(57)【要約】  本開示は、非晶質のコビシスタットの固体分散体およびその調製方法に関する。コビシスタットは、β−シクロデキストリンまたはヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリンなどの薬学的に許容される担体と複合体を形成し得る。また、本開示は、患者に投与するための医薬製剤およびその使用方法も提供する。
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【特許請求の範囲】
【請求項１】
薬学的に許容される担体と複合化したコビシスタットを含む、コビシスタットの非晶質の固体分散体。
【請求項２】
前記薬学的に許容される担体が、α−シクロデキストリン、β−シクロデキストリン、またはγ−シクロデキストリンである、請求項１に記載の非晶質の固体分散体。
【請求項３】
前記薬学的に許容される担体が、ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリンである、請求項１に記載の非晶質の固体分散体。
【請求項４】
図１に示される粉末Ｘ線回折パターンを有する、請求項３に記載の非晶質の固体分散体。
【請求項５】
図２に示される粉末Ｘ線回折パターンを有する、請求項２に記載の非晶質の固体分散体。
【請求項６】
前記コビシスタットおよび前記薬学的に許容される担体を、約１：０．７５〜約１：３のモル比で含む、請求項１に記載の非晶質の固体分散体。
【請求項７】
前記コビシスタットおよび前記薬学的に許容される担体を、約３５：６５〜約９０：１０のｗｔ／ｗｔ比で存在して含む、請求項１に記載の非晶質の固体分散体。
【請求項８】
非晶質のコビシスタットの固体分散体を調製する方法であって、
ａ）コビシスタットを溶媒に溶解して溶液を形成するステップと、
ｂ）前記溶液を、コビシスタットと複合化する薬学的に許容される担体に接触させるステップと、
ｃ）前記溶媒を除去するステップと、
ｄ）非晶質のコビシスタットの固体分散体を単離するステップと
を含む調製方法。
【請求項９】
前記溶媒が、アルコール溶媒、ケトン溶媒、塩素化した溶媒、水およびその混合物からなる群より選択される、請求項８に記載の方法。
【請求項１０】
前記アルコール溶媒が、メタノール、エタノール、プロパノール、イソプロパノール、ｎ−ブタノール、ｓｅｃ−ブタノール、２−ブタノール、ｔ−ブタノール、ペンタノールおよびその混合物からなる群より選択される、請求項９に記載の方法。
【請求項１１】
前記ケトン溶媒が、アセトン、メチルエチルケトン、メチルイソブチルケトン、２−ブタノンおよびその混合物からなる群より選択される、請求項９に記載の方法。
【請求項１２】
前記塩素化した溶媒が、ジクロロメタン、ジクロロエタン、クロロホルム、四塩化炭素およびその混合物からなる群より選択される、請求項９に記載の方法。
【請求項１３】
前記薬学的に許容される担体が、α−シクロデキストリン、β−シクロデキストリン、またはγ−シクロデキストリンである、請求項８に記載の方法。
【請求項１４】
前記薬学的に許容される担体が、ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリンまたはβ−シクロデキストリンである、請求項８に記載の方法。
【請求項１５】
前記除去するステップが、蒸発、蒸留、噴霧乾燥、濾過、凍結乾燥または撹拌式の薄膜乾燥機（ＡＴＦＤ）によって達成される、請求項８に記載の方法。
【請求項１６】
前記コビシスタットと前記薬学的に許容される担体のモル比を約１：０．７５〜約１：３とする、請求項８に記載の方法。
【請求項１７】
前記コビシスタットと前記薬学的に許容される担体のｗｔ／ｗｔ比を約３５：６５〜約９０：１０とする、請求項８に記載の方法。
【請求項１８】
請求項１〜７のいずれか一項に記載のコビシスタットの非晶質の固体分散体を含む、経口医薬剤形。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
［関連出願の相互参照］
本出願は、ここに引用することによって本明細書の一部をなすものとする、２０１３年１１月２９日に出願した先のインド仮特許出願第５５０８／ＣＨＥ／２０１３号明細書の利益を主張する。
