(57)【要約】  徐放性グリクラジド錠剤は、二塩基性リン酸カルシウムが無く、かつ可溶性賦形剤のみを含有する。２種の高粘度ＨＰＭＣの低粘度の物との混合は、市場の参照製品の物と同様の放出を得ることを可能にし、かつ放出はある種のｐＨ依存性も示す。【選択図】図１
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【特許請求の範囲】
【請求項１】
グリクラジドを含有する放出調節医薬組成物であって、
有効成分として、グリクラジドと、
中粘度または高粘度を有する少なくとも２種の異なる誘導体および低粘度を有する少なくとも１種の誘導体を含む、セルロース誘導体の混合物と、
全て水溶性の、他の希釈剤と
を含み、
中粘度は、２０００ｃｐｓ以上の粘度を意味し、高粘度は、５００００ｃｐｓより高い粘度を意味し、かつ低粘度は、１００ｃｐｓより低い粘度を意味する、組成物。
【請求項２】
前記セルロース誘導体が、ヒドロキシメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロースおよびヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）からなる群から選択される、請求項１に記載の組成物。
【請求項３】
前記セルロース誘導体の混合物が、１種のＨＰＭＣが５００００ｃｐｓより高い粘度を有し、１種のＨＰＭＣが２０００から５００００ｃｐｓまでの粘度を有し、かつ１種のＨＰＭＣが１００ｃｐｓより低い粘度を有する、３種のＨＰＭＣからなる、請求項２に記載の組成物。
【請求項４】
前記ＨＰＭＣが、ＨＰＭＣ  ５ｃｐｓ、ＨＰＭＣ  ４０００ｃｐｓ、ＨＰＭＳ  １５０００ｃｐｓおよびＨＰＭＣ  １０００００ｃｐｓからなる群から選択される、請求項３に記載の組成物。
【請求項５】
前記セルロース誘導体の混合物が、前記組成物の総重量に対して２０％から４０％ｗ／ｗの範囲の割合で存在する、請求項１〜４のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項６】
前記水溶性希釈剤が、多価アルコールおよびそれらの混合物、好ましくはマンニトール、マルトデキストリン、ソルビトール、イソマルトおよびそれらの混合物からなる群から選択される、請求項１〜５のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項７】
流動促進剤および／または潤滑剤をさらに含む、請求項１〜６のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項８】
前記流動促進剤が、ステアリン酸マグネシウム、フマル酸ステアリルナトリウム、ステアリン酸またはそれらの混合物であり、前記潤滑剤が、無水コロイド状シリカである、請求項７に記載の組成物。
【請求項９】
合計に対して以下の％ｗ／ｗの組成物からなる、請求項１〜８のいずれか一項に記載の組成物：
グリクラジド                １５〜２０％、
セルロース誘導体の混合物    ２０〜４０％、
水溶性希釈剤                ４０〜６０％、
流動促進剤                  ０〜１％、
潤滑剤                      ０〜１％。
【請求項１０】
錠剤形態の請求項１〜９のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項１１】
前記錠剤が６０ｍｇのグリクラジドの投与量を含有し、前記錠剤が２つ以上の投薬画分に分割される、請求項１０に記載の組成物。
【請求項１２】
水溶性希釈剤が加えられ、最終的に、任意選択で、流動促進剤および潤滑剤が加えられる混合物を得るためにグリクラジドが前記セルロース誘導体の混合物に加えられる、請求項１〜１１のいずれか一項に記載の組成物を生産する方法。
【請求項１３】
全ての成分の前記混合物が、直接圧縮または誘導顆粒化を受ける、請求項１２に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、グリクラジドを含む医薬組成物、具体的にはグリクラジドを含有する徐放性錠剤に関する。
