(57)【要約】  本発明は、式(Ｉ)：2016516708.tif 000069(式中、全ての可変基は、本明細書に規定されるとおりである)の化合物、あるいはその立体異性体または医薬的に許容し得る塩を提供する。これらの化合物は、医薬として使用し得るＧＰＲ１２０ Ｇタンパク質共役受容体モジュレーターである。
2016516708.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式(Ｉ)：
【化１】
2016516708.tif 000064
[式中、
Ｌ１は、独立して、Ｌ４−ＯまたはＯ−Ｌ４であり；
Ｌ２は、独立して、０〜２つのＲｃで置換された炭化水素リンカーまたは０〜２つのＲｃで置換された炭化水素−ヘテロ原子リンカーであり；前記炭化水素リンカーは、１〜６個の炭素原子を有し、かつ直鎖または分枝鎖の飽和または不飽和であってもよく；前記炭化水素−ヘテロ原子リンカーは、１〜４個の炭素原子とＯ、−ＣＯ−、Ｓ、−ＳＯ−、−ＳＯ２−、ＮＨおよびＮ(Ｃ１−４アルキル)から選択される１つの基を有しており；
Ｌ４は、独立して、結合または炭化水素リンカーであり；前記炭化水素リンカーは、１〜４個の炭素原子を有しており、かつ直鎖または分枝鎖であってもよく；
Ｒ１は、独立して、Ｃ６−１０炭素環、ならびに炭素原子とＮ、ＮＲｂ、ＯおよびＳ(Ｏ)ｐから選択される１〜４個のヘテロ原子を含む５〜１０員ヘテロ環から選択され；前記炭素環およびヘテロ環は、０〜４つのＲ３および０〜１つのＲ４で置換されており；
Ｒ２は、独立して、ＣＯ２Ｈおよび−ＣＯＮＨＳＯ２(Ｃ１−４アルキル)から選択され；
Ｒ３は、各々独立して、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−４アルキルチオ、Ｃ１−４ハロアルキル、Ｃ１−４ハロアルコキシ、Ｃ１−４ハロアルキルチオおよびＮＯ２から選択され；
Ｒ４は、独立して、−Ｌ３−Ｒ５であり；
Ｌ３は、独立して、結合、ＯおよびＣ(＝Ｏ)から選択され；
Ｒ５は、独立して、フェニル、ならびに炭素原子とＮ、ＮＲｂ、ＯおよびＳ(Ｏ)ｐから選択される１〜４個のヘテロ原子を含む５〜６員ヘテロアリールから選択され；各環部分は、０〜２つのＲａで置換されており；
Ｒａは、各々独立して、ハロゲン、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシおよびＣ１−４ハロアルキルから選択され；
Ｒｂは、各々独立して、Ｈ、Ｃ１−４アルキルおよび−(ＣＨ２)０−２−(０〜３つのＲｄで置換されたフェニル)から選択され；
Ｒｃは、各々独立して、ハロゲン、ＯＨ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４ハロアルキルおよびＣ１−４アルコキシから選択され；
Ｒｄは、各々独立して、ハロゲン、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシおよびＣ１−４ハロアルキルから選択され；ならびに
ｐは、独立して、各々、０、１および２から選択される]
の化合物、あるいはその立体異性体、互変異性体、または医薬的に許容される塩。
【請求項２】
Ｌ１が、独立して、Ｌ４−ＯまたはＯ−Ｌ４であり；
Ｌ２が、独立して、０〜１つのＲｃで置換された炭化水素リンカーまたは０〜１つのＲｃで置換された炭化水素−ヘテロ原子リンカーであり；前記炭化水素リンカーは、１〜６個の炭素原子を有し、かつ直鎖または分枝鎖の飽和または不飽和であってもよく；前記炭化水素−ヘテロ原子リンカーは、１〜４個の炭素原子とＯ、−ＣＯ−およびＳから選択される１つの基を有しており；
Ｒ１が、独立して、フェニル、インダニル、ナフチル、ならびに炭素原子とＮ、ＮＲｂ、ＯおよびＳ(Ｏ)ｐから選択される１〜４個のヘテロ原子を含む５〜１０員ヘテロ環から選択され；各環部分は、０〜４つのＲ３および０〜１つのＲ４で置換されており；ならびに
Ｒ４が、独立して、チエニル、オキサジアゾリルおよび−Ｌ３−フェニルから選択され；各環部分は、０〜２つのＲａで置換されている、
請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
式（ＩＩ）：
【化２】
2016516708.tif 000065
［式中、
Ｌ１は、独立してＬ４−ＯまたはＯ−Ｌ４であり；
Ｌ２は、独立して、炭化水素リンカーまたは炭化水素−ヘテロ原子リンカーであり；前記炭化水素リンカーは、１〜５個の炭素原子を有し、かつ直鎖または分枝鎖の飽和または不飽和であってもよく；前記炭化水素−ヘテロ原子リンカーは、１〜５個の炭素原子を有しており、直鎖または分枝鎖の飽和または不飽和であってもよく、かつ１〜３個の炭素原子と１つのＯを有しており；
Ｌ４は、独立して、結合またはＣＨ２であり；
Ｒ１は、独立して、
【化３】
2016516708.tif 000066
から選択され；
Ｒ３は、各々独立して、ＮＯ２、ハロゲン、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−４アルキルチオ、Ｃ１−４ハロアルキル、Ｃ１−４ハロアルコキシおよびＣ１−４ハロアルキルチオから選択され；
Ｒ４は、独立して、チエニル、オキサジアゾリルおよび−Ｌ３−フェニルから選択され；各環部分は、０〜２つのＲａで置換されており；
Ｌ３は、独立して、結合、ＯまたはＣ(＝Ｏ)であり；
Ｒａは、各々独立して、ハロゲンおよびＣ１−４アルキルから選択され；ならびに
Ｒｂは、独立して、０〜２つのハロで置換されたフェニルである]
である、請求項１または請求項２に記載の化合物、あるいはその立体異性体、互変異性体、または医薬的に許容される塩。
【請求項４】
Ｌ２が、独立して、ＣＨ２ＣＨ２、ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２、ＣＨ＝ＣＨ、ＣＨ２ＯＣＨ２から選択され；
Ｒ１が、独立して、
【化４】
2016516708.tif 000067
から選択される、請求項１〜３のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ１−Ｌ１−が、独立して、
【化５】
2016516708.tif 000068
から選択される、請求項１〜４のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項６】
実施例１〜１５の化合物、あるいはその立体異性体、互変異性体または医薬的に許容される塩から選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項７】
医薬的に許容し得る担体、および請求項１〜６のいずれか１項に記載の化合物あるいはその立体異性体、互変異性体または医薬的に許容される塩を含む、医薬組成物。
【請求項８】
前記疾患の治療において有用な１以上の別の適切な治療剤：抗糖尿病薬、抗高血糖薬、抗高インスリン薬、抗網膜症薬、抗神経障害薬、抗腎障害薬、抗アロテーム性動脈硬化薬、抗虚血薬、抗高血圧症薬、抗肥満薬、抗脂質異常薬、抗高脂血症薬、抗高トリグリセライド血症薬、抗高コレステロール血症薬、抗膵炎薬、脂質低下薬、食欲低下薬および食欲抑制薬をさらに含む、請求項７に記載の医薬組成物。
【請求項９】
ジペプチジルペプチダーゼ−ＩＶ阻害剤、ナトリウム−グルコーストランスポーター−２阻害剤および１１ｂ−ＨＳＤ−１阻害剤から選択される、１以上の別の適切な治療剤をさらに含む、請求項７に記載の医薬組成物。
【請求項１０】
糖尿病、高血糖症、耐糖能障害、妊娠性糖尿病、インスリン抵抗性、高インスリン血症、網膜症、神経障害、腎障害、糖尿病性腎臓病、急性腎障害、心腎症候群、創傷治癒の遅延、アテローム性動脈硬化症およびその後遺症、心機能異常、うっ血性心不全、心筋虚血、脳卒中、メタボリックシンドローム、高血圧症、肥満症、脂肪肝疾患、脂質異常症、脂質代謝異常、高脂血症、高トリグリセライド血症、高コレステロール血症、低い高比重リポタンパク質(ＨＤＬ)、高い低比重リポタンパク質(ＬＤＬ)、脂質障害ならびに肝障害、例えばＮＡＳＨ(非アルコール性脂肪性肝炎)、ＮＡＦＬＤ(非アルコール性脂肪性肝疾患)および肝硬変症を治療する際に使用するための、請求項１〜６のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１１】
請求項１〜６のいずれか１項に記載の化合物が、１以上の別の治療剤と同時に、別々に、または連続して使用される、請求項１０に記載した使用のための化合物。
【発明の詳細な説明】
【関連出願】
【０００１】
(関連出願の相互参照)
本願は、米国仮出願番号第６１/７８２,３９６号(２０１３年３月１４日に出願)の優先権による利益を主張し、引用によりその全体を本明細書中に組み込む。
【技術分野】
【０００２】
(発明の分野)
本発明は、ＧＰＲ１２０Ｇタンパク質共役型受容体のモジュレーターである新規ビシクロ[２.２.２]化合物およびそのアナログ、それらを含む組成物、ならびにそれらの使用方法、例えば、糖尿病および関連疾患の治療のための方法を提供する。
【背景技術】
【０００３】
本発明の背景
糖尿病は、多発する進行性の消耗性疾患であり、様々な微小血管性および大血管性合併症ならびに病的状態を引き起こす。最も一般的な糖尿病のタイプは、２型糖尿病であり、代償性高インスリン血症期後のインスリン分泌不足に関連したインスリン抵抗性の亢進を特徴とする。多価不飽和脂肪酸(ＰＵＦＡ)、例えばオメガ−３脂肪酸が、インスリンに対する感受性を改善することが知られている。インスリン感受性は、単球および／またはマクロファージにおける抗炎症効果を発揮すること、および／または脂肪および筋肉へのグルコースの取り込みを増強させることにより改善され得る。ＧＰＲ１２０は、ＰＵＦＡに応答性の膜結合型受容体であり、これは脂肪組織および単球／マクロファージにて優先的に発現されている。血糖コントロールの改善を通して２型糖尿病の医療負担を軽減するために、ＧＰＲ１２０モジュレーター化合物は、インスリンに対する感作効果に影響を及ぼす可能性ならびに広範囲の抗糖尿病薬との組合せに関する可能性を秘めている。
【０００４】
本発明は、ＧＰＲ１２０を調節する能力を有する新規の置換二環式の酸化合物に関する。故に、かかる化合物は、糖尿病および関連する症状の治療または予防に有用な可能性がある。
【発明の概要】
【０００５】
(発明の要旨)
本発明は、ＧＰＲ１２０モジュレーターとして有用なビシクロ[２.２.２]化合物、およびそのアナログを提供し、それらの立体異性体、互変異性体、医薬的に許容される塩、または溶媒和物を包含する。
【０００６】
本発明は、本発明の化合物またはその立体異性体、互変異性体、医薬的に許容される塩もしくは溶媒和物を製造するためのプロセスおよび中間体も提供する。
【０００７】
本発明は、医薬的に許容される担体、ならびに少なくとも１つの本発明の化合物またはその立体異性体、互変異性体、医薬的に許容される塩もしくは溶媒和物を含む医薬組成物もまた提供する。
【０００８】
本発明の化合物は、ＧＰＲ１２０が関連する複数の疾患または障害、例えば、糖尿病および関連症状、糖尿病に関連した微小血管合併症、糖尿病に関連した大血管性合併症、心血管系疾患、メタボリックシンドロームおよびそれを構成する病態、グルコース代謝の障害、肥満症および別の疾患などの治療に用いられ得る。
【０００９】
本発明の化合物は、治療に用いられ得る。
【００１０】
本発明の化合物は、ＧＰＲ１２０が関連する複数の疾患または障害の治療剤の製造に用いられ得る。
【００１１】
本発明の化合物は、単独で用いられてもよいか、あるいは他の本発明の化合物または１つもしくはそれ以上の別の薬剤(複数可)と組み合わせて用いられてもよい。
【００１２】
本発明の他の特性および効果は、以下の詳細な説明および請求項により明らかとなろう。
【発明を実施するための形態】
【００１３】
(発明の詳細な説明)
Ｉ.本発明の化合物
第１態様において、本発明は、特に、式(Ｉ)：
【化１】
2016516708.tif 000003
[式中、
Ｌ１は、独立してＬ４−ＯまたはＯ−Ｌ４であり；
Ｌ２は、独立して、０〜２つのＲｃで置換された炭化水素リンカーまたは０〜２つのＲｃで置換された炭化水素−ヘテロ原子リンカーであり；前記炭化水素リンカーは、１〜６個の炭素原子を有し、かつ直鎖または分枝鎖の飽和または不飽和であってもよく；前記炭化水素−ヘテロ原子リンカーは、１〜４個の炭素原子とＯ、−ＣＯ−、Ｓ、−ＳＯ−、−ＳＯ２−、ＮＨ、およびＮ(Ｃ１−４アルキル)から選択される１つの基を有しており；
Ｌ４は、独立して、結合または炭化水素リンカーであり；前記炭化水素リンカーは、１〜４個の炭素原子を有しており、かつ直鎖または分枝鎖であってもよく；
Ｒ１は、独立して、Ｃ６−１０炭素環、ならびに炭素原子とＮ、ＮＲｂ、ＯおよびＳ(Ｏ)ｐから選択される１〜４個のヘテロ原子を含む５〜１０員ヘテロ環から選択され；前記炭素環およびヘテロ環は、０〜４つのＲ３および０〜１つのＲ４で置換されており；
Ｒ２は、独立して、ＣＯ２Ｈおよび−ＣＯＮＨＳＯ２(Ｃ１−４アルキル)から選択され；
Ｒ３は、各々独立して、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−４アルキルチオ、Ｃ１−４ハロアルキル、Ｃ１−４ハロアルコキシ、Ｃ１−４ハロアルキルチオおよびＮＯ２から選択され；
Ｒ４は、独立して、−Ｌ３−Ｒ５であり；
Ｌ３は、独立して、結合、ＯおよびＣ(＝Ｏ)から選択され；
Ｒ５は、独立して、フェニル、ならびに炭素原子とＮ、ＮＲｂ、ＯおよびＳ(Ｏ)ｐから選択される１〜４個のヘテロ原子を含む５〜６員ヘテロアリールから選択され；各環部分は、０〜２つのＲａで置換されており；
Ｒａは、各々独立して、ハロゲン、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシおよびＣ１−４ハロアルキルから選択され；
Ｒｂは、各々独立して、Ｈ、Ｃ１−４アルキルおよび−(ＣＨ２)０−２−(０〜３つのＲｄで置換されたフェニル)から選択され；
Ｒｃは、各々独立して、ハロゲン、ＯＨ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４ハロアルキルおよびＣ１−４アルコキシから選択され；
Ｒｄは、各々独立して、ハロゲン、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシおよびＣ１−４ハロアルキルから選択され；ならびに
ｐは、各々独立して、０、１および２から選択される]
の化合物、あるいはその立体異性体、互変異性体、医薬的に許容し得る塩または溶媒和物を提供する。
【００１４】
第２態様において、本発明は、第１態様の範囲内において、式(Ｉ)の化合物、あるいはその立体異性体、互変異性体、医薬的に許容し得る塩または溶媒和物を提供する：
Ｌ１は、独立してＬ４−ＯまたはＯ−Ｌ４であり；
Ｌ２は、独立して、０〜１つのＲｃで置換された炭化水素リンカーまたは０〜１つのＲｃで置換された炭化水素−ヘテロ原子リンカーであり；前記炭化水素リンカーは、１〜６個の炭素原子を有し、かつ直鎖または分枝鎖の飽和または不飽和であってもよく；ならびに前記炭化水素−ヘテロ原子リンカーは、１〜４個の炭素原子とＯ、−ＣＯ−およびＳから選択される１つの基を有しており；
Ｒ１は、独立して、フェニル、インダニル、ナフチル、ならびに炭素原子とＮ、ＮＲｂ、ＯおよびＳ(Ｏ)ｐから選択される１〜４個のヘテロ原子を含む５〜１０員ヘテロ環から選択され；各環部分は、０〜４つのＲ３および０〜１つのＲ４で置換されており；ならびに
Ｒ４は、独立して、チエニル、オキサジアゾリルおよび−Ｌ３−フェニルから選択され；各環部分は、０〜２つのＲａで置換される]
の化合物、あるいはその立体異性体、互変異性体、医薬的に許容し得る塩または溶媒和物を提供する。
【００１５】
第３態様において、本発明の開示は、第１または第２態様の範囲内の、式(ＩＩ)：
【化２】
2016516708.tif 000004
[式中
Ｌ１は、独立してＬ４−ＯまたはＯ−Ｌ４であり；
Ｌ２は、独立して、炭化水素リンカーまたは炭化水素−ヘテロ原子リンカーであり；前記炭化水素リンカーは、１〜５個の炭素原子を有し、かつ直鎖または分枝鎖の飽和または不飽和であってもよく；前記炭化水素−ヘテロ原子リンカーは、１〜５個の炭素原子を有しており、直鎖または分枝鎖の飽和または不飽和であってもよく、かつ１〜３個の炭素原子と１つのＯを有しており；
Ｌ４は、独立して、結合またはＣＨ２であり；
Ｒ１は、独立して、
【化３】
2016516708.tif 000005
から選択され；
Ｒ３は、各々独立して、ＮＯ２、ハロゲン、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−４アルキルチオ、Ｃ１−４ハロアルキル、Ｃ１−４ハロアルコキシおよびＣ１−４ハロアルキルチオから選択され；
Ｒ４は、独立して、チエニル、オキサジアゾリルおよび−Ｌ３−フェニルから選択され；各環部分は、０〜２つのＲａで置換され；
Ｌ３は、独立して、結合、ＯまたはＣ(＝Ｏ)であり；
Ｒａは、各々独立して、ハロゲンおよびＣ１−４アルキルから選択され；ならびに
Ｒｂは、独立して、０〜２つのハロで置換されたフェニルである]
の化合物、あるいはその立体異性体、互変異性体、医薬的に許容し得る塩または溶媒和物を提供する。
【００１６】
第４態様において、本発明は、上記態様の範囲内の、式(Ｉ)または(ＩＩ)の化合物、あるいはその立体異性体、互変異性体、医薬的に許容し得る塩または溶媒和物を提供する：
Ｌ２は、独立して、ＣＨ２ＣＨ２、ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２、ＣＨ＝ＣＨ、ＣＨ２ＯＣＨ２から選択され；ならびに
Ｒ１は、独立して、
【化４】
2016516708.tif 000006
から選択される。
【００１７】
第５態様において、本発明は、上記態様の範囲内の、式(I)または(II)の化合物、あるいはその立体異性体、互変異性体、医薬的に許容し得る塩または溶媒和物を提供する：
Ｒ１−Ｌ１−は、独立して、
【化５】
2016516708.tif 000007
から選択される。
【００１８】
第６態様において、本発明は、第１態様の範囲内の、実施態様から選択される化合物、あるいはその立体異性体、互変異性体、医薬的に許容し得る塩または溶媒和物を提供する。
【００１９】
別の態様において、本発明は、上記態様のいずれかの範囲内の、化合物の任意のサブセットリストから選択される化合物を提供する。
【００２０】
別の実施態様において、Ｒ１は、独立して０〜４つのＲ３かつ０〜１つのＲ４で置換されたフェニルである。
【００２１】
別の実施態様において、本発明の化合物は、ｈＧＰＲ１２０ ＥＣ５０値＜１０μｍを有する。
【００２２】
別の実施態様において、本発明の化合物は、ｈＧＰＲ１２０ ＥＣ５０値＜５μｍを有する。
【００２３】
別の実施態様において、本発明の化合物は、ｈＧＰＲ１２０ ＥＣ５０値＜１μｍを有する。
【００２４】
別の実施態様において、本発明の化合物は、ｈＧＰＲ１２０ ＥＣ５０値＜０.５μｍを有する。
【００２５】
ＩＩ.発明の別の実施態様
別の実施態様において、本発明は、少なくとも１つの本発明の化合物、あるいはその立体異性体、互変異性体、医薬的に許容し得る塩または溶媒和物を含む組成物を提供する。
【００２６】
別の実施態様において、本発明は、医薬的に許容し得る担体、ならびに少なくとも１つの本発明の化合物、あるいはその立体異性体、互変異性体、医薬的に許容し得る塩または溶媒和物を含む医薬組成物を提供する。
【００２７】
別の実施態様において、本発明は、医薬的に許容し得る担体、ならびに治療上有効量の少なくとも１つの本発明の化合物、あるいはその立体異性体、互変異性体、医薬的に許容し得る塩または溶媒和物を含む医薬組成物を提供する。
【００２８】
別の実施態様において、本発明は、本発明の化合物、あるいはその立体異性体、互変異性体、医薬的に許容し得る塩または溶媒和物を製造する方法を提供する。
【００２９】
別の実施態様において、本発明は、本発明の化合物、あるいはその立体異性体、互変異性体、医薬的に許容し得る塩または溶媒和物を製造するための中間体を提供する。
【００３０】
別の実施態様において、本発明は、別の治療剤を更に含む医薬組成物を提供する。本発明の別の治療剤の例には、抗糖尿病薬、抗高血糖薬、抗高インスリン薬、抗網膜症薬、抗神経障害薬、抗腎障害薬、抗アテローム性動脈硬化薬、抗虚血薬、抗高血圧症薬、抗肥満薬、抗脂質異常薬、抗高脂血症薬、抗高トリグリセライド血症薬、抗高コレステロール血症薬、抗膵炎薬、脂質低下薬、食欲減退薬および食欲抑制薬が挙げられるが、これらに限定するものではない。
【００３１】
好ましい実施態様において、本発明は、別の治療剤が、例えば、ジペプチジルペプチダーゼ−ＩＶ(ＤＰＰ４)阻害剤(例えば、サクサグリプチン、シタグリプチン、ビルダグリプチン、リナグリプチンおよびアログリプチン)、ナトリウム−グルコーストランスポーター−２(ＳＧＬＴ２)阻害剤(例えば、ダパグリフロジン、カナグリフロジン、エンパグリフロジンおよびレマグリフロジンから選択されるメンバー)、ＧＰＲ４０／ＦＦＡＲ１(遊離脂肪酸受容体１)アゴニスト(例えば、ＴＡＫ−８７５)、および／またはＭＧＡＴ２(モノアシルグリセロールトランスフェラーゼ２)阻害剤(例えば、WO2012/124744の化合物、またはBioorg. Med. Chem. Lett.(2013), doi：http：//dx.doi.org/10.1016/j.bmcl.2013.02.084からの化合物(S)-10)である、医薬組成物を提供する。
【００３２】
好ましい実施態様において、本発明は、別の治療剤が、例えば、ジペプチジルペプチダーゼ−ＩＶ(ＤＰＰ４)阻害剤、ナトリウム−グルコーストランスポーター−２阻害剤および１１ｂ−ＨＳＤ−１阻害剤である、医薬組成物を提供する。
【００３３】
別の実施態様において、本発明は、ＧＰＲ１２０が関連する複数の疾患または障害の治療方法を提供するものであって、治療上の有効量の少なくとも１つの本発明の化合物を単独、または本発明の別の化合物および／または別のタイプの少なくとも１つの治療薬と適宜組み合わせて治療が必要な患者に投与することを特徴とする方法を提供する。
【００３４】
本発明に従って予防、調節、または治療することができるＧＰＲ１２０活性と関連のある疾患または障害の例には、例えば、糖尿病、高血糖症、耐糖能障害、妊娠性糖尿病、インスリン抵抗性、高インスリン血症、網膜症、神経障害、腎障害、糖尿病性腎臓疾患、急性腎障害、心腎症候群、創傷治癒の遅延、アテローム性動脈硬化症およびその後遺症、心機能異常、うっ血性心不全、心筋虚血、脳卒中、メタボリックシンドローム、高血圧症、肥満症、脂肪肝疾患、脂質異常症、脂質代謝異常、高脂血症、高トリグリセライド血症、高コレステロール血症、低い高比重リポタンパク質(ＨＤＬ)、高い低比重リポタンパク質(ＬＤＬ)、脂質障害ならびに肝障害、例えばＮＡＳＨ(非アルコール性脂肪性肝炎)、ＮＡＦＬＤ(非アルコール性脂肪性肝疾患)および肝硬変症が挙げられるが、これらに限定するものではない。
【００３５】