【背景技術】
【０００２】
［発明の分野］
本開示は、コビシスタットおよび１つまたは複数の薬学的に許容される担体を含む非晶質の固体分散体、この非晶質の固体分散体を含む医薬組成物ならびに非晶質の固体分散体を得るための方法を対象とする。
【０００３】
［開示の背景］
コビシスタットは、化学的には１，３−チアゾール−５−イルメチル［（２Ｒ，５Ｒ）−５−｛［（２Ｓ）２−［（メチル｛［２−（プロパン−２−イル）−１，３−チアゾール−４−イル］メチル｝カルバモイル）アミノ］−４−（モルホリン−４−イル）ブタノイル］アミノ｝−１，６−ジフェニルヘキサン−２−イル］カルバメート（式Ｉ）として知られている。
【化１】
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【０００４】
国際公開第２００８／０１０９２１号には、シトクロムＰ４５０モノオキシゲナーゼを阻害することによって、共投与した薬物の薬物動態を改善する化合物および医薬組成物が記載されている。
【０００５】
国際公開第２００９／１３５１７９号（これは引用することにより本明細書の一部をなすものとする）には、式（Ｉ）の化合物の加工に伴う困難性が考察されている。式（Ｉ）の化合物の固体状態物性では、大規模での取り扱いや加工が難しい。例えば、その低いガラス転移温度、吸湿性および結晶性の欠如、ならびにそのような自由に流れない性質では、加工や製剤化（例えば、錠剤として）することが特に困難である。
【０００６】
本発明は、コビシスタット等の医薬活性成分(active pharmaceutical ingredient)の製剤によって、およびシクロデキストリン担体を用いる固体分散体によって、これらの先行技術の制限を克服するものである。
【発明の概要】
【０００７】
本開示の１つの態様は、非晶質のコビシスタットの固体分散体(solid dispersion of amorphous cobicistat)を提供することである。いくつかの実施形態では、コビシスタットは、薬学的に許容される担体と複合化する(complexed)。薬学的に許容される担体は、α−シクロデキストリン、β−シクロデキストリンまたはγ−シクロデキストリンであってもよい。いくつかの実施形態では、薬学的に許容される担体は、ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリンである。非晶質のコビシスタット−ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリンの複合体(complexes)の固体分散体には、図１および図２に示されるような粉末Ｘ線回折（ＰＸＲＤ）パターンがある。本発明に係る非晶質の固体分散体における、コビシスタットと薬学的に許容される担体とのモル比は、約１：０．７５〜約１：３であってもよい。本発明に係る非晶質の固体分散体における、コビシスタットと薬学的に許容される担体との重量比は、約３５：６５〜約９０：１０であってもよい。本発明は、さらに薬学的に許容される担体と複合化した非晶質のコビシスタットのこれらの固体分散体を含有する経口剤形を包含する。
【０００８】
本開示の別の態様は、コビシスタットを溶媒に溶解し、この溶液を、コビシスタットと複合化でき薬学的に許容される担体に接触させた後、溶媒を除去して非晶質のコビシスタットの固体分散体を単離(isolate)することを含む、非晶質のコビシスタットの固体分散体を調製する方法を提供することである。溶媒は、アルコール溶媒、ケトン溶媒、塩素化した溶媒、水またはその混合物であってもよい。いくつかの実施形態では、アルコール溶媒は、メタノール、エタノール、プロパノール、イソプロパノール、ｎ−ブタノール、ｓｅｃ−ブタノール、２−ブタノール、ｔ−ブタノール、ペンタノールまたはその混合物であってもよい。いくつかの実施形態では、ケトン溶媒は、アセトン、メチルエチルケトン、メチルイソブチルケトン、２−ブタノンまたはその混合物であってもよい。塩素化した溶媒は、ジクロロメタン、ジクロロエタン、クロロホルム、四塩化炭素またはその混合物であってもよい。
【０００９】
