(57)【要約】本発明は、インドールアミン２，３−ジオキシゲナーゼ（ＩＤＯ）の阻害剤として有用な化合物に関する。本発明はまた、本発明の化合物を含む薬学的に許容される組成物；本発明の化合物を用いて種々の疾患、障害および状態を処置する方法；本発明の化合物を調製するプロセス；本発明の化合物を調製するための中間体；ならびにインビトロの用途での上記化合物の使用方法にも関する。本発明の化合物は式Ｉ−Ａを有し、式中の変数は本明細書で定義する通りである。2016501203.tif 000061
2016501203.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉ−Ａの化合物
【化４１】
2016501203.tif 000054
または薬学的に許容されるその塩もしくはプロドラッグであって、式中、
ｎは０〜４であり、
Ｘはハロであり、
Ｚ１、Ｚ２およびＺ３はＣＨまたはＮであり、
Ｒ１は、ハロ；−ＣＮ；ＱＸ；またはＣ１〜１０脂肪族鎖から独立に選択され、ここで、前記脂肪族鎖の最大で４個のメチレン単位が任意選択で−Ｏ−、−ＮＲ−、−Ｓ−、−Ｃ（Ｏ）−、Ｓ（Ｏ）−または−Ｓ（Ｏ）２−で置き換えられており；Ｒ１は０〜５個のＪ１基で任意選択で置換されており、
ＱＸは、窒素、酸素もしくは硫黄から独立に選択される０〜３個のヘテロ原子を含有する３〜７員の単環式の完全飽和、部分不飽和または芳香族の環であり、
Ｊ１は、ハロ；−ＣＮ；ＱＹ；またはＣ１〜６脂肪族鎖から独立に選択され、ここで、前記脂肪族鎖の最大で３個のメチレン単位が任意選択で−Ｏ−、−ＮＲ−、−Ｓ−、−Ｃ（Ｏ）−、Ｓ（Ｏ）−または−Ｓ（Ｏ）２−で置き換えられており；Ｊ１は０〜５個のＪ２基で任意選択で置換されているか、あるいは
同一原子上に２個存在するＪ１は、それらが結合している前記原子と一緒になって、３〜６員の非芳香族単環式環を形成しており、前記同一原子上に２個存在するＪ１によって形成される前記環は０〜３個のＪ２Ａ基で任意選択で置換されているか、または、
２個存在するＪ１はＱＸと一緒になって架橋環系を形成しており、
ＱＹは、窒素、酸素もしくは硫黄から独立に選択される０〜３個のヘテロ原子を含有する３〜７員の単環式の完全飽和、部分不飽和または芳香族の環；あるいは窒素、酸素もしくは硫黄から独立に選択される０〜５個のヘテロ原子を含有する８〜１２員の二環式の完全飽和、部分不飽和または芳香族の環から独立に選択され、
Ｊ２は、ハロ；＝Ｏ；−ＣＮ；酸素、窒素もしくは硫黄から選択される０〜３個のヘテロ原子を含有する３〜６員の芳香族または非芳香族の環；あるいはＣ１〜４脂肪族鎖から独立に選択され、ここで、前記脂肪族鎖の最大で２個のメチレン単位が任意選択で−Ｏ−、−ＮＲ−、−Ｓ−、−Ｃ（Ｏ）−、Ｓ（Ｏ）−または−Ｓ（Ｏ）２−で置き換えられており；Ｊ２は０〜５個のＪ３基で任意選択で置換されているか、あるいは
２個存在するＪ２は、それらが結合している１個もしくは複数個の原子と一緒になって、３〜６員の芳香族または非芳香族単環式環を形成しており；２個存在するＪ２によって形成される前記環は、０〜３個のＪ３Ａ基で任意選択で置換されているか、あるいは、
２個存在するＪ２はＱＹと一緒になって架橋環系を形成しており、
Ｊ２Ａは、ハロまたはＣ１〜４脂肪族鎖から独立に選択され、ここで、前記脂肪族鎖の最大で２個のメチレン単位が任意選択で−Ｏ−、−ＮＲ−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２または−Ｃ（Ｏ）で置き換えられており；
Ｊ３およびＪ３Ａは、ハロまたはＣ１〜４アルキルから独立に選択され；
Ｒは、ＨまたはＣ１〜６脂肪族から独立に選択される、
化合物または薬学的に許容されるその塩もしくはプロドラッグ。
【請求項２】
Ｚ１およびＺ２がＣＨであり、Ｚ３が窒素である、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ｚ１およびＺ３がＣＨであり、Ｚ２が窒素である、請求項１に記載の化合物。
【請求項４】
Ｚ１およびＺ２が窒素であり、Ｚ３がＣＨである、請求項１に記載の化合物。
【請求項５】
Ｚ１、Ｚ２およびＺ３がＣＨである、請求項１に記載の化合物。
【請求項６】
Ｘがブロモまたはクロロから選択される、請求項１〜５のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項７】
Ｘがブロモである、請求項６に記載の化合物。
【請求項８】
Ｘがクロロである、請求項６に記載の化合物。
【請求項９】
ｎが０である、請求項１〜８のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１０】
Ｒ１が、ハロ、−ＣＮまたはＣ１〜８脂肪族鎖から独立に選択され、ここで、前記脂肪族鎖の最大で４個のメチレン単位が任意選択で−Ｏ−、−ＮＲ−、−Ｃ（Ｏ）−または−Ｓ（Ｏ）２−で置き換えられている、請求項１〜８のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１１】
Ｒ１が、Ｃ１〜６脂肪族鎖であり、ここで、前記脂肪族鎖の最大で３個のメチレン単位が任意選択で−Ｏ−、−ＮＲ−、−Ｃ（Ｏ）−または−Ｓ（Ｏ）２−で置き換えられている、請求項１０に記載の化合物。
【請求項１２】
Ｒ１が、Ｃ１〜６アルキル、−（Ｃ１〜４アルキル）Ｏ（Ｃ１〜４アルキル）、−ＮＨＳＯ２（Ｃ１〜４アルキル）、−（Ｃ１〜４アルキル）ＮＨＣ（Ｏ）（Ｃ１〜４アルキル）、−ＣＯ２（Ｃ１〜４アルキル）、−（Ｃ１〜４アルキル）ＮＨＳＯ２（Ｃ１〜４アルキル）、−（Ｃ１〜４アルキル）ＳＯ２ＮＨ（Ｃ１〜４アルキル）、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ１〜４アルキル）、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ、−Ｏ（Ｃ１〜４アルキル）、−（Ｃ１〜４アルキル）ＮＨＣＯ２（Ｃ１〜４アルキル）、−ＳＯ２（Ｃ１〜４アルキル）、−（Ｃ１〜４アルキル）ＣＨ（Ｏ）、−（Ｃ１〜４アルキル）ＮＨ２、−（Ｃ１〜４アルキル）ＯＨ、−（Ｃ１〜４アルキル）Ｃ（Ｏ）ＯＨ、または−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２から独立に選択される、請求項１１に記載の化合物。
【請求項１３】
Ｒ１が、Ｃ１〜６アルキル、−（Ｃ１〜４アルキル）Ｏ（Ｃ１〜４アルキル）、−（Ｃ１〜４アルキル）ＳＯ２ＮＨ（Ｃ１〜４アルキル）、−（Ｃ１〜４アルキル）ＮＨＣ（Ｏ）（Ｃ１〜４アルキル）、−（Ｃ１〜４アルキル）ＮＨＳＯ２（Ｃ１〜４アルキル）、−（Ｃ１〜４アルキル）ＮＨＣＯ２（Ｃ１〜４アルキル）、または−Ｏ（Ｃ１〜４アルキル）から独立に選択される、請求項１２に記載の化合物。
【請求項１４】
Ｒ１が、Ｃ１〜６アルキル、−Ｏ（Ｃ１〜４アルキル）または−（Ｃ１〜４アルキル）Ｏ（Ｃ１〜４アルキル）から独立に選択される、請求項１３に記載の化合物。
【請求項１５】
Ｒ１が−ＣＮである、請求項１０に記載の化合物。
【請求項１６】
Ｒ１がハロである、請求項１０に記載の化合物。
【請求項１７】
Ｊ１が、ハロ、Ｃ１〜６脂肪族またはＱＹから独立に選択される、請求項１０〜１４のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１８】
Ｊ１がハロである、請求項１７に記載の化合物。
【請求項１９】
Ｊ１がフルオロである、請求項１８に記載の化合物。
【請求項２０】
Ｊ１がＣ１〜６脂肪族である、請求項１７に記載の化合物。
【請求項２１】
Ｊ１がＣ１〜４アルキルである、請求項２０に記載の化合物。
【請求項２２】
Ｊ１がＱＹである、請求項１７に記載の化合物。
【請求項２３】
ＱＹが、５〜６員のアリールまたはヘテロアリール、３〜７員シクロ脂肪族または３〜７員ヘテロシクリルから独立に選択され；前記ヘテロアリールおよびヘテロシクリルは、酸素、窒素または硫黄から選択される１〜３個のヘテロ原子を有する、請求項２２に記載の化合物。
【請求項２４】
ＱＹが、３〜７員シクロ脂肪族、または酸素、窒素もしくは硫黄から選択される１〜２個のヘテロ原子を有する３〜７員ヘテロシクリルから独立に選択される、請求項２３に記載の化合物。
【請求項２５】
ＱＹが、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、ピペリジニル、アゼパニル、ピロリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ピラゾリジニル、イソオキサゾリジニル、チアゾリジニル、イミダゾリジニル、１，４−ジアゼパニル、１，４−オキサゼパニル、１，４−チアゼパニル、１，３−オキサジナニル、または１，３−チアジナニルから独立に選択される、請求項２４に記載の化合物。
【請求項２６】
ＱＹが、シクロブチル、ピペラジニルまたはモルホリニルから独立に選択される、請求項２５に記載の化合物。
【請求項２７】
ＱＹが５〜６員のアリールまたはヘテロアリールである、請求項２３に記載の化合物。
【請求項２８】
ＱＹが、フェニル、ピロリル、ピリジニル、イソオキサゾリル、ピリミジニル、イミダゾリル、ピラジニルまたはピラゾリルから独立に選択される、請求項２７に記載の化合物。
【請求項２９】
ＱＹがフェニルである、請求項２８に記載の化合物。
【請求項３０】
Ｊ２がハロである、請求項２０〜２９のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項３１】
Ｊ２が、酸素、窒素もしくは硫黄から選択される１〜３個のヘテロ原子を有する３〜６員の芳香族または非芳香族の単環式環である、請求項２０〜２９のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項３２】
Ｊ２が、シクロプロピル、シクロブチルまたはフェニルから独立に選択される、請求項３１に記載の化合物。
【請求項３３】
Ｊ２が、Ｃ１〜４脂肪族鎖から独立に選択され、ここで、前記脂肪族鎖の最大で２個のメチレン単位が任意選択で−Ｏ−、−ＮＲ−、−Ｓ−、−Ｃ（Ｏ）−、Ｓ（Ｏ）−または−Ｓ（Ｏ）２−で置き換えられている、請求項２０〜２９のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項３４】
Ｊ２が−Ｃ（Ｏ）ＯＨまたは−Ｃ１〜４アルキルである、請求項３３に記載の化合物。
【請求項３５】
式中のＸがブロモまたはクロロである、次式
【化４２】
2016501203.tif 000055
を有する請求項１に記載の化合物または薬学的に許容されるそのプロドラッグ。
【請求項３６】
Ｚ１およびＺ２が窒素である、請求項３５に記載の化合物。
【請求項３７】
Ｚ１またはＺ２の一方だけが窒素である、請求項３５に記載の化合物。
【請求項３８】
Ｚ１およびＺ２がＣＨである、請求項３５に記載の化合物。
【請求項３９】
Ｘがクロロである、請求項３５〜３８のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項４０】
ｎが０である、請求項３５〜３９のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項４１】
Ｒ１が、ハロ、−ＣＮまたはＣ１〜８脂肪族鎖から独立に選択され、ここで、前記脂肪族鎖の最大で４個のメチレン単位が任意選択で−Ｏ−、−ＮＲ−、−Ｃ（Ｏ）−または−Ｓ（Ｏ）２−で置き換えられている、請求項３５〜３９のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項４２】
Ｒ１がＣ１〜６脂肪族鎖であり、ここで、前記脂肪族鎖の最大で３個のメチレン単位が任意選択で−Ｏ−、−ＮＲ−、−Ｃ（Ｏ）−または−Ｓ（Ｏ）２−で置き換えられている、請求項４１に記載の化合物。
【請求項４３】
Ｒ１が、Ｃ１〜６アルキル、−（Ｃ１〜４アルキル）Ｏ（Ｃ１〜４アルキル）、−（Ｃ１〜４アルキル）ＯＨ、−Ｏ（Ｃ１〜４アルキル）、−（Ｃ１〜４アルキル）ＳＯ２ＮＨ（Ｃ１〜４アルキル）、−（Ｃ１〜４アルキル）ＮＨＣ（Ｏ）（Ｃ１〜４アルキル）、−（Ｃ１〜４アルキル）ＮＨＳＯ２（Ｃ１〜４アルキル）、−（Ｃ１〜４アルキル）ＮＨＣＯ２（Ｃ１〜４アルキル）、または−（Ｃ１〜４アルキル）Ｃ（Ｏ）ＯＨから独立に選択される、請求項４２に記載の化合物。
【請求項４４】
Ｒ１が、Ｃ１〜６アルキル、−Ｏ（Ｃ１〜４アルキル）または−（Ｃ１〜４アルキル）Ｏ（Ｃ１〜４アルキル）から独立に選択される、請求項４３に記載の化合物。
【請求項４５】
Ｒ１が−ＣＮである、請求項４１に記載の化合物。
【請求項４６】
Ｒ１がハロである、請求項４１に記載の化合物。
【請求項４７】
Ｊ１が、ハロ、Ｃ１〜６脂肪族、あるいは窒素、酸素もしくは硫黄から独立に選択される０〜４個のヘテロ原子を含有する３〜７員の芳香族または非芳香族の環から独立に選択される、請求項４１〜４４のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項４８】
Ｊ１がＣ１〜６脂肪族である、請求項４７に記載の化合物。
【請求項４９】
Ｊ１がＣ１〜４アルキルである、請求項４８に記載の化合物。
【請求項５０】
Ｊ１が３〜６員シクロ脂肪族、または酸素、窒素もしくは硫黄から選択される１〜２個のヘテロ原子を有する３〜６員ヘテロシクリルである、請求項４７に記載の化合物。
【請求項５１】
Ｊ１が、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、ピペリジニル、ピロリジニル、ピペラジニル、モルホリニルまたはチオモルホリニルから独立に選択される、請求項５０に記載の化合物。
【請求項５２】
Ｊ１が、シクロブチル、ピペラジニルまたはモルホリニルから独立に選択される、請求項５１に記載の化合物。
【請求項５３】
以下の
【化４３−１】
2016501203.tif 000056
【化４３−２】
2016501203.tif 000057
【化４３−３】
2016501203.tif 000058
【化４３−４】
2016501203.tif 000059
【化４３−５】
2016501203.tif 000060
から選択される化合物。
【請求項５４】
請求項１〜５３のいずれか一項に記載の化合物および薬学的に許容される担体、アジュバントまたはビヒクルを含む組成物。
【請求項５５】
患者においてＩＤＯ活性を阻害する方法であって、前記患者に
請求項５４に記載の組成物、または
請求項１〜５３のいずれか一項に記載の化合物
を投与するステップを含む方法。
【請求項５６】
生物学的試料においてＩＤＯ活性を阻害する方法であって、前記生物学的試料を
請求項５４に記載の組成物、または
請求項１〜５３のいずれか一項に記載の化合物
と接触させるステップを含む方法。
【請求項５７】
がん、増殖性障害、ウイルス性疾患、敗血症、肺炎、菌血症、外傷、結核、寄生虫性疾患、神経炎症、統合失調症、うつ病、神経変性疾患および疼痛から選択される患者の疾患または状態を処置するかまたはその重症度を低減させる方法であって、前記患者に
請求項５４に記載の組成物、または
請求項１〜５３のいずれか一項に記載の化合物
を投与するステップを含む方法。
【請求項５８】
前記疾患ががんまたは敗血症である、請求項５７に記載の方法。
【請求項５９】
前記疾患ががんである、請求項５８に記載の方法。
【請求項６０】
前記疾患が敗血症である、請求項５８に記載の方法。
【請求項６１】
請求項５７に記載の方法であって、前記方法は、前記患者に、化学療法剤もしくは抗増殖剤、抗炎症剤、免疫調節もしくは免疫抑制剤、神経栄養因子、循環器疾患を処置する剤、破壊的な骨障害を処置する剤、抗ウイルス剤、血液障害を処置する剤または免疫不全障害を処置する剤から選択される追加の治療剤を投与する追加のステップを含み、
前記追加の治療剤が、治療される疾患に適しており、
前記追加の治療剤が、単回剤形として前記組成物と一緒に、または多回剤形の一部として前記組成物とは別個に投与される、方法。
【請求項６２】
患者においてがんを処置する方法であって、前記患者に
請求項５４に記載の組成物、または
請求項１〜５３のいずれか一項に記載の化合物
を投与するステップを含む方法。
【請求項６３】
患者において敗血症を処置する方法であって、前記患者に
請求項５４に記載の組成物、または
請求項１〜５３のいずれか一項に記載の化合物
を投与するステップを含む方法。
【発明の詳細な説明】
【背景技術】
【０００１】
発明の背景
トリプトファン（Ｔｒｐ）は、タンパク質、ナイアシンおよび神経伝達物質５−ヒドロキシトリプタミン（セロトニン）の生合成に必要な必須アミノ酸である。ヘム依存性オキシゲナーゼインドールアミン２，３−ジオキシゲナーゼ（ＩＮＤＯまたはＩＤＯとも称される）は、Ｎ−ホルミル−キヌレニンへのＴｒｐの肝臓外変換に、Ｔｒｐ代謝の律速第一段階として関与している。Ｎ−ホルミル−キヌレニンは、免疫調節特性を有するキヌレニンと称される様々な生物活性分子の前駆体である（Ｓｃｈｗａｒｃｚら、Ｎａｔ  Ｒｅｖ  Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．  ２０１２年；１３巻（７号）：４６５〜７７頁）。
【０００２】
ＩＤＯは当初、寄生虫感染症に対する哺乳類の防御機序の一部として説明されていた。Ｔｒｐの枯渇は、トキソプラズマ原虫（Ｔｏｘｏｐｌａｓｍａ  ｇｏｎｄｉｉ）またはクラミジア・トラコマチス（Ｃｈｌａｍｙｄｉａ  ｔｒａｃｈｏｍａｔｉｓ）などの細胞内病原体の成長停止をもたらす可能性がある（ＭａｃＫｅｎｚｉｅら、Ｃｕｒｒ  Ｄｒｕｇ  Ｍｅｔａｂ．  ２００７年；８巻（３号）：２３７〜４４頁）。より最近には、ＩＤＯは免疫細胞モジュレーションにおいて主要な役割を有する誘導酵素であるということが明らかになってきた。Ｔｒｐレベルの低下およびキヌレニンのプールの増大は、調節性Ｔ細胞の誘導および維持によって、エフェクター免疫細胞の阻害を引き起こし、適応免疫抑制を促進する（Ｔｒｅｇｓ；Ｍｕｎｎ、Ｆｒｏｎｔ  Ｂｉｏｓｃｉ．  ２０１２年；４巻：７３４〜４５頁）。
【０００３】
ＩＤＯによるキヌレニンへのＴｒｐのターンオーバーの増大が、免疫系の活性化に関係したいくつかの障害、例えば感染症、悪性腫瘍、自己免疫疾患、外傷およびＡＩＤＳにおいて観察されている（ＪｏｈｎｓｏｎおよびＭｕｎｎ、Ｉｍｍｕｎｏｌ  Ｉｎｖｅｓｔ  ２０１２年；４１巻（６〜７号）：７６５〜９７頁）。これらの適応症における更なる研究によって、ＩＤＯの誘導が、Ｔ細胞応答の抑制および耐性の促進をもたらすことが示されている。例えばがんにおいて、ＩＤＯ上方調節は、免疫学的監視を免れるための、腫瘍細胞における機序として役目を果たすことを、膨大な証拠が示唆している。ＩＤＯは、固形腫瘍において広範に発現し（Ｕｙｔｔｅｎｈｏｖｅら、Ｎａｔ  Ｍｅｄ．  ２００３年；１０巻：１２６９〜７４頁）、原発性がん細胞と転移性がん細胞の両方において観察されている。ＩＤＯは、浸潤性リンパ球（ＴｎａｎｉおよびＢａｙａｒｄ、Ｂｉｏｃｈｉｍ  Ｂｉｏｐｈｙｓ  Ａｃｔａ．  １９９９年；１４５１巻（１号）：５９〜７２頁；ＭｅｌｌｏｒおよびＭｕｎｎ、Ｎａｔ  Ｒｅｖ  Ｉｍｍｕｎｏｌ  ２００４年；４巻（１０号）：７６２〜７４頁；Ｍｕｎｎ、Ｆｒｏｎｔ  Ｂｉｏｓｃｉ．  ２０１２年；４巻：７３４〜４５頁）およびＴＧＦ−β（Ｐａｌｌｏｔｔａら、Ｎａｔ  Ｉｍｍｕｎｏｌ．  ２０１１年；１２巻（９号）：８７０〜８頁）によって産生されるＩ型およびＩＩ型インターフェロンを含む炎症性サイトカインによって、腫瘍中に誘導される。ある特定の発癌変異は、ＩＤＯ発現の増大、例えば腫瘍サプレッサーＢｉｎ１の損失（Ｍｕｌｌｅｒら、Ｎａｔ  Ｍｅｄ．  ２００５年；１１巻（３号）：３１２〜９頁）またはＫＩＴにおける活性化変異（Ｂａｌａｃｈａｎｄｒａｎら、Ｎａｔ  Ｍｅｄ．  ２０１１年；１７巻（９号）：１０９４〜１１００頁）をもたらす可能性もある。ＩＤＯ発現は、いくつかの腫瘍における免疫アネルギーとも相互に関連しており（例えば、Ｉｎｏら、Ｃｌｉｎ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．  ２００８年４月１５日；１４巻（８号）：２３１０〜７頁；Ｂｒａｎｄａｃｈｅｒら、Ｃｌｉｎ．  Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．  ２００６年２月１５日；１２巻（４号）：１１４４〜５１頁）、最近の報告では、ヒト胃腸腫瘍におけるＩＤＯ発現の低下は、エフェクターＴ細胞による腫瘍の浸潤の増大と一緒に起こることが示されている（Ｂａｌａｃｈａｎｄｒａｎら、Ｎａｔ  Ｍｅｄ．  ２０１１年；１７巻（９号）：１０９４〜１１００頁）。
【０００４】
抗腫瘍免疫応答におけるＩＤＯの役割をさらに立証するかなりの量の前臨床データが公開されている。例えば、がん細胞における強制的ＩＤＯ誘導は、生存優位性を与えることが示されている（Ｕｙｔｔｅｎｈｏｖｅら、Ｎａｔ  Ｍｅｄ．  ２００３年；１０巻：１２６９〜７４頁）。他のインビボでの研究により、ＩＤＯ阻害剤は、キヌレニンレベルを低下させることによって腫瘍成長におけるリンパ球依存性の低下を引き起こすことが示されている（Ｌｉｕら、Ｂｌｏｏｄ．  ２０１０年；１１５巻（１７号）：３５２０〜３０頁）。前臨床試験は、放射線治療、化学療法またはワクチンのような腫瘍抗原性を促進する手段と併用して相乗的に働くＩＤＯ阻害剤の範囲も明らかにしている（Ｋｏｂｌｉｓｈら、Ｍｏｌ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｔｈｅｒ．  ２０１０年；９巻（２号）：４８９〜９８頁、Ｈｏｕら、Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．  ２００７年；６７巻（２号）：７９２〜８０１頁；Ｓｈａｒｍａら、Ｂｌｏｏｄ．  ２００９年；１１３巻（２４号）：６１０２〜１１頁）。
【０００５】
腫瘍において免疫抑制環境を作り出すのに加えて、ＩＤＯは、がんにおける免疫回避にさらに寄与すると思われる現象である、リンパ節での耐性を誘発するのにも関与している（Ｍｕｎｎ、Ｃｕｒｒ  Ｏｐｉｎ  Ｉｍｍｕｎｏｌ．  ２００６年；１８巻（２号）：２２０〜５頁）。ＩＤＯ発現は、リンパ節へ移動しアネルギーを誘発する抗原提示細胞、例えば樹枝状細胞（ＤＣ）において報告されている。担がんマウスの腫瘍灌流リンパ節（ＴＤＬＮ）中のＩＤＯ−陽性ＤＣは、Ｔｒｅｇの炎症性Ｔ−ヘルパー−１７（Ｔｈ１７）様細胞への変換を防止し（Ｓｈａｒｍａら、Ｂｌｏｏｄ．  ２００９年；１１３巻（２４号）：６１０２〜１１頁）、それによってＴ細胞活性化を阻止することが示されている。Ｔｒｅｇの炎症促進性Ｔｈ１７様細胞への変換は、ＩＤＯ活性がＩＤＯ阻害剤１−ＭＴで阻止されたときに起こる。したがって、ＴＤＬＮにおけるＩＤＯ活性は、がん治療法としてのその阻害の理論的根拠の重要な側面を提供する。
【０００６】
最近では、キヌレニンのＩＤＯ媒介形成は、免疫系の調節を超えた機序にも関係している。例えば、１９７０年代以来多くの研究により、キヌレニンは、脳機能に影響を及ぼすことができることが実証されている。現在、キヌレニン経路代謝産物は、いくつかの深刻な脳疾患における潜在的原因因子と見なされている。キヌレニン経路代謝産物のレベルの変動は、生理学的過程の悪化ならびに病理学的状態、例えば神経変性疾患、統合失調症およびうつ病の発症をもたらす可能性がある（Ｓｃｈｗａｒｃｚら、Ｎａｔ  Ｒｅｖ  Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．  ２０１２年；１３巻（７号）：４６５〜７７頁）。さらに、血管におけるＩＤＯ媒介キヌレニンの産生は、炎症および敗血症における血管拡張およびショックに関連している（Ｗａｎｇら、Ｎａｔ．  Ｍｅｄ  ２０１０年；１６巻（３号）：２７９〜８５頁）。ＩＤＯ発現は、ヒト敗血症における抵抗血管において観察されており、ＩＤＯ活性は、ヒト敗血症性ショックにおける低血圧と相互に関連がある（Ｃｈａｎｇｓｉｒｉｖａｔｈａｎａｔｈａｍｒｏｎｇら、Ｃｒｉｔ  Ｃａｒｅ  Ｍｅｄ．  ２０１１年；３９巻（１２号）：２６７８〜８３０頁）。敗血症および菌血症患者での臨床研究において、ＩＤＯ媒介トリプトファン異化作用は、免疫応答の調節不全および微小血管反応性の機能障害（Ｄａｒｃｙら、ＰＬｏＳ  Ｏｎｅ．  ２０１１年；６巻（６号）：ｅ２１１８５）ならびに生存および疾患重症度（Ｈｕｔｔｕｎｅｎら、Ｓｈｏｃｋ．  ２０１０年；３３巻（２号）：１４９〜５４頁）に関係している。同様に、地域感染型の肺炎患者では、ＩＤＯ活性は、敗血症重症度を含む、ネガティブな結果および疾患の増悪と相互に関連がある（Ｓｕｚｕｋｉら、Ｊ  Ｉｎｆｅｃｔ．  ２０１１年；６３巻（３号）：２１５〜２２頁）。したがって、細菌性感染症および敗血症におけるＩＤＯ活性の阻害に対する強い理論的根拠がある。
