粉末１００ｇあたり、約５００ｍｇ〜約１０００ｍｇの量のアルギニン；約３００ｍｇ〜約４００ｍｇの量のカルシウム；約１５ｍｇ〜約５０ｍｇの量のビタミンＣ；約２．０ｍｇ〜約５．０ｍｇの量の亜鉛；約３．０ｍｇ〜約５．０ｍｇの量の鉄；約５０μｇ〜約１５０μｇの量のビタミンＡ；および約２μｇ〜約３．５μｇの量のビタミンＤを含む、請求項１に記載の栄養サプリメント。
【請求項６】
前記組成物が、粉末１００ｇあたり、約４２０ｋｃａｌの総カロリー量；約８２６〜９９２ｍｇの量のアルギニン；約４１３ｍｇの量のカルシウム；約２４〜２８ｍｇの量のビタミンＣ；約４ｍｇの量の亜鉛；約４．５ｍｇの量の鉄；約１１８〜１４２μｇの量のビタミンＡ；および約３．０〜３．５μｇの量のビタミンＤを有する、請求項１に記載の栄養サプリメント。
【請求項７】
前記サプリメントが、サシェ剤、錠剤および容器内にあらかじめ分包された調剤からなる群から選択される単一投与形態で処方される、請求項１に記載の栄養サプリメント。
【請求項８】
前記単一投与形態が約８０ｇ〜約９０ｇを含む、請求項７に記載の栄養サプリメント。
【請求項９】
前記含有量の前記単一投与形態が水または別の飲料中で希釈するためのものである、請求項７に記載の栄養サプリメント。
【請求項１０】
前記栄養サプリメントがすぐに使えるサプリメントとして処方される、請求項１に記載の栄養サプリメント。
【請求項１１】
前記すぐに使えるサプリメントが、液体、ペースト、プディングおよびソリッドバーからなる群から選択される形態である、請求項１０に記載の栄養サプリメント。
【請求項１２】
前記サプリメントが約８０ｇ〜約９０ｇの粉末を含む、請求項１１に記載の栄養サプリメント。
【請求項１３】
前記栄養サプリメントが、思春期前のヒト対象の線形成長を増強するためのものである、請求項１に記載の栄養サプリメント。
【請求項１４】
前記思春期前のヒト対象が３〜９歳である、請求項１３に記載の栄養組成物。
【請求項１５】
思春期前のヒト対象の成長を改善するための方法であって、栄養組成物を前記基準と比べて低身長である思春期前のヒト対象に投与し、それによって前記思春期前のヒト対象の前記成長を改善することを含み、前記栄養サプリメントが、約２５０ｍｇ〜約１０００ｍｇの量のアルギニンと、約２５０ｍｇ〜約７５０ｍｇの量のカルシウム；約１５ｍｇ〜約３５０ｍｇの量のビタミンＣ；約２．０ｍｇ〜約１５ｍｇの量の亜鉛；約２．０ｍｇ〜約１０ｍｇの量の鉄；約５０μｇ〜約３５０μｇの量のビタミンＡ；および約２μｇ〜約１０μｇの量のビタミンＤを含む微量栄養素の組み合わせとを含み、約３００ｋｃａｌ〜約５００ｋｃａｌの総カロリー量を有する、方法。
【請求項１６】
前記思春期前の対象の身長が１０分位以下である、請求項１５に記載の方法。
【請求項１７】
前記思春期前のヒト対象が３〜９歳である、請求項１５に記載の方法。
【請求項１８】
前記思春期前のヒト対象が健常である、請求項１５に記載の方法。
【請求項１９】
前記思春期前のヒト対象が正常レベルの成長ホルモンを有する、請求項１５に記載の方法。
【請求項２０】
前記方法の結果、前記思春期前の対象の前記成長速度が増加する、請求項１５に記載の方法。
【請求項２１】
前記成長速度が前記予想される成長速度に対して、１年あたりさらに０．５〜３．０ｃｍ増大する、請求項２０に記載の方法。
【請求項２２】
前記方法が前記予想される成長速度に対して、前記対象の前記最終身長値を増加させる、請求項１５に記載の方法。
【請求項２３】
前記最終身長値が０．５ｃｍ〜５ｃｍ増加する、請求項２２に記載の方法。
【請求項２４】
前記思春期前の対象の前記成長速度を維持するための、請求項１５に記載の方法。
【請求項２５】
前記栄養サプリメントが、粉末１００ｇあたり、約３００ｋｃａｌ〜約５００ｋｃａｌの総カロリー量；約２５０ｍｇ〜約１０００ｍｇの量のアルギニン；約２５０ｍｇ〜約７５０ｍｇの量のカルシウム；約１５ｍｇ〜約３５０ｍｇの量のビタミンＣ；約２．０ｍｇ〜約１５ｍｇの量の亜鉛；約２．０ｍｇ〜約１０ｍｇの量の鉄；約５０μｇ〜約３５０μｇの量のビタミンＡ；および約２μｇ〜約１０μｇの量のビタミンＤを含む粉末形態であり、前記栄養サプリメントを１日あたり体重１ｋｇにつき少なくとも１ｇの粉末の量で投与する、請求項１５に記載の方法。
【請求項２６】
前記栄養サプリメントを１日につき体重１ｋｇあたり少なくとも２ｇの粉末の量で投与する、請求項２５に記載の方法。
【請求項２７】
前記栄養サプリメントが、粉末１００ｇあたり、約３００ｋｃａｌ〜約５００ｋｃａｌの総カロリー量；約２５０ｍｇ〜約１０００ｍｇの量のアルギニン；約２５０ｍｇ〜約７５０ｍｇの量のカルシウム；約１５ｍｇ〜約３５０ｍｇの量のビタミンＣ；約２．０ｍｇ〜約１５ｍｇの量の亜鉛；約２．０ｍｇ〜約１０ｍｇの量の鉄；約５０μｇ〜約３５０μｇの量のビタミンＡ；および約２μｇ〜約１０μｇの量のビタミンＤを含む粉末形態であり、思春期前のヒト対象の成長の改善での使用を含む、栄養サプリメントの使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、栄養サプリメントの分野に関し、特に、小柄で痩せた思春期前の子ども達の成長の増強に有効なアルギニンを含む標準化された量の微量栄養素とともにエネルギー源を含む栄養サプリメントに関する。
【背景技術】
【０００２】
成長は、小児期を特徴づける基本的な生理学的過程であり、適切な栄養摂取は正常な成長に必須である。急速に成長する子どもでは、新たに合成される組織のために「構築材料」の必要性が増加している。
【０００３】
成長のパラメータとしての身長は、予想される基準と比較して１時点での直線的身長として測定される。基準は、典型的には小児における選択された体測値の分布を示す一連のパーセンタイル曲線からなる成長チャート（例えば、疾病対策センター（ＣＤＣ）のチャート）で示された一般集団によって提供される。成長は、２つの変数、すなわち高さ（低身長）および速度（成長速度）によって懸念される可能性がある。
【０００４】
米国小児科学会は、集団の平均身長より２標準偏差以上低い身長に基づいて低身長を定義している。低身長の子どもは、ほぼ同年齢かつ同性の子どもの約９７．５％よりも背が低く、最終的に到達する成人身長が男子で約５フィート４インチ（約１６２．５ｃｍ）、女子で約４フィート１１インチ（約１５０ｃｍ）以下である。
【０００５】
世界的な成長遅延の主な原因は、貧困に起因する栄養失調であり、栄養不足が長期間継続すると、成長阻害が主な臨床表現型として起こる。
【０００６】
微量栄養素は、人体には微量しか必要とされないが、それでも身体の正常な成長および発達において重要な役割を果たす栄養素である。微量栄養素の不足は多くの身体機能の破綻に至る可能性があり、多くの中度から重度の障害の原因となる可能性がある。人体は必須微量栄養素のほとんどを合成することができないので、それらを得るための唯一の方法は、食事の食物源から、または補給による。
【０００７】
主要な微量栄養素はビタミンおよびミネラルの２種類に分類される。ビタミンは、身体がその成長および維持のために十分な量を合成することができず、食事の食物源から誘導されなければならない必須微量栄養素である。しかしながら、ほとんどのビタミンは我々が摂取する食品中にごく微量でしか存在せず、それらのバイオアベイラビリティーは食物源に左右される。１３の必須ビタミンがあり、そのうち、Ａ、Ｄ、Ｅ、およびＫの４つは脂溶性であり、Ｂ１、Ｂ２、Ｂ３、Ｂ６、Ｂ１２、パントテン酸、ビオチン、葉酸、およびＣの９つは水溶性である。脂溶性ビタミンは、体内に保持されるが、一方、水溶性ビタミンは身体から排出される。
