(57)【要約】  輸液部位喪失および／または閉塞を包含する糖尿病患者の異物免疫応答を低減する方法および機器が提供される。かかる異物応答は、処置が異物（例えば、カニューレまたはカテーテル）の皮下埋植を要求する糖尿病患者の処置に関係する。本発明のある種の実施形態においては、応答阻害剤がカニューレ／カテーテル挿入の部位において患者に投与され、それによって糖尿病患者へのインスリンの送達を促進し、且つある期間に渡って部位喪失および／または閉塞を軽減する。
2016538910.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
ある期間に渡って単一の輸液部位において糖尿病患者にインスリンを送達するシステムであって、
前記システムが、
インスリン溶液を含む薬リザーバー、
前記単一の輸液部位における糖尿病患者の組織への皮下挿入に適しているカニューレ、
前記薬リザーバーおよび前記カニューレとの作動可能な接触にあり、且つ、前記単一の輸液部位に前記薬リザーバーからインスリンを送達するのに適している液体導管、ならびに、
前記単一の輸液部位における凝固、前記単一の輸液部位における炎症、および単一の輸液部位における前記カニューレの被包化の少なくとも１つを阻害する部位喪失軽減剤、
を含むことを特徴とする、システム。
【請求項２】
請求項１に記載のシステムであって、
前記部位喪失軽減剤が、
（ａ）前記インスリン溶液が前記薬リザーバーから前記単一の輸液部位に流れるときに前記インスリン溶液と接触するのに適しているデポ内に配置される、および／または
（ｂ）インスリンと予め混合され、またはインサイチュで混合される、および／または
（ｃ）前記カニューレを被覆する、
ヘパリン組成物を含む、
ことを特徴とするシステム。
【請求項３】
請求項２に記載のシステムであって、
前記デポが、ヘパリンを含む膜および／またはフィルターおよび／またはスポンジおよび／またはポリマー材料および／または金属を包含することを特徴とする、システム。
【請求項４】
請求項２に記載のシステムであって、
前記ヘパリンが０．１〜８０Ｕ／ｋｇ／日の量で前記患者に投与されることを特徴とする、システム。
【請求項５】
請求項２に記載のシステムであって、
前記システムが、
（ａ）前記ヘパリンが前記患者に前記カニューレの挿入後０〜６時間投与される、即放プロファイルと、
（ｂ）前記応答阻害剤が前記患者に前記カニューレの挿入後少なくとも４８時間投与される、徐放プロファイルと、
を包含する少なくとも１つの送達プロファイルに従って、ヘパリンを送達することを特徴とするシステム。
【請求項６】
請求項１に記載のシステムであって、
前記システムが、前記インスリン溶液と接触するのに適しているデキストランを更に含むことを特徴とするシステム。
【請求項７】
請求項６に記載のシステムであって、
前記デキストランが０．０００５〜０．４ｍｇ／ｋｇ／日の濃度で前記患者に投与されることを特徴とする、システム。
【請求項８】
請求項１に記載のシステムであって、
前記期間が少なくとも４、５、６、７、８、または９日間であることを特徴とする、システム。
【請求項９】
請求項１に記載のシステムであって、
前記部位喪失軽減剤が、
（ａ）前記の液流路を包含するカニューレを被覆すること、
（ｂ）前記薬リザーバー内のセプタムおよび／または内側表面を被覆すること、
（ｃ）経皮パッチ内に配置されること、ならびに／あるいは
（ｄ）前記カニューレを内部からもしくは外部からまたは両方から被覆すること、
を特徴とするシステム。
【請求項１０】
少なくとも３日の期間に渡って単一の輸液部位においてインスリンを受容する糖尿病患者における異物応答を軽減する方法であって、
前記方法が、
単一の輸液部位においてインスリンとの組み合わせで部位喪失軽減剤を投与し、
前記部位喪失軽減剤が、前記単一の輸液部位における凝固、前記単一の輸液部位における炎症、抗増殖性、および前記単一の輸液部位における前記カニューレの被包化の少なくとも１つを軽減し、
それによって糖尿病患者における異物応答を阻害する、
ことを含むことを特徴とする方法。
【請求項１１】
請求項１０に記載の方法であって、
前記期間が少なくとも４、５、６、７、８、９、１０、１１、または１２日間であることを特徴とする、方法。
【請求項１２】
請求項１０に記載の方法であって、
前記部位喪失軽減剤が、４０Ｕ／ｍｌ〜８０００Ｕ／ｍｌまたは０．１ｍｇ／ｍｌ〜２０ｍｇ／ｍｌの濃度範囲で投与されるヘパリンであることを特徴とする、方法。
【請求項１３】
請求項１０に記載の方法であって、
前記応答阻害剤が、前記インスリンの送達に先立って前記インスリンと組み合わされることを特徴とする方法。
【請求項１４】
請求項１０に記載の方法であって、
前記応答阻害剤が、
インスリン溶液が薬リザーバーから前記単一の輸液部位に流れるときに前記インスリン溶液と接触するのに適しているデポ内に配置されること、
前記カニューレに配置されること、
前記患者に前記輸液セットを固定する経皮パッチ中に配置されること、ならびに／または
インスリンポンプのリザーバー内の薬物で被覆されたセプタムおよび／もしくは内側表面に配置されること、
を特徴とする方法。
【請求項１５】
請求項１０に記載の方法であって、
デキストラン、シロリムス、タクロリムス、またはその組み合わせを投与することを更に包含することを特徴とする方法。
【請求項１６】
少なくとも４日の期間に渡って単一の輸液部位において糖尿病患者にインスリンを送達する方法であって、
前記方法が、
インスリン溶液を含む薬リザーバー、
前記単一の輸液部位における糖尿病患者の組織への皮下挿入に適しているカニューレ、
前記薬リザーバーおよび前記カニューレとの作動可能な接触にあり、且つ、前記単一の輸液部位に前記薬リザーバーからインスリンを送達するのに適している液体導管、
前記単一の輸液部位における凝固、前記単一の輸液部位における炎症、前記単一の輸液部位における増殖およびカニューレの被包化の少なくとも１つを阻害する部位喪失軽減剤、
を含むシステムを用いて、前記単一の輸液部位において前記インスリンを輸液することを含み、
その結果、インスリンが前記糖尿病患者に送達されること、
を特徴とする方法。
【請求項１７】
請求項１６に記載の方法であって、
前記応答阻害剤がヘパリンであり、４０Ｕ／ｍｌ〜８０００Ｕ／ｍｌの量で、且つ、０．１〜８０Ｕ／ｋｇ／日の投薬量で投与されることを特徴とする方法。
【請求項１８】
請求項１６に記載の方法であって、０．０００５〜０．４ｍｇ／ｋｇ／日の量のデキストランを投与することを更に含むことを特徴とする方法。
【請求項１９】
請求項１６に記載の方法であって、
前記ヘパリンが、前記インスリン溶液が前記薬リザーバーから前記単一の輸液部位に流れるときに前記インスリン溶液に接触するのに適しているデポ内に配置されることを特徴とする方法。
【請求項２０】
請求項１７に記載の方法であって、
前記ヘパリンが、
（ａ）前記ヘパリンが前記患者に前記カニューレの挿入後０〜６時間投与される、即放プロファイル、および、
（ｂ）前記応答阻害剤が前記患者に前記カニューレの挿入後少なくとも４８時間投与される、徐放プロファイル、
の少なくとも１つの送達プロファイルに従って投与されることを特徴とする方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願の相互参照
本願は、２０１４年１０月１３日出願の米国特許出願第１４／５１２，７８８号の１２０条の下における優先権を主張し、その内容は参照によって本明細書に援用される。本願は、次の同時係属中の米国仮特許出願の米国特許法１１９条（ｅ）の下における利益をもまた主張し、これらは本明細書に参照によって援用される。
【０００２】
「Methods and Systems for Inhibiting Foreign-Body Responses in Diabetic Patients」と題するチャッタラジらによる２０１３年１０月２２日出願の仮出願第６１／８９４，０８８号（代理人整理番号１３０．１２３−ＵＳ−Ｐ１）、「Methods and Systems for Inhibiting Foreign-Body Responses in Diabetic Patients」と題するチャッタラジらによる２０１４年２月３日出願の仮出願第６１／９３５，０１０号（代理人整理番号１３０．１２５−ＵＳ−Ｐ１）、および「Methods and Systems for Inhibiting Foreign-Body Responses in Diabetic Patients」と題するチャッタラジらによる２０１４年８月１日出願の仮出願第６２／０３２，１０１号（代理人整理番号１３０．１２３−ＵＳ−Ｐ２）。
【０００３】
本発明は、埋植（implanted）医療機器に対するヒトの異物応答を阻害する方法およびシステム、より具体的には、埋植されたカニューレ（プラスチックカテーテルまたは金属針を包含する）カテーテルからもたらされる糖尿病患者における異物応答を阻害または低減する（例えば、部位喪失／閉塞を低減する）方法およびシステムに関する。
【背景技術】
【０００４】
輸液ポンプは、制御された様式で患者に液状薬を送り込むために用いられる機器である。輸液ポンプの１つの特定の型はインスリンポンプであり、これは糖尿病の患者を処置する際のインスリンの投与（持続皮下インスリン注入（ＣＳＩＩ）療法としてもまた公知のプロセス）のために用いられる。典型的には、輸液ポンプは、ポンプ（これは、制御装置（control）、処理モジュール、およびバッテリーを包含する）と、液状薬（例えばインスリン）を含有するリザーバーと、輸液セット（これは、患者への皮下挿入のためのカニューレおよび／またはカテーテルを包含する）と、リザーバーをカニューレ／カテーテルにつなげる配管系とを包含する。患者へ挿入する場合、輸液セット（より具体的には、挿入されたカニューレ）は、典型的には、輸液部位において経皮配置に複数日間維持され、これにより液状薬を持続的に送達させる。カニューレおよびカテーテルは、患者に薬を送達するための連絡通路を提供する。
【０００５】
かかる機器につきものの問題は、人体が、体内に導入される異物、例えば埋植されたカニューレ（プラスチックカテーテルまたは金属針を包含する）に対抗する反応を自発的に行うことである（例えば米国特許第５，２１９，３６１号参照）。異物に対する体の種々の応答のうち、輸液部位における炎症と線維性組織の蓄積とは、輸液セットが単一の輸液部位に維持され得る持続時間を有意に短縮する（すなわち「部位喪失」）。その上、埋植されたカニューレまたはカテーテルの組織被包化および封鎖（すなわち「閉塞」）が多くの場合に起こり、それによって薬の輸液を妨げるかまたは止めてしまう。それゆえに、輸液ポンプの持続的な使用のための輸液部位の頻繁な再配置が要求される。
【０００６】
患者は挿入されたカニューレ周囲に瘢痕組織の蓄積をもまた経験し得、これはカニューレが取り外された後の皮膚下に固い瘤をもたらす。瘢痕組織は特に迅速に治癒することはなく、そのため、輸液ポンプを装着し、且つ、輸液部位を変更する年月は使用可能な輸液部位の減少をもたらすであろう。さらにその上に、例えば糖尿病患者では、瘢痕組織の蓄積を有する部位はより低いインスリン感受性を一般的に有し、これは翻って基礎レートおよびボーラス量に影響し得る。一部の極端なケースにおいては、インスリンの送達は血中グルコースレベルを低下させることに効果をほとんど〜全く及ぼさないように見え、輸液部位の場所の変更を要求するであろう。
【０００７】
患者自身の天然の防御システムは、患者の組織への液状薬の制御された送達を阻み得る。それゆえに、埋植医療機器（例えば、挿入されたカニューレまたはカテーテル）に対するヒトの異物応答を阻害し得る方法およびシステムの必要がある。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００８】
【特許文献１】米国特許第５，２１９，３６１号公報
【特許文献２】米国特許第５，１３７，５２９号公報
【特許文献３】米国特許第４，５８８，３９４号公報
【特許文献４】米国特許第４，６８１，５６０号公報
【特許文献５】米国特許第４，７６１，１５８号公報
【特許文献６】米国特許第４，８１６，０１６号公報
【特許文献７】米国特許第４，８６７，７４０号公報
【特許文献８】米国特許第５，０８５，６４４号公報
【特許文献９】米国特許第５，１５２，７５３号公報
【特許文献１０】米国特許第６，１１０，１５５号公報
【特許文献１１】米国特許出願公開第２０１０／００２５２３８号（米国特許出願番号第１２／１８４，０４６号）明細書
【特許文献１２】米国特許出願公開第２０１２／０１８６９９７号（米国特許出願番号第１３／０１０，６４０号）明細書
【非特許文献】
【０００９】
【非特許文献１】テューテンら（Tuten et al.,）、応用看護研究（Appl Nurs Res）（１９９１）４（２）第６３−７２頁
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１０】
上で述べた通り、インビボで挿入されたカニューレ（例えば、プラスチックカテーテルまたは金属針）に対する異物応答は、凝固、閉塞、炎症、および／またはカニューレ／カテーテルの被包化を包含し得る。本明細書において開示される本発明は、かかる現象に関係する問題に対処するために設計されている。これは、カニューレ挿入部位における異物応答を阻害する能力を有するものとして確認された薬剤を利用するシステムおよび方法を用い、それによって、かかる問題のある現象を阻害することによる。本発明の典型的な実施形態は、血糖レベルを管理するためにカニューレを介してインスリンを輸液しようとする糖尿病患者にとって有用である。
【課題を解決するための手段】
【００１１】
本発明の例示的な実施形態は、ある期間（例えば、少なくとも７、８、または９日）に渡って単一の輸液部位において糖尿病患者にインスリンを送達するシステムを包含する。典型的には、それらのシステムは、インスリン溶液を含む薬リザーバーと、単一の輸液部位における糖尿病患者の組織への皮下挿入に適しているカニューレと、薬リザーバーおよびカニューレとの作動可能な接触にあり、且つ、単一の輸液部位に薬リザーバーからインスリンを送達するのに適している液体導管とを包含する。かかるシステムは、単一の輸液部位における凝固、単一の輸液部位における炎症、および単一の輸液部位におけるカニューレの被包化の少なくとも１つを阻害する部位喪失軽減剤を更に包含する。これらのシステムは、例えば、少なくとも３日以上（例えば７日）の期間に渡って単一の輸液部位において糖尿病患者にインスリンを送達する方法に有用である。これらのシステムは、少なくとも３日以上の期間に渡って単一の輸液部位においてインスリンを受容する糖尿病患者における異物応答を阻害する方法にもまた有用である。
【００１２】
典型的な応答阻害剤はヘパリン、デキストラン、ラパマイシン（シロリムス）、タクロリムス、またはその組み合わせからなる群から選択され得る。本明細書において開示される本発明の例示的な実際の実施形態の一部において、部位喪失軽減剤はヘパリン組成物を含む。かかる組成物は、それらのシステム中のいくつもの異なる場所に配置され得る。例えば、ある種の実施形態において、ヘパリン（または別の薬剤）はデポ（depot）内に配置され、インスリン溶液が薬リザーバーから単一の輸液部位に流れるときにインスリン溶液と接触するのに適している。本発明の一部の実施形態において、デポは、接触の際にインスリン溶液中へ移るヘパリンを含浸したスポンジ、膜、またはフィルターを包含する。本明細書において開示されるある種の実際の実施形態において、ヘパリン（または別の薬剤）はカニューレを被覆する組成物中に配置される。部位喪失軽減剤はいくつもの別の場所に配置され得、例えば、薬リザーバー内のセプタムを被覆するかまたは経皮パッチ中などに配置され得る。
