(57)【要約】  モノメチルフマレートおよびモノメチルフマレートのプロドラッグを使用する治療処置を考えている患者の安全性を向上させ、患者にとって望ましくない副作用を低減する方法を開示する。特に、疾患の治療を必要とする患者の当該疾患を治療する方法が提供される。本方法は、組織におけるグルタチオンＳ−トランスフェラーゼシータ１酵素（ＧＳＴＴ１）レベルの欠乏傾向について患者を試験する方法を含む。その後、モノメチルフマレート（ＭＭＦ）、モノメチルフマレートのプロドラッグ、およびそれらの組み合わせから選択される治療上有効量の化合物が、患者に投与される。当該疾患の治療中に、血液リンパ球濃度は、酵素レベル傾向試験結果に基づく所定の時間間隔長で患者について定期的に試験される。【特許請求の範囲】
【請求項１】
疾患の治療を必要とする患者の当該疾患を治療する方法における、モノメチルフマレート（ＭＭＦ）、モノメチルフマレートのプロドラッグ、およびそれらの組み合わせから選択される化合物の使用であって、当該方法が以下：
（ａ）組織におけるグルタチオンＳ−トランスフェラーゼシータ１酵素（ＧＳＴＴ１）レベルの欠乏傾向について患者を試験すること；
（ｂ）その後、患者に治療上有効量の当該化合物を投与すること；および
（ｃ）当該疾患の治療中に、酵素レベル傾向試験結果に基づく所定の時間間隔長で当該患者の血液リンパ球濃度を定期的に試験すること、
を含む、使用。
【請求項２】
疾患の治療を必要とする患者集団の当該疾患を治療する方法における、モノメチルフマレート（ＭＭＦ）、モノメチルフマレートのプロドラッグ、およびそれらの組み合わせから選択される化合物の使用であって、当該方法が以下：
（ａ）組織におけるグルタチオンＳ−トランスフェラーゼシータ１酵素（ＧＳＴＴ１）レベルの欠乏傾向について各患者を試験すること；
そしてその後、（ｂ）または（ｃ）の一つを行うこと；
（ｂ）組織におけるＧＳＴＴ１レベルの欠乏傾向をほとんど示さないか、まったく示さない、それらの患者のみに化合物を投与すること；または
（ｃ）当該患者の酵素レベル傾向試験結果に関わらず、当該患者に化合物を投与すること、
および、当該疾患の治療中に、各患者自身の酵素レベル傾向試験結果に基づく所定の時間間隔長で、各患者の血液リンパ球濃度を定期的に試験すること、
を含む、使用。
【請求項３】
前記酵素レベル傾向試験が、患者がＧＳＴＴ１＊０／０遺伝子型、ＧＳＴＴ１＊Ａ／Ａ遺伝子型またはＧＳＴＴ１＊Ａ／０遺伝子型を示すかどうかを決定することを含む、請求項１または２に記載の使用。
【請求項４】
前記酵素レベル傾向試験が、患者ヘモグロビンの塩化メチルへの曝露時に形成されるＳ−メチルグルタチオン量を測定することを含む、請求項１または２に記載の使用。
【請求項５】
前記酵素レベル傾向試験が、患者リンパ球の塩化メチルへの曝露時に形成されるＳ−メチルグルタチオン量を測定することを含む、請求項１または２に記載の使用。
【請求項６】
前記所定の時間間隔長が、酵素試験が組織におけるＧＳＴＴ１レベルの欠乏傾向を示す場合はより短く、酵素試験が患者組織におけるＧＳＴＴ１レベルの欠乏傾向をほとんど示さないか、まったく示さない場合はより長い、請求項１または２に記載の使用。
【請求項７】
前記所定の時間間隔長が、患者がＧＳＴＴ１＊０／０遺伝子型を示す場合はより短く；患者がＧＳＴＴ１＊Ａ／Ａ遺伝子型またはＧＳＴＴ１＊Ａ／０遺伝子型を示す場合はより長い、請求項３に記載の使用。
【請求項８】
患者がＧＳＴＴ１＊０／０遺伝子型を示し、前記所定の時間間隔長が約１〜６ヶ月である、請求項７に記載の使用。
【請求項９】
患者がＧＳＴＴ１＊Ａ／０遺伝子型を示し、前記所定の時間間隔長が約２〜８ヶ月である、請求項７に記載の使用。
【請求項１０】
患者がＧＳＴＴ１＊Ａ／Ａ遺伝子型を示し、前記所定の時間間隔長が約６ヶ月超である、請求項７に記載の使用。
【請求項１１】
患者がＧＳＴＴ１＊Ａ／Ａ遺伝子型を示し、前記所定の時間間隔長が約９ヶ月超である、請求項７に記載の使用。
【請求項１２】
前記所定の時間間隔長が、患者が少なくとも１１０ｐｍｏｌ  ＭｅＳＧ／ｍｇ  Ｈｂ／分を示す場合はより短く；患者が１１０ｐｍｏｌ  ＭｅＳＧ／ｍｇ  Ｈｂ／分未満を示す場合はより長い、請求項４に記載の使用。
【請求項１３】
患者が２５ｐｍｏｌ  ＭｅＳＧ／ｍｇ  Ｈｂ／分未満を示し、前記所定の時間間隔長が約１〜６ヶ月である、請求項４に記載の使用。
【請求項１４】
患者が約２５〜１１０ｐｍｏｌ  ＭｅＳＧ／ｍｇ  Ｈｂ／分を示し、前記所定の時間間隔長が約２〜８ヶ月である、請求項４に記載の使用。
【請求項１５】
患者が１１０ｐｍｏｌ  ＭｅＳＧ／ｍｇ  Ｈｂ／分超を示し、前記所定の時間間隔長が約６ヶ月を超える、請求項４に記載の使用。
【請求項１６】
遺伝子型試験が、ＧＳＴＴ１遺伝子フラグメントのポリメラーゼ連鎖反応（ＰＣＲ）のための特定のオリゴヌクレオチドプライマーを用いて、患者の血液または組織試料を、ＧＳＴＴ１遺伝子型決定することを含む、請求項３に記載の使用。
【請求項１７】
遺伝子型試験が、ポリメラーゼ連鎖反応（ＰＣＲ）に続いて、逆転写のための特定のＧＳＴＴ１  ＲＮＡのオリゴヌクレオチドプライマーを用いることを含む、請求項３に記載の使用。
【請求項１８】
リンパ球試験が異常に低いリンパ球血中濃度を示す場合、疾患の治療が中止される、請求項１または２に記載の使用。
【請求項１９】
患者が小児であり、前記異常に低いリンパ球血中濃度が約３０００細胞／μｌ未満のレベルである、請求項１８に記載の使用。
【請求項２０】
患者が成人であり、前記異常に低いリンパ球血中濃度が約１５００細胞／μｌ未満のレベルである、請求項１８に記載の使用。
【請求項２１】
前記疾患が、多発性硬化症および乾癬から選択される、請求項１または２に記載の使用。
【請求項２２】
前記疾患が、副腎白質萎縮症、ＡＧＥ誘発性ゲノム損傷、アレキサンダー病、アルパース病、アルツハイマー病、筋萎縮性側索硬化症、狭心症、関節炎、喘息、バロー同心円硬化症、カナバン病、左心室不全を含む心不全、中枢神経系の血管炎、シャルコー・マリー・トゥース病、中枢神経系のミエリン形成不全による小児期運動失調、慢性特発性末梢神経障害、慢性閉塞性肺疾患、クローン病、糖尿病性網膜症、移植片対宿主病、Ｃ型肝炎ウイルス感染、単純ヘルペスウイルス感染，ヒト免疫不全ウイルス感染，ハンチントン病、過敏性腸障害、虚血、クラッベ病、扁平苔癬、黄斑変性症、ミトコンドリア脳筋症、平山病（monomelic amyotrophy）、多発性硬化症、心筋梗塞、脳鉄蓄積を伴う神経変性、視神経脊髄炎、神経サルコイドーシス、ＮＦ−κＢ媒介性の疾患、視神経炎、腫瘍随伴症候群、パーキンソン病、ペリツェウス・メルツバッハー病、原発性側索硬化症、進行性核上性麻痺、乾癬、再灌流傷害、網膜色素変性（retinopathia pigmentosa）、シルダー病、亜急性壊死ミエロパシー、スザック症候群、移植拒絶、横断性脊髄炎、腫瘍、潰瘍性大腸炎、ゼルウィガー症候群、環状肉芽腫を含む肉芽腫、天疱瘡、水疱性類天疱瘡（bollus pemphigoid）、ベーチェット病、接触性皮膚炎、急性皮膚炎、慢性皮膚炎、円形脱毛症（全頭部および全身性）、サルコイドーシス、皮膚サルコイドーシス、壊疽性膿皮症、皮膚ループス、クローン病および皮膚クローン病から選択される、請求項１または２に記載の使用。
【請求項２３】
投与される化合物がモノメチルフマレートを含む、請求項１または２に記載の使用。
【請求項２４】
投与される化合物がモノメチルフマレートのプロドラッグを含む、請求項１または２に記載の使用。
【請求項２５】
化合物による治療を必要とする患者の、当該化合物による治療の安全性を最適化する方法における、ＭＭＦ、ＭＭＦのプロドラッグ、およびそれらの組み合わせから選択される化合物の使用であって、当該方法が以下：
組織におけるグルタチオンＳ−トランスフェラーゼシータ１酵素（ＧＳＴＴ１）レベルの欠乏傾向について患者を試験すること；
ここで、前記試験が組織におけるＧＳＴＴ１レベルの欠乏傾向をほとんど示さないかまったく示さない場合：
患者に治療上有効量の当該化合物を投与すること；および
酵素レベル傾向試験結果に基づく所定の時間間隔長で、当該患者の血液リンパ球濃度を定期的に試験すること、
を含む、使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
相互参照
本願は、米国特許法第１１９条（ｅ）の下で、２０１３年８月１日に出願され、「副作用を低減させるモノメチルフマレートおよびそのプロドラッグの投与方法」と題する、米国仮特許出願番号第６１／８６１，２５６号の利益を主張し、その全体が参照により援用される。
【０００２】
技術分野
多発性硬化症および乾癬といった疾患の治療において、モノメチルフマレートおよび／またはそのプロドラッグの投与中に、患者の安全性を高める方法を本明細書に開示する。
【背景技術】
【０００３】
背景
ジメチルフマレート、フマル酸エステル（ＦＡＥ）、は乾癬の治療用としてドイツで認可され、多発性硬化症の治療用として米国で認可されている。
【０００４】
ＦＡＥおよび他のフマル酸誘導体は、乾癬（Ｊｏｓｈｉ  ａｎｄ  Ｓｔｒｅｂｅｌ，ＷＯ１９９９／４９８５８号およびＵＳ６，２７７，８８２号；Ｍｒｏｗｉｅｔｚ  ａｎｄ  Ａｓａｄｕｌｌａｈ，Ｔｒｅｎｄｓ  Ｍｏｌ  Ｍｅｄ  ２００５，１１１（１），４３−４８；およびＹａｚｄｉ  ａｎｄ  Ｍｒｏｗｉｅｔｚ，Ｃｌｉｎｉｃｓ  Ｄｅｒｍａｔｏｌｏｇｙ  ２００８，２６，５２２−５２６）；喘息および慢性閉塞性肺疾患（Ｊｏｓｈｉ  ｅｔ  ａｌ．，ＷＯ２００５／０２３２４１号およびＵＳ２００７／００２７０７６号）；左心室不全、心筋梗塞および狭心症を含む心不全（Ｊｏｓｈｉ  ｅｔ  ａｌ．，ＷＯ２００５／０２３２４１号；Ｊｏｓｈｉ  ｅｔ  ａｌ．，ＵＳ２００７／００２７０７６号）；パーキンソン病、アルツハイマー病、ハンチントン病、網膜色素変性（ｒｅｔｉｎｏｐａｔｈｉａ  ｐｉｇｍｅｎｔｏｓａ）およびミトコンドリア脳筋症等のミトコンドリア病および神経変性疾患（Ｊｏｓｈｉ  ａｎｄ  Ｓｔｒｅｂｅｌ，ＷＯ２００２／０５５０６３号、ＵＳ２００６／０２０５６５９号、ＵＳ６，５０９，３７６号、ＵＳ６，８５８，７５０号、およびＵＳ７，１５７，４２３号）；移植（Ｊｏｓｈｉ  ａｎｄ  Ｓｔｒｅｂｅｌ，ＷＯ２００２／０５５０６３号、ＵＳ２００６／０２０５６５９号、ＵＳ６，３５９，００３号、ＵＳ６，５０９，３７６号、およびＵＳ７，１５７，４２３号；およびＬｅｈｍａｎｎ  ｅｔ  ａｌ．によるＡｒｃｈ  Ｄｅｒｍａｔｏｌ  Ｒｅｓ  ２００２，２９４，３９９−４０４）；自己免疫疾患（Ｊｏｓｈｉ  ａｎｄ  Ｓｔｒｅｂｅｌ，ＷＯ２００２／０５５０６３号、ＵＳ６，５０９，３７６号、ＵＳ７，１５７，４２３号、およびＵＳ２００６／０２０５６５９号）、多発性硬化症（ＭＳ）を含む（Ｊｏｓｈｉ  ａｎｄ  Ｓｔｒｅｂｅｌ，ＷＯ１９９８／５２５４９号およびＵＳ６，４３６，９９２号；Ｗｅｎｔ  ａｎｄ  Ｌｉｅｂｅｒｂｕｒｇ，ＵＳ２００８／００８９８９６号；Ｓｃｈｉｍｒｉｇｋ  ｅｔ  ａｌ．によるＥｕｒ  Ｊ  Ｎｅｕｒｏｌｏｇｙ  ２００６，１３，６０４−６１０；およびＳｃｈｉｌｌｉｎｇ  ｅｔ  ａｌ．によるＣｌｉｎ  Ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ  Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ  ２００６，１４５，１０１−１０７）；虚血および再灌流傷害（Ｊｏｓｈｉ  ｅｔ  ａｌ．，ＵＳ２００７／００２７０７６号）；ＡＧＥ誘発性ゲノム損傷（ＡＧＥ−ｉｎｄｕｃｅｄ  ｇｅｎｏｍｅ  ｄａｍａｇｅ）（Ｈｅｉｄｌａｎｄ，ＷＯ２００５／０２７８９９号）；クローン病および潰瘍性大腸炎等の炎症性腸疾患；関節炎およびその他の疾患（Ｎｉｌｓｓｏｎ  ｅｔ  ａｌ．，ＷＯ２００６／０３７３４２号およびＮｉｌｓｓｏｎ  ａｎｄ  Ｍｕｌｌｅｒ，ＷＯ２００７／０４２０３４号）を含む免疫学的、自己免疫性および／または炎症性プロセスが関与する広範な疾患および状態の治療における使用が提案されている。
【０００５】
モノエチルフマレートの塩およびジメチルフマレートの混合物を含む腸溶性コーティング錠剤である、フマダーム（Ｆｕｍａｄｅｒｍ）（登録商標）が、乾癬の治療用として１９９４年にドイツで認可された。ジメチルフマレート（ＤＭＦ）は、生体内で急速に代謝されモノメチルフマレート（ＭＭＦ）になるので、ＤＭＦはＭＭＦのプロドラッグと考えられる。
【０００６】
【化１】
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【０００７】
フマダーム（登録商標）の投薬は、リンパ球減少症（ｌｙｍｐｈｏｃｙｔｏｐｅｎｉａ）とも呼ばれ、患者の血液中のリンパ球数の減少である、リンパ球減少症（ｌｙｍｐｈｏｐｅｎｉａ）と関連づけられてきた。例えば、Ａｎｔｏｎｉｅら、Ｕｓｅ  ｏｆ  Ｆｕｍａｒｉｃ  Ａｃｉｄ  Ｅｓｔｅｒｓ  ｉｎ  Ｐｓｏｒｉａｓｉｓ，  Ｉｎｄｉａｎ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｄｅｒｍａｔｏｌｏｇｙ，  Ｖｅｎｅｒｅｏｌｏｇｙ  ａｎｄ  Ｌｅｐｒｏｌｏｇｙ，  Ｖｏｌ．  ７３，  Ｎｏ．  ２，  Ｍａｒｃｈ−Ａｐｒｉｌ，  ２００７，  ｐｐ．  １３３−１３７参照。
【０００８】
多発性硬化症の治療用としてのテクフィデラ（Ｔｅｃｆｉｄｅｒａ）（商標）（ジメチルフマレート）の臨床試験中に、薬剤による治療の最初の一年間で、治療患者の平均リンパ球数は約３０％まで減少し、その後、安定に保たれた。テクフィデラ（商標）の中止から４週間後、平均リンパ球数は増加したが、ベースラインまでは回復しなかった。テクフィデラ（商標）はその処方情報に次の警告も含む；（ｉ）テクフィデラ（商標）はリンパ球減少症の原因となり得る；（ｉｉ）テクフィデラ（商標）による治療を開始する前に、最新の全血球計算を入手すべきである；および（ｉｉｉ）全血球計算は毎年および臨床上必要な場合に推奨される。
【発明の概要】
【０００９】
概要
本明細書には、（ｉ）モノメチルフマレート（ＭＭＦ）、（ｉｉ）モノメチルフマレートのプロドラッグ、および（ｉｉｉ）それらの組み合わせ、から選択される化合物により治療されると考えた場合の患者における患者の安全性を向上する方法が開示される。
【００１０】
一の態様では、疾患の治療を必要とする患者の、当該疾患を治療する方法が提供される。当該方法は、組織におけるグルタチオンＳ−トランスフェラーゼシータ１酵素（ＧＳＴＴ１）レベルの欠乏傾向について患者を試験すること、そしてその後、モノメチルフマレート（ＭＭＦ）、モノメチルフマレートのプロドラッグ、およびそれらの組み合わせから選択される、治療上有効量の化合物を患者に投与すること、を含む。治療中、酵素レベル傾向試験結果に基づく所定の時間間隔長で、患者の血液リンパ球濃度は定期的に試験される。
【００１１】
他の態様では、疾患の治療を必要とする患者集団の当該疾患を治療する方法であって、組織におけるＧＳＴＴ１レベルの欠乏傾向について各患者を試験すること；そしてその後以下：
（１）モノメチルフマレート（ＭＭＦ）、モノメチルフマレートのプロドラッグ、およびそれらの組み合わせから選択される化合物を、組織におけるＧＳＴＴ１レベルの欠乏傾向をほとんど示さないか、まったく示さないそれらの患者のみに投与すること；または
（２）モノメチルフマレート（ＭＭＦ）、モノメチルフマレートのプロドラッグ、およびそれらの組み合わせから選択される化合物を、当該患者の酵素レベル傾向試験結果に関わらず、当該患者に投与すること、並びに、治療中に、各患者自身の酵素レベル傾向試験結果に基づく所定の時間間隔長で、各患者の血液リンパ球濃度を定期的に試験すること、
の一つを行うこと、を含む方法が提供される。
【００１２】
酵素レベル傾向試験は遺伝子型試験または表現型試験のいずれかとすることができる。遺伝子型試験については、試験は、患者がＧＳＴＴ１＊０／０遺伝子型、ＧＳＴＴ１＊Ａ／Ａ遺伝子型またはＧＳＴＴ１＊Ａ／０遺伝子型を示すかどうかを決定することを含む。表現型試験については、いくつかの可能な試験方法を用いることができる。一つには、試験は、患者ヘモグロビンの塩化メチルへの曝露時に形成されるＳ−メチルグルタチオン量を測定することを含む。もう一つには、試験は、患者リンパ球の塩化メチルへの曝露時に形成されるＳ−メチルグルタチオン量を測定することを含む。
【００１３】
用いられる酵素試験方法に関わらず、その後のリンパ球試験に対する時間間隔長は、酵素試験が組織におけるＧＳＴＴ１レベルの欠乏傾向を示す場合はより短く、酵素試験が患者組織におけるＧＳＴＴ１レベルの欠乏傾向をほとんど示さないか、まったく示さない場合はより長い。例えば、時間間隔長は、患者がＧＳＴＴ１＊０／０遺伝子型を示す場合はより短く；患者がＧＳＴＴ１＊Ａ／Ａ遺伝子型またはＧＳＴＴ１＊Ａ／０遺伝子型を示す場合はより長い。同様の時間間隔長が対応する表現型試験結果に適用される。
【００１４】
さらなる態様では、当該方法は、リンパ球試験が約３，０００細胞／μｌ未満のリンパ球血中濃度を示す場合、患者（複数）への治療を中止することを含む。
【００１５】
さらなる態様では、当該方法は、リンパ球試験が約１，５００細胞／μｌ未満のリンパ球血中濃度を示す場合、患者（複数）への治療を中止することを含む。
【００１６】
当該方法は、多発性硬化症および乾癬等の疾患の治療において、特に有用である。
【００１７】
一の態様では、投与されている化合物はモノメチルフマレートを含む。
【００１８】
他の態様では、投与されている化合物はモノメチルフマレートのプロドラッグを含む。
【００１９】
第３の態様では、モノメチルフマレートプロドラッグは、本明細書に開示される式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）または（ＶＩ）の化合物を含む。
【００２０】
追加の実施形態及び特徴は、後に続く説明の一部に記述されており、一部は明細書の実験に基づいて当業者にとって明らかになるであろう、または、本明細書で論じる実施形態の実施によって知られ得る。特定の実施形態の本質および利点のさらなる理解は、本開示の一部を成す明細書、図面、化学構造および説明の残りの部分を参照することにより実現され得る。任意のＲ−基または化学置換基の任意の説明は、単独または任意の組み合わせで、本明細書に記載される任意の化学式に用いられてもよく、式はすべての立体配座並びにジアステレオマー、エピマーおよび鏡像異性体を含む立体異性体を含む。
【００２１】
上述の例示的な態様および実施形態に加えて、さらなる態様および実施形態は、図面を参照することおよび以下の説明の試験によって明らかになるであろう。
【図面の簡単な説明】
【００２２】
【図１】図１は、乾癬患者のＧＳＴＴ１遺伝子型および当該患者の対応するＧＳＴＴ１酵素活性（ｐｍｏｌ  ＭｅＳＧ／ｍｇ  Ｈｂ／分）を示すグラフである；そして
【図２】図２は、非抱合者（ｎｏｎ−ｃｏｎｊｕｇａｔｏｒｓ）（ＮＣ）、低抱合者（ｌｏｗ−ｃｏｎｊｕｇａｔｏｒｓ）（ＬＣ）および高抱合者（ｈｉｇｈ−ｃｏｎｊｕｇａｔｏｒｓ）（ＨＣ）に従って分類された乾癬患者のＧＳＴＴ１活性を示すグラフである。
【発明を実施するための形態】
【００２３】
定義