溶媒を除去する方法は、蒸発、蒸留、噴霧乾燥、濾過、凍結乾燥または撹拌式の薄膜乾燥機（ＡＴＦＤ: agitated thin film drier）によって、達成することができる。
【図面の簡単な説明】
【００１０】
【図１】図１は、ヒドロキシプロピルβ−シクロデキストリンを有する非晶質のコビシスタットの固体分散体の代表的な粉末Ｘ線回折（ＰＸＲＤ）パターンである。
【図２】図２は、β−シクロデキストリンを有する非晶質のコビシスタットの分散体の代表的なＰＸＲＤパターンである。
【発明を実施するための形態】
【００１１】
本発明の説明では、本発明の明確な理解のために関連する要素の例示は簡略化しており、他の周知の可能性のある事項は明確にする目的のために省略している。
【００１２】
本開示は、コビシスタットの非晶質の固体分散体(amorphous solid dispersion of cobicistat)およびその調製方法に関する。また、本開示は、非晶質のコビシスタットの異なる医薬組成物を製剤化する方法に関する。
【００１３】
本開示の１つの実施形態は、非晶質のコビシスタットの固体分散体を提供する。
【００１４】
本発明の文脈において、固体分散体は、化合物、特に、医薬物質(drug substance)が担体マトリクス(carrier matrix)内で分子分散した物であってよい。分子分散体を形成するために、粒径を低減する手段、いくつかの実施形態では、粒径ほとんど分子レベルにまで低減する手段を提供する。担体は溶解し、よってこの医薬は典型的に非晶質の微粒子としてこの溶解媒体に曝露される。微粒子は、大きな粒子よりも迅速に溶解し吸収する。
【００１５】
本明細書にて、用語「固体分散体(solid dispersion)」は、少なくとも２つの成分を含む固体状態の系であって、一方の成分は他方の１つ又は複数の成分の全体にわたって分散している系を意味している。本明細書にて、用語「非晶質の固体分散体(amorphous solid dispersion)」は、非晶質の医薬物質と担体マトリクスとを含む安定した固体分散体を意味している。本明細書にて、用語「非晶質の医薬物質(amorphous drug substance)」は、実質的に非晶質固体状態の形態で医薬物質が含まれている非晶質の固体分散体である。実質的に非晶質状態とは、分散体中の医薬物質の少なくとも約８０％、少なくとも約９０％、または少なくとも９５％が、非晶質の形態であることである。
【００１６】
本開示の別の実施形態は、
ａ）コビシスタットを溶媒に溶解して溶液を形成するステップと、
ｂ）コビシスタットと複合化できる１つまたは複数の薬学的に許容される担体にこの溶液を接触させるステップと、
ｃ）溶媒を除去するステップと、
ｄ）非晶質のコビシスタットの固体分散体を単離するステップと
により、薬学的に許容される担体との非晶質のコビシスタットの複合体の調製方法を提供することである。
【００１７】
本実施形態によれば、コビシスタットを、溶媒に最初に溶解してもよい。次いで、得られた溶液を、コビシスタットと複合化できる薬学的に許容される担体によって処理してもよい。次いで、生成した清澄溶液(resultant clear solution)を、２５〜３０分間撹拌してもよい。溶媒は、後述するように、非晶質のコビシスタットの固体分散体を得るために標準実験法を用いて除去することができる。
【００１８】
本明細書にて、用語「溶媒(solvent)」は、他に特記がない限り、アルコール溶媒、ケトン溶媒、塩素化した溶媒、水またはその混合物を意味している。
【００１９】
本明細書にて、アルコール溶媒としては、これらに限定されるものではないが、メタノール、エタノール、プロパノール、イソプロパノール、ｎ−ブタノール、ｓｅｃ−ブタノール、２−ブタノール、ｔ−ブタノール、ペンタノール、またはその混合物が挙げられる。ケトン溶媒としては、これらに限定されるものではないが、アセトン、メチルエチルケトン、メチルイソブチルケトン、２−ブタノンまたはその混合物が挙げられる。塩素化した溶媒としては、これらに限定されるものではないが、ジクロロメタン、ジクロロエタン、クロロホルム、四塩化炭素またはその混合物が挙げられる。
【００２０】
本実施形態によれば、溶媒は、これらに限定されるものではないが、蒸発、蒸留、噴霧乾燥、濾過、凍結乾燥、または撹拌式の薄膜乾燥機（ＡＴＦＤ）を含み得る既知技術によって除去してもよい。
