(57)【要約】本発明は、化合物、その組成物、およびこれらを使用する方法を提供する。本発明の化合物およびその薬学的に受容可能な組成物は、プロテインキナーゼ媒介事象によって引き起こされる異常細胞応答に付随する様々な疾患、障害または状態を治療するのに有用である。このような疾患、障害または状態には本明細書で説明するものが含まれる。本発明で提供する化合物は、生物学的および病理学的現象におけるキナーゼの研究；このようなキナーゼによって媒介される細胞内シグナル伝達経路の研究；新規なキナーゼ阻害剤の比較評価にも有用である。【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉ：
【化６２３】
2016509012.tif 000718
の化合物またはその薬学的に受容可能な塩であって、式Ｉにおいて：
環Ａは、必要に応じて置換された基であり、該基は、フェニル、３員〜８員の飽和もしくは部分不飽和の単環式炭素環式環、独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される１個〜２個のヘテロ原子を有する４員〜７員の単環式複素環式環、独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される１個〜４個のヘテロ原子を有する５員〜６員の単環式ヘテロアリール環から選択されるか、あるいは
環Ａは、
【化６２４】
2016509012.tif 000719
から選択され；
Ｒ１は弾頭基であり、ここでＲ１は、Ｗが結合している箇所に隣接する原子に結合しており；
各Ｒ２は独立して、水素、必要に応じて置換されたＣ１〜６脂肪族、ハロゲン、または−ＯＲであり；
環Ｂは、（ａ）必要に応じて置換された基であり、該基は、フェニル、３員〜７員の飽和もしくは部分不飽和の炭素環式環、独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される１個〜４個のヘテロ原子を有する５員〜６員の単環式ヘテロアリール環、独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される１個〜３個のヘテロ原子を有する４員〜７員の飽和もしくは部分不飽和の複素環式環、７員〜１２員の二環式の飽和、部分不飽和もしくはアリールの環、独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される１個〜５個のヘテロ原子を有する７員〜１２員の二環式の飽和もしくは部分不飽和の複素環式環、または独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される１個〜５個のヘテロ原子を有する８員〜１２員の二環式ヘテロアリール環から選択されるか；あるいは
（ｂ）存在せず、そして（Ｒ３）ｍが−ＮＨ−に結合しており；
各Ｒ３は独立して、−Ｒ、−Ｃｙ、ハロゲン、−ＯＲ、−ＳＲ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＳＯ２ＮＲ、−ＳＯ２Ｒ、−ＳＯＲ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）−ＯＲ  −Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｒ、−Ｐ（Ｏ）（Ｒ）２、−ＮＲＣ（Ｏ）ＯＲ、−ＮＲＣ（Ｏ）Ｒ、−ＮＲＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、−ＮＲＳＯ２Ｒ、または−Ｎ（Ｒ）２から選択されるか；あるいは同じ炭素原子上の２個のＲ３基は一緒になって、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｓ）−、または−Ｃ（Ｎ−Ｒ）−を形成し；
各Ｒは独立して、水素または必要に応じて置換された基であり、該基は、Ｃ１〜６脂肪族、フェニル、３員〜８員の飽和もしくは部分不飽和の炭素環式環、独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される１個〜２個のヘテロ原子を有する４員〜７員の複素環式環、または独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される１個〜４個のヘテロ原子を有する５員〜６員の単環式ヘテロアリール環から選択されるか；あるいは
同じ窒素上の２個のＲ基は、これらが結合している窒素原子と一緒になって、独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される０個〜２個のさらなるヘテロ原子を有する４員〜７員の複素環式環、または独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される０個〜４個のさらなるヘテロ原子を有する４員〜７員のヘテロアリール環を形成し；
Ｃｙは、独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される１個〜４個のヘテロ原子を有する必要に応じて置換された５員〜６員の単環式ヘテロアリール環、または独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される１個〜３個のヘテロ原子を有する必要に応じて置換された４員〜７員の飽和もしくは部分不飽和の複素環式環であり；
Ｒｙは、水素、必要に応じて置換されたＣ１〜６脂肪族、ハロゲン、ハロアルキル、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ’、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）２、−Ｃ（＝Ｎ−Ｒ”）Ｒ’または−Ｎ（Ｒ’）２であり；
各Ｒ’は独立して、水素または必要に応じて置換されたＣ１〜６脂肪族であり；
Ｒ”は、水素または−ＯＲであり；
Ｗは、−Ｏ−、−ＮＨ−、−Ｓ−、−ＣＨ２−、または−Ｃ（Ｏ）−であり；そして
ｍおよびｐは各々独立して、０〜４であり；
ここで：
（ａ）ＲｙがＣｌでありかつ環Ｂがモルホリンでパラ置換されたフェニルである場合、Ｒ１は
【化６２５】
2016509012.tif 000720
ではなく；
（ｂ）ＲｙがＣｌでありかつ環Ｂがメトキシで二置換されたフェニルである場合、Ｒ１は
【化６２６】
2016509012.tif 000721
ではなく；
（ｃ）ＲｙがＣｌでありかつ環Ｂが独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される１個〜５個のヘテロ原子を有する７員〜１２員の二環式の飽和もしくは部分不飽和の複素環式環である場合、Ｒ１は
【化６２７】
2016509012.tif 000722
ではなく；あるいは
（ｄ）ＲｙがＦでありかつ環Ｂがメトキシで三置換されたフェニルである場合、Ｒ１は
【化６２８】
2016509012.tif 000723
ではない、
化合物またはその薬学的に受容可能な塩。
【請求項２】
環Ａは
【化６２９】
2016509012.tif 000724
である、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
環Ａは
【化６３０】
2016509012.tif 000725
である、請求項１に記載の化合物。
【請求項４】
各Ｒ２は独立して、水素、Ｆ、Ｃｌ、Ｍｅ、ＣＦ３、またはＯＭｅである、請求項１に記載の化合物。
【請求項５】
環Ｂは：
【化６３１】
2016509012.tif 000726
から選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項６】
各Ｒ３は独立して、必要に応じて置換されたＣ１〜６脂肪族である、請求項５に記載の化合物。
【請求項７】
１個のＲ３は−Ｃｙである、請求項５に記載の化合物。
【請求項８】
各Ｒ３は独立して、ハロゲン、−ＯＲ、−ＳＲ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＳＯ２Ｒ、−ＳＯＲ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ、−ＣＯ２Ｒ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、−ＮＲＣ（Ｏ）Ｒ、−ＮＲＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、−ＮＲＳＯ２Ｒ、または−Ｎ（Ｒ）２である、請求項５に記載の化合物。
【請求項９】
各Ｒ３は独立して、−Ｍｅ、−Ｅｔ、−ｔ−Ｂｕ、−ＣＨ２ＯＨ、−ＣＦ３、−（ＣＨ２）３ＮＨＢｏｃ、−（ＣＨ２）３ＮＨ２、−ＣＮ、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−ＯＨ、−ＯＭｅ、−ＯＥｔ、−ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＭｅ、−ＮＨＣＨ２ＣＨ２ＯＭｅ、−ＯＣＨ２Ｆ、−ＯＣＨＦ２、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨ２ＣＣＨ、−ＮＨ（Ｍｅ）、または−Ｐ（Ｏ）（Ｍｅ）２である、請求項５に記載の化合物。
【請求項１０】
Ｒ３は、必要に応じて置換された環であり、該環は、ピペラジニル、ピペリジニル、プリニル、ピラニル、ピラジニル、ピラゾリジニル、ピラゾリニル、ピラゾリル、ピリダジニル、ピリジニル、ピリジル、ピリミジニル、ピロリジニル、ピロリニル、モルホリニル、またはチオモルホリニル、またはアゼチジニルから選択される、請求項５に記載の化合物。
【請求項１１】
前記環は、Ｍｅ、Ｅｔ、ＯＨ、Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、またはＣ（Ｏ）Ｍｅで置換されている、請求項１０に記載の化合物。
【請求項１２】
各Ｒ３は独立して、
【化６３２】
2016509012.tif 000727
【化６３３】
2016509012.tif 000728
である、請求項５に記載の化合物。
【請求項１３】
各Ｒ３は独立して、−Ｍｅ、−ＯＭｅ、−ＮＨＣＨ２ＣＨ２ＯＭｅ、
【化６３４】
2016509012.tif 000729
である、請求項５に記載の化合物。
【請求項１４】
ＷはＮＨである、請求項１に記載の化合物。
【請求項１５】
ＷはＯである、請求項１に記載の化合物。
【請求項１６】
前記化合物は、式Ｉ−ａ、Ｉ−ｂ、Ｉ−ｃ、Ｉ−ｄ、Ｉ−ｅ、Ｉ−ｆ、Ｉ−ｇ、Ｉ−ｈ、Ｉ−ｊ、もしくはＩ−ｋ：
【化６３５】
2016509012.tif 000730
【化６３６】
2016509012.tif 000731
の化合物またはその薬学的に受容可能な塩である、請求項１に記載の化合物。
【請求項１７】
Ｒｙはハロ脂肪族である、請求項１〜１６のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１８】
Ｒｙは−ＣＦ３である、請求項１７に記載の化合物。
【請求項１９】
Ｒｙはハロゲンである、請求項１〜１６のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項２０】
Ｒｙは−Ｃｌである、請求項１９に記載の化合物。
【請求項２１】
前記化合物は、式ＶＩＩＩ：
【化６３７】
2016509012.tif 000732
の化合物またはその薬学的に受容可能な塩である、請求項１に記載の化合物。
【請求項２２】
前記化合物は、式ＶＩＩＩ−ａ、ＶＩＩＩ−ｂ、ＶＩＩＩ−ｃ、もしくはＶＩＩＩ−ｄ：
【化６３８】
2016509012.tif 000733
のいずれか化合物またはその薬学的に受容可能な塩である、請求項２１に記載の化合物。
【請求項２３】
Ｒｙはハロ脂肪族である、請求項２１または２２に記載の化合物。
【請求項２４】
Ｒｙは−ＣＦ３である、請求項２３に記載の化合物。
【請求項２５】
Ｒｙはハロゲンである、請求項２１または２２に記載の化合物。
【請求項２６】
Ｒｙは−Ｃｌである、請求項２３に記載の化合物。
【請求項２７】
少なくとも１個のＲ３は−ＯＭｅである、請求項２１〜２６のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項２８】
Ｒ１は−Ｌ−Ｙであり、ここで：
Ｌは、二価のＣ２〜８の直鎖もしくは分枝鎖の炭化水素鎖であり、ここでＬは、少なくとも１個の二重結合を有し、そしてＬの１個または２個のさらなるメチレン単位は、−ＮＲＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ−、−Ｎ（Ｒ）ＳＯ２−、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ）−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、−ＳＯ２−、−ＯＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、シクロプロピレン、−Ｏ−、−Ｎ（Ｒ）−、または−Ｃ（Ｏ）−によって必要に応じて独立して置き換えられており；
Ｙは、水素、必要に応じてオキソ、ハロゲン、ＮＯ２、もしくはＣＮで置換されたＣ１〜６脂肪族、または独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される０個〜３個のヘテロ原子を有する３員〜１０員の単環式もしくは二環式の、飽和、部分不飽和、もしくはアリールの環であり、ここで該環は、１個〜４個のＲｅ基で置換されており；そして
各Ｒｅは独立して、−Ｑ−Ｚ、オキソ、ＮＯ２、ハロゲン、ＣＮ、適切な脱離基、または必要に応じてオキソ、ハロゲン、ＮＯ２、もしくはＣＮで置換されたＣ１〜６脂肪族から選択され、ここで：
Ｑは、共有結合、または二価のＣ１〜６の飽和もしくは不飽和の、直鎖もしくは分枝鎖の炭化水素鎖であり、ここでＱの１個または２個のメチレン単位は、−Ｎ（Ｒ）−、−Ｓ−、−Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）−、−ＯＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＳＯ−、または−ＳＯ２−、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）−、−Ｎ（Ｒ）ＳＯ２−、または−ＳＯ２Ｎ（Ｒ）−によって必要に応じて独立して置き換えられており；そして
Ｚは、水素または必要に応じてオキソ、ハロゲン、ＮＯ２、もしくはＣＮで置換されたＣ１〜６脂肪族である、
請求項１に記載の化合物。
【請求項２９】
Ｌは、二価のＣ２〜８の直鎖もしくは分枝鎖の炭化水素鎖であり、ここでＬは、少なくとも１個の二重結合を有し、そしてＬの少なくとも１個のメチレン単位は、−Ｃ（Ｏ）−、−ＮＲＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ−、−Ｎ（Ｒ）ＳＯ２−、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ）−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、−ＳＯ２−、−ＯＣ（Ｏ）−、または−Ｃ（Ｏ）Ｏ−によって置き換えられており、そしてＬの１個または２個のさらなるメチレン単位は、シクロプロピレン、−Ｏ−、−Ｎ（Ｒ）−、または−Ｃ（Ｏ）−によって必要に応じて独立して置き換えられており；そして
Ｙは、水素または必要に応じてオキソ、ハロゲン、ＮＯ２、もしくはＣＮで置換されたＣ１〜６脂肪族である、
請求項２８に記載の化合物。
【請求項３０】
Ｌは、二価のＣ２〜８の直鎖もしくは分枝鎖の炭化水素鎖であり、ここでＬは、少なくとも１個の二重結合を有し、そしてＬの少なくとも１個のメチレン単位は、−Ｃ（Ｏ）−によって置き換えられており、そしてＬの１個または２個のさらなるメチレン単位は、シクロプロピレン、−Ｏ−、−Ｎ（Ｒ）−、または−Ｃ（Ｏ）−によって必要に応じて独立して置き換えられている、請求項２９に記載の化合物。
【請求項３１】
Ｌは、二価のＣ２〜８の直鎖もしくは分枝鎖の炭化水素鎖であり、ここでＬは、少なくとも１個の二重結合を有し、そしてＬの少なくとも１個のメチレン単位は、−ＯＣ（Ｏ）−によって置き換えられている、請求項３０に記載の化合物。
【請求項３２】
Ｌは、−ＮＲＣ（Ｏ）ＣＨ＝ＣＨ−、−ＮＲＣ（Ｏ）ＣＨ＝ＣＨＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）−、−ＮＲＣ（Ｏ）ＣＨ＝ＣＨＣＨ２Ｏ−、−ＣＨ２ＮＲＣ（Ｏ）ＣＨ＝ＣＨ−、−ＮＲＳＯ２ＣＨ＝ＣＨ−、−ＮＲＳＯ２ＣＨ＝ＣＨＣＨ２−、−ＮＲＣ（Ｏ）（Ｃ＝Ｎ２）−、−ＮＲＣ（Ｏ）（Ｃ＝Ｎ２）Ｃ（Ｏ）−、−ＮＲＣ（Ｏ）Ｃ（＝ＣＨ２）ＣＨ２−、−ＣＨ２ＮＲＣ（Ｏ）−、−ＣＨ２ＣＨ２ＮＲＣ（Ｏ）−、または−ＣＨ２ＮＲＣ（Ｏ）シクロプロピレン−であり；ここでＲは、Ｈまたは必要に応じて置換されたＣ１〜６脂肪族であり；そしてＹは、水素または必要に応じてオキソ、ハロゲン、ＮＯ２、もしくはＣＮで置換されたＣ１〜６脂肪族である、請求項２９に記載の化合物。
【請求項３３】
Ｌは、−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ＝ＣＨ−、−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ＝ＣＨＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）−、−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ＝ＣＨＣＨ２Ｏ−、−ＣＨ２ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ＝ＣＨ−、−ＮＨＳＯ２ＣＨ＝ＣＨ−、−ＮＨＳＯ２ＣＨ＝ＣＨＣＨ２−、−ＮＨＣ（Ｏ）（Ｃ＝Ｎ２）−、−ＮＨＣ（Ｏ）（Ｃ＝Ｎ２）Ｃ（Ｏ）−、または−ＮＨＣ（Ｏ）Ｃ（＝ＣＨ２）ＣＨ２−、−ＣＨ２ＮＨＣ（Ｏ）−、−ＣＨ２ＣＨ２ＮＨＣ（Ｏ）−、または−ＣＨ２ＮＨＣ（Ｏ）シクロプロピレン−である、請求項３２に記載の化合物。
【請求項３４】
Ｌは、二価のＣ２〜８の直鎖もしくは分枝鎖の炭化水素鎖であり、ここでＬは、少なくとも１個のアルキリデニル二重結合を有し、そしてＬの少なくとも１個のメチレン単位は、−Ｃ（Ｏ）−、−ＮＲＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ−、−Ｎ（Ｒ）ＳＯ２−、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ）−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、−ＳＯ２−、−ＯＣ（Ｏ）−、または−Ｃ（Ｏ）Ｏ−によって置き換えられており、そしてＬの１個または２個のさらなるメチレン単位は、シクロプロピレン、−Ｏ−、−Ｎ（Ｒ）−、または−Ｃ（Ｏ）−によって必要に応じて独立して置き換えられている、請求項２９に記載の化合物。
【請求項３５】
Ｒ１は−Ｌ−Ｙであり、ここで：
Ｌは、二価のＣ２〜８の直鎖もしくは分枝鎖の炭化水素鎖であり、ここでＬは、少なくとも１個の三重結合を有し、そしてＬの１個または２個のさらなるメチレン単位は、−ＮＲＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ−、−Ｎ（Ｒ）ＳＯ２−、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ）−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、−ＳＯ２−、−ＯＣ（Ｏ）−、または−Ｃ（Ｏ）Ｏ−によって必要に応じて独立して置き換えられており、
Ｙは、水素、必要に応じてオキソ、ハロゲン、ＮＯ２、もしくはＣＮで置換されたＣ１〜６脂肪族、または独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される０個〜３個のヘテロ原子を有する３員〜１０員の単環式もしくは二環式の、飽和、部分不飽和、もしくはアリールの環であり、ここで該環は、１個〜４個のＲｅ基で置換されており；そして
各Ｒｅは独立して、−Ｑ−Ｚ、オキソ、ＮＯ２、ハロゲン、ＣＮ、適切な脱離基、または必要に応じてオキソ、ハロゲン、ＮＯ２、もしくはＣＮで置換されたＣ１〜６脂肪族から選択され、ここで：
Ｑは、共有結合、または二価のＣ１〜６の飽和もしくは不飽和の、直鎖もしくは分枝鎖の炭化水素鎖であり、ここでＱの１個または２個のメチレン単位は、−Ｎ（Ｒ）−、−Ｓ−、−Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）−、−ＯＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＳＯ−、または−ＳＯ２−、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）−、−Ｎ（Ｒ）ＳＯ２−、または−ＳＯ２Ｎ（Ｒ）−によって必要に応じて独立して置き換えられており；そして
Ｚは、水素または必要に応じてオキソ、ハロゲン、ＮＯ２、もしくはＣＮで置換されたＣ１〜６脂肪族である、
請求項１に記載の化合物。
【請求項３６】
Ｙは、水素または必要に応じてオキソ、ハロゲン、ＮＯ２、もしくはＣＮで置換されたＣ１〜６脂肪族である、請求項３５に記載の化合物。
【請求項３７】
Ｌは、−Ｃ≡Ｃ−、−Ｃ≡ＣＣＨ２Ｎ（イソプロピル）−、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｃ≡ＣＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ２−Ｃ≡Ｃ−ＣＨ２−、−Ｃ≡ＣＣＨ２Ｏ−、−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）Ｃ≡Ｃ−、−Ｃ（Ｏ）Ｃ≡Ｃ−、または−ＣＨ２ＯＣ（＝Ｏ）Ｃ≡Ｃ−である、請求項３６に記載の化合物。
【請求項３８】
Ｒ１は−Ｌ−Ｙであり、ここで：
Ｌは、二価のＣ２〜８の直鎖もしくは分枝鎖の炭化水素鎖であり、ここでＬの１個のメチレン単位は、シクロプロピレンによって置き換えられており、そしてＬの１個または２個のさらなるメチレン単位は独立して、−ＮＲＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ−、−Ｎ（Ｒ）ＳＯ２−、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ）−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、−ＳＯ２−、−ＯＣ（Ｏ）−、または−Ｃ（Ｏ）Ｏ−によって置き換えられており；
Ｙは、水素、必要に応じてオキソ、ハロゲン、ＮＯ２、もしくはＣＮで置換されたＣ１〜６脂肪族、または独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される０個〜３個のヘテロ原子を有する３員〜１０員の単環式もしくは二環式の、飽和、部分不飽和、もしくはアリールの環であり、ここで該環は、１個〜４個のＲｅ基で置換されており；そして
各Ｒｅは独立して、−Ｑ−Ｚ、オキソ、ＮＯ２、ハロゲン、ＣＮ、適切な脱離基、または必要に応じてオキソ、ハロゲン、ＮＯ２、もしくはＣＮで置換されたＣ１〜６脂肪族から選択され、ここで：
Ｑは、共有結合、または二価のＣ１〜６の飽和もしくは不飽和の、直鎖もしくは分枝鎖の炭化水素鎖であり、ここでＱの１個または２個のメチレン単位は、−Ｎ（Ｒ）−、−Ｓ−、−Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）−、−ＯＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＳＯ−、または−ＳＯ２−、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）−、−Ｎ（Ｒ）ＳＯ２−、または−ＳＯ２Ｎ（Ｒ）−によって必要に応じて独立して置き換えられており；そして
Ｚは、水素または必要に応じてオキソ、ハロゲン、ＮＯ２、もしくはＣＮで置換されたＣ１〜６脂肪族である、
請求項１に記載の化合物。
【請求項３９】
Ｒ１は−Ｌ−Ｙであり、ここで：
Ｌは、共有結合、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）−、または二価のＣ１〜８の飽和もしくは不飽和の、直鎖もしくは分枝鎖の炭化水素鎖であり；そして
Ｙは、以下の（ｉ）〜（ｘｖｉｉ）：
（ｉ）オキソ、ハロゲン、ＮＯ２、もしくはＣＮで置換されたＣ１〜６アルキル；
（ｉｉ）必要に応じてオキソ、ハロゲン、ＮＯ２、もしくはＣＮで置換されたＣ２〜６アルケニル；または
（ｉｉｉ）必要に応じてオキソ、ハロゲン、ＮＯ２、もしくはＣＮで置換されたＣ２〜６アルキニル；または
（ｉｖ）酸素もしくは窒素から選択される１個のヘテロ原子を有する飽和３員〜４員複素環式環であって、ここで該環は、１個〜２個のＲｅ基で置換されているもの；または
（ｖ）酸素もしくは窒素から選択される１個〜２個のヘテロ原子を有する飽和５員〜６員複素環式環であって、ここで該環は、１個〜４個のＲｅ基で置換されているもの；または
（ｖｉ）
【化６３９】
2016509012.tif 000734
であって、ここで各Ｒ、Ｑ、Ｚ；または
（ｖｉｉ）飽和３員〜６員炭素環式環であって、ここで該環は、１個〜４個のＲｅ基で置換されているもの；または
（ｖｉｉｉ）独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される０個〜３個のヘテロ原子を有する部分不飽和３員〜６員単環式環であって、ここで該環は、１個〜４個のＲｅ基で置換されているもの；または
（ｉｘ）部分不飽和３員〜６員炭素環式環であって、ここで該環は、１個〜４個のＲｅ基で置換されているもの；
（ｘ）
【化６４０】
2016509012.tif 000735
；または
（ｘｉ）独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される１個〜２個のヘテロ原子を有する部分不飽和４員〜６員複素環式環であって、ここで該環は、１個〜４個のＲｅ基で置換されているもの；または
（ｘｉｉ）
【化６４１】
2016509012.tif 000736
；または
（ｘｉｉｉ）０個〜２個の窒素を有する６員芳香環であって、ここで該環は、１個〜４個のＲｅ基で置換されているもの；または
（ｘｉｖ）
【化６４２】
2016509012.tif 000737
であって、ここで各Ｒｅは、上で定義され、そして本明細書中に記載されるとおりであるもの；または
（ｘｖ）独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される１個〜３個のヘテロ原子を有する５員ヘテロアリール環であって、ここで該環は、１個〜３個のＲｅ基で置換されているもの；または
（ｘｖｉ）
【化６４３】
2016509012.tif 000738
；
（ｘｖｉｉ）独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される０個〜３個のヘテロ原子を有する８員〜１０員の二環式の飽和、部分不飽和、もしくはアリールの環であって、ここで該環は、１個〜４個のＲｅ基で置換されているもの；
から選択され；ここで：
各Ｒ基は独立して、水素または必要に応じて置換された基であり、該基は、Ｃ１〜６脂肪族、フェニル、独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される１個〜２個のヘテロ原子を有する４員〜７員の複素環式環、または独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される１個〜４個のヘテロ原子を有する５員〜６員の単環式ヘテロアリール環から選択され；
各Ｒｅは独立して、−Ｑ−Ｚ、オキソ、ＮＯ２、ハロゲン、ＣＮ、適切な脱離基、または必要に応じてオキソ、ハロゲン、ＮＯ２、もしくはＣＮで置換されたＣ１〜６脂肪族から選択され、ここで：
Ｑは、共有結合、または二価のＣ１〜６の飽和もしくは不飽和の、直鎖もしくは分枝鎖の炭化水素鎖であり、ここでＱの１個または２個のメチレン単位は、−Ｎ（Ｒ）−、−Ｓ−、−Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）−、−ＯＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＳＯ−、または−ＳＯ２−、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）−、−Ｎ（Ｒ）ＳＯ２−、または−ＳＯ２Ｎ（Ｒ）−によって必要に応じて独立して置き換えられており；そして
Ｚは、水素または必要に応じてオキソ、ハロゲン、ＮＯ２、もしくはＣＮで置換されたＣ１〜６脂肪族である、
請求項１に記載の化合物。
【請求項４０】
Ｌは、共有結合、−ＣＨ２−、−ＮＨ−、−Ｃ（Ｏ）−、−ＣＨ２ＮＨ−、−ＮＨＣＨ２−、−ＮＨＣ（Ｏ）−、−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ２ＯＣ（Ｏ）−、−ＣＨ２ＮＨＣ（Ｏ）−、−ＮＨＳＯ２−、−ＮＨＳＯ２ＣＨ２−、−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ２ＯＣ（Ｏ）−、または−ＳＯ２ＮＨ−である、請求項３９に記載の化合物。
【請求項４１】
Ｌは共有結合である、請求項４０に記載の化合物。
【請求項４２】
Ｙは：
【化６４４】
2016509012.tif 000739
【化６４５】
2016509012.tif 000740
【化６４６】
2016509012.tif 000741
【化６４７】
2016509012.tif 000742
から選択され、ここで各Ｒｅは独立して、ハロゲンから選択される、請求項３９、４０、および４１のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項４３】
Ｒ１は：
【化６４８】
2016509012.tif 000743
【化６４９】
2016509012.tif 000744
【化６５０】
2016509012.tif 000745
【化６５１】
2016509012.tif 000746
【化６５２】
2016509012.tif 000747
から選択され、ここで各Ｒｅは独立して、適切な脱離基、ＮＯ２、ＣＮ、またはオキソである、請求項１に記載の化合物。
【請求項４４】
Ｒ１は：
【化６５３】
2016509012.tif 000748
から選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項４５】
表３に記載される化合物から選択される化合物。
【請求項４６】
請求項１に記載の化合物、および薬学的に受容可能なアジュバント、キャリア、またはビヒクルを含有する、組成物。
【請求項４７】
ＥＲＫ１とＥＲＫ２とのうちの一方もしくは両方、またはその変異体の活性を、患者または生物学的サンプルにおいて阻害する方法であって、請求項１に記載の化合物を、該患者に投与する工程、または該生物学的サンプルと接触させる工程を包含する、方法。
【請求項４８】
前記ＥＲＫ１とＥＲＫ２とのうちの一方もしくは両方、またはその変異体の活性は、不可逆的に阻害される、請求項４７に記載の方法。
【請求項４９】
前記ＥＲＫ１とＥＲＫ２とのうちの一方もしくは両方、またはその変異体の活性は、ＥＲＫ１のＣｙｓ  １８３を共有結合により修飾することによって不可逆的に阻害される、請求項４８に記載の方法。
【請求項５０】
前記ＥＲＫ１とＥＲＫ２とのうちの一方もしくは両方、またはその変異体の活性は、ＥＲＫ２のＣｙｓ  １６６を共有結合により修飾することによって不可逆的に阻害される、請求項４８に記載の方法。
【請求項５１】
前記ＥＲＫ１とＥＲＫ２とのうちの一方もしくは両方、またはその変異体の活性は、ＥＲＫ１のＣｙｓ  １８３およびＥＲＫ２のＣｙｓ  １６６を共有結合により修飾することによって不可逆的に阻害される、請求項４８に記載の方法。
【請求項５２】
ＥＲＫ１とＥＲＫ２とのうちの一方または両方により媒介される疾患、障害、または状態の処置を必要とする患者において、該ＥＲＫ１とＥＲＫ２とのうちの一方または両方により媒介される疾患、障害、または状態を処置する方法であって、該患者に請求項１に記載の化合物を投与する工程を包含する、方法。
【請求項５３】
Ｒａｆ阻害剤およびＭｅｋ阻害剤に対する薬物耐性を克服する方法であって、患者に、請求項１に記載の、ＥＲＫ１とＥＲＫ２とのうちの一方または両方の阻害剤化合物を投与する工程を包含する、方法。
【請求項５４】
前記疾患、障害、または状態は、がん、腫瘍、または新生物性障害である、請求項５２に記載の方法。
【請求項５５】
前記疾患、障害、または状態は、乳がん、グリア芽細胞腫、肺がん、頭部および頚部のがん、結腸直腸がん、膀胱がん、非小細胞肺がん、扁平上皮癌、唾液腺癌腫、卵巣癌腫、黒色腫、または膵臓がんから選択される癌腫である、請求項５２に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願の引用
本願は、米国仮出願第６１／７８５，１２６号（２０１３年３月１４日出願）および米国仮出願第６１／７６２，４０８号（２０１３年２月８日出願）に対する優先権を主張する。これらの米国仮出願の各々の全体は、本明細書中に参考として援用される。
発明の技術分野
【０００２】
本発明は、ＥＲＫキナーゼ（例えば、ＥＲＫ１キナーゼとＥＲＫ２キナーゼとのうちの一方もしくは両方）の阻害剤として有用な化合物に関する。本発明は、本発明の化合物を含む薬学的に受容可能な組成物、および前記組成物を様々な障害の治療において使用する方法を含む。
【背景技術】
【０００３】
発明の背景
新規な治療薬の探求は、疾患に関係する酵素および他の生体分子の構造の理解が進むことによって、最近著しく助長されている。広範囲な研究対象となっている酵素の１つの重要な部類がプロテインキナーゼである。
【０００４】
プロテインキナーゼは、細胞内での様々なシグナル伝達過程の制御に関与する構造的に関連した酵素の大きなファミリーを構成する。その構造および触媒的機能を保持していることから、プロテインキナーゼは共通する先祖遺伝子から発生していると考えられる。ほとんどすべてのキナーゼは、類似した２５０〜３００個のアミノ酸触媒ドメインを含む。キナーゼは、それらがリン酸化する基質（例えば、タンパク質−チロシン、タンパク質−セリン／スレオニン、脂質等）によって複数のファミリーに分類することができる。
【０００５】
腫瘍の増殖、進行、および転移に関与するプロセスは、がん細胞内で活性化されるシグナル伝達経路によって媒介される。ＥＲＫ経路は、哺乳動物細胞増殖を調節する際に、リガンドに結合した細胞表面チロシンキナーゼレセプター（例えば、ｅｒｂＢファミリー、ＰＤＧＦ、ＦＧＦ、およびＶＥＧＦレセプターチロシンキナーゼ）からの細胞外シグナルを中継することによって、中心的な役割を果たす。ＥＲＫ経路の活性化は、Ｒａｓの活性化で開始するリン酸化事象のカスケードを介する。Ｒａｓの活性化は、Ｒａｆ（セリン−トレオニンキナーゼ）の漸増および活性化をもたらす。次いで、活性化Ｒａｆは、ＭＥＫ１／２をリン酸化させて活性化させ、これは次いで、ＥＲＫ１とＥＲＫ２とのうちの一方もしくは両方をリン酸化させて活性化させる。活性化されると、ＥＲＫ１とＥＲＫ２とのうちの一方もしくは両方は、多数の細胞事象（細胞骨格変化および転写活性化が挙げられる）に関与する数種の下流の標的をリン酸化する。このＥＲＫ／ＭＡＰＫ経路は、細胞増殖のための最も重要なものの１つであり、ＥＲＫ／ＭＡＰＫ経路は、多くの腫瘍において頻繁に活性化されると考えられている。ＥＲＫ１とＥＲＫ２とのうちの一方もしくは両方の上流にあるＲａｓ遺伝子は、数種のがん（結腸直腸、黒色腫、乳房および膵臓の腫瘍が挙げられる）において変異する。高いＲａｓ活性は、多くのヒト腫瘍において、上昇したＥＲＫ活性を伴う。さらに、ＢＲＡＦ（Ｒａｆファミリーのセリン−トレオニンキナーゼ）の変異は、増大したキナーゼ活性に関連する。ＢＲＡＦの変異は、黒色腫（６０％）、甲状腺がん（４０％超）および結腸直腸がんにおいて同定されている。
【０００６】
多くの疾患が、上記したようなプロテインキナーゼ媒介事象によって引き起こされる異常細胞応答に関係する。したがって、治療薬として有用なプロテインキナーゼ阻害剤を見出すことが依然として必要である。
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【０００７】
発明の要旨
本発明の化合物およびその薬学的に受容可能な組成物は、ＥＲＫ１とＥＲＫ２とのうちの一方もしくは両方の阻害剤として有効であることが、現在見出されている。このような化合物は、一般式Ｉ：
【化１】
2016509012.tif 000002
またはその薬学的に受容可能な塩またはその薬学的に受容可能な塩を有し、ここで環Ａ、環Ｂ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒｙ、Ｗ、ｍ、およびｐの各々は、上記式に関して、本明細書中の実施形態で定義および記載されるとおりである。特定の実施形態において、Ｒ１は弾頭基である。
【０００８】
本発明の化合物およびその薬学的に受容可能な組成物は、プロテインキナーゼ媒介事象によって引き起こされる異常細胞応答に付随する様々な疾患、障害または状態を治療するのに有用である。このような疾患、障害または状態には本明細書で説明するものが含まれる。
【０００９】
本発明で提供する化合物は、生物学的および病理学的現象におけるキナーゼの研究；このようなキナーゼによって媒介される細胞内シグナル伝達経路の研究；新規なキナーゼ阻害剤の比較評価にも有用である。
【図面の簡単な説明】
【００１０】
【図１】図１は、ＥＲＫ１のアミノ酸配列である配列番号１を提供する。
【００１１】
【図２】図２は、ＥＲＫ２のアミノ酸配列である配列番号３を提供する。
【発明を実施するための形態】
【００１２】
特定の実施形態の詳細な説明
１．本発明の化合物の一般的な説明：
特定の実施形態において、本発明は、ＥＲＫ１とＥＲＫ２とのうちの一方もしくは両方、およびその結合体の不可逆的阻害剤を提供する。いくつかの実施形態において、このような化合物としては、本明細書中に記載される式の化合物またはその薬学的に受容可能な塩が挙げられ、ここで各可変物は、本明細書中で定義および記載されるとおりである。
２．化合物および定義：
【００１３】
本発明の化合物には、上記に概説されており、本明細書で開示する部類、下位部類および種類でさらに示されるものが含まれる。本明細書で用いるように、別段の表示がない限り、以下の定義が適用されるものとする。本発明のために、化学元素は、Ｈａｎｄｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ａｎｄ  Ｐｈｙｓｉｃｓ、７５ｔｈ  Ｅｄの元素周期表、ＣＡＳ版によって特定される。さらに、有機化学の一般的原理は、「Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ」、Ｔｈｏｍａｓ  Ｓｏｒｒｅｌｌ、Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  Ｂｏｏｋｓ、Ｓａｕｓａｌｉｔｏ：１９９９年、および「Ｍａｒｃｈ’ｓ  Ａｄｖａｎｃｅｄ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ」、５ｔｈ  Ｅｄ．、Ｅｄ．：Ｓｍｉｔｈ、Ｍ．  Ｂ．  ａｎｄ  Ｍａｒｃｈ、Ｊ．、Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ、Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ：２００１年に記載されている。これらの内容全体を参照により本明細書に組み込む。
【００１４】
本明細書で用いる「脂肪族」または「脂肪族基」という用語は、完全に飽和しているかまたは１個もしくは複数の不飽和単位を含む直鎖状（すなわち、非分岐状）もしくは分岐状の置換もしくは非置換炭化水素鎖、あるいは、その分子の残りと単一の結合点を有する完全に飽和しているかまたは１個もしくは複数の不飽和単位を含むが、芳香族ではない、単環式炭化水素または二環式炭化水素（本明細書では「炭素環」、「炭素環式」、「炭素環式」または「シクロアルキル」とも称する）を意味する。別段の指定のない限り、脂肪族基は１〜６個の脂肪族炭素原子を含む。いくつかの実施形態では、脂肪族基は１〜５個の脂肪族炭素原子を含む。他の実施形態では、脂肪族基は１〜４個の脂肪族炭素原子を含む。さらに他の実施形態では、脂肪族基は１〜３個の脂肪族炭素原子を含み、さらに他の実施形態では、脂肪族基は１〜２個の脂肪族炭素原子を含む。いくつかの実施形態では、「炭素環式」（または「脂環式」もしくは「炭素環」もしくは「シクロアルキル」）は、その分子の残りと単一の結合点を有する完全に飽和しているかまたは１個もしくは複数の不飽和単位を含むが、芳香族ではない単環式Ｃ３〜Ｃ８炭化水素を指す。適切な脂肪族基には、これらに限定されないが、直鎖状もしくは分岐状の置換または非置換アルキル、アルケニル、アルキニル基およびその組合せ、例えば（シクロアルキル）アルキル、（シクロアルケニル）アルキルまたは（シクロアルキル）アルケニルが含まれる。
【００１５】
本明細書中で使用される場合、用語「橋架けした二環式」とは、少なくとも１個の橋を有する、飽和または部分不飽和の任意の二環式環系（すなわち、炭素環式または複素環式）をいう。ＩＵＰＡＣにより定義されるように、「橋」とは、２個の橋頭を接続する、複数の原子の非分枝鎖、または１個の原子もしくは原子価結合であり、ここで「橋頭」とは、３個または３個より多くの骨格原子（水素以外）に結合している、その環系の任意の骨格原子である。いくつかの実施形態において、橋架けした二環式基は、７個〜１２個の環原子、および独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される０個〜４個のヘテロ原子を有する。このような橋架けした二環式基は、当該分野において周知であり、そして以下に記載される基が挙げられ、ここで各基は、その分子の残部に、任意の置換可能な炭素原子または窒素原子において結合する。他に特定されない限り、橋架けした二環式基は、脂肪族基について記載されたような１個または１個より多くの置換基で、必要に応じて置換される。さらに、または代替的に、橋架けした二環式基の任意の置換可能な窒素は、必要に応じて置換される。例示的な橋架けした二環式としては：
【化２】
2016509012.tif 000003
【化３】
2016509012.tif 000004
【００１６】
「低級アルキル」という用語は、Ｃ１〜４直鎖状または分岐状アルキル基を指す。低級アルキル基の例は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチルおよびｔｅｒｔ−ブチルである。
【００１７】
「低級ハロアルキル」という用語は、１個もしくは複数のハロゲン原子で置換されているＣ１〜４直鎖状または分岐状アルキル基を指す。
【００１８】
「ヘテロ原子」という用語は、酸素、硫黄、窒素、リンまたはケイ素（窒素、硫黄、リンまたはケイ素の任意の酸化形態；任意の塩基性窒素の四級化形態；または、複素環の置換可能な窒素、例えばＮ（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピロリルなどの）、ＮＨ（ピロリジニルなどの）またはＮＲ＋（Ｎ置換ピロリジニルなどの）を含む）の１つまたは複数を意味する。
【００１９】
本明細書で用いる「不飽和」という用語は、ある部分が１つまたは複数の不飽和単位を有することを意味する。
【００２０】
本明細書で用いる「二価のＣ１〜８（またはＣ１〜６）の飽和もしくは不飽和、直鎖状もしくは分岐状の炭化水素鎖」という用語は、本明細書で定義するような直鎖状または分岐状の二価のアルキレン、アルケニレンおよびアルキニレン鎖を指す。
【００２１】
「アルキレン」という用語は二価のアルキル基を指す。「アルキレン鎖」は、ポリメチレン基、すなわち−（ＣＨ２）ｎ−（ｎは正の整数、好ましくは１〜６、１〜４、１〜３、１〜２または２〜３である）である。置換アルキレン鎖は、１つまたは複数のメチレン水素原子が置換基で置き換えられたポリメチレン基である。適切な置換基には、置換脂肪族基について以下に説明するものが含まれる。
【００２２】
「アルケニレン」という用語は、二価のアルケニル基を指す。置換アルケニレン鎖は、その１つまたは複数の水素原子が置換基で置き換えられている、少なくとも１つの二重結合を含むポリメチレン基である。適切な置換基には、置換脂肪族基について以下に説明するものが含まれる。
【００２３】
本明細書で用いる「シクロプロピレニル」という用語は、以下の構造：
【化４】
2016509012.tif 000005
の二価のシクロプロピル基を指す。
【００２４】
「ハロゲン」という用語は、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩを意味する。
【００２５】
単独か、または「アラルキル」、「アラルコキシ」または「アリールオキシアルキル」のようなより大きな部分の一部として用いられる「アリール」という用語は、合計５〜１４の環員を有しており、その環系中の少なくとも１つの環が芳香族であり、環系中の各環が３〜７環員を含む単環式または二環式の環系を指す。「アリール」という用語は、「アリール環」という用語と互換的に用いることができる。本発明の特定の実施形態では、「アリール」は、芳香環系を指し、そして例示的な基は、フェニル、ビフェニル、ナフチル、アントラシルなどを含み、１つまたは複数の置換基を担持していてよい。本明細書で用いるような、芳香環が、インダニル、フタリミジル、ナフチミジル、フェナントリジニルまたはテトラヒドロナフチルなどの１つまたは複数の非芳香環と縮合している基も、やはり「アリール」という用語の範囲に含まれる。
【００２６】
「ヘテロアリール」、および単独か、またはより大きな部分の一部として用いる「ヘテロアル−」という用語、例えば「ヘテロアラルキル」または「ヘテロアラルコキシ」は、５〜１０個の環原子、好ましくは５、６または９個の環原子を有し；かつ環状配列中に共有された６、１０または１４個のπ電子を有し；炭素原子に加えて、１〜５個のヘテロ原子を有する基を指す。「ヘテロ原子」という用語、窒素、酸素または硫黄を指し、窒素または硫黄の任意の酸化形態および塩基性窒素の任意の四級化形態を含む。例示的なヘテロアリール基には、チエニル、フラニル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、オキサジアゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、チアジアゾリル、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、インドリジニル、プリニル、ナフチリジニルおよびプテリジニルが含まれる。本明細書で用いる「ヘテロアリール」および「ヘテロアル−」という用語は、複素芳香環が１つまたは複数のアリール環、脂環式環またはヘテロシクリル環と縮合しており、そのラジカルまたは結合点が複素芳香環上にある基も含む。例示的な基には、インドリル、イソインドリル、ベンゾチエニル、ベンゾフラニル、ジベンゾフラニル、インダゾリル、ベンズイミダゾリル、ベンズチアゾリル、キノリル、イソキノリル、シンノリニル、フタラジニル、キナゾリニル、キノキサリニル、４Ｈ−キノリジニル、カルバゾリル、アクリジニル、フェナジニル、フェノチアジニル、フェノキサジニル、テトラヒドロキノリニル、テトラヒドロイソキノリニルおよびピリド［２，３−ｂ］−１，４−オキサジン−３（４Η）−オンが含まれる。ヘテロアリール基は単環式または二環式であってよい。「ヘテロアリール」という用語は、「ヘテロアリール環」、「ヘテロアリール基」または「複素芳香族」という用語（これらの用語のいずれも、必要に応じて置換された環を含む）と互換的に用いることができる。「ヘテロアラルキル」という用語は、そのアルキルおよびヘテロアリール部が独立に必要に応じて置換されている、ヘテロアリールで置換されたアルキル基を指す。
【００２７】
本明細書で用いる「複素環」、「ヘテロシクリル」、「複素環ラジカル」および「複素環」という用語は、互換的に用いられ、飽和しているかまたは部分的に不飽和であり、炭素原子に加えて１個もしくは複数、好ましくは１〜４個の上記定義のヘテロ原子を有する安定な５〜７員単環式または７〜１０員の二環式複素環部分を指す。複素環の環原子の関連で用いられる場合、「窒素」という用語は置換された窒素を含む。例としては、酸素、硫黄もしくは窒素から選択される０〜３個のヘテロ原子を有する飽和しているかまたは部分的に不飽和の環において、その窒素は、Ｎ（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピロリルなどの）、ＮＨ（ピロリジニルなどの）または＋ＮＲ（Ｎ置換ピロリジニルなどの）であってよい。
【００２８】
複素環は、安定な構造をもたらすヘテロ原子または炭素原子でのそのペンダント基と結合していてよく、その環原子のいずれかは必要に応じて置換されていてよい。このような飽和しているかまたは部分的に不飽和の複素環ラジカルの例には、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチオフェニルピロリジニル、ピペリジニル、ピロリニル、テトラヒドロキノリニル、テトラヒドロイソキノリニル、デカヒドロキノリニル、オキサゾリジニル、ピペラジニル、ジオキサニル、ジオキソラニル、ジアゼピニル、オキサゼピニル、チアゼピニル、モルホリニルおよびキヌクリジニルが含まれる。「複素環」、「ヘテロシクリル」、「ヘテロシクリル環」、「複素環基」、「複素環部分」および「複素環ラジカル」という用語は、本明細書では互換的に用いられ、ヘテロシクリル環が、そのラジカルまたは結合点がヘテロシクリル環上にある、インドリニル、３Ｈ−インドリル、クロマニル、フェナントリジニルまたはテトラヒドロキノリニルなどの１つまたは複数のアリール環、ヘテロアリール環または脂環式環と縮合している基も含む。ヘテロシクリル基は単環式または二環式であってよい。「ヘテロシクリルアルキル」という用語は、そのアルキルおよびヘテロシクリル部が独立に必要に応じて置換されている、ヘテロシクリルで置換されたアルキル基を指す。
【００２９】
本明細書で用いる「部分的に不飽和（の）」という用語は、少なくとも１つの二重結合または三重結合を含む環部分を指す。「部分的に不飽和（の）」という用語は、複数の不飽和部位を有する環を包含するが、本明細書で定義するアリールまたはヘテロアリール部分は含まないものとする。
【００３０】
本明細書で記載するように、本発明の化合物は「必要に応じて置換された」部分を含むことができる。一般に、「置換（された）」という用語は、「必要に応じて」という用語が先行してもしなくても、指定された部分の１つまたは複数の水素が適切な置換基で置き換えられていることを意味する。「置換（された）」は、その構造から明白であるか明白ではないかのいずれかである、１個または１個より多くの水素に適用される。
【化５】
2016509012.tif 000006
別段の表示のない限り、「必要に応じて置換された」基は、その基のそれぞれの置換可能な位置で適切な置換基を有することができ、所与の任意の構造において２つ以上の位置を、指定された基から選択される２つ以上の置換基で置換できる場合、その置換基はその位置毎に同じであっても異なっていてもよい。本発明で想定される置換基の組合せは、好ましくは安定であるかまたは化学的に実現可能な化合物の形成をもたらすものである。本明細書で用いる「安定な」という用語は、その製造、検出、特定の実施形態では、回収、精製および本明細書で開示する目的の１つまたは複数での使用のための条件にかけても、実質的に変化しない化合物を指す。
【００３１】
「必要に応じて置換された」基の置換可能な炭素原子上の適切な一価置換基は独立に、ハロゲン；−（ＣＨ２）０〜４Ｒ○；−（ＣＨ２）０〜４ＯＲ○；−Ｏ（ＣＨ２）０〜４Ｒ○、−Ｏ−（ＣＨ２）０〜４Ｃ（Ｏ）ＯＲ○；−（ＣＨ２）０〜４ＣＨ（ＯＲ○）２；−（ＣＨ２）０〜４ＳＲ○；Ｒ○で置換されていてよい−（ＣＨ２）０〜４Ｐｈ；Ｒ○で置換されていてよい−（ＣＨ２）０〜４Ｏ（ＣＨ２）０〜１Ｐｈ；Ｒ○で置換されていてよい−ＣＨ＝ＣＨＰｈ；Ｒ○で置換されていてよい−（ＣＨ２）０〜４Ｏ（ＣＨ２）０〜１−ピリジル；−ＮＯ２；−ＣＮ；−Ｎ３；−（ＣＨ２）０〜４Ｎ（Ｒ○）２；−（ＣＨ２）０〜４Ｎ（Ｒ○）Ｃ（Ｏ）Ｒ○；−Ｎ（Ｒ○）Ｃ（Ｓ）Ｒ○；−（ＣＨ２）０〜４Ｎ（Ｒ○）Ｃ（Ｏ）ＮＲ○２；−Ｎ（Ｒ○）Ｃ（Ｓ）ＮＲ○２；−（ＣＨ２）０〜４Ｎ（Ｒ○）Ｃ（Ｏ）ＯＲ○；−Ｎ（Ｒ○）Ｎ（Ｒ○）Ｃ（Ｏ）Ｒ○；−Ｎ（Ｒ○）Ｎ（Ｒ○）Ｃ（Ｏ）ＮＲ○２；−Ｎ（Ｒ○）Ｎ（Ｒ○）Ｃ（Ｏ）ＯＲ○；−（ＣＨ２）０〜４Ｃ（Ｏ）Ｒ○；−Ｃ（Ｓ）Ｒ○；−（ＣＨ２）０〜４Ｃ（Ｏ）ＯＲ○；−（ＣＨ２）０〜４Ｃ（Ｏ）ＳＲ○；−（ＣＨ２）０〜４Ｃ（Ｏ）ＯＳｉＲ○３；−（ＣＨ２）０〜４ＯＣ（Ｏ）Ｒ○；−ＯＣ（Ｏ）（ＣＨ２）０〜４ＳＲ○、ＳＣ（Ｓ）ＳＲ○；−（ＣＨ２）０〜４ＳＣ（Ｏ）Ｒ○；−（ＣＨ２）０〜４Ｃ（Ｏ）ＮＲ○２；−Ｃ（Ｓ）ＮＲ○２；−Ｃ（Ｓ）ＳＲ○；−ＳＣ（Ｓ）ＳＲ○、−（ＣＨ２）０〜４ＯＣ（Ｏ）ＮＲ○２；−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＯＲ○）Ｒ○；−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｒ○；−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２Ｃ（Ｏ）Ｒ○；−Ｃ（ＮＯＲ○）Ｒ○；−（ＣＨ２）０〜４ＳＳＲ○；−（ＣＨ２）０〜４Ｓ（Ｏ）２Ｒ○；−（ＣＨ２）０〜４Ｓ（Ｏ）２ＯＲ○；−（ＣＨ２）０〜４ＯＳ（Ｏ）２Ｒ○；−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ○２；−（ＣＨ２）０〜４Ｓ（Ｏ）Ｒ○；−Ｎ（Ｒ○）Ｓ（Ｏ）２ＮＲ○２；−Ｎ（Ｒ○）Ｓ（Ｏ）２Ｒ○；−Ｎ（ＯＲ○）Ｒ○；−Ｃ（ＮＨ）ＮＲ○２；−Ｐ（Ｏ）２Ｒ○；−Ｐ（Ｏ）Ｒ○２；−ＯＰ（Ｏ）Ｒ○２；−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ○）２；ＳｉＲ○３；−（Ｃ１〜４直鎖状または分岐状アルキレン）Ｏ−Ｎ（Ｒ○）２；または−（Ｃ１〜４直鎖状または分岐状アルキレン）Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｎ（Ｒ○）２であり、各Ｒ○は、以下に定義するように置換されていてよく、それは独立に、水素、Ｃ１〜６脂肪族、−ＣＨ２Ｐｈ、−Ｏ（ＣＨ２）０〜１Ｐｈ、−ＣＨ２−（５〜６員ヘテロアリール環）、または窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される０〜４個のヘテロ原子を有する５〜６員飽和、部分的に不飽和またはアリール環であるか、あるいは、上記定義にかかわらず、２つの独立に出現するＲ○はそれらの介在原子と一緒になって、以下に定義するように置換されていてよい窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される０〜４個のヘテロ原子を有する３〜１２員飽和、部分的に不飽和またはアリール単環式もしくは二環を形成している。
【００３２】
Ｒ○（または、２つの独立に出現するＲ○がそれらの介在原子と一緒になって、形成された環）上の適切な一価置換基は独立に、ハロゲン、−（ＣＨ２）０〜２Ｒ●、−（ハロＲ●）、−（ＣＨ２）０〜２ＯＨ、−（ＣＨ２）０〜２ＯＲ●、−（ＣＨ２）０〜２ＣＨ（ＯＲ●）２；−Ｏ（ハロＲ●）、−ＣＮ、−Ｎ３、−（ＣＨ２）０〜２Ｃ（Ｏ）Ｒ●、−（ＣＨ２）０〜２Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−（ＣＨ２）０〜２Ｃ（Ｏ）ＯＲ●、−（ＣＨ２）０〜２ＳＲ●、−（ＣＨ２）０〜２ＳＨ、−（ＣＨ２）０〜２ＮＨ２、−（ＣＨ２）０〜２ＮＨＲ●、−（ＣＨ２）０〜２ＮＲ●２、−ＮＯ２、−ＳｉＲ●３、−ＯＳｉＲ●３、−Ｃ（Ｏ）ＳＲ●、−（Ｃ１〜４直鎖状または分岐状アルキレン）Ｃ（Ｏ）ＯＲ●または−ＳＳＲ●であり、各Ｒ●は、置換されていないか、または、「ハロ」が先行する場合、１個もしくは複数のハロゲンだけで置換されており、Ｃ１〜４脂肪族、−ＣＨ２Ｐｈ、−Ｏ（ＣＨ２）０〜１Ｐｈ、または窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される０〜４個のヘテロ原子を有する５〜６員の飽和、部分的に不飽和またはアリール環から独立して選択される。Ｒ○の飽和炭素原子上の適切な二価の置換基には＝Ｏおよび＝Ｓが含まれる。
【００３３】
「必要に応じて置換された」基の飽和炭素原子上の適切な二価の置換基には、以下の：＝Ｏ（「オキソ」）、＝Ｓ、＝ＮＮＲ＊２、＝ＮＮＨＣ（Ｏ）Ｒ＊、＝ＮＮＨＣ（Ｏ）ＯＲ＊、＝ＮＮＨＳ（Ｏ）２Ｒ＊、＝ＮＲ＊、＝ＮＯＲ＊、−Ｏ（Ｃ（Ｒ＊２））２〜３Ｏ−または−Ｓ（Ｃ（Ｒ＊２））２〜３Ｓ−が含まれ、独立に出現するそれぞれのＲ＊は、水素、以下に定義するように置換されていてよいＣ１〜６脂肪族、または窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される０〜４個のヘテロ原子を有する非置換５〜６員の飽和、部分的に不飽和またはアリール環から選択される。「必要に応じて置換された」基の隣接する置換可能な炭素と結合している適切な二価の置換基には：−Ｏ（ＣＲ＊２）２〜３Ｏ−が含まれ、独立に出現するそれぞれのＲ＊は、水素、以下に定義するように置換されていてよいＣ１〜６脂肪族、または窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される０〜４個のヘテロ原子を有する非置換５〜６員の飽和、部分的に不飽和またはアリール環から選択される。
【００３４】
Ｒ＊の脂肪族基上の適切な置換基には、ハロゲン、−Ｒ●、−（ハロＲ●）、−ＯＨ、−ＯＲ●、−Ｏ（ハロＲ●）、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ●、−ＮＨ２、−ＮＨＲ●、−ＮＲ●２または−ＮＯ２が含まれ、各Ｒ●は、置換されていないか、または、「ハロ」が先行する場合、１個もしくは複数のハロゲンだけで置換されており、独立に、Ｃ１〜４脂肪族、−ＣＨ２Ｐｈ、−Ｏ（ＣＨ２）０〜１Ｐｈ、または窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される０〜４個のヘテロ原子を有する５〜６員の飽和、部分的に不飽和またはアリール環である。
【００３５】
「必要に応じて置換された」基の置換可能な窒素上の適切な置換基には、−Ｒ†、−ＮＲ†２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ†、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ†、−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｒ†、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２Ｃ（Ｏ）Ｒ†、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ†、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ†２、−Ｃ（Ｓ）ＮＲ†２、−Ｃ（ＮＨ）ＮＲ†２または−Ｎ（Ｒ†）Ｓ（Ｏ）２Ｒ†が含まれ；各Ｒ†は独立に、水素、以下に定義するように置換されていてよいＣ１〜６脂肪族、非置換−ＯＰｈ、または窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される０〜４個のヘテロ原子を有する非置換５〜６員の飽和、部分的に不飽和またはアリール環であるか、あるいは、上記定義にかかわらず、２つの独立に出現するＲ†はそれらの介在原子と一緒になって、窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される０〜４個のヘテロ原子を有する非置換３〜１２員の飽和、部分的に不飽和またはアリール単環式もしくは二環を形成している。
【００３６】
Ｒ†の脂肪族基上の適切な置換基は独立に、ハロゲン、−Ｒ●、−（ハロＲ●）、−ＯＨ、−ＯＲ●、−Ｏ（ハロＲ●）、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ●、−ＮＨ２、−ＮＨＲ●、−ＮＲ●２または−ＮＯ２であり、各Ｒ●は、置換されていないか、または、「ハロ」が先行する場合、１個もしくは複数のハロゲンだけで置換されており、独立に、Ｃ１〜４脂肪族、−ＣＨ２Ｐｈ、−Ｏ（ＣＨ２）０〜１Ｐｈ、または窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される０〜４個のヘテロ原子を有する５〜６員の飽和、部分的に不飽和またはアリール環である。
【００３７】
本明細書で用いる「薬学的に受容可能な塩」という用語は、健全な医学的判断の範囲内で、過度の毒性、炎症、アレルギー反応などを伴うことなくヒトや下等動物の組織と接触して用いるのに適しており、かつ、妥当な便益／リスク比に相応した塩を指す。薬学的に受容可能な塩は当業界で周知である。例えば、Ｓ．  Ｍ．  Ｂｅｒｇｅらは、Ｊ．  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ、１９７７年、６６巻、１〜１９頁において薬学的に受容可能な塩を詳細に記載している。これを参照により本明細書に組み込む。本発明の化合物の薬学的に受容可能な塩には、適切な無機および有機の酸および塩基から誘導されるものが含まれる。薬学的に受容可能な非毒性付加塩の例は、塩酸、臭化水素酸、リン酸、硫酸および過塩素酸などの無機酸、または酢酸、シュウ酸、マレイン酸、酒石酸、クエン酸、コハク酸もしくはマロン酸などの有機酸と形成させるか、あるいは、イオン交換などの当業界で用いられている他の方法によるアミノ基の塩である。他の薬学的に受容可能な塩には、アジピン酸塩、アルギン酸塩、アスコルビン酸塩、アスパラギン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、安息香酸塩、重硫酸塩、ホウ酸塩、酪酸塩、ショウノウ酸塩、カンファースルホン酸塩、クエン酸塩、シクロペンタンプロピオン酸塩、ジグルコン酸塩、ドデシル硫酸塩、エタンスルホン酸塩、ギ酸塩、フマル酸塩、グルコヘプトン酸、グリセロリン酸塩、グルコン酸塩、ヘミ硫酸塩、ヘプタン酸塩、ヘキサン酸塩、ヨウ化水素酸塩、２−ヒドロキシ−エタンスルホン酸塩、ラクトビオン酸塩、乳酸塩、ラウリン酸塩、ラウリル硫酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マロン酸塩、メタンスルホン酸塩、２−ナフタレンスルホン酸塩、ニコチン酸、硝酸塩、オレイン酸塩、シュウ酸塩、パルミチン酸塩、パモン酸塩、ペクチン酸塩、過硫酸塩、３−フェニルプロピオン酸塩、リン酸塩、ピバル酸塩、プロピオン酸塩、ステアリン酸塩、コハク酸塩、硫酸塩、酒石酸塩、チオシアン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩、ウンデカン酸塩、吉草酸塩などが含まれる。
【００３８】
適切な塩基から誘導される塩には、アルカリ金属塩、アルカリ土類金属塩、アンモニウム塩およびＮ＋（Ｃ１〜４アルキル）４塩が含まれる。代表的なアルカリまたはアルカリ土類金属塩には、ナトリウム、リチウム、カリウム、カルシウム、マグネシウムなどの塩が含まれる。他の薬学的に受容可能な塩には、適切な場合、ハライド、ヒドロキシド、カルボキシレート、サルフェート、ホスフェート、ナイトレート、低級アルキルスルホネートならびにアリールスルホネートなどの対イオンを用いて形成される、非毒性アンモニウム、四級アンモニウムおよびアミンカチオンが含まれる。
【００３９】
別段の言及のない限り、本明細書で示す構造は、その構造のすべての異性体（例えば、鏡像異性体的、ジアステレオマー的および幾何学的（または立体配座的））形態；例えば、各不斉中心についてのＲ型およびＳ型配置、Ｚ型およびＥ型二重結合異性体ならびにＺ型およびＥ型の配座異性体を含むことも意味する。したがって、本発明の化合物の単一の立体化学的異性体、ならびに鏡像異性体的、ジアステレオマー的および幾何学的（または立体配座的）混合物は本発明の範囲内である。別段の言及のない限り、本発明の化合物のすべての互変異性形態は本発明の範囲内である。さらに、別段の言及のない限り、本明細書で示す構造は、１つまたは複数の同位体が富化された原子が存在することだけが異なる化合物を含むことも意味する。例えば、水素を重水素または三重水素で置き換えていること、あるいは、炭素を１３Ｃ−または１４Ｃ−富化炭素で置き換えていることを含み、本発明の構造を有する化合物は本発明の範囲内である。このような化合物は、例えば、生物学的アッセイにおける分析ツールまたはプローブとして、あるいは、本発明による治療薬として有用である。いくつかの実施形態では、提供される化合物の弾頭部分Ｒ１は、１個または複数の重水素原子を含む。
【００４０】
本明細書で用いる「不可逆性」または「不可逆的阻害剤」という用語は、実質的に非可逆的な仕方でキナーゼと共有結合的に結合することができる阻害剤（すなわちある化合物）を指す。すなわち、可逆的阻害剤はキナーゼと結合することができ（しかし、一般にそれと共有結合を形成することはできない）、したがって、キナーゼから解離されることができるが、不可逆的阻害剤は、共有結合がいったん形成されたら、キナーゼと実質的に結合したままとなる。不可逆的阻害剤は通常時間依存性を示し、それによって、阻害剤が酵素と接触している時間と共に阻害の度合いが増大する。特定の実施形態において、不可逆的阻害剤は、一旦共有結合の形成が起こると、キナーゼに実質的に結合したままであり、そしてそのタンパク質の寿命より長い期間にわたって、結合したままである。
【００４１】
ある化合物が不可逆的阻害剤として作用するかどうかを特定する方法は当業者に公知である。このような方法には、これらに限定されないが、キナーゼでの化合物の阻害プロファイルの酵素動力学的解析、阻害剤化合物の存在下で修飾されたタンパク質薬物標的の質量分析の使用、「ウォッシュアウト」実験としても公知の不連続曝露、および酵素の共有結合性修飾を示すための放射性標識阻害剤などの標識化の使用、ならびに当業者に公知の他の方法が含まれる。
【００４２】
当業者は、特定の反応性官能基が「弾頭」として作用することができることを理解されよう。本明細書で用いる「弾頭」または「弾頭基」という用語は、本発明の化合物上に存在する官能基であって、標的タンパク質の結合ポケット中に存在するアミノ酸残基（システイン、リシン、ヒスチジン、または共有結合的に修飾することができる他の残基など）と共有結合し、それによってタンパク質を不可逆的に阻害することができる官能基を指す。本明細書で定義し説明する−Ｌ−Ｙ基が、タンパク質を共有結合的かつ不可逆的に阻害するためのこのような弾頭基を提供することを理解されよう。特定の例において、「プロ弾頭基（ｐｒｏ−ｗａｒｈｅａｄ  ｇｒｏｕｐ）」が、弾頭基の代わりに使用される。このようなプロ弾頭基は、インビボまたはインビトロで、弾頭基に転換する。
【００４３】
本明細書で用いる「阻害剤」という用語は、測定可能な親和力で標的プロテインキナーゼと結合する、かつ／またはそれを阻害する化合物と定義される。特定の実施形態では、阻害剤は、約５０μＭ未満、約１μＭ未満、約５００ｎＭ未満、約１００ｎＭ未満、約１０ｎＭ未満、または約１ｎＭ未満のＩＣ５０および／または結合定数を有する。
【００４４】
本明細書で用いる「測定可能な親和力」および「測定可能な程度に阻害する（ｍｅａｓｕｒａｂｌｙ  ｉｎｈｉｂｉｔ）」という用語は、本発明の化合物またはその組成物、およびキナーゼを含むサンプルと、前記化合物およびその組成物の非存在下でキナーゼを含む対応するサンプルとの間のキナーゼの活性の測定可能な変化を意味する。
【００４５】
本発明により想定される置換基および変数の組み合わせは、安定な化合物の形成をもたらすもののみである。用語「安定な」とは、本明細書中で使用される場合、製造を可能にするために充分な安定性を有し、そして本明細書中に詳述される目的（例えば、被験体への治療用投与もしくは予防用投与）のために有用であるために充分な期間にわたってその化合物の一体性を維持する、化合物をいう。
【００４６】
本明細書中の可変物の任意の定義における化学基の列挙の記載は、列挙される基の任意の単一の基または組み合わせとしての、その可変物の定義を含む。本明細書中の可変物についてのある実施形態の記載は、任意の単一の実施形態として、または他の任意の実施形態またはその一部との組み合わせとしての、その実施形態を包含する。
３．例示的な実施形態の説明：
【００４７】
本明細書中に記載されるように、本発明は、ＥＲＫ１キナーゼとＥＲＫ２キナーゼとのうちの一方もしくは両方の不可逆的阻害剤を提供する。本発明の化合物は、本明細書中に記載されるような弾頭基（Ｒ１で表される）を含む。いずれの特定の理論によっても束縛されることを望まないが、このようなＲ１基、すなわち弾頭基は、ＥＲＫ１キナーゼとＥＲＫ２キナーゼとのうちの一方もしくは両方の結合ドメインの主要なシステイン残基に共有結合するために、特に適切であると考えられる。当業者は、ＥＲＫ１キナーゼとＥＲＫ２キナーゼとのうちの一方もしくは両方、およびその変異体が、システイン残基をその結合ドメインに有することを理解する。いずれの特定の理論によっても束縛されることを望まないが、弾頭基の、目的のシステインへの近接は、この弾頭基によるこのシステインの共有結合修飾を容易にすると考えられる。
【００４８】
目的のシステイン残基はまた、目的のシステインを含む標的のアミノ酸配列の識別部分によって、記載され得る。従って、特定の実施形態において、ＥＲＫ１のＣｙｓ１８３は、Ｃｙｓ１８３がＥＲＫ１のアミノ酸配列に包埋されたシステインであることを特徴とする。図１は、ＥＲＫ１のアミノ酸配列である配列番号１を提供する。Ｃｙｓ１８３は、以下の略記されたアミノ酸配列において、より明瞭に与えられる。ここでシステイン１８３は、下線付きの太字で強調されている：
【化５Ａ】
2016509012.tif 000007
【００４９】
ＥＲＫ２のＣｙｓ１６６は、Ｃｙｓ１６６がＥＲＫ２のアミノ酸配列に包埋されたシステインであることを特徴とする。図２は、ＥＲＫ２のアミノ酸配列である配列番号３を提供する。Ｃｙｓ１６６は、以下の略記されたアミノ酸配列において、より明瞭に与えられる。ここでシステイン１６６は、下線付きの太字で強調されている：
【化５Ｂ】
2016509012.tif 000008
【００５０】
いくつかの実施形態において、本発明の化合物は、弾頭基を含み、提供される化合物が、ＥＲＫ１のＣｙｓ  １８３またはＥＲＫ２のＣｙｓ１６６のうちの１つ以上を共有結合により修飾することを特徴とする。
【００５１】
特定の実施形態において、本発明の化合物は、提供される化合物がＥＲＫ１のＣｙｓ１８３またはＥＲＫ２のＣｙｓ１６６の標的に結合し、これによってこのキナーゼを不可逆的に阻害することを特徴とする、弾頭基を含む。
【００５２】
従って、いくつかの実施形態において、このＲ１弾頭基は、以下で定義および記載されるような−Ｌ−Ｙ部分が、システイン残基に共有結合し、これによって、この酵素を不可逆的に阻害することが可能であることを特徴とする。いくつかの実施形態において、このシステイン残基は、ＥＲＫ１のＣｙｓ１８３である。いくつかの実施形態において、このシステイン残基は、ＥＲＫ２のＣｙｓ１６６である。いくつかの実施形態において、これは、ＥＲＫ１のＣｙｓ１８３とＥＲＫ２のＣｙｓ１６６との両方である。当業者は、本明細書中で定義されるような種々の弾頭基が、このような共有結合に適していることを認識する。このようなＲ１基としては、本明細書中に記載され、そして以下に図示されるものが挙げられるが、これらに限定されない。
【００５３】
１つの局面によれば、本発明は、式Ｉ
【化６】
2016509012.tif 000009
の化合物またはその薬学的に受容可能な塩を提供し、式Ｉにおいて：
環Ａは、必要に応じて置換された基であり、この基は、フェニル、３員〜８員の飽和もしくは部分不飽和の炭素環式環、独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される１個〜２個のヘテロ原子を有する４員〜７員の複素環式環、独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される１個〜４個のヘテロ原子を有する５員〜６員の単環式ヘテロアリール環、必要に応じて橋架けした７員〜１０員の二環式の飽和、部分不飽和もしくはアリールの環、独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される１個〜５個のヘテロ原子を有する８員〜１０員の二環式ヘテロアリール環、または独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される１個〜５個のヘテロ原子を有する７員〜１０員の二環式の飽和もしくは部分不飽和の複素環式環から選択されるか；あるいは
環Ａは、
【化７】
2016509012.tif 000010
から選択され；
Ｒ１は弾頭基であり、ここで環Ａが単環式環である場合、Ｒ１は、Ｗが結合している箇所に隣接する原子に結合しており；
各Ｒ２は独立して、水素、必要に応じて置換されたＣ１〜６脂肪族、ハロゲン、または−ＯＲであり；
環Ｂは、（ａ）必要に応じて置換された基であり、この基は、フェニル、３員〜７員の飽和もしくは部分不飽和の炭素環式環、独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される１個〜４個のヘテロ原子を有する５員〜６員の単環式ヘテロアリール環、独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される１個〜３個のヘテロ原子を有する４員〜７員の飽和もしくは部分不飽和の複素環式環、７員〜１２員の二環式の飽和、部分不飽和もしくはアリールの環、独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される１個〜５個のヘテロ原子を有する７員〜１２員の二環式の飽和もしくは部分不飽和の複素環式環、または独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される１個〜５個のヘテロ原子を有する８員〜１２員の二環式ヘテロアリール環から選択されるか；あるいは
（ｂ）存在せず、そして（Ｒ３）ｍが−ＮＨ−に結合しており；
各Ｒ３は独立して、−Ｒ、−Ｃｙ、ハロゲン、−ＯＲ、−ＳＲ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＳＯ２ＮＲ、−ＳＯ２Ｒ、−ＳＯＲ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）−ＯＲ  −Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｒ、−Ｐ（Ｏ）（Ｒ）２、−ＮＲＣ（Ｏ）ＯＲ、−ＮＲＣ（Ｏ）Ｒ、−ＮＲＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、−ＮＲＳＯ２Ｒ、または−Ｎ（Ｒ）２から選択されるか；あるいは同じ炭素原子上の２個のＲ３基は一緒になって、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｓ）−、または−Ｃ（Ｎ−Ｒ）−を形成し；
各Ｒは独立して、水素または必要に応じて置換された基であり、この基は、Ｃ１〜６脂肪族、フェニル、３員〜８員の飽和もしくは部分不飽和の炭素環式環、独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される１個〜２個のヘテロ原子を有する４員〜７員の複素環式環、または独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される１個〜４個のヘテロ原子を有する５員〜６員の単環式ヘテロアリール環から選択されるか；あるいは
同じ窒素上の２個のＲ基は、これらが結合している窒素原子と一緒になって、独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される０個〜２個のさらなるヘテロ原子を有する４員〜７員の複素環式環、または独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される０個〜４個のさらなるヘテロ原子を有する４員〜７員のヘテロアリール環を形成し；
Ｃｙは、独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される１個〜４個のヘテロ原子を有する必要に応じて置換された５員〜６員の単環式ヘテロアリール環、または独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される１個〜３個のヘテロ原子を有する必要に応じて置換された４員〜７員の飽和もしくは部分不飽和の複素環式環であり；
Ｒｙは、水素、必要に応じて置換されたＣ１〜６脂肪族、ハロゲン、ハロアルキル、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ’、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）２、−Ｃ（＝Ｎ−Ｒ”）Ｒ’または−Ｎ（Ｒ’）２であり；
各Ｒ’は独立して、水素または必要に応じて置換されたＣ１〜６脂肪族であり；
Ｒ”は、水素または−ＯＲであり；
Ｗは、−Ｏ−、−ＮＨ−、−Ｓ−、−ＣＨ２−、または−Ｃ（Ｏ）−であり；そして
ｍおよびｐは各々独立して、０〜４であり；
ここで：
（ａ）ＲｙがＣｌでありかつ環Ｂがモルホリンでパラ置換されたフェニルである場合、Ｒ１は
【化８】
2016509012.tif 000011
ではなく；
（ｂ）ＲｙがＣｌでありかつ環Ｂがメトキシで二置換されたフェニルである場合、Ｒ１は
【化９】
2016509012.tif 000012
ではなく；
（ｃ）ＲｙがＣｌであり、かつ環Ｂが、独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される１個〜５個のヘテロ原子を有する７員〜１２員の二環式の飽和もしくは部分不飽和の複素環式環である場合、Ｒ１は
【化１０】
2016509012.tif 000013
ではなく；あるいは
（ｄ）ＲｙがＦでありかつ環Ｂがメトキシで三置換されたフェニルである場合、Ｒ１は
【化１１】
2016509012.tif 000014
ではない。
【００５４】
１つの局面によれば、本発明は、式Ｉ’
【化１２】
2016509012.tif 000015
の化合物またはその薬学的に受容可能な塩を提供し、式Ｉ’において：
環Ａは、必要に応じて置換された基であり、この基は、フェニル、３員〜８員の飽和もしくは部分不飽和の炭素環式環、独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される１個〜２個のヘテロ原子を有する４員〜７員の複素環式環、独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される１個〜４個のヘテロ原子を有する５員〜６員の単環式ヘテロアリール環、必要に応じて橋架けした７員〜１０員の二環式の飽和、部分不飽和もしくはアリールの環、独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される１個〜５個のヘテロ原子を有する８員〜１０員の二環式ヘテロアリール環、または独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される１個〜５個のヘテロ原子を有する７員〜１０員の二環式の飽和もしくは部分不飽和の複素環式環から選択されるか；あるいは
環Ａは、
【化１３】
2016509012.tif 000016
から選択され；
Ｒ１は弾頭基であり、ここで環Ａが単環式環である場合、Ｒ１は、Ｗが結合している箇所に隣接する原子に結合しており；
各Ｒ２は独立して、水素、必要に応じて置換されたＣ１〜６脂肪族、−ＣＮ、ハロゲン、−ＯＲ、または−Ｌ１−Ｒｘであり；
Ｌ１は、Ｃ１〜６の飽和の直鎖もしくは分枝鎖の炭化水素鎖であり、ここでＬ１の１個または２個のメチレン単位は、−Ｈｙ−、−Ｎ（Ｒｚ）−、−Ｓ−、−Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）−、−ＯＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＳＯ−、または−ＳＯ２−、−Ｎ（Ｒｚ）Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｚ）−、−Ｎ（Ｒｚ）ＳＯ２−、または−ＳＯ２Ｎ（Ｒｚ）−によって必要に応じて独立して置き換えられており；
−Ｈｙ−は、１個〜２個の窒素を有する二価の飽和６員複素環式環であり；
各Ｒｚは独立して、水素またはＣ１〜６アルキルであり；
Ｒｘは、独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される１個〜４個のヘテロ原子を有する４員〜８員の飽和、部分不飽和、もしくはヘテロ芳香族の環であり、ここでＲｘは、Ｃ１〜６アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｒｚ、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２ＯＲｚ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲｚ、−ＯＣ（Ｏ）Ｃ１〜６アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｚ）２、−ＯＲｚ、−ＳＲｚ、−ＳＯ２Ｒｚ、−Ｎ（Ｒｚ）２、−Ｎ（Ｒｚ）Ｃ（Ｏ）Ｒｚ、−Ｎ（Ｒｚ）Ｓ（Ｏ）２Ｃ１〜６アルキル、または−ＳＯ２Ｎ（Ｒｚ）２から選択される１個〜３個の基で必要に応じて置換されており；
環Ｂは、（ａ）必要に応じて置換された基であり、この基は、フェニル、３員〜７員の飽和もしくは部分不飽和の炭素環式環、独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される１個〜４個のヘテロ原子を有する５員〜６員の単環式ヘテロアリール環、独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される１個〜３個のヘテロ原子を有する４員〜７員の飽和もしくは部分不飽和の複素環式環、７員〜１２員の二環式の飽和、部分不飽和もしくはアリールの環、独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される１個〜５個のヘテロ原子を有する７員〜１２員の二環式の飽和もしくは部分不飽和の複素環式環、または独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される１個〜５個のヘテロ原子を有する８員〜１２員の二環式ヘテロアリール環から選択されるか；あるいは
（ｂ）存在せず、そして（Ｒ３）ｍが−ＮＨ−に結合しており；
各Ｒ３は独立して、−Ｒ、−Ｃｙ、ハロゲン、−ＯＲ、−ＳＲ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＳＯ２ＮＲ、−ＳＯ２Ｒ、−ＳＯＲ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）−ＯＲ  −Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｒ、−Ｐ（Ｏ）（Ｒ）２、−ＮＲＣ（Ｏ）ＯＲ、−ＮＲＣ（Ｏ）Ｒ、−ＮＲＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、−ＮＲＳＯ２Ｒ、または−Ｎ（Ｒ）２から選択されるか；あるいは同じ炭素原子上の２個のＲ３基は一緒になって、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｓ）−、または−Ｃ（Ｎ−Ｒ）−を形成し；
各Ｒは独立して、水素または必要に応じて置換された基であり、この基は、Ｃ１〜６脂肪族、フェニル、３員〜８員の飽和もしくは部分不飽和の炭素環式環、独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される１個〜２個のヘテロ原子を有する４員〜７員の複素環式環、または独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される１個〜４個のヘテロ原子を有する５員〜６員の単環式ヘテロアリール環から選択されるか；あるいは
同じ窒素上の２個のＲ基は、これらが結合している窒素原子と一緒になって、独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される０個〜２個のさらなるヘテロ原子を有する４員〜７員の複素環式環、または独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される０個〜４個のさらなるヘテロ原子を有する４員〜７員のヘテロアリール環を形成し；
Ｃｙは、独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される１個〜４個のヘテロ原子を有する必要に応じて置換された５員〜６員の単環式ヘテロアリール環、または独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される１個〜３個のヘテロ原子を有する必要に応じて置換された４員〜７員の飽和もしくは部分不飽和の複素環式環であり；
Ｒｙは、水素、必要に応じて置換されたＣ１〜６脂肪族、ハロゲン、ハロアルキル、−ＣＮ、−ＯＲ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ’、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）２、−Ｃ（＝Ｎ−Ｒ”）Ｒ’または−Ｎ（Ｒ’）２であり；
各Ｒ’は独立して、水素または必要に応じて置換されたＣ１〜６脂肪族であり；
Ｒ”は、水素または−ＯＲであり；
Ｗは、−Ｏ−、−ＮＨ−、−Ｓ−、−ＣＨ２−、または−Ｃ（Ｏ）−であり；そして
ｍおよびｐは各々独立して、０〜４であり；
ここで：
（ａ）ＲｙがＣｌでありかつ環Ｂがモルホリンでパラ置換されたフェニルである場合、Ｒ１は
【化１４】
2016509012.tif 000017
ではなく；
（ｂ）ＲｙがＣｌでありかつ環Ｂがメトキシで二置換されたフェニルである場合、Ｒ１は
【化１５】
2016509012.tif 000018
ではなく；
（ｃ）ＲｙがＣｌであり、かつ環Ｂが、独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される１個〜５個のヘテロ原子を有する７員〜１２員の二環式の飽和もしくは部分不飽和の複素環式環である場合、Ｒ１は
【化１６】
2016509012.tif 000019
ではなく；あるいは
（ｄ）ＲｙがＦでありかつ環Ｂがメトキシで三置換されたフェニルである場合、Ｒ１は
【化１７】
2016509012.tif 000020
ではない。
【００５５】
特定の実施形態において、環Ａは、必要に応じて置換された基であり、この基は、フェニル、３員〜８員の飽和もしくは部分不飽和の炭素環式環、独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される１個〜２個のヘテロ原子を有する４員〜７員の複素環式環、独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される１個〜４個のヘテロ原子を有する５員〜６員の単環式ヘテロアリール環から選択されるか；あるいは
環Ａは、
【化１８】
2016509012.tif 000021
から選択される。
【００５６】
特定の実施形態において、環Ａはフェニルである。
【００５７】
特定の実施形態において、環Ａは、必要に応じて置換された３員〜８員の飽和もしくは部分不飽和の炭素環式環、独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される１個〜２個のヘテロ原子を有する必要に応じて置換された４員〜７員の複素環式環、独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される１個〜４個のヘテロ原子を有する必要に応じて置換された５員〜６員の単環式ヘテロアリール環、必要に応じて橋架けした７員〜１０員の二環式の飽和、部分不飽和もしくはアリールの環、独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される１個〜５個のヘテロ原子を有する８員〜１０員の二環式ヘテロアリール環、または独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される１個〜５個のヘテロ原子を有する７員〜１０員の二環式の飽和もしくは部分不飽和の複素環式環である。
【００５８】
いくつかの実施形態において、環Ａは、必要に応じて置換された基であり、この基は、フェニル、３員〜８員の飽和もしくは部分不飽和の単環式炭素環式環、独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される１個〜２個のヘテロ原子を有する４員〜７員の単環式複素環式環、独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される１個〜４個のヘテロ原子を有する５員〜６員の単環式ヘテロアリール環から選択されるか、あるいは
環Ａは、
【化１９】
2016509012.tif 000022
から選択される。
【００５９】
上で定義されたように、Ｒ１は弾頭基である。いくつかの実施形態において、Ｒ１は、Ｗが結合している箇所に隣接する原子に結合する。
【００６０】
種々の実施形態において、環Ａは、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、アダマンチル、シクロオクチル、［３．３．０］ビシクロオクタニル、［４．３．０］ビシクロノナニル、［４．４．０］ビシクロデカニル、［２．２．２］ビシクロオクタニル、フルオレニル、フェニル、ナフチル、インダニル、テトラヒドロナフチル、アクリジニル、アゾシニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフラニル、ベンゾチオフェニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾテトラゾリル、ベンゾイソオキサゾリル、ベンゾイソチアゾリル、ベンゾイミダゾリニル、カルバゾリル、ＮＨ−カルバゾリル、カルボリニル、クロマニル、クロメニル、シンノリニル、デカヒドロキノリニル、２Ｈ，６Ｈ−１，５，２−ジチアジニル、ジヒドロフロ［２，３−ｂ］テトラヒドロフラン、フラニル、フラザニル、イミダゾリジニル、イミダゾリニル、イミダゾリル、１Ｈ−インダゾリル、インドレニル、インドリニル、インドリジニル、インドリル、３Ｈ−インドリル、イソインドリニル、イソインドレニル、イソベンゾフラニル、イソクロマニル、イソインダゾリル、イソインドリニル、イソインドリル、イソキノリニル、イソチアゾリル、イソオキサゾリル、モルホリニル、ナフチリジニル、オクタヒドロイソキノリニル、オキサジアゾリル、１，２，３−オキサジアゾリル、１，２，４−オキサジアゾリル；−１，２，５−オキサジアゾリル、１，３，４−オキサジアゾリル、オキサゾリジニル、オキサゾリル、オキサゾリジニル、ピリミジニル、フェナントリジニル、フェナントロリニル、フェナジニル、フェノチアジニル、フェノキサチイニル、フェノキサジニル、フタラジニル、ピペラジニル、ピペリジニル、プテリジニル、プリニル、ピラニル、ピラジニル、ピラゾリジニル、ピラゾリニル、ピラゾリル、ピリダジニル、ピリドオキサゾール、ピリドイミダゾール、ピリドチアゾール、ピリジニル、ピリジル、ピリミジニル、ピロリジニル、ピロリニル、２Ｈ−ピロリル、ピロリル、キナゾリニル、キノリニル、４Ｈ−キノリジニル、キノキサリニル、キヌクリジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロイソキノリニル、テトラヒドロキノリニル、６Ｈ−１，２，５−チアジアジニル、１，２，３−−チアジアゾリル、１，２，４−チアジアゾリル、１，２，５−チアジアゾリル、１，３，４−チアジアゾリル、チアントレニル、チアゾリル、チエニル、チエノチアゾリル、チエノオキサゾリル、チエノイミダゾリル、チオフェニル、トリアジニル、１，２，３−トリアゾリル、１，２，４−トリアゾリル、１，２，５−トリアゾリル、１，３，４−トリアゾリル、またはキサンテニルである。
【００６１】
特定の実施形態において、環Ａは、
【化２０】
2016509012.tif 000023
である。
【００６２】
特定の実施形態において、環Ａは、
【化２１】
2016509012.tif 000024
である。
【００６３】
特定の実施形態において、環Ａは、
【化２２】
2016509012.tif 000025
である。
【００６４】
いくつかの実施形態において、環Ａは、独立して窒素、酸素、硫黄、または−Ｐ（Ｏ）Ｒ−から選択される１個〜２個のヘテロ原子を有する４員〜７員の飽和または部分不飽和の複素環式環である。いくつかの実施形態において、環Ａは−Ｐ（Ｏ）Ｒ−環部分を有する４員〜７員の飽和または部分不飽和の複素環式環である。−Ｐ（Ｏ）Ｒ−環部分を有する例示的な環Ａ基は、
【化２３】
2016509012.tif 000026
である。
【００６５】
いくつかの実施形態において、環Ａは、
【化２４】
2016509012.tif 000027
である。
【００６６】
特定の実施形態において、各Ｒ２は独立して、水素である。
【００６７】
特定の実施形態において、各Ｒ２は独立して、必要に応じて置換されたＣ１〜６脂肪族、ハロゲン、または−ＯＲである。
【００６８】
特定の実施形態において、各Ｒ２は独立して、必要に応じて置換されたメチル、エチル、プロピル、ｉ−プロピル、ブチル、ｓ−ブチル、ｔ−ブチル、直鎖もしくは分枝鎖のペンチル、または直鎖もしくは分枝鎖のヘキシルである。
【００６９】
特定の実施形態において、各Ｒ２は独立して、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、またはＩである。
【００７０】
特定の実施形態において、各Ｒ２は独立して、−ＯＭｅ、−ＯＥｔ、−Ｏ−ｉ−Ｐｒ、−Ｏ−ｔ−Ｂｕ、
【化２５】
2016509012.tif 000028
である。
【００７１】
特定の実施形態において、各Ｒ２は独立して、水素、Ｆ、Ｃｌ、Ｍｅ、ＣＦ３、またはＯＭｅである。
【００７２】
特定の実施形態において、環Ｂはフェニルである。
【００７３】
上で式Ｉ’について定義されたように、いくつかの実施形態において、Ｌ１は、Ｃ１〜６の飽和の直鎖もしくは分枝鎖の炭化水素鎖であり、ここでＬ１の１個または２個のメチレン単位は、−Ｈｙ−、−Ｎ（Ｒｚ）−、−Ｓ−、−Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）−、−ＯＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＳＯ−、または−ＳＯ２−、−Ｎ（Ｒｚ）Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｚ）−、−Ｎ（Ｒｚ）ＳＯ２−、または−ＳＯ２Ｎ（Ｒｚ）−によって必要に応じて独立して置き換えられており；ここで−Ｈｙ−は、１個〜２個の窒素を有する二価の飽和６員複素環式環であり；各Ｒｚは独立して、水素またはＣ１〜６アルキルであり；そしてＲｘは、独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される１個〜４個のヘテロ原子を有する４員〜８員の飽和、部分不飽和、もしくはヘテロ芳香族の環であり、ここでＲｘは、Ｃ１〜６アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｒｚ、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２ＯＲｚ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲｚ、−ＯＣ（Ｏ）Ｃ１〜６アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｚ）２、−ＯＲｚ、−ＳＲｚ、−ＳＯ２Ｒｚ、−Ｎ（Ｒｚ）２、−Ｎ（Ｒｚ）Ｃ（Ｏ）Ｒｚ、−Ｎ（Ｒｚ）Ｓ（Ｏ）２Ｃ１〜６アルキル、または−ＳＯ２Ｎ（Ｒｚ）２から選択される１個〜３個の基で必要に応じて置換されている。
【００７４】
いくつかの実施形態において、Ｒ２は−ＣＮである。いくつかの実施形態において、Ｒ２は−Ｌ１−Ｒｘであり、ここでＬ１は、−ＣＨ２−ピペラジン−４−イル−、−ＣＨ２−、−Ｃ（Ｏ）−、または−Ｏ−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）−である。いくつかの実施形態において、Ｒｘは、ピペラジン−４−イルまたはピリダジニルである。例示的なＲ２基は、以下の表３に記載されている。
【００７５】
特定の実施形態において、環Ｂは、必要に応じて置換された基であり、この基は、フェニル、３員〜７員の飽和もしくは部分不飽和の炭素環式環、独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される１個〜４個のヘテロ原子を有する５員〜６員の単環式ヘテロアリール環、独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される１個〜３個のヘテロ原子を有する４員〜７員の飽和もしくは部分不飽和の複素環式環、７員〜１２員の二環式の飽和、部分不飽和もしくはアリールの環、独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される１個〜５個のヘテロ原子を有する７員〜１２員の二環式の飽和もしくは部分不飽和の複素環式環、または独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される１個〜５個のヘテロ原子を有する８員〜１２員の二環式ヘテロアリール環から選択される。
【００７６】
種々の実施形態において、環Ｂは、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、アダマンチル、シクロオクチル、［３．３．０］ビシクロオクタニル、［４．３．０］ビシクロノナニル、［４．４．０］ビシクロデカニル、［２．２．２］ビシクロオクタニル、フルオレニル、フェニル、ナフチル、インダニル、テトラヒドロナフチル、アクリジニル、アゾシニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフラニル、ベンゾチオフェニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾテトラゾリル、ベンゾイソオキサゾリル、ベンゾイソチアゾリル、ベンゾイミダゾリニル、カルバゾリル、ＮＨ−カルバゾリル、カルボリニル、クロマニル、クロメニル、シンノリニル、デカヒドロキノリニル、２Ｈ，６Ｈ−１，５，２−ジチアジニル、ジヒドロフロ［２，３−ｂ］テトラヒドロフラン、フラニル、フラザニル、イミダゾリジニル、イミダゾリニル、イミダゾリル、１Ｈ−インダゾリル、インドレニル、インドリニル、インドリジニル、インドリル、３Ｈ−インドリル、イソインドリニル、イソインドレニル、イソベンゾフラニル、イソクロマニル、イソインダゾリル、イソインドリニル、イソインドリル、イソキノリニル、イソチアゾリル、イソオキサゾリル、モルホリニル、ナフチリジニル、オクタヒドロイソキノリニル、オキサジアゾリル、１，２，３−オキサジアゾリル、１，２，４−オキサジアゾリル；−１，２，５−オキサジアゾリル、１，３，４−オキサジアゾリル、オキサゾリジニル、オキサゾリル、オキサゾリジニル、ピリミジニル、フェナントリジニル、フェナントロリニル、フェナジニル、フェノチアジニル、フェノキサチイニル、フェノキサジニル、フタラジニル、ピペラジニル、ピペリジニル、プテリジニル、プリニル、ピラニル、ピラジニル、ピラゾリジニル、ピラゾリニル、ピラゾリル、ピリダジニル、ピリドオキサゾール、ピリドイミダゾール、ピリドチアゾール、ピリジニル、ピリジル、ピリミジニル、ピロリジニル、ピロリニル、２Ｈ−ピロリル、ピロリル、キナゾリニル、キノリニル、４Ｈ−キノリジニル、キノキサリニル、キヌクリジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロイソキノリニル、テトラヒドロキノリニル、６Ｈ−１，２，５−チアジアジニル、１，２，３−−チアジアゾリル、１，２，４−チアジアゾリル、１，２，５−チアジアゾリル、１，３，４−チアジアゾリル、チアントレニル、チアゾリル、チエニル、チエノチアゾリル、チエノオキサゾリル、チエノイミダゾリル、チオフェニル、トリアジニル、１，２，３−トリアゾリル、１，２，４−トリアゾリル、１，２，５−トリアゾリル、１，３，４−トリアゾリル、またはキサンテニルである。
【００７７】
特定の実施形態において、環Ｂは：
【化２６】
2016509012.tif 000029
【化２７】
2016509012.tif 000030
から選択される。
【００７８】
特定の実施形態において、環Ｂは存在せず、そして（Ｒ３）ｍは−ＮＨに結合する。
【００７９】
上で定義されたように、各Ｒ３は独立して、−Ｒ、−Ｃｙ、ハロゲン、−ＯＲ、−ＳＲ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＳＯ２ＮＲ、−ＳＯ２Ｒ、−ＳＯＲ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）−ＯＲ  −Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｒ、−Ｐ（Ｏ）（Ｒ）２、−ＮＲＣ（Ｏ）ＯＲ、−ＮＲＣ（Ｏ）Ｒ、−ＮＲＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、−ＮＲＳＯ２Ｒ、または−Ｎ（Ｒ）２から選択されるか；あるいは同じ炭素原子上の２個のＲ３基は一緒になって、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｓ）−、または−Ｃ（Ｎ−Ｒ）−を形成する。
【００８０】
特定の実施形態において、各Ｒ３は独立して、水素である。
【００８１】
特定の実施形態において、各Ｒ３は独立して、−Ｒである。他の実施形態において、１個のＲ３は−Ｃｙである。
【００８２】
特定の実施形態において、各Ｒ３は独立して、必要に応じて置換されたＣ１〜６脂肪族である。
【００８３】
特定の実施形態において、各Ｒ３は独立して、必要に応じて置換された３員〜８員の飽和もしくは部分不飽和の炭素環式環、独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される１個〜２個のヘテロ原子を有する４員〜７員の複素環式環、または独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される１個〜４個のヘテロ原子を有する５員〜６員の単環式ヘテロアリール環である。
【００８４】
特定の実施形態において、各Ｒ３は独立して、ハロゲン、−ＯＲ、−ＳＲ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＳＯ２Ｒ、−ＳＯＲ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ、−ＣＯ２Ｒ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、−ＮＲＣ（Ｏ）Ｒ、−ＮＲＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、−ＮＲＳＯ２Ｒ、または−Ｎ（Ｒ）２である。
【００８５】
特定の実施形態において、各Ｒ３は独立して、ハロゲン、−ＯＲ、−ＣＮ、−ＳＯ２Ｒ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ、−ＣＯ２Ｒ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、−ＮＲＣ（Ｏ）Ｒ、−ＮＲＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、−ＮＲＳＯ２Ｒ、または−Ｎ（Ｒ）２である。
【００８６】
特定の実施形態において、各Ｒ３は独立して、−Ｍｅ、−Ｅｔ、−ｔ−Ｂｕ、−ＣＨ２ＯＨ、−ＣＦ３、−（ＣＨ２）３ＮＨＢｏｃ、−（ＣＨ２）３ＮＨ２、−ＣＮ、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−ＯＨ、−ＯＭｅ、−ＯＥｔ、−ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＭｅ、−ＮＨＣＨ２ＣＨ２ＯＭｅ、−ＯＣＨ２Ｆ、−ＯＣＨＦ２、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨ２ＣＣＨ、−ＮＨ（Ｍｅ）、または−Ｐ（Ｏ）（Ｍｅ）２である。
【００８７】
特定の実施形態において、各Ｒ３は独立して、
【化２８】
2016509012.tif 000031
である。
【００８８】
特定の実施形態において、各Ｒ３は独立して、
【化２９】
2016509012.tif 000032
である。
【００８９】
特定の実施形態において、各Ｒ３は独立して、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、アダマンチル、シクロオクチル、［３．３．０］ビシクロオクタニル、［４．３．０］ビシクロノナニル、［４．４．０］ビシクロデカニル、［２．２．２］ビシクロオクタニル、フルオレニル、フェニル、ナフチル、インダニル、テトラヒドロナフチル、アクリジニル、アゾシニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフラニル、ベンゾチオフェニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾテトラゾリル、ベンゾイソオキサゾリル、ベンゾイソチアゾリル、ベンゾイミダゾリニル、カルバゾリル、ＮＨ−カルバゾリル、カルボリニル、クロマニル、クロメニル、シンノリニル、デカヒドロキノリニル、２Ｈ，６Ｈ−１，５，２−ジチアジニル、ジヒドロフロ［２，３−ｂ］テトラヒドロフラン、フラニル、フラザニル、イミダゾリジニル、イミダゾリニル、イミダゾリル、１Ｈ−インダゾリル、インドレニル、インドリニル、インドリジニル、インドリル、３Ｈ−インドリル、イソインドリニル、イソインドレニル、イソベンゾフラニル、イソクロマニル、イソインダゾリル、イソインドリニル、イソインドリル、イソキノリニル、イソチアゾリル、イソオキサゾリル、モルホリニル、ナフチリジニル、オクタヒドロイソキノリニル、オキサジアゾリル、１，２，３−オキサジアゾリル、１，２，４−オキサジアゾリル；−１，２，５−オキサジアゾリル、１，３，４−オキサジアゾリル、オキサゾリジニル、オキサゾリル、オキサゾリジニル、ピリミジニル、フェナントリジニル、フェナントロリニル、フェナジニル、フェノチアジニル、フェノキサチイニル、フェノキサジニル、フタラジニル、ピペラジニル、ピペリジニル、プテリジニル、プリニル、ピラニル、ピラジニル、ピラゾリジニル、ピラゾリニル、ピラゾリル、ピリダジニル、ピリドオキサゾール、ピリドイミダゾール、ピリドチアゾール、ピリジニル、ピリジル、ピリミジニル、ピロリジニル、ピロリニル、２Ｈ−ピロリル、ピロリル、キナゾリニル、キノリニル、４Ｈ−キノリジニル、キノキサリニル、キヌクリジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロイソキノリニル、テトラヒドロキノリニル、６Ｈ−１，２，５−チアジアジニル、１，２，３−−チアジアゾリル、１，２，４−チアジアゾリル、１，２，５−チアジアゾリル、１，３，４−チアジアゾリル、チアントレニル、チアゾリル、チエニル、チエノチアゾリル、チエノオキサゾリル、チエノイミダゾリル、チオフェニル、トリアジニル、１，２，３−トリアゾリル、１，２，４−トリアゾリル、１，２，５−トリアゾリル、１，３，４−トリアゾリル、またはキサンテニルから選択される、必要に応じて置換された環である。
【００９０】
特定の実施形態において、各Ｒ３は独立して、ピペラジニル、ピペリジニル、プリニル、ピラニル、ピラジニル、ピラゾリジニル、ピラゾリニル、ピラゾリル、ピリダジニル、ピリジニル、ピリジル、ピリミジニル、ピロリジニル、ピロリニル、またはアゼチジニルから選択される、必要に応じて置換された環である。いくつかの実施形態において、Ｒ３は、必要に応じて置換されたモルホリニルまたはチオモルホリニルである。特定の実施形態において、この環は、Ｍｅ、Ｅｔ、ＯＨ、Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、またはＣ（Ｏ）Ｍｅで置換されている。特定の実施形態において、この環は、Ｃ（Ｏ）Ｍｅで置換されている。
【００９１】
特定の実施形態において、各Ｒ３は独立して、
【化３０】
2016509012.tif 000033
である。
特定の実施形態において、各Ｒ３は独立して、−Ｍｅ、−ＯＭｅ、−ＮＨＣＨ２ＣＨ２ＯＭｅ、
【化３１】
2016509012.tif 000034
である。
【００９２】
いくつかの実施形態において、各Ｒ３は独立して、以下の表３に記載されるものから選択される。
【００９３】
特定の実施形態において、Ｒｙは、水素、必要に応じて置換されたＣ１〜６脂肪族、ハロゲン、−Ｃｌ、−ＣＦ３、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ’、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）２、−Ｃ（＝Ｎ−Ｒ”）Ｒ’または−Ｎ（Ｒ’）２であり；ここで各Ｒ’は独立して、水素または必要に応じて置換されたＣ１〜６脂肪族であり；そしてＲ”は、水素または−ＯＲである。特定の実施形態において、各Ｒ’は独立して、水素、Ｍｅ、またはＥｔである。
【００９４】
特定の実施形態において、Ｒｙは水素である。
【００９５】
特定の実施形態において、Ｒｙは、−Ｍｅ、−Ｃｌ、−Ｆ、−ＣＦ３、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）Ｍｅ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｍｅ）、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｅｔ）、−Ｃ（＝Ｎ−ＯＨ）Ｍｅ、−Ｃ（＝Ｎ−ＯＭｅ）Ｍｅ、または−ＮＨ２である。
【００９６】
いくつかの実施形態において、Ｒｙはハロ脂肪族である。特定の実施形態において、Ｒｙは−ＣＦ３である。
【００９７】
特定の実施形態において、Ｒｙはハロゲンである。特定の実施形態において、Ｒｙは−Ｃｌである。
【００９８】
いくつかの実施形態において、Ｒｙは、以下の表３に記載されるものから選択される。
【００９９】
特定の実施形態において、ＷはＮＨである。特定の実施形態において、ＷはＯである。
【０１００】
特定の実施形態において、Ｒ’は独立して、水素、Ｍｅ、またはＥｔである。
【０１０１】
種々の実施形態において、本発明は、式Ｉの化合物を提供し、式Ｉにおいて、環Ａ、環Ｂ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒｙ、Ｗ、ｍおよびｐの各々は、単独でかまたは組み合わせで、上で定義され、そして上記および本明細書中の実施形態、クラスおよびサブクラスにおいて、記載されるとおりである。
【０１０２】
種々の実施形態において、本発明は、式Ｉ−ａ：
【化３２】
2016509012.tif 000035
の化合物またはその薬学的に受容可能な塩を提供し、式Ｉ−ａにおいて、Ｒｙ、環Ａ、環Ｂ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、ｍおよびｐの各々は、単独でかまたは組み合わせで、上で定義され、そして上記および本明細書中の実施形態、クラスおよびサブクラスにおいて、記載されるとおりである。
【０１０３】
種々の実施形態において、本発明は、式Ｉ−ｂ：
【化３３】
2016509012.tif 000036
の化合物またはその薬学的に受容可能な塩を提供し、式Ｉ−ｂにおいて、Ｒｙ、環Ｂ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、ｍおよびｐの各々は、単独でかまたは組み合わせで、上で定義され、そして上記および本明細書中の実施形態、クラスおよびサブクラスにおいて、記載されるとおりである。
【０１０４】
種々の実施形態において、本発明は、式Ｉ−ｃ：
【化３４】
2016509012.tif 000037
の化合物またはその薬学的に受容可能な塩を提供し、式Ｉ−ｃにおいて、Ｒｙ、環Ｂ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、ｍおよびｐの各々は、単独でかまたは組み合わせで、上で定義され、そして上記および本明細書中の実施形態、クラスおよびサブクラスにおいて、記載されるとおりである。
【０１０５】
種々の実施形態において、本発明は、式Ｉ−ｄ：
【化３５】
2016509012.tif 000038
の化合物またはその薬学的に受容可能な塩を提供し、式Ｉ−ｄにおいて、Ｒｙ、環Ｂ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、ｍおよびｐの各々は、単独でかまたは組み合わせで、上で定義され、そして上記および本明細書中の実施形態、クラスおよびサブクラスにおいて、記載されるとおりである。
【０１０６】
種々の実施形態において、本発明は、式Ｉ−ｅ：
【化３６】
2016509012.tif 000039
の化合物またはその薬学的に受容可能な塩を提供し、式Ｉ−ｅにおいて、Ｒｙ、環Ｂ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、ｍおよびｐの各々は、単独でかまたは組み合わせで、上で定義され、そして上記および本明細書中の実施形態、クラスおよびサブクラスにおいて、記載されるとおりである。
【０１０７】
種々の実施形態において、本発明は、式Ｉ−ｆ：
【化３７】
2016509012.tif 000040
の化合物またはその薬学的に受容可能な塩を提供し、式Ｉ−ｆにおいて、Ｒｙ、環Ａ、環Ｂ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、ｍおよびｐの各々は、単独でかまたは組み合わせで、上で定義され、そして上記および本明細書中の実施形態、クラスおよびサブクラスにおいて、記載されるとおりである。
【０１０８】
種々の実施形態において、本発明は、式Ｉ−ｇ：
【化３８】
2016509012.tif 000041
の化合物またはその薬学的に受容可能な塩を提供し、式Ｉ−ｇにおいて、Ｒｙ、環Ｂ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、ｍおよびｐの各々は、単独でかまたは組み合わせで、上で定義され、そして上記および本明細書中の実施形態、クラスおよびサブクラスにおいて、記載されるとおりである。
【０１０９】
種々の実施形態において、本発明は、式Ｉ−ｈ：
【化３９】
2016509012.tif 000042
の化合物またはその薬学的に受容可能な塩を提供し、式Ｉ−ｈにおいて、Ｒｙ、環Ｂ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、ｍおよびｐの各々は、単独でかまたは組み合わせで、上で定義され、そして上記および本明細書中の実施形態、クラスおよびサブクラスにおいて、記載されるとおりである。
【０１１０】
種々の実施形態において、本発明は、式Ｉ−ｊ：
【化４０】
2016509012.tif 000043
の化合物またはその薬学的に受容可能な塩を提供し、式Ｉ−ｊにおいて、Ｒｙ、環Ｂ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、ｍおよびｐの各々は、単独でかまたは組み合わせで、上で定義され、そして上記および本明細書中の実施形態、クラスおよびサブクラスにおいて、記載されるとおりである。
【０１１１】
種々の実施形態において、本発明は、式Ｉ−ｋ：
【化４１】
2016509012.tif 000044
の化合物またはその薬学的に受容可能な塩を提供し、式Ｉ−ｋにおいて、Ｒｙ、環Ｂ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、ｍおよびｐの各々は、単独でかまたは組み合わせで、上で定義され、そして上記および本明細書中の実施形態、クラスおよびサブクラスにおいて、記載されるとおりである。
【０１１２】
種々の実施形態において、本発明は、Ｒｙがハロ脂肪族である、式Ｉ−ａ、Ｉ−ｂ、Ｉ−ｃ、Ｉ−ｄ、Ｉ−ｅ、Ｉ−ｆ、Ｉ−ｇ、Ｉ−ｈ、Ｉ−ｊ、およびＩ−ｋから選択される化合物を提供する。種々の実施形態において、本発明は、Ｒｙが−ＣＦ３である、式Ｉ−ａ、Ｉ−ｂ、Ｉ−ｃ、Ｉ−ｄ、Ｉ−ｅ、Ｉ−ｆ、Ｉ−ｇ、Ｉ−ｈ、Ｉ−ｊ、およびＩ−ｋから選択される化合物を提供する。種々の実施形態において、本発明は、Ｒｙがハロ脂肪族である、式Ｉ’の化合物を提供する。種々の実施形態において、本発明は、Ｒｙが−ＣＦ３である、式Ｉ’の化合物を提供する。
【０１１３】
種々の実施形態において、本発明は、Ｒｙがハロゲンである、式Ｉ−ａ、Ｉ−ｂ、Ｉ−ｃ、Ｉ−ｄ、Ｉ−ｅ、Ｉ−ｆ、Ｉ−ｇ、Ｉ−ｈ、Ｉ−ｊ、およびＩ−ｋから選択される化合物を提供する。種々の実施形態において、本発明は、Ｒｙが−Ｃｌである、式Ｉ−ａ、Ｉ−ｂ、Ｉ−ｃ、Ｉ−ｄ、Ｉ−ｅ、Ｉ−ｆ、Ｉ−ｇ、Ｉ−ｈ、Ｉ−ｊ、およびＩ−ｋから選択される化合物を提供する。種々の実施形態において、本発明は、Ｒｙがハロゲンである、式Ｉ’の化合物を提供する。種々の実施形態において、本発明は、Ｒｙが−Ｃｌである、式Ｉ’の化合物を提供する。
【０１１４】
種々の実施形態において、本発明は、式ＩＩ：
【化４２】
2016509012.tif 000045
の化合物またはその薬学的に受容可能な塩を提供し、式ＩＩにおいて、環Ａ、環Ｂ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、ｍおよびｐの各々は、単独でかまたは組み合わせで、上で定義され、そして上記および本明細書中の実施形態、クラスおよびサブクラスにおいて、記載されるとおりである。
【０１１５】
種々の実施形態において、本発明は、式ＩＩ−ａ、ＩＩ−ｂ、ＩＩ−ｃ、もしくはＩＩ−ｄ：
【化４３】
2016509012.tif 000046
のいずれかの化合物またはその薬学的に受容可能な塩を提供し、
ここで環Ｂ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、ｍおよびｐの各々は、単独でかまたは組み合わせで、上で定義され、そして上記および本明細書中の実施形態、クラスおよびサブクラスにおいて、記載されるとおりである。
【０１１６】
別の実施形態によれば、本発明は、式ＩＩＩ：
【化４４】
2016509012.tif 000047
の化合物またはその薬学的に受容可能な塩を提供し、
式ＩＩＩにおいて、環Ａ、環Ｂ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、ｍおよびｐの各々は、単独でかまたは組み合わせで、上で定義され、そして上記および本明細書中の実施形態、クラスおよびサブクラスにおいて、記載されるとおりである。
【０１１７】
別の実施形態によれば、本発明は、式ＩＩＩ−ａ、ＩＩＩ−ｂ、ＩＩＩ−ｃ、もしくはＩＩＩ−ｄ：
【化４５】
2016509012.tif 000048
のいずれかの化合物またはその薬学的に受容可能な塩を提供し、
ここで環Ｂ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、ｍおよびｐの各々は、単独でかまたは組み合わせで、上で定義され、そして上記および本明細書中の実施形態、クラスおよびサブクラスにおいて、記載されるとおりである。
【０１１８】
別の実施形態によれば、本発明は、式ＩＶ：
【化４６】
2016509012.tif 000049
の化合物またはその薬学的に受容可能な塩を提供し、
式ＩＶにおいて、環Ｂ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ’、ｍおよびｐの各々は、単独でかまたは組み合わせで、上で定義され、そして上記および本明細書中の実施形態、クラスおよびサブクラスにおいて、記載されるとおりである。
【０１１９】
別の実施形態によれば、本発明は、式ＩＶ−ａ、ＩＶ−ｂ、ＩＶ−ｃ、もしくはＩＶ−ｄ：
【化４７】
2016509012.tif 000050
のいずれかの化合物またはその薬学的に受容可能な塩を提供し、
ここで環Ｂ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ’、ｍおよびｐの各々は、単独でかまたは組み合わせで、上で定義され、そして上記および本明細書中の実施形態、クラスおよびサブクラスにおいて、記載されるとおりである。
【０１２０】
別の実施形態によれば、本発明は、式Ｖ：
【化４８】
2016509012.tif 000051
の化合物またはその薬学的に受容可能な塩を提供し、