【０００８】
微量栄養素の第２類を構成するミネラルは、本来は無機であり、２つの下位範疇、すなわち、例えばカルシウム（Ｃａ）、リン（Ｐ）、ナトリウム（Ｎａ）、カリウム（Ｋ）、マグネシウム（Ｍｇ）、および塩化物（Ｃｌ）などの主要ミネラルと、鉄（Ｆｅ）、亜鉛（Ｚｎ）、ヨウ素（Ｉｏ）、セレン（Ｓｅ）、銅（Ｃｕ）、マンガン（Ｍｎ）、フッ化物（ｆｌ）、クロム（Ｃｒ）およびモリブデン（Ｍｏ）などの微量（ｔｒａｃｅ）ミネラルとに分類することができる。必須ビタミンと全く同じように、これらのミネラル微量栄養素は身体機能に必須であり、身体によって合成することができない。したがって、これらのミネラル微量栄養素を食物源から、または補給によって適切に摂取することが必要である。
【０００９】
亜鉛、鉄およびビタミンＡをはじめとするいくつかの微量栄養素は、正常な成長において重要な役割を果たすことが証明されている。特定の微量栄養素の摂取を子どもの成長と関連づける今までの最も決定的な証拠は亜鉛についてであるが、亜鉛欠乏が成長を損なう機序は解明されていない。鉄欠乏は貧血および身体的成長障害と関連する（Ｏｗｅｎ  Ｇ  Ｍ  ｅｔ  ａｌ，  １９７１．  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｐｅｄｉａｔｒｉｃｓ  ７９：５６３−５６８；  Ｒａｏ  ｅｔ  ａｌ．，  １９８０．  Ｉｎｄｉａｎ  Ｊ  Ｍｅｄ  Ｒｅｓ  ７１：２３７−４２６）が、鉄サプリメント単独では子どもの成長に対して有意な影響を及ぼさない（例えば、Ｒａｍａｋｒｉｓｈｎａｎ  Ｕ  ｅｔ  ａｌ．  ２００４．  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｎｕｔｒｉｔｉｏｎ  １３４：２５９２−２６０２）。いくつかの観察研究はビタミンＡ状態と成長阻害との間の重大な相関関係を報告した（Ｆａｗｚｉ  Ｗ  Ｗ  ｅｔ  ａｌ，  １９９７．  Ｅｐｉｄｅｍｉｏｌｏｇｙ  ８：  ４０２−４０７；  Ｋｕｒｕｇｏｌ  Ｚ  ｅｔ  ａｌ．，  ２０００．  Ｅｐｉｄｅｍｉｏｌｏｇｙ  １４：６４−６９）。しかしながら、Ｒａｍａｋｒｉｓｈｎａｎらによる後のメタアナリシス（２００４年、同書）は、ビタミンＡ補給介入が成長に対して重大な影響を及ぼさないと結論づけた。
【００１０】
アルギニンおよびリジンは、一緒に経口摂取された場合、身体自体が蓄えた自然の成長ホルモンの放出を増加させることができることが示された（Ｉｓｉｄｏｒｉ  Ａ  ｅｔ  ａｌ．  １９８１．  Ｃｕｒｒｅｎｔ  Ｍｅｄｉｃａｌ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  ａｎｄ  Ｏｐｉｎｉｏｎ  ７（７）：４７５−４８１）。効果は、２つのアミノ酸の組み合わせに対して特異的であるようであり、どちらのアミノ酸も単独で投与された場合に感知できる刺激活性を示さなかった。米国特許第６，３４６，２６４号は、ロイシン、イソロイシン、およびバリンの群から選択される分枝鎖アミノ酸から選択されるアミノ酸と、リジン、グルタミン、オルニチン、アルギニン、およびグリシンの群から選択される遊離形態アミノ酸との組み合わせからなる、成長ホルモンレベルを回復するためにヒトにより摂取されるための栄養サプリメントを開示する。
【００１１】
米国特許出願公開第２００７／００３７８６１号は、成長ホルモン（ＧＨ）と少なくとも１つの遊離脂肪酸（ＦＦＡ）調節剤とを含む併用療法の、ＧＨでの治療を必要とするか、または必要とする可能性がある状態の治療における使用を開示する。
【００１２】
成長における特定の栄養素の役割およびこれらの栄養素で強化されたサプリメントの効果を調査する研究のほとんどは、発展途上国の栄養不良の子どもの集団に集中していた（例えば、Ａｌｌｅｎ  Ｌ  Ｈ  ｅｔ  ａｌ．  １９９２．  Ａｍ  Ｊ  Ｃｌｉｎ  Ｎｕｔｒ  ５６：３５３−３６４；  Ａｂｒａｍｓ  Ｓ  Ａ  ｅｔ  ａｌ．  ２００３．  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｎｕｔｒｉｔｉｏｎ  １３３：１８３４−１８４０）。
【００１３】
体重身長比（ｗｅｉｇｈｔ−ｆｏｒ−ｈｅｉｇｈｔ）測定値に対する市販の栄養組成物（ＰｅｄｉａＳｕｒｅ（登録商標））の効果を、フィリピンおよび台湾の偏食行動のある３から５歳の子ども達で調査した。１〜６歳の子どもに対して完全にバランスのとれた栄養を提供するように設計され、２５のビタミンおよびミネラルを含むサプリメントを栄養カウンセリングに加えて投与し、栄養カウンセリング単独と比較して体重および身長の両方を増強することが示された（Ａｌａｒｃｏｎ  Ｐ  Ａ  ｅｔ  ａｌ．  ２００３．  Ｃｌｉｎ  Ｐｅｄｉａｔ  ４２：２０９−２１７）。しかしながら、参加した子ども達の出発点は比較的高く（体重身長比で４分位以下）、試験は９０日後に終了した。
【００１４】
栄養摂取量と成長との間の関係を調べる試験は、食料が制限されない先進国ではほとんど実施されなかった。これらの試験は、突発性病因の低身長の子どもに着目した。これらの子ども達は多くの場合、小食であり、脂肪のない身体を有することにより特徴づけられる（Ｗｕｄｙ  Ｓ  Ａ  ｅｔ  ａｌ．，  ２００５．  Ｐｅｄｉａｔｒｉｃｓ  １１６（１），  ｅ５２−ｅ５７；  Ｔｈｉｂａｕｌｔ  Ｈ  ｅｔ  ａｌ．，  １９９３．  Ｈｏｒｍ  Ｒｅｓ  ４０  （４）：１３６‐１４０）。
【００１５】
健全な発育および成長を促進できる栄養サプリメントの開発のためにいくつかの手法がとられてきた。例えば、米国特許第８，２８７，９３２号は、脂質または脂肪；タンパク源；少なくとも約５ｍｇ／１００ｋｃａｌの、ドコサヘキサン酸を含む長鎖多価不飽和脂肪酸源；および少なくとも約０．２ｍｇ／１００ｋｃａｌの前生物的組成物を含む栄養組成物であって、前生物的組成物の全体的な発酵速度プロフィールが長時間にわたってヒトの消化管中の善玉菌の集団を増加させるように前生物的組成物が複数のオリゴ糖を含む、栄養組成物を開示する。
【００１６】
米国特許出願公開第２０１３／００１７１８２号は、それらの互いとの相乗作用および拮抗作用、各食事中に消費される食品中の成分とのそれらの相互作用およびそれらのバイオアベイラビリティーに基づく朝、昼および夜用処方に分類される、ビタミン、ミネラル、魚油および植物油、アミノ酸、酵素、植物化学物質、ハーブエキスおよび果物エキスならびに他の天然化合物を含む、特定の年齢、性別、特殊な要件および健康状態のための食物微量栄養素サプリメント処方を開示する。条件に特異的な処方で使用される栄養素の量が多い集団の各部分についての１日あたりの推奨許容量（ＲＤＡ）および適切な摂取量（ＡＩ）基準を満たすように、食物微量栄養素処方を最適化させる。
【００１７】
基準よりも著しく背が低い思春期前の子どもの線形成長を増強するために特に設計された栄養サプリメントに対して満たされない要求があり、そのような栄養サプリメントがあると非常に有利である。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１８】
本発明は、健常な思春期前の子どもを含む、基準と比べて有意に背が低い思春期前の子どもの成長、特に線形成長を改善するように特に設計された栄養サプリメントを提供する。本発明の栄養サプリメントは、ヒト対象の成長速度の増強；正常な成長速度の維持および最終身長を高くすることから選択される、改善された成長の少なくとも１つの方策を提供する。
【００１９】