別の一実施態様において、本発明は、糖尿病、高血糖症、妊娠性糖尿病、肥満症、脂質代謝異常、および高血圧の治療方法であって、治療上の有効量の少なくとも１つの本発明の化合物を単独、または本発明の別の化合物および／または別のタイプの少なくとも１つの治療薬と組み合わせて治療が必要な患者に投与することを特徴とする方法を提供する。
【００３６】
別の一実施態様において、本発明は、糖尿病の治療方法であって、治療上の有効量の少なくとも１つの本発明の化合物を単独、または本発明の別の化合物および／または別のタイプの少なくとも１つの治療薬と適宜組み合わせて治療が必要な患者に投与することを特徴とする方法を提供する。
【００３７】
別の一実施態様において、本発明は、高血糖症の治療方法であって、治療上の有効量の少なくとも１つの本発明の化合物を単独、または本発明の別の化合物および／または別のタイプの少なくとも１つの治療薬と適宜組み合わせて治療が必要な患者に投与することを特徴とする方法を提供する。
【００３８】
別の一実施態様において、本発明は、肥満症の治療方法であって、治療上の有効量の少なくとも１つの本発明の化合物を単独、または本発明の別の化合物および／または別のタイプの少なくとも１つの治療薬と適宜組み合わせて治療が必要な患者に投与することを特徴とする方法を提供する。
【００３９】
別の一実施態様において、本発明は、脂質代謝異常の治療方法であって、治療上の有効量の少なくとも１つの本発明の化合物を単独、または本発明の別の化合物および／または別のタイプの少なくとも１つの治療薬と適宜組み合わせて治療が必要な患者に投与することを特徴とする方法を提供する。
【００４０】
別の一実施態様において、本発明は、本発明の化合物の治療における使用を提供する。
【００４１】
別の一実施態様において、本発明は、ＧＰＲ１２０が関連する複数の疾患または障害の治療のための療法において使用するための本発明の化合物を提供する。
【００４２】
別の一実施態様において、本発明はまた、ＧＰＲ１２０が関連する複数の疾患または障害の治療剤の製造のための本発明の化合物の使用を提供する。
【００４３】
別の実施態様において、本発明は、ＧＰＲ１２０が関連する複数の疾患または障害の治療のための方法であって、治療上の有効量の第１および第２の治療剤(ここで、第１の治療剤は本発明の化合物である)を治療が必要な患者に投与することを特徴とする方法を提供する。好ましくは、第２の治療剤は、例えば、ジペプチジルペプチダーゼ-ＩＶ(ＤＰＰ４)阻害剤(例えば、サクサグリプチン、シタグリプチン、リナグリプチン、ビルダグリプチンおよびアログリプチンから選択されるメンバーである)である。
【００４４】
別の実施態様において、本発明は、治療において、同時、別々、または逐次に使用するための本発明の化合物および別の治療剤(複数可)の合剤を提供する。
【００４５】
別の一実施態様において、本発明は、ＧＰＲ１２０が関連する複数の疾患または障害を治療において、同時、別々、または逐次に使用するための本発明の化合物および別の薬剤(複数可)の合剤を提供する。
【００４６】
必要であれば、本発明の化合物を、同じ投薬形態にて経口的に、別の経口投薬形態にて、または注射により投与し得る１以上の別の抗糖尿病薬および／または１以上の別のタイプの治療剤と組合せて使用してもよい。本発明のＧＰＲ１２０受容体モジュレーターと組合せて適宜用いることができる抗糖尿病薬の別のタイプは、同じ投薬形態にて経口的に、別の経口投薬形態にて、または注射により投与して、更なる薬物治療の利益をもたらし得る１つ、２つ、３つまたはそれ以上の抗糖尿病薬または抗高血糖薬であり得る。
【００４７】
本発明のＧＰＲ１２０受容体モジュレーターと組合せて用いられる抗糖尿病薬には、インスリン分泌促進剤またはインスリン増感剤、その他のＧＰＲ１２０受容体モジュレーター、その他の抗糖尿病薬が挙げられるが、これらに限定するものではない。これらの薬剤には、ジペプチジルペプチダーゼＩＶ(ＤＰ４)阻害剤(例えば、シタグリプチン、サクサグリプチン、アログリプチン、リナグリプチンおよびビルダグリプチン)、ビグアナイド類(例えば、メトホルミンおよびフェンホルミン)、スルホニル尿素類(例えば、グリブリド、グリメピリドおよびグリピジド)、グルコシダーゼ阻害剤類(例えば、アカルボース、ミグリトール)、ＰＰＡＲγアゴニスト、例えばチアゾリジンジオン類(例えば、ロシグリタゾンおよびピオグリタゾン)、ＰＰＡＲα／γ二重アゴニスト類(例えば、ムラグリタザール、ペリグリタザール、テサグリタザールおよびアレグリタザール)、グルコキナーゼ活性剤(例えば、ＰＦ−０４９３７３１９およびＡＭＧ−１５１)、ＧＰＲ１１９受容体モジュレーター(例えば、ＭＢＸ−２９５２、ＰＳＮ８２１、およびＡＰＤ５９７)、ナトリウム−グルコーストランスポーター２(ＳＧＬＴ２)阻害剤(例えば、ダパグリフロジン、カナグリフロジン、エンパグリフロジンおよびレマグリフロジン)、ＧＰＲ４０受容体アゴニスト(例えば、ＴＡＫ−８７５)、アミリンアナログ、例えばプラムリンタイドおよび／またはインスリンが挙げられるが、これらに限定するものではない。
【００４８】
本発明のＧＰＲ１２０受容体モジュレーターを、適宜、糖尿病合併症を治療するための薬剤と組み合わせて用いることができる。これらの薬剤には、ＰＫＣ阻害剤類および／またはＡＧＥ阻害剤類が挙げられる。
【００４９】
本発明のＧＰＲ１２０受容体モジュレーターを、適宜、１以上の食欲減退薬および／または減量薬、例えばジエチルプロピオン、フェンジメトラジン、フェンテルミン、オーリスタット、シブトラミン、ロルカセリン、プラムリンタイド、トピラマート、ＭＣＨＲ１受容体アンタゴニスト類、オキシントモジュリン、ナルトレキソン、アミリンペプチド、ＮＰＹ Ｙ５ 受容体モジュレーター、ＮＰＹ Ｙ２ 受容体モジュレーター、ＮＰＹ Ｙ４ 受容体モジュレーター、セチリスタット、５ＨＴ２ｃ 受容体モジュレーター、ＭＧＡＴ２阻害剤などと組合せて用いてもよい。本発明のＧＰＲ１２０受容体モジュレーターを、グルカゴン様ペプチド−１受容体(ＧＬＰ−１Ｒ)のアゴニスト、例えばエキセナチド、リラグルチド、ＧＬＰ−１(１−３６)アミド、ＧＬＰ−１(７−３６)アミド、ＧＬＰ−１(７−３７)と組合せて用いてもよく、これらは、注射、鼻腔内、または経皮またはバッカルデバイス類により投与されてもよい。
【００５０】
本発明は、本発明の精神または本質から逸脱することなしに別の具体的な形態で例示されてもよい。本発明は本明細書に記載される本発明の好ましい態様の全ての組合せを包含する。本発明のいずれかのおよび全ての実施態様が、いずれの他の実施態様(単数または複数)と組み合わされて別のさらなる実施態様が記載されることは明らかであろう。実施態様の個々の各要素がそれ自体独立した実施態様であることも明らかである。さらに、ある実施態様のいずれの要素がいずれの実施態様のいずれかのまたは全ての要素と組み合わされてさらなる実施態様が記載される。
【００５１】
ＩＩＩ.化学
本明細書および添付の請求項を通して、所定の化学式または化合物名には、全ての立体異性体ならびに光学異性体およびそのラセミ混合物(かかる異性体が存在する場合)を包含する。用語「立体異性体(複数含む)」は、同じ化学構成を有するが、空間内での原子または基の配置が異なる化合物をいう。別段の記載がなければ、全てのキラル(エナンチオマーおよびジアステレオマー)ならびにラセミ体が、本発明の範囲に包含される。用語「キラル」とは、鏡像パートナーの重ね合わせることができない特性を有する分子をいい、一方用語「アキラル」は、その鏡像パートナーに基づいて重ね合わせることができない分子をいう。用語「ラセミ混合物」および「ラセミ化合物」は、光学活性を欠く２つのエナンチオマー種の等量モルをいう。
【００５２】
Ｃ＝Ｃ二重結合、Ｃ＝Ｎ二重結合、環系などの多くの幾何異性体もまた本発明の化合物に存在し得、かかる全ての安定な異性体が本発明に包含される。本発明の化合物のシス−およびトランス−(またはＥ−およびＺ−)異性体も記載され、異性体の混合物または分割された異性体形態として単離され得る。本発明の化合物は、光学活性な形態またはラセミ体の形態で単離され得る。光学活性な形態は、立体異性体の分割または光学活性な出発物質からの合成により製造され得る。本発明の化合物の製造に用いられる全てのプロセスおよびそこで製造される全ての中間体は本発明の一部と見做される。エナンチオマーまたはジアステレオマーの生成物が製造される場合、それらは一般的な方法、例えば、クロマトグラフィーまたは分別結晶化で分離することができる。プロセスの条件に依存して、本発明の最終生成物は遊離(中性)または塩の形態で得られる。これらの最終生成物の遊離および塩の形態の両方が、本発明の範囲に包含される。望ましい場合、化合物のある形態が別の形態に変換されてもよい。遊離塩基または酸は、塩に変換されてもよく；塩は、遊離化合物または別の塩に変換されてもよく；本発明の化合物の異性体の混合物が、個々の異性体に分離されてもよい。本発明の化合物の遊離の形態およびその塩は、水素原子が該分子の別の部位に転位し、次いで該分子の該原子間の化学結合が再編成されるような複数の互変異性体の形態で存在してもよい。全ての互変異性体は、それらが存在する限り、本発明に包含されることは明らかであろう。
【００５３】
別段の記載がなければ、不十分な価数を有する任意のヘテロ原子は、その価数を充たすに十分な水素原子を有すると考えられる。
【００５４】
本明細書中で用いられるように、用語「アルキル」または「アルキレン」は、所定の数の炭素原子を有する分枝および直鎖の飽和脂肪族炭化水素基を含むと意図される。例えば、「Ｃ１−Ｃ６アルキル」または「Ｃ１−６アルキル」は、１〜６個の炭素原子を有するアルキルを意味する。アルキル基は、別の化学基により置換される少なくとも１つの水素により置換されていなくても、または置換されていてもよい。アルキル基の例示には、メチル(Ｍｅ)、エチル(Ｅｔ)、プロピル(例えば、ｎ−プロピルおよびイソプロピル)、ブチル(例えば、ｎ−ブチル、イソブチル、ｔ−ブチル)、およびペンチル(例えば、ｎ−ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル)が挙げられるが、これらに限定するものではない。「Ｃ０アルキル」または「Ｃ０アルキレン」が使用される場合には、それは、直接結合を示すことを意図される。
【００５５】
「アルケニル」または「アルケニレン」には、鎖に沿ったあらゆる安定な箇所に起こり得る特定数の炭素原子および１以上、好ましくは１〜２の炭素-炭素の二重結合を有する直鎖または分枝鎖立体配置のいずれかの炭化水素を包含することを意図される。例えば、「Ｃ２−Ｃ６アルケニル」または「Ｃ２−６アルケニル」(またはアルケニレン)は、Ｃ２、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５、およびＣ６アルケニル基を包含することが意図される。アルケニルの例示には、エテニル、１−プロペニル、２−プロペニル、２−ブテニル、３−ブテニル、２−ペンテニル、３−ペンテニル、４−ペンテニル、２−ヘキセニル、３−ヘキセニル、４−ヘキセニル、５−ヘキセニル、２−メチル−２−プロペニルおよび４−メチル−３−ペンテニルが包含されるが、これらに限定するものではない。
【００５６】
用語「アルコキシ」または「アルキルオキシ」は、−Ｏ−アルキル基をいう。例えば、「Ｃ１−Ｃ６アルコキシ」または「Ｃ１−６アルコキシ」(またはアルキルオキシ)は、Ｃ１、Ｃ２、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５、およびＣ６アルコキシ基を包含することが意図される。実施例アルコキシ基には、メトキシ、エトキシ、プロポキシ(例えば、ｎ−プロポキシおよびイソプロポキシ)、およびｔ−ブトキシを包含するが、これらに限定するものではない。同様に、「アルキルチオ」または「チオアルコキシ」とは、硫黄架橋を介して結合した規定数の炭素原子を有する上記に規定したようなアルキル基を意味し、例えば、メチル−Ｓ−およびエチル−Ｓ−である。
【００５７】
「ハロ」または「ハロゲン」は、フルオロ、クロロ、ブロモ、およびヨードを包含する。「ハロアルキル」は、１またはそれ以上のハロゲンで置換された、所定の数の炭素原子を有する分枝および直鎖の飽和脂肪族炭化水素基を含むと意図される。ハロアルキルの例は、限定されないが、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、トリクロロメチル、ペンタフルオロエチル、ペンタクロロエチル、２,２,２−トリフルオロエチル、ヘプタフルオロプロピル、およびヘプタクロロプロピルである。ハロアルキルの例には、１またはそれ以上のフルオロで置換された、所定の数の炭素原子を有する分枝および直鎖の飽和脂肪族炭化水素基を含むと意図される「フルオロアルキル」も包含される。
【００５８】
「ハロアルコキシ」または「ハロアルキルオキシ」は、酸素による架橋を介して結合した、所定の数の炭素原子を有する上と同義のハロアルキル基を意味する。例えば、「Ｃ１−６ハロアルコキシ」は、Ｃ１、Ｃ２、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５、およびＣ６ハロアルコキシ基を含むと意図される。ハロアルコキシの例は、限定されないが、トリフルオロメトキシ、２,２,２−トリフルオロエトキシ、およびペンタフルオロエトキシである。同様に、「ハロアルキルチオ」または「チオハロアルコキシ」は、硫黄による架橋を介して結合した、指定された数の炭素原子を有する上と同義のハロアルキル基を意味し、例えば、トリフルオロメチル−Ｓ−、およびペンタフルオロエチル−Ｓ−である。
【００５９】
用語「シクロアルキル」は、単環、二環または多環の環系を包含する環状アルキル基を意味する。例えば、「Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル」または「Ｃ３−６シクロアルキル」は、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５、およびＣ６シクロアルキル基を含むと意図される。シクロアルキル基の例には、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、およびノルボルニルが挙げられるが、これらに限定するものではない。１−メチルシクロプロピルおよび２−メチルシクロプロピルといった分枝のシクロアルキル基は「シクロアルキル」の定義に包含される。用語「シクロアルケニル」は環状アルケニル基を意味する。Ｃ４−６シクロアルケニルは、Ｃ４、Ｃ５、およびＣ６シクロアルケニル基を含むと意図される。シクロアルケニル基の例は、シクロブテニル、シクロペンテニル、およびシクロヘキセニルであるが、これに限定するものではない。
【００６０】
本明細書中で用いられるように、「炭素環」、「炭素環の」または「炭素環残基」は、いずれの安定な３、４、５、６、７、もしくは８員の単環式または二環式の、あるいは７、８、９、１０、１１、１２もしくは１３員の二環式環または三環式の環を意味し、そのいずれも、飽和であっても、一部不飽和であっても、芳香族であってもよい。かかる炭素環の例には、シクロプロピル、シクロブチル、シクロブテニル、シクロペンチル、シクロペンテニル、シクロヘキシル、シクロヘプテニル、シクロヘプチル、シクロヘプテニル、アダマンチル、シクロオクチル、シクロオクテニル、シクロオクタジエニル、[３.３.０]ビシクロオクタン、[４.３.０]ビシクロノナン、[４.４.０]ビシクロデカン(デカリン)、[２.２.２]ビシクロオクタン、フルオレニル、フェニル、ナフチル、インダニル、アダマンチル、アントラセニル、およびテトラヒドロナフチル(テトラリン)が挙げられるが、これらに限定されるものではない。上記に示したとおり、架橋環は、炭素環の定義にも含まれる（例えば、［２.２.２］ビシクロオクタン）。好ましい炭素環は、別段の記載が無ければ、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、フェニル、インダニルおよびテトラヒドロナフチルである。用語「炭素環」が用いられる場合、それは「アリール」を含むと意図される。有橋環は、１以上、好ましくは１〜３個の炭素原子が、２個の隣接していない炭素原子と結合する場合に生じる。好ましい架橋は、１または２個の炭素原子である。架橋により、常に単環式環は三環式環に変わることに注目されたい。環が架橋される場合には、該環のための置換基は、該架橋上に存在し得る。
【００６１】
本明細書中で用いられるように、用語「二環式炭素環」または「二環式炭素環式基」は、２つの縮合した環および炭素原子を含む安定な９または１０員炭素環式環を意味すると意図される。２つの縮合した環の内、１つの環は第２の環に縮合したベンゾ環であり；第２の環は、飽和、一部不飽和、または芳香族の５または６員の炭素環である。二環式炭素環式基は安定な構造が得られるならいずれの炭素原子においてもそのペンダント基と結合していてよい。本明細書に記載される二環式炭素環式基は、その結果得られる化合物が安定であるなら、いずれの炭素原子において置換されていてもよい。二環式炭素環式基の例は、限定されないが、ナフチル、１,２−ジヒドロナフチル、１,２,３,４−テトラヒドロナフチル、およびインダニルである。
【００６２】
「アリール」基は単環式または二環式芳香族炭化水素を意味し、例えば、フェニル、およびナフチルである。アリール部分は周知であり、例えば、Lewis, R.J., ed., Hawley's Condensed Chemical Dictionary, 13th Edition, John Wiley & Sons, Inc., New York(1997) に記載される。「Ｃ６−１０アリール」はフェニルおよびナフチルを意味する。
【００６３】
本明細書中で用いられる用語「ベンジル」とは、メチル基上の水素原子の１つが、フェニル基で置換されたものをいう。
【００６４】
本明細書中で用いられるように、用語「ヘテロ環」、「ヘテロシクリル」または「ヘテロ環式基」は、飽和、一部不飽和、または完全な不飽和であり、炭素原子、ならびにＮ、ＯおよびＳからからなる群より独立して選択される１、２、３もしくは４個のヘテロ原子を含む安定な３、４、５、６、もしくは７員の単環式、または７、８、９、１０、１１、１２、１３もしくは１４員の二環式ヘテロ環式環を意味し；上と同義のヘテロ環式環がベンゼン環に縮合したいずれの多環式基も包含する。窒素および硫黄ヘテロ原子は適宜酸化されていてもよい(即ち、Ｎ→ＯおよびＳ(Ｏ)ｐ、ここでｐは０、１または２である)。窒素原子は置換されていても非置換でもよい(即ち、ＮまたはＮＲ、ここでＲはＨまたは、指定される場合、他の置換基である)。ヘテロ環式環は安定な構造が得られるなら、いずれのヘテロ原子もしくは炭素原子でそのペンダント基と結合していてもよい。本明細書に記載されるヘテロ環式環は、結果として得られる化合物が安定であるならば、炭素原子または窒素原子上で置換されていてもよい。ヘテロ環中の窒素は適宜四級化されていてもよい。ヘテロ環中のＳおよびＯ原子の総数が１を超える場合、これらのヘテロ原子は互いに隣接していないことが好ましい。ヘテロ環中のＳおよびＯ原子の総数が１を超えないことが好ましい。用語「ヘテロ環」が用いられる場合、それは「ヘテロアリール」を含むと意図される。
【００６５】
ヘテロ環の例示には、アクリジニル、アゼチジニル、アゾチニル(azocinyl)、ベンズイミダゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフラニル、ベンゾチオフェニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾオキサゾリニル、ベンズチアゾリル、ベンズトリアゾリル、ベンズテトラゾリル、ベンズイソオキサゾリル、ベンゾイソチアゾリル、ベンズイミダゾリニル、カルバゾリル、４ａＨ−カルバゾリル、カルボリニル、クロマニル、クロメニル、シンノリニル、デカヒドロキノリニル、２Ｈ,６Ｈ−１,５,２−ジチアジニル、ジヒドロフロ[２,３−ｂ]テトラヒドロフラン、フラニル、フラザニル、イミダゾリジニル、イミダゾリニル、イミダゾリル、１Ｈ−インダゾリル、イミダゾロピリジニル、インドレニル、インドリニル、インドリジニル、インドリル、３Ｈ−インドリル、イサチノイル、イソベンゾフラニル、イソクロマニル、イソインダゾリル、イソインドリニル、イソインドリル、イソキノリニル、イソチアゾリル、イソチアゾロピリジニル、イソオキサゾリル、イソオキサゾロピリジニル、メチレンジオキシフェニル、モルホリニル、ナフチリジニル、オクタヒドロイソキノリニル、オキサジアゾリル、１,２,３−オキサジアゾリル、１,２,４−オキサジアゾリル、１,２,５−オキサジアゾリル、１,３,４−オキサジアゾリル、オキサゾリジニル、オキサゾリル、オキサゾロピリジニル、オキサゾリジニルピリミジニル、オキソインドリル、ピリミジニル、フェナントリジニル、フェナンスロリニル、フェナジニル、フェノチアジニル、フェノキサチイニル、フェノキサジニル、フタラジニル、ピペラジニル、ピペリジニル、ピペリドニル、４−ピペリドニル、ピペロニル、プテリジニル、プリニル、ピラニル、ピラジニル、ピラゾリジニル、ピラゾリニル、ピラゾロピリジニル、ピラゾリル、ピリダジニル、ピリドオキサゾリル、ピリドイミダゾリル、ピリドチアゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピロリジニル、ピロリニル、２−ピロリドニル、２Ｈ−ピロリル、ピロリル、キナゾリニル、キノリニル、４Ｈ−キノリジニル、キノキサリニル、キヌクリジニル、テトラゾリル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロイソキノリニル、テトラヒドロキノリニル、６Ｈ−１,２,５−チアジアジニル、１,２,３−チアジアゾリル、１,２,４−チアジアゾリル、１,２,５−チアジアゾリル、１,３,４−チアジアゾリル、チアンスレニル、チアゾリル、チエニル、チアゾロピリジニル、チエノチアゾリル、チエノオキサゾリル、チエノイミダゾリル、チオフェニル、トリアジニル、１,２,３−トリアゾリル、１,２,４−トリアゾリル、１,２,５−トリアゾリル、１,３,４−トリアゾリルおよびキサンテニルが挙げられるが、これらに限定するものではない。例えば、上記ヘテロ環などを含有する縮合環およびスピロ化合物もまた含まれる。
【００６６】
５〜１０員ヘテロ環の例示には、ピリジニル、フラニル、チエニル、ピロリル、ピラゾリル、ピラジニル、ピペラジニル、ピペリジニル、イミダゾリル、イミダゾリジニル、インドリル、テトラゾリル、イソオキサゾリル、モルホリニル、オキサゾリル、オキサジアゾリル、オキサゾリジニル、テトラヒドロフラニル、チアジアジニル、チアジアゾリル、チアゾリル、トリアジニル、トリアゾリル、ベンズイミダゾリル、１Ｈ−インダゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフラニル、ベンゾテトラゾリル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾイソオキサゾリル、ベンゾオキサゾリル、オキサインドリル、ベンゾオキサゾリニル、ベンゾチアゾリル、ベンゾイソチアゾリル、イサチノイル、イソキノリニル、オクタヒドロイソキノリニル、テトラヒドロイソキノリニル、テトラヒドロキノリニル、イソオキサゾロピリジニル、キナゾリニル、キノリニル、イソチアゾロピリジニル、チアゾロピリジニル、オキサゾロピリジニル、イミダゾロピリジニルおよびピラゾロピリジニルが挙げられるが、これらに限定するものではない。