２つの文字または記号の間に位置しないダッシュ（「−」）は、部分または置換基の結合点を示すために使用する。例えば、−ＣＯＮＨ2は炭素原子を介して結合している。
【００２４】
「アルキル」は、親アルカン、アルケン、またはアルキンの１個の炭素原子から１個の水素原子を除去することにより誘導される飽和または不飽和、分枝、または直鎖の一価炭化水素基を指す。アルキル基の例として、メチル；エチル、例えばエタニル、エテニル、およびエチニル；プロピル、例えばプロパン−１−イル、プロパン−２−イル、プロプ−１−エン−１−イル、プロプ−１−エン−２−イル、プロプ−２−エン−１−イル（アリル）、プロプ−１−イン−１−イル、プロプ−２−イン−１−イル、等；ブチル、例えばブタン−１−イル、ブタン−２−イル、２−メチル−プロパン−１−イル、２−メチル−プロパン−２−イル、ブト−１−エン−１−イル、ブト−１−エン−２−イル、２−メチル−プロプ−１−エン−１−イル、ブト−２−エン−１−イル、ブト−２−エン−２−イル、ブタ−１，３−ジエン−１−イル、ブタ−１，３−ジエン−２−イル、ブト−１−イン−１−イル、ブト−１−イン−３−イル、ブト−３−イン−１−イル、等が挙げられるがこれらに限定されない。
【００２５】
用語「アルキル」は、具体的に、任意の飽和度および飽和レベルを有する基、すなわち、一重炭素−炭素結合のみを有する基、１個以上の二重炭素−炭素結合を有する基、１個以上の三重炭素−炭素結合を有する基、並びに一重、二重、および三重炭素−炭素結合の組み合わせを有する基を含む意図である。特定の飽和レベルを意図する場合、アルカニル、アルケニル、またはアルキニルという用語を使用する。特定の実施形態では、アルキル基は、１〜２０個の炭素原子（Ｃ1-20）、特定の実施形態では１〜１０個の炭素原子（Ｃ1-10）、特定の実施形態では１〜８個の炭素原子（Ｃ1-8）、特定の実施形態では、１〜６個の炭素原子（Ｃ1-6）、特定の実施形態では１〜４個の炭素原子（Ｃ1-4）、そして特定の実施形態では、１〜３個の炭素原子（Ｃ1-3）を有し得る。
【００２６】
「アリール」は、親芳香族環系の１個の炭素原子から１個の水素原子を除去することにより誘導される一価芳香族炭化水素基を指す。アリールは、ベンゼン；少なくとも１個の環が炭素環式で芳香族性である二環系、例えば、ナフタレン、インダン、およびテトラリン；並びに、少なくとも１個の環が炭素環式で芳香族性である三環系、例えば、フルオレンを包含する。アリールは、少なくとも１個の炭素環式芳香環、シクロアルキル環、またはヘテロシクロアルキル環に縮合した、少なくとも１つの炭素環式芳香環を有する多環系を包含する。例えば、アリールは、Ｎ、ＯおよびＳから選ばれる１個以上のヘテロ原子を含む５−〜７−員ヘテロシクロアルキル環に縮合したフェニル環を含む。このような縮合した二環式環系で、環の１つのみが炭素環式芳香環であるものでは、ラジカル炭素原子は炭素環式芳香環またはヘテロシクロアルキル環に存在してよい。アリール基の例としては、アセアントリレン、アセナフチレン、アセフェナントリレン、アントラセン、アズレン、ベンゼン、クリセン、コロネン、フルオランテン、フルオレン、ヘキサセン、ヘキサフェン、ヘキサレン、ａｓ−インダセン、ｓ−インダセン、インダン、インデン、ナフタレン、オクタセン、オクタフェン、オクタレン、オバレン、ペンタ−２，４−ジエン、ペンタセン、ペンタレン、ペンタフェン、ペリレン、フェナレン、フェナントレン、ピセン、プレイアデン、ピレン、ピラントレン、ルビセン、トリフェニレン、トリナフタレン等から誘導される基が挙げられるがこれらに限定されない。特定の実施形態では、アリール基は、６〜２０個の炭素原子（Ｃ6-20）、６〜１２個の炭素原子（Ｃ6-12）、６〜１０個の炭素原子（Ｃ6-10）、そして特定の実施形態では６〜８個の炭素原子（Ｃ6-8）を有し得る。
【００２７】
「アリールアルキル」は、炭素原子（典型的には末端炭素原子またはｓｐ3炭素原子）に結合している水素原子の１つがアリール基により置換されている非環式アルキル基を指す。アリールアルキル基の例としては、ベンジル、２−フェニルエタン−１−イル、２−フェニルエテン−１−イル、ナフチルメチル、２−ナフチルエタン−１−イル、２−ナフチルエテン−１−イル、ナフトベンジル、２−ナフトフェニルエタン−１−イル等が挙げられるがこれらに限定されない。特定のアルキル部分を意図する場合、アリールアルカニル、アリールアルケニル、またはアリールアルキニル命名法を用いる。特定の実施形態では、アリールアルキル基はＣ7-30アリールアルキルである、例えば、アリールアルキル基のアルカニル、アルケニルまたはアルキニル部分はＣ1-10であり、そしてアリール部分はＣ6-20であり、特定の実施形態では、アリールアルキル基はＣ6-18アリールアルキルである、例えば、アリールアルキル基のアルカニル、アルケニルまたはアルキニル部分はＣ1-8であり、そしてアリール部分はＣ6-10である。特定の実施形態では、アリールアルキル基はＣ7-12アリールアルキルである。
【００２８】
本明細書に記載の式（Ｉ）〜（ＶＩ）の「化合物」という用語は、これらの式中のいずれか特定の化合物である場合も含む。化合物は、それらの化学構造および／または化学名により識別できる。化合物は、Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ４−Ｄ  Ｄｒａｗ  Ｐｒｏ，ｖｅｒｓｉｏｎ  ７．０１ｃ（ＣｈｅｍＩｎｎｏｖａｔｉｏｎ  Ｓｏｆｔｗａｒｅ，Ｉｎｃ．，Ｓａｎ  Ｄｉｅｇｏ，ＣＡ）を用いて命名する。化学構造および化学名が一致しない場合、化学構造により化合物の同一性を決定する。本明細書に記載の化合物は１個以上の不斉中心および／または二重結合を含み得るので、二重結合異性体（すなわち、幾何異性体）、鏡像異性体、またはジアステレオマーなどの立体異性体として存在することがある。従って、本明細書に記載の範囲内のいかなる化学構造も、全体的または部分的に、関連する構造を有し、立体異性体的に純粋な形態（例えば、幾何異性体的に純粋、鏡像異性体的に純粋、またはジアステレオマー的に純粋）、および鏡像異性体と立体異性体の混合物を含む、例示の化合物の全ての可能な鏡像異性体および立体異性体を包含する。鏡像異性体と立体異性体の混合物は、当業者に公知の分離技術または不斉合成技術を用いて鏡像異性体または立体異性体の成分に分割できる。モノメチルフマレート、またはモノメチルフマレートのプロドラッグ、例えば、ジメチルフマレートもしくは式（Ｉ）〜（ＶＩ）の化合物、から選択される化合物には、それらの光学異性体、それらのラセミ体、およびそれらの他の混合物が挙げられるがこれらに限定されない。このような実施形態では、単一の鏡像異性体またはジアステレオマー、すなわち、光学活性体は、不斉合成により、またはラセミ体の分割により得ることができる。ラセミ体の分割は、例えば、分割剤の存在下での結晶化、あるいは、例えば、キラル固定相を使用したクロマトグラフィーなどの従来の方法によって達成できる。上記にかかわらず、モノメチルフマレート、またはモノメチルフマレートのプロドラッグ、例えば、ジメチルフマレートもしくは式（Ｉ）〜（ＶＩ）の化合物、から選択される化合物において図示の二重結合の配置はＥ配置（すなわち、トランス配置）のみである。
【００２９】
モノメチルフマレート、またはモノメチルフマレートのプロドラッグ、例えば、ジメチルフマレートもしくは式（Ｉ）〜（ＶＩ）の化合物、から選択される化合物は、エノール形態、ケト形態、およびそれらの混合物を含む幾つかの互変異性体形態中に存在してもよい。従って、本明細書中に記載した化学構造は例示の化合物についての全ての可能な互変異性体形態を包含する。モノメチルフマレート、またはモノメチルフマレートのプロドラッグ、例えば、ジメチルフマレートもしくは式（Ｉ）〜（ＶＩ）の化合物、から選択される化合物には、１個以上の原子が通常自然界に見られる原子量とは異なる原子量を有する同位体で標識された化合物も含まれる。本明細書に記載の化合物に取り込むことができる同位体の例としては、2Ｈ、3Ｈ、11Ｃ、13Ｃ、14Ｃ、15Ｎ、18Ｏ、17Ｏ、等が挙げられるがこれらに限定されない。
【００３０】
化合物は、水和形態およびＮオキシドを含む溶媒和形態のみならず非溶媒和形態でも存在し得る。一般に、本明細書に記載の化合物は、遊離酸、水和、溶媒和、またはＮオキシドであってもよい。特定の化合物は、多結晶、共結晶、またはアモルファス形態で存在してもよい。モノメチルフマレート、またはモノメチルフマレートのプロドラッグ、例えば、ジメチルフマレートもしくは式（Ｉ）〜（ＶＩ）の化合物、から選択される化合物には、それらの医薬的に許容される塩または上記のいずれかの遊離酸形態の医薬的に許容される溶媒和物、ならびに上記のいずれかの結晶形態も含まれる。
【００３１】
モノメチルフマレート、またはモノメチルフマレートのプロドラッグ、例えば、ジメチルフマレートもしくは式（Ｉ）〜（ＶＩ）の化合物、から選択される化合物には、溶媒和物も含まれる。溶媒和物は、化合物と化学量論的または非化学量論的な量の１つまたは複数の溶媒分子との分子複合体を指す。このような溶媒分子は、例えば、水、エタノール等、患者に無害であることが知られ製薬技術において一般に使用されるものを含む。化合物または化合物の一部分と溶媒との分子複合体は、例えば、静電力、ファンデルワールス力、または水素結合などの非共有結合性の分子内力によって安定化させることができる。用語「水和物」は、１つまたは複数の溶媒分子が水である溶媒和物を意味する。
【００３２】
更に、化合物の部分構造を例示する場合、アスタリスク（*）は、分子の残りの部分構造の結合点を示す。
【００３３】
「シクロアルキル」は、飽和または部分的に不飽和の環式アルキル基を指す。特定の飽和レベルを意図する場合、シクロアルカニルまたはシクロアルケニル命名法を用いる。シクロアルキル基の例としては、シクロプロパン、シクロブタン、シクロペンタン、シクロヘキサン、等から誘導される基が挙げられるがこれらに限定されない。特定の実施形態では、シクロアルキル基は、Ｃ3-15シクロアルキル、Ｃ3-12シクロアルキルであり、特定の実施形態では、Ｃ3-8シクロアルキルである。
【００３４】
「シクロアルキルアルキル」は、炭素原子（典型的には末端炭素原子またはｓｐ3炭素原子）に結合している水素原子の１つがシクロアルキル基により置換されている環式アルキル基を指す。特定のアルキル部分を意図する場合、シクロアルキルアルカニル、シクロアルキルアルケニル、またはシクロアルキルアルキニル命名法を用いる。特定の実施形態では、シクロアルキルアルキル基はＣ4-30シクロアルキルアルキルである、例えば、シクロアルキルアルキル基のアルカニル、アルケニル、またはアルキニル部分はＣ1-10であり、そしてシクロアルキル部分はＣ3-20であり、そして特定の実施形態では、シクロアルキルアルキル基はＣ3-20シクロアルキルアルキルである、例えば、シクロアルキルアルキル基のアルカニル、アルケニル、またはアルキニル部分はＣ1-8であり、そしてシクロアルキル部分はＣ3-12である。特定の実施形態では、シクロアルキルアルキル基はＣ4-12シクロアルキルアルキルである。
【００３５】
「ジメチルフマレート」は、フマル酸のジメチルエステルを指す。この化合物は、式Ｈ3ＣＯＯＣＣＨ＝ＣＨＣＯＯＣＨ3を有し、そして１４４．１３ダルトンの分子量を有する。また、この化合物は、ジメチル（Ｅ）−ブテンジオエート（ＩＵＰＡＣ）、トランス−１，２−エチレンジカルボン酸ジメチルエステルおよび（Ｅ）−２−ブテン二酸ジメチルエステルという名称でも知られている。この化合物は、本明細書ではＤＭＦという頭字語で呼ぶこともある。
【００３６】
「疾患」は、前記のいずれかの疾患、障害、状態、または症状を指す。
【００３７】
米国連邦食品・医薬品・化粧品法第３２１条（ｇ）（１）の定義による「薬剤」とは、「（Ａ）公式米国薬局方、公式米国ホメオパシー薬局方、公式国民医薬品集その他付則に収載されている物質；（Ｂ）人または他の動物の病気の診断、治癒、緩和、治療、または予防の目的で使用される物質；（Ｃ）人または他の動物の身体の構造またはいずれかの機能に作用することを目的とする物質（食品を除く）」を意味する。
【００３８】
「ハロゲン」は、フルオロ、クロロ、ブロモ、またはヨード基を指す。特定の実施形態では、ハロゲンは、クロロ基を指す。
【００３９】
「ヘテロアルキル」は、それ自体または他の置換基の一部として、１個以上の炭素原子（および特定の結合水素原子）が同一のまたは異なるヘテロ原子基により独立に置換されているアルキル基を指す。ヘテロ原子基の例として、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｏ−Ｏ−、−Ｓ−Ｓ−、−Ｏ−Ｓ−、−ＮＲ13，＝Ｎ−Ｎ＝、−Ｎ＝Ｎ−、−Ｎ＝Ｎ−ＮＲ13−、−ＰＲ13−、−Ｐ（Ｏ）2−、−ＰＯＲ13−、−Ｏ−Ｐ（Ｏ）2−、−ＳＯ−、−ＳＯ2−、−Ｓｎ（Ｒ13）2−、等（式中、各Ｒ13は水素、Ｃ1-6アルキル、置換Ｃ1-6アルキル、Ｃ6-12アリール、置換Ｃ6-12アリール、Ｃ7-18アリールアルキル、置換Ｃ7-18アリールアルキル、Ｃ3-7シクロアルキル、置換Ｃ3-7シクロアルキル、Ｃ3-7ヘテロシクロアルキル、置換Ｃ3-7ヘテロシクロアルキル、Ｃ1-6ヘテロアルキル、置換Ｃ1-6ヘテロアルキル、Ｃ6-12ヘテロアリール、置換Ｃ6-12ヘテロアリール、Ｃ7-18ヘテロアリールアルキル、または置換Ｃ7-18ヘテロアリールアルキルから独立に選択される）が挙げられるがこれらに限定されない。例えば、Ｃ1-6ヘテロアルキルとは、少なくとも１個の炭素原子（および特定の結合水素原子）がヘテロ原子により置換されているＣ1-6アルキル基を意味する。例えばＣ1-6ヘテロアルキルには、５個の炭素原子と１個のヘテロ原子を有する基、４個の炭素原子と２個のヘテロ原子を有する基等が含まれる。特定の実施形態では、各Ｒ13は水素およびＣ1-3アルキルから独立に選択される。特定の実施形態では、ヘテロ原子基は−Ｏ−、−Ｓ−、−ＮＨ−、−Ｎ（ＣＨ3）−、および−ＳＯ2−から選択され、特定の実施形態では、ヘテロ原子基は−Ｏ−である。
【００４０】
「ヘテロアリール」は、親複素芳香環系の１個の原子から１個の水素原子を除去することにより誘導される一価複素芳香族基を指す。ヘテロアリールは、少なくとも１個の複素芳香環が、芳香族であるかまたは非芳香族であり得る少なくとも１個の他の環に縮合した多環系を包含する。例えば、ヘテロアリールはある１つの環が複素芳香環であり、２つ目の環がヘテロシクロアルキル環である二環式環を包含する。複数環の１つのみが１個以上のヘテロ原子を含むこのような縮合二環式ヘテロアリール環系では、ラジカル炭素は芳香環にあってもまたはヘテロシクロアルキル環にあってもよい。特定の実施形態では、ヘテロアリール基中のＮ，Ｓ、およびＯ原子の合計数が１を超える場合には、ヘテロ原子は互いに隣接していない。特定の実施形態では、ヘテロアリール基中のヘテロ原子の合計数は２以下である。
【００４１】
ヘテロアリール基の例として、アクリジン、アルシンドール、カルバゾール、β−カルボリン、クロマン、クロメン、シンノリン、フラン、イミダゾール、インダゾール、インドール、インドリン、インドリジン、イソベンゾフラン、イソクロメン、イソインドール、イソインドリン、イソキノリン、イソチアゾール、イソオキサゾール、ナフチリジン、オキサジアゾール、オキサゾール、ペリミジン、フェナントリジン、フェナントロリン、フェナジン、フタラジン、プテリジン、プリン、ピラン、ピラジン、ピラゾール、ピリダジン、ピリジン、ピリミジン、ピロール、ピロリジン、キナゾリン、キノリン、キノリジン、キノキサリン、テトラゾール、チアジアゾール、チアゾール、チオフェン、トリアゾール、キサンテン、チアゾリジン、オキサゾリジン等から誘導される基が挙げられるがこれらに限定されない。特定の実施形態では、ヘテロアリール基は、４−〜２０−員ヘテロアリール（Ｃ4-20）由来で、そして特定の実施形態では４−〜１２−員ヘテロアリール（Ｃ4-10）由来である。特定の実施形態では、ヘテロアリール基は、チオフェン、ピロール、ベンゾチオフェン、ベンゾフラン、インドール、ピリジン、キノリン、イミダゾール、オキサゾールまたはピラジンから誘導されるものである。例えば、特定の実施形態では、Ｃ5ヘテロアリールは、フリル、チエニル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、イソチアゾリル、イソキサゾリルであり得る。
【００４２】
「ヘテロシクロアルキル」は、１個以上の炭素原子（および特定の結合水素原子）が同一のまたは異なるヘテロ原子基により独立に置換されている飽和もしくは不飽和環式アルキル基；または、１個以上の炭素原子（および特定の結合水素原子）が同一のまたは異なるヘテロ原子基により独立に置換されており、それにより、環系にはもはや少なくとも１個の芳香環も存在しない親芳香環系を指す。炭素原子を置換するヘテロ原子（複数）の例としては、Ｎ、Ｐ、Ｏ、Ｓ、Ｓｉ、等が挙げられるがこれらに限定されない。ヘテロシクロアルキル基の例としては、エポキシド、アジリン、チイラン、イミダゾリジン、モルホリン、ピペラジン、ピペリジン、ピラゾリジン、ピロリジン、キヌクリジン等から誘導される基が挙げられるがこれらに限定されない。特定の実施形態では、ヘテロシクロアルキル基はＣ5-10ヘテロシクロアルキル、Ｃ5-8ヘテロシクロアルキルであり、特定の実施形態では、Ｃ5-6ヘテロシクロアルキルである。
【００４３】
「脱離基」は、従来から合成有機化学に関連する意味を有しており、すなわち、求核性種により置換されうる原子または基のことであり：ハロゲン、例えば、クロロ、ブロモ、フルオロおよびヨード；アシルオキシ（アルコキシカルボニル）、例えば、アセトキシおよびベンゾイルオキシ、アリールオキシカルボニル、メシルオキシ、トシルオキシ、トリフルオロメタンスルホニルオキシ、アリールオキシ、例えば、２，４−ジニトロフェノキシ、メトキシ、Ｎ，Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミノ、ｐ−ニトロフェノラート、イミダゾリル等が挙げられる。
【００４４】
「リンパ球減少症（Ｌｙｍｐｈｏｐｅｎｉａ）」は、場合によってはリンパ球減少症（ｌｙｍｐｈｏｃｙｔｏｐｅｎｉａ）とも呼ばれ、異常に低い血中リンパ球レベルを有する症状を指す。リンパ球は、免疫系において重要な機能を有する白血球である。リンパ球の３つの種類は、Ｂリンパ球、Ｔリンパ球およびナチュラルキラー細胞である。リンパ球は他の種類の血球と共に骨髄で作られる。リンパ球は感染から身体を守ることを助け、低いリンパ球濃度は感染の危険性を高め得る。全白血球の約２０〜４０パーセントはリンパ球である。リンパ球減少症である大半の人々はＴリンパ球数が少ない。場合によっては、その人々は他の種類のリンパ球数も少ない。成人にとって正常なリンパ球数は一般に、血液１マイクロリットルあたり１，０００から４，８００リンパ球の間である。小児にとっては、正常なリンパ球数は一般に血液１マイクロリットルあたり３，０００から９，５００リンパ球の間である。従って、用語「リンパ球減少症」は典型的に、成人の血液１マイクロリットルあたり１，０００から１，５００リンパ球以下、または、小児の血液１マイクロリットルあたり３，０００リンパ球以下の数値を指す。
【００４５】
