(57)【要約】  本発明は、哺乳動物、とりわけヒトにおける細胞の異常および過剰増殖に関連する疾患の処置、軽減、および／または予防に有用であり、すべての形態のがんの処置に特に有用である、プロテインキナーゼ阻害剤としてのチオエーテル誘導体（１）に関する。2016501192.tif 000082
2016501192.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
一般式（１）
【化１】
2016501192.tif 000074
（式中、
Ｘは、ＮおよびＣＨから選択され、
Ｙは、ＮＨ、Ｓ、およびＯから選択され、
Ｚは、ＮおよびＣＨから選択され、
Ｒ１は、置換または非置換のアリール基および置換または非置換のヘテロアリール基から選択され、
Ｒ２は、置換または非置換のアルキル基、置換または非置換のアリール基、および置換または非置換のヘテロアリール基から選択され、
ｎは、０、１、および２から選択され、
Ｑは、Ｈおよび置換または非置換のアミノ基から選択される）
のプロテインキナーゼ阻害剤または薬学的に許容されるその塩。
【請求項２】
ＹがＳである、請求項１に記載のプロテインキナーゼ阻害剤または薬学的に許容されるその塩。
【請求項３】
ＸがＣＨであり、ＺがＮである、請求項１または２に記載のプロテインキナーゼ阻害剤または薬学的に許容されるその塩。
【請求項４】
Ｒ１が、以下の残基
【化２】
2016501192.tif 000075
（式中、Ｒ３は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、置換または非置換のアルキル、置換または非置換のアルコキシ、およびヒドロキシルから選択される）
である、請求項１から３のいずれか一項に記載のプロテインキナーゼ阻害剤または薬学的に許容されるその塩。
【請求項５】
Ｒ３がＦである、請求項４に記載のプロテインキナーゼ阻害剤または薬学的に許容されるその塩。
【請求項６】
Ｒ２が、以下の残基
【化３】
2016501192.tif 000076
（式中、Ｒ４は、置換または非置換のアルキル、１個または複数のヘテロ原子を有する置換または非置換のシクロアルキル、置換または非置換のアリール、および置換または非置換のヘテロアリールから選択される）
である、請求項１から５のいずれか一項に記載のプロテインキナーゼ阻害剤または薬学的に許容されるその塩。
【請求項７】
プロテインキナーゼ阻害剤が、一般式（３）
【化４】
2016501192.tif 000077
（式中、Ｒ３およびＲ４は、上記に定義されたものと同じである）
のチオエーテル誘導体である、請求項１から６のいずれか一項に記載のプロテインキナーゼ阻害剤または薬学的に許容されるその塩。
【請求項８】
プロテインキナーゼ阻害剤が、一般式（２ａ）の化合物またはその互変異性化合物（２ａ＊）
【化５】
2016501192.tif 000078
（式中、Ｒ１およびＲ２は、上記に定義されたものと同じである）
である、請求項１に記載のプロテインキナーゼ阻害剤または薬学的に許容されるその塩。
【請求項９】
プロテインキナーゼ阻害剤が、一般式（３ａ）
【化６】
2016501192.tif 000079
（式中、Ｒ４は、上記に定義されたものと同じである）
のチオエーテル誘導体またはその互変異性化合物である、請求項１または８に記載のプロテインキナーゼ阻害剤または薬学的に許容されるその塩。
【請求項１０】
請求項１から９のいずれか一項に記載のプロテインキナーゼ阻害剤または薬学的に許容されるその塩と、場合により、１種または複数の薬学的に許容される担体、賦形剤、および／または担体とを含む医薬組成物。
【請求項１１】
医薬品における使用のための、請求項１から９のいずれか一項に記載のプロテインキナーゼ阻害剤または薬学的に許容されるその塩。
【請求項１２】
細胞増殖障害、心血管障害、免疫学的疾患、炎症性疾患、神経免疫学的疾患、神経変性障害、自己免疫疾患から選択される疾患の処置、軽減、および／または予防における使用のための、請求項１から９のいずれか一項に記載のプロテインキナーゼ阻害剤または薬学的に許容されるその塩。
【請求項１３】
疾患が、がんである、請求項１２に記載の使用のためのプロテインキナーゼ阻害剤または薬学的に許容されるその塩。
【請求項１４】
がんが、乳房、膀胱、結腸直腸、肺、前立腺、膵臓および腎臓のがんにおける固形腫瘍、または白血病もしくはリンパ腫である、請求項１３に記載の使用のためのプロテインキナーゼ阻害剤または薬学的に許容されるその塩。
【請求項１５】
疾患が、１種または複数のキナーゼの阻害によって治癒、軽減、および／または予防される、請求項１２から１４のいずれか一項に記載の使用のためのプロテインキナーゼ阻害剤または薬学的に許容されるその塩。
【請求項１６】
キナーゼが、ＡＬＫ、ＡＸＬ、およびＦＡＫから選択される１種または複数である、請求項１５に記載の使用のためのプロテインキナーゼ阻害剤または薬学的に許容されるその塩。
【請求項１７】
一般式（４）
【化７】
2016501192.tif 000080
のプロテインキナーゼ阻害剤を製造するための方法であって、一般式（５）
【化８】
2016501192.tif 000081
の化合物とＲ２−ＳＨとを、塩基の存在下で反応させることを含み、Ｒ１およびＲ２が、上記に定義されたものと同じである、方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、哺乳動物、とりわけヒトにおける細胞の異常および過剰増殖に関連する疾患の処置、軽減、および／または予防に有用であり、すべての形態のがんの処置に特に有用である、プロテインキナーゼ阻害剤としてのチオエーテル誘導体に関する。
【背景技術】
【０００２】
プロテインキナーゼは、細胞機能の調節において中心的な役割を果たす。これには、細胞の成長および分裂、細胞分化、ならびに細胞死などの過程が含まれるが、他の多くの細胞活動もまた含まれる。プロテインキナーゼは、標的タンパク質におけるＡＴＰからのリン酸残基の転移を触媒し、タンパク質は、このプロテインキナーゼ媒介性リン酸化の結果として、それらの三次元構造を変化させ、それによってそれらの生理学的機能を変化させる。プロテインキナーゼによってリン酸化されるアミノ酸に応じて、これらの酵素は、２つのファミリー、すなわち、いわゆるセリン／スレオニンプロテインキナーゼおよびチロシンプロテインキナーゼに分類される。
【０００３】
ヒトゲノム計画に基づいて、ヒトには、プロテインキナーゼ様タンパク質配列をコードする５１８個のＤＮＡ配列が存在することが知られている。これらの５１８個のタンパク質のいくつかについて、それらの関連遺伝子配列における改変（たとえば、点突然変異、欠失、または遺伝子増幅）により、対応するプロテインキナーゼの細胞活性の病理学的変化が生じることが過去約２０年でわかった。これは、細胞増殖および細胞周期制御、細胞の生存および細胞死、腫瘍血管形成、ならびに腫瘍転移の形成に関わるプロテインキナーゼについて特に当てはまる。
【０００４】
いくつかのいわゆるがん遺伝子は、がん原遺伝子の形態で、細胞の成長および分裂の正常な生理学的調節に関わるプロテインキナーゼをコードする、病理学的に改変された遺伝子である。
【０００５】
プロテインキナーゼは、細胞機能の主要調節因子であることから、また細胞内で酵素活性の調節不全を示し得ることから、治療剤の開発のための有望な標的である。プロテインキナーゼのモジュレーターを同定することを目標として、製薬業界では多くの創薬計画が進行中である。現在、主な焦点は炎症およびがんに関わるプロテインキナーゼに置かれているが、これ以外にも、プロテインキナーゼは、ほぼすべての疾患領域における有望な標的として現在検討されている。
【０００６】
腫瘍の分野では、最初のプロテインキナーゼ阻害剤（たとえば、Ｇｌｅｅｖｅｃ、Ｉｒｅｓｓａ）が、既に市場に届いている。加えて、多数のプロテインキナーゼ阻害剤が、現在臨床開発の種々の段階にある。ほとんどの場合、これらの化合物は、ＥＧＦ（上皮成長因子）受容体またはＶＥＧＦ（血管内皮成長因子）受容体のいずれかのサブタイプを標的としている。これらの化合物はすべて、それが腫瘍進行の４つの主な分子過程のうちの１つを妨害するという証拠が存在する１つの特定のプロテインキナーゼを特異的に阻害することを目標として開発されている。これらの４つの過程は、（ａ）細胞増殖／細胞周期制御、（ｂ）プログラム細胞死（アポトーシス）および細胞生存の調節、（ｃ）腫瘍血管形成、ならびに（ｄ）腫瘍転移である。
【０００７】
ＡＬＫ、ＡＸＬ、ＦＡＫ、ＩＧＦ１−Ｒ、ＳＲＣ、およびＶＥＧＦ−Ｒ２などのプロテインキナーゼ、とりわけ、ＡＬＫ（細胞増殖）、ＡＸＬ（アポトーシス）、ＦＡＫ（転移）、ＶＥＧＦ−Ｒ２（血管形成）などのプロテインキナーゼに関連する状態の大半について現在利用可能な処置の選択肢が欠如していることを考慮すると、これらのタンパク質標的を阻害する新たな治療剤に対する医学的必要性は依然として大きい。
【先行技術文献】
【非特許文献】
【０００８】
【非特許文献１】Ｊ．Ａｄａｍｓら、Ｃｕｒｒｅｎｔ  Ｏｐｉｎｉｏｎ  ｉｎ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｂｉｏｌｏｇｙ  ６、４８６〜４９２頁、２００２年
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００９】
したがって、本発明の根底にある技術的課題は、ＡＬＫ、ＡＸＬ、ＦＡＫ、ＩＧＦ１−Ｒ、ＳＲＣ、およびＶＥＧＦ−Ｒ２などのプロテインキナーゼを阻害でき、疾患、特にすべての形態のがんの処置、軽減、および／または予防において使用できるプロテインキナーゼ阻害剤を提供することである。
【課題を解決するための手段】
【００１０】
上記技術的課題の解決は、特許請求の範囲において特徴付けられる実施形態によって達成される。
【００１１】
特に、本発明は、がん以外の疾患に関わるプロテインキナーゼの阻害にも有用であるが、とりわけ抗腫瘍剤として有用である、プロテインキナーゼ阻害剤としてのチオエーテル誘導体を提供する。これには、腫瘍進行に原因として関わる１つのプロテインキナーゼを選択的に阻害する、単一特異的プロテインキナーゼ阻害剤が含まれるが、腫瘍進行の２つ以上の異なる分子機構に関与する少なくとも２種の異なるプロテインキナーゼを阻害する、いわゆる多標的プロテインキナーゼ阻害剤もまた含まれる。一例として、そのような化合物は、腫瘍血管形成の阻害剤であり、加えて、アポトーシスの刺激剤でもあり得る。多標的プロテインキナーゼ阻害剤という概念は新たなアプローチであるが、「多重プロテインキナーゼ阻害剤」を開発するという考えは、Ｊ．Ａｄａｍｓら、Ｃｕｒｒｅｎｔ  Ｏｐｉｎｉｏｎ  ｉｎ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｂｉｏｌｏｇｙ  ６、４８６〜４９２頁、２００２年によって既に記載されている。そこには、いくつかのプロテインキナーゼを同時に阻害する化合物が記載されているが、それらはすべて、腫瘍進行の１つの分子機構、つまり腫瘍血管形成に関わる。本発明は今回、プロテインキナーゼの示差的阻害を示す新たなグループのプロテインキナーゼ阻害剤としてのチオエーテル誘導体を提供し、これらはそれぞれ、腫瘍発生の４つの分子機構のうちの１つに割り当てることができる。
【発明を実施するための形態】
【００１２】
本発明の一態様によれば、一般式（１）
【００１３】
【化１】
2016501192.tif 000003
【００１４】
（式中、
Ｘは、ＮおよびＣＨから選択され、
Ｙは、ＮＨ、Ｓ、およびＯから選択され、
Ｚは、ＮおよびＣＨから選択され、
Ｒ１は、置換または非置換のアリール基および置換または非置換のヘテロアリール基から選択され、
Ｒ２は、置換または非置換のアルキル基、置換または非置換のアリール基、および置換または非置換のヘテロアリール基から選択され、
ｎは、０、１、および２から選択され、
Ｑは、Ｈおよび置換または非置換のアミノ基から選択される）
のプロテインキナーゼ阻害剤または薬学的に許容されるその塩が提供される。
【００１５】
上記一般式（１）中のＸ、Ｙ、Ｚ、ｎ、ならびに残基Ｒ１、Ｒ２およびＱは、互いに独立して選択することができる。
【００１６】
上記一般式（１）中の添字「ｎ」は、０、１、および２から選択される。本発明の好ましい実施形態によれば、上記一般式（１）中のｎは、０である。
【００１７】
上記一般式（１）中の「Ｑ」は、Ｈ（水素）および置換または非置換のアミノ基から選択される。本発明において、非置換のアミノ基は、−ＮＨ２基である。アミノ基は、場合により置換されていてもよい、すなわち、アミノ基の１個または両方の水素原子が、置換基で置き換えられていてもよい。そのような置換基は、たとえば、アルキル（モノアルキルアミノまたはジアルキルアミノ基を形成する）、アルケニル、アルキリデン、アルキニル、アリール、アリーリデン、アシル、シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリーリデン等であり得る。アミノ基の両方の水素原子が置換基で置き換えられている場合、これらの置換基は、互いに独立して選択することができる。本発明の好ましい実施形態によれば、上記一般式（１）中のＱは、Ｈである。
【００１８】
上記一般式（１）の二環式環系中の「Ｘ」は、Ｎ（窒素）およびＣＨから選択される。本発明の好ましい実施形態によれば、上記一般式（１）中のＸは、ＣＨである。本発明の別の好ましい実施形態によれば、上記一般式（１）中のＸは、Ｎである。
【００１９】
上記一般式（１）の二環式環系中の「Ｙ」は、ＮＨ、Ｓ（硫黄）、およびＯ（酸素）から選択される。本発明の好ましい実施形態によれば、上記一般式（１）中のＹは、Ｓである。本発明の別の好ましい実施形態によれば、上記一般式（１）中のＹは、ＮＨである。
【００２０】
上記一般式（１）の二環式環系中の「Ｚ」は、Ｎ（窒素）およびＣＨから選択される。本発明の好ましい実施形態によれば、上記一般式（１）中のＺは、Ｎである。
【００２１】
本発明の特に好ましい実施形態によれば、上記一般式（１）中、同時に、ｎは０であり、ＱはＨであり、ＸはＣＨであり、ＹはＳであり、ＺはＮであり、それによって一般式（２）
【００２２】
【化２】
2016501192.tif 000004
【００２３】
のチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン誘導体を形成する。
【００２４】
本発明の別の特に好ましい実施形態によれば、上記一般式（１）中、同時に、ｎは０であり、ＱはＨであり、ＸはＮであり、ＹはＮＨであり、ＺはＮであり、それによって一般式（２ａ）
【００２５】
【化３】
2016501192.tif 000005
【００２６】
のプリン誘導体を形成する。
【００２７】
これに関連して、一般式（２ａ）の化合物は、化合物（２ａ＊）と互変異性平衡状態にあり、前記互変異性化合物（２ａ＊）もまた、本発明に包含されることに留意されたい。同じことが、具体的に例示された本明細書に記載の化合物すべてについて当てはまる。
【００２８】
【化４】
2016501192.tif 000006
【００２９】
上記一般式（１）、（２）、（２ａ）、および（２ａ＊）中のＲ１は、置換または非置換のアリール基および置換または非置換のヘテロアリール基から選択される。
【００３０】
具体的な実施形態によれば、一般式（２）のチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン誘導体は、以下の式
【００３１】
【化５】
2016501192.tif 000007
【００３２】
（式中、置換基Ｒ５は、特に限定されず、たとえば、アルキル、ハロゲン、アリール、ヘテロアリール、ヒドロキシル、アルコキシ、カルボン酸およびその誘導体、アシル、アミノ、アルキルアミノ、シアノ、ニトロ、アルキルスルファニル、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、スルファモイル、スルホキシイミノ、トリハロゲンメトキシ、トリハロゲンメチル等であり得る）