【００６７】
５〜６員ヘテロ環の例示には、ピリジニル、フラニル、チエニル、ピロリル、ピラゾリル、ピラジニル、ピペラジニル、ピペリジニル、イミダゾリル、イミダゾリジニル、インドリル、テトラゾリル、イソオキサゾリル、モルホリニル、オキサゾリル、オキサジアゾリル、オキサゾリジニル、テトラヒドロフラニル、チアジアジニル、チアジアゾリル、チアゾリル、トリアジニル、およびトリアゾリルが挙げられるが、これらに限定するものではない。例えば上と同義のヘテロ環を含む、縮合環およびスピロ化合物もまた、包含される。
【００６８】
本明細書中で用いられるように、用語「二環式ヘテロ環」または「二環ヘテロ環式基」は、２つの縮合環を含有し、かつ炭素原子ならびにＮ、ＯおよびＳからなる群から独立して選択される１、２、３、または４個のヘテロ原子を含有する安定な９または１０員ヘテロ環式環系を意味すると意図される。２つの縮合環のうち、１つの環は、５員ヘテロアリール環、６員ヘテロアリール環またはベンゾ環を含む５または６員の単環式芳香族環であり、各々第２の環と縮合される。該第２の環は、飽和、部分不飽和または不飽和であり、かつ５員ヘテロ環、６員ヘテロ環または炭素環(但し、第２の環が炭素環である場合、第１の環はベンゾではない)を含む５または６員単環式環である。
【００６９】
二環ヘテロ環式基は、安定な構造をもたらすいずれのヘテロ原子または炭素原子でもそのペンダント基に結合され得る。得られる化合物が安定であるならば、本明細書に記載の二環ヘテロ環式基は、炭素または窒素原子で置換されてもよい。ヘテロ環内のＳおよびＯ原子の全数が１を超える場合に、その時にこれらのヘテロ原子が互いに隣接しないことが好ましい。ヘテロ環内のＳおよびＯ原子の全数が１を超えないことが好ましい。
【００７０】
二環ヘテロ環式基の例示には、キノリニル、イソキノリニル、フタラジニル、キナゾリニル、インドリル、イソインドリル、インドリニル、１Ｈ−インダゾリル、ベンズイミダゾリル、１,２,３,４−テトラヒドロキノリニル、１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリニル、５,６,７,８−テトラヒドロ−キノリニル、２,３−ジヒドロ−ベンゾフラニル、クロマニル、１,２,３,４−テトラヒドロ−キノキサリニル、および１,２,３,４−テトラヒドロ−キナゾリニルが挙げられるが、これらに限定するものではない。
【００７１】
本明細書中で用いられるように、用語「芳香族ヘテロ環式基」または「ヘテロアリール」は、硫黄、酸素または窒素といった少なくとも１つのヘテロ原子の環員を含む安定な単環式および二環式芳香族炭化水素を意味すると意図される。ヘテロアリール基は、例えば、限定されないが、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、トリアジニル、フリル、キノリル、イソキノリル、チエニル、イミダゾリル、チアゾリル、インドリル、ピロリル、オキサゾリル、ベンゾフリル、ベンゾチエニル、ベンゾチアゾリル、イソオキサゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、インダゾリル、１,２,４−チアジアゾリル、イソチアゾリル、プリニル、カルバゾリル、ベンゾイミダゾリル、インドリニル、ベンゾジオキソラニル、およびベンゾジオキサンである。ヘテロアリール基は置換または非置換である。窒素原子は置換されていても非置換でもよい(即ち、ＮまたはＮＲ、ここで、ＲはＨであるか、または定義される場合、別の置換基である)。窒素および硫黄ヘテロ原子は、適宜酸化されていてもよい(即ち、Ｎ→ＯおよびＳ(Ｏ)ｐ、ここでｐは０、１または２である)。
【００７２】
５〜６員ヘテロアリールの例示には、ピリジニル、フラニル、チエニル、ピロリル、ピラゾリル、ピラジニル、イミダゾリル、イミダゾリジニル、テトラゾリル、イソオキサゾリル、オキサゾリル、オキサジアゾリル、オキサゾリジニル、チアジアジニル、チアジアゾリル、チアゾリル、トリアジニル、およびトリアゾリルが挙げられるが、これらに限定するものではない。
【００７３】
本明細書中で用いられるように、用語「芳香族ヘテロ環式基」または「ヘテロアリール」は、硫黄、酸素または窒素といった少なくとも１つのヘテロ原子の環員を含む安定な単環式および多環式芳香族炭化水素を意味すると意図される。ヘテロアリール基には、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、トリアジニル、フリル、キノリル、イソキノリル、チエニル、イミダゾリル、チアゾリル、インドリル、ピロリル、オキサゾリル、ベンゾフリル、ベンゾチエニル、ベンズチアゾリル、イソオキサゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、インダゾリル、１,２,４−チアジアゾリル、イソチアゾリル、プリニル、カルバゾリル、ベンズイミダゾリル、インドリニル、ベンゾジオキソラニル、およびベンゾジオキサンが挙げられるが、これらに限定するものではない。ヘテロアリール基は置換されていてもよく、非置換でもよい。窒素原子は置換されていても非置換でもよい(即ち、ＮまたはＮＲ、ここで、ＲはＨであるか、または定義される場合、別の置換基である)。窒素および硫黄ヘテロ原子は、適宜酸化されていてもよい(即ち、Ｎ→ＯおよびＳ(Ｏ)ｐ、ここでｐは０、１または２である)。
【００７４】
５〜６員ヘテロアリールの例示には、ピリジニル、フラニル、チエニル、ピロリル、ピラゾリル、ピラジニル、イミダゾリル、イミダゾリジニル、テトラゾリル、イソオキサゾリル、オキサゾリル、オキサジアゾリル、オキサゾリジニル、チアジアジニル、チアジアゾリル、チアゾリル、トリアジニル、およびトリアゾリルが挙げられるが、これらに限定するものではない。
【００７５】
有橋環は、ヘテロ環の定義にも含まれる。１以上の、好ましい１〜３個の原子(即ち、Ｃ、Ｏ、Ｎ、またはＳ)が２つの隣接していない炭素または窒素原子に結合する場合に、有橋環が生じる。有橋環の例示には、１個の炭素原子、２個の炭素原子、１個の窒素原子、２つの窒素原子および炭素−窒素基が挙げられるが、これらに限定するものではない。架橋により、常に単環式環が三環式環に変わることに注目されたい。環が架橋される場合には、該環のために置換基は、該架橋上に存在し得る。
【００７６】
用語「対イオン」は、塩素イオン、臭素イオン、水酸化物イオン、酢酸イオン、硫酸イオンなどの負に荷電した種類、またはナトリウム(Ｎａ＋)、カリウム(Ｋ＋)、アンモニウム(ＲｎＮＨｍ＋、ここで、ｎ＝０−４であり、ｍ＝０−４である)などの正に荷電した種類の意味に用いられる。
【００７７】
点で描画した環が環構造の中で使用された場合、これは、環構造が、飽和、部分飽和または不飽和されることを示す。
【００７８】
本明細書中で用いられるように、該用語「アミン保護基」とは、エステル還元試薬、二置換ヒドラジン、Ｒ４−ＭおよびＲ７−Ｍ、求核試薬、ヒドラジン還元試薬、活性化剤、強塩基、障害アミン、塩基および環化剤に対して安定であるアミン基を保護するための、有機合成の技術分野で公知のいずれかの基である。これらの条件を充たすかかるアミン保護基は、Wuts, P.G.M. et al., Protecting Groups in Organic Synthesis, 4th Edition, Wiley(2007) および The Peptides：Analysis, Synthesis, Biology, Vol. 3, Academic Press, New York(1981)に記述されており、この開示内容を参照により本明細書に組み込む。アミン保護基の例示には、次のものが挙げられるが、これらに限定するものではない：(１)アシル型、例えばホルミル、トリフルオロアセチル、フタリルおよびp−トルエンスルホニル；(２)芳香族カルバメート型、例えばベンジルオキシカルボニル(Ｃｂｚ)、置換ベンジルオキシカルボニル、１−(p−ビフェニル)−１−メチルエトキシカルボニル、および９−フルオレニルメチルオキシカルボニル(Ｆｍｏｃ)；(３)脂肪族カルバメート型、例えばｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル(Ｂｏｃ)、エトキシカルボニル、ジイソプロピルメトキシカルボニルおよびアリルオキシカルボニル；(４)環状アルキルカルバメート型、例えばシクロペンチルオキシカルボニルおよびアダマンチルオキシカルボニル；(５)アルキル型、例えばトリフェニルメチルおよびベンジル；(６)トリアルキルシラン、例えばトリメチルシラン；(７)チオール含有型、例えばフェニルチオカルボニルおよびジチアスクシノイル；ならびに(８)アルキル型、例えばトリフェニルメチル、メチルおよびベンジル；ならびに、置換されたアルキル型、例えば２,２,２−トリクロロエチル、２−フェニルエチルおよびｔ−ブチル；ならびに、トリアルキルシラン型、例えばトリメチルシラン。
【００７９】
本明細書中で用いられるように、用語「置換された」は少なくとも１つの水素原子が水素ではない基で置き換えられていることを意味するが、但し、通常の原子価は維持され、置換により安定な化合物が得られるものとする。環の二重結合は、本明細書中で用いられるように、２つの隣接する環原子間で形成される二重結合である(例えば、Ｃ＝Ｃ、Ｃ＝Ｎ、またはＮ＝Ｎ)。
【００８０】
本発明の化合物に窒素原子が存在する場合(例えば、アミン類)、これらは酸化剤(例えば、ｍＣＰＢＡおよび／または過酸化水素)の処理によりＮ−オキシド類に変換されて、本発明の別の化合物を提供できる。このため、提示かつ請求の範囲に記載の窒素原子は、この提示された窒素原子およびそのＮ−オキシド(Ｎ→Ｏ)誘導体の両方を包含すると見做される。
【００８１】
任意の変数が、化合物のいずれかの構成成分または式中に１回以上現れる場合、各々の出現時における規定は本明細書の別の箇所における各定義とは独立しているものとする。故に、例えば、ある基が、０〜３個のＲで置換される場合、該基は最大３個のＲ基で適宜置換されていてもよく、Ｒ基の各々はＲの定義から独立して選択される。
【００８２】
置換基への結合が、環内の２個の原子を連結する結合を横切るように示される場合、そのような置換基はその環上のいずれの原子にも結合し得る。その置換基が、所与の式の化合物の残余部分に結合する際に介する原子を指定することなく置換基が記載される場合、そのような置換基は、該置換基におけるいずれの原子を介しても結合し得る。
【００８３】
置換基および／または変数の組み合わせは、かかる組み合わせにより安定な化合物が得られる場合においてのみ許容される。
【００８４】
成句「医薬的に許容される」とは、化合物、材料、組成物、および／または投与剤形が、通常の医学的判断の範囲内において、ヒトおよび動物の組織と接触して使用するために、過剰な毒性、刺激、アレルギー反応、および／または別の問題もしくは合併症を引き起こすことなく、妥当な利益/リスク比に見合って適切であることを意味する。
【００８５】
本発明の化合物は塩を形成でき、これもまた本発明の範囲内である。特に明記しない限り、本願化合物に関する言及は、１以上のその塩に関する言及を含むものと理解される。医薬的に許容される塩が好ましい。しかしながら、他の塩は、例えば、製造中に用いることができる単離または精製工程において有用でありうるので、本発明の範囲であると考えられる。
【００８６】
本明細書中で用いられるように、「医薬的に許容される塩」とは、親化合物がその酸または塩基塩を調製することにより修飾された、開示された化合物の誘導体を意味する。医薬的に許容される塩の例は、限定されないが、アミンなどの塩基性基の無機または有機酸塩；およびカルボン酸などの酸性基のアルカリ塩または有機塩である。医薬的に許容される塩とは、形成された親化合物の一般的な無毒な塩または四級アンモニウム塩(例えば、無毒な無機または有機酸から形成された塩)を含む。例えば、かかる一般的な無毒な塩は、無機酸(塩酸、臭化水素酸、硫酸、スルファミン酸、リン酸、および硝酸など)から得られる塩；および有機酸(酢酸、プロピオン酸、コハク酸、グリコール酸、ステアリン酸、乳酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、アスコルビン酸、パモ酸、マレイン酸、ヒドロキシマレイン酸、フェニル酢酸、グルタミン酸、安息香酸、サリチル酸、スルファニル酸、２−アセトキシ安息香酸、フマル酸、トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、エタンジスルホン酸、シュウ酸、およびイセチオン酸など)から得られる塩である。
【００８７】
本発明の医薬的に許容される塩は、塩基性または酸性部位を有する親化合物から一般的な化学的方法により合成することができる。一般的に、かかる塩は、これらの化合物の遊離酸または塩基の形態を化学量の適当な塩基または酸と水中または有機溶媒中、またはそれら２つの混合物中(通常、エーテル、酢酸エチル、エタノール、イソプロパノール、またはアセトニトリルといった非水性溶媒が好ましい)で反応させることにより製造することができる。適切な塩のリストは、Allen, L.V., Jr., ed., Remington：The Science and Practice of Pharmacy, 22nd Edition, Pharmaceutical Press, London, UK(2012)に記載され、その開示内容を参照により本明細書に取り込む。
【００８８】
さらに、式Ｉの化合物はプロドラッグの形態で存在してもよい。インビボで変換されて生理活性薬剤(即ち、式Ｉの化合物)を提供するいずれの薬剤もプロドラッグであり、本発明の範囲および精神に包含される。様々な形態のプロドラッグが周知である。例えば、かかるプロドラッグ誘導体については：
a) Bundgaard, H., ed., Design of Prodrugs, Elsevier(1985), and Widder, K. et al., eds., Methods in Enzymology, 112：309-396, Academic Press(1985)；
b) Bundgaard, H., Chapter 5, "Design and Application of Prodrugs", Krosgaard-Larsen, P. et al., eds., A Textbook of Drug Design and Development, pp. 113-191, Harwood Academic Publishers(1991)；
c) Bundgaard, H., Adv. Drug Deliv. Rev., 8：1-38(1992)；
d) Bundgaard, H. et al., J. Pharm. Sci., 77：285(1988)；
e) Kakeya, N. et al., Chem. Pharm. Bull., 32：692(1984)；
f) Rautio, J. et al., Nature Rev. Drug Discovery, 7：255-270(2008)；および
g) Rautio, J., ed., Prodrugs and Targeted Delivery(Methods and Principles in Medicinal Chemistry), Vol 47, Wiley-VCH(2011)。
【００８９】
カルボキシ基を含む化合物は、体内で加水分解されて式Ｉの化合物それ自体となることによりプロドラッグとしての機能を果たす生理的に加水分解可能なエステルを形成することができる。多くの場合、加水分解は主に消化酵素の影響下において起こるため、かかるプロドラッグは、経口投与されるのが好ましい。非経口投与は、該エステル自体が活性である場合、または加水分解が血中で起こる場合に用いられ得る。式Ｉの化合物の生理的に加水分解可能なエステルの例は、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルベンジル、４−メトキシベンジル、インダニル、フタリル、メトキシメチル、Ｃ１−６アルカノイルオキシ−Ｃ１−６アルキル(例えば、アセトキシメチル、ピバロイルオキシメチルまたはプロピオニルオキシメチル)、Ｃ１−６アルコキシカルボニルオキシ−Ｃ１−６アルキル(例えば、メトキシカルボニル−オキシメチルまたはエトキシカルボニルオキシメチル、グリシルオキシメチル、フェニルグリシルオキシメチル、(５−メチル−２−オキソ−１,３−ジオキソレン−４−イル)−メチル)、ならびに、例えばペニシリンおよびセファロスポリンの分野で用いられる別の周知の生理的に加水分解可能なエステルである。かかるエステルは、当分野で周知の一般的技法により製造することができる。
【００９０】
プロドラッグの製造は、当技術分野において周知であり、例えば、King, F.D., ed., Medicinal Chemistry：Principles and Practice, The Royal Society of Chemistry, Cambridge, UK(Second Edition, reproduced, 2006)；Testa, B. et al., Hydrolysis in Drug and Prodrug Metabolism. Chemistry, Biochemistry and Enzymology, VCHA and Wiley-VCH, Zurich, Switzerland(2003)；Wermuth, C.G., ed., The Practice of Medicinal Chemistry, Third Edition, Academic Press, San Diego, CA(2008)に記載される。
【００９１】
本発明は、本発明の化合物に出現する原子の全ての同位体を含むことを意図する。同位体には、原子番号が同一であるが質量数が異なる原子が含まれる。一般的な例として、限定されることなく、水素の同位体にはデュートリウムおよびトリチウムが含まれる。炭素の同位体としては13Ｃおよび14Ｃが挙げられる。同位体で標識された本発明の化合物は一般に、当業者に公知の通常の技法によるか、または本明細書に記載されたものと類似した方法によって、他で用いられる非標識試薬の代わりに適切な同位体-標識試薬を用いて、製造することができる。
【００９２】
用語「溶媒和物」は、本発明の化合物と１つまたはそれ以上の有機または無機溶媒分子との物理的会合を意味する。この物理的会合には、水素結合が含まれる。いくつかの例において、例えば、１つまたはそれ以上の溶媒分子が結晶固形物の結晶格子に取り込まれている場合、溶媒和物は分離可能となる。溶媒和物中の溶媒分子は、規則的な配列および／または無秩序な配列にて存在する。溶媒和物は、定比または不定比量の溶媒分子を含む。「溶媒和物」は、溶液相および単離可能な溶媒和物の双方を包含する。溶媒和物の例は、限定されないが、水和物、エタノレート、メタノレートおよびイソプロパノレートである。溶媒和の方法は技術分野で周知である。
【００９３】
本明細書中で用いられる略語は以下である：「１Ｘ」：１回、「２Ｘ」：２回、「３Ｘ」：３回、「℃」：摂氏、「ｅｑ」：当量、「ｇ」：グラム、「ｍｇ」：ミリグラム、「Ｌ」：リットル、「ｍＬ」：ミリリットル、「μＬ」：マイクロリットル、「Ｎ」：規定濃度、「Ｍ」：モル濃度、「ｍｍｏｌ」：ミリモル、「ｍｉｎ」：分、「ｈ」：時間またはｈ、「ｒｔ」：室温、「ＲＴ」：保持時間、「ａｔｍ」：気圧、「ｐｓｉ」：ポンド毎平方インチ、「ｃｏｎｃ.」：濃縮、「ａｑ」：「水溶液」、「ｓａｔ」または「ｓａｔ'ｄ：飽和、「ＭＷ」：分子量、「ｍｐ」：融点「ＭＳ」または「Ｍａｓｓ Ｓｐｅｃ」：質量分析、「ＥＳＩ」：エレクトロスプレーイオン化質量分析、「ＨＲ」：高解像度、「ＨＲＭＳ」：高解像度質量分析、「ＬＣＭＳ」：液体クロマトグラフィー質量分析、「ＨＰＬＣ」：高速液体クロマトグラフィー、[Ｍ−Ｈ]：親質量−プロトン、「ＲＰ ＨＰＬＣ」：逆相ＨＰＬＣ、「ＴＬＣ」または「ｔｌｃ」：薄層クロマトグラフィー、「ＮＭＲ」：核磁気共鳴分光法、「ｎＯｅ」：核オーバーハウザー効果分光法、「１Ｈ」：プロトン、「δ」：デルタ、「ｓ」：一重線、「ｄ」：二重線、「ｔ」：三重線、「ｑ」：四重線、「ｍ」：多重線、「ｂｒ」：ブロード、「Ｈｚ」：ヘルツ、「α」、「β」、「Ｒ」、「Ｓ」、「Ｅ」、および「Ｚ」：当業者に周知の立体化学の記号。
【００９４】
【表１−１】
2016516708.tif 000008
【表１−２】
2016516708.tif 000009
【００９５】
本発明の化合物は、有機合成の分野の当業者に周知の多くの方法で製造することができる。本発明の化合物は、以下に記載される方法、および有機合成化学の分野で公知の合成方法、あるいは当業者により認められているその改変方法を用いて合成することができる。好ましい方法としては、以下に記載のものが挙げられるが、これに限定するものではない。該反応は、用いる試薬および物質に適しており、かつ行われる変換に対して適切な溶媒または溶媒の混合物中で行われる。分子上に存在する官能基が提案される変換と一致していなければならないことは、有機合成分野の当業者には自明であろう。これにより、いくつかの場合において目的の本発明の化合物を得るために、合成工程の順序を調整すること、または１つの特定の工程を他の１つの工程より優先して選択することが必要となろう。
【００９６】
本発明の新規の化合物は、このセクションに記載される反応および技法を用いて製造され得る。さらに、以下の合成方法の記載において、全ての提案される反応条件、例えば溶媒の選択、反応雰囲気、反応温度、実験時間およびワークアップ工程はその反応に標準的なものとして選択されたものであり、当業者はそれを容易に認識すると理解されるべきである。反応条件と適合性の置換基の制限は当業者には明らかであり、その場合、別の方法を用いられなければならない。
【００９７】
合成
式(Ｉ)の化合物は、以下のスキームおよび実施例に記載される例示した製造方法、ならびに当業者に用いられる関連する文献的方法により製造されてもよい。これらの反応のための試薬および方法の例示は、以下および実施例に記載される。下記工程における保護および脱保護は、当分野で周知の常法により行われ得る(例えば、Wuts, P.G.M. et al., Protecting Groups in Organic Synthesis, Fourth Edition, Wiley(2007))。有機合成の一般的方法および官能基の変換は、Trost, B.M. et al., eds., Comprehensive Organic Synthesis：Selectivity, Strategy & Efficiency in Modern Organic Chemistry, Pergamon Press, New York, NY(1991)；Smith, M.B. et al., March's Advanced Organic Chemistry：Reactions, Mechanisms, and Structure. Sixth Edition, Wiley & Sons, New York, NY(2007)；Katritzky, A.R. et al., eds., Comprehensive Organic Functional Groups Transformations II, Second Edition, Elsevier Science Inc., Tarrytown, NY(2004)；Larock, R.C., Comprehensive Organic Transformations, VCH Publishers, Inc., New York, NY(1999)およびその引用文献に記載される。