特定の要因、例えば：身体が十分なリンパ球を産生していない；身体は十分なリンパ球を産生しているが、それらが破壊されている；リンパ球が脾臓またはリンパ節において捕捉されている；および／または上述の要因の組み合わせ、は少ないリンパ球数の原因となり得る。多くの疾患、状態および要因は、リンパ球減少症をもたらす上述の問題の原因となり得る。これらの原因は、後天性（例えばエイズ（ＡＩＤＳ））または先天性（例えば、ディジョージ症候群（ＤｉＧｅｏｒｇｅ  ａｎｏｍａｌｙ）、ウィスコット・アルドリッチ症候群（Ｗｉｓｋｏｔｔ−Ａｌｄｒｉｃｈ  ｓｙｎｄｒｏｍｅ）、重症複合免疫不全症候群（ｓｅｖｅｒｅ  ｃｏｍｂｉｎｅｄ  ｉｍｍｕｎｏｄｅｆｉｃｉｅｎｃｙ  ｓｙｎｄｒｏｍｅ）および毛細血管拡張性運動失調症（ａｔａｘｉａ−ｔｅｌａｎｇｉｅｃｔａｓｉａ））であり得る。
【００４６】
いくつかのケースでは、リンパ球減少症はどの種類のリンパ球が減少するかによってさらに分類することができる。３種類すべてのリンパ球（Ｔ、ＢおよびＮＫリンパ球タイプ）が抑制される場合には、その用語はさらなる限定なしに使われる。血中のリンパ球濃度（細胞／μｌ）を測定するための臨床検査は公知である。
【００４７】
「モノメチルフマレート」は、フマル酸のモノメチルエステルを指す。この化合物は、式ＨＯＯＣＣＨ＝ＣＨＣＯＯＣＨ3を有し、そして１３０．１０ダルトンの分子量を有する。また、この化合物は、一般に、２（Ｅ）−ブテン二酸１−メチルエステル、（２Ｅ）−４−メトキシ−４−オキソブト−２−エン酸；フマル酸水素１−メチルエステル；（２Ｅ）−２−ブテン二酸１−メチルエステル；（Ｅ）−２−ブテン二酸モノメチルエステル；モノメチルトランス−エチレン−１，２−ジカルボキシレート；およびメチル水素フマレートという名称でも知られている。この化合物は、本明細書およびその他ではＭＭＦおよび／またはＭＨＦという頭字語で呼ぶこともある。
【００４８】
「親芳香環系」は、共役π（パイ）電子系を有する不飽和環式または多環式環系を指す。「親芳香環系」の定義には、１個以上の環が芳香族であり、１個以上の環が飽和もしくは不飽和である縮合環系、例えば、フルオレン、インダン、インデン、フェナレン等が含まれる。「親芳香環系」の例としては、アセアントリレン、アセナフチレン、アセフェナントリレン、アントラセン、アズレン、ベンゼン、クリセン、コロネン、フルオランテン、フルオレン、ヘキサセン、ヘキサフェン、ヘキサレン、ａｓ−インダセン、ｓ−インダセン、インダン、インデン、ナフタレン、オクタセン、オクタフェン、オクタレン、オバレン、ペンタ−２，４−ジエン、ペンタセン、ペンタレン、ペンタフェン、ペリレン、フェナレン、フェナントレン、ピセン、プレイアデン、ピレン、ピラントレン、ルビセン、トリフェニレン、トリナフタレン等が挙げられるがこれらに限定されない。
【００４９】
「親複素芳香環系」は、１個以上の炭素原子（およびいずれかの結合水素原子）が同一のまたは異なるヘテロ原子により独立に置換されている芳香環系であり、芳香族系の連続π−電子系の特徴を維持しそしてヒュッケル規則（４ｎ＋２）に対応するある数の平面外π−電子を維持しているものを指す。炭素原子を置換するヘテロ原子の例としては、Ｎ、Ｐ、Ｏ、Ｓ、およびＳｉ等が挙げられるがこれらに限定されない。「親複素芳香環系」の定義には、特に、１個以上の環が芳香族であり、１個以上の環が飽和もしくは不飽和である縮合環系が含まれ、例えば、アルシンドール、ベンゾジオキサン、ベンゾフラン、クロマン、クロメン、インドール、インドリン、キサンテン等が挙げられる。親複素芳香環系の例としては、アルシンドール、カルバゾール、β−カルボリン、クロマン、クロメン、シンノリン、フラン、イミダゾール、インダゾール、インドール、インドリン、インドリジン、イソベンゾフラン、イソクロメン、イソインドール、イソインドリン、イソキノリン、イソチアゾール、イソオキサゾール、ナフチリジン、オキサジアゾール、オキサゾール、ペリミジン、フェナントリジン、フェナントロリン、フェナジン、フェナジン、フタラジン、プテリジン、プリン、ピラン、ピラジン、ピラゾール、ピリダジン、ピリジン、ピリミジン、ピロール、ピロリジン、キナゾリン、キノリン、キノリジン、キノキサリン、テトラゾール、チアジアゾール、チアゾール、チオフェン、トリアゾール、キサンテン、チアゾリジン、オキサゾリジン等が挙げられるがこれらに限定されない。
【００５０】
「患者」は、哺乳類動物、例えばヒトを指す。
【００５１】
「医薬的に許容される」とは、米国連邦政府または州政府の管理機関により認可されまたは認可可能であること、あるいは、動物、特にヒトにおける使用に関し米国薬局方または他の一般に認知されている薬局方に挙げられているものを指す。
【００５２】
「医薬的に許容される塩」は、ある化合物の塩であり、当該親化合物の望ましい薬学的活性を保有しているものを指す。このような塩としては、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸等の無機酸と形成された酸付加塩；または、酢酸、プロピオン酸、ヘキサン酸、シクロペンタプロピオン酸、グリコール酸、ピルビン酸、乳酸、マロン酸、コハク酸、リンゴ酸、マレイン酸、フマル酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸、３−（４−ヒドロキシベンゾイル）安息香酸、ケイ皮酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、１，２−エタン−ジスルホン酸、２−ヒドロキシエタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、４−クロロベンゼンスルホン酸、２−ナフタレンスルホン酸、４−トルエンスルホン酸、カンファースルホン酸、４−メチルビシクロ［２．２．２］−オクト−２−エン−１−カルボン酸、グルコヘプトン酸、３−フェニルプロピオン酸、トリメチル酢酸、三級ブチル酢酸、ラウリル硫酸、グルコン酸、グルタミン酸、ヒドロキシナフトエ酸、サリチル酸、ステアリン酸、ムコン酸等の有機酸と形成された酸付加塩；ならびに、親化合物中に存在する酸性プロトンが、金属イオン、例えば、アルカリ金属イオン、アルカリ土類金属イオンまたはアルミニウムイオンにより置換されて形成された塩；あるいは、有機塩基、例えば、エタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、Ｎ−メチルグルカミン等の配位化合物が挙げられる。特定の実施形態では、医薬的に許容される塩は塩酸塩である。特定の実施形態では、医薬的に許容される塩はナトリウム塩である。
【００５３】
「医薬的に許容されるビヒクル」は、本開示により提供される化合物と共に患者に投与でき、当該化合物の薬理活性を破壊せず、そして当該化合物を治療上有効量で提供するのに十分な用量で投与される際に毒性が無い、医薬的に許容される希釈剤、医薬的に許容される補助剤、医薬的に許容される賦形剤、医薬的に許容される担体、または上記のいずれかの組み合わせを指す。
【００５４】
「医薬組成物」は、モノメチルフマレート、またはモノメチルフマレートのプロドラッグ、例えば、ジメチルフマレートもしくは式（Ｉ）〜（ＶＩ）の化合物、から選択される化合物、および当該化合物と一緒に患者に投与される少なくとも１種の医薬的に許容されるビヒクルを指す。
【００５５】
「置換〜」は、１個以上の水素原子が同一または異なる置換基（複数）により独立に置換されている基を指す。特定の実施形態では、各置換基は、ハロゲン、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＣＦ3，＝Ｏ、−ＮＯ2、ベンジル、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ2、−Ｒ11、−ＯＲ11、−Ｃ（Ｏ）Ｒ11、−ＣＯＯＲ11、および−ＮＲ112から独立に選択される（式中、各Ｒ11は水素およびＣ1-4アルキルから独立に選択される）。特定の実施形態では、各置換基は、ハロゲン、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＣＦ3、−ＮＯ2、ベンジル、−Ｒ11、−ＯＲ11、および−ＮＲ112から独立に選択される（式中、各Ｒ11は水素およびＣ1-4アルキルから独立に選択される）。特定の実施形態では、各置換基は、ハロゲン、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＣＦ3、＝Ｏ、−ＮＯ2、ベンジル、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ112、−Ｒ11、−ＯＲ11、−Ｃ（Ｏ）Ｒ11、−ＣＯＯＲ11、および−ＮＲ112から独立に選択される（式中、各Ｒ11は水素およびＣ1-4アルキルから独立に選択される）。特定の実施形態では、各置換基は、−ＯＨ，Ｃ1-4アルキル、および−ＮＨ2から独立に選択される。
【００５６】
「全身投与（ｓｙｓｔｅｍｉｃ  ａｄｍｉｎｉｓｔｒａｔｉｏｎ）」または「全身投与する（ｓｙｓｔｅｍｉｃａｌｌｙ  ａｄｍｉｎｉｓｔｅｒｉｎｇ）」は、（本明細書で定義する）化合物を（本明細書で定義する）治療上有効量で患者の循環系に投与する経路であることをそれぞれ意味するものとする。いくつかの非限定的な実施形態では、投与は、経腸投与（消化管を介した薬剤の吸収）、または非経口投与（通常、注射、注入、または移植）を介して行うことができる。これらの用語は、治療上有効量の化合物が循環系に存在しないという外用塗布や他の種類の局所投与とは対照的である。いくつかの実施形態では、全身投与は経口投与である。いくつかの実施形態では、全身投与は、注射による非経口投与である。
【００５７】
疾患を「治療する（Ｔｒｅａｔｉｎｇ）」または「治療（ｔｒｅａｔｍｅｎｔ）」とは、疾患または疾患の臨床的症状の少なくとも１つを逆行させ、緩和させ、抑止させ、または改善させ、疾患または疾患の臨床的症状の少なくとも１つを有する危険性を低減し、疾患または疾患の臨床的症状の少なくとも１つの進行を抑制し、あるいは、疾患または疾患の臨床的症状の少なくとも１つを発症する危険性を低減することを指す。また、「治療する」または「治療」は、肉体的（例えば、識別可能な症状の安定化）、生理学的（例えば、物理的パラメータの安定化）のいずれかでまたはそれらの両方で疾患を抑制し、そして患者に認められても認められなくてもよい物理パラメータの少なくとも１つを抑制することを指す。特定の実施形態では、「治療する」または「治療」は、患者がその疾患を未だ経験していない、または疾患の症状が現れていないにもかかわらず、疾患にさらされ、または素因となり得る患者の、疾患または少なくとも１つまたは複数のそれらの症状の発症を遅延させることを指す。
【００５８】
「治療上有効量」とは、疾患または疾患の臨床的症状の少なくとも１つを治療するために対象に投与されるときに、当該疾患または症状の治療に影響を及ぼすのに十分である化合物の量を指す。「治療上有効量」は、例えば、化合物、疾患および／または疾患の症状、疾患および／または疾患もしくは障害の症状の重症度、治療対象の患者の年齢、体重および／または健康状態、ならびに処方する医師の判断により変動しうる。所与の例における適切な量は当業者により確認しうる、または日常的な実験により決定しうる。
【００５９】
「治療上有効用量」とは、患者の疾患または障害に有効な治療をもたらす用量を指す。治療上有効用量は、化合物毎および患者毎に変動し、そして、患者の状態および送達経路等の要因に依存し得る。治療上有効用量は、当業者に公知の日常的な薬理学的手順によって決定しうる。
【００６０】
詳細な説明
本開示は、化学式および上述の定義と併せて用いられる、以下の詳細な説明の参照によって理解され得る。任意のＲ−基または化学置換基の任意の説明は、単独または任意の組み合わせで、本明細書に記載される任意の化学式に用いられてもよく、式はすべての立体配座並びにジアステレオマー、エピマーおよび鏡像異性体を含む立体異性体を含む。
【００６１】
以下、モノメチルフマレート、モノメチルフマレートのプロドラッグ、およびそれらの組み合わせから選択される化合物の投与中に、感染の発生を低減することにより患者の安全性を高める方法の、特定の実施形態について詳細に言及する。開示される実施形態は、特許請求の範囲を限定することを意図しない。逆に、特許請求の範囲はすべての代替、変更及び均等を網羅することを意図する。
【００６２】
本明細書に開示される方法は、ＭＭＦまたはＭＭＦのプロドラッグによる治療を考えている患者に対し、患者の安全性を高める点で有用である。そのような化合物は、特定の患者のリンパ球濃度の減少を引き起こすことが知られており、それは日和見感染の発生率の増大をもたらし得る。従って、本明細書に開示される方法は、適切な患者のスクリーニングおよび／またはＭＭＦもしくはＭＭＦのプロドラッグの治療中の試験によって、そのような感染を予防するために効果的である。本明細書に開示される方法は、日和見感染、例えば、多巣性白質脳症（ｍｕｌｔｉｆｏｃａｌ  ｌｅｕｋｏｅｎｃｅｐｈａｌｏｐａｔｈｙ）、カポジ肉腫、気管支、気管、食道および／または肺のカンジダ症、単純ヘルペス、気管支炎、肺炎、食道炎および上気道感染症を予防するために有用であるとも信じられている。
【００６３】
本明細書に開示される方法に従って、患者（複数）は最初に、患者の組織におけるＧＳＴＴ１レベルの欠乏傾向を決定し、又は予測する試験を受ける。当該試験は遺伝子型試験または表現型試験のいずれかとすることができる。適切な遺伝子型試験方法は、例えばＳｐｒｅｎｇｅｒら、米国特許第６，７２３，５０８号明細書に開示され、当該特許の開示は参照により本明細書に援用される。Ｓｐｒｅｎｇｅｒらは、ヒトはＧＳＴＴ１＊Ａ／Ａ遺伝子型、ＧＳＴＴ１＊Ａ／０遺伝子型およびＧＳＴＴ１＊０／０遺伝子型と呼ばれる、３つのＧＳＴＴ１遺伝子型のうちの１つを典型的に有することを発見した。
【００６４】
現在、これら３つの遺伝子型の患者は、ＭＭＦまたはＭＭＦのプロドラッグによる投薬に対して、異なる反応を示すことが見出されている。これら３つの遺伝子型のうち、ＧＳＴＴ１＊０／０遺伝子型は組織におけるＧＳＴＴ１レベルの欠乏傾向が最大であり、それゆえ、ＭＭＦまたはＭＭＦのプロドラッグの投与時に、リンパ球減少症（低白血球数）を発症する最も高い危険性を有する遺伝子型である。ＧＳＴＴ１＊Ａ／Ａ遺伝子型は、組織におけるＧＳＴＴ１レベルの欠乏傾向が最も低く、それゆえ、ＭＭＦまたはＭＭＦのプロドラッグの投与時に、リンパ球減少症を発症する危険性が最も低い遺伝子型である。ＧＳＴＴ１＊Ａ／０遺伝子型は、組織におけるＧＳＴＴ１レベルの欠乏傾向は中間的であり、それゆえ、ＭＭＦまたはＭＭＦのプロドラッグの投与時に、リンパ球減少症を発症する危険性は中間的である。従って、ＧＳＴＴ１＊Ａ／Ａ遺伝子型を有する患者にとって、その後のＭＭＦまたはＭＭＦのプロドラッグの投与中に、患者がリンパ球減少症を発症する危険性は低く、その後の低いリンパ球レベルの測定はより低い頻度で、すなわち、より長い時間間隔で行われる。同様に、ＧＳＴＴ１＊０／０遺伝子型を有する患者にとって、その後のＭＭＦまたはＭＭＦのプロドラッグの投与中に、患者がリンパ球減少症を発症する危険性は高く、その後の低いリンパ球レベルの測定はより高い頻度で、すなわち、より短い時間間隔で行われる。加えて、ＧＳＴＴ１＊Ａ／０遺伝子型を有する患者にとって、その後のＭＭＦまたはＭＭＦのプロドラッグの投与中に、患者がリンパ球減少症を発症する危険性は中間的であり、その後の低いリンパ球数の測定は前述２つの中間の頻度であり得る。
【００６５】
例えば、ＧＳＴＴ１＊Ａ／Ａ遺伝子型を有する患者にとって、リンパ球試験の頻度は６ヶ月毎、９ヶ月毎またはさらに長くてよい。ＧＳＴＴ１＊Ａ／０遺伝子型を有する患者にとって、リンパ球試験の頻度は２〜８ヶ月毎とすることができる。ＧＳＴＴ１＊０／０遺伝子型を有する患者にとって、リンパ球試験の頻度は１〜６ヶ月毎とすることができる。
【００６６】
先に定義したリンパ球試験頻度の期間内に、個々の医師は、リンパ球試験の頻度が変動し得、かつ、変動するであろうことを決定してもよい。特定の実施形態では、リンパ球試験は、１日〜７日、１週〜２週、２週〜３週、３週〜４週、１ヶ月〜２ヶ月、２ヶ月〜３ヶ月、３ヶ月〜４ヶ月、４ヶ月〜５ヶ月、５ヶ月〜６ヶ月、６ヶ月〜７ヶ月、７ヶ月〜８ヶ月、８ヶ月〜９ヶ月、９ヶ月〜１０ヶ月、１０ヶ月〜１１ヶ月、または１１ヶ月〜１２ヶ月の間で行われてもよい。
【００６７】
適切な表現型試験方法は、例えばＧａｍｂｉｃｈｌｅｒら、経口フマル酸エステルによる治療を受けている乾癬患者のグルタチオン−Ｓ−トランスフェラーゼＴ１の遺伝子型決定および表現型決定，  Ｊ  Ｅｕｒ  Ａｃａｄ  Ｄｅｒｍ  ａｎｄ  Ｖｅｎ，  ２０１３に開示される。Ｇａｍｂｉｃｈｌｅｒらによって開示された方法の一つは、患者ヘモグロビンの塩化メチルへの曝露時に形成されるＳ−メチルグルタチオン（ＭｅＳＧ）の量を測定することである。リンパ球試験に対する時間間隔長は、患者が、ヘモグロビンのｍｌあたり毎分形成されるＳ−メチルグルタチオンが少なくとも１１０ピコモル（ｐｍｏｌ  ＭｅＳＧ／ｍｇ  Ｈｂ／分）を示す場合はより長く；そして、患者が１１０ｐｍｏｌ  ＭｅＳＧ／ｍｇ  Ｈｂ／分未満を示す場合はより短い。例えば、患者が２５ｐｍｏｌ  ＭｅＳＧ／ｍｇ  Ｈｂ／分未満を示す場合には、リンパ球試験に対する時間間隔長は約１〜６ヶ月である。患者が約２５〜１１０ｐｍｏｌ  ＭｅＳＧ／ｍｇ  Ｈｂ／分を示す場合には、リンパ球試験に対する時間間隔長は約２から８ヶ月である。患者が１１０ｐｍｏｌ  ＭｅＳＧ／ｍｇ  Ｈｂ／分超を示す場合には、リンパ球試験に対する時間間隔長は６ヶ月毎、９ヶ月毎、またはさらに長い。
【００６８】
上述の表現型試験の単純な変更は、患者リンパ球の塩化メチルへの曝露時に、リンパ球のｍｇあたり毎分形成されるＳ−メチルグルタチオンのピコモル量を測定することを含む、ということを当業者は理解するであろう。
【００６９】
血液中のリンパ球濃度を測定するための方法および装置は公知であり、ヒト血液を分析するための標準医学検査法であると考えられている。例えば、コンピューターハードウェアおよびＦＡＣＳＤｉｖａ−ソフトウェア（商標）と共に、６３３ｎｍおよび４８８ｎｍの赤色および青色のレーザーを備えたＦＡＣＳＣａｎｔｏ  ＩＩ（商標）サイトメーター（ＢＤ  バイオサイエンス（ＢＤ  Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ）、サンノゼ、カリフォルニア州、アメリカ合衆国）は、リンパ球集団およびサブセットを取得し、分析するために用いることができる。加えて、患者の血液中のリンパ球濃度を測定するための携帯機器、例えば、ムアズタウン、ニュージャージー州のポルタサイエンスインク（ＰｏｒｔａＳｃｉｅｎｃｅ  Ｉｎｃ．）により販売されるＰｏｒｔａＷＢＣ  ｔｅｓｔｅｒがある。白血球数を測定するためのその他の方法および機器は、Ｌａｗらによる、米国特許第６，７０９，８６８号明細書に開示される。
【００７０】
