(57)【要約】  本発明は、式（I）のAKR1C3阻害剤およびその調製法、疾患を治療および／または予防するためのその使用ならびに疾患、特に出血性障害および子宮内膜症を治療および／または予防するための医薬品を製造するためのその使用に関する。2016509038.tif 000095
2016509038.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
一般式（I）
【化１】
2016509038.tif 000094
（式中、
Xは独立に、炭素または窒素であり、前記炭素はR1で置換されていてもよく、
Yは炭素または窒素であり、前記炭素はR2で置換されていてもよく、
R1およびR2はそれぞれ独立に、水素、ハロゲン、C1〜C6−アルキル、C2〜C6−アルケニル、C2〜C6−アルキニル、C3〜C6−シクロアルキル、C1〜C6−アルコキシ、C1〜C6−ハロアルキル、C1〜C6−ハロアルコキシ、ニトリル、ニトロ、−SO2CH3、−SO2CH2CH3、−（C＝O）CH3、カルボキシル、ヒドロキシル、−NH2、−CH2NH2、−CH2OH、−CH（OH）CH3、−C（CH3）2OH、−（C＝O）NH2、−（C＝O）NHCH3、−（C＝O）NHCH2CH3、−（C＝O）N（CH3）2、−SO2NH2、−SO2NHCH3、−SO2N（CH3）2であり、
R3は水素またはハロゲンであり、
R4は水素、または最大6個のハロゲン原子で置換されていてもよく、ヒドロキシル、C1〜C6−アルコキシ、C1〜C6−ハロアルコキシで一置換または二置換されていてもよい、C1〜C6−アルキル、C3〜C6−シクロアルキルもしくはC3〜C6−シクロアルキル−C1〜C6−アルキルであり、
R5は水素、C1〜C6−アルキルまたはC3〜C6−シクロアルキルであり、C1〜C6−アルキルおよびC3〜C6−シクロアルキルは最大6個のハロゲン原子で置換されていてもよく、ヒドロキシル、ヒドロキシ−C1〜C6−アルキル、C1〜C6−アルキル、C1〜C6−アルコキシ、ヒドロキシ−C2〜C6−アルコキシ、C1〜C6−ハロアルコキシ、C3〜C6−シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、3〜10員ヘテロシクロアルキル、アリール−C1〜C6−アルキル、ヘテロアリール−C1〜C6−アルキル、−C（＝O）R’、−C（＝O）NH2、−C（＝O）N（H）R’、−C（＝O）N（R’）R’’、−NH2、−NHR’、−N（R’）R’’、−N（H）C（＝O）R’、−N（R’）C（＝O）R’、−N（H）C（＝O）OR’、−N（R’）C（＝O）OR’、−NO2、−N（H）S（＝O）R’、−N（R’）S（＝O）R’、−N（H）S（＝O）2R’、−N（R’）S（＝O）2R’、−N＝S（＝O）（R’）R’’、−S（＝O）R’、−S（＝O）2R’、−S（＝O）2NH2、−S（＝O）2NHR’、−S（＝O）2N（R’）R’’、−S（＝O）（＝NR’）R’’で一置換または二置換されていてもよく、アリール、ヘテロアリール、アリール−C1〜C6−アルキルおよびヘテロアリール−C1〜C6−アルキルはそれぞれ独立に、R6で一置換または多置換されていてもよく、3〜10員ヘテロシクロアルキルは独立に、R’で一置換または多置換されていてもよく、
R4およびR5は直接結合している窒素原子と一緒になって、ハロゲン、ニトリル、ヒドロキシル、C1〜C6−アルキル、C1〜C6−ハロアルキル、C2〜C6−アルケニル、C2〜C6−アルキニル、C3〜C10−シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、−C（＝O）NH2、−C（＝O）N（H）R’、−C（＝O）N（R’）R’’、−C（＝O）OH、−C（＝O）OR’、−NH2、−NHR’、−N（R’）R’’、−N（H）C（＝O）R’、−N（R’）C（＝O）R’、−N（H）S（＝O）R’、−N（R’）S（＝O）R’、−N（H）S（＝O）2R’、−N（R’）S（＝O）2R’、−N＝S（＝O）（R’）R’’、−OH、C1〜C6−アルコキシ、C1〜C6−ハロアルコキシ、−OC（＝O）R’、−OC（＝O）NH2、−OC（＝O）NHR’、−OC（＝O）N（R’）R’’、−SH、C1〜C6−アルキル−S−、−S（＝O）R’、−S（＝O）2R’、−S（＝O）2NH2、−S（＝O）2NHR’、−S（＝O）2N（R’）R’’からなる群の1個または2個の置換基で置換されていてもよい4〜7員環であり、アリールおよびヘテロアリールはそれぞれ独立に、R6で一置換または多置換されていてもよく、5、6または7員環中、1個または複数のメチレン基はNH、NR’、OまたはSで置き換えられていてもよく、
R6はハロゲン、ニトリル、C1〜C6−アルキル、C1〜C6−ハロアルキル、C2〜C6−アルケニル、C2〜C6−アルキニル、C3〜C10−シクロアルキル、3〜10員ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、−C（＝O）R’、−C（＝O）NH2、−C（＝O）N（H）R’、−C（＝O）N（R’）R’’、−C（＝O）OR’、−NH2、−NHR’、−N（R’）R’’、−N（H）C（＝O）R’、−N（R’）C（＝O）R’、−N（H）C（＝O）NH2、−N（H）C（＝O）NHR’、−N（H）C（＝O）N（R’）R’’、−N（R’）C（＝O）NH2、−N（R’）C（＝O）NHR’、−N（R’）C（＝O）N（R’）R’’、−N（H）C（＝O）OR’、−N（R’）C（＝O）OR’、−NO2、−N（H）S（＝O）R’、−N（R’）S（＝O）R’、−N（H）S（＝O）2R’、−N（R’）S（＝O）2R’、−N＝S（＝O）（R’）R’’、−OH、C1〜C6−アルコキシ、C1〜C6−ハロアルコキシ、−OC（＝O）R’、−OC（＝O）NH2、−OC（＝O）NHR’、−OC（＝O）N（R’）R’’、−SH、C1〜C6−アルキル−S−、−S（＝O）R’、−S（＝O）2R’、−S（＝O）2NH2、−S（＝O）2NHR’、−S（＝O）2N（R’）R’’、−S（＝O）（＝NR’）R’’であり、
R’およびR’’はそれぞれ独立に、C1〜C6−アルキル、C3〜C10−シクロアルキルまたはC1〜C6−ハロアルキルである）
の化合物またはその立体異性体、互変異性体、N−オキシド、水和物、溶媒和物もしくは塩、または上記からなる混合物。
【請求項２】
Xが水素で置換された炭素であり、
Yが炭素または窒素であり、前記炭素がR2で置換されていてもよく、
R2が水素、フッ素、塩素、ニトリル、メトキシ、エトキシ、トリフルオロメトキシ、メチル、エチル、トリフルオロメチル、−（C＝O）CH3であり、
R3が水素またはフッ素であり、
R4が水素、メチル、エチル、イソプロピル、プロピル、ブチル、シクロプロピルまたは2，2，2−トリフルオロエチルであり、
R5が水素、メチル、エチル、プロピル、2，2，2−トリフルオロエチル、3，3，3−トリフルオロプロピル、2−フルオロエチル、2−スルファモイルエチル、3−スルファモイルプロピル、（1S，2R）−2−ヒドロキシシクロペンチル、3−ヒドロキシ−2，2−ジメチルプロピル、（1S，2S）−2−ヒドロキシシクロペンチル、（3R）−4−ヒドロキシ−3−メチルブチル、1−（ヒドロキシメチル）シクロペンチル、（2S）−1−ヒドロキシブタン−2−イル、（2R）−1−ヒドロキシ−3−メチルブタン−2−イル、3−ヒドロキシブタン−2−イル、2−ヒドロキシエチル、3，3，3−トリフルオロ−2−ヒドロキシプロピル、2−（1H−テトラゾール−5−イル）エチル、1H−テトラゾール−5−イルメチル、2−（メチルスルファモイル）エチル、3−アミノ−3−オキソプロピル、3−（メチルアミノ）−3−オキソプロピル、2−メチル−2−［（メチルスルホニル）アミノ］プロピル、（2S）−2，3−ジヒドロキシプロピル、3−ヒドロキシプロピル、4−ヒドロキシブチル、（2RS）−2，3−ジヒドロキシプロピル、（2R）−2，3−ジヒドロキシプロピル、2，3−ジヒドロキシブチル、2−（メチルスルフィニル）エチル、3−（メチルスルフィニル）プロピル、2−（メチルスルホニル）エチル、3−（メチルスルホニル）プロピル、2−（S−メチルスルホンイミドイル）エチル、（2R）−2−ヒドロキシプロピル、（2S）−1−ヒドロキシプロパン−2−イル、2−メトキシエチル、3−メトキシプロピル、2−（イソプロピルスルホニル）エチル、（3−メチルオキセタン−3−イル）メチル、（2S）−2−ヒドロキシプロピル、2−（2−ヒドロキシエトキシ）エチルである、または
R4およびR5が直接結合している窒素原子と一緒になって、ピペリジニル、ピロリジニル、モルホリニル、N−メチルピペラジニル、1−オキシドチオモルホリニル、1，1−ジオキシドチオモルホリン−4−イル、4−ヒドロキシピペリジニル、4−（トリフルオロメチル）ピペリジン−4−イル、（3R）−3−ヒドロキシピペリジニル、（2S）−2−（1H−テトラゾール−5−イル）ピロリジニル、N−メチル−L−プロリンアミジルおよびL−プロリンアミジルである、請求項1に記載の一般式（I）の化合物またはその立体異性体、互変異性体、N−オキシド、水和物、溶媒和物もしくは塩、または上記からなる混合物。
【請求項３】
Xは水素で置換された炭素であり、
Yは炭素または窒素であり、前記炭素はR2で置換されていてもよく、
R2が水素、フッ素、塩素、メチル、ニトリル、メトキシ、トリフルオロメチルであり、
R3は水素またはフッ素であり、
R4が水素、メチル、エチル、イソプロピル、プロピルまたはシクロプロピルであり、
R5が水素、メチル、エチル、2−スルファモイルエチル、3−スルファモイルプロピル、（1S，2R）−2−ヒドロキシシクロペンチル、3−ヒドロキシ−2，2−ジメチルプロピル、（1S，2S）−2−ヒドロキシシクロペンチル、（3R）−4−ヒドロキシ−3−メチルブチル、1−（ヒドロキシメチル）シクロペンチル、（2S）−1−ヒドロキシブタン−2−イル、（2R）−1−ヒドロキシ−3−メチルブタン−2−イル、3−ヒドロキシブタン−2−イル、2−ヒドロキシエチル、3，3，3−トリフルオロ−2−ヒドロキシプロピル、2−（1H−テトラゾール−5−イル）エチル、1H−テトラゾール−5−イルメチル、2−（メチルスルファモイル）エチル、3−アミノ−3−オキソプロピル、3−（メチルアミノ）−3−オキソプロピル、2−メチル−2−［（メチルスルホニル）アミノ］プロピル、 （2S）−2，3−ジヒドロキシプロピル、3−ヒドロキシプロピル、（2RS）−2，3−ジヒドロキシプロピル、（2R）−2，3−ジヒドロキシプロピル、2−（メチルスルフィニル）エチル、（2R）−2−ヒドロキシプロピル、（2S）−1−ヒドロキシプロパン−2−イル、2−メトキシエチル、2−（イソプロピルスルホニル）エチル、（3−メチルオキセタン−3−イル）メチル、（2S）−2−ヒドロキシプロピルまたは2−（2−ヒドロキシエトキシ）エチルである、または
R4およびR5が直接結合している窒素原子と一緒になって、ピペリジニル、ピロリジニル、モルホリニル、4−ヒドロキシピペリジニル、（3R）−3−ヒドロキシピペリジニル、（2S）−2−（1H−テトラゾール−5−イル）ピロリジニル、N−メチル−L−プロリンアミジルまたはL−プロリンアミジルである、請求項1または2に記載の一般式（I）の化合物またはその立体異性体、互変異性体、N−オキシド、水和物、溶媒和物もしくは塩、または上記からなる混合物。
【請求項４】
Xは水素で置換された炭素であり、
Yは炭素または窒素であり、前記炭素はR2で置換されていてもよく、
R2が水素、フッ素、ニトリル、メトキシまたはトリフルオロメチルであり、
R3は水素またはフッ素であり、
R4が水素、メチル、エチルまたはイソプロピルであり、
R5が水素、エチル、2−スルファモイルエチル、（1S，2R）−2−ヒドロキシシクロペンチル、3−ヒドロキシ−2，2−ジメチルプロピル、（1S，2S）−2−ヒドロキシシクロペンチル、（3R）−4−ヒドロキシ−3−メチルブチル、1−（ヒドロキシメチル）シクロペンチル、（2S）−1−ヒドロキシブタン−2−イル、（2R）−1−ヒドロキシ−3−メチルブタン−2−イル、3−ヒドロキシブタン−2−イル、2−ヒドロキシエチル、3，3，3−トリフルオロ−2−ヒドロキシプロピル、2−（1H−テトラゾール−5−イル）エチル、1H−テトラゾール−5−イルメチル、2−（メチルスルファモイル）エチル、3−アミノ−3−オキソプロピル、3−（メチルアミノ）−3−オキソプロピル、2−メチル−2−［（メチルスルホニル）アミノ］プロピル、（2S）−2，3−ジヒドロキシプロピル、3−ヒドロキシプロピル、（2RS）−2，3−ジヒドロキシプロピル、（2R）−2，3−ジヒドロキシプロピル、2−（メチルスルフィニル）エチル、（2R）−2−ヒドロキシプロピル、（2S）−1−ヒドロキシプロパン−2−イル、2−メトキシエチル、2−（イソプロピルスルホニル）エチル、（3−メチルオキセタン−3−イル）メチル、（2S）−2−ヒドロキシプロピルまたは2−（2−ヒドロキシエトキシ）エチルである、または
R4およびR5が直接結合している窒素原子と一緒になって、4−ヒドロキシピペリジニル、（3R）−3−ヒドロキシピペリジニル、（2S）−2−（1H−テトラゾール−5−イル）ピロリジニル、N−メチル−L−プロリンアミジルまたはL−プロリンアミジルである、請求項1から3のいずれか一項に記載の一般式（I）の化合物またはその立体異性体、互変異性体、N−オキシド、水和物、溶媒和物もしくは塩、または上記からなる混合物。
【請求項５】
以下の化合物：
17−（3−ピリジル）エストラ−1，3，5（10），16−テトラエン−3−カルボキサミド
17−（5−メトキシピリジン−3−イル）エストラ−1，3，5（10），16−テトラエン−3−カルボキサミド
17−［5−（トリフルオロメチル）ピリジン−3−イル］エストラ−1，3，5（10），16−テトラエン−3−カルボキサミド
17−（5−フルオロピリジン−3−イル）エストラ−1，3，5（10），16−テトラエン−3−カルボキサミド
17−（ピリミジン−5−イル）エストラ−1，3，5（10），16−テトラエン−3−カルボキサミド
17−（5−シアノピリジン−3−イル）エストラ−1，3，5（10），16−テトラエン−3−カルボキサミド
11β−フルオロ−17−（5−フルオロピリジン−3−イル）エストラ−1，3，5（10），16−テトラエン−3−カルボキサミド
11β−フルオロ−17−（5−フルオロピリジン−3−イル）−N−（2−スルファモイルエチル）エストラ−1，3，5（10），16−テトラエン−3−カルボキサミド
17−（5−フルオロピリジン−3−イル）−N−［（1S，2R）−2−ヒドロキシシクロペンチル］エストラ−1，3，5（10），16−テトラエン−3−カルボキサミド
17−（5−フルオロピリジン−3−イル）−N−［2−（ヒドロキシメチル）−2−メチルプロピル］エストラ−1，3，5（10），16−テトラエン−3−カルボキサミド
17−（5−フルオロピリジン−3−イル）−N−［（1S，2S）−2−ヒドロキシシクロペンチル］エストラ−1，3，5（10），16−テトラエン−3−カルボキサミド
17−（5−フルオロピリジン−3−イル）−N−［（R）−3−（ヒドロキシメチル）ブチル］エストラ−1，3，5（10），16−テトラエン−3−カルボキサミド
17−（5−フルオロピリジン−3−イル）−N−［1−（ヒドロキシメチル）シクロペンチル］エストラ−1，3，5（10），16−テトラエン−3−カルボキサミド
17−（5−フルオロピリジン−3−イル）エストラ−1，3，5（10），16−テトラエン−3−イル4−ヒドロキシピペリジン−1−イルケトン
17−（5−フルオロピリジン−3−イル）−N−［（S）−1−（ヒドロキシメチル）プロピル］エストラ−1，3，5（10），16−テトラエン−3−カルボキサミド
17−（5−フルオロピリジン−3−イル）−N−［（R）−1−（ヒドロキシメチル）−2−メチルプロピル］エストラ−1，3，5（10），16−テトラエン−3−カルボキサミド
17−（5−フルオロピリジン−3−イル）エストラ−1，3，5（10），16−テトラエン−3−イル（R）−3−ヒドロキシピペリジン−1−イルケトン
rel−17−（5−フルオロピリジン−3−イル）−N−［（1R，2R）−2−ヒドロキシ−1−メチルプロピル］エストラ−1，3，5（10），16−テトラエン−3−カルボキサミド
17−（5−フルオロピリジン−3−イル）−N−（2−ヒドロキシエチル）−N−イソプロピルエストラ−1，3，5（10），16−テトラエン−3−カルボキサミド
17−（5−フルオロピリジン−3−イル）−N−［（RS）−3，3，3−トリフルオロ−2−ヒドロキシプロピル］エストラ−1，3，5（10），16−テトラエン−3−カルボキサミド
17−（5−フルオロピリジン−3−イル）−N−［2−（1H−テトラゾール−5−イル）エチル］エストラ−1，3，5（10），16−テトラエン−3−カルボキサミド
17−（5−フルオロピリジン−3−イル）−N−（1H−テトラゾール−5−イルメチル）エストラ−1，3，5（10），16−テトラエン−3−カルボキサミド
17−（3−ピリジル）−N−（2−スルファモイルエチル）エストラ−1，3，5（10），16−テトラエン−3−カルボキサミド
N−（2−スルファモイルエチル）−17−［5−（トリフルオロメチル）ピリジン−3−イル］エストラ−1，3，5（10），16−テトラエン−3−カルボキサミド
N−［2−（N−メチルスルファモイル）エチル］−17−［5−（トリフルオロメチル）ピリジン−3−イル］エストラ−1，3，5（10），16−テトラエン−3−カルボキサミド
N−（3−アミノ−3−オキソプロピル）−17−（5−フルオロピリジン−3−イル）エストラ−1，3，5（10），16−テトラエン−3−カルボキサミド
17−（5−フルオロピリジン−3−イル）−N−［3−（メチルアミノ）−3−オキソプロピル］エストラ−1，3，5（10），16−テトラエン−3−カルボキサミド
17−（5−フルオロピリジン−3−イル）エストラ−1，3，5（10），16−テトラエン−3−イル（S）−2−（1H−テトラゾール−5−イル）ピロリジン−1−イルケトン
1−｛［17−（5−フルオロピリジン−3−イル）エストラ−1，3，5（10），16−テトラエン−3−イル］カルボニル｝−N−メチル−L−プロリンアミド
1−｛［17−（5−フルオロピリジン−3−イル）エストラ−1，3，5（10），16−テトラエン−3−イル］カルボニル｝−L−プロリンアミド
17−（5−フルオロピリジン−3−イル）−N−｛2−メチル−2−［（メチルスルホニル）アミノ］プロピル｝エストラ−1，3，5（10），16−テトラエン−3−カルボキサミド
N−エチル−17−（5−フルオロピリジン−3−イル）−N−（2−ヒドロキシエチル）エストラ−1，3，5（10），16−テトラエン−3−カルボキサミド
N−［（S）−2，3−ジヒドロキシプロピル］−17−（5−フルオロピリジン−3−イル）エストラ−1，3，5（10），16−テトラエン−3−カルボキサミド
17−（5−フルオロピリジン−3−イル）−N−（3−ヒドロキシプロピル）−N−メチルエストラ−1，3，5（10），16−テトラエン−3−カルボキサミド
N−［（RS）−2，3−ジヒドロキシプロピル］−17−（5−フルオロピリジン−3−イル）−N−メチルエストラ−1，3，5（10），16−テトラエン−3−カルボキサミド
N−［（R）−2，3−ジヒドロキシプロピル］−17−（5−フルオロピリジン−3−イル）エストラ−1，3，5（10），16−テトラエン−3−カルボキサミド
17−（5−フルオロピリジン−3−イル）−N−［2−（メチルスルフィニル）エチル］エストラ−1，3，5（10），16−テトラエン−3−カルボキサミド
17−（5−フルオロピリジン−3−イル）−N−［（R）−2−ヒドロキシプロピル］エストラ−1，3，5（10），16−テトラエン−3−カルボキサミド
N−エチル−17−（5−フルオロピリジン−3−イル）エストラ−1，3，5（10），16−テトラエン−3−カルボキサミド
17−（5−フルオロピリジン−3−イル）−N−［（S）−1−（ヒドロキシメチル）エチル］エストラ−1，3，5（10），16−テトラエン−3−カルボキサミド
17−（5−フルオロピリジン−3−イル）−N−（2−メトキシエチル）エストラ−1，3，5（10），16−テトラエン−3−カルボキサミド
17−（5−フルオロピリジン−3−イル）−N−［2−（イソプロピルスルホニル）エチル］エストラ−1，3，5（10），16−テトラエン−3−カルボキサミド
17−（5−フルオロピリジン−3−イル）−N−［（3−メチルオキセタン−3−イル）メチル］エストラ−1，3，5（10），16−テトラエン−3−カルボキサミド
17−（5−フルオロピリジン−3−イル）−N−（2−ヒドロキシエチル）−N−メチルエストラ−1，3，5（10），16−テトラエン−3−カルボキサミド
17−（5−フルオロピリジン−3−イル）−N−［（S）−2−ヒドロキシプロピル］エストラ−1，3，5（10），16−テトラエン−3−カルボキサミド
17−（5−フルオロピリジン−3−イル）−N−［2−（2−ヒドロキシエトキシ）エチル］エストラ−1，3，5（10），16−テトラエン−3−カルボキサミド
17−（ピリミジン−5−イル）−N−（2−スルファモイルエチル）エストラ−1，3，5（10），16−テトラエン−3−カルボキサミドを含む群から選択される、請求項1から4のいずれか一項に記載の化合物およびその立体異性体、互変異性体、N−オキシド、水和物、溶媒和物もしくは塩、または上記からなる混合物。
【請求項６】
疾患を治療および／または予防するための請求項1から5のいずれか一項に記載の式（I）の化合物。
【請求項７】
子宮内膜症、平滑筋腫、子宮出血性障害、月経困難症、前立腺癌、前立腺肥大症、座瘡、脂漏、脱毛、早期性成熟、多嚢胞性卵巣症候群、乳癌、肺癌、子宮内膜癌、腎細胞癌、膀胱癌、非ホジキンリンパ腫、慢性閉塞性肺疾患（COPD）、肥満または炎症関連疼痛を治療および予防する方法に使用するための請求項1から5のいずれか一項に記載の式（I）の化合物。
【請求項８】
疾患を治療および／または予防するための医薬品を製造するための請求項1、2、3、4または5に記載の化合物の使用。
【請求項９】
子宮内膜症、平滑筋腫、子宮出血性障害、月経困難症、前立腺癌、前立腺肥大症、座瘡、脂漏、脱毛、早期性成熟、多嚢胞性卵巣症候群、乳癌、肺癌、子宮内膜癌、腎細胞癌、膀胱癌、非ホジキンリンパ腫、慢性閉塞性肺疾患（COPD）、肥満または炎症関連疼痛を予防するための医薬品を製造するための請求項1から5のいずれか一項に記載の化合物の使用。
【請求項１０】
1種または複数のさらなる有効成分、特に、選択的エストロゲン受容体調節薬（SERM）、エストロゲン受容体（ER）アンタゴニスト、アロマターゼ阻害剤、17−HSD1阻害剤、ステロイドスルファターゼ（STS）阻害剤、GnRHアゴニストおよびアンタゴニスト、キスペプチン受容体（KISSR）アンタゴニスト、選択的アンドロゲン受容体調節薬（SARM）、アンドロゲン、5−レダクターゼ阻害剤、選択的プロゲステロン受容体調節薬（SPRM）、ゲスターゲン、抗ゲスターゲン薬、経口避妊薬、マイトジェン活性化タンパク質（MAP）キナーゼの阻害剤およびMAPキナーゼ（Mkk3／6、Mek1／2、Erk1／2）の阻害剤、プロテインキナーゼB（PKBα／β／γ；Akt1／2／3）の阻害剤、ホスホイノシチド3−キナーゼ（PI3K）の阻害剤、サイクリン依存性キナーゼ（CDK1／2）の阻害剤、低酸素誘導シグナル伝達経路の阻害剤（HIF1α阻害剤、プロリルヒドロキシラーゼの活性化因子）、ヒストンデアセチラーゼ（HDAC）阻害剤、プロスタグランジンF受容体（FP）（PTGFR）アンタゴニスト並びに非ステロイド性炎症阻害剤（NSAID）と組み合わせて請求項1から5のいずれか一項に記載の化合物を含む医薬品。
【請求項１１】
不活性で、非毒性の薬学的に適した賦形剤と組み合わせて請求項1から5のいずれか一項に記載の式（I）の化合物を含む医薬品。
【請求項１２】
子宮内膜症、子宮筋腫、子宮出血性障害、月経困難症、前立腺癌、前立腺肥大症、座瘡、脂漏、脱毛、早期性成熟、多嚢胞性卵巣症候群、乳癌、肺癌、子宮内膜癌、腎細胞癌、膀胱癌、非ホジキンリンパ腫、慢性閉塞性肺疾患（COPD）、肥満または炎症関連疼痛を治療および予防するための請求項10または11に記載の医薬品。
【請求項１３】
経腸、非経口、膣内、子宮内および経口投与用の医薬製剤の形態の請求項1から5のいずれか一項に記載の一般式（I）の化合物の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、AKR1C3阻害剤およびその調製法、疾患を治療および／または予防するためのその使用ならびに疾患、特に出血性障害および子宮内膜症を治療および／または予防するための医薬品を製造するためのその使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
アルド−ケト還元酵素1C3（AKR1C3；同義語：5型17β−ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼまたはプロスタグランジンFシンターゼ）は、多機能酵素であり、様々な過程の中でもとりわけ、4−アンドロステン−3，17−ジオン（弱いアンドロゲン）のテストステロン（強力なアンドロゲン）への還元およびエストロン（弱いエストロゲン）の17β−エストラジオール（強いエストロゲン）への還元を触媒する。さらに、プロスタグランジン（PG）H2からPGF2αへの還元およびPGD2から9α，11β−PGF2への還元が阻害される（T.M.Penningら、2006、「Aldo-keto reductase（AKR）1C3：Role in prostate disease and the development of specific inhibitors」、Molecular and Cellular Endocrinology 248（1〜2）、182〜191）。
【０００３】