【００９８】
式１ａおよび１ｂの化合物の一般的な合成をスキーム１に記載した。アルコール３を、銀トリフラートまたは酸化銀媒介性条件を用いて、アルキルハライド２でアルキル化して(Burk et al., Tetrahedron Lett., 35：8111(1994))、次いで塩基を用いて加水分解(即ち、１Ｎ ＮａＯＨまたは１Ｎ ＬｉＯＨ)して、酸１ａを得る。別法として、アルコール３を、スキーム１に示したとおりに、ミツノブ反応条件下でのアルキル化（例えば、 Swamy, K. et al., Chem. Rev., 109：2551(2009))、次いで塩基の加水分解により、化合物１ｂを得る。
【化６】
2016516708.tif 000010
【００９９】
アルキルハライド２は、購入されるか、または文献に記載の方法に従ってその対応するアルコールから製造され得る。スキーム２は、アルキルハライド２を合成するための典型的な方法を図示するものである。
【化７】
2016516708.tif 000011
【０１００】
スキーム３および４は、中間体アルコール３の合成を図示したものである。
ＢＨ３−ＴＨＦを用いる酸６の還元(Adcock et al., J. Org. Chem., 47：2951(1982))により、対応するアルコールを得て、これをデス・マーチン・ペルヨージナンで処理して、ヨウ化アルデヒド７を得る。メチル ２−（トリフェニルホスホラニリデン）アセテートを用いるウィッティング反応、その後の水素化により、エステル８を得る。８におけるメチルエーテルを、Ａｃ２ＯおよびＢＦ３・ＯＥｔ２を用いてジエステル９に変換する。９を塩基加水分解し、対応するカルボン酸を得て、これをエステル化して、アルコール中間体３ａまたは３ｂを得る。
【０１０１】
エステル８を、３工程手順（そのアルコールへ還元、そのメシレートへの変換、その後シアン化ナトリウム処理）にてシアン化物１０に変換することもできる。１０のメチルエーテルを、次いで、Ａｃ２Ｏ／ＢＦ３・ＯＥｔ２条件下においてエステルに変換して（脱メチル化に続くアセチル化）、その後最終の塩基性加水分解により、中間体３ｃを得る。
【化８】
2016516708.tif 000012
【０１０２】
スキーム４は、中間体アルコール３ｄの合成を説明するものである。ジエステル１１の塩基性加水分解により、一酸塩基１２を得て、これを、アセチルアセトン鉄（ＩＩＩ）塩の存在下において、対応する酸塩化物と（３,５−ジフルオロフェニル）マグネシウムブロミドとの反応を経て、ケトン１３に変換する。メチルエステルの加水分解の後に、例えば、Ｈ２Ｏ２などを用いるケトンのバイヤー・ビリガー酸化により、ベンゾエート１４を得る。カルボン酸１４のボラン還元により、対応するアルコールを得て、これを塩基性条件下にてｔｅｒｔ−ブチル ２−ブロモアセテートによりアルキル化して、対応するｔｅｒｔ−ブチル エステルを得る。３,５−ジフルオロベンゾエートの最終の選択的な塩基媒介性加水分解により、アルコール中間体３ｄを得る。
【化９】
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【０１０３】
ＩＶ.生物学
糖尿病は、世界で１億人を超える人々が苦しむ深刻な疾患である。それは血糖の上昇へと至る異常なグルコース恒常性を特徴とする障害の一群として診断される。糖尿病は、相互に関連する代謝性、血管性および神経障害性の構成要素を伴う症候群である。代謝の異常は、通常、インスリン分泌の欠如もしくは低下および／またはインスリン分泌不全を原因とする高血糖症ならびに炭水化物、脂質およびタンパク質代謝の変動を特徴とする。血管疾患群とは、心血管と繋がる血管の異常、網膜の合併症および腎臓の合併症から構成される。末梢および自律神経系の異常もまた、糖尿病症候群の一部である。特に、糖尿病は、世界中の疾患による第４番目の死因であり、先進国における腎不全の最大の原因であり、工業国における失明の最大の原因であり、発展途上国におけるその有病率の増加は最大である。
【０１０４】
２型糖尿病は、糖尿病症例の９０％を占め、代償性高インスリン血症期間後のインスリン分泌不足を伴うインスリン抵抗性の亢進を特徴とする。二次的なβ細胞の機能不全の原因は、完全には理解されていない。後天的な膵島の障害もしくは疲弊および／または膵島の分泌不全が起こりやすくなる遺伝的要因が仮説として提唱されている。
【０１０５】
近年、５種類のＧＰＣＲ(ＦＦＡＲ１(ＧＰＲ４０)、ＦＦＡＲ２(ＧＰＲ４３)、ＦＦＡＲ３(ＧＰＲ４１)、ＧＰＲ８４およびＧＰＲ１２０)は遊離脂肪酸を認識することが報告されており、ＦＦＡＲ１はパルミチン酸およびリノール酸のような中鎖から長鎖の脂肪酸を認識し、ＦＦＡＲ２およびＦＦＡＲ３は、アセテートおよびブチレートのような短鎖脂肪酸様を認識し、一方でＧＰＲ８４はラウリン酸のような中鎖脂肪酸を認識することが報告された。ＧＰＲ１２０は、長鎖脂肪酸、特にＥＰＡおよびＤＨＡを認識する(Im, Progress in Lipid Research., 51：232-237(2012))。ＧＰＲ１２０は、マクロファージ、樹状細胞、脂肪細胞、気管支上皮中のクララ細胞および大腸中の腸内分泌細胞Ｌ細胞(Miyauchi et al., Naunyn-Schmiedebergs Arch Pharmacol., 379：427-434(2009))において検出されている。ＧＰＲ１２０ノックアウトマウスを用いるオメガ−３の脂肪酸の抗炎症メカニズムを調査した(Oh et al., Cell, 142：687-698(2010))。それらは、ＤＨＡによるＧＰＲ１２０の活性化が、ｂ−アレスチン−２によるＴＡＢ１と相互作用すること、そしてこの相互作用がＬＰＳまたはＴＮＦ−αによるＴＡＫ１活性化を妨害することを示唆しており、マクロファージおよび樹状細胞におけるＮＦ−κＢおよびＪＮＫを介する炎症応答を示唆している(Oh et al., Cell, 142：687-698(2010))。さらに、ＧＰＲ１２０活性化は、Ｇｑ／１１タンパク質およびＰＩ３−キナーゼを介する脂肪組織におけるインスリン誘導性のグルコース取り込みを増強することが示された。
【０１０６】
同様に、高脂肪食を摂取したＧＰＲ１２０欠損マウスは、脂肪細胞分化および脂質生成の低下および肝臓の脂質合成の増強を伴い、肥満症、グルコース抵抗性および脂肪肝を発症した(Ichimura et al., Nature, 483(7389)：350-354(2012)。このようなマウスにおけるインスリン抵抗性は、インスリンシグナル伝達の低下および脂肪組織内の炎症の亢進と関連があることを示している。ヒトにおいては、脂肪組織におけるＧＰＲ１２０の発現は、ヤセ型コントロールの個体よりも肥満型の個体において有意に高いことが示された。肥満対象におけるＧＰＲ１２０遺伝子の配列決定により、ＧＰＲ１２０のシグナル伝達活性を阻害する有害な非同義突然変異(ｐ.Ｒ２７０Ｈ)が明らかとなった。さらに、ｐ.Ｒ２７０Ｈ変異体は、欧州人集団における肥満症のリスク増加に関連がある。
【０１０７】
２型糖尿病に苦しむ患者は世界中で増加しているため、副作用を最低限に抑えた効果的な新規の療法が必要とされている。血糖コントロールの改善を通じて２型糖尿病の医療負担を軽減するため、本発明のＧＰＲ１２０モジュレーター化合物を、グルコース抵抗性を亢進するその能力ならびに広範囲の抗糖尿病薬との組み合わせの可能性について本明細書中において調べた。
【０１０８】
用語「モジュレーター」は、生物学的活性またはプロセスの機能特性(例えば、酵素活性または受容体への結合)を亢進(例えば、「アゴニスト」活性)または部分的に亢進(例えば、「パーシャルアゴニスト」活性)または阻害(例えば、「アンタゴニスト」活性または「インバースアゴニスト」活性)する能力を有する化合物を意味し；かかる亢進または阻害は、特定の事象（例えば、シグナル伝達経路の活性化、受容体内在化）の出現時に左右され得る、および／または特定の細胞種においてのみ発揮され得る。
【０１０９】
既知の抗糖尿病薬と比較して、例えば、限定されないが、例示として示される１つまたはそれ以上の以下のカテゴリーにおいて有益かつ改善された特性を有する化合物の発見が望ましく、また好ましい：(ａ)薬物動態学的性質、例えば、経口バイオアベイラビリティ、半減期、およびクリアランス；(ｂ)薬理学的性質；(ｃ)必要な投与量；(ｄ)血中薬物濃度最高−最低間特性を低減する因子；(ｅ)受容体における活性な薬物濃度を上昇させる因子；(ｆ)臨床における薬剤−薬剤相互作用の不利益を軽減する因子；(ｇ)例えば他の生物学的ターゲットに対する選択性などの副作用の可能性を低減する因子；(ｈ)低血糖症の傾向の低減を示す治療指標の改善。
【０１１０】
本明細書中で用いられるように、用語「患者」は全ての哺乳類を包含する。
【０１１１】
本明細書中で用いられるように、用語「対象」は、ＧＰＲ１２０モジュレーターを用いた治療に恩恵を受ける可能性のある全てのヒトまたはヒト以外の生物を意味する。対象の例は、例えば、代謝性疾患のリスク因子を有するあらゆる年齢のヒトである。一般的なリスク因子とは、例えば、年齢、性別、体重、家族暦またはインスリン抵抗性の兆候(黒色表皮腫、高血圧症、脂質異常症、または多嚢胞性卵巣症候群(ＰＣＯＳ)など)であるが、これらに限定するものではない。
【０１１２】
本明細書中で用いられるように、「治療する」または「治療」は、哺乳類、特にヒトにおける疾患状態の治療を包含するもので、後記を含む：(ａ)疾患状態の阻害、即ち、その進行を止めること；(ｂ)疾患状態の緩和、即ち、疾患状態の退行を引き起こすこと；および／または(ｃ)疾患状態を哺乳類にて発症させないよう防止すること(特に、そのような哺乳類が、まだ疾患状態を有するとして診断されていないが、その疾患状態に罹り易い傾向がある場合)。
【０１１３】
本明細書中で用いられるように、「予防」または「防止」は、哺乳類、特にヒトにおける、臨床的な疾患状態を発症する可能性の低減を目的とした亜臨床的な疾患状態の予防的治療(即ち、予防法および/またはリスク低減)を包含する。患者は、一般集団に比べて臨床的な疾患状態に罹患するリスクを増大させることが知られている因子に基づいて、予防的治療のために選択される。「予防的」療法は、(ａ)第１次予防および(ｂ)二次予防に分類される。第１次予防は、未だ臨床的な疾患状態を呈していない対象における治療として定義され、二次予防は同一のまたは同様の臨床的な疾患状態の２回目の発症の防止として定義される。本明細書中で用いられるように、「リスクの低減」とは、臨床的な疾患状態の発症率を低下する療法を包含する。従って、第１次予防療法および二次予防療法とは、リスクの低減の例である。
【０１１４】
「治療上の有効量」は、ＧＰＲ１２０を調節する、および／または本明細書中に記載される障害を治療または予防するために単独または組み合わせて投与された場合に有効である本発明の化合物の量を包含する。組み合わせに適用される場合、該用語は、組み合わせて投与、時間差、または同時に投与されるかどうかに拘わらず、予防的効果または治療的効果を提供する活性成分の組み合わせの量を意味する。
【０１１５】
Ｇタンパク質受容体が、ＥＲＫシグナル伝達カスケードを、直接活性化すること、および／または下流のシグナル伝達事象に対するスキャホルドとして機能するアレスチンの補充を通じて活性化することが知られているため、ＧＰＲ１２０活性をＥＲＫ(ｐＥＲＫ)のリン酸化を測定することによりモニターした。目的の薬物動態特性も有しており、ｐＥＲＫアッセイにおいて十分な効力および効果にてＧＰＲ１２０を活性化する分子を、経口ブドウ糖耐性試験(ｏＧＴＴ)にて、負荷される経口グルコースの体内動態をモニターすることにより、マウスにおけるグルコース低下を評価した。
【０１１６】
ＧＰＲ１２０ ｐＥＲＫ ＡｌｐｈａＳｃｒｅｅｎ ＳｕｒｅＦｉｒｅアッセイ
ヒトおよびマウスＧＰＲ１２０媒介性の細胞内リン酸化ＥＲＫアッセイを、短い形態のヒトまたはマウスＧＰＲ１２０受容体を用いて安定にトランスフェクトしたＣＨＯＡ１２細胞を用いて行なった。細胞を、５％ Charcoal/Dextran FBS(Invitrogen Cat. #12676-029)、５００μｇ／ｍＬ GENETICIN(登録商標)(Life Technologies Cat. #10131-027)および２５０μｇ／ｍＬ Zeocin(Invitrogen Cat. #R250-01)を加えたＦ−１２培地からなる増殖培地(Invitrogen Cat. #11765)中で培養した。細胞を、９０％ Charcoal/Dextran FBSおよび１０％ＤＭＳＯ中において２ｘ１０７細胞／ｍＬの濃度にて凍結保存して、少ない継代数にて窒素中に保存した。
【０１１７】
ｐＥＲＫアッセイのために、２ｘ１０７細胞／ｍＬの凍結保存されたヒトおよびマウスの細胞を、３７℃の水浴中で迅速に溶かして、増殖培地(50 mL)を入れたＴ−２２５フラスコに加えた。このフラスコを、組織培養インキュベーター内で一晩（３７℃，５％ＣＯ２）静置した。翌日、細胞を、トリプシン(Gibco Cat. #25300-054)を用いて収集して、血清含有増殖培地に再懸濁させて、Cellometerを用いて計測し、体積を０.６ｘ１０６細胞／ｍＬの濃度に調整した。細胞を、MULTIDROP(登録商標)を用いて、５０μＬ／ウェルにて、３０,０００細胞／ウェル密度として、３８４−ウェルの透明底の組織培養プレート(BD Cat. #353962)に入れて、１６〜１８時間(一晩)、３７℃で５％ＣＯ２を用いてインキュベートした。翌日、細胞をいずれの血清または抗生物質も含まないＦ−１２培地（３０μＬ）中において、３７℃で２時間血清飢餓状態とした。
【０１１８】
試験化合物を、TecanによるＲＥＭＰアッセイプレート(マトリックス Cat. #4307)中で、３重でＤＭＳＯ中に１１点連続希釈して、５μＬを、ECHO source plate(Labcyte Cat. #LC-0200)に移し入れた。その後、細胞を、３７℃で７分間ＥＣＨＯ液体ハンドラーを用いて化合物の希釈液(50 nL)を用いて刺激した。化合物の最終アッセイ濃度は、３３.３３μｍ〜０.５６ｎＭの範囲であった。
【０１１９】
次いで、培地を入れて、細胞を、AlphaScreen SureFire Phospho-ERK 1/2 Kit(Perkin Elmer Cat. #6760617M)の1X 溶解緩衝液（２０μＬ）で溶解した。溶解緩衝液を、使用前に水で５倍希釈した。このプレートを、１０分間振振器上で攪拌して、この後に２μＬを、３８４ウェルの白色のプロキシプレート(Perkin Elmer Cat. #6008289)に移し入れた。SureFire アッセイ試薬混合物を、６０量部の反応緩衝液、１０量部の活性化緩衝液、１量部のドナービーズ、１量部のアクセプタービーズ(Perkin Elmer Cat. #TGRES10K)を混合することにより調製した。この試薬混合物（３.５μＬ／ウェル）を、マルチチャンネルピペッターを用いて、手動でプロキシプレートに加えた。プレートを、１０００ｒｐｍで２分間回転させて、その後、室温で２時間遮光してインキュベーションを行なった。プレートを、製造者の指示書に従うAlphaScreenプロトコールを用いて、Alpha-technology compatible Envision multilabel plate readerで読み出した。化合物のアゴニスト効果を、１００ｘ(サンプル平均−ブランク平均)／(全量平均−ブランク平均）として表した：ここでサンプルとは、試験化合物の存在下における発光活性であり、ブランクとは、ＤＭＳＯコントロール存在下における発光活性に等しく、全量とは、参照化合物としてリノレン酸(50μm)により誘導されたシグナルである。濃度範囲全体の試験化合物についての活性化データを、試験化合物の活性化％（１００％＝最大応答）としてプロットした。バックグランドについての校正後に、ＥＣ５０値を決定した。ＥＣ５０は、最大応答の５０％をもたらす試験化合物の濃度として規定され、４パラメーターロジスティック方程式を用いて、このデータを適合させて定量化した。
【０１２０】
ヒトおよびマウスのＧＰＲ１２０−媒介性細胞内リン酸化 ＥＲＫアッセイもまた、短い形態のヒトまたはマウスのＧＰＲ１２０受容体を用いてより安定にトランスフェクトしたＣＨＯ−Ｋ１細胞により行なった。細胞を、５％ Charcoal/Dextran FBS(Invitrogen Cat. #12676-029)および５００μｇ／ｍＬ GENETICIN(登録商標)(Life Technologies Cat. #10131-027)を入れたＦ−１２培地(Invitrogen Cat. #11765)の増殖培地中で培養した。細胞を、７０％Ｆ−１２、２０％ Charcoal/Dextran FBSおよび１０％ＤＭＳＯ中で３ｘ１０６細胞／ｍＬの濃度にて凍結保存して、少ない継代数にて液体窒素中で凍結させた。
【０１２１】
ｐＥＲＫアッセイのために、凍結保存したヒトおよびマウス細胞の３ｘ１０６細胞／ｍＬを、３７℃の水浴中で迅速に溶かして、培養培地（５０ｍＬ）を入れたＴ−２２５フラスコに加えた。このフラスコを、組織培養インキュベーター内（３７℃，５％ＣＯ２）に一晩静置した。翌日、細胞を、トリプシン(Gibco Cat. #25300-054)を用いて収集して、血清含有培養培地中に再懸濁して、Cellometerを用いて計測して、体積を０.５ｘ１０６細胞／ｍＬの濃度に調整した。細胞を、MULTIDROP(登録商標)を用いて２５,０００細胞/ウェルの密度として、５０μＬ／ウェル(BD Cat. #353962)で３８４ウェルの透明底の組織培養プレートに入れて、３７℃で１６〜１８時間(一晩)、５％ＣＯ２にてインキュベートした。翌日、細胞を、Ｃａ＋＋／Ｍｇ＋＋(Gibco Cat. #14190-036)不含のＰＢＳ（５０μＬ）により１回洗浄して、いずれの血清または抗生物質も含まないＦ−１２の培地（２５μＬ）中において２時間３７℃で血清飢餓状態とした。
【０１２２】
試験化合物を、TecanによるＲＥＭＰアッセイプレート(マトリックス Cat. #4307)中で、ＤＭＳＯ中に３重で１１点連続希釈して、５μＬを、ECHO source plate(Labcyte Cat. #LC-0200)に移し入れた。その後、細胞を、３７℃で７分間、ＥＣＨＯ液体ハンドラーを用いて化合物の希釈物（５０ｎＬ）を用いて刺激した。化合物は、最終アッセイ濃度が、３２μｍ〜０.５４ｎＭの範囲であった。
【０１２３】
次いで、培地を入れて、細胞を、AlphaScreen SureFire Phospho-ERK 1/2 Kit(Perkin Elmer Cat. #6760617M)の1X 溶解緩衝液（２０μＬ）で溶解した。溶解緩衝液を、使用前に水で５倍希釈した。このプレートを、１０分間振振器上で攪拌して、この後に２μＬを、３８４ウェルの白色のプロキシプレート(Perkin Elmer Cat. #6008289)に移し入れた。SureFire アッセイ試薬混合物を、６０量部の反応緩衝液、１０量部の活性化緩衝液、１量部のドナービーズ、１量部のアクセプタービーズ(Perkin Elmer Cat. #TGRES10K)を混合することにより調製した。この試薬混合物（３.５μＬ／ウェル）を、マルチチャンネルピペッターを用いて、手動でプロキシプレートに加えた。プレートを、１０００ｒｐｍで２分間回転させて、その後、室温で２時間、遮光してインキュベーションを行なった。プレートを、製造者の指示書に従うAlphaScreenプロトコールを用いる、Alpha-technology compatible Envision multilabel plate readerにて読み出した。化合物のアゴニスト効果を、１００ｘ(サンプル平均−ブランク平均)／(全量平均−ブランク平均）として表した：ここで、サンプルとは、試験化合物の存在下における発光活性であり、ブランクとは、ＤＭＳＯコントロール存在下における発光活性に等しく、全量とは、参照化合物としてリノレン酸(５０μｍ)により誘導されたシグナルである]。
【０１２４】
濃度範囲全体の試験化合物についての活性化データを、試験化合物の活性化％(１００％＝最大応答)としてプロットした。バックグランドについての校正後に、ＥＣ５０値を決定した。ＥＣ５０は、最大応答の５０％をもたらす試験化合物の濃度として規定され、４パラメーターロジスティック方程式を用いて、このデータを適合させて定量化した。
【０１２５】
以下に開示される例示した実施例を、上記したＧＰＲ１２０インビトロアッセイで試験して、ＧＰＲ１２０アゴニスト活性を有することを見出した。以下の表１は、以下の実施例のためにヒトＧＰＲ１２０ｐＥＲＫアッセイにおいて測定したＥＣ５０値を挙げたものである。
【表２−１】
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【０１２６】
インビボでのＧＰＲ１２０アッセイ
１)急性経口ブドウ糖負荷試験
Ｃ５７ＢＬ／６マウスを、個別に飼育して、標準的なげっ歯類の食餌を与えた。約１１週齢にて、５時間の絶食後に、これらのマウスを、グルコース投与(２ｇ／ｋｇ)前の６０分間、ビヒクルまたは試験化合物を用いて経口処理した。グルコース投与後の−６０、０、１５、３０、６０および１２０分時に採血した尾部血液から血液グルコースレベルを決定した。ｔ＝０〜１２０分の血液グルコースの可動域プロファイルを用いて、化合物処理についての曲線下面積(ＡＵＣ)を算出した。化合物処理についてのＡＵＣをビヒクル処理と比較した。
【０１２７】
２)急性腹腔内インスリン抵抗性試験
Ｃ５７ＢＬ／６マウスを、個別に飼育して、標準的なげっ歯類の食餌を与えた。約１１週齢にて、５時間の絶食後に、これらのマウスを、インスリン投与（０.１Ｕ／ｋｇ）前の３０分間、ビヒクルまたは試験化合物を用いて経口処理した。血液グルコースレベルを、インスリン投与後の−３０、０、１５、３０、６０、９０および１２０分時に採血した尾部血液から決定した。ｔ＝０〜１２０分の血液グルコースの可動域プロファイルを用いて、化合物処理についてのネガティブな曲線下面積(ＡＵＣ)を算出した。化合物処理についてのこのＡＵＣをビヒクル処理と比較した。
【０１２８】
本発明の化合物は、ＧＰＲ１２０のモジュレーターとしての活性を有しており、故にＧＰＲ１２０活性に関連した疾患の治療に使用され得る。ＧＰＲ１２０の調節により、本発明の化合物を用いて、好ましくは、インスリンおよび／または消化管ホルモン、例えば、ＧＬＰ−１、ＧＩＰ、ＰＹＹ、ＣＣＫおよびアミリンの産生/分泌を調節できる。
【０１２９】