本発明は、エネルギー源ならびに、主要栄養素と、アルギニンを含む微量栄養素との特定の組み合わせとを含む栄養サプリメントが、治療介入が開始された時に身長および体重に関して１０分位以下であった思春期前の子どもの線形成長の増強に有意に有効であるという予期せぬ発見に一部基づく。
【００２０】
どのような特定の理論または作用機序によっても拘束されることを望まないが、本発明の栄養サプリメントの有効性は、最適吸収および相乗活性をもたらす栄養サプリメント処方内の特定の組成および微量栄養素の比に起因する可能性がある。本発明の原則によると、微量栄養素は、非常にバランスのよいエネルギー源およびアミノ酸アルギニンとともに、成長刺激を提供する。いくつかの実施形態によると、サプリメントに添加される唯一の遊離アミノ酸はアルギニンである。
【００２１】
さらに、本発明は、１日あたり体重１ｋｇにつき本発明のサプリメント少なくとも２．５ｇを摂取した子どもがサプリメントを摂取しない子どもと比べて２．５倍身長−標準偏差スコア（身長−ＳＤＳ）を改善したことをはじめて開示する。この改善は、わずか６ヶ月の介入後でさえも観察された。この増加は、これまで公知の栄養サプリメントで観察された身長の改善と比べて有意に高い。
【００２２】
したがって、１つの態様によると、本発明は、粉末１００ｇあたり、約２５０ｍｇ〜約１０００ｍｇの量のアルギニンと、約２５０ｍｇ〜約７５０ｍｇの量のカルシウム；約１５ｍｇ〜約３５０ｍｇの量のビタミンＣ；約２．０ｍｇ〜約１５ｍｇの量の亜鉛；約２．０ｍｇ〜約１０ｍｇの量の鉄；約５０μｇ〜約３５０μｇの量のビタミンＡ；および約２μｇ〜約１０μｇの量のビタミンＤを含む微量栄養素の組み合わせとを含む、粉末１００ｇあたり約３００ｋｃａｌ〜約５００ｋｃａｌの総カロリー量を有する粉末形態の栄養サプリメントを提供する。
【００２３】
ある実施形態によると、サプリメントの総カロリー量の４０％〜７０％は炭水化物である。他の実施形態によると、総カロリー量の１０％〜４０％は脂質である。さらに別の実施形態によると、総カロリー量の１０％〜４０％はタンパク質である。ある典型的な実施形態によると、総カロリー量は、４０％〜７０％の炭水化物、１０％〜４０％の脂質および１０％〜４０％のタンパク質を含む。
【００２４】
ある典型的な実施形態によると、栄養サプリメントの炭水化物成分は、サプリメントの総カロリー量の４０％〜５５％を構成する。さらに別の典型的な実施形態によると、栄養サプリメントの炭水化物成分は、サプリメントの総カロリー量の約４８％を構成する。
【００２５】
さらなる典型的な実施形態によると、栄養サプリメントの脂質成分は、サプリメントの総カロリー量の２０％〜３０％を構成する。さらに別の典型的な実施形態によると、栄養サプリメントの脂質成分は、サプリメントの総カロリー量の約２５％を構成する。
【００２６】
さらなる典型的な実施形態によると、栄養サプリメントのタンパク質成分は、サプリメントの総カロリー量の２０％〜３５％を構成する。さらに別の典型的な実施形態によると、栄養サプリメントのタンパク質成分はサプリメントの総カロリー量の約２８％を構成する。
【００２７】
他の実施形態によると、栄養サプリメントは、粉末１００ｇあたり、約５００ｍｇ〜約１０００ｍｇの量のアルギニン；約３００ｍｇ〜約４００ｍｇの量のカルシウム；約１５ｍｇ〜約５０ｍｇの量のビタミンＣ；約２．０ｍｇ〜約５．０ｍｇの量の亜鉛；約３．０ｍｇ〜約５．０ｍｇの量の鉄；約５０μｇ〜約１５０μｇの量のビタミンＡ；および約２μｇ〜約３．５μｇの量のビタミンＤを含む。
【００２８】
ある典型的な実施形態によると、栄養サプリメントは、約４１８ｋｃａｌ／１００ｇ粉末の総カロリー量を有し、粉末１００ｇあたり、約８２６〜９９２ｍｇの量のアルギニン；約４１３ｍｇの量のカルシウム；約２４〜２８ｍｇの量のビタミンＣ；約４．０ｍｇの量の亜鉛；約４．５ｍｇの量の鉄；約１１８〜１４２μｇの量のビタミンＡ；および約３．０〜３．５μｇの量のビタミンＤを含む。
【００２９】
ある実施形態によると、本発明の栄養サプリメントは思春期前のヒト対象の線形成長を増強するためのものである。これらの実施形態によると、思春期前のヒト対象は、小柄で痩せた３〜９歳の子どもである。
【００３０】
本発明の栄養サプリメントは、当業者に公知のように、任意の好適な形態で処方することができる。ある典型的な実施形態によると、栄養サプリメントは使用前に水または他の飲料で希釈するための粉末形態である。
【００３１】
他の実施形態によると、本発明の栄養サプリメントは、すぐに使える組成物として処方される。すぐに使える組成物は、液体、ペースト、プディング、ソリッドバーおよびその他の形態であり得る。
【００３２】
本発明の栄養サプリメント中に含まれるビタミン、ミネラル、タンパク質、脂質および炭水化物は、本発明の栄養粉末またはすぐに使える処方を産生する任意の好適な形態で使用できる。ある実施形態によると、ビタミンおよびミネラルは生体利用可能な形態で提供される。ある典型的な実施形態によると、ビタミンおよびミネラルはそれらの最も生体利用可能な形態で提供される。
【００３３】
さらに別の態様によると、本発明は、思春期前のヒト対象の成長を改善するための方法であって、基準と比べて低身長の思春期前のヒト対象に、本発明の教示による栄養組成物を投与し、それによって思春期前のヒト対象の成長を改善することを含む方法を提供する。
【００３４】
ある典型的な実施形態によると、「基準と比べて低身長」という語は、１０分位以下の思春期前の対象の身長を指す。さらなる実施形態によると、対象の体重も１０分位以下である。
【００３５】
ある実施形態によると、思春期前のヒト対象は３〜９歳である。他の実施形態によると、思春期前のヒト対象は健常である。さらに別の実施形態によると、思春期前のヒト対象は正常レベルの成長ホルモンを有する。
【００３６】
他の実施形態によると、この方法の結果、前記対象の成長速度が増加する。これらの実施形態によると、成長速度は予想される成長速度よりも１年につきさらに０．５〜３．０ｃｍ増加する。
【００３７】
さらなる実施形態によると、この方法の結果、前記対象の最終身長値が予想される値よりも高くなる。いくつかの実施形態によると、最終身長値は０．５ｃｍ〜５ｃｍ増加する。
【００３８】
さらに別の実施形態によると、方法は前記対象の成長速度を維持するためのものである。
【００３９】
ある実施形態にしたがって、本発明の栄養サプリメントを少なくとも１ｇ／ｋｇＢＷ／日の量で投与する。いくつかの実施形態によると、体重は治療介入を開始した時に測定された体重である。他の実施形態によると、サプリメントを１．２５〜５．５ｇ／ｋｇＢＷ／日の量で投与する。
【００４０】
最低総有効量が消費される限り、消費される栄養サプリメントの部分の数に重要性はない。ある典型的な実施形態によると、栄養サプリメントを１日１回投与する。
【００４１】
さらなる態様によると、本発明は栄養サプリメントを提供し、前記サプリメントは、約３００ｋｃａｌ〜約５００ｋｃａｌの総カロリー量と、粉末１００ｇあたり、約２５０ｍｇ〜約１０００ｍｇの量のアルギニン；約２５０ｍｇ〜約７５０ｍｇの量のカルシウム；約１５ｍｇ〜約３５０ｍｇの量のビタミンＣ；約２．０ｍｇ〜約１５ｍｇの量の亜鉛；約２．０ｍｇ〜約１０ｍｇの量の鉄；約５０μｇ〜約３５０μｇの量のビタミンＡ；および約２μｇ〜約１０μｇの量のビタミンＤを含む微量栄養素組成物とを含む、思春期前のヒト対象の成長の改善で使用するためのものである。
【００４２】
本発明の他の目的、特徴および利点は、以下の説明および図面から明らかになるであろう。
【課題を解決するための手段】