によって表される化合物である。２つ以上の置換基Ｒ５の場合、これらの２つ以上の置換基Ｒ５は、同じであっても異なっていてもよい。アリール基における置換基の位置は、特に限定されない。たとえば、フェニル基は、オルト、メタ、および／またはパラ位において置換されていてもよい。
【００３３】
本発明において、「アリール」とは、任意の芳香族炭化水素基、たとえば、フェニル基、ナフチル基等を指す。アリール基は、場合により（多）置換されていてもよい、すなわち、アリール基の１個または複数の水素原子が、置換基で置き換えられていてもよい。そのような置換基は、たとえば、アルキル、ハロゲン、アリール、ヘテロアリール、ヒドロキシル、アルコキシ、カルボン酸およびその誘導体、アシル、アミノ、アルキルアミノ、シアノ、ニトロ、アルキルスルファニル、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、スルファモイル、スルホキシイミノ、トリハロゲンメトキシ、トリハロゲンメチル等であり得る。アリール基における置換基の位置は、特に限定されない。たとえば、フェニル基は、オルト、メタ、および／またはパラ位において置換されていてもよい。
【００３４】
本出願において、「ヘテロアリール」とは、１個または複数の炭素原子がヘテロ原子、たとえば、窒素、酸素、硫黄等で置き換えられた、任意の単環式または二環式の芳香族炭化水素基を指す。２個以上の炭素原子がヘテロ原子で置き換えられている場合、これらのヘテロ原子は、同じであっても異なっていてもよい。本発明におけるヘテロアリール基は、たとえば、ベンゾフリル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾイソオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、シンノリニル、フリル、イミダゾリル、インダゾリル、インドリジニル、インドリル、イソインドリル、イソキノリル、イソオキサゾリル、ナフチリジル、オキサジアゾリル、オキサゾリル、フタラジニル、ピラゾリル、ピラジニル、ピリダジニル、ピリジニル、ピリミジニル、キナゾリル、キノリル、キノキサリル、チアゾリル、テトラゾリル、チアジアゾリル、トリアゾリル等である。ヘテロアリール基における一般式（１）の二環式環系への結合位置は、特に限定されない。ヘテロアリール基は、場合により（多）置換されていてもよい、すなわち、ヘテロアリール基の１個または複数の水素原子が、置換基で置き換えられていてもよい。そのような置換基は、たとえば、アルキル、ハロゲン、アリール、ヘテロアリール、ヒドロキシル、アルコキシ、カルボン酸およびその誘導体、アシル、アミノ、アルキルアミノ、シアノ、ニトロ、アルキルスルファニル、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、スルファモイル、スルホキシイミノ、トリハロゲンメトキシ、トリハロゲンメチル等であり得る。ヘテロアリール基における置換基の位置は、特に限定されない。
【００３５】
本発明の好ましい実施形態によれば、上記一般式（１）および（２）中のＲ１は、以下の残基
【００３６】
【化６】
2016501192.tif 000008
【００３７】
である。
【００３８】
上記残基中のＲ３は、ハロゲン原子、たとえば、Ｆ（フッ素）、Ｃｌ（塩素）、Ｂｒ（臭素）、およびＩ（ヨウ素）であり得る。
【００３９】
あるいは、上記残基中のＲ３は、置換または非置換のアルキル基であってもよい。アルキル基は、直鎖状であっても分岐鎖状であってもよい。本発明において、「直鎖状アルキル」とは、直鎖状炭化水素基、たとえば、メチル、エチル、プロピル等を指す。直鎖状アルキル基の鎖長は、特に限定されない。しかしながら、Ｃ１〜Ｃ６の鎖長が好ましい。本発明において、「分岐鎖状アルキル」とは、分岐鎖状炭化水素基、たとえば、イソプロピル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル等を指す。分岐鎖状アルキル基を構成する炭素原子の数は、特に限定されない。しかしながら、Ｃ３〜Ｃ６の炭素原子数が好ましい。直鎖状または分岐鎖状のアルキル基は、場合により（多）置換されていてもよい、すなわち、アルキル基の１個または複数の水素原子が、置換基で置き換えられていてもよい。そのような置換基は、たとえば、ハロゲン、アリール、ヘテロアリール、ヒドロキシル、アルコキシ、カルボン酸およびその誘導体、アシル、アミノ、アルキルアミノ、シアノ、ニトロ、アルキルスルファニル、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、スルファモイル、スルホキシイミノ、トリハロゲンメトキシ、トリハロゲンメチル等であり得る。
【００４０】
あるいは、上記残基中のＲ３は、ヒドロキシル（−ＯＨ）であってもよい。さらに、ヒドロキシル基の水素原子が置換されて、アルコキシを形成してもよい。置換基は、たとえば、直鎖状または分岐鎖状のアルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール等であってもよく、置換基の１個または複数の水素原子が、たとえば、アルキル、ハロゲン、アリール、ヘテロアリール、ヒドロキシル、アルコキシ、カルボン酸またはその誘導体でさらに置換されていてもよい。
【００４１】
本発明の好ましい実施形態によれば、上記残基中のＲ３は、Ｆ（フッ素）である。
【００４２】
本発明の好ましい実施形態によれば、上記一般式（２ａ）および（２ａ＊）中のＲ１は、フェニル基である。
【００４３】
上記一般式（１）、（２）、（２ａ）、および（２ａ＊）中のＲ２は、置換または非置換のアルキル基、置換または非置換のアリール基、および置換または非置換のヘテロアリール基から選択される。「置換または非置換のアルキル基」、「置換または非置換のアリール基」、および「置換または非置換のヘテロアリール基」の定義は、残基Ｒ１およびＲ３に関して上記に提示されたものと同じである。
【００４４】
本発明の好ましい実施形態によれば、Ｒ２は、以下の残基
【００４５】
【化７】
2016501192.tif 000009
【００４６】
（式中、Ｒ４は、アミノ、モノアルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アルコキシ、置換または非置換のアルキル、１個または複数のヘテロ原子を有する置換または非置換のシクロアルキル、置換または非置換のアリール、置換または非置換のヘテロアリール、置換されたスルファニル（−ＳＲ’）、スルフィニル（−Ｓ（Ｏ）Ｒ’）、スルホニル（−Ｓ（Ｏ）２Ｒ’）、スルファモイル（−Ｓ（Ｏ）２ＮＨ２）、およびスルホキシイミノ（−Ｓ（Ｏ）（ＮＨ）Ｒ’）から選択され、ここで、Ｒ’は、たとえば、置換または非置換のアルキル／アルケニル／アルキニル（ａｌｋｉｎｙｌ）／シクロアルキル基、アリール基等である）
である。「置換または非置換のアルキル」、「置換または非置換のアリール」、「置換または非置換のヘテロアリール」、「アミノ」、「モノアルキルアミノ」、「ジアルキルアミノ」、および「アルコキシ」の定義は、残基Ｒ１、Ｒ２、およびＲ３に関して上記に定義されたものと同じである。
【００４７】
あるいは、上記残基中のＲ４は、置換または非置換のシクロアルキル基であってもよい。本発明において、「シクロアルキル」とは、環状炭化水素基、たとえば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル等を指す。シクロアルキル基は、場合により１つまたは複数の二重および／または三重結合を含有してもよく、場合により（多）置換されていてもよい、すなわち、シクロアルキル基の１個または複数の水素原子が、置換基で置き換えられていてもよい。そのような置換基は、たとえば、ハロゲン、アリール、ヘテロアリール、ヒドロキシル、アルコキシ、カルボン酸およびその誘導体、アシル、アミノ、アルキルアミノ、シアノ、ニトロ、アルキルスルファニル、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、スルファモイル、スルホキシイミノ、トリハロゲンメトキシ、トリハロゲンメチル等であり得る。さらに、シクロアルキル基の１個または複数の炭素原子が、ヘテロ原子、たとえば、窒素、酸素、硫黄等で置き換えられていてもよい。２個以上の炭素原子がヘテロ原子で置き換えられている場合、これらのヘテロ原子は、同じであっても異なっていてもよい。
【００４８】
好ましい実施形態によれば、Ｒ４は、置換または非置換のアルキル、１個または複数のヘテロ原子を有する置換または非置換のシクロアルキル、置換または非置換のアリール、および置換または非置換のヘテロアリールから選択される。
【００４９】
Ｒ４の特に好ましい例としては、置換または非置換のフェニル基、ピリジニル基、アミノ置換アルキル基、ヘテロシクリル置換アルキル基、および置換または非置換のベンジル基が挙げられる。
【００５０】
本発明の特に好ましい実施形態によれば、プロテインキナーゼ阻害剤は、一般式（３）
【００５１】
【化８】
2016501192.tif 000010
【００５２】
（式中、Ｒ３およびＲ４は、上記に定義された通り互いに独立している）
を有する化合物または薬学的に許容されるその塩である。
【００５３】
本発明の別の特に好ましい実施形態によれば、プロテインキナーゼ阻害剤は、一般式（３ａ）
【００５４】
【化９】
2016501192.tif 000011
【００５５】
（式中、Ｒ４は、上記に定義された通りである）
を有する化合物またはその互変異性化合物または薬学的に許容されるその塩である。
【００５６】
本発明のプロテインキナーゼ阻害剤は、上記に記載のチオエーテル誘導体または薬学的に許容されるその塩であり得る。本発明のプロテインキナーゼ阻害剤が一般式（１）のチオエーテル誘導体の薬学的に許容される塩である場合、この塩は、無機または有機の酸または塩基を用いて形成させることができる。薬学的に許容される塩の例は、非毒性の無機または有機塩、たとえば、酢酸から誘導される酢酸塩、アコニット酸から誘導されるアコニット酸塩、アスコルビン酸から誘導されるアスコルビン酸塩、安息香酸から誘導される安息香酸塩、ケイ皮酸から誘導されるケイ皮酸塩、クエン酸から誘導されるクエン酸塩、エンボン酸から誘導されるエンボン酸塩、ヘプタン酸から誘導されるエナント酸塩、ギ酸から誘導されるギ酸塩（ｆｏｒｍｉａｔｅ）、フマル酸から誘導されるフマル酸塩、グルタミン酸から誘導されるグルタミン酸塩、グリコール酸から誘導されるグリコール酸塩、塩酸から誘導される塩化物、臭化水素酸から誘導される臭化物、乳酸から誘導される乳酸塩、マレイン酸から誘導されるマレイン酸塩、マロン酸から誘導されるマロン酸塩、マンデル酸から誘導されるマンデル酸塩、メタンスルホン酸から誘導されるメタンスルホン酸塩、ナフタリン−２−スルホン酸から誘導されるナフタリン−２−スルホン酸塩、硝酸から誘導される硝酸塩、過塩素酸から誘導される過塩素酸塩、リン酸から誘導されるリン酸塩、フタル酸から誘導されるフタル酸塩、サリチル酸から誘導されるサリチル酸塩、ソルビン酸から誘導されるソルビン酸塩、ステアリン酸から誘導されるステアリン酸塩、コハク酸から誘導されるコハク酸塩、硫酸から誘導される硫酸塩、酒石酸から誘導される酒石酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸から誘導されるトルエン−ｐ−スルホン酸塩などを含むがこれらに限定されない。そのような塩は、当業者に公知の方法によって容易に製造することができる。
【００５７】
薬学的に許容されるとみなされない、シュウ酸から誘導されるシュウ酸塩などの他の塩は、一般式（１）のプロテインキナーゼ阻害剤、または薬学的に許容されるその塩もしくは生理学的に機能性の誘導体もしくはその立体異性体の製造のための中間体として適切であり得る。
【００５８】
さらなる態様では、本発明は、医薬品における上記に定義されたプロテインキナーゼ阻害剤の使用に関する。
【００５９】
特に、本発明は、細胞増殖障害、心血管障害、免疫学的疾患、炎症性疾患、神経免疫学的疾患、神経変性障害、自己免疫疾患から選択される疾患の処置、軽減、および／または予防における上記に定義されたプロテインキナーゼ阻害剤の使用に関する。上記疾患の処置、軽減、および／または予防は、好ましくは哺乳動物、より好ましくはヒトにおけるものである。
【００６０】
本発明における「処置」は、疾患を完全もしくは部分的に治すこと、または疾患の緩和もしくは所定の疾患の進行の停止を意味することが意図される。
【００６１】
一実施形態では、上記に定義されたプロテインキナーゼ阻害剤は、悪性細胞増殖によって引き起こされる疾患、たとえば、すべての形態の固形腫瘍、白血病、およびリンパ腫の処置に使用される。したがって、上記に定義されたプロテインキナーゼ阻害剤、およびそれを用いて調製される医薬組成物は、細胞活性化、細胞増殖、細胞生存、細胞分化、細胞周期、細胞成熟、および細胞死を調節するために、または全身的な代謝の変化、たとえば、糖、脂質もしくはタンパク質の代謝の変化を誘導するために使用される。上記に定義されたプロテインキナーゼ阻害剤はまた、たとえば、毒性作用物質、放射線、免疫療法、成長欠陥、栄養不良、吸収不良、免疫調節不全、貧血などによって引き起こされる細胞の枯渇または破壊の後の血液細胞の成長および産生（造血促進作用）を含む、細胞世代形成（ｃｅｌｌ  ｇｅｎｅｒａｔｉｏｎ  ｐｏｉｅｓｉｓ）を支援するために、または組織の産生および分解の治療的制御、ならびに細胞および組織の維持、および血液細胞恒常性、または血管もしくはリンパ管の形成もしくは成長の治療的改変を実現するために使用することができる。
【００６２】
本発明の好ましい実施形態によれば、上記に定義されたプロテインキナーゼ阻害剤は、がんの処置、軽減、および／または予防において使用される。がんは、血液系腫瘍（たとえば、白血病、リンパ腫、骨髄腫）または固形腫瘍（たとえば、乳房、前立腺、肝臓、膀胱、肺、食道、胃、結腸直腸、泌尿生殖器、胃腸、皮膚、膵臓、脳、子宮、結腸、頭頸部、子宮頸部および卵巣のがん、黒色腫、星状細胞腫、小細胞肺がん、非小細胞肺がん、神経膠腫、基底および扁平上皮細胞癌腫、カポジ肉腫および骨肉腫としての肉腫）であり得る。
【００６３】
本発明の特定の好ましい実施形態によれば、がんは、乳房、膀胱、結腸直腸、肺、前立腺、膵臓および腎臓のがんにおける固形腫瘍、または白血病もしくはリンパ腫（たとえば、未分化大細胞リンパ腫など）である。
【００６４】
本発明の別の実施形態では、上記に定義されたプロテインキナーゼ阻害剤は、細胞増殖障害が関与する疾患を処置、軽減、および／または予防するために使用される。
【００６５】
本発明の好ましい実施形態では、上記に定義されたプロテインキナーゼ阻害剤は、１種または複数のプロテインキナーゼおよび／またはホスファターゼの阻害によって、疾患を処置、軽減、および／または予防するために使用される。
【００６６】
本発明の特に好ましい実施形態では、上記に定義されたプロテインキナーゼ阻害剤は、１種または複数のキナーゼ、たとえば、ＡＬＫ、ＡＸＬ、ＦＡＫ、ＩＧＦ１−Ｒ、ＳＲＣ、およびＶＥＧＦ−Ｒ２の阻害によって、疾患を処置、軽減、および／または予防するために使用される。
【００６７】