式Ｖにおいて、環Ａ、環Ｂ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、ｍおよびｐの各々は、単独でかまたは組み合わせで、上で定義され、そして上記および本明細書中の実施形態、クラスおよびサブクラスにおいて、記載されるとおりである。
【０１２１】
別の実施形態によれば、本発明は、式Ｖ−ａ、Ｖ−ｂ、Ｖ−ｃ、もしくはＶ−ｄ：
【化４９】
2016509012.tif 000052
のいずれかの化合物またはその薬学的に受容可能な塩を提供し、
ここで環Ｂ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、ｍおよびｐの各々は、単独でかまたは組み合わせで、上で定義され、そして上記および本明細書中の実施形態、クラスおよびサブクラスにおいて、記載されるとおりである。
【０１２２】
別の実施形態によれば、本発明は、式ＶＩ：
【化５０】
2016509012.tif 000053
の化合物またはその薬学的に受容可能な塩を提供し、
式ＶＩにおいて、環Ａ、環Ｂ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、ｍおよびｐの各々は、単独でかまたは組み合わせで、上で定義され、そして上記および本明細書中の実施形態、クラスおよびサブクラスにおいて、記載されるとおりである。
【０１２３】
別の実施形態によれば、本発明は、式ＶＩ−ａ、ＶＩ−ｂ、ＶＩ−ｃ、もしくはＶＩ−ｄ：
【化５１】
2016509012.tif 000054
のいずれかの化合物またはその薬学的に受容可能な塩を提供し、
ここで環Ｂ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、ｍおよびｐの各々は、単独でかまたは組み合わせで、上で定義され、そして上記および本明細書中の実施形態、クラスおよびサブクラスにおいて、記載されるとおりである。
【０１２４】
別の実施形態によれば、本発明は、式ＶＩＩ：
【化５２】
2016509012.tif 000055
の化合物またはその薬学的に受容可能な塩を提供し、
式ＶＩＩにおいて、環Ａ、環Ｂ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ’、ｍおよびｐの各々は、単独でかまたは組み合わせで、上で定義され、そして上記および本明細書中の実施形態、クラスおよびサブクラスにおいて、記載されるとおりである。
【０１２５】
別の実施形態によれば、本発明は、式ＶＩＩ−ａ、ＶＩＩ−ｂ、ＶＩＩ−ｃ、もしくはＶＩＩ−ｄ：
【化５３】
2016509012.tif 000056
のいずれかの化合物またはその薬学的に受容可能な塩を提供し、
ここで環Ｂ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ’、ｍおよびｐの各々は、単独でかまたは組み合わせで、上で定義され、そして上記および本明細書中の実施形態、クラスおよびサブクラスにおいて、記載されるとおりである。
【０１２６】
特定の実施形態において、本発明は、環Ｂがフェニルである、式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、Ｖ、ＶＩ、またはＶＩＩのいずれかの化合物を提供する。他の実施形態において、本発明は、環Ｂがピリジルである、式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、Ｖ、ＶＩ、またはＶＩＩのいずれかの化合物を提供する。他の実施形態において、本発明は、環Ｂがピペリジニルである、式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、Ｖ、ＶＩ、またはＶＩＩのいずれかの化合物を提供する。他の実施形態において、本発明は、環Ｂがシクロヘキシルである、式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、Ｖ、ＶＩ、またはＶＩＩのいずれかの化合物を提供する。
【０１２７】
特定の実施形態において、本発明は、環Ｂがフェニルである、式Ｉ’の化合物を提供する。他の実施形態において、本発明は、環Ｂがピリジルである、式Ｉ’の化合物を提供する。他の実施形態において、本発明は、環Ｂがピペリジニルである、式Ｉ’の化合物を提供する。他の実施形態において、本発明は、環Ｂがシクロヘキシルである、式Ｉ’の化合物を提供する。
【０１２８】
いくつかの実施形態において、本発明は、式ＶＩＩＩ：
【化５４】
2016509012.tif 000057
の化合物またはその薬学的に受容可能な塩を提供し、
式ＶＩＩＩにおいて、環Ａ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒｙ、ｍおよびｐの各々は、単独でかまたは組み合わせで、上で定義され、そして上記および本明細書中の実施形態、クラスおよびサブクラスにおいて、記載されるとおりである。
【０１２９】
いくつかの実施形態において、本発明は、Ｒｙがハロ脂肪族である、式ＶＩＩＩの化合物を提供する。特定の実施形態において、本発明は、Ｒｙが−ＣＦ３である、式ＶＩＩＩの化合物を提供する。
【０１３０】
いくつかの実施形態において、本発明は、Ｒｙがハロゲンである、式ＶＩＩＩの化合物を提供する。特定の実施形態において、本発明は、Ｒｙが−Ｃｌである、式ＶＩＩＩの化合物を提供する。
【０１３１】
特定の実施形態において、本発明は、少なくとも１個のＲ３が−ＯＭｅである、式ＶＩＩＩの化合物を提供する。
【０１３２】
いくつかの実施形態において、本発明は、式ＶＩＩＩ−ａ、ＶＩＩＩ−ｂ、ＶＩＩＩ−ｃ、もしくはＶＩＩＩ−ｄ：
【化５５】
2016509012.tif 000058
のいずれかの化合物またはその薬学的に受容可能な塩を提供し、
ここでＲ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒｙ、ｍおよびｐの各々は、単独でかまたは組み合わせで、上で定義され、そして上記および本明細書中の実施形態、クラスおよびサブクラスにおいて、記載されるとおりである。
【０１３３】
いくつかの実施形態において、本発明は、Ｒｙがハロ脂肪族である、式ＶＩＩＩ−ａ、ＶＩＩＩ−ｂ、ＶＩＩＩ−ｃ、またはＶＩＩＩ−ｄのいずれかの化合物を提供する。特定の実施形態において、本発明は、Ｒｙが−ＣＦ３である、式ＶＩＩＩの化合物を提供する。
【０１３４】
いくつかの実施形態において、本発明は、Ｒｙがハロゲンである、式ＶＩＩＩ−ａ、ＶＩＩＩ−ｂ、ＶＩＩＩ−ｃ、またはＶＩＩＩ−ｄのいずれかの化合物を提供する。特定の実施形態において、本発明は、Ｒｙが−Ｃｌである、式ＶＩＩＩの化合物を提供する。
【０１３５】
特定の実施形態において、本発明は、少なくとも１個のＲ３が−ＯＭｅである、式ＶＩＩＩ−ａ、ＶＩＩＩ−ｂ、ＶＩＩＩ−ｃ、またはＶＩＩＩ−ｄのいずれかの化合物を提供する。
【０１３６】
上で一般的に定義されたように、式Ｉ、Ｉ’、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、Ｖ、ＶＩ、ＶＩＩ、またはＶＩＩＩのいずれかのＲ１基は弾頭基である。特定の実施形態において、Ｒ１は−Ｌ−Ｙであり、ここで：
Ｌは、共有結合、または二価のＣ１〜８の飽和もしくは不飽和の、直鎖もしくは分枝鎖の炭化水素鎖であり、ここでＬの１個、２個、または３個のメチレン単位は、シクロプロピレン、−ＮＲ−、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）−、−Ｎ（Ｒ）ＳＯ２−、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ）−、−Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）−、−ＯＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ２−、−Ｃ（＝Ｓ）−、−Ｃ（＝ＮＲ）−、−Ｎ＝Ｎ−、または−Ｃ（＝Ｎ２）−によって必要に応じて独立して置き換えられており；
Ｙは、水素、必要に応じてオキソ、ハロゲン、ＮＯ２、もしくはＣＮで置換されたＣ１〜６脂肪族、または独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される０個〜３個のヘテロ原子を有する３員〜１０員の単環式もしくは二環式の、飽和、部分不飽和、もしくはアリールの環であり、ここでこの環は、１個〜４個のＲｅ基で置換されており；そして
各Ｒｅは独立して、−Ｑ−Ｚ、オキソ、ＮＯ２、ハロゲン、ＣＮ、適切な脱離基、または必要に応じてオキソ、ハロゲン、ＮＯ２、もしくはＣＮで置換されたＣ１〜６脂肪族から選択され、ここで：
Ｑは、共有結合、または二価のＣ１〜６の飽和もしくは不飽和の、直鎖もしくは分枝鎖の炭化水素鎖であり、ここでＱの１個または２個のメチレン単位は、−Ｎ（Ｒ）−、−Ｓ−、−Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）−、−ＯＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＳＯ−、または−ＳＯ２−、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）−、−Ｎ（Ｒ）ＳＯ２−、または−ＳＯ２Ｎ（Ｒ）−によって必要に応じて独立して置き換えられており；そして
Ｚは、水素または必要に応じてオキソ、ハロゲン、ＮＯ２、もしくはＣＮで置換されたＣ１〜６脂肪族である。
【０１３７】
特定の実施形態において、Ｌは共有結合である。
【０１３８】
特定の実施形態において、Ｌは、二価のＣ１〜８の飽和もしくは不飽和の、直鎖もしくは分枝鎖の炭化水素鎖である。特定の実施形態において、Ｌは−ＣＨ２−である。特定の実施形態において、Ｌは、共有結合、−ＣＨ２−、−ＮＨ−、−ＣＨ２ＮＨ−、−ＮＨＣＨ２−、−ＮＨＣ（Ｏ）−、−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ２ＯＣ（Ｏ）−、−ＣＨ２ＮＨＣ（Ｏ）−、−ＮＨＳＯ２−、−ＮＨＳＯ２ＣＨ２−、−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ２ＯＣ（Ｏ）−、または−ＳＯ２ＮＨ−である。
【０１３９】
特定の実施形態において、Ｌは、二価のＣ１〜８炭化水素鎖であり、ここでＬの少なくとも１個のメチレン単位は、−Ｃ（Ｏ）−によって置き換えられている。特定の実施形態において、Ｌは、二価のＣ１〜８炭化水素鎖であり、ここでＬの少なくとも２個のメチレン単位は、−Ｃ（Ｏ）−によって置き換えられている。いくつかの実施形態において、Ｌは、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２ＣＨ２Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２ＮＨＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ２ＣＨ２Ｃ（Ｏ）−、または−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ２ＣＨ２Ｃ（Ｏ）−である。
【０１４０】
特定の実施形態において、Ｌは、二価のＣ１〜８炭化水素鎖であり、ここでＬの少なくとも１個のメチレン単位は、−Ｓ（Ｏ）２−によって置き換えられている。特定の実施形態において、Ｌは、二価のＣ１〜８炭化水素鎖であり、ここでＬの少なくとも１個のメチレン単位は、−Ｓ（Ｏ）２−によって置き換えられており、そしてＬの少なくとも１個のメチレン単位は、−Ｃ（Ｏ）−によって置き換えられている。特定の実施形態において、Ｌは、二価のＣ１〜８炭化水素鎖であり、ここでＬの少なくとも１個のメチレン単位は、−Ｓ（Ｏ）２−によって置き換えられており、そしてＬの少なくとも２個のメチレン単位は、−Ｃ（Ｏ）−によって置き換えられている。いくつかの実施形態において、Ｌは、−Ｓ（Ｏ）２ＣＨ２ＣＨ２ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ２ＣＨ２Ｃ（Ｏ）−または−Ｓ（Ｏ）２ＣＨ２ＣＨ２ＮＨＣ（Ｏ）−である。
【０１４１】
いくつかの実施形態において、Ｌは、二価のＣ２〜８の直鎖もしくは分枝鎖の炭化水素鎖であり、ここでＬは、少なくとも１個の二重結合を有し、そしてＬの１個または２個のさらなるメチレン単位は、−ＮＲＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ−、−Ｎ（Ｒ）ＳＯ２−、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ）−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、−ＳＯ２−、−ＯＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、シクロプロピレン、−Ｏ−、−Ｎ（Ｒ）−、または−Ｃ（Ｏ）−によって必要に応じて独立して置き換えられている。
【０１４２】
特定の実施形態において、Ｌは、二価のＣ２〜８の直鎖もしくは分枝鎖の炭化水素鎖であり、ここでＬは、少なくとも１個の二重結合を有し、そしてＬの少なくとも１個のメチレン単位は、−Ｃ（Ｏ）−、−ＮＲＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ−、−Ｎ（Ｒ）ＳＯ２−、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ）−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、−ＳＯ２−、−ＯＣ（Ｏ）−、または−Ｃ（Ｏ）Ｏ−によって置き換えられており、そしてＬの１個または２個のさらなるメチレン単位は、シクロプロピレン、−Ｏ−、−Ｎ（Ｒ）−、または−Ｃ（Ｏ）−によって必要に応じて独立して置き換えられている。
【０１４３】
いくつかの実施形態において、Ｌは、二価のＣ２〜８の直鎖もしくは分枝鎖の炭化水素鎖であり、ここでＬは、少なくとも１個の二重結合を有し、そしてＬの少なくとも１個のメチレン単位は、−Ｃ（Ｏ）−によって置き換えられており、そしてＬの１個または２個のさらなるメチレン単位は、シクロプロピレン、−Ｏ−、−Ｎ（Ｒ）−、または−Ｃ（Ｏ）−によって必要に応じて独立して置き換えられている。
【０１４４】
上記のように、特定の実施形態において、Ｌは、二価のＣ２〜８の直鎖もしくは分枝鎖の炭化水素鎖であり、ここでＬは、少なくとも１個の二重結合を有する。当業者は、このような二重結合が炭化水素鎖骨格内に存在してもよく、このような骨格鎖に対して「エキソ」であり、従ってアルキリデン基を形成してもよいことを認識する。例として、アルキリデン分枝鎖を有するこのようなＬ基としては、−ＣＨ２Ｃ（＝ＣＨ２）ＣＨ２−が挙げられる。従って、いくつかの実施形態において、Ｌは、二価のＣ２〜８の直鎖もしくは分枝鎖の炭化水素鎖であり、ここでＬは、少なくとも１個のアルキリデニル二重結合を有する。例示的なＬ基としては、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｃ（＝ＣＨ２）ＣＨ２−が挙げられる。
【０１４５】
特定の実施形態において、Ｌは、二価のＣ２〜８の直鎖もしくは分枝鎖の炭化水素鎖であり、ここでＬは、少なくとも１個の二重結合を有し、そしてＬの少なくとも１個のメチレン単位は、−Ｃ（Ｏ）−によって置き換えられている。特定の実施形態において、Ｌは、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ＝ＣＨ（ＣＨ３）−、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ＝ＣＨＣＨ２ＮＨ（ＣＨ３）−、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ＝ＣＨ（ＣＨ３）−、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ＝ＣＨ−、−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＣＨ＝ＣＨ−、−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＣＨ＝ＣＨ（ＣＨ３）−、−ＣＨ２ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＣＨ＝ＣＨ−、−ＣＨ２ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＣＨ＝ＣＨＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＣＨ＝ＣＨＣＨ２ＮＨ（ＣＨ３）−、または−ＣＨ２ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＣＨ＝ＣＨ（ＣＨ３）−、または−ＣＨ（ＣＨ３）ＯＣ（Ｏ）ＣＨ＝ＣＨ−である。
【０１４６】
特定の実施形態において、Ｌは、二価のＣ２〜８の直鎖もしくは分枝鎖の炭化水素鎖であり、ここでＬは、少なくとも１個の二重結合を有し、そしてＬの少なくとも１個のメチレン単位は、−ＯＣ（Ｏ）−によって置き換えられている。
【０１４７】
いくつかの実施形態において、Ｌは、二価のＣ２〜８の直鎖もしくは分枝鎖の炭化水素鎖であり、ここでＬは、少なくとも１個の二重結合を有し、そしてＬの少なくとも１個のメチレン単位は、−ＮＲＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ−、−Ｎ（Ｒ）ＳＯ２−、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ）−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、−ＳＯ２−、−ＯＣ（Ｏ）−、または−Ｃ（Ｏ）Ｏ−によって置き換えられており、そしてＬの１個または２個のさらなるメチレン単位は、シクロプロピレン、−Ｏ−、−Ｎ（Ｒ）−、または−Ｃ（Ｏ）−によって必要に応じて独立して置き換えられている。いくつかの実施形態において、Ｌは、−ＣＨ２ＯＣ（Ｏ）ＣＨ＝ＣＨＣＨ２−、−ＣＨ２−ＯＣ（Ｏ）ＣＨ＝ＣＨ−、または−ＣＨ（ＣＨ＝ＣＨ２）ＯＣ（Ｏ）ＣＨ＝ＣＨ−である。
【０１４８】
特定の実施形態において、Ｌは、−ＮＲＣ（Ｏ）ＣＨ＝ＣＨ−、−ＮＲＣ（Ｏ）ＣＨ＝ＣＨＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）−、−ＮＲＣ（Ｏ）ＣＨ＝ＣＨＣＨ２Ｏ−、−ＣＨ２ＮＲＣ（Ｏ）ＣＨ＝ＣＨ−、−ＮＲＳＯ２ＣＨ＝ＣＨ−、−ＮＲＳＯ２ＣＨ＝ＣＨＣＨ２−、−ＮＲＣ（Ｏ）（Ｃ＝Ｎ２）Ｃ（Ｏ）−、−ＮＲＣ（Ｏ）ＣＨ＝ＣＨＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）−、−ＮＲＣ（Ｏ）ＣＨ＝ＣＨＣＨ２Ｏ−、−ＮＲＣ（Ｏ）Ｃ（＝ＣＨ２）ＣＨ２−、−ＣＨ２ＮＲＣ（Ｏ）−、−ＣＨ２ＣＨ２ＮＲＣ（Ｏ）−、または−ＣＨ２ＮＲＣ（Ｏ）シクロプロピレン−であり、ここで各Ｒは独立して、水素または必要に応じて置換されたＣ１〜６脂肪族である。
【０１４９】
特定の実施形態において、Ｌは、−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ＝ＣＨ−、−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ＝ＣＨＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）−、−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ＝ＣＨＣＨ２Ｏ−、−ＣＨ２ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ＝ＣＨ−、−ＮＨＳＯ２ＣＨ＝ＣＨ−、−ＮＨＳＯ２ＣＨ＝ＣＨＣＨ２−、−ＮＨＣ（Ｏ）（Ｃ＝Ｎ２）Ｃ（Ｏ）−、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｃ（＝ＣＨ２）ＣＨ２−、−ＣＨ２ＮＨＣ（Ｏ）−、−ＣＨ２ＣＨ２ＮＨＣ（Ｏ）−、または−ＣＨ２ＮＨＣ（Ｏ）シクロプロピレン−である。
【０１５０】
いくつかの実施形態において、Ｌは、二価のＣ２〜８の直鎖もしくは分枝鎖の炭化水素鎖であり、ここでＬは、少なくとも１個の三重結合を有する。特定の実施形態において、Ｌは、二価のＣ２〜８の直鎖もしくは分枝鎖の炭化水素鎖であり、ここでＬは、少なくとも１個の三重結合を有し、そしてＬの１個または２個のさらなるメチレン単位は、−ＮＲＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、−ＳＯ２−、−Ｃ（＝Ｓ）−、−Ｃ（＝ＮＲ）−、−Ｏ−、−Ｎ（Ｒ）−、または−Ｃ（Ｏ）−によって必要に応じて独立して置き換えられている。いくつかの実施形態において、Ｌは、少なくとも１個の三重結合を有し、そしてＬの少なくとも１個のメチレン単位は、−Ｎ（Ｒ）−、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、または−ＯＣ（Ｏ）−、または−Ｏ−によって置き換えられている。
【０１５１】
例示的なＬ基としては、−Ｃ≡Ｃ−、−Ｃ≡ＣＣＨ２Ｎ（イソプロピル）−、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｃ≡ＣＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ２−Ｃ≡Ｃ−ＣＨ２−、−Ｃ≡ＣＣＨ２Ｏ−、−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）Ｃ≡Ｃ−、−Ｃ（Ｏ）Ｃ≡Ｃ−、または−ＣＨ２ＯＣ（＝Ｏ）Ｃ≡Ｃ−が挙げられる。
【０１５２】
いくつかの実施形態において、Ｌは、二価のＣ２〜８の直鎖もしくは分枝鎖の炭化水素鎖であり、少なくとも１個のアルキリデニル二重結合を有し、そしてＬの少なくとも１個のメチレン単位は、−Ｃ（Ｏ）−、−ＮＲＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ−、−Ｎ（Ｒ）ＳＯ２−、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ）−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、−ＳＯ２−、−ＯＣ（Ｏ）−、または−Ｃ（Ｏ）Ｏ−によって置き換えられており、そしてＬの１個または２個のさらなるメチレン単位は、シクロプロピレン、−Ｏ−、−Ｎ（Ｒ）−、または−Ｃ（Ｏ）−によって必要に応じて独立して置き換えられている。
【０１５３】
特定の実施形態において、Ｌは、二価のＣ２〜８の直鎖もしくは分枝鎖の炭化水素鎖であり、ここでＬの１個のメチレン単位は、シクロプロピレンによって置き換えられており、そしてＬの１個または２個のさらなるメチレン単位は独立して、−Ｃ（Ｏ）−、−ＮＲＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ−、−Ｎ（Ｒ）ＳＯ２−、または−ＳＯ２Ｎ（Ｒ）−によって置き換えられている。例示的なＬ基としては、−ＮＨＣ（Ｏ）−シクロプロピレン−ＳＯ２−および−ＮＨＣ（Ｏ）−シクロプロピレン−が挙げられる。
【０１５４】
上で一般的に定義されたように、Ｙは、水素、必要に応じてオキソ、ハロゲン、ＮＯ２、もしくはＣＮで置換されたＣ１〜６脂肪族、または独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される０個〜３個のヘテロ原子を有する３員〜１０員の単環式もしくは二環式の、飽和、部分不飽和、もしくはアリールの環であり、ここでこの環は、１〜４のＲｅ基で置換されており、各Ｒｅは独立して、−Ｑ−Ｚ、オキソ、ＮＯ２、ハロゲン、ＣＮ、適切な脱離基、またはＣ１〜６脂肪族から選択され、ここでＱは、共有結合、または二価のＣ１〜６の飽和もしくは不飽和の、直鎖もしくは分枝鎖の炭化水素鎖であり、ここでＱの１個または２個のメチレン単位は、−Ｎ（Ｒ）−、−Ｓ−、−Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）−、−ＯＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＳＯ−、または−ＳＯ２−、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）−、−Ｎ（Ｒ）ＳＯ２−、または−ＳＯ２Ｎ（Ｒ）−によって必要に応じて独立して置き換えられており；そしてＺは、水素または必要に応じてオキソ、ハロゲン、ＮＯ２、もしくはＣＮで置換されたＣ１〜６脂肪族である。
【０１５５】
特定の実施形態において、Ｙは水素である。
【０１５６】
特定の実施形態において、Ｙは、必要に応じてオキソ、ハロゲン、ＮＯ２、もしくはＣＮで置換されたＣ１〜６脂肪族である。いくつかの実施形態において、Ｙは、必要に応じてオキソ、ハロゲン、ＮＯ２、もしくはＣＮで置換されたＣ２〜６アルケニルである。他の実施形態において、Ｙは、必要に応じてオキソ、ハロゲン、ＮＯ２、もしくはＣＮで置換されたＣ２〜６アルキニルである。いくつかの実施形態において、ＹはＣ２〜６アルケニルである。他の実施形態において、ＹはＣ２〜４アルキニルである。特定の実施形態において、Ｙは、水素または必要に応じてオキソ、ハロゲン、ＮＯ２、もしくはＣＮで置換されたＣ１〜６脂肪族である。
【０１５７】
他の実施形態において、Ｙは、オキソ、ハロゲン、ＮＯ２、もしくはＣＮで置換されたＣ１〜６アルキルである。このようなＹ基としては、−ＣＨ２Ｆ、−ＣＨ２Ｃｌ、−ＣＨ２ＣＮ、および−ＣＨ２ＮＯ２が挙げられる。
【０１５８】
特定の実施形態において、Ｙは、独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される０個〜３個のヘテロ原子を有する置換された３員〜６員の単環式環であり、ここでＹは、１個〜４個のＲｅ基で置換されており、ここで各Ｒｅは、上で定義され、そして本明細書中に記載されるとおりである。
【０１５９】
いくつかの実施形態において、Ｙは、酸素もしくは窒素から選択される１個のヘテロ原子を有する飽和３員〜４員複素環式環であり、ここでこの環は、１個〜２個のＲｅ基で置換されており、ここで各Ｒｅは、上で定義され、そして本明細書中に記載されるとおりである。例示的なこのような環は、エポキシド環およびオキセタン環であり、ここで各環は、１個〜２個のＲｅ基で置換されており、ここで各Ｒｅは、上で定義され、そして本明細書中に記載されるとおりである。
【０１６０】
他の実施形態において、Ｙは、酸素もしくは窒素から選択される１個〜２個のヘテロ原子を有する置換された５員〜６員の複素環式環であり、ここでこの環は、１個〜４個のＲｅ基で置換されており、ここで各Ｒｅは、上で定義され、そして本明細書中に記載されるとおりである。このような環としては、ピペリジンおよびピロリジンが挙げられ、ここで各環は、１個〜４個のＲｅ基で置換されており、ここで各Ｒｅは、上で定義され、そして本明細書中に記載されるとおりである。特定の実施形態において、Ｙは
【化５６】
2016509012.tif 000059
であり、ここで各Ｒ、Ｑ、Ｚ、およびＲｅは、上で定義され、そして本明細書中に記載されるとおりである。特定の実施形態において、Ｙはピペラジンである。
【０１６１】
いくつかの実施形態において、Ｙは、飽和３員〜６員炭素環式環であり、ここでこの環は、１個〜４個のＲｅ基で置換されており、ここで各Ｒｅは、上で定義され、そして本明細書中に記載されるとおりである。特定の実施形態において、Ｙは、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、またはシクロヘキシルであり、ここで各環は、１個〜４個のＲｅ基で置換されており、ここで各Ｒｅは、上で定義され、そして本明細書中に記載されるとおりである。特定の実施形態において、Ｙは
【化５７】
2016509012.tif 000060
であり、ここでＲｅは、上で定義され、そして本明細書中に記載されるとおりである。特定の実施形態において、Ｙは、必要に応じてハロゲン、ＣＮまたはＮＯ２で置換されている、シクロプロピルである。特定の実施形態において、Ｙは、ハロゲン、ＣＮまたはＮＯ２で置換された、シクロプロピルである。
【０１６２】
特定の実施形態において、Ｙは、独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される０個〜３個のヘテロ原子を有する部分不飽和３員〜６員単環式環であり、ここでこの環は、１個〜４個のＲｅ基で置換されており、ここで各Ｒｅは、上で定義され、そして本明細書中に記載されるとおりである。
【０１６３】
いくつかの実施形態において、Ｙは、部分不飽和３員〜６員炭素環式環であり、ここでこの環は、１個〜４個のＲｅ基で置換されており、ここで各Ｒｅは、上で定義され、そして本明細書中に記載されるとおりである。いくつかの実施形態において、Ｙは、シクロプロペニル、シクロブテニル、シクロペンテニル、またはシクロヘキセニルであり、ここで各環は、１個〜４個のＲｅ基で置換されており、ここで各Ｒｅは、上で定義され、そして本明細書中に記載されるとおりである。特定の実施形態において、Ｙは
【化５８】
2016509012.tif 000061
であり、ここで各Ｒｅは、上で定義され、そして本明細書中に記載されるとおりである。
【０１６４】
特定の実施形態において、Ｙは、独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される１個〜２個のヘテロ原子を有する部分不飽和４員〜６員複素環式環であり、ここでこの環は、１個〜４個のＲｅ基で置換されており、ここで各Ｒｅは、上で定義され、そして本明細書中に記載されるとおりである。特定の実施形態において、Ｙは：
【化５９】
2016509012.tif 000062
から選択され、ここで各ＲおよびＲｅは、上で定義され、そして本明細書中に記載されるとおりである。
【０１６５】
特定の実施形態において、Ｙは、０個〜２個の窒素を有する６員芳香環であり、ここでこの環は、１個〜４個のＲｅ基で置換されており、ここで各Ｒｅ基は、上で定義され、そして本明細書中に記載されるとおりである。特定の実施形態において、Ｙは、フェニル、ピリジル、またはピリミジニルであり、ここで各環は、１個〜４個のＲｅ基で置換されており、ここで各Ｒｅは、上で定義され、そして本明細書中に記載されるとおりである。特定の実施形態において、Ｙは、フェニル、ピリジル、またはピリミジニルであり、ここで各環は、１個〜４個のＲｅ基で置換されており、ここで各Ｒｅは−Ｑ−Ｚであり、ここでＱは、少なくとも１個の二重結合を有する二価のＣ２〜６の直鎖もしくは分枝鎖の炭化水素鎖であり、ここでＱの１個または２個のメチレン単位は、−ＮＲ−、−ＮＲＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ−、−Ｓ−、−Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）−、−ＳＯ−、または−ＳＯ２−によって必要に応じて独立して置き換えられている。いくつかの実施形態において、−Ｑ−Ｚは、−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ＝ＣＨ２または−Ｃ（Ｏ）ＣＨ＝ＣＨ２である。特定の実施形態において、各Ｒｅは独立して、−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ＝ＣＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ＝ＣＨ２、−ＣＨ２ＣＨ＝ＣＨ２、−Ｃ≡ＣＨ、−Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ２Ｃｌ、−Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ２Ｆ、−Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ２ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２Ｃｌ、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２Ｆ、または−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２ＣＮから選択される。
【０１６６】
いくつかの実施形態において、Ｙは：
【化６０】
2016509012.tif 000063
から選択され、ここで各Ｒｅは、上で定義され、そして本明細書中に記載されるとおりである。いくつかの実施形態において、Ｙは：
【化６１】
2016509012.tif 000064
から選択され、ここで各Ｒｅは−Ｑ−Ｚであり、ここでＱは、少なくとも１個の二重結合を有する二価のＣ２〜６の直鎖もしくは分枝鎖の炭化水素鎖であり、ここでＱの１個または２個のメチレン単位は、−ＮＲ−、−ＮＲＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ−、−Ｓ−、−Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）−、−ＳＯ−、または−ＳＯ２−によって必要に応じて独立して置き換えられている。いくつかの実施形態において、−Ｑ−Ｚは、−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ＝ＣＨ２または−Ｃ（Ｏ）ＣＨ＝ＣＨ２である。特定の実施形態において、各Ｒｅは独立して、−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ＝ＣＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ＝ＣＨ２、−ＣＨ２ＣＨ＝ＣＨ２、−Ｃ≡ＣＨ、−Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ２Ｃｌ、−Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ２Ｆ、−Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ２ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２Ｃｌ、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２Ｆ、または−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２ＣＮから選択される。
【０１６７】
他の実施形態において、Ｙは、独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される１個〜３個のヘテロ原子を有する５員ヘテロアリール環であり、ここでこの環は、１個〜３個のＲｅ基で置換されており、ここで各Ｒｅ基は、上で定義され、そして本明細書中に記載されるとおりである。いくつかの実施形態において、Ｙは、独立して窒素、酸素、および硫黄から選択される１個〜３個のヘテロ原子を有する５員の部分不飽和環もしくはアリール環であり、ここでこの環は、１個〜４個のＲｅ基で置換されており、ここで各Ｒｅ基は、上で定義され、そして本明細書中に記載されるとおりである。例示的なこのような環は、イソオキサゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、ピロリル、フラニル、チエニル、トリアゾール、チアジアゾール、およびオキサジアゾールであり、ここで各環は、１個〜３個のＲｅ基で置換されており、ここで各Ｒｅ基は、上で定義され、そして本明細書中に記載されるとおりである。特定の実施形態において、Ｙは：
【化６２】
2016509012.tif 000065
から選択され、ここで各ＲおよびＲｅは、上で定義され、そして本明細書中に記載されるとおりである。
【０１６８】
特定の実施形態において、Ｙは、独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される０個〜３個のヘテロ原子を有する８員〜１０員の二環式の飽和、部分不飽和、もしくはアリールの環であり、ここでこの環は、１個〜４個のＲｅ基で置換されており、ここでＲｅは、上で定義され、そして本明細書中に記載されるとおりである。別の局面において、Ｙは、独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される１個〜３個のヘテロ原子を有する９員〜１０員の二価の、部分不飽和もしくはアリールの環であり、ここでこの環は、１個〜４個のＲｅ基で置換されており、ここでＲｅは、上で定義され、そして本明細書中に記載されるとおりである。例示的なこのような二環式環としては、２，３−ジヒドロベンゾ［ｄ］イソチアゾールが挙げられ、ここでこの環は、１個〜４個のＲｅ基で置換されており、ここでＲｅは、上で定義され、そして本明細書中に記載されるとおりである。
【０１６９】
上で一般的に定義されたように、各Ｒｅ基は独立して、−Ｑ−Ｚ、オキソ、ＮＯ２、ハロゲン、ＣＮ、適切な脱離基、または必要に応じてオキソ、ハロゲン、ＮＯ２、もしくはＣＮで置換されたＣ１〜６脂肪族から選択され、ここでＱは、共有結合、または二価のＣ１〜６の飽和もしくは不飽和の、直鎖もしくは分枝鎖の炭化水素鎖であり、ここでＱの１個または２個のメチレン単位は、−Ｎ（Ｒ）−、−Ｓ−、−Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）−、−ＯＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＳＯ−、または−ＳＯ２−、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）−、−Ｎ（Ｒ）ＳＯ２−、または−ＳＯ２Ｎ（Ｒ）−によって必要に応じて独立して置き換えられており；そしてＺは、水素または必要に応じてオキソ、ハロゲン、ＮＯ２、もしくはＣＮで置換されたＣ１〜６脂肪族である。
【０１７０】
特定の実施形態において、Ｒｅは、必要に応じてオキソ、ハロゲン、ＮＯ２、もしくはＣＮで置換されたＣ１〜６脂肪族である。他の実施形態において、Ｒｅは、オキソ、ＮＯ２、ハロゲン、またはＣＮである。
【０１７１】
いくつかの実施形態において、Ｒｅは−Ｑ−Ｚであり、ここでＱは共有結合であり、そしてＺは水素である（すなわち、Ｒｅは水素である）。他の実施形態において、Ｒｅは−Ｑ−Ｚであり、ここでＱは、二価のＣ１〜６の飽和もしくは不飽和の、直鎖もしくは分枝鎖の炭化水素鎖であり、ここでＱの１個または２個のメチレン単位は、−ＮＲ−、−ＮＲＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ−、−Ｓ−、−Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）−、−ＳＯ−、または−ＳＯ２−によって必要に応じて独立して置き換えられている。他の実施形態において、Ｑは、少なくとも１個の二重結合を有する二価のＣ２〜６の直鎖もしくは分枝鎖の炭化水素鎖であり、ここでＱの１個または２個のメチレン単位は、−ＮＲ−、−ＮＲＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ−、−Ｓ−、−Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）−、−ＳＯ−、または−ＳＯ２−によって必要に応じて独立して置き換えられている。特定の実施形態において、Ｒｅ基のＺ部分は水素である。いくつかの実施形態において、−Ｑ−Ｚは、−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ＝ＣＨ２または−Ｃ（Ｏ）ＣＨ＝ＣＨ２である。
【０１７２】
特定の実施形態において、各Ｒｅは独立して、オキソ、ＮＯ２、ＣＮ、フルオロ、クロロ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ＝ＣＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ＝ＣＨ２、−ＣＨ２ＣＨ＝ＣＨ２、−Ｃ≡ＣＨ、−Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ２Ｃｌ、−Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ２Ｆ、−Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ２ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２Ｃｌ、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２Ｆ、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２ＣＮ、または−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＣＨ３から選択される。
【０１７３】
特定の実施形態において、Ｒｅは、適切な脱離基、すなわち、求核置換に供される基である。「適切な脱離」とは、入ってくる所望の化学部分（例えば、目的のシステインのチオール部分）によって容易に置き換えられる、化学基である。適切な脱離基は当該分野において周知であり、例えば、「Ａｄｖａｎｃｅｄ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ」，Ｊｅｒｒｙ  Ｍａｒｃｈ，第５版，ｐｐ．３５１−３５７，Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ａｎｄ  Ｓｏｎｓ，Ｎ．Ｙ．を参照のこと。このような脱離基としては、ハロゲン部分、アルコキシ部分、スルホニルオキシ部分、必要に応じて置換されたアルキルスルホニルオキシ部分、必要に応じて置換されたアルケニルスルホニルオキシ部分、必要に応じて置換されたアリールスルホニルオキシ部分、アシルオキシ部分、およびジアゾニウム部分が挙げられるが、これらに限定されない。適切な脱離基の例としては、クロロ、ヨード、ブロモ、フルオロ、アセトキシ、メタンスルホニルオキシ（メシルオキシ）、トシルオキシ、トリフリルオキシ、ニトロ−フェニルスルホニルオキシ（ノシルオキシ）、およびブロモ−フェニルスルホニルオキシ（ブロシルオキシ）が挙げられる。
【０１７４】
特定の実施形態において、−Ｌ−Ｙの以下の実施形態および組み合わせが適用される：
（ａ）Ｌは、二価のＣ２〜８の直鎖もしくは分枝鎖の炭化水素鎖であり、ここでＬは、少なくとも１個の二重結合を有し、そしてＬの１個または２個のさらなるメチレン単位は、−ＮＲＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ−、−Ｎ（Ｒ）ＳＯ２−、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ）−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、−ＳＯ２−、−ＯＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、シクロプロピレン、−Ｏ−、−Ｎ（Ｒ）−、または−Ｃ（Ｏ）−によって必要に応じて独立して置き換えられており；そしてＹは、水素または必要に応じてオキソ、ハロゲン、ＮＯ２、もしくはＣＮで置換されたＣ１〜６脂肪族である；あるいは
（ｂ）Ｌは、二価のＣ２〜８の直鎖もしくは分枝鎖の炭化水素鎖であり、ここでＬは、少なくとも１個の二重結合を有し、そしてＬの少なくとも１個のメチレン単位は、−Ｃ（Ｏ）−、−ＮＲＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ−、−Ｎ（Ｒ）ＳＯ２−、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ）−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、−ＳＯ２−、−ＯＣ（Ｏ）−、または−Ｃ（Ｏ）Ｏ−によって置き換えられており、そしてＬの１個または２個のさらなるメチレン単位は、シクロプロピレン、−Ｏ−、−Ｎ（Ｒ）−、または−Ｃ（Ｏ）−によって必要に応じて独立して置き換えられており；そしてＹは、水素または必要に応じてオキソ、ハロゲン、ＮＯ２、もしくはＣＮで置換されたＣ１〜６脂肪族である；あるいは
（ｃ）Ｌは、二価のＣ２〜８の直鎖もしくは分枝鎖の炭化水素鎖であり、ここでＬは、少なくとも１個の二重結合を有し、そしてＬの少なくとも１個のメチレン単位は、−Ｃ（Ｏ）−によって置き換えられており、そしてＬの１個または２個のさらなるメチレン単位は、シクロプロピレン、−Ｏ−、−Ｎ（Ｒ）−、または−Ｃ（Ｏ）−によって必要に応じて独立して置き換えられており；そしてＹは、水素または必要に応じてオキソ、ハロゲン、ＮＯ２、もしくはＣＮで置換されたＣ１〜６脂肪族である；あるいは
（ｄ）Ｌは、二価のＣ２〜８の直鎖もしくは分枝鎖の炭化水素鎖であり、ここでＬは、少なくとも１個の二重結合を有し、そしてＬの少なくとも１個のメチレン単位は、−Ｃ（Ｏ）−によって置き換えられており；そしてＹは、水素または必要に応じてオキソ、ハロゲン、ＮＯ２、もしくはＣＮで置換されたＣ１〜６脂肪族である；あるいは
（ｅ）Ｌは、二価のＣ２〜８の直鎖もしくは分枝鎖の炭化水素鎖であり、ここでＬは、少なくとも１個の二重結合を有し、そしてＬの少なくとも１個のメチレン単位は、−ＯＣ（Ｏ）−によって置き換えられており；そしてＹは、水素または必要に応じてオキソ、ハロゲン、ＮＯ２、もしくはＣＮで置換されたＣ１〜６脂肪族である；あるいは
（ｆ）Ｌは、−ＮＲＣ（Ｏ）ＣＨ＝ＣＨ−、−ＮＲＣ（Ｏ）ＣＨ＝ＣＨＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）−、−ＮＲＣ（Ｏ）ＣＨ＝ＣＨＣＨ２Ｏ−、−ＣＨ２ＮＲＣ（Ｏ）ＣＨ＝ＣＨ−、−ＮＲＳＯ２ＣＨ＝ＣＨ−、−ＮＲＳＯ２ＣＨ＝ＣＨＣＨ２−、−ＮＲＣ（Ｏ）（Ｃ＝Ｎ２）−、−ＮＲＣ（Ｏ）（Ｃ＝Ｎ２）Ｃ（Ｏ）−、−ＮＲＣ（Ｏ）ＣＨ＝ＣＨＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）−、−ＮＲＳＯ２ＣＨ＝ＣＨ−、−ＮＲＳＯ２ＣＨ＝ＣＨＣＨ２−、−ＮＲＣ（Ｏ）ＣＨ＝ＣＨＣＨ２Ｏ−、−ＮＲＣ（Ｏ）Ｃ（＝ＣＨ２）ＣＨ２−、−ＣＨ２ＮＲＣ（Ｏ）−、−ＣＨ２ＮＲＣ（Ｏ）ＣＨ＝ＣＨ−、−ＣＨ２ＣＨ２ＮＲＣ（Ｏ）−、または−ＣＨ２ＮＲＣ（Ｏ）シクロプロピレン−であり；ここでＲは、Ｈまたは必要に応じて置換されたＣ１〜６脂肪族であり；そしてＹは、水素または必要に応じてオキソ、ハロゲン、ＮＯ２、もしくはＣＮで置換されたＣ１〜６脂肪族である；あるいは
（ｇ）Ｌは、−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ＝ＣＨ−、−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ＝ＣＨＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）−、−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ＝ＣＨＣＨ２Ｏ−、−ＣＨ２ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ＝ＣＨ−、−ＮＨＳＯ２ＣＨ＝ＣＨ−、−ＮＨＳＯ２ＣＨ＝ＣＨＣＨ２−、−ＮＨＣ（Ｏ）（Ｃ＝Ｎ２）−、−ＮＨＣ（Ｏ）（Ｃ＝Ｎ２）Ｃ（Ｏ）−、−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ＝ＣＨＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）−、−ＮＨＳＯ２ＣＨ＝ＣＨ−、−ＮＨＳＯ２ＣＨ＝ＣＨＣＨ２−、−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ＝ＣＨＣＨ２Ｏ−、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｃ（＝ＣＨ２）ＣＨ２−、−ＣＨ２ＮＨＣ（Ｏ）−、−ＣＨ２ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ＝ＣＨ−、−ＣＨ２ＣＨ２ＮＨＣ（Ｏ）−、または−ＣＨ２ＮＨＣ（Ｏ）シクロプロピレン−であり；そしてＹは、水素または必要に応じてオキソ、ハロゲン、ＮＯ２、もしくはＣＮで置換されたＣ１〜６脂肪族である；あるいは
（ｈ）Ｌは、二価のＣ２〜８の直鎖もしくは分枝鎖の炭化水素鎖であり、ここでＬは、少なくとも１個のアルキリデニル二重結合を有し、そしてＬの少なくとも１個のメチレン単位は、−Ｃ（Ｏ）−、−ＮＲＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ−、−Ｎ（Ｒ）ＳＯ２−、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ）−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、−ＳＯ２−、−ＯＣ（Ｏ）−、または−Ｃ（Ｏ）Ｏ−によって置き換えられており、そしてＬの１個または２個のさらなるメチレン単位は、シクロプロピレン、−Ｏ−、−Ｎ（Ｒ）−、または−Ｃ（Ｏ）−によって必要に応じて独立して置き換えられており；そしてＹは、水素または必要に応じてオキソ、ハロゲン、ＮＯ２、もしくはＣＮで置換されたＣ１〜６脂肪族である；あるいは
（ｉ）Ｌは、二価のＣ２〜８の直鎖もしくは分枝鎖の炭化水素鎖であり、ここでＬは、少なくとも１個の三重結合を有し、そしてＬの１個または２個のさらなるメチレン単位は、−ＮＲＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ−、−Ｎ（Ｒ）ＳＯ２−、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ）−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、−ＳＯ２−、−ＯＣ（Ｏ）−、または−Ｃ（Ｏ）Ｏ−によって必要に応じて独立して置き換えられており、そしてＹは、水素または必要に応じてオキソ、ハロゲン、ＮＯ２、もしくはＣＮで置換されたＣ１〜６脂肪族である；あるいは
（ｊ）Ｌは、−Ｃ≡Ｃ−、−Ｃ≡ＣＣＨ２Ｎ（イソプロピル）−、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｃ≡ＣＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ２−Ｃ≡Ｃ−ＣＨ２−、−Ｃ≡ＣＣＨ２Ｏ−、−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）Ｃ≡Ｃ−、−Ｃ（Ｏ）Ｃ≡Ｃ−、または−ＣＨ２ＯＣ（＝Ｏ）Ｃ≡Ｃ−であり；そしてＹは、水素または必要に応じてオキソ、ハロゲン、ＮＯ２、もしくはＣＮで置換されたＣ１〜６脂肪族である；あるいは
（ｋ）Ｌは、二価のＣ２〜８の直鎖もしくは分枝鎖の炭化水素鎖であり、ここでＬの１個のメチレン単位は、シクロプロピレンによって置き換えられており、そしてＬの１個または２個のさらなるメチレン単位は独立して、−ＮＲＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ−、−Ｎ（Ｒ）ＳＯ２−、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ）−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、−ＳＯ２−、−ＯＣ（Ｏ）−、または−Ｃ（Ｏ）Ｏ−によって置き換えられており；そしてＹは、水素または必要に応じてオキソ、ハロゲン、ＮＯ２、もしくはＣＮで置換されたＣ１〜６脂肪族である；あるいは
（ｌ）Ｌは共有結合であり、そしてＹは：
（ｉ）オキソ、ハロゲン、ＮＯ２、もしくはＣＮで置換されたＣ１〜６アルキル；
（ｉｉ）必要に応じてオキソ、ハロゲン、ＮＯ２、もしくはＣＮで置換されたＣ２〜６アルケニル；または
（ｉｉｉ）必要に応じてオキソ、ハロゲン、ＮＯ２、もしくはＣＮで置換されたＣ２〜６アルキニル；または
（ｉｖ）酸素もしくは窒素から選択される１個のヘテロ原子を有する飽和３員〜４員複素環式環であって、ここでこの環は、１個〜２個のＲｅ基で置換されており、ここで各Ｒｅは、上で定義され、そして本明細書中に記載されるとおりであるもの；または
（ｖ）酸素もしくは窒素から選択される１個〜２個のヘテロ原子を有する置換５員〜６員複素環式環であって、ここでこの環は、１個〜４個のＲｅ基で置換されており、ここで各Ｒｅは、上で定義され、そして本明細書中に記載されるとおりであるもの；または
（ｖｉ）
【化６３】
2016509012.tif 000066
であって、各Ｒ、Ｑ、Ｚ、およびＲｅは、上で定義され、そして本明細書中に記載されるとおりであるもの；または
（ｖｉｉ）飽和３員〜６員炭素環式環であって、この環は、１個〜４個のＲｅ基で置換されており、ここで各Ｒｅは、上で定義され、そして本明細書中に記載されるとおりであるもの；または
（ｖｉｉｉ）独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される０個〜３個のヘテロ原子を有する部分不飽和３員〜６員単環式環であって、ここでこの環は、１個〜４個のＲｅ基で置換されており、ここで各Ｒｅは、上で定義され、そして本明細書中に記載されるとおりであるもの；または
（ｉｘ）部分不飽和３員〜６員炭素環式環であって、ここでこの環は、１個〜４個のＲｅ基で置換されており、ここで各Ｒｅは、上で定義され、そして本明細書中に記載されるとおりであるもの；または
（ｘ）
【化６４】
2016509012.tif 000067
であって、ここで各Ｒｅは、上で定義され、そして本明細書中に記載されるとおりであるもの；または
（ｘｉ）独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される１個〜２個のヘテロ原子を有する部分不飽和４員〜６員複素環式環であって、ここでこの環は、１個〜４個のＲｅ基で置換されており、ここで各Ｒｅは、上で定義され、そして本明細書中に記載されるとおりであるもの；または
（ｘｉｉ）
【化６５】
2016509012.tif 000068
であって、ここで各ＲおよびＲｅは、上で定義され、そして本明細書中に記載されるとおりであるもの；または
（ｘｉｉｉ）０個〜２個の窒素を有する６員芳香環であって、この環は、１個〜４個のＲｅ基で置換されており、ここで各Ｒｅ基は、上で定義され、そして本明細書中に記載されるとおりであるもの；または
（ｘｉｖ）
【化６６】
2016509012.tif 000069
であって、ここで各Ｒｅは、上で定義され、そして本明細書中に記載されるとおりであるもの；または
（ｘｖ）独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される１個〜３個のヘテロ原子を有する５員ヘテロアリール環であって、ここでこの環は、１個〜３個のＲｅ基で置換されており、ここで各Ｒｅ基は、上で定義され、そして本明細書中に記載されるとおりであるもの；または
（ｘｖｉ）
【化６７】
2016509012.tif 000070
であって、ここで各ＲおよびＲｅは、上で定義され、そして本明細書中に記載されるとおりであるもの；または
（ｘｖｉｉ）独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される０個〜３個のヘテロ原子を有する８員〜１０員の二環式の飽和、部分不飽和、もしくはアリールの環であって、ここでこの環は、１個〜４個のＲｅ基で置換されており、ここでＲｅは、上で定義され、そして本明細書中に記載されるとおりであるもの
から選択される；あるいは
（ｍ）Ｌは−Ｃ（Ｏ）−であり、そしてＹは：
（ｉ）オキソ、ハロゲン、ＮＯ２、もしくはＣＮで置換されたＣ１〜６アルキル；または
（ｉｉ）必要に応じてオキソ、ハロゲン、ＮＯ２、もしくはＣＮで置換されたＣ２〜６アルケニル；または
（ｉｉｉ）必要に応じてオキソ、ハロゲン、ＮＯ２、もしくはＣＮで置換されたＣ２〜６アルキニル；または
（ｉｖ）酸素もしくは窒素から選択される１個のヘテロ原子を有する飽和３員〜４員複素環式環であって、ここでこの環は、１個〜２個のＲｅ基で置換されており、ここで各Ｒｅは、上で定義され、そして本明細書中に記載されるとおりであるもの；または
（ｖ）酸素もしくは窒素から選択される１個〜２個のヘテロ原子を有する置換５員〜６員複素環式環であって、ここでこの環は、１個〜４個のＲｅ基で置換されており、ここで各Ｒｅは、上で定義され、そして本明細書中に記載されるとおりであるもの；または
（ｖｉ）
【化６８】
2016509012.tif 000071
であって、ここで各Ｒ、Ｑ、Ｚ、およびＲｅは、上で定義され、そして本明細書中に記載されるとおりであるもの；または
（ｖｉｉ）飽和３員〜６員炭素環式環であって、ここでこの環は、１個〜４個のＲｅ基で置換されており、ここで各Ｒｅは、上で定義され、そして本明細書中に記載されるとおりであるもの；または
（ｖｉｉｉ）独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される０個〜３個のヘテロ原子を有する部分不飽和３員〜６員単環式環であって、ここでこの環は、１個〜４個のＲｅ基で置換されており、ここで各Ｒｅは、上で定義され、そして本明細書中に記載されるとおりであるもの；または
（ｉｘ）部分不飽和３員〜６員炭素環式環であって、ここでこの環は、１個〜４個のＲｅ基で置換されており、ここで各Ｒｅは、上で定義され、そして本明細書中に記載されるとおりであるもの；または
（ｘ）
【化６９】
2016509012.tif 000072
であって、ここで各Ｒｅは、上で定義され、そして本明細書中に記載されるとおりであるもの；または
（ｘｉ）独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される１個〜２個のヘテロ原子を有する部分不飽和４員〜６員複素環式環であって、ここでこの環は、１個〜４個のＲｅ基で置換されており、ここで各Ｒｅは、上で定義され、そして本明細書中に記載されるとおりであるもの；または
（ｘｉｉ）
【化７０】
2016509012.tif 000073
であって、ここで各ＲおよびＲｅは、上で定義され、そして本明細書中に記載されるとおりであるもの；または
（ｘｉｉｉ）０個〜２個の窒素を有する６員芳香環であって、ここでこの環は、１個〜４個のＲｅ基で置換されており、ここで各Ｒｅ基は、上で定義され、そして本明細書中に記載されるとおりであるもの；または
（ｘｉｖ）
【化７１】
2016509012.tif 000074
であって、ここで各Ｒｅは、上で定義され、そして本明細書中に記載されるとおりであるもの；または
（ｘｖ）独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される１個〜３個のヘテロ原子を有する５員ヘテロアリール環であって、ここでこの環は、１個〜３個のＲｅ基で置換されており、ここで各Ｒｅ基は、上で定義され、そして本明細書中に記載されるとおりであるもの；または
（ｘｖｉ）
【化７２】
2016509012.tif 000075
であって、ここで各ＲおよびＲｅは、上で定義され、そして本明細書中に記載されるとおりであるもの；または
（ｘｖｉｉ）独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される０個〜３個のヘテロ原子を有する８員〜１０員の二環式の飽和、部分不飽和、もしくはアリールの環であって、ここでこの環は、１個〜４個のＲｅ基で置換されており、ここでＲｅは、上で定義され、そして本明細書中に記載されるとおりであるもの
から選択される；あるいは
（ｎ）Ｌは−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）−であり、そしてＹは：
（ｉ）オキソ、ハロゲン、ＮＯ２、もしくはＣＮで置換されたＣ１〜６アルキル；または
（ｉｉ）必要に応じてオキソ、ハロゲン、ＮＯ２、もしくはＣＮで置換されたＣ２〜６アルケニル；または
（ｉｉｉ）必要に応じてオキソ、ハロゲン、ＮＯ２、もしくはＣＮで置換されたＣ２〜６アルキニル；または
（ｉｖ）酸素もしくは窒素から選択される１個のヘテロ原子を有する飽和３員〜４員複素環式環であって、ここでこの環は、１個〜２個のＲｅ基で置換されており、ここで各Ｒｅは、上で定義され、そして本明細書中に記載されるとおりであるもの；または
（ｖ）酸素もしくは窒素から選択される１個〜２個のヘテロ原子を有する置換５員〜６員複素環式環であって、ここでこの環は、１個〜４個のＲｅ基で置換されており、ここで各Ｒｅは、上で定義され、そして本明細書中に記載されるとおりであるもの；または
（ｖｉ）
【化７３】
2016509012.tif 000076
であって、ここで各Ｒ、Ｑ、Ｚ、およびＲｅは、上で定義され、そして本明細書中に記載されるとおりであるもの；または
（ｖｉｉ）飽和３員〜６員炭素環式環であって、ここでこの環は、１個〜４個のＲｅ基で置換されており、ここで各Ｒｅは、上で定義され、そして本明細書中に記載されるとおりであるもの；または
（ｖｉｉｉ）独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される０個〜３個のヘテロ原子を有する部分不飽和３員〜６員単環式環であって、ここでこの環は、１個〜４個のＲｅ基で置換されており、ここで各Ｒｅは、上で定義され、そして本明細書中に記載されるとおりであるもの；または
（ｉｘ）部分不飽和３員〜６員炭素環式環であって、ここでこの環は、１個〜４個のＲｅ基で置換されており、ここで各Ｒｅは、上で定義され、そして本明細書中に記載されるとおりであるもの；または
（ｘ）
【化７４】
2016509012.tif 000077
であって、ここで各Ｒｅは、上で定義され、そして本明細書中に記載されるとおりであるもの；または
（ｘｉ）独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される１個〜２個のヘテロ原子を有する部分不飽和４員〜６員複素環式環であって、ここでこの環は、１個〜４個のＲｅ基で置換されており、ここで各Ｒｅは、上で定義され、そして本明細書中に記載されるとおりであるもの；または
（ｘｉｉ）
【化７５】
2016509012.tif 000078
であって、ここで各ＲおよびＲｅは、上で定義され、そして本明細書中に記載されるとおりであるもの；または
（ｘｉｉｉ）０個〜２個の窒素を有する６員芳香環であって、ここでこの環は、１個〜４個のＲｅ基で置換されており、ここで各Ｒｅ基は、上で定義され、そして本明細書中に記載されるとおりであるもの；または
（ｘｉｖ）
【化７６】
2016509012.tif 000079
であって、ここで各Ｒｅは、上で定義され、そして本明細書中に記載されるとおりであるもの；または
（ｘｖ）独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される１個〜３個のヘテロ原子を有する５員ヘテロアリール環であって、ここでこの環は、１個〜３個のＲｅ基で置換されており、ここで各Ｒｅ基は、上で定義され、そして本明細書中に記載されるとおりであるもの；または
（ｘｖｉ）
【化７７】
2016509012.tif 000080
【化７８】
2016509012.tif 000081
であって、ここで各ＲおよびＲｅは、上で定義され、そして本明細書中に記載されるとおりであるもの；または
（ｘｖｉｉ）独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される０個〜３個のヘテロ原子を有する８員〜１０員の二環式の飽和、部分不飽和、もしくはアリールの環であって、ここでこの環は、１個〜４個のＲｅ基で置換されており、ここでＲｅは、上で定義され、そして本明細書中に記載されるとおりであるもの
から選択される；あるいは
（ｏ）Ｌは、二価のＣ１〜８の飽和もしくは不飽和の、直鎖もしくは分枝鎖の炭化水素鎖であり；そしてＹは：
（ｉ）オキソ、ハロゲン、ＮＯ２、もしくはＣＮで置換されたＣ１〜６アルキル；
（ｉｉ）必要に応じてオキソ、ハロゲン、ＮＯ２、もしくはＣＮで置換されたＣ２〜６アルケニル；または
（ｉｉｉ）必要に応じてオキソ、ハロゲン、ＮＯ２、もしくはＣＮで置換されたＣ２〜６アルキニル；または
（ｉｖ）酸素もしくは窒素から選択される１個のヘテロ原子を有する飽和３員〜４員複素環式環であって、ここでこの環は、１個〜２個のＲｅ基で置換されており、ここで各Ｒｅは、上で定義され、そして本明細書中に記載されるとおりであるもの；または
（ｖ）酸素もしくは窒素から選択される１個〜２個のヘテロ原子を有する飽和５員〜６員複素環式環であって、ここでこの環は、１個〜４個のＲｅ基で置換されており、ここで各Ｒｅは、上で定義され、そして本明細書中に記載されるとおりであるもの；または
（ｖｉ）
【化７９】
2016509012.tif 000082
であって、ここで各Ｒ、Ｑ、Ｚ、およびＲｅは、上で定義され、そして本明細書中に記載されるとおりであるもの；または
（ｖｉｉ）飽和３員〜６員炭素環式環であって、ここでこの環は、１個〜４個のＲｅ基で置換されており、ここで各Ｒｅは、上で定義され、そして本明細書中に記載されるとおりであるもの；または
（ｖｉｉｉ）独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される０個〜３個のヘテロ原子を有する部分不飽和３員〜６員単環式環であって、ここでこの環は、１個〜４個のＲｅ基で置換されており、ここで各Ｒｅは、上で定義され、そして本明細書中に記載されるとおりであるもの；または
（ｉｘ）部分不飽和３員〜６員炭素環式環であって、ここでこの環は、１個〜４個のＲｅ基で置換されており、ここで各Ｒｅは、上で定義され、そして本明細書中に記載されるとおりであるもの；または
（ｘ）
【化８０】
2016509012.tif 000083
であって、ここで各Ｒｅは、上で定義され、そして本明細書中に記載されるとおりであるもの；または
（ｘｉ）独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される１個〜２個のヘテロ原子を有する部分不飽和４員〜６員複素環式環であって、ここでこの環は、１個〜４個のＲｅ基で置換されており、ここで各Ｒｅは、上で定義され、そして本明細書中に記載されるとおりであるもの；または
（ｘｉｉ）
【化８１】
2016509012.tif 000084
であって、ここで各ＲおよびＲｅは、上で定義され、そして本明細書中に記載されるとおりであるもの；または
（ｘｉｉｉ）０個〜２個の窒素を有する６員芳香環であって、ここでこの環は、１個〜４個のＲｅ基で置換されており、ここで各Ｒｅ基は、上で定義され、そして本明細書中に記載されるとおりであるもの；または
（ｘｉｖ）
【化８２】
2016509012.tif 000085
であって、各Ｒｅは、上で定義され、そして本明細書中に記載されるとおりであるもの；または
（ｘｖ）独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される１個〜３個のヘテロ原子を有する５員ヘテロアリール環であって、ここでこの環は、１個〜３個のＲｅ基で置換されているもの、ここで各Ｒｅ基は、上で定義され、そして本明細書中に記載されるとおりであるもの；または
（ｘｖｉ）
【化８３】
2016509012.tif 000086
であって、ここで各ＲおよびＲｅは、上で定義され、そして本明細書中に記載されるとおりであるもの；または
（ｘｖｉｉ）独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される０個〜３個のヘテロ原子を有する８員〜１０員の二環式の飽和、部分不飽和、もしくはアリールの環であって、ここでこの環は、１個〜４個のＲｅ基で置換されており、ここでＲｅは、上で定義され、そして本明細書中に記載されるとおりであるもの
から選択される；あるいは
（ｐ）Ｌは、共有結合、−ＣＨ２−、−ＮＨ−、−Ｃ（Ｏ）−、−ＣＨ２ＮＨ−、−ＮＨＣＨ２−、−ＮＨＣ（Ｏ）−、−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ２ＯＣ（Ｏ）−、−ＣＨ２ＮＨＣ（Ｏ）−、−ＮＨＳＯ２−、−ＮＨＳＯ２ＣＨ２−、−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ２ＯＣ（Ｏ）−、または−ＳＯ２ＮＨ−であり；そしてＹは：
（ｉ）オキソ、ハロゲン、ＮＯ２、もしくはＣＮで置換されたＣ１〜６アルキル；または
（ｉｉ）必要に応じてオキソ、ハロゲン、ＮＯ２、もしくはＣＮで置換されたＣ２〜６アルケニル；または
（ｉｉｉ）必要に応じてオキソ、ハロゲン、ＮＯ２、もしくはＣＮで置換されたＣ２〜６アルキニル；または
（ｉｖ）酸素もしくは窒素から選択される１個のヘテロ原子を有する飽和３員〜４員複素環式環であって、ここでこの環は、１個〜２個のＲｅ基で置換されており、ここで各Ｒｅは、上で定義され、そして本明細書中に記載されるとおりであるもの；または
（ｖ）酸素もしくは窒素から選択される１個〜２個のヘテロ原子を有する置換５員〜６員複素環式環であって、ここでこの環は、１個〜４個のＲｅ基で置換されており、ここで各Ｒｅは、上で定義され、そして本明細書中に記載されるとおりであるもの；または
（ｖｉ）
【化８４】
2016509012.tif 000087
であって、ここで各Ｒ、Ｑ、Ｚ、およびＲｅは、上で定義され、そして本明細書中に記載されるとおりであるもの；または
（ｖｉｉ）飽和３員〜６員炭素環式環であって、ここでこの環は、１個〜４個のＲｅ基で置換されており、ここで各Ｒｅは、上で定義され、そして本明細書中に記載されるとおりであるもの；または
（ｖｉｉｉ）独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される０個〜３個のヘテロ原子を有する部分不飽和３員〜６員単環式環であって、ここでこの環は、１個〜４個のＲｅ基で置換されており、ここで各Ｒｅは、上で定義され、そして本明細書中に記載されるとおりであるもの；または
（ｉｘ）部分不飽和３員〜６員炭素環式環であって、ここでこの環は、１個〜４個のＲｅ基で置換されており、ここで各Ｒｅは、上で定義され、そして本明細書中に記載されるとおりであるもの；または
（ｘ）
【化８５】
2016509012.tif 000088
であって、ここで各Ｒｅは、上で定義され、そして本明細書中に記載されるとおりであるもの；または
（ｘｉ）独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される１個〜２個のヘテロ原子を有する部分不飽和４員〜６員複素環式環であって、ここでこの環は、１個〜４個のＲｅ基で置換されており、ここで各Ｒｅは、上で定義され、そして本明細書中に記載されるとおりであるもの；または
（ｘｉｉ）
【化８６】
2016509012.tif 000089
であって、ここで各ＲおよびＲｅは、上で定義され、そして本明細書中に記載されるとおりであるもの；または
（ｘｉｉｉ）０個〜２個の窒素を有する６員芳香環であって、ここでこの環は、１個〜４個のＲｅ基で置換されており、ここで各Ｒｅ基は、上で定義され、そして本明細書中に記載されるとおりであるもの；または
（ｘｉｖ）
【化８７】
2016509012.tif 000090
であって、ここで各Ｒｅは、上で定義され、そして本明細書中に記載されるとおりであるもの；または
（ｘｖ）独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される１個〜３個のヘテロ原子を有する５員ヘテロアリール環であって、ここでこの環は、１個〜３個のＲｅ基で置換されており、ここで各Ｒｅ基は、上で定義され、そして本明細書中に記載されるとおりであるもの；または
（ｘｖｉ）
【化８８】
2016509012.tif 000091
であって、ここで各ＲおよびＲｅは、上で定義され、そして本明細書中に記載されるとおりであるもの；または
（ｘｖｉｉ）独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される０個〜３個のヘテロ原子を有する８員〜１０員の二環式の飽和、部分不飽和、もしくはアリールの環であって、ここでこの環は、１個〜４個のＲｅ基で置換されており、ここでＲｅは、上で定義され、そして本明細書中に記載されるとおりであるもの
から選択される。
（ｑ）Ｌは、二価のＣ２〜８の直鎖もしくは分枝鎖の炭化水素鎖であり、ここでＬの２個もしくは３個のメチレン単位は、−ＮＲＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ−、−Ｎ（Ｒ）ＳＯ２−、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ）−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、−ＳＯ２−、−ＯＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、シクロプロピレン、−Ｏ−、−Ｎ（Ｒ）−、または−Ｃ（Ｏ）−によって必要に応じて独立して置き換えられており；そしてＹは、水素または必要に応じてオキソ、ハロゲン、ＮＯ２、もしくはＣＮで置換されたＣ１〜６脂肪族である。
（ｒ）Ｌ−Ｙは、インビトロまたはインビボで不可逆的な弾頭に転換される「プロ弾頭」である。
【０１７５】
特定の実施形態において、Ｌ−Ｙは
【化８９】
2016509012.tif 000092
であり、ここでＬＧは、当業者によって理解されるような脱離基である。特定の実施形態において、Ｌ−Ｙは
【化９０】
2016509012.tif 000093
であり、ここでＲは、上記および本明細書中で定義および記載されるとおりである。特定の実施形態において、この「プロ弾頭」は、以下：
【化９１】
2016509012.tif 000094
に従って、弾頭基（例えば、アクリルアミド基）に転換される。
このような「プロ弾頭」は、任意のα，β不飽和系、例えば、
【化９２】
2016509012.tif 000095
に適用可能である。
【０１７６】
特定の実施形態において、Ｒ１は−Ｌ−Ｙであり、ここで：
Ｌは、共有結合、または二価のＣ１〜８の飽和もしくは不飽和の、直鎖もしくは分枝鎖の炭化水素鎖であり、ここでＬの１個、２個、または３個のメチレン単位は、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ）ＳＯ２−、−Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）−、または−ＳＯ２−によって必要に応じて独立して置き換えられており；そして
Ｙは、水素、または必要に応じてオキソ、ハロゲン、Ｎ（Ｒ）２、ＮＯ２、もしくはＣＮで置換されたＣ１〜６脂肪族である。
【０１７７】
特定の実施形態において、Ｒ１基−Ｌ−ＹのＹ基は、以下の表１に記載されるものから選択され、ここで各波線は、その分子の残部への結合点を示す。
【表１−１】
2016509012.tif 000096
【表１−２】
2016509012.tif 000097
【表１−３】
2016509012.tif 000098
【表１−４】
2016509012.tif 000099
ここで各Ｒｅは独立して、適切な脱離基、ＮＯ２、ＣＮ、またはオキソである。
【０１７８】
特定の実施形態において、Ｒ１は、−Ｃ≡ＣＨ、−Ｃ≡ＣＣＨ２ＮＨ（イソプロピル）、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｃ≡ＣＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２−Ｃ≡Ｃ−ＣＨ３、−Ｃ≡ＣＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）Ｃ≡ＣＨ、−Ｃ（Ｏ）Ｃ≡ＣＨ、または−ＣＨ２ＯＣ（＝Ｏ）Ｃ≡ＣＨである。いくつかの実施形態において、Ｒ１は、−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ＝ＣＨ２、−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ＝ＣＨＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２、または−ＣＨ２ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ＝ＣＨ２から選択される。
【０１７９】
いくつかの実施形態において、Ｒ１は、６〜１２原子長である。特定の実施形態において、Ｒ１は、６〜９原子長である。特定の実施形態において、Ｒ１は、１０〜１２原子長である。特定の実施形態において、Ｒ１は、少なくとも８原子長である。
【０１８０】
特定の実施形態において、Ｒ１は、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＣＨ＝Ｃ（ＣＨ３）２、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＣＨ＝ＣＨ（シクロプロピル）、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＣＨ＝ＣＨＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＣＨ＝ＣＨＣＨ２ＣＨ３、または−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２ＣＨ２Ｃ（Ｏ）Ｃ（＝ＣＨ２）ＣＨ３である。特定の実施形態において、Ｒ１は、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ＝ＣＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ２ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＣＨ＝ＣＨＣＨ３、または−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ２ＣＨ２Ｃ（Ｏ）Ｃ（＝ＣＨ２）ＣＨ３である。特定の実施形態において、Ｒ１は、−Ｓ（Ｏ）２ＣＨ２ＣＨ２ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ２ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＣＨ＝Ｃ（ＣＨ３）２、−Ｓ（Ｏ）２ＣＨ２ＣＨ２ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ２ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＣＨ＝ＣＨＣＨ３、または−Ｓ（Ｏ）２ＣＨ２ＣＨ２ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ２ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＣＨ＝ＣＨ２である。特定の実施形態において、Ｒ１は、−Ｃ（Ｏ）（ＣＨ２）３ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ２ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＣＨ＝ＣＨＣＨ３または−Ｃ（Ｏ）（ＣＨ２）３ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ２ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＣＨ＝ＣＨ２である。
【０１８１】
特定の実施形態において、Ｒ１は、以下の表２に記載されるものから選択され、ここで各波線は、その分子の残部への結合点を示す。
【表２−１】
2016509012.tif 000100
【表２−２】
2016509012.tif 000101
【表２−３】
2016509012.tif 000102
【表２−４】
2016509012.tif 000103
【表２−５】
2016509012.tif 000104
【表２−６】
2016509012.tif 000105
【表２−７】
2016509012.tif 000106
【表２−８】
2016509012.tif 000107
ここで各Ｒｅは独立して、適切な脱離基、ＮＯ２、ＣＮ、またはオキソである。
【０１８２】
特定の実施形態において、Ｒ１は：
【化９３】
2016509012.tif 000108
【化９４】
2016509012.tif 000109
【化９５】
2016509012.tif 000110
から選択される。
【０１８３】
特定の実施形態において、Ｒ１は：
【化９６】
2016509012.tif 000111
【化９７】
2016509012.tif 000112
から選択される。
【０１８４】
特定の実施形態において、Ｒ１は
【化９８】
2016509012.tif 000113
から選択され、そして
【０１８５】
特定の実施形態において、Ｒ１は：
【化９９】
2016509012.tif 000114
から選択される。
いくつかの実施形態において、Ｒ１は、以下の表３に記載されるものから選択される。
【０１８６】
特定の実施形態において、本発明は、以下の表３に記載されるものからなる群より選択される化合物を提供する：
【表３−１】
2016509012.tif 000115
【表３−２】
2016509012.tif 000116
【表３−３】
2016509012.tif 000117
【表３−４】
2016509012.tif 000118
【表３−５】
2016509012.tif 000119
【表３−６】
2016509012.tif 000120
【表３−７】
2016509012.tif 000121
【表３−８】
2016509012.tif 000122
【表３−９】
2016509012.tif 000123
【表３−１０】
2016509012.tif 000124
【表３−１１】
2016509012.tif 000125
【表３−１２】
2016509012.tif 000126
【表３−１３】
2016509012.tif 000127
【表３−１４】
2016509012.tif 000128
【表３−１５】
2016509012.tif 000129
【表３−１６】
2016509012.tif 000130
【表３−１７】
2016509012.tif 000131
【表３−１８】
2016509012.tif 000132
【表３−１９】
2016509012.tif 000133
【表３−２０】
2016509012.tif 000134
【表３−２１】
2016509012.tif 000135
【表３−２２】
2016509012.tif 000136
【表３−２３】
2016509012.tif 000137
【表３−２４】
2016509012.tif 000138
【表３−２５】
2016509012.tif 000139
【表３−２６】
2016509012.tif 000140
【表３−２７】
2016509012.tif 000141
【表３−２８】
2016509012.tif 000142
【表３−２９】
2016509012.tif 000143
【表３−３０】
2016509012.tif 000144
【表３−３１】
2016509012.tif 000145
【表３−３２】
2016509012.tif 000146
【表３−３３】
2016509012.tif 000147
【表３−３４】
2016509012.tif 000148
【表３−３５】
2016509012.tif 000149
【表３−３６】
2016509012.tif 000150
【表３−３７】
2016509012.tif 000151
【表３−３８】
2016509012.tif 000152
【表３−３９】
2016509012.tif 000153
【表３−４０】
2016509012.tif 000154
【表３−４１】
2016509012.tif 000155
【表３−４２】
2016509012.tif 000156
【表３−４３】
2016509012.tif 000157
【表３−４４】
2016509012.tif 000158
【表３−４５】
2016509012.tif 000159
【表３−４６】
2016509012.tif 000160
【表３−４７】
2016509012.tif 000161
【０１８７】
いくつかの実施形態において、本発明は、上記表３に記載される化合物、またはその薬学的に受容可能な塩を提供する。
【０１８８】
本発明により想定される他の化合物は、以下の表４に記載されるものから選択される：
【表４−１】
2016509012.tif 000162
【表４−２】
2016509012.tif 000163
【０１８９】
本発明による化合物は、生物学的分子（例えば、抗体または他の生物学的キャリア）に結合し得る。特定の実施形態において、本発明は、システイン残基（Ｃｙｓ１８３（ＥＲＫ１）および／またはＣｙｓ１６６（ＥＲＫ２））を有するＥＲＫ１キナーゼとＥＲＫ２キナーゼとのうちの一方または両方を含む結合体を提供し、ここでこのＣｙｓ１８３および／またはＣｙｓ１６６は、阻害剤に不可逆的に共有結合し、その結果、このキナーゼの阻害が維持される。ＥＲＫ２のＣｙｓ１６６は、ＥＲＫ１のＣｙｓ１８３と同じアミノ酸位置である。従って、ＥＲＫ１のＣｙｓ１８３に関する以下の議論は、ＥＲＫ２のＣｙｓ１６６にも適用される（逆も同様）。
【０１９０】
特定の実施形態において、本発明は、式Ａ：
Ｃｙｓ１８３−モディファイア−阻害剤部分
Ａ
の結合体を提供し、式Ａにおいて：
Ｃｙｓ１８３は、ＥＲＫ１のＣｙｓ１８３であり；
モディファイアは、弾頭基と、ＥＲＫ１キナーゼのＣｙｓ１８３との共有結合から得られる二価の基であり；
この弾頭基は、Ｃｙｓ１８３に共有結合することが可能な官能基であり；そして
阻害剤部分は、ＥＲＫ１キナーゼのＡＴＰ結合部位において結合する部分である。
【０１９１】
特定の実施形態において、結合体Ａの阻害剤部分は、式Ｉ−ｉ：
【化１００】
2016509012.tif 000164
の阻害剤部分であり、式Ｉ−ｉにおいて、波状結合は、モディファイアを介しての、結合体ＡのＣｙｓ１８３への結合点を示し、ここで環Ａが五員環または六員環である場合、この波状結合は、Ｗが結合している箇所に隣接する原子に結合しており；そして式Ｉ−ｉの環Ａ、環Ｂ、Ｒ２、Ｒ３、Ｒｙ、Ｗ、ｍおよびｐの各々は、上記式Ｉについて定義され、そして本明細書中の実施形態において定義および記載されるとおりである。いくつかの実施形態において、式Ｉ−ｉの環Ａ、環Ｂ、Ｒ２、Ｒ３、Ｒｙ、Ｗ、ｍおよびｐの各々は、上記式Ｉ’について定義されたとおりであり、そして本明細書中の実施形態において定義および記載されるとおりである。
【０１９２】
特定の実施形態において、結合体Ａの阻害剤部分は、式Ｉ−ａ−ｉ：
【化１０１】
2016509012.tif 000165
の阻害剤部分であり、式Ｉ−ａ−ｉにおいて、波状結合は、モディファイアを介しての、結合体ＡのＣｙｓ１８３への結合点を示し、ここで環Ａが五員環または六員環である場合、この波状結合は、ＮＨが結合している箇所に隣接する原子に結合しており；そして式Ｉ−ａ−ｉの環Ａ、環Ｂ、Ｒ２、Ｒ３、Ｒｙ、ｍおよびｐの各々は、上記式Ｉ−ａについて定義されたとおりであり、そして本明細書中の実施形態において定義および記載されるとおりである。
【０１９３】
特定の実施形態において、結合体Ａの阻害剤部分は、式Ｉ−ｂ−ｉ、Ｉ−ｃ−ｉ、Ｉ−ｄ−ｉ、およびＩ−ｅ−ｉ：
【化１０２】
2016509012.tif 000166
のうちのいずれか１つであり、ここで各波状結合は、モディファイアを介しての、結合体ＡのＣｙｓ１８３への結合点を示し、ここで式Ｉ−ｂ−ｉ、Ｉ−ｃ−ｉ、Ｉ−ｄ−ｉ、およびＩ−ｅ−ｉの環Ｂ、Ｒ２、Ｒ３、Ｒｙ、ｍおよびｐの各々は、上記式Ｉ−ｂ、Ｉ−ｃ、Ｉ−ｄ、およびＩ−ｅについて定義されたとおりであり、そして本明細書中の実施形態において定義および記載されるとおりである。
【０１９４】
特定の実施形態において、結合体Ａの阻害剤部分は、式Ｉ−ｆ−ｉ：
【化１０３】
2016509012.tif 000167
の阻害剤部分であり、式Ｉ−ｆ−ｉにおいて、波状結合は、モディファイアを介しての、結合体ＡのＣｙｓ１８３への結合点を示し、ここで環Ａが五員環または六員環である場合、この波状結合は、Ｏが結合している箇所に隣接する原子に結合しており；そして式Ｉ−ｆ−ｉの環Ａ、環Ｂ、Ｒ２、Ｒ３、Ｒｙ、ｍおよびｐの各々は、上記式Ｉ−ｆについて定義されたとおりであり、そして本明細書中の実施形態において定義および記載されるとおりである。
【０１９５】
特定の実施形態において、結合体Ａの阻害剤部分は、式Ｉ−ｇ−ｉ、Ｉ−ｈ−ｉ、Ｉ−ｊ−ｉ、およびＩ−ｋ−ｉ：
【化１０４】
2016509012.tif 000168
のうちのいずれか１つのものであり、ここで各波状結合は、モディファイアを介しての、結合体ＡのＣｙｓ１８３への結合点を示し、ここで式Ｉ−ｇ−ｉ、Ｉ−ｈ−ｉ、Ｉ−ｊ−ｉ、およびＩ−ｋ−ｉの環Ｂ、Ｒ２、Ｒ３、Ｒｙ、ｍおよびｐの各々は、上記式Ｉ−ｇ、Ｉ−ｈ、Ｉ−ｊ、およびＩ−ｋについて定義されたとおりであり、そして本明細書中の実施形態において定義および記載されるとおりである。
【０１９６】
特定の実施形態において、結合体Ａの阻害剤部分は、式ＩＩ−ｉ：
【化１０５】
2016509012.tif 000169
の阻害剤部分であり、式ＩＩ−ｉにおいて、波状結合は、モディファイアを介しての、結合体ＡのＣｙｓ１８３への結合点を示し、ここで環Ａが五員環または六員環である場合、この波状結合は、ＮＨが結合している箇所に隣接する原子に結合しており；そして式ＩＩ−ｉの環Ａ、環Ｂ、Ｒ２、Ｒ３、ｍおよびｐの各々は、上記式ＩＩについて定義されたとおりであり、そして本明細書中の実施形態において定義および記載されるとおりである。
【０１９７】
特定の実施形態において、結合体Ａの阻害剤部分は、式ＩＩＩ−ｉ：
【化１０６】
2016509012.tif 000170
の阻害剤部分であり、式ＩＩＩ−ｉにおいて、波状結合は、モディファイアを介しての、結合体ＡのＣｙｓ１８３への結合点を示し、ここで環Ａが五員環または六員環である場合、この波状結合は、ＮＨが結合している箇所に隣接する原子に結合しており；そして式ＩＩＩ−ｉの環Ａ、環Ｂ、Ｒ２、Ｒ３、ｍおよびｐの各々は、上記式ＩＩＩについて定義されたとおりであり、そして本明細書中の実施形態において定義および記載されるとおりである。
【０１９８】
特定の実施形態において、結合体Ａの阻害剤部分は、式ＩＶ−ｉ：
【化１０７】
2016509012.tif 000171
の阻害剤部分であり、式ＩＶ−ｉにおいて、波状結合は、モディファイアを介しての、結合体ＡのＣｙｓ１８３への結合点を示し、ここで環Ａが五員環または六員環である場合、この波状結合は、ＮＨが結合している箇所に隣接する原子に結合しており；そして式ＩＶ−ｉの環Ａ、環Ｂ、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ’、ｍおよびｐの各々は、上記式ＩＶについて定義されたとおりであり、そして本明細書中の実施形態において定義および記載されるとおりである。
【０１９９】
特定の実施形態において、結合体Ａの阻害剤部分は、式Ｖ−ｉ：
【化１０８】
2016509012.tif 000172
の阻害剤部分であり、式Ｖ−ｉにおいて、波状結合は、モディファイアを介しての、結合体ＡのＣｙｓ１８３への結合点を示し、ここで環Ａが五員環または六員環である場合、この波状結合は、Ｏが結合している箇所に隣接する原子に結合しており；そして式Ｖ−ｉの環Ａ、環Ｂ、Ｒ２、Ｒ３、ｍおよびｐの各々は、上記式Ｖについて定義されたとおりであり、そして本明細書中の実施形態において定義および記載されるとおりである。
【０２００】
特定の実施形態において、結合体Ａの阻害剤部分は、式ＶＩ−ｉ：
【化１０９】
2016509012.tif 000173
の阻害剤部分であり、式ＶＩ−ｉにおいて、波状結合は、モディファイアを介しての、結合体ＡのＣｙｓ１８３への結合点を示し、ここで環Ａが五員環または六員環である場合、この波状結合は、Ｏが結合している箇所に隣接する原子に結合しており；そして式ＶＩ−ｉの環Ａ、環Ｂ、Ｒ２、Ｒ３、ｍおよびｐの各々は、上記式ＶＩについて定義されたとおりであり、そして本明細書中の実施形態において定義および記載されるとおりである。
【０２０１】
特定の実施形態において、結合体Ａの阻害剤部分は、式ＶＩＩ−ｉ：
【化１１０】
2016509012.tif 000174
の阻害剤部分であり、式ＶＩＩ−ｉにおいて、波状結合は、モディファイアを介しての、結合体ＡのＣｙｓ１８３への結合点を示し、ここで環Ａが五員環または六員環である場合、この波状結合は、Ｏが結合している箇所に隣接する原子に結合しており；そして式ＶＩＩ−ｉの環Ａ、環Ｂ、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ’、ｍおよびｐの各々は、上記式ＶＩＩについて定義されたとおりであり、そして本明細書中の実施形態において定義および記載されるとおりである。
【０２０２】
特定の実施形態において、結合体Ａの阻害剤部分は、式ＶＩＩＩ−ｉ：
【化１１１】
2016509012.tif 000175
の阻害剤部分であり、
【０２０３】
式ＶＩＩＩ−ｉにおいて、波状結合は、モディファイアを介しての、結合体ＡのＣｙｓ１８３への結合点を示し、ここで環Ａが五員環または六員環である場合、この波状結合は、ＮＨが結合している箇所に隣接する原子に結合しており；そして式ＶＩＩＩ−ｉの環Ａ、環Ｂ、Ｒ２、Ｒ３、Ｒｙ、ｍおよびｐの各々は、上記式ＶＩＩＩについて定義されたとおりであり、そして本明細書中の実施形態において定義および記載されるとおりである。
【０２０４】
特定の実施形態において、本発明は、式Ｂ：
Ｃｙｓ１６６−モディファイア−阻害剤部分
Ｂ
の結合体を提供し、式Ｂにおいて：
Ｃｙｓ１６６は、ＥＲＫ２のＣｙｓ１６６であり；
モディファイアは、弾頭基とＥＲＫ２キナーゼのＣｙｓ１６６との共有結合から生じる二価の基であり；
この弾頭基は、Ｃｙｓ１６６に共有結合することが可能な官能基であり；そして
阻害剤部分は、ＥＲＫ２キナーゼのＡＴＰ結合部位において結合する部分である。
【０２０５】
特定の実施形態において、結合体Ｂの阻害剤部分は、式Ｉ−ｉ：
【化１１２】
2016509012.tif 000176
のものであり、式Ｉ−ｉにおいて、波状結合は、モディファイアを介しての、結合体ＢのＣｙｓ１６６への結合点を示し、ここで環Ａが五員環または六員環である場合、この波状結合は、Ｗが結合している箇所に隣接する原子に結合しており；そして式Ｉ−ｉの環Ａ、環Ｂ、Ｒ２、Ｒ３、Ｒｙ、Ｗ、ｍおよびｐの各々は、上記式Ｉについて定義され、そして本明細書中の実施形態において定義および記載されるとおりである。いくつかの実施形態において、式Ｉ−ｉの環Ａ、環Ｂ、Ｒ２、Ｒ３、Ｒｙ、Ｗ、ｍおよびｐの各々は、上記式Ｉ’について定義されたとおりであり、そして本明細書中の実施形態において定義および記載されるとおりである。
【０２０６】
特定の実施形態において、結合体Ｂの阻害剤部分は、式Ｉ−ａ−ｉ：
【化１１３】
2016509012.tif 000177
のものであり、式Ｉ−ａ−ｉにおいて、波状結合は、モディファイアを介しての、結合体ＢのＣｙｓ１６６への結合点を示し、ここで環Ａが五員環または六員環である場合、この波状結合は、ＮＨが結合している箇所に隣接する原子に結合しており；そして式Ｉ−ａ−ｉの環Ａ、環Ｂ、Ｒ２、Ｒ３、Ｒｙ、ｍおよびｐの各々は、上記式Ｉ−ａについて定義されたとおりであり、そして本明細書中の実施形態において定義および記載されるとおりである。
【０２０７】
特定の実施形態において、結合体Ｂの阻害剤部分は、式Ｉ−ｂ−ｉ、Ｉ−ｃ−ｉ、Ｉ−ｄ−ｉ、およびＩ−ｅ−ｉ：
【化１１４】
2016509012.tif 000178
のうちのいずれか１つであり、ここで各波状結合は、モディファイアを介しての、結合体ＢのＣｙｓ１６６への結合点を示し、ここで式Ｉ−ｂ−ｉ、Ｉ−ｃ−ｉ、Ｉ−ｄ−ｉ、およびＩ−ｅ−ｉの環Ｂ、Ｒ２、Ｒ３、Ｒｙ、ｍおよびｐの各々は、上記式Ｉ−ｂ、Ｉ−ｃ、Ｉ−ｄ、およびＩ−ｅについて定義されたとおりであり、そして本明細書中の実施形態において定義および記載されるとおりである。
【０２０８】
特定の実施形態において、結合体Ｂの阻害剤部分は、式Ｉ−ｆ−ｉ：
【化１１５】
2016509012.tif 000179
のものであり、式Ｉ−ｆ−ｉにおいて、波状結合は、モディファイアを介しての、結合体ＢのＣｙｓ１６６への結合点を示し、ここで環Ａが五員環または六員環である場合、この波状結合は、Ｏが結合している箇所に隣接する原子に結合しており；そして式Ｉ−ｆ−ｉの環Ａ、環Ｂ、Ｒ２、Ｒ３、Ｒｙ、ｍおよびｐの各々は、上記式Ｉ−ｆについて定義されたとおりであり、そして本明細書中の実施形態において定義および記載されるとおりである。
【０２０９】
特定の実施形態において、結合体Ｂの阻害剤部分は、式Ｉ−ｇ−ｉ、Ｉ−ｈ−ｉ、Ｉ−ｊ−ｉ、およびＩ−ｋ−ｉ：
【化１１６】
2016509012.tif 000180
のうちのいずれか１つのものであり、ここで各波状結合は、モディファイアを介しての、結合体ＢのＣｙｓ１６６への結合点を示し、ここで式Ｉ−ｇ−ｉ、Ｉ−ｈ−ｉ、Ｉ−ｊ−ｉ、およびＩ−ｋ−ｉの環Ｂ、Ｒ２、Ｒ３、Ｒｙ、ｍおよびｐの各々は、上記式Ｉ−ｇ、Ｉ−ｈ、Ｉ−ｊ、およびＩ−ｋについて定義されたとおりであり、そして本明細書中の実施形態において定義および記載されるとおりである。
【０２１０】
特定の実施形態において、結合体Ｂの阻害剤部分は、式ＩＩ−ｉ：
【化１１７】
2016509012.tif 000181
のものであり、式ＩＩ−ｉにおいて、波状結合は、モディファイアを介しての、結合体ＢのＣｙｓ１６６への結合点を示し、ここで環Ａが五員環または六員環である場合、この波状結合は、ＮＨが結合している箇所に隣接する原子に結合しており；そして式ＩＩ−ｉの環Ａ、環Ｂ、Ｒ２、Ｒ３、ｍおよびｐの各々は、上記式ＩＩについて定義されたとおりであり、そして本明細書中の実施形態において定義および記載されるとおりである。
【０２１１】
特定の実施形態において、結合体Ｂの阻害剤部分は、式ＩＩＩ−ｉ：
【化１１８】
2016509012.tif 000182
のものであり、式ＩＩＩ−ｉにおいて、波状結合は、モディファイアを介しての、結合体ＢのＣｙｓ１６６への結合点を示し、ここで環Ａが五員環または六員環である場合、この波状結合は、ＮＨが結合している箇所に隣接する原子に結合しており；そして式ＩＩＩ−ｉの環Ａ、環Ｂ、Ｒ２、Ｒ３、ｍおよびｐの各々は、上記式ＩＩＩについて定義されたとおりであり、そして本明細書中の実施形態において定義および記載されるとおりである。
【０２１２】
特定の実施形態において、結合体Ｂの阻害剤部分は、式ＩＶ−ｉ：
【化１１９】
2016509012.tif 000183
のものであり、式ＩＶ−ｉにおいて、波状結合は、モディファイアを介しての、結合体ＢのＣｙｓ１６６への結合点を示し、ここで環Ａが五員環または六員環である場合、この波状結合は、ＮＨが結合している箇所に隣接する原子に結合しており；そして式ＩＶ−ｉの環Ａ、環Ｂ、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ’、ｍおよびｐの各々は、上記式ＩＶについて定義されたとおりであり、そして本明細書中の実施形態において定義および記載されるとおりである。
【０２１３】
特定の実施形態において、結合体Ｂの阻害剤部分は、式Ｖ−ｉ：
【化１２０】
2016509012.tif 000184
のものであり、式Ｖ−ｉにおいて、波状結合は、モディファイアを介しての、結合体ＢのＣｙｓ１６６への結合点を示し、ここで環Ａが五員環または六員環である場合、この波状結合は、Ｏが結合している箇所に隣接する原子に結合しており；そして式Ｖ−ｉの環Ａ、環Ｂ、Ｒ２、Ｒ３、ｍおよびｐの各々は、上記式Ｖについて定義されたとおりであり、そして本明細書中の実施形態において定義および記載されるとおりである。
【０２１４】
特定の実施形態において、結合体Ｂの阻害剤部分は、式ＶＩ−ｉ：
【化１２１】
2016509012.tif 000185
のものであり、式ＶＩ−ｉにおいて、波状結合は、モディファイアを介しての、結合体ＢのＣｙｓ１６６への結合点を示し、ここで環Ａが五員環または六員環である場合、この波状結合は、Ｏが結合している箇所に隣接する原子に結合しており；そして式ＶＩ−ｉの環Ａ、環Ｂ、Ｒ２、Ｒ３、ｍおよびｐの各々は、上記式ＶＩについて定義されたとおりであり、そして本明細書中の実施形態において定義および記載されるとおりである。
【０２１５】
特定の実施形態において、結合体Ｂの阻害剤部分は、式ＶＩＩ−ｉ：
【化１２２】
2016509012.tif 000186
のものであり、式ＶＩＩ−ｉにおいて、波状結合は、モディファイアを介しての、結合体ＢのＣｙｓ１６６への結合点を示し、ここで環Ａが五員環または六員環である場合、この波状結合は、Ｏが結合している箇所に隣接する原子に結合しており；そして式ＶＩＩ−ｉの環Ａ、環Ｂ、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ’、ｍおよびｐの各々は、上記式ＶＩＩについて定義されたとおりであり、そして本明細書中の実施形態において定義および記載されるとおりである。
【０２１６】
特定の実施形態において、結合体Ｂの阻害剤部分は、式ＶＩＩＩ−ｉ：
【化１２３】
2016509012.tif 000187
のものであり、式ＶＩＩＩ−ｉにおいて、波状結合は、モディファイアを介しての、結合体ＢのＣｙｓ１６６への結合点を示し、ここで環Ａが五員環または六員環である場合、この波状結合は、ＮＨが結合している箇所に隣接する原子に結合しており；そして式ＶＩＩＩ−ｉの環Ａ、Ｒ２、Ｒ３、Ｒｙ、ｍおよびｐの各々は、上記式ＶＩＩＩについて定義されたとおりであり、そして本明細書中の実施形態において定義および記載されるとおりである。
【０２１７】
特定の実施形態において、本発明は、以下の式：
【化１２４】
2016509012.tif 000188
【化１２５】
2016509012.tif 000189
【化１２６】
2016509012.tif 000190
【化１２７】
2016509012.tif 000191
【化１２８】
2016509012.tif 000192
【化１２９】
2016509012.tif 000193
のうちのいずれかの結合体を提供し、ここで上記式に関するＣｙｓ１８３、Ｃｙｓ１６６、モディファイア、環Ａ、環Ｂ、Ｒ２、Ｒ３、Ｒｙ、Ｗ、ｍおよびｐの各々は、式Ｉ、Ｉ−ａ、Ｉ−ｂ、Ｉ−ｃ、Ｉ−ｄ、Ｉ−ｅ、Ｉ−ｆ、Ｉ−ｇ、Ｉ−ｈ、Ｉ−ｊ、Ｉ−ｌ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、Ｖ、ＶＩ、ＶＩＩおよびＶＩＩＩについて本明細書中の実施形態において定義および記載されるとおりである。いくつかの実施形態において、上記式に関する環Ａ、環Ｂ、Ｒ２、Ｒ３、Ｒｙ、Ｗ、ｍおよびｐの各々は、式Ｉ’について本明細書中の実施形態において定義および記載されるとおりである。いくつかの実施形態において、環Ａが五員環または六員環である場合、モディファイアは、Ｗ、Ｎ、またはＯが結合している箇所に隣接する原子に結合する。
【０２１８】
他の実施形態において、上記結合体のいずれかのモディファイア部分は、以下の表５に記載されるものから選択される。例示的なモディファイアは、表１または表２に見出される弾頭部分と、本明細書中に記載されるキナーゼのシステインとの共有結合から生じる、任意の二価の基をさらに包含する。以下の例示的なモディファイアは、ＣｙｓＸのスルフヒドリルに結合しているように示されることが理解される。
【表５−１】
2016509012.tif 000194
【表５−２】
2016509012.tif 000195
【表５−３】
2016509012.tif 000196
【表５−４】
2016509012.tif 000197
【表５−５】
2016509012.tif 000198
４．使用、製剤化および投与
薬学的に受容可能な組成物
【０２１９】
他の実施形態によれば、本発明は、本発明の化合物またはその薬学的に受容可能な誘導体および薬学的に受容可能なキャリア、アジュバントまたはビヒクルを含む組成物を提供する。特定の実施形態において、本発明の組成物中の化合物の量は、生物学的サンプルまたは患者において、ＥＲＫ１とＥＲＫ２とのうちの一方もしくは両方、またはその変異体の少なくとも１つを、測定可能な程度に阻害するのに有効な量である。特定の実施形態では、本発明の組成物を、このような組成物を必要とする患者に投与するために製剤化する。いくつかの実施形態では、本発明の組成物を、患者に経口投与するために製剤化する。
【０２２０】
本明細書で用いる「患者」という用語は、動物、好ましくは哺乳動物、最も好ましくはヒトを意味する。
【０２２１】
「薬学的に受容可能なキャリア、アジュバントまたはビヒクル」という用語は、それを用いて製剤化される化合物の薬理学的活性を無効にしない非毒性キャリア、アジュバントまたはビヒクルを指す。本発明の組成物で使用できる薬学的に受容可能なキャリア、アジュバントまたはビヒクルには、これらに限定されないが、イオン交換体、アルミナ、ステアリン酸アルミニウム、レシチン、血清タンパク質、例えばヒト血清アルブミン、緩衝物質、例えばリン酸塩、グリシン、ソルビン酸もしくはソルビン酸カリウム、飽和植物性脂肪酸の部分グリセリド混合物、水、塩または電解質、例えば硫酸プロタミン、リン酸水素二ナトリウム、リン酸水素カリウム、塩化ナトリウム、亜鉛塩、コロイド状シリカ、三ケイ酸マグネシウム、ポリビニルピロリドン、セルロースベースの物質、ポリエチレングリコール、ナトリウムカルボキシメチルセルロース、ポリアクリレート、ワックス、ポリエチレン−ポリオキシプロピレン−ブロックポリマー、ポリエチレングリコールおよび羊毛脂が含まれる。
【０２２２】
「薬学的に受容可能な誘導体」は、レシピエントに投与して、直接的かまたは間接的に、本発明の化合物あるいは阻害剤として活性な代謝産物またはその残基を提供できる本発明の化合物の任意の非毒性塩、エステル、エステルの塩または他の誘導体を意味する。
【０２２３】
本明細書で用いる「阻害剤として活性な代謝産物またはその残基」という用語は、代謝産物またはその残基が、ＥＲＫ１とＥＲＫ２とのうちの一方もしくは両方、またはその変異体の阻害剤でもあることを意味する。
【０２２４】
本発明の組成物は、経口、非経口、吸入噴霧、局所、経直腸、経鼻、頬側、経膣または埋め込み式リザーバーにより投与することができる。本明細書で用いる「非経口」という用語には、皮下、静脈内、筋肉内、関節内、滑液嚢内、胸骨内、髄腔内、肝臓内、病巣内および頭蓋内への注射または注入技術が含まれる。組成物は、経口、腹腔内または静脈内で投与することが好ましい。本発明の組成物の滅菌注射剤の形態は、水性または油性の懸濁液であってよい。これらの懸濁液は、適切な分散剤または湿潤剤および懸濁化剤を用いて、当業界で公知の技術に従って製剤化することができる。滅菌注射用製剤は、非毒性の非経口的に許容される希釈剤もしくは溶媒中の滅菌注射液剤または懸濁剤、例えば１，３−ブタンジオール中の液剤であってもよい。使用できる許容される媒体および溶媒には、水、リンガー溶液および等張性塩化ナトリウム溶液がある。さらに、滅菌固定油は、溶媒または懸濁化媒体として慣用的に使用される。
【０２２５】
そのために、合成モノまたはジグリセリドを含む任意の滅菌固定油を用いることができる。オレイン酸およびそのグリセリド誘導体などの脂肪酸は、注射剤の調製に有用であり、オリーブ油またはヒマシ油などの天然の薬学的に受容可能な油（特にそのポリオキシエチル化されたタイプのもの）も同様に有用である。これらの油状液剤または懸濁剤は、カルボキシメチルセルロース、または乳剤および懸濁剤を含む薬学的に受容可能な剤形の調製で通常用いられる同様の分散剤などの長鎖アルコール希釈剤または分散剤も含むことができる。Ｔｗｅｅｎｓ、Ｓｐａｎｓなどの他の通常使用される界面活性剤、および、薬学的に受容可能な固体、液体または他の剤形の製造において通常使用される他の乳化剤または生物学的利用能増進剤を製剤化のために使用することができる。
【０２２６】
本発明の薬学的に受容可能な組成物は、これらに限定されないが、カプセル剤、錠剤、水性の懸濁剤または液剤を含む経口的に許容される任意の剤形で経口投与することができる。経口使用のための錠剤の場合、通常使用されるキャリアには、ラクトースやトウモロコシでんぷんが含まれる。ステアリン酸マグネシウムなどの滑剤も通常添加される。カプセルの形態での経口投与に有用な希釈剤には、ラクトースや乾燥トウモロコシでんぷんが含まれる。経口使用のために水性懸濁剤が必要な場合、活性成分を、乳化剤および懸濁化剤と混合する。望むなら、特定の甘味剤、香味剤または着色剤も加えることができる。
【０２２７】
あるいは、本発明の薬学的に受容可能な組成物は、直腸投与のための坐剤の形態で投与することができる。これらは、その薬剤を、室温で固体であるが直腸温度で液体であり、したがって直腸内で溶融して薬物を放出する適切な非刺激性賦形剤と混合することによって調製することができる。このような材料には、ココアバター、蜜ろうおよびポリエチレングリコールが含まれる。
【０２２８】
本発明の薬学的に受容可能な組成物は、特に、治療の標的が、眼、皮膚または下部腸管の疾患などの局所使用により容易に到達できる領域または器官を含む場合、局所で投与することもできる。適切な局所製剤は、これらの領域または器官のそれぞれを目的として容易に調製される。
【０２２９】
下部腸管のための局所使用は、直腸坐剤製剤化（上記参照）または適切なかん腸製剤で実施することができる。局所用経皮パッチも使用することができる。
【０２３０】
局所使用のために、提供される薬学的に受容可能な組成物は、１つまたは複数のキャリア中に懸濁または溶解させた活性成分を含む適切な軟膏剤で製剤化することができる。本発明の化合物の局所投与のためのキャリアには、これらに限定されないが、鉱油、流動ワセリン、白色ワセリン、プロピレングリコール、ポリオキシエチレン、ポリオキシプロピレン化合物、乳化ろうおよび水が含まれる。あるいは、提供される薬学的に受容可能な組成物は、１つまたは複数の薬学的に受容可能なキャリア中に懸濁または溶解させた活性成分を含む適切なローション剤またはクリーム剤で製剤化することができる。適切なキャリアには、これらに限定されないが、鉱油、モノステアリン酸ソルビタン、ポリソルベート６０、セチルエステルワックス、セテアリルアルコール、２−オクチルドデカノール、ベンジルアルコールおよび水が含まれる。
【０２３１】
眼での使用のために、提供される薬学的に受容可能な組成物は、塩化ベンジルアルコニウムなどの保存剤を用いてかまたは用いずに、等張性のｐＨ調節滅菌食塩水中の微粉末懸濁剤として、または、好ましくは等張性のｐＨ調節滅菌食塩水中の液剤として製剤化することができる。あるいは、眼での使用のために、薬学的に受容可能な組成物を、ワセリンなどの軟膏剤で製剤化することができる。
【０２３２】
本発明の薬学的に受容可能な組成物は、鼻エアロゾルまたは吸入により投与することもできる。このような組成物は、製剤製剤化技術分野で周知の技術によって調製され、ベンジルアルコールまたは他の適切な保存剤、生物学的利用能を促進させる吸収促進剤、フルオロカーボンおよび／または他の慣用的な可溶化剤または分散剤を用いて、生理食塩水中の液剤として調製することができる。
【０２３３】
本発明の薬学的に受容可能な組成物は、経口投与用に製剤化することが最も好ましい。このような製剤は、食物と一緒に投与されても、食物と一緒に投与されなくてもよい。いくつかの実施形態において、本発明の薬学的に受容可能な組成物は、食物なしで投与される。他の実施形態において、本発明の薬学的に受容可能な組成物は、食物と一緒に投与される。
【０２３４】
キャリア材料と混合して単一剤形の組成物を得ることができる本発明の化合物の量は、治療を受ける宿主、具体的な投与方式によって変わることになる。好ましくは、提供される組成物は、０．０１〜１００ｍｇ／ｋｇ体重／日の範囲の阻害剤の投薬量が、これらの組成物を受け入れる患者に投与されるように製剤化すべきである。
【０２３５】
特定の任意の患者に対する具体的な投薬および治療レジメンは、使用する具体的な化合物の活性、年齢、体重、全体的な健康、性別、食事、投与時間、排出速度、薬物の組合せ、ならびに担当医の判断および治療を受ける具体的な疾患の重篤度を含む様々な因子に依存することも理解すべきである。組成物中の本発明の化合物の量は、組成物中の具体的な化合物にも依存する。
化合物および薬学的に受容可能な組成物の使用
【０２３６】
本明細書で説明する化合物および組成物は一般に、１つまたは複数の酵素のキナーゼ活性を阻害するのに有用である。
【０２３７】
本明細書中に記載される化合物および組成物によって阻害されるキナーゼであって、本明細書中に記載される方法が有用であるキナーゼの例は、ＥＲＫ１とＥＲＫ２とのうちの一方もしくは両方、またはその変異体を含む。
【０２３８】
本発明において利用される化合物の、ＥＲＫ１キナーゼとＥＲＫ２キナーゼとのうちの一方もしくはその両方、またはその変異体の阻害剤としての活性は、インビトロで、インビボで、または細胞系統において、アッセイされ得る。インビトロアッセイとしては、活性化したＥＲＫ１キナーゼとＥＲＫ２キナーゼとのうちの一方もしくは両方、またはその変異体のリン酸化活性および／もしくはその後の機能的結果、またはＡＴＰアーゼ活性のいずれかの阻害を決定するアッセイが挙げられる。代替のインビトロアッセイは、試験化合物がＥＲＫ１とＥＲＫ２とのうちの一方もしくは両方に結合する能力を定量する。試験化合物の結合は、結合前に試験化合物を放射線標識し、化合物／ＥＲＫ１複合体と化合物／ＥＲＫ２複合体とのうちの一方または両方を単離し、そして結合した放射線標識の量を決定することによって、測定され得る。あるいは、試験化合物の活性は、既知の放射性リガンドと結合したＥＲＫ１キナーゼとＥＲＫ２キナーゼとのうちの一方もしくは両方と一緒に試験化合物がインキュベートされる、競合実験を行うことによって決定され得る。本発明において、ＥＲＫ１とＥＲＫ２とのうちの一方もしくは両方、またはその変異体の阻害剤として利用される化合物をアッセイするための詳細な条件はまた、以下の実施例に記載されている。
【０２３９】
いずれの特定の理論によっても束縛されることを望まないが、弾頭部分を含む提供される化合物は、本明細書中の式のいずれかのＲ１部分が非弾頭基であるかまたは完全に存在しない（すなわち、水素である）対応する化合物と比較して、ＥＲＫ１とＥＲＫ２とのうちの一方もしくは両方、またはその変異体の阻害においてより有効であると考えられる。例えば、本明細書中の式のいずれかの化合物は、本明細書中の式のいずれかのＲ１部分が非弾頭基であるかまたは存在しない対応する化合物と比較して、ＥＲＫ１とＥＲＫ２とのうちの一方もしくは両方、またはその変異体の阻害においてより効果的である。
【０２４０】
上で開示されるような、弾頭部分を含む提供される化合物は、本明細書中の式のいずれかのＲ１部分が非弾頭基であるかまたは存在しない対応する化合物よりも、ＥＲＫ１とＥＲＫ２とのうちの一方もしくは両方、またはその変異体に対するＩＣ５０に関してより強力である。このような比較効力は、標準的な時間依存性アッセイ法（例えば、下記実施例の節に詳細に記載されるもの）によって決定され得る。特定の実施形態において、本明細書中の式のいずれかの化合物は、Ｒ１部分が非弾頭基であるかまたは存在しない、本明細書中の式のいずれかの対応する化合物よりも、測定可能なほどより強力である。いくつかの実施形態において、本明細書中の式のいずれかの化合物は、測定可能なほどより強力であり、ここでこのような効力は、式のＲ１部分が非弾頭基であるかまたは存在しない、本明細書中の式のいずれかの対応する化合物の、約１分後、約２分後、約５分後、約１０分後、約２０分後、約３０分後、約１時間後、約２時間後、約３時間後、約４時間後、約８時間後、約１２時間後、約１６時間後、約２４時間後、または約４８時間後に観察される。いくつかの実施形態において、本明細書中の式のいずれかの化合物は、Ｒ１部分が非弾頭基であるかまたは存在しない、本明細書中の式のいずれかの対応する化合物よりも、約１．５倍、約２倍、約５倍、約１０倍、約２０倍、約２５倍、約５０倍、約１００倍、または約１０００倍でさえものいずれかで、より強力である。
ＥＲＫ１およびＥＲＫ２キナーゼ
【０２４１】
上に一般的に記載されたように、本発明の化合物は、ＥＲＫプロテインキナーゼの阻害剤として有用である。ＥＲＫは、ＲＡＳ−ＲＡＦ−ＭＥＫ−ＥＲＫ  ＭＡＰＫ経路における主要な成分のうちの１つである。下流標的として、ＥＲＫ阻害剤は、Ｋ−ＲＡＳおよびＢ−ＲＡＦの変異からもたらされる薬物耐性、ならびにＲＡＦおよびＭＥＫの阻害剤からもたらされる毒性を克服することが可能であると考えられる。キナーゼの選択性は、本発明の共有結合阻害剤と、ＡＴＰ結合ポケット内の独特のアミノ酸との間の相互作用の組み合わせにおいて、選択的Ｃｙｓをサイレントにすることによって達成された。選択的Ｃｙｓを標的化することにより、可逆的阻害剤と比較した場合に、ＥＲＫ活性をサイレンスにすることにおける延長された薬力学、およびがん処置における潜在的により低い用量が提供される。
【０２４２】
１つの実施形態において、本発明の化合物および組成物は、ＥＲＫ１プロテインキナーゼとＥＲＫ２プロテインキナーゼとのうちの一方または両方の阻害剤であり、従って、いずれの特定の理論によっても束縛されることを望まないが、これらの化合物および組成物は、ＥＲＫ１プロテインキナーゼとＥＲＫ２プロテインキナーゼとのうちの一方または両方の活性化が疾患、状態または障害に関与している、疾患、状態、または障害の処置またはその重篤度の低下のために特に有用である。ＥＲＫ１プロテインキナーゼとＥＲＫ２プロテインキナーゼとのうちの一方または両方の活性化が、特定の疾患、状態、または障害に関与している場合、その疾患、状態、または障害は、「ＥＲＫ１とＥＲＫ２とのうちの一方または両方により媒介される疾患、障害、または状態」、あるいは「ＥＲＫ１またはＥＲＫ２により媒介される疾患」、状態、または疾患症状とも称され得る。従って、別の局面において、本発明は、ＥＲＫ１プロテインキナーゼとＥＲＫ２プロテインキナーゼとのうちの一方または両方の活性化が疾患、状態、または障害に関与している、疾患、状態、または障害を処置するかまたはその重篤度を低下させる方法を提供する。
【０２４３】
本発明において利用される化合物の、ＥＲＫ１プロテインキナーゼとＥＲＫ２プロテインキナーゼとのうちの一方またはその両方の阻害剤としての活性は、インビトロで、インビボで、または細胞系統において、アッセイされ得る。インビトロアッセイとしては、活性化したＥＲＫ１プロテインキナーゼとＥＲＫ２プロテインキナーゼとのうちの一方または両方の、リン酸化活性、またはＡＴＰアーゼ活性のいずれかの阻害を決定するアッセイが挙げられる。代替のインビトロアッセイは、試験化合物がＥＲＫ１プロテインキナーゼとＥＲＫ２プロテインキナーゼとのうちの一方または両方に結合する能力を定量する。試験化合物の結合は、結合前に試験化合物を放射線標識し、試験化合物／ＥＲＫ１複合体と試験化合物／ＥＲＫ２複合体とのうちの一方または両方を単離し、そして結合した放射線標識の量を決定することによって、測定され得る。あるいは、新たな試験化合物の活性は、既知の放射性リガンドと結合したＥＲＫ１プロテインキナーゼとＥＲＫ２プロテインキナーゼとのうちの一方もしくは両方と一緒に試験化合物がインキュベートされる、競合実験を行うことによって決定され得る。本発明において、ＥＲＫ１とＥＲＫ２とのうちの一方もしくは両方、またはその変異体の阻害剤として利用される化合物をアッセイするための詳細な条件はまた、以下の実施例に記載されている。
【０２４４】
用語「測定可能に阻害する」とは、本明細書中で使用される場合、上記組成物およびＥＲＫ１プロテインキナーゼとＥＲＫ２プロテインキナーゼとのうちの一方または両方を含有するサンプルと、ＥＲＫ１プロテインキナーゼとＥＲＫ２プロテインキナーゼとのうちの一方または両方を上記組成物なしで含有する等価なサンプルとの間での、ＥＲＫ１プロテインキナーゼ活性とＥＲＫ２プロテインキナーゼ活性とのうちの一方または両方の、測定可能な変化を意味する。プロテインキナーゼ活性のこのような測定は、当業者に公知であり、そして本明細書中以下に記載される方法が挙げられる。
【０２４５】
別の実施形態によれば、本発明は、ＥＲＫ１プロテインキナーゼ活性とＥＲＫ２プロテインキナーゼ活性とのうちの一方または両方を患者において阻害する方法に関し、この方法は、この患者に、本発明の化合物、またはこの化合物を含有する組成物を投与する工程を包含する。
【０２４６】
本発明の化合物により処置される疾患、障害、または状態としては、がん、自己免疫障害、神経変性障害もしくは神経障害、肝臓疾患、心臓障害、統合失調症、または骨関連障害が挙げられ、そして本明細書中で、ＥＲＫ１および／またはＥＲＫ２により媒介される疾患、障害、または状態と称される。
【０２４７】
具体的には、本発明は、がん、脳卒中、糖尿病、肝腫大、心臓血管疾患（心臓肥大が挙げられる）、アルツハイマー病、嚢胞性線維症、ウイルス性疾患、自己免疫疾患、アテローム性動脈硬化症、再狭窄、乾癬、アレルギー性疾患（喘息が挙げられる）、炎症、神経障害およびホルモン関連疾患から選択される、疾患、障害、または状態を処置するかまたはその重篤度を低減する方法に関し、この方法は、その必要がある患者に、本発明による組成物を投与する工程を包含する。特定の実施形態において、このがんは、ＭＡＰＫにより媒介されるがんである。
【０２４８】