従って、本発明の化合物を、哺乳類、好ましくはヒトに、様々な症状および疾患を治療するために、例えば、後記に限定しないが、糖尿病および関連症状、糖尿病に伴う微小血管合併症、糖尿病に伴う大血管性合併症、心血管系疾患、メタボリックシンドロームおよびそれを構成する症状、炎症性疾患および他の疾患の治療、予防、または進行遅延のために投与できる。結果として、本発明の化合物は、糖尿病、高血糖症、耐糖能障害、妊娠性糖尿病、インスリン抵抗性、高インスリン血症、網膜症、神経障害、腎障害、糖尿病性腎臓疾患、急性腎障害、心腎症候群、創傷治癒の遅延、アテローム性動脈硬化症およびその後遺症(急性冠動脈症候群、心筋梗塞、狭心症、末梢血管疾患、間欠性跛行、心筋虚血、脳卒中、心不全)、メタボリックシンドローム、高血圧症、肥満症、脂肪肝疾患、脂質代謝異常、高脂血症、高トリグリセライド血症、高コレステロール血症、低ＨＤＬ血症、高ＬＤＬ血症、血管再狭窄、末梢動脈疾患、脂質障害、肝疾患[例えば、ＮＡＳＨ(非アルコール性脂肪性肝炎)、ＮＡＦＬＤ(非アルコール性脂肪性肝疾患)および肝硬変]ならびに糖尿病に関連する副作用の治療に使用され得ると考えられる。
【０１３０】
メタボリックシンドロームまたは「シンドロームＸ」は、Ford et al., J. Am. Med. Assoc., 287：356−359 (2002)、およびArbeeny et al., Curr. Med. Chem.-Imm., Endoc. & Metab. Agents, 1：1−24 (2001)に記載されている。
【０１３１】
Ｖ.医薬組成物、製剤および合剤
本発明の化合物は、本明細書中に記載されるあらゆる用途のために、いずれの適切な手段により、例えば、経口により、例えば、錠剤、カプセル剤(それらの各々には、徐放性または持続放出製剤を含む)、丸薬、散剤、顆粒剤、エリキシル剤、チンキ剤、懸濁液(ナノ懸濁剤、ミクロ懸濁剤、噴霧乾燥分散剤)、シロップおよび乳剤など；舌下により；口腔内により；非経口により、例えば、皮下、静脈内、筋肉内もしくは胸骨内注射、または点滴技術(例えば、注射可能な滅菌された水性または非水性溶液または懸濁液)；鼻腔内により、例えば、吸入スプレーにより鼻粘膜に；局所的に、例えば、クリーム剤または軟膏の剤形により；または坐剤の剤形により直腸に投与されてもよい。それらは単独で投与することができるが、一般的には投与経路および標準的な製薬基準に基づいて選択される医薬用担体と共に投与されるであろう。
【０１３２】
用語「医薬組成物」は、本発明の化合物を、少なくとも１つの更なる医薬的に許容される担体と組み合わせて含む組成物を意味する。「医薬的に許容される担体」は、動物、特に哺乳類に生物学的に活性な薬剤を送達する分野で一般的に受け入れられている媒体、例えば、即ち、アジュバント、賦形剤または媒体(希釈剤、保存剤、増量剤、流動調節剤、崩壊剤、湿潤剤、乳化剤、懸濁剤、甘味料、香料、芳香剤、抗菌剤、抗真菌剤、滑沢剤および調剤補助剤(dispensing agent)など)であり、投与方法および投与剤形の性質に依存する。
【０１３３】
医薬的に許容される担体は、当業者に周知の数多くの要因に従って製剤化される。これらは、例えば、限定されないが、製剤化される活性薬剤の種類および性質；薬剤を含む組成物が投与される対象；意図される組成物の投与経路；および標的とする治療指標である。医薬的に許容される担体は水性および非水性の液体媒体、ならびに様々な固形および半固形の投与剤形を含む。かかる担体は、活性薬剤に加えて数多くの異なる成分および添加物を含むことが可能であり、かかる別の成分は様々な理由、例えば、活性薬剤の安定化、結合剤などの当業者に周知の理由により製剤に含まれる。適切な医薬的に許容される担体、およびそれらの選択に関わる要因に関する記述は、多くの容易に入手可能な情報源、例えば、Allen, L.V., Jr. et al.,  Remington：The Science and Practice of Pharmacy(2 Volumes), 22nd Edition, Pharmaceutical Press(2012)などに見られる。
【０１３４】
本発明の化合物の投与レジメンは、当然のことながら、既知の要因、例えば、特定の薬剤の薬物動態学的性質、ならびにその投与方法および投与経路；レシピエントの種、年齢、性別、健康状態、医学的状態、および体重；症状の性質および度合い；併用する治療の種類；治療頻度；投与経路、患者の腎機能および肝機能、ならびに目的とする効果に依存して異なる。
【０１３５】
一般的なガイダンスとして、各活性成分の１日当たりの投与量は、望ましい効果を得るために用いる場合、約０.００１から約５０００ｍｇ／日、好ましくは約０.０１から約１０００ｍｇ／日、もっとも好ましくは約０.１から約２５０ｍｇ／日の範囲である。静脈内投与で最も好ましい投与量は、持続点滴において約０.０１から約１０ｍｇ／ｋｇ／分の範囲である。本発明の化合物は、１日単回投与でもよく、１日あたりの総用量を１日に２、３、または４回に分割した投与量にて投与されてもよい。
【０１３６】
化合物は、典型的には、意図される投与形態、例えば、経口錠剤、カプセル剤、エリキシル剤、およびシロップなどの投与形態に応じて、一般的な製薬基準に沿って適切に選択される医薬的希釈剤、賦形剤、または担体(本明細書中では集合的に医薬的担体と呼ぶ)との混合物において投与される。
【０１３７】
投与に適した投与剤形(医薬組成物)は、投与単位当たり約１ミリグラム〜約２０００ミリグラムの活性成分を含む。これらの医薬組成物において、活性成分は通常、該組成物の総重量の約０.１〜９５重量％の量にて存在する。
【０１３８】
経口投与のための典型的なカプセルは、少なくとも１つの本発明の化合物(２５０ｍｇ)、乳糖(７５ｍｇ)、およびステアリン酸マグネシウム(１５ｍｇ)を含む。該混合物を、６０メッシュの篩に通して、Ｎｏ.１ゼラチンカプセルに詰める。
【０１３９】
典型的な注射用製剤は、少なくとも１つの本発明の化合物(２５０ｍｇ)を無菌的にバイアルに入れ、無菌的に凍結乾燥して密閉することにより製造される。使用する際には、バイアルの内容物を、２ｍＬの生理食塩水と混合し、注射可能な製剤を調製する。
【０１４０】
本発明は、治療上の有効量の少なくとも１つの本発明の化合物を、活性成分として、単独または医薬的担体と組み合わせて含む医薬組成物をその範囲に包含する。適宜、本発明の化合物は、単独で用いることができ、あるいは他の本発明の化合物と組み合わせて、または１つまたはそれ以上の別の治療薬(複数可)、例えば抗糖尿病薬もしくは別の薬理学的活性物質を組み合わせて用いることができる。
【０１４１】
本発明の化合物は、別のＧＰＲ１２０モジュレーターまたは前記の障害の治療に有用な１つもしくはそれ以上の別の適切な治療薬、例えば、抗糖尿病薬、抗高血糖薬、抗高インスリン薬、抗網膜症薬、抗神経障害薬、抗腎障害薬、抗アテローム性動脈硬化薬、抗虚血薬、抗高血圧症薬、抗肥満薬、抗脂質異常薬、抗高脂血症薬、抗高トリグリセライド血症薬、抗高コレステロール血症薬、抗再狭窄薬、抗膵炎薬、脂質低下薬、食欲低下薬、食欲抑制薬、心不全治療剤、末梢動脈疾患の治療剤および抗炎症薬と組み合わせて用いられてもよい。
【０１４２】
必要であれば、本発明の化合物を、同じ投薬形態にて経口的に、別の経口投薬形態または注射により投与し得る１以上の別の抗糖尿病薬および／または１以上の他のタイプの治療剤を組合せて使用してもよい。本発明のＧＰＲ１２０受容体モジュレーターと組合せて適宜用いることができる抗糖尿病薬の別のタイプとは、同じ投薬形態にて経口的に、別の経口投薬形態または注射により投与し得る、更なる薬物治療の恩恵を提供する１つ、２つ、３つまたはそれ以上の抗糖尿病薬または抗高糖血薬であってもよい。
【０１４３】
本発明の化合物と組合せて用いることができる抗糖尿病薬には、インスリン分泌促進剤、インスリン増感剤、別のＧＰＲ１２０受容体モジュレーター、別の抗糖尿病薬が挙げられるが、これらに限定するものではない。これらの薬剤には、ジペプチジルペプチダーゼＩＶ阻害剤類(例えば、シタグリプチン、サクサグリプチン、リナグリプチン、アログリプチン、ビルダグリプチン)、ビグアナイド(例えば、メトホルミン、フェンホルミン)、スルホニル尿素類(例えば、グリブリド、グリメピリド、グリピジド)、グルコシダーゼ阻害剤(例えば、アカルボース、ミグリトール)、ＰＰＡＲγアゴニスト、例えばチアゾリジンジオン類(例えば、ロシグリタゾン、ピオグリタゾン)、ＰＰＡＲα/γ二重アゴニスト類(例えば、ムラグリタザール、ペリグリタザール、テサグリタザール、アレグリタザール)、グルコキナーゼ活性剤（例えば、ＰＦ−０４９３７３１９およびＡＭＧ−１５１、ならびにFyfe, M.C.T. et al., Drugs of the Future, 34(8)：641-653(2009)および参照により本明細書に組み込まれる他の化合物)、ＧＰＲ４０受容体モジュレーター（例えば、ＴＡＫ−８７５）、ＧＰＲ１１９受容体モジュレーター（例えば、ＭＢＸ−２９５２、ＰＳＮ８２１、ＡＰＤ５９７）、他のＧＰＲ１２０受容体 モジュレーター(例えば、J. Med. Chem., 55：4511-4515(2012)の化合物４３)、ナトリウム−グルコーストランスポーター−２（ＳＧＬＴ２）阻害剤（例えば、ダパグリフロジン、カナグリフロジン、レマグリフロジン）、１１β−ＨＳＤ−１阻害剤（例えば、ＭＫ−０７３６、ＢＩ３５５８５、ＢＭＳ−８２３７７８、およびＬＹ２５２３１９９）、アミリンアナログ類、例えばプラムリンタイドおよび／またはインスリンが挙げられるが、これらに限定するものではない。糖尿病の治療のための現行および新規の療法に関するレビューは、後記に見いだされる：Mohler, M.L. et al., Medicinal Research Reviews, 29(1)：125-195(2009), およびMizuno, C.S. et al., Current Medicinal Chemistry, 15：61-74(2008)。
【０１４４】
本発明のＧＰＲ１２０受容体モジュレーターを、適宜、糖尿病合併症を治療するための薬剤と組み合わせて用いることができる。これらの薬剤には、ＰＫＣ阻害剤類および／またはＡＧＥ阻害剤類が挙げられる。
【０１４５】
本発明のＧＰＲ１２０受容体モジュレーターを、適宜、１以上の食欲減退薬、例えばジエチルプロピオン、フェンジメトラジン、フェンテルミン、オーリスタット、シブトラミン、ロルカセリン、プラムリンタイド、トピラマート、ＭＣＨＲ１受容体アンタゴニスト類、オキシントモジュリン、ナルトレキソン、アミリンペプチド、ＮＰＹ Ｙ５ 受容体モジュレーター、ＮＰＹ Ｙ２ 受容体モジュレーター、ＮＰＹ Ｙ４ 受容体モジュレーター、セチリスタット、５ＨＴ２ｃ 受容体モジュレーター、ＭＧＡＴ２(モノアシルグリセロールトランスフェラーゼ２)阻害剤(例えば、ＷＯ２０１２／１２４７４４の化合物またはBioorg. Med. Chem. Lett.(2013), doi：http：//dx.doi.org/10.1016/j.bmcl.2013.02.084からの化合物（Ｓ）−１０)などと組合せて用いてもよい。構造Ｉの化合物を、グルカゴン様ペプチド−１受容体(ＧＬＰ−１Ｒ)のアゴニスト、例えばエキセナチド、リラグルチド、ＧＬＰ−１(１−３６)アミド、ＧＬＰ−１(７−３６)アミド、ＧＬＰ−１(７−３７)(米国特許第5,614,492号(Habener)に開示されたとおり、この開示内容は、参照により本明細書の一部に組み込まれる)と組合せて用いてもよく、これらは、注射により、経鼻腔内、または経皮またはバッカルデバイス類により投与されてもよい。肥満症の治療のための現行および新規の療法に関する概説は、Melnikova, I. et al., Nature Reviews Drug Discovery, 5：369-370(2006)；Jones, D., Nature Reviews：Drug Discovery, 8：833-834(2009)；Obici, S., Endocrinology, 150(6)：2512-2517(2009)；および Elangbam, C.S., Vet. Pathol., 46(1)：10-24(2009)に見いだされる。
【０１４６】
前記の別の治療薬は、本発明の化合物と組み合わせて用いられる場合、例えば、Physicians' Desk Referenceにおいて指定される量において、あるいは当業者により決定される量で、前記において設定された患者に用いられてもよい。
【０１４７】
特に単一投与単位として提供される場合、組み合わされる複数の活性成分間の化学的な相互作用が起こる可能性がある。このために、本発明の化合物および第２の治療薬が、それらが製剤化される単一の投与単位に組み合わされる場合に、活性成分は単一の投与単位に組み合わされるが、活性成分間の物理的接触を最小限に抑えるように(即ち、軽減されるように)、単一投与単位に製剤化される。例えば、１つの活性成分は、腸溶性コーティングされてもよい。１つの活性成分を腸溶性コーティングすることにより、組み合わされた活性成分間の物理的接触が最小限となるだけでなく、これらの成分の１つは胃で放出されずに小腸で放出されるようになり、これらの成分の１つを消化管内において放出制御することが可能となる。活性成分の１つは、消化管内を通して持続放出に作用し、かつ組み合わされた活性成分の物理的接触を最小限にするように働く物質によりコーティングされてもよい。さらに、持続放出成分は、活性成分の放出が小腸でのみ起こるようにさらに腸溶性コーティングされてもよい。さらなる別のアプローチには、１つの成分を、持続性および／または腸放出性ポリマーでコーティングして、また活性成分をさらに分離するために、もう一方の活性成分を低粘度グレードのヒドロキシプロピルメチルセルロース(ＨＰＭＣ)もしくは当業者に周知の別の物質などのポリマーでコーティングした合剤製品の製剤化が挙げられる。該ポリマーコーティングは、他方の成分との相互作用に対するさらなるバリアーを形成するように機能する。
【０１４８】
本発明の組み合わせ製剤における成分間の接触を最小限にするためのこれらの方法ならびに別の方法は、単一投与剤形または別々の剤形だが同時に同じ方法で投与されるかどうかに拘わらず、本開示を触れた当業者には容易に理解されるであろう。
【０１４９】
本発明の化合物は、単独で投与されてもよく、あるいは１つまたはそれ以上の別の治療薬と組み合わせて投与されてもよい。「組み合わせて投与される」または「組み合わせ療法」により、本発明の化合物および１つまたはそれ以上の別の治療薬が治療される哺乳類に同時に投与されることが意味される。組み合わせて投与される場合、各成分は同時に、または異なる時点でいずれの順序において時間差で投与されてもよい。従って、各成分は、別々に、しかし目的の治療効果を提供するよう十分に近接した時間内にて投与され得る。
【０１５０】
本発明の化合物は、標準化合物または参照化合物として、例えば、ＧＰＲ１２０受容体が関連する試験またはアッセイにおける品質基準またはコントロールとして有用である。かかる化合物は、市販のキットとして、例えば、ＧＰＲ１２０または抗糖尿病活性に関する薬学研究にて使用するために提供されてもよい。例えば、本発明の化合物は、本発明の化合物の既知の活性と未知の活性を有する化合物とを比較するアッセイにおける参照として用いることができる。これにより、実験者は該アッセイが適切に実施されていることを確認し、特に試験化合物が、参照化合物の誘導体である場合、比較の根拠を得ることができる。新しいアッセイまたはプロトコルを開発する場合、本発明の化合物をその効用の評価に用いることができる。
【０１５１】
本発明の化合物は、ＧＰＲ１２０が関与する診断アッセイに用いられてもよい。
【０１５２】
本発明は、製造物品も包含する。本明細書中で用いられるように、製造物品には、例えば、キットおよびパッケージが含まれるが、これらに限定するものではないと意図される。本発明の製造物品は、(ａ)第１の容器；(ｂ)第１の容器内に位置する医薬組成物、ここで該組成物は本発明の化合物またはその医薬的に許容される塩を含めた第１の治療薬を含む；および(ｃ)ＧＰＲ１２０が関連する複数の疾患または障害を治療および／または予防するために該医薬組成物を用いることができることが記載されたパッケージ挿入物を含む。別の一実施態様において、パッケージ挿入物には、ＧＰＲ１２０が関連する複数の疾患または障害を治療するために第２の治療薬と組み合わせて(上と同義)該医薬組成物を用い得ることが記載される。該製造物品は、さらに、(ｄ)第２の容器(ここで、構成要素(ａ)および(ｂ)は第２の容器内に位置し、構成要素(ｃ)は第２の容器内または外に位置する)を含んでいてもよい。第１および第２の容器内に位置するとは、各容器が該アイテムをその境界内に保持することを意味する。
【０１５３】
第１の容器は、医薬組成物を保持するために用いられる貯蔵器である。この容器は、製造、貯蔵、輸送、および／または個別／大量販売のためのものである。第１の容器は、ビン、ジャー、バイアル、フラスコ、シリンジ、チューブ(例えば、クリーム剤用)、または医薬製品の製造、保持、貯蔵、または流通に用いられるいずれの別の容器を包含すると意図される。
【０１５４】
第２の容器は、第１の容器、および適宜、パッケージ挿入物を保持することに用いられるものである。第２の容器の例は、例えば、限定されないが、箱(例えば、厚紙またはプラスティック)、木箱、ダンボール箱、袋(例えば、紙製またはプラスティックの袋)、ポーチおよびサックである。パッケージ挿入物は、第１の容器の外側に物理的に、例えば、テープ、接着剤、ホッチキス、または別の接着方法で取付けてもよく、あるいは、第１の容器に物理的接着方法で取付けることなく第２の容器内に存在してもよい。別法として、パッケージ挿入物は、第２の容器の外側に位置していてもよい。第２の容器の外側に位置する場合、パッケージ挿入物は、テープ、接着剤、ホッチキス、または別の接着方法で物理的に取付けられていることが望ましい。あるいは、それは第２の容器の外側に近接して、あるいは接触して存在していてもよい。
【０１５５】
パッケージ挿入物は、第１の容器内に位置する医薬組成物に関する情報が記載されたラベル、タグ、マーカーなどである。記載される情報は、通常、該製造品が販売される地域を統括する規制当局(例えば、アメリカ食品医薬品局)により決定される。好ましくは、パッケージ挿入物には、特にどの医薬組成物が認可されているかの表示が記載される。パッケージ挿入物は、その上またはその内部に含まれる情報が読めるなら、いずれの素材で出来ていてもよい。好ましくは、パッケージ挿入物は、目的の情報が、素材上に形成される(例えば、印刷または貼付)ような印刷可能な素材(例えば、紙、プラスティック、ボール紙、ホイル、片面粘着紙または片面粘着プラスティックなど)である。
【０１５６】
本発明の別の特性は、以下の実施例の記載により明らかとなるが、それらは本発明の説明のために提供されるものであり、本発明を限定するものではない。
【実施例】
【０１５７】
ＶＩ.実施例
以下の実施例は具体例として、本発明の部分的な範囲および特定の実施態様として提供され、本発明の範囲を限定するものではない。特に断らない限り、略語および化学記号は通常および慣例の意味を有する。特に指示がない限り、本明細書に記載される化合物は本明細書中で開示されるスキームおよび他の方法を用いて製造、単離および特徴付けられるか、あるいは、同じものを用いて製造されてもよい。
【０１５８】
適切な場合には、反応を、乾燥窒素(またはアルゴン)雰囲気内で行なう。無水の反応のために、ＥＭ由来のDRISOLV(登録商標)溶媒を用いた。他の反応のために、試薬グレードまたはＨＰＬＣグレードの溶媒を利用した。別段の記載がなければ、入手できる場合には市販品を用いた。
【０１５９】
実施例の特徴分析または精製に用いたＨＰＬＣ／ＭＳおよび分取／分析ＨＰＬＣ方法
分析用ＨＰＬＣ（別段の記載が無ければ）を実施して、以下の方法を用いるShimadzu SIL-10Aにより化合物の純度を決定した：
ＨＰＬＣ−１：SunFire C18(4.6 x 150 mm) ３.５μ，１２分かけてグラジエント１０〜１００％Ｂ：Ａ、次いで１００％Ｂで３分間保持
移動相Ａ：０.０５％ＴＦＡ／水：ＣＨ３ＣＮ(９５：５)
移動相Ｂ：０.０５％ＴＦＡ／ＣＨ３ＣＮ：水(９５：５)
ＴＦＡ緩衝液(ｐＨ＝２.５)
流速：１ｍＬ／分
波長：２５４ｎｍ，２２０ｎｍ
ＨＰＬＣ−２：XBridge フェニル(4.6 x 150 mm) ３.５μ，１２分かけてグラジエント１０〜１００％Ｂ：Ａ、次いで１００％Ｂで３分間保持
移動相Ａ：０.０５％ＴＦＡ／水：ＣＨ３ＣＮ(９５：５)
移動相Ｂ：０.０５％ＴＦＡ／ＣＨ３ＣＮ：水(９５：５)
ＴＦＡ緩衝液(ｐＨ＝２.５)
流速：１ｍＬ／分
波長：２５４ｎｍ，２２０ｎｍ
【０１６０】
実施例の特徴分析に用いたＮＭＲ
ＮＭＲ(核磁気共鳴)スペクトルを、所定の溶媒中において、BrukerまたはJEOL(登録商標)４００ＭＨｚおよび５００ＭＨｚの機器にて、一般的に得た。全ての化学シフトは、内部標準として溶媒共鳴を有するテトラメチルシランからのｐｐｍで報告される。１Ｈ  ＮＭＲスペクトルデータを、下記のように一般的に報告される：化学シフト、多重度(ｓ＝シングレット、ｂｒｓ＝ブロードシングレット、ｄ＝ダブレット、ｄｄ＝ダブレットダブレット、ｔ＝トリプレット、ｑ＝カルテット、ｓｅｐ＝セプテット、ｍ＝マルチプレット、ａｐｐ＝見かけ)、カップリング定数(Ｈｚ)および積分。
【０１６１】
スペクトルデータを、化学シフトとして報告して(多重性、水素の数、カップリング定数Ｈｚ)、１Ｈ ＮＭＲスペクトルとして内部標準(テトラメチルシラン＝０ｐｐｍ)と比較してｐｐｍ(δユニット)で報告するか、または残存溶媒ピーク(ＣＤ３ＳＯＣＤ２Ｈとして２.４９ｐｐｍ，ＣＤ２ＨＯＤとして３.３０ｐｐｍ，ＣＨＤ２ＣＮとして１.９４，ＣＨＣｌ３として７.２６ｐｐｍ，ＣＤＨＣｌ２として５.３２ｐｐｍ)を参照する。
【０１６２】
実施例１
３−(４−((５−クロロ−２,２−ジメチル−２,３−ジヒドロベンゾフラン−７−イル)メトキシ)ビシクロ[２.２.２]オクタン−１−イル)プロパン酸
【化１０】
2016516708.tif 000015
１Ａ.(４−メトキシビシクロ[２.２.２]オクタン−１−イル)メタノール
【化１１】
2016516708.tif 000016
【０１６３】
−７８℃の、ＴＨＦ(２０ｍＬ)中のメチル ４−メトキシビシクロ[２.２.２]オクタン−１−カルボキシレート(１.０ｇ，５.０４ｍｍｏｌ)の溶液に、ＬｉＡｌＨ４(Ｅｔ２Ｏ中で１Ｍ溶液，５.０４ｍＬ，５.０４ｍｍｏｌ)を滴加した。反応を、室温に昇温させて、室温で３０分間保持して、次いで０℃に冷却して、ＥｔＯＡｃ(２０ｍＬ)、その後１Ｎ ＨＣｌ水溶液(１０ｍＬ)でクエンチした。水溶液を、ＥｔＯＡｃ(３×２０ｍＬ)で抽出した。有機抽出物を合わせて、ブラインで洗浄して、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させて、真空にて濃縮した。表題化合物(８６０ｍｇ，１００％収率)を得た。1H NMR(500 MHz, CDCl3) δ 3.28(s, 2H), 3.19(s, 3H), 1.70 - 1.65(m, 6H), 1.58 - 1.53(m, 6H).
