(57)【要約】  本発明は、特に装置に関する。装置は、環状オレフィンポリマー材料または環状オレフィンコポリマー材料またはこれらの混合物から作られた本体部材（２１００、２２００、２３００）と、ダイヤフラム（２７００、２７５０）を有するダイヤフラム弁（２７００、２７５０）とを含み、ダイヤフラム（２７００、２７５０）の少なくとも表面部分がダイヤフラム材料から作られ、前記ダイヤフラム材料がフルオロエラストマー材料またはパーフルオロエラストマー材料またはこれらの混合物である。【選択図】図１２
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【特許請求の範囲】
【請求項１】
環状オレフィンポリマー材料または環状オレフィンコポリマー材料またはこれらの混合物から作られた本体部材（２１００、２２００、２３００）と、
ダイヤフラム（２７００、２７５０）を有するダイヤフラム弁（２７００、２７５０）とを含み、
ここで、ダイヤフラム（２７００、２７５０）の少なくとも表面部分がダイヤフラム材料から作られ、ダイヤフラム材料がフルオロエラストマー材料またはパーフルオロエラストマー材料またはこれらの混合物から作られる、装置。
【請求項２】
前記ダイヤフラム材料は、１０重量％未満、好ましくは５重量％未満、より好ましくは１重量％未満、特に０．５重量％未満の可塑剤含有量を有する、請求項１に記載の装置。
【請求項３】
前記ダイヤフラム材料は、可塑剤を含まないフルオロエラストマー材料または可塑剤を含まないパーフルオロエラストマー材料またはこれらの混合物である、請求項１または２に記載の装置。
【請求項４】
ダイヤフラム（２７００、２７５０）は、完全に前記ダイヤフラム材料から作られる、請求項１〜３のいずれか１項に記載の装置。
【請求項５】
ダイヤフラム弁（２７００、２７５０）は、本体部材によって少なくとも部分的に形成されたハウジング（２１００）内に収容される、請求項１〜４のいずれか１項に記載の装置。
【請求項６】
本体部材（２２００、２３００）は、ダイヤフラム（２７００、２７５０）に直接接触する、請求項１〜５のいずれか１項に記載の装置。
【請求項７】
第１の本体部材（２２００）と；
カバー部材として構成された第２の本体部材（２３００）とを含み、
ここで、前記第１の本体部材（２２００）および前記第２の本体部材（２３００）は、前記第１の本体部材（２２００）の表面と前記第２の本体部材（２３００）の表面との間に流体チャネル（２３１８）を少なくとも部分的に形成するように構成され、
第１の本体部材（２２００）および／または第２の本体部材（２３００）は環状オレフィンポリマー材料または環状オレフィンコポリマー材料またはこれらの混合物から作られる、請求項１〜６のいずれか１項に記載の装置。
【請求項８】
前記第１の本体部材は：
凹部（２８０）と；
第１の本体部材リザーバ（２０５０）および／または第２の本体部材リザーバ（２０５４）とを含み、
前記流体チャネル（２３１８）は前記第１の本体部材リザーバ（２０５０）および／または前記第２の本体部材リザーバ（２０５４）から前記凹部（２８０）への流体連結をもたらし、
前記第１の本体部材リザーバ（２０５０）および／または第２の本体部材リザーバ（２０５４）の少なくとも１つはダイヤフラム弁（２７００、２７５０）を受けるように構成される、請求項７に記載の装置。
【請求項９】
前記第１の本体部材（２２００）は前記装置の内側本体を画成し、前記第２の本体部材（２３００）は前記装置のマニホルドを画成する、請求項７または８に記載の装置。
【請求項１０】
前記第２の本体部材（２３００）は、上面に沿って設けられた少なくとも第１の弁キャビティ（２３６６）を含み、
第１の弁キャビティ（２３６６）は、ダイヤフラム弁（２７００、２７５０）のダイヤフラムの突起（２７６０、２７１０）を受けるように形成され、
第１の弁キャビティ（２３６６）は、ダイヤフラム（２７００、２７５０）の突起（２７６０、２７１０）の頂点近くに位置する、請求項７〜９のいずれか１項に記載の装置。
【請求項１１】
前記第１の本体部材（２０５０）の前記表面および前記第２の本体部材（２０５４）の前記表面は、接合領域でレーザ溶接により接合される、請求項７〜１０のいずれか１項のいずれかに記載の装置。
【請求項１２】
医療デバイスまたは医療デバイスの一部である、請求項１〜１１のいずれか１項のいずれかに記載の装置。
【請求項１３】
前記ダイヤフラム弁（２７００、２７５０）は、流体圧力閾値を前記ダイヤフラム弁（２７００、２７５０）に加える場合に流体流を有効にするように構成される、請求項１〜１２のいずれか１項のいずれかに記載の装置。
【請求項１４】
薬剤を噴出するように構成された医療デバイスであり、
ここで、ダイヤフラム弁（２７００、２７５０）は、薬物送達デバイスのリザーバおよび用量ディスペンサに含まれる薬剤の流体連通を制御するように構成される、請求項１２に記載の装置。
【請求項１５】
前記ダイヤフラム弁（２７００、２７５０）の少なくとも２つを含み、医療デバイスはそれぞれ、前記リザーバの少なくとも２つを含む、請求項１４に記載の装置。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本特許出願は、特に、別個のリザーバから少なくとも２つの薬作用物質を送達するための医療デバイスに関する。そのような薬作用物質は、第１の薬剤および第２の薬剤を含み得る。医療デバイスは、薬作用物質を自動で、またはユーザが手動で送達するための用量設定機構を含む。
【背景技術】
【０００２】
医療デバイスは、注射器、たとえば携帯型注射器、特にペン型注射器であってよく、これは、１つまたはそれ以上の多用量カートリッジから医薬品を注射することによって投与を行う種類の注射器である。特に、本発明は、ユーザが用量を設定できるそのような注射器に関する。
【０００３】
薬作用物質は、独立した薬作用物質（単一の薬物化合物）または予め混合された薬作用物質（共に配合された複数の薬物化合物）を各々含む、２つ以上の多用量リザーバ、容器またはパッケージに含まれ得る。
【０００４】
ある病状では、１つまたはそれ以上の異なる薬剤を使用する治療が必要となる。一部の薬物化合物は、最適な治療用量を送達するために、互いに特定の関係で送達される必要がある。本特許出願が特に有利なのは、組合せ治療が望ましく、しかしながら、限定されないが安定性、治療効果の低下、毒性などの理由で単一の配合では不可能な場合である。
【０００５】
たとえば、長時間作用型インスリン（第１の薬剤または一次薬剤とも呼ぶことができる）をＧＬＰ−１またはＧＬＰ−１アナログなどのグルカゴン様ペプチド−１（第２の薬物または二次薬剤とも呼ぶことができる）と共に用いて糖尿病を治療することが有利となり得る場合がある。
【０００６】
したがって、ユーザが薬物送達デバイスの複雑な物理的操作なしで簡単に行うことのできる、２つ以上の薬剤を単回の注射または送達工程で送達するためのデバイスを提供する必要がある。提案された薬物送達デバイスは、２つ以上の活性薬作用物質のための別個の収納容器またはカートリッジ保持具を設ける。その後、これらの活性薬作用物質を組み合わせ、かつ／または単回の送達手順中に患者に送達する。これらの活性作用物質を共に組合せ用量で投与することができ、あるいはこれらの活性作用物質を連続して順々に組み合わせることができる。
【０００７】
また、薬物送達デバイスは、薬剤の量を変化させる機会を可能にする。たとえば、注射デバイスの特性を変化させる（たとえば、ユーザ可変用量を設定する、またはデバイスの「固定」用量を変化させる）ことにより、１つの流体の量を変化させることができる。各変形体が異なる体積および／または濃度の第２の活性作用物質を含む、種々の二次薬剤含有パッケージを製造することにより、第２の薬剤の量を変化させることができる。
【０００８】
薬物送達デバイスは、単一の投薬インターフェースを有することができる。このインターフェースは、少なくとも１つの薬作用物質を含む薬剤の一次リザーバおよび二次リザーバと流体連通するように構成され得る。薬物投薬インターフェースは、２つ以上の薬剤をシステムから退出させて患者に送達できるようにする、あるタイプの出口であってもよい。
【０００９】
別個のリザーバからの化合物の組合せを、両頭針アセンブリを介して体内に送達することができる。これにより、ユーザの観点から、標準のニードルアセンブリを用いる現在使用可能な注射デバイスに厳密に一致した方法で薬物送達を達成する、組合せ薬物注射システムが提供される。１つの考えられる送達手順は以下の工程を含むことができる：
１．電気機械注射デバイスの遠位端に投薬インターフェースを取り付ける。投薬インターフェースは、第１の近位針および第２の近位針を含む。第１の針および第２の針は、一次化合物を含む第１のリザーバおよび二次化合物を含む第２のリザーバをそれぞれ穿孔する。
２．両頭針アセンブリなどの用量ディスペンサを投薬インターフェースの遠位端に取り付ける。このようにして、ニードルアセンブリの近位端が、一次化合物および二次化合物の両方と流体連通する。
３．一次化合物の所望の用量を、たとえばグラフィカルユーザインターフェース（ＧＵＩ）を介して注射デバイスからダイヤル計量／設定する。
４．ユーザが一次化合物の用量を設定した後、マイクロプロセッサにより制御された制御ユニットが、二次化合物の用量を判定または計算することができ、好ましくは、以前に記憶された治療用量プロファイルに基づいてこの第２の用量を判定または計算することができる。この計算された薬剤の組合せが、その後、ユーザにより注射される。治療用量プロファイルは、ユーザが選択できるようになっていてもよい。あるいは、ユーザが二次化合物の所望の用量をダイヤル計量または設定することができる。
５．場合により、第２の用量が設定された後、デバイスを作動可能状態（ａｒｍｅｄ  ｃｏｎｄｉｔｉｏｎ）に配置してもよい。場合による作動可能状態は、コントロールパネルの「ＯＫ」ボタンまたは「Ａｒｍ」ボタンを押すこと、および／または保持することにより達成され得る。この作動可能状態は所定の期間もたらされ、その間に、デバイスを使用して組合せ用量を投薬することができる。
６．その後、ユーザは、用量ディスペンサ（例えば両頭針アセンブリ）の遠位端を所望の注射部位に挿入し、または入れる。一次化合物および二次化合物（および場合によって第３の薬剤）の組合せの用量が、注射ユーザインターフェース（例えば注射ボタン）を起動することによって投与される。
【００１０】
両方の薬剤を、１本の注射針または１つの用量ディスペンサを介して、１つの注射工程で送達することができる。これにより、２つの別個の注射を投与するのに比べてユーザの工程が少なくなるという点で、ユーザに都合のよい利点をもたらす。
【００１１】
第１のリザーバおよび第２のリザーバのそれぞれに含まれる第１の薬剤および第２の薬剤の交差汚染および逆流を防止するために、投薬インターフェースは弁配置、好ましくは小型弁配置を含むことができる。
【００１２】
好ましくは、ダイヤフラム弁がこの弁配置で使用される。ダイヤフラム弁は、特に、開放圧力閾値が低く、開くときに流れに対して最小の抵抗を与え、背圧に対して効果的に封止するからである。たとえば、そのような投薬インターフェースにおいて、ダイヤフラム弁の開放圧力閾値は、医療デバイスおよび／または用量ディスペンサへの流体連結の漏れを防止するために低くなっていることが好ましい。
【００１３】
さらに、ダイヤフラム弁は非常に小型に設計され得る。
【００１４】
これらのダイヤフラム弁のダイヤフラムは、熱可塑性エラストマーまたは液体シリコーンゴムのようなゴム弾性材料などの柔軟材料から作られる。これらの柔軟材料は、通常、必要な可撓性を与えるために可塑剤を含む。たとえば、この可撓性は、特に、開放圧力閾値が低く、開くときに流れに対して最小の抵抗を与え、および／または背圧に対して効果的に封止するダイヤフラム弁を設けるために必要であり得る。しかしながら、熱可塑性エラストマーまたは液体シリコーンゴムなどの可塑剤を含む柔軟材料は、生体適合性の点で問題がある。たとえば、射出成形可能な柔軟材料に含まれる可塑剤は、生体適合性の点で特に問題がある。
【００１５】
一般的な可塑剤は、たとえば、ビス（２−エチルヘキシル）フタレートまたはフタル酸ジイソオクチルのようなフタレートベースの可塑剤、トリメリット酸トリメチルのようなトリメリテート、またはビス（２−エチルヘキシル）アジペートのようなアジペートベースの可塑剤である。
【００１６】
ダイヤフラムは、少なくとも部分的に（恒久的に）薬剤に接触し得るため、生体適合性材料から作られることが好ましい。たとえば、ダイヤフラムに含まれる可塑剤は薬剤を汚染し得る。
【００１７】
可塑剤を含む柔軟材料は、耐久性の点でも問題がある。たとえば、一般的に熱可塑性エラストマー材料で使用される非極性可塑剤は、熱可塑性エラストマー材料から浸出し、たとえば、外側ハウジングのような薬物ディスペンサの本体部材に拡散することがわかっている。本体部材は、一般的に、硬い剛性材料から作られる。本体部材材料に拡散する非極性可塑剤によって、材料がより柔軟になり、特に熱可塑性エラストマー材料が本体部材材料に接触する場合に、大きな変形が生じ得る。本体部材の変形は、デバイスの機能、特にダイヤフラム弁の機能を低下させるおそれがあり、液密性に欠陥が生じると共に、デバイスの耐用年数が短くなる。
【００１８】
可塑剤を含まない熱可塑性エラストマー材料の使用により、そのような変形を防止することができる。しかしながら、そのような材料は、通常、適切な圧縮永久歪み特性を有していない。
【００１９】
材料の圧縮永久歪みは、加えられた力が除去されたときに残る恒久的な変形である。圧縮永久歪みは、たとえば、工業規格ＡＳＴＭ  Ｄ３９５による試験方法Ｂによって測定され得る。この試験では、試験中の材料の試料が特定の温度で特定の時間に２５％圧縮される。圧縮永久歪みは、材料が３０分間標準状態で回復できるようにした後の元の偏向の割合とみなされる。
【００２０】
可塑剤を含まない熱可塑性エラストマー材料は、かなり高い圧縮永久歪み特性を有する。応力状態における短時間の後でも、そのような材料は、その元の形状に完全には戻らない。そのような材料のダイヤフラムを有するダイヤフラム弁では、特にデバイスの長い保管期間の後に、閉鎖圧力および封止圧力が維持されない。したがって、これらの材料によりデバイスの耐用年数も短くなる。
【００２１】
ダイヤフラム弁内の弾性特性を維持するために、たとえば金属ばねを設けることが可能であり得るが、これによって、金属の組立て、薬物適合性、薬物耐性などに関してさらなる問題が生じるおそれがある。
【００２２】
ダイヤフラムに一般に使用される柔軟材料は、良好な耐化学性を有していないことが多い。薬物送達デバイスなどの医療デバイスでは、ダイヤフラム弁のダイヤフラムは、しばしば、化学的に攻撃的であり得る薬物の成分に接触する。たとえば、ｍ−クレゾールは、インスリンベースの薬物で一般的に使用される防腐剤である。多くの柔軟材料はｍ−クレゾールに耐性がないため、薬物中のｍ−クレゾールはダイヤフラム材料を腐食させて、液密性に欠陥を生じさせ、ダイヤフラム弁および／または装置の耐用年数を短くするおそれがある。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００２３】
したがって、本発明は、特に、投薬インターフェースの弁配置で使用されるダイヤフラム弁などのダイヤフラム弁のための生体適合性ダイヤフラムを提供して、ダイヤフラム弁および／または投薬インターフェースの耐用年数を長くするという技術的問題に直面している。
【課題を解決するための手段】
【００２４】
本発明によれば、装置は、環状オレフィンポリマー材料または環状オレフィンコポリマー材料またはこれらの混合物から作られた本体部材と、ダイヤフラムを有するダイヤフラム弁とを含み、ダイヤフラムの少なくとも外側部材がダイヤフラム材料から作られ、前記ダイヤフラム材料がフルオロエラストマー材料またはパーフルオロエラストマー材料またはこれらの混合物から作られる。
【００２５】
装置は、薬作用物質（例えば薬剤の用量）を噴出するように構成された、点滴デバイスまたは注射デバイス、たとえば、インスリン注射ペンなどの医療デバイスのような薬物送達デバイスであってよい。注射デバイスは、医療従事者または患者自身によって使用され得る。例として、たとえば１日に１回または数回インスリン用量を注射することにより、患者自身で１型糖尿病および２型糖尿病を治療することができる。