エストラジオール（E2）の局所的形成は、乳癌および子宮内膜症の開始および進行に中心的な役割を果たす。エストロゲンおよび特にエストラジオールの組織レベルの低下は、アロマターゼ阻害剤（アンドロゲンからのエストロゲンの形成を阻害するため）およびスルファターゼ阻害剤（硫酸エストロンからエストロンの形成を遮断するため）の治療的投与によって達成される。しかしながら、両治療的アプローチは、全身エストロゲンレベルが急激に低下するという欠点を有する（A.Osterら、J.Med.Chem.2010、53、8176〜8186）。近年、子宮内膜症病変はエストラジオールの局所的合成が可能であることが実験的に証明されている（B.Delvouxら、J Clin Endocrinol Metab.2009、94、876〜883）。卵巣子宮内膜症のサブタイプについて、AKR1C3 mRNAの過剰発現が記載されている（T.Smucら、Mol Cell Endocrinol.2009年3月25日；301（1〜2）：59〜64）。
【０００４】
酵素AKR1C3の新規な阻害剤はホルモン依存性障害、例えば、子宮内膜症の治療の可能性を有するだけでなく、ホルモン非依存性障害の治療の可能性も有するので、その同定が大いに必要とされている（M.C.Byrns、Y.Jin、T.M.Penning、Journal of Steroid Biochemistry and Molecular Biology（2010）；A.L.Loveringら、Cancer Res 64（5）、1802〜1810）。子宮内膜症と同様に、これらの障害には前立腺癌（K.M.Fungら、Endocr Relat Cancer 13（1）、169〜180）、前立腺肥大症（R.O.Robertsら、Prostate 66（4）、392〜404）、子宮内膜癌（T.L.Riznerら、Mol Cell Endocrinol 2006 248（1〜2）、126〜135）、多嚢胞性卵巣症候群（K.Qinら、J Endocrinol Metab 2006、91（1）、270〜276）、肺癌（Q.Lanら、Carcinogenesis 2004、25（11）、2177〜2181）、非ホジキンリンパ腫（Q.Lanら、Hum Genet 2007、121（2）、161〜168）、脱毛（L.Colombeら、Exp Dermatol 2007、16（9）、762〜769）、肥満（P.A.Svenssonら、Cell Mol Biol Lett 2008、13（4）、599〜613）、膀胱癌（J.D.Figueroa、Carcinogenesis 2008、29（10）、1955〜1962）、慢性骨髄性白血病（J.Birtwistle、Mutat Res 2009、662（1〜2）、67〜74）、腎細胞癌（J.T.Azzarello、Int J Clin Exp Pathol 2009、3（2）、147〜155）、乳癌（M.C.Byrns、J Steroid Biochem Mol Biol 2010、118（3）、177〜187）、早期性成熟（C.He、Hum Genet 2010、128（5）、515〜527）および慢性閉塞性肺疾患（S.Pierrou、Am J Respir Crit Care 2007、175（6）、577〜586）も含まれる。
【０００５】
AKR1C3のいくつかの阻害剤が知られている（総説論文：Joanna M.Day、Helena J.Tutill、Atul Purohit and Michael J.Reed、Endocrine-Related Cancer（2008）15、665〜692；米国特許出願公開第20100190826号明細書、国際公開第2007／100066号パンフレットおよびP.Brozicら、J.Med.Chem.2012、55、7417〜7424、A.O.Adenijiiら、J.Med.Chem.2012、55、2311〜2323およびS.M.F.Jamiesonら、J.Med.Chem.2012、55、7746〜7758も参照）。記載されているステロイド性物質の例には、17位にスピロラクトン単位を有するエストラトリエン骨格に基づくEM−1404がある（F.Labrieら米国特許第6541463号明細書；2003）。
【０００６】
【化１】
2016509038.tif 000003
【０００７】
ラクトン単位を有するさらなるステロイド性AKR1C3は、P.Bydal、Van Luu-The、F.Labrie、D.Poirier、European Journal of Medicinal Chemistry 2009、44、632〜644に記載された。フッ化エストラトリエン誘導体は、D.Deluca、G.Moller、A.Rosinus、W.Elger、A.Hillisch、J.Adamski、Mol.Cell.Endocrinol.2006、248、218〜224に記載された。
【０００８】
米国特許第5604213号明細書（S.E.Barrieら）は、AKR1C3阻害剤としてではなく、17α−ヒドロキシラーゼ／C17−20リアーゼ（Cyp17A1）阻害剤としての、17−（3−ピリジル）エストラ−1，3，5（10），16−テトラエン−3−オール、炭素原子3が遊離水酸基で置換された構造を記載した。
【０００９】
【化２】
2016509038.tif 000004
【００１０】
3位がカルボキサミド基で置換された17−（3−ピリジル）エストラ−1，3，5（10），16−テトラエン誘導体は、米国特許第5604213号明細書に記載されていない。
【００１１】
米国特許出願公開第2005／0203075号明細書は、具体的な分子標的への言及はないが、抗増殖および抗血管新生作用を有するとして3位が−CONH2基で置換されたエストラ−1，3，5（10），16−テトラエン誘導体を記載している。しかしながら、これらの誘導体は、エストラ−1，3，5（10），16−テトラエン骨格の17位が複素環で置換されていない。
【００１２】
Cyp17A1阻害剤として記載されている17−ピリジル−および17−ピリミジニルアンドロスタン誘導体の概要は、V.M.MoreiraらCurrent Medicinal Chemistry、2008第15巻、第9号に見出すことができる。
【００１３】
多数のAKR1C3阻害剤が記載されてきたにもかかわらず、改善した特性、例えば、改善した溶解度を有する物質が依然として必要とされている。
【先行技術文献】
【特許文献】
【００１４】
【特許文献１】米国特許出願公開第20100190826号明細書
【特許文献２】国際公開第2007／100066号パンフレット
【特許文献３】米国特許第6541463号明細書
【特許文献４】米国特許第5604213号明細書
【特許文献５】米国特許出願公開第2005／0203075号明細書
【非特許文献】
【００１５】
【非特許文献１】T.M.Penningら、2006、「Aldo-keto reductase（AKR）1C3：Role in prostate disease and the development of specific inhibitors」、Molecular and Cellular Endocrinology 248（1〜2）、182〜191
【非特許文献２】A.Osterら、J.Med.Chem.2010、53、8176〜8186
【非特許文献３】B.Delvouxら、J Clin Endocrinol Metab.2009、94、876〜883
【非特許文献４】T.Smucら、Mol Cell Endocrinol.2009年3月25日；301（1〜2）：59〜64
【非特許文献５】M.C.Byrns、Y.Jin、T.M.Penning、Journal of Steroid Biochemistry and Molecular Biology（2010）
【非特許文献６】A.L.Loveringら、Cancer Res 64（5）、1802〜1810）
【非特許文献７】K.M.Fungら、Endocr Relat Cancer 13（1）、169〜180
【非特許文献８】R.O.Robertsら、Prostate 66（4）、392〜404
【非特許文献９】T.L.Riznerら、Mol Cell Endocrinol 2006 248（1〜2）、126〜135
【非特許文献１０】K.Qinら、J Endocrinol Metab 2006、91（1）、270〜276
【非特許文献１１】Q.Lanら、Carcinogenesis 2004、25（11）、2177〜2181
【非特許文献１２】Q.Lanら、Hum Genet 2007、121（2）、161〜168
【非特許文献１３】L.Colombeら、Exp Dermatol 2007、16（9）、762〜769
【非特許文献１４】P.A.Svenssonら、Cell Mol Biol Lett 2008、13（4）、599〜613
【非特許文献１５】J.D.Figueroa、Carcinogenesis 2008、29（10）、1955〜1962
【非特許文献１６】J.Birtwistle、Mutat Res 2009、662（1〜2）、67〜74
【非特許文献１７】J.T.Azzarello、Int J Clin Exp Pathol 2009、3（2）、147〜155
【非特許文献１８】M.C.Byrns、J Steroid Biochem Mol Biol 2010、118（3）、177〜187
【非特許文献１９】C.He、Hum Genet 2010、128（5）、515〜527
【非特許文献２０】S.Pierrou、Am J Respir Crit Care 2007、175（6）、577〜586）
【非特許文献２１】Joanna M.Day、Helena J.Tutill、Atul Purohit and Michael J.Reed、Endocrine-Related Cancer（2008）15、665〜692
【非特許文献２２】P.Brozicら、J.Med.Chem.2012、55、7417〜7424
【非特許文献２３】A.O.Adenijiiら、J.Med.Chem.2012、55、2311〜2323
【非特許文献２４】S.M.F.Jamiesonら、J.Med.Chem.2012、55、7746〜7758
【非特許文献２５】P.Bydal、Van Luu-The、F.Labrie、D.Poirier、European Journal of Medicinal Chemistry 2009、44、632〜644
【非特許文献２６】D.Deluca、G.Moller、A.Rosinus、W.Elger、A.Hillisch、J.Adamski、Mol.Cell.Endocrinol.2006、248、218〜224
【非特許文献２７】V.M.MoreiraらCurrent Medicinal Chemistry、2008第15巻、第9号
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１６】
AKR1C3阻害剤として活性で、改善した特性を有する、例えば、改善した溶解度を有する物質を提供することが本発明の目的である。
【課題を解決するための手段】
【００１７】
本発明は、式（I）
【化３】
2016509038.tif 000005
（式中、
Xは独立に、炭素または窒素であり、炭素はR1で置換されていてもよく、
Yは炭素または窒素であり、炭素はR2で置換されていてもよく、
R1およびR2はそれぞれ独立に、水素、ハロゲン、C1〜C6−アルキル、C2〜C6−アルケニル、C2〜C6−アルキニル、C3〜C6−シクロアルキル、C1〜C6−アルコキシ、C1〜C6−ハロアルキル、C1〜C6−ハロアルコキシ、ニトリル、ニトロ、−SO2CH3、−SO2CH2CH3、−（C＝O）CH3、カルボキシル、ヒドロキシル、−NH2、−CH2NH2、−CH2OH、−CH（OH）CH3、−C（CH3）2OH、−（C＝O）NH2、−（C＝O）NHCH3、−（C＝O）NHCH2CH3、−（C＝O）N（CH3）2、−SO2NH2、−SO2NHCH3または−SO2N（CH3）2であり、
R3は水素またはハロゲンであり、
R4は水素、または最大6個のハロゲン原子で置換されていてもよく、ヒドロキシル、C1〜C6−アルコキシ、C1〜C6−ハロアルコキシで一置換または二置換されていてもよい、C1〜C6−アルキル、C3〜C6−シクロアルキルまたはC3〜C6−シクロアルキル−C1〜C6−アルキルであり、
R5は水素、C1〜C6−アルキルまたはC3〜C6−シクロアルキルであり、C1〜C6−アルキルおよびC3〜C6−シクロアルキルは最大6個のハロゲン原子で置換されていてもよく、ヒドロキシル、ヒドロキシ−C1〜C6−アルキル、C1〜C6−アルキル、C1〜C6−アルコキシ、ヒドロキシ−C2〜C6−アルコキシ、C1〜C6−ハロアルコキシ、C3〜C6−シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、3〜10員ヘテロシクロアルキル、アリール−C1〜C6−アルキル、ヘテロアリール−C1〜C6−アルキル、−C（＝O）R’、−C（＝O）NH2、−C（＝O）N（H）R’、−C（＝O）N（R’）R’’、−NH2、−NHR’、−N（R’）R’’、−N（H）C（＝O）R’、−N（R’）C（＝O）R’、−N（H）C（＝O）OR’、−N（R’）C（＝O）OR’、−NO2、−N（H）S（＝O）R’、−N（R’）S（＝O）R’、−N（H）S（＝O）2R’、−N（R’）S（＝O）2R’、−N＝S（＝O）（R’）R’’、−S（＝O）R’、−S（＝O）2R’、−S（＝O）2NH2、−S（＝O）2NHR’、−S（＝O）2N（R’）R’’、−S（＝O）（＝NR’）R’’で一置換または二置換されていてもよく、アリール、ヘテロアリール、アリール−C1〜C6−アルキルおよびヘテロアリール−C1〜C6−アルキルはそれぞれ独立に、R6で一置換または多置換されていてもよく、3〜10員ヘテロシクロアルキルは独立に、R’で一置換または多置換されていてもよく、
R4およびR5は直接結合している窒素原子と一緒になって、ハロゲン、ニトリル、ヒドロキシル、C1〜C6−アルキル、C1〜C6−ハロアルキル、C2〜C6−アルケニル、C2〜C6−アルキニル、C3〜C10−シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、−C（＝O）NH2、−C（＝O）N（H）R’、−C（＝O）N（R’）R’’、−C（＝O）OH、−C（＝O）OR’、−NH2、−NHR’、−N（R’）R’’、−N（H）C（＝O）R’、−N（R’）C（＝O）R’、−N（H）S（＝O）R’、−N（R’）S（＝O）R’、−N（H）S（＝O）2R’、−N（R’）S（＝O）2R’、−N＝S（＝O）（R’）R’’、−OH、C1〜C6−アルコキシ、C1〜C6−ハロアルコキシ、−OC（＝O）R’、−OC（＝O）NH2、−OC（＝O）NHR’、−OC（＝O）N（R’）R’’、−SH、C1〜C6−アルキル−S−、−S（＝O）R’、−S（＝O）2R’、−S（＝O）2NH2、−S（＝O）2NHR’、−S（＝O）2N（R’）R’’からなる群の1個または2個の置換基で置換されていてもよい4〜7員環であり、アリールおよびヘテロアリールはそれぞれ独立に、R6で一置換または多置換されていてもよく、5、6または7員環中、1個または複数のメチレン基はNH、NR’、OまたはSで置き換えられていてもよく、
R6はハロゲン、ニトリル、C1〜C6−アルキル、C1〜C6−ハロアルキル、C2〜C6−アルケニル、C2〜C6−アルキニル、C3〜C10−シクロアルキル、3〜10員ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、−C（＝O）R’、−C（＝O）NH2、−C（＝O）N（H）R’、−C（＝O）N（R’）R’’、−C（＝O）OR’、−NH2、−NHR’、−N（R’）R’’、−N（H）C（＝O）R’、−N（R’）C（＝O）R’、−N（H）C（＝O）NH2、−N（H）C（＝O）NHR’、−N（H）C（＝O）N（R’）R’’、−N（R’）C（＝O）NH2、−N（R’）C（＝O）NHR’、−N（R’）C（＝O）N（R’）R’’、−N（H）C（＝O）OR’、−N（R’）C（＝O）OR’、−NO2、−N（H）S（＝O）R’、−N（R’）S（＝O）R’、−N（H）S（＝O）2R’、−N（R’）S（＝O）2R’、−N＝S（＝O）（R’）R’’、−OH、C1〜C6−アルコキシ、C1〜C6−ハロアルコキシ、−OC（＝O）R’、−OC（＝O）NH2、−OC（＝O）NHR’、−OC（＝O）N（R’）R’’、−SH、C1〜C6−アルキル−S−、−S（＝O）R’、−S（＝O）2R’、−S（＝O）2NH2、−S（＝O）2NHR’、−S（＝O）2N（R’）R’’、−S（＝O）（＝NR’）R’’であり、
R’およびR’’はそれぞれ独立に、C1〜C6−アルキル、C3〜C10−シクロアルキルまたはC1〜C6−ハロアルキルである）
の化合物またはその立体異性体、互変異性体、N−オキシド、水和物、溶媒和物もしくは塩、または上記からなる混合物を提供する。
【発明を実施するための形態】
【００１８】
本発明の化合物は、式（I）の化合物とその立体異性体、互変異性体、N−オキシド、水和物、塩、溶媒和物および塩の溶媒和物、ならびに以下で実施例として指定される式（I）に包含される化合物とその立体異性体、互変異性体、N−オキシド、水和物、塩、溶媒和物および塩の溶媒和物でもある。
【００１９】
本発明の文脈において好ましい塩は、本発明の化合物の生理学的に許容される塩である。それ自体が製薬用途に適していないが、例えば、本発明の化合物を単離または精製するために使用することができる塩も包含される。
【００２０】
本発明の化合物の生理学的に許容される塩には、鉱酸、カルボン酸およびスルホン酸の酸付加塩、例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、トルエンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ナフタレンジスルホン酸、ギ酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、プロピオン酸、乳酸、酒石酸、リンゴ酸、クエン酸、フマル酸、マレイン酸および安息香酸の塩が含まれる。
【００２１】
本発明の化合物の生理学的に許容される塩には、従来の塩基の塩、例としておよび好ましくは、アルカリ金属塩（例えば、ナトリウムおよびカリウム塩）、アルカリ土類金属塩（例えば、カルシウムおよびマグネシウム塩）、およびアンモニアまたは1〜16個の炭素原子を有する有機アミンに由来するアンモニウム塩、例としておよび好ましくは、エチルアミン、ジエチルアミン、トリエチルアミン、エチルジイソプロピルアミン、モノエタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、ジシクロヘキシルアミン、ジメチルアミノエタノール、プロカイン、ジベンジルアミン、N−メチルモルホリン、アルギニン、リジン、エチレンジアミンおよびN−メチルピペリジンも含まれる。
【００２２】
本発明の文脈において、溶媒和物は、溶媒分子による配位によって固体または液体状態で錯体を形成する本発明の化合物の形態を指す。水和物は、配位が水によるものである溶媒和物の特別な形態である。水和物が本発明の文脈において好ましい溶媒和物である。
【００２３】
本発明の化合物は、その構造に応じて異なる立体異性型で、すなわち、配置異性体の形態でまたは適当な場合には配座異性体（アトロプ異性体の場合を含む、エナンチオマーおよび／またはジアステレオマー）としても存在することができる。そのため、本発明は、エナンチオマーおよびジアステレオマーならびにこれらのそれぞれの混合物を包含する。立体異性的に均質な成分を、既知の様式でエナンチオマーおよび／またはジアステレオマーのこのような混合物から単離することができ、好ましくはクロマトグラフィー法、特にアキラルまたはキラル相でのHPLCクロマトグラフィーがこの目的のために使用される。
【００２４】
本発明の化合物が互変異性型で生じ得る場合、本本発明は全ての互変異性型を包含する。
【００２５】
本発明はまた、本発明の化合物の全ての適当な同位体変種も包含する。本発明の化合物の同位体変種は、ここでは、本発明の化合物中の少なくとも1個の原子が同じ原子番号であるが通常または主に自然に生じる原子質量とは異なる原子質量を有する別の原子と交換された化合物を意味すると理解される。本発明の化合物に組み込まれ得る同位体の例としては、水素、炭素、窒素、酸素、リン、硫黄、フッ素、塩素、臭素およびヨウ素の同位体、例えば、2H（重水素）、3H（トリチウム）、13C、14C、15N、17O、18O、32P、33P、33S、34S、35S、36S、18F、36Cl、82Br、123I、124I、129Iおよび131Iがある。本発明の化合物の特定の同位体変種、特に1種または複数の放射性同位元素が組み込まれたものは、例えば、体内での作用機構または有効成分分布の調査に有益となり得、比較的容易な調製性および検出性のために、特に3Hまたは14Cで標識された化合物がこの目的に適している。さらに、同位体、例えば、重水素の組込みにより、化合物のより大きな代謝安定性の結果としての特定の治療上の利益、例えば、体内での半減期の延長または要求される活性剤用量の減少がもたらされ得るので、本発明の化合物のこのような修飾も、いくつかの場合、本発明の好ましい実施形態を構成し得る。本発明の化合物の同位体変種は、当業者に既知の方法、例えば、下記の方法および実施例で再現される指示によって、その中の特定の試薬および／または出発化合物の対応する同位体修飾を用いることにより調製することができる。
【００２６】
さらに、本発明はまた、本発明の化合物のプロドラッグも包含する。「プロドラッグ」という用語は、ここでは、それ自体は生物学的に活性であっても不活性であってもよいが、体内での滞留時間中に本発明の化合物に（例えば、代謝的にまたは加水分解的に）変換される化合物を示す。
【００２７】
本発明の文脈において、特に明示しない限り、置換基はそれぞれ以下のとおり定義される：
本発明の文脈におけるアルキルは、各場合で指定される炭素原子の数を有する直鎖または分岐アルキル基である。例として、メチル、エチル、n−プロピル、イソプロピル、n−ブチル、イソブチル、1−メチルプロピル、tert−ブチル、n−ペンチル、ネオペンチル、1−エチルプロピル、1−メチルブチル、2−メチルブチル、3−メチルブチル、n−ヘキシル、1−メチルペンチル、2−メチルペンチル、3−メチルペンチル、4−メチルペンチル、1−エチルブチルおよび2−エチルブチルが挙げられる。メチル、エチル、n−プロピル、イソプロピル、n−ブチル、2−メチルブチルおよびネオペンチルが好まれる。
【００２８】
本発明の文脈におけるアルケニルは、2〜6個の炭素原子および1個または2個の二重結合を有する直鎖または分岐アルケニル基である。2〜4個の炭素原子および1個の二重結合を有する直鎖または分岐アルケニル基が好まれる。例としては、ビニル、アリル、イソプロペニルおよびn−ブタ−2−エン−1−イルが挙げられる。
【００２９】
本発明の文脈におけるアルキニルは、2〜4個の炭素原子および1個の三重結合を有する直鎖または分岐アルキニル基である。例としては、エチニル、n−プロパ−1−イン−1−イル、n−プロパ−2−イン−1−イル、n−ブタ−2−イン−1−イルおよびn−ブタ−3−イン−1−イルが挙げられる。
【００３０】
本発明の文脈におけるシクロアルキルは、各場合で指定される炭素原子の数を有する単環式飽和アルキル基である。例としては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルおよびシクロヘキシルが挙げられる。シクロペンチルが好まれる。
【００３１】
本発明の文脈におけるヒドロキシ−C1〜C6−アルキルは、鎖中または末端位に置換基として水酸基を有する、1〜6個の炭素原子を有する直鎖または分岐アルキル基である。例としては、ヒドロキシメチル、1−ヒドロキシエチル、2−ヒドロキシエチル、1−ヒドロキシ−1−メチルエチル、1，1−ジメチル−2−ヒドロキシエチル、1−ヒドロキシプロピル、2−ヒドロキシプロピル、3−ヒドロキシプロピル、1−ヒドロキシ−2−メチルプロピル、2−ヒドロキシ−1−メチルプロピル、2−ヒドロキシ−2−メチルプロピル、1−ヒドロキシブチル、2−ヒドロキシブチル、3−ヒドロキシブチルおよび4−ヒドロキシブチルが挙げられる。ヒドロキシメチル、2−ヒドロキシエチルおよび3−ヒドロキシプロピルが好まれる。
【００３２】
本発明の文脈におけるアルコキシは、1〜6個の炭素原子を有する直鎖または分岐アルコキシ基である。例としては、メトキシ、エトキシ、n−プロポキシ、イソプロポキシ、1−メチルプロポキシ、n−ブトキシ、イソブトキシ、tert−ブトキシ、n−ペントキシ、イソペントキシ、1−エチルプロポキシ、1−メチルブトキシ、2−メチルブトキシ、3−メチルブトキシおよびn−ヘキソキシが挙げられる。1〜4個の炭素原子を有する直鎖または分岐アルコキシ基が好まれる。例としては、メトキシ、エトキシ、n−プロポキシ、1−メチルプロポキシ、n−ブトキシおよびイソブトキシが挙げられる。メトキシが好まれる。
【００３３】
本発明の文脈におけるヒドロキシ−C2〜C6−アルコキシは、鎖中または末端位に置換基として水酸基を有する、2〜6個の炭素原子を有する直鎖または分岐アルコキシ基である。例としては、2−ヒドロキシエトキシおよび2−ヒドロキシプロポキシが挙げられる。2−ヒドロキシエトキシが好まれる。
【００３４】
本発明の文脈におけるシクロアルコキシは、3〜7個の炭素原子を有し、酸素原子を介して結合している単環式飽和炭素環である。例としては、シクロプロピルオキシ、シクロブチルオキシ、シクロペンチルオキシ、シクロヘキシルオキシおよびシクロヘプチルオキシが挙げられる。
【００３５】
