(57)【要約】  本発明は、新規な２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボキサミド誘導体（「チエノウラシル」−カルボキサミド）、その製造方法、疾患を処置および／または予防するための単独または組み合わせでのその使用、ならびに疾患の処置および／または予防のための、とりわけ肺および心血管障害の処置および／または予防のための薬剤を製造するためのその使用に関する。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）
【化１】
2016532721.tif 000417
［式中、
Ｒ１は、水素、メチルまたはエチルを表し、ここでメチルおよびエチルは３回までフッ素により置換されていてもよく、
Ｒ２は、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、シクロプロピル、シクロプロピルメチル、２，２−ジフルオロビニル、３，３−ジフルオロアリルもしくはプロパルギルを表すか、または式
【化２】
2016532721.tif 000418
（式中、＊はＣＨ２基への結合点を示し、
Ａｒは、フェニル、または２個までの環窒素原子を持つ５員もしくは６員のヘテロアリールを表し、
ここでフェニルおよびヘテロアリールはフッ素、塩素、メチル、トリフルオロメチル、メトキシおよびトリフルオロメトキシよりなる群から選択される同一または異なるラジカルにより一置換または二置換されていてもよく、
Ｒ４Ａは、水素、フッ素もしくはメチルを表し、
Ｒ４Ｂは、水素、フッ素、メチル、トリフルオロメチル、ヒドロキシもしくはメトキシを表し、
または
Ｒ４ＡおよびＲ４Ｂは、互いに結合してそれらが結合している炭素原子と共にシクロプロピル環もしくはシクロブチル環を形成し、
Ｒ８は、メチルまたはトリフルオロメチルを表し、
ならびに
Ｒ９ＡおよびＲ９Ｂは、互いに独立して、水素、メチルまたはトリフルオロメチルを表す）
の基であり、
Ｒ３は、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、（Ｃ２−Ｃ６）−アルケニル、（Ｃ３−Ｃ７）−シクロアルキルまたは［（Ｃ３−Ｃ７）−シクロアルキル］メチルを表し、
ここでアルキルおよびアルケニルは３回まで、ならびにシクロアルキルは２回までフッ素により置換されていてもよく、
ならびに
ここでアルキルおよびシクロアルキルにおいて２個までのＣＨ２基が−Ｏ−または−Ｓ−により置換されていてもよく（ただしウラシルＮ１−原子を含むかかるヘテロ原子の間に少なくとも２個の炭素原子があるという条件で）、
ならびに
環Ａは、式
【化３】
2016532721.tif 000419
（式中、＊＊はカルボニル基への結合点を示し、
Ｒ５は、水素、メチル、トリフルオロメチル、ヒドロキシメチルまたはエチルを表し、
Ｒ６ＡおよびＲ６Ｂは、各々互いに独立して、水素、メチルまたはエチルを表し、
Ｒ１０Ａは、メチル、エチル、ヒドロキシまたはメトキシを表し、
ならびに
Ｒ１０Ｂは、水素、メチルまたはエチルを表す）
の単環式または二環式アザ複素環である］
の化合物、
ならびにその塩、溶媒和物および塩の溶媒和物。
【請求項２】
式中、
Ｒ１が、メチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、エチルまたは１−フルオロエチルを表し、
Ｒ２が、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、３，３−ジフルオロアリルもしくはプロパルギルを表すか、または式
【化４】
2016532721.tif 000420
（式中、＊はＣＨ２基への結合点を示し、
Ａｒは、フェニルまたはピリジルを表し、
ここでフェニルおよびピリジルはフッ素、塩素、メチルまたはメトキシにより置換されていてもよく、
Ｒ４Ａは、水素、フッ素もしくはメチルを表し、
Ｒ４Ｂは、水素、フッ素、メチル、ヒドロキシもしくはメトキシを表し、
または
Ｒ４ＡおよびＲ４Ｂは、互いに結合してそれらが結合している炭素原子と共にシクロプロピル環を形成し、
ならびに
Ｒ９Ａは、水素、メチルまたはトリフルオロメチルを表す）
の基であり、
Ｒ３が、（Ｃ２−Ｃ４）−アルキル、（Ｃ２−Ｃ４）−アルケニル、（Ｃ３−Ｃ６）−シクロアルキルまたは［（Ｃ３−Ｃ６）−シクロアルキル］メチルを表し、
ここでアルキルおよびアルケニルは３回まで、シクロアルキルは２回までフッ素により置換されていてもよく、
ならびに
ここでアルキルおよびシクロアルキルにおいて１個のＣＨ２基が−Ｏ−または−Ｓ−により置換されていてもよく（ただしかかるヘテロ原子とウラシルＮ１−原子との間に少なくとも２個の炭素原子があるという条件で）、
ならびに
環Ａが、式
【化５】
2016532721.tif 000421
（式中、＊＊はカルボニル基への結合点を示し、
Ｒ５は、水素、メチル、トリフルオロメチル、ヒドロキシメチルまたはエチルを表し、
Ｒ６ＡおよびＲ６Ｂは、互いに独立して、水素、メチルまたはエチルを表し、
ならびに
Ｒ１０Ａは、メチルまたはエチルを表す）
のアザ複素環である］
の化合物、
ならびにその塩、溶媒和物および塩の溶媒和物である、請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項３】
式中、
Ｒ１が、メチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチルまたはエチルを表し、
Ｒ２が、メチル、エチル、イソプロピルもしくはプロパルギルを表すか、または式
【化６】
2016532721.tif 000422
（式中、＊はＣＨ２基への結合点を示し、
Ａｒは、フェニル、３−ピリジルまたは４−ピリジルを表し、
ここでフェニルはメタ位もしくはパラ位においてフッ素により、またはオルト位においてフッ素、塩素もしくはメチルにより置換されていてもよく、
Ｒ４Ａは、水素、フッ素もしくはメチルを表し、
Ｒ４Ｂは、水素、フッ素、メチル、ヒドロキシもしくはメトキシを表し、
または
Ｒ４ＡおよびＲ４Ｂは、互いに結合してそれらが結合している炭素原子と共にシクロプロピル環を形成し、
ならびに
Ｒ９Ａは、メチルまたはトリフルオロメチルを表す）
の基であり、
Ｒ３が、２，２，２−トリフルオロエチル、３，３−ジフルオロプロパ−２−エン−１−イル、メトキシメチル、（トリフルオロメトキシ）メチルまたは［（トリフルオロメチル）スルファニル］メチルを表し、
ならびに
環Ａが、式
【化７】
2016532721.tif 000423
（式中、＊＊はカルボニル基への結合点を示し、
および
Ｒ５は、水素、メチル、トリフルオロメチル、ヒドロキシメチルまたはエチルを表す）
のアザ複素環である］
の化合物、
ならびにその塩、溶媒和物および塩の溶媒和物である、請求項１または２に記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項４】
［Ａ−１］
式（ＩＩ）
【化８】
2016532721.tif 000424
［式中、Ｒ１およびＲ２は請求項１から３のいずれかにおいて与えられている意味を持ち、
ならびに
Ｔ１は（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルもしくはベンジルを表す］
の化合物を、塩基の存在下で、式（ＩＩＩ）
【化９】
2016532721.tif 000425
［式中、Ｒ３は請求項１から３のいずれかにおいて与えられている意味を持ち、
および
Ｘ１は脱離基、例えば塩素、臭素、ヨウ素、メシレート、トリフレートもしくはトシレートを表す］
の化合物を使用してアルキル化して、式（ＩＶ）
【化１０】
2016532721.tif 000426
［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＴ１は上で与えられている意味を持つ］
の化合物を与え、
次いでエステルラジカルＴ１を開裂させて除き、このように得られる式（Ｖ）
【化１１】
2016532721.tif 000427
［式中、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は上で与えられている意味を持つ］
のカルボン酸を、次いでカルボキシル官能基を活性化して、式（ＶＩ）
【化１２】
2016532721.tif 000428
［式中、環Ａは請求項１から３のいずれかにおいて与えられている意味を持つ］
のアミンとカップリングすること、
または
［Ａ−２］
式（ＩＩ）
【化１３】
2016532721.tif 000429
［式中、Ｒ１、Ｒ２およびＴ１は上で与えられている意味を持つ］
の化合物を、初めにエステルラジカルＴ１の開裂により、式（ＶＩＩ）
【化１４】
2016532721.tif 000430
［式中、Ｒ１およびＲ２は上で与えられている意味を持つ］
のカルボン酸へと変換し、次いでカルボキシル官能基を活性化して、式（ＶＩ）
【化１５】
2016532721.tif 000431
［式中、環Ａは上で与えられている意味を持つ］
のアミンとカップリングすることで、式（ＶＩＩＩ）
【化１６】
2016532721.tif 000432
［式中、Ｒ１、Ｒ２および環Ａは上で与えられている意味を持つ］
の化合物を与え、
これを次いで、塩基の存在下で、式（ＩＩＩ）
【化１７】
2016532721.tif 000433
［式中、Ｒ３およびＸ１は上で与えられている意味を持つ］
の化合物を使用してアルキル化すること、
または
［Ｂ］
初めに、式（ＩＸ）
【化１８】
2016532721.tif 000434
［式中、Ｒ１およびＴ１は上で与えられている意味を持ち、
ならびに
Ｒ７ＡおよびＲ７Ｂは互いに独立して水素もしくはメトキシを表す］
のＮ３保護化合物を、塩基の存在下で、式（ＩＩＩ）
【化１９】
2016532721.tif 000435
［式中、Ｒ３およびＸ１は上で与えられている意味を持つ］
の化合物を使用してアルキル化することで、式（Ｘ）
【化２０】
2016532721.tif 000436
［式中、Ｒ１、Ｒ３、Ｒ７Ａ、Ｒ７ＢおよびＴ１は上で与えられている意味を持つ］
の化合物を与え、
Ｎ３−ベンジル基およびエステルラジカルＴ１を次いで強ルイス酸、例えば三塩化アルミニウムなどでの処理により同時に開裂させて除き、このように得られる式（ＸＩ）
【化２１】
2016532721.tif 000437
［式中、Ｒ１およびＲ３は上で与えられている意味を持つ］
のカルボン酸を、次いでカルボキシル官能基を活性化して、式（ＶＩ）
【化２２】
2016532721.tif 000438
［式中、環Ａは上で与えられている意味を持つ］
のアミンとカップリングすることで、式（ＸＩＩ）
【化２３】
2016532721.tif 000439
［式中、Ｒ１、Ｒ３および環Ａは上で与えられている意味を持つ］
の化合物を与え、
後者を次いで、
（ａ）塩基の存在下で、式（ＸＩＩＩ）
【化２４】
2016532721.tif 000440
［式中、Ｒ２は上で与えられている意味を持ち、
および
Ｘ２は、脱離基、例えば塩素、臭素、ヨウ素、メシレート、トリフレートもしくはトシレートを表す］
の化合物、
もしくは
（ｂ）好適なホスフィンおよびアゾジカルボキシレートの存在下で、式（ＸＩＶ）
【化２５】
2016532721.tif 000441
［式中、Ｒ２は上で与えられている意味を持つ］
の化合物
のいずれかと反応させること
のいずれか、
ならびに、
このようにして調製される式（Ｉ）の化合物を、適切な（ｉ）溶媒および／または（ｉｉ）酸を使用して、その溶媒和物、塩および／または塩の溶媒和物へと変換してもよいこと
を特徴とする、請求項１から３のいずれかに規定される式（Ｉ）の化合物を調製する方法。
【請求項５】
式（ＩＩ−Ｃ）
【化２６】
2016532721.tif 000442
［式中、Ｒ２は請求項１から３のいずれかにおいて与えられている意味を持ち、
Ｒ１Ｆはジフルオロメチルまたはトリフルオロメチルを表し、
および
Ｔ１は（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルまたはベンジルを表す］
の化合物を調製する方法であって、
式（ＸＩＸ）
【化２７】
2016532721.tif 000443
［式中、Ｒ２は上で与えられている意味を持つ］
の化合物を、オキシ塩化リンを使用して、式（ＸＸＩＶ）
【化２８】
2016532721.tif 000444
［式中、Ｒ２は上で与えられている意味を持つ］
の化合物へと変換し、
次いで過剰量のピリジンの存在下で、式（ＸＸＶ）
【化２９】
2016532721.tif 000445
［式中、Ｒ１Ｆは上で与えられている意味を持つ］
の無水物と反応させることで、式（ＸＸＶＩ）
【化３０】
2016532721.tif 000446
［式中、Ｒ１ＦおよびＲ２は上で与えられている意味を持つ］
のベタイン化合物を与え、
これらを次いで塩基の存在下で、式（ＸＸＩ）
【化３１】
2016532721.tif 000447
［式中、Ｔ１は上で与えられている意味を持つ］
のα−メルカプト酢酸エステルと縮合させることで、化合物（ＩＩ−Ｃ）を与えること
を特徴とする、前記方法。
【請求項６】
疾患の処置および／または予防のための、請求項１から３のいずれかにおいて規定される化合物。
【請求項７】
特発性肺線維症、肺高血圧、閉塞性細気管支炎症候群、慢性閉塞性肺疾患、喘息、嚢胞性線維症、心筋梗塞、心不全および鎌状赤血球貧血の処置および／または予防のための方法における使用のための、請求項１から３のいずれかにおいて規定される化合物。
【請求項８】
特発性肺線維症、肺高血圧、閉塞性細気管支炎症候群、慢性閉塞性肺疾患、喘息、嚢胞性線維症、心筋梗塞、心不全および鎌状赤血球貧血の処置および／または予防のための薬剤を調製するための、請求項１から３のいずれかにおいて規定される化合物の使用。
【請求項９】
請求項１から３のいずれかにおいて規定される化合物を、１または複数の不活性、非毒性で薬学的に好適な賦形剤と組み合わせて含む、薬剤。
【請求項１０】
請求項１から３のいずれかにおいて規定される化合物を、ＰＤＥ５阻害剤、ｓＧＣ活性化剤、ｓＧＣ刺激剤、プロスタサイクリンアナログ、エンドセリンアンタゴニスト、抗繊維化剤、抗炎症剤、免疫調節剤、免疫抑制剤および／または細胞毒性剤および／またはシグナル伝達カスケード阻害性化合物の群から選択される１または複数のさらなる活性化合物と組み合わせて含む、薬剤。
【請求項１１】
特発性肺線維症、肺高血圧、閉塞性細気管支炎症候群、慢性閉塞性肺疾患、喘息、嚢胞性線維症、心筋梗塞、心不全および鎌状赤血球貧血の処置および／または予防のための、請求項９または１０に記載の薬剤。
【請求項１２】
有効量の請求項１から３のいずれかにおいて規定される少なくとも１の化合物、または請求項９から１１のいずれかにおいて規定される薬剤の投与による、ヒトおよび動物における特発性肺線維症、肺高血圧、閉塞性細気管支炎症候群、慢性閉塞性肺疾患、喘息、嚢胞性線維症、心筋梗塞、心不全および鎌状赤血球貧血の処置および／または予防のための方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本出願は、新規な２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボキサミド誘導体（「チエノウラシル」−カルボキサミド）、その調製方法、疾患の処置および／または予防のための単独または組み合わせでのその使用、ならびに疾患の処置および／または予防のための、とりわけ肺および心血管障害の処置および／または予防のための薬剤の調製のためのその使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
内因性のプリンヌクレオシドであるアデノシンは、遍在的に形成され、重要なシグナル分子として多数の生理的および病態生理的プロセスを調節している。その大半はアデニンヌクレオチドの細胞内および細胞外分解の際に形成され、Ｓ−アデノシルホモシステインの細胞内加水分解の際に少量が形成される。生理的条件下で、細胞外のアデノシンは、アデノシンキナーゼによりアデノシン一リン酸（ＡＭＰ）へと再リン酸化され、またはアデノシンデアミナーゼによりイノシンへと再編成され得る。その細胞外濃度は３０から３００ｎＭの間である。例えば低酸素により、炎症（ｉｍｆｌａｍｍａｔｉｏｎ）反応中に、および酸化ストレスの際に引き起こされる組織損傷の結果として、アデノシンの形成および蓄積が増加し、その細胞外濃度は１５μＭまで上昇し得る。
【０００３】
アデノシンの生物学的作用は、細胞膜に位置するＧタンパク質共役受容体を介する。現在、４つのアデノシン受容体サブタイプ：Ａ１アデノシン受容体（Ａ１Ｒ）、Ａ２ａアデノシン受容体（Ａ２ａＲ）、Ａ２ｂアデノシン受容体（Ａ２ｂＲ）およびＡ３アデノシン受容体（Ａ３Ｒ）が実証されている。上に言及されているアデノシン受容体のうち、Ａ２ｂ受容体はアデノシンに対するアフィニティーが最も弱い。この理由のため、他のアデノシン受容体と対照的に、これは正常な生理的条件下で活性化されない。Ａ１およびＡ３受容体はアデニル酸シクラーゼを阻害するＧｉタンパク質と共役している一方、Ａ２ａおよびＡ２ｂ受容体はＧｓタンパク質を介してアデニル酸シクラーゼを刺激し、それゆえにｃＡＭＰの細胞内増加を引き起こす。Ｇｑタンパクを介して、Ａ１、Ａ３およびＡ２ｂ受容体はいずれも、膜結合型ホスファチジルイノシトール−４，５−ビスホスフェートをイノシトール−１，４，５−三リン酸およびジアシルグリセロールへと開裂させるホスホリパーゼＣを活性化する。これは、結果として、細胞内カルシウム濃度の上昇ならびにさらなる標的タンパク質、例えばプロテインキナーゼＣおよびＭＡＰキナーゼなどの活性化を導く。
【０００４】
Ａ２ｂ受容体は、肺上皮平滑筋細胞、血管平滑筋細胞、線維芽細胞およびまた炎症細胞上で発現している。細胞表面におけるＡ２ｂ受容体の発現は動的プロセスであり、例えば低酸素、炎症因子およびフリーラジカルにより大いに亢進される。アデノシンで活性化されたＡ２ｂ受容体は、炎症促進性および線維化促進性（ｐｒｏ−ｆｉｂｒｏｔｉｃ）サイトカイン、例えばＩＬ−６、ＩＬ−４およびＩＬ−８などの形成および放出を導く。Ａ２ｂ受容体は慢性期の肺障害において組織リモデリングの際に重要な役割を果たし、中でも筋線維芽細胞における線維芽細胞分化を促進し、このことはコラーゲンの合成および沈着の増大をもたらすことが研究により示された。
【０００５】
特発性肺線維症、ＣＯＰＤおよびＣＯＰＤを伴う肺高血圧に罹患した患者［Ｚｈｏｕ  ｅｔ  ａｌ．，ＰＬｏＳ  Ｏｎｅ  ５，ｅ９２２４（２０１０）；Ｓｅｌｍａｎｎ  ｅｔ  ａｌ．，ＰＬｏＳ  Ｏｎｅ  ２，ｅ４８２（２００７）］ならびに線維増殖性肺障害の様々な動物モデル［Ｋａｒｍｏｕｔｙ−Ｑｕｉｎｔａｎａ  ｅｔ  ａｌ．，Ａｍ．Ｊ．Ｒｅｓｐｉｒ．Ｃｅｌｌ．［ｍｏｌ％］  Ｂｉｏｌ．，２０１３年７月１５日オンライン公開；Ｋａｒｍｏｕｔｙ−Ｑｕｉｎｔａｎａ  ｅｔ  ａｌ．，Ｆａｓｅｂ  Ｊ．  ２６，２５４６−２５５７（２０１２）；Ｓｕｎ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔ．  １１６，２１７３−２１８２（２００６）］の肺組織試料において、Ａ２ｂ受容体の発現増加を検出することが可能であった。マウスでのブレオマイシン誘発肺線維症および肺高血圧の動物モデルにおいて、Ａ２ｂ受容体の遺伝子ノックアウトは、肺線維症および肺血管リモデリングの進行ならびに結果として生じる肺高血圧の両方の抑制をもたらした［Ｋａｒｍｏｕｔｙ−Ｑｕｉｎｔａｎａ  ｅｔ  ａｌ．，Ｆａｓｅｂ  Ｊ．  ２６，２５４６−２５５７（２０１２）］。中でも血管細胞からのエンドセリン−１（ＥＴ−１）およびインターロイキン−６（ＩＬ−６）の放出は、Ａ２ｂ受容体により調節され、肺線維症を伴う肺高血圧の発症の際に役割を果たすと推測されている。アデノシンアナログである５’−（Ｎ−エチルカルボキサミド）アデノシン（ＮＥＣＡ）でのヒト肺動脈平滑筋細胞の刺激はＥＴ−１およびＩＬ−６の放出をもたらし、これはＡ２ｂ受容体阻害により妨げることができる［Ｋａｒｍｏｕｔｙ−Ｑｕｉｎｔａｎａ  ｅｔ  ａｌ．，Ｆａｓｅｂ  Ｊ．  ２６，２５４６−２５５７（２０１２）］。エンドセリン−１−およびＩＬ−６濃度の上昇が肺高血圧に罹患した患者の肺組織および血清中に見出された［Ｇｉａｉｄ  ｅｔ  ａｌ．，Ｎ．Ｅｎｇｌ．Ｊ．Ｍｅｄ．  ３２９，１９６７−１９６８（１９９３）；Ｓｔｅｉｎｅｒ  ｅｔ  ａｌ．，Ｃｉｒｃ．Ｒｅｓ．  １０４，２３６−２４４（２００９）］。さらには、Ａ２ｂ受容体を介した中でもＩＬ−６および他の線維化促進性メディエーターの放出ならびに肺内の筋線維芽細胞における線維芽細胞の分化刺激は、線維症の誘発を導くと推測されている。ＮＥＣＡでのヒト線維芽細胞の刺激はＩＬ−６の放出を導くが、これは低酸素により増加し、Ａ２ｂ受容体を阻害することにより妨げることができるものである。特発性肺線維症に罹患した患者および肺線維症の動物モデルにおいて、ＩＬ−６発現増加を実証することが可能であった［Ｚｈｏｎｇ  ｅｔ  ａｌ．，Ａｍ．Ｊ．Ｒｅｓｐｉｒ．Ｃｅｌｌ．［ｍｏｌ％］  Ｂｉｏｌ．  ３２，２−８（２００５）；Ｃａｖａｒｒａ  ｅｔ  ａｌ．，Ａｍ．Ｊ．Ｐｈｙｓｉｏｌ．Ｌｕｎｇ  Ｃｅｌｌ．［ｍｏｌ％］  Ｐｈｙｓｉｏｌ．  ２８７，Ｌ１１８６−Ｌ１１９２（２００４）］。
【０００６】
Ａ２ｂ受容体はまた、心筋梗塞後の組織リモデリングにおいても重要な役割を果たす。マウスでの冠動脈永久結紮の動物モデルにおいて、Ａ２ｂ受容体の阻害は、心組織におけるカスパーゼ−１活性および炎症細胞浸潤ならびに血漿中のサイトカインおよび接着分子の低減、ならびに収縮期および拡張期心機能の改善をもたらした［Ｔｏｌｄｏ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｅｘｐ．Ｔｈｅｒ．  ３４３，５８７−５９５（２０１２）］。
【０００７】
それゆえ、Ａ２ｂ受容体は、その病因および／または進行が炎症イベントならびに／または増殖性および線維増殖性の組織および血管リモデリングに関連する多くの障害、傷害および病変において重要な役割を果たすと推測されている。これらは、とりわけ肺、心血管系または腎臓の障害および／またはこれらへの損傷であることもでき、血液障害、新生物性疾患または他の炎症性障害であることもできる。
【０００８】
この関連で言及され得る肺の障害および肺への損傷は、とりわけ特発性肺線維症、肺高血圧、閉塞性細気管支炎症候群（ＢＯＳ）、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、喘息および嚢胞性線維症である。Ａ２ｂ受容体が関与する心血管系の障害および心血管系への損傷は、例えば、心筋梗塞後の心不全に関連する組織変化である。腎臓障害は、例えば腎機能不全および腎不全である。血液障害は、例えば鎌状赤血球貧血である。腫瘍形成過程（ｎｅｏｐｌａｓｔｉｃ  ｐｒｏｃｅｓｓ）の間の組織分解およびリモデリングの例は、健常組織へのがん細胞の浸潤（転移の形成）および新生血管形成（血管新生）である。Ａ２ｂ受容体が関与する別の炎症性疾患は、例えば多発性硬化症である。
【０００９】
肺の特発性線維症つまり特発性肺線維症（ＩＰＦ）は、未処置のままにすると診断後平均して２．５から３．５年以内に死をもたらす進行性の肺疾患である。診断時に、大半の症例において患者は６０歳を超えており、男性のほうが女性よりわずかに罹患頻度が高い。ＩＰＦの発病は潜行性であり、息切れの増加および乾いた厄介な咳を特徴とする。ＩＰＦは特発性間質性肺炎（ＩＩＰ）のグループに属し、このグループは、臨床的、画像的および微細組織的判断基準を用いることで区別することができる重症度の異なる線維症および炎症を特徴とする、異種性の肺障害グループである。このグループ内で、特発性肺線維症は、その頻度および侵攻性の進行のため、とりわけ重要である［Ｌｅｙ  ｅｔ  ａｌ．，Ａｍ．Ｊ．Ｒｅｓｐｉｒ．Ｃｒｉｔ．Ｃａｒｅ  Ｍｅｄ．  １８３，４３１−４４０（２０１１）］。ＩＰＦは孤発性にも遺伝性にも生じ得る。未だ原因はわからない。しかしながら、近年、肺胞上皮の慢性損傷は線維化促進性サイトカイン／メディエーターの放出を、続いて線維芽細胞増殖の増大およびコラーゲン線維形成の増加を導き、肺のパッチ状線維症および典型的ハニカム構造をもたらすという多数の示唆がある［Ｓｔｒｉｅｔｅｒ  ｅｔ  ａｌ．，Ｃｈｅｓｔ  １３６，１３６４−１３７０（２００９）］。線維化（ｆｉｂｒｏｔｉｚａｔｉｏｎ）の臨床的後遺症は、肺組織の弾性の減少、拡散能力の低減および重度低酸素症の発症である。肺機能に関しては、努力肺活量（ＦＶＣ）および拡散能力（ＤＬＣＯ）の対応した悪化を検出することができる。本態性であって予後的に重要なＩＰＦ併存病は、急性増悪および肺高血圧である［Ｂｅｃｋ  ｅｔ  ａｌ．，Ｐｎｅｕｍｏｌｏｇｅ  １０，１０５−１１１（２０１３）］。間質性肺障害における肺高血圧の罹患率は、１０〜４０％である［Ｌｅｔｔｉｅｒｉ  ｅｔ  ａｌ．，Ｃｈｅｓｔ  １２９，７４６−７５２（２００６）；Ｂｅｈｒ  ｅｔ  ａｌ．，Ｅｕｒ．Ｒｅｓｐｉｒ．Ｊ．  ３１，１３５７−１３６７（２００８）］。現在、肺移植以外にＩＰＦに対する治癒処置はない。
【００１０】
肺高血圧（ＰＨ）は、未処置のままにすると診断後平均して２．８年以内に死に至る進行性の肺疾患である。定義によると、慢性肺高血圧の症例における平均肺動脈圧（ｍｅａｎ  ｐｕｌｍｏｎａｒｙ  ａｔｅｒｉａｌ  ｐｒｅｓｓｕｒｅ）（ｍＰＡＰ）は、安静時において＞２５ｍｍＨｇ、または運動時において＞３０ｍｍＨｇである（正常値＜２０ｍｍＨｇ）。肺高血圧の病態生理は、肺血管の血管狭窄およびリモデリングを特徴とする。慢性ＰＨにおいて、主として筋化していない肺血管の新生筋形成（ｎｅｏｍｕｓｃｕｌａｒｉｚａｔｉｏｎ）があり、既に筋化した血管の血管筋は周長が増加する。この肺循環閉塞の増加は右心に対して進行性ストレスをもたらし、これが右心からの拍出量低減を導き、最終的に右心不全に終わる［Ｍ．Ｈｕｍｂｅｒｔ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ａｍ．Ｃｏｌｌ．Ｃａｒｄｉｏｌ．２００４，４３，１３Ｓ−２４Ｓ］。特発性（または原発性）肺動脈性高血圧（ＩＰＡＨ）は非常に稀な障害である一方、二次性肺高血圧（ｎｏｎ−ＰＡＨ  ＰＨ、ＮＰＡＨＰＨ）は非常にありふれており、後者は現在、冠動脈心疾患および全身性高血圧に続く３番目にありふれた心血管障害のグループであると考えられている［Ａ．Ｊ．Ｐｅａｃｏｃｋ  ｅｔ  ａｌ．（Ｅｄｓ．），Ｐｕｌｍｏｎａｒｙ  Ｃｉｒｃｕｌａｔｉｏｎ．  Ｄｉｓｅａｓｅｓ  ａｎｄ  ｔｈｅｉｒ  ｔｒｅａｔｍｅｎｔ，３ｒｄ  ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｈｏｄｄｅｒ  Ａｒｎｏｌｄ  Ｐｕｂｌ．，２０１１，ｐ．３中のＮａｅｉｊｅ］。２００８年から、肺高血圧は、ダナポイント分類に従って、それぞれの病因によって様々なサブグループに分類されている［Ａ．Ｊ．Ｐｅａｃｏｃｋ  ｅｔ  ａｌ．（Ｅｄｓ．），Ｐｕｌｍｏｎａｒｙ  Ｃｉｒｃｕｌａｔｉｏｎ．  Ｄｉｓｅａｓｅｓ  ａｎｄ  ｔｈｅｉｒ  ｔｒｅａｔｍｅｎｔ，３ｒｄ  ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｈｏｄｄｅｒ  Ａｒｎｏｌｄ  Ｐｕｂｌ．，２０１１，ｐｐ．１９７−２０６中のＤ．ＭｏｎｔａｎａおよびＧ．Ｓｉｍｏｎｎｅａｕ］。
【００１１】
ＰＨの治療におけるあらゆる進歩にもかかわらず、この重篤な障害の治癒の見込みはまだない。市場で利用可能な標準的治療（例えばプロスタサイクリンアナログ、エンドセリン受容体アンタゴニスト、ホスホジエステラーゼ阻害剤）は、患者の生活の質、運動耐容能および予後を改善することが可能である。これらは、全身的に投与され、血管緊張を調節することにより主として血行動態的に作用する治療原則である。これらの薬剤の適用性は、重篤であることもある副作用および／または複雑な投与形態のために限られている。特定の単独治療により患者の臨床的状況を改善または安定化することができる期間は、（例えば、耐性の発生のために）限られている。最終的に、治療はエスカレートし、それゆえに複数の薬剤を同時に与えなければならない併用治療が適用される。現在、これらの標準的治療薬は、肺動脈性高血圧（ＰＡＨ）の処置のためだけに承認されている。続発性型のＰＨ、例えばＰＨ−ＣＯＰＤなどの場合、これらの治療原則（例えばシルデナフィル、ボセンタン）は、非選択的な血管拡張の結果として患者において動脈酸素含量の低減（脱飽和）を導くことから、臨床研究において失敗している。可能性の高いこの理由は、非選択的血管拡張薬の全身投与が原因の異質性肺障害における肺の換気−血流順応に対する好ましくない効果である［Ｉ．Ｂｌａｎｃｏ  ｅｔ  ａｌ．，Ａｍ．Ｊ．Ｒｅｓｐｉｒ．Ｃｒｉｔ．Ｃａｒｅ  Ｍｅｄ．  ２０１０，１８１，２７０−２７８；Ｄ．Ｓｔｏｌｚ  ｅｔ  ａｌ．，Ｅｕｒ．Ｒｅｓｐｉｒ．Ｊ．  ２００８，３２，６１９−６２８］。
【００１２】
新規の併用治療は、肺高血圧の処置のための最も有望な将来的治療選択肢の１つである。これに関連して、ＰＨの処置のための新規の薬理メカニズムの発見は、とりわけ興味深い［Ｇｈｏｆｒａｎｉ  ｅｔ  ａｌ．，Ｈｅｒｚ  ２００５，３０，２９６−３０２；Ｅ．Ｂ．Ｒｏｓｅｎｚｗｅｉｇ，Ｅｘｐｅｒｔ  Ｏｐｉｎ．Ｅｍｅｒｇｉｎｇ  Ｄｒｕｇｓ  ２００６，１１，６０９−６１９；Ｔ．Ｉｔｏ  ｅｔ  ａｌ．，Ｃｕｒｒ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．  ２００７，１４，７１９−７３３］。とりわけ既に市販されている治療コンセプトと組み合わせることができる新規治療的アプローチは、より効率のよい処置の基礎を形成し得るものであり、それゆえに患者にとって大きな利点であり得る。
【００１３】
本発明との関連で、用語「肺高血圧」は、それらのそれぞれの病因に従ってダナポイント分類によって定義される原発性サブフォームおよび続発性サブフォーム（ＮＰＡＨＰＨ）の両方を含む［Ａ．Ｊ．Ｐｅａｃｏｃｋ  ｅｔ  ａｌ．（Ｅｄｓ．），Ｐｕｌｍｏｎａｒｙ  Ｃｉｒｃｕｌａｔｉｏｎ．Ｄｉｓｅａｓｅｓ  ａｎｄ  ｔｈｅｉｒ  ｔｒｅａｔｍｅｎｔ，３ｒｄ  ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｈｏｄｄｅｒ  Ａｒｎｏｌｄ  Ｐｕｂｌ．，２０１１，ｐｐ．１９７−２０６中のＤ．ＭｏｎｔａｎａおよびＧ．Ｓｉｍｏｎｎｅａｕ；Ｈｏｅｐｅｒ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ａｍ．Ｃｏｌｌ．Ｃａｒｄｉｏｌ．，２００９，５４（１），Ｓｕｐｐｌ．Ｓ，ｐ８５−ｐ９６］。これらは、とりわけグループ１中に肺動脈性高血圧（ＰＡＨ）を含み、なかでも特発性型および家族性型（それぞれＩＰＡＨおよびＦＰＡＨ）を包含する。さらには、ＰＡＨはまた、新生児の持続性肺高血圧を包含し、ならびに随伴性肺動脈性高血圧（ＡＰＡＨ）であって、膠原病、先天性左右シャント病変（ｃｏｎｇｅｎｉｔａｌ  ｓｙｓｔｅｍｉｃ  ｐｕｌｍｏｎａｒｙ  ｓｈｕｎｔ  ｌｅｓｉｏｎ）、門脈圧亢進症、ＨＩＶ感染、ある種の薬物および薬剤の（例えば食欲抑制剤の）摂取に関連したもの、著しい静脈／毛細血管構成成分を持つ障害、例えば肺静脈閉塞性障害および肺毛細血管腫症などに関連したもの、または他の障害、例えば甲状腺の障害、糖原病、ゴーシェ病、遺伝性末梢血管拡張、異常ヘモグロビン症、骨髄増殖性障害および脾摘出術などに関連したものを包含する。ダナポイント分類のグループ２は、原因である左心障害、例えば心室障害、心房障害または心臓弁膜障害などを持つＰＨ患者を含む。グループ３は、肺障害に関連した型の肺高血圧、例えば慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、間質性肺疾患（ＩＬＤ）、肺線維症（ＩＰＦ）、および／または低酸素血症（例として睡眠時無呼吸症候群、肺胞低換気、慢性高所病、遺伝性奇形）に関連したものを含む。グループ４は、例えば近位および遠位肺動脈の血栓塞栓性閉塞（ＣＴＥＰＨ）または（例として腫瘍障害、寄生生物、異物の結果としての）非血栓性塞栓症の場合の、慢性血栓性障害および／または塞栓性障害を持つＰＨ患者を含む。例えばサルコイドーシス、組織球症Ｘまたはリンパ管腫症を患う患者などにおける、肺高血圧のより一般的でない型は、グループ５にまとめられる。
【００１４】
閉塞性細気管支炎症候群（ＢＯＳ）は、肺移植後の慢性拒絶反応である。肺移植後の最初の５年以内で全患者の約５０〜６０％、最初の９年以内で患者の９０％超が罹患する［Ｅｓｔｅｎｎｅ  ｅｔ  ａｌ．，Ａｍ．Ｊ．Ｒｅｓｐｉｒ．Ｃｒｉｔ．Ｃａｒｅ  Ｍｅｄ．  １６６，４４０−４４４（２００３）］。疾患の原因は解明されていない。移植患者の処置における多数の改善にもかかわらず、ＢＯＳ症例数はここ何年にわたってほとんど変わっていない。ＢＯＳは肺移植における最も重要な長期合併症であり、生存率が他の臓器移植の生存率を未だ著しく下回っていることの主な理由であると考えられている。ＢＯＳは、主に細気道を冒す肺組織の変化を伴う炎症イベントである。より末梢の細気道の上皮細胞および上皮下構造の損傷および炎症性変化は、効果がない上皮再生および異常な組織修復のため、過剰な線維増殖（ｆｉｂｒｏｐｒｏｌｉｆｅｒａｔｉｏｎ）を導く。瘢痕、および最後には気管支の破壊、ならびにまた細気道および肺胞（ａｌｖｅｏｌａｅ）中の時おり血管を巻き込んだ肉芽組織の凝塊がある。診断は肺機能に基づいている。ＢＯＳにおいては、術後に測定された２つの最良値の平均と比較して、ＦＥＶ１の悪化がある。現在、ＢＯＳの治癒処置はない。患者の何人かはより強い免疫抑制中に改善を示すが、何らかの応答経験を示さない患者は悪化が持続し、再移植が指示される。
【００１５】
慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）は、肺気腫および／または慢性気管支炎により引き起こされる呼吸流の閉塞を特徴とする、徐々に進行する肺疾患である。疾患の最初の症候は、一般に、４０歳代または５０歳代のうちに顕在化する。その後の年代において、息切れはしばしば悪化し、咳が出るようになり、数多くの、場合によっては化膿性である喀痰および呼吸困難（ｂｒｅａｔｈｌｅｓｓｎｅｓｓ）（呼吸困難（ｄｙｓｐｎｏｅａ））に至るまでの呼吸狭窄を伴う。ＣＯＰＤは主に喫煙者の疾患である：喫煙はＣＯＰＤの全症例の９０％の原因であり、全てのＣＯＰＤ関連死の８０〜９０％の原因である。ＣＯＰＤは大きな医薬的問題であり、世界で６番目に頻度の高い死因を構成している。４５歳を超える人のうち、約４〜６％が罹患する。呼吸流の閉塞が部分的および一時的にすぎないにもかかわらず、ＣＯＰＤを治癒することはできない。したがって、処置の目的は、生活の質を改善（ｉｍｐｏｒｖｅ）すること、症候を緩和すること、急激な悪化を防ぐこと、および肺機能の進行性機能障害を遅らせることである。ここ２０または３０年にわたってほとんど変わっていない現存の薬物治療は、塞がった気道を開くための気管支拡張薬、およびある種の状況においては肺の炎症を制御するためのコルチコステロイドの使用である［Ｐ．Ｊ．Ｂａｒｎｅｓ，Ｎ．Ｅｎｇｌ．Ｊ．Ｍｅｄ．  ３４３，２６９−２８０（２０００）］。喫煙または他の刺激物により引き起こされる肺の慢性炎症は、疾患発症の推進力である。基本メカニズムは免疫細胞を含み、これは肺の炎症反応の際、肺気腫および気管支リモデリングを引き起こすプロテアーゼおよび様々なサイトカインを放出する。
【００１６】
それゆえ、本発明の目的は、アデノシンＡ２ｂ受容体の強力で選択的なアンタゴニストとして作用し、それ自体としてとりわけ肺および心血管障害の処置および／または予防に適した新規物質を提供することである。
【００１７】
ＷＯ９８／５４１９０−Ａ１およびＷＯ００／１２５１４−Ａ１は、免疫抑制活性を持つチエノ［２，３−ｄ］ピリミジンジオン（チエノウラシル）を開示している。ＷＯ０２／０６４５９８−Ａ１およびＷＯ２００４／０１４９１６−Ａ１は、マトリックスメタロプロテイナーゼ（ＭＭＰ）の阻害剤、とりわけＭＭＰ−１３の阻害剤としての二環式ピリミジン誘導体を記述している。さらなる二環式ピリミジン誘導体がＷＯ２００５／１１７８９０−Ａ２中に、とりわけ炎症性障害の処置のためのＣＣＲ２アンタゴニストとして開示されており、ＥＰ１８４７５４１−Ａ１は、ホルモン依存性障害の処置のためのＧｎＲＨアンタゴニストとしての二環式ピリミジン誘導体をクレームしている。ＵＳ７９２８１１１−Ｂ２は、味覚増強性を持つチエノピリミジノン誘導体を記述している。ＷＯ２００７／１０３７７６−Ａ２は、とりわけＣＮＳ障害および中毒の処置に適したアデノシンＡ２ａ受容体のアンタゴニストとしてのチエノ［２，３−ｄ］ピリミジンジオンを開示している。ＷＯ２０１３／０７１１６９−Ａ１は、感染症および代謝障害の処置のためのＡＣＣ阻害剤としてのチエノ［２，３−ｄ］ピリミジンジオンをクレームしている。
【先行技術文献】
【特許文献】
【００１８】
【特許文献１】ＷＯ９８／５４１９０−Ａ１
【特許文献２】ＷＯ００／１２５１４−Ａ１
【特許文献３】ＷＯ０２／０６４５９８−Ａ１
【特許文献４】ＷＯ２００４／０１４９１６−Ａ１
【特許文献５】ＷＯ２００５／１１７８９０−Ａ２
【特許文献６】ＥＰ１８４７５４１−Ａ１
【特許文献７】ＵＳ７９２８１１１−Ｂ２
【特許文献８】ＷＯ２００７／１０３７７６−Ａ２
【特許文献９】ＷＯ２０１３／０７１１６９−Ａ１
【非特許文献】
【００１９】
【非特許文献１】Ｚｈｏｕ  ｅｔ  ａｌ．，ＰＬｏＳ  Ｏｎｅ  ５，ｅ９２２４（２０１０）
【非特許文献２】Ｓｅｌｍａｎｎ  ｅｔ  ａｌ．，ＰＬｏＳ  Ｏｎｅ  ２，ｅ４８２（２００７）
【非特許文献３】Ｋａｒｍｏｕｔｙ−Ｑｕｉｎｔａｎａ  ｅｔ  ａｌ．，Ａｍ．Ｊ．Ｒｅｓｐｉｒ．Ｃｅｌｌ．［ｍｏｌ％］  Ｂｉｏｌ．，２０１３年７月１５日オンライン公開
【非特許文献４】Ｋａｒｍｏｕｔｙ−Ｑｕｉｎｔａｎａ  ｅｔ  ａｌ．，Ｆａｓｅｂ  Ｊ．  ２６，２５４６−２５５７（２０１２）
【非特許文献５】Ｓｕｎ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔ．  １１６，２１７３−２１８２（２００６）
【非特許文献６】Ｇｉａｉｄ  ｅｔ  ａｌ．，Ｎ．Ｅｎｇｌ．Ｊ．Ｍｅｄ．  ３２９，１９６７−１９６８（１９９３）
【非特許文献７】Ｓｔｅｉｎｅｒ  ｅｔ  ａｌ．，Ｃｉｒｃ．Ｒｅｓ．  １０４，２３６−２４４（２００９）
【非特許文献８】Ｚｈｏｎｇ  ｅｔ  ａｌ．，Ａｍ．Ｊ．Ｒｅｓｐｉｒ．Ｃｅｌｌ．［ｍｏｌ％］  Ｂｉｏｌ．  ３２，２−８（２００５）
【非特許文献９】Ｃａｖａｒｒａ  ｅｔ  ａｌ．，Ａｍ．Ｊ．Ｐｈｙｓｉｏｌ．Ｌｕｎｇ  Ｃｅｌｌ．［ｍｏｌ％］  Ｐｈｙｓｉｏｌ．  ２８７，Ｌ１１８６−Ｌ１１９２（２００４）
【非特許文献１０】Ｔｏｌｄｏ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｅｘｐ．Ｔｈｅｒ．  ３４３，５８７−５９５（２０１２）
【非特許文献１１】Ｌｅｙ  ｅｔ  ａｌ．，Ａｍ．Ｊ．Ｒｅｓｐｉｒ．Ｃｒｉｔ．Ｃａｒｅ  Ｍｅｄ．  １８３，４３１−４４０（２０１１）
【非特許文献１２】Ｓｔｒｉｅｔｅｒ  ｅｔ  ａｌ．，Ｃｈｅｓｔ  １３６，１３６４−１３７０（２００９）
【非特許文献１３】Ｂｅｃｋ  ｅｔ  ａｌ．，Ｐｎｅｕｍｏｌｏｇｅ  １０，１０５−１１１（２０１３）
【非特許文献１４】Ｌｅｔｔｉｅｒｉ  ｅｔ  ａｌ．，Ｃｈｅｓｔ  １２９，７４６−７５２（２００６）
【非特許文献１５】Ｂｅｈｒ  ｅｔ  ａｌ．，Ｅｕｒ．Ｒｅｓｐｉｒ．Ｊ．  ３１，１３５７−１３６７（２００８）
【非特許文献１６】Ｍ．Ｈｕｍｂｅｒｔ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ａｍ．Ｃｏｌｌ．Ｃａｒｄｉｏｌ．２００４，４３，１３Ｓ−２４Ｓ
【非特許文献１７】Ａ．Ｊ．Ｐｅａｃｏｃｋ  ｅｔ  ａｌ．（Ｅｄｓ．），Ｐｕｌｍｏｎａｒｙ  Ｃｉｒｃｕｌａｔｉｏｎ．  Ｄｉｓｅａｓｅｓ  ａｎｄ  ｔｈｅｉｒ  ｔｒｅａｔｍｅｎｔ，３ｒｄ  ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｈｏｄｄｅｒ  Ａｒｎｏｌｄ  Ｐｕｂｌ．，２０１１，ｐ．３中のＮａｅｉｊｅ
【非特許文献１８】Ａ．Ｊ．Ｐｅａｃｏｃｋ  ｅｔ  ａｌ．（Ｅｄｓ．），Ｐｕｌｍｏｎａｒｙ  Ｃｉｒｃｕｌａｔｉｏｎ．  Ｄｉｓｅａｓｅｓ  ａｎｄ  ｔｈｅｉｒ  ｔｒｅａｔｍｅｎｔ，３ｒｄ  ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｈｏｄｄｅｒ  Ａｒｎｏｌｄ  Ｐｕｂｌ．，２０１１，ｐｐ．１９７−２０６中のＤ．ＭｏｎｔａｎａおよびＧ．Ｓｉｍｏｎｎｅａｕ
【非特許文献１９】Ｉ．Ｂｌａｎｃｏ  ｅｔ  ａｌ．，Ａｍ．Ｊ．Ｒｅｓｐｉｒ．Ｃｒｉｔ．Ｃａｒｅ  Ｍｅｄ．  ２０１０，１８１，２７０−２７８
【非特許文献２０】Ｄ．Ｓｔｏｌｚ  ｅｔ  ａｌ．，Ｅｕｒ．Ｒｅｓｐｉｒ．Ｊ．  ２００８，３２，６１９−６２８
【非特許文献２１】Ｇｈｏｆｒａｎｉ  ｅｔ  ａｌ．，Ｈｅｒｚ  ２００５，３０，２９６−３０２
【非特許文献２２】Ｅ．Ｂ．Ｒｏｓｅｎｚｗｅｉｇ，Ｅｘｐｅｒｔ  Ｏｐｉｎ．Ｅｍｅｒｇｉｎｇ  Ｄｒｕｇｓ  ２００６，１１，６０９−６１９
【非特許文献２３】Ｔ．Ｉｔｏ  ｅｔ  ａｌ．，Ｃｕｒｒ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．  ２００７，１４，７１９−７３３
【非特許文献２４】Ｈｏｅｐｅｒ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ａｍ．Ｃｏｌｌ．Ｃａｒｄｉｏｌ．，２００９，５４（１），Ｓｕｐｐｌ．Ｓ，ｐ８５−ｐ９６
【非特許文献２５】Ｅｓｔｅｎｎｅ  ｅｔ  ａｌ．，Ａｍ．Ｊ．Ｒｅｓｐｉｒ．Ｃｒｉｔ．Ｃａｒｅ  Ｍｅｄ．  １６６，４４０−４４４（２００３）
【非特許文献２６】Ｐ．Ｊ．Ｂａｒｎｅｓ，Ｎ．Ｅｎｇｌ．Ｊ．Ｍｅｄ．  ３４３，２６９−２８０（２０００）
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【００２０】
本発明は、一般式（Ｉ）
【化１】
2016532721.tif 000002
【００２１】
［式中、
Ｒ１は、水素、メチルまたはエチルを表し、ここでメチルおよびエチルは３回までフッ素により置換されていてもよく、
Ｒ２は、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、シクロプロピル、シクロプロピルメチル、２，２−ジフルオロビニル、３，３−ジフルオロアリルもしくはプロパルギルを表すか、または式
【化２】
2016532721.tif 000003
【００２２】
（式中、＊はＣＨ２基への結合点を示し、
Ａｒは、フェニル、または２個までの環窒素原子を持つ５員もしくは６員のヘテロアリールを表し、
ここでフェニルおよびヘテロアリールはフッ素、塩素、メチル、トリフルオロメチル、メトキシおよびトリフルオロメトキシよりなる群から選択される同一または異なるラジカルにより一置換または二置換されていてもよく、
Ｒ４Ａは、水素、フッ素もしくはメチルを表し、
Ｒ４Ｂは、水素、フッ素、メチル、トリフルオロメチル、ヒドロキシもしくはメトキシを表し、
または
Ｒ４ＡおよびＲ４Ｂは、互いに結合してそれらが結合している炭素原子と共にシクロプロピル環もしくはシクロブチル環を形成し、
Ｒ８は、メチルまたはトリフルオロメチルを表し、
ならびに
Ｒ９ＡおよびＲ９Ｂは、互いに独立して、水素、メチルまたはトリフルオロメチルを表す）
の基であり、
Ｒ３は、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、（Ｃ２−Ｃ６）−アルケニル、（Ｃ３−Ｃ７）−シクロアルキルまたは［（Ｃ３−Ｃ７）−シクロアルキル］メチルを表し、
ここでアルキルおよびアルケニルは３回まで、ならびにシクロアルキルは２回までフッ素により置換されていてもよく、
ならびに
ここでアルキルおよびシクロアルキルにおいて２個までのＣＨ２基が−Ｏ−または−Ｓ−により置換されていてもよく（ただしウラシルＮ１−原子を含むかかるヘテロ原子の間に少なくとも２個の炭素原子があるという条件で）、
ならびに
環Ａは、式
【化３】
2016532721.tif 000004
【００２３】
（式中、＊＊はカルボニル基への結合点を示し、
Ｒ５は、水素、メチル、トリフルオロメチル、ヒドロキシメチルまたはエチルを表し、
Ｒ６ＡおよびＲ６Ｂは、各々互いに独立して、水素、メチルまたはエチルを表し、
Ｒ１０Ａは、メチル、エチル、ヒドロキシまたはメトキシを表し、
ならびに
Ｒ１０Ｂは、水素、メチルまたはエチルを表す）
の単環式または二環式アザ複素環である］
の化合物、
ならびにその塩、溶媒和物および塩の溶媒和物を提供する。
【発明を実施するための形態】
【００２４】
本発明による化合物は、式（Ｉ）により包含され下に言及されている化合物が既に塩、溶媒和物および塩の溶媒和物でない場合に、式（Ｉ）の化合物ならびにその塩、溶媒和物および塩の溶媒和物、下に言及されている式の式（Ｉ）により包含される化合物ならびにその塩、溶媒和物および塩の溶媒和物、ならびに式（Ｉ）により包含され実施例として下に言及されている化合物ならびにその塩、溶媒和物および塩の溶媒和物である。
【００２５】
本発明との関連で好ましい塩は、本発明による化合物の生理学的に許容される塩である。また、それ自体は医薬用途に不適であるが、例えば、本発明による化合物の単離、精製または保存のために用いることができる塩も包含される。
【００２６】
本発明による化合物の生理学的に許容される塩としては、鉱酸、カルボン酸およびスルホン酸の酸付加塩、例えば塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、トルエンスルホン酸、ナフタレンジスルホン塩、ギ酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、プロピオン酸、コハク酸、フマル酸、マレイン酸、乳酸、酒石酸、リンゴ酸、クエン酸、グルコン酸、安息香酸およびエンボン酸の塩が挙げられる。
【００２７】
本発明との関連で溶媒和物は、固体または液体状態で溶媒分子の配位により錯体を形成する本発明による化合物の形態として記述される。水和物は、配位が水を使用したものである溶媒和物の特定の形態である。本発明との関連で好ましい溶媒和物は水和物である。
【００２８】
本発明による化合物は、それらの構造に応じて、異なる立体異性形態で、すなわち立体配置異性体の形態で存在し得るものであり、あるいは配座異性体（エナンチオマーおよび／またはジアステレオマー、アトロプ異性体の場合のものを含む）として存在してもよい。本発明は、それゆえ、エナンチオマーおよびジアステレオマー、ならびにそのそれぞれの混合物を包含する。立体異性的に均質な構成成分は、かかるエナンチオマーおよび／またはジアステレオマー混合物から公知の方法で単離することができ；クロマトグラフィープロセス、特にアキラル相またはキラル相に対するＨＰＬＣクロマトグラフィーがこの目的のために好ましく用いられる。
【００２９】
本発明による化合物が互変異性形態で存在することができる場合、本発明は、全ての互変異性形態を包含する。
【００３０】
本発明はまた、本発明による化合物の全ての好適な同位体異型を包含する。本発明による化合物の同位体異型は、本明細書において、本発明による化合物内の少なくとも１の原子が、原子番号は同じだが天然に通常または主に存在する原子質量と異なる原子質量を有する別の原子と交換された化合物を意味すると理解される。本発明による化合物内に組み込むことができる同位体の例は、水素、炭素、窒素、酸素、リン、硫黄、フッ素、塩素、臭素およびヨウ素の同位体、例えば２Ｈ（重水素）、３Ｈ（トリチウム）、１３Ｃ、１４Ｃ、１５Ｎ、１７Ｏ、１８Ｏ、３２Ｐ、３３Ｐ、３３Ｓ、３４Ｓ、３５Ｓ、３６Ｓ、１８Ｆ、３６Ｃｌ、８２Ｂｒ、１２３Ｉ、１２４Ｉ、１２９Ｉおよび１３１Ｉなどである。本発明による化合物の特定の同位体異型、特に１または複数の放射性同位体が組み込まれたものは、例えば作用メカニズムの試験または活性化合物の体内分布の試験のために有益であり得るものであり；これは比較的容易に調製および検出できるためであって、特に３Ｈまたは１４Ｃ同位体で標識された化合物がこの目的に適している。加えて、同位体、例えば重水素の組み込みは、化合物のより優れた代謝安定性のゆえの特定の治療的利点、例えば体内での半減期の延長または必要とされる活性用量の低減を導くことができ；本発明による化合物のかかる修飾は、それゆえ、いくつかの場合において本発明の好ましい実施形態をも構成し得る。本発明による化合物の同位体異型は、当業者に公知である一般に慣例的なプロセスにより、例えば下に記載されている方法および実施例中に報告されている手法により、特定の試薬および／または出発化合物の対応する同位体修飾物をその中で用いることにより、調製することができる。
【００３１】
加えて、本発明はまた、本発明による化合物のプロドラッグを包含する。用語「プロドラッグ」は、それ自体は生物学的に活性であっても不活性であってもよいが、体内に存在する間に、例えば代謝経路または加水分解経路により本発明による化合物へと変換される化合物をいう。
【００３２】
本発明との関連で、特に指定がないかぎり、置換基およびラジカルは以下のように定義される：
本発明との関連で（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルおよび（Ｃ２−Ｃ４）−アルキルは、それぞれ１から６個および２から４個の炭素原子を持つ直鎖または分岐鎖のアルキルラジカルを表す。２から４個の炭素原子を持つ直鎖または分岐鎖のアルキルラジカルが好ましい。好ましい例としては：メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、２−ペンチル、３−ペンチル、ネオペンチル、ｎ−ヘキシル、２−ヘキシルおよび３−ヘキシルが挙げられる。
【００３３】
本発明との関連で（Ｃ２−Ｃ６）−アルケニルおよび（Ｃ２−Ｃ４）−アルケニルは、二重結合ならびにそれぞれ２から６個および２から４個の炭素原子を持つ直鎖または分岐鎖のアルケニルラジカルを表す。２から４個の炭素原子を持つ直鎖または分岐鎖のアルケニルラジカルが好ましい。好ましい例としては：ビニル、プロパ−１−エン−１−イル、プロパ−２−エン−１−イル（アリル）、プロパ−１−エン−２−イル（イソプロペニル）、２−メチルプロパ−２−エン−１−イル、ブタ−１−エン−１−イル、ブタ−１−エン−２−イル、ブタ−２−エン−１−イル、ブタ−２−エン−２−イル、ブタ−３−エン−１−イル、ペンタ−２−エン−１−イル、ペンタ−３−エン−１−イル、ペンタ−４−エン−１−イル、３−メチルブタ−２−エン−１−イルおよび４−メチルペンタ−３−エン−１−イルが挙げられる。
【００３４】
本発明との関連で（Ｃ３−Ｃ７）−シクロアルキルおよび（Ｃ３−Ｃ６）−シクロアルキルは、それぞれ３から７個および３から６個の炭素原子を持つ単環式飽和シクロアルキル基を表す。３から６個の炭素原子を持つシクロアルキルラジカルが好ましい。好ましい例としては：シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルおよびシクロヘプチルが挙げられる。
【００３５】
基Ａｒの定義における５員のヘテロアリールは、１または２個の環窒素原子を含有し、環炭素原子または環窒素原子を介して結合している合計５個の環原子を持つ芳香族複素環（複素芳香環ラジカル）を表す。例としては：ピロリル、ピラゾリルおよびイミダゾリルが挙げられる。好ましいのは、イミダゾリルである。
【００３６】
基Ａｒの定義における６員のヘテロアリールは、１または２個の環窒素原子を含有し、環炭素原子を介して結合している合計６個の環原子を持つ芳香族複素環（複素芳香環ラジカル）を表す。例としては：ピリジル、ピリミジニル、ピリダジニルおよびピラジニルが挙げられる。好ましいのはピリジルである。
【００３７】
本発明との関連で、１回より多く出現する全てのラジカルについて、それらの意味は他から独立しているということが事実である。本発明による化合物内のラジカルが置換されている場合、特に指定がないかぎり、ラジカルは一置換または二置換され得る。１または２個の同一または異なる置換基による置換が好ましい。とりわけ好ましいのは１個の置換基による置換である。
【００３８】
特定の実施形態において、本発明は、式（Ｉ）の化合物であって、式中、
Ｒ１は、水素、メチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチルまたはエチルを表し、
Ｒ２は、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、シクロプロピル、シクロプロピルメチルもしくはプロパルギルを表すか、または式
【化４】
2016532721.tif 000005
【００３９】
（式中、＊はＣＨ２基への結合点を示し、
Ａｒは、フェニル、または２個までの環窒素原子を持つ５員もしくは６員のヘテロアリールを表し、
ここでフェニルおよびヘテロアリールはフッ素、塩素、メチル、トリフルオロメチル、メトキシおよびトリフルオロメトキシよりなる群から選択される同一または異なるラジカルにより一置換または二置換されていてもよく、
Ｒ４Ａは、水素、フッ素もしくはメチルを表し、
Ｒ４Ｂは、水素、フッ素、メチル、トリフルオロメチル、ヒドロキシもしくはメトキシを表し、
または
Ｒ４ＡおよびＲ４Ｂは、互いに結合してそれらが結合している炭素原子と共にシクロプロピル環もしくはシクロブチル環を形成し、
Ｒ８は、メチルまたはトリフルオロメチルを表し、
ならびに
Ｒ９ＡおよびＲ９Ｂは、互いに独立して、水素、メチルまたはトリフルオロメチルを表す）
の基であり、
Ｒ３は、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、（Ｃ２−Ｃ６）−アルケニル、（Ｃ３−Ｃ７）−シクロアルキルまたは［（Ｃ３−Ｃ７）−シクロアルキル］メチルを表し、
ここでアルキルおよびアルケニルは３回まで、シクロアルキルは２回までフッ素により置換されていてもよく、
ならびに
ここでアルキルおよびシクロアルキルにおいて２個までのＣＨ２基が−Ｏ−または−Ｓ−により置換されていてもよく（ただしウラシルＮ１−原子を含むかかるヘテロ原子の間に少なくとも２個の炭素原子があるという条件で）、
ならびに
環Ａは、式
【化５】
2016532721.tif 000006
【００４０】
（式中、＊＊はカルボニル基への結合点を示し、
Ｒ５は、水素、メチル、トリフルオロメチル、ヒドロキシメチルまたはエチルを表し、
Ｒ６ＡおよびＲ６Ｂは、各々互いに独立して、水素、メチルまたはエチルを表し、
Ｒ１０Ａは、メチルまたはエチルを表し、
ならびに
Ｒ１０Ｂは、水素、メチルまたはエチルを表す）
の単環式または二環式アザ複素環である、化合物、
ならびにその塩、溶媒和物および塩の溶媒和物を包含する。
【００４１】
さらなる実施形態において、本発明は、式（Ｉ）の化合物であって、式中、
Ｒ１は、水素、メチル、ジフルオロメチルまたはトリフルオロメチルを表し、
Ｒ２は、メチル、エチル、ｎ−プロピルもしくはイソプロピルを表すか、または式
【化６】
2016532721.tif 000007
【００４２】
（式中、＊はＣＨ２基への結合点を示し、
Ａｒは、フェニル、または２個までの環窒素原子を持つ６員のヘテロアリールを表し、
ここでフェニルおよびヘテロアリールはフッ素、塩素、メチル、トリフルオロメチル、メトキシおよびトリフルオロメトキシよりなる群から選択される同一または異なるラジカルにより一置換または二置換されていてもよく、
Ｒ４Ａは、水素、フッ素もしくはメチルを表し、
Ｒ４Ｂは、水素、フッ素、メチルもしくはメトキシを表し、
または
Ｒ４ＡおよびＲ４Ｂは、互いに結合してそれらが結合している炭素原子と共にシクロプロピル環もしくはシクロブチル環を形成する）
の基であり、
Ｒ３は、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、（Ｃ２−Ｃ６）−アルケニル、（Ｃ３−Ｃ７）−シクロアルキルまたは［（Ｃ３−Ｃ７）−シクロアルキル］メチルを表し、
ここでアルキルおよびアルケニルは３回まで、シクロアルキルは２回までフッ素により置換されていてもよく、
ならびに
ここでアルキルおよびシクロアルキルにおいて２個までのＣＨ２基が−Ｏ−または−Ｓ−により置換されていてもよく（ただしウラシルＮ１−原子を含むかかるヘテロ原子の間に少なくとも２個の炭素原子があるという条件で）、
ならびに
環Ａは、式
【化７】
2016532721.tif 000008
【００４３】
（式中、＊＊はカルボニル基への結合点を示し、
Ｒ５は、水素、メチル、トリフルオロメチルまたはヒドロキシメチルを表し、
ならびに
Ｒ６ＡおよびＲ６Ｂは、各々独立して、水素、メチルまたはエチルを表す）
の単環式または二環式アザ複素環である、化合物、
ならびにその塩、溶媒和物および塩の溶媒和物を包含する。
【００４４】
本発明との関連で好ましいのは、式（Ｉ）の化合物であって、式中、
Ｒ１は、メチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、エチルまたは１−フルオロエチルを表し、
Ｒ２は、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、３，３−ジフルオロアリルもしくはプロパルギルを表すか、または式
【化８】
2016532721.tif 000009
【００４５】
（式中、＊はＣＨ２基への結合点を示し、
Ａｒは、フェニルまたはピリジルを表し、
ここでフェニルおよびピリジルはフッ素、塩素、メチルまたはメトキシにより置換されていてもよく、
Ｒ４Ａは、水素、フッ素もしくはメチルを表し、
Ｒ４Ｂは、水素、フッ素、メチル、ヒドロキシもしくはメトキシを表し、
または
Ｒ４ＡおよびＲ４Ｂは、互いに結合してそれらが結合している炭素原子と共にシクロプロピル環を形成し、
ならびに
Ｒ９Ａは、水素、メチルまたはトリフルオロメチルを表す）
の基であり、
Ｒ３は、（Ｃ２−Ｃ４）−アルキル、（Ｃ２−Ｃ４）−アルケニル、（Ｃ３−Ｃ６）−シクロアルキルまたは［（Ｃ３−Ｃ６）−シクロアルキル］メチルを表し、
ここでアルキルおよびアルケニルは３回まで、シクロアルキルは２回までフッ素により置換されていてもよく、
ならびに
ここでアルキルおよびシクロアルキルにおいて１個のＣＨ２基が−Ｏ−または−Ｓ−により置換されていてもよく（ただしかかるヘテロ原子とウラシルＮ１−原子との間に少なくとも２個の炭素原子があるという条件で）、
ならびに
環Ａは、式
【化９】
2016532721.tif 000010
【００４６】
（式中、＊＊はカルボニル基への結合点を示し、
Ｒ５は、水素、メチル、トリフルオロメチル、ヒドロキシメチルまたはエチルを表し、
Ｒ６ＡおよびＲ６Ｂは、互いに独立して、水素、メチルまたはエチルを表し、
ならびに
Ｒ１０Ａは、メチルまたはエチルを表す）
のアザ複素環である、化合物、
ならびにその塩、溶媒和物および塩の溶媒和物である。
【００４７】
さらなる好ましい実施形態において、本発明は、式（Ｉ）の化合物であって、式中、
Ｒ１は、メチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチルまたはエチルを表し、
Ｒ２は、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピルもしくはプロパルギルを表すか、または式
【化１０】
2016532721.tif 000011
【００４８】
（式中、＊はＣＨ２基への結合点を示し、
Ａｒは、フェニルまたはピリジルを表し、
ここでフェニルおよびピリジルはフッ素、塩素、メチルまたはメトキシにより置換されていてもよく、
Ｒ４Ａは、水素、フッ素もしくはメチルを表し、
Ｒ４Ｂは、水素、フッ素、メチル、ヒドロキシもしくはメトキシを表し、
または
Ｒ４ＡおよびＲ４Ｂは、互いに結合してそれらが結合している炭素原子と共にシクロプロピル環を形成し、
ならびに
Ｒ９Ａは、水素、メチルまたはトリフルオロメチルを表す）
の基であり、
Ｒ３は、（Ｃ２−Ｃ４）−アルキル、（Ｃ２−Ｃ４）−アルケニル、（Ｃ３−Ｃ６）−シクロアルキルまたは［（Ｃ３−Ｃ６）−シクロアルキル］メチルを表し、
ここでアルキルおよびアルケニルは３回まで、シクロアルキルは２回までフッ素により置換されていてもよく、
ならびに
ここでアルキルおよびシクロアルキルにおいて１個のＣＨ２基が−Ｏ−または−Ｓ−により置換されていてもよく（ただしかかるヘテロ原子とウラシルＮ１−原子との間に少なくとも２個の炭素原子があるという条件で）、
ならびに
環Ａは、式
【化１１】
2016532721.tif 000012
【００４９】
（式中、＊＊はカルボニル基への結合点を示し、
Ｒ５は、水素、メチル、トリフルオロメチル、ヒドロキシメチルまたはエチルを表し、
Ｒ６ＡおよびＲ６Ｂは、互いに独立して、水素、メチルまたはエチルを表し、
ならびに
Ｒ１０Ａは、メチルまたはエチルを表す）
のアザ複素環である、化合物、
ならびにその塩、溶媒和物および塩の溶媒和物を包含する。
【００５０】
さらなる好ましい実施形態において、本発明は、式（Ｉ）の化合物であって、式中、
Ｒ１は、メチルまたはトリフルオロメチルを表し、
Ｒ２は、メチル、エチル、ｎ−プロピルもしくはイソプロピルを表すか、または式
【化１２】
2016532721.tif 000013
【００５１】
（式中、＊はＣＨ２基への結合点を示し、
Ａｒは、フェニルまたはピリジルを表し、
ここでフェニルおよびピリジルは、フッ素、塩素、メチルまたはメトキシにより置換されていてもよく、
Ｒ４Ａは、水素、フッ素もしくはメチルを表し、
Ｒ４Ｂは、水素、フッ素、メチルもしくはメトキシを表し、
または
Ｒ４ＡおよびＲ４Ｂは、互いに結合してそれらが結合している炭素原子と共にシクロプロピル環を形成する）
の基であり、
Ｒ３は、（Ｃ２−Ｃ４）−アルキル、（Ｃ２−Ｃ４）−アルケニル、（Ｃ３−Ｃ６）−シクロアルキルまたは［（Ｃ３−Ｃ６）−シクロアルキル］メチルを表し、
ここでアルキルおよびアルケニルは３回まで、シクロアルキルは２回までフッ素により置換されていてもよく、
ならびに
ここでアルキルおよびシクロアルキルにおいて１個のＣＨ２基が−Ｏ−または−Ｓ−により置換されていてもよく（ただしかかるヘテロ原子とウラシルＮ１−原子との間に少なくとも２個の炭素原子があるという条件で）、
ならびに
環Ａは、式
【化１３】
2016532721.tif 000014
【００５２】
（式中、＊＊はカルボニル基への結合点を示し、
Ｒ５は、水素、メチル、トリフルオロメチルまたはヒドロキシメチルを表し、
ならびに
Ｒ６ＡおよびＲ６Ｂは、各々独立して、水素、メチルまたはエチルを表す）
のアザ複素環である、化合物、
ならびにその塩、溶媒和物および塩の溶媒和物を包含する。
【００５３】
本発明の特定の実施形態は、式（Ｉ）の化合物であって、式中、
Ｒ１は、メチルまたはエチルを表す化合物、
ならびにその塩、溶媒和物および塩の溶媒和物に関する。
【００５４】
本発明のさらなる特定の実施形態は、式（Ｉ）の化合物であって、式中、
Ｒ１は、ジフルオロメチルまたはトリフルオロメチルを表す化合物、
ならびにその塩、溶媒和物および塩の溶媒和物に関する。
【００５５】
本発明のさらなる特定の実施形態は、式（Ｉ）の化合物であって、式中、
Ｒ２は、メチル、エチルまたはイソプロピルを表す化合物、
ならびにその塩、溶媒和物および塩の溶媒和物に関する。
【００５６】
本発明のさらなる特定の実施形態は、式（Ｉ）の化合物であって、式中、
Ｒ２は、プロパルギルを表す化合物、
ならびにその塩、溶媒和物および塩の溶媒和物に関する。
【００５７】
本発明のさらなる特定の実施形態は、式（Ｉ）の化合物であって、式中、
Ｒ２は、式
【化１４】
2016532721.tif 000015
【００５８】
（式中、＊はＣＨ２基への結合点を示し、
Ａｒは、フッ素、塩素、メチルまたはメトキシにより置換されていてもよいフェニルを表し、
Ｒ４Ａは、水素を表し、
および
Ｒ４Ｂは、水素、フッ素、メチルまたはメトキシを表す）
の基である、化合物、
ならびにその塩、溶媒和物および塩の溶媒和物に関する。
【００５９】
本発明のさらなる特定の実施形態は、式（Ｉ）の化合物であって、式中、
Ｒ２は、式
【化１５】
2016532721.tif 000016
【００６０】
（式中、＊はＣＨ２基への結合点を示し、
Ａｒは、フッ素、塩素、メチルまたはメトキシにより置換されていてもよいフェニルを表し、
Ｒ４Ａは、水素またはメチルを表し、
および
Ｒ４Ｂは、ヒドロキシを表す）
の基である、化合物、
ならびにその塩、溶媒和物および塩の溶媒和物に関する。
【００６１】
本発明のさらなる特定の実施形態は、式（Ｉ）の化合物であって、式中、
Ｒ２は、式
【化１６】
2016532721.tif 000017
【００６２】
（式中、＊はＣＨ２基への結合点を示し、
Ａｒは、フッ素、塩素、メチルまたはメトキシにより置換されていてもよいフェニルを表し、
および
Ｒ４ＡおよびＲ４Ｂは、各々フッ素を表すか、または互いに結合してそれらが結合している炭素原子と共にシクロプロピル環を形成する）
の基である、化合物、
ならびにその塩、溶媒和物および塩の溶媒和物に関する。
【００６３】
本発明のさらなる特定の実施形態は、式（Ｉ）の化合物であって、式中、
Ｒ２は、式
【化１７】
2016532721.tif 000018
【００６４】
（式中、＊はＣＨ２基への結合点を示し、
Ａｒは、ピリジルを表し、
ならびに
Ｒ４ＡおよびＲ４Ｂは、いずれも水素を表す）
の基である、化合物、
ならびにその塩、溶媒和物および塩の溶媒和物に関する。
【００６５】
本発明のさらなる特定の実施形態は、式（Ｉ）の化合物であって、式中、
Ｒ２は、式
【化１８】
2016532721.tif 000019
【００６６】
（式中、＊はＣＨ２基への結合点を示し、
および
Ｒ９Ａは、水素、メチルまたはトリフルオロメチルを表す）
の基である、化合物、
ならびにその塩、溶媒和物および塩の溶媒和物に関する。
【００６７】
本発明のさらなる特定の実施形態は、式（Ｉ）の化合物であって、式中、
Ｒ３は、（Ｃ２−Ｃ４）−アルキル、（Ｃ２−Ｃ４）−アルケニルまたは（Ｃ３−Ｃ６）−シクロアルキルを表し、
ここでアルキルおよびアルケニルは３回までフッ素により置換されていてもよく、
ならびに
ここでアルキルおよびシクロアルキルにおいて１個のＣＨ２基が−Ｏ−または−Ｓ−により置換されていてもよい（ただしかかるヘテロ原子とウラシルＮ１−原子との間に少なくとも２個の炭素原子があるという条件で）、化合物、
ならびにその塩、溶媒和物および塩の溶媒和物に関する。
【００６８】
本発明のさらなる特定の実施形態は、式（Ｉ）の化合物であって、式中、
Ｒ３は、２，２，２−トリフルオロエチルまたは（トリフルオロメトキシ）メチルを表す化合物、
ならびにその塩、溶媒和物および塩の溶媒和物に関する。
【００６９】
本発明のさらなる特定の実施形態は、式（Ｉ）の化合物であって、式中、
環Ａは、式
【化１９】
2016532721.tif 000020
【００７０】
（式中、＊＊はカルボニル基への結合点を示し、
および
Ｒ５は、水素、メチル、トリフルオロメチル、ヒドロキシメチルまたはエチルを表す）
のアザ複素環である化合物、
ならびにその塩、溶媒和物および塩の溶媒和物に関する。
【００７１】
本発明のさらなる特定の実施形態は、式（Ｉ）の化合物であって、式中、
環Ａは、式
【化２０】
2016532721.tif 000021
【００７２】
（式中、＊＊はカルボニル基への結合点を示し、
および
Ｒ６ＡおよびＲ６Ｂは、各々独立して、水素、メチルまたはエチルを表す）
のアザ複素環である化合物、
ならびにその塩、溶媒和物および塩の溶媒和物に関する。
【００７３】
本発明との関連で、とりわけ好ましいのは、式（Ｉ）の化合物であって、式中、
Ｒ１は、メチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチルまたはエチルを表し、
Ｒ２は、メチル、エチル、イソプロピルもしくはプロパルギルを表すか、または式
【化２１】
2016532721.tif 000022
【００７４】
（式中、＊はＣＨ２基への結合点を示し、
Ａｒは、フェニル、３−ピリジルまたは４−ピリジルを表し、
ここでフェニルはメタ位もしくはパラ位においてフッ素により、またはオルト位においてフッ素、塩素もしくはメチルにより置換されていてもよく、
Ｒ４Ａは、水素、フッ素もしくはメチルを表し、
Ｒ４Ｂは、水素、フッ素、メチル、ヒドロキシもしくはメトキシを表し、
または
Ｒ４ＡおよびＲ４Ｂは、互いに結合してそれらが結合している炭素原子と共にシクロプロピル環を形成し、
ならびに
Ｒ９Ａは、メチルまたはトリフルオロメチルを表す）
の基であり、
Ｒ３は、２，２，２−トリフルオロエチル、３，３−ジフルオロプロパ−２−エン−１−イル、メトキシメチル、（トリフルオロメトキシ）メチルまたは［（トリフルオロメチル）スルファニル］メチルを表し、
ならびに
環Ａは、式
【化２２】
2016532721.tif 000023
【００７５】
（式中、＊＊はカルボニル基への結合点を示し、
および
Ｒ５は、水素、メチル、トリフルオロメチル、ヒドロキシメチルまたはエチルを表す）
のアザ複素環である、化合物、
ならびにその塩、溶媒和物および塩の溶媒和物に関する。
【００７６】
さらなるとりわけ好ましい実施形態において、本発明は、式（Ｉ）の化合物であって、式中、
Ｒ１は、メチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチルまたはエチルを表し、
Ｒ２は、メチル、エチル、イソプロピルもしくはプロパルギルを表すか、または式
【化２３】
2016532721.tif 000024
【００７７】
（式中、＊はＣＨ２基への結合点を示し、
Ａｒは、フェニル、３−ピリジルまたは４−ピリジルを表し、
ここでフェニルはメタ位もしくはパラ位においてフッ素により、またはオルト位においてフッ素、塩素もしくはメチルにより置換されていてもよく、
Ｒ４Ａは、水素もしくはフッ素を表し、
Ｒ４Ｂは、水素、フッ素、メチル、ヒドロキシもしくはメトキシを表し、
または
Ｒ４ＡおよびＲ４Ｂは、互いに結合してそれらが結合している炭素原子と共にシクロプロピル環を形成する）
の基であり、
Ｒ３は、２，２，２−トリフルオロエチル、３，３−ジフルオロプロパ−２−エン−１−イル、メトキシメチル、（トリフルオロメトキシ）メチルまたは［（トリフルオロメチル）スルファニル］メチルを表し、
ならびに
環Ａは、式
【化２４】
2016532721.tif 000025
【００７８】
（式中、＊＊はカルボニル基への結合点を示し、
および
Ｒ５は、水素、メチル、トリフルオロメチル、ヒドロキシメチルまたはエチルを表す）
のアザ複素環である、化合物、
ならびにその塩、溶媒和物および塩の溶媒和物を包含する。
【００７９】
さらなるとりわけ好ましい実施形態において、本発明は、式（Ｉ）の化合物であって、式中、
Ｒ１は、メチルを表し、
Ｒ２は、メチル、エチルもしくはイソプロピルを表すか、または式
【化２５】
2016532721.tif 000026
【００８０】
（式中、＊はＣＨ２基への結合点を示し、
Ａｒは、フェニルまたは３−ピリジルを表し、
ここでフェニルはオルト位においてフッ素、塩素またはメチルにより置換されていてもよく、
Ｒ４Ａは、水素を表し、
および
Ｒ４Ｂは、水素、メチルまたはメトキシを表す）
の基であり、
Ｒ３は、２，２，２−トリフルオロエチル、３，３−ジフルオロプロパ−２−エン−１−イル、メトキシメチルまたは（トリフルオロメトキシ）メチルを表し、
ならびに
環Ａは、式
【化２６】
2016532721.tif 000027
【００８１】
（式中、＊＊はカルボニル基への結合点を示し、
および
Ｒ５は、水素、メチルまたはヒドロキシメチルを表す）
のアザ複素環である、化合物、
ならびにその塩、溶媒和物および塩の溶媒和物を包含する。
【００８２】
ラジカルの特定の組み合わせまたは好ましい組み合わせにおいて指定されている個々のラジカル定義はまた、指定されている特定のラジカル組み合わせから独立して、他の組み合わせのラジカル定義により所望の通りに置き換えられる。
【００８３】
大いにとりわけ好ましいのは、２またはそれより多くの上述の好ましい範囲の組み合わせである。
【００８４】
本発明は、さらに、本発明による式（Ｉ）の化合物を調製するプロセスであって、
［Ａ−１］
式（ＩＩ）
【化２７】
2016532721.tif 000028
【００８５】
［式中、Ｒ１およびＲ２は上で与えられている意味を持ち、
ならびに
Ｔ１は（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルもしくはベンジルを表す］
の化合物を、塩基の存在下で、式（ＩＩＩ）
【化２８】
2016532721.tif 000029
【００８６】
［式中、Ｒ３は上で与えられている意味を持ち、
および
Ｘ１は脱離基、例えば塩素、臭素、ヨウ素、メシレート、トリフレートもしくはトシレートを表す］
の化合物を使用してアルキル化して、式（ＩＶ）
【化２９】
2016532721.tif 000030
【００８７】
［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＴ１は上で与えられている意味を持つ］
の化合物を与え、
次いでエステルラジカルＴ１を開裂させて除き、このように得られる式（Ｖ）
【化３０】
2016532721.tif 000031
【００８８】
［式中、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は上で与えられている意味を持つ］
のカルボン酸を、次いでカルボキシル官能基を活性化して、式（ＶＩ）
【化３１】
2016532721.tif 000032
【００８９】
［式中、環Ａは上で与えられている意味を持つ］
のアミンとカップリングすること、
または−上の反応ステップの順番を変えて−
［Ａ−２］
式（ＩＩ）
【化３２】
2016532721.tif 000033
【００９０】
［式中、Ｒ１、Ｒ２およびＴ１は上で与えられている意味を持つ］
の化合物を、初めにエステルラジカルＴ１の開裂により、式（ＶＩＩ）
【化３３】
2016532721.tif 000034
【００９１】
［式中、Ｒ１およびＲ２は上で与えられている意味を持つ］
のカルボン酸へと変換し、次いでカルボキシル官能基を活性化して、式（ＶＩ）
【化３４】
2016532721.tif 000035
【００９２】
［式中、環Ａは上で与えられている意味を持つ］
のアミンとカップリングすることで、式（ＶＩＩＩ）
【化３５】
2016532721.tif 000036
【００９３】
［式中、Ｒ１、Ｒ２および環Ａは上で与えられている意味を持つ］
の化合物を与え、
これを次いで、塩基の存在下で、式（ＩＩＩ）
【化３６】
2016532721.tif 000037
【００９４】
［式中、Ｒ３およびＸ１は上で与えられている意味を持つ］
の化合物を使用してアルキル化すること、
または
［Ｂ］
初めに、式（ＩＸ）
【化３７】
2016532721.tif 000038
【００９５】
［式中、Ｒ１およびＴ１は上で与えられている意味を持ち、
ならびに
Ｒ７ＡおよびＲ７Ｂは互いに独立して水素もしくはメトキシを表す］
のＮ３保護化合物を、塩基の存在下で、式（ＩＩＩ）
【化３８】
2016532721.tif 000039
【００９６】
［式中、Ｒ３およびＸ１は上で与えられている意味を持つ］
の化合物を使用してアルキル化することで、式（Ｘ）
【化３９】
2016532721.tif 000040
【００９７】
［式中、Ｒ１、Ｒ３、Ｒ７Ａ、Ｒ７ＢおよびＴ１は上で与えられている意味を持つ］
の化合物を与え、
Ｎ３−ベンジル基およびエステルラジカルＴ１を次いで強ルイス酸、例えば三塩化アルミニウムなどでの処理により同時に開裂させて除き、このように得られる式（ＸＩ）
【化４０】
2016532721.tif 000041
【００９８】
［式中、Ｒ１およびＲ３は上で与えられている意味を持つ］
のカルボン酸を、次いでカルボキシル官能基を活性化して、式（ＶＩ）
【化４１】
2016532721.tif 000042
【００９９】
［式中、環Ａは上で与えられている意味を持つ］
のアミンとカップリングすることで、式（ＸＩＩ）
【化４２】
2016532721.tif 000043
【０１００】
、
［式中、Ｒ１、Ｒ３および環Ａは上で与えられている意味を持つ］
の化合物を与え、
後者を次いで、
（ａ）塩基の存在下で、式（ＸＩＩＩ）
【化４３】
2016532721.tif 000044
【０１０１】
［式中、Ｒ２は上で与えられている意味を持ち、
および
Ｘ２は、脱離基、例えば塩素、臭素、ヨウ素、メシレート、トリフレートもしくはトシレートを表す］
の化合物、
もしくは
（ｂ）好適なホスフィンおよびアゾジカルボキシレートの存在下で、式（ＸＩＶ）
【化４４】
2016532721.tif 000045
【０１０２】
［式中、Ｒ２は上で与えられている意味を持つ］
の化合物
のいずれかと反応させること
のいずれか、
ならびにこのようにして調製される式（Ｉ）の化合物を、適切な（ｉ）溶媒および／または（ｉｉ）酸を使用して、その溶媒和物、塩および／または塩の溶媒和物へと変換してもよいこと
を特徴とするプロセスを提供する。
【０１０３】
上記のプロセスにおいて、式（ＶＩ）のアミン化合物中に存在するヒドロキシル基をこのアミンのカップリング［反応（Ｖ）＋（ＶＩ）→（Ｉ）、（ＶＩＩ）＋（ＶＩ）→（ＶＩＩＩ）および（ＸＩ）＋（ＶＩ）→（ＸＩＩ）］の間および／または後に続くアルキル化反応［（ＶＩＩＩ）＋（ＩＩＩ）→（Ｉ）および（ＸＩＩ）＋（ＸＩＩＩ）または（ＸＩＶ）→（Ｉ）］の間、一時的に保護すること、ならびに反応順序の最後に再び脱保護のみすることが必要とされ、または有利であってもよい。この目的に適しているのは、慣例的なヒドロキシル保護基、例えばアセチル、ピバロイル、ベンゾイル、ｔｅｒｔ−ブチル、２−（トリメチルシリル）エチル、ベンジル、トリフェニルメチル、メトキシメチル、２−（トリメチルシリル）エトキシメチル、テトラヒドロピラン−２−イル、トリメチルシリル、トリイソプロピルシリルまたはｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルなどである。用いられるヒドロキシル保護基は、好ましくはアセチルである。
【０１０４】
また、後に続く分子のウラシル部分内のアルキル化反応［反応（ＶＩＩＩ）＋（ＩＩＩ）→（Ｉ）および（ＸＩＩ）＋（ＸＩＩＩ）または（ＸＩＶ）→（Ｉ）を参照されたい］において選択性の問題を回避するため、化合物（ＶＩ）中に存在するアミド性ＮＨ基を一時的にブロックすることも好都合であり得る。この目的に適しているのは、公知のアミド保護基、例えばアリル、２−（トリメチルシリル）エチル、４−メトキシベンジル、２，４−ジメトキシベンジル、メトキシメチルまたはベンジルオキシメチルなどである。
【０１０５】
言及されている保護基の導入および除去は、一般に慣例的な方法［例えば、Ｔ．Ｗ．ＧｒｅｅｎｅおよびＰ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ，Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，Ｗｉｌｅｙ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，１９９９を参照されたい］により行われる。
【０１０６】
アルキル化反応（ＩＩ）＋（ＩＩＩ）→（ＩＶ）、（ＶＩＩＩ）＋（ＩＩＩ）→（Ｉ）、（ＩＸ）＋（ＩＩＩ）→（Ｘ）および（ＸＩＩ）＋（ＸＩＩＩ）→（Ｉ）に適した不活性溶媒は、とりわけ、エーテル、例えばジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、メチル  ｔｅｒｔ−ブチルエーテル、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、１，２−ジメトキシエタンもしくはビス（２−メトキシエチル）エーテルなど、または極性非プロトン性溶媒、例えばアセトニトリル、ブチロニトリル、アセトン、メチルエチルケトン、酢酸エチル、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（ＤＭＡ）、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、Ｎ，Ｎ’−ジメチルプロピレン尿素（ＤＭＰＵ）もしくはＮ−メチルピロリジノン（ＮＭＰ）などである。これらの溶媒の混合物を用いることもまた可能である。好ましいのはＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドを用いることである。
【０１０７】
これらのアルキル化反応に適した塩基は、とりわけ慣例的な無機塩基である。これらとしては、アルカリ金属の水酸化物、例えば水酸化リチウム、水酸化ナトリウムもしくは水酸化カリウムなど、アルカリ金属の重炭酸塩、例えば炭酸水素ナトリウムもしくは炭酸水素カリウムなど、アルカリ金属の炭酸塩、例えば炭酸リチウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウムもしくは炭酸セシウムなど、またはアルカリ金属の水素化物、例えば水素化ナトリウムもしくは水素化カリウムなどが挙げられる。好ましいのは、炭酸セシウムを用いることである。
【０１０８】
言及されている反応は、一般に、＋２０℃から＋１００℃の温度範囲内で行われる。
【０１０９】
プロセスステップ（ＩＶ）→（Ｖ）および（ＩＩ）→（ＶＩＩ）におけるエステル基Ｔ１の開裂は、慣例的方法により、不活性溶媒中で酸または塩基を使用してエステルを処理することによって行われ、ここで後者の変形において初めに形成されるカルボン酸の塩は、後に続く酸を使用した処理により遊離カルボン酸へと変換される。ｔｅｒｔ−ブチルエステルの場合、エステル開裂は、好ましくは酸を用いて行われる。メチルおよびエチルエステルは、好ましくは塩基を用いて開裂させる。あるいは、ベンジルエステルはまた、好適な触媒、例えば活性炭パラジウムなどの存在下で水素添加（水素化分解）により開裂させることができる。
【０１１０】
これらの反応に適した不活性溶媒は、水およびエステル開裂のために慣例的な有機溶媒である。これらとしては、とりわけ、アルコール、例えばメタノール、エタノール、ｎ−プロパノール、イソプロパノール、ｎ−ブタノールもしくはｔｅｒｔ−ブタノールなど、エーテル、例えばジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサンもしくは１，２−ジメトキシエタンなど、または他の溶媒、例えばジクロロメタン、アセトニトリル、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドもしくはジメチルスルホキシドなどが挙げられる。これらの溶媒の混合物を用いることも同等に可能である。塩基性エステル加水分解の場合、好ましいのは水とテトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、メタノールおよび／またはエタノールとの混合物を用いることである。トリフルオロ酢酸との反応の場合、好ましいのはジクロロメタンを用いることであり、塩化水素との反応の場合は１，４−ジオキサンであり、各々の場合、無水条件下である。
【０１１１】
加水分解反応に適した塩基は、慣例的な無機塩基である。これらとしては、とりわけ、アルカリ金属もしくはアルカリ土類金属の水酸化物、例えば水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウムもしくは水酸化バリウム、またはアルカリ金属もしくはアルカリ土類金属の炭酸塩、例えば炭酸ナトリウム、炭酸カリウムもしくは炭酸カルシウムなどが挙げられる。好ましいのは、水酸化リチウムを用いることである。
【０１１２】
エステル開裂に適した酸は、一般に、硫酸、塩化水素／塩酸、臭化水素／臭化水素酸、リン酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸もしくはトリフルオロメタンスルホン酸、またはそれらの混合物であり、水を加えてもよい。好ましいのは塩化水素またはトリフルオロ酢酸を用いることである。
【０１１３】
エステル開裂は、一般に、−２０℃から＋１００℃の、好ましくは０℃から＋５０℃の温度範囲内で実行される。
【０１１４】
カップリング反応（Ｖ）＋（ＶＩ）→（Ｉ）、（ＶＩＩ）＋（ＶＩ）→（ＶＩＩＩ）および（ＸＩ）＋（ＶＩ）→（ＸＩＩ）［アミド形成］は、縮合剤もしくは活性化剤を使って、または対応するカルボン酸塩化物の中間体ステージを介して行うことができる。
【０１１５】
好適なかかる縮合剤または活性化剤は、例えば、カルボジイミド、例えばＮ，Ｎ’−ジエチル−、Ｎ，Ｎ’−ジプロピル−、Ｎ，Ｎ’−ジイソプロピル−、Ｎ，Ｎ’−ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）もしくはＮ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ’−エチルカルボジイミド塩酸塩（ＥＤＣ）など、ホスゲン誘導体、例えばＮ，Ｎ’−カルボニルジイミダゾール（ＣＤＩ）もしくはイソブチルクロロホルメートなど、１，２−オキサゾリウム化合物、例えば２−エチル−５−フェニル−１，２−オキサゾリウム  ３−スルフェートもしくは２−ｔｅｒｔ−ブチル−５−メチルイソオキサゾリウム過塩素酸塩など、アシルアミノ化合物、例えば２−エトキシ−１−エトキシカルボニル−１，２−ジヒドロキノリンなど、α−クロロエナミン、例えば１−クロロ−２−メチル−１−ジメチルアミノ−１−プロペンなど、リン化合物、例えばプロパンホスホン酸無水物、ジエチルシアノホスホネート、ビス（２−オキソ−３−オキサゾリジニル）ホスホリルクロリド、ベンゾトリアゾール−１−イルオキシトリス（ジメチルアミノ）ホスホニウムヘキサフルオロリン酸もしくはベンゾトリアゾール−１−イルオキシトリス（ピロリジノ）ホスホニウムヘキサフルオロリン酸（ＰｙＢＯＰ）など、またはウロニウム化合物、例えばＯ−（ベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレート（ＴＢＴＵ）、Ｏ−（ベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロリン酸（ＨＢＴＵ）、２−（２−オキソ−１−（２Ｈ）−ピリジル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレート（ＴＰＴＵ）、Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロリン酸（ＨＡＴＵ）もしくはＯ−（１Ｈ−６−クロロベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレート（ＴＣＴＵ）などであり、さらなる助剤、例えば１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＢｔ）もしくはＮ−ヒドロキシスクシンイミド（ＨＯＳｕ）など、およびまた塩基性アルカリ金属の炭酸塩として、例えば炭酸ナトリウムもしくは炭酸カリウム、または第三級アミン塩基、例えばトリエチルアミン、Ｎ−メチルモルフォリン（ＮＭＭ）、Ｎ−メチルピペリジン（ＮＭＰ）、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン、ピリジンもしくは４−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノピリジン（ＤＭＡＰ）などと組み合わせてもよい。好ましいのは、Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロリン酸（ＨＡＴＵ）をＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンと組み合わせて、またはＮ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ’−エチルカルボジイミド塩酸塩（ＥＤＣ）を１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＢｔ）およびトリエチルアミンと組み合わせて用いることである。