【００２６】
たとえば、装置は、第１の薬剤および第２の薬剤のそれぞれを含む別個のリザーバから少なくとも２つの薬作用物質を噴出するように構成された医療デバイスであるが、これに限定されない。あるいは、医療デバイスは、たとえば、出願人のＳｏｌｏｓｔａｒ（登録商標）インスリン注射ペンなどの単一のリザーバから薬作用物質を噴出するように構成された従来の医療デバイスである。
【００２７】
あるいは、装置は、薬物送達デバイスなどの医療デバイスに取付け可能な使い捨て部材であってよい。たとえば、装置は、薬作用物質を噴出するように構成された医療デバイスに取付け可能な投薬インターフェースである。投薬インターフェースは、少なくとも１つの薬剤を含む医療デバイスの少なくとも１つのリザーバと流体連通するように構成されてよい。たとえば、投薬インターフェースは、少なくとも１つの薬剤が医療デバイスから退出できるようにする、あるタイプの出口である。
【００２８】
ダイヤフラム弁は弁本体およびダイヤフラムを含むことができる。弁本体は、弁チャンバと、弁チャンバの入口ポートおよび出口ポートとを含むことができる。たとえば、入口ポートは弁チャンバの側壁に配置される。入口ポートは、医療デバイスのリザーバなどの、流体を含むリザーバと流体連通することができる。弁チャンバの出口ポートは弁チャンバの凸状突起に配置されてよく、凸状突起は弁チャンバ内へ延びる。出口ポートは投薬インターフェースの出口と流体連通することができる。たとえば、入口ポートおよび／または出口ポートはそれぞれ、穿孔針の端部、流体溝の始点、セプタムなどの１つである。
【００２９】
ダイヤフラムは、入口ポートと出口ポートとの間に流体封止をもたらすように弁チャンバ内に配置されてよい。たとえば、ダイヤフラムの中心の突起は凸状突起の中心に位置する弁キャビティに配置され、ダイヤフラムは弁チャンバの入口ポートを弁チャンバの出口ポートから分離する。そのような配置では、ダイヤフラムが入口ポートと出口ポートとの間に流体封止をもたらし、ダイヤフラム弁が閉じる。
【００３０】
たとえば、ダイヤフラム側を向いた凸状突起の表面の面積は、凸状突起側を向いたダイヤフラムの表面の面積以上であってよく、ダイヤフラムが反転して（たとえば、凸状突起上に置かれて）、凸状突起に沿って存在する場合に、ダイヤフラム弁は少なくとも部分的に出口ポートを覆わず、入口ポートと出口ポートとの間に流体封止をもたらさず、ダイヤフラム弁が開いて、ダイヤフラムが入口ポートから出口ポートへの流体流を可能にするようになっている。
【００３１】
例として、弁チャンバは、少なくとも部分的に円形凹部およびカバーから形成されてよい。入口ポートはこの円形凹部に配置されてよく；出口ポートおよび凸状突起は、たとえば、このカバーに配置される。ダイヤフラムまたはダイヤフラムの縁は、たとえば凹部の円形セットバック上に存在し、ダイヤフラムが入口ポートと出口ポートとの間に流体封止をもたらして弁が閉じるようなっている。たとえば、カバーの凸状突起の弁キャビティは、ダイヤフラムの中心を弁チャンバ内に少なくとも部分的に固定することができ、たとえばダイヤフラムまたはダイヤフラムの縁を凹部の円形セットバックに押し付けて、ダイヤフラムが最初に弁チャンバ内で予応力状態になるようにする。
【００３２】
弁チャンバの入口ポート側を向いたダイヤフラムの表面に（流体）圧力が加わると、ダイヤフラムは予応力状態からさらなる応力状態（以下で応力状態と呼ぶ）に変化し得、あるいは、ダイヤフラムは非応力状態から応力状態に変化し得；開放圧力閾値が克服されると、ダイヤフラムは反転して、凸状突起に沿って存在する。入口ポートと流体連通する流体リザーバ内の圧力を増加させることによって、（流体）圧力を増加させることができる。したがって、応力状態では、ダイヤフラムが、入口ポートから出口ポートへの流体流を有効にすることができる。開放圧力閾値は、５０ミリバール、１００ミリバール、または１５０ミリバールなどの約２５ミリバール〜２００ミリバールの圧力に対応すると有利であり得るが、これに限定されない。
【００３３】
しかしながら、（流体）圧力が閉鎖圧力閾値よりも下がると、ダイヤフラムは初期形状に戻り得るため、入口ポートから出口ポートへの流体流が無効になる。弁チャンバの出口ポート側を向いたダイヤフラムの表面に加わる背圧は、たとえば、初期状態へのダイヤフラムの戻りを増幅させることができる。
【００３４】
開放圧力閾値は、ダイヤフラムの硬さに関連し得る。硬さは、応力による（弾性）変形に抵抗するダイヤフラムの物理的特性に関連するものと理解すべきである。
【００３５】
閉鎖圧力閾値は、ダイヤフラムの反転および／または弾性に応じたダイヤフラムの弾性反力に関連し得る。弾性は、ダイヤフラムを（弾性的に）変形させる応力が（部分的に）除去された後に初期形状に戻るダイヤフラムの物理的特性に関連するものと理解すべきである。
【００３６】
閉鎖圧力閾値は開放圧力閾値に等しくてよい。
【００３７】
本発明によれば、本体部材は、環状オレフィンポリマー材料または環状オレフィンコポリマー材料またはこれらの混合物から作られる。
【００３８】
ポリカーボネート（ＰＣ）またはポリメチルメタクリメート（ＰＭＭＡ）のような他の硬い剛性材料は、しばしば、高い吸水性を示すため、水および水溶性薬剤にはあまり適していない。特に、これらの材料は、吸水性により寸法が不安定になる傾向があり得る。
【００３９】
環状オレフィンポリマー材料、環状オレフィンコポリマー材料、またはこれらの混合物は、水および水溶性薬剤に対する耐性に関する良好な特性を有する。特に、これらは、低い吸水性と高い水蒸気バリア、すなわち良好な水分バリア特性を有し、寸法安定性がある。
【００４０】
また、環状オレフィンポリマー材料、環状オレフィンコポリマー材料、またはこれらの混合物は、良好なレーザ溶接能力を有するため、製造プロセスが容易になり、装置内、特に投薬インターフェース内の薬剤の漏損を最小限にすることができる。たとえば、環状オレフィンポリマー材料または環状オレフィンコポリマー材料またはこれらの混合物から作られた本体部材にレーザ溶接添加剤をドープして、レーザ光に対する本体部材の感度を高めることにより、レーザ溶接を容易にしてもよい。
【００４１】
環状オレフィンポリマー材料、環状オレフィンコポリマー材料、またはこれらの混合物の使用は、インスリンに接触するのに適した材料を提供するため、および装置の耐用年数を長くするために特に有利である。
【００４２】
環状オレフィンポリマー材料、環状オレフィンコポリマー材料、またはこれらの混合物の例として：Ｚｅｏｎ  Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ  Ｌ．Ｐ．により提供されるＺｅｏｎｅｘ（登録商標）またはＴｏｐａｓ  Ａｄｖａｎｃｅｄ  Ｐｏｌｙｍｅｒｓ  ＧｍｂＨにより提供されるＴｏｐａｓ（登録商標）ＣＯＣがある。
【００４３】
しかしながら、環状オレフィンポリマー材料、環状オレフィンコポリマー材料、またはこれらの混合物から作られた本体部材の良好な特性は、ダイヤフラム弁のダイヤフラムにしばしば使用される材料によって阻止される（ｆｏｉｌｅｄ）おそれがある。たとえば、可塑剤は、可塑剤を含む熱可塑性エラストマーから作られたダイヤフラムから浸出して、本体部材の環状オレフィンポリマーまたはコポリマー材料を軟化させ、これを変形させ得る。
【００４４】
本発明によれば、ダイヤフラムの少なくとも表面部分がダイヤフラム材料から作られ、前記ダイヤフラム材料がフルオロエラストマー材料またはパーフルオロエラストマー材料またはこれらの混合物である。
【００４５】
ダイヤフラムの表面部分は、ダイヤフラムの表面の少なくとも一部を形成するダイヤフラムの一部を意味するものと理解される。たとえば、ダイヤフラムの表面部分は全体としてダイヤフラムであってよく、すなわち、ダイヤフラムは完全にダイヤフラム材料から作られてよい。表面部分は、部分被覆または全体被覆であってもよい。特に、ダイヤフラムは、ダイヤフラム材料とは異なるコア材料から作られ得るコアと、ダイヤフラム材料から作られる被覆とを含むことができる。ダイヤフラムのコアを被覆するために使用できるダイヤフラム材料の例は、Ｗｅｓｔ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｅｒｖｉｃｅｓ，  Ｉｎｃ．により提供されるＦｌｕｒｏＴｅｃ（登録商標）である。
【００４６】
フルオロエラストマー材料またはパーフルオロエラストマー材料またはこれらの混合物は、熱硬化性材料である。これらの材料の製造は、ポリマー鎖間の架橋が増加する加硫プロセスを伴う。これらの材料の架橋組成物により、良好な弾性と低い圧縮永久歪みとが得られる。特に、ダイヤフラム弁の長期耐用ダイヤフラムの材料の適切な特性である良好な弾性および圧縮永久歪み特性を達成するために可塑剤を添加する必要がない。
【００４７】
前記ダイヤフラム材料から作られた、または少なくとも部分的に作られたダイヤフラムは、熱可塑性エラストマーよりも少ない可塑剤を含んでよく、または可塑剤を含まなくてもよい。したがって、ダイヤフラムからの可塑剤の浸出、および変形を生じさせる本体部材材料の軟化を減らすことができ、または防止することもできる。したがって、ダイヤフラム材料として使用されるフルオロエラストマーまたはパーフルオロエラストマー材料またはこれらの混合物は、装置の本体部材に使用される環状オレフィンポリマー材料、環状オレフィンコポリマー材料、またはこれらの混合物との良好な適合性を有する。
【００４８】
加えて、フルオロエラストマー材料またはパーフルオロエラストマー材料またはこれらの混合物は、たとえば、インスリンベースの薬物において一般に防腐剤として使用されるｍ−クレゾールに対する耐性を含む、非常に良好な耐化学性を有する。したがって、ダイヤフラム材料は、ダイヤフラムが攻撃的な化学薬品、特に、ｍ−クレゾールのような化学的に攻撃的な薬物成分に接触し得る装置におけるダイヤフラムに使用するのに適している。
【００４９】
ダイヤフラム材料としてのフルオロエラストマー材料またはパーフルオロエラストマー材料またはこれらの混合物の使用は、ダイヤフラム弁および／または装置の耐用年数を長くするために特に有利である。
【００５０】
フルオロエラストマー材料またはパーフルオロエラストマー材料またはこれらの混合物の例として：Ｄｕｐｏｎｔ（商標）  Ｅｌａｓｔｏｍｅｒｓにより提供されるＶｉｔｏｎ（登録商標）、Ｃ．  Ｏｔｔｏ  Ｇｅｈｒｃｋｅｎｓ  ＧｍｂＨ  ＆  Ｃｏ．  ＫＧにより提供されるＰｅｒｌａｓｔ（登録商標）、Ｔｒｅｌｌｅｂｏｒｇ  ＡＢにより提供されるＲｅｓｉｆｌｕｏｒ（商標）、またはＷｅｓｔ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｅｒｖｉｃｅｓ，  Ｉｎｃ．により提供されるＦｌｕｒｏＴｅｃ（登録商標）が挙げられる。
【００５１】
本発明によれば、装置の本体部材およびダイヤフラムのダイヤフラム弁のために２つの異なる材料が選択される：環状オレフィンポリマー材料または環状オレフィンコポリマー材料またはこれらの混合物が本体部材のために選択され、フルオロエラストマー材料またはパーフルオロエラストマー材料またはこれらの混合物がダイヤフラムまたはその少なくとも表面部分のためのダイヤフラム材料として選択される。この特定の材料の組合せは、装置の耐用年数を長くするという相乗効果を有する。一方で、本体部材のために寸法安定性のある材料を選択し、ダイヤフラムのために永続性の可撓性材料を選択して、これらの個々の部材の耐用年数を長くすることが有利であり得る。しかしながら、２つのそのような材料を不適切に組み合わせると、装置全体の耐用年数に好ましくない場合がある。他方で、本発明による材料の組合せは、２つの部材がそれらの耐用年数を互いに損なわないため、装置全体の耐用年数が長くなるというさらに有利な効果を有する。
【００５２】
以下で、前述した装置に当てはまるものと理解される本発明の特徴および実施形態（さらなる特徴を示す）について説明する。これらの単一の特徴／実施形態は、例示的で非限定的なものであり、前述した装置の他の開示された特徴／実施形態から独立してそれぞれ組合せ可能であるとみなされる。それにもかかわらず、これらの特徴／実施形態はまた、互いの、および前述した装置とのすべての可能な組合せにおいて開示されるものとみなされる。
【００５３】
本発明の実施形態によれば、前記ダイヤフラム材料は、１０重量％未満、好ましくは５重量％未満、より好ましくは１重量％未満、特に０．５重量％未満の可塑剤含有量を有する。ダイヤフラム材料の可塑剤含有量が低いことにより、ダイヤフラム材料からの可塑剤の浸出および本体部材材料への拡散が少なくなる。本実施形態は、ダイヤフラム弁および／または装置の耐用年数を長くするために特に有利である。
【００５４】
本発明の実施形態によれば、前記ダイヤフラム材料は、可塑剤を含まないフルオロエラストマー材料または可塑剤を含まないパーフルオロエラストマー材料またはこれらの混合物である。可塑剤含有量が０．１重量％未満、好ましくは０．０１重量％未満、より好ましくは０．００１重量％未満、特に０．０００１重量％未満である場合に、材料は可塑剤を含まないものと理解される。可塑剤を含まないダイヤフラム材料は、ダイヤフラム材料からの可塑剤の浸出および本体部材材料への拡散を防止する。本実施形態は、ダイヤフラム弁および／または装置の耐用年数を長くするために特に有利である。
【００５５】
本発明の実施形態によれば、ダイヤフラムは完全に前記ダイヤフラム材料から作られる。完全にダイヤフラム材料から作られたダイヤフラムは、可塑剤をほとんど含まないか、または全く含まなくてよい。これにより、ダイヤフラム全体からの可塑剤の浸出および本体部材材料への拡散を減らすことができ、または防止することができる。本実施形態は、ダイヤフラム弁および／または装置の耐用年数を長くするために特に有利である。
【００５６】
本発明の実施形態によれば、前記ダイヤフラム材料はＦＫＭ−ＭＬ−Ｘ１８材料である。ＦＫＭ−ＭＬ−Ｘ１８は、市販の、基本的に可塑剤を含まないフルオロエラストマー材料である。ＦＫＭ  ＭＬ−Ｘ１８が非常に良好なインスリン適合性を有することが実験からわかっている。さらに、ＦＫＭ  ＭＬ−Ｘ１８は、ダイヤフラム弁に対する十分な閉鎖圧力および封止圧力を長い耐用年数にわたって達成するために、適切な低い圧縮永久歪み特性をもたらす。ＦＫＭ  ＭＬ−Ｘ１８は、可塑剤を添加しなくてもこれらの特性をもたらすことができる。特に、ＦＫＭ  ＭＬ−Ｘ１８は可塑剤を含まない。本実施形態は、インスリン薬物との良好な適合性を有する材料から作られたダイヤフラムを設けるために特に有利である。
【００５７】
本発明の実施形態によれば、ダイヤフラム弁は、本体部材によって少なくとも部分的に形成されたハウジング内に収容される。たとえば、ハウジングは、装置または装置の一部の外側ハウジングとして構成されてよい。ハウジングは、装置の別の外側ハウジング内に収容された、装置の内側ハウジングとして構成されてもよい。本実施形態は、薬剤の漏損を最小限にすることができる、装置の寸法安定性のあるハウジングを設けるために特に有利である。
【００５８】
本発明の実施形態によれば、本体部材はダイヤフラムに直接接触する。たとえば、本体は、ダイヤフラム弁の一部として、またはダイヤフラム弁を支承する部材、特にダイヤフラムを支承する部材として構成されてよい。可塑剤を含む熱可塑性エラストマーから作られたダイヤフラムは、ダイヤフラムに直接接触する本体部材を特に軟化させることによって変形を生じさせ得る。しかしながら、ダイヤフラムに直接接触する本体部材は、通常、ダイヤフラム弁および／または装置の機能および液密性にとって特に重要な部材である。したがって、本実施形態は、ダイヤフラム弁の長期耐用機能をもたらすために特に有利である。
【００５９】
本発明の実施形態によれば、装置は、第１の本体部材と、カバー部材として構成された第２の本体部材とを含み、前記第１の本体部材および前記第２の本体部材は、前記第１の本体部材の表面と前記第２の本体部材の表面との間に流体チャネルを少なくとも部分的に形成するように構成され、第１の本体部材および／または第２の本体部材は環状オレフィンポリマー材料または環状オレフィンコポリマー材料またはこれらの混合物から作られる。