特定の実施形態において、ＥＲＫ１とＥＲＫ２とのうちの一方または両方により媒介される疾患、障害、または状態としては、がん、脳卒中、糖尿病、肝腫大、心臓血管疾患（心臓肥大が挙げられる）、アルツハイマー病、嚢胞性線維症、ウイルス性疾患、自己免疫疾患、アテローム性動脈硬化症、再狭窄、乾癬、アレルギー性疾患（喘息が挙げられる）、炎症、神経障害およびホルモン関連疾患が挙げられるが、これらに限定されない。いくつかの実施形態において、このＥＲＫ１および／またはＥＲＫ２により媒介される疾患、障害、または状態は、乳房のがん、卵巣のがん、子宮頚部のがん、前立腺のがん、精巣のがん、尿生殖路のがん、食道のがん、喉頭のがん、グリア芽細胞腫、神経芽細胞腫、胃（ｓｔｏｍａｃｈ（ｇａｓｔｒｉｃ））のがん、皮膚のがん、角化棘細胞腫、肺のがん、類表皮癌、大細胞癌、小細胞癌、肺腺癌、骨のがん、結腸のがん、腺腫、膵臓のがん、腺癌、甲状腺のがん、濾胞状癌、未分化癌、乳頭状癌、セミノーマ、黒色腫、肉腫、膀胱癌、肝臓癌および胆管通路のがん、腎臓癌、骨髄性障害、リンパ系障害、ホジキン病、ヘアリーセルのがん、口腔前庭および咽頭（口腔）のがん、唇のがん、舌のがん、口のがん、咽頭のがん、小腸のがん、結腸直腸のがん、大腸のがん、直腸のがん、脳および中枢神経系のがん、ならびに白血病から選択されるがんである。いくつかの実施形態において、白血病は、急性白血病である。特定の実施形態において、白血病は、急性骨髄性白血病である。いくつかの実施形態において、白血病は、急性白血病である。特定の実施形態において、白血病は、急性リンパ芽球性白血病である。別の実施形態によれば、本発明は、乳房のがん、卵巣のがん、子宮頚部のがん、前立腺のがん、精巣のがん、尿生殖路のがん、食道のがん、喉頭のがん、グリア芽細胞腫、神経芽細胞腫、胃のがん、皮膚のがん、角化棘細胞腫、肺のがん、類表皮癌、大細胞癌、小細胞癌、肺腺癌、骨のがん、結腸のがん、腺腫、膵臓のがん、腺癌、甲状腺のがん、濾胞状癌、未分化癌、乳頭状癌、セミノーマ、黒色腫、肉腫、膀胱癌、肝臓癌および胆管通路のがん、腎臓癌、骨髄性障害、リンパ系障害、ホジキン病、ヘアリーセルのがん、口腔前庭および咽頭（口腔）のがん、唇のがん、舌のがん、口のがん、咽頭のがん、小腸のがん、結腸直腸のがん、大腸のがん、直腸のがん、脳および中枢神経系のがん、ならびに白血病から選択されるがんを処置する方法に関する。いくつかの実施形態において、本発明は、ＣＮＳ腫瘍を処置する方法に関する。特定の実施形態において、ＣＮＳ腫瘍は、グリア芽細胞腫または多形性グリア芽細胞腫（ＧＢＭ）である。いくつかの実施形態において、本発明は、胃および食道の腫瘍およびがんを処置する方法に関する。
【０２４９】
いくつかの実施形態において、このＥＲＫ１および／またはＥＲＫ２により媒介される疾患、障害、または状態は、癌腫、リンパ腫、芽細胞腫、肉腫、および白血病から選択されるがんである。いくつかの実施形態において、肉腫は、軟組織肉腫である。いくつかの実施形態において、リンパ腫は、非ホジキンリンパ腫である。このようながんのより具体的な例としては、腺癌；腺腫；副腎皮質がん；膀胱がん；骨がん；脳がん；乳がん；口腔前庭のがん；子宮頚部がん；結腸がん；結腸直腸がん；子宮内膜癌もしくは子宮癌；類表皮癌；食道（ｅｓｏｐｈｏｇｅａｌ）がん；眼がん；濾胞状癌；胆嚢がん；胃腸がん；尿生殖路のがん；グリア芽細胞腫；ヘアリーセル癌；種々の型の頭部および頚部のがん；肝癌；肝細胞がん；ホジキン病；角化棘細胞腫；腎臓がん；大細胞癌；大腸のがん；喉頭がん；肝臓がん；肺がん（例えば、肺の腺癌、小細胞肺がん、肺の扁平上皮癌、非小細胞肺がん）；黒色腫および非黒色腫の皮膚がん；リンパ系障害；骨髄増殖性障害（例えば、真性赤血球増加症、本態性血小板減少症、慢性突発性骨髄線維症、骨髄線維症を伴う骨髄様化生、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）、慢性骨髄単球性白血病、慢性好酸球性白血病、慢性リンパ性白血病（ＣＬＬ）、好酸球増多症候群、全身性肥満細胞疾患、異型ＣＭＬ、または若年性骨髄単球性白血病；多発性骨髄腫；神経芽細胞腫；卵巣がん；乳頭状癌；膵臓がん；腹膜のがん；前立腺がん（良性前立腺増殖症が挙げられる）；直腸がん；唾液腺癌腫；肉腫；セミノーマ；扁平上皮細胞がん；小細胞癌；小腸のがん；胃がん；精巣がん；甲状腺がん；未分化癌；ならびに外陰部のがんが挙げられる。特定の実施形態において、処置されるがんは、黒色腫、乳がん、結腸がん、または膵臓がんである。
【０２５０】
特定の実施形態において、このがんは、黒色腫、膵臓がん、甲状腺がん、結腸直腸がん、肺がん、乳がん、卵巣がん、および白血病からなる群より選択される。いくつかの実施形態において、白血病は、急性白血病である。特定の実施形態において、白血病は、急性骨髄性白血病である。いくつかの実施形態において、白血病は、急性白血病である。特定の実施形態において、白血病は、急性リンパ芽球性白血病である。
【０２５１】
特定の実施形態において、本発明は、Ｒａｆ阻害剤およびＭｅｋ阻害剤に対する薬物耐性を克服方法を提供し、この方法は、患者に、ＥＲＫ１とＥＲＫ２とのうちの一方もしくは両方の阻害剤化合物を投与する工程を包含する。
【０２５２】
本明細書で用いる「臨床薬物耐性」という用語は、薬物標的における変異の結果としての薬物療法に対する薬物標的の感受性の損失を指す。
【０２５３】
本明細書で用いる「耐性」という用語は、標的タンパク質をコード化する野生型核酸配列および／または標的のタンパク質配列の変化であって、阻害剤の標的タンパク質に対する阻害効果を低減させるかまたは終わらせる変化を指す。
【０２５４】
本明細書で用いる「処置（ｔｒｅａｔｍｅｎｔ）」、「処置する（ｔｒｅａｔ）」および「処置する（ｔｒｅａｔｉｎｇ）」という用語は、本明細書で説明するような疾患または障害あるいは１つまたは複数のその症状の発症を逆転、緩和、遅延させるか、あるいはその進行を阻止することを指す。いくつかの実施形態では、処置は、１つまたは複数の症状が発症した後に施される。他の実施形態では、処置は、症状がまだ無いうちに施される。例えば、処置は、症状の発症前にその病気にかかりやすい個体に（例えば、病歴に照らして、かつ／または遺伝的因子または他の感受性因子に照らして）施される。例えばその再発を防止するまたは遅延させるために、症状が解消した後も処置が続行される。
【０２５５】
本発明の方法による化合物および組成物は、上に与えられた障害を処置するかまたはその重篤度を軽減するのに有効な任意の量および任意の投与経路を用いて投与される。必要とされる正確な量は、対象の種、年齢および全身状態、感染症の重篤度、具体的な薬剤、その投与方式などによって対象毎に変わることになる。発明の化合物は、好ましくは、投与を容易にし投薬を均一にする投薬単位形態で製剤化する。本明細書で用いる「投薬単位形態」という表現は、治療を受ける患者に適した物理的に離散した薬剤の単位を指す。しかし、本発明の化合物および組成物の合計日用量は、健全な医学的判断の範囲内で、担当医によって判断されることになることを理解されよう。特定の任意の患者または生命体のための具体的な有効量レベルは、治療を受ける障害およびその障害の重篤度；使用する具体的な化合物の活性；使用する具体的な組成物；患者の年齢、体重、全体的な健康、性別および食事；使用する具体的な化合物の投与時間、投与経路および排出速度；治療の期間；使用する具体的な化合物と併用するかまたは同時に使用する薬物を含む様々な因子、ならびに医学的技術分野で周知の同様の因子に依存することになる。
【０２５６】
本発明の薬学的に受容可能な組成物は、治療を受ける感染症の重篤度に応じて、経口、経直腸、非経口、嚢内、経膣、腹腔内、局所（粉剤、軟膏剤または滴下剤（ｄｒｏｐ））、頬側で、また、経口または経鼻スプレーなどでヒトや他の動物に投与される。特定の実施形態では、本発明の化合物は、所望の治療効果を得るために、１日に対象体重当たり約０．０１ｍｇ／ｋｇ〜約５０ｍｇ／ｋｇ、好ましくは約１ｍｇ／ｋｇ〜約２５ｍｇ／ｋｇの投薬レベルで、日に１回または複数回、経口または非経口で投与することができる。
【０２５７】
経口投与用の液体剤形には、これらに限定されないが、薬学的に受容可能な乳剤、マイクロエマルジョン、液剤、懸濁剤、シロップ剤およびエリキシル剤が含まれる。活性化合物に加えて、液体剤形は、当業界で通常用いられる不活性希釈剤、例えば水または他の溶媒、エチルアルコール、イソプロピルアルコール、炭酸エチル、酢酸エチル、ベンジルアルコール、安息香酸ベンジル、プロピレングリコール、１，３−ブチレングリコール、ジメチルホルムアミド、オイル（具体的には、綿実油、ラッカセイ油、コーンオイル、胚芽油、オリーブ油、ヒマシ油およびゴマ油）、グリセロール、テトラヒドロフルフリルアルコール、ポリエチレングリコールおよびソルビタンの脂肪酸エステルならびにその混合物などの可溶化剤および乳化剤などを含むことができる。不活性希釈剤の他に、経口組成物は、湿潤剤、乳化剤および懸濁化剤、甘味剤、香味剤ならびに芳香剤などの補助剤も含むことができる。
【０２５８】
注射用製剤、例えば滅菌した水性または油性の注射用懸濁剤は、適切な分散剤または湿潤剤および懸濁化剤を用いて当分野の公知の技術によって製剤化することができる。滅菌注射用製剤は、非毒性の非経口的に許容される希釈剤もしくは溶媒中の滅菌注射用の液剤、懸濁剤または乳剤、例えば１，３−ブタンジオール中の液剤であってもよい。使用できる許容される媒体および溶媒には、水、リンガー溶液，Ｕ．Ｓ．Ｐ．および等張性塩化ナトリウム溶液がある。さらに、滅菌固定油は、溶媒または懸濁化媒体として慣用的に使用される。そのために、合成モノ−またはジグリセリドを含む任意の滅菌固定油を用いることができる。さらに、オレイン酸などの脂肪酸が、注射用物質の製剤で使用される。
【０２５９】
注射用製剤は、例えば、細菌保持フィルターで濾過するか、あるいは、使用前に滅菌水または滅菌注射用媒体中に溶解または分散させることができる滅菌固体組成物の形態の滅菌剤を混ぜ込むことによって滅菌することができる。
【０２６０】
本発明の化合物の作用を持続させるために、皮下または筋肉内注射による化合物の吸収を遅延させることがしばしば望ましい。これは、水への溶解性の低い結晶性または無定型の物質の懸濁液を使用することによって実現することができる。化合物の吸収速度はその溶解速度に依存する。したがってその速度は結晶サイズや結晶形態に依存する。あるいは、非経口で投与された化合物形態の吸収を遅延させることは、それを油性媒体に溶解または懸濁させることによって実現される。注射用デポー形態は、ポリラクチド−ポリグリコリドなどの生分解性ポリマー中に、化合物のマイクロカプセル化マトリックスを形成させることによって作製される。化合物とポリマーの比、および使用する具体的なポリマーの特性に応じて、化合物の放出速度を制御することができる。他の生分解性ポリマーの例には、ポリ（オルトエステル）およびポリ（酸無水物）が含まれる。デポー注射用製剤は、生体組織に適合するリポソームまたはマイクロエマルジョン中に化合物を取り込むことによっても調製される。
【０２６１】
経直腸または経膣投与のための組成物は、本発明の化合物を、周囲温度では固体であるが体温で液体であり、したがって、直腸または膣腔内で溶融して活性化合物を放出する、ココアバター、ポリエチレングリコールまたは坐薬用ワックスなどの適切な非刺激性の賦形剤またはキャリアと混合することによって調製することができる。
【０２６２】
経口投与用の固体剤形には、カプセル剤、錠剤、丸薬、粉剤および顆粒剤が含まれる。このような固体剤形では、活性化合物を、少なくとも１つの薬学的に受容可能な不活性な賦形剤またはキャリア、例えばクエン酸ナトリウムまたは第二リン酸カルシウム、および／または、ａ）フィラーすなわち増量剤、例えばでんぷん、ラクトース、スクロース、グルコース、マンニトールおよびケイ酸、ｂ）結合剤、例えばカルボキシメチルセルロース、アルギン酸塩、ゼラチン、ポリビニルピロリジノン、スクロースおよびアカシア、ｃ）保湿剤、例えばグリセロール、ｄ）崩壊剤、例えば寒天、炭酸カルシウム、ジャガイモまたはタピオカでんぷん、アルギン酸、ある種のケイ酸塩、および炭酸ナトリウム、ｅ）溶解遅延剤、例えばパラフィン、ｆ）吸収促進剤、例えば四級アンモニウム化合物、ｇ）湿潤剤、例えばセチルアルコールおよびグリセロールモノステアレート、ｈ）吸収剤、例えばカオリンおよびベントナイト粘土、ならびに、ｉ）滑剤、例えばタルク、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、固体ポリエチレングリコール、ラウリル硫酸ナトリウムおよびその混合物と混合させる。カプセル剤、錠剤および丸薬の場合、その剤形は緩衝剤を含むこともできる。
【０２６３】
同様の種類の固体組成物は、ラクトースまたは乳糖ならびに高分子量のポリエチレングリコールなどの賦形剤を用いて、軟質および硬質のゼラチンカプセル中のフィラーとして用いることもできる。固体剤形の錠剤、糖衣錠、カプセル剤、丸薬および顆粒剤は、腸溶コーティングおよび製薬技術分野で周知の他のコーティングなどのコーティングおよびシェルを用いて調製することができる。それらは、必要に応じて乳白剤を含むことができ、また、必要に応じて遅延した形で、腸管内の特定の部分において、活性成分だけか、またはそれを優先して放出する組成物でできていてもよい。使用できる埋め込み型組成物の例には、高分子物質およびワックスが含まれる。同種の固体組成物は、ラクトースまたは乳糖ならびに高分子量のポリエチレングリコールなどの賦形剤を用いて、軟質および硬質のゼラチンカプセル中のフィラーとして用いることもできる。
【０２６４】
活性化合物は、上記したような１つまたは複数の賦形剤でマイクロカプセル化した形態であってもよい。固体剤形の錠剤、糖衣錠、カプセル剤、丸薬および顆粒剤は、腸溶コーティング、放出制御コーティングおよび製薬技術分野で周知の他のコーティングなどのコーティングおよびシェルを用いて調製することができる。このような固体剤形では、活性化合物を、スクロース、ラクトースまたはでんぷんなどの少なくとも１つの不活性希釈剤と混合することができる。このような剤形は、通常実施されるように、不活性希釈剤以外の他の物質、例えば、ステアリン酸マグネシウムや微結晶性セルロースのような錠剤化用滑剤および他の錠剤化用助剤も含むことができる。カプセル剤、錠剤および丸薬の場合、その剤形は緩衝剤を含むこともできる。それらは必要に応じて乳白剤を含むことができ、また、必要に応じて遅延した形で、腸管内の特定の部分において、活性成分だけを放出するか、またはそれを優先して放出する組成物でできていてもよい。使用できる埋め込み型組成物の例には、高分子物質およびワックスが含まれる。
【０２６５】
本発明の化合物の局所または経皮投与のための剤形は、軟膏剤、ペースト剤、クリーム剤、ローション剤、ゲル剤、粉剤、液剤、噴霧剤、吸入剤またはパッチ剤を含む。活性成分は、無菌条件下で、薬学的に受容可能なキャリア、必要に応じて任意の所要保存剤または緩衝剤と混合する。眼科用製剤、点耳剤および点眼剤も考えられ、これらも本発明の範囲内である。さらに、本発明は、身体に化合物を制御放出するという追加的な利点を有する経皮パッチ剤の使用を考慮する。このような剤形は、適切な媒体中に化合物を溶解または分散させて調製することができる。吸収促進剤を用いて、皮膚を通る化合物のフラックスを増大させることもできる。その速度は、速度制御膜を提供するか、またはポリマーマトリックスもしくはゲル中に化合物を分散させることによって制御することができる。
【０２６６】
一実施形態によれば、本発明は、生物学的サンプルにおけるプロテインキナーゼ活性を阻害する方法であって、前記生物学的サンプルを本発明の化合物または前記化合物を含む組成物と接触させるステップを含む方法に関する。
【０２６７】
他の実施形態によれば、本発明は、生物学的サンプルにおけるＥＲＫ  １キナーゼとＥＲＫ２キナーゼとのうちの一方もしくは両方またはその変異体の活性を阻害する方法であって、前記生物学的サンプルを本発明の化合物または前記化合物を含む組成物と接触させるステップを含む方法に関する。特定の実施形態では、本発明は、生物学的サンプルにおけるＥＲＫ１キナーゼとＥＲＫ２キナーゼとのうちの一方もしくは両方またはその変異体の活性を不可逆的に阻害する方法であって、前記生物学的サンプルを本発明の化合物または前記化合物を含む組成物と接触させるステップを含む方法に関する。
【０２６８】
本明細書で用いる「生物学的サンプル」という用語は、これらに限定されないが、細胞培養物またはその抽出物；哺乳動物から得られた生検材料またはその抽出物；および血液、唾液、尿、糞便、精液、涙液または他の体液もしくはその抽出物を含む。
【０２６９】
生物学的サンプルにおけるＥＲＫ１とＥＲＫ２とのうちの一方もしくは両方、またはその変異体から選択されるプロテインキナーゼの活性の阻害は、当業者に公知の様々な目的に有用である。このような目的の例は、これらに限定されないが、輸血、臓器移植、生物学的サンプルの保管および生物学的アッセイを含む。
【０２７０】
本発明の別の実施形態は、患者においてプロテインキナーゼ活性を阻害する方法に関し、この方法は、この患者に、本発明の化合物、またはこの化合物を含有する組成物を投与する工程を包含する。
【０２７１】
別の実施形態によれば、本発明は、ＥＲＫ１キナーゼとＥＲＫ２キナーゼとのうちの一方もしくは両方、またはその変異体の活性を、患者において阻害する方法に関し、この方法は、この患者に、本発明の化合物、またはこの化合物を含有する組成物を投与する工程を包含する。特定の実施形態によれば、本発明は、ＥＲＫ１キナーゼとＥＲＫ２キナーゼとのうちの一方もしくは両方、またはその変異体の活性を、患者において不可逆的に阻害する方法に関し、この方法は、この患者に、本発明の化合物、またはこの化合物を含有する組成物を投与する工程を包含する。特定の実施形態において、この活性は、ＥＲＫ１のＣｙｓ  １８３を共有結合により修飾するによって不可逆的に阻害される。特定の実施形態において、この活性は、ＥＲＫ２のＣｙｓ  １６６を共有結合により修飾するによって不可逆的に阻害される。特定の実施形態において、この活性は、ＥＲＫ１のＣｙｓ  １８３およびＥＲＫ２のＣｙｓ  １６６を共有結合により修飾するによって不可逆的に阻害される。他の実施形態において、本発明は、ＥＲＫ１キナーゼとＥＲＫ２キナーゼとのうちの一方もしくは両方、またはその変異体によって媒介される疾患、障害、または状態を、その疾患、障害、または状態の処置を必要とする患者において、処置する方法を提供し、この方法は、この患者に、本発明による化合物またはその薬学的に受容可能な組成物を投与する工程を包含する。このような障害は、本明細書中に詳細に記載されている。
５．プローブ化合物
【０２７２】
特定の局面において、本発明の化合物は、検出可能部分につなぎ止められて、プローブ化合物を形成する。１つの局面において、本発明のプローブ化合物は、本明細書中に記載されるような任意の式の不可逆的プロテインキナーゼ阻害剤、検出可能部分、およびこの阻害剤をこの検出可能部分に結合させるつなぎ止め部分を含む。
【０２７３】
いくつかの実施形態において、本発明のこのようなプローブ化合物は、検出可能部分ＲＰに、二価のつなぎ止め部分−ＴＰ−によってつなぎ止められている、本明細書中に記載されるような任意の式の提供される化合物を含む。特定の実施形態において、提供されるプローブ化合物は、以下の式：
【化１３０】
2016509012.tif 000199
【化１３１】
2016509012.tif 000200
【化１３２】
2016509012.tif 000201
のいずれかから選択され、ここで上記式に関して、環Ａ、環Ｂ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒｙ、Ｗ、ｍおよびｐの各々は、本明細書中の実施形態で定義および記載されるとおりであり、ＴＰは、二価のつなぎ止め部分であり；そしてＲＰは検出可能部分である。いくつかの実施形態において、環Ａが五員環または六員環である場合、Ｒ１は、Ｗ、Ｎ、またはＯが結合している箇所に隣接する原子に結合する。
【０２７４】
いくつかの実施形態では、ＲＰは、一次標識または二次標識から選択される検出可能部分である。特定の実施形態では、ＲＰは、蛍光標識（例えば、蛍光染料またはフルオロフォア）、質量タグ（ｍａｓｓ−ｔａｇ）、化学発光基、発色団、高電子密度基またはエネルギー移動剤から選択される検出可能部分である。
【０２７５】
本明細書で用いる「検出可能部分」という用語は、「標識」および「リポーター」という用語と互換的に使用され、検出することができる任意の部分、例えば一次標識および二次標識に関係する。検出可能部分の存在は、検討中の系の検出可能部分を定量化する（絶対的、概略的または相対的に）方法を用いて測定することができる。いくつかの実施形態では、このような方法は当業者に周知であり、それらには、リポーター部分（例えば、標識、染料、光架橋剤、細胞毒性化合物、薬物、親和性標識、光親和性標識、反応性化合物、抗体または抗体断片、生体材料、ナノ粒子、スピン標識、フルオロフォア、金属含有部分、放射性部分、量子ドット、新規な官能基、他の分子と共有結合的に結合するかまたは非共有結合的に相互作用する基、光ケージ（ｐｈｏｔｏｃａｇｅｄ）部分、化学線励起性部分、リガンド、光異性化性部分、ビオチン、ビオチン類似体（例えば、ビオチンスルホキシド）、重原子を組み込んでいる部分、化学的開裂性基、光開裂性基、レドックス活性剤、同位体的に標識化された部分、生物物理学的プローブ、リン光性基、化学発光基、高電子密度基、磁性基、挿入基、発色団、エネルギー移動剤、生物学的活性剤、検出可能な標識および上記の任意の組合せ）を定量化する任意の方法が含まれる。
【０２７６】
放射性同位元素（例えば、三重水素、３２Ｐ、３３Ｐ、３５Ｓ、１４Ｃ、１２３Ｉ、１２４Ｉ、１２５Ｉまたは１３１Ｉ）、質量タグなどの一次標識は、安定な同位元素（例えば、１３Ｃ、２Ｈ、１７Ｏ、１８Ｏ、１５Ｎ、１９Ｆおよび１２７Ｉ）、陽電子放出同位元素（例えば、１１Ｃ、１８Ｆ、１３Ｎ、１２４Ｉおよび１５Ｏ）および蛍光標識であり、これらは、さらに修飾することなく検出可能なシグナル発生型リポーター基である。検出可能部分は、で分析される。例示的な方法は、蛍光発光、陽電子放出型断層撮影、ＳＰＥＣＴ医用画像法、化学発光、電子スピン共鳴、紫外線／可視吸光度スペクトル、質量分析、核磁気共鳴、磁気共鳴、フローサイトメトリー、オートラジオグラフィー、シンチレーション計数法、ホスホイメージング法および電気化学的方法である。
【０２７７】
本明細書で用いる「二次標識」という用語は、検出可能なシグナルを生成するのに第２の中間体の存在を必要とするビオチンや様々なタンパク質抗原などの部分を指す。ビオチンについては、その二次中間体はストレプトアビジン−酵素複合体を含む。抗原標識については、二次中間体は抗体−酵素複合体を含む。非放射性蛍光共鳴エネルギー移動（ＦＲＥＴ）の過程でエネルギーを別の基に移動させ、第２の基が検出されるシグナルを生成するので、いくつかの蛍光基は二次標識として作用する。
【０２７８】
本明細書で用いる「蛍光標識」、「蛍光染料」および「フルオロフォア」という用語は、所定の励起波長で光エネルギーを吸収し、別の波長で光エネルギーを放出する部分を指す。蛍光標識の例には、これらに限定されないが：Ａｌｅｘａ  Ｆｌｕｏｒ染料（Ａｌｅｘａ  Ｆｌｕｏｒ３５０、Ａｌｅｘａ  Ｆｌｕｏｒ４８８、Ａｌｅｘａ  Ｆｌｕｏｒ５３２、Ａｌｅｘａ  Ｆｌｕｏｒ５４６、Ａｌｅｘａ  Ｆｌｕｏｒ５６８、Ａｌｅｘａ  Ｆｌｕｏｒ５９４、Ａｌｅｘａ  Ｆｌｕｏｒ６３３、Ａｌｅｘａ  Ｆｌｕｏｒ６６０およびＡｌｅｘａ  Ｆｌｕｏｒ６８０）、ＡＭＣＡ、ＡＭＣＡ−Ｓ、ＢＯＤＩＰＹ染料（ＢＯＤＩＰＹ  ＦＬ、ＢＯＤＩＰＹ  Ｒ６Ｇ、ＢＯＤＩＰＹ  ＴＭＲ、ＢＯＤＩＰＹ  ＴＲ、ＢＯＤＩＰＹ４９３／５０３、ＢＯＤＩＰＹ５３０／５５０、ＢＯＤＩＰＹ５５８／５６８、ＢＯＤＩＰＹ５６４／５７０、ＢＯＤＩＰＹ５７６／５８９、ＢＯＤＩＰＹ５８１／５９１、ＢＯＤＩＰＹ６３０／６５０、ＢＯＤＩＰＹ６５０／６６５）、カルボキシローダミン６Ｇ、カルボキシ−Ｘ−ローダミン（ＲＯＸ）、カスケードブルー、カスケードイエロー、クマリン３４３、シアニン染料（Ｃｙ３、Ｃｙ５、Ｃｙ３．５、Ｃｙ５．５）、ダンシル、Ｄａｐｏｘｙｌ、ジアルキルアミノクマリン、４’，５’−ジクロロ−２’，７’−ジメトキシ−フルオレセイン、ＤＭ−ＮＥＲＦ、エオシン、エリトロシン、フルオレセイン、ＦＡＭ、ヒドロキシクマリン、ＩＲＤｙｅｓ（ＩＲＤ４０、ＩＲＤ７００、ＩＲＤ８００）、ＪＯＥ、リサミンローダミンＢ、マリーナブルー、メトキシクマリン、ナフトフルオレセイン、Ｏｒｅｇｏｎ  Ｇｒｅｅｎ４８８、Ｏｒｅｇｏｎ  Ｇｒｅｅｎ５００、Ｏｒｅｇｏｎ  Ｇｒｅｅｎ５１４、Ｐａｃｉｆｉｃ  Ｂｌｕｅ、ＰｙＭＰＯ、ピレン、ローダミンＢ、ローダミン６Ｇ、ローダミングリーン、ローダミンレッド、Ｒｈｏｄｏｌ  Ｇｒｅｅｎ、２’，４’，５’，７’−テトラ−ブロモスルホン−フルオレセイン、テトラメチル−ローダミン（ＴＭＲ）、カルボキシテトラメチルローダミン（ＴＡＭＲＡ）、Ｔｅｘａｓ  Ｒｅｄ、Ｔｅｘａｓ  Ｒｅｄ−Ｘ、５（６）−カルボキシフルオレセイン、２，７−ジクロロフルオレセイン、Ｎ，Ｎ−ビス（２，４，６−トリメチルフェニル）−３，４：９，１０−ペリレンビス（ジカルボキシイミド、ＨＰＴＳ、エチルエオシン、ＤＹ−４９０ＸＬ  ＭｅｇａＳｔｏｋｅｓ、ＤＹ−４８５ＸＬ  ＭｅｇａＳｔｏｋｅｓ、Ａｄｉｒｏｎｄａｃｋ  Ｇｒｅｅｎ５２０、ＡＴＴＯ４６５、ＡＴＴＯ４８８、ＡＴＴＯ４９５、ＹＯＹＯ−１，５−ＦＡＭ、ＢＣＥＣＦ、ジクロロフルオレセイン、ローダミン１１０、ローダミン１２３、ＹＯ−ＰＲＯ−１、ＳＹＴＯＸ  Ｇｒｅｅｎ、Ｓｏｄｉｕｍ  Ｇｒｅｅｎ、ＳＹＢＲ  Ｇｒｅｅｎ  Ｉ、Ａｌｅｘａ  Ｆｌｕｏｒ５００、ＦＩＴＣ、Ｆｌｕｏ−３、Ｆｌｕｏ−４、フルオロエメラルド、ＹｏＹｏ−１  ｓｓＤＮＡ、ＹｏＹｏ−１  ｄｓＤＮＡ、ＹｏＹｏ−１、ＳＹＴＯ  ＲＮＡＳｅｌｅｃｔ、Ｄｉｖｅｒｓａ  Ｇｒｅｅｎ−ＦＰ、ドラゴングリーン、ＥｖａＧｒｅｅｎ、Ｓｕｒｆ  Ｇｒｅｅｎ  ＥＸ、スペクトルグリーン、ＮｅｕｒｏＴｒａｃｅ５００５２５、ＮＢＤ−Ｘ、ＭｉｔｏＴｒａｃｋｅｒ  Ｇｒｅｅｎ  ＦＭ、Ｌｙｓｏ���ｒａｃｋｅｒ  Ｇｒｅｅｎ  ＤＮＤ−２６、ＣＢＱＣＡ、ＰＡ−ＧＦＰ（ポスト活性化）、ＷＥＧＦＰ（ポスト活性化）、ＦｌＡＳＨ−ＣＣＸＸＣＣ、単量体アザミグリーン、アザミグリーン、緑色蛍光タンパク質（ＧＦＰ）、ＥＧＦＰ（Ｃａｍｐｂｅｌｌ  Ｔｓｉｅｎ  ２００３）、ＥＧＦＰ（Ｐａｔｔｅｒｓｏｎ  ２００１）、カエデグリーン、７−ベンジルアミノ−４−ニトロベンズ−２−オキサ−１，３−ジアゾール、Ｂｅｘｌ、ドキソルビシン、ルミオグリーンおよびＳｕｐｅｒＧｌｏ  ＧＦＰが含まれる。
【０２７９】
本明細書で用いる「質量タグ」という用語は、質量分析（ＭＳ）検出技術を用いてその質量によって独自の検出可能部分を指す。質量タグの例には、Ｎ−［３−［４’−［（ｐ−メトキシテトラフルオロベンジル）オキシ］フェニル］−３−メチルグリセロニル］イソニペコチン酸、４’−［２，３，５，６−テトラフルオロ−４−（ペンタフルオロフェノキシル）］メチルアセトフェノンおよびその誘導体などのエレクトロフォア（ｅｌｅｃｔｒｏｐｈｏｒｅ）放出タグが含まれる。これらの質量タグの合成および有用性については、米国特許第４，６５０，７５０号、同第４，７０９，０１６号、同第５，３６０，８１９１号、同第５，５１６，９３１号、同第５，６０２，２７３号、同第５，６０４，１０４号、同第５，６１０，０２０号および同第５，６５０，２７０号に記載されている。質量タグの他の例には、これらに限定されないが、ヌクレオチド、ジデオキシヌクレオチド、様々な長さおよび塩基組成のオリゴヌクレオチド、オリゴペプチド、オリゴサッカリドおよび様々な長さとモノマー組成の他の合成ポリマーが含まれる。適切な質量範囲（１００〜２０００ダルトン）の中性のものおよび荷電したもの両方の多種多様の有機分子（生体分子または合成化合物）も質量タグとして使用される。安定した同位元素（例えば、１３Ｃ、２Ｈ、１７Ｏ、１８Ｏおよび１５Ｎ）も質量タグとして使用される。
【０２８０】
本明細書で用いる「化学発光基」という用語は、化学反応の結果として熱を加えることなく光を放出する基を指す。一例として、ルミノール（５−アミノ−２，３−ジヒドロ−１，４−フタラジンジオン）は、塩基および金属触媒の存在下で、過酸化水素（Ｈ２Ｏ２）のような酸化剤と反応して励起状態の生成物（３−アミノフタレート、３−ＡＰＡ）を生成する。
【０２８１】
本明細書で用いる「発色団」という用語は、可視波長、ＵＶ波長またはＩＲ波長の光を吸収する分子を指す。
【０２８２】
本明細書で用いる「染料」という用語は、発色団を含む可溶性の着色物質を指す。
【０２８３】
本明細書で用いる「高電子密度基」という用語は、電子ビームを浴びたとき電子を散乱させる基を指す。このような基には、これらに限定されないが、モリブデン酸アンモニウム、次硝酸ビスマス、ヨウ化カドミウム、カルボヒドラジド、塩化第二鉄六水和物、ヘキサメチレンテトラミン、無水三塩化インジウム、硝酸ランタン、酢酸鉛三水和物、クエン酸鉛三水和物、硝酸鉛、過ヨウ素酸、リンモリブデン酸、リンタングステン酸、フェリシアン化カリウム、フェロシアン化カリウム、ルテニウムレッド、硝酸銀、「強い」プロテイン銀（Ａｇアッセイ：８．０〜８．５％）、テトラフェニルポルフィン銀（Ｓ−ＴＰＰＳ）、塩化金酸ナトリウム、タングステン酸ナトリウム、硝酸タリウム、チオセミカルバジド（ＴＳＣ）、酢酸ウラニル、硝酸ウラニルおよび硫酸バナジルが含まれる。
【０２８４】
本明細書で用いる「エネルギー移動剤」という用語は、別の分子にエネルギーを供与するかそれからエネルギーを受け取る分子を指す。一例として、蛍光共鳴エネルギー移動（ＦＲＥＴ）は、それによって蛍光供与体分子の励起状態エネルギーが非放射活性的に非励起受容体分子へ移動し、次いで、より長い波長で供与されたエネルギーを蛍光的に発する双極子−双極子結合過程である。
【０２８５】
本明細書で用いる「重原子を組み込んでいる部分」という用語は、一般に炭素より重い原子のイオンを組み込んでいる基を指す。いくつかの実施形態では、このようなイオンまたは原子には、これらに限定されないが、ケイ素、タングステン、金、鉛およびウランが含まれる。
【０２８６】
本明細書で用いる「光親和性標識」という用語は、光に曝露されると、ある分子（それに対して標識が親和力を有する）と結合を形成する基を有する標識を指す。
【０２８７】
本明細書で用いる「光ケージ部分」という用語は、特定の波長で照射すると共有結合的または非共有結合的に他のイオンまたは分子と結合する基を指す。
【０２８８】
本明細書で用いる「光異性化性部分」という用語は、光を照射すると、１つの異性体から別の異性体に変化する基を指す。
【０２８９】
本明細書で用いる「放射性部分」という用語は、その原子核が、自然発生的にα粒子、β粒子またはγ粒子などの放射線を発する基を指す；ここで、α粒子はヘリウムの原子核であり、β粒子は電子であり、γ粒子は高エネルギー光子である。
【０２９０】
本明細書で用いる「スピン標識」という用語は、いくつかの実施形態では電子スピン共鳴分光法によって検出され、他の実施形態では別の分子と結合する不対電子スピン（すなわち、安定なパラ磁性基）を示す原子または原子のグループを含む分子を指す。このようなスピン−標識分子には、これらに限定されないが、ニトリルラジカルおよびニトロキシドが含まれ、いくつかの実施形態では、それらは一重スピン標識または二重スピン標識である。
【０２９１】
本明細書で用いる「量子ドット」という用語は、いくつかの実施形態では、近赤外で検出され、著しく高い量子収量を有する（すなわち、弱い照射で非常に高い輝度をもたらす）コロイド状半導体ナノ結晶を指す。
【０２９２】
当業者は、検出可能部分が適切な置換基を介して提供化合物と結合することを理解されよう。本明細書で用いる「適切な置換基」という用語は、検出可能部分と共有結合的に結合する部分を指す。このような部分は当業者に周知であり、これらには、若干挙げると、例えばカルボキシレート部分、アミノ部分、チオール部分またはヒドロキシル部分を含む基が含まれる。このような部分は、提供化合物と直接結合していても、また、二価の飽和または不飽和炭化水素鎖などのつなぎ止め部分を介していてもよいことを理解されよう。
【０２９３】
いくつかの実施形態では、検出可能部分は、提供化合物とクリック化学によって結合する。いくつかの実施形態では、このような部分は、必要に応じて銅触媒の存在下、アルキンとのアジドの１，３−付加環化によって結合する。クリック化学を用いる方法は当業界で公知であり、それらには、Ｒｏｓｔｏｖｔｓｅｖら、Ａｎｇｅｗ．Ｃｈｅｍ．Ｉｎｔ．Ｅｄ．２００２年、４１巻、２５９６〜９９頁およびＳｕｎら、Ｂｉｏｃｏｎｊｕｇａｔｅ  Ｃｈｅｍ．、２００６年、１７巻、５２〜５７頁に記載されているものが含まれる。いくつかの実施形態では、クリックレディ（ｃｌｉｃｋ  ｒｅａｄｙ）阻害剤部分が提供され、クリックレディ−Ｔ−Ｒｔ部分と反応する。本明細書で用いる「クリックレディ」という用語は、クリック化学反応で使用するためのアジドまたはアルキンを含む部分を指す。いくつかの実施形態では、クリックレディ阻害剤部分はアジドを含む。特定の実施形態では、クリックレディ−Ｔ−Ｒｔ部分は、銅を用いないクリック化学反応において使用するための歪みシクロオクチンを含む（例えば、Ｂａｓｋｉｎら、Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ２００７年、１０４巻、１６７９３〜１６７９７頁に記載されている方法を用いて）。
【０２９４】
いくつかの実施形態では、その検出可能部分ＲＰは、標識、染料、光架橋剤、細胞毒性化合物、薬物、親和性標識、光親和性標識、反応性化合物、抗体もしくは抗体断片、生体材料、ナノ粒子、スピン標識、フルオロフォア、金属含有部分、放射性部分、量子ドット、新規な官能基、共有結合的にまたは非共有結合的に他の分子と相互作用する基、光ケージ部分、化学線励起性部分、リガンド、光異性化性部分、ビオチン、ビオチン類似体（例えば、ビオチンスルホキシド）、重原子を組み込んでいる部分、化学的開裂性基、光開裂性基、レドックス活性剤、同位体的に標識化された部分、生物物理学的プローブ、リン光性基、化学発光基、高電子密度基、磁性基、挿入基、発色団、エネルギー移動剤、生物学的活性剤、検出可能な標識またはその組合せから選択される。
【０２９５】
いくつかの実施形態では、ＲＰはビオチンまたはその類似体である。特定の実施形態では、ＲＰはビオチンである。他の特定の実施形態では、ＲＰはビオチンスルホキシドである。
【０２９６】
他の実施形態では、ＲＰはフルオロフォアである。他の実施形態では、フルオロフォアは、Ａｌｅｘａ  Ｆｌｕｏｒ染料（Ａｌｅｘａ  Ｆｌｕｏｒ３５０、Ａｌｅｘａ  Ｆｌｕｏｒ４８８、Ａｌｅｘａ  Ｆｌｕｏｒ５３２、Ａｌｅｘａ  Ｆｌｕｏｒ５４６、Ａｌｅｘａ  Ｆｌｕｏｒ５６８、Ａｌｅｘａ  Ｆｌｕｏｒ５９４、Ａｌｅｘａ  Ｆｌｕｏｒ６３３、Ａｌｅｘａ  Ｆｌｕｏｒ６６０およびＡｌｅｘａ  Ｆｌｕｏｒ６８０）、ＡＭＣＡ、ＡＭＣＡ−Ｓ、ＢＯＤＩＰＹ染料（ＢＯＤＩＰＹ  ＦＬ、ＢＯＤＩＰＹ  Ｒ６Ｇ、ＢＯＤＩＰＹ  ＴＭＲ、ＢＯＤＩＰＹ  ＴＲ、ＢＯＤＩＰＹ４９３／５０３、ＢＯＤＩＰＹ５３０／５５０、ＢＯＤＩＰＹ５５８／５６８、ＢＯＤＩＰＹ５６４／５７０、ＢＯＤＩＰＹ５７６／５８９、ＢＯＤＩＰＹ５８１／５９１、ＢＯＤＩＰＹ６３０／６５０、ＢＯＤＩＰＹ６５０／６６５）、カルボキシローダミン６Ｇ、カルボキシ−Ｘ−ローダミン（ＲＯＸ）、カスケードブルー、カスケードイエロー、クマリン３４３、シアニン染料（Ｃｙ３、Ｃｙ５、Ｃｙ３．５、Ｃｙ５．５）、ダンシル、Ｄａｐｏｘｙｌ、ジアルキルアミノクマリン、４’，５’−ジクロロ−２’，７’−ジメトキシ−フルオレセイン、ＤＭ−ＮＥＲＦ、エオシン、エリトロシン、フルオレセイン、ＦＡＭ、ヒドロキシクマリン、ＩＲＤｙｅｓ（ＩＲＤ４０、ＩＲＤ７００、ＩＲＤ８００）、ＪＯＥ、リサミンローダミンＢ、マリーナブルー、メトキシクマリン、ナフトフルオレセイン、Ｏｒｅｇｏｎ  Ｇｒｅｅｎ４８８、Ｏｒｅｇｏｎ  Ｇｒｅｅｎ５００、Ｏｒｅｇｏｎ  Ｇｒｅｅｎ５１４、Ｐａｃｉｆｉｃ  Ｂｌｕｅ、ＰｙＭＰＯ、ピレン、ローダミンＢ、ローダミン６Ｇ、ローダミングリーン、ローダミンレッド、Ｒｈｏｄｏｌ  Ｇｒｅｅｎ、２’，４’，５’，７’−テトラ−ブロモスルホン−フルオレセイン、テトラメチル−ローダミン（ＴＭＲ）、カルボキシテトラメチルローダミン（ＴＡＭＲＡ）、Ｔｅｘａｓ  Ｒｅｄ、Ｔｅｘａｓ  Ｒｅｄ−Ｘ、５（６）−カルボキシフルオレセイン、２，７−ジクロロフルオレセイン、Ｎ，Ｎ−ビス（２，４，６−トリメチルフェニル）−３，４：９，１０−ペリレンビス（ジカルボキシイミド、ＨＰＴＳ、エチルエオシン、ＤＹ−４９０ＸＬ  ＭｅｇａＳｔｏｋｅｓ、ＤＹ−４８５ＸＬ  ＭｅｇａＳｔｏｋｅｓ、Ａｄｉｒｏｎｄａｃｋ  Ｇｒｅｅｎ５２０、ＡＴＴＯ４６５、ＡＴＴＯ４８８、ＡＴＴＯ４９５、ＹＯＹＯ−１，５−ＦＡＭ、ＢＣＥＣＦ、ジクロロフルオレセイン、ローダミン１１０、ローダミン１２３、ＹＯ−ＰＲＯ−１、ＳＹＴＯＸ  Ｇｒｅｅｎ、Ｓｏｄｉｕｍ  Ｇｒｅｅｎ、ＳＹＢＲ  Ｇｒｅｅｎ  Ｉ、Ａｌｅｘａ  Ｆｌｕｏｒ５００、ＦＩＴＣ、Ｆｌｕｏ−３、Ｆｌｕｏ−４、フルオロエメラルド、ＹｏＹｏ−１  ｓｓＤＮＡ、ＹｏＹｏ−１  ｄｓＤＮＡ、ＹｏＹｏ−１、ＳＹＴＯ  ＲＮＡＳｅｌｅｃｔ、Ｄｉｖｅｒｓａ  Ｇｒｅｅｎ−ＦＰ、ドラゴングリーン、ＥｖａＧｒｅｅｎ、Ｓｕｒｆ  Ｇｒｅｅｎ  ＥＸ、スペクトルグリーン、ＮｅｕｒｏＴｒａｃｅ５００５２５、ＮＢＤ−Ｘ、ＭｉｔｏＴｒａｃｋｅｒ  Ｇｒｅｅｎ  ＦＭ、ＬｙｓｏＴｒａｃｋｅｒ  Ｇｒｅｅｎ  ＤＮＤ−２６、ＣＢＱＣＡ、ＰＡ−ＧＦＰ（ポスト活性化）、ＷＥＧＦＰ（ポスト活性化）、ＦｌＡＳＨ−ＣＣＸＸＣＣ、単量体アザミグリーン、アザミグリーン、緑色蛍光タンパク質（ＧＦＰ）、ＥＧＦＰ（Ｃａｍｐｂｅｌｌ  Ｔｓｉｅｎ  ２００３）、ＥＧＦＰ（Ｐａｔｔｅｒｓｏｎ  ２００１）、カエデグリーン、７−ベンジルアミノ−４−ニトロベンズ−２−オキサ−１，３−ジアゾール、Ｂｅｘｌ、ドキソルビシン、ルミオグリーンまたはＳｕｐｅｒＧｌｏ  ＧＦＰから選択される。
【０２９７】
上で一般的に述べたように、提供されるプローブ化合物は、不可逆的阻害剤を検出可能部分と結合させるつなぎ止め部分−ＴＰ−を含む。本明細書で用いる「つなぎ止める」または「つなぎ止め部分」という用語は、任意の二価の化学スペーサーを指す。例示的なつなぎ止め部分は、共有結合、ポリマー、水溶性ポリマー、必要に応じて置換されたアルキル、必要に応じて置換されたヘテロアルキル、必要に応じて置換されたヘテロシクロアルキル、必要に応じて置換されたシクロアルキル、必要に応じて置換されたヘテロシクリル、必要に応じて置換されたヘテロシクロアルキルアルキル、必要に応じて置換されたヘテロシクロアルキルアルケニル、必要に応じて置換されたアリール、必要に応じて置換されたヘテロアリール、必要に応じて置換されたヘテロシクロアルキルアルケニルアルキル、必要に応じて置換されたアミド部分、エーテル部分、ケトン部分、エステル部分、必要に応じて置換されたカルバメート部分、必要に応じて置換されたヒドラゾン部分、必要に応じて置換されたヒドラジン部分、必要に応じて置換されたオキシム部分、ジスルフィド部分、必要に応じて置換されたイミン部分、必要に応じて置換されたスルホンアミド部分、スルホン部分、スルホキシド部分、チオエーテル部分またはその任意の組合せである。
【０２９８】
いくつかの実施形態では、つなぎ止め部分−ＴＰ−は、共有結合、ポリマー、水溶性ポリマー、必要に応じて置換されたアルキル、必要に応じて置換されたヘテロアルキル、必要に応じて置換されたヘテロシクロアルキル、必要に応じて置換されたシクロアルキル、必要に応じて置換されたヘテロシクロアルキルアルキル、必要に応じて置換されたヘテロシクロアルキルアルケニル、必要に応じて置換されたアリール、必要に応じて置換されたヘテロアリール、および必要に応じて置換されたヘテロシクロアルキルアルケニルアルキルから選択される。いくつかの実施形態では、つなぎ止め部分は必要に応じて置換された複素環である。他の実施形態では、複素環は、アジリジン、オキシラン、エピスルフィド、アゼチジン、オキセタン、ピロリン、テトラヒドロフラン、テトラヒドロチオフェン、ピロリジン、ピラゾール、ピロール、イミダゾール、トリアゾール、テトラゾール、オキサゾール、イソオキサゾール、オキシレン、チアゾール、イオチアゾール、ジチオラン、フラン、チオフェン、ピペリジン、テトラヒドロピラン、チアン、ピリジン、ピラン、チアピラン（ｔｈｉａｐｙｒａｎｅ）、ピリダジン、ピリミジン、ピラジン、ピペラジン、オキサジン、チアジン、ジチアンおよびジオキサンから選択される。いくつかの実施形態では、複素環はピペラジンである。他の実施形態では、つなぎ止め部分は、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＮＯ２、アルキル、Ｓ（Ｏ）およびＳ（Ｏ）２で必要に応じて置換されている。他の実施形態では、水溶性ポリマーはＰＥＧ基である。
【０２９９】
他の実施形態では、つなぎ止め部分は、検出可能部分とプロテインキナーゼ阻害剤部分との間に十分な空間的隔たりを提供する。他の実施形態では、つなぎ止め部分は安定である。さらに他の実施形態では、つなぎ止め部分は、検出可能部分の応答に実質的に影響を及ぼさない。他の実施形態では、つなぎ止め部分は、プローブ化合物に化学的安定性を提供する。他の実施形態では、つなぎ止め部分はプローブ化合物に十分な溶解性を提供する。
【０３００】
いくつかの実施形態では、水溶性ポリマーなどのつなぎ止め部分−ＴＰ−は一方の末端で、提供される不可逆的阻害剤と結合し、他方の末端で検出可能部分Ｒｔと結合する。他の実施形態では、水溶性ポリマーは、提供される不可逆的阻害剤の官能基または置換基を介して結合する。他の実施形態では、水溶性ポリマーは、リポーター部分の官能基または置換基を介して結合する。
【０３０１】
いくつかの実施形態では、つなぎ止め部分−ＴＰ−に使用するための親水性ポリマーの例には、これらに限定されないが：ポリアルキルエーテルおよびアルコキシで封鎖されたその類似体（例えば、ポリオキシエチレングリコール、ポリオキシエチレン／プロピレングリコール、およびメトキシまたはエトキシで封鎖されたその類似体、ポリオキシエチレングリコール、後者はポリエチレングリコールすなわちＰＥＧとしても公知である）；ポリビニルピロリドン；ポリビニルアルキルエーテル；ポリオキサゾリン、ポリアルキルオキサゾリンおよびポリヒドロキシアルキルオキサゾリン；ポリアクリルアミド、ポリアルキルアクリルアミドおよびポリヒドロキシアルキルアクリルアミド（例えば、ポリヒドロキシプロピルメタクリルアミドおよびその誘導体）；ポリヒドロキシアルキルアクリレート；ポリシアル酸およびその類似体、親水性ペプチド配列；デキストランおよびデキストラン誘導体、例えばカルボキシメチルデキストラン、硫酸デキストラン、アミノデキストランを含むポリサッカリドおよびその誘導体；セルロースおよびその誘導体、例えばカルボキシメチルセルロース、ヒドロキシアルキルセルロース；キチンおよびその誘導体、例えばキトサン、スクシニルキトサン、カルボキシメチルキチン、カルボキシメチルキトサン；ヒアルロン酸およびその誘導体；でんぷん；アルギン酸塩；コンドロイチン硫酸；アルブミン；プルランおよびカルボキシメチルプルラン；ポリアミノ酸およびその誘導体、例えばポリグルタミン酸、ポリリシン、ポリアスパラギン酸、ポリアスパルトアミド；無水マレイン酸コポリマー、例えば：スチレン無水マレイン酸コポリマー、ジビニルエチルエーテル無水マレイン酸コポリマー；ポリビニルアルコール；そのコポリマー、そのターポリマー、その混合物ならびに上記化合物の誘導体が含まれる。他の実施形態では、水溶性ポリマーは、任意の構造形態である。例示的な形態は、線状、フォーク状または分岐状である。他の実施形態では、多官能性ポリマー誘導体には、これらに限定されないが、２つの末端を有し、それぞれの末端が同じかまたは異なる官能基と結合した線状ポリマーが含まれる。
【０３０２】
いくつかの実施形態では、水溶性ポリマーはポリ（エチレングリコール）部分を含む。他の実施形態では、そのポリマーの分子量は、広い範囲にわたる。例示的な範囲は、約１００Ｄａ〜約１００，０００Ｄａまたはそれ以上である。さらに他の実施形態では、ポリマーの分子量は、約１００Ｄａ〜約１００，０００Ｄａ、約１００，０００Ｄａ、約９５，０００Ｄａ、約９０，０００Ｄａ、約８５，０００Ｄａ、約８０，０００Ｄａ、約７５，０００Ｄａ、約７０，０００Ｄａ、約６５，０００Ｄａ、約６０，０００Ｄａ、約５５，０００Ｄａ、約５０，０００Ｄａ、約４５，０００Ｄａ、約４０，０００Ｄａ、約３５，０００Ｄａ、３０，０００Ｄａ、約２５，０００Ｄａ、約２０，０００Ｄａ、約１５，０００Ｄａ、約１０，０００Ｄａ、約９，０００Ｄａ、約８，０００Ｄａ、約７，０００Ｄａ、約６，０００Ｄａ、約５，０００Ｄａ、約４，０００Ｄａ、約３，０００Ｄａ、約２，０００Ｄａ、約１，０００Ｄａ、約９００Ｄａ、約８００Ｄａ、約７００Ｄａ、約６００Ｄａ、約５００Ｄａ、約４００Ｄａ、約３００Ｄａ、約２００Ｄａおよび約１００Ｄａである。いくつかの実施形態では、ポリマーの分子量は約１００Ｄａ〜５０，０００Ｄａである。いくつかの実施形態では、ポリマーの分子量は約１００Ｄａ〜４０，０００Ｄａである。いくつかの実施形態では、ポリマーの分子量は約１，０００Ｄａ〜４０，０００Ｄａである。いくつかの実施形態では、ポリマーの分子量は約５，０００Ｄａ〜４０，０００Ｄａである。いくつかの実施形態では、ポリマーの分子量は約１０，０００Ｄａ〜４０，０００Ｄａである。いくつかの実施形態では、ポリ（エチレングリコール）分子は分岐ポリマーである。他の実施形態では、分枝鎖ＰＥＧの分子量は、約１，０００Ｄａ〜約１００，０００Ｄａである。例示的な範囲は、約１００，０００Ｄａ、約９５，０００Ｄａ、約９０，０００Ｄａ、約８５，０００Ｄａ、約８０，０００Ｄａ、約７５，０００Ｄａ、約７０，０００Ｄａ、約６５，０００Ｄａ、約６０，０００Ｄａ、約５５，０００Ｄａ、約５０，０００Ｄａ、約４５，０００Ｄａ、約４０，０００Ｄａ、約３５，０００Ｄａ、約３０，０００Ｄａ、約２５，０００Ｄａ、約２０，０００Ｄａ、約１５，０００Ｄａ、約１０，０００Ｄａ、約９，０００Ｄａ、約８，０００Ｄａ、約７，０００Ｄａ、約６，０００Ｄａ、約５，０００Ｄａ、約４，０００Ｄａ、約３，０００Ｄａ、約２，０００Ｄａおよび約１，０００Ｄａである。いくつかの実施形態では、分枝鎖ＰＥＧの分子量は、約１，０００Ｄａ〜約５０，０００Ｄａである。いくつかの実施形態では、分枝鎖ＰＥＧの分子量は、約１，０００Ｄａ〜約４０，０００Ｄａである。いくつかの実施形態では、分枝鎖ＰＥＧの分子量は、約５，０００Ｄａ〜約４０，０００Ｄａである。いくつかの実施形態では、分枝鎖ＰＥＧの分子量は、約５，０００Ｄａ〜約２０，０００Ｄａである。実質的に水溶性の骨格鎖についての上記リストは決して包括的なものではなく単に例示のためであり、いくつかの実施形態では、上記した品質を有するポリマー材料は、本明細書で説明する方法および組成物で使用するのに適している。
【０３０３】
当業者は、−ＴＰ−ＲＰが本明細書中の式の化合物に結合する場合を理解する。
【０３０４】
特定の実施形態において、つなぎ止め部分−ＴＰ−は、以下の構造：
【化１３３】
2016509012.tif 000202
のうちの１つを有する。
【０３０５】
いくつかの実施形態において、つなぎ止め部分−ＴＰ−は、以下の構造：
【化１３４】
2016509012.tif 000203
を有する。
【０３０６】
他の実施形態において、つなぎ止め部分−ＴＰ−は、以下の構造：
【化１３５】
2016509012.tif 000204
を有する。
【０３０７】
特定の他の実施形態において、つなぎ止め部分−ＴＰ−は、以下の構造：
【化１３６】
2016509012.tif 000205
を有する。
【０３０８】
なお他の実施形態において、つなぎ止め部分−ＴＰ−は、以下の構造：
【化１３７】
2016509012.tif 000206
を有する。
【０３０９】
いくつかの実施形態において、つなぎ止め部分−ＴＰ−は、以下の構造：
【化１３８】
2016509012.tif 000207
を有する。
【０３１０】
いくつかの実施形態において、−ＴＰ−ＲＰは、以下の構造：
【化１３９】
2016509012.tif 000208
のものである。
【０３１１】
他の実施形態において、−ＴＰ−ＲＰは、以下の構造：
【化１４０】
2016509012.tif 000209
のものである。
【０３１２】
特定の実施形態において、−ＴＰ−ＲＰは、以下の構造：
【化１４１】
2016509012.tif 000210
のものである。
【０３１３】
いくつかの実施形態において、プローブ化合物は、本明細書中に記載される任意の化合物から誘導される。
【０３１４】
特定の実施形態では、プローブ化合物は以下の構造のうちの１つである：
【化１４２】
2016509012.tif 000211
【化１４３】
2016509012.tif 000212
【化１４４】
2016509012.tif 000213
【０３１５】
多くの−ＴＰ−ＲＰ試薬が市販されていることを理解されよう。例えば、多くのビオチン化試薬は、例えば、Ｔｈｅｒｍｏ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃから入手することができ、様々なつなぎ止め部分の長さを有する。このような試薬にはＮＨＳ−ＰＥＧ４−ビオチンやＮＨＳ−ＰＥＧ１２−ビオチンが含まれる。
【０３１６】
いくつかの実施形態では、上記に例示したのと類似のプローブ構造は、本明細書で説明するクリックレディ阻害剤部分およびクリックレディ−ＴＰ−ＲＰ部分を用いて調製される。
【０３１７】
いくつかの実施形態では、提供されるプローブ化合物は、プロテインキナーゼのリン酸化された立体配座を共有結合的に修飾する。一態様では、プロテインキナーゼのリン酸化された立体配座は、プロテインキナーゼの活性形態かまたはその不活性形態である。特定の実施形態では、プロテインキナーゼのリン酸化された立体配座は前記キナーゼの活性形態である。特定の実施形態では、プローブ化合物は細胞透過性である。
【０３１８】
いくつかの実施形態では、本発明は、患者における、提供される不可逆的阻害剤（すなわち、本明細書中に与えられる式のいずれかの化合物）によるプロテインキナーゼの占有率を測定する方法であって、少なくとも１用量の前記不可逆的阻害剤の化合物を投与された患者から得られる１つまたは複数の組織、細胞型またはその溶解物を提供するステップと、前記組織、細胞型またはその溶解物をプローブ化合物と接触させて前記溶解物中に存在する少なくとも１つのプロテインキナーゼを共有結合的に修飾させるステップと、プローブ化合物によって共有結合的に修飾された前記前記プロテインキナーゼの量を測定し、前記化合物による前記プロテインキナーゼの占有率を前記プローブ化合物による前記プロテインキナーゼの占有率と比較して判定するステップとを含む方法を提供する。特定の実施形態では、上記方法は、プロテインキナーゼの占有率が増大するように、本明細書中に与えられる式の化合物の用量を調節するステップをさらに含む。特定の他の実施形態では、上記方法は、プロテインキナーゼの占有率が減少するように、本明細書中に与えられる式の化合物の用量を調節するステップをさらに含む。
【０３１９】
本明細書で用いる「占有率」または「占有する」という用語は、プロテインキナーゼが、提供される共有結合阻害剤化合物によって修飾されたその度合いを指す。当業者は、所望のプロテインキナーゼ有効占有率が達成される最も少ない用量を投与することが望ましいことを理解されよう。
【０３２０】
いくつかの実施形態では、修飾されるプロテインキナーゼは、ＥＲＫ１とＥＲＫ２とのうちの一方または両方である。
【０３２１】
いくつかの実施形態では、プローブ化合物は不可逆的阻害剤（このプローブ化合物について占有率が判定される）を構成する。
【０３２２】
いくつかの実施形態では、本発明は、哺乳動物における、提供される不可逆的阻害剤の効力を評価するための方法であって、提供される不可逆的阻害剤をその哺乳動物に投与するステップと、提供されるプローブ化合物を、哺乳動物から単離された組織もしくは細胞またはその溶解物に投与するステップと、プローブ化合物の検出可能部分の活性を測定するステップと、その検出可能部分の活性を標準品のそれと比較するステップを含む方法を提供する。
【０３２３】
他の実施形態では、本発明は、哺乳動物における、提供される不可逆的阻害剤の薬物動態を評価するための方法であって、提供される不可逆的阻害剤をその哺乳動物に投与するステップと、本明細書で提供するプローブ化合物を、哺乳動物から単離された１つまたは複数の細胞型またはその溶解物に投与するステップと、プローブ化合物の検出可能部分の活性を、阻害剤の投与に続いて異なる時点で測定するステップを含む方法を提供する。
【０３２４】
さらに他の実施形態では、本発明は、前記プロテインキナーゼを本明細書で説明するプローブ化合物と接触させるステップを含む、インビトロでプロテインキナーゼを標識化する方法を提供する。一実施形態では、その接触させるステップは、プロテインキナーゼを、本明細書で提供するプローブ化合物でインキュベートするステップを含む。
【０３２５】
特定の実施形態では、本発明は、プロテインキナーゼを発現する１つまたは複数の細胞または組織あるいはその溶解物を本明細書で説明するプローブ化合物と接触させるステップを含む、インビトロでプロテインキナーゼを標識化する方法を提供する。
【０３２６】
特定の他の実施形態では、本発明は、本明細書で説明するプローブ化合物で標識化されたプロテインキナーゼを含むタンパク質を、電気泳動法により分離し、蛍光発光法によりプローブ化合物を検出することを含む、標識化されたプロテインキナーゼを検出する方法を提供する。
【０３２７】
いくつかの実施形態では、本発明は、インビトロで、提供される不可逆的阻害剤の薬物動態を評価する方法であって、提供される不可逆的阻害剤を標的プロテインキナーゼでインキュベートするステップと、本明細書で提供するプローブ化合物を標的プロテインキナーゼに添加するステップと、プローブ化合物により修飾された標的の量を判定するステップを含む方法を提供する。
【０３２８】
特定の実施形態では、そのプローブ化合物を、アビジン、ストレプトアビジン、ニュートラアビジンまたはカプトアビジンと結合させることによって検出する。
【０３２９】
いくつかの実施形態では、そのプローブをウエスタンブロット法で検出する。他の実施形態では、プローブをＥＬＩＳＡ法で検出する。特定の実施形態では、プローブをフローサイトメトリーで検出する。
【０３３０】
他の実施形態では、本発明は、カイノーム（ｋｉｎｏｍｅ）を不可逆的阻害剤でプローブする方法であって、１つまたは複数の細胞型またはその溶解物をビオチン化プローブ化合物でインキュベートしてビオチン部分で修飾されたタンパク質を産生させるステップと、タンパク質を消化するステップと、アビジンまたはその類似体で捕獲するステップと、多次元ＬＣ−ＭＳ−ＭＳを実施してプローブ化合物で修飾されたプロテインキナーゼおよび前記キナーゼの付加部位を特定するステップを含む方法を提供する。
【０３３１】
特定の実施形態では、本発明は、細胞中のタンパク質合成を測定する方法であって、細胞を、標的タンパク質の不可逆的阻害剤でインキュベートするステップと、特定の時点で細胞の溶解物を生成させるステップと、前記細胞溶解物を本発明のプローブ化合物でインキュベートして長期間にわたって遊離タンパク質の出現を測定するステップ含む方法を提供する。
【０３３２】
他の実施形態では、本発明は、標的プロテインキナーゼの占有率を最大化するために、哺乳動物における投薬スケジュールを決定するための方法であって、本明細書中に与えられる式のいずれかの提供される不可逆的阻害剤を投与された哺乳動物から単離された１つまたは複数の細胞型またはその溶解物（例えば、哺乳動物からの脾細胞、末梢Ｂ細胞、全血、リンパ、腸組織または他の組織より得られた）をアッセイするステップを含み、そのアッセイするステップが、前記１つまたは複数の組織、細胞型またはその溶解物を提供されるプローブ化合物と接触させるステップと、プローブ化合物によって共有結合的に修飾されたプロテインキナーゼの量を測定するステップ含む方法を提供する。
【実施例】
【０３３３】
例示
以下の実施例に示すように、特定の例示的実施形態では、化合物を以下の基本手順に従って調製した。この基本的方法は本発明の特定の化合物の合成を示すが、以下の基本的方法および当業者に公知の他の方法は、本明細書で説明するすべての化合物ならびにこれらの化合物のそれぞれの下位の部類および種に適用できることを理解されよう。
【０３３４】
本発明のエナンチオ富化された化合物を、キラル出発物質を使用してエナンチオ富化された形態で調製したか、またはラセミ体の出発物質での反応後にキラルクロマトグラフィーを使用して分離した。ラセミ体またはジアステレオマー混合物として調製された化合物について、単一の異性体は、キラル出発物質を使用すること、またはキラルクロマトグラフィーを行うことのいずれかによって、光学的に純粋な形態で調製され得る。
【０３３５】
以下の実施例において利用される化合物番号は、上で与えられた表に記載される化合物番号に対応する。
特定の中間体を調製するための一般方法
【０３３６】
以下のスキームＩＡは、環Ａがフェニルであり、そしてＲ２およびｐが本明細書中で定義および記載されるとおりである、式Ｉの化合物を調製するための特定の中間体を調製するための一般方法を図示する。工程１において、中間体ｉは、塩化アクリロイル（またはアクリロイル部分を導入するのに適切な他の試薬）で処理されて、中間体ｉｉを形成し得る。工程２に図示されるように、このＢＯＣ保護基は次いで、ｉｉを適切な酸で処理することにより除去されて、共通の中間体ｉｉｉを形成し得る。当業者は、図示されるＢＯＣ保護基が他の適切なアミン保護基で置き換えられ得、次いで、当該分野において公知である適切な脱保護方法を介して除去され得ることを認識する。
【化１４５】
2016509012.tif 000214
【０３３７】
以下のスキームＩＢは、環Ａがフェニルであり、そしてＲ２およびｐが本明細書中で定義および記載されるとおりである、式Ｉの化合物を調製するための特定の中間体を調製するための代替の一般方法を図示する。工程１において、中間体ｉｖは、塩化アクリロイル（またはアクリロイル部分を導入するのに適した他の試薬）で処理されて、中間体ｖを形成し得る。工程２において、中間体ｖのニトロ部分は次いで、アミンに還元されて、共通の中間体ｉｉｉを形成し得る。当業者は、この還元工程が種々の方法（中間体ｖのＺｎ／ＮＨ４Ｃｌでの処理が挙げられる）で達成されて、共通の中間体ｉｉｉを形成し得ることを認識する。
【化１４６】
2016509012.tif 000215
【０３３８】
方法Ａを使用して、最初に５−ＣＦ３−２，４−ジクロロピリミジンのＣ−２位に脂環式アミンを導入し、その後、弾頭保有中間体をＣ−４位に導入した。この一般合成アプローチを以下の実施例１に図示する。
【化１４７】
2016509012.tif 000216
実施例１
【化１４８】
2016509012.tif 000217
【０３３９】
（Ｓ）−Ｎ−（２−（２−（１−アセチルピペリジン−３−イルアミノ）−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−イルアミノ）フェニル）アクリルアミド：表題化合物を、以下に記載されるような工程および中間体に従って調製した。
工程１：（Ｓ）−３−（（４−クロロ−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル）アミノ）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（中間体１）
【化１４９】
2016509012.tif 000218
【０３４０】
２，４−ジクロロ−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン（５ｇ，２３ｍｍｏｌ）のジクロロエタン：ｔ−ブタノール（５０ｍｌ，１：１中の溶液に、乾燥塩化亜鉛（３．７ｇ，２７ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（２．５２ｇ，２５ｍｍｏｌ）を添加し、そしてこの混合物を室温で１時間撹拌した（ｐＨが７を超えてはならない）。この混合物に、（Ｓ）−３−アミノピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（４．９ｇ，２５ｍｍｏｌ）を添加し、そして撹拌を室温で１６時間続けた。ＴＬＣは、主要な化合物（０．２  Ｒｆ）および少ない方の他方の異性体（０．２５  Ｒｆ）の形成、ならびに約１０％の出発物質を、１５％のＥｔＯＡｃ：ヘキサン溶媒系において示した。溶媒をエバポレートし、そして粗製物質を氷冷水（５０ｍＬ）で希釈し、そして室温で５分間撹拌して、淡黄色ガム状塊を得た。この粗製の淡黄色ガム状塊（６ｇ）を６０ｍＬのヘキサンに溶解させ、そして室温で１０分間撹拌して、固体を得、これを即座に濾過して、純粋な所望の化合物（５ｇ，５７％）を得た。ＭＳ  ｍ／ｚ：３８１．１（ＥＳ＋，Ｍ＋Ｈ）。
工程２：（Ｓ）−３−（４−（２−アクリルアミドフェニルアミノ）−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イルアミノ）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（中間体２）
【化１５０】
2016509012.tif 000219
【０３４１】
（Ｓ）−３−（（４−クロロ−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イルアミノ）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（３．５ｇ，９．２１ｍｍｏｌ）の、１，４−ジオキサン中０．０４ＭのＰＴＳＡ（５０ｍｌ）中の溶液に、Ｎ−（２−アミノフェニル）アクリルアミド（２．７９ｇ，１０．１３ｍｍｏｌ，ＴＦＡ塩）を添加し、そしてこの混合物を室温で１６時間撹拌した。ＴＬＣは、出発物質の完了を示した。（ＴＬＣ系：ジクロロメタン中５％のメタノール，Ｒｆ＝０．３）。１，４−ジオキサンをエバポレートし、そしてこの粗製物質を水（２×３０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（５０ｍＬ）で抽出し、そして飽和重炭酸ナトリウム溶液（２×２０ｍＬ）で洗浄した。その有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして濃縮して粗製物質（４．７ｇ）にし、これを、１％のＭｅＯＨ／ＤＣＭを溶出液として使用するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物をオフホワイトの固体（３ｇ，６４％）として得た。ＭＳ  ｍ／ｚ：５０７．３（ＥＳ＋，Ｍ＋Ｈ）。
工程３：（Ｓ）−Ｎ−（２−（２−（ピペリジン−３−イルアミノ）−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−イルアミノ）フェニル）アクリルアミド（中間体３）
【化１５１】
2016509012.tif 000220
【０３４２】
（Ｓ）−３−（４−（２−アクリルアミドフェニルアミノ）−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イルアミノ）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（３ｇ）のＤＣＭ（３０ｍｌ）中の溶液に、トリフルオロ酢酸（５ｍｌ）を０℃で１０分間で添加し、そして室温で２時間撹拌した。ＴＬＣは、出発物質の完了を示した。（ＴＬＣ系：ジクロロメタン中１５％のメタノール，Ｒｆ＝０．２）。この反応混合物を濃縮し、そしてその粗製物質をＤＣＭ（３×２０ｍＬ）と一緒に蒸留し、そしてジエチルエーテル（２×１０ｍＬ）で洗浄して、（Ｓ）−Ｎ−（２−（２−（ピペリジン−３−イルアミノ）−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−イルアミノ）フェニル）アクリルアミドをオフホワイトの固体として得た（３ｇ，９７％）。ＭＳ：ｍ／ｚ＝４０７．１（ＥＳ＋，Ｍ＋Ｈ）。
工程４：（Ｓ）−Ｎ−（２−（２−（１−アセチルピペリジン−３−イルアミノ）−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−イルアミノ）フェニル）アクリルアミド
【化１５２】
2016509012.tif 000221
【０３４３】
中間体３（１．５ｇ，２．８８ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１５ｍｌ）中の溶液に、トリエチルアミン（０．２９１ｇ，８．６５３ｍｍｏｌ）および塩化アセチル（０．２１６ｇ，２．８８４ｍｍｏｌ）を０℃で添加し、そしてこの混合物を室温で３０分間撹拌した。ＴＬＣは、出発物質の完了を示した。（ＴＬＣ系：ジクロロメタン中５％のメタノール（Ｒｆ＝０．４）。［あるいは、無水酢酸を塩化アセチルの代わりに使用して、表題化合物を得た。］この反応混合物を水（２×３０ｍＬ）で希釈し、そしてＤＣＭ（２×３０ｍＬ）で抽出した。その有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして濃縮して、粗製化合物（１．１ｇ）を得、これをｐｒｅｐ−ＨＰＬＣにより精製して、所望の化合物（４３０ｍｇ，３５％）を得た。ＭＳ  ｍ／ｚ：４４９．６（ＥＳ＋，Ｍ＋１）。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  １．２１−１．２７  （ｍ，  １Ｈ），  １．３８−１．６７  （ｍ，  ２Ｈ），  １．６７−１．７０  （ｔ，  １Ｈ），  １．８３−１．８９  （ｂｒ  ｓ，  １Ｈ），  １．９４−１．９６  （ｄ，  １Ｈ，  Ｊ  ＝  ８．０１Ｈｚ），  ２．０１  （ｓ，  １Ｈ），  ２．６４−２．６８  （ｍ，  １Ｈ），  ２．８６−２．９６  （ｍ，  １Ｈ），  ３．４９−３．５９  （ｍ，  １Ｈ），  ３．６２−３．９６  （ｍ，  １Ｈ），  ３．９６−４．１４  （ｍ，  １Ｈ），  ５．７８−５．８０  （ｄ，  １Ｈ，  Ｊ  ＝  １０．１Ｈｚ），  ６．２７−６．３１  （ｄ，  １Ｈ，  Ｊ  ＝  １６．９Ｈｚ），  ６．４０−６．５０  （ｄｄ，  １Ｈ），  ７．１８−７．２９  （ｍ，  ３Ｈ），  ７．４２−７．４８  （ｍ，  １Ｈ），  ７．７−７．８  （ｍ，  １Ｈ），  ８．１４−８．２４  （ｍ，  １Ｈ），  ８．２０  （ｓ，  ２Ｈ），  １０．３０  （ｓ，  １Ｈ）。
実施例２
【化１５３】
2016509012.tif 000222
【０３４４】
ｔｒａｎｓ−Ｎ−（２−（（２−（（４−ヒドロキシシクロヘキシル）アミノ）−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−イル）アミノ）フェニル）アクリルアミド：化合物Ｉ−１を、実施例１と類似の様式で、ｔｒａｎｓ−４−アミノシクロヘキサノールを（Ｓ）−３−アミノピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルの代わりに用いて調製した。ＭＳ  ｍ／ｚ：４２２．２（ＥＳ＋，Ｍ＋Ｈ）。１Ｈ  ＮＭＲ  （ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  １．０１−１．０７  （ｍ，  ２Ｈ），  １．１５−１．２２  （ｍ，  ４Ｈ），  １．７４  （ｂｒ  ｓ，  ４Ｈ），  ４．４７−４．４８  （ｄ，  １Ｈ），  ５．７８−５．８１  （ｄ，  １Ｈ，  Ｊ＝１０．１Ｈｚ），  ６．２７−６．３２  （ｄ，  １Ｈ，  Ｊ＝１７Ｈｚ），  ６．４２−６．４６  （ｄｄ，  １Ｈ，  Ｊ＝６．８Ｈｚ  ａｎｄ  Ｊ＝１７Ｈｚ），  ７．２０−７．２７  （ｍ，  ３Ｈ），  ７．３６−７．３８  （ｄ，  １Ｈ，  Ｊ＝７．１Ｈｚ），  ７．７４−７．７６  （ｍ，  １Ｈ），  ８．１１  （ｓ，  ２Ｈ），  １０．３１  （ｓ，  １Ｈ）。
実施例３
【化１５４】
2016509012.tif 000223
【０３４５】
Ｒａｃ−ｃｉｓ−３−（（４−（（２−アクリルアミドフェニル）アミノ）−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル）アミノ）シクロヘキサンカルボキサミド。化合物Ｉ−２を、実施例１と類似の様式で、ｃｉｓ−３−アミノシクロヘキサンカルボキサミドを（Ｓ）−３−アミノピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルの代わりに用いて調製した：ＭＳ  ｍ／ｚ  ４４９．２（ＥＳ＋，Ｍ＋Ｈ）。１Ｈ  ＮＭＲ  （ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  １．０−１．３  （ｍ，  ５Ｈ），  １．５０−１．７８  （ｍ，  ４Ｈ），  ２．０  （ｔ，  １Ｈ），  ３．４０  （ｓ，  １Ｈ），  ５．７７−５．８１  （ｍ，  １Ｈ），  ６．２８−６．３２  （ｍ，  １Ｈ），  ６．４２−６．４９  （ｍ，  １Ｈ），  ６．６２−６．６５  （ｄ，  １Ｈ，  Ｊ  ＝  １１．８Ｈｚ），  ７．１３−７．２３  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．２５−７．２９  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．４７−７．４９  （ｄ，  １Ｈ，  Ｊ  ＝  ７．７８Ｈｚ），  ７．７４−７．４６  （ｄ，  １Ｈ，  Ｊ  ＝  ７．８２Ｈｚ），  ８．１２  （ｓ，  １Ｈ），  １０．３  （ｓ，  １Ｈ）。
実施例４
【化１５５】
2016509012.tif 000224
【０３４６】
Ｒａｃ−ｃｉｓ−３−（（４−（（２−アクリルアミドフェニル）アミノ）−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル）アミノ）−Ｎ−メトキシシクロヘキサンカルボキサミド：化合物Ｉ−３を、実施例１と類似の様式で、ｃｉｓ−３−アミノ−Ｎ−メトキシシクロヘキサンカルボキサミドを（Ｓ）−３−アミノピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルの代わりに用いて調製した。ＭＳ  ｍ／ｚ：４７９．４（ＥＳ＋，Ｍ＋Ｈ）。１Ｈ  ＮＭＲ  （ＣＤ３ＯＤ）  δ  １．３１−１．４３  （ｍ，  ５Ｈ），  １．７１−１．７４  （ｄ，  １Ｈ，  Ｊ＝９Ｈｚ），  １．８２−２．０５  （ｍ，  ４Ｈ），  ３．３８  （ｍ，  １Ｈ），  ３．６３  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．８６−３．８８  （ｍ，  １Ｈ），  ５．８２−５．８４  （ｄ，  １Ｈ，  Ｊ＝８Ｈｚ），  ６．３９−６．４６  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．２８−７．３９  （ｍ，  ３Ｈ），  ７．７３−７．７４  （ｄ，  １Ｈ，  Ｊ＝６．９８Ｈｚ），  ８．０８  （ｓ，  １Ｈ）。
実施例５
【化１５６】
2016509012.tif 000225
【０３４７】
Ｒａｃ−ｃｉｓ−３−（（４−（（２−アクリルアミドフェニル）アミノ）−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル）アミノ）−Ｎ−（２−ヒドロキシエトキシ）シクロヘキサンカルボキサミド：化合物Ｉ−４を、実施例１と類似の様式で、ｃｉｓ−３−アミノ−Ｎ−（２−ヒドロキシエトキシ）シクロヘキサンカルボキサミドを（Ｓ）−３−アミノピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルの代わりに用いて調製した。ＭＳ  ｍ／ｚ：５０９．２（ＥＳ＋，Ｍ＋Ｈ）。１Ｈ  ＮＭＲ  （ＣＤ３ＯＤ）  δ  １．２０−１．２３  （ｍ，  １Ｈ），  １．３１−１．４４  （ｍ，  ４Ｈ），  １．４１−１．４４  （ｍ，  １Ｈ），  １．７３−１．７５  （ｍ，  ２Ｈ），  １．９１−１．９６  （ｍ，  ４Ｈ），  １．９６−２．０  （ｍ，  １Ｈ），  ３．７９−３．８２  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．８８−３．９８（ｍ，  ２Ｈ），  ５．８２−７．８３  （ｄ，  １Ｈ，  Ｊ＝７．８Ｈｚ），  ６．４３−６．４６  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．２８−７．３９  （ｍ，  ３Ｈ），  ７．７３−７．７４  （ｍ，  １Ｈ），  ８．０８  （ｓ，  １Ｈ）。
実施例６
【化１５７】
2016509012.tif 000226
【０３４８】
Ｒａｃ−ｃｉｓ−３−（（４−（（２−アクリルアミド−４−フルオロフェニル）アミノ）−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル）アミノ）シクロヘキサンカルボキサミド：化合物Ｉ−５を、実施例１と類似の様式で、ｃｉｓ−３−アミノシクロヘキサンカルボキサミドを（Ｓ）−３−アミノピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルの代わりに用い、そしてＮ−（２−アミノ−５−フルオロフェニル）アクリルアミドをＮ−（２−アミノフェニル）アクリルアミドの代わりに用いて調製した。ＭＳ  ｍ／ｚ：４６７．５（ＥＳ＋，Ｍ＋Ｈ）。１ＨＮＭＲ  （ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  １．０８−１．１４  （ｍ，  １Ｈ），  １．１６−１．２３  （ｍ，  ２Ｈ），  １．２３−１．２９  （ｍ，  ２Ｈ），  １．６６−１．７４  （ｍ，  ４Ｈ），  １．９７−２．０１  （ｍ，  １Ｈ），  ５．７８−５．８２  （ｄｄ，  １Ｈ，  Ｊ＝１．６，  １１．８Ｈｚ），  ６．２５−６．３１  （ｄ，  １Ｈ，  Ｊ＝６．６，  １５Ｈｚ），  ６．４２−６．４９  （ｄｄ，  １Ｈ，  Ｊ＝１０，  １６．８Ｈｚ），  ６．６２−６．６４  （ｄ，  １Ｈ，  Ｊ＝１０．３Ｈｚ），  ７．０８−７．１６  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．２６−７．２９  （ｄｄ，  １Ｈ，  Ｊ＝２．８，  １０Ｈｚ），  ７．４５−７．４７  （ｄ，  １Ｈ，  Ｊ＝７．７Ｈｚ），  ７．６１−７．６７  （ｍ，  １Ｈ），  ８．０  （ｓ，  １Ｈ），  １０．２０  （ｓ，  １Ｈ）。
実施例７
【化１５８】
2016509012.tif 000227
【０３４９】
Ｒａｃ−（Ｅ）−３−（（４−（（２−（ブタ−２−エナミド）−４−フルオロフェニル）アミノ）−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル）アミノ）−ｃｉｓ−シクロヘキサンカルボキサミド：化合物Ｉ−６を、実施例１と類似の様式で、ｃｉｓ−３−アミノシクロヘキサンカルボキサミドを（Ｓ）−３−アミノピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルの代わりに用い、そして（Ｅ）−Ｎ−（２−アミノ−５−フルオロフェニル）ブタ−２−エンアミドをＮ−（２−アミノフェニル）アクリルアミドの代わりに用いて調製した。ＭＳ  ｍ／ｚ：４８１．４（ＥＳ＋，Ｍ＋Ｈ）。１Ｈ  ＮＭＲ  （ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ０．９８−１．１８  （ｍ，  ３Ｈ），  １．２３−１．３２  （ｍ，  ２Ｈ），  １．６５−１．７４  （ｍ，  ４Ｈ），  １．８５−１．８７  （ｄ，  ３Ｈ，  Ｊ＝６．６Ｈｚ），  ２．０１−２．１１  （ｍ，  １Ｈ），  ６．１２−６．１６  （ｄ，  １Ｈ，  Ｊ＝１５．４Ｈｚ），  ６．６２−６．６４  （ｄ，  １Ｈ，  Ｊ＝１１．Ｈｚ），  ６．８３−６．８７  （ｍ，  １Ｈ），  ７．０５−７．１６  （ｍ，  ３Ｈ），  ７．２２−７．２４  （ｍ，  １Ｈ），  ７．４４−７．４６  （ｄ，  １Ｈ，  Ｊ＝７．７Ｈｚ），  ７．６２−７．６５  （ｍ，  １Ｈ），  ８．１１  （ｓ，  １Ｈ），  ９．９９  （ｓ，  １Ｈ）。
実施例８
【化１５９】
2016509012.tif 000228
【０３５０】
（１Ｓ，３Ｒ）−３−（（４−（（２−アクリルアミドフェニル）アミノ）−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル）アミノ）シクロヘキサンカルボキサミド：化合物Ｉ−７を、実施例１と類似の様式で、（１Ｓ，３Ｒ）−３−アミノシクロヘキサンカルボキサミドを（Ｓ）−３−アミノピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルの代わりに用いて調製した。ＭＳ  ｍ／ｚ：４４９．２（ＥＳ＋，Ｍ＋Ｈ）。
実施例９
【化１６０】
2016509012.tif 000229
【０３５１】
Ｎ−（５−フルオロ−２−（（２−（（ｃｉｓ−４−フルオロシクロヘキシル）アミノ）−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−イル）アミノ）フェニル）アクリルアミド：化合物Ｉ−８を、実施例１と類似の様式で、ｃｉｓ−４−フルオロシクロヘキサンアミンを（Ｓ）−３−アミノピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルの代わりに用い、そしてＮ−（２−アミノ−５−フルオロフェニル）アクリルアミドをＮ−（２−アミノフェニル）アクリルアミドの代わりに用いて調製した。ＭＳ  ｍ／ｚ：４４２．５（ＥＳ＋，Ｍ＋Ｈ）。１Ｈ  ＮＭＲ  （ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  １．３−１．６  （ｍ，  ６Ｈ），  １．８２−１．８５  （ｂｒ  ｓ，  ２Ｈ），  ４．６７  （ｓ，  ０．５Ｈ），  ４．７９  （ｓ，  ０．５Ｈ），  ５．７９−５．８１  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  １．５，  １０．２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．２８（ｄ，  Ｊ  ＝  １７．１  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．４２−６．４９  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  １０．１，  １７．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．０２−７．１１  （ｍ，  １Ｈ），  ７．２９−７．３１  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ７．１３，  ９．７５  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．４７  （ｄ，  Ｊ  ＝  ７．１  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．６２−７．６５  （ｍ，  １Ｈ），  ８．０８  （ｓ，  １Ｈ），  ８．１２  （ｓ，  １Ｈ），  １０．１５  （ｂｒ  ｓ，  １Ｈ）。
実施例１０
【化１６１】
2016509012.tif 000230
【０３５２】
（Ｓ）−Ｎ−（２−（（２−（（１−ホルミルピペリジン−３−イル）アミノ）−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−イル）アミノ）フェニル）アクリルアミド：化合物Ｉ−９を、実施例１と類似の様式で、アミド結合形成において、ギ酸、ＨＡＴＵ、およびＤＩＰＥＡを塩化アセチル（ａｃｅｔｉｃ  ｃｈｌｏｒｉｄｅ）の代わりに用いて調製した。ＭＳ  ｍ／ｚ：４３５．５（ＥＳ＋，Ｍ＋Ｈ）。１Ｈ  ＮＭＲ  （ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  １．２１−１．２８  （ｍ，  ２Ｈ），  １．４２−１．５４  （ｍ，  １Ｈ），  １．６０−１．７５  （ｍ，  １Ｈ），  １．７９−１．９  （ｍ，  １Ｈ），  ２．６３−２．６６  （ｍ，  １Ｈ），  ２．７１−３  （ｍ，  １Ｈ），  ３．４５−３．６２  （ｍ，  １Ｈ），  ３．８１−４  （ｍ，  １Ｈ），  ５．７９  （ｄ，  Ｊ  ＝  １１．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．２９  （ｄ，  Ｊ  ＝  １７．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．４１−６．４８  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  １０．１，  １６．９  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．１８−７．３４  （ｍ，  ３Ｈ），  ７．５４−７．５８  （ｍ，  １Ｈ），  ７．６８−７．７  （ｍ，  １Ｈ），  ８．０１−８．０４  （ｍ，  １Ｈ），  ８．１５−８．２２  （ｍ，  ２Ｈ），  １０．２６−１０．３２  （ｍ，  １Ｈ）。
実施例１１
【化１６２】
2016509012.tif 000231
【０３５３】
Ｎ−（２−（（２−（（１−ホルミルピペリジン−４−イル）アミノ）−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−イル）アミノ）フェニル）アクリルアミド：化合物Ｉ−１１を、実施例１と類似の様式で、ｔｅｒｔ−ブチル−４−アミノピペリジン−１−カルボキシレートを（Ｓ）−３−アミノピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルの代わりに用い、そして最後のアミド結合形成において、ギ酸、ＨＡＴＵ、およびＤＩＰＥＡを塩化アセチルの代わりに用いて調製した。ＭＳ  ｍ／ｚ：４３５．４（ＥＳ＋，Ｍ＋Ｈ）。１Ｈ  ＮＭＲ  （ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  １．１４−１．１７  （ｍ，  １Ｈ），  １．２１−１．２２  （ｍ，  １Ｈ），  １．２７−１．３４  （ｍ，  １Ｈ），  １．７３−１．７９  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．９  （ｔ，  Ｊ  ＝  １３．９  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．５６  （ｍ，  １Ｈ），  ３．６２−３．６５  （ｄ，  Ｊ  ＝  １２．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．０８  （ｄ，  Ｊ  ＝  １２．７  Ｈｚ，  １Ｈ），  ５．８  （ｄ，  Ｊ  ＝  １０．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．３  （ｄ，  Ｊ  ＝  １６．９  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．４２−６．４９  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  １０．０，  １６．９  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．２２  （ｄ，  Ｊ  ＝  ６．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．２９  （ｄ，  Ｊ  ＝  ７．２  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ７．５８  （ｄ，  Ｊ  ＝  ６．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．６７−７．７４  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ７．８，  ２１．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．９４  （ｓ，  １Ｈ），  ８．１５−８．２１  （ｍ，  ２Ｈ），  １０．２７  （ｄ，  Ｊ  ＝  １４．５  Ｈｚ，  １Ｈ）。
実施例１２
【化１６３】
2016509012.tif 000232
【０３５４】
Ｎ−（２−（（２−（（１−アセチルピペリジン−４−イル）アミノ）−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−イル）アミノ）フェニル）アクリルアミド：化合物Ｉ−１２を、実施例１と類似の様式で、４−アミノピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルを（Ｓ）−３−アミノピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルの代わりに用いて調製した。ＭＳ  ｍ／ｚ：４４９．５（ＥＳ＋，Ｍ＋Ｈ）。１Ｈ  ＮＭＲ  （ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  １．１−１．４  （ｍ，  ２Ｈ），  １．６９−１．７７  （ｍ，  ２Ｈ），  １．９５  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．４０−２．４３  （ｍ，  １Ｈ），  ２．８８  （ｔ，  Ｊ  ＝  １２．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．５  （ｂｒ  ｓ，  １Ｈ），  ３．７５  （ｄ，  Ｊ  ＝  １２．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．２５  （ｔ，  Ｊ  ＝  １３．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ５．８  （ｄ，  Ｊ  ＝  １０．１  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．３  （ｄ，  Ｊ  ＝  １７  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．４２−６．４９  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  １０．１，  １６．９  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．２−７．３  （ｍ，  １Ｈ），  ７．２６−７．２９  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．５３  （ｄ，  Ｊ  ＝  ６．７  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．６８−７．７４  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ７．７，  １９．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．１４−８．２  （ｍ，  ２Ｈ），  １０．２６  （ｄ，  Ｊ  ＝  １６．８  Ｈｚ，  １Ｈ）  回転異性体の混合物。
実施例１３
【化１６４】
2016509012.tif 000233
【０３５５】
Ｎ−（２−（（２−（（１−（メチルスルホニル）ピペリジン−４−イル）アミノ）−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−イル）アミノ）フェニル）アクリルアミド：化合物Ｉ−１３を、実施例１と類似の様式で、４−アミノピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルを（Ｓ）−３−アミノピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルの代わりに用い、そしてＭｓＣｌを塩化アセチルの代わりに用いて調製した。ＭＳ  ｍ／ｚ：４８５．５（ＥＳ＋，Ｍ＋Ｈ）。１Ｈ  ＮＭＲ  （ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  １．４１−１．５  （ｍ，  ２Ｈ），  １．８１−１．８９  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．５９−２．６６  （ｍ，  １Ｈ），  ２．５９−２．６６  （ｍ，  １Ｈ），  ２．７８−２．８３  （ｍ，  １Ｈ），  ２．８５  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．５  （ｄ，  Ｊ  ＝  １１．５  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ５．８  （ｄ，  Ｊ  ＝  ９．７  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．３  （ｄ，  Ｊ  ＝  １６．７  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．４２−６．４８  （ｍ，  １Ｈ），  ７．２−７．２４  （ｍ，  １Ｈ），  ７．２９−７．３３  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．５４  （ｄ，  Ｊ  ＝  ６．５  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．６７−７．７５  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ８．２，  ２０．５  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．１５−８．２  （ｍ，  ２Ｈ），  １０．２９  （ｄ，  Ｊ  ＝  １３  Ｈｚ，  １Ｈ）  回転異性体の混合物。
実施例１４
【化１６５】
2016509012.tif 000234
【０３５６】
Ｒａｃ−３−（（４−（（２−アクリルアミドフェニル）アミノ）−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル）アミノ）−ｃｉｓ−シクロヘキサンカルボン酸：化合物Ｉ−１４を、実施例１と類似の様式で、ｃｉｓ−ｔｅｒｔ−ブチル−３−アミノシクロヘキサンカルボキシレートを（Ｓ）−３−アミノピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルの代わりに用い、そして最後のｔ−ブチルエステルの脱保護をＤＣＭ中５０％のＴＦＡを用いて行って調製した。ＭＳ  ｍ／ｚ：４５０．２（ＥＳ＋，Ｍ＋Ｈ）。１Ｈ  ＮＭＲ  （ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  １．１０−１．２２  （ｍ，  ５Ｈ），  １．６８−１．７７  （ｍ，  ３Ｈ），  １．９５−２．００  （ｍ，  ２Ｈ），  ５．７８−７．８０  （ｄ，  １Ｈ，  Ｊ＝１０Ｈｚ），  ６．２６−６．３１  （ｄｄ，  １Ｈ，  Ｊ＝５．９，  １６．５Ｈｚ），  ６．４２−６．４９  （ｄｄ，  １Ｈ，  Ｊ＝９．８，  １６．７Ｈｚ），  ７．１５−７．２５  （ｍ，  ３Ｈ），  ７．４８−７．５０  （ｄ，  １Ｈ，  Ｊ＝７Ｈｚ），  ７．７２−７．７５  （ｍ，  １Ｈ），  ８．１１  （ｓ，  １Ｈ），  １０．２８  （ｓ，  １Ｈ）。
実施例１５
【化１６６】
2016509012.tif 000235
【０３５７】
（Ｓ）−Ｎ−（２−（（２−（（１−（２−ヒドロキシアセチル）ピペリジン−３−イル）アミノ）−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−イル）アミノ）フェニル）アクリルアミド：化合物Ｉ−１５を、実施例１と類似の様式で、ＣｌＣＯＣＨ２ＯＡｃを塩化アセチルの代わりに用い、その後、水性ＬｉＯＨでの加水分解を行って、調製した。ＭＳ  ｍ／ｚ：４６５．２（ＥＳ＋，Ｍ＋Ｈ）。１Ｈ  ＮＭＲ  （ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  １．２４−１．４５  （ｂｒ  ｓ，  １Ｈ），  １．４５−１．６７  （ｂｒ  ｓ，  １Ｈ），  １．６７−１．７０  （ｄ，  １Ｈ，  Ｊ  ＝  １３．３Ｈｚ），  １．８０−１．８３  （ｄ，  １Ｈ，  Ｊ  ＝  １１．４５Ｈｚ），  ２．７８−２．８９  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．４５−３．５１  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．６５−３．７５  （ｍ，  １Ｈ），  ４．０４−４．０８  （ｄ，  ２Ｈ，  Ｊ  ＝  １０．０  Ｈｚ），  ４．４４−４．４８  （ｄ，  １Ｈ，  Ｊ  ＝  １６．４  Ｈｚ），  ５．７８−５．８０  （ｄ，  １Ｈ，  Ｊ  ＝  １０．２  Ｈｚ），  ６．２７−６．３２  （ｄ，  １Ｈ，  Ｊ  ＝  １６．７  Ｈｚ），  ６．４１−６．４８  （ｄｄ，  １Ｈ，  Ｊ＝１０．１，  １６．０Ｈｚ），  ７．２０−７．２７  （ｍ，  ３Ｈ），  ７．５４  （ｂｒ  ｓ，  １Ｈ），  ７．６８−７．０４  （ｍ，  １Ｈ），  ８．１６−８．２３  （ｍ，  ２Ｈ），  １０．２８  （ｓ，  １Ｈ）。
実施例１６
【化１６７】
2016509012.tif 000236
【０３５８】
４−（（４−（（２−アクリルアミドフェニル）アミノ）−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル）アミノ）−ｔｒａｎｓ−シクロヘキサンカルボキサミド：化合物Ｉ−１６を、実施例１と類似の様式で、ｔｒａｎｓ−４−アミノシクロヘキサンカルボキサミドを（Ｓ）−３−アミノピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルの代わりに用いて調製した。ＭＳ  ｍ／ｚ：４４９．２（ＥＳ＋，Ｍ＋Ｈ）。１Ｈ  ＮＭＲ  （ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  １．１３−１．２２  （ｍ，  ４Ｈ），  １．３０−１．４  （ｍ，  １Ｈ），  １．６９−１．７１  （ｄ，  ２Ｈ，  Ｊ＝９．８Ｈｚ  ），  １．８１−１．８３  （ｄ，  ２Ｈ，  Ｊ＝１０．４Ｈｚ），  １．９４−  ２．０  （ｍ，  １Ｈ），  ５．７８−７．８１  （ｄ，  １Ｈ，  Ｊ＝１０．１Ｈｚ），  ６．２６−６．３２  （ｄｄ，  １Ｈ，  Ｊ＝  ７．２，  １６．９Ｈｚ），  ６．４３−６．４９  （ｄｄ，  １Ｈ，  Ｊ＝  １０．１，  １６．８Ｈｚ），  ６．６３  （ｂｒ  ｓ，  １Ｈ），  ７．１５  （ｂｒ  ｓ，  １Ｈ），  ７．２１−７．２８  （ｍ，  ３Ｈ），  ７．３８−７．４０  （ｄ，  １Ｈ，  Ｊ＝  ７．６Ｈｚ），  ７．７４−７．７７  （ｍ，  １Ｈ），  ８．１１  （ｓ，  １Ｈ），  １０．２８  （ｓ，  １Ｈ）。
実施例１７
【化１６８】
2016509012.tif 000237
【０３５９】
（Ｓ）−３−（（４−（（２−アクリルアミドフェニル）アミノ）−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル）アミノ）ピペリジン−１−カルボン酸メチル：化合物Ｉ−１７を、実施例１と類似の様式で、ＣｌＣＯＯＣＨ３を塩化アセチルの代わりに用いて調製した。ＭＳ  ｍ／ｚ：４６５．２（ＥＳ＋，Ｍ＋Ｈ）。
実施例１８
【化１６９】
2016509012.tif 000238
【０３６０】
（Ｓ）−３−（（４−（（２−アクリルアミドフェニル）アミノ）−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル）アミノ）ピペリジン−１−カルボキサミド：化合物Ｉ−１８を、実施例１と類似の様式で、ＴＭＳＮＣＯを塩化アセチルの代わりに用いて調製した。ＭＳ  ｍ／ｚ：４５０．２（ＥＳ＋，Ｍ＋Ｈ）。
実施例１９
【化１７０】
2016509012.tif 000239
【０３６１】
（Ｓ）−Ｎ−（２−（（２−（（１−アセチルピペリジン−３−イル）アミノ）−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−イル）アミノ）−５−メチルフェニル）アクリルアミド：化合物Ｉ−１９を、実施例１と類似の様式で、Ｎ−（２−アミノ−５−メチルフェニル）アクリルアミドをＮ−（２−アミノフェニル）アクリルアミドの代わりに用いて調製した。ＭＳ  ｍ／ｚ：４６３．５（ＥＳ＋，Ｍ＋Ｈ）。１Ｈ  ＮＭＲ  （ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  １．２２  （ｂｒ  ｓ，  １Ｈ），  １．４２  （ｂｒ  ｓ，  ２Ｈ），  １．６７−１．７９  （ｍ，  １Ｈ），  １．８４  （ｂｒ  ｓ，  １Ｈ），  １．９２−２．０１（ｍ，  １Ｈ），  ２．３１（ｓ，  ３Ｈ），  ２．５−２．８  （ｍ，  １Ｈ），  ２．８−３．０４  （ｍ，  １Ｈ），  ３．４９  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．９６−４．１３  （ｍ，  １Ｈ），  ５．７６−５．７９  （ｄｄ，  Ｊ＝１．４，  １０．２Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．２８  （ｄ，  Ｊ＝１６．８Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．４−６．４７（ｄｄ，  Ｊ＝１０．２，  １６．９Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．９７−７．０８  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．４０−７．６８  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．９１−８．２３  （ｍ，  ２Ｈ），  １０．２６  （ｂｒ  ｓ，  １Ｈ）。
実施例２０
【化１７１】
2016509012.tif 000240
【０３６２】
（Ｓ）−Ｎ−（２−（（２−（（１−（２−ヒドロキシアセチル）ピペリジン−３−イル）アミノ）−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−イル）アミノ）−５−メチルフェニル）アクリルアミド：化合物Ｉ−２０を、実施例１と類似の様式で、Ｎ−（２−アミノ−５−メチルフェニル）アクリルアミドをＮ−（２−アミノフェニル）アクリルアミドの代わりに用い、そしてＣｌＣＯＣＨ２ＯＡｃを塩化アセチルの代わりに用い、その後、水性ＬｉＯＨでの加水分解を行って、調製した。ＭＳ  ｍ／ｚ：４７９．５（ＥＳ＋，Ｍ＋Ｈ）。１Ｈ  ＮＭＲ  （ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  １．４７  （ｍ，  １Ｈ），  １．６７  （ｍ，  １Ｈ），  １．８３−１．８６  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．３１  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．８１  （ｍ，  １Ｈ），  ３．４２−３．４４  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．６３−３．６７  （ｍ，  ２Ｈ），  ４．０１−４．０８  （ｍ，  ２Ｈ），  ４．２４  （ｂｒ  ｓ，  １Ｈ），  ４．４５  （ｂｒ  ｓ，  １Ｈ），  ５．７６−５．７９  （ｄ，  Ｊ  ＝  １０．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．２６−６．３０  （ｄ，  Ｊ  ＝  １６．９  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．４０−６．４７  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  １０．０，  １７．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．０２  （ｓ，  １Ｈ），  ７．０７−７．０９  （ｄ，  Ｊ  ＝  ７．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．９０−８．２９  （ｍ，  ２Ｈ），  ８．１３−８．２２  （ｍ，  ２Ｈ），  １０．２７  （ｓ，  １Ｈ）。
実施例２１
【化１７２】
2016509012.tif 000241
【０３６３】
（Ｓ）−Ｎ−（２−（（２−（（１−アセチルピペリジン−３−イル）アミノ）−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−イル）アミノ）フェニル）−３−クロロプロパンアミド：化合物Ｉ−２１を、実施例１と類似の様式で、Ｎ−（２−アミノフェニル）−３−クロロプロパンアミドをＮ−（２−アミノフェニル）アクリルアミドの代わりに用いて調製した。ＭＳ  ｍ／ｚ：４８５．６（ＥＳ＋，Ｍ＋Ｈ）。１Ｈ  ＮＭＲ  （ＣＤ３ＯＤ）  δ  １．５９  （ｍ，  １Ｈ），  １．６３−１．６４  （ｍ，  ２Ｈ），  １．７７  （ｍ，  １Ｈ），  １．９７  （ｍ，  １Ｈ），  ２．１３  （ｓ，  ２Ｈ），  ２．８０−２．９０  （ｍ，  ３Ｈ），  ３．３２−３．３４  （ｍ，  １Ｈ），  ３．６５  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．８５−３．８８  （ｍ，  ３Ｈ），  ４．８８  （ｂｒ  ｓ，  １Ｈ），  ７．３４−７．４１  （ｍ，  ３Ｈ），  ７．６２−７．６６  （ｔ，  Ｊ  ＝  ８．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．２８−８．３０  （ｄ，  Ｊ  ＝  ６．０  Ｈｚ，  １Ｈ）。
実施例２２
【化１７３】
2016509012.tif 000242
【０３６４】
（Ｓ）−３−クロロ−Ｎ−（２−（（２−（（１−（２−ヒドロキシアセチル）ピペリジン−３−イル）アミノ）−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−イル）アミノ）フェニル）プロパンアミド：化合物Ｉ−２２を、実施例１と類似の様式で、Ｎ−（２−アミノフェニル）−３−クロロプロパンアミドをＮ−（２−アミノフェニル）アクリルアミドの代わりに用い、そしてＣｌＣＯＣＨ２ＯＡｃを塩化アセチルの代わりに用い、その後、水性ＬｉＯＨでの加水分解を行って、調製した。ＭＳ  ｍ／ｚ：５０１．５（ＥＳ＋，Ｍ＋Ｈ）。１Ｈ  ＮＭＲ  （ＣＤ３ＯＤ）  δ  １．４７  （ｍ，  １Ｈ），  １．６０−１．６７  （ｍ，  １Ｈ），  １．７６  （ｍ，  １Ｈ），  １．８５−２．０  （ｍ，  １Ｈ），  ２．８９  （ｂｒ  ｓ，  ２Ｈ），  ２．９５−３．１０  （ｍ，  １Ｈ），  ３．４０−３．５７  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．６９  （ｂｒ  ｓ，  １Ｈ），  ３．８７  （ｔ，  Ｊ＝５．２Ｈｚ，  ４Ｈ），  ４．２５  （ｓ，  １Ｈ），  ７．３０−７．４７  （ｍ，  ３Ｈ），  ７．６２  （ｄ，  Ｊ＝５．８Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．２９  （ｓ，  １Ｈ）。
実施例２３
【化１７４】
2016509012.tif 000243
【０３６５】
Ｎ−（２−（（２−（（４−オキソシクロヘキシル）アミノ）−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−イル）アミノ）フェニル）アクリルアミド：化合物Ｉ−２３を、実施例１と類似の様式で、４−アミノシクロヘキサノンを（Ｓ）−３−アミノピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルの代わりに用いて調製した。ＭＳ  ｍ／ｚ  ４２０．２（ＥＳ＋，Ｍ＋Ｈ）。１Ｈ  ＮＭＲ  （ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  １．６２−１．６６  （ｍ，  ２Ｈ），  １．９５−２．０９  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．２１−２．３２  （ｍ，  ３Ｈ），  ２．４８−２．４９  （ｍ，  １Ｈ），  ３．７７  （ｍ，  １Ｈ），  ５．８０  （ｄ，  Ｊ＝１０．３Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．３０  （ｄ，  Ｊ＝１６．６Ｈｚ，１Ｈ），  ６．４２−６．４９  （ｄｄ，  Ｊ＝１０．２，  １７．１Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．１９−７．２９  （ｍ，  ４Ｈ），  ７．６０  （ｄ，  Ｊ＝６．５Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．６５−７．７９  （ｍ，  １Ｈ），  ８．１０−８．２５  （ｍ，  ２Ｈ），  １０．２８  （ｄ，  Ｊ＝１６Ｈｚ，  １Ｈ）。回転異性体の混合物。
実施例２４
【化１７５】
2016509012.tif 000244
【０３６６】
Ｎ−（（１Ｓ，２Ｓ）−２−（（２−（（（Ｓ）−１−アセチルピペリジン−３−イル）アミノ）−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−イル）アミノ）シクロペンチル）アクリルアミド：化合物Ｉ−２４を、実施例１と類似の様式で、Ｎ−（（１Ｓ，２Ｓ）−２−アミノシクロペンチル）アクリルアミドをＮ−（２−アミノフェニル）アクリルアミドの代わりに用いて調製した。ＭＳ  ｍ／ｚ：４４１．２（ＥＳ＋，Ｍ＋Ｈ）。
実施例２５
【化１７６】
2016509012.tif 000245
【０３６７】
Ｒａｃ−３−（（２−（（（Ｓ）−１−アセチルピペリジン−３−イル）アミノ）−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−イル）−ｃｉｓ−アミノ）−Ｎ−シアノビシクロ［２．２．１］ヘプタ−５−エン−２−カルボキサミド：化合物Ｉ−２５を、実施例１と類似の様式で、ｃｉｓ−３−アミノ−Ｎ−シアノビシクロ［２．２．１］ヘプタ−５−エン−２−カルボキサミドをＮ−（２−アミノフェニル）アクリルアミドの代わりに用いて調製した。ＭＳ  ｍ／ｚ：４６４．１（ＥＳ＋，Ｍ＋Ｈ）。
実施例２６
【化１７７】
2016509012.tif 000246
【０３６８】
（Ｓ）−Ｎ−シアノ−２−（（２−（（１−（２−ヒドロキシアセチル）ピペリジン−３−イル）アミノ）−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−イル）アミノ）ベンズアミド：化合物Ｉ−２６を、実施例１と類似の様式で、２−アミノ−Ｎ−シアノベンズアミドをＮ−（２−アミノフェニル）アクリルアミドの代わりに用い、そしてＣｌＣＯＣＨ２ＯＡｃを塩化アセチルの代わりに用い、その後、水性ＬｉＯＨでの加水分解を行って、調製した。ＭＳ  ｍ／ｚ：４６４．５（ＥＳ＋，Ｍ＋Ｈ）。１Ｈ  ＮＭＲ  （ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  １．４２−１．５８  （ｍ，  ２Ｈ），  １．７４−１７６  （ｍ，  １Ｈ），  １．８９−２．０６  （ｍ，  １Ｈ），  ２．８５−２．９５  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．７５−４．０８  （ｍ，  ３Ｈ），  ４．０８  （ｓ，  ２Ｈ），  ４．４７  （ｂｒ  ｓ，  １Ｈ），  ７．２９  （ｂｒ  ｓ，  １Ｈ），  ７．３９  （ｂｒ  ｓ，  １Ｈ），  ７．６０  （ｄ，  Ｊ  ＝７．５  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．７２  （ｄ，  Ｊ  ＝６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．８８  （ｂｒ  ｓ，  １Ｈ），  ７．９６  （ｄ，  Ｊ  ＝  ７．７  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．３６  （ｂｒ  ｓ，  １Ｈ），  １２．３８  （ｂｒ  ｓ，  １Ｈ）。
実施例２７
【化１７８】
2016509012.tif 000247
【０３６９】
Ｒａｃ−Ｎ−（２−（（２−（（（Ｒ）−１−（２−ヒドロキシアセチル）ピペリジン−３−イル）アミノ）−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−イル）アミノ）−ｔｒａｎｓ−シクロヘキシル）アクリルアミド：化合物Ｉ−２７を、実施例１と類似の様式で、Ｎ−ｔｒａｎｓ−２−アミノシクロヘキシルアクリルアミドをＮ−（２−アミノフェニル）アクリルアミドの代わりに用い、そしてＣｌＣＯＣＨ２ＯＡｃを塩化アセチルの代わりに用い、その後、水性ＬｉＯＨでの加水分解を行って、調製した。ＭＳ  ｍ／ｚ：４７１．６（ＥＳ＋，Ｍ＋Ｈ）。１Ｈ  ＮＭＲ  （ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  １．１２−１．３７  （ｍ，  ４Ｈ），  １．４０−１．５９  （ｍ，  ２Ｈ），  １．６０−１．７８  （ｍ，  ３Ｈ），  １．８０−１．８９  （ｍ，  １Ｈ），  １．９１−１．９８  （ｍ，  １Ｈ），  ２．１２−２．１９  （ｍ，  １Ｈ），  ２．７０−２．８２  （ｍ，  １Ｈ），  ２．８３−３．０  （ｍ，  １Ｈ），  ３．５２−３．６１  （ｍ，  １Ｈ），  ３．６３−３．７２  （ｍ，  １Ｈ），  ３．７５−３．９５  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．９５−４．１９  （ｍ，  ２Ｈ），  ４．２−４．６  （ｍ，  ２Ｈ），  ５．５２−５．５８  （ｍ，  １Ｈ），  ６．０−６．２５  （ｍ，  ２Ｈ），  ６．３７  （ｄ，  Ｊ＝３２．１Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．１１−７．４７  （ｍ，  １Ｈ），  ７．９５−８．１８  （ｍ，  ２Ｈ）。ジアステレオマーの混合物。
実施例２８
【化１７９】
2016509012.tif 000248
【０３７０】
（Ｓ）−３−（（４−（（２−アクリルアミド−４−メチルフェニル）アミノ）−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル）アミノ）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル：化合物Ｉ−２８を、実施例１と類似の様式で、Ｎ−（２−アミノ−５−メチルフェニル）アクリルアミドをＮ−（２−アミノフェニル）アクリルアミドの代わりに用いて調製した。ＭＳ  ｍ／ｚ：５１９．５（ＥＳ−，Ｍ−Ｈ）。１Ｈ  ＮＭＲ  （ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  １．２２−１．２７  （ｍ，  ３Ｈ），  １．３５  （ｓ，  ９Ｈ），  １．６６−１．７  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．２７  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．２７−２．２９  （ｍ，  １Ｈ），  ３．３６  （ｂｒ  ｓ，  １Ｈ），  ３．５１−３．９０  （ｍ，  ２Ｈ），  ５．７８  （ｄ，  Ｊ＝１０．０Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．２６−６．３１  （ｄ，  Ｊ＝１６．８Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．４−６．４７  （ｄｄ，  Ｊ＝１０．１，  １６．８Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．０５−７．０９  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．４２−７．５２  （ｍ，  １Ｈ），  ６．６３  （ｄ，  Ｊ＝６．３Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．９５−８．１９  （ｍ，  ２Ｈ），  １０．２０  （ｄ，  Ｊ＝３３．１Ｈｚ，  １Ｈ）。回転異性体の混合物。
実施例２９
【化１８０】
2016509012.tif 000249
【０３７１】
（Ｓ）−Ｎ−（２−（（２−（（１−（２−ヒドロキシアセチル）ピペリジン−３−イル）アミノ）−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−イル）アミノ）フェニル）ブタ−２−インアミド：化合物Ｉ−２９を、実施例１と類似の様式で、Ｎ−（２−アミノフェニル）ブタ−２−インアミドをＮ−（２−アミノフェニル）アクリルアミドの代わりに用い、そしてＣｌＣＯＣＨ２ＯＡｃを塩化アセチルの代わりに用い、その後、水性ＬｉＯＨでの加水分解を行って、調製した。ＭＳ  ｍ／ｚ：４７７．５（ＥＳ＋，Ｍ＋Ｈ）。１Ｈ  ＮＭＲ  （ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  １．２２  （ｍ，  １Ｈ），  １．６７−１．７４  （ｍ，  １Ｈ），  １．７９−１．８５  （ｍ，  １Ｈ），  ２．０３  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．７０−２．９５  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．３８  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．６０−３．８６  （ｍ，  ２Ｈ），  ４．０４−４．１１  （ｍ，  ２Ｈ），  ４．４５−４．４９  （ｍ，  １Ｈ），  ７．１８−７．３０  （ｍ，  ３Ｈ），  ７．５６  （ｂｒ  ｓ，  １Ｈ），  ７．６７  （ｍ，  １Ｈ），  ７．７６  （ｄ，  Ｊ＝６．７Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．８９  （ｂｒ  ｓ，  １Ｈ），  ８．１８  （ｓ，  １Ｈ），  ８．２４  （ｄ，  Ｊ＝１３．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  １０．６６  （ｂｒ  ｓ，  １Ｈ）。
実施例３０
【化１８１】
2016509012.tif 000250
【０３７２】
（Ｓ）−Ｎ−（２−（（２−（（１−アセチルピペリジン−３−イル）アミノ）−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−イル）アミノ）フェニル）−２−クロロアセトアミド  化合物Ｉ−３０を、実施例１と類似の様式で、Ｎ−（２−アミノフェニル）−２−クロロアセトアミドをＮ−（２−アミノフェニル）アクリルアミドの代わりに用いて調製した。ＭＳ  ｍ／ｚ：４７１．０（ＥＳ＋，Ｍ＋Ｈ）。
実施例３１
【化１８２】
2016509012.tif 000251
【０３７３】
（Ｓ）−２−クロロ−Ｎ−（２−（（２−（（１−（２−クロロアセチル）ピペリジン−３−イル）アミノ）−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−イル）アミノ）フェニル）アセトアミド：化合物Ｉ−３１を、実施例１と類似の様式で、Ｎ−（２−アミノフェニル）−２−クロロアセトアミドをＮ−（２−アミノフェニル）アクリルアミドの代わりに用い、そしてＣｌＣＯＣＨ２Ｃｌを塩化アセチルの代わりに用いて調製した。ＭＳ  ｍ／ｚ：５０５．１（ＥＳ＋，Ｍ＋Ｈ）。
実施例３２
【化１８３】
2016509012.tif 000252
【０３７４】
Ｎ−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−（（２−（（（Ｓ）−１−（２−ヒドロキシアセチル）ピペリジン−３−イル）アミノ）−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−イル）アミノ）シクロヘキシル）アクリルアミド：化合物Ｉ−３２を、実施例１と類似の様式で、Ｎ−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−アミノシクロヘキシル）アクリルアミドをＮ−（２−アミノフェニル）アクリルアミドの代わりに用い、そしてＣｌＣＯＣＨ２ＯＡｃを塩化アセチルの代わりに用い、その後、水性ＬｉＯＨでの加水分解を行って、調製した。ＭＳ  ｍ／ｚ：４７１．６（ＥＳ＋，Ｍ＋Ｈ）。
実施例３３
【化１８４】
2016509012.tif 000253
【０３７５】
Ｎ−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−（（２−（（（Ｓ）−１−（２−ヒドロキシアセチル）ピペリジン−３−イル）アミノ）−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−イル）アミノ）シクロヘキシル）ブタ−２−インアミド：化合物Ｉ−３３を、実施例１と類似の様式で、Ｎ−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−アミノシクロヘキシル）ブタ−２−インアミドをＮ−（２−アミノフェニル）アクリルアミドの代わりに用い、そしてＣｌＣＯＣＨ２ＯＡｃを塩化アセチルの代わりに用い、その後、水性ＬｉＯＨでの加水分解を行って、調製した。ＭＳ  ｍ／ｚ：４８３．２（ＥＳ＋，Ｍ＋Ｈ）。
実施例３４
【化１８５】
2016509012.tif 000254
【０３７６】
Ｎ−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−（（２−（（（Ｓ）−１−（２−ヒドロキシアセチル）ピペリジン−３−イル）アミノ）−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−イル）アミノ）シクロヘキシル）プロピオールアミド：化合物Ｉ−３４を、実施例１と類似の様式で、Ｎ−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−アミノシクロヘキシル）プロピオールアミドをＮ−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−アミノシクロヘキシル）ブタ−２−インアミドの代わりに用い、そしてＣｌＣＯＣＨ２ＯＡｃを塩化アセチルの代わりに用い、その後、水性ＬｉＯＨでの加水分解を行って、調製した。ＭＳ  ｍ／ｚ：４６９．２（ＥＳ＋，Ｍ＋Ｈ）。
実施例３５
【化１８６】
2016509012.tif 000255
【０３７７】
２−クロロ−Ｎ−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−（（２−（（（Ｓ）−１−（２−ヒドロキシアセチル）ピペリジン−３−イル）アミノ）−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−イル）アミノ）シクロヘキシル）アセトアミド：化合物Ｉ−３５を、実施例１と類似の様式で、Ｎ−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−アミノシクロヘキシル）−２−クロロアセトアミドをＮ−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−アミノシクロヘキシル）ブタ−２−インアミドの代わりに用い、そしてＣｌＣＯＣＨ２ＯＡｃを塩化アセチルの代わりに用い、その後、水性ＬｉＯＨでの加水分解を行って、調製した。ＭＳ  ｍ／ｚ：４９３．１（ＥＳ＋，Ｍ＋Ｈ）。
実施例３６
【化１８７】
2016509012.tif 000256
【０３７８】
Ｎ−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−（（２−（（（Ｓ）−１−（２−ヒドロキシアセチル）ピペリジン−３−イル）アミノ）−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−イル）アミノ）シクロヘキシル）エテンスルホンアミド：化合物Ｉ−３６を、実施例１と類似の様式で、Ｎ−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−アミノシクロヘキシル）エテンスルホンアミドをＮ−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−アミノシクロヘキシル）ブタ−２−インアミドの代わりに用い、そしてＣｌＣＯＣＨ２ＯＡｃを塩化アセチルの代わりに用い、その後、水性ＬｉＯＨでの加水分解を行って、調製した。ＭＳ  ｍ／ｚ：５０７．２（ＥＳ＋，Ｍ＋Ｈ）。