【０１６４】
１Ｂ．４−メトキシビシクロ[２.２.２]オクタン−１−カルバルデヒド
【化１２】
2016516708.tif 000017
ＣＨ２Ｃｌ２(３０ｍＬ)中の(４−メトキシビシクロ[２.２.２]オクタン−１−イル)メタノール(８６０ｍｇ，５.０５ｍｍｏｌ)の溶液に、デス・マーチン・ペルヨージナン(２.１４ｇ，５.０５ｍｍｏｌ)を加えた。反応混合液を、室温で１時間攪拌して、次いで、CELITE(登録商標)のプラグを通して濾過して、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液およびブラインで洗浄して、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させて、真空で濃縮した。粗生成物を、フラッシュクロマトグラフィーにより精製して(ＳｉＯ２；０〜１００％ＥｔＯＡｃ：ヘキサンのグラジエント)、表題化合物(３４０ｍｇ，２８％収率)を白色固体として得た。LCMS, [M+H]+ = 169.2. 1H NMR(500 MHz, CDCl3) δ 9.43(s, 1H), 3.16(s, 3H), 1.77 - 1.72(m, 6H), 1.71 - 1.64(m, 6H).
【０１６５】
１Ｃ．(Ｅ)−メチル ３−(４−メトキシビシクロ[２.２.２]オクタン−１−イル)アクリレート
【化１３】
2016516708.tif 000018
ＴＨＦ(３ｍＬ)中の４−メトキシビシクロ[２.２.２]オクタン−１−カルバルデヒド(３４０ｍｇ，１.４２ｍｍｏｌ)およびメチル ２−(トリフェニルホスホラニリデン)アセテート(９４６ｍｇ，２.８３ｍｍｏｌ)の溶液を、マイクロ波用バイアル内で、１００℃に４０分間加熱して、次いで室温に冷却して、真空で濃縮した。粗生成物を、クロマトグラフィーに供して(ＳｉＯ２；０〜１００％ＥｔＯＡｃ：ヘキサンのグラジエント)、表題化合物(２３０ｍｇ，７３％収率)を、無色油状物として得た。LCMS, [M+H]+ = 225.2. 1H NMR(500 MHz, CDCl3) δ 6.87(d, J = 16.0 Hz, 1H), 5.68(d, J = 16.0 Hz, 1H), 3.73(s, 3H), 3.19(s, 3H), 1.75 - 1.65(m, 12H).
【０１６６】
１Ｄ．メチル ３−(４−メトキシビシクロ[２.２.２]オクタン−１−イル)プロパノエート
【化１４】
2016516708.tif 000019
(Ｅ)−メチル ３−(４−メトキシビシクロ[２.２.２]オクタン−１−イル)アクリレート(２３０ｍｇ，１.０３ｍｍｏｌ)および１０％Ｐｄ／Ｃ(５５ｍｇ，０.０５１ｍｍｏｌ)の混合液を、Ｈ２雰囲気下において、室温で１８時間攪拌した。この反応を、CELITE(登録商標)のプラグを通して濾過して、濾液を、真空濃縮して、表題化合物(２３０ｍｇ，９９％収率)を、透明な油状物として得た。1H NMR(500 MHz, CDCl3) δ 3.66(s, 3H), 3.17(s, 3H), 2.25 - 2.18(m, 2H), 1.66 - 1.61(m, 6H), 1.51 - 1.43(m, 8H).
【０１６７】
１Ｅ．メチル ３−(４−アセトキシビシクロ[２.２.２]オクタン−１−イル)プロパノエート
【化１５】
2016516708.tif 000020
メチル ３−(４−メトキシビシクロ[２.２.２]オクタン−１−イル)プロパノエート(２３０ｍｇ，１.０２ｍｍｏｌ)、ＢＦ３・ＯＥｔ２(０.０１３ｍＬ，０.１０ｍｍｏｌ)およびＡｃ２Ｏ(１ｍＬ，１０.６ｍｍｏｌ)の混合液を、室温で６０時間攪拌した。反応混合液を、氷水に注ぎ入れて、Ｅｔ２Ｏで抽出した。有機抽出物を合わせて、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で洗い、乾燥させて、真空で濃縮した。粗製油状物を、フラッシュクロマトグラフィーにより精製して(ＳｉＯ２；０〜１０％ＥｔＯＡｃ：ヘキサンのグラジエント)、表題化合物(２８０ｍｇ，１００％収率)を、透明な油状物として得た. 1H NMR(500 MHz, CDCl3) δ 3.63(s, 3H), 2.20 - 2.16(m, 2H), 1.97 - 1.91(m, 9H), 1.51 - 1.41(m, 8H).
【０１６８】
１Ｆ．３−(４−ヒドロキシビシクロ[２.２.２]オクタン−１−イル)プロパン酸
【化１６】
2016516708.tif 000021
メチル ３−(４−アセトキシビシクロ[２.２.２]オクタン−１−イル)プロパノエート(２８０ｍｇ，１.１０１ｍｍｏｌ)およびＫＯＨ(ＭｅＯＨ中で１０％ｗ／ｖ；３.３０ｍｍｏｌ)の混合液を、室温で３日間攪拌した。揮発物質を、真空で除去した。残留物を、水に溶解して、濃ＨＣｌを用いてｐＨ２に酸性化して、次いでＥｔ２Ｏ(５×２ｍＬ)で抽出した。有機抽出物を合わせて、ＭｇＳＯ４で乾燥させて、真空にて濃縮した。表題化合物(２２０ｍｇ，１００％収率)を、白色固体として得た。 1H NMR(500 MHz, CDCl3) δ 2.30 - 2.21(m, 2H), 1.64(dd, J = 10.1, 5.8 Hz, 6H), 1.55 - 1.44(m, 8H).
【０１６９】
１Ｇ．メチル ３−(４−ヒドロキシビシクロ[２.２.２]オクタン−１−イル)プロパノエート
【化１７】
2016516708.tif 000022
ＭｅＯＨ(１ｍＬ)中の３−(４−ヒドロキシビシクロ[２.２.２]オクタン−１−イル)プロパン酸(２８０ｍｇ，１.４１ｍｍｏｌ)およびＴＭＳＣＨＮ２(０.７１ｍＬ，１.４１ｍｍｏｌ)の混合液を、室温で２時間攪拌して、真空にて濃縮して、表題化合物(２００ｍｇ，６７％収率)を、透明な油状物として得た。1H NMR(500 MHz, CDCl3) δ 2.30 - 2.21(m, 2H), 1.64(dd, J = 10.1, 5.8 Hz, 6H), 1.55 - 1.44(m, 8H).
【０１７０】
１Ｈ．２−メチルアリル ５−クロロ−２−(２−メチルアリルオキシ)ベンゾエート
【化１８】
2016516708.tif 000023
ＤＭＦ(２０ｍＬ)中のＫ２ＣＯ３(２０.２ｇ，１４６ｍｍｏｌ)およびＫＩ(０.５８ｇ，３.５ｍｍｏｌ)の溶液に、Ｎ２下において、５分かけてＤＭＦ(２０ｍＬ)中の５−クロロ−２−ヒドロキシ安息香酸(１２ｇ，６９.５ｍｍｏｌ)を加えた。反応混合液を、６５℃で加熱して、３−クロロ−２−メチル−プロパ−１−エン(１５.７９ｍＬ，１６０ｍｍｏｌ)を加えた。反応混合液を、６５℃で２１時間攪拌して、次いで室温に冷却して、水およびＥｔＯＡｃの間に分配した。有機層を、Ｈ２Ｏ(３×１０ｍＬ)およびブライン(５×１０ｍＬ)で洗い、ＭｇＳＯ４上で乾燥させて、濾過して、真空で濃縮した。残留物を、フラッシュクロマトグラフィーにより精製して(ＳｉＯ２；０〜１５％ＥｔＯＡｃ：ヘキサンのグラジエント)、表題化合物(２０.５ｇ，１００％収率)、淡黄色油状物として得た。LCMS, [M+Na]+ = 302.9. 1H NMR(500 MHz, CDCl3) δ 7.80(d, J = 2.5 Hz, 1H), 7.39(dd, J = 8.8, 2.8 Hz, 1H), 6.90(d, J = 9.1 Hz, 1H), 5.16(dd, J = 1.5, 1.0 Hz, 1H), 5.08(s, 1H), 5.01(s, 1H), 5.00 - 4.97(m, 1H), 4.73(s, 2H), 4.50(s, 2H), 1.83(s, 6H).
【０１７１】
１Ｉ．２−メチルアリル ５−クロロ−２−ヒドロキシ−３−(２−メチルアリル)ベンゾエート
【化１９】
2016516708.tif 000024
２−メチルアリル ５−クロロ−２−((２−メチルアリル)オキシ)ベンゾエート(１３.０ｇ，４６.３ｍｍｏｌ)を、数回共沸させて、１９５℃で１６時間加熱して、表題化合物(１３ｇ，１００％収率)を得た。LCMS, [M+Na]+ = 302.9.
【０１７２】
１Ｊ．５−クロロ−２,２−ジメチル−２,３−ジヒドロベンゾフラン−７−カルボン酸
【化２０】
2016516708.tif 000025
ギ酸(２０ｍＬ)および水(２ｍＬ)中の２−メチルアリル ５−クロロ−２−ヒドロキシ−３−(２−メチルアリル)ベンゾエート(７.５ｇ，２６.７ｍｍｏｌ)の混合液を、１１０℃で３０時間加熱した。溶媒を、留去して、トルエンを加えて剥がし取り、残存するギ酸を除去した。残留物を、トルエンで磨砕して、表題化合物(３.５９ｇ，５９％収率)を得た。LCMS, [M+H]+ = 226.8. 1H NMR(500 MHz, CDCl3) δ 7.84 - 7.80(m, 1H), 7.33(dt, J = 2.3, 1.2 Hz, 1H), 3.10(s, 2H), 1.60(s, 6H).
【０１７３】
１Ｋ．メチル ５−クロロ−２,２−ジメチル−２,３−ジヒドロベンゾフラン−７−カルボキシレート
【化２１】
2016516708.tif 000026
ＭｅＯＨ(３０ｍＬ)中の５−クロロ−２,２−ジメチル−２,３−ジヒドロベンゾフラン−７−カルボン酸(５.０ｇ，２２.１ｍｍｏｌ)および塩化チオニル(１２.９ｍＬ，１７６ｍｍｏｌ)の混合液を、６０℃で４時間加熱して、次いで室温に冷却した。反応を、真空下に濃縮して、残留物を、フラッシュクロマトグラフィーにより精製して(ＳｉＯ２；０〜２０％ＥｔＯＡｃ：ヘキサンのグラジエント)、表題化合物(３.３６ｇ，６３％収率)を、白色固体として得た。LCMS, [M+H]+ = 262.8. 1H NMR(500 MHz, CDCl3) δ 7.71 - 7.67(m, 1H), 7.24(dt, J = 2.3, 1.3 Hz, 1H), 3.89(s, 3H), 3.00(s, 2H), 1.54(s, 6H).
【０１７４】
１Ｋ．(５−クロロ−２,２−ジメチル−２,３−ジヒドロベンゾフラン−７−イル)メタノール
【化２２】
2016516708.tif 000027
ＴＨＦ(４０ｍＬ)中のメチル ５−クロロ−２,２−ジメチル−２,３−ジヒドロベンゾフラン−７−カルボキシレート(５.４２ｇ，２２.５ｍｍｏｌ)の溶液に、０℃で、Ｎ２下において、ＬＡＨ(１１.３ｍＬ，ＴＨＦ中で２Ｍ 溶液，２２.５ｍｍｏｌ)を１５分かけて加えた。反応を、ゆっくりと室温に昇温させて、室温に２時間保持した。反応を、０℃に冷却して、ＥｔＯＡｃに続いて飽和Ｎａ２ＳＯ４水溶液(１６ｍＬ)を用いてクエンチした。混合液を、CELITE(登録商標)を通して濾過した。濾液を、真空で濃縮した。残留物を、フラッシュクロマトグラフィーにより精製して(ＳｉＯ２；０〜４０％のＥｔＯＡｃ：ヘキサンのグラジエント)、表題化合物(５.０ｇ，９３％収率)を得た。LCMS, [M-H]+ = 211.1. 1H NMR(500 MHz, CDCl3) δ 7.09(s, 1H), 7.04(s, 1H), 4.61(d, J = 6.3 Hz, 2H), 2.99(s, 2H), 2.11(t, J = 6.2 Hz, 1H), 1.48(s, 6H).
【０１７５】
１Ｌ．７−(ブロモメチル)−５−クロロ−２,２−ジメチル−２,３−ジヒドロベンゾフラン
【化２３】
2016516708.tif 000028
無水ＤＣＭ(５ｍＬ)中の(５−クロロ−２,２−ジメチル−２,３−ジヒドロベンゾフラン−７−イル)メタノール(１８０ｍｇ，０.８５ｍｍｏｌ)およびＮＢＳ(１８１ｍｇ，１.０２ｍｍｏｌ)の０℃の混合液に、Ｐｈ３Ｐ(２６６ｍｇ，１.０２ｍｍｏｌ)を数回に分けて加えた。次いで、反応を、室温で１時間攪拌して、次いで真空で濃縮した。粗製残留生成物を、フラッシュクロマトグラフィー(ＳｉＯ２；０〜１０％ＥｔＯＡｃ：ヘキサンのグラジエント)により精製して、表題化合物を、白色固体として得た(１９０ｍｇ，８１％収率)。1H NMR(500 MHz, CDCl3) δ 7.09(d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.02(dt, J = 2.2, 1.1 Hz, 1H), 4.40(s, 2H), 2.98(s, 2H), 1.48(s, 6H).
【０１７６】
実施例１
ＥｔＯＡｃ(１ｍＬ)中の７−(ブロモメチル)−５−クロロ−２,２−ジメチル−２,３−ジヒドロベンゾフラン(２６ｍｇ，０.０９４ｍｍｏｌ)、メチル ３−(４−ヒドロキシビシクロ[２.２.２]オクタン−１−イル)プロパノエート(１０ｍｇ，０.０４７ｍｍｏｌ)および酸化銀(２２ｍｇ，０.０９４ｍｍｏｌ)の混合液を、４０℃で１８時間攪拌して、次いで６０℃で３日間、その後室温に冷却した。反応を濾過して、真空で濃縮した。残留物を、分取ＨＰＬＣにより精製して(PHENOMENEX(登録商標) Axia 5 μ C18 30ｘ100 mm カラム；２２０ｎｍで検出；流速＝４０ｍＬ／分；１０分かけて６０％Ｂ〜１００％Ｂの連続グラジエント＋１００％Ｂで１０分間の保持時間、ここでＡ＝９０：１０：０.１ Ｈ２Ｏ：ＭｅＯＨ：ＴＦＡおよびＢ＝９０：１０：０.１ ＭｅＯＨ：Ｈ２Ｏ：ＴＦＡである)、対応するエステル(３ｍｇ，１６％収率)を白色固体として得た。エステル生成物(３ｍｇ，７.４μｍｏｌ)を、ＴＨＦ／水(１：１)(１ｍＬ)に溶解して、ＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏ(１ｍｇ，０.０３７ｍｍｏｌ)を加えた。この反応を、室温で１８時間攪拌して、次いで１Ｎ ＨＣｌ水溶液を用いてｐＨ２に酸性化して、次いで分取ＨＰＬＣ(PHENOMENEX(登録商標) Axia 5 μ C18 30ｘ100 mm カラム；２２０ｎｍで検出；流速＝４０ｍＬ／分；１０分かけて６０％Ｂ〜１００％Ｂの連続グラジエント＋１００％Ｂにて１５分間保持、ここでＡ＝９０：１０：０.１ Ｈ２Ｏ：ＭｅＯＨ：ＴＦＡ、およびＢ＝９０：１０：０.１ ＭｅＯＨ：Ｈ２Ｏ：ＴＦＡである)により精製して、表題化合物(３ｍｇ，８２％収率)を、白色固体として得た。LCMS, [M-H]+ = 391.3. 1H NMR(500 MHz, CDCl3) δ 7.20(dd, J = 1.5, 0.6 Hz, 1H), 6.99(s, 1H), 4.38(s, 2H), 2.98(s, 2H), 2.35 - 2.24(m, 2H), 1.77(dd, J = 9.7, 6.1 Hz, 6H), 1.57 - 1.48(m, 8H), 1.47(s, 6H). HPLC-1：RT = 12.4分, 純度 = 100%；HPLC-2：RT = 10.7分, 純度 = 92.9%.
【０１７７】
実施例２
４−(４−((５−クロロ−２,２−ジメチル−２,３−ジヒドロベンゾフラン−７−イル)メトキシ)ビシクロ[２.２.２]オクタン−１−イル)ブタン酸
【化２４】
2016516708.tif 000029
２Ａ．３−(４−メトキシビシクロ[２.２.２]オクタン−１−イル)プロパン−１−オール
【化２５】
2016516708.tif 000030
ＴＨＦ(１ｍＬ)中のメチル ３−(４−メトキシビシクロ[２.２.２]オクタン−１−イル)プロパノエート(１２４ｍｇ，０.５４８ｍｍｏｌ)およびＬｉＢＨ４(ＴＨＦ中で２Ｍ溶液の０.５５ｍＬ，１.１ｍｍｏｌ)の混合液を、室温で３日間攪拌して、その後飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液(０.２ｍＬ)を加えて、混合液をＥｔ２Ｏ(４×３ｍＬ)で抽出した。有機抽出物を合わせて、ＭｇＳＯ４上で乾燥させて、濾過して、真空で濃縮した。粗製油状物を、フラッシュクロマトグラフィーにより精製して(ＳｉＯ２；０〜５０％ ＥｔＯＡｃ：ヘキサンのグラジエント)、表題化合物(９９ｍｇ，９１％収率)を、透明な油状物として得た。1H NMR(500 MHz, CDCl3) δ 3.60(t, J = 6.7 Hz, 2H), 3.19(s, 3H), 1.71 - 1.59(m, 6H), 1.57 - 1.41(m, 9H), 1.19 - 1.10(m, 2H).
【０１７８】
２Ｂ．４−(４−メトキシビシクロ[２.２.２]オクタン−１−イル)ブタンニトリル
【化２６】
2016516708.tif 000031
ＤＣＭ(２ｍＬ)中の３−(４−メトキシビシクロ[２.２.２]オクタン−１−イル)プロパン−１−オール(９９ｍｇ，０.５０ｍｍｏｌ)およびＴＥＡ(０.１６７ｍＬ，１.２０ｍｍｏｌ)の溶液に、ＭｓＣｌ(０.０７８ｍＬ，１.０ｍｍｏｌ)を、０℃で５分間加えた。反応を、室温で２時間攪拌して、真空で濃縮した。残渣を、ＥｔＯＨに溶解して(５ｍＬ)、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液(２×５ｍＬ)、水(５ｍＬ)および１Ｎ ＨＣｌ水溶液(５ｍＬ)で洗った。有機層を、ＭｇＳＯ４上で乾燥させて、濾過して、真空で濃縮した。粗製油状物(〜１５０ｍｇ)を、５０℃で１８時間、ＤＭＳＯ(２ｍＬ)中のＮａＣＮ(９８ｍｇ，２.０ｍｍｏｌ)と共に攪拌した。反応を、室温に冷却して、Ｅｔ２Ｏ(５ｍＬ)で希釈した。この混合液を、水(５×５ｍＬ)で洗浄して、ＭｇＳＯ４上で乾燥させて、濾過して、真空で濃縮した。残留物を、フラッシュクロマトグラフィーにより精製して(ＳｉＯ２；０〜２０％ ＥｔＯＡｃ：ヘキサンのグラジエント)、表題化合物(９３ｍｇ，９０％収率)を、透明な油状物として得た。1H NMR(500 MHz, CDCl3) δ 3.15(s, 3H), 2.29(t, J = 7.1 Hz, 2H), 1.68 - 1.59(m, 6H), 1.59 - 1.44(m, 8H), 1.26 - 1.18(m, 2H).
【０１７９】
２Ｃ．４−(３−シアノプロピル)ビシクロ[２.２.２]オクタン−１−イル  アセテート
【化２７】
2016516708.tif 000032
４−(３−シアノプロピル)ビシクロ[２.２.２]オクタン−１−イルアセテートを、メチル ３−(４−メトキシビシクロ[２.２.２]オクタン−１−イル)プロパノエートが、４−(４−メトキシビシクロ[２.２.２]オクタン−１−イル)ブタンニトリルで置き換えられることを除いて、メチル ３−(４−アセトキシビシクロ[２.２.２]オクタン−１−イル)プロパノエートと同様の方法を用いて製造した。1H NMR(500 MHz, CDCl3) δ 2.30(t, J = 7.1 Hz, 2H), 2.00 - 1.95(m, 6H), 1.95(s, 3H), 1.60 - 1.48(m, 8H), 1.27 - 1.20(m, 2H).
【０１８０】
２Ｄ．４−(４−ヒドロキシビシクロ[２.２.２]オクタン−１−イル)ブタン酸
【化２８】
2016516708.tif 000033
エタノール(２ｍＬ)中の４−(３−シアノプロピル)ビシクロ[２.２.２]オクタン−１−イルアセテート(９５ｍｇ，０.４０４ｍｍｏｌ)、６Ｎ ＫＯＨ水溶液(１.３５ｍＬ，８.１ｍｍｏｌ)の混合液を、１２０℃で２時間攪拌して、次いでＲＴに冷却して、真空で濃縮した。残留物を、水(５ｍＬ)に溶解して、次いで濃ＨＣｌを用いてｐＨ２に酸性化した。混合液を、Ｅｔ２Ｏ(４×３ｍＬ)で抽出した。有機抽出物を合わせて、乾燥させて(ＭｇＳＯ４)、真空にて濃縮して、表題化合物(７５ｍｇ，８８％収率)を、白色固体として得た。1H NMR(500 MHz, CDCl3) δ 2.30(t, J = 7.5 Hz, 2H), 1.69 - 1.45(m, 14H), 1.17 - 1.07(m, 2H).
【０１８１】
実施例２
３−(４−ヒドロキシビシクロ[２.２.２]オクタン−１−イル)プロパン酸が、４−(４−ヒドロキシビシクロ[２.２.２]オクタン−１−イル)ブタン酸で置き換えられることを除いて、実施例１と同様の方法を用いて、実施例２を透明な油状物として製造した。LCMS, [M-H]+ = 405.2. 1H NMR(500 MHz, CDCl3) δ 7.20(d, J = 1.8 Hz, 1H), 6.99(s, 1H), 4.38(s, 2H), 2.97(s, 2H), 2.33(t, J = 7.5 Hz, 2H), 1.80 - 1.71(m, 6H), 1.63 - 1.50(m, 8H), 1.47(s, 6H), 1.20 - 1.10(m, 2H). HPLC-1：RT = 13.1分, 純度 = 100%；HPLC-2：RT = 11.1分, 純度 = 92.7%.