本発明の文脈におけるヘテロシクロアルキル、ヘテロシクリルまたは複素環は、合計3〜10個の環原子を有し、N、O、S、SOおよび／またはSO2からなる群の1個または2個の環ヘテロ原子を含む飽和複素環である。例としては、アゼチジニル、オキセタニル、ピロリジニル、ピラゾリジニル、テトラヒドロフラニル、ピペリジニル、ピペラジニル、テトラヒドロピラニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ジオキシドチオモルホリニル、ジヒドロインドリルおよびジヒドロイソインドリルが挙げられる。アゼチジニル、オキセタニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニルおよびモルホリニルが好まれる。
【００３６】
本発明の文脈におけるアリールは、一般的に6〜14個の炭素原子を有する単環式〜三環式芳香族炭素環式基である。例としては、フェニル、ナフチルおよびフェナントレニルが挙げられる。フェニルが好まれる。
【００３７】
本発明の文脈におけるヘテロアリールは、N、Oおよび／またはSからなる群の最大で4個の同一のまたは異なる環ヘテロ原子を含み、環炭素原子または場合により環窒素原子を介して結合している合計5または6個の環原子を有する単環式芳香族複素環（複素芳香族）である。例として、フリル、ピロリル、チエニル、ピラゾリル、イミダゾリル、チアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、オキサチアジアゾリル、ピリジル、ピリミジニル、ピリダジニル、ピラジニルおよびトリアジニルが挙げられる。ピラゾリル、1H−テトラゾール−5−イル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、ピリジルおよびピリミジニルが好まれる。
【００３８】
上記単環式芳香族複素環は、ヒドロキシルまたは−SHで置換されていてもよく、ヘテロアリールは全ての可能な互変異性体型を表す。例としては、5−オキソ−4，5−ジヒドロ−1，2，4−チアジアゾール−3−イル、5−オキソ−4，5−ジヒドロ−1H−1，2，4−トリアゾール−3−イル、5−チオキソ−4，5−ジヒドロ−1，2，4−オキサジアゾール−3−イル、5−オキソ−4，5−ジヒドロ−1，2，4−オキサジアゾール−3−イル、2−オキシド−3H−1，2，3，5−オキサチアジアゾール−4−イル、3−オキソ−2，3−ジヒドロ−1，2，4−オキサジアゾール−5−イルが挙げられる。
【００３９】
本発明の文脈におけるアリール−C1〜C6−アルキルは、各場合で指定される炭素原子の数を有する直鎖または分岐アルキル基を介して結合している、一般的に6〜14個の炭素原子を有する単環式〜三環式芳香族炭素環式基である。
【００４０】
本発明の文脈におけるヘテロアリール−C1〜C6−アルキルは、N、Oおよび／またはSからなる群の最大3個の同一のまたは異なる環ヘテロ原子を含み、環炭素原子または存在する場合には環窒素原子を介して結合しており、各場合で指定される炭素原子の数を有する直鎖または分岐アルキル基を介して結合している、合計5または6個の環原子を有する単環式芳香族複素環（複素芳香族）である。
【００４１】
本発明の文脈におけるC3〜C6−シクロアルキル−C1〜C6−アルキルは、各場合で指定される炭素原子の数を有する直鎖または分岐アルキル基を介して結合している、各場合で指定される炭素原子の数を有する単環式飽和アルキル基である。
【００４２】
本発明の文脈におけるハロゲンは、フッ素、塩素、臭素およびヨウ素である。フッ素および塩素が好まれる。
【００４３】
本発明の文脈におけるヒドロキシルは、水酸基である。
【００４４】
本発明の化合物中の基が置換されている場合、この基は、特に明示しない限り、一置換されていても多置換されていてもよい。本発明の文脈において、2回以上生じる全ての基は互いに独立に定義される。1個、2個または3個の同一のまたは異なる置換基による置換が好ましい。
【００４５】
本発明の文脈において、「治療」または「治療すること」という用語は、疾患、状態、障害、傷害または健康問題の、このような状態および／またはこのような状態の症状の発達、経過または進行の阻害、遅延、検査、軽減、減弱、制限、減少、抑制、忌避または治癒を含む。ここでは、「療法」は「治療」という用語と同義であると理解される。
【００４６】
「防止」、「予防」または「妨害」という用語は本発明の文脈において同義的に使用され、疾患、状態、障害、傷害または健康問題の、このような状態および／またはこのような状態の症状の発達または進行に罹患する、を経験する、を患うまたはこれらを有するリスクの回避または減少を指す。
【００４７】
疾患、状態、障害、傷害または健康問題の治療または予防は、部分的であっても完全であってもよい。
【００４８】
本発明は、同様に式（I）
（式中、
Xは水素で置換された炭素であり、
Yは炭素または窒素であり、炭素はR2で置換されていてもよく、
R2は水素、フッ素、塩素、ニトリル、メトキシ、エトキシ、トリフルオロメトキシ、メチル、エチル、トリフルオロメチル、−（C＝O）CH3であり、
R3は水素またはフッ素であり、
R4は水素、メチル、エチル、イソプロピル、プロピル、ブチル、シクロプロピルまたは2，2，2−トリフルオロエチルであり、
R5は水素、メチル、エチル、プロピル、2，2，2−トリフルオロエチル、3，3，3−トリフルオロプロピル、2−フルオロエチル、2−スルファモイルエチル、3−スルファモイルプロピル、（1S，2R）−2−ヒドロキシシクロペンチル、3−ヒドロキシ−2，2−ジメチルプロピル、（1S，2S）−2−ヒドロキシシクロペンチル、（3R）−4−ヒドロキシ−3−メチルブチル、1−（ヒドロキシメチル）シクロペンチル、（2S）−1−ヒドロキシブタン−2−イル、（2R）−1−ヒドロキシ−3−メチルブタン−2−イル、3−ヒドロキシブタン−2−イル、2−ヒドロキシエチル、3，3，3−トリフルオロ−2−ヒドロキシプロピル、2−（1H−テトラゾール−5−イル）エチル、1H−テトラゾール−5−イルメチル、2−（メチルスルファモイル）エチル、3−アミノ−3−オキソプロピル、3−（メチルアミノ）−3−オキソプロピル、2−メチル−2−［（メチルスルホニル）アミノ］プロピル、（2S）−2，3−ジヒドロキシプロピル、3−ヒドロキシプロピル、4−ヒドロキシブチル、（2RS）−2，3−ジヒドロキシプロピル、（2R）−2，3−ジヒドロキシプロピル、2，3−ジヒドロキシブチル、2−（メチルスルフィニル）エチル、3−（メチルスルフィニル）プロピル、2−（メチルスルホニル）エチル、3−（メチルスルホニル）プロピル、2−（S−メチルスルホンイミドイル）エチル、（2R）−2−ヒドロキシプロピル、（2S）−1−ヒドロキシプロパン−2−イル、2−メトキシエチル、3−メトキシプロピル、2−（イソプロピルスルホニル）エチル、（3−メチルオキセタン−3−イル）メチル、（2S）−2−ヒドロキシプロピル、2−（2−ヒドロキシエトキシ）エチルである、または
R4およびR5は直接結合している窒素原子と一緒になって、ピペリジニル、ピロリジニル、モルホリニル、N−メチルピペラジニル、1−オキシドチオモルホリニル、1，1−ジオキシドチオモルホリン−4−イル、4−ヒドロキシピペリジニル、4−（トリフルオロメチル）ピペリジン−4−イル、（3R）−3−ヒドロキシピペリジニル、（2S）−2−（1H−テトラゾール−5−イル）ピロリジニル、N−メチル−L−プロリンアミジルおよびL−プロリンアミジルである）
の化合物またはその立体異性体、互変異性体、N−オキシド、水和物、溶媒和物もしくは塩、または上記からなる混合物を提供する。
【００４９】
本発明はまた、式（I）
（式中、
Xは水素で置換された炭素であり、
Yは炭素または窒素であり、炭素はR2で置換されていてもよく、
R2は水素、フッ素、塩素、メチル、ニトリル、メトキシ、トリフルオロメチルであり、
R3は水素またはフッ素であり、
R4は水素、メチル、エチル、イソプロピル、プロピルまたはシクロプロピルであり、
R5は水素、メチル、エチル、2−スルファモイルエチル、3−スルファモイルプロピル、（1S，2R）−2−ヒドロキシシクロペンチル、3−ヒドロキシ−2，2−ジメチルプロピル、（1S，2S）−2−ヒドロキシシクロペンチル、（3R）−4−ヒドロキシ−3−メチルブチル、1−（ヒドロキシメチル）シクロペンチル、（2S）−1−ヒドロキシブタン−2−イル、（2R）−1−ヒドロキシ−3−メチルブタン−2−イル、3−ヒドロキシブタン−2−イル、2−ヒドロキシエチル、3，3，3−トリフルオロ−2−ヒドロキシプロピル、2−（1H−テトラゾール−5−イル）エチル、1H−テトラゾール−5−イルメチル、2−（メチルスルファモイル）エチル、3−アミノ−3−オキソプロピル、3−（メチルアミノ）−3−オキソプロピル、2−メチル−2−［（メチルスルホニル）アミノ］プロピル、（2S）−2，3−ジヒドロキシプロピル、3−ヒドロキシプロピル、（2RS）−2，3−ジヒドロキシプロピル、（2R）−2，3−ジヒドロキシプロピル、2−（メチルスルフィニル）エチル、（2R）−2−ヒドロキシプロピル、（2S）−1−ヒドロキシプロパン−2−イル、2−メトキシエチル、2−（イソプロピルスルホニル）エチル、（3−メチルオキセタン−3−イル）メチル、（2S）−2−ヒドロキシプロピルまたは2−（2−ヒドロキシエトキシ）エチルである、または
R4およびR5は直接結合している窒素原子と一緒になって、ピペリジニル、ピロリジニル、モルホリニル、4−ヒドロキシピペリジニル、（3R）−3−ヒドロキシピペリジニル、（2S）−2−（1H−テトラゾール−5−イル）ピロリジニル、N−メチル−L−プロリンアミジルまたはL−プロリンアミジルである）の化合物またはその立体異性体、互変異性体、N−オキシド、水和物、溶媒和物もしくは塩、または上記からなる混合物を提供する。
【００５０】
本発明はさらに、式（I）
（式中、
Xは水素で置換された炭素であり、
Yは炭素または窒素であり、炭素はR2で置換されていてもよく、
R2は水素、フッ素、ニトリル、メトキシまたはトリフルオロメチルであり、
R3は水素またはフッ素であり、
R4は水素、メチル、エチルまたはイソプロピルであり、
R5は水素、エチル、2−スルファモイルエチル、（1S，2R）−2−ヒドロキシシクロペンチル、3−ヒドロキシ−2，2−ジメチルプロピル、（1S，2S）−2−ヒドロキシシクロペンチル、（3R）−4−ヒドロキシ−3−メチルブチル、1−（ヒドロキシメチル）シクロペンチル、（2S）−1−ヒドロキシブタン−2−イル、（2R）−1−ヒドロキシ−3−メチルブタン−2−イル、3−ヒドロキシブタン−2−イル、2−ヒドロキシエチル、3，3，3−トリフルオロ−2−ヒドロキシプロピル、2−（1H−テトラゾール−5−イル）エチル、1H−テトラゾール−5−イルメチル、2−（メチルスルファモイル）エチル、3−アミノ−3−オキソプロピル、3−（メチルアミノ）−3−オキソプロピル、2−メチル−2−［（メチルスルホニル）アミノ］プロピル、（2S）−2，3−ジヒドロキシプロピル、3−ヒドロキシプロピル、（2RS）−2，3−ジヒドロキシプロピル、（2R）−2，3−ジヒドロキシプロピル、2−（メチルスルフィニル）エチル、（2R）−2−ヒドロキシプロピル、（2S）−1−ヒドロキシプロパン−2−イル、2−メトキシエチル、2−（イソプロピルスルホニル）エチル、（3−メチルオキセタン−3−イル）メチル、（2S）−2−ヒドロキシプロピルまたは2−（2−ヒドロキシエトキシ）エチルである、または
R4およびR5は直接結合している窒素原子と一緒になって、4−ヒドロキシピペリジニル、（3R）−3−ヒドロキシピペリジニル、（2S）−2−（1H−テトラゾール−5−イル）ピロリジニル、N−メチル−L−プロリンアミジルまたはL−プロリンアミジルである）
の化合物またはその立体異性体、互変異性体、N−オキシド、水和物、溶媒和物もしくは塩、または上記からなる混合物を提供する。
【００５１】
本発明はさらに、化合物：
1．17−（3−ピリジル）エストラ−1，3，5（10），16−テトラエン−3−カルボキサミド
2．17−（5−メトキシピリジン−3−イル）エストラ−1，3，5（10），16−テトラエン−3−カルボキサミド
3．17−［5−（トリフルオロメチル）メピリジン−3−イル］エストラ−1，3，5（10），16−テトラエン−3−カルボキサミド
4．17−（5−フルオロピリジン−3−イル）エストラ−1，3，5（10），16−テトラエン−3−カルボキサミド
5．17−（ピリミジン−5−イル）エストラ−1，3，5（10），16−テトラエン−3−カルボキサミド
6．17−（5−シアノピリジン−3−イル）エストラ−1，3，5（10），16−テトラエン−3−カルボキサミド
7．11β−フルオロ−17−（5−フルオロピリジン−3−イル）エストラ−1，3，5（10），16−テトラエン−3−カルボキサミド
8．11β−フルオロ−17−（5−フルオロピリジン−3−イル）−N−（2−スルファモイルエチル）エストラ−1，3，5（10），16−テトラエン−3−カルボキサミド
9．17−（5−フルオロピリジン−3−イル）−N−［（1S，2R）−2−ヒドロキシシクロペンチル］エストラ−1，3，5（10），16−テトラエン−3−カルボキサミド
10．17−（5−フルオロピリジン−3−イル）−N−［2−（ヒドロキシメチル）−2−メチルプロピル］エストラ−1，3，5（10），16−テトラエン−3−カルボキサミド
11．17−（5−フルオロピリジン−3−イル）−N−［（1S，2S）−2−ヒドロキシシクロペンチル］エストラ−1，3，5（10），16−テトラエン−3−カルボキサミド
12．17−（5−フルオロピリジン−3−イル）−N−［（R）−3−（ヒドロキシメチル）ブチル］エストラ−1，3，5（10），16−テトラエン−3−カルボキサミド
13．17−（5−フルオロピリジン−3−イル）−N−［1−（ヒドロキシメチル）シクロペンチル］エストラ−1，3，5（10），16−テトラエン−3−カルボキサミド
14．17−（5−フルオロピリジン−3−イル）エストラ−1，3，5（10），16−テトラエン−3−イル4−ヒドロキシピペリジン−1−イルケトン
15．17−（5−フルオロピリジン−3−イル）−N−［（S）−1−（ヒドロキシメチル）プロピル］エストラ−1，3，5（10），16−テトラエン−3−カルボキサミド
16．17−（5−フルオロピリジン−3−イル）−N−［（R）−1−（ヒドロキシメチル）−2−メチルプロピル］エストラ−1，3，5（10），16−テトラエン−3−カルボキサミド
17．17−（5−フルオロピリジン−3−イル）エストラ−1，3，5（10），16−テトラエン−3−イル（R）−3−ヒドロキシピペリジン−1−イルケトン
18．rel−17−（5−フルオロピリジン−3−イル）−N−［（1R，2R）−2−ヒドロキシ−1−メチルプロピル］エストラ−1，3，5（10），16−テトラエン−3−カルボキサミド
19．17−（5−フルオロピリジン−3−イル）−N−（2−ヒドロキシエチル）−N−イソプロピルエストラ−1，3，5（10），16−テトラエン−3−カルボキサミド
20．17−（5−フルオロピリジン−3−イル）−N−［（RS）−3，3，3−トリフルオロ−2−ヒドロキシプロピル］エストラ−1，3，5（10），16−テトラエン−3−カルボキサミド
21．17−（5−フルオロピリジン−3−イル）−N−［2−（1H−テトラゾール−5−イル）エチル］エストラ−1，3，5（10），16−テトラエン−3−カルボキサミド
22．17−（5−フルオロピリジン−3−イル）−N−（1H−テトラゾール−5−イルメチル）エストラ−1，3，5（10），16−テトラエン−3−カルボキサミド
23．17−（3−ピリジル）−N−（2−スルファモイルエチル）エストラ−1，3，5（10），16−テトラエン−3−カルボキサミド
24．N−（2−スルファモイルエチル）−17−［5−（トリフルオロメチル）ピリジン−3−イル］エストラ−1，3，5（10），16−テトラエン−3−カルボキサミド
25．N−［2−（N−メチルスルファモイル）エチル］−17−［5−（トリフルオロメチル）ピリジン−3−イル］エストラ−1，3，5（10），16−テトラエン−3−カルボキサミド
26．N−（3−アミノ−3−オキソプロピル）−17−（5−フルオロピリジン−3−イル）エストラ−1，3，5（10），16−テトラエン−3−カルボキサミド
27．17−（5−フルオロピリジン−3−イル）−N−［3−（メチルアミノ）−3−オキソプロピル］エストラ−1，3，5（10），16−テトラエン−3−カルボキサミド
28．17−（5−フルオロピリジン−3−イル）エストラ−1，3，5（10），16−テトラエン−3−イル（S）−2−（1H−テトラゾール−5−イル）ピロリジン−1−イルケトン
29．1−｛［17−（5−フルオロピリジン−3−イル）エストラ−1，3，5（10），16−テトラエン−3−イル］カルボニル｝−N−メチル−L−プロリンアミド
30．1−｛［17−（5−フルオロピリジン−3−イル）エストラ−1，3，5（10），16−テトラエン−3−イル］カルボニル｝−L−プロリンアミド
31．17−（5−フルオロピリジン−3−イル）−N−｛2−メチル−2−［（メチルスルホニル）アミノ］プロピル｝エストラ−1，3，5（10），16−テトラエン−3−カルボキサミド
32．N−エチル−17−（5−フルオロピリジン−3−イル）−N−（2−ヒドロキシエチル）エストラ−1，3，5（10），16−テトラエン−3−カルボキサミド
33．N−［（S）−2，3−ジヒドロキシプロピル］−17−（5−フルオロピリジン−3−イル）エストラ−1，3，5（10），16−テトラエン−3−カルボキサミド
34．17−（5−フルオロピリジン−3−イル）−N−（3−ヒドロキシプロピル）−N−メチルエストラ−1，3，5（10），16−テトラエン−3−カルボキサミド
35．N−［（RS）−2，3−ジヒドロキシプロピル］−17−（5−フルオロピリジン−3−イル）−N−メチルエストラ−1，3，5（10），16−テトラエン−3−カルボキサミド
36．N−［（R）−2，3−ジヒドロキシプロピル］−17−（5−フルオロピリジン−3−イル）エストラ−1，3，5（10），16−テトラエン−3−カルボキサミド
37．17−（5−フルオロピリジン−3−イル）−N−［2−（メチルスルフィニル）エチル］エストラ−1，3，5（10），16−テトラエン−3−カルボキサミド
38．17−（5−フルオロピリジン−3−イル）−N−［（R）−2−ヒドロキシプロピル］エストラ−1，3，5（10），16−テトラエン−3−カルボキサミド
39．N−エチル−17−（5−フルオロピリジン−3−イル）エストラ−1，3，5（10），16−テトラエン−3−カルボキサミド
40．17−（5−フルオロピリジン−3−イル）−N−［（S）−1−（ヒドロキシメチル）エチル］エストラ−1，3，5（10），16−テトラエン−3−カルボキサミド
41．17−（5−フルオロピリジン−3−イル）−N−（2−メトキシエチル）エストラ−1，3，5（10），16−テトラエン−3−カルボキサミド
42．17−（5−フルオロピリジン−3−イル）−N−［2−（イソプロピルスルホニル）エチル］エストラ−1，3，5（10），16−テトラエン−3−カルボキサミド
43．17−（5−フルオロピリジン−3−イル）−N−［（3−メチルオキセタン−3−イル）メチル］エストラ−1，3，5（10），16−テトラエン−3−カルボキサミド
44．17−（5−フルオロピリジン−3−イル）−N−（2−ヒドロキシエチル）−N−メチルエストラ−1，3，5（10），16−テトラエン−3−カルボキサミド
45．17−（5−フルオロピリジン−3−イル）−N−［（S）−2−ヒドロキシプロピル］エストラ−1，3，5（10），16−テトラエン−3−カルボキサミド
46．17−（5−フルオロピリジン−3−イル）−N−［2−（2−ヒドロキシエトキシ）エチル］エストラ−1，3，5（10），16−テトラエン−3−カルボキサミド
47．17−（ピリミジン−5−イル）−N−（2−スルファモイルエチル）エストラ−1，3，5（10），16−テトラエン−3−カルボキサミド
およびその立体異性体、互変異性体、N−オキシド、水和物、溶媒和物もしくは塩、または上記からなる混合物を提供する。
【００５２】
本発明の化合物は、17位が芳香族複素環で置換されたエストラ−1，3，5（10），16−テトラエン骨格に基づく物質である。
【００５３】
本発明の化合物はAKR1C3の強力な阻害剤である。アビラテロン、ピリジン環を有する、臨床状況で使用されるステロイド性Cyp17A1（リアーゼ）阻害剤と対照的に、Cyp17A1は、最高20μMの物質濃度まで本発明の化合物によって阻害されない。請求される化合物は、インビトロにおいてAKR1C3の阻害（IC50値＜500nM）、および優勢にはIC50値＜100nMさえ示す（表1および2参照）。
【００５４】
さらに、AKR1C3に関連する酵素AKR1C1、AKR1C2およびAKR1C4は、本発明の化合物によって阻害されない。
【００５５】
ここで請求される新規なAKR1C3阻害剤は、既知のAKR1C3阻害剤EM−1404と比べて改善した水への溶解度を示す。これにより、水性投与媒体中での本発明の化合物の製剤化性（formulability）が改善される。
【００５６】
本発明は、疾患を治療および／または予防するための式（I）の化合物を提供する。
【００５７】
本発明の化合物は、予測できない価値のある範囲の薬理活性および薬物動態活性を有する。そのため、これらの化合物は、ヒトおよび動物の障害を治療および／または予防するための医薬品として使用するのに適している。本発明の文脈における「治療」という用語は、予防を含む。本発明の化合物の薬学的有効性は、AKR1C3阻害剤としてのその作用によって説明することができる。表1（実施例48、生化学アッセイにおけるAKR1C3の阻害）および表2（実施例49、細胞系システムにおけるAKR1C3の阻害）に示されるように、本発明の化合物はAKR1C3酵素の強力な阻害剤であり、その結果として、これらは子宮内膜症病変での局所的エストラジオール産生を遮断することができる。子宮内膜症を治療するために、副作用が低い治療が好ましく、そういうわけでステロイド代謝酵素CYP17A1（リパーゼ）に対するAKR1C3阻害剤の選択性が重要である。表3（実施例50、ヒトCYP17の阻害）中の選択された本発明の化合物についてのデータは、最大20μMの極めて高濃度で、CYP17A1の阻害が起こらなかったので、本化合物がCYP17A1に関して選択的であることを示している。酵素AKR1C1、−2および−4も同様にステロイド合成に関与しているので、副作用の有利な特性を得るために、CYP17A1に対する選択性と同様に、AKR1Cファミリーの他の酵素に対する選択性も重要である。これらの酵素の阻害により、エストラジオール合成の選択的局所的阻害の利点が排除され、種々のステロイドホルモンの全身性変化がもたらされ得る。表4（実施例51、AKR1C1、−2および−4の阻害）は、本発明の化合物1について、これらの酵素の阻害がないことを示している。対照的に、陽性対照として使用したフェノールフタレインは、酵素の阻害を示す。
【００５８】
そのため、本発明の化合物は、子宮内膜症の治療および／または予防に特に適している。
【００５９】
さらに、本発明の化合物は、子宮筋腫、子宮出血性障害、月経困難症、前立腺癌、前立腺肥大症、座瘡、脂漏、脱毛、早期性成熟、多嚢胞性卵巣症候群、乳癌、肺癌、子宮内膜癌、腎細胞癌、膀胱癌、非ホジキンリンパ腫、慢性閉塞性肺疾患（COPD）、肥満または炎症関連疼痛の治療および／または予防に適している。
【００６０】
本発明はさらに、障害、特に上記障害を治療および／または予防するための医薬品を製造するための本発明の化合物の使用を提供する。
【００６１】
本発明はさらに、有効量の本発明の化合物を用いて、障害、特に上記障害を治療および／または予防する方法を提供する。
【００６２】
本発明はさらに、障害、特に上記障害を治療および／または予防するための本発明の化合物の使用を提供する。
【００６３】
本発明はさらに、上記障害を治療および／または予防する方法に使用するための本発明の化合物の使用を提供する。
【００６４】
本発明はさらに、特に上記障害を治療および／または予防するための、少なくとも1種の本発明の化合物と、少なくとも1種または2種以上のさらなる有効成分とを含む医薬品を提供する。適当な組み合わせ有効成分の好ましい例としては、選択的エストロゲン受容体調節薬（SERM）、エストロゲン受容体（ER）アンタゴニスト、アロマターゼ阻害剤、17β−HSD1阻害剤、ステロイドスルファターゼ（STS）阻害剤、GnRHアゴニストおよびアンタゴニスト、キスペプチン受容体（KISSR）アンタゴニスト、選択的アンドロゲン受容体調節薬（SARM）、アンドロゲン、5α−レダクターゼ阻害剤、選択的プロゲステロン受容体調節薬（SPRM）、ゲスターゲン、抗ゲスターゲン薬、経口避妊薬、マイトジェン活性化タンパク質（MAP）キナーゼの阻害剤およびMAPキナーゼ（Mkk3／6、Mek1／2、Erk1／2）の阻害剤、プロテインキナーゼB（PKBα／β／γ；Akt1／2／3）の阻害剤、ホスホイノシチド3−キナーゼ（PI3K）の阻害剤、サイクリン依存性キナーゼ（CDK1／2）の阻害剤、低酸素誘導シグナル伝達経路の阻害剤（HIF1α阻害剤、プロリルヒドロキシラーゼの活性化因子）、ヒストンデアセチラーゼ（HDAC）阻害剤、プロスタグランジンF受容体（FP）（PTGFR）アンタゴニスト並びに非ステロイド性炎症阻害剤（NSAID）が挙げられる。
【００６５】
例えば、本発明の化合物を、癌を治療するために既知の抗過剰増殖（antihyperproliferative）、細胞増殖抑制性または細胞毒性物質と組み合わせることができる。さらに、本発明の化合物を放射線療法および／または外科的介入と組み合わせて使用することもできる。
【００６６】