定期的なリンパ球試験が約３０００細胞／μｌ未満の血液中のリンパ球濃度を示す任意の患者（複数）に対して、ＭＭＦまたはＭＭＦのプロドラッグの投与を一時的にまたは継続的に中止することは、本治療方法の他の態様である。定期的なリンパ球試験が約１５００細胞／μｌ未満の血液中のリンパ球濃度を示す任意の患者（複数）に対して、ＭＭＦまたはＭＭＦのプロドラッグの投与を一時的にまたは継続的に中止することは、本治療方法の他の態様である。ＭＭＦまたはＭＭＦのプロドラッグの投薬は、患者のリンパ球濃度が上昇し、より許容されるレベル、例えば１５００細胞／μｌ超、および場合によっては２０００細胞／μｌ超に戻った後に、再開することができる。
【００７１】
組織におけるＧＳＴＴ１レベルの欠乏傾向を最初に示す患者、例えば、ＧＳＴＴ１＊０／０遺伝子型を示す患者、または患者ヘモグロビンの塩化メチルへの曝露時に、ヘモグロビンｍｇあたり毎分形成されるＳ−メチルグルタチオンが２５ｐｍｏｌ未満を示す患者に対し、ＭＭＦまたはＭＭＦのプロドラッグを投与しないことは、本治療方法の他の態様である。
【００７２】
いくつかの態様では、本開示は疾患の治療を必要とする患者の当該疾患を治療する方法を提供する。当該方法は、組織におけるグルタチオンＳ−トランスフェラーゼシータ１酵素（ＧＳＴＴ１）レベルの欠乏傾向について患者を試験することを含む。組織におけるＧＳＴＴ１レベルの欠乏傾向の適切な試験方法は上述のとおりである。その後、モノメチルフマレート（ＭＭＦ）、モノメチルフマレートのプロドラッグ、およびそれらの組み合わせから選択される治療上有効量の化合物が患者に投与される。ＭＭＦのプロドラッグは以下に述べるとおりである。治療中に、血液リンパ球濃度は、ＧＳＴＴ１酵素レベル傾向試験結果に基づく所定の時間間隔長で患者について定期的に試験される。本明細書で使用される、語句「化合物投与中」は投薬間ならびに投薬中を含む疾患の治療の過程中いつでも、を意味することは当業者に良く理解されるであろう。所定の時間間隔長は、本明細書に一般に記載されるとおりであってもよい。
【００７３】
本開示の別の態様では、疾患の治療を必要とする患者集団の当該疾患を治療する方法が提供される。当該方法は、（ａ）組織におけるグルタチオンＳ−トランスフェラーゼシータ１酵素（ＧＳＴＴ１）レベルの欠乏傾向について各患者を試験すること；そしてその後、（１）または（２）の一つを行うこと、を含む。組織におけるＧＳＴＴ１レベルの欠乏傾向の適切な試験方法は上述のとおりである。（１）モノメチルフマレート（ＭＭＦ）、モノメチルフマレートのプロドラッグ、およびそれらの組み合わせから選択される化合物は、組織におけるＧＳＴＴ１レベルの欠乏傾向をほとんど示さないか、まったく示さないそれらの患者のみに投与される。ＭＭＦのプロドラッグは以下に述べるとおりである。（２）モノメチルフマレート（ＭＭＦ）、モノメチルフマレートのプロドラッグ、およびそれらの組み合わせから選択される化合物は、患者の酵素レベル傾向試験結果に関わらず、患者に投与される。治療中、各患者自身の酵素レベル傾向試験結果に基づく所定の時間間隔長で、各患者について血液リンパ球濃度は定期的に試験される。所定の時間間隔長は本明細書に一般に記載されるとおりであってもよい。
【００７４】
本開示のさらなる態様では、ＭＭＦ、ＭＭＦのプロドラッグ、およびそれらの組み合わせから選択される化合物の治療の安全性を、そのような治療を必要とする患者について最適化する方法が、提供される。すなわち、化合物がＭＭＦ、ＭＭＦのプロドラッグ、およびそれらの組み合わせから選択される当該方法は、それらを必要とする患者を治療するために化合物を使用することの安全性を最適化するために用いられる。ＭＭＦのプロドラッグは以下に述べるとおりである。当該方法は組織におけるグルタチオンＳ−トランスフェラーゼシータ１酵素（ＧＳＴＴ１）レベルの欠乏傾向について患者を試験することを含む。組織におけるＧＳＴＴ１レベルの欠乏傾向の適切な試験方法は上述のとおりである。一度、組織におけるＧＳＴＴ１レベルの欠乏傾向の試験が行われると、その後、治療上有効量の化合物が患者に投与され、血液リンパ球濃度は、酵素レベル傾向試験結果に基づく所定の時間間隔長で、患者について、定期的に試験される。所定の時間間隔長は本明細書に一般に記載されるとおりであってもよい。
【００７５】
ＭＭＦのプロドラッグ化合物
本明細書に記載の方法の特定の実施形態は、式（Ｉ）：
【００７６】
【化２】
2016527276.tif 000003
【００７７】
（式中、Ｒ1はＣ1〜Ｃ6から選択される）
の化合物またはそれらの医薬的に許容される塩を利用する。
【００７８】
特定の実施形態では、Ｒ1はＣ2〜Ｃ6アルキルである。
【００７９】
特定の実施形態では、Ｒ1はメチルである。
【００８０】
特定の実施形態では、Ｒ1は、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、ペンチル−２−イル、２−メチルブチル、イソペンチル、３−メチルブタン−２−イル、ネオペンチル、ｔｅｒｔ−ペンチル、ｎ−ヘキシル、ヘキサン−２−イル、２−メチルペンチル、３−メチルペンチル、４−メチルペンチル、３−メチルペンタン−２−イル、４−メチルペンタン−２−イル、２，３−ジメチルブチル、または３，３−ジメチルブチルである。
【００８１】
式（Ｉ）の化合物の例としては、ジメチルフマレート、ジエチルフマレート、ジプロピルフマレート、ジブチルフマレート、ジペンチルフマレート、メチル−エチルフマレート、メチル−プロピルフマレート、メチル−ブチルフマレート、メチル−ペンチルフマレート、モノエチルフマレート、モノプロピルフマレート、モノブチルフマレート、およびモノペンチルフマレート、および／またはそれらの医薬的に許容される塩が挙げられる。特定の実施形態では、式（Ｉ）の化合物として、ジメチルフマレート、メチルエチルフマレート、メチルｎ−プロピルフマレートおよびメチルｉ−プロピルフマレートが挙げられ、これらの医薬的に許容される塩も含まれる。これらの医薬的に許容される塩には、金属塩、例えば、ナトリウム、カリウム、カルシウム、マグネシウム、ストロンチウム又は亜鉛塩を含むアルカリ金属塩及びアルカリ土類金属塩から選択される塩、並びにアミノ酸塩等が挙げられる。
【００８２】
本明細書に記載の方法の特定の実施形態は式（ＩＩ）：
【００８３】
【化３】
2016527276.tif 000004
【００８４】
（式中、
Ｒ2およびＲ3は、独立して、水素、Ｃ1-6アルキル、および置換Ｃ1-6アルキルから選択され；
Ｒ4およびＲ5は、独立して、水素、Ｃ1-6アルキル、置換Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6アルコキシ、置換Ｃ1-6アルコキシ、Ｃ1-6アルコキシカルボニル、置換Ｃ1-6アルコキシカルボニル、Ｃ1-6ヘテロアルキル、置換Ｃ1-6ヘテロアルキル、Ｃ4-12シクロアルキルアルキル、置換Ｃ4-12シクロアルキルアルキル、Ｃ7-12アリールアルキル、および置換Ｃ7-12アリールアルキルから選択され；またはＲ4およびＲ5は、結合している窒素と一緒になって、Ｃ5-10ヘテロアリール、置換Ｃ5-10ヘテロアリール、Ｃ5-10ヘテロシクロアルキル、および置換Ｃ5-10ヘテロシクロアルキル環から選択される環を形成し；
ここで、各置換基は、独立して、ハロゲン、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＣＦ3、＝Ｏ、−ＮＯ2、ベンジル、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ112、−Ｒ11、−ＯＲ11、−Ｃ（Ｏ）Ｒ11、−ＣＯＯＲ11、および−ＮＲ112から選択される（式中、各Ｒ11は独立して、水素およびＣ1-4アルキルから選択される））
の化合物またはそれらの医薬的に許容される塩を利用する。
【００８５】
式（ＩＩ）の化合物の特定の実施形態では、各置換基は、独立して、ハロゲン、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＣＦ3、−Ｒ11、−ＯＲ11、および−ＮＲ112から選択される（式中、各Ｒ11は独立して、水素およびＣ1-4アルキルから選択される）。特定の実施形態では、各置換基は、独立して、−ＯＨ、および−ＣＯＯＨから選択される。
【００８６】
式（ＩＩ）の化合物の特定の実施形態では、各置換基は、独立して、＝Ｏ、Ｃ1-4アルキル、および−ＣＯＯＲ11から選択される（式中、Ｒ11は、水素およびＣ1-4アルキルから選択される）。
【００８７】
式（ＩＩ）の化合物の特定の実施形態では、Ｒ2およびＲ3の各々は水素である。
【００８８】
式（ＩＩ）の化合物の特定の実施形態では、Ｒ2およびＲ3の一方は水素であり、かつＲ2およびＲ3の他方はＣ1-4アルキルである。
【００８９】
式（ＩＩ）の化合物の特定の実施形態では、Ｒ2およびＲ3の一方は水素であり、かつＲ2およびＲ3の他方はメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、およびｔｅｒｔ−ブチルから選択される。
【００９０】
式（ＩＩ）の化合物の特定の実施形態では、Ｒ2およびＲ3の一方は水素であり、かつＲ2およびＲ3の他方はメチルである。
【００９１】
式（ＩＩ）の化合物の特定の実施形態では、Ｒ4およびＲ5は、独立して、水素およびＣ1-6アルキルから選択される。
【００９２】
式（ＩＩ）の化合物の特定の実施形態では、Ｒ4およびＲ5は、独立して、水素およびＣ1-4アルキルから選択される。
【００９３】
式（ＩＩ）の化合物の特定の実施形態では、Ｒ4およびＲ5は、独立して、水素、メチル、およびエチルから選択される。
【００９４】
式（ＩＩ）の化合物の特定の実施形態では、Ｒ4およびＲ5の各々は水素であり；特定の実施形態では、Ｒ4およびＲ5の各々はメチルであり；そして特定の実施形態では、Ｒ4およびＲ5の各々はエチルである。
【００９５】
式（ＩＩ）の化合物の特定の実施形態では、Ｒ4は水素であり；そしてＲ5はＣ1-4アルキルおよび置換Ｃ1-4アルキルから選択され、ここで当該置換基は、＝Ｏ、−ＯＲ11、−ＣＯＯＲ11、および−ＮＲ112から選択される（式中、各Ｒ11は独立して、水素およびＣ1-4アルキルから選択される）。
【００９６】
式（ＩＩ）の化合物の特定の実施形態では、Ｒ4は水素であり；そしてＲ5はＣ1-4アルキル、ベンジル、２−メトキシエチル、カルボキシメチル、カルボキシプロピル、１，３，４−チアジアゾリル、メトキシ、２−メトキシカルボニル、２−オキソ（１，３−オキサゾリジニル）、２−（メチルエトキシ）エチル、２−エトキシエチル、（ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル）メチル、（エトキシカルボニル）メチル、カルボキシメチル、（メチルエチル）オキシカルボニルメチル、およびエトキシカルボニルメチルから選択される。
【００９７】
式（ＩＩ）の化合物の特定の実施形態では、Ｒ4およびＲ5は、結合している窒素と一緒になって、Ｃ5-6ヘテロシクロアルキル、置換Ｃ5-6ヘテロシクロアルキル、Ｃ5-6ヘテロアリール、および置換Ｃ5-6ヘテロアリール環から選択される環を形成する。式（ＩＩ）の化合物の特定の実施形態では、Ｒ4およびＲ5は、結合している窒素と一緒になって、Ｃ5ヘテロシクロアルキル、置換Ｃ5ヘテロシクロアルキル、Ｃ5ヘテロアリール、および置換Ｃ5ヘテロアリール環から選択される環を形成する。式（ＩＩ）の化合物の特定の実施形態では、Ｒ4およびＲ5は、結合している窒素と一緒になって、Ｃ6ヘテロシクロアルキル、置換Ｃ6ヘテロシクロアルキル、Ｃ6ヘテロアリール、および置換Ｃ6ヘテロアリール環から選択される環を形成する。式（ＩＩ）の化合物の特定の実施形態では、Ｒ4およびＲ5は、結合している窒素と一緒になってピペラジン、１，３−オキサゾリジニル、ピロリジン、およびモルホリン環から選択される環を形成する。
【００９８】
式（ＩＩ）の化合物の特定の実施形態では、Ｒ2およびＲ3の一方は水素であり、かつＲ2およびＲ3の他方はＣ1-6アルキル；Ｒ4は水素であり；そしてＲ5は水素、Ｃ1-6アルキル、およびベンジルから選択される。
【００９９】
式（ＩＩ）の化合物の特定の実施形態では、Ｒ2およびＲ3の一方は水素であり、かつＲ2およびＲ3の他方はＣ1-6アルキル；Ｒ4はメチルであり；そしてＲ5は水素、Ｃ1-6アルキル、およびベンジルから選択される。
【０１００】
式（ＩＩ）の化合物の特定の実施形態では、Ｒ2およびＲ3の一方は水素であり、かつＲ2およびＲ3の他方は水素およびＣ1-6アルキルから選択され；そしてＲ4およびＲ5の各々はＣ1-6アルキルである。
【０１０１】
式（ＩＩ）の化合物の特定の実施形態では、Ｒ2およびＲ3の一方は水素であり、かつＲ2およびＲ3の他方は水素およびＣ1-6アルキルから選択される；そしてＲ4およびＲ5の各々はＣ1-6アルキルである。式（ＩＩ）の化合物の特定の実施形態では、Ｒ2およびＲ3の各々は水素であり；そしてＲ4およびＲ5の各々はＣ1-6アルキルである。
【０１０２】
式（ＩＩ）の化合物の特定の実施形態では、Ｒ2およびＲ3の一方は水素であり、かつＲ2およびＲ3の他方は水素およびＣ1-4アルキルから選択され；Ｒ4は水素であり；そしてＲ5はＣ1-4アルキルおよび置換Ｃ1-4アルキルから選択され、ここで当該置換基は＝Ｏ、−ＯＲ11、−ＣＯＯＲ11、および−ＮＲ112基から選択される（式中、各Ｒ11は独立して、水素およびＣ1-4アルキルから選択される）。式（ＩＩ）の化合物の特定の実施形態では、Ｒ2およびＲ3の一方は水素であり、かつＲ2およびＲ3の他方はメチル；Ｒ4は水素であり；そしてＲ5はＣ1-4アルキルおよび置換Ｃ1-4アルキルから選択され、ここで当該置換基は＝Ｏ、−ＯＲ11、−ＣＯＯＲ11、および−ＮＲ112から選択される（式中、各Ｒ11は独立して、水素およびＣ1-4アルキルから選択される）。式（ＩＩ）の化合物の特定の実施形態では、Ｒ2およびＲ3の各々は水素であり；Ｒ4は水素であり；そしてＲ5はＣ1-4アルキルおよび置換Ｃ1-4アルキルから選択され、ここで当該置換基は＝Ｏ、−ＯＲ11、−ＣＯＯＲ11、および−ＮＲ112から選択される（式中、各Ｒ11は独立して、水素およびＣ1-4アルキルから選択される）。
【０１０３】
式（ＩＩ）の化合物の特定の実施形態では、Ｒ4およびＲ5は、結合している窒素と一緒になって、Ｃ5-10ヘテロシクロアルキル環を形成する。
【０１０４】
式（ＩＩ）の化合物の特定の実施形態では、Ｒ2およびＲ3の一方は水素であり、かつＲ2およびＲ3の他方は水素およびＣ1-6アルキルから選択され；そしてＲ4およびＲ5は、結合している窒素と一緒になって、Ｃ5-6ヘテロシクロアルキル、置換Ｃ5-6ヘテロシクロアルキル、Ｃ5-6ヘテロアリール、および置換Ｃ5-6ヘテロアリール環から選択される環を形成する。式（ＩＩ）の化合物の特定の実施形態では、Ｒ2およびＲ3の一方は水素であり、かつＲ2およびＲ3の他方はメチルであり；そしてＲ4およびＲ5は、結合している窒素と一緒になって、Ｃ5-6ヘテロシクロアルキル、置換Ｃ5-6ヘテロシクロアルキル、Ｃ5-6ヘテロアリール、および置換Ｃ5-6ヘテロアリール環から選択される環を形成する。式（ＩＩ）の化合物の特定の実施形態では、Ｒ2およびＲ3の各々は水素であり；そしてＲ4およびＲ5は、結合している窒素と一緒になって、Ｃ5-6ヘテロシクロアルキル、置換Ｃ5-6ヘテロシクロアルキル、Ｃ5-6ヘテロアリール、および置換Ｃ5-6ヘテロアリール環から選択される環を形成する。
【０１０５】
式（ＩＩ）の化合物の特定の実施形態では、Ｒ2およびＲ3の一方は水素であり、かつＲ2およびＲ3の他方は水素およびＣ1-6アルキルから選択され；そしてＲ4およびＲ5は、結合している窒素と一緒になってモルホリン、ピペラジン、およびＮ−置換ピペラジンから選択される環を形成する。
【０１０６】
式（ＩＩ）の化合物の特定の実施形態では、Ｒ2およびＲ3の一方は水素であり、かつＲ2およびＲ3の他方は水素およびＣ1-6アルキルから選択され；そしてＲ4およびＲ5は、結合している窒素と一緒になってモルホリン、ピペラジン、およびＮ−置換ピペラジンから選択される環を形成する。
【０１０７】
式（ＩＩ）の化合物の特定の実施形態では、Ｒ2は水素であり、そして特定の実施形態では、Ｒ3は水素である。
【０１０８】
式（ＩＩ）の化合物の特定の実施形態では、Ｒ4およびＲ5は、独立して、水素、Ｃ1-6アルキル、置換Ｃ1-6アルキル、Ｃ6-10アリール、置換Ｃ6-10アリール、Ｃ4-12シクロアルキルアルキル、置換Ｃ4-12シクロアルキルアルキル、Ｃ7-12アリールアルキル、置換Ｃ7-12アリールアルキル、Ｃ1-6ヘテロアルキル、置換Ｃ1-6ヘテロアルキル、Ｃ6-10ヘテロアリール、置換Ｃ6-10ヘテロアリール、Ｃ4-12ヘテロシクロアルキルアルキル、置換Ｃ4-12ヘテロシクロアルキルアルキル、Ｃ7-12ヘテロアリールアルキル、置換Ｃ7-12ヘテロアリールアルキルから選択され；またはＲ4およびＲ5は、結合している窒素と一緒になって、Ｃ5-10ヘテロアリール、置換Ｃ5-10ヘテロアリール、Ｃ5-10ヘテロシクロアルキル、および置換Ｃ5-10ヘテロシクロアルキルから選択される環を形成する。
【０１０９】