本発明の別の実施形態では、上記に定義されたプロテインキナーゼ阻害剤は、Ｔ細胞が関与する疾患、とりわけ炎症性障害および免疫障害、たとえば、アジソン病、円形脱毛症、強直性脊椎炎、溶血性貧血、悪性貧血、アフタ、アフタ性口内炎、関節炎、動脈硬化性障害、骨関節炎、関節リウマチ、精子形成欠如（ａｓｐｅｒｍｉｏｇｅｎｅｓｅ）、気管支喘息、自己免疫性喘息、自己免疫性溶血、ベーチェット病、ベック病、炎症性腸疾患、バーキットリンパ腫、クローン病、脈絡膜炎、潰瘍性大腸炎、セリアック病、クリオグロブリン血症、疱疹状皮膚炎、皮膚筋炎、インスリン依存性Ｉ型糖尿病、若年性糖尿病、特発性尿崩症、インスリン依存性真性糖尿病（ｄｉａｂｅｔｅｓ  ｍｅｌｌｉｓｉｓ）、自己免疫性脱髄疾患、デュピュイトラン拘縮、脳脊髄炎、アレルギー性脳脊髄炎、水晶体過敏性眼内炎、アレルギー性腸炎、自己免疫性腸症症候群、らい性結節性紅斑、特発性顔面神経麻痺、慢性疲労症候群、リウマチ熱、糸球体腎炎、グッドパスチャー症候群、グレーブス病、ハンマン（Ｈａｒｎｍａｎ）−リッチ病、橋本病、橋本甲状腺炎、突発性難聴、感音性難聴（ｓｅｎｓｏｎｅｕｒａｌ  ｈｅａｒｉｎｇ  ｌｏｓｓ）、慢性肝炎、ホジキン病、発作性ヘモグロビン尿症、性腺機能低下症、限局性回腸炎、虹彩炎、白血球減少症、白血病、播種性エリテマトーデス、全身性エリテマトーデス、皮膚エリテマトーデス、悪性リンパ肉芽腫、感染性単核球症、重症筋無力症、横断性脊髄炎（ｔｒａｖｅｒｓｅ  ｍｙｅｌｉｔｉｓ）、原発性特発性粘液水腫、ネフローゼ、交感性眼炎、肉芽腫性睾丸炎、膵炎、天疱瘡、尋常性天疱瘡、結節性多発動脈炎、原発性慢性多発性関節炎、多発性筋炎、急性多発性神経根炎、乾癬、紫斑病、壊疽性膿皮症、ケルバン甲状腺炎、ライター症候群、サルコイドーシス、失調性硬化症、進行性全身性硬化症、強膜炎、強皮症、多発性硬化症、播種性硬化症、後天性脾臓（ｓｐｅｎｉｃ）萎縮症、抗精子抗体（ａｎｔｉｓｐｅｒｍａｔｏｚｏａｎ  ａｎｔｉｂｏｄｙ）に起因する不妊症、血小板減少症、特発性血小板減少性紫斑病、胸腺腫、急性前部ブドウ膜炎、白斑、エイズ、ＨＩＶ、ＳＣＩＤ、ならびにＥｐｓｔｅｉｎ  Ｂａｒｒウイルス関連疾患、たとえば、シェーグレン症候群、ウイルス（エイズまたはＥＢＶ）関連Ｂ細胞リンパ腫、寄生虫疾患、たとえば、リーシュマニア、ならびに免疫抑制疾患状態、たとえば、同種移植片移植後のウイルス感染、エイズ、がん、慢性活動性肝炎糖尿病、中毒性ショック（ｃｈｏｃｋ）症候群、および食中毒を処置、軽減、および／または予防するために使用される。
【００６８】
本発明の別の実施形態によれば、上記に定義されたプロテインキナーゼ阻害剤は、ヒトおよび動物における原虫の侵入によって引き起こされる疾患を処置、軽減、および／または予防するために使用される。そのような獣医学的およびヒトの病原性原虫は、好ましくは、Ａｐｉｃｏｍｐｌｅｘａまたは肉質鞭毛虫（Ｓａｒｃｏｍａｓｔｉｇｏｐｈｏｒａ）門の細胞内活動性寄生虫、とりわけ、Ｔｒｙｐａｎｏｓｏｍａ、Ｐｌａｓｍｏｄｉａ、Ｌｅｉｓｈｍａｎｉａ、ＢａｂｅｓｉａおよびＴｈｅｉｌｅｒｉａ、Ｃｒｙｐｔｏｓｐｏｒｉｄｉａ、Ｓａｃｒｏｃｙｓｔｉｄａ、Ａｍｏｅｂｉａ、ＣｏｃｃｉｄｉａおよびＴｒｉｃｈｏｍｏｎａｄｉａである。上記に定義されたプロテインキナーゼ阻害剤は、熱帯熱マラリア原虫（Ｐｌａｓｍｏｄｉｕｍ  ｆａｌｃｉｐａｒｕｍ）によって引き起こされる熱帯熱マラリア、三日熱マラリア原虫（Ｐｌａｓｍｏｄｉｕｍ  ｖｉｖａｘ）または卵形マラリア原虫（Ｐｌａｓｍｏｄｉｕｍ  ｏｖａｌｅ）によって引き起こされる三日熱マラリアの処置に、および四日熱マラリア原虫（Ｐｌａｓｍｏｄｉｕｍ  ｍａｌａｒｉａｅ）によって引き起こされる四日熱マラリアの処置に特に好適である。上記に定義されたプロテインキナーゼ阻害剤はまた、Ｔｏｘｏｐｌａｓｍａ  ｇｏｎｄｉｉによって引き起こされるトキソプラズマ症、Ｉｓｏｓｐｏｒａ  ｂｅｌｌｉなどによって引き起こされるコクシジウム症、Ｓａｒｃｏｃｙｓｔｉｓ  ｓｕｉｈｏｍｉｎｉｓによって引き起こされる腸住肉胞子虫症、赤痢アメーバ（Ｅｎｔａｍｏｅｂａ  ｈｉｓｔｏｌｙｔｉｃａ）によって引き起こされる赤痢、Ｃｒｙｐｔｏｓｐｏｒｉｄｉｕｍ  ｐａｒｖｕｍによって引き起こされるクリプトスポリジウム症、Ｔｒｙｐａｎｏｓｏｍａ  ｃｒｕｚｉによって引き起こされるシャーガス病、Ｔｒｙｐａｎｏｓｏｍａ  ｂｒｕｃｅｉ  ｒｈｏｄｅｓｉｅｎｓｅまたはｇａｍｂｉｅｎｓｅによって引き起こされる睡眠病、皮膚および内臓ならびに他の形態のリーシュマニア症の処置にも好適である。上記に定義されたプロテインキナーゼ阻害剤はまた、獣医学的病原性原虫、たとえば、ウシ東沿岸熱を引き起こす病原体であるＴｈｅｉｌｅｒｉａ  ｐａｒｖａ、アフリカにおけるナガナウシ病（Ｎａｇａｎａ  ｃａｔｔｌｅ  ｄｉｓｅａｓｅ）を引き起こす病原体であるＴｒｙｐａｎｏｓｏｍａ  ｃｏｎｇｏｌｅｎｓｅ  ｃｏｎｇｏｌｅｎｓｅまたはＴｒｙｐａｎｏｓｏｍａ  ｖｉｖａｘ  ｖｉｖａｘ、Ｔｒｙｐａｎｏｓｏｍａ  ｂｒｕｃｅｉ  ｂｒｕｃｅｉ、スーラ病を引き起こすＴｒｙｐａｎｏｓｏｍａ  ｂｒｕｃｅｉ  ｅｖａｎｓｉ、ウシおよびスイギュウにおけるテキサス熱を引き起こす病原体であるＢａｂｅｓｉａ  ｂｉｇｅｍｉｎａ、欧州ウシバベシア症ならびにイヌ、ネコおよびヒツジにおけるバベシア症を引き起こす病原体であるＢａｂｅｓｉａ  ｂｏｖｉｓ、ヒツジ、ウシおよびブタにおける住肉胞子虫症（Ｓａｒｃｏｃｙｓｔｉｏｓｉｓ）を引き起こす病原体であるＳａｒｃｏｃｙｓｔｉｓ  ｏｖｉｃａｎｉｓおよびｏｖｉｆｅｌｉｓ、ウシおよび鳥類におけるクリプトスポリジウム症を引き起こす病原体であるＣｒｙｐｔｏｓｐｏｒｉｄｉａ、ウサギ、ウシ、ヒツジ、ヤギ、ブタおよび鳥類、とりわけニワトリおよ��シチメンチョウにおけるコクシジウム症を引き起こす病原体であるＥｉｍｅｒｉａおよびＩｓｏｓｐｏｒａ属種に感染した動物の処置にも好適である。上記に定義されたプロテインキナーゼ阻害剤は、コクシジウム症もしくはマラリア感染の処置における使用に、またはこれらの疾患の処置のための薬物もしくは飼料の調製に特に好ましい。この処置は、予防的または治癒的なものであり得る。マラリアの処置においては、上記に定義されたプロテインキナーゼ阻害剤を、他の抗マラリア剤と組み合わせてもよい。
【００６９】
上記に定義されたプロテインキナーゼ阻害剤はさらに、たとえばＰｎｅｕｍｏｃｙｓｔｉｓ  ｃａｒｉｎｉｉによって引き起こされる、ウイルス感染または他の感染に使用され得る。
【００７０】
さらに、本発明は、疾患を処置または予防する方法であって、有効量の上記に定義されたプロテインキナーゼ阻害剤または薬学的に許容されるその塩を投与することを含む方法に関する。
【００７１】
上記に定義されたプロテインキナーゼ阻害剤および薬理学的に許容されるその塩は、動物、好ましくは哺乳動物、特にヒト、イヌ、およびニワトリに、治療薬それ自体として、互いとの混合物として、または経腸もしくは非経口使用を可能にし、かつ通例の薬学的に無害な賦形剤および添加剤に加えて、活性構成物質として有効用量の少なくとも１種の上記に定義されたプロテインキナーゼ阻害剤または薬学的に許容されるその塩を含有する医薬調製物の形態で、投与することができる。上記に定義されたプロテインキナーゼ阻害剤はまた、その塩の形態で投与することもでき、これは、各化合物を生理学的に許容される酸および塩基と反応させることによって得ることが可能である。
【００７２】
上記に定義されたプロテインキナーゼ阻害剤を含有する医薬の製造およびその適用は、周知の薬学的方法に従い実施することができる。
【００７３】
治療における使用のための上記に定義されたプロテインキナーゼ阻害剤は、原化合物の形態で投与してもよいが、活性成分を、場合により生理学的に許容される塩の形態で、１種または複数のアジュバント、賦形剤、担体、緩衝剤、希釈剤、および／または他の通例の医薬助剤とともに医薬組成物中に導入することが好ましい。上記に定義されたプロテインキナーゼ阻害剤のそのような塩は、無水物または溶媒和物であり得る。
【００７４】
好ましい実施形態では、本発明は、上記に定義されたプロテインキナーゼ阻害剤、またはその薬学的に許容される塩もしくは生理学的に機能性の誘導体もしくは立体異性体を、１種または複数の薬学的に許容されるその担体、ならびに場合により、他の治療的および／または予防的成分とともに含む医薬を提供する。担体は、製剤のその他の成分と適合し、かつその受容者にとって有害でないという意味で、「許容される」ものでなければならない。
【００７５】
本発明の医薬は、経口、直腸、気管支、経鼻、局所、頬側、舌下、経皮、膣内、もしくは非経口（皮膚、皮下、筋肉内、腹腔内、静脈内、動脈内、脳内、眼内の注射もしくは注入を含む）投与に好適なもの、または散剤および液体エアゾール投与を含む吸入もしくは吹送による投与、もしくは徐放系による投与に好適な形態のものであり得る。徐放系の好適な例としては、本発明の化合物を含有する固体疎水性ポリマーの半透性マトリックスが挙げられ、これらのマトリックスは、成形品、たとえば、フィルムまたはマイクロカプセルの形態であり得る。
【００７６】
したがって、上記に定義されたプロテインキナーゼ阻害剤は、通常のアジュバント、担体、または希釈剤とともに、医薬およびその単位投与量の形態にすることができる。そのような形態としては、すべて経口使用のための、固体、特に錠剤、充填カプセル剤、粉末およびペレット形態、ならびに液体、特に水性または非水性の液剤、懸濁剤、乳剤、エリキシル剤およびそれらを充填したカプセル剤、直腸投与用の坐剤、ならびに非経口使用のための滅菌注射用液剤が挙げられる。そのような医薬およびその単位剤形は、追加の活性化合物または要素を伴いまたはそれらを伴わずに、通常の成分を通常の比率で含むことができ、そのような単位剤形は、用いるべき所期の１日投与量範囲に見合った任意の好適な有効量の活性成分を含有することができる。
【００７７】
上記に定義されたプロテインキナーゼ阻害剤は、多種多様な経口および非経口剤形で投与することができる。以下の剤形は、活性構成成分として、上記に定義されたプロテインキナーゼ阻害剤、またはその薬学的に許容される塩もしくは立体異性体のいずれかを含み得ることは当業者には明らかである。
【００７８】
上記に定義されたプロテインキナーゼ阻害剤から医薬を調製する場合、薬学的に許容される担体は、固体または液体のいずれであってもよい。固体形態調製物としては、散剤、錠剤、丸剤、カプセル剤、カシェ剤、ロゼンジ剤、坐剤、および分散性顆粒剤が挙げられる。固体担体は、希釈剤、着香剤、可溶化剤、滑沢剤、懸濁化剤、結合剤、保存剤、錠剤崩壊剤、またはカプセル化材料としても作用し得る１種または複数の物質であってよい。
【００７９】
散剤においては、担体は、微粉砕された固体であり、これは、微粉砕された活性構成成分との混合物の状態である。錠剤においては、活性構成成分は、必要な結合能を有する担体と好適な比率で混合され、所望の形状およびサイズに圧縮される。好適な担体は、炭酸マグネシウム、ステアリン酸マグネシウム、タルク、糖、ラクトース、ペクチン、デキストリン、デンプン、ゼラチン、トラガカント、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、低融点ワックス、カカオ脂などである。用語「調製物」は、活性化合物を担体としてのカプセル化材料とともに製剤化して、担体を伴うまたは伴わない活性構成成分をある担体が取り囲み、したがってそれと合わせてカプセル剤としたものを含む。同様に、カシェ剤およびロゼンジ剤も含まれる。錠剤、散剤、カプセル剤、丸剤、カシェ剤、およびロゼンジ剤は、経口投与に好適な固体形態として使用することができる。
【００８０】
坐剤を調製する場合、低融点ワックス、たとえば脂肪酸グリセリドまたはカカオ脂の混合物を最初に溶融し、活性構成成分を、たとえば撹拌することによって、その中に均質に分散させる。次いで、溶融した均質な混合物を、好都合なサイズの型に注ぎ、冷却させ、それによって固化させる。膣内投与に好適な組成物は、活性成分に加えて、当技術分野で適切であることが知られている担体を含有するペッサリー、タンポン、クリーム剤、ゲル剤、ペースト剤、フォーム剤、またはスプレー剤として提供され得る。液体調製物としては、液剤、懸濁剤、および乳剤、たとえば、水または水−プロピレングリコール溶液が挙げられる。たとえば、非経口注射液体調製物は、ポリエチレングリコール水溶液中の液剤として製剤化することができる。
【００８１】
したがって、上記に定義されたプロテインキナーゼ阻害剤は、非経口投与（たとえば、注射、たとえば、ボーラス注射または持続注入による）用に製剤化されてもよく、単位用量形態で、アンプル、予め充填された注射器、小容量点滴に入れて、または保存剤を添加して複数回用量容器に入れて提供されてもよい。組成物は、油性または水性のビヒクル中の懸濁剤、液剤または乳剤などの形態をとってもよく、懸濁化剤、安定剤、および／または分散剤などの配合剤を含有してもよい。あるいは、活性成分は、使用前に好適なビヒクル、たとえば滅菌パイロジェンフリー水で構成するための、滅菌固体の無菌単離または溶液からの凍結乾燥によって得られる粉末形態であってもよい。
【００８２】
経口使用に好適な水性液剤は、活性構成成分を水に溶解し、所望に応じて、好適な着色剤、着香剤、安定剤、および増粘剤を添加することによって調製することができる。経口使用に好適な水性懸濁剤は、微粉砕された活性構成成分を、粘性材料、たとえば、天然もしくは合成のガム、樹脂、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、または他の周知の懸濁化剤とともに水に分散させることによって作製することができる。
【００８３】
また、使用の直前に、経口投与用の液体形態調製物に変換することを意図した固体形態調製物も含まれる。そのような液体形態としては、液剤、懸濁剤、および乳剤が挙げられる。これらの調製物は、活性構成成分に加えて、着色剤、着香剤、安定剤、緩衝剤、人工および天然の甘味剤、分散剤、増粘剤、可溶化剤などを含有し得る。
【００８４】
本発明の一実施形態では、医薬は、局所的にもしくは全身に、または２つの経路の組合せによって適用される。
【００８５】
本発明の特に好ましい実施形態では、医薬は、局所的に適用される。これは、起こり得る副作用を低減し、必要な処置を患部に限定する。
【００８６】
好ましくは、医薬は、軟膏剤、ゲル剤、プラスター剤、乳剤、ローション剤、フォーム剤、混合相もしくは両親媒性乳濁液系（油／水−水／油混合相）のクリーム剤、リポソーム、トランスフェルソーム、ペースト剤、または散剤の形態で調製される。
【００８７】
軟膏剤およびクリーム剤は、たとえば、水性または油性の基剤を用いて、好適な増粘剤および／またはゲル化剤を添加して製剤化され得る。ローション剤は、水性または油性の基剤を用いて製剤化することができ、一般的に、１種または複数の乳化剤、安定剤、分散剤、懸濁化剤、増粘剤、または着色剤もまた含有する。
【００８８】
口内への局所投与に好適な組成物としては、風味付けした基剤、通常は、スクロースおよびアカシアまたはトラガカント中に活性薬剤を含むロゼンジ剤；不活性基剤、たとえば、ゼラチンおよびグリセリンまたはスクロースおよびアカシア中に活性成分を含むパステル剤；ならびに好適な液体担体中に活性成分を含む洗口剤が挙げられる。
【００８９】
液剤または懸濁剤は、通常の手段によって、たとえば、スポイト、ピペットまたはスプレーを用いて、鼻腔に直接適用される。組成物は、単回または複数回用量形態で提供され得る。スポイトまたはピペットの後者の場合、これは、患者が適切な規定の体積の液剤または懸濁剤を投与することによって達成され得る。スプレーの場合、これは、たとえば計量噴霧スプレーポンプを用いて達成され得る。
【００９０】
気道への投与はまた、活性成分が、好適な噴射剤、例として、クロロフルオロカーボン（ＣＦＣ）、たとえば、ジクロロジフルオロメタン、トリクロロフルオロメタン、もしくはジクロロテトラフルオロエタン、二酸化炭素、または他の好適なガスとともに加圧パックに入れて提供されるエアゾール製剤を用いて達成され得る。エアゾール剤はまた、好都合には、界面活性剤、たとえばレシチンを含有し得る。薬物の用量は、計量弁を設けることによって制御され得る。
【００９１】
あるいは、活性成分は、乾燥粉末、たとえば、好適な粉末基剤、例として、ラクトース、デンプン、デンプン誘導体、例として、ヒドロキシプロピルメチルセルロースおよびポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）中の化合物の粉末混合体の形態で提供され得る。好都合には、粉末担体は、鼻腔中でゲルを形成する。粉末組成物は、単位用量形態で、たとえば、ゼラチンなどのカプセルもしくはカートリッジ、または吸入器を用いて粉末が投与され得るブリスターパックに入れて提供され得る。
【００９２】
