(57)【要約】本発明は、式Ｉの化合物、及び薬学的に許容されるその塩を提供し、上記化合物及び塩は、電位開口型ナトリウムチャネル、特にはＮａｖ１．７の阻害剤である。上記化合物は、疼痛性障害及び痒みなどの、ナトリウムチャネルの活性に伴う疾患の治療に有用である。本発明の化合物を含有する医薬組成物も提供される。2016521749.tif 000527
2016521749.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Iの化合物、または薬学的に許容されるその塩であって、
【化２７９】
2016521749.tif 000526
式中、
Ａ１及びＡ２のそれぞれは独立に、Ａ１及びＡ２の１以下がＮであるとの条件でＣＲａまたはＮであり、
但し、各Ｒａは独立に、Ｈ、ハロ、−ＮＲｃＲｃ、−ＯＨ、ヒドロキシＣ１〜６アルキル、−Ｃ１〜６アルキル、−ＯＣ１〜６アルキル、−Ｃ１〜６ハロアルキル、−ＯＣ１〜６ハロアルキルまたは−ＣＮであり、
Ｒ１は６員のアリールまたは複素アリールであり、ここで前記アリールまたは複素アリールは、Ａ、ハロ、ＯＨ、−ＮＲｂＲｂ、−Ｃ１〜６アルキル、−ＯＣ１〜６アルキル、−ＯＣ１〜６アルキルＣＦ３、−ＯＣ１〜６アルキルＣＮ、−（ＣＲｅＲｅ）ｍＣＮ、−Ｃ１〜６アルキルＯＣ１〜６アルキル、−ＣＦ３、−ＣＨＦ２、−ＣＨ２Ｆ、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨＦ２、−ＯＣＨ２Ｆ、−（ＣＲｅＲｅ）ｍＡ、−Ｎ（Ｒｅ）（ＣＲｅＲｅ）ｍＡ、−Ｏ（ＣＲｅＲｅ）ｍＡ、−Ｏ（ＣＲｅＲｅ）ｍＯＡまたは−Ｃ（＝Ｏ）Ａより独立に選択される１〜４の置換基によって置換されており、但し、Ｒ１上の少なくとも１の置換基が−（ＣＲｅＲｅ）ｍＡ、−Ｎ（Ｒｅ）（ＣＲｅＲｅ）ｍＡ、−Ｏ（ＣＲｅＲｅ）ｍＡ、−Ｏ（ＣＲｅＲｅ）ｍＯＡまたは−Ｃ（＝Ｏ）Ａとの条件であり、
Ａは４〜９員のアリール、複素アリール若しくは複素シクロアルキル基、但し、前記複素アリールまたは複素シクロアルキル基は、Ｏ、ＮまたはＳより独立に選択される１〜３の複素原子を有することができるものであるか、または、３〜６員のシクロアルキル基であり、前記アリール、複素アリール、複素シクロアルキル若しくはシクロアルキル基は、無置換であるか、またはハロ、−ＮＲｂＲｂ、−Ｃ１〜６アルキル、−ＯＣ１〜６アルキル、−（ＣＲｅＲｅ）ｍＯＨ、ヒドロキシＣ１〜６アルキル、−ＣＦ３、−ＣＨＦ２、−ＣＨ２Ｆ、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨＦ２、−ＯＣＨ２Ｆ、−ＣＮ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｂＲｂ、−Ｏ（ＣＲｅＲｅ）ｍＢ若しくは−（ＣＲｅＲｅ）ｍＢより独立に選択される１〜４の置換基によって置換されていることができ、
Ｂは無置換であるか、またはＣｌ、Ｆ、Ｂｒ、−ＮＨＣＨ３、−Ｎ（ＣＨ３）２、−Ｃ１〜４アルキル、−ＯＣ１〜４アルキル、−ＣＦ３、−ＣＨＦ２、−ＣＨ２Ｆ、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨＦ２、−ＯＣＨ２Ｆ若しくは−ＣＮより独立に選択される１〜４の置換基によって置換されていることができる３〜５員のシクロアルキル基であり、
Ｒ２は５若しくは６員のアリールまたは複素アリールであり、但し、前記複素アリールはＯ、ＮまたはＳより独立に選択される１〜３の複素原子を有することができ、前記アリール及び複素アリール基は無置換であるか、またはハロ、−ＮＲｂＲｂ、−Ｃ１〜６アルキル、−ＯＣ１〜６アルキル、−（ＣＲｃＲｃ）ｎＮＲｂＲｂ、−ＣＦ３、−ＣＨＦ２、−ＣＨ２Ｆ、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨＦ２、−ＯＣＨ２Ｆ、−ＣＮ若しくは−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｂＲｂより独立に選択される１〜４の置換基によって置換されていることができ、
各Ｒｂは独立にＨまたは−Ｃ１〜６アルキルであり、
各Ｒｃは独立にＨまたは−Ｃ１〜６アルキルであり、
各Ｒｄは独立にＨ、ハロ、−ＣＮ、−ＮＲｃＲｃ、−ＯＨ、−Ｃ１〜６アルキル、−Ｃ１〜６ハロアルキル、−ＯＣ１〜６ハロアルキルまたは−ＯＣ１〜６アルキルであり、
各Ｒｅは独立にＨ、ハロ、−ＣＮ、−ＮＲｃＲｃ、−ＯＨ、−Ｃ１〜６アルキルまたは−ＯＣ１〜６アルキルであり、
各ｎは独立に０、１、２、３または４であり、
各ｍは独立に０、１、２、３または４である
前記化合物、または前記その塩。
【請求項２】
Ａ１及びＡ２のそれぞれが独立にＣＲａである、請求項１に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩。
【請求項３】
各Ｒｄが独立にＨまたはＦである、請求項１または２に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩。
【請求項４】
Ｒ１がフェニル、ピリジニルまたはピリミジニルより選択される環であり、ここで前記環は、ハロ、−Ｃ１〜６アルキル、−ＯＣ１〜６アルキル、ヒドロキシＣ１〜６アルキル、−ＣＦ３、−ＣＨＦ２、−ＣＨ２Ｆ、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨＦ２、−ＯＣＨ２Ｆ、ＣＮ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｂＲｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−ＯＡまたはＡより独立に選択される１〜４の置換基によって置換され、但し、Ｒ１上の少なくとも１の置換基がＡまたは−ＯＡとの条件であり、
Ａが５若しく６員のアリールまたは複素アリール基、または４〜６員のＮ−結合型複素シクロアルキル基、または３〜６員のシクロアルキル基であり、但し、前記複素アリールは、Ｏ、ＮまたはＳより独立に選択される１〜３の複素原子を有することができ、前記Ｎ−結合型複素シクロアルキルは、Ｏ、ＮまたはＳより独立に選択される１の更なる複素原子を有することができ、前記アリール、複素アリール、複素環状及びシクロアルキル基は、無置換であるか、またはハロ、−Ｃ１〜６アルキル、−ＯＣ１〜６アルキル、ヒドロキシＣ１〜６アルキル  −ＣＦ３、−ＣＨＦ２、−ＣＨ２Ｆ、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨＦ２、−ＯＣＨ２Ｆ、−ＣＮ、若しくは−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｂＲｂより独立に選択される１〜４の置換基によって置換されていることができる、
請求項１〜３のいずれか１項に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩。
【請求項５】
Ｒ１がフェニル環またはピリジル環であり、ここで前記環は、ハロ、−Ｃ１〜６アルキル、−ＯＣ１〜６アルキル、ヒドロキシＣ１〜６アルキル、−ＣＦ３、−ＣＨＦ２、−ＣＨ２Ｆ、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨＦ２、−ＯＣＨ２Ｆ、ＣＮ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｂＲｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−ＯＡまたはＡより独立に選択される１〜４の置換基によって置換され、但し、Ｒ１上の少なくとも１の置換基がＡまたは−ＯＡとの条件である、請求項１〜４のいずれか１項に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩。
【請求項６】
Ａがフェニル、シクロプロピル、シクロペンチル、シクロヘキシル、ピペリジニル、ピペラジニル、ピロリジニル、アゼチジニル、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニルまたはピリダジニルより選択される環であり、但し、前記環は無置換であるか、またはハロ、−Ｃ１〜６アルキル、−ＯＣ１〜６アルキル、ヒドロキシＣ１〜６アルキル、−ＣＦ３、−ＣＨＦ２、−ＣＨ２Ｆ、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨＦ２、−ＯＣＨ２Ｆ、−ＣＮ、若しくは−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｂＲｂより独立に選択される１〜４の置換基によって置換されていることができる、請求項１〜５のいずれか１項に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩。
【請求項７】
Ｒ１がフェニル環またはピリジル環であり、ここで前記環は、ハロ、−Ｃ１〜６アルキル、−ＯＣ１〜６アルキル、ヒドロキシＣ１〜６アルキル、−ＣＦ３、−ＣＨＦ２、−ＣＨ２Ｆ、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨＦ２、−ＯＣＨ２Ｆ、ＣＮ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｂＲｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−ＯＡまたはＡより独立に選択される１〜４の置換基によって置換され、但し、Ｒ１上の少なくとも１の置換基がＡまたは−ＯＡとの条件であり、
Ａがフェニル、ピペリジニル、ピペラジニル、ピロリジニル、アゼチジニル、シクロペンチル、ピリジル、ピリミジニル、ピラゾリルまたはピリダゾリルより選択される環であり、但し、前記環は無置換であるか、またはハロ、−Ｃ１〜６アルキル、−ＯＣ１〜６アルキル、ヒドロキシＣ１〜６アルキル、−ＣＦ３、−ＣＨＦ２、−ＣＨ２Ｆ、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨＦ２、−ＯＣＨ２Ｆ、−ＣＮ、若しくは−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｂＲｂより独立に選択される１〜４の置換基によって置換されていることができる、
請求項１〜６のいずれか１項に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩。
【請求項８】
Ｒ１が、ハロ、−Ｃ１〜６アルキル、−ＯＣ１〜６アルキル、ヒドロキシＣ１〜６アルキル、−ＣＦ３、−ＣＨＦ２、−ＣＨ２Ｆ、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨＦ２、−ＯＣＨ２Ｆ、ＣＮ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｂＲｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−ＯＡまたはＡより独立に選択される１〜４の置換基によって置換されたフェニル環であり、但し、Ｒ１上の少なくとも１の置換基がＡまたは−ＯＡとの条件であり、
Ａがフェニル、ピペリジニル、ピロリジニル、アゼチジニル、シクロペンチル、ピリジルまたはピリミジニルより選択される環であり、但し、前記環は無置換であるか、またはハロ、−Ｃ１〜６アルキル、−ＯＣ１〜６アルキル、ヒドロキシＣ１〜６アルキル、−ＣＦ３、−ＣＨＦ２、−ＣＨ２Ｆ、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨＦ２、−ＯＣＨ２Ｆ、−ＣＮ、若しくは−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｂＲｂより独立に選択される１〜４の置換基によって置換されていることができる、
請求項１〜７のいずれか１項に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩。
【請求項９】
Ｒ１が、ハロ、−Ｃ１〜６アルキル、−ＯＣ１〜６アルキル、ヒドロキシＣ１〜６アルキル、−ＣＦ３、−ＣＨＦ２、−ＣＨ２Ｆ、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨＦ２、−ＯＣＨ２Ｆ、ＣＮ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｂＲｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−ＯＡまたはＡより独立に選択される１〜４の置換基によって置換されたピリジル環であり、但し、Ｒ１上の少なくとも１の置換基がＡまたは−ＯＡとの条件であり、
Ａがフェニルまたはピリジルより選択される環であり、但し、前記環は無置換であるか、またはハロ、−Ｃ１〜６アルキル、−ＯＣ１〜６アルキル、ヒドロキシＣ１〜６アルキル、−ＣＦ３、−ＣＨＦ２、−ＣＨ２Ｆ、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨＦ２、−ＯＣＨ２Ｆ、−ＣＮ、若しくは−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｂＲｂより独立に選択される１〜４の置換基によって置換されていることができる、
請求項１〜７のいずれか１項に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩。
【請求項１０】
Ｒ１がフェニル環またはピリジル環であり、ここで前記環は、Ｆ、Ｃｌ、−Ｃ１〜６アルキル、−ＯＣ１〜６アルキル、−ＣＦ３、−ＣＨＦ２、−ＣＨ２Ｆ、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨＦ２、−ＯＣＨ２Ｆ、ＣＮ、−ＯＡまたはＡより独立に選択される１〜４の置換基によって置換され、但し、Ｒ１上の少なくとも１の置換基がＡまたは−ＯＡとの条件であり、
Ａがフェニル、ピペリジニル、ピロリジニル、アゼチジニル、シクロペンチル、ピリジル、ピリミジニルより選択される環であり、但し、前記環は無置換であるか、またはハロ、−Ｃ１〜６アルキル、−ＯＣ１〜６アルキル、ヒドロキシＣ１〜６アルキル、−ＣＦ３、−ＣＨＦ２、−ＣＨ２Ｆ、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨＦ２、−ＯＣＨ２Ｆ、−ＣＮ若しくは−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｂＲｂより独立に選択される１〜４の置換基によって置換されていることができる、
請求項１〜７のいずれか１項に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩。
【請求項１１】
Ｒ２がチアジアゾリル、置換チアジアゾリル、チアゾリル、置換チアゾリル、オキサゾリル、置換オキサゾリル、オキサジアゾリル、置換オキサジアゾリル、ピリミジニル、置換ピリミジニル、イソキサゾリル、置換イソキサゾリル、ピラゾリル、置換ピラゾリル、ピリジル、置換ピリジル、ピリダジニル、置換ピリダジニル、ピラジニルまたは置換ピラジニルである、請求項１〜１０のいずれか１項に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩。
【請求項１２】
各Ｒｄが独立にＨである、請求項１〜１１のいずれか１項に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩。
【請求項１３】
Ｒ２が、ピリミジニル、オキサジアゾリル、イソキサゾリル、チアゾリル、チアジアゾリル、イソチアゾリルまたはピリダジニルより選択される環であり、但し、前記環は無置換であるか、またはＦ、Ｃｌ、−ＮＨ（ＣＨ３）、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、プロピル、イソプロピル、−ＯＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＨ３、プロポキシル、−ＣＦ３、−ＣＨＦ２、−ＣＨ２Ｆ、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨＦ２、−ＯＣＨ２Ｆ若しくは−ＣＮより独立に選択される１〜４の置換基によって置換されていることができる、請求項１〜１２のいずれか１項に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩。
【請求項１４】
Ｒ２が、３−オキサゾリル、３−オキサジアゾリル、３−イソキサゾリル、２−チアゾリル、４−チアゾリル、２−チアジアゾリル、３−イソチアゾリル、２−ピリミジニル、４−ピリミジニルまたは３−ピリダジニルより選択される環であり、但し、前記環は無置換であるか、またはＦ、Ｃｌ、−ＮＨ（ＣＨ３）、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、プロピル、イソプロピル、−ＯＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＨ３、プロポキシル、−ＣＦ３、−ＣＨＦ２、−ＣＨ２Ｆ、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨＦ２、−ＯＣＨ２Ｆ若しくは−ＣＮより独立に選択される１〜４の置換基によって置換されていることができる、請求項１〜１３のいずれか１項に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩。
【請求項１５】
Ｒ２が、２−ピリミジニルまたは４−ピリミジニルである、請求項１〜１４のいずれか１項に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩。
【請求項１６】
Ｒ２が３−イソキサゾリルである、請求項１〜１４のいずれか１項に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩。
【請求項１７】
Ｒ２がチアジアゾリルである、請求項１〜１４のいずれか１項に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩。
【請求項１８】
Ｒ２が置換２−ピラジニルである、請求項１〜１４のいずれか１項に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩。
【請求項１９】
Ｒ２が置換３−ピリダジニルである、請求項１〜１４のいずれか１項に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩。
【請求項２０】
Ａ１及びＡ２のそれぞれが独立にＣＲａ、但し、各Ｒａは独立に、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、−ＮＨ（ＣＨ３）、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、プロピル、イソプロピル、−ＯＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＨ３、プロポキシル、−ＣＦ３、−ＣＨＦ２、−ＣＨ２Ｆ、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨＦ２、−ＯＣＨ２Ｆまたは−ＣＮであり、
