(57)【要約】【課題】製剤を使用する準備のできたものとして保存され得る、アドレナリンを含む注射用医薬組成物を提供する。【解決手段】Ｉ：（ａ）０．２〜５０μｇ／ｍｌのアドレナリンと（ｂ）クエン酸とを含み、（ｃ）リドカインを含まない、および／またはアミノ酸を含まない、または、ＩＩ：（ａ）０．２〜４μｇ／ｍｌのアドレナリンと（ｂ）クエン酸とを含む、注射用医薬組成物。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
Ｉ：（ａ）０．２〜５０μｇ／ｍｌのアドレナリンと
（ｂ）クエン酸と
を含み、
（ｃ）リドカインを含まない、および／またはアミノ酸を含まない、
または、
ＩＩ：（ａ）０．２〜４μｇ／ｍｌのアドレナリンと
（ｂ）クエン酸と
を含む、注射用医薬組成物。
【請求項２】
アドレナリンの濃度が、０．５〜１０μｇ／ｍｌのアドレナリンの範囲、例えば、０．５〜４μｇ／ｍｌのアドレナリン、好ましくは、２μｇ／ｍｌにある、請求項１に記載の組成物。
【請求項３】
クエン酸の濃度が、０．１〜１００ｍＭの範囲、例えば、１〜５０ｍＭ、好ましくは、２．４ｍＭにある、請求項１または２のいずれかに記載の組成物。
【請求項４】
リドカインを含まない、請求項１から３のいずれかに記載の組成物。
【請求項５】
アミノ酸を含まない、請求項１から４のいずれかに記載の組成物。
【請求項６】
溶液ｐＨが、２．５〜３．５の範囲、例えば、２．７〜３．３、好ましくは、３にある、請求項１から５のいずれかに記載の組成物。
【請求項７】
２μｇ／ｍｌのアドレナリン、２．４ｍＭのクエン酸を含み、溶液ｐＨが３である、請求項１から６のいずれかに記載の組成物。
【請求項８】
メタ重亜硫酸Ｎａをさらに含み、メタ重亜硫酸Ｎａの濃度が１００μｇ／ｍｌ以下である、請求項１から７のいずれかに記載の組成物。
【請求項９】
ＮａＣｌをさらに含み、ＮａＣｌの濃度が１００μｇ／ｍｌ以下である、請求項１から８のいずれかに記載の組成物。
【請求項１０】
アスコルビン酸などの抗酸化薬をさらに含む、請求項１から９のいずれかに記載の組成物。
【請求項１１】
ＥＤＴＡなどのキレート化剤をさらに含む、請求項１から１０のいずれかに記載の組成物。
【請求項１２】
静脈内溶液として使用するための注射用製剤として製剤化される、請求項１から１１のいずれかに記載の組成物。
【請求項１３】
グルコース、グリセロールおよび／または乳酸などの静脈内溶液として使用するための製剤における使用のために承認された賦形剤をさらに含む、請求項１から１２のいずれかに記載の組成物。
【請求項１４】
優れた保存安定性を有する、請求項１から１３のいずれかに記載の組成物。
【請求項１５】
それを必要とする哺乳動物対象においてアドレナリンを必要とする状態を治療する方法であって、哺乳動物対象に請求項１から１４のいずれかに記載の組成物の有効治療量を投与するステップを含む、方法。
【請求項１６】
アドレナリンを必要とする状態が、血液凝固障害、出血、過度の出血および組織損傷または手術手順によって引き起こされた出血からなる群から選択される、請求項１５に記載の方法。
【請求項１７】
哺乳動物対象がヒトである、請求項１５および１６のいずれかに記載の方法。
【請求項１８】
組成物が、静脈内になど、非経口的に投与され、その結果、アドレナリンの全身濃度が得られる、請求項１５から１７のいずれかに記載の方法。
【請求項１９】
組成物が、０．２〜５０、例えば、０．５〜１０μｇ／ｍｌのアドレナリン、例えば、０．５〜４μｇ／ｍｌのアドレナリン、好ましくは、２μｇ／ｍｌおよび０．１〜１００ｍＭ、例えば、１〜５０ｍＭ、好ましくは、２．４ｍＭのクエン酸を含み、２．５〜３．５の範囲、例えば、２．７〜３．３、好ましくは、３のｐＨを有する前記組成物が、任意選択で、リドカインおよび／またはアミノ酸を含まない、請求項１５から１８のいずれかに記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、改善された保存安定性を示す注射用医薬組成物に関する。特に、本発明は、アドレナリンおよびクエン酸を含む組成物に関する。
