(57)【要約】  本発明はチカグレロール(Ｔｉｃａｇｒｅｌｏｒ，Ｉ)の調製方法を開示し、５-アミノ-１,４-ジ置換基-１,２,３-トリアゾール(ＩＩ)と含硫黄環状化剤(ＩＩＩ)とを環状化反応させて９-置換-２-チオ-６-オキシ-８-アザプリン(ＩＶ)を得、中間体(ＩＶ)とハロゲン化プロパン(Ｖ)とを置換反応させて９-置換-２-スルフヒドリル基プロパン-６-オキシ-８-アザプリン(ＶＩ)を得、中間体(ＶＩ)が塩化されて且つトランス-(１Ｒ,２Ｓ)-２-(３,４-ジフルオロフェニル)シクロプロピルアミン(ＶＩＩ)とアミノ化反応を発生して９-置換-６-アミノ置換物-２-スルフヒドリル基プロパン-８-アザプリン(ＶＩＩＩ)を生成し、中間体(ＶＩＩＩ)はアセトニリデン保護基を除去し、チカグレロール(Ｉ)を得るステップを含む。前記調製方法はプロセスが簡単で、経済性がよくエコであり、化学及びキラル純度が高く、チカグレロールの量産に対して新しい調製ルートを供給する。
2016523868.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記化学式１で表されるチカグレロール(I)の調製方法において、
【化１】
2016523868.tif 000015
前記調製方法は、５−アミノ−１,４−ジ置換基−１,２,３−トリアゾール(ＩＩ)と含硫黄環状化剤(ＩＩＩ)とを環状化反応させて９−置換−２−チオ−６−オキシ−８−アザプリン(ＩＶ)を得、９−置換−２−チオ−６−オキシ−８−アザプリン(ＩＶ)とハロゲン化プロパン(Ｖ)とを置換反応させて９−置換−２−スルフヒドリル基プロパン−６−オキシ−８−アザプリン(ＶＩ)を得、９−置換−２−スルフヒドリル基プロパン−６−オキシ−８−アザプリン(ＶＩ) が塩化反応されて且つトランス−(１Ｒ,２Ｓ)−２−(３,４−ジフルオロフェニル) シクロプロピルアミン(ＶＩＩ)とアミノ化反応を発生して９−置換−６−アミノ置換物−２−スルフヒドリル基プロパン−８−アザプリン(ＶＩＩＩ)を生成し、９−置換−６−アミノ置換物−２−スルフヒドリル基プロパン−８−アザプリン(ＶＩＩＩ)がアセトニリデン保護基を脱することによってチカグレロール(Ｉ)を得るステップを含む、ことを特徴とするチカグレロール(Ｉ)の調製方法。
【請求項２】
前記９−置換−２−スルフヒドリル基プロパン−６−オキシ−８−アザプリン(ＶＩ)が前記トランス−(１Ｒ,２Ｓ)−２−(３,４−ジフルオロフェニル)シクロプロピルアミン(ＶＩＩ)と直接縮合反応を行って前記９−置換−６−アミノ置換物−２−スルフヒドリル基プロパン−８−アザプリン(ＶＩＩＩ)を生成する、ことを特徴とする請求項１に記載のチカグレロール(I)の調製方法。
【請求項３】
前記５−アミノ−１,４−ジ置換基−１,２,３−トリアゾールの化学式が下記化学式２の(ＩＩ)で表され、
【化２】
2016523868.tif 000016
式中、Ｒが水素(Ｈ)、アルキル酢酸エステル(−ＣＨ2ＣＯＯＲ1)または２−アルコキシエチル(−ＣＨ2ＣＨ2ＯＲ2)で、
Ｒ3がホルムアミド基(−ＣＯＮＨ2)、カルボキシ基(−ＣＯＯＨ)、シアノ基(−ＣＮ)またはアルキル蟻酸エステル基(−ＣＯＯＲ4)である、ことを特徴とする請求項１または２に記載のチカグレロール(Ｉ)の調製方法。
【請求項４】
前記５−アミノ-１,４−ジ置換基−１,２,３−トリアゾール(ＩＩ)における置換基グループＲ1及びＲ4が独立にメチル、エチル、プロピル、ブチル、アリル、フェニル基、置換フェニル基、ベンジル基または置換ベンジル基から選ばれ、置換基グループＲ2が水素(Ｈ)、１〜６つの炭素原子のアルキル基、２〜６つの炭素原子のアルケニル基及び２〜６つの炭素原子のアルキン基、ベンジル基または置換ベンジル基、トリメチルシリル基、トリフェニルメチル基または置換トリフェニルメチル基、テトラヒドロフラン基または置換テトラヒドロフラン基またはアルコキシカルボニル基である、ことを特徴とする請求項３に記載のチカグレロール(I)の調製方法。
【請求項５】