【０１８２】
実施例３
４−(４−(３−シアノフェノキシ)ビシクロ[２.２.２]オクタン−１−イル)ブタン酸
【化２９】
2016516708.tif 000034
トルエン(１ｍＬ)中の４−(４−ヒドロキシビシクロ[２.２.２]オクタン−１−イル)ブタン酸(１７ｍｇ，０.０７５ｍｍｏｌ)、３−ヒドロキシベンゾニトリル(１１ｍｇ，０.０９ｍｍｏｌ)、Ｐｈ３Ｐ(２４ｍｇ，０.０９ｍｍｏｌ)およびＤＩＡＤ(０.０２９ｍＬ，０.１５ｍｍｏｌ)の混合液を、８０℃で１８時間攪拌した。反応を、真空下にて濃縮して、分取ＨＰＬＣ(PHENOMENEX(登録商標) Axia 5μ C18 30ｘ100 mm カラム；２２０ｎｍで検出；流速＝４０ｍＬ／分；１０分かけて３０％Ｂ〜１００％Ｂへの連続グラジエント＋１００％Ｂにて５分間保持、ここでＡ＝９０：１０：０.１ Ｈ２Ｏ：ＭｅＯＨ：ＴＦＡおよびＢ＝９０：１０：０.１ ＭｅＯＨ：Ｈ２Ｏ：ＴＦＡである)により、エステル(３ｍｇ，１２％収率)を淡黄色油状物として得た。ＴＨＦ(０.５ｍＬ)中のこのエステル(３ｍｇ，９.２μｍｏｌ)および１Ｍ ＮａＯＨ水溶液(０.０４６ｍＬ，０.０４６ｍｍｏｌ)を、室温で１８時間攪拌して、次いで真空で濃縮した。残留物を、分取ＨＰＬＣにより精製して(PHENOMENEX(登録商標) Axia 5μ C18 30ｘ100 mm カラム；２２０ｎｍで検出；流速＝４０ｍＬ／分；１０分かけて３０％Ｂ〜１００％Ｂへの連続グラジエント＋１００％Ｂにて５分間保持、ここでＡ＝９０：１０：０.１ Ｈ２Ｏ：ＭｅＯＨ：ＴＦＡ、およびＢ＝９０：１０：０.１ ＭｅＯＨ：Ｈ２Ｏ：ＴＦＡである)、表題化合物(２ｍｇ，６０％収率)を、透明な油状物として得た。LCMS, [M-H]+ = 312.3. 1H NMR(500 MHz, CDCl3) δ 7.39 - 7.34(m, 2H), 7.27 - 7.24(m, 1H), 7.23 - 7.18(m, 1H) 2.33(t, J = 7.4 Hz, 2H), 1.88 - 1.78(m, 6H), 1.62 - 1.49(m, 8H), 1.21 - 1.11(m, 2H). HPLC-1：RT = 10.2分, 純度 = 93.3%；HPLC-2：RT = 9.2分, 純度 = 95.0%.
【０１８３】
実施例４
３−(４−((１−(４−クロロフェニル)−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル)メトキシ)ビシクロ[２.２.２]オクタン−１−イル)プロパン酸
【化３０】
2016516708.tif 000035
４Ａ．ｔｅｒｔ−ブチル ３−(４−ヒドロキシビシクロ[２.２.２]オクタン−１−イル)プロパノエート
【化３１】
2016516708.tif 000036
トルエン(２ｍＬ)中の３−(４−ヒドロキシビシクロ[２.２.２]オクタン−１−イル)プロパン酸(７５ｍｇ，０.３８ｍｍｏｌ)の混合液を、Ｎ２雰囲気下において、８０℃に加熱した。１,１−ジ−ｔｅｒｔ−ブトキシトリメチルアミン(３８５ｍｇ，１.８９ｍｍｏｌ)を、３時間かけて滴加した。反応混合液を、８０℃で５時間加熱して、次いでＲＴに冷却して、真空で濃縮した。粗製油状物を、フラッシュクロマトグラフィーにより精製して(ＳｉＯ２；０〜２０％ ＥｔＯＡｃ：ヘキサンのグラジエント)、表題化合物(８９ｍｇ，９２％収率)を、透明な油状物として得た。1H NMR(500 MHz, CDCl3) δ 2.15 - 2.09(m, 2H), 1.66 - 1.60(m, 6H), 1.54 - 1.47(m, 6H), 1.47 - 1.39(m, 11H).
【０１８４】
実施例４
ＣＨ２Ｃｌ２(０.５ｍＬ)中のｔｅｒｔ−ブチル ３−(４−ヒドロキシビシクロ[２.２.２]オクタン−１−イル)プロパノエート(１９ｍｇ，０.０７５ｍｍｏｌ)、２,６−ジ−ｔｅｒｔ−ブチルピリジン(０.１０１ｍＬ，０.４４８ｍｍｏｌ)、およびＡｇＯＴｆ(１１５ｍｇ，０.４５ｍｍｏｌ)の懸濁液を、０℃に冷却した。５−(ブロモメチル)−１−(４−クロロフェニル)−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール(２６ｍｇ，０.０９０ｍｍｏｌ)を加えて、反応を、室温で１８時間攪拌して、次いで濾過した。濾液を、真空濃縮して、分取ＨＰＬＣ(PHENOMENEX(登録商標) Axia 5 μ C18 30ｘ100 mm カラム；２２０ｎｍで検出；流速＝４０ｍＬ／分；１０分かけて５０％Ｂ〜１００％Ｂの連続グラジエント＋５分間１００％Ｂにて保持，ここでＡ＝９０：１０：０.１ Ｈ２Ｏ：ＭｅＯＨ：ＴＦＡ、およびＢ＝９０：１０：０.１ ＭｅＯＨ：Ｈ２Ｏ：ＴＦＡである)により精製して、透明な油状物としてエステルを得た。このエステル(１０ｍｇ，０.０２２ｍｍｏｌ)を、ＤＣＭ(０.５ｍＬ)に溶解して、ＴＦＡ(２μＬ，０.０２２ｍｍｏｌ)を加えた。反応を、室温で５時間攪拌した。反応を、真空下にて濃縮して、分取ＨＰＬＣ上で精製して(PHENOMENEX(登録商標) Axia 5μ C18 30ｘ100 mm カラム；２２０ｎｍで検出；流速＝４０ｍＬ／分；１０分かけて５０％Ｂ〜１００％Ｂの連続グラジエント＋１００％Ｂにて５分間保持、ここでＡ＝９０：１０：０.１ Ｈ２Ｏ：ＭｅＯＨ：ＴＦＡ、およびＢ＝９０：１０：０.１ ＭｅＯＨ：Ｈ２Ｏ：ＴＦＡである)、表題化合物(６.３ｍｇ，６８％収率)を白色固体として得た。LCMS, [M-H]+ = 401.3. 1H NMR(500 MHz, CDCl3) δ 7.58(d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.43(d, J = 8.8 Hz, 2H), 6.24(s, 1H), 4.30(s, 2H), 2.33(s, 3H), 2.31 - 2.25(m, 2H), 1.75 - 1.67(m, 6H), 1.57 - 1.47(m, 8H). HPLC-1：RT = 10.5分, 純度 = 100%；HPLC-2：RT = 9.1分, 純度 = 95.2%.
【０１８５】
以下の実施例を、実施例４と同様の方法にて製造した。
【表３−１】
2016516708.tif 000037
【表３−２】
2016516708.tif 000038
【０１８６】
実施例９
３−(４−(５−フルオロ−２−フェノキシベンジルオキシ)ビシクロ[２.２.２]オクタン−１−イル)プロパン酸
【化３２】
2016516708.tif 000039
９Ａ．５−フルオロ−２−フェノキシベンゾニトリル
【化３３】
2016516708.tif 000040
【０１８７】
ＭｅＣＮ(１０ｍＬ)中の２,５−ジフルオロベンゾニトリル(０.５ｇ，３.５９ｍｍｏｌ)の溶液に、フェノール(０.５０７ｇ，５.４ｍｍｏｌ)およびＫ２ＣＯ３(０.５０ｇ，３.６ｍｍｏｌ)を加えた。混合液を、１００℃で３時間攪拌して、次いで室温に冷却した。この溶液を、ＥｔＯＡｃで希釈して、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液および１０％ＬｉＣｌ水溶液で洗浄した。有機層を、乾燥させて(ＭｇＳＯ４)、真空で濃縮した。残留物を、フラッシュクロマトグラフィーにより精製して(ＳｉＯ２；１０％〜ＥｔＯＡｃ：ヘキサンのグラジエント)、表題化合物(０.６５ｇ，８１％収率)を得た。1H NMR(500 MHz, CDCl3) δ 7.41(dd, J = 8.7, 7.6 Hz, 2H), 7.37(dd, J = 7.4, 3.0 Hz, 1H), 7.25 - 7.19(m, 2H), 7.09 - 7.04(m, 2H), 6.89(dd, J = 9.2, 4.3 Hz, 1H).
【０１８８】
９Ｂ．５−フルオロ−２−フェノキシベンズアルデヒド
【化３４】
2016516708.tif 000041
ＤＣＭ(１０ｍＬ)中の５−フルオロ−２−フェノキシベンゾニトリル(０.７ｇ，３.２８ｍｍｏｌ)の溶液に、−７８℃で、ＤＩＢＡＬ−Ｈ(ＤＣＭ中の１Ｍ 溶液，３.２８ｍＬ；３.２８ｍｍｏｌ)を加えた。この溶液を、−７８℃で２時間攪拌して、１Ｎ ＨＣｌ水溶液(１０ｍＬ)を加えた。混合液を、室温に温めて、１時間攪拌した。有機層を分離した。水層をＤＣＭで抽出した。有機抽出物を合わせて、乾燥させて(ＭｇＳＯ４)、真空で濃縮した。残留物を、フラッシュクロマトグラフィーにより精製して(ＳｉＯ２；１０％ＥｔＯＡｃ：ヘキサン)、表題化合物(０.６０ｇ，８０％収率)を得た。1H NMR(500 MHz, CDCl3) δ 10.44(d, J = 3.0 Hz, 1H), 7.63 - 7.60(m, 1H), 7.42 - 7.37(m, 2H), 7.27 - 7.22(m, 1H), 7.21 - 7.17(m, 1H), 7.06 - 7.02(m, 2H), 6.94(dd, J = 9.1, 4.1 Hz, 1H).
【０１８９】
９Ｃ．(５−フルオロ−２−フェノキシフェニル)メタノール
【化３５】
2016516708.tif 000042
ＭｅＯＨ(１０ｍＬ)中の５−フルオロ−２−フェノキシベンズアルデヒド(０.６０ｇ，２.８ｍｍｏｌ)の溶液に、０℃でＮａＢＨ４(０.１３６ｇ，３.６ｍｍｏｌ)を加えて、反応を室温で１時間攪拌した。反応を、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液でクエンチして、真空で濃縮した。残留物を、ＥｔＯＡｃに移して、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で洗浄した。有機層を、乾燥させて(ＭｇＳＯ４)、真空にて濃縮して、表題化合物(０.５３ｇ，８３％収率)を得た。1H NMR(500 MHz, CDCl3) δ 7.35 - 7.31(m, 2H), 7.24(dd, J = 8.8, 3.0 Hz, 1H), 7.12 - 7.07(m, 1H), 6.96 - 6.92(m, 2H), 6.90 - 6.82(m, 2H), 4.72(s, 2H).
【０１９０】
９Ｄ．２−(ブロモメチル)−４−フルオロ−１−フェノキシベンゼン
【化３６】
2016516708.tif 000043
ＤＣＭ(５ｍＬ)中の(５−フルオロ−２−フェノキシフェニル)メタノール(０.３５ｇ，１.６ｍｍｏｌ)の溶液に、０℃で、ＰＢｒ３(ＤＣＭ中で１Ｍ 溶液, １.７６ｍＬ；１.７６ｍｍｏｌ)を加えた。この溶液を、０℃で１時間攪拌した。飽和ＮａＨＣＯ３水溶液を加えて、混合液を室温に温めて、ＤＣＭで抽出した。有機層を、乾燥させて(ＭｇＳＯ４)、真空で濃縮した。残留物を、フラッシュクロマトグラフィーにより精製して(ＳｉＯ２；１０％ＥｔＯＡｃ：ヘキサン)、表題化合物(０.０６ｇ，１２％収率)を得た。1H NMR(500 MHz, CDCl3) δ 7.32 - 7.27(m, 2H), 7.17(dd, J = 9.1, 3.0 Hz, 1H), 7.08 - 7.02(m, 1H), 6.94 - 6.89(m, 1H), 6.89 - 6.84(m, 3H), 3.77(s, 2H).
【０１９１】
実施例９
実施例９を、５−(ブロモメチル)−１−(４−クロロフェニル)−３−メチル−１Ｈ−ピラゾールが、２−(ブロモメチル)−４−フルオロ−１−フェノキシベンゼンで置き換えられることを除いて、実施例４と同様の方法を用いて製造した。LCMS, [M-H]+ = 397.1. 1H NMR(500 MHz, CD2Cl2) δ 7.21(dd, J = 8.80, 7.43 Hz, 2H), 7.17(dd, J = 9.35, 3.03 Hz, 1H), 6.94 - 7.00(m, 1H), 6.81 - 6.85(m, 1H), 6.78 - 6.81(m, 2H), 6.73 - 6.77(m, 1H), 4.32(s, 2H), 2.12 - 2.18(m, 2H), 1.54 - 1.60(m, 6H), 1.37 - 1.42(m, 6H), 1.32 - 1.37(m, 2H). HPLC-1：RT = 11.0分, 純度 = 100%；HPLC-2：RT = 9.0分, 純度 = 94.0%.
【０１９２】
実施例１０
２−((４−(３−フェノキシベンジルオキシ)ビシクロ[２.２.２]オクタン−１−イル)メトキシ)酢酸
【化３７】
2016516708.tif 000044
１０Ａ．メチル ４−(３,５−ジフルオロベンゾイル)ビシクロ[２.２.２]オクタン−１−カルボキシレート
【化３８】
2016516708.tif 000045
ＭｅＯＨ(１０ｍＬ)中のジメチル ビシクロ[２.２.２]オクタン−１,４−ジカルボキシレート(２.０ｇ，８.８４ｍｍｏｌ)の混合液に、ＮａＯＨ(０.３５ｇ，８.８ｍｍｏｌ)および水(０.５ｍＬ)を加えた。混合液を、７５℃で４時間攪拌して、室温で１２時間攪拌した。この混合液を、水で希釈して、Ｅｔ２Ｏで洗浄した。水層を、１Ｎ ＨＣｌ水溶液でｐＨ２に酸性化して、濾過した。濾液をＣＨＣｌ３で抽出した。抽出物を、乾燥させて、真空で濃縮して、４−(メトキシカルボニル)ビシクロ[２.２.２]オクタン−１−カルボン酸(１.２ｇ，５８％収率)を得た。上記酸(１.２ｇ，５.６５ｍｍｏｌ)に、ＳＯＣｌ２(１０ｍＬ，５.６５ｍｍｏｌ)を加えた。混合液を、９０℃で３時間攪拌した。溶液を、真空で濃縮して、ＤＣＭに再溶解して、真空にて３倍濃縮して、過剰なＳＯＣｌ２を除去した。残留物(１.０ｇ，４.３ｍｍｏｌ)を、ＴＨＦ(１０ｍＬ)に溶解して、アセチルアセトンの鉄(ＩＩＩ)塩(０.０４６ｇ，０.１３ｍｍｏｌ)を加えた。有機混合液を、０℃に冷却して、(３,５−ジフルオロフェニル)マグネシウムブロミド(ＴＨＦ中で０.５Ｍ 溶液，１１.３ｍＬ，５.６４ｍｍｏｌ)を滴加した。混合液を、０℃で２時間攪拌した。１Ｎ ＨＣｌ水溶液を加えて、この混合液をＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を合わせて、乾燥させて(ＭｇＳＯ４)、真空で濃縮した。残留物を、フラッシュクロマトグラフィーにより精製して(ＳｉＯ２；１０％ＥｔＯＡｃ：ヘキサン)、表題化合物(０.９ｇ，６７％収率)を得た。1H NMR(500 MHz, CDCl3) δ 7.06 - 7.12(m, 2H), 6.93(tt, J = 8.63, 2.24 Hz, 1H), 3.69(s, 3H), 1.93 - 1.98(m, 6H), 1.88 - 1.93(m, 6H).
【０１９３】
１０Ｂ．４−(３,５−ジフルオロベンゾイルオキシ)ビシクロ[２.２.２]オクタン−１−カルボン酸
【化３９】
2016516708.tif 000046
ＭｅＯＨ(１０ｍＬ)中のメチル ４−(３,５−ジフルオロベンゾイル)ビシクロ[２.２.２]オクタン−１−カルボキシレート(０.５ｇ，１.６２Ｍ ｍｏｌ)の溶液に、ＮａＯＨ(０.１３０ｇ，３.２４ｍｍｏｌ)および水(１ｍＬ)を加えた。混合液を、７５℃で３時間攪拌して、次いでＲＴに冷却して、真空で濃縮した。残留物を、水(２０ｍＬ)に溶解して、１Ｎ ＨＣｌ水溶液でｐＨ２に酸性化した。白色沈殿物を、濾過して、乾燥して、４−(３,５−ジフルオロベンゾイル)ビシクロ[２.２.２]オクタン−１−カルボン酸(０.４２ｇ，８４％収率)を得た。ＴＦＡ(５ｍＬ)中の上記酸(０.４２ｇ，１.３６ｍｍｏｌ)に、３０％Ｈ２Ｏ２(０.５６ｍＬ，５.４ｍｍｏｌ)を加えて、該溶液を、５０℃で４時間攪拌した。混合液を、０℃に冷却して、水(５ｍＬ)中のピロ亜硫酸ナトリウム(０.２５８ｇ，１.３６ｍｍｏｌ)を加えた。混合液を、０℃で２時間攪拌した。沈殿物を濾過して、水で洗浄して、乾燥させて、表題化合物(０.３９５ｇ，８９％収率)を得た。1H NMR(500 MHz, CD2Cl2) δ 7.33 - 7.43(m, 2H), 6.87 - 6.96(m, 1H), 2.06 - 2.16(m, 6H), 1.92 - 2.02(m, 6H).
【０１９４】
１０Ｃ．４−(ヒドロキシメチル)ビシクロ[２.２.２]オクタン−１−イル ３,５−ジフルオロベンゾエート
【化４０】
2016516708.tif 000047
ＴＨＦ(１０ｍＬ)中の４−((３,５−ジフルオロベンゾイル)オキシ)ビシクロ[２.２.２]オクタン−１−カルボン酸(０.３３６ｇ，１.０８３ｍｍｏｌ)の溶液に、０℃でＢＨ３・ＴＨＦ(ＴＨＦ中で１Ｍ 溶液，１.０８ｍＬ，１.０８ｍｍｏｌ)を加えた。この溶液を、室温で２時間攪拌して、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液を加えた。混合液を、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を乾燥させて、真空で濃縮した。残留物を、フラッシュクロマトグラフィーにより精製して(ＳｉＯ２；２０％ＥｔＯＡｃ：ヘキサン)、表題化合物(０.１６ｇ，４７％収率)を得た。1H NMR(500 MHz, CD2Cl2) δ 7.52 - 7.43(m, 2H), 7.04 - 6.97(m, 1H), 3.22(s, 2H), 2.15 - 2.09(m, 6H), 1.65 - 1.58(m, 6H).
【０１９５】
１０Ｄ．４−((２−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−オキソエトキシ)メチル)ビシクロ[２.２.２]オクタン−１−イル３,５−ジフルオロベンゾエート
【化４１】
2016516708.tif 000048
トルエン(５ｍＬ)中の４−(ヒドロキシメチル)ビシクロ[２.２.２]オクタン−１−イル３,５−ジフルオロベンゾエート(５０ｍｇ，０.１７ｍｍｏｌ)の溶液に、ｔｅｒｔ−ブチル ２−ブロモアセテート(４９ｍｇ，０.２５ｍｍｏｌ)、Ｂｕ４ＮＣｌ(１５ｍｇ，０.０５１ｍｍｏｌ)および３０％ＮａＯＨ水溶液(５ｍＬ，０.１６９ｍｍｏｌ)を加えた。混合液を、室温で４日間攪拌した。混合液を、ＥｔＯＡｃに移して、１Ｎ ＨＣｌ水溶液で洗浄した。有機層を、乾燥させて(ＭｇＳＯ４)、真空で濃縮した。残留物を、分取ＨＰＬＣにより精製して(PHENOMENEX(登録商標) Axia 5 μ C18 30ｘ100 mm カラム；２２０ｎｍで検出；流速＝４０ｍＬ／分；１０分かけて７０％Ｂ〜１００％Ｂの連続グラジエント＋１００％Ｂにて５分間保持、ここでＡ＝９０：１０：０.１ Ｈ２Ｏ：ＭｅＯＨ：ＴＦＡ、およびＢ＝９０：１０：０.１ ＭｅＯＨ：Ｈ２Ｏ：ＴＦＡである)、表題化合物(４０ｍｇ，５６％収率)を得た。1H NMR(500 MHz, CD2Cl2) δ 7.48(dd, J = 7.8, 2.3 Hz, 2H), 7.00(tt, J = 8.7, 2.4 Hz, 1H), 3.89(s, 2H), 3.14(s, 2H), 2.10(s, 6H), 1.70 - 1.64(m, 6H), 1.46(s, 9H).
【０１９６】
実施例１０
ＴＨＦ(５ｍＬ)中で４−((２−(ｔｅｒｔ−ブトキシ)−２−オキソエトキシ)メチル)ビシクロ[２.２.２]オクタン−１−イル ３,５−ジフルオロベンゾエート(３０ｍｇ，０.０７３ｍｍｏｌ)の溶液に、ＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏ(３.５ｍｇ，０.１５ｍｍｏｌ)および水(１ｍＬ)を加えた。混合液を、室温で６.５時間攪拌して、次いで１Ｎ ＨＣｌ水溶液を用いて酸性化した。混合液を、真空で濃縮した。残留物を、ＥｔＯＡｃに移して、１Ｎ ＨＣｌ水溶液で洗浄した。有機層を、乾燥させて(ＭｇＳＯ４)、真空にて濃縮して、ｔｅｒｔ−ブチル ２−((４−ヒドロキシビシクロ[２.２.２]オクタン−１−イル)メトキシ)アセテートおよび２−((４−ヒドロキシビシクロ[２.２.２]オクタン−１−イル)メトキシ)酢酸の混合液を得た。この混合液を、ＤＣＭ(５ｍＬ)に移して、１−(クロロメチル)−３−フェノキシベンゼン(５６ｍｇ，０.２６ｍｍｏｌ)に続いて２,６−ジ−ｔｅｒｔ−ブチルピリジン(４９ｍｇ，０.２６ｍｍｏｌ)を加えた。混合液を、室温で５分間攪拌して、ＡｇＯＴｆ(６０ｍｇ，０.２３ｍｍｏｌ)を加えた。反応を、室温で１８時間攪拌して、次いでＤＣＭに移して、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で洗浄した。有機層を、乾燥させて(ＭｇＳＯ４)、真空で濃縮した。残留物を、ＭｅＯＨ(５ｍＬ)に溶解して、１Ｎ ＮａＯＨ水溶液(２ｍＬ)を加えた。混合液を、室温で６時間攪拌して、１Ｎ ＨＣｌ水溶液で中和した。混合液を、真空で濃縮した。残留物を、ＥｔＯＡｃ中に移し、１Ｎ ＨＣｌ水溶液で洗浄した。有機層を、乾燥させて(ＭｇＳＯ４)、真空で濃縮した。残留物を、分取ＨＰＬＣにより精製して(PHENOMENEX(登録商標) Axia 5 μ C18 30ｘ100 mm カラム；２２０ｎｍで検出；流速＝４０ｍＬ／分；１０分かけて３０％Ｂ〜１００％Ｂへの連続グラジエント＋１００％Ｂにて５分間保持、ここでＡ＝９０：１０：０.１ Ｈ２Ｏ：ＡＣＮ：ＴＦＡ、そしてＢ＝９０：１０：０.１ ＡＣＮ：Ｈ２Ｏ：ＴＦＡである)、表題化合物(６ｍｇ，２０％収率)を白色固体として得た。LCMS, [M-H]+ = 395.4. 1H NMR(500 MHz, CD2Cl2) δ 7.21 - 7.27(m, 2H), 7.18(t, J = 7.98 Hz, 1H), 6.99 - 7.03(m, 1H), 6.96(d, J = 7.70 Hz, 1H), 6.87 - 6.92(m, 3H), 6.77(dd, J = 8.25, 1.93 Hz, 1H), 4.30(s, 2H), 3.95(s, 2H), 3.12(s, 2H), 1.61 - 1.68(m, 6H), 1.48 - 1.54(m, 6H). HPLC-1：RT = 10.5分, 純度 = 100%；HPLC-2：RT = 8.7分, 純度 = 95.0%.