【００４３】
本発明は、成長、特に、低身長および典型的には脂肪のない身体構造の思春期前のヒト対象の線形成長を改善するための必要性を満たすように調製された栄養サプリメントを提供する。
【００４４】
本発明の栄養組成物は、適切な量と、微量栄養素および主要栄養素の組み合わせを、最適化されたエネルギー含有量とともに提供するように設計される。さらに、栄養サプリメント内の様々な成分の組成は、人体内で最大活性を提供するその生物活性形態のありとあらゆる要素の最適な吸収を確実にすることが意図されている。
【００４５】
明細書中で用いられる場合、「改善された成長」または「成長を改善する」という語は、ヒト対象の成長速度の増強；正常な成長速度の維持および最終身長値の向上に関する。
【００４６】
「微量栄養素」という語は、本明細書では当業者に公知である最も広義で用いられる。微量栄養素は、様々な生理的機能を調製するために少量でヒトおよび他の生物に一生を通して必要とされる栄養素である。
【００４７】
本発明のある態様によると、栄養サプリメントは、粉末１００ｇあたり、約３００ｋｃａｌ〜約５００ｋｃａｌの総カロリー量と、約２５０ｍｇ〜約１０００ｍｇの量のアルギニンとを含む粉末形態である。いくつかの実施形態によると、アルギニン含有量は約５００ｍｇ〜約１０００ｍｇである。ある典型的な実施形態によると、アルギニン含有量は約８００〜１０００ｍｇ／１００ｇ粉末である。
【００４８】
本明細書中で用いられる場合、「約」という語は、表示された値±１０％を指す。例えば、約３００ｋｃａｌは２７０〜３３０ｋｃａｌを意味するはずである。
【００４９】
アルギニン（ＡｒｇまたはＲと略記）はα−アミノ酸である。それは１８８６年に最初に単離された。Ｌ形は、２０の最も一般的な天然アミノ酸のうちの１つである。アルギニンは条件付非必須アミノ酸である、すなわち、人体によって産生され得るが、生合成経路は、正常な身体機能に必要なアルギニン量のすべてを産生しないので、さらなる量を食事から摂取しなければならない。栄養摂取量が不足しているか、またはある身体状態を有する個体は、典型的には体内で合成されるアルギニンが十分ではなく、アルギニンを含む食品の摂取量を増やすことを助言される。アルギニンは、動物および植物源由来など、多種多様な食品で見いだされる。アルギニンは、アルギニンを経口摂取する安静時対象において、成長ホルモンの分泌、特に成長ホルモンのレベルの増加に関与することが報告されている。しかしながら、他の研究はこれらの調査結果を確認しなかった。すべての場合で、研究は成人ヒト対象で実施された。本明細書中で以下に例示するように、本発明は、ここで、サプリメント処方中に存在するさらなる微量栄養素と比べて高い量比でアルギニンを含む栄養サプリメントが、思春期前の基準よりも小柄で痩せたヒト対象の線形成長を有意に増強したことを示す。
【００５０】
本明細書中で用いられる「アルギニン」という語は、当該技術分野で公知のアミノ酸の任意の形態、特に、限定されるものではないが遊離アミノ酸；例えば、塩酸アルギニンをはじめとするその塩；脱カルボキシル化アルギニン；ジまたはトリアルギニンペプチドおよびその他を含む栄養サプリメントとして使用されることが知られている任意の形態を指すことは、明らかに理解されるべきである。
【００５１】
１つの態様によると、本発明は、粉末１００ｇあたり、約２５０ｍｇ〜約１０００ｍｇの量のアルギニンと、約２５０ｍｇ〜約７５０ｍｇの量のカルシウム；約１５ｍｇ〜約３５０ｍｇの量のビタミンＣ；約２．０ｍｇ〜約１５ｍｇの量の亜鉛；約２．０ｍｇ〜約１０ｍｇの量の鉄；約５０μｇ〜約３５０μｇの量のビタミンＡ；および約２μｇ〜約１０μｇの量のビタミンＤを含む微量栄養素組成物とを含む、粉末１００ｇあたり約３００ｋｃａｌ〜約５００ｋｃａｌの総カロリー量を有する粉末形態の栄養サプリメントを提供する。
【００５２】
いくつかの実施形態によると、本発明の栄養サプリメントはアルギニン以外のさらなるアミノ酸を含まない。
【００５３】
１つの実施形態によると、微量栄養素組成物は、粉末１００ｇあたり、約２５０ｍｇ〜約７５０ｍｇの量のカルシウム；約１５ｍｇ〜約３５０ｍｇの量のビタミンＣ；約２．０ｍｇ〜約１５ｍｇの量の亜鉛；約２．０ｍｇ〜約１０ｍｇの量の鉄；約５０μｇ〜約３５０μｇの量のビタミンＡ；および約２μｇ〜約１０μｇの量のビタミンＤからなる。
【００５４】
亜鉛、鉄およびビタミンＡをはじめとするいくつかの微量栄養素は、人体の正常な成長に関与することがすでに報告されている。
【００５５】
亜鉛は、一部の食品に天然に存在する必須ミネラルである。数百の亜鉛含有核タンパク質は、その多くが成長に重要である複数のタンパク質の遺伝子発現に関与する。さらに、亜鉛欠乏はインスリン様成長因子−１（ＩＧＦ−１）の産生を減少させ、細胞ＩＧＦ反応性を減少させる可能性がある（Ｃｏｌｅ  Ｃ  Ｒ  ａｎｄ  Ｌｉｆｓｈｉｔｚ  Ｅ．，  ２００８．  Ｐｅｄｉａｔｒｉｃ  Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌ  Ｒｅｖ  ５（４）：  ８８９−９６）。子どもの成長に対する亜鉛補給の効果を評価するために、いくつかの研究が実施された。３３のランダム化比較治療介入試験のメタアナリシス（ｍｅｔｅ−ａｎａｌｙｓｅｓ）によって、亜鉛補給が身長および体重増加分で有意な陽性反応をもたらすことが明らかになった（Ｂｒｏｗｎ  Ｋ  Ｈ  ｅｔ  ａｌ．，  ２００２．  Ａｍ  Ｊ  Ｃｌｉｎ  Ｎｕｔｒ  ７５：１０６２−７１）。亜鉛欠乏の子どもの集団に基づくいくつかの後の研究は類似の結果を示したが、この場合、亜鉛補給は身長および体重の百分位を増加させた（Ｈａｋｉｍｉ  Ｓ  Ｍ  ｅｔ  ａｌ．，  ２００６．  Ａｒｃｈ  Ｉｒａｎ  Ｍｅｄ  ９（２）：１４８−５２；  Ｇｉｂｓｏｎ  ｅｔ  ａｌ，  ２００７．  Ｂｒ  Ｊ  Ｎｕｔｒ  ９７（１）：１６７−７５）。正常な血清亜鉛レベルを有する特発性低身長の子ども達において、亜鉛補給は、クロニジンに対する成長ホルモン反応を変えることなく、基礎ＩＧＦ−Ｉ、ＩＧＦＢＰ−３、アルカリホスファターゼおよびオステオカルシンを増加させる。上記パラメータにおける改善にもかかわらず、亜鉛補給は６〜１２か月の追跡期間中に身長または体重−ＳＤＳを有意に変更しなかった。亜鉛補給は、ＩＧＦ−ＩおよびＩＧＦＢＰ−３生成試験によって試験される外因性成長ホルモンに対する感受性に影響を及ぼさなかった（Ｉｍａｍｏｇｌｕ  Ｓ  ｅｔ  ａｌ．，  ２００５．  Ｊ  Ｐｅｄｉａｔｒ  Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌ  Ｍｅｔａｂ  １８（１）：  ６９−７４）。
【００５６】