気道への投与用の組成物、たとえば鼻腔内組成物においては、化合物は一般的に、たとえば５ミクロン以下程度の小さい粒子サイズを有する。そのような粒子サイズは、当技術分野で公知の手段によって、たとえば、微粒子化によって得ることができる。
【００９３】
所望の場合、活性成分の徐放をもたらすように適合された組成物を用いてもよい。
【００９４】
医薬調製物は、好ましくは単位剤形にある。そのような形態では、調製物は、適切な分量の活性構成成分を含有する単位用量に細分される。単位剤形は、包装された調製物であって、その包装が、個別の分量の調製物、たとえば、包装された錠剤、カプセル剤、およびバイアルまたはアンプル中の散剤を含有していてもよい。また、単位剤形は、カプセル剤、錠剤、カシェ剤、またはロゼンジ剤それ自体であってもよく、または包装された形態の適切な数のこれらのいずれかであってもよい。経口投与用の錠剤またはカプセル剤、ならびに静脈内投与および持続注入用の液体は、好ましい組成物である。
【００９５】
医薬組成物はまた、２種以上の上記に定義されたプロテインキナーゼ阻害剤またはそれらの薬理学的に許容される塩、およびさらに他の治療活性物質を含有することもできる。
【００９６】
したがって、上記に定義されたプロテインキナーゼ阻害剤は、１つの化合物単独の形態でまたは他の活性化合物−たとえば、前述の疾患の処置のために既に知られている医薬と組み合わせて使用することができ、それによって後者の場合、望ましい付加的な増幅作用が認められる。ヒトに投与すべき好適な量は、５から１，２５０ｍｇ／日の範囲である。
【００９７】
医薬調製物を調製するには、薬学的に不活性な無機または有機の賦形剤を使用することができる。丸剤、錠剤、コーティング錠剤、および硬ゼラチンカプセル剤を調製するには、たとえば、ラクトース、トウモロコシデンプンまたはその誘導体、タルク、ステアリン酸またはその塩等を使用することができる。軟ゼラチンカプセル剤および坐剤用の賦形剤は、たとえば、脂肪、ワックス、半固体および液体のポリオール、天然または硬化油等である。液剤およびシロップ剤の製造のための好適な賦形剤は、たとえば、水、スクロース、転化糖、グルコース、ポリオール等である。注射液剤の製造のための好適な賦形剤は、たとえば、水、アルコール、グリセロール、ポリオール、または植物油である。
【００９８】
用量は、幅広い限度内で変動することができ、個々の場合それぞれにおいて個々の条件に適したものとすべきである。上記使用の場合、適切な投与量は、投与方式、処置すべき特定の状態、および所望の作用に応じて変動する。しかしながら、一般的に、満足の行く結果は、動物の体重１ｋｇ当たり約１から１００ｍｇ、好ましくは１から５０ｍｇ／ｋｇの投与量割合で達成される。より大きい哺乳動物、たとえばヒトの場合の好適な投与量割合は、約１０ｍｇから３ｇ／日程度であり、好都合には、１回で、たとえば１日に２から４回などの分割用量で、または徐放形態で投与される。
【００９９】
一般的に、ヒト個体当たりおよそ１０ｍｇから５０００ｍｇ、好ましくは５０から５００ｍｇの１日用量が、経口投与の場合に適切である。他の投与形態の場合にも、１日用量は、同様の範囲である。局所送達の場合、皮膚の浸透性、疾患のタイプおよび重症度に応じて、また製剤のタイプおよび適用の頻度に応じて、局所適用による治療作用を引き出すのに十分な医薬中の活性化合物の濃度が異なり得る。好ましくは、本発明による医薬中の活性化合物、または薬学的に許容されるその塩もしくは生理学的に機能性の誘導体もしくはその立体異性体の濃度は、１μｍｏｌ／Ｌから１００ｍｍｏｌ／Ｌの間の範囲である。
【０１００】
本出願の別の態様は、一般式（４）
【０１０１】
【化１０】
2016501192.tif 000012
【０１０２】
のプロテインキナーゼ阻害剤を製造するための方法であって、一般式（５）
【０１０３】
【化１１】
2016501192.tif 000013
【０１０４】
の化合物とＲ２−ＳＨとを、塩基の存在下で反応させることを含む方法に関する。
【０１０５】
上記式（４）および（５）中、Ｒ１およびＲ２は、式（１）および（２）について上記に定義されたものと同じである。好ましい実施形態によれば、Ｒ１は、置換フェニル基、たとえば、以下の残基
【０１０６】
【化１２】
2016501192.tif 000014
【０１０７】
（式中、Ｒ３は、上記に定義されたものと同じである）
である。
【０１０８】
上記方法における塩基は、特に限定されない。好ましい実施形態によれば、塩基は、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルメチルアミン、炭酸カリウム、または水酸化ナトリウムである。塩基は、化合物Ｒ２−ＳＨに対して少なくとも等モル量で使用される。好ましくは、化合物Ｒ２−ＳＨに対して１．５当量の塩基が使用される。
【０１０９】
上記方法における溶媒は、特に限定されない。好ましい実施形態によれば、溶媒は、ｎ−ブタノール、アセトニトリル、またはエタノールである。上記方法は、通常の加熱によって、たとえば、油浴または同様の熱源を用いて行われる場合、好ましくは少なくとも９０℃の温度で行われ、反応時間は、好ましくは少なくとも６時間である。あるいは、上記方法は、化学合成用マイクロ波オーブン内で行われる場合、好ましくは少なくとも６０℃の温度で行われ、反応時間は、好ましくは少なくとも１０分である。反応が完了したら、当業者に公知の標準的な方法に従い反応混合物を後処理する。たとえば、溶媒を蒸発させ、残渣を溶媒、たとえばトルエンから再結晶して、一般式（４）の生成物を得る。
【０１１０】
さらに、上記方法に有用な一般式（６）
【０１１１】
【化１３】
2016501192.tif 000015
【０１１２】
の出発材料は、たとえば、以下の反応順序によって調製することができ、ここで、個々のステップは、参考文献［１］、［３］、および［４］に従う：
【０１１３】
【化１４】
2016501192.tif 000016
【０１１４】
（式中、Ｒ３は、上記に記載したものと同じであり、好ましくはＭｅＯ（メトキシ）である）。
【０１１５】
さらに、上記方法に有用な一般式（６ｂ）
【０１１６】
【化１５】
2016501192.tif 000017
【０１１７】
の出発材料は、たとえば、以下の反応順序によって調製することができ、ここで、個々のステップは、参考文献［１］、［３］、および［１７〜２２］に従う：
【０１１８】
【化１６】
2016501192.tif 000018
【０１１９】
（式中、Ｒ３は、上記に記載したものと同じであり、好ましくはＭｅＯ（メトキシ）である）。
【０１２０】
さらに、上記方法に有用な一般式（６ｃ）
【０１２１】
【化１７】
2016501192.tif 000019
【０１２２】
の出発材料は、たとえば、以下の反応順序によって調製することができ、ここで、個々のステップは、参考文献［２４］に従う：
【０１２３】
【化１８】
2016501192.tif 000020
【０１２４】
（式中、Ｒ３は、上記に記載したものと同じであり、好ましくはＭｅＯ（メトキシ）である）。
【０１２５】
さらに、上記方法に有用な一般式（７）
【０１２６】
【化１９】
2016501192.tif 000021
【０１２７】
の出発材料は、たとえば、参考文献［６］、［７］、および［８］に従い以下の反応によって調製することができる：
【０１２８】
【化２０】
2016501192.tif 000022
【０１２９】
（式中、Ｒ４は、上記に記載したものと同じであり、たとえばベンジル基である）。
【０１３０】
本発明は、以下の実施例においてさらに説明されるが、それらに限定されるものではない。
【実施例】
【０１３１】
総論
出発材料、試薬、および溶媒は、主としてＡｃｒｏｓ  Ｏｒｇａｎｉｃｓ（Ｇｅｅｌ、ベルギー）、Ｓｉｇｍａ  Ａｌｄｒｉｃｈ（Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ、ＭＯ、米国）、およびＡｌｆａ  Ａｅｓａｒ（Ｗａｒｄ  Ｈｉｌｌ、ＭＡ、米国）から購入した。４−クロロ−６−（４−フルオロフェニル）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン、６−（４−クロロフェニル）−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−チオール、および６−（４−フルオロフェニル）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−チオールは、Ｅｎａｍｉｎｅ  Ｌｔｄ．（Ｋｉｅｖ、ウクライナ）から購入した。融点は、オープンガラスキャピラリー中で、電気式可変ヒーター（Ｅｌｅｃｔｒｏｔｈｅｒｍａｌ  ＩＡ９１００）で決定した。ＦＴ−ＩＲ吸収スペクトルは、ＫＢｒペレットを使用して、Ｔｈｅｒｍｏ  Ｎｉｃｏｌｅｔ  ＦＴ−ＩＲ２００分光計で記録した。１Ｈ−ＮＭＲおよび１３Ｃ−ＮＭＲスペクトルは、それぞれＢｒｕｋｅｒ  Ａｖａｎｃｅ  ＤＲＸ−４００（１Ｈ−ＮＭＲ：４００．１ＭＨｚ、１３Ｃ−ＮＭＲ：１００．６ＭＨｚ）およびＢｒｕｋｅｒ  Ａｖａｎｃｅ  ＩＩ−６００（１Ｈ−ＮＭＲ：６００．１ＭＨｚ、１３Ｃ−ＮＭＲ：１５０．９ＭＨｚ）で、溶媒としてそれぞれＤＭＳＯ−ｄ６、ＣＤＣｌ３、およびアセトン−ｄ６を使用して記録した（ブラウンシュヴァイク工科大学化学研究所ＮＭＲ研究室）。化学シフトは、内部標準物質として使用したＴＭＳから低磁場側への百万分率（ｐｐｍ）として報告する。元素分析は、ＣＥ  Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ  ＦｌａｓｈＥＡ（登録商標）１１１２  Ｅｌｅｍｅｎｔａｌ  Ａｎａｌｙｚｅｒで記録した。ＴＬＣ（Ｍａｃｈｅｒｅｙ−Ｎａｇｅｌ  Ｐｏｌｙｇｒａｍ  ＳＩＬ  Ｇ／ＵＶ２５４）によって反応をモニタリングした。ＨＰＬＣ実験は、Ｍｅｒｃｋ  Ｈｉｔａｃｈｉ  ＬａＣｈｒｏｍ  Ｅｌｉｔｅシステム（ポンプ：Ｌ−２１３０、ＤＡＤ検出器：Ｌ−２４５０；オートサンプラー：Ｌ−２２００；カラム：Ｍｅｒｃｋ  ＬｉＣｈｒｏＣＡＲＴ  １２５−４、ＬｉＣｈｒｏｓｐｈｅｒ  １００  ＲＰ−１８（５Å）；溶離速度１．０００ｍＬ／分；検出波長：２５４ｎｍおよび２８０ｎｍ；総実行時間：別段の記載がない限り１５分）で実施した；ｔＭＳ＝全保持時間、ｔＭ＝デッドタイム；溶離液：アセトニトリルおよび再蒸留水の混合物または硫酸トリエチルアンモニウム緩衝液（ｐＨ２．３）；緩衝液の調製：２０ｍＬのトリエチルアミンおよび０．２４２ｇの水酸化ナトリウムを１０００ｍＬの再蒸留水に溶解し、濃硫酸でｐＨ２．３に調整した。勾配ＨＰＬＣは、Ｍｅｒｃｋ  Ｈｉｔａｃｈｉ  ＬａＣｈｒｏｍ  Ｅｌｉｔｅシステム（ポンプ：Ｌ−２１３０、ＵＶ検出器：Ｌ−２４００；オートサンプラー：Ｌ−２２００；カラム：Ｍｅｒｃｋ  ＬｉＣｈｒｏＣＡＲＴ  １２５−４、ＬｉＣｈｒｏｓｐｈｅｒ  １００  ＲＰ−１８（５Å）；溶離速度１．０００ｍＬ／分；検出波長：別段の記載がない限り２５４ｎｍ；総実行時間：別段の記載がない限り２５分、溶離液はオンラインで混合した）で実施した。勾配溶離条件は、以下の通りであった。方法１：０→１０．０分：アセトニトリル／水  １０／９０→７０／３０；１０．０→１０．５分：アセトニトリル／水  ７０／３０→９０／１��；１０．５→１６．５分：アセトニトリル／水  ９０／１０。方法２：０→１０．０分：アセトニトリル／水  １０／９０→７０／３０；１０．０→１３．０分：アセトニトリル／水  ７０／３０→９０／１０；１３．０→２０．０分：アセトニトリル／水  ９０／１０。ｔＭＳ＝全保持時間、ｔＭ＝デッドタイム；溶離液：アセトニトリルおよび再蒸留水の混合物。マススペクトルは、Ｔｈｅｒｍｏｆｉｎｎｉｇａｎ  ＭＡＴ９５ＸＬで記録した（ブラウンシュヴァイク工科大学化学研究所質量分析部門）。
【０１３２】
化合物の合成
３−クロロ−３−（４−メトキシフェニル）アクリルアルデヒド［１］
【０１３３】
【化２１】
2016501192.tif 000023
【０１３４】
Ｒｏｍａｇｎｏｌｉら［１］から引用された実験手順
塩化ホスホリル（３．３６ｇ、２．００ｍＬ、２１．９ｍｍｏｌ）を、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドの氷冷撹拌溶液（１０ｍＬ）に滴下添加した。溶液をさらに３０分間撹拌した。４’−メトキシアセトフェノン（０．７５１ｇ、５．００ｍｍｏｌ）をＤＭＦ−ＰＯＣｌ３錯体に少しずつ添加すると、黄色溶液が形成した。続いて、このバッチを７０℃で５時間加熱した。室温に冷却した後、氷冷飽和酢酸ナトリウム水溶液（５０ｍＬ）を添加した。得られる懸濁液を酢酸エチル（３×２０ｍＬ）で抽出した。有機層を塩化リチウム（５％、２０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮した。黄色粉末（収率：８０．９％）をさらに精製することなく使用した。
融点= 63 - 65 ℃. (58 - 60 ℃[1])
1H-NMR (DMSO-d6, 400MHz): 3.85 (s, 3H, CH3), 6.92 (d, J = 6.76, 2H, =CH-CHO), 7.06-7.09 (m, 2H, ArH), 7.88-7.92 (m, 2H, ArH), 10.10 (d, J = 6.78, 1H, CHO).
【０１３５】
３−クロロ−３−（４−メトキシフェニル）アクリロニトリル［２］
【０１３６】
【化２２】
2016501192.tif 000024
【０１３７】
Ｒｏｍａｇｎｏｌｉら［２］から引用された実験手順
３−クロロ−３−（４−メトキシフェニル）アクリルアルデヒド（０．７５０ｇ、３．８１ｍｍｏｌ）を、窒素雰囲気中でＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１５ｍＬ）に溶解した。ヒドロキシルアミン塩酸塩（０．３４８ｇ、５．００ｍｍｏｌ）を添加した後、溶液を６０℃で６時間加熱した。氷冷水の添加により、無色懸濁液が得られた。生成物を酢酸エチル（３×５０ｍＬ）で抽出した。有機層を水（２０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮した。無水酢酸（３０ｍＬ）を残留油状物に添加し、溶液を１３０℃で１８時間撹拌して、アルドキシムを所望のニトリルに変換した。脱水剤を真空中で蒸発させた。残留残渣の完全なバッチを、さらに精製することなく以下の合成に使用した。
融点= 103 - 105 ℃. (88 - 90 ℃[16])
1H-NMR (DMSO-d6, 400MHz): 3.84 (s, 3H, CH3), 6.81 (s, 1H, =CH-C), 7.06-7.09 (m, 2, ArH), 7.78-7.80 (m, 2H, ArH).
【０１３８】
エチル３−アミノ−５−（４−メトキシフェニル）チオフェン−２−カルボキシレート［３］
【０１３９】
【化２３】
2016501192.tif 000025
【０１４０】
Ｈａｒｔｍａｎｎら［３］から引用された実験手順
エチル２−メルカプトアセテート（０．６０１ｇ、０．５５１μＬ、５．００ｍｍｏｌ）を、エタノール中の水酸化ナトリウムの等モル溶液（１０ｍＬ）に添加した。溶液を室温で１５分間撹拌した。続いて、上記に記載の方法によって製造したβ−クロロケイ皮酸ニトリルのバッチを添加し、得られる溶液を２時間還流した。室温に冷却した後、氷冷水（３０ｍＬ）を添加し、沈殿物を濾過した。生成物（収率：６５．４％、３−クロロ−３−（４−メトキシフェニル）アクリルアルデヒドから２ステップにわたって計算）をｎ−ブタノールから再結晶した。
融点= 123 - 125 ℃. (119 - 120 ℃[3])
1H-NMR (DMSO-d6, 400MHz): 1.26 (t, J = 7.09 Hz, 3H, CH3), 3.80 (s, 3H, CH3), 4.20 (q, J = 7.09 Hz, 2H, CH2), 6.55 (s, 2H, NH2), 6.87 (s, 1H, ArH), 6.98-7.02 (m, 2H, ArH), 7.56- 7.59 (m, 2H, ArH).