Ｒ１がフェニルまたはピリジルより選択される環であり、ここで前記環は、Ｆ、Ｃｌ、−Ｃ１〜６アルキル、−ＯＣ１〜６アルキル、−ＣＦ３、−ＣＨＦ２、−ＣＨ２Ｆ、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨＦ２、−ＯＣＨ２Ｆ、ＣＮ、−ＯＡまたはＡより独立に選択される１〜４の置換基によって置換され、但し、Ｒ１上の少なくとも１の置換基がＡまたは−ＯＡとの条件であり、
Ａがフェニルまたはピリジルより選択される環であり、但し、前記環は無置換であるか、またはハロ、−Ｃ１〜６アルキル、−ＯＣ１〜６アルキル、ヒドロキシＣ１〜６アルキル、−ＣＦ３、−ＣＨＦ２、−ＣＨ２Ｆ、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨＦ２、−ＯＣＨ２Ｆ、−ＣＮ、Ｃ３〜６シクロアルキル若しくは−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｂＲｂより独立に選択される１〜４の置換基によって置換されていることができ、
Ｒ２が、３−イソキサゾリル、２−ピリミジニル、４−ピリミジニル、２−ピラジニルまたは３−ピリダジニルより選択される環であり、但し、前記環は無置換であるか、またはＦ、Ｃｌ、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、−ＯＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＨ３、−ＣＦ３、−ＣＨＦ２、−ＣＨ２Ｆ、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨＦ２、−ＯＣＨ２Ｆ若しくは−ＣＮより独立に選択される１〜４の置換基によって置換されていることができ、
各Ｒｄが独立にＨである、
請求項１及び３〜１４のいずれか１項に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩。
【請求項２１】
各Ｒａが独立に、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、−ＣＨ３、−ＯＣＨ３、−ＣＦ３、−ＣＨＦ２、−ＣＨ２Ｆ、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨＦ２、−ＯＣＨ２Ｆまたは−ＣＮであり、
Ｒ１が２，４，５−三置換フェニル環であり、但し、２−及び５−置換基は、Ｆ、Ｃｌ、−ＣＨ３、−ＯＣＨ３、−ＣＦ３、−ＣＨＦ２、−ＣＨ２Ｆ、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨＦ２、−ＯＣＨ２ＦまたはＣＮより独立に選択され、且つ４−置換基はＡであり、
Ａは、Ｆ、Ｃｌ、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、−ＯＣＨ３、−ＣＦ３、−ＣＨＦ２、−ＣＨ２Ｆ、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨＦ２、−ＯＣＨ２ＦまたはＣＮより独立に選択される１または２の置換基によって置換されたフェニル環であり、
Ｒ２が、３−イソキサゾリル、２−ピリミジニル、４−ピリミジニルまたは３−ピリダジニルより選択される環であり、但し、前記環は無置換であるか、またはＦ、Ｃｌ、−ＣＨ３、−ＣＨ２Ｆ、−ＣＨＦ２若しくは−ＣＦ３より独立に選択される１〜４の置換基によって置換されていることができ、
各Ｒｄが独立にＨである、
請求項１、３〜１４及び２０のいずれか１項に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩。
【請求項２２】
各Ｒａが独立にＨまたはＦであり、
Ｒ１が２，４，５−三置換フェニル環であり、ここで２−及び５−置換基は、Ｆ、Ｃｌ、−ＣＨ３、−ＯＣＨ３、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３より独立に選択され、４−置換基はＡ、但し、Ａは、Ｆ、Ｃｌ、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、−ＯＣＨ３、−ＣＦ３、−ＣＨＦ２、−ＣＨ２Ｆ、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨＦ２、−ＯＣＨ２ＦまたはＣＮより独立に選択される１または２の置換基によって置換されたフェニル環であり、
Ｒ２が、３−イソキサゾリル、２−ピリミジニル、４−ピリミジニルまたは３−ピリダジニルより選択される環であり、但し、前記環は無置換であるか、あるいは１または２のＦ置換基若しくはＣＨ３によって置換されていることができ、
各Ｒｄが独立にＨである、
請求項１、３〜１４及び２０〜２１のいずれか１項に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩。
【請求項２３】
各Ｒａが独立にＨまたはＦであり、
Ｒ１が２，４，５−三置換フェニル環であり、但し、２−及び５−置換基は、Ｆ、Ｃｌ、−ＯＣＨ３、−ＯＣＦ３より独立に選択され、４−置換基は、Ｆ、Ｃｌ、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、−ＯＣＨ３、−ＣＦ３、−ＣＨＦ２、−ＣＨ２Ｆ、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨＦ２、−ＯＣＨ２ＦまたはＣＮより独立に選択される１または２の置換基によって置換されたフェニル環であり、
Ｒ２が、無置換の３−イソキサゾリル、２−ピリミジニルまたは３−ピリダジニルより選択される環であり、
各Ｒｄが独立にＨである、
請求項１、３〜１４及び２０〜２２のいずれか１項に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩。
【請求項２４】
各Ｒａが独立にＨであり、
Ｒ１が２，４，５−三置換フェニル環であり、但し、２−置換基は−ＯＣＨ３、５−置換基はＦ、４−置換基は、Ｆ、Ｃｌ、−ＣＨ３、−ＯＣＨ３、−ＣＦ３、−ＣＨＦ２、−ＣＨ２Ｆ、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨＦ２、−ＯＣＨ２ＦまたはＣＮより独立に選択される１または２の置換基によって置換されたフェニル環であり、
Ｒ２が、無置換の３−イソキサゾリル、２−ピリミジニルまたは３−ピリダジニルより選択される環であり、
各Ｒｄが独立にＨである、
請求項１、３〜１４及び２０〜２３のいずれか１項に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩。
【請求項２５】
各Ｒａが独立にＨであり、
Ｒ１が２，４，５−三置換フェニル環であり、但し、２−置換基は−ＯＣＨ３、５−置換基はＦ、４−置換基は、Ｆ、Ｃｌ、−ＣＨ３、−ＯＣＨ３、−ＣＦ３、−ＣＨＦ２、−ＣＨ２Ｆ、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨＦ２、−ＯＣＨ２ＦまたはＣＮより独立に選択される１または２の置換基によって置換されたフェニル環であり、
Ｒ２が無置換の３−イソキサゾールであり、
各Ｒｄが独立にＨである、
請求項１、３〜１４及び２０〜２４のいずれか１項に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩。
【請求項２６】
各Ｒａが独立にＨであり、
Ｒ１が２，４，５−三置換フェニル環であり、但し、２−置換基は−ＯＣＨ３、５−置換基はＦ、４−置換基は、Ｆ、Ｃｌ、−ＣＨ３、−ＯＣＨ３、−ＣＦ３、−ＣＨＦ２、−ＣＨ２Ｆ、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨＦ２、−ＯＣＨ２ＦまたはＣＮより独立に選択される１または２の置換基によって置換されたフェニル環であり、
Ｒ２が無置換の２−ピリミジンまたは無置換の４−ピリミジンであり、
各Ｒｄが独立にＨである、
請求項１、３〜１４及び２０〜２４のいずれか１項に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩。
【請求項２７】
Ａ１がＣＨでありＡ２がＮである、請求項１〜２６のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項２８】
Ｎ−３−イソキサゾリル−１−（４−メトキシ−３’−（トリフリオロメチル）−３−ビフェニリル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−６−キノリンスルホンアミド、
１−（３’−フルオロ−４−メトキシ−３−ビフェニリル）−Ｎ−３−イソキサゾリル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−６−キノリンスルホンアミド、
（Ｐ）−１−（３’−フルオロ−４−メトキシ−３−ビフェニリル）−Ｎ−３−イソキサゾリル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−６−キノリンスルホンアミド、
（Ｐ）−Ｎ−３−イソキサゾリル−１−（４−メトキシ−３’−（トリフリオロメチル）−３−ビフェニリル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−６−キノリンスルホンアミド、
（Ｐ）−１−（３’−クロロ−５−メトキシ−２−メチル−４−ビフェニリル）−Ｎ−３−イソキサゾリル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−６−キノリンスルホンアミド、
（Ｐ）−１−（３’−クロロ−５’−フルオロ−５−メトキシ−２−メチル−４−ビフェニリル）−Ｎ−３−イソキサゾリル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−６−キノリンスルホンアミド、
（Ｐ）−Ｎ−３−イソキサゾリル−１−（５−メトキシ−２−メチル−３’−（トリフリオロメチル）−４−ビフェニリル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−６−キノリンスルホンアミド、
（Ｐ）−１−（２−クロロ−５−メトキシ−３’−（トリフリオロメチル）−４−ビフェニリル）−Ｎ−３−イソキサゾリル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−６−キノリンスルホンアミド、
（Ｐ）−１−（２−フルオロ−５−メトキシ−３’−（トリフリオロメチル）−４−ビフェニリル）−Ｎ−３−イソキサゾリル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−６−キノリンスルホンアミド、
１−（２，３’−ジフルオロ−５，５’−ジメトキシ−４−ビフェニリル）−Ｎ−３−イソキサゾリル−６−イソキノリンスルホンアミド、
（Ｐ）−１−（４’−クロロ−５−メトキシ−２，３’−ジメチル−４−ビフェニリル）−Ｎ−３−イソキサゾリル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−６−キノリンスルホンアミド、
（Ｐ）−１−（３’，５’−ジフルオロ−５−メトキシ−２−メチル−４−ビフェニリル）−Ｎ−３−イソキサゾリル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−６−キノリンスルホンアミド、
（Ｐ）−Ｎ−３−イソキサゾリル−１−（３−メトキシ−３’−（トリフリオロメチル）−４−ビフェニリル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−６−キノリンスルホンアミド、
（Ｐ）−１−（３’−クロロ−５’−フルオロ−３−メトキシ−４−ビフェニリル）−Ｎ−３−イソキサゾリル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−６−キノリンスルホンアミド、
（Ｐ）−１−（３’−クロロ−５−メトキシ−２−メチル−４−ビフェニリル）−２−オキソ−Ｎ−２−ピリミジニル−１，２−ジヒドロ−６−キノリンスルホンアミド、
（Ｐ）−１−（３’−クロロ−２−シアノ−５’−フルオロ−５−メトキシ−４−ビフェニリル）−Ｎ−３−イソキサゾリル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−６−キノリンスルホンアミド、
（Ｐ）−１−（３’−クロロ−２，５’−ジフルオロ−５−メトキシ−４−ビフェニリル）−２−オキソ−Ｎ−４−ピリミジニル−１，２−ジヒドロ−６−キノリンスルホンアミド、
（Ｐ）−１−（３’−クロロ−２，５’−ジフルオロ−５−メトキシ−４−ビフェニリル）−２−オキソ−Ｎ−２−ピリミジニル−１，２−ジヒドロ−６−キノリンスルホンアミド、
（Ｐ）−１−（３’−クロロ−２，５’−ジフルオロ−５−メトキシ−４−ビフェニリル）−２−オキソ−Ｎ−３−ピリダジニル−１，２−ジヒドロ−６−キノリンスルホンアミド、
（Ｐ）−１−（３’−クロロ−２，５’−ジフルオロ−５−メトキシ−４−ビフェニリル）−Ｎ−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−６−キノリンスルホンアミド、
（Ｐ）−１−（３’−クロロ−２，５’−ジフルオロ−５−メトキシ−４−ビフェニリル）−２−オキソ−Ｎ−２−ピラジニル−１，２−ジヒドロ−６−キノリンスルホンアミド、
（Ｐ）−１−（３’−クロロ−２，５’−ジフルオロ−５−メトキシ−４−ビフェニリル）−Ｎ−（５−フルオロ−２−ピリミジニル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−６−キノリンスルホンアミド、
（Ｐ）−１−（３’−クロロ−２−フルオロ−５−メトキシ−４−ビフェニリル）−Ｎ−３−イソキサゾリル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−６−キノリンスルホンアミド、
（Ｐ）−１−（２−クロロ−３’−フルオロ−５−メトキシ−４−ビフェニリル）−２−オキソ−Ｎ−１，３，４−チアジアゾール−２−イル−１，２−ジヒドロ−６−キノリンスルホンアミド、
（Ｐ）−１−（２−クロロ−３’−フルオロ−５−メトキシ−４−ビフェニリル）−Ｎ−３−イソキサゾリル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−６−キノリンスルホンアミド、
（Ｐ）−１−（２−クロロ−３’，５’−ジフルオロ−５−メトキシ−４−ビフェニリル）−Ｎ−３−イソキサゾリル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−６−キノリンスルホンアミド、
（Ｐ）−１−（２，３’−ジクロロ−５−メトキシ−４−ビフェニリル）−Ｎ−３−イソキサゾリル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−６−キノリンスルホンアミド、
（Ｐ）−１−（２，３’−ジクロロ−５’−フルオロ−５−メトキシ−４−ビフェニリル）−Ｎ−３−イソキサゾリル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−６−キノリンスルホンアミド、
（Ｐ）−１−（２，４’−ジクロロ−５−メトキシ−３’−メチル−４−ビフェニリル）−Ｎ−３−イソキサゾリル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−６−キノリンスルホンアミド、
（Ｐ）−１−（２−クロロ−３’−フルオロ−５−メトキシ−４−ビフェニリル）−７−フルオロ−Ｎ−３−イソキサゾリル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−６−キノリンスルホンアミド、
（Ｐ）−１−（３’−クロロ−２，５’−ジフルオロ−５−メトキシ−４−ビフェニリル）−Ｎ−３−イソキサゾリル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−６−キノリンスルホンアミド、
４−（２−クロロ−３’−フルオロ−５−メトキシ−４−ビフェニリル）−Ｎ−３−イソキサゾリル−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−７−イソキノリンスルホンアミド、
１−（２−フルオロ−５−メトキシ−３’−（トリフリオロメチル）−４−ビフェニリル）−Ｎ−３−イソキサゾリル−２−メチル−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−６−イソキノリンスルホンアミド、
１−（４’−クロロ−２−フルオロ−５−メトキシ−３’−メチル−４−ビフェニリル）−Ｎ−３−イソキサゾリル−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−６−イソキノリンスルホンアミド、
４−（４’−クロロ−２−フルオロ−５−メトキシ−３’−メチル−４−ビフェニリル）−Ｎ−３−イソキサゾリル−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−７−イソキノリンスルホンアミド、
４−（３’−クロロ−２，５’−ジフルオロ−５−メトキシ−４−ビフェニリル）−Ｎ−３−イソキサゾリル−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−７−イソキノリンスルホンアミド、
（Ｐ）−Ｎ−３−イソキサゾリル−１−（３−メトキシ−３’−メチル−４−ビフェニリル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−６−キノリンスルホンアミド、
（Ｐ）−１−（３’−クロロ−３−メトキシ−５’−メチル−４−ビフェニリル）−Ｎ−３−イソキサゾリル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−６−キノリンスルホンアミド、
（Ｐ）−１−（３’−クロロ−２，４’−ジフルオロ−５−メトキシ−４−ビフェニリル）−Ｎ−３−イソキサゾリル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−６−キノリンスルホンアミド、
（Ｐ）−１−（２，４’−ジクロロ−５−メトキシ−３’−メチル−４−ビフェニリル）−２−オキソ−Ｎ−４−ピリミジニル−１，２−ジヒドロ−６−キノリンスルホンアミド、
（Ｐ）−１−（３−メトキシ−３’−（トリフリオロメチル）−４−ビフェニリル）−２−オキソ−Ｎ−３−ピリダジニル−１，２−ジヒドロ−６−キノリンスルホンアミド、
（Ｐ）−１−（３’−クロロ−５’−フルオロ−３−メトキシ−４−ビフェニリル）−２−オキソ−Ｎ−３−ピリダジニル−１，２−ジヒドロ−６−キノリンスルホンアミド、
（Ｐ）−１−（３’−クロロ−２−フルオロ−５，５’−ジメトキシ−４−ビフェニリル）−Ｎ−３−イソキサゾリル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−６−キノリンスルホンアミド、