【背景技術】
【０００２】
アドレナリン（エピネフリンとしても知られる）は、ホルモンであり、神経伝達物質である。アドレナリンは、心拍数、血圧および気道径の調節並びに、エネルギー代謝などの代謝シフトなど、身体において多数の機能を有する。アドレナリンの放出は、交感神経系の闘争・逃走反応の極めて重要な成分である。
【０００３】
アドレナリン、（−）−３，４−ジヒドロキシ−［（メチルアミノ）メチル］ベンジルアルコールは、カテコラミンと呼ばれるモノアミンの群のメンバーである。アミノ酸フェニルアラニンおよびチロシンから、中枢神経系の一部のニューロンにおいて、また副腎髄質のクロム親和細胞において産生される。
【０００４】
アドレナリンは、種々の臨床適応症ならびに例えば、注射による、吸入による、または局所使用による投与経路に適した種々の製剤において利用可能である。使用は、出血性またはアレルギー性ショックの際の低血圧と闘うこと、喘息発作の際に気道を開けること、局所麻酔などの局所投与された薬物の分布を制限すること、鼻腔の鬱血を低減することおよび／または緊急事態における実行援助を含む。医薬組成物において、塩酸塩、硫酸塩および酒石酸水素塩が使用されることは公知である。
【０００５】
アドレナリンはまた、凝固因子欠乏症（例えば、血友病ＡおよびＢまたは血液凝固因子ＸＩまたはＶＩＩの欠乏症）または凝固因子阻害剤などのいくつかの原因を有する出血性障害を制御するために、およびまた正常に機能する血液凝固カスケードを有する対象（凝固因子欠乏または凝固因子のいずれかに対する阻害剤なし）に生じる過剰の出血を制御するために、対象における凝固能を刺激または改善ために使用することができる。このような出血は、例えば、欠陥のある血小板機能、血小板減少症またはフォンウィルブランド疾患によって引き起こされ得る。
【０００６】
出血はまた、手術およびその他の形式の組織損傷と関連した主要な問題である。
【０００７】
アドレナリンは、空気に曝されると容易に酸化し、ゆっくりと黒くなるため、現在のアドレナリン製剤の不安定性は、この問題が適切に対処されない場合には、保存の際の主要な問題となる。
【０００８】
今日、希釈溶液は、クロロブタノールの添加によって、また重亜硫酸ナトリウムもしくはアスコルビン酸などの還元剤によって部分的に安定化されている。残念ながら、亜硫酸水素塩保存料に対するアレルギー反応が観察されることが多く、その結果、このようなアレルギーを有する個体では、亜硫酸水素塩を含有する製剤は禁忌となる。アドレナリンは、アミン基を含有し、従って、塩酸塩、ホウ酸塩および酒石酸水素塩を含め、酸と塩を形成する。酒石酸水素塩には、あまり酸性ではないという利点があり、その溶液が涙液のものに近いｐＨを有するので眼に使用される。アドレナリンは、アルカリ溶液中では、アルデヒド、弱酸化剤および空気中の酸素によって容易に破壊される。アドレナリンのその他の不都合な点として、短い作用期間、溶液中でのその塩の分解、血管収縮作用と頻繁にそれに続く血管拡張および経口投与での不活性が挙げられる。
【０００９】
薬物がアドレナリンと組み合わされる場合にも、不安定性が観察されている。例えば、塩酸リドカインが塩酸アドレナリンと混合される場合には、リドカインの緩衝能力が、静脈内混合物のｐＨを５．５超に上げるが、アドレナリンの安定性のために必要なものは、最大約６までである。これらの条件下では、塩酸アドレナリンは、数時間内に変質し始める。
【００１０】
特許文献１には、安定性を増強したエピネフリン製剤が記載されている。特に、この文書において開示される製剤は、注射用製剤である。この製剤は、エピネフリン、ＥＤＴＡおよび１種以上の抗酸化薬、例えば、システイン、クエン酸、アセチルシステインまたはチオグリセロールを含む。製剤は、アナフィラキシー、喘息または心停止などのエピネフリンを必要とする任意の医学的状態に適している。この文書において開示される製剤は、約１ｍｇ／ｍｌのエピネフリンを含む。
【００１１】