特定の実施形態では、式（ＩＩ）の化合物は、（Ｎ，Ｎ−ジエチルカルバモイル）メチルメチル（２Ｅ）ブト−２−エン−１，４−ジオエート；メチル［Ｎ−ベンジルカルバモイル］メチル（２Ｅ）ブト−２−エン−１，４−ジオエート；メチル２−モルホリン−４−イル−２−オキソエチル（２Ｅ）ブト−２−エン−１，４−ジオエート；（Ｎ−ブチルカルバモイル）メチルメチル（２Ｅ）ブト−２−エン−１，４−ジオエート；［Ｎ−（２−メトキシエチル）カルバモイル］メチルメチル（２Ｅ）ブト−２−エン−１，４−ジオエート；２−｛２−［（２Ｅ）−３−（メトキシカルボニル）プロプ−２−エノイルオキシ］アセチルアミノ｝酢酸；４−｛２−［（２Ｅ）−３−（メトキシカルボニル）プロプ−２−エノイルオキシ］アセチルアミノ｝酪酸；メチル（Ｎ−（１，３，４−チアジアゾール−２−イル）カルバモイル）メチル（２Ｅ）ブト−２−エン−１，４−ジオエート；（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイル）メチルメチル（２Ｅ）ブト−２−エン−１，４−ジオエート；（Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチルカルバモイル）メチルメチル（２Ｅ）ブト−２−エン−１，４−ジオエート；ビス−（２−メトキシエチルアミノ）カルバモイル］メチルメチル（２Ｅ）ブト−２−エン−１，４−ジオエート；［Ｎ−（メトキシカルボニル）カルバモイル］メチルメチル（２Ｅ）ブト−２−エン−１，４−ジオエート；４−｛２−［（２Ｅ）−３−（メトキシカルボニル）プロプ−２−エノイルオキシ］アセチルアミノ｝酪酸、ナトリウム塩；メチル２−オキソ−２−ピペラジニルエチル（２Ｅ）ブト−２−エン−１，４−ジオエート；メチル２−オキソ−２−（２−オキソ（１，３−オキサゾリジン−３−イル）エチル（２Ｅ）ブト−２−エン−１，４−ジオエート；｛Ｎ−［２−（ジメチルアミノ）エチル］カルバモイル｝メチルメチル（２Ｅ）ブト−２−エン−１，４ジオエート；メチル２−（４−メチルピペラジニル）−２−オキソエチル（２Ｅ）ブト−２−エン−１，４−ジオエート；メチル｛Ｎ−［（プロピルアミノ）カルボニル］カルバモイル｝メチル（２Ｅ）ブト−２−エン−１，４−ジオエート；２−（４−アセチルピペラジニル）−２−オキソエチルメチル（２Ｅ）ブト−２−エン−１，４−ジオエート；｛Ｎ，Ｎ−ビス［２−（メチルエトキシ）エチル］カルバモイル｝メチルメチル（２Ｅ）ブト−２−エン−１，４−ジオエート；メチル２−（４−ベンジルピペラジニル）−２−オキソエチル（２Ｅ）ブト−２−エン−１，４−ジオエート；［Ｎ，Ｎ−ビス（２−エトキシエチル）カルバモイル］メチルメチル（２Ｅ）ブト−２−エン−１，４−ジオエート；２−｛（２Ｓ）−２−［（ｔｅｒｔ−ブチル）オキシカルボニル］ピロリジニル｝−２−オキソエチルメチル（２Ｅ）ブト−２エン−１，４−ジオエート；１−｛２−｛（２Ｅ）−３−（メトキシカルボニル）プロプ−２−エノイルオキシ］アセチル｝（２Ｓ）ピロリジン−２−カルボン酸；（Ｎ−｛［ｔｅｒｔ−ブチル）オキシカルボニル］メチル｝−Ｎ−メチルカルバモイル）メチルメチル（２Ｅ）ブト−２−エン−１，４−ジオエート；｛Ｎ−（エトキシカルボニル）メチル］−Ｎ−メチルカルバモイル｝メチルメチル（２Ｅ）ブト−２−エン−１，４−ジオエート；メチル１−メチル−２−モルホリン−４−イル−２−オキソエチル（２Ｅ）ブト−２−エン−１，４−ジオエート；（１Ｓ）−［Ｎ，Ｎ−ビス（２−メトキシエチル）カルバモイル］エチルメチル（２Ｅ）ブト−２−エン−１，４−ジオエート；（１Ｓ）−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイル）エチルメチル（２Ｅ）ブト−２−エン−１，４−ジオエート；２−｛２−［（２Ｅ）−３−（メトキシカルボニル）プロプ−２−エノイルオキシｌ］−Ｎ−メチルアセチルアミノ｝酢酸；（Ｎ−｛［（ｔｅｒｔ−ブチル）オキシカルボニル］メチル｝カルバモイル）メチルメチル（２Ｅ）ブト−２−エン−１，４−ジオエート；メチル（Ｎ−メチル−Ｎ−｛［（メチルエチル）オキシカルボニル］メチル｝カルバモイル）メチル（２Ｅ）ブト−２−エン−１，４−ジオエート；｛Ｎ−［（エトキシカルボニル）メチル］−Ｎ−ベンジルカルバモイル｝メチルメチル（２Ｅ）ブト−２−エン−１，４−ジオエート；１−｛Ｎ−［（エトキシカルボニル）メチル］−Ｎ−ベンジルカルバモイル｝エチルメチル（２Ｅ）ブト−２−エン−１，４−ジオエート；１−｛Ｎ−［（エトキシカルボニル）メチル］−Ｎ−メチルカルバモイル｝エチルメチル（２Ｅ）ブト−２−エン−１，４−ジオエート；（１Ｓ）−１−メチル−２−モルホリン−４−イル−２−オキソエチルメチル（２Ｅ）ブト−２−エン−１，４−ジオエート；（１Ｓ）−１−［Ｎ，Ｎ−ビス（２−メトキシエチル）カルバモイル］エチルメチル（２Ｅ）ブト−２−エン−１，４−ジオエート；（１Ｒ）−１−（Ｎ，Ｎ−ジエチルカルバモイル）エチルメチル（２Ｅ）ブト−２−エン−１，４−ジオエート；およびそれらの医薬的に許容される塩から選択される。
【０１１０】
式（ＩＩ）の化合物の特定の実施形態では、化合物は、（Ｎ，Ｎ−ジエチルカルバモイル）メチルメチル（２Ｅ）ブト−２−エン−１，４−ジオエート；メチル［Ｎ−ベンジルカルバモイル］メチル（２Ｅ）ブト−２−エン−１，４−ジオエート；メチル２−モルホリン−４−イル−２−オキソエチル（２Ｅ）ブト−２−エン−１，４−ジオエート；（Ｎ−ブチルカルバモイル）メチルメチル（２Ｅ）ブト−２−エン−１，４−ジオエート；［Ｎ−（２−メトキシエチル）カルバモイル］メチルメチル（２Ｅ）ブト−２−エン−１，４−ジオエート；２−｛２−［（２Ｅ）−３−（メトキシカルボニル）プロプ−２−エノイルオキシ］アセチルアミノ｝酢酸；｛２−［（２Ｅ）−３−（メトキシカルボニル）プロプ−２−エノイルオキシ］アセチルアミノ｝酪酸；メチル（Ｎ−（１，３，４−チアジアゾール−２イル）カルバモイル）メチル（２Ｅ）ブト−２−エン−１，４−ジオエート；（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイル）メチルメチル（２Ｅ）ブト−２−エン−１，４−ジオエート；（Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチルカルバモイル）メチルメチル（２Ｅ）ブト−２−エン−１，４−ジオエート；ビス−（２−メトキシエチルアミノ）カルバモイル］メチルメチル（２Ｅ）ブト−２−エン−１，４−ジオエート；［Ｎ−（メトキシカルボニル）カルバモイル］メチルメチル（２Ｅ）ブト−２−エン−１，４−ジオエート；メチル２−オキソ−２−ピペラジニルエチル（２Ｅ）ブト−２−エン−１，４−ジオエート；メチル２−オキソ−２−（２−オキソ（１，３−オキサゾリジン−３イル）エチル（２Ｅ）ブト−２−エン−１，４−ジオエート；｛Ｎ−［２−（ジメチルアミノ）エチル］カルバモイル｝メチルメチル（２Ｅ）ブト−２−エン−１，４ジオエート；（Ｎ−［（メトキシカルボニル）エチル］カルバモイル）メチルメチル（２Ｅ）ブト−２−エン−１，４−ジオエート；２−｛２−［（２Ｅ）−３−（メトキシカルボニル）プロプ−２−エノイルオキシ］アセチルアミノ｝プロパン酸；およびそれらの医薬的に許容される塩から選択される。
【０１１１】
式（ＩＩ）の化合物の特定の実施形態では、化合物は、（Ｎ，Ｎ−ジエチルカルバモイル）メチルメチル（２Ｅ）ブト−２−エン−１，４−ジオエート：
【０１１２】
【化４】
2016527276.tif 000005
【０１１３】
またはその医薬的に許容される塩；および（メチル２−モルホリン−４−イル−２−オキソエチル（２Ｅ）ブト−２−エン−１，４−ジオエート：
【０１１４】
【化５】
2016527276.tif 000006
【０１１５】
またはその医薬的に許容される塩から選択される。
【０１１６】
本明細書に記載の方法の特定の実施形態は、式（ＩＩＩ）：
【０１１７】
【化６】
2016527276.tif 000007
【０１１８】
（式中、
Ｒ6は、Ｃ1-6アルキル、置換Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6ヘテロアルキル、置換Ｃ1-6ヘテロアルキル、Ｃ3-8シクロアルキル、置換Ｃ3-8シクロアルキル、Ｃ6-8アリール、置換Ｃ6-8アリール、および−ＯＲ10から選択され（式中、Ｒ10は、Ｃ1-6アルキル、置換Ｃ1-6アルキル、Ｃ3-10シクロアルキル、置換Ｃ3-10シクロアルキル、Ｃ6-10アリール、および置換Ｃ6-10アリールから選択される）；かつ
Ｒ7およびＲ8は、独立して、水素、Ｃ1-6アルキル、および置換Ｃ1-6アルキルから選択され；
ここで、各置換基は、独立して、ハロゲン、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＣＦ3、＝Ｏ、−ＮＯ2、ベンジル、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ112、−Ｒ11、−ＯＲ11、−Ｃ（Ｏ）Ｒ11、−ＣＯＯＲ11、Ｎ（Ｒ11）Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｒ11）2ＮＲ112、および−ＮＲ112から選択される（式中、各Ｒ11は独立して、水素およびＣ1-4アルキルから選択される））
の化合物またはそれらの医薬的に許容される塩を利用する。
【０１１９】
式（ＩＩＩ）の化合物の特定の実施形態では、各置換基は、独立して、ハロゲン、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＣＦ3、−Ｒ11、−ＯＲ11、および−ＮＲ112から選択される（式中、各Ｒ11は独立して、水素およびＣ1-4アルキルから選択される）。
【０１２０】
式（ＩＩＩ）の化合物の特定の実施形態では、各置換基は、独立して、＝Ｏ，Ｃ1-4アルキル、および−ＣＯＯＲ11から選択される（式中、Ｒ11は水素およびＣ1-4アルキルから選択される）。
【０１２１】
式（ＩＩＩ）の化合物の特定の実施形態では、Ｒ7およびＲ8の一方は水素であり、かつＲ7およびＲ8の他方はＣ1-6アルキルである。式（ＩＩＩ）の化合物の特定の実施形態では、Ｒ7およびＲ8の一方は水素であり、かつＲ7およびＲ8の他方はＣ1-4アルキルである。
【０１２２】
式（ＩＩＩ）の化合物の特定の実施形態では、Ｒ7およびＲ8の一方は水素であり、かつＲ7およびＲ8の他方はメチル、エチル、ｎ−プロピル、およびイソプロピルから選択される。式（ＩＩＩ）の化合物の特定の実施形態では、Ｒ7およびＲ8の各々は水素である。
【０１２３】
式（ＩＩＩ）の化合物の特定の実施形態では、Ｒ6はＣ1-6アルキルであり；そしてＲ7およびＲ8の一方は水素であり、かつＲ7およびＲ8の他方はＣ1-6アルキルである。
【０１２４】
式（ＩＩＩ）の化合物の特定の実施形態では、Ｒ6は−ＯＲ10である。
【０１２５】
式（ＩＩＩ）の化合物の特定の実施形態では、Ｒ10はＣ1-4アルキル、シクロヘキシル、およびフェニルから選択される。
【０１２６】
式（ＩＩＩ）の化合物の特定の実施形態では、Ｒ6はメチル、エチル、ｎ−プロピル、およびイソプロピルから選択され；Ｒ7およびＲ8の一方は水素であり、かつＲ7およびＲ8の他方はメチル、エチル、ｎ−プロピル、およびイソプロピルから選択される。
【０１２７】
式（ＩＩＩ）の化合物の特定の実施形態では、Ｒ6は置換Ｃ1-2アルキルであり、ここで１つまたは複数の置換基の各々は−ＣＯＯＨ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ2ＮＨ2、および−ＮＨ2から選択される。
【０１２８】
式（ＩＩＩ）の化合物の特定の実施形態では、Ｒ6はエトキシ、メチルエトキシ、イソプロピル、フェニル、シクロヘキシル、シクロヘキシルオキシ、−ＣＨ（ＮＨ2）ＣＨ2ＣＯＯＨ、−ＣＨ2ＣＨ（ＮＨ2）ＣＯＯＨ、−ＣＨ（ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ2ＮＨ2）−ＣＨ2ＣＯＯＨ、および−ＣＨ2ＣＨ（ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ2ＮＨ2）−ＣＯＯＨから選択される。
【０１２９】
式（ＩＩＩ）の化合物の特定の実施形態では、Ｒ7およびＲ8の一方は水素であり、かつＲ7およびＲ8の他方は水素、メチル、エチル、ｎ−プロピル、およびイソプロピルから選択され；そしてＲ6はＣ1-3アルキルおよび置換Ｃ1-3アルキルから選択され、ここで１つまたは複数の置換基の各々は−ＣＯＯＨ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ2ＮＨ2、および−ＮＨ2、−ＯＲ10から選択される（式中、Ｒ10はＣ1-3アルキルおよびシクロヘキシル、フェニル、およびシクロヘキシルから選択される）。
【０１３０】
式（ＩＩＩ）の化合物の特定の実施形態では、化合物は、［１−（エトキシカルボニルオキシ）］エチルメチル（２Ｅ）ブト−２−エン−１，４−ジオエート；メチル［１−（メチルエトキシカルボニルオキシ）］エチル（２Ｅ）ブト−２−エン−１，４−ジオエート；［１−（シクロヘキシルオキシカルボニルオキシ）］エチルメチル（２Ｅ）ブト−２−エン−１，４−ジオエート；およびそれらの医薬的に許容される塩から選択される。
【０１３１】
式（ＩＩＩ）の化合物の特定の実施形態では、化合物は、メチル（２−メチルプロパノイルオキシ）エチル（２Ｅ）ブト−２−エン−１，４−ジオエート；メチル［１−（フェニルカルボニルオキシ）］エチル（２Ｅ）ブト−２−エン−１，４−ジオエート；［１−（シクロヘキシルカルボニルオキシ）］ブチルメチル（２Ｅ）ブト−２−エン−１，４−ジオエート；［（２Ｅ）−３−（メトキシカルボニル）プロプ−２−エノイルオキシ］エチルメチル（２Ｅ）ブト−２−エン−１，４−ジオエート；メチル２−メチル−１−フェニルカルボニルオキシプロピル（２Ｅ）ブト−２−エン−１，４−ジオエート；およびそれらの医薬的に許容される塩から選択される。
【０１３２】
式（ＩＩＩ）の化合物の特定の実施形態では、化合物は、［１−（エトキシカルボニルオキシ）］エチルメチル（２Ｅ）ブト−２−エン−１，４−ジオエート；メチル［１−（メチルエトキシカルボニルオキシ）］エチル（２Ｅ）ブト−２−エン−１，４−ジオエート；メチル［１−（２−メチルプロパノイルオキシ）］エチル（２Ｅ）ブト−２−エン−１，４−ジオエート；メチル［１−フェニルカルボニルオキシ］エチル（２Ｅ）ブト−２−エン−１，４−ジオエート；［１−シクロヘキシルカルボニルオキシ］ブチルメチル（２Ｅ）ブト−２−エン−１，４−ジオエート；［（２Ｅ）−３−（メトキシカルボニル）プロプ−２−エノイルオキシ］エチルメチル（２Ｅ）ブト−２−エン−１，４−ジオエート；［１−（シクロヘキシルオキシカルボニルオキシ）］エチルメチル（２Ｅ）ブト−２−エン−１，４−ジオエート；メチル２−メチル−１−フェニルカルボニルオキシプロピル（２Ｅ）ブト−２−エン−１，４−ジオエート；３−（｛［（２Ｅ）−３−（メトキシカルボニル）プロプ−２−エノイルオキシ］メチル｝オキシカルボニル）（３Ｓ）−３−アミノプロパン酸；３−（｛［（２Ｅ）−３−（メトキシカルボニル）プロプ−２−エノイルオキシ］メチル｝オキシカルボニル）（２Ｓ）−２−アミノプロパン酸；３−（｛［（２Ｅ）−３−（メトキシカルボニル）プロプ−２−エノイルオキシ］メチル｝オキシカルボニル）（３Ｓ）−３−（２−アミノアセチルアミノ）プロパン酸；３−（｛［（２Ｅ）−３−（メトキシカルボニル）プロプ−２−エノイルオキシ］メチル｝オキシカルボニル）（２Ｓ）−（２−アミノアセチルアミノ）プロパン酸；およびそれらの医薬的に許容される塩から選択される。
【０１３３】
式（ＩＩＩ）の化合物の特定の実施形態では、化合物は、３−（｛［（２Ｅ）−３−（メトキシカルボニル）プロプ−２−エノイルオキシ］メチル｝オキシカルボニル）（３Ｓ）−３−アミノプロパン酸、２，２，２−トリフルオロ酢酸塩；３−（｛［（２Ｅ）−３−（メトキシカルボニル）プロプ−２−エノイルオキシ］メチル｝オキシカルボニル）（２Ｓ）−２−アミノプロパン酸、２，２，２−トリフルオロ酢酸塩；３−（｛［（２Ｅ）−３−（メトキシカルボニル）プロプ−２−エノイルオキシ］メチル｝オキシカルボニル）（３Ｓ）−３−（２−アミノアセチルアミノ）プロパン酸、２，２，２−トリフルオロ酢酸塩；３−（｛［（２Ｅ）−３−（メトキシカルボニル）プロプ−２−エノイルオキシ］メチル｝オキシカルボニル）（２Ｓ）−（２−アミノアセチルアミノ）プロパン酸、２，２，２−トリフルオロ酢酸塩；３−｛｛１−｛［（２Ｅ）−３−（メトキシカルボニル）プロプ−２−エノイルオキシ］｝エトキシカルボニル｝｝（２Ｓ）−２−アミノプロパン酸，塩酸塩；およびそれらの医薬的に許容される塩から選択される。
【０１３４】
本明細書に記載の方法の特定の実施形態は式（ＩＶ）：
【０１３５】
【化７】
2016527276.tif 000008
【０１３６】
（式中、ｎは２〜６の整数）
の化合物またはそれらの医薬的に許容される塩を利用する。
【０１３７】
式（ＩＶ）の化合物の特定の実施形態では、ｎは２、ｎは３、ｎは４、ｎは５であり、そして特定の実施形態では、ｎは６である。
【０１３８】
式（ＩＶ）の化合物の特定の実施形態では、化合物は、メチル３−モルホリン−４−イルプロピル（２Ｅ）ブト−２−エン−１，４−ジオエート；メチル４−モルホリン−４−イルブチル（２Ｅ）ブト−２−エン−１，４−ジオエート；メチル５−モルホリン−４−イルペンチル（２Ｅ）ブト−２−エン−１，４−ジオエート、およびそれらの医薬的に許容される塩から選択される。
【０１３９】
本明細書に記載の方法の特定の実施形態は、Ｃｈａｏによる米国特許出願公開第２０１４／０１９４４２７号、段落３３〜４８、５０および５１に記載のものと類似または同一の式（Ｖ）の化合物を利用し、当該特許の開示は参照により本明細書に援用される。
式（Ｖ）の化合物は以下：
【０１４０】
【化８】
2016527276.tif 000009
【０１４１】
（式中、
Ｒ14およびＲ15の各々は独立して、水素、重水素、重水素化メチル、重水素化エチル、Ｃ1-6アルキル、フェニル、３〜７員飽和または部分不飽和単環式シクロアルキル環、窒素、酸素、および硫黄から独立に選択される１〜３個のヘテロ原子を有する３〜７員飽和または部分不飽和単環式複素環、ならびに窒素、酸素、および硫黄から独立に選択される１〜３個のヘテロ原子を有する５〜６員ヘテロアリール環、からなる基から選択され；かつ
Ｒ16およびＲ17の各々は独立して、水素または重水素である）
またはそれらの医薬的に許容される塩を含む。
【０１４２】
式（Ｖ）の化合物の特定の実施形態では、Ｒ14およびＲ15の各々は独立して、水素、重水素、重水素化メチル、重水素化エチル、およびＣ1-6アルキル、からなる基から選択され；そしてＲ16およびＲ17の各々は独立して、水素または重水素である。  
【０１４３】
式（Ｖ）の化合物の特定の実施形態では、Ｒ14は水素または-ＣＨ3である。式（Ｖ）の化合物の特定の実施形態では、Ｒ14は-ＣＤ3である。式（Ｖ）の化合物の特定の実施形態では、Ｒ14は-ＣＤ2ＣＤ3である。
【０１４４】
式（Ｖ）の化合物の特定の実施形態では、Ｒ15は-ＣＨ2Ｄ、-ＣＨＤ2、または-ＣＤ3である。式（Ｖ）の化合物の特定の実施形態では、Ｒ15はＨ、-ＣＨ3、-ＣＨ2Ｄ、-ＣＨＤ2、または-ＣＤ3である。
【０１４５】
式（Ｖ）の化合物の特定の実施形態では、Ｒ14は水素または-ＣＨ3であり、かつＲ15は-ＣＨ2Ｄ、-ＣＨＤ2、または-ＣＤ3である。
【０１４６】
式（Ｖ）の化合物の特定の実施形態では、Ｒ14は-ＣＤ3であり、かつＲ15は-ＣＨ2Ｄ、-ＣＨＤ2、または-ＣＤ3である。
【０１４７】
式（Ｖ）の化合物の特定の実施形態では、Ｒ16およびＲ17の少なくとも一方は重水素である。式（Ｖ）の化合物の特定の実施形態では、Ｒ16およびＲ17の両方が重水素である。
【０１４８】
式（Ｖ）の化合物の特定の実施形態では、Ｒ16およびＲ17の少なくとも一方は重水素であり、かつＲ15は水素、-ＣＨ3、-ＣＨ2Ｄ、-ＣＨＤ2または-ＣＤ3である。式（Ｖ）の化合物の特定の実施形態では、Ｒ16およびＲ17の両方が重水素であり、かつＲ15は水素、-ＣＨ3、-ＣＨ2Ｄ、-ＣＨＤ2または-ＣＤ3である。
【０１４９】
式（Ｖ）の化合物の特定の実施形態では、Ｒ14は-ＣＤ2ＣＤ3であり、かつＲ15はＨ、-ＣＨ3、-ＣＨ2Ｄ、-ＣＨＤ2または-ＣＤ3である。
【０１５０】
特定の実施形態では、式（Ｖ）の化合物は、（2Ｈ6）ジメチルフマル酸エステル、（2Ｈ3）メチルフマル酸エステル、（2Ｈ3）ジメチルフマル酸エステル、ジメチルフマル（２，３−2Ｈ2）酸エステル、メチルフマル（２，３−2Ｈ2）酸エステル、エチルフマル（２，３−2Ｈ2）酸エステル、（2Ｈ3）メチルフマル（２，３−2Ｈ2）酸エステル、（2Ｈ6）ジメチルフマル（２，３−2Ｈ2）酸エステル、メチル（２−モルホリノ−２−オキソエチル）フマル（２，３−2Ｈ2）酸エステル、メチル（４−モルホリノ−１−ブチル）フマル（２，３−2Ｈ2）酸エステル、２−（ベンゾイルオキシ）エチルメチルフマル（２，３−2Ｈ2）酸エステル、２−（ベンゾイルオキシ）エチル（2Ｈ3）メチルフマル酸エステル、（Ｓ）−２−（（２−アミノ−３−フェニルプロパノイル）オキシ）エチルメチルフマル（２，３−2Ｈ2）酸エステル、（Ｓ）−２−（（２−アミノ−３−フェニルプロパノイル）オキシ）エチル（2Ｈ3）メチルフマル酸エステル、およびそれらの医薬的に許容される塩からなる群から選択される。
【０１５１】