（Ｐ）−１−（４’−クロロ−２，３’−ジフルオロ−５−メトキシ−４−ビフェニリル）−Ｎ−３−イソキサゾリル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−６−キノリンスルホンアミド、
（Ｐ）−１−（４’−クロロ−３’−シアノ−２−フルオロ−５−メトキシ−４−ビフェニリル）−Ｎ−３−イソキサゾリル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−６−キノリンスルホンアミド、
（Ｐ）−１−（２，３’−ジフルオロ−５−メトキシ−４’−メチル−４−ビフェニリル）−Ｎ−３−イソキサゾリル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−６−キノリンスルホンアミド、
（Ｐ）−１−（２，４’−ジフルオロ−５−メトキシ−３’−メチル−４−ビフェニリル）−Ｎ−３−イソキサゾリル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−６−キノリンスルホンアミド、
（Ｐ）−１−（２−フルオロ−５−メトキシ−３’−メチル−４−ビフェニリル）−Ｎ−３−イソキサゾリル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−６−キノリンスルホンアミド、及び
（Ｐ）−１−（３’−クロロ−２−フルオロ−５−メトキシ−４’−メチル−４−ビフェニリル）−Ｎ−３−イソキサゾリル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−６−キノリンスルホンアミド
より選択される、請求項１に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩。
【請求項２９】
（Ｐ）−１−（３’−クロロ−５−メトキシ−２−メチル−４−ビフェニリル）−Ｎ−３−イソキサゾリル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−６−キノリンスルホンアミド、
（Ｐ）−１−（３’−クロロ−５’−フルオロ−５−メトキシ−２−メチル−４−ビフェニリル）−Ｎ−３−イソキサゾリル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−６−キノリンスルホンアミド、
（Ｐ）−Ｎ−３−イソキサゾリル−１−（５−メトキシ−２−メチル−３’−（トリフルオロメチル）−４−ビフェニリル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−６−キノリンスルホンアミド、
（Ｐ）−１−（２−クロロ−５−メトキシ−３’−（トリフルオロメチル）−４−ビフェニリル）−Ｎ−３−イソキサゾリル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−６−キノリンスルホンアミド、
（Ｐ）−１−（２−フルオロ−５−メトキシ−３’−（トリフルオロメチル）−４−ビフェニリル）−Ｎ−３−イソキサゾリル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−６−キノリンスルホンアミド、
（Ｐ）−１−（３’−クロロ−２，５’−ジフルオロ−５−メトキシ−４−ビフェニリル）−２−オキソ−Ｎ−４−ピリミジニル−１，２−ジヒドロ−６−キノリンスルホンアミド、
（Ｐ）−１−（３’−クロロ−２，５’−ジフルオロ−５−メトキシ−４−ビフェニリル）−２−オキソ−Ｎ−３−ピリダジニル−１，２−ジヒドロ−６−キノリンスルホンアミド、
（Ｐ）−１−（３’−クロロ−２，５’−ジフルオロ−５−メトキシ−４−ビフェニリル）−Ｎ−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−６−キノリンスルホンアミド、
（Ｐ）−１−（４’−クロロ−３−メトキシ−３’−メチル−４−ビフェニリル）−Ｎ−３−イソキサゾリル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−６−キノリンスルホンアミド、
（Ｐ）−１−（２−クロロ−３’，５’−ジフルオロ−５−メトキシ−４−ビフェニリル）−Ｎ−３−イソキサゾリル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−６−キノリンスルホンアミド、
（Ｐ）−１−（２，３’−ジクロロ−５’−フルオロ−５−メトキシ−４−ビフェニリル）−Ｎ−３−イソキサゾリル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−６−キノリンスルホンアミド、
（Ｐ）−１−（２，４’−ジクロロ−５−メトキシ−３’−メチル−４−ビフェニリル）−Ｎ−３−イソキサゾリル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−６−キノリンスルホンアミド、
（Ｐ）−１−（４’−クロロ−２−フルオロ−５−メトキシ−３’−メチル−４−ビフェニリル）−Ｎ−３−イソキサゾリル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−６−キノリンスルホンアミド、
（Ｐ）−１−（３’−クロロ−２，５’−ジフルオロ−５−メトキシ−４−ビフェニリル）−Ｎ−３−イソキサゾリル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−６−キノリンスルホンアミド、
４−（３’−クロロ−２，５’−ジフルオロ−５−メトキシ−４−ビフェニリル）−Ｎ−３−イソキサゾリル−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−７−イソキノリンスルホンアミド、
（Ｐ）−Ｎ−３−イソキサゾリル−１−（３−メトキシ−３’−メチル−４−ビフェニリル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−６−キノリンスルホンアミド、
（Ｐ）−１−（３’−クロロ−３−メトキシ−５’−メチル−４−ビフェニリル）−Ｎ−３−イソキサゾリル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−６−キノリンスルホンアミド、
（Ｐ）−１−（２，４’−ジクロロ−５−メトキシ−３’−メチル−４−ビフェニリル）−２−オキソ−Ｎ−４−ピリミジニル−１，２−ジヒドロ−６−キノリンスルホンアミド、
（Ｐ）−１−（３’−クロロ−２−フルオロ−５，５’−ジメトキシ−４−ビフェニリル）−Ｎ−３−イソキサゾリル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−６−キノリンスルホンアミド、
（Ｐ）−１−（４’−クロロ−２，３’−ジフルオロ−５−メトキシ−４−ビフェニリル）−Ｎ−３−イソキサゾリル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−６−キノリンスルホンアミド、
（Ｐ）−１−（４’−クロロ−３’−シアノ−２−フルオロ−５−メトキシ−４−ビフェニリル）−Ｎ−３−イソキサゾリル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−６−キノリンスルホンアミド、
（Ｐ）−１−（２，３’−ジフルオロ−５−メトキシ−４’−メチル−４−ビフェニリル）−Ｎ−３−イソキサゾリル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−６−キノリンスルホンアミド、
（Ｐ）−１−（２，４’−ジフルオロ−５−メトキシ−３’−メチル−４−ビフェニリル）−Ｎ−３−イソキサゾリル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−６−キノリンスルホンアミド、
（Ｐ）−１−（２−フルオロ−５−メトキシ−３’−メチル−４−ビフェニリル）−Ｎ−３−イソキサゾリル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−６−キノリンスルホンアミド、及び
（Ｐ）−１−（３’−クロロ−２−フルオロ−５−メトキシ−４’−メチル−４−ビフェニリル）−Ｎ−３−イソキサゾリル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−６−キノリンスルホンアミド
より選択される、請求項１に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩。
【請求項３０】
請求項１〜２９のいずれか１項に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩、及び薬学的に許容される賦形剤を含む医薬組成物。
【請求項３１】
疼痛、痒みまたは糖尿病の治療用の、請求項１〜２９のいずれか１項に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩。
【請求項３２】
慢性疼痛、急性疼痛、神経因性疼痛、リウマチ性関節炎に伴う疼痛、変形性関節炎に伴う疼痛またはがんに伴う疼痛の治療用の、請求項１〜２９のいずれか１項に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
［関連出願の記載］
本願は、２０１３年６月１２日出願の米国特許仮出願第６１／８３４，２７３号及び２０１４年４月２４日出願の第６１／９８３，９５８号の優先権を主張し、それらの明細書はここに、それらの全てが参照により本明細書中に組み込まれる。
【０００２】
本発明は、電位開口型ナトリウムチャネル（Ｎａｖ）、特にはＮａｖ１．７、の阻害剤であり、疼痛性障害などの、ナトリウムチャネルの阻害によって治療可能な疾患の治療に有用である化合物を提供する。本発明の化合物を含有する医薬組成物も提供される。
【背景技術】
【０００３】
米国医学研究所の２０１１年の報告は、米国において、人口の概略３０％である１億人の成人が慢性疼痛に悩まされていると推定している（Ｃ＆Ｅ  Ｎｅｗｓ、Ｂｅｔｈａｎｙ  Ｈａｌｆｏｒｄ、「チャネルを変える」（“Ｃｈａｎｇｉｎｇ  ｔｈｅ  Ｃｈａｎｎｅｌ”）、１４年３月２４日刊行）。慢性疼痛は、定義によれば、疼痛伝達経路におけるニューロン、すなわち末梢感覚ニューロン、脊髄ニューロン、脳（例えば、体性感覚皮質、島皮質、前帯状皮質）のペインマトリクス中のニューロン及び／または脳幹のニューロン、の異常な電気スパイキングに関係する。これらのニューロンの発火は、多くの異なる受容体、酵素、及び成長因子によって調整及び抑制されるが、殆どのニューロンにおいて、電位開口型ナトリウムチャネルを通過するナトリウムイオンの流入によって、速やかな電気スパイクの上昇行程が生じる（Ｈｉｌｌｅ  Ｂ、興奮性膜のイオンチャネル（Ｉｏｎ  Ｃｈａｎｎｅｌｓ  ｏｆ  Ｅｘｃｉｔａｂｌｅ  Ｍｅｍｂｒａｎｅｓ）、Ｓｉｎａｕｅｒ  Ａｓｓｏｃｉａｔｅｓ社：マサチューセッツ州サンダーランド、第３版、２００１年）。電位開口型ナトリウムチャネルの９種の異なるイソ型（Ｎａｖ１．１〜Ｎａｖ１．９）があり、これらは、ニューロン並びに心筋及び骨格筋を始めとする組織において、別個の発現パターンを有する（Ｇｏｌｄｉｎ，Ａ．Ｌ、「ナトリウムチャネル研究の復活」（“Ｒｅｓｕｒｇｅｎｃｅ  ｏｆ  ｓｏｄｉｕｍ  ｃｈａｎｎｅｌ  ｒｅｓｅａｒｃｈ”）、Ａｎｎ  Ｒｅｖ  Ｐｈｙｓｉｏｌ  ６３：８７１〜８９４、２００１；Ｗｏｏｄ，Ｊ．Ｎ．及びＢｏｏｒｍａｎ，Ｊ．、「電位開口型ナトリウムチャネル遮断薬；標的評価及び治療上の可能性」（“Ｖｏｌｔａｇｅ−ｇａｔｅｄ  ｓｏｄｉｕｍ  ｃｈａｎｎｅｌ  ｂｌｏｃｋｅｒｓ；ｔａｒｇｅｔ  ｖａｌｉｄａｔｉｏｎ  ａｎｄ  ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ  ｐｏｔｅｎｔｉａｌ”）、Ｃｕｒｒ．Ｔｏｐ  Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．、５：５２９〜５３７、２００５）。
【０００４】
Ｎａｖ１．１及びＮａｖ１．２は脳において高いレベルで発現し（Ｒａｙｍｏｎｄ，Ｃ．Ｋ．ら、Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．（２００４）、２７９（４４）：４６２３４〜４１）、正常な脳機能にとって重要である。ヒトにおけるＮａｖ１．１の変異に起因する何らかの機能の減損が、おそらくこれらのチャネルが抑制性ニューロンにおいて発現することから、てんかんを引き起こしている（Ｙｕ，Ｆ．Ｈ．ら、Ｎａｔ．Ｎｅｕｒｏｓｃｉｅｎｃｅ（２００６）、９（９）、１１４２〜１１４９）。Ｎａｖ１．１は末梢神経系においても発現し、末梢におけるＮａｖ１．１の阻害により疼痛が軽減され場合がある。従って、Ｎａｖ１．１の阻害は疼痛の治療に有用である場合がある一方で、不安及び過剰な興奮性を起こす可能性があり、望ましくない場合もある。Ｎａｖ１．３は主として胎児の中枢神経系において発現し、ラットにおいて神経の損傷後に上方制御されることが見出されている（Ｈａｉｎｓ，Ｂ．Ｄ．ら、Ｊ．Ｎｅｕｒｏｓｃｉｅｎｃｅ（２０３０）、２３（２６）：８８８１〜８８９２）。Ｎａｖ１．４は主として骨格筋において発現する。当該遺伝子の変異及びその産生物は、筋機能に対してまひを始めとする顕著な影響を与える（Ｔａｍａｏｋａ  Ａ．、Ｉｎｔｅｒｎａｌ  Ｍｅｄｉｃｉｎｅ（２００３）、（９）：７６９〜７７０）。Ｎａｖ１．５は主として、心房、心室、洞房結節、房室結節及び心臓プルキンエ線維を始めとする心筋細胞において発現する。心筋活動電位の速やかな上昇行程及び心組織中での速やかな興奮伝導は、Ｎａｖ１．５チャネルの開口に起因する。Ｎａｖ１．５チャネルの変異は、ＱＴｃ延長、ブルガダ症候群（ＢＳ）、夜間突然死症候群（ＳＵＮＤＳ）及び乳幼児突然死症候群（ＳＩＤＳ）を始めとする不整脈性症候群を引き起こしている（Ｌｉｕ，Ｈ．ら、Ａｍ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｇｅｎｏｍｉｃｓ（２００３）、３（３）：１７３〜１７９）。Ｎａｖ１．６は、中枢及び末梢神経系全体にわたって発現する、広範囲に分布する電位開口型ナトリウムチャネルである。Ｎａｖ１．８は主として、後根神経節などの末梢神経系の知覚神経節において発現する。ヒトにおいては、疼痛反応の変化を生じさせる、確認されたＮａｖ１．８の変異は存在しない。Ｎａｖ１．８は、テトロドトキシンによる阻害に対して非感受性であるとの点において、殆どのニューロンのＮａｖイソ型とは異なる。Ｎａｖ１．９は、後根神経節ニューロンにおいて発現する、Ｎａｖ１．８と同様にテトロドトキシン非感受性のナトリウムチャネルである（Ｄｉｂ−Ｈａｊｊ，Ｓ．Ｄ．ら、Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ（１９９８）、９５（１５）：８９６３〜８９６８）。
【０００５】
いくつかの独立した遺伝子上の研究に基づく最近の証左は、疼痛を感知するためには、テトロドトキシン感受性の電位開口型ナトリウムチャネルＮａｖ１．７（ＳＣＮ９Ａ）が必要であることを示している。重度の慢性疼痛の希な遺伝型、原発性皮膚紅痛症及び発作性激痛症（Ｐａｒｏｘｙｓｍａｌ  Ｅｘｔｒｅｍｅ  Ｐａｉｎ  Ｄｉｓｏｒｄｅｒ、ＰＥＰＤ）は、Ｎａｖ１．７の活性を増加させる変異に起因する（Ｆｅｒｔｌｅｍａｎ  Ｃ．Ｒ．、Ｂａｋｅｒ  Ｍ．Ｄ．、Ｐａｒｋｅｒ  Ｋ．Ａ．、Ｍｏｆｆａｔｔ  Ｓ．ら、「発作性激痛症におけるＳＣＮ９Ａ変異：別個のチャネル欠陥及び表現型の根底に対立遺伝子変異型がある」（“ＳＣＮ９Ａ  ｍｕｔａｔｉｏｎｓ  ｉｎ  ｐａｒｏｘｙｓｍａｌ  ｅｘｔｒｅｍｅ  ｐａｉｎ  ｄｉｓｏｒｄｅｒ：ａｌｌｅｌｉｃ  ｖａｒｉａｎｔｓ  ｕｎｄｅｒｌｉｅ  ｄｉｓｔｉｎｃｔ  ｃｈａｎｎｅｌ  ｄｅｆｅｃｔｓ  ａｎｄ  ｐｈｅｎｏｔｙｐｅｓ”）、Ｎｅｕｒｏｎ、５２：７６７〜７７４、２００６；Ｙａｎｇ  Ｙ．、Ｗａｎｇ  Ｙ．、Ｌｉ  Ｓら、「原発性皮膚紅痛症患者における、ナトリウムチャネルのα−サブユニットをコードするＳＣＮ９Ａの変異」（“Ｍｕｔａｔｉｏｎｓ  ｉｎ  ＳＣＮ９Ａ，  ｅｎｃｏｄｉｎｇ  ａ  ｓｏｄｉｕｍ  ｃｈａｎｎｅｌ  ａｌｐｈａ  ｓｕｂｕｎｉｔ，  ｉｎ  ｐａｔｉｅｎｔｓ  ｗｉｔｈ  ｐｒｉｍａｒｙ  ｅｒｙｔｈｅｒｍａｌｇｉａ”）、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｇｅｎｅｔ．、４１：１７１〜１７４、２００４；Ｄｒｅｎｔｈ  Ｊ．Ｐ．Ｈ．、ｔｅ  Ｍｏｒｓｃｈｅ  Ｒ．Ｈ．Ｍ．、Ｇｕｉｌｌｅｔ  Ｇ．、Ｔａｉｅｂ  Ａ．ら、「ＳＣＮ９Ａ変異が、原発性皮膚紅痛症を電位開口型ナトリウムチャネルの神経因性障害と定義付ける」（“ＳＣＮ９Ａ  ｍｕｔａｔｉｏｎｓ  ｄｅｆｉｎｅ  ｐｒｉｍａｒｙ  ｅｒｙｔｈｅｒｍａｌｇｉａ  ａｓ  ａ  ｎｅｕｒｏｐａｔｈｉｃ  ｄｉｓｏｒｄｅｒ  ｏｆ  ｖｏｌｔａｇｅ  ｇａｔｅｄ  ｓｏｄｉｕｍ  ｃｈａｎｎｅｌｓ”）、Ｊ．Ｉｎｖｅｓｔ  Ｄｅｒｍａｔｏｌ  １２４：１３３３〜１３３８）。逆に、２つの別個の臨床研究が、遺伝性障害である先天性無痛覚症（ＣＩＰ）の根本原因が、タンパク質をトランケートし機能を破壊する変異による、Ｎａｖ１．７の機能の減損であることを特定している（Ｃｏｘ  Ｊ．Ｊ．、Ｒｅｉｍａｎｎ  Ｆ、Ｎｉｃｈｏｌａｓ  Ａ．Ｋ．ら、「ＳＣＮ９Ａチャネロパチーが先天性の疼痛に対する無感覚の原因となる」（“Ａｎ  ＳＣＮ９Ａ  ｃｈａｎｎｅｌｏｐａｔｈｙ  ｃａｕｓｅｓ  ｃｏｎｇｅｎｉｔａｌ  ｉｎａｂｉｌｉｔｙ  ｔｏ  ｅｘｐｅｒｉｅｎｃｅ  ｐａｉｎ”）、Ｎａｔｕｒｅ  ４４４：８９４〜８９８、２００６；Ｇｏｌｄｂｅｒｇ  Ｙ．Ｐ．、ＭａｃＦａｒｌａｎｅ  Ｊ．、ＭａｃＤｏｎａｌｄ  Ｍ．Ｌ．、Ｔｈｏｍｐｓｏｎ  Ｊ．ら、「多数のヒト母集団における先天性の疼痛に対する無感覚の根底に、Ｍａｖ１．７遺伝子における機能欠失型変異がある」（“Ｌｏｓｓ−ｏｆ−ｆｕｎｃｔｉｏｎ  ｍｕｔａｔｉｏｎｓ  ｉｎ  ｔｈｅ  Ｎａｖ１．７  ｇｅｎｅ  ｕｎｄｅｒｌｉｅ  ｃｏｎｇｅｎｉｔａｌ  ｉｎｄｉｆｆｅｒｅｎｃｅ  ｔｏ  ｐａｉｎ  ｉｎ  ｍｕｌｔｉｐｌｅ  ｈｕｍａｎ  ｐｏｐｕｌａｔｉｏｎｓ”）、Ｃｌｉｎ  Ｇｅｎｅｔ  ７１：３１１〜３１９、２００７）��上記障害は、１００％の浸透率で、メンデルの劣性形態での遺伝性である。ＣＩＰに伴う表現型は極端であり、すなわち、罹患した個体は、無痛の火傷、出産、虫垂炎、及び骨折を経験していること、並びに針の突刺しまたは腱の圧迫などの痛みの臨床測定に対して無感覚であることが報告されている。それにも拘わらず、知覚機能、運動機能、自律機能及びその他の測定される機能は正常であり、報告されている異常は無嗅覚症（臭いを感じない）のみである。これらの研究は、疼痛経路における多数の可能性のある標的の中で、Ｎａｖ１．７が、疼痛知覚に関して重要な１または複数の制御ポイントを律することを示している。
【０００６】