【０１４１】
エチル３−ホルムアミド−５−（４−メトキシフェニル）チオフェン−２−カルボキシレート
【０１４２】
【化２４】
2016501192.tif 000026
【０１４３】
Ｔｈｒａｓｈら［４］から引用された実験手順
ギ酸（４ｍＬ）を氷冷無水酢酸（６ｍＬ）に添加した。エチル３−アミノ−５−（４−メトキシフェニル）チオフェン−２−カルボキシレート（１．３９ｇ、５．０１ｍｍｏｌ）を少しずつ添加し、次いで、室温で４時間撹拌した。引き続いて、反応バッチを、５．００ｇのＮａ２ＣＯ３を２０ｍＬの水に溶かした氷冷溶液に注いだ。得られる褐色油状物を酢酸エチル（３×２０ｍＬ）で抽出した。有機層を塩化リチウム（５％、２０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮して、５０％の粗生成物を得、これをさらに精製することなく使用した。
融点= 121 - 123 ℃
1H-NMR (DMSO-d6, 400MHz): 1.30-1.34 (t, J = 7.09 Hz, 3H, CH3), 3.81 (s, 3H, CH3), 4.30-4.35 (q, J = 7.08 Hz, 2H, CH2), 7.02-7.04 (m, 2H, ArH), 7.64-7.67 (m, 2H, ArH), 8.21 (s, 1H, ArH), 8.44 (s, 1H, CHO), 10.41 (s, 1H, NH).
【０１４４】
６−（４−メトキシフェニル）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン［５］
【０１４５】
【化２５】
2016501192.tif 000027
【０１４６】
Ｔｈｒａｓｈら［４］から引用された実験手順
エチル３−ホルムアミド−５−（４−メトキシフェニル）チオフェン−２−カルボキシレート（１．００ｇ、３．２７ｍｍｏｌ）、ギ酸アンモニウム（２．６０ｇ、５．００ｍｍｏｌ）、およびホルムアミド（４ｍＬ）を、窒素雰囲気中１６０℃で６時間加熱した。溶液を室温に冷却し、沈殿物を濾過し、アセトンで洗浄し、五酸化リンで乾燥させた（収率：５０．０％）。
融点= 288 - 290 ℃.
1H-NMR (DMSO-d6, 400MHz): 3.83 (s, 3H, CH3), 7.04-7.07 (m, 2H, ArH), 7.71 (s, 1H, ArH), 7.78-7.82 (m, 2H, ArH), 8.15 (s, 1H, ArH), 12.40 (s, 1H, NH).
【０１４７】
４−クロロ−６−（４−メトキシフェニル）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン
【０１４８】
【化２６】
2016501192.tif 000028
【０１４９】
Ｔｈｒａｓｈら［４］から引用された実験手順
塩化ホスホリル（５ｍＬ）中の６−（４−メトキシフェニル）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン（０．５００ｇ、１．９４ｍｍｏｌ）を、窒素雰囲気中で２時間還流した。続いて、溶液を室温に冷却し、飽和炭酸ナトリウム水溶液（５．４０ｇのＮａ２ＣＯ３／２５ｍＬ）に慎重に添加した。水溶液を酢酸エチル（３×２５ｍＬ）で抽出した。次いで、有機層をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。溶媒を真空中で蒸発させた（収率：２５．７％）。
融点= 174 - 176 ℃. 
1H-NMR (DMSO-d6, 400MHz): 3.85 (s, 1H, CH3), 7.09-7.12 (m, 2H, ArH), 7.93-7.95 (m, 2H, ArH), 8.10 (s, 1H, ArH), 8.98 (s, 1H, ArH).
13C-NMR (DMSO-d6): 56.0 (一級C); 115.4 (2C), 119.2, 129.0 (2C), 155.2 (三級C); 124.6, 129.3, 153.1, 155.1, 161.9, 163.4 (四級C).
【０１５０】
クロロホルムアミジン塩酸塩
【０１５１】
【化２７】
2016501192.tif 000029
【０１５２】
Ｈｅｎｄｅｒｓｏｎら［２２］から引用された実験手順。
【０１５３】
シアナミド（１．００ｇ、２３．８ｍｍｏｌ）を無水酢酸（７５．０ｍＬ）に溶解し、塩化水素ガスを、幅広ガラス管を介して２．５時間氷冷溶液に通すと、白色沈殿物が形成した。生成物を濾取し、無水酢酸および石油エーテルで十分に洗浄し、真空中で乾燥させて、白色固体を得た（２．６２ｇ、９５．９％）。
融点= 175-177 ℃.
1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz): 7.09 (s, 2H, NH2), 10.71 (s, 1H, NH).
【０１５４】
２−アミノ−６−（４−メトキシフェニル）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン
【０１５５】
【化２８】
2016501192.tif 000030
【０１５６】
Ａｂｄｉｌｌａｈｉら［１７］、Ｓａｖａｌｌら［１８］、およびＥｄｗａｒｄｓら［１９］から引用された実験手順。
【０１５７】
エチル３−アミノ−５−（４−メトキシフェニル）チオフェン−２−カルボキシレート（０．８３２ｇ、３．００ｍｍｏｌ）およびクロロホルムアミジン塩酸塩（０．５１７ｍｇ、４．５０ｍｍｏｌ）をジメチルスルホン（０．８４７ｇ、９．００ｍｍｏｌ）と混合し、１４０〜１５０℃で１時間加熱した。続いて、粘性溶液を室温に冷却し、氷冷水酸化ナトリウム水溶液（０．４００ｇ、１０．０ｍＬ）と混合した。水溶液を酢酸エチル（３×２５ｍＬ）で抽出した。水溶液を希塩酸（５％ｖ／ｖ）で沈殿が始まるまで中和した。沈殿物を濾別し、エタノールから再結晶して、褐色粉末を得た（収率：３６．０％）。
融点= 326-328 ℃.
1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz): 3.81 (s, 3H, CH3), 6.90 (s, 2H, NH2), 7.01-7.04 (m, 2H, ArH), 7.25 (s, 1H, ArH), 7.68-7.71 (m, 2H, ArH).
13C-NMR (DMSO-d6, 100 MHz): 56.1 (一級C); 114.6 (2C), 118.3, 127.4 (2C) (三級C); 110.5, 125.8, 149.7, 155.5, 158.9, 160.1, 174.4 (四級C).
【０１５８】
４−クロロ−６−（４−メトキシフェニル）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−アミン
【０１５９】
【化２９】
2016501192.tif 000031
【０１６０】
Ｉｆｅら［２０］およびＪａｎｇら［２１］から引用された実験手順。
【０１６１】
塩化ホスホリル（１０ｍＬ）中の２−アミノ−６−（４−メトキシフェニル）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン（０．３２２ｇ、１．１８ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジメチルアニリン（１．００ｍＬ）を、９０分間還流した。続いて、揮発物を真空中で除去し、氷冷水（５０ｍＬ）を添加した。トリエチルアミン（５ｍＬ）を添加した後、溶液をジクロロメタン（３×２５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を真空中で蒸発させ、ジクロロメタンから再結晶して、褐色粉末を得た（収率：１５．６％）。
融点= 230-231 ℃.
IR (KBr): 3469 cm-1, 3304 cm-1, 3184 cm-1.
1H-NMR (DMSO-d6, 600 MHz): 3.83 (s, 3H, CH3), 7.00 (s, 2H, NH2), 7.06-7.08 (m, 2H, ArH), 7.58 (s, 1H, ArH), 7.82-7.84 (m, 2H, ArH).
1H-NMR (CDCl3-d1, 400 MHz): 3.88 (s, 3H, CH3), 5.70 (s, 2H, NH2), 6.97-7.01 (m, 2H, ArH), 7.25 (s, 1H, ArH), 7.66-7.69 (m, 2H, ArH).
13C-NMR (DMSO-d6, 150.9 MHz): 56.0 (一級C); 115.2 (2C), 117.2, 128.5 (2C) (三級C); 118.1, 125.2, 153.1, 154.0, 161.4, 162.3, 165.5 (四級C).
13C-NMR (CDCl3-d1, 100 MHz): 55.5 (一級C); 114.6 (2C), 116.4, 128.1 (2C) (三級C); 119.9, 125.3, 154.3, 156.0, 160.8, 161.4, 163.7 (四級C).
HRMS/ESI (+):計算値[C13H11 ClN3OS]+ = 292.03039; 実測値292.03075 [M+H]+.
HPLC: 254 nmで97.9%; 280 nmで95.6%; tMS = 3.13分, (ACN/H2O; 70:30); λmax: 328 nm.
【０１６２】
６−クロロ−８−フェニル−９Ｈ−プリン
【０１６３】
【化３０】
2016501192.tif 000032
【０１６４】
Ｉｂｒａｈｉｍら［２４］から引用された実験手順。
【０１６５】
６−クロロ−４，５−ジアミノピリミジン（１．４ｍｍｏｌ）および塩化アンモニウム（８．４０ｍｍｏｌ）の混合物を、ＰＯＣｌ３（１０．０ｍＬ）に懸濁した。塩化ベンゾイル（７．００ｍｍｏｌ）を添加した後、反応バッチを１００℃で２４時間加熱した。室温に冷却し、氷／水に注いだ後、混合物をアンモニア溶液（２５％ｖ／ｖ）でｐＨ７〜８まで中和した。得られた固体を濾別し、水で洗浄した。生成物をさらに精製することなく使用した。
融点= 254 - 255 ℃.
1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz): d (ppm) = 7.62 (m, 3H, ArH), 8.29 (m, 2H, ArH), 8.73 (s, 1H, ArH), 14.4 (s, 1H, NH).
13C-NMR (DMSO-d6, 100 MHz): d (ppm) = 127.3, 128.4 (2C), 131.6 (2C), 151.4 (三級C), 129.2 (四級C).
１，３，４−オキサジアゾール−２−チオールおよび１，３，４−オキサジアゾール−２（３Ｈ）−チオンは、市販業者から購入したか、または下記に記載の通りに合成した。
１，３，４−オキサジアゾール誘導体の合成
【０１６６】
方法Ａ
Ｍａｎｊｕｎａｔｈａらを参照して、１，３，４−オキサジアゾール誘導体を下記に記載の通りに合成した。［６］
適切なヒドラジド（１０．０ｍｍｏｌ）を、水酸化ナトリウム（０．４００ｇ、１０．０ｍｍｏｌ）を添加して、エタノール９６％（３０ｍＬ）に溶解した。二硫化炭素（０．７７６ｇ、１０．２ｍｍｏｌ）を添加した後、反応バッチを４時間還流した。混合物を室温に冷却した。１Ｍ塩酸（１０．０ｍＬ）の添加により、沈殿が生じた。沈殿物を濾過し、水で洗浄し、エタノールから再結晶した。
【０１６７】
方法Ｂ
Ｆａｒｇｈａｌｙらを参照して、１，３，４−オキサジアゾール誘導体を下記に記載の通りに合成した。［７］
適切なヒドラジド（１０．０ｍｍｏｌ）を、二硫化炭素（０．７７６ｇ、１０．２ｍｍｏｌ）を添加して、ピリジン（４０ｍＬ）に溶解した。反応バッチを６時間還流した。混合物を室温に冷却した。溶媒を真空中で蒸発させ、残渣をエタノールから再結晶した。
【０１６８】
方法Ｃ
Ｊａｎｓｅｎらを参照して、１，３，４−オキサジアゾール誘導体を下記に記載の通りに合成した。［８］
適切なエステル（１．００ｍｍｏｌ）を、ヒドラジン水和物（０．３２０ｇ、１０．０ｍｍｏｌ）を添加して、エタノール（１０ｍＬ）に溶解した。反応バッチを３時間還流した。混合物を室温に冷却し、溶媒を真空中で蒸発させた。残渣を、事前に精製することなく、方法Ｂに記載の通りにさらに処理した。
【０１６９】
方法Ｄ
適切なヒドラジド（１．００ｍｍｏｌ）を、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．１９４ｇ、１．５ｍｍｏｌ）および二硫化炭素（２．５２ｇ、３３．１ｍｍｏｌ）を添加して、メタノール（２０ｍＬ）に溶解した。反応バッチを３時間還流した。混合物を室温に冷却した。溶媒を真空中で蒸発させ、残渣をエタノールから再結晶した。
【０１７０】
５−ベンジル−１，３，４−オキサジアゾール−２−チオール［１０］
【０１７１】
【化３１】
2016501192.tif 000033
【０１７２】
この化合物は、方法Ａに記載の通りに合成した；淡黄色粉末（収率：９３％）。
融点= 125 - 127 ℃. (129 - 130 ℃[10])
1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz): 4.14 (s, 2H, CH2), 7.28-7.41 (m, 5H, ArH), 14.12 (s, br, 1H, SH).
13C-NMR (DMSO-d6, 100 MHz): 31.0 (二級C); 127.4, 128.8 (2C), 129.0 (2 C) (三級C); 133.5, 163.0, 177.8 (四級C).
MS (EI): m/z (%) = 192 [M]+・ (69).
【０１７３】
５−（ピリジン−４−イル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−チオール［１１］
【０１７４】
【化３２】
2016501192.tif 000034
【０１７５】
この化合物は、方法Ｂに記載の通りに合成した；橙色粉末（収率：８８％）。
融点= 276 ℃. (272 ℃[11])
1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz): 7.82 (dd, J = 1.65, 4.49, 2H, ArH)), 8.82 (d, J = 4.69, 2H, ArH).
13C-NMR (DMSO-d6, 100 MHz): 119.6 (2C), 150.8 (2C) (三級C); 129.8, 158.8, 177.8 (四級C).
MS (EI): m/z (%) = 179 [M]+・ (100).
元素分析:C7H5N3OSの計算値: C, 46.92; H, 2.81; N, 23.45.
実測値: C, 47.18; H, 2.60; N, 23.08.
【０１７６】
５−［（ジメチルアミノ）メチル］−１，３，４−オキサジアゾール−２−チオール［８］
【０１７７】
【化３３】
2016501192.tif 000035
【０１７８】
この化合物は、方法Ｃに記載の通りに合成した（収率：６５％）。
融点= 225 ℃. (119 ℃[8])
1H-NMR (DMSO-d6, 400MHz): 2.33 (s, 6H, CH3), 3.73 (s, 2H, CH2).
13C-NMR (DMSO-d6, 100 MHz): 44.0 (一級C); 51.8 (二級C); 160.0, 175.5 (四級C).
MS (EI): m/z (%) = 159 [M]+・ (42).
【０１７９】
５−（モルホリノメチル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−チオール［１２］
【０１８０】
【化３４】
2016501192.tif 000036
【０１８１】
この化合物は、方法Ｃに記載の通りに合成した；白色粉末（収率：８８％）。
1H-NMR (DMSO-d6, 400MHz): 2.46-2.49 (m, 4H, CH2), 3.57-3.59 (m, 4H, CH2), 3.56 (s, 2H, CH2).
13C-NMR (DMSO-d6, 100 MHz): 51.5, 52.4 (2C), 66.0 (2C) (二級C); 160.6, 178.0 (四級C).
【０１８２】
５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−１，３，４−オキサジアゾール−２−チオール［１３］
【０１８３】
【化３５】
2016501192.tif 000037
【０１８４】
この化合物は、方法Ａに記載の通りに合成した（収率：８３％）。
MS (EI): m/z (%) = 246 [M]+・ (100).
1H-NMR (DMSO-d6, 400MHz): 7.85-8.04 (m, 4H, ArH).
【０１８５】
５−（３−メトキシベンジル）−１，３，４−オキサジアゾール−２（３Ｈ）−チオン［１４］
【０１８６】
【化３６】
2016501192.tif 000038
【０１８７】
この化合物は、方法Ｄに記載の通りに合成した（収率：８６．４％）。
融点= 146 - 148 ℃.
1H-NMR (DMSO-d6, 400MHz): 3.52 (s, 2H, CH2), 3.81 (s, 3H, CH3), 6.84-6.93 (m, 3H, ArH), 7.27 (t, J = 7.84, 1H, ArH), 8.30 (s, 1H, NH).
【０１８８】
５−（ｔｅｒｔ−ブチル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−チオール［１５］
【０１８９】
【化３７】
2016501192.tif 000039
【０１９０】
この化合物は、方法Ｄに記載の通りに合成した（収率：７６．０％）。
1H-NMR (DMSO-d6, 400MHz): 1.30 (s, 9H, CH3).
13C-NMR (DMSO-d6, 100 MHz): 26.9 (3C) (三級C); 32.1, 169.8, 177.8 (四級C).