【００１３】
本発明の関連する実施形態は、ある期間（例えば、少なくとも３日間または少なくとも７日間）に渡って単一の輸液部位において糖尿病患者にインスリンを送達する方法を包含し、方法は、本明細書において開示されるシステムを用いて単一の輸液部位においてインスリンを輸液することを含む。典型的には、それらの方法において、糖尿病患者にインスリンを送達するシステムは、インスリン溶液を含む薬リザーバーと、単一の輸液部位における糖尿病患者の組織への皮下挿入に適しているカニューレと、薬リザーバーおよびカニューレとの作動可能な接触にあり、且つ、単一の輸液部位に薬リザーバーからインスリンを送達するのに適している液体導管と、単一の輸液部位における凝固、単一の輸液部位における炎症、および単一の輸液部位におけるカニューレの被包化の少なくとも１つを阻害する部位喪失軽減剤とを含む。本発明の一部の実施形態において、応答阻害剤はヘパリンであり、４０Ｕ／機器〜８０００Ｕ／機器の量で、且つ、０．１〜８０Ｕ／ｋｇ／日の投薬量で投与される。本発明の一部の実施形態において、応答阻害剤はデキストランを（例えば、単独で、またはヘパリンなどの別の薬剤との組み合わせで）含み得、０．００２〜０．４ｍｇ／ｋｇ／日の量で投与される。
【００１４】
任意に、薬剤は、インスリン溶液が薬リザーバーから単一の輸液部位に流れるときにインスリン溶液と接触するのに適しているデポ内および／またはカニューレを被覆する組成物中に配置され、特定の送達プロファイルに従って投与される。本発明のある種の実施形態において、応答阻害剤は複数の送達プロファイルに従って放出される。かかるプロファイルは、例えば、応答阻害剤が患者にカニューレの挿入後０〜６時間投与される即放プロファイル、および／または、応答阻害剤が患者にカニューレの挿入後少なくとも４８時間もしくは少なくとも７２時間投与される徐放プロファイルを包含し得る。本発明の一部の実施形態において、応答阻害剤は即放プロファイルのためにカニューレを被覆し、および／または応答阻害剤は徐放プロファイルのためにカニューレを被覆する材料に含浸されている。
【００１５】
本発明の別の目的、特徴、および利点は、次の詳細な説明から当業者には明らかになるであろう。しかしながら、詳細な説明および特定の例は、本発明の一部の実施形態を示している一方で、限定ではなく例示として挙げられているということは理解されるべきである。本発明の範囲内の多くの変更および改変がその趣旨から逸脱すること無しになされ得、本発明は全てのかかる改変を包含する。
【図面の簡単な説明】
【００１６】
【図１】輸液ポンプに包含される部品および液状薬を送達するための液流路を示す模式図である。
【図２Ａ】カニューレ先端における一連の組織学的判定であり、炎症応答（スコア）と組織反応を有する部位のサイズとを示している。「＊」はカニューレの位置を示し、「Ｆ」は正常な脂肪を示す。炎症は局所的な脂肪喪失をもたらした。
【図２Ｂ】糖尿病および非糖尿病ブタについてカニューレ先端における炎症を示す一連のグラフである。局所的な炎症は部位喪失と厳密でないながら相関した。
【図２Ｃ】カニューレ先端およびカニューレ本体における優勢な炎症細胞を示す一連のグラフである（定性的）。主な炎症寄与因子を単離するために、カニューレ、インスリン（Ｈｕｍａｌｏｇ（商標））を輸液したカニューレ、およびプラセボを輸液したカニューレが、同時に糖尿病ブタに留置された。判定された炎症スコアは同じ順序（インスリン≧プラセボ≧カニューレ）であることが見いだされた。
【図２Ｄ】インスリン注射ポート（ｉ−Ｐｏｒｔ（商標））のカニューレ先端およびカニューレ本体における優勢な炎症細胞を示す一連のグラフである。主な炎症寄与因子を単離するために、カニューレ、インスリンを輸液したカニューレ、およびプラセボを輸液したカニューレが糖尿病ブタに留置された。持続的な輸液と比較して、巨細胞はｉ−Ｐｏｒｔ（商標）研究においては見当たらない。別の細胞型は、カニューレ、インスリン（Ｈｕｍａｌｏｇ（商標））を輸液したカニューレ、およびプラセボを輸液したカニューレに対して類似の反応を示した。
【図３】速度制御膜なしのマトリックスシステムを含む薬−接着剤パッチを示す。
【図４】本発明の１つ以上の実施形態に従う例示的なカニューレの模式図である。カニューレは（Ａ）穴もしくは（Ｂ）ウェルまたは両方の組み合わせを含み得、薬物を具備されて（loaded）もよいし、または具備されていなくてもよい。
【図５】薬物被覆カニューレを示す。カニューレ材料はＦＥＰである。その壁厚は０．００３”〜０．００５”であり、内径（ＩＤ）は１．０１５”であり、基部における外径（ＯＤ）は０．０２５”であり、先端における外径は０．０２２”である。
【図６】通常の部位喪失の血中グルコース（ＢＧ）対時間のグラフである。ブタ２のグルコース数値に基づくと、グルコースレベルが増大した後に輸液部位は喪失した。
【図７Ａ】本発明の１つ以上の実施形態に従うカニューレの図を示している。患者の組織に薬を直接的に輸液するために患者に挿入されたカニューレの拡大された部分的な断面像である。
【図７Ｂ】本発明の１つ以上の実施形態に従うカニューレの図を示している。薬物被覆カニューレの遠位端の拡大された部分的な縦断面像である。
【図７Ｃ】本発明の１つ以上の実施形態に従うカニューレの図を示している。図７Ｂに類似するが、本発明に従うカニューレの別の実施形態の像である。
【図７Ｄ】本発明の１つ以上の実施形態に従うカニューレの図を示している。図７Ｂに類似するが、本発明に従うカニューレの別の実施形態の像である。
【図８】輸液部位およびカニューレ周囲の生検組織の図である。
【図９】（ステップ（ａ）〜（ｄ）の順で）この実験で設置する輸液セットおよびセンサー留置を示す。
【図１０】ラパマイシンがインスリンに添加されたＳｏｆ−Ｓｅｔ（商標）の血中グルコース（ＢＧ）対時間のグラフである。輸液部位は、グルコースレベルが増大した後、ラパマイシンが投薬され続けている間に回復した。これらの結果は、徐放である薬物溶出機器を支持している。
【図１１】ブタＩＭ３のグルコースモニタリング結果のグラフであり、部位喪失が６日間起こらなかったということを示している。
【図１２】ブタＩＭ４のグルコースモニタリング結果のグラフであり、部位喪失が６日間起こらなかったということを示している。
【図１３】ブタＩＭ１のコントロールの結果のグラフであり、部位喪失が２日間で起こったということを示している。
【図１４】インスリンと併せてヘパリンを送達するための二段チャンバーリザーバーを有する機器の実施形態の図である。
【図１５】持続的ヘパリン送達のためのインラインのチャンバー（Ａ）およびインラインの栓（Ｂ）の図である。
【図１６】本発明の１つ以上の実施形態に従うヘパリンリザーバー（Ａ）およびヘパリンデポ（Ｂ〜Ｄ）の例示である。
【図１７】ヘパリンがインスリンに添加されたＳｏｆ−Ｓｅｔ（商標）の血中グルコース（ＢＧ）対時間のグラフであり、輸液部位が１３日間まで機能したということを示している。
【図１８】インスリンにヘパリンが添加されたＳｏｆ−Ｓｅｔ（商標）の血中グルコース（ＢＧ）対時間のグラフであり、輸液部位が１３日間まで機能したということを示している。
【図１９】低投薬量ヘパリンデポを有するＳｏｆ−Ｓｅｔ（商標）の血中グルコース（ＢＧ）対時間のグラフであり、輸液部位が６日間まで機能したということを示している。
【図２０】例示的なヘパリンデポの詳細な構造である。
【図２１】高投薬量ヘパリンデポを有するＳｏｆ−Ｓｅｔ（商標）の血中グルコース（ＢＧ）対時間のグラフであり、輸液部位が６日間まで機能したということを示している。
【図２２】インスリンにデキストランが添加されたＳｏｆ−Ｓｅｔ（商標）の血中グルコース（ＢＧ）対時間のグラフであり、輸液部位が６日間まで機能したということを示している。
【図２３】インスリンにラパマイシンが添加されたＳｏｆ−Ｓｅｔ（商標）の血中グルコース（ＢＧ）対時間のグラフである。輸液部位は、グルコースレベルが増大した後、ラパマイシンが投薬され続けている間に回復した。これは、徐放である薬物溶出機器を支持している。
【図２４】コントロールＰｏｌｙｆｉｎ（商標）のグルコースモニタリング結果（ＩＭ２）のグラフであり、大体２．５日間における部位喪失を示している。
【図２５】ラパマイシン被覆Ｐｏｌｙｆｉｎ（商標）のグルコースモニタリング結果（ＩＭ１）のグラフであり、５日目における部位喪失を示している。
【図２６】ラパマイシン被覆Ｐｏｌｙｆｉｎ（商標）のグルコースモニタリング結果（ＩＭ４）のグラフであり、６日目における部位喪失を示している。
【発明を実施するための形態】
【００１７】
好ましい実施形態の説明においては添付の図面が参照される。それらは本明細書の一部を形成し、本発明が実施され得る特定の実施形態が例示として示されている。別の実施形態が利用され得、本発明の範囲から逸脱することなしに構造上の変更がなされ得るということは理解されるべきである。別様に定義されない限り、本明細書において用いられる全ての技術用語、表記法、および別の科学用語、または専門用語は、当業者によって普通に理解される意味を有することが意図されている。一部のケースにおいて、普通に理解される意味を有する用語は明瞭さのためおよび／または直ちの参照のために本明細書において定義され、本明細書におけるかかる定義の包含は、当分野において一般的に理解されるものからの実質的な違いをあらわすと必ずしも解釈されるべきではない。本明細書において挙げられる全ての公刊物は、それに関連して公刊物が引用される方法および／または材料を開示および説明するために参照によって援用される。本明細書において引用される公刊物は、本願の出願日に先立つそれらの開示ゆえに引用される。本明細書のいかなる点も、より早い優先日または発明の先行日（prior date）を理由に本発明者が公刊物に先行する権利がないという承認として解釈されるべきではない。さらに、実際の公刊日は示されているものと異なり得、独立しての確認を要求し得る。
【００１８】
本明細書に記載される本発明は、組み合わされた液体ポンプおよびリザーバーと輸液カテーテルとを含む液状薬の送達のための輸液ポンプによる使用のために主として設計されている。カテーテル接続口、または埋植可能なポンプシステムの追加の形態を、開示される組み合わされた液体ポンプおよびリザーバーの代わりに使用することもまた本発明の範囲内である。好適なカテーテル接続口の例は、デビッドＡ．ワトソン、マークＪ．リカタ、アルフォンス・ハインドル、およびエドワードＣ．ライヒト（David A. Watson, Mark J. Licata, Alfons Heindl and Edward C. Leicht）に１９９２年８月１１日に与えられた「Injection Port」と題するＭｅｄｔｒｏｎｉｃ−ＰＳ−Ｍｅｄｉｃａｌに譲渡された米国特許第５，１３７，５２９号に開示されており、その開示はその全体が参照によって本明細書に援用される。追加の埋植可能なポンプシステムの例は、ルドルフＲ．シュルツ、ゲイリーＰ．イースト、およびアルフォンス・ハインドル（Rudolf R. Schultz, Gary P. East and Alfons Heindle）に１９８６年５月１３日に与えられた「Infusion Reservoir and Pump System」と題する米国特許第４，５８８，３９４号、ルドルフＲ．シュルツ、ゲイリーＰ．イースト、およびアルフォンス・ハインドル（Rudolf R. Schultz, Gary P. East and Alfons Heindle）に１９８７年７月２１日に与えられた「Subcutaneous Infusion Reservoir and Pump System」と題する米国特許第４，６８１，５６０号、ルドルフＲ．シュルツ、ゲイリーＰ．イースト、およびアルフォンス・ハインドル（Rudolf R. Schultz, Gary P. East and Alfons Heindle）に１９８８年８月２日に与えられた「Subcutaneous Infusion Reservoir and Pump System」と題する米国特許第４，７６１，１５８号、ルドルフＲ．シュルツ、ゲイリーＰ．イースト、およびアルフォンス・ハインドル（Rudolf R. Schultz, Gary P. East and Alfons Heindle）に１９８９年３月２８日に与えられた「Subcutaneous Infusion Reservoir and Pump System」と題する米国特許第４，８１６，０１６号、ゲイリーＰ．イースト（Gary P. East）に１９８９年９月１９日に与えられた「Multiple-Membrane Flow Control Valve and Implantable Shunt System」と題する米国特許第４，８６７，７４０号、デビッドＡ．ワトソンおよびマークＪ．リカタ（David A. Watson and Mark J. Licata）に１９９２年２月４日に与えられた「Sterilizable Medication Infusion Device with Dose Recharge Restriction」と題する米国特許第５，０８５，６４４号、およびスティーブンＷ．ラゲット、ゲイリーＰ．イースト、デビッドＡ．ワトソン、およびトーマスＪ．カーライル（Stephen W. Laguette, Gary P. East, David A. Watson and Thomas J. Carlisle）に１９９２年１０月６日に与えられた「Medication Infusion Device with Dose Recharge Restriction」と題する米国特許第５，１５２，７５３号に開示されている。これらの全てはＭｅｄｔｒｏｎｉｃ−ＰＳ−Ｍｅｄｉｃａｌに譲渡されており、それらの開示はそれらの全体が参照によって本明細書に援用される。
【００１９】
加えて、「Anti-inflammatory-agent-loaded catheter and method for preventing tissue fibrosis」と題する米国特許第６，１１０，１５５号、「Combined sensor and infusion set using separated sites」と題する米国特許出願第１１／８９７１０６号、「Analyte sensor apparatuses having improved electrode configurations and methods for making and using them」と題する米国特許出願第１２／１８４，０４６号、および「Layered enzyme compositions for use with analyte sensors」と題する米国特許出願第１３／０１０，６４０号に記載されている輸液ポンプおよびシステムは、それらの全体が参照によって本明細書に援用される。
【００２０】
本発明の態様および実施形態