前記含硫黄環状化剤(ＩＩＩ)が二硫化炭素、イソチオシアン酸カリウム、イソチオシアン酸、イソチオシアナート、塩化チオカルボニル、チオ尿素または置換チオ尿素である、ことを特徴とする請求項１または２に記載のチカグレロール(Ｉ)の調製方法。
【請求項６】
前記環状化反応に使用されるアルカリ促進剤がナトリウム、水酸化ナトリウム、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、ナトリウムｔ−ブトキシド、カリウムｔ−ブトキシド、炭酸カリウム、水酸化カリウム、水酸化ナトリウム、トリエチルアンモニウム、ピリジン、２,６−ジメチルピリジン、４−ジメチルアミノピリジン、Ｎ−メチルモルホリン、Ｎ−エチルモルホリン、ジイソプロピルエチルアミン、１,５−ジアザビシクロ[４.３．０]−ノナン−５−アルケニル、１,８−ジアザビシクロ[５.４．０]− ウンデカ−７−アルケニルまたは１,４−ジアザビシクロ[２.２．２] カプリルである、ことを特徴とする請求項１または２に記載のチカグレロール(Ｉ)の調製方法。
【請求項７】
前記環状化反応の溶媒がメタノール、エタノール、イソプロパノール、ジクロロメタン、１,２−ジクロロエタン、クロロフォルム、ジメチルスルホキシド、テトラヒドロフラン、１,２−ジオキサン、アセトニトリル、アセトン、ピリジン、ジフェニルエーテルまたはＮ,Ｎ−ジメチルホルムアミドである、ことを特徴とする請求項１または２に記載のチカグレロール(Ｉ)の調製方法。
【請求項８】
前記ハロゲン化プロパンにおけるハロゲンはクロロ、ブロモまたはヨードである、ことを特徴とする請求項１または２に記載のチカグレロール(Ｉ)の調製方法。
【請求項９】
前記置換反応の酸受容体が炭酸カリウム、カリウムt-ブトキシド、水酸化カリウム、水酸化ナトリウム、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、トリメチルアミン又はピリジンである、ことを特徴とする請求項１または２に記載のチカグレロール(Ｉ)の調製方法。
【請求項１０】
前記置換反応の溶媒がメタノール、エタノール、ジクロロメタン、１,２−ジクロロエタン、クロロフォルム、ジメチルスルホキシド、テトラヒドロフラン、１,２−ジオキサン、アセトニトリルまたはＮ,Ｎ−ジメチルホルムアミドである、ことを特徴とする請求項１または２に記載のチカグレロール(Ｉ)の調製方法。
【請求項１１】
前記塩化反応の塩化剤がオキシ塩化リン、三塩化リン、五塩化リン、塩化オキサリル、塩化スルフリル、ベンゾイルクロリド、フタロイルクロリド、ジクロロネブまたは塩化チオニルである、ことを特徴とする請求項１または２に記載のチカグレロール(Ｉ)の調製方法。
【請求項１２】
前記縮合反応の縮合剤がＮ,Ｎ−ジシクロヘキシルカルボジイミド、カルボニルジイミダゾール、Ｎ,Ｎ’−ジイソプロピルカルボジイミド、１−ヒドロキシル−ベンゾトリアゾール、Ｏ−ベンゾトリアゾール−Ｎ,Ｎ,Ｎ',Ｎ'−テトラメチルウロニウムテトラフルオロほう酸塩、Ｏ−(７−アザベンゾトリアゾール)−Ｎ,Ｎ,Ｎ',Ｎ'−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロりん酸塩、ベンゾトリアゾール−Ｎ,Ｎ,Ｎ',Ｎ'−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロりん酸塩またはベンゾトリアゾール−１−イルオキシトリス(ジメチルアミノ) ホスホニウムヘキサフルオロりん酸塩である、ことを特徴とする請求項２に記載のチカグレロール(Ｉ)の調製方法。
【請求項１３】
前記縮合反応のアルカリ促進剤がトリエチルアンモニウム、ピリジン、２,６−ジメチルピリジン、４−ジメチルアミノピリジン、Ｎ−メチルモルホリン、Ｎ−エチルモルホリン、ジイソプロピルエチルアミン、１,５−ジアザビシクロ[４.３．０]−ノナン−５−アルケニル、１,８−ジアザビシクロ[５.４．０]−ウンデカ-７−アルケニルまたは１,４-ジアザビシクロ[２.２．２]カプリルである、ことを特徴とする請求項２に記載のチカグレロール(Ｉ)の調製方法。
【請求項１４】