総合すれば、キヌレニン経路をモジュレートし、体内における生理学的トリプトファンレベルを維持して、キヌレニン経路の有害な産生物、キヌレニン経路代謝産物のレベルの異常な逸脱またはトリプトファンレベルの低下によってもたらされる疾患および状態とより効果的に闘うための、単剤として、または併用治療としての強力で選択的なＩＤＯ阻害剤の開発の必要性がある。そうした阻害剤は、ＩＤＯ酵素の活性および発現と関係している免疫抑制、血管拡張および神経毒性に対抗する。
【先行技術文献】
【非特許文献】
【０００７】
【非特許文献１】Ｓｃｈｗａｒｃｚら、Ｎａｔ  Ｒｅｖ  Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．  ２０１２年；１３巻（７号）：４６５〜７７頁
【非特許文献２】ＭａｃＫｅｎｚｉｅら、Ｃｕｒｒ  Ｄｒｕｇ  Ｍｅｔａｂ．  ２００７年；８巻（３号）：２３７〜４４頁
【非特許文献３】Ｔｒｅｇｓ；Ｍｕｎｎ、Ｆｒｏｎｔ  Ｂｉｏｓｃｉ．  ２０１２年；４巻：７３４〜４５頁
【非特許文献４】ＪｏｈｎｓｏｎおよびＭｕｎｎ、Ｉｍｍｕｎｏｌ  Ｉｎｖｅｓｔ  ２０１２年；４１巻（６〜７号）：７６５〜９７頁
【非特許文献５】Ｕｙｔｔｅｎｈｏｖｅら、Ｎａｔ  Ｍｅｄ．  ２００３年；１０巻：１２６９〜７４頁
【非特許文献６】ＴｎａｎｉおよびＢａｙａｒｄ、Ｂｉｏｃｈｉｍ  Ｂｉｏｐｈｙｓ  Ａｃｔａ．  １９９９年；１４５１巻（１号）：５９〜７２頁
【非特許文献７】ＭｅｌｌｏｒおよびＭｕｎｎ、Ｎａｔ  Ｒｅｖ  Ｉｍｍｕｎｏｌ  ２００４年；４巻（１０号）：７６２〜７４頁
【非特許文献８】Ｍｕｎｎ、Ｆｒｏｎｔ  Ｂｉｏｓｃｉ．  ２０１２年；４巻：７３４〜４５頁
【非特許文献９】Ｐａｌｌｏｔｔａら、Ｎａｔ  Ｉｍｍｕｎｏｌ．  ２０１１年；１２巻（９号）：８７０〜８頁
【非特許文献１０】Ｍｕｌｌｅｒら、Ｎａｔ  Ｍｅｄ．  ２００５年；１１巻（３号）：３１２〜９頁
【非特許文献１１】Ｂａｌａｃｈａｎｄｒａｎら、Ｎａｔ  Ｍｅｄ．  ２０１１年；１７巻（９号）：１０９４〜１１００頁
【非特許文献１２】Ｉｎｏら、Ｃｌｉｎ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．  ２００８年４月１５日；１４巻（８号）：２３１０〜７頁
【非特許文献１３】Ｂｒａｎｄａｃｈｅｒら、Ｃｌｉｎ．  Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．  ２００６年２月１５日；１２巻（４号）：１１４４〜５１頁
【非特許文献１４】Ｌｉｕら、Ｂｌｏｏｄ．  ２０１０年；１１５巻（１７号）：３５２０〜３０頁
【非特許文献１５】Ｋｏｂｌｉｓｈら、Ｍｏｌ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｔｈｅｒ．  ２０１０年；９巻（２号）：４８９〜９８頁
【非特許文献１６】Ｈｏｕら、Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．  ２００７年；６７巻（２号）：７９２〜８０１頁
【非特許文献１７】Ｓｈａｒｍａら、Ｂｌｏｏｄ．  ２００９年；１１３巻（２４号）：６１０２〜１１頁
【非特許文献１８】Ｍｕｎｎ、Ｃｕｒｒ  Ｏｐｉｎ  Ｉｍｍｕｎｏｌ．  ２００６年；１８巻（２号）：２２０〜５頁
【非特許文献１９】Ｗａｎｇら、Ｎａｔ．  Ｍｅｄ  ２０１０年；１６巻（３号）：２７９〜８５頁
【非特許文献２０】Ｃｈａｎｇｓｉｒｉｖａｔｈａｎａｔｈａｍｒｏｎｇら、Ｃｒｉｔ  Ｃａｒｅ  Ｍｅｄ．  ２０１１年；３９巻（１２号）：２６７８〜８３０頁
【非特許文献２１】Ｄａｒｃｙら、ＰＬｏＳ  Ｏｎｅ．  ２０１１年；６巻（６号）：ｅ２１１８５
【非特許文献２２】Ｈｕｔｔｕｎｅｎら、Ｓｈｏｃｋ．  ２０１０年；３３巻（２号）：１４９〜５４頁
【非特許文献２３】Ｓｕｚｕｋｉら、Ｊ  Ｉｎｆｅｃｔ．  ２０１１年；６３巻（３号）：２１５〜２２頁
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【０００８】
発明の要旨
本発明は、インドールアミン２，３−ジオキシゲナーゼ（ＩＤＯ）阻害剤として有用な化合物および組成物に関する。本発明は、本発明の化合物を含む薬学的に許容される組成物；本発明の化合物を調製するプロセス；本発明の化合物の調製のための中間体；生物学的および病理学的現象におけるＩＤＯ１の試験；ならびに細胞内シグナル変換の試験などのインビトロでの用途における化合物の使用方法にも関する。
【０００９】
さらに、これらの化合物およびその薬学的に許容される組成物は、非常に強力なＩＤＯ阻害剤であり、そして、がんおよび敗血症を含むがこれらに限定されない様々な疾患、障害または状態を処置または予防するのに有用である。
【発明を実施するための形態】
【００１０】
発明の詳細な説明
本発明は、式Ｉ−Ａの化合物
【化１】
2016501203.tif 000003
または薬学的に許容されるその塩もしくはプロドラッグを説明し、式中、
ｎは０〜４であり、
Ｘはハロであり、
Ｚ１、Ｚ２およびＺ３はＣＨまたはＮであり、
Ｒ１は、ハロ；−ＣＮ；ＱＸ；またはＣ１〜１０脂肪族鎖（上記脂肪族鎖の最大で４個のメチレン単位が任意選択で−Ｏ−、−ＮＲ−、−Ｓ−、−Ｃ（Ｏ）−、Ｓ（Ｏ）−または−Ｓ（Ｏ）２−で置き換えられている）から独立に選択され；Ｒ１は０〜５個のＪ１基で任意選択で置換されており、
ＱＸは、窒素、酸素もしくは硫黄から独立に選択される０〜３個のヘテロ原子を含有する３〜７員の単環式の完全飽和、部分不飽和または芳香族の環であり、
Ｊ１は、ハロ；−ＣＮ；ＱＹ；またはＣ１〜６脂肪族鎖（上記脂肪族鎖の最大で３個のメチレン単位が任意選択で−Ｏ−、−ＮＲ−、−Ｓ−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）−または−Ｓ（Ｏ）２−で置き換えられている）から独立に選択され；Ｊ１は０〜５個のＪ２基で任意選択で置換されているか、あるいは
同一原子上に２個存在するＪ１は、それらが結合している原子と一緒になって、３〜６員の非芳香族単環式環を形成しており、同一原子上に２個存在するＪ１によって形成されるその環は０〜３個のＪ２Ａ基で任意選択で置換されているか、または、
２個存在するＪ１はＱＸと一緒になって架橋環系を形成しており、
ＱＹは、窒素、酸素もしくは硫黄から独立に選択される０〜３個のヘテロ原子を含有する３〜７員の単環式の完全飽和、部分不飽和または芳香族の環；あるいは窒素、酸素もしくは硫黄から独立に選択される０〜５個のヘテロ原子を含有する８〜１２員の二環式の完全飽和、部分不飽和または芳香族の環から独立に選択され、
Ｊ２は、ハロ；＝Ｏ；−ＣＮ；酸素、窒素もしくは硫黄から選択される０〜３個のヘテロ原子を含有する３〜６員の芳香族または非芳香族の環；あるいはＣ１〜４脂肪族鎖（上記脂肪族鎖の最大で２個のメチレン単位が任意選択で−Ｏ−、−ＮＲ−、−Ｓ−、−Ｃ（Ｏ）−、Ｓ（Ｏ）−または−Ｓ（Ｏ）２−で置き換えられている）から独立に選択され；Ｊ２は０〜５個のＪ３基で任意選択で置換されているか、あるいは
２個存在するＪ２は、それらが結合している１個もしくは複数個の原子と一緒になって、３〜６員の芳香族または非芳香族単環式環を形成しており；２個存在するＪ２によって形成されるその環は、０〜３個のＪ３Ａ基で任意選択で置換されているか、あるいは、
２個存在するＪ２はＱＹと一緒になって架橋環系を形成しており、
Ｊ２Ａは、ハロまたはＣ１〜４脂肪族鎖（上記脂肪族鎖の最大で２個のメチレン単位が任意選択で−Ｏ−、−ＮＲ−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２または−Ｃ（Ｏ）で置き換えられている）から独立に選択され；
Ｊ３およびＪ３Ａは、ハロまたはＣ１〜４アルキルから独立に選択され；
Ｒは、ＨまたはＣ１〜６脂肪族から独立に選択される。
【００１１】
本出願の目的上、２個存在するＪ１がＱＸと一緒になって架橋環系を形成している場合、２個存在するＪ１は、ＱＸの別個の原子と結合していることを理解されよう。さらに、２個存在するＪ２がＱＹと一緒になって架橋環系を形成している場合、２個存在するＪ２は、ＱＹの別個の原子と結合している。
【００１２】
いくつかの実施形態では、本発明は、Ｚ１、Ｚ２およびＺ３がＣＨである式Ｉ−Ａの化合物である。他の実施形態では、本発明は、Ｚ１およびＺ２がＣＨであり、Ｚ３が窒素である式Ｉ−Ａの化合物である。他の実施形態では、本発明は、Ｚ１およびＺ２が窒素であり、Ｚ３がＣＨである式Ｉ−Ａの化合物である。さらに他の実施形態では、本発明は、Ｚ１およびＺ３がＣＨであり、Ｚ２が窒素である式Ｉ−Ａの化合物である。本出願を通して、Ｚ１、Ｚ２またはＺ３がＣＨである場合、Ｚ１、Ｚ２またはＺ３は、Ｒ１で置換されていてよいことを理解されよう。
【００１３】
他の実施形態では、本発明は、Ｘがブロモまたはクロロから選択される式Ｉ−Ａの化合物である。他の実施形態では、本発明は、Ｘがブロモである式Ｉ−Ａの化合物である。さらに他の実施形態では、本発明は、Ｘがクロロである式Ｉ−Ａの化合物である。
【００１４】
いくつかの実施形態では、本発明は、ｎが０である式Ｉ−Ａの化合物である。
【００１５】
他の実施形態では、本発明は、Ｒ１が、ハロ、−ＣＮまたはＣ１〜８脂肪族鎖（上記脂肪族鎖の最大で４個のメチレン単位が任意選択で−Ｏ−、−ＮＲ−、−Ｃ（Ｏ）−または−Ｓ（Ｏ）２−で置き換えられている）から独立に選択される式Ｉ−Ａの化合物である。
【００１６】
いくつかの実施形態では、本発明は、Ｒ１がＣ１〜６脂肪族鎖（上記脂肪族鎖の最大で３個のメチレン単位が任意選択で−Ｏ−、−ＮＲ−、−Ｃ（Ｏ）−またはＳ（Ｏ）２で置き換えられている）である式Ｉ−Ａの化合物である。他の実施形態では、本発明は、Ｒ１がＣ１〜６アルキル、−（Ｃ１〜４アルキル）Ｏ（Ｃ１〜４アルキル）、−ＮＨＳＯ２（Ｃ１〜４アルキル）、−（Ｃ１〜４アルキル）ＮＨＣ（Ｏ）（Ｃ１〜４アルキル）、−ＣＯ２（Ｃ１〜４アルキル）、−（Ｃ１〜４アルキル）ＮＨＳＯ２（Ｃ１〜４アルキル）、−（Ｃ１〜４アルキル）ＳＯ２ＮＨ（Ｃ１〜４アルキル）、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ１〜４アルキル）、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ、−Ｏ（Ｃ１〜４アルキル）、−（Ｃ１〜４アルキル）ＮＨＣＯ２（Ｃ１〜４アルキル）、−ＳＯ２（Ｃ１〜４アルキル）、−（Ｃ１〜４アルキル）ＣＨ（Ｏ）、−（Ｃ１〜４アルキル）ＮＨ２、−（Ｃ１〜４アルキル）ＯＨ、−（Ｃ１〜４アルキル）Ｃ（Ｏ）ＯＨ、または−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２から独立に選択される式Ｉ−Ａの化合物である。
【００１７】
さらに他の実施形態では、本発明は、Ｒ１が、Ｃ１〜６アルキル、−（Ｃ１〜４アルキル）Ｏ（Ｃ１〜４アルキル）、−（Ｃ１〜４アルキル）ＳＯ２ＮＨ（Ｃ１〜４アルキル）、−（Ｃ１〜４アルキル）ＮＨＣ（Ｏ）（Ｃ１〜４アルキル）、−（Ｃ１〜４アルキル）ＮＨＳＯ２（Ｃ１〜４アルキル）、−（Ｃ１〜４アルキル）ＮＨＣＯ２（Ｃ１〜４アルキル）、または−Ｏ（Ｃ１〜４アルキル）から独立に選択される式Ｉ−Ａの化合物である。いくつかの実施形態では、本発明は、Ｒ１がＣ１〜６アルキル、−Ｏ（Ｃ１〜４アルキル）または−（Ｃ１〜４アルキル）Ｏ（Ｃ１〜４アルキル）から独立に選択される式Ｉ−Ａの化合物である。
【００１８】
他の実施形態では、本発明は、Ｒ１が−ＣＮである式Ｉ−Ａの化合物である。
【００１９】
他の実施形態では、本発明は、Ｒ１がハロである式Ｉ−Ａの化合物である。
【００２０】
いくつかの実施形態では、本発明は、Ｊ１がハロ、Ｃ１〜６脂肪族またはＱＹから独立に選択される式Ｉ−Ａの化合物である。
【００２１】
一実施形態では、本発明は、Ｊ１がハロである式Ｉ−Ａの化合物である。他の実施形態では、Ｊ１はフルオロである。
【００２２】
いくつかの実施形態では、本発明は、Ｊ１がＣ１〜６脂肪族である式Ｉ−Ａの化合物である。
【００２３】
さらに他の実施形態では、本発明は、Ｊ１がＱＹである式Ｉ−Ａの化合物である。いくつかの実施形態では、本発明は、ＱＹが、５〜６員のアリールもしくはヘテロアリール、３〜７員シクロ脂肪族または３〜７員ヘテロシクリル（上記ヘテロアリールおよびヘテロシクリルは酸素、窒素または硫黄から選択される１〜３個のヘテロ原子を有する）から独立に選択される式Ｉ−Ａの化合物である。
【００２４】
他の実施形態では、本発明は、ＱＹが、３〜７員シクロ脂肪族または酸素、窒素もしくは硫黄から独立に選択される１〜２個のヘテロ原子を有する３〜７員ヘテロシクリルから独立に選択される式Ｉ−Ａの化合物である。いくつかの実施形態では、本発明は、ＱＹが、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、ピペリジニル、アゼパニル、ピロリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ピラゾリジニル、イソオキサゾリジニル、チアゾリジニル、イミダゾリジニル、１，４−ジアゼパニル、１，４−オキサゼパニル、１，４−チアゼパニル、１，３−オキサジナニル、または１，３−チアジナニルから独立に選択される式Ｉ−Ａの化合物である。他の実施形態では、本発明は、ＱＹが、シクロブチル、ピペラジニルまたはモルホリニルから独立に選択される式Ｉ−Ａの化合物である。
【００２５】
いくつかの実施形態では、本発明は、ＱＹが５〜６員のアリールまたはヘテロアリールである式Ｉ−Ａの化合物である。他の実施形態では、本発明は、Ｊ１が、フェニル、ピロリル、ピリジニル、イソオキサゾリル、ピリミジニル、イミダゾリル、ピラジニルまたはピラゾリルから独立に選択される式Ｉ−Ａの化合物である。一実施形態では、本発明は、ＱＹがフェニルである式Ｉ−Ａの化合物である。
【００２６】
さらに他の実施形態では、本発明は、Ｊ２がハロである式Ｉ−Ａの化合物である。
【００２７】
他の実施形態では、本発明は、Ｊ２が酸素、窒素または硫黄から選択される１〜３個のヘテロ原子を有する３〜６員の芳香族または非芳香族単環式環である式Ｉ−Ａの化合物である。他の実施形態では、本発明は、Ｊ２がシクロプロピル（ｃｙｃｌｏｐｏｐｙｌ）、シクロブチルまたはフェニルから独立に選択される式Ｉ−Ａの化合物である。
【００２８】
いくつかの実施形態では、本発明は、Ｊ２が、Ｃ１〜４脂肪族鎖（上記脂肪族鎖の最大で２個のメチレン単位が任意選択で−Ｏ−、−ＮＲ−、−Ｓ−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）−またはＳ（Ｏ）２で置き換えられている）から独立に選択される式Ｉ−Ａの化合物である。他の態様では、本発明は、Ｊ２が−Ｃ（Ｏ）ＯＨまたは−Ｃ１〜４アルキルから独立に選択される式Ｉ−Ａの化合物である。
【００２９】
他の例では、本発明は、次式
【化２】
2016501203.tif 000004
を有する式Ｉ−Ａの化合物または薬学的に許容されるその塩もしくはプロドラッグを説明し、式中、Ｘはブロモまたはクロロである。
【００３０】
いくつかの実施形態では、式Ｉ−ＢのＺ１およびＺ２は窒素である。他の実施形態では、式Ｉ−ＢのＺ１またはＺ２の一方だけが窒素である。さらに他の実施形態では、式Ｉ−ＢのＺ１およびＺ２はＣＨである。
【００３１】
他の例では、式Ｉ−ＢのＸはクロロである。
【００３２】
さらに他の態様では、式Ｉ−Ｂのｎは０である。
【００３３】
他の実施形態では、式Ｉ−ＢのＲ１は、ハロ、−ＣＮまたはＣ１〜８脂肪族鎖（上記脂肪族鎖の最大で４個のメチレン単位が任意選択で−Ｏ−、−ＮＲ−、−Ｃ（Ｏ）−または−Ｓ（Ｏ）２−で置き換えられている）から独立に選択される。
【００３４】
さらに他の例では、式Ｉ−ＢのＲ１は、Ｃ１〜６脂肪族鎖（上記脂肪族鎖の最大で４個のメチレン単位が任意選択で−Ｏ−、−ＮＲ−、−Ｃ（Ｏ）−または−Ｓ（Ｏ）２−で置き換えられている）である。いくつかの実施形態では、式Ｉ−ＢのＲ１は、Ｃ１〜６アルキル、−（Ｃ１〜４アルキル）Ｏ（Ｃ１〜４アルキル）、−（Ｃ１〜４アルキル）ＯＨ、−Ｏ（Ｃ１〜４アルキル）、−（Ｃ１〜４アルキル）ＳＯ２ＮＨ（Ｃ１〜４アルキル）、−（Ｃ１〜４アルキル）ＮＨＣ（Ｏ）（Ｃ１〜４アルキル）、−（Ｃ１〜４アルキル）ＮＨＳＯ２（Ｃ１〜４アルキル）、−（Ｃ１〜４アルキル）ＮＨＣＯ２（Ｃ１〜４アルキル）、または−（Ｃ１〜４アルキル）Ｃ（Ｏ）ＯＨから独立に選択される。他の実施形態では、式Ｉ−ＢのＲ１は、Ｃ１〜６アルキル、−Ｏ（Ｃ１〜４アルキル）または−（Ｃ１〜４アルキル）Ｏ（Ｃ１〜４アルキル）から独立に選択される。
【００３５】
他の態様では、式Ｉ−ＢのＲ１は−ＣＮである。
【００３６】
他の例では、式Ｉ−ＢのＲ１はハロである。
【００３７】
いくつかの実施形態では、式Ｉ−ＢのＪ１は、ハロ、Ｃ１〜６脂肪族、または窒素、酸素もしくは硫黄から独立に選択される０〜４個のヘテロ原子を含有する３〜７員の芳香族または非芳香族の環から独立に選択される。
【００３８】
一実施形態では、式Ｉ−ＢのＪ１はＣ１〜６脂肪族である。他の実施形態では、式Ｉ−ＢのＪ１はＣ１〜４アルキルである。
【００３９】
他の実施形態では、式Ｉ−ＢのＪ１は、３〜６員シクロ脂肪族、または酸素、窒素もしくは硫黄から選択される１〜２個のヘテロ原子を有する３〜６員ヘテロシクリルである。他の実施形態では、式Ｉ−ＢのＪ１は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、ピペリジニル、ピロリジニル、ピペラジニル、モルホリニルまたはチオモルホリニルから独立に選択される。さらに他の実施形態では、式Ｉ−ＢのＪ１は、シクロブチル、ピペラジニルまたはモルホリニルから独立に選択される。
【００４０】
他の例では、本発明の化合物は表１で表される。当業者は、本発明の化合物を、様々な互変異性型で表すことができることを理解する。
【表１−１】
2016501203.tif 000005
【表１−２】
2016501203.tif 000006
【表１−３】
2016501203.tif 000007
【表１−４】
2016501203.tif 000008
【表１−５】
2016501203.tif 000009
【００４１】
本発明の化合物は、本明細書で一般的に説明するものを含み、本明細書で開示するクラス、サブクラスおよび種でさらに例示される。本明細書で使用するように、別段の表示のない限り、以下の定義が適用されるものとする。本発明の目的上、化学元素は、元素周期表、ＣＡＳ版、Ｈａｎｄｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ａｎｄ  Ｐｈｙｓｉｃｓ、第７５版にしたがって特定される。さらに、有機化学の一般的原理は、「Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ」、Ｔｈｏｍａｓ  Ｓｏｒｒｅｌｌ、Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  Ｂｏｏｋｓ、Ｓａｕｓａｌｉｔｏ：１９９９年および「Ｍａｒｃｈ’ｓ  Ａｄｖａｎｃｅｄ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ」、第５版：ＳｍｉｔｈおよびＭａｒｃｈ、Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ、Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ：２００１年に記載されている。これらの全内容が参考として本明細書に援用される。
【００４２】
本明細書で説明するように、原子の指定された数値範囲は、その中の任意の整数を含む。例えば、１〜４個の原子を有する基は１、２、３または４個の原子を有することができる。
【００４３】
本明細書で説明するように、本発明の化合物は、本明細書で一般的に示されているもの、または本発明の特定のクラス、サブクラスおよび種によって例示されているようなものなどの一つもしくは複数の置換基で任意選択で置換されていてよい。「任意選択で置換された（ｏｐｔｉｏｎａｌｌｙ  ｓｕｂｓｔｉｔｕｔｅｄ）」という語句は、「置換または非置換（ｓｕｂｓｔｉｔｕｔｅｄ  ｏｒ  ｕｎｓｕｂｓｔｉｔｕｔｅｄ）」という語句と互換的に使用されることを理解されよう。一般に、「置換（された）（ｓｕｂｓｔｉｔｕｔｅｄ）」という用語は、「任意選択で（ｏｐｔｉｏｎａｌｌｙ）」という用語が先行してもしなくても、所与の構造中の水素ラジカルの、指定された置換基のラジカルでの置き換えを指す。別段の表示のない限り、任意選択で置換された基は、その基の各置換可能な位置で置換基を有することができ、任意の所与の構造中で一つより多くの位置が、指定された基から選択される一つより多くの置換基で置換されていてよい場合、その置換基は位置ごとに同じであっても異なっていてもよい。本発明で想定される置換基の組合せは、好ましくは、安定な化合物または化学的に実現可能な化合物の形成をもたらすものである。
【００４４】
本明細書で用いる「安定（ｓｔａｂｌｅ）」という用語は、本明細書で開示される目的の一つまたは複数でのそれらの製造、検出、回収、精製および使用を可能にする条件にかけたとき、実質的に変化しない化合物を指す。いくつかの実施形態では、安定な化合物または化学的に実現可能な化合物は、水分の非存在下または他の化学的に反応性の条件でない条件で、４０℃以下の温度で少なくとも１週間保持したとき実質的に変化しない化合物である。
【００４５】
本明細書で用いる「脂肪族」または「脂肪族基」という用語は、分子の残り部分と単一の結合点を有する、完全に飽和しているか、または、一つもしくは複数の不飽和単位を含有している、直鎖（すなわち、非分枝鎖）、分枝鎖または環状の置換または非置換炭化水素鎖を意味する。
【００４６】
別段の指定のない限り、脂肪族基は１〜２０個の脂肪族炭素原子を含有する。いくつかの実施形態では、脂肪族基は１〜１０個の脂肪族炭素原子を含有する。他の実施形態では、脂肪族基は１〜８個の脂肪族炭素原子を含有する。さらに他の実施形態では、脂肪族基は１〜６個の脂肪族炭素原子を含有し、さらに他の実施形態では、脂肪族基は１〜４個の脂肪族炭素原子を含有する。脂肪族基は、直鎖状または分枝状、置換または非置換のアルキル、アルケニルまたはアルキニル基であり得る。具体的な例には、以下に限定されないが、メチル、エチル、イソプロピル、ｎ−プロピル、ｓｅｃ−ブチル、ビニル、ｎ−ブテニル、エチニルおよびｔｅｒｔ−ブチルが含まれる。
【００４７】
「シクロ脂肪族（ｃｙｃｌｏａｌｉｐｈａｔｉｃ）」（または「炭素環」もしくは「カルボシクリル」）という用語は、分子の残り部分と単一の結合点を有する、完全に飽和しているかまたは一つもしくは複数の不飽和単位を含有している単環式Ｃ３〜Ｃ８炭化水素または二環式Ｃ８〜Ｃ１２炭化水素を指すが、それは芳香族ではなく、ここで、上記二環式環系中の任意の個別の環は３〜７員を有する。シクロ脂肪族基の例には、以下に限定されないが、シクロアルキルおよびシクロアルケニル基が含まれる。具体的な例には、以下に限定されないが、シクロヘキシル、シクロプロペニルおよびシクロブチルが含まれる。
【００４８】
本明細書で用いる「複素環」、「ヘテロシクリル」または「複素環式（環）（ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ）」という用語は、一つもしくは複数の環員が独立に選択されるヘテロ原子である非芳香族の単環式、二環式または三環式環系を意味する。いくつかの実施形態では、
「複素環」、「ヘテロシクリル」または「複素環式」基は、一個もしくは複数個の環員が酸素、硫黄、窒素またはリンから独立に選択されるヘテロ原子である３〜１４個の環員を有し、上記系の各環は３〜７個の環員を含有する。
【００４９】