実施例３７
【化１８８】
2016509012.tif 000257
【０３７９】
（Ｓ）−Ｎ−（２−（（２−（（１−（２−ヒドロキシアセチル）ピペリジン−３−イル）アミノ）−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−イル）アミノ）−４−メチルフェニル）アクリルアミド：化合物Ｉ−３７を、実施例１と類似の様式で、Ｎ−（２−アミノ−４−メチルフェニル）アクリルアミドをＮ−（２−アミノフェニル）アクリルアミドの代わりに用い、そしてＣｌＣＯＣＨ２ＯＡｃを塩化アセチルの代わりに用い、その後、水性ＬｉＯＨでの加水分解を行って、調製した。ＭＳ  ｍ／ｚ：４７８．１（ＥＳ＋，Ｍ＋Ｈ）。１Ｈ  ＮＭＲ  （ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  １．２２  （ｍ，  １Ｈ），  １．４０−１．５５  （ｍ，  １Ｈ），  １．７０  （ｍ，  １Ｈ），  １．８４  （ｍ，  １Ｈ），  ２．２６  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．７２−２．８８  （ｍ，  １Ｈ），  ２．９５  （ｍ，  １Ｈ），  ３．３５−３．４５  （ｍ，  １Ｈ），  ３．５４  （ｍ，  １Ｈ），  ３．６４−３．７０  （ｍ，  １Ｈ），  ３．８３−３．９６  （ｍ，  １Ｈ），  ４．０４  （ｂｒ  ｓ，  １Ｈ），  ４．２５−４．３９  （ｍ，  １Ｈ），  ５．７５  （ｄ，  Ｊ＝１０．１Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．２６−６．３０  （ｄｄ，  Ｊ＝８．４，  １６．２Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．３９−６．４６  （ｄｄ，  Ｊ＝１０．３，  １６．２Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．９８−７．０４  （ｍ，  １Ｈ），  ７．０９−７．２０  （ｍ，  １Ｈ），  ７．４５−７．６５  （ｍ，  １Ｈ），  ８．１６−８．２３  （ｍ，  ２Ｈ），  １０．２７  （ｄ，  Ｊ＝２１．４Ｈｚ，  １Ｈ）。回転異性体の混合物。
実施例３８
【化１８９】
2016509012.tif 000258
【０３８０】
Ｎ−（５−メチル−２−（（２−（（４−オキソシクロヘキシル）アミノ）−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−イル）アミノ）フェニル）アクリルアミド  化合物Ｉ−３８を、実施例１と類似の様式で、４−アミノシクロヘキサノンを（Ｓ）−３−アミノピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルの代わりに用い、そしてＮ−（２−アミノ−５−メチルフェニル）アクリルアミドをＮ−（２−アミノフェニル）アクリルアミドの代わりに用いて調製した。ＭＳ  ｍ／ｚ：４３４．５（ＥＳ＋，Ｍ＋Ｈ）。１Ｈ  ＮＭＲ  （ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  １．６４  （ｂｒ  ｓ，  ２Ｈ）  １．９９  （ｂｒ  ｓ，  ３Ｈ），  ２．２０  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．２９  （ｂｒ  ｓ，  ３Ｈ），  ３．７７  （ｓ，  １Ｈ），  ５．７８  （ｄ，  Ｊ  ＝  １０．１  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．２８  （ｄ，  Ｊ  ＝  １７  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．４１−６．４７（ｄｄ，  Ｊ  ＝１０．１，  １６．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．０８  （ｂｒ  ｓ，  ２Ｈ），  ７．５３−７．５７  （ｍ，  １Ｈ），  ７．６３−７．６５  （ｍ，  １Ｈ），  ８．１３  （ｂｒ  ｓ，  １Ｈ），  ８．２０  （ｂｒ  ｓ，  １Ｈ），  １０．２  （ｂｒ  ｓ，  １Ｈ）。
実施例３９
【化１９０】
2016509012.tif 000259
【０３８１】
Ｎ−（４−メチル−２−（（２−（（４−オキソシクロヘキシル）アミノ）−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−イル）アミノ）フェニル）アクリルアミド：化合物Ｉ−３９を、実施例１と類似の様式で、４−アミノシクロヘキサノンを（Ｓ）−３−アミノピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルの代わりに用い、そしてＮ−（２−アミノ−４−メチルフェニル）アクリルアミドをＮ−（２−アミノフェニル）アクリルアミドの代わりに用いて調製した。ＭＳ  ｍ／ｚ：４３４．６（ＥＳ＋，Ｍ＋Ｈ）。１Ｈ  ＮＭＲ  （ＣＤ３ＯＤ）  δ  １．６９−１．７９  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．１５  （ｂｒ  ｓ，  ２Ｈ），  ２．３３−２．３９  （ｂｒ  ｓ，  ４Ｈ），  ２．４１  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．９５  （ｂｒ  ｓ，  １Ｈ），  ５．７９−５．８２  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ２．４，  ９．２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．３７−６．４４  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．０９−７．１２  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  １．１，  ６．７  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．２１−７．２７  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ８，  １７  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．５４  （ｓ，  １Ｈ），  ８．１２  （ｓ，  １Ｈ）。
実施例４０
【化１９１】
2016509012.tif 000260
【０３８２】
Ｎ−（２−（（２−（（４−オキソシクロヘキシル）アミノ）−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−イル）アミノ）フェニル）プロパ−１−エン−２−スルホンアミド：化合物Ｉ−４０を、実施例１と類似の様式で、４−アミノシクロヘキサノンを（Ｓ）−３−アミノピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルの代わりに用い、そしてＮ−（２−アミノフェニル）プロパ−１−エン−２−スルホンアミドをＮ−（２−アミノフェニル）アクリルアミドの代わりに用いて調製した。ＭＳ  ｍ／ｚ：４７０．５（ＥＳ＋，Ｍ＋Ｈ）。１Ｈ  ＮＭＲ  （ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  １．６６−１．７３  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．０４  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．０６  （ｂｒ  ｓ，  ２Ｈ），  ２．２２−２．３２  （ｂｒ  ｓ，  ４Ｈ），  ３．８４  （ｂｒ  ｓ，  １Ｈ），  ５．６１  （ｓ，  １Ｈ），  ５．６７  （ｓ，  １Ｈ），  ７．０８−７．１３  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．２９−７．２１  （ｍ，  １Ｈ），  ７．７３  （ｄ，  Ｊ  ＝  ６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．９８  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．１６−８．２４  （ｍ，  １Ｈ），  ８．３１  （ｓ，  １Ｈ），  ９．４８  （ｄ，  Ｊ＝  １４．０Ｈｚ，  １Ｈ）。回転異性体の混合物。
実施例４１
【化１９２】
2016509012.tif 000261
【０３８３】
（Ｓ）−Ｎ−（５−メチル−２−（（２−（（１−プロピオニルピペリジン−３−イル）アミノ）−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−イル）アミノ）フェニル）アクリルアミド：化合物Ｉ−４１を、実施例１と類似の様式で、Ｎ−（２−アミノ−５−メチルフェニル）アクリルアミドをＮ−（２−アミノフェニル）アクリルアミドの代わりに用い、そして最後のアミド結合形成工程において、ＣＨ３ＣＨ２ＣＯ２Ｈ、ＨＡＴＵおよびＤＩＰＥＡを塩化アセチルの代わりに用いて調製した。ＭＳ  ｍ／ｚ：４７７．２（ＥＳ＋，Ｍ＋Ｈ）。
実施例４２
【化１９３】
2016509012.tif 000262
【０３８４】
（Ｓ）−Ｎ−（２−（（２−（（１−（２−アミノアセチル）ピペリジン−３−イル）アミノ）−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−イル）アミノ）−５−メチルフェニル）アクリルアミド：化合物Ｉ−４２を、実施例１と類似の様式で、Ｎ−（２−アミノ−５−メチルフェニル）アクリルアミドをＮ−（２−アミノフェニル）アクリルアミドの代わりに用い、最後のアミド結合形成工程においてＮ−Ｂｏｃ−グリシン、ＨＡＴＵおよびＤＩＰＥＡを塩化アセチルの代わりに用い、その後、ＴＦＡでのＢｏｃ脱保護を行って調製した。ＭＳ  ｍ／ｚ：４７８．３（ＥＳ＋，Ｍ＋Ｈ）。
実施例４３
【化１９４】
2016509012.tif 000263
【０３８５】
（Ｓ）−Ｎ−（２−（（２−（（１−（２−フルオロアセチル）ピペリジン−３−イル）アミノ）−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−イル）アミノ）−５−メチルフェニル）アクリルアミド：化合物Ｉ−４３を、実施例１と類似の様式で、Ｎ−（２−アミノ−５−メチルフェニル）アクリルアミドをＮ−（２−アミノフェニル）アクリルアミドの代わりに用い、そして最後のアミド結合形成工程において２−フルオロ酢酸、ＨＡＴＵおよびＤＩＰＥＡを塩化アセチルの代わりに用いて調製した。ＭＳ  ｍ／ｚ：４８１．４（ＥＳ＋，Ｍ＋Ｈ）。
実施例４４
【化１９５】
2016509012.tif 000264
【０３８６】
（Ｓ）−Ｎ−（２−（（２−（（１−ベンゾイルピペリジン−３−イル）アミノ）−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−イル）アミノ）−５−メチルフェニル）アクリルアミド：化合物Ｉ−４４を、実施例１と類似の様式で、Ｎ−（２−アミノ−５−メチルフェニル）アクリルアミドをＮ−（２−アミノフェニル）アクリルアミドの代わりに用い、そして最後のアミド結合形成工程において安息香酸、ＨＡＴＵおよびＤＩＰＥＡを塩化アセチルの代わりに用いて調製した。ＭＳ  ｍ／ｚ：５２５．２（ＥＳ＋，Ｍ＋Ｈ）。
実施例４５
【化１９６】
2016509012.tif 000265
【０３８７】
（Ｓ）−Ｎ−（２−（（（２−（（１−（２−ヒドロキシアセチル）ピペリジン−３−イル）アミノ）−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−イル）アミノ）メチル）フェニル）アクリルアミド：化合物Ｉ−４５を、実施例１と類似の様式で、Ｎ−（２−（アミノメチル）フェニル）アクリルアミドをＮ−（２−アミノフェニル）アクリルアミドの代わりに用い、そしてＣｌＣＯＣＨ２ＯＡｃを塩化アセチルの代わりに用い、その後、水性ＬｉＯＨでの加水分解を行って、調製した。ＭＳ  ｍ／ｚ：４７９．３（ＥＳ＋，Ｍ＋Ｈ）。１Ｈ  ＮＭＲ  （ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  １．２２  （ｍ，  １Ｈ），  １．３２−１．３４  （ｍ，  ２Ｈ），  １．４５  （ｍ，  １Ｈ），  １．６７−１．８９  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．８７  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．３４−３．３９  （ｍ，  １Ｈ），  ３．６３  （ｍ，  １Ｈ），  ３．９９−４．０６  （ｍ，  ２Ｈ），  ４．４１−４．５０  （ｍ，  １Ｈ），  ４．５６−４．５９  （ｍ，  １Ｈ），  ５．７４  （ｄ，  Ｊ＝９．２Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．２４  （ｄ，  Ｊ＝１６．２Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．５２−６．５９  （ｍ，  １Ｈ），  ７．０８−７．３６  （ｍ，  ５Ｈ），  ７．４３−７．５１  （ｍ，  １Ｈ），  ８．０１−８．１２  （ｍ，  １Ｈ），  ９．５５  （ｄ，  Ｊ＝３３Ｈｚ，  １Ｈ）。回転異性体の混合物。
実施例４６
【化１９７】
2016509012.tif 000266
【０３８８】
（Ｓ）−Ｎ−（２−（（２−（（１−（２−ヒドロキシアセチル）ピペリジン−３−イル）アミノ）−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−イル）アミノ）フェニル）プロパ−１−エン−２−スルホンアミド：化合物Ｉ−４６を、実施例１と類似の様式で、Ｎ−（２−アミノフェニル）プロパ−１−エン−２−スルホンアミドをＮ−（２−アミノフェニル）アクリルアミドの代わりに用い、そしてＣｌＣＯＣＨ２ＯＡｃを塩化アセチルの代わりに用い、その後、水性ＬｉＯＨでの加水分解を行って、調製した。ＭＳ  ｍ／ｚ：５１５．５（ＥＳ＋，Ｍ＋Ｈ）。１Ｈ  ＮＭＲ  （ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  １．４８  （ｍ，  １Ｈ），  １．６９  （ｍ，  １Ｈ），  １．８３−１．８９  （ｍ，  １Ｈ），  ２．０４  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．８７−２．９５  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．４２−３．５１  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．６６−３．７７  （ｍ，  ２Ｈ），  ４．０７−４．１２  （ｍ，  ２Ｈ），  ４．３０  （ｓ，  １Ｈ），  ５．６２  （ｓ，  １Ｈ），  ５．６８  （ｓ，  １Ｈ），  ７．１３−７．１９  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．２４−７．３０  （ｍ，  １Ｈ），  ７．８１  （ｓ，  １Ｈ），  ７．９０−８．２９  （ｍ，  １Ｈ），  ８．３３  （ｓ，  １Ｈ），  ８．５５−８．５９  （ｍ，  １Ｈ），  ９．４７  （ｄ，  Ｊ＝  ８．３Ｈｚ，  １Ｈ）。回転異性体の混合物。
実施例４７
【化１９８】
2016509012.tif 000267
【０３８９】
（Ｓ）−Ｎ−（２−（（２−（（１−（２−ヒドロキシアセチル）ピペリジン−３−イル）アミノ）−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−イル）アミノ）−５−メチルフェニル）プロパ−１−エン−２−スルホンアミド：化合物Ｉ−４７を、実施例１と類似の様式で、Ｎ−（２−アミノ−５−メチルフェニル）プロパ−１−エン−２−スルホンアミドをＮ−（２−アミノフェニル）アクリルアミドの代わりに用い、そしてＣｌＣＯＣＨ２ＯＡｃを塩化アセチルの代わりに用い、その後、水性ＬｉＯＨでの加水分解を行って、調製した。ＭＳ  ｍ／ｚ：５２９．５（ＥＳ＋，Ｍ＋Ｈ）。１Ｈ  ＮＭＲ  （ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  １．４７  （ｍ，  １Ｈ），  １．６９  （ｍ，  １Ｈ），  １．８６−１．８９  （ｍ，  １Ｈ），  ２．０２  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．２５  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．８３−２．９３  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．５１  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．６５−３．７７  （ｍ，  ２Ｈ），  ４．０５−４．０８  （ｍ，  ２Ｈ），  ４．４５  （ｓ，  １Ｈ），  ５．６５  （ｓ，  １Ｈ），  ５．８９  （ｓ，  １Ｈ），  ６．９２  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．８０  （ｓ，  １Ｈ），  ７．９０−８．２９  （ｍ，  １Ｈ），  ８．０８−８．２９  （ｍ，  ２Ｈ），  ９．３８  （ｄ，  Ｊ＝  ２２．０Ｈｚ，  １Ｈ）。回転異性体の混合物。
実施例４８
【化１９９】
2016509012.tif 000268
【０３９０】
（Ｓ，Ｅ）−Ｎ−（５−フルオロ−２−（（２−（（１−（２−ヒドロキシアセチル）ピペリジン−３−イル）アミノ）−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−イル）アミノ）フェニル）プロパ−１−エン−１−スルホンアミド：化合物Ｉ−４８を、実施例１と類似の様式で、（Ｅ）−Ｎ−（２−アミノ−５−フルオロフェニル）プロパ−１−エン−１−スルホンアミドをＮ−（２−アミノフェニル）アクリルアミドの代わりに用い、そしてＣｌＣＯＣＨ２ＯＡｃを塩化アセチルの代わりに用い、その後、水性ＬｉＯＨでの加水分解を行って、調製した。ＭＳ  ｍ／ｚ：５７５．２（ＥＳ＋，Ｍ＋Ｈ）。
実施例４９
【化２００】
2016509012.tif 000269
【０３９１】
（Ｓ）−Ｎ−（２−（（２−（（１−（２−オキソプロパノイル）ピペリジン−３−イル）アミノ）−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−イル）アミノ）フェニル）アクリルアミド：化合物Ｉ−４９を、実施例１と類似の様式で、最後のアミド形成工程においてＣＨ３ＣＯＣＯＯＨ、ＨＡＴＵおよびＤＩＰＥＡを塩化アセチルの代わりに用いて調製した。ＭＳ  ｍ／ｚ：４７７．１（ＥＳ＋，Ｍ＋Ｈ）。
実施例５０
【化２０１】
2016509012.tif 000270
【０３９２】
Ｎ−（２−（（２−（（（Ｓ）−１−（（Ｓ）−２，３−ジヒドロキシプロパノイル）ピペリジン−３−イル）アミノ）−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−イル）アミノ）フェニル）アクリルアミド：化合物Ｉ−４９を、実施例１と類似の様式で、最後のアミド形成工程において（Ｓ）−２，３−ジヒドロキシプロパン酸、ＨＡＴＵおよびＤＩＰＥＡを塩化アセチルの代わりに用いて調製した。ＭＳ  ｍ／ｚ：４９５．２（ＥＳ＋，Ｍ＋Ｈ）。
実施例５１
【化２０２】
2016509012.tif 000271
【０３９３】
Ｎ−（２−（（２−（（（Ｓ）−１−（（Ｒ）−２，３−ジヒドロキシプロパノイル）ピペリジン−３−イル）アミノ）−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−イル）アミノ）フェニル）アクリルアミド  化合物Ｉ−５１を、実施例１と類似の様式で、最後のアミド形成工程において（Ｒ）−２，３−ジヒドロキシプロパン酸、ＨＡＴＵおよびＤＩＰＥＡを塩化アセチルの代わりに用いて調製した。ＭＳ  ｍ／ｚ：４９５．２（ＥＳ＋，Ｍ＋Ｈ）。
実施例５２
【化２０３】
2016509012.tif 000272
【０３９４】
（Ｓ）−Ｎ−（２−（（２−（（１−（２−オキソアセチル）ピペリジン−３−イル）アミノ）−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−イル）アミノ）フェニル）アクリルアミド：化合物Ｉ−５２を、実施例１と類似の様式で、（Ｒ）−２，３−ジヒドロキシプロパン酸を酢酸の代わりに用い、その後、ＮａＩＯ４での酸化的切断を行って調製した。ＭＳ  ｍ／ｚ：４６３．１（ＥＳ＋，Ｍ＋Ｈ）。
実施例５３
【化２０４】
2016509012.tif 000273
【０３９５】
Ｎ−（５−メチル−２−（（２−（（４−オキソシクロヘキシル）アミノ）−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−イル）アミノ）フェニル）プロパ−１−エン−２−スルホンアミド：化合物Ｉ−５３を、実施例１と類似の様式で、４−アミノシクロヘキサノンを（Ｓ）−３−アミノピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルの代わりに用い、そしてＮ−（２−アミノ−５−メチルフェニル）プロパ−１−エン−２−スルホンアミドをＮ−（２−アミノフェニル）アクリルアミドの代わりに用いて調製した。ＭＳ  ｍ／ｚ：４８４．２（ＥＳ＋，Ｍ＋Ｈ）。１ＨＮＭＲ  （ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  １．６５  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．０２  （ｓ，  ６Ｈ），  ２．２５  （ｂｒ  ｓ，  ７Ｈ），  ３．８４  （ｂｒ  ｓ，  １Ｈ），  ５．６２  （ｓ，  １Ｈ），  ５．６６  （ｓ，  １Ｈ），  ６．９２  （ｓ，  １Ｈ），  ７．１１  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．６９  （ｄ，  Ｊ  ＝  ６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．８１  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．２２−８．２９  （ｍ，  ２Ｈ），  ９．４０  （ｓ，  １Ｈ）。
実施例５４
【化２０５】
2016509012.tif 000274
【０３９６】
（Ｓ）−Ｎ−（５−フルオロ−２−（（２−（（１−（２−ヒドロキシアセチル）ピペリジン−３−イル）アミノ）−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−イル）アミノ）フェニル）プロパ−１−エン−２−スルホンアミド：化合物Ｉ−５４を、実施例１と類似の様式で、Ｎ−（２−アミノ−５−フルオロフェニル）プロパ−１−エン−２−スルホンアミドをＮ−（２−アミノフェニル）アクリルアミドの代わりに用い、そしてＣｌＣＯＣＨ２ＯＡｃおよびＬｉＯＨを塩化アセチルの代わりに用い、その後、水性ＬｉＯＨでの加水分解を行って、調製した。ＭＳ  ｍ／ｚ：５３３．５（ＥＳ＋，Ｍ＋Ｈ）。１Ｈ  ＮＭＲ：  （ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  １．４６  （ｍ，  １Ｈ），  １．６８  （ｍ，  １Ｈ），  １．８９  （ｍ，  １Ｈ），  ２．０３  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．８８−２．９０  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．３０  （ｍ，  １Ｈ），  ３．６４  （ｍ，  １Ｈ），  ３．６４−３．７６  （ｍ，  ２Ｈ），  ４．０６−４．０９  （ｍ，  ２Ｈ），  ４．４６  （ｓ，  １Ｈ），  ５．６５  （ｓ，  １Ｈ），  ５．６９  （ｓ，  １Ｈ），  ６．９４−７．１２  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．６１  （ｄ，  Ｊ  ＝  ７．１  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．９０−８．２９  （ｂｒ  ｓ，  １Ｈ），  ８．２１−８．２９  （ｍ，  ２Ｈ），  ９．６  （ｓ，  １Ｈ）。
実施例５５
【化２０６】
2016509012.tif 000275
【０３９７】
（Ｓ）−Ｎ−（２−（（２−（（１−アセチルピペリジン−３−イル）アミノ）−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−イル）アミノ）フェニル）−２−フルオロアクリルアミド：化合物Ｉ−５５を、実施例１と類似の様式で、Ｎ−（２−アミノフェニル）−２−フルオロアクリルアミドをＮ−（２−アミノフェニル）アクリルアミドの代わりに用いて調製した。ＭＳ  ｍ／ｚ：４６７．１（ＥＳ＋，Ｍ＋Ｈ）。
実施例５６
【化２０７】
2016509012.tif 000276
【０３９８】
（Ｓ）−Ｎ−（２−（（２−（（１−アセチルピロリジン−３−イル）アミノ）−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−イル）アミノ）フェニル）アクリルアミド：化合物Ｉ−５６を、実施例１と類似の様式で、（Ｓ）−３−アミノピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルを（Ｓ）−３−アミノピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルの代わりに用いて調製した。ＭＳ  ｍ／ｚ：４３５．１（ＥＳ＋，Ｍ＋Ｈ）。
実施例５７
【化２０８】
2016509012.tif 000277
【０３９９】
（Ｓ）−Ｎ−（２−（（２−（（１−（２−ヒドロキシアセチル）ピロリジン−３−イル）アミノ）−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−イル）アミノ）フェニル）アクリルアミド  化合物Ｉ−５７を、実施例１と類似の様式で、（Ｓ）−３−アミノピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルを（Ｓ）−３−アミノピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルの代わりに用い、そしてＣｌＣＯＣＨ２ＯＡｃを塩化アセチルの代わりに用い、その後、水性ＬｉＯＨでの加水分解を行って、調製した。ＭＳ  ｍ／ｚ：４５１．１（ＥＳ＋，Ｍ＋Ｈ）。
実施例５８
【化２０９】
2016509012.tif 000278
（Ｓ）−Ｎ−（２−（（２−（（１−（メチルスルホニル）ピロリジン−３−イル）アミノ）−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−イル）アミノ）フェニル）アクリルアミド：化合物Ｉ−５８を、実施例１と類似の様式で、（Ｓ）−３−アミノピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルを（Ｓ）−３−アミノピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルの代わりに用い、そしてＭｓＣｌを塩化アセチルの代わりに用いて調製した。ＭＳ  ｍ／ｚ：４７１．１（ＥＳ＋，Ｍ＋Ｈ）。
実施例５９
【化２１０】
2016509012.tif 000279
【０４００】
（Ｓ）−３−（（４−（（２−アクリルアミドフェニル）アミノ）−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル）アミノ）ピロリジン−１−カルボン酸メチル：化合物Ｉ−５９を、実施例１と類似の様式で、（Ｓ）−３−アミノピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルを（Ｓ）−３−アミノピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルの代わりに用い、そしてＣｌＣＯＯＣＨ３を塩化アセチルの代わりに用いて調製した。ＭＳ  ｍ／ｚ：４５１．１（ＥＳ＋，Ｍ＋Ｈ）。
実施例６０
【化２１１】
2016509012.tif 000280
【０４０１】
（Ｒ）−Ｎ−（２−（（２−（（１−アセチルピロリジン−３−イル）アミノ）−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−イル）アミノ）フェニル）アクリルアミド：化合物Ｉ−６０を、実施例１と類似の様式で、（Ｒ）−３−アミノピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルを（Ｓ）−３−アミノピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルの代わりに用いて調製した。ＭＳ  ｍ／ｚ：４３５．２（ＥＳ＋，Ｍ＋Ｈ）。
実施例６１
【化２１２】
2016509012.tif 000281
【０４０２】
（Ｒ）−３−（（４−（（２−アクリルアミドフェニル）アミノ）−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル）アミノ）ピロリジン−１−カルボン酸メチル：化合物Ｉ−６１を、実施例１と類似の様式で、（Ｒ）−３−アミノピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルを（Ｓ）−３−アミノピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルの代わりに用い、そしてＣｌＣＯＯＣＨ３を塩化アセチルの代わりに用いて調製した。ＭＳ  ｍ／ｚ：４３５．２（ＥＳ＋，Ｍ＋Ｈ）。
実施例６２
【化２１３】
2016509012.tif 000282
【０４０３】
（Ｒ）−Ｎ−（２−（（２−（（１−（２−ヒドロキシアセチル）ピロリジン−３−イル）アミノ）−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−イル）アミノ）フェニル）アクリルアミド：化合物Ｉ−６２を、実施例１と類似の様式で、（Ｒ）−３−アミノピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルを（Ｓ）−３−アミノピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルの代わりに用い、そしてＣｌＣＯＣＨ２ＯＡｃを塩化アセチルの代わりに用い、その後、水性ＬｉＯＨでの加水分解を行って、調製した。ＭＳ  ｍ／ｚ：４５１．１（ＥＳ＋，Ｍ＋Ｈ）。
実施例６３
【化２１４】
2016509012.tif 000283
【０４０４】
（Ｓ）−Ｎ−（２−（（２−（（１−（２−ヒドロキシアセチル）ピペリジン−３−イル）アミノ）−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−イル）アミノ）−５−メトキシフェニル）アクリルアミド：化合物Ｉ−６４を、実施例１と類似の様式で、Ｎ−（２−アミノ−５−メトキシフェニル）アクリルアミドをＮ−（２−アミノフェニル）アクリルアミドの代わりに用い、そしてＣｌＣＯＣＨ２ＯＡｃを塩化アセチルの代わりに用い、その後、水性ＬｉＯＨでの加水分解を行って、調製した。ＭＳ  ｍ／ｚ：４９５．２（ＥＳ＋，Ｍ＋Ｈ）。
実施例６４
【化２１５】
2016509012.tif 000284
【０４０５】
（Ｓ）−Ｎ−（５−メチル−２−（（５−（トリフルオロメチル）−２−（（１−（ビニルスルホニル）ピペリジン−３−イル）アミノ）ピリミジン−４−イル）アミノ）フェニル）アクリルアミド：化合物Ｉ−２７７を、実施例１と類似の様式で、Ｎ−（２−アミノ−５−メチルフェニル）アクリルアミドをＮ−（２−アミノフェニル）アクリルアミドの代わりに用い、そして２−クロロエタンスルホニルクロリドを塩化アセチルの代わりに用いて調製した。ＭＳ  ｍ／ｚ：５１１．１（ＥＳ＋，Ｍ＋Ｈ）。
実施例６５
【化２１６】
2016509012.tif 000285
【０４０６】
（Ｒ）−Ｎ−（５−メチル−２−（（５−（トリフルオロメチル）−２−（（１−（ビニルスルホニル）ピペリジン−３−イル）アミノ）ピリミジン−４−イル）アミノ）フェニル）アクリルアミド：化合物Ｉ−２７８を、実施例１と類似の様式で、（Ｒ）−３−アミノピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルを（Ｓ）−３−アミノピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルの代わりに用い、Ｎ−（２−アミノ−５−メチルフェニル）アクリルアミドをＮ−（２−アミノフェニル）アクリルアミドの代わりに用い、そして２−クロロエタンスルホニルクロリドを塩化アセチルの代わりに用いて調製した。ＭＳ  ｍ／ｚ：５１１．１（ＥＳ＋，Ｍ＋Ｈ）。
実施例６６
【化２１７】
2016509012.tif 000286
【０４０７】
（Ｓ）−Ｎ−（５−メチル−２−（（５−（トリフルオロメチル）−２−（（１−（ビニルスルホニル）ピロリジン−３−イル）アミノ）ピリミジン−４−イル）アミノ）フェニル）アクリルアミド：化合物Ｉ−２７９を、実施例１と類似の様式で、（Ｓ）−３−アミノピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルを（Ｓ）−３−アミノピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルの代わりに用い、Ｎ−（２−アミノ−５−メチルフェニル）アクリルアミドをＮ−（２−アミノフェニル）アクリルアミドの代わりに用い、そして２−クロロエタンスルホニルクロリドを塩化アセチルの代わりに用いて調製した。ＭＳ  ｍ／ｚ：４９７．１（ＥＳ＋，Ｍ＋Ｈ）。
実施例６７
【化２１８】
2016509012.tif 000287
【０４０８】
（Ｒ）−Ｎ−（５−メチル−２−（（５−（トリフルオロメチル）−２−（（１−（ビニルスルホニル）ピロリジン−３−イル）アミノ）ピリミジン−４−イル）アミノ）フェニル）アクリルアミド：化合物Ｉ−２８０を、実施例１と類似の様式で、（Ｒ）−３−アミノピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルを（Ｓ）−３−アミノピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルの代わりに用い、Ｎ−（２−アミノ−５−メチルフェニル）アクリルアミドをＮ−（２−アミノフェニル）アクリルアミドの代わりに用い、そして２−クロロエタンスルホニルクロリドを塩化アセチルの代わりに用いて調製した。ＭＳ  ｍ／ｚ：４９７．１（ＥＳ＋，Ｍ＋Ｈ）。
【０４０９】
方法Ｂは、最初に、ピリミジン系のＣ−４位にアニリンを導入し、その後、このピリミジンのＣ−２位において、第二のアニリンまたは脂肪族アミン基をカップリングさせる。一般反応スキームを以下に記載する。
【化２１９】
2016509012.tif 000288
実施例６８
【化２２０】
2016509012.tif 000289
【０４１０】
３−（４−（２−アクリルアミドフェニルアミノ）−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イルアミノ）−４−メチルベンズアミド：表題化合物を、以下に記載される工程および中間体に従って調製した。
工程１：Ｎ−（２−（２−クロロ−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−イルアミノ）フェニル）アクリルアミド（中間体１）
【化２２１】
2016509012.tif 000290
【０４１１】
Ｎ−（２−アミノフェニル）アクリルアミド（３．６ｇ，２２．２ｍｍｏｌ）のジメチルアセトアミド（２５ｍＬ）中の撹拌溶液に、炭酸カリウム（６．３４ｇ，４６．０ｍｍｏｌ）を室温で添加し、そしてこの混合物を１５分間撹拌した。この反応混合物に、２，４−ジクロロ−５−トリフルオロメチルピリミジン（４．８ｇ，２２．２ｍｍｏｌ）を添加し、そして撹拌を６０℃で１時間続けた。ＴＬＣは、出発物質の完了および２つの異性体の形成を示した（ＴＬＣ系：３０％の酢酸エチル／ヘキサン）。この反応混合物を水（２×５０ｍＬ）で希釈し、そしてＥｔＯＡｃ（２×１００ｍＬ）で抽出した。その有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして濃縮して、粗製物質（７ｇ）を得た。この粗製物質を、２０％の酢酸エチル／ヘキサンを使用するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、その後、ｐｒｅｐ−ＨＰＬＣにより精製して、所望の中間体１を白色固体として得た（１．１ｇ，１４％）。ＭＳ：ｍ／ｚ  ３４３．１（ＥＳ＋，Ｍ＋Ｈ）。
工程２：酸により触媒されるカップリング法：３−（４−（２−アクリルアミドフェニルアミノ）−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イルアミノ）−４−メチルベンズアミド
【化２２２】
2016509012.tif 000291
【０４１２】
中間体１（１ｇ，２．９２３ｍｍｏｌ）の、１，４−ジオキサン中０．０４ＭのＰＴＳＡの溶液（２０ｍＬ）中の溶液に、３−アミノ−４−メチルベンズアミド（５２６ｍｇ，３．５０７６ｍｍｏｌ）を添加し、そしてこの混合物を９５℃で１６時間撹拌した。ＴＬＣは、出発物質の完了を示した。（ＴＬＣ系：１０％のメタノール／ＤＣＭ，（Ｒｆ）：０．６）。この反応混合物をシリカゲルに直接吸着させ、そして４％のメタノール／ＤＣＭを溶出液として使用するカラムクロマトグラフィーにより精製した。得られたオフホワイトの固体をＤＣＭ：ＥｔＯＡｃ：ジエチルエーテル（１０ｍＬ：１０ｍＬ：３０ｍＬ）の混合物中で１０分間撹拌し、次いで濾過し、そして減圧下で乾燥させて、５９６ｍｇの所望の化合物（４４％）を得た。１ＨＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ２．１５  （ｓ，  ３Ｈ），  ５．７８−５．８１  （ｄｄ，  １Ｈ，  Ｊ＝  １．９，  １０．０Ｈｚ），  ６．２６−６．３１  （ｄｄ，  １Ｈ，  Ｊ＝  ２．０，  １７．０  Ｈｚ），  ６．４０−６．４６  （ｄｄ，  １Ｈ，  Ｊ＝  １０．０，  １６．９  Ｈｚ），  ７．０２−７．０９  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．１３−７．１５  （ｄ，  １Ｈ，  Ｊ＝  ７．５Ｈｚ），  ７．１９−７．２１  （ｄｄ，  １Ｈ，  Ｊ＝  ７．９Ｈｚ），  ７．３２  （ｂｒ  ｓ，  １Ｈ），  ７．５７−７．５９  （ｄｄ，  １Ｈ，  Ｊ＝  １．６，  ７．６Ｈｚ），  ７．６６−７．６８  （ｄ，  １Ｈ，  Ｊ＝  ８Ｈｚ），  ７．８８−７．９１  （ｄ，  ２Ｈ，  Ｊ＝  １１．４Ｈｚ），  ８．２１  （ｓ，  １Ｈ），  ８．２７  （ｓ，  １Ｈ），  ９．１２  （ｂｒ  ｓ，  １Ｈ）  １０．３  （ｓ，  １Ｈ）。ＭＳ：ｍ／ｚ  ４５７．３（ＥＳ＋，Ｍ＋Ｈ）。
【０４１３】
工程２：Ｐｄにより触媒されるカップリング法：３−（４−（２−アクリルアミドフェニルアミノ）−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イルアミノ）−４−メチルベンズアミド。あるいは、工程２を以下のように実施した：３−アミノ−４−メチルベンズアミド（２０ｍｇ，０．１３ｍｍｏｌ）、中間体１（３４ｍｇ，０．１０ｍｍｏｌ）、およびＮａ２ＣＯ３（４４ｍｇ，０．４０ｍｍｏｌ）の、１ｍＬの脱気ｔｅｒｔ−アミルアルコール中の溶液に、トリス−ジベンジルアミノジパラジウム（５．０ｍｇ，５．５μｍｏｌ）およびＤａｖｅ  Ｐｈｏｓ（７．５ｍｇ）を添加した。この混合物を脱気してアルゴンで再度パージし、次いで１００℃で１時間加熱した。ＬＣ−ＭＳは、この反応の完了を確認した。ＥｔＯＡｃ／水での後処理後、その残渣を、ヘキサン／ＥｔＯＡｃ勾配系を使用するシリカゲルでのカラムクロマトグラフにより精製して、淡白色固体２３ｍｇ（５０％）を得た。ＭＳ：ｍ／ｚ  ４５７．３（ＥＳ＋，Ｍ＋Ｈ）。
実施例６９
【化２２３】
2016509012.tif 000292
５−（（４−（（２−アクリルアミドフェニル）アミノ）−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル）アミノ）ニコチンアミド：化合物Ｉ−６３を、実施例６８と類似の様式で、５−アミノニコチンアミドを３−アミノ−４−メチルベンズアミドの代わりに用いて調製した。ＭＳ  ｍ／ｚ：４４４．１（ＥＳ＋，Ｍ＋Ｈ）。
実施例７０
【化２２４】
2016509012.tif 000293
【０４１４】
Ｎ−（２−（（２−（（２−メトキシ−４−モルホリノフェニル）アミノ）−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−イル）アミノ）フェニル）アクリルアミド。化合物Ｉ−６５を、実施例６８と類似の様式で、２−メトキシ−４−モルホリノアニリンを３−アミノ−４−メチルベンズアミドの代わりに用いて調製した：ＭＳ  ｍ／ｚ  ５１５．３（ＥＳ＋，Ｍ＋Ｈ）。
実施例７１
【化２２５】
2016509012.tif 000294
【０４１５】
Ｎ−（２−（（２−（（４−（４−アセチルピペラジン−１−イル）−２−メトキシフェニル）アミノ）−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−イル）アミノ）フェニル）アクリルアミド。化合物Ｉ−６６を、実施例６８と類似の様式で、１−（４−（４−アミノ−３−メトキシフェニル）ピペラジン−１−イル）エタノンを３−アミノ−４−メチルベンズアミドの代わりに用いて調製した：ＭＳ  ｍ／ｚ  ５５６．２（ＥＳ＋，Ｍ＋Ｈ）。１Ｈ  ＮＭＲ  （ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ２．０４  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．０３−３．０５  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．０９−３．１１  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．５５−３．５８  （ｍ，  ４Ｈ），  ３．７５  （ｓ，  ３Ｈ），  ５．７７−５．８０  （ｄｄ，  １Ｈ，  Ｊ＝１．８，  １０．０Ｈｚ），  ６．２６−６．３１  （ｍ，  ２Ｈ），  ６．４１−６．４７  （ｄｄ，  １Ｈ，  Ｊ＝１０．０，  １６．８Ｈｚ），  ６．６０  （ｄ，  １Ｈ，  Ｊ＝２．４Ｈｚ），  ７．２１−７．２８  （ｍ，  ３Ｈ），  ７．３６−７．３８  （ｄｄ，  １Ｈ，  Ｊ＝８．５Ｈｚ），  ７．６７−７．６８  （ｄ，  １Ｈ，  Ｊ＝６Ｈｚ），  ８．１６  （ｓ，  １Ｈ），  ８．２１−８．２３  （ｄ，  ２Ｈ，  Ｊ＝９．７Ｈｚ），  １０．２８  （ｓ，  １Ｈ）。
実施例７２
【化２２６】
2016509012.tif 000295
【０４１６】
３−（（４−（（２−アクリルアミドフェニル）アミノ）−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル）アミノ）−Ｎ，４−ジメトキシベンズアミド。化合物Ｉ−６７を、実施例６８と類似の様式で、３−アミノ−Ｎ，４−ジメトキシベンズアミドを３−アミノ−４−メチルベンズアミドの代わりに用いて調製した：ＭＳ  ｍ／ｚ  ５０３．２（ＥＳ＋，Ｍ＋Ｈ）；１ＨＮＭＲ  （ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ３．６９  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．７９  （ｓ，  ３Ｈ），  ５．７７−５．８０  （ｄｄ，  １Ｈ，  Ｊ＝１．９，  １０Ｈｚ），  ６．２６−６．３１  （ｄｄ，  １Ｈ，  Ｊ＝１．９，  １７．０Ｈｚ），  ６．４０−６．４７  （ｄｄ，  １Ｈ，  Ｊ＝２．０，  １７．０Ｈｚ），  ７．０５−７．１１  （ｍ，  ３Ｈ），  ７．１７−７．１９  （ｄ，  １Ｈ，  Ｊ＝７．３３Ｈｚ），  ７．５０−７．５２  （ｄｄ，  １Ｈ，  Ｊ＝１．９，  ７．５  Ｈｚ），  ７．６５−７．６７  （ｄ，  １Ｈ，  Ｊ＝７．５Ｈｚ），  ７．９３  （ｓ，  １Ｈ），  ８．２７−８．３０  （ｄ，  ２Ｈ，  Ｊ＝１４．６Ｈｚ），  ８．６０  （ｓ，  １Ｈ），  １０．３  （ｓ，  １Ｈ），  １１．５１  （ｓ，  １Ｈ）。
実施例７３
【化２２７】
2016509012.tif 000296
【０４１７】
３−（（４−（（２−アクリルアミドフェニル）アミノ）−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル）アミノ）−Ｎ−メトキシ−４−メチルベンズアミド。化合物Ｉ−６９を、実施例６８と類似の様式で、３−アミノ−Ｎ−メトキシ−４−メチルベンズアミドを３−アミノ−４−メチルベンズアミドの代わりに用いて調製した：ＭＳ  ｍ／ｚ  ４８７．４（ＥＳ＋，Ｍ＋Ｈ）；１ＨＮＭＲ  （ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ２．１６  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．７０  （ｓ，  ３Ｈ），  ５．７８−７．８１  （ｄｄ，  １Ｈ，  Ｊ＝１．９，  １０．０Ｈｚ），  ６．２６−６．３１  （ｄｄ，  １Ｈ，  Ｊ＝１．９，  １６．９Ｈｚ），  ６．４０−６．４７  （ｄｄ，  １Ｈ，  Ｊ＝１０，  １６．９Ｈｚ），  ７．０  （ｂｒ  ｓ，  １Ｈ），  ７．０８−７．１０  （ｄ，  １Ｈ，  Ｊ＝７．０Ｈｚ），  ７．１４−７．１６  （ｄ，  １Ｈ，  Ｊ＝７．０Ｈｚ），  ７．２２−７．２４  （ｄ，  １Ｈ，  Ｊ＝８．０  Ｈｚ），  ７．４４−７．４７  （ｄｄ，  １Ｈ，  Ｊ＝１．６，  ７．８Ｈｚ），  ７．６２−７．６４  （ｄ，  １Ｈ，  Ｊ＝８Ｈｚ），  ７．７５  （ｓ，  １Ｈ），  ８．２３  （ｓ，  １Ｈ），  ８．２８  （ｓ，  １Ｈ），  ９．１４  （ｓ，  １Ｈ）  １０．３  （ｓ，  １Ｈ），  １１．６５  （ｓ，  １Ｈ）。
実施例７４
【化２２８】
2016509012.tif 000297
【０４１８】
３−（（４−（（２−アクリルアミドフェニル）アミノ）−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル）アミノ）−４−メトキシベンズアミド。化合物Ｉ−７０を、実施例６８と類似の様式で、３−アミノ−４−メトキシベンズアミドを３−アミノ−４−メチルベンズアミドの代わりに用いて調製した：ＭＳ  ｍ／ｚ  ４７３．３（ＥＳ＋，Ｍ＋Ｈ）；１ＨＮＭＲ  （ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ３．７８  （ｓ，  ３Ｈ），  ５．７７−５．８０（ｄｄ，  １Ｈ，  Ｊ＝１．９，  １０．０Ｈｚ），  ６．２６−６．３１  （ｄｄ，  １Ｈ，  Ｊ＝２．０，  １７．０  Ｈｚ），  ６．４０−６．４７  （ｄｄ，  １Ｈ，  Ｊ＝１０．０  １７．０  Ｈｚ），  ７．０３−７．０５  （ｄ，  １Ｈ，  Ｊ＝８．７Ｈｚ），  ７．０９−７．１２  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．１６−７．１８  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．６７−７．７０  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．７６  （ｓ，  １Ｈ），  ８．０２  （ｓ，  １Ｈ），  ８．２４  （ｓ，  １Ｈ），  ８．２９  （ｓ，  １Ｈ），  ８．６２  （ｂｒ  ｓ，  １Ｈ），  １０．２９  （ｓ，  １Ｈ）。
実施例７５
【化２２９】
2016509012.tif 000298
【０４１９】
３−（（４−（（２−アクリルアミドフェニル）アミノ）−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル）アミノ）−４−シアノベンズアミド。化合物Ｉ−７１を、実施例６８と類似の様式で、３−アミノ−４−シアノベンズアミドを３−アミノ−４−メチルベンズアミドの代わりに用いて調製した：ＭＳ  ｍ／ｚ  ４６８．１（ＥＳ＋，Ｍ＋Ｈ）；１Ｈ  ＮＭＲ  （ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ５．７８−５．８１  （ｄｄ，  １Ｈ，  Ｊ＝１．９，１０．０  Ｈｚ），  ６．２７−６．３２  （ｄｄ，  １Ｈ，  Ｊ＝２．０，  １６．０  Ｈｚ），  ６．４０−６．４７  （ｄｄ，  １Ｈ，Ｊ＝１０．０，  １６．９Ｈｚ），  ７．０７−７．１５  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．１８−７．２０  （ｄｄ，  １Ｈ，  Ｊ＝１．５，  ７．８Ｈｚ），  ７．６２−７．６６  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．７０−７．７２  （ｄｄ，  １Ｈ，  Ｊ＝１．５，  ７．８Ｈｚ），  ７．８１−７．８３  （ｄ，  １Ｈ，  Ｊ＝８Ｈｚ），  ７．９６  （ｓ，  １Ｈ），  ８．１４  （ｂｒ  ｓ，  １Ｈ），  ８．３５−８．３８  （ｄ，  ２Ｈ，  Ｊ＝９Ｈｚ），  ９．８８  （ｓ，  １Ｈ），  １０．３２  （ｓ，  １Ｈ）。
実施例７６
【化２３０】
2016509012.tif 000299
【０４２０】
３−（（４−（（２−アクリルアミドフェニル）アミノ）−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル）アミノ）−４−シアノ−Ｎ−メトキシベンズアミド。化合物Ｉ−７２を、実施例６８と類似の様式で、３−アミノ−４−シアノ−Ｎ−メトキシベンズアミドを３−アミノ−４−メチルベンズアミドの代わりに用いて調製した：ＭＳ  ｍ／ｚ  ４９８．２（ＥＳ＋，Ｍ＋Ｈ）；１ＨＮＭＲ  （ＣＤ３ＯＤ）  δ  ３．８３  （ｓ，  ３Ｈ），  ５．８１−５．８４  （ｄｄ，  １Ｈ，  Ｊ＝３．２，  ８．５９Ｈｚ），  ６．３８−６．４９  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．１６−７．２９  （ｍ，  ３Ｈ），  ７．５５−７．５７  （ｄ，  １Ｈ，  Ｊ＝８．８Ｈｚ  ），  ７．５８−７．６０  （ｄ，  １Ｈ，  Ｊ＝７．８Ｈｚ），  ７．７０−７．７２  （ｄ，  １Ｈ，  Ｊ＝８Ｈｚ），  ８．０１（ｄ，  １Ｈ，  Ｊ＝１．３６Ｈｚ），  ８．３２  （ｓ，  １Ｈ）。
実施例７７
【化２３１】
2016509012.tif 000300
【０４２１】
３−（（４−（（２−アクリルアミドフェニル）アミノ）−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル）アミノ）−Ｎ−（２−ヒドロキシエトキシ）−４−メチルベンズアミド。化合物Ｉ−７３を、実施例６８と類似の様式で、３−アミノ−Ｎ−（２−ヒドロキシエトキシ）−４−メチルベンズアミドを３−アミノ−４−メチルベンズアミドの代わりに用いて調製した：ＭＳ  ｍ／ｚ  ５１７．２（ＥＳ＋，Ｍ＋Ｈ）；１ＨＮＭＲ  （ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ２．１６  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．６０  （ｑ，  ２Ｈ，  Ｊ＝１０．３，  １６．９Ｈｚ），  ３．９０−３．９３  （ｔ，  ２Ｈ，  Ｊ＝５．６Ｈｚ），  ４．７５  （ｔ，  １Ｈ，  Ｊ＝５．７Ｈｚ），  ５．７８−５．８１  （ｄｄ，  １Ｈ，  Ｊ＝２．０，  １０．０Ｈｚ），  ６．２６−６．３１  （ｄｄ，  １Ｈ，  Ｊ＝２．０，  １７．０  Ｈｚ），  ６．４０−６．５０  （ｄｄ，  １Ｈ，  Ｊ＝１０．１，  １７．０  Ｈｚ），  ６．９９  （ｂｒ  ｓ，  １Ｈ），  ７．０６−７．１０  （ｔ，  １Ｈ，  Ｊ＝７．８，  １４．５Ｈｚ），  ７．１４−７．１６  （ｄ，  １Ｈ，  Ｊ＝７．８Ｈｚ），  ７．２２−７．２４  （ｄ，  １Ｈ，  Ｊ＝８Ｈｚ），  ７．４６−７．４９  （ｄｄ，  １Ｈ，  Ｊ＝１．６，  ７．９Ｈｚ），  ７．６２−７．６４  （ｄ，  １Ｈ，  Ｊ＝８．２Ｈｚ），  ７．７７  （ｓ，  １Ｈ），  ８．２３  （ｓ，  １Ｈ），  ８．２８  （ｓ，  １Ｈ），  ９．１５  （ｓ，  １Ｈ）  １０．３  （ｓ，  １Ｈ），  １１．６８  （ｓ，  １Ｈ）。
実施例７８
【化２３２】
2016509012.tif 000301
【０４２２】
３−（（４−（（２−アクリルアミドフェニル）アミノ）−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル）アミノ）−Ｎ−（２−ヒドロキシエトキシ）−４−メトキシベンズアミド。化合物Ｉ−７４を、実施例６８と類似の様式で、３−アミノ−Ｎ−（２−ヒドロキシエトキシ）−４−メトキシベンズアミドを３−アミノ−４−メチルベンズアミドの代わりに用いて調製した：ＭＳ  ｍ／ｚ  ５３３．２（ＥＳ＋，Ｍ＋Ｈ）；１ＨＮＭＲ  （ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ３．５８−３．５９  （ｄ，  ２Ｈ，  Ｊ＝４．８Ｈｚ），  ３．８０  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．９０−３．９１  （ｍ，  ２Ｈ），  ４．７５  （ｍ，  １Ｈ），  ５．７７−７．８０  （ｄｄ，  １Ｈ，  Ｊ＝１．９，  １０．０  Ｈｚ），  ６．２１−６．３１  （ｄｄ，  １Ｈ，  Ｊ＝１．９，  Ｊ＝１７．０  Ｈｚ），  ６．４０−６．４７  （ｄｄ，  １Ｈ，  Ｊ＝１０．０，  １７．０  Ｈｚ），  ７．０７−７．１９  （ｍ，  ４Ｈ），  ７．５２−７．５５  （ｄ，  １Ｈ，  Ｊ＝２．０，  ８．５Ｈｚ），  ７．６５−７．６７  （ｄ，  １Ｈ，  Ｊ＝８．４Ｈｚ），  ７．９５  （ｓ，  １Ｈ），  ８．２７  （ｓ，  １Ｈ），  ８．３０  （ｓ，  １Ｈ），  ８．６１  （ｓ，  １Ｈ），  １０．３  （ｓ，  １Ｈ），  １１．５５  （ｓ，  １Ｈ）。
実施例７９
【化２３３】
2016509012.tif 000302
【０４２３】
３−（（４−（（２−アクリルアミドフェニル）アミノ）−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル）アミノ）−４−シアノ−Ｎ−（２−ヒドロキシエトキシ）ベンズアミド。化合物Ｉ−７５を、実施例６８と類似の様式で、３−アミノ−４−シアノ−Ｎ−（２−ヒドロキシエトキシ）ベンズアミドを３−アミノ−４−メチルベンズアミドの代わりに用いて調製した：ＭＳ  ｍ／ｚ  ５２８．２（ＥＳ＋，Ｍ＋Ｈ）；１ＨＮＭＲ  （ＣＤ３ＯＤ）  δ  ３．７９−３．８１  （ｔ，  ２Ｈ，  ，  Ｊ＝４．７，  ９．１Ｈｚ），  ４．１０  （ｍ，  ２Ｈ），  ５．８１−５．８４  （ｄｄ，  １Ｈ，  Ｊ＝３．２，  ８．６  Ｈｚ），  ６．３８−６．４９  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．１５−７．２５  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．２８−７．３０  （ｄ，  １Ｈ，  Ｊ＝６．６Ｈｚ），  ７．５５−７．６０  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．７０−７．７２  （ｄ，  １Ｈ，  Ｊ＝８Ｈｚ），  ８．０  （ｓ，  １Ｈ），  ８．３２  （ｓ，  １Ｈ）。
実施例８０
【化２３４】
2016509012.tif 000303
【０４２４】
５−（（４−（（２−アクリルアミドフェニル）アミノ）−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル）アミノ）−２−フルオロ−４−メチルベンズアミド。化合物Ｉ−７６を、実施例６８と類似の様式で、５−アミノ−２−フルオロ−４−メチルベンズアミドを３−アミノ−４−メチルベンズアミドの代わりに用いて調製した：ＭＳ  ｍ／ｚ  ４７５．１（ＥＳ＋，Ｍ＋Ｈ）。
実施例８１
【化２３５】
2016509012.tif 000304
【０４２５】
Ｎ−（２−（（２−（（４−フルオロ−５−（ヒドロキシメチル）−２−メチルフェニル）アミノ）−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−イル）アミノ）フェニル）アクリルアミド。化合物Ｉ−７７を、実施例６８と類似の様式で、（５−アミノ−２−フルオロ−４−メチルフェニル）メタノールを３−アミノ−４−メチルベンズアミドの代わりに用いて調製した：ＭＳ  ｍ／ｚ  ４６２．２（ＥＳ＋，Ｍ＋Ｈ）。
実施例８２
【化２３６】
2016509012.tif 000305
【０４２６】
３−（（４−（（２−アクリルアミドフェニル）アミノ）−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル）アミノ）−４−メチル安息香酸。化合物Ｉ−７８を、実施例６８と類似の様式で、３−アミノ−４−メチル安息香酸を３−アミノ−４−メチルベンズアミドの代わりに用いて調製した：ＭＳ  ｍ／ｚ  ４５８．４（ＥＳ＋，Ｍ＋Ｈ）；１ＨＮＭＲ  （ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ２．１６  （ｓ，  ３Ｈ），  ５．７７−５．８０  （ｄｄ，  １Ｈ，  Ｊ＝１．９，  １０．０Ｈｚ），  ６．２６−６．３１  （ｄｄ，  １Ｈ，  Ｊ＝１．９，  １７  Ｈｚ），  ６．４０−６．４７  （ｄｄ，  １Ｈ，  Ｊ＝１０，  １７Ｈｚ），  ７．０８  （ｂｒ  ｓ，  １Ｈ），  ７．１０−７．１６  （ｔ，  １Ｈ，  Ｊ＝  ７  Ｈｚ），  ７．２４−７．２６  （ｄ，  １Ｈ，  Ｊ＝７．９Ｈｚ），  ７．６０−７．６２  （ｄｄ，  ２Ｈ，  Ｊ＝１．５，  ７．８Ｈｚ），  ７．８６  （ｓ，  １Ｈ），  ８．２１  （ｓ，  １Ｈ），  ８．２８  （ｓ，  １Ｈ），  ９．１３（ｓ，  １Ｈ），  １０．２８  （ｓ，  １Ｈ），  １２．８１  （ｓ，  １Ｈ）。
実施例８３
【化２３７】
2016509012.tif 000306
【０４２７】
３−（（４−（（２−アクリルアミド−４−メチルフェニル）アミノ）−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル）アミノ）−４−メチルベンズアミド。化合物Ｉ−７９を、実施例６８と類似の様式で、Ｎ−（２−アミノ−５−メチルフェニル）アクリルアミドをＮ−（２−アミノフェニル）アクリルアミドの代わりに用いて調製した。ＭＳ  ｍ／ｚ  ４７１．２（ＥＳ＋，Ｍ＋Ｈ）。
実施例８４
【化２３８】
2016509012.tif 000307
【０４２８】
５−（（４−（（２−アクリルアミドフェニル）アミノ）−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル）アミノ）−２−フルオロ−Ｎ，４−ジメチルベンズアミド。化合物Ｉ−８０を、実施例６８と類似の様式で、５−アミノ−２−フルオロ−Ｎ，４−ジメチルベンズアミドを３−アミノ−４−メチルベンズアミドの代わりに用いて調製した。ＭＳ  ｍ／ｚ  ４８９．２（ＥＳ＋，Ｍ＋Ｈ）。
実施例８５
【化２３９】
2016509012.tif 000308
【０４２９】
５−（（４−（（２−アクリルアミドフェニル）アミノ）−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル）アミノ）−２−フルオロ−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−４−メチルベンズアミド。化合物Ｉ−８１を、実施例６８と類似の様式で、５−アミノ−２−フルオロ−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−４−メチルベンズアミドを３−アミノ−４−メチルベンズアミドの代わりに用いて調製した。ＭＳ  ｍ／ｚ  ５１９．１（ＥＳ＋，Ｍ＋Ｈ）。
実施例８６
【化２４０】
2016509012.tif 000309
【０４３０】
Ｎ−（２−（（２−（ｔｅｒｔ−ブチルアミノ）−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−イル）アミノ）フェニル）アクリルアミド。化合物Ｉ−８２を、実施例６８と類似の様式で、２−メチルプロパン−２−アミンを３−アミノ−４−メチルベンズアミドの代わりに用いて調製した：ＭＳ  ｍ／ｚ  ３８０．２（ＥＳ＋，Ｍ＋Ｈ）；１ＨＮＭＲ  （ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  １．１０−１．３１  （ｓ，  ９Ｈ），  ５．７７−５．８０  （ｄｄ，  １Ｈ，  Ｊ＝１．９，  １０  Ｈｚ），  ６．２６−６．３１  （ｄｄ，  １Ｈ，  Ｊ＝１．８，  １６．８Ｈｚ），  ６．４１−６．４８  （ｄｄ，  １Ｈ，  Ｊ＝１０，  １７Ｈｚ），  ７．０２  （ｂｒ  ｓ，  １Ｈ），  ７．２４−７．２９  （ｍ，  ３Ｈ），  ７．５６  （ｂｒ  ｓ，  １Ｈ），  ８．０２  （ｂｒ  ｓ，  １Ｈ），  ８．１０  （ｂｒ  ｓ，  １Ｈ），  １０．２８（ｓ，  １Ｈ）。
実施例８７
【化２４１】
2016509012.tif 000310
【０４３１】
２−（（４−（（２−アクリルアミドフェニル）アミノ）−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル）アミノ）イソニコチンアミド。化合物Ｉ−８３を、実施例６８と類似の様式で、２−アミノイソニコチンアミドを３−アミノ−４−メチルベンズアミドの代わりに用いて調製した。ＭＳ  ｍ／ｚ  ４４３．３（ＥＳ＋，Ｍ＋Ｈ）。
実施例８８
【化２４２】
2016509012.tif 000311
【０４３２】
Ｎ−（２−（（２−（（５−アセチル−２−メチルフェニル）アミノ）−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−イル）アミノ）−５−メチルフェニル）アクリルアミド。化合物Ｉ−８４を、実施例６８と類似の様式で、１−（３−アミノ−４−メチルフェニル）エタノンを３−アミノ−４−メチルベンズアミドの代わりに用いて調製した：ＭＳ  ｍ／ｚ  ４７０．５（ＥＳ＋，Ｍ＋Ｈ）；１ＨＮＭＲ  （ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ２．２１  （ｓ，  ６Ｈ），  ２．３８  （ｍ，  ３Ｈ），  ５．７６−５．７９  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  １．９，  １０．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．２５−６．３０  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  １．９，  １６．９  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．３９−６．４６  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  １０．０，  １６．９  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．７１  （ｂｒ  ｓ，  １Ｈ），  ６．９９  （ｓ，  １Ｈ），  ７．２９  （ｄ，  Ｊ  ＝  ７．９  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．３８  （ｄ，  Ｊ  ＝  ７．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．６１  （ｄ，  Ｊ  ＝  １．６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．８４  （ｄ，  Ｊ  ＝  １．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．１２  （ｓ，  １Ｈ），  ８．２６  （ｓ，  １Ｈ），  ９．１１  （ｓ，  １Ｈ），  １０．２１  （ｓ，  １Ｈ）。
実施例８９
【化２４３】
2016509012.tif 000312
Ｎ−（２−（（２−（（２−メトキシ−５−メチルピリジン−４−イル）アミノ）−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−イル）アミノ）フェニル）アクリルアミド。化合物Ｉ−８５を、実施例６８と類似の様式で、２−メトキシ−５−メチルピリジン−４−アミンを３−アミノ−４−メチルベンズアミドの代わりに用いて調製した。ＭＳ  ｍ／ｚ  ４４３．３（ＥＳ＋，Ｍ＋Ｈ）。
実施例９０
【化２４４】
2016509012.tif 000313
【０４３３】
Ｎ−（２−（（２−（（５−メトキシピリジン−３−イル）アミノ）−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−イル）アミノ）フェニル）アクリルアミド。化合物Ｉ−８６を、実施例６８と類似の様式で、５−メトキシピリジン−３−アミンを３−アミノ−４−メチルベンズアミドの代わりに用いて調製した。ＭＳ  ｍ／ｚ  ４３１．１（ＥＳ＋，Ｍ＋Ｈ）。
実施例９１
【化２４５】
2016509012.tif 000314
【０４３４】
３−（（４−（（４−フルオロ−２−（１−メチルビニルスルホンアミド）フェニル）アミノ）−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル）アミノ）−４−メチルベンズアミド。化合物Ｉ−８７を、実施例６８と類似の様式で、Ｎ−（２−アミノ−５−フルオロフェニル）プロパ−１−エン−２−スルホンアミドをＮ−（２−アミノフェニル）アクリルアミドの代わりに用いて調製した：ＭＳ  ｍ／ｚ  ５２５．４（ＥＳ＋，Ｍ＋Ｈ）；１ＨＮＭＲ  （ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  １．９９  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．１６  （ｓ，  ３Ｈ），  ５．６２  （ｓ，  １Ｈ），  ５．６８  （ｓ，  １Ｈ），  ６．８５  （ｄ，  Ｊ  ＝  ９．３  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ７．２３  （ｄ，  Ｊ  ＝  ７．９  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．３１  （ｓ，  １Ｈ），  ７．６１  （ｄ，  Ｊ  ＝  ７．７  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．６９−７．７３  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ６．５，  ８．７  Ｈｚ，  １Ｈ  ），  ７．８１  （ｓ，  １Ｈ），  ７．８９  （ｓ，  １Ｈ），  ８．２０  （ｓ，  １Ｈ），  ８．３４  （ｓ，  １Ｈ），  ９．２４  （ｓ，  １Ｈ），  ９．５９  （ｓ，  １Ｈ）。
実施例９２
【化２４６】
2016509012.tif 000315
【０４３５】
Ｎ−（２−（（２−（（２−（４−エチルピペラジン−１−イル）−６−メトキシピリジン−４−イル）アミノ）−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−イル）アミノ）−５−メトキシフェニル）アクリルアミド。化合物Ｉ−８８を、実施例６８と類似の様式で、２−（４−エチルピペラジン−１−イル）−６−メトキシピリジン−４−アミンを３−アミノ−４−メチルベンズアミドの代わりに用い、そしてＮ−（２−アミノ−５−メトキシフェニル）アクリルアミドをＮ−（２−アミノフェニル）アクリルアミドの代わりに用いて調製した。ＭＳ  ｍ／ｚ  ５７３．１（ＥＳ＋，Ｍ＋Ｈ）。
実施例９３
【化２４７】
2016509012.tif 000316
Ｎ−（２−（（２−（（２−（４−エチルピペラジン−１−イル）−６−メトキシピリジン−４−イル）アミノ）−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−イル）アミノ）−５−メチルフェニル）アクリルアミド。化合物Ｉ−８９を、実施例６８と類似の様式で、２−（４−エチルピペラジン−１−イル）−６−メトキシピリジン−４−アミンを３−アミノ−４−メチルベンズアミドの代わりに用い、そしてＮ−（２−アミノ−５−メチルフェニル）アクリルアミドをＮ−（２−アミノフェニル）アクリルアミドの代わりに用いて調製した。ＭＳ  ｍ／ｚ  ５５７．１（ＥＳ＋，Ｍ＋Ｈ）。
実施例９４
【化２４８】
2016509012.tif 000317
【０４３６】
Ｎ−（２−（（２−（（２−メトキシ−５−メチルピリジン−４−イル）アミノ）−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−イル）アミノ）−５−メチルフェニル）アクリルアミド。化合物Ｉ−９０を、実施例６８と類似の様式で、２−メトキシ−５−メチルピリジン−４−アミンを３−アミノ−４−メチルベンズアミドの代わりに用い、そしてＮ−（２−アミノ−５−メチルフェニル）アクリルアミドをＮ−（２−アミノフェニル）アクリルアミドの代わりに用いて調製した。ＭＳ  ｍ／ｚ  ４５９．２（ＥＳ＋，Ｍ＋Ｈ）。１ＨＮＭＲ  （ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ２．１０  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．３２  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．７５  （ｓ，  ３Ｈ），  ５．７８  （ｄｄ，  １Ｈ，  Ｊ  ＝  ２．０，  １０．０  Ｈｚ），  ６．２８  （ｄｄ，  １Ｈ，  Ｊ  ＝  ２．０，  １６．８  Ｈｚ），  ６．４５  （ｄｄ，  １Ｈ，  Ｊ  ＝  １０．６，  １６．８  Ｈｚ），  ７．０９  （ｂｒ  ｔ，  ３  Ｈ，  Ｊ  ＝  ８．０  Ｈｚ），  ７．５０  （ｄ，  １Ｈ，  Ｊ  ＝  ８．４  Ｈｚ），  ７．７９  （ｓ，  １Ｈ），  ８．３６  （ｓ，  ２Ｈ），  ８．７２  （ｓ，  １Ｈ），  １０．２５  （ｓ，  １Ｈ）。
実施例９５
【化２４９】
2016509012.tif 000318
【０４３７】
Ｎ−（２−（（２−（（２−（４−アセチルピペラジン−１−イル）−６−メトキシピリジン−４−イル）アミノ）−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−イル）アミノ）−５−メトキシフェニル）アクリルアミド。化合物Ｉ−９１を、実施例６８と類似の様式で、１−（４−（４−アミノ−６−メトキシピリジン−２−イル）ピペラジン−１−イル）エタノンを３−アミノ−４−メチルベンズアミドの代わりに用い、そしてＮ−（２−アミノ−５−メトキシフェニル）アクリルアミドをＮ−（２−アミノフェニル）アクリルアミドの代わりに用いて調製した。ＭＳ  ｍ／ｚ  ５８７．２（ＥＳ＋，Ｍ＋Ｈ）。
実施例９６
【化２５０】
2016509012.tif 000319
【０４３８】
Ｎ−（２−（（２−（（２−（４−アセチルピペラジン−１−イル）−６−メトキシピリジン−４−イル）アミノ）−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−イル）アミノ）−５−メトキシフェニル）アクリルアミド。化合物Ｉ−９２を、実施例６８と類似の様式で、１−（４−（４−アミノ−６−メトキシピリジン−２−イル）ピペラジン−１−イル）エタノンを３−アミノ−４−メチルベンズアミドの代わりに用いて調製した。ＭＳ  ｍ／ｚ  ５５７．３（ＥＳ＋，Ｍ＋Ｈ）。
実施例９７
【化２５１】
2016509012.tif 000320
Ｎ−（２−（（２−（（２−（４−アセチルピペラジン−１−イル）−６−メトキシピリジン−４−イル）アミノ）−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−イル）アミノ）−５−メチルフェニル）アクリルアミド。化合物Ｉ−９３を、実施例６８と類似の様式で、１−（４−（４−アミノ−６−メトキシピリジン−２−イル）ピペラジン−１−イル）エタノンを３−アミノ−４−メチルベンズアミドの代わりに用い、そしてＮ−（２−アミノ−５−メチルフェニル）アクリルアミドをＮ−（２−アミノフェニル）アクリルアミドの代わりに用いて調製した。ＭＳ  ｍ／ｚ  ５７１．３（ＥＳ＋，Ｍ＋Ｈ）；１ＨＮＭＲ  （ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ２．０２  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．３３  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．１２  （ｂｒ  ｓ，  ２Ｈ），  ３．４６  （ｂｒ  ｓ，  ４Ｈ），  ３．７４  （ｓ，  ３Ｈ），  ５．７８  （ｄｄ，  １Ｈ，  Ｊ  ＝  ２．０，  １０．０  Ｈｚ），  ６．２８  （３０，  １Ｈ，  Ｊ  ＝  ２．０，  １６．８  Ｈｚ），  ６．４５  （ｍ，  ３Ｈ），  ７．１０  （ｄ，  １Ｈ，  Ｊ  ＝  ８．４  Ｈｚ），  ７．１５  （ｓ，  １Ｈ），  ７．５０  （ｄ，  １Ｈ，  Ｊ  ＝  ８．４  Ｈｚ），  ８．３６  （ｄ，  ２Ｈ，  Ｊ  ＝  ９．６  Ｈｚ），  ９．７０  （ｓ，  １Ｈ），  １０．３０  （ｓ，  １Ｈ）。
実施例９８
【化２５２】
2016509012.tif 000321
【０４３９】
Ｎ−（２−（（２−（（２−メトキシ−６−モルホリノピリジン−４−イル）アミノ）−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−イル）アミノ）−５−メチルフェニル）アクリルアミド。化合物Ｉ−９４を、実施例６８と類似の様式で、２−メトキシ−６−モルホリノピリジン−４−アミンを３−アミノ−４−メチルベンズアミドの代わりに用い、そしてＮ−（２−アミノ−５−メチルフェニル）アクリルアミドをＮ−（２−アミノフェニル）アクリルアミドの代わりに用いて調製した。ＭＳ  ｍ／ｚ  ５３０．２（ＥＳ＋，Ｍ＋Ｈ）。
実施例９９
【化２５３】
2016509012.tif 000322
【０４４０】
Ｎ−（２−（（２−（（２，６−ジメトキシピリジン−４−イル）アミノ）−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−イル）アミノ）フェニル）アクリルアミド。化合物Ｉ−９５を、実施例６８と類似の様式で、２，６−ジメトキシピリジン−４−アミンを３−アミノ−４−メチルベンズアミドの代わりに用いて調製した。ＭＳ  ｍ／ｚ  ４６１．１（ＥＳ＋，Ｍ＋Ｈ）。
実施例１００
【化２５４】
2016509012.tif 000323
【０４４１】
Ｎ−（２−（（２−（（２，６−ジメトキシピリジン−４−イル）アミノ）−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−イル）アミノ）フェニル）アクリルアミド。化合物Ｉ−９６を、実施例６８と類似の様式で、２，６−ジメトキシピリジン−４−アミンを３−アミノ−４−メチルベンズアミドの代わりに用い、そしてＮ−（２−アミノ−５−メチルフェニル）アクリルアミドをＮ−（２−アミノフェニル）アクリルアミドの代わりに用いて調製した。ＭＳ  ｍ／ｚ  ４７５．１（ＥＳ＋，Ｍ＋Ｈ）。
実施例１０１
【化２５５】
2016509012.tif 000324
【０４４２】
Ｎ−（２−（（２−（（２−メトキシ−６−（ピロリジン−１−イル）ピリジン−４−イル）アミノ）−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−イル）アミノ）フェニル）アクリルアミド。化合物Ｉ−２８１を、実施例６８と類似の様式で、２−メトキシ−６−（ピロリジン−１−イル）ピリジン−４−アミンを３−アミノ−４−メチルベンズアミドの代わりに用いて調製した。ＭＳ  ｍ／ｚ  ５００．７（ＥＳ＋，Ｍ＋Ｈ）。
実施例１０２
【化２５６】
2016509012.tif 000325
【０４４３】
Ｎ−（２−（（２−（（２−メトキシ−６−（ピペリジン−１−イル）ピリジン−４−イル）アミノ）−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−イル）アミノ）フェニル）アクリルアミド。化合物Ｉ−２８２を、実施例６８と類似の様式で、２−メトキシ−６−（ピペリジン−１−イル）ピリジン−４−アミンを３−アミノ−４−メチルベンズアミドの代わりに用いて調製した。ＭＳ  ｍ／ｚ  ５１４．２（ＥＳ＋，Ｍ＋Ｈ）。
実施例１０３
【化２５７】
2016509012.tif 000326
【０４４４】
Ｎ−（２−（（２−（（２−メトキシ−６−（２−メトキシエトキシ）ピリジン−４−イル）アミノ）−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−イル）アミノ）フェニル）アクリルアミド。化合物Ｉ−２８３を、実施例６８と類似の様式で、２−メトキシ−６−（２−メトキシエトキシ）ピリジン−４−アミンを３−アミノ−４−メチルベンズアミドの代わりに用いて調製した。ＭＳ  ｍ／ｚ  ５０５．２（ＥＳ＋，Ｍ＋Ｈ）。
実施例１０４
【化２５８】
2016509012.tif 000327
【０４４５】
Ｎ−（５−メトキシ−２−（（２−（（２−メトキシ−５−メチルピリジン−４−イル）アミノ）−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−イル）アミノ）フェニル）アクリルアミド。化合物Ｉ−２８４を、実施例６８と類似の様式で、２−メトキシ−５−メチルピリジン−４−アミンを３−アミノ−４−メチルベンズアミドの代わりに用い、そしてＮ−（２−アミノ−５−メトキシフェニル）アクリルアミドをＮ−（２−アミノフェニル）アクリルアミドの代わりに用いて調製した。ＭＳ  ｍ／ｚ  ４７５．３（ＥＳ＋，Ｍ＋Ｈ）。
実施例１０５
【化２５９】
2016509012.tif 000328
Ｎ−（２−（（２−（（５−フルオロ−２−メチルフェニル）アミノ）−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−イル）アミノ）フェニル）アクリルアミド。化合物Ｉ−２８５を、実施例６８と類似の様式で、５−フルオロ−２−メチルアニリンを３−アミノ−４−メチルベンズアミドの代わりに用いて調製した。ＭＳ  ｍ／ｚ  ４３２．２（ＥＳ＋，Ｍ＋Ｈ）。
実施例１０６
【化２６０】
2016509012.tif 000329
Ｎ−（２−（（２−（（２−メトキシ−６−（（２−メトキシエチル）アミノ）ピリジン−４−イル）アミノ）−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−イル）アミノ）フェニル）アクリルアミド。化合物Ｉ−２８６を、実施例６８と類似の様式で、６−メトキシ−Ｎ２−（２−メトキシエチル）ピリジン−２，４−ジアミンを３−アミノ−４−メチルベンズアミドの代わりに用いて調製した。ＭＳ  ｍ／ｚ  ５０４．２（ＥＳ＋，Ｍ＋Ｈ）。
実施例１０７
【化２６１】
2016509012.tif 000330
【０４４６】
Ｎ−（２−（（２−（（２−フルオロピリジン−４−イル）アミノ）−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−イル）アミノ）フェニル）アクリルアミド。化合物Ｉ−２８７を、実施例６８と類似の様式で、２−フルオロピリジン−４−アミンを３−アミノ−４−メチルベンズアミドの代わりに用いて調製した。ＭＳ  ｍ／ｚ  ４１９．１（ＥＳ＋，Ｍ＋Ｈ）。
実施例１０８
【化２６２】
2016509012.tif 000331
【０４４７】
Ｎ−（２−（（２−（（２−フルオロピリジン−４−イル）アミノ）−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−イル）アミノ）−５−メチルフェニル）アクリルアミド。化合物Ｉ−２８８を、実施例６８と類似の様式で、２−フルオロピリジン−４−アミンを３−アミノ−４−メチルベンズアミドの代わりに用い、そしてＮ−（２−アミノ−５−メチルフェニル）アクリルアミドをＮ−（２−アミノフェニル）アクリルアミドの代わりに用いて調製した。ＭＳ  ｍ／ｚ  ４７９．６（ＥＳ＋，Ｍ＋Ｈ）。
実施例１０９
【化２６３】
2016509012.tif 000332
Ｎ−（５−クロロ−２−（（２−（（２−メトキシ−５−メチルピリジン−４−イル）アミノ）−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−イル）アミノ）フェニル）アクリルアミド。化合物Ｉ−２８９を、実施例６８と類似の様式で、２−メトキシ−５−メチルピリジン−４−アミンを３−アミノ−４−メチルベンズアミドの代わりに用い、そしてＮ−（２−アミノ−５−クロロフェニル）アクリルアミドをＮ−（２−アミノフェニル）アクリルアミドの代わりに用いて調製した。ＭＳ  ｍ／ｚ  ５９３．２（ＥＳ＋，Ｍ＋Ｈ）。
実施例１１０
【化２６４】
2016509012.tif 000333
【０４４８】
Ｎ−（２−（（２−（（２−メトキシ−６−（４−（メチルスルホニル）ピペラジン−１−イル）ピリジン−４−イル）アミノ）−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−イル）アミノ）フェニル）アクリルアミド。化合物Ｉ−２９０を、実施例６８と類似の様式で、４−（４−アミノ−６−メトキシピリジン−２−イル）ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルを３−アミノ−４−メチルベンズアミドの代わりに用い、その後、ＴＦＡでの脱保護、およびＭｓＣｌとの反応を行って、調製した。ＭＳ  ｍ／ｚ  ５１４．２（ＥＳ＋，Ｍ＋Ｈ）。
実施例１１１
【化２６５】
2016509012.tif 000334
【０４４９】
Ｎ−（２−（（２−（（２−（１，１−ジオキシドチオモルホリノ）−６−メトキシピリジン−４−イル）アミノ）−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−イル）アミノ）フェニル）アクリルアミド。化合物Ｉ−２９１を、実施例６８と類似の様式で、４−（４−アミノ−６−メトキシピリジン−２−イル）チオモルホリン１，１−ジオキシドを３−アミノ−４−メチルベンズアミドの代わりに用いて調製した。ＭＳ  ｍ／ｚ  ５９５．１（ＥＳ＋，Ｍ＋Ｈ）。
実施例１１２
【化２６６】
2016509012.tif 000335
Ｎ−（２−（（２−（（２−（（ｃｉｓ−４−ヒドロキシシクロヘキシル）アミノ）−６−メトキシピリジン−４−イル）アミノ）−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−イル）アミノ）フェニル）アクリルイミドアミド。化合物Ｉ−２９２を、実施例６８と類似の様式で、ｃｉｓ−４−（（４−アミノ−６−メトキシピリジン−２−イル）アミノ）シクロヘキサノールを３−アミノ−４−メチルベンズアミドの代わりに用いて調製した。ＭＳ  ｍ／ｚ  ５４４．２（ＥＳ＋，Ｍ＋Ｈ）。
実施例１１３
【化２６７】
2016509012.tif 000336
【０４５０】
Ｎ−（２−（（２−（ピリダジン−４−イルアミノ）−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−イル）アミノ）フェニル）アクリルアミド。化合物Ｉ−２９３を、実施例６８と類似の様式で、ピリダジン−４−アミンを３−アミノ−４−メチルベンズアミドの代わりに用いて調製した。ＭＳ  ｍ／ｚ  ４０４．２（ＥＳ＋，Ｍ＋Ｈ）。
実施例１１４
【化２６８】
2016509012.tif 000337
Ｎ−（２−（（２−（（２−メトキシ−６−（（２−メトキシエチル）アミノ）ピリジン−４−イル）アミノ）−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−イル）アミノ）−５−メチルフェニル）アクリルアミド。化合物Ｉ−２９４を、実施例６８と類似の様式で、６−メトキシ−Ｎ２−（２−メトキシエチル）ピリジン−２，４−ジアミンを３−アミノ−４−メチルベンズアミドの代わりに用い、そしてＮ−（２−アミノ−５−メチルフェニル）アクリルアミドをＮ−（２−アミノフェニル）アクリルアミドの代わりに用いて調製した。ＭＳ  ｍ／ｚ  ５１８．２（ＥＳ＋，Ｍ＋Ｈ）；１ＨＮＭＲ  （ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ２．４８  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．２５  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．６５  （ｓ，  ３Ｈ），  ５．７８  （ｄｄ，  １Ｈ，  Ｊ  ＝  ２．０，  １０．０  Ｈｚ），  ５．８２  （ｂｒ  ｓ，  １Ｈ），  ６．１０  （ｂｒ  ｓ，  １Ｈ），  ６．２５  （ｓ，  １Ｈ），  ６．２８  （ｄｄ，  １Ｈ，  Ｊ  ＝  ２．０，  １６．８  Ｈｚ），  ６．４５  （ｄｄ，  １Ｈ，  Ｊ  ＝  １０．６，  １６．８  Ｈｚ），  ７．１４  （ｓ，  １  Ｈ），  ７．５０  （ｄ，  １Ｈ，  Ｊ  ＝  ８．４  Ｈｚ），  ８．３０  （ｄ，  １Ｈ，  Ｊ  ＝  ８．０  Ｈｚ），  ８．３３  （ｓ，  １Ｈ），  ９．６２  （ｓ，  １Ｈ），  １０．２５  （ｓ，  １Ｈ）。
実施例１１５
【化２６９】
2016509012.tif 000338
【０４５１】
Ｎ−（２−（（２−（（２−メトキシ−６−メチルピリジン−４−イル）アミノ）−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−イル）アミノ）−５−メチルフェニル）アクリルアミド。化合物Ｉ−２９５を、実施例６８と類似の様式で、２−メトキシ−６−メチルピリジン−４−アミンを３−アミノ−４−メチルベンズアミドの代わりに用い、そしてＮ−（２−アミノ−５−メチルフェニル）アクリルアミドをＮ−（２−アミノフェニル）アクリルアミドの代わりに用いて調製した。ＭＳ  ｍ／ｚ  ４５９．２（ＥＳ＋，Ｍ＋Ｈ）。ＨＣｌ塩。１Ｈ  ＮＭＲ  （ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ２．２２  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．３４  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．７５  （ｓ，  ３Ｈ），  ５．７８  （ｄｄ，  １Ｈ，  Ｊ  ＝  ２．０，  １０．０  Ｈｚ），  ６．２８  （ｄｄ，  １Ｈ，  Ｊ  ＝  ２．０，  １６．８  Ｈｚ），  ６．４５  （ｄｄ，  １Ｈ，  Ｊ  ＝  １０．６，  １６．８  Ｈｚ），  ７．０５  （ｓ，  １  Ｈ），  ７．１６  （ｄ，  １Ｈ，  Ｊ  ＝  ８．４  Ｈｚ），  ７．２６  （ｓ，  １  Ｈ），  ７．４７  （ｄ，  １Ｈ，  Ｊ  ＝  ８．４  Ｈｚ），  ８．５０  （ｓ，  １Ｈ），  ８．６２  （ｓ，  １Ｈ），  １０．３４  （ｓ，  １Ｈ），  １０．６９  （ｂｒ  ｓ，  １Ｈ）。
【０４５２】
方法Ｂとは異なり、方法Ｃは、Ｂｏｃ保護されたアニリンをＣＦ３−ピリミジンのＣ４位に最初に導入し、その後、第二のアニリンまたはアミンを、そのＣ２位に、塩基性条件下でカップリングさせる。Ｂｏｃ脱保護後、最後のアクリロイル化を、アクリル酸または塩化アクリロイルとのアミド結合形成を介して達成した。一般合成アプローチを以下に記載する。
【化２７０】
2016509012.tif 000339
実施例１１６
【化２７１】
2016509012.tif 000340
【０４５３】
３−（４−（２−アクリルアミドフェニルアミノ）−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イルアミノ）−４−メチルベンズアミド：表題化合物を、以下に記載される工程および中間体に従って調製した。
【０４５４】
工程−１．（２−（（２−クロロ−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−イル）アミノ）フェニル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（中間体１）：この中間体を、実施例２の工程−１に従って、５−ＣＦ３−２，４−ジクロロピリミジンと反応させるために（２−アミノフェニル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルを使用して合成した。
【化２７２】
2016509012.tif 000341
【０４５５】
所望の異性体（中間体１）：  １ＨＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ９．２０  （ｓ，  １Ｈ），  ８．９８  （ｓ，  １Ｈ），  ８．５８  （ｓ，  １Ｈ），  ７．４９  （ｄ，  １Ｈ，  Ｊ  ＝  ７．６  Ｈｚ），  ７．３７  （ｄ，  １Ｈ，  Ｊ  ＝  ７．６  Ｈｚ），  ７．１８−７．２８  （ｍ，  ２Ｈ），  １．４４  （ｓ，  ９Ｈ）。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ  ３８９．３（ＥＳ＋，Ｍ＋Ｈ）。
【０４５６】
所望でない異性体：  １ＨＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ９．８０  （ｓ，  １Ｈ），  ８．６８  （ｓ，  １Ｈ），  ８．５２  （ｓ，  １Ｈ），  ７．６０  （ｄ，  １Ｈ，  Ｊ  ＝  ７．６  Ｈｚ），  ７．４２  （ｄ，  １Ｈ，  Ｊ  ＝  ７．６  Ｈｚ），  ７．１８  （ｔ，  １Ｈ，  Ｊ  ＝  ７．２  Ｈｚ），  ７．１０  （ｔ，  １Ｈ，  Ｊ  ＝  ７．２  Ｈｚ），  １．４４  （ｓ，  ９Ｈ）。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ  ３８９．３（ＥＳ＋，Ｍ＋Ｈ）。
【０４５７】
工程−２．（２−（（２−（（５−カルバモイル−２−メチルフェニル）アミノ）−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−イル）アミノ）フェニル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（中間体２）：この中間体を、実施例２の工程−２に従って、工程−１から得られた所望の中間体１と反応させるために３−アミノ−４−メチルベンズアミドを使用して合成した。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝５０３．２（ＥＳ＋，Ｍ＋Ｈ）。
【化２７３】
2016509012.tif 000342
【０４５８】
工程−３．３−（（４−（（２−アクリルアミドフェニル）アミノ）−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル）アミノ）−４−メチルベンズアミド。
【化２７４】
2016509012.tif 000343
【０４５９】
中間体２（７０ｍｇ，０．１３３ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（２ｍＬ）中の溶液にトリフルオロ酢酸（１ｍＬ）を添加し、そしてこの反応混合物を室温で２時間撹拌した。ＴＬＣは、出発物質の完了を示した。濃縮後、得られた残渣は、その後の工程に使用する準備ができている。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝４０３．１（ＥＳ＋，Ｍ＋Ｈ）。
【０４６０】
上記で得られた脱Ｂｏｃ中間体の（１：１）ジクロロメタン：テトラヒドロフラン（５ｍＬ）中の溶液に、−７８℃で塩化アクリロイル（１１．９ｍｇ，０．１３２ｍｍｏｌ）を添加した。２時間撹拌した後に、ＴＬＣは、出発物質の完了を示した。この反応混合物を氷冷水（１５ｍＬ）でクエンチし、そしてクロロホルム（３×１０ｍＬ）で抽出した。その有機層を分離し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして濃縮した。この粗製化合物を分取ＴＬＣにより精製して、表題化合物を白色固体として得た（１０ｍｇ，１３％）。１ＨＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ２．１５  （ｓ，  ３Ｈ），  ５．７８−５．８１  （ｄｄ，  １Ｈ，  Ｊ＝  １．９Ｈｚ  ａｎｄ  Ｊ＝  １０．０Ｈｚ），  ６．２６−６．３１  （ｄｄ，  １Ｈ，  Ｊ＝  ２．０５Ｈｚ  ａｎｄ  Ｊ＝  １６．９７Ｈｚ），  ６．４０−６．４６  （ｄｄ，  １Ｈ，  Ｊ＝  １０Ｈｚ  ａｎｄ  Ｊ＝  １６．９  Ｈｚ），  ７．０２−７．０９  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．１３−７．１５  （ｄ，  １Ｈ，  Ｊ＝  ７．５Ｈｚ），  ７．１９−７．２１  （ｄｄ，  １Ｈ，  Ｊ＝  ７．９Ｈｚ），  ７．３２  （ｂｒ  ｓ，  １Ｈ），  ７．５７−７．５９  （ｄｄ，  １Ｈ，  Ｊ＝  １．６Ｈｚ  ａｎｄ  Ｊ＝  ７．６Ｈｚ），  ７．６６−７．６８  （ｄ，  １Ｈ，  Ｊ＝  ８Ｈｚ），  ７．８８−７．９１  （ｄ，  ２Ｈ，  Ｊ＝  １１．３８Ｈｚ），  ８．２１  （ｓ，  １Ｈ），  ８．２７  （ｓ，  １Ｈ），  ９．１２  （ｂｒ  ｓ，  １Ｈ）  １０．３  （ｓ，  １Ｈ）。ＭＳ  ｍ／ｚ：ｍ／ｚ  ４５７．３（ＥＳ＋）。
実施例１１７
【化２７５】
2016509012.tif 000344
【０４６１】
Ｎ−（２−（（２−（（５−アセチル−２−メチルフェニル）アミノ）−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−イル）アミノ）フェニル）プロパ−１−エン−２−スルホンアミド。化合物Ｉ−９７を、実施例１１６と類似の様式で、１−（３−アミノ−４−メチルフェニル）エタノンを３−アミノ−４−メチルベンズアミドの代わりに用い、その後、ＴＦＡで脱保護し、そしてプロパ−１−エン−２−スルホニルクロリドと反応させて、調製した。ＭＳ  ｍ／ｚ  ５０６．４（ＥＳ＋，Ｍ＋Ｈ），  １Ｈ  ＮＭＲ  （ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ２．０５  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．２３  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．４４  （ｓ，  ３Ｈ），  ５．５６  （ｓ，  １Ｈ），  ５．６８  （ｓ，  １Ｈ），  ６．８７  （ｂｒ  ｓ，１Ｈ），  ７．０１  （ｄ，  Ｊ  ＝  ３．６  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ７．３５  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．１  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．６８  （ｄ，  Ｊ  ＝  １．６９  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．８  （ｂｒ  ｓ，  １Ｈ  ），  ７．８５  （ｄ，  Ｊ  ＝１．５１  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．３２  （ｓ，  １Ｈ），  ８．３７  （ｓ，  １Ｈ），  ９．３５  （ｓ，  １Ｈ），  ９．４５  （ｓ，  １Ｈ）。
実施例１１８
【化２７６】
2016509012.tif 000345
【０４６２】
Ｎ−（２−（（２−（（５−アセチル−２−メチルフェニル）アミノ）−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−イル）アミノ）−５−メチルフェニル）プロパ−１−エン−２−スルホンアミド。化合物Ｉ−９８を、実施例１１６と類似の様式で、１−（３−アミノ−４−メチルフェニル）エタノンを３−アミノ−４−メチルベンズアミドの代わりに用い、そして（２−アミノ−５−メチルフェニル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルを（２−アミノフェニル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルの代わりに用い、その後、ＴＦＡで脱保護し、そして２−クロロエチルスルホニルクロリドと反応させて、調製した。ＭＳ  ｍ／ｚ  ５２０．４（ＥＳ＋，Ｍ＋Ｈ）；１ＨＮＭＲ  （ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ２．０２  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．１７  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．２２  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．４２  （ｓ，  ３Ｈ），  ５．５７  （ｓ，  １Ｈ），  ５．６６  （ｓ，  １Ｈ），  ６．７１  （ｂｒ  ｓ，  １Ｈ），  ６．８１  （ｓ，  １Ｈ），  ７．３５  （ｄ，  Ｊ  ＝  ７．９  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．５５  （ｂｒ  ｓ，  １Ｈ），  ７．６５  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  １．６，  ７．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．８３  （ｄ，  Ｊ  ＝  １．５  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．２４  （ｓ，  １Ｈ），  ８．３４  （ｓ，  １Ｈ），  ９．２７  （ｓ，  １Ｈ），  ９．３５  （ｓ，  １Ｈ）。
実施例１１９
【化２７７】
2016509012.tif 000346
【０４６３】
Ｎ−（２−（（２−（（５−アセチル−２−メチルフェニル）アミノ）−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−イル）アミノ）−５−フルオロフェニル）プロパ−１−エン−２−スルホンアミド。化合物Ｉ−９８を、実施例１１６と類似の様式で、１−（３−アミノ−４−メチルフェニル）エタノンを３−アミノ−４−メチルベンズアミドの代わりに用い、そして（２−アミノ−５−フルオロフェニル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルを（２−アミノフェニル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルの代わりに用い、その後、ＴＦＡで脱保護し、そして２−クロロエチルスルホニルクロリドと反応させて、調製した：ＭＳ  ｍ／ｚ  ５２４．４（ＥＳ＋，Ｍ＋Ｈ）；１ＨＮＭＲ  （ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  １．９７  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．１９  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．４２  （ｓ，  ３Ｈ），  ５．６７  （ｄ，  Ｊ  ＝  １０．８４  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ６．８  （ｂｒ  ｓ，  １Ｈ），  ６．８９  （ｄ，  Ｊ  ＝  ７．７  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．３１  （ｄ，  Ｊ  ＝  ７．９５  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．５５  （ｂｒ  ｓ，  １Ｈ），  ７．６６  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  １．６７，  ７．８７  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．７７  （ｄ，  Ｊ  ＝  １．３７  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．２２  （ｓ，  １Ｈ），  ８．３４  （ｓ，  １Ｈ），  ９．２２  （ｓ，  １Ｈ），  ９．５４  （ｓ，  １Ｈ）。
【０４６４】
方法Ｄを、ピリミジン系のＣ−２位における脂肪族アミンを用いた５−クロロ−２，４−ジアミノ−ピリミジンアナログの調製のために開発した。この方法は、チオ−エーテルおよびスルホキシド中間体を使用し、そして最終段階において、種々のアクリルアミド環系に応用される。この方法の一般的な実施を以下に記載する。
【化２７８】
2016509012.tif 000347
実施例１２０
【化２７９】
2016509012.tif 000348
【０４６５】
Ｒａｃ−ｃｉｓ−３−（４−（２−アクリルアミドフェニルアミノ）−５−クロロピリミジン−２−イルアミノ）シクロヘキサンカルボキサミド：表題化合物を、以下に記載されるような工程および中間体に従って調製した。
工程１：２，５−ジクロロ−４−（メチルチオ）ピリミジン（中間体１）
【化２８０】
2016509012.tif 000349
【０４６６】
２，４，５−トリクロロピリミジン（５ｇ，２７．３２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ：水（１：１，４０ｍＬ）中の溶液に、ナトリウムチオメトキシド（２．１５ｇ，３０．０１ｍｍｏｌ）を０℃で添加し、そしてこの混合物を室温で４時間撹拌した。ＴＬＣは、出発物質の完了およびわずかに極性のスポットの形成を示した（ＴＬＣ系：ヨウ素中で着色した（ｃｈａｒｒｅｄ）ヘキサン）。この反応混合物を濃縮し、水（２０ｍｌ）を添加し、そしてその生成物を酢酸エチル（２×２０ｍｌ）で抽出した。その有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして濃縮して、所望の化合物を白色固体として得た（５ｇ，９４．８％）。ＭＳ  ｍ／ｚ：１９５．２（ＥＳ＋，Ｍ＋Ｈ）。
工程２：Ｒａｃ−ｃｉｓ−３−（５−クロロ−４−（メチルチオ）ピリミジン−２−イルアミノ）シクロヘキサンカルボキサミド（中間体２）
【化２８１】
2016509012.tif 000350
【０４６７】
中間体１（２ｇ，１０．３６ｍｍｏｌ）のイソプロピルアルコール（１０ｍＬ）中の溶液に、ＤＩＰＥＡ（４．０１ｇ，３１．０８ｍｍｏｌ）およびｃｉｓ−３−アミノシクロヘキサンカルボキサミド（２．２ｇ，１５．４５ｍｍｏｌ）を室温で添加し、そして密封チューブ内で１００℃で４８時間加熱した。ＴＬＣは、出発物質の完了および極性スポットの形成を示した（ＴＬＣ系：１０％の酢酸エチル／ヘキサン，（Ｒｆ）：０．１）。室温まで冷却した後に、この混合物を濃縮し、水（３０ｍｌ）を添加し、そして沈殿した生成物を濾過し、ペンタン（２０ｍｌ）で洗浄し、そして乾燥させて、ｃｉｓ−３−（５−クロロ−４−（メチルチオ）ピリミジン−２−イルアミノ）シクロヘキサンカルボキサミドを白色固体として得た（２．２ｇ，７０．９％）。ＭＳ  ｍ／ｚ：３０１．１（ＥＳ＋，Ｍ＋Ｈ）。
工程３：Ｒａｃ−ｃｉｓ−３−（５−クロロ−４−（メチルスルフィニル）ピリミジン−２−イルアミノ）シクロヘキサンカルボキサミド（中間体３）
【化２８２】
2016509012.tif 000351
【０４６８】
中間体２（１．９ｇ，６．３３ｍｍｏｌ）のジクロロメタン：アセトニトリル（７００ｍＬ）中の撹拌溶液に、ｍ−ＣＰＢＡ（１．１９ｇ，６．９６ｍｍｏｌ）を添加し、そして室温で１時間撹拌した。ＴＬＣは、出発物質の完了および極性スポットの形成を示した（ＴＬＣ系：１０％のメタノール／クロロホルム，（Ｒｆ）：０．４）。この反応混合物を濃縮し、ジクロロメタン（３０ｍｌ）で希釈し、そして飽和重炭酸ナトリウム溶液（２０ｍＬ）および水（１５ｍＬ）で洗浄した。その有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして減圧下で濃縮した。この粗製化合物を、クロロホルム中１％から１．５％のメタノールを溶出液として用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、中間体３を無色ガム状固体として得た（１．４ｇ，７０％）。ＭＳ  ｍ／ｚ：３１７．１（ＥＳ＋，Ｍ＋Ｈ）。
工程４：Ｒａｃ−ｃｉｓ−３−（４−（２−アクリルアミドフェニルアミノ）−５−クロロピリミジン−２−イルアミノ）シクロヘキサンカルボキサミド
【化２８３】
2016509012.tif 000352
【０４６９】
中間体３（１．４ｇ，４．４３ｍｍｏｌ）の、０．０４ＭのＰＴＳＡ／１，４−ジオキサン（１２ｍＬ，０．１０６ｍｍｏｌ）中の溶液に、Ｎ−（２−アミノフェニル）アクリルアミド（１．７２ｇ，６．６４ｍｍｏｌ）を添加し、そしてこの反応混合物を７０℃で１時間撹拌した。この反応の完了後（ＴＬＣ系：５％のメタノール／クロロホルム，（Ｒｆ）：０．５）、この反応混合物を濃縮し、そして水（３０ｍＬ）で希釈し、そしてその沈殿物を濾過し、飽和重炭酸ナトリウム溶液（１５ｍｌ）で洗浄し、そして乾燥させて、所望の化合物を白色固体として得た（１．１ｇ，５９．７％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  １．２１−１．２６（ｍ，  ３Ｈ），  １．２６−１．３２（ｍ，  ２Ｈ），  １．６７−１．６９（ｍ，  ２Ｈ），  １．７６−１．７９（ｍ，  ２Ｈ），  ２．０５（ｍ，  １Ｈ），  ５．７９（ｄ，  １Ｈ  Ｊ＝１１．４Ｈｚ），  ６．２８−６．３２（ｄ，  １Ｈ  Ｊ＝１６．９Ｈｚ），  ６．４６−６．５２（ｄｄ，  １Ｈ  Ｊ＝１０．２Ｈｚ  ａｎｄ  １７Ｈｚ），  ６．６４（ｂｒ  ｓ，  １Ｈ），  ７．１４（ｂｒ  ｓ，  １Ｈ），７．２２−７．２７（ｍ，  ２Ｈ），  ７．４３（ｄ，  １Ｈ  Ｊ＝  ７．４Ｈｚ），  ７．７４（ｄ，  １Ｈ  Ｊ＝７．８Ｈｚ），  ８．０１（ｓ，  １Ｈ），  ８．８６（ｂｒ  ｓ，  １Ｈ），  １０．１５（ｓ，  １Ｈ）。ＭＳ  ｍ／ｚ：４１５．２（ＥＳ＋，Ｍ＋Ｈ）。
実施例１２１
【化２８４】
2016509012.tif 000353
【０４７０】
Ｎ−（２−（（５−クロロ−２−（（ｔｒａｎｓ−（４−メトキシシクロヘキシル）アミノ）ピリミジン−４−イル）アミノ）フェニル）アクリルアミド。化合物Ｉ−１００を、実施例１２０と類似の様式で、ｔｒａｎｓ−４−メトキシシクロヘキサンアミンをｃｉｓ−３−アミノシクロヘキサンカルボキサミドの代わりに用いて調製した。ＭＳ  ｍ／ｚ  ４０２．２（ＥＳ＋，Ｍ＋Ｈ）。
実施例１２２
【化２８５】
2016509012.tif 000354
【０４７１】
Ｎ−（２−（（５−クロロ−２−（（ｔｒａｎｓ−（４−ヒドロキシシクロヘキシル）アミノ）ピリミジン−４−イル）アミノ）フェニル）アクリルアミド。化合物Ｉ−１０１を、実施例１２０と類似の様式で、ｔｒａｎｓ−４−ヒドロキシシクロヘキサンアミンをｃｉｓ−３−アミノシクロヘキサンカルボキサミドの代わりに用いて調製した：ＭＳ  ｍ／ｚ  ３８８．２（ＥＳ＋，Ｍ＋Ｈ）１Ｈ  ＮＭＲ  （ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  １．１２−１．２２  （ｍ，  ４Ｈ），  １．７６−１．７８  （ｍ，  ４Ｈ），  ２．２９  （ｂｒ  ｓ，  １Ｈ），  ４．４６  （ｂｒ  ｓ，  １Ｈ），  ５．７８−５．８０  （ｄｄ，  Ｊ＝  １．６，  １０．１  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．３０  （ｄ，  １Ｈ，  Ｊ＝１７．０  Ｈｚ），  ６．４５−６．５２  （ｄｄ，  Ｊ＝１０．１，  １６．９  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．１５−７．２４  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．３５−７．３７  （ｄ，  １Ｈ，  Ｊ  ＝  ７．７  Ｈｚ），  ７．８１  （ｓ，  １Ｈ），  ７．９１  （ｓ，  １Ｈ），  ８．２７  （ｓ，  １Ｈ），  ８．３０  （ｓ，  １Ｈ），  １０．１６  （ｓ，  １Ｈ）。
実施例１２３
【化２８６】
2016509012.tif 000355
【０４７２】
Ｒａｃ−３−（（４−（（２−アクリルアミドフェニル）アミノ）−５−クロロピリミジン−２−イル）アミノ）−Ｎ−（２−ヒドロキシエトキシ）−ｃｉｓ−シクロヘキサンカルボキサミド。化合物Ｉ−１０３を、実施例１２０と類似の様式で、ｃｉｓ−３−アミノ−Ｎ−（２−ヒドロキシエトキシ）シクロヘキサンカルボキサミドをｃｉｓ−３−アミノシクロヘキサンカルボキサミドの代わりに用いて調製した：ＭＳ  ｍ／ｚ  ４７５．１（ＥＳ＋，Ｍ＋Ｈ）；１ＨＮＭＲ  （ＣＤ３ＯＤ）  δ  １．３１−１．４２  （ｍ，  ６Ｈ），  １．７４  （ｄ，  Ｊ  ＝  ９．８  Ｈｚ，  ２Ｈ），  １．８５  （ｄ，  Ｊ  ＝  １２．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  １．９６  （ｄ，  Ｊ  ＝  ９．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．５７  （ｂｒ  ｓ，  １Ｈ），  ３．６５−３．６９  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．８９−３．９２  （ｍ，  ２Ｈ），  ５．８０−５．８３  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ２．３，  ９．７  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．３７−６．４７  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．２３−７．２７  （ｄｔ，  Ｊ  ＝  １．５，  ７．６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．３０−７．３４  （ｄｔ，  Ｊ  ＝  １．５，  ７．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．４５  （ｄ，  Ｊ  ＝  ７．１  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．７９  （ｄ，  Ｊ  ＝  ６．９  Ｈｚ，１Ｈ），  ７．８５  （ｓ，  １Ｈ）。
実施例１２４
【化２８７】
2016509012.tif 000356
【０４７３】
Ｎ−（２−（（５−クロロ−２−（ｔｒａｎｓ−（４−ヒドロキシシクロヘキシル）アミノ）ピリミジン−４−イル）アミノ）フェニル）−Ｎ−メチルアクリルアミド。化合物Ｉ−１０４を、実施例１２０と類似の様式で、ｔｒａｎｓ−４−アミノシクロヘキサノールをｃｉｓ−３−アミノシクロヘキサンカルボキサミドの代わりに用い、そしてＮ−（２−アミノフェニル）−Ｎ−メチルアクリルアミドをＮ−（２−アミノフェニル）アクリルアミドの代わりに用いて調製した：ＭＳ  ｍ／ｚ  ４０２．２（ＥＳ＋，Ｍ＋Ｈ）；１ＨＮＭＲ  （ＣＤ３ＯＤ）  δ  １．２７−１．３５  （ｍ，  ４Ｈ），  １．９４−１．９９  （ｍ，４Ｈ），  ３．３３  （ｂｒ  ｓ，  ２Ｈ），  ３．５５  （ｂｒ  ｓ，  ２Ｈ），  ５．５３−５．５６  （ｄｄ，  Ｊ  ＝２．３  Ｈｚ，  Ｊ＝１０．１  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．１８−６．２３  （ｍ，  １Ｈ），  ６．２３−６．２８  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ２．２  Ｈｚ，  １６．７  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．３２  （ｂｒ  ｓ，  ２Ｈ），  ７．４７−７．４９  （ｂｒ  ｓ，  ２Ｈ），  ７．８７  （ｂｒ  ｓ，  １Ｈ），  ８．０５  （ｂｒ  ｓ，  １Ｈ）。
実施例１２５
【化２８８】
2016509012.tif 000357
【０４７４】
Ｒａｃ−ｃｉｓ−３−（（５−クロロ−４−（（２−（Ｎ−メチルアクリルアミド）フェニル）アミノ）ピリミジン−２−イル）アミノ）シクロヘキサンカルボキサミド。化合物Ｉ−１０５を、実施例１２０と類似の様式で、Ｎ−（２−アミノフェニル）−Ｎ−メチルアクリルアミドをＮ−（２−アミノフェニル）アクリルアミドの代わりに用いて調製した：ＭＳ  ｍ／ｚ  ４２９．２（ＥＳ＋，Ｍ＋Ｈ）；１ＨＮＭＲ  （ＣＤ３ＯＤ）  δ  １．３５−１．４３  （ｍ，  ２Ｈ），  １．８２−１．８９  （ｍ，  ３Ｈ），  １．９０−１．９８  （ｍ，  １Ｈ），  ２．０３−２．１０  （ｍ，  １Ｈ），  ２．３１（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），  ３．３３  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．６２−３．７４  （ｍ，  １Ｈ），  ３．７５−３．７６  （ｍ，  １Ｈ），  ５．５４−５．５７  （ｄｄ，  Ｊ＝２．９Ｈｚ，  ９．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．１８  （ｂｒ  ｓ，  １Ｈ），  ６．２３−６．２７  （ｄｄ，  Ｊ＝２．２Ｈｚ，  １６．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．３１  （ｓ，  １Ｈ），  ７．３２  （ｄ，  Ｊ＝１．８  Ｈｚ），  ７．４６−７．４９  （ｍ，  １Ｈ），  ７．８７  （ｓ，  １Ｈ），  ８．０  （ｂｒ  ｓ，  １Ｈ）。
実施例１２６
【化２８９】
2016509012.tif 000358
【０４７５】
Ｒａｃ−ｃｉｓ−３−（（５−クロロ−４−（（２−（Ｎ−メチルアクリルアミド）フェニル）アミノ）ピリミジン−２−イル）アミノ）−Ｎ−メトキシシクロヘキサンカルボキサミド  化合物Ｉ−１０６を、実施例１２０と類似の様式で、ｃｉｓ−３−アミノ−Ｎ−メトキシシクロヘキサンカルボキサミドをｃｉｓ−３−アミノシクロヘキサンカルボキサミドの代わりに用い、そしてＮ−（２−アミノフェニル）−Ｎ−メチルアクリルアミドをＮ−（２−アミノフェニル）アクリルアミドの代わりに用いて調製した：ＭＳ  ｍ／ｚ  ４５９．２（ＥＳ＋，Ｍ＋Ｈ）；１ＨＮＭＲ  （ＣＤ３ＯＤ）  δ  １．７３−１．８５  （ｍ，  １Ｈ），  １．８３−１．９３  （ｍ，  １Ｈ），  １．９４  （ｍ，  １Ｈ），  １．９５−１．９６  （ｍ，  ３Ｈ），  １．９８−２．０４  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．０８−２．１４  （ｍ，  １Ｈ），  ３．３３  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．６３−３．６７  （ｍ，  １Ｈ），  ３．６８  （ｓ，  ３Ｈ），  ５．５４−５．５７  （ｄｄ，  Ｊ＝２．３Ｈｚ，  ９．８Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．１６−６．２７  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．３０−７．３４  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．４５−７．４９  （ｍ，  １Ｈ），  ７．８７  （ｓ，  １Ｈ），  ７．９９  （ｂｒ  ｓ，  １Ｈ）。
実施例１２７
【化２９０】
2016509012.tif 000359
【０４７６】
Ｎ−（２−（（５−クロロ−２−（シクロヘキシルアミノ）ピリミジン−４−イル）アミノ）フェニル）アクリルアミド。化合物Ｉ−１０７を、実施例１２０と類似の様式で、シクロヘキサンアミンをｃｉｓ−３−アミノシクロヘキサンカルボキサミドの代わりに用いて調製した：ＭＳ  ｍ／ｚ  ３７２．２（ＥＳ＋，Ｍ＋Ｈ）。
実施例１２８
【化２９１】
2016509012.tif 000360
【０４７７】
Ｎ−（２−（（５−クロロ−２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）ピリミジン−４−イル）アミノ）フェニル）アクリルアミド。化合物Ｉ−１０８を、実施例１２０と類似の様式で、テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−アミンをｃｉｓ−３−アミノシクロヘキサンカルボキサミドの代わりに用いて調製した：ＭＳ  ｍ／ｚ  ３７４．２（ＥＳ＋，Ｍ＋Ｈ）。
実施例１２９
【化２９２】
2016509012.tif 000361
【０４７８】
Ｎ−（２−（（２−（ｃｉｓ−（４−ヒドロキシシクロヘキシル）アミノ）−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−イル）アミノ）フェニル）アクリルアミド：化合物Ｉ−１０９を、実施例１２０と類似の様式で、ｃｉｓ−４−アミノシクロヘキサノールをｃｉｓ−３−アミノシクロヘキサンカルボキサミドの代わりに用いて調製した。ＭＳ  ｍ／ｚ  ４２２．１（ＥＳ＋，Ｍ＋Ｈ）。
実施例１３０
【化２９３】
2016509012.tif 000362
【０４７９】
Ｎ−（２−（（２−（ｃｉｓ−（４−フルオロシクロヘキシル）アミノ）−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−イル）アミノ）フェニル）アクリルアミド：化合物Ｉ−１１０を、実施例１２０と類似の様式で、ｃｉｓ−４−フルオロシクロヘキサンアミンをｃｉｓ−３−アミノシクロヘキサンカルボキサミドの代わりに用いて調製した。ＭＳ  ｍ／ｚ  ４２４．４（ＥＳ＋，Ｍ＋Ｈ）。