【背景技術】
【０００２】
グリクラジドは、糖尿病の治療において用いられる第二世代低血糖スルホニル尿素である。これは通常、有効成分を吸収のために利用可能にする能力がある制御放出製剤において経口経路によって投与される。
【０００３】
特許文献１において、制御放出グリクラジド錠剤が記述され、前記錠剤は、１２〜４０％ｗ／ｗのグリクラジド、１０〜４０％ｗ／ｗのヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）４０００ｃｐｓおよびＨＰＭＣ  １００ｃｐｓ混合物、２〜２０％ｗ／ｗのマルトデキストリンおよび希釈剤として３５〜７５％ｗ／ｗのＣａＨＰＯ４を含む（ここで％ｗ／ｗは錠剤の総重量を指す）。
【０００４】
特許文献２は、結合剤および他の賦形剤の追加を伴うグリクラジドの顆粒化（乾式または湿式）によって得られる製剤に言及している。グリクラジドの放出を調整するために、顆粒外相における２種類のＨＰＭＣの混合物（ＨＰＭＣ  Ｋ１００ＬＶおよびＨＰＭＣ  Ｋ４Ｍ  ＣＲ）がこの粒状体に加えられる。
【０００５】
特許文献３は、５０ミクロンより低い粒径を有する、グリクラジド、放出を制御するための２種のＨＰＭＣポリマー（ＨＰＭＣ  Ｋ１００ＬＶおよびＨＰＭＣ  Ｋ４Ｍ  ＣＲ）の混合物、ならびに湿式顆粒化によって製剤に加えられた単糖類および／または二糖類（ラクトース）を含有する製剤を記述している。
【０００６】
特許文献４は、ＨＰＭＣ  Ｋ４Ｍ、ＣａＨＰＯ４、およびＰＶＰ  Ｋ３０のｉＰｒＯＨ溶液と共に顆粒化されたグリクラジドを含有し、かつ如何なる糖類成分も含まない製剤を記述している。
【０００７】
全ての先行の製剤は、共通して二塩基性リン酸カルシウムの無水または二水和物を希釈剤として使用している。
【０００８】
全ての先行の製剤は、４から８の間のｐＨで実質的にｐＨ非依存性の放出動態を示す。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００９】
【特許文献１】国際公開第００／１８３７３（Ａ１）号
【特許文献２】国際公開第２００６／１２３２１３号
【特許文献３】国際公開第２００６／０６１６９７号
【特許文献４】国際公開第２００８／０６２４７０号
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【００１０】
本発明の目的は、グリクラジド徐放性医薬組成物であって、前記組成物は、
有効成分として、グリクラジドと、
セルロース誘導体の混合物であって、中粘度または高粘度を有する少なくとも２種の異なる誘導体、および低粘度を有する少なくとも１種の誘導体を含む前記混合物と、
全て水溶性の、他の希釈剤とを含み、
中粘度は、２０００ｃｐｓ以上の粘度を意味し、高粘度は、５００００ｃｐｓより高い粘度を意味し、かつ低粘度は、１００ｃｐｓより低い粘度を意味する。
【００１１】
本発明の組成物対象物は、ＣａＨＰＯ４を含まない。
【００１２】
本特許の製剤対象物は、ｐＨ依存性放出動態を示し、かつ具体的にはｐＨ６．８で参照の主力製品（欧州特許第２１０３３０２号に記載され、かつＤｉａｍｉｃｒｏｎ（登録商標）として市販されている）に相当する放出を示し、一方水中でｐＨ４．５では、製剤の放出プロファイルがｐＨ６．８における公定分析法で得られる結果から著しく逸脱する。したがって本製剤は、当技術分野において知られている製剤とは異なり、ｐＨ依存性を有すると言え得る。
【図面の簡単な説明】
【００１３】
【図１】本発明による錠剤の溶解プロファイル、全用量（６０ｍｇ）および半用量（３０ｍｇ）を示す。
【図２】当技術分野において既知の参照錠剤と比較した本発明による錠剤の溶解プロファイルを示す。
【発明を実施するための形態】
【００１４】
本発明による医薬組成物は、グリクラジド経口投与用である。
【００１５】