適当な組み合わせ有効成分の例としては、131I−chTNT、アバレリクス、アビラテロン、アクラルビシン、アルデスロイキン、アレムツズマブ、アリトレチノイン、アルトレタミン、アミノグルテチミド、アムルビシン、アムサクリン、アナストロゾール、アルグラビン、三酸化ヒ素、アスパラギナーゼ、アザシチジン、バシリキシマブ、RDEA 119、ベロテカン、ベンダムスチン、ベバシズマブ、ベキサロテン、ビカルタミド、ビサントレン、ブレオマイシン、ボルテゾミブ、ブセレリン、ブスルファン、カバジタキセル、ホリナートカルシウム、レボホリナートカルシウム、カペシタビン、カルボプラチン、カルモフール、カルムスチン、カツマキソマブ、セレコキシブ、セルモロイキン、セツキシマブ、クロラムブシル、クロルマジノン、クロルメチン、シスプラチン、クラドリビン、クロドロン酸、クロファラビン、クリサンタスパーゼ、シクロホスファミド、シプロテロン、シタラビン、デカルバジン、ダクチノマイシン、ダルベポエチンα、ダサチニブ、ダウノルビシン、デシタビン、デガレリクス、デニロイキンジフチトクス、デノスマブ、デスロレリン、塩化ジブロスピジウム、ドセタキセル、ドキシフルリジン、ドキソルビシン、ドキソルビシン＋エストロン、エクリズマブ、エドレコロマブ、酢酸エリプチニウム、エルトロンボパグ、エンドスタチン、エノシタビン、エピルビシン、エピチオスタノール、エポエチンα、エポエチンβ、エプタプラチン、エリブリン、エルロチニブ、エストラジオール、エストラムスチン、エトポシド、エベロリムス、エキセメスタン、ファドロゾール、フィルグラスチム、フルダラビン、フルオロウラシル、フルタミド、フォルメスタン、フォテムスチン、フルベストラント、硝酸ガリウム、ガニレリクス、ゲフィチニブ、ゲムシタビン、ゲムツズマブ、グルトキシム、ゴセレリン、ヒスタミン二塩酸塩、ヒストレリン、ヒドロキシカルバミド、I−125ペレット、イバンドロン酸、イブリツモマブチウキセタン、イダルビシン、イホスファミド、イマチニブ、イミキモド、インプロスルファン、インターフェロンα、インターフェロンβ、インターフェロンγ、イピリムマブ、イリノテカン、イキサベピロン、ランレオチド、ラパチニブ、レナリドミド、レノグラスチム、レンチナン、レトロゾール、リュープロレリン、レバミソール、リスリド、ロバプラチン、ロムスチン、ロニダミン、マソプロコール、メドロキシプロゲステロン、メゲストロール、メルファラン、メピチオスタン、メルカプトプリン、メトトレキサート、メトキサレン、アミノレブリン酸メチル、メチルテストステロン、ミファムルチド、ミルテホシン、ミリプラチン、ミトブロニトール、ミトグアゾン、ミトラクトール、ミトマイシン、ミトタン、ミトキサントロン、ネダプラチン、ネララビン、ニロチニブ、ニルタミド、ニモツズマブ、ニムスチン、ニトラクリン、オファツムマブ、オメプラゾール、オプレルベキン、オキサリプラチン、p53遺伝子治療、パクリタキセル、パリフェルミン、パラジウム103ペレット、パミドロン酸、パニツムマブ、パゾパニブ、ペグアスパラガーゼ、pEG−エポエチンβ（メトキシPEG−エポエチンβ）、ペグフィルグラスチム、ペグインターフェロンα−2b、ペメトレキセド、ペンタゾシ���、ペントスタチン、ペプロマイシン、ペルホスファミド、ピシバニル、ピラルビシン、プレリキサフォル、プリカマイシン、ポリグルサム、リン酸ポリエストラジオール、ポリサッカリドK、ポルフィマーナトリウム、プララトレキサート、プレドニムスチン、プロカルバジン、キナゴリド、塩化ラジウム223、ラロキシフェン、ラルチトレキセド、ラニムスチン、ラゾキサン、ラゴラフェニブ、リセドロン酸、リツキシマブ、ロミデプシン、ロミプロスチム、サルグラモスチム、シプロイセルT、シゾフィラン、ソブゾキサン、グリシジダゾールナトリウム、ソラフェニブ、ストレプトゾシン、スニチニブ、タラポルフィン、タミバロテン、タモキシフェン、タソネルミン、テセロイキン、テガフール、テガフール＋ギメラシル＋オテラシル、テモポルフィン、テモゾロミド、テムシロリムス、テニポシド、テストステロン、テトロフォスミン、タリドミド、チオテパ、チマルファシン、チオグアニン、トシリズマブ、トポテカン、トレミフェン、トシツモマブ、トラベクテジン、トラスツズマブ、トレオスルファン、トレチノイン、トリロスタン、トリプトレリン、トロホスファミド、トリプトファン、ウベニメクス、バルルビシン、バンデタニブ、バプレオチド、ベムラフェニブ、ビンブラスチン、ビンクリスチン、ビンデシン、ビンフルニン、ビノレルビン、ボリノスタット、ボロゾール、イットリウム90ガラスミクロスフェア、ジノスタチン、ジノスタチンスチマラマー、ゾレドロン酸、ゾルビシンが挙げられる。
【００６７】
本発明は、好ましくは特にアンドロゲン受容体依存性増殖性障害を治療および／または予防するための、少なくとも1種の本発明の化合物と、以下の有効成分の1種または複数とを含む医薬品に関する：
LHRH（黄体形成ホルモン放出ホルモン）アゴニスト、LHRH（黄体形成ホルモン放出ホルモン）アンタゴニスト、C（17，20）−リアーゼ阻害剤、I型5−α−レダクターゼ阻害剤、II型5−α−レダクターゼ阻害剤、混合型I／II 5−α−レダクターゼ阻害剤、骨転移を治療するためのα線放出放射線医薬品、例えば、塩化ラジウム−223、細胞増殖抑制剤、VEGF（血管内皮成長因子）キナーゼ阻害剤、抗ゲスターゲン薬、抗エストロゲン薬、EGF抗体、エストロゲンまたは他のアンドロゲン受容体アンタゴニスト、ポリ（ADP−リボース）ポリメラーゼI阻害剤または細胞表面タンパク質、例えば、前立腺特異的膜抗原（PSMA）に結合した二重特異性T細胞誘導（bi-specific T-cell engager）（BiTE）。
【００６８】
本発明はまた、少なくとも1種の一般式Iの化合物（または有機酸および無機酸による生理学的に許容される付加塩）を含む医薬製剤、および特に上記適応症のための医薬品を製造するためのこれらの化合物の使用に関する。
【００６９】
化合物を経口または非経口投与後に上記適応症に使用することができる。
【００７０】
本発明の化合物は全身的におよび／または局所的に作用することができる。この目的のために、これらを適当な様式で、例えば、経口、非経口、肺、経鼻、舌下、舌、頬側、直腸、真皮、経皮、結膜、耳経路により、またはインプラントもしくはステントとして投与することができる。
【００７１】
本発明の化合物をこれらの投与経路に適した投与形態で投与することができる。
【００７２】
経口投与に適した投与形態は、本発明の化合物を速効性のおよび／または修正された様式で放出し、先行技術により作用し、本発明の化合物を結晶および／または非晶質および／または溶解形態で放出するもの、例えば、錠剤（非コーティングあるいは例えば、本発明の化合物の放出を制御する、腸溶または遅延溶解または不溶性コーティングによるコーティング錠）、口腔で急速に崩壊する錠剤またはフィルム／ウエハー、フィルム／凍結乾燥物、カプセル剤（例えば、硬質または軟質ゼラチンカプセル）、糖衣錠、顆粒剤、ペレット剤、散剤、乳剤、懸濁剤、エアゾール剤または液剤である。
【００７３】
非経口投与は、（例えば、静脈内、動脈内、心臓内、髄腔内もしくは腰椎内経路により）吸収ステップを回避して、または（例えば、筋肉内、皮下、皮内、経皮もしくは腹腔内経路により）吸収を含めて達成することができる。非経口投与に適した投与形態には、液剤、懸濁剤、乳剤、凍結乾燥物または滅菌散剤の形態の注射および注入製剤が含まれる。
【００７４】
他の投与経路については、適当な例に、吸入医薬形態（粉末吸入器、ネブライザーを含む）、点鼻薬、液またはスプレー、舌、舌下または頬側投与のための錠剤、フィルム／ウエハーまたはカプセル剤、坐剤、耳または眼製剤、膣カプセル剤、水性懸濁剤（ローション、振盪混合物）、親油性懸濁剤、軟膏、クリーム、経皮治療システム（例えば、パッチ）、ミルク、ペースト、フォーム、粉剤、インプラント、子宮内コイル、膣リングまたはステントがある。
【００７５】
本発明の化合物を言及する投与形態に変換することができる。これは、不活性で、非毒性の、薬学的に適当な賦形剤と混合することによって、それ自体は既知の様式で行うことができる。これらの賦形剤には、担体（例えば、微結晶セルロース、乳糖、マンニトール）、溶媒（例えば、液体ポリプロピレングリコール）、乳化剤および分散剤または湿潤剤（例えば、ドデシル硫酸ナトリウム、ポリオキシソルビタンオレエート）、結合剤（例えば、ポリビニルピロリドン）、合成および天然ポリマー（例えば、アルブミン）、安定剤（例えば、抗酸化剤、例えば、アスコルビン酸）、染料（例えば、無機顔料、例えば、酸化鉄）ならびに香味および／または臭気修正剤が含まれる。
【００７６】
本発明はさらに、典型的には1種または複数の不活性で、非毒性の、薬学的に適当な賦形剤と共に少なくとも1種の本発明の化合物を含む医薬品、および上記目的のためのその使用を提供する。
【００７７】
経口投与の場合、量は約0.01〜100mg／体重1kg／日である。投与する式Iの化合物の量は広範囲内で変化し、任意の有効量を網羅し得る。治療する状態および投与様式に応じて、投与する化合物の量は0.01〜100mg／体重1kg／日となり得る。
【００７８】
これにもかかわらず、具体的には体重、投与経路、有効成分に対する個体挙動、製剤型および投与時間または間隔に応じて、指定する量から逸脱することが必要となり得る。例えば、いくつかの場合、上記最小量未満で十分となり得る一方、他の場合では、言及する上限を超過しなければならない。より多量を投与する場合、これらを1日数回の個々の用量に分割することが賢明となり得る。
【００７９】
以下の試験および実施例中の百分率は、特に指示しない限り、質量百分率であり、部は質量部である。液体／液体溶液の溶媒比、希釈比および濃度データは各場合において体積に基づく。
【００８０】
本発明はさらに、子宮内膜症、子宮筋腫、子宮出血性障害、月経困難症、前立腺癌、前立腺肥大症、座瘡、脂漏、脱毛、早期性成熟、多嚢胞性卵巣症候群、乳癌、肺癌、子宮内膜癌、腎細胞癌、膀胱癌、非ホジキンリンパ腫、慢性閉塞性肺疾患（COPD）、肥満または炎症関連疼痛を治療および予防するための医薬品を提供する。
【００８１】
本発明はさらに、経腸、非経口、膣内、子宮内および経口投与用の医薬製剤の形態の一般式（I）の化合物の使用を提供する。
【００８２】
本発明の化合物のいくつかは、文献（Steroids、1995、60、3、299〜306）から既知のメチル17−オキソエストラ−1，3，5（10）−トリエン−3−カルボキシレートから進めて調製することができる（合成スキーム1）：
中間体1への変換を、ピリジン、2，6−ジメチルピリジンもしくは2，6−ジ−tert−ブチルピリジンなどの塩基の存在下またはトリエチルアミンもしくはジイソプロピルエチルアミンなどの三級アミンの存在下でトリフルオロメタンスルホン酸無水物またはN，N−ビス［（トリフルオロメチル）スルホニル］アニリンを使用することによって、あるいはアルカリ金属ヘキサメチルシラザンまたはリチウムジイソプロピルアミン（LDA）を使用することによって行う（J.Med.Chem.、1995、38、2463〜2471、J.Org.Chem.、1985、50、1990〜1992、JACS、2009、131、9014〜9019、Archiv der Pharmazie（Weinheim、ドイツ）、2001、334、12、373〜374）。ジクロロメタン中2，6−ジ−tert−ブチルピリジンの存在下でのトリフルオロメタンスルホン酸無水物との反応が好まれる。
【００８３】
中間体2を、当業者に既知であるSuzuki反応を用いて調製する。この目的のために、中間体1を窒素含有芳香族ボロン酸、ボロン酸エステル、例えば、ピナコールボロネート、MIDAボロネート（D.M.Knappら、J.Am.Chem.Soc.2009、131、6961）またはトリフルオロホウ酸塩（G.A.Molanderら、J.Org.Chem.2009、74、973）と反応させる。有用な触媒には、多数のパラジウム触媒、例えば、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（0）、ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（II）ジクロリドまたは［1，3−ビス（2，6−ジイソプロピルフェニル）イミダゾール−2−イリデン］（3−クロロピリジル）パラジウム（II）ジクロリド（CAS 905459−27−0）が含まれる。あるいは、パラジウム源、例えば、酢酸パラジウム（II）、塩化パラジウム（II）またはPd（dba）2をリン配位子、例えば、トリフェニルホスフィン、SPhos（D.M.Knappら、J.Am.Chem.Soc.2009、131、6961）またはRuPhos（G.A.Molander、J.Org.Chem.2009、74、973）と組み合わせて使用することが可能である。テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（0）または［1，3−ビス（2，6−ジイソプロピルフェニル）イミダゾール−2−イリデン］（3−クロロピリジル）パラジウム（II）ジクロリドの存在下でのボロン酸との反応が好まれる。
【００８４】
中間体3を、当業者に既知の方法によるメチルエステルの加水分解によって調製する。この目的のために、テトラヒドロフラン（THF）、メタノールもしくはジメチルスルホキシド（DMSO）などの溶媒またはメタノールとTHFの混合物中の中間体2を、水酸化ナトリウム溶液または水酸化リチウム水溶液と混和する。この混合物を加熱してもよい。40℃で水酸化ナトリウム溶液または水酸化リチウム水溶液の存在下でのTHFおよびメタノール中での反応が好まれる。
【００８５】
実施例化合物を、アミンとのアミドカップリングによって、中間体3から進めて調製する。アミドカップリング（段階A）のために有用な試薬は、当業者に既知のもの、例えば、N，N’−ジシクロヘキシルカルボジイミド（DCC）、N−［3−（ジメチルアミノ）プロピル］−N’−エチルカルボジイミド塩酸塩（EDC）［CAS 25952−53−8］またはHATU（O−（7−アザベンゾトリアゾール−1−イル）−N，N，N’，N’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート）である。さらに、利用する添加剤はまた、1H−ベンゾトリアゾール−1−オール水和物（HOBt水和物［CAS 123333−53−9］）またはN，N−ジメチルピリジン−4−アミン（DMAP）などの試薬であり得る。使用する塩基は、例えば、ピリジン、トリエチルアミンまたはジイソプロピルエチルアミンであり得る。EDC、HOBt水和物およびトリエチルアミンによる変換が好まれる。カルボン酸エステルをカルボン酸に変換する（段階B）ために、エステルが例えば、メチル、エチルまたはベンジルエステルである場合、中間体3の調製について記載される加水分解法を使用することが可能である。エステルがtert−ブチルカルボキシレートである場合、これを当業者に既知の方法、例えば、ジクロロメタンもしくはクロロホルム中でのトリフルオロ酢酸との反応または1，4−ジオキサン中での塩化水素との反応によってカルボン酸に変換することができる。ジクロロメタン中でのトリフルオロ酢酸との反応が好まれる。
【００８６】
【化４】
2016509038.tif 000006
【００８７】
式（I）（R5＝FおよびR6＝H）の本発明の化合物のいくつかを合成スキーム2に記載されるように調製することができる：
3，11α−ジヒドロキシエストラ−1，3，5（10）−トリエン−17−オン（CAS 5210−15−1）を、ジクロロメタン中4−ジメチルアミノピリジン（DMAP）の存在下で無水酢酸およびピリジンと反応させて中間体4を得る。中間体5への変換を、メタノール中炭酸水素ナトリウムを用いて行う。中間体5と1，1，2，2，3，3，4，4，4−ノナフルオロブタン−1−スルホニルフルオリドおよび炭酸カリウムの反応により中間体6が得られ、これを一酸化炭素雰囲気下オートクレーブ中でメタノールおよびDMSO中酢酸パラジウム（II）、1，3−ビス（ジフェニルホスフィノ）プロパン、トリエチルアミンを用いて変換して中間体7を得る。中間体8への変換を、中間体1の調製について記載される方法によって行う。中間体8の中間体9への変換を、中間体2の調製について記載される方法によって行う。中間体9をメタノール中炭酸カリウムを用いて加水分解して中間体10を得る。中間体11への変換を、THF中1，8−ジアザビシクロ［5．4．0］ウンデカ−7−エンおよび1，1，2，2，3，3，4，4，4−ノナフルオロブタン−1−スルホニルフルオリドを用いて行う。中間体11の中間体12への加水分解を、中間体3の調製について記載される条件によって行う。水酸化リチウム水溶液の存在下でのTHFおよびメタノール中での反応が好まれる。中間体12から進める実施例化合物のいくつかの調製を、合成スキーム1に記載される中間体3から進める実施例化合物と同様に行う。
【００８８】
【化５】
2016509038.tif 000007
【００８９】
式（I）のさらにいくつかの本発明の化合物を合成スキーム3に示されるように調製することができる。17−オキソエストラ−1，3，5（10）−トリエン−3−カルボキサミド（E.Morera、G.Ortar、THL、1998、39、2835〜2838）から進めて、硫酸ヒドラジンの存在下でのヒドラジン水和物との反応によって中間体13を得る。中間体14を、トリエチルアミンの存在下でのヨウ素との反応によって中間体13から得る。次いで、中間体14を、合成スキーム1のようにSuzuki反応を用いて標記化合物に変換することができる。
【００９０】
【化６】
2016509038.tif 000008
【００９１】
式（I）のさらにいくつかの本発明の化合物を合成スキーム4に示されるように調製することができる。17−オキソエストラ−1，3，5（10）−トリエン−3−カルボニトリル（Journal of the Chemical Society、1964、5889）から進めて、中間体1の調製のように中間体15を得る。次いで、中間体16を、合成スキーム1のようにSuzuki反応を用いて調製することができる。中間体16から進めて、本発明の化合物のいくつかを、メタノールまたはエタノールなどのアルコール性溶媒中過ホウ酸ナトリウム四水和物との反応によって得る（A.McKillop、D.Kemp、Tetrahedron、1989、45、11、3299〜3306）。マイクロ波下、エタノール中での反応が好まれる。
【００９２】
【化７】
2016509038.tif 000009
【００９３】
【表１】
2016509038.tif 000010
【００９４】
本発明の化合物の精製
いくつかの場合、本発明の化合物を、商業的に入手可能な充填済HPLCカラム（例えば、XBridgeカラム（Waters製）、C18、5μm、30×100mm）と組み合わせたWaters製の自動精製装置（UV検出およびエレクトロスプレーイオン化による化合物の検出）を用いて分取HPLCにより精製した。使用する溶媒系は、ギ酸を添加したアセトニトリル／水とした。
【００９５】
いくつかの場合、以下の方法を分取HPLC分離に使用した：
【００９６】
【表２】
2016509038.tif 000011
【００９７】
HPLC溶媒混合物を除去するために、凍結乾燥操作または真空遠心分離を用いた。
【００９８】
いくつかの場合、本発明の化合物をシリカゲルクロマトグラフィーによって精製した。これは、Flashmaster IIクロマトグラフィーシステム（Argonaut／Biotage）およびクロマトグラフィー溶媒または混合物、例えば、ヘキサン、酢酸エチルおよびジクロロメタンとメタノールと組み合わせた充填済シリカゲルカートリッジ（例えば、Separtis製Isolute（登録商標）Flashシリカゲル）を用いて行った。
【００９９】
本発明の化合物の構造分析：
いくつかの場合、本発明の化合物をLC−MSによって分析した。
【０１００】
いくつかの場合、以下の分析法を用いた（方法1）：
機器：Waters Acquity UPLC-MS SQD；カラム：Acquity UPLC BEH C18 1.7 50×2.1mm；溶離液A：水＋0.1体積%のギ酸（99％）、溶離液B：アセトニトリル；勾配：0〜1.6分1〜99％B、1.6〜2.0分99％B；流量0.8ml／分；温度：60℃；注入：2μl；DADスキャン：210〜400nm
【０１０１】
本発明の化合物のNMRデータでは、以下の意味を適用する：
【０１０２】
【表３】
2016509038.tif 000012
【０１０３】
本発明の化合物の合成：
中間体1
メチル17−｛［（トリフルオロメチル）スルホニル］オキシ｝エストラ−1，3，5（10），16−テトラエン−3−カルボキシレート
【０１０４】
【化８】
2016509038.tif 000013
【０１０５】
メチル17−オキソエストラ−1，3，5（10）−トリエン−3−カルボキシレート（Steroids、1995、60、3、299〜306）5.00g（16.0mmol）のジクロロメタン100mlおよび2，6−ジ−tert−ブチルピリジン5.3ml中混合物にトリフルオロメタンスルホン酸無水物3.2mlを滴加し、混合物を室温で20時間攪拌した。その後、混合物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液250mlに慎重に注ぎ入れ、混合物を40分間攪拌し、相を分離し、引き続いてジクロロメタンで2回抽出した。その後、合わせた有機相を飽和炭酸水素ナトリウム溶液および塩化ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮した。ヘキサンとの攪拌によって抽出した後、収量は固体形態の標記化合物4.55gであった。
1H NMR (300 MHz, CHLOROFORM-d): δ [ppm]= 1.01 (s, 3H), 1.37 - 1.74 (m, 5H), 1.81 (td, 1H), 1.88 - 2.02 (m, 2H), 2.05 - 2.19 (m, 1H), 2.27 - 2.55 (m, 3H), 2.83 - 3.11 (m, 2H), 3.90 (s, 3H), 5.63 (dd, 1H), 7.32 (d, 1H), 7.68 - 7.90 (m, 2H).
【０１０６】
中間体2−a
メチル17−（5−フルオロピリジン−3−イル）エストラ−1，3，5（10），16−テトラエン−3−カルボキシレート
【０１０７】
【化９】
2016509038.tif 000014
【０１０８】
メチル17−｛［（トリフルオロメチル）スルホニル］オキシ｝エストラ−1，3，5（10），16−テトラエン−3−カルボキシレート8.00g（2.25mmol）および5−フルオロピリジン−3−ボロン酸3.55g（1.4当量）を最初にトルエン60mlおよびエタノール40mlに装入した。次いで、塩化リチウム1.53g（2.0当量）、2M炭酸ナトリウム水溶液24mlおよびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（0）1.04g（5mol％）を添加し、混合物を3.5時間100℃に加熱した。その後、水を添加し、混合物を酢酸エチルで3回抽出し、飽和炭酸水素ナトリウム溶液および塩化ナトリウム溶液で洗浄し、濃縮した。シリカゲルカラムクロマトグラフィー精製（ヘキサン／酢酸エチル）後、収量は標記化合物5.5g（理論値の78％）であった。
1H NMR (400 MHz, CHLOROFORM-d): δ [ppm]= 1.06 (s, 3H), 1.47 - 1.63 (m, 1H), 1.63 - 1.78 (m, 3H), 1.84 (td, 1H), 1.98 - 2.06 (m, 1H), 2.13 - 2.26 (m, 2H), 2.35 - 2.51 (m, 3H), 2.98 (dd, 2H), 3.90 (s, 3H), 6.10 (dd, 1H), 7.32 - 7.44 (m, 2H), 7.76 - 7.86 (m, 2H), 8.36 (br. s., 1H), 8.48 (s, 1H).
【０１０９】
中間体2−b
メチル17−（5−メトキシピリジン−3−イル）エストラ−1，3，5（10），16−テトラエン−3−カルボキシレート
【０１１０】
【化１０】
2016509038.tif 000015
【０１１１】
中間体2−aの調製と同様に、中間体1  2.00g（4.50mmol）をテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（0）260mgの存在下100℃で一晩（5−メトキシピリジン−3−イル）ボロン酸0.96g（1.4当量）と反応させると標記化合物1.4g（理論値の76％）が得られた。
1H NMR (300 MHz, CHLOROFORM-d): δ [ppm]= 1.05 (s, 3H), 1.43 - 1.60 (m, 1H), 1.62 - 1.89 (m, 4H), 1.95 - 2.08 (m, 1H), 2.10 - 2.25 (m, 2H), 2.30 - 2.53 (m, 3H), 2.98 (dd, 2H), 3.88 (s, 3H), 3.90 (s, 3H), 6.00 - 6.08 (m, 1H), 7.16 - 7.22 (m, 1H), 7.35 (d, 1H), 7.75 - 7.83 (m, 2H), 8.20 (d, 1H), 8.28 (d, 1H).
【０１１２】
中間体2−c
メチル17−（ピリミジン−5−イル）エストラ−1，3，5（10），16−テトラエン−3−カルボキシレート
【０１１３】
【化１１】
2016509038.tif 000016
【０１１４】
中間体2−aの調製と同様に、中間体1  3.00g（6.75mmol）をテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（0）390mgの存在下100℃で一晩ピリミジニル−5−ボロン酸1.17g（1.4当量）と反応させると標記化合物1.70g（理論値の64％）が得られた。
1H NMR (400 MHz, CHLOROFORM-d): δ [ppm]= 1.06 (s, 3H), 1.47 - 1.59 (m, 1H), 1.65 - 1.80 (m, 3H), 1.85 (td, 1H), 1.98 - 2.06 (m, 1H), 2.12 - 2.25 (m, 2H), 2.36 - 2.53 (m, 3H), 2.98 (dd, 2H), 3.90 (s, 3H), 6.14 (dd, 1H), 7.35 (d, 1H), 7.76 - 7.85 (m, 2H), 8.76 (s, 2H), 9.09 (s, 1H).