実施例１３１
【化２９４】
2016509012.tif 000363
【０４８０】
Ｎ−（２−（（２−（ｔｒａｎｓ−（４−フルオロシクロヘキシル）アミノ）−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−イル）アミノ）フェニル）アクリルアミド：化合物Ｉ−１１１を、実施例１２０と類似の様式で、ｔｒａｎｓ−４−フルオロシクロヘキサンアミンをｃｉｓ−３−アミノシクロヘキサンカルボキサミドの代わりに用いて調製した。ＭＳ：ｍ／ｚ  ４２４．１（ＥＳ＋，Ｍ＋Ｈ）。
実施例１３２
【化２９５】
2016509012.tif 000364
【０４８１】
Ｒａｃ−ｃｉｓ−３−（（４−（（２−アクリルアミド−４−フルオロフェニル）アミノ）−５−クロロピリミジン−２−イル）アミノ）シクロヘキサンカルボキサミド：化合物Ｉ−１１２を、実施例１２０と類似の様式で、Ｎ−（２−アミノ−５−フルオロフェニル）アクリルアミドをＮ−（２−アミノフェニル）アクリルアミドの代わりに用いて調製した。ＭＳ  ｍ／ｚ  ４３３．２（ＥＳ＋，Ｍ＋Ｈ）。
実施例１３３
【化２９６】
2016509012.tif 000365
【０４８２】
Ｒａｃ−ｃｉｓ−（Ｅ）−３−（（４−（（２−（ブタ−２−エナミド）−４−フルオロフェニル）アミノ）−５−クロロピリミジン−２−イル）アミノ）シクロヘキサンカルボキサミド。化合物Ｉ−１１３を、実施例１２０と類似の様式で、（Ｅ）−Ｎ−（２−アミノ−５−フルオロフェニル）ブタ−２−エンアミドをＮ−（２−アミノフェニル）アクリルアミドの代わりに用いて調製した：ＭＳ  ｍ／ｚ  ４４７．５（ＥＳ＋，Ｍ＋Ｈ）；１ＨＮＭＲ  （ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  １．１−１．２７  （ｍ，  ４Ｈ），  １．６−１．８２  （ｍ，  ４Ｈ），  １．８４−１．８６  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  １．５，  ６．９  Ｈｚ，  ３Ｈ），  ２．０９  （ｂｒ  ｓ，  １Ｈ），  ３．６  （ｂｒ  ｓ，  １Ｈ），  ６．１７−６．２１  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  １．６，  １５．３  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．６１  （ｂｒ  ｓ，  １Ｈ），  ６．８１−６．８８  （ｍ，  ２Ｈ），  ７−７．０５  （ｍ，  １Ｈ），  ７．１３  （ｂｒ  ｓ，  １Ｈ），  ７．４２  （ｄ，  Ｊ  ＝  １０．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．６１  （ｂｒ  ｓ，  １Ｈ），  ７．８９  （ｓ，  １Ｈ），  ８．２４  （ｂｒ  ｓ，  １Ｈ），  ９．８  （ｂｒ  ｓ，  １Ｈ）。
実施例１３４
【化２９７】
2016509012.tif 000366
【０４８３】
Ｒａｃ−ｃｉｓ−３−（（５−クロロ−４−（（４−フルオロ−２−メタクリルアミドフェニル）アミノ）ピリミジン−２−イル）アミノ）シクロヘキサンカルボキサミド。化合物Ｉ−１１４を、実施例１２０と類似の様式で、Ｎ−（２−アミノ−５−フルオロフェニル）メタクリルアミドをＮ−（２−アミノフェニル）アクリルアミドの代わりに用いて調製した：ＭＳ  ｍ／ｚ  ４４７．５（ＥＳ＋，Ｍ＋Ｈ）；１ＨＮＭＲ  （ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  １．１４−１．３６  （ｍ，  ４Ｈ），  １．６６−１．７８  （ｍ，  ４Ｈ），  １．９  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．１  （ｂｒ  ｓ，  １Ｈ），  ３．６３  （ｂｒ  ｓ，  １Ｈ），  ５．５３  （ｓ，  １Ｈ），  ５．８２  （ｓ，  １Ｈ），  ６．６２  （ｓ，  １Ｈ），  ６．８−６．９  （ｍ，  １Ｈ），  ７．０８  （ｔ，  Ｊ  ＝  ７．６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．１４  （ｓ，  １Ｈ），  ７．３８  （ｄ，  Ｊ  ＝  ７．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．６２−７．７１  （ｍ，  １Ｈ），  ７．９２  （ｂｒ  ｓ，  １Ｈ），  ８．１６−８．２３  （ｍ，  １Ｈ），  ９．５−９．７  （ｍ，  １Ｈ）。
実施例１３５
【化２９８】
2016509012.tif 000367
【０４８４】
（Ｓ）−Ｎ−（２−（（２−（（１−アセチルピペリジン−３−イル）アミノ）−５−クロロピリミジン−４−イル）アミノ）フェニル）アクリルアミド。化合物Ｉ−１１５を、実施例１２０と類似の様式で、（Ｓ）−３−アミノピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルをｃｉｓ−３−アミノシクロヘキサンカルボキサミドの代わりに用い、次いでＴＦＡで脱保護し、その後、無水酢酸とアミド形成させて、調製した：ＭＳ  ｍ／ｚ  ４１５．１（ＥＳ＋，Ｍ＋Ｈ）；１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  １．２２−１．２７（ｍ，  ２Ｈ），  １．３２−１．６（ｍ，  ２Ｈ），  １．６−１．９（ｍ，  ３Ｈ），  １．９９（ｓ，  ２Ｈ），２．６（ｍ，  ２Ｈ），  ２．７−３．０（ｍ，  １Ｈ），  ３．６−３．６３（ｄ，  １Ｈ，  Ｊ＝１３．４Ｈｚ），  ３．９４−３．９８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１２．１Ｈｚ），  ５．７−５．８（ｄ，  １Ｈ，  Ｊ＝１０Ｈｚ），  ６．２８−６．３２（ｄ，  １Ｈ，  Ｊ＝１７Ｈｚ），  ６．４５−６．５２（ｄｄ，  １Ｈ，Ｊ＝１０．２，  １７Ｈｚ），  ７．１６−７．３７（ｍ，  ２Ｈ），  ７．４（ｄ，１Ｈ  Ｊ＝８．８Ｈｚ），  ７．７２−７．７４（ｄ，  １Ｈ，  Ｊ＝７．２Ｈｚ），  ７．９５−７．９７（ｄ，  １Ｈ，Ｊ＝９．７Ｈｚ），  ８．３０（ｂｒ  ｓ，  １Ｈ），１０．１５（ｂｒ  ｓ，  １Ｈ）。
実施例１３６
【化２９９】
2016509012.tif 000368
【０４８５】
Ｎ−（２−（（２−（（１−アセチルピペリジン−４−イル）アミノ）−５−クロロピリミジン−４−イル）アミノ）フェニル）アクリルアミド。化合物Ｉ−１１６を、実施例１２０と類似の様式で、４−アミノピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルをｃｉｓ−３−アミノシクロヘキサンカルボキサミドの代わりに用い、次いでＴＦＡで脱保護し、その後、無水酢酸とアミド形成させて、調製した。ＭＳ  ｍ／ｚ  ４１５．２（ＥＳ＋，Ｍ＋Ｈ）；１ＨＮＭＲ  （ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  １．１２−１．３８  （ｍ，  ３Ｈ），  １．７０−１．８４  （ｍ，  ２Ｈ），  １．９６  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．９９  （  ｂｒ  ｓ，  １Ｈ），  ３．５８  （ｂｒ  ｓ，  １Ｈ），  ３．７５  （ｍ，  １Ｈ），  ４．２４  （ｄ，  Ｊ  ＝  １３．２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ５．７８−５．８１  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  １．６，  １０．２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．３  （ｄ，  Ｊ  ＝  １７．１  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．４５−６．５２  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  １０．２，  １７．２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．９５  （ｂｒ  ｓ，  １Ｈ），  ７．１８  （ｔ，  Ｊ  ＝  ７．５  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．２５  （ｔ，  Ｊ  ＝  ７．５  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．３９  （ｄ，  Ｊ  ＝  ７．５  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．７７  （ｄ，  Ｊ  ＝  ７．５  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．９３  （ｓ，  １Ｈ），  ８．２８  （ｂｒ  ｓ，  １Ｈ），  １０．１  （ｂｒ  ｓ，  １Ｈ）。
実施例１３７
【化３００】
2016509012.tif 000369
【０４８６】
Ｎ−（２−（（５−クロロ−２−（（１−（メチルスルホニル）ピペリジン−４−イル）アミノ）ピリミジン−４−イル）アミノ）フェニル）アクリルアミド。化合物Ｉ−１１７を、実施例１２０と類似の様式で、４−アミノピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルをｃｉｓ−３−アミノシクロヘキサンカルボキサミドの代わりに用い、次いで、ＴＦＡでＢｏｃ脱保護し、その後、メチルスルホニルクロリドと反応させて、調製した。ＭＳ  ｍ／ｚ  ４５１．１（ＥＳ＋，Ｍ＋Ｈ）；１ＨＮＭＲ  （ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  １．２０−１．２７  （ｍ，  １Ｈ），  １．３７−１．５０  （ｍ，  ２Ｈ），  １．８４−１．８６  （ｄ，  Ｊ  ＝  １０．０  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ２．７２  （ｂｒ  ｓ，  ２Ｈ），  ２．８４  （  ｓ，  ３Ｈ），  ３．４９  （ｄ，  Ｊ  ＝  １２．１  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ５．７８−５．８１  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  １．９，  １０．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．２７−６．３２  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  １．８，  １７．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．４５−６．５２  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  １０．１，  １７．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．９５  （ｂｒ  ｓ，  １Ｈ），  ７．１８  （ｔ，  Ｊ  ＝  ７．５  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．２７  （ｔ，  Ｊ  ＝  ７．６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．３８−７．３９  （ｄ，  Ｊ  ＝  ６．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．７５−７．７７  （ｄ，  Ｊ  ＝  ７．７  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．９５  （ｓ，  １Ｈ），  ８．３  （ｓ，  １Ｈ），  １０．１４  （ｓ，  １Ｈ）。
実施例１３８
【化３０１】
2016509012.tif 000370
【０４８７】
（１Ｒ，３Ｓ）−３−（（４−（（２−アクリルアミドフェニル）アミノ）−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル）アミノ）シクロヘキサンカルボキサミド：化合物Ｉ−１１８を、実施例１と類似の様式で、（１Ｒ，３Ｓ）−３−アミノシクロヘキサンカルボキサミドをｃｉｓ−３−アミノシクロヘキサンカルボキサミドの代わりに用いて調製した。ＭＳ  ｍ／ｚ  ４４９．２（ＥＳ＋，Ｍ＋Ｈ）。
実施例１３９
【化３０２】
2016509012.tif 000371
【０４８８】
（１Ｓ，３Ｒ）−３−（（４−（（２−アクリルアミドフェニル）アミノ）−５−クロロピリミジン−２−イル）アミノ）シクロヘキサンカルボキサミド：化合物Ｉ−１１９を、実施例１２０と類似の様式で、（１Ｓ，３Ｒ）−３−アミノシクロヘキサンカルボキサミドをｃｉｓ−３−アミノシクロヘキサンカルボキサミドの代わりに用いて調製した。ＭＳ  ｍ／ｚ  ４１５．１（ＥＳ＋，Ｍ＋Ｈ）。
実施例１４０
【化３０３】
2016509012.tif 000372
【０４８９】
（１Ｒ，３Ｓ）−３−（（４−（（２−アクリルアミドフェニル）アミノ）−５−クロロピリミジン−２−イル）アミノ）シクロヘキサンカルボキサミド：化合物Ｉ−１２０を、実施例１２０と類似の様式で、（１Ｒ，３Ｓ）−３−アミノシクロヘキサンカルボキサミドをｃｉｓ−３−アミノシクロヘキサンカルボキサミドの代わりに用いて調製した。ＭＳ  ｍ／ｚ  ４１５．１（ＥＳ＋，Ｍ＋Ｈ）。
実施例１４１
【化３０４】
2016509012.tif 000373
【０４９０】
Ｒａｃ−ｃｉｓ−Ｎ−（２−（（５−クロロ−２−（（３−（ヒドロキシメチル）シクロヘキシル）アミノ）ピリミジン−４−イル）アミノ）フェニル）アクリルアミド  化合物Ｉ−１２１を、実施例１２０と類似の様式で、ｃｉｓ−３−アミノシクロヘキシルメタノールをｃｉｓ−３−アミノシクロヘキサンカルボキサミドの代わりに用いて調製した：ＭＳ  ｍ／ｚ  ４０２．５（ＥＳ＋，Ｍ＋Ｈ）；１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ０．７２−０．８４  （ｍ，  ２Ｈ），  １．０８−１．１  （ｍ，  １Ｈ），  １．１８−１．２８  （ｍ，  ３Ｈ），  １．６２−１．７０  （ｍ，  ２Ｈ），  １．７７−１．８０  （ｄ，  １Ｈ，  Ｊ＝１１Ｈｚ），  １．８６−１．８９  （ｄ，  １Ｈ，  Ｊ＝１１．９Ｈｚ），  ３．１９−３．２０  （ｂｒ  ｓ，  ２Ｈ），４．３６  （ｓ，  １Ｈ），  ５．７８−５．８１  （ｄ，  １Ｈ，  Ｊ＝１０．２２Ｈｚ），  ６．２８−６．３２  （ｄ，  １Ｈ，  Ｊ＝１６．８Ｈｚ），  ６．４５−６．５２  （ｄｄ，  １Ｈ，  Ｊ＝１０，  １７Ｈｚ），  ７．１４−７．１８  （ｍ，  １Ｈ），  ７．２２−７．２６  （ｍ，  １Ｈ），  ７．３３−７．３５  （ｍ，  １Ｈ），  ７．８３  （ｂｒ  ｓ，  １Ｈ），  ７．９１  （ｓ，  １Ｈ），  ８．２４  （ｂｒ  ｓ，  １Ｈ），  １０．１８  （ｓ，  １Ｈ）。
実施例１４２
【化３０５】
2016509012.tif 000374
【０４９１】
（Ｓ）−Ｎ−（２−（（５−クロロ−２−（（１−ホルミルピペリジン−３−イル）アミノ）ピリミジン−４−イル）アミノ）フェニル）アクリルアミド。化合物Ｉ−１２２を、実施例１２０と類似の様式で、（Ｓ）−３−アミノピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルをｃｉｓ−３−アミノシクロヘキサンカルボキサミドの代わりに用い、次いで、ＴＦＡでＢｏｃ脱保護し、その後、ＤＭＡ中でギ酸、ＨＡＴＵおよびＤＩＰＥＡと反応させて、調製した。ＭＳ  ｍ／ｚ  ４０１．１（ＥＳ＋，Ｍ＋Ｈ）；１ＨＮＭＲ  （ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  １．１８−１．２２  （ｍ，  ２Ｈ），  １．２７−１．３  （ｍ，  １Ｈ），  １．４７−１．５  （ｍ，  １Ｈ），  １．６−１．８０  （ｍ，  １Ｈ），  １．８６−１．８９  （ｍ，  １Ｈ），  １．９０−１．９５  （ｍ，  １Ｈ），  ３．４９−３．５１  （ｍ，  １Ｈ），  ３．６２  （ｄ，  Ｊ  ＝  １３．３  Ｈｚ，  １Ｈ），  ５．７８−５．８１  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  １．７，  １０．１  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．３  （ｄ，  Ｊ  ＝  １６．９  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．４５−６．５２  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  １０．２，  １７．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．０  （ｂｒ  ｓ，  １Ｈ），  ７．１５−７．２４  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．３７−７．３９  （ｍ，  １Ｈ），  ７．７５−７．７７  （ｍ，  １Ｈ），  ７．９７  （ｄ，  Ｊ  ＝  １７．３  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．３３  （ｂｒ  ｓ，  １Ｈ），  １０．１５  （ｂｒ  ｓ，  １Ｈ）。
実施例１４３
【化３０６】
2016509012.tif 000375
【０４９２】
（Ｓ）−Ｎ−（２−（（５−クロロ−２−（（１−（２−ヒドロキシアセチル）ピペリジン−３−イル）アミノ）ピリミジン−４−イル）アミノ）フェニル）アクリルアミド。化合物Ｉ−１２３を、実施例１２０と類似の様式で、（Ｓ）−３−アミノピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルをｃｉｓ−３−アミノシクロヘキサンカルボキサミドの代わりに用い、次いで、ＴＦＡでＢｏｃ脱保護し、その後、ＣｌＣＯＣＨ２ＯＡｃとの反応および水性ＬｉＯＨでの加水分解を行って、調製した。ＭＳ  ｍ／ｚ  ４６１．１（ＥＳ＋，Ｍ＋Ｈ）；１Ｈ  ＮＭＲ  （４００ＭＨｚ，  ＣＤ３ＯＤ）  δ  １．４９−１．６３（ｍ，２Ｈ），  １．７７−１．８０（ｍ，  １Ｈ），  １．９５−２．０５（ｍ，  ２Ｈ），  ２．９４−３．１５（ｍ，  ２Ｈ），  ３．４９−３．５４（ｍ，  １Ｈ），  ３．６５−３．７２（ｍ，  １Ｈ），  ３．９１−３．９５（ｍ，  １Ｈ），  ４．２４（ｓ，  １Ｈ），  ５．８１−５．８４（ｄｄ，  １Ｈ，  Ｊ＝２．２，  ９．６Ｈｚ），  ６．３８−６．５０（ｍ，  ２Ｈ），７．２１−７．３３（ｍ，  ２Ｈ），  ７．３７−７．４４（ｄｄ，  １Ｈ，  Ｊ＝７．７，  ２２．１Ｈｚ），  ７．７４−７．７６（ｍ，  １Ｈ），  ７．８４−７．９１（ｍ，  １Ｈ）。
実施例１４４
【化３０７】
2016509012.tif 000376
【０４９３】
Ｎ−（２−（（５−クロロ−２−（（１−ホルミルピペリジン−４−イル）アミノ）ピリミジン−４−イル）アミノ）フェニル）アクリルアミド。化合物Ｉ−１２４を、実施例１２０と類似の様式で、４−アミノピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルをｃｉｓ−３−アミノシクロヘキサンカルボキサミドの代わりに用い、次いで、ＴＦＡでＢｏｃ脱保護し、その後、ＤＭＡ中でギ酸、ＨＡＴＵおよびＤＩＰＥＡと反応させて、調製した。ＭＳ  ｍ／ｚ  ４０１．２（ＥＳ＋，Ｍ＋Ｈ）；１ＨＮＭＲ  （ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  １．１６−１．３２  （ｍ，  ３Ｈ），  １．８０  （ｔ，  Ｊ  ＝  １２．３  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ２．５９  （ｂｒ  ｓ，  １Ｈ），  ２．９８  （ｂｒ  ｓ，  １Ｈ），  ３．６３  （ｄ，  Ｊ  ＝  １３．６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．０６  （ｄ，  Ｊ  ＝  １３．２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ５．７７−５．８０  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  １．６，  １０．１  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．２７−６．３２  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  １．３，  １６．９  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．４５−６．５２  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  １０．１，  １６．９  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．９  （ｂｒ  ｓ，  １Ｈ），  ７．１７  （ｔ，  Ｊ  ＝  ７．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．２５  （ｔ，  Ｊ  ＝  ７．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．３８  （ｄ，  Ｊ  ＝  ７．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．７６  （ｄ，  Ｊ  ＝  ７．６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．９４  （ｓ，  ２Ｈ），  ８．３  （ｓ，  １Ｈ），  １０．１  （ｓ，  １Ｈ）。
実施例１４５
【化３０８】
2016509012.tif 000377
（Ｓ）−Ｎ−（２−（（５−クロロ−２−（（１−（メチルスルホニル）ピペリジン−３−イル）アミノ）ピリミジン−４−イル）アミノ）フェニル）アクリルアミド。化合物Ｉ−１２５を、実施例１２０と類似の様式で、（Ｓ）−３−アミノピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルをｃｉｓ−３−アミノシクロヘキサンカルボキサミドの代わりに用い、次いで、ＴＦＡでＢｏｃ脱保護し、その後、ＭｓＣｌと反応させて、調製した。ＭＳ  ｍ／ｚ  ４５１．１（ＥＳ＋，Ｍ＋Ｈ）。
実施例１４６
【化３０９】
2016509012.tif 000378
【０４９４】
（Ｓ）−Ｎ−（２−（（５−クロロ−２−（ピペリジン−３−イルアミノ）ピリミジン−４−イル）アミノ）フェニル）アクリルアミド。化合物Ｉ−１２６を、実施例１２０と類似の様式で、（Ｓ）−３−アミノピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルをｃｉｓ−３−アミノシクロヘキサンカルボキサミドの代わりに用い、次いでＴＦＡでＢｏｃ脱保護して、調製した。ＭＳ  ｍ／ｚ  ３７３．１（ＥＳ＋，Ｍ＋Ｈ）。
実施例１４７
【化３１０】
2016509012.tif 000379
【０４９５】
Ｎ−（２−（（５−クロロ−２−（（４，４−ジフルオロシクロヘキシル）アミノ）ピリミジン−４−イル）アミノ）フェニル）アクリルアミド。化合物Ｉ−１２７を、実施例１２０と類似の様式で、４，４−ジフルオロシクロヘキサンアミンをｃｉｓ−３−アミノシクロヘキサンカルボキサミドの代わりに用いて調製した。：ＭＳ  ｍ／ｚ  ４０８．２（ＥＳ＋，Ｍ＋Ｈ）；１ＨＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）  δ  １．３１−１．３９  （ｍ，  １Ｈ），  １．５２−１．５５  （ｍ，  ２Ｈ），  １．６０−１．７５  （ｍ，  ２Ｈ），  １．９３−１．９６  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．０１−２．０４  （ｍ，  ２Ｈ），  ５．８０−５．８３  （ｄｄ，  １Ｈ，  Ｊ＝２．２，  ９．６Ｈｚ），  ６．３８−６．４７  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．２４−７．３３  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．４５−７．４７  （ｍ，  １Ｈ），  ７．７７−７．７９  （ｍ，  １Ｈ），  ７．８７  （ｓ，  １Ｈ）。
実施例１４８
【化３１１】
2016509012.tif 000380
【０４９６】
（Ｒ）−Ｎ−（２−（（２−（（１−アセチルピペリジン−３−イル）アミノ）−５−クロロピリミジン−４−イル）アミノ）フェニル）アクリルアミド。化合物Ｉ−１２８を、実施例１２０と類似の様式で、（Ｒ）−３−アミノピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルをｃｉｓ−３−アミノシクロヘキサンカルボキサミドの代わりに用い、次いで、ＴＦＡでＢｏｃ脱保護し、その後、無水酢酸と反応させて、調製した。ＭＳ  ｍ／ｚ  ４１５．２（ＥＳ＋，Ｍ＋Ｈ）；１ＨＮＭＲ  （ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  １．１０−１．１８  （ｍ，  １Ｈ）），  １．７５−１．８９  （ｍ，  １Ｈ），  １．３０−１．５２  （ｍ，  ２Ｈ），  １．６０−１．７３  （ｍ，  １Ｈ），  １．８０−１．８２  （ｍ，  １Ｈ），  １．８９−１．９９  （ｍ，  １Ｈ），  ２．７２−３．０  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．６１  （ｂｒ  ｓ  １Ｈ），  ３．６４  （ｂｒ  ｓ  １Ｈ），  ３．９６  （ｄ，  Ｊ＝１１．７  Ｈｚ，  １Ｈ），  ５．７９  （ｄ，  Ｊ＝１０．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．２９  （ｄ，  Ｊ＝１７．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．４５−６．５２（ｄｄ，  Ｊ＝１０．１，  １７．０Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．８−７．０  （ｍ，  １Ｈ），  ７．１２−７．２８  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．２９−７．４０  （ｍ，  １Ｈ），  ７．７０−７．９０  （ｍ，  １Ｈ），  ７．９５  （ｄ，  Ｊ＝１０．６Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．３２  （ｂｒ  ｓ，  １Ｈ），  １０．２５  （ｂｒ  ｓ，  １Ｈ）。
実施例１４９
【化３１２】
2016509012.tif 000381
【０４９７】
ｔｒａｎｓ−４−（（４−（（２−アクリルアミドフェニル）アミノ）−５−クロロピリミジン−２−イル）アミノ）−シクロヘキサンカルボキサミド。化合物Ｉ−１２９を、実施例１２０と類似の様式で、ｔｒａｎｓ−４−アミノシクロヘキサンカルボキサミドをｃｉｓ−３−アミノシクロヘキサンカルボキサミドの代わりに用いて調製した。ＭＳ  ｍ／ｚ  ４１５．２（ＥＳ＋，Ｍ＋Ｈ）；１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  １．１４−１．２２（ｍ，  ２Ｈ），  １．２２−１．２６（ｍ，  ２Ｈ），  １．２６−１．３４（ｍ，  ２Ｈ），１  ．７０−１．７３（ｄ，  ２Ｈ，  Ｊ＝１２．３Ｈｚ），  １．８４−１．８７（ｄ，  ２Ｈ，  Ｊ＝９．７Ｈｚ），  １．９５−２．０１（ｍ，  １Ｈ），  ５．７８−５．８１（ｄ，  １Ｈ，  Ｊ＝１０．２Ｈｚ），  ６．２８−６．３２（ｄ，  １Ｈ，  Ｊ＝１６．４Ｈｚ），  ６．４５−６．５２（ｄｄ，  １Ｈ，  Ｊ＝１０．２，  Ｊ＝１７Ｈｚ），  ６．６２（ｂｒ  ｓ，  １Ｈ），  ７．１５−７．２４（ｍ，  ３Ｈ），  ７．３４−７．３６（ｄ，  １Ｈ，  Ｊ＝７．４Ｈｚ），  ７．８（ｂｒ  ｓ，  １Ｈ），７．９（ｂｒ  ｓ，  １Ｈ），  ８．２５（ｂｒ  ｓ，  １Ｈ），  １０．２（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）。
実施例１５０
【化３１３】
2016509012.tif 000382
【０４９８】
化合物Ｉ−１３０を、実施例１６２と類似の様式で、Ｎ−（２−アミノフェニル）−３−エトキシプロパンアミドをＮ−（２−アミノフェニル）アクリルアミドの代わりに用いて調製した。ＭＳ：ｍ／ｚ  ４６９．２（ＥＳ＋，Ｍ＋Ｈ）；１ＨＮＭＲ  （ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  １．０３  （ｔ，  Ｊ  ＝  ７．０  Ｈｚ，  ３Ｈ），  ２．１５  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．５６  （ｔ，  Ｊ  ＝  ６．３  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ３．３８−３．４  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ７，  ２．２．０  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ３．６２−３．６５  （ｔ，  Ｊ  ＝  ６．２  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ７．０−７．０７  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．１４−７．１９  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．２６  （ｂｒ  ｓ，  １Ｈ），  ７．５１−７．５４  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  １．５９，  ７．７  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．７１−７．７３  （ｄ，  Ｊ  ＝  ９．５  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．８６  （ｂｒ  ｓ，  １Ｈ），  ７．９１  （ｄ，  Ｊ  ＝  １．２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．０５  （ｓ，  １Ｈ），  ８．３４  （ｓ，  １Ｈ），  ８．６１  （ｓ，  １Ｈ），  ９．９  （ｓ，  １Ｈ）。
実施例１５１
【化３１４】
2016509012.tif 000383
（Ｓ）−Ｎ−（２−（（５−クロロ−２−（（１−プロピオニルピペリジン−３−イル）アミノ）ピリミジン−４−イル）アミノ）フェニル）アクリルアミド。化合物Ｉ−１３１を、実施例１２０と類似の様式で、（Ｓ）−３−アミノピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルをｃｉｓ−３−アミノシクロヘキサンカルボキサミドの代わりに用い、その後、ＴＦＡでのＢｏｃ脱保護およびＣｌＣＯＣＨ２ＣＨ３との反応を行って、調製した：ＭＳ  ｍ／ｚ  ４２９．５（ＥＳ＋，Ｍ＋Ｈ）；１ＨＮＭＲ  （ＣＤ３ＯＤ）  δ  ０．８３−１．０  （ｍ，  ２Ｈ），  １．１４  （ｔ，  Ｊ＝７．５Ｈｚ，  １Ｈ），  １．３８−１．４２  （ｍ，  ２Ｈ），  １．４５−１．６８  （ｍ，  ２Ｈ），  １．７−１．８４（ｍ，  １Ｈ），  １．９３−２．２０  （ｍ，  １Ｈ），  ２．３５  （ｑ，  Ｊ＝２．５Ｈｚ，  １Ｈ），  ２．９０−３．０３  （ｍ，  １Ｈ），  ３．６２−３．８０  （ｍ，  ２Ｈ），  ４．０−４．２１  （ｍ，  １Ｈ），  ５．８１−５．８４  （ｄｄ，  Ｊ＝２．１，  ９．７Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．３８−６．４８  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．２２−７．３１  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．４２−７．４５  （ｄｄ，  Ｊ＝１．４，  ７．７Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．７６−７．７８  （ｄｄ，  Ｊ＝１．２，  ７．７Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．８９  （ｄ，  Ｊ＝１５．８Ｈｚ，  １Ｈ）。回転異性体の混合物。
実施例１５２
【化３１５】
2016509012.tif 000384
【０４９９】
（Ｓ）−３−（（４−（（２−アクリルアミドフェニル）アミノ）−５−クロロピリミジン−２−イル）アミノ）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル。化合物Ｉ−１３２を、実施例１２０と類似の様式で、（Ｓ）−３−アミノピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルをｃｉｓ−３−アミノシクロヘキサンカルボキサミドの代わりに用いて調製した：ＭＳ  ｍ／ｚ  ５０７．５（ＥＳ＋，Ｍ＋Ｈ）。
実施例１５３
【化３１６】
2016509012.tif 000385
【０５００】
Ｒａｃ−３−（（４−（（２−アクリルアミドフェニル）アミノ）−５−クロロピリミジン−２−イル）アミノ）−ｃｉｓ−シクロヘキサンカルボン酸。化合物Ｉ−１３３を、実施例１２０と類似の様式で、ｃｉｓ−３−アミノシクロヘキサンカルボン酸ｔ−ブチルをｃｉｓ−３−アミノシクロヘキサンカルボキサミドの代わりに用い、その後、ＴＦＡで脱保護して調製した。ＭＳ  ｍ／ｚ  ４１６．５（ＥＳ＋，Ｍ＋Ｈ）；１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  １．１−１．１６（ｍ，  ４Ｈ），  １．６９−１．８９（ｍ，  ４Ｈ），  ２．０２−２．０５（ｄ，  １Ｈ，  Ｊ＝１１．６Ｈｚ），  ２．９９（ｂｒ  ｓ，  １Ｈ），  ５．７８−５．８０（ｄ，  １Ｈ，  Ｊ＝２０．２Ｈｚ），  ６．２８−６．３２（ｄ，  １Ｈ，  Ｊ＝１６．５Ｈｚ），  ６．４６−６．５３（ｄｄ，  １Ｈ，  Ｊ＝１０．３，  １７．１Ｈｚ），  ６．７（ｂｒ  ｓ，  １Ｈ），  ７．１４−７．１８（ｍ，  １Ｈ），  ７．２２−７．２５（ｔ，  １Ｈ，  Ｊ＝７．７Ｈｚ），  ７．３４−７．３６（ｄ，  １Ｈ，  Ｊ＝７．４Ｈｚ），  ７．７９−７．８２（ｂｒ  ｓ，  １Ｈ），  ７．９２（ｓ，  １Ｈ），  ８．２（ｂｒ  ｓ，  １Ｈ），  １０．２（ｂｒ  ｓ，  １Ｈ），  １２．０（ｂｒ  ｓ，  １Ｈ）。
実施例１５４
【化３１７】
2016509012.tif 000386
【０５０１】
Ｎ−（２−（（５−クロロ−２−（（（Ｓ）−１−（（Ｒ）−２−ヒドロキシプロパノイル）ピペリジン−３−イル）アミノ）ピリミジン−４−イル）アミノ）フェニル）アクリルアミド。化合物Ｉ−１３４を、実施例１２０と類似の様式で、（Ｓ）−３−アミノピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルをｃｉｓ−３−アミノシクロヘキサンカルボキサミドの代わりに用い、その後、ＴＦＡでのＢｏｃ脱保護ならびにＤＭＡ中で（Ｒ）−２−ヒドロキシプロパン酸、ＨＡＴＵおよびＤＩＰＥＡとのアミド形成を行って、調製した。ＭＳ  ｍ／ｚ  ４４５．２（ＥＳ＋，Ｍ＋Ｈ）。
実施例１５５
【化３１８】
2016509012.tif 000387
【０５０２】
（Ｓ）−Ｎ−（２−（（５−クロロ−２−（（１−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロパノイル）ピペリジン−３−イル）アミノ）ピリミジン−４−イル）アミノ）フェニル）アクリルアミド。化合物Ｉ−１３５を、実施例１２０と類似の様式で、（Ｓ）−３−アミノピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルをｃｉｓ−３−アミノシクロヘキサンカルボキサミドの代わりに用い、その後、ＴＦＡでのＢｏｃ脱保護ならびにＤＭＡ中で２−ヒドロキシ−２−メチルプロパン酸、ＨＡＴＵおよびＤＩＰＥＡとのアミド形成を行って、調製した。ＭＳ  ｍ／ｚ  ４５９．２（ＥＳ＋，Ｍ＋Ｈ）。
実施例１５６
【化３１９】
2016509012.tif 000388
【０５０３】
（Ｓ）−Ｎ−（２−（（５−クロロ−２−（（１−（シクロプロパンカルボニル）ピペリジン−３−イル）アミノ）ピリミジン−４−イル）アミノ）フェニル）アクリルアミド。化合物Ｉ−１３６を、実施例１２０と類似の様式で、（Ｓ）−３−アミノピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルをｃｉｓ−３−アミノシクロヘキサンカルボキサミドの代わりに用い、その後、ＴＦＡでのＢｏｃ脱保護ならびにＤＭＡ中でシクロプロパンカルボン酸、ＨＡＴＵおよびＤＩＰＥＡとのアミド形成を行って、調製した。ＭＳ  ｍ／ｚ  ４４１．２（ＥＳ＋，Ｍ＋Ｈ）。
実施例１５７
【化３２０】
2016509012.tif 000389
【０５０４】
（Ｓ）−Ｎ−（２−（（５−クロロ−２−（（１−イソブチリルピペリジン−３−イル）アミノ）ピリミジン−４−イル）アミノ）フェニル）アクリルアミド。化合物Ｉ−１３７を、実施例１２０と類似の様式で、（Ｓ）−３−アミノピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルをｃｉｓ−３−アミノシクロヘキサンカルボキサミドの代わりに用い、その後、ＴＦＡでのＢｏｃ脱保護ならびにＤＭＡ中でイソ酪酸、ＨＡＴＵおよびＤＩＰＥＡとのアミド形成を行って、調製した。ＭＳ  ｍ／ｚ  ４４３．１（ＥＳ＋，Ｍ＋Ｈ）。
実施例１５８
【化３２１】
2016509012.tif 000390
【０５０５】
Ｎ−（２−（（５−クロロ−２−（（（Ｓ）−１−（（Ｓ）−２−ヒドロキシプロパノイル）ピペリジン−３−イル）アミノ）ピリミジン−４−イル）アミノ）フェニル）アクリルアミド。化合物Ｉ−１３８を、実施例１２０と類似の様式で、（Ｓ）−３−アミノピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルをｃｉｓ−３−アミノシクロヘキサンカルボキサミドの代わりに用い、その後、ＴＦＡでのＢｏｃ脱保護ならびにＤＭＡ中で（Ｓ）−２−ヒドロキシプロパン酸、ＨＡＴＵおよびＤＩＰＥＡとのアミド形成を行って、調製した。ＭＳ  ｍ／ｚ  ４４５．１（ＥＳ＋，Ｍ＋Ｈ）。
実施例１５９
【化３２２】
2016509012.tif 000391
【０５０６】
（Ｓ）−Ｎ−（２−（（２−（（１−アセチルピペリジン−３−イル）アミノ）−５−クロロピリミジン−４−イル）アミノ）−５−メチルフェニル）アクリルアミド。化合物Ｉ−１３９を、実施例１２０と類似の様式で、（Ｓ）−３−アミノピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルをｃｉｓ−３−アミノシクロヘキサンカルボキサミドの代わりに用い、そしてＮ−（２−アミノ−５−メチルフェニル）アクリルアミドをＮ−（２−アミノフェニル）アクリルアミドの代わりに用い、その後、ＴＦＡでのＢｏｃ脱保護、次いで無水酢酸とのアミド形成を行って、調製した。ＭＳ  ｍ／ｚ  ４２９．６（ＥＳ＋，Ｍ＋Ｈ；）  １ＨＮＭＲ  （ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  １．２９  （ｍ，  １Ｈ），  １．４７−１．５０  （ｍ，  ２Ｈ），  １．６１−１．６４  （ｍ，  １Ｈ），  １．８０  （ｂｒ  ｓ，  １Ｈ），  １．９９  （ｂｒ  ｓ，  １Ｈ），  ２．３０  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．７５  （ｂｒ  ｓ，  １Ｈ），  ２．８４−２．８９  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ９．２，  １３．２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．１２  （ｂｒ  ｓ，  １Ｈ），  ３．４９  （ｓ，  ３Ｈ），  ５．７６−５．７９  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  １．８，  １０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．２６−６．３１  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  １．８，  １６．９  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．４４−６．５１  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  １０．１，  １７  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．０３−７．０５  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．２７−７．３７  （ｄ，  Ｊ  ＝  １９．３  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．４８−７．５０  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．１  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．８２  （ｂｒ  ｓ，  １Ｈ  ），  ８．１２  （ｓ，  １Ｈ），  ９．３８  （ｂｒ  ｓ，  １Ｈ），  １０．０４  （ｓ，  １Ｈ）。
実施例１６０
【化３２３】
2016509012.tif 000392
【０５０７】
（Ｓ）−Ｎ−（２−（（５−クロロ−２−（（１−（２−ヒドロキシアセチル）ピペリジン−３−イル）アミノ）ピリミジン−４−イル）アミノ）−５−メチルフェニル）アクリルアミド。化合物Ｉ−１４０を、実施例１２０と類似の様式で、（Ｓ）−３−アミノピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルをｃｉｓ−３−アミノシクロヘキサンカルボキサミドの代わりに用い、そしてＮ−（２−アミノ−５−メチルフェニル）アクリルアミドをＮ−（２−アミノフェニル）アクリルアミドの代わりに用い、その後、ＴＦＡでのＢｏｃ脱保護、次いでＣｌＣＯＣＨ２ＯＡｃとのアミド形成および水性ＬｉＯＨでの最後の加水分解を行って、調製した。ＭＳ  ｍ／ｚ  ４４５．６（ＥＳ＋，Ｍ＋Ｈ）；１Ｈ  ＮＭＲ  （ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  １．２２  （ｍ，  ２Ｈ），  １．６７  （ｍ，  １Ｈ），  １．８２  （ｍ，  １Ｈ），  １．９７  （ｓ，  １Ｈ），  ２．２８  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．８３  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．５０  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．９９  （ｂｒ  ｓ，  １Ｈ），  ４．０２−４．０６  （ｍ，  １Ｈ），  ４．４５  （ｂｒ  ｓ，  １Ｈ），  ５．７６−５．７９  （ｄ，  Ｊ  ＝  １０．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．２６−６．３０  （ｄ，  Ｊ  ＝  １５．５  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．４４−６．５０  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  １０．０，  １６．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．８６  （ｂｒ  ｓ，  １Ｈ），  ７．０３  （ｄ，  Ｊ  ＝  ７．９  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．１８  （ｓ，  １Ｈ），  ７．５８  （ｄ，  Ｊ  ＝  ７．３  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．９３  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．２１  （ｂｒ  ｓ，  １Ｈ），  １０．０７  （ｓ，  １Ｈ）。
実施例１６１
【化３２４】
2016509012.tif 000393
【０５０８】
Ｒａｃ−Ｎ−（２−（（５−クロロ−２−（（（Ｒ）−１−（２−ヒドロキシアセチル）ピペリジン−３−イル）アミノ）ピリミジン−４−イル）アミノ）−ｔｒａｎｓ−シクロヘキシル）アクリルアミド。化合物Ｉ−１４１を、実施例１２０と類似の様式で、（Ｓ）−３−アミノピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルをｃｉｓ−３−アミノシクロヘキサンカルボキサミドの代わりに用い、そしてＮ−ｔｒａｎｓ−（２−アミノシクロヘキシル）アクリルアミドをＮ−（２−アミノフェニル）アクリルアミドの代わりに用い、その後、ＴＦＡでのＢｏｃ脱保護、次いでＣｌＣＯＣＨ２ＯＡｃとの反応および水性ＬｉＯＨでの最後の加水分解を行って、調製した。ＭＳ  ｍ／ｚ  ４３７．１（ＥＳ＋，Ｍ＋Ｈ）。
【０５０９】
方法ＢおよびＣと同様に、方法Ｅは、アクリルアミド含有環系またはＢｏｃ保護された環系を最初に２，４，５−トリクロロピリミジンのＣ−４位に導入し、その後、そのＣ−５位に第二のアニリンを導入するためのものであった。この方法の一般的な実施を以下に記載する。
【化３２５】
2016509012.tif 000394
実施例１６２
【化３２６】
2016509012.tif 000395
【０５１０】
３−（４−（２−アクリルアミドフェニルアミノ）−５−クロロピリミジン−２−イルアミノ）−４−メチルベンズアミド：表題化合物を、以下に記載されるような工程および中間体に従って調製した。
工程１：Ｎ−（２−（２，５−ジクロロピリミジン−４−イルアミノ）フェニル）アクリルアミド（中間体１）
【化３２７】
2016509012.tif 000396
【０５１１】
Ｎ−（２−アミノフェニル）アクリルアミド（ＴＦＡ塩）（１０ｇ，３８．６ｍｍｏｌ）のＮ−メチルピロリジノン（３０ｍＬ）中の溶液に、ＤＩＰＥＡ（１２．６ｇ，９８．３６ｍｍｏｌ）および２，４，５−トリクロロピリミジン（９．５ｇ，４９．１８ｍｍｏｌ）を添加し、そしてこの混合物を室温で１６時間撹拌した。ＴＬＣは、出発物質の完了を示した（ＴＬＣ系：５０％の酢酸エチル／ヘキサン，（Ｒｆ）：０．５）。この反応混合物を酢酸エチル（１００ｍＬ）で希釈し、そして水（３×５０ｍＬ）で洗浄した。その有機層を分離し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして濃縮して、粗製化合物（１１ｇ）を得た。ＭＳ  ｍ／ｚ：３０９．１（ＥＳ＋，Ｍ＋１）。
工程２：酸により触媒されるカップリング条件。
【化３２８】
2016509012.tif 000397
【０５１２】
３−（４−（２−アクリルアミドフェニルアミノ）−５−クロロピリミジン−２−イルアミノ）−４−メチルベンズアミド。中間体１（１ｇ，３．２４ｍｍｏｌ）および３−アミノ−４−メチルベンズアミド（５８４ｍｇ，３．８９ｍｍｏｌ）の、１，４−ジオキサン中０．０８ＭのＰＴＳＡ中の溶液を９０℃で４８時間加熱した。ＴＬＣは、出発物質の完了を示した（ＴＬＣ系：１０％のメタノール／ＤＣＭ，（Ｒｆ）：０．５）。この反応混合物を濃縮し、水でクエンチし、そして沈殿した固体を濾過し、そして減圧下で乾燥させた。その粗製の固体を、３％のメタノール／ＤＣＭを溶出液として使用することによるシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製した。精製した固体をエーテルでさらに摩砕し、濾過し、そして減圧下で乾燥させて、表題化合物をオフホワイトの固体として得た（４３０ｍｇ，３１％）。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，  Ｄ６−ＤＭＳＯ）  δ  ２．１７（ｓ，  ３Ｈ），  ５．７８−５．８１（ｄｄ，  １Ｈ  Ｊ＝１．８，  １０．１Ｈｚ），  ６．２８−６．３２（ｄｄ，  １Ｈ  Ｊ＝  １．８，  １７Ｈｚ），  ６．４３−６．５０（ｄｄ，  １Ｈ  Ｊ＝１０．１，  １７Ｈｚ），  ７．０４−７．０８（ｍ，  ２Ｈ），  ７．１８−７．２４（ｍ，  ２Ｈ），  ７．２７（ｂｒ  ｓ，  １Ｈ），  ７．５２−７．５４（ｄｄ，  １Ｈ  Ｊ＝１．７，  ７．９Ｈｚ），  ７．７３−７．７６（ｍ，  １Ｈ），  ７．８７（ｂｒ  ｓ，  １Ｈ），  ７．９２（ｄ，  １Ｈ），  ８．０３（ｓ，  １Ｈ），  ８．３９（ｓ，  １Ｈ），  ８．６２（ｓ，  １Ｈ），  １０．１９（ｓ，  １Ｈ）。ＭＳ  ｍ／ｚ：４２３．５（ＥＳ＋，Ｍ＋Ｈ）。
工程−２−−パラジウムにより触媒されるカップリング条件。
【０５１３】
３−（４−（２−アクリルアミドフェニルアミノ）−５−クロロピリミジン−２−イルアミノ）−４−メチルベンズアミド。あるいは、化合物Ｉ−３１９を、類似のＰｄカップリング条件下で、Ｎ−（２−（２，５−ジクロロピリミジン−４−イルアミノ）フェニル）アクリルアミドをＮ−（２−（２−クロロ−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−イルアミノ）フェニル）アクリルアミドの代わりに用いて合成した。ＭＳ  ｍ／ｚ：４２３．５（ＥＳ＋，Ｍ＋Ｈ）。
実施例１６３
【化３２９】
2016509012.tif 000398
【０５１４】
Ｎ−（２−（５−クロロ−２−（４−（Ｎ−エチルアセトアミド）−２−（トリフルオロメチル）フェニルアミノ）ピリミジン−４−イルアミノ）フェニル）アクリルアミド。実施例１６２から得られた中間体１（１００ｍｇ，０．３２４６ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（５ｍＬ）中の撹拌溶液に、Ｎ−（４−アミノ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−Ｎ−エチルアセトアミド（８０ｍｇ，０．３２４６ｍｍｏｌ）および炭酸セシウム（３１６ｍｇ，０．９７３８ｍｍｏｌ）を添加し、そして１０分間脱気した。この反応混合物に、酢酸パラジウム（３８ｍｇ，０．１６２３ｍｍｏｌ）およびｘａｎｔｈｐｈｏｓ（３６．８ｍｇ，０．０９７３ｍｍｏｌ）を添加し、そしてさらに再度５分間脱気した。この混合物を８０℃で２０分間、マイクロ波で照射した。ＴＬＣは、出発物質の完了を示した（ＴＬＣ系：１０％のメタノール／クロロホルム，（Ｒｆ）：０．５）。この反応を水（１５ｍＬ）でクエンチし、そして酢酸エチル（３×１０ｍＬ）で抽出した。その有機層を分離し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして濃縮した。この粗製化合物をｐｒｅｐ−ＨＰＬＣにより精製して、表題化合物を黄色固体として得た（３０ｍｇ，１７％）。１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ０．９８（ｍ，  ３Ｈ），  １．７０（ｍ，  ３Ｈ），  １．８５（ｓ，  １Ｈ），  ３．６３（ｍ，  ２Ｈ），  ５．７７−５．８０（ｄｄ，  １Ｈ  Ｊ＝  １．８Ｈｚ  ａｎｄ  １０．２Ｈｚ），  ６．２６−６．３１（ｄｄ，  １Ｈ  Ｊ＝  １．８，  １７Ｈｚ），  ６．４４−６．５１（ｄｄ，  １Ｈ  Ｊ＝１０．２，  １７Ｈｚ），  ７．０９−７．１７（ｍ，  ２Ｈ），  ７．３２−７．３５（ｄｄ，  １Ｈ  Ｊ＝  １．７，  ７．５Ｈｚ），  ７．４８（ｄ，  １Ｈ  Ｊ＝  ７．１Ｈｚ），  ７．５５（ｓ，  １Ｈ），  ７．６３（ｄ，  １Ｈ  Ｊ＝  ８．２Ｈｚ），  ７．７２（ｄ，  １Ｈ  Ｊ＝８．２Ｈｚ），  ８．０８（ｓ，  １Ｈ），  ８．４９（ｓ，  １Ｈ），  １０．１２（ｓ，  １Ｈ）。ＭＳ  ｍ／ｚ：５１９．５（ＥＳ＋，Ｍ＋Ｈ）。
実施例１６４
【化３３０】
2016509012.tif 000399
【０５１５】
（３−（Ｎ−（４−（（４−（（２−アクリルアミドフェニル）アミノ）−５−クロロピリミジン−２−イル）アミノ）−３−メトキシフェニル）アセトアミド）プロピル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル：カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル−３−（Ｎ−（４−アミノ−３−メトキシフェニル）アセトアミド）プロピル（１０９ｍｇ，０．３２４ｍｍｏｌ）、実施例１６２から得られた中間体１（１００ｍｇ，０．３２４ｍｍｏｌ）、ジフェニルホスフィノ−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミン（５６ｍｇ，０．１４２８ｍｍｏｌ）の、ｔｅｒｔ−アミルアルコール（５ｍＬ）中の撹拌溶液に、炭酸ナトリウム（２４５ｍｇ，１．９４８ｍｍｏｌ）を添加し、そしてこの混合物を２０分間脱気した。この混合物に、トリス−ジベンジルアミノジパラジウム（４１ｍｇ，０．０４５ｍｍｏｌ）触媒を添加し、そしてこの混合物を再度１０分間脱気した。その温度を９０℃まで上昇させ、そしてこの混合物を２時間撹拌した。ＴＬＣは、出発物質の完了を示した（ＴＬＣ系：５％のメタノール／クロロホルム（Ｒｆ）：０．５）。この反応を水（１５ｍＬ）でクエンチし、そして酢酸エチル（３×１０ｍＬ）で抽出した。その有機層を分離し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして濃縮した。この粗製化合物をｐｒｅｐ−ＨＰＬＣにより精製して、表題化合物をオフホワイトの固体として得た（１０ｍｇ，５３％）。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  １．３４（ｓ，  ９Ｈ），  １．４５−１．５１（ｍ，  ２Ｈ），  １．７１（ｓ，  ３Ｈ），  ２．９０（ｑ，  ２Ｈ  Ｊ＝６．４Ｈｚ），  ３．５６（ｔ，  ２Ｈ  Ｊ＝７．３Ｈｚ），  ３．８２（ｓ，  ３Ｈ），  ５．７６−５．７９（ｄｄ，  １Ｈ  Ｊ＝１．８，  １０．２Ｈｚ），  ６．２７−６．３１（ｄｄ，  １Ｈ  Ｊ＝１．８，  １７Ｈｚ），  ６．４５−６．５２（ｄｄ，  １Ｈ  Ｊ＝１０．２，  １７Ｈｚ），  ６．６１（ｄ，  １Ｈ  Ｊ＝７．７Ｈｚ），  ６．７２（ｍ，  １Ｈ），  ６．９１（ｓ，  １Ｈ），  ７．２２−７．３１（ｍ，  ２Ｈ），  ７．４４（ｄ，  １Ｈ  Ｊ＝６．８Ｈｚ），  ７．６８（ｄ，  １Ｈ  Ｊ＝６．８Ｈｚ），  ７．７９（ｓ，  １Ｈ），  ７．８８（ｓ，  １Ｈ），  ８．１１（ｓ，  １Ｈ），  ８．５８（ｓ，  １Ｈ），  １０．１３（ｓ，  １Ｈ）。ＭＳ  ｍ／ｚ：６０８．１（ＥＳ−，  Ｍ−Ｈ）。
実施例１６５
【化３３１】
2016509012.tif 000400
【０５１６】
Ｎ−（２−（（５−クロロ−２−（（２−（ジフルオロメトキシ）−４−（ピペラジン−１−イル）フェニル）アミノ）ピリミジン−４−イル）アミノ）フェニル）アクリルアミド：化合物Ｉ−１４２を、実施例１６２と類似の様式で、４−（４−アミノ−３−（ジフルオロメトキシ）フェニル）ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルを３−アミノ−４−メチルベンズアミドの代わりに用い、その後、ＴＦＡで脱保護して調製した。ＭＳ  ｍ／ｚ：５１６．２（ＥＳ＋，Ｍ＋Ｈ）。
実施例１６６
【化３３２】
2016509012.tif 000401
【０５１７】
Ｎ−（２−（（５−シアノ−２−（（２−メトキシ−４−モルホリノフェニル）アミノ）ピリミジン−４−イル）アミノ）フェニル）アクリルアミド：化合物Ｉ−１４３を、実施例１６２と類似の様式で、２，４−ジクロロ−５−シアノピリミジン（２，４−ｄｉｃｈｌｏｒｏ−５−ｃｙａｎｏｐｙｒｉｍｄｉｎｅ）を出発物質として使用し、そして２−メトキシ−４−モルホリノアニリンを３−アミノ−４−メチルベンズアミドの代わりに用いて調製した。ＭＳ  ｍ／ｚ：４７２．２（ＥＳ＋，Ｍ＋Ｈ）。
実施例１６７
【化３３３】
2016509012.tif 000402
【０５１８】
Ｎ−（２−（（５−アミノ−２−（（２−メトキシ−４−モルホリノフェニル）アミノ）ピリミジン−４−イル）アミノ）フェニル）アクリルアミド：化合物Ｉ−１４４を、実施例１６２に記載された方法と類似の方法で、２，４−ジクロロ−５−アミノピリミジンを出発物質として使用し、そして２−メトキシ−４−モルホリノアニリンを３−アミノ−４−メチルベンズアミドの代わりに用いて調製した。ＭＳ：ｍ／ｚ  ４６２．３（ＥＳ＋，Ｍ＋Ｈ）；１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ３．００  （ｔ，  Ｊ  ＝  ４．６  Ｈｚ，  ４Ｈ），  ３．７２  （ｔ，  Ｊ  ＝  ４．６  Ｈｚ，  ４Ｈ），  ３．７８  （ｓ，  ３Ｈ），  ４．１  （ｂｒ  ｓ，  ２Ｈ），  ５．７０−５．７４  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  １．７，  １０．１  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．１９−６．２４  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  １．９，  １７．０  Ｈｚ，１Ｈ），  ６．２７−６．３０  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ２．５，  ８．８  Ｈｚ，１Ｈ），  ６．４３−６．４９  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  １０．１，  １６．９  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．５７  （ｄ，  Ｊ  ＝  ２．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．９１  （ｓ，  １Ｈ），  ７．１２−７．１４  （ｄｔ，  Ｊ  ＝  １．５，  ７．６  Ｈｚ，１Ｈ），  ７．１９−７．２４  （ｄｔ，  Ｊ  ＝  １．５，  ７．６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．５７  （ｔ，  Ｊ  ＝  ７．６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．６１  （ｓ，  １Ｈ），  ７．７４  （ｄ，  Ｊ  ＝  ６．９  Ｈｚ，１Ｈ），  ７．８８  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．７  Ｈｚ，１Ｈ），  ７．９５  （ｂｒ  ｓ，  １Ｈ），  ９．７９  （ｓ，  １Ｈ）。
実施例１６８
【化３３４】
2016509012.tif 000403
【０５１９】
Ｎ−（２−（（５−クロロ−２−（（６−メトキシ−１−（２−モルホリノエチル）−２−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］アゼピン−７−イル）アミノ）ピリミジン−４−イル）アミノ）フェニル）アクリルアミド：化合物Ｉ−１４５を、実施例１６２と類似の様式で、７−アミノ−６−メトキシ−１−（２−モルホリノエチル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］アゼピン−２（３Ｈ）−オンを３−アミノ−４−メチルベンズアミドの代わりに用いて調製した：ＭＳ  ｍ／ｚ：５９０．８（ＥＳ＋，Ｍ＋Ｈ）；１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ２．０６（ｂｒ  ｓ，  ３Ｈ），  ２．２９（  ｂｒ  ｓ，  ３Ｈ），  ２．３１（ｍ，  ３Ｈ），  ２．８７（ｂｒ  ｓ，  ２Ｈ），  ３．３４（ｍ，  ４Ｈ），  ３，６４（ｓ，  ３Ｈ），  ４．２７（ｂｒ  ｓ，  １Ｈ），  ５．７６−５．７９（ｄｄ，  １Ｈ  Ｊ＝１．８Ｈｚ  ａｎｄ  １０．２Ｈｚ），  ６．２６−６．３１（ｄｄ，  １Ｈ  Ｊ＝１．８，  １７Ｈｚ），  ６．４５−６．５２（ｄｄ，  １Ｈ  Ｊ＝１０．２，  １７Ｈｚ），  ６．９４（ｄ，  １Ｈ  Ｊ＝  ８．９Ｈｚ），  ７．２０−７．３０（ｍ，  ３Ｈ），  ７．４５（ｄ，  １Ｈ  Ｊ＝７．６Ｈｚ），  ７．７２−７．７９（ｍ，  ２Ｈ），  ７．９５（ｓ，  １Ｈ），  ８．１１（ｓ，  １Ｈ），  ８．６０（ｓ，  １Ｈ），  １０．１８（ｓ，  １Ｈ）。
実施例１６９
【化３３５】
2016509012.tif 000404
【０５２０】
Ｎ−（２−（（５−クロロ−２−（（６−メトキシ−１−（３−モルホリノプロピル）−２−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］アゼピン−７−イル）アミノ）ピリミジン−４−イル）アミノ）フェニル）アクリルアミド：化合物Ｉ−１４６を、実施例１６２と類似の様式で、７−アミノ−６−メトキシ−１−（３−モルホリノプロピル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］アゼピン−２（３Ｈ）−オンを３−アミノ−４−メチルベンズアミドの代わりに用いて調製した：ＭＳ  ｍ／ｚ：６０６．３（ＥＳ＋，Ｍ＋Ｈ）；１Ｈ  ＮＭＲ  （４００ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  １．５４（ｂｒ  ｓ，  ２Ｈ），  ２．０９（ｂｒ  ｓ，  １Ｈ），  ２．１５（ｂｒ  ｓ，  ２Ｈ），  ２．１７−２．２１（ｔ，  ３Ｈ  Ｊ＝７Ｈｚ），  ２．３１（ｂｒ  ｓ，  ４Ｈ），  ２．９０（ｂｒ  ｓ，  １Ｈ），  ３．５０（ｔ，  ４Ｈ  Ｊ＝４．６Ｈｚ），  ３．６４（ｓ，  １Ｈ），  ５．７６−５．７９（ｄｄ，  １Ｈ  Ｊ＝１．８，  １０．２Ｈｚ），  ６．２７−６．３１（ｄｄ，  １Ｈ  Ｊ＝１．９，  １７Ｈｚ），  ６．４５−６．５２（ｄｄ，  １Ｈ  Ｊ＝１０．２，  １７Ｈｚ），  ６．９１（ｄ，  １Ｈ  Ｊ＝８．８Ｈｚ），  ７．２０−７．３２（ｍ，  ３Ｈ），  ７．４２−７．４４（ｄｄ，  １Ｈ  Ｊ＝１．６，  ７．６Ｈｚ），  ７．７３（ｍ，  ２Ｈ），  ８．０（ｓ，  １Ｈ），  ８．１１（ｓ，  １Ｈ），  ８．５８（ｓ，  １Ｈ），  １０．１２（ｓ，  １Ｈ）。
実施例１７０
【化３３６】
2016509012.tif 000405
【０５２１】
（３−（７−（（４−（（２−アクリルアミドフェニル）アミノ）−５−クロロピリミジン−２−イル）アミノ）−６−メトキシ−２−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］アゼピン−１−イル）プロピル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル：化合物Ｉ−１４７を、実施例１６２と類似の様式で、（３−（７−アミノ−６−メトキシ−２−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］アゼピン−１−イル）プロピル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルを３−アミノ−４−メチルベンズアミドの代わりに用いて調製した：ＭＳ  ｍ／ｚ：６３６．３（ＥＳ＋，Ｍ＋Ｈ）；１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ０．８４（ｔ，  ２Ｈ  Ｊ＝７．１Ｈｚ），  １．０８（ｔ，  １Ｈ），  １．２１（ｂｒ  ｓ，  ２Ｈ），  １．２２（ｍ，  ２Ｈ），  １．３４（ｓ，  ９Ｈ），  １．５（ｍ，  ３Ｈ），  １．７３（ｍ，  ２Ｈ），  ２．０９（ｂｒ  ｓ，  ３Ｈ），  ２．７６（ｓ，  １Ｈ），  ２．８４−２．８６（ｍ，  ２Ｈ），  ３．６５（ｓ，  ３Ｈ），  ３．９５（ｂｒ  ｓ，  １Ｈ），  ５．７７−５．７９（ｄ，  １Ｈ  Ｊ＝１０．２Ｈｚ），  ６．２７−６．３１（ｄ，  １Ｈ  Ｊ＝１６．６Ｈｚ），  ６．４５−６．４９（ｄｄ，  １Ｈ  Ｊ＝１０．２，  １６．７Ｈｚ），  ６．７４（ｍ，  １Ｈ），  ６．８７（ｄ，  １Ｈ  Ｊ＝  ８．９Ｈｚ），  ７．２３−７．２７（ｍ，  ２Ｈ），  ７．４３（ｄ，  １Ｈ  Ｊ＝７．４Ｈｚ），  ７．７１−７．７７（ｍ，  ３Ｈ），  ７．９８（ｓ，  １Ｈ），  ８．１１（ｓ，  １Ｈ），  ８．５８（ｓ，  １Ｈ），  １０．１３（ｓ，  １Ｈ）。
実施例１７１
【化３３７】
2016509012.tif 000406
【０５２２】
Ｎ−（２−（（２−（（１−（３−アミノプロピル）−６−メトキシ−２−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］アゼピン−７−イル）アミノ）−５−クロロピリミジン−４−イル）アミノ）フェニル）アクリルアミド：化合物Ｉ−１４８を、実施例１６２と類似の様式で、（３−（７−アミノ−６−メトキシ−２−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］アゼピン−１−イル）プロピル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルを３−アミノ−４−メチルベンズアミドの代わりに用い、その後、ＴＦＡでのＢｏｃ脱保護を行って調製した。ＭＳ  ｍ／ｚ：５３６．３（ＥＳ＋，Ｍ＋Ｈ）。
実施例１７２
【化３３８】
2016509012.tif 000407
【０５２３】
Ｎ−（２−（（２−（（４−（４−アセチルピペラジン−１−イル）−２−メトキシフェニル）アミノ）−５−クロロピリミジン−４−イル）アミノ）フェニル）アクリルアミド：化合物Ｉ−１４９を、実施例１６２と類似の様式で、１−（４−（４−アミノ−３−メトキシフェニル）ピペラジン−１−イル）エタノンを３−アミノ−４−メチルベンズアミドの代わりに用いて調製した：ＭＳ  ｍ／ｚ：５２２．２（ＥＳ＋，Ｍ＋Ｈ）；１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  １．２（ｓ，  １Ｈ），  ２．０３（ｓ，  ３Ｈ），  ３．０２−３．０３（ｍ，  ２Ｈ），  ３．０７−３．０９（ｍ，  ２Ｈ），  ３．５４−３．５８（ｑ，  ４Ｈ  Ｊ＝４．６Ｈｚ），  ３．７６（ｓ，  ３Ｈ），  ５．７７−５．８０（ｄｄ，  １Ｈ  Ｊ＝１．９，  １０．２Ｈｚ），  ６．２７−６．３３（ｍ，  ２Ｈ），  ６．４５−６．５１（ｄｄ，  １Ｈ  Ｊ＝１０．２，  １７Ｈｚ），  ６．６０（ｄ，  １Ｈ  Ｊ＝２．５Ｈｚ），  ７．１９−７．２７（ｍ，  ２Ｈ），  ７．３７−７．３９（ｄｄ，  １Ｈ  Ｊ＝  １．８，  ７．７Ｈｚ），  ７．５５（ｄ，  １Ｈ  Ｊ＝  ８．７Ｈｚ），  ７．６５（ｓ，  １Ｈ），  ７．７２−７．２４（ｄｄ，  １Ｈ  Ｊ＝  １．６，  ７．８Ｈｚ），  ８．０３（ｓ，  １Ｈ），  ８．４４（ｓ，  １Ｈ），  １０．１６（ｓ，  １Ｈ）。
実施例１７３
【化３３９】
2016509012.tif 000408
【０５２４】
Ｎ−（２−（（２−（（４−アセトアミド−２−（トリフルオロメチル）フェニル）アミノ）−５−クロロピリミジン−４−イル）アミノ）フェニル）アクリルアミド：化合物Ｉ−１５０を、実施例１６２と類似の様式で、Ｎ−（４−アミノ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）アセトアミドを３−アミノ−４−メチルベンズアミドの代わりに用いて調製した。ＭＳ  ｍ／ｚ：４９１．２（ＥＳ＋，Ｍ＋Ｈ）。
実施例１７４
【化３４０】
2016509012.tif 000409
【０５２５】
４−（４−（（４−（（２−アクリルアミド−４−メトキシフェニル）アミノ）−５−クロロピリミジン−２−イル）アミノ）−３−メトキシフェニル）ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル：化合物Ｉ−１５１を、実施例１６２と類似の様式で、Ｎ−（２−アミノ−５−メトキシフェニル）アクリルアミドをＮ−（２−アミノフェニル）アクリルアミドの代わりに用い、そして４−（４−アミノ−３−メトキシフェニル）ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルを３−アミノ−４−メチルベンズアミドの代わりに用いて調製した。ＭＳ：ｍ／ｚ  ６１０．２（ＥＳ＋，Ｍ＋Ｈ）。
実施例１７５
【化３４１】
2016509012.tif 000410
【０５２６】
Ｎ−（２−（（２−（（４−（４−アセチルピペラジン−１−イル）−２−メトキシフェニル）アミノ）−５−クロロピリミジン−４−イル）アミノ）−５−メトキシフェニル）アクリルアミド：化合物Ｉ−１５２を、実施例１６２と類似の様式で、Ｎ−（２−アミノ−５−メトキシフェニル）アクリルアミドをＮ−（２−アミノフェニル）アクリルアミドの代わりに用い、そして１−（４−（４−アミノ−３−メトキシフェニル）ピペラジン−１−イル）エタノンを３−アミノ−４−メチルベンズアミドの代わりに用いて調製した。ＭＳ：ｍ／ｚ  ５５２．２（ＥＳ＋，Ｍ＋Ｈ）。
実施例１７６
【化３４２】
2016509012.tif 000411
【０５２７】
Ｎ−（２−（（２−（（４−（４−アセチルピペラジン−１−イル）−２−メトキシフェニル）アミノ）−５−フルオロピリミジン−４−イル）アミノ）フェニル）アクリルアミド：化合物Ｉ−１５３を、実施例１６２と類似の様式で、２，４−ジクロロ−５−フルオロピリミジンを出発物質として使用し、そして１−（４−（４−アミノ−３−メトキシフェニル）ピペラジン−１−イル）エタノンを３−アミノ−４−メチルベンズアミドの代わりに用いて調製した。ＭＳ：ｍ／ｚ  ５０６．２（ＥＳ＋，Ｍ＋Ｈ）。
実施例１７７
【化３４３】
2016509012.tif 000412
【０５２８】
Ｎ−（２−（（２−（（４−（４−アセチルピペラジン−１−イル）−２−メトキシフェニル）アミノ）ピリミジン−４−イル）アミノ）フェニル）アクリルアミド：化合物Ｉ−１５４を、実施例１６２と類似の様式で、２，４−ジクロロ−ピリミジンを出発物質として使用し、そして１−（４−（４−アミノ−３−メトキシフェニル）ピペラジン−１−イル）エタノンを３−アミノ−４−メチルベンズアミドの代わりに用いて調製した。ＭＳ：ｍ／ｚ  ４８８．３（ＥＳ＋，Ｍ＋Ｈ）。
実施例１７８
【化３４４】
2016509012.tif 000413
【０５２９】
Ｎ−（２−（（５−クロロ−２−（（４−（Ｎ−エチルアセトアミド）−２−メトキシフェニル）アミノ）ピリミジン−４−イル）アミノ）フェニル）アクリルアミド：化合物Ｉ−１５５を、実施例１６２と類似の様式で、Ｎ−（４−アミノ−３−メトキシフェニル）−Ｎ−エチルアセトアミドを３−アミノ−４−メチルベンズアミドの代わりに用いて調製した。ＭＳ  ｍ／ｚ：４８１．３（ＥＳ＋，Ｍ＋Ｈ）；１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ０．９８（ｔ，  ３Ｈ  Ｊ＝７．１Ｈｚ），  １．７１（ｓ，  ３Ｈ），  ３．５８（ｑ，  ２Ｈ  Ｊ＝  ７．１Ｈｚ），  ３．８１（ｓ，  ３Ｈ），  ５．７６−５．７９（ｄｄ，  １Ｈ  Ｊ＝１．９，  １０．２Ｈｚ），  ６．２６−６．３１（ｄｄ，  １Ｈ  Ｊ＝１．９，  １７Ｈｚ），  ６．４５−６．５１（ｄｄ，  １Ｈ  Ｊ＝１０．２，  １７Ｈｚ），  ６．５９−６．６２（ｄｄ，  １Ｈ  Ｊ＝１．７，  ８．４Ｈｚ），  ６．８９（ｄ，  １Ｈ  Ｊ＝１．９Ｈｚ），  ７．２１−７．３０（ｍ，  ２Ｈ），  ７．４３−７．４５（ｄｄ，  １Ｈ  Ｊ＝１．６，  ７．８Ｈｚ），  ７．６７−７．６９（ｄｄ，  １Ｈ  Ｊ＝１．４，  ７．８Ｈｚ），  ７．８０（ｓ，  １Ｈ），  ７．８６（ｄ，  １Ｈ），  ８．１１（ｓ，  １Ｈ），  ８．５８（ｓ，  １Ｈ），  １０．１３（ｓ，  １Ｈ）。
実施例１７９
【化３４５】
2016509012.tif 000414
【０５３０】
４−（４−（（４−（（２−アクリルアミド−４−メトキシフェニル）アミノ）−５−クロロピリミジン−２−イル）アミノ）−３−シアノフェニル）−１，４−ジアゼパン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル：化合物Ｉ−１５５を、実施例１６２と類似の様式で、Ｎ−（２−アミノ−５−メトキシフェニル）アクリルアミドをＮ−（２−アミノフェニル）アクリルアミドの代わりに用い、そして４−（４−アミノ−３−シアノフェニル）−１，４−ジアゼパン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルを３−アミノ−４−メチルベンズアミドの代わりに用いて調製した。ＭＳ  ｍ／ｚ：６１９．２（ＥＳ＋，Ｍ＋Ｈ）。
実施例１８０
【化３４６】
2016509012.tif 000415
【０５３１】
Ｎ−（２−（（５−クロロ−２−（（２−シアノ−４−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル）アミノ）ピリミジン−４−イル）アミノ）−５−メトキシフェニル）アクリルアミド：化合物Ｉ−１５７を、実施例１６２と類似の様式で、Ｎ−（２−アミノ−５−メトキシフェニル）アクリルアミドをＮ−（２−アミノフェニル）アクリルアミドの代わりに用い、そして２−アミノ−５−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ベンゾニトリルを３−アミノ−４−メチルベンズアミドの代わりに用いて調製した。ＭＳ  ｍ／ｚ：４８７．１（ＥＳ＋，Ｍ＋Ｈ）。
実施例１８１
【化３４７】
2016509012.tif 000416
【０５３２】
（Ｓ）−Ｎ−（２−（（５−クロロ−２−（（４−（２−（ヒドロキシメチル）ピロリジン−１−イル）−２−（トリフルオロメチル）フェニル）アミノ）ピリミジン−４−イル）アミノ）−５−メトキシフェニル）アクリルアミド：化合物Ｉ−１５８を、実施例１６２と類似の様式で、Ｎ−（２−アミノ−５−メトキシフェニル）アクリルアミドをＮ−（２−アミノフェニル）アクリルアミドの代わりに用い、そして（Ｓ）−（１−（４−アミノ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）ピロリジン−２−イル）メタノールを３−アミノ−４−メチルベンズアミドの代わりに用いて調製した。ＭＳ  ｍ／ｚ：５６３．２（ＥＳ＋，Ｍ＋Ｈ）。
実施例１８２
【化３４８】
2016509012.tif 000417
【０５３３】
（Ｓ）−Ｎ−（２−（（５−クロロ−２−（（４−（２−（ヒドロキシメチル）ピロリジン−１−イル）−２−メトキシフェニル）アミノ）ピリミジン−４−イル）アミノ）−５−メトキシフェニル）アクリルアミド：化合物Ｉ−１５９を、実施例１６２と類似の様式で、Ｎ−（２−アミノ−５−メトキシフェニル）アクリルアミドをＮ−（２−アミノフェニル）アクリルアミドの代わりに用い、そして（Ｓ）−（１−（４−アミノ−３−メトキシフェニル）ピロリジン−２−イル）メタノールを３−アミノ−４−メチルベンズアミドの代わりに用いて調製した。ＭＳ  ｍ／ｚ：５２５．２（ＥＳ＋，Ｍ＋Ｈ）。
実施例１８３
【化３４９】
2016509012.tif 000418
【０５３４】
（Ｓ）−Ｎ−（２−（（５−クロロ−２−（（２−シアノ−４−（２−（ヒドロキシメチル）ピロリジン−１−イル）フェニル）アミノ）ピリミジン−４−イル）アミノ）フェニル）アクリルアミド：化合物Ｉ−１６０を、実施例１６２と類似の様式で、（Ｓ）−２−アミノ−５−（２−（ヒドロキシメチル）ピロリジン−１−イル）ベンゾニトリルを３−アミノ−４−メチルベンズアミドの代わりに用いて調製した。ＭＳ  ｍ／ｚ：４９１．１（ＥＳ＋，Ｍ＋Ｈ）。
実施例１８４
【化３５０】
2016509012.tif 000419
【０５３５】
Ｎ−（２−（（５−クロロ−２−（（２−シアノ−４−（ピペラジン−１−イル）フェニル）アミノ）ピリミジン−４−イル）アミノ）−５−メトキシフェニル）アクリルアミド：化合物Ｉ−１６１を、実施例１６２と類似の様式で、Ｎ−（２−アミノ−５−メトキシフェニル）アクリルアミドをＮ−（２−アミノフェニル）アクリルアミドの代わりに用い、そして４−（４−アミノ−３−シアノフェニル）ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルを３−アミノ−４−メチルベンズアミドの代わりに用い、その後、ＴＦＡでのＢｏｃ脱保護を行って調製した。ＭＳ  ｍ／ｚ：５０６．１（ＥＳ＋，Ｍ＋Ｈ）。
実施例１８５
【化３５１】
2016509012.tif 000420
【０５３６】
Ｎ−（２−（（５−クロロ−２−（（２−メトキシ−４−（ピペラジン−１−イル）フェニル）アミノ）ピリミジン−４−イル）アミノ）−５−メトキシフェニル）アクリルアミド：化合物Ｉ−１６２を、実施例１６２と類似の様式で、Ｎ−（２−アミノ−５−メトキシフェニル）アクリルアミドをＮ−（２−アミノフェニル）アクリルアミドの代わりに用い、そして４−（４−アミノ−３−メトキシフェニル）ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルを３−アミノ−４−メチルベンズアミドの代わりに用い、その後、ＴＦＡでのＢｏｃ脱保護を行って調製した。ＭＳ  ｍ／ｚ：５１０．２（ＥＳ＋，Ｍ＋Ｈ）。
実施例１８６
【化３５２】
2016509012.tif 000421
【０５３７】
（Ｓ）−Ｎ−（２−（（５−クロロ−２−（（２−シアノ−４−（２−（ヒドロキシメチル）ピロリジン−１−イル）フェニル）アミノ）ピリミジン−４−イル）アミノ）−５−メトキシフェニル）アクリルアミド：化合物Ｉ−１６３を、実施例１６２と類似の様式で、Ｎ−（２−アミノ−５−メトキシフェニル）アクリルアミドをＮ−（２−アミノフェニル）アクリルアミドの代わりに用い、そして（Ｓ）−２−アミノ−５−（２−（ヒドロキシメチル）ピロリジン−１−イル）ベンゾニトリルを３−アミノ−４−メチルベンズアミドの代わりに用いて調製した。ＭＳ  ｍ／ｚ：５２０．２（ＥＳ＋，Ｍ＋Ｈ）。
実施例１８７
【化３５３】
2016509012.tif 000422
【０５３８】
Ｎ−（２−（（５−クロロ−２−（（２−シアノ−４−（Ｎ−エチルアセトアミド）フェニル）アミノ）ピリミジン−４−イル）アミノ）−５−メトキシフェニル）アクリルアミド：化合物Ｉ−１６４を、実施例１６２と類似の様式で、Ｎ−（２−アミノ−５−メトキシフェニル）アクリルアミドをＮ−（２−アミノフェニル）アクリルアミドの代わりに用い、そしてＮ−（４−アミノ−３−シアノフェニル）−Ｎ−エチルアセトアミドを３−アミノ−４−メチルベンズアミドの代わりに用いて調製した。ＭＳ  ｍ／ｚ：５０６．１（ＥＳ＋，Ｍ＋Ｈ）。
実施例１８８
【化３５４】
2016509012.tif 000423
【０５３９】
（Ｓ）−Ｎ−（２−（（５−クロロ−２−（（２−シアノ−４−（３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）フェニル）アミノ）ピリミジン−４−イル）アミノ）−５−メトキシフェニル）アクリルアミド：化合物Ｉ−１６５を、実施例１６２と類似の様式で、Ｎ−（２−アミノ−５−メトキシフェニル）アクリルアミドをＮ−（２−アミノフェニル）アクリルアミドの代わりに用い、そして（Ｓ）−２−アミノ−５−（３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）ベンゾニトリルを３−アミノ−４−メチルベンズアミドの代わりに用いて調製した。ＭＳ  ｍ／ｚ：５０６．１（ＥＳ＋，Ｍ＋Ｈ）。
実施例１８９
【化３５５】
2016509012.tif 000424
【０５４０】
Ｎ−（２−（（５−クロロ−２−（（１−エチル−２−オキソインドリン−５−イル）アミノ）ピリミジン−４−イル）アミノ）−５−メトキシフェニル）アクリルアミド：化合物Ｉ−１６６を、実施例１６２と類似の様式で、Ｎ−（２−アミノ−５−メトキシフェニル）アクリルアミドをＮ−（２−アミノフェニル）アクリルアミドの代わりに用い、そして５−アミノ−１−エチルインドリン−２−オンを３−アミノ−４−メチルベンズアミドの代わりに用いて調製した。ＭＳ  ｍ／ｚ：４７９．１（ＥＳ＋，Ｍ＋Ｈ）。
実施例１９０
【化３５６】
2016509012.tif 000425
【０５４１】
Ｎ−（２−（（２−（（４−（Ｎ−（３−アミノプロピル）アセトアミド）−２−メトキシフェニル）アミノ）−５−クロロピリミジン−４−イル）アミノ）フェニル）アクリルアミド：化合物Ｉ−１６７を、実施例１６２と類似の様式で、（３−（Ｎ−（４−アミノ−３−メトキシフェニル）アセトアミド）プロピル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルを３−アミノ−４−メチルベンズアミドの代わりに用い、その後、ＴＦＡでのＢｏｃ脱保護を行って調製した。ＭＳ  ｍ／ｚ：５１０．２（ＥＳ＋，Ｍ＋Ｈ）。
実施例１９１
【化３５７】
2016509012.tif 000426
【０５４２】
Ｎ−（２−（（２−（（４−（Ｎ−（２−アミノエチル）アセトアミド）−２−メトキシフェニル）アミノ）−５−クロロピリミジン−４−イル）アミノ）フェニル）アクリルアミド：化合物Ｉ−１６８を、実施例１６２と類似の様式で、（２−（Ｎ−（４−アミノ−３−メトキシフェニル）アセトアミド）エチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルを３−アミノ−４−メチルベンズアミドの代わりに用い、その後、ＴＦＡでＢｏｃ脱保護して調製した。ＭＳ  ｍ／ｚ：４９６．２（ＥＳ＋，Ｍ＋Ｈ）。
実施例１９２
【化３５８】
2016509012.tif 000427
【０５４３】
（３−（Ｎ−（４−（（４−（（２−アクリルアミドフェニル）アミノ）−５−クロロピリミジン−２−イル）アミノ）−３−（トリフルオロメチル）フェニル）アセトアミド）プロピル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル：化合物Ｉ−１６９を、実施例１６２と類似の様式で、（３−（Ｎ−（４−アミノ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）アセトアミド）プロピル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルを３−アミノ−４−メチルベンズアミドの代わりに用いて調製した。ＭＳ  ｍ／ｚ：６４８．４（ＥＳ＋，Ｍ＋Ｈ）；１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  １．３５（ｓ，  ９Ｈ），  １．４７（ｍ，  ２Ｈ），  １．６９（ｍ，  ３Ｈ），  ２．８８−２．９３（ｑ，  ２Ｈ，  Ｊ＝６．３Ｈｚ），  ３．５９（ｔ，  ２Ｈ，  Ｊ＝７．１Ｈｚ），  ５．７７−５．７８（ｄｄ，  １Ｈ，  Ｊ＝１．８，  １０．２Ｈｚ），  ６．２７−６．３１（ｄｄ，  １Ｈ，  Ｊ＝１．８，  １７Ｈｚ），  ６．４４−６．５１（ｄｄ，  １Ｈ，  Ｊ＝１０．２，  １７Ｈｚ），  ６．７５（ｂｒ  ｓ，  １Ｈ），  ７．１０７−７．１８（ｍ，  ２Ｈ），  ７．３３（ｄ，  １Ｈ，  Ｊ＝６．３Ｈｚ），  ７．４９（ｄ，  １Ｈ，  Ｊ＝６．７Ｈｚ），  ７．５７（ｓ，  １Ｈ），  ７．６３（ｄ，  １Ｈ，  Ｊ＝７．１Ｈｚ），  ７．７４（ｄ，  １Ｈ，  Ｊ＝  ７．８Ｈｚ），  ８．０８（ｓ，  １Ｈ），  ８．４３（ｓ，  １Ｈ），  ８．５３（ｓ，  １Ｈ），  １０．１３（ｓ，  １Ｈ）。
実施例１９３
【化３５９】
2016509012.tif 000428
【０５４４】
（２−（Ｎ−（４−（（４−（（２−アクリルアミドフェニル）アミノ）−５−クロロピリミジン−２−イル）アミノ）−３−（トリフルオロメチル）フェニル）アセトアミド）エチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル：化合物Ｉ−１７０を、実施例１６２と類似の様式で、（２−（Ｎ−（４−アミノ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）アセトアミド）エチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルを３−アミノ−４−メチルベンズアミドの代わりに用いて調製した。ＭＳ  ｍ／ｚ：６３４．２（ＥＳ＋，Ｍ＋Ｈ）；１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  １．３２（ｓ，  ９Ｈ），  １．６７（ｂｒ  ｓ，  ３Ｈ），  ３０２（ｍ，  ２Ｈ），  ３．６１（ｓ，  ２Ｈ），  ５．７９（ｄｄ，  １Ｈ，  Ｊ＝１．７，  １０．１Ｈｚ），  ６．２７−６．３１（ｄｄ，  １Ｈ，  Ｊ＝１．７，  １６．９Ｈｚ），  ６．４４−６．５１（ｄｄ，  １Ｈ，  Ｊ＝１０．１，  １６．９Ｈｚ），  ６．８８（ｂｒ  ｓ，  １Ｈ），  ７．１０−７．１９（ｍ，  ２Ｈ），  ７．３３（ｄ，  １Ｈ，  Ｊ＝７．２Ｈｚ），  ７．５４（ｄ，  １Ｈ，  Ｊ＝７．８Ｈｚ），  ７．６５（ｄ，  １Ｈ，  Ｊ＝７．９Ｈｚ），  ７．７４（ｄ，  １Ｈ，  Ｊ＝７．６Ｈｚ），  ８．０８（ｓ，  １Ｈ），  ８．４０（ｓ，  １Ｈ），  ８．５３（ｓ，  １Ｈ），  １０．１３（ｓ，  １Ｈ）。
実施例１９４
【化３６０】
2016509012.tif 000429
【０５４５】
（Ｒ）−Ｎ−（２−（（５−クロロ−２−（（２−シアノ−４−（２−（ヒドロキシメチル）ピロリジン−１−イル）フェニル）アミノ）ピリミジン−４−イル）アミノ）フェニル）アクリルアミド：化合物Ｉ−１７１を、実施例１６２と類似の様式で、（Ｒ）−２−アミノ−５−（２−（ヒドロキシメチル）ピロリジン−１−イル）ベンゾニトリルを３−アミノ−４−メチルベンズアミドの代わりに用いて調製した。ＭＳ  ｍ／ｚ：４９０．２（ＥＳ＋，Ｍ＋Ｈ）；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  １．８８−２．０３（ｍ，  ４Ｈ），  ３．１０−３．１６（ｍ，  １Ｈ），  ３．２５−３．３０（ｍ，  １Ｈ），  ３．４３−３．４８（ｍ，  ２Ｈ），  ３．８５−３．８６（ｍ，  １Ｈ），  ５．７８−５．８１（ｄｄ，  １Ｈ，  Ｊ＝１．６，  １０．２Ｈｚ），  ６．２９−  ６．３４（ｄｄ，  １Ｈ，  Ｊ＝１．８，  １７Ｈｚ），  ６．４９−６．５６（ｄｄ，  １Ｈ，  Ｊ＝  １０．２，  １７Ｈｚ），  ７．２２（ｄ，  １Ｈ，  Ｊ＝９．１Ｈｚ），  ７．３４−７．４３（ｍ，  ４Ｈ），  ７．６１−７．６４（ｄｄ，  １Ｈ，  Ｊ＝  １．５Ｈｚ  ａｎｄ  ７．７Ｈｚ），  ７．７２−７．７４（ｄｄ，  １Ｈ，  Ｊ＝１．３，  ７．９Ｈｚ），  ９．３３（ｓ，  １Ｈ）（ＴＦＡ塩について）。
実施例１９５
【化３６１】
2016509012.tif 000430
【０５４６】
（Ｓ）−Ｎ−（２−（（５−クロロ−２−（（２−シアノ−４−（２−（ヒドロキシメチル）ピロリジン−１−イル）フェニル）アミノ）ピリミジン−４−イル）アミノ）フェニル）アクリルアミド：化合物Ｉ−１７２を、実施例１６２と類似の様式で、（Ｓ）−２−アミノ−５−（２−（ヒドロキシメチル）ピロリジン−１−イル）ベンゾニトリルを３−アミノ−４−メチルベンズアミドの代わりに用いて調製した。ＭＳ  ｍ／ｚ：４９０．２（ＥＳ＋，Ｍ＋Ｈ）。
実施例１９６
【化３６２】
2016509012.tif 000431
【０５４７】
（２−（Ｎ−（４−（（４−（（２−アクリルアミドフェニル）アミノ）−５−クロロピリミジン−２−イル）アミノ）−３−メトキシフェニル）アセトアミド）エチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル：化合物Ｉ−１７４を、実施例１６２と類似の様式で、（２−（Ｎ−（４−アミノ−３−メトキシフェニル）アセトアミド）エチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルを３−アミノ−４−メチルベンズアミドの代わりに用いて調製した。ＭＳ  ｍ／ｚ：５９６．３（ＥＳ＋，Ｍ＋Ｈ）；１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  １．３２（ｓ，  ９Ｈ），  １．７１（ｓ，  ３Ｈ），  ３．０２（ｍ，  ２Ｈ），  ３．５８（ｔ，  ２Ｈ  Ｊ＝６．４Ｈｚ），  ３．８２（ｓ，  ３Ｈ），  ５．７６−５．７９（ｄｄ，  １Ｈ，  Ｊ＝１．９，  １０．２Ｈｚ），  ６．２７−６．３２（ｄｄ，  １Ｈ，  Ｊ＝  １．９，  １７Ｈｚ），  ６．４５−６．５２（ｄｄ，  １Ｈ，  Ｊ＝１０．２，  １７Ｈｚ），  ６．６７（ｄ，  １Ｈ  Ｊ＝８．５Ｈｚ），  ６．８０（ｍ，  １Ｈ），  ６．９９（ｓ，  １Ｈ），  ７．２２−７．３２（ｍ，  ２Ｈ），  ７．４３（ｄ，  １Ｈ，  Ｊ＝７．９Ｈｚ），  ７．６９（ｄ，  １Ｈ，  Ｊ＝６．７Ｈｚ），  ７．７６（ｓ，  １Ｈ），  ７．８７（ｄ，  １Ｈ，  Ｊ＝８．３Ｈｚ），  ８．１１（ｓ，  １Ｈ），  ８．５８（ｓ，  １Ｈ），  １０．１６（ｓ，  １Ｈ）。
実施例１９７
【化３６３】
2016509012.tif 000432
【０５４８】
Ｎ−（２−（（５−クロロ−２−（（４−（Ｎ−エチルアセトアミド）−２−メトキシフェニル）アミノ）ピリミジン−４−イル）アミノ）−５−メトキシフェニル）アクリルアミド：化合物Ｉ−１７５を、実施例１６２と類似の様式で、Ｎ−（４−アミノ−３−メトキシフェニル）−Ｎ−エチルアセトアミドを３−アミノ−４−メチルベンズアミドの代わりに用い、そしてＮ−（２−アミノ−５−メトキシフェニル）アクリルアミドをＮ−（２−アミノフェニル）アクリルアミドの代わりに用いて調製した。ＭＳ  ｍ／ｚ：５１１．２（ＥＳ＋，Ｍ＋Ｈ）；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ０．８４（ｔ，  ２Ｈ），  ０．９８（ｔ，  ３Ｈ，  Ｊ  ＝  ７．１９Ｈｚ），  １．２２−１．２６（ｍ，  ３Ｈ），  １．７０（ｓ，  ３Ｈ），  ３．５７（ｑ，  ２Ｈ，  Ｊ＝７．２Ｈｚ），  ３．７５（ｓ，  ３Ｈ），  ３．８１（ｓ，  ３Ｈ），  ５．７４−５．７７（ｄｄ，  １Ｈ，  Ｊ＝１．８，  １０．２Ｈｚ），  ６．２４−６．２９（ｄｄ，  １Ｈ，  Ｊ＝  １．８，  １７．０Ｈｚ），  ６．４４−６．５１（ｄｄ，  １Ｈ，  Ｊ＝１０．２，  １７．０Ｈｚ），  ６．５７（ｄ，  １Ｈ，  Ｊ＝８．７Ｈｚ），  ６．８５−６．８７（ｍ，  ２Ｈ），  ７．１７（ｄ，  １Ｈ，  Ｊ＝２．８Ｈｚ），  ７．４６（ｄ，  １Ｈ，  Ｊ＝８．８Ｈｚ），  ７．６９（ｓ，  １Ｈ），  ７．８５（ｄ，  １Ｈ，  Ｊ＝８．３Ｈｚ），  ８．０５（ｓ，  １Ｈ），  ８．４３（ｓ，  １Ｈ），  ９．９５（ｓ，  １Ｈ）。
実施例１９８
【化３６４】
2016509012.tif 000433
【０５４９】
Ｎ−（２−（（５−クロロ−２−（（４−（Ｎ−エチルアセトアミド）−２−（トリフルオロメチル）フェニル）アミノ）ピリミジン−４−イル）アミノ）−５−メトキシフェニル）アクリルアミド：化合物Ｉ−１７６を、実施例１６２と類似の様式で、Ｎ−（４−アミノ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−Ｎ−エチルアセトアミドを３−アミノ−４−メチルベンズアミドの代わりに用い、そしてＮ−（２−アミノ−５−メトキシフェニル）アクリルアミドをＮ−（２−アミノフェニル）アクリルアミドの代わりに用いて調製した。ＭＳ  ｍ／ｚ：５４９．２（ＥＳ＋，Ｍ＋Ｈ）；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ０．９７（ｂｒ  ｓ，  ３Ｈ），  １．６８（ｂｒ  ｓ，  ３Ｈ），  ３．６３（ｍ，  ２Ｈ），  ３．７１（ｓ，  ３Ｈ），  ５．７５−５．７８（ｄｄ，  １Ｈ  Ｊ＝１．８，  １０．２Ｈｚ），  ６．２４−６．２９（ｄｄ，  １Ｈ  Ｊ＝  １．８，  １７Ｈｚ），  ６．４４−６．５０（ｄｄ，  １Ｈ  Ｊ＝  １０．２，  １７Ｈｚ），  ６．７４−６．７７（ｄｄ，  １Ｈ  Ｊ＝  ２．９，  ９Ｈｚ），  ７．０４（ｄ，  １  Ｈ，  Ｊ  ＝  ２．７Ｈｚ），  ７．４２−７．４６（ｍ，  ２Ｈ），  ７．５３（ｂｒ  ｓ，  １Ｈ），  ７．７３（ｄ，  １Ｈ，  Ｊ＝８Ｈｚ），  ８．０４（ｓ，  １Ｈ），  ８．２９（ｓ，  １Ｈ），  ８．３８（ｓ，  １Ｈ），  ９．９５（ｓ，  １Ｈ）。
実施例１９９
【化３６５】
2016509012.tif 000434
【０５５０】
（Ｓ）−１−（４−（（４−（（２−アクリルアミドフェニル）アミノ）−５−クロロピリミジン−２−イル）アミノ）−３−シアノフェニル）ピロリジン−２−カルボキサミド：化合物Ｉ−１７７を、実施例１６２と類似の様式で、（Ｓ）−１−（４−アミノ−３−シアノフェニル）ピロリジン−２−カルボキサミドを３−アミノ−４−メチルベンズアミドの代わりに用いて調製した。ＭＳ  ｍ／ｚ：５０３．２（ＥＳ＋，Ｍ＋Ｈ）；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  １．９３−２．０（ｍ，  ３Ｈ），  ２．１９−２．２４（ｍ，  １Ｈ），  ３．１９−３．２４（ｍ，  １Ｈ），  ３．５１−３．５５（ｍ，  １Ｈ），  ３．９２−３．９５（ｍ，  １Ｈ），  ５．７７−５．８０（ｄｄ，  １Ｈ，  Ｊ＝１．９，  １０．１Ｈｚ），  ６．２８−６．３２（ｄｄ，  １Ｈ，  Ｊ＝１．９，  １７Ｈｚ），  ６．４５−６．５２（ｄｄ，  １Ｈ，  Ｊ＝  １０．２，  １７．１Ｈｚ），  ６．６６−６．６８（ｍ，  ２Ｈ），  ７．０９（ｂｒ  ｓ，  １Ｈ），  ７．１４−７．１７（ｍ，  ２Ｈ），  ７．２３（ｄ，  １Ｈ，  Ｊ＝  ９．４Ｈｚ），  ７．３１−７．３３（ｍ，  １Ｈ），  ７．４３（ｂｒ  ｓ，  １Ｈ），  ７．７２−７．７５（ｍ，  １Ｈ），  ８．０１（ｓ，  １Ｈ），  ８．４０（ｓ，  １Ｈ），  ８．８８（ｓ，  １Ｈ），  １０．１６（ｓ，  １Ｈ）。
実施例２００
【化３６６】
2016509012.tif 000435
【０５５１】
（Ｓ）−１−（４−（（４−（（２−アクリルアミド−４−メトキシフェニル）アミノ）−５−クロロピリミジン−２−イル）アミノ）−３−シアノフェニル）ピロリジン−２−カルボキサミド：化合物Ｉ−１７８を、実施例１６２と類似の様式で、（Ｓ）−１−（４−アミノ−３−シアノフェニル）ピロリジン−２−カルボキサミドを３−アミノ−４−メチルベンズアミドの代わりに用い、そしてＮ−（２−アミノ−５−メトキシフェニル）アクリルアミドをＮ−（２−アミノフェニル）アクリルアミドの代わりに用いて調製した。ＭＳ  ｍ／ｚ：５３３．２（ＥＳ＋，Ｍ＋Ｈ）；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  １．９６（ｑ，  ３Ｈ，  Ｊ＝５．７５Ｈｚ），  ２．１８−２．２０（ｍ，  １Ｈ），  ３．２０（ｍ，  １Ｈ），  ３．５２（ｍ，  １Ｈ），  ３．７４（ｓ，  ３Ｈ），  ３．９３（ｄ，  １Ｈ  Ｊ＝７．７Ｈｚ），  ３．７６−３．７９（ｄｄ，  １Ｈ，  Ｊ＝１．７，  １０．１Ｈｚ），  ６．２６−６．３１（ｄｄ，  １Ｈ，  Ｊ＝１．８，  １６．９Ｈｚ），  ６．４５−６．５１（ｄｄ，  １Ｈ，  Ｊ＝  １０．１，  １６．９Ｈｚ），  ６．６５（ｍ，  ２Ｈ），  ６．７６−６．７８（ｄｄ，  １Ｈ  Ｊ＝２．７，  ８．９Ｈｚ），  ７．０３（ｂｒ  ｓ，  １Ｈ），  ７．１９−７．２３（ｍ，  １Ｈ），  ７．４２（ｂｒ  ｓ，  １Ｈ），  ７．５１（ｄ，  １Ｈ  Ｊ＝  ９．０Ｈｚ），  ７．９６（ｓ，  １Ｈ），  ８．２６（ｓ，  １Ｈ），  ８．７８（ｓ，  １Ｈ），  １０．０１（ｓ，  １Ｈ）。
実施例２０１
【化３６７】
2016509012.tif 000436
【０５５２】
（Ｒ）−１−（４−（（４−（（２−アクリルアミドフェニル）アミノ）−５−クロロピリミジン−２−イル）アミノ）−３−シアノフェニル）ピロリジン−２−カルボキサミド：化合物Ｉ−１７９を、実施例１６２と類似の様式で、（Ｒ）−１−（４−アミノ−３−シアノフェニル）ピロリジン−２−カルボキサミドを３−アミノ−４−メチルベンズアミドの代わりに用いて調製した。ＭＳ  ｍ／ｚ：５０３．２（ＥＳ＋，Ｍ＋Ｈ）；１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  １．９４−２．０  （ｍ，  ３Ｈ），  ２．１９−２．２４（ｍ，  １Ｈ），  ３．５１−３．５５（ｍ，  １Ｈ），  ３．９２−３．９５（ｍ，  １Ｈ），  ５．７７−５．８０（ｄｄ，  １Ｈ，  Ｊ＝１．９，  １０．２Ｈｚ），  ６．２８−６．３２（ｄｄ，  １Ｈ  Ｊ＝１．９，  １７Ｈｚ），  ６．４５−６．５２（ｄｄ，  １Ｈ，  Ｊ＝１０．２，  １７．１Ｈｚ），  ６．６６−６．６８（ｍ，  ２Ｈ），  ７．０９（ｂｒ  ｓ  ，１Ｈ），  ７．１４−７．１７（ｍ，  ２Ｈ），  ７．２３（ｄ，  １Ｈ，  Ｊ＝９．４Ｈｚ），  ７．３１−７．３３（ｍ，  １Ｈ），  ７．４２（ｂｒ  ｓ，  １Ｈ），  ７．７２−７．７５（ｍ，  １Ｈ），  ８．０１（ｓ，  １Ｈ），  ８．４（ｓ，  １Ｈ），  ８．８８（ｓ，  １Ｈ），  ９．１４（ｓ，  １Ｈ），  １０．１６（ｓ，  １Ｈ）。
実施例２０２
【化３６８】
2016509012.tif 000437
【０５５３】
（Ｒ）−１−（４−（（４−（（２−アクリルアミド−４−メトキシフェニル）アミノ）−５−クロロピリミジン−２−イル）アミノ）−３−シアノフェニル）ピロリジン−２−カルボキサミド：化合物Ｉ−１８０を、実施例１６２と類似の様式で、（Ｒ）−１−（４−アミノ−３−シアノフェニル）ピロリジン−２−カルボキサミドを３−アミノ−４−メチルベンズアミドの代わりに用い、そしてＮ−（２−アミノ−５−メトキシフェニル）アクリルアミドをＮ−（２−アミノフェニル）アクリルアミドの代わりに用いて調製した。ＭＳ  ｍ／ｚ：５２０．２（ＥＳ＋，Ｍ＋Ｈ）；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  １．８９−２．０２（ｍ，  ３Ｈ），  ２．２２（ｍ，  １Ｈ），  ３．２９（ｑ，  １Ｈ，  Ｊ＝７．５Ｈｚ），  ３．６０−３．６４（ｍ，  １Ｈ），  ３．８０（ｓ，  ３Ｈ），  ４．１２（ｄ，  １Ｈ，  Ｊ＝８．４Ｈｚ），  ５．７８−．５８１（ｄｄ，  １Ｈ，  Ｊ＝  １．８，  １０．１Ｈｚ），  ６．２８−６．３３（ｄｄ，  １Ｈ，  Ｊ＝１．９，  １７Ｈｚ），  ６．４９−６．５６（ｄｄ，  １Ｈ  Ｊ＝  １０．２，  １７Ｈｚ），  ６．９０−６．９４（ｍ，  ２Ｈ），  ７．３３−７．３６（ｍ，  ２Ｈ），  ７．４１−７．４６（ｍ，  ２Ｈ），  ９．３０（ｓ，  １Ｈ），  ９．９（ｓ，  １Ｈ）（ＴＦＡ塩について）。
実施例２０３
【化３６９】
2016509012.tif 000438
【０５５４】
（Ｒ）−Ｎ−（２−（（５−クロロ−２−（（２−シアノ−４−（２−（ヒドロキシメチル）ピロリジン−１−イル）フェニル）アミノ）ピリミジン−４−イル）アミノ）−５−メトキシフェニル）アクリルアミド：化合物Ｉ−１８１を、実施例１６２と類似の様式で、（Ｒ）−２−アミノ−５−（２−（ヒドロキシメチル）ピロリジン−１−イル）ベンゾニトリルを３−アミノ−４−メチルベンズアミドの代わりに用い、そしてＮ−（２−アミノ−５−メトキシフェニル）アクリルアミドをＮ−（２−アミノフェニル）アクリルアミドの代わりに用いて調製した。ＭＳ  ｍ／ｚ：５２０．２（ＥＳ＋，Ｍ＋Ｈ）；１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  １．８３−１．９８（ｍ，  ５Ｈ），  ２．９７−３．０３（ｍ，  １Ｈ），  ３．１５−３．２１（ｍ，  １Ｈ），  ３．３４−３．３８（ｍ，  １Ｈ），  ３．４１−３．４６（ｍ，  １Ｈ），  ３．６２−３．６７（ｍ，  １Ｈ），  ３．７３（ｓ，  ３Ｈ），  ４．７６（ｔ，  １Ｈ，  Ｊ＝  ６．１Ｈｚ），  ５．７６−５．７９（ｄｄ，  １Ｈ，  Ｊ＝１．９，  １０．２Ｈｚ），  ６．２６−６．３０（ｄｄ，  １Ｈ，  Ｊ＝１．９，  １７Ｈｚ），  ６．４４−６．５１（ｄｄ，  １Ｈ，  Ｊ＝１０．１，  １７Ｈｚ），  ６．７３−６．８３（ｍ，  ３Ｈ），  ７．０（ｄ，  １Ｈ，  Ｊ＝２．７Ｈｚ），  ７．１８（ｄ，  １Ｈ，  Ｊ＝８．８Ｈｚ），  ７．５２（ｄ，  １Ｈ，  Ｊ＝８．９Ｈｚ），  ７．９６（ｓ，  １Ｈ），  ８．２５（ｓ，  １Ｈ），  ８．７７（ｓ，  １Ｈ），  １０．０１（ｓ，  １Ｈ）。
実施例２０４
【化３７０】
2016509012.tif 000439
【０５５５】
Ｎ−（２−（（５−クロロ−２−（（２−メトキシ−４−（２−メトキシエトキシ）フェニル）アミノ）ピリミジン−４−イル）アミノ）フェニル）アクリルアミド：化合物Ｉ−１８２を、実施例１６２と類似の様式で、２−メトキシ−４−（２−メトキシエトキシ）アニリンを３−アミノ−４−メチルベンズアミドの代わりに用いて調製した。ＭＳ  ｍ／ｚ：４７０．２（ＥＳ＋，Ｍ＋Ｈ）。
実施例２０５
【化３７１】
2016509012.tif 000440
【０５５６】
酢酸２−（（４−（（４−（（２−アクリルアミドフェニル）アミノ）−５−クロロピリミジン−２−イル）アミノ）−３−メトキシフェニル）アミノ）−２−オキソエチル：化合物Ｉ−１８３を、実施例１６２と類似の様式で、（４−アミノ−３−メトキシフェニル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルを３−アミノ−４−メチルベンズアミドの代わりに用い、その後、ＴＦＡでのＢｏｃ脱保護およびＣｌＣＯＣＨ２ＯＡｃとの反応を行って、調製した。ＭＳ  ｍ／ｚ：５１１．１（ＥＳ＋，Ｍ＋Ｈ）。
実施例２０６
【化３７２】
2016509012.tif 000441
【０５５７】
（４−（（４−（（２−アクリルアミドフェニル）アミノ）−５−クロロピリミジン−２−イル）アミノ）−３−メトキシフェニル）カルバミン酸メチル：化合物Ｉ−１８４を、実施例１６２と類似の様式で、４−アミノ−３−メトキシフェニル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルを３−アミノ−４−メチルベンズアミドの代わりに用い、その後、ＴＦＡでのＢｏｃ脱保護およびクロロギ酸メチルとの反応を行って、調製した。ＭＳ  ｍ／ｚ：４６９．０（ＥＳ＋，Ｍ＋Ｈ）。
実施例２０７
【化３７３】
2016509012.tif 000442
【０５５８】
Ｎ−（２−（（５−クロロ−２−（（２−メトキシ−４−（メチルスルホンアミド）フェニル）アミノ）ピリミジン−４−イル）アミノ）フェニル）アクリルアミド：化合物Ｉ−１８５を、実施例１６２と類似の様式で、（４−アミノ−３−メトキシフェニル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルを３−アミノ−４−メチルベンズアミドの代わりに用い、その後、ＢｏｃでのＴＦＡ脱保護、およびＭｓＣｌとの反応を行って、調製した。ＭＳ  ｍ／ｚ：４８９．１（ＥＳ＋，Ｍ＋Ｈ）。
実施例２０８
【化３７４】
2016509012.tif 000443
【０５５９】
Ｎ−（２−（（５−クロロ−２−（（４−（２−ヒドロキシアセトアミド）−２−メトキシフェニル）アミノ）ピリミジン−４−イル）アミノ）フェニル）アクリルアミド：化合物Ｉ−１８６を、実施例１６２と類似の様式で、（４−アミノ−３−メトキシフェニル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルを３−アミノ−４−メチルベンズアミドの代わりに用い、その後、ＴＦＡでのＢｏｃ脱保護およびＣｌＣＯＣＨ２ＯＡｃとの反応および水性ＬｉＯＨでの加水分解を行って、調製した。ＭＳ  ｍ／ｚ：４６９．０（ＥＳ＋，Ｍ＋Ｈ）。
実施例２０９
【化３７５】
2016509012.tif 000444
【０５６０】
３−（（４−（（２−アクリルアミドフェニル）アミノ）−５−クロロピリミジン−２−イル）アミノ）−Ｎ，４−ジメトキシベンズアミド：化合物Ｉ−１８７を、実施例１６２と類似の様式で、３−アミノ−Ｎ，４−ジメトキシベンズアミドを３−アミノ−４−メチルベンズアミドの代わりに用いて調製した。ＭＳ  ｍ／ｚ：４６９．１（ＥＳ＋，Ｍ＋Ｈ）；１ＨＮＭＲ  （ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ３．６８  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．８１  （ｓ，  ３Ｈ），  ５．７７−５．８０  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  １．８，  １０．１  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．２７−６．３２  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  １．８，  １７  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．４４−６．５０  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  １０．１，  １６．９  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．０４  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．１１−７．１８  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．２９  （ｄ，  Ｊ  ＝  ２．２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．４０−７．４２  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ２．１，  ８．５  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．７３−７．７５  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ２．２，  ７．７  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．９６  （ｓ，  １Ｈ），  ８．１６  （ｄ，  Ｊ  ＝  １．６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．５２  （ｓ，  １Ｈ），  １０．１８  （ｓ，  １Ｈ），  １１．４７  （ｓ，  １Ｈ）。
実施例２１０
【化３７６】
2016509012.tif 000445
【０５６１】
Ｒａｃ−ｔｒａｎｓ−３−（（４−（（２−アクリルアミドシクロヘキシル）アミノ）−５−クロロピリミジン−２−イル）アミノ）−Ｎ−メトキシ−４−メチルベンズアミド。化合物Ｉ−１８８を、実施例１６２と類似の様式で、３−アミノ−Ｎ−メトキシ−４−メチルベンズアミドを３−アミノ−４−メチルベンズアミドの代わりに用い、そしてｔｒａｎｓ−Ｎ−（２−アミノシクロヘキシル）アクリルアミドをＮ−（２−アミノフェニル）アクリルアミドの代わりに用いて調製した。ＭＳ  ｍ／ｚ：４５９．２（ＥＳ＋，Ｍ＋Ｈ）；１ＨＮＭＲ  （ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  １．０４−１．２８  （ｍ，  ４Ｈ），  １．５４−１．６３  （ｍ，  ２Ｈ），  １．８１  （ｍ，  １Ｈ），  ２．０４  （ｍ，  １Ｈ），  ２．２５  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．５８−３．６８  （ｍ，  １Ｈ），  ３．６７  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．８０−３．８５  （ｍ，  １Ｈ），  ５．５１−５．５４  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ２．６，  ９．６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．０１−６．１４  （ｍ，  ２Ｈ），  ６．６４  （ｄ，  Ｊ  ＝  ６．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．２３  （ｄ，  Ｊ  ＝  ７．９  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ７．３５−７．３８  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  １．６，  ７．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．８４  （ｓ，  １Ｈ），  ７．９９  （ｄ，  Ｊ  ＝  １．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．０  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．１  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．４２  （ｓ，  １Ｈ），  １１．６０  （ｓ，  １Ｈ）。
実施例２１１
【化３７７】
2016509012.tif 000446
【０５６２】
３−（（４−（（２−（アクリルアミドメチル）フェニル）アミノ）−５−クロロピリミジン−２−イル）アミノ）−４−メチルベンズアミド：化合物Ｉ−１８９を、実施例１６２と類似の様式で、Ｎ−（２−アミノベンジル）アクリルアミドをＮ−（２−アミノフェニル）アクリルアミドの代わりに用いて調製した。ＭＳ：ｍ／ｚ：４３７．１（ＥＳ＋，Ｍ＋Ｈ）。
実施例２１２
【化３７８】
2016509012.tif 000447
【０５６３】
３−（（４−（（（１Ｒ，２Ｒ）−２−アクリルアミドシクロヘキシル）アミノ）−５−クロロピリミジン−２−イル）アミノ）−Ｎ−メトキシ−４−メチルベンズアミド：化合物Ｉ−１９０を、実施例１６２と類似の様式で、３−アミノ−Ｎ−メトキシ−４−メチルベンズアミドを３−アミノ−４−メチルベンズアミドの代わりに用い、そしてＮ−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−アミノシクロヘキシル）アクリルアミドをＮ−（２−アミノフェニル）アクリルアミドの代わりに用いて調製した。ＭＳ  ｍ／ｚ：４５９．２（ＥＳ＋，Ｍ＋Ｈ）；１ＨＮＭＲ  （ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  １．０４−１．１（ｍ，  １Ｈ），  １．２０−１．２８（ｍ，  ６Ｈ），  １．５４−１．６３（ｍ，  ２Ｈ），  １．８２（ｄ，  １Ｈ  Ｊ＝９．２Ｈｚ），  ２．２４（ｓ，  ３Ｈ），  ３．５８−３．６３（ｍ，  １Ｈ），  ３．６７（ｓ，  ３Ｈ），  ３．７７−３．８５（ｍ，  １Ｈ），  ５．５１−５．５４（ｄｄ，  １Ｈ  Ｊ＝２．６，  ９．６Ｈｚ），  ６．０−６．０５（ｄｄ，  １Ｈ  Ｊ＝２．６，  １７．１Ｈｚ），  ６．０８−６．１４（ｄｄ，  １Ｈ  Ｊ＝１０．７，  １７．１Ｈｚ），  ６．６４（ｄ，  １Ｈ  Ｊ＝７．８Ｈｚ），  ７．２３（ｄ，  １Ｈ  Ｊ＝７．９Ｈｚ），  ７．３５−７．３８（ｄｄ，  １．７，  ７．８Ｈｚ），  ７．８４（ｓ，  １Ｈ），  ７．９９（ｄ，  １Ｈ  Ｊ＝  ７．９Ｈｚ），  ８．０３（ｓ，  １Ｈ），  ８．４２（ｓ，  １Ｈ），  １１．６（ｓ，  １Ｈ）。
実施例２１３
【化３７９】
2016509012.tif 000448
【０５６４】
３−（（４−（（２−アクリルアミドフェニル）アミノ）−５−クロロピリミジン−２−イル）アミノ）−Ｎ−メトキシ−４−メチルベンズアミド：化合物Ｉ−１９１を、実施例１６２と類似の様式で、３−アミノ−Ｎ−メトキシ−４−メチルベンズアミドを３−アミノ−４−メチルベンズアミドの代わりに用いて調製した。ＭＳ  ｍ／ｚ：４５３．２（ＥＳ＋，Ｍ＋Ｈ）；１ＨＮＭＲ  （ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ２．１７  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．６９  （ｓ，  ３Ｈ），  ５．７８−５．８１  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  １．８，  １０．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．２７−６．３２  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  １．９，  １７．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．４３−６．５０  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  １０．１，  １７．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．０１−７．１０  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．２０−７．２５  （ｄｔ，  Ｊ  ＝  １．４，  ７．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．３９−７．４１  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  １．６，  ７．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．７０−７．７２  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  １．４，  ７．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．８１  （ｄ，  Ｊ  ＝１．５  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．０６  （ｓ，  １Ｈ），  ８．４３  （ｓ，  １Ｈ），  ８．６５  （ｓ，  １Ｈ），  １０．２０  （ｓ，  １Ｈ），  １１．６３  （ｓ，  １Ｈ）。
実施例２１４
【化３８０】
2016509012.tif 000449
【０５６５】
３−（（４−（（２−アクリルアミドフェニル）アミノ）−５−クロロピリミジン−２−イル）アミノ）−４−シアノベンズアミド：化合物Ｉ−１９２を、実施例１６２と類似の様式で、３−アミノ−４−シアノベンズアミドを３−アミノ−４−メチルベンズアミドの代わりに用いて調製した。ＭＳ  ｍ／ｚ：４３４．１（ＥＳ＋，Ｍ＋Ｈ）；１ＨＮＭＲ  （ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ５．７８−５．８１（ｄｄ，  １Ｈ，  Ｊ＝１．９，  １０．２Ｈｚ），  ６．２８−６．３３（ｄｄ，  １Ｈ，  Ｊ＝１．９，  １７Ｈｚ），  ６．４４−６．５１（ｄｄ，  １Ｈ，  Ｊ＝  １０．２，  １７Ｈｚ），  ７．１０−７．１３（ｍ，  ２Ｈ），  ７．２７−７．３１（ｍ，  １Ｈ），  ７．６３−７．６６（ｍ，  ２Ｈ），  ７．６９−７．０１（ｍ，  １Ｈ），  ７．７９（ｄ，  １Ｈ，  Ｊ＝８．１Ｈｚ），  ８．０（ｄ，  １Ｈ，  Ｊ＝１．４Ｈｚ），  ８．１１−８．１３（ｍ，  ２Ｈ），  ８．５７（ｓ，  １Ｈ），  １０．２（ｓ，  １Ｈ）。
実施例２１５
【化３８１】
2016509012.tif 000450
【０５６６】
３−（（４−（（２−アクリルアミドフェニル）アミノ）−５−クロロピリミジン−２−イル）アミノ）−４−エチルベンズアミド：化合物Ｉ−１９３を、実施例１６２と類似の様式で、３−アミノ−４−エチルベンズアミドを３−アミノ−４−メチルベンズアミドの代わりに用いて調製した。ＭＳ  ｍ／ｚ：４３７．１（ＥＳ＋，Ｍ＋Ｈ）。
実施例２１６
【化３８２】
2016509012.tif 000451
【０５６７】
３−（（４−（（２−アクリルアミドフェニル）アミノ）−５−クロロピリミジン−２−イル）アミノ）−Ｎ−（２−ヒドロキシエトキシ）−４−メトキシベンズアミド：化合物Ｉ−１９４を、実施例１６２と類似の様式で、３−アミノ−Ｎ−（２−ヒドロキシエトキシ）−４−メトキシベンズアミドを３−アミノ−４−メチルベンズアミドの代わりに用いて調製した。ＭＳ  ｍ／ｚ：４９９．４（ＥＳ＋，Ｍ＋Ｈ）；１ＨＮＭＲ  （ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ３．５８  （ｑ，  Ｊ  ＝  ５．３  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ３．８９  （ｔ，  Ｊ  ＝  ５．１  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ４．７６  （ｔ，  Ｊ  ＝  ５．７  Ｈｚ，  １Ｈ），  ５．７７−５．８０  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  １．８，  １０．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．２７−６．３２  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  １．８，  １６．９  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．４４−６．５０  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  １０．０，  １６．９  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．０４  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．１３−７．１７  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．２９−７．３１  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  １．９，  ６．７  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．４２−７．４５  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ２．２，  ８．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．７２−７．７５  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ２．６，  ７．７  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．９７  （ｓ，  １Ｈ），  ８．１２  （ｓ，  １Ｈ），  ８．１７  （ｄ，  Ｊ  ＝１．７  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．５３  （ｓ，  １Ｈ），  １０．１９  （ｓ，  １Ｈ），  １１．５１  （ｓ，  １Ｈ）。