複素環の例には、以下に限定されないが、３−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−オン、３−（１−アルキル）−ベンゾイミダゾール−２−オン、２−テトラヒドロフラニル、３−テトラヒドロフラニル、２−テトラヒドロチオフェニル、３−テトラヒドロチオフェニル、２−モルホリノ、３−モルホリノ、４−モルホリノ、２−チオモルホリノ、３−チオモルホリノ、４−チオモルホリノ、１−ピロリジニル、２−ピロリジニル、３−ピロリジニル、１−テトラヒドロピペラジニル、２−テトラヒドロピペラジニル、３−テトラヒドロピペラジニル、１−ピペリジニル、２−ピペリジニル、３−ピペリジニル、１−ピラゾリニル、３−ピラゾリニル、４−ピラゾリニル、５−ピラゾリニル、１−ピペリジニル、２−ピペリジニル、３−ピペリジニル、４−ピペリジニル、２−チアゾリジニル、３−チアゾリジニル、４−チアゾリジニル、１−イミダゾリジニル、２−イミダゾリジニル、４−イミダゾリジニル、５−イミダゾリジニル、インドリニル、テトラヒドロキノリニル、テトラヒドロイソキノリニル、ベンゾチオラン、ベンゾジチアン、および１，３−ジヒドロ−イミダゾール−２−オンが含まれる。
【００５０】
環状基（例えば、シクロ脂肪族および複素環）は、線状縮合環であっても、架橋環であっても、スピロ環であってもよい。
【００５１】
「ヘテロ原子」という用語は、酸素、硫黄、窒素、リンまたはケイ素（窒素、硫黄、リンもしくはケイ素の任意の酸化形態；任意の塩基性窒素の四級化形態または；複素環式環の置換可能な窒素、例えばＮ（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピロリルの場合のように）、ＮＨ（ピロリジニルの場合のように）もしくはＮＲ＋（Ｎ置換ピロリジニルの場合のように）を含む）の一つもしくは複数を意味する。
【００５２】
本明細書で用いる「不飽和（ｕｎｓａｔｕｒａｔｅｄ）」という用語は、ある部分が一つまたは複数の不飽和単位を有することを意味する。当業者に公知であるように、不飽和基は部分的に飽和であっても完全に不飽和であってもよい。部分的に不飽和の基の例には、以下に限定されないが、ブテン、シクロヘキセンおよびテトラヒドロピリジンが含まれる。完全に不飽和の基の例には、以下に限定されないが、フェニル、シクロオクタテトラエン、ピリジルおよびチエニルが含まれる。
【００５３】
本明細書で用いる「アルコキシ」または「チオアルキル」という用語は、酸素（「アルコキシ」）または硫黄（「チオアルキル」）原子を介して結合している、先に定義したようなアルキル基を指す。
【００５４】
「ハロアルキル」、「ハロアルケニル」、「ハロ脂肪族」および「ハロアルコキシ」という用語は、アルキル、アルケニルまたはアルコキシを意味し、これらは、場合によって、１個または複数個のハロゲン原子で置換されている。この用語は−ＣＦ３および−ＣＦ２ＣＦ３などのペルフルオロアルキル基を含む。
【００５５】
「ハロゲン」、「ハロ」および「ｈａｌ」という用語はＦ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩを意味する。
【００５６】
単独で、または「アラルキル」、「アラルコキシ」もしくは「アリールオキシアルキル」などの場合のようにより大きな部分の一部として使用される「アリール」という用語は、全部で５〜１４個の環員を有する単環式、二環式および三環式環系を指し、ここで、上記系の少なくとも一つの環は芳香族であり、上記系の各環は３〜７個の環員を含有する。「アリール」という用語は、「アリール環」という用語と互換的に使用することができる。
【００５７】
単独で、または「ヘテロアラルキル」もしくは「ヘテロアリールアルコキシ」などの場合のようにより大きな部分の一部として使用される「ヘテロアリール」という用語は、全部で５〜１４個の環員を有する単環式、二環式および三環式環系を指し、ここで、上記系の少なくとも一つの環が芳香族であり、上記系の少なくとも一つの環が１個もしくは複数個のヘテロ原子を含有し、上記系の各環が３〜７個の環員を含有する。「ヘテロアリール」という用語は、「ヘテロアリール環」という用語または「ヘテロ芳香族」という用語と互換的に使用することができる。ヘテロアリール環の例には、以下に限定されないが、２−フラニル、３−フラニル、Ｎ−イミダゾリル、２−イミダゾリル、４−イミダゾリル、５−イミダゾリル、ベンゾイミダゾリル、３−イソオキサゾリル、４−イソオキサゾリル、５−イソオキサゾリル、２−オキサゾリル、４−オキサゾリル、５−オキサゾリル、Ｎ−ピロリル、２−ピロリル、３−ピロリル、２−ピリジル、３−ピリジル、４−ピリジル、２−ピリミジニル、４−ピリミジニル、５−ピリミジニル、ピリダジニル（例えば、３−ピリダジニル）、２−チアゾリル、４−チアゾリル、５−チアゾリル、テトラゾリル（例えば、５−テトラゾリル）、トリアゾリル（例えば、２−トリアゾリルおよび５−トリアゾリル）、２−チエニル、３−チエニル、ベンゾフリル、ベンゾチオフェニル、インドリル（例えば、２−インドリル）、ピラゾリル（例えば、２−ピラゾリル）、イソチアゾリル、１，２，３−オキサジアゾリル、１，２，５−オキサジアゾリル、１，２，４−オキサジアゾリル、１，２，３−トリアゾリル、１，２，３−チアジアゾリル、１，３，４−チアジアゾリル、１，２，５−チアジアゾリル、プリニル、ピラジニル、１，３，５−トリアジニル、キノリニル（例えば、２−キノリニル、３−キノリニル、４−キノリニル）、およびイソキノリニル（例えば、１−イソキノリニル、３−イソキノリニル、または４−イソキノリニル）が含まれる。
【００５８】
本明細書で用いる「保護基（ｐｒｏｔｅｃｔｉｎｇ  ｇｒｏｕｐ）」および「保護基（ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  ｇｒｏｕｐ）」という用語は、互いに交換可能であり、複数の反応部位を有する化合物中の一つまたは複数の所望官能基を一時的に封鎖するために使用される作用物質を指す。ある特定の実施形態では、保護基は、以下の特徴、すなわち、ａ）良好な収率で官能基に選択的に付加して、保護された基部（ｓｕｂｓｔｒａｔｅ）を与えること、この保護された基部が、ｂ）他の反応部位の一つまたは複数で起こる反応に対して安定であること、ならびにｃ）再生された脱保護した官能基を攻撃しない試薬によって良好な収率で選択的に除去可能であることの一つまたは複数、好ましくはすべてを有する。当業者には理解されるように、いくつかの場合、これらの試薬は、化合物中の他の反応基を攻撃しない。他の場合、これらの試薬は、化合物中の他の反応基と反応することもできる。保護基の例は、Ｇｒｅｅｎｅ，  Ｔ．Ｗ．、Ｗｕｔｓ，  Ｐ．Ｇ、「Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ」、第３版、Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ、Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ：１９９９年（およびこの本の他の版）に詳述されている。この全内容が参考として本明細書に援用される。本明細書で用いる「窒素保護基」という用語は、多官能性化合物中の一つまたは複数の所望窒素反応部位を一時的に封鎖するために使用される作用物質を指す。好ましい窒素保護基も上記の保護基について例示した特徴を有し、ある特定の例示的な窒素保護基はやはり、ＧｒｅｅｎｅおよびＷｕｔｓ、「Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ」、第３版、Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ、Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ：１９９９年の第７章に詳述されている。この全内容が参考として本明細書に援用される。
【００５９】
本明細書で用いる「クロスカップリング（ｃｒｏｓｓ−ｃｏｕｐｌｉｎｇ）」という用語は、金属触媒または塩基の助けを得て炭素−窒素結合が形成される反応を指す。炭素−窒素結合を形成する反応、例えばチャン・ラム（Ｃｈａｎ−Ｌａｍ）カップリング、ブッフバルト（Ｂｕｃｈｗａｌｄ）カップリングおよびブッフバルト・ハートウィッグ（Ｂｕｃｈｗａｌｄ  Ｈａｒｔｗｉｇ）カップリングの例を本明細書で説明する。
【００６０】
ブッフバルトまたはブッフバルト・ハートウィッグカップリング条件は、パラジウム触媒、塩基および適切な溶媒の使用を含む。適切な触媒の例には、以下に限定されないが、（Ｐｄ［Ｐ（ｏ−トリル）３］２）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３、Ｐｄ（ｄｂａ）２および［２−（２−アミノエチル）フェニル］−クロロ−パラジウム；ｔＢｕＸＰｈｏｓが含まれる。適切な溶媒には、以下に限定されないが、トルエン、ジオキサンおよびＴＨＦが含まれる。任意選択の塩基には、ＮａＯｔＢｕまたはＬｉＨＭＤＳが含まれる。場合によっては、二座ホスフィン配位子、例えばＢＩＮＡＰまたはＤＰＰＦも含めることができる。
【００６１】
チャン・ラムカップリングの条件は、酢酸銅、塩基および適切な溶媒の使用を含む。適切な塩基には、以下に限定されないが、トリエチルアミンおよびピリジンが含まれる。適切な溶媒には、以下に限定されないが、ジクロロメタンおよびトルエンが含まれる。
【００６２】
チャン・ラム、ブッフバルトおよびブッフバルト・ハートウィッグカップリングの条件は当業者に公知であり、様々な文献により詳細に記されている。
【００６３】
別段の表示のない限り、環の中心から描かれている結合で連結されている置換基は、置換基が、その環の任意の位置に結合することができることを意味する。以下の例ｉでは、例えば、Ｊ１は、ピリジル環上の任意の位置に結合することができる。二環式環については、両方の環を通して描かれている結合は、置換基が、その二環式環の任意の位置から結合できることを示す。以下の例ｉｉでは、例えば、Ｊ１は、５員環（例えば窒素原子上で）および６員環に結合することができる。
【化３】
2016501203.tif 000010
【００６４】
いくつかの実施形態では、アルキルまたは脂肪族鎖のメチレン単位は任意選択で他の原子または基で置き換えられている。そうした原子または基の例には、以下に限定されないが、−ＮＲ−、−Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｎ−ＣＮ）−、−Ｃ（＝ＮＲ）−、−Ｃ（＝ＮＯＲ）−、−Ｓ−、−ＳＯ−および−ＳＯ２−が含まれる。これらの原子または基は一緒になってより大きな基を形成していてよい。そうしたより大きな基の例には、以下に限定されないが、−ＯＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）ＣＯ−、−ＣＯ２−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ−、−Ｃ（＝Ｎ−ＣＮ）、−ＮＲＣ（Ｏ）−、−ＮＲＣ（Ｏ）Ｏ−、−ＳＯ２ＮＲ−、−ＮＲＳＯ２−、−ＮＲＣ（Ｏ）ＮＲ−、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ−および−ＮＲＳＯ２ＮＲ−（Ｒは本明細書で定義されている）が含まれる。
【００６５】
別段の表示のない限り、任意選択の置き換えは化学的に安定な化合物を形成する。任意選択の置き換えは、鎖内およびその鎖のどちらか一方の端部の両方で、または鎖内もしくはその鎖のどちらか一方の端部で、すなわち結合点および末端の両方で、または結合点もしくは末端で生じてもよい。また、二つの任意選択の置き換えは、それが化学的に安定した化合物をもたらす限り、鎖内で互いに隣接していてよい。任意選択の置き換えは、鎖中の炭素原子のすべてを完全に置き換えていてもよい。例えば、Ｃ３脂肪族を、−ＮＲ−、−Ｃ（Ｏ）−および−ＮＲ−で任意選択で置き換えて−ＮＲＣ（Ｏ）ＮＲ−（尿素）を形成させることができる。
【００６６】
別段の表示のない限り、置き換えが末端で起こる場合、その置き換え原子は末端でＨと結合している。例えば、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３のメチレン単位が、−Ｏ−で任意選択で置き換えられたとすると、得られる化合物は−ＯＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＯＣＨ３または−ＣＨ２ＣＨ２ＯＨであり得る。他の例では、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３のメチレン単位が−ＮＨ−で任意選択で置き換えられたとすると、得られる化合物は−ＮＨＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＮＨＣＨ３または−ＣＨ２ＣＨ２ＮＨ２であり得る。
【００６７】
別段の表示のない限り、本明細書で表す構造は、その構造のすべての異性（例えば、鏡像異性、ジアステレオマー、幾何異性、立体配座異性および回転異性）形態を含むことも意図されている。例えば、各不斉中心についてのＲ型およびＳ型立体配置、（Ｚ）型および（Ｅ）型二重結合異性体ならびに（Ｚ）型および（Ｅ）型立体配座異性体は本発明に包含される。当業者には理解されるように、置換基は、回転可能な任意の結合周りで自由に回転することができる。例えば、
【化４】
2016501203.tif 000011
と表現された置換基は
【化５】
2016501203.tif 000012
も表す。
【００６８】
したがって、本発明の化合物の単一の立体化学異性体ならびに鏡像異性体、ジアステレオマー、幾何異性体、立体配座異性体および回転異性体混合物は本発明の範囲内である。
【００６９】
別段の表示のない限り、本発明の化合物のすべての互変異性型は本発明の範囲内である。
【００７０】
さらに、別段の表示のない限り、本明細書で示される構造は、１種または複数種の同位体で富化された原子が存在するという点でのみ異なる化合物を含むことが意図されている。例えば、重水素もしくは三重水素での水素の置き換え、または１３Ｃ−もしくは１４Ｃ−富化炭素での炭素の置き換え以外は本発明の構造を有する化合物は、本発明の範囲内である。そうした化合物は、例えば、生物学的アッセイにおける分析ツールまたはプローブとして有用である。
【００７１】
薬学的に許容される塩、溶媒和物、包接化合物（Ｃｈｌａｔｒａｔｅ）、プロドラッグおよび他の誘導体
本明細書で説明する化合物は、遊離形態で、または適切な場合、塩として存在することができる。それらが、医療目的で以下で説明する化合物を投与するのに有用であるので、薬学的に許容されるそうした塩は特に興味のあるものである。薬学的に許容されない塩は、単離および精製目的で、いくつかの場合には、本発明の化合物またはその中間体の立体異性体形態を分離するのに使用するために、製造過程において有用である。
【００７２】
本明細書で用いる「薬学的に許容される塩」という用語は、妥当な医学的判断の範囲内で、毒性、刺激、アレルギー反応などの過度の副作用を伴うことなくヒトおよび下等動物の組織と接触して用いるのに適しており、かつ、妥当な便益／リスク比に相応している化合物の塩を指す。
【００７３】
薬学的に許容される塩は当技術分野で周知である。例えば、Ｓ．Ｍ．Ｂｅｒｇｅらが、Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ、１９７７年、６６巻、１〜１９頁において薬学的に許容される塩を詳細に記載している。これは参考として本明細書に援用される。本明細書で説明する化合物の薬学的に許容される塩には、適切な無機および有機の酸および塩基から誘導されるものが含まれる。これらの塩は、これらの化合物の最終的な単離および精製の際にインサイチュで調製することができる。
【００７４】
本明細書で説明する化合物が塩基性基または十分に塩基性の生物学的等価体を含有する場合、酸付加塩は、１）その遊離塩基形態の精製化合物を適切な有機または無機酸と反応させ、２）そうして形成された塩を単離することによって調製することができる。実際、酸付加塩、例えば本明細書で説明する化合物Ｉ−３４は、使用するのにより好都合な形態である可能性があり、その塩の使用は、結局、遊離塩基形態の使用ということになる。
【００７５】
薬学的に許容される非毒性酸付加塩の例は、塩酸、臭化水素酸、リン酸、硫酸および過塩素酸などの無機酸、または酢酸、シュウ酸、マレイン酸、酒石酸、クエン酸、コハク酸もしくはマロン酸などの有機酸と形成されるアミノ基の塩か、あるいは、イオン交換などの当技術分野で用いられている他の方法を使用することにより形成されるアミノ基の塩である。他の薬学的に許容される塩には、アジピン酸塩、アルギン酸塩、アスコルビン酸塩、アスパラギン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、安息香酸塩、重硫酸塩、ホウ酸塩、酪酸塩、ショウノウ酸塩、カンファースルホン酸塩、クエン酸塩、シクロペンタンプロピオン酸塩、ジグルコン酸塩、ドデシル硫酸塩、エタンスルホン酸塩、ギ酸塩、フマル酸塩、グルコヘプトン酸塩、グリセロリン酸塩、グリコール酸塩、グルコン酸塩、グリコール酸塩、ヘミ硫酸塩、ヘプタン酸塩、ヘキサン酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、２−ヒドロキシ−エタンスルホン酸塩、ラクトビオン酸塩、乳酸塩、ラウリン酸塩、ラウリル硫酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マロン酸塩、メタンスルホン酸塩、２−ナフタレンスルホン酸塩、ニコチン酸塩、硝酸塩、オレイン酸塩、シュウ酸塩、パルミチン酸塩、パモ酸塩（ｐａｌｍｏａｔｅ）、ペクチン酸塩、過硫酸塩、３−フェニルプロピオン酸塩、リン酸塩、ピクリン酸塩、ピバル酸塩、プロピオン酸塩、サリチル酸塩、ステアリン酸塩、コハク酸塩、硫酸塩、酒石酸塩、チオシアン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩、ウンデカン酸塩、吉草酸塩などが含まれる。
【００７６】
本明細書で説明する化合物がカルボキシ基または十分に酸性の生物学的等価体を含有する場合、塩基付加塩は、１）その酸形態の精製された化合物を適切な有機または無機塩基と反応させ、２）そうして形成された塩を単離することによって調製することができる。実際、塩基付加塩の使用はより好都合である可能性があり、塩形態の使用は、結局、本質的に遊離酸形態の使用ということになる。適切な塩基から誘導される塩には、アルカリ金属（例えば、ナトリウム、リチウムおよびカリウム）、アルカリ土類金属（例えば、マグネシウムおよびカルシウム）、アンモニウムおよびＮ＋（Ｃ１〜４アルキル）４塩が含まれる。本発明は、本明細書で開示される化合物の任意の塩基性窒素含有基の四級化も想定する。そうした四級化によって水溶性もしくは油溶性または分散性生成物を得ることができる。
【００７７】
塩基性付加塩には、薬学的に許容される金属およびアミン塩が含まれる。適切な金属塩には、ナトリウム、カリウム、カルシウム、バリウム、亜鉛、マグネシウムおよびアルミニウム塩が含まれる。ナトリウムおよびカリウム塩が通常好ましい。さらなる薬学的に許容される塩には、適切な場合、ハライド、ヒドロキシド、カルボキシレート、サルフェート、ホスフェート、ナイトレート、低級アルキルスルホネートおよびアリールスルホネートなどの対イオンを用いて形成される、非毒性アンモニウム、第四級アンモニウムおよびアミンカチオンが含まれる。適切な無機塩基付加塩は、水素化ナトリウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化カルシウム、水酸化アルミニウム、水酸化リチウム、水酸化マグネシウム、水酸化亜鉛などを含む金属塩基から調製される。適切なアミン塩基付加塩は、それらの低毒性および医学的用途に対する許容性に起因して、医薬品化学においてしばしば使用されるアミンから調製される。アンモニア、エチレンジアミン、Ｎ−メチル−グルカミン、リシン、アルギニン、オルニチン、コリン、Ｎ，Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミン、クロロプロカイン、ジエタノールアミン（ｄｉｅｔａｎｏｌａｍｉｎｅ）、プロカイン、Ｎ−ベンジルフェネチルアミン、ジエチルアミン、ピペラジン、トリス（ヒドロキシメチル）−アミノメタン、水酸化テトラメチルアンモニウム、トリエチルアミン、ジベンジルアミン、エフェナミン、デヒドロアビエチルアミン、Ｎ−エチルピペリジン、ベンジルアミン、テトラメチルアンモニウム、テトラエチルアンモニウム、メチルアミン、ジメチルアミン、トリメチルアミン、エチルアミン、塩基性アミノ酸、ジシクロヘキシルアミンなどは、適切な塩基付加塩の例である。
【００７８】
他の酸および塩基は、それら自体は薬学的に許容され得ないけれども、本明細書で説明する化合物およびそれらの薬学的に許容される酸または塩基付加塩を得る際の中間体として有用な塩の調製で使用される可能性がある。
【００７９】
本発明は、異なる薬学的に許容される塩の混合物／組合せを含み、また遊離形態の化合物および薬学的に許容される塩の混合物／組合せも含むことを理解すべきである。
【００８０】
本明細書で説明する化合物は、薬学的に許容される溶媒和物（例えば、水和物）および包接化合物として存在することもできる。本明細書で用いる「薬学的に許容される溶媒和物」という用語は、一つまたは複数の薬学的に許容される溶媒分子の、本明細書で説明する化合物の一つへの会合によって形成される溶媒和物である。溶媒和物という用語は、水和物（例えば、半水和物、一水和物、二水和物、三水和物、四水和物など）を含む。
【００８１】
本明細書で用いる「水和物」という用語は、非共有結合性分子間力によって結合した化学量論量または非化学量論量の水をさらに含む本明細書で説明する化合物またはその塩を意味する。
【００８２】
本明細書で用いる「包接化合物」という用語は、ゲスト分子（例えば、溶媒または水）が空間内部に閉じ込められる、該空間（例えば、チャネル）を含有する結晶格子の形態の本明細書で説明する化合物またはその塩を意味する。
【００８３】
本明細書で説明する化合物に加えて、これらの化合物の薬学的に許容される誘導体またはプロドラッグを、本明細書で特定する障害を処置または予防する組成物において使用することもできる。
【００８４】
「薬学的に許容される誘導体またはプロドラッグ」には、レシピエントに投与すると、直接的または間接的に、本明細書で説明する化合物または阻害活性があるその代謝産物もしくは残基を提供できる本明細書で説明する化合物の任意の薬学的に許容されるエステル、エステルの塩または他の誘導体もしくはその塩が含まれる。特に好ましい誘導体またはプロドラッグは、親種と比較して、そうした化合物を患者に投与した場合に化合物の生物学的利用能を増大させる（例えば、経口投与された化合物を血液中によりたやすく吸収させることによって）、または生物学的区画（例えば、脳またはリンパ系）へのその親化合物の送達を増進させるものである。
【００８５】
本明細書で使用されるように、また、別段の表示のない限り、「プロドラッグ」という用語は、生物学的条件下（インビトロまたはインビボ）で加水分解、酸化または他の反応をして本明細書で説明する化合物を提供できる化合物の誘導体を意味する。プロドラッグは、生物学的条件下でのそうした反応によって活性になってもよく、それらの未反応形態で活性を有してもよい。本発明で考慮されるプロドラッグの例には、生物加水分解性アミド、生物加水分解性エステル、生物加水分解性カルバメート、生物加水分解性カーボネート、生物加水分解性ウレイドおよび生物加水分解性ホスフェート類似体などの生物加水分解性の部分を含む、本発明の化合物の類似体または誘導体が含まれるが、それらに限定されない。プロドラッグの他の例には、−ＮＯ、−ＮＯ２、−ＯＮＯまたは−ＯＮＯ２部分を含む本明細書で説明する化合物の誘導体が含まれる。プロドラッグは一般に、ＢＵＲＧＥＲ’Ｓ  ＭＥＤＩＣＩＮＡＬ  ＣＨＥＭＩＳＴＲＹ  ＡＮＤ  ＤＲＵＧ  ＤＩＳＣＯＶＥＲＹ（１９９５年）１７２〜１７８頁、９４９〜９８２頁（Ｍａｎｆｒｅｄ  Ｅ．  Ｗｏｌｆｆ  ｅｄ．、第５版）に記載されているものなどの周知の方法を用いて調製することができる。
【００８６】
略語
以下の略語を使用する。
ＤＭＳＯ        ジメチルスルホキシド
ＮＭＲ          核磁気共鳴
ＨＰＬＣ        高速液体クロマトグラフィー
ＬＣＭＳ        液体クロマトグラフィー−質量分析法
Ｒｔ            保持時間
ＤＣＭ          ジクロロメタン
ＴＨＦ          テトラヒドロフラン
ＬｉＨＭＤＳ    リチウムビス（トリメチル）アミド
ＰＳ−ＤＥＡＭ  ポリマー結合ジエタノールアミン