また、特許文献２は、カテコールアミン薬、例えば、エピネフリンなどを含有する組成物の安定化に関する。
【００１２】
これらの組成物の安定性は、適宜選択されたｐＨバッファーおよびチオール剤を含むことによって、酸化還元ならびにバッファーの、および可逆的にプロトン化されたアミン基のｐＫａを含むｐＨ緩衝の原理に基づいて達成される。この文書において、安定化された医薬注射溶液は、１ｍｇ／ｍｌのエピネフリンを含む。
【００１３】
今日、市場に出回っている医薬組成物は、通常、安定性に関する必要条件を満たすために高濃度のアドレナリンを含有している。これらの組成物は、それを必要とする対象に投与され得る前に希釈されなければならない。希釈された組成物を使用しなかった結果は、有害である場合があり、対象の生命を失うこともある。緊急の場合には、この希釈という行為を実施しながら貴重な時間が浪費され得る。さらに、希釈行為は、特に、医薬が現場で投与されなければならない場合、例えば、自動車事故時などは、汚染のリスクを誘発し得る。
【先行技術文献】
【特許文献】
【００１４】
【特許文献１】米国特許出願公開第２００８／０２６９３４７号明細書
【特許文献２】米国特許出願公開第２０１２／００２９０８５号明細書
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１５】
明らかに、医薬を使用する準備が整ったように調製され保存される、保存の期間の間、安定性に関して必要条件を満たす医薬注射溶液を開発する必要性がある。
【課題を解決するための手段】
【００１６】
本発明は、改善された保存安定性を示す注射用医薬組成物に関し、前記組成物は、アドレナリンおよびクエン酸を含む。
【００１７】
本発明は、極めて低濃度のアドレナリンを含み、同時に増強された安定性を有し、これらの溶液を緊急の場所、例えば、薬局、病院などにおいて、および移動式または緊急医療援助キット中に保存するための優れた選択肢にする、新規のすぐに使える溶液に関する。
【００１８】
特に、本発明は、低濃度のアドレナリンおよびクエン酸を含む医薬組成物を対象とする。特定の実施形態では、組成物は、リドカインおよび／またはアミノ酸を含まない。
【００１９】
本発明はまた、例えば、血液凝固障害、出血、過度の出血および／または組織損傷もしくは手術手順によって引き起こされた出血などのアドレナリンを必要とする状態の治療における注射用医薬組成物の使用に関する。
【発明を実施するための形態】
【００２０】
本発明は、製剤を使用する準備のできたものとして保存され得る、アドレナリンを含む注射用医薬組成物を提供するという問題を解決する。
【００２１】
本発明の発明者らは、驚くべきことに、
（ａ）０．２〜５０μｇ／ｍｌのアドレナリンと
（ｂ）クエン酸と
を含む製剤によって、数ヶ月安定である注射用医薬組成物を得ることができることを見出した。
【００２２】
いくつかの実施形態では、組成物がリドカインおよび／またはアミノ酸を含まないという条件で、
（ａ）０．２〜５０μｇ／ｍｌのアドレナリンと、
（ｂ）クエン酸と
を含む。
【００２３】
その他の実施形態では、組成物は、
（ａ）０．２〜４μｇ／ｍｌのアドレナリンと
（ｂ）クエン酸と
を含む。
【００２４】
このような製剤は、保存の間、少なくとも６ヶ月安定であることがわかった。
【００２５】
市販の製品は、アドレナリンと、保存料または抗酸化薬としてのメタ重亜硫酸Ｎａの両方を、かなり高濃度レベルで含むので、本発明の組成物は、今日、市場に出回っている市販の製品とは異なる。高濃度のアドレナリンおよびメタ重亜硫酸Ｎａの存在は両方とも、市販の製剤にとって、保存安定性に関する必要条件を満たすために必要であることを意味する。
【００２６】
用語「アドレナリン」とは、本明細書において、化学式（−）−３，４−ジヒドロキシ−［（メチルアミノ）メチル］ベンジルアルコールを有する化合物を意味する。アドレナリンはまた、エピネフリンとも呼ばれる。
【００２７】