【０１１６】
対応するカルボン酸塩化物を介した２ステップで反応が行われる場合、アミン成分（ＶＩ）とのカップリングは、慣例的な助剤塩基、例えば炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、トリエチルアミン、Ｎ−メチルモルフォリン（ＮＭＭ）、Ｎ−メチルピペリジン（ＮＭＰ）、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン、２，６−ジメチルピリジン、４−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノピリジン（ＤＭＡＰ）、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン（ＤＢＵ）または１，５−ジアザビシクロ［４．３．０］ノナ−５−エン（ＤＢＮ）などの存在下で行われ；好ましいのはＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンを用いることである。カルボン酸塩化物については、慣例的な方法で、不活性溶媒、例えばジクロロメタンなどの中で塩化チオニルまたは塩化オキサリルを使用してカルボン酸（Ｖ）、（ＶＩＩ）または（ＸＩ）を処理することにより調製される。
【０１１７】
言及されているカップリング反応のための不活性溶媒は、例えば、エーテル、例えばジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、メチル  ｔｅｒｔ−ブチルエーテル、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、１，２−ジメトキシエタンもしくはビス（２−メトキシエチル）エーテルなど、炭化水素、例えばベンゼン、トルエン、キシレン、ペンタン、ヘキサンもしくはシクロヘキサンなど、ハロゲン化炭化水素、例えばジクロロメタン、トリクロロメタン、四塩化炭素、１，２−ジクロロエタン、トリクロロエチレンもしくはクロロベンゼンなど、または極性非プロトン性溶媒、例えばアセトン、メチルエチルケトン、アセトニトリル、ブチロニトリル、酢酸エチル、ピリジン、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、Ｎ，Ｎ’−ジメチルプロピレン尿素（ＤＭＰＵ）もしくはＮ−メチルピロリジノン（ＮＭＰ）などである。かかる溶媒の混合物を用いることもまた可能である。好ましいのはジクロロメタン、テトラヒドロフラン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドまたはこれらの溶媒の混合物を用いることである。
【０１１８】
カップリングは、一般に、−２０℃から＋６０℃、好ましくは０℃から＋４０℃の温度範囲内で行われる。
【０１１９】
プロセスステップ（Ｘ）→（ＸＩ）におけるＮ３−ベンジル保護基およびエステルラジカルＴ１の同時除去は、好都合には、（Ｘ）を強ルイス酸、とりわけ、過剰量の三塩化アルミニウムなどを使用して、不活性溶媒、例えばトルエン、キシレンまたはクロロベンゼンなどの中で、＋２０℃から＋１２０℃の温度範囲内で、好ましくは＋４０℃から＋７０℃の温度範囲内で処理することにより行われる。
【０１２０】
反応（ＸＩＩ）＋（ＸＩＶ）→（Ｉ）は、慣例的な光延反応条件下で、トリフェニルホスフィンおよびアゾジカルボキシレート、例えばジエチルアゾジカルボキシレート（ＤＥＡＤ）またはジイソプロピルアゾジカルボキシレート（ＤＩＡＤ）などの存在下で行われる［例えば、Ｄ．Ｌ．Ｈｕｇｈｅｓ，Ｏｒｇ．Ｒｅａｃｔｉｏｎｓ  ４２，３３５（１９９２）；Ｄ．Ｌ．Ｈｕｇｈｅｓ，Ｏｒｇ．Ｐｒｅｐ．Ｐｒｏｃｅｄ．Ｉｎｔ．  ２８（２），１２７（１９９６）を参照されたい］。この反応のために用いられる好ましい不活性溶媒はテトラヒドロフランである。
【０１２１】
上記のプロセスステップは、大気圧、加圧圧力または減圧圧力（例えば０．５から５バールの範囲内）において行うことができ；一般的に、反応は各々大気圧において行われる。
【０１２２】
Ｒ１がメチルまたはエチルを表す式（ＩＩ）の化合物は、式（ＸＶ）
【化４５】
2016532721.tif 000046
【０１２３】
［式中、Ｔ１は上で与えられている意味を持ち、
Ｒ１Ａはメチルまたはエチルを表し、
および
Ｔ２はメチルまたはエチルを表す］
の化合物を、
塩基の存在下で、
（ａ）初めにホスゲン等価物、例えばＮ，Ｎ’−カルボニルジイミダゾールなどと、次いで式（ＸＶＩ）
【化４６】
2016532721.tif 000047
【０１２４】
［式中、Ｒ２は上で与えられている意味を持つ］
のアミンと反応させるか、
または
（ｂ）式（ＸＶＩＩ）
【化４７】
2016532721.tif 000048
【０１２５】
［式中、Ｒ２は上で与えられている意味を持つ］
のイソシアネートと反応させるか
のいずれかによって、式（ＸＶＩＩＩ）
【化４８】
2016532721.tif 000049
【０１２６】
［式中、Ｒ１Ａ、Ｒ２、Ｔ１およびＴ２は上で与えられている意味を持つ］
の化合物を与えること、
ならびに、次いで塩基を使用した処理によりこれを環化させることで、式（ＩＩ−Ａ）
【化４９】
2016532721.tif 000050
【０１２７】
［式中、Ｒ１Ａ、Ｒ２およびＴ１は上で与えられている意味を持つ］
の化合物を与えること
により調製することができる。
【０１２８】
Ｎ，Ｎ’−カルボニルジイミダゾールおよびアミン（ＸＶＩ）を使った、またはイソシアネート（ＸＶＩＩ）を用いたアミノチオフェン（ＸＶ）の尿素誘導体（ＸＶＩＩＩ）への変換のための不活性溶媒は、例えば、エーテル、例えばジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、メチル  ｔｅｒｔ−ブチルエーテル、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、１，２−ジメトキシエタンもしくはビス（２−メトキシエチル）エーテルなど、炭化水素、例えばベンゼン、トルエン、キシレン、ペンタン、ヘキサンもしくはシクロヘキサンなど、ハロゲン化炭化水素、例えばジクロロメタン、トリクロロメタン、四塩化炭素、１，２−ジクロロエタン、トリクロロエチレンもしくはクロロベンゼンなど、または極性非プロトン性溶媒、例えばアセトン、メチルエチルケトン、アセトニトリル、ブチロニトリル、酢酸エチル、ピリジン、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（ＤＭＡ）、Ｎ，Ｎ’−ジメチルプロピレン尿素（ＤＭＰＵ）もしくはＮ−メチルピロリジノン（ＮＭＰ）などである。これらの溶媒の混合物を用いることもまた可能である。好ましいのはジクロロメタンまたはテトラヒドロフランを用いることである。
【０１２９】
これらの反応のために用いられる好ましい助剤塩基は、第三級アミン塩基、例えばトリエチルアミン、Ｎ−メチルモルフォリン（ＮＭＭ）、Ｎ−メチルピペリジン（ＮＭＰ）、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン、ピリジンまたは４−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノピリジン（ＤＭＡＰ）などであり；好ましいのはトリエチルアミンである。
【０１３０】
代わりのホスゲン等価物として、Ｎ，Ｎ’−カルボニルジイミダゾールに加えて、トリクロロメチルクロロホルメート（「ジホスゲン」）、ビス（トリクロロメチル）カーボネート（「トリホスゲン」）または同様の試薬が考えられ得る。
【０１３１】
反応は、一般に、０℃から＋１００℃の温度範囲内で、好ましくは＋２０℃から＋６０℃において行われる。
【０１３２】
塩基誘導性の環化反応（ＸＶＩＩＩ）→（ＩＩ−Ａ）は、好ましくは、アルカリ金属のアルコキシド、例えば溶媒としての当のアルコール中のナトリウムメトキシドもしくはカリウムメトキシド、ナトリウムエトキシドもしくはカリウムエトキシド、もしくはナトリウム  ｔｅｒｔ−ブトキシドもしくはカリウム  ｔｅｒｔ−ブトキシドなどを使って、またはアルカリ金属の水素化物、例えば不活性溶媒としてのテトラヒドロフランもしくはＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド中の水素化ナトリウムもしくは水素化カリウムなどを使って行われ；好ましいのはエタノール中のナトリウムエトキシドを用いることである。反応は、一般に、０℃から＋１００℃の温度範囲内で、好ましくは＋２０℃から＋６０℃において行われる［合成順序（ＸＶ）→（ＸＶＩＩＩ）→（ＩＩ−Ａ）については、一般に、例えば、他のチエノウラシル誘導体を調製するためにＥＰ１８４７５４１−Ａ１中に記載されているプロセスも参照されたい］。
【０１３３】
式（ＸＶ）の化合物については、文献から公知の経路により、アセト酢酸またはβ−ケト吉草酸エステルの３成分反応を介して（Ｒ１Ａ＝メチルまたはエチルの場合）、α−シアノ酢酸エステルおよび元素状硫黄を用いて得ることができる［Ｇｅｗａｌｄ反応；例えば、Ｂ．Ｐ．ＭｃＫｉｂｂｅｎ  ｅｔ  ａｌ．，Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔ．  ４０，５４７１−５４７４（１９９９）およびその中で引用されている文献を参照されたい］。
【０１３４】
Ｒ１が水素を表す式（ＩＩ）の化合物は、式（ＸＩＸ）
【化５０】
2016532721.tif 000051
【０１３５】
［式中、Ｒ２は上で与えられている意味を持つ］
の化合物を、
オキシ塩化リンおよびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドの混合物を使用して、式（ＸＸ）
【化５１】
2016532721.tif 000052
【０１３６】
［式中、Ｒ２は上で与えられている意味を持つ］
の化合物へと変換すること、
ならびに、次いでこれを塩基の存在下で、式（ＸＸＩ）
【化５２】
2016532721.tif 000053
【０１３７】
［式中、Ｔ１は上で与えられている意味を持つ］
のα−メルカプト酢酸エステルと縮合させることで、式（ＩＩ−Ｂ）
【化５３】
2016532721.tif 000054
【０１３８】
［式中、Ｒ２およびＴ１は上で与えられている意味を持つ］
の化合物を与えることにより調製することができる。
【０１３９】
バルビツール酸誘導体（ＸＩＸ）の６−クロロ−５−ホルミルピリミジンジオン（ＸＸ）への変換は、位置選択的なＶｉｌｓｍａｉｅｒ−Ｈａａｃｋ反応を介して、予め形成させた、大過剰量で用いられ同時に溶媒としても働くオキシ塩化リンおよびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドの混合物を使用して（ＸＩＸ）を処理することにより行われる［例えば、Ｋ．Ｔａｎａｋａ  ｅｔ  ａｌ．，Ｃｈｅｍ．Ｐｈａｒｍ．Ｂｕｌｌ．  ３５（４），１３９７−１４０４（１９８７）を参照されたい］。反応は、＋２０℃から＋１２０℃の温度範囲内で行われる。
【０１４０】
後に続く縮合反応（ＸＸ）＋（ＸＸＩ）→（ＩＩ−Ｂ）に適した塩基は、とりわけ、アルカリ金属の炭酸塩、例えば炭酸リチウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウムもしくは炭酸セシウムなど、アルカリ金属のアルコキシド、例えばナトリウムメトキシドもしくはカリウムメトキシド、ナトリウムエトキシドもしくはカリウムエトキシド、もしくはナトリウム  ｔｅｒｔ−ブトキシドもしくはカリウム  ｔｅｒｔ−ブトキシドなど、またはアルカリ金属の水素化物、例えば水素化ナトリウムもしくは水素化カリウムなどであり；炭酸ナトリウムまたは炭酸カリウムが好ましく用いられる［Ｋ．Ｈｉｒｏｔａ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌ．Ｃｈｅｍ．  ２７（３），７１７−７２１（１９９０）もまた参照されたい］。
【０１４１】
反応は、好ましくは、アルコール性溶媒、例えばメタノール、エタノール、イソプロパノールもしくはｔｅｒｔ−ブタノールなどの中で、または不活性の極性非プロトン性溶媒、例えばＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、Ｎ，Ｎ’−ジメチルプロピレン尿素（ＤＭＰＵ）もしくはＮ−メチルピロリジノン（ＮＭＰ）などの中で、＋２０℃から＋１５０℃の温度範囲内で行われ、マイクロ波照射下で反応を行うのが有利であることが見出されている。用いられる溶媒は好ましくはエタノールである。
【０１４２】
式（ＸＩＸ）の化合物については、慣例的なプロセスにより、式（ＸＸＩＩ）
【化５４】
2016532721.tif 000055
【０１４３】
［式中、Ｔ３はメチルまたはエチルを表す］
のマロン酸エステルと、式（ＸＸＩＩＩ）
【化５５】
2016532721.tif 000056
【０１４４】
［式中、Ｒ２は上で与えられている意味を持つ］
の尿素誘導体との塩基誘導性の縮合によって調製することができる。
【０１４５】
縮合（ＸＸＩＩ）＋（ＸＸＩＩＩ）→（ＸＩＸ）は、通常、アルカリ金属のアルコキシド、例えば溶媒としての当のアルコール中のナトリウムメトキシドもしくはカリウムメトキシド、ナトリウムエトキシドもしくはカリウムエトキシド、もしくはナトリウム  ｔｅｒｔ−ブトキシドもしくはカリウム  ｔｅｒｔ−ブトキシドなどを使って、またはアルカリ金属の水素化物、例えば不活性溶媒としてのテトラヒドロフランもしくはＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド中の水素化ナトリウムもしくは水素化カリウムなどを使って行われ；好ましいのはエタノール中のナトリウムエトキシドを用いることである。反応は、一般に、＋２０℃から＋１００℃の温度範囲内で行われる。
【０１４６】
上記プロセスを用いることで（Ｒ１＝メチル、エチルまたは水素の場合）、Ｒ１がジフルオロメチルまたはトリフルオロメチルを表す式（ＩＩ）の化合物を得ることは不可能であるか、または低収率（＜１０％）でしか可能でない。したがって、本発明はさらには、式（ＩＩ−Ｃ）
【化５６】
2016532721.tif 000057
【０１４７】
［式中、Ｒ２は上で与えられている意味を持ち、
Ｒ１Ｆはジフルオロメチルまたはトリフルオロメチルを表し、
および
Ｔ１は（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルまたはベンジルを表す］
の化合物を調製する新規プロセスであって、
式（ＸＩＸ）
【化５７】
2016532721.tif 000058
【０１４８】
［式中、Ｒ２は上で与えられている意味を持つ］
の化合物を、オキシ塩化リンを使用して、式（ＸＸＩＶ）
【化５８】
2016532721.tif 000059
【０１４９】
、
［式中、Ｒ２は上で与えられている意味を持つ］
の化合物へと変換し、
次いで過剰量のピリジンの存在下で、式（ＸＸＶ）
【化５９】
2016532721.tif 000060
【０１５０】
［式中、Ｒ１Ｆは上で与えられている意味を持つ］
の無水物と反応させることで、式（ＸＸＶＩ）
【化６０】
2016532721.tif 000061
【０１５１】
［式中、Ｒ１ＦおよびＲ２は上で与えられている意味を持つ］
のベタイン化合物を与え、
これらを次いで塩基の存在下で、式（ＸＸＩ）
【化６１】
2016532721.tif 000062
【０１５２】
［式中、Ｔ１は上で与えられている意味を持つ］
のα−メルカプト酢酸エステルと縮合させることで、化合物（ＩＩ−Ｃ）を与えること
を特徴とするプロセスを提供する。
【０１５３】
バルビツール酸誘導体（ＸＩＸ）の６−クロロピリミジンジオン（ＸＸＩＶ）への変換は、過剰量のオキシ塩化リンを使って、溶媒としての含水アルコール、例えばメタノールまたはエタノールなどの中で、０℃から＋１００℃の温度範囲内で行われる。
【０１５４】
後に続くピリジニウムエノレートベタイン（ＸＸＶＩ）への変換は、３−置換クロモン誘導体の合成のための文献［Ｉ．Ｙｏｋｏｅ  ｅｔ  ａｌ．，Ｃｈｅｍ．Ｐｈａｒｍ．Ｂｕｌｌ．  ４２（８），１６９７−１６９９（１９９４）］中に記載されている方法と同様に、比較的大過剰量のピリジン（約１０倍）の存在下で無水物（ＸＸＶ）を使用して６−クロロピリミジンジオン（ＸＸＩＶ）を処理することにより行われる。反応は、一般に、０℃から＋４０℃の温度範囲内で行われ、用いられる不活性溶媒は、好ましくはアセトニトリルである。
【０１５５】
最後に、ベタイン（ＸＸＶＩ）とメルカプト酢酸エステル（ＸＸＩ）との縮合により標的化合物（ＩＩ−Ｃ）を与えることは、反応（ＸＸ）＋（ＸＸＩ）→（ＩＩ−Ｂ）について上に記載されているものと同様の方法で行われ、ここでも、マイクロ波照射下で反応を行うことが有利である。
【０１５６】
プロセス［Ｂ］からの式（ＩＸ）の中間体は、ウラシルＮ３原子において一時的に保護されており、これは上記の反応順序を使った同様の方法で、化合物（ＸＶＩ）、（ＸＶＩＩ）または（ＸＸＩＩＩ）の代わりに、対応するベンジル誘導体、例えば式（ＸＸＶＩＩ）または（ＸＸＶＩＩＩ）
【化６２】
2016532721.tif 000063
【０１５７】
［式中、Ｒ７ＡおよびＲ７Ｂは上で与えられている意味を持つ］
の化合物を利用することにより得ることができる。
【０１５８】
Ｒ１がジフルオロメチルを表す式（ＩＶ）の化合物はまた、初めに、式（ＩＶ−Ａ）
【化６３】
2016532721.tif 000064
【０１５９】
［式中、Ｒ２、Ｒ３およびＴ１は上で与えられている意味を持つ］
の化合物から始めて、
触媒性２，２’−アゾビス（２−メチルプロピオニトリル）（ＡＩＢＮ）の存在下でのＮ−ブロモスクシンイミド（ＮＢＳ）を使用した処理により、ブロモメチル化合物（ＸＸＩＸ）
【化６４】
2016532721.tif 000065
【０１６０】
［式中、Ｒ２、Ｒ３およびＴ１は上で与えられている意味を持つ］
を調製すること、
次いでこれを公知の方法によりホルミル化合物（ＸＸＸ）
【化６５】
2016532721.tif 000066
【０１６１】
［式中、Ｒ２、Ｒ３およびＴ１は上で与えられている意味を持つ］
へと酸化すること、
ならびに次いでフッ素化させることで、ジフルオロメチル化合物（ＩＶ−Ｂ）
【化６６】
2016532721.tif 000067
【０１６２】
［式中、Ｒ２、Ｒ３およびＴ１は上で与えられている意味を持つ］
を与えることにより得ることもできる。
【０１６３】
反応ステップ（ＸＸＩＸ）→（ＸＸＸ）における酸化は、好ましくはＮ−メチルモルフォリン  Ｎ−オキシド（ＮＭＯ）を使って、分子ふるいの存在下で行われる［例えば、Ｄ．Ｒ．Ｌｅｖｉｎｅ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．  ２０１４，１３６（１９），７１３２−７１３９を参照されたい］。反応は、一般に、−２０℃から＋２５℃の温度範囲内で、不活性溶媒、例えばアセトニトリルなどの中で行われる。
【０１６４】
プロセスステップ（ＸＸＸ）→（ＩＶ−Ｂ）におけるデオキシフッ素化に適しているのは、公知の剤、例えばジエチルアミノサルファートリフルオリド（ＤＡＳＴ）、モルホリノサルファートリフルオリド（Ｍｏｒｐｈｏ−ＤＡＳＴ）またはビス（２−メトキシエチル）アミノサルファートリフルオリド（Ｄｅｏｘｏ−Ｆｌｕｏｒ（登録商標））などである。反応は、通常、−１０℃から＋２５℃の温度範囲内で、不活性溶媒、例えばジクロロメタンまたはテトラヒドロフランなどの中で行われる。
【０１６５】
Ｒ１がフルオロメチルを表す式（ＩＶ）の化合物、すなわち式（ＩＶ−Ｃ）
【化６７】
2016532721.tif 000068
【０１６６】
［式中、Ｒ２、Ｒ３およびＴ１は上で与えられている意味を持つ］
の化合物は、簡便な方法で、フッ化物、例えばフッ化カリウム、フッ化セシウムまたはフッ化テトラ−ｎ−ブチルアンモニウム（ＴＢＡＦ）などを使用した上記のブロモメチル化合物（ＸＸＩＸ）の置換反応により調製することができる。反応は、一般に、０℃から＋６０℃の温度範囲内で、不活性溶媒、例えばアセトン、アセトニトリル、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）もしくはテトラヒドロフランまたはそれらの混合物の中で行われる。
【０１６７】
Ｒ１が１−フルオロメチルを表す式（ＩＶ）の化合物、すなわち式（ＩＶ−Ｄ）
【化６８】
2016532721.tif 000069
【０１６８】
［式中、Ｒ２、Ｒ３およびＴ１は上で与えられている意味を持つ］
の化合物は、臭化メチルマグネシウムを使用して、慣例的条件下、約０℃において、上記のホルミル化合物（ＸＸＸ）を１−ヒドロキシエチル化合物（ＸＸＸＩ）
【化６９】
2016532721.tif 000070
【０１６９】
［式中、Ｒ２、Ｒ３およびＴ１は上で与えられている意味を持つ］
の化合物へと変換すること、
次いで、転換（ＸＸＸ）→（ＩＶ−Ｂ）について上に記載されているものと同様の方法で、フッ素化剤、例えばジエチルアミノサルファートリフルオリド（ＤＡＳＴ）またはビス（２−メトキシエチル）アミノサルファートリフルオリド（Ｄｅｏｘｏ−Ｆｌｕｏｒ（登録商標））などを使用してこれを処理することにより得ることができる。
【０１７０】
このように得ることができる（ＩＶ−Ｂ）、（ＩＶ−Ｃ）および（ＩＶ−Ｄ）の中間体は、次いでさらに、［Ａ−１］の下で上に記載されている反応順序（ＩＶ）→（Ｖ）および（Ｖ）＋（ＶＩ）→（Ｉ）に従って、対応する本発明による式（Ｉ）の化合物へと変換される。
【０１７１】
式（Ｖ−Ａ）
【化７０】
2016532721.tif 000071
【０１７２】
［式中、Ｒ２およびＲ３は上で与えられている意味を持ち、
ならびに
Ｒ１Ａはメチルまたはエチルを表す］
の化合物の調製のための代わりのプロセスは、
式（ＸＸＸＩＩ）
【化７１】
2016532721.tif 000072
【０１７３】
［式中、Ｒ１Ａは上で与えられている意味を持ち、
および
Ｔ２はメチルまたはエチルを表す］
の化合物を、
上記の反応順序（ＸＶ）→（ＸＶＩＩＩ）→（ＩＩ−Ａ）および（ＩＩ）→（ＩＶ）と同様に、式（ＸＸＸＩＩＩ）
【化７２】
2016532721.tif 000073
【０１７４】
［式中、Ｒ１Ａ、Ｒ２およびＲ３は上で与えられている意味を持つ］
の化合物へと変換すること、
次いで、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドおよびオキシ塩化リンの混合物を使用してこれらをホルミル化することで、式（ＸＸＸＩＶ）
【化７３】
2016532721.tif 000074
【０１７５】
［式中、Ｒ１Ａ、Ｒ２およびＲ３は上で与えられている意味を持つ］
の化合物を与えること、
ならびに最後に酸化することで式（Ｖ−Ａ）のカルボキシル化合物を与えることに存する。
【０１７６】
転換（ＸＸＸＩＩＩ）→（ＸＸＸＩＶ）は、Ｖｉｌｓｍａｉｅｒ−Ｈａａｃｋ反応の慣例的条件下で、大過剰量で利用され同時に溶媒としても働くＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドおよびオキシ塩化リンの混合物を用いて行われる。反応は、一般に、０℃から＋１２０℃の温度範囲内で行われる。
【０１７７】
転換（ＸＸＸＩＶ）→（Ｖ−Ａ）のために用いられる酸化剤は、好ましくは、リン酸水素緩衝スルファミン酸の存在下の亜塩素酸ナトリウムである［例えば、ＷＯ２００８／１１５９１２−Ａ１、例２；Ｍ．Ｏ．Ａｎｄｅｒｓｏｎ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．  ２０１２，５５（１２），５９４２−５９５０を参照されたい］。反応は、通常、−１０℃から＋２０℃の温度範囲内で、不活性溶媒としての水とアセトンまたは１，４−ジオキサンとの混合物の中で行われる。
【０１７８】
式（ＩＩＩ）、（ＶＩ）、（ＸＩＩＩ）、（ＸＩＶ）、（ＸＶＩ）、（ＸＶＩＩ）、（ＸＸＩ）、（ＸＸＩＩ）、（ＸＸＩＩＩ）、（ＸＸＶ）、（ＸＸＶＩＩ）、（ＸＸＶＩＩＩ）および（ＸＸＸＩＩ）の化合物は、市販されているか、またはそれ自体が文献中に記載されているか、または当業者によく知られていて文献から公知である方法により他の市販化合物から調製することができる。多数の詳細な手法およびさらなる参考文献はまた、出発化合物および中間体の調製の節における実験部の中に見出すこともできる。
【０１７９】
本発明による化合物の調製は、以下の反応スキームにより説明することができる：
スキーム１
【化７４】
2016532721.tif 000075
【０１８０】
スキーム２
【化７５】
2016532721.tif 000076
【０１８１】
スキーム３
【化７６】
2016532721.tif 000077
【０１８２】
スキーム４
【化７７】
2016532721.tif 000078
【０１８３】
スキーム５
【化７８】
2016532721.tif 000079
【０１８４】
［Ｘ＝ＢｒまたはＩ］
スキーム６
【化７９】
2016532721.tif 000080
【０１８５】
スキーム７
【化８０】
2016532721.tif 000081
【０１８６】
スキーム８
【化８１】
2016532721.tif 000082
【０１８７】
スキーム９ａ
【化８２】
2016532721.tif 000083
【０１８８】
スキーム９ｂ
【化８３】
2016532721.tif 000084
【０１８９】
本発明による化合物は、有用な薬理学的性質を持ち、ヒトおよび動物において疾患の予防および処置のために用いることができる。
【０１９０】
本発明による化合物は、アデノシンＡ２ｂ受容体の強力な選択的アンタゴニストであり、それゆえ、障害および病理過程の、特にＡ２ｂ受容体が炎症イベントおよび／または組織もしくは血管の再構成の過程で関与する障害および病理過程の処置および／または予防のためにとりわけ適している。
【０１９１】
本発明との関連で、これらとしては、とりわけ障害、例えば特発性肺線維症（ＩＰＦ）、急性間質性肺炎、非特異的間質性肺炎、リンパ性間質性肺炎、間質性肺疾患を伴う呼吸細気管支炎、特発性器質化肺炎、剥離性間質性肺炎および分類不能の特発性間質性肺炎を含む間質性の特発性肺炎の群、さらには肉芽腫性間質性肺疾患、病因が公知の間質性肺疾患および病因が未知の他の間質性肺疾患、肺動脈性高血圧（ＰＡＨ）および他の型の肺高血圧（ＰＨ）、閉塞性細気管支炎症候群（ＢＯＳ）、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、急性呼吸窮迫症候群（ＡＲＤＳ）、急性肺損傷（ＡＬＩ）、アルファ−１−アンチトリプシン欠乏（ＡＡＴＤ）、肺気腫（例えば喫煙により誘発される肺気腫）、嚢胞性線維症（ＣＦ）、腎臓の炎症性線維性障害、慢性腸炎症（ＩＢＤ、クローン病、潰瘍性大腸炎）、腹膜炎、腹膜線維症、リウマチ障害、多発性硬化症、炎症性線維性皮膚障害、鎌状赤血球貧血および炎症性線維性眼障害などが挙げられる。
【０１９２】
本発明による化合物は、加えて、間欠性または持続性の特質を有するいろいろな重症度の喘息障害（屈折性喘息（ｒｅｆｒａｃｔｉｖｅ  ａｓｔｈｍａ）、気管支喘息、アレルギー性喘息、内因性喘息、外因性喘息、薬剤または塵埃誘発性喘息）の、様々な型の気管支炎（慢性気管支炎、感染性気管支炎、好酸球性気管支炎）の、気管支拡張症、肺炎、農夫肺および関連の障害、咳および感冒（慢性炎症性咳、医原性咳）、鼻粘膜の炎症（薬剤関連鼻炎、血管運動性鼻炎および季節性アレルギー性鼻炎、例えば花粉症を含む）の、ならびにポリープの処置および／または予防のために用いることができる。
【０１９３】
加えて、本発明による化合物は、心血管障害、例えば、高い血圧（高血圧）、心不全、冠動脈心疾患、安定狭心症および不安定狭心症、腎高血圧、末梢および心臓の血管障害、不整脈、心房性不整脈および心室性不整脈および伝導障害、例えばＩ〜ＩＩＩ度の房室ブロック、上室性頻脈性不整脈、心房細動、心房粗動、心室細動、心室粗動、心室性頻脈性不整脈、トルサード・ド・ポアンツ頻拍、心房性期外収縮および心室性期外収縮、房室接合部期外収縮、洞不全症候群、失神、房室結節性リエントリー性頻拍、ウォルフ・パーキンソン・ホワイト症候群、急性冠動脈症候群（ＡＣＳ）、自己免疫性心臓障害（心膜炎、心内膜炎、弁膜炎（ｖａｌｖｏｌｉｔｉｓ）、大動脈炎、心筋症）、ボクサー心筋症、動脈瘤、ショック、例えば心原性ショック、敗血症性ショックおよびアナフィラキシー性ショックなどの処置および／または予防のために、さらには血栓塞栓性障害および虚血、例えば心筋虚血、心筋梗塞、脳卒中、心肥大、一過性虚血性発作、子癇前症、炎症性心血管障害、冠動脈および末梢動脈の痙攣、浮腫形成、例えば、肺浮腫、脳浮腫、腎浮腫または心不全に起因する浮腫など、末梢循環障害、再灌流損傷、動脈および静脈の血栓症、微量アルブミン尿症、心筋不全、内皮機能障害、微小血管損傷および大血管損傷（血管炎）などの処置および／または予防のために、ならびにまた、例えば血栓溶解治療、経皮的血管形成術（ＰＴＡ）、経皮的冠動脈形成術（ＰＴＣＡ）、心臓移植およびバイパス手術後の再狭窄を予防するために用いることができる。
【０１９４】
本発明との関連で、用語「心不全」は、急性型および慢性型の心不全の両方を包含し、ならびにまたそれに特異的または関連のある疾患タイプ、例えば急性非代償性心不全、右心不全、左心不全、全体的な不全（ｇｌｏｂａｌ  ｆａｉｌｕｒｅ）、虚血性心筋症、拡張型心筋症、肥大性心筋症、特発性心筋症、先天性心臓欠陥、心臓弁欠陥、心臓弁欠陥に関連した心不全、僧帽弁狭窄、僧帽弁閉鎖不全、大動脈弁狭窄、大動脈弁閉鎖不全、三尖弁狭窄、三尖弁閉鎖不全、肺動脈弁狭窄、肺動脈弁閉鎖不全、複合型心臓弁欠陥、心筋の炎症（心筋炎）、慢性心筋炎、急性心筋炎、ウイルス性心筋炎、糖尿病性心不全、アルコール性心筋症、心臓の貯蔵障害ならびに拡張期および収縮期の心不全などを包含する。
【０１９５】
本発明による化合物はまた、腎障害、とりわけ腎機能不全および腎不全の処置および／または予防にも適している。本発明との関連で、用語「腎機能不全」および「腎不全」は、急性および慢性のその兆候の両方ならびにまた潜在的なまたは関連の腎障害、例えば腎低灌流、透析低血圧、閉塞性尿路疾患、糸球体症、糸球体腎炎、急性糸球体腎炎、糸球体硬化症、尿細管間質性疾患、腎障害性障害、例えば原発性および先天性の腎臓疾患、腎炎、免疫学的腎臓障害、例えば腎移植拒絶および免疫複合体誘発性腎臓障害、毒性物質に起因する腎症、造影剤に起因する腎症、糖尿病性および非糖尿病性の腎症、腎盂腎炎、腎嚢胞、腎硬化症、高血圧性腎硬化症およびネフローゼ症候群を包含し、これらは例えばクレアチニンおよび／または水排泄の異常低減、尿素、窒素、カリウムおよび／またはクレアチニンの血中濃度の異常上昇、腎臓酵素、例えばグルタミルシンテターゼの活性変化、尿モル浸透圧濃度または尿量の変化、微量アルブミン尿の向上、顕性アルブミン尿、糸球体および細動脈の病変、尿細管拡張、高リン酸塩血症および／または透析の必要性により診断的に特徴付けることができる。本発明はまた、腎機能不全の後遺症、例えば高血圧、肺浮腫、心不全、尿毒症、貧血、電解質障害（例えば高カリウム血症、低ナトリウム血症）ならびに骨および炭水化物代謝における障害の処置および／または予防のための本発明による化合物の使用を含む。
【０１９６】
加えて、本発明による化合物は、泌尿生殖器系の障害、例えば良性前立腺症候群（ＢＰＳ）、良性前立腺過形成（ＢＰＨ）、良性前立腺腫大（ＢＰＥ）、膀胱下尿道閉塞（ＢＯＯ）、下部尿路症状（ＬＵＴＳ）、神経因性過活動膀胱（ＯＡＢ）および（ＩＣ）など、失禁、例えば混合性尿失禁、切迫性尿失禁、緊張性尿失禁または溢流型尿失禁（ＭＵＩ、ＵＵＩ、ＳＵＩ、ＯＵＩ）など、骨盤痛、ならびにまた勃起機能障害および女性性機能障害の処置および／または予防に適している。
【０１９７】
加えて、本発明による化合物は抗炎症作用を持ち、それゆえ、抗炎症剤として、敗血症（ＳＩＲＳ）、多臓器不全（ＭＯＤＳ、ＭＯＦ）、腎臓の炎症性障害、慢性腸炎症（ＩＢＤ、クローン病、潰瘍性大腸炎）、膵炎、腹膜炎、膀胱炎、尿道炎、前立腺炎、精巣上体炎（ｅｐｉｄｉｍｙｔｉｔｉｓ）、卵巣炎、卵管炎、外陰膣炎、リウマチ障害、中枢神経系の炎症性障害、多発性硬化症、炎症性皮膚障害および炎症性眼障害の処置および／または予防のために用いることができる。
【０１９８】
さらには、本発明による化合物は、内臓の線維性障害、例えば肺、心臓、腎臓、骨髄およびとりわけ肝臓の線維性障害、ならびにまた皮膚科学的線維症および線維性眼障害の処置および／または予防に適している。本発明との関連で、用語「線維性障害」は、とりわけ障害、例えば肝線維症、肝硬変、肺線維症、心内膜心筋線維症、腎症、糸球体腎炎、間質性腎線維症、糖尿病により生じる線維性損傷、骨髄線維症、腹膜線維症および同様の線維性障害、強皮症、限局性強皮症、ケロイド、肥厚性瘢痕、母斑、糖尿病性網膜症、増殖性硝子体網膜症（ｐｒｏｌｉｆｅｒａｔｉｖｅ  ｖｉｔｒｏｒｅｔｉｎｏｐａｔｈｙ）および結合組織の障害（例えばサルコイドーシス）などを含む。本発明による化合物はまた、創傷治癒を促すため、例えば緑内障手術の結果としての術後瘢痕を制御するため、および美容的に加齢または角質化皮膚のために用いることもできる。
【０１９９】
本発明による化合物はまた、貧血、例えば溶血性貧血、とりわけ異常ヘモグロビン症、例えば鎌状赤血球貧血および地中海貧血症、巨赤芽球性貧血、鉄欠乏性貧血、急性失血が原因の貧血、骨髄癆性貧血（ｄｉｓｐｌａｃｅｍｅｎｔ  ａｎａｅｍｉａ）および再生不良性貧血などの処置および／または予防のために利用することもできる。
【０２００】
そのうえ、本発明による化合物は、がん、例えば皮膚がん、脳腫瘍、乳がん、骨髄腫瘍、白血病、脂肪肉腫、消化管癌、肝臓癌、膵臓癌、肺癌、腎癌、輸尿管癌、前立腺癌および生殖器癌、およびまたリンパ増殖系の悪性腫瘍、例えばホジキンリンパ腫および非ホジキンリンパ腫などの処置に適している。
【０２０１】
加えて、本発明による化合物は、動脈硬化症、脂質代謝障害および脂質異常症（低リポ蛋白血症、高トリグリセリド血症、高脂血症、複合型高脂血症、高コレステロール血症、無βリポタンパク血症、シトステロール血症）、黄色腫症、タンジール病、脂肪症、肥満、代謝障害（メタボリックシンドローム、高血糖症、インスリン依存性糖尿病、非インスリン依存性糖尿病、妊娠性糖尿病、高インスリン血症、インスリン抵抗性、耐糖能障害ならびに糖尿病性後遺症、例えば網膜症、腎症および神経障害など）の、消化管および腹部の障害（舌炎、歯肉炎、歯周炎、食道炎、好酸球性胃腸炎、肥満細胞症、クローン病、大腸炎、直腸炎、肛門そう痒症、下痢、セリアック病、肝炎、肝線維症、肝硬変、膵炎および胆嚢炎）の、中枢神経系の障害および神経変性障害（脳卒中、アルツハイマー病、パーキンソン病、認知症、てんかん、うつ病、多発性硬化症）の、免疫障害、甲状腺障害（甲状腺機能亢進症）、皮膚障害（乾癬、ざ瘡、湿疹、神経皮膚炎、様々な型の皮膚炎、例えば、アバクリブス皮膚炎（ｄｅｒｍａｔｉｔｉｓ  ａｂａｃｒｉｂｕｓ）、光線性皮膚炎、アレルギー性皮膚炎、アンモニア皮膚炎、作為性皮膚炎（ｆａｃｔｉｃｉａｌ  ｄｅｒｍａｔｉｔｉｓ）、自源性皮膚炎（ａｕｔｏｇｅｎｉｃ  ｄｅｒｍａｔｉｔｉｓ）、アトピー性皮膚炎、熱性皮膚炎（ｄｅｒｍａｔｉｔｉｓ  ｃａｌｏｒｉｃａ）、熱傷性皮膚炎、凍傷性皮膚炎（ｄｅｒｍａｔｉｔｉｓ  ｃｏｎｇｅｌａｔｉｏｎｉｓ）、化粧剤性皮膚炎（ｄｅｒｍａｔｉｔｉｓ  ｃｏｓｍｅｔｉｃａ）、焼痂性皮膚炎（ｄｅｒｍａｔｉｔｉｓ  ｅｓｃｈａｒｏｔｉｃａ）、剥脱性皮膚炎、壊疽性皮膚炎（ｄｅｒｍａｔｉｔｉｓ  ｇａｎｇｒａｅｎｏｓｅ）、うっ滞性皮膚炎、疱疹状皮膚炎、苔癬様皮膚炎、線状皮膚炎、悪性皮膚炎（ｄｅｒｍａｔｉｔｉｓ  ｍａｌｉｇｎａ）、薬剤性発疹皮膚炎、手掌および足裏の皮膚炎、寄生虫皮膚炎、光アレルギー性接触皮膚炎、光毒性皮膚炎、膿疱性皮膚炎（ｄｅｒｍａｔｉｔｉｓ  ｐｕｓｔｕｌａｒｉｓ）、脂漏性皮膚炎、日焼け、毒性皮膚炎、Ｍｅｌｅｎｅｙ潰瘍、毒物皮膚炎（ｄｅｒｍａｔｉｔｉｓ  ｖｅｎｅａｔａ）、感染性皮膚炎、発熱性皮膚炎および口囲皮膚炎、ならびにまた角膜炎、気胞症、血管炎、蜂窩織炎、脂肪織炎、エリテマトーデス、紅斑、リンパ腫、皮膚がん、Ｓｗｅｅｔ症候群、Ｗｅｂｅｒ−Ｃｈｒｉｓｔｉａｎ症候群、瘢痕形成、疣贅形成、凍瘡など）の、炎症性眼疾患（サルコイドーシス（ｓａｃｃｏｉｄｏｓｉｓ）、眼瞼炎、結膜炎、虹彩炎、ぶどう膜炎、脈絡膜炎、眼球炎）の、ウイルス性疾患（インフルエンザウイルス、アデノウイルスおよびコロナウイルス、例えばＨＰＶ、ＨＣＭＶ、ＨＩＶ、ＳＡＲＳなどに起因するもの）、骨格骨および関節およびまた骨格筋の障害（多種多様な型の関節炎、例えばアルカプトン尿症関節炎（ａｒｔｈｒｉｔｉｓ  ａｌｃａｐｔｏｎｕｒｉｃａ）、強直性関節炎、赤痢型関節炎（ａｒｔｈｒｉｔｉｓ  ｄｙｓｅｎｔｅｒｉｃａ）、滲出性腹膜炎、茸状関節炎、淋疾性関節炎、破壊性関節炎、乾癬性関節炎、化膿性関節炎、リウマチ性関節炎、漿液性関節炎（ａｒｔｈｒｉｔｉｓ  ｓｅｒｏｓａ）、梅毒性関節炎、結核性関節炎、尿酸関節炎（ａｒｔｈｒｉｔｉｓ  ｕｒｉｃａ）、色素性絨毛結節性関節炎（ａｒｔｈｒｉｔｉｓ  ｖｉｌｌｏｎｏｄｕｌａｒｉｓ  ｐｉｇｍｅｎｔｏｓａ）、非定型関節炎、血友病性関節症、若年性慢性関節炎、関節リウマチおよび転移性関節炎、さらにはＳｔｉｌｌ症候群、Ｆｅｌｔｙ症候群、Ｓｊｏｒｇｅｎ症候群、Ｃｌｕｔｔｏｎ症候群、Ｐｏｎｃｅｔ症候群、Ｐｏｔｔ症候群およびＲｅｉｔｅｒ症候群など、多種多様な型の関節症、例えば変形性関節症、神経障害性関節症、卵巣性関節症（ａｒｔｈｒｏｐａｔｈｉａ  ｏｖａｒｉｐｒｉｖａ）、乾癬性関節症および脊髄癆関節症など、全身性硬化症、多種多様な型の炎症性ミオパチー、例えば、流行性ミオパチー（ｍｙｏｐａｔｈｉｅ  ｅｐｉｄｅｍｉｃａ）、線維性ミオパチー（ｍｙｏｐａｔｈｉｅ  ｆｉｂｒｏｓａ）、ミオグロビン尿性ミオパチー（ｍｙｏｐａｔｈｉｅ  ｍｙｏｇｌｏｂｉｎｕｒｉｃａ）、骨化性ミオパチー（ｍｙｏｐａｔｈｉｅ  ｏｓｓｉｆｉｃａｎｓ）、神経症性骨化性ミオパチー（ｍｙｏｐａｔｈｉｅ  ｏｓｓｉｆｉｃａｎｓ  ｎｅｕｒｏｔｉｃａ）、多発性進行性骨化性ミオパチー（ｍｙｏｐａｔｈｉｅ  ｏｓｓｉｆｉｃａｎｓ  ｐｒｏｇｒｅｓｓｉｖａ  ｍｕｌｔｉｐｌｅｘ）、化膿性ミオパチー（ｍｙｏｐａｔｈｉｅ  ｐｕｒｕｌｅｎｔａ）、リウマチ性ミオパチー（ｍｙｏｐａｔｈｉｅ  ｒｈｅｕｍａｔｉｃａ）、旋毛虫性ミオパチー（ｍｙｏｐａｔｈｉｅ  ｔｒｉｃｈｉｎｏｓａ）、熱帯性ミオパチー（ｍｙｏｐａｔｈｉｅ  ｔｒｏｐｉｃａ）およびチフス性ミオパチー（ｍｙｏｐａｔｈｉｅ  ｔｙｐｈｏｓａ）、ならびにまたＧｕｎｔｈｅｒ症候群およびＭｕｎｃｈｍｅｙｅｒ症候群など）の、動脈の炎症性変化（多種多様な型の動脈炎、例えば動脈内膜炎、動脈中膜炎、動脈周囲炎、汎動脈炎、リウマチ性動脈炎、変形性動脈炎、側頭動脈炎、頭蓋動脈炎（ａｒｔｅｒｉｔｉｓ  ｃｒａｎｉａｌｉｓ）、巨細胞性動脈炎（ａｒｔｅｒｉｔｉｓ  ｇｉｇａｎｔｏｃｅｌｌｕｌａｒｉｓ）および肉芽腫性動脈炎（ａｒｔｅｒｉｔｉｓ  ｇｒａｎｕｌｏｍａｔｏｓａ）、ならびにまたＨｏｒｔｏｎ症候群、Ｃｈｕｒｇ−Ｓｔｒａｕｓｓ症候群および高安動脈炎など）の、Ｍｕｃｋｌｅ−Ｗｅｌｌ症候群の、菊池病の、多発性軟骨炎の、全身性皮膚硬化症ならびにまた炎症性または免疫学的な要素を持つ他の障害、例えば白内障、悪液質、骨粗鬆症、痛風、失禁、ハンセン病、Ｓｅｚａｒｙ症候群および腫瘍随伴症候群などの処置および／または予防のために、臓器移植後の拒絶反応のために、ならびにとりわけ慢性創傷の症例における創傷治癒および血管新生のために用いることができる。
【０２０２】
その特性プロファイルのため、本発明による化合物は、間質性肺疾患、特に特発性肺線維症（ＩＰＦ）、およびまた肺高血圧（ＰＨ）、閉塞性細気管支炎症候群（ＢＯＳ）、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、喘息、嚢胞性線維症（ＣＦ）、心筋梗塞、心不全および異常ヘモグロビン症、とりわけ鎌状赤血球貧血の処置および／または予防にとりわけ適している。
【０２０３】
上述の、ヒトにおいてよく性質決定されている疾患はまた、他の哺乳類においても同等の病因によって生じることがあり、本発明の化合物を使用して同じく処置することができる。
【０２０４】
本発明との関連で、用語「処置」または「処置すること」は、疾患、容態、障害、傷害または健康問題の阻害、遅延、停止、寛解、減弱、制限、低減、抑制、回復または治癒を、かかる状態および／またはかかる状態の症候の発症、経過または進行の阻害、遅延、停止、寛解、減弱、制限、低減、抑制、回復または治癒を含む。用語「治療」は、本明細書において用語「処置」と同義であると理解される。
【０２０５】
用語「予防（ｐｒｅｖｅｎｔｉｏｎ）」、「予防（ｐｒｏｐｈｙｌａｘｉｓ）」または「防止（ｐｒｅｃｌｕｔｉｏｎ）」は、本発明との関連で同義で用いられ、疾患、容態、障害、傷害または健康問題になる、罹患する、これらを患うまたは有するリスクの回避または低減を、かかる状態および／またはかかる状態の症候の発症または進行の回避または低減をいう。
【０２０６】
疾患、容態、障害、傷害または健康問題の処置または予防は、部分的に起こっても完全に起こってもよい。
【０２０７】
それゆえに、本発明はさらに、障害、とりわけ上で言及されている障害の処置および／または予防のための本発明による化合物の使用を提供する。
【０２０８】
本発明はさらに、障害、とりわけ上で言及されている障害の処置および／または予防のための薬剤を製造するための本発明による化合物の使用を提供する。
【０２０９】
本発明はさらに、障害、とりわけ上で言及されている障害の処置および／または予防のための、本発明による少なくとも１の化合物を含む薬剤を提供する。
【０２１０】
本発明はさらには、障害、とりわけ上で言及されている障害の処置および／または予防のための方法における本発明による化合物の使用を提供する。
【０２１１】
本発明はさらに、有効量の本発明による少なくとも１の化合物を用いる、障害、とりわけ上で言及されている障害の処置および／または予防のための方法を提供する。
【０２１２】
本発明による化合物は、単独で、または必要な場合は、その組み合わせが望ましくないおよび許容されない副作用を導かないという条件で、１もしくは複数の他の薬理学的活性物質と組み合わせて用いることができる。それゆえ、本発明はさらには、とりわけ上述の障害の処置および／または予防のための本発明による少なくとも１の化合物および１または複数のさらなる活性化合物を含有する薬剤を提供する。組み合わせに適した活性化合物の好ましい例として、以下が挙げられる：
●有機硝酸塩およびＮＯドナー、例えばニトロプルシドナトリウム、ニトログリセリン、一硝酸イソソルビド、二硝酸イソソルビド、モルシドミンもしくはＳＩＮ−１、および吸入性のＮＯ；
●サイクリックグアノシン一リン酸（ｃＧＭＰ）および／もしくはサイクリックアデノシン一リン酸（ｃＡＭＰ）の分解を阻害する化合物、例えばホスホジエステラーゼ（ＰＤＥ）１、２、３、４および／もしくは５の阻害剤、特にＰＤＥ５阻害剤、例えばシルデナフィル、バルデナフィル、タダラフィル、ウデナフィル、ダサンタフィル、アバナフィル、ミロデナフィルもしくはロデナフィルなど；
●可溶性グアニル酸シクラーゼ（ｓＧＣ）のＮＯおよびヘム依存性活性化剤、例えばとりわけＷＯ０１／１９３５５、ＷＯ０１／１９７７６、ＷＯ０１／１９７７８、ＷＯ０１／１９７８０、ＷＯ０２／０７０４６２およびＷＯ０２／０７０５１０中に記載されている化合物など；
●可溶性グアニル酸シクラーゼ（ｓＧＣ）のＮＯ非依存性であるがヘム依存性の刺激剤、例えばとりわけリオシグアトならびにＷＯ００／０６５６８、ＷＯ００／０６５６９、ＷＯ０２／４２３０１、ＷＯ０３／０９５４５１、ＷＯ２０１１／１４７８０９、ＷＯ２０１２／００４２５８、ＷＯ２０１２／０２８６４７およびＷＯ２０１２／０５９５４９中に記載されている化合物など；
●プロスタサイクリンアナログおよびＩＰ受容体アゴニスト、例としておよび好ましくはイロプロスト、ベラプロスト、トレプロスチニル、エポプロステノールもしくはＮＳ−３０４；
●エドセリン（ｅｄｏｔｈｅｌｉｎ）受容体アンタゴニスト、例としておよび好ましくはボセンタン、ダルセンタン、アンブリセンタンもしくはシタクスセンタン；
●ヒト好中球エラスターゼ（ＨＮＥ）を阻害する化合物、例としておよび好ましくはシベレスタットもしくはＤＸ−８９０（レルトラン（ｒｅｌｔｒａｎ））；
●シグナル伝達カスケードを阻害する化合物、例としておよび好ましくはキナーゼ阻害剤の群からのもの、とりわけチロシンキナーゼおよび／もしくはセリン／スレオニンキナーゼ阻害剤の群からのもの、例としておよび好ましくはニンテダニブ、ダサチニブ、ニロチニブ、ボスチニブ、レゴラフェニブ、ソラフェニブ、スニチニブ、セジラニブ、アキシチニブ、テラチニブ、イマチニブ、ブリバニブ、パゾパニブ、バタラニブ、ゲフィチニブ、エルロチニブ、ラパチニブ、カネルチニブ、レスタウルチニブ、ペリチニブ、セマクサニブもしくはタンデュチニブ；
●細胞外マトリックスの分解および変質を阻害する化合物、例としておよび好ましくはマトリックスメタロプロテアーゼ（ＭＭＰ）の阻害剤、特にストロメライシン、コラゲナーゼ、ゼラチナーゼおよびアグリカナーゼの阻害剤（この関連でとりわけＭＭＰ−１、ＭＭＰ−３、ＭＭＰ−８、ＭＭＰ−９、ＭＭＰ−１０、ＭＭＰ−１１およびＭＭＰ−１３の阻害剤）ならびにメタロエラスターゼ（ＭＭＰ−１２）の阻害剤；
●セロトニンのその受容体への結合をブロックする化合物、例としておよび好ましくは５−ＨＴ２Ｂ受容体のアンタゴニスト、例えばＰＲＸ−０８０６６など；
●増殖因子、サイトカインおよびケモカインのアンタゴニスト、例としておよび好ましくはＴＧＦ−β、ＣＴＧＦ、ＩＬ−１、ＩＬ−４、ＩＬ−５、ＩＬ−６、ＩＬ−８、ＩＬ−１３およびインテグリンのアンタゴニスト；
●Ｒｈｏキナーゼ阻害性化合物、例としておよび好ましくはファスジル、Ｙ−２７６３２、ＳＬｘ−２１１９、ＢＦ−６６８５１、ＢＦ−６６８５２、ＢＦ−６６８５３、ＫＩ−２３０９５もしくはＢＡ−１０４９；
●可溶性エポキシド加水分解酵素（ｓＥＨ）を阻害する化合物、例えばＮ，Ｎ’−ジシクロヘキシル尿素、１２−（３−アダマンタン−１−イルウレイド）ドデカン酸もしくは１−アダマンタン−１−イル−３−｛５−［２−（２−エトキシエトキシ）エトキシ］ペンチル｝尿素；
●心臓のエネルギー代謝に影響を及ぼす化合物、例としておよび好ましくはエトモキシル、ジクロロアセテート、ラノラジンもしくはトリメタジジン；
●例えば慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）もしくは気管支喘息の治療のために用いられる抗閉塞剤、例としておよび好ましくは吸入投与もしくは全身投与されるベータ−アドレナリン受容体アゴニスト（ベータ模倣物）および吸入投与される抗ムスカリン様物質（ａｎｔｉ−ｍｕｓｃａｒｉｎｅｒｇｉｃ  ｓｕｂｓｔａｎｃｅ）の群からのもの；
●抗炎症剤、免疫調節剤、免疫抑制剤および／もしくは細胞毒性剤、例としておよび好ましくは全身投与もしくは吸入投与されるコルチコステロイドならびにまたアセチルシステイン、モンテルカスト、アザチオプリン、シクロホスファミド、ヒドロキシカルバミド、アジスロマイシン、ＩＦＮ−β、ピルフェニドンもしくはエタネルセプトの群からのもの；
●抗線維化剤、例としておよび好ましくはリゾホスファチジン酸受容体１（ＬＰＡ−１）アンタゴニスト、リジルオキシダーゼ（ＬＯＸ）阻害剤、リジルオキシダーゼ様−２阻害剤、血管作動性腸管ペプチド（ＶＩＰ）、ＶＩＰアナログ、αｖβ６−インテグリンアンタゴニスト、コルヒチン（ｃｈｏｌｃｈｉｃｉｎｅ）、ＩＦＮ−γ、Ｄ−ペニシラミン、ＷＮＴシグナル経路の阻害剤もしくはＣＣＲ２アンタゴニスト；
●抗血栓剤、例としておよび好ましくは血小板凝集阻害剤、抗凝固薬および線維素溶解促進性物質の群からのもの；
●血圧降下活性化合物、例としておよび好ましくはカルシウムアンタゴニスト、アンジオテンシンＡＩＩアンタゴニスト、ＡＣＥ阻害剤、バソペプチダーゼ阻害剤、エンドセリンアンタゴニスト、レニン阻害剤、アルファ受容体ブロッカー、ベータ受容体ブロッカー、ミネラルコルチコイド受容体アンタゴニストおよびまた利尿剤の群からのもの；
●脂質代謝調節剤、例としておよび好ましくは甲状腺受容体アゴニスト、コレステロール合成阻害剤、例としておよび好ましくはＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素もしくはスクアレン合成阻害剤の群、ＡＣＡＴ阻害剤、ＣＥＴＰ阻害剤、ＭＴＰ阻害剤、ＰＰＡＲ−アルファ、ＰＰＡＲ−ガンマおよび／もしくはＰＰＡＲ−デルタアゴニスト、コレステロール吸収阻害剤、リパーゼ阻害剤、ポリマー性胆汁酸吸着剤、胆汁酸再吸収阻害剤およびリポタンパク質（ａ）アンタゴニストの群からのもの；ならびに／または
●例えば肺もしくは他の器官の新生物の治療のために利用されるものような化学療法剤。
【０２１３】
本発明の好ましい実施形態において、本発明による化合物は、ベータ−アドレナリン受容体アゴニスト、例としておよび好ましくはアルブテロール、イソプロテレノール、メタプロテレノール、テルブタリン、フェノテロール、ホルモテロール、レプロテロール、サルブタモールまたはサルメテロールと組み合わせて投与される。
【０２１４】
本発明の好ましい実施形態において、本発明による化合物は、抗ムスカリン様物質、例としておよび好ましくは臭化イプラトロピウム、臭化チオトロピウムまたは臭化オキシトロピウムと組み合わせて投与される。
【０２１５】
本発明の好ましい実施形態において、本発明による化合物は、コルチコステロイド、例としておよび好ましくはプレドニゾン、プレドニゾロン、メチルプレドニゾロン、トリアムシノロン、デキサメタゾン、ベクロメタゾン、ベタメタゾン、フルニソリド、ブデソニドまたはフルチカゾンと組み合わせて投与される。
【０２１６】
抗血栓剤は、好ましくは、血小板凝集阻害剤、抗凝固薬および線維素溶解促進性物質の群からの化合物を意味するものと理解される。
【０２１７】
本発明の好ましい実施形態において、本発明による化合物は、血小板凝集阻害剤、例としておよび好ましくはアスピリン、クロピドグレル、チクロピジンまたはジピリダモールと組み合わせて投与される。
【０２１８】
本発明の好ましい実施形態において、本発明による化合物は、トロンビン阻害剤、例としておよび好ましくはキシメラガトラン、メラガトラン、ダビガトラン、ビバリルジンまたはクレキサンと組み合わせて投与される。
【０２１９】
本発明の好ましい実施形態において、本発明による化合物は、ＧＰＩＩｂ／ＩＩＩａアンタゴニスト、例としておよび好ましくはチロフィバンまたはアブシキシマブなどと組み合わせて投与される。
【０２２０】
本発明の好ましい実施形態において、本発明による化合物は、第Ｘａ因子阻害剤、例としておよび好ましくはリバロキサバン、アピキサバン、フィデキサバン、ラザキサバン、フォンダパリヌクス、イドラパリヌクス、ＤＵ−１７６ｂ、ＰＭＤ−３１１２、ＹＭ−１５０、ＫＦＡ−１９８２、ＥＭＤ−５０３９８２、ＭＣＭ−１７、ＭＬＮ−１０２１、ＤＸ  ９０６５ａ、ＤＰＣ  ９０６、ＪＴＶ  ８０３、ＳＳＲ−１２６５１２またはＳＳＲ−１２８４２８と組み合わせて投与される。
【０２２１】
本発明の好ましい実施形態において、本発明による化合物は、ヘパリンまたは低分子量（ＬＭＷ）ヘパリン誘導体と組み合わせて投与される。
【０２２２】
本発明の好ましい実施形態において、本発明による化合物は、ビタミンＫアンタゴニスト、例としておよび好ましくはクマリンと組み合わせて投与される。
【０２２３】
血圧降下剤は、好ましくは、カルシウムアンタゴニスト、アンジオテンシンＡＩＩアンタゴニスト、ＡＣＥ阻害剤、エンドセリンアンタゴニスト、レニン阻害剤、アルファ−受容体ブロッカー、ベータ−受容体ブロッカー、ミネラルコルチコイド受容体アンタゴニストおよび利尿剤の群からの化合物を意味するものと理解される。
【０２２４】
本発明の好ましい実施形態において、本発明による化合物は、カルシウムアンタゴニスト、例としておよび好ましくはニフェジピン、アムロジピン、ベラパミルまたはジルチアゼムと組み合わせて投与される。
【０２２５】
本発明の好ましい実施形態において、本発明による化合物は、アルファ−１−受容体ブロッカー、例としておよび好ましくはプラゾシンと組み合わせて投与される。
【０２２６】
本発明の好ましい実施形態において、本発明による化合物は、ベータ−受容体ブロッカー、例としておよび好ましくはプロプラノロール、アテノロール、チモロール、ピンドロール、アルプレノロール、オクスプレノロール、ペンブトロール、ブプラノロール、メチプラノロール、ナドロール、メピンドロール、カラザロール（ｃａｒａｚａｌｏｌ）、ソタロール、メトプロロール、ベタキソロール、セリプロロール、ビソプロロール、カルテオロール、エスモロール、ラベタロール、カルベジロール、アダプロロール、ランジオロール、ネビボロール、エパノロールまたはブシンドロールと組み合わせて投与される。
【０２２７】
本発明の好ましい実施形態において、本発明による化合物は、アンジオテンシンＡＩＩアンタゴニスト、例としておよび好ましくはロサルタン、カンデサルタン、バルサルタン、テルミサルタンまたはエンブサルタンと組み合わせて投与される。
【０２２８】
本発明の好ましい実施形態において、本発明による化合物は、ＡＣＥ阻害剤、例としておよび好ましくはエナラプリル、カプトプリル、リシノプリル、ラミプリル、デラプリル、ホシノプリル、キノプリル（ｑｕｉｎｏｐｒｉｌ）、ペリンドプリルまたはトランドプリル（ｔｒａｎｄｏｐｒｉｌ）と組み合わせて投与される。
【０２２９】
本発明の好ましい実施形態において、本発明による化合物は、エンドセリンアンタゴニスト、例としておよび好ましくはボセンタン、ダルセンタン、アンブリセンタンまたはシタクスセンタンと組み合わせて投与される。
【０２３０】
本発明の好ましい実施形態において、本発明による化合物は、レニン阻害剤、例としておよび好ましくはアリスキレン、ＳＰＰ−６００またはＳＰＰ−８００と組み合わせて投与される。
【０２３１】
本発明の好ましい実施形態において、本発明による化合物は、ミネラルコルチコイド受容体アンタゴニスト、例としておよび好ましくはスピロノラクトンまたはエプレレノンと組み合わせて投与される。
【０２３２】
本発明の好ましい実施形態において、本発明による化合物は、利尿剤、例としておよび好ましくはフロセミド、ブメタニド、トルセミド、ベンドロフルメチアジド、クロルチアジド、ヒドロクロルチアジド、ヒドロフルメチアジド、メチクロチアジド、ポリチアジド、トリクロルメチアジド、クロルタリドン、インダパミド、メトラゾン、キネタゾン、アセタゾラミド、ジクロロフェナミド、メタゾラミド、グリセロール、イソソルビド、マンニトール、アミロライドまたはトリアムテレンと組み合わせて投与される。
【０２３３】
脂質代謝調節剤は、好ましくは、ＣＥＴＰ阻害剤、甲状腺受容体アゴニスト、コレステロール合成阻害剤、例えばＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤またはスクアレン合成阻害剤など、ＡＣＡＴ阻害剤、ＭＴＰ阻害剤、ＰＰＡＲ−アルファ、ＰＰＡＲ−ガンマおよび／またはＰＰＡＲ−デルタアゴニスト、コレステロール吸収阻害剤、ポリマー性胆汁酸吸着剤、胆汁酸再吸収阻害剤、リパーゼ阻害剤ならびにリポタンパク質（ａ）アンタゴニストの群からの化合物を意味するものと理解される。
【０２３４】
本発明の好ましい実施形態において、本発明による化合物は、ＣＥＴＰ阻害剤、例としておよび好ましくはトルセトラピブ（ＣＰ−５２９  ４１４）、ＪＪＴ−７０５またはＣＥＴＰワクチン（Ａｖａｎｔ）と組み合わせて投与される。
【０２３５】
本発明の好ましい実施形態において、本発明による化合物は、甲状腺受容体アゴニスト、例としておよび好ましくはＤ−チロキシン、３，５，３’−トリヨードチロニン（Ｔ３）、ＣＧＳ  ２３４２５またはアキシチロム（ＣＧＳ  ２６２１４）と組み合わせて投与される。
【０２３６】
本発明の好ましい実施形態において、本発明による化合物は、スタチンの分類からのＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤、例としておよび好ましくはロバスタチン、シンバスタチン、プラバスタチン、フルバスタチン、アトルバスタチン、ロスバスタチンまたはピタバスタチンと組み合わせて投与される。
【０２３７】
本発明の好ましい実施形態において、本発明による化合物は、スクアレン合成阻害剤、例としておよび好ましくはＢＭＳ−１８８４９４またはＴＡＫ−４７５と組み合わせて投与される。
【０２３８】
本発明の好ましい実施形態において、本発明による化合物は、ＡＣＡＴ阻害剤、例としておよび好ましくはアバシミベ、メリナミド、パクチミベ、エフルシミベまたはＳＭＰ−７９７と組み合わせて投与される。
【０２３９】
本発明の好ましい実施形態において、本発明による化合物は、ＭＴＰ阻害剤、例としておよび好ましくはインプリタピド、ＢＭＳ−２０１０３８、Ｒ−１０３７５７またはＪＴＴ−１３０と組み合わせて投与される。
【０２４０】
本発明の好ましい実施形態において、本発明による化合物は、ＰＰＡＲ−ガンマアゴニスト、例としておよび好ましくはピオグリタゾンまたはロシグリタゾンと組み合わせて投与される。
【０２４１】
本発明の好ましい実施形態において、本発明による化合物は、ＰＰＡＲ−デルタアゴニスト、例としておよび好ましくはＧＷ  ５０１５１６またはＢＡＹ  ６８−５０４２と組み合わせて投与される。
【０２４２】
本発明の好ましい実施形態において、本発明による化合物は、コレステロール吸収阻害剤、例としておよび好ましくはエゼチミブ、チクエシドまたはパマクエシドと組み合わせて投与される。
【０２４３】
本発明の好ましい実施形態において、本発明による化合物は、リパーゼ阻害剤、例としておよび好ましくはオルリスタットと組み合わせて投与される。
【０２４４】
本発明の好ましい実施形態において、本発明による化合物は、ポリマー性胆汁酸吸着剤、例としておよび好ましくはコレスチラミン、コレスチポール、コレソルバム（ｃｏｌｅｓｏｌｖａｍ）、コレスタゲルまたはコレスチミドと組み合わせて投与される。
【０２４５】
本発明の好ましい実施形態において、本発明による化合物は、胆汁酸再吸収阻害剤、例としておよび好ましくはＡＳＢＴ（＝ＩＢＡＴ）阻害剤、例えばＡＺＤ−７８０６、Ｓ−８９２１、ＡＫ−１０５、ＢＡＲＩ−１７４１、ＳＣ−４３５またはＳＣ−６３５と組み合わせて投与される。
【０２４６】
本発明の好ましい実施形態において、本発明による化合物は、リポタンパク質（ａ）アンタゴニスト、例としておよび好ましくはゲムカベンカルシウム（ＣＩ−１０２７）またはニコチン酸と組み合わせて投与される。
【０２４７】
とりわけ好ましいのは、本発明による化合物と、ＰＤＥ５阻害剤、ｓＧＣ活性化剤、ｓＧＣ刺激剤、プロスタサイクリンアナログ、エンドセリンアンタゴニスト、抗繊維化剤、抗炎症剤、免疫調節剤、免疫抑制剤および／または細胞毒性剤および／またはシグナル伝達カスケード阻害性化合物の群から選択される１または複数のさらなる活性化合物との組み合わせである。
【０２４８】
本発明はさらに、本発明による少なくとも１の化合物を典型的に１または複数の不活性、非毒性で薬学的に好適な賦形剤と共に含む薬剤、および前述の目的のためのその使用を提供する。
【０２４９】
本発明による化合物は、全身的および／または局所的に作用することができる。この目的のため、これらは、好適な方法で、例えば経口、非経口、肺、鼻、舌下、舌、頬側、直腸、皮膚、経皮、結膜もしくは耳の経路により、またはインプラントもしくはステントとして投与することができる。
【０２５０】
本発明による化合物は、これらの投与経路に適した投与形態で投与することができる。
【０２５１】
経口投与に適した投与形態は、従来技術に従って働いて本発明による化合物を迅速におよび／または改変された様式で放出する、本発明による化合物を結晶形態および／または非晶質形態および／または溶解形態で含有する投与形態であって、例えば錠剤（非コーティング錠、または本発明による化合物の放出をコントロールする、例えば胃液抵抗性もしくは遅延溶解性もしくは不溶性のコーティングを有するコーティング錠）、口腔内で迅速に崩壊する錠剤またはフィルム／オブラート、フィルム／凍結乾燥剤、またはカプセル（例えばハードまたはソフトゼラチンカプセル）、糖衣錠剤、粒剤、ペレット、散剤、エマルション、懸濁剤、エアロゾルまたは溶液である。
【０２５２】
非経口投与は、吸収ステップを回避すること（例として静脈内、動脈内、心臓内、髄腔内または腰椎内経路で）、または吸収を含めること（例として吸入、筋肉内、皮下、皮内、経皮または腹腔内経路で）ができる。非経口投与に適した投与形態としては、溶液、懸濁液、エマルション、凍結乾燥物または滅菌粉末の形態である注射および点滴製剤が挙げられる。
【０２５３】
他の投与経路について、好適な例は、吸入薬剤形態（散剤吸入器、噴霧器、定量エアロゾルを含む）、点鼻薬、溶液またはスプレー、舌、舌下または頬側投与のための錠剤、フィルム／オブラートまたはカプセル、坐剤、耳または眼の調合剤、膣カプセル、水性懸濁剤（ローション、振とう混合剤（ｓｈａｋｉｎｇ  ｍｉｘｔｕｒｅ））、親油性懸濁剤、軟膏、クリーム、経皮的治療システム（例えばパッチ）、ミルク、ペースト、フォーム、散粉剤（ｓｐｒｉｎｋｌｉｎｇ  ｐｏｗｄｅｒ）、インプラントまたはステントである。
【０２５４】
経口投与および非経口投与が好ましく、特に経口投与、静脈内投与および肺内（吸入性）投与が好ましい。
【０２５５】
本発明による化合物は、言及されている投与形態に変換することができる。これは、それ自体公知の方法で、不活性、非毒性の、薬学的に好適な賦形剤と混合することにより行うことができる。これらの賦形剤としては、担体（例えば微結晶性セルロース、乳糖、マンニトール）、溶媒（例として液体ポリエチレングリコール）、乳化剤および分散剤または湿潤剤（例えばドデシル硫酸ナトリウム、ポリオキシソルビタンオレエート）、バインダー（例えばポリビニルピロリドン）、合成および天然のポリマー（例えばアルブミン）、安定剤（例として抗酸化剤、例えばアスコルビン酸）、着色料（例として無機顔料、例えば酸化鉄）ならびに香味および／または臭気の矯正剤が挙げられる。
【０２５６】
一般的に、非経口投与の場合、約０．００１から１ｍｇ／ｋｇ体重、好ましくは約０．０１から０．５ｍｇ／ｋｇ体重の量を投与することが有効な結果を達成するために有利であることが見出されている。経口投与の場合、投薬量は約０．０１から１００ｍｇ／ｋｇ体重、好ましくは約０．０１から２０ｍｇ／ｋｇ体重、および最も好ましくは０．１から１０ｍｇ／ｋｇ体重である。肺内投与の場合、この量は、一般に吸入あたり約０．１から５０ｍｇである。
【０２５７】
それにもかかわらず、適切な場合、具体的には体重、投与経路、活性化合物に対する個々の応答、調合剤の性質および投与が行われる時間または間隔の関数として、上述の量から逸脱することが必要であり得る。それゆえに、上述の最少量より少ない量が十分であり得る場合もあれば、言及されている上限を超えなければならない場合もある。より多くの量を投与する場合、これらを１日かけて複数の単回用量に分けることが賢明であり得る。
【０２５８】
続く実施例は本発明を説明するものである。本発明はこの例に限定されるものではない。
【実施例】
【０２５９】
Ａ．例
略語および頭字語：
【表１】
2016532721.tif 000085
2016532721.tif 000086
2016532721.tif 000087
【０２６０】
ＨＰＬＣ方法、ＬＣ／ＭＳ方法およびＧＣ／ＭＳ方法：
方法１（ＬＣ／ＭＳ）：
機器：Ｗａｔｅｒｓ  ＡＣＱＵＩＴＹ  ＳＱＤ  ＵＰＬＣ  Ｓｙｓｔｅｍ；カラム：Ｗａｔｅｒｓ  Ａｃｑｕｉｔｙ  ＵＰＬＣ  ＨＳＳ  Ｔ３  １．８μｍ、５０ｍｍ×１ｍｍ；移動相Ａ：１ｌの水＋０．２５ｍｌの９９％ギ酸、溶出液Ｂ：１ｌのアセトニトリル＋０．２５ｍｌの９９％ギ酸；グラジエント：０．０分  ９０％  Ａ→１．２分  ５％  Ａ→２．０分  ５％  Ａ；温度：５０℃；流速：０．４０ｍｌ／分；ＵＶ検出：２１０〜４００ｎｍ。
【０２６１】
方法２（ＬＣ／ＭＳ）：
機器：Ｗａｔｅｒｓ  ＵＰＬＣ  Ａｃｑｕｉｔｙを備えたＭｉｃｒｏｍａｓｓ  Ｑｕａｔｔｒｏ  Ｐｒｅｍｉｅｒ；カラム：Ｔｈｅｒｍｏ  Ｈｙｐｅｒｓｉｌ  ＧＯＬＤ  １．９μｍ、５０ｍｍ×１ｍｍ；移動相Ａ：１ｌの水＋０．５ｍｌの５０％濃度  ギ酸、移動相Ｂ：１ｌのアセトニトリル＋０．５ｍｌの５０％ギ酸；グラジエント：０．０分  ９７％  Ａ→０．５分  ９７％  Ａ→３．２分  ５％  Ａ→４．０分  ５％  Ａ；温度：５０℃；流速：０．３０ｍｌ／分；ＵＶ検出：２１０ｎｍ。
【０２６２】
方法３（ＬＣ／ＭＳ）：
機器：Ｗａｔｅｒｓ  ＵＰＬＣを備えたＷａｔｅｒｓ  ＳＱＤ；カラム：Ｚｏｒｂａｘ  ＳＢ−Ａｑ（Ａｇｉｌｅｎｔ）  １．８μｍ、５０ｍｍ×２．１ｍｍ；移動相Ａ：水＋０．０２５％ギ酸、移動相Ｂ：アセトニトリル＋０．０２５％ギ酸；グラジエント：０．０分  ９８％  Ａ→０．９分  ２５％  Ａ→１．０分  ５％  Ａ→１．４分  ５％  Ａ→１．４１分  ９８％  Ａ→１．５分  ９８％  Ａ；温度：４０℃；流速：０．６０ｍｌ／分；ＵＶ検出：ＤＡＤ、２１０ｎｍ。
【０２６３】
方法４（ＧＣ／ＭＳ）：
機器：Ｔｈｅｒｍｏ  ＤＦＳ、Ｔｒａｃｅ  ＧＣ  Ｕｌｔｒａ；カラム：Ｒｅｓｔｅｋ  ＲＴＸ−３５、１５ｍ×２００μｍ×０．３３μｍ；定ヘリウム流：１．２０ｍｌ／分；オーブン：６０℃；注入口：２２０℃；グラジエント：６０℃、３０℃／分→３００℃（３．３３分間維持）。
【０２６４】
方法５（分取ＨＰＬＣ）：
カラム：Ｃｈｒｏｍａｔｏｒｅｘ  Ｃ１８、１０μｍ、１２５ｍｍ×３０ｍｍ；移動相：アセトニトリル／水、０．１％のギ酸を添加；グラジエント：２０：８０→２０分かけて９５：５。
【０２６５】
方法６（分取ＨＰＬＣ）：
カラム：Ｃｈｒｏｍａｔｏｒｅｘ  Ｃ１８、１０μｍ、１２５ｍｍ×３０ｍｍ；移動相：アセトニトリル／水、０．１％のギ酸を添加；グラジエント：３０：７０→２０分かけて９５：５。
【０２６６】
方法７（分取ＨＰＬＣ）：
カラム：Ｃｈｒｏｍａｔｏｒｅｘ  Ｃ１８、１０μｍ、１２５ｍｍ×３０ｍｍ；移動相：メタノール／水、０．１％のギ酸を添加；グラジエント：２０：８０→２０分かけて９５：５。
【０２６７】
方法８（質量検出を備えた分取ＨＰＬＣ）：
機器：Ｗａｔｅｒｓ；カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  Ｌｕｎａ  ５μｍ  Ｃ１８（２）  １００Ａ、ＡＸＩＡ  Ｔｅｃｈ．、５０ｍｍ×２１．２ｍｍ；移動相Ａ：水＋０．０５％ギ酸、移動相Ｂ：アセトニトリル＋０．０５％ギ酸；グラジエント：０．０分  ９５％  Ａ→０．１５分  ９５％  Ａ→８．０分  ５％  Ａ→９．０分  ５％  Ａ；流速：４０ｍｌ／分；ＵＶ検出：ＤＡＤ、２１０〜４００ｎｍ。
【０２６８】
方法９（ＬＣ／ＭＳ）：
機器：ＨＰＬＣ  Ａｇｉｌｅｎｔ  １２９０を備えたＡｇｉｌｅｎｔ  ＭＳ  Ｑｕａｄ  ６１５０；カラム：Ｗａｔｅｒｓ  Ａｃｑｕｉｔｙ  ＵＰＬＣ  ＨＳＳ  Ｔ３  １．８μｍ、５０ｍｍ×２．１ｍｍ；移動相Ａ：１ｌの水＋０．２５ｍｌの９９％ギ酸、溶出液Ｂ：１ｌのアセトニトリル＋０．２５ｍｌの９９％ギ酸；グラジエント：０．０分  ９０％  Ａ→０．３分  ９０％  Ａ→１．７分  ５％  Ａ→３．０分  ５％  Ａ；流速：１．２０ｍｌ／分、温度：５０℃；ＵＶ検出：２０５〜３０５ｎｍ。
【０２６９】
方法１０（ＬＣ／ＭＳ）：
機器：ＵＰＬＣ  Ｗａｔｅｒｓ  Ａｃｑｕｉｔｙ  Ｉ−ＣＬＡＳＳを備えたＷａｔｅｒｓ  Ｓｙｎａｐｔ  Ｇ２Ｓ；カラム：Ｗａｔｅｒｓ  ＨＳＳ  Ｔ３  Ｃ１８  １．８μｍ、５０ｍｍ×２．１ｍｍ；移動相Ａ：１ｌの水＋０．０１％ギ酸、移動相Ｂ：１ｌのアセトニトリル＋０．０１％ギ酸；グラジエント：０．０分  １０％  Ｂ→０．３分  １０％  Ｂ→１．７分  ９５％  Ｂ→２．５分  ９５％  Ｂ；流速：１．２０ｍｌ／分、温度：５０℃；ＵＶ検出：２１０ｎｍ。
【０２７０】
方法１１（分取ＨＰＬＣ）：
カラム：Ｃｈｒｏｍａｔｏｒｅｘ  Ｃ１８、１０μｍ、１２５ｍｍ×３０ｍｍ；移動相：メタノール／水、０．１％のギ酸を添加；グラジエント：３０：７０→２０分かけて９５：５。
【０２７１】
方法１２（分取ＨＰＬＣ）：
カラム：Ｃｈｒｏｍａｔｏｒｅｘ  Ｃ１８、１０μｍ、１２５ｍｍ×３０ｍｍ；移動相Ａ：水＋０．０５％トリフルオロ酢酸、移動相Ｂ：アセトニトリル＋０．０５％トリフルオロ酢酸；グラジエント：０．０分  ７５％  Ａ→５．０分  ７５％  Ａ→８．５分  ５３％  Ａ→１５分  ５３％  Ａ。
【０２７２】
方法１３（分取ＨＰＬＣ）：
カラム：Ｃｈｒｏｍａｔｏｒｅｘ  Ｃ１８、１０μｍ、１２５ｍｍ×３０ｍｍ；移動相Ａ：水＋０．０５％トリフルオロ酢酸、移動相Ｂ：アセトニトリル＋０．０５％トリフルオロ酢酸；グラジエント：０．０分  ７５％  Ａ→５．０分  ７５％  Ａ→７．０分  ６０％  Ａ→１６分  ４５％  Ａ→１８分  ４５％  Ａ。
【０２７３】
方法１４（分取ＨＰＬＣ）：
カラム：Ｃｈｒｏｍａｔｏｒｅｘ  Ｃ１８、１０μｍ、１２５ｍｍ×３０ｍｍ；移動相Ａ：水＋０．０５％トリフルオロ酢酸、移動相Ｂ：アセトニトリル＋０．０５％トリフルオロ酢酸；グラジエント：０．０分  ８０％  Ａ→５．０分  ８０％  Ａ→８．０分  ５５％  Ａ→１５分  ５５％  Ａ。
【０２７４】
方法１５（分取ＨＰＬＣ）：
カラム：Ｃｈｒｏｍａｔｏｒｅｘ  Ｃ１８、１０μｍ、１２５ｍｍ×３０ｍｍ；移動相：アセトニトリル／水、０．１％のギ酸を添加；グラジエント：４０：６０→２０分かけて９５：５。
【０２７５】
方法１６（分取ＨＰＬＣ）：
カラム：Ｃｈｒｏｍａｔｏｒｅｘ  Ｃ１８、１０μｍ、１２５ｍｍ×３０ｍｍ；移動相：アセトニトリル／水、０．１％のギ酸を添加；グラジエント：１５：８５→２０分かけて９５：５。
【０２７６】
方法１７（ＬＣ／ＭＳ）：
機器：Ｗａｔｅｒｓ  Ａｃｑｕｉｔｙ  ＳＱＤ  ＵＰＬＣ  Ｓｙｓｔｅｍ；カラム：Ｗａｔｅｒｓ  Ａｃｑｕｉｔｙ  ＵＰＬＣ  ＨＳＳ  Ｔ３  １．８μｍ、５０ｍｍ×１ｍｍ；移動相Ａ：１ｌの水＋０．２５ｍｌの９９％ギ酸、溶出液Ｂ：１ｌのアセトニトリル＋０．２５ｍｌの９９％ギ酸；グラジエント：０．０分  ９５％  Ａ→６．０分  ５％  Ａ→７．５分  ５％  Ａ；オーブン：５０℃；流速：０．３５ｍｌ／分；ＵＶ検出：２１０〜４００ｎｍ。
【０２７７】
方法１８（分取ＨＰＬＣ）：
カラム：Ｒｅｐｒｏｓｉｌ−Ｐｕｒ  Ｃ１８、１０μｍ、１２５ｍｍ×３０ｍｍ；移動相：アセトニトリル／水、０．０５％のトリフルオロ酢酸を添加；グラジエント：５０：５０→１２分かけて１００：０。
【０２７８】
方法１９（分取ＨＰＬＣ）：
カラム：Ｒｅｐｒｏｓｉｌ−Ｐｕｒ  Ｃ１８、１０μｍ、１２５ｍｍ×３０ｍｍ；移動相：アセトニトリル／水、０．０５％のトリフルオロ酢酸を添加；グラジエント：１０：９０→１２分かけて１００：０。
【０２７９】
さらなる詳細：
下の１Ｈ  ＮＭＲシグナルのカップリングパターンの記載は、当該シグナルの光学的外観を指すものであって、厳密で物理的に正確な解釈と必ずしも一致しない。一般的に、述べられている化学シフトは当該シグナルの中心を指し；ブロードなマルチプレットの場合、一般に間隔が与えられる。
【０２８０】
融点および融点範囲が述べられている場合、それらは未修正である。
【０２８１】
反応生成物が研和、撹拌または再結晶により得られた場合、それぞれの母液からクロマトグラフィーによりさらなる量の生成物を単離することがしばしば可能であった。しかしながら、全収量の大部分をこのステップだけで単離することができたのでなければ、このクロマトグラフィーの記載は以下で省略されている。
【０２８２】
その調製が以下に明示的に記載されていない全ての反応物または試薬は、一般にアクセス可能な供給源から商業的に購入した。その調製が同じく以下に記載されておらず、商業的に入手可能でない、または一般にアクセス可能でない供給源から入手した全ての他の反応物または試薬は、その調製が記載されている公表文献への参照がなされている。
【０２８３】
出発物質および中間体：
例１Ａ
２−ｔｅｒｔ−ブチル  ４−エチル  ５−アミノ−３−メチルチオフェン−２，４−ジカルボキシレート
【化８４】
2016532721.tif 000088
【０２８４】
１０．０ｇ（６３．２ｍｍｏｌ）のｔｅｒｔ−ブチルアセトアセテート、７．１５ｇ（６３．２ｍｍｏｌ）のエチルシアノアセテートおよび２．２３ｇ（６９．５ｍｍｏｌ）の硫黄を初めに１５ｍｌのエタノール中に入れ、４５℃まで温めた。７．５ｍｌ（７２．７ｍｍｏｌ）のジエチルアミンをこの混合物に滴下して加えた。反応混合物を次いで６５℃で８時間撹拌した。全ての揮発性構成成分を次いでロータリーエバポレーター上で除去した。約５００ｍｌの水を残った残渣に加え、混合物を各々の場合において約２００ｍｌの酢酸エチルで３回抽出した。合わせた有機抽出物を約２００ｍｌの飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させた。ろ過後、混合物を蒸発乾固させた。得られた粗精製の生成物をＭＰＬＣ（約３００ｇのシリカゲル、シクロヘキサン／酢酸エチル  １０：１）により精製した。これは、生成物画分を合わせ、蒸発させて残渣を高真空下で乾燥させた後に、９．７２ｇ（理論値の５２％）の標題化合物を与えた。
【０２８５】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３、δ／ｐｐｍ）：６．４４（ｂｒ．ｓ，２Ｈ）、４．３１（ｑｕａｒｔ，２Ｈ）、２．６６（ｓ，３Ｈ）、１．５４（ｓ，９Ｈ）、１．３７（ｔ，３Ｈ）。
【０２８６】
ＬＣ／ＭＳ（方法１、ＥＳＩｐｏｓ）：Ｒｔ＝１．２０分、ｍ／ｚ＝２８６［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２８７】
例２Ａ
２−ｔｅｒｔ−ブチル  ４−エチル  ３−メチル−５−｛［（２−フェニルエチル）カルバモイル］アミノ｝チオフェン−２，４−ジカルボキシレート
【化８５】
2016532721.tif 000089
【０２８８】
１０．０ｇ（３５．０ｍｍｏｌ）の２−ｔｅｒｔ−ブチル  ４−エチル  ５−アミノ−３−メチルチオフェン−２，４−ジカルボキシレート（例１Ａ）を５００ｍｌのジクロロメタン中に溶解し、１１．４ｇ（７０．１ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ’−カルボニルジイミダゾール（ＣＤＩ）および１９．６ｍｌ（１４０ｍｍｏｌ）のトリエチルアミンを加えた。反応混合物を室温で２日間撹拌し、その後に８．８ｍｌ（７０．１ｍｍｏｌ）の２−フェネチルアミンを加えた。室温でさらに２時間の撹拌後、混合物をロータリーエバポレーター上で蒸発乾固させた。残った残渣をＭＰＬＣ（シリカゲル、シクロヘキサン／酢酸エチル  ２０：１→１０：１）により精製した。これは、生成物画分を蒸発させて残渣を高真空下で乾燥させた後に、１４．４ｇ（理論値の９５％）の標題化合物を与えた。
【０２８９】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６、δ／ｐｐｍ）：１０．５４（ｓ，１Ｈ）、８．１７（ｔ，１Ｈ）、７．３３−７．２９（ｍ，２Ｈ）、７．２６−７．１９（ｍ，３Ｈ）、４．３０（ｑｕａｒｔ，２Ｈ）、３．３６（ｑｕａｒｔ，２Ｈ）、２．７７（ｔ，２Ｈ）、２．６２（ｓ，３Ｈ）、１．５０（ｓ，９Ｈ）、１．３２（ｔ，３Ｈ）。
【０２９０】
ＬＣ／ＭＳ（方法１、ＥＳＩｐｏｓ）：Ｒｔ＝１．４３分、ｍ／ｚ＝４３３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２９１】
例３Ａ
２−ｔｅｒｔ−ブチル  ４−エチル  ５−（｛［２−（２−フルオロフェニル）エチル］カルバモイル｝アミノ）−３−メチルチオフェン−２，４−ジカルボキシレート
【化８６】
2016532721.tif 000090
【０２９２】
例２Ａ中に記載されているプロセスと同様にして、２．０ｇ（７．０１ｍｍｏｌ）の２−ｔｅｒｔ−ブチル  ４−エチル  ５−アミノ−３−メチルチオフェン−２，４−ジカルボキシレート（例１Ａ）、２．２７ｇ（１４．０ｍｍｏｌ）のＣＤＩ、３．９ｍｌ（２８．０ｍｍｏｌ）のトリエチルアミンおよび３．５ｍｌ（１４．０ｍｍｏｌ）の２−（２−フルオロフェニル）エチルアミンは、１．８２ｇ（理論値の５５％、純度９５％）の標題化合物を与えた。逸脱して、ＭＰＬＣ精製は、移動相シクロヘキサン／酢酸エチル  １０：１を用いて行った。
【０２９３】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３、δ／ｐｐｍ）：１０．９０（ｂｒ．ｓ，１Ｈ）、７．２４−７．１９（ｍ，２Ｈ）、７．１０−７．０１（ｍ，２Ｈ）、５．１８（ｔ，１Ｈ）、４．３２（ｑｕａｒｔ，２Ｈ）、３．５８（ｑｕａｒｔ，２Ｈ）、２．９４（ｔ，２Ｈ）、２．７１（ｓ，３Ｈ）、１．５５（ｓ，９Ｈ）、１．３９（ｔ，３Ｈ）。
【０２９４】
ＬＣ／ＭＳ（方法１、ＥＳＩｐｏｓ）：Ｒｔ＝１．３８分、ｍ／ｚ＝４５１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２９５】
例４Ａ
２−ｔｅｒｔ−ブチル  ４−エチル  ５−（｛［２−（２−クロロフェニル）エチル］カルバモイル｝アミノ）−３−メチルチオフェン−２，４−ジカルボキシレート
【化８７】
2016532721.tif 000091
【０２９６】
例２Ａ中に記載されているプロセスと同様にして、２．０ｇ（７．０１ｍｍｏｌ）の２−ｔｅｒｔ−ブチル  ４−エチル  ５−アミノ−３−メチルチオフェン−２，４−ジカルボキシレート（例１Ａ）、２．２７ｇ（１４．０ｍｍｏｌ）のＣＤＩ、３．９ｍｌ（２８．０ｍｍｏｌ）のトリエチルアミンおよび２．１８ｇ（１４．０ｍｍｏｌ）の２−（２−クロロフェニル）エチルアミンは、２．４９ｇ（理論値の７２％、純度９５％）の標題化合物を与えた。逸脱して、ＭＰＬＣ精製は、ここでは移動相シクロヘキサン／酢酸エチル  １０：１を用いて行った。
【０２９７】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３、δ／ｐｐｍ）：１０．９１（ｂｒ．ｓ，１Ｈ）、７．３８−７．３５（ｍ，１Ｈ）、７．２６−７．１６（ｍ，３Ｈ）、５．１４（ｔ，１Ｈ）、４．３３（ｑｕａｒｔ，２Ｈ）、３．６０（ｑｕａｒｔ，２Ｈ）、３．０４（ｔ，２Ｈ）、２．７１（ｓ，３Ｈ）、１．５５（ｓ，９Ｈ）、１．３９（ｔ，３Ｈ）。
【０２９８】
ＬＣ／ＭＳ（方法１、ＥＳＩｐｏｓ）：Ｒｔ＝１．４２分、ｍ／ｚ＝４６７／４６９［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２９９】
例５Ａ
２−ｔｅｒｔ−ブチル  ４−エチル  ３−メチル−５−（｛［２−（ピリジン−３−イル）エチル］カルバモイル｝アミノ）チオフェン−２，４−ジカルボキシレート
【化８８】
2016532721.tif 000092
【０３００】
例２Ａ中に記載されているプロセスと同様にして、２．０ｇ（７．０１ｍｍｏｌ）の２−ｔｅｒｔ−ブチル  ４−エチル  ５−アミノ−３−メチルチオフェン−２，４−ジカルボキシレート（例１Ａ）、２．２７ｇ（１４．０ｍｍｏｌ）のＣＤＩ、３．９ｍｌ（２８．０ｍｍｏｌ）のトリエチルアミンおよび１．７１ｇ（１４．０ｍｍｏｌ）の２−（ピリジン−３−イル）エタンアミンは、２．４６ｇ（理論値の７５％、純度９３％）の標題化合物を与えた。逸脱して、ＭＰＬＣ精製は、ここでは移動相シクロヘキサン／酢酸エチル  １：２を用いて行った。
【０３０１】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３、δ／ｐｐｍ）：１０．９４（ｂｒ．ｓ，１Ｈ）、８．５０（ｍ，１Ｈ）、８．４６（ｍ，１Ｈ）、７．５６（ｍ，１Ｈ）、７．２４（ｍ，１Ｈ）、５．４２（ｂｒ．ｓ，１Ｈ）、４．３１（ｑｕａｒｔ，２Ｈ）、３．５９（ｑｕａｒｔ，２Ｈ）、２．９２（ｔ，２Ｈ）、２．７０（ｓ，３Ｈ）、１．５５（ｓ，９Ｈ）、１．３９（ｔ，３Ｈ）。
【０３０２】
ＬＣ／ＭＳ（方法１、ＥＳＩｐｏｓ）：Ｒｔ＝０．９９分、ｍ／ｚ＝４３４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３０３】
例６Ａ
２−ｔｅｒｔ−ブチル  ４−エチル  ５−［（エチルカルバモイル）アミノ］−３−メチルチオフェン−２，４−ジカルボキシレート
【化８９】
2016532721.tif 000093
【０３０４】
６．０ｇ（２１．０ｍｍｏｌ）の２−ｔｅｒｔ−ブチル  ４−エチル  ５−アミノ−３−メチルチオフェン−２，４−ジカルボキシレート（例１Ａ）を３００ｍｌのジクロロメタン中に溶解し、６．８２ｇ（４２．１ｍｍｏｌ）のＣＤＩおよび１１．７ｍｌ（８４．１ｍｍｏｌ）のトリエチルアミンを加えた。反応混合物を室温で２日間撹拌し、その後に４２ｍｌ（８４．１ｍｍｏｌ）の２ＭのエチルアミンのＴＨＦ溶液を加えた。室温でさらに２時間の撹拌後、混合物をロータリーエバポレーター上で蒸発乾固させた。残った残渣をＭＰＬＣ（３４０ｇのシリカゲルを有するＢｉｏｔａｇｅカートリッジ、シクロヘキサン／酢酸エチル  １０：１→５：１）により精製した。これは、生成物画分を蒸発させて残渣を高真空下で乾燥させた後に、６．９８ｇ（理論値の９３％）の標題化合物を与えた。
【０３０５】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６、δ／ｐｐｍ）：１０．５２（ｂｒ．ｓ，１Ｈ）、８．０６（ｂｒ．ｔ，１Ｈ）、４．３１（ｑｕａｒｔ，２Ｈ）、３．１３（ｄｑ，２Ｈ）、２．７７（ｔ，２Ｈ）、２．６２（ｓ，３Ｈ）、１．５０（ｓ，９Ｈ）、１．３２（ｔ，３Ｈ）、１．０７（ｔ，３Ｈ）。
【０３０６】
ＬＣ／ＭＳ（方法１、ＥＳＩｐｏｓ）：Ｒｔ＝１．２６分、ｍ／ｚ＝３５７［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３０７】
例７Ａ
２−ｔｅｒｔ−ブチル  ４−エチル  ５−｛［（２，４−ジメトキシベンジル）カルバモイル］アミノ｝−３−メチルチオフェン−２，４−ジカルボキシレート
【化９０】
2016532721.tif 000094
【０３０８】
８．７８ｇ（３０．８ｍｍｏｌ）の２−ｔｅｒｔ−ブチル  ４−エチル  ５−アミノ−３−メチルチオフェン−２，４−ジカルボキシレート（例１Ａ）を３００ｍｌのジクロロメタン中に溶解し、９．９８ｇ（６１．５ｍｍｏｌ）のＣＤＩおよび１７．２ｍｌ（１２３ｍｍｏｌ）のトリエチルアミンを加えた。反応混合物を室温で２日間撹拌し、その後に９．３ｍｌ（６１．５ｍｍｏｌ）の２，４−ジメトキシベンジルアミンを加えた。室温でさらに２時間の撹拌後、混合物を２００ｍｌのジクロロメタンで希釈し、各々の場合において約２００ｍｌの水および飽和塩化ナトリウム溶液で連続的に洗浄した。無水硫酸マグネシウムでの乾燥後、混合物をろ過し、ろ液を蒸発させた。残った残渣をジクロロメタン中に取り入れ、不溶物をろ過により除去した。ろ液をシリカゲルにアプライし、移動相シクロヘキサン／酢酸エチル  ２：１→１：１を用いてシリカゲルに対するクロマトグラフィーを行った。これは、生成物画分を合わせ、蒸発させて残渣を高真空下で乾燥させた後に、１２．８ｇ（理論値の８７％）の標題化合物を与えた。
【０３０９】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６、δ／ｐｐｍ）：１０．５６（ｓ，１Ｈ）、８．３２（ｔ，１Ｈ）、７．１３（ｄ，１Ｈ）、６．５７（ｄ，１Ｈ）、６．４９（ｄｄ，１Ｈ）、４．３０（ｑｕａｒｔ，２Ｈ）、４．１９（ｄ，２Ｈ）、３．８０（ｓ，３Ｈ）、３．７５（ｓ，３Ｈ）、２．６２（ｓ，３Ｈ）、１．５０（ｓ，９Ｈ）、１．３２（ｔ，３Ｈ）。
【０３１０】
ＬＣ／ＭＳ（方法１、ＥＳＩｐｏｓ）：Ｒｔ＝１．４０分、ｍ／ｚ＝４７９［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３１１】
例８Ａ
ｔｅｒｔ−ブチル  ５−メチル−２，４−ジオキソ−３−（２−フェニルエチル）−１，２，３，４−テトラヒドロチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボキシレート
【化９１】
2016532721.tif 000095
【０３１２】
７．３４ｇ（１７．０ｍｍｏｌ）の例２Ａからの化合物を１４５ｍｌのエタノール中に溶解し、９．５ｍｌ（２５．４ｍｍｏｌ）の２０％のナトリウムエトキシドのエタノール溶液を加えた。反応混合物を室温で２時間撹拌した。混合物を次いで約４００ｍｌの水中に注ぎ、５Ｍ酢酸を用いてｐＨを約５に調整した。この過程において、生成物が沈殿析出した。生成物を吸引ろ過して分け、水で中性に洗浄し、高真空下で乾燥させた。５．８９ｇ（理論値の９１％）の標題化合物が得られた。
【０３１３】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６、δ／ｐｐｍ）：１２．４４（ｓ，１Ｈ）、７．３３−７．２９（ｍ，２Ｈ）、７．２５−７．２０（ｍ，３Ｈ）、４．０１（ｍ，２Ｈ）、２．８３（ｍ，２Ｈ）、２．７２（ｓ，３Ｈ）、１．５２（ｓ，９Ｈ）。
【０３１４】
ＬＣ／ＭＳ（方法１、ＥＳＩｐｏｓ）：Ｒｔ＝１．２８分、ｍ／ｚ＝３８７［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３１５】
例９Ａ
ｔｅｒｔ−ブチル  ３−［２−（２−フルオロフェニル）エチル］−５−メチル−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボキシレート
【化９２】
2016532721.tif 000096
【０３１６】
例８Ａの下で記載されているプロセスと同様にして、１．７６ｇ（３．９０ｍｍｏｌ）の例３Ａからの化合物は、１．５５ｇ（理論値の９８％）の標題化合物を与えた。ここでは上記のプロセスに対して逸脱して、沈殿した生成物を吸引ろ過後に酢酸エチル中に溶解し、水でもう１回洗浄した。有機相を次いで無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、ろ過して濃縮し、最後に残渣を高真空下で乾燥させた。
【０３１７】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３、δ／ｐｐｍ）：７．２８−７．２４（ｍ，１Ｈ，ＣＨＣｌ３シグナルにより部分的に不明瞭）、７．２２−７．１７（ｍ，１Ｈ）、７．０８−６．９９（ｍ，２Ｈ）、４．２５（ｔ，２Ｈ）、３．０３（ｔ，２Ｈ）、２．８２（ｓ，３Ｈ）、１．５８（ｓ，９Ｈ）。
【０３１８】
ＬＣ／ＭＳ（方法１、ＥＳＩｐｏｓ）：Ｒｔ＝１．２５分、ｍ／ｚ＝４０５［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３１９】
例１０Ａ
ｔｅｒｔ−ブチル  ３−［２−（２−クロロフェニル）エチル］−５−メチル−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボキシレート
【化９３】
2016532721.tif 000097
【０３２０】
例８Ａの下で記載されているプロセスと同様にして、２．４２ｇ（５．１７ｍｍｏｌ）の例４Ａからの化合物は、１．７１ｇ（理論値の７６％、純度９７％）の標題化合物を与えた。ここでは上記のプロセスに対して逸脱して、沈殿した生成物を吸引ろ過後に酢酸エチル中に溶解し、水でもう１回洗浄した。有機相を次いで無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、ろ過して濃縮し、最後に残渣を高真空下で乾燥させた。
【０３２１】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３、δ／ｐｐｍ）：７．３５（ｄｄ，１Ｈ）、７．３０（ｄｄ，１Ｈ）、７．２０−７．１４（ｍ，２Ｈ）、４．２６（ｔ，２Ｈ）、３．１３（ｔ，２Ｈ）、２．８３（ｓ，３Ｈ）、１．５８（ｓ，９Ｈ）。