ＤＭＥＭ        ダルベッコ変法イーグル培地
【００８７】
化合物の使用
本発明の一つの態様は、インドールアミン２，３−ジオキシゲナーゼ（ＩＤＯ）の阻害剤または薬学的に許容されるその塩であり、したがって、患者において、ＩＤＯが関与する疾患、状態または障害を処置するかあるいはその重症度を低減させるのに有用な化合物もしくは組成物を提供する。
【００８８】
「疾患」、「障害」および「状態」という用語は、本明細書では互換的に使用して、ＩＤＯにより媒介される医学的または病理学的状態を指すことができる。
【００８９】
本明細書で用いる「ＩＤＯにより媒介される状態」という用語は、ＩＤＯが役割を果たすことが公知である任意の病態または他の有害な状態を意味する。「ＩＤＯにより媒介される状態」または「疾患」という用語は、ＩＤＯ阻害剤での処置によって軽減される疾患または状態も意味する。そうした状態にはがんおよび敗血症が含まれる。
【００９０】
本明細書で用いる「被験体」および「患者」という用語は互換的に使用される。「被験体」および「患者」という用語は動物、より具体的にはヒトを指す。一実施形態では、被験体はラットまたはイヌなどの非ヒト動物である。好ましい実施形態では、被験体はヒトである。
【００９１】
本発明の他の態様は、疾患、障害および状態、例えばウイルス性疾患、肺炎、菌血症、外傷、結核、寄生虫性疾患、神経炎症、統合失調症、うつ病、神経変性疾患および疼痛の処置に有用な化合物を提供する。
【００９２】
神経変性疾患の例には、以下に限定されないが、アルツハイマー病、パーキンソン病、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）、認知症、多発性硬化症およびハンチントン病が含まれる。
【００９３】
ウイルス性疾患の例には、以下に限定されないが、ヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ）、Ａ〜Ｄ型肝炎、ヒトパピローマウイルス（ＨＰＶ）、およびＩ型およびＩＩ型単純ヘルペスを含むヘルペスならびにエプスタイン・バー・ウイルスが含まれる。
【００９４】
本発明の他の態様は、疾患、障害および状態、例えば敗血症の処置に有用な化合物を提供する。
【００９５】
本発明の他の態様は、過剰または異常な細胞増殖を特徴とする疾患、障害および状態の処置に有用な化合物を提供する。そうした疾患には、増殖性または過剰増殖性疾患が含まれる。増殖性または過剰増殖性疾患の例には、以下に限定されないが、がんおよび骨髄増殖性障害が含まれる。
【００９６】
いくつかの実施形態では、上記化合物は式Ｉの化合物からなる群から選択される。「がん」という用語には、以下に限定されないが、以下のがんが含まれる。口部：口腔、唇、舌、口、咽頭を含む頭頸部；心臓：肉腫（血管肉腫、線維肉腫、横紋筋肉腫、脂肪肉腫）、粘液腫、横紋筋腫、線維腫、脂肪腫および奇形腫；肺：腺癌腫（腺房状、細気管支肺胞上皮癌腫［粘液非産生性、粘液産生性、混合型］、乳頭、充実型腺癌腫（ｓｏｌｉｄ  ａｄｅｎｏｃａｒｃｉｏｎｏｍａ）、明細胞、粘液産生性［コロイド］腺癌腫、粘液産生性嚢胞腺癌腫、印環、高分化胎児）、気管支肺胞上皮、扁平上皮細胞癌腫（類基底、明細胞、乳頭、小細胞）、大型細胞（未分化型）癌腫（巨細胞、類基底、明細胞、大型細胞［類横紋筋形質表現型を有する］、大型細胞神経内分泌癌腫［ＬＣＮＥＣ］、混合型ＬＣＮＥＣ）を含む非小細胞肺癌腫；小細胞（燕麦細胞）癌腫、混合型小細胞を含む小細胞肺癌；腺様嚢胞癌腫；過誤腫；リンパ腫；神経内分泌／カルチノイド；肉腫。胃腸：食道（扁平上皮細胞癌腫、喉頭、腺癌腫、平滑筋肉腫、リンパ腫）、胃（癌腫、リンパ腫、平滑筋肉腫）、膵臓（導管腺癌腫、インスリノーマ、グルカゴノーマ、ガストリノーマ、カルチノイド腫瘍、ビポーマ）、小腸（ｓｍａｌｌ  ｂｏｗｅｌ）または小腸（ｓｍａｌｌ  ｉｎｔｅｓｔｉｎｅｓ）（腺癌腫、リンパ腫、カルチノイド腫瘍、カポジ肉腫（Ｋａｒｐｏｓｉ’ｓ  ｓａｒｃｏｍａ）、平滑筋腫、血管腫、脂肪腫、神経線維腫、線維腫）、大腸（ｌａｒｇｅ  ｂｏｗｅｌ）または大腸（ｌａｒｇｅ  ｉｎｔｅｓｔｉｎｅｓ）（腺癌腫、管状腺腫、絨毛腺腫、過誤腫、平滑筋腫）、結腸、結腸−直腸、結腸直腸；直腸、尿生殖路：腎臓（腺癌腫、ウィルムス腫瘍［腎芽細胞腫］、リンパ腫、白血病）、膀胱および尿道（扁平上皮細胞癌腫、移行細胞癌腫、腺癌腫）、前立腺（腺癌腫、肉腫）、睾丸（セミノーマ、奇形腫、胎児性癌腫、奇形癌腫、絨毛癌腫、肉腫、間質細胞癌腫、線維腫、線維腺腫、類腺腫瘍、脂肪腫）；肝臓：肝細胞腫（肝細胞癌腫）、胆管癌腫、肝芽腫、血管肉腫、肝細胞腺腫、血管腫、胆汁道；骨：骨原性肉腫（骨肉腫）、線維肉腫、悪性線維性組織球腫、軟骨肉腫、ユーイング肉腫、悪性リンパ腫（細網肉腫）、多発性骨髄腫、悪性巨細胞腫瘍、脊索腫、オステオクロンフロマ（骨軟骨性外骨腫（ｏｓｔｅｏｃａｒｔｉｌａｇｉｎｏｕｓ  ｅｘｏｓｔｏｓｅｓ））、良軟骨腫、軟骨芽細胞腫、軟骨粘液線維腫、類骨骨腫および巨細胞腫瘍；神経系：頭蓋（骨腫、血管腫、肉芽腫、黄色腫、変形性骨炎）、髄膜（髄膜腫、髄膜肉腫、神経膠腫症）、脳（星状細胞腫、髄芽腫、神経膠腫、上衣細胞腫、胚細胞腫［松果体腫］、多形神経膠芽腫、乏突起膠腫、神経鞘腫、網膜芽細胞腫、先天性腫瘍）、脊髄神経線維腫、髄膜腫、神経膠腫、肉腫）；女性／婦人科：子宮（子宮内膜癌腫）、子宮頸部（子宮頸部癌腫、前腫瘍性子宮頸部形成異常）、卵巣（卵巣癌腫［漿液性嚢胞腺癌腫、粘液産生性嚢胞腺癌腫、未分類癌腫］、顆粒膜−莢膜細胞腫瘍、セルトリ・ライディッヒ細胞腫瘍、未分化胚細胞腫、悪性奇形腫）、外陰部（扁平上皮細胞癌腫、上皮内癌腫、腺癌腫、線維肉腫、黒色腫）、膣（明細胞癌腫、扁平上皮細胞癌腫、ブドウ状肉腫（胎児���横紋筋肉腫）、ファロピウス管（癌腫）、胸部；血液学的：血液（骨髄性白血病［急性および慢性］、急性リンパ芽球性白血病、慢性リンパ球性白血病、骨髄増殖性疾患、多発性骨髄腫、骨髄異形成症候群）、ホジキン病、非ホジキンリンパ腫［悪性リンパ腫］毛様細胞；リンパ球障害；皮膚：悪性黒色腫、基底細胞癌腫、扁平上皮細胞癌腫、カポジ肉腫、ケラトアカントーマ、異形成母斑（ｍｏｌｅｓ  ｄｙｓｐｌａｓｔｉｃ  ｎｅｖｉ）、脂肪腫、血管腫、皮膚線維腫、ケロイド、乾癬、甲状腺：甲状腺乳頭癌腫、濾胞性甲状腺癌腫、未分化甲状腺癌、甲状腺髄様癌腫、多発性内分泌腫瘍症２Ａ型（ｍｕｌｔｉｐｌｅ  ｅｎｄｏｃｒｉｎｅ  ｎｅｏｐｌａｓｉａ  ｔｙｐｅ  ２Ａ）、多発性内分泌腫瘍症２Ｂ型、家族性甲状腺髄様がん、褐色細胞腫、傍神経節腫；および副腎：神経芽細胞腫。
【００９７】
したがって、本明細書で提供するような「がん性細胞」という用語は、先に特定されている状態のいずれか一つにかかっている細胞を含む。いくつかの実施形態では、そのがんは、頭頸部がん、卵巣がん、黒色腫、子宮頸がん、子宮内膜がん、食道がんまたは乳がんから選択される。
【００９８】
「骨髄増殖性障害」という用語には、真性赤血球増加、血小板血症、骨髄線維症での骨髄様化生、好酸球増加症候群、若年性骨髄単球性白血病、全身性肥満細胞疾患および造血障害、特に急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）、急性前骨髄球性白血病（ＡＰＬ）および急性リンパ性白血病（ＡＬＬ）などの障害が含まれる。
【００９９】
併用療法
本発明の他の態様は、本発明の化合物または薬学的に許容されるその塩および追加の治療剤の投与を含む、がんの処置を必要とする被験体のがんを処置する方法に対処する。いくつかの実施形態では、上記方法は、本発明の化合物または薬学的に許容されるその塩と追加の治療剤の逐次的投与または共投与を含む。あるいは、追加の剤を、多回投薬レジメンの一部として、ＩＤＯ阻害剤含有化合物または組成物とは別個に投与することができる。さらに、剤は、単回剤形の一部であってもよく、単一組成物中のＩＤＯ阻害剤と一緒に混合されていてもよい。
【０１００】
本明細書で用いる「組み合わせて（ｉｎ  ｃｏｍｂｉｎａｔｉｏｎ）」または「共投与」という用語は互換的に使用されて、一つより多くの治療法（例えば、一つまたは複数の治療剤）の使用を指すことができる。この用語の使用は、治療法（例えば、治療剤）が被験体に施される順番を限定するものではない。
【０１０１】
いくつかの実施形態では、上記追加の治療剤は、抗がん剤、抗増殖剤または化学療法剤から選択される。
【０１０２】
いくつかの実施形態では、上記追加の治療剤は、シスプラチン（Ｐｌａｔｉｎｏｌ（登録商標））、カルボプラチン（Ｐａｒａｐｌａｔｉｎ（登録商標））、オキサリプラチン（Ｅｌｏｘａｔｉｎ（登録商標））、ダウノマイシン（Ｄａｕｎｏｒｕｂｉｃｉｎ（登録商標）、ＤａｎｕｏＸｏｍｅ（登録商標）、Ｃｅｒｕｂｉｄｉｎｅ（登録商標））、ドキソルビシン（Ａｄｒｉａｍｙｃｉｎ（登録商標）、Ｒｕｂｅｘ（登録商標））、エピルビシン（Ｅｌｌｅｎｃｅ（登録商標））、イダルビシン（Ｉｄａｍｙｃｉｎ（登録商標））、バルルビシン（Ｖａｌｓｔａｒ（登録商標））、ミトキサントロン（Ｎｏｖａｎｔｒｏｎｅ（登録商標））、パクリタキセル（Ｔａｘｏｌ（登録商標））、ドセタキセル（Ｔａｘｏｔｅｒｅ（登録商標））およびシクロホスファミド（Ｃｙｔｏｘａｎ（登録商標））から選択される。
【０１０３】
他の実施形態では、上記追加の治療剤は、以下に限定されないが、イピリムマブ（Ｙｅｒｖｏｙ（登録商標）、Ｂｒｉｓｔｏｌ−Ｍｙｅｒｓ  Ｓｑｕｉｂｂ）、トレメリムマブ（Ｐｆｉｚｅｒ）を含む抗がん抗体または免疫グロブリン療法または剤、プログラム死受容体１［ＰＤ−１］またはプログラム死リガンド１［ＰＤ−Ｌ１］を標的とする抗体または剤、例えばＣＴ−０１１（Ｃｕｒｅｔｅｃｈ）、ＢＭＳ−９３６５５８（Ｂｒｉｓｔｏｌ−Ｍｙｅｒｓ  Ｓｑｕｉｂｂ）、ＢＭＳ−９３６５５９（Ｂｒｉｓｔｏｌ−Ｍｙｅｒｓ  Ｓｑｕｉｂｂ）、ＡＭＰ−２２４（Ａｍｐｌｉｍｍｕｎｅ／Ｇｌａｘｏ−Ｓｍｉｔｈｋｌｉｎｅ）またはＭＧＡ−２７１（Ｍａｃｒｏｇｅｎｉｃｓ）から選択される。
【０１０４】
他の実施形態では、上記追加の治療剤は、免疫増強剤、例えばワクチン、免疫刺激抗体、免疫グロブリン、以下に限定されないが、シプロイセル−ｔ（Ｐｒｏｖｅｎｇｅ（登録商標）、Ｄｅｎｄｒｅｏｎ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ）、ＢＭＳ−６６３５１３（Ｂｒｉｓｔｏｌ−Ｍｙｅｒｓ  Ｓｑｕｉｂｂ）、ＣＰ−８７０８９３（Ｐｆｉｚｅｒ／ＶＬＳＴ）、抗ＯＸ４０（ＡｇｏｎＯＸ）またはＣＤＸ−１１２７（ＣｅｌｌＤｅｘ）を含む剤またはアジュバントである。
【０１０５】
本発明の剤と併用できる他のがん治療法または抗がん剤には、外科手術、放射線療法（例えば、γ放射線、中性子ビーム放射線療法、電子ビーム放射線療法、陽子線療法、小線源療法、低線量放射線療法および全身放射性同位体療法）、免疫応答モディファイヤー、例えばケモカイン受容体アンタゴニスト、ケモカインおよびサイトカイン（例えば、インターフェロン、インターロイキン、腫瘍壊死因子（ＴＮＦ）およびＧＭ−ＣＳＦ））、温熱療法および凍結療法、副作用を弱める剤（例えば、抗嘔吐剤（ａｎｔｉｍｅｔｉｃｓ）、ステロイド、抗炎症剤）ならびに他の認可された化学療法薬が含まれる。
【０１０６】
本発明の化合物はまた以下の治療剤、すなわち、アバレリックス（Ｐｌｅｎａｘｉｓ  ｄｅｐｏｔ（登録商標））；アルデスロイキン（Ｐｒｏｋｉｎｅ（登録商標））；アルデスロイキン（Ｐｒｏｌｅｕｋｉｎ（登録商標））；アレムツズマブ（Ａｌｅｍｔｕｚｕｍａｂｂ）（Ｃａｍｐａｔｈ（登録商標））；アリトレチノイン（Ｐａｎｒｅｔｉｎ（登録商標））；アロプリノール（Ｚｙｌｏｐｒｉｍ（登録商標））；アルトレタミン（Ｈｅｘａｌｅｎ（登録商標））；アミホスチン（Ｅｔｈｙｏｌ（登録商標））；アナストロゾール（Ａｒｉｍｉｄｅｘ（登録商標））；三酸化ヒ素（Ｔｒｉｓｅｎｏｘ（登録商標））；アスパラギナーゼ（Ｅｌｓｐａｒ（登録商標））；アザシチジン（Ｖｉｄａｚａ（登録商標））；ベバシズマブ（ｂｅｖａｃｕｚｉｍａｂ）（Ａｖａｓｔｉｎ（登録商標））；ベキサロテンカプセル剤（Ｔａｒｇｒｅｔｉｎ（登録商標））；ベキサロテンゲル剤（Ｔａｒｇｒｅｔｉｎ（登録商標））；ブレオマイシン（Ｂｌｅｎｏｘａｎｅ（登録商標））；ボルテゾミブ（Ｖｅｌｃａｄｅ（登録商標））；静脈内用ブスルファン（Ｂｕｓｕｌｆｅｘ（登録商標））；経口用ブスルファン（Ｍｙｌｅｒａｎ（登録商標））；カルステロン（Ｍｅｔｈｏｓａｒｂ（登録商標））；カペシタビン（Ｘｅｌｏｄａ（登録商標））；カルボプラチン（Ｐａｒａｐｌａｔｉｎ（登録商標））；カルムスチン（ＢＣＮＵ（登録商標）、ＢｉＣＮＵ（登録商標））；カルムスチン（Ｇｌｉａｄｅｌ（登録商標））；ポリフェプロサン２０インプラントによるカルムスチン（Ｇｌｉａｄｅｌ  Ｗａｆｅｒ（登録商標））；セレコキシブ（Ｃｅｌｅｂｒｅｘ（登録商標））；セツキシマブ（Ｅｒｂｉｔｕｘ（登録商標））；クロラムブシル（Ｌｅｕｋｅｒａｎ（登録商標））；シスプラチン（Ｐｌａｔｉｎｏｌ（登録商標））；クラドリビン（Ｌｅｕｓｔａｔｉｎ（登録商標）、２−ＣｄＡ（登録商標））；クロファラビン（Ｃｌｏｌａｒ（登録商標））；シクロホスファミド（Ｃｙｔｏｘａｎ（登録商標）、Ｎｅｏｓａｒ（登録商標））；シクロホスファミド（Ｃｙｔｏｘａｎ  Ｉｎｊｅｃｔｉｏｎ（登録商標））；シクロホスファミド（Ｃｙｔｏｘａｎ  Ｔａｂｌｅｔ（登録商標））；シタラビン（Ｃｙｔｏｓａｒ−Ｕ（登録商標））；シタラビンリポソーム（ＤｅｐｏＣｙｔ（登録商標））；ダカルバジン（ＤＴＩＣ−Ｄｏｍｅ（登録商標））；ダクチノマイシン、アクチノマイシンＤ（Ｃｏｓｍｅｇｅｎ（登録商標））；ダルベポエチンアルファ（Ａｒａｎｅｓｐ（登録商標））；ダウノルビシンリポソーム（ＤａｎｕｏＸｏｍｅ（登録商標））；ダウノルビシン、ダウノマイシン（Ｄａｕｎｏｒｕｂｉｃｉｎ（登録商標））；ダウノルビシン、ダウノマイシン（Ｃｅｒｕｂｉｄｉｎｅ（登録商標））；デニロイキンジフチトクス（Ｏｎｔａｋ（登録商標））；デクスラゾキサン（Ｚｉｎｅｃａｒｄ（登録商標））；ドセタキセル（Ｔａｘｏｔｅｒｅ（登録商標））；ドキソルビシン（Ａｄｒｉａｍｙｃｉｎ  ＰＦＳ（登録商標））；ドキソルビシン（Ａｄｒｉａｍｙｃｉｎ（登録商標）、Ｒｕｂｅｘ（登録商標））；ドキソルビシン（Ａｄｒｉａｍｙｃｉｎ  ＰＦＳ  Ｉｎｊｅｃｔｉｏｎ（登録商標））；ドキソルビシンリポソー���（Ｄｏｘｉｌ（登録商標））；プロピオン酸ドロモスタノロン（ｄｒｏｍｏｓｔａｎｏｌｏｎｅ（登録商標））；プロピオン酸ドロモスタノロン（ｍａｓｔｅｒｏｎｅ  ｉｎｊｅｃｔｉｏｎ（登録商標））；エリオットＢ液（Ｅｌｌｉｏｔｔ’ｓ  Ｂ  Ｓｏｌｕｔｉｏｎ（登録商標））；エピルビシン（Ｅｌｌｅｎｃｅ（登録商標））；エポエチンアルファ（ｅｐｏｇｅｎ（登録商標））；エルロチニブ（Ｔａｒｃｅｖａ（登録商標））；エストラムスチン（Ｅｍｃｙｔ（登録商標））；リン酸エトポシド（Ｅｔｏｐｏｐｈｏｓ（登録商標））；エトポシド、ＶＰ−１６（Ｖｅｐｅｓｉｄ（登録商標））；エキセメスタン（Ａｒｏｍａｓｉｎ（登録商標））；フィルグラスチム（Ｎｅｕｐｏｇｅｎ（登録商標））；フロクスウリジン（動脈内）（ＦＵＤＲ（登録商標））；フルダラビン（Ｆｌｕｄａｒａ（登録商標））；フルオロウラシル、５−ＦＵ（Ａｄｒｕｃｉｌ（登録商標））；フルベストラント（Ｆａｓｌｏｄｅｘ（登録商標））；ゲフィチニブ（Ｉｒｅｓｓａ（登録商標））；ゲムシタビン（Ｇｅｍｚａｒ（登録商標））；ゲムツズマブオゾガマイシン（Ｍｙｌｏｔａｒｇ（登録商標））；酢酸ゴセレリン（Ｚｏｌａｄｅｘ  Ｉｍｐｌａｎｔ（登録商標））；酢酸ゴセレリン（Ｚｏｌａｄｅｘ（登録商標））；酢酸ヒストレリン（Ｈｉｓｔｒｅｌｉｎ  ｉｍｐｌａｎｔ（登録商標））；ヒドロキシ尿素（Ｈｙｄｒｅａ（登録商標））；イブリツモマブチウキセタン（Ｚｅｖａｌｉｎ（登録商標））；イダルビシン（Ｉｄａｍｙｃｉｎ（登録商標））；イホスファミド（ＩＦＥＸ（登録商標））；メシル酸イマチニブ（Ｇｌｅｅｖｅｃ（登録商標））；インターフェロンα２ａ（Ｒｏｆｅｒｏｎ  Ａ（登録商標））；インターフェロンα−２ｂ（Ｉｎｔｒｏｎ  Ａ（登録商標））；イリノテカン（Ｃａｍｐｔｏｓａｒ（登録商標））；レナリドミド（Ｒｅｖｌｉｍｉｄ（登録商標））；レトロゾール（Ｆｅｍａｒａ（登録商標））；ロイコボリン（Ｗｅｌｌｃｏｖｏｒｉｎ（登録商標）、Ｌｅｕｃｏｖｏｒｉｎ（登録商標））；酢酸ロイプロリド（Ｅｌｉｇａｒｄ（登録商標））；レバミゾール（Ｅｒｇａｍｉｓｏｌ（登録商標））；ロムスチン、ＣＣＮＵ（ＣｅｅＢＵ（登録商標））；メクロレタミン（ｍｅｃｌｏｒｅｔｈａｍｉｎｅ）、ナイトロジェン・マスタード（Ｍｕｓｔａｒｇｅｎ（登録商標））；酢酸メゲストロール（Ｍｅｇａｃｅ（登録商標））；メルファラン、Ｌ−ＰＡＭ（Ａｌｋｅｒａｎ（登録商標））；メルカプトプリン、６−ＭＰ（Ｐｕｒｉｎｅｔｈｏｌ（登録商標））；メスナ（Ｍｅｓｎｅｘ（登録商標））；メスナ（Ｍｅｓｎｅｘ  ｔａｂｓ（登録商標））；メトトレキサート（Ｍｅｔｈｏｔｒｅｘａｔｅ（登録商標））；メトキサレン（Ｕｖａｄｅｘ（登録商標））；マイトマイシンＣ（Ｍｕｔａｍｙｃｉｎ（登録商標））；ミトタン（Ｌｙｓｏｄｒｅｎ（登録商標））；ミトキサントロン（Ｎｏｖａｎｔｒｏｎｅ（登録商標））；フェンプロピオン酸ナンドロロン（Ｄｕｒａｂｏｌｉｎ−５０（登録商標））；ネララビン（Ａｒｒａｎｏｎ（登録商標））；ノフェツモマブ（Ｖｅｒｌｕｍａ（登録商標））；オプレルベキン（Ｎｅｕｍｅｇａ（登録商標））；オキサリプラチン（Ｅｌｏｘａｔｉｎ��登録商標））；パクリタキセル（Ｐａｘｅｎｅ（登録商標））；パクリタキセル（Ｔａｘｏｌ（登録商標））；パクリタキセルタンパク結合粒子（Ａｂｒａｘａｎｅ（登録商標））；パリフェルミン（Ｋｅｐｉｖａｎｃｅ（登録商標））；パミドロネート（Ａｒｅｄｉａ（登録商標））；ペガデマーゼ（Ａｄａｇｅｎ（Ｐｅｇａｄｅｍａｓｅ  Ｂｏｖｉｎｅ）（登録商標））；ペグアスパルガーゼ（Ｏｎｃａｓｐａｒ（登録商標））；ペグフィルグラスチム（Ｎｅｕｌａｓｔａ（登録商標））；ペメトレキセド二ナトリウム（Ａｌｉｍｔａ（登録商標））；ペントスタチン（Ｎｉｐｅｎｔ（登録商標））；ピポブロマン（Ｖｅｒｃｙｔｅ（登録商標））；プリカマイシン、ミトラマイシン（Ｍｉｔｈｒａｃｉｎ（登録商標））；ポルフィマーナトリウム（Ｐｈｏｔｏｆｒｉｎ（登録商標））；プロカルバジン（Ｍａｔｕｌａｎｅ（登録商標））；キナクリン（Ａｔａｂｒｉｎｅ（登録商標））；ラスブリカーゼ（Ｅｌｉｔｅｋ（登録商標））；リツキシマブ（Ｒｉｔｕｘａｎ（登録商標））；サルグラモスチム（Ｌｅｕｋｉｎｅ（登録商標））；サルグラモスチム（Ｐｒｏｋｉｎｅ（登録商標））；ソラフェニブ（Ｎｅｘａｖａｒ（登録商標））；ストレプトゾシン（Ｚａｎｏｓａｒ（登録商標））；マレイン酸スニチニブ（Ｓｕｔｅｎｔ（登録商標））；タルク（Ｓｃｌｅｒｏｓｏｌ（登録商標））；タモキシフェン（Ｎｏｌｖａｄｅｘ（登録商標））；テモゾロミド（Ｔｅｍｏｄａｒ（登録商標））；テニポシド、ＶＭ−２６（Ｖｕｍｏｎ（登録商標））；テストラクトン（Ｔｅｓｌａｃ（登録商標））；チオグアニン、６−ＴＧ（Ｔｈｉｏｇｕａｎｉｎｅ（登録商標））；チオテパ（Ｔｈｉｏｐｌｅｘ（登録商標））；トポテカン（Ｈｙｃａｍｔｉｎ（登録商標））；トレミフェン（Ｆａｒｅｓｔｏｎ（登録商標））；トシツモマブ（Ｂｅｘｘａｒ（登録商標））；トシツモマブ／Ｉ−１３１トシツモマブ（Ｂｅｘｘａｒ（登録商標））；トラスツズマブ（Ｈｅｒｃｅｐｔｉｎ（登録商標））；トレチノイン、ＡＴＲＡ（Ｖｅｓａｎｏｉｄ（登録商標））；ウラシル・マスタード（Ｕｒａｃｉｌ  Ｍｕｓｔａｒｄ  Ｃａｐｓｕｌｅｓ（登録商標））；バルルビシン（Ｖａｌｓｔａｒ（登録商標））；ビンブラスチン（Ｖｅｌｂａｎ（登録商標））；ビンクリスチン（Ｏｎｃｏｖｉｎ（登録商標））；ビノレルビン（Ｎａｖｅｌｂｉｎｅ（登録商標））；ゾレドロネート（Ｚｏｍｅｔａ（登録商標））およびボリノスタット（Ｚｏｌｉｎｚａ（登録商標））のうちのいずれかと組み合わせてまたはそれに加えてがんを処置するのに有用であり得る。
【０１０７】
最新のがん治療法の網羅的な考察については、ｈｔｔｐ：／／ｗｗｗ．ｎｃｉ．ｎｉｈ．ｇｏｖ／、ｈｔｔｐ：／／ｗｗｗ．ｆｄａ．ｇｏｖ／ｃｄｅｒ／ｃａｎｃｅｒ／ｄｒｕｇｌｉｓｔｆｒａｍｅ．ｈｔｍでのＦＤＡに認可されたがん治療薬（ｏｎｃｏｌｏｇｙ  ｄｒｕｇｓ）のリスト、およびＴｈｅ  Ｍｅｒｃｋ  Ｍａｎｕａｌ、第１７版、１９９９年を参照されたい。これらの全内容が参考として本明細書に援用される。
【０１０８】
本発明の他の態様は、本発明の化合物または薬学的に許容されるその塩および一つもしくは複数の追加の治療剤の逐次投与または共投与を含む、敗血症の処置を必要とする被験体の敗血症を処置する方法を対象とする。他の実施形態では、それらの追加の剤を、多回投薬レジメンの一部として、ＩＤＯ阻害剤含有化合物または組成物とは別個に投与することができる。あるいは、剤は、単回剤形の一部であってもよく、単一組成物中のＩＤＯ阻害剤と一緒に混合されていてもよい。
【０１０９】
本発明の他の態様では、上記一つもしくは複数の追加の治療剤は、抗生物質、昇圧剤、ステロイド、変力物質（ｉｎｏｔｒｏｐｅ）、抗血栓剤、鎮静剤、オピオイドまたは麻酔剤から選択される。
【０１１０】
他の実施形態では、上記一つもしくは複数の追加の治療剤は、セファロスポリン、マクロライド、ペナム、βラクタマーゼ阻害剤、アミノグリコシド抗生物質、フルオロキノロン抗生物質、グリコペプチド抗生物質、ペネム、モノバクタム、カルバペネム（ｃａｒｂａｐｅｎｍｅｍ）、ニトロイミダゾール抗生物質、リンコサミド抗生物質、昇圧剤、陽性変力剤、ステロイド、ベンゾジアゼピン、フェノール、α２アドレナリン受容体アゴニスト、ＧＡＢＡ−Ａ受容体モジュレーター、抗血栓剤、麻酔剤またはオピオイド（ｏｐｉｏｄ）から選択される。
【０１１１】
本発明の化合物はまた、以下の治療剤、すなわち、アラトロフロキサシン、アミフロキサシン、バロフロキサシン、ベシフロキサシン、シプロフロキサシン、クリナフロキサシン、ダノフロキサシン、デラフロキサシン、ジフロキサシン、エノキサシン、エンロフロキサシン、フレロキサシン、ガレノキサシン、ガチフロキサシン、ゲミフロキサシン、グレパフロキサシン、レボフロキサシン、ロメフロキサシン、マルボフロキサシン、モキシフロキサシン、ナジフロキサシン、ノルフロキサシン、オフロキサシン、オルビフロキサシン、パズフロキサシン、ペフロキサシン、プルリフロキサシン、ルフロキサシン、シタフロキサシン、スパルフロキサシン、テマフロキサシン、トスフロキサシン、トロバフロキサシン、バンコマイシン、テイコプラニン、テラバンシン、ブレオマイシン、ラモプラニン、デカプラニン、アザニダゾール、ジメトリダゾール、メトロニダゾール、ニモラゾール、オルニダゾール、プロペニダゾール、セクニダゾール、チニダゾール、リノマイシン（Ｌｉｎｏｍｙｃｉｎ）、クリンダマイシン、セファゾリン、セファセトリル、セファドロキシル、セファレキシン、セファログリシン、セファロニウム、セファロリジン、セファロチン（Ｃｅｆａｏｌｔｉｎ）、セファピリン、セファトリジン、セファゼドン、セファザフル、セフラジン、セフロキサジン、セフテゾール、セファクロール、セファマンドール、セフミノクス、セフォニシド、セフォラニド、セフォチアム、セフプロジル、セフブペラゾン、セフロキシム、セフゾナム、セファマイシン（セフォキシチン、セフォテタン、セフメタゾール）、カルバセフェム（ロラカルベフ）、セフィキシム、セフトリアクソン（Ｃｅｆｔｒｉａｘｏｍｅ）、セフタジジム、セフォペラゾン、セフカペン、セフダロキシム、セフジニル、セフジトレン、セフェタメト（Ｃａｆａｔａｍｅｔ）、セフメノキシム、セフォジジム、セフォタキシム、セフピミゾール、セフピラミド、セフポドキシム、セフスロジン、セフテラム、セフチブテン、セフチオレン、セフチゾキシム、オキサセフェム、セフェピム、セフォゾプラン、セフピロム、セフキノム、セフトビプロール、セフタロリンフォサミル、アモキシシリン、アンピシリン、エピシリン、カルベニシリン、例えばカリンダシリン、チカルシリン、テモシリン、アズロシリン、ピペラシリン、メズロシリン、メシリナム、スルベニシリン、ベンジルペニシリン（Ｂｅｎｙｌｐｅｎｉｃｉｌｌｉｎ）、クロメトシリン、ベンザチンベンジルペニシリン（ｂｅｎｙｌｐｅｎｅｃｉｌｌｉｎ）、プロカインベンジルペニシリン（ｂｅｎｙｌｐｅｎｅｃｉｌｌｉｎ）、アジドシリン、ペナメシリン、フェノキシメチルペニシリン（Ｐｈｅｎｏｘｙｍｅｔｈｙｌｐｅｎｅｃｉｌｌｉｎ）、プロピシリン、ベンザチンフェノキシメチルペニシリン（Ｂｅｎｚａｔｈｉｎｅ  ｐｈｅｎｏｘｙｍｔｈｙｌｐｅｎｅｃｉｌｌｉｎ）、フェネチシリン、クロキサシリン、オキサシリン、メチシリン、ナフシリン、ファロペネム、アズトレオナム、チゲモナム、カルモナム、ノカルディシンＡ、ビアペネム、エルタペネム、抗シュードモナス（Ａｎｔｉｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｌ）、パニペネム、ペナム、クラバム、アジスロマイシ���、クラリスロマイシン、ジリスロマイシン、エリスロマイシン、キタサマイシン、ミデカマイシン、ロキシスロマイシン、トロレアンドマイシン、アンサマイシン、カルボマイシン、セスロマイシン、オレアンドマイシン、ソリスロマイシン、スピラマイシン、テリスロマイシン、タイロシン、アミカシン、アルベカシン（Ａｒｂｅｋｃａｃｉｎ）、ゲンタマイシン、カナマイシン、ネオマイシン、ネチルミシン、パロマイシン、ロドストレプトマイシン、ストレプトマイシン、トブラマイシン、アプラマイシン、ノルエピネフリン、エピネフリン、フェニルエピネフリン、ドーパミン、バソプレシン、ベルベリン、カルシウム、オメカムチブ、ドブタミン、ドペキサミン、イソプレナリン、フェニルエピネフリン、ジコキシン（Ｄｏｇｏｘｉｎ）、プロスタグランジン、エノキシモン、ミルリノン、アムリノン、テオフィリン、ジギタリス、グルカゴン、ヒドロコルチゾン、コルチゾン、フルオロコルチゾン、ヘパリン、ジアゼパム、ロラゼパム、ミダゾラム、プロポフォール、デクスメデトミジン、エトミデート、フェンタニル、ヒドロモルフォン、モルヒネ、メペリジン、レミフェンタニルまたはケタミンのうちのいずれかと一緒に、敗血症を処置するのに有用であり得る。