前記縮合反応の溶媒がトルエン、キシレン、酢酸エステル、イソプロピルアセタート、酢酸ブチル、クロロフォルム、ジメチルスルホキシド、Ｎ,Ｎ-ジメチルホルムアミドまたはアセトニトリルである、ことを特徴とする請求項２に記載のチカグレロール(Ｉ)の調製方法。
【請求項１５】
下記化学式１で表されるチカグレロール(Ｉ)の調製方法において、
【化１】
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前記調製方法は、５-アミノ-１,４-ジ置換基-１,２,３-トリアゾール(ＩＩ)と含硫黄環状化剤(ＩＩＩ)とを環状化反応させて９-置換-２-チオ-６-オキシ-８-アザプリン(ＩＶ)を得、９-置換-２-チオ-６-オキシ-８-アザプリン(ＩＶ)とハロゲン化プロパン(Ｖ)とを置換反応して９-置換-２-スルフヒドリル基プロパン-６-オキシ-８-アザプリン(ＶＩ)を生成し得、９-置換-２-スルフヒドリル基プロパン-６-オキシ-８-アザプリン(ＶＩ)とトランス-(１Ｒ,２Ｓ)-２-(３,４-ジフルオロフェニル)シクロプロピルアミン(ＶＩＩ)とが直接縮合反応して９-置換-６-アミノ置換物-２-スルフヒドリル基プロパン-８-アザプリン(ＶＩＩＩ)を生成し、９-置換-６-アミノ置換物-２-スルフヒドリル基プロパン-８-アザプリン(ＶＩＩＩ)がアセトニリデン保護基を脱することによってチカグレロール(Ｉ)を得るステップを含む、ことを特徴とするチカグレロール(Ｉ)の調製方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は有機合成ルート設計及び原料薬並びに中間体調製技術分野に属し、特にチカグレロールの調製方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
チカグレロール(Ｔｉｃａｇｒｅｌｏｒ、チカグレロルとも呼ばれる)がアストラゼネカ株式会社により研究開発された新型の、選択性を有する小分子抗凝血薬で、一番目の可逆の結合型経口投与Ｐ２Ｙ１２アデノシン二リン酸受容体きっ抗剤でもあり、ＡＤＰにより引き起こされた血小板凝集に対して顕著な阻害作用を有し、急性冠症候群の症状を有効に改善できる。前記薬品は２０１０年及び２０１１年にてそれぞれ欧州医薬品審査庁 (ＥＭＥＡ)及びアメリカ食品医薬品局 (ＦＤＡ)の許可を得て欧州連合及び米国に登場し、商品名がＢｒｉｌｉｎｔａである。その輸入製剤チカグレロール錠剤は２０１２年にて既に中国国家食品監督管理局 (ＳＦＤＡ)の許可を得て中国に登場し、中国語の商品名がブリリンタである。
チカグレロールがチエノピリジン類薬物と異なる化学分類の薬物であるため、中国語名「チカグレル」を「チカグレロール」にチェンジした。
【０００３】
下記化学式１で表されるチカグレロールの化学名が、(１Ｓ,２Ｓ,３Ｒ,５Ｓ)−３−[７−[(１Ｒ,２Ｓ)−２−(３,４−ジフルオロフェニル)シクロプロピルアミン基]−５−(スルフヒドリル基プロパン)−３Ｈ−[１,２,３]トリアゾール[４,５−ｄ]ピリミジニル−３−イル]−５−(２−ヒドロキシエトキシ)シクロペンタン−１,２−ジオールである。
【化１】
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【０００４】
チカグレロールの合成ルート及び調製方法は既に多く報道され、既に開示された合成ルート及び調製方法を分析した後、ルートが異なっているが、大体そのプロセスは以下の三つの中間体Ａ（化学式Ａ）、Ｂ（化学式Ｂ）及びＣ（化学式Ｃ）の異なる化学反応、異なる反応順番、及び異なるリンク方法によってチカグレロールを調製し得たことを発見した。
【化Ａ】
2016523868.tif 000004
【化Ｂ】
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【化Ｃ】
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【０００５】
ＷＯ９７／０３０８４、ＷＯ９９／０５１４２、ＷＯ２０００／３４２８３及びＷＯ２０１２／１３８９８１の合成ルートは、化学式Ｄで表される。