【０３２２】
ＬＣ／ＭＳ（方法１、ＥＳＩｐｏｓ）：Ｒｔ＝１．３０分、ｍ／ｚ＝４２１／４２２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３２３】
例１１Ａ
ｔｅｒｔ−ブチル  ５−メチル−２，４−ジオキソ−３−［２−（ピリジン−３−イル）エチル］−１，２，３，４−テトラヒドロチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボキシレート
【化９４】
2016532721.tif 000098
【０３２４】
例８Ａの下で記載されているプロセスと同様にして、２．４１ｇ（５．５６ｍｍｏｌ）の例５Ａからの化合物は、１．８９ｇ（理論値の８７％）の標題化合物を与えた。ここでは上記のプロセスに対して逸脱して、沈殿した生成物を吸引ろ過後に酢酸エチル中に溶解し、水および飽和炭酸水素ナトリウム溶液でもう１回洗浄した。有機相を次いで無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、ろ過して濃縮し、最後に残渣を高真空下で乾燥させた。
【０３２５】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６、δ／ｐｐｍ）：８．４２−８．４０（ｍ，２Ｈ）、７．６４（ｄｔ，１Ｈ）、７．３１（ｄｄ，１Ｈ）、４．０１（ｔ，２Ｈ）、２．８１（ｔ，２Ｈ）、２．６７（ｓ，３Ｈ）、１．４９（ｓ，９Ｈ）。
【０３２６】
ＬＣ／ＭＳ（方法１、ＥＳＩｐｏｓ）：Ｒｔ＝０．８２分、ｍ／ｚ＝３８８［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３２７】
例１２Ａ
ｔｅｒｔ−ブチル  ３−エチル−５−メチル−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボキシレート
【化９５】
2016532721.tif 000099
【０３２８】
６．９８ｇ（１９．６ｍｍｏｌ）の例６Ａからの化合物を１３０ｍｌのエタノール中に溶解し、１１ｍｌ（２９．４ｍｍｏｌ）の２０％ナトリウムエトキシドのエタノール溶液を加えた。反応混合物を室温で２時間撹拌した。混合物を次いで約４００ｍｌの水中に注ぎ、５Ｍ酢酸を用いてｐＨを約５に調整した。この過程において、生成物が沈殿析出した。生成物を吸引ろ過して分け、水で中性に洗浄し、高真空下で乾燥させた。５．８９ｇ（理論値の９７％）の標題化合物が得られた。
【０３２９】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６、δ／ｐｐｍ）：１２．３９（ｓ，１Ｈ）、３．８５（ｑｕａｒｔ，２Ｈ）、２．７１（ｓ，３Ｈ）、１．５１（ｓ，９Ｈ）、１．１１（ｔ，３Ｈ）。
【０３３０】
ＬＣ／ＭＳ（方法１、ＥＳＩｐｏｓ）：Ｒｔ＝１．０６分、ｍ／ｚ＝３１１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３３１】
例１３Ａ
ｔｅｒｔ−ブチル  ３−（２，４−ジメトキシベンジル）−５−メチル−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボキシレート
【化９６】
2016532721.tif 000100
【０３３２】
１２．８ｇ（２６．８ｍｍｏｌ）の例７Ａからの化合物を２５０ｍｌのエタノール中に溶解し、１５ｍｌ（４０．２ｍｍｏｌ）の２０％ナトリウムエトキシドのエタノール溶液を加えた。反応混合物を室温で約１６時間撹拌した。混合物を次いで約１．５ｌの水中に注ぎ、酢酸を用いてｐＨを約５に調整した。この過程において、生成物が沈殿析出した。生成物を吸引ろ過して分け、水で中性に洗浄し、高真空下で乾燥させた。１１．３ｇ（理論値の９７％）の標題化合物が得られた。
【０３３３】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６、δ／ｐｐｍ）：１２．５０（ｓ，１Ｈ）、６．７２（ｄ，１Ｈ）、６．５６（ｄ，１Ｈ）、６．３９（ｄｄ，１Ｈ）、４．８９（ｓ，２Ｈ）、３．８２（ｓ，３Ｈ）、３．７２（ｓ，３Ｈ）、２．６９（ｓ，３Ｈ）、１．５２（ｓ，９Ｈ）。
【０３３４】
ＬＣ／ＭＳ（方法１、ＥＳＩｐｏｓ）：Ｒｔ＝１．２０分、ｍ／ｚ＝４３３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３３５】
例１４Ａ
１−（２−フェニルエチル）ピリミジン−２，４，６（１Ｈ，３Ｈ，５Ｈ）−トリオン
【化９７】
2016532721.tif 000101
【０３３６】
２０．０ｇ（１２２ｍｍｏｌ）の２−フェネチル尿素［市販品；文献例：Ｌ．Ｄｅ  Ｌｕｃａ，Ａ．Ｐｏｒｃｈｅｄｄｕ，Ｇ．Ｇｉａｃｏｍｅｌｌｉ，Ｉ．Ｍｕｒｇｉａ，Ｓｙｎｌｅｔｔ  ２０１０（１６），２４３９−２４４２］および１８．５ｍｌ（１２２ｍｍｏｌ）のマロン酸ジエチルを７０ｍｌのエタノール中に溶解し、４５．５ｍｌ（１２２ｍｍｏｌ）の２０％濃度ナトリウムエトキシドのエタノール溶液を加えた。混合物を還流下で１６時間加熱した。大半の溶媒を次いでロータリーエバポレーター上で除去し、約１００ｍｌの水を残った残渣に加えた。不溶物をろ過して分け、ろ液を濃塩酸でｐＨ３〜４に酸性化させた。これは生成物の沈殿をもたらし、これを吸引ろ過して分け、初めに水で、次いでヘキサン／ジエチルエーテル  １：１で洗浄した。高真空下での乾燥は、２０．９ｇ（理論値の７２％）の標題化合物を与えた。
【０３３７】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６、δ／ｐｐｍ）：１１．３６（ｓ，１Ｈ）、７．３３−７．２９（ｍ，２Ｈ）、７．２５−７．２０（ｍ，３Ｈ）、３．８６（ｄｄ，２Ｈ）、３．６２（ｓ，２Ｈ）、２．７７（ｄｄ，２Ｈ）。
【０３３８】
ＬＣ／ＭＳ（方法１、ＥＳＩｐｏｓ）：Ｒｔ＝０．７６分、ｍ／ｚ＝２３３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３３９】
例１５Ａ
１−エチルピリミジン−２，４，６（１Ｈ，３Ｈ，５Ｈ）−トリオン
【化９８】
2016532721.tif 000102
【０３４０】
２５．０ｇ（２８４ｍｍｏｌ）のエチル尿素および４３ｍｌ（２８４ｍｍｏｌ）のマロン酸ジエチルを１５０ｍｌのエタノール中に溶解し、１０６ｍｌ（２８４ｍｍｏｌ）の２０％ナトリウムエトキシドのエタノール溶液を加えた。混合物を還流下で１時間加熱することで、沈殿の形成をもたらした。室温まで冷却した後、沈殿物を分離して、ロータリーエバポレーター上で大半の溶媒をろ液から除いた。約５００ｍｌの水を残った残渣に加え、混合物を５Ｍ塩酸でｐＨ３〜４に酸性化させた。水溶液を次いで各回約１００ｍｌの酢酸エチルで３回抽出した。合わせた有機抽出物の無水硫酸マグネシウムでの乾燥、ろ過および蒸発は、標題化合物の第一の画分（１４．１ｇ、理論値の３１％）を与えた。前に残った水相を約２５０ｍｌの容積まで濃縮し、５Ｍ塩酸でｐＨ１に調整し、固形の塩化ナトリウムを飽和するまで加えた。混合物を酢酸エチルでもう１回抽出し、有機相を硫酸マグネシウムで乾燥させ、ろ過して濃縮した。室温で、このように得られた生成物を２００ｍｌのジエチルエーテルと共に撹拌した。混合物を次いでろ過し、残渣を高真空下で乾燥させた。これは、標題化合物の第二の画分（６．０ｇ、理論値の１３％）を与えた。合計２０．１ｇ（理論値の４５％）の標題化合物がこのようにして得られた。
【０３４１】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６、δ／ｐｐｍ）：１１．３０（ｓ，１Ｈ）、３．７０（ｑｕａｒｔ，２Ｈ）、３．５９（ｓ，２Ｈ）、１．０６（ｔ，３Ｈ）。
【０３４２】
ＧＣ／ＭＳ（方法４、ＥＳＩｐｏｓ）：Ｒｔ＝４．２８分、ｍ／ｚ＝１５６［Ｍ］＋。
【０３４３】
例１６Ａ
６−クロロ−３−（２−フェニルエチル）ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン
【化９９】
2016532721.tif 000103
【０３４４】
０℃の温度で、３６．５ｍｌ（３９２ｍｍｏｌ）のオキシ塩化リンを、８．２ｍｌの５０％濃度含水エタノールに慎重に加えた。次いで、同じく０℃で、１０．２ｇ（４３．９ｍｍｏｌ）の例１４Ａからの化合物を少しずつ加えた。添加が終わった後、反応混合物を最初に５０℃で３０分間、次いで１００℃で９０分間加熱した。混合物を室温まで冷却した後、これを約１００ｍｌの氷水中に注ぎ、１時間撹拌した。沈殿した固形物を吸引ろ過して分け、初めは水で、次いでヘキサンで洗浄した。固形物を次いで室温で少量のジクロロメタンと共に撹拌し、もう１回吸引ろ過して分け、最後に高真空下で乾燥させた。これは、３．１６ｇ（理論値の２６％、９３％純粋）の標題化合物を与えた。
【０３４５】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６、δ／ｐｐｍ）：１２．３８（ｓ，１Ｈ）、７．３２−７．２８（ｍ，２Ｈ）、７．２３−７．１９（ｍ，３Ｈ）、５．９１（ｓ，約１Ｈ）、３．９３（ｄｄ，２Ｈ）、２．８０（ｄｄ，２Ｈ）。
【０３４６】
ＬＣ／ＭＳ（方法１、ＥＳＩｐｏｓ）：Ｒｔ＝０．７９分、ｍ／ｚ＝２５１／２５３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３４７】
例１７Ａ
６−クロロ−３−エチルピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン
【化１００】
2016532721.tif 000104
【０３４８】
０℃の温度で、２８．８ｍｌ（３０９ｍｍｏｌ）のオキシ塩化リンを、６．６ｍｌの５０％濃度含水エタノールに慎重に加えた。次いで、同じく０℃で、５．４ｇ（３４．６ｍｍｏｌ）の例１５Ａからの化合物を少しずつ加えた。添加が終わった後、反応混合物を最初に５０℃で３０分間、次いで１００℃で２時間加熱した。混合物を室温まで冷却した後、これを約１００ｍｌの氷水中に注いだ。沈殿した固形物を吸引ろ過して分け、水で洗浄した。高真空下での乾燥は、２．７８ｇ（理論値の４６％）の標題化合物を与えた。
【０３４９】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６、δ／ｐｐｍ）：１２．３４（ｓ，１Ｈ）、５．８９（ｓ，約１Ｈ）、３．７６（ｑｕａｒｔ，２Ｈ）、１．０７（ｔ，３Ｈ）。
【０３５０】
ＬＣ／ＭＳ（方法１、ＥＳＩｐｏｓ）：Ｒｔ＝０．４２分、ｍ／ｚ＝１７５／１７７［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３５１】
例１８Ａ
１−［２，６−ジオキソ−１−（２−フェニルエチル）−４−（ピリジニウム−１−イル）−１，６−ジヒドロピリミジン−５（２Ｈ）−イリデン］−２，２，２−トリフルオロエタノレート
【化１０１】
2016532721.tif 000105
【０３５２】
室温で、３．２ｍｌ（３９．９ｍｍｏｌ）のピリジンを、１０ｍｌのアセトニトリル中１．０ｇ（３．９９ｍｍｏｌ）の例１６Ａからの化合物の懸濁液に加えた。２．３ｍｌ（１６．０ｍｍｏｌ）のトリフルオロ酢酸無水物を次いで徐々に滴下して加えた。添加が終わった後、混合物の撹拌を室温で１時間続けた。約１００ｍｌの水を次いで加え、混合物を約１００ｍｌの酢酸エチルで抽出した。有機抽出物を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄した。固形物は、抽出物中に細かく懸濁されており、これを次いで吸引ろ過して分け、少量の酢酸エチルで洗浄した。残渣を高真空下で乾燥させ、このようにして標題化合物の第一の画分（６５９ｍｇ、理論値の４２％）を与えた。結果として得られたろ液を無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、ろ過し蒸発乾固させた。残った固形物を、２５ｍｌのジイソプロピルエーテルおよび１１ｍｌの酢酸エチルの混合物中で、４０℃で３０分間撹拌した。室温まで冷却した後、存在する固形物を吸引ろ過して分け、少量のジエチルエーテルで洗浄した。これは、高真空下での乾燥後に、標題化合物の第二の画分（４９９ｍｇ、理論値の３２％）を与えた。合計１．１６ｇ（理論値の７４％）の標題化合物がこのように得られた。
【０３５３】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６、δ／ｐｐｍ）：９．２８（ｄ，２Ｈ）、８．８１（ｔ，１Ｈ）、８．２８（ｔ，２Ｈ）、７．３６−７．２８（ｍ，４Ｈ）、７．２５−７．２１（ｍ，１Ｈ）、４．０３（ｄｄ，２Ｈ）、２．８３（ｄｄ，２Ｈ）。
【０３５４】
ＬＣ／ＭＳ（方法１、ＥＳＩｐｏｓ）：Ｒｔ＝０．８５分、ｍ／ｚ＝３９０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３５５】
例１９Ａ
１−［１−エチル−２，６−ジオキソ−４−（ピリジニウム−１−イル）−１，６−ジヒドロピリミジン−５（２Ｈ）−イリデン］−２，２，２−トリフルオロエタノレート
【化１０２】
2016532721.tif 000106
【０３５６】
室温で、４．６ｍｌ（５７．３ｍｍｏｌ）のピリジンを、１５ｍｌのアセトニトリル中１．０ｇ（５．７３ｍｍｏｌ）の例１７Ａからの化合物の懸濁液に加えた。３．２ｍｌ（２２．９ｍｍｏｌ）のトリフルオロ酢酸無水物を次いで徐々に滴下して加えた。添加が終わった後、混合物の撹拌を室温で１時間続けた。約１００ｍｌの水を次いで加え、混合物を各回約１００ｍｌの酢酸エチルで２回抽出した。有機抽出物を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、次いで蒸発乾固させた。残った固形物を、２５ｍｌのジイソプロピルエーテルおよび５ｍｌの酢酸エチルの混合物中で、４０℃で３０分間撹拌した。室温まで冷却した後、存在する固形物を吸引ろ過して分け、少量のペンタンで洗浄した。高真空下での乾燥は、１．５４ｇ（理論値の８６％）の標題化合物を与えた。
【０３５７】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６、δ／ｐｐｍ）：９．２８（ｄ，２Ｈ）、８．８０（ｔ，１Ｈ）、８．２６（ｔ，２Ｈ）、３．８７（ｑｕａｒｔ，２Ｈ）、１．１３（ｔ，３Ｈ）。
【０３５８】
ＬＣ／ＭＳ（方法１、ＥＳＩｐｏｓ）：Ｒｔ＝０．５６分、ｍ／ｚ＝３１４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３５９】
例２０Ａ
エチル  ２，４−ジオキソ−３−（２−フェニルエチル）−５−（トリフルオロメチル）−１，２，３，４−テトラヒドロチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボキシレート
【化１０３】
2016532721.tif 000107
【０３６０】
マイクロ波オーブン（照射パワーの動的制御を有するＢｉｏｔａｇｅ  Ｉｎｉｔｉａｔｏｒ）内で、２６ｍｌのエタノール中９５０ｍｇ（２．４４ｍｍｏｌ）の例１８Ａからの化合物、５６９ｍｇ（５．３７ｍｍｏｌ）の炭酸ナトリウムおよび５３５μｌ（４．８８ｍｍｏｌ）のメルカプト酢酸エチルの混合物を、１２０℃で１時間加熱した。次いで混合物をロータリーエバポレーター上で蒸発乾固させた。残った残渣を約７００ｍｌの酢酸エチル中に取り入れ、混合物を約３００ｍｌの半飽和の（ｓｅｍｉｓａｔｕｒａｔｅｄ）塩化ナトリウム水溶液、水および飽和塩化ナトリウム溶液の各々で連続的に洗浄した。無水硫酸マグネシウムで乾燥させた後、混合物をろ過し、ろ液を蒸発させた。粗精製の生成物を分取ＨＰＬＣにより精製した（方法５）。これは、生成物画分を合わせて蒸発させ、残渣を高真空下で乾燥させた後に７２８ｍｇ（理論値の７２％）の標題化合物を与えた。
【０３６１】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６、δ／ｐｐｍ）：１２．６１（ｓ，１Ｈ）、７．３３−７．２９（ｍ，２Ｈ）、７．２６−７．２０（ｍ，３Ｈ）、４．３３（ｑｕａｒｔ，２Ｈ）、４．０２（ｍ，２Ｈ）、２．８３（ｍ，２Ｈ）、１．２９（ｔ，３Ｈ）。
【０３６２】
ＬＣ／ＭＳ（方法１、ＥＳＩｐｏｓ）：Ｒｔ＝１．１３分、ｍ／ｚ＝４１３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３６３】
例２１Ａ
エチル  ３−エチル−２，４−ジオキソ−５−（トリフルオロメチル）−１，２，３，４−テトラヒドロチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボキシレート
【化１０４】
2016532721.tif 000108
【０３６４】
マイクロ波オーブン（照射パワーの動的制御を有するＢｉｏｔａｇｅ  Ｉｎｉｔｉａｔｏｒ）内で、３９ｍｌのエタノール中４．７５ｇ（１５．２ｍｍｏｌ）の例１９Ａからの化合物、３．５４ｇ（３３．４ｍｍｏｌ）の炭酸ナトリウムおよび３．３ｍｌ（３０．３ｍｍｏｌ）のメルカプト酢酸エチルの混合物を、１２０℃で１時間加熱した。次いで混合物をロータリーエバポレーター上で蒸発乾固させた。約２００ｍｌの水を残った残渣に加え、混合物を酢酸でわずかに酸性化させた（約ｐＨ４）。混合物を各回約１００ｍｌのジクロロメタンで３回抽出した。合わせた有機相を飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、次いでろ過して蒸発させた。粗精製の生成物をＭＰＬＣ（２５ｇのシリカゲルを有するＰｕｒｉｆｌａｓｈカートリッジ、シクロヘキサン／酢酸エチル  ３：１→１：１）により精製した。これは、生成物画分を合わせて蒸発させ、残渣を高真空下で乾燥させた後に、２．７８ｇ（理論値の５４％）の標題化合物を与えた。
【０３６５】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３、δ／ｐｐｍ）：１１．３８（ｓ，１Ｈ）、４．４０（ｑｕａｒｔ，２Ｈ）、４．１０（ｑｕａｒｔ，２Ｈ）、１．３９（ｔ，３Ｈ）、１．２９（ｔ，３Ｈ）。
【０３６６】
ＬＣ／ＭＳ（方法２、ＥＳＩｐｏｓ）：Ｒｔ＝２．０６分、ｍ／ｚ＝３３７［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３６７】
例２２Ａ
１−［２，６−ジオキソ−１−（２−フェニルエチル）−４−（ピリジニウム−１−イル）−１，６−ジヒドロピリミジン−５（２Ｈ）−イリデン］−２，２−ジフルオロエタノレート
【化１０５】
2016532721.tif 000109
【０３６８】
室温で、１６．１ｍｌ（１９９ｍｍｏｌ）のピリジンを、５０ｍｌのアセトニトリル中５．０ｇ（１９．９ｍｍｏｌ）の例１６Ａからの化合物の懸濁液に加えた。９．９ｍｌ（７９．８ｍｍｏｌ）のジフルオロ酢酸無水物を次いで徐々に滴下して加えた。添加が終わった後、撹拌を室温で１時間続けた。約５００ｍｌの水を次いで加え、混合物を各回約５００ｍｌの酢酸エチルで２回抽出した。有機抽出物を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄した。固形物は、抽出物中に細かく懸濁されており、これを次いで吸引ろ過して分け、少量の酢酸エチルで洗浄した。固形物を高真空下で乾燥させ、このようにして標題化合物の第一の画分（２．８ｇ、理論値の３７％）を与えた。ろ液を無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、ろ過して濃縮乾固させた。残った残渣を初めに２０ｍｌのジイソプロピルエーテルおよび８ｍｌの酢酸エチルの混合物中で室温で撹拌した。吸引ろ過後に得られた固形物にはなおわずかに混入物があったことから、生成物を３０ｍｌのジエチルエーテルおよび１０ｍｌの酢酸エチルの混合物と共に二度目の撹拌を行った。これは、もう一度の吸引ろ過および高真空下での乾燥の後に、標題化合物の第二の画分（２．３ｇ、理論値の３１％）を与えた。合計で５．１ｇ（理論値の６８％）の標題化合物がこのように得られた。
【０３６９】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６、δ／ｐｐｍ）：９．２２（ｄ，２Ｈ）、８．８１（ｔ，１Ｈ）、８．２７（ｔ，２Ｈ）、７．３６−７．２８（ｍ，４Ｈ）、７．２６−７．２２（ｍ，１Ｈ）、６．９７（ｔ，１Ｈ）、４．０４（ｍ，２Ｈ）、２．８４（ｍ，２Ｈ）。
【０３７０】
ＬＣ／ＭＳ（方法１、ＥＳＩｐｏｓ）：Ｒｔ＝０．８２分、ｍ／ｚ＝３７２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３７１】
例２３Ａ
エチル  ２，４−ジオキソ−３−（２−フェニルエチル）−５−（ジフルオロメチル）−１，２，３，４−テトラヒドロチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボキシレート
【化１０６】
2016532721.tif 000110
【０３７２】
マイクロ波オーブン（照射パワーの動的制御を有するＢｉｏｔａｇｅ  Ｉｎｉｔｉａｔｏｒ）内で、２２．４ｍｌのエタノール中４．０ｇ（１０．８ｍｍｏｌ）の例２２Ａからの化合物、２．５１ｇ（２３．７ｍｍｏｌ）の炭酸ナトリウムおよび２．３６ｍｌ（２１．５ｍｍｏｌ）のメルカプト酢酸エチルの混合物を１２０℃で２時間加熱した。反応混合物を次いでロータリーエバポレーター上で蒸発乾固させた。残った残渣を約４００ｍｌの水中に取り入れ、酢酸の添加によりわずかに酸性化させ、各々約４００ｍｌのジクロロメタンで３回抽出した。固形物は、合わせた有機抽出物中に細かく懸濁されており、これを吸引ろ過して分け、室温で２５ｍｌのペンタンおよび２５ｍｌのジクロロメタンの混合物と共に３０分間撹拌した。これは、もう一度の吸引ろ過および高真空下での乾燥の後に、標題化合物の第一の画分（１．７６ｇ、理論値の４１％）を与えた。合わせた有機抽出物のろ過からのろ液を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、ろ過して濃縮した。室温で、残った固形物を２０ｍｌのペンタンおよび２０ｍｌのジクロロメタンの混合物中で３０分間撹拌した。これは、吸引ろ過および高真空下での乾燥の後に、標題化合物の第二の画分（１．１４ｇ、理論値の２６％）を与えた。合計２．９ｇ（理論値の６８％）の標題化合物がこのように得られた。
【０３７３】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６、δ／ｐｐｍ）：１２．６７（ｓ，１Ｈ）、７．７２（ｔ，１Ｈ）、７．３４−７．２９（ｍ，２Ｈ）、７．２６−７．２０（ｍ，３Ｈ）、４．３３（ｑｕａｒｔ，２Ｈ）、４．０２（ｍ，２Ｈ）、２．８４（ｍ，２Ｈ）、１．３１（ｔ，３Ｈ）。
【０３７４】
ＬＣ／ＭＳ（方法１、ＥＳＩｐｏｓ）：Ｒｔ＝１．０６分、ｍ／ｚ＝３９５［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３７５】
例２４Ａ
６−クロロ−２，４−ジオキソ−３−（２−フェニルエチル）−１，２，３，４−テトラヒドロピリミジン−５−カルバルデヒド
【化１０７】
2016532721.tif 000111
【０３７６】
０℃の温度で、３１．７ｍｌ（３４０ｍｍｏｌ）のオキシ塩化リンを７．９ｍｌのＤＭＦに滴下して加えた。添加が終わった後、冷浴を取り去り、３．９５ｇ（１７．０ｍｍｏｌ）の例１４Ａからの化合物を少しずつ室温で加えた。混合物を次いで還流下で２時間加熱した。冷却後、過剰なオキシ塩化リンをロータリーエバポレーター上で除去した。残った残渣を、勢いよく撹拌しながら、氷水中に慎重に注いだ。結果として得られた沈殿物を吸引ろ過して分け、次いで酢酸エチル中に溶解した。混合物を水および飽和塩化ナトリウム溶液で連続的に抽出した。合わせた水性洗浄相をジクロロメタンで再抽出し、ジクロロメタン相を酢酸エチル相と合わせた。合わせた有機相の濃縮後、粗精製の生成物を約７０ｍｌの酢酸エチル中に懸濁し、室温で３０分間撹拌した。これは、固形物を吸引ろ過して分け、高真空下で乾燥させた後に標題化合物の第一の画分（１．０８ｇ、純度９１％、理論値の２０％）を与えた。ろ液を濃縮し、次いで移動相酢酸エチルを用いてシリカゲルを通した吸引ろ過により粗い精製に供した。再蒸発後、残った固形物を室温で１０ｍｌの酢酸エチルおよび３ｍｌのペンタンの混合物中で３時間撹拌した。これは、吸引ろ過および高真空下での乾燥の後に、標題化合物の第二の画分（０．９１ｇ、純度６３％、理論値の１２％）を与えた。両画分はさらに精製せずにさらなる反応に利用することができた。これは、合計１．９９ｇ（７８％純度、理論値の３３％）の標題化合物を与えた。
【０３７７】
１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３、δ／ｐｐｍ）：１０．１４（ｓ，１Ｈ）、９．９１（ｂｒ．ｓ，１Ｈ）、７．３３−７．２９（ｍ，２Ｈ）、７．２８−７．２２（ｍ，３Ｈ）、４．１９（ｍ，２Ｈ）、２．９６（ｍ，２Ｈ）。
【０３７８】
ＬＣ／ＭＳ（方法１、ＥＳＩｐｏｓ）：Ｒｔ＝０．７２分、ｍ／ｚ＝２７９／２８１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３７９】
例２５Ａ
エチル  ２，４−ジオキソ−３−（２−フェニルエチル）−１，２，３，４−テトラヒドロチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボキシレート
【化１０８】
2016532721.tif 000112
【０３８０】
マイクロ波オーブン（照射パワーの動的制御を有するＢｉｏｔａｇｅ  Ｉｎｉｔｉａｔｏｒ）内で、１５ｍｌのエタノール中１．０８ｇ（３．８８ｍｍｏｌ）の例２４Ａからの化合物、４１１ｍｇ（３．８８ｍｍｏｌ）の炭酸ナトリウムおよび４２５μｌ（３．８８ｍｍｏｌ）のメルカプト酢酸エチルの混合物を１２０℃で９０分間加熱した。反応混合物を次いでロータリーエバポレーター上で蒸発乾固させた。残った残渣を酢酸エチル中に取り入れ、水で２回、飽和塩化ナトリウム水溶液で１回洗浄した。無水硫酸マグネシウムで乾燥させた後、混合物をろ過して濃縮した。残った残渣を少量のジクロロメタン中に溶解し、数滴のエタノールを加え、材料を次いでＢｉｏｔａｇｅカートリッジ（５０ｇのシリカゲル、移動相グラジエント：５：１→１：２  シクロヘキサン／酢酸エチル）に対して精製した。これは、生成物画分を蒸発させて残渣を高真空下で乾燥させた後に、９０１ｍｇ（理論値の６７％）の標題化合物を与えた。
【０３８１】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６、δ／ｐｐｍ）：１２．５４（ｓ，１Ｈ）、７．７７（ｓ，１Ｈ）、７．３３−７．２８（ｍ，２Ｈ）、７．２４−７．２０（ｍ，３Ｈ）、４．２９（ｑｕａｒｔ，２Ｈ）、４．０３（ｍ，２Ｈ）、２．８４（ｍ，２Ｈ）、１．３０（ｔ，３Ｈ）。
【０３８２】
ＬＣ／ＭＳ（方法１、ＥＳＩｐｏｓ）：Ｒｔ＝１．００分、ｍ／ｚ＝３４５［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３８３】
例２６Ａ
ｔｅｒｔ−ブチル  ５−メチル−２，４−ジオキソ−３−（２−フェニルエチル）−１−（３，３，３−トリフルオロプロピル）−１，２，３，４−テトラヒドロチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボキシレート
【化１０９】
2016532721.tif 000113
【０３８４】
５．５５ｇ（１７．０ｍｍｏｌ）の炭酸セシウムを、１５０ｍｌのＤＭＦ中５．９８ｇ（１５．５ｍｍｏｌ）の例８Ａからの化合物の溶液に加え、混合物を室温で１５分間撹拌した。４．１６ｇ（１８．６ｍｍｏｌ）の３，３，３−トリフルオロ−１−ヨードプロパンを次いで加え、混合物を１００℃で３時間加熱した。混合物を次いでロータリーエバポレーター上で蒸発乾固させた。残った残渣を酢酸エチル中に取り入れ、水および飽和塩化ナトリウム溶液で連続的に洗浄した。無水硫酸マグネシウムで乾燥させた後、混合物をろ過し、ろ液を蒸発させた。粗精製の生成物をＭＰＬＣ（３４０ｇのシリカゲルを有するＢｉｏｔａｇｅカートリッジ、シクロヘキサン／酢酸エチル  １０：１）により精製した。生成物画分を合わせて濃縮した。残渣を次いで５０ｍｌのペンタン／ジクロロメタン（１００：５）中、室温で撹拌した。これは、もう一度のろ過、蒸発および高真空下での乾燥の後に、５．３３ｇ（理論値の７１％）の標題化合物を与えた。
【０３８５】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６、δ／ｐｐｍ）：７．３３−７．２８（ｍ，２Ｈ）、７．２５−７．２０（ｍ，３Ｈ）、４．１４（ｔ，２Ｈ）、４．０６（ｍ，２Ｈ）、２．８４（ｍ，２Ｈ）、２．７９−２．７２（ｍ，２Ｈ）、２．７６（ｓ，３Ｈ）、１．５４（ｓ，９Ｈ）。
【０３８６】
ＬＣ／ＭＳ（方法１、ＥＳＩｐｏｓ）：Ｒｔ＝１．４９分、ｍ／ｚ＝４８３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３８７】
例２７Ａ
ｔｅｒｔ−ブチル  １−（４，４−ジフルオロブタ−３−エン−１−イル）−５−メチル−２，４−ジオキソ−３−（２−フェニルエチル）−１，２，３，４−テトラヒドロチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボキシレート
【化１１０】
2016532721.tif 000114
【０３８８】
例２６Ａ中に記載されているプロセスと同様にして、１．０ｇ（２．５９ｍｍｏｌ）の例８Ａからの化合物、１．２７ｇ（３．８８ｍｍｏｌ）の炭酸セシウムおよび６６４ｍｇ（３．８８ｍｍｏｌ）の４−ブロモ−１，１−ジフルオロブタ−１−エンは、４６８ｍｇ（理論値の３７％）の標題化合物を与えた。上記のプロセスから逸脱して、ここではＭＰＬＣ精製を省略することができた。粗精製の生成物を、室温で２０ｍｌのペンタンおよび０．５ｍｌのジクロロメタンの混合物と共に撹拌することにより精製した。
【０３８９】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３、δ／ｐｐｍ）：７．３２−７．２９（ｍ，４Ｈ）、７．２６−７．２０（ｍ，１Ｈ）、４．２８−４．２４（ｍ，１Ｈ）、４．２４−４．１８（ｍ，２Ｈ）、３．９７（ｔ，２Ｈ）、２．９６−２．９２（ｍ，２Ｈ）、２．８６（ｓ，３Ｈ）、２．４７（ｑｕａｒｔ，２Ｈ）、１．５９（ｓ，９Ｈ）。
【０３９０】
ＬＣ／ＭＳ（方法１、ＥＳＩｐｏｓ）：Ｒｔ＝１．５２分、ｍ／ｚ＝４７７［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３９１】
例２８Ａ
ｔｅｒｔ−ブチル  １−（２−メトキシエチル）−５−メチル−２，４−ジオキソ−３−（２−フェニルエチル）−１，２，３，４−テトラヒドロチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボキシレート
【化１１１】
2016532721.tif 000115
【０３９２】
１．８５ｇ（５．６９ｍｍｏｌ）の炭酸セシウムを、６０ｍｌのＤＭＦ中２．０ｇ（５．１８ｍｍｏｌ）の例８Ａからの化合物の溶液に加え、混合物を室温で１０分間撹拌した。８６３ｍｇ（６．２１ｍｍｏｌ）の２−ブロモメチルメチルエーテルを次いで加え、混合物を１００℃で３０分間加熱した。混合物を次いでロータリーエバポレーター上で蒸発乾固させた。残った残渣を酢酸エチル中に取り入れ、水および飽和塩化ナトリウム溶液で連続的に洗浄した。無水硫酸マグネシウムで乾燥させた後、混合物をろ過し、ろ液を蒸発させた。粗精製の生成物をＭＰＬＣ（８０ｇのシリカゲルを有するＰｕｒｉｆｌａｓｈカラム、シクロヘキサン／酢酸エチル  １０：１）により精製した。ろ過、蒸発および高真空下での残渣の乾燥は、２．２２ｇ（理論値の９６％）の標題化合物を与えた。
【０３９３】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６、δ／ｐｐｍ）：７．３２−７．２８（ｍ，２Ｈ）、７．２４−７．２０（ｍ，３Ｈ）、４．０９−４．０４（ｍ，４Ｈ）、３．６１（ｔ，２Ｈ）、３．２４（ｓ，３Ｈ）、２．８４（ｄｄ，２Ｈ）、２．７４（ｓ，３Ｈ）、１．５３（ｓ，９Ｈ）。
【０３９４】
ＬＣ／ＭＳ（方法１、ＥＳＩｐｏｓ）：Ｒｔ＝１．４０分、ｍ／ｚ＝４４５［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３９５】
例２９Ａ
ｔｅｒｔ−ブチル  ３−［２−（２−フルオロフェニル）エチル］−５−メチル−２，４−ジオキソ−１−（３，３，３−トリフルオロプロピル）−１，２，３，４−テトラヒドロチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボキシレート
【化１１２】
2016532721.tif 000116
【０３９６】
６６５ｍｇ（２．０４ｍｍｏｌ）の炭酸セシウムを、２０ｍｌのＤＭＦ中７５０ｍｇ（１．８５ｍｍｏｌ）の例９Ａからの化合物の溶液に加え、混合物を室温で１５分間撹拌した。４９８ｍｇ（２．２３ｍｍｏｌ）の３，３，３−トリフルオロ−１−ヨードプロパンを次いで加えた。混合物を１００℃で合計１７時間加熱し、もう４９８ｍｇ（２．２３ｍｍｏｌ）の３，３，３−トリフルオロ−１−ヨードプロパンを５時間の反応時間（ｒｅａｔｉｏｎ  ｔｉｍｅ）後に加え、さらに２４９ｍｇ（１．１２ｍｍｏｌ）の３，３，３−トリフルオロ−１−ヨードプロパンを８時間の反応時間後に加えた。反応が終わった後、混合物をロータリーエバポレーター上で蒸発乾固させた。残った残渣を酢酸エチル中に取り入れ、水および飽和塩化ナトリウム溶液で連続的に洗浄した。無水硫酸マグネシウムで乾燥させた後、混合物をろ過し、ろ液を蒸発させた。粗精製の生成物をＭＰＬＣ（２００ｇのシリカゲルを有するＰｕｒｉｆｌａｓｈカラム、シクロヘキサン／酢酸エチル  ５：１）により精製した。生成物画分を合わせて濃縮した。最後に、残渣を室温で３０ｍｌのペンタンおよび１ｍｌのジクロロメタンの混合物中で撹拌した。これは、もう一度のろ過、蒸発および高真空下での乾燥の後に、４３０ｍｇ（理論値の４４％、純度９５％）の標題化合物を与えた。
【０３９７】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６、δ／ｐｐｍ）：７．２９−７．２４（ｍ，２Ｈ）、７．１５−７．０９（ｍ，２Ｈ）、４．１２（ｔ，２Ｈ）、４．１０（ｔ，２Ｈ）、２．９１（ｔ，２Ｈ）、２．７３（ｓ，３Ｈ）、２．７１（ｔ，２Ｈ）、１．５３（ｓ，９Ｈ）。
【０３９８】
ＬＣ／ＭＳ（方法１、ＥＳＩｐｏｓ）：Ｒｔ＝１．４２分、ｍ／ｚ＝５０１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３９９】
例３０Ａ
ｔｅｒｔ−ブチル  １−（４，４−ジフルオロブタ−３−エン−１−イル）−３−［２−（２−フルオロフェニル）エチル］−５−メチル−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボキシレート
【化１１３】
2016532721.tif 000117
【０４００】
例２９Ａ中に記載されているプロセスと同様にして、７５０ｍｇ（１．８５ｍｍｏｌ）の例９Ａからの化合物、９０６ｍｇ（２．７８ｍｍｏｌ）の炭酸セシウムおよび４７６ｍｇ（２．７８ｍｍｏｌ）の４−ブロモ−１，１−ジフルオロブタ−１−エンは、４８０ｍｇ（理論値の５２％）の標題化合物を与えた。上記のプロセスから逸脱して、ここでは反応時間はたった６０分であって、この時間の間、アルキル化剤をさらに添加しなかった。そのうえ、ＭＰＬＣ精製を省略することができた。粗精製の生成物を２０ｍｌのペンタン中、室温で撹拌することにより精製した。
【０４０１】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６、δ／ｐｐｍ）：７．２９−７．２３（ｍ，２Ｈ）、７．１５−７．０９（ｍ，２Ｈ）、４．６０（ｄのｔのｄ，１Ｈ）、４．１０（ｔ，２Ｈ）、３．９４（ｔ，２Ｈ）、２．９０（ｔ，２Ｈ）、２．７２（ｓ，３Ｈ）、２．３８−２．３２（ｍ，２Ｈ）、１．５３（ｓ，９Ｈ）。
【０４０２】
ＬＣ／ＭＳ（方法１、ＥＳＩｐｏｓ）：Ｒｔ＝１．４６分、ｍ／ｚ＝４９５［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４０３】
例３１Ａ
ｔｅｒｔ−ブチル  ３−［２−（２−クロロフェニル）エチル］−５−メチル−２，４−ジオキソ−１−（３，３，３−トリフルオロプロピル）−１，２，３，４−テトラヒドロチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボキシレート
【化１１４】
2016532721.tif 000118
【０４０４】
例２９Ａ中に記載されているプロセスと同様にして、７５０ｍｇ（１．７８ｍｍｏｌ）の例１０Ａからの化合物、６３９ｍｇ（１．６９ｍｍｏｌ）の炭酸セシウムおよび初めに４７９ｍｇ（２．１４ｍｍｏｌ）の３，３，３−トリフルオロ−１−ヨードプロパンは、４４０ｍｇ（理論値の４８％）の標題化合物を与えた。上記のプロセスから逸脱して、ここでは反応時間は合計３日間であって、さらなるアルキル化剤の添加が６時間後および１６時間後に行われた（各々の場合において２４０ｍｇ、１．０７ｍｍｏｌ）。
【０４０５】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３、δ／ｐｐｍ）：７．３６−７．３３（ｍ，１Ｈ）、７．２７−７．２３（ｍ，１Ｈ，ＣＨＣｌ３シグナルにより部分的に不明瞭）、７．１９−７．１４（ｍ，２Ｈ）、４．２８（ｔ，２Ｈ）、４．１３（ｔ，２Ｈ）、３．１１（ｔ，２Ｈ）、  ２．８４（ｓ，３Ｈ）、２．５９−２．４７（ｍ，２Ｈ）、１．５９（ｓ，９Ｈ）。
【０４０６】
ＬＣ／ＭＳ（方法１、ＥＳＩｐｏｓ）：Ｒｔ＝１．４６分、ｍ／ｚ＝５１７／５１９［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４０７】
例３２Ａ
ｔｅｒｔ−ブチル  ３−［２−（２−クロロフェニル）エチル］−１−（４，４−ジフルオロブタ−３−エン−１−イル）−５−メチル−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボキシレート
【化１１５】
2016532721.tif 000119
【０４０８】
例２９Ａ中に記載されているプロセスと同様にして、７５０ｍｇ（１．８５ｍｍｏｌ）の例１０Ａからの化合物、８７１ｍｇ（２．６７ｍｍｏｌ）の炭酸セシウムおよび４５７ｍｇ（２．６７ｍｍｏｌ）の４−ブロモ−１，１−ジフルオロブタ−１−エンは、５４３ｍｇ（理論値の５７％）の標題化合物を与えた。上記のプロセスから逸脱して、ここでは反応時間はたった６０分であって、この時間の間、アルキル化剤をさらに添加しなかった。そのうえ、ＭＰＬＣ精製を省略することができた。粗精製の生成物を２０ｍｌのペンタン中、室温で撹拌することにより精製した。
【０４０９】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６、δ／ｐｐｍ）：７．４２−７．３８（ｍ，１Ｈ）、７．３０−７．２２（ｍ，３Ｈ）、４．６０（ｄのｔのｄ，１Ｈ）、４．１２（ｔ，２Ｈ）、３．９３（ｔ，２Ｈ）、２．９９（ｔ，２Ｈ）、２．７２（ｓ，３Ｈ）、２．３７−２．３１（ｍ，２Ｈ）、１．５３（ｓ，９Ｈ）。
【０４１０】
ＬＣ／ＭＳ（方法１、ＥＳＩｐｏｓ）：Ｒｔ＝１．５０分、ｍ／ｚ＝５１１／５１３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４１１】
例３３Ａ
ｔｅｒｔ−ブチル  ５−メチル−２，４−ジオキソ−３−［２−（ピリジン−３−イル）エチル］−１−（３，３，３−トリフルオロプロピル）−１，２，３，４−テトラヒドロチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボキシレート
【化１１６】
2016532721.tif 000120
【０４１２】
１．１４ｇ（３．４８ｍｍｏｌ）の炭酸セシウムを、２５ｍｌのＤＭＦ中９００ｍｇ（２．３２ｍｍｏｌ）の例１１Ａからの化合物の溶液に加え、混合物を室温で１５分間撹拌した。７８０ｍｇ（３．４８ｍｍｏｌ）の３，３，３−トリフルオロ−１−ヨードプロパンを次いで加え、混合物を９０℃で６時間加熱した。混合物を次いでロータリーエバポレーター上で蒸発乾固させた。残った残渣を酢酸エチル中に取り入れ、水および飽和塩化ナトリウム溶液で連続的に洗浄した。無水硫酸マグネシウムで乾燥させた後、混合物をろ過し、ろ液を蒸発させた。粗精製の生成物をＭＰＬＣ（５０ｇのシリカゲルを有するＢｉｏｔａｇｅカートリッジ、シクロヘキサン／酢酸エチル  ５：１→１：１）により精製した。生成物画分を合わせて濃縮した。室温で、残渣を次いで２０ｍｌのシクロヘキサンおよび１ｍｌのジクロロメタンの混合物中で２時間撹拌した。これは、もう一度のろ過、蒸発および高真空下での乾燥の後に、標題化合物の第一の画分（１１７ｍｇ、理論値の１０％）を与えた。蒸発後、ろ液を分取ＨＰＬＣによりさらに精製した（方法５）。これは、生成物画分を合わせて蒸発させた後に標題化合物の第二の画分（３８１ｍｇ、理論値の３３％）を与えた。合計４９８ｍｇ（理論値の４４％）の標題化合物がこのようにして得られた。
【０４１３】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６、δ／ｐｐｍ）：８．４３−８．４１（ｍ，２Ｈ）、７．６７−７．６３（ｍ，１Ｈ）、７．３１（ｄｄ，１Ｈ）、４．１３（ｔ，２Ｈ）、４．１０（ｔ，２Ｈ）、２．８９（ｔ，２Ｈ）、２．８０−２．６９（ｍ，２Ｈ）、２．７３（ｓ，３Ｈ）、１．５３（ｓ，９Ｈ）。
【０４１４】
ＬＣ／ＭＳ（方法１、ＥＳＩｐｏｓ）：Ｒｔ＝１．０７分、ｍ／ｚ＝４８４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４１５】
例３４Ａ
ｔｅｒｔ−ブチル  １−（４，４−ジフルオロブタ−３−エン−１−イル）−５−メチル−２，４−ジオキソ−３−［２−（ピリジン−３−イル）エチル］−１，２，３，４−テトラヒドロチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボキシレート
【化１１７】
2016532721.tif 000121
【０４１６】
例３３Ａ中に記載されているプロセスと同様にして、９００ｍｇ（２．３２ｍｍｏｌ）の例１１Ａからの化合物、１．１４ｇ（３．４８ｍｍｏｌ）の炭酸セシウムおよび５９６ｍｇ（３．４８ｍｍｏｌ）の４−ブロモ−１，１−ジフルオロブタ−１−エンは、合計６１０ｍｇ（理論値の５５％）の標題化合物を与えた。
【０４１７】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６、δ／ｐｐｍ）：８．４３−８．４０（ｍ，２Ｈ）、７．６７−７．６４（ｍ，１Ｈ）、７．３１（ｄｄ，１Ｈ）、４．６１（ｄのｔのｄ，１Ｈ）、４．１０（ｔ，２Ｈ）、３．９４（ｔ，２Ｈ）、２．８８（ｔ，２Ｈ）、２．７３（ｓ，３Ｈ）、２．３９−２．３３（ｍ，２Ｈ）、１．５３（ｓ，９Ｈ）。
【０４１８】
ＬＣ／ＭＳ（方法１、ＥＳＩｐｏｓ）：Ｒｔ＝１．１０分、ｍ／ｚ＝４７８［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４１９】
例３５Ａ
ｔｅｒｔ−ブチル  ３−エチル−５−メチル−２，４−ジオキソ−１−（３，３，３−トリフルオロプロピル）−１，２，３，４−テトラヒドロチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボキシレート
【化１１８】
2016532721.tif 000122
【０４２０】
４．７２ｇ（１４．５ｍｍｏｌ）の炭酸セシウムを、１００ｍｌのＤＭＦ中３．０ｇ（９．６７ｍｍｏｌ）の例１２Ａからの化合物の溶液に加え、混合物を室温で２０分間撹拌した。２．５７ｇ（１４．５ｍｍｏｌ）の３，３，３−トリフルオロ−１−ヨードプロパンを次いで加え、混合物を１００℃で５時間加熱した。混合物を次いでロータリーエバポレーター上で蒸発乾固させた。残った残渣を酢酸エチル中に取り入れ、水および飽和塩化ナトリウム溶液で連続的に洗浄した。無水硫酸マグネシウムで乾燥させた後、混合物をろ過し、ろ液を蒸発させた。粗精製の生成物をＭＰＬＣ（１２０ｇのシリカゲルを有するＰｕｒｉｆｌａｓｈカラム、シクロヘキサン／酢酸エチル  １０：１）により精製した。生成物画分を合わせて濃縮し、残渣を高真空下で乾燥させた。これは、３．２４ｇ（理論値の７６％、９３％純粋）の標題化合物を与えた。
【０４２１】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６、δ／ｐｐｍ）：４．１５（ｔ，２Ｈ）、３．９０（ｑｕａｒｔ，２Ｈ）、２．８４−２．７４（ｍ，２Ｈ）、２．７６（ｓ，３Ｈ）、１．５３（ｓ，９Ｈ）、１．１３（ｔ，３Ｈ）。
【０４２２】
ＬＣ／ＭＳ（方法１、ＥＳＩｐｏｓ）：Ｒｔ＝１．３６分、ｍ／ｚ＝４０７［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４２３】
例３６Ａ
ｔｅｒｔ−ブチル  １−（４，４−ジフルオロブタ−３−エン−１−イル）−３−エチル−５−メチル−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボキシレート
【化１１９】
2016532721.tif 000123
【０４２４】
例３５Ａ中に記載されているプロセスと同様にして、８００ｍｇ（２．５８ｍｍｏｌ）の例１２Ａからの化合物、１．２６ｇ（３．８７ｍｍｏｌ）の炭酸セシウムおよび６６１ｍｇ（３．８７ｍｍｏｌ）の４−ブロモ−１，１−ジフルオロブタ−１−エンは、７７８ｍｇ（理論値の７６％）の標題化合物を与えた。上記のプロセスに対して逸脱して、ここでは反応時間はたった１時間であった。また逸脱して、４０ｇのシリカゲルを含有するＰｕｒｉｆｌａｓｈカートリッジをＭＰＬＣ精製のために用い、生成物を次いでペンタン／ジクロロメタン（３０：１）中で撹拌することにより精製した。
【０４２５】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３、δ／ｐｐｍ）：４．２５（ｄのｔのｄ，１Ｈ）、４．０６（ｑｕａｒｔ，２Ｈ）、３．９８（ｔ，２Ｈ）、２．８５（ｓ，３Ｈ）、２．５１（偽−ｑｕａｒｔ，２Ｈ）、１．５９（ｓ，９Ｈ）、１．２５（ｔ，３Ｈ）。
【０４２６】
ＬＣ／ＭＳ（方法１、ＥＳＩｐｏｓ）：Ｒｔ＝１．３９分、ｍ／ｚ＝４０１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４２７】
例３７Ａ
ｔｅｒｔ−ブチル  ３−エチル−１−（２−メトキシエチル）−５−メチル−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボキシレート
【化１２０】
2016532721.tif 000124
【０４２８】
例３５Ａ中に記載されているプロセスと同様にして、８００ｍｇ（２．５８ｍｍｏｌ）の例１２Ａからの化合物、１．２６ｇ（３．８７ｍｍｏｌ）の炭酸セシウムおよび５３７ｍｇ（３．８７ｍｍｏｌ）の２−ブロモエチルメチルエーテルは、６８０ｍｇ（理論値の７１％）の標題化合物を与えた。上記のプロセスに対して逸脱して、ここでは５０ｇのシリカゲルを含有するＢｉｏｔａｇｅカートリッジをＭＰＬＣ精製のために用い、生成物を次いで３１ｍｌのペンタン／ジクロロメタン（３０：１）中で撹拌することにより精製した。
【０４２９】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３、δ／ｐｐｍ）：４．１３（ｔ，２Ｈ）、４．０７（ｑｕａｒｔ，２Ｈ）、３．７４（ｔ，２Ｈ）、３．３６（ｓ，３Ｈ）、２．８４（ｓ，３Ｈ）、１．５８（ｓ，９Ｈ）、１．２６（ｔ，３Ｈ）。
【０４３０】
ＬＣ／ＭＳ（方法１、ＥＳＩｐｏｓ）：Ｒｔ＝１．２４分、ｍ／ｚ＝３６９［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４３１】
例３８Ａ
エチル  ２，４−ジオキソ−３−（２−フェニルエチル）−５−（トリフルオロメチル）−１−（３，３，３−トリフルオロプロピル）−１，２，３，４−テトラヒドロチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボキシレート
【化１２１】
2016532721.tif 000125
【０４３２】
７１９ｍｇ（２．２１ｍｍｏｌ）の炭酸セシウムを、２０ｍｌのＤＭＦ中７００ｍｇ（１．７０ｍｍｏｌ）の例２０Ａからの化合物の溶液に加え、混合物を室温で１５分間撹拌した。５７０ｍｇ（２．５５ｍｍｏｌ）の３，３，３−トリフルオロ−１−ヨードプロパンを次いで加え、混合物を１００℃で６０分間加熱した。４００ｍｌの水を次いで加え、混合物を各回約１００ｍｌのジエチルエーテルで３回抽出した。合わせた有機抽出物を飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄した。無水硫酸マグネシウムで乾燥させた後、混合物をろ過し、ろ液を蒸発させた。室温で、粗精製の生成物を２５ｍｌのペンタンおよび０．５ｍｌのジエチルエーテルの混合物中で１時間研和した。混合物をろ過し、残渣を高真空下で乾燥させた。これは、標題化合物の第一の画分（４９７ｍｇ、理論値の５７％）を与えた。第二の画分は、分取ＨＰＬＣ（方法６）により、撹拌後に得られた母液から単離された（１３８ｍｇ、理論値の１６％）。合計６３５ｍｇ（理論値の７３％）の標題化合物がこのようにして得られた。
【０４３３】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３、δ／ｐｐｍ）：７．３２−７．２０（ｍ，５Ｈ，ＣＨＣｌ３シグナルにより部分的に不明瞭）、４．４２（ｑｕａｒｔ，２Ｈ）、４．２６−４．２２（ｍ，２Ｈ）、４．１６（ｔ，２Ｈ）、２．９８−２．９４（ｍ，２Ｈ）、２．６４−２．５３（ｍ，２Ｈ）、１．４１（ｔ，３Ｈ）。
【０４３４】
ＬＣ／ＭＳ（方法１、ＥＳＩｐｏｓ）：Ｒｔ＝１．３０分、ｍ／ｚ＝５０９［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４３５】
例３９Ａ
エチル  ３−エチル−２，４−ジオキソ−５−（トリフルオロメチル）−１−（３，３，３−トリフルオロプロピル（ｔｒｉｆｌｕｏｒｏ９ｐｒｏｐｙｌ））−１，２，３，４−テトラヒドロチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボキシレート
【化１２２】
2016532721.tif 000126
【０４３６】
１．３９ｇ（１３．１ｍｍｏｌ）の炭酸セシウムを、４０ｍｌのＤＭＦ中２．０ｇ（５．９５ｍｍｏｌ）の例２１Ａからの化合物の溶液に加え、混合物を室温で１５分間撹拌した。２．６６ｇ（１１．９ｍｍｏｌ）の３，３，３−トリフルオロ−１−ヨードプロパンを次いで加え、混合物を６０℃で加熱した。１時間後、さらに２．６６ｇ（１１．９ｍｍｏｌ）の３，３，３−トリフルオロ−１−ヨードプロパンを加えた。６０℃での撹拌を１６時間続けた。室温まで冷却した後、約１６０ｍｌの水を加え、混合物を各回約８０ｍｌのジエチルエーテルで３回抽出した。合わせた有機抽出物を飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄した。無水硫酸マグネシウムで乾燥させた後、混合物をろ過し、ろ液を蒸発させた。粗精製の生成物をＰｕｒｉｆｌａｓｈカートリッジに対するＭＰＬＣ（１００ｇのシリカゲル、シクロヘキサン／酢酸エチル  ７：１→１：１）により精製した。生成物画分を合わせて濃縮し、残渣を高真空下で乾燥させた。これは、１．８６ｇ（理論値の７２％）の標題化合物を与えた。
【０４３７】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３、δ／ｐｐｍ）：４．４１（ｑｕａｒｔ，２Ｈ）、４．２０（ｔ，２Ｈ）、４．０８（ｑｕａｒｔ，２Ｈ）、２．７３−２．６１（ｍ，２Ｈ）、１．４０（ｔ，３Ｈ）、１．２６（ｔ，３Ｈ）。
【０４３８】
ＬＣ／ＭＳ（方法１、ＥＳＩｐｏｓ）：Ｒｔ＝１．１５分、ｍ／ｚ＝４３３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４３９】
例４０Ａ
エチル  ５−（ジフルオロメチル）−２，４−ジオキソ−３−（２−フェニルエチル）−１−（３，３，３−トリフルオロプロピル）−１，２，３，４−テトラヒドロチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボキシレート
【化１２３】
2016532721.tif 000127
【０４４０】
例３８Ａ中に記載されているプロセスと同様にして、２．９０ｇ（７．３５ｍｍｏｌ）の例２３Ａからの化合物および１．７２ｍｌ（１４．７ｍｍｏｌ）の３，３，３−トリフルオロ−１−ヨードプロパンは、２．２２ｇ（理論値の６１％）の標題化合物を与えた。ここで精製のため、粗精製の生成物を室温で、以下の溶媒混合物と共に連続的に撹拌した：第一および第二の段階において、各々の場合において１００ｍｌのペンタンおよび５ｍｌのジエチルエーテルと共に、第三の段階において５０ｍｌのペンタンおよび５ｍｌのジエチルエーテルと共に。
【０４４１】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６、δ／ｐｐｍ）：７．７４（ｔ，１Ｈ）、７．３３−７．２９（ｍ，２Ｈ）、７．２６−７．２１（ｍ，３Ｈ）、４．３６（ｑｕａｒｔ，２Ｈ）、４．２０（ｔ，２Ｈ）、４．０８（ｍ，２Ｈ）、２．８７−２．７５（ｍ，４Ｈ）、１．３２（ｔ，３Ｈ）。
【０４４２】
ＬＣ／ＭＳ（方法１、ＥＳＩｐｏｓ）：Ｒｔ＝１．２７分、ｍ／ｚ＝４９１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４４３】
例４１Ａ
エチル  ２，４−ジオキソ−３−（２−フェニルエチル）−１−（３，３，３−トリフルオロプロピル）−１，２，３，４−テトラヒドロチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボキシレート
【化１２４】
2016532721.tif 000128
【０４４４】
１．２８ｇ（３．９２ｍｍｏｌ）の炭酸セシウムを、１０ｍｌのＤＭＦ中９００ｍｇ（２．６１ｍｍｏｌ）の例２５Ａからの化合物の溶液に加え、混合物を室温で２０分間撹拌した。８７８ｍｇ（３．９２ｍｍｏｌ）の３，３，３−トリフルオロ−１−ヨードプロパンを次いで加え、混合物をマイクロ波オーブン（照射パワーの動的制御を有するＢｉｏｔａｇｅ  Ｉｎｉｔｉａｔｏｒ）内で、１００℃で２時間４５分撹拌した。室温まで冷却した後、約６０ｍｌの水を加え、混合物を酢酸エチルで抽出した。有機抽出物を水および飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄した。無水硫酸マグネシウムで乾燥させた後、混合物をろ過して濃縮した。室温で、得られた固形物を２０ｍｌのペンタンおよび１ｍｌのジエチルエーテルの混合物中で約１６時間撹拌した。これは、吸引ろ過および高真空下での乾燥の後に、８９５ｍｇ（理論値の７７％）の標題化合物を与えた。
【０４４５】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６、δ／ｐｐｍ）：７．８７（ｓ，１Ｈ）、７．３２−７．２８（ｍ，２Ｈ）、７．２４−７．１９（ｍ，３Ｈ）、４．３２（ｑｕａｒｔ，２Ｈ）、４．１７（ｔ，２Ｈ）、４．０９（ｍ，２Ｈ）、２．８９−２．７３（ｍ，４Ｈ）、１．３１（ｔ，３Ｈ）。
【０４４６】
ＬＣ／ＭＳ（方法１、ＥＳＩｐｏｓ）：Ｒｔ＝１．２４分、ｍ／ｚ＝４４１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４４７】
例４２Ａ
ｔｅｒｔ−ブチル  ３−（２，４−ジメトキシベンジル）−５−メチル−２，４−ジオキソ−１−（３，３，３−トリフルオロプロピル）−１，２，３，４−テトラヒドロチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボキシレート
【化１２５】
2016532721.tif 000129
【０４４８】
６．１０ｇ（５７．６ｍｍｏｌ）の炭酸セシウムを、２５０ｍｌのＤＭＦ中１１．３ｇ（２６．２ｍｍｏｌ）の例１３Ａからの化合物の溶液に加え、混合物を室温で１５分間撹拌した。１１．７ｇ（５２．３ｍｍｏｌ）の３，３，３−トリフルオロ−１−ヨードプロパンを次いで加え、混合物を７０℃で加熱した。６時間後、さらに１１．７ｇ（５２．３ｍｍｏｌ）の３，３，３−トリフルオロ−１−ヨードプロパンを加えた。７０℃での撹拌を７時間続けた。室温まで冷却した後、大半の揮発性成分（ＤＭＦを含むもの）をロータリーエバポレーター上で除去した。約４００ｍｌの酢酸エチルを残渣に加え、混合物を水および飽和塩化ナトリウム溶液で連続的に洗浄した。無水硫酸マグネシウムでの有機相の乾燥後、混合物をろ過し、蒸発させた。粗精製の生成物をＢｉｏｔａｇｅカートリッジに対するＭＰＬＣ（３４０ｇのシリカゲル、シクロヘキサン／酢酸エチル  ５：１）により精製した。生成物画分を合わせて濃縮した。残渣のペンタン／ジクロロメタン（２５：１）との撹拌、もう一度のろ過および高真空下での乾燥は、８．７８ｇ（理論値の６３％）の標題化合物を与えた。
【０４４９】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６、δ／ｐｐｍ）：６．７５（ｄ，１Ｈ）、６．５７（ｄ，１Ｈ）、６．３９（ｄｄ，１Ｈ）、４．９５（ｓ，２Ｈ）、４．１７（ｔ，２Ｈ）、３．８１（ｓ，３Ｈ）、３．７２（ｓ，３Ｈ）、２．８７−２．７４（ｍ，２Ｈ）、２．７４（ｓ，３Ｈ）、１．５４（ｓ，９Ｈ）。
【０４５０】
ＬＣ／ＭＳ（方法１、ＥＳＩｐｏｓ）：Ｒｔ＝１．３８分、ｍ／ｚ＝５２９［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４５１】
例４３Ａ
５−メチル−２，４−ジオキソ−３−（２−フェニルエチル）−１−（３，３，３−トリフルオロプロピル）−１，２，３，４−テトラヒドロチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボン酸
【化１２６】
2016532721.tif 000130
【０４５２】
８０ｍｌのトリフルオロ酢酸を、２４０ｍｌのジクロロメタン中５．６９ｇ（１１．８ｍｍｏｌ）の例２６Ａからの化合物の溶液に加え、混合物を室温で２時間撹拌した。反応混合物を次いでロータリーエバポレーター上で蒸発乾固させた。残った残渣をジエチルエーテル中で撹拌し、吸引ろ過して分け、固形物を高真空下で乾燥させた。これは、４．８９ｇ（理論値の９７％）の標題化合物を与えた。
【０４５３】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６、δ／ｐｐｍ）：１３．４７（ｂｒ．ｓ，１Ｈ）、７．３３−７．２８（ｍ，２Ｈ）、７．２６−７．２０（ｍ，３Ｈ）、４．１４（ｔ，２Ｈ）、４．０７（ｍ，２Ｈ）、２．８４（ｍ，２Ｈ）、２．８０−２．７０（ｍ，２Ｈ）、２．７７（ｓ，３Ｈ）。
【０４５４】
ＬＣ／ＭＳ（方法１、ＥＳＩｐｏｓ）：Ｒｔ＝１．１１分、ｍ／ｚ＝４２７［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４５５】
例４４Ａ
１−（４，４−ジフルオロブタ−３−エン−１−イル）−５−メチル−２，４−ジオキソ−３−（２−フェニルエチル）−１，２，３，４−テトラヒドロチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボン酸
【化１２７】
2016532721.tif 000131
【０４５６】
例４３Ａ中に記載されているプロセスと同様にして、１０ｍｌのジクロロメタン中５２０ｍｇ（１．０９ｍｍｏｌ）の例２７Ａからの化合物および５ｍｌのトリフルオロ酢酸は、３２８ｍｇ（理論値の７１％）の標題化合物を与えた。
【０４５７】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６、δ／ｐｐｍ）：１３．４２（ｂｒ．ｓ，１Ｈ）、７．３３−７．２８（ｍ，２Ｈ）、７．２５−７．２０（ｍ，３Ｈ）、４．６３（ｄのｔのｄ，１Ｈ）、４．０７（ｍ，２Ｈ）、３．９６（ｔ，２Ｈ）、２．８３（ｍ，２Ｈ）、２．７６（ｓ，３Ｈ）、２．３８（ｍ，２Ｈ）。
【０４５８】
ＬＣ／ＭＳ（方法１、ＥＳＩｐｏｓ）：Ｒｔ＝１．１５分、ｍ／ｚ＝４２１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４５９】
例４５Ａ
１−（２−メトキシエチル）−５−メチル−２，４−ジオキソ−３−（２−フェニルエチル）−１，２，３，４−テトラヒドロチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボン酸
【化１２８】
2016532721.tif 000132
【０４６０】
７５ｍｌのトリフルオロ酢酸を、２２５ｍｌのジクロロメタン中５．０ｇ（１１．２ｍｍｏｌ）の例２８Ａからの化合物の溶液に加え、混合物を室温で２時間撹拌した。反応混合物を次いでロータリーエバポレーター上で蒸発乾固させた。残った残渣をジエチルエーテル中で撹拌し、吸引ろ過して分け、固形物を高真空下で乾燥させた。４．１ｇ（理論値の９２％）の標題化合物が得られた。
【０４６１】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６、δ／ｐｐｍ）：１３．３７（ｂｒ．ｓ，１Ｈ）、７．３３−７．２９（ｍ，２Ｈ）、７．２５−７．２０（ｍ，３Ｈ）、４．０９−４．０４（ｍ，４Ｈ）、３．６２（ｔ，２Ｈ）、３．２５（ｓ，３Ｈ）、２．８４（ｄｄ，２Ｈ）、２．７５（ｓ，３Ｈ）。
【０４６２】
ＬＣ／ＭＳ（方法１、ＥＳＩｐｏｓ）：Ｒｔ＝１．０３分、ｍ／ｚ＝３８９［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４６３】
例４６Ａ
３−［２−（２−フルオロフェニル）エチル］−５−メチル−２，４−ジオキソ−１−（３，３，３−トリフルオロプロピル）−１，２，３，４−テトラヒドロチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボン酸
【化１２９】
2016532721.tif 000133
【０４６４】
１０ｍｌのトリフルオロ酢酸を、２０ｍｌのジクロロメタン中４２０ｍｇ（０．８４ｍｍｏｌ）の例２９Ａからの化合物の溶液に加え、混合物を室温で１時間撹拌した。反応混合物を次いでロータリーエバポレーター上で蒸発乾固させ、残渣を続いて高真空下で乾燥させた。３００ｍｇ（理論値の７９％）の標題化合物が得られた。
【０４６５】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６、δ／ｐｐｍ）：１３．４７（ｂｒ．ｓ，１Ｈ）、７．２９−７．２４（ｍ，２Ｈ）、７．１６−７．０９（ｍ，２Ｈ）、４．１２（ｔ，２Ｈ）、４．１０（ｔ，２Ｈ）、２．９１（ｔ，２Ｈ）、２．７４（ｓ，３Ｈ）、２．７０（ｔ，２Ｈ）。
【０４６６】
ＬＣ／ＭＳ（方法１、ＥＳＩｐｏｓ）：Ｒｔ＝１．１１分、ｍ／ｚ＝４４５［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４６７】
例４７Ａ
１−（４，４−ジフルオロブタ−３−エン−１−イル）−３−［２−（２−フルオロフェニル）エチル］−５−メチル−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボン酸
【化１３０】
2016532721.tif 000134
【０４６８】
１５ｍｌのトリフルオロ酢酸を、３０ｍｌのジクロロメタン中７５０ｍｇ（１．５２ｍｍｏｌ）の例３０Ａからの化合物の溶液に加え、混合物を室温で１時間撹拌した。反応混合物を次いでロータリーエバポレーター上で蒸発乾固させた。残った残渣をジエチルエーテル中で撹拌し、吸引ろ過して分け、固形物を高真空下で乾燥させた。３２０ｍｇ（理論値の４７％）の標題化合物がこのようにして得られた。母液が標的化合物以外にさらなる不純物を何ら含有しなかったことから、これを完全に蒸発させ、残った残渣を同じく高真空下で乾燥させた（２９０ｍｇ、理論値の４２％）。合計６１０ｍｇ（理論値の９０％）の標題化合物がこのように得られた。
【０４６９】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６、δ／ｐｐｍ）：１３．４２（ｂｒ．ｓ，１Ｈ）、７．３０−７．２４（ｍ，２Ｈ）、７．１６−７．１０（ｍ，２Ｈ）、４．６１（ｄのｔのｄ，１Ｈ）、４．１０（ｔ，２Ｈ）、３．９３（ｔ，２Ｈ）、２．９０（ｔ，２Ｈ）、２．７３（ｓ，３Ｈ）、２．３８−２．３２（ｍ，２Ｈ）。
【０４７０】
ＬＣ／ＭＳ（方法１、ＥＳＩｐｏｓ）：Ｒｔ＝１．１５分、ｍ／ｚ＝４３９［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４７１】
例４８Ａ
３−［２−（２−クロロフェニル）エチル］−５−メチル−２，４−ジオキソ−１−（３，３，３−トリフルオロプロピル）−１，２，３，４−テトラヒドロチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボン酸
【化１３１】
2016532721.tif 000135
【０４７２】
７ｍｌのトリフルオロ酢酸を、１５ｍｌのジクロロメタン中４２０ｍｇ（０．８１ｍｍｏｌ）の例３１Ａからの化合物の溶液に加え、混合物を室温で２時間撹拌した。反応混合物を次いでロータリーエバポレーター上で蒸発乾固させた。残った残渣をジエチルエーテル中で撹拌し、吸引ろ過して分け、固形物を高真空下で乾燥させた。２９５ｍｇ（理論値の７９％）の標題化合物が得られた。
【０４７３】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６、δ／ｐｐｍ）：１３．４６（ｂｒ．ｓ，１Ｈ）、７．４３−７．３９（ｍ，１Ｈ）、７．３１−７．２４（ｍ，３Ｈ）、４．１５−４．１０（ｍ，４Ｈ）、３．００（ｔ，２Ｈ）、２．７６−２．６７（ｍ，２Ｈ）、２．７４（ｓ，３Ｈ）。
【０４７４】
ＬＣ／ＭＳ（方法１、ＥＳＩｐｏｓ）：Ｒｔ＝１．１７分、ｍ／ｚ＝４６１／４６３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４７５】
例４９Ａ
３−［２−（２−クロロフェニル）エチル］−１−（４，４−ジフルオロブタ−３−エン−１−イル）−５−メチル−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボン酸
【化１３２】
2016532721.tif 000136
【０４７６】
例４８Ａ中に記載されているプロセスと同様にして、１５ｍｌのジクロロメタン中５２５ｍｇ（１．０３ｍｍｏｌ）の例３２Ａからの化合物および７ｍｌのトリフルオロ酢酸は、３４５ｍｇ（理論値の７３％）の標題化合物を与えた。
【０４７７】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６、δ／ｐｐｍ）：１３．４１（ｂｒ．ｓ，１Ｈ）、７．４２−７．３９（ｍ，１Ｈ）、７．３１−７．２４（ｍ，３Ｈ）、４．６１（ｄのｔのｄ，１Ｈ）、４．１２（ｔ，２Ｈ）、３．９３（ｔ，２Ｈ）、２．９９（ｔ，２Ｈ）、２．７３（ｓ，３Ｈ）、２．３７−２．３１（ｍ，２Ｈ）。
【０４７８】
ＬＣ／ＭＳ（方法１、ＥＳＩｐｏｓ）：Ｒｔ＝１．１９分、ｍ／ｚ＝４５５／４５７［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４７９】
例５０Ａ
５−メチル−２，４−ジオキソ−３−［２−（ピリジン−３−イル）エチル］−１−（３，３，３−トリフルオロプロピル）−１，２，３，４−テトラヒドロチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボン酸塩酸塩
【化１３３】
2016532721.tif 000137
【０４８０】
９．３ｍｌの４Ｍ塩化水素のジオキサン溶液を、４５０ｍｇ（０．９３ｍｍｏｌ）の例３３Ａからの化合物に加え、混合物を室温で約１６時間撹拌した。反応混合物を次いでロータリーエバポレーター上で蒸発乾固させた。残った残渣を１０ｍｌのジエチルエーテル中、室温で３０分間撹拌し、吸引ろ過して分け、固形物を高真空下で乾燥させた。４６３ｍｇ（理論値の９１％）の標題化合物が得られた。
【０４８１】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６、δ／ｐｐｍ）：１３．５０（ｂｒ．ｓ，１Ｈ）、８．８２（ｓ，１Ｈ）、８．７４（ｄ，１Ｈ）、８．３６（ｄ，１Ｈ）、７．８８（ｔ，１Ｈ）、４．１９（ｔ，２Ｈ）、４．１２（ｔ，２Ｈ）、３．０９（ｔ，２Ｈ）、２．８０−２．６８（ｍ，２Ｈ）、２．７２（ｓ，３Ｈ）。
【０４８２】
ＬＣ／ＭＳ（方法１、ＥＳＩｐｏｓ）：Ｒｔ＝０．６７分、ｍ／ｚ＝４２８［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４８３】
例５１Ａ
１−（４，４−ジフルオロブタ−３−エン−１−イル）−５−メチル−２，４−ジオキソ−３−［２−（ピリジン−３−イル）エチル］−１，２，３，４−テトラヒドロチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボン酸塩酸塩
【化１３４】
2016532721.tif 000138
【０４８４】
例５０Ａの下で記載されているプロセスと同様にして、４５０ｍｇ（０．９４ｍｍｏｌ）の例３４Ａからの化合物は、３６５ｍｇ（理論値の８２％）の標題化合物を与えた。
【０４８５】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６、δ／ｐｐｍ）：１３．４５（ｂｒ．ｓ，１Ｈ）、８．８２（ｓ，１Ｈ）、８．７３（ｄ，１Ｈ）、８．３５（ｄ，１Ｈ）、７．８７（ｔ，１Ｈ）、４．６１（ｄのｔのｄ，１Ｈ）、４．１９（ｔ，２Ｈ）、３．９２（ｔ，２Ｈ）、３．０８（ｔ，２Ｈ）、２．７２（ｓ，３Ｈ）、２．３７−２．３０（ｍ，２Ｈ）。
【０４８６】
ＬＣ／ＭＳ（方法１、ＥＳＩｐｏｓ）：Ｒｔ＝０．７０分、ｍ／ｚ＝４２２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４８７】
例５２Ａ
３−エチル−５−メチル−２，４−ジオキソ−１−（３，３，３−トリフルオロプロピル）−１，２，３，４−テトラヒドロチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボン酸
【化１３５】
2016532721.tif 000139
【０４８８】
方法Ａ：
８０ｍｌのトリフルオロ酢酸を、２４０ｍｌのジクロロメタン中６．８９ｇ（１６．９ｍｍｏｌ）の例３５Ａからの化合物の溶液に加え、混合物を室温で２時間撹拌した。反応混合物を次いでロータリーエバポレーター上で蒸発乾固させた。残った残渣をジエチルエーテル中で撹拌し、吸引ろ過して分け、固形物を高真空下で乾燥させた。５．１３ｇ（理論値の８６％）の標題化合物が得られた。
【０４８９】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６、δ／ｐｐｍ）：１３．４６（ｂｒ．ｓ，１Ｈ）、４．１５（ｔ，２Ｈ）、３．９１（ｑｕａｒｔ，２Ｈ）、２．８５−２．７３（ｍ，２Ｈ）、２．７６（ｓ，３Ｈ）、１．１３（ｔ，３Ｈ）。
【０４９０】
ＬＣ／ＭＳ（方法１、ＥＳＩｐｏｓ）：Ｒｔ＝０．９４分、ｍ／ｚ＝３５１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４９１】
方法Ｂ：
約２℃で、９２６ｍｇ（９．５４ｍｍｏｌ）のスルファミン酸および１．５６ｇ（１３．０ｍｍｏｌ）のリン酸二水素ナトリウムを、２２ｍｌのアセトンおよび１０ｍｌの水の混合物中２．９ｇ（８．６７ｍｍｏｌ）の例１６７Ａからの化合物の溶液に加えた。４ｍｌの水中１．０３ｇ（９．１１ｍｍｏｌ、含量８０％）の亜塩素酸ナトリウムの溶液を次いで徐々に滴下して加え、反応混合物の温度が６℃を超えて上昇しないようにした。３０分後、冷浴を取り去り、混合物の撹拌を一晩続けた。混合物を次いで１００ｍｌの水で希釈し、各回１５０ｍｌの酢酸エチルで２回抽出した。有機抽出物を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、次いでろ過し、ろ液を濃縮乾固させた。粗精製の生成物をクロマトグラフィー（４０ｇのシリカゲル、移動相：ジクロロメタン／メタノール  １００：０→９０：１０）により精製した。これは、生成物画分の濃縮および残渣の乾燥の後に、２．６０ｇ（理論値の８５％）の標題化合物を与えた。
【０４９２】
例５３Ａ
１−（４，４−ジフルオロブタ−３−エン−１−イル）−３−エチル−５−メチル−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボン酸
【化１３６】
2016532721.tif 000140
【０４９３】
例５２Ａの下で記載されているプロセスと同様にして、７５０ｍｇ（１．８７ｍｍｏｌ）の例３６Ａからの化合物は、５２８ｍｇ（理論値の８１％）の標題化合物を与えた。
【０４９４】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６、δ／ｐｐｍ）：１３．４０（ｂｒ．ｓ，１Ｈ）、４．６４（ｄのｔのｄ，１Ｈ）、３．９６（ｔ，２Ｈ）、３．９０（ｑｕａｒｔ，２Ｈ）、２．７６（ｓ，３Ｈ）、２．４０（偽−ｑｕａｒｔ，２Ｈ）、１．１２（ｔ，３Ｈ）。
【０４９５】
ＬＣ／ＭＳ（方法１、ＥＳＩｐｏｓ）：Ｒｔ＝０．９４分、ｍ／ｚ＝３４５［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４９６】
例５４Ａ
３−エチル−１−（２−メトキシエチル）−５−メチル−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボン酸
【化１３７】
2016532721.tif 000141
【０４９７】
例５２Ａの下で記載されているプロセスと同様にして、６５０ｍｇ（１．７６ｍｍｏｌ）の例３７Ａからの化合物は、４６９ｍｇ（理論値の８５％）の標題化合物を与えた。
【０４９８】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６、δ／ｐｐｍ）：１３．３６（ｂｒ．ｓ，１Ｈ）、４．０７（ｔ，２Ｈ）、３．９０（ｑｕａｒｔ，２Ｈ）、３．６５（ｔ，２Ｈ）、３．２５（ｓ，３Ｈ）、２．７５（ｓ，３Ｈ）、１．１３（ｔ，３Ｈ）。
【０４９９】
ＬＣ／ＭＳ（方法１、ＥＳＩｐｏｓ）：Ｒｔ＝０．７８分、ｍ／ｚ＝３１３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０５００】
例５５Ａ
２，４−ジオキソ−３−（２−フェニルエチル）−５−（トリフルオロメチル）−１−（３，３，３−トリフルオロプロピル）−１，２，３，４−テトラヒドロチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボン酸
【化１３８】
2016532721.tif 000142
【０５０１】
１０ｍｌの水中３５ｍｇ（１．４６ｍｍｏｌ）の水酸化リチウムの溶液を、２０ｍｌのエタノール中４９５ｍｇ（０．９７０ｍｍｏｌ）の例３８Ａからの化合物の溶液に加え、混合物を室温で約１６時間撹拌した。全ての揮発性構成成分を次いでロータリーエバポレーター上で除去した。残った残渣を水中に取り入れ、２ｍｌの１Ｍ塩酸で酸性化させた。生成物を沈殿析出させ、吸引ろ過して分け、水で洗浄して高真空下で乾燥させた。４６０ｍｇ（理論値の９５％）の標題化合物が得られた。
【０５０２】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６、δ／ｐｐｍ）：１４．５０（ｂｒ．ｓ，１Ｈ）、７．３３−７．２８（ｍ，２Ｈ）、７．２６−７．２０（ｍ，３Ｈ）、４．１８（ｔ，２Ｈ）、４．０７（ｍ，２Ｈ）、２．７４−２．６８（ｍ，４Ｈ）。
【０５０３】
ＬＣ／ＭＳ（方法２、ＥＳＩｐｏｓ）：Ｒｔ＝２．３４分、ｍ／ｚ＝４８１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０５０４】
例５６Ａ
３−エチル−２，４−ジオキソ−５−（トリフルオロメチル）−１−（３，３，３−トリフルオロプロピル）−１，２，３，４−テトラヒドロチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボン酸
【化１３９】
2016532721.tif 000143
【０５０５】
例５５Ａの下で記載されているプロセスと同様にして、２３１ｍｇ（０．５４０ｍｍｏｌ）の例３９Ａからの化合物は、１７８ｍｇ（理論値の８２％）の標題化合物を与えた。
【０５０６】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６、δ／ｐｐｍ）：１４．５１（ｂｒ．ｓ，１Ｈ）、４．１８（ｔ，２Ｈ）、３．９１（ｑｕａｒｔ，２Ｈ）、２．８７−２．７５（ｍ，２Ｈ）、１．１３（ｔ，３Ｈ）。
【０５０７】
ＬＣ／ＭＳ（方法１、ＥＳＩｐｏｓ）：Ｒｔ＝０．７６分、ｍ／ｚ＝４０５［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０５０８】
例５７Ａ
５−（ジフルオロメチル）−２，４−ジオキソ−３−（２−フェニルエチル）−１−（３，３，３−トリフルオロプロピル）−１，２，３，４−テトラヒドロチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボン酸
【化１４０】
2016532721.tif 000144
【０５０９】
１７ｍｌの水中５９ｍｇ（２．４５ｍｍｏｌ）の水酸化リチウムの溶液を、３３ｍｌのエタノール中８００ｍｇ（１．６３ｍｍｏｌ）の例４０Ａからの化合物の溶液に加え、混合物を室温で３時間撹拌した。全ての揮発性構成成分を次いでロータリーエバポレーター上で除去した。残った残渣を水中に取り入れ、２ｍｌの１Ｍ塩酸で酸性化させた。混合物を各回約１００ｍｌのジクロロメタンで３回抽出した。合わせた有機抽出物を飽和塩化ナトリウム溶液で１回洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、ろ過して濃縮した。室温で、残った固形物を３０ｍｌのペンタンおよび３ｍｌのジエチルエーテルの混合物中で撹拌した。これは、吸引ろ過および高真空下での乾燥の後に、４８２ｍｇ（理論値の６３％）の標題化合物を与えた。
【０５１０】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６、δ／ｐｐｍ）：７．７９（ｔ，１Ｈ）、７．３４−７．２９（ｍ，２Ｈ）、７．２６−７．２０（ｍ，３Ｈ）、４．１９（ｔ，２Ｈ）、４．０７（ｍ，２Ｈ）、２．８７−２．７３（ｍ，４Ｈ）。
【０５１１】
ＬＣ／ＭＳ（方法１、ＥＳＩｐｏｓ）：Ｒｔ＝１．０１分、ｍ／ｚ＝４６３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０５１２】
例５８Ａ
２，４−ジオキソ−３−（２−フェニルエチル）−１−（３，３，３−トリフルオロプロピル）−１，２，３，４−テトラヒドロチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボン酸
【化１４１】
2016532721.tif 000145
【０５１３】
８ｍｌの水中６５ｍｇ（２．７３ｍｍｏｌ）の水酸化リチウムの溶液を、２４ｍｌのエタノール中８００ｍｇ（１．８２ｍｍｏｌ）の例４１Ａからの化合物の溶液に加えた。２ｍｌのＴＨＦを次いで加えた。反応混合物を室温で３時間撹拌した。全ての揮発性構成成分を次いでロータリーエバポレーター上で除去した。残った残渣を約２００ｍｌの水中に取り入れ、３ｍｌの１Ｍ塩酸で酸性化させた。生成物を沈殿析出させ、吸引ろ過して分け、中性まで水で洗浄し、高真空下で乾燥させた。これは、６３９ｍｇ（理論値の８３％、９７％純粋）の標題化合物を与えた。
【０５１４】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６、δ／ｐｐｍ）：１３．６３（ｂｒ．ｓ，１Ｈ）、７．７９（ｓ，１Ｈ）、７．３２−７．２８（ｍ，２Ｈ）、７．２４−７．２０（ｍ，３Ｈ）、４．１６（ｔ，２Ｈ）、４．０８（ｍ，２Ｈ）、２．８５（ｍ，２Ｈ）、２．７８（ｍ，２Ｈ）。
【０５１５】
ＬＣ／ＭＳ（方法１、ＥＳＩｐｏｓ）：Ｒｔ＝１．０４分、ｍ／ｚ＝４１３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０５１６】
例５９Ａ
５−メチル−２，４−ジオキソ−１−（３，３，３−トリフルオロプロピル）−１，２，３，４−テトラヒドロチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボン酸
【化１４２】
2016532721.tif 000146
【０５１７】
３．３２ｇ（６．２７ｍｍｏｌ）の例４２Ａからの化合物を１３０ｍｌのトルエン中に溶解し、５．０２ｇ（３７．６ｍｍｏｌ）の固体三塩化アルミニウムを室温で加えた。反応混合物を次いで５０℃で９０分間撹拌した。室温まで冷却した後、７０ｍｌの水および３００ｍｌの酢酸エチルを加えた。相分離後、有機相を水および飽和塩化ナトリウム溶液で連続的に洗浄した。無水硫酸マグネシウムで乾燥させた後、混合物をろ過し、ろ液を蒸発させた。粗精製の生成物を５０ｍｌのペンタン／ジクロロメタン（２０：１）と共に室温で撹拌した。吸引ろ過および高真空下での固形物の乾燥は、１．９３ｇ（理論値の８７％、約９２％純粋）の標題化合物を与えた。
【０５１８】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６、δ／ｐｐｍ）：１３．４０（ｂｒｏａｄ，１Ｈ）、１１．６３（ｓ，１Ｈ）、４．０９（ｔ，２Ｈ）、２．８３−２．６９（ｍ，２Ｈ）、２．７２（ｓ，３Ｈ）。
【０５１９】
ＬＣ／ＭＳ（方法１、ＥＳＩｐｏｓ）：Ｒｔ＝０．６５分、ｍ／ｚ＝３２３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０５２０】
例６０Ａ
１−｛［５−メチル−２，４−ジオキソ−１−（３，３，３−トリフルオロプロピル）−１，２，３，４−テトラヒドロチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル］カルボニル｝ピペリジン−４−イルアセテート
【化１４３】
2016532721.tif 000147
【０５２１】
１．９３ｇ（６．０ｍｍｏｌ）の例５９Ａからの化合物を４０ｍｌのＤＭＦ中に溶解し、２．７４ｇ（７．２０ｍｍｏｌ）のＨＡＴＵ、１．２９ｇ（７．２０ｍｍｏｌ）のピペリジン−４−イルアセテート塩酸塩［文献：Ｔ．Ｋｉｋｕｃｈｉ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．  ２００５，４８（７），２５７７−２５８３］および３．１ｍｌ（１８．０ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンを連続的に加えた。反応混合物を室温で約１６時間撹拌した後、混合物を水上に注いだところ、生成物の沈殿がもたらされた。生成物を吸引ろ過して分け、少量の水で洗浄し、高真空下で乾燥させた。ジエチルエーテルとの撹拌は、２．３５ｇ（理論値の８０％、純度約９２％）の標題化合物を与えた。
【０５２２】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３、δ／ｐｐｍ）：８．３８（ｓ，１Ｈ）、５．０４（ｍ，１Ｈ）、４．１５（ｔ，２Ｈ）、３．８８−３．８０（ｍ，２Ｈ）、３．５５−３．４８（ｍ，２Ｈ）、２．７１−２．５９（ｍ，２Ｈ）、２．４９（ｓ，３Ｈ）、２．０９（ｓ，３Ｈ）、１．９８−１．９１（ｍ，２Ｈ）、１．７７−１．６９（ｍ，２Ｈ）。
【０５２３】
ＬＣ／ＭＳ（方法１、ＥＳＩｐｏｓ）：Ｒｔ＝０．８１分、ｍ／ｚ＝４４８［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０５２４】
例６１Ａ
３−エチル−５−メチル−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボン酸
【化１４４】
2016532721.tif 000148
【０５２５】
１４９ｍｌのトリフルオロ酢酸を、３００ｍｌのジクロロメタン中３０．０ｇ（９６．７ｍｍｏｌ）の例１２Ａからの化合物の溶液に加え、混合物を室温で１２時間撹拌した。反応混合物を次いでロータリーエバポレーター上で蒸発乾固させた。残った残渣をジイソプロピルエーテル中で撹拌し、吸引ろ過して分け、固形物を高真空下で乾燥させた。２２．８０ｇ（理論値の９２％）の標題化合物が得られた。
【０５２６】
ＬＣ／ＭＳ（方法１、ＥＳＩｐｏｓ）：Ｒｔ＝０．６１分、ｍ／ｚ＝２５５［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０５２７】
例６２Ａ
１−［（３−エチル−５−メチル−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）カルボニル］ピペリジン−４−イルアセテート
【化１４５】
2016532721.tif 000149
【０５２８】
１９．５０ｇ（７６．７ｍｍｏｌ）の例６１Ａの化合物および１５．１６ｇ（８４．４ｍｍｏｌ）のピペリジン−４−イルアセテート塩酸塩［文献：Ｔ．Ｋｉｋｕｃｈｉ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．  ２００５，４８（７），２５７７−２５８３］を３９０ｍｌのＤＭＦ中に溶解し、４３．７ｇ（１１５ｍｍｏｌ）のＨＡＴＵおよび４７ｍｌ（２６８ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンを０℃で連続的に加えた。反応混合物を室温で約１６時間撹拌した後、これを約４００ｍｌの酢酸エチルで希釈し、水、１Ｍ塩酸、水および飽和塩化ナトリウム水溶液で連続的に洗浄した。無水硫酸マグネシウムで乾燥させた後、混合物をろ過し、蒸発乾固させた。得られた残渣をシクロヘキサン／酢酸エチルのグラジエントを用いてシリカゲルを通した吸引ろ過により精製した。これは、生成物画分の蒸発および高真空下での残渣の乾燥の後に、８．８０ｇ（理論値の３０％）の標題化合物を与えた。
【０５２９】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６、δ／ｐｐｍ）：１２．２３（ｓ，１Ｈ）、４．９０（ｍ，１Ｈ）、３．８６（ｑｕａｒｔ，２Ｈ）、３．７７−３．６９（ｍ，２Ｈ）、３．４１−３．３３（ｍ，２Ｈ，水シグナルにより部分的に不明瞭）、２．３５（ｓ，３Ｈ）、２．０２（ｓ，３Ｈ）、１．９０−１．８３（ｍ，２Ｈ）、１．５８−１．４９（ｍ，２Ｈ）、１．１１（ｔ，３Ｈ）。
【０５３０】
ＬＣ／ＭＳ（方法１、ＥＳＩｐｏｓ）：Ｒｔ＝０．７２分、ｍ／ｚ＝３８０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０５３１】
例６３Ａ
１−（｛５−メチル−３−［２−（２−メチルフェニル）エチル］−２，４−ジオキソ−１−（３，３，３−トリフルオロプロピル）−１，２，３，４−テトラヒドロチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル｝カルボニル）ピペリジン−４−イルアセテート
【化１４６】
2016532721.tif 000150
【０５３２】
７０ｍｇ（０．１５６ｍｍｏｌ）の例６０Ａからの化合物および３１．５μｌ（０．２３５ｍｍｏｌ）の２−（２−メチルフェニル）エチルアルコールを２ｍｌの無水ＴＨＦ中に溶解し、６２ｍｇ（０．２３５ｍｍｏｌ）のトリフェニルホスフィンおよび４６．５μｌ（０．２３５ｍｍｏｌ）のジイソプロピルアゾジカルボキシレート（ＤＩＡＤ）を連続的に加えた。室温で約１６時間の撹拌後、反応混合物を２回に分けて、分取ＨＰＬＣによりその成分へと分離した（方法５）。生成物画分を合わせて濃縮し、残渣を高真空下で乾燥させた。６６ｍｇ（理論値の７２％）の標題化合物が得られた。