【０１１２】
剤であって、本発明の化合物を組み合わせるか、またはそれに加えて使用することもできる剤の他の例には、アルツハイマー病の処置については、例えばＡｒｉｃｅｐｔ（登録商標）およびＥｘｃｅｌｏｎ（登録商標）；パーキンソン病の処置については、例えばＬ−ＤＯＰＡ／カルビドパ、エンタカポン、ロピニロール（ｒｏｐｉｎｒｏｌｅ）、プラミペキソール、ブロモクリプチン、ペルゴリド、トリヘキシフェニジル（ｔｒｉｈｅｘｅｐｈｅｎｄｙｌ）およびアマンタジン；多発性硬化症（ＭＳ）を処置するための剤、例えばβインターフェロン（例えば、Ａｖｏｎｅｘ（登録商標）およびＲｅｂｉｆ（登録商標））、Ｃｏｐａｘｏｎｅ（登録商標）およびミトキサントロン；ぜんそくの処置については、例えばアルブテロールおよびＳｉｎｇｕｌａｉｒ（登録商標）；統合失調症を処置するための剤、例えばｚｙｐｒｅｘａ、リスパダール、セロクエルおよびハロペリドール；抗炎症剤、例えばコルチコステロイド、ＴＮＦ遮断剤、ＩＬ−１  ＲＡ、アザチオプリン、シクロホスファミドおよびスルファサラジン；免疫調節剤、例えばシクロスポリン、タクロリムス、ラパマイシン、ミコフェノール酸モフェチル、インターフェロン、コルチコステロイド、シクロホスファミド（ｃｙｃｌｏｐｈｏｐｈａｍｉｄｅ）、アザチオプリンおよびスルファサラジン；神経栄養因子、例えばアセチルコリンエステラーゼ阻害剤、ＭＡＯ阻害剤、インターフェロン、抗痙攣剤、イオンチャネル遮断剤、リルゾールおよび抗パーキンソン剤；血液障害を処置するための剤、例えばコルチコステロイド、抗白血病剤および成長因子；ならびに免疫不全障害を処置するための剤、例えばγグロブリンが含まれるが、これらに限定されない。
【０１１３】
処置または予防される特定のＩＤＯにより媒介される状態に応じて、その状態を処置または予防するために通常投与される追加の薬物を、本発明の化合物と一緒に投与することができる。
【０１１４】
被験体への投与のための組成物
ＩＤＯ阻害剤またはその薬学的塩を、動物またはヒトへの投与のための医薬組成物へと製剤することができる。ＩＤＯにより媒介される状態を処置または予防するのに有効な量のＩＤＯ阻害剤および薬学的に許容されるその担体を含むこれらの医薬組成物は、本発明の他の実施形態である。
【０１１５】
処置に必要な化合物の正確な量は、被験体の種、年齢および全般的状態、感染症の重症度、特定の剤、その投与方式などに応じて被験体ごとに変わる。本発明の化合物を、好ましくは、投与を容易にしかつ投薬量を均一にするための投薬単位形態で製剤する。本明細書で用いる「投薬単位形態」という表現は、処置を受ける患者に適した物理的に別個の剤の単位を指す。しかし、本発明の化合物および組成物の一日の総使用量は、妥当な医学的判断の範囲内で、主治医によって判断されることになることが理解される。任意の特定の患者または生命体のための具体的な有効用量レベルは、処置される障害およびその障害の重症度；使用する具体的な化合物の活性；使用する具体的な組成物；患者の年齢、体重、全体的な健康、性別および食事；使用する具体的な化合物の投与時間、投与経路および排出速度；処置の期間；使用する具体的な化合物と併用するかまたは同時に使用する薬物を含む様々な因子ならびに医学分野で周知の同様の因子に依存する。
【０１１６】
いくつかの実施形態では、これらの組成物は、任意選択で一つまたは複数の追加の治療剤をさらに含む。例えば、化学療法剤または他の抗増殖剤を、本発明の化合物と組み合わせて増殖性疾患およびがんを処置することができる。これらの組成物と組み合わせることができる公知の剤の例は、「併用療法」の部で、先にまたは本明細書を通して挙げられている。いくつかの実施形態は、組み合わされた調製物の同時、別個または逐次使用を提供する。
【０１１７】
投与方式および剤形
本発明の薬学的に許容される組成物は、処置される感染症の重症度に応じて、経口、経直腸、非経口、嚢内、経膣、腹腔内、局所（粉剤、軟膏剤またはドロップ剤（ｄｒｏｐｓ）として）、頬側で、または、経口もしくは経鼻スプレーなどでヒトや他の動物に投与することができる。ある特定の実施形態では、本発明の化合物は、所望の治療効果を得るために、１日に約０．０１ｍｇ／ｋｇ被験体体重〜約１００ｍｇ／ｋｇ被験体体重、好ましくは約１ｍｇ／ｋｇ被験体体重〜約５０ｍｇ／ｋｇ被験体体重の投薬レベルで、一日に１回または複数回、経口または非経口で投与されてもよい。
【０１１８】
経口投与用の液体剤形には、以下に限定されないが、薬学的に許容される乳剤、マイクロエマルジョン剤、液剤、懸濁剤、シロップ剤およびエリキシル剤が含まれる。活性化合物に加えて、液体剤形は、当技術分野で通常用いられる不活性希釈剤、例えば水または他の溶媒、可溶化剤および乳化剤、例えばエチルアルコール、イソプロピルアルコール、炭酸エチル、酢酸エチル、ベンジルアルコール、安息香酸ベンジル、プロピレングリコール、１，３−ブチレングリコール、ジメチルホルムアミド、オイル（具体的には、綿実油、ラッカセイ油、トウモロコシ油、胚芽油、オリーブ油、ヒマシ油およびゴマ油）、グリセロール、テトラヒドロフルフリルアルコール、ポリエチレングリコールおよびソルビタンの脂肪酸エステル、ならびにこれらの混合物などを含有することができる。不活性希釈剤の他に、経口組成物は、湿潤剤、乳化剤および懸濁化剤、甘味剤、矯味矯臭剤ならびに香料などのアジュバントも含むことができる。
【０１１９】
注射用製剤、例えば滅菌した水性または油性の注射用懸濁剤を、適切な分散剤または湿潤剤および懸濁化剤を用いて公知の技術によって製剤することができる。滅菌注射用製剤は、非毒性の非経口的に許容される希釈剤もしくは溶媒中の滅菌した注射用液剤、懸濁剤または乳剤（例えば１，３−ブタンジオールの液剤として）であってもよい。使用できる許容されるビヒクルおよび溶媒には、水、リンガー溶液、Ｕ．Ｓ．Ｐ．および等張性塩化ナトリウム溶液がある。さらに、滅菌固定油は、溶媒または懸濁化媒体として慣用的に使用される。この目的で、合成モノグリセリドまたは合成ジグリセリドを含む任意の無刺激固定油を用いることができる。さらに、オレイン酸などの脂肪酸が、注射用物質の製剤で使用される。
【０１２０】
注射用処方物は、例えば、細菌保持フィルターでろ過するか、あるいは、使用前に滅菌水または他の滅菌注射用媒体中に溶解または分散させることができる滅菌固体組成物の形態の滅菌剤を混ぜ込むことによって滅菌することができる。
【０１２１】
本発明の化合物の作用を持続させるために、皮下または筋肉内注射による化合物の吸収を遅延させることがしばしば望ましい。これは、水溶解度が低い結晶性または非晶質物質の液体懸濁物を使用することによって実現することができる。次いで、化合物の吸収速度はその溶解速度に依存し、その結果、その速度は結晶サイズや結晶形態に依存する。あるいは、非経口で投与された化合物形態の吸収を遅延させることは、化合物を油性ビヒクルに溶解または懸濁させることによって実現される。注射用デポー形態は、ポリラクチド−ポリグリコリドなどの生分解性ポリマー中に、化合物のマイクロカプセル化マトリックスを形成させることによって作製される。化合物とポリマーの比、および使用する特定のポリマーの性質に応じて、化合物の放出速度を制御することができる。他の生分解性ポリマーの例には、ポリ（オルトエステル）およびポリ（無水物）が含まれる。デポー注射用処方物は、体組織に適合するリポソームまたはマイクロエマルジョン中に化合物を取り込むことによっても調製される。
【０１２２】
経直腸または経膣投与のための組成物は、好ましくは、本発明の化合物を、周囲温度では固体であるが体温で液体であり、したがって、直腸または膣腔内で溶融して活性化合物を放出する、ココアバター、ポリエチレングリコールまたは坐剤用ワックスなどの適切な非刺激性の賦形剤または担体と混合することによって調製することができる坐剤である。
【０１２３】
経口投与用の固体剤形には、カプセル剤、錠剤、丸剤、散剤および顆粒剤が含まれる。そうした固体剤形では、活性化合物を、少なくとも一つの不活性な、薬学的に許容される賦形剤または担体、例えばクエン酸ナトリウムまたは第二リン酸カルシウム、および／または、ａ）充填剤または増量剤、例えばデンプン、ラクトース、スクロース、グルコース、マンニトールおよびケイ酸、ｂ）結合剤、例えばカルボキシメチルセルロース、アルギネート、ゼラチン、ポリビニルピロリジノン、スクロースおよびアカシア、ｃ）保湿剤、例えばグリセロール、ｄ）崩壊剤、例えば寒天、炭酸カルシウム、ジャガイモまたはタピオカデンプン、アルギン酸、ある特定シリケートおよび炭酸ナトリウム、ｅ）溶解遅延剤、例えばパラフィン、ｆ）吸収促進剤、例えば第四級アンモニウム化合物、ｇ）湿潤剤、例えばセチルアルコールおよびグリセロールモノステアレート、ｈ）吸収剤、例えばカオリンおよびベントナイト粘土、ならびに、ｉ）滑沢剤、例えばタルク、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、固体ポリエチレングリコール、ラウリル硫酸ナトリウムおよびその混合物と混合させる。カプセル剤、錠剤および丸剤の場合、その剤形は緩衝剤を含むこともできる。
【０１２４】
同様の種類の固体組成物は、ラクトースまたは乳糖ならびに高分子量のポリエチレングリコールなどの賦形剤を用いて、軟質および硬質のゼラチンカプセル中の充填剤として用いることもできる。固体剤形の錠剤、糖衣錠、カプセル剤、丸剤および顆粒剤は、腸溶コーティングおよび製薬処方技術分野で周知の他のコーティングなどのコーティングおよびシェルを用いて調製することができる。それらは乳化剤を任意選択で含有してもよく、また、活性成分（単数または複数）を消化管の特定の部分のみにおいて、またはその部分において優先的に、任意選択で遅延型方式で放出する組成のものであってよい。使用できる埋め込み型組成物の例には、ポリマー物質およびワックスが含まれる。同様の種類の固体組成物は、ラクトースまたは乳糖ならびに高分子量のポリエチレングリコールなどの賦形剤を用いて、軟質および硬質のゼラチンカプセル中の充填剤として用いることもできる。
【０１２５】
活性化合物は、上述したような一つまたは複数の賦形剤と共にマイクロカプセル化した形態であってもよい。固体剤形の錠剤、糖衣錠、カプセル剤、丸剤および顆粒剤は、腸溶コーティング、放出制御コーティングおよび製薬処方技術分野で周知の他のコーティングなどのコーティングおよびシェルを用いて調製することができる。このような固体剤形では、活性化合物を、スクロース、ラクトースまたはデンプンなどの少なくとも一つの不活性希釈剤と混合することができる。そうした剤形は、通常実施されるように、不活性希釈剤以外の追加の物質、例えば、ステアリン酸マグネシウムおよび微結晶性セルロースのような錠剤化用滑沢剤および他の錠剤化用助剤も含むことができる。カプセル剤、錠剤および丸剤の場合、その剤形は緩衝剤を含むこともできる。それらは乳化剤を任意選択で含有してもよく、また、活性成分（単数または複数）を腸管の特定の部分のみにおいて、またはその部分において優先的に、任意選択で遅延型方式で放出する組成のものであってよい。使用できる埋め込み型組成物の例には、ポリマー物質およびワックスが含まれる。
【０１２６】
本発明の化合物の局所または経皮投与のための剤形には、軟膏剤、ペースト剤、クリーム剤、ローション剤、ゲル剤、粉剤、液剤、スプレー剤、吸入剤またはパッチ剤が含まれる。活性成分は、無菌条件下で、薬学的に許容される担体、必要に応じて任意の必要な保存剤または緩衝剤と混合される。眼科用処方物、点耳剤および点眼剤も、本発明の範囲内であることが想定される。さらに、本発明は、身体への化合物の制御送達をもたらすという追加の利点を有する経皮パッチ剤の使用を想定する。そうした剤形は、適切な媒体中に化合物を溶解または分散させて作製することができる。吸収促進剤を用いて、皮膚を横断する化合物のフラックスを増大させることもできる。速度は、速度制御膜を提供するか、またはポリマーマトリックスもしくはゲル中に化合物を分散させることによって制御することができる。
【０１２７】
本発明の組成物は、経口、非経口、吸入スプレー、局所、経直腸、経鼻、頬側、経膣または埋め込み式リザーバーにより投与することができる。本明細書で用いる「非経口」という用語には、以下に限定されないが、皮下、静脈内、筋肉内、関節内、滑液嚢内、胸骨内、髄腔内、肝臓内、病巣内および頭蓋内への注射または注入技術が含まれる。好ましくは、組成物は、経口、腹腔内または静脈内で投与される。
【０１２８】
本発明の組成物の滅菌注射剤の形態は、水性または油性の懸濁剤であってよい。これらの懸濁剤を、適切な分散剤または湿潤剤および懸濁化剤を用いて、当技術分野で公知の技術に従って製剤することができる。滅菌注射用製剤は、非毒性の非経口的に許容される希釈剤もしくは溶媒中の滅菌注射液剤または懸濁剤（例えば１，３−ブタンジオールの液剤として）であってもよい。使用できる許容されるビヒクルおよび溶媒には、水、リンガー溶液および等張性塩化ナトリウム溶液がある。さらに、滅菌固定油は、溶媒または懸濁化媒体として慣用的に使用される。この目的で、合成モノグリセリドまたは合成ジグリセリドを含む任意の無刺激固定油を用いることができる。オレイン酸などの脂肪酸およびそのグリセリド誘導体は、注射剤の調製に有用であり、オリーブ油またはヒマシ油などの天然の薬学的に許容される油（特にそのポリオキシエチル化されたタイプのもの）も同様に有用である。これらの油状の液剤または懸濁剤は、カルボキシメチルセルロース、または乳剤および懸濁剤を含む薬学的に許容される剤形の製剤で通常用いられる同様の分散剤などの長鎖アルコール希釈剤または分散剤も含有することができる。Ｔｗｅｅｎｓ、Ｓｐａｎｓなどの他の通常使用される界面活性剤、および、薬学的に許容される固体、液体または他の剤形の製造において通常使用される他の乳化剤または生物学的利用能増進剤も、製剤目的で使用することができる。
【０１２９】
本発明の医薬組成物は、以下に限定されないが、カプセル剤、錠剤、水性の懸濁剤または液剤を含む経口的に許容される任意の剤形で経口投与することができる。経口使用のための錠剤の場合、通常使用される担体には、以下に限定されないが、ラクトースやトウモロコシデンプンが含まれる。ステアリン酸マグネシウムなどの滑沢剤も通常添加される。カプセル形態での経口投与に有用な希釈剤には、ラクトースや乾燥トウモロコシデンプンが含まれる。経口使用に水性懸濁剤が必要な場合、活性成分を、乳化剤および懸濁化剤と組み合わされる。所望される場合、ある特定の甘味剤、矯味矯臭剤または着色剤も加えることができる。
【０１３０】
あるいは、本発明の医薬組成物は、直腸投与のための坐剤の形態で投与することができる。これらは、その剤を、室温で固体であるが直腸温度で液体であり、したがって直腸内で溶融して薬物を放出する適切な非刺激性の賦形剤と混合することによって調製することができる。そうした材料には、以下に限定されないが、ココアバター、蜜ろうおよびポリエチレングリコールが含まれる。
【０１３１】
本発明の医薬組成物は、特に、処置の標的が、眼、皮膚または下部腸管の疾患を含む、局所施用により容易に到達できる領域または器官を含む場合、局所的に投与することもできる。適切な局所処方物は、これらの領域または器官のそれぞれに対して容易に調製される。
【０１３２】
下部腸管のための局所施用は、直腸坐剤処方物（上記参照）または適切な浣腸処方物で実施することができる。局所用経皮パッチ剤も使用することができる。
【０１３３】
局所施用のために、医薬組成物は、一つもしくは複数の担体中に懸濁または溶解させた活性成分を含有する適切な軟膏剤に製剤することができる。本発明の化合物の局所投与のための担体には、以下に限定されないが、鉱油、流動パラフィン、白色ワセリン、プロピレングリコール、ポリオキシエチレン、ポリオキシプロピレン化合物、乳化ろうおよび水が含まれる。あるいは、医薬組成物は、一つもしくは複数の薬学的に許容される担体中に懸濁または溶解させた活性成分を含有する適切なローション剤またはクリーム剤に製剤することができる。適切な担体には、以下に限定されないが、鉱油、モノステアリン酸ソルビタン、ポリソルベート６０、セチルエステルワックス、セテアリルアルコール、２−オクチルドデカノール、ベンジルアルコールおよび水が含まれる。
【０１３４】
眼での使用に対しては、医薬組成物は、塩化ベンジルアルコニウムなどの保存剤を用いてまたは用いずに、等張性のｐＨ調整された滅菌食塩水中の微粉末懸濁剤として、または、好ましくは等張性のｐＨ調整された滅菌食塩水中の液剤として製剤することができる。あるいは、眼での使用に対して、医薬組成物を、ワセリンなどの軟膏剤に製剤することができる。
【０１３５】
本発明の医薬組成物は、鼻エアロゾルまたは吸入により投与することもできる。そうした組成物は、製薬処方技術分野で周知の技術によって調製され、ベンジルアルコールまたは他の適切な保存剤、生物学的利用能を促進させる吸収促進剤、フルオロカーボンおよび／または他の慣用的な可溶化剤または分散剤を用いて、食塩水中の液剤として調製することができる。
【０１３６】
単回剤形を製造するための担体材料と組合せられ得るＩＤＯ阻害剤の量は、処置を受ける宿主、特定の投与方式によって変わる。好ましくは、組成物は、０．０１〜１００ｍｇ／ｋｇ体重／日の阻害剤の投薬量が、これらの組成物を与えられる患者に投与され得るように製剤されるべきである。
【０１３７】
任意の特定の患者に対する具体的な投薬および処置レジメンは、使用する具体的な化合物の活性、年齢、体重、全体的な健康、性別、食事、投与時間、排出速度、薬物の組合せ、ならびに担当医の判断および処置される特定の疾患の重症度を含む様々な因子に依存することも理解すべきである。阻害剤の量は、組成物中の特定の化合物にも依存する。
【０１３８】
生物学的試料
ＩＤＯ活性の阻害剤として、本発明の化合物および組成物は、生物学的試料においても有用である。本発明の一つの態様は、生物学的試料におけるＩＤＯ活性を阻害することに関しており、この方法は、上記生物学的試料を式Ｉ−Ａの化合物または上記化合物を含む組成物と接触させるステップを含む。本明細書で用いる「生物学的試料」という用語は、以下に限定されないが、細胞培養物またはその抽出物；哺乳動物から得られた生検材料またはその抽出物；および血液、唾液、尿、糞便、精液、涙液または他の体液もしくはその抽出物を含むインビトロまたはエクスビボでの試料を意味する。
【０１３９】
生物学的試料におけるＩＤＯ活性の阻害は、当業者に公知の様々な目的に有用である。そうした目的の例には、これに限定されないが、がん処置が含まれる。
【０１４０】
ＩＤＯの試験
本発明の他の態様は、生物学的および病理学的現象でのＩＤＯの試験；ＩＤＯにより媒介される細胞内シグナル伝達経路の試験；ならびに新規のＩＤＯ阻害剤の比較評価に関する。そうした使用の例には、以下に限定されないが、酵素アッセイおよび細胞に基づいたアッセイなどの生物学的アッセイが含まれる。
【０１４１】
ＩＤＯ阻害剤としての化合物の活性は、インビトロまたはインビボでアッセイすることができる。インビトロでのアッセイには、阻害剤がＩＤＯと結合する能力を定量し、キヌレニンの産生を測定することによって決定することができるアッセイが含まれる。ＩＤＯの阻害剤として本発明で使用される化合物をアッセイするための詳細な条件を以下の実施例で示す。
【０１４２】
本発明の他の態様は、式Ｉ−Ａの化合物をＩＤＯと接触させることによって酵素活性をモジュレートするための方法を提供する。
【０１４３】
処置方法
一態様では、本発明は、ＩＤＯがその病態に関与している疾患、状態または障害を処置するか、またはその重症度を低減させる方法を提供する。他の態様では、本発明は、ＩＤＯにより媒介される疾患、状態または障害を処置するか、またはその重症度を低減させる方法であって、酵素活性の阻害がその疾患の処置に関与する方法を提供する。他の態様では、本発明は、ＩＤＯと結合することによって酵素活性を阻害する化合物で、疾患、状態または障害を処置するか、またはその重症度を低減させる方法を提供する。他の態様は、ＩＤＯの酵素活性をＩＤＯ阻害剤で阻害することによって、ＩＤＯにより媒介される疾患、状態または障害を処置するか、またはその重症度を低減させる方法を提供する。
【０１４４】
他の態様では、本発明は、患者においてＩＤＯ活性を阻害する方法であって、その患者に本発明の化合物または組成物を投与するステップを含む方法を提供する。他の実施形態では、本発明は、本発明の化合物または組成物を投与するステップを含む生物学的試料のＩＤＯ活性を阻害する方法を提供する。
【０１４５】
本発明の一つの態様は、患者においてＩＤＯ活性を阻害する方法であって、その患者に本明細書で説明する化合物または上記化合物を含む組成物を投与するステップを含む方法に関する。いくつかの実施形態では、この方法は、増殖性または過剰増殖性疾患から選択される状態、例えばがんを処置または予防するために使用される。他の実施形態では、この方法は、敗血症を処置または予防するために使用される。
【０１４６】
本発明の他の態様は、本発明の化合物または組成物を投与することによって、がん、増殖性障害、ウイルス性疾患、敗血症、肺炎、菌血症、外傷、結核、寄生虫性疾患、神経炎症、統合失調症、うつ病、神経変性疾患および疼痛から選択される患者の疾患または状態を処置もしくは予防するか、またはその重症度を低減する方法を提供する。他の実施形態では、この方法は、上記患者に、化学療法剤もしくは抗増殖剤、抗炎症剤、免疫調節もしくは免疫抑制剤、神経栄養因子、循環器疾患を処置する剤、破壊的な骨障害を処置する剤、抗ウイルス剤、血液障害を処置する剤または免疫不全障害を処置する剤から選択される追加の治療剤を投与する追加のステップを含み、上記追加の治療剤は処置される疾患に適しており；上記追加の治療剤は、単回剤形として上記組成物と一緒に、または多回剤形の一部として上記組成物とは別個に投与される。
【実施例】
【０１４７】
実験材料および方法
市販の溶媒および試薬はすべて受け取った状態のままで使用した。１Ｈ−ＮＭＲスペクトルは、Ｂｒｕｋｅｒ  Ａｓｃｅｎｄ  ５００装置を用いて５００ＭＨｚで記録した。質量スペクトル試料は、エレクトロスプレーイオン化を用いたシングルＭＳモードで動作するＭｉｃｒｏＭａｓｓ  Ｑｕａｔｔｒｏ  Ｍｉｃｒｏ質量分析計で分析した。記されている場合、最終化合物の精製は、ＦｒａｃｔｉｏｎＬｙｎｘ（商標）ＨＰＬＣ質量指向精製（ｍａｓｓ  ｄｉｒｅｃｔｅｄ  ｐｕｒｉｆｉｃａｔｉｏｎ）またはＩＳＣＯ  ＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ（登録商標）Ｃｏｍｐａｎｉｏｎを用いて実施した。
【０１４８】
本明細書で用いる「Ｒｔ（ｍｉｎ）」という用語は、化合物に関係するＨＰＬＣ保持時間（分単位で）を指す。別段の表示のない限り、報告されている保持時間を得るために使用したＨＰＬＣ法は以下に記す通りである。
ＨＰＬＣ法
装置：Ｗａｔｅｒｓ  Ａｃｑｕｉｔｙ  ＵＰＬＣ−ＭＳ
カラム：Ｖａｎｇｕａｒｄ  ＢＥＨ  Ｃ８  １．７μｍ、２．１×５ｍｍ保護カラムを伴うＷａｔｅｒｓ  ＵＰＬＣ  ＢＥＨ  Ｃ８  １．７μｍ、２．１×５０ｍｍ
カラム温度：４５℃
移動相Ａ：水中１０ｍＭギ酸アンモニウム：アセトニトリル  ９５：５、ｐＨ９