【化Ｄ】
2016523868.tif 000007
【０００６】
ＷＯ２００１／３６４２１、ＷＯ２００１／３６４３８、ＷＯ２００１／９２２６３及びＷＯ２０１１／０１７１０８の合成ルートと前記ルートとの主な相違点は、化学式Ｅに示すように、まず五員環における２−エタノール官能基の導入を完了し、またまずピリミジニル環におけるニトロ基を還元してアミノ基を生成することである。また、ＷＯ２０１２／１３９４５５及びＣＮ１０２６７５３２１では２−エタノール官能基がその後の反応において起こる恐れのあるサブ反応を考慮するため、まずヒドロキシル基を保護し、さらにアミン置換反応を行い、最後にさらに脱保護することによってチカグレロールが生成する。
【化Ｅ】
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【０００７】
ＷＯ２０１２／１７２４２６では、化学式Ｆに示すように、まず五員環において酢酸メチル官能基を保留し、３つの中間体のリンクを完成した後、最後にエステル基をアルコールに還元する。
【化Ｆ】
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【０００８】
ＷＯ２０１３／０３７９４２、ＷＯ２０１２／０８５６６５及びＥＰ２５７０４０５では、化学式Ｇに示すように、他種の中間体Ｂとピリミジニル環との縮合する方法が記載され、シクロプロピルアミンにおけるアミノの保護によって、縮合反応の選択性を増加させている。
【化Ｇ】
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【０００９】
ＣＮ１０２３１１４３７では、化学式Ｈに示すように、五員環(中間体Ｃ)とピリミジニル環ベンゾトリアゾール(中間体Ａ)とのリンクする方法に対して他１つの考え方を提出し、五員環におけるヒドロキシル基とトリアゾールにおける窒素原子とをトリフェニルホスフィン及びアゾジカルボン酸ジエチルの作用下で結合を実現させる。但し、トリアゾール環の芳香によって、結合の位置が比較的制御しにくい。
【化Ｈ】
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【００１０】
それ以外に、ＣＮ１０３１３０７２６、ＣＮ１０２２５００９７、ＷＯ２０１１／１０１７４０、ＵＳ２０１１／０７１２９０、ＷＯ２０１０／０３２２４、ＷＯ２００７／０９３３６８及びＷＯ２００５／０９５３５８等では、チカグレロールピリミジニル環(中間体Ａ)の調製方法を研究し、ＷＯ２０１２／００１５３１、ＷＯ２０１１／１３２０８３、ＣＮ１４３１９９２、ＣＮ１３３４８１６、ＣＮ１０１４９５４４４、ＣＮ１０１４９５４４２、ＣＮ１０２７９６００７及びＣＮ１０２２４９９２９等では、チカグレロール三員環(中間体Ｂ)の調製方法を研究し、ＷＯ２０１０／０３０２２４、ＵＳ２０１０／０６９４０８及びＣＮ１０２６５９８１５等では、チカグレロール五員環(中間体Ｃ)の合成及び調製方法を重点に研究した。
【００１１】
前記のように、今までに既に開示されたチカグレロールの調製文献が共に３つの重要な中間体 (Ａ、Ｂ及びＣ)の調製、保護、リンク及び反応を囲んで行われた。如何にして新しい中間体及び合成ルートを見つけることによってより簡単且つ経済・エコにチカグレロールを調製し得ることは、前記原料薬の経済技術発展に対して非常に重要である。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１２】
本発明の目的は従来の不足を克服し、グリーン化学の合成理念に基づき、改善されたチカグレロールの調製方法を供給し、前記調製方法は簡単・経済及びエコであり、前記医薬品の量産に有利であり、且つ前記原料薬の経済技術の発展を促進できる。
【課題を解決するための手段】
【００１３】
前記目的を実現するため、本発明により供給される技術的解決手段は、下記の化学式１で表されるチカグレロール(Ｉ)の調製方法であって、
【化１】