【０１１５】
中間体2−d
メチル17−［5−（トリフルオロメチル）ピリジン−3−イル］エストラ−1，3，5（10），16−テトラエン−3−カルボキシレート
【０１１６】
【化１２】
2016509038.tif 000017
【０１１７】
中間体2−aの調製と同様に、中間体1  1.66g（3.74mmol）をテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（0）216mgの存在下100℃で一晩［5−（トリフルオロメチル）ピリジン−3−イル］ボロン酸1.00g（1.4当量）と反応させると標記化合物1.20g（理論値の73％）が得られた。
1H NMR (300 MHz, CHLOROFORM-d): δ [ppm]= 1.08 (s, 3H), 1.49 - 1.89 (m, 6H), 1.97 - 2.09 (m, 1H), 2.09 - 2.28 (m, 2H), 2.35 - 2.54 (m, 3H), 2.98 (dd, 2H), 3.90 (s, 3H), 6.15 (dd, 1H), 7.36 (s, 1H), 7.77 - 7.85 (m, 2H), 7.88 (s, 1H), 8.83 (s, 2H).
【０１１８】
中間体2−e
メチル17−（5−シアノピリジン−3−イル）エストラ−1，3，5（10），16−テトラエン−3−カルボキシレート
【０１１９】
【化１３】
2016509038.tif 000018
【０１２０】
中間体2−aの調製と同様に、中間体1  650mg（1.46mmol）をテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（0）84mgの存在下マイクロ波（100ワット）中120℃で90分以内（5−シアノピリジン−3−イル）ボロン酸216mg（1.0当量）と反応させた。シリカゲルカラムクロマトグラフィー精製（ヘキサン／酢酸エチル）後、収量は粗生成物109mgであった。C26H26N2O2 MS（ESIpos）質量実測値：398.00。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ [ppm]= 1.00 (s, 3H), 2.82 - 2.96 (m, 2H), 3.79 (s, 3H), 6.31 - 6.36 (m, 1H), 7.40 (d, 1H), 7.61 - 7.71 (m, 2H), 8.27 (t, 1H), 8.85 - 8.89 (m, 2H).
【０１２１】
中間体2−f
メチル17−（3−ピリジル）エストラ−1，3，5（10），16−テトラエン−3−カルボキシレート
【０１２２】
【化１４】
2016509038.tif 000019
【０１２３】
中間体2−aの調製と同様に、中間体1  500mg（1.13mmol）をビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（II）39mgの存在下100℃で18時間以内（5−シアノピリジン−3−イル）ボロン酸194mg（1.4当量）と反応させた。反応混合物を酢酸エチルで3回抽出し、合わせた有機相を濃縮した。収量は粗生成物462mgであった。C25H27NO2 MS（ESIpos）質量実測値：373.00
【０１２４】
中間体3−a
17−（5−フルオロピリジン−3−イル）エストラ−1，3，5（10），16−テトラエン−3−カルボン酸
【０１２５】
【化１５】
2016509038.tif 000020
【０１２６】
中間体2−a  372mg（0.95mmol）を最初にTHF50mlおよびメタノール3mlに装入した。その後、水酸化リチウム120mgの水3ml中溶液を添加し、混合物を室温で18時間攪拌した。その後、さらに5当量の水酸化リチウムを添加し、混合物を室温で24時間攪拌し、40℃で18時間攪拌した。その後、混合物を水で希釈し、10％クエン酸水溶液を用いてpH4に酸性化し、酢酸エチルを添加し、固体を濾別した。固体を酢酸エチルおよび水で洗浄し、乾燥させた後、収量は標記化合物153mg（理論値の43％）であった。濾液の有機相を除去し、水相を酢酸エチルで2回抽出した。合わせた有機相を塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮した後、残渣が得られ、これをジエチルエーテルと攪拌することによって抽出した。乾燥後、標記化合物さらに143mg（理論値の40％）が得られた。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ [ppm]= 0.99 (s, 3H), 1.38 - 1.78 (m, 5H), 1.83 - 1.97 (m, 1H), 2.05 - 2.21 (m, 2H), 2.25 - 2.43 (m, 3H), 2.89 (dd, 2H), 6.27 (dd, 1H), 7.36 (d, 1H), 7.58 - 7.72 (m, 3H), 8.43 (d, 1H), 8.49 (t, 1H).
【０１２７】
中間体3−b
17−（5−メトキシピリジン−3−イル）エストラ−1，3，5（10），16−テトラエン−3−カルボン酸
【０１２８】
【化１６】
2016509038.tif 000021
【０１２９】
メチル17−（5−メトキシピリジン−3−イル）エストラ−1，3，5（10），16−テトラエン−3−カルボキシレート1.4g（3.47mmol）のTHF30ml、メタノール4mlおよび2M水酸化ナトリウム溶液8.7ml中溶液を室温で一晩攪拌し、次いで、8.5時間40℃に加熱した。その後、混合物を水で希釈し、10％クエン酸溶液を用いてpH＝4に酸性化し、酢酸エチルで3回抽出し、塩化ナトリウム溶液で洗浄し、濃縮した。粗生成物をエーテルと攪拌することによって抽出した後、収量は標記化合物1.2g（理論値の89％）であった。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ [ppm]= 0.98 (s, 3H), 1.34 - 1.81 (m, 5H), 1.84 - 1.97 (m, 1H), 2.03 - 2.19 (m, 2H), 2.21 - 2.43 (m, 3H), 2.89 (dd, 2H), 3.81 (s, 3H), 6.12 - 6.20 (m, 1H), 7.20 - 7.29 (m, 1H), 7.36 (d, 1H), 7.59 - 7.70 (m, 2H), 8.15 (d, 1H), 8.20 (d, 1H).
【０１３０】
中間体3−c
17−（ピリミジン−5−イル）エストラ−1，3，5（10），16−テトラエン−3−カルボン酸
【０１３１】
【化１７】
2016509038.tif 000022
【０１３２】
メチル17−（ピリミジン−5−イル）エストラ−1，3，5（10），16−テトラエン−3−カルボキシレート1.70g（4.54mmol）、THF40ml、2M水酸化ナトリウム溶液11.3mlおよびメタノール5mlの混合物を室温で一晩、次いで、40℃で8.5時間、次いで室温で一晩攪拌した。その後、混合物を水で希釈し、10％クエン酸溶液を用いてpH＝4に酸性化し、酢酸エチルを添加した。不溶性固体を濾別し、乾燥させた。収量は標記化合物1.3g（理論値の79％）であった。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ [ppm]= 0.99 (s, 3H), 1.39 - 1.79 (m, 5H), 1.84 - 1.97 (m, 1H), 2.06 - 2.21 (m, 2H), 2.26 - 2.44 (m, 3H), 2.89 (dd, 2H), 6.28 - 6.33 (m, 1H), 7.36 (d, 1H), 7.59 - 7.69 (m, 2H), 8.83 (s, 2H), 9.04 (s, 1H), 12.7 (br. s., 1H).
【０１３３】
中間体3−d
17−［5−（トリフルオロメチル）ピリジン−3−イル］エストラ−1，3，5（10），16−テトラエン−3−カルボン酸
【０１３４】
【化１８】
2016509038.tif 000023
【０１３５】
17−［5−（トリフルオロメチル）ピリジン−3−イル］エストラ−1，3，5（10），16−テトラエン−3−カルボキシレート1.2gを最初にTHF12mlに装入し、水酸化リチウム0.23gの水12ml中溶液を添加し、混合物を40℃で一晩攪拌した。その後、混合物を水で希釈し、10％クエン酸溶液を用いてpH＝4に酸性化し、酢酸エチルで3回抽出した。その後、混合物を塩化ナトリウム溶液で洗浄し、濃縮し、ジエチルエーテルと攪拌することによって抽出した。収量：固体形態の標記化合物850mg
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm]= 1.01 (s, 3H), 1.37 - 1.50 (m, 1H), 1.50 - 1.69 (m, 3H), 1.76 (td, 1H), 1.86 - 1.95 (m, 1H), 2.08 - 2.19 (m, 2H), 2.27 - 2.44 (m, 3H), 2.90 (dd, 2H), 6.36 (dd, 1H), 7.36 (d, 1H), 7.61 - 7.68 (m, 2H), 8.04 (s, 1H), 8.82 - 8.86 (m, 1H), 8.90 (d, 1H), 12.7 (br. s., 1H).
【０１３６】
中間体3−e
17−（5−シアノピリジン−3−イル）エストラ−1，3，5（10），16−テトラエン−3−カルボン酸
【０１３７】
【化１９】
2016509038.tif 000024
【０１３８】
同様に、17−（5−シアノピリジン−3−イル）エストラ−1，3，5（10），16−テトラエン−3−カルボキシレート105mgをTHFおよびメタノール中水酸化リチウムと反応させた。分取HPLC（アセトニトリル／水／ギ酸）による精製後、収量は標記化合物27mgであった。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ [ppm]= 1.00 (s, 3H), 1.35 - 1.81 (m, 6H), 1.84 - 1.96 (m, 1H), 2.06 - 2.21 (m, 2H), 2.25 - 2.50 (m, partly concealed by DMSO signal), 2.83 - 2.95 (m, 2H), 6.34 (br. s., 1H), 7.36 (d, 1H), 7.58 - 7.70 (m, 2H), 8.27 (t, 1H), 8.83 - 8.90 (m, 2H), 12.7 (s).
【０１３９】
中間体3−f
17−（3−ピリジル）エストラ−1，3，5（10），16−テトラエン−3−カルボン酸
【０１４０】
【化２０】
2016509038.tif 000025
【０１４１】
メチル17−（3−ピリジル）エストラ−1，3，5（10），16−テトラエン−3−カルボキシレート462mg、2M水酸化ナトリウム溶液3.1ml、THF4mlおよびメタノール1mlの混合物を40℃で18時間攪拌した。その後、混合物を水で希釈し、10％クエン酸溶液を用いてpH4に酸性化し、酢酸エチルと混和した。その後、不溶性固体を濾別し、水および酢酸エチルで洗浄し、乾燥させた。収量：固体375mg（理論値の84％）C24H25NO2 MS（ESIpos）質量実測値：359.00。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ [ppm]= 0.99 (s, 3H), 1.38 - 1.78 (m, 5H), 1.81 - 1.97 (m, 1H), 2.02 - 2.19 (m, 2H), 2.19 - 2.44 (m, 4H), 2.83 - 2.96 (m, 2H), 6.09 - 6.15 (m, 1H), 6.03 - 6.24 (m, 1H), 7.29 - 7.40 (m, 2H), 7.57 - 7.68 (m, 2H), 7.77 (dt, 1H), 8.42 (dd, 1H), 8.59 (d, 1H).
【０１４２】
中間体4
17−オキソエストラ−1，3，5（10）−トリエン−3，11α−ジイルジアセテート
【０１４３】
【化２１】
2016509038.tif 000026
【０１４４】
3，11α−ジヒドロキシエストラ−1，3，5（10）−トリエン−17−オン10.0g（34.9mmol）のジクロロメタン100ml中溶液に室温で無水酢酸13.2ml（4.0当量）を滴加し、反応混合物を5℃に冷却した。その後、ピリジン14.1mlを滴加し、混合物を10分間室温に冷却し、4時間攪拌した。その後、スパーテル先端のDMAPを添加し、混合物を室温で72時間攪拌した。次いで、混合物を水500mlに注ぎ入れ、相を分離し、水相をジクロロメタンで抽出し、有機相を1M塩酸、水および塩化ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮した。収量：白色固体12.9g（理論値の99％）。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm]= 0.81 (s, 3H), 1.29 (t, 1H), 1.43 - 1.72 (m, 4H), 1.79 - 2.00 (m, 2H), 2.00 - 2.06 (m, 3H), 2.06 - 2.19 (m, 2H), 2.19 - 2.25 (m, 3H), 2.42 - 2.57 (m, obscured by DMSO signal), 2.76 (t, 2H), 5.26 (td, 1H), 6.82 - 6.89 (m, 2H), 6.97 (d, 1H).
【０１４５】
中間体5
3−ヒドロキシ−17−オキソエストラ−1，3，5（10）−トリエン−11α−イルアセテート
【０１４６】
【化２２】
2016509038.tif 000027
【０１４７】
メタノール100ml中17−オキソエストラ−1，3，5（10）−トリエン−3，11α−ジイルジアセテート12.9g（34.7mmol）を炭酸水素ナトリウム14.6g（5当量）と混和し、混合物を室温で一晩攪拌した。その後、水100mlおよび1M塩酸1mlを添加し、混合物を30分間攪拌した。その後、混合物を酢酸エチルで4回抽出した。この過程で、固体が有機相で回収され、これを吸引しながら濾別し、乾燥させた。収量：標記化合物3.74g（理論値の33％）。さらに、有機相を飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮し、残渣を酢酸エチルと攪拌することによって抽出し、吸引濾過し、減圧下で乾燥させることによって、標記化合物6.39g（理論値の56％）を単離した。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ [ppm]= 0.79 (s, 3H), 1.25 (t, 1H), 1.36 - 1.69 (m, 4H), 1.75 - 1.98 (m, 2H), 1.98 - 2.18 (m, 5H), 2.34 - 2.43 (m), 2.68 (t, 2H), 5.16 (td, 1H), 6.43 - 6.55 (m, 2H), 6.76 (d, 1H), 9.07 (s, 1H).
【０１４８】
中間体6
3−｛［（1，1，2，2，3，3，4，4，4−ノナフルオロブチル）スルホニル］オキシ｝−17−オキソエストラ−1，3，5（10）−トリエン−11α−イルアセテート
【０１４９】
【化２３】
2016509038.tif 000028
【０１５０】
3−ヒドロキシ−17−オキソエストラ−1，3，5（10）−トリエン−11α−イルアセテート10.1g（31mmol）のTHF20ml中溶液を炭酸カリウム12.8g（3当量）および1，1，2，2，3，3，4，4，4−ノナフルオロブタン−1−スルホニルフルオリド6.5ml（1.2当量）と混和し、混合物を4時間加熱還流し、室温で18時間攪拌した。その後、さらに1mlの1，1，2，2，3，3，4，4，4−ノナフルオロブタン−1−スルホニルフルオリドを添加し、混合物を3時間加熱還流した。その後、水および飽和塩化ナトリウム溶液を添加し、混合物を20分間攪拌し、相を分離し、水相をそれぞれ酢酸エチル50mlで3回抽出した。合わせた有機相をそれぞれ水50mlで2回および飽和塩化ナトリウム溶液50mlで2回洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過および濃縮した。シリカゲルカラムクロマトグラフィー精製（ヘキサン／酢酸エチル）後、収量は3−｛［（1，1，2，2，3，3，4，4，4−ノナフルオロブチル）スルホニル］オキシ｝−17−オキソエストラ−1，3，5（10）−トリエン−11α−イルアセテート18.1g（理論値の96％）であった。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm]= 0.85 (s, 3H), 1.26 - 1.37 (m, 1H), 1.47 - 1.76 (m, 4H), 1.83 - 2.02 (m, 2H), 2.03 - 2.25 (m, 5H, includes s at 2.06 ppm), 2.41 - 2.47 (m), 2.59 (t, 1H), 2.77 - 2.95 (m, 2H), 5.29 (td, 1H), 7.15 (d, 1H), 7.23 - 7.29 (m, 2H).
【０１５１】
中間体7
メチル11α−アセトキシ−17−オキソエストラ−1，3，5（10）−トリエン−3−カルボキシレート
【０１５２】
【化２４】
2016509038.tif 000029
【０１５３】
3−｛［（1，1，2，2，3，3，4，4，4−ノナフルオロブチル）スルホニル］オキシ｝−17−オキソエストラ−1，3，5（10）−トリエン−11α−イルアセテート10.0g（16.4mmol）、酢酸パラジウム（II）230mg（6mol％）および1，3−ビス（ジフェニルホスフィノ）プロパン440mg（6mol％）を最初にアルゴン下でオートクレーブに装入し、メタノール36ml、DMSO54mlおよびトリエチルアミン6mlを添加した。反応混合物を一酸化炭素で3回パージし、一酸化炭素圧7.5barにおいて室温で30分間攪拌した。その後、オートクレーブを除圧および排気し、一酸化炭素圧6.8barにおいて70℃で3.5時間攪拌した。この後、濃縮し、残渣を水および酢酸エチルに溶解した。相を分離し、水相を酢酸エチルで2回抽出した。合わせた有機相を1M塩酸および飽和炭酸水素ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮した。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル）によって残渣を精製した後、収量は固体形態の標記化合物5.96g（理論値の98％）であった。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ [ppm]= 0.81 (s, 3H), 1.29 (t, 1H), 1.40 - 1.76 (m, 4H), 1.78 - 2.00 (m, 2H), 2.00 - 2.21 (m, 5H, includes s at 2.03 ppm), 2.37 - 2.52 (m, concealed by DMSO signal), 2.59 (t, 1H), 2.72 - 2.93 (m, 2H), 3.79 (s, 3H), 5.29 (td, 1H), 5.23 - 5.38 (m, 1H), 7.08 (d, 1H), 7.68 - 7.75 (m, 2H).
【０１５４】
中間体8
メチル11α−アセトキシ−17−｛［（トリフルオロメチル）スルホニル］オキシ｝エストラ−1，3，5（10），16−テトラエン−3−カルボキシレート
【０１５５】
【化２５】
2016509038.tif 000030
【０１５６】
メチル11α−アセトキシ−17−オキソエストラ−1，3，5（10）−トリエン−3−カルボキシレート2.96g（7.99mmol）を中間体1の調製と同様に変換すると標記化合物5.13gが粗生成物（まだ2，6−ジ−tert−ブチルピリジンを含む）として得られた。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ [ppm]= 0.93 (s, 3H), 1.41 - 1.71 (m, 3H), 1.71 - 1.87 (m, 1H), 1.87 - 2.16 (m, 5H, includes s at 2.03 ppm), 2.16 - 2.40 (m, 2H), 2.67 (t, 1H), 2.74 - 2.93 (m, 2H), 3.79 (s, 3H), 5.34 (td, 1H), 5.75 - 5.82 (m, 1H), 7.03 (d, 1H), 7.67 - 7.75 (m, 2H).
【０１５７】
中間体9
メチル11α−アセトキシ−17−（5−フルオロピリジン−3−イル）エストラ−1，3，5（10），16−テトラエン−3−カルボキシレート
【０１５８】
【化２６】
2016509038.tif 000031
【０１５９】
メチル11α−アセトキシ−17−｛［（トリフルオロメチル）スルホニル］オキシ｝エストラ−1，3，5（10），16−テトラエン−3−カルボキシレート2.50g（4.98mmol）を、中間体2−aと同様に還流温度で5時間以内［1，3−ビス（2，6−ジイソプロピルフェニル）イミダゾール−2−イリデン］（3−クロロピリジル）パラジウム（II）ジクロリド（PEPPSI（商標）−IPr、CAS 905459−27−0）170mg（5mol％）の存在下で5−フルオロピリジン−3−ボロン酸981mg（1.4当量）と反応させた。収量：粗生成物としての標記化合物2.62g。
【０１６０】
中間体10
メチル17−（5−フルオロピリジン−3−イル）−11α−ヒドロキシエストラ−1，3，5（10），16−テトラエン−3−カルボキシレート
【０１６１】
【化２７】
2016509038.tif 000032
【０１６２】
メタノール40ml中メチル11α−アセトキシ−17−（5−フルオロピリジン−3−イル）エストラ−1，3，5（10），16−テトラエン−3−カルボキシレート2.62g（5.83mmol）に炭酸カリウム4.0g（5当量）を添加し、混合物を室温で3時間攪拌した。その後、混合物を水および1M塩酸で希釈し、酢酸エチルで3回抽出した。合わせた有機相を水および飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮した。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル）後、収量は標記化合物1.19g（理論値の50％）であった。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6, selected signals): δ [ppm]= 0.95 (s, 3H), 1.40 - 1.61 (m, 3H), 2.78 - 2.97 (m, 2H), 3.79 (s, 3H), 4.06 - 4.21 (m, 1H), 4.79 - 4.92 (m, 1H), 6.26 (br. s., 1H), 7.59 - 7.74 (m, 3H), 8.07 (d, 1H), 8.39 - 8.54 (m, 2H).
【０１６３】
中間体11
メチル11β−フルオロ−17−（5−フルオロピリジン−3−イル）エストラ−1，3，5（10），16−テトラエン−3−カルボキシレート
【０１６４】
【化２８】
2016509038.tif 000033
【０１６５】
メチル17−（5−フルオロピリジン−3−イル）−11α−ヒドロキシエストラ−1，3，5（10），16−テトラエン−3−カルボキシレート531mg（3.49mmol）のTHF15ml中氷冷溶液に1，8−ジアザビシクロ［5．4．0］ウンデカ−7−エン0.52ml（1.65当量）および1，1，2，2，3，3，4，4，4−ノナフルオロブタン−1−スルホニルフルオリド0.58ml（1.5当量）を滴加し、混合物を氷浴で3時間冷却しながら攪拌した。その後、混合物を濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル）によって精製した。収量は粗生成物としての標記化合物747mg（理論値の84％）であった。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6, selected signals): δ [ppm]= 2.86 - 2.97 (m, 2H), 5.57 - 5.83 (m, 1H),  6.26 - 6.32 (m, 1H), 7.45 - 7.53 (m, 1H), 7.65 - 7.78 (m, 3H), 8.39 - 8.53 (m, 2H).
【０１６６】
中間体12
11β−フルオロ−17−（5−フルオロピリジン−3−イル）エストラ−1，3，5（10），16−テトラエン−3−カルボン酸
【０１６７】
【化２９】
2016509038.tif 000034
【０１６８】
メチル11β−フルオロ−17−（5−フルオロピリジン−3−イル）エストラ−1，3，5（10），16−テトラエン−3−カルボキシレート862mg（2.11mmol）のTHF10ml中混合物をメタノール5mlおよび水5ml中水酸化リチウム一水和物442mgと混和し、混合物を室温で一晩攪拌した。反応混合物を水と混和し、10％クエン酸水溶液を用いてpH＝4に調整した。沈殿した固体を吸引しながら濾別し、酢酸エチルで洗浄し、乾燥させた。収量：白色固体498mg（理論値の60％）。
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ [ppm]= 1.19 (s, 3H), 1.44 - 1.59 (m, 1H), 1.80 - 1.96 (m, 2H), 1.96 - 2.08 (m, 2H), 2.18 - 2.29 (m, 1H), 2.32 - 2.42 (m, 1H), 2.59 (td, 1H), 2.74 (dd, 1H), 2.77 (br. s., 1H), 2.86 - 3.00 (m, 2H), 5.66 - 5.80 (m, 1H), 6.32 (dd, 1H), 7.48 (d, 1H), 7.65 - 7.78 (m, 3H), 8.47 (d, 1H), 8.54 (t, 1H).
【０１６９】
中間体13
17−ヒドラゾノエストラ−1，3，5（10）−トリエン−3−カルボキサミド
【０１７０】
【化３０】
2016509038.tif 000035
【０１７１】
エタノール70ml中17−オキソエストラ−1，3，5（10）−トリエン−3−カルボキサミド（E. Morera、G. Ortar、THL、1998、39、2835〜2838）3.34g（11.2mmol）に水3mlに溶解したヒドラジン水和物3.65gおよび硫酸ヒドラジン9mgを添加し、混合物を室温で4日間攪拌した。その後、これを氷水200mlに注ぎ入れ、40分間攪拌した。その後、沈殿を吸引しながら濾別した。収量：減圧下で乾燥後、標記化合物3.07g（理論値の88％）。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ [ppm]= 0.76 (s, 3H), 1.15 - 1.55 (m, 6H), 1.75 - 1.99 (m, 3H), 2.01 - 2.41 (m, 4H), 2.75 - 2.96 (m, 2H), 5.32 (br. s., 2H), 7.16 (br. s., 1H), 7.30 (d, 1H), 7.49 - 7.64 (m, 2H), 7.80 (br. s., 1H).
【０１７２】
中間体14
17−ヨードエストラ−1，3，5（10），16−テトラエン−3−カルボキサミド
【０１７３】
【化３１】
2016509038.tif 000036
【０１７４】
17−ヒドラゾノエストラ−1，3，5（10）−トリエン−3−カルボキサミド3.07g（9.56mmol）を最初にジオキサン65mlに装入し、トリエチルアミン11mlを添加した。30分以内に、ヨウ素10.0g（4.0当量）を添加し、混合物を室温で3時間攪拌した。次いで、混合物を10％亜硫酸ナトリウム溶液に注ぎ入れ、40分間攪拌し、沈殿した固体を吸引しながら濾別し、水で洗浄した。茶色固体（粗生成物）3.23gが得られた。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6, selected signals): δ [ppm]= 0.67 (s, 3H), 1.81 - 1.91 (m, 1H), 1.94 - 2.09 (m, 1H), 2.12 - 2.35 (m), 2.79 - 2.95 (m, 2H), 6.18 (s, 1H), 7.18 (br. s., 1H), 7.29 (d, 1H), 7.48 - 7.63 (m, 2H), 7.81 (br. s., 1H).
【０１７５】
中間体15
3−シアノエストラ−1，3，5（10），16−テトラエン−17−イルトリフルオロメタンスルホネート
【０１７６】
【化３２】
2016509038.tif 000037
【０１７７】
17−オキソエストラ−1，3，5（10）−トリエン−3−カルボニトリル（Journal of the Chemical Society、1964、5889）1.50g（5.37mmol）のジクロロメタン34ml中溶液に2，6−ジ−tert−ブチルピリジン（2当量）2.4mlおよびトリフルオロメタンスルホン酸無水物1.1mlを滴加した。その後、混合物を室温で22時間攪拌し、飽和炭酸水素ナトリウム溶液100mlに慎重に注ぎ入れ、45分間攪拌し、有機相を除去した。その後、水相をジクロロメタンで2回抽出し、合わせた有機相を飽和炭酸水素ナトリウム溶液および飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮した。残りの固体をヘキサンと攪拌することによって抽出した。収量：粗生成物としての標記化合物1.51g。
1H NMR (300 MHz, CHLOROFORM-d): δ [ppm]= 1.01 (s, 3H), 5.61 - 5.67 (m, 1H), 7.32 - 7.47 (m, 3H).