リドカイン、メキシレチン、及びカルバマゼピンなどの非選択的ナトリウムチャネル阻害剤は、神経因性疼痛を始めとする慢性疼痛において臨床上の効能を示すが、恐らく、疼痛経路外のナトリウムチャネルに対する影響に起因して、用量及び使用において制限を受けている。リドカインは、医師が軽微な外科的処置に用いる局所麻酔である。歯科医院の必需薬ノボカインも同様である。しかし、これらの化合物は様々なナトリウムチャネルのサブタイプを区別せず、そのことによって、これらの薬剤は全身性鎮痛薬として用いることが不適となっている。イオンチャネルを遮断する毒液を研究するオーストラリアのクイーンズランド大学教授グレン・Ｆ・キングは、「Ｎａｖ１．７を遮断するだけでなくＮａｖ１．５も遮断する薬剤を与えれば、患者は心不全で死ぬこととなる。」と言っている。「完全に無痛の死となるが、それでもなお患者は死ぬ。」このように、Ｎａｖ１．７に関する選択性、特にはＮａｖ１．５に対しての選択性が望まれる。研究者らは、彼らの試みを、Ｎａｖ１．７のみの活性を阻害または遮断する分子を見出すように適合させている。この問題を悪化させることに、電位開口型ナトリウムチャネルタンパク質の各サブタイプのアイデンティティー、あらゆる位置、あらゆる機能及び／若しくは三次構造は、未知であるかまたは完全には理解されていない。
【０００７】
結果として、多くの研究者がＮａｖ１．７の低分子阻害剤を識別しようと試みている。例えば、Ｃｈａｆｅｅｖらは、米国特許第８，１０１，６４７号に、疼痛などのナトリウムチャネル媒介性疾患の治療及び／または予防のためのスピロ−オキシインドール化合物を開示する。このように、疼痛を治療するために、少なくともＮａｖ１．５に対して選択的なＮａｖ１．７阻害剤を識別するニーズがある。本発明は、Ｎａｖ１．７の阻害剤である化合物を提供する。
【発明の概要】
【０００８】
実施形態１において、本発明は、式Ｉの化合物、または薬学的に許容されるその塩であって、
【化１】
2016521749.tif 000003
式中、
Ａ１及びＡ２のそれぞれは独立に、Ａ１及びＡ２の１以下がＮであるとの条件でＣＲａまたはＮであり、
但し、各Ｒａは独立に、Ｈ、ハロ、−ＮＲｃＲｃ、−ＯＨ、ヒドロキシＣ１〜６アルキル、−Ｃ１〜６アルキル、−ＯＣ１〜６アルキル、−Ｃ１〜６ハロアルキル、−ＯＣ１〜６ハロアルキルまたは−ＣＮであり、
Ｒ１は６員のアリールまたは複素アリールであり、ここで、上記アリールまたは複素アリールは、Ａ、ハロ、ＯＨ、−ＮＲｂＲｂ、−Ｃ１〜６アルキル、−ＯＣ１〜６アルキル、−ＯＣ１〜６アルキルＣＦ３、−ＯＣ１〜６アルキルＣＮ、−（ＣＲｅＲｅ）ｍＣＮ、−Ｃ１〜６アルキルＯＣ１〜６アルキル、−ＣＦ３、−ＣＨＦ２、−ＣＨ２Ｆ、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨＦ２、−ＯＣＨ２Ｆ、−（ＣＲｅＲｅ）ｍＡ、−Ｎ（Ｒｅ）（ＣＲｅＲｅ）ｍＡ、−Ｏ（ＣＲｅＲｅ）ｍＡ、−Ｏ（ＣＲｅＲｅ）ｍＯＡまたは−Ｃ（＝Ｏ）Ａより独立に選択される１〜４の置換基によって置換されており、但し、Ｒ１上の少なくとも１の置換基が−（ＣＲｅＲｅ）ｍＡ、−Ｎ（Ｒｅ）（ＣＲｅＲｅ）ｍＡ、−Ｏ（ＣＲｅＲｅ）ｍＡ、−Ｏ（ＣＲｅＲｅ）ｍＯＡまたは−Ｃ（＝Ｏ）Ａとの条件であり、
Ａは４〜９員のアリール、複素アリール若しくは複素シクロアルキル基、但し、上記複素アリールまたは複素シクロアルキル基は、Ｏ、ＮまたはＳより独立に選択される１〜３の複素原子を有することができるものであるか、または、３〜６員のシクロアルキル基であり、上記アリール、複素アリール、複素シクロアルキル若しくはシクロアルキル基は、無置換であるか、またはハロ、−ＮＲｂＲｂ、−Ｃ１〜６アルキル、−ＯＣ１〜６アルキル、−（ＣＲｅＲｅ）ｍＯＨ、ヒドロキシＣ１〜６アルキル、−ＣＦ３、−ＣＨＦ２、−ＣＨ２Ｆ、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨＦ２、−ＯＣＨ２Ｆ、−ＣＮ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｂＲｂ、−Ｏ（ＣＲｅＲｅ）ｍＢ若しくは−（ＣＲｅＲｅ）ｍＢより独立に選択される１〜４の置換基によって置換されていることができ、
Ｂは無置換であるか、またはＣｌ、Ｆ、Ｂｒ、−ＮＨＣＨ３、−Ｎ（ＣＨ３）２、−Ｃ１〜４アルキル、−ＯＣ１〜４アルキル、−ＣＦ３、−ＣＨＦ２、−ＣＨ２Ｆ、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨＦ２、−ＯＣＨ２Ｆ若しくは−ＣＮより独立に選択される１〜４の置換基によって置換されていることができる３〜５員のシクロアルキル基であり、
Ｒ２は５若しくは６員のアリールまたは複素アリールであり、但し、上記複素アリールはＯ、ＮまたはＳより独立に選択される１〜３の複素原子を有することができ、上記アリール及び複素アリール基は無置換であるか、またはハロ、−ＮＲｂＲｂ、−Ｃ１〜６アルキル、−ＯＣ１〜６アルキル、−（ＣＲｃＲｃ）ｎＮＲｂＲｂ、−ＣＦ３、−ＣＨＦ２、−ＣＨ２Ｆ、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨＦ２、−ＯＣＨ２Ｆ、−ＣＮ若しくは−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｂＲｂより独立に選択される１〜４の置換基によって置換されていることができ、
各Ｒｂは独立にＨまたは−Ｃ１〜６アルキルであり、
各Ｒｃは独立にＨまたは−Ｃ１〜６アルキルであり、
各Ｒｄは独立にＨ、ハロ、−ＣＮ、−ＮＲｃＲｃ、−ＯＨ、−Ｃ１〜６アルキル、−Ｃ１〜６ハロアルキル、−ＯＣ１〜６ハロアルキルまたは−ＯＣ１〜６アルキルであり、
各Ｒｅは独立にＨ、ハロ、−ＣＮ、−ＮＲｃＲｃ、−ＯＨ、−Ｃ１〜６アルキルまたは−ＯＣ１〜６アルキルであり、
各ｎは独立に０、１、２、３または４であり、
各ｍは独立に０、１、２、３または４である
上記化合物、または上記それらの塩を提供する。
【０００９】
実施形態１ａにおいて、本発明は、式Ｉ−ａの化合物、及び薬学的に許容されるそれらの塩であって、
【化２】
2016521749.tif 000004
式中、
各Ｒａは独立に、Ｈ、ハロ、−ＮＲｃＲｃ、−ＯＨ、ヒドロキシＣ１〜６アルキル、−Ｃ１〜６アルキル、−ＯＣ１〜６アルキル、−Ｃ１〜６ハロアルキル、−ＯＣ１〜６ハロアルキルまたは−ＣＮであり、
Ｒ１は６員のアリールまたは複素アリールであり、ここで、上記アリールまたは複素アリールは、Ａ、ハロ、ＯＨ、−ＮＲｂＲｂ、−Ｃ１〜６アルキル、−ＯＣ１〜６アルキル、−ＯＣ１〜６アルキルＣＦ３、−ＯＣ１〜６アルキルＣＮ、−（ＣＲｅＲｅ）ｍＣＮ、−Ｃ１〜６アルキルＯＣ１〜６アルキル、−ＣＦ３、−ＣＨＦ２、−ＣＨ２Ｆ、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨＦ２、−ＯＣＨ２Ｆ、−（ＣＲｅＲｅ）ｍＡ、−Ｎ（Ｒｅ）（ＣＲｅＲｅ）ｍＡ、−Ｏ（ＣＲｅＲｅ）ｍＡ、−Ｏ（ＣＲｅＲｅ）ｍＯＡまたは−Ｃ（＝Ｏ）Ａより独立に選択される１〜４の置換基によって置換されており、但し、Ｒ１上の少なくとも１の置換基が−（ＣＲｅＲｅ）ｍＡ、−Ｎ（Ｒｅ）（ＣＲｅＲｅ）ｍＡ、−Ｏ（ＣＲｅＲｅ）ｍＡ、−Ｏ（ＣＲｅＲｅ）ｍＯＡまたは−Ｃ（＝Ｏ）Ａとの条件であり、
Ａは４〜９員のアリール、複素アリール若しくは複素シクロアルキル基、但し、上記複素アリールまたは複素シクロアルキル基は、Ｏ、ＮまたはＳより独立に選択される１〜３の複素原子を有することができるものであるか、または、３〜６員のシクロアルキル基であり、上記アリール、複素アリール、複素シクロアルキル若しくはシクロアルキル基は、無置換であるか、またはハロ、−ＮＲｂＲｂ、−Ｃ１〜６アルキル、−ＯＣ１〜６アルキル、−（ＣＲｅＲｅ）ｍＯＨ、ヒドロキシＣ１〜６アルキル、−ＣＦ３、−ＣＨＦ２、−ＣＨ２Ｆ、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨＦ２、−ＯＣＨ２Ｆ、−ＣＮ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｂＲｂ、−Ｏ（ＣＲｅＲｅ）ｍＢ若しくは−（ＣＲｅＲｅ）ｍＢより独立に選択される１〜４の置換基によって置換されていることができ、
Ｂは無置換であるか、またはＣｌ、Ｆ、Ｂｒ、−ＮＨＣＨ３、−Ｎ（ＣＨ３）２、−Ｃ１〜４アルキル、−ＯＣ１〜４アルキル、−ＣＦ３、−ＣＨＦ２、−ＣＨ２Ｆ、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨＦ２、−ＯＣＨ２Ｆ若しくは−ＣＮより独立に選択される１〜４の置換基によって置換されていることができる３〜５員のシクロアルキル基であり、
Ｒ２は５若しくは６員のアリールまたは複素アリールであり、但し、上記複素アリールはＯ、ＮまたはＳより独立に選択される１〜３の複素原子を有することができ、上記アリール及び複素アリール基は無置換であるか、またはハロ、−ＮＲｂＲｂ、−Ｃ１〜６アルキル、−ＯＣ１〜６アルキル、−（ＣＲｃＲｃ）ｎＮＲｂＲｂ、−ＣＦ３、−ＣＨＦ２、−ＣＨ２Ｆ、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨＦ２、−ＯＣＨ２Ｆ、−ＣＮ若しくは−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｂＲｂより独立に選択される１〜４の置換基によって置換されていることができ、
各Ｒｂは独立にＨまたは−Ｃ１〜６アルキルであり、
各Ｒｃは独立にＨまたは−Ｃ１〜６アルキルであり、
各Ｒｄは独立にＨ、ハロ、−ＣＮ、−ＮＲｃＲｃ、−ＯＨ、−Ｃ１〜６アルキル、−Ｃ１〜６ハロアルキル、−ＯＣ１〜６ハロアルキルまたは−ＯＣ１〜６アルキルであり、
各Ｒｅは独立にＨ、ハロ、−ＣＮ、−ＮＲｃＲｃ、−ＯＨ、−Ｃ１〜６アルキルまたは−ＯＣ１〜６アルキルであり、
各ｎは独立に０、１、２、３または４であり、
各ｍは独立に０、１、２、３または４である
上記化合物、及び上記それらの塩を提供する。
【００１０】
実施形態２において、本発明は、各Ｒｄが独立にＨ、ＦまたはＣｌである、実施形態１及び１ａのいずれか１に係る化合物、または薬学的に許容されるそれらの塩を提供する。
【００１１】
実施形態２ａにおいて、本発明は、各Ｒｄが独立にＨまたはＦである、実施形態１及び１ａのいずれか１に係る化合物、または薬学的に許容されるそれらの塩を提供する。
【００１２】
実施形態２ｂにおいて、本発明は、各Ｒｄが独立にＨである、実施形態１及び１ａのいずれか１に係る化合物、または薬学的に許容されるそれらの塩を提供する。
【００１３】
実施形態３において、本発明は、Ａ１及びＡ２のそれぞれが独立にＣＲａである、実施形態１のいずれか１に係る化合物、または薬学的に許容されるそれらの塩を提供する。
【００１４】
実施形態３ａにおいて、本発明は、Ａ１及びＡ２のそれぞれが独立にＣＲａ、但し、各Ｒａが独立にＨまたはＦである、実施形態１及び３のいずれか１に係る化合物、または薬学的に許容されるそれらの塩を提供する。
【００１５】
実施形態３ｂにおいて、本発明は、Ａ１及びＡ２のそれぞれが独立にＣＨである、実施形態１及び３〜３ａのいずれか１に係る化合物、または薬学的に許容されるそれらの塩を提供する。
【００１６】
実施形態４において、本発明は、
Ｒ１がフェニル、ピリジニルまたはピリミジニルより選択される環であり、ここで、上記環は、ハロ、−Ｃ１〜６アルキル、−ＯＣ１〜６アルキル、ヒドロキシＣ１〜６アルキル、−ＣＦ３、−ＣＨＦ２、−ＣＨ２Ｆ、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨＦ２、−ＯＣＨ２Ｆ、ＣＮ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｂＲｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−ＯＡまたはＡより独立に選択される１〜４の置換基によって置換され、但し、Ｒ１上の少なくとも１の置換基がＡまたは−ＯＡとの条件であり、
Ａが５若しくは６員のアリールまたは複素アリール基、または４〜６員のＮ−結合型複素シクロアルキル基、または３〜６員のシクロアルキル基であり、但し、上記複素アリールは、Ｏ、ＮまたはＳより独立に選択される１〜３の複素原子を有することができ、上記Ｎ−結合型複素シクロアルキルは、Ｏ、ＮまたはＳより独立に選択される１の更なる複素原子を有することができ、上記アリール、複素アリール、複素環状及びシクロアルキル基は、無置換であるか、またはハロ、−Ｃ１〜６アルキル、−ＯＣ１〜６アルキル、ヒドロキシＣ１〜６アルキル、−ＣＦ３、−ＣＨＦ２、−ＣＨ２Ｆ、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨＦ２、−ＯＣＨ２Ｆ、−ＣＮ、若しくは−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｂＲｂより独立に選択される１〜４の置換基によって置換されていることができる、
実施形態１、１ａ、２、２ａ〜２ｂのいずれか１に係る化合物、または薬学的に許容されるそれらの塩を提供する。
【００１７】
実施形態５において、本発明は、Ｒ１がフェニル環またはピリジニル環であり、ここで上記環は、ハロ、−Ｃ１〜６アルキル、−ＯＣ１〜６アルキル、ヒドロキシＣ１〜６アルキル、−ＣＦ３、−ＣＨＦ２、−ＣＨ２Ｆ、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨＦ２、−ＯＣＨ２Ｆ、ＣＮ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｂＲｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−ＯＡまたはＡより独立に選択される１〜４の置換基によって置換され、但し、Ｒ１上の少なくとも１の置換基がＡまたは−ＯＡとの条件である、実施形態１、１ａ  ２、２ａ〜２ｂ、３、３ａ〜３ｂ及び４のいずれか１に係る化合物、または薬学的に許容されるそれらの塩を提供する。
【００１８】
実施形態６において、本発明は、Ａがフェニル、シクロプロピル、シクロペンチル、シクロヘキシル、ピペリジニル、ピペラジニル、ピロリジニル、アゼチジニル、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニルまたはピリダジニルより選択される環であり、但し、上記環は無置換であるか、またはハロ、−Ｃ１〜６アルキル、−ＯＣ１〜６アルキル、ヒドロキシＣ１〜６アルキル、−ＣＦ３、−ＣＨＦ２、−ＣＨ２Ｆ、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨＦ２、−ＯＣＨ２Ｆ、−ＣＮ、若しくは−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｂＲｂより独立に選択される１〜４の置換基によって置換されていることができる、実施形態１１、１ａ  ２、２ａ〜２ｂ、３、３ａ〜３ｂ及び４〜５のいずれか１に係る化合物、または薬学的に許容されるそれらの塩を提供する。
【００１９】
実施形態７において、本発明は、
Ｒ１がフェニル環またはピリジル環であり、ここで上記環は、ハロ、−Ｃ１〜６アルキル、−ＯＣ１〜６アルキル、ヒドロキシＣ１〜６アルキル、−ＣＦ３、−ＣＨＦ２、−ＣＨ２Ｆ、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨＦ２、−ＯＣＨ２Ｆ、ＣＮ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｂＲｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−ＯＡまたはＡより独立に選択される１〜４の置換基によって置換され、但し、Ｒ１上の少なくとも１の置換基がＡまたは−ＯＡとの条件であり、
Ａがフェニル、ピペリジニル、ピペラジニル、ピロリジニル、アゼチジニル、シクロペンチル、ピリジル、ピリミジニル、ピラゾリルまたはピリダゾリルより選択される環であり、但し、上記環は無置換であるか、またはハロ、−Ｃ１〜６アルキル、−ＯＣ１〜６アルキル、ヒドロキシＣ１〜６アルキル、−ＣＦ３、−ＣＨＦ２、−ＣＨ２Ｆ、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨＦ２、−ＯＣＨ２Ｆ、−ＣＮ、若しくは−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｂＲｂより独立に選択される１〜４の置換基によって置換されていることができる、
実施形態１、１ａ  ２、２ａ〜２ｂ、３、３ａ〜３ｂ及び４〜６のいずれか１に係る化合物、または薬学的に許容されるそれらの塩を提供する。
【００２０】
実施形態８において、本発明は、Ｒ１が、ハロ、−Ｃ１〜６アルキル、−ＯＣ１〜６アルキル、ヒドロキシＣ１〜６アルキル、−ＣＦ３、−ＣＨＦ２、−ＣＨ２Ｆ、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨＦ２、−ＯＣＨ２Ｆ、ＣＮ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｂＲｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−ＯＡまたはＡより独立に選択される１〜４の置換基によって置換されたフェニル環であり、但し、Ｒ１上の少なくとも１の置換基がＡまたは−ＯＡとの条件であり、
Ａがフェニル、ピペリジニル、ピロリジニル、アゼチジニル、シクロペンチル、ピリジルまたはピリミジニルより選択される環であり、但し、上記環は無置換であるか、またはハロ、−Ｃ１〜６アルキル、−ＯＣ１〜６アルキル、ヒドロキシＣ１〜６アルキル、−ＣＦ３、−ＣＨＦ２、−ＣＨ２Ｆ、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨＦ２、−ＯＣＨ２Ｆ、−ＣＮ、若しくは−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｂＲｂより独立に選択される１〜４の置換基によって置換されていることができる、
実施形態１、１ａ、２、２ａ〜２ｂ、３、３ａ〜３ｂ及び４〜７のいずれか１に係る化合物、または薬学的に許容されるそれらの塩を提供する。
【００２１】
実施形態９において、本発明は、
Ｒ１が、ハロ、−Ｃ１〜６アルキル、−ＯＣ１〜６アルキル、ヒドロキシＣ１〜６アルキル、−ＣＦ３、−ＣＨＦ２、−ＣＨ２Ｆ、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨＦ２、−ＯＣＨ２Ｆ、ＣＮ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｂＲｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−ＯＡまたはＡより独立に選択される１〜４の置換基によって置換されたピリジル環であり、但し、Ｒ１上の少なくとも１の置換基がＡまたは−ＯＡとの条件であり、
Ａがフェニルまたはピリジルより選択される環であり、但し、上記環は無置換であるか、またはハロ、−Ｃ１〜６アルキル、−ＯＣ１〜６アルキル、ヒドロキシＣ１〜６アルキル、−ＣＦ３、−ＣＨＦ２、−ＣＨ２Ｆ、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨＦ２、−ＯＣＨ２Ｆ、−ＣＮ、若しくは−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｂＲｂより独立に選択される１〜４の置換基によって置換されていることができる、