アドレナリンは、医薬上許容される塩の１種で入手することができる。塩酸塩、硫酸塩および酒石酸水素塩が、医薬組成物において使用されると知られている。本発明において、アドレナリンの好ましい塩は、酒石酸水素塩である。
【００２８】
本発明の注射用組成物中のアドレナリンの濃度は、０．２〜５０μｇ／ｍｌの範囲、例えば、０．５〜１０μｇ／ｍｌの範囲のアドレナリンなど、０．２〜４μｇ／ｍｌのアドレナリンなど、０．５〜４μｇ／ｍｌのアドレナリンなど、１〜３μｇ／ｍｌのアドレナリンなど、約２μｇ／ｍｌアドレナリンなどにある。本発明の特定の好ましい実施形態では、アドレナリンの濃度は、２μｇ／ｍｌである。
【００２９】
本発明の注射用組成物中のクエン酸の濃度は、０．１〜１００ｍＭの範囲、例えば、１〜５０ｍＭの範囲などにある。本発明の特定の好ましい実施形態では、クエン酸の濃度は、２．４ｍＭである。
【００３０】
本発明の注射用組成物における溶液ｐＨは、２．５〜３．５の範囲、例えば、２．７〜３．３の範囲などにある。本発明の特定の好ましい実施形態では、溶液ｐＨは、３である。
【００３１】
特定の好ましい実施形態では、本発明の注射用組成物は、２μｇ／ｍｌのアドレナリンと、２．４ｍＭのクエン酸とを含み、３の溶液ｐＨを有する。
【００３２】
本発明の発明者らは、０．５ｍｇ／ｍｌのメタ重亜硫酸Ｎａの存在は４０℃で破壊的効果および不安定化効果を示すが、微量のメタ重亜硫酸Ｎａは、効果を全く示さないようであると見出した。したがって、メタ重亜硫酸Ｎａの存在は、溶液が４０℃未満の温度で、例えば、２５℃以下の温度などで保存される実施形態では全体的に避けることができると考えられる。
【００３３】
いくつかの実施形態では、本発明の注射用組成物中のメタ重亜硫酸Ｎａの濃度は、１００μｇ／ｍｌ未満、例えば、５０μｇ／ｍｌまたは１０μｇ／ｍｌまたは５μｇ／ｍｌまたは１μｇ／ｍｌ未満などである。
【００３４】
本発明の発明者らはまた、約９ｍｇ／ｍｌのＮａＣｌの存在は４０℃での保存安定性に対して負に影響を及ぼし得るが、微量のＮａＣｌは、安定性に対して効果を有さないようであると見出した。したがって、いくつかの実施形態では、本発明の注射用組成物中のＮａＣｌの濃度は、１００μｇ／ｍｌ未満、例えば、５０μｇ／ｍｌまたは１０μｇ／ｍｌまたは５μｇ／ｍｌまたは１μｇ／ｍｌ未満のＮａＣｌなどである。
【００３５】
したがって、約４０℃での保存のために調製された本発明の注射用組成物は、好ましくは、２μｇ／ｍｌのアドレナリン、２．４ｍＭのクエン酸、１００μｇ／ｍｌ未満のメタ重亜硫酸Ｎａ、１００μｇ／ｍｌ未満のＮａＣｌを含み、３の溶液ｐＨを有する。
【００３６】
一実施形態では、組成物は、リドカイン（キシロカインまたはリグノカインとしても知られる）を含まない。さらなる一実施形態では、組成物は、アミノ酸を含まない。本発明の一実施形態は、リドカインおよびアミノ酸を含まない、またさらなる実施形態は、リドカインまたはアミノ酸を含まないということになる。したがって、一実施形態では、本発明の組成物は、好ましくは、０．２〜４μｇ／ｍｌのアドレナリン、例えば、２μｇ／ｍｌのアドレナリン、クエン酸を含み、リドカインおよび／またはアミノ酸を含まない、約４０℃での保存のために調製された注射用組成物である。
【００３７】
本発明の組成物は、抗酸化薬をさらに含んでもよい。用語「抗酸化薬」とは、本明細書において、アドレナリンの酸化を防ぐ物質を意味する。抗酸化薬の例として、システイン、チオグリセロール、アセチルシステインおよびアスコルビン酸が挙げられる。当業者ならば、クエン酸も抗酸化薬と呼ばれることがあるということは承知しているであろう。好ましい実施形態では、組成物はまた、クエン酸に加えてアスコルビン酸も含む。
【００３８】
本発明の組成物は、キレート化剤をさらに含み得る。用語「キレート化剤」とは、本明細書において、アドレナリンとキレート錯体または包接錯体を形成できる化合物を意味する。キレート化剤の例として、ＥＤＴＡおよびＥＧＴＡが挙げられる。当業者ならば、クエン酸もキレート化剤と呼ばれることがあるということは承知しているであろう。好ましい実施形態では、組成物はまた、クエン酸に加えてＥＤＴＡも含む。