好ましくは、セルロース誘導体は、ヒドロキシメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロースおよびヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）からなる群から選択される。セルロース誘導体の混合物は、本発明に従って、好ましくは６０００から２１０００ｃｐｓの間の全体粘度を有する。
【００１６】
好ましくは、セルロース誘導体の混合物は、
５００００ｃｐｓより高い粘度を有する１種のＨＰＭＣ、２０００から５００００の間の粘度を有する１種のＨＰＭＣ、および１００ｃｐｓより低い粘度を有する１種のＨＰＭＣの３種のＨＰＭＣからなる。
【００１７】
より好ましくは、セルロース誘導体の混合物は、
７００００ｃｐｓより高い粘度を有する１種のＨＰＭＣ、３０００から３００００の粘度を有する１種のＨＰＭＣ、および５０ｃｐｓより低い粘度を有する１種のＨＰＭＣからなる。
【００１８】
より好ましくは、３種のＨＰＭＣは、ＨＰＭＣ  ５ｃｐｓ、ＨＰＭＣ  ４０００ｃｐｓ、ＨＰＭＣ  １５０００ｃｐｓ、およびＨＰＭＣ  １０００００ｃｐｓから選択される。
【００１９】
組成物は、組成物の合計に対して１５％から２０％ｗ／ｗの間の有効成分含有量を有し、放出はその中で多孔質のマトリックスおよび速い水和を得るために一緒に混合された、セルロース誘導体の混合物、好ましくはＨＰＭＣからなるポリマーマトリクスによって制御される。好ましい実施形態として、これは、製剤の総重量に対して２０から４０％ｗ／ｗ、より好ましくは完成した錠剤の３０％ｗ／ｗの範囲の割合で２種の高粘度または中粘度ＨＰＭＣを低粘度ＨＰＭＣと混合することにより得られた。好ましくは、低粘度ＨＰＭＣは、製剤の合計に対して７％ｗ／ｗから１５％ｗ／ｗの範囲の量で存在する。驚いたことに、高粘度ＨＰＭＣと関連した低粘度ＨＰＭＣの存在は、４０００ｃｐｓより高い粘度を有する２種のＨＰＭＣのみの組み合わせよりも緩慢な早期の放出動態をもたらすより高いマトリックスの初期水和に繋がることが分かった。
【００２０】
驚いたことに、２種の中粘度および／または高粘度ＨＰＭＣの混合物への低粘度ＨＰＭＣの追加は、製剤中に存在する他の可溶性賦形剤との相乗作用を持つ系の水和を増大させる。この効果は、最初の４時間における放出を減速し、その後の放出は、他の２種のより粘性の高いＨＰＭＣの存在によって制御される。
【００２１】
二塩基性リン酸カルシウムの欠如は、放出に影響しない。
【００２２】
組成物の総重量に対して４０から６０％ｗ／ｗの間（より好ましくは５０％）の、水溶性希釈剤の存在は、疎通のさらなる増大、従って、マトリックスの水和に繋がる。好ましくは前記水溶性希釈剤は、多価アルコールおよびそれらの混合物、具体的にはマンニトール、マルトデキストリン、ソルビトール、イソマルト、およびそれらの混合物からなる群から選択される。
【００２３】
驚いたことに、ｐＨ６．８で、組成物への二塩基性リン酸カルシウムの如何なる追加もなく、全て可溶性の賦形剤を用いて主力製品の１つに等しい放出が得られた。有効成分に加えて、ポリマーおよび可溶性希釈剤、製剤においては流動促進剤および潤滑剤も、加工性を改善するために含まれていてよい。前記流動促進剤は、好ましくはステアリン酸マグネシウム、フマル酸ステアリルナトリウム、ステアリン酸、または他の適した流動促進剤、あるいはそれらの混合物からなる群から選択される。前記潤滑剤は、好ましくは無水コロイド状シリカ（Ａｎｈｙｄｒｏｕｓ  Ｃｏｌｌｏｉｄａｌ  Ｓｉｌｉｃａ）、または他の適した潤滑剤、あるいはそれらの混合物からなる群から選択される。存在する場合、流動促進剤および潤滑剤割合は、組成物の合計に対して１％ｗ／ｗを超えない。
【００２４】
好ましい方式において、本発明の組成物対象物は、組成物の合計に対して以下の％ｗ／ｗの組成物を有する。
グリクラジド                  １５〜２０％、
セルロース誘導体の混合物      ２０〜４０％、
水溶性希釈剤                  ４０〜６０％、
流動促進剤                    ０〜１％、
潤滑剤                        ０〜１％。