【００６０】
ダイヤフラム弁を含む装置は、通常、特に流体をダイヤフラム弁へ、および／またはダイヤフラム弁から案内するための流体チャネルも含む。本実施形態による第１の本体部材および第２の本体部材は、たとえば射出成形などの成形によって、簡単に製造され得る。第１の本体部材および第２の本体部材を製造後に接合することによって、長さ対直径比が大きく、および／または形状が複雑で、および／または公差の厳しい流体チャネルを有する接合部材を形成することができる。したがって、本実施形態は、装置の簡単な製造を可能にするために特に有利である。
【００６１】
本発明の実施形態によれば、前記第１の本体部材は、凹部および第１の本体部材リザーバおよび／または第２の本体部材リザーバを含み、前記流体チャネルが前記第１の本体部材リザーバおよび／または前記第２の本体部材リザーバから前記凹部への流体連結をもたらし、前記第１の本体部材リザーバおよび／または第２の本体部材リザーバの少なくとも１つがダイヤフラム弁を受けるように構成される。
【００６２】
たとえば、凹部は流体チャネルの出口を画成し、第１の本体部材リザーバおよび第２の本体部材リザーバは、流体チャネルの第１の入口および第２の入口のそれぞれを画成する。
【００６３】
凹部は、用量ディスペンサの針の１つの近位端を少なくとも部分的に受けて、用量ディスペンサの針と流体連結するように構成されてもよい。たとえば、用量ディスペンサは標準のニードルアセンブリまたは両頭針アセンブリである。たとえば、針の遠位端が注射前に所望の注射部位に挿入される。
【００６４】
第１の本体部材リザーバおよび第２の本体部材リザーバは、それぞれの流体リザーバと流体連結するように構成されてよい。たとえば、第１の穿孔針および第２の穿孔針は、第１の本体部材リザーバおよび第２の本体部材リザーバのそれぞれの内部で終端する。特に、第１の穿孔針および第２の穿孔針は、薬剤リザーバ、カートリッジおよび／または容器などのそれぞれの流体リザーバのセプタムを穿孔して、流体リザーバと流体連結し、それぞれの流体リザーバと第１の本体部材リザーバおよび第２の本体部材リザーバとの間に流体連通をもたらすように構成され得る。第１の本体部材リザーバおよび第２の本体部材リザーバは、弁チャンバを少なくとも部分的に形成することができ、たとえば、第１の本体部材および第２の本体部材は、ダイヤフラム弁のダイヤフラムを少なくとも部分的に受けるように構成される。
【００６５】
たとえば、装置は、薬物送達デバイスの第１の流体リザーバおよび第２の流体リザーバから投薬インターフェースのニードルアセンブリへの流体連結をもたらす投薬インターフェースであり、たとえば、装置は、第１の本体部材リザーバおよび第２の本体部材リザーバ、流体チャネル、および凹部を介して流体連結をもたらす。たとえば、第１の流体リザーバおよび第２の流体リザーバからの流体は、それぞれの第１の本体部材リザーバおよび第２の本体部材リザーバ内に少なくとも部分的に配置されたそれぞれの第１のダイヤフラム弁および第２のダイヤフラム弁を介して流体チャネルに入る。
【００６６】
特に、第１のダイヤフラム弁のダイヤフラムおよび／または第２のダイヤフラム弁のダイヤフラムの少なくとも一部は、フルオロエラストマーまたはパーフルオロエラストマー材料またはこれらの混合物であるダイヤフラム材料から作られる。
【００６７】
本発明の実施形態によれば、前記第１の本体部材リザーバおよび／または第２の本体部材リザーバの少なくとも１つは、ダイヤフラム弁が前記装置の縦軸に平行な第１の平面に少なくとも実質的に配置されるように、ダイヤフラム弁を受けるよう構成される。たとえば、第１の本体部材リザーバおよび第２の本体部材リザーバは、第１のダイヤフラム弁および第２のダイヤフラム弁が装置の縦軸に平行な第１の平面に少なくとも実質的に配置されるように、第１のダイヤフラム弁および第２のダイヤフラム弁のそれぞれを受けるよう構成される。
【００６８】
平面により切断され、かつ／またはその縦軸（例えば、最大伸長方向に沿った軸）が平面と同一平面上にあるか、または少なくとも略同一平面上にあるものは、平面に少なくとも実質的に配置されるものと理解され得る。縦軸が平面に対して３０°未満、好ましくは１０°未満の角度を含む場合、縦軸は、たとえば平面と略同一平面上にある。
【００６９】
前述したように、第１の本体部材リザーバおよび第２の本体部材リザーバは、第１のダイヤフラム弁および第２のダイヤフラム弁のための弁チャンバを少なくとも部分的に形成することができる。たとえば、第１のダイヤフラム弁および第２のダイヤフラム弁は、第１の本体部材リザーバおよび第２の本体部材リザーバのそれぞれに少なくとも部分的に受けられてよい。
【００７０】
ダイヤフラム弁は、第１の平面に少なくとも実質的に配置される。たとえば、ダイヤフラム弁のダイヤフラムは、第１の平面がダイヤフラム弁を切断するように、第１の本体部材リザーバおよび／または第２の本体部材リザーバの１つに少なくとも部分的に受けられる。たとえば、ダイヤフラム弁の縦軸は、第１の平面と少なくとも略同一平面上にある。たとえば、ダイヤフラム弁の回転軸などの対称軸は第１の平面に対して傾斜し、たとえば、対称軸は第１の平面に対して６０°以上、好ましくは８０°以上の角度を含む。特に、対称軸は、第１の平面、ならびに／または第１の本体部材および／もしくは第２の本体部材に面するダイヤフラム弁の表面に垂直であってよい。
【００７１】
ダイヤフラム弁は少なくとも略平坦であり得る。縦軸方向の直径が縦軸の垂直方向の厚さの少なくとも２倍であるものは、略平坦であると理解され得る。たとえば、ダイヤフラム弁のダイヤフラムは全体として凸形状を有する。全体として凸形状のダイヤフラムの対称軸は、その頂点を通る中心線であってよく；全体として凸形状のダイヤフラムの縦軸は、対称軸に垂直であってよい。
【００７２】
装置の縦軸は、たとえば第１の平面が垂直平面であるように、装置の垂直中心線であってよい。たとえば、第１の平面は、第１の本体部材の表面と第２の本体部材の表面の接合領域と少なくとも部分的に同一平面上にある。第１の平面は、装置の縦軸から離間していてもよい。たとえば、第１の平面は、装置の対称面から離間しているが、対称面に平行である。あるいはまたは加えて、第１の平面は、装置の対称面に垂直であってよい。第１の平面は、装置を横方向に切断することができ、たとえば、第１の平面は、装置の対称面に平行な横平面である。たとえば、装置の対称面は、装置の縦軸と同一平面上にある。たとえば、第１の本体部材リザーバおよび／もしくは第２の本体部材リザーバならびに／または第１の穿孔針および／もしくは第２の穿孔針は、装置の対称面に配置されてよい。対称面は第１の本体部材リザーバおよび第２の本体部材リザーバを切断することができる。対称面は、第１の穿孔針および第２の穿孔針の縦軸と同一平面上にあってよい。
【００７３】
本実施形態は、流体チャネルが第１の平面に平行な横平面に少なくとも部分的に形成され得るように、第１の本体部材および第２の本体部材を配置できることが特に有利である。さらに、横方向に位置する、たとえば、第１の平面に対して傾斜した、または第１の平面に対して垂直なレーザによるレーザ溶接によって、第１の本体部材と第２の本体部材とを第１の平面に平行な横平面で接合できるようにすることが特に有利である。レーザを横方向に位置させることは、たとえば、そのような横位置から、レーザが、接合領域に少なくとも略均一な厚さを有する第２の本体部材を通過すればよいだけであるため有利である。これに対して、たとえば、第１の平面に垂直な縦位置からは、レーザは、一般的に、第２の本体部材を少なくとも部分的に覆う追加の部材を通過する必要があり得るため、レーザビームの望ましくない散乱および減衰が生じる。言い換えると、本実施形態は、第１の本体部材および第２の本体部材を、レーザが到達しやすい第１の本体部材の表面と第２の本体部材の表面との接合領域で接合できるようにするために特に有利である。
【００７４】
本発明の実施形態によれば、第１の本体部材および第２の本体部材の少なくとも１つは溝配置を含み、溝配置は、第１の本体部材および第２の本体部材の少なくとも１つの表面に配置される。
【００７５】
たとえば、溝配置は流体溝配置である。溝配置は、任意の数の溝を含むことができ、この溝は、表面に沿った流体の通過を可能にする、それぞれの部材の表面の窪みであってよい。
【００７６】
本発明の実施形態によれば、前記第１の本体部材は、前記装置の内側本体を画成し、前記第２の本体部材は、前記装置のマニホルドを画成する。
【００７７】
本発明の実施形態によれば、前記第２の本体部材は、上面に沿って設けられた少なくとも第１の弁キャビティを含み、第１の弁キャビティは、ダイヤフラム弁のダイヤフラムの突起を受けるように形成され、第１の弁キャビティは、ダイヤフラムの突起の頂点近くに位置する。
【００７８】
本発明の実施形態によれば、第１の本体部材の表面および第２の本体部材の表面は、接合領域、たとえば前述した接合領域で少なくとも略平坦である。たとえば、表面の接合領域は、第１の本体部材および第２の本体部材の少なくとも１つの外縁部、たとえば、第２の本体部材の表面の外縁部に沿って延びる。
【００７９】
表面の接合領域は、３次元構造の中心領域を囲むことのできる、少なくとも略平坦な周方向領域であってよい。たとえば、（３次元）溝配置は、接合領域で接合された表面が溝配置全体を封止できるように中心領域に完全に配置される。本実施形態は、接合領域での第１の本体部材の表面および第２の本体部材の表面による、流体チャネル（例えば、溝配置）の広範囲で密な封止を可能にするために特に有利である。
【００８０】
本発明の実施形態によれば、第１の本体部材の表面と第２の本体部材の表面は、接合領域、たとえば、前述した接合領域でレーザ溶接により接合される。第１の本体部材および／または第２の本体部材に使用される環状オレフィンポリマーまたは環状オレフィンコポリマー材料またはこれらの混合物は、非常に良好なレーザ溶接特性を有するため、密で耐久性のあるレーザ溶接を達成することができる。
【００８１】
特に、レーザ溶接はレーザ透過溶接であってよい。たとえば、レーザ溶接トラック（ｌａｓｅｒ  ｗｅｌｄｉｎｇ  ｔｒａｃｋ）（たとえば、レーザ溶接線）は、第１の本体部材の表面と第２の本体部材の表面の接合領域を画成する。レーザ溶接トラックは、第１の本体部材の表面および第２の本体部材の表面上の閉鎖トラックであってよい。たとえば、レーザ溶接トラックは、第２の本体部材の表面の外縁部に沿って延びる。
【００８２】
溶接レーザは、ガスレーザまたはダイオードレーザなどの固体レーザであってよい。好ましくは、溶接レーザは、パルスファイバレーザであってよい。溶接レーザの波長は、１００ｎｍ〜１０μｍ、好ましくは９００ｎｍ〜１１００ｎｍ、特に１９６２ｎｍ、１０６２ｎｍ＋／−３ｎｍまたは１０６２ｎｍ＋／−１０ｎｍの１つであってよい。
【００８３】
本実施形態は、流体チャネルの広範囲で密な封止を可能にするために有利である。特に、レーザ溶接接合部は、機械的に非常に応力耐性があり、圧力封止される。レーザ接合部は、しばしば基礎材料の強度に達する。また、レーザ接合は、非常に良好な表面の質をもたらし、特に、微粒子、接着剤の残留物、または表面粗さの増大が低レベルになるか、またはさらにはなくなる。
【００８４】
レーザ溶接は、手順の観点からも有利である。レーザ溶接プロセスは、非常に柔軟性があり、設計変更およびレーザパターンに容易に適応させることができる。さらに、溶接レーザの波長を選択することにより、溶接中に溶接される部材で生じる反応を選択することができる。レーザ溶接が非接触プロセスであるため、溶接される部材への機械エネルギーおよび／または熱エネルギーの投入が最小限になる。ダイヤフラム弁のダイヤフラムのような高感度の部材は、影響を受けないままとなる。
【００８５】
本発明の実施形態によれば、装置は医療デバイスまたは医療デバイスの一部である。
【００８６】
本発明の実施形態によれば、前記ダイヤフラム弁は、流体圧力閾値を前記ダイヤフラム弁に加える場合に流体流を有効にするように構成される。
【００８７】
本発明の実施形態によれば、装置は、薬剤を噴出するように構成された医療デバイスであり、ダイヤフラム弁は、薬物送達デバイスのリザーバおよび用量ディスペンサに含まれる薬剤の流体連通を制御するように構成される。
【００８８】
本発明の実施形態によれば、前記装置は前記ダイヤフラム弁の少なくとも２つを含み、医療デバイスはそれぞれ、前記リザーバの少なくとも２つを含む。
【００８９】
添付図面を適切に参照しながら以下の詳細な説明を読むことにより、本発明の様々な態様のこれらおよび他の利点が当業者に明らかになろう。
【図面の簡単な説明】
【００９０】
【図１】デバイスの端部キャップを取り外した送達デバイスの斜視図である。
【図２】カートリッジを示す送達デバイス遠位端の斜視図である。
【図３】１つのカートリッジ保持具が開位置にある、図１または図２に示す送達デバイスの斜視図である。
【図４】図１に示す送達デバイスの遠位端に着脱可能に取り付けられ得る投薬インターフェースおよび用量ディスペンサを示す図である。
【図５】図１に示す送達デバイスの遠位端に取り付けられた、図４に示す投薬インターフェースおよび用量ディスペンサを示す図である。
【図６】送達デバイスの遠位端に取り付けられ得るニードルアセンブリの１つの配置を示す図である。
【図７】図４に示す投薬インターフェースの斜視図である。
【図８】図４に示す投薬インターフェースの別の斜視図である。
【図９】図４に示す投薬インターフェースの横断面図である。
【図１０】図４に示す投薬インターフェースの分解図である。
【図１１】図１に示すデバイスなどの薬物送達デバイスに取り付けられた投薬インターフェースおよびニードルアセンブリの横断面図である。
【図１２】投薬インターフェースの代替実施形態の横断面図である。
【図１３】図１２に示す投薬インターフェースの代替実施形態の分解図である。
【図１４】図１２に示す投薬インターフェースの代替実施形態などの、投薬インターフェースのマニホルドを示す図である。
【図１５】レーザ溶接により接合された、図１２に示す投薬インターフェースのマニホルドと内側本体との間に配置されたダイヤフラム弁の概略横断面図である。
【図１６】レーザ溶接により接合された、図１２に示す投薬インターフェースの代替実施形態などの、投薬インターフェースのマニホルドおよび内側本体の横断面図である。
【図１７】レーザ溶接により接合された、図１２に示す投薬インターフェースの代替実施形態などの、投薬インターフェースのマニホルドおよび内側本体を示す図である。
【発明を実施するための形態】
【００９１】
図１に示す薬物送達デバイスは、近位端１６から遠位端１５へ延びる主本体１４を含む。遠位端１５に、着脱可能な端部キャップまたはカバー１８が設けられる。この端部キャップ１８および主本体１４の遠位端１５は協働してスナップ嵌めを提供するか、または嵌め連結を形成し、カバー１８が主本体１４の遠位端１５上に摺動すると、このキャップと主本体外面２０との摩擦嵌めにより、カバーが不注意で主本体から落下することを防止する。
【００９２】
主本体１４は、マイクロプロセッサ制御ユニット、電気機械駆動トレイン、および少なくとも２つの薬剤リザーバを含む。端部キャップまたはカバー１８がデバイス１０から取り外されると（図１に示すように）、投薬インターフェース２００が主本体１４の遠位端１５に取り付けられ、用量ディスペンサ（例えば、ニードルアセンブリ）がインターフェースに取り付けられる。薬物送達デバイス１０を使用して、第２の薬剤（二次薬物化合物）の計算された用量および第１の薬剤（一次薬物化合物）の可変用量を、両頭針アセンブリなどの単一のニードルアセンブリを通して投与することができる。
【００９３】
駆動トレインは、第１の薬剤および第２の薬剤の用量を排出するために、各カートリッジの栓のそれぞれに圧力を及ぼすことができる。たとえば、ピストンロッドが、薬剤の単一用量についての所定量に向けて、カートリッジの栓を押すことができる。カートリッジが空のときには、ピストンロッドが主本体１４内に完全に後退されて、空のカートリッジを取り外すことができ、新しいカートリッジを挿入することができる。