いくつかの観察研究が鉄欠乏性貧血と身体的成長障害との間の関係性を文書化している（Ｏｗｅｎ  ｅｔ  ａｌ，  １９７１；  Ｒａｏ  ｅｔ  ａｌ．，  １９８０年、同書）。鉄欠乏が成長を損なう可能性がある提案された機序は、免疫、食欲、熱発生および甲状腺ホルモン代謝に対するその効果を含む（例えば、Ｌａｗｌｅｓｓ  Ｊ  Ｗ  ｅｔ  ａｌ．，  １９９４．  Ｊ  Ｎｕｔｒ．  １２４（５）：６４５−５４．）。Ｒａｍａｋｒｉｓｈｎａｎ  ら（２００４年、同書）によるメタアナリシスによって、鉄介入の結果、ヘモグロビン濃度が有意に増加し、効果の大きさは１．４９（９５％ＣＩ：０．４６、２．５１）であったが、子どもの成長に対して鉄補給治療介入の有意な効果はなかったことが判明した。Ｓａｃｈｄｅｖ  Ｈ  Ｐ  Ｓらによるランダム化比較試験の後の系統的レビュー（２００６．  Ｐｕｂｌｉｃ  ｈｅａｌｔｈ  Ｎｕｔｒｉｔｉｏｎ  ９（７）：９０４−２０）によって類似の結果および結論が得られ、この場合、プールされた推定値はどの身体測定変数に対しても鉄補給の統計的に有意なプラスの効果を記録しなかった（年齢に対する体重、身長に対する体重、年齢に対する身長）。Ｒａｍａｋｒｉｓｈｎａｎらのメタアナリシス（２００４年、同書）およびＳａｃｈｄｅｖらの系統的レビュー（２００６年、同書）に含まれる研究のほとんどが、食糧供給が限られている発展途上国から得られるものであることに留意することが重要である。そのような状態では、子どもの食欲における改善さえも、エネルギー摂取の増加、したがって、線形成長の増強にならない可能性がある。Ｂｅｃｋｅｔｔらは、エネルギーおよび鉄補給の組み合わせでの栄養不良のインドネシアの子ども達の身体的成長における有意な増加を文書化しているが、この発見はさらなる検証を必要とする（Ｂｅｃｋｅｔｔ  Ｃ  ｅｔ  ａｌ．  ２０００．  Ｅｕｒ  Ｊ  Ｃｌｉｎ  Ｎｕｔｒ．  ５４  Ｓｕｐｐｌ  ２：Ｓ５２−５９）。
【００５７】
ビタミンＡ状態と成長阻害との間の有意な相関関係はいくつかの観察研究で見いだされている（Ｆａｗｚｉ  ｅｔ  ａｌ．，  １９９７年、同書；  Ｆｕｃｈｓ  Ｇ  Ｊ  ｅｔ  ａｌ．  １９９４．  Ａｍ  Ｊ  Ｃｌｉｎ  Ｎｕｔｒ  ６０：  ２９３−２９８；  Ｋｕｒｕｇｏｌ  ｅｔ  ａｌ，  ２０００年、同書）。しかしながら、ランダム化比較試験（ＲＣＴ）から得られる結果は矛盾している（Ｒａｍａｋｒｉｓｈｎａｎ  ｅｔ  ａｌ．  ２００４年、同書）。Ｂｈａｎｄａｒｉらによるレビューでは、著者らは、日常的なビタミンＡ補給が線形成長に対してほとんどまたは全く影響を及ぼさず、ビタミンＡが不足している子どもでのビタミンＡの影響に関する結論を出すためにはさらなる長鎖が必要であると結論づけた（Ｂｈａｎｄａｒｉ  Ｎ  ｅｔ  ａｌ．，  ２００１．  Ｂｒ  Ｊ  Ｎｕｔｒ  ８５（ｓｕｐｐｌ  ２）：  Ｓ１３１−Ｓ１３７）。Ｒａｍａｋｒｉｓｈｎａｎら（２００４年、同書）による後のメタアンリシスによって、ビタミンＡ補給介入は成長に対して有意な影響を及ぼさないと結論づけられた。
【００５８】
栄養組成物で提供される微量栄養素の特定の組み合わせは、微量栄養素活性の各々の発揮で重要である。ほとんどのＲＣＴは、成長不良の子どもの線形成長に対する亜鉛−鉄補給の効果を調査した。Ｐｅｒｒｏｎｅらは、鉄＋亜鉛、亜鉛単独およびプラセボの１年補給の成長に対する効果を評価した（Ｐｅｒｒｏｎｅ  Ｌ  ｅｔ  ａｌ．，  １９９９．  Ｊ  Ｔｒａｃｅ  Ｅｌｅｍ  Ｍｅｄ  Ｂｉｏｌ  １９９９；  １３（１−２）：５１−５６）。補給前に、血清および赤血球フェリチンおよび毛髪亜鉛含有量は、年齢適合対象と比較して低身長の試験群で有意に低かった。鉄＋亜鉛補給によってすべての対象において成長速度の改善が起こった。亜鉛補給群では、補給前にフェリチンレベルが２０ｎｇ／Ｌよりも高かった子どもだけが、成長速度の同様の改善を示した。亜鉛および鉄の組み合わせの補給と類似した利益が、Ｆａｈｍｉｄａらによる大規模の二重盲式治療介入試験で見いだされた（Ｆａｈｍｉｄａ  Ｕ  ｅｔ  ａｌ．，  ２００７．  Ａｓｉａ  Ｐａｃ  Ｊ  Ｃｌｉｎ  Ｎｕｔｒ  ２００７；  １６（２）：  ３０１−３０９）。この試験は、西トゥンガラ出身の３〜６ヶ月の８００人の乳児でおこなった。シロップは、亜鉛単独、亜鉛＋鉄、亜鉛＋鉄＋ビタミンＡまたはプラセボからなり、６ヶ月間毎日投与された。結果は、亜鉛＋鉄、亜鉛＋鉄＋ビタミンＡ群の当初成長不良であった乳児で線形成長に対してプラスの効果を示し、この乳児はプラセボよりも１．１〜１．５ｃｍ大きく成長した。亜鉛単独群では、年齢に対する平均的な身長Ｚ−スコアはプラセボよりも大幅に減少した。著者は、この発見を対象の低鉄分状態に起因すると考え、亜鉛補給は、低鉄分状態も修正される場合は成長に対してプラスの影響を及ぼすとコメントしている（Ｆａｈｍｉｄａら、２００７年、同書）。一方、Ｒｏｓａｄｏら（１９９７）の研究では、１年間プラセボを投与された子どもと比べて、亜鉛および鉄を補給されたメキシコ人の子どもの間で線形成長における差は観察されなかった（Ｒｏｓａｄｏ  Ｊ  Ｌ  ｅｔ  ａｌ．，  １９９７．  Ａｍ  Ｊ  Ｃｌｉｎ  Ｎｕｔ  ６５：１３−１９）。研究者は、他の微量栄養素の同時に起こる欠乏に対する影響がないことに起因すると考えた。Ｒｏｓａｄｏらの後の研究（Ｒｏｓａｄｏ  Ｊ  Ｌ  ｅｔ  ａｌ．，  １９９９．  Ｊ  ｏｆ  Ｎｕｔ  １２９：５３１Ｓ−５３３Ｓ）では、微量栄養素の混合物をサプリメントとして子供たちに１年の期間にわたって投与した場合、線形成長に対して小さいが重大な影響が見いだされ（効果の大きさ０．１４ＳＤ単位）、低および中程度の社会経済的地位に属するサプリメントを投与された子供たちでより大きな利益が観察された。
【００５９】
微量栄養素の組み合わせを供給することに加えて、本発明の組成物はエネルギーをさらに供給する。特定の理論または作用機序によって拘束されることを望まないが、この組み合わせは、思春期前の子どもたちの線形成長に対して本発明の栄養サプリメントの有意な効果を提供し得る。
【００６０】
ある実施形態によると、サプリメントの総カロリー量の４０％〜７０％は炭水化物である。他の実施形態によると、総カロリー量の１０％〜４０％は脂質である。さらに別の実施形態によると、総カロリー量の１０％〜４０％はタンパク質である。各々の可能性は、本発明の別の実施形態を表す。
【００６１】
ある典型的な実施形態によると、栄養サプリメントの炭水化物成分はサプリメントの総カロリー量の４０％〜５５％を構成する。さらに別の典型的な実施形態によると、栄養サプリメントの炭水化物成分はサプリメントの総カロリー量の約４８％を構成する。
【００６２】
栄養組成物で通常使用されるどのような炭水化物も本発明のサプリメントの組成物で有用である。ある典型的な実施形態によると、炭水化物成分は、限定されるものではないが、スクロース、化工デンプン、栄養繊維（ｎｕｔｒｉｔｉｏｎａｌ  ｆｉｂｅｒ）およびそれらの組み合わせからなる群から選択される。
【００６３】
さらなる典型的な実施形態によると、栄養サプリメントの脂質成分はサプリメントの総カロリー量の２０％〜３０％を構成する。さらに別の典型的な実施形態によると、栄養サプリメントの脂質成分はサプリメントの総カロリー量の２５％を構成する。
【００６４】
適切な脂質摂取は、エネルギーおよび必須脂肪酸源として、そして脂溶性ビタミンの担体として、重要である。本発明の教示にしたがって使用するために好適な脂質としては、通常の飽和および不飽和脂肪酸、グリセリドおよび当該技術分野で公知の他の栄養的に許容される脂肪源のいずれかが挙げられ、そのような脂肪源としては、動物油、魚油、植物油、および合成脂質が挙げられる。ある典型的な実施形態によると、栄養サプリメントの脂質成分はキャノーラ油から本質的になる。
【００６５】
さらなる典型的な実施形態によると、栄養サプリメントのタンパク質成分はサプリメントの総カロリー量の２０％〜３２％を構成する。さらに別の典型的な実施形態によると、栄養サプリメントのタンパク質成分はサプリメントの総カロリー量の約２８％を構成する。
【００６６】
ある典型的な実施形態によると、タンパク質成分は、限定されるものではないが、乳漿タンパク、低脂肪粉乳（ｌｏｗ  ｆａｔ  ｍｉｌｋ  ｐｏｗｄｅｒ）およびそれらの組み合わせからなる群から選択される。
【００６７】