【００３９】
本発明の組成物は、注射用製剤として製剤化される。用語「注射用製剤」または「注射用組成物」とは、本明細書において、注射または注入技術によって投与される製剤または組成物を意味する。したがって、組成物は、非経口経路によって投与され得る。本明細書において、用語「非経口」とは、消化管を迂回する経路を含む。したがって、用語非経口とは、本明細書において、皮下注射、静脈内の、筋肉内の、胸骨内の、空洞内の、くも膜下腔内の注射または注入技術を含む。本発明の組成物は、静脈内に投与されることが好ましい。
【００４０】
本発明の組成物は、アドレナリンの全身濃度が達成されるように投与されることが好ましい。アドレナリンの全身濃度は、例えば、身体中への組成物の迅速な拡散をもたらす部位のような、静脈内注射によって得られる。さらに、全身濃度は、組成物を直ちに肝臓に向かわせない部位で組成物を静脈内に注射することによって得ることもできる。したがって、一実施形態では、本発明の組成物は、アドレナリンの全身濃度をもたらす、静脈内注射などの非経口投与によって投与される。
【００４１】
注射用医薬組成物は、無菌であることが好ましい。調製物中に、それだけには限らないがアルミニウム塩、油中水型エマルジョン、生分解性オイル媒体、水中油型エマルジョン、生分解性マイクロカプセルおよびリポソームを含めた送達媒体などのその他の成分を含むことも望ましいことであり得る。
【００４２】
好ましい実施形態では、本発明の組成物は、静脈内溶液として使用するための注射用製剤として製剤化される。このような組成物は、グルコース、グリセロールおよび／または乳酸などの、静脈内溶液において使用するために承認された賦形剤をさらに含み得る。
【００４３】
本発明の注射用医薬組成物は、それを必要とする哺乳動物対象におけるアドレナリンを必要とする状態の治療において使用されてもよく、これでは、哺乳動物対象は、有効治療量の組成物を投与される。
【００４４】
用語「アドレナリンを必要とする状態」とは、本明細書において、その状態を有する個体へのアドレナリンの投与が、医学的状態の少なくとも１種の症状の改善などの薬理学的に有益な効果を有する任意の医学的状態を意味する。いくつかの実施形態では、アドレナリンを必要とする状態は、アナフィラキシー反応などの急性過敏症、喘息状態または心停止である。その他の実施形態では、アドレナリンを必要とする状態は、出血性障害である。特に、アドレナリンを必要とする状態は、血液凝固障害、出血、過度の出血および組織損傷または手術手順によって引き起こされた出血からなる群から選択される。
【００４５】
治療されるべき哺乳動物対象は、好ましくは、ヒトである。しかし、例えば、イヌ、ネコ、ウマ、ウシ、ヤギおよびヒツジなどのその他の対象も、本発明の組成物によって治療され得る。一実施形態では、ヒトは、正常な血行力学、すなわち、正常な血餅力および安定性を有する。
【００４６】
したがって、一実施形態では、本発明は、前記アドレナリンの全身濃度をもたらす、ヒトへの本明細書において開示されるようなアドレナリンを含む組成物の経腸または非経口投与を含む、出血の治療および／または低減のための方法に関する。
【００４７】
本発明の医薬組成物は、有効量のアドレナリンを含む。アドレナリンは、医薬上許容される担体に溶解または分散されてもよい。語句「医薬的または薬理学的に許容される」とは、必要に応じて、例えば、ヒトなどの動物に投与された場合に、有害な、アレルギー性またはその他の都合の悪い反応をもたらさない分子的実体および組成物を指す。アドレナリンおよびクエン酸ならびに任意選択で、その他の医薬上許容される賦形剤を含有する医薬組成物の調製は、参照により本明細書に組み込まれる、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ、第１８版、Ｍａｃｋ  Ｐｒｉｎｔｉｎｇ  Ｃｏｍｐａｎｙ、１９９０年に例示されるように、本開示に照らして当業者には公知であろう。
【００４８】