実施形態１、１ａ、２、２ａ〜２ｂ、３、３ａ〜３ｂ及び４〜７のいずれか１に係る化合物、または薬学的に許容されるそれらの塩を提供する。
【００２２】
実施形態１０において、本発明は、
Ｒ１がフェニル環またはピリジル環であり、ここで上記環は、Ｆ、Ｃｌ、−Ｃ１〜６アルキル、−ＯＣ１〜６アルキル、−ＣＦ３、−ＣＨＦ２、−ＣＨ２Ｆ、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨＦ２、−ＯＣＨ２Ｆ、ＣＮ、−ＯＡまたはＡより独立に選択される１〜４の置換基によって置換され、但し、Ｒ１上の少なくとも１の置換基がＡまたは−ＯＡとの条件であり、
Ａがフェニル、ピペリジニル、ピロリジニル、アゼチジニル、シクロペンチル、ピリジル、ピリミジニルより選択される環であり、但し、上記環は無置換であるか、またはハロ、−Ｃ１〜６アルキル、−ＯＣ１〜６アルキル、ヒドロキシＣ１〜６アルキル、−ＣＦ３、−ＣＨＦ２、−ＣＨ２Ｆ、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨＦ２、−ＯＣＨ２Ｆ、−ＣＮ、若しくは−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｂＲｂより独立に選択される１〜４の置換基によって置換されていることができる、
実施形態１、１ａ、２、２ａ〜２ｂ、３、３ａ〜３ｂ及び４〜７のいずれか１に係る化合物、または薬学的に許容されるそれらの塩を提供する。
【００２３】
実施形態１１において、本発明は、Ｒ１上の１の置換基が−Ｏ（ＣＲｅＲｅ）ｍＡである、実施形態１、１ａ、２、２ａ〜２ｂ、３、３ａ〜３ｂ及び４〜１０のいずれか１に係る化合物、または薬学的に許容されるそれらの塩を提供する。
【００２４】
実施形態１２において、本発明は、Ｒ２が５若しくは６員のアリールまたは複素アリールであり、但し、上記複素アリールはＯ、ＮまたはＳより独立に選択される１〜３の複素原子を有することができ、上記アリールまたは複素アリールは無置換であるか、またはハロ、−ＮＲｂＲｂ、−Ｃ１〜６アルキル、−ＯＣ１〜６アルキル、ヒドロキシＣ１〜６アルキル、−（ＣＲｃＲｃ）ｎＮＲｂＲｂ、−ＣＦ３、−ＣＨＦ２、−ＣＨ２Ｆ、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨＦ２、−ＯＣＨ２Ｆ、−ＣＮ若しくは−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｂＲｂより独立に選択される１〜４の置換基によって置換されていることができる、実施形態１、１ａ、２、２ａ〜２ｂ、３、３ａ〜３ｂ及び４〜１１のいずれか１に係る化合物、または薬学的に許容されるそれらの塩を提供する。
【００２５】
実施形態１３において、本発明は、Ｒ２がチアジアゾリル、置換チアジアゾリル、チアゾリル、置換チアゾリル、オキサゾリル、置換オキサゾリル、オキサジアゾリル、置換オキサジアゾリル、ピリミジニル、置換ピリミジニル、イソキサゾリル、置換イソキサゾリル、ピラゾリル、置換ピラゾリル、ピリジル、置換ピリジル、ピリダジニル、置換ピリダジニル、ピラジニルまたは置換ピラジニルである、実施形態１、１ａ、２、２ａ〜２ｂ、３、３ａ〜３ｂ及び４〜１２のいずれか１に係る化合物、または薬学的に許容されるそれらの塩を提供する。
【００２６】
実施形態１５において、本発明は、Ｒ２がピリミジニル、オキサジアゾリル、イソキサゾリル、チアゾリル、チアジアゾリル、イソチアゾリルまたはピリダジニルより選択される環であり、但し、上記環は無置換であるか、またはＦ、Ｃｌ、−ＮＨ（ＣＨ３）、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、プロピル、イソプロピル、−ＯＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＨ３、プロポキシル、−ＣＦ３、−ＣＨＦ２、−ＣＨ２Ｆ、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨＦ２、−ＯＣＨ２Ｆ若しくは−ＣＮより独立に選択される１〜４の置換基によって置換されていることができる、実施形態１、１ａ、２、２ａ〜２ｂ、３、３ａ〜３ｂ及び４〜１４のいずれか１に係る化合物、または薬学的に許容されるそれらの塩を提供する。
【００２７】
実施形態１６において、本発明は、Ｒ２が３−オキサゾリル、３−オキサジアゾリル、３−イソキサゾリル、２−チアゾリル、４−チアゾリル、２−チアジアゾリル、３−イソチアゾリル、２−ピリミジニル、４−ピリミジニルまたは３−ピリダジニルより選択される環であり、但し、上記環は無置換であるか、またはＦ、Ｃｌ、−ＮＨ（ＣＨ３）、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、プロピル、イソプロピル、−ＯＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＨ３、プロポキシル、−ＣＦ３、−ＣＨＦ２、−ＣＨ２Ｆ、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨＦ２、−ＯＣＨ２Ｆ若しくは−ＣＮより独立に選択される１〜４の置換基によって置換されていることができる、実施形態１、１ａ、２、２ａ〜２ｂ、３、３ａ〜３ｂ及び４〜１５のいずれか１に係る化合物、または薬学的に許容されるそれらの塩を提供する。
【００２８】
実施形態１７において、本発明は、Ｒ２が２−ピリミジニルまたは４−ピリミジニルである、実施形態１、１ａ、２、２ａ〜２ｂ、３、３ａ〜３ｂ及び４〜１６のいずれか１に係る化合物、または薬学的に許容されるそれらの塩を提供する。
【００２９】
実施形態１８において、本発明は、Ｒ２が置換または無置換のイソキサゾリルである、実施形態１、１ａ、２、２ａ〜２ｂ、３、３ａ〜３ｂ及び４〜１６のいずれか１に係る化合物、または薬学的に許容されるそれらの塩を提供する。
【００３０】
実施形態１９において、本発明は、Ｒ２が置換または無置換の３−イソキサゾリルである、実施形態１、１ａ、２、２ａ〜２ｂ、３、３ａ〜３ｂ、４〜１６及び１８のいずれか１に係る化合物、または薬学的に許容されるそれらの塩を提供する。
【００３１】
実施形態２０において、本発明は、Ｒ２が置換または無置換のチアジアゾリルである、実施形態１、１ａ、２、２ａ〜２ｂ、３、３ａ〜３ｂ及び４〜１６のいずれか１に係る化合物、または薬学的に許容されるそれらの塩を提供する。
【００３２】
実施形態２１において、本発明は、Ｒ２が置換または無置換のイソチアゾリルである、実施形態１、１ａ、２、２ａ〜２ｂ、３、３ａ〜３ｂ及び４〜１６のいずれか１に係る化合物、または薬学的に許容されるそれらの塩を提供する。
【００３３】
実施形態２２において、本発明は、Ｒ２が置換または無置換のオキサゾリルである、実施形態１、１ａ、２、２ａ〜２ｂ、３、３ａ〜３ｂ及び４〜１６のいずれか１に係る化合物、または薬学的に許容されるそれらの塩を提供する。
【００３４】
実施形態２３において、本発明は、Ｒ２が、置換または無置換のオキサジアゾリルである、実施形態１、１ａ〜１ｑ、２、２ａ〜２ｂ及び３〜１３のいずれか１に係る化合物、または薬学的に許容されるそれらの塩を提供する。
【００３５】
実施形態２４において、本発明は、Ｒ２が置換または無置換のピリダジニルである、実施形態１、１ａ、２、２ａ〜２ｂ、３、３ａ〜３ｂ及び４〜１６のいずれか１に係る化合物、または薬学的に許容されるそれらの塩を提供する。
【００３６】
実施形態２５において、本発明は、Ｒ２が置換または無置換の３−ピリダジニルである、実施形態１、１ａ、２、２ａ〜２ｂ、３、３ａ〜３ｂ及び４〜１６のいずれか１に係る化合物、または薬学的に許容されるそれらの塩を提供する。
【００３７】
実施形態２６において、本発明は、Ｒ２が置換または無置換のピラジニルである、実施形態１、１ａ、２、２ａ〜２ｂ、３、３ａ〜３ｂ及び４〜１６のいずれか１に係る化合物、または薬学的に許容されるそれらの塩を提供する。
【００３８】
実施形態２７において、本発明は、Ｒ２が置換または無置換の２−ピラジニルである、実施形態１、１ａ、２、２ａ〜２ｂ、３、３ａ〜３ｂ及び４〜１６のいずれか１に係る化合物、または薬学的に許容されるそれらの塩を提供する。
【００３９】
実施形態２８において、本発明は、Ｒ２が置換または無置換のピリジルである、実施形態１、１ａ、２、２ａ〜２ｂ、３、３ａ〜３ｂ及び４〜１６のいずれか１に係る化合物、または薬学的に許容されるそれらの塩を提供する。
【００４０】
実施形態２９において、本発明は、各Ｒｄが独立にＨである、実施形態１、１ａ、２、２ａ〜２ｂ、３、３ａ〜３ｂ及び４〜２８のいずれか１に係る化合物、または薬学的に許容されるそれらの塩を提供する。
【００４１】
実施形態３０において、本発明は、
Ａ１及びＡ２のそれぞれが独立にＣＲａ、但し、各Ｒａは独立に、Ｈ、ハロ、−Ｃ１〜６アルキル、−ＯＣ１〜６アルキル、−Ｃ１〜６ハロアルキル、−ＯＣ１〜６ハロアルキルまたは−ＣＮであり、
Ｒ１がフェニルまたはピリジルより選択される環であり、ここで上記環は、Ｆ、Ｃｌ、−Ｃ１〜６アルキル、−ＯＣ１〜６アルキル、−ＣＦ３、−ＣＨＦ２、−ＣＨ２Ｆ、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨＦ２、−ＯＣＨ２Ｆ、ＣＮ、−ＯＡまたはＡより独立に選択される１〜４の置換基によって置換され、但し、Ｒ１上の少なくとも１の置換基がＡまたは−ＯＡとの条件であり、
Ａがフェニル、ピペリジニル、ピロリジニル、アゼチジニル、シクロペンチル、ピリジルまたはピリミジニルより選択される環であり、但し、上記環は無置換であるか、またはハロ、−Ｃ１〜６アルキル、−ＯＣ１〜６アルキル、ヒドロキシＣ１〜６アルキル、−ＣＦ３、−ＣＨＦ２、−ＣＨ２Ｆ、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨＦ２、−ＯＣＨ２Ｆ、−ＣＮ、若しくは−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｂＲｂより独立に選択される１〜４の置換基によって置換されていることができ、
Ｒ２が、チアゾリル、イソチアゾリル、チアジアゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、オキサジアゾリル、ピラゾリル、ピリミジニル、ピリジル、ピリダジニルまたはピラジニルより選択される環であり、但し、上記環は無置換であるか、またはハロ、−ＮＲｂＲｂ、−Ｃ１〜６アルキル、−ＯＣ１〜６アルキル、ヒドロキシＣ１〜６アルキル、−（ＣＲｃＲｃ）ｎＮＲｂＲｂ、−ＣＦ３、−ＣＨＦ２、−ＣＨ２Ｆ、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨＦ２、−ＯＣＨ２Ｆ若しくは−ＣＮより独立に選択される１〜４の置換基によって置換されていることができ、
各Ｒｂが独立にＨまたは−Ｃ１〜６アルキルであり、
各Ｒｄが独立にＨである、
実施形態１または１ａに係る化合物、または薬学的に許容される塩を提供する。
【００４２】
実施形態３１において、本発明は、
各Ｒａが独立に、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、−ＣＨ３、−ＯＣＨ３、−ＣＦ３、−ＣＨＦ２、−ＣＨ２Ｆ、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨＦ２、−ＯＣＨ２Ｆまたは−ＣＮであり、
Ｒ１が２，４，５−三置換フェニル環であり、但し、２−及び５−置換基は、Ｆ、Ｃｌ、−ＣＨ３、−ＯＣＨ３、−ＣＦ３、−ＣＨＦ２、−ＣＨ２Ｆ、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨＦ２、−ＯＣＨ２ＦまたはＣＮより独立に選択され、且つ４−置換基はＡであり、
Ａが、Ｆ、Ｃｌ、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、−ＯＣＨ３、−ＣＦ３、−ＣＨＦ２、−ＣＨ２Ｆ、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨＦ２、−ＯＣＨ２ＦまたはＣＮより独立に選択される１または２の置換基によって置換されたフェニル環であり、
Ｒ２が、３−イソキサゾリル、２−ピリミジニル、４−ピリミジニルまたは３−ピリダジニルより選択される環であり、但し、上記環は無置換であるか、またはＦ、Ｃｌ、−ＣＨ３、−ＣＨ２Ｆ、−ＣＨＦ２若しくは−ＣＦ３より独立に選択される１〜４の置換基によって置換されていることができ、
各Ｒｄが独立にＨである、
実施形態１、１ａに係る化合物、または薬学的に許容される塩を提供する。
【００４３】
実施形態３２において、本発明は、
各Ｒａが独立にＨまたはＦであり、
Ｒ１が２，４，５−三置換フェニル環であり、ここで２−及び５−置換基は、Ｆ、Ｃｌ、−ＣＨ３、−ＯＣＨ３、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３より独立に選択され、４−置換基はＡ、但し、Ａは、Ｆ、Ｃｌ、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、−ＯＣＨ３、−ＣＦ３、−ＣＨＦ２、−ＣＨ２Ｆ、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨＦ２、−ＯＣＨ２ＦまたはＣＮより独立に選択される１または２の置換基によって置換されたフェニル環であり、
Ｒ２が、３−イソキサゾリル、２−ピリミジニル、４−ピリミジニルまたは３−ピリダジニルより選択される環であり、但し、上記環は無置換であるか、あるいは１または２のＦ置換基若しくはＣＨ３によって置換されていることができ、
各Ｒｄが独立にＨである、
実施形態１、１ａまたは３０若しくは３１に係る化合物、または薬学的に許容されるの塩を提供する。
【００４４】
実施形態３３において、本発明は、
各Ｒａが独立にＨまたはＦであり、
Ｒ１が２，４，５−三置換フェニル環であり、但し、２−及び５−置換基は、Ｆ、Ｃｌ、−ＯＣＨ３、−ＯＣＦ３より独立に選択され、４−置換基は、Ｆ、Ｃｌ、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、−ＯＣＨ３、−ＣＦ３、−ＣＨＦ２、−ＣＨ２Ｆ、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨＦ２、−ＯＣＨ２ＦまたはＣＮより独立に選択される１または２の置換基によって置換されたフェニル環であり、
Ｒ２が、無置換の３−イソキサゾリル、２−ピリミジニル、４−ピリミジニルまたは３−ピリダジニルより選択される環であり、
各Ｒｄが独立にＨである、
実施形態１、１ａまたは３０〜３２に係る化合物、または薬学的に許容される塩を提供する。
【００４５】
実施形態３４において、本発明は、
各Ｒａが独立にＨであり、
Ｒ１が２，４，５−三置換フェニル環であり、但し、２−置換基は−ＯＣＨ３、５−置換基はＦ、４−置換基は、Ｆ、Ｃｌ、−ＣＨ３、−ＯＣＨ３、−ＣＦ３、−ＣＨＦ２、−ＣＨ２Ｆ、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨＦ２、−ＯＣＨ２ＦまたはＣＮより独立に選択される１または２の置換基によって置換されたフェニル環であり、
Ｒ２が、無置換の３−イソキサゾリル、２−ピリミジニル、４−ピリミジニルまたは３−ピリダジニルより選択される環であり、
各Ｒｄが独立にＨである、
実施形態１、１ａまたは３０〜３３に係る化合物、または薬学的に許容される塩を提供する。
【００４６】
実施形態３５において、本発明は、
各Ｒａが独立にＨであり、
Ｒ１が２，４，５−三置換フェニル環であり、但し、２−置換基は−ＯＣＨ３、５−置換基はＦ、４−置換基は、Ｆ、Ｃｌ、−ＣＨ３、−ＯＣＨ３、−ＣＦ３、−ＣＨＦ２、−ＣＨ２Ｆ、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨＦ２、−ＯＣＨ２ＦまたはＣＮより独立に選択される１または２の置換基によって置換されたフェニル環であり、
Ｒ２が無置換の３−イソキサゾールであり、
各Ｒｄが独立にＨである、
実施形態１、１ａまたは３０〜３４に係る化合物、または薬学的に許容される塩を提供する。
【００４７】
実施形態３６において、本発明は、
各Ｒａが独立にＨであり、
Ｒ１が２，４，５−三置換フェニル環であり、但し、２−置換基は−ＯＣＨ３、５−置換基はＦ、４−置換基は、Ｆ、Ｃｌ、−ＣＨ３、−ＯＣＨ３、−ＣＦ３、−ＣＨＦ２、−ＣＨ２Ｆ、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨＦ２、−ＯＣＨ２ＦまたはＣＮより独立に選択される１または２の置換基によって置換されたフェニル環であり、
Ｒ２が無置換の２−ピリミジンであり、
各Ｒｄが独立にＨである、
実施形態１、１ａまたは３０〜３４に係る化合物、または薬学的に許容される塩を提供する。
【００４８】
実施形態３７において、本発明は、
各Ｒａが独立にＨであり、
Ｒ１が２，４，５−三置換フェニル環であり、但し、２−置換基は−ＯＣＨ３、５−置換基はＦ、４−置換基は、Ｆ、Ｃｌ、−ＣＨ３、−ＯＣＨ３、−ＣＦ３、−ＣＨＦ２、−ＣＨ２Ｆ、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨＦ２、−ＯＣＨ２ＦまたはＣＮより独立に選択される１または２の置換基によって置換されたフェニル環であり、
Ｒ２が無置換の３−ピリダジンであり、
各Ｒｄが独立にＨである、
実施形態１、１ａまたは３０〜３４に係る化合物、または薬学的に許容される塩を提供する。
【００４９】
実施形態３８において、本発明は、式Ｉ−ｂの化合物、及び薬学的に許容されるそれらの塩であって、
【化３】
2016521749.tif 000005
式中、
Ａ１及びＡ２のそれぞれは独立に、Ａ１及びＡ２の１以下がＮであるとの条件でＣＲａまたはＮであり、但し、各Ｒａは独立に、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、−ＣＨ３、−ＯＣＨ３、−ＣＦ３、−ＣＨＦ２、−ＣＨ２Ｆ、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨＦ２、−ＯＣＨ２Ｆまたは−ＣＮであり、
Ｒｆ１及びＲｆ２の一方はＡ、Ｒｆ１及びＲｆ２の他方はＨ、Ｆ、Ｃｌ及びＣＨ３より選択される基であり、
Ａはフェニル、シクロプロピル、シクロペンチル、シクロヘキシル、ピペリジニル、ピペラジニル、ピロリジニル、アゼチジニル、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニルまたはピリダジニルより選択される環であり、但し、上記環は無置換であるか、またはハロ、−Ｃ１〜６アルキル、−ＯＣ１〜６アルキル、ヒドロキシＣ１〜６アルキル、−ＣＦ３、−ＣＨＦ２、−ＣＨ２Ｆ、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨＦ２、−ＯＣＨ２Ｆ、−ＣＮ、若しくは−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｂＲｂより独立に選択される１〜４の置換基によって置換されていることができ、