【００２１】
本開示によれば、出発物質となるコビシスタット(stating material cobicistat)は、天然の結晶質、非晶質または半固体のものであってもよい。
【００２２】
本開示の別の実施形態は、非晶質のコビシスタットと少なくとも１つの薬学的に許容される担体とを含む医薬組成物を提供する。一実施形態では、薬学的に許容される担体は、α−シクロデキストリン、β−シクロデキストリン、またはγ−シクロデキストリンであってもよい。また、一実施形態では、薬学的に許容される担体として、ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリンおよびβ−シクロデキストリンが、特に有用であることを見出している。
【００２３】
本発明のいくつかの実施形態では、非晶質の固体分散体の複合体のコビシスタットとヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリンとのモル比(molar ratio of an amorphous solid dispersion of cobicistat and hydrocypropyl-β-cyclodextrin complex)は、約１：０．７５〜約１：３である。一実施形態では、このモル比は、約１：０．７５、１：１．５、１：２または１：３である。
【００２４】
本発明のいくつかの実施形態では、非晶質の固体分散体の複合体のコビシスタットとヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリンまたはβ−シクロデキストリンとの複合体の非晶質の固体分散体のｗｔ／ｗｔ比は、約３５：６５〜約９０：１０である。
【００２５】
本開示によれば、固体分散体を得るために、コビシスタット二酸化ケイ素の使用において先行技術の製剤と比較して、シクロデキストリンの量を減らすことが可能となる。本発明に係るコビシスタット−シクロデキストリンの複合体では、製剤の約３５％ｗｔ／ｗｔにまで下がった範囲にすることができる。
【００２６】
本開示のさらに別の実施形態は、胃腸への副作用を最小限にし、水不溶性の薬剤の可溶化を向上させることにより生物学的利用能を増加て体内吸収を促進することができる医薬組成物、およびその製造方法を提供する。
【００２７】
本開示の１つの実施形態によれば、医薬の溶解特性は、医薬の非晶質状態への変換によって、またはシクロデキストリンと複合化することによって、改良することが可能である。本開示は、水有り、または水無しの有機溶媒中に水不溶性の医薬および置換されたシクロデキストリンを溶解して混合物を作製することによって調製することができる固体分散体を含む医薬組成物を提供する。次いで、この混合物を減圧下に乾燥または噴霧乾燥してもよい。
【００２８】
本開示によれば、α−シクロデキストリン、β−シクロデキストリン、γ−シクロデキストリンと複合化されたコビシスタットの調製は、いくつかの実施形態ではヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリンを使用するが、次の方法により達成することができる。最初に、コビシスタットとシクロデキストリンを溶媒に溶解してもよい。次いで、溶媒を除去し、患者が摂取した場合、数分内に完全に溶解する錠剤に直接打錠することができる固体を得る。シクロデキストリンの非晶質の水可溶性の誘導体は、医薬および脂質の強力で無毒な可溶化剤である。
【００２９】
本開示のさらに別の実施形態は、薬学的に許容される担体と組み合わせたコビシスタットの非晶質の固体分散体を提供することであり、これを、錠剤、カプセル剤、懸濁液、分散体、注射剤または他の剤型に製剤化してもよい。
【００３０】
いくつかの実施形態では、本発明に係るコビシスタットの非晶質の固体分散体は、経口投与用錠剤に含有させることができる。当業者は、ラクトース一水和物、微結晶質セルロース、クロスカルメロースナトリウム、ヒドロキシプロピルセルロース、ラウリル硫酸ナトリウムおよびステアリン酸マグネシウムを含む多種多様な薬学的に許容される賦形剤が、このような錠剤の製剤に含有されてもよいことを理解されよう。