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前記調製方法は、下記の化学式Ｉにしめすように、５−アミノ−１,４−ジ置換基−１,２,３−トリアゾール(ＩＩ)と含硫黄環状化剤(ＩＩＩ)とを環状化反応させて９−置換−２−チオ−６−オキシ−８−アザプリン(ＩＶ)を得、９−置換−２−チオ−６−オキシ−８−アザプリン(ＩＶ)とハロゲン化プロパン(Ｖ)とを置換反応させて９−置換−２−スルフヒドリル基プロパン−６−オキシ−８−アザプリン(ＶＩ)を得、９−置換−２−スルフヒドリル基プロパン−６−オキシ−８−アザプリン(ＶＩ)が塩化反応されて且つトランス−(１Ｒ,２Ｓ)−２−(３,４−ジフルオロフェニル)シクロプロピルアミン(ＶＩＩ)とアミノ化反応を発生して９−置換−６−アミノ置換物−２−スルフヒドリル基プロパン−８−アザプリン(ＶＩＩＩ)を生成し、９−置換−６−アミノ置換物−２−スルフヒドリル基プロパン−８−アザプリン(ＶＩＩＩ)がアセトニリデン保護基を脱することによってチカグレロール(Ｉ)を得るステップを含み、そのうち、前記９−置換−２−スルフヒドリル基プロパン−６−オキシ−８−アザプリン(ＶＩ)が前記トランス−(１Ｒ,２Ｓ)−２−(３,４−ジフルオロフェニル)シクロプロピルアミン(ＶＩＩ)と直接縮合反応して前記９−置換−６−アミノ置換物−２−スルフヒドリル基プロパン−８−アザプリン(ＶＩＩＩ)を生成しても良い。
【化Ｉ】
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【００１４】
それ以外に、本発明はさらに以下の付属技術的解決手段を提供し、
前記原料５−アミノ−１,４−ジ置換基−１,２,３−トリアゾールが下記化学式２の(ＩＩ)で表され、
【化２】
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そのうち、Ｒが水素(Ｈ)、アルキル酢酸エステル(−ＣＨ2ＣＯＯＲ1)または２−アルコキシエチル(−ＣＨ2ＣＨ2ＯＲ2)で、
Ｒ3がホルムアミド基(−ＣＯＮＨ2)、カルボキシ基(−ＣＯＯＨ)、シアノ基(−ＣＮ)またはアルキル蟻酸エステル基(−ＣＯＯＲ4)である。
【００１５】
前記５−アミノ−１,４−ジ置換基−１,２,３−トリアゾール(ＩＩ)における置換基グループＲ1及びＲ4が独立にメチル、エチル、プロピル、ブチル、アリル、フェニル基、置換フェニル基、ベンジル基または置換ベンジル基から選ばれ、置換基グループＲ2が水素(H)、１〜６つの炭素原子のアルキル基、２〜６つの炭素原子のアルケニル基及び２〜６つの炭素原子のアルキン基、ベンジル基または置換ベンジル基、トリメチルシリル基、トリフェニルメチル基または置換トリフェニルメチル基、テトラヒドロフラン基または置換テトラヒドロフラン基またはアルコキシカルボニル基である。
【００１６】
前記含硫黄環状化剤(ＩＩＩ)が二硫化炭素、チオシアン酸カリウム、チオシアン酸、イソチオシアナート、塩化チオカルボニル、チオ尿素または置換チオ尿素であり、イソチオシアナートまたは塩化チオカルボニルが好ましい。
【００１７】
前記環状化反応に使用されるアルカリ促進剤がナトリウム、水酸化ナトリウム、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、ナトリウムt-ブトキシド、カリウムｔ−ブトキシド、炭酸カリウム、水酸化カリウム、水酸化ナトリウム、トリエチルアンモニウム、ピリジン、２,６−ジメチルピリジン、４−ジメチルアミノピリジン、Ｎ−メチルモルホリン、Ｎ−エチルモルホリン、ジイソプロピルエチルアミン、１,５−ジアザビシクロ[４.３．０]−ノナン−５−アルケニル、１,８−ジアザビシクロ[５.４．０]− ウンデカ−７−アルケニルまたは１,４−ジアザビシクロ[２.２．２]カプリル(ＤＡＢＣＯ)であり、水酸化カリウムまたはカリウムｔ−ブトキシドが好ましい。
【００１８】
前記環状化反応の溶媒がメタノール、エタノール、イソプロパノール、ジクロロメタン、１,２−ジクロロエタン、クロロフォルム、ジメチルスルホキシド、テトラヒドロフラン、１,２−ジオキサン、アセトニトリル、アセトン、ピリジン、ジフェニルエーテルまたはＮ,Ｎ−ジメチルホルムアミドであり、ジメチルスルホキシドまたはエタノールが好ましい。