Ｒ２は、３−オキサゾリル、３−オキサジアゾリル、３−イソキサゾリル、２−チアゾリル、４−チアゾリル、２−チアジアゾリル、３−イソチアゾリル、２−ピリミジニル、４−ピリミジニルまたは３−ピリダジニルより選択される環であり、但し、上記環は無置換であるか、またはＦ、Ｃｌ、−ＮＨ（ＣＨ３）、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、プロピル、イソプロピル、−ＯＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＨ３、プロポキシル、−ＣＦ３、−ＣＨＦ２、−ＣＨ２Ｆ、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨＦ２、−ＯＣＨ２Ｆ若しくは−ＣＮより独立に選択される１〜４の置換基によって置換されていることができ、
各Ｒｄは独立に、Ｈ、ＦまたはＣＨ３である
上記化合物、及び上記それらの塩を提供する。
【００５０】
実施形態３９において、本発明は、Ｒｆ１がＨ、Ｆ及びＣｌより選択される基である、実施形態３８の化合物、または薬学的に許容されるそれらの塩を提供する。
【００５１】
実施形態４０において、本発明は、Ｒｆ２がＨ、Ｆ及びＣｌより選択される基である、実施形態３８の化合物、または薬学的に許容されるそれらの塩を提供する。
【００５２】
実施形態４１において、本発明は、
Ａがフェニルまたはピリジル環であり、該環は、Ｆ、Ｃｌ、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、−ＯＣＨ３、−ＣＦ３、−ＣＨＦ２、−ＣＨ２Ｆ、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨＦ２、−ＯＣＨ２ＦまたはＣＮより独立に選択される１または２の置換基によって置換され、
Ｒ２が、３−イソキサゾリル、２−ピリミジニル、４−ピリミジニルまたは３−ピリダジニルより選択される環であり、但し、上記環は無置換であるか、またはＦ、Ｃｌ、−ＣＨ３、−ＣＨ２Ｆ、−ＣＨＦ２若しくは−ＣＦ３より独立に選択される１〜４の置換基によって置換されていることができ、
各Ｒｄが独立にＨである、
実施形態３８〜４０の化合物、または薬学的に許容されるそれらの塩を提供する。
【００５３】
実施形態４２において、本発明は、式１ｃの化合物、または薬学的に許容されるそれらの塩であって、
【化４】
2016521749.tif 000006
式中、
ＲｆはＨ、Ｆ、Ｃｌ及び−ＣＨ３より選択され、
ＲｇはＦ、Ｃｌ、−ＣＨ３、−ＯＣＨ３、−ＣＦ３、−ＣＨＦ２、−ＣＨ２Ｆ、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨＦ２、−ＯＣＨ２ＦまたはＣＮより選択され、
Ｒ２は、無置換である３−イソキサゾリル、２−ピリミジニル、４−ピリミジニルまたは３−ピリダジニルより選択される環であり、
ｐは０、１または２である
上記化合物、または上記それらの塩を提供する。
【００５４】
実施形態４２は、Ｒ１基とキノロン核との間の結合の周りのｐ配置を権利請求することに留意されたい。本発明はまた、以下の式Ｉｄ
【化５】
2016521749.tif 000007
に示す、この同一の結合の周りのｍ配置も包含する。
【００５５】
実施形態４３において、本発明は、ＲｆがＨ、Ｆ及びＣｌより選択される基である、実施形態４２の化合物、または薬学的に許容されるそれらの塩を提供する。
【００５６】
実施形態４４において、本発明は、ＲｆがＨ及びＦより選択される基である、実施形態４２または４３の化合物、または薬学的に許容されるそれらの塩を提供する。
【００５７】
実施形態４５において、本発明は、ＲｆがＦである、実施形態４２または４３の化合物、または薬学的に許容されるそれらの塩を提供する。
【００５８】
実施形態４６において、本発明は、Ｒ２が無置換の３−イソキサゾール環である、実施形態３８〜４５の化合物、または薬学的に許容されるそれらの塩を提供する。
【００５９】
実施形態４７において、本発明は、Ｒ２が無置換の２−ピリミジンまたは無置換の４−ピリミジニル環である、実施形態３８〜４５の化合物、または薬学的に許容されるそれらの塩を提供する。
【００６０】
実施形態４８において、本発明は、Ｒ２が無置換の３−ピリダジン環である、実施形態３８〜４５の化合物、または薬学的に許容されるそれらの塩を提供する。
【００６１】
実施形態４９において、本発明は、
１−（３−メトキシ−３’−（トリフルオロメチル）−４−ビフェニリル）−２−オキソ−Ｎ−４−ピリミジニル−１，２−ジヒドロ−６−キノリンスルホンアミド、
２−オキソ−Ｎ−３−ピリダジニル−１−（２，３’，４’−トリフルオロ−５−メトキシ−４−ビフェニリル）−１，２−ジヒドロ−６−キノリンスルホンアミド、
１−（４’−クロロ−２−フルオロ−５−メトキシ−３’−メチル−４−ビフェニリル）−７−フルオロ−Ｎ−３−イソキサゾリル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−６−キノリンスルホンアミド、
１−（４’−クロロ−２−フルオロ−５−メトキシ−３’−メチル−４−ビフェニリル）−Ｎ−３−イソキサゾリル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−６−キノキサリンスルホンアミド、
１−（３’−フルオロ−３−メトキシ−５’−（トリフルオロメチル）−４−ビフェニリル）−Ｎ−３−イソキサゾリル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−６−キノリンスルホンアミド、
１−（４’−クロロ−２−フルオロ−５−メトキシ−３’−メチル−４−ビフェニリル）−２−オキソ−Ｎ−３−ピリダジニル−１，２−ジヒドロ−６−キノリンスルホンアミド、
１−（４’−クロロ−２−フルオロ−５−メトキシ−３’−メチル−４−ビフェニリル）−２−オキソ−Ｎ−２−ピリミジニル−１，２−ジヒドロ−６−キノリンスルホンアミド、
１−（４’−クロロ−２−フルオロ−３’，５−ジメトキシ−４−ビフェニリル）−２−オキソ−Ｎ−３−ピリダジニル−１，２−ジヒドロ−６−キノリンスルホンアミド、
１−（３’−クロロ−３，５’−ジメトキシ−４−ビフェニリル）−Ｎ−３−イソキサゾリル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−６−キノリンスルホンアミド、
１−（４’−クロロ−３−メトキシ−３’−メチル−４−ビフェニリル）−２−オキソ−Ｎ−２−ピリミジニル−１，２−ジヒドロ−６−キノリンスルホンアミド、
１−（３’，５’−ジフルオロ−３−メトキシ−４−ビフェニリル）−Ｎ−３−イソキサゾリル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−６−キノリンスルホンアミド、
１−（４’−クロロ−２−フルオロ−３’，５−ジメトキシ−４−ビフェニリル）−２−オキソ−Ｎ−２−ピリミジニル−１，２−ジヒドロ−６−キノリンスルホンアミド、
１−（４’−クロロ−２−フルオロ−５−メトキシ−３’−メチル−４−ビフェニリル）−２−オキソ−Ｎ−４−ピリミジニル−１，２−ジヒドロ−６−キノリンスルホンアミド、
１−（４’−クロロ−２−フルオロ−５−メトキシ−３’−メチル−４−ビフェニリル）−２−オキソ−Ｎ−２−ピラジニル−１，２−ジヒドロ−６−キノリンスルホンアミド、
１−（２−フルオロ−５−メトキシ−４’−（トリフルオロメチル）−４−ビフェニリル）−Ｎ−３−イソキサゾリル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−６−キノリンスルホンアミド、
１−（３，３’−ジメトキシ−４’−メチル−４−ビフェニリル）−Ｎ−３−イソキサゾリル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−６−キノリンスルホンアミド、
１−（３’−（ジフルオロメトキシ）−２−フルオロ−５−メトキシ−４−ビフェニリル）−Ｎ−３−イソキサゾリル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−６−キノリンスルホンアミド、
１−（２−フルオロ−３’，５，５’−トリメトキシ−４−ビフェニリル）−Ｎ−３−イソキサゾリル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−６−キノリンスルホンアミド、
１−（２−フルオロ−５−メトキシ−３’−（トリフルオロメチル）−４−ビフェニリル）−Ｎ−（６−メチル−４−ピリミジニル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−６−キノリンスルホンアミド、
Ｎ−３−イソキサゾリル−２−オキソ−１−（２，３’，４’−トリフルオロ−５−メトキシ−４−ビフェニリル）−１，２−ジヒドロ−６−キノリンスルホンアミド、
１−（４’−クロロ−２−フルオロ−５−メトキシ−４−ビフェニリル）−Ｎ−３−イソキサゾリル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−６−キノリンスルホンアミド、
１−（４’−クロロ−３−メトキシ−３’−メチル−４−ビフェニリル）−Ｎ−１，３−オキサゾール−２−イル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−６−キノリンスルホンアミド、
１−（４−（５−クロロ−２−メトキシ−３−ピリジニル）−５−フルオロ−２−メトキシフェニル）−Ｎ−３−イソキサゾリル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−６−キノリンスルホンアミド、
１−（２，４’−ジフルオロ−５−メトキシ−４−ビフェニリル）−Ｎ−３−イソキサゾリル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−６−キノリンスルホンアミド、及び
１−（３’−（ジフルオロメトキシ）−２，５’−ジフルオロ−５−メトキシ−４−ビフェニリル）−Ｎ−３−イソキサゾリル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−６−キノリンスルホンアミド
より選択される、化合物、または薬学的に許容されるその塩を提供する。
【００６２】
実施形態４９−ａにおいて、本発明は、実施形態４９に記載された化合物より選択される、各個々の化合物、または薬学的に許容されるその塩を提供する。
【００６３】
実施形態５０において、本発明は、
Ｎ−３−イソキサゾリル−１−（４−メトキシ−３’−（トリフリオロメチル）−３−ビフェニリル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−６−キノリンスルホンアミド、
１−（３’−フルオロ−４−メトキシ−３−ビフェニリル）−Ｎ−３−イソキサゾリル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−６−キノリンスルホンアミド、
（Ｐ）−１−（３’−フルオロ−４−メトキシ−３−ビフェニリル）−Ｎ−３−イソキサゾリル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−６−キノリンスルホンアミド、
（Ｐ）−Ｎ−３−イソキサゾリル−１−（４−メトキシ−３’−（トリフリオロメチル）−３−ビフェニリル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−６−キノリンスルホンアミド、
（Ｐ）−１−（３’−クロロ−５−メトキシ−２−メチル−４−ビフェニリル）−Ｎ−３−イソキサゾリル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−６−キノリンスルホンアミド、
（Ｐ）−１−（３’−クロロ−５’−フルオロ−５−メトキシ−２−メチル−４−ビフェニリル）−Ｎ−３−イソキサゾリル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−６−キノリンスルホンアミド、
（Ｐ）−Ｎ−３−イソキサゾリル−１−（５−メトキシ−２−メチル−３’−（トリフリオロメチル）−４−ビフェニリル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−６−キノリンスルホンアミド、
（Ｐ）−１−（２−クロロ−５−メトキシ−３’−（トリフリオロメチル）−４−ビフェニリル）−Ｎ−３−イソキサゾリル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−６−キノリンスルホンアミド、
（Ｐ）−１−（２−フルオロ−５−メトキシ−３’−（トリフリオロメチル）−４−ビフェニリル）−Ｎ−３−イソキサゾリル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−６−キノリンスルホンアミド、
１−（２，３’−ジフルオロ−５，５’−ジメトキシ−４−ビフェニリル）−Ｎ−３−イソキサゾリル−６−イソキノリンスルホンアミド、
（Ｐ）−１−（４’−クロロ−５−メトキシ−２，３’−ジメチル−４−ビフェニリル）−Ｎ−３−イソキサゾリル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−６−キノリンスルホンアミド、
（Ｐ）−１−（３’，５’−ジフルオロ−５−メトキシ−２−メチル−４−ビフェニリル）−Ｎ−３−イソキサゾリル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−６−キノリンスルホンアミド、
（Ｐ）−Ｎ−３−イソキサゾリル−１−（３−メトキシ−３’−（トリフリオロメチル）−４−ビフェニリル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−６−キノリンスルホンアミド、
（Ｐ）−１−（３’−クロロ−５’−フルオロ−３−メトキシ−４−ビフェニリル）−Ｎ−３−イソキサゾリル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−６−キノリンスルホンアミド、
（Ｐ）−１−（３’−クロロ−５−メトキシ−２−メチル−４−ビフェニリル）−２−オキソ−Ｎ−２−ピリミジニル−１，２−ジヒドロ−６−キノリンスルホンアミド、
（Ｐ）−１−（３’−クロロ−２−シアノ−５’−フルオロ−５−メトキシ−４−ビフェニリル）−Ｎ−３−イソキサゾリル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−６−キノリンスルホンアミド、
（Ｐ）−１−（３’−クロロ−２，５’−ジフルオロ−５−メトキシ−４−ビフェニリル）−２−オキソ−Ｎ−４−ピリミジニル−１，２−ジヒドロ−６−キノリンスルホンアミド、
（Ｐ）−１−（３’−クロロ−２，５’−ジフルオロ−５−メトキシ−４−ビフェニリル）−２−オキソ−Ｎ−２−ピリミジニル−１，２−ジヒドロ−６−キノリンスルホンアミド、
（Ｐ）−１−（３’−クロロ−２，５’−ジフルオロ−５−メトキシ−４−ビフェニリル）−２−オキソ−Ｎ−３−ピリダジニル−１，２−ジヒドロ−６−キノリンスルホンアミド、
（Ｐ）−１−（３’−クロロ−２，５’−ジフルオロ−５−メトキシ−４−ビフェニリル）−Ｎ−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−６−キノリンスルホンアミド、
（Ｐ）−１−（３’−クロロ−２，５’−ジフルオロ−５−メトキシ−４−ビフェニリル）−２−オキソ−Ｎ−２−ピラジニル−１，２−ジヒドロ−６−キノリンスルホンアミド、
（Ｐ）−１−（３’−クロロ−２，５’−ジフルオロ−５−メトキシ−４−ビフェニリル）−Ｎ−（５−フルオロ−２−ピリミジニル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−６−キノリンスルホンアミド、
（Ｐ）−１−（３’−クロロ−２−フルオロ−５−メトキシ−４−ビフェニリル）−Ｎ−３−イソキサゾリル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−６−キノリンスルホンアミド、
（Ｐ）−１−（２−クロロ−３’−フルオロ−５−メトキシ−４−ビフェニリル）−２−オキソ−Ｎ−１，３，４−チアジアゾール−２−イル−１，２−ジヒドロ−６−キノリンスルホンアミド、
（Ｐ）−１−（２−クロロ−３’−フルオロ−５−メトキシ−４−ビフェニリル）−Ｎ−３−イソキサゾリル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−６−キノリンスルホンアミド、
（Ｐ）−１−（２−クロロ−３’，５’−ジフルオロ−５−メトキシ−４−ビフェニリル）−Ｎ−３−イソキサゾリル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−６−キノリンスルホンアミド、
（Ｐ）−１−（２，３’−ジクロロ−５−メトキシ−４−ビフェニリル）−Ｎ−３−イソキサゾリル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−６−キノリンスルホンアミド、
（Ｐ）−１−（２，３’−ジクロロ−５’−フルオロ−５−メトキシ−４−ビフェニリル）−Ｎ−３−イソキサゾリル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−６−キノリンスルホンアミド、
（Ｐ）−１−（２，４’−ジクロロ−５−メトキシ−３’−メチル−４−ビフェニリル）−Ｎ−３−イソキサゾリル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−６−キノリンスルホンアミド、
（Ｐ）−１−（２−クロロ−３’−フルオロ−５−メトキシ−４−ビフェニリル）−７−フルオロ−Ｎ−３−イソキサゾリル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−６−キノリンスルホンアミド、
（Ｐ）−１−（３’−クロロ−２，５’−ジフルオロ−５−メトキシ−４−ビフェニリル）−Ｎ−３−イソキサゾリル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−６−キノリンスルホンアミド、
４−（２−クロロ−３’−フルオロ−５−メトキシ−４−ビフェニリル）−Ｎ−３−イソキサゾリル−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−７−イソキノリンスルホンアミド、
１−（２−フルオロ−５−メトキシ−３’−（トリフリオロメチル）−４−ビフェニリル）−Ｎ−３−イソキサゾリル−２−メチル−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−６−イソキノリンスルホンアミド、
１−（４’−クロロ−２−フルオロ−５−メトキシ−３’−メチル−４−ビフェニリル）−Ｎ−３−イソキサゾリル−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−６−イソキノリンスルホンアミド、
４−（４’−クロロ−２−フルオロ−５−メトキシ−３’−メチル−４−ビフェニリル）−Ｎ−３−イソキサゾリル−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−７−イソキノリンスルホンアミド、