【００３１】
本明細書にて開示のコビシスタット分散体は、ＨＩＶプロテアーゼ阻害剤、逆転写酵素のＨＩＶ非ヌクレオシド阻害剤、逆転写酵素のＨＩＶヌクレオシド阻害剤、逆転写酵素のＨＩＶヌクレオチド阻害剤、ＨＩＶインテグラーゼ阻害剤、ｇｐ４１阻害剤、ＣＸＣＲ４阻害剤、ｇｐ１２０阻害剤、Ｇ６ＰＤ阻害剤、ＮＡＤＨオキシダーゼ阻害剤、ＣＣＲ５阻害剤、カプシド重合阻害剤、ＨＩＶを処置するための他の薬物、インターフェロン、リバビリン、ＮＳ３プロテアーゼ阻害剤、アルファ−グルコシダーゼ１阻害剤、肝臓保護薬(hepatoprotectant)、ＨＣＶの非ヌクレオシド阻害剤、ＮＳ５ａ阻害剤、ＮＳ５ｂポリメラーゼ阻害剤、ＨＣＶを処置するための他の薬物およびその組み合わせを含むウイルス感染を治療するための追加の薬効成分(active pharmaceutical component)と組み合わせてもよい。いくつかの特に有用な実施形態では、本明細書にて開示のコビシスタットの非晶質の固体分散体は、エルビテグラビル、エムトリシタビン、フマル酸テノホビルジソプロキシル(tenofovir disoproxil fumarate)、アタザナビルまたはそれらの組み合わせを含むことができる固体剤形(solid dosage)で製剤化してもよい。
【００３２】
＜固体状態の安定性データ＞
実施例６〜１３において調製されるようなβ−シクロデキストリンおよびヒドロキシプロピルシクロデキストリンに対するコビシスタットの異なる比率における、非晶質のコビシスタットの固体分散体の固体状態の安定性について、試料を長期（２５±２℃、６０±５％ＲＨ）条件および２〜８℃で１５日、１箇月、２箇月、３箇月、６箇月貯蔵することによって測定した。最終純度および分解物に関して、試料をＰＸＲＤとＨＰＬＣによって試験した。結果を以下の表に示す。
【００３３】
【表１】
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【００３４】
異なる比率の非晶質のコビシスタットの固体分散体が、化学的かつ物理的に非常に安定であることが見出された。ＰＸＲＤパターンは、当初のＰＸＲＤパターンを維持し、ＨＰＬＣによればいかなる分解も観測されなかった。
［実施例］
【００３５】
以下の実施例は、例示の目的のみのために提供されており、本発明の範囲を限定することを何ら意図するものではない。
【００３６】
＜粉末Ｘ線回折（ＰＸＲＤ）＞
本発明の前記多形のためのＰＸＲＤパターンは、ｑ／ｑ型ゴニオメーターとＬｙｎｘＥｙｅ検出器を備えたＢｒｕｋｅｒ  Ｄ８  Ｄｉｓｃｏｖｅｒ粉末回折計により測定した。ＣｕアノードＸ線管を、４０ｋＶおよび３０ｍＡで操作した。実験は、２．０°〜５０．０°の範囲の２θ、約０．０３０°のステップサイズおよび約５０秒のステップ時間で行った。
【００３７】
［実施例１］
［非晶質のコビシスタットの固体分散体（１：１モル比）の調製］
コビシスタット二酸化ケイ素（２ｇ、１：１）をジクロロメタン（４０ｍＬ）に懸濁し、４〜５分間撹拌した。この懸濁液をろ過し、ジクロロメタン（１０ｍＬ）により洗浄した。濾液を、減圧下にて２５℃でロータリーエバポレータを用いて濃縮し、ゴム様の塊（０．７５ｇ、０．９６６ミリモル）としてコビシスタットを得た。このゴム様の塊を２５℃でメタノール（５ｍＬ）に溶解し、メタノール（１０ｍＬ）に溶解したヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリン（１．３ｇ、１．１６ミリモル）を添加した。この混合物を３０分間撹拌した。この生成した清澄溶液を減圧下４０℃でロータリーエバポレータにより濃縮し、非晶質の泡状固体（１．７ｇ）としてコビシスタットを得た。
【００３８】
［実施例２］
［非晶質のコビシスタットの固体分散体（１：２モル比）の調製］
コビシスタット二酸化ケイ素（１ｇ、１：１）をジクロロメタン（１５ｍＬ）に懸濁し、３０分間撹拌した。この懸濁液をろ過し、ジクロロメタン（５ｍＬ）で洗浄した。濾液を、減圧下でロータリーエバポレータを用いて濃縮して、ゴム様の塊（０．４５ｇ、０．５８ミリモル）としてコビシスタットを得た。ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリン（１．６ｇ、１．１６ミリモル）とメタノール（２０ｍＬ）を、このゴム様の塊に添加した。この混合物を３０分間撹拌した。この生成した清澄溶液を減圧下４０℃でロータリーエバポレータにより濃縮して、非晶質の泡状固体（１．８ｇ）としてコビシスタットを得た。