移動相Ｂ：アセトニトリル
勾配：初期：２％Ｂ、０〜１．１５分：２％Ｂから９８％Ｂへ、１．１５〜１．３５分：９８％Ｂで維持、１．３５〜１．４０分：９８％Ｂから２％Ｂへ、１．４０〜１．５０分：２％Ｂで維持
流量：１．０ｍＬ／分
検出：２１０〜４００ｎｍ
質量分析計：ポジティブおよびネガティブイオンモードで動作するエレクトロスプレーイオン化を用いたＷａｔｅｒｓ  ＳＱＤ。
【０１４９】
スキームおよび実施例
本開示の化合物は、当業者に一般に公知のステップを用いて、本明細書を考慮して調製され得る。その化合物は、以下に限定されないが、上述したＬＣＭＳ（液体クロマトグラフィー質量分析）およびＮＭＲ（核磁気共鳴）を含む公知の方法で分析することができる。以下に記載する包括的なスキームおよび実施例は、本開示の化合物の調製の仕方を例示するものである。これらの実施例は例示のみを目的としており、本発明の範囲を限定すると決して解釈されるべきではない。
スキーム１：化合物Ｉ−Ａの調製のためのアプローチ１
【化６】
2016501203.tif 000013
【０１５０】
スキーム１は、化合物Ｉ−Ａへの一つの一般的経路を示す。適切な芳香族アミン１を亜硝酸ナトリウムでジアゾ化して中間体ジアゾニウム種を生成し、これをアミノアセトニトリルとさらに反応させてトリアジン２を生成した。ワンポットでの熱閉環、続くジムロート転位（Ｄｉｍｒｏｔｈ  ｒｅａｒｒａｎｇｅｍｅｎｔ）によりアミノトリアゾールＩ−Ａを得た。
【０１５１】
（実施例１）
５−（（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）アミノ）−２−クロロベンゾニトリル（化合物Ｉ−４４）の調製
ステップ１：２−クロロ−５−（３−（シアノメチル）トリアザ−１−エン−１−イル）ベンゾニトリル
【化７】
2016501203.tif 000014
５−アミノ−２−クロロ−ベンゾニトリル（８００ｍｇ、５．２４３ｍｍｏｌ）を塩酸（２Ｍの１２．０６ｍＬ、２４．１２ｍｍｏｌ）に溶解させ、水（１６ｍＬ）で希釈し、０℃に冷却した。亜硝酸ナトリウム（３６２ｍｇ、１６７μＬ、５．２４ｍｍｏｌ）を加え、反応物を０℃で２０分間撹拌し、次いで水（６ｍＬ）中の２−アミノアセトニトリル一塩酸塩（４８５ｍｇ、５．２４ｍｍｏｌ）の溶液を徐々に加えた。混合物を０℃で１０分間撹拌し、次いで酢酸ナトリウム（６．０４ｇ、７３．６１ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温に加温し、１時間撹拌した。沈殿物をろ取し、水で洗浄して表題化合物２ａを黄褐色固体として得た。ＭＳ  ｍ／ｚ：２２０．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
ステップ２：５−（（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）アミノ）−２−クロロベンゾニトリル
【化８】
2016501203.tif 000015
【０１５２】
２−クロロ−５−（３−（シアノメチル）トリアザ−１−エン−１−イル）ベンゾニトリル２ａ（１．１５ｇ、５．２４ｍｍｏｌ）をＥｔＯＨ（２３ｍＬ）に溶解させ、４時間還流加熱した。混合物を室温に冷却し、次いで濃縮した。この物質をＤＣＭと共に摩砕してクリーム色の固体を得、これをＩＳＣＯ（ヘキサン中３０〜４０％ＥｔＯＡｃ）で精製して表題化合物Ｉ−４４を黄色固体（２３１ｍｇ、２０％）として得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （５００  ＭＨｚ，  ｄ６−ＤＭＳＯ）  δ  １４．４５  （１Ｈ，  ｓ），  ９．３３  （１Ｈ，  ｓ），  ７．８０  （１Ｈ，  ｓ），  ７．６５  −  ７．３９  （３Ｈ，  ｍ）．  ＭＳ  ｍ／ｚ：２２０．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１５３】
以下のアミノトリアゾールを、化合物Ｉ−４４について概説したのと同様の手順を用いて合成した。化合物Ｉ−１、Ｉ−２、Ｉ−５、Ｉ−１６、Ｉ−１８、Ｉ−１９、Ｉ−２５、Ｉ−２６およびＩ−３７。
スキーム２：化合物Ｉ−Ａの調製のためのアプローチ２
【化９】
2016501203.tif 000016
【０１５４】
スキーム２は、化合物Ｉ−Ａへの代替の経路を示す。適切な芳香族アジド３を、エチル２−シアノアセテートで環化させて置換１，２，３−トリアゾール４を得た。塩基性エステル加水分解および脱炭酸を順番に行い、アミノトリアゾールＩ−Ａを得た。
（実施例２）
Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−アミン（化合物Ｉ−１３）の調製
ステップ１：エチル５−アミノ−１−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−カルボキシレート
【化１０】
2016501203.tif 000017
【０１５５】
ＥｔＯＨ（１３ｍＬ）中のエチル２−シアノアセテート（８５７．２ｍｇ、０．８１ｍＬ、７．５８ｍｍｏｌ）の溶液に、ナトリウムエトキシド（ＥｔＯＨ中２Ｍの４．００ｍＬ、８．００ｍｍｏｌ）を加えた。４−アジド−２−クロロ−１−フルオロ−ベンゼン（１．０ｇ、５．８３ｍｍｏｌ）を滴下添加し、続いて追加のＥｔＯＨ（５ｍＬ）を加えた。反応物を１時間撹拌し、次いで濃縮して表題化合物４ａを黄色固体（１．５ｇ、８８％）として得た。ＭＳ  ｍ／ｚ：２５４．８（Ｍ−Ｈ）＋。
ステップ２：Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−アミン
【化１１】
2016501203.tif 000018
【０１５６】
エチル５−アミノ−１−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−カルボキシレート４ａ（１２０．０ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）をＮａＯＨ水溶液（２Ｍの４．００ｍＬ、８．００ｍｍｏｌ）に懸濁させ、溶液を還流加熱し、３時間撹拌した。溶液を冷却し、１Ｍ  ＨＣｌで酸性化し、次いでＥｔＯＡｃ中に抽出し、有機層を濃縮した。残留物をＤＭＳＯ（２ｍＬ）に溶解させ、１１０℃に３時間加熱した。混合物を冷却し、ＦｒａｃｔｉｏｎＬｙｎｘで精製して表題化合物Ｉ−１３を白色固体（５６．８ｍｇ、６４％）として得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （５００  ＭＨｚ，  ｄ６−ＤＭＳＯ）  δ  ８．７４  （１Ｈ，  ｂｒｓ），  ７．４８  −  ７．５０  （１Ｈ，  ｍ），  ７．３１  （１Ｈ，  ｓ），  ７．２０  −  ７．２４  （１Ｈ，  ｍ），  ７．１０  −  ７．１３  （１Ｈ，  ｍ）．  ＭＳ  ｍ／ｚ：２１２．９（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１５７】
以下のアミノトリアゾールを、化合物Ｉ−１３について概説したのと同様の手順を用いて合成した。化合物Ｉ−３、Ｉ−１１、Ｉ−１４、Ｉ−２４、Ｉ−２９およびＩ−３０。
スキーム３：化合物Ｉ−Ａの調製のためのアプローチ３
【化１２】
2016501203.tif 000019
【０１５８】
スキーム３は、化合物Ｉ−Ａへの代替の経路を示す。適切に保護されたアミノトリアゾール５を、適切に活性化された芳香族パートナー６（Ｙ＝Ｂｒ、Ｃｌ、ＢＯＲ２；Ｒは本明細書で定義されている）と反応させて、カップリングした保護アミノトリアゾール７を生成した。続いて必要に応じて、官能基を操作し、トリアゾール脱保護ステップによってアミノトリアゾールＩ−Ａを得た。
（実施例３）
中間体化合物５の調製
方法１：１−ベンジル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−５−アミン
【化１３】
2016501203.tif 000020
【０１５９】
Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン（２３ｍＬ）中の５−アミノ−１−ベンジル−トリアゾール−４−カルボン酸（５．００ｇ、２２．９１ｍｍｏｌ）の懸濁液を還流加熱し、２０分間撹拌し、次いで冷却し、室温で終夜撹拌した。反応物を氷浴中で冷却し、固体沈殿物をろ過し、ヘキサンで洗浄し、空気乾燥して表題化合物５ａを灰白色固体（１．９０ｇ、４８％）として得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （５００  ＭＨｚ，  ｄ６−ＤＭＳＯ）  δ  ７．３３  −  ７．３５  （１Ｈ，  ｍ），  ７．２７  −  ７．３０  （１Ｈ，  ｍ），  ７．１８  −  ７．２１  （２Ｈ，  ｍ），  ６．８１  （１Ｈ，  ｓ），  ５．５８  （２Ｈ，  ｂｒｓ），  ５．３５  （２Ｈ，  ｓ）．  ＭＳ  ｍ／ｚ：１７５．０（Ｍ＋Ｈ）＋。
方法２：２−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−アミン５ｂおよび１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−アミン５ｃ
ステップ１：５−ニトロ−２−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾールおよび４−ニトロ−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール
【０１６０】
０℃に冷却したＴＨＦ（２３０ｍＬ）中の４−ニトロ−１Ｈ−トリアゾール（５．００ｇ、４３．８４ｍｍｏｌ）の溶液に水素化ナトリウム（２．２８ｇ、５６．９９ｍｍｏｌ）を３０分かけて分割して添加した。混合物をさらに３０分間撹拌し、次いで２−（クロロメトキシ）エチル−トリメチル−シラン（７．６７ｇ、８．１５ｍＬ、４６．０３ｍｍｏｌ）を滴下添加した。反応物を室温に加温し、２時間撹拌し、次いで０℃に再冷却し、水でクエンチした。混合物をＥｔＯＡｃで抽出し、有機分をブラインで洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィーにより、ヘキサン中５％ＥｔＯＡｃで溶出して精製して４−ニトロ−２−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−２Ｈ−１，２，３−トリアゾール（６．１８ｇ、５６％）および４−ニトロ−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾールを灰白色固体（３．５２ｇ、３３％）として得た。
ステップ２ａ：２−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−アミン
【化１４】
2016501203.tif 000021
【０１６１】
５ｂの化合物を調製するために、ＭｅＯＨ（６６ｍＬ）中の４−ニトロ−２−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−２Ｈ−１，２，３−トリアゾール（３．８０ｇ、１５．５５ｍｍｏｌ）とパラジウム担持炭素［ウェット、Ｄｅｇｕｓｓａ］（１．６６ｇ、１．５６ｍｍｏｌ）の混合物を、真空／窒素サイクルおよびその後の真空／水素サイクルを用いて数回脱ガスし、水素雰囲気下で１８時間置いた。混合物をセライトでろ過し、セライトをメタノールで洗浄し、濃縮して２−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−アミン５ｂを無色油状物（３．１２ｇ、９４％）として得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （５００  ＭＨｚ，  ｄ６−ＤＭＳＯ）  δ  ７．０３  （１Ｈ，  ｓ），  ５．４０  （２Ｈ，  ｓ），  ５．１３  （２Ｈ，  ｓ），  ３．５８  （２Ｈ，  ｄｄ），  ０．８５  （２Ｈ，  ｄｄ），  ０．０１  （９Ｈ，  ｓ）．
ステップ２ｂ：１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−アミン
【化１５】
2016501203.tif 000022
【０１６２】
５ｃの化合物を調製するために、ＭｅＯＨ（２１ｍＬ）中の４−ニトロ−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール（１．２ｇ、４．９１ｍｍｏｌ）とパラジウム担持炭素［ウェット、Ｄｅｇｕｓｓａ］（５２３ｍｇ、０．４９ｍｍｏｌ）の混合物を、真空／窒素サイクルおよびその後の真空／水素サイクルを用いて数回脱ガスし、水素雰囲気下で１８時間置いた。混合物をセライトでろ過し、セライトをメタノールで洗浄し、濃縮して１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−アミン５ｃを灰白色固体（１．０４ｇ、９８％）として得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （５００  ＭＨｚ，  ｄ６−ＤＭＳＯ）  δ  ７．２０  （１Ｈ，  ｓ），  ５．５１  （２Ｈ，  ｓ），  ４．７８  （２Ｈ，  ｓ），  ３．５３  （２Ｈ，  ｄｄ），  ０．８６  （２Ｈ，  ｄｄ），  ０．００  （９Ｈ，  ｓ）．
（実施例４）
（２−（（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）アミノ）−５−クロロフェニル）メタノール（化合物Ｉ−９）の調製
ステップ１：［２−［（３−ベンジルトリアゾール−４−イル）アミノ］−５−クロロ−フェニル］メタノール
【化１６】
2016501203.tif 000023
【０１６３】
２−（（１−ベンジル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−５−イル）アミノ）−５−クロロ安息香酸の調製：ＴＨＦ（１０ｍＬ）中の１−ベンジル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−５−アミン５ａ（１．００ｇ、５．７４ｍｍｏｌ）の溶液を−７８℃に冷却した。ＬｉＨＭＤＳ（ＴＨＦ中１Ｍの１４．３５ｍＬ、１４．３５ｍｍｏｌ）を滴下添加した。添加が完了したらすぐに、ＴＨＦ（５ｍＬ）中の４−クロロ−２−フルオロ−安息香酸（１．００ｇ、５．７４ｍｍｏｌ）を加え、混合物を−７８℃で１０分間撹拌し、室温に加温し、次いで１００℃で２０時間加熱した。次いでこの混合物を水（１０ｍＬ）で処理し、濃縮した。残留物をＥｔＯＡｃと１Ｍ  ＨＣｌに分配し、有機層を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮して２−（（１−ベンジル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−５−イル）アミノ）−５−クロロ安息香酸（１．８９ｇ、定量的）を得た。ＭＳ  ｍ／ｚ：３２９．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１６４】
［２−［（３−ベンジルトリアゾール−４−イル）アミノ］−５−クロロ−フェニル］メタノールの調製：ＴＨＦ（７．５ｍＬ）中の２−（（１−ベンジル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−５−イル）アミノ）−５−クロロ安息香酸（９６５ｍｇ、２．９４ｍｍｏｌ）の溶液をボラン（ＴＨＦ中１Ｍの１４．６８ｍＬ、１４．６８ｍｍｏｌ）で処理した。反応物を２１時間撹拌し、続いて追加のボラン（ＴＨＦ中１Ｍの４．４ｍＬ、４．４０ｍｍｏｌ）を加え、さらに１時間撹拌した。反応物を水でクエンチし、濃縮した。次いで残留物を３Ｍのメタノール性ＨＣｌ中で１時間撹拌し、次いで濃縮した。残留物をＥｔＯＡｃと水に分配し、有機層を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濃縮して表題化合物７ａ（８９５ｍｇ、９７％）を得た。ＭＳ  ｍ／ｚ：３１５．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
ステップ２：−  （２−（（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）アミノ）−５−クロロフェニル）メタノール
【化１７】
2016501203.tif 000024
【０１６５】
ＭｅＯＨ（５ｍＬ）中の［２−［（３−ベンジルトリアゾール−４−イル）アミノ］−５−クロロ−フェニル］メタノール７ａ（３００ｍｇ、０．９５ｍｍｏｌ）の溶液をギ酸（１．００ｍＬ、２６．５１ｍｍｏｌ）で処理した。混合物を真空／窒素サイクルで脱ガスし、続いてパラジウム担持炭素（５０７．１ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ）を加えた。混合物をアルゴン雰囲気下、室温で１８時間撹拌し、次いでセライトでろ過し、濃縮した。この物質を、ＦｒａｃｔｉｏｎＬｙｎｘで精製して表題化合物Ｉ−９を固体（９０．０ｍｇ、４０％）として得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （５００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ）  δ  １４．２０  （１Ｈ，  ｓ），  ７．８５  −  ７．８０  （１Ｈ，  ｓ），  ７．６０  （１Ｈ，  ｓ），  ７．５１  （１Ｈ，  ｓ），  ７．３１  （１Ｈ，  ｄ），  ７．１９  （１Ｈ，  ｄ），  ４．５５  （２Ｈ，  ｓ）．  ＭＳ  ｍ／ｚ：２２３．１（Ｍ−Ｈ）＋。
（実施例５）
Ｎ−（２−（アミノメチル）−４−クロロフェニル）−２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−アミン（化合物Ｉ−３４）の調製
ステップ１：Ｎ−［２−（アミノメチル）−４−クロロ−フェニル］−３−ベンジル−トリアゾール−４−アミン
【化１８】
2016501203.tif 000025
【０１６６】
２−［（３−ベンジルトリアゾール−４−イル）アミノ］−５−クロロ−ベンゾニトリルの調製：−  １−ベンジル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−５−アミン５ａ（１．００ｇ、５．７４ｍｍｏｌ）と５−クロロ−２−フルオロ−ベンゾニトリル（８９２．９ｍｇ、５．７４ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（６ｍＬ）中で混合し、−７８℃に冷却した。ＬｉＨＭＤＳ（１Ｍの６．３１ｍＬ、６．３１ｍｍｏｌ）を滴下添加し、反応物を５分間撹拌し、次いで室温に加温し、続いて６０℃で１時間加熱した。混合物を水でクエンチし、次いで蒸発させ、残留物をＥｔＯＡｃと１Ｍ  ＨＣｌに分配し、有機層を分離し、濃縮した。ＥｔＯＡｃおよびヘキサンの中で残留物を摩砕して２−［（３−ベンジルトリアゾール−４−イル）アミノ］−５−クロロ−ベンゾニトリルを褐色固体（１．０６ｇ、６０％）として得た。ＭＳ  ｍ／ｚ：３１０．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１６７】
Ｎ−［２−（アミノメチル）−４−クロロ−フェニル］−３−ベンジル−トリアゾール−４−アミンの調製：−  ＴＨＦ（３ｍＬ）中の２−［（３−ベンジルトリアゾール−４−イル）アミノ］−５−クロロ−ベンゾニトリル（４３９ｍｇ、１．４２ｍｍｏｌ）の溶液をボラン（ＴＨＦ中１Ｍの６．００ｍＬ、６．００ｍｍｏｌ）で処理し、次いで室温で１時間撹拌した。次いで混合物を水（５ｍＬ）で処理し、濃縮し、続いてＥｔＯＡｃと水に分配した。有機層を濃縮し、得られた残留物を３Ｍのメタノール性ＨＣｌ中で１時間撹拌し、次いで濃縮した。残留物をＥｔＯＡｃと水に分配し、有機層を分離し、濃縮して表題化合物７ｂ（４３９ｍｇ、９９％）を得た。ＭＳ  ｍ／ｚ：３１４．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
ステップ２：−  Ｎ−（２−（アミノメチル）−４−クロロフェニル）−２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−アミン
【化１９】
2016501203.tif 000026
【０１６８】
乾燥ＭｅＯＨ（１８ｍＬ）およびＥｔＯＡｃ（１８ｍＬ）中のＮ−［２−（アミノメチル）−４−クロロ−フェニル］−３−ベンジル−トリアゾール−４−アミン７ｂ（４３９ｍｇ、１．４０ｍｍｏｌ）の溶液をジブロモ亜鉛（１２６．０ｍｇ、０．５６ｍｍｏｌ）で処理した。次いで脱ガスした混合物を１０％パラジウム担持炭素（２９７．８ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）で処理し、続いて水素バルーンを取り付けた。混合物を室温で２時間撹拌し、続いてセライトでろ過し、濃縮した。この物質をＩＳＣＯ（ＤＣＭ中０〜１００％ＭｅＯＨ）で精製し、遊離塩基をジオキサン中４ＮのＨＣｌ中で３０分間撹拌し、続いて蒸発させて表題化合物Ｉ−３４（一塩酸塩）を固体（２９１ｍｇ、８０％）として得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （５００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ８．５２  （１Ｈ，  ｓ）  ８．４７  （３Ｈ，  ｍ），  ７．６３  （１Ｈ，  ｄ），  ７．５３  （ｓ，  １Ｈ），  ７．４８  （１Ｈ，  ｄ），  ７．３１  （１Ｈ，  ｄ）  ４．１２  （２Ｈ，  ｑ）．  ＭＳ  ｍ／ｚ：２２４．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
（実施例６）
Ｎ−（２−（（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）アミノ）−５−クロロベンジル）アセトアミド（化合物Ｉ−２０）の調製
ステップ１：Ｎ−［［２−［（３−ベンジルトリアゾール−４−イル）アミノ］−５−クロロ−フェニル］メチル］アセトアミド
【化２０】
2016501203.tif 000027
【０１６９】
ＴＨＦ（１５ｍＬ）中のＮ−［２−（アミノメチル）−４−クロロ−フェニル］−３−ベンジル−トリアゾール−４−アミン（実施例５で説明されている）（５１２ｍｇ、１．６３ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（４９５ｍｇ、６８２μＬ、４．９０ｍｍｏｌ）の溶液を塩化アセチル（１２８．１ｍｇ、１１６μＬ、１．６３ｍｍｏｌ）で処理し、混合物を室温で７５分間撹拌した。次いで反応物を水でクエンチし、濃縮した。残留物をＥｔＯＡｃと炭酸水素ナトリウム飽和水溶液に分配し、有機層を分離し、濃縮した。カラムクロマトグラフィー（ヘキサン中０〜１００％ＥｔＯＡｃ）で精製して表題化合物７ｃ（１０５ｍｇ、１８％）を得た。ＭＳ  ｍ／ｚ：３５６．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
ステップ２：Ｎ−（２−（（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）アミノ）−５−クロロベンジル）アセトアミド
【化２１】
2016501203.tif 000028
【０１７０】