【０１９１】
５−（２，４−ジクロロフェニル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−チオール
【０１９２】
【化３８】
2016501192.tif 000040
【０１９３】
この化合物は、方法Ａに記載の通りに合成した（収率：８５．２％）。［２５］
融点= 169 - 171 ℃.
IR (KBr): 3015 cm-1, 2887 cm-1, 2731 cm-1, 2558 cm-1.
1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz): 7.65-7.67 (m, 1H, ArH), 7.92-7.94 (m, 2H, ArH), 14.92 (brs, 1H).
13C-NMR (DMSO-d6, 100 MHz): 128.2, 130.8, 132.0 (三級C); 120.4, 132.6, 137.3, 157.7, 177.3 (四級C).
MS (EI): m/z (%) = 246 [M]+・ (86).
【０１９４】
５−（フラン−２−イル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−チオール
【０１９５】
【化３９】
2016501192.tif 000041
【０１９６】
この化合物は、方法Ａに記載の通りに合成し、メタノールから再結晶した；白色固体（収率：３６％）。［２３］
融点= 172 ℃.
1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz): d (ppm) = 6.80 (dd, 1H; J = 1.78/3.60 Hz, ArH), 7.35 (dd, 1H, J = 0.77/3.61 Hz, ArH), 8.05 (dd, 1H, J = 0.77/1.78 Hz, ArH), 14.8 (s, 1H, SH).
13C-NMR (DMSO-d6, 100 MHz): 112.6, 115.0, 147.2 (三級C), 137.5, 153.5, 176.7 (四級C).
【０１９７】
６−アリール−４−アリールチオチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン誘導体の合成
方法Ｅ
適切なチオールまたはチオン（０．４００ｍｍｏｌ）を、添加された塩基Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルメチルアミン（０．６９４ｇ、０．６０２ｍｍｏｌ、０．０９２０ｍＬ）とともに、ｎ−ブタノール（１０ｍＬ）に溶解した。チエノピリミジン構成成分（０．４００ｍｍｏｌ）を添加した後、懸濁液を１００℃で６時間加熱した。溶媒の蒸発後、トルエンからの再結晶によって生成物が得られた。
【０１９８】
方法Ｆ
適切なチオール（０．５００ｍｍｏｌ）を、添加された炭酸カリウム（０．０８２９ｇ、０．６００ｍｍｏｌ）とともに、アセトニトリル（１０ｍＬ）に懸濁した。チエノピリミジン構成成分（０．５００ｍｍｏｌ）を添加した後、懸濁液を９０℃で１２時間加熱した。溶媒の蒸発およびトルエンからの再結晶の後、生成物が得られた。
【０１９９】
方法Ｇ
適切なチオール（０．４００ｍｍｏｌ）を、添加された塩基Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．１０３ｇ、０．８００ｍｍｏｌ、０．１３６ｍＬ）とともに、ｎ−ブタノール（１０ｍＬ）に溶解した。チエノピリミジン構成成分（０．４００ｍｍｏｌ）を添加した後、懸濁液を１００℃で６時間加熱した。溶媒の蒸発およびトルエンからの再結晶の後、生成物が得られた。
【０２００】
方法Ｈ
チエノピリミジン（０．１３８ｇ、０．５００ｍｍｏｌ）構成成分を、添加された水酸化ナトリウム（０．０２００ｇ、０．５００ｍｍｏｌ）とともに、エタノール（５ｍＬ）に溶解した。懸濁液を１００℃で６時間加熱した。溶媒の蒸発およびトルエンからの再結晶の後、生成物が得られた。
【０２０１】
方法Ｉ
適切なチオール（０．３６０ｍｍｏｌ）を、添加された塩基トリエチルアミン（０．０５０６ｇ、０．５００ｍｍｏｌ、０．０６９０ｍＬ）とともに、ｎ−ブタノール（５．００ｍＬ）に溶解した。チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン構成成分（０．３６００ｍｍｏｌ）を添加した後、懸濁液を１００℃で２０時間加熱した。溶媒の蒸発後、エタノールからの再結晶によって生成物が得られた。
【０２０２】
方法Ｊ
厚肉密封マイクロ波用ベッセルにおいて、チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン構成成分（０．５００ｍｍｏｌ）および適切なチオール（１．００ｍｍｏｌ）を、トリエチルアミン（１．００ｍｍｏｌ、０．１０１ｇ）を添加して、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２．００ｍＬ）に溶解した。反応混合物を合成マイクロ波オーブン内で、１２０℃、１００Ｗ、昇温時間５分、最大圧力１５０Ｐｓｉで２０分間加熱した。氷冷水（２．００ｍＬ）を添加すると、目的化合物が沈殿し、それを濾別し、水で洗浄し、残渣をｎ−ブタノールから再結晶した。
【０２０３】
方法Ｋ
適切な１，３，４−オキサジアゾール−２−チオール（０．３５０ｍｍｏｌ）を、添加された塩基Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．３５０ｍｍｏｌ）とともに、ｎ−ブタノール（１０ｍＬ）に溶解した。６−クロロ−８−フェニル−９Ｈ−プリン（０．３５０ｍｍｏｌ）を添加した後、懸濁液を１００℃で４時間加熱した。室温に冷却した後、得られた固体を濾別し、水で洗浄し、ｎ−ブタノールから再結晶した。
【０２０４】
方法Ｌ
適切な１，３，４−オキサジアゾール−２−チオール誘導体（０．８００ｍｍｏｌ）および６−クロロ−８−フェニル−９Ｈ−プリン（０．４００ｍｍｏｌ）を、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．８００ｍｍｏｌ）の添加下、ＤＭＦ（１．００ｍＬ）に溶解した。反応混合物を合成マイクロ波オーブン内で、１２０℃、１００Ｗ、昇温時間５分、最大圧力１５０Ｐｓｉで２０分間加熱した。氷冷水（２．００ｍＬ）を添加すると、目的化合物が沈殿し、それを濾別し、水で洗浄し、残渣をエタノールから再結晶した。
【０２０５】
２−｛［６−（４−フルオロフェニル）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル］チオ｝−５−フェニル−１，３，４−オキサジアゾール（８ａ）
【０２０６】
【化４０】
2016501192.tif 000042
【０２０７】
化合物８ａは、方法Ｇに記載の通りに合成した；淡黄色粉末（収率：８６．０％）。
融点= 223 ℃.
IR (KBr): 3086 cm-1, 3057 cm-1, 3043 cm-1 (C-H, 芳香族).
1H-NMR (CDCl3, 400MHz): 7.17-7.23 (m, 2H, ArH), 7.51-7.61 (m, 3H, ArH), 7.67 (s, 1H, ArH), 7.73-7.75 (m, 2H, ArH), 8.10-8.12 (m, 2H, ArH), 8.91 (s, 1H, ArH).
13C-NMR (CDCl3, 100 MHz): 116.6, 116.8, 119.7, 127.3 (2 C), 129.0 (2C), 129.2 (2 C), 132.5, 154.6 (三級C); 123.4, 128.6, 153.1, 156.2, 157.5, 161.6, 162.9, 165.4, 168.6 (四級C).
元素分析:C20H11FN4OS2の計算値: C, 59.10; H, 2.73; N, 13.78.
実測値: C, 58.88; H, 2.40; N, 13.45.
MS (EI): m/z (%) = 406 [M]+・ (4).
HPLC: 254 nmで99.3%; 280 nmで99.4%; tMS = 5.47分, tM (DMSO) = 1.05分 (ACN/H2O; 70:30); λmax: 260 nmおよび317 nm.
【０２０８】
２−｛［６−（４−フルオロフェニル）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル］チオ｝−５−（ピリジン−４−イル）−１，３，４−オキサジアゾール（８ｂ）
【０２０９】
【化４１】
2016501192.tif 000043
【０２１０】
化合物８ｂは、方法Ｇに記載の通りに合成した；淡黄色粉末（収率：８５．０％）。
融点= 232 ℃.
IR (KBr): 3428 cm-1, 3060 cm-1(C-H, 芳香族).
1H-NMR (DMSO-d6, 400MHz): 7.39-7.45 (m, 2H, ArH), 8.0-8.01 (m, 2H, ArH), 8.05-8.09 (m, 2H, ArH), 8.22 (s, 1 H, ArH), 8.86-8.88 (m, 2H, ArH), 8.98 (s, 1 H, ArH).
MS (EI): m/z (%) = 407 [M]+・ (7).
HRMS (EI): m/z [M]+・ 計算値407.03053, 実測値407.03059.
HPLC: 254 nmで96.8%; 280 nmで95.8%; tMS = 3.63分, tM (DMSO) = 1.06分 (ACN/H2O; 70:30); λmax: 252 nmおよび318 nm.
【０２１１】
１−｛５−［（６−｛４−フルオロフェニル｝チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル）チオ］−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル｝−Ｎ，Ｎ−ジメチルメタンアミン（８ｃ）
【０２１２】
【化４２】
2016501192.tif 000044
【０２１３】
化合物８ｃは、方法Ｇに記載の通りに合成した；淡黄色粉末（収率：６５．０％）。
融点= 170 - 172 ℃.
IR (KBr): 3055 cm-1, 3075 cm-1(C-H, 芳香族); 2830 cm-1, 2776 cm-1 (CH2N(CH3)2)).
1H-NMR (CDCl3, 400MHz): 2.40 (s, 6H, CH3), 3.89 (s, 2H, CH2), 7.18-7.23 (m, 2H, ArH), 7.66 (s, 1 H, ArH), 7.72-7.78 (m, 2H, ArH), 8.87 (s, 1H, ArH).
13C-NMR (CDCl3, 100 MHz): 45.0 (一級C); 53.1 (二級C); 116.7 (2 C), 119.6, 129.0 (2 C), 154.5 (三級C); 128.5, 128.7, 153.0, 157.3, 161.6, 163.3, 165.0, 168.0 (四級C).
元素分析:C17H14FN5OSの計算値: C, 52.70; H, 3.64; N, 18.08. 
実測値: C, 52.63; H, 3.45; N, 17.83.
MS (EI): m/z (%) = 386 [M]+・ (1), 344 (100).
HPLC: 254 nmで95.1%; 280 nmで96.4%; tMS = 2.57分, (ACN/バッファー; 40:60); λmax: 243 nmおよび321 nm.
【０２１４】
４−｛［５−（｛６−［４−フルオロフェニル］チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル｝チオ）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル］メチル｝モルホリン（８ｄ）
【０２１５】
【化４３】
2016501192.tif 000045
【０２１６】
化合物８ｄは、方法Ｇに記載の通りに合成した；淡黄色粉末（収率：７０．０％）。
融点= 170 - 172 ℃.
IR (KBr): 3058 cm-1, 2967 cm-1(C-H, 芳香族); 2854 cm-1, 2932 cm-1 (CH2N(CH2)2)).
1H-NMR (アセトン-d6, 400MHz): 2.56-2.58 (m, 4H, CH2), 3.59-3.61 (m, 4H, CH2), 3.96 (s, 2H, CH2), 7.34-7.40 (m, 2H, ArH), 7.97 (s, 1H, ArH), 8.02-8.06 (m, 2H, ArH), 8.89 (s, 1H, ArH).
13C-NMR (アセトン-d6, 100 MHz): 52.7, 53.6 (2 C), 67.3 (2 C) (二級C); 117.4 (2 C), 121.0, 130.2 (2 C), 155.4 (三級C); 129.1, 153.7, 157.7, 158.3, 162.9, 164.2, 165.8, 168.8 (四級C).
HRMS (EI): m/z [M-C4H7NO]+・ 計算値344.01963, 実測値344.01989.
HPLC: 254 nmで97.8%; 280 nmで97.3%; tMS = 5.04分 (ACN/バッファー; 50:50); λmax: 248 nmおよび318 nm.
【０２１７】
２−｛［６−（４−フルオロフェニル）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル］チオ｝−５−［４−（トリフルオロメチル）−フェニル］−１，３，４−オキサジアゾール（８ｅ）
【０２１８】
【化４４】
2016501192.tif 000046
【０２１９】
化合物８ｅは、方法Ｅに記載の通りに合成した；淡黄色粉末（収率：８５．０％）。
融点= 233 - 235 ℃.
IR (KBr): 3098 cm-1 (C-H, 芳香族).
1H-NMR (CDCl3, 400 MHz): 7.20-7.23 (m, 2H, ArH), 7.68 (s, 1H, ArH), 7.75-7.78 (m, 2H, ArH), 7.80-7.82 (m, 2H, ArH), 8.24-8.25 (m, 2H, ArH), 8.90 (s, 1 H, ArH).
13C-NMR (CDCl3, 100 MHz): 116.6 (2 C), 119.7, 126.3 (2 C), 127.6 (2 C), 129.0 (2 C), 154.7 (三級C); 128.5, 134.0, 134.2, 153.2, 157.0, 157.2, 161.7, 163.3, 165.0, 167.4 (四級C).
MS (EI): m/z (%) = 474 [M]+・ (7).
HRMS (EI): m/z [M]+・ 計算値474.02267, 実測値474.02226.
HPLC: 254 nmで98.2%; 280 nmで98.8%; tMS = 7.22分, tM (DMSO) = 1.04分 (ACN/H2O; 70:30); λmax: 256 nmおよび318 nm.
【０２２０】
２−｛［６−（４−フルオロフェニル）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル］チオ｝−５−（３−メトキシベンジル）−１，３，４−オキサジアゾール（８ｆ）
【０２２１】
【化４５】
2016501192.tif 000047
【０２２２】
化合物８ｆは、方法Ｅに記載の通りに合成した；淡褐色粉末（６５．０％）。
融点= 166 - 168 ℃.
IR (KBr): 3077 cm-1,3005 cm-1 (C-H, 芳香族); 2942 cm-1 (C-H, 脂肪族).
1H-NMR (CDCl3, 400 MHz): 3.77 (s, 3H, CH3), 4.28 (s, 2H, CH2), 6.79-6.90 (m, 3H, ArH), 7.17-7.21 (m, 2H, ArH), 7.20に妨害あり (m, 1H, ArH), 7.64 (s, 1H, ArH), 7.69-7.73 (m, 2H, ArH), 8.88 (s, 1H, ArH).
13C-NMR (CDCl3, 100 MHz): 55.2 (一級C); 32.1 (二級C); 113.0, 114.6, 116.5, 116.7, 119.6, 121.1, 128.9, 129.0, 129.9, 154.5 (三級C); 128.5, 128.7, 134.6, 153.0, 157.0, 157.4, 160.0, 161.6, 169.5 (四級C).
HRMS (EI): m/z [M]+・ 計算値449.05367, 実測値449.05481.
HPLC: 254 nmで96.8%; 280 nmで98.9%; tMS = 6.96分, tM (DMSO) = 1.02分 (ACN/H2O; 60:40); λmax: 246 nmおよび318 nm.
【０２２３】
２−（ｔｅｒｔ−ブチル）−５−｛［６−（４−フルオロフェニル）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル］チオ｝−１，３，４−オキサジアゾール（８ｇ）
【０２２４】
【化４６】
2016501192.tif 000048
【０２２５】
化合物８ｇは、方法Ｅに記載の通りに合成した；淡黄色粉末（収率：７１．０％）。
融点= 197 - 199 ℃.
IR (KBr): 3055 cm-1 (C-H, 芳香族); 2976 cm-1, 2935 cm-1(C-H, 脂肪族).
1H-NMR (DMSO-d6, 600 MHz): 1.40 (s, 9H, CH3), 4.28 (s, 2H, CH2), 7.41-7.45 (m, 2H, ArH), 8.02-8.05 (m, 2H, ArH), 8.20 (s, 1 H, ArH), 8.97 (s, 1H, ArH).
13C-NMR (DMSO-d6, 150.9 MHz): 27.5 (一級C); 116.5, 116.6, 120.2, 129.2, 129.3, 154.4 (三級C); 32.4, 127.5, 128.1, 152.2, 155.7, 157.3, 161.4, 176.8 (四級C).
元素分析:C18H15FN4OS2の計算値: C, 55.94; H, 3.91; N, 14.50. 
実測値: C, 55.95; H, 3.81; N, 14.34.
MS (EI): m/z (%) = 386 [M]+・ (3).
HPLC: 254 nmで96.2%; 280 nmで95.6%; tMS = 4.77分, tM (DMSO) = 1.05分 (ACN/H2O; 70:30); λmax: 247 nmおよび318 nm.
【０２２６】
６−（４−フルオロフェニル）−４−｛［４−（トリフルオロメチル）フェニル］チオ｝チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン（８ｈ）
【０２２７】
【化４７】
2016501192.tif 000049
【０２２８】
化合物８ｈは、方法Ｆに記載の通りに合成した；黄色粉末（収率：８０．０％）。
融点= 172 - 175 ℃.
IR (KBr): 3048 cm-1 (C-H, 芳香族).
1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz): 7.38-7.44 (m, 2H, ArH), 7.88-7.95 (m, 4H, ArH), 8.01-8.06 (m, 2H, ArH), 8.14 (s, 1H, ArH), 8.90 (s, 1H, ArH).