【００１９】
前記原料ハロゲン化プロパンにおけるハロゲンはクロロ、ブロモまたはヨードであり、ブロモまたはヨードが好ましい。
【００２０】
前記置換反応の酸受容体が炭酸カリウム、カリウムt-ブトキシド、水酸化カリウム、水酸化ナトリウム、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、トリメチルアミンまたはピリジンであり、炭酸カリウム、水酸化カリウムまたはピリジンが好ましい。
【００２１】
前記置換反応の溶媒がメタノール、エタノール、ジクロロメタン、１,２−ジクロロエタン、クロロフォルム、ジメチルスルホキシド、テトラヒドロフラン、１,２−ジオキサン、アセトニトリルまたはＮ,Ｎ−ジメチルホルムアミドであり、アセトニトリルまたはＮ,Ｎ−ジメチルホルムアミドが好ましい。
【００２２】
前記塩化反応の塩化剤がオキシ塩化リン、三塩化リン、五塩化リン、塩化オキサリル、塩化スルフリル、ベンゾイルクロリド、フタロイルクロリド、ジクロロネブまたは塩化チオニルであり、塩化チオニルまたはオキシ塩化リンが好ましい。
【００２３】
前記縮合反応の縮合剤がＮ,Ｎ−ジシクロヘキシルカルボジイミド(ＤＣＣ)、カルボニルジイミダゾール(ＣＤＩ)、Ｎ,Ｎ’−ジイソプロピルカルボジイミド(ＤＩＣ)、１−ヒドロキシル-ベンゾトリアゾール(ＨＯＢｔ)、Ｏ−ベンゾトリアゾール-Ｎ,Ｎ,Ｎ',Ｎ'−テトラメチルウロニウムテトラフルオロほう酸塩(ＴＢＴＵ)、Ｏ−(７−アザベンゾトリアゾール)−Ｎ,Ｎ,Ｎ',Ｎ'−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロりん酸塩(ＨＡＴＵ)、ベンゾトリアゾール−Ｎ,Ｎ,Ｎ',Ｎ'−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロりん酸塩(ＨＢＴＵ)またはベンゾトリアゾール−１−イルオキシトリス(ジメチルアミノ)ホスホニウムヘキサフルオロりん酸塩(ＢＯＰ)であり、ベンゾトリアゾール−Ｎ,Ｎ,Ｎ',Ｎ'−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロりん酸塩(ＨＢＴＵ)またはベンゾトリアゾール−１−イルオキシトリス(ジメチルアミノ)ホスホニウムヘキサフルオロりん酸塩(ＢＯＰ)が好ましい。
【００２４】
前記縮合反応のアルカリ促進剤がトリエチルアンモニウム（ＴＥＡ）、ピリジン、２,６−ジメチルピリジン、４−ジメチルアミノピリジン(ＤＭＡＰ)、Ｎ−メチルモルホリン(ＮＭＭ)、Ｎ−エチルモルホリン(ＮＥＭ)、ジイソプロピルエチルアミン(ＤＩＥＡ)、１,５−ジアザビシクロ[４.３．０]−ノナン−５−アルケニル(ＤＢＮ)、１,８−ジアザビシクロ[５.４．０]−ウンデカ-７-アルケニル（ＤＢＵ）または１,４−ジアザビシクロ[２.２．２]カプリル(ＤＡＢＣＯ)であり、１,８−ジアザビシクロ[５.４．０]−ウンデカ−７−アルケニル（ＤＢＵ）または１,５−ジアザビシクロ[４.３．０]−ノナン−５−アルケニル(ＤＢＮ)または１,４−ジアザビシクロ[２.２．２]カプリル(ＤＡＢＣＯ)が好ましい。
【００２５】
前記縮合反応の溶媒がトルエン、キシレン、酢酸エステル、イソプロピルアセタート、酢酸ブチル、クロロフォルム、ジメチルスルホキシド、Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミドまたはアセトニトリルであり、アセトニトリルが好ましい。
【００２６】
本発明に関するチカグレロールの調製方法は、新しい中間体及び新しい合成ルートによって、その調製過程を快適・便利、経済・エコになり、製品の収率及び製品の純度が高い。特に直接縮合反応は、塩化プロセスを省略し、オキシ塩化りん等の危険物の使用を避け、量産に適する。
【発明を実施するための形態】
【００２７】
以下、複数の好適な実施例に合わせて本発明の技術的解決手段に対しさらに非規制的に詳細に説明する。
【００２８】
実施例１(環化)：