【００３９】
［実施例３］
［非晶質のコビシスタットの固体分散体（１：３モル比）の調製］
コビシスタット二酸化ケイ素（１ｇ、１：１）をジクロロメタン（２０ｍＬ）に懸濁し、３０分間撹拌した。この懸濁液をろ過し、ジクロロメタン（５ｍＬ）で洗浄した。濾液を、減圧下でロータリーエバポレータを用いて濃縮し、ゴム様の塊（０．４５ｇ、０．５８ミリモル）としてコビシスタットを得た。ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリン（２．４ｇ、１．７４ミリモル）とメタノール（２０ｍＬ）を、このゴム様の塊に添加した。この混合物を３０分間撹拌した。この生成した清澄溶液を、減圧下４０℃でロータリーエバポレータにより濃縮し、非晶質の泡状固体（２．８ｇ）としてコビシスタットを得た。
【００４０】
［実施例４］
［非晶質のコビシスタットの固体分散体（１：０．７５モル比）の調製］
コビシスタット二酸化ケイ素（２ｇ、１：１）をジクロロメタン（４０ｍＬ）に懸濁し、３０分間撹拌した。この懸濁液をろ過し、ジクロロメタン（１０ｍＬ）で洗浄した。濾液を、減圧下でロータリーエバポレータを用いて濃縮して、ゴム様の塊（０．９ｇ、１．１６ミリモル）としてコビシスタットを得た。ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリン（１．２ｇ、０．８７ミリモル）とメタノール（２０ｍＬ）を、このゴム様の塊に添加し、３０分間撹拌した。この生成した清澄溶液を減圧下にて４０℃でロータリーエバポレータにより濃縮して、非晶質の泡状固体（２．３ｇ）としてコビシスタットを得た。
【００４１】
［実施例５］
［非晶質のコビシスタットの固体分散体（１：１．５モル比）の調製］
コビシスタット二酸化ケイ素（１ｇ、１：１）をジクロロメタン（２０ｍＬ）に懸濁し、３０分間撹拌した。この懸濁液をろ過し、ジクロロメタン（５ｍＬ）で洗浄した。濾液を、減圧下でロータリーエバポレータを用いて濃縮して、ゴム様の塊（０．４ｇ、０．５１５ミリモル）としてコビシスタットを得た。ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリン（１．１ｇ、０．７７３ミリモル）とメタノール（２０ｍＬ）を、このゴム様の塊に添加し、３０分間撹拌した。この生成した清澄溶液を、減圧下にて４０℃でロータリーエバポレータにより濃縮して、非晶質の泡状固体（１．８ｇ）としてコビシスタットを得た。
【００４２】
［実施例６］
［非晶質のコビシスタットの固体分散体（９０：１０ｗｔ／ｗｔ比）の調製］
コビシスタット（１０ｇ）を２５〜３０℃でメタノール（１００ｍＬ）に溶解し、ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリン（１．１ｇ）を２５〜３０℃で添加し、さらにこの混合物を１０〜１５分間撹拌して、清澄溶液を得た。この生成した清澄溶液を、ハイフロ（ｈｙｆｌｏ）によりろ過して全ての未溶解の粒子状物質を除去し、溶液の供給速度１０ｍｌ／分および入口温度４５℃で実験室用の噴霧乾燥器（モデルＢｕｃｈｉ−２９０）中で乾燥して、非晶質のコビシスタットを得た。
【００４３】
［実施例７］
［非晶質のコビシスタットの固体分散体（７５：２５ｗｔ／ｗｔ比）の調製］
コビシスタット（１０ｇ）を２５〜３０℃でメタノール（１３０ｍＬ）に溶解し、ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリン（３．３ｇ）を２５〜３０℃で添加し、さらに１０〜１５分間撹拌して、清澄溶液を得た。この生成した清澄溶液を、ハイフロによりろ過して全ての未溶解の粒子状物質を除去し、溶液の供給速度１０ｍｌ／分および入口温度４５℃で実験室用の噴霧乾燥器（モデルＢｕｃｈｉ−２９０）中で乾燥して、コビシスタットの非晶質の固体分散体を得た。
【００４４】