【００９４】
コントロールパネル領域６０が、主本体１４の近位端近くに設けられる。好ましくは、このコントロールパネル領域６０は、ユーザが組合せ用量を設定し注射するために操作可能な複数のヒューマンインターフェース要素を伴うデジタルディスプレイ８０を含む。この配置では、コントロールパネル領域が、第１の用量設定ボタン６２、第２の用量設定ボタン６４、および「ＯＫ」の記号で示された第３のボタン６６を含む。加えて、本体の最も近位端に沿って、注射ボタン７４も設けられる（図１の斜視図では見えない）。薬物送達デバイスのユーザインターフェースは、「メニュー」ボタン、「戻る」ボタン、またはディスプレイの照明を付けるための「ライト」ボタンなどの追加のボタンを含むことができる。
【００９５】
カートリッジホルダ４０は、主本体１４に着脱可能に取り付けられ、少なくとも２つのカートリッジ保持具５０、５２を含むことができる。各保持具は、ガラスカートリッジなどの１つの薬剤リザーバを含むように構成される。好ましくは、各カートリッジが異なる薬剤を含む。
【００９６】
加えて、図１に示す薬物送達デバイスは、カートリッジホルダ４０の遠位端に投薬インターフェース２００を含む。図４に関連して説明するように、１つの配置では、この投薬インターフェース２００が、カートリッジハウジング４０の遠位端４２に着脱可能に取り付けられる主外側本体２１２を含む。図１に見られるように、投薬インターフェース２００の遠位端２１４は、好ましくはニードルハブ２１６を含む。このニードルハブ２１６は、従来のペン型注射ニードルアセンブリなどの用量ディスペンサを薬物送達デバイス１０に着脱可能に取り付けることができるように構成され得る。
【００９７】
デバイスをオンにすると、図１に示すデジタルディスプレイ８０が照明し、ユーザにあるデバイス情報、好ましくはカートリッジホルダ４０に含まれる薬剤に関する情報を与える。たとえば、一次薬剤（薬物Ａ）および二次薬剤（薬物Ｂ）の両方に関するある情報をユーザに与える。
【００９８】
図３に示すように、第１のカートリッジ保持具５０および第２のカートリッジ保持具５２はヒンジ付きカートリッジ保持具であってもよい。このようなヒンジ付き保持具により、ユーザはカートリッジに到達することができる。図３は、第１のヒンジ付きカートリッジ保持具５０が開位置にある、図１に示すカートリッジホルダ４０の斜視図である。図３は、ユーザが第１の保持具５０を開き、第１のカートリッジ９０に到達することにより、第１のカートリッジ９０に到達できる様子を示す。
【００９９】
図１の説明のときに前述したように、投薬インターフェース２００はカートリッジホルダ４０の遠位端に連結される。図４は、カートリッジホルダ４０の遠位端に連結されていない投薬インターフェース２００の平坦図である。インターフェース２００と共に使用され得る用量ディスペンサまたはニードルアセンブリ４００も示され、保護外部キャップ４２０内に設けられる。
【０１００】
図５では、図４に示す投薬インターフェース２００が、カートリッジホルダ４０に連結されて示される。投薬インターフェース２００とカートリッジホルダ４０との軸方向取付手段４８は、スナップロック、スナップ嵌め、スナップリング、キースロット、およびこのような連結の組合せを含む、当業者に公知の軸方向取付手段であってよい。投薬インターフェースとカートリッジホルダとの連結または取付けは、特定のハブを対応する薬物送達デバイスのみに確実に取付け可能にする、コネクタ、止め具、スプライン、リブ、溝、ピップ、クリップ、および同様の設計機能などの追加機能（図示せず）を含むこともできる。このような追加機能により、適切でない二次カートリッジを対応しない注射デバイスに挿入することを防止する。
【０１０１】
図５はまた、インターフェース２００のニードルハブに螺着され得る、投薬インターフェース２００の遠位端に連結されたニードルアセンブリ４００および保護カバー４２０を示す。図６は、図５の投薬インターフェース２００に取り付けられた両頭針アセンブリ４００の横断面図である。
【０１０２】
図６に示すニードルアセンブリ４００は、両頭針４０６およびハブ４０１を含む。両頭針またはカニューレ４０６が、ニードルハブ４０１に固定して取り付けられる。このニードルハブ４０１は、その周囲に沿って円周方向に垂下するスリーブ４０３を有する円形ディスク状要素を含む。このハブ部材４０１の内壁に沿って、ねじ山４０４が設けられる。このねじ山４０４により、１つの好ましい配置で遠位ハブに沿った対応する外ねじ山が設けられた投薬インターフェース２００に、ニードルハブ４０１を螺着することができる。ハブ要素４０１の中心部に、突出部４０２が設けられる。この突出部４０２は、ハブからスリーブ部材の反対方向へ突出する。両頭針４０６が、突出部４０２およびニードルハブ４０１を通って中心に取り付けられる。この両頭針４０６は、両頭針の第１の穿孔端または遠位穿孔端４０５が、注射部位（例えば、ユーザの皮膚）を穿孔するための注射部材を形成するように取り付けられる。
【０１０３】
同様に、ニードルアセンブリ４００の第２の穿孔端または近位穿孔端４０８は、スリーブ４０３により同心に囲まれるように、円形ディスクの反対側から突出する。１つのニードルアセンブリ配置では、第２の穿孔端または近位穿孔端４０８がスリーブ４０３よりも短いため、このスリーブが後部スリーブの鋭い端部をある程度保護するようになっている。図４および図５に示すニードルカバーキャップ４２０は、ハブ４０１の外面４０３周りとのフォームフィットをもたらす。
【０１０４】
次に図４〜図１１を参照して、このインターフェース２００の１つの好ましい配置について説明する。この１つの配置では、このインターフェース２００は：
ａ．主外側本体２１０；
ｂ．第１の内側本体２２０；
ｃ．第２の内側本体２３０；
ｄ．第１の穿孔針２４０；
ｅ．第２の穿孔針２５０；
ｆ．弁封止２６０；および
ｇ．セプタム２７０を含む。
【０１０５】
主外側本体２１０は、主本体近位端２１２と主本体遠位端２１４とを含む。外側本体２１０の近位端２１２で、連結部材が、投薬インターフェース２００をカートリッジホルダ４０の遠位端に取り付けることができるように構成される。好ましくは、連結部材は、投薬インターフェース２００をカートリッジホルダ４０に着脱可能に連結できるように構成される。１つの好ましいインターフェース配置では、インターフェース２００の近位端が、少なくとも１つの凹部を有する上方へ延びる壁２１８により構成される。たとえば、図８からわかるように、上方へ延びる壁２１８は、少なくとも第１の凹部２１７および第２の凹部２１９を含む。
【０１０６】
好ましくは、第１の凹部２１７および第２の凹部２１９は、この主外側本体壁内に位置して、薬物送達デバイス１０のカートリッジハウジング４０の遠位端近くに位置する外側突出部材と協働するようになっている。たとえば、カートリッジハウジングのこの外側突出部材４８は、図４および図５に見られる。第２の同様の突出部材が、カートリッジハウジングの反対側に設けられる。このように、インターフェース２００がカートリッジハウジング４０の遠位端上を軸方向に摺動すると、外側突出部材が第１の凹部２１７および第２の凹部２１９と協働して、干渉嵌め、フォームフィット、またはスナップロックを形成する。あるいは、当業者が理解するように、投薬インターフェースおよびカートリッジハウジング４０を軸方向に連結することのできる他の同様の連結機構を使用してもよい。
【０１０７】
主外側本体２１０およびカートリッジホルダ４０の遠位端は、カートリッジハウジングの遠位端上を軸方向に摺動し得る、軸方向に係合するスナップロックまたはスナップ嵌め配置を形成するように作用する。１つの代替配置では、投薬インターフェース２００が、不注意による投薬インターフェースの交差使用を防止するように、コーディング機能を備えることができる。すなわち、ハブの内側本体が、１つまたはそれ以上の投薬インターフェースの不注意による交差使用を防止するように形状的に構成され得る。
【０１０８】
取付けハブが投薬インターフェース２００の主外側本体２１０の遠位端に設けられる。このような取付けハブは、ニードルアセンブリに解放可能に連結されるように構成され得る。単に一例として、この連結手段２１６は外ねじ山を含むことができ、この外ねじ山は、図６に示すニードルアセンブリ４００などのニードルアセンブリのニードルハブの内壁面に沿って設けられた内ねじ山に係合する。スナップロック、ねじ山により解放されるスナップロック、バヨネットロック、フォームフィット、または他の同様の連結配置などの代わりの解放可能なコネクタを設けてもよい。
【０１０９】
投薬インターフェース２００は、第１の内側本体２２０をさらに含む。この内側本体のある詳細が図８〜図１１に示される。好ましくは、この第１の内側本体２２０は、主外側本体２１０の伸長壁２１８の内面２１５に連結される。より好ましくは、この第１の内側本体２２０は、外側本体２１０の内面に、リブおよび溝のフォームフィット配置により連結される。たとえば、図９に見られるように、主外側本体２１０の伸長壁２１８は、第１のリブ２１３ａおよび第２のリブ２１３ｂを備える。この第１のリブ２１３ａは図１０にも示される。これらのリブ２１３ａ、２１３ｂは、外側本体２１０の壁２１８の内面２１５に沿って位置し、第１の内側本体２２０の協働溝２２４ａ、２２４ｂとフォームフィットまたはスナップロック係合を作成する。好ましい配置では、これらの協働溝２２４ａ、２２４ｂが、第１の内側本体２２０の外面２２２に沿って設けられる。
【０１１０】
加えて、図８〜図１０に見られるように、第１の内側本体２２０の近位端近くの近位面２２６が、近位穿孔端部２４４を含む少なくとも第１の近位に位置する穿孔針２４０と共に構成されてもよい。同様に、第１の内側本体２２０が近位穿孔端部２５４を含む第２の近位に位置する穿孔針２５０と共に構成される。第１の針２４０および第２の針２５０の両方が、第１の内側本体２２０の近位面２２６に堅く取り付けられる。
【０１１１】
好ましくは、この投薬インターフェース２００は弁配置をさらに含む。このような弁配置は、第１のリザーバおよび第２のリザーバのそれぞれに含まれる第１の薬剤および第２の薬剤の交差汚染を防止するように構成され得る。好ましい弁配置は、第１の薬剤および第２の薬剤の逆流および交差汚染を防止するように構成されていてもよい。
【０１１２】
１つの好ましいシステムでは、投薬インターフェース２００は、弁封止２６０の形の弁配置を含む。そのような弁封止２６０は、保持チャンバ２８０を形成するように、第２の内側本体２３０により画成されたキャビティ２３１内に設けられてもよい。
【０１１３】
好ましくは、キャビティ２３１は第２の内側本体２３０の上面に沿って存在する。この弁封止は、第１の流体溝２６４および第２の流体溝２６６の両方を画成する上面を含む。たとえば、図９は、第１の内側本体２２０および第２の内側本体２３０間に着座する弁封止２６０の位置を示す。注射工程中に、この封止弁２６０は、第１の経路内の一次薬剤が第２の経路内の二次薬剤へ移動することを防止し、かつ第２の経路内の二次薬剤が第１の経路内の一次薬剤へ移動することを防止するのを助ける。好ましくは、この封止弁２６０は、第１の逆止め弁２６２および第２の逆止め弁２６８を含む。このように、第１の逆止め弁２６２は、第１の流体経路２６４、たとえば封止弁２６０の溝に沿って移動する流体がこの経路２６４内に戻ることを防止する。同様に、第２の逆止め弁２６８は、第２の流体経路２６６に沿って移動する流体がこの経路２６６内に戻ることを防止する。
【０１１４】
第１の溝２６４および第２の溝２６６は逆止め弁２６２、２６８のそれぞれに向かって合流して、出力流路または保持チャンバ２８０を提供する。この保持チャンバ２８０は、第２の内側本体の遠位端、第１の逆止め弁２６２および第２の逆止め弁２６８の両方、ならびに穿孔可能なセプタム２７０により画成された内部チャンバによって画成される。図示したように、この穿孔可能なセプタム２７０は、第２の内側本体２３０の遠位端部と、主外側本体２１０のニードルハブにより画成された内面との間に位置する。
【０１１５】
保持チャンバ２８０はインターフェース２００の出口ポートで終端する。この出口ポート２９０は、インターフェース２００のニードルハブ中心に位置し、穿孔可能な封止２７０を静止位置に維持するのを助けることが好ましい。このようにして、両頭針アセンブリがインターフェースのニードルハブ（図６に示す両頭針など）に取り付けられると、出力流路により、取り付けられた針アセンブリに両方の薬剤を流体連通させることができる。
【０１１６】
ハブインターフェース２００は第２の内側本体２３０をさらに含む。図９からわかるように、この第２の内側本体２３０は凹部を画成する上面を有し、弁封止２６０がこの凹部内に位置する。したがって、インターフェース２００が図９に示すように組み立てられると、第２の内側本体２３０が外側本体２１０の遠位端と第１の内側本体２２０との間に位置することになる。第２の内側本体２３０および主外側本体は共に、セプタム２７０を定位置に保持する。内側本体２３０の遠位端も、弁封止の第１の溝２６４および第２の溝２６６と流体連通するように構成され得るキャビティまたは保持チャンバを形成することができる。
【０１１７】
主外側本体２１０を薬物送達デバイスの遠位端上で軸方向に摺動させることによって、投薬インターフェース２００を多用途デバイスに取り付ける。このようにして、第１のカートリッジの一次薬剤および第２のカートリッジの二次薬剤のそれぞれを含む第１の針２４０および第２の針２５０間に、流体連通を作成することができる。
【０１１８】
図１１は、図１に示す薬物送達デバイス１０のカートリッジホルダ４０の遠位端４２に取り付けられた後の投薬インターフェース２００を示す。両頭針４００もこのインターフェースの遠位端に取り付けられる。カートリッジホルダ４０は、第１の薬剤を含む第１のカートリッジと第２の薬剤を含む第２のカートリッジとを有するものとして示される。
【０１１９】
インターフェース２００がカートリッジホルダ４０の遠位端上に最初に取り付けられると、第１の穿孔針２４０の近位穿孔端２４４が第１のカートリッジ９０のセプタムを穿孔することにより、第１のカートリッジ９０の一次薬剤９２と流体連通する。第１の穿孔針２４０の遠位端も、弁封止２６０により画成された第１の流路溝２６４と流体連通する。
【０１２０】
同様に、第２の穿孔針２５０の近位穿孔端２５４が第２のカートリッジ１００のセプタムを穿孔することにより、第２のカートリッジ１００の二次薬剤１０２と流体連通する。この第２の穿孔針２５０の遠位端も、弁封止２６０により画成された第２の流路溝２６６と流体連通する。
【０１２１】
図１１は、薬物送達デバイス１０の主本体１４の遠位端１５に連結されたこのような投薬インターフェース２００の好ましい配置を示す。好ましくは、このような投薬インターフェース２００が、薬物送達デバイス１０のカートリッジホルダ４０に着脱可能に連結される。
【０１２２】
図１１に示すように、投薬インターフェース２００がカートリッジハウジング４０の遠位端に連結される。このカートリッジホルダ４０は、一次薬剤９２を含む第１のカートリッジ９０と二次薬剤１０２を含む第２のカートリッジ１００とを含むものとして示される。投薬インターフェース２００は、カートリッジハウジング４０に連結されると、基本的に、第１のカートリッジ９０および第２のカートリッジ１００から共通の保持チャンバ２８０までの流体連通路を設けるための機構を提供する。この保持チャンバ２８０は、用量ディスペンサと流体連通するものとして示される。ここでは、図示したように、この用量ディスペンサが両頭針アセンブリ４００を含む。図示したように、両頭針アセンブリの近位端がチャンバ２８０と流体連通する。
【０１２３】
１つの好ましい配置では、投薬インターフェースは、１つの向きのみで主本体に取り付けられるように、すなわち、１方向のみで装着されるように構成される。このようにして、図１１に示すように、投薬インターフェース２００がカートリッジホルダ４０に取り付けられると、一次針２４０を第１のカートリッジ９０の一次薬剤９２との流体連通のためだけに使用することができ、次針２４０を今度は第２のカートリッジ１００の二次薬剤１０２との流体連通のために使用できるようにインターフェース２００がホルダ４０に再び取り付けられることが防止されるようになる。このような１方向連結機構により、２つの薬剤９２、１０２間で起こり得る交差汚染を減らすのを助けることができる。