Ｎ−［［２−［（３−ベンジルトリアゾール−４−イル）アミノ］−５−クロロ−フェニル］メチル］アセトアミド７ｃ（１０５ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（５ｍＬ）に溶解させ、ギ酸（３６７ｍｇ、３０１μＬ、７．９７ｍｍｏｌ）で処理した。混合物を真空／窒素サイクルで脱ガスし、続いてパラジウム担持炭素（１５７ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）を加えた。アルゴンバルーンを取り付け、混合物を１５時間撹拌させて、続いてセライトでろ過し、濃縮した。この物質を、ＦｒａｃｔｉｏｎＬｙｎｘで精製して表題化合物Ｉ−２０（０．５ＴＦＡ塩）を固体（２８．２ｍｇ、２９％）として得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （５００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ）  δ  ８．５３  （１Ｈ，  ｔ），  ８．３２  −  ８．３６  （１Ｈ，  ｍ），  ７．６１  （１Ｈ，  ｄ），  ７．４４  （１Ｈ，  ｓ），  ７．１５  −  ７．２５  （２Ｈ，  ｍ），  ４．２８  （２Ｈ，  ｄ），  １．９３  （３Ｈ，  ｓ）．  ＭＳ  ｍ／ｚ：２６６．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１７１】
以下のアミノトリアゾールを、化合物Ｉ−２０について概説したのと同様の手順を用いて合成した。化合物Ｉ−２１。
（実施例７）
Ｎ−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）−２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−アミン（化合物Ｉ−３６）の調製
ステップ１：１−ベンジル−Ｎ−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−５−アミン
【化２２】
2016501203.tif 000029
【０１７２】
窒素下での１−ベンジル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−５−アミン（２３５ｍｇ、１．３５ｍｍｏｌ）、クロロ［２−（ジ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィノ）−２’，４’，６’−トリイソプロピル−１，１’−ビフェニル］［２−（２−アミノエチル）フェニル）］パラジウム（ＩＩ）（９．２３ｍｇ、０．０１３ｍｍｏｌ）、ジｔｅｒｔ−ブチル−［２−（２，４，６−トリイソプロピルフェニル）フェニル］ホスファン（５．７３ｍｇ、０．０１３ｍｍｏｌ）およびナトリウム２−メチルプロパン−２−オレート（２７２ｍｇ、２．８３ｍｍｏｌ）の混合物に、１−ブロモ−４−フルオロ−２−メチル−ベンゼン（３１９ｍｇ、２１３．２μＬ、１．６９ｍｍｏｌ）およびｔ−ＢｕＯＨ（１０ｍＬ）を加え、反応物を２時間還流加熱した。反応物を冷却し、濃縮し、水、塩化アンモニウム飽和水溶液およびＥｔＯＡｃで希釈した。水相（ｔｈｅ  ａｑｕｅｏｕｓ）をＥｔＯＡｃでさらに抽出し、合わせた有機分を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮した。この物質を、ＩＳＣＯ（ヘキサン中０〜１００％ＥｔＯＡｃ）で精製して表題化合物７ｄを油状物（２４７ｍｇ、６５％）として得た。ＭＳ  ｍ／ｚ：２８３．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
ステップ２：Ｎ−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）−２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−アミン
【化２３】
2016501203.tif 000030
【０１７３】
ＥｔＯＡｃ（８ｍＬ）およびＭｅＯＨ（８ｍＬ）中の１−ベンジル−Ｎ−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−５−アミン７ｄ（２４７ｍｇ、０．８７ｍｍｏｌ）の溶液を真空／窒素サイクル（×３）で脱ガスし、パラジウム担持炭素［ウェット、Ｄｅｇｕｓｓａ］（１８６ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）で処理した。混合物を真空／水素サイクル（×３）で脱ガスし、水素雰囲気下で３時間置いた。反応物をセライトでろ過し、濃縮し、この物質をＦｒａｃｔｉｏｎＬｙｎｘで精製して表題化合物Ｉ−３６を固体（０．５ＴＦＡ塩）（１２１ｍｇ、５５％）として得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （５００  ＭＨｚ，  ｄ６−ＤＭＳＯ）  δ  ７．４８  −  ７．７６  （２Ｈ，  ｍ），  ７．３９  （１Ｈ，  ｓ），  ６．９９  （１Ｈ，  ｄｄ），  ６．９１  （１Ｈ，  ｄｄ），  ２．２５  （３Ｈ，  ｔ）．  ＭＳ  ｍ／ｚ：１９３．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１７４】
以下のアミノトリアゾールを、化合物Ｉ−３６について概説したのと同様の手順を用いて合成した。化合物Ｉ−１７およびＩ−２３。しかし、ブロミドカップリングパートナーは、以下の方法を用いて合成した。
２−（２−ブロモ−５−クロロフェニル）−Ｎ−メチルエタンスルホンアミドの合成
【化２４】
2016501203.tif 000031
【０１７５】
ＤＣＭ（２０ｍＬ）中のメチルアミン（２Ｍの１．１８ｍＬ、２．３４ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（４７７．２ｍｇ、６５７μＬ、４．７２ｍｍｏｌ）の溶液に２−（２−ブロモ−５−クロロ−フェニル）エタンスルホニルクロリド（５００ｍｇ、１．５７ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で２時間撹拌した。追加のメチルアミン（２ｍＬ）を加え、反応物を室温で１８時間撹拌した。反応物をＤＣＭおよび塩化ナトリウム飽和水溶液で希釈し、有機層を濃縮して表題化合物６ａを灰白色固体（４６５ｍｇ、９５％）として得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （５００  ＭＨｚ，  ｄ６−ＤＭＳＯ）  δ  ７．４０  （１Ｈ，  ｄ），  ７．１６  −  ７．２８  （１Ｈ，  ｍ），  ７．０４  （１Ｈ，  ｄｄ），  ４．５１  （１Ｈ，  ｂｒｓ），  ３．１８  −  ３．３３  （２Ｈ，  ｍ），  ３．０５  −  ３．１８  （２Ｈ，  ｍ），  ２．７５  （３Ｈ，  ｓ）．
ｔｅｒｔ−ブチル２−ブロモ−５−クロロベンジル（メチル）カルバメートの合成
【化２５】
2016501203.tif 000032
【０１７６】
ＴＨＦ（１０ｍＬ）中の１−（２−ブロモ−５−クロロ−フェニル）−Ｎ−メチル−メタンアミン（１．００ｇ、４．２６ｍｍｏｌ）の溶液に、トリエチルアミン（５１７．８ｍｇ、７１３．２μＬ、５．１２ｍｍｏｌ）およびｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルｔｅｒｔ−ブチルカーボネート（９７７．１ｍｇ、１．０２９ｍＬ、４．４８ｍｍｏｌ）を加え、溶液を室温で２時間撹拌した。反応物をＥｔＯＡｃおよび水で希釈し、有機分を１Ｎ  ＨＣｌ、炭酸水素ナトリウム飽和水溶液およびブラインで逐次洗浄した。有機分を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮して表題化合物６ｂを油状物（１．４２ｇ、１００％）として得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （５００  ＭＨｚ，  ｄ６−ＤＭＳＯ）  δ  ７．６５  （１Ｈ，  ｄ），  ７．２９  −  ７．３１  （１Ｈ，  ｍ），  ７．１８  （１Ｈ，  ｓ），  ４．４４  （２Ｈ，  ｓ），  ２．８７  （３Ｈ，  ｓ），  １．４１  （９Ｈ，  ｓ）．
（実施例８）
Ｎ−（３−フルオロフェニル）−２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−アミン（化合物Ｉ−４５）の調製
ステップ１：Ｎ−（３−フルオロフェニル）−２−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−アミン
【化２６】
2016501203.tif 000033
【０１７７】
２−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−アミン５ｂ（１００ｍｇ、０．４７ｍｍｏｌ）、クロロ［２−（ジ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィノ）−２’，４’，６’−トリイソプロピル−１，１’−ビフェニル］［２−（２−アミノエチル）フェニル）］パラジウム（ＩＩ）（３．２１ｍｇ、０．００４７ｍｍｏｌ）、ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−［２−（２，４，６−トリイソプロピルフェニル）フェニル］ホスファン（１．９８ｍｇ、０．００４７ｍｍｏｌ）およびナトリウム−ｔｅｒｔ−ブトキシド（９４．２ｍｇ、０．９８ｍｍｏｌ）の窒素雰囲気下での混合物に、１−ブロモ−３−フルオロ−ベンゼン（８１．６ｍｇ、０．４７ｍｍｏｌ）およびｔ−ＢｕＯＨ（４．５ｍＬ）を加えた。反応物を２時間還流加熱し、冷却し、濃縮した。残留物をＥｔＯＡｃおよび水で希釈し、有機分を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濃縮した。この物質を、ＩＳＣＯ（ヘキサン中０〜２０％ＥｔＯＡｃ）で精製して表題化合物７ｅを無色油状物（５１ｍｇ、３５％）として得た。ＭＳ  ｍ／ｚ：３０９．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
ステップ２：Ｎ−（３−フルオロフェニル）−２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−アミン
【化２７】
2016501203.tif 000034
【０１７８】
Ｎ−（３−フルオロフェニル）−２−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−５−アミン７ｅ（５０ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）に、エタン−１，２−ジアミン（５０ｍｇ、５５．６μＬ、０．８３ｍｍｏｌ）およびテトラブチルアンモニウムフルオリド（４２４ｍｇ、４７８μＬ、１．６２ｍｍｏｌ）を加え、混合物をマイクロ波加熱装置中で、９０℃に２時間加熱した。混合物をＥｔＯＡｃおよび水で希釈し、有機分を水、ブラインで洗浄し、次いで乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濃縮した。この物質をＦｒａｃｔｉｏｎｌｙｎｘで精製して表題化合物Ｉ−４５を白色固体（１０ｍｇ、３５％）として得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （５００  ＭＨｚ，  ｄ６−ＤＭＳＯ）  δ  １４．１９  （１Ｈ，  ｓ），  ９．０２  （１Ｈ，  ｓ），  ７．３９  （１Ｈ，  ｄ），  ７．１７  −  ７．２７  （２Ｈ，  ｍ），  ６．９９  −  ７．０６  （１Ｈ，  ｍ），  ６．５２  −  ６．６１  （１Ｈ，  ｍ）．  ＭＳ  ｍ／ｚ：１７９．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１７９】
以下のアミノトリアゾールを、化合物Ｉ−４５について概説したのと同様の手順を用いて合成した。化合物Ｉ−４、Ｉ−６、Ｉ−７、Ｉ−８、Ｉ−１０、Ｉ−１２、Ｉ−１５、Ｉ−１９、Ｉ−２７、Ｉ−３８、Ｉ−３９、Ｉ−４０、Ｉ−４１、Ｉ−４２、Ｉ−４６、Ｉ−４７およびＩ−４８。しかし、化合物Ｉ−４、Ｉ−６、Ｉ−４６、Ｉ−４７およびＩ−４８に対するブロミドカップリングパートナーは、以下の方法を用いて合成した。
１−ブロモ−４−クロロ−２−（メトキシメチル）ベンゼンの合成
【化２８】
2016501203.tif 000035
【０１８０】
ＴＨＦ（５０ｍＬ）中の（２−ブロモ−５−クロロ−フェニル）メタノール（３．１６ｇ、１４．２５ｍｍｏｌ）の室温での溶液に、水素化ナトリウム（６８４ｍｇ、１７．１０ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を３０分間撹拌し、次いでヨードメタン（３．０４ｇ、１．３３ｍＬ、２１．３８ｍｍｏｌ）を加え、反応物を終夜撹拌した。混合物を塩化アンモニウム飽和水溶液およびＥｔＯＡｃで希釈し、有機分を水で洗浄し、次いでブラインで洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮して表題化合物６ｃを油状物（３．３６ｇ、定量的）として得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （５００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ７．４０  −  ７．４８  （２Ｈ，  ｍ），  ７．１１  −  ７．１４  （１Ｈ，  ｍ），  ４．４７  （２Ｈ，  ｓ），  ３．４８  （３Ｈ，  ｓ）．
１−ブロモ−４−クロロ−２−（２−メトキシエチル）ベンゼンの合成
【化２９】
2016501203.tif 000036
ステップ１：２−（２−ブロモ−５−クロロフェニル）エタノール
【０１８１】
ＴＨＦ（１６ｍＬ）中の２−（２−ブロモ−５−クロロ−フェニル）酢酸（１．００ｇ、４．０１ｍｍｏｌ）の溶液を０℃に冷却した。ボラン−テトラヒドロフラン錯体（６．０ｍＬ、６２．６９ｍｍｏｌ）を加え、溶液を室温に加温し、３時間撹拌した。別の分量のボラン−テトラヒドロフラン錯体（６．０ｍＬ、６２．６９ｍｍｏｌ）を加え、反応物を終夜撹拌した。反応物を０℃に冷却し、冷水を慎重に加えてクエンチした。水相をＥｔＯＡｃで抽出し、有機層を２Ｍ  ＨＣｌで洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮した。この物質をＤＣＭに溶解させ、ＰＳ−ＤＥＡＭ（１ｇ）を加え、終夜撹拌した。樹脂をろ過し、ＤＣＭで洗浄し、濃縮して２−（２−ブロモ−５−クロロフェニル）エタノールを油状物（９４４ｍｇ、定量的）として得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （５００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ７．４０  （１Ｈ，  ｄ），  ７．３０  （１Ｈ，  ｓ），  ７．００  −  ７．０３  （１Ｈ，  ｍ），  ３．８０  −  ３．８４  （２Ｈ，  ｍ），  ２．９１  −  ２．９４  （２Ｈ，  ｍ）．
ステップ２：１−ブロモ−４−クロロ−２−（２−メトキシエチル）ベンゼン
【０１８２】
ＴＨＦ（５０ｍＬ）中の２−（２−ブロモ−５−クロロフェニル）エタノール（１．００ｇ、４．０３ｍｍｏｌ）の溶液を−７８℃に冷却し、ＬｉＨＭＤＳ（１Ｍの４．２４ｍＬ、４．２４ｍｍｏｌ）を加え、混合物を４０分間撹拌した。ヨードメタン（６０１ｍｇ、２６３．７μＬ、４．２４ｍｍｏｌ）を加え、溶液を室温に加温し、２時間撹拌した。反応物を−７８℃に再冷却し、別の分量のＬｉＨＭＤＳ（１Ｍの４．２４ｍＬ、４．２４ｍｍｏｌ）を加え、４０分間撹拌し、別の分量のヨードメタン（６０１ｍｇ、２６３．７μＬ、４．２４ｍｍｏｌ）を加えた。室温で２時間撹拌した後、反応物を０℃に冷却し、水でクエンチした。水相をＥｔＯＡｃで抽出し、有機分をブラインで洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮した。この物質を、ＩＳＣＯ（０〜１００％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）を用いて精製して表題化合物６ｄを黄色油状物（４２８ｍｇ、３２％）として得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （５００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ７．３９  （１Ｈ，  ｄ），  ７．２０  （１Ｈ，  ｓ），  ７．００  （１Ｈ，  ｄ），  ３．５４  （２Ｈ，  ｔ），  ３．３０  （３Ｈ，  ｓ），  ２．９３  （２Ｈ，  ｔ）．
４−（２−ブロモ−５−クロロフェネチル）モルホリンの合成
【化３０】
2016501203.tif 000037
ステップ１：２−ブロモ−５−クロロフェネチルメタンスルホネート
【０１８３】
ＤＣＭ（２０ｍＬ）中の２−（２−ブロモ−５−クロロ−フェニル）エタノール（１．６５ｇ、７．００ｍｍｏｌ）［調製６において調製したとおり］およびトリエチルアミン（９２２ｍｇ、１．２７ｍＬ、９．１１ｍｍｏｌ）の溶液を０℃に冷却し、メタンスルホニルクロリド（８８３ｍｇ、５９７μＬ、７．７１ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を２時間撹拌し、次いでＤＣＭで希釈し、水およびブラインで逐次洗浄し、有機層を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濃縮して２−ブロモ−５−クロロフェネチルメタンスルホネートを黄色固体（２．１１ｇ、９６％）として得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （５００  ＭＨｚ，  ｄ６−ＤＭＳＯ）  δ  ７．６７  （１Ｈ，  ｄ），  ７．５５  （１Ｈ，  ｓ），  ７．３２  （１Ｈ，  ｄ），  ４．４４  （２Ｈ，  ｔ），  ３．１３  −  ３．３６  （５Ｈ，  ｍ）．
ステップ２：４−（２−ブロモ−５−クロロフェネチル）モルホリン
【０１８４】
トルエン（４ｍＬ）中の２−（２−ブロモ−５−クロロ−フェニル）エチルメタンスルホネート（２６１ｍｇ、０．８３ｍｍｏｌ）およびモルホリン（２１８ｍｇ、２１８μＬ、２．５０ｍｍｏｌ）の溶液を終夜、還流加熱し、撹拌した。混合物を室温に冷却し、ＥｔＯＡｃで希釈し、水およびブラインで逐次洗浄し、有機層を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濃縮して表題化合物６ｅを淡黄色油状物（２２８ｍｇ、９０％）として得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （５００  ＭＨｚ，  ｄ６−ＤＭＳＯ）  δ  ７．６１  （１Ｈ，  ｄ），  ７．５０  （１Ｈ，  ｓ），  ７．２４  （１Ｈ，  Ｄ），  ３．５７  −  ３．５９  （４Ｈ，  ｍ），  ２．８６  （２Ｈ，  ｔ），  ２．５０  −  ２．５２  （４Ｈ，  ｍ），  （１ｘＣＨ２はＤＭＳＯピークでマスクされている）．  ＭＳ  ｍ／ｚ：３０５．９（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１８５】
Ｉ−４７に対するブロミドカップリングパートナーを、出発原料がエチル３−（２−ブロモ−５−クロロ−フェニル）プロパノエートであること以外は、化合物Ｉ−４６に対するブロミドカップリングパートナーと同様の仕方で調製した。
１−（２−（２−ブロモ−５−クロロフェノキシ）エチル）−４−メチルピペラジンの合成
【化３１】
2016501203.tif 000038
ステップ１：１−ブロモ−２−（２−ブロモエトキシ）−４−クロロベンゼン
【０１８６】
水（８ｍＬ）中の２−ブロモ−５−クロロ−フェノール（２．５８ｇ、１２．４４ｍｍｏｌ）の懸濁液に、水酸化ナトリウム（９９５ｍｇ、２４．８８ｍｍｏｌ）を加え、溶液を１時間還流加熱し、次いで室温に冷却した。１，２−ジブロモエタン（４．６７ｇ、２４．８８ｍｍｏｌ）を加え、混合物を２５時間還流加熱した。溶液を室温に冷却し、ＥｔＡＯｃと水に分配した。水相を飽和炭酸水素ナトリウム、水およびブラインで洗浄し、次いで乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濃縮した。この物質を、ＩＳＣＯ（０〜５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）を用いて精製して１−ブロモ−２−（２−ブロモエトキシ）−４−クロロベンゼンを白色固体（１．３０ｇ、３３％）として得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （５００  ＭＨｚ，  ｄ６−ＤＭＳＯ）  δ  ７．６２  （１Ｈ，  ｄ），  ７．２６  （１Ｈ，  ｓ），  ７．０２  （１Ｈ，  ｄ），  ４．４６  （２Ｈ，  ｔ），  ３．８３  （２Ｈ，  ｔ）．
ステップ２：１−（２−（２−ブロモ−５−クロロフェノキシ）エチル）−４−メチルピペラジン
【０１８７】
トルエン（３．０ｍＬ）中の１−ブロモ−２−（２−ブロモエトキシ）−４−クロロベンゼン（２００．０ｍｇ、０．６４ｍｍｏｌ）および１−メチルピペラジン（１９１．１ｍｇ、１．９１ｍｍｏｌ）の溶液を３０分間還流加熱した。混合物を室温に冷却し、ＥｔＯＡｃで希釈した。有機分を水およびブラインで洗浄し、次いで乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濃縮して表題化合物６ｆを淡黄色油状物として得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （５００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ７．５９  （１Ｈ，  ｄ），  ７．２６  （１Ｈ，  ｓ），  ６．９７  （１Ｈ，  ｄ），  ４．１９  （２Ｈ，  ｔ），  ２．７２  （２Ｈ，  ｔ），  ２．３１  （４Ｈ，  ｂｒｓ），  ２．１４  （３Ｈ，  ｓ）．
（実施例９）
６−クロロ−Ｎ−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）ピリジン−３−アミン（化合物Ｉ−２２）の調製
ステップ１：６−クロロ−Ｎ−（２−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）ピリジン−３−アミン
【化３２】
2016501203.tif 000039
【０１８８】
ＤＣＭ（２２ｍＬ）中の２−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−アミン５ｂ（１３０ｍｇ、０．６１ｍｍｏｌ）、（６−クロロ−３−ピリジル）ボロン酸（１９１ｍｇ、１．２１ｍｍｏｌ）、ジアセトキシ銅（２２０ｍｇ、１．２１ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（１２３ｍｇ、１６９．０μＬ、１．２１ｍｍｏｌ）のスラリーに、４Åモレキュラーシーブを加え、混合物を室温で終夜撹拌した。混合物をセライトでろ過し、アンモニア水溶液で処理した。有機層を分離し、ブラインで洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮して表題化合物７ｆを油状物として得た。ＭＳ  ｍ／ｚ：３２６．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
ステップ２：６−クロロ−Ｎ−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）ピリジン−３−アミン
【化３３】
2016501203.tif 000040
【０１８９】
６−クロロ−Ｎ−（２−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−５−イル）ピリジン−３−アミン７ｆ（１７５ｍｇ、０．５４ｍｍｏｌ）、エタン−１，２−ジアミン（１６１ｍｇ、１８０μＬ、２．６９ｍｍｏｌ）およびテトラブチルアンモニウムフルオリド（ＴＨＦ中２Ｍの２．６９ｍＬ、５．３７ｍｍｏｌ）の混合物をマイクロ波加熱装置中で、９０℃に８０分間加熱した。混合物を濃縮し、ＦｒａｃｔｉｏｎＬｙｎｘで精製して表題化合物Ｉ−２２を灰白色固体（０．２５ＴＦＡ塩）（３２．５ｍｇ、２５％）として得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （５００  ＭＨｚ，  ｄ６−ＤＭＳＯ）  δ  １４．２８  （１Ｈ，  ｓ），  ９．１９  （１Ｈ，  ｓ），  ８．３８  （１Ｈ，  ｓ），  ７．８２  −  ７．８３  （１Ｈ，  ｍ），  ７．４２  （１Ｈ，  ｓ），  ７．３４  −  ７．３６  （１Ｈ，  ｍ）．  ＭＳ  ｍ／ｚ：１９６．０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１９０】