【０５３３】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３、δ／ｐｐｍ）：７．２２−７．１１（ｍ，４Ｈ）、５．０４（ｍ，１Ｈ）、４．１８−４．１３（ｍ，４Ｈ）、３．８９−３．８１（ｍ，２Ｈ）、３．５５−３．４８（ｍ，２Ｈ）、２．９５（ｍ，２Ｈ）、２．６４−２．５５（ｍ，２Ｈ）、２．５３（ｓ，３Ｈ）、２．４７（ｓ，３Ｈ）、２．０９（ｓ，３Ｈ）、１．９９−１．９１（ｍ，２Ｈ）、１．７８−１．６９（ｍ，２Ｈ）。
【０５３４】
ＬＣ／ＭＳ（方法１、ＥＳＩｐｏｓ）：Ｒｔ＝１．２４分、ｍ／ｚ＝５６６［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０５３５】
例６４Ａ
１−（｛３−［２−（３−フルオロフェニル）エチル］−５−メチル−２，４−ジオキソ−１−（３，３，３−トリフルオロプロピル）−１，２，３，４−テトラヒドロチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル｝カルボニル）ピペリジン−４−イルアセテート
【化１４７】
2016532721.tif 000151
【０５３６】
例６３Ａ中に記載されているプロセスと同様にして、７０ｍｇ（０．１５６ｍｍｏｌ）の例６０Ａからの化合物および２９．３μｌ（０．２３５ｍｍｏｌ）の２−（３−フルオロフェニル）エチルアルコールは、６５ｍｇ（理論値の７３％）の標題化合物を与えた。
【０５３７】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３、δ／ｐｐｍ）：７．０７（ｄ，１Ｈ）、７．００（ｄ，１Ｈ）、６．９２（ｄｔ，１Ｈ）、５．０４（ｍ，１Ｈ）、４．２３−４．１３（ｍ，４Ｈ）、３．８９−３．８１（ｍ，２Ｈ）、３．５６−３．４８（ｍ，２Ｈ）、２．９４（ｍ，２Ｈ）、２．６６−２．５５（ｍ，２Ｈ）、２．５１（ｓ，３Ｈ）、２．０９（ｓ，３Ｈ）、１．９９−１．９１（ｍ，２Ｈ）、１．７８−１．６９（ｍ，２Ｈ）。
【０５３８】
ＬＣ／ＭＳ（方法１、ＥＳＩｐｏｓ）：Ｒｔ＝１．１９分、ｍ／ｚ＝５７０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０５３９】
例６５Ａ
１−（｛３−［２−（３−クロロフェニル）エチル］−５−メチル−２，４−ジオキソ−１−（３，３，３−トリフルオロプロピル）−１，２，３，４−テトラヒドロチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル｝カルボニル）ピペリジン−４−イルアセテート
【化１４８】
2016532721.tif 000152
【０５４０】
例６３Ａ中に記載されているプロセスと同様にして、７０ｍｇ（０．１５６ｍｍｏｌ）の例６０Ａからの化合物および３７ｍｇ（０．２３５ｍｍｏｌ）の２−（３−クロロフェニル）エチルアルコールは、７４ｍｇ（理論値の７９％）の標題化合物を与えた。
【０５４１】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３、δ／ｐｐｍ）：７．２８−７．１７（ｍ，４Ｈ，ＣＨＣｌ３シグナルにより部分的に不明瞭）、５．０４（ｍ，１Ｈ）、４．２２−４．１３（ｍ，４Ｈ）、３．８８−３．８１（ｍ，２Ｈ）、３．５６−３．４８（ｍ，２Ｈ）、２．９２（ｍ，２Ｈ）、２．６６−２．５５（ｍ，２Ｈ）、２．５２（ｓ，３Ｈ）、２．０９（ｓ，３Ｈ）、１．９９−１．９１（ｍ，２Ｈ）、１．７８−１．６９（ｍ，２Ｈ）。
【０５４２】
ＬＣ／ＭＳ（方法１、ＥＳＩｐｏｓ）：Ｒｔ＝１．２４分、ｍ／ｚ＝５８６／５８８［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０５４３】
例６６Ａ
１−（｛５−メチル−３−［２−（３−メチルフェニル）エチル］−２，４−ジオキソ−１−（３，３，３−トリフルオロプロピル）−１，２，３，４−テトラヒドロチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル｝カルボニル）ピペリジン−４−イルアセテート
【化１４９】
2016532721.tif 000153
【０５４４】
例６３Ａ中に記載されているプロセスと同様にして、７０ｍｇ（０．１５６ｍｍｏｌ）の例６０Ａからの化合物および３７ｍｇ（０．２３５ｍｍｏｌ）の２−（３−メチルフェニル）エチルアルコールは、６１ｍｇ（理論値の６６％）の標題化合物を与えた。
【０５４５】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３、δ／ｐｐｍ）：７．２０（ｔ，１Ｈ）、７．１３（ｓ，１Ｈ）、７．１０（ｄ，１Ｈ）、７．０５（ｄ，１Ｈ）、５．０４（ｍ，１Ｈ）、４．２１−４．１４（ｍ，４Ｈ）、３．８９−３．８１（ｍ，２Ｈ）、３．５６−３．４８（ｍ，２Ｈ）、２．８９（ｍ，２Ｈ）、２．６７−２．５５（ｍ，２Ｈ）、２．５３（ｓ，３Ｈ）、２．３４（ｓ，３Ｈ）、２．０９（ｓ，３Ｈ）、１．９９−１．９１（ｍ，２Ｈ）、１．７８−１．６９（ｍ，２Ｈ）。
【０５４６】
ＬＣ／ＭＳ（方法１、ＥＳＩｐｏｓ）：Ｒｔ＝１．２３分、ｍ／ｚ＝５６６［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０５４７】
例６７Ａ
１−（｛３−［２−（４−フルオロフェニル）エチル］−５−メチル−２，４−ジオキソ−１−（３，３，３−トリフルオロプロピル）−１，２，３，４−テトラヒドロチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル｝カルボニル）ピペリジン−４−イルアセテート
【化１５０】
2016532721.tif 000154
【０５４８】
例６３Ａ中に記載されているプロセスと同様にして、４２ｍｇ（０．０９４ｍｍｏｌ）の例６０Ａからの化合物および２０ｍｇ（０．１４１ｍｍｏｌ）の２−（４−フルオロフェニル）エチルアルコールは、３９ｍｇ（理論値の７２％）の標題化合物を与えた。
【０５４９】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３、δ／ｐｐｍ）：７．２７−７．２３（ｍ，２Ｈ，ＣＨＣｌ３シグナルにより部分的に不明瞭）、６．９９（ｔ，２Ｈ）、５．０４（ｍ，１Ｈ）、４．２０−４．１３（ｍ，４Ｈ）、３．８８−３．８１（ｍ，２Ｈ）、３．５６−３．４８（ｍ，２Ｈ）、２．９１（ｍ，２Ｈ）、２．６６−２．５５（ｍ，２Ｈ）、２．５１（ｓ，３Ｈ）、２．０９（ｓ，３Ｈ）、１．９９−１．９１（ｍ，２Ｈ）、１．７７−１．６９（ｍ，２Ｈ）。
【０５５０】
ＬＣ／ＭＳ（方法１、ＥＳＩｐｏｓ）：Ｒｔ＝１．２０分、ｍ／ｚ＝５７０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０５５１】
例６８Ａ
１−（｛３−［２−（４−クロロフェニル）エチル］−５−メチル−２，４−ジオキソ−１−（３，３，３−トリフルオロプロピル）−１，２，３，４−テトラヒドロチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル｝カルボニル）ピペリジン−４−イルアセテート
【化１５１】
2016532721.tif 000155
【０５５２】
例６３Ａ中に記載されているプロセスと同様にして、７０ｍｇ（０．１５６ｍｍｏｌ）の例６０Ａからの化合物および３７ｍｇ（０．２３５ｍｍｏｌ）の２−（４−クロロフェニル）エチルアルコールは、７８ｍｇ（理論値の８５％）の標題化合物を与えた。
【０５５３】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３、δ／ｐｐｍ）：７．２７（ｄ，２Ｈ）、７．２２（ｄ，２Ｈ）、５．０４（ｍ，１Ｈ）、４．２０−４．１３（ｍ，４Ｈ）、３．８９−３．８０（ｍ，２Ｈ）、３．５６−３．４８（ｍ，２Ｈ）、２．９１（ｍ，２Ｈ）、２．６５−２．５３（ｍ，２Ｈ）、２．５１（ｓ，３Ｈ）、２．０９（ｓ，３Ｈ）、１．９９−１．９１（ｍ，２Ｈ）、１．７８−１．６９（ｍ，２Ｈ）。
【０５５４】
ＬＣ／ＭＳ（方法１、ＥＳＩｐｏｓ）：Ｒｔ＝１．２３分、ｍ／ｚ＝５８６／５８８［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０５５５】
例６９Ａ
１−（｛３−［２−（４−メトキシフェニル）エチル］−５−メチル−２，４−ジオキソ−１−（３，３，３−トリフルオロプロピル）−１，２，３，４−テトラヒドロチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル｝カルボニル）ピペリジン−４−イルアセテート
【化１５２】
2016532721.tif 000156
【０５５６】
例６３Ａ中に記載されているプロセスと同様にして、７０ｍｇ（０．１５６ｍｍｏｌ）の例６０Ａからの化合物および３６ｍｇ（０．２３５ｍｍｏｌ）の２−（４−メトキシフェニル）エチルアルコールは、７２ｍｇ（理論値の７９％）の標題化合物を与えた。
【０５５７】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３、δ／ｐｐｍ）：７．２０（ｄ，２Ｈ）、６．８４（ｄ，２Ｈ）、５．０４（ｍ，１Ｈ）、４．１９−４．１３（ｍ，４Ｈ）、３．８９−３．８０（ｍ，２Ｈ）、３．７９（ｓ，３Ｈ）、３．５５−３．４８（ｍ，２Ｈ）、２．８８（ｍ，２Ｈ）、２．６４−２．５５（ｍ，２Ｈ）、２．５２（ｓ，３Ｈ）、２．０９（ｓ，３Ｈ）、１．９９−１．９１（ｍ，２Ｈ）、１．７７−１．６９（ｍ，２Ｈ）。
【０５５８】
ＬＣ／ＭＳ（方法１、ＥＳＩｐｏｓ）：Ｒｔ＝１．１４分、ｍ／ｚ＝５８２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０５５９】
例７０Ａ
１−（｛５−メチル−２，４−ジオキソ−３−［２−（ピラジン−２−イル）エチル］−１−（３，３，３−トリフルオロプロピル）−１，２，３，４−テトラヒドロチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル｝カルボニル）ピペリジン−４−イルアセテート
【化１５３】
2016532721.tif 000157
【０５６０】
例６３Ａ中に記載されているプロセスと同様にして、７０ｍｇ（０．１５６ｍｍｏｌ）の例６０Ａからの化合物および２９ｍｇ（０．２３５ｍｍｏｌ）の２−（２−ヒドロキシエチル）ピラジン［市販品；文献例：米国特許ＵＳ５３４４８３０、例１８／ステップＡ］は、標題化合物の２つの画分：１４ｍｇ（理論値の１６％、純粋）、および９３ｍｇの標題化合物とトリフェニルホスフィンオキシドとの混合物を与えた。例６３Ａ中のプロセスに対して逸脱して、ここでは分取ＨＰＬＣによる精製を方法７に従って行った。
【０５６１】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３、δ／ｐｐｍ）：８．５１−８．４２（ｍ，３Ｈ）、５．０４（ｍ，１Ｈ）、４．４１（ｔ，２Ｈ）、４．１３（ｔ，２Ｈ）、３．８９−３．８０（ｍ，２Ｈ）、３．５５−３．４７（ｍ，２Ｈ）、３．１８（ｔ，２Ｈ）、２．６５−２．５４（ｍ，２Ｈ）、２．４８（ｓ，３Ｈ）、２．０９（ｓ，３Ｈ）、１．９９−１．９１（ｍ，２Ｈ）、１．７８−１．６８（ｍ，２Ｈ）。
【０５６２】
ＬＣ／ＭＳ（方法１、ＥＳＩｐｏｓ）：Ｒｔ＝０．９３分、ｍ／ｚ＝５５４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０５６３】
例７１Ａ
１−（｛５−メチル−２，４−ジオキソ−３−［２−フェニルプロピル］−１−（３，３，３−トリフルオロプロピル）−１，２，３，４−テトラヒドロチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル｝カルボニル）ピペリジン−４−イルアセテート（ラセミ体）
【化１５４】
2016532721.tif 000158
【０５６４】
例６３Ａ中に記載されているプロセスと同様にして、２００ｍｇ（０．４４７ｍｍｏｌ）の例６０Ａからの化合物および９１ｍｇ（０．６７０ｍｍｏｌ）のラセミ体の２−フェニルプロパン−１−オールは、２３８ｍｇ（理論値の９４％）の標題化合物を与えた。
【０５６５】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６、δ／ｐｐｍ）：７．３４−７．２４（ｍ，４Ｈ）、７．２２−７．１７（ｍ，１Ｈ）、４．９２（ｍ，１Ｈ）、４．１２−４．０５（ｍ，３Ｈ）、３．９４（ｍ，１Ｈ）、３．７９−３．７１（ｍ，２Ｈ）、３．４３−３．３６（ｍ，２Ｈ）、３．２７−３．１９（ｍ，１Ｈ）、２．７８−２．６６（ｍ，２Ｈ）、２．３８（ｓ，３Ｈ）、２．０３（ｓ，３Ｈ）、１．９２−１．８５（ｍ，２Ｈ）、１．６０−１．５１（ｍ，２Ｈ）、１．１９（ｄ，３Ｈ）。
【０５６６】
ＬＣ／ＭＳ（方法１、ＥＳＩｐｏｓ）：Ｒｔ＝１．２０分、ｍ／ｚ＝５６６［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０５６７】
例７２Ａ
１−｛［３−（２−メトキシ−２−フェニルエチル）−５−メチル−２，４−ジオキソ−１−（３，３，３−トリフルオロプロピル）−１，２，３，４−テトラヒドロチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル］カルボニル｝ピペリジン−４−イルアセテート（ラセミ体）
【化１５５】
2016532721.tif 000159
【０５６８】
例６３Ａ中に記載されているプロセスと同様にして、２００ｍｇ（０．４４７ｍｍｏｌ）の例６０Ａからの化合物および１０２ｍｇ（０．６７０ｍｍｏｌ）のラセミ体の２−メトキシ−２−フェニルエタノールは、２５６ｍｇ（理論値の９３％、純度９５％）の標題化合物を与えた。
【０５６９】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６、δ／ｐｐｍ）：７．４１−７．３６（ｍ，２Ｈ）、７．３４−７．３０（ｍ，３Ｈ）、４．９２（ｍ，１Ｈ）、４．５７（ｄｄ，１Ｈ）、４．３５（ｄｄ，１Ｈ）、４．１９−４．０４（ｍ，２Ｈ）、３．８１（ｄｄ，１Ｈ）、３．７９−３．７２（ｍ，２Ｈ）、３．４４−３．３７（ｍ，２Ｈ）、３．０７（ｓ，３Ｈ）、２．７９−２．６７（ｍ，２Ｈ）、２．３９（ｓ，３Ｈ）、２．０３（ｓ，３Ｈ）、１．９３−１．８４（ｍ，２Ｈ）、１．６１−１．５２（ｍ，２Ｈ）。
【０５７０】
ＬＣ／ＭＳ（方法１、ＥＳＩｐｏｓ）：Ｒｔ＝１．１５分、ｍ／ｚ＝５８２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０５７１】
例７３Ａ
１−（｛５−メチル−２，４−ジオキソ−３−［（１−フェニルシクロプロピル）メチル］−１−（３，３，３−トリフルオロプロピル）−１，２，３，４−テトラヒドロチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル｝カルボニル）ピペリジン−４−イルアセテート
【化１５６】
2016532721.tif 000160
【０５７２】
例６３Ａ中に記載されているプロセスと同様にして、１００ｍｇ（０．２２３ｍｍｏｌ）の例６０Ａからの化合物および５０ｍｇ（０．３３５ｍｍｏｌ）の（１−フェニルシクロプロピル）メタノール［文献：Ｌ．Ｋ．Ｓｙｄｎｅｓ，Ｐ．Ｆ．Ｆ．Ｐｅｒｅｉｒａ，Ｍ．Ｓａｎｄｂｅｒｇ，Ｈ．Ｈ．Ｏｅｖｒｅｂｏｅ，Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｒｅｓ．Ｍｉｎｉｐｒｉｎｔ  ２００１（４），４６４−４７４］は、５７ｍｇ（理論値の４２％、純度９６％）の標題化合物を与えた。
【０５７３】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６、δ／ｐｐｍ）：７．２６−７．１９（ｍ，４Ｈ）、７．１７−７．１３（ｍ，１Ｈ）、４．９１（ｍ，１Ｈ）、４．１６（ｓ，２Ｈ）、４．００（ｔ，２Ｈ）、３．７８−３．７０（ｍ，２Ｈ）、３．４３−３．３５（ｍ，２Ｈ）、２．６３−２．５１（ｍ，２Ｈ，ＤＭＳＯシグナルにより部分的に不明瞭）、２．３２（ｓ，３Ｈ）、２．０３（ｓ，３Ｈ）、１．９１−１．８５（ｍ，２Ｈ）、１．６０−１．５１（ｍ，２Ｈ）、０．９５（ｍ，２Ｈ）、０．７２（ｍ，２Ｈ）。
【０５７４】
ＬＣ／ＭＳ（方法１、ＥＳＩｐｏｓ）：Ｒｔ＝１．２２分、ｍ／ｚ＝５７８［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０５７５】
例７４Ａ
１−｛［５−メチル−３−（２−メチル−２−フェニルプロピル）−２，４−ジオキソ−１−（３，３，３−トリフルオロプロピル）−１，２，３，４−テトラヒドロチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル］カルボニル｝ピペリジン−４−イルアセテート
【化１５７】
2016532721.tif 000161
【０５７６】
例６３Ａ中に記載されているプロセスと同様にして、１５０ｍｇ（０．３３５ｍｍｏｌ）の例６０Ａからの化合物および７６ｍｇ（０．５０３ｍｍｏｌ）の２−メチル−２−フェニルプロパン−１−オール［文献：Ｄ．Ｃｏｌｅｔｔａ，Ｂ．ｄｉ  Ｇｉａｃｏｍｏ，Ｂ．Ｎａｔａｌｉｎｉ，Ｍ．−Ｈ．Ｎｉ，Ｒ．Ｐｅｌｌｉｃｃｉａｒｉ，Ｆａｒｍａｃｏ  １９９９，５４（９），６００−６１０］は、１０４ｍｇ（理論値の５１％、純度９５％）の標題化合物を与えた。
【０５７７】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６、δ／ｐｐｍ）：７．４３（ｄ，２Ｈ）、７．３２（ｔ，２Ｈ）、７．２１（ｔ，１Ｈ）、４．９２（ｍ，１Ｈ）、４．１０−４．０５（ｍ，４Ｈ）、３．７９−３．７１（ｍ，２Ｈ）、３．４４−３．３６（ｍ，２Ｈ）、２．７７−２．６５（ｍ，２Ｈ）、２．３５（ｓ，３Ｈ）、２．０３（ｓ，３Ｈ）、１．９２−１．８５（ｍ，２Ｈ）、１．６１−１．５２（ｍ，２Ｈ）、１．２８（ｓ，６Ｈ）。
【０５７８】
ＬＣ／ＭＳ（方法１、ＥＳＩｐｏｓ）：Ｒｔ＝１．２９分、ｍ／ｚ＝５８０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０５７９】
例７５Ａ
１−（｛５−メチル−２，４−ジオキソ−３−［２−（ピリジン−２−イル）エチル］−１−（３，３，３−トリフルオロプロピル）−１，２，３，４−テトラヒドロチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル｝カルボニル）ピペリジン−４−イルアセテート（ギ酸塩）
【化１５８】
2016532721.tif 000162
【０５８０】
例６３Ａ中に記載されているプロセスと同様にして、７０ｍｇ（０．１５６ｍｍｏｌ）の例６０Ａからの化合物および２９ｍｇ（０．２３５ｍｍｏｌ）の２−（２−ヒドロキシエチル）ピリジンは、１１２ｍｇ（理論値の９５％、純度８０％）の標題化合物を与えた。
【０５８１】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６、δ／ｐｐｍ）：８．８８（ｓ，１Ｈ）、８．４８（ｄ，１Ｈ）、７．７１（ｄｔ，１Ｈ）、７．２８（ｄ，１Ｈ）、７．２３（ｄｄ，１Ｈ）、４．９２（ｍ，１Ｈ）、４．２２（ｔ，１Ｈ）、４．１１（ｔ，１Ｈ）、３．７９−３．７１（ｍ，２Ｈ）、３．４４−３．３６（ｍ，２Ｈ）、２．９９（ｔ，２Ｈ）、２．８１−２．６９（ｍ，２Ｈ）、２．３９（ｓ，３Ｈ）、２．０３（ｓ，３Ｈ）、１．９２−１．８５（ｍ，２Ｈ）、１．６１−１．５１（ｍ，２Ｈ）。
【０５８２】
ＬＣ／ＭＳ（方法１、ＥＳＩｐｏｓ）：Ｒｔ＝０．７９分、ｍ／ｚ＝５５３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０５８３】
例７６Ａ
１−（｛５−メチル−２，４−ジオキソ−３−［２−（ピリジン−４−イル）エチル］−１−（３，３，３−トリフルオロプロピル）−１，２，３，４−テトラヒドロチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル｝カルボニル）ピペリジン−４−イルアセテート（ギ酸塩）
【化１５９】
2016532721.tif 000163
【０５８４】
例６３Ａ中に記載されているプロセスと同様にして、７０ｍｇ（０．１５６ｍｍｏｌ）の例６０Ａからの化合物および２９ｍｇ（０．２３５ｍｍｏｌ）の４−（２−ヒドロキシエチル）ピリジンは、５４ｍｇ（理論値の５０％、純度８０％）の標題化合物を与えた。
【０５８５】
ＬＣ／ＭＳ（方法１、ＥＳＩｐｏｓ）：Ｒｔ＝０．７６分、ｍ／ｚ＝５５３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０５８６】
例７７Ａ
１−（｛３−［２−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）エチル］−５−メチル−２，４−ジオキソ−１−（３，３，３−トリフルオロプロピル）−１，２，３，４−テトラヒドロチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル｝カルボニル）ピペリジン−４−イルアセテート
【化１６０】
2016532721.tif 000164
【０５８７】
１８２ｍｇ（０．５５９ｍｍｏｌ）の炭酸セシウムを、３ｍｌのＤＭＦ中１００ｍｇ（０．２２３ｍｍｏｌ）の例６０Ａからの化合物の溶液に加え、混合物を室温で１０分間撹拌した。４５ｍｇ（０．２６８ｍｍｏｌ）の１−（２−クロロエチル）−１Ｈ−イミダゾール塩酸塩［文献：Ｍ．Ｌ．Ｂｕｒｄｅｉｎｙｉ，Ｓ．Ｖ．Ｐｏｐｋｏｖ，Ｍ．Ｖ．Ｋｈａｒｃｈｅｖｎｉｋｏｗａ，Ｒｕｓｓ．Ｃｈｅｍ．Ｂｕｌｌ．  ２００９，５８（５），９３６−９３９］を次いで加えた。室温で一晩撹拌した後で、変換は不完全であった。それゆえ、混合物を７０℃でもう１時間加熱した。室温まで冷却した後、反応混合物を分取ＨＰＬＣによりその成分へと直接的に分離した（方法５）。生成物画分を合わせて濃縮した。残渣を少量のメタノール中に溶解し、溶液を重炭酸塩カートリッジ（Ｐｏｌｙｍｅｒｌａｂｓ、Ｓｔｒａｔｏｓｐｈｅｒｅｓ  ＳＰＥ、ＰＬ−ＨＣＯ３  ＭＰ  ＳＰＥ、収容量０．９ｍｍｏｌ）に通した。後に続く蒸発および高真空下での残渣の乾燥は、１０６ｍｇ（理論値の８７％）の標題化合物を遊離塩基として与えた。
【０５８８】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６、δ／ｐｐｍ）：７．５８（ｓ，１Ｈ）、７．１２（ｓ，１Ｈ）、６．８５（ｓ，１Ｈ）、４．９２（ｍ，１Ｈ）、４．２３−４．１７（ｍ，４Ｈ）、４．０９（ｔ，２Ｈ）、３．７９−３．７１（ｍ，２Ｈ）、３．４３−３．３６（ｍ，２Ｈ）、２．８０−２．６８（ｍ，２Ｈ）、２．３６（ｓ，３Ｈ）、２．０２（ｓ，３Ｈ）、１．９２−１．８４（ｍ，２Ｈ）、１．６０−１．５２（ｍ，２Ｈ）。
【０５８９】
ＬＣ／ＭＳ（方法１、ＥＳＩｐｏｓ）：Ｒｔ＝０．６７分、ｍ／ｚ＝５４２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０５９０】
例７８Ａ
１−｛［３−（ブタ−３−イン−１−イル）−５−メチル−２，４−ジオキソ−１−（３，３，３−トリフルオロプロピル）−１，２，３，４−テトラヒドロチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル］カルボニル｝ピペリジン−４−イルアセテート
【化１６１】
2016532721.tif 000165
【０５９１】
８０ｍｇ（０．２４６ｍｍｏｌ）の炭酸セシウムを、３ｍｌのＤＭＦ中１００ｍｇ（０．２２３ｍｍｏｌ）の例６０Ａからの化合物の溶液に加え、混合物を室温で１０分間撹拌した。３７ｍｇ（０．２６８ｍｍｏｌ）の４−ブロモブチンを次いで加えた。反応混合物を室温で約１６時間撹拌し、次いで分取ＨＰＬＣを使ってその成分へと直接的に分離した（方法５）。生成物画分を合わせて濃縮し、残渣を高真空下で乾燥させた。これは、９０ｍｇ（理論値の８０％）の標題化合物を与えた。
【０５９２】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６、δ／ｐｐｍ）：４．９２（ｍ，１Ｈ）、４．１３（ｔ，２Ｈ）、４．０１（ｔ，２Ｈ）、３．７９−３．７１（ｍ，２Ｈ）、３．４３−３．３６（ｍ，２Ｈ）、２．８８（ｔ，１Ｈ）、２．８５−２．７３（ｍ，２Ｈ）、２．４９−２．４４（ｍ，２Ｈ）、２．３９（ｓ，３Ｈ）、２．０２（ｓ，３Ｈ）、１．９２−１．８４（ｍ，２Ｈ）、１．６０−１．５１（ｍ，２Ｈ）。
【０５９３】
ＬＣ／ＭＳ（方法１、ＥＳＩｐｏｓ）：Ｒｔ＝０．９９分、ｍ／ｚ＝５００［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０５９４】
例７９Ａ
１−｛［３−（２−メトキシエチル）−５−メチル−２，４−ジオキソ−１−（３，３，３−トリフルオロプロピル）−１，２，３，４−テトラヒドロチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル］カルボニル｝ピペリジン−４−イルアセテート
【化１６２】
2016532721.tif 000166
【０５９５】
例７８Ａ中に記載されているプロセスと同様にして、１００ｍｇ（０．２２３ｍｍｏｌ）の例６０Ａからの化合物および３７ｍｇ（０．２６８ｍｍｏｌ）の２−ブロモエチルメチルエーテルは、９４ｍｇ（理論値の８３％）の標題化合物を与えた。
【０５９６】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６、δ／ｐｐｍ）：４．９２（ｍ，１Ｈ）、４．１３（ｔ，２Ｈ）、４．０６（ｔ，２Ｈ）、３．７９−３．７１（ｍ，２Ｈ）、３．５０（ｔ，２Ｈ）、３．４４−３．３６（ｍ，２Ｈ）、３．２４（ｓ，３Ｈ）、２．８５−２．７３（ｍ，２Ｈ）、２．３９（ｓ，３Ｈ）、２．０２（ｓ，３Ｈ）、１．９１−１．８４（ｍ，２Ｈ）、１．６０−１．５１（ｍ，２Ｈ）。
【０５９７】
ＬＣ／ＭＳ（方法１、ＥＳＩｐｏｓ）：Ｒｔ＝０．９３分、ｍ／ｚ＝５０６［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０５９８】
例８０Ａ
１−｛［３−（２−シクロプロピルエチル）−５−メチル−２，４−ジオキソ−１−（３，３，３−トリフルオロプロピル）−１，２，３，４−テトラヒドロチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル］カルボニル｝ピペリジン−４−イルアセテート
【化１６３】
2016532721.tif 000167
【０５９９】
例６３Ａ中に記載されているプロセスと同様にして、１００ｍｇ（０．２２３ｍｍｏｌ）の例６０Ａからの化合物および２９ｍｇ（０．３３５ｍｍｏｌ）の２−シクロプロピルエタノールは、５２ｍｇ（理論値の４５％）の標題化合物を与えた。
【０６００】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６、δ／ｐｐｍ）：４．９１（ｍ，１Ｈ）、４．１２（ｔ，２Ｈ）、３．９５（ｔ，２Ｈ）、３．７８−３．７１（ｍ，２Ｈ）、３．４３−３．３４（ｍ，２Ｈ，水シグナルにより部分的に不明瞭）、２．８５−２．７３（ｍ，２Ｈ）、２．３９（ｓ，３Ｈ）、２．０２（ｓ，３Ｈ）、１．９１−１．８４（ｍ，２Ｈ）、１．６０−１．５１（ｍ，２Ｈ）、１．４４（ｑｕａｒｔ，２Ｈ）、０．７２−０．６５（ｍ，１Ｈ）、０．４１−０．３７（ｍ，２Ｈ）、０．０２（ｍ，２Ｈ，ＴＭＳシグナルにより部分的に不明瞭）。
【０６０１】
ＬＣ／ＭＳ（方法１、ＥＳＩｐｏｓ）：Ｒｔ＝１．１２分、ｍ／ｚ＝５１６［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０６０２】
例８１Ａ
１−｛［３−イソブチル−５−メチル−２，４−ジオキソ−１−（３，３，３−トリフルオロプロピル）−１，２，３，４−テトラヒドロチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル］カルボニル｝ピペリジン−４−イルアセテート
【化１６４】
2016532721.tif 000168
【０６０３】
例６３Ａ中に記載されているプロセスと同様にして、１００ｍｇ（０．２２３ｍｍｏｌ）の例６０Ａからの化合物および２５ｍｇ（０．３３５ｍｍｏｌ）の２−メチルプロパノールは、９５ｍｇ（理論値の８４％）の標題化合物を与えた。
【０６０４】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６、δ／ｐｐｍ）：４．９２（ｍ，１Ｈ）、４．１３（ｔ，２Ｈ）、３．７９−３．７０（ｍ，４Ｈ）、３．４４−３．３６（ｍ，２Ｈ）、２．８５−２．７３（ｍ，２Ｈ）、２．３９（ｓ，３Ｈ）、２．０９−１．９９（ｍ，１Ｈ）、２．０２（ｓ，３Ｈ）、１．９２−１．８４（ｍ，２Ｈ）、１．６０−１．５１（ｍ，２Ｈ）、０．８６（ｄ，６Ｈ）。
【０６０５】
ＬＣ／ＭＳ（方法１、ＥＳＩｐｏｓ）：Ｒｔ＝１．１１分、ｍ／ｚ＝５０４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０６０６】
例８２Ａ
１−｛［３−（２−メトキシプロピル）−５−メチル−２，４−ジオキソ−１−（３，３，３−トリフルオロプロピル）−１，２，３，４−テトラヒドロチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル］カルボニル｝ピペリジン−４−イルアセテート（ラセミ体）
【化１６５】
2016532721.tif 000169
【０６０７】
例６３Ａ中に記載されているプロセスと同様にして、８０ｍｇ（０．１７９ｍｍｏｌ）の例６０Ａからの化合物および２４ｍｇ（０．２６８ｍｍｏｌ）のラセミ体の２−メトキシプロパノールは、５３ｍｇ（理論値の５７％）の標題化合物を与えた。上記のプロセスに対して逸脱して、ここでは分取ＨＰＬＣ後に得られた生成物を、もう１回シリカゲルに対するクロマトグラフィー（移動相：２：１  シクロヘキサン／酢酸エチル）に供した。
【０６０８】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６、δ／ｐｐｍ）：４．９２（ｍ，１Ｈ）、４．１３（ｑｕａｒｔ，２Ｈ）、３．７９−３．７２（ｍ，４Ｈ）、３．６４（ｍ，１Ｈ）、３．４４−３．３６（ｍ，２Ｈ）、３．２２（ｓ，３Ｈ）、２．８５−２．７３（ｍ，２Ｈ）、２．３９（ｓ，３Ｈ）、２．０２（ｓ，３Ｈ）、１．９２−１．８５（ｍ，２Ｈ）、１．６０−１．５１（ｍ，２Ｈ）、１．０６（ｄ，３Ｈ）。
【０６０９】
ＬＣ／ＭＳ（方法１、ＥＳＩｐｏｓ）：Ｒｔ＝０．９９分、ｍ／ｚ＝５２０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０６１０】
例８３Ａ
１−（｛３−エチル−５−メチル−２，４−ジオキソ−１−［２−（トリフルオロメトキシ）エチル］−１，２，３，４−テトラヒドロチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル｝カルボニル）ピペリジン−４−イルアセテート
【化１６６】
2016532721.tif 000170
【０６１１】
９７ｍｇ（０．２９６ｍｍｏｌ）の炭酸セシウムを、２ｍｌのＤＭＦ中７５ｍｇ（０．１９８ｍｍｏｌ）の例６２Ａからの化合物の溶液に加え、混合物を室温で２０分間撹拌した。５７ｍｇ（０．２９６ｍｍｏｌ）の１−ブロモ−２−（トリフルオロメトキシ）エタン［市販品；文献：Ｐ．Ｅ．Ａｌｄｒｉｃｈ，Ｗ．Ａ．Ｓｈｅｐｐａｒｄ，Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．  １９６４，２９（１），１１−１５］を次いで加えた。マイクロ波オーブン（Ｂｉｏｔａｇｅ  Ｉｎｉｔｉａｔｏｒ  Ｓｉｘｔｙ）内で、反応混合物を１００℃で１５分間加熱した。室温まで冷却した後、混合物を分取ＨＰＬＣによりその成分へと直接的に分離した（方法１３）。生成物画分を合わせて濃縮し、残渣を高真空下で乾燥させた。６６ｍｇ（理論値の６８％）の標題化合物が得られた。
【０６１２】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６、δ／ｐｐｍ）：４．９１（ｍ，１Ｈ）、４．４２（ｔ，２Ｈ）、４．２２（ｔ，２Ｈ）、３．９１（ｑｕａｒｔ，２Ｈ）、３．７８−３．７０（ｍ，２Ｈ）、３．４３−３．３８（ｍ，２Ｈ，水シグナルにより部分的に不明瞭）、２．３９（ｓ，３Ｈ）、２．０２（ｓ，３Ｈ）、１．９１−１．８４（ｍ，２Ｈ）、１．５９−１．５０（ｍ，２Ｈ）、１．１２（ｔ，３Ｈ）。
【０６１３】
ＬＣ／ＭＳ（方法１、ＥＳＩｐｏｓ）：Ｒｔ＝１．０１分、ｍ／ｚ＝４９２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０６１４】
例８４Ａ
１−［（３−エチル−５−メチル−２，４−ジオキソ−１−｛２−［（トリフルオロメチル）スルファニル］エチル｝−１，２，３，４−テトラヒドロチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル）カルボニル］ピペリジン−４−イルアセテート
【化１６７】
2016532721.tif 000171
【０６１５】
例８３Ａ中に記載されているプロセスと同様にして、７５ｍｇ（０．１９８ｍｍｏｌ）の例６２Ａからの化合物および６２ｍｇ（０．２９６ｍｍｏｌ）の２−ブロモエチルトリフルオロメチルスルフィドは、７４ｍｇ（理論値の７４％）の標題化合物を与えた。
【０６１６】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６、δ／ｐｐｍ）：４．９１（ｍ，１Ｈ）、４．１６（ｔ，２Ｈ）、３．９１（ｑｕａｒｔ，２Ｈ）、３．７８−３．７１（ｍ，２Ｈ）、３．４３−３．３４（ｍ，４Ｈ，水シグナルにより部分的に不明瞭）、２．３９（ｓ，３Ｈ）、２．０２（ｓ，３Ｈ）、１．９２−１．８４（ｍ，２Ｈ）、１．５９−１．５１（ｍ，２Ｈ）、１．１２（ｔ，３Ｈ）。
【０６１７】
ＬＣ／ＭＳ（方法１、ＥＳＩｐｏｓ）：Ｒｔ＝１．０７分、ｍ／ｚ＝５０８［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０６１８】
例８５Ａ
１−（｛３−エチル−５−メチル−２，４−ジオキソ−１−［２−（トリフルオロメチル）プロパ−２−エン−１−イル］−１，２，３，４−テトラヒドロチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル｝カルボニル）ピペリジン−４−イルアセテート
【化１６８】
2016532721.tif 000172
【０６１９】
例８３Ａ中に記載されているプロセスと同様にして、７５ｍｇ（０．１９８ｍｍｏｌ）の例６２Ａからの化合物および５６ｍｇ（０．２９６ｍｍｏｌ）の２−（ブロモメチル）−３，３，３−トリフルオロプロペンは、７７ｍｇ（理論値の７３％、純度９１％）の標題化合物を与えた。
【０６２０】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６、δ／ｐｐｍ）：６．０２（ｓ，１Ｈ）、５．８３（ｓ，１Ｈ）、４．９１（ｍ，１Ｈ）、４．７９（ｓ，２Ｈ）、３．９２（ｑｕａｒｔ，２Ｈ）、３．７７−３．６９（ｍ，２Ｈ）、３．４３−３．３７（ｍ，２Ｈ，水シグナルにより部分的に不明瞭）、２．４０（ｓ，３Ｈ）、２．０２（ｓ，３Ｈ）、１．９１−１．８３（ｍ，２Ｈ）、１．５９−１．５０（ｍ，２Ｈ）、１．１３（ｔ，３Ｈ）。
【０６２１】
ＬＣ／ＭＳ（方法１、ＥＳＩｐｏｓ）：Ｒｔ＝１．０３分、ｍ／ｚ＝４８８［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０６２２】
例８６Ａ
１−（｛１−［（２，２−ジフルオロシクロプロピル）メチル］−３−エチル−５−メチル−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル｝カルボニル）ピペリジン−４−イルアセテート（ラセミ体）
【化１６９】
2016532721.tif 000173
【０６２３】
例８３Ａ中に記載されているプロセスと同様にして、７５ｍｇ（０．１９８ｍｍｏｌ）の例６２Ａからの化合物および５１ｍｇ（０．２９６ｍｍｏｌ）のラセミ体の２−（ブロモメチル）−１，１−ジフルオロシクロプロパンは、６８ｍｇ（理論値の７２％）の標題化合物を与えた。
【０６２４】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６、δ／ｐｐｍ）：４．９１（ｍ，１Ｈ）、４．１９−４．１１（ｍ，１Ｈ）、４．００−３．９０（ｍ，１Ｈ）、３．９１（ｑｕａｒｔ，２Ｈ）、３．７９−３．７１（ｍ，２Ｈ）、３．４３−３．３６（ｍ，２Ｈ，水シグナルにより部分的に不明瞭）、２．４０（ｓ，３Ｈ）、２．２９−２．１７（ｍ，１Ｈ）、２．０２（ｓ，３Ｈ）、１．９１−１．８４（ｍ，２Ｈ）、１．７７−１．６７（ｍ，１Ｈ）、１．６０−１．４５（ｍ，３Ｈ）、１．１３（ｔ，３Ｈ）。
【０６２５】
ＬＣ／ＭＳ（方法１、ＥＳＩｐｏｓ）：Ｒｔ＝１．０８分、ｍ／ｚ＝４７０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０６２６】
例８７Ａ
２−ｔｅｒｔ−ブチル  ４−エチル  ５−｛［（２，２−ジフルオロ−２−フェニルエチル）カルバモイル］アミノ｝−３−メチルチオフェン−２，４−ジカルボキシレート
【化１７０】
2016532721.tif 000174
【０６２７】
例２Ａ中に記載されているプロセスと同様にして、１．６３ｇ（５．６９ｍｍｏｌ）の２−ｔｅｒｔ−ブチル  ４−エチル  ５−アミノ−３−メチルチオフェン−２，４−ジカルボキシレート（例１Ａ）、１．８５ｇ（１１．４ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ’−カルボニルジイミダゾール、３．２ｍｌ（２２．８ｍｍｏｌ）のトリエチルアミンおよび１．７９ｇ（１１．４ｍｍｏｌ）の２，２−ジフルオロ−２−フェニルエタンアミン［文献：Ｋ．Ｄ．Ｋｒｅｕｔｅｒ，Ｍ．Ｒ．Ｐｌａｙｅｒ  ｅｔ  ａｌ．，Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．  ２００８，１８（９），２８６５−２８７０］は、２．０ｇ（理論値の７１％、純度９５％）の標題化合物を与えた。逸脱して、ＭＰＬＣ精製を移動相シクロヘキサン／酢酸エチル  ５：１を用いて行った。
【０６２８】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６、δ／ｐｐｍ）：１０．６４（ｓ，１Ｈ）、８．５９（ｔ，１Ｈ）、８．５８−７．４９（ｍ，５Ｈ）、４．３２（ｑｕａｒｔ，２Ｈ）、３．９２（ｄｔ，２Ｈ）、２．６２（ｓ，３Ｈ）、１．４９（ｓ，９Ｈ）、１．３３（ｔ，３Ｈ）。
【０６２９】
ＬＣ／ＭＳ（方法１、ＥＳＩｐｏｓ）：Ｒｔ＝１．３７分、ｍ／ｚ＝４６９［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０６３０】
例８８Ａ
２−ｔｅｒｔ−ブチル  ４−エチル  ３−メチル−５−［（プロピルカルバモイル）アミノ］チオフェン−２，４−ジカルボキシレート
【化１７１】
2016532721.tif 000175
【０６３１】
例２Ａ中に記載されているプロセスと同様にして、１５．０ｇ（５２．６ｍｍｏｌ）の２−ｔｅｒｔ−ブチル  ４−エチル  ５−アミノ−３−メチルチオフェン−２，４−ジカルボキシレート（例１Ａ）、１７．０ｇ（１０５ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ’−カルボニルジイミダゾール、２９ｍｌ（２１０ｍｍｏｌ）のトリエチルアミンおよび１７．３ｍｌ（２１０ｍｍｏｌ）のプロピルアミンは、１２．４ｇ（理論値の６３％）の標題化合物を与えた。逸脱して、ＭＰＬＣ精製を移動相シクロヘキサン／酢酸エチル  １０：１を用いて行った。
【０６３２】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６、δ／ｐｐｍ）：１０．５４（ｓ，１Ｈ）、８．０５（ｔ，１Ｈ）、４．３１（ｑｕａｒｔ，２Ｈ）、３．０７（ｑｕａｒｔ，２Ｈ）、２．６２（ｓ，３Ｈ）、１．５０（ｓ，９Ｈ）、１．５０−１．４１（ｍ，２Ｈ）、１．３２（ｔ，３Ｈ）、０．８８（ｔ，３Ｈ）。
【０６３３】
ＬＣ／ＭＳ（方法１、ＥＳＩｐｏｓ）：Ｒｔ＝１．３０分、ｍ／ｚ＝３７１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０６３４】
例８９Ａ
２−ｔｅｒｔ−ブチル  ４−エチル  ３−メチル−５−｛［（３，３，３−トリフルオロ−２−メトキシプロピル）カルバモイル］アミノ｝チオフェン−２，４−ジカルボキシレート（ラセミ体）
【化１７２】
2016532721.tif 000176
【０６３５】
例２Ａ中に記載されているプロセスと同様にして、０．９９ｇ（３．４８ｍｍｏｌ）の２−ｔｅｒｔ−ブチル  ４−エチル  ５−アミノ−３−メチルチオフェン−２，４−ジカルボキシレート（例１Ａ）、１．１３ｇ（６．９６ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ’−カルボニルジイミダゾール、１．９ｍｌ（１３．９ｍｍｏｌ）のトリエチルアミンおよび１．２５ｇ（６．９６ｍｍｏｌ）のラセミ体の３，３，３−トリフルオロ−２−メトキシプロパン−１−アミン塩酸塩は、１．３９ｇ（理論値の８７％）の標題化合物を与えた。逸脱して、ここではＭＰＬＣ精製を移動相としてシクロヘキサン／酢酸エチル  グラジエント  １０：１→５：１を用いて行った。
【０６３６】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６、δ／ｐｐｍ）：１０．６４（ｓ，１Ｈ）、８．３９（ｔ，１Ｈ）、４．３２（ｑｕａｒｔ，２Ｈ）、４．０３−３．９６（ｍ，１Ｈ）、３．５７−３．５０（ｍ，１Ｈ）、３．５１（ｓ，３Ｈ）、３．３３−３．２６（ｍ，１Ｈ，水シグナルにより部分的に不明瞭）、２．６３（ｓ，３Ｈ）、１．５０（ｓ，９Ｈ）、１．３３（ｔ，３Ｈ）。
【０６３７】
ＬＣ／ＭＳ（方法１、ＥＳＩｐｏｓ）：Ｒｔ＝１．３５分、ｍ／ｚ＝４５５［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０６３８】
例９０Ａ
ｔｅｒｔ−ブチル  ３−（２，２−ジフルオロ−２−フェニルエチル）−５−メチル−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボキシレート
【化１７３】
2016532721.tif 000177
【０６３９】
例８Ａの下で記載されているプロセスと同様にして、１．９６ｇ（４．１８ｍｍｏｌ）の例８７Ａからの化合物は、１．６４ｇ（理論値の９２％）の標題化合物を与えた。
【０６４０】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６、δ／ｐｐｍ）：１２．５７（ｓ，１Ｈ）、７．５６−７．４９（ｍ，５Ｈ）、４．５６（ｔ，２Ｈ）、２．６９（ｓ，３Ｈ）、１．５２（ｓ，９Ｈ）。
【０６４１】
ＬＣ／ＭＳ（方法１、ＥＳＩｐｏｓ）：Ｒｔ＝１．２０分、ｍ／ｚ＝４２１［Ｍ−Ｈ］−。
【０６４２】
例９１Ａ
ｔｅｒｔ−ブチル  ５−メチル−２，４−ジオキソ−３−プロピル−１，２，３，４−テトラヒドロチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボキシレート
【化１７４】
2016532721.tif 000178
【０６４３】
例８Ａの下で記載されているプロセスと同様にして、１７．５ｇ（４７．１ｍｍｏｌ）の例８８Ａからの化合物は、１３．９ｇ（理論値の９０％）の標題化合物を与えた。
【０６４４】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６、δ／ｐｐｍ）：１２．３８（ｓ，１Ｈ）、３．７７（ｄｄ，２Ｈ）、２．７１（ｓ，３Ｈ）、１．６０−１．４９（ｍ，２Ｈ）、１．５２（ｓ，９Ｈ）、０．８７（ｔ，３Ｈ）。
【０６４５】
ＬＣ／ＭＳ（方法１、ＥＳＩｐｏｓ）：Ｒｔ＝１．１１分、ｍ／ｚ＝３２５［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０６４６】
例９２Ａ
ｔｅｒｔ−ブチル  ５−メチル−２，４−ジオキソ−３−（３，３，３−トリフルオロ−２−メトキシプロピル）−１，２，３，４−テトラヒドロチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボキシレート（ラセミ体）
【化１７５】
2016532721.tif 000179
【０６４７】
例８Ａの下で記載されているプロセスと同様にして、１．３８ｇ（３．０４ｍｍｏｌ）の例８９Ａからの化合物は、１．１９ｇ（理論値の９６％）の標題化合物を与えた。
【０６４８】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６、δ／ｐｐｍ）：１２．５６（ｓ，１Ｈ）、４．２４−４．１６（ｍ，２Ｈ）、４．００（ｑｕａｒｔ，１Ｈ）、３．４３（ｓ，３Ｈ）、２．７２（ｓ，３Ｈ）、１．５２（ｓ，９Ｈ）。
【０６４９】
ＬＣ／ＭＳ（方法９、ＥＳＩｐｏｓ）：Ｒｔ＝１．４３分、ｍ／ｚ＝４０９［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０６５０】
例９３Ａ
ｔｅｒｔ−ブチル  ３−（２，２−ジフルオロ−２−フェニルエチル）−５−メチル−２，４−ジオキソ−１−（３，３，３−トリフルオロプロピル）−１，２，３，４−テトラヒドロチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボキシレート
【化１７６】
2016532721.tif 000180
【０６５１】
９２６ｍｇ（２．８４ｍｍｏｌ）の炭酸セシウムを、２０ｍｌのＤＭＦ中８００ｍｇ（１．８９ｍｍｏｌ）の例９０Ａからの化合物の溶液に加え、混合物を室温で２０分間撹拌した。６３６ｍｇ（２．８４ｍｍｏｌ）の３，３，３−トリフルオロ−１−ヨードプロパンを次いで加え、混合物を６０℃で５時間撹拌した。室温まで冷却した後、混合物を酢酸エチルで希釈し、水および飽和塩化ナトリウム溶液で連続的に洗浄した。無水硫酸マグネシウムで乾燥させた後、混合物をろ過して濃縮した。粗精製の生成物をＭＰＬＣ（５０ｇのシリカゲルを有するＢｉｏｔａｇｅカートリッジ、移動相シクロヘキサン／酢酸エチル  １０：１）により精製した。生成物画分を合わせて濃縮した。残渣を高真空下で乾燥させた後に、６２５ｍｇ（理論値の６３％）の標題化合物が得られた。
【０６５２】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６、δ／ｐｐｍ）：７．５６−７．４９（ｍ，５Ｈ）、４．６２（ｔ，２Ｈ）、４．１５（ｔ，２Ｈ）、２．７９−２．６７（ｍ，２Ｈ）、２．７３（ｓ，３Ｈ）、１．５４（ｓ，９Ｈ）。
【０６５３】
ＬＣ／ＭＳ（方法１、ＥＳＩｐｏｓ）：Ｒｔ＝１．３９分、ｍ／ｚ＝５１９［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０６５４】
例９４Ａ
ｔｅｒｔ−ブチル  ３−（２，２−ジフルオロ−２−フェニルエチル）−１−（２−メトキシエチル）−５−メチル−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボキシレート
【化１７７】
2016532721.tif 000181
【０６５５】
９２６ｍｇ（２．８４ｍｍｏｌ）の炭酸セシウムを、２０ｍｌのＤＭＦ中８００ｍｇ（１．８９ｍｍｏｌ）の例９０Ａからの化合物の溶液に加え、混合物を室温で１０分間撹拌した。３９５ｍｇ（２．８４ｍｍｏｌ）の２−ブロモエチルメチルエーテルを次いで加え、混合物を６５℃で４時間撹拌した。室温まで冷却した後、混合物を酢酸エチルで希釈し、水および飽和塩化ナトリウム溶液で連続的に洗浄した。無水硫酸マグネシウムで乾燥させた後、混合物をろ過して濃縮した。粗精製の生成物をＭＰＬＣ（５０ｇのシリカゲルを有するＰｕｒｉｆｌａｓｈカートリッジ、移動相シクロヘキサン／酢酸エチル  １０：１）により精製した。生成物画分を合わせて濃縮した。さらなる精製のため、残渣を２０ｍｌのペンタンおよびジクロロメタン（２０：１）の混合物と共に室温で撹拌した。これは、もう一度のろ過および高真空下での乾燥の後に、６８５ｍｇ（理論値の７５％）の標題化合物を与えた。
【０６５６】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６、δ／ｐｐｍ）：７．５５−７．４９（ｍ，５Ｈ）、４．６２（ｔ，２Ｈ）、４．０６（ｔ，２Ｈ）、３．５８（ｔ，２Ｈ）、３．２４（ｓ，３Ｈ）、２．７２（ｓ，３Ｈ）、１．５３（ｓ，９Ｈ）。
【０６５７】
ＬＣ／ＭＳ（方法１、ＥＳＩｐｏｓ）：Ｒｔ＝１．３７分、ｍ／ｚ＝４８１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０６５８】
例９５Ａ
ｔｅｒｔ−ブチル  ５−メチル−２，４−ジオキソ−３−プロピル−１−［２−（トリフルオロメトキシ）エチル］−１，２，３，４−テトラヒドロチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボキシレート
【化１７８】
2016532721.tif 000182
【０６５９】
１．６７ｇ（５．１８ｍｍｏｌ）の炭酸セシウムを、３０ｍｌのＤＭＦ中１．１２ｇ（３．４６ｍｍｏｌ）の例９１Ａからの化合物の溶液に加え、混合物を室温で２０分間撹拌した。１．０ｇ（５．１８ｍｍｏｌ）の１−ブロモ−２−トリフルオロメトキシエタンを次いで加え、混合物を８０℃で５時間撹拌した。続いて、混合物を濃縮乾固させ、残渣を酢酸エチル中に取り入れた。混合物を水および飽和塩化ナトリウム溶液で連続的に洗浄した。無水硫酸マグネシウムで乾燥させた後、混合物をろ過して濃縮した。粗精製の生成物をＭＰＬＣ（１００ｇのシリカゲルを有するＢｉｏｔａｇｅカートリッジ、移動相シクロヘキサン／酢酸エチル  １０：１→５：１）により精製した。生成物画分を合わせて濃縮した。高真空下での残渣の乾燥は、１．２８ｇ（理論値の８２％、９７％純粋）の標題化合物を与えた。
【０６６０】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６、δ／ｐｐｍ）：４．４２（ｔ，２Ｈ）、４．２５（ｔ，２Ｈ）、３．８３（ｔ，２Ｈ）、２．７５（ｓ，３Ｈ）、１．６１−１．５１（ｍ，２Ｈ）、１．５３（ｓ，９Ｈ）、０．８６（ｔ，３Ｈ）。
【０６６１】
ＬＣ／ＭＳ（方法１、ＥＳＩｐｏｓ）：Ｒｔ＝１．３７分；イオン化されず。
【０６６２】
例９６Ａ
ｔｅｒｔ−ブチル  ５−メチル−２，４−ジオキソ−３−（３，３，３−トリフルオロ−２−メトキシプロピル）−１−（３，３，３−トリフルオロプロピル）−１，２，３，４−テトラヒドロチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボキシレート（ラセミ体）
【化１７９】
2016532721.tif 000183
【０６６３】
５９８ｍｇ（１．８４ｍｍｏｌ）の炭酸セシウムを、５ｍｌのＤＭＦ中５００ｍｇ（１．２２ｍｍｏｌ）の例９２Ａからの化合物の溶液に加え、混合物を室温で２０分間撹拌した。４１１ｍｇ（１．８４ｍｍｏｌ）の３，３，３−トリフルオロ−１−ヨードプロパンを次いで加えた。混合物をマイクロ波オーブン（照射パワーの動的制御を有するＢｉｏｔａｇｅ  Ｉｎｉｔｉａｔｏｒ）内で、１００℃で２時間撹拌した。室温まで冷却した後、約５０ｍｌの水を加え、混合物を酢酸エチルで抽出した。有機抽出物を水および飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄した。無水硫酸マグネシウムで乾燥させた後、混合物をろ過して濃縮した。得られた残渣を分取ＨＰＬＣにより精製した（方法６）。これは、生成物画分を合わせ、濃縮して高真空下で乾燥させた後に、４９５ｍｇ（理論値の８０％）の標題化合物を与えた。
【０６６４】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６、δ／ｐｐｍ）：４．２９−４．１７（ｍ，４Ｈ）、４．０５（ｄｄ，１Ｈ）、３．４２（ｓ，３Ｈ）、２．８７−２．７６（ｍ，２Ｈ）、２．７６（ｓ，３Ｈ）、１．５４（ｓ，９Ｈ）。
【０６６５】
ＬＣ／ＭＳ（方法９、ＥＳＩｐｏｓ）：Ｒｔ＝１．３８分、ｍ／ｚ＝５０５［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０６６６】
例９７Ａ
ｔｅｒｔ−ブチル  ３−エチル−５−メチル−２，４−ジオキソ−１−［２−（トリフルオロメトキシ）エチル］−１，２，３，４−テトラヒドロチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボキシレート
【化１８０】
2016532721.tif 000184
【０６６７】
例２６Ａ中に記載されているプロセスと同様にして、２．５０ｇ（８．０６ｍｍｏｌ）の例１２Ａからの化合物および２．３３ｇ（１２．１ｍｍｏｌ）の１−ブロモ−２−トリフルオロメトキシエタンは、１．９３ｇ（理論値の５６％）の標題化合物を与えた。上記のプロセスから逸脱して、ここでは１００℃での反応時間は５時間であった。ＭＰＬＣ精製を、１００ｇのシリカゲルを含有するＢｉｏｔａｇｅカートリッジを通して、シクロヘキサン／酢酸エチル  ５０：１→１０：１の移動相グラジエントを用いて行った。このように得られた生成物の最終的な撹拌を、３０ｍｌのペンタンおよび０．５ｍｌのジクロロメタンの混合物を用いて行った。
【０６６８】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６、δ／ｐｐｍ）：４．４２（ｔ，２Ｈ）、４．２５（ｔ，２Ｈ）、３．９１（ｑｕａｒｔ，２Ｈ）、２．７５（ｓ，３Ｈ）、１．５３（ｓ，９Ｈ）、１．１３（ｔ，３Ｈ）。
【０６６９】
ＬＣ／ＭＳ（方法１、ＥＳＩｐｏｓ）：Ｒｔ＝１．３０分；不十分なイオン化。
【０６７０】
例９８Ａ
ｔｅｒｔ−ブチル  ５−メチル−２，４−ジオキソ−３−プロピル−１−（３，３，３−トリフルオロプロピル）−１，２，３，４−テトラヒドロチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボキシレート
【化１８１】
2016532721.tif 000185
【０６７１】
６．０３ｇ（１８．５ｍｍｏｌ）の炭酸セシウムを、１２０ｍｌのＤＭＦ中４．０ｇ（１２．３ｍｍｏｌ）の例９１Ａからの化合物の溶液に加え、混合物を室温で２０分間撹拌した。４．１４ｇ（１８．５ｍｍｏｌ）の３，３，３−トリフルオロ−１−ヨードプロパンを次いで加え、混合物を７０℃で５時間撹拌した。この時間の後、さらなる４．０２ｇ（１２．３ｍｍｏｌ）の炭酸セシウムおよび２．７６ｇ（１２．３ｍｍｏｌ）の３，３，３−トリフルオロ−１−ヨードプロパンを加え、混合物を７０℃でもう４時間撹拌した。室温まで冷却した後、混合物を酢酸エチルで希釈し、水および飽和塩化ナトリウム溶液で連続的に洗浄した。無水硫酸マグネシウムで乾燥させた後、混合物をろ過して濃縮した。粗精製の生成物をＭＰＬＣ（１００ｇのシリカゲルを有するＢｉｏｔａｇｅカートリッジ、移動相シクロヘキサン／酢酸エチル  １０：１）により精製した。生成物画分を合わせて濃縮した。このように得られた生成物にはなお混入物があったことから、さらなる精製を分取ＨＰＬＣにより行った（方法６）。もう一度の蒸発および高真空下での乾燥は、４．２３ｇ（理論値の８１％）の標題化合物を与えた。
【０６７２】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６、δ／ｐｐｍ）：４．１５（ｔ，２Ｈ）、３．８３（ｔ，２Ｈ）、２．８５−２．７３（ｍ，２Ｈ）、２．７５（ｓ，３Ｈ）、１．６２−１．５１（ｍ，２Ｈ）、１．５３（ｓ，９Ｈ）、０．８７（ｔ，３Ｈ）。
【０６７３】
ＬＣ／ＭＳ（方法１、ＥＳＩｐｏｓ）：Ｒｔ＝１．３７分、ｍ／ｚ＝４２１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０６７４】
例９９Ａ
ｔｅｒｔ−ブチル  １−（２−メトキシエチル）−５−メチル−２，４−ジオキソ−３−プロピル−１，２，３，４−テトラヒドロチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボキシレート
【化１８２】
2016532721.tif 000186
【０６７５】
例２６Ａ中に記載されているプロセスと同様にして、４．０ｇ（１２．３ｍｍｏｌ）の例９１Ａからの化合物および２．５７ｇ（１８．５ｍｍｏｌ）の１−ブロモ−２−メトキシエタンは、３．５９ｇ（理論値の７６％）の標題化合物を与えた。上記のプロセスから逸脱して、ここでは１００℃での反応時間は５時間であった。ＭＰＬＣ精製を、１００ｇのシリカゲルを含有するＢｉｏｔａｇｅカートリッジを通して、シクロヘキサン／酢酸エチル  １０：１→５：１の移動相グラジエントを用いて行った。このように得られた生成物の最終的な撹拌を、６０ｍｌのペンタンおよび１．５ｍｌのジクロロメタンの混合物を用いて行った。
【０６７６】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６、δ／ｐｐｍ）：４．０７（ｔ，２Ｈ）、３．８２（ｔ，２Ｈ）、３．６５（ｔ，２Ｈ）、３．２４（ｓ，３Ｈ）、２．７４（ｓ，３Ｈ）、１．６１−１．５０（ｍ，２Ｈ）、１．５３（ｓ，９Ｈ）、０．８７（ｔ，３Ｈ）。
【０６７７】
ＬＣ／ＭＳ（方法１、ＥＳＩｐｏｓ）：Ｒｔ＝１．２９分、ｍ／ｚ＝３８３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０６７８】
例１００Ａ
３−（２，２−ジフルオロ−２−フェニルエチル）−５−メチル−２，４−ジオキソ−１−（３，３，３−トリフルオロプロピル）−１，２，３，４−テトラヒドロチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボン酸
【化１８３】
2016532721.tif 000187
【０６７９】
例４３Ａ中に記載されているプロセスと同様にして、２０ｍｌのジクロロメタン中６１４ｍｇ（１．１８ｍｍｏｌ）の例９３Ａからの化合物および１０ｍｌのトリフルオロ酢酸は、５４３ｍｇ（理論値の９９％）の標題化合物を与えた。
【０６８０】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６、δ／ｐｐｍ）：１３．５２（ｓ，ｂｒｏａｄ，１Ｈ）、７．５６−７．４９（ｍ，５Ｈ）、４．６３（ｔ，２Ｈ）、４．１５（ｔ，２Ｈ）、２．７９−２．６７（ｍ，２Ｈ）、２．７４（ｓ，３Ｈ）。
【０６８１】
ＬＣ／ＭＳ（方法１、ＥＳＩｐｏｓ）：Ｒｔ＝１．０９分、ｍ／ｚ＝４６１［Ｍ−Ｈ］−。
【０６８２】
例１０１Ａ
３−（２，２−ジフルオロ−２−フェニルエチル）−１−（２−メトキシエチル）−５−メチル−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボン酸
【化１８４】
2016532721.tif 000188
【０６８３】
例４３Ａ中に記載されているプロセスと同様にして、２０ｍｌのジクロロメタン中６７３ｍｇ（１．４０ｍｍｏｌ）の例９４Ａからの化合物および１０ｍｌのトリフルオロ酢酸は、４１９ｍｇ（理論値の６７％、純度９６％）の標題化合物を与えた。
【０６８４】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６、δ／ｐｐｍ）：１３．４１（ｓ，ｂｒｏａｄ，１Ｈ）、７．５６−７．４９（ｍ，５Ｈ）、４．６２（ｔ，２Ｈ）、４．０６（ｔ，２Ｈ）、３．５９（ｔ，２Ｈ）、３．２４（ｓ，３Ｈ）、２．７３（ｓ，３Ｈ）。
【０６８５】
ＬＣ／ＭＳ（方法１、ＥＳＩｐｏｓ）：Ｒｔ＝０．９８分、ｍ／ｚ＝４２５［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０６８６】
例１０２Ａ
５−メチル−２，４−ジオキソ−３−プロピル−１−［２−（トリフルオロメトキシ）エチル］−１，２，３，４−テトラヒドロチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボン酸
【化１８５】
2016532721.tif 000189
【０６８７】
例４３Ａ中に記載されているプロセスと同様にして、３０ｍｌのジクロロメタン中１．２５ｇ（２．８６ｍｍｏｌ）の例９５Ａからの化合物および１５ｍｌのトリフルオロ酢酸は、１．０６ｇ（理論値の９５％、純度９７％）の標題化合物を与えた。
【０６８８】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６、δ／ｐｐｍ）：１３．４０（ｓ，ｂｒｏａｄ，１Ｈ）、４．４１（ｔ，２Ｈ）、４．２５（ｔ，２Ｈ）、３．８３（ｔ，２Ｈ）、２．７５（ｓ，３Ｈ）、１．５７（ｍ，２Ｈ）、０．８７（ｔ，３Ｈ）。
【０６８９】
ＬＣ／ＭＳ（方法９、ＥＳＩｐｏｓ）：Ｒｔ＝１．２５分、ｍ／ｚ＝３８１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０６９０】
例１０３Ａ
５−メチル−２，４−ジオキソ−３−（３，３，３−トリフルオロ−２−メトキシプロピル）−１−（３，３，３−トリフルオロプロピル）−１，２，３，４−テトラヒドロチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボン酸（ラセミ体）
【化１８６】
2016532721.tif 000190
【０６９１】
例４３Ａ中に記載されているプロセスと同様にして、１６ｍｌのジクロロメタン中４８８ｍｇ（０．９６７ｍｍｏｌ）の例９６Ａからの化合物および８ｍｌのトリフルオロ酢酸は、４３２ｍｇ（理論値の９９％）の標題化合物を与えた。
【０６９２】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６、δ／ｐｐｍ）：１３．５０（ｓ，ｂｒｏａｄ，１Ｈ）、４．２９−４．１６（ｍ，４Ｈ）、４．０５（ｄｄ，１Ｈ）、３．４３（ｓ，３Ｈ）、２．８７−２．７５（ｍ，２Ｈ）、２．７６（ｓ，３Ｈ）。
【０６９３】
ＬＣ／ＭＳ（方法１、ＥＳＩｐｏｓ）：Ｒｔ＝１．０１分、ｍ／ｚ＝４４９［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０６９４】
例１０４Ａ
３−エチル−５−メチル−２，４−ジオキソ−１−［２−（トリフルオロメトキシ）エチル］−１，２，３，４−テトラヒドロチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボン酸
【化１８７】
2016532721.tif 000191
【０６９５】
３０ｍｌのトリフルオロ酢酸を、６０ｍｌのジクロロメタン中２．３１ｇ（５．４７ｍｍｏｌ）の例９７Ａからの化合物の溶液に加え、混合物を室温で１時間撹拌した。反応混合物を次いでロータリーエバポレーター上で濃縮乾固させた。残った残渣を約４００ｍｌの酢酸エチル中に溶解し、水で２回、飽和塩化ナトリウム溶液で１回洗浄した。無水硫酸マグネシウムで乾燥させた後、混合物をろ過して濃縮し、残渣を高真空下で乾燥させた。２．０４ｇ（理論値の９９％）の標題化合物が得られた。
【０６９６】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６、δ／ｐｐｍ）：１３．４０（ｓ，ｂｒｏａｄ，１Ｈ）、４．４２（ｔ，２Ｈ）、４．２５（ｔ，２Ｈ）、３．９１（ｑｕａｒｔ，２Ｈ）、２．７６（ｓ，３Ｈ）、１．１３（ｔ，３Ｈ）。
【０６９７】
ＬＣ／ＭＳ（方法１、ＥＳＩｐｏｓ）：Ｒｔ＝０．９１分、ｍ／ｚ＝３６７［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０６９８】
例１０５Ａ
５−メチル−２，４−ジオキソ−３−プロピル−１−（３，３，３−トリフルオロプロピル）−１，２，３，４−テトラヒドロチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボン酸
【化１８８】
2016532721.tif 000192
【０６９９】
例４３Ａ中に記載されているプロセスと同様にして、１２０ｍｌのジクロロメタン中４．２０ｇ（９．９９ｍｍｏｌ）の例９８Ａからの化合物および６０ｍｌのトリフルオロ酢酸は、２．６１ｇ（理論値の７１％）の標題化合物を与えた。
【０７００】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６、δ／ｐｐｍ）：１３．３５（ｓ，ｂｒｏａｄ，１Ｈ）、４．１５（ｔ，２Ｈ）、３．８３（ｔ，２Ｈ）、２．８４−２．７４（ｍ，２Ｈ）、２．７６（ｓ，３Ｈ）、１．５７（ｍ，２Ｈ）、０．８７（ｔ，３Ｈ）。
【０７０１】
ＬＣ／ＭＳ（方法１、ＥＳＩｐｏｓ）：Ｒｔ＝０．９８分、ｍ／ｚ＝３６５［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０７０２】
例１０６Ａ
１−（２−メトキシエチル）−５−メチル−２，４−ジオキソ−３−プロピル−１，２，３，４−テトラヒドロチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボン酸
【化１８９】
2016532721.tif 000193
【０７０３】
例４３Ａ中に記載されているプロセスと同様にして、１２０ｍｌのジクロロメタン中４．１５ｇ（１０．８ｍｍｏｌ）の例９９Ａからの化合物および６０ｍｌのトリフルオロ酢酸は、３．４４ｇ（理論値の９７％）の標題化合物を与えた。
【０７０４】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６、δ／ｐｐｍ）：１３．３２（ｓ，ｂｒｏａｄ，１Ｈ）、４．０７（ｔ，２Ｈ）、３．８２（ｄｄ，２Ｈ）、３．６５（ｔ，２Ｈ）、３．２４（ｓ，３Ｈ）、２．７５（ｓ，３Ｈ）、１．５７（ｍ，２Ｈ）、０．８７（ｔ，３Ｈ）。
【０７０５】
ＬＣ／ＭＳ（方法１、ＥＳＩｐｏｓ）：Ｒｔ＝０．８５分、ｍ／ｚ＝３２７［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０７０６】
例１０７Ａ
２−ｔｅｒｔ−ブチル  ４−エチル  ５−アミノ−３−エチルチオフェン−２，４−ジカルボキシレート
【化１９０】
2016532721.tif 000194
【０７０７】
６．５ｇ（３７．７ｍｍｏｌ）のｔｅｒｔ−ブチル  ３−オキソペンタノエート［文献：Ｓ．Ｌｕｅｄｅｋｅ，Ｍ．Ｍｕｅｌｌｅｒ，Ｍ．Ｒｉｃｈｔｅｒ，  Ａｄｖ．Ｓｙｎｔｈ．Ｃａｔａｌ．２００９，３５１（１−２），２５３−２５９］、４．２７ｇ（３７．７ｍｍｏｌ）のエチルシアノアセテートおよび１．３３ｇ（４１．５ｍｍｏｌ）の硫黄を、初めに１０ｍｌのエタノール中に入れ、４５℃まで加熱した。３．８ｍｌ（４３．３ｍｍｏｌ）のモルフォリンをこの混合物に滴下して加えた。反応混合物を次いで６０℃で５時間撹拌した。全ての揮発性構成成分を次いでロータリーエバポレーター上で除去した。約２５０ｍｌの水を残った残渣に加え、混合物を各々の場合において約２００ｍｌの酢酸エチルで３回抽出した。合わせた有機抽出物を約２００ｍｌの飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、次いで無水硫酸マグネシウムで乾燥させた。ろ過後、混合物を濃縮乾固させた。このように得られた粗精製の生成物をＭＰＬＣ（Ｂｉｏｔａｇｅカートリッジ、３４０ｇのシリカゲル、移動相シクロヘキサン／酢酸エチル  ２０：１→１０：１）により精製した。これは、生成物画分を合わせ、濃縮して高真空下で乾燥させた後に、４．０６ｇ（理論値の３５％）の標題化合物を与えた。
【０７０８】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３、δ／ｐｐｍ）：６．４５（ｓ，ｂｒｏａｄ，２Ｈ）、４．３２（ｑｕａｒｔ，２Ｈ）、３．２２（ｑｕａｒｔ，２Ｈ）、１．５４（ｓ，９Ｈ）、１．３７（ｔ，３Ｈ）、１．１６（ｔ，３Ｈ）。
【０７０９】
ＬＣ／ＭＳ（方法１、ＥＳＩｐｏｓ）：Ｒｔ＝１．２３分、ｍ／ｚ＝３００［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０７１０】
例１０８Ａ
２−ｔｅｒｔ−ブチル  ４−エチル  ３−エチル−５−［（エチルカルバモイル）アミノ］チオフェン−２，４−ジカルボキシレート
【化１９１】
2016532721.tif 000195
【０７１１】
例２Ａ中に記載されているプロセスと同様にして、１．４４ｇ（４．８１ｍｍｏｌ）の例１０７Ａからの化合物、１．５６ｇ（９．６２ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ’−カルボニルジイミダゾール（ＣＤＩ）、２．７ｍｌ（１９．２ｍｍｏｌ）のトリエチルアミンおよび９．６ｍｌ（１９．２ｍｍｏｌ）の２ＭエチルアミンのＴＨＦ溶液は、１．６８ｇ（理論値の８９％、純度９５％）の標題化合物を与えた。ここではＣＤＩとの反応のための反応時間は４日間であって、移動相シクロヘキサン／酢酸エチル  １０：１→５：１を用いてＭＰＬＣ精製を行った。
【０７１２】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３、δ／ｐｐｍ）：１０．９８（ｓ，ｂｒｏａｄ，１Ｈ）、４．８５（ｔ，１Ｈ）、４．３５（ｑｕａｒｔ，２Ｈ）、３．３７（ｍ，２Ｈ）、３．２７（ｑｕａｒｔ，２Ｈ）、１．５５（ｓ，９Ｈ）、１．４０（ｔ，３Ｈ）、１．２２（ｔ，３Ｈ）、１．１７（ｔ，３Ｈ）。
【０７１３】
ＬＣ／ＭＳ（方法１、ＥＳＩｐｏｓ）：Ｒｔ＝１．２４分、ｍ／ｚ＝３７１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０７１４】
例１０９Ａ
ｔｅｒｔ−ブチル  ３，５−ジエチル−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボキシレート
【化１９２】
2016532721.tif 000196
【０７１５】
例８Ａの下で記載されているプロセスと同様にして、１．６０ｇ（４．３２ｍｍｏｌ）の例１０８Ａからの化合物は、１．３４ｇ（理論値の８８％、純度９２％）の標題化合物を与えた。
【０７１６】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３、δ／ｐｐｍ）：１０．４９（ｓ，ｂｒｏａｄ，１Ｈ）、４．０８（ｑｕａｒｔ，２Ｈ）、３．３７（ｑｕａｒｔ，２Ｈ）、１．５８（ｓ，９Ｈ）、１．２９（ｔ，３Ｈ）、１．２３（ｔ，３Ｈ）。
【０７１７】
ＬＣ／ＭＳ（方法１、ＥＳＩｐｏｓ）：Ｒｔ＝１．０７分、ｍ／ｚ＝３２５［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０７１８】
例１１０Ａ
ｔｅｒｔ−ブチル  ３，５−ジエチル−２，４−ジオキソ−１−（３，３，３−トリフルオロプロピル）−１，２，３，４−テトラヒドロチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボキシレート
【化１９３】
2016532721.tif 000197
【０７１９】
１．４８ｇ（４．５３ｍｍｏｌ）の炭酸セシウムを、１５ｍｌのＤＭＦ中９８０ｍｇ（３．０２ｍｍｏｌ）の例１０９Ａからの化合物の溶液に加え、混合物を室温で２０分間撹拌した。１．０２ｇ（４．５３ｍｍｏｌ）の３，３，３−トリフルオロ−１−ヨードプロパンを次いで加え、混合物をマイクロ波オーブン（照射パワーの動的制御を有するＢｉｏｔａｇｅ  Ｉｎｉｔｉａｔｏｒ）内で、１００℃で２時間撹拌した。室温まで冷却した後、約７５ｍｌの水を加え、混合物を酢酸エチルで抽出した。有機抽出物を水および飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄した。無水硫酸マグネシウムで乾燥させた後、混合物をろ過して濃縮した。得られた残渣を最初にＭＰＬＣ（Ｂｉｏｔａｇｅカートリッジ、５０ｇのシリカゲル、移動相シクロヘキサン／酢酸エチル  ２０：１）により粗く予備精製した。生成物含有画分を合わせて濃縮乾固させた。室温で、残渣を２０ｍｌのペンタンおよび約０．５ｍｌのジクロロメタンの混合物中で１６時間撹拌した。吸引ろ過および高真空下での乾燥の後に、標題化合物の第一の画分３２６ｍｇが得られた。撹拌物のろ液を濃縮し、残渣を分取ＨＰＬＣにより精製した（方法６）。これは、生成物画分の濃縮および高真空下での乾燥の後に、標題化合物の第二の画分５６５ｍｇを与えた。合計８９１ｍｇ（理論値の７０％）の標題化合物がこのように得られた。
【０７２０】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３、δ／ｐｐｍ）：４．１９（ｍ，２Ｈ）、４．０７（ｑｕａｒｔ，２Ｈ）、３．３８（ｑｕａｒｔ，２Ｈ）、２．７１−２．５９（ｍ，２Ｈ）、１．５９（ｓ，９Ｈ）、１．２６（ｔ，３Ｈ）、１．２３（ｔ，３Ｈ）。
【０７２１】
ＬＣ／ＭＳ（方法１、ＥＳＩｐｏｓ）：Ｒｔ＝１．３９分、ｍ／ｚ＝４２１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０７２２】
例１１１Ａ
３，５−ジエチル−２，４−ジオキソ−１−（３，３，３−トリフルオロプロピル）−１，２，３，４−テトラヒドロチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボン酸
【化１９４】
2016532721.tif 000198
【０７２３】
例４３Ａ中に記載されているプロセスと同様にして、６０ｍｌのジクロロメタン中１．１５ｇ（２．７３ｍｍｏｌ）の例１１０Ａからの化合物および２０ｍｌのトリフルオロ酢酸は、８５１ｍｇ（理論値の８５％）の標題化合物を与えた。
【０７２４】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６、δ／ｐｐｍ）：１３．４３（ｓ，ｂｒｏａｄ，１Ｈ）、４．１５（ｔ，２Ｈ）、３．９２（ｑｕａｒｔ，２Ｈ）、３．３５−３．２９（ｍ，２Ｈ，水シグナルにより部分的に不明瞭）、２．８６−２．７４（ｍ，２Ｈ）、１．１３５（ｔ，３Ｈ）、１．１３０（ｔ，３Ｈ）。
【０７２５】
ＬＣ／ＭＳ（方法１０、ＥＳＩｐｏｓ）：Ｒｔ＝１．２６分、ｍ／ｚ＝３６５［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０７２６】
例１１２Ａ
３−エチル−５−メチル−６−［（３−メチル−４−オキソピペリジン−１−イル）カルボニル］−１−（３，３，３−トリフルオロプロピル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン（ラセミ体）
【化１９５】
2016532721.tif 000199
【０７２７】
酸塩化物の調製：室温で、最初に２４９μｌ（２．８６ｍｍｏｌ）の塩化オキサリルを、次いで小滴のＤＭＦを、４ｍｌのジクロロメタン中２００ｍｇ（０．５７１ｍｍｏｌ）の例５２Ａからの化合物の溶液に加えた。反応混合物を室温で２．５時間撹拌した後、これをロータリーエバポレーター上で濃縮乾固させた。残った残渣を高真空下で乾燥させ、次いで次の部分的ステップにおいてさらに反応させた。
【０７２８】
アミドの調製：上で得られた酸塩化物を１ｍｌのジクロロメタン中に溶解し、５ｍｌのジクロロメタン中１７１ｍｇ（１．１４ｍｍｏｌ）の３−メチルピペリジン−４−オン塩酸塩および３９８μｌ（２．２８ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンの溶液を滴下して加えた。反応混合物を室温で２時間撹拌した。混合物をロータリーエバポレーター上で濃縮乾固させた後、粗精製の生成物を分取ＨＰＬＣにより精製した（方法６）。これは、生成物画分を合わせ、濃縮して高真空下で乾燥させた後に、２３６ｍｇ（理論値の８８％、純度９５％）の標題化合物を与えた。
【０７２９】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６、δ／ｐｐｍ）：４．１８−４．０９（ｍ，４Ｈ）、３．９２（ｑｕａｒｔ，２Ｈ）、３．５３−３．４５（ｍ，１Ｈ）、３．１９−３．１２（ｍ，１Ｈ）、２．８６−２．７４（ｍ，２Ｈ）、２．７１−２．６３（ｍ，１Ｈ）、２．６１−２．５２（ｍ，１Ｈ，ＤＭＳＯシグナルにより部分的に不明瞭）、２．４４（ｓ，３Ｈ）、２．３５（ｄｔ，１Ｈ）、１．１３（ｔ，３Ｈ）、０．９２（ｄ，３Ｈ）。
【０７３０】
ＬＣ／ＭＳ（方法１、ＥＳＩｐｏｓ）：Ｒｔ＝０．９３分、ｍ／ｚ＝４４６［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０７３１】
例１１３Ａ
１−［１−エチル−２，６−ジオキソ−４−（ピリジニウム−１−イル）−１，６−ジヒドロピリミジン−５（２Ｈ）−イリデン］−２，２−ジフルオロエタノレート
【化１９６】
2016532721.tif 000200
【０７３２】
室温で、３５ｍｌ（４３０ｍｍｏｌ）のピリジンを、１１０ｍｌのアセトニトリル中７．５ｇ（４３．０ｍｍｏｌ）の例１７Ａからの化合物の懸濁液に加えた。２１．４ｍｌ（１７２ｍｍｏｌ）のジフルオロ酢酸無水物を次いで徐々に滴下して加えた。添加が終わった後、撹拌を室温で１時間続けた。約３００ｍｌの水を次いで加え、混合物を各回約１００ｍｌの酢酸エチルで４回抽出した。有機抽出物を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、次いで濃縮乾固させた。室温で、残った固形物を５０ｍｌのジイソプロピルエーテルおよび５０ｍｌのジエチルエーテルの混合物中で撹拌した。これは、吸引ろ過および高真空下での乾燥の後に、６．３８ｇ（理論値の５０％）の標題化合物を与えた。
【０７３３】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６、δ／ｐｐｍ）：９．２０（ｄ，２Ｈ）、８．８０（ｔ，１Ｈ）、８．２５（ｔ，２Ｈ）、６．９７（ｔ，１Ｈ）、３．８９（ｑｕａｒｔ，２Ｈ）、１．１４（ｔ，３Ｈ）。
【０７３４】
ＬＣ／ＭＳ（方法１、ＥＳＩｐｏｓ）：Ｒｔ＝０．４６分、ｍ／ｚ＝２９６［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０７３５】
例１１４Ａ
エチル  ５−（ジフルオロメチル）−３−エチル−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボキシレート
【化１９７】
2016532721.tif 000201
【０７３６】
１．５ｍｌ（１３．８ｍｍｏｌ）のメルカプト酢酸エチルを、１５ｍｌのエタノール中２．０４ｇ（６．９２ｍｍｏｌ）の例１１３Ａからの化合物の懸濁液に加え、混合物を室温で５分間撹拌した。１．６１ｇ（１５．２ｍｍｏｌ）の炭酸ナトリウムを次いで加え、混合物をマイクロ波オーブン（照射パワーの動的制御を有するＢｉｏｔａｇｅ  Ｉｎｉｔｉａｔｏｒ）内で、１２０℃で１時間加熱した。３つのかかるバッチを合わせ、ロータリーエバポレーター上で濃縮乾固させた。残った残渣を約３００ｍｌの水中に取り入れ、酢酸の添加によりわずかに酸性化させ、各々約１００ｍｌのジクロロメタンで３回抽出した。有機抽出物を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、ろ過して濃縮した。残った固形物をシリカゲルカートリッジも対するクロマトグラフィー（Ｐｕｒｉｆｌａｓｈ、シクロヘキサン／酢酸エチル  グラジエント  ３：１→１：１）に供した。これは、生成物画分を蒸発させて残渣を高真空下で乾燥させた後に、８９０ｍｇ（理論値の１２％）の標題化合物を与えた。
【０７３７】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６、δ／ｐｐｍ）：１２．５９（ｓ，１Ｈ）、７．７１（ｔ，１Ｈ）、４．３２（ｑｕａｒｔ，２Ｈ）、３．８７（ｑｕａｒｔ，２Ｈ）、１．３０（ｔ，３Ｈ）、１．１３（ｔ，３Ｈ）。
【０７３８】
ＬＣ／ＭＳ（方法１、ＥＳＩｐｏｓ）：Ｒｔ＝０．８７分、ｍ／ｚ＝３１９［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０７３９】
例１１５Ａ
エチル  ５−（ジフルオロメチル）−３−エチル−２，４−ジオキソ−１−（３，３，３−トリフルオロプロピル）−１，２，３，４−テトラヒドロチエノ［２，３−ｄ］−ピリミジン−６−カルボキシレート
【化１９８】
2016532721.tif 000202
【０７４０】
１．３５ｇ（４．１５ｍｍｏｌ）の炭酸セシウムを、１２ｍｌのＤＭＦ中８８０ｍｇ（２．７６ｍｍｏｌ）の例１１４Ａからの化合物の溶液に加え、混合物を室温で２０分間撹拌した。９２９ｍｇ（４．１５ｍｍｏｌ）の３，３，３−トリフルオロ−１−ヨードプロパンを次いで加え、混合物を８０℃で２時間加熱した。室温まで冷却した後、混合物を約１００ｍｌの酢酸エチルで希釈し、連続して、各々の場合において約１００ｍｌの水で２回、約１００ｍｌの飽和塩化ナトリウム溶液で１回、洗浄した。無水硫酸マグネシウムで乾燥させた後、混合物をろ過して濃縮した。粗精製の生成物を分取ＨＰＬＣにより精製した（方法６）。生成物画分を合わせて濃縮し、残渣を高真空下で乾燥させた。７５０ｍｇ（理論値の６３％）の標題化合物が得られた。
【０７４１】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６、δ／ｐｐｍ）：７．７４（ｔ，１Ｈ）、４．３６（ｑｕａｒｔ，２Ｈ）、４．２０（ｔ，２Ｈ）、３．９２（ｑｕａｒｔ，２Ｈ）、２．８８−２．７６（ｍ，２Ｈ）、１．３２（ｔ，３Ｈ）、１．１４（ｔ，３Ｈ）。
【０７４２】
ＬＣ／ＭＳ（方法１、ＥＳＩｐｏｓ）：Ｒｔ＝１．１３分、ｍ／ｚ＝４１５［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０７４３】
例１１６Ａ
エチル  ５−（ジフルオロメチル）−３−エチル−２，４−ジオキソ−１−［２−（トリフルオロメトキシ）エチル］−１，２，３，４−テトラヒドロチエノ−［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボキシレート
【化１９９】
2016532721.tif 000203
【０７４４】
例１１５Ａ中に記載されているプロセスと同様にして、５００ｍｇ（１．５７ｍｍｏｌ）の例１１４Ａからの化合物および４５５ｍｇ（２．３６ｍｍｏｌ）の１−ブロモ−２−（トリフルオロメトキシ）エタン［市販品；文献：Ｐ．Ｅ．Ａｌｄｒｉｃｈ，Ｗ．Ａ．Ｓｈｅｐｐａｒｄ，Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．  １９６４，２９（１），１１−１５］は、３８５ｍｇ（理論値の５６％）の標題化合物を与えた。ここでは分取ＨＰＬＣによる粗精製の生成物の精製は、方法５に従って行った。
【０７４５】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６、δ／ｐｐｍ）：７．７３（ｔ，１Ｈ）、４．４３（ｔ，２Ｈ）、４．３５（ｑｕａｒｔ，２Ｈ）、４．３２（ｔ，２Ｈ）、３．９３（ｑｕａｒｔ，２Ｈ）、１．３１（ｔ，３Ｈ）、１．１４（ｔ，３Ｈ）。
【０７４６】
ＬＣ／ＭＳ（方法１、ＥＳＩｐｏｓ）：Ｒｔ＝１．１２分、ｍ／ｚ＝４３１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０７４７】
例１１７Ａ
ｔｅｒｔ−ブチル  ５−メチル−２，４−ジオキソ−３−（２−フェニルエチル）−１−［２−（トリフルオロメトキシ）エチル］−１，２，３，４−テトラヒドロチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボキシレート
【化２００】
2016532721.tif 000204
【０７４８】
１．２６ｇ（３．８８ｍｍｏｌ）の炭酸セシウムを、１５ｍｌのＤＭＦ中１．０ｇ（２．５９ｍｍｏｌ）の例８Ａからの化合物の溶液に加え、混合物を室温で２０分間撹拌した。７４９ｍｇ（３．８８ｍｍｏｌ）の１−ブロモ−２−（トリフルオロメトキシ）エタン［市販品；文献：Ｐ．Ｅ．Ａｌｄｒｉｃｈ，Ｗ．Ａ．Ｓｈｅｐｐａｒｄ，Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．  １９６４，２９（１），１１−１５］を次いで加え、混合物を８０℃で２時間加熱した。室温まで冷却した後、約３００ｍｌの水を加え、混合物を各々の場合において約７５ｍｌのジエチルエーテルで３回連続して抽出した。合わせた有機抽出物を各々の場合において約１００ｍｌの水および約１００ｍｌの飽和塩化ナトリウム溶液で１回洗浄した。無水硫酸マグネシウムで乾燥させた後、混合物をろ過して濃縮した。０℃で、粗精製の生成物を数滴のジクロロメタンが加えられた３０ｍｌのペンタンと共に撹拌した。固形物を吸引ろ過して分け、これは高真空下での乾燥の後に、標題化合物の第一の画分６６５ｍｇを与えた。濃縮された母液は、分取ＨＰＬＣによる精製（方法１５）の後に、標題化合物の第二の画分４０２ｍｇを与えた。合計１．０７ｇ（理論値の８２％）の標題化合物がこのようにして得られた。
【０７４９】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３、δ／ｐｐｍ）：７．３０−７．２０（ｍ，５Ｈ，ＣＨＣｌ３シグナルにより部分的に不明瞭）、４．２８（ｔ，２Ｈ）、４．２２（ｔ，２Ｈ）、４．２１（ｔ，２Ｈ）、２．９７−２．９３（ｍ，２Ｈ）、２．８５（ｓ，３Ｈ）、１．５９（ｓ，９Ｈ）。
【０７５０】
ＬＣ／ＭＳ（方法１、ＥＳＩｐｏｓ）：Ｒｔ＝１．４３分、ｍ／ｚ＝４９９［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０７５１】
例１１８Ａ
５−メチル−２，４−ジオキソ−３−（２−フェニルエチル）−１−［２−（トリフルオロメトキシ）エチル］−１，２，３，４−テトラヒドロチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボン酸
【化２０１】
2016532721.tif 000205
【０７５２】
１２．５ｍｌのトリフルオロ酢酸を２５ｍｌのジクロロメタン中１．０ｇ（２．０１ｍｍｏｌ）の例１１７Ａからの化合物の溶液に加え、混合物を室温で１時間撹拌した。反応混合物を次いでロータリーエバポレーター上で濃縮乾固させた。残った残渣を室温で、４０ｍｌのジエチルエーテルおよび２０ｍｌのペンタンの混合物中で一晩撹拌した。吸引ろ過および高真空下での乾燥の後に、標題化合物の第一の画分５５９ｍｇが得られた。濃縮された母液は、分取ＨＰＬＣによる精製（方法５）の後に、標題化合物の第二の画分２６６ｍｇを与えた。合計８２５ｍｇ（理論値の９２％）の標題化合物がこのようにして得られた。
【０７５３】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６、δ／ｐｐｍ）：１３．４２（ｂｒｏａｄ，１Ｈ）、７．３２−７．２７（ｍ，２Ｈ）、７．２４−７．１９（ｍ，３Ｈ）、４．３９（ｔ，２Ｈ）、４．２５（ｔ，２Ｈ）、４．１０−４．０６（ｍ，２Ｈ）、２．８７−２．８２（ｍ，２Ｈ）、２．７５（ｓ，３Ｈ）。
【０７５４】
ＬＣ／ＭＳ（方法１、ＥＳＩｐｏｓ）：Ｒｔ＝１．１１分、ｍ／ｚ＝４４３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０７５５】
例１１９Ａ
５−（ジフルオロメチル）−３−エチル−２，４−ジオキソ−１−（３，３，３−トリフルオロプロピル）−１，２，３，４−テトラヒドロチエノ［２，３−ｄ］−ピリミジン−６−カルボン酸
【化２０２】
2016532721.tif 000206
【０７５６】
例５５Ａの下で記載されているプロセスと同様にして、７３３ｍｇ（１．７７ｍｍｏｌ）の例１１５Ａからの化合物は、６６８ｍｇ（理論値の９５％）の標題化合物を与えた。
【０７５７】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６、δ／ｐｐｍ）：７．７７（ｔ，１Ｈ）、４．１９（ｔ，２Ｈ）、３．９２（ｑｕａｒｔ，２Ｈ）、２．８８−２．７５（ｍ，２Ｈ）、１．１４（ｔ，３Ｈ）。