【０１２４】
図１２〜図１７は、図７〜図１１に示す投薬インターフェース２００の実施形態に代わる投薬インターフェース２０００の実施形態を示す。図１２〜図１７では、同様であり得る部材に対して図７〜図１１と同一の参照符号を用いる。さらに、この点で、図７〜図１１に示す投薬インターフェース２００の実施形態の上記説明に主に言及し、基本的に違いのみを説明する。
【０１２５】
以下でさらに詳細に説明するように、１つの好ましい配置では、図１２〜図１７に示す投薬インターフェース２０００は：
ａ．主外側本体２１００；
ｂ．内側本体２２００；
ｃ．マニホルド２３００；
ｄ．第１の穿孔針２４０；
ｅ．第２の穿孔針２５０；
ｆ．ロックアウトばね２６００；
ｇ．第１のダイヤフラム弁２７００；
ｈ．第２のダイヤフラム弁２７５０；
ｉ．フェルール２８００；
ｊ．外側セプタム２７０；および
ｋ．ニードルガイド３０００を含む。
【０１２６】
投薬インターフェース２００と投薬インターフェース２０００との１つの例示的な違いは外形である。特に、投薬インターフェース２０００は、薬物送達デバイスに少なくとも部分的に挿入可能な前述の軸方向取付手段によって薬物送達デバイスに取付け可能である。たとえば、投薬インターフェース２０００が薬物送達デバイスの遠位端に取り付けられると、薬物送達デバイスの主本体の遠位端が投薬インターフェース２０００の一部を覆う。
【０１２７】
投薬インターフェース２００と投薬インターフェース２０００との１つのさらなる例示的な違いは、内側本体２２００上に存在するマニホルド２３００であり、マニホルド２３００および内側本体２２００の対向する面の間に「Ｙ」字型流体チャネルが形成されるようになっている。
【０１２８】
投薬インターフェース２２００の第１のダイヤフラム弁２７００および第２のダイヤフラム弁２７５０の機能は、投薬インターフェース２００の第１の逆止め弁２６２および第２の逆止め弁２６４の機能に基本的に関連し得る。前述したように、そのような弁配置は、たとえば、第１のリザーバおよび第２のリザーバのそれぞれに含まれる第１の薬剤および第２の薬剤の逆流および／または交差汚染を防止するように構成され得る。
【０１２９】
さらに、投薬インターフェース２０００は、ロックアウトばね２６００の形の投薬インターフェースロックアウト要素を含む。ロックアウト部材をインターフェース２０００などの投薬インターフェースに組み入れることのできる１つの理由は、投薬インターフェースを薬物送達デバイスから取り外すと、確実に投薬インターフェースを再び取り付けることができず、２度使用することができなくするためである。再取付けを防止することによって、薬剤が投薬インターフェース２０００にいつまでも存在して患者に送達される薬物を汚染することが確実にできなくなる傾向がある。
【０１３０】
フェルール２８００は、基本的に外側セプタム２７０を保持する機能を果たすことができ；投薬インターフェース２０００のニードルガイド３０００は、基本的に、外側セプタム２７０の穿孔前に、ニードルアセンブリの近位端を中心に置く機能を果たすことができる。
【０１３１】
図１４に示すように、マニホルド２３００は、その上面２３０４に沿って設けられた第１の弁キャビティ２３６６および第２の弁キャビティ２３７２を含む。これらのキャビティ２３６６、２３７２は、略平坦で円形であり得る。第１の弁キャビティ２３６６は、第１のダイヤフラム２７００の円形突起２７１０を受けるように構成される。同様に、第２の弁キャビティ２３７２は、第２のダイヤフラム２７５０の円形突起２７６０を受けるように形成される。
【０１３２】
たとえば、図１３に示す分解図では、第１のダイヤフラム２７００および第２のダイヤフラム２７５０の両方の代替斜視図が提示される。この分解図からわかるように、第１のダイヤフラム弁２７００は全体として凸形状を含み、この凸形状の頂点近くに円形突起２７１０を含む。同様に、第２のダイヤフラム弁２７５０は全体として凸形状を含み、この凸形状の頂点近くに円形突起２７６０を含む。
【０１３３】
第１のダイヤフラム２７００および／または第２のダイヤフラム２７５０は、フルオロエラストマー材料またはパーフルオロエラストマー材料またはこれらの混合物であるダイヤフラム材料から作られる。特に、ダイヤフラム材料はＦＫＭ  ＭＬ−Ｘ１８であってよい。
【０１３４】
投薬インターフェース２０００の好ましい配置では、マニホルド表面が、内側本体２２００の略平坦面２０４０に沿って存在するように位置する。好ましくは、マニホルドと内側本体２２００との間の封止をもたらすために、これらの２つの部材を共にレーザ溶接することができる。
【０１３５】
そのようなレーザ溶接封止を容易にするために、１つの配置では、内側本体２２００が、好ましくはレーザ溶接添加剤でドープされた環状オレフィンポリマー材料または環状オレフィンコポリマー材料またはこれらの混合物から作られてよい。そのようなレーザ溶接添加剤により、レーザ光に対する内側本体の感度を高めることができる。加えて、マニホルド２３００は、光学的に透明な環状オレフィンポリマーまたは環状オレフィンコポリマーまたはこれらの混合物から作られてよく、溶接レーザがマニホルド２３００を通過し、２つの部材間にある嵌合面領域を最小の干渉で起動できるようにする。
【０１３６】
たとえば、内側本体２２００およびマニホルド２３００のそれぞれの表面２３０４、２０４０は、レーザ溶接トラックによって画成される接合領域（たとえば、嵌合面領域および／または嵌合面領域の一部）で接合される。
【０１３７】
たとえば、図１６および図１７は、内側本体の平坦面に沿って設けられて、レーザ溶接トラック２３９４に沿ってレーザ溶接されるマニホルド２３００を示す。図示したように、このレーザ溶接トラック２３９４は、マニホルド２３００の外縁部に沿って延びる。マニホルドおよび内側本体２０４０のそれぞれの表面２３０４の大きく平坦な嵌合面領域は、溶接が作用する実質的な表面積を生じさせるのを助け、これは、これら２つの部材間に作成された封止を最大化しやすい。
【０１３８】
特に、レーザ溶接トラック２３９４は閉じて、マニホルドおよび内側本体のそれぞれの表面２３０４、２０４０の略平坦な領域に沿って延びる。さらに、図１６は、内側本体２２００にレーザ溶接されたマニホルド２３００の部分断面図である。図１６に示すように、レーザ溶接トラック２３９４におけるマニホルド２３００の厚さ２３９６は略均一である。これは、レーザ溶接トラックにより画成された接合領域における一定のレーザ溶接点および溶接レーザの一定の焦点距離を確保するために特に有利である。
【０１３９】
前述したように、内側本体２２００および／またはマニホルド２３００が環状オレフィンポリマー材料または環状オレフィンコポリマー材料またはこれらの混合物から作られる場合、内側本体２２００および／またはマニホルド２３００は、高い寸法安定性をもたらす。特に、これらの材料は、吸水性による寸法の不安定が生じないように、耐水性がある。さらに、第１のダイヤフラム２７００および／または第２のダイヤフラム２７５０が好ましくは可塑剤を含まないダイヤフラム材料から作られるため、内側本体２２００および／またはマニホルド２３００の材料は、第１のダイヤフラムおよび／または第２のダイヤフラムから経時的に漏れる可塑剤によって軟化されるおそれがなく、内側本体２２００および／またはマニホルド２３００は長期にわたって寸法安定性を保つことができる。たとえば主外側本体２１００としての他の本体部材は、当然、同様にまたは代わりに環状オレフィンポリマー材料または環状オレフィンコポリマー材料またはこれらの混合物から作られてよい。したがって、ダイヤフラム材料から作られたダイヤフラムと特に組み合わせたこれらの材料の利点は、これらの他の本体部材に当てはまる。
【０１４０】
好ましくは、マニホルド２３００は、流体溝配置２３１８および矩形突起または充填ブロック２３１４をさらに含む。図示したように、図１４〜図１６を参照すると、溝配置２３１８および突起または充填ブロック２３１４の両方を、マニホルド上面２３０４に沿って設けることができる。突起２３１４はマニホルド２３００の遠位端２３０２近くに設けられてよい。１つの好ましい配置では、この突起２３１４が矩形突起を含む。そのような矩形構成により、マニホルド２３００が内側本体２２００の平坦面２０４０に沿って組み立てられる（たとえば、レーザ溶接される）と、突起２３１４は内側本体２２００の第３のキャビティまたは保持チャンバ２８０内に存在する。図示したように、矩形突起または充填ブロックは、第３のキャビティまたは保持チャンバの大部分を満たし、一方、流体流の方向をさらに変える。そのような構成の１つの利点は、投薬インターフェース２０００の漏損を減らすことである。加えて、２つのレーザ溶接された部材間のキャビティとして流体溝配置２３１８を形成することにより、流体溝形状の大部分を極めて単純な工具を用いて成形することができる。その結果、極めて単純な工具の使用により、流体溝配置について、壊れやすいコアピンまたは分割ラインの必要性が減る。また、これにより、複雑な細工なしで、比較的複雑かつ厳しい公差の形状が可能になる。また、内側本体２２００上の外側突起などの、同一部材上の鍵アセンブリスナップ機能の成形は、公差の重なりを減らすのを助け、また小さいニードルウェル（ｎｅｅｄｌｅ  ｗｅｌｌ）、およびこれによる、より少ない漏損を可能にしやすい。
【０１４１】
加えて、タイプＡのカニューレを方向付けるニードルガイド３０００の使用は、針位置についてのいくつかの公差が減るため、カニューレを受けるチャネルがより小さくてよいことを意味する。また、投薬インターフェースを通る流路の心合わせは、ある特別な考慮を必要とする。１つの例示的な配置では、薬物送達デバイス内に含まれるカートリッジおよびニードルアセンブリの両方が、縦のデバイス中心線１１６２に沿って薬物送達デバイスの深さを通る単一平面に位置する。さらに、ダイヤフラム弁２７００、２７５０ならびに第１のリザーバ２０５０および第２のリザーバ２０５４の入口を形成する第１の穿孔針２４０および第２の穿孔針２５０の縦軸は、この単一垂直平面に位置してよい。しかしながら、投薬インターフェース部材の一側上のダイヤフラム弁２７００、２７５０および流体溝配置２３１８の位置決めにより、流体溝配置２３１８をこの中心線１１６２から離して動かす。特に、ダイヤフラム弁２７００、２７５０は、第１のリザーバ２０５０および第２のリザーバ２０５４のそれぞれと流体溝配置２３１８との間に流体封止をもたらすことができるように配置されてよい。したがって、ダイヤフラム弁２７００、２７５０は、縦デバイス中心線１１６２に沿って薬物送達デバイスの深さを通る単一平面から離間し、かつこの平面に平行な別の垂直平面に配置されてよい。また、ダイヤフラム弁２７００、２７５０の出口を形成する流体溝配置２３１８は、縦デバイス中心線１１６２に沿って薬物送達デバイスの深さを通る単一平面から離間し、かつこの平面に平行な別の単一垂直平面に配置されてよい。
【０１４２】
投薬インターフェース２０００内におけるダイヤフラム弁２７００、２７５０および流体溝配置２３１８の垂直配置は、（縦）デバイス中心線１１６２に沿って薬物送達デバイスの深さを通る第１の垂直平面に対して傾斜して（たとえば垂直に）位置するレーザによって、マニホルドと内側本体とを接合可能にするために特に有利である。レーザを第１の垂直平面に対して傾斜して（たとえば垂直に）位置させることは特に有利である。これは、レーザは、そのような水平位置から、レーザ溶接トラックで少なくとも略均一な厚さを有することのできるマニホルドを通過すればよいだけであり、一方、レーザは、垂直位置から、レーザ溶接トラックにおいて不均一な厚さを有する追加の部材を通過する必要があり得るからである。言い換えると、ダイヤフラム弁２７００、２７５０および流体溝配置のこの垂直配置は、レーザにより容易に到達できる、垂直に向いた表面２３０４、２０４０の接合領域において、第１の本体部材および第２の本体部材をレーザ溶接によって接合可能にするために特に有利である。
【０１４３】
取り付けられたニードルアセンブリを通って投薬する前に、溝配置２３１８を、内側本体２２００内に成形された第３のキャビティまたは保持チャンバ２８０を使用して、中心線１１６２上に戻す。これらの要素は、投薬前に組み合わさって、投薬インターフェース１２００を満たすために必要な液体または薬剤の体積を減らすことにより、用量精度を助ける。
【０１４４】
図１４によって示されたマニホルド２３００の斜視図に戻ると、好ましくは、第１の弁キャビティ２３６６は、マニホルド２３００の上面２３０４に沿って位置する第１の凸状突起２３８０の中心に位置する。そのような配置において、第１のダイヤフラム弁２７００の円形突起２７１０を第１の弁キャビティ２３６６内に着座させるときに、ダイヤフラム弁２７００は、内側本体２２００によって画成された第１の円形凹部またはリザーバ２０５０と、マニホルド２３００の上面に沿って設けられた流体溝配置２３１８との間に流体封止をもたらす。しかしながら、流体圧力を、第１のダイヤフラム弁２７００に加える場合（たとえば、用量プライミングまたは用量注射工程中に）、第１の弁２７００は、非応力状態から応力状態に変化する。応力状態において、流体圧力は、第１の弁２７００の本来の凸形状を反転させて、第１の弁の凸状の性質が反転することにより第１の凸状突起２３８０の上面に沿って存在するようにする。この応力状態において、第１のダイヤフラム弁２７００は、内側本体２２００の第１のリザーバおよびマニホルド２３００の流体溝配置２３１８からの流体流を可能にする。
【０１４５】
同様に、第２の弁キャビティ２３７２も、第２の円形ダイヤフラム弁２７５０の円形突出部２７６０を受けるように形成される。さらに、この第２の弁キャビティ２３７２も、第２の凸状突起２３９０の頂点近くに位置する。第２のダイヤフラム弁は、流体圧力を加えると、第１のダイヤフラム弁と同様の方法で動作する。
【０１４６】
以下でより詳細に説明するように、流体溝配置２３１８と合せた第１のダイヤフラム弁２７００および第２のダイヤフラム弁２７５０の動作は、内側本体２２００の第１のリザーバ２０５０および第２のリザーバ２０５４を、図１に示すデバイスなどの複数の薬剤薬物送達デバイス内に含まれる第１の薬剤および／または第２の薬剤のプライミングおよび用量投与のために使用可能にすることである。
【０１４７】
前述したように、本明細書に開示された投薬インターフェース２０００は、第１のダイヤフラム弁２７００および第２のダイヤフラム弁２７５０を含む弁配置を含むことができる。そのようなダイヤフラム弁またはアンブレラ弁２７００、２７５０を使用する１つの利点は、それらが特徴的に低いクラッキングまたは開放圧力を有する傾向があることである。そのような弁構造の別の利点は、開くときにそれらが低いまたは最小の流れ抵抗をもたらしやすく、また背圧に対して効果的に封止しやすいことである。これらの弁を、非常に小さいサイズに、たとえば、約３．５ｍｍ〜約４．５ｍｍに設計してもよい。このようにして、これらの弁は、投薬インターフェース２０００内の弁後漏損（ｐｏｓｔ  ｖａｌｕｅ  ｕｌｌａｇｅ）を最小限にする傾向があり得る。しかしながら、他の弁配置を投薬インターフェース２０００に使用してもよい。図１５では、投薬インターフェース２０００のマニホルド２３００と内側本体２２００との間に配置されたダイヤフラム弁２７００、２７５０の概略横断面図が示される。
【０１４８】
たとえば、第１の流体溝２３２０がマニホルド上面２３０４に沿って設けられる。この第１の流体溝２３２０は、第１の弁キャビティ２３６６近くに始点２３２１を有するが、この第１の流体溝２３２０はこの第１のキャビティとは流体連通していない。同様に、第２の流体溝２３２４は第２の弁キャビティ２３７２近くに始点２３２５を有するが、この第２のキャビティとは流体連通していない。図１４に示すように、第１の流体溝２３２０および第２の流体溝２３２４は、Ｔ字形マニホルド２３００の中央近くの、平坦面に沿った交点２３３６近くで出会うように構成されてよい。この交点２３３６で、第１の溝２３２０および第２の溝２３２４は第３の流体溝２３２８に出会う。この第３の溝２３２８は第４の流体溝２３３２と流体連通する。１つの好ましい配置では、この第４の流体溝２３３２は、マニホルド２３００の底面に沿って設けられた矩形突起２３１４の外面に沿って設けられてよい。このように、マニホルド２３００の上面２３０４は内側本体２２００の略平坦面２０４０に沿って位置してレーザ溶接されると、マニホルド２３００およびこれら複数の流体溝２３２０、２３２４、２３２８、２３２２（すなわち流体溝配置２３１８）により、内側本体２２００の第１のリザーバ２０５０および第２のリザーバ２０５４と内側本体２２００の保持チャンバとの流体連通が可能になる。