以下のアミノトリアゾールを、化合物Ｉ−２２について概説したのと同様の手順を用いて合成した。化合物Ｉ−４３。ボロン酸カップリングパートナーは以下の方法を用いて合成した。
（４−クロロ−２−（２−（Ｎ，Ｎ−ジメチルスルファモイル）エチル）フェニル）ボロン酸の合成
【化３４】
2016501203.tif 000041
ステップ１：２−（２−ブロモ−５−クロロフェニル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルエタンスルホンアミド
【０１９１】
ＴＨＦ（８．１ｍＬ）中のジメチルアミン（２Ｍの１．９１ｍＬ、３．８２ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（３８６．７ｍｇ、５３２．６μＬ、３．８２ｍｍｏｌ）の室温での溶液に、２−（２−ブロモ−５−クロロ−フェニル）エタンスルホニルクロリド（４０５．０ｍｇ、１．２７ｍｍｏｌ）を加え、混合物を１０分間撹拌した。混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、水およびブラインで逐次洗浄し、有機層を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濃縮して２−（２−ブロモ−５−クロロフェニル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルエタンスルホンアミドを白色固体（４１３ｍｇ、９９％）として得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （５００  ＭＨｚ，  ｄ６−ＤＭＳＯ）  δ  ７．６６  （１Ｈ，  ｄ），  ７．６０  （１Ｈ，  ｓ），  ７．３０  （１Ｈ，  ｄ），  ３．３１  −  ３．３４  （２Ｈ，  ｍ），  ３．０８  −  ３．１２  （２Ｈ，  ｍ）．
ステップ２：２−（５−クロロ−２−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルエタンスルホンアミド
ジオキサン（１１．８ｍＬ）中の２−（２−ブロモ−５−クロロフェニル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルエタンスルホンアミド（４１３ｍｇ、１．２６ｍｍｏｌ）、酢酸カリウム（５２１ｍｇ、５．３１ｍｍｏｌ）およびビス（ピナコラト）ジボロン（３６９ｍｇ、１．４５ｍｍｏｌ）の混合物を、真空／窒素サイクル（ｘ３）によって脱ガスし、次いで１−シクロペンタ−１，４−ジエニル−ジフェニル−ホスファン−ジクロロメタン−ジクロロパラジウム−鉄（８２．６ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）を加え、反応物を９５℃で終夜加熱した。反応物を室温に冷却し、ＥｔＯＡｃおよび水で希釈した。有機分をブラインで洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濃縮した。この物質をＩＳＣＯ（０〜２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）で精製して２−（５−クロロ−２−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルエタンスルホンアミドを白色固体（３５７ｍｇ、７６％）として得た。ＭＳ  ｍ／ｚ：３７４．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
ステップ３：（４−クロロ−２−（２−（Ｎ，Ｎ−ジメチルスルファモイル）エチル）フェニル）ボロン酸
ＴＨＦ（１４ｍＬ）および水（３．５ｍＬ）中の２−（５−クロロ−２−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルエタンスルホンアミド（３５７ｍｇ、０．９６ｍｍｏｌ）の溶液に、（メタ）過ヨウ素酸ナトリウム（２８４ｍｇ、２．８７ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で１５分間撹拌した。ＨＣｌ（２Ｍの１．９１ｍＬ、３．８２ｍｍｏｌ）を加え、混合物をさらに４．５時間撹拌した。反応物をＥｔＯＡｃで抽出し、有機分を水およびブラインで逐次洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濃縮して表題の６ｆ化合物をクリーム色の粘性固体（２６５ｍｇ、９５％）として得た。ＭＳ  ｍ／ｚ：２９２．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
（実施例１０）
３−（２−（（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）アミノ）−５−クロロベンジル）シクロブタンカルボン酸（化合物Ｉ−２８）の調製
ステップ１：エチル−３−［（２−ブロモ−５−クロロ−フェニル）メチレン］シクロブタンカルボキシレート
【化３５】
2016501203.tif 000042
【０１９２】
（２−ブロモ−５−クロロ−フェニル）メチル−トリフェニル−ホスホニウムブロミドの調製：ＴＨＦ（５０ｍＬ）中の１−ブロモ−２−（ブロモメチル）−４−クロロ−ベンゼン（３．００ｇ、１０．５５ｍｍｏｌ）の溶液にトリフェニルホスファン（４．１５ｇ、１５．８２ｍｍｏｌ）を加え、溶液を室温で２０時間撹拌した。この間に白色固体が沈澱した。反応混合物をろ過して白色固体を得た。これをエーテルでスラリーにし、ろ過して表題化合物を白色固体（３．７４ｇ、６５％）として得た。ＭＳ  ｍ／ｚ：４６７．０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１９３】
エチル−３−［（２−ブロモ−５−クロロフェニル）メチレン］シクロブタンカルボキシレートの調製：水素化ナトリウム（８５ｍｇ、２．１１ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（８ｍＬ）中の（２−ブロモ−５−クロロ−フェニル）メチル−トリフェニル−ホスホニウムブロミド（１．０５ｇ、１．９２ｍｍｏｌ）の溶液に、少量ずつ添加し、溶液を室温で２時間撹拌した。ＴＨＦ（１ｍＬ）中のエチル３−オキソシクロブタンカルボキシレート（２７３ｍｇ、１．９２ｍｍｏｌ）の溶液を加え、溶液を室温で２４時間撹拌した。水およびＥｔＯＡｃを加え、有機分をブラインで洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濃縮した。この物質を、シリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィーにより、ヘキサン中５％エーテルで溶出して精製して表題化合物６ｇを半固体／油状物（６３ｍｇ、１０％）として得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （５００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ７．３７  −  ７．４０  （１Ｈ，  ｄ），  ７．１５  （１Ｈ，  ｓ），  ７．９１  −  ７．９５  （１Ｈ，  ｄ），  ６．３２  （１Ｈ，  ｓ），  ４．１１  （２Ｈ，  ｑ），  ３．００  −  ３．２７  （５Ｈ，  ｍ），  １．１８  （３Ｈ，  ｔ）．
ステップ２：−  ３−（２−（（１−ベンジル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−５−イル）アミノ）−５−クロロベンジリデン）シクロブタンカルボン酸
【化３６】
2016501203.tif 000043
【０１９４】
１−ベンジル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−５−アミン５ａ（４３．２ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）、クロロ［２−（ジ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィノ）−２’，４’，６’−トリイソプロピル−１，１’−ビフェニル］［２−（２−アミノエチル）フェニル）］パラジウム（ＩＩ）（１．７１ｍｇ、０．００２５ｍｍｏｌ）、２−ジ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィノ−２’，４’，６’−トリイソプロピルビフェニル（１．１ｍｇ、０．００２５ｍｍｏｌ）およびナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（５０ｍｇ、０．５２ｍｍｏｌ）の混合物に、窒素雰囲気下で、エチル−３−［（２−ブロモ−５−クロロ−フェニル）メチレン］シクロブタンカルボキシレート６ｇ（９０ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）およびｔ−ＢｕＯＨ（２ｍＬ）を加えた。混合物を真空／窒素サイクル（３×）で脱ガスし、次いで１時間還流加熱した。混合物を濃縮し、得られた残留物を水で処理し、５％クエン酸で酸性化し、ＥｔＯＡｃ（３×）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濃縮して表題化合物７ｇを褐色の粘性油状物（７５ｍｇ、７６％）として得た。ＭＳ  ｍ／ｚ：３９５．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
ステップ４：−  ３−（２−（（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）アミノ）−５−クロロベンジル）シクロブタンカルボン酸
【化３７】
2016501203.tif 000044
【０１９５】
ＥｔＯＡｃ（２ｍＬ）およびＭｅＯＨ（２ｍＬ）中の３−（２−（（１−ベンジル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−５−イル）アミノ）−５−クロロベンジリデン）シクロブタンカルボン酸７ｇ（７５ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）およびジブロモ亜鉛（１７．１ｍｇ、０．０７６ｍｍｏｌ）の溶液に、１０％Ｐｄ担持炭素（Ｐｄ  ｏｎ  Ｃ）［ウェットＤｅｇｕｓｓａ型］（４０ｍｇ、０．０３８ｍｍｏｌ）を加えた。次いで反応物を、真空／水素サイクル（３×）により水素でフラッシュし、混合物を水素雰囲気下、室温で２時間撹拌した。追加の１０％Ｐｄ担持炭素［ウェットＤｅｇｕｓｓａ型］（４０ｍｇ、０．０３８ｍｍｏｌ）を加え、水素下でさらに１時間撹拌した。次いで酢酸（２３ｍｇ、２１．６０μＬ、０．３８ｍｍｏｌ）を加え、混合物を水素下で終夜撹拌した。追加の酢酸（２２ｍｇ、２１．６０μＬ、０．３８ｍｍｏｌ）を加え、水素雰囲気下で再度終夜撹拌した。次いで反応混合物をセライトでろ過し、メタノールで洗浄した。ろ液を濃縮し、この物質をＦｒａｃｔｉｏｎＬｙｎｘで精製して表題化合物Ｉ−２８を白色固体（１．５ＴＦＡ塩）（４．０ｍｇ、３．９％収率）として得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （５００  ＭＨｚ，  ｄ６−ＤＭＳＯ）  δ  ７．７８  （１Ｈ，  ｂｒｓ），  ７．５９  （１Ｈ，  ｂｒｓ），  ７．４６  （１Ｈ，  ｂｒｓ），  ７．１０  −  ７．１２  （１Ｈ，  ｍ），  ７．０６  （１Ｈ，  ｄ），  ２．８７  −  ２．９４  （１Ｈ，  ｍ），  ２．７２  （２Ｈ，  ｄ），  ２．５０  −  ２．５５  （１Ｈ，  マスクされたシグナル），  ２．１８  −  ２．２５  （２Ｈ，  ｍ），  １．８４  −  １．９０  （２Ｈ，  ｍ）．  ＭＳ  ｍ／ｚ：３０７．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
（実施例１１）
３−（２−（（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）アミノ）−５−クロロフェニル）−２，２−ジメチルプロパン酸（化合物Ｉ−３３）の調製
ステップ１：−  エチル３−（２−ブロモ−５−クロロ−フェニル）−２，２−ジメチル−プロパノエート
【化３８】
2016501203.tif 000045
【０１９６】
−７８℃に冷却したＴＨＦ（２０ｍＬ）中のジイソプロピルアミン（８１８ｍｇ、１．１３ｍＬ、８．０９ｍｍｏｌ）の溶液に、温度を−７０℃より低く保ちながら、ｎ−ブチルリチウム（ヘキサン中２．５Ｍの３．１０ｍＬ、７．７４ｍｍｏｌ）を５分かけて加えた。添加が完了したらすぐに、混合物を０℃に加温し、次いで−７８℃に再度冷却した。エチル２−メチルプロパノエート（８１７ｍｇ、９４０μＬ、７．０３ｍｍｏｌ）を加え、混合物を−７０℃より低い温度で４５分間撹拌した。ＴＨＦ（１０ｍＬ）中の１−ブロモ−２−（ブロモメチル）−４−クロロ−ベンゼン（２．００ｇ、７．０３ｍｍｏｌ）の溶液を加え、反応物を終夜かけて室温に徐々に加温した。混合物を塩化アンモニウム飽和水溶液でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（３×）で抽出した。合わせた有機分を水（３×）およびブライン（１×）で逐次洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濃縮した。この物質を、ヘキサン中２．５％エーテルで溶出してフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製して表題化合物６ｈを無色油状物（７４７ｍｇ、３２％）として得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （５００  ＭＨｚ，  ｄ６−ＤＭＳＯ）  δ  ７．６３  −  ７．６５  （１Ｈ，  ｍ），  ７．２５  −  ７．２８  （２Ｈ，  ｍ），  ４．０９  （２Ｈ，  ｑ），  ３．０４  （２Ｈ，  ｓ），  １．１７  −  １．２０  （９Ｈ，  ｍ）．
ステップ２：−  ３−（２−（（１−ベンジル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−５−イル）アミノ）−５−クロロフェニル）プロパン酸
【化３９】
2016501203.tif 000046
【０１９７】
１−ベンジル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−５−アミン５ａ（１００ｍｇ、０．５７ｍｍｏｌ）、クロロ［２−（ジ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィノ）−２’，４’，６’−トリイソプロピル−１，１’−ビフェニル］［２−（２−アミノエチル）フェニル）］パラジウム（ＩＩ）（４．０ｍｇ、０．００５７ｍｍｏｌ）、２−ジ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィノ−２’，４’，６’−トリイソプロピルビフェニル（２．４ｍｇ、０．００５７ｍｍｏｌ）およびナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（１１６ｍｇ、１．２１ｍｍｏｌ）の混合物に、窒素雰囲気下で、エチル３−（２−ブロモ−５−クロロ−フェニル）−２，２−ジメチル−プロパノエート６ｈ（２２０ｍｇ、０．６９ｍｍｏｌ）およびｔ−ＢｕＯＨ（４．５ｍＬ）を加えた。反応混合物を真空／窒素サイクル（３×）で脱ガスし、次いで１時間還流加熱した。反応混合物を濃縮し、残留物を水で処理し、５％クエン酸で酸性化し、ＥｔＯＡｃ（３×）で抽出した。合わせた有機分をブライン（２×）で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濃縮した。この物質をＩＳＣＯ（０〜５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）で精製して表題の７ｈ化合物をオレンジ色泡状物（８５ｍｇ、３９％）として得た。ＭＳ  ｍ／ｚ：３８５．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
ステップ３：−  ３−（２−（（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）アミノ）−５−クロロフェニル）−２，２−ジメチルプロパン酸
【化４０】
2016501203.tif 000047
【０１９８】
トルエン（３．５ｍＬ）中の３−（２−（（１−ベンジル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−５−イル）アミノ）−５−クロロフェニル）プロパン酸７ｈ（８５ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）の溶液に、三塩化アルミニウム（１６５ｍｇ、１．２４ｍｍｏｌ）を加え、混合物を１００℃で１時間加熱した。混合物を室温に冷却し、水およびＥｔＯＡｃで希釈し、続いて５％クエン酸溶液で希釈した。水相をＥｔＯＡｃでさらに抽出し、合わせた有機分をブラインで洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濃縮した。この物質をＩＳＣＯ（０〜６０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）で精製して表題化合物Ｉ−３３を灰白色固体（３６ｍｇ、３８％）として得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （５００  ＭＨｚ，  ｄ６−ＤＭＳＯ）  δ  １４．１４  （１Ｈ，  ｂｒｓ），  １２．３７  （１Ｈ，  ｂｒｓ），  ７．８４  （１Ｈ，  ｂｒｓ），  ７．６０  −  ７．６３  （１Ｈ，  ｍ），  ７．３８  −  ７．４１  （１Ｈ，  ｍ），  ７．１４  （１Ｈ，  ｄ），  ７．０８  （１Ｈ，  ｄ），  ２．７７  （１Ｈ，  ｄ），  ２．６７  （１Ｈ，  ｄ），  １．１２  （６Ｈ，  ｓ）．  ＭＳ  ｍ／ｚ：２９５．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１９９】
以下のアミノトリアゾールを、化合物Ｉ−３３について概説したのと同様の手順を用いて合成した。化合物Ｉ−３１、Ｉ−３２およびＩ−３５。
【表Ａ−１】
2016501203.tif 000048
【表Ａ−２】
2016501203.tif 000049
【表Ａ−３】
2016501203.tif 000050
【表Ａ−４】
2016501203.tif 000051
【０２００】
ＩＤＯ１アッセイ
本発明の化合物を、以下のアッセイを用いてＩＤＯ１の阻害剤として評価する。
【０２０１】
（実施例１２）
細胞ＩＤＯ１阻害アッセイ
ＩＤＯ１の発現がＩＦＮ−γによって誘発されるＨｅＬａ細胞によるＬ−キヌレニンの産生を測定することによって、細胞内ＩＤＯ１活性を阻害する化合物の能力について、化合物をスクリーニングすることができる。キヌレニンのレベルは、エールリッヒ試薬でのＬ−キヌレニンの化学変換によって決定することができる（Ｙｕｅら、Ｊ  Ｍｅｄ  Ｃｈｅｍ  ２００９年１２月１０日；５２巻（２３号）：７３６４〜７頁）。
【０２０２】
ＨｅＬａ細胞を、１０％ウシ胎仔血清（ＳＡＦＣ  Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ  １２００３Ｃ）、１：１００に希釈されたペニシリン／ストレプトマイシン溶液（Ｓｉｇｍａ  Ｐ７５３９）、４ｍＭ  Ｌ−グルタミン（Ｓｉｇｍａ  Ｇ７５１３）、１％非必須アミノ酸（Ｓｉｇｍａ  Ｍ７１４５）および１ｍＭピルビン酸ナトリウム（Ｓｉｇｍａ  Ｓ８６３６）を補充したＤＭＥＭ（Ｓｉｇｍａ  Ｄ５６７１）中で、９６ウェル培養プレート（Ｃｏｓｔａｒ  ３５９８）においてウェル当たり２０，０００個の細胞で蒔いた。細胞を、５％ＣＯ２中、３７℃で２４時間付着させた。続いて、化合物を最初に、ＤＭＳＯ中に１／３で連続希釈し、次いで培地中でさらに希釈し、最後に細胞に加えて、４０μＭの最大最終濃度を得た。２５０μＭの最終濃度までＬ−トリプトファン（Ｓｉｇｍａ  Ｔ０２５４）およびヒト組み換えＩＦＮ−γ（Ｒ＆Ｄ  Ｓｙｓｔｅｍｓ  ２８５−ＩＦ）を含有する追加の培地を、ウェルに加えてＩＤＯ１産生を刺激した。細胞を５％ＣＯ２中、３７℃で４８時間インキュベートした。
【０２０３】
ＨｅＬａ上澄み中のＬ−キヌレニンを測定するために、プレートを１０００ＲＰＭで５分間遠心分離にかけ、１４０μｌの培地を、水中２６％トリクロロ酢酸（Ｓｉｇｍａ  Ｔ９１５９）の１０μｌを含有するポリプロピレン９６ウェルプレート（Ｃｏｓｔａｒ  ３８７９）に移した。次いでプレートをプレートシーラー（ＰｌａｔｅＬｏｃ、Ａｇｉｌｅｎｔ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ）を用いて密封し、５０℃で３０分間インキュベートした。プレートを２４００ＲＰＭで１０分間遠心分離にかけ、１００μｌの培地を、１００μｌのエールリッヒ試薬（酢酸（Ｆｉｓｈｅｒ、Ａ／４００／ＰＢ１７）中２％のｐ−ジメチルアミノベンズアルデヒド（Ｓｉｇｍａ  Ｄ２００４））と一緒に、ポリスチレン９６ウェルプレートに移した。エールリッヒ試薬の添加に続いて、４９０ｎｍでの吸光度を、分光光度計（Ｓｐｅｃｔｒａｍａｘ  Ｐｌｕｓ、Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｄｅｖｉｃｅｓ）を用いて読み取った。キヌレニンレベルを化合物濃度に対してプロットして用量応答曲線を作成し、Ｇｅｎｅｄａｔａ  Ｓｃｒｅｅｎｅｒ（登録商標）ソフトウェアを用いて各活性化合物についてのＩＣ５０値を得た。
【０２０４】
各化合物についての細胞ＩＣ５０値を以下の表２に見ることができる。ここで、Ａ＝＜０．１μＭ；Ｂ＝０．１μＭ〜１μＭ；Ｃ＝１μＭ〜４０μＭである。
【表２−１】
2016501203.tif 000052
【表２−２】
2016501203.tif 000053
【０２０５】
（実施例１３）
細胞生存率アッセイ
所与の化合物の非特異的細胞毒性によってＩＤＯ１活性の低下が引き起こされなかったことを確実にするために、化合物と共にインキュベーションした後の刺激されたＨｅＬａ細胞の細胞生存率を、３−（４，５−ジメチルチアゾール−２−イル）−５−（３−カルボキシメトキシフェニル）−２−（４−スルホフェニル）−２Ｈ−テトラゾリウム、内塩アッセイ（ＭＴＳ；Ｐｒｏｍｅｇａ  Ｇ３５８１）を用いて、ミトコンドリアの機能を測定することによって評価した。ＭＴＳ生存率アッセイについては、ウェル当たり５，０００個のＨｅＬａ細胞を播種し、実施例１２に記載したように処理した。４８時間インキュベーションした後、細胞プレートを３７℃のインキュベーターから取り出し、４０μｌのＣｅｌｌ  Ｔｉｔｅｒ９６水溶液（Ｐｒｏｍｅｇａ、Ｇ３５８Ｂ）を各ウェルに加えた。細胞を、５％ＣＯ２中、３７℃で１時間インキュベートし、分光光度計で４９０ｎｍでの吸光度を読み取った。吸光度値を化合物濃度に対してプロットして用量応答曲線を作成し、Ｇｅｎｅｄａｔａ  Ｓｃｒｅｅｎｅｒ（登録商標）ソフトウェアを用いて各化合物についてのＩＣ５０値を得た。
【０２０６】
いくつかの本発明の実施形態を説明してきたが、出願人の基本的な実施例を変更して、本発明の化合物、方法およびプロセスを利用した他の実施形態を提供できることは明らかである。したがって、本発明の範囲は、本明細書の実施例によって代表される具体的な実施形態よりはむしろ、添付の特許請求の範囲によって規定されることを理解されよう。
【国際調査報告】
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2016501203.tif 000064