注射用医薬組成物は、特に、４０℃未満の温度での優れた保存安定性を示す。４０℃付近の温度で保存される場合には、満足のいく保存期間が得られるよう願うと、メタ重亜硫酸ＮａおよびＮａＣｌの濃度の上限であると思われる。さらに、組成物は、すぐに使える製剤として製剤化されるので、組成物は、薬局、病院および／または家庭などの緊急の場所における保存、旅行者（特に、辺ぴな地域への）のためのまたは、信頼できる冷蔵保存または注射用薬の無菌再構成のための衛生状況を欠く医療施設のための、移動式または緊急医療援助キット中における保存、および周囲温度での安定な医薬溶液の安定な、長期保存が、利便性、安全性および／または経費削減を提供し得るその他の状況における保存に特に適している。したがって、本発明の目的は、優れた保存安定性を有する、上記のいずれかに開示されるような組成物を提供することである。
【実施例】
【００４９】
試薬の一覧：
Ａｍｇｒｏｓ  Ｉ／Ｓ、デンマーク、コペンハーゲンから入手可能なアドレナリン「ＳＡＤ」
Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ、米国、セントルイスから入手可能な一水和物としてのクエン酸
Ｍｅｒｃｋ  ＫＧａＡ、ドイツ、ダルムシュタットから入手可能なＮａＣｌ、ＰｈＥｕｒ品質
Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ米国、ミズーリ州、セントルイスから入手可能なＮａＣｌ、Ｕｌｔｒａｐｕｒｅ
Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ、米国、セントルイスから入手可能なメタ重亜硫酸Ｎａ
Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ、米国、セントルイスから入手可能なアスコルビン酸
Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ、米国、セントルイスから入手可能なＥＤＴＡ
Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ、米国、セントルイスから入手可能なグルコース
Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ、米国、セントルイスから入手可能なグリセロール
Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ、米国、セントルイスから入手可能な乳酸
【００５０】
すべてのサンプルは、アドレナリンＳＡＤ賦形剤：メタ重亜硫酸Ｎａ１μｇ／ｍｌおよびＮａＣｌ１７μｇ／ｍｌおよびＭＰＯ２μｇ／ｍｌに由来する痕跡を含有する。すべてのサンプルでは、アドレナリンＳＡＤ１ｍｇ／ｍｌは、５００倍希釈される。
【００５１】
製剤溶液の保存に使用される容器：バイアル：Ｃｒｏｎｕｓ  Ｃｌｅａｒ  １２×３２ｍｍ  ８ｍｍスクリューパーツ番号ＶＺＳ−０２０８Ｃ；Ｃｌｏｓｕｒｅ：Ｃｒｏｎｕｓパーツ番号ＶＣＡ−０８０４ＴＢ。
【００５２】
分析試験法：
すべてのサンプルにおいて、試験方法番号２６１１−３００「Ｕ−Ａｄｒｅｎａｌｉｎｉｕｍ」によってアドレナリンの含量を調べた。試験は、Ｕｎｉｌａｂｓ  Ａ／Ｓ、デンマーク、コペンハーゲンによって実施した。
【００５３】
試験条件は、試験サンプルを散乱日光および４０℃の高さの温度に付すことによってアドレナリンの加速分解を促進するよう選択した。現実の世界では、医薬は、常に、暗所で、通常、低温で保存される。冷蔵が利用できない暖かい国においてなど、極端な状況においてのみ、４０℃などの高温での保存が起こる。
【００５４】