【０１４９】
加えて、マニホルド２３００の略平坦な底面は、第１の凸状突起２３８０および第２の凸状突起２３９０をさらに含む。好ましくは、第１の突起２３８０は、全体として凸形状を含み、第１の弁キャビティ２３６６をさらに画成する。同様に、第２の凸形状の突起は、第２の弁キャビティ２３７２を画成する。以下でより詳細に説明するように、マニホルド２３００の上面が内側本体２２００の平坦面に沿って組み立てられると、第１のダイヤフラム弁突起がこの第１の円形形状キャビティ内に配置され、第２のダイヤフラム弁突起がこの第２の円形形状キャビティ内に配置される。
【０１５０】
図１５の例示図では、ダイヤフラム弁２７００は応力状態で示され、ダイヤフラム弁２７５０は非応力状態で示される。第１のダイヤフラム弁および第２のダイヤフラム弁は非応力位置において全体として凸形状を有するため、非応力状態では、ダイヤフラム弁の凸状の性質がマニホルドと内側本体との間に封止配置をもたらして、流体が内側本体の第１のキャビティから第１の溝を通って保持チャンバ内へ流れるのを防止する。しかしながら、凸状ダイヤフラム弁に圧力が及ぼされた応力状態または非定常状態では、弁は応力を受け、ダイヤフラム弁の非応力の凸状の性質が反転して、弁がマニホルドの凸状突起側に折り返される。したがって、この応力位置で、弁は内側本体の第１のリザーバと第１の流体溝の開始部分との間の流体連通を可能にし、流体は次にマニホルドの第３の溝２３２８および第４の溝２３３２を通って保持チャンバ側へ移動する。第２のダイヤフラム弁は同様の方法で動作して、内側本体の第２のリザーバから内側本体の保持チャンバへ流体が流れることができるようにする。
【０１５１】
第１のダイヤフラム２７００および／または第２のダイヤフラム２７５０が、フルオロエラストマー材料またはパーフルオロエラストマー材料またはこれらの混合物であるダイヤフラム材料から作られることにより、第１のダイヤフラム２７００および／または第２のダイヤフラム２７５０は、応力状態の後に元の形状に戻る、適切な低い圧縮永久歪み特性を有する。これにより、長い耐用年数にわたって第１のダイヤフラム弁および／または第２のダイヤフラム弁の確実な閉鎖および十分な閉鎖および封止圧力が確保される。これらの特性を達成するために、可塑剤をダイヤフラム材料に添加する必要はない。したがって、ダイヤフラム材料は、特に可塑剤を含まなくてよいため、装置と共に使用される薬物の可塑剤汚染を防止することができる。さらに、ダイヤフラム材料はインスリンに対して不活性であり、インスリン薬物でしばしば使用されるｍ−クレゾールに対して良好な耐化学性を示す。
【０１５２】
ダイヤフラム材料は、環状オレフィンポリマー材料、環状オレフィンコポリマー材料またはこれらの混合物から作られた本体部材、たとえば、内側本体２２００またはマニホルド２３００に対する不活性も示す。これらの本体部材は、寸法安定性が保たれ、可塑剤が第１のダイヤフラムおよび／または第２のダイヤフラムから浸出しないため軟化しない。
【０１５３】
ダイヤフラムに使用される特定のフルオロエラストマーもしくはパーフルオロエラストマー材料もしくは混合物の好ましい選択、および／または本体部材に使用される特定の環状オレフィンポリマーもしくは環状オレフィンコポリマー材料もしくはこれらの混合物の好ましい選択は、装置と共に使用する薬物に応じて決まり得る。
【０１５４】
たとえば、一部のフルオロエラストマーまたはパーフルオロエラストマー材料および一部の環状オレフィンポリマーまたは環状オレフィンコポリマー材料は、ある薬物に対してより良好な適合性を示し、他のこれらの材料はより低い適合性を示すことがある。しかしながら、他のこれらの材料が他の薬物に対してより良好な適合性を示すことがある。適合性を、各々の場合に実験によって判定することができる。
【０１５５】
特に、フルオロエラストマーまたはパーフルオロエラストマー材料またはこれらの混合物のインスリン薬物との適合性を判定するために、試験シリーズが行われた。この試験シリーズでは、（パー）フルオロエラストマー材料ＦＫＭ  ＭＬ−Ｘ１８が、非常に良好なインスリン適合性を有することがわかった。
【０１５６】
環状オレフィンポリマーまたは環状オレフィンコポリマー材料またはこれらの混合物のインスリン薬物との適合性を判定するために、さらなる試験シリーズが行われた。この試験シリーズでは、Ｚｅｏｎ  Ｅｕｒｏｐｅ  ＧｍｂＨにより提供される環状オレフィンポリマー材料Ｚｅｏｎｏｒ（登録商標）１０２０Ｒが非常に良好なインスリン適合性を有することがわかった。
【０１５７】
前記試験シリーズでは、第１の試験水溶液、第２の試験水溶液、および第３の試験水溶液を使用した。これらの試験溶液はすべて、以下の組成を有する：
インスリングラルギン：３．６４ｍｇ／ｍｌ
リキシセナチド：０．４０ｍｇ／ｍｌ
塩化亜鉛：３０μｇ／ｍｌ
Ｌ−メチオニン：３．０ｍｇ／ｍｌ
グリセロール８５％：２０ｍｇ／ｍｌ
ｍ−クレゾール：２．７ｍｇ／ｍｌ
ＮａＯＨ／ＨＣｌ１Ｎ、ｐＨ４．５まで
注射用水１ｍｌまで（１．００５ｇまで）
【０１５８】
ＦＫＭ  ＭＬ−Ｘ１８（ＭｉｎｉＶａｌｅにより提供される）から作られたダイヤフラムが第２の試験溶液に加えられ、Ｚｅｏｎｏｒ  １０２０Ｒから作られた本体部材部分が第３の試験溶液に加えられた。第１の試験溶液は参考として使用された。
【０１５９】
薬物溶液または第２／第３の試験溶液のそれぞれに対する本体部材材料のダイヤフラムの影響は、特に、溶液に接触する材料の表面の比に応じて決まる。試験シリーズで使用されるダイヤフラムの表面対体積比が、Ａ／Ｖ≒２．９ｍｍ２／ｍｍ３となるように選択され、これは実際のデバイスにおけるダイヤフラムの実際値である。したがって、この試験シリーズの結果は、基本的に、実際の薬物送達デバイスについて予想される結果を反映したものとなるべきである。本体部材部分の表面対体積比はＡ／Ｖ≒１．５ｍｍ２／ｍｍ３となるように選択され、これは完全な本体部材の実際値よりも小さいが、それでもＺｅｏｎｏｒ  １０２０Ｒの薬物適合性を良好に推定することができる。
【０１６０】
３つの溶液はすべて、２５℃の温度で１４日間収納され、収納前（０日）、収納２日後、収納７日後、および試験シリーズ終了時の収納１４日後に分析を行った。
【０１６１】
ＦＫＭ  ＭＬ−Ｘ１８およびＺｅｏｎｏｒ  １０２０Ｒのインスリン適合性を判定するために、第１の試験溶液、第２の試験溶液、および第３の試験溶液は、高性能液体クロマトグラフィ（ＨＰＬＣ）、より詳細にはサイズ排除クロマトグラフィによって分析され、以下の試験１〜６によって異なるパラメータが判定された：
試験１：試験溶液中のインスリングラルギン濃度を判定するインスリングラルギンアッセイ；
試験２：試験溶液中のＭ−クレゾール濃度を判定するＭ−クレゾールアッセイ；
試験３：リキシセナチド（ＡＶＥ００１０）に関連する不純物、すなわちリキシセナチドの分解産物の総量の判定；
試験４：インスリングラルギンに関連する不純物、すなわちインスリングラルギンの分解産物の総量の判定；
試験５：インスリングラルギンについての高分子量タンパク質（ＨＭＷＰ）の割合の判定；
試験６：ｐＨ値の判定。
【０１６２】
以下の表１は分析結果を示す。第１の列は上記の試験番号を示す。第２の列は分析された試験溶液を示す。ここで、第１の試験溶液を「参考」とし、第２の試験溶液を「ＦＫＭ  ＭＬ−Ｘ１８」とし、第３の試験溶液を「Ｚｅｏｎｏｒ  １０２０Ｒ」とする。
【０１６３】
試験１および試験２の結果は、インスリングラルギンおよびｍ−クレゾールのそれぞれの元の量に関してパーセントで示される。試験３および試験４の結果は、試験中の成分、すなわちリキシセナチドまたはインスリングラルギンのそれぞれの総量に関してパーセントで示される。試験５の結果は、インスリングラルギンの総量に関して面積パーセントで示される。面積パーセントの結果は、ＨＷＰＳ信号の面積をインスリングラルギンの総量の面積の合計で割ることによって計算された。
【０１６４】
【表１】
2016509912.tif 000003
【０１６５】
試験１の結果によれば、ＦＫＭ  ＭＬ−Ｘ１８を含む溶液およびＺｅｏｎｏｒ  １０２０Ｒを含む溶液は、２５℃で１４日間の収納後もインスリングラルギンアッセイの大きな低下は見られなかった。インスリングラルギンの分解もＦＫＭ  ＭＬ−Ｘ１８およびＺｅｏｎｏｒ  １０２０Ｒについては見られなかった。
【０１６６】
高分子量タンパク質の増加（試験５）は、両方の材料について適度な許容レベルであった。
【０１６７】
Ｍ−クレゾールが配合において防腐剤として使用される。ＦＫＭ  ＭＬ−Ｘ１８を含む溶液について（試験２）、１４日後にｍ−クレゾールアッセイの２０％の低下が見られ、すなわちＦＫＭ  ＭＬ−Ｘ１８がｍ−クレゾールの一部を吸収した。しかしながら、１４日後の２０％の低下は許容できる値であり、特にこの値は、多くの他のエラストマーについての値よりも良好である。Ｚｅｏｎｏｒ  １０２０ＲのＭ−クレゾール吸収は非常に少ないことがわかった。
【０１６８】
ＦＫＭ  ＭＬ−Ｘ１８についてのリキシセナチド（ＡＶＥ００１０）（試験３）およびインスリングラルギン（試験４）に関連する不純物の増加は、他のエラストマーと比較して非常に適度であることがわかった。同様に、Ｚｅｏｎｏｒ  １０２０Ｒについての不純物レベルも同様に低かった。
【０１６９】
インスリングラルギンは、完全に水溶性である酸性ｐＨ４で配合される。酸性溶質の皮下注射後、生理学的ｐＨ（約７．４）に達すると、ｐＨの上昇によりインスリンが溶液から出て、インスリン六量体のより高次の凝集体が配合される。これにより、インスリングラルギンがその後すでに溶液中に沈殿することになるため、注射前にｐＨがアルカリ方向に変化しないことが非常に重要である。
【０１７０】
ＦＫＭ  ＭＬ−Ｘ１８の試験では、ｐＨ値が試験シリーズ中にわずかにより酸性の領域に変化した。この酸性変化によるインスリングラルギンまたはリキシセナチドへの大きな悪影響は見られなかった。有利なことに、ＦＫＭ  ＭＬ−Ｘ１８を含む第２の試験溶液は、前述したようにインスリングラルギンの沈澱を生じさせ得るアルカリ領域へのｐＨ値変化を示さなかった。
【０１７１】
結論として、ＦＫＭ  ＭＬ−Ｘ１８を含む溶液は、２５℃で１４日間収納した後に大きな分解を示さなかった。したがって、ＦＫＭ  ＭＬ−Ｘ１８は、インスリン薬物に対する高い適合性を有することがわかったため、インスリン薬物用に指定された医療デバイスにおけるダイヤフラム弁のダイヤフラムに使用するのに好ましい材料である。
【０１７２】
同様に、Ｚｅｏｎｏｒ  １０２０Ｒも、インスリン薬物との高い適合性を有することがわかったため、インスリン薬物用に指定された医療デバイスにおける本体部材に使用するのに好ましい材料である。
【０１７３】
環状オレフィン（コ）ポリマー材料および（パー）フルオロエラストマー材料の材料適合性を分析するために、さらなる試験が行われた：
【０１７４】
図１２〜図１７を参照して前述した内側本体２２００、マニホルド２３００、およびダイヤフラム２７００と同様の内側本体、マニホルド、およびダイヤフラムが、図１５に示すように組み立てられたが、内側本体およびマニホルドは恒久的に接合されず、締め付けられただけである。内側本体およびマニホルドはパーフルオロエラストマー材料（ＭＬ９５２  Ｒｅｚｌｙｎ  ｐａｌｅ）から作られ、ダイヤフラムは環状オレフィンポリマー材料（Ｚｅｏｎｏｒ  １０２０Ｒ）から作られた。このアセンブリは、その後、試験を加速させるために、６０℃の温度で１８６時間収納された。収納後、アセンブリが分解され、内側本体およびマニホルドとのダイヤフラムの接触面が光学および触覚検査により分析された。
【０１７５】
接触面は材料の非適合性による機械的分解を示さないことがわかった。したがって、環状オレフィンポリマー材料は、パーフルオロエラストマー材料と適合性があることがわかった。
【０１７６】
フルオロエラストマー材料（ＭＬ６５２  ｌｉｌａｃ）から作られたダイヤフラム弁を用いた試験によれば、接触面はまた、収納後に何ら変形を示さなかった。接触面はこの試験においてわずかに粘着性があるように思われるが、それでも全体としての適合性は許容できるものであることがわかった。
【０１７７】
比較例として、環状オレフィンポリマー材料（Ｚｅｏｎｏｒ  １０２０Ｒ）から作られた内側本体およびマニホルドと熱可塑性エラストマー（Ｋｒａｉｂｕｒｇ  ＴＭ５／６／７ＭＥＤ）から作られたダイヤフラムとを用いて、同一の試験が行われた。上記と同一条件での収納後、ダイヤフラムと内側本体およびマニホルドとの接触面が、かなりの変形を示した。したがって、これら２つの材料の組合せは漏れを生じさせ、ダイヤフラム弁の耐用年数を短くするおそれがある。
【０１７８】
ダイヤフラム弁で使用する（パー）フルオロエラストマー材料の適合性を分析するために、さらなる試験が行われた。図１５の文脈に示すアセンブリでは、ダイヤフラム弁がプレテンション状態で組み立てられる。これは、ダイヤフラム弁がパッシブ弁であるため、装置の非加圧状態であっても弁が確実に最小の封止圧力を生じさせるのに必要である。
【０１７９】
ダイヤフラムについての弾性材料は、時間および温度と共に歪みを残しやすい。このいわゆる「圧縮永久歪み」は、弾性材料の恒久的な変形であり、したがって封止圧力および能力の損失である。
【０１８０】
フルオロエラストマー材料またはパーフルオロエラストマー材料またはこれらの混合物から作られたダイヤフラムの圧縮永久歪みを分析するために、図１５に示す、パーフルオロエラストマー材料（ＦＦＫＭ−ＭＬ９５２）およびフルオロエラストマー材料（ＦＫＭ−ＭＬ−Ｘ１８）から作られたダイヤフラム２７００のようなダイヤフラムが、図１５に示すように内側本体およびマニホルドのアルミニウムモックアップ内に配置された。材料アルミニウムは、弁および内側本体およびマニホルドの可能な材料相互作用による結果に悪影響を与えないように選択された。
【０１８１】
ダイヤフラムの公称高さは１．２５ｍｍであった。試験のために、ダイヤフラムは３つの異なる圧縮高さ（０．９５ｍｍ、０．８５ｍｍ、０．７５ｍｍ）に圧縮された。これらの圧縮高さは、実際の装置で考えられる異なる公差条件を表すように選択された。試験は６０℃の温度で１８６時間行われた。ダイヤフラムの高さが試験前および試験後に測定された。これによる２つの測定値の差は、それぞれのダイヤフラムの圧縮永久歪みについての値とみなされる。圧縮永久歪みが小さいほど、ダイヤフラムの再封止能力が良好になる。
【０１８２】
パーフルオロエラストマー材料から作られたダイヤフラムは、３つのすべての圧縮高さについて約０．０７ｍｍ未満の圧縮永久歪みを示しただけである。同様に、フルオロエラストマー材料から作られたダイヤフラムは、３つのすべての圧縮高さについて約０．０９未満の圧縮永久歪みを示しただけである。これらの結果から、（パー）フルオロエラストマー材料から作られたダイヤフラムは非常に良好な長期にわたる再封止能力をもたらすことがわかった。
【０１８３】
また、圧縮高さ０．７５ｍｍで０．２５〜０．４ｍｍの圧縮永久歪みを示す熱可塑性エラストマー（Ｋｒａｉｂｕｒｇ  ＴＭ５／６／７ＭＥＤ）から作られたダイヤフラムについて、比較試験が行われた。したがって、これらの材料は、（パー）フルオロエラストマー材料よりも低い再封止能力を有する。
【０１８４】
環状オレフィン（コ）ポリマー材料のレーザ溶接性を分析するために、さらなる試験が行われた。環状オレフィンポリマー材料（Ｚｅｏｎ  １０２０Ｒ）から作られた内側本体およびマニホルドがレーザ溶接された。接合部の一部は溶接のための自然な状態にあり、他の接合部はレーザ光吸収を高めるために黒色添加剤で強化された。接合部は、１０６０ｎｍの波長の直接ダイオードレーザにより溶接された。
【０１８５】