【０７５８】
ＬＣ／ＭＳ（方法１、ＥＳＩｐｏｓ）：Ｒｔ＝０．８５分、ｍ／ｚ＝３８７［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０７５９】
例１２０Ａ
５−（ジフルオロメチル）−３−エチル−２，４−ジオキソ−１−［２−（トリフルオロメトキシ）エチル］−１，２，３，４−テトラヒドロチエノ［２，３−ｄ］−ピリミジン−６−カルボン酸
【化２０３】
2016532721.tif 000207
【０７６０】
例５５Ａの下で記載されているプロセスと同様にして、３６５ｍｇ（０．８４８ｍｍｏｌ）の例１１６Ａからの化合物は、３２０ｍｇ（理論値の９１％）の標題化合物を与えた。ここでは反応時間は３時間であった。
【０７６１】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６、δ／ｐｐｍ）：１４．３８（非常にｂｒｏａｄ，１Ｈ）、７．７７（ｔ，１Ｈ）、４．４３（ｔ，２Ｈ）、４．３０（ｔ，２Ｈ）、３．９２（ｑｕａｒｔ，２Ｈ）、１．１４（ｔ，３Ｈ）。
【０７６２】
ＬＣ／ＭＳ（方法１、ＥＳＩｐｏｓ）：Ｒｔ＝０．８５分、ｍ／ｚ＝４０３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０７６３】
例１２１Ａ
１−｛［５−メチル−２，４−ジオキソ−３−（２−オキソ−２−フェニルエチル）−１−（３，３，３−トリフルオロプロピル）−１，２，３，４−テトラヒドロチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル］カルボニル｝ピペリジン−４−イルアセテート
【化２０４】
2016532721.tif 000208
【０７６４】
例７８Ａ中に記載されているプロセスと同様にして、５００ｍｇ（１．１２ｍｍｏｌ）の例６０Ａからの化合物および１９０ｍｇ（１．２３ｍｍｏｌ）の２−クロロアセトフェノンは、５７３ｍｇ（理論値の８８％）の標題化合物を与えた。この場合、生成物の精製をＭＰＬＣ（Ｂｉｏｔａｇｅカートリッジ、５０ｇのシリカゲル、シクロヘキサン／酢酸エチル  グラジエント  ２：１→１：１）により行った。
【０７６５】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６、δ／ｐｐｍ）：８．１０（ｄ，２Ｈ）、７．７４（ｔ，１Ｈ）、７．６０（ｔ，２Ｈ）、５．４３（ｓ，２Ｈ）、４．９４−４．９０（ｍ，１Ｈ）、４．１９（ｔ，２Ｈ）、３．８０−３．７４（ｍ，２Ｈ）、３．４４−３．４０（ｍ，２Ｈ）、２．８６−２．７８（ｍ，２Ｈ）、２．３８（ｓ，３Ｈ）、２．０３（ｓ，３Ｈ）、１．９２−１．８７（ｍ，２Ｈ）、１．６０−１．５４（ｍ，２Ｈ）。
【０７６６】
ＬＣ／ＭＳ（方法１、ＥＳＩｐｏｓ）：Ｒｔ＝１．０６分、ｍ／ｚ＝５６６［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０７６７】
例１２２Ａ
１−｛［５−メチル−２，４−ジオキソ−３−（３，３，３−トリフルオロ−２−フェニルプロピル）−１−（３，３，３−トリフルオロプロピル）−１，２，３，４−テトラヒドロチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル］カルボニル｝ピペリジン−４−イルアセテート（ラセミ体）
【化２０５】
2016532721.tif 000209
【０７６８】
例６３Ａ中に記載されているプロセスと同様にして、１００ｍｇ（０．２２３ｍｍｏｌ）の例６０Ａからの化合物および６４ｍｇ（０．３３５ｍｍｏｌ）のラセミ体の３，３，３−トリフルオロ−２−フェニルプロパノール［Ｊ．Ｙ．Ｈａｍｉｌｔｏｎ  ｅｔ  ａｌ．，Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ  ２０１３，４５（１３），１８５７−１８６２と同様に調製］は、１１ｍｇ（理論値の７％）の標題化合物を与えた。２回目のバッチである２００ｍｇ（０．４４７ｍｍｏｌ）の例６０Ａからの化合物は、１７ｍｇ（理論値の６％）の標題化合物を与えた。
【０７６９】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３、δ／ｐｐｍ）：７．３７−７．３０（ｍ，５Ｈ）、５．０６−５．００（ｍ，１Ｈ）、４．６２−４．５０（ｍ，２Ｈ）、４．１６−３．９８（ｍ，３Ｈ）、３．８７−３．７９（ｍ，２Ｈ）、３．５４−３．４６（ｍ，２Ｈ）、２．５２−２．４０（ｍ，２Ｈ）、２．４７（ｓ，３Ｈ）、２．０９（ｓ，３Ｈ）、１．９８−１．９０（ｍ，２Ｈ）、１．７７−１．６８（ｍ，２Ｈ）。
【０７７０】
ＬＣ／ＭＳ（方法１、ＥＳＩｐｏｓ）：Ｒｔ＝１．１９分、ｍ／ｚ＝６２０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０７７１】
例１２３Ａ
１−｛［３−（４，４−ジフルオロブタ−３−エン−１−イル）−５−メチル−２，４−ジオキソ−１−（３，３，３−トリフルオロプロピル）−１，２，３，４−テトラヒドロチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル］カルボニル｝ピペリジン−４−イルアセテート
【化２０６】
2016532721.tif 000210
【０７７２】
例７８Ａ中に記載されているプロセスと同様にして、１００ｍｇ（０．２２３ｍｍｏｌ）の例６０Ａからの化合物および４６ｍｇ（０．２６８ｍｍｏｌ）の４−ブロモ−１，１−ジフルオロブテンは、９７ｍｇ（理論値の８０％）の標題化合物を与えた。
【０７７３】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６、δ／ｐｐｍ）：４．９５−４．８９（ｍ，１Ｈ）、４．５３（ｄｔｄ，１Ｈ）、４．１３（ｔ，２Ｈ）、３．９３（ｔ，２Ｈ）、３．７９−３．７１（ｍ，２Ｈ）、３．４４−３．３７（ｍ，２Ｈ，水シグナルにより部分的に不明瞭）、２．８５−２．７１（ｍ，２Ｈ）、２．３９（ｓ，３Ｈ）、２．２７（ｑｕａｒｔ，２Ｈ）、２．０２（ｓ，３Ｈ）、１．９２−１．８５（ｍ，２Ｈ）、１．６０−１．５２（ｍ，２Ｈ）。
【０７７４】
ＬＣ／ＭＳ（方法１、ＥＳＩｐｏｓ）：Ｒｔ＝１．１０分、ｍ／ｚ＝５３８［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０７７５】
例１２４Ａ
１−｛［３−（２−ヒドロキシ−２−フェニルエチル）−５−メチル−２，４−ジオキソ−１−（３，３，３−トリフルオロプロピル）−１，２，３，４−テトラヒドロチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル］カルボニル｝ピペリジン−４−イルアセテート（ラセミ体）
【化２０７】
2016532721.tif 000211
【０７７６】
室温で、少しずつ約２時間の時間をかけて、合計１８ｍｇ（０．４７６ｍｍｏｌ）の固体水素化ホウ素ナトリウムを、４０ｍｌのメタノールおよび１ｍｌのジクロロメタン中５３８ｍｇ（０．９５１ｍｍｏｌ）の例１２１Ａからの化合物の溶液に加えた。室温でさらに３０分後、水を加え、混合物を酢酸エチルで繰り返し抽出した。合わせた有機抽出物を飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、ろ過して濃縮した。得られた残渣を分取ＨＰＬＣにより精製した（方法１６）。これは、生成物画分を蒸発させて残渣を高真空下で乾燥させた後に、４３５ｍｇ（理論値の８０％）の標題化合物を与えた。
【０７７７】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６、δ／ｐｐｍ）：７．３８−７．３１（ｍ，４Ｈ）、７．２８−７．２３（ｍ，１Ｈ）、５．３９（ｄ，１Ｈ）、４．９６−４．８９（ｍ，２Ｈ）、４．２３（ｄｄ，１Ｈ）、４．１１（ｔ，２Ｈ）、３．８２（ｄｄ，１Ｈ）、３．７８−３．７２（ｍ，２Ｈ）、３．４４−３．３７（ｍ，２Ｈ）、２．７９−２．６７（ｍ，２Ｈ）、２．３９（ｓ，３Ｈ）、２．０３（ｓ，３Ｈ）、１．９３−１．８５（ｍ，２Ｈ）、１．６１−１．５２（ｍ，２Ｈ）。
【０７７８】
ＬＣ／ＭＳ（方法１、ＥＳＩｐｏｓ）：Ｒｔ＝０．９８分、ｍ／ｚ＝５６８［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０７７９】
例１２５Ａ
１−｛［３−（２−ヒドロキシ−２−フェニルエチル）−５−メチル−２，４−ジオキソ−１−（３，３，３−トリフルオロプロピル）−１，２，３，４−テトラヒドロチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル］カルボニル｝ピペリジン−４−イルアセテート（エナンチオマー１）
【化２０８】
2016532721.tif 000212
【０７８０】
４５２ｍｇ（０．７９６ｍｍｏｌ）の例１２４Ａからのラセミ化合物を２０ｍｌのエタノール／アセトニトリル（１：１）中に溶解し、４０回に分けて、キラル相に対する分取ＳＦＣ−ＨＰＬＣによりエナンチオマーへと分離した［カラム：Ｄａｉｃｅｌ  Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＩＣ  ５μｍ  ２５０ｍｍ×２０ｍｍ；移動相：二酸化炭素／メタノール  ６０：４０；流速：８０ｍｌ／分、温度：４０℃；検出：２１０ｎｍ］。これは、生成物画分を濃縮して残渣を高真空下で乾燥させた後に、２１０ｍｇ（理論値の９２％）のエナンチオマー１を与えた。
【０７８１】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６、δ／ｐｐｍ）：７．３８−７．３１（ｍ，４Ｈ）、７．２８−７．２３（ｍ，１Ｈ）、５．３９（ｄ，１Ｈ）、４．９６−４．８９（ｍ，２Ｈ）、４．２３（ｄｄ，１Ｈ）、４．１１（ｔ，２Ｈ）、３．８２（ｄｄ，１Ｈ）、３．７９−３．７１（ｍ，２Ｈ）、３．４７−３．３７（ｍ，２Ｈ）、２．８０−２．６６（ｍ，２Ｈ）、２．３９（ｓ，３Ｈ）、２．０３（ｓ，３Ｈ）、１．９３−１．８５（ｍ，２Ｈ）、１．６１−１．５２（ｍ，２Ｈ）。
【０７８２】
キラル分析的ＳＦＣ［カラム：Ｄａｉｃｅｌ  Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＩＣ  ５μｍ  ２５０ｍｍ×４．６ｍｍ；移動相：二酸化炭素／メタノール  ６０：４０；流速：３ｍｌ／分、温度：４０℃；検出：２１０ｎｍ］：Ｒｔ＝６．５３分；９９．９％  ｅｅ。
【０７８３】
例１２６Ａ
１−｛［３−（２−ヒドロキシ−２−フェニルエチル）−５−メチル−２，４−ジオキソ−１−（３，３，３−トリフルオロプロピル）−１，２，３，４−テトラヒドロチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル］カルボニル｝ピペリジン−４−イルアセテート（エナンチオマー２）
【化２０９】
2016532721.tif 000213
【０７８４】
４５２ｍｇ（０．７９６ｍｍｏｌ）の例１２４Ａからのラセミ化合物を２０ｍｌのエタノール／アセトニトリル（１：１）中に溶解し、４０回に分けて、キラル相に対する分取ＳＦＣ−ＨＰＬＣによりエナンチオマーへと分離した［カラム：Ｄａｉｃｅｌ  Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＩＣ  ５μｍ  ２５０ｍｍ×２０ｍｍ；移動相：二酸化炭素／メタノール  ６０：４０；流速：８０ｍｌ／分、温度：４０℃；検出：２１０ｎｍ］。これは、生成物画分を濃縮して残渣を高真空下で乾燥させた後に、２０６ｍｇ（理論値の９１％）のエナンチオマー２を与えた。
【０７８５】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６、δ／ｐｐｍ）：７．３８−７．３１（ｍ，４Ｈ）、７．２８−７．２３（ｍ，１Ｈ）、５．３９（ｄ，１Ｈ）、４．９６−４．８９（ｍ，２Ｈ）、４．２３（ｄｄ，１Ｈ）、４．１１（ｔ，２Ｈ）、３．８２（ｄｄ，１Ｈ）、３．７９−３．７１（ｍ，２Ｈ）、３．４７−３．３７（ｍ，２Ｈ）、２．７９−２．６６（ｍ，２Ｈ）、２．３９（ｓ，３Ｈ）、２．０３（ｓ，３Ｈ）、１．９３−１．８５（ｍ，２Ｈ）、１．６１−１．５２（ｍ，２Ｈ）。
【０７８６】
キラル分析的ＳＦＣ［カラム：Ｄａｉｃｅｌ  Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＩＣ  ５μｍ  ２５０ｍｍ×４．６ｍｍ；移動相：二酸化炭素／メタノール  ６０：４０；流速：３ｍｌ／分、温度：４０℃；検出：２１０ｎｍ］：Ｒｔ＝５．０４分；９９．９％  ｅｅ。
【０７８７】
例１２７Ａ
１−｛［３−（２−フルオロ−２−フェニルエチル）−５−メチル−２，４−ジオキソ−１−（３，３，３−トリフルオロプロピル）−１，２，３，４−テトラヒドロチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル］カルボニル｝ピペリジン−４−イルアセテート（エナンチオマー１）
【化２１０】
2016532721.tif 000214
【０７８８】
−２０℃で、０．５ｍｌのジクロロメタン中２８μｌ（０．２１１ｍｍｏｌ）のジエチルアミノサルファートリフルオリド（ＤＡＳＴ）の溶液を、５ｍｌのジクロロメタン中１００ｍｇ（０．１７６ｍｍｏｌ）の例１２５Ａからの化合物の溶液に滴下して加えた。反応混合物を次いで室温で３時間撹拌した。ジクロロメタン中の同量のＤＡＳＴを次いで再度加えた。さらに４時間の撹拌後、半飽和の炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、混合物をジクロロメタンで抽出した。有機抽出物を無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、ろ過して濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣにより精製した（方法５）。これは、生成物画分を濃縮して残渣を高真空下で乾燥させた後に、８４ｍｇ（理論値の８３％）の標題化合物を与えた。
【０７８９】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６、δ／ｐｐｍ）：７．４９−７．４０（ｍ，５Ｈ）、５．７７（ｄｄｄ，１Ｈ）、４．９２（ｍ，１Ｈ）、４．６３（ｍ，１Ｈ）、４．１６（ｔ，２Ｈ）、４．００（ｄｄｄ，１Ｈ）、３．８０−３．７２（ｍ，２Ｈ）、３．４５−３．３７（ｍ，２Ｈ）、２．８６−２．７４（ｍ，２Ｈ）、２．４１（ｓ，３Ｈ）、２．０３（ｓ，３Ｈ）、１．９３−１．８５（ｍ，２Ｈ）、１．６１−１．５２（ｍ，２Ｈ）。
【０７９０】
ＬＣ／ＭＳ（方法１、ＥＳＩｐｏｓ）：Ｒｔ＝１．１１分、ｍ／ｚ＝５７０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０７９１】
例１２８Ａ
１−｛［３−（２−フルオロ−２−フェニルエチル）−５−メチル−２，４−ジオキソ−１−（３，３，３−トリフルオロプロピル）−１，２，３，４−テトラヒドロチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル］カルボニル｝ピペリジン−４−イルアセテート（エナンチオマー２）
【化２１１】
2016532721.tif 000215
【０７９２】
−２０℃で、０．５ｍｌのジクロロメタン中２０μｌ（０．１４８ｍｍｏｌ）のジエチルアミノサルファートリフルオリド（ＤＡＳＴ）の溶液を、４ｍｌのジクロロメタン中７０ｍｇ（０．１２３ｍｍｏｌ）の例１２６Ａからの化合物の溶液に滴下して加えた。反応混合物を続いて−２０℃で１時間撹拌した。ジクロロメタン中の同量のＤＡＳＴを次いで再度加えた。−２０℃でさらに１時間後、冷浴を取り去り、撹拌を室温で続けた。室温で６時間後、半飽和の炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、混合物をジクロロメタンで抽出した。有機抽出物を無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、ろ過して濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣにより精製した（方法５）。これは、生成物画分を濃縮して残渣を高真空下で乾燥させた後に、６２ｍｇ（理論値の８８％）の標題化合物を与えた。
【０７９３】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６、δ／ｐｐｍ）：７．４９−７．４１（ｍ，５Ｈ）、５．７７（ｄｄｄ，１Ｈ）、４．９２（ｍ，１Ｈ）、４．６３（ｍ，１Ｈ）、４．１６（ｔ，２Ｈ）、３．９９（ｄｄｄ，１Ｈ）、３．８１−３．７２（ｍ，２Ｈ）、３．４５−３．３７（ｍ，２Ｈ）、２．８６−２．７４（ｍ，２Ｈ）、２．４１（ｓ，３Ｈ）、２．０３（ｓ，３Ｈ）、１．９３−１．８５（ｍ，２Ｈ）、１．６１−１．５２（ｍ，２Ｈ）。
【０７９４】
ＬＣ／ＭＳ（方法１、ＥＳＩｐｏｓ）：Ｒｔ＝１．１１分、ｍ／ｚ＝５７０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０７９５】
例１２９Ａ
１−｛［３−（２−ヒドロキシ−２−フェニルプロピル）−５−メチル−２，４−ジオキソ−１−（３，３，３−トリフルオロプロピル）−１，２，３，４−テトラヒドロチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル］カルボニル｝ピペリジン−４−イルアセテート（ラセミ体）
【化２１２】
2016532721.tif 000216
【０７９６】
１０５ｍｇ（０．１８６ｍｍｏｌ）の例１２１Ａからの化合物を３ｍｌの無水ＴＨＦ中に溶解し、１８６μｌ（０．１８６ｍｍｏｌ）の１Ｍ臭化メチルマグネシウムのＴＨＦ溶液を０℃で加えた。０℃で３時間後、同一の量のグリニャール試薬を加えた。さらに３０分後、約０．５ｍｌの飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、反応混合物を次いで酢酸エチルで希釈し、最後に無水硫酸マグネシウムを、水相を完全に取り入れる量で加えた。混合物を次いで吸引ろ過して分け、ろ液を蒸発させた。ろ液残渣を分取ＨＰＬＣにより精製した（方法５）。これは、生成物画分を合わせ、濃縮して高真空下で乾燥させた後に、５５ｍｇ（理論値の５０％）の標題化合物を与えた。
【０７９７】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６、δ／ｐｐｍ）：７．４８（ｄ，２Ｈ）、７．３０（ｔ，２Ｈ）、７．２１（ｔ，１Ｈ）、５．０４（ｓ，１Ｈ）、４．９６−４．８９（ｍ，１Ｈ）、４．１８（ｑｕａｒｔ，２Ｈ）、４．１２−４．０３（ｍ，２Ｈ）、３．７９−３．７２（ｍ，２Ｈ）、３．４４−３．３７（ｍ，２Ｈ）、２．７６−２．６４（ｍ，２Ｈ）、２．３６（ｓ，３Ｈ）、２．０３（ｓ，３Ｈ）、１．９３−１．８５（ｍ，２Ｈ）、１．６１−１．５２（ｍ，２Ｈ）、１．４２（ｓ，３Ｈ）。
【０７９８】
ＬＣ／ＭＳ（方法１、ＥＳＩｐｏｓ）：Ｒｔ＝１．１０分、ｍ／ｚ＝５８２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０７９９】
例１３０Ａ
１−｛［３−エチル−５−メチル−１−（３−メチルブチル）−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル］カルボニル｝ピペリジン−４−イルアセテート
【化２１３】
2016532721.tif 000217
【０８００】
例８３Ａ中に記載されているプロセスと同様にして、１５０ｍｇ（０．３９５ｍｍｏｌ）の例６２Ａからの化合物および１１７ｍｇ（０．５９３ｍｍｏｌ）の１−ヨード−３−メチルブタンは、１５０ｍｇ（理論値の８４％）の標題化合物を与えた。逸脱して、マイクロ波オーブン内での反応時間は６０分であって、分取ＨＰＬＣによる精製は方法６に従って行った。
【０８０１】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６、δ／ｐｐｍ）：４．９１（ｍ，１Ｈ）、３．９２−３．８７（ｍ，２Ｈ）、３．９１（ｑｕａｒｔ，２Ｈ）、３．７８−３．７１（ｍ，２Ｈ）、３．４０（ｍ，２Ｈ）、２．３９（ｓ，３Ｈ）、２．０２（ｓ，３Ｈ）、１．９１−１．８４（ｍ，２Ｈ）、１．６５（ｓｅｐｔ，１Ｈ）、１．６０−１．５４（ｍ，４Ｈ）、１．１２（ｔ，３Ｈ）、０．９５（ｄ，６Ｈ）。
【０８０２】
ＬＣ／ＭＳ（方法１、ＥＳＩｐｏｓ）：Ｒｔ＝１．１０分、ｍ／ｚ＝４５０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０８０３】
例１３１Ａ
１−｛［３−エチル−５−メチル−２，４−ジオキソ−１−（４，４，４−トリフルオロブチル）−１，２，３，４−テトラヒドロチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル］カルボニル｝ピペリジン−４−イルアセテート
【化２１４】
2016532721.tif 000218
【０８０４】
例８３Ａ中に記載されているプロセスと同様にして、１５０ｍｇ（０．３９５ｍｍｏｌ）の例６２Ａからの化合物および１４１ｍｇ（０．５９３ｍｍｏｌ）の４，４，４−トリフルオロ−１−ヨードブタンは、１６３ｍｇ（理論値の８４％）の標題化合物を与えた。逸脱して、マイクロ波オーブン内での反応時間は６０分であって、分取ＨＰＬＣによる精製は方法６に従って行われた。
【０８０５】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６、δ／ｐｐｍ）：４．９２（ｍ，１Ｈ）、３．９７（ｔ，２Ｈ）、３．９０（ｑｕａｒｔ，２Ｈ）、３．７９−３．７１（ｍ，２Ｈ）、３．４０（ｍ，２Ｈ）、２．４７−２．３８（ｍ，２Ｈ）、２．３９（ｓ，３Ｈ）、２．０２（ｓ，３Ｈ）、１．９５−１．８５（ｍ，４Ｈ）、１．６０−１．５１（ｍ，２Ｈ）、１．１３（ｔ，３Ｈ）。
【０８０６】
ＬＣ／ＭＳ（方法１、ＥＳＩｐｏｓ）：Ｒｔ＝１．０１分、ｍ／ｚ＝４９０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０８０７】
例１３２Ａ
１−｛［３−エチル−５−メチル−２，４−ジオキソ−１−（３，４，４−トリフルオロブタ−３−エン−１−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イル］カルボニル｝ピペリジン−４−イルアセテート
【化２１５】
2016532721.tif 000219
【０８０８】
例８３Ａ中に記載されているプロセスと同様にして、１５０ｍｇ（０．３９５ｍｍｏｌ）の例６２Ａからの化合物および１４０ｍｇ（０．５９３ｍｍｏｌ）の１，１，２−トリフルオロ−４−ヨードブタ−１−エンは、７２ｍｇ（理論値の３７％）の標題化合物を与えた。逸脱して、マイクロ波オーブン内での反応時間は９０分であって、分取ＨＰＬＣによる精製は方法６に従って行われた。
【０８０９】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６、δ／ｐｐｍ）：４．９１（ｍ，１Ｈ）、４．１０（ｔ，２Ｈ）、３．９１（ｑｕａｒｔ，２Ｈ）、３．７８−３．７０（ｍ，２Ｈ）、３．３９（ｍ，２Ｈ）、２．８２（ｍ，２Ｈ）、２．３９（ｓ，３Ｈ）、２．０２（ｓ，３Ｈ）、１．９１−１．８４（ｍ，２Ｈ）、１．６０−１．５１（ｍ，２Ｈ）、１．１２（ｔ，３Ｈ）。
【０８１０】
ＬＣ／ＭＳ（方法１、ＥＳＩｐｏｓ）：Ｒｔ＝１．００分、ｍ／ｚ＝４８８［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０８１１】
例１３３Ａ
６−クロロ−３−イソブチルピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン
【化２１６】
2016532721.tif 000220
【０８１２】
０℃の温度で、１８．８ｍｌ（２０１ｍｍｏｌ）のオキシ塩化リンを、４ｍｌの５０％濃度含水エタノールに慎重に加えた。続いて、同じく０℃で、４．１５ｇ（２２．６ｍｍｏｌ）の１−イソブチルピリミジン−２，４，６（１Ｈ，３Ｈ，５Ｈ）−トリオン［文献：Ｇ．Ｂｒｕｃｋｍａｎｎ，Ｓ．Ｄ．Ｉｓａａｃｓ，Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．  １９４９．７１（２），３９０−３９２］を少しずつ加えた。添加が終わった後、反応混合物を最初に５０℃で３０分間、次いで１００℃で２時間加熱した。室温まで冷却した後、反応混合物を約８０ｍｌの氷水中に注いだ。沈殿した固形物を吸引ろ過して分け、水で洗浄した。高真空下での乾燥は、３．２０ｇ（理論値の７０％）の標題化合物を与えた。
【０８１３】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６、δ／ｐｐｍ）：１２．３３（ｂｒ．ｓ，１Ｈ）、５．８９（ｓ，１Ｈ）、３．５６（ｄ，２Ｈ）、１．９９（ｍ，１Ｈ）、０．８３（ｄ，６Ｈ）。
【０８１４】
ＬＣ／ＭＳ（方法１、ＥＳＩｐｏｓ）：Ｒｔ＝０．６４分、ｍ／ｚ＝２０３／２０５［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０８１５】
例１３４Ａ
２，２−ジフルオロ−１−［１−イソブチル−２，６−ジオキソ−４−（ピリジニウム−１−イル）−１，６−ジヒドロピリミジン−５（２Ｈ）−イリデン］エタノレート
【化２１７】
2016532721.tif 000221
【０８１６】
室温で、１３ｍｌ（１５８ｍｍｏｌ）のピリジンを、３５ｍｌの酢酸エチル中３．２ｇ（１５．８ｍｍｏｌ）の例１３３Ａからの化合物の懸濁液に加えた。７．９ｍｌ（６３．２ｍｍｏｌ）のジフルオロ酢酸無水物を次いで徐々に滴下して加えた。滴下での添加が終わった後、撹拌を室温で１時間続けた。固形物を次いで吸引ろ過して分け、少量の酢酸エチルおよびペンタンで洗浄し、高真空下で乾燥させた。これは、２．３０ｇ（理論値の４５％）の標題化合物を与えた。
【０８１７】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６、δ／ｐｐｍ）：９．２２（ｄ，２Ｈ）、８．８０（ｔ，１Ｈ）、８．２５（ｔ，２Ｈ）、６．９５（ｔ，１Ｈ）、３．７０（ｄ，２Ｈ）、２．０８（ｍ，１Ｈ）、０．８９（ｄ，６Ｈ）。
【０８１８】
ＬＣ／ＭＳ（方法１、ＥＳＩｐｏｓ）：Ｒｔ＝０．６６分、ｍ／ｚ＝３２４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０８１９】
例１３５Ａ
エチル  ５−（ジフルオロメチル）−３−イソブチル−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボキシレート
【化２１８】
2016532721.tif 000222
【０８２０】
７５７μｌ（６．９０ｍｍｏｌ）のメルカプト酢酸エチルを、１４ｍｌのエタノール中１．１１ｇ（３．４５ｍｍｏｌ）の例１３４Ａからの化合物の懸濁液に加え、混合物を室温で５分間撹拌した。８０４ｍｇ（７．５９ｍｍｏｌ）の炭酸ナトリウムを次いで加え、混合物をマイクロ波オーブン（照射パワーの動的制御を有するＢｉｏｔａｇｅ  Ｉｎｉｔｉａｔｏｒ）内で、１２５℃で２時間加熱した。２つのかかるバッチを次いで合わせ、ロータリーエバポレーター上で濃縮乾固させた。残った残渣を約３００ｍｌの水中に取り入れ、酢酸の添加によりわずかに酸性化させ、各々約１００ｍｌのジクロロメタンで３回抽出した。有機抽出物を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、ろ過して濃縮した。残渣を少量のジクロロメタン中に懸濁し、室温で撹拌した。固形物を次いで吸引ろ過して分け、高真空下で乾燥させた。これは、１．５９ｇの標題化合物の第一の画分を与えた。ろ液を濃縮乾固させ、シリカゲルカートリッジに対するクロマトグラフィー（Ｂｉｏｔａｇｅ、１００ｇのシリカゲル、移動相シクロヘキサン／酢酸エチル  ３：１→１：１）に供した。生成物画分の蒸発および高真空下での残渣の乾燥は、３５５ｍｇの標題化合物の第二の画分を与えた。合計１．９４ｇ（理論値の８１％）の標題化合物がこのようにして得られた。
【０８２１】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６、δ／ｐｐｍ）：１２．５９（ｓ，１Ｈ）、７．７０（ｔ，１Ｈ）、４．３２（ｑｕａｒｔ，２Ｈ）、３．６８（ｄ，２Ｈ）、２．０３（ｍ，１Ｈ）、１．３０（ｔ，３Ｈ）、０．８６（ｄ，６Ｈ）。
【０８２２】
ＬＣ／ＭＳ（方法１、ＥＳＩｐｏｓ）：Ｒｔ＝０．９８分、ｍ／ｚ＝３４７［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０８２３】
例１３６Ａ
エチル  ５−（ジフルオロメチル）−３−イソブチル−２，４−ジオキソ−１−［２−（トリフルオロメトキシ）エチル］−１，２，３，４−テトラヒドロチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボキシレート
【化２１９】
2016532721.tif 000223
【０８２４】
８４７ｍｇ（２．６０ｍｍｏｌ）の炭酸セシウムを、９ｍｌのＤＭＦ中６００ｍｇ（１．７３ｍｍｏｌ）の例１３５Ａからの化合物の溶液に加え、混合物を室温で２０分間撹拌した。５０１ｍｇ（２．６０ｍｍｏｌ）の１−ブロモ−２−（トリフルオロメトキシ）エタン［市販品；文献：Ｐ．Ｅ．Ａｌｄｒｉｃｈ，Ｗ．Ａ．Ｓｈｅｐｐａｒｄ，Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．  １９６４，２９（１），１１−１５］を次いで加え、混合物をマイクロ波オーブン（照射パワーの動的制御を有するＢｉｏｔａｇｅ  Ｉｎｉｔｉａｔｏｒ）内で、１００℃で１時間加熱した。室温まで冷却した後、混合物を約８０ｍｌの酢酸エチルで希釈し、連続して、各々の場合において約８０ｍｌの水で２回、約８０ｍｌの飽和塩化ナトリウム溶液で１回洗浄した。無水硫酸マグネシウムで乾燥させた後、混合物をろ過して濃縮した。粗精製の生成物を分取ＨＰＬＣにより精製した（方法５）。生成物画分を合わせて濃縮し、残渣を高真空下で乾燥させた。５５３ｍｇ（理論値の６９％）の標題化合物が得られた。
【０８２５】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６、δ／ｐｐｍ）：７．７２（ｔ，１Ｈ）、４．４２（ｔ，２Ｈ）、４．３５（ｑｕａｒｔ，２Ｈ）、４．３２（ｔ，２Ｈ）、３．７４（ｄ，２Ｈ）、２．０３（ｍ，１Ｈ）、１．３１（ｔ，３Ｈ）、０．８６（ｄ，６Ｈ）。
【０８２６】
ＬＣ／ＭＳ（方法１、ＥＳＩｐｏｓ）：Ｒｔ＝１．２３分、ｍ／ｚ＝４５９［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０８２７】
例１３７Ａ
エチル  ５−（ジフルオロメチル）−３−イソブチル−２，４−ジオキソ−１−（３，３，３−トリフルオロプロピル）−１，２，３，４−テトラヒドロチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボキシレート
【化２２０】
2016532721.tif 000224
【０８２８】
例１３６Ａ中に記載されているプロセスと同様にして、６００ｍｇ（１．７３ｍｍｏｌ）の例１３５Ａからの化合物および５８２ｍｇ（２．６０ｍｍｏｌ）の３，３，３−トリフルオロ−１−ヨードプロパンは、５７０ｍｇ（理論値の７４％）の標題化合物を与えた。ここでは分取ＨＰＬＣによる精製は方法６に従って行われた。
【０８２９】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６、δ／ｐｐｍ）：７．７３（ｔ，１Ｈ）、４．３６（ｑｕａｒｔ，２Ｈ）、４．２１（ｔ，２Ｈ）、３．７３（ｄ，２Ｈ）、２．８１（ｍ，２Ｈ）、２．０３（ｍ，１Ｈ）、１．３２（ｔ，３Ｈ）、０．８７（ｄ，６Ｈ）。
【０８３０】
ＬＣ／ＭＳ（方法１、ＥＳＩｐｏｓ）：Ｒｔ＝１．２２分、ｍ／ｚ＝４４３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０８３１】
例１３８Ａ
５−（ジフルオロメチル）−３−イソブチル−２，４−ジオキソ−１−［２−（トリフルオロメトキシ）エチル］−１，２，３，４−テトラヒドロチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボン酸
【化２２１】
2016532721.tif 000225
【０８３２】
１．７３ｍｌ（１．７３ｍｍｏｌ）の１Ｍ水酸化リチウム水溶液を、１２ｍｌのエタノール中５３０ｍｇ（１．１６ｍｍｏｌ）の例１３６Ａからの化合物の溶液に加え、混合物を室温で３時間撹拌した。全ての揮発性構成成分を次いでロータリーエバポレーター上で除去した。残った残渣を水中に取り入れ、約１．５ｍｌの１Ｍ塩酸で酸性化させた。生成物を沈殿析出させ、吸引ろ過して分け、水で洗浄し、高真空下で乾燥させた。４６６ｍｇ（理論値の９３％）の標題化合物が得られた。
【０８３３】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６、δ／ｐｐｍ）：１４．４３（非常にｂｒｏａｄ，約１Ｈ）、７．７６（ｔ，１Ｈ）、４．４２（ｔ，２Ｈ）、４．３０（ｔ，２Ｈ）、３．７４（ｄ，２Ｈ）、２．０３（ｍ，１Ｈ）、０．８６（ｄ，６Ｈ）。
【０８３４】
ＬＣ／ＭＳ（方法１、ＥＳＩｐｏｓ）：Ｒｔ＝０．９９分、ｍ／ｚ＝４３１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０８３５】
例１３９Ａ
５−（ジフルオロメチル）−３−イソブチル−２，４−ジオキソ−１−（３，３，３−トリフルオロプロピル）−１，２，３，４−テトラヒドロチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボン酸
【化２２２】
2016532721.tif 000226
【０８３６】
例１３８Ａの下で記載されているプロセスと同様にして、５４０ｍｇ（１．２２ｍｍｏｌ）の例１３７Ａからの化合物は、４６３ｍｇ（理論値の９１％）の標題化合物を与えた。
【０８３７】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６、δ／ｐｐｍ）：１４．３９（非常にｂｒｏａｄ，約１Ｈ）、７．７７（ｔ，１Ｈ）、４．１９（ｔ，２Ｈ）、３．７３（ｄ，２Ｈ）、２．８１（ｍ，２Ｈ）、２．０３（ｍ，１Ｈ）、０．８６（ｄ，６Ｈ）。
【０８３８】
ＬＣ／ＭＳ（方法１、ＥＳＩｐｏｓ）：Ｒｔ＝０．９８分、ｍ／ｚ＝４１５［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０８３９】
例１４０Ａ
ｔｅｒｔ−ブチル  ５−（ブロモメチル）−２，４−ジオキソ−３−プロピル−１−（３，３，３−トリフルオロプロピル）−１，２，３，４−テトラヒドロチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボキシレート
【化２２３】
2016532721.tif 000227
【０８４０】
５ｍｌの無水アセトニトリル中２００ｍｇ（０．４７６ｍｍｏｌ）の例９８Ａからの化合物、１７８ｍｇ（０．９９９ｍｍｏｌ）のＮ−ブロモスクシンイミド（ＮＢＳ）および７．８ｍｇ（０．０４８ｍｍｏｌ）の２，２’−アゾビス（２−メチルプロピオニトリル）（ＡＩＢＮ）を、還流下で約１６時間加熱した。全ての揮発性構成成分を、次いでロータリーエバポレーター上で実質的に除去した。残った残渣を、移動相としてジクロロメタンを用いてシリカゲルを通した吸引ろ過を使って精製した。これは、生成物画分を合わせ、濃縮して高真空下で乾燥させた後に、２１３ｍｇ（理論値の８９％）の標題化合物を与えた。
【０８４１】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６、δ／ｐｐｍ）：５．２１（ｓ，２Ｈ）、４．１７（ｔ，２Ｈ）、３．８５（ｔ，２Ｈ）、２．８７−２．７５（ｍ，２Ｈ）、１．６３−１．５３（ｍ，２Ｈ）、１．５７（ｓ，９Ｈ）、０．８８（ｔ，３Ｈ）。
【０８４２】
ＬＣ／ＭＳ（方法１、ＥＳＩｐｏｓ）：Ｒｔ＝１．３４分、ｍ／ｚ＝４９９／５０１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０８４３】
例１４１Ａ
ｔｅｒｔ−ブチル  ５−（ブロモメチル）−３−エチル−２，４−ジオキソ−１−（３，３，３−トリフルオロプロピル）−１，２，３，４−テトラヒドロチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボキシレート
【化２２４】
2016532721.tif 000228
【０８４４】
例１４０Ａ中に記載されているプロセスと同様にして、４．４０ｇ（１０．８ｍｍｏｌ）の例３５Ａからの化合物、２．０２ｇ（１１．４ｍｍｏｌ）のＮ−ブロモスクシンイミド（ＮＢＳ）および８９ｍｇ（０．５４１ｍｍｏｌ）の２，２’−アゾビス（２−メチルプロピオニトリル）（ＡＩＢＮ）は、４．５６ｇ（理論値の８２％、純度９５％）の標題化合物を与えた。
【０８４５】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６、δ／ｐｐｍ）：５．２１（ｓ，２Ｈ）、４．１７（ｔ，２Ｈ）、３．９３（ｑｕａｒｔ，２Ｈ）、２．８８−２．７６（ｍ，２Ｈ）、１．５７（ｓ，９Ｈ）、１．１５（ｔ，３Ｈ）。
【０８４６】
ＬＣ／ＭＳ（方法１、ＥＳＩｐｏｓ）：Ｒｔ＝１．３１分；イオン化されず。
【０８４７】
例１４２Ａ
ｔｅｒｔ−ブチル  ５−ホルミル−２，４−ジオキソ−３−プロピル−１−（３，３，３−トリフルオロプロピル）−１，２，３，４−テトラヒドロチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボキシレート
【化２２５】
2016532721.tif 000229
【０８４８】
３８５ｍｇの分子ふるい（４Å）、および−１０℃の温度で少量ずつの合計１８１ｍｇ（１．５４ｍｍｏｌ）のＮ−メチルモルフォリン  Ｎ−オキシド（ＮＭＯ）を、５ｍｌの無水アセトニトリル中３８５ｍｇ（０．７７１ｍｍｏｌ）の例１４０Ａからの化合物の溶液に加えた。反応混合物を次いで室温で４時間撹拌した。混合物を次いで少量のキーゼルグールを通してろ過し、ろ液を濃縮乾固させた。得られた残渣を２０ｍｌのジイソプロピルエーテル／酢酸エチル（１：１）中に取り入れ、各々の場合において１０ｍｌのクエン酸水溶液で２回、１０ｍｌの飽和塩化ナトリウム水溶液で１回、連続的に洗浄した。無水硫酸マグネシウムで乾燥させた後、混合物をろ過して濃縮した。高真空下での残渣の乾燥は、２４７ｍｇ（理論値の７３％）の標題化合物を与えた。
【０８４９】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６、δ／ｐｐｍ）：１０．３６（ｓ，１Ｈ）、４．１９（ｔ，２Ｈ）、３．８１（ｔ，２Ｈ）、２．８８−２．７６（ｍ，２Ｈ）、１．６１−１．５１（ｍ，２Ｈ）、１．５０（ｓ，９Ｈ）、０．８６（ｔ，３Ｈ）。
【０８５０】
ＬＣ／ＭＳ（方法１、ＥＳＩｐｏｓ）：Ｒｔ＝１．２２分、ｍ／ｚ＝４３５［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０８５１】
例１４３Ａ
ｔｅｒｔ−ブチル  ３−エチル−５−ホルミル−２，４−ジオキソ−１−（３，３，３−トリフルオロプロピル）−１，２，３，４−テトラヒドロチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボキシレート
【化２２６】
2016532721.tif 000230
【０８５２】
例１４２Ａ中に記載されているプロセスと同様にして、３．７５ｇ（７．７３ｍｍｏｌ）の例１４１Ａからの化合物および１．８１ｇ（１５．４ｍｍｏｌ）のＮ−メチルモルフォリン  Ｎ−オキシド（ＮＭＯ）は、２．３８ｇ（理論値の７３％）の標題化合物を与えた。この場合の反応時間は、５時間であった。
【０８５３】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６、δ／ｐｐｍ）：１０．３６（ｓ，１Ｈ）、４．１９（ｔ，２Ｈ）、３．８８（ｑｕａｒｔ，２Ｈ）、２．８８−２．７６（ｍ，２Ｈ）、１．５０（ｓ，９Ｈ）、１．１２（ｔ，３Ｈ）。
【０８５４】
ＬＣ／ＭＳ（方法１、ＥＳＩｐｏｓ）：Ｒｔ＝１．１５分、ｍ／ｚ＝４２１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０８５５】
例１４４Ａ
ｔｅｒｔ−ブチル  ５−（ジフルオロメチル）−２，４−ジオキソ−３−プロピル−１−（３，３，３−トリフルオロプロピル）−１，２，３，４−テトラヒドロチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボキシレート
【化２２７】
2016532721.tif 000231
【０８５６】
０℃で、２１８ｍｇ（１．３５ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジエチルアミノサルファートリフルオリド（ＤＡＳＴ）を、５ｍｌのジクロロメタン中２３５ｍｇ（０．５４１ｍｍｏｌ）の例１４２Ａからの化合物の溶液に加えた。混合物を次いで室温で３時間撹拌した。０．５ｍｌの飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を次いで加え、混合物を室温で数分間撹拌した。混合物を次いで５ｍｌの酢酸エチルで希釈し、固体無水硫酸マグネシウムを、水相を完全に取り入れるのに必要とされる量で添加した。混合物をろ過し、残渣を少量の酢酸エチルで洗浄し、ろ液を濃縮した。得られた固形物を分取ＨＰＬＣにより精製した（方法６）。これは、生成物画分の濃縮および真空下での乾燥の後に、１９８ｍｇ（理論値の８０％）の標題化合物を与えた。
【０８５７】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６、δ／ｐｐｍ）：７．７１（ｔ，１Ｈ）、４．１９（ｔ，２Ｈ）、３．８４（ｔ，２Ｈ）、２．８７−２．７５（ｍ，２Ｈ）、１．６２−１．５３（ｍ，２Ｈ）、１．５５（ｓ，９Ｈ）、０．８８（ｔ，３Ｈ）。
【０８５８】
ＬＣ／ＭＳ（方法１、ＥＳＩｐｏｓ）：Ｒｔ＝１．３２分、ｍ／ｚ＝４５７［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０８５９】
例１４５Ａ
ｔｅｒｔ−ブチル  ３−エチル−５−（フルオロメチル）−２，４−ジオキソ−１−（３，３，３−トリフルオロプロピル）−１，２，３，４−テトラヒドロチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボキシレート
【化２２８】
2016532721.tif 000232
【０８６０】
４００ｍｇの分子ふるい（４Å）および２ｍｌ（１．９８ｍｍｏｌ）の１Ｍフッ化テトラ−ｎ−ブチルアンモニウム（ＴＢＡＦ）のＴＨＦ溶液を、１６ｍｌの無水アセトニトリル中８００ｍｇ（１．６５ｍｍｏｌ）の例１４１Ａからの化合物の溶液に加えた。混合物を室温で約１６時間撹拌した後、これをろ過し、ろ液を濃縮乾固させた。得られた残渣を分取ＨＰＬＣにより精製した（方法１８）。これは、生成物画分の濃縮および高真空下での乾燥の後に、４５０ｍｇ（理論値の６０％、純度９４％）の標題化合物を与えた。
【０８６１】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６、δ／ｐｐｍ）：５．９３（ｄ，２Ｈ）、４．１９（ｔ，２Ｈ）、３．９３（ｑｕａｒｔ，２Ｈ）、２．８８−２．７６（ｍ，２Ｈ）、１．５５（ｓ，９Ｈ）、１．１４（ｔ，３Ｈ）。
【０８６２】
ＬＣ／ＭＳ（方法１、ＥＳＩｐｏｓ）：Ｒｔ＝１．２１分、ｍ／ｚ＝４２５［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０８６３】
例１４６Ａ
ｔｅｒｔ−ブチル  ３−エチル−５−（１−ヒドロキシエチル）−２，４−ジオキソ−１−（３，３，３−トリフルオロプロピル）−１，２，３，４−テトラヒドロチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボキシレート（ラセミ体）
【化２２９】
2016532721.tif 000233
【０８６４】
０℃で、ＴＨＦ／トルエンの混合物中の１．９ｍｌの１．４Ｍ臭化メチルマグネシウム溶液を、２４ｍｌの無水ＴＨＦ中１．０ｇ（２．３８ｍｍｏｌ）の例１４３Ａからの化合物の溶液に滴下して加えた。反応混合物を０℃で１時間撹拌した後、５ｍｌの水をこの温度で加えた。混合物を室温まで温め、次いで酢酸エチルで抽出した。有機抽出物を水および飽和塩化ナトリウム溶液で連続的に洗浄した。無水硫酸ナトリウムで乾燥させた後、混合物をろ過して濃縮した。得られた残渣を分取ＨＰＬＣにより精製した（方法１８）。生成物画分を合わせて濃縮し、残渣を高真空下で乾燥させた。４８０ｍｇ（理論値の４６％）の標題化合物が得られた。
【０８６５】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６、δ／ｐｐｍ）：５．７６（ｂｒｏａｄ，１Ｈ）、４．１８（ｔ，２Ｈ）、３．９７（ｑｕａｒｔ，２Ｈ）、２．８８−２．７６（ｍ，２Ｈ）、１．５４（ｓ，９Ｈ）、１．４１（ｄ，３Ｈ）、１．１６（ｔ，３Ｈ）。
【０８６６】
ＬＣ／ＭＳ（方法１、ＥＳＩｐｏｓ）：Ｒｔ＝１．２２分、ｍ／ｚ＝４３７［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０８６７】
例１４７Ａ
ｔｅｒｔ−ブチル  ３−エチル−５−（１−フルオロエチル）−２，４−ジオキソ−１−（３，３，３−トリフルオロプロピル）−１，２，３，４−テトラヒドロチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボキシレート（ラセミ体）
【化２３０】
2016532721.tif 000234
【０８６８】
０℃で、４０５ｍｇ（０．９１６ｍｍｏｌ）の５０％濃度ビス（２−メトキシエチル）アミノサルファートリフルオリド（Ｄｅｏｘｏ−Ｆｌｕｏｒ（登録商標））のＴＨＦ溶液を、９．２ｍｌのジクロロメタン中４００ｍｇ（０．９１６ｍｍｏｌ）の例１４６Ａからの化合物の溶液に加えた。室温で３０分間撹拌した後、さらに２０３ｍｇ（０．４５８ｍｍｏｌ）のＤｅｏｘｏ−Ｆｌｕｏｒ（登録商標）溶液を加えた。さらに３０分の撹拌後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、混合物を酢酸エチルで抽出した。有機抽出物を水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。これは、ろ過、濃縮および高真空下での乾燥の後に、４３０ｍｇ（理論値の９０％、純度８５％）の標題化合物を与えた。
【０８６９】
ＬＣ／ＭＳ（方法１、ＥＳＩｐｏｓ）：Ｒｔ＝１．２８分、ｍ／ｚ＝４３９［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０８７０】
例１４８Ａ
５−（ジフルオロメチル）−２，４−ジオキソ−３−プロピル−１−（３，３，３−トリフルオロプロピル）−１，２，３，４−テトラヒドロチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボン酸
【化２３１】
2016532721.tif 000235
【０８７１】
１ｍｌのトリフルオロ酢酸を、２ｍｌのジクロロメタン中１９０ｍｇ（０．４１６ｍｍｏｌ）の例１４４Ａからの化合物の溶液に加え、混合物を室温で３時間撹拌した。反応混合物を次いでロータリーエバポレーター上で濃縮乾固させた。残った残渣を各々の場合において５ｍｌのジクロロメタン中に２回溶解し、各々の場合において再度濃縮した。高真空下で乾燥させた後、１６６ｍｇ（理論値の９７％、９７％純度）の標題化合物が得られた。
【０８７２】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６、δ／ｐｐｍ）：１４．４３（非常にｂｒｏａｄ，約１Ｈ）、７．７６（ｔ，１Ｈ）、４．１９（ｔ，２Ｈ）、３．８４（ｔ，２Ｈ）、２．８７−２．７５（ｍ，２Ｈ）、１．６２−１．５３（ｍ，２Ｈ）、０．８８（ｔ，３Ｈ）。
【０８７３】
ＬＣ／ＭＳ（方法１、ＥＳＩｐｏｓ）：Ｒｔ＝０．９１分、ｍ／ｚ＝４０１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０８７４】
例１４９Ａ
３−エチル−５−（フルオロメチル）−２，４−ジオキソ−１−（３，３，３−トリフルオロプロピル）−１，２，３，４−テトラヒドロチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボン酸
【化２３２】
2016532721.tif 000236
【０８７５】
例１４８Ａの下で記載されているプロセスと同様にして、４５０ｍｇ（１．０６ｍｍｏｌ）の例１４５Ａからの化合物は、３９０ｍｇ（理論値の９２％、純度９３％）の標題化合物を与えた。
【０８７６】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６、δ／ｐｐｍ）：１４．０４（非常にｂｒｏａｄ，約１Ｈ）、５．９５（ｄ，２Ｈ）、４．１８（ｔ，２Ｈ）、３．９３（ｑｕａｒｔ，２Ｈ）、２．８７−２．７５（ｍ，２Ｈ）、１．１４（ｔ，３Ｈ）。
【０８７７】
ＬＣ／ＭＳ（方法１、ＥＳＩｐｏｓ）：Ｒｔ＝０．８６分、ｍ／ｚ＝３６９［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０８７８】
例１５０Ａ
３−エチル−５−（１−フルオロエチル）−２，４−ジオキソ−１−（３，３，３−トリフルオロプロピル）−１，２，３，４−テトラヒドロチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボン酸（ラセミ体）
【化２３３】
2016532721.tif 000237
【０８７９】
例１４８Ａの下で記載されているプロセスと同様にして、４３０ｍｇ（０．８３４ｍｍｏｌ、純度８５％）の例１４７Ａからの化合物は、２９０ｍｇ（理論値の７７％、純度８５％）の標題化合物を与えた。
【０８８０】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６、δ／ｐｐｍ）：１３．９１（非常にｂｒｏａｄ，約１Ｈ）、６．７５（ｑｕａｒｔのｄ，１Ｈ）、４．１７（ｔ，２Ｈ）、３．９２（ｑｕａｒｔ，２Ｈ）、２．８７−２．７５（ｍ，２Ｈ）、１．７３（ｄｄ，３Ｈ）、１．１４（ｔ，３Ｈ）。
【０８８１】
ＬＣ／ＭＳ（方法１、ＥＳＩｐｏｓ）：Ｒｔ＝０．８９分、ｍ／ｚ＝３８３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０８８２】
例１５１Ａ
ｔｅｒｔ−ブチル  ５−（ブロモメチル）−２，４−ジオキソ−３−プロピル−１−［２−（トリフルオロメトキシ）エチル］−１，２，３，４−テトラヒドロチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボキシレート
【化２３４】
2016532721.tif 000238
【０８８３】
例１４０Ａ中に記載されているプロセスと同様にして、２．０ｇ（４．５８ｍｍｏｌ）の例９５Ａからの化合物、８５６ｍｇ（４．８１ｍｍｏｌ）のＮ−ブロモスクシンイミド（ＮＢＳ）および３８ｍｇ（０．２２９ｍｍｏｌ）の２，２’−アゾビス（２−メチルプロピオニトリル）（ＡＩＢＮ）は、１．９０ｇ（理論値の８０％）の標題化合物を与えた。この場合の反応時間は１時間であった。
【０８８４】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６、δ／ｐｐｍ）：５．２０（ｓ，２Ｈ）、４．４２（ｔ，２Ｈ）、４．２７（ｔ，２Ｈ）、３．８６（ｔ，２Ｈ）、１．６３−１．５４（ｍ，２Ｈ）、１．５６（ｓ，９Ｈ）、０．８８（ｔ，３Ｈ）。
【０８８５】
ＬＣ／ＭＳ（方法１、ＥＳＩｐｏｓ）：Ｒｔ＝１．３７分、ｍ／ｚ＝５１５／５１７［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０８８６】
例１５２Ａ
ｔｅｒｔ−ブチル  ５−ホルミル−２，４−ジオキソ−３−プロピル−１−［２−（トリフルオロメトキシ）エチル］−１，２，３，４−テトラヒドロチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボキシレート
【化２３５】
2016532721.tif 000239
【０８８７】
例１４２Ａ中に記載されているプロセスと同様にして、１．８０ｇ（３．４９ｍｍｏｌ）の例１５１Ａからの化合物および８１８ｍｇ（６．９９ｍｍｏｌ）のＮ−メチルモルフォリン  Ｎ−オキシド（ＮＭＯ）は、１．１７ｇ（理論値の７４％）の標題化合物を与えた。この場合の反応時間は５時間であった。
【０８８８】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６、δ／ｐｐｍ）：１０．３５（ｓ，１Ｈ）、４．４３（ｔ，２Ｈ）、４．２９（ｔ，２Ｈ）、３．８１（ｔ，２Ｈ）、１．６１−１．５１（ｍ，２Ｈ）、１．５０（ｓ，９Ｈ）、０．８５（ｔ，３Ｈ）。
【０８８９】
ＬＣ／ＭＳ（方法１、ＥＳＩｐｏｓ）：Ｒｔ＝１．２１分、ｍ／ｚ＝４５１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０８９０】
例１５３Ａ
ｔｅｒｔ−ブチル  ５−（ジフルオロメチル）−２，４−ジオキソ−３−プロピル−１−［２−（トリフルオロメトキシ）エチル］−１，２，３，４−テトラヒドロチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボキシレート
【化２３６】
2016532721.tif 000240
【０８９１】
例１４４Ａ中に記載されているプロセスと同様にして、１．１１ｇ（２．４７ｍｍｏｌ）の例１５２Ａからの化合物および９９８ｍｇ（６．１９ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジエチルアミノサルファートリフルオリド（ＤＡＳＴ）は、９３５ｍｇ（理論値の７９％）の標題化合物を与えた。ここでは生成物の精製をシリカゲルカートリッジに対するクロマトグラフィー（Ｂｉｏｔａｇｅ、５０ｇのシリカゲル、移動相：５：１  シクロヘキサン／酢酸エチル）により行った。
【０８９２】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６、δ／ｐｐｍ）：７．７１（ｔ，１Ｈ）、４．４２（ｔ，２Ｈ）、４．３０（ｔ，２Ｈ）、３．８５（ｔ，２Ｈ）、１．６２−１．５２（ｍ，２Ｈ）、１．５４（ｓ，９Ｈ）、０．８７（ｔ，３Ｈ）。
【０８９３】
ＬＣ／ＭＳ（方法１、ＥＳＩｐｏｓ）：Ｒｔ＝１．２９分、ｍ／ｚ＝４７３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０８９４】
例１５４Ａ
５−（ジフルオロメチル）−２，４−ジオキソ−３−プロピル−１−［２−（トリフルオロメトキシ）エチル］−１，２，３，４−テトラヒドロチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボン酸
【化２３７】
2016532721.tif 000241
【０８９５】
例１４８Ａの下で記載されているプロセスと同様にして、９１６ｍｇ（１．９４ｍｍｏｌ）の例１５３Ａからの化合物は、８０６ｍｇ（理論値の９８％）の標題化合物を与えた。
【０８９６】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６、δ／ｐｐｍ）：１４．３４（非常にｂｒｏａｄ，１Ｈ）、７．７６（ｔ，１Ｈ）、４．４２（ｔ，２Ｈ）、４．３０（ｔ，２Ｈ）、３．８５（ｔ，２Ｈ）、１．６２−１．５３（ｍ，２Ｈ）、０．８７（ｔ，３Ｈ）。
【０８９７】
ＬＣ／ＭＳ（方法１、ＥＳＩｐｏｓ）：Ｒｔ＝０．８８分、ｍ／ｚ＝４１７［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０８９８】
例１５５Ａ
ｔｅｒｔ−ブチル  １−エチル−５−メチル−２，４−ジオキソ−３−プロピル−１，２，３，４−テトラヒドロチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボキシレート
【化２３８】
2016532721.tif 000242
【０８９９】
４．５２ｇ（１３．９ｍｍｏｌ）の炭酸セシウムを、３６ｍｌのＤＭＦ中３．０ｇ（９．２５ｍｍｏｌ）の例９１Ａからの化合物の溶液に加え、混合物を室温で１０分間撹拌した。１．１ｍｌ（１３．９ｍｍｏｌ）のヨードエタンを次いで加え、混合物をマイクロ波オーブン（照射パワーの動的制御を有するＢｉｏｔａｇｅ  Ｉｎｉｔｉａｔｏｒ）内で、１００℃で１時間撹拌した。室温まで冷却した後、混合物を酢酸エチルで希釈し、水および飽和塩化ナトリウム溶液で連続的に洗浄した。無水硫酸マグネシウムで乾燥させた後、混合物をろ過して濃縮した。粗精製の生成物をＭＰＬＣ（１００ｇのシリカゲルを有するＢｉｏｔａｇｅカートリッジ、移動相：２０：１  シクロヘキサン／酢酸エチル）により精製した。生成物画分を合わせて濃縮した。残渣を高真空下で乾燥させた後に、３．０６ｇ（理論値の９３％）の標題化合物が得られた。
【０９００】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６、δ／ｐｐｍ）：３．９４（ｑｕａｒｔ，２Ｈ）、３．８２（ｍ，２Ｈ）、２．７５（ｓ，３Ｈ）、１．６１−１．５１（ｍ，２Ｈ）、１．５３（ｓ，９Ｈ）、１．２５（ｔ，３Ｈ）、０．８７（ｔ，３Ｈ）。
【０９０１】
ＬＣ／ＭＳ（方法１、ＥＳＩｐｏｓ）：Ｒｔ＝１．３４分、ｍ／ｚ＝３５３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０９０２】
例１５６Ａ
ｔｅｒｔ−ブチル  ５−（ブロモメチル）−１−エチル−２，４−ジオキソ−３−プロピル−１，２，３，４−テトラヒドロチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボキシレート
【化２３９】
2016532721.tif 000243
【０９０３】
例１４０Ａ中に記載されているプロセスと同様にして、２．０ｇ（５．６７ｍｍｏｌ）の例１５５Ａからの化合物、１．０６ｇ（５．９６ｍｍｏｌ）のＮ−ブロモスクシンイミド（ＮＢＳ）および４７ｍｇ（０．２８４ｍｍｏｌ）の２，２’−アゾビス（２−メチルプロピオニトリル）（ＡＩＢＮ）は、２．２２ｇ（理論値の９０％）の標題化合物を与えた。この場合の反応時間は１時間であった。
【０９０４】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６、δ／ｐｐｍ）：５．２１（ｓ，２Ｈ）、３．９６（ｑｕａｒｔ，２Ｈ）、３．８４（ｍ，２Ｈ）、１．６３−１．５３（ｍ，２Ｈ）、１．５７（ｓ，９Ｈ）、１．２６（ｔ，３Ｈ）、０．８９（ｔ，３Ｈ）。
【０９０５】
ＬＣ／ＭＳ（方法１、ＥＳＩｐｏｓ）：Ｒｔ＝１．３８分、ｍ／ｚ＝４３１／４３３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０９０６】
例１５７Ａ
ｔｅｒｔ−ブチル  １−エチル−５−ホルミル−２，４−ジオキソ−３−プロピル−１，２，３，４−テトラヒドロチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボキシレート
【化２４０】
2016532721.tif 000244
【０９０７】
例１４２Ａ中に記載されているプロセスと同様にして、２．１５ｇ（４．９８ｍｍｏｌ）の例１５６Ａからの化合物および１．１７ｇ（９．９７ｍｍｏｌ）のＮ−メチルモルフォリン  Ｎ−オキシド（ＮＭＯ）は、１．３８ｇ（理論値の７５％）の標題化合物を与えた。ここでは反応時間は約１６時間であった。
【０９０８】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６、δ／ｐｐｍ）：１０．３５（ｓ，１Ｈ）、３．９７（ｑｕａｒｔ，２Ｈ）、３．８０（ｍ，２Ｈ）、１．６２−１．５１（ｍ，２Ｈ）、１．５０（ｓ，９Ｈ）、１．２７（ｔ，３Ｈ）、０．８６（ｔ，３Ｈ）。
【０９０９】
ＬＣ／ＭＳ（方法１、ＥＳＩｐｏｓ）：Ｒｔ＝１．１６分、ｍ／ｚ＝３６７［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０９１０】
例１５８Ａ
ｔｅｒｔ−ブチル  ５−（ジフルオロメチル）−１−エチル−２，４−ジオキソ−３−プロピル−１，２，３，４−テトラヒドロチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボキシレート
【化２４１】
2016532721.tif 000245
【０９１１】
例１４４Ａ中に記載されているプロセスと同様にして、１．３２ｇ（３．６０ｍｍｏｌ）の例１５７Ａからの化合物および１．４５ｇ（９．０１ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジエチルアミノサルファートリフルオリド（ＤＡＳＴ）は、１．０８ｇ（理論値の７７％）の標題化合物を与えた。ここでは生成物の精製はシリカゲルカートリッジに対するクロマトグラフィー（Ｂｉｏｔａｇｅ、１００ｇのシリカゲル、移動相：５：１  シクロヘキサン／酢酸エチル）により行った。
【０９１２】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６、δ／ｐｐｍ）：７．７２（ｔ，１Ｈ）、３．９８（ｑｕａｒｔ，２Ｈ）、３．８３（ｍ，２Ｈ）、１．６２−１．５３（ｍ，２Ｈ）、１．５５（ｓ，９Ｈ）、１．２７（ｔ，３Ｈ）、０．８８（ｔ，３Ｈ）。
【０９１３】
ＬＣ／ＭＳ（方法１、ＥＳＩｐｏｓ）：Ｒｔ＝１．２５分、ｍ／ｚ＝３８９［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０９１４】
例１５９Ａ
５−（ジフルオロメチル）−１−エチル−２，４−ジオキソ−３−プロピル−１，２，３，４−テトラヒドロチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボン酸
【化２４２】
2016532721.tif 000246
【０９１５】
例１４８Ａの下で記載されているプロセスと同様にして、１．０ｇ（２．５７ｍｍｏｌ）の例１５８Ａからの化合物は、８５５ｍｇ（理論値の９９％）の標題化合物を与えた。
【０９１６】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６、δ／ｐｐｍ）：１４．２８（非常にｂｒｏａｄ，約１Ｈ）、７．７６（ｔ，１Ｈ）、３．９８（ｑｕａｒｔ，２Ｈ）、３．８３（ｍ，２Ｈ）、１．６２−１．５３（ｍ，２Ｈ）、１．２７（ｔ，３Ｈ）、０．８８（ｔ，３Ｈ）。
【０９１７】
ＬＣ／ＭＳ（方法１、ＥＳＩｐｏｓ）：Ｒｔ＝０．７４分、ｍ／ｚ＝３３３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０９１８】
例１６０Ａ
３−イソブチル−５−メチル−２，４−ジオキソ−１−（３，３，３−トリフルオロプロピル）−１，２，３，４−テトラヒドロチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボン酸
【化２４３】
2016532721.tif 000247
【０９１９】
７５８ｍｇ（２．３３ｍｍｏｌ）の炭酸セシウムを、７．５ｍｌの無水ＤＭＦ中２５０ｍｇ（０．７７６ｍｍｏｌ）の例５９Ａからの化合物の溶液に加え、混合物を室温で１０分間撹拌した。２１１μｌ（１．９４ｍｍｏｌ）の１−ブロモ−３−メチルプロパンを次いで加え、混合物を初めに室温で３時間、次いで６０℃で１６時間撹拌した。室温まで冷却した後、２ｍｌの２Ｍ水酸化ナトリウム水溶液を加え、反応混合物を室温でさらに２時間撹拌した。混合物を次いで約５０ｍｌの水上に注ぎ、ジクロロメタンで抽出した。有機抽出物を捨て、水相を１Ｍ塩酸でｐＨ約４にした。混合物を酢酸エチルで抽出した。有機抽出物を無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、ろ過して濃縮した。得られた残渣を分取ＨＰＬＣにより精製した（方法５）。これは、生成物画分を蒸発させて残渣を高真空下で乾燥させた後に、１３２ｍｇ（理論値の４４％）の標題化合物を与えた。
【０９２０】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６、δ／ｐｐｍ）：１３．４２（ｂｒｏａｄ，１Ｈ）、４．１５（ｔ，２Ｈ）、３．７２（ｄ，２Ｈ）、２．８５−２．７１（ｍ，２Ｈ）、２．７５（ｓ，３Ｈ）、２．０９−１．９８（ｍ，１Ｈ）、０．８６（ｄ，６Ｈ）。
【０９２１】
ＬＣ／ＭＳ（方法１、ＥＳＩｐｏｓ）：Ｒｔ＝０．９９分、ｍ／ｚ＝３７９［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０９２２】
例１６１Ａ
３−（シクロプロピルメチル）−５−メチル−２，４−ジオキソ−１−（３，３，３−トリフルオロプロピル）−１，２，３，４−テトラヒドロチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボン酸
【化２４４】
2016532721.tif 000248
【０９２３】
７５８ｍｇ（２．３３ｍｍｏｌ）の炭酸セシウムを、７．５ｍｌの無水ＤＭＦ中２５０ｍｇ（０．７７６ｍｍｏｌ）の例５９Ａからの化合物の溶液に加え、混合物を室温で１０分間撹拌した。２６２ｍｇ（１．９４ｍｍｏｌ）の（ブロモメチル）シクロプロパンを次いで加え、混合物を室温で約１６時間撹拌した。２ｍｌの２Ｍ水酸化ナトリウム水溶液を次いで加え、混合物を室温でさらに３時間撹拌した。混合物を次いで約５０ｍｌの水上に注いだ。沈殿析出させた固形物をろ過して分け、捨てた。ろ液は、１Ｍ塩酸を用いてｐＨを約４〜５に調整した。沈殿析出させた生成物を吸引ろ過して分け、少量の水で洗浄し、高真空下で乾燥させた。これは、１６０ｍｇ（理論値の５２％、純度９５％）の標題化合物を与え、これをさらに精製せずにさらに用いた。
【０９２４】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６、δ／ｐｐｍ）：１３．４４（ｂｒｏａｄ，約１Ｈ）、４．１６（ｔ，２Ｈ）、３．７７（ｄ，２Ｈ）、２．８６−２．７３（ｍ，２Ｈ）、２．７６（ｓ，３Ｈ）、１．２０−１．１３（ｍ，１Ｈ）、０．４５−０．４０（ｍ，２Ｈ）、０．３６−０．３２（ｍ，２Ｈ）。
【０９２５】
ＬＣ／ＭＳ（方法１、ＥＳＩｐｏｓ）：Ｒｔ＝０．９５分、ｍ／ｚ＝３７７［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０９２６】
例１６２Ａ
３−（２−メトキシプロピル）−５−メチル−２，４−ジオキソ−１−（３，３，３−トリフルオロプロピル）−１，２，３，４−テトラヒドロチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボン酸（ラセミ体）
【化２４５】
2016532721.tif 000249
【０９２７】
第一ステップ：２−メトキシプロピル  ３−（２−メトキシプロピル）−５−メチル−２，４−ジオキソ−１−（３，３，３−トリフルオロプロピル）−１，２，３，４−テトラヒドロチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルボキシレート
【化２４６】
2016532721.tif 000250
【０９２８】
１．５２ｇ（４．６６ｍｍｏｌ）の炭酸セシウムを、１５ｍｌの無水ＤＭＦ中５００ｍｇ（１．５５ｍｍｏｌ）の例５９Ａからの化合物の溶液に加え、混合物を室温で１０分間撹拌した。９４８ｍｇ（３．８８ｍｍｏｌ）のラセミ体の２−メトキシプロピル−４−メチルベンゼンスルホネート［ラセミ体のメチル  ２−メトキシプロピオネートから出発する公表された方法と同様に調製；文献：Ａ．Ｔｅｒｆｏｒｔ，Ｈ．Ｂｒｕｎｎｅｒ，Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．Ｐｅｒｋｉｎ  Ｔｒａｎｓ．１，１９９６（１２），１４６７−１４７９］を次いで加え、混合物を初めに室温で１６時間撹拌した。反応がなお不完全であったことから、混合物を次いで８０℃でもう約１８時間撹拌した。室温まで冷却した後、約１００ｍｌの水を加え、混合物をジクロロメタンで抽出した。有機抽出物を無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、ろ過して濃縮した。得られた残渣を分取ＨＰＬＣにより精製した（方法６）。生成物画分の濃縮は、１３０ｍｇ（理論値の１８％）の標題化合物を与えた。
【０９２９】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６、δ／ｐｐｍ）：４．３１（ｄｄ，１Ｈ）、４．２２−４．１３（ｍ，３Ｈ）、４．０６（ｄｄ，１Ｈ）、３．７７（ｄｄ，１Ｈ）、３．６７−３．５９（ｍ，２Ｈ）、３．２９（ｓ，３Ｈ）、３．２２（ｓ，３Ｈ）、２．８６−２．７４（ｍ，２Ｈ）、２．７９（ｓ，３Ｈ）、１．１５（ｄ，３Ｈ）、１．０６（ｄ，３Ｈ）。
【０９３０】
ＬＣ／ＭＳ（方法１、ＥＳＩｐｏｓ）：Ｒｔ＝１．１２分、ｍ／ｚ＝４６７［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０９３１】
第二ステップ：３−（２−メトキシプロピル）−５−メチル−２，４−ジオキソ−１−（３，３，３−トリフルオロプロピル）−１，２，３，４−テトラヒドロチエノ［２，３−ｄ］ピリミジノ−６−カルボン酸（ｃａｒｂｏｘｙｌｉｃ  ａｉｃｄ）（ラセミ体）
【化２４７】
2016532721.tif 000251
【０９３２】
１２５ｍｇ（０．２６８ｍｍｏｌ）の先のステップからの化合物を５ｍｌのエタノール中に溶解し、１．３４ｍｌ（１．３４ｍｍｏｌ）の１Ｍ水酸化リチウム水溶液を加え、混合物を室温で２時間撹拌した。エタノールを次いでロータリーエバポレーター上で除去し、残渣を水で希釈し、１Ｍ塩酸の添加により酸性化させた。これを次いで酢酸エチルで抽出した。有機抽出物を無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、ろ過して濃縮した。これは、１０３ｍｇ（理論値の６３％、純度６６％）の標題化合物を与え、これをさらに精製せずにさらに反応させた。
【０９３３】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６、δ／ｐｐｍ）：１３．４１（ｂｒｏａｄ，１Ｈ）、４．１９−４．１３（ｍ，２Ｈ）、４．０５（ｄｄ，１Ｈ）、３．７７（ｄｄ，１Ｈ）、３．６７−３．５９（ｍ，１Ｈ）、３．２２（ｓ，３Ｈ）、２．８５−２．７３（ｍ，２Ｈ）、２．７６（ｓ，３Ｈ）、１．０６（ｄ，３Ｈ）。
【０９３４】
ＬＣ／ＭＳ（方法１、ＥＳＩｐｏｓ）：Ｒｔ＝０．８４分、ｍ／ｚ＝３９５［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０９３５】
例１６３Ａ
エチル  ２−［（エチルカルバモイル）アミノ］−４−メチルチオフェン−３−カルボキシレート
【化２４８】
2016532721.tif 000252
【０９３６】
９６ｍｌ（１．２１ｍｏｌ）のエチルイソシアネートを、１．５リットルのＴＨＦ中１５０ｇ（０．８１０ｍｏｌ）のエチル  ２−アミノ−４−メチルチオフェン−３−カルボキシレートおよび１１３ｍｌ（０．８１０ｍｏｌ）のトリエチルアミンの溶液に加えた。反応混合物を還流下で２日間加熱した。室温まで冷却した後、混合物を約２リットルの水中に注ぎ、合計１．１リットルのジクロロメタンで４回抽出した。有機抽出物を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、次いでろ過して濃縮乾固させた。残渣を高真空下で乾燥させた後、２００ｇ（理論値の８９％、純度約９３％）の標題化合物が得られ、これをさらに精製せずに次の反応ステップにおいて利用した。
【０９３７】
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６、δ／ｐｐｍ）：１０．２８（ｓ，１Ｈ）、７．８３（ｂｒｏａｄ，１Ｈ）、６．３９（ｓ，１Ｈ）、４．２７（ｑｕａｒｔ，２Ｈ）、３．１３（ｍ，２Ｈ）、２．２６（ｓ，３Ｈ）、１．３１（ｔ，３Ｈ）、１．０６（ｔ，３Ｈ）。
【０９３８】
ＬＣ／ＭＳ（方法１、ＥＳＩｐｏｓ）：Ｒｔ＝０．９２分、ｍ／ｚ＝２５７［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０９３９】
例１６４Ａ
３−エチル−５−メチルチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン
【化２４９】
2016532721.tif 000253
【０９４０】
６７ｇ（２６１ｍｍｏｌ）の例１６３Ａからの化合物を１．６リットルのエタノール中に溶解し、１４１ｍｌ（３９２ｍｍｏｌ）の２１％濃度ナトリウムエトキシドのエタノール溶液を加えた。混合物を室温で約１６時間撹拌した後、これを約５００ｍｌの冷水中に注ぎ、氷酢酸の添加によりｐＨを約５に調整した。結果として得られた沈殿物を吸引ろ過して分け、水で中性まで洗浄し、乾燥させた。５０ｇ（理論値の９１％）の標題化合物が得られた。
【０９４１】
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６、δ／ｐｐｍ）：６．６６（ｓ，１Ｈ）、３．８６（ｑｕａｒｔ，２Ｈ）、２．３５（ｓ，３Ｈ）、１．１１（ｔ，３Ｈ）。
【０９４２】
ＬＣ／ＭＳ（方法１、ＥＳＩｐｏｓ）：Ｒｔ＝０．６７分、ｍ／ｚ＝２１１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０９４３】
例１６５Ａ
３−エチル−５−メチル−２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルバルデヒド
【化２５０】
2016532721.tif 000254
【０９４４】
４．５ｍｌ（４８．５ｍｍｏｌ）のオキシ塩化リンを、３．１ｍｌ（４０．４ｍｍｏｌ）のＤＭＦ中８５０ｍｇ（４．０４ｍｍｏｌ）の例１６４Ａからの化合物の溶液に慎重に加えた。強い発熱反応が鎮まった後、混合物をさらに１５分間撹拌した。反応混合物を次いで１００ｍｌの氷水中に入れて慎重に撹拌した。１時間の撹拌後、沈殿した生成物を吸引ろ過して分け、水で中性まで洗浄し、乾燥させた。９３６ｍｇ（理論値の９７％）の標題化合物が得られた。
【０９４５】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６、δ／ｐｐｍ）：１２．５８（ｂｒｏａｄ，１Ｈ）、１０．０６（ｓ，１Ｈ）、３．８６（ｑｕａｒｔ，２Ｈ）、２．７６（ｓ，３Ｈ）、１．１２（ｔ，３Ｈ）。
【０９４６】
ＬＣ／ＭＳ（方法１、ＥＳＩｐｏｓ）：Ｒｔ＝０．６８分、ｍ／ｚ＝２３９［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０９４７】
例１６６Ａ
３−エチル−５−メチル−１−（３，３，３−トリフルオロプロピル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン
【化２５１】
2016532721.tif 000255
【０９４８】
５０ｍｌの無水ＤＭＦ中２．０ｇ（９．５１ｍｍｏｌ）の例１６４Ａからの化合物および３．２９ｇ（２３．８ｍｍｏｌ）の炭酸カリウムを、室温で１５分間撹拌し、３．３ｍｌ（２８．５ｍｍｏｌ）の１，１，１−トリフルオロ−３−ヨードプロパンを次いで加えた。室温で一晩撹拌後に変換が不完全であったことから、さらに１．３１ｇ（９．５１ｍｍｏｌ）の炭酸カリウムおよび１．１ｍｌ（９．５１ｍｍｏｌ）の１，１，１−トリフルオロ−３−ヨードプロパンを加え、混合物を６０℃で２時間撹拌した。室温まで冷却した後、混合物を酢酸エチルで希釈し、水で２回、飽和塩化ナトリウム溶液で１回、連続的に洗浄した。無水硫酸マグネシウムで乾燥させた後、混合物をろ過し、ろ液を蒸発乾固させた。粗精製の生成物をシリカゲルカートリッジに対するクロマトグラフィー（Ｂｉｏｔａｇｅ、３４０ｇのシリカゲル、移動相：シクロヘキサン／酢酸エチル  ２４：１→１０：１）により精製した。生成物画分の濃縮および乾燥は、２．０６ｇ（理論値の７０％）の標題化合物を与えた。
【０９４９】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６、δ／ｐｐｍ）：６．８８（ｓ，１Ｈ）、４．１２（ｔ，２Ｈ）、３．９１（ｑｕａｒｔ，２Ｈ）、２．８４−２．７１（ｍ，２Ｈ）、２．３９（ｓ，３Ｈ）、１．１２（ｔ，３Ｈ）。
【０９５０】
ＬＣ／ＭＳ（方法１、ＥＳＩｐｏｓ）：Ｒｔ＝１．０２分、ｍ／ｚ＝３０７［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０９５１】
例１６７Ａ
３−エチル−５−メチル−２，４−ジオキソ−１−（３，３，３−トリフルオロプロピル）−１，２，３，４−テトラヒドロチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−カルバルデヒド
【化２５２】
2016532721.tif 000256
【０９５２】
方法Ａ：
９５ｍｌのアセトニトリルおよび１５ｍｌのＤＭＦの混合物中５．０ｇ（２１．０ｍｍｏｌ）の例１６５Ａからの化合物および７．２５ｇ（５２．５ｍｍｏｌ）の炭酸カリウムを、室温で１５分間撹拌し、１４．１ｇ（６３．０ｍｍｏｌ）の１，１，１−トリフルオロ−３−ヨードプロパンを次いで加えた。反応混合物を７８℃の温度で約１６時間撹拌した。室温まで冷却した後、混合物を５００ｍｌの酢酸エチルで希釈し、連続して、各々の場合において１００ｍｌの水で２回、５０ｍｌの飽和塩化ナトリウム溶液で１回、洗浄した。無水硫酸ナトリウムで乾燥させた後、混合物をろ過し、ろ液を蒸発乾固させた。粗精製の生成物をクロマトグラフィー（８０ｇのシリカゲル、移動相：ヘプタン／酢酸エチル  １００：０→６０：４０）により精製した。これは、生成物画分の濃縮および残渣の乾燥の後に、２．９９ｇ（理論値の４２％）の標題化合物を与えた。
【０９５３】
方法Ｂ：
７．８ｍｌ（８３．２ｍｍｏｌ）のオキシ塩化リンを、２５．６ｍｌ（３３３ｍｍｏｌ）のＤＭＦ中５．１０ｇ（１６．６ｍｍｏｌ）の例１６６Ａからの化合物の溶液に慎重に加えた。強い発熱反応が鎮まった後、混合物を１００℃でさらに３０分間撹拌した。室温まで冷却した後、反応混合物を１００ｍｌの氷水中に入れて慎重に撹拌した。１時間の撹拌後、沈殿した生成物を吸引ろ過して分け、水で中性まで洗浄し、乾燥させた。これは、５．０８ｇ（理論値の８５％、９４％純粋）の標題化合物を与えた。
【０９５４】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６、δ／ｐｐｍ）：１０．１１（ｓ，１Ｈ）、４．１８（ｔ，２Ｈ）、３．９１（ｑｕａｒｔ，２Ｈ）、２．８６−２．７４（ｍ，２Ｈ）、２．８０（ｓ，３Ｈ）、１．１４（ｔ，３Ｈ）。
【０９５５】
ＬＣ／ＭＳ（方法１、ＥＳＩｐｏｓ）：Ｒｔ＝０．９８分、ｍ／ｚ＝３３５［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０９５６】
実施例：
実施例１
６−［（４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）カルボニル］−５−メチル−３−（２−フェニルエチル）−１−（３，３，３−トリフルオロプロピル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン
【化２５３】
2016532721.tif 000257
【０９５７】
酸塩化物の調製：室温で、最初に６１μｌ（０．７０ｍｍｏｌ）の塩化オキサリルを、次いで小滴のＤＭＦを、２ｍｌのジクロロメタン中６０ｍｇ（０．１４０ｍｍｏｌ）の例４３Ａからの化合物の溶液に加えた。反応混合物を室温で２時間撹拌した後、これをロータリーエバポレーター上で蒸発乾固させた。残った残渣を高真空下で乾燥させ、次いで次の部分的ステップにおいてさらに反応させた。
【０９５８】
アミドの調製：上で得られた酸塩化物を２ｍｌの無水ＴＨＦ中に溶解し、この溶液を２ｍｌの無水ＴＨＦ中１７ｍｇ（０．１７０ｍｍｏｌ）の４−ヒドロキシピペリジンおよび４９μｌ（０．２８０ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンの溶液に滴下して加えた。数滴のジクロロメタンを次いで加え、反応混合物を室温で１時間撹拌した。混合物をロータリーエバポレーター上で蒸発乾固させた後、粗精製の生成物を分取ＨＰＬＣにより精製した（方法５）。これは、生成物画分を合わせ、蒸発させて残渣を高真空下で乾燥させた後に、６９ｍｇ（理論値の９６％）の標題化合物を与えた。
【０９５９】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３、δ／ｐｐｍ）：７．３２−７．２１（ｍ，５Ｈ，ＣＨＣｌ３シグナルにより部分的に不明瞭）、４．２２（ｔ，２Ｈ）、４．１４（ｔ，２Ｈ）、４．０３（ｍ，１Ｈ）、３．９８−３．９０（ｂｒ．ｍ，２Ｈ）、３．４５−３．３７（ｍ，２Ｈ）、２．９４（ｔ，２Ｈ）、２．６４−２．５２（ｍ，２Ｈ）、２．５１（ｓ，３Ｈ）、１．９８−１．９１（ｍ，２Ｈ）、１．６５−１．５５（ｍ，２Ｈ，水シグナルにより部分的に不明瞭）。
【０９６０】
ＬＣ／ＭＳ（方法１、ＥＳＩｐｏｓ）：Ｒｔ＝１．０４分、ｍ／ｚ＝５１０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０９６１】
実施例２
１−（４，４−ジフルオロブタ−３−エン−１−イル）−６−［（４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）カルボニル］−５−メチル−３−（２−フェニルエチル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン
【化２５４】
2016532721.tif 000258
【０９６２】
実施例１中に記載されているプロセスと同様にして、７０ｍｇ（０．１７０ｍｍｏｌ）の例４４Ａからの化合物および２０ｍｇ（０．２０ｍｍｏｌ）の４−ヒドロキシピペリジンは、４２ｍｇ（理論値の５０％）の標題化合物を与えた。上記のプロセスに対して逸脱して、第二の部分的ステップ（アミド形成）における反応時間は１時間ではなく約１６時間であった。
【０９６３】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６、δ／ｐｐｍ）：７．３３−７．２９（ｍ，２Ｈ）、７．２７−７．２０（ｍ，３Ｈ）、４．８２（ｄ，１Ｈ）、４．６２（ｄのｔのｄ，１Ｈ）、４．０７（ｄｄ，２Ｈ）、３．９３（ｔ，２Ｈ）、３．８２−３．７１（ｂｒ．ｍ、３Ｈ）、３．２４（ｍ，２Ｈ）、２．８３（ｄｄ，２Ｈ）、２．４１−２．３３（ｍ，２Ｈ）、２．３８（ｓ，３Ｈ）、１．８０−１．７２（ｍ，２Ｈ）、１．４０−１．３０（ｍ，２Ｈ）。
【０９６４】
ＬＣ／ＭＳ（方法１、ＥＳＩｐｏｓ）：Ｒｔ＝１．０４分、ｍ／ｚ＝５０４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０９６５】
実施例３
６−［（４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）カルボニル］−１−（２−メトキシエチル）−５−メチル−３−（２−フェニルエチル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン
【化２５５】
2016532721.tif 000259
【０９６６】
実施例１中に記載されているプロセスと同様にして、１００ｍｇ（０．２６０ｍｍｏｌ）の例４５Ａからの化合物および３１ｍｇ（０．３１０ｍｍｏｌ）の４−ヒドロキシピペリジンは、１０２ｍｇ（理論値の８２％）の標題化合物を与えた。上記のプロセスに対して逸脱して、第二の部分的ステップ（アミド形成）における反応時間は１時間ではなく約１６時間であった。ここでは分取ＨＰＬＣによる精製は方法６に従って行われた。
【０９６７】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６、δ／ｐｐｍ）：７．３３−７．２９（ｍ，２Ｈ）、７．２６−７．２０（ｍ，３Ｈ）、４．８２（ｄ，１Ｈ）、４．０９−４．０２（ｍ，４Ｈ）、３．８２−３．７１（ｍ，３Ｈ）、３．６２（ｔ，２Ｈ）、３．２７−３．１９（ｍ，２Ｈ）、２．２５（ｓ，３Ｈ）、２．８４（ｍ，２Ｈ）、２．３７（ｓ，３Ｈ）、１．８０−１．７３（ｍ，２Ｈ）、１．４０−１．３０（ｍ，２Ｈ）。
【０９６８】
ＬＣ／ＭＳ（方法１、ＥＳＩｐｏｓ）：Ｒｔ＝０．９３分、ｍ／ｚ＝４７２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０９６９】
実施例４
３−［２−（２−フルオロフェニル）エチル］−６−［（４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）カルボニル］−５−メチル−１−（３，３，３−トリフルオロプロピル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン
【化２５６】
2016532721.tif 000260
【０９７０】
実施例１中に記載されているプロセスと同様にして、９５ｍｇ（０．２１０ｍｍｏｌ）の例４６Ａからの化合物および２９ｍｇ（０．２８７ｍｍｏｌ）の４−ヒドロキシピペリジンは、１１２ｍｇ（理論値の９９％）の標題化合物を与えた。上記のプロセスに対して逸脱して、第二の部分的ステップ（アミド形成）における反応時間は１時間ではなく約１６時間であった。
【０９７１】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６、δ／ｐｐｍ）：７．３０−７．２４（ｍ，２Ｈ）、７．１７−７．１０（ｍ，２Ｈ）、４．８２（ｄ，１Ｈ）、４．１３−４．０６（ｍ，４Ｈ）、３．８２−３．７１（ｍ，３Ｈ）、３．２４（ｍ，２Ｈ）、２．９０（ｔ，２Ｈ）、２．７８−２．６６（ｍ，２Ｈ）、２．３６（ｓ，３Ｈ）、１．８０−１．７２（ｍ，２Ｈ）、１．４０−１．３１（ｍ，２Ｈ）。
【０９７２】
ＬＣ／ＭＳ（方法１、ＥＳＩｐｏｓ）：Ｒｔ＝１．０３分、ｍ／ｚ＝５２８［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０９７３】
実施例５
１−（４，４−ジフルオロブタ−３−エン−１−イル）−３−［２−（２−フルオロフェニル）エチル］−６−［（４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）カルボニル］−５−メチルチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン
【化２５７】
2016532721.tif 000261
【０９７４】
実施例１中に記載されているプロセスと同様にして、７５ｍｇ（０．１７０ｍｍｏｌ）の例４７Ａからの化合物および４１ｍｇ（０．４０５ｍｍｏｌ）の４−ヒドロキシピペリジンは、８８ｍｇ（理論値の９９％）の標題化合物を与えた。上記のプロセスに対して逸脱して、第一の部分的ステップ（酸塩化物形成）における反応時間は３時間であって、第二の部分的ステップ（アミド形成）における反応時間は約１６時間であった。
【０９７５】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６、δ／ｐｐｍ）：７．３０−７．２４（ｍ，２Ｈ）、７．１６−７．１０（ｍ，２Ｈ）、４．８１（ｄ，１Ｈ）、４．６０（ｄのｔのｄ，１Ｈ）、４．１０（ｍ，２Ｈ）、３．９１（ｍ，２Ｈ）、３．８１−３．７１（ｍ，３Ｈ）、３．２３（ｍ，２Ｈ）、２．９０（ｍ，２Ｈ）、２．３６（ｓ，３Ｈ）、１．８０−１．７２（ｍ，２Ｈ）、１．４０−１．３０（ｍ，２Ｈ）。