糖尿病（ＤＭ）は高血糖症、即ち、体が少なすぎるインスリンを有するか（１型および一部の２型ＤＭ）またはインスリンを適切に利用できない（２型ＤＭ）ときに起こる高血中グルコースの状態の、最も普通の原因である。糖尿病患者を処置する１つの方法は輸液ポンプ（特にインスリンポンプ）の使用によっている。輸液ポンプは、患者への薬または薬物組成物（例えばインスリンまたはインスリンアナログ）の輸液を可能にする。輸液ポンプは典型的には患者によって装着されるが、患者に埋植もまたされ得る。輸液ポンプは、カニューレ（例えば、プラスチックカテーテルまたは金属針）を通して患者の体の標的の場所（すなわち輸液部位）に液状薬を運搬するための任意の好適な手段を含む。
【００２１】
典型的には、輸液ポンプは、組み合わされた液体ポンプおよびリザーバーと輸液セットとを含み、輸液セットはカニューレ／カテーテルを含む。１つの実施形態において、図１に示されている通り、輸液ポンプは、薬を貯める自給式リザーバー、リザーバーから液状薬を引いて、処置されるべき患者の組織に輸液カニューレを通してそれを前進させるポンプを包含する。好適な動力源（例えばバッテリー）が用いられてポンプを動かす。輸液ポンプは、持続的に（例えば基礎インスリンレート）、要求に応じて（例えば、インスリンのボーラス）、または規則的にスケジューリングされた間隔で薬の所定量を送達するようにプログラムされ得る。輸液ポンプは、患者に挿入されるべき部品、例えば挿入針およびカニューレ（またはカテーテル）を含む輸液セットをもまた包含する。カニューレは標的部位への液状薬の導入のために用いられる細い管である。一般的に、カニューレの近位端は、患者の体外に位置するリザーバーおよび液体ポンプに配管系およびコネクターを介して取り付けられる。カニューレの反対側の遠位端は経皮的／皮下的に患者に挿入され、液状薬を受容することが意図される組織と近接して配置されるのに適している。ルーメンがカニューレの近位端から遠位端まで延びており、それらの間の液体の流れを導く。輸液セットは挿入針をもまた包含し、挿入針は軟質カニューレ（カテーテル）と組み立てられており、経皮／皮下カニューレ留置のために患者の皮膚を刺通するのに適している。挿入針は硬質カニューレとして内側に残されるか、またはその後で引き抜かれて、皮下輸液のための位置に軟質カニューレを残す。
【００２２】
図７Ａは、本発明の１つの実施形態に従ってカニューレを使用して人体に液体を導くための手段を例示している。ここで、カニューレ１４の遠位端１８は、患者の組織中に形成される開口部２２および組織２８中に形成されるボア２４において受容される。この実施形態においては、複数の液小穴３２が遠位端１８に隣接してカニューレ中に提供され、それによってインスリンなどの液状薬が組織中のボア２４に直接的に導かれ得る。
【００２３】
上で述べた通り、ヒト組織中の異物の埋植の内在的な問題は患者の免疫系からの異物応答である。カニューレ留置および薬輸液のために患者の組織に針が挿入される部位（「単一の輸液部位」）においては創傷が生ずる。カテーテル／カニューレ挿入は表皮、真皮、および皮下脂肪組織内の急性炎症応答を誘導する。別の問題は、挿入プロセス中に組織および細胞が損傷し得るということである。これは、針／カテーテル輸液の流路上の細胞および結合組織の損傷の可能性、更には基底膜、細胞外マトリックス、および構造蛋白質の損傷を包含する。損傷したリンパ管、細動脈、毛細血管、および細静脈は、血液／液体がカテーテルシャフト周囲に蓄積すること（例えば凝固）をもまた引き起こし得る。さらなる問題は、カテーテル周囲に形成して毛細血管を閉塞させる生理的デブリ（debris）があり得るということである。
【００２４】
輸液部位喪失および部位悪化（site-reduction）は、部分的には、組織によるカニューレの被包化が原因で起こる。かかる場合において、患者の循環中へのインスリン吸収は経時的に不安定で信頼できなくなる。部位喪失／悪化の原因はあまり理解されておらず、局所的な組織炎症、凝固、閉塞、および／または組織増殖が原因であり得る。その上、カニューレのために用いられる材料は患者に快適さを提供するために十分フレキシブルであるが、患者が動くときに起こるカニューレの不可避的な動きはさらなる組織炎症につながる。それゆえに、埋植されたカニューレ（すなわち異物）は、任意のカニューレの動きの結果として悪化した宿主応答を惹起する。
【００２５】
外科医が手術部位に生体材料を埋植する（それによって創傷を生ずる）場合を例示する。即座に、埋植物は蛋白質の層を吸着する（生体液中の固体表面にとっては通常のプロセス）。細胞（好中球およびその後のマクロファージ）は「侵入者」すなわち生体材料を尋問して攻撃する。マクロファージが埋植物を消化し得ないことを発見すると、それらは融合して巨細胞になり、物体を貪食する。しかしながら、それは完全に摂取するには大きすぎる。それゆえに、巨細胞はケミカルメッセンジャー（サイトカイン）を発して別の細胞を生体材料周囲に呼び入れ、細胞性の被膜を形成する。結果として、この被膜の存在は、生体材料と組織との間の密接な接触を防止することによって生体材料の性能を大きく落とす。この異物応答に関係する反応（長期の低レベル炎症およびマクロファージ活性化）は、人工血管の管腔治癒をも阻害し得る。
【００２６】
本発明の実施形態は、糖尿病患者の異物免疫応答（これは、処置が異物の埋植を必要とする糖尿病患者の処置に関係する）を低減する方法および機器を包含する。特定の場合において、本発明は、カニューレまたはカテーテルの短期の（例えば０〜８日間）皮下挿入によって引き起こされる輸液部位喪失／閉塞を軽減する。カニューレまたはカテーテルは通常は皮下輸液セットの一部であり、液状薬または薬物製剤を投与することを意図されたリザーバーまたは輸液ポンプに取り付けられる。本明細書において用いられる場合、応答阻害（および／または軽減）剤は、患者の組織の異物応答（例えば、挿入されたカニューレの部位喪失／閉塞）を阻害、軽減、または低減する活性な薬剤を言う。
【００２７】
下で更に詳細に記載される通り、部位喪失／閉塞を阻害または軽減するために種々の手法が提供される。機械的な手法が提供され、これは挿入部位の創傷を軽減するように輸液セットの機械的な設計を改善する。例えば、輸液の液流路が変更され得る（サイドポート）。１つ以上の実施形態において、カニューレは、１つ以上の応答阻害剤を具備するための穴および／またはウェルを組み込む様々な構造上の構成を有するものに改変される（下の薬物被覆カニューレの項参照）。材料手法もまた提供され、これは抗付着生体材料（例えばＰＥＧまたは固定化ヘパリン）によって挿入カニューレの表面を改変して異物応答を和らげる。薬物手法もまた提供され、これは応答阻害剤（例えば免疫抑制剤、抗炎症剤、または別の生物活性分子）を局所的に投与／放出して、カニューレの挿入およびインスリンに対する体の応答を和らげ、血流中への局所的なインスリン吸収を改善し、および／または局在したインスリンを防止する。結合組織への損傷の可能性の問題に対処するために、ラパマイシンなどの抗増殖剤が用いられ得る。血液／液体蓄積または凝固の可能性の問題に対処するために、抗凝固薬、例えばヘパリンおよびデキストラン硫酸が用いられ得る。生理的デブリおよび毛細血管の閉塞の問題に対処するために、抗付着および抗凝固剤の組み合わせが用いられ得る。ヒアルロン酸を分解する薬剤もまた用いられ得る。また用いられ得る別の応答阻害剤は下の応答阻害剤の項に記載されている。
【００２８】
単一の輸液部位におけるインスリン喪失は糖尿病患者において頻繁であり、血中グルコースが変動する潜在的な原因である。かかる部位喪失の裏にある生理的プロセスは複雑で予測不可能である。この理由で、どのように特定の薬剤が部位喪失に影響するかを予測することは可能でない。例えば、下の例において開示される通り、抗炎症剤ヘパリンおよび／またはデキストランおよび／またはラパマイシンと組み合わされたインスリンの製剤は部位喪失を特に阻害し、それによってカニューレ挿入の持続時間を延長し、コントロールよりも有意に良い成績をあげた。対照的に、抗炎症剤リン酸ナトリウムベタメタゾン（ＢＳＰ）またはパルミチン酸デキサメタゾン（ＤＸＰ）と組み合わされたインスリンの製剤は、ずっと早い部位喪失の開始を実際にもたらし、コントロールよりも有意に悪い成績をあげた（下の例６において論じられる通り）。
【００２９】
本発明の実施形態は、ある期間（例えば、少なくとも７、８、または９日間）に渡って単一の輸液部位において糖尿病患者にインスリンを送達するシステムを包含する。典型的には、それらのシステムは、インスリン溶液を含む薬リザーバーと、単一の輸液部位における糖尿病患者の組織への皮下挿入に適しているカニューレと、薬リザーバーおよびカニューレと作動可能な接触にあり、且つ、単一の輸液部位に薬リザーバーからインスリンを送達するのに適している液体導管とを包含する。かかるシステムは、単一の輸液部位における凝固、単一の輸液部位における炎症、および単一の輸液部位におけるカニューレの被包化の少なくとも１つを阻害する部位喪失軽減剤を更に包含する。これらのシステムは、例えば、少なくとも３日以上（例えば７日）の期間に渡って単一の輸液部位において糖尿病患者にインスリンを送達する方法に有用である。これらのシステムは、少なくとも３日以上の期間に渡って単一の輸液部位においてインスリンを受容する糖尿病患者における異物応答を阻害する方法にもまた有用である。
【００３０】
本明細書において開示される本発明の実際の実施形態の一部において、部位喪失軽減剤はヘパリン組成物を含む。このヘパリン組成物はそれらのシステム中のいくつもの異なる場所に配置され得る。ある種の実施形態において、ヘパリン（または別の薬剤）は、インスリン溶液が薬リザーバーから単一の輸液部位に流れるときにインスリン溶液と接触するのに適しているデポ内に配置される。例えば、本発明の一部の実施形態において、デポは、接触の際にインスリン溶液中へ移るヘパリンで含浸されたスポンジ、膜、またはフィルターを包含する。本明細書において開示される実際の実施形態の一部において、ヘパリン（または別の薬剤）は、カニューレを被覆する組成物中に配置される。部位喪失軽減剤はいくつもの別の場所に配置され得、例えば薬リザーバー内のセプタムを被覆するかまたは経皮パッチ中などに配置され得る。
【００３１】
本発明の一部の実施形態において、ヘパリンは４０Ｕ／機器〜８０００Ｕ／機器の量で、且つ、０．１〜８０Ｕ／ｋｇ／日の投薬量で投与される。任意に、ヘパリンは０．５〜５Ｕ／ｋｇ／日の量で患者に投与される。本発明のある種の実施形態において、システムは特定の送達プロファイルに従ってヘパリンを送達する。例えば、本発明の実施形態は、即放プロファイル（ヘパリンの大部分が患者にカニューレの挿入後０〜６時間投与されるもの）を送達するように設計されたシステムを包含する。本発明の別の実施形態は、徐放プロファイル（ヘパリンが患者にカニューレの挿入後少なくとも２４または４８時間投与されるもの）を包含する。本発明の一部の実施形態において、システムは、投与される合計のヘパリンの少なくとも５０％をカニューレの挿入後の最初の３日間で送達するように、設計される。
【００３２】
本発明の実施形態は、例えば、インスリン溶液が薬リザーバーから単一の輸液部位に流れるときにインスリン溶液と接触するのに適しているデキストラン組成物などのデキストラン硫酸組成物を更に包含し得る。本発明の典型的な実施形態において、デキストランは０．００２〜０．４ｍｇ／ｋｇ／日の量で患者に投与される。本発明の一部の実施形態において、デキストランは０．００５〜０．０１５ｍｇ／ｋｇ／日の量で患者に投与される。ヘパリンおよびデキストランを投与するように設計される本発明の一部の実施形態において、ヘパリンはカニューレを被覆し、デキストランはデポ内に配置される。本発明の実施形態は、追加の薬剤、例えばシロリムス、タクロリムス、またはその組み合わせを更に包含し得る。本発明の一部の実施形態において、応答阻害剤は薬リザーバー内においてインスリンと組み合わされる。
【００３３】
本発明の別の実施形態は、ある期間（例えば、少なくとも３日間または少なくとも７日間）に渡って単一の輸液部位において糖尿病患者にインスリンを送達する方法を包含し、方法は、本明細書において開示されるシステムを用いて単一の輸液部位においてインスリンを輸液することを含む。典型的には、それらの方法において、糖尿病患者にインスリンを送達するシステムは、インスリン溶液を含む薬リザーバーと、単一の輸液部位における糖尿病患者の組織への皮下挿入に適しているカニューレと、薬リザーバーおよびカニューレとの作動可能な接触にあり、且つ、単一の輸液部位に薬リザーバーからインスリンを送達するのに適している液体導管と、単一の輸液部位における凝固、単一の輸液部位における炎症、および単一の輸液部位におけるカニューレの被包化の少なくとも１つを阻害する部位喪失軽減剤とを含み得る。
【００３４】
本発明の一部の実施形態において、応答阻害剤はヘパリンである。ヘパリンは当分野において周知であり、本発明の実施形態に有用な医薬品等級のヘパリンは多種多様な供給元から直ちに利用可能である（例えば、ヘパリンナトリウムＩＮＪがＣｅｌｓｕｓおよびＰｆｉｚｅｒから利用可能）。本明細書において開示される本発明の実際の実施形態におけるヘパリンナトリウムの供給元はＦｉｓｈｅｒＢｉｏＲｅａｇｅｎｔｓであった。本発明の典型的な実施形態において、ヘパリンは４０Ｕ／ｍｌ〜８０００Ｕ／ｍｌまたは０．１ｍｇ／ｍｌ〜２０ｍｇ／ｍｌの濃度範囲で投与される。一部の実施形態において、ヘパリンは０．１〜８０Ｕ／ｋｇ／日の投薬量で投与される。特定の場合において、ヘパリンは８００Ｕ／ｍｌの濃度でおよび／または８Ｕ／ｋｇ／日の投薬量で投与される。本発明の実際の実施形態からのデータ（ここでは、ヘパリンが応答阻害剤として用いられている）が下の実施例において論じられ（例えば例７）、図面に示されている（例えば図１１および１２）。これらの知見は、末梢間歇静注機器の開存性の維持にとって、ヘパリンが塩化ナトリウム溶液よりも良いことはないということを教示している技術を鑑みると意外である（例えばテューテンら（Tuten et al.,）、応用看護研究（Appl Nurs Res）（１９９１）４（２）第６３−７２頁参照）。
【００３５】
本発明のある種の実施形態において、応答阻害剤はデキストランを（例えば、単独で、またはヘパリンなどの別の薬剤との組み合わせで）含む。典型的には、デキストランは０．００２〜０．４ｍｇ／ｋｇ／日の量で患者に投与される。デキストランは当分野において周知であり、本発明の実施形態に有用な医薬品等級のデキストランは多種多様な供給元から直ちに利用可能である（例えば、デキストラン７０（医薬品等級）がＳｉｎｕｓ  Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ＆Ｅｌｅｃｔｒｏｐｈｏｒｅｓｉｓ  ＧｍｂＨから利用可能）。実際の実施形態におけるデキストランの供給元は、Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈからのデキストラン硫酸ナトリウム塩であった。デキストランが応答阻害剤として用いられる本発明の実際の実施形態からのデータが、下の実施例（例えば例９）において論じられ、図面（例えば図２２）に示されている。
【００３６】
本発明のある種の実施形態において、応答阻害剤はラパマイシンを（例えば、単独で、またはヘパリンなどの別の薬剤との組み合わせで）含む。ラパマイシンは当分野において周知であり、本発明の実施形態に有用な医薬品等級のラパマイシンは多種多様な供給元から直ちに利用可能である（例えば、ＲａｐａｍｕｎｅがＷｙｅｔｈ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｃｏｍｐａｎｙ（Ｐｆｉｚｅｒ  Ｉｎｃの子会社）から利用可能）。一部の実施形態において、応答阻害剤はラパマイシンであり、０．０２〜１．５μｇ／日で０．５〜１０μｇ／機器の投薬量で投与される（製剤、同時輸液、または被覆される）。実際の実施形態におけるラパマイシンの供給元はＴＳＺＣＨＥＭであった。ラパマイシンが応答阻害剤として用いられる本発明の実際の実施形態からのデータが、下の実施例において論じられる（例えば例１０）。