４−（３’−クロロ−２，５’−ジフルオロ−５−メトキシ−４−ビフェニリル）−Ｎ−３−イソキサゾリル−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−７−イソキノリンスルホンアミド、
（Ｐ）−Ｎ−３−イソキサゾリル−１−（３−メトキシ−３’−メチル−４−ビフェニリル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−６−キノリンスルホンアミド、
（Ｐ）−１−（３’−クロロ−３−メトキシ−５’−メチル−４−ビフェニリル）−Ｎ−３−イソキサゾリル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−６−キノリンスルホンアミド、
（Ｐ）−１−（３’−クロロ−２，４’−ジフルオロ−５−メトキシ−４−ビフェニリル）−Ｎ−３−イソキサゾリル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−６−キノリンスルホンアミド、
（Ｐ）−１−（２，４’−ジクロロ−５−メトキシ−３’−メチル−４−ビフェニリル）−２−オキソ−Ｎ−４−ピリミジニル−１，２−ジヒドロ−６−キノリンスルホンアミド、
（Ｐ）−１−（３−メトキシ−３’−（トリフリオロメチル）−４−ビフェニリル）−２−オキソ−Ｎ−３−ピリダジニル−１，２−ジヒドロ−６−キノリンスルホンアミド、
（Ｐ）−１−（３’−クロロ−５’−フルオロ−３−メトキシ−４−ビフェニリル）−２−オキソ−Ｎ−３−ピリダジニル−１，２−ジヒドロ−６−キノリンスルホンアミド、
（Ｐ）−１−（３’−クロロ−２−フルオロ−５，５’−ジメトキシ−４−ビフェニリル）−Ｎ−３−イソキサゾリル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−６−キノリンスルホンアミド、
（Ｐ）−１−（４’−クロロ−２，３’−ジフルオロ−５−メトキシ−４−ビフェニリル）−Ｎ−３−イソキサゾリル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−６−キノリンスルホンアミド、
（Ｐ）−１−（４’−クロロ−３’−シアノ−２−フルオロ−５−メトキシ−４−ビフェニリル）−Ｎ−３−イソキサゾリル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−６−キノリンスルホンアミド、
（Ｐ）−１−（２，３’−ジフルオロ−５−メトキシ−４’−メチル−４−ビフェニリル）−Ｎ−３−イソキサゾリル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−６−キノリンスルホンアミド、
（Ｐ）−１−（２，４’−ジフルオロ−５−メトキシ−３’−メチル−４−ビフェニリル）−Ｎ−３−イソキサゾリル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−６−キノリンスルホンアミド、
（Ｐ）−１−（２−フルオロ−５−メトキシ−３’−メチル−４−ビフェニリル）−Ｎ−３−イソキサゾリル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−６−キノリンスルホンアミド、及び
（Ｐ）−１−（３’−クロロ−２−フルオロ−５−メトキシ−４’−メチル−４−ビフェニリル）−Ｎ−３−イソキサゾリル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−６−キノリンスルホンアミド
より選択される化合物、または薬学的に許容されるその塩を提供する。
【００６４】
実施形態５１において、本発明は、
（Ｐ）−１−（３’−クロロ−５−メトキシ−２−メチル−４−ビフェニリル）−Ｎ−３−イソキサゾリル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−６−キノリンスルホンアミド、
（Ｐ）−１−（３’−クロロ−５’−フルオロ−５−メトキシ−２−メチル−４−ビフェニリル）−Ｎ−３−イソキサゾリル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−６−キノリンスルホンアミド、
（Ｐ）−Ｎ−３−イソキサゾリル−１−（５−メトキシ−２−メチル−３’−（トリフルオロメチル）−４−ビフェニリル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−６−キノリンスルホンアミド、
（Ｐ）−１−（２−クロロ−５−メトキシ−３’−（トリフルオロメチル）−４−ビフェニリル）−Ｎ−３−イソキサゾリル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−６−キノリンスルホンアミド、
（Ｐ）−１−（２−フルオロ−５−メトキシ−３’−（トリフルオロメチル）−４−ビフェニリル）−Ｎ−３−イソキサゾリル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−６−キノリンスルホンアミド、
（Ｐ）−１−（３’−クロロ−２，５’−ジフルオロ−５−メトキシ−４−ビフェニリル）−２−オキソ−Ｎ−４−ピリミジニル−１，２−ジヒドロ−６−キノリンスルホンアミド、
（Ｐ）−１−（３’−クロロ−２，５’−ジフルオロ−５−メトキシ−４−ビフェニリル）−２−オキソ−Ｎ−３−ピリダジニル−１，２−ジヒドロ−６−キノリンスルホンアミド、
（Ｐ）−１−（３’−クロロ−２，５’−ジフルオロ−５−メトキシ−４−ビフェニリル）−Ｎ−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−６−キノリンスルホンアミド、
（Ｐ）−１−（４’−クロロ−３−メトキシ−３’−メチル−４−ビフェニリル）−Ｎ−３−イソキサゾリル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−６−キノリンスルホンアミド、
（Ｐ）−１−（２−クロロ−３’，５’−ジフルオロ−５−メトキシ−４−ビフェニリル）−Ｎ−３−イソキサゾリル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−６−キノリンスルホンアミド、
（Ｐ）−１−（２，３’−ジクロロ−５’−フルオロ−５−メトキシ−４−ビフェニリル）−Ｎ−３−イソキサゾリル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−６−キノリンスルホンアミド、
（Ｐ）−１−（２，４’−ジクロロ−５−メトキシ−３’−メチル−４−ビフェニリル）−Ｎ−３−イソキサゾリル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−６−キノリンスルホンアミド、
（Ｐ）−１−（４’−クロロ−２−フルオロ−５−メトキシ−３’−メチル−４−ビフェニリル）−Ｎ−３−イソキサゾリル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−６−キノリンスルホンアミド、
（Ｐ）−１−（３’−クロロ−２，５’−ジフルオロ−５−メトキシ−４−ビフェニリル）−Ｎ−３−イソキサゾリル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−６−キノリンスルホンアミド、
４−（３’−クロロ−２，５’−ジフルオロ−５−メトキシ−４−ビフェニリル）−Ｎ−３−イソキサゾリル−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−７−イソキノリンスルホンアミド、
（Ｐ）−Ｎ−３−イソキサゾリル−１−（３−メトキシ−３’−メチル−４−ビフェニリル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−６−キノリンスルホンアミド、
（Ｐ）−１−（３’−クロロ−３−メトキシ−５’−メチル−４−ビフェニリル）−Ｎ−３−イソキサゾリル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−６−キノリンスルホンアミド、
（Ｐ）−１−（２，４’−ジクロロ−５−メトキシ−３’−メチル−４−ビフェニリル）−２−オキソ−Ｎ−４−ピリミジニル−１，２−ジヒドロ−６−キノリンスルホンアミド、
（Ｐ）−１−（３’−クロロ−２−フルオロ−５，５’−ジメトキシ−４−ビフェニリル）−Ｎ−３−イソキサゾリル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−６−キノリンスルホンアミド、
（Ｐ）−１−（４’−クロロ−２，３’−ジフルオロ−５−メトキシ−４−ビフェニリル）−Ｎ−３−イソキサゾリル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−６−キノリンスルホンアミド、
（Ｐ）−１−（４’−クロロ−３’−シアノ−２−フルオロ−５−メトキシ−４−ビフェニリル）−Ｎ−３−イソキサゾリル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−６−キノリンスルホンアミド、
（Ｐ）−１−（２，３’−ジフルオロ−５−メトキシ−４’−メチル−４−ビフェニリル）−Ｎ−３−イソキサゾリル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−６−キノリンスルホンアミド、
（Ｐ）−１−（２，４’−ジフルオロ−５−メトキシ−３’−メチル−４−ビフェニリル）−Ｎ−３−イソキサゾリル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−６−キノリンスルホンアミド、
（Ｐ）−１−（２−フルオロ−５−メトキシ−３’−メチル−４−ビフェニリル）−Ｎ−３−イソキサゾリル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−６−キノリンスルホンアミド、及び
（Ｐ）−１−（３’−クロロ−２−フルオロ−５−メトキシ−４’−メチル−４−ビフェニリル）−Ｎ−３−イソキサゾリル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−６−キノリンスルホンアミド
より選択される化合物、または薬学的に許容されるその塩を提供する。
【００６５】
実施形態５２において、本発明は、表１に開示される実施例４２及び表２に開示される実施例３１２〜５８８において、個別にまたは集合的にのいずれかで本明細書に例示される各化合物より選択される化合物、または薬学的に許容されるその塩を提供する。
【００６６】
実施形態５３において、本発明は、表１に開示される化合物の実施例４２及び表２に開示される実施例３１２〜５８８より個別に選択される化合物、または薬学的に許容されるその塩を提供する。
【００６７】
実施形態５４において、本発明は、表２に開示される化合物の実施例３１２〜５８８より個別に選択される化合物、または薬学的に許容されるその塩を提供する。
【００６８】
実施形態５５において、本発明は、表３に開示される化合物の実施例５８９〜１１３９より個別に選択される化合物、または薬学的に許容されるその塩を提供する。
【００６９】
実施形態５６において、本発明は、表４に開示される化合物の実施例１１４０〜１２４２より個別に選択される化合物、または薬学的に許容されるその塩を提供する。
【００７０】
種々の他の実施形態において、本発明は、表３中の以下の実施例：８３５、８４１、８４３、８４６、８４９、８５２、８５６〜８５８、６０７〜６０８、６１０、６１３、８６１〜８６３、８６７、８７０、６１４、６１６、８７１、８７４〜７５、８７８、８８０、８８４、８８７、６１１、８９１、８９３、９０４、９０６、９１３、６９８、６５８、６７１、９１５、９１７、９１９、９２１〜９３０、９３３〜９３５、５８９、９３７、９３９〜９４７、６７２、９５３、９５７、９６２〜９６３、９６７、９６９、９７０、９７７、９７８〜９８２、６５３、１００１、６９５〜６９７、１０１３〜１０１８、１０２７〜１０３２、６２８、１０４０、１０４８、１０５３〜１０６７、６３０、６８２〜６８５、６６２、６９１、１０７０、１０７２〜１０７５、１０７９〜１０８０、１０９５、６７３、７７９、７８１、７８３、６８６、７９０〜７９３、６３２、６８７、６３３、６３６、７９５〜７９８、６８８、８０４、８０６、８１０、８２０、８２３、６７４〜６７５、６６０、１１０７〜１１０９、６４１、６４５、１１３７、６９９〜７００、７０３〜７１４、７１７、７２３、５９７、７２６〜７２８、６７６、７４０、７４２、７４７、７５０、７５２、６７７、６７８、７６０及び７７０より個別にまたは集合的に選択される、１種または複数種の化合物、または薬学的に許容されるそれらの塩を提供する。
【００７１】
実施形態５７において、本発明は、表４中の以下の実施例：１１４８、１１７２、１１７９、１１４２、１１９４〜１１９６、１１５１、１１９８、１２００、１２１５、１２１８及び１２１９、１１５６〜１１５７、１１６０〜１１６２、１１４９〜１１５０並びに１１６４より個別にまたは集合的に選択される複数の化合物、または薬学的に許容されるそれらの塩を提供する。
【００７２】
実施形態５８において、本発明は、実施例３１２、４１７、３５９、５３３、４２１、４２３、４３０、５４０〜５４４、３２５〜３２６、４３２、４５５、４５７、４５９、４６１、４７１、４６７、５４５、４６５、４６９、４７７、５４９、５５０、５８４〜５８５、３６５、３６７、３６９、４８０、５０１、５０４、５０６、５０８、５１０、５１２、５１９、５２２、５２８、４１４、３７９及び３８０より選択される、１種または複数種の化合物、または薬学的に許容されるそれらの塩を提供する。
【００７３】
実施形態５９において、本発明は、疼痛の治療方法であって、該治療方法を必要とする患者に対して、治療上有効な量の、実施形態１、１ａ、２、２ａ〜２ｂ、３、３ａ〜３ｂ及び４〜５８のいずれか１の化合物、または薬学的に許容されるその塩を投与することを含む上記治療方法を提供する。
【００７４】
実施形態６０において、本発明は、上記治療が、慢性疼痛、急性疼痛、神経因性疼痛、リウマチ性関節炎に伴う疼痛、変形性関節炎に伴う疼痛またはがんに伴う疼痛に対するものである、実施形態５６の方法を提供する。
【００７５】
実施形態６１において、本発明は、実施形態１、１ａ、２、２ａ〜２ｂ、３、３ａ〜３ｂ及び４〜５８のいずれか１の化合物、または薬学的に許容されるその塩、及び薬学的に許容される賦形剤を含む医薬組成物を提供する。
【００７６】
実施形態６２において、本発明は、実施形態５０及び５１に記載される各個別の化合物、または薬学的に許容されるその塩を独立に提供する。
【００７７】
実施形態６３において、本発明は、実施例３１２、４１７、５３３、３５９、５４０、５４２、３２６、４３２、４７５、４５７、４７１、４６９、４７７、５４９、５５０、５８４〜５８５、３６５、３６７、３６９、４８０、５０１、５０４、５０６、５０８、５１０、５１２、５２２及び５２８より選択される、１種または複数種の化合物、または薬学的に許容されるその塩を提供する。
【発明を実施するための形態】
【００７８】
本発明は、上記に定義された式Ｉの化合物、または薬学的に許容されるそれらの塩を提供する。本発明はまた、式Ｉの化合物、または薬学的に許容されるその塩を含む医薬組成物、並びに、式Ｉの化合物、または薬学的に許容されるその塩を用いる、疼痛などの疾患及び／または疾病の治療方法も提供する。
【００７９】
用語「アルキル」とは、直鎖状または分岐鎖状炭化水素を意味する。アルキル基の代表的な例としては、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ペンチル及びヘキシルが挙げられる。一般的なアルキル基は１〜８の炭素原子を有するアルキル基であり、当該の基は一般的にＣ１〜８アルキルと表される。
【００８０】
用語「ヒドロキシＣ１〜６アルキル」とは、１〜６の炭素を有し、１または複数の水酸基によって置換された直線状または分岐状のアルキル鎖を意味する。ヒドロキシＣ１〜６アルキル基の代表的な例としては、ヒドロキシメチル（−ＣＨ２ＯＨ）、２−ヒドロキシエチル、３−ヒドロキシプロピル、２，３−ジヒドロキシプロピル（−ＣＨ２ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ２ＯＨ）、３−ヒドロキシイソプロピル、４−ヒドロキシブチル等が挙げられる。一般的なアルキル基は１〜８の炭素原子を有するアルキル基であり、当該の基は一般的にＣ１〜８アルキルと表される。
【００８１】
用語「アルコキシ」とは、酸素原子に結合したアルキル基を意味する。代表的なアルコキシ基の例としては、メトキシ、エトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ、プロポキシ及びイソブトキシが挙げられる。一般的なアルコキシ基はＣ１〜８アルコキシである。
【００８２】
用語「ハロゲン」または「ハロ」とは、塩素、フッ素、臭素またはヨウ素を意味する。
【００８３】
用語「アルケニル」とは、１または複数の炭素−炭素二重結合を有する、分岐鎖状または直鎖状の炭化水素を意味する。代表的なアルケニル基の例としては、エテニル、プロペニル、アリル、ブテニル及び４−メチルブテニルが挙げられる。一般的なアルケニル基はＣ２〜８アルケニルである。
【００８４】
用語「アルキニル」とは、１または複数の炭素−炭素三重結合を有する、分岐鎖状または直鎖状の炭化水素を意味する。代表的なアルキニル基の例としては、エチニル、プロピニル（プロパルギル）及びブチニルが挙げられる。一般的なアルキニル基はＣ２〜８アルキニルである。
【００８５】
用語「シクロアルキル」とは、環状の、非芳香族炭化水素を意味する。シクロアルキル基の例としては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル及びシクロヘプチルが挙げられる。シクロアルキル基は１または複数の二重結合を含有することができる。二重結合を含有するシクロアルキル基の例としては、シクロペンテニル、シクロヘキセニル、シクロヘキサジエニル及びシクロブタジエニルが挙げられる。一般的なシクロアルキル基はＣ３〜８シクロアルキル基である。
【００８６】
用語「パーフルオロアルキル」とは、全ての水素原子がフッ素原子によって置換されたアルキル基を意味する。一般的なパーフルオロアルキル基はＣ１〜８パーフルオロアルキルである。一般的なパーフルオロアルキル基の例は−ＣＦ３である。
【００８７】
用語「アシル」とは、有機酸から水酸基（−ＯＨ）を除去することに由来する基を意味する。例えば、アシル基ＣＨ３Ｃ（＝Ｏ）は、ＣＨ３Ｃ（＝Ｏ）ＯＨより水酸基を除去することによって生成される。
【００８８】
用語「アリール」とは、環状の芳香族炭化水素を意味する。アリール基の例としては、フェニル及びナフチルが挙げられる。一般的なアリール基は６〜１３員環である。
【００８９】
本明細書で用いられる用語「複素原子」とは、酸素、窒素またはイオウ原子を意味する。
【００９０】