溶接されたアセンブリは、その後、１２．２バールの圧力印加に等しい４５Ｎで１ｍｌカートリッジに対して２０秒間加圧され、アセンブリの気密性が判定された。レーザ溶接されたアセンブリの大部分（９０％）が、この漏れ試験に通った。したがって、環状オレフィン（コ）ポリマー材料は、良好なレーザ溶接性を有することがわかった。
【０１８６】
結論として、前述した試験は、ダイヤフラムのためのフルオロエラストマー材料またはパーフルオロエラストマー材料またはこれらの混合物、および本体部材のための環状オレフィンポリマー材料または環状オレフィンコポリマー材料またはこれらの混合物を組み合わせることにより、長い耐用年数、および、特にインスリングラルギン薬物に対する良好な薬物適合性を有する装置が得られる。
【０１８７】
また、本開示は以下の実施形態を含む：
１．高密度ポリエチレン（ＨＤＰＥ）材料から作られた本体部材と、ダイヤフラムを有するダイヤフラム弁とを含み、ダイヤフラムの少なくとも表面部分がダイヤフラム材料から作られ、前記ダイヤフラム材料が熱可塑性エラストマー（ＴＰＥ）材料である装置。
【０１８８】
２．前記ダイヤフラム材料は、１０重量％未満、好ましくは５重量％未満、より好ましくは１重量％未満、特に０．５重量％未満の可塑剤含有量を有する、前記実施形態１に記載の装置。
【０１８９】
３．前記ダイヤフラム材料は可塑剤を含まない熱可塑性エラストマー材料である、前記実施形態１または２に記載の装置。
【０１９０】
４．ダイヤフラムは完全に前記ダイヤフラム材料から作られる、前記実施形態１〜３のいずれか１つに記載の装置。
【０１９１】
５．ダイヤフラム弁は本体部材によって少なくとも部分的に形成されたハウジング内に収容される、前記実施形態１〜４のいずれか１つに記載の装置。
【０１９２】
６．本体部材はダイヤフラムに直接接触する、前記実施形態１〜５のいずれか１つに記載の装置。
【０１９３】
７．第１の本体部材と；カバー部材として構成された第２の本体部材とを含み、前記第１の本体部材および前記第２の本体部材は、前記第１の本体部材の表面と前記第２の本体部材の表面との間に流体チャネルを少なくとも部分的に形成するように構成され、第１の本体部材および／または第２の本体部材は高密度ポリエチレン材料から作られる、前記実施形態１〜６のいずれか１つに記載の装置。
【０１９４】
８．前記第１の本体部材は：凹部；および第１の本体部材リザーバおよび／または第２の本体部材リザーバを含み、前記流体チャネルは前記第１の本体部材リザーバおよび／または前記第２の本体部材リザーバから前記凹部への流体連結をもたらし、前記第１の本体部材リザーバおよび／または第２の本体部材リザーバの少なくとも１つはダイヤフラム弁を受けるように構成される、前記実施形態７に記載の装置。
【０１９５】
９．前記第１の本体部材は前記装置の内側本体を画成し、前記第２の本体部材は前記装置のマニホルドを画成する、前記実施形態７または８に記載の装置。
【０１９６】
１０．前記第２の本体部材は、上面に沿って設けられた少なくとも第１の弁キャビティを含み、第１の弁キャビティは、ダイヤフラム弁のダイヤフラムの突起を受けるように形成され、第１の弁キャビティは、ダイヤフラムの突起の頂点近くに位置する、前記実施形態７〜９のいずれか１つに記載の装置。
【０１９７】
１１．前記第１の本体部材の前記表面および前記第２の本体部材の前記表面は、接合領域でレーザ溶接により接合される、前記実施形態７〜１０のいずれか１つに記載の装置。
【０１９８】
１２．装置は医療デバイスまたは医療デバイスの一部である、前記実施形態１〜１１のいずれか１つに記載の装置。
【０１９９】
１３．前記ダイヤフラム弁は、流体圧力閾値を前記ダイヤフラム弁に加える場合に流体流を有効にするように構成される、前記実施形態１〜１２のいずれか１つに記載の装置。
【０２００】
１４．装置は、薬剤を噴出するように構成された医療デバイスであり、ダイヤフラム弁は、薬物送達デバイスのリザーバおよび用量ディスペンサに含まれる薬剤の流体連通を制御するように構成される、前記実施形態１２に記載の装置。
【０２０１】
１５．前記装置は前記ダイヤフラム弁の少なくとも２つを含み、医療デバイスはそれぞれ、前記リザーバの少なくとも２つを含む、前記実施形態１４に記載の装置。
【０２０２】
これらの実施形態１〜１５は、環状オレフィンポリマー材料または環状オレフィンコポリマー材料またはこれらの混合物から作られた本体部材と、ダイヤフラムを有するダイヤフラム弁とを含み、ダイヤフラムの少なくとも表面部分がダイヤフラム材料から作られ、前記ダイヤフラム材料がフルオロエラストマー材料またはパーフルオロエラストマー材料またはこれらの混合物から作られる前記装置の実施形態と同様の利点をもたらす。したがって、実施形態１〜１５の利点およびさらなる特徴に関しては、前述した装置の実施形態の説明を参照する。
【０２０３】
さらに、高密度ポリエチレン材料および熱可塑性エラストマー材料の使用により、材料費が安価になるため、より経済的な製造が可能になることが、実施形態１に記載の装置の利点である。
【０２０４】
熱可塑性エラストマー材料のインスリン薬物との適合性を判定するために、試験シリーズが行われた。この試験シリーズでは、ＫＲＡＩＢＵＲＧ  ＴＰＥ  ＧｍｂＨ  ＆  Ｃｏ．  ＫＧにより提供された熱可塑性エラストマー材料ＴＨＥＲＭＯＰＬＡＳＴ（登録商標）  ＴＭ６ＭＥＤが非常に良好なインスリン適合性を有することがわかった。
【０２０５】
高密度ポリエチレン材料のインスリン薬物との適合性を判定するために、さらなる試験シリーズが行われた。この試験シリーズでは、ＳＡＢＩＣ  Ｄｅｕｔｓｃｈｌａｎｄ  ＧｍｂＨにより提供される高密度ポリエチレン材料ＳＡＢＩＣ（登録商標）  ＰＣＧ８００６３が非常に良好なインスリン適合性を有することがわかった。
【０２０６】
前記試験シリーズでは、第１の試験水溶液、第２の試験水溶液、および第３の試験水溶液を使用した。これらの試験溶液はすべて、以下の組成を有する：
インスリングラルギン：３．６４ｍｇ／ｍｌ
リキシセナチド：０．４０ｍｇ／ｍｌ
塩化亜鉛：３０μｇ／ｍｌ
Ｌ−メチオニン：３．０ｍｇ／ｍｌ
グリセロール８５％：２０ｍｇ／ｍｌ
ｍ−クレゾール：２．７ｍｇ／ｍｌ
ＮａＯＨ／ＨＣｌ１Ｎ、ｐＨ４．５まで
注射用水１ｍｌまで（１．００５ｇまで）
【０２０７】
ＴＰＥ  ＴＭ６ＭＥＤ（ＭｉｎｉＶａｌｅにより提供される）から作られたダイヤフラムが第２の試験溶液に加えられ、ＰＣＧ８００６３から作られた本体部材部分が第３の試験溶液に加えられた。第１の試験溶液は参考として使用された。
【０２０８】
薬物溶液または第２の試験溶液のそれぞれに対するダイヤフラムの影響は、特に、溶液に接触する材料の表面の比に応じて決まる。試験シリーズで使用されるダイヤフラムの表面対体積比が、Ａ／Ｖ≒２．９ｍｍ２／ｍｍ３となるように選択され、これは実際のデバイスにおけるダイヤフラムの実際値である。したがって、この試験シリーズの結果は、基本的に、実際の薬物送達デバイスについて予想される結果を反映したものとなるべきである。本体部材部分の表面対体積比はＡ／Ｖ≒１．５ｍｍ２／ｍｍ３となるように選択され、これは完全な本体部材の値よりも小さいが、それでもＰＣＧ８００６３の薬物適合性を
良好に推定することができる。
【０２０９】
３つの溶液はすべて、２５℃の温度で１４日間収納され、収納前（０日）、収納２日後、収納７日後、および試験シリーズ終了時の収納１４日後に分析を行った。
【０２１０】
ＴＰＥ  ＴＭ６ＭＥＤおよびＰＣＧ８００６３のインスリン適合性を判定するために、第１の試験溶液、第２の試験溶液、および第３の試験溶液は、高性能液体クロマトグラフィ（ＨＰＬＣ）、より詳細にはサイズ排除クロマトグラフィによって分析され、以下の試験１〜６によって異なるパラメータが判定された：
試験１：試験溶液中のインスリングラルギン濃度を判定するインスリングラルギンアッセイ；
試験２：試験溶液中のＭ−クレゾール濃度を判定するＭ−クレゾールアッセイ；
試験３：リキシセナチド（ＡＶＥ００１０）に関連する不純物、すなわちリキシセナチドの分解産物の総量の判定；
試験４：インスリングラルギンに関連する不純物、すなわちインスリングラルギンの分解産物の総量の判定；
試験５：インスリングラルギンについての高分子量タンパク質（ＨＭＷＰ）の割合の判定；
試験６：ｐＨ値の判定。
【０２１１】
表２は分析結果を示す。第１の列は上記の試験番号を示す。第２の列は分析された試験溶液を示す。ここで、第１の試験溶液を「参考」とし、第２の試験溶液を「ＴＰＥ  ＴＭ６ＭＥＤ」とし、第３の試験溶液を「ＰＣＧ８００６３」とする。
【０２１２】
試験１および試験２の結果は、インスリングラルギンおよびｍ−クレゾールのそれぞれの元の量に関してパーセントで示される。試験３および試験４の結果は、試験中の成分、すなわちリキシセナチドまたはインスリングラルギンのそれぞれの総量に関してパーセントで示される。試験５の結果は、インスリングラルギンの総量に関して面積パーセントで示される。面積パーセントの結果は、ＨＷＰＳ信号の面積をインスリングラルギンの総量の面積の合計で割ることによって計算された。
【０２１３】
【表２】
2016509912.tif 000004
【０２１４】
表２に示すこれらの試験結果の詳細な評価に関しては、表１の試験結果の説明を参照する。
【０２１５】
結論として、ＴＰＥ  ＴＭ６ＭＥＤは、インスリン薬物に対する高い適合性を有することがわかったため、インスリン薬物用に指定された医療デバイスにおけるダイヤフラム弁のダイヤフラムに使用するのに好ましい材料である。
【０２１６】
同様に、ＳＡＢＩＣ（登録商標）  ＰＣＧ８００６３も、インスリン薬物との高い適合性を有することがわかったため、インスリン薬物用に指定された医療デバイスにおける本体部材に使用するのに好ましい材料である。
【０２１７】
熱可塑性エラストマー材料の材料適合性を分析するために、さらなる試験が行われた：
【０２１８】
図１２〜図１７を参照して前述した内側本体２２００、マニホルド２３００、およびダイヤフラム２７００と同様の内側本体、マニホルド、およびダイヤフラムが、図１５に示すように組み立てられたが、内側本体およびマニホルドは恒久的に接合されず、締め付けられただけである。内側本体およびマニホルドは熱可塑性エラストマー材料（ＴＰＥ  ＴＭ６ＭＥＤ）から作られ、ダイヤフラムは高密度ポリエチレン材料（ＰＣＧ８００６３）から作られた。このアセンブリは、その後、試験を加速させるために、６０℃の温度で１８６時間収納された。収納後、アセンブリが分解され、内側本体およびマニホルドとのダイヤフラムの接触面が光学および触覚検査により分析された。
【０２１９】
接触面は、ＴＰＥ  ＴＭ６ＭＥＤがＰＣＧ８００６３材料に接触することにより、わずかな残留物を示すことがわかった。しかしながら、接触面は、収納後に何ら変形を示さなかった。したがって、２つの材料の適合性は全体として良好であることがわかった。
【０２２０】
ダイヤフラム弁で使用する熱可塑性エラストマー材料の適合性を分析するために、さらなる試験が行われた。図１５の文脈に示すアセンブリでは、ダイヤフラム弁がプレテンション状態で組み立てられる。これは、ダイヤフラム弁がパッシブ弁であるため、装置の非加圧状態であっても弁が確実に最小の封止圧力を生じさせるのに必要である。
【０２２１】
ダイヤフラムについての弾性材料は、時間および温度と共に歪みを残しやすい。このいわゆる「圧縮永久歪み」は、弾性材料の恒久的な変形であり、したがって封止圧力および能力の損失である。
【０２２２】
熱可塑性エラストマー材料から作られたダイヤフラムの圧縮永久歪みを分析するために、図１５に示す、熱可塑性エラストマー材料（ＴＰＥ  ＴＭ６ＭＥＤ）から作られたダイヤフラム２７００のようなダイヤフラムが、図１５に示すように内側本体およびマニホルドのアルミニウムモックアップ内に配置された。材料アルミニウムは、弁および内側本体およびマニホルドの可能な材料相互作用による結果に悪影響を与えないように選択された。
【０２２３】
ダイヤフラムの公称高さは１．２５ｍｍであった。試験のために、ダイヤフラムは３つの異なる圧縮高さ（０．９５ｍｍ、０．８５ｍｍ、０．７５ｍｍ）に圧縮された。これらの圧縮高さは、実際の装置で考えられる異なる公差条件を表すように選択された。試験は６０°Ｃの温度で１８６時間行われた。ダイヤフラムの高さが試験前および試験後に測定された。これによる２つの測定値の差は、それぞれのダイヤフラムの圧縮永久歪みについての値とみなされる。圧縮永久歪みが小さいほど、ダイヤフラムの再封止能力が良好になる。
【０２２４】
熱可塑性エラストマー材料から作られたダイヤフラムは、０．９５ｍｍの圧縮高さについて約０．１１ｍｍ〜０．１７ｍｍの圧縮永久歪みを示し、０．８５ｍｍの圧縮高さについて約０．２２〜０．２５の圧縮永久歪みを示し、０．７５ｍｍの圧縮高さについて約０．３１ｍｍ〜０．３５ｍｍの圧縮永久歪みを示した。
【０２２５】
これらの結果は、熱可塑性エラストマー材料から作られたダイヤフラムが、（パー）フルオロエラストマー材料よりも低いが、それでも満足なレベルである、長期にわたる再封止能力をもたらすことを示す。
【０２２６】
高密度ポリエチレン材料のレーザ溶接性を分析するために、さらなる試験が行われた。高密度ポリエチレン材料（ＰＣＧ８００６３）から作られた内側本体およびマニホルドがレーザ溶接された。接合部の一部は溶接のための自然な状態にあり、他の接合部はレーザ光吸収を高めるために黒色添加剤で強化された。接合部は、１０６０ｎｍの波長の直接ダイオードレーザにより溶接された。
【０２２７】
溶接されたアセンブリは、その後、１２．２バールの圧力印加に等しい４５Ｎで１ｍｌカートリッジに２０秒間加圧され、アセンブリの気密性が判定された。レーザ溶接されたアセンブリの大部分が、この漏れ試験に通った。したがって、高密度ポリエチレン材料は、十分なレーザ溶接性を有することがわかった。
【０２２８】
結論として、前述した試験は、ダイヤフラムのための熱可塑性エラストマー材料、および本体部材のための高密度ポリエチレン材料（ＰＣＧ８００６３）を組み合わせることにより、十分に長い耐用年数、および、特にインスリングラルギン薬物に対する十分な薬物適合性を有する装置が得られる。
【０２２９】
本明細書で使用する用語「薬物」または「薬剤」は、少なくとも１つの薬学的に活性な化合物を含む医薬製剤を意味し、
ここで、一実施形態において、薬学的に活性な化合物は、最大１５００Ｄａまでの分子量を有し、および／または、ペプチド、タンパク質、多糖類、ワクチン、ＤＮＡ、ＲＮＡ、酵素、抗体もしくはそのフラグメント、ホルモンもしくはオリゴヌクレオチド、または上述の薬学的に活性な化合物の混合物であり、
ここで、さらなる実施形態において、薬学的に活性な化合物は、糖尿病、または糖尿病性網膜症などの糖尿病関連の合併症、深部静脈血栓塞栓症または肺血栓塞栓症などの血栓塞栓症、急性冠症候群（ＡＣＳ）、狭心症、心筋梗塞、がん、黄斑変性症、炎症、枯草熱、アテローム性動脈硬化症および／または関節リウマチの処置および／または予防に有用であり、
ここで、さらなる実施形態において、薬学的に活性な化合物は、糖尿病または糖尿病性網膜症などの糖尿病に関連する合併症の処置および／または予防のための少なくとも１つのペプチドを含み、
ここで、さらなる実施形態において、薬学的に活性な化合物は、少なくとも１つのヒトインスリンもしくはヒトインスリン類似体もしくは誘導体、グルカゴン様ペプチド（ＧＬＰ−１）もしくはその類似体もしくは誘導体、またはエキセンジン−３もしくはエキセンジン−４もしくはエキセンジン−３もしくはエキセンジン−４の類似体もしくは誘導体を含む。
【０２３０】
インスリン類似体は、たとえば、Ｇｌｙ（Ａ２１），Ａｒｇ（Ｂ３１），Ａｒｇ（Ｂ３２）ヒトインスリン；Ｌｙｓ（Ｂ３），Ｇｌｕ（Ｂ２９）ヒトインスリン；Ｌｙｓ（Ｂ２８），Ｐｒｏ（Ｂ２９）ヒトインスリン；Ａｓｐ（Ｂ２８）ヒトインスリン；Ｂ２８位におけるプロリンがＡｓｐ、Ｌｙｓ、Ｌｅｕ、Ｖａｌ、またはＡｌａで置き換えられており、Ｂ２９位において、ＬｙｓがＰｒｏで置き換えられていてもよいヒトインスリン；Ａｌａ（Ｂ２６）ヒトインスリン；Ｄｅｓ（Ｂ２８−Ｂ３０）ヒトインスリン；Ｄｅｓ（Ｂ２７）ヒトインスリン、およびＤｅｓ（Ｂ３０）ヒトインスリンである。
【０２３１】