［実施例８］
［非晶質のコビシスタットの固体分散体（５０：５０ｗｔ／ｗｔ比）の調製］
コビシスタット（８ｇ）を２５〜３０℃でメタノール（１２０ｍＬ）に溶解し、ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリン（８ｇ）を２５〜３０℃で添加し、さらにこの混合物を１０〜１５分間撹拌して、清澄溶液を得た。この生成した清澄溶液を、ハイフロによりろ過して全ての未溶解の粒子状物質を除去し、溶液の供給速度１０ｍｌ／分および入口温度４５℃で実験室用の噴霧乾燥器（モデルＢｕｃｈｉ−２９０）中で乾燥して、非晶質のコビシスタットを得た。
【００４５】
［実施例９］
［非晶質のコビシスタットの固体分散体（３５：６５ｗｔ／ｗｔ比）の調製］
コビシスタット（８ｇ）をメタノール（１２０ｍＬ）に溶解し、ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリン（１４．９ｇ）を添加した。この溶液を、２５〜３０℃で１０〜１５分間撹拌して清澄溶液を得た。この生成した清澄溶液を、ハイフロによりろ過して全ての未溶解の粒子状物質を除去し、溶液の供給速度１０ｍｌ／分および入口温度４５℃で実験室用の噴霧乾燥器（モデルＢｕｃｈｉ−２９０）中で乾燥して、非晶質のコビシスタットを得た。
【００４６】
［実施例１０］
［非晶質のコビシスタットの固体分散体（９０：１０ｗ／ｗ比）の調製］
β−シクロデキストリン（１ｇ）を２５〜３０℃で水（６０ｍＬ）に溶解した。この清澄溶液に、コビシスタット（９ｇ）とメタノール（１２０ｍＬ）を添加し、１０〜１５分間撹拌して、清澄溶液を得た。この生成した清澄溶液を、ハイフロによりろ過した。次いで、ベッドを、メタノール（６０ｍＬ）および水（３０ｍＬ）の混合物により洗浄して全ての未溶解の粒子状物質を除去し、溶液の供給速度１０ｍｌ／分および入口温度５０℃で実験室用の噴霧乾燥器（モデルＢｕｃｈｉ−２９０）中で乾燥して、非晶質のコビシスタットを得た。
【００４７】
［実施例１１］
［非晶質のコビシスタットの固体分散体（７５：２５ｗ／ｗ比）の調製］
β−シクロデキストリン（３．３３ｇ）を２５〜３０℃で水（２００ｍＬ）に溶解した。この清澄溶液に、コビシスタット（１０ｇ）とメタノール（３００ｍＬ）を添加し、１０〜１５分間撹拌して、清澄溶液を得た。この生成した清澄溶液を、ハイフロによりろ過して全ての未溶解の粒子状物質を除去し、溶液の供給速度１０ｍｌ／分および入口温度５０℃で実験室用の噴霧乾燥器（モデルＢｕｃｈｉ−２９０）中で乾燥して、非晶質のコビシスタットを得た。
【００４８】
［実施例１２］
［非晶質のコビシスタットの固体分散体（５０：５０ｗ／ｗ比）の調製］
β−シクロデキストリン（６ｇ）を２５〜３０℃で水（４２０ｍＬ）に溶解した。この清澄溶液に、コビシスタット（６ｇ）とメタノール（４２０ｍＬ）を添加し、この溶液を１０〜１５分間撹拌して、清澄溶液を得た。この生成した清澄溶液を、ハイフロによりろ過して全ての未溶解の粒子状物質を除去し、この溶液を、溶液の供給速度１０ｍｌ／分および入口温度６０℃で実験室用の噴霧乾燥器（モデルＢｕｃｈｉ−２９０）中で噴霧乾燥に付して、非晶質のコビシスタットを得た。
【００４９】
［実施例１３］
［非晶質のコビシスタットの固体分散体（３５：６５ｗ／ｗ比）の調製］
β−シクロデキストリン（９．７５ｇ）を２５〜３０℃で水（６３０ｍＬ）に溶解した。この清澄溶液に、コビシスタット（６．５ｇ）とメタノール（４００ｍＬ）を添加し、この溶液を１０〜１５分間撹拌して、清澄溶液を得た。この生成した清澄溶液を、ハイフロによりろ過して全ての未溶解の粒子状物質を除去し、この溶液を、溶液の供給速度１０ｍｌ／分および入口温度６０℃で実験室用の噴霧乾燥器（モデルＢｕｃｈｉ−２９０）中で噴霧乾燥に付して、非晶質のコビシスタットを得た。
【図１】
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【図２】
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【国際調査報告】
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