実施例２１７
【化３８３】
2016509012.tif 000452
【０５６８】
３−（（４−（（２−アクリルアミドフェニル）アミノ）−５−クロロピリミジン−２−イル）アミノ）−４−シアノ−Ｎ−メトキシベンズアミド：化合物Ｉ−１９５を、実施例１６２と類似の様式で、３−アミノ−４−シアノ−Ｎ−メトキシベンズアミドを３−アミノ−４−メチルベンズアミドの代わりに用いて調製した：ＭＳ  ｍ／ｚ：４６４．１（ＥＳ＋，Ｍ＋Ｈ）；１ＨＮＭＲ  （ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ３．７０  （ｓ，  ３Ｈ），  ５．７８−５．８１  （ｄｄ，  １Ｈ，  Ｊ＝１．８，  １０Ｈｚ），  ６．２８−６．３３  （ｄｄ，  １Ｈ，  Ｊ＝１．８，  １６．９７Ｈｚ），  ６．４５−６．５１  （ｄｄ，  １Ｈ，  Ｊ＝１０，  Ｊ＝１７Ｈｚ），  ７．０８−７．１５  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．３０−７．３２  （ｄｄ，  １Ｈ，  Ｊ＝１．９，  Ｊ＝７．７Ｈｚ），  ７．５０−７．５２  （ｄｄ，  １Ｈ，  Ｊ＝１．３，  ８Ｈｚ），  ７．６７−７．６９  （ｄｄ，  １Ｈ，  Ｊ＝１．６８，  ７Ｈｚ），  ７．８０−７．８２  （ｄ，  １Ｈ，  Ｊ＝８Ｈｚ），  ７．８８  （ｓ，  １Ｈ），  ８．１４（ｓ，  １Ｈ），  ８．６０  （ｓ，  １Ｈ），  ９．４８  （ｓ，  １Ｈ），  １０．２１  （ｓ，  １Ｈ），  １１．９１  （ｓ，  １Ｈ）。
実施例２１８
【化３８４】
2016509012.tif 000453
【０５６９】
３−（（５−クロロ−４−（（２−（Ｎ−メチルアクリルアミド）フェニル）アミノ）ピリミジン−２−イル）アミノ）−４−シアノベンズアミド：化合物Ｉ−１９６を、実施例１６２と類似の様式で、Ｎ−（２−アミノフェニル）−Ｎ−メチルアクリルアミドをＮ−（２−アミノフェニル）アクリルアミドの代わりに用いて調製した。ＭＳ  ｍ／ｚ：４４８．１（ＥＳ＋，Ｍ＋Ｈ）；１ＨＮＭＲ  （ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ．３．０７  （ｓ，  ３Ｈ），  ５．３１−５．３６  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ２．４，  １０．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ５．８０−５．８７  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  １０．０，  １６．７  Ｈｚ，  １Ｈ），  ５．９８−６．０２  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ２．４，  １６．７  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．２０  （ｄ，  Ｊ  ＝  １．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．２３−７．２７  （ｍ，  １Ｈ），  ７．４１−７．１６  （ｍ，  １Ｈ），  ７．５８−７．６３  （ｍ，  ３Ｈ），  ７．７３  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．９１  （ｄ，  Ｊ  ＝  １．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．０７  （ｓ，  １Ｈ），  ８．１０  （ｓ，  １Ｈ），  ８．５１  （ｓ，  １Ｈ），  ９．３４  （ｓ，  １Ｈ）。
実施例２１９
【化３８５】
2016509012.tif 000454
【０５７０】
３−（（５−クロロ−４−（（２−（Ｎ−メチルアクリルアミド）フェニル）アミノ）ピリミジン−２−イル）アミノ）−４−シアノ−Ｎ−メトキシベンズアミド：化合物Ｉ−１９７を、実施例１６２と類似の様式で、３−アミノ−４−シアノ−Ｎ−メトキシベンズアミドを３−アミノ−４−メチルベンズアミドの代わりに用い、そしてＮ−（２−アミノフェニル）−Ｎ−メチルアクリルアミドをＮ−（２−アミノフェニル）アクリルアミドの代わりに用いて調製した。ＭＳ  ｍ／ｚ：４７９．２（ＥＳ＋，Ｍ＋Ｈ）；１ＨＮＭＲ  （ＣＤ３ＯＤ）  δ．３．２１  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．８３  （ｓ，  ３Ｈ），  ５．４２−５．４５  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  １．９，  １０．３  Ｈｚ，  １Ｈ），  ５．９７−６．０４  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  １０．２，  １６．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．１５−６．２０  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  １．８，  １６．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．２４  （ｄ，  Ｊ  ＝  ７．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．３４  （ｔ，  Ｊ  ＝  ７．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．４１−７．１６  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ６．６，  １３．４  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ７．６８−７．７１  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ２．５，  ７．８  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ８．０９  （ｓ，  １Ｈ  ），  ８．１３  （ｓ，  １Ｈ）。
実施例２２０
【化３８６】
2016509012.tif 000455
【０５７１】
３−（（４−（（２−アクリルアミドフェニル）アミノ）−５−クロロピリミジン−２−イル）アミノ）−Ｎ−（２−ヒドロキシエトキシ）−４−メチルベンズアミド：化合物Ｉ−１９８を、実施例１６２と類似の様式で、３−アミノ−Ｎ−（２−ヒドロキシエトキシ）−４−メチルベンズアミドを３−アミノ−４−メチルベンズアミドの代わりに用いて調製した。ＭＳ  ｍ／ｚ：４８３．２（ＥＳ＋，Ｍ＋Ｈ）；１ＨＮＭＲ  （ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ２．３１  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．５８  （ｔ，  Ｊ  ＝  ５．０  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ３．９０  （ｔ，  Ｊ  ＝  ５．０  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ４．８０  （ｂｒ  ｓ，  １Ｈ），  ５．７８−５．８１  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  １．８，  １０．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．２７−６．３２  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  １．８，  １６．９  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．４３−６．５０  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  １０．０，  １７．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．００−７．０９  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．２０−７．２５  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．４１−７．４３  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  １．５，  ７．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．７０−７．７２  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  １．４，  ７．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．８２  （ｄ，  Ｊ  ＝１．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．０５  （ｓ，  １Ｈ），  ８．４３  （ｓ，  １Ｈ），  ８．６６  （ｓ，  １Ｈ），  １０．２２  （ｓ，  １Ｈ）。
実施例２２１
【化３８７】
2016509012.tif 000456
【０５７２】
３−（（４−（（（１Ｓ，２Ｒ）−２−アクリルアミドシクロヘキシル）アミノ）−５−クロロピリミジン−２−イル）アミノ）−４−メチルベンズアミド：化合物Ｉ−１９９を、実施例１６２と類似の様式で、Ｎ−（（１Ｒ，２Ｓ）−２−アミノシクロヘキシル）アクリルアミドをＮ−（２−アミノフェニル）アクリルアミドの代わりに用いて調製した。ＭＳ  ｍ／ｚ：４２９．２（ＥＳ＋，Ｍ＋Ｈ）。
実施例２２２
【化３８８】
2016509012.tif 000457
【０５７３】
３−（（４−（（（１Ｒ，２Ｓ）−２−アクリルアミドシクロヘキシル）アミノ）−５−クロロピリミジン−２−イル）アミノ）−４−メチルベンズアミド：化合物Ｉ−２００を、実施例１６２と類似の様式で、Ｎ−（（１Ｓ，２Ｒ）−２−アミノシクロヘキシル）アクリルアミドをＮ−（２−アミノフェニル）アクリルアミドの代わりに用いて調製した。ＭＳ  ｍ／ｚ：４２９．２（ＥＳ＋，Ｍ＋Ｈ）。
実施例２２３
【化３８９】
2016509012.tif 000458
【０５７４】
３−（（４−（（（１Ｓ，２Ｓ）−２−アクリルアミドシクロヘキシル）アミノ）−５−クロロピリミジン−２−イル）アミノ）−４−メチルベンズアミド：化合物Ｉ−２０１を、実施例１６２と類似の様式で、Ｎ−（（１Ｓ，２Ｓ）−２−アミノシクロヘキシル）アクリルアミドをＮ−（２−アミノフェニル）アクリルアミドの代わりに用いて調製した。ＭＳ  ｍ／ｚ：４２９．２（ＥＳ＋，Ｍ＋Ｈ）。
実施例２２４
【化３９０】
2016509012.tif 000459
【０５７５】
３−（（４−（（２−アクリルアミドフェニル）アミノ）−５−クロロピリミジン−２−イル）アミノ）−４−シアノ−Ｎ−（２−ヒドロキシエトキシ）ベンズアミド：化合物Ｉ−２０２を、実施例１６２と類似の様式で、３−アミノ−４−シアノ−Ｎ−（２−ヒドロキシエトキシ）ベンズアミドを３−アミノ−４−メチルベンズアミドの代わりに用いて調製した。ＭＳ  ｍ／ｚ：４９２．１（ＥＳ＋，Ｍ＋Ｈ）；１ＨＮＭＲ  （ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ３．６  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．９１−３．９２  （ｍ，  ２Ｈ），  ４．７２  （ｂｒ  ｓ，  １Ｈ），  ５．７８−５．８１  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  １．７，  １０．２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．２８−６．３３  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  １．８，  １６．９  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．４５−６．５１  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  １０．２，  １７．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．０８−７．１５  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．３０−７．３２  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  １．９，  ７．３  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．５２−７．５４  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  １．４，  ８．１  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．６７−７．７０  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  １．８，  ７．３  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．８０  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．０Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．１４  （ｓ，  １Ｈ），  ８．５９  （ｓ，  １Ｈ），  ９．４７  （ｓ，  １Ｈ），  １０．２０  （ｓ，  １Ｈ），  １０．９４  （ｓ，  １Ｈ）。
実施例２２５
【化３９１】
2016509012.tif 000460
【０５７６】
Ｒａｃ−ｃｉｓ−３−（（４−（（２−アクリルアミドフェニル）アミノ）−５−クロロピリミジン−２−イル）アミノ）−Ｎ−メトキシ−シクロヘキサンカルボキサミド。化合物Ｉ−２０３を、実施例１２０と類似の様式で、ラセミ体のｃｉｓ−３−アミノ−Ｎ−メトキシシクロヘキサンカルボキサミドを３  ｃｉｓ−３−アミノシクロヘキサンカルボキサミドの代わりに用いて調製した。ＭＳ  ｍ／ｚ：４４５．２（ＥＳ＋，Ｍ＋Ｈ）；１ＨＮＭＲ  （ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ０．８−１．１１  （ｍ，  ２Ｈ），  １．１９−１．２７  （ｍ，  ２Ｈ），  １．２７−１．３１  （ｍ，  １Ｈ），  １．５７  （ｍ，  １Ｈ），  １．７１−１．８９  （ｍ，  ３Ｈ），  １．９５  （ｂｒ  ｓ，  １Ｈ），  ３．５２  （ｓ，  ３Ｈ），  ５．７９  （ｄ，  Ｊ  ＝  １０．６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．３０  （ｄ，  Ｊ  ＝  １６．３  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．４５−６．５１  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  １０．１，  １６．５  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．１７  （ｔ，  Ｊ  ＝  ６．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．２５  （ｔ，  Ｊ  ＝  ７．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．３６  （ｄ，  Ｊ  ＝  ７．７  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．７９  （ｂｒ  ｓ，  １Ｈ），  ７．９１  （ｓ，  １Ｈ），  ８．２５  （ｂｒ  ｓ，  １Ｈ），  １０．１６  （ｓ，  １Ｈ），  １０．９１  （ｓ，  １Ｈ）。
実施例２２６
【化３９２】
2016509012.tif 000461
【０５７７】
３−（（５−クロロ−４−（（２−（Ｎ−メチルアクリルアミド）フェニル）アミノ）ピリミジン−２−イル）アミノ）−４−シアノ−Ｎ−（２−ヒドロキシエトキシ）ベンズアミド：化合物Ｉ−２０４を、実施例１６２と類似の様式で、３−アミノ−４−シアノ−Ｎ−（２−ヒドロキシエトキシ）ベンズアミドを３−アミノ−４−メチルベンズアミドの代わりに用い、そしてＮ−（２−アミノフェニル）−Ｎ−メチルアクリルアミドをＮ−（２−アミノフェニル）アクリルアミドの代わりに用いて調製した。ＭＳ  ｍ／ｚ：５０６．２（ＥＳ＋，Ｍ＋Ｈ），  １ＨＮＭＲ  （ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ３．０３  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．５８−３．６０  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．８９−３．９１  （ｔ，  Ｊ＝４．２５Ｈｚ，  ２Ｈ），  ４．７１−４．７４  （ｔ，  Ｊ＝５．５８Ｈｚ，  １Ｈ），  ５．３２−５．３５  （ｄｄ，  Ｊ＝２．７Ｈｚ，  １０．２Ｈｚ，  １Ｈ），  ５．８１−５．８７  （ｄｄ，  Ｊ＝１０．２Ｈｚ，  １Ｈ），  ５．９８−６．０２  （ｄｄ，  Ｊ＝２．３Ｈｚ，  １０．３Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．１９−７．２３  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．３０−７．３４  （ｍ，１Ｈ），  ７．４８−７．５０  （ｍ，  １Ｈ），  ７．５９−７．６１  （ｄ，  Ｊ＝７．６Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．７３−７．７５  （ｄ，  Ｊ＝８Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．８３  （ｓ，  １Ｈ），  ８．１０  （ｓ，  １Ｈ），  ８．５７  （ｓ，  １Ｈ），  ９．３７  （ｓ，  １Ｈ），  １１．８９  （ｓ，  １Ｈ）。
実施例２２７
【化３９３】
2016509012.tif 000462
【０５７８】
Ｎ−（２−（（５−クロロ−２−（（２−メチル−５−スルファモイルフェニル）アミノ）ピリミジン−４−イル）アミノ）フェニル）アクリルアミド：化合物Ｉ−２０２を、実施例１６２と類似の様式で、３−アミノ−４−メチルベンゼンスルホンアミドを３−アミノ−４−メチルベンズアミドの代わりに用いて調製した。ＭＳ  ｍ／ｚ：４５９．１（ＥＳ＋，Ｍ＋Ｈ）；１ＨＮＭＲ  （ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ２．１８  （ｓ，  ３Ｈ），  ５．７８−７．８１  （ｄｄ，  １Ｈ，  Ｊ＝１．８，  １０Ｈｚ），  ６．２７−６．３１  （ｄｄ，  １Ｈ，  Ｊ＝１．９，  １７  Ｈｚ），  ６．４４−６．５１  （ｄｄ，  １Ｈ，  Ｊ＝１０，  １７  Ｈｚ），  ７．０９−７．１４  （ｍ，  １Ｈ），  ７．１６−７．１８  （ｍ，  １Ｈ），  ７．２０  （ｓ，  ２Ｈ），  ７．２４−３４  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．４６−７．４８  （ｄｄ，  １Ｈ，  Ｊ＝１．９．  ７．９Ｈｚ），  ７．７０  （ｄ，  １Ｈ，  Ｊ＝１．３Ｈｚ），  ７．７２  （ｄ，  １Ｈ，  Ｊ＝１．３Ｈｚ  ），  ７．７９  （ｄ，  １Ｈ，  Ｊ＝１．８Ｈｚ），  ８．０４  （ｓ，  １Ｈ），  ８．４４  （ｓ，  １Ｈ），  ８．７０  （ｓ，  １Ｈ），  １０．１８  （ｓ，  １Ｈ）。
実施例２２８
【化３９４】
2016509012.tif 000463
【０５７９】
３−（（４−（（２−アクリルアミド−４−フルオロフェニル）アミノ）−５−クロロピリミジン−２−イル）アミノ）−４−メチルベンズアミド：化合物Ｉ−２０６を、実施例１６２と類似の様式で、Ｎ−（２−アミノ−５−フルオロフェニル）アクリルアミドをＮ−（２−アミノフェニル）アクリルアミドの代わりに用いて調製した。ＭＳ  ｍ／ｚ：４４１．１（ＥＳ＋，Ｍ＋Ｈ）；１ＨＮＭＲ  （ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ２．１５  （ｓ，  ３Ｈ），  ５．７８−５．８１  （ｄｄ，  １Ｈ，  Ｊ＝１．６，  １０Ｈｚ），  ６．２６−６．３１  （ｄｄ，  １Ｈ，  Ｊ＝１．７，  １７Ｈｚ），  ６．４４−６．５０  （ｄｄ，  １Ｈ，  Ｊ＝１０，  １７  Ｈｚ），  ６．８２−６．８７  （ｍ，  １Ｈ），  ７．１４−７．１９  （ｄ，  １Ｈ，  Ｊ＝７．９Ｈｚ），  ７．２７−７．２９  （ｄ，  ２Ｈ，  Ｊ＝７．３Ｈｚ），  ７．５０−７．５２  （ｄ，  １Ｈ，  Ｊ＝７．８Ｈｚ），  ７．６２−７．６４  （ｍ，  １Ｈ），  ７．８７−７．８９  （ｄ，  ２Ｈ，  Ｊ＝７Ｈｚ），  ８．０３  （ｓ，  １Ｈ），  ８．３２  （ｓ，  １Ｈ），  ８．５８  （ｓ，  １Ｈ），  １０．０８  （ｓ，  １Ｈ）。
実施例２２９
【化３９５】
2016509012.tif 000464
【０５８０】
３−（４−（２−アクリルアミド−４−フルオロフェニルアミノ）−５−クロロピリミジン−２−イルアミノ）−４−シアノベンズアミド：化合物Ｉ−２０７を、以下に記載される工程に従って調製した。Ｎ−（２−（（２，５−ジクロロピリミジン−４−イル）アミノ）−５−フルオロフェニル）アクリルアミド（２００ｍｇ，０．６１３ｍｍｏｌ）（これを、Ｎ−（２−アミノ−５−フルオロフェニル）アクリルアミドおよび２，４，５−トリクロロピリミジンを使用して、実施例１６２の工程１と類似の方法で調製した）のｔｅｒｔ−アミルアルコール（５ｍＬ）中の撹拌溶液に、水性炭酸ナトリウム（９６ｍｇ，０．９０５ｍｍｏｌ）、３−アミノ−４−シアノベンズアミド（１００ｍｇ，０．３２４ｍｍｏｌ）およびジフェニルホスフィノ−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミン（１２５ｍｇ，０．９１９ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を２０分間脱気した。この混合物に、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（６２５ｍｇ，０．７３３ｍｍｏｌ）およびＤａｖｅｐｈｏｓ（９６ｍｇ，０．２４４ｍｍｏｌ）を添加し、そして再度１０分間脱気した。この反応混合物を９０℃で２時間加熱した。ＴＬＣは、出発物質の完了を示した。この粗製混合物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー、その後、分取ＨＰＬＣにより精製して、３０ｍｇの表題化合物を得た。ＭＳ  ｍ／ｚ：４５２．１（ＥＳ＋，Ｍ＋Ｈ）；１ＨＮＭＲ  （ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ５．７７−５．８０（ｄｄ，  １Ｈ  Ｊ＝２．０Ｈｚ  ａｎｄ  １０．２Ｈｚ），  ６．２６−６．３１（ｄｄ，  １Ｈ  Ｊ＝１．９Ｈｚ  ａｎｄ  １７Ｈｚ），  ６．４６−６．５２（ｄｄ，  １Ｈ  Ｊ＝１０．２，  １７Ｈｚ），  ６．９０−６．９５（ｄｔ，  ３．０，  ８．４Ｈｚ），  ７．３８−７．４１（ｄｄ，  １Ｈ  Ｊ＝３．０，  １０．４Ｈｚ），  ７．５６−７．６４（ｍ，  ３Ｈ），  ７．７８（ｄ，  １Ｈ  Ｊ＝８．１Ｈｚ），  ７．９６（ｄ，  １Ｈ  Ｊ＝１．２Ｈｚ），  ８．１０−８．１２（ｍ，  ２Ｈ），  ８．５（ｓ，  １Ｈ），  ９．４（ｓ，  １Ｈ），  １０．０２（ｓ，  １Ｈ）。ＭＳ  ｍ／ｚ：４５２．１（ＥＳ＋，Ｍ＋Ｈ）。
実施例２３０
【化３９６】
2016509012.tif 000465
【０５８１】
３−（（４−（（２−アクリルアミド−４−フルオロフェニル）アミノ）−５−クロロピリミジン−２−イル）アミノ）−４−メトキシベンズアミド：化合物Ｉ−２０８を、実施例１６２と類似の様式で、３−アミノ−４−メトキシベンズアミドを３−アミノ−４−メチルベンズアミドの代わりに用い、そしてＮ−（２−アミノ−５−フルオロフェニル）アクリルアミドをＮ−（２−アミノフェニル）アクリルアミドの代わりに用いて調製した。ＭＳ  ｍ／ｚ：４５７．３（ＥＳ＋，Ｍ＋Ｈ）；１ＨＮＭＲ  （ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ３．８  （ｓ，  ３Ｈ），  ５．７７−５．８０  （ｄｄ，  １Ｈ，  Ｊ＝１．９，  Ｊ＝１０Ｈｚ），  ６．２６−６．３１  （ｄｄ，  １Ｈ，  Ｊ＝２，  １８Ｈｚ），  ６．４４−６．５１  （ｄｄ，  １Ｈ，  Ｊ＝１０，  １７Ｈｚ），  ６．９３−７．０２  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．１８  （ｓ，  １Ｈ），  ７．３２−７．３６  （ｄｄ，  １Ｈ，  Ｊ＝２，  １０Ｈｚ），  ７．５３−７．５６  （ｄｄ，  １Ｈ，  Ｊ＝２．２，  １８Ｈｚ），  ７．６３−７．６７  （ｍ，  １Ｈ），  ７．８４  （ｓ，  １Ｈ），  ７．８９  （ｓ，  １Ｈ），  ８．２０  （ｄ，  １Ｈ，  Ｊ＝１．８Ｈｚ），  ８．４２  （ｓ，  １Ｈ），  １０．０７  （ｓ，  １Ｈ）。
実施例２３１
【化３９７】
2016509012.tif 000466
【０５８２】
Ｎ−（２−（（５−クロロ−２−（（４−フルオロ−２−メチルフェニル）アミノ）ピリミジン−４−イル）アミノ）フェニル）アクリルアミド：化合物Ｉ−２０９を、実施例１６２と類似の様式で、４−フルオロ−２−メチルアニリンを３−アミノ−４−メチルベンズアミドの代わりに用いて調製した。ＭＳ  ｍ／ｚ：３９８．４（ＥＳ＋，Ｍ＋Ｈ）；１ＨＮＭＲ  （ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ２．１３  （ｓ，  ３Ｈ），  ５．７７−５．８０  （ｄｄ，  １Ｈ，  Ｊ＝１．８，  １０．１Ｈｚ），  ６．２７−６．３３  （ｄｄ，  １Ｈ，  Ｊ＝１．８，  １４Ｈｚ），  ６．４４−６．５１  （ｄｄ，  １Ｈ，  Ｊ＝１０，  １６．９Ｈｚ），  ６．８６−６．９１  （ｄｔ，  １Ｈ，  Ｊ＝１０，  １６．９Ｈｚ），  ６．９６−７．００  （ｄｄ，  １Ｈ，  Ｊ＝２．９，  ９．７Ｈｚ），  ７．１２−７．１８  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．３１−７．３６  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．６７−７．６９  （ｍ，  １Ｈ），  ８．０１  （ｓ，  １Ｈ），  ８．３８  （ｓ，  １Ｈ），  ８．４５  （ｓ，  １Ｈ），  １０．１５  （ｓ，  １Ｈ）。
実施例２３２
【化３９８】
2016509012.tif 000467
【０５８３】
Ｎ−（２−（（５−クロロ−２−（（４−フルオロ−２−メトキシフェニル）アミノ）ピリミジン−４−イル）アミノ）フェニル）アクリルアミド：化合物Ｉ−２１０を、実施例１６２と類似の様式で、４−フルオロ−２−メトキシアニリンを３−アミノ−４−メチルベンズアミドの代わりに用いて調製した。ＭＳ  ｍ／ｚ：４１４．１（ＥＳ＋，Ｍ＋Ｈ）；１ＨＮＭＲ  （ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ３．７８  （ｓ，  ３Ｈ），  ５．７６−５．７９  （ｄｄ，  １Ｈ，  Ｊ＝１．９，  １０  Ｈｚ），  ６．２７−６．３１  （ｄｄ，  １Ｈ，  Ｊ＝１．８，  １７Ｈｚ），  ６．４４−６．５６  （ｍ，  ２Ｈ），  ６．８８−６．９１  （ｄｄ，  １Ｈ，  Ｊ＝２．７，  １０．８Ｈｚ），  ７．２０−７．２８  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．４０−７．４２  （ｄｄ，  １Ｈ，  Ｊ＝１．６，  ７．３Ｈｚ），  ７．６６−７．６８  （ｄｄ，  １Ｈ，  Ｊ＝１．８，  ７．６Ｈｚ），  ７．７８  （ｓ，  １Ｈ），  ８．０７  （ｓ，  １Ｈ），  ８．５２  （ｓ，  １Ｈ），  １０．１５  （ｓ，  １Ｈ）。
実施例２３３
【化３９９】
2016509012.tif 000468
【０５８４】
Ｎ−（２−（（５−クロロ−２−（（２−シアノ−４−フルオロフェニル）アミノ）ピリミジン−４−イル）アミノ）フェニル）アクリルアミド：化合物Ｉ−２１１を、実施例１６２と類似の様式で、２−アミノ−５−フルオロベンゾニトリルを３−アミノ−４−メチルベンズアミドの代わりに用いて調製した。ＭＳ  ｍ／ｚ：４０９．１（ＥＳ＋，Ｍ＋Ｈ）；１ＨＮＭＲ  （ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ５．７７−５．８０  （ｄｄ，  １Ｈ，  Ｊ＝１．８，  １０．１  Ｈｚ）），  ６．２８−６．３２  （ｄｄ，  １Ｈ，  Ｊ＝１．８，  １７Ｈｚ），  ６．４５−６．５２  （ｄｄ，  １Ｈ，  Ｊ＝１０，  １７Ｈｚ），  ７．１５−７．２３  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．３６−７．４８  （ｄｄ，  １Ｈ，  Ｊ＝１．２，  ７Ｈｚ），  ７．４２−７．４７  （ｍ，  １Ｈ），  ７．５２−７．５５  （ｍ，  １Ｈ），  ７．６５−７．７１  （ｍ，  １Ｈ），  ８．０９  （ｓ，  １Ｈ），  ８．５５  （ｓ，  １Ｈ），  ９．２４  （ｓ，  １Ｈ），  １０．１５  （ｓ，  １Ｈ）。
実施例２３４
【化４００】
2016509012.tif 000469
【０５８５】
Ｎ−（２−（（５−クロロ−２−（（４−フルオロ−２−メチルフェニル）アミノ）ピリミジン−４−イル）アミノ）−５−フルオロフェニル）アクリルアミド：化合物Ｉ−２１２を、実施例１６２と類似の様式で、３−アミノ−４−メトキシベンズアミドを３−アミノ−４−メチルベンズアミドの代わりに用い、そしてＮ−（２−アミノ−５−フルオロフェニル）アクリルアミドをＮ−（２−アミノフェニル）アクリルアミドの代わりに用いて調製した。ＭＳ  ｍ／ｚ：４１６．４（ＥＳ＋，Ｍ＋Ｈ）；１ＨＮＭＲ  （ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ２．１１  （ｓ，  ３Ｈ），  ５．７７−５．８０  （ｄｄ，  １Ｈ，  Ｊ＝１．４，  １０．２  Ｈｚ），  ６．２６−６．３０  （ｄｄ，  １Ｈ，  Ｊ＝１．８，  １７  Ｈｚ），  ６．４７−６．５３  （ｄｄ，  １Ｈ，  Ｊ＝１０，  １７  Ｈｚ），  ６．８３−６．８８  （ｍ，  １Ｈ），  ６．９４−７．０２  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．２８−７．３２  （ｍ，  １Ｈ），  ７．４３−７．４７  （ｄｄ，  １Ｈ，  Ｊ＝２．９，  １０．５Ｈｚ），  ７．５２−７．５６  （ｍ，  １Ｈ），  ８．０  （ｓ，  １Ｈ），  ８．３３  （ｓ，  １Ｈ），  ８．３９  （ｓ，  １Ｈ），  ９．９７  （ｓ，  １Ｈ）。
実施例２３５
【化４０１】
2016509012.tif 000470
【０５８６】
Ｎ−（２−（（５−クロロ−２−（（４−フルオロ−２−メトキシフェニル）アミノ）ピリミジン−４−イル）アミノ）−５−フルオロフェニル）アクリルアミド：化合物Ｉ−２１３を、実施例１６２と類似の様式で、４−フルオロ−２−メトキシアニリンを３−アミノ−４−メチルベンズアミドの代わりに用い、そしてＮ−（２−アミノ−５−フルオロフェニル）アクリルアミドをＮ−（２−アミノフェニル）アクリルアミドの代わりに用いて調製した。ＭＳ  ｍ／ｚ：４３２．４（ＥＳ＋，Ｍ＋Ｈ）；１ＨＮＭＲ  （ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ３．７８  （ｓ，  ３Ｈ），  ５．７５−５．７８  （ｄｄ，  １Ｈ，  Ｊ＝１．９，  １０．２Ｈｚ），  ６．２４−６．２９  （ｄｄ，  １Ｈ，  Ｊ＝１．９，  １７  Ｈｚ），  ６．４７−６．５４  （ｍ，  ２Ｈ），  ６．８７−６．９０  （ｄｄ，  １Ｈ，  Ｊ＝２．８，  １０．８Ｈｚ），  ７．０５−７．０９  （ｍ，  １Ｈ），  ７．５３−７．５８  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．６４−７．６９  （ｍ，  ２Ｈ），  ８．０５  （ｓ，  １Ｈ），  ８．４９  （ｓ，  １Ｈ），  ９．９６  （ｓ，  １Ｈ）。
実施例２３６
【化４０２】
2016509012.tif 000471
【０５８７】
５−（（４−（（２−アクリルアミドフェニル）アミノ）−５−クロロピリミジン−２−イル）アミノ）−２−フルオロ−４−メチルベンズアミド：化合物Ｉ−２１４を、実施例１６２と類似の様式で、５−アミノ−２−フルオロ−４−メチルベンズアミドを３−アミノ−４−メチルベンズアミドの代わりに用いて調製した。ＭＳ  ｍ／ｚ：４４１．０（ＥＳ＋，Ｍ＋Ｈ）。
実施例２３７
【化４０３】
2016509012.tif 000472
【０５８８】
３−（（４−（（（１Ｓ，２Ｓ）−２−アクリルアミドシクロペンチル）アミノ）−５−クロロピリミジン−２−イル）アミノ）−４−メチルベンズアミド：化合物Ｉ−２１５を、実施例１６２と類似の様式で、Ｎ−（（１Ｓ，２Ｓ）−２−アミノシクロペンチル）アクリルアミドをＮ−（２−アミノフェニル）アクリルアミドの代わりに用いて調製した。ＭＳ  ｍ／ｚ：４１５．１（ＥＳ＋，Ｍ＋Ｈ）。
実施例２３８
【化４０４】
2016509012.tif 000473
【０５８９】
３−（（５−クロロ−４−（（２−（３−メチルブタ−２−エノイル）フェニル）アミノ）ピリミジン−２−イル）アミノ）−４−メチルベンズアミド：化合物Ｉ−２１６を、実施例１６２と類似の様式で、１−（２−アミノフェニル）−３−メチルブタ−２−エン−１−オンをＮ−（２−アミノフェニル）アクリルアミドの代わりに用いて調製した。ＭＳ  ｍ／ｚ：４３６．１（ＥＳ＋，Ｍ＋Ｈ）。
実施例２３９
【化４０５】
2016509012.tif 000474
【０５９０】
３−（（５−クロロ−４−（（２−メタクリルアミドフェニル）アミノ）ピリミジン−２−イル）アミノ）−４−メチルベンズアミド：化合物Ｉ−２１７を、実施例１６２と類似の様式で、Ｎ−（２−アミノフェニル）メタクリルアミドをＮ−（２−アミノフェニル）アクリルアミドの代わりに用いて調製した。ＭＳ  ｍ／ｚ：４３７．１（ＥＳ＋，Ｍ＋Ｈ）。
実施例２４０
【化４０６】
2016509012.tif 000475
【０５９１】
（Ｅ）−３−（（５−クロロ−４−（（２−（４−（ジメチルアミノ）ブタ−２−エナミド）フェニル）アミノ）ピリミジン−２−イル）アミノ）−４−メチルベンズアミド：化合物Ｉ−２１８を、実施例１６２と類似の様式で、（Ｅ）−Ｎ−（２−アミノフェニル）−４−（ジメチルアミノ）ブタ−２−エンアミドをＮ−（２−アミノフェニル）アクリルアミドの代わりに用いて調製した。ＭＳ  ｍ／ｚ：４８０．２（ＥＳ＋，Ｍ＋Ｈ）。
実施例２４１
【化４０７】
2016509012.tif 000476
【０５９２】
（Ｅ）−３−（（４−（（２−（ブタ−２−エナミド）フェニル）アミノ）−５−クロロピリミジン−２−イル）アミノ）−４−メチルベンズアミド：化合物Ｉ−２１９を、実施例１６２と類似の様式で、（Ｅ）−Ｎ−（２−アミノフェニル）ブタ−２−エンアミドをＮ−（２−アミノフェニル）アクリルアミドの代わりに用いて調製した。ＭＳ  ｍ／ｚ：４３７．１（ＥＳ＋，Ｍ＋Ｈ）。
実施例２４２
【化４０８】
2016509012.tif 000477
【０５９３】
３−（（４−（（２−アクリルアミドフェニル）アミノ）−５−クロロピリミジン−２−イル）アミノ）−４−（トリフルオロメチル）ベンズアミド：化合物Ｉ−２２０を、実施例１６２と類似の様式で、３−アミノ−４−（トリフルオロメチル）ベンズアミドを３−アミノ−４−メチルベンズアミドの代わりに用いて調製した。ＭＳ  ｍ／ｚ：４７７．４（ＥＳ＋，Ｍ＋Ｈ）；１ＨＮＭＲ  （ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ５．７８−５．８１  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  １．９，  １０．１  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．２７−６．３２  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  １．９，  １７．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．４３−６．５０  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  １０．１，  １７．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．  ７９−７．０１  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  １．４，  ８．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．０４−７．０８  （ｄｔ，  Ｊ  ＝  １．４，  ７．５  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．２３−７．２５  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  １．２，  ７．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．６４  （ｔ，  Ｊ  ＝  ７．９  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ７．７１−７．７３  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．３  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．８１−７．８３  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．０８  （ｓ，  １Ｈ），  ８．１３  （ｓ，  １Ｈ），  ８．１６  （ｓ，  １Ｈ），  ８．４７  （ｓ，  １Ｈ），  ８．６７  （ｓ，  １Ｈ），  １０．１９  （ｓ，  １Ｈ）。
実施例２４３
【化４０９】
2016509012.tif 000478
【０５９４】
Ｎ−（２−（（５−クロロ−２−（（２−シアノ−４−フルオロフェニル）アミノ）ピリミジン−４−イル）アミノ）−５−フルオロフェニル）アクリルアミド：化合物Ｉ−２２１を、実施例１６２と類似の様式で、２−アミノ−５−フルオロベンゾニトリルを３−アミノ−４−メチルベンズアミドの代わりに用い、そしてＮ−（２−アミノ−５−フルオロフェニル）アクリルアミドをＮ−（２−アミノフェニル）アクリルアミドの代わりに用いて調製した。ＭＳ  ｍ／ｚ：４２７．４（ＥＳ＋，Ｍ＋Ｈ）；１ＨＮＭＲ  （ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ５．７８−５．８４（ｄｄ，  １Ｈ  Ｊ＝２．２，  ９．６Ｈｚ），  ６．３５−６．４５（ｍ，  ２Ｈ），  ６．９８−７．０３（ｄｔ，  １Ｈ  Ｊ＝３．０，  ７．９Ｈｚ），  ７．２２−７．２７（ｄｔ，  １Ｈ  Ｊ＝３．０，  ８．１Ｈｚ），  ７．３９−７．４２（ｄｄ，  １Ｈ  Ｊ＝３．０，  ８．０Ｈｚ），  ７．４６−７．５０（ｄｄ，  １Ｈ  Ｊ＝２．９，  １０．１Ｈｚ），  ７．５２−７．５６（ｄｄ，  １Ｈ  Ｊ＝  ５．９，  ９．０Ｈｚ），  ７．６６−７．７０（ｄｄ，  １Ｈ  Ｊ＝４．９，  ９．２Ｈｚ），  ８．０３（ｓ，  １Ｈ）。
実施例２４４
【化４１０】
2016509012.tif 000479
【０５９５】
１−（２−（（５−クロロ−２−（（４−フルオロ−２−メチルフェニル）アミノ）ピリミジン−４−イル）オキシ）フェニル）−３−メチルブタ−２−エン−１−オン：化合物Ｉ−２２２を、実施例１６２と類似の様式で、４−フルオロ−２−メチルアニリンを３−アミノ−４−メチルベンズアミドの代わりに用い、そして１−（２−ヒドロキシフェニル）−３−メチルブタ−２−エン−１−オンをＮ−（２−アミノフェニル）アクリルアミドの代わりに用いて調製した。ＭＳ  ｍ／ｚ：４１２．１（ＥＳ＋，Ｍ＋Ｈ）；１ＨＮＭＲ  （ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  １．８１  （ｓ，  ３Ｈ），  １．８９  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．０４  （ｓ，  ３Ｈ），  ６．３７  （ｓ，  １Ｈ），６．７７  （ｂｒ  ｔ，  １Ｈ），  ６．９２−６．９５  （ｄｄ，  １Ｈ，  Ｊ＝２．７，  ９．７Ｈｚ），  ７．０６−７．０９  （ｍ，  １Ｈ），  ７．３０−７．３２  （ｄ，  １Ｈ，  Ｊ＝８Ｈｚ），  ７．３６−７．３９  （ｍ，  １Ｈ），  ７．５７−７．５９  （ｍ，  １Ｈ），  ７．６１−７．６６  （ｍ，  １Ｈ），  ８．２９  （ｓ，  １Ｈ），  ８．８４  （ｓ，  １Ｈ）。
実施例２４５
【化４１１】
2016509012.tif 000480
【０５９６】
３−（（５−クロロ−４−（２−（３−メチルブタ−２−エノイル）フェノキシ）ピリミジン−２−イル）アミノ）−４−メチルベンズアミド：化合物Ｉ−２２３を、実施例１６２と類似の様式で、１−（２−ヒドロキシフェニル）−３−メチルブタ−２−エン−１−オンをＮ−（２−アミノフェニル）アクリルアミドの代わりに用いて調製した。ＭＳ  ｍ／ｚ：４３７．４（ＥＳ＋，Ｍ＋Ｈ）；１ＨＮＭＲ  （ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  １．８１（ｓ，  ３Ｈ），  １．９２（ｓ，  ３Ｈ），  ２．０８（ｓ，  ３Ｈ），  ６．３５（ｂｒ  ｓ，  １Ｈ），  ７．１５−７．１７（ｄ，  １Ｈ，  Ｊ＝８．０Ｈｚ），  ７．２２（ｂｒ  ｓ，  １Ｈ），  ７．３１−７．３５（ｍ，  ２Ｈ），  ７．５１−７．６０（ｍ，  ３Ｈ），  ７．６５（ｄ，  １Ｈ，  Ｊ＝１．５Ｈｚ），  ７．７６（ｂｒ  ｓ，  １Ｈ），  ８．３０（ｓ，  １Ｈ），  ８．９８（ｓ，  １Ｈ）。
実施例２４６
【化４１２】
2016509012.tif 000481
【０５９７】
３−（４−（２−アクリルアミドフェニルアミノ）−５−メチルピリミジン−２−イルアミノ）−４−メチルベンズアミド：化合物Ｉ−２２４を、実施例１６２の方法Ｅに記載された方法と類似の方法で、２，４−ジクロロ−５−メチルピリミジンを出発物質として使用して調製した。ｍ／ｚ  ４０３．５（ＥＳ＋，Ｍ＋Ｈ）；１ＨＮＭＲ  （ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  １．９７  （ｓ，  ３Ｈ，  Ｍｅ），  ２．１７（ｓ，  ３Ｈ），  ５．７８−５．８１（ｄｄ，  １Ｈ  Ｊ＝１．８，  １０．１Ｈｚ），  ６．２８−６．３２（ｄｄ，  １Ｈ  Ｊ＝  １．８，  １７Ｈｚ），  ６．４３−６．５０（ｄｄ，  １Ｈ  Ｊ＝１０．１，  １７Ｈｚ），  ７．０４−７．０８（ｍ，  ２Ｈ），  ７．１６  （ｄ，  １Ｈ，  Ｊ  ＝  ８．０  Ｈｚ），  ７．２７（ｂｒ  ｓ，  １Ｈ），  ７．２９  （ｍ，  １Ｈ），  ７．４８  （ｄｄ，  １Ｈ  Ｊ＝１．７，  ７．９Ｈｚ），  ７．８０  （ｍ，  ２Ｈ），７．８３  （ｂｒ  ｓ，  １Ｈ），  ７．９２（ｓ，  １Ｈ），  ７．９７（ｓ，  １Ｈ），  ８．６２（ｓ，  １Ｈ），  １０．１１（ｓ，  １Ｈ），  １０．９４  （ｓ，  １Ｈ）。
実施例２４７
【化４１３】
2016509012.tif 000482
【０５９８】
３−（（４−（（２−アクリルアミドフェニル）アミノ）−５−クロロピリミジン−２−イル）アミノ）−４−メチル安息香酸：化合物Ｉ−２２５を、実施例１６２と類似の様式で、３−アミノ−４−メチル安息香酸ｔｅｒｔ−ブチルを３−アミノ−４−メチルベンズアミドの代わりに用い、そして最後にＴＦＡによりｔ−ブチルエステルを切断して、調製した。ＭＳ  ｍ／ｚ：４２４．４（ＥＳ＋，Ｍ＋Ｈ）；１ＨＮＭＲ  （ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ２．２  （ｓ，  ３Ｈ），  ５．７７−５．８  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  １．９，  １０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．２７−６．３２  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  １．９，  １７  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．４４−６．５  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  １０．１，  １７  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．０１−７．１１  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．２５  （ｔ，  Ｊ  ＝  ７．６  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ７．５６−７．５８  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  １．７，  ７．９  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．６９−７．７１  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  １．２，  ８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．９３  （ｄ，  Ｊ  ＝  １．５  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．０５  （ｓ，  １Ｈ），  ８．４２  （ｓ，  １Ｈ），  ８．６４  （ｓ，  １Ｈ），  １０．２  （ｓ，  １Ｈ），  １２．８  （ｓ，  １Ｈ）。
実施例２４８
【化４１４】
2016509012.tif 000483
【０５９９】
Ｒａｃ−ｔｒａｎｓ−３−（（４−（（２−アクリルアミドシクロヘキシル）アミノ）−５−クロロピリミジン−２−イル）アミノ）−４−メチルベンズアミド。化合物Ｉ−２２６を、実施例１６２と類似の様式で、ｔｒａｎｓ−Ｎ−（２−アミノシクロヘキシル）アクリルアミドをＮ−（２−アミノフェニル）アクリルアミドの代わりに用いて調製した。ＭＳ  ｍ／ｚ：４２９．２（ＥＳ＋，Ｍ＋Ｈ）。
実施例２４９
【化４１５】
2016509012.tif 000484
【０６００】
５−（（４−（（２−アクリルアミドフェニル）アミノ）−５−クロロピリミジン−２−イル）アミノ）−４−メチル−２−（３−プロピオールアミドプロポキシ）ベンズアミド：化合物Ｉ−２２７を、実施例１６２と類似の様式で、（３−（４−アミノ−２−カルバモイル−５−メチルフェノキシ）プロピル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルを３−アミノ−４−メチルベンズアミドの代わりに用い、その後、ＴＦＡでのＢｏｃ脱保護およびＤＭＡ中でプロピオル酸、ＨＡＴＵ、ＤＩＰＥＡとのアミド形成を行って、調製した。ＭＳ  ｍ／ｚ：５４８．２（ＥＳ＋，Ｍ＋Ｈ）。
実施例２５０
【化４１６】
2016509012.tif 000485
【０６０１】
５−（（４−（（２−アクリルアミドフェニル）アミノ）−５−クロロピリミジン−２−イル）アミノ）−４−メチル−２−（プロパ−２−イン−１−イルオキシ）ベンズアミド：化合物Ｉ−２２８を、実施例１６２と類似の様式で、５−アミノ−４−メチル−２−（プロパ−２−イン−１−イルオキシ）ベンズアミドを３−アミノ−４−メチルベンズアミドの代わりに用いて調製した。ＭＳ  ｍ／ｚ：４７７．１（ＥＳ＋，Ｍ＋Ｈ）。
実施例２５１
【化４１７】
2016509012.tif 000486
【０６０２】
３−（（４−（（２−アクリルアミド−４−メチルフェニル）アミノ）−５−クロロピリミジン−２−イル）アミノ）−４−メチルベンズアミド：化合物Ｉ−２２９を、実施例１６２と類似の様式で、Ｎ−（２−アミノ−５−メチルフェニル）アクリルアミドをＮ−（２−アミノフェニル）アクリルアミドの代わりに用いて調製した。ＭＳ  ｍ／ｚ：４３７．１（ＥＳ＋，Ｍ＋Ｈ）。
実施例２５２
【化４１８】
2016509012.tif 000487
【０６０３】
Ｎ−（２−（（５−クロロ−２−（（２−クロロピリジン−４−イル）アミノ）ピリミジン−４−イル）アミノ）−５−メチルフェニル）アクリルアミド：化合物Ｉ−２３０を、実施例１６２と類似の様式で、２−クロロピリジン−４−アミンを３−アミノ−４−メチルベンズアミドの代わりに用い、そしてＮ−（２−アミノ−５−メチルフェニル）アクリルアミドをＮ−（２−アミノフェニル）アクリルアミドの代わりに用いて調製した。ＭＳ  ｍ／ｚ：４１５．１（ＥＳ＋，Ｍ＋Ｈ）。
実施例２５３
【化４１９】
2016509012.tif 000488
【０６０４】
５−（（４−（（２−アクリルアミドフェニル）アミノ）−５−クロロピリミジン−２−イル）アミノ）−２−フルオロ−Ｎ，４−ジメチルベンズアミド：化合物Ｉ−２３１を、実施例１６２と類似の様式で、５−アミノ−２−フルオロ−４−メチル安息香酸ｔｅｒｔ−ブチルを３−アミノ−４−メチルベンズアミドの代わりに用い、その後、ＴＦＡでのｔ−Ｂｕエステル脱保護、次いでＨＡＴＵおよびＤＩＰＥＡの存在下でメチルアミンとのカップリングを行って、調製した。ＭＳ  ｍ／ｚ：４５５．１（ＥＳ＋，Ｍ＋Ｈ）。
実施例２５４
【化４２０】
2016509012.tif 000489
【０６０５】
５−（（４−（（２−アクリルアミドフェニル）アミノ）−５−クロロピリミジン−２−イル）アミノ）−２−フルオロ−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−４−メチルベンズアミド：化合物Ｉ−２３２を、実施例１６２と類似の様式で、５−アミノ−２−フルオロ−４−メチル安息香酸ｔｅｒｔ−ブチルを３−アミノ−４−メチルベンズアミドの代わりに用い、その後、ＴＦＡでのｔ−Ｂｕエステル脱保護、次いでＨＡＴＵおよびＤＩＰＥＡの存在下で２−アミノエタノールとのカップリングを行って、調製した。ＭＳ  ｍ／ｚ：４８５．１（ＥＳ＋，Ｍ＋Ｈ）。
実施例２５５
【化４２１】
2016509012.tif 000490
【０６０６】
５−（（４−（（２−アクリルアミド−４−メチルフェニル）アミノ）−５−クロロピリミジン−２−イル）アミノ）−２−フルオロ−Ｎ，４−ジメチルベンズアミド：化合物Ｉ−２３３を、実施例１６２と類似の様式で、５−アミノ−２−フルオロ−４−メチル安息香酸ｔｅｒｔ−ブチルを３−アミノ−４−メチルベンズアミドの代わりに用い、そしてＮ−（２−アミノ−５−メチルフェニル）アクリルアミドをＮ−（２−アミノフェニル）アクリルアミドの代わりに用い、その後、ＴＦＡでのｔ−Ｂｕエステル脱保護、次いでＨＡＴＵおよびＤＩＰＥＡの存在下でメチルアミンとのカップリングを行って、調製した。ＭＳ  ｍ／ｚ：４６９．１（ＥＳ＋，Ｍ＋Ｈ）。
実施例２５６
【化４２２】
2016509012.tif 000491
【０６０７】
５−（（４−（（２−アクリルアミド−４−メチルフェニル）アミノ）−５−クロロピリミジン−２−イル）アミノ）−２−フルオロ−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−４−メチルベンズアミド：化合物Ｉ−２３４を、実施例１６２と類似の様式で、５−アミノ−２−フルオロ−４−メチル安息香酸ｔｅｒｔ−ブチルを３−アミノ−４−メチルベンズアミドの代わりに用い、そしてＮ−（２−アミノ−５−メチルフェニル）アクリルアミドをＮ−（２−アミノフェニル）アクリルアミドの代わりに用い、その後、ＴＦＡでのｔ−Ｂｕエステル脱保護、次いでＨＡＴＵおよびＤＩＰＥＡの存在下で２−アミノエタノールとのカップリングを行って、調製した。ＭＳ  ｍ／ｚ：４９９．１（ＥＳ＋，Ｍ＋Ｈ）。
実施例２５７
【化４２３】
2016509012.tif 000492
【０６０８】
Ｎ−（２−（（５−クロロ−２−（（２−メトキシピリジン−４−イル）アミノ）ピリミジン−４−イル）アミノ）−５−メチルフェニル）アクリルアミド：化合物Ｉ−２３５を、実施例１６２と類似の様式で、２−メトキシピリジン−４−アミンを３−アミノ−４−メチルベンズアミドの代わりに用い、そしてＮ−（２−アミノ−５−メチルフェニル）アクリルアミドをＮ−（２−アミノフェニル）アクリルアミドの代わりに用いて調製した。ＭＳ  ｍ／ｚ：４１１．０（ＥＳ＋，Ｍ＋Ｈ）。
実施例２５８
【化４２４】
2016509012.tif 000493
【０６０９】
Ｎ−（２−（（５−クロロ−２−（（３−メチルピリジン−４−イル）アミノ）ピリミジン−４−イル）アミノ）−５−メチルフェニル）アクリルアミド：化合物Ｉ−２３６を、実施例１６２と類似の様式で、３−メチルピリジン−４−アミンを３−アミノ−４−メチルベンズアミドの代わりに用い、そしてＮ−（２−アミノ−５−メチルフェニル）アクリルアミドをＮ−（２−アミノフェニル）アクリルアミドの代わりに用いて調製した。ＭＳ  ｍ／ｚ：３９５．１（ＥＳ＋，Ｍ＋Ｈ）。
実施例２５９
【化４２５】
2016509012.tif 000494
【０６１０】
３−（（４−（（２−アクリルアミド−４−メトキシフェニル）アミノ）−５−クロロピリミジン−２−イル）アミノ）−４−メチルベンズアミド：化合物Ｉ−２３７を、実施例１６２と類似の様式で、Ｎ−（２−アミノ−５−メトキシフェニル）アクリルアミドをＮ−（２−アミノフェニル）アクリルアミドの代わりに用いて調製した。ＭＳ  ｍ／ｚ：４４４．４（ＥＳ＋，Ｍ＋Ｈ）。
実施例２６０
【化４２６】
2016509012.tif 000495
【０６１１】
２−（（４−（（２−アクリルアミド−４−メチルフェニル）アミノ）−５−クロロピリミジン−２−イル）アミノ）イソニコチンアミド：化合物Ｉ−２３８を、実施例１６２と類似の様式で、２−アミノイソニコチンアミドを３−アミノ−４−メチルベンズアミドの代わりに用い、そしてＮ−（２−アミノ−５−メチルフェニル）アクリルアミドをＮ−（２−アミノフェニル）アクリルアミドの代わりに用いて調製した。ＭＳ  ｍ／ｚ：４２４．１（ＥＳ＋，Ｍ＋Ｈ）。
実施例２６１
【化４２７】
2016509012.tif 000496
【０６１２】
Ｎ−（２−（（２−（（５−アセチル−２−メチルフェニル）アミノ）−５−クロロピリミジン−４−イル）アミノ）−５−メチルフェニル）アクリルアミド：化合物Ｉ−２３９を、実施例１６２と類似の様式で、１−（３−アミノ−４−メチルフェニル）エタノンを３−アミノ−４−メチルベンズアミドの代わりに用い、そしてＮ−（２−アミノ−５−メチルフェニル）アクリルアミドをＮ−（２−アミノフェニル）アクリルアミドの代わりに用いて調製した。ＭＳ  ｍ／ｚ：４３６．２（ＥＳ＋，Ｍ＋Ｈ）；１ＨＮＭＲ  （ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ２．２２  （ｓ，  ６Ｈ），  ２．３８  （ｍ，  ３Ｈ），  ５．７６−５．７９  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  １．７，  １０．１  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．２５−６．３０  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  １．７，  １７  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．４２−６．４８  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  １０．２，  １７．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．１２  （ｔ，  Ｊ  ＝  ８．１  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ７．４５  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．４７  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．５６−７．５９  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  １．７，  ７．９  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．９２  （ｄ，  Ｊ  ＝  １．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．０４  （ｓ，  １Ｈ），  ８．３８  （ｓ，  １Ｈ），  ８．６１  （ｓ，  １Ｈ），  １０．１１  （ｓ，  １Ｈ）。
実施例２６２
【化４２８】
2016509012.tif 000497
【０６１３】
Ｎ−（２−（（５−クロロ−２−（（２−メトキシ−５−メチルピリジン−４−イル）アミノ）ピリミジン−４−イル）アミノ）フェニル）アクリルアミド：化合物Ｉ−２４０を、実施例１６２と類似の様式で、２−メトキシ−５−メチルピリジン−４−アミンを３−アミノ−４−メチルベンズアミドの代わりに用いて調製した。ＭＳ  ｍ／ｚ：４１１．０（ＥＳ＋，Ｍ＋Ｈ）。
実施例２６３
【化４２９】
2016509012.tif 000498
【０６１４】
Ｎ−（２−（（５−クロロ−２−（（２−メトキシ−５−メチルピリジン−４−イル）アミノ）ピリミジン−４−イル）アミノ）−５−メチルフェニル）アクリルアミド：化合物Ｉ−２４１を、実施例１６２と類似の様式で、２−メトキシ−５−メチルピリジン−４−アミンを３−アミノ−４−メチルベンズアミドの代わりに用い、そしてＮ−（２−アミノ−５−メチルフェニル）アクリルアミドをＮ−（２−アミノフェニル）アクリルアミドの代わりに用いて調製した。ＭＳ  ｍ／ｚ：４２５．１（ＥＳ＋，Ｍ＋Ｈ）。
実施例２６４
【化４３０】
2016509012.tif 000499
【０６１５】
Ｎ−（２−（（５−クロロ−２−（（２−メトキシ−５−メチルピリジン−４−イル）アミノ）ピリミジン−４−イル）アミノ）−５−メトキシフェニル）アクリルアミド：化合物Ｉ−２４２を、実施例１６２と類似の様式で、２−メトキシ−５−メチルピリジン−４−アミンを３−アミノ−４−メチルベンズアミドの代わりに用い、そしてＮ−（２−アミノ−５−メトキシフェニル）アクリルアミドをＮ−（２−アミノフェニル）アクリルアミドの代わりに用いて調製した。ＭＳ  ｍ／ｚ：４４１．０（ＥＳ＋，Ｍ＋Ｈ）。
実施例２６５
【化４３１】
2016509012.tif 000500
【０６１６】
Ｎ−（２−（（２−（（５−アセチル−２−メチルフェニル）アミノ）−５−クロロピリミジン−４−イル）アミノ）−５−フルオロフェニル）プロパ−１−エン−２−スルホンアミド：化合物Ｉ−２４３を、実施例１６２と類似の様式で、１−（３−アミノ−４−メチルフェニル）エタノンを３−アミノ−４−シアノベンズアミドの代わりに用い、そしてＮ−（２−アミノ−５−フルオロフェニル）プロパ−１−エン−２−スルホンアミドをＮ−（２−アミノフェニル）アクリルアミドの代わりに用いて調製した。ＭＳ  ｍ／ｚ：４９０．１（ＥＳ＋，Ｍ＋Ｈ）；１ＨＮＭＲ  （ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  １．９６  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．２０  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．３８  （ｍ，  ３Ｈ），  ５．６５  （ｓ，  １Ｈ），  ５．６８  （ｓ，  １Ｈ），  ６．８０  （ｔ，  Ｊ  ＝  ２．９  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．９４−６．９７  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ３．６，  ９．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．２９  （ｄ，  Ｊ  ＝  ７．９  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．５９−７．６１  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．８３  （ｄ，  Ｊ  ＝  １．６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．１０  （ｓ，  １Ｈ），  ８．３０  （ｓ，  １Ｈ），  ８．７１  （ｓ，  １Ｈ），  ９．６８  （ｓ，  １Ｈ）。
実施例２６６
【化４３２】
2016509012.tif 000501
【０６１７】
Ｎ−（２−（（５−クロロ−２−（（２−クロロ−６−メトキシピリジン−４−イル）アミノ）ピリミジン−４−イル）アミノ）−５−メチルフェニル）アクリルアミド：化合物Ｉ−２４４を、実施例１６２と類似の様式で、２−クロロ−６−メトキシピリジン−４−アミンを３−アミノ−４−メチルベンズアミドの代わりに用い、そしてＮ−（２−アミノ−５−メチルフェニル）アクリルアミドをＮ−（２−アミノフェニル）アクリルアミドの代わりに用いて調製した。ＭＳ  ｍ／ｚ：４４６．１（ＥＳ＋，Ｍ＋Ｈ）。
実施例２６７
【化４３３】
2016509012.tif 000502
【０６１８】
Ｎ−（２−（（５−クロロ−２−（（２−クロロ−６−メトキシピリジン−４−イル）アミノ）ピリミジン−４−イル）アミノ）−５−メトキシフェニル）アクリルアミド：化合物Ｉ−２４５を、実施例１６２と類似の様式で、２−クロロ−６−メトキシピリジン−４−アミンを３−アミノ−４−メチルベンズアミドの代わりに用い、そしてＮ−（２−アミノ−５−メトキシフェニル）アクリルアミドをＮ−（２−アミノフェニル）アクリルアミドの代わりに用いて調製した。ＭＳ  ｍ／ｚ：４６２．１（ＥＳ＋，Ｍ＋Ｈ）。
実施例２６８
【化４３４】
2016509012.tif 000503
【０６１９】
Ｎ−（２−（（５−クロロ−２−（（２−クロロ−６−メトキシピリジン−４−イル）アミノ）ピリミジン−４−イル）アミノ）フェニル）アクリルアミド：化合物Ｉ−２４６を、実施例１６２と類似の様式で、２−クロロ−６−メトキシピリジン−４−アミンを３−アミノ−４−メチルベンズアミドの代わりに用いて調製した。ＭＳ  ｍ／ｚ：４３１．０（ＥＳ＋，Ｍ＋Ｈ）。
実施例２６９
【化４３５】
2016509012.tif 000504
【０６２０】
Ｎ−（５−クロロ−２−（（５−クロロ−２−（（２−クロロ−６−メトキシピリジン−４−イル）アミノ）ピリミジン−４−イル）アミノ）フェニル）アクリルアミド：化合物Ｉ−２４７を、実施例１６２と類似の様式で、２−クロロ−６−メトキシピリジン−４−アミンを３−アミノ−４−メチルベンズアミドの代わりに用い、そしてＮ−（２−アミノ−５−クロロフェニル）アクリルアミドをＮ−（２−アミノフェニル）アクリルアミドの代わりに用いて調製した。ＭＳ  ｍ／ｚ：４６５．０（ＥＳ＋，Ｍ＋Ｈ）。
実施例２７０
【化４３６】
2016509012.tif 000505
【０６２１】
Ｎ−（５−クロロ−２−（（５−クロロ−２−（（２−メトキシ−５−メチルピリジン−４−イル）アミノ）ピリミジン−４−イル）アミノ）フェニル）アクリルアミド：化合物Ｉ−２４８を、実施例１６２と類似の様式で、２−メトキシ−５−メチルピリジン−４−アミンを３−アミノ−４−メチルベンズアミドの代わりに用い、そしてＮ−（２−アミノ−５−クロロフェニル）アクリルアミドをＮ−（２−アミノフェニル）アクリルアミドの代わりに用いて調製した。ＭＳ  ｍ／ｚ：４４５．１（ＥＳ＋，Ｍ＋Ｈ）。
実施例２７１
【化４３７】
2016509012.tif 000506
【０６２２】
Ｎ−（２−（（２−（（２−（４−アセチルピペラジン−１−イル）−６−メトキシピリジン−４−イル）アミノ）−５−クロロピリミジン−４−イル）アミノ）−５−メチルフェニル）アクリルアミド。化合物Ｉ−２９６を、実施例１６２と類似の様式で、１−（４−（４−アミノ−６−メトキシピリジン−２−イル）ピペラジン−１−イル）エタノンを３−アミノ−４−メチルベンズアミドの代わりに用い、そしてＮ−（２−アミノ−５−メチルフェニル）アクリルアミドをＮ−（２−アミノフェニル）アクリルアミドの代わりに用いて調製した。ＭＳ  ｍ／ｚ＝５３７．２（ＥＳ＋，Ｍ＋Ｈ）。
実施例２７２
【化４３８】
2016509012.tif 000507
【０６２３】
Ｎ−（２−（（２−（（２−（４−アセチルピペラジン−１−イル）−６−メトキシピリジン−４−イル）アミノ）−５−クロロピリミジン−４−イル）アミノ）−５−メトキシフェニル）アクリルアミド。化合物Ｉ−２９７を、実施例１６２と類似の様式で、１−（４−（４−アミノ−６−メトキシピリジン−２−イル）ピペラジン−１−イル）エタノンを３−アミノ−４−メチルベンズアミドの代わりに用い、そしてＮ−（２−アミノ−５−メトキシフェニル）アクリルアミドをＮ−（２−アミノフェニル）アクリルアミドの代わりに用いて調製した。ＭＳ  ｍ／ｚ＝５５３．８（ＥＳ＋，Ｍ＋Ｈ）。
実施例２７３
【化４３９】
2016509012.tif 000508
【０６２４】
Ｎ−（３−（（２−（（４−（４−アセチルピペラジン−１−イル）−２−メトキシフェニル）アミノ）−５−クロロピリミジン−４−イル）アミノ）フェニル）アクリルアミド。化合物Ｉ−２９８を、実施例１６２と類似の様式で、１−（４−（４−アミノ−３−メトキシフェニル）ピペラジン−１−イル）エタノンを３−アミノ−４−メチルベンズアミドの代わりに用い、そしてＮ−（３−アミノフェニル）アクリルアミドをＮ−（２−アミノフェニル）アクリルアミドの代わりに用いて調製した。ＭＳ  ｍ／ｚ＝５２３．２（ＥＳ＋，Ｍ＋Ｈ）。
【０６２５】
方法Ｆは、２，４−ジクロロピリミジン−５−カルボニルクロリドが種々のアミンと反応して、Ｃ５置換を構築することで開始し、次いで、方法Ｅの化学に従って、全ての最終段階を完了する。
【化４４０】
2016509012.tif 000509
実施例２７４
【化４４１】
2016509012.tif 000510
【０６２６】
４−（（２−アクリルアミドフェニル）アミノ）−２−（（２−メトキシ−４−モルホリノフェニル）アミノ）ピリミジン−５−カルボキサミド：表題化合物を、以下に記載される工程および中間体に従って調製した。
工程−１．２，４−ジクロロ−Ｎ−メチルピリミジン−５−カルボキサミド（２）の調製：
【化４４２】
2016509012.tif 000511
【０６２７】
ＴＨＦ中のメチルアミン（２Ｍ）の（２．４ｍＬ，４．７０ｍｍｏｌ）の、ＤＣＭ（５０ｍｌ）中の溶液に、ＴＥＡ（９６３ｍｇ，９．５０ｍｍｏｌ）および２，４−ジクロロピリミジン−５−カルボニルクロリド（１ｇ，４．７０ｍｍｏｌ）を、−７８℃で１時間かけてゆっくりと添加した。ＴＬＣは、出発物質の完了を示した（ＴＬＣ系：ヘキサン中１０％の酢酸エチル（Ｒｆ）：０．３）。この反応混合物をＤＣＭ（５０ｍｌ）で希釈し、水（２×３０ｍｌ）およびＮａＨＣＯ３の飽和溶液で洗浄した。その有機層を分離し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして濃縮した。粗製化合物を、ヘキサン中５％の酢酸エチルを用いるシリカゲル（１００〜２００メッシュ）を使用するカラムクロマトグラフィーで精製して、２，４−ジクロロ−Ｎ−メチルピリミジン−５−カルボキサミドを白色固体として得た。収率：（４００ｍｇ，３３％）。１ＨＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ８．９８  （ｓ，  １Ｈ），  ６．５０  （ｂｒ  ｓ，  １Ｈ），  ３．０７  （ｄ，  ３Ｈ，  Ｊ  ＝  ４．８  Ｈｚ）。
工程−２．４−（２−アクリルアミドフェニルアミノ）−２−クロロ−Ｎ−メチルピリミジン−５−カルボキサミドの調製
【化４４３】
2016509012.tif 000512
【０６２８】
２，４−ジクロロ−Ｎ−メチルピリミジン−５−カルボキサミド（４００ｍｇ，１．９５ｍｍｏｌ）のＮＭＰ（１ｍｌ）中の溶液に、Ｎ−（２−アミノフェニル）アクリルアミド（３１６ｍｇ，１．９５１ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（５０３ｍｇ，３．９０２ｍｍｏｌ）を添加し、そして１２０℃で１時間加熱した。ＴＬＣは、出発物質の完了を示した（ＴＬＣ系：ＤＣＭ中５％のメタノール（Ｒｆ）：０．３）。この反応混合物を水（３０ｍｌ）で希釈し、そして酢酸エチル（３×１５ｍｌ）で抽出した。その有機層を分離し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして濃縮した。粗製化合物を、ＤＣＭ中２％のメタノールを用いるシリカゲル（１００〜２００メッシュ）を使用するカラムクロマトグラフィーにより精製して、４−（２−アクリルアミドフェニルアミノ）−２−クロロ−Ｎ−メチルピリミジン−５−カルボキサミドをオフホワイトの固体として得た。収率：（１８０ｍｇ，２８％）。ＭＳ：ｍ／ｚ  ３３２．１（ＥＳ＋，Ｍ＋Ｈ）。
工程３．４−（２−アクリルアミドフェニルアミノ）−２−（２−メトキシ−４−モルホリノフェニルアミノ）−Ｎ−メチルピリミジン−５−カルボキサミドの調製：
【化４４４】
2016509012.tif 000513
【０６２９】
４−（２−アクリルアミドフェニルアミノ）−２−クロロ−Ｎ−メチルピリミジン−５−カルボキサミド（４０ｍｇ，０．１２ｍｍｏｌ）の、０．０８Ｍのｐ−ＴＳＡ／１，４−ジオキサン（５ｍＬ）中の溶液に、２−メトキシ−４−モルホリノアニリン（２５．１３ｍｇ，０．１２ｍｍｏｌ）を添加し、そして１００℃で１時間加熱した。ＴＬＣは、出発物質の完了を示した（ＴＬＣ系：ＤＣＭ中５％のメタノール（Ｒｆ）：０．３）。１，４ジオキサンをエバポレートし、そしてその残渣を酢酸エチル（１５ｍＬ）で希釈し、そして水（２×５ｍＬ）で洗浄した。その有機層を分離し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして濃縮した。粗製化合物を、ＤＣＭ中２％のメタノールを用いるシリカゲル（１００〜２００メッシュ）を使用するカラムクロマトグラフィーにより精製して、４−（２−アクリルアミドフェニルアミノ）−２−（２−メトキシ−４−モルホリノフェニルアミノ）−Ｎ−メチルピリミジン−５−カルボキサミドをオフホワイトの固体として得た。収率：（８ｍｇ，１３％）。ＭＳ：ｍ／ｚ  ５０４．３（ＥＳ＋，Ｍ＋Ｈ）。
実施例２７５
【化４４５】
2016509012.tif 000514
【０６３０】
４−（（２−アクリルアミドフェニル）アミノ）−２−（（２−メトキシ−４−モルホリノフェニル）アミノ）ピリミジン−５−カルボキサミド。化合物Ｉ−２４９を、実施例２７４と類似の方法で、工程−１において水酸化アンモニアをメチルアミンの代わりに用いて作製した。ＭＳ：ｍ／ｚ  ４９０．４（ＥＳ＋）。
実施例２７６
【化４４６】
2016509012.tif 000515
【０６３１】
４−（（２−アクリルアミドフェニル）アミノ）−Ｎ−エチル−２−（（２−メトキシ−４−モルホリノフェニル）アミノ）ピリミジン−５−カルボキサミド：化合物Ｉ−２５１を、実施例２７４と類似の様式で、工程−１においてエチルアミンをメチルアミンの代わりに用いて調製した：ＭＳ  ｍ／ｚ  ５１８．３（ＥＳ＋，Ｍ＋Ｈ）。
実施例２７７
【化４４７】
2016509012.tif 000516
【０６３２】
４−（（２−アクリルアミドフェニル）アミノ）−２−（（６−メトキシ−１−（２−モルホリノエチル）−２−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］アゼピン−７−イル）アミノ）ピリミジン−５−カルボキサミド：化合物Ｉ−２５２を、実施例２７４と類似の様式で、水酸化アンモニアをメチルアミンの代わりに用い、そして７−アミノ−６−メトキシ−１−（２−モルホリノエチル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］アゼピン−２（３Ｈ）−オンを２−メトキシ−４−モルホリノアニリンの代わりに用いて調製した。ＭＳ  ｍ／ｚ  ６０１．３（ＥＳ＋，Ｍ＋Ｈ）；１ＨＮＭＲ  （ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  １．４６  （ｍ，  １Ｈ），  １．６８  （ｍ，  １Ｈ），  １．８９  （ｍ，  １Ｈ），  ２．０３  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．８８−２．９０  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．３０  （ｍ，  １Ｈ），  ３．６４  （ｍ，  １Ｈ），  ３．６４−３．７６  （ｍ，  ２Ｈ），  ４．０６−４．０９  （ｍ，  ２Ｈ），  ４．４６  （ｓ，  １Ｈ），  ５．６５  （ｓ，  １Ｈ），  ５．６９  （ｓ，  １Ｈ），  ６．９４−７．１２  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．６１  （ｄ，  Ｊ  ＝  ７．１  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．９０−８．２９  （ｂｒ  ｓ，  １Ｈ），  ８．２１−８．２９  （ｍ，  ２Ｈ），  ９．６  （ｓ，  １Ｈ）。
実施例２７８
【化４４８】
2016509012.tif 000517
【０６３３】
４−（（２−アクリルアミドフェニル）アミノ）−２−（（６−メトキシ−１−（３−モルホリノプロピル）−２−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］アゼピン−７−イル）アミノ）ピリミジン−５−カルボキサミド：化合物Ｉ−２５３を、実施例２７４と類似の様式で、水酸化アンモニアをメチルアミンの代わりに用い、そして７−アミノ−６−メトキシ−１−（３−モルホリノプロピル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］アゼピン−２（３Ｈ）−オンを２−メトキシ−４−モルホリノアニリンの代わりに用いて調製した。ＭＳ  ｍ／ｚ  ６１５．４（ＥＳ＋，Ｍ＋Ｈ）；１ＨＮＭＲ  （ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  １．２２−１．２６  （ｍ，  ３Ｈ），  １．５９  （ｂｒ  ｓ，  ３Ｈ），  ２．２  （ｍ，  １０Ｈ），  ３．４９  （ｂｒ  ｓ，  ４Ｈ），  ３．６７  （ｓ，  ３Ｈ），  ５．６８−５．７１  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ２．０，  １０．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．１６−６．２１  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ２．０，  １７．１  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．３９−６．４６  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  １０．３，  １７．１  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．０３  （ｔ，  Ｊ  ＝  ６．２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．０７  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．３０  （ｄ，  Ｊ  ＝  ７．６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．４１  （ｂｒ  ｓ，  １Ｈ），  ７．６８  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．９３  （ｂｒ  ｓ，  １Ｈ），  ８．１７  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．６５  （ｄ，  Ｊ＝  ５．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．６８  （ｓ，  １Ｈ），  ９．６８  （ｓ，  １Ｈ），  １１．４４  （ｓ，  １Ｈ）。
実施例２７９
【化４４９】
2016509012.tif 000518
【０６３４】
４−（（２−アクリルアミドフェニル）アミノ）−２−（（２−メトキシ−４−（３−モルホリノプロポキシ）フェニル）アミノ）ピリミジン−５−カルボキサミド：化合物Ｉ−２５４を、実施例２７４と類似の様式で、水酸化アンモニアをメチルアミンの代わりに用い、そして２−メトキシ−４−（３−モルホリノプロポキシ）アニリンを２−メトキシ−４−モルホリノアニリンの代わりに用いて調製した。ＭＳ  ｍ／ｚ  ５４６．３（ＥＳ＋，Ｍ＋Ｈ）；１ＨＮＭＲ  （ＤＭＳＯ−ｄ６）  ）  δ  １．８８  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．３７  （ｂｒ  ｓ，  ４Ｈ），  ２．４４  （ｄ，  Ｊ  ＝  ７．２  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ３．５７  （ｔ，  Ｊ  ＝  ４．５  Ｈｚ，４Ｈ），  ３．７４  （ｓ，  ３Ｈ），  ４．０３  （ｔ，  ６．２  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ５．６８−５．７１  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  １．６，  １０．３  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．１６−６．２１  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  １．９，  １７．０  Ｈｚ，１Ｈ），  ６．３９−６．４７  （ｍ，  ２Ｈ），  ６．６２  （ｄ，  Ｊ  ＝  ２．６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．９７−７．０４  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．２５  （ｄ，  Ｊ  ＝  ７．６９  Ｈｚ，１Ｈ），  ７．４５  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．３  Ｈｚ，１Ｈ），  ７．８０  （ｂｒ  ｓ，  １Ｈ），  ８．１９  （ｂｒ  ｓ，  １Ｈ），  ８．３５  （ｓ，  １Ｈ），  ８．５９  （ｓ，  １Ｈ），  ９．６７  （ｓ，  １Ｈ），  １１．４５  （ｓ，  １Ｈ）。
実施例２８０
【化４５０】
2016509012.tif 000519
【０６３５】
Ｒａｃ−ｔｒａｎｓ−４−（（２−アクリルアミドシクロヘキシル）アミノ）−２−（（５−カルバモイル−２−メチルフェニル）アミノ）ピリミジン−５−カルボキサミド。化合物Ｉ−２５５を、実施例２７４と類似の様式で、水酸化アンモニアをメチルアミンの代わりに用い、３−アミノ−４−メチルベンズアミドを２−メトキシ−４−モルホリノアニリンの代わりに用い、そしてｔｒａｎｓ−Ｎ−（２−アミノシクロヘキシル）アクリルアミドをＮ−（２−アミノフェニル）アクリルアミドの代わりに用いて調製した。ＭＳ  ｍ／ｚ  ４３８．２（ＥＳ＋，Ｍ＋Ｈ）；１ＨＮＭＲ  （ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  １．２３  （ｍ，  ４Ｈ），  １．１６  （ｍ，  ２Ｈ），１．５８  （ｄ，  Ｊ  ＝  １０．２  Ｈｚ，  ２Ｈ），  １．８０  （ｄ，  Ｊ  ＝  １２．３  Ｈｚ，  １Ｈ），  ２．０１  （ｄ，  Ｊ  ＝  ９．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ２．２８  （ｓ，  ３Ｈ），  ５．４３−５．４６  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ３．３，  ８．９  Ｈｚ，  １Ｈ），  ５．９４  （ｍ，  ２Ｈ），  ６．９０  （ｂｒ  ｓ，  １Ｈ），  ７．２４  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．１  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．３３  （ｓ，  １Ｈ），  ７．５３−７．５６  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  １．７，  ７．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．８７  （ｔ，  Ｊ  ＝  ８．３  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ８．１８  （ｓ，  １Ｈ），  ８．４３  （ｓ，  １Ｈ），  ８．７２  （ｓ，  １Ｈ），  ９．０２  （ｄ，  Ｊ  ＝  ７．５  Ｈｚ，  １Ｈ）。
実施例２８１
【化４５１】
2016509012.tif 000520
【０６３６】
Ｒａｃ−ｔｒａｎｓ−４−（（２−アクリルアミドシクロヘキシル）アミノ）−２−（（５−（メトキシカルバモイル）−２−メチルフェニル）アミノ）ピリミジン−５−カルボキサミド。化合物Ｉ−２５６を、実施例２７４と類似の様式で、水酸化アンモニアをメチルアミンの代わりに用い、３−アミノ−Ｎ−メトキシ−４−メチルベンズアミドを２−メトキシ−４−モルホリノアニリンの代わりに用い、そしてｔｒａｎｓ−Ｎ−（２−アミノシクロヘキシル）アクリルアミドをＮ−（２−アミノフェニル）アクリルアミドの代わりに用いて調製した。ＭＳ  ｍ／ｚ  ４６８．２（ＥＳ＋，Ｍ＋Ｈ）；  １ＨＮＭＲ  （ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  １．０８−１．１４  （ｍ，  ４Ｈ），  １．２２  （ｍ，  ２Ｈ），  １．５７  （ｄ，  Ｊ  ＝  １０．０  Ｈｚ，  ２Ｈ），  １．８１  （ｄ，  Ｊ  ＝  １１．５  Ｈｚ，  １Ｈ），  ２．０４  （ｄ，  Ｊ  ＝  １０．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ２．２８  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．６４  （ｓ，  ３Ｈ），  ５．４４−５．４７  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ３．６，  ８．６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ５．９４  （ｍ，  ２Ｈ），  ６．９０  （ｂｒ  ｓ，  １Ｈ），  ７．２６  （ｄ，  Ｊ  ＝  ７．９  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．３９−７．４２  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  １．４，  ７．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．６８  （ｂｒ  ｓ，  １Ｈ），  ７．８１  （ｄ，  Ｊ  ＝  ７．７  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．０５  （ｓ，  １Ｈ），  ８．４３  （ｓ，  １Ｈ），  ８．７６  （ｓ，  １Ｈ），  ９．０２−９．０４  （ｄ，  Ｊ  ＝  ６．７  Ｈｚ，  １Ｈ），  １１．６３  （ｓ，  １Ｈ）。
実施例２８２
【化４５２】
2016509012.tif 000521
【０６３７】
Ｒａｃ−ｔｒａｎｓ−４−（（２−アクリルアミドシクロヘキシル）アミノ）−２−（（５−（（２−ヒドロキシエトキシ）カルバモイル）−２−メチルフェニル）アミノ）ピリミジン−５−カルボキサミド。化合物Ｉ−２５７を、実施例２７４と類似の様式で、水酸化アンモニアをメチルアミンの代わりに用い、３−アミノ−Ｎ−（２−ヒドロキシエトキシ）−４−メトキシベンズアミドを２−メトキシ−４−モルホリノアニリンの代わりに用い、そしてｔｒａｎｓ−Ｎ−２−（アミノシクロヘキシル）アクリルアミドをＮ−（２−アミノフェニル）アクリルアミドの代わりに用いて調製した。ＭＳ  ｍ／ｚ  ４９８．２（ＥＳ＋，Ｍ＋Ｈ）；  １ＨＮＭＲ  （ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  １．０８−１．２５  （ｍ，  ４Ｈ），  １．５７  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．８  Ｈｚ，  ２Ｈ），  １．８０  （ｂｒ  ｓ，  １Ｈ），  １．８６  （ｂｒ  ｓ，  ２Ｈ），  ２．０５  （ｄ，  Ｊ  ＝  １２．０  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ２．３１  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．５７  （ｔ，  Ｊ  ＝  ５．０  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ３．５９  （ｍ，  ３Ｈ），  ３．８８  （ｔ，  Ｊ  ＝  ５．０  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ５．４４−５．４７  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ３．５，  ８．９  Ｈｚ，  １Ｈ），  ５．９５  （ｍ，  ２Ｈ），  ６．９０  （ｂｒ  ｓ，  １Ｈ），  ７．２６  （ｄ，  Ｊ  ＝  ７．９  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．４２−７．４４  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  １．６，  ７．７  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．６８  （ｂｒ  ｓ，  １Ｈ），  ７．８２  （ｄ，  Ｊ  ＝  ７．５  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．０４  （ｓ，  １Ｈ），  ８．４３  （ｓ，  １Ｈ），  ８．７６  （ｓ，  １Ｈ），  ９．０２  （ｄ，  Ｊ  ＝  ６．９  Ｈｚ，  １Ｈ）。
【０６３８】
方法Ｇは、弾頭基で置換された芳香環とピリミジンコアとの間のエーテル結合を有する、最終目標化合物の合成を記載する。その化学の順序および条件を、以下に示す。
【化４５３】
2016509012.tif 000522
実施例２８３
【化４５４】
2016509012.tif 000523
【０６３９】
Ｎ−（２−（（２−（（４−（４−アセチルピペラジン−１−イル）−２−メトキシフェニル）アミノ）−５−クロロピリミジン−４−イル）オキシ）フェニル）アクリルアミド。表題化合物を、以下に記載される工程および中間体に従って調製した。
工程−１．２，５−ジクロロ−４−（２−ニトロフェノキシ）ピリミジンの調製：
【化４５５】
2016509012.tif 000524
【０６４０】
２，４，５−トリクロロピリミジン（１．３ｇ，７．１９ｍｍｏｌ）のＮＭＰ（３ｍＬ）中の撹拌溶液に、ＤＩＰＥＡ（１．８５ｇ，１４．３ｍｍｏｌ）および２−ニトロフェノール（１ｇ，７．１９ｍｍｏｌ）を添加し、そして１００℃で１時間加熱した。ＴＬＣは、出発物質の完了を示した（ＴＬＣ系：ヘキサン中２０％の酢酸エチル（Ｒｆ）：０．３）。この反応混合物をクラッシュアイス（５０ｍＬ）に注いだ。得られた固体を濾過し、水（５０ｍＬ）で洗浄し、そして乾燥させて、２，５−ジクロロ−４−（２−ニトロフェノキシ）ピリミジンをオフホワイトの固体として得た（収率：１．７ｇ，８５％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，  Ｄ６−ＤＭＳＯ）  δ  ８．９８  （ｓ，  １Ｈ），  ８．２５  （ｄ，  １Ｈ），  ７．９２  （ｔ，  １Ｈ），  ７．７０  （ｍ，  ２Ｈ）。
工程−２．１−（４−（４−（５−クロロ−４−（２−ニトロフェノキシ）ピリミジン−２−イルアミノ）−３−メトキシフェニル）ピペラジン−１−イル）エタノンの調製
【化４５６】
2016509012.tif 000525
【０６４１】
２，５−ジクロロ−４−（２−ニトロフェノキシ）ピリミジン（３００ｍｇ，１．０５２ｍｍｏｌ）の、０．０８Ｍのｐ−ＰＴＳＡ／１，４−ジオキサン（１０ｍＬ）中の撹拌溶液に、１−（４−（４−アミノ−３−メトキシフェニル）ピペラジン−１−イル）エタノン（２６２ｍｇ，１．０５２ｍｍｏｌ）を添加し、そしてこの混合物を１００℃で１６時間加熱した。ＴＬＣは、出発物質の完了を示した（ＴＬＣ系：クロロホルム中５％のメタノール（Ｒｆ）：０．４）。１，４−ジオキサンを減圧下でエバポレートし、そしてその残りを酢酸エチル（３５ｍＬ）で希釈し、そしてその残りを水（１０ｍＬ）で洗浄し、その後、飽和ＮａＨＣＯ３溶液（１０ｍＬ）で洗浄した。その有機層を分離し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして濃縮した。粗製化合物を、クロロホルム中３％のメタノールを用いるシリカゲル（１００〜２００メッシュ）を使用するカラムクロマトグラフィーにより精製して、１−（４−（４−（５−クロロ−４−（２−ニトロフェノキシ）ピリミジン−２−イルアミノ）−３−メトキシフェニル）ピペラジン−１−イル）エタノンを灰色固体として得た（収率：１４０ｍｇ，２６．６％）。ＭＳ：ｍ／ｚ  ３０８．４（ＥＳ＋，Ｍ＋Ｈ）。
工程−３．１−（４−（４−（４−（２−アミノフェノキシ）−５−クロロピリミジン−２−イルアミノ）−３−メトキシフェニル）ピペラジン−１−イル）エタノンの調製：
【化４５７】
2016509012.tif 000526
【０６４２】
１−（４−（４−（５−クロロ−４−（２−ニトロフェノキシ）ピリミジン−２−イルアミノ）−３−メトキシフェニル）ピペラジン−１−イル）エタノン（１４０ｍｇ，０．２８ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン：水（１０ｍＬ：４ｍＬ）中の撹拌溶液に、亜鉛粉末（８１ｍｇ，１．４ｍｍｏｌ）および塩化アンモニウム（７４ｍｇ，１．４ｍｍｏｌ）を添加し、そしてこの混合物を室温で３０分間撹拌した。ＴＬＣは、出発物質の完了を示した（ＴＬＣ系：クロロホルム中５％のメタノール（Ｒｆ）：０．３）。この反応混合物を濾過し、濃縮し、水（２０ｍＬ）で希釈し、そして酢酸エチル（３×１０ｍＬ）で抽出した。その有機層を分離し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして濃縮した。粗製化合物をｎ−ペンタンで洗浄して、１−（４−（４−（４−（２−アミノフェノキシ）−５−クロロピリミジン−２−イルアミノ）−３−メトキシフェニル）ピペラジン−１−イル）エタノンを淡黄色固体として得た（収率：９０ｍｇ，６８．７％）。１ＨＮＭＲ  （ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ８．３０  （ｓ，  １Ｈ），  ７．９０  （ｓ，  １Ｈ），  ７．３５  （ｄ，  １Ｈ），  ７．００  （ｍ，  ２Ｈ），  ６．８０  （ｄ，  １Ｈ），  ６．５８  （ｍ，  ２Ｈ），  ６．２０  （ｂｒ  ｓ，  １Ｈ），  ４．９０  （ｂｒ  ｓ，  ２Ｈ），  ３．７５  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．５５  （ｍ，  ４Ｈ），  ３．０５  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．９５  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．０２  （ｓ，  ３Ｈ）。
工程−４．Ｎ−（２−（２−（４−（４−アセチルピペラジン−１−イル）−２−メトキシフェニルアミノ）−５−クロロピリミジン−４−イルオキシ）フェニル）アクリルアミドの調製：
【化４５８】
2016509012.tif 000527
【０６４３】
１−（４−（４−（４−（２−アミノフェノキシ）−５−クロロピリミジン−２−イルアミノ）−３−メトキシフェニル）ピペラジン−１−イル）エタノン（７５ｍｇ，０．１６ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（５ｍＬ）中の撹拌溶液に、ＤＩＰＥＡ（４２ｍｇ，０．３３ｍｍｏｌ）および塩化アクリロイル（１５ｍｇ，０．１６５ｍｍｏｌ）を−７８℃で添加し、そしてこの混合物を１５分間撹拌した。ＴＬＣは、出発物質の完了を示した（ＴＬＣ系：クロロホルム中１０％のメタノール（Ｒｆ）：０．２）。この反応混合物を水（１５ｍＬ）でクエンチし、そしてＤＣＭ（２×１０ｍＬ）で抽出した。その有機層を分離し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして濃縮した。粗製化合物をｐｒｅｐ−ＨＰＬＣにより精製して、Ｎ−（２−（２−（４−（４−アセチルピペラジン−１−イル）−２−メトキシフェニルアミノ）−５−クロロピリミジン−４−イルオキシ）フェニル）アクリルアミドを黄色固体として得た（収率：２８ｍｇ，３３．７％）。ＭＳ：ｍ／ｚ  ５２３．２（ＥＳ＋，Ｍ＋Ｈ）。１ＨＮＭＲ  （ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ９．５４  （ｓ，  １Ｈ），  ８．３３  （ｓ，  １Ｈ），  ８．０１  （ｓ，  １Ｈ），  ７．９９  （ｂｒ  ｓ，  １Ｈ），  ７．２５  （ｍ，  ４Ｈ），  ６．５６  （ｓ，  １Ｈ），  ６．５０  （ｄ，  １Ｈ，  Ｊ  ＝  １０．４  Ｈｚ），  ６．２２  （ｂｒ  ｓ，  １Ｈ），  ６．１２７  （ｓ，  １Ｈ），  ５．７０  （ｄｄ，  １Ｈ，  Ｊ  ＝  ２．０，  １０．４  Ｈｚ），  ３．７３  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．５７  （ｍ，  ４Ｈ），  ３．０６  （ｂｒ  ｔ，  ２），  ３．００  （ｂｒ  ｔ，  ２Ｈ），  ２．０３  （ｓ，  ３Ｈ）。
実施例２８４
【化４５９】
2016509012.tif 000528
【０６４４】
２−（（４−（４−アセチルピペラジン−１−イル）−２−メトキシフェニル）アミノ）−４−（２−アクリルアミドフェノキシ）ピリミジン−５−カルボキサミド：化合物Ｉ−２５８を、実施例２８３と類似の様式で、２，４−ジクロロピリミジン−５−カルボキサミドをピリミジンとして使用して調製した：ＭＳ  ｍ／ｚ  ５３２．２（ＥＳ＋，Ｍ＋Ｈ）；１ＨＮＭＲ  （ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ２．０５  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．１２  （ｔ，  Ｊ  ＝  ４．９  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ３．１８  （ｔ，  Ｊ  ＝  ４．９  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ３．６０  （ｄ，  Ｊ  ＝  ４．９  Ｈｚ，  ４Ｈ），  ３．７５  （ｓ，  ３Ｈ），  ６．１４  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  １．４，  １０．２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．４１−６．４８  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  １０．２，  １７．３  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．５０−６．５８  （ｍ，  ２Ｈ），  ６．６８  （ｄ，  Ｊ  ＝  ２．２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．０１  （ｄ，  Ｊ  ＝  ５．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．１５  （ｄ，  Ｊ  ＝  ９．３  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．３８  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．９３  （ｂｒ  ｓ，  １Ｈ），  ８．５２  （ｂｒ  ｓ，  １Ｈ），  ８．６０  （ｓ，  １Ｈ），  １１．７５  （ｓ，  １Ｈ）。
実施例２８５
【化４６０】
2016509012.tif 000529
【０６４５】
Ｎ−（２−（（２−（（４−（４−アセチルピペラジン−１−イル）−２−メトキシフェニル）アミノ）−５−フルオロピリミジン−４−イル）オキシ）フェニル）アクリルアミド：化合物Ｉ−２６０を、実施例２８３と類似の様式で、２，４−ジクロロ−５−フルオロピリミジンをピリミジンとして使用して調製した：ＭＳ  ｍ／ｚ  ５０７．３（ＥＳ＋，Ｍ＋Ｈ）。
実施例２８６
【化４６１】
2016509012.tif 000530
【０６４６】
Ｎ−（２−（（２−（（４−（４−アセチルピペラジン−１−イル）−２−メトキシフェニル）アミノ）ピリミジン−４−イル）オキシ）フェニル）アクリルアミド：化合物Ｉ−２６１を、実施例２８３と類似の様式で、２，４−ジクロロピリミジンをピリミジンとして使用して調製した。ＭＳ  ｍ／ｚ  ４８９．３（ＥＳ＋，Ｍ＋Ｈ）；１ＨＮＭＲ  （ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ２．０２  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．００  （ｔ，  Ｊ  ＝  ４．８  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ３．０６  （ｔ，  Ｊ  ＝  ４．８  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ３．５５  （ｄ，  Ｊ  ＝  ４．８  Ｈｚ，  ４Ｈ），  ３．７６  （ｓ，  ３Ｈ），  ５．６５−５．６８  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  １．８，  １０．２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．１５−６．２０  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  １．９，  １７．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．２６−６．３１  （ｍ，  ２Ｈ），  ６．５０−６．５６  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  １０．１，  １７．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．５９  （ｄ，  Ｊ  ＝  ２．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．１９−７．２２  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．２５  （ｍ，  １Ｈ），  ７．４４  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．８１  （ｓ，  １Ｈ），  ８．０３  （ｄ，  Ｊ  ＝  ７．９  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．２４  （ｄ，  Ｊ  ＝  ５．５  Ｈｚ，１Ｈ），  ９．６０  （ｓ，  １Ｈ）。
実施例２８７
【化４６２】
2016509012.tif 000531
【０６４７】
（Ｒ）−４−（２−アクリルアミド−４−メトキシフェノキシ）−２−（（４−（２−カルバモイルピロリジン−１−イル）−２−メトキシフェニル）アミノ）ピリミジン−５−カルボキサミド：化合物Ｉ−２６２を、実施例２８３と類似の様式で、２，４−ジクロロピリミジン−５−カルボキサミドをピリミジンとして使用し、４−メトキシ−２−ニトロフェノールを２−ニトロフェノールの代わりに用い、そして（Ｒ）−１−（４−アミノ−３−メトキシフェニル）ピロリジン−２−カルボキサミドを１−（４−（４−アミノ−３−メトキシフェニル）ピペラジン−１−イル）エタノンの代わりに用いて調製した。ＭＳ  ｍ／ｚ  ５４８．２（ＥＳ＋，Ｍ＋Ｈ）。
実施例２８８
【化４６３】
2016509012.tif 000532
【０６４８】
（Ｒ）−４−（２−アクリルアミドフェノキシ）−２−（（４−（２−（ヒドロキシメチル）ピロリジン−１−イル）−２−メトキシフェニル）アミノ）ピリミジン−５−カルボキサミド：化合物Ｉ−２６３を、実施例２８３と類似の様式で、（Ｒ）−（１−（４−アミノ−３−メトキシフェニル）ピロリジン−２−イル）メタノールを１−（４−（４−アミノ−３−メトキシフェニル）ピペラジン−１−イル）エタノンの代わりに用いて調製した。ＭＳ  ｍ／ｚ  ５０５．２（ＥＳ＋，Ｍ＋Ｈ）。
実施例２８９
【化４６４】
2016509012.tif 000533
【０６４９】
（Ｒ）−４−（２−アクリルアミド−４−メトキシフェノキシ）−２−（（４−（２−（ヒドロキシメチル）ピロリジン−１−イル）−２−メトキシフェニル）アミノ）ピリミジン−５−カルボキサミド：化合物Ｉ−２６４を、実施例２８３と類似の様式で、２，４−ジクロロピリミジン−５−カルボキサミドをピリミジンとして使用し、４−メトキシ−２−ニトロフェノールを２−ニトロフェノールの代わりに用い、そして（Ｒ）−（１−（４−アミノ−３−メトキシフェニル）ピロリジン−２−イル）メタノールを１−（４−（４−アミノ−３−メトキシフェニル）ピペラジン−１−イル）エタノンの代わりに用いて調製した。ＭＳ  ｍ／ｚ  ５３５．２（ＥＳ＋，Ｍ＋Ｈ）；１ＨＮＭＲ  （ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  １．８５−２．０５  （ｍ，  ３Ｈ），  ３．０５  （ｑ，  Ｊ＝８．２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．１５−３．２１  （ｍ，  １Ｈ），  ３．１５−３．２１  （ｍ，  １Ｈ），  ３．３９  （ｔ，  Ｊ＝８．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．５１−３．５８  （ｍ，  １Ｈ），  ３．６５−３．６９  （ｍ，  １Ｈ），  ３．７３  （ｓ，  ３Ｈ），  ４．７５  （ｔ，  Ｊ＝５．３  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．１１−  ６．１６  （ｍ，  ２Ｈ），  ６．２４  （ｄ，  Ｊ＝２．３  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．３９−６．４６  （ｄｄ，  Ｊ＝１０．２，  １７．３  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．５２−６．５６  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．０５  （ｄ，  Ｊ＝８．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．２４  （ｄ，  Ｊ＝８．６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．３３  （ｂｒ  ｓ，  １Ｈ），  ７．８８  （ｂｒ  ｓ，  １Ｈ），  ８．０３  （ｂｒ  ｓ，  １Ｈ），  ８．３９  （ｓ，  １Ｈ），  ８．５８  （ｓ，  １Ｈ），  １１．８  （ｓ，  １Ｈ）。
実施例２９０
【化４６５】
2016509012.tif 000534
【０６５０】
（Ｓ）−４−（２−アクリルアミド−４−メトキシフェノキシ）−２−（（４−（２−カルバモイルピロリジン−１−イル）−２−メトキシフェニル）アミノ）ピリミジン−５−カルボキサミド：化合物Ｉ−２６５を、実施例２８３と類似の様式で、２，４−ジクロロピリミジン−５−カルボキサミドをピリミジンとして使用し、４−メトキシ−２−ニトロフェノールを２−ニトロフェノールの代わりに用い、そして（Ｓ）−１−（４−アミノ−３−メトキシフェニル）ピロリジン−２−カルボキサミドを１−（４−（４−アミノ−３−メトキシフェニル）ピペラジン−１−イル）エタノンの代わりに用いて調製した：ＭＳ  ｍ／ｚ  ５４８．４（ＥＳ＋，Ｍ＋Ｈ）；１ＨＮＭＲ  （ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ２．０１−２．０３  （ｍ，  １Ｈ），  ２．１８−２．２３  （ｍ，  １Ｈ），  ３．２１−３．２４  （ｍ，  １Ｈ），  ３．５０−３．５３  （ｍ，  １Ｈ），  ３．５６−３．６０  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．７２  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．８９−３．９１  （ｍ，  １Ｈ），  ６．０２−６．０５  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ２．４，  ８．６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．１１−６．１４  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  １．５，  １０．１  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．１７  （ｄ，  Ｊ  ＝  ２．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．３９−６．４６  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  １０．１，  １７．３  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．５１−６．５６  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．０３−７．０６  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．２８  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．３２  （ｂｒ  ｓ，  ２Ｈ），  ７．８８  （ｂｒ  ｓ，  １Ｈ），  ８．０６  （ｂｒ  ｓ，  １Ｈ），  ８．３９  （ｓ，  １Ｈ），  ８．５７  （ｂｒ  ｓ，  １Ｈ），  １１．７９  （ｓ，  １Ｈ）。
実施例２９１
【化４６６】
2016509012.tif 000535
【０６５１】
（Ｒ）−４−（２−アクリルアミドフェノキシ）−２−（（４−（２−カルバモイルピロリジン−１−イル）−２−メトキシフェニル）アミノ）ピリミジン−５−カルボキサミド：化合物Ｉ−２６６を、実施例２８３と類似の様式で、２，４−ジクロロピリミジン−５−カルボキサミドをピリミジンとして使用し、そして（Ｒ）−１−（４−アミノ−３−メトキシフェニル）ピロリジン−２−カルボキサミドを１−（４−（４−アミノ−３−メトキシフェニル）ピペラジン−１−イル）エタノンの代わりに用いて調製した。ＭＳ  ｍ／ｚ  ５１８．２（ＥＳ＋，Ｍ＋Ｈ）；１ＨＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３）  δ  ２．０３−２．０８  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．２７−２．３３  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．２２−３．２９  （ｍ，  １Ｈ），  ３．６３−３．６８  （ｍ，  １Ｈ），  ３．８４  （ｓ，  ３Ｈ），  ４．００  （ｍ，  １Ｈ），  ５．３９  （ｂｒ  ｓ，  １Ｈ），  ５．６０  （ｂｒ  ｓ，  ２Ｈ），  ６．０１−６．０３  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  １．０，  １０．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．１９  （ｄ，  Ｊ  ＝  ２．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．２２−６．２５  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ２．４，  ８．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．３９−６．４８  （ｍ，  ２Ｈ），  ６．６３−６．６８  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．１２  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．３８  （ｂｒ  ｓ，  １Ｈ），  ８．０５  （ｂｒ  ｓ，  ２Ｈ），  ８．０７  （ｂｒ  ｓ，  １Ｈ），  ８．３４  （ｓ，  １Ｈ），  １１．１４  （ｂｒ  ｓ，  １Ｈ）。
実施例２９２
【化４６７】
2016509012.tif 000536
【０６５２】
４−（２−アクリルアミドフェノキシ）−２−（ｔｅｒｔ−ブチルアミノ）ピリミジン−５−カルボキサミド：化合物Ｉ−２６７を、実施例２８３と類似の様式で、２，４−ジクロロピリミジン−５−カルボキサミドをピリミジンとして使用し、そしてｔ−ブチルアミンを１−（４−（４−アミノ−３−メトキシフェニル）ピペラジン−１−イル）エタノンの代わりに用いて調製した。ＭＳ  ｍ／ｚ  ３５６．２（ＥＳ＋，Ｍ＋Ｈ）；１ＨＮＭＲ  （ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  １．３８  （ｓ，  ９Ｈ），  ６．１３−６．１６  （ｄｄ，  Ｊ＝  １．１，  １０．３  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．４０−６．５８  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．０５  （ｂｒ  ｓ，  ２Ｈ），  ７．１７−７．２５  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．８１  （ｂｒ  ｓ，  １Ｈ），  ８．５６  （ｂｒ  ｓ，  １Ｈ），  １１．６８  （ｓ，  １Ｈ）。
実施例２９３
【化４６８】
2016509012.tif 000537
【０６５３】
Ｒａｃ−ｔｒａｎｓ−４−（（２−アクリルアミドシクロヘキシル）オキシ）−２−（（５−カルバモイル−２−メチルフェニル）アミノ）ピリミジン−５−カルボキサミド。化合物Ｉ−２６７を、実施例２８３と類似の様式で、２，４−ジクロロピリミジン−５−カルボキサミドをピリミジンとして使用し、ｔｒａｎｓ−２−（ヒドロキシシクロヘキシル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルを２−ニトロフェノールの代わりに用い、そして３−アミノ−４−メチルベンズアミドを１−（４−（４−アミノ−３−メトキシフェニル）ピペラジン−１−イル）エタノンの代わりに用いて調製した：ＭＳ  ｍ／ｚ  ４３９．３（ＥＳ＋，Ｍ＋Ｈ）。
実施例２９４
【化４６９】
2016509012.tif 000538
【０６５４】
Ｒａｃ−ｔｒａｎｓ−４−（（２−アクリルアミドシクロヘキシル）オキシ）−２−（（５−（メトキシカルバモイル）−２−メチルフェニル）アミノ）ピリミジン−５−カルボキサミド。化合物Ｉ−２６９を、実施例２８３と類似の様式で、２，４−ジ（クロロピリミジン−５−カルボキサミドをピリミジンとして使用し、ｔｒａｎｓ−２−ヒドロキシシクロヘキシル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルを２−ニトロフェノールの代わりに用い、そして３−アミノ−Ｎ−メトキシ−４−メチルベンズアミドを１−（４−（４−アミノ−３−メトキシフェニル）ピペラジン−１−イル）エタノンの代わりに用い、その後、ＴＦＡでのＢｏｃ脱保護および塩化アクリロイルとのアミド形成を行って、調製した。ＭＳ  ｍ／ｚ  ４６９．２（ＥＳ＋，Ｍ＋Ｈ）；１ＨＮＭＲ  （ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  １．０４−１．２８  （ｍ，  ４Ｈ），  １．６０  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．６  Ｈｚ，  ２Ｈ），  １．８１  （ｂｒ  ｓ，  １Ｈ），  １．８６  （ｂｒ  ｓ，  ２Ｈ），  ２．１０−２．２０  （ｂｒ  ｓ，  １Ｈ），  ２．２６  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．６８  （ｓ，  ３Ｈ），  ４．０１−４．０７  （ｍ，  １Ｈ），  ４．７０  （ｂｒ  ｓ，  １Ｈ），  ５．５２−５．５５  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ３．２，  ９．１  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．０１−６．１４  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．０８  （ｓ，  １Ｈ），  ７．３１  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．０  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ７．４７−７．５０  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  １．６，  ７．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．９０  （ｓ，  １Ｈ），  ８．１１  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．６３  （ｓ，  １Ｈ），  ９．３８  （ｓ，  １Ｈ），  １１．６４  （ｓ，  １Ｈ）。
実施例２９５
【化４７０】
2016509012.tif 000539
【０６５５】
Ｒａｃ−ｔｒａｎｓ−３−（（４−（（２−アクリルアミドシクロヘキシル）オキシ）−５−クロロピリミジン−２−イル）アミノ）−４−メチルベンズアミド。化合物Ｉ−２７０を、実施例２８３と類似の様式で、ｔｒａｎｓ−２−（ヒドロキシシクロヘキシル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルを２−ニトロフェノールの代わりに用い、そして３−アミノ−４−メチルベンズアミドを１−（４−（４−アミノ−３−メトキシフェニル）ピペラジン−１−イル）エタノンの代わりに用い、その後、ＴＦＡでのＢｏｃ脱保護および塩化アクリロイルとのアミド形成を行って、調製した。ＭＳ  ｍ／ｚ  ４３０．１（ＥＳ＋，Ｍ＋Ｈ）。
実施例２９６
【化４７１】
2016509012.tif 000540
【０６５６】
２−（（５−カルバモイル−２−メチルフェニル）アミノ）−４−（２−（３−メチルブタ−２−エノイル）フェノキシ）ピリミジン−５−カルボキサミド：化合物Ｉ−２７１を、実施例２８３と類似の様式で、２，４−ジクロロピリミジン−５−カルボキサミドをピリミジンとして使用し、２−ヒドロキシ−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチルベンズアミドを２−ニトロフェノールの代わりに用い、そして３−アミノ−４−メチルベンズアミドを１−（４−（４−アミノ−３−メトキシフェニル）ピペラジン−１−イル）エタノンの代わりに用い、その後、（２−メチルプロパ−１−エン−１−イル）マグネシウムクロリドと反応させて、調製した。ＭＳ  ｍ／ｚ  ４４６．２（ＥＳ＋，Ｍ＋Ｈ）；１ＨＮＭＲ  （ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  １．７８  （ｓ，  ３Ｈ），  １．８８  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．０６  （ｓ，  ３Ｈ），  ６．４  （ｂｒ  ｓ，  １Ｈ），  ７．１６  （ｄ，  Ｊ  ＝  ７．５  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．２  （ｓ，  １Ｈ），  ７．３−７．３２  （ｍ，  １Ｈ），  ７．３６  （ｄ，  Ｊ  ＝  ７．６  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ７．５３  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．５  Ｈｚ，  ３Ｈ），  ７．５９  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．６２  （ｓ，  １Ｈ），  ７．７７  （ｓ，  １Ｈ），  ８．６８  （ｓ，  １Ｈ），  ９．２８  （ｓ，  １Ｈ）。