【００３７】
本発明の１つ以上の実施形態において、応答阻害剤は、輸液カニューレの液体導管の区間と作動可能な接触にあるデポ内に提供される。本発明の１つ以上の別の実施形態において、応答阻害剤は、輸液セットまたはリザーバーの一部を被覆する被膜として提供される。ある種の実施形態において、応答阻害剤は、カニューレ、および／または患者に輸液セットを固定する経皮パッチ、および／またはインスリンポンプのリザーバー内の薬物で被覆されたセプタムに配置される。本発明の１つ以上の別の実施形態において、応答阻害剤はリザーバー内に提供され、応答阻害剤は輸液中に存在する。ある種の実施形態において、応答阻害剤は患者への輸液に先立って薬と予め混合される。別の実施形態において、応答阻害剤および薬は２つの異なるリザーバーから送達され、それから輸液の際にインサイチュで混合される。
【００３８】
任意に、ヘパリンなどの薬剤が、インスリン溶液が薬リザーバーから単一の輸液部位に流れるときにインスリン溶液と接触するのに適しているデポ内および／またはカニューレを被覆する組成物中に配置され、特定の送達プロファイルに従って投与される。例えば、薬剤は即放プロファイルに従って投与され得、ヘパリンが患者にカニューレの挿入後０〜６時間投与される。代替的に、薬剤は徐放プロファイルに従って投与され得、応答阻害剤が患者にカニューレの挿入後少なくとも４８時間投与される。
【００３９】
本発明の別の実施形態は、単一の輸液部位におけるある期間に渡る糖尿病患者へのインスリンの送達を促進する方法である。かかる実施形態において、方法は、挿入部位において糖尿病患者の組織に皮下的にカニューレを挿入することと、カニューレ挿入の部位において患者に応答阻害剤を投与することとを含み、応答阻害剤は患者の組織の異物応答（例えば、カニューレの部位喪失／閉塞）を阻害する。このようにして、方法は、ある期間（例えば、少なくとも６、７、８、９、１０、１１、または１２日間）に渡る糖尿病患者へのインスリンの送達を促進する。本発明の例示的な実施形態においては、糖尿病患者における異物応答を低減する方法が提供され、方法は、挿入部位において糖尿病患者の組織に、薬物被覆カニューレを皮下的に挿入することを含み、薬物被覆カニューレは、応答阻害剤で被覆された外側表面を有する。任意に、カニューレの先端は被覆される。薬物被覆カニューレの外側表面は穴、ウェル、溝、孔（pore）、くぼみ（indentation）、またはその組み合わせを含み得、応答阻害剤は穴、ウェル、溝、孔、くぼみ、またはそれらの組み合わせの少なくとも一部分の中に少なくとも部分的に含有される。
【００４０】
本発明の関連する実施形態は、少なくとも３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、または１２日の期間に渡って単一の輸液部位においてインスリンを受容する糖尿病患者における異物応答を阻害する方法を包含し、方法は、単一の輸液部位においてインスリンとの組み合わせで部位喪失軽減剤を投与することを含み、部位喪失軽減剤は、単一の輸液部位における凝固、単一の輸液部位における炎症、および単一の輸液部位におけるカニューレの被包化の少なくとも１つを阻害し、それによって糖尿病患者における異物応答を阻害する。任意に、部位喪失軽減剤は、４０Ｕ／ｍｌ〜８０００Ｕ／ｍｌまたは０．１ｍｇ／ｍｌ〜２０ｍｇ／ｍｌの濃度範囲で投与されるヘパリンである。本発明のある種の実施形態において、応答阻害剤は、インスリン溶液が薬リザーバーから単一の輸液部位に流れるときにインスリン溶液と接触するのに適しているデポ内に配置される。一部の実施形態において、応答阻害剤はカニューレに配置され、および／または患者に輸液セットを固定する経皮パッチ（例えば、基材、応答阻害剤、および基材に積層された接着剤を含むもの）中に配置され、および／またはインスリンポンプのリザーバー内の薬物で被覆されたセプタム中に配置される。例えば、経皮パッチはなし得る。これらの方法は、追加の薬剤（例えば、シロリムス、タクロリムス、またはその組み合わせ）を投与することを包含し得る。
【００４１】
本発明の別の実施形態は、輸液カテーテルを提供するステップと、ポリマー材料中に配置される応答阻害剤を調合するステップと、カテーテルが体組織との液体接触にあるときに応答阻害剤がポリマー材料から溶脱するであろう様式で、カテーテルに調合物を組み込むステップとを含む方法である。カテーテルは糖尿病患者の体に挿入され、カテーテルの少なくとも一部分は体組織に隣接して配置され、液状薬がカテーテルを通って組織に導かれ、カテーテルに隣接する体組織の異物応答は応答阻害剤の導入によって低減される。本発明のまだ別の実施形態において、本明細書に記載される薬物輸液セットは、同じ接着剤パッチにおいて連続グルコースモニタリング機器と組み合わされる（すなわち「コンボセット」）。応答阻害剤は患者にインスリンと併せて投与される。このようにして、コンボセットは少なくとも６、７、８、９、１０、１１、または１２日間、インスリンの送達及び患者のグルコースレベルのモニタリングを行う。
【００４２】
さらなる態様において、糖尿病患者における異物応答を低減する方法が提供され、インスリンポンプの液流路に薬物被覆セプタムパッチを適用することを含む。薬物被覆セプタムパッチはインスリンポンプのリザーバー内に位置し、応答阻害剤を含む。応答阻害剤は、インスリンポンプの液流路を通って流れる薬剤中に放出される。抗炎症剤もまた応答阻害剤と一緒に包含され得る。抗炎症剤は、ラパマイシン（シロリムス）、リン酸ナトリウムベタメタゾン、リン酸ナトリウムデキサメタゾン、ジプロピオン酸ベクロメタゾン、タクロリムス、またはその組み合わせであり得る。
【００４３】
本発明の実施形態は、カテーテルおよびセンサーのコンボセットの最初の挿入後少なくとも５日間に起こる輸液の期間中に、単一の輸液／挿入部位における糖尿病患者へのインスリンの送達を促進する（例えば、コンボセットを用いる単一の輸液部位における２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、または１２日目における（または６〜１２日目などにおける）インスリンの送達を促進する）方法を包含する。この実施形態において、方法は、挿入部位において糖尿病患者の組織に皮下的にカニューレおよびセンサーを挿入することと、カニューレ挿入の部位において患者に応答阻害剤を投与することとを含み、応答阻害剤は患者の組織の異物応答（例えば、カニューレの部位喪失／閉塞）を阻害する。このようにして、方法は、６および／または７および／または８および／または９および／または１０および／または１１および／または１２日目における糖尿病患者へのインスリンの送達を促進する。
【００４４】
本発明は、部位喪失現象を低減すること（特に、糖尿病患者については高血糖症事象を低減すること）によって、増大した患者の安全などの多くの利点を提供する。本発明は、２〜３日間という現在の推奨持続時間よりも長く用いられ得る輸液セットを提供するので、カニューレを挿入および再挿入する頻度が減ることで、患者にとっての快適さおよび利便性もまた増大する。ある種の実施形態において、本発明によって、インスリンが持続皮下インスリン注入（ＣＳＩＩ）療法において６日間を超えて有効となり得る。特定の場合において、本発明は、インスリン拡散経路における凝固を低減し、凝集しないようにインスリンを安定化し、および／または血管系への影響を改善する。
【００４５】
さらなる態様および実施形態が次の項において論じられる。
【００４６】
応答阻害剤の被膜
本発明の１つ以上の別の実施形態において、応答阻害剤は輸液セットまたはリザーバーの一部の上の被膜として提供される。応答阻害剤は遅放のために特に製剤化され得る（すなわち予め投薬される）。１つの実施形態において、方法および機器は、応答阻害剤で被覆された経皮パッチの適用を含む。さらなる実施形態において、方法および機器は、応答阻害剤で被覆されたカニューレまたはカテーテルの適用を含む。ある種の実施形態において、応答阻害剤は、カニューレ、および／または患者に輸液セットを固定する経皮パッチ、および／または輸液ポンプのリザーバー内の薬物被覆セプタムに配置される。尚さらなる実施形態において、方法および機器は、応答阻害剤で被覆されたセプタムまたは応答阻害剤を含浸した輸液セットの適用を含む。糖尿病患者の異物免疫応答を低減する方法および機器は、種々の組み合わせでの実施形態の１つ以上（例えば、応答阻害剤で被覆されたカニューレに加えて、応答阻害剤で被覆された経皮パッチ）からなり得る。
【００４７】
経皮パッチ
本発明の１つの態様において、糖尿病患者における部位喪失／閉塞および／または凝固を低減する方法および機器は、応答阻害剤で被覆された経皮パッチの適用を含む。好ましくは、応答阻害剤の局所投与は経皮パッチの手段によって行うが、応答阻害剤は限定無しに軟膏、ジェル、クリーム、粉末、または点薬として投与され得る。経皮パッチの利点は、薬を含有する接着剤パッチが皮膚のタイプに応じて皮膚に数日間留置され得るということである。薬はそれから皮膚に持続的に浸透して、皮下輸液部位における異物応答を低減し得る。薬を含有する経皮接着剤パッチは、更に、輸液ポンプの使用者に種々の選択肢を提供するために別々に梱包および販売され得る。
【００４８】
経皮パッチは異物応答を軽減する応答阻害剤を含み、異物が皮下挿入される部位の近くに適用される。１つ以上の実施形態において、経皮パッチは、皮下輸液セットの挿入部位の近くでの局所的な皮膚吸収を意図される応答阻害剤および接着剤を積層した基材を含む。経皮パッチは輸液セットとは別またはその一部であり得る。輸液セットが患者に挿入されている間（通常は複数日間）、経皮パッチは、カニューレの輸液部位の近くで応答阻害剤の局所的な投薬量を投与する。これは、液状薬（例えばインスリンまたはインスリンアナログ）の皮下送達中に起こる部位喪失および／または閉塞などの異物応答を低減する。
【００４９】
別の実施形態において、本発明は、同じ接着剤パッチにおいて連続グルコースモニタリング機器と組み合わされ得る（すなわち「コンボセット」）。現在では、当分野においてグルコースセンサーは６日間の使用寿命を有し、一方、輸液セットは２〜３日間のみという推奨使用寿命を典型的には有する。本明細書において開示される本発明の使用は、両方の機器が同じパッチ上で同じ持続時間装着されることを可能にし、それによって製品使用コストを低減する。ある種の実施形態において、コンボセットの連続グルコースモニタリング性能は３日間を超えて（特定の場合においては４、５、または６日間）延長される。別の場合において、コンボセットのグルコースモニタリング性能は６日間よりも多いかまたは等しい。
【００５０】
１つよりも多くの応答阻害剤（例えば抗炎症剤および抗凝固剤）が経皮パッチによって同時に投与され得る。抗炎症剤はステロイド系抗炎症薬、非ステロイド系抗炎症薬、または抗増殖性薬物であり得る。例えば、下の表５は、抗炎症効果を達成するために接着剤および浸透剤中にブレンドされ得るステロイド、免疫抑制薬、ｃｏｘ阻害剤、非ステロイド系抗炎症薬（ＮＳＡＩＤＳ）、および抗増殖剤の例を示している。特に、抗炎症剤はラパマイシン（シロリムス）、タクロリムス、またはその組み合わせであり得る。特定の実施形態において、抗炎症剤はメタゾン（例えばリン酸ナトリウムベタメタゾン、リン酸ナトリウムデキサメタゾン、ジプロピオン酸ベクロメタゾンなど）ではない。
【００５１】
薬物被覆カニューレ
本発明の別の態様において、糖尿病患者における部位喪失および／または閉塞を低減する方法および機器は、応答阻害剤で被覆／具備されたカニューレの適用を含む。薬物被覆（drug-coated）カニューレの少なくとも一部分は応答阻害剤で被覆される。１つ以上の実施形態において、応答阻害剤はカニューレの外側表面に被覆または具備される。１つ以上の別の実施形態において、応答阻害剤はカニューレの内側表面または内腔に被覆または具備される。応答阻害剤で被覆されたカニューレは、輸液部位における自然な異物応答を防ぐために、組織への応答阻害剤の直接的な供給を提供する。１つの実施形態において、応答阻害剤は患者の内部組織環境中に直接的に送達されて、抗凝固効果を達成および／または皮下挿入されたカニューレの被包化を防止する。
【００５２】
１つよりも多くの応答阻害剤（例えば抗炎症剤および抗凝固剤）が同時に投与され得る。下の表５は、抗炎症効果を達成するために被膜中にブレンドされ得るステロイド、免疫抑制薬、ｃｏｘ阻害剤、非ステロイド系抗炎症薬（ＮＳＡＩＤＳ）、および抗増殖剤の例を示している。特に、抗炎症剤はラパマイシン（シロリムス）、タクロリムス、またはその組み合わせであり得る。特定の実施形態において、抗炎症剤はメタゾン（例えばリン酸ナトリウムベタメタゾン、リン酸ナトリウムデキサメタゾン、ジプロピオン酸ベクロメタゾンなど）ではない。
【００５３】
別の実施形態において、応答阻害剤の被膜は、応答阻害剤のみを包含し得、または別の材料（例えばポリマー、金属、合金、セラミック、ガラス、またはその任意の組み合わせ）との組み合わせで応答阻害剤を包含し得る。被膜は複数の層として構築または適用され得る。複数の層は、異なる材料もしくは組成、材料もしくは組成の異なる比率、または両方を各層に有し得る。
【００５４】
図７Ｂは、カニューレの遠位端１８の表面２６に応答阻害剤の被膜２７が提供される本発明の１つの実施形態を示している。例示的な実施としては、応答阻害剤が溶液中に留置されたシリコーン接着剤中にシリコーン系カニューレが浸される。調合液はカニューレの表面２６を被覆し、固化して行くと、ポリマー／応答阻害剤調合物中に遠位端の少なくとも一部分を被包化する。この構造の使用によって、カニューレが体液との接触にあるときに応答阻害剤はカニューレから溶脱し、部位喪失および／または閉塞を防ぐように作用する。カニューレの遠位端を浸すことの代替は、気化した調合された溶液によってカニューレの遠位端をスプレー被覆することである。
【００５５】
図７Ｃは本発明の代替的な実施形態を図示する。この実施形態においては、カニューレを形成する前のカニューレポリマー溶融物中に直接的に応答阻害剤を混合および調合することによって、応答阻害剤がカニューレの本体のあらゆる箇所で提供される。例えば、応答阻害剤はシリコーンゴムまたはウレタンなどの材料中に調合され得る。調合された材料は押出成形、トランスファー成形、または鋳造によって従来のように加工され、例えば管状の構造を形成する。このプロセスからもたらされるカニューレ３０は、カニューレ本体全体に渡って分散した応答阻害剤を有することを利する。応答阻害剤はカニューレから患者の組織中にゆっくりと溶脱または拡散し、それによってカニューレ３０内および周囲における部位喪失および／または閉塞を防止またはそれに抵抗する。
【００５６】
図７Ｄは本発明の別の実施形態を図示する。この実施形態においては、応答阻害剤の薄層４２はカニューレ１４の外側表面２６に共有結合されている。表面は応答阻害剤を分子的に受容するように調製される。表面２６上のポリマー分子と応答阻害剤分子との間には結合剤が必要とされ得る。この構造では、応答阻害剤がカニューレの外側表面に存在し、部位喪失および／または閉塞を防ぐために溶脱し得る。
【００５７】