いくつかの実施形態によると、本発明の栄養サプリメントは、炭水化物、脂質およびタンパク質からなり、粉末１００ｇあたり約３００ｋｃａｌ〜約５００ｋｃａｌの総カロリー量を提供し、粉末１００ｇあたり、約２５０ｍｇ〜約１０００ｍｇの量のアルギニン、約２５０ｍｇ〜約７５０ｍｇの量のカルシウム；約１５ｍｇ〜約３５０ｍｇの量のビタミンＣ；約２．０ｍｇ〜約１５ｍｇの量の亜鉛；約２．０ｍｇ〜約１０ｍｇの量の鉄；約５０μｇ〜約３５０μｇの量のビタミンＡ；および約２μｇ〜約１０μｇの量のビタミンＤからなる。
【００６８】
本発明の栄養組成物は、最小、部分的、または完全な栄養補給を提供し得る。好ましい典型的な実施形態では、サプリメントを食品または他の栄養組成物と組み合わせて投与する。これらの実施形態では、組成物は、対象により摂取される前に食品もしくは他の栄養組成物と混合することができるか、あるいは食品もしくは他の栄養組成物の摂取前または摂取後のいずれかに対象に投与することができる。
【００６９】
サプリメントは、栄養的に完全であってもよいが、完全である必要はない。当業者は、「栄養的に完全」とは、限定されるものではないが、この語が適用される対象の年齢、臨床状態、および食物摂取をはじめとする多くの因子によって変わることを認めるであろう。概して、「栄養的に完全」とは、本発明の栄養サプリメントが、正常な成長に必要なすべての炭水化物、脂質、必須脂肪酸、タンパク質、必須アミノ酸、条件付必須アミノ酸（ｃｏｎｄｉｔｉｏｎａｌｌｙ  ｅｓｓｅｎｔｉａｌ  ａｍｉｎｏ  ａｃｉｄ）、ビタミン、ミネラル、およびエネルギーの適切な量を提供することを意味する。栄養素に適用される場合、「必須」という語は、身体が正常な成長のために、そして健康を維持するために十分な量で合成することができず、したがって、食事により供給されなければならない栄養素を指す。「条件付必須」という語は栄養素に適用される場合、内因性合成が起こるために適切な量の前駆体化合物が身体にとって利用不可能である条件下でその栄養素が食事によって供給されなければならないことを意味する。
【００７０】
栄養サプリメントは、粉末、懸濁液、ペースト、プディング、固体、液体、原液、またはすぐに使える製品をはじめとする当該技術分野で公知のどのような形態で提供してもよい。ある典型的な実施形態によると、栄養サプリメントは粉末の形態である。
【００７１】
本明細書中で用いられる場合、「粉末」という語は、乾燥材料の任意の形態を指す。本発明の粉末実施形態について、そのような粉末は典型的には流動性もしくは実質的に流動性の粒子状組成物またはスプーンもしくは類似の他の道具で容易に掬うことができ、測定できる少なくとも粒子状の組成物の形態であり、この場合、組成物は対象とする使用者によって好適な水性流体、典型的には水で容易に再構成されて、即時経口使用のための液体処方を形成することができる。この文脈において、「即時」使用は、概して再構成後約４８時間以内、典型的には約２４時間以内、最も典型的には直後を意味する。これらの粉末実施形態は、噴霧乾燥、凝集、乾燥混合または他の公知もしくはその他の有効な粒子形態を含む。
【００７２】
一回分（ｏｎｅ  ｓｅｒｖｉｎｇ）に適した体積を得るために必要な栄養粉末の量はさまざまであり得る。ある典型的な実施形態によると、一回分の量は８０〜９０ｇの粉末、典型的には８４．７ｇの粉末である。本発明の栄養サプリメントの一回分の粉末は、様々な体積の液体または他の賦形剤中で再構成することができる。ある典型的な実施形態によると、一回分の粉末を２００ｍｌの液体中に溶解させる。ある実施形態によると、液体は水である。他の実施形態によると、液体は水以外の飲料である。
【００７３】
本発明の栄養サプリメントを単一投与形態または多重使用容器中に包装し、密封することができる。粉末形態である場合、密封されたパッケージを周囲条件下で保存できる。単一投与形態は、１つの実施形態では、賦形剤、典型的には水または別の飲料中に溶解させる１回分の量の粉末を含むパッケージである。別の実施形態では、単一投与形態は１回分の栄養サプリメントを含む、すぐに使える処方である。多重使用容器に関して、パッケージを開封し、次いで最終利用者が繰り返し使用するためにカバーをかけることができる。ただし、カバーをかけたパッケージはその後、周囲条件下で保存され（例えば極端な温度を回避する）、内容物を約１ヶ月以内に使用するものとする。
【００７４】
さらに別の態様によると、本発明は、思春期前のヒト対象の成長を改善するための方法であって、基準と比べて低身長の思春期前のヒト対象に栄養サプリメントを投与し、それによって思春期前のヒト対象の成長を改善することを含む方法を提供し、ここで、栄養サプリメントは約３００ｋｃａｌ〜約５００ｋｃａｌの総カロリー量を有し、約２５０ｍｇ〜約１０００ｍｇの量のアルギニンと、約２５０ｍｇ〜約７５０ｍｇの量のカルシウム；約１５ｍｇ〜約３５０ｍｇの量のビタミンＣ；約２．０ｍｇ〜約１５ｍｇの量の亜鉛；約２．０ｍｇ〜約１０ｍｇの量の鉄；約５０μｇ〜約３５０μｇの量のビタミンＡ；および約２μｇ〜約１０μｇの量のビタミンＤを含む微量栄養素の組み合わせとを含む。
【００７５】
いくつかの実施形態によると、栄養サプリメントは、約５００ｍｇ〜約１０００ｍｇの量のアルギニン；約３００ｍｇ〜約４００ｍｇの量のカルシウム；約１５ｍｇ〜約５０ｍｇの量のビタミンＣ；約２．０ｍｇ〜約５．０ｍｇの量の亜鉛；約３．０ｍｇ〜約５．０ｍｇの量の鉄；約５０μｇ〜約１５０μｇの量のビタミンＡ；および約２μｇ〜約３．５μｇの量のビタミンＤを含む。
【００７６】
ある典型的な実施形態によると、栄養サプリメントは、約４１８ｋｃａｌの総カロリー量、約８２６〜９９２ｍｇの量のアルギニン；約４１３ｍｇの量のカルシウム；約２４〜２８ｍｇの量のビタミンＣ；約４．０ｍｇの量の亜鉛；約４．５ｍｇの量の鉄；約１１８〜１４２μｇの量のビタミンＡ；および約３．０〜３．５μｇの量のビタミンＤを有する。
【００７７】
ある典型的な実施形態によると、「基準と比べて低身長」という語は、１０分位以下の思春期前の対象の身長を指す。さらなる実施形態によると、対象の体重およびＢＭＩも１０分位以下である。
【００７８】
ある実施形態によると、思春期前のヒト対象は３〜９歳である。他の実施形態によると、思春期前のヒト対象は健常である。さらに別の実施形態によると、思春期前のヒト対象は正常レベルの成長ホルモンを有する。
【００７９】
他の実施形態によると、方法は、前記対象の成長速度を増強するためのものである。これらの実施形態によると、成長速度は、予想される成長速度に対して１年につきさらに０．５〜３．０ｃｍ増す。
【００８０】
期間中の成長速度の増強は一定であり得るか、または変動し得る。成長速度の増強は、成長を補うことを含む明確に理解されるべきである。本明細書中で用いられる場合、「成長を補う」という語は、一時的な成長阻害期間の後、一定の期間、年齢および／または成熟度に対する正常性の統計的限界を上回る身長発育速度を指す。
【００８１】
さらなる実施形態によると、方法は、予想される値に対して前記対象の最終身長値を向上させるためのものである。これらの実施形態によると、最終身長値は０．５ｃｍ〜５ｃｍ向上される。
【００８２】
さらに別の実施形態によると、方法は、前記対象の成長速度を維持するためのものである。これらの実施形態によると、本発明の栄養サプリメントは、同じ性および年齢の健常対象の成長速度と同様の成長速度を提供する。
【００８３】
ある実施形態によると、本発明の栄養サプリメントをベースライン／日で少なくとも１ｇ／ｋｇＢＷの量で投与する。他の実施形態によると、サプリメントをベースラインＢＷ／日で１．２５〜５．５ｇ／ｋｇの量で投与する。