特定の実施形態では、式（Ｖ）の化合物は、２−（ベンゾイルオキシ）エチルメチルフマル酸エステル：
【０１５２】
【化９】
2016527276.tif 000010
【０１５３】
その重水素化アナログ、またはそれらの医薬的に許容される塩から選択される。
【０１５４】
特定の実施形態では、式（Ｖ）の化合物は、（Ｓ）−２−（（２−アミノ−２−フェニルプロパノイル）オキシ）エチルメチルフマル酸エステル：
【０１５５】
【化１０】
2016527276.tif 000011
【０１５６】
その重水素化アナログ、またはそれらの医薬的に許容される塩から選択される。
【０１５７】
式（Ｖ）の化合物が重水素化化合物であるそれらの実施形態では、当該化合物は、類似構造だが重水素置換のない化合物と比べると、わずかに変化した、かつ、より遅い代謝を有するであろう。
【０１５８】
式（Ｖ）の化合物が重水素化化合物であるそれらの実施形態では、当該化合物は、類似構造だが重水素置換のない化合物と比べると、より長い作用持続時間、曝露の増加、および／または改善された副作用プロフィールを有するであろう。
【０１５９】
本明細書に記載の方法の特定の実施形態は、Ｚｅｉｄａｎら、米国特許番号第８，６６９，２８１号明細書、第７欄第２４行〜第９欄第２２行、および第１５欄第５５行〜第１８欄第５０行に記載された式（ＶＩ）の化合物を利用し、当該特許の開示は参照により本明細書に援用される。
式（ＶＩ）の化合物は以下：
【０１６０】
【化１１】
2016527276.tif 000012
【０１６１】
（式中、
Ｒ18は非置換Ｃ1−Ｃ6アルカニルであり；
Ｌは、置換もしくは非置換Ｃ1−Ｃ6アルカニルリンカー、置換もしくは非置換Ｃ3−Ｃ10シクロアルキル、置換もしくは非置換Ｃ6−Ｃ10アリール、１もしくは２個の５−もしくは６−員環ならびにＮ、ＯおよびＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を含む置換もしくは非置換環状ヘテロアルキル、または、１もしくは２個の５−もしくは６−員環ならびにＮ、ＯおよびＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を含む置換もしくは非置換ヘテロアリールであり；かつ、
Ｒ19およびＲ20は互いに独立して、Ｈ、置換もしくは非置換Ｃ1−Ｃ6アルカニル、置換もしくは非置換Ｃ2−Ｃ6アルケニル、置換もしくは非置換Ｃ2−Ｃ6アルキニル、置換もしくは非置換Ｃ6−Ｃ10アリール、置換もしくは非置換Ｃ3−Ｃ10シクロアルキル、１もしくは２個の５−もしくは６−員環ならびにＮ、ＯおよびＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を含む置換もしくは非置換環状ヘテロアルキル、または、１もしくは２個の５−もしくは６−員環ならびにＮ、ＯおよびＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を含む置換もしくは非置換ヘテロアリールであり；
あるいは代わりに、Ｒ19およびＲ20は、それらが結合する窒素原子とともに、１もしくは２個の５−もしくは６−員環ならびにＮ、ＯおよびＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を含む置換もしくは非置換ヘテロアリール、または、１もしくは２個の５−もしくは６−員環ならびにＮ、ＯおよびＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を含む置換もしくは非置換環状ヘテロアルキルを形成する）
あるいはそれらの医薬的に許容される塩を含む。
【０１６２】
式（ＶＩ）の化合物の特定の実施形態では、Ｒ18はメチルである。
【０１６３】
式（ＶＩ）の化合物の特定の実施形態では、Ｒ18はエチルである。
【０１６４】
式（ＶＩ）の化合物の特定の実施形態では、Ｌは置換または非置換Ｃ1−Ｃ6アルカニルリンカーである。
【０１６５】
式（ＶＩ）の化合物の特定の実施形態では、Ｌは置換または非置換Ｃ1−Ｃ3アルカニルリンカーである。
【０１６６】
式（ＶＩ）の化合物の特定の実施形態では、Ｌは置換または非置換Ｃ2アルカニルリンカーである。
【０１６７】
式（ＶＩ）の化合物の特定の実施形態では、Ｌはメチル置換または非置換Ｃ2アルカニルリンカーである。
【０１６８】
式（ＶＩ）の化合物の特定の実施形態では、Ｌはジメチル置換または非置換Ｃ2アルカニルリンカーである。
【０１６９】
式（ＶＩ）の化合物の特定の実施形態では、Ｌはメチルまたはジメチル置換Ｃ2アルカニルリンカーである。
【０１７０】
式（ＶＩ）の化合物の特定の実施形態では、Ｌは非置換Ｃ2アルキルリンカーである。式（ＶＩ）の化合物の特定の実施形態では、Ｒ19は置換または非置換Ｃ1−Ｃ6アルカニルである。
【０１７１】
式（ＶＩ）の化合物の特定の実施形態では、Ｒ19は非置換Ｃ1−Ｃ6アルカニルである。
【０１７２】
式（ＶＩ）の化合物の特定の実施形態では、Ｒ19は非置換Ｃ1−Ｃ3アルカニルである。
【０１７３】
式（ＶＩ）の化合物の特定の実施形態では、Ｒ19は非置換Ｃ1−Ｃ2アルカニルである。
【０１７４】
式（ＶＩ）の化合物の特定の実施形態では、Ｒ19はＣ（Ｏ）ＯＲ21−置換Ｃ1−Ｃ6アルカニルであって、ここで、Ｒ21はＨまたは非置換Ｃ1−Ｃ6アルカニルである。
【０１７５】
式（ＶＩ）の化合物の特定の実施形態では、Ｒ19はＳ（Ｏ）（Ｏ）Ｒ22−置換Ｃ1−Ｃ6アルカニルであって、ここで、Ｒ22は非置換Ｃ1−Ｃ6アルカニルである。
【０１７６】
式（ＶＩ）の化合物の特定の実施形態では、Ｒ20はＨである。
【０１７７】
式（ＶＩ）の化合物の特定の実施形態では、Ｒ20は置換または非置換Ｃ1−Ｃ6アルカニルである。
【０１７８】
式（ＶＩ）の化合物の特定の実施形態では、Ｒ20は非置換Ｃ1−Ｃ6アルカニルである。
【０１７９】
式（ＶＩ）の化合物の特定の実施形態では、Ｒ19およびＲ20はそれらが結合する窒素原子とともに、１もしくは２個の５−もしくは６−員環ならびにＮ、ＯおよびＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を含む置換もしくは非置換ヘテロアリール、または、１もしくは２個の５−もしくは６−員環ならびにＮ、ＯおよびＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を含む置換もしくは非置換環状ヘテロアルキルを形成する。
【０１８０】
式（ＶＩ）の化合物の特定の実施形態では、Ｒ19およびＲ20はそれらが結合する窒素原子とともに、１もしくは２個の５−もしくは６−員環ならびにＮ、ＯおよびＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を含む置換もしくは非置換環状ヘテロアルキルを形成する。
【０１８１】
式（ＶＩ）の化合物の特定の実施形態では、Ｒ19およびＲ20はそれらが結合する窒素原子とともに、置換もしくは非置換ピロリジニル、イミダゾリジニル、ピラゾリジニル、オキサゾリジニル、イソオキサゾリジニル、トリアゾリジニル、テトラヒドロフラニル、ピペリジニル、ピペラジニル、またはモルホリニル環を形成する。
【０１８２】
式（ＶＩ）の化合物の特定の実施形態では、Ｒ19およびＲ20はそれらが結合する窒素原子とともに、置換または非置換ピペリジニル環を形成する。
【０１８３】
式（ＶＩ）の化合物の特定の実施形態では、Ｒ19およびＲ20はそれらが結合する窒素原子とともに、非置換ピペリジニル環を形成する。
【０１８４】
式（ＶＩ）の化合物の特定の実施形態では、Ｒ19およびＲ20はそれらが結合する窒素原子とともに、ハロゲン置換ピペリジニル環を形成する。
【０１８５】
式（ＶＩ）の化合物の特定の実施形態では、Ｒ19およびＲ20はそれらが結合する窒素原子とともに、４−ハロゲン置換ピペリジニル環を形成する。
【０１８６】
式（ＶＩ）の化合物の特定の実施形態では、Ｒ19およびＲ20はそれらが結合する窒素原子とともに、非置換モルホリニル環を形成する。
【０１８７】
式（ＶＩ）の化合物の特定の実施形態では、Ｒ19およびＲ20はそれらが結合する窒素原子とともに、非置換ピロリジニル環を形成する。
【０１８８】
式（ＶＩ）の化合物の特定の実施形態では、Ｒ19およびＲ20はそれらが結合する窒素原子とともに、１もしくは２個の５−もしくは６−員環ならびにＮ、ＯおよびＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を含む置換または非置換ヘテロアリールを形成する。
【０１８９】
式（ＶＩ）の化合物の特定の実施形態では、Ｒ19は置換または非置換Ｃ6−Ｃ10アリールである。
【０１９０】
式（ＶＩ）の化合物の特定の実施形態では、Ｒ19は非置換Ｃ6−Ｃ10アリールである。
【０１９１】
式（ＶＩ）の化合物の特定の実施形態では、Ｒ19は非置換フェニルである。
【０１９２】
式（ＶＩ）の化合物の特定の実施形態では、Ｒ19は非置換ベンジルである。
【０１９３】
特定の実施形態では、式（ＶＩ）の化合物は以下：
【０１９４】
【化１２】
2016527276.tif 000013
【０１９５】
【化１３】
2016527276.tif 000014
【０１９６】
【化１４】
2016527276.tif 000015
【０１９７】
からなる群、およびそれらの医薬的に許容される塩から選択される。
【０１９８】
特定の実施形態では、式（ＶＩ）の化合物は２−（２，５−ジオキソピロリジン−１−イル）エチルメチルフマレート：
【０１９９】
【化１５】
2016527276.tif 000016
【０２００】
またはそれらの医薬的に許容される塩から選択される。
【０２０１】
化合物の合成
ＭＭＦは、Ｄｙｍｉｃｋｙによる、モノメチルフマレートの調製、オーガニックプリパレーションアンドプロセデュアインターナショナル：  Ｔｈｅ  Ｎｅｗ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｆｏｒ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，  Ｖｏｌ  １４，  Ｉｓｓｕｅ  ４，  １９８３；およびＳｐａｔｚらによる、Ｊ．  Ｏｒｇ．  Ｃｈｅｍ．，  １９５８，  ２３  （１０），  １５５９−１５６０に記載の方法に従って合成することができ、その開示は参照により本明細書に組み込まれる。
【０２０２】
ＤＭＦは、中国特許公開ＣＮ  １０１３１８９０１Ａに記載の方法に従って合成することができ、その開示は参照により本明細書に組み込まれる。
【０２０３】
式（Ｉ）の化合物は、Ｓｐｅｉｓｅｒらによる、米国特許第５，４２４，３３２号明細書、第３欄第３３行〜第４欄第２行に記載の方法に従って合成することができ、その開示は参照により本明細書に組み込まれる。
【０２０４】
式（ＩＩ）の化合物は、Ｇａｎｇａｋｈｅｄｋａｒらによる、米国特許第８，１４８，４１４号明細書、第２３欄第４４行〜第２６欄第５５行および第２８欄第１０行〜第２９欄第３４行に記載の方法に従って合成することができ、その開示は参照により本明細書に組み込まれる。
【０２０５】
式（ＩＩＩ）の化合物は、Ｇａｎｇａｋｈｅｄｋａｒらによる、米国特許第８，１４８，４１４号明細書、第２９欄第４３行〜第３１欄第１３行に記載の方法に従って合成することができ、その開示は参照により本明細書に組み込まれる。
【０２０６】
式（ＩＶ）の化合物は、Ｃｕｎｄｙらにより２０１３年２月７日に出願された、米国特許出願第１３／７６１，８６４号、第３４ページ第２１行〜第４１ページ第３行に記載の方法に従って合成することができ、その開示は参照により本明細書に組み込まれる。
【０２０７】
式（Ｖ）の化合物は、Ｃｈａｏによる米国特許出願公開第２０１４／０１９４４２７号明細書、第５４〜３７段落および第１１３〜１５０段落に記載の方法に従って合成することができ、その開示は参照により本明細書に組み込まれる。
【０２０８】
式（ＶＩ）の化合物は、Ｚｅｉｄａｎらによる、米国特許第８，６６９，２８１号明細書、第２７欄第４５行〜第３４欄第１９行に記載の方法に従って合成することができ、その開示は参照により本明細書に組み込まれる。
【０２０９】
医薬組成物
本開示により提供される医薬組成物は、患者に適切に投与するための組成物を提供するために、治療上有効量のＭＭＦおよび／またはＭＭＦのプロドラッグと共に適切な量の１つまたは複数の医薬的に許容されるビヒクルを含んでもよい。適切な医薬的ビヒクルは先行技術に記載の通りである。
【０２１０】
特定の実施形態では、ＭＭＦおよび／または式（Ｉ）〜（ＶＩ）の化合物は、経口投与用の医薬組成物内に組み込んでもよい。このような医薬組成物の経口投与は、ＭＭＦおよび／または式（Ｉ）〜（ＶＩ）の化合物を腸全体に取り込み、そして体循環への流入をもたらし得る。このような経口組成物は、医薬分野で公知の方法で調製してもよく、ＭＭＦおよび／または式（Ｉ）〜（ＶＩ）の化合物ならびに少なくとも１つの医薬的に許容されるビヒクルを含んでもよい。経口医薬組成物は、患者に投与するための適切な形態を提供するために、治療上有効量のＭＭＦおよび／または式（Ｉ）〜（ＶＩ）の化合物に加えて適切な量の医薬的に許容されるビヒクルを含んでもよい。
【０２１１】
ＭＭＦおよび／または式（Ｉ）〜（ＶＩ）の化合物を、筋肉内投与、静脈投与、および経口投与といった他の適切な全身投与経路で投与するための医薬組成物内に組み込んでもよい。
【０２１２】
ＭＭＦおよび／または式（Ｉ）〜（ＶＩ）の化合物を含む医薬組成物は、従来の混合、溶解、造粒、糖衣錠作製、研和、乳化、カプセル化、封入、または凍結乾燥プロセスによって製造できる。医薬組成物は、１つまたは複数の生理学的に許容される担体、希釈剤、賦形剤、または補助剤を用いて、ＭＭＦおよび／または式（Ｉ）〜（ＶＩ）の化合物あるいはそれらの結晶形態、ならびに１つまたは複数の医薬的に許容されるビヒクルを医薬的に使用できる製剤へと加工するのを容易にする従来の方法で製剤化できる。適切な製剤は、選択した投与経路に依存する。本開示により提供される医薬組成物は、患者への投与に適した徐放性製剤の形態をとる。
【０２１３】
本開示により提供される医薬組成物は、単位剤形で製剤化してもよい。単位剤形とは、治療を受けている患者のための単位用量として適した物理的に別個の単位を指し、各単位は意図した治療効果を生じるように計算された所定量のＭＭＦおよび／または式（Ｉ）〜（ＶＩ）の化合物を含む。単位剤形は、１日１回、１日２回、または１日あたり複数回、例えば、１日３回以上、の投与であってよい。１日あたり複数回の場合、単位剤形はの各用量は同じでも異なっていてもよい。１つまたは複数の剤形は、ある時間内の一時点またはある時間間隔で患者に投与可能な量を含んでもよい。
【０２１４】
特定の実施形態では、本開示により提供される経口剤形は、制御放出剤形であってもよい。制御送達技術により、胃腸管における１の特定領域または複数の領域における薬剤の吸収を改善することができる。制御薬剤送達システムは、このシステムにより胃腸管において特定の放出プロファイルで薬剤を送達し続けるのであれば、薬剤濃度を治療的に有効な範囲内に維持しかつ効果的で安全な血中濃度を一定期間維持しながら薬剤を送達するように設計してもよい。即時放出剤形で見られる変動と比較して、制御薬剤送達は一定の期間にわたり実質的に一定の血中薬剤濃度を生じさせることができる。いくつかの薬剤では、治療過程を通して一定の血中および組織濃度を維持することが、治療の最も好ましい態様である。薬剤が即時に放出すると、血中濃度が所望の応答を誘発するのに必要な濃度を超えてピークに達してしまう可能性があり、これにより薬剤が無駄になったり、毒性のある副作用を引き起したり悪化させるおそれがある。制御薬剤送達は、最適な治療をもたらすことができ、投与頻度を低減できるのみならず、副作用の重症度を低減させることもできる。制御放出剤形の例としては、溶解制御系、拡散制御系、イオン交換樹脂、浸透圧的に制御するシステム、浸食性マトリックス系、ｐＨ非依存性製剤、胃内滞留システムなどが挙げられる。
【０２１５】
本開示により提供される特定の医薬組成物の適切な経口剤形は、消化管におけるＭＭＦおよび／または式（Ｉ）〜（ＶＩ）の化合物の吸収特性、消化管におけるＭＭＦおよび／または式（Ｉ）〜（ＶＩ）の化合物の安定性、ＭＭＦおよび／または式（Ｉ）〜（ＶＩ）の化合物の薬剤動態、ならびに意図する治療プロファイルに少なくとも部分的に依存する。適切な制御放出経口剤形を、特定の化合物のために選択してもよい。例えば、主に上部胃腸管から吸収される化合物には胃貯留経口剤形が適切であり、主に下部胃腸管から吸収される化合物には徐放性経口剤形が適切でありうる。また、ある化合物は、主に小腸から吸収される。一般に、化合物は、約３〜５時間で小腸の長さを通る。小腸で容易に吸収されない、または容易に溶解しない化合物だと、小腸の長さが短か過ぎて活性薬剤を吸収できず所望の治療効果をもたらせないことがある。
【０２１６】
特定の実施形態では、本開示により提供される医薬組成物は、経口投与によりＭＭＦおよび／または式（Ｉ）〜（ＶＩ）の化合物を徐放するのに適した剤形で実施することができる。徐放性経口剤形は、長期間にわたって薬剤を放出するようにしてもよく、これは、薬剤または薬剤の剤形を結腸など下部胃腸管に送達することが望ましい場合に有用である。徐放性経口剤形としては、長期にわたり、血漿、血液、脳脊髄液等の体液中における、あるいは組織や器官における薬剤の治療濃度を維持する任意の経口剤形が挙げられる。徐放性経口剤形としては、拡散制御システム、例えば、リザーバーデバイスおよびマトリックスデバイス、溶解制御系、浸透圧システム、および浸食制御システムなどが挙げられる。徐放性経口剤形およびその調製方法は、当技術分野でよく知られている。
【０２１７】
別の実施形態では、ＭＭＦのプロドラッグは式（Ｉ）〜（ＶＩ）の化合物である。
【０２１８】
特定の実施形態では、本開示により提供される医薬組成物は、ＭＭＦおよび／またはＭＭＦのプロドラッグの任意の腸溶性コーティング徐放性経口剤形を含んでもよい。
【０２１９】
一の実施形態では、ＭＭＦのプロドラッグは式（Ｉ）〜（ＶＩ）の化合物である。別の実施形態では、腸溶性コーティング経口剤形は、１日あたり多くても２回の投与頻度で患者に投与する。
【０２２０】
特定の実施形態では、本開示により提供される医薬組成物は、ＭＭＦおよび／またはＭＭＦのプロドラッグの任意の非腸溶性コーティング徐放性経口剤形を含んでもよい。
【０２２１】
一の実施形態では、ＭＭＦのプロドラッグは式（Ｉ）〜（ＶＩ）の化合物である。別の実施形態では、非腸溶性コーティング経口剤形を、１日あたり多くても２回の投与頻度で患者に投与する。
【０２２２】
特定の実施形態では、本開示により提供される医薬組成物は、上述のインビトロでの放出プロファイルを達成する任意の適切な剤形が挙げられる。このような剤形は、徐放性腸溶性コーティング経口剤形および徐放性非腸溶性コーティング経口剤形を含む任意の全身用剤形であってもよい。適切な剤形の例は、本明細書に記載されている。製剤分野における当業者は、実施例に記載の剤形を与えられれば、これを出発点として任意の数の許容される剤形を開発できる。
【０２２３】