さらなる実施形態において、カニューレの構造は、限定無しに、穴、溝、孔、くぼみ、またはその組み合わせをその表面に包含し得、そこで応答阻害剤は穴、溝、孔、くぼみ、またはその組み合わせの少なくとも一部分の中に部分的にまたは完全に含有される。１つ以上の実施形態において、本発明は、１つ以上の応答阻害剤を具備するための穴および／またはウェルを組み込む様々な構造上の構成によって改変されたカニューレを提供する（下の図５および表１参照）。表１は、穴および／またはウェルの組み合わせを含むカニューレについて６つの異なる構成を例示している。穴およびウェルの別の数および組み合わせもまた用いられ得る。
【００５８】
【表１】
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【００５９】
カニューレ構造中に組み込まれた穴および／またはウェルによって、制御された放出または即放のための１つ以上の応答阻害剤を被覆および具備する点での適応性が与えられる。１回の挿入で同時に１つ以上の応答阻害剤を導入することによって、皮下組織への挿入に対する応答における異物反応の進展が防止される。加えて、応答阻害剤は、応答阻害剤の制御された放出のためにカニューレ中に更に含浸もまたされ得る。
【００６０】
本発明の別の態様において、カニューレ構造は、挿入による組織の穿通性外傷を低減する。カニューレの微細構造は、特に表面においては、宿主応答に影響する重要なパラメータである。従来技術に見いだされるカニューレ構造は密に詰まった良く組織化された線維性被膜をもたらし得、一方、本明細書において開示される改変カニューレ（これは穴および／またはウェルを組み込む）はより密でなく、より開放的で、組織的でない線維性被膜につながり、挿入部位における組織創傷の程度を低減し得る。
【００６１】
加えて、カニューレへの穴またはポートの組み込みは輸液部位の数を増大させる。これは各輸液部位における液状薬（例えば、インスリン）投与による圧力を低下させ、それによってより少ない組織創傷をもたらす。穴およびウェルはカニューレの固定具（anchorage）をもまた増大させ、その結果、患者が動いている間のカニューレの動きが防止される。カニューレのより少ない動きは、患者に創傷、血液凝固および感染の低減をもたらす。
【００６２】
１つ以上の実施形態において、応答阻害剤は、応答阻害剤または応答阻害剤および抗炎症剤で被覆されたカニューレから送達され、更にインスリンと一緒に輸液される。別の例示的な実施において、応答阻害剤は患者にインスリンと一緒に持続的に輸液される。さらなる例示的な実施において、患者は応答阻害剤を予め投薬され、続いてインスリンが持続的に輸液される。
【００６３】
応答阻害剤デポ
本発明の１つ以上の実施形態においては、輸液ポンプの液流路のある区間に取り付けられたデポ内に応答阻害剤が提供される。インラインの応答阻害剤デポまたは予め充填されたカートリッジが持続的に応答阻害剤を送達するために用いられる。インラインの応答阻害剤デポはインラインの応答阻害剤チャンバーまたは栓の形態であり得る（例えば、図１５Ａおよび１５Ｂに示されているインラインのヘパリンチャンバーまたは栓参照）。
【００６４】
応答阻害剤リザーバー
本発明の１つ以上の別の実施形態において、応答阻害剤はリザーバー内に提供され、そこで応答阻害剤は輸液中に存在する。ある種の実施形態において、応答阻害剤は患者への輸液に先立って薬と予め混合される。別の実施形態において、応答阻害剤は薬投与の液流路においてインサイチュで混合される。輸液ポンプは二段チャンバーリザーバーを有し得、１つのリザーバーが薬のため、もう１つが応答阻害剤のためである（例えば、図１４に示されているヘパリンの使用参照）。注射カテーテルまたはカニューレには二重ラインもまたあり得る。ある種の実施形態においては、応答阻害剤はインスリンと同時輸液される。応答阻害剤およびインスリンは２つの異なるリザーバーから送達され、それから輸液の際にインサイチュで混合される。
【００６５】
薬物被覆セプタムおよび薬物を含浸した輸液セット
本発明の別の態様において、糖尿病患者における部位喪失および／または閉塞を低減する方法および機器は、応答阻害剤で被覆されたセプタムパッチまたは応答阻害剤を含浸した輸液セットの適用を含む（図１参照）。応答阻害剤で被覆されたセプタムパッチおよび応答阻害剤を含浸した輸液セットは、異物（例えば、輸液セットのカニューレまたはカテーテル）の皮下挿入からもたらされる部位喪失および／または閉塞を低減する。
【００６６】
本発明の実施形態は輸液セットおよび活性医薬品成分を有するパッチポンプ基板を包含し、活性な医薬品成分（例えば、抗微生物薬、コルチコステロイド、および能動徐放製剤）は、輸液ポンプの遠位端を経る即放または徐放が意図されている。１つの実施形態において、輸液ポンプは２つの薬物（例えば、インスリンおよびヘパリン）の二重輸液のための二段リザーバーを含む。別の実施形態において、配管系および／またはカニューレは、部位喪失および／または閉塞を低減するために応答阻害剤で内張りする（lined）（含浸）か、または被覆される。下の表６は、さらなる抗炎症効果を達成するために液状薬（例えばインスリン製剤）と混合され得る（予め混合されるかまたは輸液部位において別々に送達される）ステロイド、免疫抑制薬、ｃｏｘ阻害剤、非ステロイド系抗炎症薬（ＮＳＡＩＤＳ）、および抗増殖剤の例を示している。
【００６７】
別の実施形態においては、応答阻害剤で被覆されたセプタム（例えばシリコーンゴムセプタム）が徐放の応答阻害剤を含浸して、リザーバーまたは輸液セット液流路の通り道（pass-through）内に収容される。応答阻害剤で被覆されたセプタムは輸液ポンプの液流路内に配置されるので、応答阻害剤はそれによって薬の投与の際に液状薬（例えばインスリン）に添加される。薬と併せての応答阻害剤の送達は輸液部位における凝固を低減し、複数日の皮下治療薬輸液ならびに治療液体を送達する輸液セットおよび基板の装着期間の延長からもたらされる部位喪失および／または閉塞のリスクを低減する。
【００６８】
応答阻害剤
本発明の１つの態様において、応答阻害剤は抗凝固薬である。これは、ヘパリンおよび誘導体、例えば低分子量ヘパリン（例えば、エノキサパリンナトリウム（Ｌｏｖｅｎｏｘ（商標））、ダルテパリンナトリウム（Ｆｒａｇｍｉｎ（商標）））、フォンダパリヌクス（Ａｒｉｘｔｒａ（商標））、およびイドラパリヌクス（Ｓａｎｏｆｉ−Ａｖｅｎｔｉｓ（商標）によって開発中、皮下）を包含する。フォンダパリヌクスは、アンチトロンビンに結合するヘパリン中の５つの糖からなる合成糖（五糖）である。これは低分子量ヘパリンよりも小さい分子である。別の抗凝固薬は、クマリン（ビタミンＫアンタゴニスト）、例えばワルファリン、アセノクマロール、フェンプロクモン、アトロメンチン（atromentin）、およびフェニンジオンを包含する。ワルファリン（Ｃｏｕｍａｄｉｎ（商標））は、米国および英国において典型的に用いられる薬剤である。アセノクマロールおよびフェンプロクモンは米国および英国の外でより普通に用いられる。抗凝固薬は、直接的な第Ｘａ因子阻害剤（丸薬）、例えばリバーロキサバン（Ｘａｒｅｌｔｏ（商標））、アピキサバン（Ｅｌｉｑｕｉｓ（商標））、エドキサバン（ＩＮＮ、コードネームＤＵ−１７６ｂ、商標Ｌｉｘｉａｎａ（商標））、直接的なトロンビン阻害剤、例えば二価薬物（例えば、ヒルジン、レピルジン、およびビバリルジン）および一価薬物（例えば、アルガトロバンおよびダビガトラン（Ｐｒａｄａｘａ（商標）））をもまた包含する。これらは、多くの場合に、ヘパリン起因性血小板減少症（ＨＩＴ）の患者における血栓症の処置のために用いられる。抗凝固薬はアンチトロンビン蛋白質をもまた包含する（ヒト血漿から精製または組み換え的に生産される）。
【００６９】
本発明の１つ以上の実施形態において、応答阻害剤はヘパリンである。ヘパリンは炭水化物のグリコサミノグリカンファミリーのメンバーであり、種々の形で硫酸化された繰返し二糖単位、例えばβ−Ｄ−グルクロン酸−２−デオキシ−２−アセトアミド−α−Ｄ−グルコピラノシル、β−Ｄ−グルクロン酸−２−デオキシ−２−スルファミド−α−Ｄ−グルコピラノシル、α−Ｌ−イズロン酸−２−デオキシ−２−スルファミド−α−Ｄ−グルコピラノシル、２−Ｏ−スルホ−α−Ｌ−イズロン酸−２−デオキシ−２−スルファミド−α−Ｄ−グルコピラノシル、α−Ｌ−イズロン酸−２−デオキシ−２−スルファミド−α−Ｄ−グルコピラノシル−６−Ｏ−サルフェート、または２−Ｏ−スルホ−α−Ｌ−イズロン酸−２−デオキシ−２−スルファミド−α−Ｄ−グルコピラノシル−６−Ｏ−サルフェートを含む。これは主として抗凝固のために医薬品中に用いられるが、体内におけるその真の生理的役割は依然として不明である。なぜなら、血液の抗凝固は、内皮細胞に由来するヘパラン硫酸プロテオグリカンによって大抵は達成されるからである。
【００７０】
驚くべきことに、ヘパリンは溶液中のインスリンを安定化することを助け、更にはインスリン吸収を促進してインビボのグルコースを有効に低下させるということが発見された。これは、インスリン蓄積／凝集またはデブリ蓄積によって引き起こされる局所的な炎症応答を有効に低下させる。種々の実施形態において、本明細書に記載される輸液セットは少なくとも６日間用いられ得る。別の実施形態において、期間は少なくとも６、７、８、９、１０、１１、または１２日間である。１つの実施形態において、ヘパリンは、糖尿病患者へのインスリン製剤の投与または輸液に先立っておよび／またはその間にインスリン製剤に直接的に添加される。好ましくは、インスリン製剤に添加されるヘパリンの濃度範囲は４０Ｕ／ｍｌ〜８０００Ｕ／ｍｌまたは０．１ｍｇ／ｍｌ〜２０ｍｇ／ｍｌである。特定の場合においては、ヘパリンの８００Ｕ／ｍｌがインスリンと併せて持続的に輸液されて、少なくとも６日間部位喪失を防止する。好ましくは、ヘパリンは０．１〜８０Ｕ／ｋｇ／日投薬される。特定の場合において、ヘパリンは８Ｕ／ｋｇ／日投薬される。特に、これは別の治療処置に用いられるヘパリン投薬量（これは典型的には１５０〜４００Ｕ／ｋｇ／日である）よりも有意に少ない。
【００７１】
本発明の別の態様において、応答阻害剤は抗血小板剤である。これは不可逆的シクロオキシゲナーゼ阻害剤、アスピリン、トリフルサール（Ｄｉｓｇｒｅｎ（商標））、アデノシン二リン酸（ＡＤＰ）受容体阻害剤、クロピドグレル（Ｐｌａｖｉｘ（商標））、プラスグレル（Ｅｆｆｉｅｎｔ（商標））、チカグレロル（Ｂｒｉｌｉｎｔａ（商標））、チクロピジン（Ｔｉｃｌｉｄ（商標））、ホスホジエステラーゼ阻害剤、シロスタゾール（Ｐｌｅｔａｌ（商標））、糖蛋白質ＩＩＢ／ＩＩＩＡ阻害剤（静注使用のみ）、アブシキマブ（ＲｅｏＰｒｏ（商標））、エプチフィバチド（Ｉｎｔｅｇｒｉｌｉｎ（商標））、チロフィバン（Ａｇｇｒａｓｔａｔ（商標））、アデノシン再吸収阻害剤、ジピリダモール（Ｐｅｒｓａｎｔｉｎｅ（商標））、トロンボキサン阻害剤、トロンボキサンシンターゼ阻害剤、およびトロンボキサン受容体アンタゴニスト（Ｔｅｒｕｔｒｏｂａｎ（商標））を包含する。
【００７２】
アスピリンについては、血小板が凝集して凝固物を形成することを防止するために、ヘルスケア専門家によって普通に推奨されるアスピリンの１日投薬量がある。新しい血液希釈薬は市場に絶えず現れて来るが、アスピリンは依然として普通に用いられる防止ツールである。ワルファリン（Ｃｏｕｍａｄｉｎ（商標））は、血液を希釈するために用いられる最も周知の薬の１つである。これは、一部のケースにおいて心疾患を防止するためにもまた用いられる抗凝固薬である。Ｐｒａｄａｘａ（商標）はより新しい薬であり、これは心房細動を有する者に主として用いられる。これは血液凝固物および卒中を防止することに適合している。Ｅｌｉｑｕｉｓ（商標）は血液凝固物および卒中両方のリスクを本質的に低下させる。Ｅｌｉｑｕｉｓ（商標）は、副作用を抱えるＣｏｕｍａｄｉｎ（商標）の競合であると考えられる比較的新しい薬物である。Ｘａｒｅｌｔｏ（商標）は股関節置換術および膝関節置換術のレシピエントにとりわけ有用である。Ｘａｒｅｌｔｏ（商標）は血液希釈薬のなかでは新顔であり、ＤＶＴ更には肺塞栓のケースにおける使用をもまた認可されている。クロピドグレル（Ｐｌａｖｉｘ（商標））は血液中の血小板の凝固を防止することによって働く。これは、ある種の医学的状態および心状態を有する者にとってとりわけ好適である。これは、心臓発作または卒中を経験した者における凝固物の形成に対する防止ツールとしてもまた用いられる。アスピリンのように、Ｐｒａｓｕｇｒｅｌ（商標）は抗血小板薬である。血管形成術によって処置された者においては、Ｐｒａｓｕｇｒｅｌ（商標）は、凝固物の形成を防止するためにアスピリンと併用され得る。Ｂｒｉｌｉｎｔａ（商標）は、典型的には心臓発作後に処方され、アスピリンと併用され得る。これは、以前に心臓発作を経験した者において心臓発作再発の確率を低減するのに有効だと証明されており、薬は、持続的な使用によって心臓発作再発のリスクを更に低減すると考えられている。Ｃｉｌｏｓｔａｚｏｌ（商標）は下肢への血液の流れを改善するために用いられ、間歇性跛行の症状の低減の促進を助け得る。本明細書に記載される別の血液希釈薬の一部のように、Ｃｉｌｏｓｔａｚｏｌ（商標）は抗血小板薬であり、それによって、血液中の血小板の凝集を防止するために用いられる。Ａｇｇｒｅｎｏｘ（商標）は本質的には処方薬のスーパーアスピリンである。これは２つの医薬品（アスピリンおよびジピリダモール）の組み合わせである。血液凝固を経験した者にはＡｇｇｒｅｎｏｘ（商標）薬である。
【００７３】