【００８４】
最小総有効量が消費されるかぎり、栄養サプリメントの個数（ｎｕｍｂｅｒ  ｏｆ  ｐｏｒｔｉｏｎｓ）に対する重要性はない。ある典型的な実施形態によると、栄養サプリメントは１日に１回投与される。
【００８５】
ある典型的な実施形態によると、栄養サプリメントは少なくとも６ヶ月間、１日に１回投与される。他の実施形態によると、栄養サプリメントは少なくとも７ヶ月、８ヶ月、９ヶ月、１０ヶ月、１１ヶ月または１２ヶ月の間、１日に１回投与される。各々の可能性は、本発明の別の実施形態である。ある典型的な実施形態によると、栄養サプリメントは少なくとも１２ヶ月の間、毎日投与される。
【００８６】
さらなる態様によると、本発明は、思春期前のヒト対象の成長の改善で使用するための、粉末１００ｇあたり、約２５０ｍｇ〜約１０００ｍｇの量のアルギニンと、約２５０ｍｇ〜約７５０ｍｇの量のカルシウム；約１５ｍｇ〜約３５０ｍｇの量のビタミンＣ；約２．０ｍｇ〜約１５ｍｇの量の亜鉛；約２．０ｍｇ〜約１０ｍｇの量の鉄；約５０μｇ〜約３５０μｇの量のビタミンＡ；および約２μｇ〜約１０μｇの量のビタミンＤの微量栄養素組成物とを含み、粉末１００ｇあたり、約３００ｋｃａｌ〜約５００ｋｃａｌの総カロリー量を有する栄養サプリメントを提供する。
【００８７】
ある実施形態によると、栄養サプリメントは、３〜９歳の思春期前のヒト対象の成長の改善で使用するためのものである。他の実施形態によると、ヒト対象は健常である。他の実施形態によると、ヒト対象は正常なレベルの成長ホルモンを有する。
【００８８】
他の実施形態によると、栄養サプリメントは前記対象の成長速度で使用するためのものである。これらの実施形態によると、成長速度は、予想される成長速度に対して１年あたりさらに０．５〜３．０ｃｍ増加する。
【００８９】
他の実施形態によると、栄養サプリメントは、予想される値に対して前記対象の最終身長値の増強で使用するためのものである。これらの実施形態によると、最終身長値は０．５ｃｍ〜５ｃｍ増強される。
【００９０】
他の実施形態によると、栄養サプリメントは前記対象の成長速度の維持で使用するためのものである。
【００９１】
以下の実施例は、本発明のいくつかの実施形態を充分に示すために提示される。しかしながら、それらは決して本発明の広い範囲を限定するものと解釈されるべきではない。当業者は、本発明の範囲から逸脱することなく本明細書中で開示された原則の多くの変更および修飾を容易に考案できる。
【実施例】
【００９２】
実施例１：栄養サプリメントの例示的処方
栄養サプリメントの例示的処方を下記表１に提示する。
【００９３】
【表１】
2016516420.tif 000002
【００９４】
実施例２：臨床研究：線形成長および体重増加に対する栄養組成物の効果
材料および方法
臨床研究は、小柄で痩せた思春期前（３〜９歳）の子どもの線形成長および体重増加に対する本発明の栄養サプリメントの効果を評価するために設計された。試験は、１２ヶ月二重盲式ランダム化比較試験（ＲＣＴ）であった。この試験は、イスラエルのシュナイダー小児内分泌医療センター（Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ  ｆｏｒ  Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌｏｇｙ  Ｓｃｈｎｅｉｄｅｒ  Ｃｈｉｌｄｒｅｎ’ｓ  Ｍｅｄｉｃａｌ  Ｃｅｎｔｅｒ  ｏｆ  Ｉｓｒａｅｌ）で実施され、施設内倫理委員会によって承認を受けた。試験への登録前に親からの同意書が求められた。
【００９５】
試験集団
適格な患者は、成長の評価のために診療所に紹介された健常な小柄で痩せた思春期前の子ども達であった。
【００９６】
試験対象患者基準は：年齢：３〜８歳の女児；３〜９歳の男児；身長および体重が年齢および性別について１０分位以下である；体重百分位≦身長百分位；試験登録前に少なくとも４か月間の速度データが入手可能である。
【００９７】
募集目標は２００人の参加者（各群で１００人）であった。
【００９８】
除外基準は：吸収不良をはじめとする慢性および消化器疾患；遺伝的症候群；悪性および任意の慢性薬物治療；食欲、体重または成長に悪影響を及ぼし得る薬物の摂取であった。
【００９９】
サンプルサイズは、０．３の身長標準偏差スコア（ｈｅｉｇｈｔ−ＳＤＳ）における変化の主要結果に基づいて算出し、両側５％レベルで有意な増加の検出可能性は８０％であり、１０％の中断率を含んでいた。
【０１００】
人口統計学的データおよび家族歴は、研究医師によってベースラインで集められた。身長および体重は疾病対策予防センターの推奨にしたがってＳＤＳとして表した（Ｋｕｃｚｍａｒｓｋｉ  Ｒ  Ｊ  ｅｔ  ａｌ．  ２０００  ＣＤＣ  ｇｒｏｗｔｈ  ｃｈａｒｔｓ：  Ｕｎｉｔｅｄ  Ｓｔａｔｅｓ．  Ａｄｖ  Ｄａｔａ  ３１４：１−２７）。肥満度指数（ＢＭＩ）は体重（キログラム）／身長（メートルの二乗）として算出し、ＢＭＩ−ＳＤＳとして表した（Ｋｕｃｚｍａｒｓｋｉ  Ｒ  Ｊ  ｅｔ  ａｌ．  ２０００年、同書）。
【０１０１】
試験設計
試験は２相を含む：第１相（０〜６ヶ月）試験栄養サプリメント処方またはプラセボでの盲検式治療介入；第２相（６〜１２ヶ月）試験栄養サプリメントでの自由な延長期間（ｏｐｅｎ  ｅｘｔｅｎｓｉｏｎ）。試験の開始時に、参加者は１：１の割合で試験サプリメントまたはプラセボに無作為に割り振られた。第１相は完了している。
【０１０２】
参加者には、通常の食事に加えて、２００ｍｌの水と混合した試験処方またはプラセボ１袋（スプーン４杯の粉末、合計約８５ｇ）を夕食時に摂取するように指示した。親には、毎日子どもが摂取した栄養サプリメントの体積を記録するように依頼した。「良好な」消費量は、推奨される用量の５０％以上の摂取量と定義され、「不良な」消費量は５０％未満の摂取量の摂取と定義された。
【０１０３】
試験栄養サプリメント
使用される栄養サプリメント処方は、カロリーについて推奨される食事摂取基準（ＤＲＩ）の２５％、高タンパク（カロリーの２８％）、ビタミンおよびミネラル（１日あたりの推奨許容量（ＲＤＡ）または適切な摂取量（ＡＩ）の２５％〜１００％を含む標準化処方であった。使用されるプラセボは、ビタミンおよびミネラルを追加しない、低カロリー、低タンパク処方であった（１日分のプラセボは、９．５ｇの炭水化物、３．３ｇのタンパク質および１．１ｇの脂質を含む６０ｋｃａｌの総カロリー量を含んでいた）。
【０１０４】
統計分析
ＳＰＳＳソフトウェアバージョン１９（イリノイ州シカゴのＳＰＳＳ，  Ｉｎｃ．）を使用してデータを分析した。分析は治療意図（ｉｎｔｅｎｔｉｏｎ−ｔｏ−ｔｒｅａｔ）の原則に基づいて実施した。連続データにおける治療介入群間の相違を、我々は試験の独立サンプルｔ試験（正規分布データ）またはマン・ホイットニー試験（歪曲データ）を使用して調査した。カイ試験を使用してカテゴリーデータにおける相違を調べた。消費カテゴリー（良好／不良）にしたがって群間の比較を、一方向ＡＮＯＶＡを使用して実施した。事後比較分析（Ｔｕｋｅｙ）を使用して、群間の差を検出した。消費（歪曲データ）と成長パラメータの増分との間の相関関係を分析するためにスピアマンの相関関係を使用し、そして用量応答を推定するために線形回帰分析を使用した。
【０１０５】
結果