さらに、試験条件は、十分には再現可能ではない。試験サンプルを散乱日光に付すことは、試験サンプルを制御された温度に置くことによって達成したが、窓に面した、透明な蓋を有するインキュベーター中に光に対して保護せずに置き、そこでは、サンプルは季節および天気によって異なる量の散乱日光に曝された。サンプルはまた、人工天井灯に対して定期的に曝露した。この設定で、同一期間の間、同一位置に置いたサンプルは比較できるが、異なる期間の間に試験したサンプルは、同一の程度の日光に対してストレスを受けたわけではなく、従って、これら２セットの実験から得られた試験結果は、極めて注意深く比較しなくてはならない。しかし、各試験において明らかになった徴候は、信頼できるものであり、再現性のあるものであるはずである。
【００５５】
以下の、実施例１のすべてのサンプルは、同一の期間の間、試験した。実施例２、３および４のすべての試験サンプルそれぞれについて同様である。したがって、同一実施例内の試験結果は比較可能であるが、ある実施例の試験結果は、別の実施例の結果と直接的には比較可能ではない。
【実施例１】
【００５６】
保存安定性に対する抗酸化薬およびキレート剤の効果の試験
すべての試験サンプルを、アドレナリンを０．００２ｍｇ／ｍｌの最終濃度をもたらすよう容量測定容器に添加することによって調製した。次いで、Ｕｌｔｒａｐｕｒｅ  ＮａＣｌを８．５ｍｇ／ｍｌの最終濃度をもたらすよう添加し、次いで、表１．１〜１．４に列挙されるような化学組成を有する溶液を得るよう、任意選択で、アスコルビン酸（０．５ｍｇ／ｍｌの最終濃度）および／またはメタ重亜硫酸Ｎａ（０．５ｍｇ／ｍｌの最終濃度）のいずれかおよび／またはＥＤＴＡ（０．５ｍｇ／ｍｌの最終濃度）および／またはクエン酸（０．５ｍｇ／ｍｌの最終濃度）を添加した。溶液ｐＨは、希釈したＮａＯＨ／ＨＣｌの使用によってｐＨ＝３またはｐＨ＝４のいずれかに調整した。
【００５７】
次いで、各溶液の２サンプルを、保存に使用される容器に移した。
【００５８】
次いで、各容器を２種の異なる条件で２週間保存した；４０℃で、散乱日光（ＤＤＬ）中または５℃で日光から保護。保存が終了した後、アドレナリンの濃度を測定し、１２．５マイクロモル／ｌの出発濃度に対して比較した。
【００５９】
結果
結果を、以下の表１．１〜１．４に示す。
【００６０】
【表１】
2016521759.tif 000002
【００６１】
【表２】
2016521759.tif 000003
【００６２】
【表３】
2016521759.tif 000004
【００６３】
【表４】
2016521759.tif 000005
【００６４】
結果は以下を示す：
・低い溶液ｐＨは、アドレナリン溶液の安定性にとって有益であり、３という溶液ｐＨは、最良であると思われる、
・抗酸化薬メタ重亜硫酸Ｎａの存在は、４０℃で破壊的効果および不安定化効果を示す、
・アスコルビン酸は、メタ重亜硫酸Ｎａよりもかなり良好な抗酸化薬である、
・概して、良好な結果は、特に、ｐＨが３に近い場合には、抗酸化薬を伴わなくても達成され得る、
・キレート剤ＥＤＴＡは、単独で、およびアスコルビン酸と組み合わせての両方で良好な安定化効果を有する
・抗酸化薬を伴わないクエン酸は、良好な安定化効果を有する。
【００６５】
クエン酸は、単に良好なキレート剤というわけではなく、この酸性ｐＨ範囲において良好なバッファーでもある。
【００６６】
全体として、データは、ｐＨ３でのアドレナリン０．００２ｍｇ／ｍｌは、唯一の安定剤としてのクエン酸で安定化できることを示すと結論付けることができる。
【実施例２】
【００６７】
保存安定性に対するＮａＣｌ品質の影響
すべての試験サンプルを、アドレナリンを０．００２ｍｇ／ｍｌの最終濃度をもたらすよう容量測定容器に添加することによって調製した。次いで、クエン酸一水和物を０．５ｍｇ／ｍｌの最終濃度をもたらすよう添加し、任意選択で、ＮａＣｌ、ＰｈＥｕｒ品質（８．５ｍｇ／ｍｌの最終濃度）またはＮａＣｌ、Ｕｌｔｒａｐｕｒｅ（８．５ｍｇ／ｍｌの最終濃度）を添加した。溶液ｐＨは、希釈したＮａＯＨ／ＨＣｌの使用によってｐＨ＝３に調整した。
【００６８】
次いで、各溶液の１２サンプルを、保存に使用される容器に移した。
【００６９】
次いで、各組合せの３容器を、光（散乱日光（ＤＤＬ）または暗所）および温度（−２０℃、５℃、２５℃または４０℃）に関して異なる条件で保存した。１または３ヶ月保存した後、サンプルの外観を記載し、アドレナリンの濃度を測定し、１１．５マイクロモル／ｌの出発濃度に対して比較した。