ＭＭＦおよび／または式（Ｉ）〜（ＶＩ）の化合物、あるいはＭＭＦおよび／または式（Ｉ）〜（ＶＩ）の化合物を含む医薬組成物の適切な用量は、いくつかの良好に確立されたプロトコルのいずれか１つに応じて決定してもよい。例えば、マウス、ラット、イヌ、および／またはサルなどを用いる動物研究により、医薬化合物の適切な用量を決定してもよい。動物研究の結果から推定して、他の種、例えば、ヒトにおける使用のための用量を決定してもよい。
【０２２４】
使用
式（Ｉ）〜（ＶＩ）の化合物は、ＭＭＦのプロドラッグである。よって、式（Ｉ）〜（ＶＩ）の化合物およびそれらの医薬組成物を、ＭＭＦ等のアルキル水素フマレートが治療的に有効であることが知られているまたは今後そうであることが発見される、上述の任意の病気、障害、状態、または症状に罹患している患者に投与されうる。ＭＭＦおよび／または式（Ｉ）〜（ＶＩ）の化合物は、副腎白質萎縮症、ＡＧＥ誘発性ゲノム損傷、アレキサンダー病、アルパース病、アルツハイマー病、筋萎縮性側索硬化症、狭心症、関節炎、喘息、バロー同心円硬化症、カナバン病、左心室不全を含む心不全、中枢神経系の血管炎、シャルコー・マリー・トゥース病、中枢神経系のミエリン形成不全による小児期運動失調、慢性特発性末梢神経障害、慢性閉塞性肺疾患、クローン病、糖尿病性網膜症、移植片対宿主病、Ｃ型肝炎ウイルス感染、単純ヘルペスウイルス感染，ヒト免疫不全ウイルス感染，ハンチントン病、過敏性腸障害、虚血、クラッベ病、扁平苔癬、黄斑変性症、ミトコンドリア脳筋症、平山病（ｍｏｎｏｍｅｌｉｃ  ａｍｙｏｔｒｏｐｈｙ）、多発性硬化症、心筋梗塞、脳鉄蓄積を伴う神経変性、視神経脊髄炎、神経サルコイドーシス、ＮＦ−κＢ媒介性の疾患、視神経炎、腫瘍随伴症候群、パーキンソン病、ペリツェウス・メルツバッハー病、原発性側索硬化症、進行性核上性麻痺、乾癬、再灌流傷害、網膜色素変性、シルダー病、亜急性壊死ミエロパシー、スザック症候群、移植拒絶、横断性脊髄炎、腫瘍、潰瘍性大腸炎、ゼルウィガー症候群、環状肉芽腫を含む肉芽腫、天疱瘡、水疱性類天疱瘡、ベーチェット病、接触性皮膚炎、急性皮膚炎、慢性皮膚炎、円形脱毛症（全頭部および全身性）、サルコイドーシス、皮膚サルコイドーシス、壊疽性膿皮症、皮膚ループス、クローン病または皮膚クローン病から選択される疾患を治療するのに使用できる。
【０２２５】
他の実施形態では、ＭＭＦおよび／または式（Ｉ）〜（ＶＩ）の化合物は、副腎白質萎縮症、ＡＧＥ誘発性ゲノム損傷、アレキサンダー病、アルパース病、アルツハイマー病、筋萎縮性側索硬化症、狭心症、関節炎、喘息、バロー同心円硬化症、カナバン病、左心室不全を含む心不全、中枢神経系の血管炎、シャルコー・マリー・トゥース病、中枢神経系のミエリン形成不全による小児期運動失調、慢性特発性末梢神経障害、慢性閉塞性肺疾患、クローン病、糖尿病性網膜症、移植片対宿主病、Ｃ型肝炎ウイルス感染、単純ヘルペスウイルス感染，ヒト免疫不全ウイルス感染，ハンチントン病、過敏性腸障害、虚血、クラッベ病、扁平苔癬、黄斑変性症、ミトコンドリア脳筋症、平山病、多発性硬化症、心筋梗塞、脳鉄蓄積を伴う神経変性、視神経脊髄炎、神経サルコイドーシス、視神経炎、腫瘍随伴症候群、パーキンソン病、ペリツェウス・メルツバッハー病、原発性側索硬化症、進行性核上性麻痺、乾癬、再灌流傷害、網膜色素変性、シルダー病、亜急性壊死ミエロパシー、スザック症候群、移植拒絶、横断性脊髄炎、腫瘍、潰瘍性大腸炎、ゼルウィガー症候群、環状肉芽腫を含む肉芽腫、天疱瘡、水疱性類天疱瘡、ベーチェット病、接触性皮膚炎、急性皮膚炎、慢性皮膚炎、円形脱毛症（全頭部および全身性）、サルコイドーシス、皮膚サルコイドーシス、壊疽性膿皮症、皮膚ループス、クローン病または皮膚クローン病から選択される疾患を治療するのに使用できる。
【０２２６】
特定の実施形態では、ＭＭＦおよび／または式（Ｉ）〜（ＶＩ）の化合物は、リューマチ、環状肉芽腫、ループス、自己免疫性心臓炎、湿疹、サルコイドーシス、急性播種性脳脊髄炎、アジソン病、円形脱毛症、強直性脊椎炎、抗リン脂質抗体症候群、自己免疫性溶血性貧血、自己免疫性肝炎、自己免疫内耳疾患、水疱性類天疱瘡、ベーチェット病、セリアック病、シャーガス病、慢性閉塞性肺疾患、クローン病、皮膚筋炎、糖尿病Ｉ型、子宮内膜症、グッドパスチャー症候群、バセドウ病、ギランバレー症候群、橋本病、化膿性汗腺炎、川崎病、ＩｇＡ神経障害、特発性血小板減少性紫斑病、間質性膀胱炎、エリテマトーデス、混合性結合組織病、限局性強皮症、多発性硬化症、重症筋無力症、ナルコレプシー、神経性筋強直症、尋常性天疱瘡、悪性貧血、乾癬、乾癬性関節炎、多発性筋炎、原発性胆汁性肝硬変、慢性関節リウマチ、統合失調症、強皮症、シェーグレン症候群、全身硬直症候群、側頭動脈炎、潰瘍性大腸炎、血管炎、白斑またはウェゲナー肉芽腫から選択される疾患を治療するのに使用できる。
【０２２７】
特定の実施形態では、ＭＭＦおよび／または式（Ｉ）〜（ＶＩ）の化合物は、乾癬、喘息、慢性閉塞性肺疾患、心不全、左心室不全、心筋梗塞、狭心症、パーキンソン病、アルツハイマー病、ハンチントン病、網膜色素変性、ミトコンドリア脳筋症、移植拒絶、多発性硬化症、虚血、再灌流傷害、ＡＧＥ誘発性ゲノム損傷、炎症性腸疾患、クローン病または潰瘍性大腸炎から選択される疾患を治療するのに使用できる。
【０２２８】
特定の実施形態では、ＭＭＦおよび／または式（Ｉ）〜（ＶＩ）の化合物は、乾癬、多発性硬化症、炎症性腸疾患、喘息、慢性閉塞性肺疾患または関節炎から選択される疾患を治療するのに使用できる。
【０２２９】
特定の実施形態では、ＭＭＦおよび／または式（Ｉ）〜（ＶＩ）の化合物は、多発性硬化症、乾癬および円形脱毛症から選択される疾患を治療するのに使用できる。特定の実施形態では、ＭＭＦおよび／または式（Ｉ）〜（ＶＩ）の化合物は、多発性硬化症および乾癬から選択される疾患を治療するのに使用できる。特定の実施形態では、ＭＭＦおよび／または式（Ｉ）〜（ＶＩ）の化合物は、多発性硬化症および円形脱毛症から選択される疾患を治療するのに使用できる。特定の実施形態では、ＭＭＦおよび／または式（Ｉ）〜（ＶＩ）の化合物は、乾癬および円形脱毛症から選択される疾患を治療するのに使用できる。特定の実施形態、他の実施形態では、ＭＭＦおよび／または式（Ｉ）〜（ＶＩ）の化合物は、多発性硬化症を治療するのに使用できる。特定の実施形態では、ＭＭＦおよび／または式（Ｉ）〜（ＶＩ）の化合物は乾癬を治療するのに使用できる。特定の実施形態では、ＭＭＦおよび／または式（Ｉ）〜（ＶＩ）の化合物は円形脱毛症を治療するのに使用できる。特定の実施形態では、円形脱毛症は全頭型円形脱毛症（ａｌｏｐｅｃｉａ  ａｒｅａｔａ  ｔｏｔａｌｉｓ）である。特定の実施形態では、円形脱毛症は汎発型円形脱毛症（ａｌｏｐｅｃｉａ  ａｒｅａｔａ  ｕｎｉｖｅｒｓａｌｉｓ）である。
【０２３０】
当業者によって一般に認識されるように、「ＡＧＥ誘発性ゲノム損傷」は、腎機能の低下および糖尿病の発生の増加をもたらすタンパク質および脂質の非酵素的な糖化産物である、終末糖化産物（ａｄｖａｎｃｅｄ  ｇｌｙｃａｔｉｏｎ  ｅｎｄｐｒｏｄｕｃｔｓ）（ＡＧＥｓ）によって引き起こされるゲノム損傷を指す。参照によりその全体が援用される、上記のＷＯ２００５／０２７８９９、特にｐ．２，ｌｌ．８〜１７を参照。
【０２３１】
本開示により提供される患者の疾患の治療方法は、当該疾患の治療を必要とする患者に、治療上有効量のＭＭＦおよび／または式（Ｉ）〜（ＶＩ）の化合物を投与することを含む。当該化合物およびそれらの医薬組成物は、患者への投与後に治療的または予防的な血漿および／または血中ＭＨＦ濃度をもたらす。ＭＭＦおよび／または式（Ｉ）〜（ＶＩ）の化合物は、特定の疾患の治療に適した量および投与計画を用いて投与できる。ＭＭＦおよび／または式（Ｉ）〜（ＶＩ）の化合物の１日の用量は約０．０１ｍｇ／ｋｇ〜約５０ｍｇ／ｋｇ、約０．１ｍｇ／ｋｇ〜約５０ｍｇ／ｋｇ、約１ｍｇ／ｋｇ〜約５０ｍｇ／ｋｇ、そして特定の実施形態では、約５ｍｇ／ｋｇ〜約２５ｍｇ／ｋｇの範囲であってよい。特定の実施形態では、ＭＭＦおよび／または式（Ｉ）〜（ＶＩ）の化合物は、１日あたり約１ｍｇ〜約５ｇ、１日あたり約１０ｍｇ〜４ｇ、そして特定の実施形態では、１日あたり約２０ｍｇ〜２ｇの用量で経時的に投与してもよい。ＭＭＦおよび／または式（Ｉ）〜（ＶＩ）の化合物の適切な用量は、例えば、治療を受ける患者の体重および／または状態、治療される疾患の重症度、副作用の頻度および／または重症度、投与様式、ならびに処方する医師の判断等の幾つかの要因に基づいて決定できる。適切な用量範囲は当業者に公知の方法により決定できる。
【０２３２】
ＭＭＦおよび式（Ｉ）〜（ＶＩ）の化合物は、ヒトに使用する前に所望の治療的または予防的活性に関してインビトロおよびインビボで評価してもよい。インビボ評価では、例えば、適切な動物モデルを用いて、ＭＭＦおよび／または式（Ｉ）〜（ＶＩ）の化合物の投与が治療的に有効であるかどうかを決定してもよい。
【０２３３】
特定の実施形態では、治療上有効用量のＭＭＦおよび／または式（Ｉ）〜（ＶＩ）の化合物は、有害な副作用を含む実質的な毒性を引き起こすことなく治療的利益を提供できる。ＭＭＦおよび／または式（Ｉ）〜（ＶＩ）の化合物ならびに／あるいはそれらの代謝物の毒性は、標準的な薬学的手順を用いて決定でき、当業者によって確認できる。毒性効果と治療効果との用量比が、治療指数である。ＭＭＦおよび／または式（Ｉ）〜（ＶＩ）の化合物の用量は、ＭＭＦおよび／または式（Ｉ）〜（ＶＩ）の化合物の治療的に有効な血漿および／または血中循環濃度がほとんどまたは全く毒性を示さないように確立および維持できる範囲内でありうる。
【０２３４】
ＭＭＦおよび式（Ｉ）〜（ＶＩ）の化合物は、以下から選択される疾患を治療するために使用されうる：副腎白質萎縮症、ＡＧＥ誘発性ゲノム損傷、アレキサンダー病、アルパース病、アルツハイマー病、筋萎縮性側索硬化症、狭心症、関節炎、喘息、バロー同心円硬化症、カナバン病、左心室不全を含む心不全、中枢神経系の血管炎、シャルコー・マリー・トゥース病、中枢神経系のミエリン形成不全による小児期運動失調、慢性特発性末梢神経障害、慢性閉塞性肺疾患、クローン病、糖尿病性網膜症、移植片対宿主病、Ｃ型肝炎ウイルス感染、単純ヘルペスウイルス感染，ヒト免疫不全ウイルス感染，ハンチントン病、過敏性腸障害、虚血、クラッベ病、扁平苔癬、黄斑変性症、ミトコンドリア脳筋症、平山病、多発性硬化症、心筋梗塞、脳鉄蓄積を伴う神経変性、視神経脊髄炎、神経サルコイドーシス、ＮＦ−κＢ媒介性の疾患、視神経炎、腫瘍随伴症候群、パーキンソン病、ペリツェウス・メルツバッハー病、原発性側索硬化症、進行性核上性麻痺、乾癬、再灌流傷害、網膜色素変性、シルダー病、亜急性壊死ミエロパシー、スザック症候群、移植拒絶、横断性脊髄炎、腫瘍、潰瘍性大腸炎、ゼルウィガー症候群、環状肉芽腫を含む肉芽腫、天疱瘡、水疱性類天疱瘡、ベーチェット病、接触性皮膚炎、急性皮膚炎、慢性皮膚炎、円形脱毛症（全頭部および全身性）、サルコイドーシス、皮膚サルコイドーシス、壊疽性膿皮症、皮膚ループス、クローン病または皮膚クローン病。治療対象である上記のいずれかの疾患の潜在的な病因は複数の発生源を有することもある。更に、特定の実施形態では、治療上有効量のＭＭＦおよび／または式（Ｉ）〜（ＶＩ）の化合物は、上述の疾患または障害の予防的手段として患者、例えば、ヒトに投与してもよい。このため、治療上有効量のＭＭＦおよび／または式（Ｉ）〜（ＶＩ）の化合物は、以下の疾患の疾病素因および／または病歴を有する患者に予防的手段として投与されうる：副腎白質萎縮症、ＡＧＥ誘発性ゲノム損傷、アレキサンダー病、アルパース病、アルツハイマー病、筋萎縮性側索硬化症、狭心症、関節炎、喘息、バロー同心円硬化症、カナバン病、左心室不全を含む心不全、中枢神経系の血管炎、シャルコー・マリー・トゥース病、中枢神経系のミエリン形成不全による小児期運動失調、慢性特発性末梢神経障害、慢性閉塞性肺疾患、クローン病、糖尿病性網膜症、移植片対宿主病、Ｃ型肝炎ウイルス感染、単純ヘルペスウイルス感染，ヒト免疫不全ウイルス感染，ハンチントン病、過敏性腸障害、虚血、クラッベ病、扁平苔癬、黄斑変性症、ミトコンドリア脳筋症、平山病、多発性硬化症、心筋梗塞、脳鉄蓄積を伴う神経変性、視神経脊髄炎、神経サルコイドーシス、ＮＦ−κＢ媒介性の疾患、視神経炎、腫瘍随伴症候群、パーキンソン病、ペリツェウス・メルツバッハー病、原発性側索硬化症、進行性核上性麻痺、乾癬、再灌流傷害、網膜色素変性、シルダー病、亜急性壊死ミエロパシー、スザック症候群、移植拒絶、横断性脊髄炎、腫瘍、潰瘍性大腸炎、ゼルウィガー症候群、環状肉芽腫を含む肉芽腫、天疱瘡、水疱性類天疱瘡、ベーチェット病、接触性皮膚炎、急性皮膚炎、慢性皮膚炎、円形脱毛症（全頭部および全身性）、サルコイドーシス、皮膚サルコイ��ーシス、壊疽性膿皮症、皮膚ループス、クローン病および／または皮膚クローン病。
【０２３５】
投与
ＭＭＦおよび／またはＭＭＦのプロドラッグならびにそれらの医薬組成物は、経口あるいは局所投与に対し全身投与に適した任意の他の適切な経路により投与してもよい。例えば、全身投与は、注入またはボーラス注射によって、あるいは上皮または皮膚粘膜（例えば、口腔粘膜、直腸および腸粘膜など）を介した吸収であってもよい。全身投与に適切な他の経路としては、皮内、筋肉内、腹腔内、静脈内、皮下、鼻腔内、硬膜外、経口、舌下、および吸入が挙げられるがこれらに限定されない。
【０２３６】
患者の疾患の治療に有効であろうＭＭＦおよび／またはＭＭＦのプロドラッグの量は、部分的に、症状の性質に依存し、当該技術分野において公知の標準的な臨床技術によって決定されうる。更に、インビトロまたはインビボ評価を用いて、最適な用量の範囲を特定しやすくしてもよい。投与される治療上有効量のＭＭＦおよび／またはＭＭＦのプロドラッグは、とりわけ他の要因のうち、治療を受ける対象、対象の体重、疾患の重症度、投与の様式、および処方する医師の判断にも依存するであろう。ＭＭＦが薬理学的に活性な代謝物であるＭＭＦのプロドラッグの場合、投与されるプロドラッグの量は、一般的に、プロドラッグの代謝の間に開裂される薬理学的に不活性なプロ部分の重量を計算し、その後プロドラッグのＭＭＦ当量を投与することによって決定する。
【０２３７】
全身投与は、インビトロ評価によって最初に治療上有効用量を推定してもよい。例えば、用量は、動物モデルにおいて有利な循環組成物の濃度範囲を達成するように処方してもよい。また、初期の用量は、当該技術分野において公知の技術を用いて、例えば、動物モデルのインビボデータから推定してもよい。かかる情報を、ヒトに有用な用量をより正確に決定するために用いてもよい。当業者は動物データに基づいてヒトに対する投与を最適化してもよい。
【０２３８】
用量は単一の剤形で投与しても、または、複数の剤形で投与してもよい。複数の剤形を用いる場合には、各剤形に含まれる化合物の量は同一でもまたは異なっていてもよい。１つの投与量に含まれるＭＭＦおよび／またはＭＭＦのプロドラッグの量は、投与経路ならびに患者の疾患が急性投与、慢性投与、または急性投与と慢性投与の組み合わせで有効に治療されるか否かに依存することがある。
【０２３９】
特定の実施形態では、投与量は毒性量よりも少量である。本明細書中に記載される組成物の毒性は、標準的な薬学的手順により細胞培養液または実験動物中で、例えば、ＬＤ50（集団の５０％致死量）またはＬＤ100（集団の１００％致死量）を測定することにより決定してもよい。毒性効果と治療効果との用量比が、治療指数である。特定の実施形態では、ＭＭＦおよび／またはＭＭＦのプロドラッグは、高い治療指数を示し得る。これらの細胞培養アッセイおよび動物実験から得られるデータは、ヒトに対する使用に毒性がない用量範囲で処方するのに使用されうる。本開示により提供されるＭＭＦおよび／またはＭＭＦのプロドラッグの用量は、例えば、血液、血漿、または中枢神経系中の循環濃度が、有効用量を含みかつ毒性をほとんどまたは全く示さない範囲内にあり得る。用量は、この範囲内で使用される剤形および利用される投与経路によって変更し得る。特定の実施形態では、用量を増やしつつ投与してもよい。
【０２４０】
併用療法
本開示により提供される方法は、ＭＭＦおよび／またはＭＭＦのプロドラッグに加え１つまたは複数の薬学的に活性な化合物を投与することを更に含む。このような化合物は、ＭＭＦおよび／またはＭＭＦのプロドラッグにより治療される疾患と同じ疾患または異なる疾患を治療するために設けてもよい。
【０２４１】
特定の実施形態では、ＭＭＦおよび／またはＭＭＦのプロドラッグを、少なくとも１つの他の治療薬と組み合わせて用いてもよい。特定の実施形態では、ＭＭＦおよび／またはＭＭＦのプロドラッグは、以下を含む疾患や症状を治療するための他の化合物と共に患者に投与してもよい：副腎白質萎縮症、アレキサンダー病、アルパース病、バロー同心円硬化症、カナバン病、中枢神経系の血管炎、シャルコー・マリー・トゥース病、中枢神経系のミエリン形成不全による小児期運動失調、糖尿病性網膜症、移植片対宿主病、Ｃ型肝炎ウイルス感染、単純ヘルペスウイルス感染，ヒト免疫不全ウイルス感染、クラッベ病、扁平苔癬、黄斑変性症、平山病、脳鉄蓄積を伴う神経変性、視神経脊髄炎、神経サルコイドーシス、視神経炎、腫瘍随伴症候群、ペリツェウス・メルツバッハー病、原発性側索硬化症、進行性核上性麻痺、シルダー病、亜急性壊死ミエロパシー、スザック症候群、横断性脊髄炎、腫瘍およびゼルウィガー症候群。
【０２４２】
ＭＭＦおよび／またはＭＭＦのプロドラッグと追加の他の治療薬とは、相加的に作用してもよいし、特定の実施形態では相乗的に作用してもよい。追加の他の治療薬は、ＭＭＦおよび／またはＭＭＦのプロドラッグと同じ剤形に含まれていてもよく、別個の剤形に設けてもよい。本開示により提供される方法は、更に、ＭＭＦおよび／またはＭＭＦのプロドラッグを投与することに加え、ＭＭＦおよび／またはＭＭＦのプロドラッグにより治療される疾患と同じ疾患または異なる疾患を治療するために有効な１つまたは複数の治療薬を投与することを含むことができる。本開示により提供される方法は、ＭＭＦおよび／またはＭＭＦのプロドラッグと１つまたは複数の他の治療薬とを投与することを含むが、かかる併用投与がＭＭＦおよび／またはＭＭＦのプロドラッグの治療効果を阻害せず、ならびに／あるいは組み合わせにより顕著なおよび／または実質的な副作用を通常は生じないことを条件とする。
【０２４３】
特定の実施形態では、ＭＭＦおよび／またはＭＭＦのプロドラッグを含む剤形は、他の治療薬の投与と同時に投与（これは、同じ剤形の一部であってもよい）、またはＭＭＦおよび／またはＭＭＦのプロドラッグを含む剤形とは異なる剤形で投与してもよい。ＭＭＦおよび／またはＭＭＦのプロドラッグは、他の治療薬の投与の前または後に投与してもよい。併用療法の特定の実施形態では、例えば、特定の薬剤に関連する副作用の影響を最小限にするために、ＭＭＦおよび／またはＭＭＦのプロドラッグと、他の治療薬を含む組成物を交互に投与する併用療法であってもよい。ＭＭＦおよび／またはＭＭＦのプロドラッグを、毒性を含むがこれに限定されない有害な薬物作用を生じる可能性のある他の治療薬と同時に投与する場合、当該他の治療薬は、有害な薬物作用を誘発する閾値未満の用量で投与するのが有利な場合もある。
【０２４４】