【０９７６】
ＬＣ／ＭＳ（方法１、ＥＳＩｐｏｓ）：Ｒｔ＝１．０４分、ｍ／ｚ＝５２２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０９７７】
実施例６
３−［２−（２−クロロフェニル）エチル］−６−［（４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）カルボニル］−５−メチル−１−（３，３，３−トリフルオロプロピル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン
【化２５８】
2016532721.tif 000262
【０９７８】
酸塩化物の調製：室温で、最初に７１μｌ（０．８１０ｍｍｏｌ）の塩化オキサリル、次いで小滴のＤＭＦを、２．５ｍｌのジクロロメタン中７５ｍｇ（０．１６０ｍｍｏｌ）の例４８Ａからの化合物の溶液に加えた。反応混合物を室温で２時間撹拌した後、これをロータリーエバポレーター上で蒸発乾固させた。残った残渣を高真空下で乾燥させ、次いで次の部分的ステップにおいてさらに反応させた。
【０９７９】
アミドの調製：上で得られた酸塩化物を２ｍｌのジクロロメタン中に溶解し、この溶液を２．５ｍｌの無水ＴＨＦ中２５ｍｇ（０．２４０ｍｍｏｌ）の４−ヒドロキシピペリジンおよび５７μｌ（０．３３０ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンの溶液に滴下して加えた。反応混合物を次いで室温で約１６時間撹拌した。混合物をロータリーエバポレーター上で蒸発乾固させた後、粗精製の生成物を分取ＨＰＬＣにより精製した（方法５）。これは、生成物画分を合わせ、蒸発させて残渣を高真空下で乾燥させた後に、８３ｍｇ（理論値の９４％）の標題化合物を与えた。
【０９８０】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６、δ／ｐｐｍ）：７．４３−７．４０（ｍ，１Ｈ）、７．３１−７．２４（ｍ，３Ｈ）、４．８２（ｄ，１Ｈ）、４．１５−４．０７（ｍ，４Ｈ）、３．８２−３．７１（ｍ，３Ｈ）、３．２４（ｍ，２Ｈ）、２．９９（ｔ，２Ｈ）、２．７８−２．６６（ｍ，２Ｈ）、２．３６（ｓ，３Ｈ）、１．８０−１．７３（ｍ，２Ｈ）、１．４０−１．３１（ｍ，２Ｈ）。
【０９８１】
ＬＣ／ＭＳ（方法１、ＥＳＩｐｏｓ）：Ｒｔ＝１．０８分、ｍ／ｚ＝５４４／５４６［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０９８２】
実施例７
３−［２−（２−クロロフェニル）エチル］−１−（４，４−ジフルオロブタ−３−エン−１−イル）−６−［（４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）カルボニル］−５−メチルチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン
【化２５９】
2016532721.tif 000263
【０９８３】
実施例６中に記載されているプロセスと同様にして、７５ｍｇ（０．１６０ｍｍｏｌ）の例４９Ａからの化合物および２５ｍｇ（０．２５０ｍｍｏｌ）の４−ヒドロキシピペリジンは、８５ｍｇ（理論値の９５％）の標題化合物を与えた。
【０９８４】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６、δ／ｐｐｍ）：７．４３−７．４０（ｍ，１Ｈ）、７．３２−７．２３（ｍ，３Ｈ）、４．８２（ｄ，１Ｈ）、４．６０（ｄのｔのｄ，１Ｈ）、４．１３（ｍ，２Ｈ）、３．９１（ｔ，２Ｈ）、３．８１−３．７１（ｍ，３Ｈ）、３．２３（ｍ，２Ｈ）、２．９９（ｔ，２Ｈ）、２．３８−２．３２（ｍ，２Ｈ）、２．３５（ｓ，３Ｈ）、１．８０−１．７３（ｍ，２Ｈ）、１．４０−１．３０（ｍ，２Ｈ）。
【０９８５】
ＬＣ／ＭＳ（方法１、ＥＳＩｐｏｓ）：Ｒｔ＝１．１０分、ｍ／ｚ＝５３８／５４０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０９８６】
実施例８
６−［（４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）カルボニル］−５−メチル−３−［２−（２−メチルフェニル）エチル］−１−（３，３，３−トリフルオロプロピル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン
【化２６０】
2016532721.tif 000264
【０９８７】
５９ｍｇ（０．１０４ｍｍｏｌ）の例６３Ａからの化合物を３ｍｌのエタノール中に溶解し、２１０μｌ（０．２１０ｍｍｏｌ）の１Ｍ水酸化リチウム水溶液を加えた。室温で１時間の撹拌後、反応混合物を分取ＨＰＬＣによりその成分へと直接的に分離した（方法５）。生成物画分を合わせて濃縮し、残渣を高真空下で乾燥させた。５１ｍｇ（理論値の９３％）の標題化合物が得られた。
【０９８８】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３、δ／ｐｐｍ）：７．２２−７．１０（ｍ，４Ｈ）、４．１９−４．１２（ｍ，４Ｈ）、４．０３（ｍ，１Ｈ）、３．９８−３．９０（ｍ，２Ｈ）、３．４４−３．３７（ｍ，２Ｈ）、２．９４（ｍ，２Ｈ）、２．６５−２．５４（ｍ，２Ｈ）、２．５２（ｓ，３Ｈ）、２．４７（ｓ，３Ｈ）、１．９８−１．９０（ｍ，２Ｈ）、１．６５−１．５７（ｍ，２Ｈ，水シグナルにより部分的に不明瞭）。
【０９８９】
ＬＣ／ＭＳ（方法１、ＥＳＩｐｏｓ）：Ｒｔ＝１．０６分、ｍ／ｚ＝５２４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０９９０】
実施例９
３−［２−（３−フルオロフェニル）エチル］−６−［（４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）カルボニル］−５−メチル−１−（３，３，３−トリフルオロプロピル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン
【化２６１】
2016532721.tif 000265
【０９９１】
実施例８中に記載されているプロセスと同様にして、５３ｍｇ（０．０９３ｍｍｏｌ）の例６４からの化合物は、３７ｍｇ（理論値の７５％）の標題化合物を与えた。上記のプロセスに対して逸脱して、ここでは反応時間は３時間であった。
【０９９２】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３、δ／ｐｐｍ）：７．０７（ｄ，１Ｈ）、７．００（ｄ，１Ｈ）、６．９２（ｄｔ，１Ｈ）、４．２３−４．１３（ｍ，４Ｈ）、４．０４（ｍ，１Ｈ）、３．９８−３．９０（ｍ，２Ｈ）、３．４５−３．３７（ｍ，２Ｈ）、２．９４（ｍ，２Ｈ）、２．６６−２．５５（ｍ，２Ｈ）、２．５１（ｓ，３Ｈ）、１．９８−１．９１（ｍ，２Ｈ）、１．６６−１．５７（ｍ，２Ｈ，水シグナルにより部分的に不明瞭）。
【０９９３】
ＬＣ／ＭＳ（方法１、ＥＳＩｐｏｓ）：Ｒｔ＝１．０１分、ｍ／ｚ＝５２８［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０９９４】
実施例１０
３−［２−（３−クロロフェニル）エチル］−６−［（４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）カルボニル］−５−メチル−１−（３，３，３−トリフルオロプロピル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン
【化２６２】
2016532721.tif 000266
【０９９５】
実施例８中に記載されているプロセスと同様にして、６０ｍｇ（０．１０ｍｍｏｌ）の例６５Ａからの化合物は、４５ｍｇ（理論値の７７％、純度９５％）の標題化合物を与えた。上記のプロセスに対して逸脱して、ここでは反応時間は３時間であった。
【０９９６】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３、δ／ｐｐｍ）：７．２９−７．１７（ｍ，４Ｈ，ＣＨＣｌ３シグナルにより部分的に不明瞭）、４．２２−４．１３（ｍ，４Ｈ）、４．０３（ｍ，１Ｈ）、３．９８−３．８９（ｍ，２Ｈ）、３．４５−３．３７（ｍ，２Ｈ）、２．９２（ｍ，２Ｈ）、２．６７−２．５５（ｍ，２Ｈ）、２．５１（ｓ，３Ｈ）、１．９８−１．９０（ｍ，２Ｈ）、１．６６−１．５６（ｍ，２Ｈ，水シグナルにより部分的に不明瞭）。
【０９９７】
ＬＣ／ＭＳ（方法１、ＥＳＩｐｏｓ）：Ｒｔ＝１．０６分、ｍ／ｚ＝５４４／５４６［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０９９８】
実施例１１
６−［（４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）カルボニル］−５−メチル−３−［２−（３−メチルフェニル）エチル］−１−（３，３，３−トリフルオロプロピル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン
【化２６３】
2016532721.tif 000267
【０９９９】
実施例８中に記載されているプロセスと同様にして、５５ｍｇ（０．１０ｍｍｏｌ）の例６６Ａからの化合物は、４４ｍｇ（理論値の８６％）の標題化合物を与えた。
【１０００】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３、δ／ｐｐｍ）：７．２０（ｔ，１Ｈ）、７．１４（ｓ，１Ｈ）、７．１０（ｄ，１Ｈ）、７．０４（ｄ，１Ｈ）、４．２１−４．１４（ｍ，４Ｈ）、４．０３（ｍ，１Ｈ）、３．９８−３．９０（ｍ，２Ｈ）、３．４４−３．３７（ｍ，２Ｈ）、２．８９（ｍ，２Ｈ）、２．６６−２．５５（ｍ，２Ｈ）、２．５２（ｓ，３Ｈ）、２．３３（ｓ，３Ｈ）、１．９８−１．９０（ｍ，２Ｈ）、１．６６−１．５６（ｍ，２Ｈ，水シグナルにより部分的に不明瞭）。
【１００１】
ＬＣ／ＭＳ（方法１、ＥＳＩｐｏｓ）：Ｒｔ＝１．０９分、ｍ／ｚ＝５２４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【１００２】
実施例１２
３−［２−（４−フルオロフェニル）エチル］−６−［（４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）カルボニル］−５−メチル−１−（３，３，３−トリフルオロプロピル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン
【化２６４】
2016532721.tif 000268
【１００３】
実施例８中に記載されているプロセスと同様にして、３５ｍｇ（０．０６１ｍｍｏｌ）の例６７Ａからの化合物は、３０ｍｇ（理論値の９３％）の標題化合物を与えた。上記のプロセスに対して逸脱して、ここでは反応時間は２時間であった。
【１００４】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３、δ／ｐｐｍ）：７．２７−７．２３（ｍ，２Ｈ，ＣＨＣｌ３シグナルにより部分的に不明瞭）、６．９９（ｔ，２Ｈ）、４．２０−４．１３（ｍ，４Ｈ）、４．０３（ｍ，１Ｈ）、３．９７−３．９０（ｍ，２Ｈ）、３．４５−３．３７（ｍ，２Ｈ）、２．９１（ｍ，２Ｈ）、２．６６−２．５４（ｍ，２Ｈ）、２．５１（ｓ，３Ｈ）、１．９８−１．９０（ｍ，２Ｈ）、１．６６−１．５５（ｍ，２Ｈ，水シグナルにより部分的に不明瞭）。
【１００５】
ＬＣ／ＭＳ（方法１、ＥＳＩｐｏｓ）：Ｒｔ＝１．０２分、ｍ／ｚ＝５２８［Ｍ＋Ｈ］＋。
【１００６】
実施例１３
３−［２−（４−クロロフェニル）エチル］−６−［（４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）カルボニル］−５−メチル−１−（３，３，３−トリフルオロプロピル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン
【化２６５】
2016532721.tif 000269
【１００７】
実施例８中に記載されているプロセスと同様にして、７４ｍｇ（０．１２６ｍｍｏｌ）の例６８Ａからの化合物は、６０ｍｇ（理論値の８７％）の標題化合物を与えた。上記のプロセスに対して逸脱して、ここでは反応時間は２時間であった。
【１００８】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３、δ／ｐｐｍ）：７．２７（ｄ，２Ｈ）、７．２２（ｄ，２Ｈ）、４．２０−４．１３（ｍ，４Ｈ）、４．０４（ｍ，１Ｈ）、３．９７−３．９０（ｍ，２Ｈ）、３．４５−３．３７（ｍ，２Ｈ）、２．９１（ｍ，２Ｈ）、２．６５−２．５３（ｍ，２Ｈ）、２．５１（ｓ，３Ｈ）、１．９８−１．９０（ｍ，２Ｈ）、１．６６−１．５６（ｍ，２Ｈ，水シグナルにより部分的に不明瞭）。
【１００９】
ＬＣ／ＭＳ（方法１、ＥＳＩｐｏｓ）：Ｒｔ＝１．１０分、ｍ／ｚ＝５４４／５４６［Ｍ＋Ｈ］＋。
【１０１０】
実施例１４
６−［（４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）カルボニル］−３−［２−（４−メトキシフェニル）エチル］−５−メチル−１−（３，３，３−トリフルオロプロピル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン
【化２６６】
2016532721.tif 000270
【１０１１】
実施例８中に記載されているプロセスと同様にして、６６ｍｇ（０．１１ｍｍｏｌ）の例６９Ａからの化合物は、５４ｍｇ（理論値の８７％）の標題化合物を与えた。上記のプロセスに対して逸脱して、ここでは反応時間は２時間であった。
【１０１２】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３、δ／ｐｐｍ）：７．２０（ｄ，２Ｈ）、６．８４（ｄ，２Ｈ）、４．１９−４．１２（ｍ，４Ｈ）、４．０３（ｍ，１Ｈ）、３．９８−３．９０（ｍ，２Ｈ）、３．７９（ｓ，３Ｈ）、３．４４−３．３７（ｍ，２Ｈ）、２．８８（ｍ，２Ｈ）、２．６４−２．５４（ｍ，２Ｈ）、２．５１（ｓ，３Ｈ）、１．９８−１．９１（ｍ，２Ｈ）、１．６５−１．５５（ｍ，２Ｈ，水シグナルにより部分的に不明瞭）。
【１０１３】
ＬＣ／ＭＳ（方法１、ＥＳＩｐｏｓ）：Ｒｔ＝０．９８分、ｍ／ｚ＝５４０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【１０１４】
実施例１５
３−［２−（２−クロロフェニル）エチル］−１−（４，４−ジフルオロブタ−３−エン−１−イル）−６−［（４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）カルボニル］−５−メチルチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン
【化２６７】
2016532721.tif 000271
【１０１５】
実施例６中に記載されているプロセスと同様にして、７５ｍｇ（０．１６０ｍｍｏｌ）の例５０Ａからの化合物および２５ｍｇ（０．２５０ｍｍｏｌ）の４−ヒドロキシピペリジンは、６２ｍｇ（理論値の７０％、純度９３％）の標題化合物を与えた。上記のプロセスに加えて、ここでは分取ＨＰＬＣ精製の後に得られた生成物を少量のメタノール中に溶解し、溶液を重炭酸塩カートリッジ（Ｐｏｌｙｍｅｒｌａｂｓより、Ｓｔｒａｔｏｓｐｈｅｒｅｓ  ＳＰＥ、ＰＬ−ＨＣＯ３  ＭＰ  ＳＰＥ、収容量０．９ｍｍｏｌ）に通すことで、後に続く蒸発および高真空下での残渣の乾燥の後に、遊離塩基をもたらした。
【１０１６】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６、δ／ｐｐｍ）：８．４４−８．４１（ｍ，２Ｈ）、７．６６（ｄ，１Ｈ）、７．３２（ｄｄ，１Ｈ）、４．８２（ｄ，１Ｈ）、４．１３−４．０８（ｍ，４Ｈ）、３．８２−３．７１（ｍ，３Ｈ）、３．２４（ｍ，２Ｈ）、２．８８（ｔ，２Ｈ）、２．８１−２．６８（ｍ，２Ｈ）、２．３６（ｓ，３Ｈ）、１．８０−１．７２（ｍ，２Ｈ）、１．４１−１．３１（ｍ，２Ｈ）。
【１０１７】
ＬＣ／ＭＳ（方法１、ＥＳＩｐｏｓ）：Ｒｔ＝０．６０分、ｍ／ｚ＝５１１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【１０１８】
実施例１６
１−（４，４−ジフルオロブタ−３−エン−１−イル）−６−［（４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）カルボニル］−５−メチル−３−［２−（ピリジン−３−イル）エチル］チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン
【化２６８】
2016532721.tif 000272
【１０１９】
実施例６中に記載されているプロセスと同様にして、７５ｍｇ（０．１６０ｍｍｏｌ）の例５１Ａからの化合物および２５ｍｇ（０．２５０ｍｍｏｌ）の４−ヒドロキシピペリジンは、５０ｍｇ（理論値の６１％）の標題化合物を与えた。上記のプロセスに加えて、ここでは分取ＨＰＬＣ精製の後に得られた生成物を少量のメタノール中に溶解し、溶液を重炭酸塩カートリッジ（Ｐｏｌｙｍｅｒｌａｂｓより、Ｓｔｒａｔｏｓｐｈｅｒｅｓ  ＳＰＥ、ＰＬ−ＨＣＯ３  ＭＰ  ＳＰＥ、収容量０．９ｍｍｏｌ）に通すことで、後に続く蒸発および高真空下での残渣の乾燥の後に、遊離塩基をもたらした。
【１０２０】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６、δ／ｐｐｍ）：８．４４−８．４１（ｍ，２Ｈ）、７．６６（ｄ，１Ｈ）、７．３２（ｄｄ，１Ｈ）、４．８２（ｂｒｏａｄ，１Ｈ）、４．６１（ｄのｔのｄ，１Ｈ）、４．１０（ｍ，２Ｈ）、３．９２（ｔ，２Ｈ）、３．８１−３．７２（ｍ，３Ｈ）、３．２４（ｍ，２Ｈ）、２．８８（ｔ，２Ｈ）、２．３９−２．３３（ｍ，２Ｈ）、２．３６（ｓ，３Ｈ）、１．８０−１．７２（ｍ，２Ｈ）、１．４０−１．３１（ｍ，２Ｈ）。
【１０２１】
ＬＣ／ＭＳ（方法１、ＥＳＩｐｏｓ）：Ｒｔ＝０．６３分、ｍ／ｚ＝５０５［Ｍ＋Ｈ］＋。
【１０２２】
実施例１７
６−［（４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）カルボニル］−５−メチル−３−［２−（ピラジン−２−イル）エチル］−１−（３，３，３−トリフルオロプロピル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン
【化２６９】
2016532721.tif 000273
【１０２３】
実施例８中に記載されているプロセスと同様にして、９０ｍｇ（０．０８ｍｍｏｌ、純度約５０％）の例７０Ａからの化合物は、３５ｍｇ（理論値の８５％）の標題化合物を与えた。上記のプロセスに加えて、ここでは分取ＨＰＬＣ精製の後に得られた生成物を少量のメタノール中に溶解し、溶液を重炭酸塩カートリッジ（Ｐｏｌｙｍｅｒｌａｂｓより、Ｓｔｒａｔｏｓｐｈｅｒｅｓ  ＳＰＥ、ＰＬ−ＨＣＯ３  ＭＰ  ＳＰＥ、収容量０．９ｍｍｏｌ）に通すことで、後に続く蒸発および高真空下での残渣の乾燥の後に、遊離塩基をもたらした。
【１０２４】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６、δ／ｐｐｍ）：８．５０（ｄ，１Ｈ）、８．４９（ｓ，１Ｈ）、８．４３（ｄ，１Ｈ）、４．４２（ｔ，２Ｈ）、４．１３（ｔ，２Ｈ）、４．０４（ｍ，１Ｈ）、３．９８−３．９０（ｍ，２Ｈ）、３．４４−３．３７（ｍ，２Ｈ）、３．１８（ｔ，２Ｈ）、２．６５−２．５３（ｍ，２Ｈ）、２．４８（ｓ，３Ｈ）、１．９８−１．９０（ｍ，２Ｈ）、１．６６−１．５６（ｍ，２Ｈ，水シグナルにより不明瞭）。
【１０２５】
ＬＣ／ＭＳ（方法１、ＥＳＩｐｏｓ）：Ｒｔ＝０．７７分、ｍ／ｚ＝５１２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【１０２６】
実施例１８
３−エチル−６−［（４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）カルボニル］−５−メチル−１−（３，３，３−トリフルオロプロピル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン
【化２７０】
2016532721.tif 000274
【１０２７】
酸塩化物の調製：室温で、最初に２．５ｍｌ（２８．６ｍｍｏｌ）の塩化オキサリル、次いで一滴のＤＭＦを、６０ｍｌのジクロロメタン中２．０ｇ（５．７１ｍｍｏｌ）の例５２Ａからの化合物の溶液に加えた。反応混合物を室温で２時間撹拌した後、これをロータリーエバポレーター上で蒸発乾固させた。残った残渣を高真空下で乾燥させ、次いで次の部分的ステップにおいてさらに反応させた。
【１０２８】
アミドの調製：上で得られた酸塩化物を３０ｍｌの無水ＴＨＦ中に溶解し、この溶液を３０ｍｌの無水ＴＨＦ中６９３ｍｇ（６．８５ｍｍｏｌ）の４−ヒドロキシピペリジンおよび２ｍｌ（１１．４ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンの溶液に滴下して加えた。反応混合物を次いで室温で約１６時間撹拌した。混合物をロータリーエバポレーター上で蒸発乾固させた後、約１００ｍｌの水を残渣に加え、混合物を各々の場合において約１５０ｍｌの酢酸エチルで３回抽出した。合わせた有機抽出物を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、ろ過して蒸発させた。室温で、このように得られた残渣を３０ｍｌのペンタンおよび０．５ｍｌのジエチルエーテルの混合物中で２時間撹拌した。混合物を次いでろ過し、固形物を少量のペンタンで洗浄し、高真空下で乾燥させた。これは、２．３２ｇ（理論値の９１％）の標題化合物を与えた。
【１０２９】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６、δ／ｐｐｍ）：４．８１（ｄ，１Ｈ）、４．１３（ｔ，２Ｈ）、３．９１（ｑｕａｒｔ，２Ｈ）、３．８２−３．７１（ｍ，３Ｈ）、３．２４（ｍ，２Ｈ）、２．８５−２．７３（ｍ，２Ｈ）、２．３８（ｓ，３Ｈ）、１．８０−１．７２（ｍ，２Ｈ）、１．３９−１．３０（ｍ，２Ｈ）、１．１３（ｔ，３Ｈ）。
【１０３０】
ＬＣ／ＭＳ（方法１、ＥＳＩｐｏｓ）：Ｒｔ＝０．８４分、ｍ／ｚ＝４３４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【１０３１】
実施例１９
１−（４，４−ジフルオロブタ−３−エン−１−イル）−３−エチル−６−［（４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）カルボニル］−５−メチルチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン
【化２７１】
2016532721.tif 000275
【１０３２】
実施例１中に記載されているプロセスと同様にして、７０ｍｇ（０．２０ｍｍｏｌ）の例５３Ａからの化合物および２５ｍｇ（０．２４０ｍｍｏｌ）の４−ヒドロキシピペリジンは、７０ｍｇ（理論値の８０％）の標題化合物を与えた。上記のプロセスに対して逸脱して、第一の部分的ステップ（酸塩化物形成）における反応時間はたった１時間であって、第二の部分的ステップ（アミド形成）における反応時間は１時間ではなく約１６時間であった。
【１０３３】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６、δ／ｐｐｍ）：４．８１（ｄ，１Ｈ）、４．６３（ｄのｔのｄ，１Ｈ）、３．９６−３．８８（ｍ，４Ｈ）、３．８１−３．７１（ｍ，３Ｈ）、３．２３（ｍ，２Ｈ）、２．４２−２．３６（ｍ，２Ｈ）、２．３８（ｓ，３Ｈ）、１．７９−１．７２（ｍ，２Ｈ）、１．３９−１．３０（ｍ，２Ｈ）、１．１２（ｔ，３Ｈ）。
【１０３４】
ＬＣ／ＭＳ（方法１、ＥＳＩｐｏｓ）：Ｒｔ＝０．８４分、ｍ／ｚ＝４２８［Ｍ＋Ｈ］＋。
【１０３５】
実施例２０
３−エチル−６−［（４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）カルボニル］−１−（２−メトキシエチル）−５−メチルチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン
【化２７２】
2016532721.tif 000276
【１０３６】
実施例１中に記載されているプロセスと同様にして、７５ｍｇ（０．２２０ｍｍｏｌ）の例５４Ａからの化合物および２７ｍｇ（０．２７０ｍｍｏｌ）の４−ヒドロキシピペリジンは、５７ｍｇ（理論値の６４％）の標題化合物を与えた。上記のプロセスに対して逸脱して、第一の部分的ステップ（酸塩化物形成）における反応時間はたった１時間であった。
【１０３７】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６、δ／ｐｐｍ）：４．８１（ｄ，１Ｈ）、４．０５（ｔ，２Ｈ）、３．９１（ｑｕａｒｔ，２Ｈ）、３．８２−３．７０（ｍ，３Ｈ）、３．６５（ｔ，２Ｈ）、３．２６−３．１９（ｍ，２Ｈ）、３．２５（ｓ，３Ｈ）、２．３７（ｓ，３Ｈ）、１．７９−１．７２（ｍ，２Ｈ）、１．３９−１．３０（ｍ，２Ｈ）、１．１２（ｔ，３Ｈ）。
【１０３８】
ＬＣ／ＭＳ（方法１、ＥＳＩｐｏｓ）：Ｒｔ＝０．７２分、ｍ／ｚ＝３９６［Ｍ＋Ｈ］＋。
【１０３９】
実施例２１
３−エチル−６−［（４−ヒドロキシ−４−メチルピペリジン−１−イル）カルボニル］−５−メチル−１−（３，３，３−トリフルオロプロピル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン
【化２７３】
2016532721.tif 000277
【１０４０】
酸塩化物の調製：室温で、最初に１２５μｌ（１．４３ｍｍｏｌ）の塩化オキサリルを、次いで一滴のＤＭＦを、３ｍｌのジクロロメタン中１００ｍｇ（０．２９０ｍｍｏｌ）の例５２Ａからの化合物の溶液に加えた。反応混合物を室温で１時間撹拌した後、これをロータリーエバポレーター上で蒸発乾固させた。残った残渣を高真空下で乾燥させ、次いで次の部分的ステップにおいてさらに反応させた。
【１０４１】
アミドの調製：上で得られた酸塩化物を３ｍｌの無水ＴＨＦ中に溶解し、４０ｍｇ（０．３４０ｍｍｏｌ）の４−メチルピペリジン−４−オール［市販品；文献例：Ｊ．Ｍ．ＭｃＭａｎｕｓ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．  １９６５，８（６），７６６−７７６］および１００μｌ（０．５７０ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンを加えた。反応混合物を次いで室温で約１６時間撹拌した。混合物をロータリーエバポレーター上で蒸発乾固させた後、粗精製の生成物を分取ＨＰＬＣにより精製した（方法５）。これは、生成物画分を合わせ、蒸発させて残渣を高真空下で乾燥させた後に、１１３ｍｇ（理論値の８８％）の標題化合物を与えた。
【１０４２】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６、δ／ｐｐｍ）：４．４７（ｓ，１Ｈ）、４．１２（ｔ，２Ｈ）、３．９１（ｑｕａｒｔ，２Ｈ）、３．７２（ｂｒｏａｄ，２Ｈ）、３．３６（ｂｒｏａｄ，２Ｈ）、２．８５−２．７３（ｍ，２Ｈ）、２．３８（ｓ，３Ｈ）、１．５３−１．４０（ｍ，４Ｈ）、１．１５（ｓ，３Ｈ）、１．１３（ｔ，３Ｈ）。
【１０４３】
ＬＣ／ＭＳ（方法１、ＥＳＩｐｏｓ）：Ｒｔ＝０．９０分、ｍ／ｚ＝４４８［Ｍ＋Ｈ］＋。
【１０４４】
実施例２２
３−エチル−６−｛［４−ヒドロキシ−４−（トリフルオロメチル）ピペリジン−１−イル］カルボニル｝−５−メチル−１−（３，３，３−トリフルオロプロピル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン
【化２７４】
2016532721.tif 000278
【１０４５】
実施例２１中に記載されているプロセスと同様にして、１００ｍｇ（０．２９０ｍｍｏｌ）の例５２Ａからの化合物および７０ｍｇ（０．３４０ｍｍｏｌ）の４−トリフルオロメチルピペリジン−４−オール［市販品；文献例：ＷＯ２００５／１０３００２−Ａ２、中間体生成物１］は、１３５ｍｇ（理論値の９４％）の標題化合物を与えた。
【１０４６】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６、δ／ｐｐｍ）：６．１９（ｓ，１Ｈ）、４．１３（ｔ，２Ｈ）、４．０２（ｂｒｏａｄ，２Ｈ）、３．９１（ｑｕａｒｔ，２Ｈ）、３．２２（ｂｒ．ｔ，２Ｈ）、２．８６−２．７３（ｍ，２Ｈ）、２．４０（ｓ，３Ｈ）、１．７６−１．６１（ｍ，４Ｈ）、１．１２（ｔ，３Ｈ）。
【１０４７】
ＬＣ／ＭＳ（方法１、ＥＳＩｐｏｓ）：Ｒｔ＝０．９７分、ｍ／ｚ＝５０２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【１０４８】
実施例２３
３−エチル−６−［（３−ヒドロキシ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタ−８−イル）カルボニル］−５−メチル−１−（３，３，３−トリフルオロプロピル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン
【化２７５】
2016532721.tif 000279
【１０４９】
連続して、各々の場合において３００μｌのＤＭＦおよび３５μｌ（０．２０ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン中３５ｍｇ（０．１０ｍｍｏｌ）の例５２Ａからの化合物および４５．６ｍｇ（０．１２０ｍｍｏｌ）のＨＡＴＵの溶液を、１２．７ｍｇ（０．１０ｍｍｏｌ）の８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−オール［Ｇ．Ｂ．Ｋｏｋ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．  ２０１０，７５（１４），４８０６−４８１１］に加えた。室温で約１６時間の反応時間の後、反応混合物を分取ＨＰＬＣよりその成分へと直接的に分離した（方法８）。生成物画分を合わせて濃縮し、残渣を高真空下で乾燥させた。これは、２９ｍｇ（理論値の５２％、８０％純粋）の標題化合物を与えた。
【１０５０】
ＬＣ／ＭＳ（方法３、ＥＳＩｐｏｓ）：Ｒｔ＝０．９８分、ｍ／ｚ＝４６０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【１０５１】
実施例２４
６−［（４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）カルボニル］−３−（２−フェニルエチル）−５−（トリフルオロメチル）−１−（３，３，３−トリフルオロプロピル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン
【化２７６】
2016532721.tif 000280
【１０５２】
酸塩化物の調製：室温で、最初に６７μｌ（０．７６０ｍｍｏｌ）の塩化オキサリルを、次いで小滴のＤＭＦを、２．２ｍｌのジクロロメタン中７５ｍｇ（０．１５０ｍｍｏｌ）の例５５Ａからの化合物の溶液に加えた。反応混合物を室温で２時間撹拌した後、これをロータリーエバポレーター上で蒸発乾固させた。残った残渣を高真空下で乾燥させ、次いで次の部分的ステップにおいてさらに反応させた。
【１０５３】
アミドの調製：上で得られた酸塩化物を２ｍｌの無水ＴＨＦ中に溶解し、この溶液を１ｍｌのジクロロメタン中２０ｍｇ（０．２０ｍｍｏｌ）の４−ヒドロキシピペリジンおよび５３μｌ（０．３１０ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンの溶液に滴下して加えた。反応混合物を次いで室温で１時間撹拌した。混合物をロータリーエバポレーター上で蒸発乾固させ、残渣を分取ＨＰＬＣにより精製した（方法５）。これは、生成物画分を合わせ、蒸発させて残渣を高真空下で乾燥させた後に、７２ｍｇ（理論値の８４％）の標題化合物を与えた。
【１０５４】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６、δ／ｐｐｍ）：７．３４−７．２９（ｍ，２Ｈ）、７．２７−７．２１（ｍ，３Ｈ）、４．８６（ｄ，１Ｈ）、４．１６（ｍ，２Ｈ）、４．０７（ｍ，２Ｈ）、３．９７（ｂｒｏａｄ，１Ｈ）、３．７６（ｂｒｏａｄ，１Ｈ）、３．４５（ｂｒｏａｄ，１Ｈ）、３．３５−３．２１（ｍ，１Ｈ）、３．１６（ｍ，１Ｈ）、２．８７−２．７３（ｍ，４Ｈ）、１．８４−１．６５（ｂｒｏａｄ，２Ｈ）、１．４５−１．２８（ｂｒｏａｄ，２Ｈ）。
【１０５５】
ＬＣ／ＭＳ（方法１、ＥＳＩｐｏｓ）：Ｒｔ＝１．０７分、ｍ／ｚ＝５６４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【１０５６】
実施例２５
３−エチル−６−［（４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）カルボニル］−５−（トリフルオロメチル）−１−（３，３，３−トリフルオロプロピル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン
【化２７７】
2016532721.tif 000281
【１０５７】
実施例２４中に記載されているプロセスと同様にして、５５ｍｇ（０．１４０ｍｍｏｌ）の例５６Ａからの化合物および１８ｍｇ（０．１８０ｍｍｏｌ）の４−ヒドロキシピペリジンは、６４ｍｇ（理論値の９７％）の標題化合物を与えた。上記のプロセスに対して逸脱して、第二の部分的ステップ（アミド形成）における反応時間は約１６時間であった。
【１０５８】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６、δ／ｐｐｍ）：４．８５（ｄ，１Ｈ）、４．１６（ｔ，２Ｈ）、４．０２−３．８８（ｍ，３Ｈ）、３．７６（ｂｒｏａｄ，１Ｈ）、３．４５（ｍ，１Ｈ）、３．３２−３．２２（ｂｒ．ｍ，１Ｈ）、３．１５（ｍ，１Ｈ）、２．８８−２．７６（ｍ，２Ｈ）、１．８３−１．６４（ｂｒｏａｄ，２Ｈ）、１．４３−１．２５（ｂｒｏａｄ，２Ｈ）、１．１３（ｔ，３Ｈ）。
【１０５９】
ＬＣ／ＭＳ（方法１、ＥＳＩｐｏｓ）：Ｒｔ＝０．８７分、ｍ／ｚ＝４８８［Ｍ＋Ｈ］＋。
【１０６０】
実施例２６
５−メチル−６−［（３−オキソピペラジン−１−イル）カルボニル］−３−（２−フェニルエチル）−１−（３，３，３−トリフルオロプロピル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン
【化２７８】
2016532721.tif 000282
【１０６１】
酸塩化物の調製：室温で、最初に７７μｌ（０．８８０ｍｍｏｌ）の塩化オキサリルを、次いで小滴のＤＭＦを、２ｍｌのジクロロメタン中７５ｍｇ（０．１８０ｍｍｏｌ）の例４３Ａからの化合物の溶液に加えた。反応混合物を室温で１時間撹拌した後、これをロータリーエバポレーター上で蒸発乾固させた。残った残渣を高真空下で乾燥させ、次いで次の部分的ステップにおいてさらに反応させた。
【１０６２】
アミドの調製：上で得られた酸塩化物を２ｍｌの無水ＴＨＦ中に溶解し、２１ｍｇ（０．２１０ｍｍｏｌ）のピペラジン−２−オンおよび６１μｌ（０．３５０ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンを加えた。反応混合物を次いで室温で約１６時間撹拌した。混合物をロータリーエバポレーター上で蒸発乾固させた後、粗精製の生成物を分取ＨＰＬＣにより精製した（方法５）。これは、生成物画分を合わせ、蒸発させて残渣を高真空下で乾燥させた後に、８５ｍｇ（理論値の９５％）の標題化合物を与えた。
【１０６３】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６、δ／ｐｐｍ）：８．１６（ｓ，１Ｈ）、７．３３−７．２８（ｍ，２Ｈ）、７．２６−７．２１（ｍ，３Ｈ）、４．１３（ｔ，２Ｈ）、４．０７（ｍ，２Ｈ）、４．０５（ｓ，２Ｈ）、３．６９（ｍ，２Ｈ）、３．２５（ｍ，２Ｈ）、２．８４（ｍ，２Ｈ）、２．８２−２．７１（ｍ，２Ｈ）、２．４１（ｓ，３Ｈ）。
【１０６４】
ＬＣ／ＭＳ（方法１、ＥＳＩｐｏｓ）：Ｒｔ＝０．９７分、ｍ／ｚ＝５０９［Ｍ＋Ｈ］＋。
【１０６５】
実施例２７
１−（４，４−ジフルオロブタ−３−エン−１−イル）−５−メチル−６−［（３−オキソピペラジン−１−イル）カルボニル］−３−（２−フェニルエチル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン
【化２７９】
2016532721.tif 000283
【１０６６】
実施例２６中に記載されているプロセスと同様にして、７５ｍｇ（０．１８０ｍｍｏｌ）の例４４Ａからの化合物および２１ｍｇ（０．２１０ｍｍｏｌ）のピペラジン−２−オンは、８８ｍｇ（理論値の９３％）の標題化合物を与えた。
【１０６７】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６、δ／ｐｐｍ）：８．１６（ｓ，１Ｈ）、７．３４−７．２９（ｍ，２Ｈ）、７．２６−７．２０（ｍ，３Ｈ）、４．６２（ｄのｔのｄ，１Ｈ）、４．０７（ｍ，２Ｈ）、４．０４（ｓ，２Ｈ）、３．９４（ｔ，２Ｈ）、３．６８（ｍ，２Ｈ）、３．２５（ｍ，２Ｈ）、２．８３（ｍ，２Ｈ）、２．４０（ｓ，３Ｈ）、２．３８（ｍ，２Ｈ）。
【１０６８】
ＬＣ／ＭＳ（方法１、ＥＳＩｐｏｓ）：Ｒｔ＝１．００分、ｍ／ｚ＝５０３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【１０６９】
実施例２８
１−（２−メトキシエチル）−５−メチル−６−［（３−オキソピペラジン−１−イル）カルボニル］−３−（２−フェニルエチル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン
【化２８０】
2016532721.tif 000284
【１０７０】
実施例２６中に記載されているプロセスと同様にして、７５ｍｇ（０．１９０ｍｍｏｌ）の例４５Ａからの化合物および２３ｍｇ（０．２３０ｍｍｏｌ）のピペラジン−２−オンは、８２ｍｇ（理論値の９０％）の標題化合物を与えた。
【１０７１】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６、δ／ｐｐｍ）：８．１５（ｓ，１Ｈ）、７．３４−７．２９（ｍ，２Ｈ）、７．２６−７．２０（ｍ，３Ｈ）、４．０９−４．０３（ｍ，４Ｈ）、４．０４（ｓ，２Ｈ）、３．６８（ｍ，２Ｈ）、３．６２（ｔ，２Ｈ）、３．２６−３．２２（ｍ，２Ｈ）、３．２５（ｓ，３Ｈ）、２．８４（ｍ，２Ｈ）、２．３９（ｓ，３Ｈ）。
【１０７２】
ＬＣ／ＭＳ（方法１、ＥＳＩｐｏｓ）：Ｒｔ＝０．８６分、ｍ／ｚ＝４７１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【１０７３】
実施例２９
３−［２−（２−フルオロフェニル）エチル］−５−メチル−６−［（３−オキソピペラジン−１−イル）カルボニル］−１−（３，３，３−トリフルオロプロピル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン
【化２８１】
2016532721.tif 000285
【１０７４】
酸塩化物の調製：室温で、最初に７４μｌ（０．８４０ｍｍｏｌ）の塩化オキサリルを、次いで小滴のＤＭＦを、１．９ｍｌのジクロロメタン中７５ｍｇ（０．１７０ｍｍｏｌ）の例４６Ａからの化合物の溶液に加えた。反応混合物を室温で１時間撹拌した後、これをロータリーエバポレーター上で蒸発乾固させた。残った残渣を高真空下で乾燥させ、次いで次の部分的ステップにおいてさらに反応させた。
【１０７５】
アミドの調製：上で得られた酸塩化物を１．９ｍｌの無水ＴＨＦ中に溶解し、２０ｍｇ（０．２０ｍｍｏｌ）のピペラジン−２−オンおよび５９μｌ（０．３４０ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンを加えた。反応混合物を次いで室温で約１６時間撹拌した。混合物をロータリーエバポレーター上で蒸発乾固させた後、粗精製の生成物を分取ＨＰＬＣにより精製した（方法５）。これは、生成物画分を合わせ、蒸発させて残渣を高真空下で乾燥させた後に、６５ｍｇ（理論値の７３％）の標題化合物を与えた。
【１０７６】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６、δ／ｐｐｍ）：８．１６（ｓ，１Ｈ）、７．２９−７．２４（ｍ，２Ｈ）、７．１７−７．１０（ｍ，２Ｈ）、４．１３−４．０７（ｍ，４Ｈ）、４．０４（ｓ，２Ｈ）、３．６８（ｍ，２Ｈ）、３．２５（ｍ，２Ｈ）、２．９１（ｔ，２Ｈ）、２．７８−２．６６（ｍ，２Ｈ）、２．３８（ｓ，３Ｈ）。
【１０７７】
ＬＣ／ＭＳ（方法１、ＥＳＩｐｏｓ）：Ｒｔ＝０．９８分、ｍ／ｚ＝５２７［Ｍ＋Ｈ］＋。
【１０７８】
実施例３０
１−（４，４−ジフルオロブタ−３−エン−１−イル）−３−［２−（２−フルオロフェニル）エチル］−５−メチル−６−［（３−オキソピペラジン−１−イル）カルボニル］チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン
【化２８２】
2016532721.tif 000286
【１０７９】
実施例２９中に記載されているプロセスと同様にして、７５ｍｇ（０．１７０ｍｍｏｌ）の例４７Ａからの化合物および２１ｍｇ（０．２１０ｍｍｏｌ）のピペラジン−２−オンは、６０ｍｇ（理論値の６４％、純度９５％）の標題化合物を与えた。
【１０８０】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６、δ／ｐｐｍ）：８．１６（ｓ，１Ｈ）、７．２９−７．２４（ｍ，２Ｈ）、７．１６−７．１０（ｍ，２Ｈ）、４．６０（ｄのｔのｄ，１Ｈ）、４．１０（ｔ，２Ｈ）、４．０４（ｓ，２Ｈ）、３．９２（ｔ，２Ｈ）、３．６８（ｍ，２Ｈ）、３．２４（ｍ，２Ｈ）、２．９０（ｔ，２Ｈ）、２．３９−２．３２（ｍ，２Ｈ）、２．３７（ｓ，３Ｈ）。
【１０８１】
ＬＣ／ＭＳ（方法１、ＥＳＩｐｏｓ）：Ｒｔ＝０．９８分、ｍ／ｚ＝５２１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【１０８２】
実施例３１
３−［２−（２−クロロフェニル）エチル］−５−メチル−６−［（３−オキソピペラジン−１−イル）カルボニル］−１−（３，３，３−トリフルオロプロピル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン
【化２８３】
2016532721.tif 000287
【１０８３】
酸塩化物の調製：室温で、最初に７１μｌ（０．８１０ｍｍｏｌ）の塩化オキサリルを、次いで小滴のＤＭＦを、２．５ｍｌのジクロロメタン中７５ｍｇ（０．１６０ｍｍｏｌ）の例４８Ａからの化合物の溶液に加えた。反応混合物を室温で２時間撹拌した後、これをロータリーエバポレーター上で蒸発乾固させた。残った残渣を高真空下で乾燥させ、次いで次の部分的ステップにおいてさらに反応させた。
【１０８４】
アミドの調製：上で得られた酸塩化物を２ｍｌのジクロロメタン中に溶解し、この溶液を２．５ｍｌの無水ＴＨＦ中２４ｍｇ（０．２４０ｍｍｏｌ）のピペラジン−２−オンおよび５７μｌ（０．３３０ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンの溶液に滴下して加えた。反応混合物を次いで室温で約１６時間撹拌した。混合物をロータリーエバポレーター上で蒸発乾固させた後、粗精製の生成物を分取ＨＰＬＣにより精製した（方法５）。これは、生成物画分を合わせ、蒸発させて残渣を高真空下で乾燥させた後に、７５ｍｇ（理論値の８４％）の標題化合物を与えた。
【１０８５】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６、δ／ｐｐｍ）：８．１６（ｓ，１Ｈ）、７．４３−７．４０（ｍ，１Ｈ）、７．３１−７．２４（ｍ，３Ｈ）、４．１５−４．０８（ｍ，４Ｈ）、４．０４（ｓ，２Ｈ）、３．６８（ｍ，２Ｈ）、３．２５（ｍ，２Ｈ）、３．００（ｔ，２Ｈ）、２．７８−２．６７（ｍ，２Ｈ）、２．３８（ｓ，３Ｈ）。
【１０８６】
ＬＣ／ＭＳ（方法１、ＥＳＩｐｏｓ）：Ｒｔ＝１．０１分、ｍ／ｚ＝５４３／５４５［Ｍ＋Ｈ］＋。
【１０８７】
実施例３２
３−［２−（２−クロロフェニル）エチル］−１−（４，４−ジフルオロブタ−３−エン−１−イル）−５−メチル−６−［（３−オキソピペラジン−１−イル）カルボニル］チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン
【化２８４】
2016532721.tif 000288
【１０８８】
実施例３１中に記載されているプロセスと同様にして、７５ｍｇ（０．１７０ｍｍｏｌ）の例４９Ａからの化合物および２５ｍｇ（０．２５０ｍｍｏｌ）のピペラジン−２−オンは、７１ｍｇ（理論値の８０％）の標題化合物を与えた。
【１０８９】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６、δ／ｐｐｍ）：８．１５（ｓ，１Ｈ）、７．４３−７．３９（ｍ，１Ｈ）、７．３２−７．２３（ｍ，３Ｈ）、４．６０（ｄのｔのｄ，１Ｈ）、４．１３（ｔ，２Ｈ）、４．０４（ｓ，２Ｈ）、３．９１（ｔ，２Ｈ）、３．６８（ｍ，２Ｈ）、３．２５（ｍ，２Ｈ）、２．９９（ｔ，２Ｈ）、２．３９−２．３２（ｍ，２Ｈ）、２．３７（ｓ，３Ｈ）。
【１０９０】
ＬＣ／ＭＳ（方法１、ＥＳＩｐｏｓ）：Ｒｔ＝１．０３分、ｍ／ｚ＝５３７／５３９［Ｍ＋Ｈ］＋。
【１０９１】
実施例３３
５−メチル−６−［（３−オキソピペラジン−１−イル）カルボニル］−３−［２−（ピリジン−３−イル）エチル］−１−（３，３，３−トリフルオロプロピル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン
【化２８５】
2016532721.tif 000289
【１０９２】
酸塩化物の調製：室温で、最初に７１μｌ（０．８１０ｍｍｏｌ）の塩化オキサリルを、次いで小滴のＤＭＦを、２．５ｍｌのジクロロメタン中７５ｍｇ（０．１６０ｍｍｏｌ）の例５０Ａからの化合物の溶液に加えた。反応混合物を室温で２時間撹拌した後、これをロータリーエバポレーター上で蒸発乾固させた。残った残渣を高真空下で乾燥させ、次いで次の部分的ステップにおいてさらに反応させた。
【１０９３】
アミドの調製：上で得られた酸塩化物を４ｍｌのジクロロメタン中に溶解し、この溶液を２．５ｍｌの無水ＴＨＦ中２４ｍｇ（０．２４０ｍｍｏｌ）のピペラジン−２−オンおよび８４μｌ（０．４９０ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンの溶液に滴下して加えた。反応混合物を次いで室温で約１６時間撹拌した。混合物をロータリーエバポレーター上で蒸発乾固させた後、粗精製の生成物を分取ＨＰＬＣにより精製した（方法５）。生成物画分を合わせて濃縮した後に、残渣を少量のメタノール中に溶解し、溶液を重炭酸塩カートリッジ（Ｐｏｌｙｍｅｒｌａｂｓ、Ｓｔｒａｔｏｓｐｈｅｒｅｓ  ＳＰＥ、ＰＬ−ＨＣＯ３  ＭＰ  ＳＰＥ、収容量０．９ｍｍｏｌ）に通した。後に続く蒸発および高真空下での乾燥は、８６ｍｇ（理論値の１００％）の標題化合物を遊離塩基として与えた。
【１０９４】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６、δ／ｐｐｍ）：８．４４−８．４２（ｍ，２Ｈ）、８．１６（ｓ，１Ｈ）、７．６６（ｍ，１Ｈ）、７．３２（ｍ，１Ｈ）、４．１３−４．０８（ｍ，４Ｈ）、４．０５（ｓ，２Ｈ）、３．６８（ｍ，２Ｈ）、３．２４（ｍ，２Ｈ）、２．８９（ｔ，２Ｈ）、２．８１−２．６９（ｍ，２Ｈ）、２．３８（ｓ，３Ｈ）。
【１０９５】
ＬＣ／ＭＳ（方法１、ＥＳＩｐｏｓ）：Ｒｔ＝０．５７分、ｍ／ｚ＝５１０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【１０９６】
実施例３４
１−（４，４−ジフルオロブタ−３−エン−１−イル）−５−メチル−６−［（３−オキソピペラジン−１−イル）カルボニル］−３−［２−（ピリジン−３−イル）エチル］チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン
【化２８６】
2016532721.tif 000290
【１０９７】
実施例３３中に記載されているプロセスと同様にして、７５ｍｇ（０．１６０ｍｍｏｌ）の例５１Ａからの化合物および２５ｍｇ（０．２５０ｍｍｏｌ）のピペラジン−２−オンは、５２ｍｇ（理論値の６３％）の標題化合物を与えた。
【１０９８】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６、δ／ｐｐｍ）：８．４４−８．４１（ｍ，２Ｈ）、８．１６（ｓ，１Ｈ）、７．６６（ｍ，１Ｈ）、７．３２（ｍ，１Ｈ）、４．６１（ｄのｔのｄ，１Ｈ）、４．１１（ｔ，２Ｈ）、４．０４（ｓ，２Ｈ）、３．９２（ｔ，２Ｈ）、３．６８（ｍ，２Ｈ）、３．２４（ｍ，２Ｈ）、２．８８（ｔ，２Ｈ）、２．４０−２．３３（ｍ，２Ｈ）、２．３８（ｓ，３Ｈ）。
【１０９９】
ＬＣ／ＭＳ（方法１、ＥＳＩｐｏｓ）：Ｒｔ＝０．５９分、ｍ／ｚ＝５０４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【１１００】
実施例３５
３−エチル−５−メチル−６−［（３−オキソピペラジン−１−イル）カルボニル］−１−（３，３，３−トリフルオロプロピル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン
【化２８７】
2016532721.tif 000291
【１１０１】
実施例２６中に記載されているプロセスと同様にして、１００ｍｇ（０．２９０ｍｍｏｌ）の例５２Ａからの化合物および３４ｍｇ（０．３４０ｍｍｏｌ）のピペラジン−２−オンは、４９ｍｇ（理論値の３９％）の標題化合物を与えた。
【１１０２】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６、δ／ｐｐｍ）：８．１５（ｓ，１Ｈ）、４．１３（ｔ，２Ｈ）、４．０４（ｓ，２Ｈ）、３．９１（ｑｕａｒｔ，２Ｈ）、３．６８（ｍ，２Ｈ）、３．２４（ｍ，２Ｈ）、２．８５−２．７３（ｍ，２Ｈ）、２．４０（ｓ，３Ｈ）、１．１３（ｔ，３Ｈ）。
【１１０３】
ＬＣ／ＭＳ（方法１、ＥＳＩｐｏｓ）：Ｒｔ＝０．７６分、ｍ／ｚ＝４３３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【１１０４】
実施例３６
１−（４，４−ジフルオロブタ−３−エン−１−イル）−３−エチル−５−メチル−６−［（３−オキソピペラジン−１−イル）カルボニル］チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン
【化２８８】
2016532721.tif 000292
【１１０５】
実施例２６中に記載されているプロセスと同様にして、７５ｍｇ（０．２２０ｍｍｏｌ）の例５３Ａからの化合物および２６ｍｇ（０．２６０ｍｍｏｌ）のピペラジン−２−オンは、７３ｍｇ（理論値の７４％）の標題化合物を与えた。
【１１０６】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６、δ／ｐｐｍ）：８．１５（ｓ，１Ｈ）、４．６３（ｄのｔのｄ，１Ｈ）、４．０４（ｓ，２Ｈ）、３．９６−３．８８（ｍ，４Ｈ）、３．６８（ｍ，２Ｈ）、３．２３（ｍ，２Ｈ）、２．４３−２．３７（ｍ，２Ｈ）、２．４０（ｓ，３Ｈ）、１．１２（ｔ，３Ｈ）。
【１１０７】
ＬＣ／ＭＳ（方法１、ＥＳＩｐｏｓ）：Ｒｔ＝０．８１分、ｍ／ｚ＝４２７［Ｍ＋Ｈ］＋。
【１１０８】
実施例３７
３−エチル−１−（２−メトキシエチル）−５−メチル−６−［（３−オキソピペラジン−１−イル）カルボニル］チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン
【化２８９】
2016532721.tif 000293
【１１０９】
実施例２６中に記載されているプロセスと同様にして、７５ｍｇ（０．２４０ｍｍｏｌ）の例５４Ａからの化合物および２９ｍｇ（０．２９０ｍｍｏｌ）のピペラジン−２−オンは、８４ｍｇ（理論値の８８％）の標題化合物を与えた。
【１１１０】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６、δ／ｐｐｍ）：８．１５（ｓ，１Ｈ）、４．０５（ｔ，２Ｈ）、４．０４（ｓ，２Ｈ）、３．９１（ｑｕａｒｔ，２Ｈ）、３．６９−３．６３（ｍ，４Ｈ）、３．２５（ｓ，３Ｈ）、３．２５−３．２１（ｍ，２Ｈ）、２．３９（ｓ，３Ｈ）、１．１３（ｔ，３Ｈ）。
【１１１１】
ＬＣ／ＭＳ（方法１、ＥＳＩｐｏｓ）：Ｒｔ＝０．６３分、ｍ／ｚ＝３９５［Ｍ＋Ｈ］＋。
【１１１２】
実施例３８
６−［（２，２−ジメチル−３−オキソピペラジン−１−イル）カルボニル］−３−エチル−５−メチル−１−（３，３，３−トリフルオロプロピル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン
【化２９０】
2016532721.tif 000294
【１１１３】
実施例２３の下で記載されているプロセスと同様にして、１２．８ｍｇ（０．１０ｍｍｏｌ）の３，３−ジメチルピペラジン−２−オン［Ａ．Ｂｅｎｊａｈａｄ  ｅｔ  ａｌ．，Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔ．  １９９４，３５（５１），９５４５−９５４８］および３５ｍｇ（０．１０ｍｍｏｌ）の例５２Ａからの化合物は、３３ｍｇ（理論値の５３％、純度７５％）の標題化合物を与えた。
【１１１４】
ＬＣ／ＭＳ（方法３、ＥＳＩｐｏｓ）：Ｒｔ＝０．９７分、ｍ／ｚ＝４６１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【１１１５】
実施例３９
３−エチル−５−メチル−６−［（２−メチル−３−オキソピペラジン−１−イル）カルボニル］−１−（３，３，３−トリフルオロプロピル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン（ラセミ体）
【化２９１】
2016532721.tif 000295
【１１１６】
実施例２３の下で記載されているプロセスと同様にして、１１．４ｍｇ（０．１０ｍｍｏｌ）の３−メチルピペラジン−２−オン［Ｋ．Ｍ．Ｂｅｃｋ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ａｍｅｒ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．  １９５２，７４（３），６０５−６０８］および３５ｍｇ（０．１０ｍｍｏｌ）の例５２Ａからの化合物は、２０ｍｇ（理論値の４６％）の標題化合物を与えた。
【１１１７】
ＬＣ／ＭＳ（方法３、ＥＳＩｐｏｓ）：Ｒｔ＝０．９１分、ｍ／ｚ＝４４７［Ｍ＋Ｈ］＋。
【１１１８】
実施例４０
３−エチル−６−［（２−エチル−３−オキソピペラジン−１−イル）カルボニル］−５−メチル−１−（３，３，３−トリフルオロプロピル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン（ラセミ体）
【化２９２】
2016532721.tif 000296
【１１１９】
実施例２３の下で記載されているプロセスと同様にして、１２．８ｍｇ（０．１０ｍｍｏｌ）の３−エチルピペラジン−２−オン［Ｓ．Ｒ．Ａｓｐｉｎａｌｌ，Ｊ．Ａｍｅｒ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．  １９４０，６２（５），１２０２−１２０４］および３５ｍｇ（０．１０ｍｍｏｌ）の例５２Ａからの化合物は、１５ｍｇ（理論値の３２％）の標題化合物を与えた。
【１１２０】
ＬＣ／ＭＳ（方法３、ＥＳＩｐｏｓ）：Ｒｔ＝０．９４分、ｍ／ｚ＝４６１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【１１２１】
実施例４１
６−［（３−オキソピペラジン−１−イル）カルボニル］−３−（２−フェニルエチル）−５−（トリフルオロメチル）−１−（３，３，３−トリフルオロプロピル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン
【化２９３】
2016532721.tif 000297
【１１２２】
酸塩化物の調製：室温で、最初に６６μｌ（０．７６０ｍｍｏｌ）の塩化オキサリルを、次いで小滴のＤＭＦを、２．２ｍｌのジクロロメタン中７５ｍｇ（０．１５０ｍｍｏｌ）の例５５Ａからの化合物の溶液に加えた。反応混合物を室温で２時間撹拌した後、これをロータリーエバポレーター上で蒸発乾固させた。残った残渣を高真空下で乾燥させ、次いで次の部分的ステップにおいてさらに反応させた。
【１１２３】
アミドの調製：上で得られた酸塩化物を２．２ｍｌの無水ＴＨＦ中に溶解し、この溶液を１ｍｌのジクロロメタン中２０ｍｇ（０．２０ｍｍｏｌ）のピペラジン−２−オンおよび５３μｌ（０．３１０ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンの溶液に滴下して加えた。反応混合物を次いで室温で約１６時間撹拌した。混合物をロータリーエバポレーター上で蒸発乾固させた後、粗精製の生成物を分取ＨＰＬＣにより精製した（方法５）。これは、生成物画分を合わせ、蒸発させて残渣を高真空下で乾燥させた後に、２２ｍｇ（理論値の２４％）の標題化合物を与えた。
【１１２４】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６、δ／ｐｐｍ）：８．２０（ｓ，１Ｈ）、７．３４−７．２９（ｍ，２Ｈ）、７．２７−７．２１（ｍ，３Ｈ）、４．１７（ｍ，２Ｈ）、４．１１−４．０４（ｍ，３Ｈ）、３．８９−３．７６（ｍ，２Ｈ）、３．５１（ｍ，１Ｈ）、３．３０−３．１２（ｍ，２Ｈ）、２．８８−２．７４（ｍ，４Ｈ）。
【１１２５】
ＬＣ／ＭＳ（方法１、ＥＳＩｐｏｓ）：Ｒｔ＝１．０２分、ｍ／ｚ＝５６３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【１１２６】
実施例４２
３−エチル−６−［（３−オキソピペラジン−１−イル）カルボニル］−５−（トリフルオロメチル）−１−（３，３，３−トリフルオロプロピル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン
【化２９４】
2016532721.tif 000298
【１１２７】
実施例４１中に記載されているプロセスと同様にして、５５ｍｇ（０．１４０ｍｍｏｌ）の例５６Ａからの化合物および１８ｍｇ（０．１８０ｍｍｏｌ）のピペラジン−２−オンは、５６ｍｇ（理論値の８５％）の標題化合物を与えた。
【１１２８】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６、δ／ｐｐｍ）：８．１９（ｓ，１Ｈ）、４．１７（ｍ，２Ｈ）、４．０９（ｂｒｏａｄ，１Ｈ）、３．９２（ｑｕａｒｔ，２Ｈ）、３．８５（ｂｒｏａｄ，１Ｈ）、３．７９（ｂｒｏａｄ，１Ｈ）、３．５０（ｍ，１Ｈ）、３．２６（ｂｒｏａｄ，１Ｈ）、３．１８（ｂｒｏａｄ，１Ｈ）、２．８８−２．７６（ｍ，２Ｈ）、１．１４（ｔ，３Ｈ）。
【１１２９】
ＬＣ／ＭＳ（方法１、ＥＳＩｐｏｓ）：Ｒｔ＝０．８２分、ｍ／ｚ＝４８７［Ｍ＋Ｈ］＋。
【１１３０】
実施例４３
６−［（４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）カルボニル］−５−メチル−３−（２−フェニルプロピル）−１−（３，３，３−トリフルオロプロピル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン（ラセミ体）
【化２９５】
2016532721.tif 000299
【１１３１】
２３０ｍｇ（０．４０７ｍｍｏｌ）の例７１Ａからの化合物を８ｍｌのエタノール中に溶解し、８１３μｌ（０．８１３ｍｍｏｌ）の１Ｍ水酸化リチウム水溶液を加えた。室温で１時間の撹拌後、反応混合物を分取ＨＰＬＣによりその成分へと直接的に分離した（方法５）。生成物画分を合わせて濃縮し、残渣を高真空下で乾燥させた。１７６ｍｇ（理論値の８２％）の標題化合物が得られた。
【１１３２】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６、δ／ｐｐｍ）：７．３１−７．２４（ｍ，４Ｈ）、７．２２−７．１８（ｍ，１Ｈ）、４．８２（ｄ，１Ｈ）、４．１２−４．０５（ｍ，３Ｈ）、３．９５（ｄｄ，１Ｈ）、３．８２−３．７１（ｍ，３Ｈ）、３．２８−３．１９（ｍ，３Ｈ）、２．７７−２．６５（ｍ，２Ｈ）、２．３６（ｓ，３Ｈ）、１．８０−１．７２（ｍ，２Ｈ）、１．４０−１．３１（ｍ，２Ｈ）、１．１９（ｄ，３Ｈ）。
【１１３３】
ＬＣ／ＭＳ（方法１、ＥＳＩｐｏｓ）：Ｒｔ＝１．０６分、ｍ／ｚ＝５２４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【１１３４】
エナンチオマーの分離：
１６８ｍｇ（０．３２１ｍｍｏｌ）の実施例４３からのラセミ化合物を２ｍｌのエタノール中に溶解し、８回に分けて、キラル相に対する分取ＨＰＬＣによりエナンチオマーへと分離した（実施例４４および４５を参照されたい）［カラム：Ｄａｉｃｅｌ  Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＡＤ−Ｈ、５μｍ、２５０ｍｍ×２０ｍｍ；移動相：イソヘキサン／エタノール  １：１；流速：２０ｍｌ／分、温度：２３℃；検出：２２０ｎｍ］：
実施例４４
６−［（４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）カルボニル］−５−メチル−３−（２−フェニルプロピル）−１−（３，３，３−トリフルオロプロピル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン（エナンチオマー１）
【化２９６】
2016532721.tif 000300
【１１３５】
収量：５４ｍｇ（理論値の６４％）
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６、δ／ｐｐｍ）：７．３１−７．２４（ｍ，４Ｈ）、７．２２−７．１８（ｍ，１Ｈ）、４．８２（ｓ，ｂｒｏａｄ，１Ｈ）、４．１２−４．０５（ｍ，３Ｈ）、３．９５（ｄｄ，１Ｈ）、３．８２−３．７１（ｍ，３Ｈ）、３．２８−３．１９（ｍ，３Ｈ）、２．７７−２．６５（ｍ，２Ｈ）、２．３６（ｓ，３Ｈ）、１．８０−１．７２（ｍ，２Ｈ）、１．４０−１．３１（ｍ，２Ｈ）、１．１９（ｄ，３Ｈ）。
【１１３６】
分析的ＨＰＬＣ［カラム：Ｄａｉｃｅｌ  Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＡＤ−Ｈ、５μｍ、２５０ｍｍ×４．６ｍｍ；移動相：イソヘキサン／エタノール  １：１；流速：１ｍｌ／分、温度：３０℃；検出：２２０ｎｍ］：Ｒｔ＝４．３９分、９９．９％  ｅｅ。
【１１３７】
実施例４５
６−［（４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）カルボニル］−５−メチル−３−（２−フェニルプロピル）−１−（３，３，３−トリフルオロプロピル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン（エナンチオマー２）
【化２９７】
2016532721.tif 000301
【１１３８】
収量：５８ｍｇ（理論値の６９％）
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６、δ／ｐｐｍ）：７．３１−７．２４（ｍ，４Ｈ）、７．２２−７．１８（ｍ，１Ｈ）、４．８２（ｓ，ｂｒｏａｄ，１Ｈ）、４．１２−４．０５（ｍ，３Ｈ）、３．９５（ｄｄ，１Ｈ）、３．８２−３．７１（ｍ，３Ｈ）、３．２８−３．１９（ｍ，３Ｈ）、２．７７−２．６５（ｍ，２Ｈ）、２．３６（ｓ，３Ｈ）、１．８０−１．７２（ｍ，２Ｈ）、１．４０−１．３１（ｍ，２Ｈ）、１．１９（ｄ，３Ｈ）。
【１１３９】
分析的ＨＰＬＣ［カラム：Ｄａｉｃｅｌ  Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＡＤ−Ｈ、５μｍ、２５０ｍｍ×４．６ｍｍ；移動相：イソヘキサン／エタノール  １：１；流速：１ｍｌ／分、温度：３０℃；検出：２２０ｎｍ］：Ｒｔ＝６．７６分、９９．９％  ｅｅ。
【１１４０】
実施例４６
６−［（４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）カルボニル］−３−（２−メトキシ−２−フェニルエチル）−５−メチル−１−（３，３，３−トリフルオロプロピル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン（ラセミ体）
【化２９８】
2016532721.tif 000302
【１１４１】
２４９ｍｇ（０．４２８ｍｍｏｌ）の例７２Ａからの化合物を８ｍｌのエタノール中に溶解し、８５６μｌ（０．８５６ｍｍｏｌ）の１Ｍ水酸化リチウム水溶液を加えた。室温で１時間の撹拌後、反応混合物を分取ＨＰＬＣによりその成分へと直接的に分離した（方法５）。生成物画分を合わせて濃縮し、残渣を高真空下で乾燥させた。１７２ｍｇ（理論値の７４％）の標題化合物が得られた。
【１１４２】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６、δ／ｐｐｍ）：７．４１−７．３７（ｍ，２Ｈ）、７．３４−７．３０（ｍ，３Ｈ）、４．８２（ｄ，１Ｈ）、４．５８（ｄｄ，１Ｈ）、４．３５（ｄｄ，１Ｈ）、４．１８−４．０４（ｍ，２Ｈ）、３．８４−３．７１（ｍ，４Ｈ）、３．２８−３．２０（ｍ，２Ｈ）、３．０７（ｓ，３Ｈ）、２．７９−２．６７（ｍ，２Ｈ）、２．３７（ｓ，３Ｈ）、１．８０−１．７３（ｍ，２Ｈ）、１．４１−１．３１（ｍ，２Ｈ）。
【１１４３】
ＬＣ／ＭＳ（方法１、ＥＳＩｐｏｓ）：Ｒｔ＝１．００分、ｍ／ｚ＝５４０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【１１４４】
エナンチオマーの分離：
１６０ｍｇ（０．２９８ｍｍｏｌ）の実施例４６からのラセミ化合物を６ｍｌのエタノール中に溶解し、６回に分けて、キラル相に対する分取ＨＰＬＣによりエナンチオマーへと分離した（実施例４７および４８を参照されたい）［カラム：Ｄａｉｃｅｌ  Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ  ＯＺ−Ｈ、５μｍ、２５０ｍｍ×２０ｍｍ；移動相：エタノール；流速：２５ｍｌ／分、温度：５０℃；検出：２２０ｎｍ］：
実施例４７
６−［（４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）カルボニル］−３−（２−メトキシ−２−フェニルエチル）−５−メチル−１−（３，３，３−トリフルオロプロピル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン（エナンチオマー２）
【化２９９】
2016532721.tif 000303
【１１４５】
収量：６８ｍｇ（理論値の８５％）
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６、δ／ｐｐｍ）：７．４１−７．３７（ｍ，２Ｈ）、７．３４−７．３０（ｍ，３Ｈ）、４．８２（ｄ，１Ｈ）、４．５７（ｄｄ，１Ｈ）、４．３５（ｄｄ，１Ｈ）、４．１８−４．０４（ｍ，２Ｈ）、３．８４−３．７１（ｍ，４Ｈ）、３．２８−３．２０（ｍ，２Ｈ）、３．０７（ｓ，３Ｈ）、２．７９−２．６７（ｍ，２Ｈ）、２．３７（ｓ，３Ｈ）、１．８０−１．７３（ｍ，２Ｈ）、１．４１−１．３１（ｍ，２Ｈ）。
【１１４６】
分析的ＨＰＬＣ［カラム：Ｄａｉｃｅｌ  Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ  ＯＺ−Ｈ、５μｍ、２５０ｍｍ×４．６ｍｍ；移動相：エタノール；流速：１ｍｌ／分、温度：５０℃；検出：２２０ｎｍ］：Ｒｔ＝１４．２５分、９９．９％  ｅｅ。
【１１４７】
実施例４８
６−［（４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）カルボニル］−３−（２−メトキシ−２−フェニルエチル）−５−メチル−１−（３，３，３−トリフルオロプロピル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン（エナンチオマー１）
【化３００】
2016532721.tif 000304
【１１４８】
収量：７０ｍｇ（理論値の８７％）
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６、δ／ｐｐｍ）：７．４１−７．３７（ｍ，２Ｈ）、７．３４−７．３０（ｍ，３Ｈ）、４．８２（ｄ，１Ｈ）、４．５８（ｄｄ，１Ｈ）、４．３５（ｄｄ，１Ｈ）、４．１８−４．０４（ｍ，２Ｈ）、３．８４−３．７１（ｍ，４Ｈ）、３．２８−３．２０（ｍ，２Ｈ）、３．０７（ｓ，３Ｈ）、２．７９−２．６７（ｍ，２Ｈ）、２．３７（ｓ，３Ｈ）、１．８０−１．７３（ｍ，２Ｈ）、１．４１−１．３１（ｍ，２Ｈ）。
【１１４９】
分析的ＨＰＬＣ［カラム：Ｄａｉｃｅｌ  Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ  ＯＺ−Ｈ、５μｍ、２５０ｍｍ×４．６ｍｍ；移動相：エタノール；流速：１ｍｌ／分、温度：５０℃；検出：２２０ｎｍ］：Ｒｔ＝６．５４分、９９．９％  ｅｅ。
【１１５０】
実施例４９
６−［（４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）カルボニル］−５−メチル−３−［（１−フェニルシクロプロピル）メチル］−１−（３，３，３−トリフルオロプロピル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン
【化３０１】
2016532721.tif 000305
【１１５１】
実施例４３中に記載されているプロセスと同様にして、５４ｍｇ（０．０９４ｍｍｏｌ）の例７３Ａからの化合物は、３８ｍｇ（理論値の７５％）の標題化合物を与えた。
【１１５２】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６、δ／ｐｐｍ）：７．２６−７．１９（ｍ，４Ｈ）、７．１７−７．１２（ｍ，１Ｈ）、４．８２（ｄ，１Ｈ）、４．１６（ｓ，２Ｈ）、３．９９（ｔ，２Ｈ）、３．８１−３．７１（ｍ，３Ｈ）、３．２６−３．２０（ｍ，２Ｈ）、２．６３−２．５２（ｍ，２Ｈ，ＤＭＳＯシグナルにより部分的に不明瞭）、２．３１（ｓ，３Ｈ）、１．８０−１．７３（ｍ，２Ｈ）、１．４０−１．３１（ｍ，２Ｈ）、０．９５（ｍ，２Ｈ）、０．７２（ｍ，２Ｈ）。
【１１５３】
ＬＣ／ＭＳ（方法１、ＥＳＩｐｏｓ）：Ｒｔ＝１．０８分、ｍ／ｚ＝５３６［Ｍ＋Ｈ］＋。
【１１５４】
実施例５０
６−［（４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）カルボニル］−５−メチル−３−（２−メチル−２−フェニルプロピル）−１−（３，３，３−トリフルオロプロピル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン
【化３０２】
2016532721.tif 000306
【１１５５】
実施例４３中に記載されているプロセスと同様にして、９６ｍｇ（０．１６６ｍｍｏｌ）の例７４Ａからの化合物は、６８ｍｇ（理論値の７６％）の標題化合物を与えた。
【１１５６】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６、δ／ｐｐｍ）：７．４３（ｄ，２Ｈ）、７．３２（ｔ，２Ｈ）、７．２１（ｔ，１Ｈ）、４．８２（ｄ，１Ｈ）、４．１１−４．０４（ｍ，４Ｈ）、３．８２−３．７１（ｍ，３Ｈ）、３．２８−３．２１（ｍ，２Ｈ）、２．７７−２．６５（ｍ，２Ｈ）、２．３４（ｓ，３Ｈ）、１．８０−１．７３（ｍ，２Ｈ）、１．４０−１．３１（ｍ，２Ｈ）、１．２８（ｓ，６Ｈ）。
【１１５７】
ＬＣ／ＭＳ（方法１、ＥＳＩｐｏｓ）：Ｒｔ＝１．０８分、ｍ／ｚ＝５３８［Ｍ＋Ｈ］＋。
【１１５８】
実施例５１
３−（２，２−ジフルオロ−２−フェニルエチル）−６−［（４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）カルボニル］−５−メチル−１−（３，３，３−トリフルオロプロピル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン
【化３０３】
2016532721.tif 000307
【１１５９】
２１ｍｇ（０．２０８ｍｍｏｌ）の４−ヒドロキシピペリジン、３９μｌ（０．２２５ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンおよび７９ｍｇ（０．２０８ｍｍｏｌ）のＨＡＴＵを、２．５ｍｌの無水ＤＭＦ中８０ｍｇ（０．１７３ｍｍｏｌ）の例１００Ａからの化合物の溶液に連続的に加えた。室温で約１６時間の反応時間後、反応混合物を分取ＨＰＬＣによりその成分へと直接的に分離した（方法５）。生成物画分を合わせて濃縮し、残渣を高真空下で乾燥させた。８８ｍｇ（理論値の９３％）の標題化合物が得られた。
【１１６０】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６、δ／ｐｐｍ）：７．５７−７．４９（ｍ，５Ｈ）、４．８０（ｂｒｏａｄ，１Ｈ）、４．６２（ｔ，２Ｈ）、４．１２（ｔ，２Ｈ）、２．８２−２．７２（ｍ，３Ｈ）、３．２９−３．２１（ｍ，２Ｈ）、２．７９−２．６７（ｍ，２Ｈ）、２．３６（ｓ，３Ｈ）、１．８１−１．７３（ｍ，２Ｈ）、１．４１−１．３１（ｍ，２Ｈ）。
【１１６１】
ＬＣ／ＭＳ（方法１、ＥＳＩｐｏｓ）：Ｒｔ＝０．９８分、ｍ／ｚ＝５４６［Ｍ＋Ｈ］＋。
【１１６２】
実施例５２
３−（２，２−ジフルオロ−２−フェニルエチル）−６−［（４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）カルボニル］−１−（２−メトキシエチル）−５−メチルチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン
【化３０４】
2016532721.tif 000308
【１１６３】
実施例５１中に記載されているプロセスと同様にして、８０ｍｇ（０．１８８ｍｍｏｌ）の例１０１Ａからの化合物および２３ｍｇ（０．２２６ｍｍｏｌ）の４−ヒドロキシピペリジンは、９０ｍｇ（理論値の９４％）の標題化合物を与えた。
【１１６４】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６、δ／ｐｐｍ）：７．５７−７．５０（ｍ，５Ｈ）、４．８０（ｄ，１Ｈ）、４．６２（ｔ，２Ｈ）、４．０４（ｔ，２Ｈ）、３．８２−３．７１（ｍ，３Ｈ）、３．５９（ｔ，２Ｈ）、３．２７−３．２１（ｍ，２Ｈ）、３．２５（ｓ，３Ｈ）、２．３５（ｓ，３Ｈ）、１．８１−１．７３（ｍ，２Ｈ）、１．４０−１．３２（ｍ，２Ｈ）。
【１１６５】
ＬＣ／ＭＳ（方法１、ＥＳＩｐｏｓ）：Ｒｔ＝０．９０分、ｍ／ｚ＝５０８［Ｍ＋Ｈ］＋。
【１１６６】
実施例５３
６−［（４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）カルボニル］−５−メチル−３−［２−（ピリジン−２−イル）エチル］−１−（３，３，３−トリフルオロプロピル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン
【化３０５】
2016532721.tif 000309
【１１６７】
実施例４３中に記載されているプロセスと同様にして、１１０ｍｇ（０．１９９ｍｍｏｌ）の例７５Ａからの化合物は、３５ｍｇ（理論値の３３％、純度９６％）の標題化合物を与えた。上記のプロセスに加えて、ここでは分取ＨＰＬＣ後に得られた生成物を少量のメタノール中にもう１回溶解し、溶液を重炭酸塩カートリッジ（Ｐｏｌｙｍｅｒｌａｂｓより、Ｓｔｒａｔｏｓｐｈｅｒｅｓ  ＳＰＥ、ＰＬ−ＨＣＯ３  ＭＰ  ＳＰＥ、収容量０．９ｍｍｏｌ）に通すことで、ギ酸塩を遊離塩基に変換した。
【１１６８】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６、δ／ｐｐｍ）：８．４７（ｄ，１Ｈ）、７．７１（ｄｔ，１Ｈ）、７．２８（ｄ，１Ｈ）、７．２３（ｄｄ，１Ｈ）、４．８２（ｄ，１Ｈ）、４．２２（ｔ，１Ｈ）、４．１１（ｔ，１Ｈ）、３．８２−３．７２（ｍ，３Ｈ）、３．２８−３．２１（ｍ，２Ｈ）、２．９９（ｔ，２Ｈ）、２．８１−２．６９（ｍ，２Ｈ）、２．３８（ｓ，３Ｈ）、１．８０−１．７３（ｍ，２Ｈ）、１．４０−１．３１（ｍ，２Ｈ）。
【１１６９】
ＬＣ／ＭＳ（方法１、ＥＳＩｐｏｓ）：Ｒｔ＝０．６３分、ｍ／ｚ＝５１１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【１１７０】
実施例５４
６−［（４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）カルボニル］−５−メチル−３−［２−（ピリジン−４−イル）エチル］−１−（３，３，３−トリフルオロプロピル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン
【化３０６】
2016532721.tif 000310
【１１７１】
実施例４３中に記載されているプロセスと同様にして、５４ｍｇ（０．０９８ｍｍｏｌ）の例７６Ａからの化合物は、２４ｍｇ（理論値の４３％、純度９０％）の標題化合物を与えた。
【１１７２】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６、δ／ｐｐｍ）：８．４７（ｄ，２Ｈ）、７．２６（ｄ，２Ｈ）、４．８２（ｄ，１Ｈ）、４．１４−４．０９（ｍ，４Ｈ）、３．８１−３．７１（ｍ，３Ｈ）、３．２８−３．２０（ｍ，２Ｈ）、２．８８（ｔ，２Ｈ）、２．８２−２．７０（ｍ，２Ｈ）、２．３７（ｓ，３Ｈ）、１．８０−１．７３（ｍ，２Ｈ）、１．４０−１．３１（ｍ，２Ｈ）。
【１１７３】
ＬＣ／ＭＳ（方法１、ＥＳＩｐｏｓ）：Ｒｔ＝０．５８分、ｍ／ｚ＝５１１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【１１７４】
実施例５５
６−［（４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）カルボニル］−３−［２−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）エチル］−５−メチル−１−（３，３，３−トリフルオロプロピル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン
【化３０７】
2016532721.tif 000311
【１１７５】
実施例４３中に記載されているプロセスと同様にして、１００ｍｇ（０．１８５ｍｍｏｌ）の例７７Ａからの化合物は、１８ｍｇ（理論値の１９％）の標題化合物を与えた。上記のプロセスに加えて、ここでは分取ＨＰＬＣ後に得られた生成物を少量のメタノール中にもう１回溶解し、溶液を重炭酸塩カートリッジ（Ｐｏｌｙｍｅｒｌａｂｓより、Ｓｔｒａｔｏｓｐｈｅｒｅｓ  ＳＰＥ、ＰＬ−ＨＣＯ３  ＭＰ  ＳＰＥ、収容量０．９ｍｍｏｌ）に通すことで、ギ酸塩を遊離塩基に変換した。
【１１７６】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６、δ／ｐｐｍ）：７．５６（ｓ，１Ｈ）、７．１１（ｓ，１Ｈ）、６．８４（ｓ，１Ｈ）、４．８２（ｄ，１Ｈ）、４．２２−４．１７（ｍ，４Ｈ）、４．０８（ｔ，２Ｈ）、３．８１−３．７１（ｍ，３Ｈ）、３．２７−３．２０（ｍ，２Ｈ）、２．８０−２．６８（ｍ，２Ｈ）、２．３４（ｓ，３Ｈ）、１．８０−１．７３（ｍ，２Ｈ）、１．４０−１．３１（ｍ，２Ｈ）。
【１１７７】
ＬＣ／ＭＳ（方法１、ＥＳＩｐｏｓ）：Ｒｔ＝０．４９分、ｍ／ｚ＝５００［Ｍ＋Ｈ］＋。
【１１７８】
実施例５６
３−エチル−６−［（４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）カルボニル］−５−メチル−１−［２−（トリフルオロメトキシ）エチル］チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン
【化３０８】
2016532721.tif 000312
【１１７９】
実施例４３中に記載されているプロセスと同様にして、５９ｍｇ（０．１２１ｍｍｏｌ）の例８３Ａからの化合物は、４４ｍｇ（理論値の８０％）の標題化合物を与えた。この場合、反応時間は２時間であって、分取ＨＰＬＣによる精製は方法１２に従って行った。
【１１８０】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６、δ／ｐｐｍ）：４．４１（ｔ，２Ｈ）、４．２２（ｔ，２Ｈ）、３．９１（ｑｕａｒｔ，２Ｈ）、３．８０−３．７１（ｍ，３Ｈ）、３．２６−３．１９（ｍ，２Ｈ）、２．３７（ｓ，３Ｈ）、１．７９−１．７１（ｍ，２Ｈ）、１．３９−１．２９（ｍ，２Ｈ）、１．１２（ｔ，３Ｈ）。
【１１８１】
ＬＣ／ＭＳ（方法１、ＥＳＩｐｏｓ）：Ｒｔ＝０．８３分、ｍ／ｚ＝４５０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【１１８２】
実施例５７
３−エチル−６−［（４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）カルボニル］−５−メチル−１−｛２−［（トリフルオロメチル）スルファニル］エチル｝チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン
【化３０９】
2016532721.tif 000313
【１１８３】
実施例４３中に記載されているプロセスと同様にして、６７ｍｇ（０．１３３ｍｍｏｌ）の例８４Ａからの化合物は、４７ｍｇ（理論値の７６％）の標題化合物を与えた。この場合、反応時間は２時間であって、分取ＨＰＬＣによる精製は方法１２に従って行った。
【１１８４】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６、δ／ｐｐｍ）：４．１６（ｔ，２Ｈ）、３．９１（ｑｕａｒｔ，２Ｈ）、３．８１−３．７１（ｍ，３Ｈ）、３．３７（ｔ，２Ｈ）、３．２６−３．２０（ｍ，２Ｈ）、２．３８（ｓ，３Ｈ）、１．７９−１．７２（ｍ，２Ｈ）、１．３９−１．３０（ｍ，２Ｈ）、１．１２（ｔ，３Ｈ）。
【１１８５】
ＬＣ／ＭＳ（方法１、ＥＳＩｐｏｓ）：Ｒｔ＝０．９０分、ｍ／ｚ＝４６６［Ｍ＋Ｈ］＋。
【１１８６】
実施例５８
３−エチル−６−［（４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）カルボニル］−５−メチル−１−［２−（トリフルオロメチル）プロパ−２−エン−１−イル］チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン
【化３１０】
2016532721.tif 000314
【１１８７】
実施例４３中に記載されているプロセスと同様にして、６９ｍｇ（０．１４２ｍｍｏｌ）の例８５Ａからの化合物は、４９ｍｇ（理論値の７８％）の標題化合物を与えた。この場合、反応時間は２時間であって、分取ＨＰＬＣによる精製は方法１４に従って行った。
【１１８８】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６、δ／ｐｐｍ）：６．０２（ｓ，１Ｈ）、５．８３（ｓ，１Ｈ）、４．７８（ｓ，２Ｈ）、３．９３（ｑｕａｒｔ，２Ｈ）、３．８０−３．７０（ｍ，３Ｈ）、３．２６−３．１９（ｍ，２Ｈ）、２．３８（ｓ，３Ｈ）、１．７８−１．７１（ｍ，２Ｈ）、１．３８−１．２９（ｍ，２Ｈ）、１．１３（ｔ，３Ｈ）。
【１１８９】
ＬＣ／ＭＳ（方法１、ＥＳＩｐｏｓ）：Ｒｔ＝０．８４分、ｍ／ｚ＝４４６［Ｍ＋Ｈ］＋。
【１１９０】
実施例５９
１−［（２，２−ジフルオロシクロプロピル）メチル］−３−エチル−６−［（４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）カルボニル］−５−メチルチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン（ラセミ体）
【化３１１】
2016532721.tif 000315
【１１９１】
実施例４３中に記載されているプロセスと同様にして、６２ｍｇ（０．１３２ｍｍｏｌ）の例８６Ａからの化合物は、５７ｍｇ（理論値の１００％）の標題化合物を与えた。この場合、反応時間は２時間であって、分取ＨＰＬＣによる精製は方法１４に従って行った。
【１１９２】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６、δ／ｐｐｍ）：４．１５（ｍ，１Ｈ）、４．００−３．８８（ｍ，４Ｈ）、３．８１−３．７０（ｍ，３Ｈ）、３．２７−３．２０（ｍ，２Ｈ）、２．３８（ｓ，３Ｈ）、２．２８−２．１７（ｍ，１Ｈ）、１．７９−１．６７（ｍ，３Ｈ）、１．５３−１．４４（ｍ，１Ｈ）、１．３９−１．３０（ｍ，２Ｈ）、１．１３（ｔ，３Ｈ）。
【１１９３】
ＬＣ／ＭＳ（方法１、ＥＳＩｐｏｓ）：Ｒｔ＝０．８０分、ｍ／ｚ＝４２８［Ｍ＋Ｈ］＋。
【１１９４】
実施例６０
６−［（４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）カルボニル］−５−メチル−３−プロピル−１−［２−（トリフルオロメトキシ）エチル］チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン
【化３１２】
2016532721.tif 000316
【１１９５】
３２ｍｇ（０．３１６ｍｍｏｌ）の４−ヒドロキシピペリジン、６０μｌ（０．３４２ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンおよび１２０ｍｇ（０．３１６ｍｍｏｌ）のＨＡＴＵを、３ｍｌの無水ＤＭＦ中１００ｍｇ（０．２６３ｍｍｏｌ）の例１０２Ａからの化合物の溶液に連続的に加えた。室温で約１６時間の反応時間後、反応混合物を分取ＨＰＬＣによりその成分へと直接的に分離した（方法５）。生成物画分を合わせて濃縮し、残渣を高真空下で乾燥させた。１０１ｍｇ（理論値の８２％）の標題化合物が得られた。
【１１９６】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６、δ／ｐｐｍ）：４．７９（ｄ，１Ｈ）、４．４１（ｔ，２Ｈ）、４．２２（ｔ，２Ｈ）、３．８４（ｔ，２Ｈ）、３．８０−３．７０（ｍ，３Ｈ）、３．２６−３．１９（ｍ，２Ｈ）、２．３７（ｓ，３Ｈ）、１．７９−１．７１（ｍ，２Ｈ）、１．５７（ｍ，２Ｈ）、１．３９−１．３０（ｍ，２Ｈ）、０．８７（ｔ，３Ｈ）。
【１１９７】
ＬＣ／ＭＳ（方法１、ＥＳＩｐｏｓ）：Ｒｔ＝０．８８分、ｍ／ｚ＝４６４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【１１９８】
実施例６１
３−（ブタ−３−イン−１−イル）−６−［（４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）カルボニル］−５−メチル−１−（３，３，３−トリフルオロプロピル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン
【化３１３】
2016532721.tif 000317
【１１９９】
実施例４３中に記載されているプロセスと同様にして、８１ｍｇ（０．１６２ｍｍｏｌ）の例７９Ａからの化合物は、４８ｍｇ（理論値の６４％）の標題化合物を与えた。
【１２００】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６、δ／ｐｐｍ）：４．８１（ｄ，１Ｈ）、４．１３（ｔ，２Ｈ）、４．０１（ｔ，２Ｈ）、３．８１−３．７１（ｍ，３Ｈ）、３．２７−３．２０（ｍ，２Ｈ）、２．８８（ｔ，１Ｈ）、２．８５−２．７２（ｍ，２Ｈ）、２．５１−２．４４（ｍ，２Ｈ，ＤＭＳＯシグナルにより部分的に不明瞭）、２．３８（ｓ，３Ｈ）、１．７９−１．７２（ｍ，２Ｈ）、１．３９−１．３１（ｍ，２Ｈ）。
【１２０１】
ＬＣ／ＭＳ（方法１、ＥＳＩｐｏｓ）：Ｒｔ＝０．８３分、ｍ／ｚ＝４５８［Ｍ＋Ｈ］＋。
【１２０２】
実施例６２
６−［（４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）カルボニル］−３−（２−メトキシエチル）−５−メチル−１−（３，３，３−トリフルオロプロピル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン
【化３１４】
2016532721.tif 000318
【１２０３】
実施例４３中に記載されているプロセスと同様にして、８８ｍｇ（０．１７４ｍｍｏｌ）の例７９Ａからの化合物は、４０ｍｇ（理論値の４９％）の標題化合物を与えた。ここでは分取ＨＰＬＣ後に得られた生成物をペンタンで再度研和した。
【１２０４】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６、δ／ｐｐｍ）：４．８１（ｄ，１Ｈ）、４．１３（ｔ，２Ｈ）、４．０６（ｔ，２Ｈ）、３．８２−３．７１（ｍ，３Ｈ）、３．５０（ｔ，２Ｈ）、３．２７−３．２０（ｍ，２Ｈ）、３．２４（ｓ，３Ｈ）、２．８５−２．７２（ｍ，２Ｈ）、２．３７（ｓ，３Ｈ）、１．７９−１．７２（ｍ，２Ｈ）、１．４０−１．３０（ｍ，２Ｈ）。
【１２０５】
ＬＣ／ＭＳ（方法１、ＥＳＩｐｏｓ）：Ｒｔ＝０．７７分、ｍ／ｚ＝４６４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【１２０６】
実施例６３
３−（２−シクロプロピルエチル）−６−［（４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）カルボニル］−５−メチル−１−（３，３，３−トリフルオロプロピル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン
【化３１５】
2016532721.tif 000319
【１２０７】
実施例４３中に記載されているプロセスと同様にして、５０ｍｇ（０．０９７ｍｍｏｌ）の例８０Ａからの化合物は、３７ｍｇ（理論値の８０％）の標題化合物を与えた。
【１２０８】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６、δ／ｐｐｍ）：４．８１（ｄ，１Ｈ）、４．１２（ｔ，２Ｈ）、３．９５（ｔ，２Ｈ）、３．８１−３．７１（ｍ，３Ｈ）、３．２７−３．２０（ｍ，２Ｈ）、２．８５−２．７３（ｍ，２Ｈ）、２．３７（ｓ，３Ｈ）、１．７９−１．７２（ｍ，２Ｈ）、１．４４（ｑｕａｒｔ，２Ｈ）、１．３９−１．３０（ｍ，２Ｈ）、０．７２−０．６５（ｍ，１Ｈ）、０．４１−０．３７（ｍ，２Ｈ）、０．０１（ｍ，２Ｈ，ＴＭＳシグナルにより実質的に不明瞭）。
【１２０９】
ＬＣ／ＭＳ（方法１、ＥＳＩｐｏｓ）：Ｒｔ＝０．９５分、ｍ／ｚ＝４７４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【１２１０】
実施例６４
６−［（４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）カルボニル］−３−イソブチル−５−メチル−１−（３，３，３−トリフルオロプロピル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン
【化３１６】
2016532721.tif 000320
【１２１１】
実施例４３中に記載されているプロセスと同様にして、８７ｍｇ（０．１７３ｍｍｏｌ）の例８１Ａからの化合物は、６５ｍｇ（理論値の８１％）の標題化合物を与えた。
【１２１２】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６、δ／ｐｐｍ）：４．８１（ｄ，１Ｈ）、４．１３（ｔ，２Ｈ）、３．８２−３．７０（ｍ，５Ｈ）、３．２７−３．２０（ｍ，２Ｈ）、２．８５−２．７３（ｍ，２Ｈ）、２．３７（ｓ，３Ｈ）、２．０９−１．９９（ｍ，１Ｈ）、１．８０−１．７２（ｍ，２Ｈ）、１．４０−１．３０（ｍ，２Ｈ）、０．８６（ｄ，６Ｈ）。
【１２１３】
ＬＣ／ＭＳ（方法１、ＥＳＩｐｏｓ）：Ｒｔ＝０．９６分、ｍ／ｚ＝４６２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【１２１４】
実施例６５
６−［（４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）カルボニル］−３−（２−メトキシプロピル）−５−メチル−１−（３，３，３−トリフルオロプロピル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン（ラセミ体）
【化３１７】
2016532721.tif 000321
【１２１５】
実施例４３中に記載されているプロセスと同様にして、５０ｍｇ（０．０９６ｍｍｏｌ）の例８２Ａからの化合物は、２６ｍｇ（理論値の５１％、純度９０％）の標題化合物を与えた。
【１２１６】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６、δ／ｐｐｍ）：４．８１（ｄ，１Ｈ）、４．１３（ｍ，２Ｈ）、４．０６（ｍ，１Ｈ）、３．８２−３．７１（ｍ，４Ｈ）、３．６４（ｍ，１Ｈ）、３．２８−３．２３（ｍ，２Ｈ）、３．２２（ｓ，３Ｈ）、２．８５−２．７３（ｍ，２Ｈ）、２．３８（ｓ，３Ｈ）、１．８０−１．７２（ｍ，２Ｈ）、１．４０−１．３０（ｍ，２Ｈ）、１．０６（ｄ，３Ｈ）。
【１２１７】
ＬＣ／ＭＳ（方法１、ＥＳＩｐｏｓ）：Ｒｔ＝０．８１分、ｍ／ｚ＝４７８［Ｍ＋Ｈ］＋。
【１２１８】
実施例６６
６−［（４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）カルボニル］−５−メチル−３−（３，３，３−トリフルオロ−２−メトキシプロピル）−１−（３，３，３−トリフルオロプロピル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン（ラセミ体）
【化３１８】
2016532721.tif 000322
【１２１９】
実施例５１中に記載されているプロセスと同様にして、１４０ｍｇ（０．３１２ｍｍｏｌ）の例１０３Ａからの化合物および３８ｍｇ（０．３７５ｍｍｏｌ）の４−ヒドロキシピペリジンは、１６２ｍｇ（理論値の９７％）の標題化合物を与えた。
【１２２０】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６、δ／ｐｐｍ）：４．８１（ｄ，１Ｈ）、４．２９−４．１４（ｍ，４Ｈ）、４．０５（ｄｄ，１Ｈ）、３．８２−３．７１（ｍ，３Ｈ）、３．４３（ｓ，３Ｈ）、３．２８−３．２１（ｍ，２Ｈ）、２．８７−２．７５（ｍ，２Ｈ）、２．３８（ｓ，３Ｈ）、１．８０−１．７３（ｍ，２Ｈ）、１．４１−１．３２（ｍ，２Ｈ）。
【１２２１】
ＬＣ／ＭＳ（方法１、ＥＳＩｐｏｓ）：Ｒｔ＝０．９２分、ｍ／ｚ＝５３２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【１２２２】
実施例６７
６−［（４−ヒドロキシ−４−メチルピペリジン−１−イル）カルボニル］−５−メチル−３−（２−フェニルエチル）−１−（３，３，３−トリフルオロプロピル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン
【化３１９】
2016532721.tif 000323
【１２２３】
２６ｍｇ（０．２２５ｍｍｏｌ）の４−メチルピペリジン−４−オール［市販品；文献例：Ｊ．Ｍ．ＭｃＭａｎｕｓ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．  １９６５，８（６），７６６−７７６］、４３μｌ（０．２４４ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンおよび８６ｍｇ（０．２２５ｍｍｏｌ）のＨＡＴＵを、２ｍｌの無水ＤＭＦ中８０ｍｇ（０．１８８ｍｍｏｌ）の例４３Ａからの化合物の溶液に連続して加えた。室温で約１６時間の反応時間後、反応混合物を分取ＨＰＬＣによりその成分へと直接的に分離した（方法６）。生成物画分を合わせて濃縮し、残渣を高真空下で乾燥させた。７９ｍｇ（理論値の８０％）の標題化合物が得られた。
【１２２４】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６、δ／ｐｐｍ）：７．３３−７．２９（ｍ，２Ｈ）、７．２６−７．２０（ｍ，３Ｈ）、４．４７（ｂｒｏａｄ，１Ｈ）、４．１２（ｔ，２Ｈ）、４．０６（ｍ，２Ｈ）、３．７９−３．６５（ｍ，ｂｒｏａｄ，２Ｈ）、３．３７−３．２９（ｍ，ｂｒｏａｄ，２Ｈ，水シグナルにより実質的に不明瞭）、２．８３（ｍ，２Ｈ）、２．８２−２．７０（ｍ，２Ｈ）、２．３８（ｓ，３Ｈ）、１．５４−１．４１（ｍ，４Ｈ）、１．１６（ｓ，３Ｈ）。
【１２２５】
ＬＣ／ＭＳ（方法１、ＥＳＩｐｏｓ）：Ｒｔ＝１．０７分、ｍ／ｚ＝５２４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【１２２６】
実施例６８
６−｛［４−ヒドロキシ−４−（ヒドロキシメチル）ピペリジン−１−イル］カルボニル｝−５−メチル−３−（２−フェニルエチル）−１−（３，３，３−トリフルオロプロピル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン
【化３２０】
2016532721.tif 000324
【１２２７】
３８ｍｇ（０．２２５ｍｍｏｌ）の４−（ヒドロキシメチル）ピペリジン−４−オール塩酸塩［市販品；文献例：ＷＯ２００５／１０３０３７−Ａ２、例Ａ３ｂ（遊離塩基）；ＵＳ２０１１／２８８０６５−Ａ１、例１０５／ステップ１（塩酸塩）］、４３μｌ（０．２４４ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンおよび８６ｍｇ（０．２２５ｍｍｏｌ）のＨＡＴＵを、２ｍｌの無水ＤＭＦ中８０ｍｇ（０．１８８ｍｍｏｌ）の例４３Ａからの化合物の溶液に連続して加えた。室温で約１６時間の反応時間後、反応混合物を分取ＨＰＬＣによりその成分へと直接的に分離した（方法１１）。生成物画分を合わせて濃縮し、残渣を高真空下で乾燥させた。８４ｍｇ（理論値の８３％）の標題化合物が得られた。
【１２２８】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３、δ／ｐｐｍ）：７．３２−７．２１（ｍ，５Ｈ，ＣＨＣｌ３シグナルにより部分的に不明瞭）、４．２１（ｍ，２Ｈ）、４．１４（ｍ，２Ｈ）、４．０５（ｂｒｏａｄ，２Ｈ）、３．５２（ｄ，２Ｈ）、３．４９−３．４０（ｍ，２Ｈ）、２．９６−２．９２（ｍ，２Ｈ）、２．６４−２．５２（ｍ，２Ｈ）、２．５１（ｓ，３Ｈ）、２．１５（ｓ，１Ｈ）、１．８６（ｔ，１Ｈ）、１．７６−１．７０（ｍ，２Ｈ）、１．５７−１．５１（ｍ，２Ｈ，水シグナルにより部分的に不明瞭）。
【１２２９】
ＬＣ／ＭＳ（方法１、ＥＳＩｐｏｓ）：Ｒｔ＝０．９４分、ｍ／ｚ＝５４０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【１２３０】
実施例６９
６−｛［４−ヒドロキシ−４−（トリフルオロメチル）ピペリジン−１−イル］カルボニル｝−５−メチル−３−（２−フェニルエチル）−１−（３，３，３−トリフルオロプロピル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン
【化３２１】
2016532721.tif 000325
【１２３１】
実施例５１中に記載されているプロセスと同様にして、８０ｍｇ（０．１８８ｍｍｏｌ）の例４３Ａからの化合物および４６ｍｇ（０．２２５ｍｍｏｌ）の４−（トリフルオロメチル）ピペリジン−４−オール［市販品；文献例：ＷＯ２００５／１０３００２−Ａ２、中間体１］は、９０ｍｇ（理論値の８３％）の標題化合物を与えた。この場合、分取ＨＰＬＣは方法６に従って行った。
【１２３２】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６、δ／ｐｐｍ）：７．３４−７．２９（ｍ，２Ｈ）、７．２６−７．２１（ｍ，３Ｈ）、６．２０（ｓ，１Ｈ）、４．１３（ｔ，２Ｈ）、４．０７（ｍ，２Ｈ）、４．００（ｂｒｏａｄ，２Ｈ）、３．２７−３．１９（ｍ，２Ｈ）、２．８５−２．８１（ｍ，２Ｈ）、２．８２−２．７１（ｍ，２Ｈ）、２．４０（ｓ，３Ｈ）、１．７７−１．６１（ｍ，４Ｈ）。
【１２３３】
ＬＣ／ＭＳ（方法１、ＥＳＩｐｏｓ）：Ｒｔ＝１．１４分、ｍ／ｚ＝５７７［Ｍ＋Ｈ］＋。
【１２３４】
実施例７０
３−（２，２−ジフルオロ−２−フェニルエチル）−６−｛［４−ヒドロキシ−４−（ヒドロキシメチル）ピペリジン−１−イル］カルボニル｝−５−メチル−１−（３，３，３−トリフルオロプロピル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン
【化３２２】
2016532721.tif 000326
【１２３５】
３５ｍｇ（０．２０８ｍｍｏｌ）の４−（ヒドロキシメチル）ピペリジン−４−オール塩酸塩［市販品；文献例：ＷＯ２００５／１０３０３７−Ａ２、例Ａ３ｂ（遊離塩基）；ＵＳ２０１１／２８８０６５−Ａ１、例１０５／ステップ１（塩酸塩）］、７５μｌ（０．４３３ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンおよび７９ｍｇ（０．２０８ｍｍｏｌ）のＨＡＴＵを、２．５ｍｌの無水ＤＭＦ中８０ｍｇ（０．１７３ｍｍｏｌ）の例１００Ａからの化合物の溶液に連続して加えた。室温で約１６時間の反応時間後、反応混合物を分取ＨＰＬＣによりその成分へと直接的に分離した（方法５）。生成物画分を合わせて濃縮し、残渣を高真空下で乾燥させた。これは、７３ｍｇ（理論値の６９％、９５％純粋）の標題化合物を与えた。
【１２３６】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６、δ／ｐｐｍ）：７．５７−７．５０（ｍ，５Ｈ）、４．６２（ｔ，２Ｈ）、４．３９（ｂｒｏａｄ，１Ｈ）、４．１２（ｔ，２Ｈ）、３．９２−３．７８（ｍ，ｂｒｏａｄ，２Ｈ）、３．３４−３．２４（ｍ，２Ｈ，水シグナルにより部分的に不明瞭）、３．２１（ｓ，２Ｈ）、２．７９−２．６７（ｍ，２Ｈ）、２．３６（ｓ，３Ｈ）、１．６０−１．５１（ｍ，２Ｈ）、１．４４−１．３８（ｍ，２Ｈ）。
【１２３７】
ＬＣ／ＭＳ（方法１、ＥＳＩｐｏｓ）：Ｒｔ＝０．９３分、ｍ／ｚ＝５７６［Ｍ＋Ｈ］＋。
【１２３８】
実施例７１
３−（２，２−ジフルオロ−２−フェニルエチル）−６−｛［４−ヒドロキシ−４−（ヒドロキシメチル）ピペリジン−１−イル］カルボニル｝−１−（２−メトキシエチル）−５−メチルチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン
【化３２３】
2016532721.tif 000327
【１２３９】
実施例５１中に記載されているプロセスと同様にして、８０ｍｇ（０．１８８ｍｍｏｌ）の例１０１Ａからの化合物および３８ｍｇ（０．２２６ｍｍｏｌ）の４−（ヒドロキシメチル）ピペリジン−４−オール塩酸塩［市販品；文献例：ＷＯ２００５／１０３０３７−Ａ２、例Ａ３ｂ（遊離塩基）；ＵＳ２０１１／２８８０６５−Ａ１、例１０５／ステップ１（塩酸塩）］は、７５ｍｇ（理論値の７４％）の標題化合物を与えた。
【１２４０】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６、δ／ｐｐｍ）：７．５６−７．５１（ｍ，５Ｈ）、４．６２（ｔ，２Ｈ）、４．３６（ｂｒｏａｄ，１Ｈ）、４．０４（ｔ，２Ｈ）、３．９１−３．７７（ｍ，ｂｒｏａｄ，２Ｈ）、３．３１−３．２５（ｍ，２Ｈ，水シグナルにより部分的に不明瞭）、３．２５（ｓ，３Ｈ）、３．２１（ｓ，２Ｈ）、２．３５（ｓ，３Ｈ）、１．５９−１．５１（ｍ，２Ｈ）、１．４４−１．３８（ｍ，２Ｈ）。
【１２４１】
ＬＣ／ＭＳ（方法１、ＥＳＩｐｏｓ）：Ｒｔ＝０．８６分、ｍ／ｚ＝５３８［Ｍ＋Ｈ］＋。
【１２４２】
実施例７２
３−エチル−６−［（９−ヒドロキシ−３−アザビシクロ［３．３．１］ノナ−３−イル）カルボニル］−５−メチル−１−（３，３，３−トリフルオロプロピル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン（α−エピマー）
【化３２４】
2016532721.tif 000328
【１２４３】
４８ｍｇ（０．３４３ｍｍｏｌ）の３−アザビシクロ［３．３．１］ノナン−９−オール［エピマー混合物、市販品；文献例：Ａ．Ｉ．Ｍｏｓｋａｌｅｎｋｏ，Ｖ．Ｉ．Ｂｏｅｖ，Ｒｕｓｓ．Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．  ２０１０，４６（１０），１５２７−１５３３（塩酸塩として）］、１１４μｌ（０．６５７ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンおよび１３０ｍｇ（０．３４３ｍｍｏｌ）のＨＡＴＵを、３ｍｌの無水ＤＭＦ中１００ｍｇ（０．２８５ｍｍｏｌ）の例５２Ａからの化合物の溶液に連続して加えた。室温で約１６時間の反応時間後、反応混合物を分取ＨＰＬＣによりその成分へと直接的に分離した（方法５）。２つの画分：３６ｍｇ（理論値の２６％）の標題化合物（α−エピマー、示されているもの）および４１ｍｇ（理論値の２９％）の対応するβ−エピマーが得られた。割り当ては、上で引用されている文献と同様に、エピマーのＣＨＯＨプロトンの化学シフト（α：３．８１ｐｐｍ、β：３．６２ｐｐｍ；ＤＭＳＯ−ｄ６中）によって行った。
【１２４４】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６、δ／ｐｐｍ）：４．８９（ｄ，１Ｈ）、４．７０−３．６０（非常にｂｒｏａｄ，２Ｈ）、４．１３（ｔ，２Ｈ）、３．９１（ｑｕａｒｔ，２Ｈ）、３．８１（ｍ，１Ｈ）、３．５０−３．００（非常にｂｒｏａｄ，２Ｈ，水シグナルにより部分的に不明瞭）、２．８５−２．７３（ｍ，２Ｈ）、２．３５（ｓ，３Ｈ）、２．０４−１．９３（ｍ，２Ｈ）、１．７７−１．７１（ｍ，２Ｈ）、１．６３−１．５２（ｍ，１Ｈ）、１．４２−１．３３（ｍ，３Ｈ）、１．１３（ｔ，３Ｈ）。
【１２４５】
ＬＣ／ＭＳ（方法９、ＥＳＩｐｏｓ）：Ｒｔ＝１．１４分、ｍ／ｚ＝４７４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【１２４６】
実施例７３
３−エチル−６−［（４−ヒドロキシ−３−メチルピペリジン−１−イル）カルボニル］−５−メチル−１−（３，３，３−トリフルオロプロピル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン（エナンチオマーペア１）
【化３２５】
2016532721.tif 000329
【１２４７】
１６ｍｇ（０．４２７ｍｍｏｌ）の水素化ホウ素ナトリウムを、２０ｍｌのメタノール中１９０ｍｇ（０．４２７ｍｍｏｌ）の例１１２Ａからのラセミ化合物の懸濁液に加え、混合物を室温で２時間撹拌した。反応混合物を次いでロータリーエバポレーター上で濃縮して残渣量を少なくした。この残渣を次いで、分取ＨＰＬＣによる粗い予備精製に供したところ（方法５）、標的生成物の４つ全ての立体異性体が一緒に単離された（１８５ｍｇ）。立体異性体の分離を、次いでキラル相に対する分取ＨＰＬＣにより行った［カラム：Ｄａｉｃｅｌ  Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＩＣ  ５μｍ  ２５０ｍｍ×２０ｍｍ；移動相：イソヘキサン／エタノール  ７：３；流速：１５ｍｌ／分；温度：２５℃；検出：２２０ｎｍ］。この目的を達成するため、得られた立体異性体混合物（１８５ｍｇ）を３ｍｌのエタノール中に溶解し、１０回に分けてカラムに通した。このように、２つのジアステレオマーのエナンチオマーペアへの分離が達成された。それぞれの生成物画分の濃縮および高真空下での乾燥は、３７ｍｇ（理論値の１８％）の標題化合物（エナンチオマーペア１）および６２ｍｇ（理論値の３０％）のジアステレオマーのエナンチオマーペア２を与えた。キラル相に対する分析的ＨＰＬＣカラム上の保持時間（Ｒｔ）は、それぞれ８．１１および８．４８分（エナンチオマーペア１）、９．８２および１０．０６分（エナンチオマーペア２）であった［カラム：Ｄａｉｃｅｌ  Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＩＣ  ５μｍ  ２５０ｍｍ×４．６ｍｍ；移動相：イソヘキサン／エタノール／ジエチルアミン  ７０：３０：０．２；流速：１ｍｌ／分、温度：２５℃；検出：２３５ｎｍ］。
【１２４８】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６、δ／ｐｐｍ）：４．７２（ｂｒｏａｄ，１Ｈ）、４．１２（ｔ，２Ｈ）、３．９１（ｑｕａｒｔ，２Ｈ）、３．７４（ｍ，１Ｈ）、３．６２−３．４８（ｍ，ｂｒｏａｄ，２Ｈ）、３．４３（ｍ，１Ｈ，水シグナルにより部分的に不明瞭）、３．１７（ｄｄ，１Ｈ）、２．８５−２．７３（ｍ，２Ｈ）、２．３７（ｓ，３Ｈ）、１．７６−１．６８（ｍ，１Ｈ）、１．６５−１．５４（ｍ，２Ｈ）、１．１３（ｔ，３Ｈ）、０．８３（ｄ，３Ｈ）。
【１２４９】
ＬＣ／ＭＳ（方法１、ＥＳＩｐｏｓ）：Ｒｔ＝０．８７分、ｍ／ｚ＝４４８［Ｍ＋Ｈ］＋。
【１２５０】
実施例７４
３−エチル−６−｛［４−ヒドロキシ−４−（ヒドロキシメチル）ピペリジン−１−イル］カルボニル｝−５−メチル−１−（３，３，３−トリフルオロプロピル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン
【化３２６】
2016532721.tif 000330
【１２５１】
実施例５１中に記載されているプロセスと同様にして、１００ｍｇ（０．２８５ｍｍｏｌ）の例５２Ａからの化合物および５７ｍｇ（０．３４３ｍｍｏｌ）の４−（ヒドロキシメチル）ピペリジン−４−オール塩酸塩［市販品；文献例：ＷＯ２００５／１０３０３７−Ａ２、例Ａ３ｂ（遊離塩基）；ＵＳ２０１１／２８８０６５−Ａ１、例１０５／ステップ１（塩酸塩）］は、８８ｍｇ（理論値の６６％）の標題化合物を与えた。上記のプロセスから逸脱して、ここでは最初に分取ＨＰＬＣ（方法５に従ったもの）を、その後に第二のＨＰＬＣ精製（方法７に従ったもの）を行った。
【１２５２】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６、δ／ｐｐｍ）：４．６５（ｔ，１Ｈ）、４．３８（ｓ，１Ｈ）、４．１２（ｔ，２Ｈ）、３．９１（ｑｕａｒｔ，２Ｈ）、３．８４（ｂｒｏａｄ，２Ｈ）、３．２７（ｂｒｏａｄ，２Ｈ，水シグナルにより部分的に不明瞭）、３．２０（ｄ，２Ｈ）、２．８５−２．７３（ｍ，２Ｈ）、２．３８（ｓ，３Ｈ）、１．５９−１．５０（ｍ，２Ｈ）、１．４３−１．３７（ｍ，２Ｈ）、１．１２（ｔ，３Ｈ）。
【１２５３】
ＬＣ／ＭＳ（方法１、ＥＳＩｐｏｓ）：Ｒｔ＝０．７８分、ｍ／ｚ＝４６４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【１２５４】
実施例７５
３−エチル−６−｛［４−ヒドロキシ−４−（ヒドロキシメチル）ピペリジン−１−イル］カルボニル｝−５−メチル−１−［２−（トリフルオロメトキシ）エチル］チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン
【化３２７】
2016532721.tif 000331
【１２５５】
５２ｍｇ（０．３１１ｍｍｏｌ）の４−（ヒドロキシメチル）ピペリジン−４−オール塩酸塩［市販品；文献例：ＷＯ２００５／１０３０３７−Ａ２、例Ａ３ｂ（遊離塩基）；ＵＳ２０１１／２８８０６５−Ａ１、例１０５／ステップ１（塩酸塩）］、１１３μｌ（０．６４８ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンおよび１１８ｍｇ（０．３１１ｍｍｏｌ）のＨＡＴＵを、１．７ｍｌの無水ＤＭＦ中１００ｍｇ（０．２５９ｍｍｏｌ、純度９５％）の例１０４Ａからの化合物の溶液に連続して加えた。室温で約１６時間の反応時間後、反応混合物を分取ＨＰＬＣによりその成分へと直接的に分離した（方法７）。生成物画分を合わせて濃縮し、残渣を高真空下で乾燥させた。１０３ｍｇ（理論値の８２％）の標題化合物が得られた。
【１２５６】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６、δ／ｐｐｍ）：４．６３（ｔ，１Ｈ）、４．４１（ｔ，２Ｈ）、４．３６（ｓ，１Ｈ）、４．２２（ｔ，２Ｈ）、３．９１（ｑｕａｒｔ，２Ｈ）、３．８２（ｂｒｏａｄ，２Ｈ）、３．２５（ｂｒｏａｄ，２Ｈ，水シグナルにより部分的に不明瞭）、３．２０（ｄ，２Ｈ）、２．３７（ｓ，３Ｈ）、１．５４（ｄｔ，２Ｈ）、１．４３−１．３７（ｍ，２Ｈ）、１．１３（ｔ，３Ｈ）。
【１２５７】
ＬＣ／ＭＳ（方法９、ＥＳＩｐｏｓ）：Ｒｔ＝０．９８分、ｍ／ｚ＝４８０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【１２５８】
実施例７６
６−［（４−ヒドロキシ−４−メチルピペリジン−１−イル）カルボニル］−５−メチル−３−プロピル−１−（３，３，３−トリフルオロプロピル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン
【化３２８】
2016532721.tif 000332
【１２５９】
３８ｍｇ（０．３２９ｍｍｏｌ）の４−メチルピペリジン−４−オール［市販品；文献例：Ｊ．Ｍ．ＭｃＭａｎｕｓ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．  １９６５，８（６），７６６−７７６］、６２μｌ（０．３５７ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンおよび１２５ｍｇ（０．３２９ｍｍｏｌ）のＨＡＴＵを、３ｍｌの無水ＤＭＦ中１００ｍｇ（０．２７４ｍｍｏｌ）の例１０５Ａからの化合物の溶液に連続して加えた。室温で約１６時間の反応時間後、反応混合物を分取ＨＰＬＣによりその成分へと直接的に分離した（方法５）。生成物画分を合わせて濃縮し、残渣を高真空下で乾燥させた。９５ｍｇ（理論値の７５％）の標題化合物が得られた。
【１２６０】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６、δ／ｐｐｍ）：４．４６（ｓ，１Ｈ）、４．１２（ｔ，２Ｈ）、３．８３（ｔ，２Ｈ）、３．７２（ｂｒｏａｄ，２Ｈ）、３．３４（ｍ，ｂｒｏａｄ，２Ｈ，水シグナルにより部分的に不明瞭）、２．８５−２．７２（ｍ，２Ｈ）、２．６８（ｓ，３Ｈ）、１．６１−１．４１（ｍ，６Ｈ）、１．１５（ｓ，３Ｈ）、０．８７（ｔ，３Ｈ）。
【１２６１】
ＬＣ／ＭＳ（方法１、ＥＳＩｐｏｓ）：Ｒｔ＝０．９３分、ｍ／ｚ＝４６２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【１２６２】
実施例７７
６−｛［４−ヒドロキシ−４−（ヒドロキシメチル）ピペリジン−１−イル］カルボニル｝−５−メチル−３−プロピル−１−（３，３，３−トリフルオロプロピル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン
【化３２９】
2016532721.tif 000333
【１２６３】
実施例５１中に記載されているプロセスと同様にして、１００ｍｇ（０．２７４ｍｍｏｌ）の例１０５Ａからの化合物および５５ｍｇ（０．３２９ｍｍｏｌ）の４−（ヒドロキシメチル）ピペリジン−４−オール塩酸塩［市販品；文献例：ＷＯ２００５／１０３０３７−Ａ２、例Ａ３ｂ（遊離塩基）；ＵＳ２０１１／２８８０６５−Ａ１、例１０５／ステップ１（塩酸塩）］は、１１６ｍｇ（理論値の８８％）の標題化合物を与えた。
【１２６４】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６、δ／ｐｐｍ）：４．６３（ｔ，１Ｈ）、４．３６（ｓ，１Ｈ）、４．１２（ｔ，２Ｈ）、３．８５（ｂｒｏａｄ，２Ｈ）、３．８３（ｔ，２Ｈ）、３．２８（ｂｒｏａｄ，２Ｈ，水シグナルにより部分的に不明瞭）、３．２１（ｄ，２Ｈ）、２．８５−２．７３（ｍ，２Ｈ）、２．３８（ｓ，３Ｈ）、１．６１−１．５１（ｍ，４Ｈ）、１．４４−１．３７（ｍ，２Ｈ）、０．８７（ｔ，３Ｈ）。
【１２６５】
ＬＣ／ＭＳ（方法１、ＥＳＩｐｏｓ）：Ｒｔ＝０．８３分、ｍ／ｚ＝４７８［Ｍ＋Ｈ］＋。
【１２６６】
実施例７８
６−｛［４−ヒドロキシ−４−（ヒドロキシメチル）ピペリジン−１−イル］カルボニル｝−１−（２−メトキシエチル）−５−メチル−３−プロピルチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン
【化３３０】
2016532721.tif 000334
【１２６７】
実施例５１中に記載されているプロセスと同様にして、１００ｍｇ（０．３０６ｍｍｏｌ）の例１０６Ａからの化合物および６２ｍｇ（０．３６８ｍｍｏｌ）の４−（ヒドロキシメチル）ピペリジン−４−オール塩酸塩［市販品；文献例：ＷＯ２００５／１０３０３７−Ａ２、例Ａ３ｂ（遊離塩基）；ＵＳ２０１１／２８８０６５−Ａ１、例１０５／ステップ１（塩酸塩）］は、７６ｍｇ（理論値の５６％）の標題化合物を与えた。上記のプロセスから逸脱して、ここでは最初に分取ＨＰＬＣ（方法５に従ったもの）を、その後に第二のＨＰＬＣ精製（方法７に従ったもの）を行った。
【１２６８】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６、δ／ｐｐｍ）：４．６３（ｔ，１Ｈ）、４．３５（ｓ，１Ｈ）、４．０４（ｔ，２Ｈ）、３．８５（ｂｒｏａｄ，２Ｈ）、３．８３（ｔ，２Ｈ）、３．６５（ｔ，２Ｈ）、３．２６（ｂｒｏａｄ，２Ｈ，水シグナルにより部分的に不明瞭）、３．２４（ｓ，３Ｈ）、３．２０（ｄ，２Ｈ）、２．３６（ｓ，３Ｈ）、１．６１−１．５０（ｍ，４Ｈ）、１．４３−１．３７（ｍ，２Ｈ）、０．８７（ｔ，３Ｈ）。
【１２６９】
ＬＣ／ＭＳ（方法１、ＥＳＩｐｏｓ）：Ｒｔ＝０．７０分、ｍ／ｚ＝４４０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【１２７０】
実施例７９
６−［（４−ヒドロキシ−４−メチルピペリジン−１−イル）カルボニル］−５−メチル−３−プロピル−１−［２−（トリフルオロメトキシ）エチル］チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン
【化３３１】
2016532721.tif 000335
【１２７１】
３６ｍｇ（０．３１６ｍｍｏｌ）の４−メチルピペリジン−４−オール［市販品；文献例：Ｊ．Ｍ．ＭｃＭａｎｕｓ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．  １９６５，８（６），７６６−７７６］、５９μｌ（０．３４２ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンおよび１２０ｍｇ（０．３１６ｍｍｏｌ）のＨＡＴＵを、３ｍｌの無水ＤＭＦ中１００ｍｇ（０．２６３ｍｍｏｌ）の例１０２Ａからの化合物の溶液に連続して加えた。室温で約１６時間の反応時間後、反応混合物を分取ＨＰＬＣによりその成分へと直接的に分離した（方法５）。生成物画分を合わせて濃縮し、残渣を高真空下で乾燥させた。１０８ｍｇ（理論値の８６％）の標題化合物が得られた。
【１２７２】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６、δ／ｐｐｍ）：４．４６（ｓ，１Ｈ）、４．４１（ｔ，２Ｈ）、４．２２（ｔ，２Ｈ）、３．８４（ｔ，２Ｈ）、３．７１（ｂｒｏａｄ，２Ｈ）、３．３４（ｍ，ｂｒｏａｄ，２Ｈ，水シグナルにより部分的に不明瞭）、２．３７（ｓ，３Ｈ）、１．６２−１．４０（ｍ，６Ｈ）、１．１５（ｓ，３Ｈ）、０．８７（ｔ，３Ｈ）。
【１２７３】
ＬＣ／ＭＳ（方法１、ＥＳＩｐｏｓ）：Ｒｔ＝０．９４分、ｍ／ｚ＝４７８［Ｍ＋Ｈ］＋。
【１２７４】
実施例８０
６−｛［４−ヒドロキシ−４−（ヒドロキシメチル）ピペリジン−１−イル］カルボニル｝−５−メチル−３−プロピル−１−［２−（トリフルオロメトキシ）エチル］チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン
【化３３２】
2016532721.tif 000336
【１２７５】
５３ｍｇ（０．３１６ｍｍｏｌ）の４−（ヒドロキシメチル）ピペリジン−４−オール塩酸塩［市販品；文献例：ＷＯ２００５／１０３０３７−Ａ２、例Ａ３ｂ（遊離塩基）；ＵＳ２０１１／２８８０６５−Ａ１、例１０５／ステップ１（塩酸塩）］、１１４μｌ（０．６５７ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンおよび１２０ｍｇ（０．３１６ｍｍｏｌ）のＨＡＴＵを、３ｍｌの無水ＤＭＦ中１００ｍｇ（０．２６３ｍｍｏｌ）の例１０２Ａからの化合物の溶液に連続して加えた。室温で約１６時間の反応時間後、反応混合物を分取ＨＰＬＣによりその成分へと直接的に分離した（方法５）。生成物画分を合わせて濃縮し、残渣を高真空下で乾燥させた。７８ｍｇ（理論値の６０％）の標題化合物が得られた。
【１２７６】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６、δ／ｐｐｍ）：４．６３（ｔ，１Ｈ）、４．４１（ｔ，２Ｈ）、４．３６（ｓ，１Ｈ）、４．２２（ｔ，２Ｈ）、３．８４（ｔ，２Ｈ）、３．８２（ｂｒｏａｄ，２Ｈ）、３．２７（ｂｒｏａｄ，２Ｈ，水シグナルにより部分的に不明瞭）、３．２０（ｄ，２Ｈ）、２．３７（ｓ，３Ｈ）、１．６２−１．５０（ｍ，４Ｈ）、１．４３−１．３７（ｍ，２Ｈ）、０．８７（ｔ，３Ｈ）。
【１２７７】
ＬＣ／ＭＳ（方法１、ＥＳＩｐｏｓ）：Ｒｔ＝０．８２分、ｍ／ｚ＝４９４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【１２７８】
実施例８１
６−｛［４−ヒドロキシ−４−（ヒドロキシメチル）ピペリジン−１−イル］カルボニル｝−５−メチル−３−（３，３，３−トリフルオロ−２−メトキシプロピル）−１−（３，３，３−トリフルオロプロピル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン（ラセミ体）
【化３３３】
2016532721.tif 000337
【１２７９】
実施例５１中に記載されているプロセスと同様にして、１４０ｍｇ（０．３１２ｍｍｏｌ）の例１０３Ａからの化合物および６３ｍｇ（０．３７５ｍｍｏｌ）の４−（ヒドロキシメチル）ピペリジン−４−オール塩酸塩［市販品；文献例：ＷＯ２００５／１０３０３７−Ａ２、例Ａ３ｂ（遊離塩基）；ＵＳ２０１１／２８８０６５−Ａ１、例１０５／ステップ１（塩酸塩）］は、１４０ｍｇ（理論値の７９％）の標題化合物を与えた。
【１２８０】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６、δ／ｐｐｍ）：４．６４（ｔ，１Ｈ）、４．３７（ｓ，１Ｈ）、４．２９−４．１４（ｍ，４Ｈ）、４．０５（ｄｄ，１Ｈ）、３．８５（ｂｒｏａｄ，２Ｈ）、３．４３（ｓ，３Ｈ）、３．２８（ｂｒｏａｄ，２Ｈ，水シグナルにより部分的に不明瞭）、３．２１（ｄ，２Ｈ）、２．８７−２．７５（ｍ，２Ｈ）、２．３８（ｓ，３Ｈ）、１．５６（ｄｔ，２Ｈ）、１．４４−１．３８（ｍ，２Ｈ）。
【１２８１】
ＬＣ／ＭＳ（方法１、ＥＳＩｐｏｓ）：Ｒｔ＝０．８７分、ｍ／ｚ＝５６２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【１２８２】
実施例８２
３−エチル−６−［（４−ヒドロキシ−４−メチルピペリジン−１−イル）カルボニル］−５−（トリフルオロメチル）−１−（３，３，３−トリフルオロプロピル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン
【化３３４】
2016532721.tif 000338
【１２８３】
３１ｍｇ（０．２７２ｍｍｏｌ）の４−メチルピペリジン−４−オール［市販品；文献例：Ｊ．Ｍ．ＭｃＭａｎｕｓ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．  １９６５，８（６），７６６−７７６］、５６μｌ（０．３２２ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンおよび１１３ｍｇ（０．２９７ｍｍｏｌ）のＨＡＴＵを、２ｍｌの無水ＤＭＦ中１００ｍｇ（０．２４７ｍｍｏｌ）の例５６Ａからの化合物の溶液に連続して加えた。室温で約１６時間の反応時間後、反応混合物を分取ＨＰＬＣによりその成分へと直接的に分離した（方法５）。生成物画分を合わせて濃縮し、残渣を高真空下で乾燥させた。これは、９６ｍｇ（理論値の７５％、９７％純粋）の標題化合物を与えた。
【１２８４】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３、δ／ｐｐｍ）：４．３８（ｍ，ｂｒｏａｄ，１Ｈ）、４．２４−４．０６（ｍ，２Ｈ）、４．０９（ｑｕａｒｔ，２Ｈ）、３．５７−３．４３（ｍ，１Ｈ）、３．４１−３．２６（ｍ，２Ｈ）、２．７２−２．６１（ｍ，２Ｈ）、１．７０−１．４８（ｍ，４Ｈ）、１．３３（ｓ，３Ｈ）、１．２７（ｔ，３Ｈ）。
【１２８５】
ＬＣ／ＭＳ（方法１、ＥＳＩｐｏｓ）：Ｒｔ＝０．９１分、ｍ／ｚ＝５０２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【１２８６】
実施例８３
３−エチル−６−｛［４−ヒドロキシ−４−（ヒドロキシメチル）ピペリジン−１−イル］カルボニル｝−５−（トリフルオロメチル）−１−（３，３，３−トリフルオロプロピル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン
【化３３５】
2016532721.tif 000339
【１２８７】
実施例５１中に記載されているプロセスと同様にして、１００ｍｇ（０．２４７ｍｍｏｌ）の例５６Ａからの化合物および４６ｍｇ（０．２７２ｍｍｏｌ）の４−（ヒドロキシメチル）ピペリジン−４−オール塩酸塩［市販品；文献例：ＷＯ２００５／１０３０３７−Ａ２、例Ａ３ｂ（遊離塩基）；ＵＳ２０１１／２８８０６５−Ａ１、例１０５／ステップ１（塩酸塩）］は、７９ｍｇ（理論値の６１％）の標題化合物を与えた。
【１２８８】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６、δ／ｐｐｍ）：４．２３（ｄ，２Ｈ）、４．１６（ｔ，２Ｈ）、３．９２（ｍ，２Ｈ）、３．２０（ｓ，２Ｈ）、３．１０（ｔ，２Ｈ）、２．８７−２．７５（ｍ，２Ｈ）、１．６０−１．３２（ｍ，４Ｈ）、１．１３（ｔ，３Ｈ）。
【１２８９】
ＬＣ／ＭＳ（方法１、ＥＳＩｐｏｓ）：Ｒｔ＝０．７９分、ｍ／ｚ＝５１８［Ｍ＋Ｈ］＋。
【１２９０】
実施例８４
５−（ジフルオロメチル）−６−［（４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）カルボニル］−３−（２−フェニルエチル）−１−（３，３，３−トリフルオロプロピル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン
【化３３６】
2016532721.tif 000340
【１２９１】
１７ｍｇ（０．１６５ｍｍｏｌ）の４−ヒドロキシピペリジン、２９μｌ（０．１６５ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンおよび５８ｍｇ（０．１５２ｍｍｏｌ）のＨＡＴＵを、１．９ｍｌの無水ＤＭＦ中６０ｍｇ（０．１２７ｍｍｏｌ、純度９７％）の例５７Ａからの化合物の溶液に連続的に加えた。室温で約１６時間の反応時間後、反応混合物を分取ＨＰＬＣによりその成分へと直接的に分離した（方法６）。生成物画分を合わせて濃縮し、残渣を高真空下で乾燥させた。６０ｍｇ（理論値の８８％）の標題化合物が得られた。
【１２９２】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６、δ／ｐｐｍ）：７．３４（ｔ，１Ｈ）、７．３３−７．２９（ｍ，２Ｈ）、７．２７−７．２３（ｍ，３Ｈ）、４．８４（ｄ，１Ｈ）、４．１５（ｔ，２Ｈ）、４．０７（ｍ，２Ｈ）、３．９６（ｂｒｏａｄ，１Ｈ）、３．７９−３．７１（ｍ，１Ｈ）、３．４９（ｂｒｏａｄ，１Ｈ）、３．２２（ｂｒｏａｄ，２Ｈ）、２．８７−２．７２（ｍ，４Ｈ）、１．７４（ｂｒｏａｄ，２Ｈ）、１．４１−１．３１（ｍ，２Ｈ）。
【１２９３】
ＬＣ／ＭＳ（方法２、ＥＳＩｐｏｓ）：Ｒｔ＝２．２７分、ｍ／ｚ＝５４６［Ｍ＋Ｈ］＋。
【１２９４】
実施例８５
５−（ジフルオロメチル）−６−［（４−ヒドロキシ−４−メチルピペリジン−１−イル）カルボニル］−３−（２−フェニルエチル）−１−（３，３，３−トリフルオロプロピル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン
【化３３７】
2016532721.tif 000341
【１２９５】
３３ｍｇ（０．２７４ｍｍｏｌ）の４−メチルピペリジン−４−オール［市販品；文献例：Ｊ．Ｍ．ＭｃＭａｎｕｓ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．  １９６５，８（６），７６６−７７６］、４８μｌ（０．２７４ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンおよび９６ｍｇ（０．２５３ｍｍｏｌ）のＨＡＴＵを、３．２ｍｌの無水ＤＭＦ中１００ｍｇ（０．２１１ｍｍｏｌ、純度９７％）の例５７Ａからの化合物の溶液に連続して加えた。室温で約１６時間の反応時間後、反応混合物を分取ＨＰＬＣによりその成分へと直接的に分離した（方法６）。生成物画分を合わせて濃縮し、残渣を高真空下で乾燥させた。１０２ｍｇ（理論値の８６％）の標題化合物が得られた。
【１２９６】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６、δ／ｐｐｍ）：７．３３（ｔ，１Ｈ）、７．３２−７．２９（ｍ，２Ｈ）、７．２６−７．２１（ｍ，３Ｈ）、４．４８（ｓ，１Ｈ）、４．１５（ｔ，２Ｈ）、４．０８（ｍ，２Ｈ）、４．０８（ｂｒｏａｄ，１Ｈ）、３．３７−３．１９（ｍ，ｂｒｏａｄ，３Ｈ，水シグナルにより部分的に不明瞭）、２．８９−２．７２（ｍ，４Ｈ）、１．５６−１．４０（ｍ，ｂｒｏａｄ，４Ｈ）、１．１５（ｓ，３Ｈ）。
【１２９７】
ＬＣ／ＭＳ（方法１、ＥＳＩｐｏｓ）：Ｒｔ＝１．０６分、ｍ／ｚ＝５６０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【１２９８】
実施例８６
５−（ジフルオロメチル）−６−｛［４−ヒドロキシ−４−（ヒドロキシメチル）ピペリジン−１−イル］カルボニル｝−３−（２−フェニルエチル）−１−（３，３，３−トリフルオロプロピル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン
【化３３８】
2016532721.tif 000342
【１２９９】
３１ｍｇ（０．２２５ｍｍｏｌ）の４−（ヒドロキシメチル）ピペリジン−４−オール塩酸塩［市販品；文献例：ＷＯ２００５／１０３０３７−Ａ２、例Ａ３ｂ（遊離塩基）；ＵＳ２０１１／２８８０６５−Ａ１、例１０５／ステップ１（塩酸塩）］、３９μｌ（０．２２５ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンおよび７９ｍｇ（０．２０８ｍｍｏｌ）のＨＡＴＵを、２．５ｍｌの無水ＤＭＦ中８０ｍｇ（０．１７３ｍｍｏｌ）の例５７Ａからの化合物の溶液に連続して加えた。室温で約１６時間の反応時間後、反応混合物を分取ＨＰＬＣによりその成分へと直接的に分離した（方法６）。生成物画分を合わせて濃縮し、残渣を高真空下で乾燥させた。１０ｍｌのペンタンおよび１ｍｌのジイソプロピルエーテルの混合物との室温で２０分間の撹拌、吸引ろ過およびもう１回の高真空下での乾燥は、５５ｍｇ（理論値の５５％、純度９６％）の標題化合物を与えた。
【１３００】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６、δ／ｐｐｍ）：７．３３（ｔ，１Ｈ）、７．３２−７．２９（ｍ，２Ｈ）、７．２６−７．２１（ｍ，３Ｈ）、４．６７（ｔ，１Ｈ）、４．３９（ｓ，１Ｈ）、４．２２（ｂｒｏａｄ，１Ｈ）、４．１５（ｔ，２Ｈ）、４．０８（ｍ，２Ｈ）、３．３９（ｂｒｏａｄ，２Ｈ，水シグナルにより部分的に不明瞭）、３．２０（ｄ，２Ｈ）、３．１０（ｂｒｏａｄ，１Ｈ）、２．８８−２．７３（ｍ，４Ｈ）、１．５４（ｄｔ，２Ｈ）、１．５１−１．３１（ｂｒｏａｄ，２Ｈ）。
【１３０１】
ＬＣ／ＭＳ（方法１、ＥＳＩｐｏｓ）：Ｒｔ＝０．９６分、ｍ／ｚ＝５７６［Ｍ＋Ｈ］＋。
【１３０２】
実施例８７
３，５−ジエチル−６−［（４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）カルボニル］−１−（３，３，３−トリフルオロプロピル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン
【化３３９】
2016532721.tif 000343
【１３０３】
実施例５１中に記載されているプロセスと同様にして、８０ｍｇ（０．２２０ｍｍｏｌ）の例１１１Ａからの化合物および２４ｍｇ（０．２４２ｍｍｏｌ）の４−ヒドロキシピペリジンは、９６ｍｇ（理論値の９７％）の標題化合物を与えた。
【１３０４】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６、δ／ｐｐｍ）：４．８０（ｄ，１Ｈ）、４．１２（ｔ，２Ｈ）、３．９２（ｑｕａｒｔ，２Ｈ）、３．８２−３．７１（ｍ，３Ｈ）、３．２３（ｍ，２Ｈ）、２．８６−２．７４（ｍ，４Ｈ）、１．７９−１．７２（ｍ，２Ｈ）、１．３９−１．２９（ｍ，２Ｈ）、１．１３（ｔ，３Ｈ）、１．１２（ｔ，３Ｈ）。
【１３０５】
ＬＣ／ＭＳ（方法１、ＥＳＩｐｏｓ）：Ｒｔ＝０．８６分、ｍ／ｚ＝４４８［Ｍ＋Ｈ］＋。
【１３０６】
実施例８８
３，５−ジエチル−６−［（４−ヒドロキシ−４−メチルピペリジン−１−イル）カルボニル］−１−（３，３，３−トリフルオロプロピル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン
【化３４０】
2016532721.tif 000344
【１３０７】
２８ｍｇ（０．２４２ｍｍｏｌ）の４−メチルピペリジン−４−オール［市販品；文献例：Ｊ．Ｍ．ＭｃＭａｎｕｓ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．  １９６５，８（６），７６６−７７６］、９６μｌ（０．５４９ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンおよび１００ｍｇ（０．２６３ｍｍｏｌ）のＨＡＴＵを、２ｍｌの無水ＤＭＦ中８０ｍｇ（０．２２０ｍｍｏｌ）の例１１１Ａからの化合物の溶液に連続して加えた。室温で約１６時間の反応時間後、反応混合物を分取ＨＰＬＣによりその成分へと直接的に分離した（方法５）。生成物画分を合わせて濃縮し、残渣を高真空下で乾燥させた。９６ｍｇ（理論値の９５％）の標題化合物が得られた。
【１３０８】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６、δ／ｐｐｍ）：４．４７（ｓ，１Ｈ）、４．１２（ｔ，２Ｈ）、３．９３（ｑｕａｒｔ，２Ｈ）、３．７２（ｂｒｏａｄ，２Ｈ）、３．３７−３．２８（ｍ，ｂｒｏａｄ，２Ｈ，水シグナルにより部分的に不明瞭）、２．８６−２．７４（ｍ，４Ｈ）、１．５３−１．３９（ｍ，４Ｈ）、１．１５（ｓ，３Ｈ）、１．１３（ｔ，３Ｈ）、１．１１（ｔ，３Ｈ）。
【１３０９】
ＬＣ／ＭＳ（方法１、ＥＳＩｐｏｓ）：Ｒｔ＝０．９１分、ｍ／ｚ＝４６２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【１３１０】
実施例８９
３，５−ジエチル−６−｛［４−ヒドロキシ−４−（ヒドロキシメチル）ピペリジン−１−イル］カルボニル｝−１−（３，３，３−トリフルオロプロピル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン
【化３４１】
2016532721.tif 000345
【１３１１】
４０ｍｇ（０．２４２ｍｍｏｌ）の４−（ヒドロキシメチル）ピペリジン−４−オール塩酸塩［市販品；文献例：ＷＯ２００５／１０３０３７−Ａ２、例Ａ３ｂ（遊離塩基）；ＵＳ２０１１／２８８０６５−Ａ１、例１０５／ステップ１（塩酸塩）］、９６μｌ（０．５４９ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンおよび１００ｍｇ（０．２６３ｍｍｏｌ）のＨＡＴＵを、２ｍｌの無水ＤＭＦ中８０ｍｇ（０．２２０ｍｍｏｌ）の例１１１Ａからの化合物の溶液に連続して加えた。室温で約１６時間の反応時間後、反応混合物を分取ＨＰＬＣによりその成分へと直接的に分離した（方法５）。生成物画分を合わせて濃縮し、残渣を高真空下で乾燥させた。８９ｍｇ（理論値の８５％）の標題化合物が得られた。
【１３１２】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６、δ／ｐｐｍ）：４．６４（ｔ，１Ｈ）、４．３７（ｓ，１Ｈ）、４．１２（ｔ，２Ｈ）、３．９２（ｑｕａｒｔ，２Ｈ）、３．８５（ｂｒｏａｄ，２Ｈ）、３．３０−３．２１（ｍ，ｂｒｏａｄ，２Ｈ，水シグナルにより部分的に不明瞭）、３．２１（ｄ，２Ｈ）、２．８６−２．７４（ｍ，４Ｈ）、１．５４（ｄｔ，２Ｈ）、１．４３−１．３７（ｍ，２Ｈ）、１．１３（ｔ，３Ｈ）、１．１２（ｔ，３Ｈ）。
【１３１３】
ＬＣ／ＭＳ（方法１、ＥＳＩｐｏｓ）：Ｒｔ＝０．８０分、ｍ／ｚ＝４７８［Ｍ＋Ｈ］＋。
【１３１４】
実施例９０
６−［（４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）カルボニル］−３−（２−フェニルエチル）−１−（３，３，３−トリフルオロプロピル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン
【化３４２】
2016532721.tif 000346
【１３１５】
実施例５１中に記載されているプロセスと同様にして、８５ｍｇ（０．１９６ｍｍｏｌ、純度９６％）の例５８Ａからの化合物および２２ｍｇ（０．２１５ｍｍｏｌ）の４−ヒドロキシピペリジンは、７９ｍｇ（理論値の８１％）の標題化合物を与えた。
【１３１６】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６、δ／ｐｐｍ）：７．５５（ｓ，１Ｈ）、７．３２−７．２８（ｍ，２Ｈ）、７．２５−７．１９（ｍ，３Ｈ）、４．１５（ｔ，２Ｈ）、４．０９（ｍ，２Ｈ）、４．００−３．９２（ｍ，２Ｈ）、３．３９（ｂｒｏａｄ，２Ｈ）、２．８５（ｔ，２Ｈ）、２．８４−２．７１（ｍ，２Ｈ）、１．８４−１．７７（ｍ，２Ｈ）、１．４５−１．３６（ｍ，２Ｈ）。
【１３１７】
ＬＣ／ＭＳ（方法１、ＥＳＩｐｏｓ）：Ｒｔ＝０．９９分、ｍ／ｚ＝４９６［Ｍ＋Ｈ］＋。
【１３１８】
実施例９１
６−［（４−ヒドロキシ−４−メチルピペリジン−１−イル）カルボニル］−３−（２−フェニルエチル）−１−（３，３，３−トリフルオロプロピル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン
【化３４３】
2016532721.tif 000347
【１３１９】
実施例５１中に記載されているプロセスと同様にして、８５ｍｇ（０．１９６ｍｍｏｌ、純度９６％）の例５８Ａからの化合物および２２ｍｇ（０．２１５ｍｍｏｌ）の４−メチルピペリジン−４−オール［市販品；文献例：Ｊ．Ｍ．ＭｃＭａｎｕｓ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．  １９６５，８（６），７６６−７７６］は、４４ｍｇ（理論値の４４％）の標題化合物を与えた。
【１３２０】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６、δ／ｐｐｍ）：７．５５（ｓ，１Ｈ）、７．３２−７．２８（ｍ，２Ｈ）、７．２４−７．１９（ｍ，３Ｈ）、４．１５（ｔ，２Ｈ）、４．０９（ｍ，２Ｈ）、４．００−３．９３（ｍ，２Ｈ）、３．４２（ｂｒｏａｄ，２Ｈ）、２．８５（ｔ，２Ｈ）、２．８３−２．７１（ｍ，２Ｈ）、１．５７−１．４７（ｍ，４Ｈ）、１．１７（ｓ，３Ｈ）。
【１３２１】
ＬＣ／ＭＳ（方法１、ＥＳＩｐｏｓ）：Ｒｔ＝１．０２分、ｍ／ｚ＝５１０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【１３２２】
実施例９２
６−｛［４−ヒドロキシ−４−（ヒドロキシメチル）ピペリジン−１−イル］カルボニル｝−３−（２−フェニルエチル）−１−（３，３，３−トリフルオロプロピル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン
【化３４４】
2016532721.tif 000348
【１３２３】
実施例５１中に記載されているプロセスと同様にして、８５ｍｇ（０．１９６ｍｍｏｌ、純度９６％）の例５８Ａからの化合物および３６ｍｇ（０．２１５ｍｍｏｌ）の４−（ヒドロキシメチル）ピペリジン−４−オール塩酸塩［市販品；文献例：ＷＯ２００５／１０３０３７−Ａ２、例Ａ３ｂ（遊離塩基）；ＵＳ２０１１／２８８０６５−Ａ１、例１０５／ステップ１（塩酸塩）］は、８６ｍｇ（理論値の８３％）の標題化合物を与えた。
【１３２４】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３、δ／ｐｐｍ）：７．５２（ｓ，１Ｈ）、７．３２−７．２１（ｍ，５Ｈ，ＣＨＣｌ３シグナルにより部分的に不明瞭）、４．２９（ｂｒｏａｄ，２Ｈ）、４．２４（ｍ，２Ｈ）、４．１７（ｔ，２Ｈ）、３．５３（ｄ，２Ｈ）、３．５０（ｂｒｏａｄ，２Ｈ）、２．９５（ｔ，２Ｈ）、２．６５−２．５４（ｍ，２Ｈ）、２．２１（ｂｒｏａｄ，１Ｈ）、１．９４（ｂｒｏａｄ，１Ｈ）、１．８０−１．７４（ｍ，２Ｈ）、１．６１（ｍ，２Ｈ，水シグナルにより部分的に不明瞭）。
【１３２５】
ＬＣ／ＭＳ（方法１、ＥＳＩｐｏｓ）：Ｒｔ＝０．９２分、ｍ／ｚ＝５２６［Ｍ＋Ｈ］＋。
【１３２６】
実施例９３
３−（２，２−ジフルオロ−２−フェニルエチル）−５−メチル−６−［（３−オキソピペラジン−１−イル）カルボニル］−１−（３，３，３−トリフルオロプロピル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン
【化３４５】
2016532721.tif 000349
【１３２７】
２１ｍｇ（０．２０８ｍｍｏｌ）の２−オキソピペラジン、３９μｌ（０．２２５ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンおよび７９ｍｇ（０．２０８ｍｍｏｌ）のＨＡＴＵを、２．５ｍｌの無水ＤＭＦ中８０ｍｇ（０．１７３ｍｍｏｌ）の例１００Ａからの化合物の溶液に連続的に加えた。室温で約１６時間の反応時間後、反応混合物を分取ＨＰＬＣによりその成分へと直接的に分離した（方法５）。生成物画分を合わせて濃縮し、残渣を高真空下で乾燥させた。８０ｍｇ（理論値の８４％）の標題化合物が得られた。
【１３２８】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６、δ／ｐｐｍ）：８．１６（ｓ，１Ｈ）、７．５７−７．４９（ｍ，５Ｈ）、４．６３（ｔ，２Ｈ）、４．１３（ｔ，２Ｈ）、４．０５（ｓ，２Ｈ）、３．６９（ｔ，２Ｈ）、３．２５（ｍ，２Ｈ）、２．７９−２．６７（ｍ，２Ｈ）、２．３８（ｓ，３Ｈ）。
【１３２９】
ＬＣ／ＭＳ（方法１、ＥＳＩｐｏｓ）：Ｒｔ＝０．９４分、ｍ／ｚ＝５４５［Ｍ＋Ｈ］＋。
【１３３０】
実施例９４
３−（２，２−ジフルオロ−２−フェニルエチル）−１−（２−メトキシエチル）−５−メチル−６−［（３−オキソピペラジン−１−イル）カルボニル］チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン
【化３４６】
2016532721.tif 000350
【１３３１】
実施例５１中に記載されているプロセスと同様にして、８０ｍｇ（０．１８８ｍｍｏｌ）の例１０１Ａからの化合物および２３ｍｇ（０．２２６ｍｍｏｌ）のオキソピペラジンは、３３ｍｇ（理論値の３２％、純度９５％）の標題化合物を与えた。この場合、生成物を分取ＨＰＬＣ（２回、各々の場合において方法５）により、最後にペンタンと撹拌することにより精製した。
【１３３２】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６、δ／ｐｐｍ）：８．１３（ｓ，１Ｈ）、７．５６−７．５０（ｍ，５Ｈ）、４．６３（ｔ，２Ｈ）、４．０５（ｓ，２Ｈ）、４．０４（ｔ，２Ｈ）、３．６９（ｔ，２Ｈ）、３．５９（ｔ，２Ｈ）、３．２４（ｓ，３Ｈ）、３．２４（ｍ，２Ｈ）、２．３７（ｓ，３Ｈ）。
【１３３３】
ＬＣ／ＭＳ（方法１、ＥＳＩｐｏｓ）：Ｒｔ＝０．８３分、ｍ／ｚ＝５０７［Ｍ＋Ｈ］＋。
【１３３４】
実施例９５
５−メチル−６−［（３−オキソピペラジン−１−イル）カルボニル］−３−プロピル−１−（３，３，３−トリフルオロプロピル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン
【化３４７】
2016532721.tif 000351
【１３３５】
実施例５１中に記載されているプロセスと同様にして、１００ｍｇ（０．２７４ｍｍｏｌ）の例１０５Ａからの化合物および３３ｍｇ（０．３２９ｍｍｏｌ）の２−オキソピペラジンは、１０６ｍｇ（理論値の８６％）の標題化合物を与えた。
【１３３６】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６、δ／ｐｐｍ）：８．１３（ｓ，１Ｈ）、４．１３（ｔ，２Ｈ）、４．０５（ｓ，２Ｈ）、３．８３（ｔ，２Ｈ）、３．６９（ｔ，２Ｈ）、３．２４（ｍ，２Ｈ）、２．８４−２．７４（ｍ，２Ｈ）、２．４０（ｓ，３Ｈ）、１．５７（ｓｅｘｔ，２Ｈ）、０．８７（ｔ，３Ｈ）。
【１３３７】
ＬＣ／ＭＳ（方法１、ＥＳＩｐｏｓ）：Ｒｔ＝０．８４分、ｍ／ｚ＝４４７［Ｍ＋Ｈ］＋。
【１３３８】
実施例９６
５−メチル−６−［（３−オキソピペラジン−１−イル）カルボニル］−３−プロピル−１−［２−（トリフルオロメトキシ）エチル］チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン
【化３４８】
2016532721.tif 000352
【１３３９】
実施例５１中に記載されているプロセスと同様にして、１００ｍｇ（０．２６３ｍｍｏｌ）の例１０２Ａからの化合物および３２ｍｇ（０．３１６ｍｍｏｌ）の２−オキソピペラジンは、７８ｍｇ（理論値の６４％）の標題化合物を与えた。
【１３４０】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６、δ／ｐｐｍ）：８．１３（ｓ，１Ｈ）、４．４１（ｔ，２Ｈ）、４．２３（ｔ，２Ｈ）、４．０４（ｓ，２Ｈ）、３．８４（ｔ，２Ｈ）、３．６７（ｔ，２Ｈ）、３．２３（ｍ，２Ｈ）、２．３９（ｓ，３Ｈ）、１．５７（ｓｅｘｔ，２Ｈ）、０．８７（ｔ，３Ｈ）。
【１３４１】
ＬＣ／ＭＳ（方法１、ＥＳＩｐｏｓ）：Ｒｔ＝０．８３分、ｍ／ｚ＝４６３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【１３４２】
実施例９７
５−（ジフルオロメチル）−６−［（３−オキソピペラジン−１−イル）カルボニル］−３−（２−フェニルエチル）−１−（３，３，３−トリフルオロプロピル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン
【化３４９】
2016532721.tif 000353
【１３４３】
２８ｍｇ（０．２８１ｍｍｏｌ）の２−オキソピペラジン、４９μｌ（０．２８１ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンおよび９９ｍｇ（０．２６０ｍｍｏｌ）のＨＡＴＵを、３．１ｍｌの無水ＤＭＦ中１００ｍｇ（０．２１６ｍｍｏｌ）の例５７Ａからの化合物の溶液に連続的に加えた。室温で約１６時間の反応時間後、反応混合物を分取ＨＰＬＣによりその成分へと直接的に分離した（方法６）。生成物画分を合わせて濃縮し、残渣を高真空下で乾燥させた。１０ｍｌのペンタンおよび１ｍｌのジイソプロピルエーテルの混合物との室温で２０分間の撹拌、吸引ろ過およびもう１回の高真空下での乾燥は、７８ｍｇ（理論値の６６％）の標題化合物を与えた。
【１３４４】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６、δ／ｐｐｍ）：８．１８（ｓ，１Ｈ）、７．３６（ｔ，１Ｈ）、７．３４−７．２９（ｍ，２Ｈ）、７．２７−７．２１（ｍ，３Ｈ）、４．１５（ｔ，２Ｈ）、４．０８（ｍ，２Ｈ）、３．９０（ｂｒｏａｄ，１Ｈ）、３．７７（ｂｒｏａｄ，１Ｈ）、３．５２（ｂｒｏａｄ，２Ｈ）、３．２２（ｂｒｏａｄ，２Ｈ）、２．８６−２．７１（ｍ，４Ｈ）。
【１３４５】
ＬＣ／ＭＳ（方法１、ＥＳＩｐｏｓ）：Ｒｔ＝０．９８分、ｍ／ｚ＝５４５［Ｍ＋Ｈ］＋。
【１３４６】
実施例９８
３，５−ジエチル−６−［（３−オキソピペラジン−１−イル）カルボニル］−１−（３，３，３−トリフルオロプロピル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン
【化３５０】
2016532721.tif 000354
【１３４７】
実施例５１中に記載されているプロセスと同様にして、８０ｍｇ（０．２２０ｍｍｏｌ）の例１１１Ａからの化合物および２４ｍｇ（０．２４２ｍｍｏｌ）の２−オキソピペラジンは、９３ｍｇ（理論値の９５％）の標題化合物を与えた。
【１３４８】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６、δ／ｐｐｍ）：８．１４（ｓ，１Ｈ）、４．１３（ｔ，２Ｈ）、４．０４（ｓ，２Ｈ）、３．９３（ｑｕａｒｔ，２Ｈ）、３．６７（ｔ，２Ｈ）、３．２３（ｍ，２Ｈ）、２．８６−２．７４（ｍ，４Ｈ）、１．１３（ｔ，３Ｈ）、１．１１（ｔ，３Ｈ）。
【１３４９】
ＬＣ／ＭＳ（方法１、ＥＳＩｐｏｓ）：Ｒｔ＝０．７９分、ｍ／ｚ＝４４７［Ｍ＋Ｈ］＋。
【１３５０】
実施例９９
６−［（４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）カルボニル］−５−メチル−３−（２−フェニルエチル）−１−［２−（トリフルオロメトキシ）エチル］チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン
【化３５１】
2016532721.tif 000355
【１３５１】
実施例５１中に記載されているプロセスと同様にして、６５ｍｇ（０．１４７ｍｍｏｌ）の例１１８Ａからの化合物および１７ｍｇ（０．１６２ｍｍｏｌ）の４−ヒドロキシピペリジンは、７２ｍｇ（理論値の９３％）の標題化合物を与えた。
【１３５２】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６、δ／ｐｐｍ）：７．３２−７．２８（ｍ，２Ｈ）、７．２５−７．２０（ｍ，３Ｈ）、４．８０（ｄ，１Ｈ）、４．３９（ｔ，２Ｈ）、４．２２（ｔ，２Ｈ）、４．０８（ｍ，２Ｈ）、３．８０−３．７１（ｍ，３Ｈ）、３．２３（ｍ，２Ｈ）、２．８４（ｍ，２Ｈ）、２．３７（ｓ，３Ｈ）、１．７９−１．７２（ｍ，２Ｈ）、１．４０−１．３０（ｍ，２Ｈ）。
【１３５３】
ＬＣ／ＭＳ（方法１、ＥＳＩｐｏｓ）：Ｒｔ＝１．０５分、ｍ／ｚ＝５２６［Ｍ＋Ｈ］＋。
【１３５４】
実施例１００
３−（２−ヒドロキシ−２−フェニルエチル）−６−［（４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）カルボニル］−５−メチル−１−（３，３，３−トリフルオロプロピル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン（エナンチオマー１）
【化３５２】
2016532721.tif 000356
【１３５５】
実施例４３中に記載されているプロセスと同様にして、５０ｍｇ（０．０８８ｍｍｏｌ）の例１２５Ａからの化合物は、１８ｍｇ（理論値の３８％）の標題化合物を与えた。
【１３５６】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６、δ／ｐｐｍ）：７．３７−７．３１（ｍ，４Ｈ）、７．２８−７．２３（ｍ，１Ｈ）、５．４０（ｄ，１Ｈ）、４．９６−４．９１（ｍ，１Ｈ）、４．８０（ｄ，１Ｈ）、４．２３（ｄｄ，１Ｈ）、４．１１（ｔ，２Ｈ）、３．８５−３．７２（ｍ，４Ｈ）、３．３１−３．２１（ｍ，２Ｈ，水シグナルにより部分的に不明瞭）、２．７７−２．６６（ｍ，２Ｈ）、２．３８（ｓ，３Ｈ）、１．８０−１．７３（ｍ，２Ｈ）、１．４１−１．３１（ｍ，２Ｈ）。
【１３５７】
ＬＣ／ＭＳ（方法１、ＥＳＩｐｏｓ）：Ｒｔ＝０．８６分、ｍ／ｚ＝５２６［Ｍ＋Ｈ］＋。
【１３５８】
キラル分析的ＨＰＬＣ［カラム：Ｄａｉｃｅｌ  Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ  ＯＤ−Ｈ、５μｍ、２５０ｍｍ×４．６ｍｍ；溶出液：イソヘキサン／エタノール  １：１；流速：１ｍｌ／分、温度：３０℃；検出：２２０ｎｍ］：Ｒｔ＝６．６５分；９８％  ｅｅ。
【１３５９】
実施例１０１
３−（２−ヒドロキシ−２−フェニルエチル）−６−［（４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）カルボニル］−５−メチル−１−（３，３，３−トリフルオロプロピル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン（エナンチオマー２）
【化３５３】
2016532721.tif 000357
【１３６０】
実施例４３中に記載されているプロセスと同様にして、５０ｍｇ（０．０８８ｍｍｏｌ）の例１２６Ａからの化合物は、１３ｍｇ（理論値の２９％）の標題化合物を与えた。
【１３６１】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６、δ／ｐｐｍ）：７．３８−７．３２（ｍ，４Ｈ）、７．２８−７．２３（ｍ，１Ｈ）、５．４０（ｄ，１Ｈ）、４．９６−４．９１（ｍ，１Ｈ）、４．８０（ｄ，１Ｈ）、４．２３（ｄｄ，１Ｈ）、４．１１（ｔ，２Ｈ）、３．８５−３．７２（ｍ，４Ｈ）、３．３１−３．２１（ｍ，２Ｈ，水シグナルにより部分的に不明瞭）、２．７７−２．６６（ｍ，２Ｈ）、２．３８（ｓ，３Ｈ）、１．８０−１．７３（ｍ，２Ｈ）、１．４０−１．３１（ｍ，２Ｈ）。
【１３６２】
ＬＣ／ＭＳ（方法１、ＥＳＩｐｏｓ）：Ｒｔ＝０．８６分、ｍ／ｚ＝５２６［Ｍ＋Ｈ］＋。
【１３６３】
キラル分析的ＨＰＬＣ［カラム：Ｄａｉｃｅｌ  Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ  ＯＤ−Ｈ、５μｍ、２５０ｍｍ×４．６ｍｍ；溶出液：イソヘキサン／エタノール  １：１；流速：１ｍｌ／分、温度：３０℃；検出：２２０ｎｍ］：Ｒｔ＝４．９８分；＞９９％  ｅｅ。
【１３６４】
実施例１０２
３−（２−フルオロ−２−フェニルエチル）−６−［（４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）カルボニル］−５−メチル−１−（３，３，３−トリフルオロプロピル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン（エナンチオマー１）
【化３５４】
2016532721.tif 000358
【１３６５】
実施例４３中に記載されているプロセスと同様にして、７５ｍｇ（０．１３３ｍｍｏｌ）の例１２７Ａからの化合物は、５７ｍｇ（理論値の８１％）の標題化合物を与えた。この場合、反応時間は３０分であった。
【１３６６】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６、δ／ｐｐｍ）：７．４９−７．４０（ｍ，５Ｈ）、５．７７（ｄｄｄ，１Ｈ）、４．８０（ｄ，１Ｈ）、４．６３（ｍ，１Ｈ）、４．１５（ｔ，２Ｈ）、４．００（ｄｄｄ，１Ｈ）、３．８３−３．７２（ｍ，３Ｈ）、３．２９−３．２２（ｍ，２Ｈ）、２．８６−２．７４（ｍ，２Ｈ）、２．４０（ｓ，３Ｈ）、１．８１−１．７３（ｍ，２Ｈ）、１．４１−１．３２（ｍ，２Ｈ）。
【１３６７】
ＬＣ／ＭＳ（方法１、ＥＳＩｐｏｓ）：Ｒｔ＝０．９８分、ｍ／ｚ＝５２８［Ｍ＋Ｈ］＋。
【１３６８】
実施例１０３
３−（２−フルオロ−２−フェニルエチル）−６−［（４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）カルボニル］−５−メチル−１−（３，３，３−トリフルオロプロピル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン（エナンチオマー２）
【化３５５】
2016532721.tif 000359
【１３６９】
実施例４３中に記載されているプロセスと同様にして、５８ｍｇ（０．１０２ｍｍｏｌ）の例１２８Ａからの化合物は、４１ｍｇ（理論値の７６％）の標題化合物を与えた。この場合、反応時間は３０分であった。
【１３７０】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６、δ／ｐｐｍ）：７．４９−７．４０（ｍ，５Ｈ）、５．７７（ｄｄｄ，１Ｈ）、４．８２（ｄ，１Ｈ）、４．６３（ｍ，１Ｈ）、４．１６（ｔ，２Ｈ）、３．９９（ｄｄｄ，１Ｈ）、３．８２−３．７１（ｍ，３Ｈ）、３．２９−３．２１（ｍ，２Ｈ）、２．８６−２．７４（ｍ，２Ｈ）、２．４０（ｓ，３Ｈ）、１．８０−１．７３（ｍ，２Ｈ）、１．４１−１．３２（ｍ，２Ｈ）。
【１３７１】
ＬＣ／ＭＳ（方法１、ＥＳＩｐｏｓ）：Ｒｔ＝０．９８分、ｍ／ｚ＝５２８［Ｍ＋Ｈ］＋。
【１３７２】
実施例１０４
６−［（４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）カルボニル］−５−メチル−３−（３，３，３−トリフルオロ−２−フェニルプロピル）−１−（３，３，３−トリフルオロプロピル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン（ラセミ体）
【化３５６】
2016532721.tif 000360
【１３７３】
実施例４３中に記載されているプロセスと同様にして、２５ｍｇ（０．０４０ｍｍｏｌ）の例１２２Ａからの化合物は、２０ｍｇ（理論値の８１％、純度９５％）の標題化合物を与えた。
【１３７４】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３、δ／ｐｐｍ）：７．３７−７．３１（ｍ，５Ｈ）、４．６２−４．５０（ｍ，２Ｈ）、４．１６−４．０８（ｍ，２Ｈ）、４．０６−３．９８（ｍ，２Ｈ）、３．９５−３．８８（ｍ，２Ｈ）、３．４３−３．３６（ｍ，２Ｈ）、２．５１−２．４０（ｍ，２Ｈ）、２．４７（ｓ，３Ｈ）、１．９７−１．９０（ｍ，２Ｈ）、１．６５−１．５６（ｍ，２Ｈ）、１．５１（ｂｒｏａｄ，１Ｈ）。
【１３７５】
ＬＣ／ＭＳ（方法１、ＥＳＩｐｏｓ）：Ｒｔ＝１．０４分、ｍ／ｚ＝５７８［Ｍ＋Ｈ］＋。
【１３７６】
実施例１０５
３−（２−ヒドロキシ−２−フェニルプロピル）−６−［（４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）カルボニル］−５−メチル−１−（３，３，３−トリフルオロプロピル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン（ラセミ体）
【化３５７】
2016532721.tif 000361
【１３７７】
実施例４３中に記載されているプロセスと同様にして、６７ｍｇ（０．１１５ｍｍｏｌ）の例１２９Ａからの化合物は、１７ｍｇ（理論値の２７％）の標題化合物を与えた。
【１３７８】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６、δ／ｐｐｍ）：７．４８（ｄ，２Ｈ）、７．３０（ｔ，２Ｈ）、７．２１（ｔ，１Ｈ）、５．０５（ｓ，１Ｈ）、４．８１（ｄ，１Ｈ）、４．１８（ｑｕａｒｔ，２Ｈ）、４．１２−４．０３（ｍ，２Ｈ）、３．８１−３．７２（ｍ，３Ｈ）、３．２８−３．２１（ｍ，２Ｈ）、２．７５−２．６３（ｍ，２Ｈ）、２．３４（ｓ，３Ｈ）、１．８０−１．７４（ｍ，２Ｈ）、１．４２（ｓ，３Ｈ）、１．４１−１．３２（ｍ，２Ｈ）。
【１３７９】
ＬＣ／ＭＳ（方法１、ＥＳＩｐｏｓ）：Ｒｔ＝０．９３分、ｍ／ｚ＝５４０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【１３８０】
実施例１０６
３−（４，４−ジフルオロブタ−３−エン−１−イル）−６−［（４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）カルボニル］−５−メチル−１−（３，３，３−トリフルオロプロピル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン
【化３５８】
2016532721.tif 000362
【１３８１】
実施例４３中に記載されているプロセスと同様にして、９０ｍｇ（０．１６７ｍｍｏｌ）の例１２３Ａからの化合物は、６６ｍｇ（理論値の７９％）の標題化合物を与えた。
【１３８２】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６、δ／ｐｐｍ）：４．８０（ｄ，１Ｈ）、４．５３（ｄｔｄ，１Ｈ）、４．１３（ｔ，２Ｈ）、３．９２（ｔ，２Ｈ）、３．８１−３．７１（ｍ，３Ｈ）、３．２７−３．２１（ｍ，２Ｈ）、２．８４−２．７１（ｍ，２Ｈ）、２．３８（ｓ，３Ｈ）、２．３２−２．２２（ｍ，２Ｈ）、１．８０−１．７２（ｍ，２Ｈ）、１．４０−１．３０（ｍ，２Ｈ）。
【１３８３】
ＬＣ／ＭＳ（方法１、ＥＳＩｐｏｓ）：Ｒｔ＝０．９６分、ｍ／ｚ＝４９６［Ｍ＋Ｈ］＋。
【１３８４】
実施例１０７
６−［（４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）カルボニル］−５−メチル−３−（３，３，３−トリフルオロ−２−メトキシプロピル）−１−（３，３，３−トリフルオロプロピル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン（エナンチオマー１）
【化３５９】
2016532721.tif 000363
【１３８５】
１３４ｍｇ（０．２５２ｍｍｏｌ）の実施例６６からのラセミ化合物を４ｍｌのイソプロパノール中に溶解し、１３回に分けて、キラル相に対する分取ＨＰＬＣによりエナンチオマーへと分離した［カラム：Ｄａｉｃｅｌ  Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ  ＯＸ−Ｈ、５μｍ、２５０ｍｍ×２０ｍｍ；移動相：イソヘキサン／イソプロパノール  ６５：３５；流速：１５ｍｌ／分、温度：４０℃；検出：２２０ｎｍ］。これは、生成物画分を濃縮して残渣を高真空下で乾燥させた後に、３２ｍｇ（理論値の４７％）のエナンチオマー１を与えた。
【１３８６】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６、δ／ｐｐｍ）：４．８１（ｄ，１Ｈ）、４．２９−４．１４（ｍ，４Ｈ）、４．０５（ｄｄ，１Ｈ）、３．８２−３．７１（ｍ，３Ｈ）、３．４３（ｓ，３Ｈ）、３．２８−３．２１（ｍ，２Ｈ）、２．８７−２．７５（ｍ，２Ｈ）、２．３８（ｓ，３Ｈ）、１．８０−１．７３（ｍ，２Ｈ）、１．４０−１．３１（ｍ，２Ｈ）。
【１３８７】
ＬＣ／ＭＳ（方法１、ＥＳＩｐｏｓ）：Ｒｔ＝０．９２分、ｍ／ｚ＝５３２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【１３８８】
キラル分析的ＨＰＬＣ［カラム：ＬＵＸ  Ｃｅｌｌｕｌｏｓｅ  ４、５μｍ、２５０ｍｍ×４．６ｍｍ；移動相：イソヘキサン／イソプロパノール  ６０：４０；流速：１ｍｌ／分、温度：４０℃；検出：２２０ｎｍ］：Ｒｔ＝７．４７分；９９．９％  ｅｅ。
【１３８９】
実施例１０８
６−［（４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）カルボニル］−５−メチル−３−（３，３，３−トリフルオロ−２−メトキシプロピル）−１−（３，３，３−トリフルオロプロピル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン（エナンチオマー２）
【化３６０】
2016532721.tif 000364
【１３９０】
１３４ｍｇ（０．２５２ｍｍｏｌ）の実施例６６からのラセミ化合物を４ｍｌのイソプロパノール中に溶解し、１３回に分けて、キラル相に対する分取ＨＰＬＣによりエナンチオマーへと分離した［カラム：Ｄａｉｃｅｌ  Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ  ＯＸ−Ｈ、５μｍ、２５０ｍｍ×２０ｍｍ；移動相：イソヘキサン／イソプロパノール  ６５：３５；流速：１５ｍｌ／分、温度：４０℃；検出：２２０ｎｍ］。これは、生成物画分を濃縮して残渣を高真空下で乾燥させた後に、５３ｍｇ（理論値の７９％）のエナンチオマー２を与えた。
【１３９１】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６、δ／ｐｐｍ）：４．８１（ｄ，１Ｈ）、４．２９−４．１４（ｍ，４Ｈ）、４．０５（ｄｄ，１Ｈ）、３．８２−３．７１（ｍ，３Ｈ）、３．４３（ｓ，３Ｈ）、３．２８−３．２１（ｍ，２Ｈ）、２．８７−２．７５（ｍ，２Ｈ）、２．３８（ｓ，３Ｈ）、１．８０−１．７３（ｍ，２Ｈ）、１．４０−１．３１（ｍ，２Ｈ）。
【１３９２】
ＬＣ／ＭＳ（方法１、ＥＳＩｐｏｓ）：Ｒｔ＝０．９２分、ｍ／ｚ＝５３２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【１３９３】
キラル分析的ＨＰＬＣ［カラム：ＬＵＸ  Ｃｅｌｌｕｌｏｓｅ  ４、５μｍ、２５０ｍｍ×４．６ｍｍ；移動相：イソヘキサン／イソプロパノール  ６０：４０；流速：１ｍｌ／分、温度：４０℃；検出：２２０ｎｍ］：Ｒｔ＝９．６７分；９９．９％  ｅｅ。
【１３９４】
実施例１０９
６−［（４−ヒドロキシ−４−メチルピペリジン−１−イル）カルボニル］−５−メチル−３−（２−フェニルエチル）−１−［２−（トリフルオロメトキシ）エチル］チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン
【化３６１】
2016532721.tif 000365
【１３９５】
実施例５１中に記載されているプロセスと同様にして、６５ｍｇ（０．１４７ｍｍｏｌ）の例１１８Ａからの化合物および１９ｍｇ（０．１６２ｍｍｏｌ）の４−メチルピペリジン−４−オール［市販品；文献例：Ｊ．Ｍ．ＭｃＭａｎｕｓ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．  １９６５，８（６），７６６−７７６］は、６５ｍｇ（理論値の７９％）の標題化合物を与えた。
【１３９６】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６、δ／ｐｐｍ）：７．３３−７．２８（ｍ，２Ｈ）、７．２５−７．２０（ｍ，３Ｈ）、４．４６（ｓ，１Ｈ）、４．３９（ｔ，２Ｈ）、４．２２（ｔ，２Ｈ）、４．０８（ｍ，２Ｈ）、３．７６−３．６５（ｂｒｏａｄ，２Ｈ）、３．３７−３．２９（ｍ，２Ｈ，水シグナルにより部分的に不明瞭）、２．８４（ｍ，２Ｈ）、２．３７（ｓ，３Ｈ）、１．５４−１．４０（ｍ，４Ｈ）、１．１５（ｓ，３Ｈ）。
【１３９７】
ＬＣ／ＭＳ（方法１、ＥＳＩｐｏｓ）：Ｒｔ＝１．１０分、ｍ／ｚ＝５４０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【１３９８】
実施例１１０
６−｛［４−ヒドロキシ−４−（ヒドロキシメチル）ピペリジン−１−イル］カルボニル｝−５−メチル−３−（２−フェニルエチル）−１−［２−（トリフルオロメトキシ）エチル］チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン
【化３６２】
2016532721.tif 000366
【１３９９】
実施例５１中に記載されているプロセスと同様にして、６５ｍｇ（０．１４７ｍｍｏｌ）の例１１８Ａからの化合物および２７ｍｇ（０．１６２ｍｍｏｌ）の４−（ヒドロキシメチル）ピペリジン−４−オール塩酸塩［市販品；文献例：ＷＯ２００５／１０３０３７−Ａ２、例Ａ３ｂ（遊離塩基）；ＵＳ２０１１／２８８０６５−Ａ１、例１０５／ステップ１（塩酸塩）］は、７３ｍｇ（理論値の９０％）の標題化合物を与えた。
【１４００】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６、δ／ｐｐｍ）：７．３２−７．２８（ｍ，２Ｈ）、７．２５−７．２０（ｍ，３Ｈ）、４．６３（ｔ，１Ｈ）、４．３９（ｔ，２Ｈ）、４．３６（ｓ，１Ｈ）、４．２２（ｔ，２Ｈ）、４．０８（ｍ，２Ｈ）、３．８９−３．７７（ｂｒｏａｄ，２Ｈ）、３．３１−３．２２（ｍ，２Ｈ，水シグナルにより部分的に不明瞭）、３．２１（ｄ，２Ｈ）、２．８４（ｍ，２Ｈ）、２．３８（ｓ，３Ｈ）、１．５９−１．５１（ｍ，２Ｈ）、１．４３−１．３７（ｍ，２Ｈ）。
【１４０１】
ＬＣ／ＭＳ（方法１、ＥＳＩｐｏｓ）：Ｒｔ＝０．９９分、ｍ／ｚ＝５５６［Ｍ＋Ｈ］＋。
【１４０２】
実施例１１１
３−エチル−６−［（４−ヒドロキシ−４−メチルピペリジン−１−イル）カルボニル］−５−メチル−１−［２−（トリフルオロメトキシ）エチル］チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン
【化３６３】
2016532721.tif 000367
【１４０３】
実施例５１中に記載されているプロセスと同様にして、１００ｍｇ（０．２７３ｍｍｏｌ）の例１０４Ａからの化合物および３８ｍｇ（０．３２８ｍｍｏｌ）の４−メチルピペリジン−４−オール［市販品；文献例：Ｊ．Ｍ．ＭｃＭａｎｕｓ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．  １９６５，８（６），７６６−７７６］は、９８ｍｇ（理論値の７７％）の標題化合物を与えた。この場合の反応時間は１時間であった。
【１４０４】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６、δ／ｐｐｍ）：４．４５（ｓ，１Ｈ）、４．４１（ｔ，２Ｈ）、４．２２（ｔ，２Ｈ）、３．９１（ｑｕａｒｔ，２Ｈ）、３．７５−３．６５（ｂｒｏａｄ，２Ｈ）、３．３７−３．２９（ｍ，２Ｈ，水シグナルにより部分的に不明瞭）、２．３７（ｓ，３Ｈ）、１．５３−１．４０（ｍ，４Ｈ）、１．１５（ｓ，３Ｈ）、１．１３（ｔ，３Ｈ）。
【１４０５】
ＬＣ／ＭＳ（方法１、ＥＳＩｐｏｓ）：Ｒｔ＝０．８８分、ｍ／ｚ＝４６４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【１４０６】
実施例１１２
３−エチル−６−［（４−エチル−４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）カルボニル］−５−メチル−１−［２−（トリフルオロメトキシ）エチル］チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン
【化３６４】
2016532721.tif 000368
【１４０７】
実施例５１中に記載されているプロセスと同様にして、８０ｍｇ（０．２１８ｍｍｏｌ）の例１０４Ａからの化合物および４４ｍｇ（０．２６２ｍｍｏｌ）の４−エチルピペリジン−４−オール塩酸塩［市販品；文献例：ＵＳ２００４／００６７９３１−Ａ１、例３．２３２（遊離塩基）］は、９７ｍｇ（理論値の９３％）の標題化合物を与えた。
【１４０８】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６、δ／ｐｐｍ）：４．４１（ｔ，２Ｈ）、４．２６（ｓ，１Ｈ）、４．２２（ｔ，２Ｈ）、３．９１（ｑｕａｒｔ，２Ｈ）、３．８２−３．７２（ｂｒｏａｄ，２Ｈ）、３．３３−３．２５（ｍ，２Ｈ，水シグナルにより部分的に不明瞭）、２．３７（ｓ，３Ｈ）、１．５１−１．４５（ｍ，２Ｈ）、１．４２−１．３４（ｍ，２Ｈ）、１．４０（ｑｕａｒｔ，２Ｈ）、１．１３（ｔ，３Ｈ）、０．８３（ｔ，３Ｈ）。
【１４０９】
ＬＣ／ＭＳ（方法１、ＥＳＩｐｏｓ）：Ｒｔ＝０．９４分、ｍ／ｚ＝４７８［Ｍ＋Ｈ］＋。
【１４１０】
実施例１１３
３−エチル−６−［（４−エチル−４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）カルボニル］−５−メチル−１−（３，３，３−トリフルオロプロピル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン
【化３６５】
2016532721.tif 000369
【１４１１】
実施例５１中に記載されているプロセスと同様にして、８０ｍｇ（０．２２８ｍｍｏｌ）の例５２Ａからの化合物および４５ｍｇ（０．２７４ｍｍｏｌ）の４−エチルピペリジン−４−オール塩酸塩［市販品；文献例：ＵＳ２００４／００６７９３１−Ａ１、例３．２３２（遊離塩基）］は、９４ｍｇ（理論値の８９％）の標題化合物を与えた。
【１４１２】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６、δ／ｐｐｍ）：４．２６（ｓ，１Ｈ）、４．１２（ｔ，２Ｈ）、３．９１（ｑｕａｒｔ，２Ｈ）、３．８４−３．７３（ｂｒｏａｄ，２Ｈ）、３．３３−３．２５（ｍ，２Ｈ，水シグナルにより部分的に不明瞭）、２．８５−２．７３（ｍ，２Ｈ）、２．３８（ｓ，３Ｈ）、１．５２−１．４６（ｍ，２Ｈ）、１．４１（ｑｕａｒｔ，２Ｈ）、１．４１−１．３５（ｍ，２Ｈ）、１．１３（ｔ，３Ｈ）、０．８４（ｔ，３Ｈ）。
【１４１３】
ＬＣ／ＭＳ（方法１、ＥＳＩｐｏｓ）：Ｒｔ＝０．９０分、ｍ／ｚ＝４６２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【１４１４】
実施例１１４
６−｛［４−ヒドロキシ−４−（ヒドロキシメチル）ピペリジン−１−イル］カルボニル｝−５−メチル−３−（３，３，３−トリフルオロ−２−メトキシプロピル）−１−（３，３，３−トリフルオロプロピル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン（エナンチオマー１）
【化３６６】
2016532721.tif 000370
【１４１５】