【０１７８】
中間体16−a
17−（5−フルオロピリジン−3−イル）エストラ−1，3，5（10），16−テトラエン−3−カルボニトリル
【０１７９】
【化３３】
2016509038.tif 000038
【０１８０】
3−シアノエストラ−1，3，5（10），16−テトラエン−17−イルトリフルオロメタンスルホネート400mg（0.97mmol）、5−フルオロピリジン−3−ボロン酸192mg（1.4当量）、トルエン4ml、エタノール3ml、塩化リチウム82mgおよび2M炭酸ナトリウム水溶液1.3mlの混合物をPd（PPh3）4  56mgと混和し、マイクロ波下120℃で60分間加熱した。その後、混合物をCeliteを通して濾過し、有機相を除去し、水相を酢酸エチルで3回抽出し、合わせた有機相を飽和炭酸水素ナトリウム溶液および飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮した。シリカゲルカラムクロマトグラフィー精製後、収量は固体162mg（理論値の47％）であった。C24H23FN2 MS（ESIpos）質量実測値：358.00。
1H NMR (300 MHz, CHLOROFORM-d): δ [ppm]= 1.06 (s, 3H), 1.43 - 1.90 (m), 1.96 - 2.10 (m, 1H), 2.11 - 2.28 (m, 2H), 2.31 - 2.53 (m, 3H), 2.95 (dd, 2H), 6.10 (br. s., 1H), 7.32 - 7.52 (m, 4H), 8.35 (d, 1H), 8.47 (s, 1H).
【０１８１】
中間体16−b
17−（ピリミジン−5−イル）エストラ−1，3，5（10），16−テトラエン−3−カルボニトリル
【０１８２】
【化３４】
2016509038.tif 000039
【０１８３】
中間体16−aの調製と同様に、3−シアノエストラ−1，3，5（10），16−テトラエン−17−イルトリフルオロメタンスルホネート400mg（0.97mmol）をピリミジン−5−ボロン酸169mgと反応させた。収量：粗生成物としての標記化合物101mg。MS（ESIpos）質量実測値：341.00。
1H NMR (400 MHz, CHLOROFORM-d): δ [ppm]= 6.11 - 6.20 (m, 1H), 8.72 - 8.80 (2H), 9.07 - 9.14 (1H).
【実施例１】
【０１８４】
17−（ピリジン−3−イル）エストラ−1，3，5（10），16−テトラエン−3−カルボキサミド
【０１８５】
【化３５】
2016509038.tif 000040
【０１８６】
17−ヨードエストラ−1，3，5（10），16−テトラエン−3−カルボキサミド150mg（0.37mmol）、ピリジン−3−ボロン酸63mg（0.52mmol）、塩化リチウム31mg、トルエン1.5ml、2M炭酸ナトリウム溶液493μlおよびエタノール1mlの混合物をビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（II）クロリド13mgと混和し、マイクロ波下120℃／100ワットで90分間加熱した。その後、混合物を濾過し、相を分離し、水相を酢酸エチルで3回抽出した。合わせた有機相を飽和炭酸水素ナトリウム溶液および塩化ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮した。残渣を分取HPLC（アセトニトリル／水／ギ酸）によって精製した後、固体9mgが得られた。UPLC分析（方法1）Rt＝0.94分、質量実測値ESI（＋）358.20。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6, selected signals): δ [ppm]= 0.99 (s, 3H), 1.38 - 1.78 (m, 6H), 1.91 (d, 1H), 2.02 - 2.20 (m, 2H),  2.87 (d, 2H), 6.12 (s., 1H), 7.19 (s., 1H), 7.25 - 7.38 (m, 2H), 7.50 - 7.64 (m, 2H), 7.70 - 7.97 (m, 2H), 8.42 (d, 1H), 8.59 (s, 1H).
【実施例２】
【０１８７】
17−（5−メトキシピリジン−3−イル）エストラ−1，3，5（10），16−テトラエン−3−カルボキサミド
【０１８８】
【化３６】
2016509038.tif 000041
【０１８９】
同様に、17−ヨードエストラ−1，3，5（10），16−テトラエン−3−カルボキサミド100mg（0.24mmol）および5−メトキシピリジン−3−ボロン酸53mg（1.4当量）を、触媒としてテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（0）14mgを用いて変換すると標記化合物7mgが得られた。UPLC分析（方法1）Rt＝1.24分、質量実測値ESI（＋）388.22。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm]= 0.99 (s, 3H), 1.37 - 1.67 (m, 4H), 1.74 (td, 1H), 1.85 - 1.97 (m, 1H), 2.04 - 2.18 (m, 2H), 2.20 - 2.37 (m, 2H), 2.79 - 2.97 (m, 2H), 3.82 (s, 3H), 6.16 (s., 1H), 7.16 (br. s., 1H), 7.20 - 7.33 (m), 7.52 - 7.62 (m, 2H), 7.80 (br. s., 1H), 8.16 (d, 1H), 8.20 (d, 1H).
【実施例３】
【０１９０】
17−［5−（トリフルオロメチル）ピリジン−3−イル］エストラ−1，3，5（10），16−テトラエン−3−カルボキサミド
【０１９１】
【化３７】
2016509038.tif 000042
【０１９２】
同様に、17−ヨードエストラ−1，3，5（10），16−テトラエン−3−カルボキサミド150mg（0.37mmol）および3−（4，4，5，5−テトラメチル−1，3，2−ジオキサボロラン−2−イル）−5−（トリフルオロメチル）ピリジン141mg（1.4当量）を、触媒としてテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（0）21mgを用いて変換すると標記化合物31mg（理論値の20％）が得られた。UPLC分析（方法1）Rt＝1.42分、質量実測値ESI（＋）426.19。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ [ppm]= 1.01 (s, 3H), 1.38 - 1.68 (m), 1.75 (td, 1H), 1.84 - 1.96 (m, 1H), 2.07 - 2.20 (m, 2H), 2.22 - 2.44 (m), 2.79 - 3.01 (m, 2H), 6.36 (br. s., 1H), 7.19 (br. s., 1H), 7.27 - 7.34 (m, 1H), 7.52 - 7.66 (m, 2H), 7.82 (br. s., 1H), 8.04 (s, 1H), 8.83 (s, 1H), 8.87 - 8.95 (m, 1H).
【実施例４】
【０１９３】
17−（5−フルオロピリジン−3−イル）エストラ−1，3，5（10），16−テトラエン−3−カルボキサミド
調製法A
【０１９４】
【化３８】
2016509038.tif 000043
【０１９５】
17−（5−フルオロピリジン−3−イル）エストラ−1，3，5（10），16−テトラエン−3−カルボン酸700mg（1.85mmol）を最初に2−メチルテトラヒドロフラン15mlおよびNMP2mlに装入し、1，1’−カルボニルジイミダゾールおよびイミダゾール塩酸塩をそこに添加し、混合物を室温で18時間攪拌した。次いで、25％アンモニア水溶液4.4mlを添加し、混合物を室温で72時間攪拌した。その後、1M塩酸、水および酢酸エチルを添加し、混合物を10分間攪拌した。固体を吸引しながら濾別し、乾燥させた。収量：標記化合物406mg（理論値の58％）。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ [ppm]= 0.99 (s, 3H), 1.38 - 1.78 (m, 5H), 1.85 - 1.96 (m, 1H), 2.04 - 2.20 (m, 2H), 2.20 - 2.44 (m, 3H), 2.81 - 2.93 (m, 2H), 6.23 - 6.30 (m, 1H), 7.18 (br. s., 1H), 7.30 (d, 1H), 7.54 - 7.72 (m, 3H), 7.82 (br. s., 1H), 8.41 - 8.52 (m, 2H).
【０１９６】
調製法B
17−（5−フルオロピリジン−3−イル）エストラ−1，3，5（10），16−テトラエン−3−カルボニトリル50mgのエタノール3mlおよび水2ml中混合物を過ホウ酸ナトリウム四水和物86mg（4当量）と混和し、混合物をマイクロ波下300ワットにおいて130℃で30分間加熱した。過ホウ酸ナトリウム四水和物21mgを添加し、混合物を300ワットにおいて130℃で15分間攪拌した。
【０１９７】
17−（5−フルオロピリジン−3−イル）エストラ−1，3，5（10），16−テトラエン−3−カルボニトリルさらに98mgを、過ホウ酸ナトリウム四水和物210mg（5当量）と共にエタノール5mlおよび水3ml中マイクロ波下130℃で30分間加熱した。反応混合物を合わせ、tert−ブチルメチルエーテルで3回抽出し、塩化ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮し、残渣を分取HPLCによって精製した。収量：標記化合物75mg。
【実施例５】
【０１９８】
17−（ピリミジン−5−イル）エストラ−1，3，5（10），16−テトラエン−3−カルボキサミド
【０１９９】
【化３９】
2016509038.tif 000044
【０２００】
実施例6の調製（調製法B）と同様に、17−（ピリミジン−5−イル）エストラ−1，3，5（10），16−テトラエン−3−カルボニトリル88mgをマイクロ波下140℃および300ワットで過ホウ酸ナトリウムと反応させた。分取HPLC後、標記化合物11mgが得られた。C23H25N3O UPLC分析（方法1）Rt＝1.14分、質量実測値ESI（＋）359.20。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ [ppm]= 0.99 (s, 3H), 1.35 - 1.80 (m, 5H), 1.85 - 1.96 (m, 1H), 2.07 - 2.20 (m, 2H), 2.26 - 2.44 (m, 3H), 2.82 - 2.93 (m, 2H), 6.28 - 6.33 (m, 1H), 7.18 (br. s., 1H), 7.30 (d, 1H), 7.55 - 7.62 (m, 2H), 7.82 (br. s., 1H), 8.83 (s, 2H), 9.04 (s, 1H).
【実施例６】
【０２０１】
17−（5−シアノピリジン−3−イル）エストラ−1，3，5（10），16−テトラエン−3−カルボキサミド
【０２０２】
【化４０】
2016509038.tif 000045
【０２０３】
17−（5−シアノピリジン−3−イル）エストラ−1，3，5（10），16−テトラエン−3−カルボン酸17mg（0.044mmol）を最初に2−メチルテトラヒドロフラン0.4mlに装入した。次いで、1，1’−カルボニルジイミダゾール11mgおよび1H−イミダゾール塩酸塩2mgをそこに添加し、混合物を室温で18時間攪拌した。次いで、33％アンモニア溶液79μlを添加し、混合物を室温で72時間攪拌し、1M塩酸溶液10mlと混和し、酢酸エチルで抽出し、濃縮し、粗生成物を分取HPLC（アセトニトリル／水／ギ酸）によって精製した。収量：標記化合物9mg。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm]= 1.00 (s, 3H), 1.35 - 1.50 (m, 1H), 1.50 - 1.68 (m, 3H), 1.73 (td, 1H), 1.85 - 1.98 (m, 1H), 2.07 - 2.23 (m, 2H), 2.25 - 2.36 (m, 2H), 2.36 - 2.44(m, partly concealed by DMSO signal), 2.83 - 2.95 (m, 2H), 6.33 - 6.36 (m, 1H), 7.19 (br. s., 1H), 7.31 (d, 1H), 7.55 - 7.61 (m, 2H), 7.82 (br. s., 1H), 8.28 (t, 1H), 8.87 (dd, 2H).
【実施例７】
【０２０４】
11β−フルオロ−17−（5−フルオロピリジン−3−イル）エストラ−1，3，5（10），16−テトラエン−3−カルボキサミド
【０２０５】
【化４１】
2016509038.tif 000046
【０２０６】
（11β）−11−フルオロ−17−（5−フルオロピリジン−3−イル）エストラ−1，3，5（10），16−テトラエン−3−カルボン酸100mgを最初に2−メチルテトラヒドロフラン3mlに装入し、次いで、1，1’−カルボニルジイミダゾール62mg（1.5当量）およびイミダゾール塩酸塩13mgを添加し、混合物を室温で18時間攪拌した。次いで、25％アンモニア水溶液597μlを添加し、混合物を室温で3時間攪拌し、1M塩酸溶液10mlと混和し、酢酸エチルで3回抽出し、濃縮し、分取HPLCによって精製した。収量：標記化合物51mg。C24H24F2N2O UPLC分析（方法1）Rt＝1.22  質量実測値ESI（＋）394.19。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm]= 1.14 (s, 3H), 1.40 - 1.55 (m, 1H), 1.73 - 2.03 (m, 4H), 2.13 - 2.25 (m, 1H), 2.27 - 2.38 (m, 1H), 2.50 - 2.60 (m, 1H), 2.67 (dd, 1H), 2.80 - 2.97 (m, 2H), 5.60 - 5.81 (1H), 6.30 (br. s., 1H), 7.22 (br. s., 1H), 7.40 (d, 1H), 7.55 - 7.63 (m, 2H), 7.71 (dt, 1H), 7.85 (s, 1H), 8.45 (d, 1H), 8.48 - 8.55 (m, 1H).
【実施例８】
【０２０７】
11β−フルオロ−17−（5−フルオロピリジン−3−イル）−N−（2−スルファモイルエチル）エストラ−1，3，5（10），16−テトラエン−3−カルボキサミド
【０２０８】
【化４２】
2016509038.tif 000047
【０２０９】
11β−フルオロ−17−（5−フルオロピリジン−3−イル）エストラ−1，3，5（10），16−テトラエン−3−カルボン酸100mgおよび2−アミノエタン−1−スルホンアミド塩酸塩81mg（2当量）のDMF0.5mlおよびTHF3ml中混合物に1−ヒドロキシ−1H−ベンゾトリアゾール水和物39mg、N−［3−（ジメチルアミノ）プロピル］−N’−エチルカルボジイミド塩酸塩（EDC）［CAS 25952−53−8］97mg（2当量）およびトリエチルアミン0.11mlを添加し、混合物を室温で18時間攪拌した。水を添加した後、混合物を酢酸エチルで3回抽出し、合わせた有機相を濃縮し、分取HPLCによって精製した。収量：標記化合物24mg。C26H29F2N3O3S UPLC分析（方法1）Rt＝1.19分、質量実測値ESI（＋）501.19。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm]= 1.14 (s, 3H), 1.48 (qd, 1H), 1.75 - 2.01 (m, 4H), 2.14 - 2.24 (m, 1H), 2.28 - 2.37 (m, 1H), 2.48 - 2.66 (m, 2H), 2.71 - 2.77 (m, 0.5H), 2.82 - 2.97 (m, 2H), 3.19 (dd, 2H), 3.56 - 3.63 (m, 2H), 5.64 (br. s, 0.5H), 5.76 (br. s., 0.5H), 6.28 - 6.32 (m, 1H), 6.91 (s, 2H), 7.43 (d, 1H), 7.53 - 7.59 (m, 2H), 7.69 - 7.74 (m, 1H), 8.43 - 8.53 (m, 3H).
【実施例９】
【０２１０】
17−（5−フルオロピリジン−3−イル）−N−［（1S，2R）−2−ヒドロキシシクロペンチル］エストラ−1，3，5（10），16−テトラエン−3−カルボキサミド
【０２１１】
【化４３】
2016509038.tif 000048
【０２１２】
実施例8と同様に、17−（5−フルオロピリジン−3−イル）エストラ−1，3，5（10），16−テトラエン−3−カルボン酸100mgを（1R，2S）−2−アミノシクロペンタン−1−オール塩酸塩（1：1）73mgと反応させると標記化合物75mgが得られた。
UPLC分析（方法1）Rt＝1.40分、質量実測値ESI（＋）460.25。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ [ppm]= 1.00 (s, 3H), 1.42 - 1.97 (m, 12H), 2.03 - 2.21 (m, 2H), 2.21 - 2.44 (m, 3H), 2.84 - 2.94 (m, 2H), 3.94 - 4.05 (m, 2H), 4.68 (d, 1H), 6.24 - 6.29 (m, 1H), 7.31 (d, 1H), 7.54 - 7.71 (m, 4H), 8.41 - 8.51 (m, 2H).
【実施例１０】
【０２１３】
17−（5−フルオロピリジン−3−イル）−N−［2−（ヒドロキシメチル）−2−メチルプロピル］エストラ−1，3，5（10），16−テトラエン−3−カルボキサミド
【０２１４】
【化４４】
2016509038.tif 000049
【０２１５】
実施例8と同様に、17−（5−フルオロピリジン−3−イル）エストラ−1，3，5（10），16−テトラエン−3−カルボン酸100mgを3−アミノ−2，2−ジメチルプロパン−1−オール55mgと反応させると標記化合物53mgが得られた。HPLCによる分取精製後、粗生成物をDMSO1mlと混和し、残りの固体を吸引しながら濾別し、それぞれDMSO0.5mlで3回すすいだ。濾液を水および飽和炭酸水素ナトリウム溶液と混和し、その後、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮した。収量：標記化合物54mg。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm]= 0.79 (s, 6H), 1.00 (s, 3H), 1.37 - 1.66 (m, 4H), 1.74 (td, 1H), 1.87 - 1.96 (m, 1H), 2.07 - 2.20 (m, 2H), 2.24 - 2.44 (m, 3H), 2.84 - 2.96 (m, 2H), 3.09 (dd, 4H), 4.59 (t, 1H), 6.27 (br. s., 1H), 7.32 (d, 1H), 7.52 - 7.59 (m, 2H), 7.68 (dt, 1H), 8.25 (t, 1H), 8.43 (d, 1H), 8.49 (s, 1H).
【実施例１１】
【０２１６】
17−（5−フルオロピリジン−3−イル）−N−［（1S，2S）−2−ヒドロキシシクロペンチル］エストラ−1，3，5（10），16−テトラエン−3−カルボキサミド
【０２１７】
【化４５】
2016509038.tif 000050
【０２１８】
実施例8と同様に、17−（5−フルオロピリジン−3−イル）エストラ−1，3，5（10），16−テトラエン−3−カルボン酸100mgを（1S，2S）−2−アミノシクロペンタン−1−オール塩酸塩（1：1）72mgと反応させると標記化合物79mgが得られた。C29H33FN2O2 UPLC分析（方法1）Rt＝1.39分、質量実測値ESI（＋）460.25。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ [ppm]= 0.99 (s, 3H), 1.32 - 2.02 (m, 13H), 2.05 - 2.20 (m, 2H), 2.24 - 2.43 (m, 3H), 2.50 (br. s., 1H), 2.83 - 2.93 (m, 2H), 3.25 (s, 1H), 3.89 - 3.99 (m, 2H), 4.70 (d, 1H), 6.24 - 6.29 (m, 1H), 7.30 (d, 1H), 7.51 - 7.60 (m, 2H), 7.67 (dt, 1H), 8.05 (d, 1H), 8.41 - 8.52 (m, 2H).
【実施例１２】
【０２１９】
17−（5−フルオロピリジン−3−イル）−N−［（R）−3−（ヒドロキシメチル）ブチル］エストラ−1，3，5（10），16−テトラエン−3−カルボキサミド
【０２２０】
【化４６】
2016509038.tif 000051
【０２２１】
実施例8と同様に、17−（5−フルオロピリジン−3−イル）エストラ−1，3，5（10），16−テトラエン−3−カルボン酸100mgを（2R）−4−アミノ−2−メチルブタン−1−オール55mgと反応させると標記化合物70mgが得られた。
C29H35FN2O2 UPLC分析（方法1）Rt＝1.38分、質量実測値ESI（＋）462.27。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ [ppm]= 0.84 (d, 3H), 0.99 (s, 3H), 1.16 - 1.29 (m, 1H), 1.35 - 1.79 (m, 7H), 1.91 (d, 1H), 2.04 - 2.21 (m, 2H), 2.25 - 2.44 (m, 3H), 2.82 - 2.93 (m, 2H), 3.14 - 3.25 (m, 4H), 4.39 (t, 1H), 6.26 (br. s., 1H), 7.30 (d, 1H), 7.50 - 7.59 (m, 2H), 7.64 - 7.71 (dd, 1H), 8.24 (t, 1H), 8.41 - 8.52 (m, 2H).
【実施例１３】
【０２２２】
17−（5−フルオロピリジン−3−イル）−N−［1−（ヒドロキシメチル）シクロペンチル］エストラ−1，3，5（10），16−テトラエン−3−カルボキサミド
【０２２３】
【化４７】
2016509038.tif 000052
【０２２４】
実施例8と同様に、17−（5−フルオロピリジン−3−イル）エストラ−1，3，5（10），16−テトラエン−3−カルボン酸100mgを（1−アミノシクロペンチル）メタノール61mgと反応させると標記化合物34mgが得られた。
C30H35FN2O2 UPLC分析（方法1）Rt＝1.50分、質量実測値ESI（＋）474.27。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ [ppm]= 0.99 (s, 3H), 1.37 - 1.78 (m, 11H), 1.86 - 2.02 (m, 3H), 2.05 - 2.20 (m, 2H), 2.25 - 2.41 (m, 3H), 2.83 - 2.92 (m, 2H), 3.52 (d, 2H), 4.80 (t, 1H), 6.26 (br. s., 1H), 7.28 (d, 1H), 7.48 - 7.57 (d, 3H), 7.64 - 7.71 (m, 1H), 8.41 - 8.51 (m, 2H).
【実施例１４】
【０２２５】
17−（5−フルオロピリジン−3−イル）エストラ−1，3，5（10），16−テトラエン−3−イル4−ヒドロキシピペリジン−1−イルケトン
【０２２６】
【化４８】
2016509038.tif 000053
【０２２７】
実施例8と同様に、17−（5−フルオロピリジン−3−イル）エストラ−1，3，5（10），16−テトラエン−3−カルボン酸100mgをピペリジン−4−オール54mgと反応させると標記化合物74mgが得られた。
UPLC分析（方法1）Rt＝1.33分、質量実測値ESI（＋）460.25。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ [ppm]= 1.00 (s, 3H), 1.18 - 1.97 (m, 10H), 2.03 - 2.43 (m, 5H), 2.79 - 2.92 (m, 2H), 3.03 - 3.19 (m, 2H), 3.53 (br. s., 1H), 3.62 - 3.75 (m, 1H), 3.94 (br. s., 1H), 4.72 (d, 1H), 6.26 (s, 1H), 6.99 - 7.13 (m, 2H), 7.29 (d, 1H), 7.63 - 7.71 (m, 1H), 8.39 - 8.53 (m, 2H).
【実施例１５】
【０２２８】
17−（5−フルオロピリジン−3−イル）−N−［（S）−1−（ヒドロキシメチル）プロピル］エストラ−1，3，5（10），16−テトラエン−3−カルボキサミド
【０２２９】
【化４９】
2016509038.tif 000054
【０２３０】
実施例8と同様に、17−（5−フルオロピリジン−3−イル）エストラ−1，3，5（10），16−テトラエン−3−カルボン酸100mgを（2S）−2−アミノブタン−1−オール47mgと反応させると標記化合物74mgが得られた。
C28H33FN2O2 UPLC分析（方法1）Rt＝1.38分、質量実測値ESI（＋）448.25。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ [ppm]= 0.82 (t, 3H), 0.99 (s, 3H), 1.31 - 1.80 (m, 7H), 1.85 - 1.97 (m, 1H), 2.05 - 2.43 (m, 5H), 2.82 - 2.94 (m, 2H), 3.31 - 3.46 (m, 1H), 3.74 - 3.89 (m, 1H), 4.59 (t, 1H), 6.27 (s, 1H), 7.30 (d, 1H), 7.53 - 7.61 (m, 2H), 7.64 - 7.71 (m, 1H), 7.81 (d, 1H), 8.39 - 8.53 (m, 2H).
【実施例１６】
【０２３１】
17−（5−フルオロピリジン−3−イル）−N−［（R）−1−（ヒドロキシメチル）−2−メチルプロピル］エストラ−1，3，5（10），16−テトラエン−3−カルボキサミド
【０２３２】
【化５０】
2016509038.tif 000055
【０２３３】
実施例8と同様に、17−（5−フルオロピリジン−3−イル）エストラ−1，3，5（10），16−テトラエン−3−カルボン酸100mgを（2R）−2−アミノ−3−メチルブタン−1−オール55mgと反応させると標記化合物78mgが得られた。
C29H35FN2O2 UPLC分析（方法1）Rt＝1.43分、質量実測値ESI（＋）462.27。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ [ppm]= 0.83 (d, 3H), 0.86 (d, 3H), 0.99 (s, 3H), 1.39 - 1.67 (m, 4H), 1.68 - 1.79 (m, 1H), 1.81 - 1.96 (m, 2H), 2.03 - 2.22 (m, 2H), 2.22 - 2.41 (m, 3H), 2.82 - 2.95 (m, 2H), 3.47 (t, 2H), 3.70 - 3.82 (m, 1H), 4.49 (t, 1H), 6.27 (br. s., 1H), 7.30 (d, 1H), 7.53 - 7.61 (m, 2H), 7.63 - 7.72 (m, 1H), 7.76 (d, 1H), 8.43 (d, 1H), 8.49 (s, 1H).
【実施例１７】
【０２３４】
17−（5−フルオロピリジン−3−イル）エストラ−1，3，5（10），16−テトラエン−3−イル（R）−3−ヒドロキシピペリジン−1−イルケトン
【０２３５】
【化５１】
2016509038.tif 000056
【０２３６】
実施例8と同様に、17−（5−フルオロピリジン−3−イル）エストラ−1，3，5（10），16−テトラエン−3−カルボン酸100mgを（3R）−ピペリジン−3−オール73mgと反応させると標記化合物75mgが得られた。
C29H33FN2O2 UPLC分析（方法1）Rt＝1.37分、質量実測値ESI（＋）460.25。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ [ppm]= 1.00 (s, 3H), 1.22 - 1.99 (m, 11H), 2.03 - 2.43 (m, 5H), 2.72 - 3.14 (4H, includes broad singlet at 3.02 ppm), 3.44 (broad singlet, 2H), 3.83 (broad singlet, 0.6H), 4.13 (broad singlet, 0.4H), 4.70 - 4.96 (broad signal, 0.9H), 6.26 (s., 1H), 7.01 - 7.13 (m, 2H), 7.29 (d, 1H), 7.63 - 7.72 (m, 1H), 8.39 - 8.53 (m, 2H).