２０１０年１１月から２０１３年１１月の間で、合計２００人の子ども（男児１４９人、女児５１人）が試験に参加し、１７１人（８５．５％）が６ヶ月の治療介入を完了した（８０人の子どもの試験処方投与群と９１人のプラセボ群）（χ２＝３．２６７、ｄｆ＝１、ｐ＝０．０７１）。試験中止の主な理由は、子どもがサプリメントの摂取を拒否したためであった（１５人−試験処方；７人−プラセボ）。中央消費率は群間で有意に異なり、試験処方を投与された群は５０％の中央消費率を有し（四分位範囲（ＩＱＲ）：３０％、７０％）、プラセボを投与された群は８２．５％の中央消費率を有していた（ＩＱＲ：５５％、１００％）；ｐ＜０．００１。
【０１０６】
表２は、身長（Ｈｔ−ＳＤＳ）、体重（Ｗｔ−ＳＤＳ）および肥満度指数（ＢＭＩ−ＳＤＳ）のベースラインで調査したパラメータを示す。試験処方を投与された群とプラセボを投与された群との間で、調査したパラメータすべてにおいて有意な差は観察されなかった。消費率にしたがって、６ヶ月の治療介入を完了した参加者を下位カテゴリー化（上記定義のような「良好」／「不良」）すると、ベースライン身体測定値で差は見られなかった。
【０１０７】
【表２】
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【０１０８】
６か月の治療介入（試験処方またはプラセボ）後の成長パラメータにおける変化を表３に提示する。「良好な」消費者として特徴づけられた子どもは、試験期間中参加し続けたが、その一方で、「不良な」消費者として特徴づけられた子どもは試験から離脱する傾向が強かった（ｐ＜０．００１）。試験処方を投与された「良好な」消費者は、「不良な」消費者およびプラセボを投与された群と比べて、身長−ＳＤＳ（ｐ＜０．００１）および体重−ＳＤＳ（ｐ＝０．００５）で有意な改善を示し、ＢＭＩ−ＳＤＳは変わらなかった。試験処方で治療された群では、体重あたり摂取された処方の量と、身長−ＳＤＳおよび体重−ＳＤＳの増加との間にプラスの相関関係が見いだされた（それぞれｒ＝０．４４、ｐ＜０．００１およびｒ＝０．３５、ｐ＝０．００２）が、ＢＭＩ−ＳＤＳの増分とでは見いだされなかった（ｒ＝０．１８、ｐ＝０．１１）。プラセボ（表４）を投与された群では有意な相関関係は見いだされなかった。ベースライン体重につき２０グラム以上の試験処方（処方の総１日量の約２５％）または１．２５グラム以上の試験処方の平均的１日消費量によって、身長−ＳＤＳおよび体重−ＳＤＳの両方において用量反応的な方法で改善がもたらされた。
【０１０９】
【表３】
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【０１１０】
Ｐは、一方向ＡＮＯＶＡを使用して群と消費カテゴリーとの間の相違を表す。異なる上付き文字（ａ、ｂ）を有する割合は、ｐ≦０．０５の列で互いに有意に異なる；上付き文字のない割合は、その列で互いに有意に異ならない（事後Ｔｕｋｅｙ）。
【０１１１】
【表４】
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【０１１２】
試験中にいくつかの有害事象が報告された。有害事象は、１９人の参加者によって報告された消化管症状を含み、そのうち７人は試験処方を投与され、１２人はプラセボを投与されていた（χ２＝１．０７１、ｄｆ＝１、ｐ＝０．３０１）。試験処方を摂取した１人の参加者は思春期前の女性化乳房を発症した；徹底的な診察により、潜在する内分泌障害は認められなかった。この発見は関連がないようであるが、ＰＩはその参加者に処方の摂取をやめるように指示した。試験中に重大な有害事象は報告されなかった。感染症に関しては、急性上気道感染症が合計２７人の参加者によって報告され、そのうちの１２人が試験処方群を投与され、１５人がプラセボを投与されていた（ｐ＝０．６８３）。急性消化管感染症が１４人の参加者によって報告され、そのうちの２人は試験処方を投与され、１２人はプラセボ群を投与されていた（ｐ＝０．００８）。
【０１１３】
まとめ
６か月の試験後、試験処方を摂取した参加者は、肥満を発症することなく、身長および体重の両方で有意な改善があった。試験処方消費に対する成長反応は用量依存性であった。
【０１１４】
研究の栄養サプリメントの効果は、治療を受け、推奨される用量の５０％以上を摂取した子ども（「良好な」消費者）で最適化された。「良好な」消費者に分類される参加者の身長の平均的増加は０．１２ＳＤ（推定される１年の増分０．２４ＳＤ）であった。身長のこの改善の程度は、特発性低身長（ＩＳＳ）で予想される成長ホルモン治療（身長ＳＤＳ０．３）に対する有効な最初の年の最小反応に近づく（Ｃｏｎｓｅｎｓｕｓ  ＩＳＳ）  （Ｃｏｈｅｎ  Ｐ  ｅｔ  ａｌ．  ２００８．  Ｊ  Ｃｌｉｎ  Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌ  Ｍｅｔａｂ．  ９３（１１）：４２１０−４２１７．
【０１１５】
偏食行動のある子どもの成長に対する栄養補給のプラスの影響はすでに記載されている（Ａｌａｒｃｏｎ  ｅｔ  ａｌ．，  ２００３年、同書；  Ｒａｍａｋｒｉｓｈｎａｎ  ｅｔ  ａｌ．，  ２００４年、同書；  Ｚａｄｉｋ  ｅｔ  ａｌ．，  ２０１０．  Ｊ  Ｐｅｄｉａｔｒ  Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌ  Ｍｅｔａｂ  ２３（５）：４３５‐４４１）。発明者らが確認できる限りでは、本発明の栄養サプリメントは、エネルギー源、アルギニンおよび微量栄養素の特定の組み合わせを最初に組み合わせたものである。この栄養サプリメントは、低身長の健常な子どもの成長速度、特に線形成長を有意に促進することが示された。中でも注目すべきことに、これらの研究は、子どもが「栄養的にリスクがある」すなわち栄養失調とみなされる、低所得で衛生状態が悪い発展途上国で実施された（Ｓｇｕａｓｓｅｒｏ  Ｙ  ｅｔ  ａｌ．  ２０１２．  Ｃｏｃｈｒａｎｅ  データｂａｓｅ  Ｓｙｓｔ  Ｒｅｖ．  ６：ＣＤ００５０３９．）。
【０１１６】
本明細書中で提示される研究の主な強みは、栄養サプリメント投与の治療介入と確立される効果との間の因果関係を可能にする均質集団の二重盲式ランダム化プラセボ比較デザインであった。けれども、その研究には限界がある（処方の推奨される１日量の部分的消費）。しかしながら、消費速度の多様性が、成長促進に必要な最小量（２０ｇｒまたは１．２５ｇ／ｋｇＢＷを超える１日消費量）を推定することが可能にした。本明細書中で提示される結果は、成長、特に線形成長の有意な増強を示す。したがって、本発明の栄養サプリメントの特定の組み合わせは、比較的少量で消費される場合でさえも、有意な線形成長を誘導するのに十分である。
【０１１７】
結論として、本発明の画期的栄養処方での少なくとも６か月の治療介入は安全であり、小柄で痩せた思春期前の子ども達の身体的成長を促進するのに有効である
【０１１８】
具体的な実施形態の前述の説明は、本発明の一般的性質を充分明らかにするので、他の者は現在の知見を適用することによって、必要以上の実験なしで、そして包括的概念から逸脱することなくそのような具体的な実施形態の様々な適用のために容易に修飾および／または適合させることができ、したがって、そのような適合および修飾は、開示された実施形態の等価物の意味および範囲内に含まれるべきであり、含まれることが意図される。本明細書中で用いられる表現または専門用語は説明のためであり、限定のためではないと理解されるべきである。様々な開示された機能を実行するための手段、材料、およびステップは、発明から逸脱することなく様々な別の形態をとってもよい。
【国際調査報告】
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