１２０ｍｇ（０．２１４ｍｍｏｌ）の実施例８１からのラセミ化合物を４ｍｌのイソプロパノール中に溶解し、１３回に分けて、キラル相に対する分取ＨＰＬＣによりエナンチオマーへと分離した［カラム：Ｄａｉｃｅｌ  Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ  ＯＸ−Ｈ、５μｍ、２５０ｍｍ×２０ｍｍ；移動相：イソヘキサン／イソプロパノール  ６０：４０；流速：１５ｍｌ／分、温度：３０℃；検出：２２０ｎｍ］。これは、生成物画分を濃縮して残渣を高真空下で乾燥させた後に、５４ｍｇ（理論値の８６％、化学的純度９５％、＞９９％  ｅｅ）のエナンチオマー１を与えた。分取ＨＰＬＣ（方法５）による再精製は、４４ｍｇ（理論値の７３％）の標題化合物を純粋な形態で与えた。
【１４１６】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３、δ／ｐｐｍ）：４．４６（ｄｄ，１Ｈ）、４．２１−３．９７（ｍ，６Ｈ）、３．５１（ｓ，５Ｈ）、３．４５（ｂｒ．ｔ，２Ｈ）、２．７１−２．６０（ｍ，２Ｈ）、２．５０（ｓ，３Ｈ）、２．２１（ｂｒｏａｄ，１Ｈ）、１．９５（ｂｒｏａｄ，１Ｈ）、１．７６−１．７０（ｍ，２Ｈ）、１．５８−１．５１（ｍ，２Ｈ，水シグナルにより部分的に不明瞭）。
【１４１７】
ＬＣ／ＭＳ（方法１、ＥＳＩｐｏｓ）：Ｒｔ＝０．８８分、ｍ／ｚ＝５６２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【１４１８】
キラル分析的ＨＰＬＣ［カラム：ＬＵＸ  Ｃｅｌｌｕｌｏｓｅ  ４、５μｍ、２５０ｍｍ×４．６ｍｍ；移動相：イソヘキサン／イソプロパノール  ６０：４０；流速：１ｍｌ／分、温度：４０℃；検出：２２０ｎｍ］：Ｒｔ＝８．１１分。
【１４１９】
実施例１１５
６−｛［４−ヒドロキシ−４−（ヒドロキシメチル）ピペリジン−１−イル］カルボニル｝−５−メチル−３−（３，３，３−トリフルオロ−２−メトキシプロピル）−１−（３，３，３−トリフルオロプロピル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン（エナンチオマー２）
【化３６７】
2016532721.tif 000371
【１４２０】
１２０ｍｇ（０．２１４ｍｍｏｌ）の実施例８１からのラセミ化合物を４ｍｌのイソプロパノール中に溶解し、１３回に分けて、キラル相に対する分取ＨＰＬＣによりエナンチオマーへと分離した［カラム：Ｄａｉｃｅｌ  Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ  ＯＸ−Ｈ、５μｍ、２５０ｍｍ×２０ｍｍ；移動相：イソヘキサン／イソプロパノール  ６０：４０；流速：１５ｍｌ／分、温度：３０℃；検出：２２０ｎｍ］。これは、生成物画分を濃縮して残渣を高真空下で乾燥させた後に、５８ｍｇ（理論値の９２％、化学的純度９５％、＞９９％  ｅｅ）のエナンチオマー２を与えた。分取ＨＰＬＣ（方法５）による再精製は、４５ｍｇ（理論値の７５％）の標題化合物を純粋な形態で与えた。
【１４２１】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３、δ／ｐｐｍ）：４．４６（ｄｄ，１Ｈ）、４．２１−３．９７（ｍ，６Ｈ）、３．５１（ｓ，５Ｈ）、３．４５（ｂｒ．ｔ，２Ｈ）、２．７１−２．６０（ｍ，２Ｈ）、２．５０（ｓ，３Ｈ）、２．２０（ｂｒｏａｄ，１Ｈ）、１．９４（ｂｒｏａｄ，１Ｈ）、１．７６−１．７０（ｍ，２Ｈ）、１．５７−１．５１（ｍ，２Ｈ，水シグナルにより部分的に不明瞭）。
【１４２２】
ＬＣ／ＭＳ（方法１、ＥＳＩｐｏｓ）：Ｒｔ＝０．８８分、ｍ／ｚ＝５６２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【１４２３】
キラル分析的ＨＰＬＣ［カラム：ＬＵＸ  Ｃｅｌｌｕｌｏｓｅ  ４、５μｍ、２５０ｍｍ×４．６ｍｍ；移動相：イソヘキサン／イソプロパノール  ６０：４０；流速：１ｍｌ／分、温度：４０℃；検出：２２０ｎｍ］：Ｒｔ＝１０．９６分。
【１４２４】
実施例１１６
６−［（３，４−ジヒドロキシピペリジン−１−イル）カルボニル］−３−エチル−５−メチル−１−（３，３，３−トリフルオロプロピル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン（ｃｉｓ−ラセミ体）
【化３６８】
2016532721.tif 000372
【１４２５】
実施例５１中に記載されているプロセスと同様にして、２００ｍｇ（０．５７１ｍｍｏｌ）の例５２Ａからの化合物および１０５ｍｇ（０．６８５ｍｍｏｌ）のラセミ体のｃｉｓ−３，４−ジヒドロキシピペリジン塩酸塩［市販品；文献例：Ｈ．Ｈ．Ｊｅｎｓｅｎ  ｅｔ  ａｌ．，Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  Ｅｕｒ．Ｊ．  ２００２，８（５），１２１８−１２２６］は、１６０ｍｇ（理論値の６２％）の標題化合物を与えた。精製は、分取ＨＰＬＣ（２回）により方法５に従って行った。
【１４２６】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３、δ／ｐｐｍ）：４．２３−４．１１（ｍ，２Ｈ）、４．０７（ｑｕａｒｔ，２Ｈ）、３．９７（ｄｔ，１Ｈ）、３．８９−３．８２（ｍ，２Ｈ）、３．８１（ｔ，１Ｈ）、３．６１−３．５５（ｍ，１Ｈ）、３．４２−３．３６（ｍ，１Ｈ）、２．７０−２．５９（ｍ，２Ｈ）、２．５１（ｓ，３Ｈ）、１．９８−１．８９（ｍ，１Ｈ）、１．７９−１．７２（ｍ，１Ｈ）、１．２５（ｔ，３Ｈ）。
【１４２７】
ＬＣ／ＭＳ（方法１、ＥＳＩｐｏｓ）：Ｒｔ＝０．７６分、ｍ／ｚ＝４５０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【１４２８】
実施例１１７
６−［（３，４−ジヒドロキシピペリジン−１−イル）カルボニル］−３−エチル−５−メチル−１−（３，３，３−トリフルオロプロピル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン（ｃｉｓ−エナンチオマー１）
【化３６９】
2016532721.tif 000373
【１４２９】
１４９ｍｇ（０．３３２ｍｍｏｌ）の実施例１１６からのラセミ化合物を、１ｍｌのメタノールおよび０．５ｍｌのイソプロパノールの混合物中に溶解し、６回に分けて、キラル相に対する分取ＨＰＬＣによりエナンチオマーへと分離した［カラム：Ｄａｉｃｅｌ  Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＩＣ  ５μｍ  ２５０ｍｍ×２０ｍｍ；移動相：イソヘキサン／エタノール  ５０：５０；流速：２０ｍｌ／分、温度：２３℃；検出：２２０ｎｍ］。これは、生成物画分を濃縮して残渣を高真空下で乾燥させた後に、４９ｍｇ（理論値の６３％、化学的純度９７％、９５％  ｅｅ）のエナンチオマー１を与えた。後に続くペンタンとの撹拌は、３８ｍｇ（理論値の５１％）の標題化合物を純粋な形態で与えた。
【１４３０】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３、δ／ｐｐｍ）：４．２３−４．１１（ｍ，２Ｈ）、４．０７（ｑｕａｒｔ，２Ｈ）、３．９９−３．９４（ｍ，１Ｈ）、３．８９−３．８２（ｍ，２Ｈ）、３．８１（ｔ，１Ｈ）、３．６１−３．５５（ｍ，１Ｈ）、３．４２−３．３６（ｍ，１Ｈ）、２．７０−２．５９（ｍ，２Ｈ）、２．５１（ｓ，３Ｈ）、２．２６（ｄ，１Ｈ）、２．１１（ｄ，１Ｈ）、１．９８−１．８９（ｍ，１Ｈ）、１．７９−１．７２（ｍ，１Ｈ）、１．２５（ｔ，３Ｈ）。
【１４３１】
キラル分析的ＨＰＬＣ［カラム：Ｄａｉｃｅｌ  Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＩＥ−３、３μｍ  ５０ｍｍ×４．６ｍｍ；移動相：イソヘキサン／エタノール  ５０：５０；流速：１ｍｌ／分、温度：４０℃；検出：２２０ｎｍ］：Ｒｔ＝１．９６分。
【１４３２】
実施例１１８
６−［（３，４−ジヒドロキシピペリジン−１−イル）カルボニル］−３−エチル−５−メチル−１−（３，３，３−トリフルオロプロピル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン（ｃｉｓ−エナンチオマー２）
【化３７０】
2016532721.tif 000374
【１４３３】
１４９ｍｇ（０．３３２ｍｍｏｌ）の実施例１１６からのラセミ化合物を、１ｍｌのメタノールおよび０．５ｍｌのイソプロパノールの混合物中に溶解し、６回に分けて、キラル相に対する分取ＨＰＬＣによりエナンチオマーへと分離した［カラム：Ｄａｉｃｅｌ  Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＩＣ  ５μｍ  ２５０ｍｍ×２０ｍｍ；移動相：イソヘキサン／エタノール  ５０：５０；流速：２０ｍｌ／分、温度：２３℃；検出：２２０ｎｍ］。これは、生成物画分を濃縮して残渣を高真空下で乾燥させた後に、５６ｍｇ（理論値の７４％、化学的純度９７％、９４％  ｅｅ）のエナンチオマー２を与えた。後に続くペンタンとの撹拌は、５０ｍｇ（理論値の６７％）の標題化合物を純粋な形態で与えた。
【１４３４】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３、δ／ｐｐｍ）：４．２３−４．１１（ｍ，２Ｈ）、４．０７（ｑｕａｒｔ，２Ｈ）、３．９９−３．９４（ｍ，１Ｈ）、３．８９−３．８２（ｍ，２Ｈ）、３．８１（ｔ，１Ｈ）、３．６１−３．５５（ｍ，１Ｈ）、３．４２−３．３６（ｍ，１Ｈ）、２．７０−２．５９（ｍ，２Ｈ）、２．５１（ｓ，３Ｈ）、２．３１（ｂｒｏａｄ，１Ｈ）、２．１４（ｂｒｏａｄ，１Ｈ）、１．９８−１．８９（ｍ，１Ｈ）、１．７９−１．７２（ｍ，１Ｈ）、１．２５（ｔ，３Ｈ）。
【１４３５】
キラル分析的ＨＰＬＣ［カラム：Ｄａｉｃｅｌ  Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＩＥ−３、３μｍ  ５０ｍｍ×４．６ｍｍ；移動相：イソヘキサン／エタノール  ５０：５０；流速：１ｍｌ／分、温度：４０℃；検出：２２０ｎｍ］：Ｒｔ＝１．６２分。
【１４３６】
実施例１１９
６−［（３，４−ジヒドロキシピペリジン−１−イル）カルボニル］−３−エチル−５−メチル−１−（３，３，３−トリフルオロプロピル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン（ｃｉｓ−ラセミ体）
【化３７１】
2016532721.tif 000375
【１４３７】
実施例５１中に記載されているプロセスと同様にして、２００ｍｇ（０．５７１ｍｍｏｌ）の例５２Ａからの化合物および１０５ｍｇ（０．６８５ｍｍｏｌ）のラセミ体のｔｒａｎｓ−３，４−ジヒドロキシピペリジン塩酸塩［市販品；文献例：Ｈ．Ｈ．Ｊｅｎｓｅｎ  ｅｔ  ａｌ．，Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  Ｅｕｒ．Ｊ．  ２００２，８（５），１２１８−１２２６］は、１６１ｍｇ（理論値の６２％）の標題化合物を与えた。精製は、分取ＨＰＬＣ（２回）により方法５に従って行った。
【１４３８】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３、δ／ｐｐｍ）：４．２４−４．１３（ｍ，３Ｈ）、４．１１−４．０２（ｍ，３Ｈ）、３．７４−３．６６（ｍ，１Ｈ）、３．６０−３．５３（ｍ，１Ｈ）、３．２２−３．０５（ｍ，２Ｈ）、２．７０−２．５９（ｍ，２Ｈ）、２．５１（ｓ，３Ｈ）、２．１１−２．０３（ｍ，１Ｈ）、１．６２−１．５１（ｍ，１Ｈ）、１．２６（ｔ，３Ｈ）。
【１４３９】
ＬＣ／ＭＳ（方法１、ＥＳＩｐｏｓ）：Ｒｔ＝０．７６分、ｍ／ｚ＝４５０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【１４４０】
実施例１２０
６−［（３，４−ジヒドロキシピペリジン−１−イル）カルボニル］−３−エチル−５−メチル−１−（３，３，３−トリフルオロプロピル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン（ｔｒａｎｓ−エナンチオマー１）
【化３７２】
2016532721.tif 000376
【１４４１】
１４６ｍｇ（０．３２５ｍｍｏｌ）の実施例１１９からのラセミ化合物を３ｍｌのイソプロパノール中に溶解し、４回に分けて、キラル相に対する分取ＨＰＬＣによりエナンチオマーへと分離した［カラム：Ｄａｉｃｅｌ  Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＩＣ  ５μｍ  ２５０ｍｍ×２０ｍｍ；移動相：イソヘキサン／イソプロパノール  ４０：６０；流速：１５ｍｌ／分、温度：３５℃；検出：２２０ｎｍ］。これは、生成物画分を濃縮して残渣を高真空下で乾燥させた後に、６２ｍｇ（理論値の８４％）のエナンチオマー１を与えた。
【１４４２】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３、δ／ｐｐｍ）：４．２０（ｂｒｏａｄ，１Ｈ）、４．１７（ｍ，２Ｈ）、４．０８（ｂｒｏａｄ，１Ｈ）、４．０７（ｑｕａｒｔ，２Ｈ）、３．７３−３．６７（ｍ，１Ｈ）、３．５９−３．５３（ｍ，１Ｈ）、３．１７（ｔ，１Ｈ）、３．０９（ｄｄ，１Ｈ）、２．７０−２．５９（ｍ，２Ｈ）、２．５１（ｓ，３Ｈ）、２．４８（ｂｒｏａｄ，１Ｈ）、２．２５（ｂｒｏａｄ，１Ｈ）、２．１０−２．０４（ｍ，１Ｈ）、１．６１−１．５１（ｍ，１Ｈ，水シグナルにより部分的に不明瞭）、１．２５（ｔ，３Ｈ）。
【１４４３】
キラル分析的ＨＰＬＣ［カラム：Ｄａｉｃｅｌ  Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＩＣ  ５μｍ  ２５０ｍｍ×４．６ｍｍ；移動相：４０％イソヘキサン／６０％イソプロパノール、０．２％  ＴＦＡおよび１％水を添加；流速：１ｍｌ／分、温度：４０℃；検出：２２０ｎｍ］：Ｒｔ＝６．６９分；＞９９％  ｅｅ。
【１４４４】
実施例１２１
６−［（３，４−ジヒドロキシピペリジン−１−イル）カルボニル］−３−エチル−５−メチル−１−（３，３，３−トリフルオロプロピル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン（ｔｒａｎｓ−エナンチオマー２）
【化３７３】
2016532721.tif 000377
【１４４５】
１４６ｍｇ（０．３２５ｍｍｏｌ）の実施例１１９からのラセミ化合物を３ｍｌのイソプロパノール中に溶解し、４回に分けて、キラル相に対する分取ＨＰＬＣによりエナンチオマーへと分離した［カラム：Ｄａｉｃｅｌ  Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＩＣ  ５μｍ  ２５０ｍｍ×２０ｍｍ；移動相：イソヘキサン／イソプロパノール  ４０：６０；流速：１５ｍｌ／分、温度：３５℃；検出：２２０ｎｍ］。これは、生成物画分を濃縮して残渣を高真空下で乾燥させた後に、６２ｍｇ（理論値の８４％）のエナンチオマー２を与えた。
【１４４６】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３、δ／ｐｐｍ）：４．２０（ｂｒｏａｄ，１Ｈ）、４．１７（ｍ，２Ｈ）、４．０８（ｂｒｏａｄ，１Ｈ）、４．０７（ｑｕａｒｔ，２Ｈ）、３．７３−３．６７（ｍ，１Ｈ）、３．５９−３．５３（ｍ，１Ｈ）、３．１７（ｔ，１Ｈ）、３．０９（ｄｄ，１Ｈ）、２．７０−２．５９（ｍ，２Ｈ）、２．５１（ｂｒ．ｓ、４Ｈ）、２．２７（ｂｒｏａｄ，１Ｈ）、２．１０−２．０４（ｍ，１Ｈ）、１．６１−１．５１（ｍ，１Ｈ，水シグナルにより部分的に不明瞭）、１．２６（ｔ，３Ｈ）。
【１４４７】
キラル分析的ＨＰＬＣ［カラム：Ｄａｉｃｅｌ  Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＩＣ  ５μｍ  ２５０ｍｍ×４．６ｍｍ；移動相：４０％イソヘキサン／６０％イソプロパノール、０．２％  ＴＦＡおよび１％水を添加；流速：１ｍｌ／分、温度：４０℃；検出：２２０ｎｍ］：Ｒｔ＝５．７４分；＞９９％  ｅｅ。
【１４４８】
実施例１２２
５−（ジフルオロメチル）−３−エチル−６−［（４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）カルボニル］−１−（３，３，３−トリフルオロプロピル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン
【化３７４】
2016532721.tif 000378
【１４４９】
２３ｍｇ（０．２２８ｍｍｏｌ）の４−ヒドロキシピペリジン、９５ｍｇ（０．２４９ｍｍｏｌ）のＨＡＴＵおよび５４μｌ（０．３１１ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンを、３ｍｌの無水ＤＭＦ中８０ｍｇ（０．２０７ｍｍｏｌ）の例１１９Ａからの化合物の溶液に連続的に加えた。室温で約１６時間の反応時間後、反応混合物を分取ＨＰＬＣ（方法５）によりその成分へと直接的に分離した。生成物画分を合わせて濃縮し、残渣を高真空下で乾燥させた。８６ｍｇ（理論値の８８％）の標題化合物が得られた。
【１４５０】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６、δ／ｐｐｍ）：７．３３（ｔ，１Ｈ）、４．８１（ｂｒｏａｄ，１Ｈ）、４．１５（ｔ，２Ｈ）、３．９４（ｂｒｏａｄ，１Ｈ）、３．９２（ｑｕａｒｔ，２Ｈ）、３．７５（ｍ，１Ｈ）、３．５０（ｂｒｏａｄ，１Ｈ）、３．２１（ｂｒｏａｄ，２Ｈ）、２．８９−２．７３（ｍ，２Ｈ）、１．７３（ｂｒｏａｄ，２Ｈ）、１．３６（ｂｒｏａｄ，２Ｈ）、１．１４（ｔ，３Ｈ）。
【１４５１】
ＬＣ／ＭＳ（方法１、ＥＳＩｐｏｓ）：Ｒｔ＝０．８３分、ｍ／ｚ＝４７０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【１４５２】
実施例１２３
５−（ジフルオロメチル）−３−エチル−６−［（４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）カルボニル］−１−［２−（トリフルオロメトキシ）エチル］チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン
【化３７５】
2016532721.tif 000379
【１４５３】
実施例１２２中に記載されているプロセスと同様にして、１００ｍｇ（０．２４９ｍｍｏｌ）の例１２０Ａからの化合物および３０ｍｇ（０．２９８ｍｍｏｌ）の４−ヒドロキシピペリジンは、７０ｍｇ（理論値の５８％）の標題化合物を与えた。
【１４５４】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６、δ／ｐｐｍ）：７．３３（ｔ，１Ｈ）、４．８１（ｂｒｏａｄ，１Ｈ）、４．４３（ｔ，２Ｈ）、４．２６（ｔ，２Ｈ）、  ３．９６（ｂｒｏａｄ，１Ｈ）、３．９３（ｑｕａｒｔ，２Ｈ）、３．７４（ｍ，１Ｈ）、３．４６（ｂｒｏａｄ，１Ｈ）、３．２０（ｂｒｏａｄ，２Ｈ）、１．７２（ｂｒｏａｄ，２Ｈ）、１．３５（ｂｒｏａｄ，２Ｈ）、１．１４（ｔ，３Ｈ）。
【１４５５】
ＬＣ／ＭＳ（方法１、ＥＳＩｐｏｓ）：Ｒｔ＝０．８４分、ｍ／ｚ＝４８６［Ｍ＋Ｈ］＋。
【１４５６】
実施例１２４
５−（ジフルオロメチル）−３−エチル−６−［（４−ヒドロキシ−４−メチルピペリジン−１−イル）カルボニル］−１−（３，３，３−トリフルオロプロピル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン
【化３７６】
2016532721.tif 000380
【１４５７】
実施例１２２中に記載されているプロセスと同様にして、８０ｍｇ（０．２０７ｍｍｏｌ）の例１１９Ａからの化合物および２６ｍｇ（０．２２８ｍｍｏｌ）の４−メチルピペリジン−４−オール［市販品；文献例：Ｊ．Ｍ．ＭｃＭａｎｕｓ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．  １９６５，８（６），７６６−７７６］は、８７ｍｇ（理論値の８３％、純度９６％）の標題化合物を与えた。
【１４５８】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６、δ／ｐｐｍ）：７．３３（ｔ，１Ｈ）、４．４７（ｂｒｏａｄ，１Ｈ）、４．１５（ｔ，２Ｈ）、４．０６（ｂｒｏａｄ，１Ｈ）、３．９２（ｑｕａｒｔ，２Ｈ）、３．２４（ｂｒｏａｄ，３Ｈ）、２．８９−２．７３（ｍ，２Ｈ）、１．５６−１．４０（ｂｒｏａｄ，４Ｈ）、１．１５（ｓ，３Ｈ）、１．１４（ｔ，３Ｈ）。
【１４５９】
ＬＣ／ＭＳ（方法１、ＥＳＩｐｏｓ）：Ｒｔ＝０．８８分、ｍ／ｚ＝４８４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【１４６０】
実施例１２５
５−（ジフルオロメチル）−３−エチル−６−［（４−エチル−４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）カルボニル］−１−（３，３，３−トリフルオロプロピル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン
【化３７７】
2016532721.tif 000381
【１４６１】
実施例１２２中に記載されているプロセスと同様にして、８０ｍｇ（０．２０７ｍｍｏｌ）の例１１９Ａからの化合物および４１ｍｇ（０．２４９ｍｍｏｌ）の４−エチルピペリジン−４−オール塩酸塩［市販品；文献例：ＵＳ２００４／００６７９３１−Ａ１、例３．２３２（遊離塩基）］は、８６ｍｇ（理論値の８３％）の標題化合物を与えた。
【１４６２】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６、δ／ｐｐｍ）：７．３３（ｔ，１Ｈ）、４．２７（ｓ，１Ｈ）、４．１６（ｂｒｏａｄ，１Ｈ）、４．１５（ｔ，２Ｈ）、３．９２（ｑｕａｒｔ，２Ｈ）、３．３６（ｂｒｏａｄ，２Ｈ）、３．１３（ｂｒｏａｄ，１Ｈ）、２．８７−２．７５（ｍ，２Ｈ）、１．５０（ｂｒｏａｄ，２Ｈ）、１．４０（ｑｕａｒｔ，２Ｈ）、１．３９（ｂｒｏａｄ，２Ｈ）、１．１４（ｔ，３Ｈ）、０．８３（ｔ，３Ｈ）。
【１４６３】
ＬＣ／ＭＳ（方法１、ＥＳＩｐｏｓ）：Ｒｔ＝０．９２分、ｍ／ｚ＝４９８［Ｍ＋Ｈ］＋。
【１４６４】
実施例１２６
５−（ジフルオロメチル）−３−エチル−６−｛［４−ヒドロキシ−４−（ヒドロキシメチル）ピペリジン−１−イル］カルボニル｝−１−（３，３，３−トリフルオロプロピル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン
【化３７８】
2016532721.tif 000382
【１４６５】
実施例１２２中に記載されているプロセスと同様にして、８０ｍｇ（０．２０７ｍｍｏｌ）の例１１９Ａからの化合物および３８ｍｇ（０．２２８ｍｍｏｌ）の４−（ヒドロキシメチル）ピペリジン−４−オール塩酸塩［市販品；文献例：ＷＯ２００５／１０３０３７−Ａ２、例Ａ３ｂ（遊離塩基）；ＵＳ２０１１／２８８０６５−Ａ１、例１０５／ステップ１（塩酸塩）］は、８８ｍｇ（理論値の８５％）の標題化合物を与えた。
【１４６６】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６、δ／ｐｐｍ）：７．３２（ｔ，１Ｈ）、４．６３（ｂｒｏａｄ，１Ｈ）、４．３６（ｂｒｏａｄ，１Ｈ）、４．２１（ｂｒｏａｄ，１Ｈ）、４．１５（ｔ，２Ｈ）、３．９２（ｑｕａｒｔ，２Ｈ）、３．３７（ｂｒｏａｄ，２Ｈ）、３．２０（ｓ，２Ｈ）、３．１０（ｂｒｏａｄ，１Ｈ）、２．８９−２．７３（ｍ，２Ｈ）、１．５３（ｄｔ，２Ｈ）、１．４０（ｂｒｏａｄ，２Ｈ）、１．１４（ｔ，３Ｈ）。
【１４６７】
ＬＣ／ＭＳ（方法１、ＥＳＩｐｏｓ）：Ｒｔ＝０．７７分、ｍ／ｚ＝５００［Ｍ＋Ｈ］＋。
【１４６８】
実施例１２７
５−（ジフルオロメチル）−３−エチル−６−［（４−ヒドロキシ−４−メチルピペリジン−１−イル）カルボニル］−１−［２−（トリフルオロメトキシ）エチル］チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン
【化３７９】
2016532721.tif 000383
【１４６９】
実施例１２２中に記載されているプロセスと同様にして、１００ｍｇ（０．２４９ｍｍｏｌ）の例１２０Ａからの化合物および３４ｍｇ（０．２９８ｍｍｏｌ）の４−メチルピペリジン−４−オール［市販品；文献例：Ｊ．Ｍ．ＭｃＭａｎｕｓ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．  １９６５，８（６），７６６−７７６］は、８２ｍｇ（理論値の６６％）の標題化合物を与えた。
【１４７０】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６、δ／ｐｐｍ）：７．３２（ｔ，１Ｈ）、４．４７（ｓ，１Ｈ）、４．４２（ｔ，２Ｈ）、４．２５（ｔ，２Ｈ）、４．０５（ｂｒｏａｄ，１Ｈ）、３．９２（ｑｕａｒｔ，２Ｈ）、３．２５（ｂｒｏａｄ，３Ｈ）、１．５７−１．３８（ｂｒｏａｄ，４Ｈ）、１．１４（ｓ，３Ｈ）、１．１４（ｔ，３Ｈ）。
【１４７１】
ＬＣ／ＭＳ（方法１、ＥＳＩｐｏｓ）：Ｒｔ＝０．８８分、ｍ／ｚ＝５００［Ｍ＋Ｈ］＋。
【１４７２】
実施例１２８
３，５−ジエチル−６−［（４−エチル−４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）カルボニル］−１−（３，３，３−トリフルオロプロピル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン
【化３８０】
2016532721.tif 000384
【１４７３】
実施例１２２中に記載されているプロセスと同様にして、８０ｍｇ（０．２２０ｍｍｏｌ）の例１１１Ａからの化合物および４４ｍｇ（０．２６３ｍｍｏｌ）の４−エチルピペリジン−４−オール塩酸塩［市販品；文献例：ＵＳ２００４／００６７９３１−Ａ１、例３．２３２（遊離塩基）］は、１００ｍｇ（理論値の９５％）の標題化合物を与えた。
【１４７４】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６、δ／ｐｐｍ）：４．２７（ｓ，１Ｈ）、４．１２（ｔ，２Ｈ）、３．９２（ｑｕａｒｔ，２Ｈ）、３．８０（ｂｒｏａｄ，２Ｈ）、３．２７（ｂｒｏａｄ，２Ｈ，水シグナルにより部分的に不明瞭）、２．８６−２．７４（ｍ，２Ｈ）、２．７９（ｑｕａｒｔ，２Ｈ）、１．４９（ｂｒｏａｄ，２Ｈ）、１．４１（ｑｕａｒｔ，２Ｈ）、１．３８（ｂｒｏａｄ，２Ｈ）、１．１３（ｔ，３Ｈ）、１．１１（ｔ，３Ｈ）、０．８３（ｔ，３Ｈ）。
【１４７５】
ＬＣ／ＭＳ（方法１、ＥＳＩｐｏｓ）：Ｒｔ＝０．９６分、ｍ／ｚ＝４７６［Ｍ＋Ｈ］＋。
【１４７６】
実施例１２９
５−メチル−６−［（３−オキソピペラジン−１−イル）カルボニル］−３−（２−フェニルエチル）−１−［２−（トリフルオロメトキシ）エチル］チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン
【化３８１】
2016532721.tif 000385
【１４７７】
１６ｍｇ（０．１６２ｍｍｏｌ）のピペラジン−２−オン、６７ｍｇ（０．１７６ｍｍｏｌ）のＨＡＴＵおよび６４μｌ（０．３６７ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンを、２ｍｌの無水ＤＭＦ中６５ｍｇ（０．１４７ｍｍｏｌ）の例１１８Ａからの化合物の溶液に連続的に加えた。室温で約１６時間の反応時間後、反応混合物を分取ＨＰＬＣ（方法５）によりその成分へと直接的に分離した。生成物画分を合わせて濃縮し、残渣を高真空下で乾燥させた。６９ｍｇ（理論値の７７％）の標題化合物が得られた。
【１４７８】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６、δ／ｐｐｍ）：８．１４（ｂｒ．ｓ，１Ｈ）、７．３２−７．２８（ｍ，２Ｈ）、７．２５−７．２０（ｍ，３Ｈ）、４．３９（ｔ，２Ｈ）、４．２３（ｔ，２Ｈ）、４．０８（ｍ，２Ｈ）、４．０４（ｓ，２Ｈ）、３．６７（ｔ，２Ｈ）、３．２６−３．２２（ｍ，２Ｈ）、２．８４（ｍ，２Ｈ）、２．３９（ｓ，３Ｈ）。
【１４７９】
ＬＣ／ＭＳ（方法１、ＥＳＩｐｏｓ）：Ｒｔ＝０．９９分、ｍ／ｚ＝５２５［Ｍ＋Ｈ］＋。
【１４８０】
実施例１３０
３−エチル−５−メチル−６−［（３−オキソピペラジン−１−イル）カルボニル］−１−［２−（トリフルオロメトキシ）エチル］チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン
【化３８２】
2016532721.tif 000386
【１４８１】
３３ｍｇ（０．３２８ｍｍｏｌ）のピペラジン−２−オン、１２５ｍｇ（０．３２８ｍｍｏｌ）のＨＡＴＵおよび６２μｌ（０．３５５ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンを、３ｍｌの無水ＤＭＦ中１００ｍｇ（０．２７３ｍｍｏｌ）の例１０４Ａからの化合物の溶液に連続的に加えた。室温で１時間の反応時間の後、反応混合物を分取ＨＰＬＣ（方法５）によりその成分へと直接的に分離した。生成物画分を合わせて濃縮し、残渣を高真空下で乾燥させた。９５ｍｇ（理論値の７７％）の標題化合物が得られた。
【１４８２】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６、δ／ｐｐｍ）：８．１３（ｂｒ．ｓ，１Ｈ）、４．４２（ｔ，２Ｈ）、４．２３（ｔ，２Ｈ）、４．０３（ｓ，２Ｈ）、３．９２（ｑｕａｒｔ，２Ｈ）、３．６７（ｔ，２Ｈ）、３．２５−３．２１（ｍ，２Ｈ）、２．４０（ｓ，３Ｈ）、１．１３（ｔ，３Ｈ）。
【１４８３】
ＬＣ／ＭＳ（方法１、ＥＳＩｐｏｓ）：Ｒｔ＝０．７４分、ｍ／ｚ＝４４９［Ｍ＋Ｈ］＋。
【１４８４】
実施例１３１
５−（ジフルオロメチル）−３−エチル−６−［（３−オキソピペラジン−１−イル）カルボニル］−１−（３，３，３−トリフルオロプロピル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン
【化３８３】
2016532721.tif 000387
【１４８５】
実施例１２２中に記載されているプロセスと同様にして、８０ｍｇ（０．２０７ｍｍｏｌ）の例１１９Ａからの化合物および２３ｍｇ（０．２２８ｍｍｏｌ）のピペラジン−２−オンは、４９ｍｇ（理論値の５０％）の標題化合物を与えた。精製は、分取ＨＰＬＣ（２回）により方法５に従って行った。
【１４８６】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６、δ／ｐｐｍ）：８．１５（ｂｒ．ｓ，１Ｈ）、７．３５（ｔ，１Ｈ）、４．１６（ｔ，２Ｈ）、４．０５（ｂｒｏａｄ，２Ｈ）、３．９３（ｑｕａｒｔ，２Ｈ）、３．７５（ｂｒｏａｄ，１Ｈ）、３．５３（ｂｒｏａｄ，１Ｈ）、３．２１（ｂｒｏａｄ，２Ｈ）、２．８８−２．７６（ｍ，２Ｈ）、１．１４（ｔ，３Ｈ）。
【１４８７】
ＬＣ／ＭＳ（方法１、ＥＳＩｐｏｓ）：Ｒｔ＝０．７７分、ｍ／ｚ＝４６９［Ｍ＋Ｈ］＋。
【１４８８】
実施例１３２
３−（２−ヒドロキシ−２−フェニルプロピル）−６−［（４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）カルボニル］−５−メチル−１−（３，３，３−トリフルオロプロピル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン（エナンチオマー１）
【化３８４】
2016532721.tif 000388
【１４８９】
３５ｍｇ（０．０６５ｍｍｏｌ）の実施例１０５からのラセミ化合物を６ｍｌのイソヘキサン／エタノール（１：１）中に溶解し、３回に分けて、キラル相に対する分取ＨＰＬＣによりエナンチオマーへと分離した［カラム：Ｄａｉｃｅｌ  Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＩＤ  ５μｍ  ２５０ｍｍ×２０ｍｍ；移動相：イソヘキサン／エタノール  ５０：５０；流速：２０ｍｌ／分、温度：３５℃；検出：２２０ｎｍ］。これは、生成物画分を濃縮して残渣を高真空下で乾燥させた後に、１１ｍｇ（理論値の６２％）のエナンチオマー１を与えた。
【１４９０】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６、δ／ｐｐｍ）：７．４８（ｄ，２Ｈ）、７．３０（ｔ，２Ｈ）、７．２１（ｔ，１Ｈ）、５．０５（ｓ，１Ｈ）、４．８１（ｄ，１Ｈ）、４．１８（ｑｕａｒｔ，２Ｈ）、４．１２−４．０３（ｍ，２Ｈ）、３．８１−３．７２（ｍ，３Ｈ）、３．２８−３．２１（ｍ，２Ｈ）、２．７６−２．６３（ｍ，２Ｈ）、２．３４（ｓ，３Ｈ）、１．８０−１．７３（ｍ，２Ｈ）、１．４２（ｓ，３Ｈ）、１．４１−１．３２（ｍ，２Ｈ）。
【１４９１】
キラル分析的ＨＰＬＣ［カラム：Ｄａｉｃｅｌ  Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＩＢ−３、３μｍ  ５０ｍｍ×４．６ｍｍ；移動相：イソヘキサン／エタノール  ５０：５０；流速：１ｍｌ／分、温度：４０℃；検出：２２０ｎｍ］：Ｒｔ＝１．２３分；＞９９％  ｅｅ。
【１４９２】
実施例１３３
３−（２−ヒドロキシ−２−フェニルプロピル）−６−［（４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）カルボニル］−５−メチル−１−（３，３，３−トリフルオロプロピル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン（エナンチオマー２）
【化３８５】
2016532721.tif 000389
【１４９３】
３５ｍｇ（０．０６５ｍｍｏｌ）の実施例１０５からのラセミ化合物を６ｍｌのイソヘキサン／エタノール（１：１）中に溶解し、３回に分けて、キラル相に対する分取ＨＰＬＣによりエナンチオマーへと分離した［カラム：Ｄａｉｃｅｌ  Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＩＤ  ５μｍ  ２５０ｍｍ×２０ｍｍ；移動相：イソヘキサン／エタノール  ５０：５０；流速：２０ｍｌ／分、温度：３５℃；検出：２２０ｎｍ］。これは、生成物画分を濃縮して残渣を高真空下で乾燥させた後に、１０ｍｇ（理論値の５７％）のエナンチオマー２を与えた。
【１４９４】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６、δ／ｐｐｍ）：７．４８（ｄ，２Ｈ）、７．３０（ｔ，２Ｈ）、７．２１（ｔ，１Ｈ）、５．０５（ｓ，１Ｈ）、４．８１（ｄ，１Ｈ）、４．１８（ｑｕａｒｔ，２Ｈ）、４．１２−４．０３（ｍ，２Ｈ）、３．８２−３．７２（ｍ，３Ｈ）、３．２８−３．２１（ｍ，２Ｈ）、２．７６−２．６３（ｍ，２Ｈ）、２．３４（ｓ，３Ｈ）、１．８１−１．７３（ｍ，２Ｈ）、１．４２（ｓ，３Ｈ）、１．４１−１．３２（ｍ，２Ｈ）。
【１４９５】
キラル分析的ＨＰＬＣ［カラム：Ｄａｉｃｅｌ  Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＩＢ−３、３μｍ  ５０ｍｍ×４．６ｍｍ；移動相：イソヘキサン／エタノール  ５０：５０；流速：１ｍｌ／分、温度：４０℃；検出：２２０ｎｍ］：Ｒｔ＝１．１０分；＞９９％  ｅｅ。
【１４９６】
実施例１３４
３−エチル−６−［（４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）カルボニル］−５−メチル−１−（３−メチルブチル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン
【化３８６】
2016532721.tif 000390
【１４９７】
１３５ｍｇ（０．３００ｍｍｏｌ）の例１３０Ａからの化合物を５ｍｌのエタノール／ＴＨＦ（１：１）中に溶解し、３６０μｌ（０．３６０ｍｍｏｌ）の１Ｍ水酸化リチウム水溶液を加えた。室温で約１６時間撹拌後、２５０μｌの氷酢酸を加え、反応混合物を約２００ｍｌの酢酸エチルで希釈した。混合物を水で２回、飽和塩化ナトリウム溶液で１回、連続的に洗浄した。無水硫酸マグネシウムで乾燥させた後、混合物をろ過し、濃縮乾固させた。１１５ｍｇ（理論値の９４％）の標題化合物が得られた。
【１４９８】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６、δ／ｐｐｍ）：４．７９（ｄ，１Ｈ）、３．９２−３．８８（ｍ，２Ｈ）、３．９１（ｑｕａｒｔ，２Ｈ）、３．８１−３．７０（ｍ，３Ｈ）、３．２３（ｍ，２Ｈ）、２．３７（ｓ，３Ｈ）、１．７９−１．７２（ｍ，２Ｈ）、１．６５（ｓｅｐｔ，１Ｈ）、１．５９−１．５４（ｍ，２Ｈ）、１．３９−１．３１（ｍ，２Ｈ）、１．１２（ｔ，３Ｈ）、０．９４（ｄ，６Ｈ）。
【１４９９】
ＬＣ／ＭＳ（方法１、ＥＳＩｐｏｓ）：Ｒｔ＝０．９１分、ｍ／ｚ＝４０８［Ｍ＋Ｈ］＋。
【１５００】
実施例１３５
３−エチル−６−［（４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）カルボニル］−５−メチル−１−（４，４，４−トリフルオロブチル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン
【化３８７】
2016532721.tif 000391
【１５０１】
実施例１３４中に記載されているプロセスと同様にして、１５０ｍｇ（０．３０６ｍｍｏｌ）の例１３１Ａからの化合物は、１２７ｍｇ（理論値の９２％）の標題化合物を与えた。ここでは室温で、生成物を１０ｍｌのペンタンおよび２ｍｌのジエチルエーテルの混合物と共に１０分間撹拌した。
【１５０２】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６、δ／ｐｐｍ）：４．７９（ｄ，１Ｈ）、３．９７（ｔ，２Ｈ）、３．９０（ｑｕａｒｔ，２Ｈ）、３．８１−３．７１（ｍ，３Ｈ）、３．２３（ｍ，２Ｈ）、２．４６−２．４０（ｍ，２Ｈ）、２．３８（ｓ，３Ｈ）、１．９１（ｑｕｉｎｔ，２Ｈ）、１．７９−１．７２（ｍ，２Ｈ）、１．３９−１．３１（ｍ，２Ｈ）、１．１２（ｔ，３Ｈ）。
【１５０３】
ＬＣ／ＭＳ（方法１、ＥＳＩｐｏｓ）：Ｒｔ＝０．８３分、ｍ／ｚ＝４４８［Ｍ＋Ｈ］＋。
【１５０４】
実施例１３６
３−エチル−６−［（４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）カルボニル］−５−メチル−１−（３，４，４−トリフルオロブタ−３−エン−１−イル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン
【化３８８】
2016532721.tif 000392
【１５０５】
６９ｍｇ（０．１４３ｍｍｏｌ）の例１３２Ａからの化合物を２．５ｍｌのエタノール／ＴＨＦ（１：１）中に溶解し、１５８μｌ（０．１５８ｍｍｏｌ）の１Ｍ水酸化リチウム水溶液を加えた。室温で２時間撹拌後、反応混合物を濃縮乾固させた。残渣を３ｍｌのジクロロメタンおよび１ｍｌの水中に取り入れ、勢いよく撹拌した。水相を次いでＥｘｔｒｅｌｕｔ（登録商標）−ＮＴ３カートリッジを通して分離した。有機相の濃縮および高真空下での残渣の乾燥は、５７ｍｇ（理論値の８９％、９８％純度）の標題化合物を与えた。
【１５０６】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６、δ／ｐｐｍ）：４．８０（ｄ，１Ｈ）、４．１０（ｔ，２Ｈ）、３．９１（ｑｕａｒｔ，２Ｈ）、３．８０−３．７１（ｍ，３Ｈ）、３．２３（ｍ，２Ｈ）、２．８１（ｍ，２Ｈ）、２．３８（ｓ，３Ｈ）、１．７９−１．７２（ｍ，２Ｈ）、１．３９−１．３１（ｍ，２Ｈ）、１．１２（ｔ，３Ｈ）。
【１５０７】
ＬＣ／ＭＳ（方法１、ＥＳＩｐｏｓ）：Ｒｔ＝０．８１分、ｍ／ｚ＝４４６［Ｍ＋Ｈ］＋。
【１５０８】
実施例１３７
５−（ジフルオロメチル）−６−［（４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）カルボニル］−３−イソブチル−１−［２−（トリフルオロメトキシ）エチル］チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン
【化３８９】
2016532721.tif 000393
【１５０９】
２８ｍｇ（０．２７９ｍｍｏｌ）の４−ヒドロキシピペリジン、１０６ｍｇ（０．２７９ｍｍｏｌ）のＨＡＴＵおよび５３μｌ（０．３０２ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンを、３ｍｌの無水ＤＭＦ中１００ｍｇ（０．２３２ｍｍｏｌ）の例１３８Ａからの化合物の溶液に連続的に加えた。室温で約１６時間の反応時間後、反応混合物を分取ＨＰＬＣ（方法５）によりその成分へと直接的に分離した。生成物画分を合わせて濃縮し、残渣を高真空下で乾燥させた。１０２ｍｇ（理論値の８５％）の標題化合物が得られた。
【１５１０】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６、δ／ｐｐｍ）：７．３２（ｔ，１Ｈ）、４．８１（ｄ，１Ｈ）、４．４２（ｔ，２Ｈ）、４．２６（ｔ，２Ｈ）、３．９５（ｂｒｏａｄ，１Ｈ）、３．７５（ｍ，１Ｈ）、３．７３（ｄ，２Ｈ）、３．４８（ｂｒｏａｄ，１Ｈ）、３．２０（ｂｒｏａｄ，２Ｈ）、２．０４（ｍ，１Ｈ）、１．７２（ｂｒｏａｄ，２Ｈ）、１．３５（ｂｒｏａｄ，２Ｈ）、０．８６（ｄ，６Ｈ）。
【１５１１】
ＬＣ／ＭＳ（方法１、ＥＳＩｐｏｓ）：Ｒｔ＝０．９６分、ｍ／ｚ＝５１４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【１５１２】
実施例１３８
５−（ジフルオロメチル）−６−［（４−ヒドロキシ−４−メチルピペリジン−１−イル）カルボニル］−３−イソブチル−１−［２−（トリフルオロメトキシ）エチル］チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン
【化３９０】
2016532721.tif 000394
【１５１３】
実施例１３７中に記載されているプロセスと同様にして、１００ｍｇ（０．２３２ｍｍｏｌ）の例１３８Ａからの化合物および３２ｍｇ（０．２７９ｍｍｏｌ）の４−メチルピペリジン−４−オール［市販品；文献例：Ｊ．Ｍ．ＭｃＭａｎｕｓ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．  １９６５，８（６），７６６−７７６］は、５５ｍｇ（理論値の４４％）の標題化合物を与えた。上記のプロセスから逸脱して、ここでは最初に分取ＨＰＬＣ精製（方法５に従ったもの）を、その後に第二のＨＰＬＣ精製［カラム：Ｋｉｎｅｔｉｘ  Ｃ１８、５μｍ、１００ｍｍ×２１．５ｍｍ；移動相：５０％水、４５％アセトニトリル、５％ギ酸（水中１％）；流速：２５ｍｌ／分、温度：２５℃；検出：２１０ｎｍ］を行った。
【１５１４】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６、δ／ｐｐｍ）：７．３１（ｔ，１Ｈ）、４．４７（ｓ，１Ｈ）、４．４２（ｔ，２Ｈ）、４．２５（ｔ，２Ｈ）、４．０６（ｂｒｏａｄ，１Ｈ）、３．７３（ｄ，２Ｈ）、３．２２（ｂｒｏａｄ，３Ｈ）、２．０４（ｍ，１Ｈ）、１．５２（ｂｒｏａｄ，１Ｈ）、１．４３（ｂｒｏａｄ，３Ｈ）、１．１４（ｓ，３Ｈ）、０．８６（ｄ，６Ｈ）。
【１５１５】
ＬＣ／ＭＳ（方法１、ＥＳＩｐｏｓ）：Ｒｔ＝１．０１分、ｍ／ｚ＝５２８［Ｍ＋Ｈ］＋。
【１５１６】
実施例１３９
５−（ジフルオロメチル）−６−［（４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）カルボニル］−３−イソブチル−１−（３，３，３−トリフルオロプロピル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン
【化３９１】
2016532721.tif 000395
【１５１７】
実施例１３７中に記載されているプロセスと同様にして、１００ｍｇ（０．２４１ｍｍｏｌ）の例１３９Ａからの化合物および２９ｍｇ（０．２９０ｍｍｏｌ）の４−ヒドロキシピペリジンは、１０９ｍｇ（理論値の９０％）の標題化合物を与えた。
【１５１８】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６、δ／ｐｐｍ）：７．３２（ｔ，１Ｈ）、４．８１（ｄ，１Ｈ）、４．１５（ｔ，２Ｈ）、３．９６（ｂｒｏａｄ，１Ｈ）、３．７５（ｍ，１Ｈ）、３．７３（ｄ，２Ｈ）、３．５１（ｂｒｏａｄ，１Ｈ）、３．２１（ｂｒｏａｄ，２Ｈ）、２．８１（ｍ，２Ｈ）、２．０４（ｍ，１Ｈ）、１．７３（ｂｒｏａｄ，２Ｈ）、１．３６（ｂｒｏａｄ，２Ｈ）、０．８７（ｄ，６Ｈ）。
【１５１９】
ＬＣ／ＭＳ（方法１、ＥＳＩｐｏｓ）：Ｒｔ＝０．９４分、ｍ／ｚ＝４９８［Ｍ＋Ｈ］＋。
【１５２０】
実施例１４０
５−（ジフルオロメチル）−６−［（４−ヒドロキシ−４−メチルピペリジン−１−イル）カルボニル］−３−イソブチル−１−（３，３，３−トリフルオロプロピル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン
【化３９２】
2016532721.tif 000396
【１５２１】
実施例１３８中に記載されているプロセスと同様にして、１００ｍｇ（０．２４１ｍｍｏｌ）の例１３９Ａからの化合物および３３ｍｇ（０．２７９ｍｍｏｌ）の４−メチルピペリジン−４−オール［市販品；文献例：Ｊ．Ｍ．ＭｃＭａｎｕｓ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．  １９６５，８（６），７６６−７７６］は、４７ｍｇ（理論値の３８％）の標題化合物を与えた。
【１５２２】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６、δ／ｐｐｍ）：７．３１（ｔ，１Ｈ）、４．４７（ｓ，１Ｈ）、４．１５（ｔ，２Ｈ）、４．０６（ｂｒｏａｄ，１Ｈ）、３．７３（ｄ，２Ｈ）、３．３５（ｂｒｏａｄ，２Ｈ）、３．２２（ｂｒｏａｄ，１Ｈ）、２．８１（ｍ，２Ｈ）、２．０４（ｍ，１Ｈ）、１．５２（ｂｒｏａｄ，１Ｈ）、１．４４（ｂｒｏａｄ，３Ｈ）、１．１５（ｓ，３Ｈ）、０．８７（ｄ，６Ｈ）。
【１５２３】
ＬＣ／ＭＳ（方法１、ＥＳＩｐｏｓ）：Ｒｔ＝１．００分、ｍ／ｚ＝５１２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【１５２４】
実施例１４１
５−（ジフルオロメチル）−６−［（４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）カルボニル］−３−プロピル−１−（３，３，３−トリフルオロプロピル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン
【化３９３】
2016532721.tif 000397
【１５２５】
実施例１３７中に記載されているプロセスと同様にして、５５ｍｇ（０．１３７ｍｍｏｌ）の例１４８Ａからの化合物および１７ｍｇ（０．１６５ｍｍｏｌ）の４−ヒドロキシピペリジンは、５４ｍｇ（理論値の８１％）の標題化合物を与えた。
【１５２６】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６、δ／ｐｐｍ）：７．３２（ｔ，１Ｈ）、４．８１（ｂｒｏａｄ，１Ｈ）、４．１５（ｔ，２Ｈ）、３．９５（ｂｒｏａｄ，１Ｈ）、３．８４（ｔ，２Ｈ）、３．７５（ｂｒｏａｄ，１Ｈ）、３．５０（ｂｒｏａｄ，１Ｈ）、３．２１（ｂｒｏａｄ，２Ｈ）、２．８９−２．７５（ｍ，２Ｈ）、１．７３（ｂｒｏａｄ，２Ｈ）、１．５８（ｍ，２Ｈ）、１．３６（ｂｒｏａｄ，２Ｈ）、０．８８（ｔ，３Ｈ）。
【１５２７】
ＬＣ／ＭＳ（方法１、ＥＳＩｐｏｓ）：Ｒｔ＝０．８８分、ｍ／ｚ＝４８４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【１５２８】
実施例１４２
５−（ジフルオロメチル）−６−［（４−ヒドロキシ−４−メチルピペリジン−１−イル）カルボニル］−３−プロピル−１−（３，３，３−トリフルオロプロピル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン
【化３９４】
2016532721.tif 000398
【１５２９】
実施例１３７中に記載されているプロセスと同様にして、５５ｍｇ（０．１３７ｍｍｏｌ）の例１４８Ａからの化合物および１９ｍｇ（０．１６５ｍｍｏｌ）の４−メチルピペリジン−４−オール［市販品；文献例：Ｊ．Ｍ．ＭｃＭａｎｕｓ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．  １９６５，８（６），７６６−７７６］は、５６ｍｇ（理論値の７８％、純度９５％）の標題化合物を与えた。
【１５３０】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６、δ／ｐｐｍ）：７．３２（ｔ，１Ｈ）、４．４７（ｂｒｏａｄ，１Ｈ）、４．１５（ｔ，２Ｈ）、４．０５（ｂｒｏａｄ，１Ｈ）、３．８４（ｔ，２Ｈ）、３．２５（ｂｒｏａｄ，３Ｈ）、２．８７−２．７５（ｍ，２Ｈ）、１．５８（ｍ，２Ｈ）、１．５５（ｂｒｏａｄ，２Ｈ）、１．４４（ｂｒｏａｄ，２Ｈ）、１．１５（ｓ，３Ｈ）、０．８８（ｔ，３Ｈ）。
【１５３１】
ＬＣ／ＭＳ（方法１、ＥＳＩｐｏｓ）：Ｒｔ＝０．９４分、ｍ／ｚ＝４９８［Ｍ＋Ｈ］＋。
【１５３２】
実施例１４３
３−エチル−５−（フルオロメチル）−６−［（４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）カルボニル］−１−（３，３，３−トリフルオロプロピル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン
【化３９５】
2016532721.tif 000399
【１５３３】
実施例１３７中に記載されているプロセスと同様にして、４０ｍｇ（０．１０９ｍｍｏｌ）の例１４９Ａからの化合物および１３ｍｇ（０．１３０ｍｍｏｌ）の４−ヒドロキシピペリジンは、４６ｍｇ（理論値の９３％）の標題化合物を与えた。この場合、反応時間は１時間であって、分取ＨＰＬＣによる精製を方法１９に従って行った。
【１５３４】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６、δ／ｐｐｍ）：５．５７（ｄ，２Ｈ）、４．１５（ｔ，２Ｈ）、３．９２（ｑｕａｒｔ，２Ｈ）、３．８７−３．５８（ｂｒｏａｄおよびｍ，共に  ４Ｈ）、３．２８−３．２０（ｍ，２Ｈ）、２．８７−２．７５（ｍ，２Ｈ）、１．７８−１．７１（ｍ，２Ｈ）、１．４１−１．３１（ｍ，２Ｈ）、１．１４（ｔ，３Ｈ）。
【１５３５】
ＬＣ／ＭＳ（方法１、ＥＳＩｐｏｓ）：Ｒｔ＝０．８１分、ｍ／ｚ＝４５２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【１５３６】
実施例１４４
３−エチル−５−（フルオロメチル）−６−［（４−ヒドロキシ−４−メチルピペリジン−１−イル）カルボニル］−１−（３，３，３−トリフルオロプロピル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン
【化３９６】
2016532721.tif 000400
【１５３７】
実施例１３７中に記載されているプロセスと同様にして、６０ｍｇ（０．１６３ｍｍｏｌ）の例１４９Ａからの化合物および３０ｍｇ（０．１９５ｍｍｏｌ）の４−メチルピペリジン−４−オール［市販品；文献例：Ｊ．Ｍ．ＭｃＭａｎｕｓ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．  １９６５，８（６），７６６−７７６］は、５３ｍｇ（理論値の６９％）の標題化合物を与えた。この場合、反応時間は１時間であって、分取ＨＰＬＣによる精製を方法１９に従って行った。
【１５３８】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６、δ／ｐｐｍ）：５．５７（ｄ，２Ｈ）、４．１５（ｔ，２Ｈ）、３．９２（ｑｕａｒｔ，２Ｈ）、３．３６−３．２７（ｍ，２Ｈ）、２．８７−２．７５（ｍ，２Ｈ）、１．５２−１．４０（ｍ，４Ｈ）、１．１５（ｓ，３Ｈ）、１．１４（ｔ，３Ｈ）。
【１５３９】
ＬＣ／ＭＳ（方法１、ＥＳＩｐｏｓ）：Ｒｔ＝０．８４分、ｍ／ｚ＝４６６［Ｍ＋Ｈ］＋。
【１５４０】
実施例１４５
３−エチル−５−（１−フルオロエチル）−６−［（４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）カルボニル］−１−（３，３，３−トリフルオロプロピル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン（ラセミ体）
【化３９７】
2016532721.tif 000401
【１５４１】
実施例１３７中に記載されているプロセスと同様にして、１１ｍｇ（０．０２９ｍｍｏｌ）の例１５０Ａからの化合物および３．５ｍｇ（０．０３５ｍｍｏｌ）の４−ヒドロキシピペリジンは、１３ｍｇ（理論値の９７％）の標題化合物を与えた。この場合、反応時間は１時間であって、分取ＨＰＬＣによる精製を方法１９に従って行った。
【１５４２】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６、δ／ｐｐｍ）：６．２０（ｑｕａｒｔのｄ，１Ｈ）、４．１９−４．０６（ｍ，４Ｈ）、３．９１（ｑｕａｒｔ，２Ｈ）、３．７６−３．７０（ｍ，１Ｈ）、３．２５−３．１１（ｍ，２Ｈ）、２．８６−２．７４（ｍ，２Ｈ）、１．７６−１．６６（ｍ，２Ｈ）、１．６１（ｄｄ，３Ｈ）、１．３９−１．２９（ｍ，２Ｈ）、１．１３（ｔ，３Ｈ）。
【１５４３】
ＬＣ／ＭＳ（方法１、ＥＳＩｐｏｓ）：Ｒｔ＝０．８１分、ｍ／ｚ＝４６６［Ｍ＋Ｈ］＋。
【１５４４】
実施例１４６
３−エチル−５−（１−フルオロエチル）−６−［（４−ヒドロキシ−４−メチルピペリジン−１−イル）カルボニル］−１−（３，３，３−トリフルオロプロピル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン（ラセミ体）
【化３９８】
2016532721.tif 000402
【１５４５】
実施例１３７中に記載されているプロセスと同様にして、８０ｍｇ（０．１７８ｍｍｏｌ、純度８５％）の例１５０Ａからの化合物および３２ｍｇ（０．２１３ｍｍｏｌ）の４−メチルピペリジン−４−オール塩酸塩［市販品；文献例：Ｊ．Ｍ．ＭｃＭａｎｕｓ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．  １９６５，８（６），７６６−７７６］は、４６ｍｇ（理論値の５３％）の標題化合物を与えた。この場合、反応時間は１時間であって、分取ＨＰＬＣによる精製を方法１９に従って行った。
【１５４６】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６、δ／ｐｐｍ）：６．２０（ｑｕａｒｔのｄ，１Ｈ）、４．４４（ｂｒｏａｄ，１Ｈ）、４．１９−４．０５（ｍ，２Ｈ）、３．９１（ｑｕａｒｔ，２Ｈ）、３．２４（ｂｒｏａｄ，２Ｈ）、２．８６−２．７４（ｍ，２Ｈ）、１．６１（ｄｄ，３Ｈ）、１．５２−１．３７（ｍ，４Ｈ）、１．１４（ｓ，３Ｈ）、１．１３（ｔ，３Ｈ）。
【１５４７】
ＬＣ／ＭＳ（方法１、ＥＳＩｐｏｓ）：Ｒｔ＝０．８９分、ｍ／ｚ＝４８０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【１５４８】
実施例１４７
３−エチル−５−（１−フルオロエチル）−６−［（３−オキソピペラジン−１−イル）カルボニル］−１−（３，３，３−トリフルオロプロピル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン（ラセミ体）
【化３９９】
2016532721.tif 000403
【１５４９】
実施例１３７中に記載されているプロセスと同様にして、１００ｍｇ（０．２２２ｍｍｏｌ、純度８５％）の例１５０Ａからの化合物および２７ｍｇ（０．２６７ｍｍｏｌ）の２−オキソピペラジンは、７２ｍｇ（理論値の６６％、純度９５％）の標題化合物を与えた。この場合、反応時間は１時間であって、分取ＨＰＬＣによる精製を方法１９に従って行った。
【１５５０】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６、δ／ｐｐｍ）：８．１２（ｓ，１Ｈ）、６．２３（ｑｕａｒｔのｄ，１Ｈ）、４．１９−４．０７（ｍ，２Ｈ）、３．９１（ｑｕａｒｔ，２Ｈ）、３．６０−３．４８（ｂｒｏａｄ，４Ｈ）、３．２２−３．１８（ｂｒｏａｄ，２Ｈ）、２．８７−２．７５（ｍ，２Ｈ）、１．６１（ｄｄ，３Ｈ）、１．１３（ｔ，３Ｈ）。
【１５５１】
ＬＣ／ＭＳ（方法１７、ＥＳＩｐｏｓ）：Ｒｔ＝２．０９分、ｍ／ｚ＝４６５［Ｍ＋Ｈ］＋。
【１５５２】
実施例１４８
３−エチル−５−（１−フルオロエチル）−６−［（３−オキソピペラジン−１−イル）カルボニル］−１−（３，３，３−トリフルオロプロピル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン（エナンチオマー１）
【化４００】
2016532721.tif 000404
【１５５３】
６０ｍｇ（０．１２３ｍｍｏｌ）の実施例１４７からのラセミ化合物を７ｍｌのメタノール／エタノール／アセトニトリル（１：１：１）中に溶解し、４回に分けて、キラル相に対する分取ＳＦＣ−ＨＰＬＣによりエナンチオマーへと分離した［カラム：Ｄａｉｃｅｌ  Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＩＣ  ５μｍ  ２５０ｍｍ×２０ｍｍ；移動相：二酸化炭素／エタノール  ７５：２５；流速：６０ｍｌ／分、温度：４０℃；検出：２１０ｎｍ］。これは、生成物画分を濃縮して残渣を高真空下で乾燥させた後に、１２ｍｇ（理論値の４２％）のエナンチオマー１を与えた。
【１５５４】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６、δ／ｐｐｍ）：８．１２（ｓ，１Ｈ）、６．２３（ｑｕａｒｔのｄ，１Ｈ）、４．１９−４．０８（ｍ，２Ｈ）、３．９７（ｂｒｏａｄ，２Ｈ）、３．９１（ｑｕａｒｔ，２Ｈ）、３．５６（ｂｒｏａｄ，２Ｈ）、３．２０（ｂｒｏａｄ，２Ｈ）、２．８６−２．７６（ｍ，２Ｈ）、１．６１（ｄｄ，３Ｈ）、１．１３（ｔ，３Ｈ）。
【１５５５】
ＬＣ／ＭＳ（方法１、ＥＳＩｐｏｓ）：Ｒｔ＝０．７８分、ｍ／ｚ＝４６５［Ｍ＋Ｈ］＋。
【１５５６】
キラル分析的ＳＦＣ［カラム：Ｄａｉｃｅｌ  Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＩＣ  ３μｍ  ２５０ｍｍ×４．６ｍｍ；移動相：二酸化炭素／メタノール  ９５：５→５０：５０；流速：３ｍｌ／分、温度：４０℃；検出：２１０ｎｍ］：Ｒｔ＝２．９１分；＞９９％  ｅｅ。
【１５５７】
実施例１４９
３−エチル−５−（１−フルオロエチル）−６−［（３−オキソピペラジン−１−イル）カルボニル］−１−（３，３，３−トリフルオロプロピル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン（エナンチオマー２）
【化４０１】
2016532721.tif 000405
【１５５８】
６０ｍｇ（０．１２３ｍｍｏｌ）の実施例１４７からのラセミ化合物を７ｍｌのメタノール／エタノール／アセトニトリル（１：１：１）中に溶解し、４回に分けて、キラル相に対する分取ＳＦＣ−ＨＰＬＣによりエナンチオマーへと分離した［カラム：Ｄａｉｃｅｌ  Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＩＣ  ５μｍ  ２５０ｍｍ×２０ｍｍ；移動相：二酸化炭素／エタノール  ７５：２５；流速：６０ｍｌ／分、温度：４０℃；検出：２１０ｎｍ］。これは、生成物画分を濃縮して残渣を高真空下で乾燥させた後に、１２ｍｇ（理論値の４２％）のエナンチオマー２を与えた。
【１５５９】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６、δ／ｐｐｍ）：８．１２（ｓ，１Ｈ）、６．２３（ｑｕａｒｔのｄ，１Ｈ）、４．１８−４．０８（ｍ，２Ｈ）、３．９６（ｂｒｏａｄ，２Ｈ）、３．９１（ｑｕａｒｔ，２Ｈ）、３．５７（ｂｒｏａｄ，２Ｈ）、３．２０（ｂｒｏａｄ，２Ｈ）、２．８６−２．７６（ｍ，２Ｈ）、１．６１（ｄｄ，３Ｈ）、１．１３（ｔ，３Ｈ）。
【１５６０】
ＬＣ／ＭＳ（方法１、ＥＳＩｐｏｓ）：Ｒｔ＝０．７８分、ｍ／ｚ＝４６５［Ｍ＋Ｈ］＋。
【１５６１】
キラル分析的ＳＦＣ［カラム：Ｄａｉｃｅｌ  Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＩＣ  ３μｍ  ２５０ｍｍ×４．６ｍｍ；移動相：二酸化炭素／メタノール  ９５：５→５０：５０；流速：３ｍｌ／分、温度：４０℃；検出：２１０ｎｍ］：Ｒｔ＝３．４８分；＞９９％  ｅｅ。
【１５６２】
実施例１５０
５−（ジフルオロメチル）−６−［（４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）カルボニル］−３−プロピル−１−［２−（トリフルオロメトキシ）エチル］チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン
【化４０２】
2016532721.tif 000406
【１５６３】
実施例１３７中に記載されているプロセスと同様にして、１００ｍｇ（０．２４０ｍｍｏｌ）の例１５４Ａからの化合物および２９ｍｇ（０．２８８ｍｍｏｌ）の４−ヒドロキシピペリジンは、９３ｍｇ（理論値の７７％）の標題化合物を与えた。
【１５６４】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６、δ／ｐｐｍ）：７．３２（ｔ，１Ｈ）、４．８１（ｄ，１Ｈ）、４．４２（ｔ，２Ｈ）、４．２５（ｔ，２Ｈ）、３．９５（ｂｒｏａｄ，１Ｈ）、３．８５（ｔ，２Ｈ）、３．７４（ｍ，１Ｈ）、３．４７（ｂｒｏａｄ，１Ｈ）、３．２０（ｂｒｏａｄ，２Ｈ）、１．７２（ｂｒｏａｄ，２Ｈ）、１．５８（ｍ，２Ｈ）、１．３５（ｂｒｏａｄ，２Ｈ）、０．８７（ｔ，３Ｈ）。
【１５６５】
ＬＣ／ＭＳ（方法１、ＥＳＩｐｏｓ）：Ｒｔ＝０．８９分、ｍ／ｚ＝５００［Ｍ＋Ｈ］＋。
【１５６６】
実施例１５１
５−（ジフルオロメチル）−６−［（４−ヒドロキシ−４−メチルピペリジン−１−イル）カルボニル］−３−プロピル−１−［２−（トリフルオロメトキシ）エチル］チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン
【化４０３】
2016532721.tif 000407
【１５６７】
実施例１３７中に記載されているプロセスと同様にして、１００ｍｇ（０．２４０ｍｍｏｌ）の例１５４Ａからの化合物および３３ｍｇ（０．１６５ｍｍｏｌ）の４−メチルピペリジン−４−オール［市販品；文献例：Ｊ．Ｍ．ＭｃＭａｎｕｓ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．  １９６５，８（６），７６６−７７６］は、６５ｍｇ（理論値の５２％）の標題化合物を与えた。上記のプロセスから逸脱して、ここでは最初に分取ＨＰＬＣ精製（方法５に従ったもの）を、その後に第二のＨＰＬＣ精製［カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ  Ｃ１８、５μｍ、１００ｍｍ×３０ｍｍ；移動相：水／アセトニトリル／１％アンモニア水溶液  ５５：４０：５；流速：７５ｍｌ／分、温度：４０℃；検出：２１０ｎｍ］を行った。
【１５６８】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６、δ／ｐｐｍ）：７．３１（ｔ，１Ｈ）、４．４８（ｓ，１Ｈ）、４．４２（ｔ，２Ｈ）、４．２５（ｔ，２Ｈ）、４．０５（ｂｒｏａｄ，１Ｈ）、３．８５（ｔ，２Ｈ）、３．３０（ｂｒｏａｄ，１Ｈ）、３．２１（ｂｒｏａｄ，２Ｈ）、１．５８（ｍ，２Ｈ）、１．５３（ｂｒｏａｄ，２Ｈ）、１．４３（ｂｒｏａｄ，２Ｈ）、１．１４（ｓ，３Ｈ）、０．８７（ｔ，３Ｈ）。
【１５６９】
ＬＣ／ＭＳ（方法１、ＥＳＩｐｏｓ）：Ｒｔ＝０．９４分、ｍ／ｚ＝５１４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【１５７０】
実施例１５２
６−｛［４−ヒドロキシ−４−（ヒドロキシメチル）ピペリジン−１−イル］カルボニル｝−３−イソブチル−５−メチル−１−（３，３，３−トリフルオロプロピル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン
【化４０４】
2016532721.tif 000408
【１５７１】
実施例１２２中に記載されているプロセスと同様にして、１００ｍｇ（０．２６４ｍｍｏｌ）の例１６０Ａからの化合物および５３ｍｇ（０．３１７ｍｍｏｌ）の４−（ヒドロキシメチル）ピペリジン−４−オール塩酸塩［市販品；文献例：ＷＯ２００５／１０３０３７−Ａ２、例Ａ３ｂ（遊離塩基）；ＵＳ２０１１／２８８０６５−Ａ１、例１０５／ステップ１（塩酸塩）］は、１０６ｍｇ（理論値の８１％）の標題化合物を与えた。この場合、反応時間は３０分であった。
【１５７２】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６、δ／ｐｐｍ）：４．６４（ｔ，１Ｈ）、４．３６（ｓ，１Ｈ）、４．１３（ｔ，２Ｈ）、３．８５（ｂｒｏａｄ，２Ｈ）、３．７２（ｄ，２Ｈ）、３．２８（ｂｒ．ｔ，２Ｈ）、３．２１（ｄ，２Ｈ）、２．８５−２．７３（ｍ，２Ｈ）、２．３７（ｓ，３Ｈ）、２．０４（ｍ，１Ｈ）、１．５５（ｂｒ．ｄｔ，２Ｈ）、１．４０（ｂｒ．ｄ，２Ｈ）、０．８６（ｄ，６Ｈ）。
【１５７３】
ＬＣ／ＭＳ（方法１、ＥＳＩｐｏｓ）：Ｒｔ＝０．８２分、ｍ／ｚ＝４９２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【１５７４】
実施例１５３
３−（シクロプロピルメチル）−６−｛［４−ヒドロキシ−４−（ヒドロキシメチル）ピペリジン−１−イル］カルボニル｝−５−メチル−１−（３，３，３−トリフルオロプロピル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン
【化４０５】
2016532721.tif 000409
【１５７５】
実施例１２２中に記載されているプロセスと同様にして、１００ｍｇ（０．２６６ｍｍｏｌ）の例１６１Ａからの化合物および５３ｍｇ（０．３１９ｍｍｏｌ）の４−（ヒドロキシメチル）ピペリジン−４−オール塩酸塩［市販品；文献例：ＷＯ２００５／１０３０３７−Ａ２、例Ａ３ｂ（遊離塩基）；ＵＳ２０１１／２８８０６５−Ａ１、例１０５／ステップ１（塩酸塩）］は、４５ｍｇ（理論値の３４％）の標題化合物を与えた。この場合、反応時間は３０分であった。
【１５７６】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６、δ／ｐｐｍ）：４．６４（ｂｒｏａｄ，１Ｈ）、４．３６（ｂｒ．ｓ，１Ｈ）、４．１４（ｔ，２Ｈ）、３．８５（ｂｒｏａｄ，２Ｈ）、３．７７（ｄ，２Ｈ）、３．２７（ｂｒ．ｔ，２Ｈ）、３．２１（ｂｒｏａｄ，２Ｈ）、２．８６−２．７４（ｍ，２Ｈ）、２．３８（ｓ，３Ｈ）、１．５５（ｂｒ．ｄｔ，２Ｈ）、１．４０（ｂｒ．ｄ，２Ｈ）、１．１７（ｍ，１Ｈ）、０．４５−０．４０（ｍ，２Ｈ）、０．３６−０．３２（ｍ，２Ｈ）。
【１５７７】
ＬＣ／ＭＳ（方法１、ＥＳＩｐｏｓ）：Ｒｔ＝０．７８分、ｍ／ｚ＝４９０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【１５７８】
実施例１５４
６−｛［４−ヒドロキシ−４−（ヒドロキシメチル）ピペリジン−１−イル］カルボニル｝−３−（２−メトキシプロピル）−５−メチル−１−（３，３，３−トリフルオロプロピル）チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン（ラセミ体）
【化４０６】
2016532721.tif 000410
【１５７９】
実施例１２２中に記載されているプロセスと同様にして、９９ｍｇ（０．１６６ｍｍｏｌ、純度６６％）の例１６２Ａからの化合物および３３ｍｇ（０．１９９ｍｍｏｌ）の４−（ヒドロキシメチル）ピペリジン−４−オール塩酸塩［市販品；文献例：ＷＯ２００５／１０３０３７−Ａ２、例Ａ３ｂ（遊離塩基）；ＵＳ２０１１／２８８０６５−Ａ１、例１０５／ステップ１（塩酸塩）］は、３７ｍｇ（理論値の４４％）の標題化合物を与えた。ここでは反応時間は３０分であった。
【１５８０】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６、δ／ｐｐｍ）：４．６４（ｔ，１Ｈ）、４．３７（ｓ，１Ｈ）、４．１５−４．１１（ｍ，２Ｈ）、４．０６（ｄｄ，１Ｈ）、３．８５（ｂｒｏａｄ，２Ｈ）、３．７７（ｄｄ，１Ｈ）、３．６８−３．６０（ｍ，１Ｈ）、３．２８（ｂｒｏａｄ，２Ｈ）、３．２２（ｓ，３Ｈ）、３．２１（ｄ，２Ｈ）、２．８５−２．７３（ｍ，２Ｈ）、２．３８（ｓ，３Ｈ）、１．５５（ｂｒ．ｄｔ，２Ｈ）、１．４０（ｂｒ．ｄ，２Ｈ）、１．０６（ｄ，３Ｈ）。
【１５８１】
ＬＣ／ＭＳ（方法１、ＥＳＩｐｏｓ）：Ｒｔ＝０．７５分、ｍ／ｚ＝５０８［Ｍ＋Ｈ］＋。
【１５８２】
Ｂ．薬理学的効力の評価
本発明による化合物の薬理学的活性は、当業者に公知であるインビトロおよびインビボでの試験により実証することができる。続く用途例は、本発明による化合物の生物学的作用を、本発明をこれらの例に限定することなく説明するものである。
【１５８３】
Ｂ−１．Ａ２ｂ受容体活性およびアデノシン受容体選択性を決定するための細胞のインビトロテスト
ヒトアデノシンＡ２ｂ受容体の選択的アンタゴニストの同定ならびに本発明による化合物の効力および選択性の定量化は、ヒトアデノシン受容体Ａ１、Ａ２ａ、Ａ２ｂおよびＡ３についての組換え細胞株を使って行った。これらの細胞株は、ハムスターの卵巣上皮細胞を起源とするものであった（チャイニーズハムスターオバリー（Ｃｈｉｎｅｓｅ  Ｈａｍｓｔｅｒ  Ｏｖａｒｙ）、ＣＨＯ−Ｋ１、Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｔｙｐｅ  Ｃｕｌｔｕｒｅ  Ｃｏｌｌｅｃｔｉｏｎ、Ｍａｎａｓｓａｓ、ＶＡ  ２０１０８、米国）。Ａ１、Ａ２ａおよびＡ２ｂ受容体における効力をテストするための組換えで発現するそれぞれのアデノシン受容体に加えて、細胞株はレポーター遺伝子コンストラクトを含有し、このコンストラクトにおいては、ホタル（Ｐｈｏｔｉｎｕｓ  ｐｙｒａｌｉｓ）ルシフェラーゼの発現が、（サブタイプ選択的でない）アデノシン受容体アゴニストＮＥＣＡ（５’−Ｎ−エチルカルボキサミドアデノシン）での受容体の刺激により細胞内シグナルカスケードを介して活性化させることができるプロモーターの制御下にある［Ｓ．Ｊ．Ｈｉｌｌ，Ｊ．Ｇ．Ｂａｋｅｒ，Ｓ．Ｒｈｅｅｓ，  Ｃｕｒｒ．Ｏｐｉｎ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．  １，５２６−５３２（２００１）］。
【１５８４】
Ａ２ａおよびＡ２ｂ細胞株の場合、これは、複数のｃＡＭＰ応答配列（ＣＲＥ）を持つ最小プロモーターである。ＮＥＣＡによるＧｓ共役Ａ２ｂまたはＡ２ａ受容体の刺激は、ｃＡＭＰの形成を介して、ルシフェラーゼ発現のＣＲＥ依存的な誘導を最終的に導き、これは、ＮＥＣＡとのインキュベーション開始から３時間後に、検出溶液を用いて、好適なルミノメーター内で検出される。アンタゴニストをテストするため、初めに、予備実験において、テスト当日にルシフェラーゼ発現の最大半量刺激をもたらすＮＥＣＡの濃度（ＥＣ５０濃度）が決定される。このＥＣ５０濃度のＮＥＣＡと被験物質との共同インキュベーションにより、それらのアンタゴニスト活性を決定することが可能である。
【１５８５】
Ｇｉ共役Ａ１受容体をテストするための細胞株は、ホタルルシフェラーゼの発現がＮＦＡＴ（活性化Ｔ細胞核内因子（ｎｕｃｌｅａｒ  ｆａｃｔｏｒ  ｏｆ  ａｃｔｉｖａｔｅｄ  Ｔ−ｃｅｌｌｓ））プロモーターの制御下にある異なるレポーター遺伝子コンストラクトを含有する。この細胞株に、Ａ１受容体およびＮＦＡＴレポーター遺伝子に加えて、混交性（ｐｒｏｍｉｓｃｕｏｕｓ）Ｇα１６タンパク質をコードするさらなる遺伝子も、独立してまたは融合遺伝子として、安定的にトランスフェクトした［Ｔ．Ｔ．Ａｍａｔｒｕｄａ，Ｄ．Ａ．Ｓｔｅｅｌｅ，Ｖ．Ｚ．Ｓｌｅｐａｋ，Ｍ．Ｉ．Ｓｉｍｏｎ，  Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ  ８８，５５８７−５５９１（１９９１）］。結果として得られるテスト細胞は、細胞内カルシウム濃度上昇を伴う通常のＧｉ共役Ａ１受容体の刺激に対して反応し、これは次いでＮＦＡＴ依存的なルシフェラーゼ発現を導く。Ａ１受容体におけるアタゴニストをテストするための実験手法は、Ａ２ａおよびＡ２ｂ細胞株を使用してテストするための手法と一致する。
【１５８６】
Ａ３受容体細胞株の生成の間に、Ａ３受容体および混交性Ｇα１６タンパク質のコトランスフェクションがまた行われ、ここでも受容体の刺激は細胞内カルシウム濃度の上昇を導く。しかしながら、Ａ３受容体テストにおいて、このカルシウムの増加は、カルシウム感受性光タンパク質Ｐｈｏｔｉｎａ（登録商標）を介して直接的に測定される［Ｓ．Ｂｏｖｏｌｅｎｔａ，Ｍ．Ｆｏｔｉ，Ｓ．Ｌｏｈｍｅｒ，Ｓ．Ｃｏｒａｚｚａ，  Ｊ．Ｂｉｏｍｏｌ．Ｓｃｒｅｅｎ．  １２，６９４−７０４（２００７）］。ＮＥＣＡのＥＣ５０濃度の決定後、物質の効果を、５〜１０分の物質とのプレインキュベーション後に、分注が可能な好適なルミノメーター内の測定位置におけるこのＥＣ５０濃度の添加により測定した。
【１５８７】
個々の実施例についてのＡ２ｂ受容体アッセイからのＩＣ５０値は、下の表１中に与えられる（いくつかの場合において複数の独立した個々の測定値の平均として、および２桁の有効数字まで四捨五入）：
表１
【表２】
2016532721.tif 000411
2016532721.tif 000412
2016532721.tif 000413
2016532721.tif 000414
【１５８８】
Ｂ−２．ＬＬ２９線維芽細胞によるＮＥＣＡ誘導性ＩＬ−６放出の測定
アデノシンまたはアデノシンアナログの５’−Ｎ−エチルカルボキサミドアデノシン（ＮＥＣＡ）での線維芽細胞の刺激は、炎症促進性および線維化促進性サイトカインであるＩＬ−６の放出を導き、これはＡ２ｂ受容体の阻害により妨げることができる。
【１５８９】
したがって、ヒト線維芽細胞株ＬＬ２９のコンフルエント細胞を被験物質で処理し、ＮＥＣＡ（１０μＭ）で刺激した。２４時間のインキュベーション時間の後、細胞上清を取り、細胞上清中のヒトＩＬ−６をＥＬＩＳＡ（Ｑｕａｎｔｉｋｉｎｅ（登録商標）  ＩＬ６  ＥＬＩＳＡ、Ｒ＆Ｄ  Ｓｙｓｔｅｍｓ、Ｍｉｎｎｅａｐｏｌｉｓ、米国）により決定した。
【１５９０】
代表的な実施例についてのこのアッセイからのＩＣ５０値は、下の表２中に与えられる（いくつかの場合において複数の独立した個々の測定値の平均として、および２桁の有効数字まで四捨五入）：
表２
【表３】
2016532721.tif 000415
2016532721.tif 000416
【１５９１】
Ｂ−３．モノクロタリン誘発肺高血圧の動物モデル
ラットのモノクロタリン誘発肺高血圧は、肺高血圧の動物モデルとして広く用いられている。ピロリジジンアルカロイドであるモノクロタリンは、皮下注射の後、肝臓において毒性のモノクロタリンピロールへと代謝され、数日以内に肺循環における上皮損傷が、その後に肺細動脈のリモデリングが結果として生じる（中膜肥大（ｍｅｄｉａｌｈｙｐｅｒｔｒｏｐｈｙ）、新規筋形成）。単回皮下注射は、４週間以内にラットにおいて明白な肺高血圧を誘発させるのに十分である［Ｃｏｗａｎ  ｅｔ  ａｌ．，Ｎａｔｕｒｅ  Ｍｅｄ．  ６，６９８−７０２（２０００）］。
【１５９２】
雄性Ｓｐｒａｇｕｅ−Ｄａｗｌｅｙラットをモデルとして用いる。０日目に、動物は６０ｍｇのモノクロタリン／ｋｇの皮下注射を受ける。被験物質での動物の処置（強制栄養による、餌料または飲料水への添加による、浸透圧ミニポンプを用いた、皮下もしくは腹腔内注射による、または吸入によるもの）は、最も早くてモノクロタリン注射の１４日後に始めて、少なくとも１４日間の期間に及ぶ。試験の最後に、動物を血行動態的に検査する。血行動態測定のため、ラットを初めにペントバルビタール（６０ｍｇ／ｋｇ）で麻酔する。動物を次いで気管切開し（ｔｒａｃｈｅｏｔｏｍｉｚｅ）、人工呼吸器につなぐ（頻度：６０呼吸／分；呼気に対する吸気の比：５０：５０；呼気終末陽圧：１ｃｍ  Ｈ２Ｏ；一回換気量：１０ｍｌ／ｋｇ体重；ＦＩＯ２：０．５）。吸入性のイソフルラン麻酔により麻酔を維持する。Ｍｉｌｌａｒマイクロチップカテーテルを用いて左頸動脈内で全身血圧を決定する。ポリエチレンカテーテルを右頸静脈を通して右心室内に進め、右心室圧を決定する。血行動態測定に続いて、心臓を摘出し、中隔を含む左心室に対する右心室の比を決定し、組織を発現解析のために冷凍保存する。肺を同じく摘出し、肺の左半分を病理組織学的検査のためにホルマリン中で固定し、肺の右半分を発現解析のために冷凍保存する。さらには、血漿試料を得て、バイオマーカー（例えばｐｒｏＢＮＰ）および血漿の物質濃度を決定する。
【１５９３】
Ｂ−４．ＳＵ５４１６／低酸素誘発肺高血圧の動物モデル
ラットのＳＵ５４１６／低酸素誘発肺高血圧は、肺高血圧の動物モデルとして広く用いられている。酸素含量低減の効果は、低酸素と組み合わせたＶＥＧＦ受容体アンタゴニストであるＳＵ５４１６の注射により増強され得るものであり、上皮において叢状病変の形態の変化を導く。低酸素、すなわち血管狭窄による血管せん断応力の増加と組み合わせた一般に２０ｍｇ／ｋｇの単回の皮下注射は、重篤な肺高血圧を誘発させるのに十分である［Ｏｋａ  ｅｔ  ａｌ．，Ｃｉｒｃ．Ｒｅｓ．  １００（８），９２３−９２９（２００７）］。
【１５９４】
雄性Ｓｐｒａｇｕｅ−ＤａｗｌｅｙラットまたはＤａｈｌ−Ｓａｌｚラットをモデルとして用いる。０日目に、動物はＳＵ５４１６の皮下注射を受け、制御された低酸素雰囲気（１０％酸素）中で維持される。対応する対照ラットは媒体の注射を受け、正常酸素圧条件下で維持される。少なくとも１４日間の慢性低酸素は、後に続く少なくとも２８日間の酸素正常状態と共に、機能的にも形態的にも実証することができる肺高血圧の発症を導く。被験物質での動物の処置（強制栄養による、餌料または飲料水への添加による、浸透圧ミニポンプを用いた、皮下もしくは腹腔内注射による、または吸入によるもの）は、最も早くてＳＵ５４１６注射の１４日後に、および制御された低酸素雰囲気中での動物の維持開始時に始めて、少なくとも１４〜２８日間の期間に及ぶ。
【１５９５】
試験の最後に、動物を血行動態的に検査する。血行動態測定のため、ラットを初めにペントバルビタール（６０ｍｇ／ｋｇ）で麻酔する。動物を次いで気管切開し、人工呼吸器につなぐ（頻度：６０呼吸／分；呼気に対する吸気の比：５０：５０；呼気終末陽圧：１ｃｍ  Ｈ２Ｏ；一回換気量：１０ｍｌ／ｋｇ体重；ＦＩＯ２：０．５）。吸入性のイソフルラン麻酔により麻酔を維持する。Ｍｉｌｌａｒマイクロチップカテーテルを用いて左頸動脈内で全身血圧を決定する。ポリエチレンカテーテルを右頸静脈を通して右心室内に進め、右心室圧を決定する。血行動態測定に続いて、心臓を摘出し、中隔を含む左心室に対する右心室の比を決定し、組織を発現解析のために冷凍保存する。肺を同じく摘出し、肺の左半分を病理組織学的検査のためにホルマリン中で固定し、肺の右半分を発現解析のために冷凍保存する。さらには、血漿試料を得て、バイオマーカー（例えばｐｒｏＢＮＰ）および血漿の物質濃度を決定する。
【１５９６】
Ｂ−５．ブレオマイシン誘発肺線維症の動物モデル
マウスまたはラットにおけるブレオマイシン誘発肺線維症は、肺線維症の動物モデルとして広く用いられている。ブレオマイシンは、精巣腫瘍ならびにホジキンおよび非ホジキン腫瘍の治療のために腫瘍学において利用される糖ペプチドの抗生物質である。これは腎排泄され、半減期は約３時間であり、細胞増殖抑制性であるために分裂サイクルの様々な期に影響を及ぼす［Ｌａｚｏ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｃａｎｃｅｒ  Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒ．Ｂｉｏｌ．Ｒｅｓｐｏｎｓｅ  Ｍｏｄｉｆ．  １５，４４−５０（１９９４）］。その抗新生物効果は、ＤＮＡに対する酸化的傷害作用に基づく［Ｈａｙ  ｅｔ  ａｌ．，Ａｒｃｈ．Ｔｏｘｉｃｏｌ．  ６５，８１−９４（１９９１）］。肺組織は、他の組織においてブレオマイシンの不活性化を導くシステイン加水分解酵素をほんの少ししか含有していないため、ブレオマイシンに曝露されたときにとりわけリスクが高い。ブレオマイシン投与の後、動物は急性呼吸窮迫症候群（ＡＲＤＳ）を患い、後に肺線維症の発症が続く。
【１５９７】
ブレオマイシンの投与は、単回または反復の気管内、吸入性、静脈内または腹腔内投与であり得る。被験物質での動物の処置（強制栄養による、餌料または飲料水への添加による、浸透圧ミニポンプを用いた、皮下もしくは腹腔内注射による、または吸入によるもの）は、最初のブレオマイシン投与の日に、または治療的には３〜１４日後に始めて、２〜６週の期間に及ぶ。試験の最後に、気管支−肺胞上皮を洗浄して、細胞含量ならびに炎症促進性および線維化促進性マーカーの決定ならびに肺線維症の組織学的評価を行う。
【１５９８】
Ｂ−６．ＤＱ１２石英誘発肺線維症の動物モデル
マウスまたはラットにおけるＤＱ１２石英誘発肺線維症は、肺線維症の動物モデルとして広く用いられている［Ｓｈｉｍｂｏｒｉ  ｅｔ  ａｌ．，Ｅｘｐ．Ｌｕｎｇ  Ｒｅｓ．  ３６，２９２−３０１（２０１０）］。ＤＱ１２石英は、破壊または粉砕のために高度に活性のある石英である。マウスまたはラットにおいて、ＤＱ１２石英の気管内または吸入投与は、肺胞の蛋白症を、続いて間質性肺線維症を導く。動物は、単回または反復の気管内または吸入性のＤＱ１２石英の点滴注入を受ける。被験物質での動物の処置（強制栄養による、餌料または飲料水への添加による、浸透圧ミニポンプを用いた、皮下もしくは腹腔内注射による、または吸入によるもの）は、最初のケイ酸塩点滴注入の日に、または治療的には３〜１４日後に始めて、３〜１２週の期間に及ぶ。試験の最後に、気管支−肺胞上皮を洗浄して、細胞含量ならびに炎症促進性および線維化促進性マーカーの決定ならびに肺線維症の組織学的評価を行う。
【１５９９】
Ｂ−７．ＤＱ１２石英またはＦＩＴＣ誘発肺炎症の動物モデル
マウスおよびラットにおいて、ＤＱ１２石英またはフルオレセインイソチオシアネート（ＦＩＴＣ）の気管内投与は、肺における炎症を導く［Ｓｈｉｍｂｏｒｉ  ｅｔ  ａｌ．，Ｅｘｐ．Ｌｕｎｇ  Ｒｅｓ．  ３６，２９２−３０１（２０１０）］。ＤＱ１２石英またはＦＩＴＣの点滴注入の日またはその翌日に、２４時間から７日間までの期間、動物を被験物質で処置する（強制栄養により、餌料または飲料水への添加により、浸透圧ミニポンプを用いて、皮下もしくは腹腔内注射により、または吸入により）。実験の最後に、気管支−肺胞上皮を洗浄して、細胞含量ならびに炎症促進性および線維化促進性マーカーの決定を行う。
【１６００】
Ｂ−８．エラスターゼ誘発肺気腫の動物モデル
マウス、ラットまたはハムスターにおけるエラスターゼ誘発肺気腫は、肺気腫の動物モデルとして広く用いられている［Ｓａｗａｄａ  ｅｔ  ａｌ．，Ｅｘｐ．Ｌｕｎｇ  Ｒｅｓ．  ３３，２７７−２８８（２００７）］。動物は、ブタ膵臓エラスターゼの経口気管内点滴注入を受ける。動物の処置は、ブタ膵臓エラスターゼの点滴注入の日に始めて、３週の期間に及ぶ。試験の最後に、肺胞形態計測を行う。
【１６０１】
Ｂ−９．マウスおよびラットにおける永久冠動脈結紮の動物モデル
マウスまたはラットを麻酔ケージ内において５％イソフルランで麻酔し、挿管し、換気ポンプにつないで２％のイソフルラン／Ｎ２Ｏ／Ｏ２で換気する。暖房マットにより体温を３７〜３８℃で維持する。Ｔｅｍｇｅｓｉｃ（登録商標）を鎮痛剤として投与する。第３肋骨と第４肋骨の間を側方に開胸し、心臓を露出させる。左心室（ＬＡＤ）の冠動脈を、その起源の直下（左心房下）を通過させた閉鎖糸（ｏｃｃｌｕｓｉｏｎ  ｔｈｒｅａｄ）で永久結紮する。胸部を再び閉じ、筋層および表皮を縫合する。手術の日またはその１週間後までの日から、動物を被験物質で４〜８週の期間にわたって処置する（強制栄養により、餌料または飲料水への添加により、浸透圧ミニポンプを用いて、皮下もしくは腹腔内注射により、または吸入により）。ＬＡＤ閉塞は施さず外科手術のみを施した偽群が、さらなる対照に含まれる。
【１６０２】
実験の最後に、動物を再度麻酔し［１．５％イソフルラン（マウス）、２％イソフルラン（ラット）／Ｎ２Ｏ／空気］、圧力カテーテルを頸動脈を通して左心室内に導入する。心拍数、左心室圧（ＬＶＰ）、左室拡張終期圧（ＬＶＥＤＰ）、収縮力（ｄｐ／ｄｔ）および弛緩率（ｔａｕ）をそこで測定し、Ｐｏｗｅｒｌａｂシステム（ＡＤ  Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ、ＡＤＩ−ＰＷＬＢ−４ＳＰ）およびＣｈａｒｔ５ソフトウェア（ＳＮ  ４２５−０５８６）を使って分析する。血液試料を次いで採取して物質および血漿バイオマーカーの血中レベルを決定し、動物を屠殺する。心臓（心室、左心室＋中隔、右心室）、肝臓、肺および腎臓を摘出し、秤量する。
【１６０３】
Ｃ．医薬組成物の実施例
本発明による化合物は、以下のように医薬製剤に変換することができる：
錠剤：
組成：
１００ｍｇの本発明による化合物、５０ｍｇの乳糖（一水和物）、５０ｍｇのコーンスターチ（未変性）、１０ｍｇのポリビニルピロリドン（ＰＶＰ  ２５）（ＢＡＳＦ、Ｌｕｄｗｉｇｓｈａｆｅｎ、ドイツ）および２ｍｇのステアリン酸マグネシウム。
【１６０４】
錠剤重量２１２ｍｇ、直径８ｍｍ、曲率半径１２ｍｍ。
【１６０５】
製造：
本発明による化合物、乳糖およびデンプンの混合物を、５％  ＰＶＰ水溶液（ｗ／ｗ）と共に造粒する。顆粒を乾燥させ、ステアリン酸マグネシウムと５分間混合する。この混合物を慣用的打錠機中で圧縮する（錠剤の形式については上を参照されたい）。押圧のために用いられるガイド値は、１５ｋＮの押圧力である。
【１６０６】
経口で投与することができる懸濁剤：
組成：
１０００ｍｇの本発明による化合物、１０００ｍｇのエタノール（９６％）、４００ｍｇのＲｈｏｄｉｇｅｌ（登録商標）（キサンタンガム、ＦＭＣより、Ｐｅｎｎｓｙｌｖａｎｉａ、米国）および９９ｇの水。
【１６０７】
１０ｍｌの経口懸濁液は、本発明による化合物の単回用量１００ｍｇに相当する。
【１６０８】
製造：
Ｒｈｏｄｉｇｅｌをエタノール中に懸濁し；本発明による化合物を懸濁液に加える。撹拌しながら水を加える。Ｒｈｏｄｉｇｅｌの膨潤が完了するまで、混合物を約６時間撹拌する。
【１６０９】
経口投与のための溶液
組成：：
５００ｍｇの本発明による化合物、２．５ｇのポリソルベートおよび９７ｇのポリエチレングリコール４００。２０ｇの経口溶液は、本発明による化合物の単回用量１００ｍｇに相当する。
【１６１０】
製造：
本発明による化合物をポリエチレングリコールおよびポリソルベートの混合物中に撹拌しながら懸濁する。本発明による化合物の溶解が完了するまで撹拌操作を続ける。
【１６１１】
ｉ．ｖ．溶液：
本発明による化合物を、飽和溶解度を下回る濃度で生理学的に許容される溶媒（例として等張食塩水溶液、５％ブドウ糖液および／またはＰＥＧ４００  ３０％溶液）中に溶解する。溶液を滅菌ろ過に供し、滅菌されたパイロジェンフリーの注射容器内に分注する。
【国際調査報告】
2016532721.tif 000448
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