実施例２９７
【化４７２】
2016509012.tif 000541
【０６５７】
２−（（４−フルオロ−２−メチルフェニル）アミノ）−４−（２−（３−メチルブタ−２−エノイル）フェノキシ）ピリミジン−５−カルボキサミド：化合物Ｉ−２７２を、実施例２８３と類似の様式で、２，４−ジクロロピリミジン−５−カルボキサミドをピリミジンとして使用し、２−ヒドロキシ−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチルベンズアミドを２−ニトロフェノールの代わりに用い、そして４−フルオロ−２−メチルアニリンを１−（４−（４−アミノ−３−メトキシフェニル）ピペラジン−１−イル）エタノンの代わりに用い、その後、（２−メチルプロパ−１−エン−１−イル）マグネシウムクロリドと反応させて、調製した。ＭＳ  ｍ／ｚ  ４２１．４（ＥＳ＋，Ｍ＋Ｈ）；１ＨＮＭＲ  （ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  １．７８  （ｓ，  ３Ｈ），  １．８５  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．０５  （ｓ，  ３Ｈ），  ６．４４  （ｓ，  １Ｈ），  ６．７５  （ｂｒ  ｓ，  １Ｈ），  ６．９３  （ｄ，  Ｊ＝７．６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．０５−７．０９  （ｍ，  １Ｈ），  ７．３６−７．３８  （ｍ，  ３Ｈ），  ７．５５−７．６０  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．６５−７．６７  （ｄｄ，  Ｊ＝１．５  Ｈｚ，  ７．６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．６９  （ｓ，  １Ｈ），  ９．１４  （ｓ，  １Ｈ）。
実施例２９８
【化４７３】
2016509012.tif 000542
【０６５８】
Ｎ−（２−（５−アセチル−２−（２−メトキシ−４−モルホリノフェニルアミノ）ピリミジン−４−イルアミノ）フェニル）アクリルアミド：表題化合物を、以下に記載される工程および中間体に従って調製した。
【化４７４】
2016509012.tif 000543
工程−１．２−（５−ブロモ−２−クロロピリミジン−４−イルアミノ）フェニルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルの調製：
【化４７５】
2016509012.tif 000544
【０６５９】
２−アミノフェニルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（２ｇ，９．６ｍｏｌ）のＮＭＰ（１５ｍＬ）中の溶液に、ＤＩＰＥＡ（３．１ｇ，２４ｍｍｏｌ）および５−ブロモ−２，４−ジクロロピリミジン（２．７８ｇ，１４．４ｍｍｏｌ）を添加し、そして１２０℃で１時間加熱した。ＴＬＣは、出発物質の完了を示した（ＴＬＣ系：ＤＣＭ中５％のメタノール（Ｒｆ）：０．６）。この反応混合物を水（５０ｍＬ）で希釈した。得られた固体を濾過し、水（３５ｍＬ）で洗浄し、そして乾燥させて、２−（５−ブロモ−２−クロロピリミジン−４−イルアミノ）フェニルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルを淡黄色固体として得た。収率：（２．２ｇ，６２％）。ＭＳ：ｍ／ｚ  ３９９．１（ＥＳ＋，Ｍ＋Ｈ）。
工程−２．２−（２−クロロ−５−（１−エトキシビニル）ピリミジン−４−イルアミノ）フェニルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルの調製：
【化４７６】
2016509012.tif 000545
【０６６０】
２−（５−ブロモ−２−クロロピリミジン−４−イルアミノ）フェニルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１．４ｇ，３．５ｍｍｏｌ）の乾燥ＤＭＦ（１５ｍＬ）中の溶液に、トリブチル（１−エトキシビニル）スタンナン（２．５ｇ，７ｍｍｏｌ）を添加し、そして２０分間脱気した。この反応混合物に、ＰｄＣｌ２（ＰＰｈ３）２（１２２ｍｇ，０．１ｍｍｏｌ）を添加し、そしてさらに５分間再度脱気した。その温度を１００℃まで上昇させ、そしてこの混合物を４時間撹拌した。ＴＬＣは、出発物質の完了を示した（ＴＬＣ系：ヘキサン中３０％の酢酸エチル（Ｒｆ）：０．４）。この反応混合物を水（６０ｍＬ）でクエンチし、そして酢酸エチル（３×３５ｍＬ）。その有機層を分離し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして濃縮した。粗製化合物を、ヘキサン中１０％の酢酸エチルを用いてシリカゲル（１００〜２００メッシュ）を使用するカラムクロマトグラフィーにより精製して、２−（２−クロロ−５−（１−エトキシビニル）ピリミジン−４−イルアミノ）フェニルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルを淡黄色固体として得た。収率：（５００ｍｇ，３８％）。ＭＳ：ｍ／ｚ  ３９１．１（ＥＳ＋，Ｍ＋Ｈ）。
工程−３．２−（５−アセチル−２−（２−メトキシ−４−モルホリノフェニルアミノ）ピリミジン−４−イルアミノ）フェニルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルの調製：
【化４７７】
2016509012.tif 000546
【０６６１】
２−（２−クロロ−５−（１−エトキシビニル）ピリミジン−４−イルアミノ）フェニルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（３５０ｍｇ，０．８９７ｍｍｏｌ）の１，４ジオキサン（１０ｍＬ）中の溶液に、酢酸（５４ｍｇ，０．８９７ｍｍｏｌ）およびＴＦＡ（９ｍｇ，０．０８９７ｍｍｏｌ）を添加し、そして８０℃で１時間加熱した。この反応混合物を冷却した。２−メトキシ−４−モルホリノアニリン（１８６ｍｇ，０．８９７ｍｍｏｌ）を添加し、そして１００℃で４時間撹拌した。ＴＬＣは、出発物質の完了を示した（ＴＬＣ系：ヘキサン中３０％の酢酸エチル（Ｒｆ）：０．３）。この反応混合物を減圧下でエバポレートした。粗製化合物を、ヘキサン中２０％の酢酸エチルを用いてシリカゲル（１００〜２００メッシュ）を使用するカラムクロマトグラフィーにより精製して、２−（５−アセチル−２−（２−メトキシ−４−モルホリノフェニルアミノ）ピリミジン−４−イルアミノ）フェニルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルを黄色固体として得た。収率：（２５０ｍｇ，５２％）。ＭＳ：ｍ／ｚ  ５３５．３（ＥＳ＋，Ｍ＋Ｈ）。
工程−４．１−（４−（２−アミノフェニルアミノ）−２−（２−メトキシ−４−モルホリノフェニルアミノ）ピリミジン−５−イル）エタノン（４）の調製：
【化４７８】
2016509012.tif 000547
【０６６２】
２−（５−アセチル−２−（２−メトキシ−４−モルホリノフェニルアミノ）ピリミジン−４−イルアミノ）フェニルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１００ｍｇ）のＤＣＭ（５ｍｌ）中の溶液に、ＴＦＡ（１ｍｌ）を０℃で添加し、そしてこの混合物を室温で１時間撹拌した。ＴＬＣは、出発物質の完了を示した（ＴＬＣ系：ＤＣＭ中５％のメタノール（Ｒｆ）：０．５）。減圧下でのＴＦＡの除去後、その残渣をジエチルエーテルで摩砕して、所望の化合物を黄色固体８５ｍｇとして得た（収率：９８％）。ＭＳ：ｍ／ｚ  ４３５．２（ＥＳ＋）。
工程−５．Ｎ−（２−（５−アセチル−２−（２−メトキシ−４−モルホリノフェニルアミノ）ピリミジン−４−イルアミノ）フェニル）アクリルアミドの調製：
【化４７９】
2016509012.tif 000548
【０６６３】
１−（４−（２−アミノフェニルアミノ）−２−（２−メトキシ−４−モルホリノフェニルアミノ）ピリミジン−５−イル）エタノン（１００ｍｇ，０．２３ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１０ｍｌ）中の溶液に、ＤＩＰＥＡ（５５ｍｇ，０．４６ｍｍｏｌ）および塩化アクロイル（ａｃｒｏｌｙｌ  ｃｈｌｏｒｉｄｅ）（２０．７ｍｇ，０．２３ｍｍｏｌ）を−２０℃で添加し、そしてこの混合物を３０分間撹拌した。ＴＬＣは、出発物質の完了を示した（ＴＬＣ系：ＤＣＭ中５％のメタノール。（Ｒｆ）：０．５）。この反応混合物をＤＣＭ（２０ｍＬ）で希釈し、そして水（２×１０ｍＬ）で洗浄した。その有機層を分離し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして濃縮した。粗製化合物を、ＤＣＭ中３％のメタノールを用いてシリカゲル（１００〜２００メッシュ）を使用するカラムクロマトグラフィーにより精製して、Ｎ−（２−（５−アセチル−２−（２−メトキシ−４−モルホリノフェニルアミノ）ピリミジン−４−イルアミノ）フェニル）アクリルアミドを淡黄色固体として得た。収率：（３０ｍｇ，２６％）。ＭＳ：ｍ／ｚ  ４８９．２（ＥＳ＋）；１ＨＮＭＲ  （ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  １１．２５  （ｓ，  １Ｈ），  ９．７６  （ｓ，  １Ｈ），  ８．７７  （ｓ，  １Ｈ），  ８．７３  （ｓ，  １Ｈ），  ８．１０  （ｂｒ  ｓ，  １Ｈ），  ７．３５  （ｄ，  １Ｈ，  Ｊ  ＝  ８．４  Ｈｚ），  ７．２５  （ｂｒ  ｓ，  １Ｈ），  ．０６  （ｂｒ  ｔ，  ２Ｈ），  ６．６５  （ｓ，  １Ｈ），  ６．４５  （ｍ，  ２Ｈ），  ６．２０  （ｄｄ，  １Ｈ，  Ｊ  ＝  ２．０，  １７．２  Ｈｚ），  ５．７４  （ｄｄ，  １Ｈ，  Ｊ  ＝  ８．０  Ｈｚ），  ３．７２  （ｍ，  ７Ｈ），  ３．１２  （ｍ，  ４  Ｈ，  ３．２４  （ｂｒ  ｓ，  ３Ｈ）。
実施例２９９
【化４８０】
2016509012.tif 000549
【０６６４】
（Ｅ）−Ｎ−（２−（（２−（（２−メトキシ−４−モルホリノフェニル）アミノ）−５−（１−（メトキシイミノ）エチル）ピリミジン−４−イル）アミノ）フェニル）アクリルアミド。この化合物を、以下の中間体を経て合成した：
【化４８１】
2016509012.tif 000550
【０６６５】
（Ｅ）−２−（２−（２−メトキシ−４−モルホリノフェニルアミノ）−５−（１−（メトキシイミノ）エチル）ピリミジン−４−イルアミノ）フェニルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル。２−（５−アセチル−２−（２−メトキシ−４−モルホリノフェニルアミノ）ピリミジン−４−イルアミノ）フェニルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（実施例２９８の中間体３）（１００ｍｇ，０．１８ｍｍｏｌ）のエタノール（５ｍＬ）中の溶液に、メトキシルアミン塩酸塩（５５ｍｇ，０．７９ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（４６ｍｇ，０．３６ｍｍｏｌ）およびピリジン（０．５ｍＬ）を添加し、そして１００℃で１６時間加熱した。ＴＬＣは、出発物質の完了を示した（ＴＬＣ系：ＤＣＭ中５％のメタノール（Ｒｆ）：０．３）。エタノールを減圧下でエバポレートし、そしてその残りを水（１０ｍＬ）で希釈し、濾過し、そして乾燥させて、（Ｅ）−２−（２−（２−メトキシ−４−モルホリノフェニルアミノ）−５−（１−（メトキシイミノ）エチル）ピリミジン−４−イルアミノ）フェニルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルを白色固体として得た。収率：（７０ｍｇ，６６％）。ＭＳ：ｍ／ｚ  ５６４．３（ＥＳ＋，Ｍ＋Ｈ）。
【化４８２】
2016509012.tif 000551
【０６６６】
（Ｅ）−Ｎ−（２−（２−（２−メトキシ−４−モルホリノフェニルアミノ）−５−（１−（メトキシイミノ）エチル）ピリミジン−４−イルアミノ）フェニル）アクリルアミド：表題化合物を、実施例２８３の工程４に記載される方法と同じ方法で、ＴＦＡを使用するＢｏｃ脱保護、その後、塩化アクリロイルとの反応を行って、調製した。ＭＳ：ｍ／ｚ  ５１８．４（ＥＳ＋，Ｍ＋Ｈ）。
実施例３００
【化４８３】
2016509012.tif 000552
【０６６７】
（Ｅ）−Ｎ−（２−（（５−（１−（ヒドロキシイミノ）エチル）−２−（（２−メトキシ−４−モルホリノフェニル）アミノ）ピリミジン−４−イル）アミノ）フェニル）アクリルアミド。この化合物を、以下の中間体を経て合成した：
【化４８４】
2016509012.tif 000553
【０６６８】
（Ｅ）−２−（５−（１−（ヒドロキシイミノ）エチル）−２−（２−メトキシ−４−モルホリノフェニルアミノ）ピリミジン−４−イルアミノ）フェニルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル。この中間体を、実施例２９９の実施例２９８の中間体３についてと同じ方法で、ヒドロキシルアミン塩酸塩をメトキシルアミン塩酸塩の代わりに使用して調製した。ＭＳ：ｍ／ｚ  ５５０．４（ＥＳ＋）。
【化４８５】
2016509012.tif 000554
【０６６９】
（Ｅ）−Ｎ−（２−（（５−（１−（ヒドロキシイミノ）エチル）−２−（（２−メトキシ−４−モルホリノフェニル）アミノ）ピリミジン−４−イル）アミノ）フェニル）アクリルアミド。表題化合物を、実施例２８３の工程４に記載される方法と同じ方法で、ＴＦＡを使用するＢｏｃ脱保護、その後、塩化アクリロイルとの反応を行って、調製した。ＭＳ：ｍ／ｚ  ５０４．３（ＥＳ＋，Ｍ＋Ｈ）。
実施例３０１
【化４８６】
2016509012.tif 000555
【０６７０】
（Ｓ）−３−（ジメチルアミノ）−Ｎ−（２−（（２−（（１−（２−ヒドロキシアセチル）ピペリジン−３−イル）アミノ）−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−イル）アミノ）フェニル）プロパンアミド：化合物Ｉ−２７６を、実施例１と類似の様式で、Ｎ−（２−アミノフェニル）−３−（ジメチルアミノ）プロパンアミドをＮ−（２−アミノフェニル）アクリルアミドの代わりに用いて調製した。ＭＳ：ｍ／ｚ  ５１０．２（ＥＳ＋，Ｍ＋Ｈ）；１ＨＮＭＲ  （ＣＤ３ＯＤ）  δ  １．４７  （ｂｒ  ｓ，  １Ｈ），  １．６２−２．０  （ｍ，  ４Ｈ），  ２．９６  （ｓ，  ６Ｈ），  ３．０４  （ｂｒ  ｓ，  ２Ｈ），  ３．１４  （ｂｒ  ｓ，  １Ｈ），  ３．５１  （ｔ，  Ｊ＝７．０Ｈｚ，  ４Ｈ），  ３．６５−３．８０  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．９０  （ｂｒ  ｓ，  １Ｈ），  ７．２７−７．４３  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．５０−７．６５  （ｍ，  ２Ｈ），  ８．３８  （ｓ，  １Ｈ）。
実施例３０２−共有結合プローブ
【化４８７】
2016509012.tif 000556
【０６７１】
Ｎ１−（３−（４−（（４−（（２−アクリルアミドフェニル）アミノ）−５−クロロピリミジン−２−イル）アミノ）−２−カルバモイル−５−メチルフェノキシ）プロピル）−Ｎ５−（１５−オキソ−１９−（（３ａＳ，４Ｓ，６ａＲ）−２−オキソヘキサヒドロ−１Ｈ−チエノ［３，４−ｄ］イミダゾール−４−イル）−４，７，１０−トリオキサ−１４−アザノナデシル）グルタルアミド。表題化合物を、以下に記載されるような工程および中間体に従って調製した。
【化４８８】
2016509012.tif 000557
工程−１：（３−（２−カルバモイル−５−メチル−４−ニトロフェノキシ）プロピル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル。
【化４８９】
2016509012.tif 000558
【０６７２】
水素化ナトリウム（２００ｍｇ，鉱油中６０％，５ｍｍｏｌ）の、４ｍＬの無水ＴＨＦ中の懸濁物に、１ｍＬの無水ＴＨＦ中の（３−ヒドロキシプロピル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１００ｍｇ，０．５７ｍｍｏｌ）を添加した。室温で５分間撹拌した後に、２−フルオロ−４−メチル−５−ニトロベンズアミド（１００ｍｇ，０．５０ｍｍｏｌ）を一度に添加した。得られた混合物をさらに３０分間撹拌すると、ＬＣ−ＭＳは、この反応の完了を示した。この反応を氷水でクエンチし、そして最終生成物をＥｔＯＡｃで抽出し、水性ＮＨ４Ｃｌで洗浄し、そして無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。濃縮後、１３３ｍｇの白色固体を所望の生成物として、７５％の収率で得た。１ＨＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ８．８８  （ｓ，  １Ｈ），  ６．８３  （ｓ，  １Ｈ），  ４．２５  （ｔ，  ２Ｈ，  Ｊ  ＝  ６．８  Ｈｚ），  ３．３３  （ｂｒ  ｔ，  ２Ｈ），  ２．６５  （ｓ，  ３Ｈ，  Ｍｅ），  ２．０５  （ｍ，  ２Ｈ），  １．３９  （ｓ，  ９Ｈ）。ＭＳ：ｍ／ｚ  ２５４．１（ＥＳ＋，Ｍ＋Ｈ−Ｂｏｃ）。
（３−（４−アミノ−２−カルバモイル−５−メチルフェノキシ）プロピル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル
【化４９０】
2016509012.tif 000559
【０６７３】
上記で得られたニトロ中間体をＭｅＯＨに溶解させ、そして３０ｍｇの１０％のＰｄ／Ｃと一緒に水素下室温で１時間撹拌した。濾過後、所望のアニリンを定量的収率で、赤色固体として得た。ＭＳ：ｍ／ｚ  ２２４．１（ＥＳ＋，Ｍ＋Ｈ−Ｂｏｃ）。
工程２．（３−（４−（（４−（（２−アクリルアミドフェニル）アミノ）−５−クロロピリミジン−２−イル）アミノ）−２−カルバモイル−５−メチルフェノキシ）プロピル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル
【化４９１】
2016509012.tif 000560
【０６７４】
Ｎ−（２−（（２，５−ジクロロピリミジン−４−イル）アミノ）フェニル）アクリルアミド（１５ｍｇ，４９ｕｍｏｌ）、（３−（４−アミノ−２−カルバモイル−５−メチルフェノキシ）プロピル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（２２ｍｇ，６８ｕｍｏｌ）、および炭酸ナトリウム（２５ｍｇ，２３ｕｍｏｌ）の、１ｍＬのアミルアルコール中の混合物に、Ａｒ下でＰｄ２（ｄｂａ）３（９．６ｍｇ）およびＤａｖｅＰｈｏｓ（１５ｍｇ）を添加した。得られた混合物を１００℃で２時間加熱した。濾過後、その生成物をｐｒｅｐ−ＨＰＬＣにより精製して、１８ｍｇの白色粉末（６２％）を得た。ＭＳ：ｍ／ｚ  ５９６．２（ＥＳ＋，Ｍ＋Ｈ）。
工程３．Ｎ１−（３−（４−（（４−（（２−アクリルアミドフェニル）アミノ）−５−クロロピリミジン−２−イル）アミノ）−２−カルバモイル−５−メチルフェノキシ）プロピル）−Ｎ５−（１５−オキソ−１９−（（３ａＳ，４Ｓ，６ａＲ）−２−オキソヘキサヒドロ−１Ｈ−チエノ［３，４−ｄ］イミダゾール−４−イル）−４，７，１０−トリオキサ−１４−アザノナデシル）グルタルアミド。
【化４９２】
2016509012.tif 000561
【０６７５】
１ｍＬのジクロロメタン中の、先の工程から得られたＮＢｏｃ中間体（１８ｍｇ）に、１ｍＬのトリフルオロ酢酸を添加した。１５分間撹拌した後に、その溶媒を減圧下で完全に除去して、脱Ｂｏｃ中間体を得た。ＭＳ：ｍ／ｚ  ４９６．３（Ｍ＋Ｈ）。
【０６７６】
この脱Ｂｏｃ中間体を１ｍＬのアセトニトリルおよび１ｍＬのＤＭＡに再度溶解させ、その後、１００ｕＬのＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン、３０ｍｇの２０原子ビオチン酸、および４０ｍｇのＨＡＴＵを添加した。室温で１０分間撹拌した後に、ＬＣ−ＭＳは、この反応の完了を示した。この反応混合物をｐｒｅｐ−ＨＰＬＣ精製に供して、所望のビオチン結合化合物１７．４ｍｇを白色粉末として得た。ＭＳ：ｍ／ｚ  １０３８．３（ＥＳ＋，Ｍ＋Ｈ）。
化合物Ｉ−３００
【化４９３】
2016509012.tif 000562
【０６７７】
５−（４−（（４−（（２−アクリルアミドフェニル）アミノ）−５−クロロピリミジン−２−イル）アミノ）ピペリジン−１−イル）−５−オキソ−Ｎ−（１５−オキソ−１９−（（３ａＳ，４Ｓ，６ａＲ）−２−オキソヘキサヒドロ−１Ｈ−チエノ［３，４−ｄ］イミダゾール−４−イル）−４，７，１０−トリオキサ−１４−アザノナデシル）ペンタンアミド。化合物Ｉ−３００を、化合物Ｉ−２９９と類似の方法で、Ｉ−１１６を上記出発物質の代わりに使用し、次いで酸とカップリングさせて調製して、表題化合物を得た。ＭＳ  ｍ／ｚ  ９１５．３（ＥＳ＋，Ｍ＋Ｈ）。
化合物Ｉ−３０１
【化４９４】
2016509012.tif 000563
【０６７８】
Ｎ１−（４−（（４−（（２−アクリルアミドフェニル）アミノ）−５−クロロピリミジン−２−イル）アミノ）−３−メトキシフェニル）−Ｎ５−（１５−オキソ−１９−（（３ａＲ，４Ｒ，６ａＳ）−２−オキソヘキサヒドロ−１Ｈ−チエノ［３，４−ｄ］イミダゾール−４−イル）−４，７，１０−トリオキサ−１４−アザノナデシル）グルタルアミド。化合物Ｉ−３０１を、化合物Ｉ−２９９と類似の方法で、Ｉ−１８３中間体を出発物質として使用し、その後、酸とカップリングさせて調製して、表題化合物を得た。ＭＳ  ｍ／ｚ  ９５３．３（ＥＳ＋，Ｍ＋Ｈ）。
化合物Ｉ−３０２
【化４９５】
2016509012.tif 000564
【０６７９】
Ｎ１−（３−（４−（（４−（（２−アクリルアミドフェニル）アミノ）−５−クロロピリミジン−２−イル）アミノ）−３−メトキシフェノキシ）プロピル）−Ｎ５−（１５−オキソ−１９−（（３ａＲ，４Ｒ，６ａＳ）−２−オキソヘキサヒドロ−１Ｈ−チエノ［３，４−ｄ］イミダゾール−４−イル）−４，７，１０−トリオキサ−１４−アザノナデシル）グルタルアミド。化合物Ｉ−３０２を、化合物Ｉ−２９９と類似の方法で、４−フルオロ−２−メトキシ−１−ニトロベンゼンを２−フルオロ−４−メチル−５−ニトロベンズアミドの代わりに用いて調製した。ＭＳ  ｍ／ｚ  １０１１．３（ＥＳ＋，Ｍ＋Ｈ）。
化合物Ｉ−３０３
【化４９６】
2016509012.tif 000565
【０６８０】
５−（（Ｓ）−３−（（４−（（２−アクリルアミドフェニル）アミノ）−５−クロロピリミジン−２−イル）アミノ）ピペリジン−１−イル）−５−オキソ−Ｎ−（１５−オキソ−１９−（（３ａＳ，４Ｓ，６ａＲ）−２−オキソヘキサヒドロ−１Ｈ−チエノ［３，４−ｄ］イミダゾール−４−イル）−４，７，１０−トリオキサ−１４−アザノナデシル）ペンタンアミド。化合物Ｉ−３０３を、化合物Ｉ−２９９と同様に、Ｉ−１２６と市販の２０原子ビオチン酸との間での、ＤＭＡ中のＨＡＴＵ、ＤＩＰＥＡの存在下でのアミド形成を介して調製した。ＭＳ  ｍ／ｚ  ９１５．３（ＥＳ＋，Ｍ＋Ｈ）。
化合物Ｉ−３０４
【化４９７】
2016509012.tif 000566
【０６８１】
Ｎ１−（３−（（４−（（２−アクリルアミドフェニル）アミノ）−５−クロロピリミジン−２−イル）アミノ）−５−カルバモイルフェニル）−Ｎ５−（１５−オキソ−１９−（（３ａＳ，４Ｓ，６ａＲ）−２−オキソヘキサヒドロ−１Ｈ−チエノ［３，４−ｄ］イミダゾール−４−イル）−４，７，１０−トリオキサ−１４−アザノナデシル）グルタルアミド。化合物Ｉ−３０４を、化合物Ｉ−２９９と類似の方法で、３−（（４−（（２−アクリルアミドフェニル）アミノ）−５−クロロピリミジン−２−イル）アミノ）−５−アミノベンズアミドと市販の２０原子ビオチン酸との間での、ＤＭＡ中のＨＡＴＵ、ＤＩＰＥＡの存在下でのアミド形成を介して調製した。ＭＳ  ｍ／ｚ  ９６７．１（ＥＳ＋，Ｍ＋Ｈ）。
化合物Ｉ−３０５
【化４９８】
2016509012.tif 000567
【０６８２】
５−（（４−（（２−アクリルアミドフェニル）アミノ）−５−クロロピリミジン−２−イル）アミノ）−２−（３−（ブタ−２−インアミド）プロポキシ）−４−メチルベンズアミド。化合物Ｉ−３０５を、実施例１６２と類似の様式で、（３−（４−アミノ−２−カルバモイル−５−メチルフェノキシ）プロピル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルを３−アミノ−４−メチルベンズアミドの代わりに用い、その後、ＴＦＡでのＢｏｃ脱保護ならびにＤＭＡ中でブタ−２−イン酸、ＨＡＴＵ、ＤＩＰＥＡとのアミド形成を行って、調製した。ＭＳ  ｍ／ｚ  ５６２．２（ＥＳ＋，Ｍ＋Ｈ）。
化合物Ｉ−３０６
【化４９９】
2016509012.tif 000568
【０６８３】
５−（４−（４−（（４−（（２−アクリルアミドフェニル）アミノ）−５−クロロピリミジン−２−イル）アミノ）−３−（ジフルオロメトキシ）フェニル）ピペラジン−１−イル）−５−オキソ−Ｎ−（１５−オキソ−１９−（（３ａＳ，４Ｓ，６ａＲ）−２−オキソヘキサヒドロ−１Ｈ−チエノ［３，４−ｄ］イミダゾール−４−イル）−４，７，１０−トリオキサ−１４−アザノナデシル）ペンタンアミド。化合物Ｉ−３０６を、化合物Ｉ−２９９と類似の方法で、Ｉ−１４２を上記出発物質の代わりに使用し、次いで市販の２０原子ビオチン酸と、ＤＭＡ中のＨＡＴＵ、ＤＩＰＥＡの存在下でカップリングさせて、調製した。ＭＳ  ｍ／ｚ  １１７０．３（ＥＳ＋，Ｍ＋Ｈ）。
実施例３０３
化合物Ｉ−３０７
【化５００】
2016509012.tif 000569
【０６８４】
（Ｓ）−２−（（２−（（１−（２−ヒドロキシアセチル）ピペリジン−３−イル）アミノ）−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−イル）アミノ）ベンズアミド：表題化合物を、化合物Ｉ−１５と類似の方法で、２−アミノアニリンを出発物質として使用して調製した。ＭＳ：ｍ／ｚ  ４３９．２（ＥＳ＋，Ｍ＋Ｈ）；（ＣＤ３ＯＤ）  δ  １．４２  （ｍ，  １Ｈ），  １．５０−１７０  （ｍ，  ２Ｈ），  １．８４−１．８８  （ｍ，  １Ｈ），  ２．０−２．０９  （ｍ，  １Ｈ），  ２．９８−３．１３  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．５９−３．６９  （ｍ，  １Ｈ），  ３．８８−４．０９  （ｍ，  １Ｈ），  ４．１１−４．１２  （ｍ，  １Ｈ），  ４．２７  （ｓ，  ２Ｈ），  ７．１３  （ｔ，  Ｊ  ＝７．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．５１  （ｔ，  Ｊ  ＝７．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．７３−７．７５  （ｍ，  １Ｈ），  ８．２６  （ｂｒ  ｓ，  １Ｈ），  ８．６９  （ｍ，  １Ｈ）。
化合物Ｉ−３０８
【化５０１】
2016509012.tif 000570
【０６８５】
（１Ｓ，２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ）−３−（（２−（（（Ｓ）−１−アセチルピペリジン−３−イル）アミノ）−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−イル）アミノ）ビシクロ［２．２．１］ヘプタ−５−エン−２−カルボキサミド：表題化合物を、実施例１に記載されるように、（１Ｓ，２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ）−３−アミノビシクロ［２．２．１］ヘプタ−５−エン−２−カルボキサミドをＮ−（２−アミノフェニル）アクリルアミドの代わりに用いることによって調製した。ＭＳ  ｍ／ｚ：４３９．１（ＥＳ＋，Ｍ＋Ｈ）。
化合物Ｉ−３０９
【化５０２】
2016509012.tif 000571
【０６８６】
（１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ）−３−（（２−（（（Ｓ）−１−アセチルピペリジン−３−イル）アミノ）−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−イル）アミノ）ビシクロ［２．２．１］ヘプタ−５−エン−２−カルボキサミド：表題化合物を、実施例１に記載されるように、（１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ）−３−アミノビシクロ［２．２．１］ヘプタ−５−エン−２−カルボキサミドをＮ−（２−アミノフェニル）アクリルアミドの代わりに用いることによって調製した。ＭＳ  ｍ／ｚ：４３９．１（ＥＳ＋，Ｍ＋Ｈ）。
化合物Ｉ−３１０
【化５０３】
2016509012.tif 000572
【０６８７】
（Ｓ）−２−ヒドロキシ−１−（３−（（４−（（２−（イソプロピルスルホニル）フェニル）アミノ）−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル）アミノ）ピペリジン−１−イル）エタノン：表題化合物を、実施例１に記載されるように、２−（イソプロピルスルホニル）アニリンをＮ−（２−アミノフェニル）アクリルアミドの代わりに用いることによって調製した。ＭＳ  ｍ／ｚ：５０２．１（ＥＳ＋，Ｍ＋Ｈ）。
化合物Ｉ−３１１
【化５０４】
2016509012.tif 000573
【０６８８】
（Ｓ）−Ｎ−（２−（（５−クロロ−２−（（１−（２−ヒドロキシアセチル）ピペリジン−３−イル）アミノ）ピリミジン−４−イル）アミノ）フェニル）プロピオンアミド。表題化合物を、パラジウムにより媒介される、Ｉ−１２３に対する水素化により作製した。ＭＳ  ｍ／ｚ：４３３．２（ＥＳ＋，Ｍ＋Ｈ）；１ＨＮＭＲ  （ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ２．１６  （ｓ，  ３Ｈ），  ５．７７−５．８０  （ｄｄ，  １Ｈ，  Ｊ＝１．９Ｈｚ  ａｎｄ  Ｊ＝１０Ｈｚ），  ６．２６−６．３１  （ｄｄ，  １Ｈ，  Ｊ＝１．９，  １７Ｈｚ），  ６．４０−６．４７  （ｄｄ，  １Ｈ，  Ｊ＝１０，  １７Ｈｚ），  ７．０８  （ｂｒ  ｓ，  １Ｈ），  ７．１０−７．１６１５  （ｔ，  １Ｈ，  Ｊ＝７，  １６  Ｈｚ），  ７．２４−７．２６  （ｄ，  １Ｈ，  Ｊ＝７．９Ｈｚ），  ７．６０−７．６２  （ｄｄ，  ２Ｈ，  Ｊ＝１．５，  ７．８Ｈｚ），  ７．８６  （ｓ，  １Ｈ），  ８．２１  （ｓ，  １Ｈ），  ８．２８  （ｓ，  １Ｈ），  ９．１３（ｓ，  １Ｈ），  １０．２８  （ｓ，  １Ｈ），  １２．８１  （ｓ，  １Ｈ）。
化合物Ｉ−３１２
【化５０５】
2016509012.tif 000574
【０６８９】
Ｎ４−（２−アミノフェニル）−Ｎ２−（２−メトキシ−４−モルホリノフェニル）ピリミジン−２，４，５−トリアミン：表題化合物を、実施例１６２と類似の様式で、（２−アミノフェニル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルを出発物質として使用し、そして２−メトキシ−４−モルホリノアニリンを３−アミノ−４−メチルベンズアミドの代わりに用い、そして最後に、ＴＦＡでＢｏｃを行って調製した。ＭＳ  ｍ／ｚ：４０８．２（ＥＳ＋，Ｍ＋Ｈ）；１ＨＮＭＲ  （ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ３．０１  （ｔ，  Ｊ  ＝  ４．５  Ｈｚ，  ４Ｈ），  ３．７２  （ｔ，  Ｊ  ＝  ４．５  Ｈｚ，  ４Ｈ），  ３．７７  （ｓ，  ３Ｈ），  ４．５０  （ｂｒ  ｓ，  ２Ｈ），  ４．９２  （ｂｒ  ｓ，  ２Ｈ），  ６．２４−６．２７  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ２．３，  ８．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．５７−６．６０  （ｍ，  ２Ｈ），  ６．６２  （ｄ，  Ｊ  ＝  １．２  Ｈｚ，１Ｈ），  ６．７８  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  １．１，  ７．９  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．９８  （ｔ，  Ｊ  ＝  ７．５  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．２０  （ｄ，  Ｊ  ＝  ７．８  Ｈｚ，１Ｈ），  ７．３９  （ｓ，  １Ｈ），  ７．７０  （ｓ，  １Ｈ），  ８．１５  （ｓ，  １Ｈ）。
化合物Ｉ−３１３
【化５０６】
2016509012.tif 000575
【０６９０】
１−（４−（（２−アミノフェニル）アミノ）−２−（（２−メトキシ−４−モルホリノフェニル）アミノ）ピリミジン−５−イル）エタノン：化合物Ｉ−３１３を、Ｉ−２７３と類似の方法で、（２−アミノフェニル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルを上記出発物質の代わりに用い、そして最後に、ＴＦＡでＢｏｃを行って調製した。ＭＳ  ｍ／ｚ：４３５．３（ＥＳ＋，Ｍ＋Ｈ）；１ＨＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３）  δ  ２．５４  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．０８  （ｔ，  Ｊ  ＝  ４．５  Ｈｚ，  ４Ｈ），  ３．８５  （ｂｒ  ｓ，  ２Ｈ），  ３．８６−３．８７  （ｍ，  ７Ｈ），  ６．１９  （ｂｒ  ｓ，  １Ｈ），  ６．４５  （ｄ，  Ｊ  ＝  ２．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．８２  （ｄ，  Ｊ  ＝  １．２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．８５  （ｄ，  Ｊ  ＝  ７．６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．１４  （ｔ，  Ｊ  ＝  ７．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．３９  （ｄ，  Ｊ  ＝  ７．６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．７８  （ｂｒ  ｓ，  １Ｈ），  ８．０１  （ｂｒ  ｓ，  １Ｈ），  ８．６７  （ｓ，  １Ｈ），  １０．７７  （ｓ，  １Ｈ）。
化合物Ｉ−３１４
【化５０７】
2016509012.tif 000576
【０６９１】
Ｎ−（２−（（２−（（１−（３−アミノプロピル）−２−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］アゼピン−７−イル）アミノ）−５−クロロピリミジン−４−イル）アミノ）フェニル）プロピオンアミド：化合物Ｉ−１４８（２０ｍｇ）を４ｍＬのメタノール中で、５ｍｇの１０％の活性炭担持パラジウムを用いて水素下で水素化した。室温で３０分間撹拌した後に、その触媒を濾別し、そして溶媒の除去後に、所望の生成物を得た。ＭＳ  ｍ／ｚ：５０８．２（ＥＳ＋，Ｍ＋Ｈ）。
化合物Ｉ−３１５
【化５０８】
2016509012.tif 000577
【０６９２】
Ｎ−（２−（（５−クロロ−２−（（１−エチル−６−メトキシ−２−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］アゼピン−７−イル）アミノ）ピリミジン−４−イル）アミノ）フェニル）プロピオンアミド：化合物Ｉ−３１５を、実施例１６２と類似の様式で、７−アミノ−６−メトキシ−１−（エチル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］アゼピン−２（３Ｈ）−オンを３−アミノ−４−メチルベンズアミドの代わりに用い、これを次いで、４ｍＬのメタノール中で５ｍｇの１０％の活性炭担持パラジウムを用いて水素下で水素化して調製した。室温で３０分間撹拌した後に、その触媒を濾別し、そして所望の生成物を、溶媒の除去後に得た。ＭＳ  ｍ／ｚ：５０９．１（ＥＳ＋，Ｍ＋Ｈ）。
化合物Ｉ−３１６
【化５０９】
2016509012.tif 000578
【０６９３】
Ｎ−（２−（（５−クロロ−２−（（２−シアノ−４−（Ｎ−エチルアセトアミド）フェニル）アミノ）ピリミジン−４−イル）アミノ）フェニル）プロピオンアミド：化合物Ｉ−３１６を、実施例１６２と類似の様式で、Ｎ−（４−アミノ−３−シアノフェニル）−Ｎ−エチルアセトアミドを３−アミノ−４−メチルベンズアミドの代わりに用い、これを４ｍＬのメタノール中で５ｍｇの１０％の活性炭担持パラジウムを用いて水素下で水素化して調製した。室温で３０分間撹拌した後に、その触媒を濾別し、そして所望の生成物を、溶媒の除去後に得た。ＭＳ  ｍ／ｚ：４７８．３（ＥＳ＋，Ｍ＋Ｈ）。
化合物Ｉ−３１７
【化５１０】
2016509012.tif 000579
【０６９４】
（Ｓ）−Ｎ−（２−（（２−（（１−アセチルピペリジン−３−イル）アミノ）−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−イル）アミノ）フェニル）プロピオンアミド：化合物Ｉ−３１７を、化合物Ｉ−１０の、Ｐｄにより触媒される水素化により調製した。ＭＳ  ｍ／ｚ：４５１．１（ＥＳ＋，Ｍ＋Ｈ）。
化合物Ｉ−３１８
【化５１１】
2016509012.tif 000580
【０６９５】
（Ｓ）−Ｎ−（２−（（２−（（１−（２−ヒドロキシアセチル）ピペリジン−３−イル）アミノ）−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−イル）アミノ）フェニル）プロピオンアミド。化合物Ｉ−３１８を、化合物Ｉ−１５の、Ｐｄにより触媒される水素化により調製した。ＭＳ：ｍ／ｚ  ４６７．１（ＥＳ＋，Ｍ＋Ｈ）。
実施例３０４
【化５１２】
2016509012.tif 000581
【０６９６】
Ｎ−（２−（（２−（（２−（メチルアミノ）ピリジン−４−イル）アミノ）−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−イル）アミノ）フェニル）アクリルアミド。化合物Ｉ−３２１を、実施例６８と類似の様式で、Ｎ２−メチルピリジン−２，４−ジアミンを３−アミノ−４−メチルベンズアミドの代わりに用いて調製した。ＭＳ  ｍ／ｚ  ４３０．１（ＥＳ＋，Ｍ＋Ｈ）。
実施例３０５
【化５１３】
2016509012.tif 000582
【０６９７】
Ｎ−（５−フルオロ−２−（（２−（（２−メトキシ−５−メチルピリジン−４−イル）アミノ）−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−イル）アミノ）フェニル）アクリルアミド。化合物Ｉ−３２２を、実施例６８と類似の様式で、Ｎ−（２−アミノ−５−フルオロフェニル）アクリルアミドをＮ−（２−アミノフェニル）アクリルアミドの代わりに用い、そして２−メトキシ−５−メチルピリジン−４−アミンを３−アミノ−４−メチルベンズアミドの代わりに用いて調製した。ＭＳ  ｍ／ｚ  ４６３．５（ＥＳ＋，Ｍ＋Ｈ）。
実施例３０６
【化５１４】
2016509012.tif 000583
【０６９８】
Ｎ−（２−（（２−（（２−メトキシ−５−メチルピリジン−４−イル）アミノ）−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−イル）アミノ）−５−（トリフルオロメチル）フェニル）アクリルアミド。化合物Ｉ−３２３を、実施例６８と類似の様式で、Ｎ−（２−アミノ−５−（トリフルオロメチル）フェニル）アクリルアミドをＮ−（２−アミノフェニル）アクリルアミドの代わりに用い、そして２−メトキシ−５−メチルピリジン−４−アミンを３−アミノ−４−メチルベンズアミドの代わりに用いて調製した。ＭＳ  ｍ／ｚ  ５１３．２（ＥＳ＋，Ｍ＋Ｈ）。
実施例３０７
【化５１５】
2016509012.tif 000584
【０６９９】
Ｎ−（２−（（２−（（２−メトキシ−６−（４−メチルピペラジン−１−イル）ピリジン−４−イル）アミノ）−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−イル）アミノ）フェニル）アクリルアミド。化合物Ｉ−３２４を、実施例６８と類似の様式で、２−メトキシ−６−（４−メチルピペラジン−１−イル）ピリジン−４−アミンを３−アミノ−４−メチルベンズアミドの代わりに用いて調製した。ＭＳ  ｍ／ｚ  ５２９．６（ＥＳ＋，Ｍ＋Ｈ）。
実施例３０８
【化５１６】
2016509012.tif 000585
【０７００】
Ｎ−（２−（（２−（（２−メトキシ−６−（４−メチルピペラジン−１−イル）ピリジン−４−イル）アミノ）−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−イル）アミノ）−５−メチルフェニル）アクリルアミド。化合物Ｉ−３２５を、実施例６８と類似の様式で、Ｎ−（２−アミノ−５−メチルフェニル）アクリルアミドをＮ−（２−アミノフェニル）アクリルアミドの代わりに用い、そして２−メトキシ−６−（４−メチルピペラジン−１−イル）ピリジン−４−アミンを３−アミノ−４−メチルベンズアミドの代わりに用いて調製した。ＭＳ  ｍ／ｚ  ５４３．２（ＥＳ＋，Ｍ＋Ｈ）。
実施例３０９
【化５１７】
2016509012.tif 000586
【０７０１】
Ｎ−（２−（（２−（（２−（（ｃｉｓ−４−ヒドロキシシクロヘキシル）アミノ）−６−メトキシピリジン−４−イル）アミノ）−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−イル）アミノ）−５−メチルフェニル）アクリルアミド。化合物Ｉ−３２６を、実施例６８と類似の様式で、Ｎ−（２−アミノ−５−メチルフェニル）アクリルアミドをＮ−（２−アミノフェニル）アクリルアミドの代わりに用い、そしてｃｉｓ−４−（（４−アミノ−６−メトキシピリジン−２−イル）アミノ）シクロヘキサノールを３−アミノ−４−メチルベンズアミドの代わりに用いて調製した。ＭＳ  ｍ／ｚ  ５５８．２（ＥＳ＋，Ｍ＋Ｈ）。
実施例３１０
【化５１８】
2016509012.tif 000587
【０７０２】
Ｎ−（２−（（２−（（２−（（ｔｒａｎｓ−４−ヒドロキシ−４−メチルシクロヘキシル）アミノ）−６−メトキシピリジン−４−イル）アミノ）−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−イル）アミノ）−５−メチルフェニル）アクリルアミド。化合物Ｉ−３２７を、実施例６８と類似の様式で、Ｎ−（２−アミノ−５−メチルフェニル）アクリルアミドをＮ−（２−アミノフェニル）アクリルアミドの代わりに用い、そしてｔｒａｎｓ−４−（（４−アミノ−６−メトキシピリジン−２−イル）アミノ）−１−メチルシクロヘキサノールを３−アミノ−４−メチルベンズアミドの代わりに用いて調製した。ＭＳ  ｍ／ｚ  ５７２．３（ＥＳ＋，Ｍ＋Ｈ）。
実施例３１１
【化５１９】
2016509012.tif 000588
【０７０３】
Ｎ−（２−（（２−（（２−（３−ヒドロキシアゼチジン−１−イル）−６−メトキシピリジン−４−イル）アミノ）−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−イル）アミノ）−５−メチルフェニル）アクリルアミド。化合物Ｉ−３２８を、実施例６８と類似の様式で、Ｎ−（２−アミノ−５−メチルフェニル）アクリルアミドをＮ−（２−アミノフェニル）アクリルアミドの代わりに用い、そして１−（４−アミノ−６−メトキシピリジン−２−イル）アゼチジン−３−オールを３−アミノ−４−メチルベンズアミドの代わりに用いて調製した。ＭＳ  ｍ／ｚ  ５１６．２（ＥＳ＋，Ｍ＋Ｈ）。
実施例３１２
【化５２０】
2016509012.tif 000589
【０７０４】
Ｎ−（２−（（２−（（２−（アゼチジン−１−イル）−６−メトキシピリジン−４−イル）アミノ）−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−イル）アミノ）−５−メチルフェニル）アクリルアミド。化合物Ｉ−３２９を、実施例６８と類似の様式で、Ｎ−（２−アミノ−５−メチルフェニル）アクリルアミドをＮ−（２−アミノフェニル）アクリルアミドの代わりに用い、そして２−（アゼチジン−１−イル）−６−メトキシピリジン−４−アミンを３−アミノ−４−メチルベンズアミドの代わりに用いて調製した。ＭＳ  ｍ／ｚ  ５００．１（ＥＳ＋，Ｍ＋Ｈ）。
実施例３１３
【化５２１】
2016509012.tif 000590
【０７０５】
Ｎ−（２−（（２−（（３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ）−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−イル）アミノ）フェニル）アクリルアミド。化合物Ｉ−３３０を、実施例６８と類似の様式で、３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−アミンを３−アミノ−４−メチルベンズアミドの代わりに用いて調製した。ＭＳ  ｍ／ｚ  ４０４．１（ＥＳ＋，Ｍ＋Ｈ）。
実施例３１４
【化５２２】
2016509012.tif 000591
【０７０６】
Ｎ−（２−（（２−（（６−クロロピリダジン−４−イル）アミノ）−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−イル）アミノ）−５−メチルフェニル）アクリルアミド。化合物Ｉ−３３１を、実施例６８と類似の様式で、Ｎ−（２−アミノ−５−メチルフェニル）アクリルアミドをＮ−（２−アミノフェニル）アクリルアミドの代わりに用い、そして６−クロロピリダジン−４−アミンを３−アミノ−４−メチルベンズアミドの代わりに用いて調製した。ＭＳ  ｍ／ｚ  ４５０．１（ＥＳ＋，Ｍ＋Ｈ）。
実施例３１５
【化５２３】
2016509012.tif 000592
【０７０７】
Ｎ−（２−（（２−（（２−（４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）−６−メトキシピリジン−４−イル）アミノ）−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−イル）アミノ）−５−メチルフェニル）アクリルアミド。化合物Ｉ−３３２を、実施例６８と類似の様式で、Ｎ−（２−アミノ−５−メチルフェニル）アクリルアミドをＮ−（２−アミノフェニル）アクリルアミドの代わりに用い、そして１−（４−アミノ−６−メトキシピリジン−２−イル）ピペリジン−４−オールを３−アミノ−４−メチルベンズアミドの代わりに用いて調製した。ＭＳ  ｍ／ｚ  ５４４．３（ＥＳ＋，Ｍ＋Ｈ）。
実施例３１６
【化５２４】
2016509012.tif 000593
【０７０８】
Ｎ−（２−（（２−（（２−メトキシ−５−メチルピリジン−４−イル）アミノ）−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−イル）アミノ）−５−メチルフェニル）エテンスルホンアミド。化合物Ｉ−３３３を、実施例１１６と類似の様式で、２−メトキシ−５−メチルピリジン−４−アミンを３−アミノ−４−メチルベンズアミドの代わりに用い、そして（２−アミノフェニル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルをＮ−（２−アミノフェニル）アクリルアミドの代わりに用い、その後、ＴＦＡで脱保護し、そして２−クロロエチルスルホニルクロリドと反応させて、調製した。ＭＳ  ｍ／ｚ  ４９５．５（ＥＳ＋，Ｍ＋Ｈ）。
実施例３１７
【化５２５】
2016509012.tif 000594
【０７０９】
Ｎ−（５−メトキシ−２−（（２−（（２−メトキシ−６−（４−メチルピペラジン−１−イル）ピリジン−４−イル）アミノ）−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−イル）アミノ）フェニル）アクリルアミド。化合物Ｉ−３３４を、実施例６８と類似の様式で、Ｎ−（２−アミノ−５−メトキシフェニル）アクリルアミドをＮ−（２−アミノフェニル）アクリルアミドの代わりに用い、そして２−メトキシ−６−（４−メチルピペラジン−１−イル）ピリジン−４−アミンを３−アミノ−４−メチルベンズアミドの代わりに用いて調製した。ＭＳ  ｍ／ｚ  ５５７．４（ＥＳ＋，Ｍ＋Ｈ）。
実施例３１８
【化５２６】
2016509012.tif 000595
【０７１０】
Ｎ−（２−（（２−（（６−メトキシピリダジン−４−イル）アミノ）−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−イル）アミノ）−５−メチルフェニル）アクリルアミド。化合物Ｉ−３３５を、実施例６８と類似の様式で、Ｎ−（２−アミノ−５−メチルフェニル）アクリルアミドをＮ−（２−アミノフェニル）アクリルアミドの代わりに用い、そして６−メトキシピリダジン−４−アミンを３−アミノ−４−メチルベンズアミドの代わりに用いて調製した。ＭＳ  ｍ／ｚ  ４４６．１（ＥＳ＋，Ｍ＋Ｈ）。
実施例３１９
【化５２７】
2016509012.tif 000596
【０７１１】
Ｎ−（２−（（２−（（２−メトキシ−６−（（２−メトキシエチル）（メチル）アミノ）ピリジン−４−イル）アミノ）−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−イル）アミノ）−５−メチルフェニル）アクリルアミド。化合物Ｉ−３３６を、実施例６８と類似の様式で、Ｎ−（２−アミノ−５−メチルフェニル）アクリルアミドをＮ−（２−アミノフェニル）アクリルアミドの代わりに用い、そして６−メトキシ−Ｎ２−（２−メトキシエチル）−Ｎ２−メチルピリジン−２，４−ジアミンを３−アミノ−４−メチルベンズアミドの代わりに用いて調製した。ＭＳ  ｍ／ｚ  ５３２．３（ＥＳ＋，Ｍ＋Ｈ）。
実施例３２０
【化５２８】
2016509012.tif 000597
【０７１２】
Ｎ−（２−（（２−（（２−（シクロプロピルアミノ）−６−メトキシピリジン−４−イル）アミノ）−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−イル）アミノ）−５−メチルフェニル）アクリルアミド。化合物Ｉ−３３７を、実施例６８と類似の様式で、Ｎ−（２−アミノ−５−メチルフェニル）アクリルアミドをＮ−（２−アミノフェニル）アクリルアミドの代わりに用い、そしてＮ２−シクロプロピル−６−メトキシピリジン−２，４−ジアミンを３−アミノ−４−メチルベンズアミドの代わりに用いて調製した。ＭＳ  ｍ／ｚ  ５００．２（ＥＳ＋，Ｍ＋Ｈ）。
実施例３２１
【化５２９】
2016509012.tif 000598
【０７１３】
Ｎ−（２−（（２−（（３，５−ジメトキシフェニル）アミノ）−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−イル）アミノ）フェニル）アクリルアミド。化合物Ｉ−３３８を、実施例６８と類似の様式で、３，５−ジメトキシアニリンを３−アミノ−４−メチルベンズアミドの代わりに用いて調製した。ＭＳ  ｍ／ｚ  ４６０．５（ＥＳ＋，Ｍ＋Ｈ）。
実施例３２２
【化５３０】
2016509012.tif 000599
【０７１４】
Ｎ−（２−（（２−（（３，５−ジメトキシフェニル）アミノ）−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−イル）アミノ）−５−メチルフェニル）アクリルアミド。化合物Ｉ−３３９を、実施例６８と類似の様式で、Ｎ−（２−アミノ−５−メチルフェニル）アクリルアミドをＮ−（２−アミノフェニル）アクリルアミドの代わりに用い、そして３，５−ジメトキシアニリンを３−アミノ−４−メチルベンズアミドの代わりに用いて調製した。ＭＳ  ｍ／ｚ  ４７４．２（ＥＳ＋，Ｍ＋Ｈ）。
実施例３２３
【化５３１】
2016509012.tif 000600
【０７１５】
Ｎ−（２−（（２−（（５−メトキシ−２−メチルフェニル）アミノ）−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−イル）アミノ）フェニル）アクリルアミド。化合物Ｉ−３３８を、実施例６８と類似の様式で、５−メトキシ−２−メチルアニリンを３−アミノ−４−メチルベンズアミドの代わりに用いて調製した。ＭＳ  ｍ／ｚ  ４４４．２（ＥＳ＋，Ｍ＋Ｈ）。
実施例３２４
【化５３２】
2016509012.tif 000601
【０７１６】
Ｎ−（２−（（２−（（５−メトキシ−２−メチルフェニル）アミノ）−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−イル）アミノ）−５−メチルフェニル）アクリルアミド。化合物Ｉ−３４１を、実施例６８と類似の様式で、Ｎ−（２−アミノ−５−メチルフェニル）アクリルアミドをＮ−（２−アミノフェニル）アクリルアミドの代わりに用い、そして５−メトキシ−２−メチルアニリンを３−アミノ−４−メチルベンズアミドの代わりに用いて調製した。ＭＳ  ｍ／ｚ  ４５８．２（ＥＳ＋，Ｍ＋Ｈ）。
実施例３２５
【化５３３】
2016509012.tif 000602
【０７１７】
Ｎ−（２−（（２−（（２−（シクロプロピル（メチル）アミノ）−６−メトキシピリジン−４−イル）アミノ）−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−イル）アミノ）−５−メチルフェニル）アクリルアミド。化合物Ｉ−３４２を、実施例６８と類似の様式で、Ｎ−（２−アミノ−５−メチルフェニル）アクリルアミドをＮ−（２−アミノフェニル）アクリルアミドの代わりに用い、そしてＮ２−シクロプロピル−６−メトキシ−Ｎ２−メチルピリジン−２，４−ジアミンを３−アミノ−４−メチルベンズアミドの代わりに用いて調製した。ＭＳ  ｍ／ｚ  ５１４．３（ＥＳ＋，Ｍ＋Ｈ）。
実施例３２６
【化５３４】
2016509012.tif 000603
【０７１８】
Ｎ−（２−（（２−（（２−（ジメチルホスホリル）−５−メチルピリジン−４−イル）アミノ）−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−イル）アミノ）−５−メチルフェニル）アクリルアミド。化合物Ｉ−３４３を、実施例６８と類似の様式で、Ｎ−（２−アミノ−５−メチルフェニル）アクリルアミドをＮ−（２−アミノフェニル）アクリルアミドの代わりに用い、そして（４−アミノ−５−メチルピリジン−２−イル）ジメチルホスフィンオキシドを３−アミノ−４−メチルベンズアミドの代わりに用いて調製した。ＭＳ  ｍ／ｚ  ５０５．３（ＥＳ＋，Ｍ＋Ｈ）。
実施例３２７
【化５３５】
2016509012.tif 000604
【０７１９】
Ｎ−（２−（（２−（（５−クロロ−２−メトキシピリミジン−４−イル）アミノ）−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−イル）アミノ）−５−メチルフェニル）アクリルアミド。化合物Ｉ−３４４を、実施例６８と類似の様式で、Ｎ−（２−アミノ−５−メチルフェニル）アクリルアミドをＮ−（２−アミノフェニル）アクリルアミドの代わりに用い、そして５−クロロ−２−メトキシピリミジン−４−アミンを３−アミノ−４−メチルベンズアミドの代わりに用いて調製した。ＭＳ  ｍ／ｚ  ４８０．２（ＥＳ＋，Ｍ＋Ｈ）。
実施例３２８
【化５３６】
2016509012.tif 000605
【０７２０】
Ｎ−（２−（（２−（（２−メトキシ−５−メチルピリジン−４−イル）アミノ）−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−イル）アミノ）−５−メチルフェニル）プロピオールアミド。化合物Ｉ−３４５を、実施例１１６と類似の様式で、２−メトキシ−５−メチルピリジン−４−アミンを３−アミノ−４−メチルベンズアミドの代わりに用い、そして（２−アミノフェニル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルをＮ−（２−アミノフェニル）アクリルアミドの代わりに用い、その後、ＴＦＡでの脱保護ならびにＨＡＴＵおよびＤＩＰＥＡの存在下でのプロピオル酸とのアミドカップリングを行って、調製した。ＭＳ  ｍ／ｚ  ４５７．２（ＥＳ＋，Ｍ＋Ｈ）。
実施例３２９
【化５３７】
2016509012.tif 000606
【０７２１】
Ｎ−（２−（（２−（（５−シアノ−２−メトキシピリミジン−４−イル）アミノ）−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−イル）アミノ）−５−メチルフェニル）アクリルアミド。化合物Ｉ−３４６を、実施例６８と類似の様式で、Ｎ−（２−アミノ−５−メチルフェニル）アクリルアミドをＮ−（２−アミノフェニル）アクリルアミドの代わりに用い、そして４−アミノ−２−メトキシピリミジン−５−カルボニトリルを３−アミノ−４−メチルベンズアミドの代わりに用いて調製した。ＭＳ  ｍ／ｚ  ４７１．２（ＥＳ＋，Ｍ＋Ｈ）。
実施例３３０
【化５３８】
2016509012.tif 000607
【０７２２】
Ｎ−（２−（（２−（（２−メトキシ−５−メチルピリミジン−４−イル）アミノ）−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−イル）アミノ）−５−メチルフェニル）アクリルアミド。化合物Ｉ−３４７を、実施例６８と類似の様式で、Ｎ−（２−アミノ−５−メチルフェニル）アクリルアミドをＮ−（２−アミノフェニル）アクリルアミドの代わりに用い、そして２−メトキシ−５−メチルピリミジン−４−アミンを３−アミノ−４−メチルベンズアミドの代わりに用いて調製した。ＭＳ  ｍ／ｚ  ４６０．３（ＥＳ＋，Ｍ＋Ｈ）。
実施例３３１
【化５３９】
2016509012.tif 000608
【０７２３】
Ｎ−（２−（（２−（（６−メトキシピリミジン−４−イル）アミノ）−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−イル）アミノ）−５−メチルフェニル）アクリルアミド。化合物Ｉ−３４８を、実施例６８と類似の様式で、Ｎ−（２−アミノ−５−メチルフェニル）アクリルアミドをＮ−（２−アミノフェニル）アクリルアミドの代わりに用い、そして６−メトキシピリミジン−４−アミンを３−アミノ−４−メチルベンズアミドの代わりに用いて調製した。ＭＳ  ｍ／ｚ  ４４６．１（ＥＳ＋，Ｍ＋Ｈ）。
実施例３３２
【化５４０】
2016509012.tif 000609
【０７２４】
Ｎ−（２−（（２−（（２，５−ジメトキシピリミジン−４−イル）アミノ）−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−イル）アミノ）−５−メチルフェニル）アクリルアミド。化合物Ｉ−３４９を、実施例６８と類似の様式で、Ｎ−（２−アミノ−５−メチルフェニル）アクリルアミドをＮ−（２−アミノフェニル）アクリルアミドの代わりに用い、そして２，５−ジメトキシピリミジン−４−アミンを３−アミノ−４−メチルベンズアミドの代わりに用いて調製した。ＭＳ  ｍ／ｚ  ４７６．１（ＥＳ＋，Ｍ＋Ｈ）。
実施例３３３
【化５４１】
2016509012.tif 000610
【０７２５】
Ｎ−（２−（（２−（（６−メトキシ−４−メチルピリジン−３−イル）アミノ）−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−イル）アミノ）−５−メチルフェニル）アクリルアミド。化合物Ｉ−３５０を、実施例６８と類似の様式で、Ｎ−（２−アミノ−５−メチルフェニル）アクリルアミドをＮ−（２−アミノフェニル）アクリルアミドの代わりに用い、そして６−メトキシ−４−メチルピリジン−３−アミンを３−アミノ−４−メチルベンズアミドの代わりに用いて調製した。ＭＳ  ｍ／ｚ  ４５９．２（ＥＳ＋，Ｍ＋Ｈ）。
実施例３３４
【化５４２】
2016509012.tif 000611
【０７２６】
Ｎ−（２−（（２−（（５−クロロ−２−メトキシピリジン−４−イル）アミノ）−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−イル）アミノ）−５−メチルフェニル）アクリルアミド。化合物Ｉ−３５１を、実施例６８と類似の様式で、Ｎ−（２−アミノ−５−メチルフェニル）アクリルアミドをＮ−（２−アミノフェニル）アクリルアミドの代わりに用い、そして５−クロロ−２−メトキシピリジン−４−アミンを３−アミノ−４−メチルベンズアミドの代わりに用いて調製した。ＭＳ  ｍ／ｚ  ４７９．１（ＥＳ＋，Ｍ＋Ｈ）。
実施例３３５
【化５４３】
2016509012.tif 000612
【０７２７】
Ｎ−（２−（（２−（（２−メトキシ−５−メチルピリジン−４−イル）アミノ）−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−イル）アミノ）−５−メチルフェニル）プロピオンアミド。化合物Ｉ−３５２を、化合物Ｉ−９０の、Ｐｄにより触媒される水素化により調製した。ＭＳ：ｍ／ｚ  ４６９．１（ＥＳ＋，Ｍ＋Ｈ）。
実施例３３６
【化５４４】
2016509012.tif 000613
【０７２８】
Ｎ４−（２−アミノ−４−メチルフェニル）−Ｎ２−（２−メトキシ−５−メチルピリジン−４−イル）−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２，４−ジアミン：表題化合物を、実施例１１６と類似の様式で、（２−アミノ−５−メチルフェニル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルを（２−アミノ−５−メチルフェニル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルの代わりに用い、２−メトキシ−５−メチルピリジン−４−アミンを３−アミノ−４−メチルベンズアミドの代わりに用い、そしてその後、ＴＦＡでＢｏｃ脱保護して調製した。ＭＳ  ｍ／ｚ：４０５．２（ＥＳ＋，Ｍ＋Ｈ）；１ＨＮＭＲ  （ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ８．４５  （ｓ，  １Ｈ），  ８．３２  （ｂｒ  ｓ，  ２Ｈ），  ７．７４  （ｓ，  １Ｈ），  ７．１２  （ｓ，  １Ｈ），  ６．８６  （ｄ，  １Ｈ，  Ｊ  ＝  ８．０  Ｈｚ），  ６．３９  （ｄ，  １Ｈ，  Ｊ  ＝  ８．０  Ｈｚ），  ４．６０  （ｓ，  ２Ｈ），  ３．７０  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．７０  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．５９  （ｓ，  ３Ｈ）。
実施例３３７
【化５４５】
2016509012.tif 000614
【０７２９】
Ｎ−（２−（（２−（（４−メトキシ−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル）アミノ）−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−イル）アミノ）−５−メチルフェニル）アクリルアミド。化合物Ｉ−３５４を、実施例６８と類似の様式で、Ｎ−（２−アミノ−５−メチルフェニル）アクリルアミドをＮ−（２−アミノフェニル）アクリルアミドの代わりに用い、そして４−メトキシ−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−アミンを３−アミノ−４−メチルベンズアミドの代わりに用いて調製した。ＭＳ  ｍ／ｚ  ５１４．１（ＥＳ＋，Ｍ＋Ｈ）。
実施例３３８
【化５４６】
2016509012.tif 000615
【０７３０】
Ｎ−（２−（（２−（（２−メトキシ−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−イル）アミノ）−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−イル）アミノ）−５−メチルフェニル）アクリルアミド。化合物Ｉ−３５５を、実施例６８と類似の様式で、Ｎ−（２−アミノ−５−メチルフェニル）アクリルアミドをＮ−（２−アミノフェニル）アクリルアミドの代わりに用い、そして２−メトキシ−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−アミンを３−アミノ−４−メチルベンズアミドの代わりに用いて調製した。ＭＳ  ｍ／ｚ  ５１４．１（ＥＳ＋，Ｍ＋Ｈ）。
実施例３３９
【化５４７】
2016509012.tif 000616
【０７３１】
Ｎ−（２−（（２−（（５−フルオロ−４−メトキシピリミジン−２−イル）アミノ）−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−イル）アミノ）−５−メチルフェニル）アクリルアミド。化合物Ｉ−３５６を、実施例６８と類似の様式で、Ｎ−（２−アミノ−５−メチルフェニル）アクリルアミドをＮ−（２−アミノフェニル）アクリルアミドの代わりに用い、そして５−フルオロ−４−メトキシピリミジン−２−アミンを３−アミノ−４−メチルベンズアミドの代わりに用いて調製した。ＭＳ  ｍ／ｚ  ４６４．１（ＥＳ＋，Ｍ＋Ｈ）。
実施例３４０
【化５４８】
2016509012.tif 000617
【０７３２】
Ｎ−（２−（（２−（（５−フルオロ−２−メトキシピリミジン−４−イル）アミノ）−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−イル）アミノ）−５−メチルフェニル）アクリルアミド。化合物Ｉ−３５７を、実施例６８と類似の様式で、Ｎ−（２−アミノ−５−メチルフェニル）アクリルアミドをＮ−（２−アミノフェニル）アクリルアミドの代わりに用い、そして５−フルオロ−２−メトキシピリミジン−４−アミンを３−アミノ−４−メチルベンズアミドの代わりに用いて調製した。ＭＳ  ｍ／ｚ  ４６４．１（ＥＳ＋，Ｍ＋Ｈ）。
実施例３４１
【化５４９】
2016509012.tif 000618
【０７３３】
Ｎ−（２−（（２−（（２−エトキシ−５−メチルピリジン−４−イル）アミノ）−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−イル）アミノ）−５−メチルフェニル）アクリルアミド。化合物Ｉ−３５８を、実施例６８と類似の様式で、Ｎ−（２−アミノ−５−メチルフェニル）アクリルアミドをＮ−（２−アミノフェニル）アクリルアミドの代わりに用い、そして２−エトキシ−５−メチルピリジン−４−アミンを３−アミノ−４−メチルベンズアミドの代わりに用いて調製した。ＭＳ  ｍ／ｚ  ４７３．５（ＥＳ＋，Ｍ＋Ｈ）。
実施例３４２
【化５５０】
2016509012.tif 000619
【０７３４】
Ｎ−（２−（（２−（（２−（２−メトキシエトキシ）−５−メチルピリジン−４−イル）アミノ）−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−イル）アミノ）−５−メチルフェニル）アクリルアミド。化合物Ｉ−３５９を、実施例６８と類似の様式で、Ｎ−（２−アミノ−５−メチルフェニル）アクリルアミドをＮ−（２−アミノフェニル）アクリルアミドの代わりに用い、そして２−（２−メトキシエトキシ）−５−メチルピリジン−４−アミンを３−アミノ−４−メチルベンズアミドの代わりに用いて調製した。ＭＳ  ｍ／ｚ  ５０３．２（ＥＳ＋，Ｍ＋Ｈ）。
実施例３４３
【化５５１】
2016509012.tif 000620
【０７３５】
Ｎ−（２−（（２−（（３−クロロ−６−メトキシピリジン−２−イル）アミノ）−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−イル）アミノ）−５−メチルフェニル）アクリルアミド。化合物Ｉ−３６０を、実施例６８と類似の様式で、Ｎ−（２−アミノ−５−メチルフェニル）アクリルアミドをＮ−（２−アミノフェニル）アクリルアミドの代わりに用い、そして３−クロロ−６−メトキシピリジン−２−アミンを３−アミノ−４−メチルベンズアミドの代わりに用いて調製した。ＭＳ  ｍ／ｚ  ４７９．２（ＥＳ＋，Ｍ＋Ｈ）調製した。
実施例３４４
【化５５２】
2016509012.tif 000621
【０７３６】
Ｎ−（２−（（２−（（２−クロロ−５−メトキシピリジン−３−イル）アミノ）−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−イル）アミノ）−５−メチルフェニル）アクリルアミド。化合物Ｉ−３６１を、実施例６８と類似の様式で、Ｎ−（２−アミノ−５−メチルフェニル）アクリルアミドをＮ−（２−アミノフェニル）アクリルアミドの代わりに用い、そして２−クロロ−５−メトキシピリジン−３−アミンを３−アミノ−４−メチルベンズアミドの代わりに用いて調製した。ＭＳ  ｍ／ｚ  ４７９．１（ＥＳ＋，Ｍ＋Ｈ）。
実施例３４５
【化５５３】
2016509012.tif 000622
【０７３７】
５−（（４−（（２−アクリルアミド−４−メチルフェニル）アミノ）−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル）アミノ）−４−メチル−２−（プロパ−２−イン−１−イルオキシ）ベンズアミド。化合物Ｉ−３６２を、実施例６８と類似の様式で、Ｎ−（２−アミノ−５−メチルフェニル）アクリルアミドをＮ−（２−アミノフェニル）アクリルアミドの代わりに用い、そして５−アミノ−４−メチル−２−（プロパ−２−イン−１−イルオキシ）ベンズアミドを３−アミノ−４−メチルベンズアミドの代わりに用いて調製した。ＭＳ  ｍ／ｚ  ４９１．１（ＥＳ＋，Ｍ＋Ｈ）。
実施例３４６
【化５５４】
2016509012.tif 000623
【０７３８】
Ｎ−（２−（（２−（（５−クロロ−２−ヒドロキシピリミジン−４−イル）アミノ）−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−イル）アミノ）−５−メチルフェニル）アクリルアミド。５０ｍｇのＩ−３４４をジクロロメタン中１Ｍの溶液ＢＢｒ３（４  ｅｑｕｉｖ．）で４０℃で１６時間処理した。溶媒のエバポレーション後、その残渣をジクロロメタン中のＤＢＵ（１０  ｅｑｕｉｖ．）で３時間処理した。この反応混合物を水性の後処理に供し、そして抽出した生成物をｐｒｅｐ−ＨＰＬＣにより精製して、１０ｍｇの白色粉末をＩ−３６３として得た。ＭＳ  ｍ／ｚ  ４６６．１（ＥＳ＋，Ｍ＋Ｈ）。
実施例３４７
【化５５５】
2016509012.tif 000624
【０７３９】
Ｎ−（２−（（２−（（２−ヒドロキシ−５−メチルピリミジン−４−イル）アミノ）−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−イル）アミノ）−５−メチルフェニル）アクリルアミド。化合物Ｉ−３６４を、実施例３４６と類似の様式で、出発物質Ｉ−３４７をＩ−３４４の代わりに用いて調製した。ＭＳ  ｍ／ｚ  ４４６．１（ＥＳ＋，Ｍ＋Ｈ）。
実施例３４８
【化５５６】
2016509012.tif 000625
【０７４０】
Ｎ−（２−（（２−（（２−ヒドロキシ−５−メチルピリジン−４−イル）アミノ）−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−イル）アミノ）−５−メチルフェニル）アクリルアミド。化合物Ｉ−３６５を、実施例３４６と類似の様式で、出発物質Ｉ−９０をＩ−３４４の代わりに用いて調製した。ＭＳ  ｍ／ｚ  ４４５．２（ＥＳ＋，Ｍ＋Ｈ）。
実施例３４９
【化５５７】
2016509012.tif 000626
【０７４１】
Ｎ−（４−フルオロ−２−（（２−（（２−メトキシ−５−メチルピリジン−４−イル）アミノ）−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−イル）アミノ）−５−メチルフェニル）アクリルアミド。化合物Ｉ−３６６を、実施例６８と類似の様式で、Ｎ−（２−アミノ−４−フルオロ−５−メチルフェニル）アクリルアミドをＮ−（２−アミノフェニル）アクリルアミドの代わりに用い、そして２−メトキシ−５−メチルピリジン−４−アミンを３−アミノ−４−メチルベンズアミドの代わりに用いて調製した。ＭＳ  ｍ／ｚ  ４７７．２（ＥＳ＋，Ｍ＋Ｈ）。
実施例３５０
【化５５８】
2016509012.tif 000627
【０７４２】
Ｎ−（２−フルオロ−６−（（２−（（２−メトキシ−５−メチルピリジン−４−イル）アミノ）−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−イル）アミノ）−３−メチルフェニル）アクリルアミド。化合物Ｉ−３６７を、実施例６８と類似の様式で、Ｎ−（６−アミノ−２−フルオロ−３−メチルフェニル）アクリルアミドをＮ−（２−アミノフェニル）アクリルアミドの代わりに用い、そして２−メトキシ−５−メチルピリジン−４−アミンを３−アミノ−４−メチルベンズアミドの代わりに用いて調製した。ＭＳ  ｍ／ｚ  ４７７．１（ＥＳ＋，Ｍ＋Ｈ）。
実施例３５１
【化５５９】
2016509012.tif 000628
【０７４３】
Ｒａｃ−Ｎ−（５−メチル−２−（（２−（（６−オキソピペリジン−３−イル）アミノ）−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−イル）アミノ）フェニル）アクリルアミド：化合物Ｉ−３６８を、実施例１と類似の様式で、ｒａｃ−５−アミノピペリジン−２−オンを（Ｓ）−３−アミノピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルの代わりに用い、そしてＮ−（２−アミノ−５−メチルフェニル）アクリルアミドをＮ−（２−アミノフェニル）アクリルアミドの代わりに用いて調製した。ＭＳ  ｍ／ｚ：４３５．２（ＥＳ＋，Ｍ＋Ｈ）。
実施例３５２
【化５６０】
2016509012.tif 000629
【０７４４】
Ｎ−（２−（（２−（（２−イソプロポキシ−５−メチルピリジン−４−イル）アミノ）−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−イル）アミノ）−５−メチルフェニル）アクリルアミド。化合物Ｉ−３６９を、実施例６８と類似の様式で、２−イソプロポキシ−５−メチルピリジン−４−アミンを３−アミノ−４−メチルベンズアミドの代わりに用い、そしてＮ−（２−アミノ−５−メチルフェニル）アクリルアミドをＮ−（２−アミノフェニル）アクリルアミドの代わりに用いて調製した。ＭＳ：ｍ／ｚ  ４８７．１（ＥＳ＋，Ｍ＋Ｈ）。１ＨＮＭＲ  （ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  １．２７  （ｄ，  Ｊ  ＝  ６．１  Ｈｚ，  ６Ｈ），  ２．２７  （ｓ，  ３Ｈ），  ５．１５  （ｂｒ  ｓ，  １Ｈ），  ６．５４  （ｂｒ  ｓ，  １Ｈ），  ６．８４  （ｂｒ  ｓ，  ３Ｈ），  ７．１１  （ｂｒ  ｓ，  ２Ｈ），  ７．７４  （ｂｒ  ｓ，  ２Ｈ），  ８．１９  （ｂｒ  ｓ，  ２Ｈ），  ８．３０  （ｂｒ  ｓ，  １Ｈ），  ９．５８  （ｓ，  １Ｈ）。
実施例３５３
【化５６１】
2016509012.tif 000630
【０７４５】
Ｎ−（５−メチル−２−（（２−（（４−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）アミノ）−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−イル）アミノ）フェニル）アクリルアミド。化合物Ｉ−３７０を、実施例６８と類似の様式で、５−アミノ−４−メチルピリジン−２（１Ｈ）−オンを３−アミノ−４−メチルベンズアミドの代わりに用い、そしてＮ−（２−アミノ−５−メチルフェニル）アクリルアミドをＮ−（２−アミノフェニル）アクリルアミドの代わりに用いて調製した。ＭＳ：ｍ／ｚ  ４４５．２（ＥＳ＋，Ｍ＋Ｈ）。１ＨＮＭＲ  （ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  １．９２  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．２６  （ｓ，  ３Ｈ），  ５．７８  （ｄ，  Ｊ  ＝  ９．９  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．１４  （ｓ，  １Ｈ），  ６．２８  （ｄ，  Ｊ  ＝  １７．２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．３９−６．４６  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  １０．１，  １６．６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．９６−７．０８  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．１９  （ｓ，  １Ｈ），  ７．４５−７．５４  （ｍ，  １Ｈ），  ８．１１  （ｓ，  １Ｈ），  ８．２０  （ｓ，  １Ｈ），  ８．６９−８．７１  （ｍ，  １Ｈ），  １０．２１  （ｓ，  １Ｈ），  １１．２９  （ｓ，  １Ｈ）。
実施例３５４
【化５６２】
2016509012.tif 000631
【０７４６】
Ｎ−（２−（（２−（（４，６−ジメトキシ−１，３，５−トリアジン−２−イル）アミノ）−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−イル）アミノ）−５−メチルフェニル）アクリルアミド。化合物Ｉ−３７１を、実施例６８と類似の様式で、４，６−ジメトキシ−１，３，５−トリアジン−２−アミンを３−アミノ−４−メチルベンズアミドの代わりに用い、そしてＮ−（２−アミノ−５−メチルフェニル）アクリルアミドをＮ−（２−アミノフェニル）アクリルアミドの代わりに用いて調製した。ＭＳ：ｍ／ｚ  ４７７．２（ＥＳ＋，Ｍ＋Ｈ）。１ＨＮＭＲ  （ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ２．２９  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．８４  （ｓ，  ６Ｈ），  ５．７８  （ｄ，  Ｊ  ＝  １０．２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．２８  （ｄ，  Ｊ  ＝  １６．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．３９−６．４６  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ９．７，  １６．５  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．０４  （ｓ，  ２Ｈ），  ７．９４  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．４８  （ｓ，  １Ｈ），  ８．５５  （ｓ，  １Ｈ），  １０．２４  （ｓ，  １Ｈ），  １０．６５  （ｓ，  １Ｈ）。
実施例３５５
【化５６３】
2016509012.tif 000632
【０７４７】
Ｎ−（２−（（２−（（３，６−ジメトキシピリダジン−４−イル）アミノ）−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−イル）アミノ）−５−メチルフェニル）アクリルアミド。化合物Ｉ−３７２を、実施例６８と類似の様式で、３，６−ジメトキシピリダジン−４−アミンを３−アミノ−４−メチルベンズアミドの代わりに用い、そしてＮ−（２−アミノ−５−メチルフェニル）アクリルアミドをＮ−（２−アミノフェニル）アクリルアミドの代わりに用いて調製した。ＭＳ：ｍ／ｚ  ４７６．２（ＥＳ＋，Ｍ＋Ｈ）。１ＨＮＭＲ  （ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ２．３８  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．８６  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．９７  （ｓ，  ３Ｈ），  ５．７６−５．７９  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  １．８，  １０．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．２５−６．３０  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  １．９，  １７．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．３９−６．４６  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  １０．０，  １７．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．１５  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．１９  （ｓ，  １Ｈ），  ７．３２  （ｓ，  １Ｈ），  ７．４６  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．１  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．３３  （ｓ，  １Ｈ），  ８．４５  （ｓ，  １Ｈ），  ８．５５  （ｓ，  １Ｈ），  １０．２２  （ｓ，  １Ｈ）。
実施例３５６
【化５６４】
2016509012.tif 000633
【０７４８】
Ｎ−（５−メチル−２−（（２−（（２−メチル−５−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）フェニル）アミノ）−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−イル）アミノ）フェニル）アクリルアミド。化合物Ｉ−３７３を、実施例６８と類似の様式で、２−メチル−５−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）アニリンを３−アミノ−４−メチルベンズアミドの代わりに用い、そしてＮ−（２−アミノ−５−メチルフェニル）アクリルアミドをＮ−（２−アミノフェニル）アクリルアミドの代わりに用いて調製した。ＭＳ：ｍ／ｚ  ４９５．２（ＥＳ＋，Ｍ＋Ｈ）。１ＨＮＭＲ  （ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ２．０９  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．１６  （ｓ，  ３Ｈ），  ５．７６−５．７９  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  １．８，  １０．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．２４−６．２９  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  １．９，  １７．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．３８−６．４５  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  １０．０，  １６．９  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．９１  （ｓ，  １Ｈ），  ７．２３−７．２５  （ｍ，  １Ｈ），  ７．４７  （ｂｒ  ｓ，  １Ｈ），  ７．６８  （ｂｒ  ｓ，  １Ｈ），  ７．９５  （ｂｒ  ｓ，  １Ｈ），  ８．０３  （ｂｒ  ｓ，  １Ｈ），  ８．１２  （ｂｒ  ｓ，  １Ｈ），  ８．２６  （ｓ，  １Ｈ），  ８．６１  （ｂｒ  ｓ，  １Ｈ），  ９．０７−９．１３  （ｍ，  １Ｈ），  １０．１９  （ｓ，  １Ｈ），  １４．０５  （ｓ，  ０．５０Ｈ），  １４．２５  （ｓ，  ０．３５Ｈ）。
実施例３５７
【化５６５】
2016509012.tif 000634
【０７４９】
Ｎ−（２−（（２−（（５−クロロ−２−メトキシピリミジン−４−イル）アミノ）−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−イル）アミノ）−４−フルオロ−５−メチルフェニル）アクリルアミド。化合物Ｉ−３７４を、実施例６８と類似の様式で、５−クロロ−２−メトキシピリミジン−４−アミンを３−アミノ−４−メチルベンズアミドの代わりに用い、そしてＮ−（２−アミノ−４−フルオロ−５−メチルフェニル）アクリルアミドをＮ−（２−アミノフェニル）アクリルアミドの代わりに用いて調製した。ＭＳ：ｍ／ｚ  ４９８．１（ＥＳ＋，Ｍ＋Ｈ）。１ＨＮＭＲ  （ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ２．１９  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．８１  （ｓ，  ３Ｈ），  ５．８０  （ｄ，  Ｊ  ＝  １０．３  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．２９  （ｄ，  Ｊ  ＝  １７．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．３８−６．４５  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  １０．０，  １７．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．１１  （ｄ，  Ｊ  ＝  ７．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．５６  （ｄ，  Ｊ  ＝  １１．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．４７  （ｓ，  １Ｈ），  ８．４９  （ｓ，  ２Ｈ），  １０．２４  （ｄ，  Ｊ  ＝  ４．０  Ｈｚ，  ２Ｈ）。
実施例３５８
【化５６６】
2016509012.tif 000635
【０７５０】
Ｎ−（２−（（２−（ベンゾ［ｄ］オキサゾール−５−イルアミノ）−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−イル）アミノ）−５−メチルフェニル）アクリルアミド。化合物Ｉ−３７５を、実施例６８と類似の様式で、ベンゾ［ｄ］オキサゾール−５−アミンを３−アミノ−４−メチルベンズアミドの代わりに用い、そしてＮ−（２−アミノ−５−メチルフェニル）アクリルアミドをＮ−（２−アミノフェニル）アクリルアミドの代わりに用いて調製した。ＭＳ：ｍ／ｚ  ４５５．１（ＥＳ＋，Ｍ＋Ｈ）。
実施例３５９
【化５６７】
2016509012.tif 000636
【０７５１】
Ｎ−（２−（（２−（（２−（２−ヒドロキシエトキシ）−５−メチルピリジン−４−イル）アミノ）−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−イル）アミノ）−５−メチルフェニル）アクリルアミド。化合物Ｉ−３７６を、実施例６８と類似の様式で、２−（（４−アミノ−５−メチルピリジン−２−イル）オキシ）エタノールを３−アミノ−４−メチルベンズアミドの代わりに用い、そしてＮ−（２−アミノ−５−メチルフェニル）アクリルアミドをＮ−（２−アミノフェニル）アクリルアミドの代わりに用いて調製した。ＭＳ：ｍ／ｚ  ４８９．２（ＥＳ＋，Ｍ＋Ｈ）。１ＨＮＭＲ  （ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ２．１０  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．３１  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．７１  （ｔ，  Ｊ  ＝  ５．２  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ４．１７  （ｔ，  Ｊ  ＝  ５．３  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ４．８０  （ｂｒ  ｓ，  １Ｈ），  ５．７７−５．８０  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  １．８，  １０．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．２６−６．３１  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  １．８，  １６．９  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．４０−６．４７  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  １０．１，  １７．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．０６  （ｓ，  １Ｈ），  ７．１８  （ｄ，  Ｊ  ＝  １０．３  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ７．５６  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．７８  （ｓ，  １Ｈ），  ８．３７  （ｓ，  ２Ｈ），  ８．７０  （ｓ，  １Ｈ），  １０．２６  （ｓ，  １Ｈ）。９．０７−９．１３  （ｍ，  １Ｈ），  １０．１９  （ｓ，  １Ｈ），  １４．０５  （ｓ，  ０．５０Ｈ），  １４．２５  （ｓ，  ０．３５Ｈ）。
実施例３６０
【化５６８】
2016509012.tif 000637
【０７５２】
Ｎ−（４−フルオロ−２−（（２−（（２−メトキシ−５−メチルピリミジン−４−イル）アミノ）−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−イル）アミノ）−５−メチルフェニル）アクリルアミド。化合物Ｉ−３７７を、実施例６８と類似の様式で、２−メトキシ−５−メチルピリミジン−４−アミンを３−アミノ−４−メチルベンズアミドの代わりに用い、そしてＮ−（２−アミノ−４−フルオロ−５−メチルフェニル）アクリルアミドをＮ−（２−アミノフェニル）アクリルアミドの代わりに用いて調製した。ＭＳ：ｍ／ｚ  ４７８．２（ＥＳ＋，Ｍ＋Ｈ）。１ＨＮＭＲ  （ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ２．００  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．１８  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．７８  （ｓ，  ３Ｈ），  ５．７９  （ｄ，  Ｊ  ＝  １０．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．２８  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  １．８，  １７．２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．４１  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  １０．１，  １７．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．１０  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．５９  （ｄ，  Ｊ  ＝  １１．３  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．２２  （ｓ，  １Ｈ），  ８．３８  （ｓ，  １Ｈ），  ８．４３  （ｓ，  １Ｈ），  ９．８８  （ｓ，  １Ｈ），  １０．２１  （ｓ，  １Ｈ）。
実施例３６１
【化５６９】
2016509012.tif 000638
【０７５３】
Ｎ−（２−（（２−（（５−（１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−２−メチルフェニル）アミノ）−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−イル）アミノ）−５−メチルフェニル）アクリルアミド。化合物Ｉ−３７８を、実施例６８と類似の様式で、５−（１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−２−メチルアニリンを３−アミノ−４−メチルベンズアミドの代わりに用い、そしてＮ−（２−アミノ−５−メチルフェニル）アクリルアミドをＮ−（２−アミノフェニル）アクリルアミドの代わりに用いて調製した。ＭＳ：ｍ／ｚ  ４９４．２（ＥＳ＋，Ｍ＋Ｈ）。１ＨＮＭＲ  （ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ２．１０  （ｓ，  ６Ｈ），  ５．７５−５．７８  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  １．９，  １２．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．２４−６．２９  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  １．７，  １６．９  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．３８−６．４５  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  １０．０，  １７．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．９０  （ｂｒ  ｓ，  １Ｈ），  ７．１０  （ｄ，  Ｊ  ＝  ７．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．１３−７．１５  （ｍ，  ０．２７Ｈ），  ７．２９−７．３３  （ｍ，  ０．４６Ｈ），  ７．４７  （ｄ，  Ｊ  ＝  ７．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．５４−７．５５  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．７０  （ｄ，  Ｊ  ＝  ９．５  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ８．０８  （ｓ，  １Ｈ），  ８．２３  （ｓ，  １Ｈ），  ８．９７  （ｂｒ  ｓ，  １Ｈ），  １０．１９  （ｓ，  １Ｈ），  １２．１０  （ｓ，  ０．６２Ｈ），  １２．４２  （ｓ，  ０．１７Ｈ）。
実施例３６２
【化５７０】
2016509012.tif 000639
【０７５４】
Ｎ−（５−メチル−２−（（２−（キノリン−４−イルアミノ）−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−イル）アミノ）フェニル）アクリルアミド。化合物Ｉ−３７９を、実施例６８と類似の様式で、キノリン−４−アミンを３−アミノ−４−メチルベンズアミドの代わりに用い、そしてＮ−（２−アミノ−５−メチルフェニル）アクリルアミドをＮ−（２−アミノフェニル）アクリルアミドの代わりに用いて調製した。ＭＳ：ｍ／ｚ  ４６５．１（ＥＳ＋，Ｍ＋Ｈ）。
実施例３６３
【化５７１】
2016509012.tif 000640
【０７５５】
Ｎ−（２−（（２−（（２−メトキシ−５−メチルピリジン−４−イル）アミノ）−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−イル）アミノ）−５−（（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル）フェニル）アクリルアミド。化合物Ｉ−３８０を、実施例６８と類似の様式で、２−メトキシ−５−メチルピリジン−４−アミンを３−アミノ−４−メチルベンズアミドの代わりに用い、そしてＮ−（２−アミノ−５−（（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル）フェニル）アクリルアミドをＮ−（２−アミノフェニル）アクリルアミドの代わりに用いて調製した。ＭＳ：ｍ／ｚ  ５５５．３（ＥＳ−，Ｍ−Ｈ）。１ＨＮＭＲ  （ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ２．０８  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．１６  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．３７  （ｍ，  ８Ｈ），  ３．４４  （ｓ，  ２Ｈ），  ３．７６  （ｓ，  ３Ｈ），  ５．７９  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．５  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．２９  （ｄ，  Ｊ  ＝  １５．５  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．４１  （ｄ，  Ｊ  ＝  ９．６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．０７−７．１９  （ｍ，  ３Ｈ），  ７．６１  （ｄ，  Ｊ  ＝  ６．９  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．７９  （ｂｒ  ｓ，  １Ｈ），  ８．３７  （ｓ，  １Ｈ），  ８．４１  （ｓ，  １Ｈ），  ８．７９  （ｂｒ  ｓ，  １Ｈ），  １０．３２  （ｂｒ  ｓ，  １Ｈ）。
実施例３６４
【化５７２】
2016509012.tif 000641
【０７５６】
Ｎ−（５−（（４−アセチルピペラジン−１−イル）メチル）−２−（（２−（（２−メトキシ−５−メチルピリジン−４−イル）アミノ）−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−イル）アミノ）フェニル）アクリルアミド。化合物Ｉ−３８１を、実施例６８と類似の様式で、２−メトキシ−５−メチルピリジン−４−アミンを３−アミノ−４−メチルベンズアミドの代わりに用い、そして４−（３−アクリルアミド−４−アミノベンジル）ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルをＮ−（２−アミノフェニル）アクリルアミドの代わりに用いて調製した。ＴＦＡでのＢｏｃ脱保護後、得られたアミンを塩化アセチルでアシル化して、所望の化合物Ｉ−３８１を得た。ＭＳ：ｍ／ｚ  ５８５．２（ＥＳ＋，Ｍ＋Ｈ）。１ＨＮＭＲ  （ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  １．９７  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．０９  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．３１  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．３７  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．４１  （ｍ，  ４Ｈ），  ３．４９  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．７７  （ｓ，  ３Ｈ），  ５．７９  （ｄ，  Ｊ  ＝  １０．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．２９  （ｄ，  Ｊ  ＝  １６．６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．４２  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  １０．０，  １７．７  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．１０  （ｓ，  １Ｈ），  ７．１９  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．２２  （ｓ，  １Ｈ），  ７．６２  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．１  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．７９  （ｓ，  １Ｈ），  ８．３７  （ｓ，  １Ｈ），  ８．４２  （ｓ，  １Ｈ），  ８．８１  （ｓ，  １Ｈ），  １０．３３  （ｓ，  １Ｈ）。
実施例３６５
【化５７３】
2016509012.tif 000642
【０７５７】
Ｎ−（５−（（４−アセチルピペラジン−１−イル）メチル）−２−（（２−（（２−メトキシ−５−メチルピリミジン−４−イル）アミノ）−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−イル）アミノ）フェニル）アクリルアミド。化合物Ｉ−３８２を、実施例６８と類似の様式で、２−メトキシ−５−メチルピリミジン−４−アミンを３−アミノ−４−メチルベンズアミドの代わりに用い、そして４−（３−アクリルアミド−４−アミノベンジル）ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルをＮ−（２−アミノフェニル）アクリルアミドの代わりに用いて調製した。ＴＦＡでのＢｏｃ脱保護後、得られたアミンを塩化アセチルでアシル化して、所望の化合物Ｉ−３８２を得た。ＭＳ：ｍ／ｚ  ５８６．３（ＥＳ＋，Ｍ＋Ｈ）。１ＨＮＭＲ  （ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  １．９７  （ｓ，  ３Ｈ），  １．９８  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．２７  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．３５  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．４０−３．４４  （ｍ，  ６Ｈ），  ３．８３  （ｓ，  ３Ｈ），  ５．８０  （ｄ，  Ｊ  ＝  １１．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．２７−６．３１  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  １．７，  １７．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．４０−６．４６  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  １０．２，  １７．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．０４  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．１  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．１４  （ｓ，  １Ｈ），  ７．７６  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．３  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．１９  （ｓ，  １Ｈ），  ８．４１  （ｓ，  １Ｈ），  ８．４８  （ｓ，  １Ｈ），  ９．８１  （ｓ，  １Ｈ），  １０．３２  （ｓ，  １Ｈ）。
実施例３６６
【化５７４】
2016509012.tif 000643
【０７５８】
Ｎ−（２−（（２−（（２−メトキシ−５−メチルピリミジン−４−イル）アミノ）−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−イル）アミノ）−５−（（４−（メチルスルホニル）ピペラジン−１−イル）メチル）フェニル）アクリルアミド。化合物Ｉ−３８３を、実施例３６５と類似の様式で、最終工程においてメタンスルホニルクロリドを塩化アセチルの代わりに用いて調製した。ＭＳ：ｍ／ｚ  ６２２．２（ＥＳ＋，Ｍ＋Ｈ）。１ＨＮＭＲ  （ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  １．９８  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．４９  （ｍ，  ４Ｈ），  ２．８７  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．１０  （ｍ，  ４Ｈ），  ３．４８  （ｓ，  ２Ｈ），  ３．８３  （ｓ，  ３Ｈ），  ５．７８−５．８１  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  １．６，  １０．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．２７−６．３１  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  １．８，  １７．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．４０−６．４７  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  １０．２，  １７．２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．０３−７．０５  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  １．４，  ８．２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．１５  （ｓ，  １Ｈ），  ７．７６  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．３  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．１９  （ｓ，  １Ｈ），  ８．４１  （ｓ，  １Ｈ），  ８．４８  （ｓ，  １Ｈ），  ９．８１  （ｓ，  １Ｈ），  １０．３５  （ｓ，  １Ｈ）。
実施例３６７
【化５７５】
2016509012.tif 000644
【０７５９】
Ｎ−（２−（（２−（（２−メトキシ−５−メチルピリジン−４−イル）アミノ）−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−イル）アミノ）−５−（（４−（メチルスルホニル）ピペラジン−１−イル）メチル）フェニル）アクリルアミド。化合物Ｉ−３８４を、実施例３６４と類似の様式で、最終工程においてメタンスルホニルクロリドを塩化アセチルの代わりに用いて調製した。ＭＳ：ｍ／ｚ  ６２１．３（ＥＳ＋，Ｍ＋Ｈ）。１ＨＮＭＲ  （ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ２．０９  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．４９  （ｍ，  ４Ｈ），  ２．８６  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．１０  （ｍ，  ４Ｈ），  ３．５２  （ｓ，  ２Ｈ），  ３．７７  （ｓ，  ３Ｈ），  ５．７９  （ｄ，  Ｊ  ＝  ９．７  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．２７−６．３１  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  １．６，  １６．９  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．４０−６．４７  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  １０．０，  １７．２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．１０  （ｓ，  １Ｈ），  ７．１９−７．２２  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．６２  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．７９  （ｓ，  １Ｈ），  ８．３７  （ｓ，  １Ｈ），  ８．４１  （ｓ，  １Ｈ），  ８．８０  （ｓ，  １Ｈ），  １０．３２  （ｓ，  １Ｈ）。
実施例３６８
【化５７６】
2016509012.tif 000645
【０７６０】
Ｎ−（５−（（４−（２−ヒドロキシアセチル）ピペラジン−１−イル）メチル）−２−（（２−（（２−メトキシ−５−メチルピリジン−４−イル）アミノ）−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−イル）アミノ）フェニル）アクリルアミド。化合物Ｉ−３８５を、実施例３６４と類似の様式で、酢酸２−クロロ−２−オキソエチルを塩化アセチルの代わりに用い、その後、最終工程において水性ＬｉＯＨでの塩基加水分解を行って、調製した。ＭＳ：ｍ／ｚ  ６０１．２（ＥＳ＋，Ｍ＋Ｈ）。１ＨＮＭＲ  （ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ２．０９  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．３４−２．３６  （ｍ，  ４Ｈ），  ３．３４  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．４８  （ｍ，  ４Ｈ），  ３．７７  （ｓ，  ３Ｈ），  ４．０６  （ｄ，  Ｊ  ＝  ５．４  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ４．５２  （ｔ，  Ｊ  ＝  ５．５  Ｈｚ，  １Ｈ），  ５．７９  （ｄ，  Ｊ  ＝  ９．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．３１  （ｄ，  Ｊ  ＝  １６．９  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．４１  （ｄ，  Ｊ  ＝  ９．６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．１１  （ｓ，  １Ｈ），  ７．２０  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．６２  （ｂｒ  ｓ，  １Ｈ），  ７．７９  （ｓ，  １Ｈ），  ８．３６  （ｂｒ  ｓ，  １Ｈ），  ８．４２  （ｂｒ  ｓ，  １Ｈ），  ８．８１  （ｂｒ  ｓ，  １Ｈ），  １０．３３  （ｓ，  １Ｈ）。
実施例３６９
【化５７７】
2016509012.tif 000646
【０７６１】
Ｎ−（５−（（４−（２−ヒドロキシアセチル）ピペラジン−１−イル）メチル）−２−（（２−（（２−メトキシ−５−メチルピリミジン−４−イル）アミノ）−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−イル）アミノ）フェニル）アクリルアミド。化合物Ｉ−３８６を、実施例３６５と類似の様式で、酢酸２−クロロ−２−オキソエチルを塩化アセチルの代わりに用い、その後、最終工程において水性ＬｉＯＨでの塩基加水分解を行って、調製した。ＭＳ：ｍ／ｚ  ６０２．２（ＥＳ＋，Ｍ＋Ｈ）。１ＨＮＭＲ  （ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  １．９８  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．３１−２．３４  （ｍ，  ４Ｈ），  ３．４５  （ｍ，  ６Ｈ），  ３．８３  （ｓ，  ３Ｈ），  ４．０６  （ｄ，  Ｊ  ＝  ５．３  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ４．５１  （ｔ，  Ｊ  ＝  ５．５  Ｈｚ，  １Ｈ），  ５．８０  （ｄ，  Ｊ  ＝  １０．７  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．２９  （ｄ，  Ｊ  ＝  １６．７  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．３９−６．４６  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ９．９，  １６．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．０４  （ｄ，  Ｊ  ＝  ７．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．１４  （ｓ，  １Ｈ），  ７．７６  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．３  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．１９  （ｓ，  １Ｈ），  ８．４１  （ｓ，  １Ｈ），  ８．４８  （ｓ，  １Ｈ），  ９．８１  （ｓ，  １Ｈ），  １０．３２  （ｓ，  １Ｈ）。
実施例３７０
【化５７８】
2016509012.tif 000647
【０７６２】
Ｎ−（５−（２−アミノ−２−オキソエトキシ）−２−（（２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−イル）アミノ）フェニル）アクリルアミド。化合物Ｉ−３８７を、実施例１と類似の様式で、テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−アミンを（Ｓ）−３−アミノピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルの代わりに用い、そしてＮ−（２−アミノ−５−（２−アミノ−２−オキソエトキシ）フェニル）アクリルアミドをＮ−（２−アミノフェニル）アクリルアミドの代わりに用いて調製した。ＭＳ：ｍ／ｚ  ４８１．２（ＥＳ＋，Ｍ＋Ｈ）。１ＨＮＭＲ  （ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  １．３２−１．４７  （ｍ，  ２Ｈ），  １．６５−１．６７  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．１５−３．２０  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．２７  （ｍ，  １Ｈ），  ３．８０  （ｄ，  Ｊ  ＝  １０．６  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ４．４３  （ｓ，  ２Ｈ），  ５．７９  （ｄ，  Ｊ  ＝  ９．６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．２６−６．３１  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  １０．２，  １６．９  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．４１−６．４８  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ９．９，  １６．９  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．８５−６．８８  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ２．７，  ８．９  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．９３  （ｄ，  Ｊ  ＝  ２．６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．３８  （ｓ，  １Ｈ），  ７．４６−７．５７  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．６３  （ｍ，  １Ｈ），  ８．１５−８．２５  （ｍ，  ２Ｈ），  １０．１７−１０．２４  （ｍ，  １Ｈ）。
実施例３７１
【化５７９】
2016509012.tif 000648
【０７６３】
Ｎ−（２−（（２−（（２−メトキシ−５−メチルピリジン−４−イル）アミノ）−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−イル）アミノ）−５−（（４−ピコリノイルピペラジン−１−イル）メチル）フェニル）アクリルアミド。化合物Ｉ−３８８を、実施例３６４と類似の様式で、最終工程においてピコリン酸／ＨＡＴＵ／ＤＩＰＥＡを塩化アセチルの代わりに用いて調製した。ＭＳ：ｍ／ｚ  ６４６．５（ＥＳ−，Ｍ−Ｈ）。１ＨＮＭＲ  （ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ２．２７  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．３２−３．３３  （ｍ，  ８Ｈ），  ３．８２  （ｓ，  ３Ｈ），  ４．４３  （ｓ，  ２Ｈ），  ５．８１−５．８４  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ２．６，  ９．２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．３６−６．４１  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ２．６，  １７．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．４１−６．４８  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ９．２，  １７．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．４８−７．５０  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ２．０，  ８．３  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．５５−７．５７  （ｍ，  １Ｈ），  ７．６７  （ｄ，  Ｊ  ＝  １．９  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．７４−７．７８  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．８９  （ｓ，  １Ｈ），  ７．９１  （ｂｒ  ｓ，  １Ｈ），  ７．９９−８．０３  （ｄｔ，  Ｊ  ＝  １．６，  ７．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．５３  （ｓ，  １Ｈ），  ８．６４  （ｄ，  Ｊ  ＝  ４．６  Ｈｚ，  １Ｈ）。