【実施例１８】
【０２３７】
rel−17−（5−フルオロピリジン−3−イル）−N−［（1R，2R）−2−ヒドロキシ−1−メチルプロピル］エストラ−1，3，5（10），16−テトラエン−3−カルボキサミド
【０２３８】
【化５２】
2016509038.tif 000057
【０２３９】
実施例8と同様に、17−（5−フルオロピリジン−3−イル）エストラ−1，3，5（10），16−テトラエン−3−カルボン酸100mgをrel−（2S，3S）−2−アミノ−1−メチルプロパン−1−オール塩酸塩（1：1）67mgと反応させると標記化合物80mgが得られた。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ [ppm]= 0.91 - 1.03 (m, 6H), 1.06 (d, 3H), 1.35 - 1.80 (m, 5H), 1.85 - 1.97 (m, 1H), 2.03 - 2.42 (m, 5H), 2.81 2.94 (m, 2H), 3.59 - 3.69 (m, 1H), 3.85 3.99 (m, 1H), 4.56 (d, 1H), 6.27 (br. s., 1H), 7.30 (d, 1H), 7.50 - 7.61 (m, 2H), 7.64 - 7.80 (m, 2H), 8.39 - 8.53 (m, 2H).
【実施例１９】
【０２４０】
17−（5−フルオロピリジン−3−イル）−N−（2−ヒドロキシエチル）−N−イソプロピルエストラ−1，3，5（10），16−テトラエン−3−カルボキサミド
【０２４１】
【化５３】
2016509038.tif 000058
【０２４２】
実施例8と同様に、17−（5−フルオロピリジン−3−イル）エストラ−1，3，5（10），16−テトラエン−3−カルボン酸100mgを2−（イソプロピルアミノ）エタン−1−オール55mgと反応させると標記化合物27mgが得られた。
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ [ppm]= 1.01 - 1.14 (m, 12H), 1.41 - 1.52 (m, 1H), 1.54 - 1.71 (m, 4H), 1.77 (td, 1H), 1.90 - 1.98 (m, 1H), 2.10 - 2.24 (m, 2H), 2.30 - 2.39 (m, 2H), 2.40 - 2.46 (m, 1H), 2.83 - 2.95 (m, 2H), 3.54 (br. s., 2H), 3.87 (br. s., 1H), 4.72 (br. s., 1H), 6.30 (dd, 1H), 7.03 (s, 1H), 7.07 (d, 1H), 7.32 (d, 1H), 7.70 (dt, 1H), 8.46 (d, 1H), 8.52 (t, 1H).
【実施例２０】
【０２４３】
17−（5−フルオロピリジン−3−イル）−N−［（RS）−3，3，3−トリフルオロ−2−ヒドロキシプロピル］エストラ−1，3，5（10），16−テトラエン−3−カルボキサミド
【０２４４】
【化５４】
2016509038.tif 000059
【０２４５】
実施例8と同様に、17−（5−フルオロピリジン−3−イル）エストラ−1，3，5（10），16−テトラエン−3−カルボン酸250mgを2−アミノ−1−（トリフルオロメチル）エタン−1−オール171mgと反応させると標記化合物161mgが得られた。
C27H28F4N2O2 UPLC分析（方法1）Rt＝1.45分、質量実測値ESI（＋）488.21。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ [ppm]= 0.99 (s, 3H), 1.35 - 1.80 (m, 5H), 1.85 - 1.97 (m, 1H), 2.05 - 2.21 (m, 2H), 2.25 - 2.43 (m, 3H), 2.81 - 2.95 (m, 2H), 3.18 - 3.26 (m, 1H), 3.49 - 3.62 (m, 1H), 4.07 - 4.22 (m, 1H), 6.40 - 6.30 (m, 1H), 6.45 (d, 1H), 7.33 (d, 1H), 7.52 - 7.62 (m, 2H), 7.64 - 7.73 (m, 1H), 8.43 (d, 1H), 8.47 - 8.51 (m, 1H), 8.55 (t, 1H).
【実施例２１】
【０２４６】
17−（5−フルオロピリジン−3−イル）−N−［2−（1H−テトラゾール−5−イル）エチル］エストラ−1，3，5（10），16−テトラエン−3−カルボキサミド
【０２４７】
【化５５】
2016509038.tif 000060
【０２４８】
実施例8と同様に、17−（5−フルオロピリジン−3−イル）エストラ−1，3，5（10），16−テトラエン−3−カルボン酸100mgを2−（1H−テトラゾール−5−イル）エタン−1−アミン60mgと反応させると標記化合物4mgが得られた。
UPLC分析（方法1）Rt＝1.27分、質量実測値ESI（＋）472.24。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ [ppm]= 0.99 (m, 3H), 1.34 - 1.79 (m, 5H), 1.84 - 1.98 (m, 1H), 2.04 - 2.21 (m, 2H), 2.25 - 2.40 (m, 3H), 2.50 (s, 3H), 2.81 - 2.93 (m, 2H), 3.09 (t, 2H), 3.51 - 3.64 (m, 2H), 6.27 (s., 1H), 7.31 (d, 1H), 7.47 - 7.56 (m, 2H), 7.68 (dt, 1H), 8.39 - 8.54 (m, 3H).
【実施例２２】
【０２４９】
17−（5−フルオロピリジン−3−イル）−N−（1H−テトラゾール−5−イルメチル）エストラ−1，3，5（10），16−テトラエン−3−カルボキサミド
【０２５０】
【化５６】
2016509038.tif 000061
【０２５１】
実施例8と同様に、17−（5−フルオロピリジン−3−イル）エストラ−1，3，5（10），16−テトラエン−3−カルボン酸100mgを1−（1H−テトラゾール−5−イル）メチルアミン53mgと反応させると標記化合物14mgが得られた。
C26H27FN6O UPLC分析（方法1）Rt＝1.27分、質量実測値ESI（＋）458.22。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm]= 1.00 (s, 3H), 1.38 - 1.68 (m, 4H), 1.74 (td, 1H), 1.86 - 1.97 (m, 1H), 2.07 - 2.21 (m, 2H), 2.24 - 2.43 (m, 3H), 2.83 - 2.95 (m, 2H), 4.69 (d, 2H), 6.24 - 6.30 (m, 1H), 7.35 (d, 1H), 7.58 - 7.65 (m, 2H), 7.68 (dt, 1H), 8.43 (d, 1H), 8.49 (t, 1H), 9.05 (t, 1H).
【実施例２３】
【０２５２】
17−（3−ピリジル）−N−（2−スルファモイルエチル）エストラ−1，3，5（10），16−テトラエン−3−カルボキサミド
【０２５３】
【化５７】
2016509038.tif 000062
【０２５４】
実施例8と同様に、17−（3−ピリジル）エストラ−1，3，5（10），16−テトラエン−3−カルボン酸100mgを2−アミノエタン−1−スルホンアミド塩酸塩（1：1）89mgと反応させると標記化合物84mgが得られた。
UPLC分析（方法1）Rt＝0.93分、質量実測値ESI（＋）465.21。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm]= 0.99 (s, 3H), 1.37 - 1.67 (m, 4H), 1.73 (td, 1H), 1.86 - 1.96 (m, 1H), 2.05 - 2.17 (m, 2H), 2.24 - 2.44 (m, 3H), 2.82 - 2.96 (m, 2H), 3.14 - 3.23 (m, 2H), 3.54 - 3.66 (m, 2H), 6.12 (s, 1H), 6.91 (s, 2H), 7.29 - 7.36 (m, 2H), 7.51 - 7.59 (m, 2H), 7.77 (d, 1H), 8.39 - 8.45 (m, 1H), 8.48 (t, 1H), 8.58 - 8.61 (m, 1H).
【実施例２４】
【０２５５】
N−（2−スルファモイルエチル）−17−［5−（トリフルオロメチル）ピリジン−3−イル］エストラ−1，3，5（10），16−テトラエン−3−カルボキサミド
【０２５６】
【化５８】
2016509038.tif 000063
【０２５７】
実施例8と同様に、17−［5−（トリフルオロメチル）ピリジン−3−イル］エストラ−1，3，5（10），16−テトラエン−3−カルボン酸70mgを2−アミノエタン−1−スルホンアミド塩酸塩（1：1）53mgと反応させると標記化合物58mgが得られた。
C27H30F3N3O3S UPLC分析（方法1）Rt＝1.39分、質量実測値ESI（＋）533.20。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm]= 1.01 (s, 3H), 1.38 - 1.67 (m, 4H), 1.76 (td, 1H), 1.86 - 1.97 (m, 1H), 2.07 - 2.20 (m, 2H), 2.27 - 2.43 (m, 3H), 2.82 - 2.95 (m, 2H), 3.19 (dd, 2H), 3.53 - 3.65 (m, 2H), 6.35 - 6.38 (m, 1H), 6.91 (s, 2H), 7.33 (d, 1H), 7.51 - 7.57 (m, 2H), 8.04 (s, 1H), 8.48 (t, 1H), 8.82 - 8.85 (m, 1H), 8.90 (d, 1H).
【実施例２５】
【０２５８】
N−［2−（N−メチルスルファモイル）エチル］−17−［5−（トリフルオロメチル）ピリジン−3−イル］エストラ−1，3，5（10），16−テトラエン−3−カルボキサミド
【０２５９】
【化５９】
2016509038.tif 000064
【０２６０】
実施例8と同様に、17−［5−（トリフルオロメチル）ピリジン−3−イル］エストラ−1，3，5（10），16−テトラエン−3−カルボン酸70mgを2−アミノ−N−メチルエタン−1−スルホンアミド塩酸塩（1：1）57mgと反応させると標記化合物30mgが得られた。
C28H32F3N3O3S UPLC分析（方法1）Rt＝1.45分、質量実測値ESI（＋）547.21。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm]= 1.01 (s, 3H), 1.38 - 1.68 (m, 4H), 1.76 (td, 1H), 1.88 - 1.96 (m, 1H), 2.08 - 2.20 (m, 2H), 2.27 - 2.39 (m, 2H), 2.39 - 2.44 (m), 2.55 (s, 3H), 2.84 - 2.96 (m, 2H), 3.21 (dd, 2H), 3.51 - 3.58 (m, 2H), 6.34 - 6.38 (m, 1H), 6.97 (s, 1H), 7.33 (d, 1H), 7.51 - 7.58 (m, 2H), 8.02 - 8.05 (m, 1H), 8.46 (t, 1H), 8.82 - 8.85 (m, 1H), 8.90 (d, 1H).
【実施例２６】
【０２６１】
N−（3−アミノ−3−オキソプロピル）−17−（5−フルオロピリジン−3−イル）エストラ−1，3，5（10），16−テトラエン−3−カルボキサミド
【０２６２】
【化６０】
2016509038.tif 000065
【０２６３】
実施例8と同様に、17−（5−フルオロピリジン−3−イル）エストラ−1，3，5（10），16−テトラエン−3−カルボン酸100mgをβ−アラニンアミド66mgと反応させると標記化合物87mgが得られた。
C27H30FN3O2 UPLC分析（方法1）Rt＝1.22分、質量実測値ESI（＋）447.23。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ [ppm]= 0.99 (s, 3H), 1.34 - 1.80 (m, 5H), 1.84 - 1.96 (m, 1H), 2.06 - 2.44 (8H, includes triplet at 2.30 ppm), 2.82 - 2.93 (m, 2H), 3.32 - 3.43 (m, 2H), 6.27 (s, 1H), 6.79 (br. s., 1H), 7.25 - 7.37 (m, 2H), 7.50 - 7.58 (m, 2H), 7.65 - 7.72 (m, 1H), 8.34 (t, 1H), 8.43 (d, 1H),  8.47 - 8.50 (m, 1H).
【実施例２７】
【０２６４】
17−（5−フルオロピリジン−3−イル）−N−［3−（メチルアミノ）−3−オキソプロピル］エストラ−1，3，5（10），16−テトラエン−3−カルボキサミド
【０２６５】
【化６１】
2016509038.tif 000066
【０２６６】
実施例8と同様に、17−（5−フルオロピリジン−3−イル）エストラ−1，3，5（10），16−テトラエン−3−カルボン酸100mgをN−メチル−β−アラニンアミド塩酸塩（1：1）73mgと反応させると標記化合物45mgが得られた。
C28H32FN3O2 UPLC分析（方法1）Rt＝1.26分、質量実測値ESI（＋）461.25。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ [ppm]= 0.99 (s, 3H), 1.34 - 1.80 (m, 5H), 1.85 - 1.96 (m, 1H), 2.05 - 2.43 (m, 7H), 2.53 (d, 3H), 2.80 - 2.96 (m, 2H), 3.33 - 3.45 (m, 2H), 6.27 (s, 1H), 7.31 (d, 1H), 7.49 - 7.59 (m, 2H), 7.68 (dt, 1H), 7.73 - 7.83 (m, 1H), 8.36 (t, 1H), 8.43 (d, 1H), 8.46 - 8.52 (m, 1H).
【実施例２８】
【０２６７】
17−（5−フルオロピリジン−3−イル）エストラ−1，3，5（10），16−テトラエン−3−イル（S）−2−（1H−テトラゾール−5−イル）ピロリジン−1−イルケトン
【０２６８】
【化６２】
2016509038.tif 000067
【０２６９】
実施例8と同様に、17−（5−フルオロピリジン−3−イル）エストラ−1，3，5（10），16−テトラエン−3−カルボン酸100mgを5−［（2S）−ピロリジン−2−イル］−1H−テトラゾール74mgと反応させると標記化合物83mgが得られた。
UPLC分析（方法1）Rt＝1.35分、質量実測値ESI（＋）498.25。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ [ppm]= 1.00 (s, 3H), 1.35 - 2.42 (m), 2.78 - 2.96 (m, 2H), 3.44 - 3.59 (m, 1H), 3.62 - 3.75 (m, 1H), 5.19 (br. s., 0.1H), 5.32 - 5.49 (m, 0.9H), 6.27 (br. s., 1H), 6.68 - 6.92 (br. s., 0.2H), 7.01 - 7.20 (br. s., 0.2H), 7.20 - 7.43 (m, 2.6H), 7.63 - 7.75 (m, 1H), 8.40 - 8.55 (m, 2H).
【実施例２９】
【０２７０】
1−｛［17−（5−フルオロピリジン−3−イル）エストラ−1，3，5（10），16−テトラエン−3−イル］カルボニル｝−N−メチル−L−プロリンアミド
【０２７１】
【化６３】
2016509038.tif 000068
【０２７２】
実施例8と同様に、17−（5−フルオロピリジン−3−イル）エストラ−1，3，5（10），16−テトラエン−3−カルボン酸100mgをN−メチル−L−プロリンアミド68mgと反応させると標記化合物85mgが得られた。
UPLC分析（方法1）Rt＝1.32分、質量実測値ESI（＋）487.26。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ [ppm]= 1.00 (s, 3H), 1.32 - 2.42 (m, 15H), 2.58 (d, 3H), 2.75 - 2.95 (m, 2H), 3.32 - 3.62 (m), 4.00 - 4.08 (m), 4.29 - 4.39 (m), 6.23 - 6.32 (m, 1H), 6.96 - 7.06 (m, 0.5H), 7.21 - 7.36 (m, 2.5H), 7.64 - 7.82 (m, 2H), 8.43 (d, 1H), 8.47 - 8.51 (m, 1H).
【実施例３０】
【０２７３】
1−｛［17−（5−フルオロピリジン−3−イル）エストラ−1，3，5（10），16−テトラエン−3−イル］カルボニル｝−L−プロリンアミド
【０２７４】
【化６４】
2016509038.tif 000069
【０２７５】
実施例8と同様に、17−（5−フルオロピリジン−3−イル）エストラ−1，3，5（10），16−テトラエン−3−カルボン酸100mgをL−プロリンアミド60mgと反応させると標記化合物92mgが得られた。
UPLC分析（方法1）Rt＝1.29分、質量実測値ESI（＋）473.25。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ [ppm]= 1.00 (s, 3H), 1.33 - 1.96 (m, 9H), 2.00 - 2.42 (m), 2.77 - 2.94 (m, 2H), 3.31 - 3.42 (m), 3.43 - 3.62 (m), 4.07 - 4.16 (m, 0.3H), 4.26 - 4.36 (m, 0.7H), 6.27 (br. s., 1H), 6.85 - 7.00 (m, 1H), 7.02 - 7.12 (m, 0.5H), 7.20 - 7.40 (m, 3.5H), 7.68 (d, 1H), 8.43 (d, 1H), 8.49 (s, 1H).
【実施例３１】
【０２７６】
17−（5−フルオロピリジン−3−イル）−N−｛2−メチル−2−［（メチルスルホニル）アミノ］プロピル｝エストラ−1，3，5（10），16−テトラエン−3−カルボキサミド
【０２７７】
【化６５】
2016509038.tif 000070
【０２７８】
実施例8と同様に、17−（5−フルオロピリジン−3−イル）エストラ−1，3，5（10），16−テトラエン−3−カルボン酸100mgをN−［1−（アミノメチル）−1−メチルエチル］メタンスルホンアミド107mgと反応させると標記化合物95mgが得られた。
C29H36FN3O3S UPLC分析（方法1）Rt＝1.40分、質量実測値ESI（＋）525.25。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ [ppm]= 1.00 (s, 3H), 1.23 (s, 6H), 1.39 - 1.79 (m, 5H), 1.85 - 1.97 (m, 1H), 2.05 - 2.41 (m, 5H), 2.84 - 2.99 (5H, includes singlet at 2.93 ppm), 3.34 (d, 2H), 6.27 (s, 1H), 6.93 (s, 1H), 7.34 (d, 1H), 7.53 - 7.61 (m, 2H), 7.68 (dt, 1H), 8.25 (t, 1H), 8.43 (d, 1H), 8.48 - 8.52 (m, 1H).
【実施例３２】
【０２７９】
N−エチル−17−（5−フルオロピリジン−3−イル）−N−（2−ヒドロキシエチル）エストラ−1，3，5（10），16−テトラエン−3−カルボキサミド
【０２８０】
【化６６】
2016509038.tif 000071
【０２８１】
実施例8と同様に、17−（5−フルオロピリジン−3−イル）エストラ−1，3，5（10），16−テトラエン−3−カルボン酸100mgを2−（エチルアミノ）エタン−1−オール47mgと反応させると標記化合物75mgが得られた。
UPLC分析（方法1）Rt＝1.38分、質量実測値ESI（＋）448.25。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm]= 1.00 (s, 3H), 1.07 (br. s., 3H), 1.37 - 1.67 (m, 4H), 1.74 (td, 1H), 1.86 - 1.94 (m, 1H), 2.07 - 2.20 (m, 2H), 2.25 - 2.45 (m, 3H), 2.81 - 2.90 (m, 2H), 3.23 (br. s.), 3.42 (br. s.), 3.54 (br. s.), 4.71 (t, 1H), 6.24 - 6.29 (m, 1H), 7.00 - 7.11 (m, 2H), 7.28 (d, 1H), 7.65 - 7.71 (m, 1H), 8.43 (d, 1H), 8.49 (t, 1H).
【実施例３３】
【０２８２】
N−［（S）−2，3−ジヒドロキシプロピル］−17−（5−フルオロピリジン−3−イル）エストラ−1，3，5（10），16−テトラエン−3−カルボキサミド
【０２８３】
【化６７】
2016509038.tif 000072
【０２８４】
実施例8と同様に、17−（5−フルオロピリジン−3−イル）エストラ−1，3，5（10），16−テトラエン−3−カルボン酸100mgを（2S）−3−アミノプロパン−1，2−ジオール58mgと反応させると標記化合物80mgが得られた。
UPLC分析（方法1）Rt＝1.22分、質量実測値ESI（＋）450.23。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ [ppm]= 0.99 (s, 3H), 1.34 - 1.79 (m, 5H), 1.85 - 1.96 (m, 1H), 2.05 - 2.44 (m, 5H), 2.82 - 2.97 (m, 2H), 3.09 - 3.23 (m, 1H), 3.23 - 3.40 (m, obscured by water signal), 3.53 - 3.63 (m, 1H), 4.53 (t, 1H), 4.76 (d, 1H), 6.27 (br. s., 1H), 7.31 (d, 1H), 7.53 - 7.62 (m, 2H), 7.68 (dt, 1H), 8.24 (t, 1H), 8.42 - 8.52 (m, 2H).
【実施例３４】
【０２８５】
17−（5−フルオロピリジン−3−イル）−N−（3−ヒドロキシプロピル）−N−メチルエストラ−1，3，5（10），16−テトラエン−3−カルボキサミド
【０２８６】
【化６８】
2016509038.tif 000073
【０２８７】
実施例8と同様に、17−（5−フルオロピリジン−3−イル）エストラ−1，3，5（10），16−テトラエン−3−カルボン酸100mgを3−（メチルアミノ）プロパン−1−オール47mgと反応させると標記化合物83mgが得られた。
UPLC分析（方法1）Rt＝1.34分、質量実測値ESI（＋）448.25。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm]= 1.00 (s, 3H), 1.37 - 1.51 (m, 1H), 1.52 - 1.78 (m, 6H), 1.86 - 1.94 (m, 1H), 2.07 - 2.20 (m, 2H), 2.25 - 2.45 (m, 3H), 2.80 - 2.93 (m, 5H), 3.42 (br. s.), 4.42 (br. s., 1H), 6.27 (dd, 1H), 7.01 - 7.12 (m, 2H), 7.28 (d, 1H), 7.65 - 7.70 (m, 1H), 8.43 (d, 1H), 8.49 (t, 1H).
【実施例３５】
【０２８８】
N−［（RS）−2，3−ジヒドロキシプロピル］−17−（5−フルオロピリジン−3−イル）−N−メチルエストラ−1，3，5（10），16−テトラエン−3−カルボキサミド
【０２８９】
【化６９】
2016509038.tif 000074
【０２９０】
実施例8と同様に、17−（5−フルオロピリジン−3−イル）エストラ−1，3，5（10），16−テトラエン−3−カルボン酸100mgを3−（メチルアミノ）プロパン−1，2−ジオール56mgと反応させると標記化合物68mgが得られた。
UPLC分析（方法1）Rt＝1.25分、質量実測値ESI（＋）464.25。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm]= 1.00 (s, 3H), 1.37 - 1.67 (m, 4H), 1.74 (td, 1H), 1.86 - 1.94 (m, 1H), 2.07 - 2.20 (m, 2H), 2.25 - 2.45 (m, 3H), 2.85 (br. s., 2H), 2.94 (s, 3H), 3.12 (br. s.), 3.23 (br. s.), 3.32 (br. s.), 3.51 (br. s.), 3.66 (br. s.), 3.75 (br. s.), 4.52 (br. s., 1H), 4.80 (br. s.), 4.86 (br. s.), 6.27 (br. s., 1H), 7.06 - 7.17 (m, 2H), 7.28 (br. s., 1H), 7.68 (dt, 1H), 8.43 (d, 1H), 8.47 - 8.51 (m, 1H).
【実施例３６】
【０２９１】
N−［（R）−2，3−ジヒドロキシプロピル］−17−（5−フルオロピリジン−3−イル）エストラ−1，3，5（10），16−テトラエン−3−カルボキサミド
【０２９２】
【化７０】
2016509038.tif 000075
【０２９３】
実施例8と同様に、17−（5−フルオロピリジン−3−イル）エストラ−1，3，5（10），16−テトラエン−3−カルボン酸100mgを（2R）−3−アミノプロパン−1，2−ジオール48mgと反応させると標記化合物65mgが得られた。
UPLC分析（方法1）Rt＝1.22分、質量実測値ESI（＋）450.23。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm]= 1.00 (s, 3H), 1.38 - 1.66 (m, 4H), 1.74 (td, 1H), 1.87 - 1.95 (m, 1H), 2.08 - 2.19 (m, 2H), 2.26 - 2.45 (m, 3H), 2.84 - 2.93 (m, 2H), 3.12 - 3.20 (m, 1H), 3.25 - 3.37 (m, 3H), 3.55 - 3.62 (m, 1H), 4.51 (t, 1H), 4.75 (d, 1H), 6.27 (dd, 1H), 7.32 (d, 1H), 7.53 - 7.59 (m, 2H), 7.65 - 7.70 (m, 1H), 8.22 (t, 1H), 8.43 (d, 1H), 8.49 (t, 1H).
【実施例３７】
【０２９４】
17−（5−フルオロピリジン−3−イル）−N−［2−（メチルスルフィニル）エチル］エストラ−1，3，5（10），16−テトラエン−3−カルボキサミド
【０２９５】
【化７１】
2016509038.tif 000076
【０２９６】
実施例8と同様に、17−（5−フルオロピリジン−3−イル）エストラ−1，3，5（10），16−テトラエン−3−カルボン酸100mgを2−（メチルスルフィニル）エタン−1−アミン57mgと反応させると標記化合物85mgが得られた。
UPLC分析（方法1）Rt＝1.24分、質量実測値ESI（＋）466.21。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ [ppm]= 1.00 (s, 3H), 1.35 - 1.80 (m, 5H), 1.86 - 1.96 (m, 1H), 2.06 - 2.41 (m, 6H), 2.55 (s, 3H), 2.78 - 2.92 (m, 3H), 2.92 - 3.06 (m, 1H), 3.47 - 3.67 (m, 2H), 6.24 - 6.30 (m, 1H), 7.33 (d, 1H), 7.52 - 7.59 (m, 2H), 7.64 - 7.71 (m, 1H), 8.41 - 8.51 (m, 2H), 8.59 (t, 1H).