【００２５】
特に好ましい方式において、本発明の組成物対象物は、組成物の合計に対して以下の％ｗ／ｗの組成物を有する。
グリクラジド                  １５〜２０％、
ＨＰＭＣ  ５ｃｐｓ            ７〜１５％、
ＨＰＭＣ  １０００００ｃｐｓ  ６〜１２％、
ＨＰＭＣ  ４０００ｃｐｓ      ４〜８％、
マンニトール                  ２０〜３０％、
マルトデキストリン            ２０〜３０％、
ステアリン酸マグネシウム      ０．３０〜０．６０％、
無水コロイド状シリカ          ０．５０〜１．００％。
【００２６】
本発明の組成物主題は、好ましくは直接圧縮によってまたは誘導顆粒化によって得られる錠剤の形態である。特に好ましい実施形態において、本発明は、６０ｍｇのグリクラジド錠剤であって、２つ以上の投薬画分に分けられる前記錠剤に関する。２つの半用量に分けられた錠剤は、今度は、全体錠剤と異なる放出プロファイルを示すが、驚いたことに、当技術分野において既知の他の３０ｍｇのグリクラジド製剤の反応速度論と同等であることが観察された（欧州特許第２１０３３０２号を参照）。
【００２７】
好ましくは、本発明の組成物対象物は、水溶性希釈剤ならびに最終的に流動促進剤および潤滑剤がそこに加えられる混合物を得るためにグリクラジドをセルロース誘導体の混合物に混合することにより調製してよい。錠剤生産方法は、上述の全ての成分の混合物の直接圧縮であってよい。具体的には、本発明の好ましい実施形態において、錠剤は、矩形の形状でありかつ半分の分割可能性を容易にするための破断線を備える。
【実施例】
【００２８】
実施例１
６０ｍｇ／ＣＰＲグリクラジド易分割錠剤の製造
製剤中で用いられる成分の割合を下表に示す。
【表１】
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【００２９】
グリクラジドを、マトリックスを形成するポリマーに有効成分を最適な方式で組み込むために高速造粒機に３種のＨＰＭＣと一緒に加える。この混合物に、常に造粒機内へ、希釈剤およびチャネリング剤として働く、マンニトールおよびマルトデキストリンを加える。最後に、篩にかけた無水コロイド状シリカおよびステアリン酸マグネシウムをビンに加える。得られた混合物を、次いで破断線を有する矩形パンチを取り付けた回転式錠剤用プレスによって圧縮する。
【００３０】
本方法で得られた錠剤の放出を、下記に示す。
【００３１】
本発明による６０ｍｇのグリクラジドの半用量の溶解プロファイル対本発明による６０ｍｇのグリクラジドの全用量の比較：
【表２】
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【００３２】
類似性因子またはｆ２を、下式を用いて計算する。
【数１】
2016527261.tif 000005
（式中、
ｎ＝サンプリング回数
Ｒｔ＝時間ｔにおける参照試料の溶解値
Ｔｔ＝時間ｔにおける試験下の試料の溶解値）
【００３３】
表から分かるように、全用量および半用量の放出は、類似性因子（ｆ２）が５０より低いので互いに同等ではない。
【００３４】
しかしながら、個々に見ると半用量および全用量は、３０ｍｇおよび６０ｍｇそれぞれ、Ｄｉａｍｉｃｒｏｎ（登録商標）などの参照製品の物と同等の放出を示す。
【００３５】
錠剤当りの参照（Ｄｉａｍｉｃｒｏｎ（登録商標））の６０ｍｇグリクラジド主力製品対６０ｍｇグリクラジドＶａｌｐｈａｒｍａの溶解プロファイルの比較
【表３】
2016527261.tif 000006
【００３６】
異なるｐＨにおいて行った分析は、本製剤の放出がｐＨ依存性であり、実際には、水中でｐＨ４．５において、ｐＨ６．８の物と非常に異なる放出が得られることを示す。（下表参照）
【表４】
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【図１】
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【図２】