インスリン誘導体は、たとえば、Ｂ２９−Ｎ−ミリストイル−ｄｅｓ（Ｂ３０）ヒトインスリン；Ｂ２９−Ｎ−パルミトイル−ｄｅｓ（Ｂ３０）ヒトインスリン；Ｂ２９−Ｎ−ミリストイルヒトインスリン；Ｂ２９−Ｎ−パルミトイルヒトインスリン；Ｂ２８−Ｎ−ミリストイルＬｙｓＢ２８ＰｒｏＢ２９ヒトインスリン；Ｂ２８−Ｎ−パルミトイル−ＬｙｓＢ２８ＰｒｏＢ２９ヒトインスリン；Ｂ３０−Ｎ−ミリストイル−ＴｈｒＢ２９ＬｙｓＢ３０ヒトインスリン；Ｂ３０−Ｎ−パルミトイル−ＴｈｒＢ２９ＬｙｓＢ３０ヒトインスリン；Ｂ２９−Ｎ−（Ｎ−パルミトイル−γ−グルタミル）−ｄｅｓ（Ｂ３０）ヒトインスリン；Ｂ２９−Ｎ−（Ｎ−リトコリル−γ−グルタミル）−ｄｅｓ（Ｂ３０）ヒトインスリン；Ｂ２９−Ｎ−（ω−カルボキシヘプタデカノイル）−ｄｅｓ（Ｂ３０）ヒトインスリン、およびＢ２９−Ｎ−（ω−カルボキシヘプタデカノイル）ヒトインスリンである。
【０２３２】
エキセンジン−４は、たとえば、Ｈ−Ｈｉｓ−Ｇｌｙ−Ｇｌｕ−Ｇｌｙ−Ｔｈｒ−Ｐｈｅ−Ｔｈｒ−Ｓｅｒ−Ａｓｐ−Ｌｅｕ−Ｓｅｒ−Ｌｙｓ−Ｇｌｎ−Ｍｅｔ−Ｇｌｕ−Ｇｌｕ−Ｇｌｕ−Ａｌａ−Ｖａｌ−Ａｒｇ−Ｌｅｕ−Ｐｈｅ−Ｉｌｅ−Ｇｌｕ−Ｔｒｐ−Ｌｅｕ−Ｌｙｓ−Ａｓｎ−Ｇｌｙ−Ｇｌｙ−Ｐｒｏ−Ｓｅｒ−Ｓｅｒ−Ｇｌｙ−Ａｌａ−Ｐｒｏ−Ｐｒｏ−Ｐｒｏ−Ｓｅｒ−ＮＨ２配列のペプチドであるエキセンジン−４（１−３９）を意味する。
【０２３３】
エキセンジン−４誘導体は、たとえば、以下のリストの化合物：
Ｈ−（Ｌｙｓ）４−ｄｅｓＰｒｏ３６，ｄｅｓＰｒｏ３７エキセンジン−４（１−３９）−ＮＨ２、
Ｈ−（Ｌｙｓ）５−ｄｅｓＰｒｏ３６，ｄｅｓＰｒｏ３７エキセンジン−４（１−３９）−ＮＨ２、
ｄｅｓＰｒｏ３６［Ａｓｐ２８］エキセンジン−４（１−３９）、
ｄｅｓＰｒｏ３６［ＩｓｏＡｓｐ２８］エキセンジン−４（１−３９）、
ｄｅｓＰｒｏ３６［Ｍｅｔ（Ｏ）１４，Ａｓｐ２８］エキセンジン−４（１−３９）、
ｄｅｓＰｒｏ３６［Ｍｅｔ（Ｏ）１４，ＩｓｏＡｓｐ２８］エキセンジン−（１−３９）、
ｄｅｓＰｒｏ３６［Ｔｒｐ（Ｏ２）２５，Ａｓｐ２８］エキセンジン−４（１−３９）、
ｄｅｓＰｒｏ３６［Ｔｒｐ（Ｏ２）２５，ＩｓｏＡｓｐ２８］エキセンジン−４（１−３９）、
ｄｅｓＰｒｏ３６［Ｍｅｔ（Ｏ）１４，Ｔｒｐ（Ｏ２）２５，Ａｓｐ２８］エキセンジン−４（１−３９）、
ｄｅｓＰｒｏ３６［Ｍｅｔ（Ｏ）１４Ｔｒｐ（Ｏ２）２５，ＩｓｏＡｓｐ２８］エキセンジン−４（１−３９）；または
ｄｅｓＰｒｏ３６［Ａｓｐ２８］エキセンジン−４（１−３９）、
ｄｅｓＰｒｏ３６［ＩｓｏＡｓｐ２８］エキセンジン−４（１−３９）、
ｄｅｓＰｒｏ３６［Ｍｅｔ（Ｏ）１４，Ａｓｐ２８］エキセンジン−４（１−３９）、
ｄｅｓＰｒｏ３６［Ｍｅｔ（Ｏ）１４，ＩｓｏＡｓｐ２８］エキセンジン−（１−３９）、
ｄｅｓＰｒｏ３６［Ｔｒｐ（Ｏ２）２５，Ａｓｐ２８］エキセンジン−４（１−３９）、
ｄｅｓＰｒｏ３６［Ｔｒｐ（Ｏ２）２５，ＩｓｏＡｓｐ２８］エキセンジン−４（１−３９）、
ｄｅｓＰｒｏ３６［Ｍｅｔ（Ｏ）１４，Ｔｒｐ（Ｏ２）２５，Ａｓｐ２８］エキセンジン−４（１−３９）、
ｄｅｓＰｒｏ３６［Ｍｅｔ（Ｏ）１４，Ｔｒｐ（Ｏ２）２５，ＩｓｏＡｓｐ２８］エキセンジン−４（１−３９）、
（ここで、基−Ｌｙｓ６−ＮＨ２が、エキセンジン−４誘導体のＣ−末端に結合していてもよい）；
【０２３４】
または、以下の配列のエキセンジン−４誘導体
Ｈ−（Ｌｙｓ）６−ｄｅｓＰｒｏ３６［Ａｓｐ２８］エキセンジン−４（１−３９）−Ｌｙｓ６−ＮＨ２、
ｄｅｓＡｓｐ２８Ｐｒｏ３６，Ｐｒｏ３７，Ｐｒｏ３８エキセンジン−４（１−３９）−ＮＨ２、
Ｈ−（Ｌｙｓ）６−ｄｅｓＰｒｏ３６，Ｐｒｏ３８［Ａｓｐ２８］エキセンジン−４（１−３９）−ＮＨ２、
Ｈ−Ａｓｎ−（Ｇｌｕ）５ｄｅｓＰｒｏ３６，Ｐｒｏ３７，Ｐｒｏ３８［Ａｓｐ２８］エキセンジン−４（１−３９）−ＮＨ２、
ｄｅｓＰｒｏ３６，Ｐｒｏ３７，Ｐｒｏ３８［Ａｓｐ２８］エキセンジン−４（１−３９）−（Ｌｙｓ）６−ＮＨ２、
Ｈ−（Ｌｙｓ）６−ｄｅｓＰｒｏ３６，Ｐｒｏ３７，Ｐｒｏ３８［Ａｓｐ２８］エキセンジン−４（１−３９）−（Ｌｙｓ）６−ＮＨ２、
Ｈ−Ａｓｎ−（Ｇｌｕ）５−ｄｅｓＰｒｏ３６，Ｐｒｏ３７，Ｐｒｏ３８［Ａｓｐ２８］エキセンジン−４（１−３９）−（Ｌｙｓ）６−ＮＨ２、
Ｈ−（Ｌｙｓ）６−ｄｅｓＰｒｏ３６［Ｔｒｐ（Ｏ２）２５，Ａｓｐ２８］エキセンジン−４（１−３９）−Ｌｙｓ６−ＮＨ２、
Ｈ−ｄｅｓＡｓｐ２８Ｐｒｏ３６，Ｐｒｏ３７，Ｐｒｏ３８［Ｔｒｐ（Ｏ２）２５］エキセンジン−４（１−３９）−ＮＨ２、
Ｈ−（Ｌｙｓ）６−ｄｅｓＰｒｏ３６，Ｐｒｏ３７，Ｐｒｏ３８［Ｔｒｐ（Ｏ２）２５，Ａｓｐ２８］エキセンジン−４（１−３９）−ＮＨ２、
Ｈ−Ａｓｎ−（Ｇｌｕ）５−ｄｅｓＰｒｏ３６，Ｐｒｏ３７，Ｐｒｏ３８［Ｔｒｐ（Ｏ２）２５，Ａｓｐ２８］エキセンジン−４（１−３９）−ＮＨ２、
ｄｅｓＰｒｏ３６，Ｐｒｏ３７，Ｐｒｏ３８［Ｔｒｐ（Ｏ２）２５，Ａｓｐ２８］エキセンジン−４（１−３９）−（Ｌｙｓ）６−ＮＨ２、
Ｈ−（Ｌｙｓ）６−ｄｅｓＰｒｏ３６，Ｐｒｏ３７，Ｐｒｏ３８［Ｔｒｐ（Ｏ２）２５，Ａｓｐ２８］エキセンジン−４（１−３９）−（Ｌｙｓ）６−ＮＨ２、
Ｈ−Ａｓｎ−（Ｇｌｕ）５−ｄｅｓＰｒｏ３６，Ｐｒｏ３７，Ｐｒｏ３８［Ｔｒｐ（Ｏ２）２５，Ａｓｐ２８］エキセンジン−４（１−３９）−（Ｌｙｓ）６−ＮＨ２、
Ｈ−（Ｌｙｓ）６−ｄｅｓＰｒｏ３６［Ｍｅｔ（Ｏ）１４，Ａｓｐ２８］エキセンジン−４（１−３９）−Ｌｙｓ６−ＮＨ２、
ｄｅｓＭｅｔ（Ｏ）１４，Ａｓｐ２８Ｐｒｏ３６，Ｐｒｏ３７，Ｐｒｏ３８エキセンジン−４（１−３９）−ＮＨ２、
Ｈ−（Ｌｙｓ）６−ｄｅｓＰｒｏ３６，Ｐｒｏ３７，Ｐｒｏ３８［Ｍｅｔ（Ｏ）１４，Ａｓｐ２８］エキセンジン−４（１−３９）−ＮＨ２、
Ｈ−Ａｓｎ−（Ｇｌｕ）５−ｄｅｓＰｒｏ３６，Ｐｒｏ３７，Ｐｒｏ３８［Ｍｅｔ（Ｏ）１４，Ａｓｐ２８］エキセンジン−４（１−３９）−ＮＨ２
ｄｅｓＰｒｏ３６，Ｐｒｏ３７，Ｐｒｏ３８［Ｍｅｔ（Ｏ）１４，Ａｓｐ２８］エキセンジン−４（１−３９）−（Ｌｙｓ）６−ＮＨ２、
Ｈ−（Ｌｙｓ）６−ｄｅｓＰｒｏ３６，Ｐｒｏ３７，Ｐｒｏ３８［Ｍｅｔ（Ｏ）１４，Ａｓｐ２８］エキセンジン−４（１−３９）−（Ｌｙｓ）６−ＮＨ２、
Ｈ−Ａｓｎ−（Ｇｌｕ）５ｄｅｓＰｒｏ３６，Ｐｒｏ３７，Ｐｒｏ３８［Ｍｅｔ（Ｏ）１４，Ａｓｐ２８］エキセンジン−４（１−３９）−（Ｌｙｓ）６−ＮＨ２、
Ｈ−Ｌｙｓ６−ｄｅｓＰｒｏ３６［Ｍｅｔ（Ｏ）１４，Ｔｒｐ（Ｏ２）２５，Ａｓｐ２８］エキセンジン−４（１−３９）−Ｌｙｓ６−ＮＨ２、
Ｈ−ｄｅｓＡｓｐ２８，Ｐｒｏ３６，Ｐｒｏ３７，Ｐｒｏ３８［Ｍｅｔ（Ｏ）１４，Ｔｒｐ（Ｏ２）２５］エキセンジン−４（１−３９）−ＮＨ２、
Ｈ−（Ｌｙｓ）６−ｄｅｓＰｒｏ３６，Ｐｒｏ３７，Ｐｒｏ３８［Ｍｅｔ（Ｏ）１４，Ａｓｐ２８］エキセンジン−４（１−３９）−ＮＨ２、
Ｈ−Ａｓｎ−（Ｇｌｕ）５−ｄｅｓＰｒｏ３６，Ｐｒｏ３７，Ｐｒｏ３８［Ｍｅｔ（Ｏ）１４，Ｔｒｐ（Ｏ２）２５，Ａｓｐ２８］エキセンジン−４（１−３９）−ＮＨ２、
ｄｅｓＰｒｏ３６，Ｐｒｏ３７，Ｐｒｏ３８［Ｍｅｔ（Ｏ）１４，Ｔｒｐ（Ｏ２）２５，Ａｓｐ２８］エキセンジン−４（１−３９）−（Ｌｙｓ）６−ＮＨ２、
Ｈ−（Ｌｙｓ）６−ｄｅｓＰｒｏ３６，Ｐｒｏ３７，Ｐｒｏ３８［Ｍｅｔ（Ｏ）１４，Ｔｒｐ（Ｏ２）２５，Ａｓｐ２８］エキセンジン−４（Ｓ１−３９）−（Ｌｙｓ）６−ＮＨ２、
Ｈ−Ａｓｎ−（Ｇｌｕ）５−ｄｅｓＰｒｏ３６，Ｐｒｏ３７，Ｐｒｏ３８［Ｍｅｔ（Ｏ）１４，Ｔｒｐ（Ｏ２）２５，Ａｓｐ２８］エキセンジン−４（１−３９）−（Ｌｙｓ）６−ＮＨ２；
または前述のいずれか１つのエキセンジン−４誘導体の薬学的に許容される塩もしくは溶媒和化合物
から選択される。
【０２３５】
ホルモンは、たとえば、ゴナドトロピン（フォリトロピン、ルトロピン、コリオンゴナドトロピン、メノトロピン）、ソマトロピン（ソマトロピン）、デスモプレシン、テルリプレシン、ゴナドレリン、トリプトレリン、ロイプロレリン、ブセレリン、ナファレリン、ゴセレリンなどの、Ｒｏｔｅ  Ｌｉｓｔｅ、２００８年版、５０章に列挙されている脳下垂体ホルモンまたは視床下部ホルモンまたは調節性活性ペプチドおよびそれらのアンタゴニストである。
【０２３６】
多糖類としては、たとえば、グルコサミノグリカン、ヒアルロン酸、ヘパリン、低分子量ヘパリン、もしくは超低分子量ヘパリン、またはそれらの誘導体、または上述の多糖類の硫酸化形態、たとえば、ポリ硫酸化形態、および／または、薬学的に許容されるそれらの塩がある。ポリ硫酸化低分子量ヘパリンの薬学的に許容される塩の例としては、エノキサパリンナトリウムがある。
【０２３７】
抗体は、基本構造を共有する免疫グロブリンとしても知られている球状血漿タンパク質（約１５０ｋＤａ）である。これらは、アミノ酸残基に付加された糖鎖を有するので、糖タンパク質である。各抗体の基本的な機能単位は免疫グロブリン（Ｉｇ）単量体（１つのＩｇ単位のみを含む）であり；分泌型抗体はまた、ＩｇＡなどの２つのＩｇ単位を有する二量体、硬骨魚のＩｇＭのような４つのＩｇ単位を有する四量体、または哺乳動物のＩｇＭのように５つのＩｇ単位を有する五量体でもあり得る。
【０２３８】
Ｉｇ単量体は、４つのポリペプチド鎖；システイン残基間のジスルフィド結合によって結合された２つの同一の重鎖および２本の同一の軽鎖から構成される「Ｙ」字型の分子である。それぞれの重鎖は約４４０アミノ酸長であり；それぞれの軽鎖は約２２０アミノ酸長である。重鎖および軽鎖はそれぞれ、これらの折り畳み構造を安定化させる鎖内ジスルフィド結合を含む。それぞれの鎖は、Ｉｇドメインと呼ばれる構造ドメインから構成される。これらのドメインは約７０〜１１０個のアミノ酸を含み、そのサイズおよび機能に基づいて異なるカテゴリー（たとえば、可変すなわちＶ、および定常すなわちＣ）に分類される。これらは、２つのβシートが、保存されたシステインと他の荷電アミノ酸との間の相互作用によって一緒に保持される「サンドイッチ」形状を作り出す特徴的な免疫グロブリン折り畳み構造を有する。
【０２３９】
α、δ、ε、γおよびμで表される５種類の哺乳類Ｉｇ重鎖が存在する。存在する重鎖の種類により抗体のアイソタイプが定義され；これらの鎖はそれぞれ、ＩｇＡ、ＩｇＤ、ＩｇＥ、ＩｇＧおよびＩｇＭ抗体中に見出される。
【０２４０】
異なる重鎖はサイズおよび組成が異なり；αおよびγは約４５０個のアミノ酸を含み、δは約５００個のアミノ酸を含み、μおよびεは約５５０個のアミノ酸を有する。各重鎖は、２つの領域、すなわち定常領域（ＣＨ）と可変領域（ＶＨ）を有する。１つの種において、定常領域は、同じアイソタイプのすべての抗体で本質的に同一であるが、異なるアイソタイプの抗体では異なる。重鎖γ、α、およびδは、３つのタンデム型のＩｇドメインと、可撓性を加えるためのヒンジ領域とから構成される定常領域を有し；重鎖μおよびεは、４つの免疫グロブリンドメインから構成される定常領域を有する。重鎖の可変領域は、異なるＢ細胞によって産生された抗体では異なるが、単一Ｂ細胞またはＢ細胞クローンによって産生された抗体すべてについては同じである。各重鎖の可変領域は、約１１０アミノ酸長であり、単一のＩｇドメインから構成される。
【０２４１】
哺乳類では、λおよびκで表される２種類の免疫グロブリン軽鎖がある。軽鎖は２つの連続するドメイン：１つの定常ドメイン（ＣＬ）および１つの可変ドメイン（ＶＬ）を有する。軽鎖のおおよその長さは、２１１〜２１７個のアミノ酸である。各抗体は、常に同一である２本の軽鎖を有し、哺乳類の各抗体につき；軽鎖κまたはλの１つのタイプのみが存在する。
【０２４２】
すべての抗体の一般的な構造は非常に類似しているが、所与の抗体の固有の特性は、上記で詳述したように、可変（Ｖ）領域によって決定される。より具体的には、各軽鎖（ＶＬ）について３つおよび重鎖（ＨＶ）に３つの可変ループが、抗原との結合、すなわちその抗原特異性に関与する。これらのループは、相補性決定領域（ＣＤＲ）と呼ばれる。ＶＨドメインおよびＶＬドメインの両方からのＣＤＲが抗原結合部位に寄与するので、最終
的な抗原特異性を決定するのは重鎖と軽鎖の組合せであり、どちらか単独ではない。
【０２４３】
「抗体フラグメント」は、上記で定義した少なくとも１つの抗原結合フラグメントを含み、そのフラグメントが由来する完全抗体と本質的に同じ機能および特異性を示す。パパインによる限定的なタンパク質消化は、Ｉｇプロトタイプを３つのフラグメントに切断する。１つの完全なＬ鎖および約半分のＨ鎖をそれぞれが含む２つの同一のアミノ末端フラグメントが、抗原結合フラグメント（Ｆａｂ）である。サイズが同等であるが、鎖間ジスルフィド結合を有する両方の重鎖の半分の位置でカルボキシル末端を含む第３のフラグメントは、結晶可能なフラグメント（Ｆｃ）である。Ｆｃは、炭水化物、相補結合部位、およびＦｃＲ結合部位を含む。限定的なペプシン消化により、Ｆａｂ片とＨ−Ｈ鎖間ジスルフィド結合を含むヒンジ領域の両方を含む単一のＦ（ａｂ’）２フラグメントが得られる。Ｆ（ａｂ’）２は、抗原結合に対して二価である。Ｆ（ａｂ’）２のジスルフィド結合は、Ｆａｂ’を得るために切断することができる。さらに、重鎖および軽鎖の可変領域は、縮合して単鎖可変フラグメント（ｓｃＦｖ）を形成することもできる。
【０２４４】
薬学的に許容される塩は、たとえば、酸付加塩および塩基性塩である。酸付加塩としては、たとえば、ＨＣｌまたはＨＢｒ塩がある。塩基性塩は、たとえば、アルカリまたはアルカリ土類、たとえば、Ｎａ＋、またはＫ＋、またはＣａ２＋から選択されるカチオン、または、アンモニウムイオンＮ＋（Ｒ１）（Ｒ２）（Ｒ３）（Ｒ４）（式中、Ｒ１〜Ｒ４は互いに独立に：水素、場合により置換されたＣ１〜Ｃ６アルキル基、場合により置換されたＣ２〜Ｃ６アルケニル基、場合により置換されたＣ６〜Ｃ１０アリール基、または場合により置換されたＣ６〜Ｃ１０ヘテロアリール基を意味する）を有する塩である。薬学的に許容される塩のさらなる例は、「Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ」１７版、Ａｌｆｏｎｓｏ  Ｒ．Ｇｅｎｎａｒｏ（編）、Ｍａｒｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏｍｐａｎｙ、Ｅａｓｔｏｎ、Ｐａ．、Ｕ．Ｓ．Ａ．、１９８５およびＥｎｃｙｃｌｏｐｅｄｉａ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙに記載されている。
【０２４５】
薬学的に許容される溶媒和物は、たとえば、水和物である。
【図１】
2016509912.tif 000005
【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【図８】
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【図９】
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【図１０】
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【図１１】
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【図１２】
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【図１３】
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【図１４】
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【図１５】
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【図１６】
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【図１７】
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【国際調査報告】
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2016509912.tif 000023
2016509912.tif 000024