反応フラスコに１−[３ａＲ−(３ａα,４α,６α,６ａα)−[[２,２−ジメチル-テトラヒドロ−４Ｈ−シクロペンタ−１,３−ジオキソラン−４−オキシ]エタノール]−６−イル]−５−アミノ−４−ホルムアミド基−１,２,３−トリアゾール(ＩＩ)(３．２７ｇ,１０ｍｍｏｌ)、炭酸カリウム(４．１４ｇ，３０ｍｍｏｌ)、水２ｍＬ及びジクロロメタン５０ｍＬを加え、温度を０℃まで下げ、徐々に塩化チオカルボニル(ＩＩＩ)(３．４５ｇ，３０ｍｍｏｌ)のジクロロメタン２５ｍＬの溶液を滴下し、２ｈ反応させる。反応液を氷水に注入して反応を抑制し、有機相を分離する。水相をジクロロメタンで２回抽出し、有機相に合わせ、乾燥を行い、減圧で溶媒を除去する。粗生成物を酢酸エステルで再結晶させ、類白色固体９−[３ａＲ−(３ａα,４α,６α,６ａα)−[[２,２−ジメチル−テトラヒドロ−４Ｈ−シクロペンタ−１,３−ジオキソラン−４−オキシ]エタノール]−６−イル]−２−チオ−６−オキシ−８−アザプリン(ＩＶ)３．１４ｇを得、収率が８５．１％である。
【００２９】
実施例２(置換)：
反応フラスコに９−[３ａＲ−(３ａα,４α,６α,６ａα)−[[２,２−ジメチル−テトラヒドロ−４Ｈ−シクロペンタ−１,３−ジオキソラン−４−オキシ]エタノール]−６−イル]−２−チオ−６−オキシ−８−アザプリン(ＩＶ)(１．８５ｇ，５ｍｍｏｌ)、水酸化カリウム溶液(０．１Ｍ，１０ｍＬ)及びアセトニトリル２５ｍＬを加え、室温でブロモプロパン(Ｖ)(１．５３ｇ，１２．５ｍｍｏｌ)のアセトニトリル溶液を滴下する。室温下で１５ｈ撹拌して反応させる。溶媒を減圧で回収し、残留物をジクロロメタンで３回抽出し、有機相に合わせ、乾燥を行い、減圧蒸留して油状物９−[３ａＲ−(３ａα,４α,６α,６ａα)−[[２,２−ジメチル−テトラヒドロ−４Ｈ−シクロペンタ−１,３−ジオキソラン−４−オキシ]エタノール]−６−イル]−２−スルフヒドリル基プロパン−６−オキシ−８−アザプリン(ＶＩ)１．８３ｇを得、収率が８９．１％である。
【００３０】
実施例３(塩化／アミノ化):
反応フラスコに９−[３ａＲ−(３ａα,４α,６α,６ａα)−[[２,２−ジメチル-テトラヒドロ−４Ｈ−シクロペンタ−１,３−ジオキソラン−４−オキシ]エタノール]−６−イル]−２−スルフヒドリル基プロパン−６−オキシ−８−アザプリン(ＶＩ)(１．９５g, ５ｍｍｏｌ)、オキシ塩化りん７．５ｍＬを加えて、撹拌を起動し、温度を０℃より低い温度にまで下げ、２,６−ジメチルピリジン３．５ｍＬを滴下する。温度を徐々に１００℃まで上げ、且つ前記温度を維持しながら９ｈ撹拌して反応させる。オキシ塩化リンを減圧で回収し、残留物は室温まで温度を下げた後、氷水で反応を抑制する。ジクロロメタンで３回抽出し、有機相に合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥を行い、溶媒を減圧で回収し、得た油状物をアセトニトリル２５ｍＬで溶解して且つ反応フラスコに移し、トランス−(１Ｒ,２Ｓ)−２−(３,４−ジフルオロフェニル)シクロプロピルアミン(ＶＩＩ)(１．０グラム，６ｍｍｏｌ)及びピリジン１．５ｍＬを加え、室温に維持しながら１２ｈ撹拌して反応させ、ＴＬＣで測定して反応を完成する。減圧濃縮を行い、残留物に酢酸エステル及び水を加え、且つｐＨを希酸で４に調節する。有機相を分離し、水相を酢酸エステルで３回抽出する。有機相に合わせ、有機相を順に純化水及び食塩水で洗浄し、乾燥を行い、減圧蒸留して溶媒を回収し、油状物９−[３ａＲ−(３ａα,４α,６α,６ａα)−[[２,２−ジメチル−テトラヒドロ−４Ｈ−シクロペンタ−１,３−ジオキソラン−４−オキシ]エタノール]−６−イル]−６−[[(１Ｒ,２Ｓ)−２−(３,４−ジフルオロフェニル)シクロプロピル]アミノ]−２−スルフヒドリル基プロパン−８−アザプリン(または：２−[[(３ａＲ,４Ｓ,６Ｒ,６ａＳ)−６−[７−[[(１Ｒ,２Ｓ)−２−(３,４−ジフルオロフェニル)シクロプロピル]アミノ]−５−スルフヒドリル基プロパン−３Ｈ−[１,２,３]トリアゾ[４,５−ｄ]ピリミジニル−３−イル]−２,２−ジメチル-テトラヒドロ−３ａＨ−シクロペンタ[ｄ][１,３]−ジオキソラン−４−イル]オキシ]−１−エタノールに命名される)(ＶＩＩＩ)２．２０gを得、収率が７８．３％である。