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【手続補正書】
【提出日】平成27年10月8日(2015.10.8)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
グリクラジドを含有する放出調節医薬組成物であって、
中粘度または高粘度を有する少なくとも２種の異なる誘導体および低粘度を有する少なくとも１種の誘導体を含む、セルロース誘導体の混合物と、
全て水溶性の、他の希釈剤と、
任意選択で、流動促進剤および／または潤滑剤と
混合される、有効成分として、グリクラジドからなり、
中粘度は、２０００ｃｐｓ以上の粘度を意味し、高粘度は、５００００ｃｐｓより高い粘度を意味し、かつ低粘度は、１００ｃｐｓより低い粘度を意味し、
ＣａＨＰＯ４を含まない、組成物。
【請求項２】
前記セルロース誘導体が、ヒドロキシメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロースおよびヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）からなる群から選択される、請求項１に記載の組成物。
【請求項３】
前記セルロース誘導体の混合物が、１種のＨＰＭＣが５００００ｃｐｓより高い粘度を有し、１種のＨＰＭＣが２０００から５００００ｃｐｓまでの粘度を有し、かつ１種のＨＰＭＣが１００ｃｐｓより低い粘度を有する、３種のＨＰＭＣからなる、請求項２に記載の組成物。
【請求項４】
前記ＨＰＭＣが、ＨＰＭＣ  ５ｃｐｓ、ＨＰＭＣ  ４０００ｃｐｓ、ＨＰＭＳ  １５０００ｃｐｓおよびＨＰＭＣ  １０００００ｃｐｓからなる群から選択される、請求項３に記載の組成物。
【請求項５】
前記セルロース誘導体の混合物が、前記組成物の総重量に対して２０％から４０％ｗ／ｗの範囲の割合で存在する、請求項１〜４のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項６】
前記水溶性希釈剤が、多価アルコールおよびそれらの混合物、好ましくはマンニトール、マルトデキストリン、ソルビトール、イソマルトおよびそれらの混合物からなる群から選択される、請求項１〜５のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項７】
流動促進剤および／または潤滑剤を含む、請求項１〜６のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項８】
前記流動促進剤が、ステアリン酸マグネシウム、フマル酸ステアリルナトリウム、ステアリン酸またはそれらの混合物であり、前記潤滑剤が、無水コロイド状シリカである、請求項７に記載の組成物。
【請求項９】
合計に対して以下の％ｗ／ｗの組成物からなる、請求項１〜８のいずれか一項に記載の組成物：
グリクラジド                １５〜２０％、
セルロース誘導体の混合物    ２０〜４０％、
水溶性希釈剤                ４０〜６０％、
流動促進剤                  ０〜１％、
潤滑剤                      ０〜１％。
【請求項１０】
錠剤形態の請求項１〜９のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項１１】
前記錠剤が６０ｍｇのグリクラジドの投与量を含有し、前記錠剤が２つ以上の投薬画分に分割される、請求項１０に記載の組成物。
【請求項１２】
水溶性希釈剤が加えられ、最終的に、任意選択で、流動促進剤および潤滑剤が加えられる混合物を得るためにグリクラジドが前記セルロース誘導体の混合物に加えられる、請求項１〜１１のいずれか一項に記載の組成物を生産する方法。
【請求項１３】
全ての成分の前記混合物が、直接圧縮または誘導顆粒化を受ける、請求項１２に記載の方法。
【国際調査報告】
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