加えて、下の表５は、本発明の１つ以上の実施形態に従って応答阻害剤と併用され得る種々の抗炎症剤および抗炎症薬物を列記している。しかしながら、かかる列記は網羅的ではなく、抗炎症薬の追加の例は、ステロイド系および非ステロイド系（ＮＳＡＩＤ）抗炎症薬を両方、例えば限定無しにクロベタゾール、アルクロフェナック、ジプロピオン酸アルクロメタゾン、アルゲストンアセトニド、アルファアミラーゼ、アムシナファル（amcinafal）、アムシナフィド（amcinafide）、アムフェナク（amfenac）ナトリウム、アミプリローズ（amiprilose）塩酸塩、アナキンラ、アニロラク（anirolac）、アニトラザフェン、アパゾン、バルサラジド二ナトリウム、ベンダザック、ベノキサプロフェン（benoxaprofen）、ベンジダミン塩酸塩、ブロメライン、ブロペラモール（broperamole）、ブデゾニド、カルプロフェン、シクロプロフェン（cicloprofen）、シンタゾン（cintazone）、クリプロフェン（cliprofen）、プロピオン酸クロベタゾール、酪酸クロベタゾン、クロピラック（clopirac）、プロピオン酸クロチカゾン（cloticasone）、コルトドキソン、デフラザコート、デソニド、デソキシメタゾン（desoximetasone）、モメタゾン（momentasone）、コルチゾン、酢酸コルチゾン、ヒドロコルチゾン、プレドニゾン、酢酸プレドニゾン、ジクロフェナクカリウム、ジクロフェナクナトリウム、二酢酸ジフロラゾン、ジフルミドン（diflumidone）ナトリウム、ジフルニサル、ジフルプレドネート（difluprednate）、ジフタロン（diftalone）、ジメチルスルホキシド、ドロシノニド（drocinonide）、エンドリゾン（endrysone）、エンリモマブ（enlimomab）、エノリカム（enolicam）ナトリウム、エピリゾール、エトドラク、エトフェナメート（etofenamate）、フェルビナク、フェナモール（fenamole）、フェンブフェン、フェンクロフェナク、フェンクロラク、フェンドサール（fendosal）、フェンピパロン（fenpipalone）、フェンチアザック（fentiazac）、フラザロン（flazalone）、フルアザコート（fluazacort）、フルフェナム酸、フルミゾール、酢酸フルニソリド、フルニキシン、フルニキシンメグルミン、フルオコルチン（fluocortin）ブチル、酢酸フルオロメトロン、フルカゾン、フルルビプロフェン、フルレトフェン（fluretofen）、プロピオン酸フルチカゾン、フラプロフェン（furaprofen）、フロブフェン（furobufen）、ハルシノニド、プロピオン酸ハロベタゾール、酢酸ハロプレドン、イブフェナク、イブプロフェン、イブプロフェンアルミニウム、イブプロフェンピコノール、イロニダプ（ilonidap）、インドメタシン、インドメタシンナトリウム、インドプロフェン、インドキソール（indoxole）、イントラゾール（intrazole）、酢酸イソフルプレドン（isoflupredone）、イソキセパック、イソキシカム（isoxicam）、ケトプロフェン、ロフェミゾール（lofemizole）塩酸塩、ロモキシカム（lomoxicam）、エタボン酸ロテプレドノール、メクロフェナム酸ナトリウム、メクロフェナム酸、二酪酸メクロリゾン（meclorisone）、メフェナム酸、メサラミン、メセクラゾン、スレプタン酸（suleptanate）メチルプレドニゾロン、モルニフルマート（momiflumate）、ナブメトン、ナプロキセン、ナプロキセンナトリウム、ナプロキソール（naproxol）、ニマゾン（nimazone）、オルサラジンナトリウム、オルゴテイン（orgotein）、オルパノキシン（orpanoxin）、オキサプロジン、オキシフェンブタゾン、パラニリン（paranyline）塩酸塩、ポリ硫酸ペントサンナトリウム、フェンブタゾン（phenbutazone）ナトリウムグリセラート、ピルフェニドン、ピロキシカム、桂皮酸ピロキシカム、ピロキシカムオラミン、ピルプロフェン（pirprofen）、プレドナザート（prednazate）、プリフェロン（prifelone）、プロドール（prodolic）酸、プロカゾン（proquazone）、プロキサゾール、クエン酸プロキサゾール、リメキソロン（rimexolone）、ロマザリット（romazarit）、サルコレクス（salcolex）、サルナセジン（salnacedin）、サルサレート、サンギナリウム（sanguinarium）塩化物、セクラゾン（seclazone）、セルメタシン（sermetacin）、スドキシカム、スリンダク、スプロフェン、タルメタシン（talmetacin）、タルニフルメート（talniflumate）、タロサラート（talosalate）、テブフェロン（tebufelone）、テニダップ（tenidap）、テニダップ（tenidap）ナトリウム、テノキシカム、テシカム（tesicam）、テシミド（tesimide）、テトリダミン（tetrydamine）、チオピナク（tiopinac）、ピバル酸チキソコルトール（tixocortol）、トルメチン、トルメチンナトリウム、トリクロニド（triclonide）、トリフルミダート（triflumidate）、ジドメタシン（zidometacin）、ゾメピラクナトリウム、タクロリムス、およびピメクロリムスを包含する。
【００７４】
加えて、ステロイド系抗炎症薬の例は、限定無しに、２１−アセトキシプレグネノロン、アルクロメタゾン、アルゲストン、アムシノニド、ブデソニド、クロロプレドニゾン、クロベタゾール、クロベタゾン、クロコルトロン、クロプレドノール、コルチコステロン、コルチゾン、コルチバゾール、デフラザコート、デソニド、デソキシメタゾン（desoximetasone）、ジフロラゾン、ジフルコルトロン、ジフルプレドネート（difluprednate）、エノキソロン、フルアザコート（fluazacort）、フルクロロニド（flucloronide）、フルニソリド、フルオシノロンアセトニド、フルオシノニド、フルオコルチン（fluocortin）ブチル、フルオコルトロン（fluocortolone）、フルオロメトロン、酢酸フルペロロン（fluperolone）、酢酸フルプレドニデン（fluprednidene）、フルプレドニゾロン、フルランドレノリド（flurandrenolide）、プロピオン酸フルチカゾン、ホルモコルタール（formocortal）、ハルシノニド、プロピオン酸ハロベタゾール、ハロメタゾン（halometasone）、酢酸ハロプレドン、ヒドロコルタメート（hydrocortamate）、ヒドロコルチゾン、エタボン酸ロテプレドノール、マジプレドン（mazipredone）、メドリゾン、メプレドニゾン、メチルプレドニゾロン、フランカルボン酸モメタゾン、プレドニカルベート（prednicarbate）、プレドニゾロン、プレドニゾロン２５−ジエチルアミノ−アセテート、プレドニゾロンリン酸ナトリウム、プレドニゾン、プレドニバル（prednival）、プレドニリデン、リメキソロン、チキソコルトール（tixocortol）、トリアムシノロン、トリアムシノロンアセトニド、トリアムシノロンベネトニド、トリアムシノロンヘキサアセトニド、それらの誘導体の任意のもの、およびその組み合わせを包含する。
【００７５】
さらにその上に、非ステロイド系抗炎症薬の例は、限定無しに、ＣＯＸ−１阻害剤およびＣＯＸ非特異的阻害剤（例えば、サリチル酸誘導体、アスピリン、サリチル酸ナトリウム、トリサリチル酸コリンマグネシウム、サルサレート、ジフルニサル、スルファサラジン、およびオルサラジン、パラ−アミノフェノール誘導体、例えばアセトアミノフェン、インドールおよびインデン酢酸、例えばインドメタシンおよびスリンダク、ヘテロアリール酢酸、例えばトルメチン、ジクロフェナク、およびケトロラク、アリールプロピオン酸、例えばイブプロフェン、ナプロキセン、フルルビプロフェン、ケトプロフェン、フェノプロフェン、およびオキサプロジン）、および選択的ＣＯＸ−２阻害剤（例えば、ジアリール置換フラノン、例えばロフェコキシブ、ジアリール置換ピラゾール、例えばセレコキシブ、インドール酢酸、例えばエトドラクおよびスルホンアニリド、例えばニメスリド）、ならびにそれらの組み合わせを包含する。
【００７６】
加えて、別の天然または合成薬物、薬剤、分子（例えばヒアルロニダーゼ）、および蛋白質が、異物応答を軽減するため、および／または薬の吸収について体を促進することを助けるために、応答阻害剤と一緒に包含され得る。
【実施例】
【００７７】
例１：動物モデルを用いて部位喪失メカニズムを理解する
部位悪化の原因はあまり理解されておらず、局所的な炎症または組織増殖が原因であり得る。経時的な生検研究によって原因を理解することによって、３日間を超えて延長され得る輸液セットを開発し、ゆえに患者の快適さおよび投薬遵守（compliance）を改善することができる。経皮インスリンポンプの留置の２〜１０日後に部位悪化を示す糖尿病動物モデルが用いられて、その結果、持続皮下インスリン注入（ＣＳＩＩ）に対する局所的な組織応答がインサイチュ皮膚生検によって研究され得る。
【００７８】
図１は、インスリンポンプの液流路模式図を包含する糖尿病管理のために用いられる例示的な医療機器の図である。例示的な輸液セットはポリエチレン（ＰＥ）、エチレン酢酸ビニル（ＥＶＡ）、およびポリ塩化ビニル（ＰＶＣ）の三層配管を含む。カテーテル材料はテフロン（商標）またはステンレス鋼であり得る。
【００７９】
持続皮下インスリン注入（ＣＳＩＩ）は糖尿病ケアのための有効な方法である。（約３日間での）局所的な部位反応／部位喪失は臨床的に多くの場合に遭遇され、まだあまり理解されていない。部位喪失の臨床的症状は、患者がＣＳＩＩを受けている間の血中グルコースの増大である。従来の理論はインスリン吸収の変化、炎症、および脂肪萎縮症（脂肪の局所的な喪失）を包含する。部位喪失現象のより良い理解は、（例えば、輸液セットを改善することに注力して部位使用を延長することが可能かまたは必要かどうかの）経営判断を下す上でのガイダンスを提供し得る。
【００８０】
糖尿病ブタモデルを用いてインスリン輸液部位喪失を研究する目的は、持続皮下インスリン注入（ＣＳＩＩ）における部位喪失の現象を再現するために必要な方法および動物モデルを確立することである。健康および糖尿病ブタにおいて輸液部位を判定する方法論が確立される。その方法論は、機器留置および動物管理、グルコースモニタリング、インスリン検出、薬物動態、部位採取、ならびに病理判定を包含する。埋植された機能機器に対する宿主応答は健康および糖尿病ブタにおいて評価される。部位喪失に影響すると考えられるパラメータは、部位喪失が観察されるまで変動させられる。
【００８１】
【表２】
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【００８２】
インスリンのｐＫ／ｐＤ特性に影響する因子は、炎症、感染、免疫応答、創傷治癒カスケード、患者の年齢、用いられるインスリンのタイプ、挿入の部位、カテーテル先端が置かれる瘢痕組織の層、および複数の別のものを包含する。
【００８３】
６匹のユカタンブタが本研究に用いられた（表３に示す通り２匹の正常ブタおよび４匹の糖尿病ブタ）。
【００８４】
【表３】
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【００８５】
実験結果は、インスリンｌｉｓｐｒｏが、正常および糖尿病ユカタンブタ両方において血中グルコースレベルを有効に低下させ得るということを示している。インスリンｌｉｓｐｒｏ（例えば、Ｈｕｍａｌｏｇ（商標）としてＥｌｉ  Ｌｉｌｌｙ  ａｎｄ  Ｃｏｍｐａｎｙ（商標）によって上市されている）は速効型インスリンアナログである。輸液セットは糖尿病ブタ皮膚下の適切な配置に挿入されることができ、グルコースレベルを管理するためにインスリンを送達する唯一の手段として働いた。ブタのグルコースレベルをモニタリングするために間質液センサーが用いられた。輸液部位のより近くまたはより遠くに留置されたセンサーによって、または血液計によって、グルコース値間に有意な違いは検出されなかった。グルコース低下の度合は、ブタ間で、更には１匹のブタの部位間で変動することが見いだされた。
【００８６】
部位喪失は、長引く高い血中グルコースレベル（３５０ｍｇ／ｄｌよりも高い）、更にはインスリン基礎／ボーラスレートを増大させても有効に制御されないという基準を用いて判定された。観察された部位喪失はブタ依存的、場合によっては部位依存的であった。部位喪失は約３日間でブタの２匹（＃３４１４２３および＃３４１４２４）において観察された。別の２匹のブタ（＃３４１４２５および＃３４１４２６）は、適切な部位が見つけられた場合に７日間で部位喪失を有さなかった。一般的に、観察された部位喪失を有するブタはＨｕｍａｌｏｇ（商標）投薬に対して応答性が低かった。組織学的には、優勢な組織応答は炎症であり、より長い輸液では線維化であった。正常ブタと比較して糖尿病ブタでは炎症スコアはより高い等級である傾向を示し、より大きい炎症部位がカテーテル先端周囲にあった。データは炎症とＨｕｍａｌｏｇ（商標）に対する応答性との間の相関の可能性を示した。
【００８７】
【表４】
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【００８８】
図２Ａはカテーテル先端における一連の組織学的判定であり、炎症応答（スコア）と組織応答を有する部位のサイズとを示している。「＊」はカテーテルの場所を示し、「Ｆ」は正常な脂肪を示す。炎症は局所的な脂肪喪失をもたらした。図２Ｂは、糖尿病および非糖尿病ブタについてカテーテル先端における炎症を例示する一連のグラフである。局所的な炎症は部位喪失と厳密でないながら相関した。
【００８９】
図２Ｃは、カテーテル先端およびカテーテル本体における優勢な炎症細胞を示す一連のグラフである（定性的）。主な炎症寄与因子を単離するために、カテーテル、インスリン（Ｈｕｍａｌｏｇ（商標））を輸液したカテーテル、およびプラセボを輸液したカテーテルが同時に糖尿病ブタに留置された。判定された炎症スコアは、同じ順序であることが見いだされた（インスリン≧プラセボ≧カテーテル）。この実験において、組織学的分析は輸液に対する優勢な組織応答が炎症であるということを示した。
【００９０】
図２Ｄは、インスリン注射ポート（ｉ−Ｐｏｒｔ（商標））のカテーテル先端およびカテーテル本体における優勢な炎症細胞を示す一連のグラフである。主な炎症寄与因子を単離するために、カテーテル、インスリンを輸液したカテーテル、およびプラセボを輸液したカテーテルが糖尿病ブタに留置された。持続的な輸液と比較して、巨細胞はｉ−Ｐｏｒｔ（商標）研究においては見当たらない。別の細胞型は、カテーテル、インスリン（Ｈｕｍａｌｏｇ（商標））を輸液したカテーテル、およびプラセボを輸液したカテーテルに対して類似の反応を示した。病理学者によって観察されるところでは、ブタはＨｕｍａｌｏｇ（商標）に対する過敏症を発症した可能性があり、見られた炎症にはかかる反応が寄与するであろう（過敏症が炎症に影響している度合は不明であるが、主な駆動因の１つではあり得る）。
【００９１】
結論としては、ヒトの状況と同様に、約３日間での部位喪失が（ｉ−Ｐｏｒｔ（商標）およびＣＳＩＩ両方を用いる）糖尿病ブタの一部において観察された。局所的な組織炎症は、正常ブタにおいてよりも糖尿病ブタにおいて重い傾向を示した。より高い炎症スコア（３よりも高いかまたは等しい）または長時間の低い炎症スコアにおいては、カテーテル先端を取り巻く脂肪は線維化によって置き換えられた。インスリン（Ｈｕｍａｌｏｇ（商標））は増大した局所的な炎症と関係することが見いだされた。カテーテルおよびプラセボと比較して、これは局所的な組織線維化への主な寄与因子（部位喪失のそれらしい要因）である。
【００９２】
３日間を超えてＣＳＩＩによって血糖レベルを維持することによって、炎症につながる部位喪失メカニズムの可能性が確定された。ＣＳＩＩカテーテル挿入は表皮、真皮、および皮下脂肪組織内の急性炎症応答を誘導する。循環中へのインスリン吸収は、経時的に不安定で信頼できなくなる。針／カテーテル輸液の流路上の細胞および結合組織は損傷する可能性がある。挿入は基底膜、細胞外マトリックス、および構造蛋白質をもまた損傷する可能性があり、リンパ管、細動脈、毛細血管、および細静脈は、血液のカテーテルシャフト周囲での蓄積を引き起こす。結果として、生理的デブリの層がＣＳＩＩカテーテル周囲に生じて、毛細血管を閉塞させる。
【００９３】
例２：薬物−接着剤パッチ
表５は、抗炎症効果を達成するために接着剤および／または浸透剤中にブレンドされ得るステロイド、免疫抑制薬、ｃｏｘ阻害剤、非ステロイド系抗炎症薬（ＮＳＡＩＤＳ）、および抗増殖剤の例を示している。
【００９４】
【表５】
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【００９５】
例えば図３に示されている通り、経皮パッチは、皮膚のタイプに応じて皮膚に数日間留置され得る薬を含有する接着剤パッチである。薬は皮膚に浸透して、皮下注射部位における炎症を低減し得る。薬を含有する経皮接着剤パッチは、輸液セットの使用者に種々の選択肢を提供するために別々に梱包および販売され得る。
【００９６】
例３：薬物被覆カニューレ