特定の実施形態では、ＭＭＦおよび／またはＭＭＦのプロドラッグを含む剤形は、ＭＭＦおよび／またはＭＭＦのプロドラッグの放出、生物学的利用能、治療効果、治療効力、安定性等を強化、調整、および／または制御するための１つまたは複数の物質とともに投与してもよい。例えば、ＭＭＦおよび／またはＭＭＦのプロドラッグの治療効果を強化するために、ＭＭＦおよび／またはＭＭＦのプロドラッグを胃腸管から全身の循環への吸収または拡散を増大させる、あるいはＭＭＦおよび／またはＭＭＦのプロドラッグが患者の血液中で分解するのを阻害する１つまたは複数の活性薬剤と、ＭＭＦおよび／またはＭＭＦのプロドラッグとを同時に投与してもよく、あるいは、ＭＭＦおよび／またはＭＭＦのプロドラッグを含む剤形に上記薬剤が含まれていてもよい。特定の実施形態では、ＭＭＦおよび／またはＭＭＦのプロドラッグは、ＭＭＦおよび／またはＭＭＦのプロドラッグの治療効果を強化する薬理学的効果を有する活性薬剤と同時に投与してもよい。
【実施例】
【０２４５】
以下の実施例により、本開示の様々な態様を説明する。材料および方法の両方に対する多くの改変が、本開示の範囲から逸脱することなく実施され得ることは当業者に明らかであろう。
【０２４６】
実施例１：遺伝子型ＧＳＴＴ１＊Ａ／Ａ、ＧＳＴＴ１＊Ａ／０およびＧＳＴＴ１＊０／０の試験
最初のＧＳＴＴ１欠失の決定および評価には、シュツットガルトのＤｒ．マルガレーテ・フィッシャー・ボッシュ臨床薬理学研究所（Ｄｒ．  Ｍａｒｇａｒｅｔｅ  Ｆｉｓｃｈｅｒ−Ｂｏｓｃｈ−Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ  ｏｆ  Ｃｌｉｎｉｃａｌ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ）から、およびベルリン、シャリテの大学メディカルセンターの臨床薬理学研究所（ｔｈｅ  Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ  ｏｆ  Ｃｌｉｎｉｃａｌ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ  ａｔ  ｔｈｅ  Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ  Ｍｅｄｉｃａｌ  Ｃｅｎｔｅｒ）からのコーカサス人種のボランティアのサンプルを用いた。サンプルはすべての倫理的および法的要件の配慮のもとで得られた。ゲノムＤＮＡをＱｉａｇｅｎ  ９６０４  ｒｏｂｏｔでＱｉａｇｅｎ（ＱｉａＡｍｐ）ｋｉｔｓを使用して血液から調製した。遺伝子−表現型の相関関係については、先の研究の一部（Ｂｒｕｈｎ  ｅｔ  ａｌ、１９９８）であった表現型が決定される対象が用いられ（ｎ＝１３０、男性、平均年齢３０．７歳、２２〜４９歳の範囲）、ＤＮＡはそれらのサンプルからフェノール／クロロホルム抽出を用いて得た。
【０２４７】
溶血液中の３１、６２および１２４ｍＭのジクロロメタンからのホルムアルデヒド生成率（ｐｍｏｌ  ＨＣＨＯ／分／．ｍｕ．ｌ）の測定は、Ｂｒｕｈｎら（Ｂｒｕｈｎ  ｅｔ  ａｌ．，Ｃｏｎｃｏｒｄａｎｃｅ  ｂｅｔｗｅｅｎ  ｅｎｚｙｍｅ  ａｃｔｉｖｉｔｙ  ａｎｄ  ｇｅｎｏｔｙｐｅ  ｏｆ  ｇｌｕｔａｔｈｉｏｎｅ  Ｓ−ｔｒａｎｓｆｅｒａｓｅ  ｔｈｅｔａ（ＧＳＴＴ１），  Ｂｉｏｃｈｅｍ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ；５６：１１８９−１１９３，  １９９８）によって記述された方法に従って、ＧＳＴＴ１活性の尺度として用いた。
【０２４８】
ＮＣＢＩデータベースエントリＺ８４７１８．１およびＡＰ０００３５１．２（ジェンバンク（Ｇｅｎｂａｎｋ））は、注釈付けされた形のＧＳＴＴ１配列（Ｚ８４７１８．１）または生データファイルとしての配列をそれぞれ含む。ＤＮＡ配列の比較、アライメントおよび生データ配列ファイルからの複合ファイルの構築は、Ａｌｔｓｃｈｕｌら（Ａｌｔｓｃｈｕｌ  ｅｔ  ａｌ．，Ｇａｐｐｅｄ  ＢＬＡＳＴ  ａｎｄ  ＰＳＩ−ＢＬＡＳＴ：  ａ  ｎｅｗ  ｇｅｎｅｒａｔｉｏｎ  ｏｆ  ｐｒｏｔｅｉｎ  ｄａｔａｂａｓｅ  ｓｅａｒｃｈ  ｐｒｏｇｒａｍｓ，  Ｎｕｃｌｅｉｃ  Ａｃｉｄｓ  Ｒｅｓ；２５：３３８９−３４０２，  １９９７）に記載された、ＦＡＳＴＡおよびＮＣＢＩサーバーのＢＬＡＳＴプログラムを使用して行った。ＧＳＴＴ１遺伝子領域の複合配列はジェンバンク：ＡＦ２４０７８６に登録される。欠失対立遺伝子の配列はジェンバンク：ＡＦ２４０７８５に登録される。
【０２４９】
ＧＳＴＴ１遺伝子フラグメントのＰＣＲのための特定のオリゴヌクレオチドプライマーはジェンバンク：ＡＦ２４０７８６から得た（表１）。精製したＰＣＲフラグメントの配列を、ＢｉｇＤｙｅ  Ｔｅｒｍｉｎａｔｏｒ  ｃｙｃｌｅ  ｓｅｑｕｅｎｃｉｎｇ反応を用いたＡＢＩ３７７（ゲル）またはＡＢＩ３７００（キャピラリー）シークエンサー（ＰＥバイオシステムズ（ＰＥ  Ｂｉｏｓｙｓｔｅｍｓ）、ヴァイターシュタット、ドイツ）による自動ＤＮＡシークエンシングによって得た。２ｋｂ未満のフラグメントの増幅を、２５μｌ容量中：１００ｎｇのＤＮＡ鋳型を、１．５ｍＭ  ＭｇＣｌ2、２００μＭ  ｄＮＴＰｓ、０．２ｍＭの各プライマーおよび１ＵのＨｏｔＳｔａｒＴａｑ  ｐｏｌｙｍｅｒａｓｅ（すべての試薬はキアゲン（Ｑｉａｇｅｎ）、ヒルデン、ドイツ）を含むバッファーに追加して行った。ＰＣＲをＰｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ  ＧｅｎｅＡｍｐ  Ｓｙｓｔｅｍ  ９７００で、９５℃で１５分の初期変性、その後の３０秒間９４℃の３０サイクル、３０秒のアニーリング、そして７２℃で６０秒の伸長により行った。最後の伸長は７２℃で７分間行った。より長いアンプリコンのために、５０μｌのＰＣＲ反応物は、２００ｎｇのゲノムＤＮＡ、反応バッファー、３，５００μＭ  ｄＮＴＰｓならびに２．６ＵのＥｘｐａｎｄ  Ｔａｑ−Ｓｙｓｔｅｍ（ロシュ（Ｒｏｃｈｅ）、バーゼル、スイス）および０．３ｍＭのプライマー（メタビオン（Ｍｅｔａｂｉｏｎ）、ミュンヘン、ドイツ）を含む。サンプルを２分間９２℃でインキュベートし、その後１０秒間９２℃で３５サイクル、伸長時間１分あたりの各ｋｂに対して、６８℃で４５秒アニーリングした。各サイクルの伸長時間は、最後の２５サイクルに対し２０秒まで増加する。６８℃で１０分間の最終伸長を適用した。ＰＣＲフラグメントを、３ｋｂ未満のフラグメントを分離するためにＴＢＥ−バッファー中１．５％アガロースゲル上で分析し、より大きいフラグメントの分離については０．８％アガロースゲル上で分析した。ゲルはエチジウムブロマイドを用いて染色し、データはデジタル式に記録した。遺伝子型決定のために、単一の反応チューブ中で、１４６０ｂｐのＧＳＴＴ１＊０特異的フラグメントを４６０ｂｐのＧＳＴＴ１＊Ａフラグメントとともに増幅した。
【０２５０】
【表１】
2016527276.tif 000017
【０２５１】
実施例２：ＧＳＴＴ１遺伝子型を決定する方法
ＧＳＴＴ１の遺伝子型決定は、１３０人のドイツ人被験者のうち、３４％がホモ接合性（＊Ａ／＊Ａ）、４６％がヘテロ接合性（＊Ａ／＊０）、そして２０％がホモ接合性欠失（＊０／＊０）ＧＳＴＴ１遺伝子であることを発見した、Ｓｐｒｅｎｇｅｒら（Ｓｐｒｅｎｇｅｒ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｃｈａｒａｃｔｅｒｉｚａｔｉｏｎ  ｏｆ  ｔｈｅ  ｇｌｕｔａｔｈｉｏｎｅ  Ｓ−ｔｒａｎｓｆｅｒａｓｅ  ＧＳＴＴ１  ｄｅｌｅｔｉｏｎ：  ｄｉｓｃｒｉｍｉｎａｔｉｏｎ  ｏｆ  ａｌｌ  ｇｅｎｏｔｙｐｅｓ  ｂｙ  ｐｏｌｙｍｅｒａｓｅ  ｃｈａｉｎ  ｒｅａｃｔｉｏｎ  ｉｎｄｉｃａｔｅｓ  ａ  ｔｒｉｍｏｄｕｌａｒ  ｇｅｎｏｔｙｐｅ−ｐｈｅｎｏｔｙｐｅ  ｃｏｒｒｅｌａｔｉｏｎ．  Ｐｈａｒｍａｃｏｇｅｎｅｔｉｃｓ  ２０００；  １０：  ５５７−５６５）によって記述された方法に従って行った。ＧＳＴＴ１遺伝子型決定のために、４８人の乾癬患者の血液サンプルが利用された。ＧＳＴＴ１遺伝子フラグメントのポリメラーゼ連鎖反応（ＰＣＲ）のための特定のオリゴヌクレオチドプライマーを、ジェンバンク：ＡＦ２４０７８６およびＡＦ２４０７８５から得た。ＰＣＲフラグメントをＴＡＥ−バッファー中、１．５％のアガロースゲル上で分析した。ゲルはエチジウムブロマイドを用いて染色し、データはデジタル式に記録した。遺伝子型決定のために、Ｓｐｒｅｎｇｅｒら（上記）により使用された方法に従い、単一の反応チューブ中で、１４６０ｂｐのＧＳＴＴ１＊０特異的フラグメントを４６０ｂｐのＧＳＴＴ１＊Ａフラグメントとともに増幅した。ＧＳＴＴ１遺伝子型決定に基づき、ＧＳＴＴ１抱合者の分類を以下のように定義した：非抱合者（ＮＣ）、＜２５ｐｍｏｌ  ＭｅＳＧ／ｍｇ  Ｈｂ／分；低抱合者（ＬＣ）、２５〜１１０  ＭｅＳＧ／ｍｇ  Ｈｂ／分；および高抱合者（ＨＣ）、＞１１０  ＭｅＳＧ／ｍｇ  Ｈｂ／分。結果を図１に示す。
【０２５２】
実施例３：ＧＳＴＴ１表現型を決定する方法
長期間の保存のため、赤血球溶解物をＥＤＴＡ血液サンプルの採取後すみやかに調製した。溶解物の一定分量を凍結し、−７０℃で保管した。塩化メチル（ＭｅＣｌ）はメッサー・グリースハイム（Ｍｅｓｓｅｒ  Ｇｒｉｅｓｈｅｉｍ）（クレーフェルト、ドイツ）から購入した。高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）ウルトラグラジエントのアセトニトリルはメルク（Ｍｅｒｃｋ）（ダルムシュタット、ドイツ）の製品であった。水はＥｌｉｘ  ３およびＭｉｌｌｉ−Ｑシステム（ミリポア（Ｍｉｌｌｉｐｏｒｅ）、エシュボルン、ドイツ）を通過させることにより精製した。当該水をすべての水溶液およびバッファーに用いた。Ｍｕｌｌｅｒら（Ｍｕｌｌｅｒ  Ｍ，  Ｈｉｇｈ−ｐｅｒｆｏｒｍａｎｃｅ  ｌｉｑｕｉｄ  ｃｈｒｏｍａｔｏｇｒａｐｈｙ／ｆｌｕｏｒｅｓｃｅｎｃｅ  ｄｅｔｅｃｔｉｏｎ  ｏｆ  Ｓ−ｍｅｔｈｙｌｇｌｕｔａｔｈｉｏｎｅ  ｆｏｒｍｅｄ  ｂｙ  ｇｌｕｔａｔｈｉｏｎｅ−Ｓ−ｔｒａｎｓｆｅｒａｓｅ  Ｔ１  ｉｎ  ｖｉｔｒｏ，  Ａｒｃｈ  Ｔｏｘｉｃｏｌ  ２００１；  ７４：  ７６０−７６７）によって公表されたＨＰＬＣ手順を用いると、１ｍＬの赤血球溶解物は１ｍＬの初期ＥＤＴＡ血液に相当する。個々の表現型決定のため、Ｍｕｌｌｅｒらにより開示された方法（上記）を用いて、３回のインキュベーションを行い、Ｓ−メチルグルタチオン（ＭｅＳＧ）形成を分析した。２つのサンプルを１０，０００ｐｐｍ  ＭｅＣｌ（２４０  ｌｌ）に曝露し、３つ目のサンプルは対照（基質の添加なし）として用いた。再現性データならびに定量下限および検出限界は先に報告されたとおりである。ＭｅＣｌ曝露された２つのサンプルの個々のＭｅＳＧ形成率を、毎分のナノモルＭｅＳＧ／ｍｌ赤血球溶解物として算出し、平均化した。ｈＧＳＴＴ１−１活性の発現のさらなる標準化のため、Ｈｂ値を赤血球中の酵素タンパク質含量の代替として用いた。従って、平均化された各ＭｅＳＧ形成率は１ｍＬのＥＤＴＡ血液（１ｍＬの溶解物に対応する）中で測定されたＨｂ値と関連し、個々のｈＧＳＴＴ１−１活性は、毎分ヘモグロビンのｍｇあたり形成されるＳ−メチルグルタチオンのピコモル（ｐｍｏｌ  ＭｅＳＧ／ｍｇ  Ｈｂ／分）として表される。結果を図２に示す。
【０２５３】
最後に、本明細書に開示された実施形態を実施する代替方法があることに留意すべきである。従って、本実施形態は例示的であって、制限的なものではないと考えるべきであり、特許請求の範囲は本明細書に与えられた詳細に限定されるべきではないが、その範囲および均等の範囲内で変更され得る。
【０２５４】
いくつかの実施形態の記載から、種々の変更、代替構造および均等物が、本開示の趣旨から逸脱することなく用いられ得ることが当業者によって認識されるであろう。特に、任意のＲ−基または化学置換基の任意の説明は、単独または任意の組み合わせで、本明細書に記載される任意の化学式に用いられてもよく、式はすべての立体配座並びにジアステレオマー、エピマーおよび鏡像異性体を含む立体異性体を含む。本明細書に記載されたすべての文献の開示は、全ての目的のためにそれらの全体が参照により援用される。加えて、本明細書に開示された実施形態を不必要に不明瞭にすることを避けるために、多くのよく知られた方法および要素は記載していない。従って、先の説明は本文書の範囲を限定するものととらえるべきではない。
【０２５５】
当業者は、現在開示された実施形態は限定としてではなく、例として教示することを理解するであろう。それゆえ、先の説明に含まれた、または化学式に示された内容は限定的な意味ではなく例示的に解釈されるべきである。以下の特許請求の範囲は、本明細書に記載されたすべての一般的および具体的特徴、ならびに、文言上そこに含まれうる本方法およびシステムの範囲のすべての記載を網羅することを意図する。
【図１】
2016527276.tif 000018
【図２】
2016527276.tif 000019
【手続補正書】
【提出日】平成28年3月28日(2016.3.28)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
疾患の治療を必要とする患者の当該疾患を治療するための、モノメチルフマレート（ＭＭＦ）、モノメチルフマレートのプロドラッグ、およびそれらの組み合わせから選択される化合物を含む医薬組成物であって、
（ａ）患者の組織におけるグルタチオンＳ−トランスフェラーゼシータ１酵素（ＧＳＴＴ１）レベルの欠乏傾向が試験され；
（ｂ）その後、患者に治療上有効量の当該化合物が投与され；および
（ｃ）当該疾患の治療中に、酵素レベル傾向試験結果に基づく所定の時間間隔長で当該患者の血液リンパ球濃度が定期的に試験される、
医薬組成物。
【請求項２】
疾患の治療を必要とする患者集団の当該疾患を治療するための、モノメチルフマレート（ＭＭＦ）、モノメチルフマレートのプロドラッグ、およびそれらの組み合わせから選択される化合物を含む医薬組成物であって、
（ａ）各患者の組織におけるグルタチオンＳ−トランスフェラーゼシータ１酵素（ＧＳＴＴ１）レベルの欠乏傾向が試験され；
そしてその後、（ｂ）または（ｃ）の一つが行われ；
（ｂ）組織におけるＧＳＴＴ１レベルの欠乏傾向をほとんど示さないか、まったく示さない、それらの患者のみに化合物が投与され；または
（ｃ）当該患者の酵素レベル傾向試験結果に関わらず、当該患者に化合物が投与され、
および、当該疾患の治療中に、各患者自身の酵素レベル傾向試験結果に基づく所定の時間間隔長で、血液リンパ球濃度について各患者が定期的に試験される、
医薬組成物。
【請求項３】
請求項１または２に記載の医薬組成物であって、前記酵素レベル傾向試験が以下、
（ａ）患者がＧＳＴＴ１＊０／０遺伝子型、ＧＳＴＴ１＊Ａ／Ａ遺伝子型またはＧＳＴＴ１＊Ａ／０遺伝子型を示すかどうかを決定すること；
（ｂ）患者ヘモグロビンの塩化メチルへの曝露時に形成されるＳ−メチルグルタチオン量を測定すること；
（ｃ）患者リンパ球の塩化メチルへの曝露時に形成されるＳ−メチルグルタチオン量を測定すること；または（ａ）、（ｂ）および（ｃ）の１つもしくは複数、
を含む、医薬組成物。
【請求項４】
患者が、ＧＳＴＴ１＊０／０遺伝子型を示し、前記所定の時間間隔長が１〜６ヶ月であり、任意に、２５ｐｍｏｌ  ＭｅＳＧ／ｍｇ  Ｈｂ／分未満を示し、前記所定の時間間隔長が１〜６ヶ月である、請求項３に記載の医薬組成物。
【請求項５】
患者が、ＧＳＴＴ１＊Ａ／０遺伝子型を示し、前記所定の時間間隔長が２〜８ヶ月であり、任意に、２５〜１１０ｐｍｏｌ  ＭｅＳＧ／ｍｇ  Ｈｂ／分を示し、前記所定の時間間隔長が２〜８ヶ月である、請求項３に記載の医薬組成物。
【請求項６】
患者が、ＧＳＴＴ１＊Ａ／Ａ遺伝子型を示し、前記所定の時間間隔長が６ヶ月超であり、任意に、１１０ｐｍｏｌ  ＭｅＳＧ／ｍｇ  Ｈｂ／分超を示し、前記所定の時間間隔長が６ヶ月を超える、請求項３に記載の医薬組成物。
【請求項７】
患者がＧＳＴＴ１＊Ａ／Ａ遺伝子型を示し、前記所定の時間間隔長が９ヶ月超である、請求項３に記載の医薬組成物。
【請求項８】
遺伝子型試験が、ＧＳＴＴ１遺伝子フラグメントのポリメラーゼ連鎖反応（ＰＣＲ）のための特定のオリゴヌクレオチドプライマーを用いて、患者の血液または組織試料を、ＧＳＴＴ１遺伝子型決定することを含み、任意に、ポリメラーゼ連鎖反応（ＰＣＲ）に続いて、逆転写のための特定のＧＳＴＴ１  ＲＮＡのオリゴヌクレオチドプライマーを用いることを含む、請求項３に記載の医薬組成物。
【請求項９】
患者が小児であり、異常に低いリンパ球血中濃度が３０００細胞／μｌ未満のレベルである、請求項１または２に記載の医薬組成物。
【請求項１０】
患者が成人であり、異常に低いリンパ球血中濃度が１５００細胞／μｌ未満のレベルである、請求項１または２に記載の医薬組成物。
【請求項１１】
前記疾患が、多発性硬化症および乾癬から選択される、請求項１または２に記載の医薬組成物。
【請求項１２】
前記疾患が、副腎白質萎縮症、ＡＧＥ誘発性ゲノム損傷、アレキサンダー病、アルパース病、アルツハイマー病、筋萎縮性側索硬化症、狭心症、関節炎、喘息、バロー同心円硬化症、カナバン病、左心室不全を含む心不全、中枢神経系の血管炎、シャルコー・マリー・トゥース病、中枢神経系のミエリン形成不全による小児期運動失調、慢性特発性末梢神経障害、慢性閉塞性肺疾患、クローン病、糖尿病性網膜症、移植片対宿主病、Ｃ型肝炎ウイルス感染、単純ヘルペスウイルス感染，ヒト免疫不全ウイルス感染，ハンチントン病、過敏性腸障害、虚血、クラッベ病、扁平苔癬、黄斑変性症、ミトコンドリア脳筋症、平山病（monomelic amyotrophy）、多発性硬化症、心筋梗塞、脳鉄蓄積を伴う神経変性、視神経脊髄炎、神経サルコイドーシス、ＮＦ−κＢ媒介性の疾患、視神経炎、腫瘍随伴症候群、パーキンソン病、ペリツェウス・メルツバッハー病、原発性側索硬化症、進行性核上性麻痺、乾癬、再灌流傷害、網膜色素変性（retinopathia pigmentosa）、シルダー病、亜急性壊死ミエロパシー、スザック症候群、移植拒絶、横断性脊髄炎、腫瘍、潰瘍性大腸炎、ゼルウィガー症候群、環状肉芽腫を含む肉芽腫、天疱瘡、水疱性類天疱瘡（bollus pemphigoid）、ベーチェット病、接触性皮膚炎、急性皮膚炎、慢性皮膚炎、円形脱毛症（全頭部および全身性）、サルコイドーシス、皮膚サルコイドーシス、壊疽性膿皮症、皮膚ループス、クローン病および皮膚クローン病から選択される、請求項１または２に記載の医薬組成物。
【請求項１３】
投与される化合物がモノメチルフマレートおよびモノメチルフマレートのプロドラッグから選択される、請求項１または２に記載の医薬組成物。
【請求項１４】
化合物による治療を必要とする患者の、当該化合物による治療の安全性を最適化するための、ＭＭＦ、ＭＭＦのプロドラッグ、およびそれらの組み合わせから選択される化合物を含む医薬組成物であって、
患者の組織におけるグルタチオンＳ−トランスフェラーゼシータ１酵素（ＧＳＴＴ１）レベルの欠乏傾向が試験され；
ここで、前記試験の結果が組織におけるＧＳＴＴ１レベルの欠乏傾向をほとんど示さないかまったく示さない場合、
患者に治療上有効量の当該化合物が投与され、および
酵素レベル傾向試験結果に基づく所定の時間間隔長で、当該患者の血液リンパ球濃度が定期的に試験される、
医薬組成物。
【国際調査報告】
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