13C-NMR (DMSO-d6, 100 MHz): 116.5 (2 C), 120.2, 126.2 (2 C), 129.1 (2 C), 135.7 (2 C), 154.4 (三級C); 123.0, 124.7, 127.3, 128.4, 132.0, 151.1, 160.5, 162.4, 164.1 (四級C).
元素分析:C19H10F4N2S2の計算値: C, 56.15; H, 2.48; N, 6.89. 
実測値: C, 56.45; H, 2.44; N, 6.73. 
MS (EI): m/z (%) = 405 [M-H]+・ (100).
HPLC: 254 nmで98.3%; 280 nmで96.0%; tMS = 7.98分, tM (DMSO) = 1.04分 (ACN/H2O; 75:25); λmax: 257 nmおよび318 nm.
【０２２９】
４−［（１Ｈ−イミダゾール−２−イル）チオ］−６−（４−フルオロフェニル）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン（８ｉ）
【０２３０】
【化４８】
2016501192.tif 000050
【０２３１】
化合物８ｉは、方法Ｆに記載の通りに合成した；黄色粉末（収率：８０．０％）。
融点= 204 - 206 ℃.
IR (KBr): 3108 cm-1 (C-H, 芳香族); 2914 cm-1 (C-H, 脂肪族).
1H-NMR (DMSO-d6, 600 MHz): 6.74 (d, J = 1.7, 1H, ArH), 7.10 (d, J = 1.8, 1H, ArH), 7.43- 7.35 (m, 2H, ArH), 8.03-7.93 (m, 1 H(s)に妨害あり, 3H, ArH), 9.02 (s, 1 H, ArH).
13C-NMR (DMSO-d6, 150.9 MHz): 116.3 (2 C), 117.4, 118.4, 128.9 (2 C), 153.8 (三級C); 125.0, 152.5 153.8, 160.8, 162.2, 163.2, 163.9 (四級C).
元素分析:C15H9FN4S2の計算値: C, 54.86; H, 2.76; N, 17.06. 
実測値: C, 54.77; H, 2.70; N, 16.96.
MS (EI): m/z (%) = 328 [M]+・ (100).
HPLC: 254 nmで98.8%; 280 nmで98.6%; tMS = 9.73分, tM (DMSO) = 1.02分 (ACN/H2O; 30:70); λmax: 259 nmおよび316 nm.
【０２３２】
６−（４−フルオロフェニル）−４−（ピリジン−２−イルチオ）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン（８ｊ）
【０２３３】
【化４９】
2016501192.tif 000051
【０２３４】
化合物８ｊは、方法Ｅに記載の通りに合成した（収率：８６．４％）。
融点= 172 - 174 ℃.
IR (KBr): 3053 cm-1 (C-H, 芳香族).
1H-NMR (CDCl3, 400 MHz): 7.16-7.21 (m, 2H, ArH), 7.32-7.35 (ddd, J = 2.13, 4.86, 6.82, 1H, ArH), 7.63 (s, 1 H, ArH), 7.71-7.80 (m, 2H(m)に妨害あり, 4H, ArH), 8.62-8.67 (d, J = 4.6, 1H, ArH), 8.93 (s, 1H, ArH).
13C-NMR (CDCl3, 100 MHz): 116.4, 116.6, 119.6, 128.8, 128.9, 129.4, 137.4, 150.7, 154.5 (三級C); 128.9, 129.0, 152.1, 152.2, 160.8, 161.0, 165.1 (四級C).
元素分析:C17H10FN3S2の計算値: C, 60.16; H, 2.97; N, 12.38. 
実測値: C, 60.03; H, 2.90; N, 12.02.
MS (EI): m/z (%) = 338 [M]+・ (100).
HPLC: 254 nmで99.1%; 280 nmで96.2%; tMS = 4.19分, tM (DMSO) = 1.05分 (ACN/H2O; 70:30); λmax: 256 nmおよび321 nm.
【０２３５】
３−｛［５−（｛６−［４−フルオロフェニル］チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル｝チオ）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル］メチル｝−テトラヒドロチオフェン−１，１−ジオキシド（８ｋ）
【０２３６】
【化５０】
2016501192.tif 000052
【０２３７】
化合物８ｋは、方法Ｅに記載の通りに合成した；黄色粉末（収率：８２．０％）。
融点= 180 - 182 ℃.
IR (KBr): 3050 cm-1, 3003 cm-1(C-H, 芳香族); 2942 cm-1(C-H, 脂肪族).
1H-NMR (DMSO-d6, 600 MHz): 1.87-1.91 (m, 1H, 脂肪族H), 2.32-2.38 (m, 1H, 脂肪族H), 2.80-2.87 (m, 1H, 脂肪族H), 2.90-2.95 (dd, J = 10.95, 12.60, 1H, 脂肪族H), 3.08-3.13 (m, 1 H, 脂肪族H), 3.24-3.28 (m, 3H, 脂肪族H), 3.32 (s, 1 H, 脂肪族H), 7.40-7.44 (m, 2H, ArH), 8.04-8.08 (m, 2H, ArH), 8.20 (s, 1 H, ArH), 8.95 (s, 1H, ArH).
13C-NMR (CDCl3, 150.9 MHz): 28.2, 29.1, 51.8, 55.5 (二級C); 34.2, 117.1, 117.2, 120.7, 129.9 (2 C), 155.0 (三級C); 128.2, 128.7, 152.9, 156.7, 157.6, 161.9, 163.1, 164.8, 169.2 (四級C).
元素分析:C19H15FN4O3S3の計算値: C, 49.34; H, 3.27; N, 12.11.
実測値: C, 49.67; H, 2.99; N, 11.99.
MS (EI): m/z (%) = 462 [M]+・ (10).
HPLC: 254 nmで98.7%; 280 nmで97.6%; tMS = 4.10分, tM (DMSO) = 1.02分 (ACN/H2O; 50:50); λmax: 244 nmおよび315 nm.
【０２３８】
２−ベンジル−５−｛［６−（４−フルオロフェニル）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル］チオ｝−１，３，４−オキサジアゾール（８ｌ）
【０２３９】
【化５１】
2016501192.tif 000053
【０２４０】
化合物８ｌは、方法Ｅに記載の通りに合成した；黄色粉末（収率：８６．０％）。
融点= 165 - 167 ℃.
IR (KBr): 3054 cm-1(C-H, 芳香族).
1H-NMR (CDCl3, 400 MHz): 4.31 (s, 2H, 脂肪族H), 7.17-7.22 (m, 2H, ArH), 7.29-7.33 (m, 5H, ArH), 7.63 (s, 1H, ArH), 7.68-7.73 (m, 2H, ArH), 8.86 (s, 1H, ArH).
13C-NMR (DMSO-d6, 100 MHz): 30.9 (二級C); 116.5, 116.7, 120.2, 127.3, 128.8 (2 C), 128.9 (2 C), 129.3, 129.4, 154.5 (三級C); 127.8, 128.2, 134.0, 152.4, 156.4, 157.2, 161.5, 162.3, 169.8 (四級C).
元素分析:C21H13FN4OS2の計算値: C, 59.98; H, 3.12; N, 13.32.
実測値: C, 59.91; H, 2.97; N, 13.21.
MS (EI): m/z (%) = 420 [M]+・ (7).
HPLC: 254 nmで99.0%; 280 nmで98.4%; tMS = 7.58分, tM (DMSO) = 1.03分 (ACN/H2O; 60:40); λmax: 246 nmおよび318 nm.
【０２４１】
２−｛［６−（４−メトキシフェニル）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル］チオ｝−５−フェニル−１，３，４−オキサジアゾール（８ｍ）
【０２４２】
【化５２】
2016501192.tif 000054
【０２４３】
化合物８ｍは、方法Ｉに記載の通りに合成した、黄色針状結晶（収率：５７％）。
融点= 213 - 215 ℃.
IR (KBr): 3059 cm-1, 3003 cm-1(C-H, 芳香族); 2956 cm-1, 2848 cm-1 (C-H, 脂肪族).
1H-NMR (CDCl3-d1, 600 MHz): 3.89 (s, 3H, CH3), 6.99-7.03 (m, 2H, ArH), 7.51-7.56 (m, 2H, ArH), 7.56-7.60 (m, 1H, ArH), 7.61 (s, 1H, ArH), 7.69-7.73 (m, 2H, ArH), 8.09-8.12 (m, 2H, ArH), 8.87 (s, 1H, ArH).
13C-NMR (CDCl3-d1, 150 MHz): 55.5 (一級C); 114.8 (2C), 118.1, 127.3 (2C), 128.5 (2C), 129.2 (2C), 132.4, 154.6 (三級C); 123.3, 124.8, 128.5, 154.5, 156.5, 156.8, 161.6, 161.9, 168.5 (四級C).
MS (EI): m/z (%) = 418 [M]+・ (14), 315 (100).
HRMS (EI): m/z [M]+・ 計算値418.05527, 実測値418.05498.
HPLC: 254 nmで96.1%; 280 nmで96.5%; tMS = 5.53分, tM (DMSO) = 1.02分 (ACN/H2O; 70:30); λmax: 251 nmおよび340 nm.
HPLC: 254 nmで93.5%; tMS = 14.54分, tM (DMSO) = 1.12分 (勾配, 方法1).
【０２４４】
２−（４−クロロフェニル）−５−｛［６−（４−メトキシフェニル）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル］チオ｝−１，３，４−オキサジアゾール（８ｎ）
【０２４５】
【化５３】
2016501192.tif 000055
【０２４６】
化合物８ｎは、方法Ｊに記載の通りに合成した、黄色粉末（収率：８８．５％）。
融点= 221 - 223 ℃.
IR (KBr): 3074 cm-1, 3052 cm-1(C-H, 芳香族), 2939 cm-1, 2844 cm-1 (C-H, 脂肪族).
1H-NMR (CDCl3-d1, 600 MHz): 3.89 (s, 3H, CH3), 7.01-7.03 (m, 2H, ArH), 7.51-7.52 (m, 2H, ArH), 7.61 (m, 1H, ArH), 7.71-7.72 (m, 2H, ArH), 8.04-8.05 (m, 2H, ArH), 8.87 (s, 1H, ArH).
13C-NMR (CDCl3-d1, 150 MHz): 55.5 (一級C); 114.8 (2C), 118.1, 128.4 (2C), 128.5 (2C), 129.6 (2C), 154.5 (三級C); 121.8, 124.8, 128.5, 138.8, 154.5, 156.6, 156.7, 161.6, 161.9, 167.7 (四級C).
MS (EI): m/z (%) = 452 [M]+・ (100).
元素分析:C21H13ClN4O2S2の計算値: C, 55.69; H, 2.89; N, 12.37. 実測値: C, 55.81; H, 2.84; N, 12.13.
HPLC: 254 nmで97.0%; 280 nmで97.1%; tMS = 7.39分, tM (DMSO) = 1.04分 (ACN/H2O; 70:30); λmax: 268 nmおよび341 nm.
HPLC: 254 nmで96.5%; tMS = 15.43分, tM (DMSO) = 1.12分 (勾配, 方法1).
【０２４７】
２−｛［６−（４−メトキシフェニル）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル］チオ｝−５−［４−（トリフルオロ−メチル）フェニル］−１，３，４−オキサジアゾール（８ｏ）
【０２４８】
【化５４】
2016501192.tif 000056
【０２４９】
化合物８ｏは、方法Ｊに記載の通りに合成した、黄色粉末（収率：６１．５％）。
融点= 227 - 228 ℃.
IR (KBr): 3074 cm-1, 3053 cm-1(C-H, 芳香族), 2941 cm-1, 2842 cm-1 (C-H, 脂肪族).
1H-NMR (CDCl3-d1, 600 MHz): 3.89 (s, 3H, CH3), 7.01-7.03 (m, 2H, ArH), 7.62 (s, 1H, ArH), 7.71-7.73 (m, 2H, ArH), 7.80-7.81 (m, 2H, ArH), 8.23-8.25 (m, 2H, ArH), 8.86 (s, 1H, ArH).
13C-NMR (CDCl3-d1, 150 MHz): 55.5 (一級C); 114.8 (2C), 118.1, 126.2 (2C), 127.6 (2C), 128.4 (2C), 154.7 (三級C); 122.5, 124.3, 125.0, 126.5, 134.0, 154.6, 156.4, 157.4, 161.5, 162.0, 167.2 (四級C).
MS (EI): m/z (%) = 486 [M]+・ (100).
元素分析:C22H13F3N4O2S2の計算値: C, 54.31; H, 2.61; N, 11.52. 実測値: C, 54.19; H, 2.65; N, 11.23.
HPLC: 254 nmで97.7%; 280 nmで97.4%; tMS = 4.28分, tM (DMSO) = 1.00分 (ACN/H2O; 80:20); λmax: 248 nmおよび340 nm.
HPLC: 254 nmで96.5%; tMS = 15.49分, tM (DMSO) = 1.00分 (勾配, 方法1).
【０２５０】
２−｛［６−（４−メトキシフェニル）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル］チオ｝−５−（ｏ−トリル）−１，３，４−オキサジアゾール（８ｐ）
【０２５１】
【化５５】
2016501192.tif 000057
【０２５２】
化合物８ｐは、方法Ｊに記載の通りに合成した、帯緑色粉末（収率：７６．４％）。
融点= 184 - 186 ℃.
IR (KBr): 3075 cm-1, 3046 cm-1(C-H, 芳香族), 2927 cm-1, 2841 cm-1 (C-H, 脂肪族).
1H-NMR (CDCl3-d1, 600 MHz): 2.72 (s, 3H, CH3), 3.89 (s, 3H, CH3), 7.00-7.02 (m, 2H, ArH), 7.33-7.37 (m, 2H, ArH), 7.44-7.47 (m, 1H, ArH), 7.61 (s, 1H, ArH), 7.70-7.72 (m, 2H, ArH), 7.96-7.98 (m, 1H, ArH), 8.88 (s, 1H, ArH).
13C-NMR (CDCl3-d1, 150 MHz): 22.0, 55.5 (一級C); 114.8 (2C), 118.1, 126.3, 128.4 (2C), 129.3, 131.8, 131.9, 154.4 (三級C); 122.5, 124.8, 128.5, 138.8, 154.5, 156.2, 156.9, 161.6, 161.9, 168.9 (四級C).
MS (EI): m/z (%) = 432 [M]+・ (100).
元素分析:C22H16N4O2S2の計算値: C, 61.09; H, 3.73; N, 12.95. 実測値: C, 61.33; H, 3.72; N, 12.71.
HPLC: 254 nmで97.3%; 280 nmで96.7%; tMS = 7.68分, tM (DMSO) = 1.10分 (ACN/H2O; 70:30); λmax: 247 nmおよび339 nm.
HPLC: 254 nmで97.7%; tMS = 15.48分, tM (DMSO) = 1.08分 (勾配, 方法1).
【０２５３】
２−（２，４−ジクロロフェニル）−５−｛［６−（４−メトキシフェニル）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル］チオ｝−１，３，４−オキサジアゾール（８ｑ）
【０２５４】
【化５６】
2016501192.tif 000058
【０２５５】
化合物８ｑは、方法Ｊに記載の通りに合成した、黄色粉末（収率：５５．７％）。
融点= 213 - 215 ℃.
IR (KBr): 3069 cm-1, 3052 cm-1, 3000 cm-1 (C-H, 芳香族), 2963 cm-1, 2835 cm-1 (C-H, 脂肪族).
1H-NMR (CDCl3-d1, 600 MHz): 3.89 (s, 3H, CH3), 7.01-7.03 (m, 2H, ArH), 7.41-7.43 (dd, J = 2.00, 8.40, 1H, ArH), 7.59 (d, J = 2.03, 1H, ArH), 7.61 (s, 1H, ArH), 7.70-7.72 (m, 2H, ArH), 7.99-8.01 (d, J = 8.53, 1H, ArH), 8.88 (s, 1H, ArH).
13C-NMR (CDCl3-d1, 150 MHz): 55.5 (一級C); 114.8 (2C), 118.1, 127.7, 128.5 (2C), 131.3, 132.1, 154.5 (三級C); 121.2, 124.8, 128.7, 134.2, 138.8, 154.6, 156.4, 157.5, 161.7, 162.0, 166.1 (四級C).
MS (EI): m/z (%) = 486 [M]+・ (7), 315 (100).
元素分析:C21H12Cl2N4O2S2の計算値: C, 51.75; H, 2.48; N, 11.50. 実測値: C, 51.86; H, 2.47; N, 11.28.
HPLC: 254 nmで97.7%; 280 nmで97.9%; tMS = 5.37分, (ACN/H2O; 80:20); λmax: 250 nmおよび340 nm.
HPLC: 254 nmで98.4%; tMS = 17.64分, tM (DMSO) = 1.09分 (勾配, 方法1).