皮下輸液セットは通常は挿入針を包含し、これは軟質カニューレと組み立てられており、経皮カニューレ留置のために患者の皮膚を刺通するのに適している。挿入針はその後で引き出されて、皮下輸液のための位置にカニューレを残す。カニューレのために用いられる材料は、典型的には、患者に快適さを提供するのに十分柔軟であるが、患者が動くときに起こるカニューレの不可避的な動きは炎症をもたらす。針がカニューレ留置のために挿入されるところには、創傷が生ずる。埋植されたカニューレ（異物）は悪化した宿主応答を惹起し、一方、任意のカニューレの動きの結果としてより大きい炎症が起こる。症状は硬質カニューレでは更により悪くなり得、これは硬質カニューレ輸液セットが２日間の推奨使用寿命を有する理由であり得る。
【００９７】
凝固、炎症を低減する、瘢痕組織形成を低減／阻害する、および／または閉塞毛細血管（インスリンを拡散できる毛細血管）を介するインスリンの浸透性を増大させるプロセス／メカニズムもまた提供される。特に、異物免疫応答（例えば部位喪失および閉塞）を軽減する革新的なカニューレ設計が提供される。輸液カニューレは、対象の内部組織環境への物質の送達のために輸液セットと併用され得る。１つの例において、輸液カニューレは、１つ以上の医薬剤を具備するための穴およびウェルを組み込む６つの異なる構成によって改変される（表１参照）。カニューレは（Ａ）穴もしくは（Ｂ）ウェルまたは両方の組み合わせを含み得る。図４は、薬物を具備してもよく、または具備しないカニューレの見本構成の模式図である。
【００９８】
カニューレ設計には種々の利点がある。それらのカニューレ設計（組み込まれた穴およびウェル）によって供給者は、皮下組織への挿入に対する応答における異物反応の進展を防止するために、１回の挿入で同時に、制御された放出および／または即放の応答阻害剤を被覆および具備するという柔軟性を獲得し得る。それらのカニューレ設計は挿入の影響をもまた低減し得る。カニューレの微細構造は、特に表面において、宿主応答に影響する重要なパラメータである。従来のカニューレは密に詰まった良く組織化された線維性被膜をもたらし得、一方、改変カニューレ（穴およびウェルが組み込まれたもの）はより密でなく、より開放的で、組織的でない線維性被膜につながり、これは挿入部位における創傷の程度を低減し得る。さらにその上に、カニューレ設計は穴またはポートの数を増大させることによって輸液部位を増大させ、それによって各部位における圧力を低下させ、これは創傷を減らす。また、設計は固定具を増大させ、その結果カニューレの動きを防止し、より少ない動きは低減した創傷および血液凝固物、感染をもたらす。加えて、応答阻害剤の制御された放出のために、１つ以上の応答阻害剤もまたこれらのカニューレ設計中に含浸され得る。
【００９９】
ある種の実施形態において、応答阻害剤は、更に内腔に被覆されるかまたはカニューレのウェル中に具備されて、皮下カニューレ留置からの免疫応答を阻害または低減する。表５は、抗炎症効果を達成するために被膜中にブレンドされ得るステロイド、免疫抑制薬、ｃｏｘ阻害剤、非ステロイド系抗炎症薬（ＮＳＡＩＤＳ）、および抗増殖剤の例を示している。別の実施形態においては、応答阻害剤は抗凝固効果を提供する。追加の医薬剤（例えばステロイド、免疫抑制薬、ｃｏｘ阻害剤、ＮＳＡＩＤＳ、または抗増殖薬物）が内腔に被覆されるかまたはカニューレのウェル中に具備されて、皮下カニューレ留置の効果を阻害／低減するさらなる免疫応答を達成し得る。図５は、薬物被覆カニューレの例を示している。この例示的な実施において、カニューレ材料はＦＥＰである。その壁厚は０．００３”〜０．００５”であり、内径（ＩＤ）は１．０１５”であり、基部における外径（ＯＤ）は０．０２５”であり、先端における外径は０．０２２”である。
【０１００】
例４：リザーバーおよび輸液管設計
本発明の１つ以上の実施形態は、２つの薬物（インスリンおよび応答阻害剤）の二重輸液のための二段リザーバーを有することを包含する。別の設計においては、輸液管が応答阻害剤で内張り（含浸）されて、部位喪失および／または閉塞を低減する。
【０１０１】
薬物製剤（インスリンおよび輸液セットとの併用）は輸液セットの装着期間を延長するための重要な態様である。下の表６は、さらなる抗炎症効果を達成するために液状薬（例えば、インスリン製剤）と混合され得る（予め混合されるか、または輸液部位に別々に送達される）ステロイド、免疫抑制薬、ｃｏｘ阻害剤、非ステロイド系抗炎症薬（ＮＳＡＩＤＳ）、および抗増殖剤の例を示している。
【０１０２】
【表６】
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【０１０３】
例５：ブタモデルを用いる装着期間を延長した輸液セット研究
本研究の目的は、糖尿病ブタモデルを用いた以前の研究において観察された部位喪失現象を再現することを包含する。加えて、部位喪失の低減および輸液セットの装着期間の延長について種々の輸液セット構成が判定される。さらに、部位喪失は応答阻害剤および／または輸液ポンプを用いて軽減されて、３日間の装着の信頼性を増大させ、輸液セットの装着期間を３日間を超えて延長する。
【０１０４】
異物応答の低減は、薬物を含浸した輸液セット（より具体的にはカニューレ）によって、持続的な溶出または薬物デポを介して達成される。提供されるカニューレ設計は、応答阻害剤の使用によって部位喪失および／または閉塞を低減する。表７は、本研究において用いられた種々の輸液構成の例を示している。
【０１０５】
【表７】
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【０１０６】
【表８】
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【０１０７】
部位喪失現象が、糖尿病ブタモデルを用いたＳｉｎｃｌａｉｒにおいてＳｏｆ−Ｓｅｔ（商標）輸液セットについて再現された。ポリマーカニューレ輸液セット／Ｓｏｆ−Ｓｅｔ（商標）輸液セット（Ｍｅｄｔｒｏｎｉｃ（商標）から利用可能）と比較して、ステンレス鋼針を有する９０°Ｐｏｌｙｆｉｎ（商標）輸液セットはずっと迅速な（３日間よりも少ないかまたは等しい）部位喪失を示した。また、紅斑および／または浮腫が全てのブタにおいて観察された。３つの薬物（ＢＳＰ、ＤＸＰ、およびラパマイシン）がＨｕｍａｌｏｇ（商標）との投薬について判定された。ラパマイシンは、大体６日後の回復によって示される改善のしるしを示した。
【０１０８】
例６：輸液セット設計および医薬品が部位喪失に及ぼす効果
装着期間を延長した輸液セットが提供され、これは、現在の３日間までの適応内使用（label use）の信頼性を増大させることと、装着期間を６日間まで増大させることとによって、一次治療の臨床成績を増大させる。持続皮下インスリン注入（ＣＳＩＩ）は糖尿病ケアのための有効な方法である。（大体３日間での）局所的な部位反応／部位喪失は、頻繁に臨床で遭遇するが、まだあまり理解されていない。部位喪失の原因はあまり理解されておらず、これは局所的な凝固、閉塞、炎症、または瘢痕組織形成が原因であり得る。経時的な生検研究によって原因を理解するために、糖尿病ブタモデルが開発された。研究結果は、カニューレ挿入およびインスリン送達に対する局所的な免疫応答が部位喪失に重要な役割を果たし得るということを示唆している。図６は糖尿病ブタモデルにおける部位喪失の例であり、グルコースレベルが増大した後に輸液部位が喪失したということを示している。
【０１０９】
本研究の目的は、糖尿病ブタモデルを用いた以前の研究において観察された部位喪失現象を再現することと、確立された糖尿病ブタモデルを用いて、輸液部位喪失に及ぼす種々の輸液セット設計の効果を判定することと、免疫抑制／抗炎症薬の直接的なポンプ輸液によっておよび／または薬物の被膜で輸液セットを改変することによって、部位喪失が軽減され得るかどうかを試験することとを包含する。表８は、１つの輸液セットを装着するようにランダムに割り当てられた４匹の糖尿病ブタに関して種々の情報を示している。
【０１１０】
【表９】
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【０１１１】
本研究は、セットの故障／取り外しがない限り各セット（麻酔下で挿入された）が１週間装着されるように設計されている。グルコースは血中グルコース計およびＥｎｌｉｔｅ（商標）センサーによってモニタリングされる。部位喪失を確定するための基準は、血中グルコースが３５０ｍｇ／ｄｌよりも高く、インスリン投薬を補正した後も減少しないということである。生検の最中には、ポンプは取り外されるが、カニューレはインサイチュに維持される。部位の皮膚は浮腫／紅斑（腫れ／赤み）について検討される（図８参照）。図９は、この実験で設置する輸液セットおよびセンサー留置を示している。
【０１１２】
下の表９は、Ｓｏｆ−Ｓｅｔ（商標）によって送達された種々の免疫抑制／抗炎症製剤の最初の結果を示している。意外なことに、部位喪失が起こるまでの装着期間を延長する点で、全ての免疫抑制／抗炎症製剤が有益な効果を有したわけではなかった。ＢＳＰまたはＤＸＰを有するインスリン（Ｈｕｍａｌｏｇ（商標））の製剤は、ずっと早い部位喪失の開始を実際にもたらし、コントロールよりも悪い成績をあげた。しかしながら、ラパマイシンを有するインスリン（Ｈｕｍａｌｏｇ（商標））の製剤は、装着期間を５日間まで特に延長し、意外なことにコントロールよりも良い成績をあげた。
【０１１３】
【表１０】
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【０１１４】
下の表１０は、Ｓｏｆ−Ｓｅｔ（商標）によって送達される種々のラパマイシン投薬計画に関してさらなる研究の結果を示している。特に、全てのラパマイシン投薬戦略が部位喪失の発生の遅延をもたらすわけではなかった。表１０の製剤３、４、および５はコントロールに等しいかまたはそれよりも良かった。紅斑／浮腫はいずれの製剤においても観察されなかった。
【０１１５】
【表１１】
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【０１１６】
図６は、通常のＳｏｆ−Ｓｅｔ（商標）の部位喪失についての血中グルコース（ＢＧ）対時間のグラフである。グルコースレベルが増大した後に輸液部位は喪失した。図１０は、インスリンにラパマイシンが添加されたＳｏｆ−Ｓｅｔ（商標）についての血中グルコース（ＢＧ）対時間のグラフである。輸液部位は、グルコースレベルが増大した後、ラパマイシンが投薬され続けている間に回復した。これらの結果は、徐放である薬物溶出機器を支持している。
【０１１７】
糖尿病ブタモデルにおけるＳｏｆ−Ｓｅｔ（商標）／ポリマーカニューレ輸液セットの約３日間での部位喪失の観察は、本研究において繰返された。テフロン（商標）カニューレと比較して、ステンレス鋼カニューレ（Ｐｏｌｙｆｉｎ（商標））はやや短い時間で部位喪失を有した。医薬品は糖尿病ブタモデルにおけるインスリン輸液部位喪失に大きな影響を有する。インスリンと一緒に直接的に輸液されるかまたはカニューレに被覆されるかにかかわらず、免疫抑制／抗炎症薬ラパマイシンは部位喪失の軽減を示した。
【０１１８】
例７：部位喪失にインスリン／ヘパリン輸液セットが及ぼす効果
本研究の目的は、ヘパリンがインスリンと併せて持続的な輸液に用いられるときの部位喪失の軽減を検討することを包含する。インスリンＨｕｍａｌｏｇのＵ１００に４ｍｇ／ｍＬのヘパリンナトリウム（Ｆｉｓｈｅｒ（商標）から購入、１９３Ｕ／ｍｇ）が添加され、濾過された。実際のヘパリン濃度は３．５５ｍｇ／ｍＬまたは６８５Ｕ／ｍＬであった。ブタ３および４（それぞれＩＭ３およびＩＭ４）についての投薬スキームが下の表１１に示されている。ＩＭ３およびＩＭ４のグルコースモニタリング結果に基づくと（それぞれ図１１および１２に示されている）、部位喪失は６日間では起こらなかった。ブタ１（ＩＭ１）のコントロールの結果は２日間での部位喪失を示した（図１３）。
【０１１９】
【表１２】
2016538910.tif 000014
【０１２０】
例８：装着期間を延長した輸液セットのためのヘパリンの使用
輸液セットの装着期間を延長するヘパリン／インスリン同時輸液システムが開発される。装着期間の延長によって、輸液部位は、インスリンを吸収し、血中グルコースレベルを低下させるために利用可能な期間がより長くなる。同時輸液されたヘパリンは種々の機能を有し、それらは１）挿入カニューレ／針および輸液されるインスリンに対する組織免疫応答を軽減することと、２）インスリンを安定化し、局所的なインスリン凝集を防止することと、３）血液循環中へのインスリン吸収を増大させることとを包含する。
【０１２１】
１つ以上の実施形態において、ヘパリンは活性な応答阻害剤として作用する。１つの実施形態において、ヘパリンリザーバーが提供され、ヘパリンはリザーバーおよび詰め替えボトルとしてインスリンと一緒に予め充填される（例えば図１６Ａに示されている通り）。これは予混合（ここでは、ヘパリンおよびインスリンは以前に混合される）またはインサイチュの混合（ここでは、ヘパリンおよびインスリンは２つの異なるリザーバーから送達される）であり得る。Ｓｏｆ−Ｓｅｔ（商標）輸液セットに予め充填されたヘパリン／インスリンを用いる当初の試験では、１００〜８００Ｕ／ｍＬインスリン（Ｕ１００）のヘパリン投薬量によって、１３日間超も部位喪失をもたらさなかった。局所的な毒性は観察されなかった。図６は、通常のＳｏｆ−Ｓｅｔ（商標）の部位喪失の血中グルコース（ＢＧ）対時間のグラフである。図１７および１８は、インスリンにヘパリンが添加されたＳｏｆ−Ｓｅｔ（商標）の血中グルコース（ＢＧ）対時間のグラフであり、これらは両方とも輸液部位が１３日間まで機能したということを示している。
【０１２２】
別の実施形態においては、インラインのヘパリンデポが持続的なヘパリン送達のために提供され、ヘパリンデポは特定の部品（例えば、リザーバーまたは輸液セットの各部分）に取り付けられ得る。デポは、種々の形態でポンピング液流路の種々の区間に取り付けられ得る。取り付け具はフィルター、栓、スポンジなどであり得る。図１６Ｂ〜Ｄはデポの種々の例を提供している。本発明の１つの態様に従って、図２０はヘパリンデポについて詳細な構造を提供している。フィルター膜の機能は、ヘパリン／マトリックスを具備する構造支持体を提供すること、およびインスリン製剤中の微粒子物体（微生物または凝集体）を除くフィルターを提供することである。マトリックスの機能は、輸液されるインスリン溶液中のヘパリン放出を制御することである。１００〜４００Ｕ／機器を有する最初のヘパリンデポは、糖尿病ブタモデルにおける輸液セットの装着期間を大体３日間（コントロール）から６日間に延長する点で有効であることを実証した。下の表１２は、この例示的な実験において試行された種々のヘパリン投薬量を示している。ある種の実施形態において、ヘパリン投薬量は機器あたり５０Ｕ〜２０００Ｕ、１日あたり１Ｕ〜２０００Ｕである。様々な放出プロファイルを有するより高い投薬量もまた用いられ得る。図１９は、低投薬量ヘパリンデポを有するＳｏｆ−Ｓｅｔ（商標）の血中グルコース（ＢＧ）対時間のグラフであり、輸液部位が６日間まで機能したということを示している。図２１は、高投薬量ヘパリンデポを有するＳｏｆ−Ｓｅｔ（商標）の血中グルコース（ＢＧ）対時間のグラフであり、輸液部位が６日間まで機能したということを示している。
【０１２３】
【表１３】
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【０１２４】