【実施例３８】
【０２９７】
17−（5−フルオロピリジン−3−イル）−N−［（R）−2−ヒドロキシプロピル］エストラ−1，3，5（10），16−テトラエン−3−カルボキサミド
【０２９８】
【化７２】
2016509038.tif 000077
【０２９９】
実施例8と同様に、17−（5−フルオロピリジン−3−イル）エストラ−1，3，5（10），16−テトラエン−3−カルボン酸100mgを（2R）−1−アミノプロパン−2−オール40mgと反応させると標記化合物75mgが得られた。
UPLC分析（方法1）Rt＝1.32分、質量実測値ESI（＋）434.24。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ [ppm]= 0.95 - 1.07 (m, 6H), 1.35 - 1.81 (m, 5H), 1.86 - .96 (m, 1H), 2.06 - 2.44 (m, 5H), 2.50 (br. s., 1H), 2.83 - 2.93 (m, 2H), 3.15 (t, 2H), 3.68 - 3.79 (m, 1H), 4.67 (d, 1H), 6.23 - 6.29 (m, 1H), 7.31 (d, 1H), 7.52 - 7.60 (m, 2H), 7.67 (dt, 1H), 8.21 (t, 1H), 8.41 - 8.51 (m, 2H).
【実施例３９】
【０３００】
N−エチル−17−（5−フルオロピリジン−3−イル）エストラ−1，3，5（10），16−テトラエン−3−カルボキサミド
【０３０１】
【化７３】
2016509038.tif 000078
【０３０２】
実施例8と同様に、17−（5−フルオロピリジン−3−イル）エストラ−1，3，5（10），16−テトラエン−3−カルボン酸100mgをエタン−1−アミン塩酸塩（1：1）43mgと反応させると標記化合物75mgが得られた。
UPLC分析（方法1）Rt＝1.44分、質量実測値ESI（＋）404.23。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ [ppm]= 0.99 (s, 3H), 1.07 (t, 3H), 1.35 - 1.79 (m, 5H), 1.86 - 1.96 (m, 1H), 2.06 - 2.44 (m, 5H), 2.82 - 2.93 (m, 2H), 3.17 - 3.26 (m), 6.23 - 6.29 (m, 1H), 7.30 (d, 1H), 7.50 - 7.58 (m, 2H), 7.64 - 7.71 (m, 1H), 8.28 (t, 1H), 8.41 - 8.51 (m, 2H).
【実施例４０】
【０３０３】
17−（5−フルオロピリジン−3−イル）−N−［（S）−1−（ヒドロキシメチル）エチル］エストラ−1，3，5（10），16−テトラエン−3−カルボキサミド
【０３０４】
【化７４】
2016509038.tif 000079
【０３０５】
実施例8と同様に、17−（5−フルオロピリジン−3−イル）エストラ−1，3，5（10），16−テトラエン−3−カルボン酸100mgを（2S）−2−アミノプロパン−1−オール40mgと反応させると標記化合物79mgが得られた。
UPLC分析（方法1）Rt＝1.32分、質量実測値ESI（＋）434.24。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ [ppm]= 1.00 (s, 3H), 1.08 (d, 3H), 1.35 - 1.67 (m, 4H), 1.74 (td, 1H), 1.86 - 1.96 (m, 1H), 2.06 - 2.20 (m, 2H), 2.25 - 2.44 (m, 3H), 2.83 - 2.93 (m, 2H), 3.23 - 3.33 (m, partly concealed by water signal), 3.37 - 3.46 (m, 1H), 3.88 - 4.04 (m, 1H), 4.64 (t, 1H), 6.22 - 6.30 (m, 1H), 7.30 (d, 1H), 7.51 - 7.60 (m, 2H), 7.67 (dt, 1H), 7.90 (d, 1H), 8.40 - 8.51 (m, 2H).
【実施例４１】
【０３０６】
17−（5−フルオロピリジン−3−イル）−N−（2−メトキシエチル）エストラ−1，3，5（10），16−テトラエン−3−カルボキサミド
【０３０７】
【化７５】
2016509038.tif 000080
【０３０８】
実施例8と同様に、17−（5−フルオロピリジン−3−イル）エストラ−1，3，5（10），16−テトラエン−3−カルボン酸100mgを2−メトキシエタン−1−アミン40mgと反応させると標記化合物77mgが得られた。
UPLC分析（方法1）Rt＝1.41分、質量実測値ESI（＋）434.24。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ [ppm]= 0.99 (s, 3H), 1.35 - 1.79 (m, 5H), 1.86 - 1.96 (m, 1H), 2.06 - 2.44 (m, 5H), 2.83 - 2.93 (m, 2H), 3.23 (s, 3H), 3.32 - 3.46 (m, 4H), 6.23 - 6.29 (m, 1H), 7.31 (d, 1H), 7.52 - 7.60 (m, 2H), 7.64 - 7.71 (m, 1H), 8.29 - 8.37 (m, 1H), 8.40 - 8.51 (m, 2H).
【実施例４２】
【０３０９】
17−（5−フルオロピリジン−3−イル）−N−［2−（イソプロピルスルホニル）エチル］エストラ−1，3，5（10），16−テトラエン−3−カルボキサミド
【０３１０】
【化７６】
2016509038.tif 000081
【０３１１】
実施例8と同様に、17−（5−フルオロピリジン−3−イル）エストラ−1，3，5（10），16−テトラエン−3−カルボン酸100mgを2−（イソプロピルスルホニル）エタン−1−アミン80mgと反応させると標記化合物71mgが得られた。
C29H35FN2O3S UPLC分析（方法1）Rt＝1.40分、質量実測値ESI（＋）510.24。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ [ppm]= 1.00 (s, 3H), 1.21 (d, 6H), 1.36 - 1.79 (m, 5H), 1.86 - 1.96 (m, 1H), 2.06 - 2.44 (m, 5H), 2.83 - 2.93 (m, 2H), 3.21 - 3.35 (m, partly concealed by water signal), 3.61 (q, 2H), 6.22 - 6.30 (m, 1H), 7.33 (d, 1H), 7.51 - 7.58 (m, 2H), 7.67 (dt, 1H), 8.39 - 8.51 (m, 2H), 8.55 (t, 1H).
【実施例４３】
【０３１２】
17−（5−フルオロピリジン−3−イル）−N−［（3−メチルオキセタン−3−イル）メチル］エストラ−1，3，5（10），16−テトラエン−3−カルボキサミド
【０３１３】
【化７７】
2016509038.tif 000082
【０３１４】
実施例8と同様に、17−（5−フルオロピリジン−3−イル）エストラ−1，3，5（10），16−テトラエン−3−カルボン酸100mgを1−（3−メチルオキセタン−3−イル）メチルアミン54mgと反応させると標記化合物69mgが得られた。
UPLC分析（方法1）Rt＝1.40分、質量実測値ESI（＋）460.25。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ [ppm]= 1.00 (s, 3H), 1.21 (s, 3H), 1.35 - 1.80 (m, 5H), 1.85 - 1.97 (m, 1H), 2.06 - 2.41 (m, 5H), 2.83 - 2.95 (m, 2H), 3.40 (d, 2H), 4.15 (d, 2H), 4.44 (d, 2H), 6.27 (br. s., 1H), 7.33 (d, 1H), 7.52 - 7.71 (m, 3H), 8.40 - 8.52 (m, 3H).
【実施例４４】
【０３１５】
17−（5−フルオロピリジン−3−イル）−N−（2−ヒドロキシエチル）−N−メチルエストラ−1，3，5（10），16−テトラエン−3−カルボキサミド
【０３１６】
【化７８】
2016509038.tif 000083
【０３１７】
実施例8と同様に、17−（5−フルオロピリジン−3−イル）エストラ−1，3，5（10），16−テトラエン−3−カルボン酸100mgを2−（メチルアミノ）エタン−1−オール40mgと反応させると標記化合物55mgが得られた。
UPLC分析（方法1）Rt＝1.31分、質量実測値ESI（＋）434.24。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ [ppm]= 1.00 (s, 3H), 1.34 - 1.80 (m, 5H), 1.84 - 1.95 (m, 1H), 2.05 - 2.42 (m, 5H), 2.79 - 2.97 (5H, includes s at 2.92 ppm), 3.45 (br. s.), 3.55 (br. s.), 4.71 (t, 1H), 6.21 - 6.31 (m, 1H), 7.03 - 7.15 (m, 2H), 7.28 (d, 1H), 7.68 (dt, 1H), 8.40 - 8.51 (m, 2H).
【実施例４５】
【０３１８】
17−（5−フルオロピリジン−3−イル）−N−［（S）−2−ヒドロキシプロピル］エストラ−1，3，5（10），16−テトラエン−3−カルボキサミド
【０３１９】
【化７９】
2016509038.tif 000084
【０３２０】
実施例8と同様に、17−（5−フルオロピリジン−3−イル）エストラ−1，3，5（10），16−テトラエン−3−カルボン酸100mgを（S）−1−（アミノメチル）エタン−1−オール40mgと反応させると標記化合物92mgが得られた。
C27H31FN2O2 UPLC分析（方法1）Rt＝1.32分、質量実測値ESI（＋）434.24。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ [ppm]= 0.95 - 1.07 (m, 6H), 1.35 - 1.79 (m, 5H), 1.86 - 1.96 (m, 1H), 2.06 - 2.41 (m, 5H), 2.83 - 2.93 (m, 2H), 3.15 (t, 2H), 3.67 - 3.79 (m, 1H), 4.67 (d, 1H), 6.23 - 6.29 (m, 1H), 7.31 (d, 1H), 7.52 - 7.60 (m, 2H), 7.64 - 7.71 (m, 1H), 8.21 (t, 1H), 8.43 (d, 1H), 8.46 - 8.51 (m, 1H).
【実施例４６】
【０３２１】
17−（5−フルオロピリジン−3−イル）−N−［（S）−2−ヒドロキシプロピル］エストラ−1，3，5（10），16−テトラエン−3−カルボキサミド
【０３２２】
【化８０】
2016509038.tif 000085
【０３２３】
実施例8と同様に、17−（5−フルオロピリジン−3−イル）エストラ−1，3，5（10），16−テトラエン−3−カルボン酸100mgを2−（2−アミノエトキシ）エタン−1−オール56mgと反応させると標記化合物64mgが得られた。C28H33FN2O3 UPLC分析（方法1）Rt＝1.28分、質量実測値ESI（＋）464.25。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm]= 1.00 (s, 3H), 1.37 - 1.66 (m, 4H), 1.74 (td, 1H), 1.87 - 1.95 (m, 1H), 2.08 - 2.19 (m, 2H), 2.26 - 2.45 (m, 3H), 2.84 - 2.92 (m, 2H), 3.29 - 3.52 (m, 8H), 4.54 (t, 1H), 6.25 - 6.28 (m, 1H), 7.31 (d, 1H), 7.52 - 7.59 (m, 2H), 7.65 - 7.70 (m, 1H), 8.32 (t, 1H), 8.43 (d, 1H), 8.49 (t, 1H).
【実施例４７】
【０３２４】
17−（ピリミジン−5−イル）−N−（2−スルファモイルエチル）エストラ−1，3，5（10），16−テトラエン−3−カルボキサミド
【０３２５】
【化８１】
2016509038.tif 000086
【０３２６】
実施例8と同様に、17−（ピリミジン−5−イル）エストラ−1，3，5（10），16−テトラエン−3−カルボン酸100mgを2−アミノエタン−1−スルホンアミド塩酸塩（1：1）89mgと反応させると標記化合物47mgが得られた。標記化合物を分取HPLCによって精製した。
【０３２７】
【表４】
2016509038.tif 000087
【０３２８】
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ [ppm]= 0.99 (s, 3H), 1.34 - 1.80 (m, 5H), 1.85 - 1.97 (m, 1H), 2.05 - 2.41 (m, 6H), 2.83 - 2.93 (m, 2H), 3.14 - 3.23 (m, 2H), 3.54 - 3.64 (m, 2H), 6.31 (s, 1H), 6.90 (s, 2H), 7.33 (d, 1H), 7.50 - 7.60 (m, 2H), 8.47 (t, 1H), 8.83 (s, 2H), 9.04 (s, 1H).
【０３２９】
インビトロでの本発明の化合物の薬理研究
【実施例４８】
【０３３０】
AKR1C3阻害作用
本発明の物質のAKR1C3阻害作用を、以下の段落に記載されるAKR1C3アッセイで測定した。
【０３３１】
特に、酵素活性を、クンベロン（coumberone）から形成したクンベロール（coumberol）を定量化することによって測定する（Halim, M.、Yee, D.J.およびSames, D.、J.Am.Chem.Soc.130、14123〜14128（2008）ならびにYee, D.J.、Balsanek, V.、Bauman, D.R.、Penning, T.M.およびSames, D.、Proc.Natl.Acad.Sci.USA 103、13304〜13309（2006））。このアッセイでは、高蛍光性クンベロールの増加を、AKR1C3による非蛍光性クンベロンのNADPH（ニコチンアミドアデニンジヌクレオチドリン酸）依存性還元によって測定することができる。
【０３３２】
使用する酵素は、組換えヒトAKR1C3（アルド−ケト還元酵素ファミリー1メンバーC3）（GenBank寄託番号NM＿003739）とした。これを大腸菌でGST（グルタチオンS−トランスフェラーゼ）融合タンパク質として発現させ、グルタチオン−セファロースアフィニティークロマトグラフィーによって精製した。GSTをトロンビン消化とその後のサイズ排除クロマトグラフィーによって除去した（Dufort, I.、Rheault, P.、Huang, XF.、Soucy, P.およびLuu-The, V.、Endocrinology 140、568〜574（1999））。
【０３３３】
アッセイのため、酵素反応前の物質と酵素の予備結合を可能にするために、試験物質のDMSO中100倍濃縮溶液50nlをピペットで黒色低体積384ウェルマイクロタイタープレート（Greiner Bio-One、Frickenhausen、ドイツ）に入れ、AKR1C3のアッセイ緩衝液［50mMリン酸カリウム緩衝液pH7、1mM DTT、0.0022％（w／v）Pluronic F−127、0.01％BSA（w／v）およびプロテアーゼ阻害剤カクテル（Roche製の完全、EDTAフリープロテアーゼ阻害剤カクテル）］中溶液2.0μlを添加し、混合物を15分間インキュベートした。次いで、NADPH（16.7μM→アッセイ体積5μl中最終濃度は10μMである）およびクンベロン（0.5μM→アッセイ体積5μl中最終濃度は0.3μMである）のアッセイ緩衝液中溶液3μlを添加することにって、酵素反応を開始し、得られた混合物を22℃で90分の反応時間インキュベートした。AKR1C3の濃度を酵素超生物のそれぞれの活性に調和させ、アッセイが線形範囲で作用するよう設定した。典型的な濃度は1nMの範囲にあった。阻害剤EM−1404からなる停止溶液［F.Labrieら米国特許第6541463号明細書、2003］（2μM→アッセイ体積5μl中最終濃度は1μMである）5μlを添加することによって反応を停止した。その後、クンベロールの蛍光を適当な測定機器（BMG Labtechnologies製のPherastar）を用いて520nm（380nmで励起）で測定した。蛍光強度を形成したクンベロールの量、したがってAKR1C3の酵素活性の尺度として使用した。データを正規化した（阻害剤を用いない酵素反応＝0％阻害；酵素を用いない全ての他のアッセイ成分＝100％阻害）。典型的には、試験物質を、20μM〜96.8pMの範囲の11の異なる濃度で（20μM、5.9μM、1.7μM、0.5μM、0.15μM、44nM、12.9nM、3.8nM、1.1nM、0.3nMおよび96.8pM；希釈系列は、100％DMSOによる連続1：3希釈により100倍濃縮溶液のレベルでアッセイの前に調製）、各濃度につき2連の値で同じマイクロタイタープレートで試験し、4パラメータ当てはめによりIC50値を計算した。
【０３３４】
記載のように、請求される薬理学的物質を、AKR1C3酵素に対するその阻害効果について試験した（表1参照）。請求される化合物は、インビトロにおいてAKR1C3の強い阻害（IC50値＜500nM）、および優勢にはIC50値＜100nMさえ示す。
【０３３５】
【表５】
2016509038.tif 000088
【実施例４９】
【０３３６】
細胞系システムにおけるAKR1C3の阻害の試験
本発明に記載される物質によるAKR1C3の阻害を、AKR1C3の基質としてクンベロールを用いて細胞系アッセイで測定した（Halim, M.、Yee, D.J.およびSames, D.、J.Am.Chem.Soc.130、14123〜14128（2008）ならびにYee, D.J.、Balsanek, V.、Bauman, D.R.、Penning, T.M.およびSames, D.、Proc.Natl.Acad.Sci.USA 103、13304〜13309（2006））（実施例48参照）。
【０３３７】
使用する細胞系はHEK293細胞（ATCC、米国）（細胞培養培地：DMEM、グルコース1.5g、10％FCS、PSG）とした。細胞をAKR1C3発現プラスミド（pCMV6−AC−AKR1C3、GenBank寄託番号NM＿003739.4）で一晩トランスフェクトした（X-tremeGENE HP、Roche）。翌朝、細胞を、40000個細胞／ウェルの細胞密度で、黒色96ウェル培養プレートに蒔いた（Greiner Bio-One、Frickenhausen、ドイツ）。7時間後、細胞を試験物質（DMSO中100倍濃度で溶解、最終濃度10−11M〜10−5Mの間）およびクンベロール（細胞培養培地に溶解、最終濃度5×10−6M）と共に一晩インキュベートした。翌朝、クンベロールの蛍光を適当な測定機器（Berthold製のMithras）を用いて535nm（355nmで励起）で測定した。 蛍光強度を形成したクンベロールの量、したがってAKR1C3の酵素活性の尺度として使用した。データを正規化し（阻害剤を用いない、DMSOのみのトランスフェクト細胞＝0％阻害；トランスフェクト細胞、10μM  EM−1404阻害剤［F.Labrieら米国特許第6541463号明細書、2003］＝100％阻害）、4パラメータ当てはめによりIC50値を計算した。
【０３３８】
請求される薬理学的物質を、上記細胞系アッセイによって、AKR1C3酵素に対するその阻害作用について試験した（表2参照）。化合物は、インビトロで細胞AKR1C3の強い阻害（IC50値＜100nM）を示した。
【０３３９】
【表６】
2016509038.tif 000089
【実施例５０】
【０３４０】
Cyp17A1の阻害
CYP17A1（同義語：17α−ヒドロキシラーゼ／17，20リアーゼ）は、プレグネノロンおよびプロゲステロンのステロイドD環の17位に水酸基を付加し、17α−ヒドロキシプロゲステロンおよび17α−ヒドロキシプレグネノロンを形成する酵素である。その後、デヒドロエピアンドロステロンおよびアンドロステンジオンが形成される。例えば、ドセタキセルに基づく化学療法の失敗後の転移性去勢抵抗性前立腺癌を治療するための既知のCYP17A1阻害剤アビラテロンを使用する（Urologe 2010、49、64〜68）。アビラテロンは、全身のアンドロゲン合成およびエストロゲン合成を遮断し、したがって、非組織特異的様式でホルモン産生を低下させ、望ましくない副作用をもたらす（2011年4月28日付けのFDA、米国食品医薬品局からのプレスリリース参照）。
【０３４１】
驚くべきことに、本発明の化合物は、ステロイド骨格の17位の芳香族窒素含有複素環を示すにもかかわらず、CYP17A1を阻害する場合、極めて弱くしか阻害しないことが分かった。
【０３４２】
アッセイの説明：
試験化合物によるCYP17A1の阻害を組換え酵素によって評価した。ヒトCYP17A1を大腸菌で発現させた（Ehmer, P.B.ら；J.Steroid Biochem.Mol.Biol.、75、57〜63（2000））。プロゲステロン（24.95μM）および3H−プロゲステロン（0.05μM、101.3Ci／mmol）、NADPH再生系（リン酸緩衝液中10mM NADP＋、100mMグルコース6−リン酸および2.5Uグルコース6−リン酸デヒドロゲナーゼ）50μMならびに対応する試験物質（DMSO5μl中）の混合物と合わせたミクロソーム分画およびリン酸緩衝液140μL（50mMリン酸Na、1mM MgCl2、0.1 mM EDTA、0.1 mMジチオトレイトール、pH 7.4）を個々に37℃で5分間プレインキュベートした。酵素を添加することによって反応を開始し、37℃で30分間インキュベートした後、1N塩酸50μlを添加することによって停止した。
【０３４３】
ステロイドを酢酸エチルで抽出した。有機相を蒸発させた後、ステロイドをアセトニトリルに溶解した。16α−ヒドロキシプロゲステロン、17α−ヒドロキシプロゲステロンおよびプロゲステロンを、HPLCシステム（Agilent 1100 Series、Agilent Technologies、Waldbronn）のC18逆相クロマトグラフィーカラム（Nucleodur C18 Gravity、3 μm、Macherey-Nagel、Duren）で移動相としてアセトニトリル／水（45：55）を用いて分離した。Radioflow検出器（Berthold Technologies、Bad Wildbad）によってステロイドの検出および定量化を行った。以下の式：
【数１】
2016509038.tif 000090
によって阻害を計算した。
【０３４４】
各値を少なくとも3つの独立した実験から計算した。最終的なIC50値を3つまたは4つの独立したIC50値からの平均値として計算した。
【０３４５】
本発明の化合物はCyp17A1のいかなる阻害も示さない（表3）；対照的に、既知のCyp17A1阻害剤アビラテロン（遊離塩基として使用）は使用したアッセイで活性である。
【０３４６】
【表７】
2016509038.tif 000091
【実施例５１】
【０３４７】
AKR1C1、2、4阻害作用
本発明の選択性を決定するために、本発明の物質のAKR1C1／AKR1C2／AKR1C4阻害作用を以下の段落に記載されるアッセイで測定した。
【０３４８】
本質的に、AKR1C酵素によるフェナントレンキノン（PQ）の変換におけるNADPH（ニコチンアミドアデニンジヌクレオチドリン酸）消費の定量化によって、酵素活性を測定する。
【０３４９】
使用する酵素はヒトAKR1C1、AKR1C2およびAKR1C4（アルド−ケト還元酵素ファミリー1メンバーC1、2および4）（GenBank寄託番号NM＿001353.5、NM＿001354、NM＿001818）とした。これを大腸菌でGST（グルタチオンS−トランスフェラーゼ）融合タンパク質として発現させ、グルタチオン−セファロースアフィニティークロマトグラフィーによって精製した。GSTをトロンビン消化とその後のサイズ排除クロマトグラフィーによって除去した（Dufort, I.、Rheault, P.、Huang, XF.、Soucy, P.およびLuu-The, V.、Endocrinology 140、568〜574（1999））。
【０３５０】
アッセイのため、試験物質のDMSO中100倍濃縮溶液50nlおよびアッセイ緩衝液［50mMリン酸カリウム緩衝液pH7、0.0022％（w／v）Pluronic F−127、0.02％BSA（w／v）、170μM NADPH、100nM PQ］90μlをピペットで黒色96ウェルマイクロタイタープレート（Greiner Bio-One、Frickenhausen、ドイツ）に入れた。反応を開始するために、酵素［20nM］10μlを添加し、時間0での蛍光を、適当な測定機器を用いて460nm（355nmで励起）で測定した。混合物を37℃で3時間インキュベートし、蛍光を反応の最後で測定した。
【０３５１】
蛍光強度の差を、NADPHの消費、したがってAKR1C1、2および4の酵素活性の尺度として使用した。データを正規化した（阻害剤を用いない酵素反応＝0％阻害；酵素を用いない全ての他のアッセイ成分＝100％阻害）。典型的には、試験物質を、10μM〜1pMの範囲の10の異なる濃度で（10μM、1μM、100nM、10nM、1nM、100pM、10pM、1pM）、同じマイクロタイタープレートで試験した。 記載のように、請求される薬理学的物質を、AKR1C酵素1、2および4に対するその阻害効果について試験した（表4参照）。
【０３５２】
【表８】
2016509038.tif 000092
【実施例５２】
【０３５３】
速度論的溶解度
本発明の物質の速度論的溶解度をレーザー比濁分析によって測定した。
【０３５４】
以下の機器を用いてデータを記録した：
液体ハンドリングシステム：Hamilton社製Star
比濁計：Nepheloskan Ascent
以下の化学物質および材料を使用した：
DMSO
リン酸水素二ナトリウム二水和物
リン酸二水素カリウム
アラビアゴム
リン酸緩衝液pH7.4の調製：
溶液1：水1lに溶解した
リン酸水素二ナトリウム二水和物9.71gおよび
リン酸二水素カリウム1.65g
溶液2：水1lに溶解したアラビアゴム10mg
溶液1 150mlおよび溶液2 100mlを水750mlで希釈した。
【０３５５】
実験プロトコル：
10mM DMSOストック溶液150μlをピペットでプレート（ディープウェルプレート、Abgene、PP、1.2 ml）に入れた。ストック溶液をDMSOで希釈し、これにより8つの濃度：10／5／2.5／1.25／0.625／0.313／0.156および0.078mMの新たなマルチタイター（multi-titre）プレート（MTP、Greiner bio-one、PS、V-Form）が得られた。
【０３５６】
リン酸緩衝液261μlをさらなるプレート（96クリニプレート、UB Thermo Electron Corporation）に移し、DMSOストック溶液9μlと混和した。
【０３５７】
DMSO共溶媒の濃度を3％で一定に保った。
【０３５８】
得られたプレート（クリニプレート）を比濁計で分析した。
【０３５９】
以下の比濁分析溶解度を測定した：
【０３６０】
【表９】
2016509038.tif 000093
【実施例５３】
【０３６１】
抗アンドロゲン作用の測定
前立腺癌およびその転移における抗増殖効果についての代用として、物質の抗アンドロゲン作用を、成体サル（カニクイザル（Macaca fascicularis））で測定した。サル（1群当たり4頭）を、4週間にわたって経管栄養により1、3もしくは10mg／kg物質またはビヒクルで経口経路で処理した。前立腺および精嚢の大きさを、実験の開始時ならびに1、2、3および4週間後に超音波によって測定した。これらの器官の重量の減少を、物質の抗アンドロゲン作用の証拠とみなした。さらに、種々のステロイド（DHEA、テストステロン、アンドロステンジオン、ヒドロキシプロゲステロン）およびプロスタグランジン（PGD2、PGJ2、PGF2α）の血中濃度を、実験の開始時ならびに1、2、3および4週間後に測定した。AKR1C3はステロイド合成経路およびプロスタグランジン合成経路に関与しているので、これらのステロイドおよびプロスタグランジンの血中濃度の変化を物質のインビボ効果の指標とみなす。
【国際調査報告】
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