【０２５６】
４−｛［５−（４−クロロフェニル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル］チオ｝−６−（４−メトキシフェニル）チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−アミン（８ｒ）
【０２５７】
【化５７】
2016501192.tif 000059
【０２５８】
化合物８ｒは、方法Ｊに記載の通りに合成した、ベージュ色粉末（収率：４８．４％）。
融点= 206 - 208 ℃.
IR (KBr): 3412 cm-1 (NH2); 3175 cm-1 (C-H, 芳香族).
1H-NMR (DMSO-d6, 600 MHz): 3.83 (s, 3H, CH3), 6.79 (s, 2H, NH2), 7.05-7.08 (m, 2H, ArH), 7.57 (s, 1H, ArH), 7.69-7.71 (m, 2H, ArH), 7.79-7.81 (m, 2H, ArH), 8.06-8.08 (m, 2H, ArH).
13C-NMR (DMSO-d6, 150 MHz): 55.3 (一級C); 114.6 (2C), 117.2, 127.9 (2C), 128.6 (2C), 129.7 (2C) (三級C); 116.1, 121.6, 124.5, 137.3, 152.7, 155.9, 157.0, 160.8, 161.3, 164.2, 166.7 (四級C).
MS (EI): m/z (%) = 467 [M]+・ (9), 257 (100).
HRMS (EI): m/z [M]+・ 計算値467.02720, 実測値467.02695.
HPLC: 254 nmで99.6%; 280 nmで99.7%; tMS = 6.27分, (ACN/H2O; 70:30); λmax: 260 nmおよび333 nm.
HPLC: 254 nmで94.9%; tMS = 15.55分, tM (DMSO) = 1.02分 (勾配, 方法1).
【０２５９】
２−［（８−フェニル−９Ｈ−プリン−６−イル）チオ］−５−（ピリジン−４−イル）−１，３，４−オキサジアゾール（８ｓ）
【０２６０】
【化５８】
2016501192.tif 000060
【０２６１】
化合物８ｓは、方法Ｋに記載の通りに合成した；白色固体（収率：４１％）。
融点= 250 - 251 ℃.
IR (KBr): 3434 cm-1(NH).
1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz): d (ppm) = 7.43 (m, 2H, ArH), 7.52 (t, 1H, J = 7.46 Hz, ArH), 7.98 (d, 2H, J = 7.49 Hz, ArH), 8.05 (m, 2H, ArH), 8.71 (s, 1H, ArH), 8.87 (m, 2H, ArH), 14.26 (m, 1H, NH).
13C-NMR (DMSO-d6, 100 MHz): d (ppm) = 120.2 (2C), 126.8 (2C), 128.8 (2C), 131.4, 151.1 (2C), 151.4 (三級C), 128.0, 129.9, 130.8, 152.6, 153.0, 153.2, 158.2, 165.8 (四級C).
MS (EI): m/z (%) = 373 [M]+・(10), 269 (100), 195 (22), 78 (23).
HRMS (EI): m/z [M]+・ 計算値373.07403, 実測値373.07403.
HPLC: 254 nmで99.4%および280 nmで97.9 % (ACN/H2O; 40:60), tMS= 3.8分, tM= 1.05分, λmax = 242および310 nm.
HPLC: 254 nmで99.4 %; tMS = 9.05分, tM = 1.25分 (勾配, 方法2).
【０２６２】
２−ベンジル−５−［（８−フェニル−９Ｈ−プリン−６−イル）チオ］−１，３，４−オキサジアゾール（８ｔ）
【０２６３】
【化５９】
2016501192.tif 000061
【０２６４】
化合物８ｔは、方法Ｌに記載の通りに合成した；白色固体（収率：２９％）。
融点= 198 - 199℃.
IR (KBr): 3434 cm-1 (NH).
1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz): d (ppm) = 4.41 (s, 2H, CH2), 7.21 - 7.35 (m, 5H, ArH), 7.59 (m, 3H, ArH), 8.14 (m, 2H, ArH), 8.66 (s, 1H, ArH), 14.26 (s, 1H, NH).
13C-NMR (DMSO-d6, 100 MHz): d (ppm) = 30.1 (CH2), 127.1, 127.11 (2C), 128.5 (2C), 128.7 (2C), 129.1 (2C), 131.4, 151.3 (三級C), 128.2, 131.1, 133.9, 152.2, 152.6, 153.4, 156.8, 169.2.
MS (EI): m/z (%) = 386 [M]+・ (18), 269 (100), 195 (16), 91 (57).
HRMS (EI): m/z [M]+・ 計算値386.09443, 実測値386.09466.
HPLC: 254 nmで99.6%および280 nmで99.0 % (ACN/H2O; 50:50), tMS= 4.02分, tM= 1.05分, λmax: 240 nmおよび310 nm.
HPLC: 254 nmで98.2 %; tMS = 10.55分, tM = 1.25分 (勾配, 方法2).
【０２６５】
２−（フラン−２−イル）−５−［（８−フェニル−９Ｈ−プリン−６−イル）チオ］−１，３，４−オキサジアゾール（８ｕ）
【０２６６】
【化６０】
2016501192.tif 000062
【０２６７】
化合物８ｕは、方法Ｌに記載の通りに合成した；黄色固体（収率：３６％）。
融点= 224 - 225 ℃.
IR (KBr): 3426 cm-1.
1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz): d (ppm) = 6.84 (m, 1H,J = 1.79 Hz, ArH), 7.45 - 7.57 (m, 4H, ArH), 8.03 (m, 2H, ArH), 8.14 (m, 1H, J = 1.81 Hz, ArH), 8.70 (s, 1H, ArH), 14.26 (s, 1H, NH).
13C-NMR (DMSO-d6, 100 MHz): d (ppm) = 112.8, 115.7, 126.9 (2C) 128.9 (2C), 131.5, 147.6 151.4 (三級C), 128.1, 130.8, 138.2 152.8, 153.2, 156.0 160.1 (四級C).
MS (EI): m/z (%) = 362 [M]+・ (9), 269 (100), 195 (16).
HRMS (EI): m/z [M]+・ 計算値362.05805, 実測値362.05899.
HPLC: 254 nmで98.5%および280 nmで98.9 % (ACN/H2O; 40:60), tMS= 5.70分, tM= 1.05分, λmax: 241 nm, 284 nmおよび309 nm.
HPLC: 254 nmで98.4 %; tMS = 9.70分, tM = 1.25分 (勾配, 方法2).
【０２６８】
２−［（８−フェニル−９Ｈ−プリン−６−イル）チオ］−５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−１，３，４−オキサジアゾール（８ｖ）
【０２６９】
【化６１】
2016501192.tif 000063
【０２７０】
化合物８ｖは、方法Ｌに記載の通りに合成した；黄色固体（収率：４９％）。
融点= 256 - 257 ℃.
IR (KBr): 3466 cm-1 (NH).
1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz): d (ppm) = 7.42 (m, 2H, ArH), 7.52 (m, 1H, ArH), 7.99 (m, 4H, ArH), 8.32 (d, 4H, J = 8.02, ArH), 8.71 (s, 1H, ArH), 14.26 (s, 1H, NH).
13C-NMR (DMSO-d6, 100 MHz): d (ppm) = 126.5, 126.8, 127.6 (2C), 128.8 (2C), 131.4, 151.4 (三級C), 122.6, 124.4, 128.1, 130.9, 131.9, 132.1, 152,7, 152.9, 153.2, 157.7, 166.2 (四級C).
MS (EI): m/z (%) = 440 [M]+・ (9), 269 (100), 145 (30).
HRMS (EI): m/z [M]+・ 計算値440.06617, 実測値440.06672.
HPLC: 254 nmで99.5%および280 nmで99.5 % (ACN/H2O; 60:40), tMS= 4.47分 tM= 1.05分, λmax: 244 nmおよび310 nm.
HPLC: 254 nmで98.7 %; tMS = 12.55分, tM = 1.25分 (勾配, 方法2).
【０２７１】
プロテインキナーゼ活性アッセイ
チオエーテル誘導体８ａ〜ｖおよび９ａ〜ｉの効果を、組換えヒトプロテインキナーゼにおいて試験した。すべてのプロテインキナーゼは、バキュロウイルス発現系を用いて、ヒト組換えＧＳＴ融合タンパク質としてまたはＨｉｓタグ付きタンパク質として、Ｓｆ９昆虫細胞において発現させた。プロテインキナーゼを、ＧＳＨ−アガロースまたはＮｉ−ＮＴＨ−アガロースのいずれかを使用してアフィニティークロマトグラフィーによって精製した。ＳＤＳ−ＰＡＧＥ／銀染色によって、および特異抗体を用いたウエスタンブロット分析によって、それぞれの純度の確認および同定を行った。
【０２７２】
【化６２】
2016501192.tif 000064
【０２７３】
2016501192.tif 000065
【０２７４】
商標登録されたプロテインキナーゼアッセイ（３３ＰａｎＱｉｎａｓｅ（登録商標）Ａｃｔｉｖｉｔｙ  Ａｓｓａｙ）を使用して、キナーゼ活性を測定した。すべてのキナーゼアッセイは、９６ウェルＦｌａｓｈＰｌａｔｅ（商標）中で５０μｌの反応体積で実施した。すべての酵素についてのアッセイは、６０ｍＭ  ＨＥＰＥＳ−ＮａＯＨ、ｐＨ７．５、３ｍＭ  ＭｇＣｌ２、３ｍＭ  ＭｎＣｌ２、３μＭ  Ｎａ−オルトバナジン酸塩、１．２ｍＭ  ＤＴＴ、５０μｇ／ｍｌ  ＰＥＧ２００００、および１μＭ［γ−３３Ｐ］−ＡＴＰ（およそ５×１０５ｃｐｍ／ウェル）を含有した。
【０２７５】
反応カクテルを３０℃で８０分間インキュベートした。５０μｌの２％（ｖ／ｖ）Ｈ３ＰＯ４で反応を停止させ、プレートを吸引し、２００μｌの０．９％（ｗ／ｖ）ＮａＣｌで２回洗浄した。マイクロプレートシンチレーションカウンターを用いて、３３Ｐｉの取り込みを決定した。すべてのアッセイは、ＢｅｃｋｍａｎＣｏｕｌｔｅｒ／Ｓａｇｉａｎロボットシステムを用いて実施した。
【０２７６】
プロテインキナーゼ活性アッセイの結果を表１に示す。
【０２７７】
チオエーテル誘導体８ａ〜ｖおよび９ａ〜ｉは、優れたＩＣ５０値を示す。特に、化合物９ａ、９ｃ、９ｈ、８ａ、８ｅ、８ｆ、８ｈ、８ｉ〜ｒ、および８ｖは、有利なことに、ＡＬＫ、ＡＸＬ、ＦＡＫ、ＫＩＴ  ｗｔ、ＩＧＦ１−Ｒ、ＰＩＭ１、ＰＲＫ１、ＳＲＣ、およびＶＥＧＦ−Ｒ２から選択される少なくとも１種のキナーゼに対して、１μＭより低いＩＣ５０値を示す。さらに、化合物９ａ〜ｃ、９ｅ〜ｈ、８ａ〜ｈ、および８ｊ〜ｒ、および８ｖは、有利なことに、腫瘍進行の少なくとも２つの異なる分子機構からの少なくとも２種のキナーゼを１０μＭより低いＩＣ５０値で阻害することによって有益な活性プロファイルを示す。
【０２７８】
一般式（３）に包含される本発明のさらなる化合物は、以下の通りである：
【０２７９】
【化６３】
2016501192.tif 000066
【０２８０】
2016501192.tif 000067
【０２８１】
【表１】
2016501192.tif 000068
【０２８２】
2016501192.tif 000069
【０２８３】
【表２】
2016501192.tif 000070
【０２８４】
2016501192.tif 000071
【０２８５】
2016501192.tif 000072
【０２８６】
2016501192.tif 000073
【手続補正書】
【提出日】平成27年11月11日(2015.11.11)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
一般式（１）
【化１】
2016501192.tif 000083
（式中、
Ｘは、ＮおよびＣＨから選択され、
Ｙは、ＮＨ、Ｓ、およびＯから選択され、
Ｚは、ＮおよびＣＨから選択され、
Ｒ１は、置換または非置換のアリール基および置換または非置換のヘテロアリール基から選択され、
Ｒ２は、置換または非置換のアルキル基、置換または非置換のアリール基、および置換または非置換のヘテロアリール基から選択され、
ｎは、０、１、および２から選択され、
Ｑは、Ｈおよび置換または非置換のアミノ基から選択される）
のプロテインキナーゼ阻害剤または薬学的に許容されるその塩。
【請求項２】
ＹがＳである、請求項１に記載のプロテインキナーゼ阻害剤または薬学的に許容されるその塩。
【請求項３】
ＸがＣＨであり、ＺがＮである、請求項１または２に記載のプロテインキナーゼ阻害剤または薬学的に許容されるその塩。
【請求項４】
Ｒ１が、以下の残基
【化２】
2016501192.tif 000084
（式中、Ｒ３は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、置換または非置換のアルキル、置換または非置換のアルコキシ、およびヒドロキシルから選択される）
である、請求項１から３のいずれか一項に記載のプロテインキナーゼ阻害剤または薬学的に許容されるその塩。
【請求項５】
Ｒ３がＦである、請求項４に記載のプロテインキナーゼ阻害剤または薬学的に許容されるその塩。
【請求項６】
Ｒ２が、以下の残基
【化３】
2016501192.tif 000085
（式中、Ｒ４は、置換または非置換のアルキル、１個または複数のヘテロ原子を有する置換または非置換のシクロアルキル、置換または非置換のアリール、および置換または非置換のヘテロアリールから選択される）
である、請求項１から５のいずれか一項に記載のプロテインキナーゼ阻害剤または薬学的に許容されるその塩。
【請求項７】
プロテインキナーゼ阻害剤が、一般式（３）
【化４】
2016501192.tif 000086
（式中、Ｒ３およびＲ４は、上記に定義されたものと同じである）
のチオエーテル誘導体である、請求項１から６のいずれか一項に記載のプロテインキナーゼ阻害剤または薬学的に許容されるその塩。
【請求項８】
プロテインキナーゼ阻害剤が、一般式（２ａ）の化合物またはその互変異性化合物（２ａ＊）
【化５】
2016501192.tif 000087
（式中、Ｒ１およびＲ２は、上記に定義されたものと同じである）
である、請求項１に記載のプロテインキナーゼ阻害剤または薬学的に許容されるその塩。
【請求項９】
プロテインキナーゼ阻害剤が、一般式（３ａ）
【化６】
2016501192.tif 000088
（式中、Ｒ４は、置換または非置換のアルキル、１個または複数のヘテロ原子を有する置換または非置換のシクロアルキル、置換または非置換のアリール、および置換または非置換のヘテロアリールから選択される）
のチオエーテル誘導体またはその互変異性化合物である、請求項１または８に記載のプロテインキナーゼ阻害剤または薬学的に許容されるその塩。
【請求項１０】
請求項１から９のいずれか一項に記載のプロテインキナーゼ阻害剤または薬学的に許容されるその塩と、場合により、１種または複数の薬学的に許容される担体、賦形剤、および／または担体とを含む医薬組成物。
【請求項１１】
医薬品における使用のための、請求項１から９のいずれか一項に記載のプロテインキナーゼ阻害剤または薬学的に許容されるその塩。
【請求項１２】
細胞増殖障害、心血管障害、免疫学的疾患、炎症性疾患、神経免疫学的疾患、神経変性障害、自己免疫疾患から選択される疾患の処置、軽減、および／または予防における使用のための、請求項１から９のいずれか一項に記載のプロテインキナーゼ阻害剤または薬学的に許容されるその塩。
【請求項１３】
疾患が、がんである、請求項１２に記載の使用のためのプロテインキナーゼ阻害剤または薬学的に許容されるその塩。
【請求項１４】
がんが、乳房、膀胱、結腸直腸、肺、前立腺、膵臓および腎臓のがんにおける固形腫瘍、または白血病もしくはリンパ腫である、請求項１３に記載の使用のためのプロテインキナーゼ阻害剤または薬学的に許容されるその塩。
【請求項１５】
疾患が、１種または複数のキナーゼの阻害によって治癒、軽減、および／または予防される、請求項１２から１４のいずれか一項に記載の使用のためのプロテインキナーゼ阻害剤または薬学的に許容されるその塩。
【請求項１６】
キナーゼが、ＡＬＫ、ＡＸＬ、およびＦＡＫから選択される１種または複数である、請求項１５に記載の使用のためのプロテインキナーゼ阻害剤または薬学的に許容されるその塩。
【請求項１７】
一般式（４）
【化７】
2016501192.tif 000089
のプロテインキナーゼ阻害剤を製造するための方法であって、一般式（５）
【化８】
2016501192.tif 000090
の化合物とＲ２−ＳＨとを、塩基の存在下で反応させることを含み、Ｒ１は、置換または非置換のアリール基および置換または非置換のヘテロアリール基から選択され、及び
Ｒ２は、置換または非置換のアルキル基、置換または非置換のアリール基、および置換または非置換のヘテロアリール基から選択される、方法。
【国際調査報告】
2016501192.tif 000091
2016501192.tif 000092