【０１９７】
実施例１１
３−(４−(３−フルオロ−５−イソプロポキシベンジルオキシ)ビシクロ[２.２.２]オクタン−１−イル)プロパン酸
【化４２】
2016516708.tif 000049
１１Ａ.(Ｅ)−４−(３−メトキシ−３−オキソプロパ−１−エニル)ビシクロ[２.２.２]オクタン−１−イル ３,５−ジフルオロベンゾエート
【化４３】
2016516708.tif 000050
(Ｅ)−４−(３−メトキシ−３−オキソプロパ−１−エニル)ビシクロ[２.２.２]オクタン−１−イル ３,５−ジフルオロベンゾエートを、(４−メトキシビシクロ[２.２.２]オクタン−１−イル)メタノールが、４−(ヒドロキシメチル)ビシクロ[２.２.２]オクタン−１−イル ３,５−ジフルオロベンゾエートで置き換えられることを除いて、(Ｅ)−メチル ３−(４−メトキシビシクロ[２.２.２]オクタン−１−イル)アクリレートと同様の方法を用いて製造した。1H NMR(500 MHz, CDCl3) δ7.49(dd, J = 7.70, 2.20 Hz, 2H), 6.96 - 7.05(m, 1H), 6.89(d, J = 15.96 Hz, 1H), 5.73(d, J = 15.96 Hz, 1H), 3.76(s, 3H), 2.13 - 2.25(m, 6H), 1.73 - 1.83(m, 6H).
【０１９８】
１１Ｂ.(Ｅ)−メチル ３−(４−ヒドロキシビシクロ[２.２.２]オクタン−１−イル)アクリレート
【化４４】
2016516708.tif 000051
メタノール(１０ｍＬ)中の(Ｅ)−４−(３−メトキシ−３−オキソプロパ−１−エン−１−イル)ビシクロ[２.２.２]オクタン−１−イル ３,５−ジフルオロベンゾエート(０.１７ｇ，０.４８５ｍｍｏｌ)の溶液に、ＮａＯＭｅ(０.２１０ｇ，０.９７０ｍｍｏｌ)を加えた。この溶液を、室温で３時間攪拌した。溶液を、１Ｎ ＨＣｌ水溶液を用いてｐＨ２に酸性化して、真空で濃縮した。残留物を、ＥｔＯＡｃに移して、１Ｎ ＨＣｌ水溶液で洗浄した。有機層を、乾燥させて(ＭｇＳＯ４)、真空で濃縮した。表題化合物(０.１０５ｇ，９３％収率)を、白色固体として得た。1H NMR(500 MHz, CDCl3) δ 6.86(d, J = 16.0 Hz, 1H), 5.68(d, J = 16.0 Hz, 1H), 3.73(s, 3H), 1.70(s, 12H).
【０１９９】
１１Ｃ．メチル ３−(４−ヒドロキシビシクロ[２.２.２]オクタン−１−イル)プロパノエート
【化４５】
2016516708.tif 000052
メチル ３−(４−ヒドロキシビシクロ[２.２.２]オクタン−１−イル)プロパノエートを、(Ｅ)−メチル ３−(４−メトキシビシクロ[２.２.２]オクタン−１−イル)アクリレートが、(Ｅ)−メチル ３−(４−ヒドロキシビシクロ[２.２.２]オクタン−１−イル)アクリレートで置き換えられることを除いて、メチル ３−(４−メトキシビシクロ[２.２.２]オクタン−１−イル)プロパノエートと同様の方法を用いて製造した。1H NMR(500 MHz, CDCl3) δ 3.66(s, 3H), 2.30 - 2.21(m, 2H), 1.64(dd, J = 10.1, 5.8 Hz, 6H), 1.55 - 1.44(m, 8H).
【０２００】
実施例１１
実施例１１を、ｔｅｒｔ−ブチル ３−(４−ヒドロキシビシクロ[２.２.２]オクタン−１−イル)プロパノエートが、白色凍結乾燥物としてメチル ３−(４−ヒドロキシビシクロ[２.２.２]オクタン−１−イル)プロパノエート(１０ｍｇ，１６.３％収率)で置き換えられることを除いて、実施例４と同様の方法を用いて製造した。LCMS, [M-H]+ = 363.0. 1H NMR(500 MHz, CD2Cl2) δ 6.53(s, 1H) 6.51(d, J = 9.35 Hz, 1H), 6.38(dt, J = 10.94, 2.24 Hz, 1H), 4.42(dt, J = 12.10, 6.05 Hz, 1H), 4.26(s, 2H), 2.15 - 2.20(m, 2H), 1.60 - 1.66(m, 6H), 1.42 - 1.47(m, 6H), 1.35 - 1.41(m, 2H), 1.22(d, J = 6.05 Hz, 6H). HPLC-1：RT = 13.9分, 純度 = 100%；HPLC-2：RT = 12.2分, 純度 = 100%.
【０２０１】
実施例１２
３−(４−(３−フルオロ−５−(４−フルオロフェノキシ)ベンジルオキシ)ビシクロ[２.２.２]オクタン−１−イル)プロパン酸
【化４６】
2016516708.tif 000053
実施例１２(１０ｍｇｓ，１４％収率；白色凍結乾燥物)を、１−(ブロモメチル)−３−フルオロ−５−イソプロポキシベンゼンが、１−(ブロモメチル)−３−フルオロ−５−(４−フルオロフェノキシ)ベンゼンで置き換えられることを除いて、実施例１１と同様の方法を用いて製造した。LCMS, [M-H]+ = 415.1. 1H NMR(500 MHz, CD2Cl2) δ 6.96 - 7.01(m, 2H), 6.89 - 6.94(m, 2H), 6.69(dd, J = 9.22, 0.96 Hz, 1H), 6.62(s, 1H), 6.42(dt, J = 10.18, 2.34 Hz, 1H), 4.27(s, 2H), 2.15 - 2.19(m, 2H), 1.57 - 1.63(m, 6H), 1.40 - 1.46(m, 6H), 1.35 - 1.39(m, 2H). HPLC-1：RT = 13.9分, 純度 = 100%；HPLC-2：RT = 12.2分, 純度 = 100%.
【０２０２】
実施例１３
(Ｅ)−３−(４−(((５−クロロ−２,２−ジメチル−２,３−ジヒドロベンゾフラン−７−イル)オキシ)メチル)ビシクロ[２.２.２]オクタン−１−イル)アクリル酸
【化４７】
2016516708.tif 000054
１３Ａ．２,２−ジメチル−２,３−ジヒドロベンゾフラン−７−イル アセテート
【化４８】
2016516708.tif 000055
【０２０３】
ＣＨ２Ｃｌ２(２５ｍＬ)中の２,２−ジメチル−２,３−ジヒドロベンゾフラン−７−オール(５ｇ，３０.５ｍｍｏｌ)の溶液に、無水酢酸(３.７３ｇ，３６.５ｍｍｏｌ)に続いてピリジン(2.46 mL, 30.5 mmol)を加えて、反応混合液を室温で18時間攪拌した。水(１０ｍＬ)を、反応混合液に加えた；有機層を、ブラインで洗浄して、ＭｇＳＯ４上で乾燥させて、濾過して、真空にて濃縮して、表題化合物(８.１ｇ，９７％収率；ＬＣ／ＭＳにより７５％純度)を、無色油状物として得た。LCMS, [M+H]+ = 407, 1H NMR(400MHz, CDCl3) δ 7.07 - 6.94(m, 1H), 6.88 - 6.83(m, 1H), 6.82 - 6.76(m, 1H), 3.04(s, 2H), 2.31(s, 3H), 1.48(s, 6H)
【０２０４】
１３Ｂ．５−クロロ−２,２−ジメチル−２,３−ジヒドロベンゾフラン−７−イル アセテート
【化４９】
2016516708.tif 000056
酢酸(６０ｍＬ)中で２,２−ジメチル−２,３−ジヒドロベンゾフラン−７−イル アセテート(８.１ｇ，２９.５ｍｍｏｌ)の溶液に、Ｎ−クロロスクシンイミド(６.５ｇ，４８.７ｍｍｏｌ)を加えた。反応混合液を、６０℃に５時間攪拌した。反応を室温に冷却した。混合液を、真空で濃縮して、体積を約１／３に低下した。水(１２.５ｍＬ)を入れて、混合液を０℃に冷却した。ＮａＯＨ溶液(２０％)を、ゆっくりと加えて、ｐＨを約７に調整した。溶液をＥｔ２Ｏで２回抽出した。有機画分を合わせて、水、ブラインで洗浄して、ＭｇＳＯ４上で乾燥させて、濾過して、真空にて濃縮して、粗製物を得た。粗製油状物を、フラッシュクロマトグラフィー(ＳｉＯ２；２０〜５０％ＥｔＯＡｃ：ヘキサンのグラジエント)により精製して、表題化合物(６.７４ｇ，９５％収率；ＬＣ／ＭＳによる９９％純度)を白色固体として得た。LCMS, [M+H]+ = 441.
【０２０５】
１３Ｃ．５−クロロ−２,２−ジメチル−２,３−ジヒドロベンゾフラン−７−オール
【化５０】
2016516708.tif 000057
ＭｅＯＨ(２５ｍＬ)中の５−クロロ−２,２−ジメチル−２,３−ジヒドロベンゾフラン−７−イル アセテート(６.７４ｇ，２８ｍｍｏｌ)の溶液に、０℃で２０％ＮａＯＨ溶液(３０ｍＬ)を加えた。反応混合液を、１２℃〜１８℃で３０分間攪拌して、真空で濃縮して、０℃に冷却した。溶液のｐＨを、１０％ＨＣｌで〜３に調整した。固体を、濾過して、冷水で３回洗浄して、真空下で乾燥させて、表題化合物(５.５ｇ，９９％収率，ＬＣ／ＭＳによる９９％純度)を、淡黄色固体として得た。LCMS, [M+H]+ = 199.
【０２０６】
１３Ｄ．メチル ４−(((５−クロロ−２,２−ジメチル−２,３−ジヒドロベンゾフラン−７−イル)オキシ)メチル)ビシクロ[２.２.２]オクタン−１−カルボキシレート
【化５１】
2016516708.tif 000058
【０２０７】
トルエン(２ｍＬ)中の５−クロロ−２,２−ジメチル−２,３−ジヒドロベンゾフラン−７−オール(１０８ｍｇ，０.５４５ｍｍｏｌ)、メチル ４−(ヒドロキシメチル)ビシクロ[２.２.２]オクタン−１−カルボキシレート(９０ｍｇ，０.４５４ｍｍｏｌ)およびトリフェニルホスフィン(１７９ｍｇ，０.６８１ｍｍｏｌ)の溶液に、０℃で、トルエン(０.５ｍＬ)中の(Ｅ)−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル ジアゼン−１,２−ジカルボキシレート(１５７ｍｇ，０.６８１ｍｍｏｌ)をゆっくりと加えた。反応混合液を、室温で５分間攪拌して、反応混合液を、９０℃に１８時間加熱した。室温に冷却した後に、ジクロロメタン(５ｍＬ)および水(５ｍＬ)を反応混合液に加えた。層を分離した。有機層を、ブラインで洗浄して、ＭｇＳＯ４上で乾燥させて、濾過して、真空にて濃縮して、粗製物を得た。この粗製物を、分取ＨＰＬＣにより精製して(PHENOMENEX(登録商標) Axia 5μm C18 30ｘ100 mm カラム；２２０ｎｍで検出；流速＝４０ｍＬ／分；１０分かけて３０％Ｂ〜１００％Ｂへの連続グラジエント＋１００％Ｂで５分間の保持時間、ここでＡ＝９０：１０：０.１ Ｈ２Ｏ：ＭｅＯＨ：ＴＦＡ、およびＢ＝９０：１０：０.１ ＭｅＯＨ：Ｈ２Ｏ：ＴＦＡである)、表題化合物(７５ｍｇ，４１.５％収率；ＬＣ／ＭＳによる９５％純度)を淡黄色油状物として得た。[M+Na]+ = 401, 1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ 6.70(dd, J = 14.3, 1.6 Hz, 2H), 3.65(s, 3H), 3.63(s, 2H), 2.96(s, 2H), 1.86 - 1.77(m, 6H), 1.59 - 1.55(m, 6H), 1.48(s, 6H).
【０２０８】
１３Ｅ．(４−(((５−クロロ−２,２−ジメチル−２,３−ジヒドロベンゾフラン−７−イル)オキシ)メチル)ビシクロ[２.２.２]オクタン−１−イル)メタノール
【化５２】
2016516708.tif 000059
ＴＨＦ(０.４ｍＬ)中でメチル ４−(((５−クロロ−２,２−ジメチル−２,３−ジヒドロベンゾフラン−７−イル)オキシ)メチル)ビシクロ[２.２.２]オクタン−１−カルボキシレート(７０.０ｍｇ，０.１８５ｍｍｏｌ)の溶液に、０℃で、ＬＡＨ(ＣＨ２Ｃｌ２中で２Ｎ, ０.０９２ｍＬ，０.１８５ｍｍｏｌ)を滴加した。反応混合液を、０℃で３０分間保持して、次いで室温へと昇温させて、室温で１時間攪拌した。反応を、０℃に冷却して、ＥｔＯＡｃ、飽和Ｎａ２ＳＯ４水溶液(０.２ｍＬ)の添加によりクエンチした。この混合液を、濾過して、濾液を、真空濃縮して、表題化合物(７０ｍｇ，１００％収率，ＬＣ／ＭＳによる９３％純度)を、白色固体として得た。[M+Na]+ = 373, 1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ 6.78 - 6.64(m, 2H), 3.62(s, 2H), 3.29(d, J = 5.8 Hz, 2H), 2.95(s, 2H), 1.60 - 1.55(m, 6H), 1.47(s, 6H), 1.50 - 1.41(m, 6H).
【０２０９】
１３Ｆ．４−(((５−クロロ−２,２−ジメチル−２,３−ジヒドロベンゾフラン−７−イル)オキシ)メチル)ビシクロ[２.２.２]オクタン−１−カルバルデヒド
【化５３】
2016516708.tif 000060
ジクロロメタン(１ｍＬ)中の(４−(((５−クロロ−２,２−ジメチル−２,３−ジヒドロベンゾフラン−７−イル)オキシ)メチル)ビシクロ[２.２.２]オクタン−１−イル)メタノール(６５ｍｇ，０.１８５ｍｍｏｌ)の溶液に、デス・マーチン・ペルヨージナン(７９ｍｇ，０.１８５ｍｍｏｌ)を加えた。混合液を、室温で１時間攪拌した。ＮａＨＣＯ３−Ｎａ２Ｓ２Ｏ３(１ｍＬ，１：１)の飽和水溶液およびジクロロメタン(５ｍＬ)を加えた。混合液を、室温で５分間攪拌した。有機層を、分離して、ブラインで洗浄して、ＭｇＳＯ４上で乾燥させて、濾過して、真空にて濃縮して、粗製物を得た。粗生成物を、フラッシュクロマトグラフィーにより精製して(ＳｉＯ２；０〜４０％ＥｔＯＡｃ：ヘキサンのグラジエント)、表題化合物(４８ｍｇ，７４％収率)を、白色固体として得た。1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ 9.47(s, 1H), 6.74 - 6.72(m, 1H), 6.69(d, J = 2.0 Hz, 1H), 3.65(s, 2H), 2.96(s, 2H), 1.73 - 1.57(m, 12H), 1.47(s, 6H).
【０２１０】
１３Ｇ．(Ｅ)−エチル３−(４−(((５−クロロ−２,２−ジメチル−２,３−ジヒドロベンゾフラン−７−イル)オキシ)メチル)ビシクロ[２.２.２]オクタン−１−イル)アクリレート
【化５４】
2016516708.tif 000061
ＴＨＦ(１ｍＬ)中の４−(((５−クロロ−２,２−ジメチル−２,３−ジヒドロベンゾフラン−７−イル)オキシ)メチル)ビシクロ[２.２.２]オクタン−１−カルバルデヒド(４７ｍｇ，０.１３５ｍｍｏｌ)およびメチル ２−(トリフェニルホスホラニリデン)アセテート(６７.６ｍｇ，０.２０２Ｍ ｍｏｌ)の溶液を、１００℃に１８時間加熱した。室温に冷却した後に、反応をＥｔＯＡｃで希釈して、ブラインで洗浄して、ＭｇＳＯ４上で乾燥させて、濾過して、真空で濃縮して、粗製物を得た。この粗製生成物を、分取ＨＰＬＣにより精製して(PHENOMENEX(登録商標) Axia 5μm C18 30ｘ100 mm カラム；２２０ｎｍで検出；流速＝４０ｍＬ／分；１０分かけて３０％Ｂ〜１００％Ｂへの連続グラジエント＋１００％Ｂにて５分間保持、ここでＡ＝９０：１０：０.１ Ｈ２Ｏ：ＭｅＯＨ：ＴＦＡおよびＢ＝９０：１０：０.１ ＭｅＯＨ：Ｈ２Ｏ：ＴＦＡである)、表題化合物(２６.５ｍｇ，５４.６％収率，ＬＣ／ＭＳにより９９％純度)を無色油状物として得た。[M+H]+ = 419, 1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ 6.88(d, J = 15.9 Hz, 1H), 6.70(dd, J = 11.4, 1.5 Hz, 2H), 5.67(d, J = 15.9 Hz, 1H), 4.19(q, J = 7.1 Hz, 2H), 3.63(s, 2H), 2.96(s, 2H), 1.59(s, 12H), 1.47(s, 6H), 1.29(t, J = 7.2 Hz, 3H).
【０２１１】
実施例１３
ＴＨＦ(１ｍＬ)中の(Ｅ)−エチル ３−(４−(((５−クロロ−２,２−ジメチル−２,３−ジヒドロベンゾフラン−７−イル)オキシ)メチル)ビシクロ[２.２.２]オクタン−１−イル)アクリレート(２６ｍｇ，０.０６２Ｍ ｍｏｌ)の溶液に、水(０.５ｍＬ)中のＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏ(１３ｍｇ，０.３１ｍｍｏｌ)を加えた。反応混合液を一晩攪拌して、次いで１Ｎ ＮａＯＨ水溶液(０.３ｍＬ)およびＭｅＯＨ(０.１ｍＬ)を加えて、反応を更に２時間攪拌して、次いで真空濃縮して、１Ｎ ＨＣｌ水溶液を用いてｐＨ〜３に調整した。混合液を、ＥｔＯＡｃ(３ｘ５ｍＬ)で抽出した。有機抽出物を合わせて、ブラインで洗浄して、ＭｇＳＯ４上で乾燥させて、濾過して、真空にて濃縮した、表題化合物(２３ｍｇ，９２％収率)を、白色固体として得た。LCMS, [M-H]+ = 389.3. 1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ 6.99(d, J = 15.9 Hz, 1H), 6.73 - 6.71(m, 1H), 6.69(d, J = 1.6 Hz, 1H), 5.69(d, J = 15.9 Hz, 1H), 3.63(s, 2H), 2.96(s, 2H), 1.60(s, 12H), 1.48(s, 6H). HPLC-1：RT = 12.4分, 純度 = 100%；HPLC-2：RT = 10.6分, 純度 = 98.4%.
【０２１２】
実施例１４
３−(４−(((２,２−ジメチル−２,３−ジヒドロベンゾフラン−７−イル)オキシ)メチル)ビシクロ[２.２.２]オクタン−１−イル)プロパン酸
【化５５】
2016516708.tif 000062
ＥｔＯＡｃ(１.５ｍＬ)中の(Ｅ)−３−(４−(((５−クロロ−２,２−ジメチル−２,３−ジヒドロベンゾフラン−７−イル)オキシ)メチル)ビシクロ[２.２.２]オクタン−１−イル)アクリル酸(１０ｍｇ，０.０２６ｍｍｏｌ)の溶液に、Ａｒ下において、Ｐｄ／Ｃ(３ｍｇ，２.８２μｍｏｌ)を加えた。反応混合液を、脱気して、Ｈ２を充たしたバルーンにてチャージし、４０時間攪拌した。混合液を、CELITE(登録商標)を通して濾過して、濾液を真空濃縮して、表題化合物(８ｍｇ，８５％収率)を、白色固体として得た。LCMS, [M-H]+ = 357.4. 1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ 6.78 - 6.67(m, 3H), 3.65(s, 2H), 3.00(s, 2H), 2.33 - 2.24(m, 2H), 1.60 - 1.46(m, 14H), 1.44 - 1.36(m, 6H). HPLC-1：RT = 11.6分, 純度 = 100%；HPLC-2：RT = 9.8分, 純度 = 100%.
【０２１３】
実施例１５
３−(４−(((５−クロロ−２,２−ジメチル−２,３−ジヒドロベンゾフラン−７−イル)オキシ)メチル)ビシクロ[２.２.２]オクタン−１−イル)プロパン酸
【化５６】
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ＭｅＯＨ／ＴＨＦ(１：１)(１.５ｍＬ)中の(Ｅ)−３−(４−(((５−クロロ−２,２−ジメチル−２,３−ジヒドロベンゾフラン−７−イル)オキシ)メチル)ビシクロ[２.２.２]オクタン−１−イル)アクリル酸(４ｍｇ，１０.２３μｍｏｌ)の溶液に、Ａｒ下において、酸化Ｐｔ(ＩＶ)(１.１６２ｍｇ，５.１２μｍｏｌ)を加えた。反応混合液を脱気して、Ｈ２バルーンにてチャージして、３０分間攪拌した。混合液を、CELITE(登録商標)を通して濾過し、真空にて濃縮して、表題化合物(４ｍｇ，１００％収率)を、白色固体として得た。LCMS, [M-H]+ = 393.4. 1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ 6.73 - 6.70(m, 1H), 6.69(d, J = 1.6 Hz, 1H), 3.61(s, 2H), 2.96(s, 2H), 2.33 - 2.26(m, 2H), 1.59 - 1.46(m, 14H), 1.45 - 1.37(m, 6H). HPLC1：RT = 12.8分, 純度 = 100%；HPLC-2：RT = 11.1分, 純度 =100%.
【国際調査報告】
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