【００３１】
実施例４(縮合)：
窒素ガスの保護下で、反応フラスコに９−[３ａＲ−(３ａα,４α,６α,６ａα)−[[２,２−ジメチル−テトラヒドロ−４Ｈ−シクロペンタ−１,３−ジオキソラン−４−オキシ]エタノール]−６−イル]−２−スルフヒドリル基プロパン−６−オキシ−８−アザプリン(ＶＩ)(１．９５ｇ，５ｍｍｏｌ)、ベンゾトリアゾール−１−イルオキシトリス(ジメチルアミノ)ホスホニウムヘキサフルオロりん酸塩(ＢＯＰ)(３．３２ｇ，７．５ｍｍｏｌ)及びアセトニトリル２５ｍＬを加える。撹拌下で、１,８−ジアザビシクロ[５.４．０]−十一−７−エン(ＤＢＵ)(１．１４ｇ，７．５ｍｍｏｌ)を滴下し、滴下した後、室温で１２ｈ反応させる。温度を６０℃まで上げ、続けて１２ｈ反応させる。減圧して溶媒を除去し、酢酸エステル１００ｍＬを加えて溶解し、且つ２Ｍ水酸化ナトリウム２０ｍＬで洗浄を行い、有機相を分離し、乾燥を行い、減圧濃縮し、残留物を５０ｍＬテトラヒドロフランで溶解し、トランス−(１Ｒ,２Ｓ)−２−(３,４−ジフルオロフェニル)シクロプロピルアミン(ＶＩＩ)(１．０ｇ，６ｍｍｏｌ)及び水素化ナトリウム(０．１６ｇ，６．５ｍｍｏｌ)を加え、温度を５０℃まで上げ、撹拌して５ｈ反応させ、ＴＬＣで反応の完了を観測する。飽和食塩水で反応を抑制し、且つ希酸でｐＨを４〜５まで調節する。減圧濃縮し、残留物に酢酸エステル及び水を加え、有機相を分離し、水相を酢酸エステルで３回抽出する。有機相に合わせ、順に純化水及び食塩水で洗浄し、乾燥を行い、減圧蒸留して溶媒を回収して、油状物９−[３ａＲ−(３ａα,４α,６α,６ａα)−[[２,２−ジメチル-テトラヒドロ−４Ｈ−シクロペンタ−１,３−ジオキソラン−４−オキシ]エタノール]−６−イル]−６−[[(１Ｒ,２Ｓ)−２−(３,４−ジフルオロフェニル)シクロプロピル]アミノ]−２−スルフヒドリル基プロパン−８−アザプリン(または：２−[[(３ａＲ,４Ｓ,６Ｒ,６ａＳ)−６−[７−[[(１Ｒ,２Ｓ)−２−(３,４−ジフルオロフェニル)シクロプロピル]アミノ]−５−スルフヒドリル基プロパン−３Ｈ−[１,２,３]トリアゾ[４,５−ｄ]ピリミジニル−３−イル]−２,２−ジメチル-テトラヒドロ−３aＨ−シクロペンタ[ｄ][１,３]−ジオキソラン−４−イル]オキシ]−１−エタノールに命名する)(ＶＩＩＩ)２．３５ｇを得、収率が８３．６％である。
【００３２】
実施例５(加水分解脱保護)：
室温下で、反応フラスコに９−[３ａＲ−(３ａα,４α,６α,６ａα)−[[２,２−ジメチル−テトラヒドロ−４Ｈ−シクロペンタ−１,３−ジオキソラン−４−オキシ]エタノール]−６−イル]−６−[[(１Ｒ,２Ｓ)−２−(３,４−ジフルオロフェニル)シクロプロピル]アミノ]−２−スルフヒドリル基プロパン−８−アザプリン(ＶＩＩＩ)(１．４１ｇ，２．５ｍｍｏｌ)を加え、且つ２０ｍＬメタノールで溶解を行い、塩酸(３Ｎ，１０ｍＬ)を加え、室温下で２４ｈ撹拌して反応させる。３０％水酸化ナトリウム溶液でｐＨを７．０〜７．５まで調節する。減圧濃縮してメタノールを除去し、残留の水相を酢酸エステルで３回抽出し、有機相に合わせ、乾燥を行い、減圧蒸留して溶媒を回収し、得た粗生成物を酢酸エステル及びノルマルヘキサンで再結晶させて類白色固体チカグレロール(Ｉ)０．８５gを得、収率が６５．４％である。
【００３３】
指摘すべきことは、前記好適な実施例が本発明の技術的構想及び特徴を説明するためのみに用いられており、その目的は当業者が本発明の内容を理解し且つ実施できるようにすることであり、それによって本発明の保護範囲を規制することではない。本発明の主旨実質に基づいて行った等価な変化及び修飾が、全て本発明の保護範囲内に含まれるべきである。
【国際調査報告】
2016523868.tif 000018
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