実施例３７２
【化５８０】
2016509012.tif 000649
【０７６４】
Ｎ−（２−（（２−（（２−メトキシ−５−メチルピリジン−４−イル）アミノ）−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−イル）アミノ）−５−（（４−ニコチノイルピペラジン−１−イル）メチル）フェニル）アクリルアミド。化合物Ｉ−３８９を、実施例３６４と類似の様式で、最終工程においてニコチン酸／ＨＡＴＵ／ＤＩＰＥＡを塩化アセチルの代わりに用いて調製した。ＭＳ：ｍ／ｚ  ６４６．４（ＥＳ−，Ｍ−Ｈ）。１ＨＮＭＲ  （ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ２．０８  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．４４  （ｍ，  ４Ｈ），  ３．４９  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．５１  （ｓ，  ２Ｈ），  ３．６４−３．６５  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．７５  （ｓ，  ３Ｈ），  ５．７８−５．８１  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  １．７，  １０．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．２７−６．３１  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  １．８，  １６．９  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．４０−６．４６  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ９．９，  １７．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．０９  （ｓ，  １Ｈ），  ７．１９  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．３  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．２２  （ｓ，  １Ｈ），  ７．４５−７．４８  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ４．９，  ７．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．６２  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．７６  （ｓ，  １Ｈ），  ７．８０−７．８３  （ｍ，  １Ｈ），  ８．３７  （ｓ，  １Ｈ），  ８．４２  （ｓ，  １Ｈ），  ８．５９  （ｄ，  Ｊ  ＝  ２．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．６３−８．６４  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  １．５，  ４．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．８２  （ｓ，  １Ｈ），  １０．３４  （ｓ，  １Ｈ）。
実施例３７３
【化５８１】
2016509012.tif 000650
【０７６５】
Ｎ−（２−（（２−（（２−メトキシ−５−メチルピリジン−４−イル）アミノ）−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−イル）アミノ）−５−（（４−（ピラジン−２−カルボニル）ピペラジン−１−イル）メチル）フェニル）アクリルアミド。化合物Ｉ−３９０を、実施例３６４と類似の様式で、最終工程においてピラジン−２−カルボン酸／ＨＡＴＵ／ＤＩＰＥＡを塩化アセチルの代わりに用いて調製した。ＭＳ：ｍ／ｚ  ６４９．２（ＥＳ＋，Ｍ＋Ｈ）。１ＨＮＭＲ  （ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ２．０８  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．４２  （ｂｒ  ｓ，  ２Ｈ），  ２．４９  （ｓ，  ２Ｈ），  ３．４２  （ｂｒ  ｓ，  ２Ｈ），  ３．５２  （ｓ，  ２Ｈ），  ３．６７  （ｂｒ  ｓ，  ２Ｈ），  ３．７６  （ｓ，  ３Ｈ），  ５．８０  （ｄ，  Ｊ  ＝  １０．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．３０  （ｄ，  Ｊ  ＝  １７．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．４０−６．４７  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  １０．１，  １６．９  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．１０  （ｓ，  １Ｈ），  ７．２０  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．２３  （ｓ，  １Ｈ），  ７．６２  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．１  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．７７  （ｓ，  １Ｈ），  ８．３７  （ｓ，  １Ｈ），  ８．４２  （ｓ，  １Ｈ），  ８．６６  （ｂｒ  ｓ，  １Ｈ），  ８．７３  （ｄ，  Ｊ  ＝  ２．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．８１  （ｓ，  １Ｈ），  ８．８３  （ｓ，  １Ｈ），  １０．３４  （ｓ，  １Ｈ）。
実施例３７４
【化５８２】
2016509012.tif 000651
【０７６６】
Ｎ−（２−（（２−（（２−メトキシ−５−メチルピリミジン−４−イル）アミノ）−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−イル）アミノ）−５−（（４−ピコリノイルピペラジン−１−イル）メチル）フェニル）アクリルアミド。化合物Ｉ−３９１を、実施例３６５と類似の様式で、最終工程においてピコリン酸／ＨＡＴＵ／ＤＩＰＥＡを塩化アセチルの代わりに用いて調製した。ＭＳ：ｍ／ｚ  ６４７．２（ＥＳ−，Ｍ−Ｈ）。１ＨＮＭＲ  （ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  １．９７  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．３４  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．４２  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．３９  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．４６  （ｓ，  ２Ｈ），  ３．６５  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．８１  （ｓ，  ３Ｈ），  ５．７７−５．８０  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  １．６，  １０．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．２６−６．３０  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  １．８，  １７．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．３８−６．４５  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  １０．０，  １６．９  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．０２  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．３  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．２０  （ｂｒ  ｓ，  １Ｈ），  ７．４４−７．４７  （ｍ，  １Ｈ），  ７．５５  （ｄ，  Ｊ  ＝  ７．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．７８  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．３  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．８８−７．９３  （ｍ，  １Ｈ），  ８．１６  （ｓ，  １Ｈ），  ８．３７  （ｓ，  １Ｈ），  ８．５７  （ｄ，  Ｊ  ＝  ４．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  １０．３２  （ｂｒ  ｓ，  １Ｈ）。
実施例３７５
【化５８３】
2016509012.tif 000652
【０７６７】
Ｎ−（２−（（２−（（２−メトキシ−５−メチルピリミジン−４−イル）アミノ）−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−イル）アミノ）−５−（（４−ニコチノイルピペラジン−１−イル）メチル）フェニル）アクリルアミド。化合物Ｉ−３９２を、実施例３６５と類似の様式で、最終工程においてニコチン酸／ＨＡＴＵ／ＤＩＰＥＡを塩化アセチルの代わりに用いて調製した。ＭＳ：ｍ／ｚ  ６４９．２（ＥＳ＋，Ｍ＋Ｈ）。１ＨＮＭＲ  （ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  １．９７  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．３６−２．４１  （ｍ，  ４Ｈ），  ３．３０  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．４７  （ｓ，  ２Ｈ），  ３．６４  （ｂｒ  ｓ，  ２Ｈ），  ３．８１  （ｓ，  ３Ｈ），  ５．７８−５．８０  （ｄ，  Ｊ  ＝  ９．５  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．２７−６．３１  （ｄ，  Ｊ  ＝  １７．２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．３９−６．４６  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  １０．０，  １７．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．０４  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．７  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．１５  （ｓ，  １Ｈ），  ７．４５−７．４８  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ４．８，  ７．６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．７６  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．３  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．８２  （ｄ，  Ｊ  ＝  ７．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．１６  （ｓ，  １Ｈ），  ８．４１  （ｓ，  １Ｈ），  ８．４８  （ｓ，  １Ｈ），  ８．５９  （ｓ，  １Ｈ），  ８．６４  （ｄ，  Ｊ  ＝  ３．７  Ｈｚ，  １Ｈ），  ９．８１  （ｓ，  １Ｈ），  １０．３２  （ｓ，  １Ｈ）。
実施例３７６
【化５８４】
2016509012.tif 000653
【０７６８】
Ｎ−（２−（（２−（（２−メトキシ−５−メチルピリミジン−４−イル）アミノ）−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−イル）アミノ）−５−（（４−（ピラジン−２−カルボニル）ピペラジン−１−イル）メチル）フェニル）アクリルアミド。化合物Ｉ−３９３を、実施例３６５と類似の様式で、最終工程においてピラジン−２−カルボン酸／ＨＡＴＵ／ＤＩＰＥＡを塩化アセチルの代わりに用いて調製した。ＭＳ：ｍ／ｚ  ６４８．５（ＥＳ−，Ｍ−Ｈ）。１ＨＮＭＲ  （ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ２．００  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．１８  （ｍ，  ４Ｈ），  ３．３４−３．３９  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．８４  （ｓ，  ３Ｈ），  ４．３３  （ｓ，  ２Ｈ），  ５．８３  （ｄ，  Ｊ  ＝  ９．１  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．３１  （ｄ，  Ｊ  ＝  １６．５  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．４４−６．４８  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  １０．２，  １６．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．２１  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．９  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．４０  （ｓ，  １Ｈ），  ７．９８  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．２０  （ｓ，  １Ｈ），  ８．４７  （ｓ，  １Ｈ），  ８．５３  （ｓ，  １Ｈ），  ８．６９  （ｓ，  １Ｈ），  ８．７８  （ｓ，  １Ｈ），  ８．８９  （ｓ，  １Ｈ），  ９．９０  （ｂｒ  ｓ，  １Ｈ），  １０．４２  （ｓ，  １Ｈ）。
実施例３７７
【化５８５】
2016509012.tif 000654
【０７６９】
Ｎ−（２−（（２−（（２−メトキシ−５−メチルピリミジン−４−イル）アミノ）−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−イル）アミノ）−５−（（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル）フェニル）アクリルアミド。化合物Ｉ−３９４を、実施例６８と類似の様式で、２−メトキシ−５−メチルピリミジン−４−アミンを３−アミノ−４−メチルベンズアミドの代わりに用い、そしてＮ−（２−アミノ−５−（（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル）フェニル）アクリルアミドをＮ−（２−アミノフェニル）アクリルアミドの代わりに用いて調製した。ＭＳ：ｍ／ｚ  ５５８．２（ＥＳ＋，Ｍ＋Ｈ）。１ＨＮＭＲ  （ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  １．９７  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．１６  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．３５  （ｍ，  ８Ｈ），  ３．４０  （ｓ，  ２Ｈ），  ３．８３  （ｓ，  ３Ｈ），  ５．７９  （ｄ，  Ｊ  ＝  ９．２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．２９  （ｄ，  Ｊ  ＝  １６．６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．４０−６．４６  （ｍ，  １Ｈ），  ７．０２  （ｄ，  Ｊ  ＝  ７．６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．１２  （ｓ，  １Ｈ），  ７．７５  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．３  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．１８  （ｓ，  １Ｈ），  ８．４０  （ｓ，  １Ｈ），  ８．４８  （ｓ，  １Ｈ），  ９．８０  （ｓ，  １Ｈ），  １０．３３  （ｓ，  １Ｈ）。
実施例３７８
【化５８６】
2016509012.tif 000655
【０７７０】
Ｎ−（４−（２−アミノ−２−オキソエトキシ）−２−（（２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−イル）アミノ）フェニル）アクリルアミド。化合物Ｉ−３９５を、実施例１と類似の様式で、テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−アミンを（Ｓ）−３−アミノピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルの代わりに用い、そしてＮ−（２−アミノ−４−（２−アミノ−２−オキソエトキシ）フェニル）アクリルアミドをＮ−（２−アミノフェニル）アクリルアミドの代わりに用いて調製した。ＭＳ：ｍ／ｚ  ４８１．２（ＥＳ＋，Ｍ＋Ｈ）。１ＨＮＭＲ  （ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  １．３８−１．５０  （ｍ，  ２Ｈ），  １．６９−１．７２  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．１７  （ｔ，  Ｊ  ＝  １１．４  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ３．６１−３．８３  （ｍ，  ３Ｈ），  ３．７５−３．８３  （ｍ，  ２Ｈ），  ４．４３  （ｄ，  Ｊ  ＝  １６．０  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ５．７７  （ｄ，  Ｊ  ＝  １０．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．２７  （ｄ，  Ｊ  ＝  １６．９  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．３８−６．４５  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  １０．１，  １６．９  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．８２  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．１６  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．７  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．３８  （ｓ，  １Ｈ），  ７．４１  （ｓ，  １Ｈ），  ７．４９  （ｂｒ  ｓ，  １Ｈ），  ７．５７  （ｄ，  Ｊ  ＝  ７．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．１５  （ｓ，  １Ｈ），  ８．２１  （ｓ，  １Ｈ），  １０．１８  （ｓ，  １Ｈ）。
実施例３７９
【化５８７】
2016509012.tif 000656
【０７７１】
Ｎ−（５−（２−アミノエトキシ）−２−（（２−（（２−メトキシ−５−メチルピリジン−４−イル）アミノ）−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−イル）アミノ）フェニル）アクリルアミド。化合物Ｉ−３９６を、実施例６８と類似の様式で、２−メトキシ−５−メチルピリジン−４−アミンを３−アミノ−４−メチルベンズアミドの代わりに用い、（２−（３−アクリルアミド−４−アミノフェノキシ）エチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルをＮ−（２−アミノフェニル）アクリルアミドの代わりに用い、そして最後の工程においてＴＦＡでの最後のＢｏｃ脱保護を行って、調製した。ＭＳ：ｍ／ｚ  ５０４．２（ＥＳ＋，Ｍ＋Ｈ）。１ＨＮＭＲ  （ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ２．１０  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．２１  （ｔ，  Ｊ  ＝  ５．１  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ３．７５  （ｓ，  ３Ｈ），  ４．１２  （ｔ，  Ｊ  ＝  ４．９  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ５．７７−５．８０  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  １．８，  １０．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．２５−６．３０  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  １．９，  １７．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．４０−６．４７  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  １０．０，  １６．９  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．８５−６．８８  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ２．８，  ８．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．９９  （ｄ，  Ｊ  ＝  ２．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．１１  （ｓ，  １Ｈ），  ７．５２  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．７８  （ｓ，  １Ｈ），  ８．２８  （ｂｒ  ｓ，  １Ｈ），  ８．３６  （ｓ，  １Ｈ），  ８．７１  （ｓ，  １Ｈ），  １０．１５  （ｓ，  １Ｈ）。
実施例３８０
【化５８８】
2016509012.tif 000657
【０７７２】
Ｎ−（４−シアノ−５−メチル−２−（（２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−イル）アミノ）フェニル）アクリルアミド。化合物Ｉ−３９７を、実施例１と類似の様式で、テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−アミンを（Ｓ）−３−アミノピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルの代わりに用い、そしてＮ−（２−アミノ−４−シアノ−５−メチルフェニル）アクリルアミドをＮ−（２−アミノフェニル）アクリルアミドの代わりに用いて調製した。ＭＳ：ｍ／ｚ  ４４７．２（ＥＳ＋，Ｍ＋Ｈ）。１ＨＮＭＲ  （ＤＭＳＯ−ｄ６，Ｄ２Ｏ交換したもの）  δ  １．３８−１．４３  （ｍ，  ２Ｈ），  １．６２−．１６５  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．４３  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．１７−３．２３  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．４９  （ｍ，  １Ｈ），  ３．７７−３．８２  （ｍ，  ２Ｈ），  ５．８４  （ｄ，  Ｊ  ＝  ９．６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．２９  （ｄ，  Ｊ  ＝  １７．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．３８−６．４５  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  １０．１，  １７．１  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．３８  （ｓ，  １Ｈ），  ８．０９  （ｓ，  １Ｈ），  ８．１２  （ｓ，  １Ｈ）。（更新したＤ２Ｏの値に基づく）。
実施例３８１
【化５８９】
2016509012.tif 000658
【０７７３】
Ｎ−（５−（２−アミノ−２−オキソエトキシ）−２−（（２−（（２−メトキシ−５−メチルピリジン−４−イル）アミノ）−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−イル）アミノ）フェニル）アクリルアミド。化合物Ｉ−３９８を、実施例６８と類似の様式で、２−メトキシ−５−メチルピリジン−４−アミンを３−アミノ−４−メチルベンズアミドの代わりに用い、そしてＮ−（２−アミノ−５−（２−アミノ−２−オキソエトキシ）フェニル）アクリルアミドをＮ−（２−アミノフェニル）アクリルアミドの代わりに用いて調製した。ＭＳ：ｍ／ｚ  ５１８．２（ＥＳ＋，Ｍ＋Ｈ）。１ＨＮＭＲ  （ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ２．１０  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．７４  （ｓ，  ３Ｈ），  ４．４２  （ｓ，  ２Ｈ），  ５．７８  （ｄ，  Ｊ  ＝  １０．３  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．２８  （ｄ，  Ｊ  ＝  １７．５  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．４４  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  １０．０，  １６．９  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．８５  （ｄ，  Ｊ  ＝  ７．１  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．９２  （ｂｒ  ｓ，  １Ｈ），  ７．０９  （ｓ，  １Ｈ），  ７．４１  （ｂｒ  ｓ，  １Ｈ），  ７．５０  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．７  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．５４  （ｂｒ  ｓ，  １Ｈ），  ７．７８  （ｓ，  １Ｈ），  ８．２６  （ｓ，  １Ｈ），  ８．３５  （ｓ，  １Ｈ），  ８．６９  （ｓ，  １Ｈ），  １０．２６  （ｓ，  １Ｈ）。
実施例３８２
【化５９０】
2016509012.tif 000659
【０７７４】
Ｎ−（２−（（２−（（２−メトキシ−５−メチルピリジン−４−イル）アミノ）−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−イル）アミノ）−５−（モルホリノメチル）フェニル）アクリルアミド。化合物Ｉ−３９９を、実施例６８と類似の様式で、２−メトキシ−５−メチルピリジン−４−アミンを３−アミノ−４−メチルベンズアミドの代わりに用い、そしてＮ−（２−アミノ−５−（モルホリノメチル）フェニル）アクリルアミドをＮ−（２−アミノフェニル）アクリルアミドの代わりに用いて調製した。ＭＳ：ｍ／ｚ  ５４４．２（ＥＳ＋，Ｍ＋Ｈ）。
実施例３８３
【化５９１】
2016509012.tif 000660
【０７７５】
Ｎ−（５−（３−アミノ−３−オキソプロピル）−２−（（２−（（２−メトキシ−５−メチルピリジン−４−イル）アミノ）−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−イル）アミノ）フェニル）アクリルアミド。化合物Ｉ−４００を、実施例６８と類似の様式で、２−メトキシ−５−メチルピリジン−４−アミンを３−アミノ−４−メチルベンズアミドの代わりに用い、そしてＮ−（２−アミノ−５−（３−アミノ−３−オキソプロピル）フェニル）アクリルアミドをＮ−（２−アミノフェニル）アクリルアミドの代わりに用いて調製した。ＭＳ：ｍ／ｚ  ５１６．２（ＥＳ＋，Ｍ＋Ｈ）。１ＨＮＭＲ  （ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ２．１０  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．３６  （ｔ，  Ｊ  ＝  ７．８  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ２．８１  （ｔ，  Ｊ  ＝  ７．５  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ３．７６  （ｓ，  ３Ｈ），  ５．７９  （ｄ，  Ｊ  ＝  １０．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．２９  （ｄ，  Ｊ  ＝  １７．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．４０−６．４７  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  １０．３，  １６．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．７６  （ｂｒ  ｓ，  １Ｈ），  ７．１１  （ｍ，  ３Ｈ），  ７．３０  （ｂｒ  ｓ，  １Ｈ），  ７．５６  （ｄ，  Ｊ  ＝  ７．６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．８０  （ｓ，  １Ｈ），  ８．３６  （ｓ，  ２Ｈ），  ８．７４  （ｓ，  １Ｈ），  １０．３１  （ｓ，  １Ｈ）。
実施例３８４
【化５９２】
2016509012.tif 000661
【０７７６】
Ｎ−（２−（（２−（（２−メトキシ−５−メチルピリジン−４−イル）アミノ）−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−イル）アミノ）−５−（４−（メチルスルホニル）ピペラジン−１−カルボニル）フェニル）アクリルアミド。化合物Ｉ−４０１を、実施例６８と類似の様式で、２−メトキシ−５−メチルピリジン−４−アミンを３−アミノ−４−メチルベンズアミドの代わりに用い、そしてＮ−（２−アミノ−５−（４−（メチルスルホニル）ピペラジン−１−カルボニル）フェニル）アクリルアミドをＮ−（２−アミノフェニル）アクリルアミドの代わりに用いて調製した。ＭＳ：ｍ／ｚ  ６３５．１（ＥＳ＋，Ｍ＋Ｈ）。１ＨＮＭＲ  （ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ２．０９  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．９１  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．１７  （ｍ，  ４Ｈ），  ３．５８  （ｍ，  ４Ｈ），  ３．７２  （ｓ，  ３Ｈ），  ５．８２  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  １．９，  １１．９  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．３１  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  １．８，  １７．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．４５  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  １０．２，  １７．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．０９  （ｓ，  １Ｈ），  ７．３０  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．３９  （ｄ，  Ｊ  ＝  １．７  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．７６  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．３  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．８１  （ｓ，  １Ｈ），  ８．４１  （ｓ，  １Ｈ），  ８．５０  （ｓ，  １Ｈ），  ８．９０  （ｓ，  １Ｈ），  １０．３７  （ｓ，  １Ｈ）。
実施例３８５
【化５９３】
2016509012.tif 000662
【０７７７】
Ｎ−（５−（４−（２−ヒドロキシアセチル）ピペラジン−１−カルボニル）−２−（（２−（（２−メトキシ−５−メチルピリジン−４−イル）アミノ）−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−イル）アミノ）フェニル）アクリルアミド。化合物Ｉ−４０２を、実施例６８と類似の様式で、２−メトキシ−５−メチルピリジン−４−アミンを３−アミノ−４−メチルベンズアミドの代わりに用い、そしてＮ−（２−アミノ−５−（４−（２−ヒドロキシアセチル）ピペラジン−１−カルボニル）フェニル）アクリルアミドをＮ−（２−アミノフェニル）アクリルアミドの代わりに用いて調製した。ＭＳ：ｍ／ｚ  ６１５．３（ＥＳ＋，Ｍ＋Ｈ）。
実施例３８６
【化５９４】
2016509012.tif 000663
【０７７８】
Ｎ−（２−（（２−（（２−メトキシ−５−メチルピリジン−４−イル）アミノ）−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−イル）アミノ）−５−（２−オキソ−２−（４−（ピリミジン−２−イル）ピペラジン−１−イル）エトキシ）フェニル）アクリルアミド。化合物Ｉ−４０３を、実施例６８と類似の様式で、２−メトキシ−５−メチルピリジン−４−アミンを３−アミノ−４−メチルベンズアミドの代わりに用い、そしてＮ−（２−アミノ−５−（２−オキソ−２−（４−（ピリミジン−２−イル）ピペラジン−１−イル）エトキシ）フェニル）アクリルアミドをＮ−（２−アミノフェニル）アクリルアミドの代わりに用いて調製した。ＭＳ：ｍ／ｚ  ６６４．８（ＥＳ＋，Ｍ＋Ｈ）。
実施例３８７
【化５９５】
2016509012.tif 000664
【０７７９】
Ｎ−（５−（２−（４−アセチルピペラジン−１−イル）−２−オキソエトキシ）−２−（（２−（（２−メトキシ−５−メチルピリジン−４−イル）アミノ）−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−イル）アミノ）フェニル）アクリルアミド。化合物Ｉ−４０４を、実施例６８と類似の様式で、２−メトキシ−５−メチルピリジン−４−アミンを３−アミノ−４−メチルベンズアミドの代わりに用い、そしてＮ−（５−（２−（４−アセチルピペラジン−１−イル）−２−オキソエトキシ）−２−アミノフェニル）アクリルアミドをＮ−（２−アミノフェニル）アクリルアミドの代わりに用いて調製した。ＭＳ：ｍ／ｚ  ６２８．７（ＥＳ＋，Ｍ＋Ｈ）。
実施例３８８
【化５９６】
2016509012.tif 000665
【０７８０】
Ｎ−（２−（（２−（（２−メトキシ−５−メチルピリジン−４−イル）アミノ）−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−イル）アミノ）−５−（２−（４−（メチルスルホニル）ピペラジン−１−イル）−２−オキソエトキシ）フェニル）アクリルアミド。化合物Ｉ−４０５を、実施例６８と類似の様式で、２−メトキシ−５−メチルピリジン−４−アミンを３−アミノ−４−メチルベンズアミドの代わりに用い、そしてＮ−（２−アミノ−５−（２−（４−（メチルスルホニル）ピペラジン−１−イル）−２−オキソエトキシ）フェニル）アクリルアミドをＮ−（２−アミノフェニル）アクリルアミドの代わりに用いて調製した。ＭＳ：ｍ／ｚ  ６６４．５（ＥＳ＋，Ｍ＋Ｈ）。
実施例３８９
【化５９７】
2016509012.tif 000666
【０７８１】
Ｎ−（２−（（２−（（２，５−ジメトキシピリジン−４−イル）アミノ）−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−イル）アミノ）−５−メチルフェニル）アクリルアミド。化合物Ｉ−４０６を、実施例６８と類似の様式で、２，５−ジメトキシピリジン−４−アミンを３−アミノ−４−メチルベンズアミドの代わりに用い、そしてＮ−（２−アミノ−５−メチルフェニル）アクリルアミドをＮ−（２−アミノフェニル）アクリルアミドの代わりに用いて調製した。ＭＳ：ｍ／ｚ  ４７５．２（ＥＳ＋，Ｍ＋Ｈ）。１ＨＮＭＲ  （ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ２．３６  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．７２  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．８３  （ｓ，  ３Ｈ），  ５．７６−５．７９  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  １．９，  １０．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．２６−６．３１  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ２．０，  １７．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．４０−６．４７  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  １０．１，  １７．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．１４−７．１６  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．２９  （ｓ，  １Ｈ），  ７．４９  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．７０  （ｓ，  １Ｈ），  ８．０２  （ｓ，  １Ｈ），  ８．４０  （ｓ，  １Ｈ），  ８．４７  （ｓ，  １Ｈ），  １０．２５  （ｓ，  １Ｈ）。
実施例３９０
【化５９８】
2016509012.tif 000667
【０７８２】
Ｎ−（２−（（２−（（２−メトキシ−５−メチルピリジン−４−イル）アミノ）−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−イル）アミノ）−５−（トリフルオロメトキシ）フェニル）アクリルアミド。化合物Ｉ−４０７を、実施例６８と類似の様式で、２−メトキシ−５−メチルピリジン−４−アミンを３−アミノ−４−メチルベンズアミドの代わりに用い、そしてＮ−（２−アミノ−５−（トリフルオロメトキシ）フェニル）アクリルアミドをＮ−（２−アミノフェニル）アクリルアミドの代わりに用いて調製した。ＭＳ：ｍ／ｚ  ５２８．７（ＥＳ＋，Ｍ＋Ｈ）。
実施例３９１
【化５９９】
2016509012.tif 000668
【０７８３】
Ｎ−（２−（（２−（（５−エチル−２−メトキシピリジン−４−イル）アミノ）−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−イル）アミノ）−５−メチルフェニル）アクリルアミド。化合物Ｉ−４０８を、実施例６８と類似の様式で、５−エチル−２−メトキシピリジン−４−アミンを３−アミノ−４−メチルベンズアミドの代わりに用い、そしてＮ−（２−アミノ−５−メチルフェニル）アクリルアミドをＮ−（２−アミノフェニル）アクリルアミドの代わりに用いて調製した。ＭＳ：ｍ／ｚ  ４７３．２（ＥＳ＋，Ｍ＋Ｈ）。１ＨＮＭＲ  （ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  １．０４  （ｔ，  Ｊ  ＝  ７．５  Ｈｚ，  ３Ｈ），  ２．３２  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．５７−２．６９  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．７６  （ｓ，  ３Ｈ），  ５．７６−５．７９  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  １．９，  １０．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．２６−６．３０  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  １．８，  １７．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．３９−６．４６  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  １０．２，  １７．１  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．０７−７．０８  （ｍ，  ３Ｈ），  ７．５１  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．８０  （ｓ，  １Ｈ），  ８．３５  （ｓ，  ２Ｈ），  ８．７５  （ｓ，  １Ｈ），  １０．２４  （ｂｒ  ｓ，  １Ｈ）。
実施例３９２
【化６００】
2016509012.tif 000669
【０７８４】
（Ｒ）−Ｎ−（５−（（１−（４−アセチルピペラジン−１−イル）−１−オキソプロパン−２−イル）オキシ）−２−（（２−（（２−メトキシ−５−メチルピリジン−４−イル）アミノ）−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−イル）アミノ）フェニル）アクリルアミド。化合物Ｉ−４０９を、実施例６８と類似の様式で、２−メトキシ−５−メチルピリジン−４−アミンを３−アミノ−４−メチルベンズアミドの代わりに用い、そして（Ｒ）−４−（２−（３−アクリルアミド−４−アミノフェノキシ）プロパノイル）ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルをＮ−（２−アミノフェニル）アクリルアミドの代わりに用いて調製した。ＴＦＡでのＢｏｃ脱保護後、得られたアミンを塩化アセチルでアシル化して、所望の化合物Ｉ−４０９を得た。ＭＳ：ｍ／ｚ  ６４３．３（ＥＳ＋，Ｍ＋Ｈ）。１ＨＮＭＲ  （ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  １．４５  （ｄ，  Ｊ  ＝  ６．４  Ｈｚ，  ３Ｈ），  １．９９  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．０８  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．４５−３．５９  （ｍ，  ８Ｈ），  ３．７５  （ｓ，  ３Ｈ），  ５．１８−５．２１  （ｍ，  １Ｈ），  ５．７６−５．７９  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  １．５，  １０．１  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．２４−６．２８  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  １．６，  １６．９  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．３９−６．４６  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  １０．０，  １７．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．７８−６．７９  （ｍ，  １Ｈ），  ６．８９  （ｓ，  １Ｈ），  ７．１０  （ｓ，  １Ｈ），  ７．４８  （ｄ，  Ｊ  ＝  ９．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．７９  （ｓ，  １Ｈ），  ８．２４  （ｓ，  １Ｈ），  ８．３５  （ｓ，  １Ｈ），  ８．７２  （ｓ，  １Ｈ），  １０．１３  （ｂｒ  ｓ，  １Ｈ）。
実施例３９３
【化６０１】
2016509012.tif 000670
【０７８５】
（Ｒ）−Ｎ−（２−（（２−（（２−メトキシ−５−メチルピリジン−４−イル）アミノ）−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−イル）アミノ）−５−（（１−（４−（メチルスルホニル）ピペラジン−１−イル）−１−オキソプロパン−２−イル）オキシ）フェニル）アクリルアミド。化合物Ｉ−４１０を、実施例６８と類似の様式で、２−メトキシ−５−メチルピリジン−４−アミンを３−アミノ−４−メチルベンズアミドの代わりに用い、そして（Ｒ）−４−（２−（３−アクリルアミド−４−アミノフェノキシ）プロパノイル）ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルをＮ−（２−アミノフェニル）アクリルアミドの代わりに用いて調製した。ＴＦＡでのＢｏｃ脱保護後、得られたアミンをメタンスルホニルクロリドと反応させて、所望の化合物Ｉ−４１０を得た。ＭＳ：ｍ／ｚ  ６７９．２（ＥＳ＋，Ｍ＋Ｈ）。１ＨＮＭＲ  （ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  １．４６  （ｄ，  Ｊ  ＝  ６．５  Ｈｚ，  ３Ｈ），  ２．０８  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．８５  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．０８  （ｍ，  ４Ｈ），  ３．５４−３．６４  （ｍ，  ４Ｈ），  ３．７５  （ｓ，  ３Ｈ），  ５．１７−５．２２  （ｍ，  １Ｈ），  ５．７５−５．７８  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  １．９，  １０．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．２６  （ｄ，  Ｊ  ＝  １５．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．４０−６．４６  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ９．９，  １６．９  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．７７−６．８０  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ２．２，  ８．９  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．９０  （ｓ，  １Ｈ），  ７．０９  （ｓ，  １Ｈ），  ７．４８  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．７  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．７９  （ｓ，  １Ｈ），  ８．２４  （ｓ，  １Ｈ），  ８．３５  （ｓ，  １Ｈ），  ８．７３  （ｓ，  １Ｈ），  １０．１３  （ｓ，  １Ｈ）。
実施例３９４
【化６０２】
2016509012.tif 000671
【０７８６】
Ｎ−（２−（（５−メトキシ−２−（（２−メトキシ−５−メチルピリジン−４−イル）アミノ）ピリミジン−４−イル）アミノ）−６−（チアゾール−２−イルメトキシ）フェニル）アクリルアミド。化合物Ｉ−４１１を、実施例６８と類似の様式で、２−メトキシ−５−メチルピリジン−４−アミンを３−アミノ−４−メチルベンズアミドの代わりに用い、そしてＮ−（２−アミノ−６−（チアゾール−２−イルメトキシ）フェニル）アクリルアミドをＮ−（２−アミノフェニル）アクリルアミドの代わりに用いて調製した。ＭＳ：ｍ／ｚ  ５２０．２（ＥＳ＋，Ｍ＋Ｈ）。１ＨＮＭＲ  （ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ２．１４  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．７９  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．８８  （ｓ，  ３Ｈ），  ５．４２  （ｓ，  ２Ｈ），  ５．７９  （ｄ，  Ｊ  ＝  １０．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．２９  （ｄ，  Ｊ  ＝  １７．１  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．５２−６．５６  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  １０．１，  １７．２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．８８  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．３  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．１６  （ｔ，  Ｊ  ＝  ８．３  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．５４  （ｂｒ  ｓ，  １Ｈ），  ７．６７  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．３  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．７１  （ｓ，  １Ｈ），  ７．７６  （ｔ，  Ｊ  ＝  １．７  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．８１−７．８２  （ｍ，  １Ｈ），  ７．８６  （ｂｒ  ｓ，  １Ｈ），  ７．９０  （ｓ，  １Ｈ），  ７．９２  （ｓ，  １Ｈ），  ９．６１  （ｓ，  １Ｈ）。
実施例３９５
【化６０３】
2016509012.tif 000672
【０７８７】
（Ｓ）−Ｎ−（５−（（１−アミノ−１−オキソプロパン−２−イル）オキシ）−２−（（２−（（２−メトキシ−５−メチルピリジン−４−イル）アミノ）−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−イル）アミノ）フェニル）アクリルアミド。化合物Ｉ−４１２を、実施例６８と類似の様式で、２−メトキシ−５−メチルピリジン−４−アミンを３−アミノ−４−メチルベンズアミドの代わりに用い、そして（Ｓ）−Ｎ−（２−アミノ−５−（（１−アミノ−１−オキソプロパン−２−イル）オキシ）フェニル）アクリルアミドをＮ−（２−アミノフェニル）アクリルアミドの代わりに用いて調製した。ＭＳ：ｍ／ｚ  ５３２．２（ＥＳ＋，Ｍ＋Ｈ）。１ＨＮＭＲ  （ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  １．４６  （ｄ，  Ｊ  ＝  ６．６  Ｈｚ，  ３Ｈ），  ２．０９  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．７６  （ｓ，  ３Ｈ），  ４．５４−４．５９  （ｍ，  １Ｈ），  ５．７６−５．７９  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  １．９，  １０．１  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．２５−６．３０  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  １．９，  １７．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．３９−６．４６  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  １０．０，  １６．９  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．８０−６．８３  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ２．９，  ８．９  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．８６  （ｄ，  Ｊ  ＝  ２．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．１１  （ｓ，  １Ｈ），  ７．２６  （ｂｒ  ｓ，  １Ｈ），  ７．４８  （ｂｒ  ｓ，  １Ｈ），  ７．５１  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．７９  （ｓ，  １Ｈ），  ８．２４  （ｓ，  １Ｈ），  ８．３５  （ｓ，  １Ｈ），  ８．７１  （ｓ，  １Ｈ），  １０．２３  （ｓ，  １Ｈ）。
実施例３９６
【化６０４】
2016509012.tif 000673
【０７８８】
（Ｒ）−Ｎ−（５−（（１−アミノ−１−オキソプロパン−２−イル）オキシ）−２−（（２−（（２−メトキシ−５−メチルピリジン−４−イル）アミノ）−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−イル）アミノ）フェニル）アクリルアミド。化合物Ｉ−４１３を、実施例６８と類似の様式で、２−メトキシ−５−メチルピリジン−４−アミンを３−アミノ−４−メチルベンズアミドの代わりに用い、そして（Ｒ）−Ｎ−（２−アミノ−５−（（１−アミノ−１−オキソプロパン−２−イル）オキシ）フェニル）アクリルアミドをＮ−（２−アミノフェニル）アクリルアミドの代わりに用いて調製した。ＭＳ：ｍ／ｚ  ５３０．２（ＥＳ−，Ｍ−Ｈ）。１ＨＮＭＲ  （ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  １．４６  （ｄ，  Ｊ  ＝  ６．７  Ｈｚ，  ３Ｈ），  ２．０９  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．７６  （ｓ，  ３Ｈ），  ４．５４−４．５９  （ｍ，  １Ｈ），  ５．７６−５．７９  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  １．８，  １０．２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．２５−６．３０  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  １．９，  １６．９  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．３９−６．４６  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  １０．０，  １７．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．８０−６．８３  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ２．８，  ８．９  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．８６  （ｄ，  Ｊ  ＝  ２．９  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．１１  （ｓ，  １Ｈ），  ７．２６  （ｂｒ  ｓ，  １Ｈ），  ７．４８  （ｂｒ  ｓ，  １Ｈ），  ７．５１  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．７９  （ｓ，  １Ｈ），  ８．２４  （ｓ，  １Ｈ），  ８．３５  （ｓ，  １Ｈ），  ８．７０  （ｓ，  １Ｈ），  １０．２２  （ｓ，  １Ｈ）。
実施例３９７
【化６０５】
2016509012.tif 000674
【０７８９】
Ｎ−（５−（（１−アミノ−２−メチル−１−オキソプロパン−２−イル）オキシ）−２−（（２−（（２−メトキシ−５−メチルピリジン−４−イル）アミノ）−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−イル）アミノ）フェニル）アクリルアミド。化合物Ｉ−４１４を、実施例６８と類似の様式で、２−メトキシ−５−メチルピリジン−４−アミンを３−アミノ−４−メチルベンズアミドの代わりに用い、そしてＮ−（２−アミノ−５−（（１−アミノ−２−メチル−１−オキソプロパン−２−イル）オキシ）フェニル）アクリルアミドをＮ−（２−アミノフェニル）アクリルアミドの代わりに用いて調製した。ＭＳ：ｍ／ｚ  ５４６．２（ＥＳ＋，Ｍ＋Ｈ）。１ＨＮＭＲ  （ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  １．４３  （ｓ，  ６Ｈ），  ２．０９  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．７７  （ｓ，  ３Ｈ），  ５．７７−５．８０  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  １．３，  １１．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．２６−６．３０  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  １．９，  １６．９  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．３８−６．４５  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ９．９，  １７．２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．８０−６．８３  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．１２  （ｓ，  １Ｈ），  ７．２５  （ｓ，  １Ｈ），  ７．４７  （ｓ，  １Ｈ），  ７．５４  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．５  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．８０  （ｓ，  １Ｈ），  ８．２８  （ｓ，  １Ｈ），  ８．３５  （ｓ，  １Ｈ），  ８．７５  （ｓ，  １Ｈ），  １０．２５  （ｓ，  １Ｈ）。
実施例３９８
【化６０６】
2016509012.tif 000675
【０７９０】
Ｎ−（５−（２−（４−アセチルピペラジン−１−イル）−２−オキソエトキシ）−２−（（２−（（２，５−ジメトキシピリジン−４−イル）アミノ）−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−イル）アミノ）フェニル）アクリルアミド。化合物Ｉ−４１５を、実施例６８と類似の様式で、２，５−ジメトキシピリジン−４−アミンを３−アミノ−４−メチルベンズアミドの代わりに用い、そしてＮ−（５−（２−（４−アセチルピペラジン−１−イル）−２−オキソエトキシ）−２−アミノフェニル）アクリルアミドをＮ−（２−アミノフェニル）アクリルアミドの代わりに用いて調製した。ＭＳ：ｍ／ｚ  ６４４．６（ＥＳ＋，Ｍ＋Ｈ）。
実施例３９９
【化６０７】
2016509012.tif 000676
【０７９１】
Ｎ−（５−（２−（４−アセチルピペラジン−１−イル）エトキシ）−２−（（２−（（２−メトキシ−５−メチルピリジン−４−イル）アミノ）−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−イル）アミノ）フェニル）アクリルアミド。化合物Ｉ−４１６を、実施例６８と類似の様式で、２−メトキシ−５−メチルピリジン−４−アミンを３−アミノ−４−メチルベンズアミドの代わりに用い、そしてＮ−（５−（２−（４−アセチルピペラジン−１−イル）エトキシ）−２−アミノフェニル）アクリルアミドをＮ−（２−アミノフェニル）アクリルアミドの代わりに用いて調製した。ＭＳ：ｍ／ｚ  ６１４．８（ＥＳ＋，Ｍ＋Ｈ）。
実施例４００
【化６０８】
2016509012.tif 000677
【０７９２】
Ｎ−（５−メチル−２−（（２−（（オキセタン−３−イルメチル）アミノ）−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−イル）アミノ）フェニル）アクリルアミド。化合物Ｉ−４１７を、実施例１と類似の様式で、オキセタン−３−イルメタンアミンを（Ｓ）−３−アミノピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルの代わりに用い、そしてＮ−（２−アミノ−５−メチルフェニル）アクリルアミドをＮ−（２−アミノフェニル）アクリルアミドの代わりに用いて調製した。ＭＳ：ｍ／ｚ  ４０７．８（ＥＳ＋，Ｍ＋Ｈ）。
実施例４０１
【化６０９】
2016509012.tif 000678
【０７９３】
５−（（４−（（２−アクリルアミド−４−メチルフェニル）アミノ）−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル）アミノ）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸メチル。化合物Ｉ−４１８を、実施例６８と類似の様式で、５−アミノ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸メチルを３−アミノ−４−メチルベンズアミドの代わりに用い、そしてＮ−（２−アミノ−５−メチルフェニル）アクリルアミドをＮ−（２−アミノフェニル）アクリルアミドの代わりに用いて調製した。ＭＳ：ｍ／ｚ  ４７５．７（ＥＳ＋，Ｍ＋Ｈ）。
実施例４０２
【化６１０】
2016509012.tif 000679
【０７９４】
Ｎ−（５−メチル−２−（（２−（（１−メチル−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）アミノ）−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−イル）アミノ）フェニル）アクリルアミド。化合物Ｉ−４１９を、実施例６８と類似の様式で、メチル１−メチル−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−アミンを３−アミノ−４−メチルベンズアミドの代わりに用い、そしてＮ−（２−アミノ−５−メチルフェニル）アクリルアミドをＮ−（２−アミノフェニル）アクリルアミドの代わりに用いて調製した。ＭＳ：ｍ／ｚ  ４８５．８（ＥＳ＋，Ｍ＋Ｈ）。
実施例４０３
【化６１１】
2016509012.tif 000680
【０７９５】
Ｎ−（５−メチル−２−（（２−（オキセタン−３−イルアミノ）−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−イル）アミノ）フェニル）アクリルアミド。化合物Ｉ−４２０を、実施例１と類似の様式で、オキセタン−３−アミンを（Ｓ）−３−アミノピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルの代わりに用い、そしてＮ−（２−アミノ−５−メチルフェニル）アクリルアミドをＮ−（２−アミノフェニル）アクリルアミドの代わりに用いて調製した。ＭＳ：ｍ／ｚ  ３９４．２（ＥＳ＋，Ｍ＋Ｈ）。
実施例４０４
【化６１２】
2016509012.tif 000681
【０７９６】
（Ｓ）−Ｎ−（５−（（４−アセチル−２−メチルピペラジン−１−イル）メチル）−２−（（２−（（２−メトキシ−５−メチルピリジン−４−イル）アミノ）−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−イル）アミノ）フェニル）アクリルアミド。化合物Ｉ−４２１を、実施例６８と類似の様式で、２−メトキシ−５−メチルピリジン−４−アミンを３−アミノ−４−メチルベンズアミドの代わりに用い、そして（Ｓ）−Ｎ−（５−（（４−アセチル−２−メチルピペラジン−１−イル）メチル）−２−アミノフェニル）アクリルアミドをＮ−（２−アミノフェニル）アクリルアミドの代わりに用いて調製した。ＭＳ：ｍ／ｚ  ５９８．７（ＥＳ＋，Ｍ＋Ｈ）。
実施例４０５
【化６１３】
2016509012.tif 000682
【０７９７】
（Ｒ）−Ｎ−（５−（（４−アセチル−２−メチルピペラジン−１−イル）メチル）−２−（（２−（（２−メトキシ−５−メチルピリジン−４−イル）アミノ）−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−イル）アミノ）フェニル）アクリルアミド。化合物Ｉ−４２２を、実施例６８と類似の様式で、２−メトキシ−５−メチルピリジン−４−アミンを３−アミノ−４−メチルベンズアミドの代わりに用い、そして（Ｒ）−Ｎ−（５−（（４−アセチル−２−メチルピペラジン−１−イル）メチル）−２−アミノフェニル）アクリルアミドをＮ−（２−アミノフェニル）アクリルアミドの代わりに用いて調製した。ＭＳ：ｍ／ｚ  ５９８．７（ＥＳ＋，Ｍ＋Ｈ）。
実施例４０６
【化６１４】
2016509012.tif 000683
【０７９８】
５−（（４−（（２−アクリルアミド−４−メチルフェニル）アミノ）−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル）アミノ）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド。化合物Ｉ−４２３を、実施例６８と類似の様式で、５−アミノ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミドを３−アミノ−４−メチルベンズアミドの代わりに用い、そしてＮ−（２−アミノ−５−メチルフェニル）アクリルアミドをＮ−（２−アミノフェニル）アクリルアミドの代わりに用いて調製した。ＭＳ：ｍ／ｚ  ４６１．７（ＥＳ＋，Ｍ＋Ｈ）。
実施例４０７
【化６１５】
2016509012.tif 000684
【０７９９】
５−（（４−（（２−アクリルアミド−４−メチルフェニル）アミノ）−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル）アミノ）−Ｎ，１−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド。化合物Ｉ−４２４を、実施例６８と類似の様式で、５−アミノ−Ｎ，１−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミドを３−アミノ−４−メチルベンズアミドの代わりに用い、そしてＮ−（２−アミノ−５−メチルフェニル）アクリルアミドをＮ−（２−アミノフェニル）アクリルアミドの代わりに用いて調製した。ＭＳ：ｍ／ｚ  ４６１．７（ＥＳ＋，Ｍ＋Ｈ）。
実施例４０８
【化６１６】
2016509012.tif 000685
【０８００】
（Ｓ）−Ｎ−（５−（（１−（４−アセチルピペラジン−１−イル）−１−オキソプロパン−２−イル）オキシ）−２−（（２−（（２−メトキシ−５−メチルピリジン−４−イル）アミノ）−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−イル）アミノ）フェニル）アクリルアミド。化合物Ｉ−４２５を、実施例６８と類似の様式で、２−メトキシ−５−メチルピリジン−４−アミンを３−アミノ−４−メチルベンズアミドの代わりに用い、そして（Ｓ）−４−（２−（３−アクリルアミド−４−アミノフェノキシ）プロパノイル）ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルをＮ−（２−アミノフェニル）アクリルアミドの代わりに用いて調製した。ＴＦＡでのＢｏｃ脱保護後、得られたアミンを塩化アセチルでアシル化して、所望の化合物Ｉ−４２５を得た。ＭＳ：ｍ／ｚ  ６４３．４（ＥＳ＋，Ｍ＋Ｈ）。１ＨＮＭＲ  （ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  １．４５  （ｄ，  Ｊ  ＝  ６．５  Ｈｚ，  ３Ｈ），  １．９９  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．０８  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．４１  （ｍ，  ８Ｈ），  ３．７５  （ｓ，  ３Ｈ），  ５．１９  （ｍ，  １Ｈ），  ５．７６−５．７９  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  １．５，  １０．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．２４−６．２８  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  １．５，  １６．９  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．３９−６．４６  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  １０．０，  １６．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．７９  （ｍ，  １Ｈ），  ６．８９  （ｓ，  １Ｈ），  ７．１０  （ｓ，  １Ｈ），  ７．４６−７．４８  （ｍ，  １Ｈ），  ７．７９  （ｓ，  １Ｈ），  ８．２４  （ｓ，  １Ｈ），  ８．３５  （ｓ，  １Ｈ），  ８．７２  （ｓ，  １Ｈ），  １０．１２  （ｂｒ  ｓ，  １Ｈ）。
実施例４０９
【化６１７】
2016509012.tif 000686
【０８０１】
（Ｓ）−Ｎ−（２−（（２−（（２−メトキシ−５−メチルピリジン−４−イル）アミノ）−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−イル）アミノ）−５−（（１−（４−（メチルスルホニル）ピペラジン−１−イル）−１−オキソプロパン−２−イル）オキシ）フェニル）アクリルアミド。化合物Ｉ−４２６を、実施例６８と類似の様式で、２−メトキシ−５−メチルピリジン−４−アミンを３−アミノ−４−メチルベンズアミドの代わりに用い、そして（Ｓ）−４−（２−（３−アクリルアミド−４−アミノフェノキシ）プロパノイル）ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルをＮ−（２−アミノフェニル）アクリルアミドの代わりに用いて調製した。ＴＦＡでのＢｏｃ脱保護後、得られたアミンをメタンスルホニルクロリドと反応させて、所望の化合物Ｉ−４２６を得た。ＭＳ：ｍ／ｚ  ６７７．２（ＥＳ−，Ｍ−Ｈ）。１ＨＮＭＲ  （ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  １．４６  （ｄ，  Ｊ  ＝  ６．４  Ｈｚ，  ３Ｈ），  ２．０８  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．８５  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．０７  （ｍ，  ４Ｈ），  ３．５９−３．６４  （ｍ，  ４Ｈ），  ３．７５  （ｓ，  ３Ｈ），  ５．２０  （ｍ，  １Ｈ），  ５．７５−５．７８  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  １．７，  １０．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．２４−６．２８  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  １．６，  １６．９  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．３９−６．４６  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  １０．１，  １７．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．７７−６．８０  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ２．８，  ８．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．９０  （ｄ，  Ｊ  ＝  ２．６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．０９  （ｓ，  １Ｈ），  ７．４８  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．９  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．７９  （ｓ，  １Ｈ），  ８．２４  （ｓ，  １Ｈ），  ８．３５  （ｓ，  １Ｈ），  ８．７３  （ｓ，  １Ｈ），  １０．１１  （ｓ，  １Ｈ）。
実施例４１０
【化６１８】
2016509012.tif 000687
【０８０２】
Ｎ−（２−（（２−（（２−メトキシ−５−メチルピリジン−４−イル）アミノ）−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−イル）アミノ）−５−（２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）エチル）フェニル）アクリルアミド。化合物Ｉ−４２７を、実施例６８と類似の様式で、２−メトキシ−５−メチルピリジン−４−アミンを３−アミノ−４−メチルベンズアミドの代わりに用い、そしてＮ−（２−アミノ−５−（２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）エチル）フェニル）アクリルアミドをＮ−（２−アミノフェニル）アクリルアミドの代わりに用いて調製した。ＭＳ：ｍ／ｚ  ５５３．２（ＥＳ＋，Ｍ＋Ｈ）。１ＨＮＭＲ  （ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ２．１２  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．７１  （ｄ，  Ｊ  ＝  ７．７  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ２．８１  （ｄ，  Ｊ  ＝  ７．２  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ３．７１  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．７３  （ｓ，  ３Ｈ），  ５．７８  （ｄ，  Ｊ  ＝  ９．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．２８  （ｄ，  Ｊ  ＝  １６．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．４０−６．４６  （ｍ，  １Ｈ），  ７．１２  −７．２３  （ｍ，  ４Ｈ），  ７．４３  （ｓ，  １Ｈ），  ７．５６  （ｄ，  Ｊ  ＝  ７．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．８２  （ｓ，  １Ｈ），  ８．３９  （ｓ，  １Ｈ），  ８．４３  （ｓ，  １Ｈ），  ８．８５  （ｓ，  １Ｈ），  １０．２９  （ｓ，  １Ｈ）。
実施例４１１
【化６１９】
2016509012.tif 000688
【０８０３】
Ｎ−（２−（（２−（（５−（ヒドロキシメチル）−２−メトキシピリジン−４−イル）アミノ）−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−イル）アミノ）−５−メチルフェニル）アクリルアミド。化合物Ｉ−４２８を、実施例６８と類似の様式で、（４−アミノ−６−メトキシピリジン−３−イル）メタノールを３−アミノ−４−メチルベンズアミドの代わりに用い、そしてＮ−（２−アミノ−５−メチルフェニル）アクリルアミドをＮ−（２−アミノフェニル）アクリルアミドの代わりに用いて調製した。ＭＳ：ｍ／ｚ  ４７３．１（ＥＳ−，Ｍ−Ｈ）。１ＨＮＭＲ  （ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ２．３５  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．７６  （ｓ，  ３Ｈ），  ４．５１  （ｄ，  Ｊ  ＝  ４．８  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ５．７０  （ｔ，  Ｊ  ＝  ４．９  Ｈｚ，  １Ｈ），  ５．７７−５．８０  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ９．９，  １．７  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．２７−６．３１  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  １．７，  １６．９  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．４０−６．４７  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ９．９，  １６．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．１３−７．１４  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．２９  （ｓ，  １Ｈ），  ７．５０  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．７  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．８２  （ｓ，  １Ｈ），  ８．３８  （ｓ，  １Ｈ），  ８．４４  （ｓ，  １Ｈ），  ９．０６  （ｓ，  １Ｈ），  １０．２７  （ｓ，  １Ｈ）。
実施例４１２
【化６２０】
2016509012.tif 000689
【０８０４】
Ｎ−（２−（（２−（（５−（フルオロメチル）−２−メトキシピリジン−４−イル）アミノ）−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−イル）アミノ）−５−メチルフェニル）アクリルアミド。化合物Ｉ−４２９を、Ｉ−４２８の、ジクロロメタン中のＤＡＳＴでのフッ素化により調製した。ＭＳ：ｍ／ｚ  ４７７．２（ＥＳ＋，Ｍ＋Ｈ）。１ＨＮＭＲ  （ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ２．３４  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．８０  （ｓ，  ３Ｈ），  ５．４５  （ｓ，  １Ｈ），  ５．５７  （ｓ，  １Ｈ），  ５．７６−５．７９  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  １．７，  １０．１  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．２６−６．３１  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  １．９，  １６．９  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．４０−６．４６  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  １０．０，  １６．９  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．０９  （ｓ，  １Ｈ），  ７．１２  （ｓ，  １Ｈ），  ７．２４  （ｓ，  １Ｈ），  ７．４９  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．０２  （ｄ，  Ｊ  ＝  ３．３  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．４０  （ｓ，  １Ｈ），  ８．４３  （ｓ，  １Ｈ），  ８．８４  （ｓ，  １Ｈ），  １０．２５  （ｓ，  １Ｈ）。
実施例４１３
【化６２１】
2016509012.tif 000690
【０８０５】
Ｎ−（２−（（２−（（３−メトキシ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）アミノ）−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−イル）アミノ）−５−メチルフェニル）アクリルアミド。化合物Ｉ−４３０を、実施例６８と類似の様式で、３−メトキシ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−アミンを３−アミノ−４−メチルベンズアミドの代わりに用い、そしてＮ−（２−アミノ−５−メチルフェニル）アクリルアミドをＮ−（２−アミノフェニル）アクリルアミドの代わりに用いて調製した。ＭＳ：ｍ／ｚ  ４４８．２（ＥＳ＋，Ｍ＋Ｈ）。１ＨＮＭＲ  （ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ２．３０  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．４２  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．６４  （ｓ，  ３Ｈ），  ４．５１  （ｄ，  Ｊ  ＝  ４．８  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ５．４１  （ｓ，  １Ｈ），，  ５．７７−５．８０  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  １０，  ２．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．２７−６．３１  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ２．０，  １６．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．４０−６．４７  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  １０，  １６．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．０５  （ｄ，  Ｊ  ＝  ７．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．１１  （ｓ，  １Ｈ），  ７．４７  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．２５  （ｓ，  １Ｈ），  ８．３０  （ｓ，  １Ｈ），  ９．５  （ｂｒ  ｓ，  １Ｈ），  １０．２  （ｂｒ  ｓ，  １Ｈ）。
実施例４１４
【化６２２】
2016509012.tif 000691
【０８０６】
Ｎ−（２−（（２−（（５−（ジフルオロメチル）−２−メトキシピリジン−４−イル）アミノ）−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−イル）アミノ）−５−メチルフェニル）アクリルアミド。化合物Ｉ−４３１を、実施例６８と類似の様式で、５−（ジフルオロメチル）−２−メトキシピリジン−４−アミンを３−アミノ−４−メチルベンズアミドの代わりに用い、そしてＮ−（２−アミノ−５−メチルフェニル）アクリルアミドをＮ−（２−アミノフェニル）アクリルアミドの代わりに用いて調製した。ＭＳ：ｍ／ｚ  ４９４．８（ＥＳ＋，Ｍ＋Ｈ）。
実施例４１５
【０８０７】
提供される化合物の、ＥＲＫ  １およびＥＲＫ  ２のうちの一方または両方の選択的阻害剤としての生物学的活性を測定するために使用したインビトロアッセイが、以下に記載される。
タンパク質質量修飾アッセイ
【０８０８】
インタクトなタンパク質：Ｍｉｌｌｉｐｏｒｅから得たＥｒｋ１（カタログ番号１４−４３９）を、タンパク質に対して１０倍過剰の試験化合物で、室温で６０分間インキュベートした。得られた混合物の４μＬのアリコートを、１５μＬの０．２％  ＴＦＡで希釈し、その後、シナピン酸（０．１％のＴＦＡ：アセトニトリル  ５０：５０，ｖ／ｖ中１０ｍｇ／ｍｌ）を吸着マトリックスとして使用して、ＭＡＬＤＩ標的に直接マイクロＣ４  ＺｉｐＴｉｐｐｉｎｇした。コントロールサンプル中の標的タンパク質の質量中心の質量を、化合物と一緒にインキュベートした標的タンパク質の質量中心の質量と比較した。非標的タンパク質と比較した標的タンパク質の質量中心の質量のシフトを、この化合物の分子量で割った。この数値は、１時間のインキュベーション後の修飾タンパク質の百分率に対応する。このアッセイから得られた結果を、表Ａにおいて、「ＥＲＫ１  Ｍａｓｓ  Ｍｏｄ（％）」の欄の下に報告する。
ＭＥＫ１で活性化されたＥＲＫ１に対する効力評価のためのＯｍｎｉａアッセイプロトコル：
【０８０９】
以下のプロトコルは、活性化されたＥＲＫ１酵素に対する化合物の効力を測定するための、連続読取りキナーゼアッセイ（ｃｏｎｔｉｎｕｏｕｓ−ｒｅａｄ  ｋｉｎａｓｅ  ａｓｓａｙ）を記載する。アッセイプラットフォームのメカニクスは、その販売者（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ，Ｃａｒｌｓｂａｄ，ＣＡ）によって、以下のＵＲＬのウェブサイトに最もよく記載されている：ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ．ｃｏｍ／ｓｉｔｅ／ｕｓ／ｅｎ／ｈｏｍｅ．ｈｔｍｌ。
【０８１０】
手短には、Ｍｉｌｌｉｐｏｒｅ（Ｂｉｌｌｅｒｉｃａ，ＭＡ）製のＥＲＫ１酵素の１．２５倍ストック（１４−４３９−Ｋ）、５倍のＡＴＰ（ＡＳ００１Ａ）、およびＳＴ１７−Ｓｏｘ結合ペプチド基質（ＫＮＺ１１７１Ｃ）を、１倍キナーゼ反応バッファ（２０ｍＭのＴｒｉｓ（ｐＨ７．５）、５ｍＭのＭｇＣｌ２、１ｍＭのＥＧＴＡ、５ｍＭのβ−グリセロホスフェート、５％のグリセロール（１０倍ストック，ＫＢ００２Ａ）および０．２ｍＭのＤＴＴからなる）中に調製した。１０μＬのＡＴＰ／ＳＴ１７−ｓｏｘペプチド基質混合物を、０．５μＬの体積の１００％  ＤＭＳＯと合わせ、そして連続希釈した化合物を、Ｃｏｒｎｉｎｇ（＃３５７４）の、３８４ウェルの白色の非結合表面マイクロタイタープレート（Ｃｏｒｎｉｎｇ，ＮＹ）で１００％  ＤＭＳＯ中で調製した。キナーゼ反応を、４０μＬのＥＲＫ１溶液の添加により開始し、そして３０〜２４０分にわたって７１秒ごとに、ＢｉｏＴｅｋ（Ｗｉｎｏｏｓｋｉ，ＶＴ）製のＳｙｎｅｒｇｙプレートリーダーにおいて、λｅｘ３６０／λｅｍ４８５において監視した。各アッセイの終了において、各ウェルから得られた進行曲線を、線形反応速度論について試験し、そして統計学（Ｒ２，９５％信頼区間，絶対平方和（ａｂｓｏｌｕｔｅ  ｓｕｍ  ｏｆ  ｓｑｕａｒｅｓ））に当てはめた。各反応からの初速度（０分〜３０＋分）を、時間（分または秒）に対する相対蛍光単位のプロットの傾きから決定し、次いで、その結果得られた阻害の％の値を、阻害剤濃度に対して再度プロットして、ｌｏｇ［阻害剤］対応答（ＧｒａｐｈＰａｄ  Ｓｏｆｔｗａｒｅ（Ｓａｎ  Ｄｉｅｇｏ，ＣＡ）製のＧｒａｐｈＰａｄ  Ｐｒｉｓｍにおける可変傾斜モデル）からＡｐｐＩＣ５０を推定した。
最適化プロトコルにおいて使用した［試薬］：
［ＥＲＫ１］＝４ｎＭ、［ＡＴＰ］＝５０μＭ、［ＳＴ１７−Ｓｏｘ］＝１０μＭ（ＡＴＰ  ａｐｐＫＭ  ４８μＭ）。
【０８１１】
このアッセイの結果は、ＥＲＫ活性の阻害の直接的な尺度である、ＥＲＫ活性の阻害の程度を示す。このアッセイから得られた結果を、表Ａにおいて、「ＥＲＫ１  Ｏｍｎｉａ  ＷＴ  ＡＴＰ  ＫＭ  ＩＣ５０（ｎＭ）」の欄の下に報告する。
ｐＲＳＫ  ＭＳＤアッセイ
【０８１２】
以下のプロトコルは、ＥＲＫ１／２が基質ｐ９０ＲＳＫを、試験化合物の存在下または非存在下でリン酸化するキナーゼ活性を測定するためのアッセイを記載する。この実験を、Ｍｅｓｏｓｃａｌｅ  Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙプレートを使用して行った。アッセイの前日に、ＨＴ２９細胞をスプリットし、そして完全増殖培地中で５０，０００細胞／ウェルでプレートした。細胞を接着させた後に、この培地を除去し、そして０．１％のＦＢＳを含む培地と交換して一晩インキュベートした。ブランクのＭＳＤプレート（Ｍｅｓｏｓｃａｌｅ  Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ，カタログ番号Ｌ１５ＸＡ３）を、２５μｌ／ウェルのＲＳＫ捕捉抗体（ＢＤ  Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ，カタログ番号６１０２２６）でコーティングし、そして４℃で一晩インキュベートし、次いで１５０μｌの３％  ＢＳＡ溶液でブロックした。翌日、培地を細胞培養プレートから除去し、そして試験化合物を含む１００μｌの培地と交換し、そして３７℃で１２０分間インキュベートした。その培地を除去し、そして１ウェルあたり５５μｌの、プロテアーゼ阻害剤（Ｒｏｃｈｅ  Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ，カタログ番号１１８３６１７０００１）およびホスファターゼ阻害剤（Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ，カタログ番号Ｐ−００４４およびＰ−５７２６）を含む溶解バッファと交換し、その後、４℃で３０分間インキュベートした。５０μｌの溶解物をブロックしたＭＳＤプレートに移し、その後、絶えず振盪しながら室温で２時間インキュベートした。このプレートをＭＳＤ洗浄バッファ（Ｍｅｓｏｓｃａｌｅ  Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ，カタログ番号Ｒ６１７ＴＸ）で３回洗浄し、そして２５μｌ／ウェルのｐｈｏｓｐｈｏ−ＲＳＫ（ｐＲＳＫ）検出抗体（Ｃｅｌｌ  Ｓｉｇｎａｌｉｎｇ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ，カタログ番号９３３５）を、ＭＳＤ洗浄バッファ中１％のＢＳＡで希釈したスルホタグ化検出抗体（Ｍｅｓｏｓｃａｌｅ  Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ，カタログ番号Ｒ３２ＡＢ−１）と一緒に添加した。この混合物を絶えず振盪しながら、室温で１時間インキュベートした。このプレートを３回洗浄し、そして１５０μｌの１倍ＭＳＤ読み取りバッファを添加し、その後、ＭＳＤプレートリーダーでシグナル検出を行った。曲線の当てはめの分析を、ＧｒａｐｈＰａｄソフトウェアの可変傾斜を用いて行って、ＥＣ５０を、１００％のｐＲＳＫシグナルであるＤＭＳＯコントロール（処理なし）、および製造業者によりポジティブコントロールとして提供された参照化合物を用いた最大阻害に基づいて、生成した。ＥＣ５０（すなわち、試験化合物がＲＳＫのリン酸化を５０％阻害する濃度）を示す、このアッセイから得られた結果を、表Ａにおいて、「ＥＲＫ１／ＥＲＫ２  ＰＲＳＫ  ＭＳＤ  ＨＴ２９  ＥＣ５０（ｎＭ）」の欄の下に報告する。
ビオチン化共有結合プローブによるＥｒｋ占有率の測定
【０８１３】
この実験は、本発明による化合物による、ＥＲＫ１／ＥＲＫ２標的の占有率を測定した。この実験を、Ｍｅｓｏｓｃａｌｅ  Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ試験キット（カタログ番号Ｎ４５１０７Ｂ）を使用して行った。アッセイの前日に、細胞をスプリットし、そして１ウェルあたり５０，０００個の細胞で、平底９６ウェルプレートに、２００μｌの増殖培地中に添加した。翌日、この培地を廃棄し、試験化合物を含む１００μｌの培地を添加し、そしてこのプレートを３７℃で１２０分間インキュベートした。このプレートをＰＢＳで１回すすぎ、そして試験化合物を添加した５０μｌの溶解バッファですすいだ。このプレートを４℃で３０分間インキュベートし、そして３０μｌの溶解物をプレートに移して、総Ｅｒｋおよびｐｈｏｓｐｈｏｒ−Ｅｒｋを捕捉した。ビオチン化プローブＩ−２９９を溶解バッファで希釈し、そして各ウェルに、０．２μＭの最終濃度になるように添加した。このプレートを絶えず振盪しながら室温で２時間インキュベートした。このプレートをＭＳＤ洗浄バッファで３回洗浄した。ビオチン化プローブの結合を検出するために、タグ化ストレプトアビジン（Ｍｅｓｏｓｃａｌｅ  Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ，カタログ番号Ｒ３２ＡＤ−１）を、１μｇ／ｍｌ、２５μｌ／ウェルで添加し、その後、振盪しながら６０分間インキュベートした。このプレートを３回洗浄し、１５０μｌ  ＭＳＤ読み取りバッファ（Ｍｅｓｏｓｃａｌｅ  Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ，Ｃａｔ．Ｒ６１ＴＸ）を添加し、そしてこのプレートを、ＭＳＤにより製造されたプレートリーダーで読み取った。Ｅｒｋにおける試験化合物による占有率の百分率を、処理された細胞から得られた化学発光読み取りを、処理されていないコントロールにおける化学発光読み取り（これらを、１００％プローブ化合物または０％試験化合物占有率と定義する）と比較することによって、計算した。共有結合プローブシグナルの量を、試験化合物で処理されていないサンプルについてのＥＲＫシグナルの量により割ったものは、最大プローブシグナル（ＭＰＳ）を表す。共有結合プローブの前に試験化合物で処理されたサンプルにおいて、プローブシグナル対ＥＲＫシグナル（試験プローブシグナルＴＰＳ）の比は、共有結合プローブの結合を遮断する試験化合物による標的の占有率の程度だけ、低下した。ＭＰＳとＴＰＳとの差異を、ＭＰＳで割ったものは、試験化合物による標的の占有率を与えた。次いで、この比を、占有率の百分率として表した。このアッセイから得られた結果を、以下の表Ａにおいて、欄「占有率ＥＣ５０（ｎＭ）ＨＴ−２９」の下に与える。
試験化合物の作用の持続時間の測定
【０８１４】
この実施例は、本発明による化合物の延長された活性を示す。アッセイの前日に、細胞をスプリットし、そして１ウェルあたり５０，０００個の細胞で、平底９６ウェルプレートに、２００μｌの増殖培地中に添加した。翌日、この培地を廃棄し、試験化合物を含む１００μｌの培地を添加し、そしてこのプレートを３７℃で１２０分間インキュベートした。その培地を廃棄し、そしてこれらの細胞をＰＢＳで３回すすぎ、その後、２００μｌの新鮮な増殖培地を添加した。このプレートを３７℃のインキュベーターに戻し、そしてＭＳＤ溶解バッファを使用して、０．２５時間後、０．５時間後、１時間後、２時間後、４時間後、６時間後、８時間後および１８時間後または２４時間に別々の細胞溶解物を作製した。その後、ｐＲＳＫを、ｐＲＳＫ  ＭＳＤアッセイの表題の節で上に記載されたように測定した。そのデータを、表Ａにおいて、「６時間におけるｐ−ＲＳＫ阻害（％）」の表題の欄の下に与える。
がん細胞増殖の阻害の測定（ＨＴ−２９／結腸直腸腺癌）
【０８１５】
以下のプロトコルは、ＨＴ−２９細胞株を使用した。この細胞株は、結腸直腸腺癌についてのモデルである。ＨＴ−２９細胞をスプリットし、そして１００μｌの増殖培地中の３０００個の細胞を、平底９６ウェルプレートの１ウェルあたりに添加した。無血清ＲＰＭ１６４０中の２倍の試験化合物溶液を、５，０００ｎＭで開始して作製した。次いで、このプレートを横切ってウェル１からウェル１１まで、３倍連続希釈物を作製した。このプレートの列の最後のウェルであるウェル１２を、処理しないコントロールとして残した。次いで、その培地の全体積が１ウェルあたり２００μｌになるように、１００μｌの化合物溶液をウェルに移した。プレートを３７℃のインキュベーターに戻し、そして細胞を７２時間培養した。７２時間後の細胞増殖を測定するために、培地をプレートから廃棄し、５０μｌ／ウェルの新鮮な培地を添加し、そして５０μｌのＣｅｌｌＴｉｔｅｒＧｌｏ溶液（Ｐｒｏｍｅｇａカタログ番号Ｇ７５７３）を添加した。このプレートを暗色の蓋で覆い、そして１０分間インキュベートした。白色の密封テープをこのプレートの底部に貼り、そしてこのプレートを発光プレートリーダーで読み取った。ＧＩ５０（ＨＴ２９の増殖が５０％阻害された）を計算する目的で、標準曲線を確立して、特定の細胞密度における発光の読み取りを、以下の方法により測定した。２倍連続希釈を使用して、１ウェルあたり５０，０００個〜３９０個の細胞の、８つの細胞密度を５０μｌの培地中に作製した。１ウェルあたり５０μｌのＣｅｌｌＴｉｔｅｒＧｌｏを添加し、そしてこのプレートを、１０分後に発光プレートリーダーで読み取った。この読み取りを細胞数に対してプロットして、標準曲線および曲線の当てはめの等式を生成した。化合物で処理したサンプルの発光の読み取りを、この曲線の当てはめの等式を使用して、細胞数に変換した。次いで、処理していないコントロールを１００％増殖として使用して、阻害の百分率を計算した。次いで、ＧＩ５０を、ＧｒａｐｈＰａｄ  Ｐｒｉｓｍにより計算した。従って、このアッセイは、細胞増殖の５０％阻害が達成された用量を与える。このデータを、表Ａにおいて、「ＨＴ−２９  ＧＩ５０（ｎＭ）」の表題の欄に与える。
がん細胞増殖の阻害の測定（ＨＣＴ１１６／結腸直腸癌腫）
【０８１６】
以下のプロトコルは、ＨＣＴ１１６細胞株を使用した。この細胞株は、結腸直腸癌腫についてのモデルである。ＨＣＴ１１６細胞をスプリットし、そして１００μｌの増殖培地中の３０００個の細胞を、平底９６ウェルプレートの１ウェルあたりに添加した。無血清ＲＰＭ１６４０中の２倍の試験化合物溶液を、５，０００ｎＭで開始して作製した。次いで、このプレートを横切ってウェル１からウェル１１まで、３倍連続希釈物を作製した。このプレートの列の最後のウェルであるウェル１２を、処理しないコントロールとして残した。次いで、その培地の全体積が１ウェルあたり２００μｌになるように、１００μｌの化合物溶液をウェルに移した。プレートを３７℃のインキュベーターに戻し、そして細胞を７２時間培養した。７２時間後の細胞増殖を測定するために、培地をプレートから廃棄し、５０μｌ／ウェルの新鮮な培地を添加し、そして５０μｌのＣｅｌｌＴｉｔｅｒＧｌｏ溶液（Ｐｒｏｍｅｇａカタログ番号Ｇ７５７３）を添加した。このプレートを暗色の蓋で覆い、そして１０分間インキュベートした。白色の密封テープをこのプレートの底部に貼り、そしてこのプレートを発光プレートリーダーで読み取った。ＧＩ５０（５０％の増殖が阻害される濃度）を計算する目的で、標準曲線を確立して、特定の細胞密度における発光の読み取りを、以下の方法により測定した。２倍連続希釈を使用して、１ウェルあたり５０，０００個〜３９０個の細胞の、８つの細胞密度を５０μｌの培地中に作製した。１ウェルあたり５０μｌのＣｅｌｌＴｉｔｅｒＧｌｏを添加し、そしてこのプレートを、１０分後に発光プレートリーダーで読み取った。この読み取りを細胞数に対してプロットして、標準曲線および曲線の当てはめの等式を生成した。化合物で処理したサンプルの発光の読み取りを、この曲線の当てはめの等式を使用して、細胞数に変換した。次いで、処理していないコントロールを１００％増殖として使用して、阻害の百分率を計算した。次いで、ＧＩ５０を、ＧｒａｐｈＰａｄ  Ｐｒｉｓｍにより計算した。従って、このアッセイは、細胞増殖の５０％阻害が達成された用量を与える。このデータを、表Ａにおいて、「ＨＣＴ１１６  ＧＩ５０（ｎＭ）」の表題の欄に与える。
がん細胞増殖の阻害の測定（Ａ３７５／悪性黒色腫）
【０８１７】
以下のプロトコルは、Ａ３７５細胞株を使用した。この細胞株は、悪性黒色腫についてのモデルである。Ａ３７５細胞をスプリットし、そして１００μｌの増殖培地中の３０００個の細胞を、平底９６ウェルプレートの１ウェルあたりに添加した。無血清ＤＭＥＭ中の２倍の試験化合物溶液を、５，０００ｎＭで開始して作製した。次いで、このプレートを横切ってウェル１からウェル１１まで、３倍連続希釈物を作製した。このプレートの列の最後のウェルであるウェル１２を、処理しないコントロールとして残した。次いで、その培地の全体積が１ウェルあたり２００μｌになるように、１００μｌの化合物溶液をウェルに移した。プレートを３７℃のインキュベーターに戻し、そして細胞を７２時間培養した。７２時間後の細胞増殖を測定するために、培地をプレートから廃棄し、５０μｌ／ウェルの新鮮な培地を添加し、そして５０μｌのＣｅｌｌＴｉｔｅｒＧｌｏ溶液（Ｐｒｏｍｅｇａカタログ番号Ｇ７５７３）を添加した。このプレートを暗色の蓋で覆い、そして１０分間インキュベートした。白色の密封テープをこのプレートの底部に貼り、そしてこのプレートを発光プレートリーダーで読み取った。ＧＩ５０（５０％の増殖が阻害される濃度）を計算する目的で、標準曲線を確立して、特定の細胞密度における発光の読み取りを、以下の方法により測定した。２倍連続希釈を使用して、１ウェルあたり５０，０００個〜３９０個の細胞の、８つの細胞密度を５０μｌの培地中に作製した。１ウェルあたり５０μｌのＣｅｌｌＴｉｔｅｒＧｌｏを添加し、そしてこのプレートを、１０分後に発光プレートリーダーで読み取った。この読み取りを細胞数に対してプロットして、標準曲線および曲線の当てはめの等式を生成した。化合物で処理したサンプルの発光の読み取りを、この曲線の当てはめの等式を使用して、細胞数に変換した。次いで、処理していないコントロールを１００％増殖として使用して、阻害の百分率を計算した。次いで、ＧＩ５０を、ＧｒａｐｈＰａｄ  Ｐｒｉｓｍにより計算した。従って、このアッセイは、細胞増殖の５０％阻害が達成された用量を与える。このデータを、表Ａにおいて、「Ａ３７５  ＧＩ５０（ｎＭ）」の表題の欄に与える。
実施例４１６
ＭＳＤ  ＥＬＩＳＡによる総ＲＳＫおよびｐｈｏｓｐｈｏｒ−ＲＳＫの検出（Ａ３７５）
【０８１８】
ＥＲＫ１／２が基質ｐ９０ＲＳＫを、試験化合物の存在下または非存在下でリン酸化するキナーゼ活性を測定するためのアッセイを記載する。
細胞の処理
【０８１９】
Ａ３７５細胞をＤＭＥＭ／１０％ＦＢＳ中で増殖させた。アッセイの２４時間前に、１ウェルあたり５０，０００個の細胞を、９６ウェルの平底プレートにプレートした。一旦、細胞がこのプレートに接着したら、その培地を１００ｕＬのＤＭＥＭ／０．１％  ＦＢＳと交換した。細胞をインキュベーター内３７℃で一晩培養した。
化合物の希釈
【０８２０】
ＤＭＳＯ中１０ｍＭの化合物のストック溶液を調製した。次いで、ＤＭＳＯ中の１０００倍希釈物を調製した。次いで、１ｕＬのＤＭＳＯ溶液を、深ウェルプレート内の１ｍｌのＤＭＥＭ／０．１％ＦＢＳに移した。細胞プレート培地を廃棄し、その後、１００ｕＬの化合物含有培地を添加した。この調製物を、３７℃で２時間インキュベートした。
【０８２１】
細胞溶解物を、以下に記載されるように調製した。
ｐＲＳＫまたは総ＲＳＫ  ＭＳＤアッセイ
１日目
【０８２２】
ＭＳＤプレート：ブランクのＭＳＤプレートを、ＰＢＳ中１ｕｇ／ｍＬの最終濃度の、３０ｕＬの捕捉抗体（ＢＤ  ６１０２２６）で覆った。ｐＲＳＫ  ＭＳＤアッセイと総ＲＳＫ  ＭＳＤアッセイとの両方が、同じ捕捉抗体を同じ濃度で使用した。抗体ストックの濃度は、２５０ｕｇ／ｍＬであった。一旦、抗体溶液をＭＳＤプレートに添加したら、その側面を叩いて、このプレートが完全にコーティングされたことを確認した（目視調査）。次いで、これを覆い、そして４℃で一晩、水平な表面に置いた。
２日目
【０８２３】
ブロックＭＳＤプレート：コーティング抗体を除去し、そしてこのプレートを、プレート洗浄器でＭＳＤ洗浄バッファ中で洗浄した。洗浄溶液の最後の少量を叩き出し、そして１５０ｕＬ／ウェルのＭＳＤ洗浄バッファ中３％のＢＳＡを添加した。この調製物をシェーカーに室温で少なくとも１時間置いた。
【０８２４】
添加サンプル：化合物で処理した細胞から培地を除去し、プロテアーゼおよびホスファターゼＩおよびＩＩ阻害剤を含む、５５ｕＬ／ウェルのＭＳＤ細胞溶解バッファと交換した。この調製物をシェーカー上で低温室内で３０〜４５分間インキュベートした。このブロックしたＭＳＤプレートをプレート洗浄器で洗浄し、洗浄溶液の最後の少量を叩き出し、その後、（５５ｕｌの）５０ｕＬの細胞溶解産物をウェル間移動で添加した。この調製物を覆い、そしてシェーカー上で室温で２時間インキュベートした。その溶解産物を除去し、プレート洗浄器で３回洗浄し、そして洗浄バッファの最後の少量を叩き出し、そして２５ｕＬ／ウェルの検出抗体（以下に記載される）と交換した。
検出抗体：
【０８２５】
ｐＲＳＫ検出のために、２１ｕｇ／ｍＬのｐＲＳＫ抗体ストックを、以下のように調製した：ＭＳＤ洗浄バッファ中の、１ｕｇ／ｍＬのｐＲＳＫ  Ｓｅｒ３８０抗体（Ｃｅｌｌ  Ｓｉｇｎａｌｉｎｇ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ，カタログ番号９３３５）および１％のＢＳＡ中１：７５０の抗ウサギＳｕｌｆｏＴａｇ（Ｍｅｓｏｓｃａｌｅ  Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ，カタログ番号Ｒ３２ＡＢ−１）。
【０８２６】
総ＲＳＫ検出のために、２００ｕｇ／ｍＬの総ＲＳＫ抗体ストックを、以下のように調製した：ＭＳＤ洗浄バッファ中の、１ｕｇ／ｍＬの総ＲＳＫ（Ｓａｎｔａ  Ｃｒｕｚ  ｓｃ−２３１Ｇ）抗体および１％のＢＳＡ中１：７５０の抗ヤギＳｕｌｆｏＴａｇ（ＭＳＤ製，Ｒ３２ＡＧ−１）。
【０８２７】
このプレートをシェーカー上で室温で１時間インキュベートし、その後、３回洗浄した。洗浄バッファの最後の少量を叩き出した。１５０ｕＬ／ウェルの、１倍ＭＳＤ読み取りバッファを添加し、次いで、このプレートを分析した。曲線の当てはめの分析を、Ｇｒａｐｈ  Ｐａｄソフトウェアの可変傾斜を用いて行って、ＥＣ５０を、１００％のｐＲＳＫシグナルであるＤＭＳＯコントロール（処理なし）、および製造業者によりポジティブコントロールとして提供された参照化合物を用いた最大阻害に基づいて、生成した。ＥＣ５０（すなわち、試験化合物がＲＳＫのリン酸化を５０％阻害する濃度）を示す、このアッセイから得られた結果を、表Ａにおいて、「ＥＲＫ１／ＥＲＫ２  ＰＲＳＫ  ＭＳＤ  Ａ３７５  ＥＣ５０（ｎＭ）」の欄の下に報告する。
実施例４１７
ＭＳＤ  ＥＬＩＳＡによる総ＲＳＫおよびｐｈｏｓｐｈｏ−ＲＳＫの検出（ＨＣＴ１１６）
【０８２８】
ＥＲＫ１／２が基質ｐ９０ＲＳＫを、試験化合物の存在下または非存在下でリン酸化するキナーゼ活性を測定するためのアッセイを記載する。
細胞の処理
【０８２９】
ＨＣＴ１１６細胞をＲＰＭＩ／１０％ＦＢＳ中で増殖させた。アッセイの前に、１ウェルあたり５０，０００個の細胞を、９６ウェルの平底プレートにプレートした。細胞をインキュベーター内３７℃で一晩培養した。
化合物の希釈
【０８３０】
化合物のストックは、ＤＭＳＯ中１０ｍＭであった。ＤＭＳＯ中の１０００倍希釈物を作製した。このＤＭＳＯ溶液のうちの１ｕＬを、深ウェルプレート内の１ｍｌのＲＰＭＩ／１０％ＦＢＳに移した。この細胞プレート内の培地を廃棄し、そして１００ｕＬの化合物含有培地を添加した。この調製物を、３７℃で２時間インキュベートした。
細胞溶解物の調製を、以下に記載する。
ｐＲＳＫまたは総ＲＳＫ  ＭＳＤアッセイ
１日目
【０８３１】
ＭＳＤプレート：ブランクのＭＳＤプレートを、ＰＢＳ中１ｕｇ／ｍＬの最終濃度の、３０ｕＬの捕捉抗体（ＢＤ  ６１０２２６）で覆った。ｐＲＳＫ  ＭＳＤアッセイと総ＲＳＫ  ＭＳＤアッセイとの両方が、同じ捕捉抗体を同じ濃度で使用した。抗体ストックの濃度は、２５０ｕｇ／ｍＬであった。一旦、抗体溶液をＭＳＤプレートに添加したら、その側面を叩いて、このプレートが完全にコーティングされたことを確認した（目視調査）。次いで、これを覆い、そして４℃で一晩、水平な表面に置いた。
２日目
【０８３２】
ブロックＭＳＤプレート：コーティング抗体を除去し、そしてこのプレートを、プレート洗浄器でＭＳＤ洗浄バッファ中で洗浄した。洗浄溶液の最後の少量を叩き出し、そして１５０ｕＬ／ウェルのＭＳＤ洗浄バッファ中３％のＢＳＡ（ＭＳＤブロッカーＡ）を添加した。この調製物をシェーカーに室温で少なくとも１時間置いた。
【０８３３】
添加サンプル：化合物で処理した細胞から培地を除去し、プロテアーゼおよびホスファターゼＩおよびＩＩ阻害剤を含む、５５ｕＬ／ウェルのＭＳＤ細胞溶解バッファと交換した。この調製物をシェーカー上で低温室内で３０〜４５分間インキュベートした。このブロックしたＭＳＤプレートをプレート洗浄器で洗浄し、そして洗浄溶液の最後の少量を叩き出した。次に、（５５ｕｌの）５０ｕＬの細胞溶解産物をウェル間移動で添加した。この調製物を覆い、そしてシェーカー上で室温で２時間インキュベートした。次いで、その溶解産物を除去し、そしてプレート洗浄器で３回洗浄した。次いで、洗浄バッファの最後の少量を叩き出し、そして２５ｕＬ／ウェルの検出抗体（以下に記載される）と交換した。
検出抗体：
【０８３４】
ｐＲＳＫ検出のために、２１ｕｇ／ｍＬのｐＲＳＫ抗体ストックを、以下のように調製した：ＭＳＤ洗浄バッファ中の、１ｕｇ／ｍＬのｐＲＳＫ  Ｓｅｒ３８０抗体（Ｃｅｌｌ  Ｓｉｇｎａｌｉｎｇ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ，カタログ番号９３３５）および１％のＢＳＡ中１：７５０の抗ウサギＳｕｌｆｏＴａｇ（ＭＳＤ製，Ｒ３２ＡＢ−１）。
【０８３５】
総ＲＳＫ検出のために、２００ｕｇ／ｍＬの総ＲＳＫ抗体ストックを、以下のように調製した：ＭＳＤ洗浄バッファ中の、１ｕｇ／ｍＬの総ＲＳＫ（Ｓａｎｔａ  Ｃｒｕｚ  ｓｃ−２３１Ｇ）抗体および１％のＢＳＡ中１：７５０の抗ヤギＳｕｌｆｏＴａｇ（ＭＳＤ製，Ｒ３２ＡＧ−１）。
【０８３６】
このプレートをシェーカー上で室温で１時間インキュベートし、その後、３回洗浄した。洗浄バッファの最後の少量を叩き出した。次に、１５０ｕＬ／ウェルの、１倍ＭＳＤ読み取りバッファを添加し、そしてこのプレートをＭＳＤリーダーにより分析した。曲線の当てはめの分析を、Ｇｒａｐｈ  Ｐａｄソフトウェアの可変傾斜を用いて行って、ＥＣ５０を、１００％のｐＲＳＫシグナルであるＤＭＳＯコントロール（処理なし）、および製造業者によりポジティブコントロールとして提供された参照化合物を用いた最大阻害に基づいて、生成した。ＥＣ５０（すなわち、試験化合物がＲＳＫのリン酸化を５０％阻害する濃度）を示す、このアッセイから得られた結果を、表Ａにおいて、「ＥＲＫ１／ＥＲＫ２  ＰＲＳＫ  ＭＳＤ  ＨＣＴ１１６  ＥＣ５０（ｎＭ）」の欄の下に報告する。
実施例４１８
【０８３７】
表Ａは、選択された化合物の、種々のアッセイにおけるデータを示す。表Ａにおける化合物番号は、上記表３における化合物番号に対応する。「Ａ」で表される活性を有する化合物は、１００ｎＭ以下のＥＣ５０／ＩＣ５０／ＧＩ５０を与えた；「Ｂ」で表される活性を有する化合物は、１０１ｎＭ〜５００ｎＭのＥＣ５０／ＩＣ５０／ＧＩ５０を与えた；「Ｃ」で表される活性を有する化合物は、５０１ｎＭ〜９９９ｎＭのＥＣ５０／ＩＣ５０／ＧＩ５０を与えた；「Ｄ」で表される活性を有する化合物は、１０００ｎＭ以上のＥＣ５０／ＩＣ５０／ＧＩ５０を与えた。
【０８３８】
「Ｅ」で表される活性を有する化合物は、７０％以上の質量修飾を与えた；「Ｆ」で表される活性を有する化合物は、３１％〜６９％の質量修飾を与えた；「Ｇ」で表される活性を有する化合物は、３０％以下の質量修飾を与えた。
【０８３９】
６時間におけるｐ−ＲＳＫ阻害に関して、「Ｅ」で表される活性を有する化合物は、７０％以上のｐ−ＲＳＫ阻害百分率を与えた；「Ｆ」で表される活性を有する化合物は、３１％〜６９％のｐ−ＲＳＫ阻害百分率を与えた；「Ｇ」で表される活性を有する化合物は、３０％以下のｐ−ＲＳＫ阻害百分率を与えた。
【表１Ａ−１】
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【表１Ａ−２】
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【表１Ａ−３】
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【表１Ａ−４】
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【表１Ａ−５】
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【表１Ａ−６】
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【表１Ａ−７】
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【表１Ａ−８】
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【表１Ａ−９】
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【表１Ａ−１０】
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【表１Ａ−１１】
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【表１Ａ−１２】
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【表１Ａ−１３】
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【表１Ａ−１４】
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【表１Ａ−１５】
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【表１Ａ−１６】
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【表１Ａ−１７】
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【表１Ａ−１８】
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【表１Ａ−１９】
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【表１Ａ−２０】
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【表１Ａ−２１】
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【表１Ａ−２２】
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【表１Ａ−２３】
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【表１Ａ−２４】
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【表１Ａ−２５】
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【表１Ａ−２６】
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【０８４０】
本発明者らは、本発明の多数の実施形態を記載したが、本発明者らの基本的な実施例は、本発明の化合物および方法を利用する他の実施形態を得るために、改変され得ることが明らかである。従って、本発明の範囲は、例として与えられた特定の実施形態によってではなく、添付の特許請求の範囲によって規定されるべきであることが理解される。
【図１】
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【図２】
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【配列表】
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【国際調査報告】
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