１つ以上の別の実施形態においては、挿入カニューレ／針に対する組織免疫応答を軽減することによって輸液セットの装着期間を延長するために、挿入カニューレ／針の固定化ヘパリンの被膜（表面改質）もまた開発される。１つの実施形態において、ヘパリンは抗付着性被膜グとして固定化される。好ましく耐久性の被膜は、カニューレ／針または輸液セットもしくはリザーバーの任意の部分にスプレーコーティング、ディップコーティング、または化学的に架橋され得る。ある種の実施形態において、ヘパリンの被膜は、装着期間を改善し、６日間を超えて延長する。
【０１２５】
例９：装着期間を延長した輸液セットのためのデキストランの使用
輸液セットの装着期間を延長するために、デキストラン／インスリン同時輸液システムが開発される。装着期間の延長によって、輸液部位はインスリン吸収のためにより長い期間利用可能であり、血中グルコースレベルを低下させる。同時輸液されたデキストランは種々の機能を有し、それらは１）インスリンを安定化し、局所的なインスリン凝集を防止することと、２）抗血栓症薬であることによって血液循環中へのインスリン吸収を増大させることと、３）リポ蛋白質、酵素、および細胞との相互作用によってインスリン作用を支援することとを包含する。
【０１２６】
１つ以上の実施形態において、デキストランは活性な応答阻害剤として作用する。１つの実施形態においては、デキストランリザーバーが提供され、デキストランはリザーバーおよび詰め替えボトルとしてインスリンと一緒に予め充填される。別の実施形態においては、インラインのデキストランデポが持続的なデキストラン送達のために提供され、これは特定の部品（例えば、リザーバーまたは輸液セットの各部分）に取り付けられ得る。デポは、種々の形態でポンプ／輸液セットの液流路の種々の区間に取り付けられ得る。取り付け具はフィルター、栓、スポンジなどであり得る。異なる放出プロファイルがデキストランデポに用いられ得る。図１６Ｂ〜Ｄはデポの種々の例を提供している。
【０１２７】
例示的な実験は、糖尿病ブタモデルにおける輸液セットの装着期間を延長する点でデキストランが有効であることを実証している。図２２は、インスリンにデキストランが添加されたＳｏｆ−Ｓｅｔ（商標）の血中グルコース（ＢＧ）対時間のグラフであり、輸液部位が６日間まで機能するということを示している。
【０１２８】
例１０：装着期間を延長した輸液セットへのラパマイシンの使用
輸液セットの装着期間を延長するために、挿入カニューレまたは針のためのラパマイシン溶出被膜が開発される。被膜は、輸液セットの装着期間を延長する輸液セットの内側層の被覆にも用いられ得る。被膜は、１）挿入カニューレ／針および輸液されたインスリンに対する組織免疫応答を軽減すること、２）炎症を低減すること、３）瘢痕組織形成を低減／阻害すること、および／または４）輸液カニューレ先端における免疫応答によって誘導される閉塞を防止することによって、輸液セットの装着期間を延長する。装着期間の延長によって、輸液部位は、インスリンを吸収し、血中グルコースレベルを低下させるために利用可能な期間がより長くなる。
【０１２９】
１つ以上の実施形態において、（典型的にはポリマーの）カニューレ／針の被膜が薬物を保持し、接触搬送によって皮下組織中に溶出する（放出する）。被膜（恐らく耐久性である）はスプレーコーティングまたはディップコーティングされ得る。被膜中には１〜３またはそれ以上の層があり得る。１つの例においては、接着のための基部層、薬物を保持する主層、および薬物の放出を遅めてその効果を延長する上塗り層がある。別の実施形態において、薬物は輸液セット管の内側に具備される。
【０１３０】
例示的な実験は、０．５〜１０μｇ／カニューレの範囲であるラパマイシンの具備によって、糖尿病ブタモデルにおいて輸液セットの装着期間を延長する点で有効であることを実証した。１つの実施形態において、Ｓｏｆ−Ｓｅｔ（商標）／ポリマーカニューレ輸液セット（テフロン（登録商標）カニューレ）輸液セットは、２〜５μｇ／カニューレの投薬量のラパマイシンによって一様に被覆される。糖尿病ブタモデルによる例の試験は、Ｓｏｆ−Ｓｅｔ（商標）輸液セットによってインスリン中に添加されたラパマイシンが、大体０．６μｇ／日でのブタにおけるラパマイシン投薬によって、６日間超も部位喪失をもたらさなかったということを見いだした。より高いラパマイシン投薬量（１．５μｇ／日よりも多い）は局所的な毒性を示した。図２３は、ラパマイシンがインスリンに添加されたＳｏｆ−Ｓｅｔ（商標）の血中グルコース（ＢＧ）対時間のグラフである。輸液部位は、グルコースレベルが増大した後、ラパマイシンが投薬され続けている間に回復した。これは、徐放である薬物溶出機器を支持している。ラパマイシンによって（約１μｇ／カニューレで）被覆されたＰｏｌｙｆｉｎ（商標）輸液セット（ステンレス鋼カニューレ）は、糖尿病ブタモデルにおける輸液セットの装着期間を２〜３日間（コントロール、図２４）から５〜６日間（被膜有り、図２５および２６）に延長する点で有効であることを実証した。図２４は、グルコースレベルが増大した後に輸液部位が喪失したということを示している。図２５および２６は、輸液部位がそれぞれ５日間および６日間まで機能したということを示している。インスリン−ラパマイシン液体製剤に用いられる添加量に相当する被膜により、装着期間を改善し、６日間を超えて延長させる。
【０１３１】
結言
これで本発明の好ましい実施形態の説明を終える。本発明の１つ以上の実施形態の前述の説明は例示および説明の目的で提示された。網羅的であることまたは開示されるその通りの形態に本発明を限定することは意図されていない。多くの改変および変形が上の教示に照らして可能であり、添付の請求項の範囲は従来技術が許すであろう限り幅広く解釈されるべきである。
【図１】
2016538910.tif 000016
【図２Ｂ】
2016538910.tif 000017
【図２Ｃ】
2016538910.tif 000018
【図２Ｄ】
2016538910.tif 000019
【図３】
2016538910.tif 000020
【図４】
2016538910.tif 000021
【図７Ａ】
2016538910.tif 000022
【図７Ｂ】
2016538910.tif 000023
【図７Ｃ】
2016538910.tif 000024
【図７Ｄ】
2016538910.tif 000025
【図８】
2016538910.tif 000026
【図９（ａ）】
2016538910.tif 000027
【図９（ｂ）】
2016538910.tif 000028
【図９（ｃ）】
2016538910.tif 000029
【図９（ｄ）】
2016538910.tif 000030
【図１４】
2016538910.tif 000031
【図１６（Ａ）】
2016538910.tif 000032
【図１６（Ｂ）】
2016538910.tif 000033
【図１６（Ｃ）】
2016538910.tif 000034
【図１６（Ｄ）】
2016538910.tif 000035
【図２Ａ】
2016538910.tif 000036
【図５】
2016538910.tif 000037
【図６】
2016538910.tif 000038
【図１０】
2016538910.tif 000039
【図１１】
2016538910.tif 000040
【図１２】
2016538910.tif 000041
【図１３】
2016538910.tif 000042
【図１５】
2016538910.tif 000043
【図１７】
2016538910.tif 000044
【図１８】
2016538910.tif 000045
【図１９】
2016538910.tif 000046
【図２０】
2016538910.tif 000047
【図２１】
2016538910.tif 000048
【図２２】
2016538910.tif 000049
【図２３】
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【図２４】
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【図２５】
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【図２６】
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【手続補正書】
【提出日】平成28年6月13日(2016.6.13)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
ある期間に渡って単一の輸液部位において糖尿病患者にインスリンを送達するシステムであって、
前記システムが、
インスリン溶液を含む薬リザーバー、
前記単一の輸液部位における糖尿病患者の組織への皮下挿入に適しているカニューレ、
前記薬リザーバーおよび前記カニューレとの作動可能な接触にあり、且つ、前記単一の輸液部位に前記薬リザーバーからインスリンを送達するのに適している液体導管、ならびに、
ヘパリン組成物を含み、且つ、前記単一の輸液部位における凝固、前記単一の輸液部位における炎症、および単一の輸液部位における前記カニューレの被包化の少なくとも１つを阻害する部位喪失軽減剤であって、前記ヘパリン組成物がインスリンと予め混合され、またはインサイチュで混合される、部位喪失軽減剤、
を含むことを特徴とする、システム。
【請求項２】
請求項１に記載のシステムであって、
（ａ）前記ヘパリン組成物が、前記インスリン溶液が前記薬リザーバーから前記単一の輸液部位に流れるときに前記インスリン溶液と接触するのに適しているデポ内に配置され、前記デポが、ヘパリンを含む膜および／もしくはフィルターおよび／もしくはスポンジおよび／もしくはポリマー材料および／もしくは金属を任意に包含すること、ならびに／または
（ｂ）前記ヘパリン組成物が、前記カニューレを被覆すること、
を特徴とするシステム。
【請求項３】
請求項１に記載のシステムであって、
前記ヘパリンが０．１〜８０Ｕ／ｋｇ／日の量で前記患者に投与されることを特徴とする、システム。
【請求項４】
請求項１に記載のシステムであって、
前記システムが、
（ａ）前記ヘパリンが前記患者に前記カニューレの挿入後０〜６時間投与される、即放プロファイルと、
（ｂ）前記部位喪失軽減剤が前記患者に前記カニューレの挿入後少なくとも４８時間投与される、徐放プロファイルと、
を包含する少なくとも１つの送達プロファイルに従って、ヘパリンを送達することを特徴とするシステム。
【請求項５】
請求項１に記載のシステムであって、前記システムが複数の送達プロファイルに従ってヘパリンを送達することを特徴とするシステム。
【請求項６】
請求項１に記載のシステムであって、
（ａ）前記システムが、前記インスリン溶液と接触するのに適しているデキストランを更に含み、場合により、前記デキストランが０．０００５〜０．４ｍｇ／ｋｇ／日の濃度で前記患者に投与されること、または、
（ｂ）前記期間が少なくとも４、５、６、７、８、または９日間であることを特徴とするシステム。
【請求項７】
請求項１に記載のシステムであって、
前記部位喪失軽減剤が、
（ａ）前記の液流路を包含するカニューレを被覆すること、
（ｂ）前記薬リザーバー内のセプタムおよび／または内側表面を被覆すること、
（ｃ）経皮パッチ内に配置されること、ならびに／あるいは
（ｄ）前記カニューレを内部からもしくは外部からまたは両方から被覆すること、
を特徴とするシステム。
【請求項８】
少なくとも３日の期間に渡って単一の輸液部位においてインスリンを受容する糖尿病患者における異物応答を軽減する方法に使用するヘパリン組成物を含む部位喪失軽減剤であって、
前記方法が、
単一の輸液部位においてインスリンとの組み合わせで前記部位喪失軽減剤を投与することを含み、
前記部位喪失軽減剤が、前記単一の輸液部位における凝固、前記単一の輸液部位における炎症、抗増殖性、および前記単一の輸液部位における前記カニューレの被包化の少なくとも１つを軽減すること、ならびに、
前記ヘパリン組成物が、インスリンと予め混合されるかまたはインサイチュで混合されることを特徴とする部位喪失軽減剤。
【請求項９】
請求項８に記載の部位喪失軽減剤であって、
（ａ）前記期間が少なくとも４、５、６、７、８、９、１０、１１、または１２日間であること、
（ｂ）前記ヘパリンが、４０Ｕ／ｍｌ〜８０００Ｕ／ｍｌまたは０．１ｍｇ／ｍｌ〜２０ｍｇ／ｍｌの濃度範囲で投与されること、または、
（ｃ）前記方法が、デキストラン、シロリムス、タクロリムス、またはその組み合わせを投与することを更に包含すること、
を特徴とする、部位喪失軽減剤。
【請求項１０】
請求項８に記載の部位喪失軽減剤であって、
インスリン溶液が薬リザーバーから前記単一の輸液部位に流れるときに前記インスリン溶液と接触するのに適しているデポ内に配置されること、
前記カニューレに配置されること、
前記患者に輸液セットを固定する経皮パッチ中に配置されること、ならびに／または
インスリンポンプのリザーバー内の薬物で被覆されたセプタムおよび／もしくは内側表面に配置されること、
を特徴とする部位喪失軽減剤。
【請求項１１】
請求項８に記載の部位喪失軽減剤であって、複数の送達プロファイルに従ってヘパリンが送達されることを特徴とする部位喪失軽減剤。
【請求項１２】
糖尿病患者を処置する方法に使用するインスリンであって、
前記方法は、少なくとも４日の期間に渡って単一の輸液部位において前記糖尿病患者に前記インスリンを送達することを含み、また、
前記方法は、
インスリン溶液を含む薬リザーバー、
前記単一の輸液部位における前記糖尿病患者の組織への皮下挿入に適しているカニューレ、
前記薬リザーバーおよび前記カニューレとの作動可能な接触にあり且つ前記単一の輸液部位に前記薬リザーバーからインスリンを送達するのに適している液体導管、
ヘパリン組成物を含み、且つ、前記単一の輸液部位における凝固、前記単一の輸液部位における炎症、前記単一の輸液部位における増殖およびカニューレの被包化の少なくとも１つを阻害する部位喪失軽減剤であって、前記ヘパリン組成物が前記インスリンと予め混合され、またはインサイチュで混合される、部位喪失軽減剤、
を含むシステムを用いて、前記単一の輸液部位において前記インスリンを輸液することを含み、
その結果、インスリンが前記糖尿病患者に送達されること、
を特徴とするインスリン。
【請求項１３】
請求項１２に記載のインスリンであって、
（ａ）前記ヘパリンが、４０Ｕ／ｍｌ〜８０００Ｕ／ｍｌの量で、且つ、０．１〜８０Ｕ／ｋｇ／日の投薬量で投与されること、
（ｂ）前記方法が、０．０００５〜０．４ｍｇ／ｋｇ／日の量のデキストランを投与することを更に含むこと、または、
（ｃ）前記ヘパリンが、前記インスリン溶液が前記薬リザーバーから前記単一の輸液部位に流れるときに前記インスリン溶液に接触するのに適しているデポ内に配置されること、
を特徴とするインスリン。
【請求項１４】
請求項１２に記載のインスリンであって、
前記ヘパリンが、
（ａ）前記ヘパリンが前記患者に前記カニューレの挿入後０〜６時間投与される、即放プロファイル、および、
（ｂ）前記部位喪失軽減剤が前記患者に前記カニューレの挿入後少なくとも４８時間投与される、徐放プロファイル、
の少なくとも１つの送達プロファイルに従って投与されることを特徴とするインスリン。
【国際調査報告】
2016538910.tif 000054
2016538910.tif 000055
2016538910.tif 000056
2016538910.tif 000057