【００７０】
結果
結果を、以下の表２．１および２．２に示す。
【００７１】
【表５】
2016521759.tif 000006
【００７２】
【表６】
2016521759.tif 000007
【００７３】
結果は、以下を示す：
・５℃で日光に対して保護して保存したすべてのサンプルは、３ヶ月超の間、安定である、
・４０℃で散乱日光中で保存したサンプルの安定性は、ＮａＣｌによって、強く負の影響を受け、２５℃では、安定性に負に影響を及ぼすＮａＣｌの傾向があると思われる；暗所で２５℃で保存したサンプルは、試験されていない、
・Ｕｌｔｒａｐｕｒｅ品質は、ＰｈＥｕｒ品質よりも良好であるが、最良の結果は、ＮａＣｌ不含サンプルで得られる、
・暗所、−２０℃でのＮａＣｌ含有サンプルの安定性は、３ヶ月超の間、安定であるが、すべてのＮａＣｌ不含サンプルのカートリッジは、氷結によって保存の間に破砕される。
【実施例３】
【００７４】
保存安定性に対する液体張力の影響−３ヶ月保存
すべての試験サンプルは、アドレナリンを０．００２ｍｇ／ｍｌの最終濃度をもたらすよう容量測定容器に添加することによって調製した。次いで、クエン酸を０．５ｍｇ／ｍｌの最終濃度をもたらすよう添加し、次いで、任意選択で、グルコース（５０ｍｇ／ｍｌの最終濃度）、グリセロール（２５ｍｇ／ｍｌの最終濃度）、乳酸（１６ｍｇ／ｍｌの最終濃度）またはＮａＣｌ（９ｍｇ／ｍｌの最終濃度）のいずれかの等張化剤を添加した。溶液ｐＨは、希釈したＮａＯＨ／ＨＣｌの使用によってｐＨ＝３に調整した。
【００７５】
次いで、各溶液の６サンプルを、保存に使用される容器に移した。
【００７６】
サンプルを、光（散乱日光（ＤＤＬ）または暗所）および温度（−２０℃、５℃、２５℃または４０℃）に関して異なる保存条件で３ヶ月間保存した。保存が終了した後、アドレナリンの濃度を測定し、５℃で保存した同等のサンプル対して比較した。
【００７７】
結果
結果を以下の表３．１に示す。
【００７８】
【表７】
2016521759.tif 000008
【００７９】
この実験の結果は、以下の徴候を示す：
・保存条件：散乱日光対日光に対して保護された（暗所）：３ヶ月後、結果は、４０℃で散乱日光および暗所条件での保存間で有意な相違を示し、暗所条件での保存は、予想されるように最良の結果を示す、
・４０℃で３ヶ月後の安定性：アドレナリン溶液中の等張ＮａＣｌの負の影響が確認された。最良の結果は、張力調整剤を含まない製剤（例えば、なしと表されるサンプル）で得られる、
・３種の代替候補グルコース、グリセロールおよび乳酸は、散乱日光で保存された場合には極めて類似しており、ＮａＣｌよりもかなり良好な候補である、
・２５℃で３ヶ月後の安定性：２５℃で３ヶ月後にすべてのサンプルは安定である（＞９５％）。
【実施例４】
【００８０】
保存安定性に対する液体張力の影響−６ヶ月保存
実施例３の継続：サンプルを３ヶ月の代わりに６ヶ月間保存した。
【００８１】
結果
結果を、以下の表４．１に示す。
【００８２】
【表８】
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【００８３】
この実験の結果は、以下の徴候を示す：
・保存条件：６ヶ月後、４０℃で散乱日光および暗所条件での保存間に有意な相違が検出され得る
・４０℃で６ヶ月後の安定性：４０℃で等張ＮａＣｌの負の効果が確認され、代替候補グルコース、グリセロールおよび乳酸は、かなり類似しており、はるかにより有望な候補である；２５℃では、ＮａＣｌを含むサンプルの安定性は、満足のいくものと思われるということが示される、
・２５℃、５℃および−２０℃での６ヶ月後の安定性：すべてのサンプルは、２５℃、５℃および−２０℃での６ヶ月の保存後に安定であると思われる。
【国際調査報告】
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