用語「複素アリール」とは、１または複数のアリール基の炭素原子が複素原子によって置換されている、環状の芳香族炭化水素を意味する。当該複素アリール基が複数の複素原子を含有する場合には、当該複素原子は同一であってもまたは異なっていてもよい。複素アリール基の例としては、ピリジル、ピリミジニル、イミダゾリル、チエニル、フリル、ピラジニル、ピロリル、インドリル、トリアゾリル、ピリダジニル、インダゾリル、プリニル、キノリジニル、イソキノリル、キノリル、ナフチリジニル、キノキサリニル、イソチアゾリル及びベンゾ［ｂ］チエニルが挙げられる。一般的な複素アリール基は、１〜４の複素原子を含有する５〜１３員環である。１〜３の複素原子を含有する５及び６員環である複素アリール基が特に一般的である。
【００９１】
用語「複素シクロアルキル」とは、１または複数の炭素原子が複素原子によって置換されているシクロアルキル基を意味する。当該複素シクロアルキルが複数の複素原子を含有する場合には、当該複素原子は同一であってもまたは異なっていてもよい。複素シクロアルキル基の例としては、テトラヒドロフリル、モルホリニル、ピペラジニル、ピペリジニル及びピロリジニルが挙げられる。複素シクロアルキル基は、１または複数の二重結合を有することも可能であるが、芳香族ではない。二重結合を含有する複素シクロアルキル基の例としてはジヒドロフランが挙げられる。一般的な複素シクロアルキル基は、１〜４の複素原子を含有する３〜１０員環である。１または２の複素原子を含有する５及び６員環である複素シクロアルキル基が特に一般的である。
【００９２】
なお、環状基、すなわち、アリール、複素アリール、シクロアルキル、及び複素シクロアルキルは複数の環を含むこともできる。例えば、ナフチル基は縮合二環系である。本発明は、ブリッジング原子を有する環状基、またはスピロ配置を有する環状基を包含することも意図される。
【００９３】
任意選択で１または２の複素原子を含む、５または６員芳香環の代表的な例は、フェニル、フリル、チエニル、ピロリル、オキサゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、イソキサゾリル、イソチアゾリル、ピリジニル、ピリジアジニル、ピリミジニル、及びピラジニルである。
【００９４】
任意選択で１〜３の複素原子を有する、部分的に飽和した、完全に飽和したまたは完全に不飽和な、５〜８員環の代表的な例は、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル及びフェニルである。更に代表的な５員環は、フリル、チエニル、ピロリル、２−ピロリニル、３−ピロリニル、ピロリジニル、１，３−ジオキソラニル、オキサゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、２Ｈ−イミダゾリル、２−イミダゾリニル、イミダゾリジニル、ピラゾリル、２−ピラゾリニル、ピラゾリジニル、イソキサゾリル、イソチアゾリル、１，２−ジチオリル、１，３−ジチオリル、３Ｈ−１，２−オキサチオリル、１，２，３−オキサジアゾリル、１，２，４−オキサジアゾリル、１，２，５−オキサジアゾリル、１，３，４−オキサジアゾリル、１，２，３−トリアゾリル、１，２，４−トリアゾリル、１，３，４−チアジアゾリル、３Ｈ−１，２，３−ジオキサゾリル、１，２，４−ジオキサゾリル、１，３，２−ジオキサゾリル、１，３，４−ジオキサゾリル、５Ｈ−１，２，５−オキサチアゾリル、及び１，３−オキサチオリルである。
【００９５】
更に代表的な６員環は、２Ｈ−ピラニル、４Ｈ−ピラニル、ピリジニル、ピペリジニル、１，２−ジオキシニル、１，３−ジオキシニル、１，４−ジオキサニル、モルホリニル、１，４−ジチアニル、チオモルホリニル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピペラジニル、１，３，５−トリアジニル、１，２，４−トリアジニル、１，２，３−トリアジニル、１，３，５−トリチアニル、４Ｈ−１，２−オキサジニル、２Ｈ−１，３−オキサジニル、６Ｈ−１，３−オキサジニル、６Ｈ−１，２−オキサジニル、１，４−オキサジニル、２Ｈ−１，２−オキサジニル、４Ｈ−１，４−オキサジニル、１，２，５−オキサチアジニル、１，４−オキサジニル、ｏ−イソキサジニル、ｐ−イソキサジニル、１，２，５−オキサチアジニル、１，２，６−（３  オキサチアジニル、及び１，４，２−オキサジアジニルである。
【００９６】
更に代表的な７員環は、アゼピニル、オキセピニル、チエピニル及び１，２，４−トリアゼピニルである。
【００９７】
更に代表的な８員環は、シクロオクチル、シクロオクテニル及びシクロオクタジエニルである。
【００９８】
任意選択で１〜４の複素原子を有する、２の縮合した、部分的に飽和した、完全に飽和したまたは完全に不飽和な、５及び／または６員環から構成される二環式環状基の代表的な例は、インドリジニル、インドリル、イソインドリル、インドリニル、シクロペンタ（ｂ）ピリジニル、ピラノ（３，４−ｂ）ピロリル、ベンゾフリル、イソベンゾフリル、ベンゾ（ｂ）チエニル、ベンゾ（ｃ）チエニル、１Ｈ−インダゾリル、インドキサジニル、ベンズオキサゾリル、アントラニリル、ベンズイミダゾリル、ベンズチアゾリル、プリニル、キノリニル、イソキノリニル、シンノリニル、フタルアジニル、キナゾリニル、キノキサリニル、１，８−ナフチリジニル、プテリジニル、インデニル、イソインデニル、ナフチル、テトラニリル、デカリニル、２Ｈ−１−ベンゾピラニル、ピリド（３，４−ｂ）ピリジニル、ピリド（３，２−ｂ）ピリジニル、ピリド（４，３−ｂ）−ピリジニル、２Ｈ−１，３−ベンズオキサジニル、２Ｈ−１，４−ベンズオキサジニル、１Ｈ−２，３−ベンズオキサジニル、４Ｈ−３，１−ベンズオキサジニル、２Ｈ−１，２−ベンズオキサジニル及び４Ｈ−１，４−ベンズオキサジニルである。
【００９９】
環状基は、複数の形態で別な基と結合していてもよい。特定の結合配置が特定されない場合には、全ての可能な配置が意図される。例えば、用語「ピリジル」は、２−，３−，または４−ピリジルを包含し、用語「チエニル」は２−または３−を包含する。
【０１００】
用語「置換された」とは、分子または基上の水素原子が基または原子によって置き換えられたことを意味する。一般的な置換基としては、ハロゲン、Ｃ１〜８アルキル、水酸基、Ｃ１〜８アルコキシ、−ＮＲｘＲｘ、ニトロ、シアノ、ハロまたはパーハロＣ１〜８アルキル、Ｃ２〜８アルケニル、Ｃ２〜８アルキニル、−ＳＲｘ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒｘ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｘ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒｘであり、但し、各Ｒｘは独立に水素またはＣ１〜Ｃ８アルキルである。なお、上記置換基が−ＮＲｘＲｘである場合には、当該Ｒｘ基は当該窒素原子と結合して環を形成してもよい。
【０１０１】
用語「オキソ」とは、置換基として用いられる場合、＝Ｏ基を意味し、該基は一般的には炭素原子に結合する。
【０１０２】
水素原子を置換する基または原子も置換基と呼ばれる。任意の特定の分子または基は、置換可能な水素原子の数に応じて、１または複数の置換基を有することができる。
【０１０３】
記号「−」は共有結合を表わし、基における別な基との結合位置を示すために用いることもできる。化学構造において、該記号は、一般的に、分子中におけるメチル基を表わすために用いられる。
【０１０４】
用語「治療上有効な量」とは、特定の疾患若しくは疾病の１若しくは複数の症状を改善する、和らげるまたは解消する、あるいは特定の疾患若しくは疾病の１若しくは複数の症状の発症を防止する化合物の量を意味する。
【０１０５】
用語「患者」とは、犬、猫、牛、馬、羊及びヒトなどの動物を意味する。特定の患者は哺乳動物である。用語患者は男性（雄）及び女性（雌）を包含する。
【０１０６】
用語「薬学的に許容される」とは、本発明の化合物若しくは本発明の化合物を含有する製剤、または特定の賦形剤などの言及する物質が、患者への投与に適することを意味する。
【０１０７】
用語「治療すること」、「治療する」または「治療」等とは、防止的な（例えば、予防的な）及び対症的な治療を包含する。
【０１０８】
用語「それを必要とする患者」とは、慢性疼痛などの、Ｎａｖ１．７の阻害によって治療することができる疾患及び／若しくは疾病に罹患しているまたは罹患する危険性がある患者を意味する。
【０１０９】
用語「賦形剤」とは、活性な医薬成分（ａｃｔｉｖｅ  ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  ｉｎｇｒｅｄｉｅｎｔ（ＡＰＩ））以外の、薬学的に許容される添加剤、担体、希釈剤、アジュバント、またはその他の成分を意味し、該賦形剤は一般的に、製剤及び／または患者への投与のために添加される。
【０１１０】
本発明の化合物は、治療上有効な量で患者に投与される。上記化合物は、単独でまたは薬学的に許容される組成物、すなわち製剤の一部として投与することができる。更に、上記化合物または組成物は、例えば大量注射によるなど一度に、一連の錠剤によるなど複数回で投与することができ、または例えば経皮送達を用いるなどの、ある期間にわたって実質的に一様に送達することができる。なお、上記化合物の用量は経時的に変えることもできる。
【０１１１】
更に、本発明の化合物は、単独で、他の本発明の化合物との組み合わせで、または他の薬学的に活性な化合物との組み合わせで投与することができる。上記他の薬学的に活性な化合物は、本発明の化合物と同一の疾患若しくは疾病、または異なる疾患若しくは疾病を治療することを意図することができる。患者が複数の薬学的に活性な化合物を摂取することとなるまたは摂取している場合には、それらの化合物は同時にまたは逐次的に投与することができる。例えば、錠剤の場合、当該活性化合物は１の錠剤中に、または別個の錠剤中に存在してもよく、一度に投与するまたは任意の順で逐次的に投与することができる。更に、当該組成物は異なる形態であってもよいことが認識される必要がある。例えば、１種または複数種の化合物が錠剤によって送達される一方で、別な化合物が注射で、またはシロップで経口的に投与されてもよい。全ての組み合わせ、送達方法及び投与順序が企図される。
【０１１２】
本発明の化合物は、疼痛、慢性的な咳または痒みなどの、Ｎａｖ１．７によって媒介される疾患及び／または疾病の治療のための薬剤の製造に用いられてもよい。
【０１１３】
疼痛は、疼痛の継続期間に基づいて、基本的な類型、すなわち慢性疼痛及び急性疼痛に分類される。一般的に、慢性疼痛は３ヶ月を超えて継続する。慢性疼痛の例としては、リウマチ性関節炎、変形性関節炎、腰仙部神経根炎またはがんに伴う疼痛が挙げられる。慢性疼痛としてはまた、突発性疼痛も挙げられ、これは特定された原因がない疼痛である。突発性疼痛の例は線維筋痛症である。
【０１１４】
別な類型の疼痛は侵害受容性疼痛である。侵害受容性疼痛は、熱的、機械的又は化学的刺激などの非常に有害な事象に対して反応する末梢神経線維の刺激によって起こる。
【０１１５】
更に別な類型の疼痛は神経因性疼痛である。神経因性疼痛は、神経系の一部を冒す傷害または疾患によって起こる疼痛である。幻肢痛は神経因性疼痛の類型である。幻肢痛においては、体が、もはや存在しない体の一部から疼痛を検知する。例えば、脚を切断した人が、脚はもはや存在しないにも拘わらず、その脚の痛みを感じる場合がある。
【０１１６】
式Ｉの化合物、または薬学的に許容されるその塩を用いる、本発明によって提供される治療方法の一実施形態において、上記疾患は慢性疼痛である。別な態様において、上記慢性疼痛は、ヘルペス後神経痛（帯状疱疹）、リウマチ性関節炎、変形性関節炎、糖尿病性神経障害、複合性局所疼痛症候群（ＣＲＰＳ）、がんまたは化学療法誘発性疼痛、慢性背痛、幻肢痛、三叉神経痛、ＨＩＶ誘発性神経障害、群発性頭痛障害、及び偏頭痛、原発性皮膚紅痛症並びに発作性激痛症に伴うが、これらに限定されない。他のＮａｖ１．７阻害剤の適応症としては、うつ病（Ｍｏｒｉｎｖｉｌｌｅら、Ｊ  Ｃｏｍｐ  Ｎｅｕｒｏｌ．、５０４：６８０〜６８９（２００７））、双極性及びその他のＣＮＳ障害（Ｅｔｔｉｎｇｅｒ及びＡｒｇｏｆｆ、Ｎｅｕｒｏｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ、４：７５〜８３（２００７））、てんかん（同誌及びＧｏｎｚａｌｅｚ、Ｔｅｒｍｉｎ、Ｗｉｌｓｏｎ、「医療化学における方法及び原理」（Ｍｅｔｈｏｄｓ  ａｎｄ  Ｐｒｉｎｃｉｐｌｅｓ  ｉｎ  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ）、２９：１６８〜１９２（２００６））、多発性硬化症（Ｗａｘｍａｎ、Ｎａｔｕｒｅ  Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．７：９３２〜９４１（２００６））、パーキンソン病（Ｄｏ及びＢｅａｎ、Ｎｅｕｒｏｎ  ３９：１０９〜１２０（２００３）；Ｐｕｏｐｏｌｏら、Ｊ．Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．２７：６４５〜６５６（２００７））、不穏下肢症候群、運動失調症、振戦、筋力低下、筋緊張異常、破傷風（Ｈａｍａｎｎ  Ｍ．ら、Ｅｘｐ．Ｎｅｕｒｏｌ．１８４（２）：８３０〜８３８、２００３）、不安、うつ病（ＭｃＫｉｎｎｅｙ  Ｂ．Ｃ．ら、Ｇｅｎｅｓ  Ｂｒａｉｎ  Ｂｅｈａｖ．７（６）：６２９〜６３８、２００８）、学習及び記憶、認知（Ｗｏｏｄｒｕｆｆ−Ｐａｋ  Ｄ．Ｓ．ら、Ｂｅｈａｖ．Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．１２０（２）：２２９〜２４０、２００６）、心不整脈及び細動、収縮性、うっ血性心不全、洞結節不全症候群（Ｈａｕｆｅ  Ｖ．ら、Ｊ  Ｍｏｌ．Ｃｅｌｌ  Ｃａｒｄｉｏｌ．４２（３）：４６９〜４７７、２００７）、精神分裂病、脳卒中後の神経保護、薬物及びアルコールの乱用（Ｊｏｈａｎｎｅｓｓｅｎ  Ｌ．Ｃ．、ＣＮＳ  Ｄｒｕｇｓ  ２２（１）２７〜４７、２００８）、アルツハイマー病（Ｋｉｍ  Ｄ．Ｙ．ら、Ｎａｔ．Ｃｅｌｌ．Ｂｉｏｌ．９（７）：７５５〜７６４、２００７）、並びにがん（Ｇｉｌｌｅｔ  Ｌ．ら、Ｊ  Ｂｉｏｌ  Ｃｈｅｍ  ２００９、１月２８日（電子出版））が挙げられるが、これらに限定されるものではない。
【０１１７】
本発明の別な態様は、本発明に係る化合物を投与するステップを含む、急性及び／または慢性の炎症性並びに神経因性疼痛；歯痛；一般的な頭痛；偏頭痛；群発性頭痛；血管性及び非血管性混合症候群；緊張性頭痛；一般的な炎症；関節炎；リウマチ性疾患；リウマチ性関節炎；変形性関節炎；炎症性腸障害；炎症性眼疾患；炎症性または不安定膀胱障害；乾癬；炎症性要素による皮膚障害；慢性炎症性疾病；炎症性疼痛並びに関連する痛覚過敏及び異痛症；神経因性疼痛並びに関連する痛覚過敏及び異痛症；糖尿病性神経因性疼痛；灼熱痛；交感神経依存性疼痛；求心路遮断性疼痛症候群；喘息；上皮組織損傷または機能障害；単純疱疹；呼吸器の、泌尿生殖器の、胃腸のまたは脈管の領域の内臓運動性の障害、傷；火傷；アレルギー性皮膚反応；痒み；白斑；一般的な胃腸障害；胃潰瘍化；十二指腸潰瘍；下痢；壊死性因子によって誘発される胃障害；毛髪の成長；血管運動性またはアレルギー性鼻炎；気管支障害または膀胱障害の治療方法に関する。治療を受ける疼痛のより好ましい類型は慢性の神経因性疼痛である。別な治療を受ける疼痛のより好ましい類型は慢性の炎症性疼痛である。
【０１１８】
本発明の別な態様において、本発明の化合物は、疼痛を治療するために用いられる他の化合物との組み合わせで用いることができる。かかる他の化合物の例としては、アスピリン、セレコキシブ、ヒドロコドン、オキシコドン、コデイン、フェンタニル、イブプロフェン、ケトプロフェン、ナプロキセン、アセトアミノフェン、ガバペンチン及びプレガバリンが挙げられるが、それらに限定されるものではない。本発明の化合物との組み合わせで用いることができる化合物を含有する薬剤の分類の例としては、非ステロイド系抗炎症性化合物（ＮＳＡＩＤＳ）、ステロイド系化合物、シクロオキシゲナーゼ阻害剤及びオピオイド鎮痛薬が挙げられる。
【０１１９】
本発明の化合物はまた、糖尿病、肥満を治療するため及び／または減量を促進するために用いてもよい。
【０１２０】
本発明の化合物は、他の薬学的に活性な化合物との組み合わせで用いてもよい。なお、用語「薬学的に活性な化合物」は、タンパク質、抗体及びペプチボディーなどの生物製剤を包含することができる。
【０１２１】
本発明の一態様が、別個に投与されてもよい薬学的に活性な化合物の組み合わせを用いた、上記疾患及び／または疾病の治療を企図することから、本発明は更に、キットの形態中に、別個の医薬組成物を組み合わせることに関する。上記キットは、２の別個の医薬組成物、すなわち、本発明の化合物、及び第２の医薬化合物を備える。上記キットは、分割されたビンまたは分割された薄膜製の包装などの、別個の組成物を収容するための容器を備える。容器の更なる例としては、シリンジ、箱及び袋が挙げられる。一般的に、上記キットは、上記別個の成分の使用に関する指示書を備える。上記キットの形態は、上記別個の成分が、好ましくは、異なる投与形態（例えば、経口及び非経口投与）で投与される、異なる投与間隔で投与される場合、または当該組み合わせの個々の成分の、処方する医師または獣医師による用量設定が望ましい場合に、特に有益である。
【０１２２】
かかるキットの例は、いわゆるブリスターパックである。ブリスターパックは包装産業において周知であり、医薬の単位剤形（錠剤、カプセル等）の包装に広範に用いられている。ブリスターパックは一般的に、好ましくは透明なプラスチック材料の薄膜で覆われた、比較的剛性のある材料のシートから構成される。包装工程の間に、上記プラスチック薄膜に凹部が形成される。該凹部は、包装される錠剤またはカプセルの大きさ及び形状を有する。次に、錠剤またはカプセルが該凹部中に載置され、上記比較的剛性のある材料のシートが、上記プラスチック薄膜に対して、上記凹部が形成された方向と反対側の当該薄膜の面で封止される。その結果、錠剤またはカプセルは、上記プラスチック薄膜とシートの間の凹部内に封入される。上記シートの強度は、凹部上に手で圧力をかけ、それによってシートの凹部の位置に開口部が形成されることによって、錠剤またはカプセルをブリスターパックから取り出すことができる程度であることが好ましい。そこで、錠剤またはカプセルを上記開口部より取り出すことができる。
【０１２３】
上記キットでは、例えば、錠剤またはカプセルの隣に数を記した形態であり、それによって、上記数が、投与計画で特定された錠剤またはカプセルが摂取されるべき投与計画の日に対応する備忘用具を提供することが望ましい。かかる備忘用具の別な例は、例えば、「第１週、月曜日、火曜日、・・・等・・・第２週、月曜日、火曜日、・・・」等の、カードに印刷されたカレンダーである。備忘用具の他の変化形は容易に明らかであろう。「日用量」は、所与の日に摂取されるべき１錠の錠剤若しくはカプセル、または数錠の丸薬若しくはカプセルとすることができる。また、本発明の化合物の日用量を１錠の錠剤またはカプセルで構成する一方、第２の化合物の日用量を数錠の錠剤またはカプセルで構成することもでき、その逆も同様である。備忘用具はこれを反映させ、当該活性剤の正しい投与を補助する必要がある。
【０１２４】
本発明の別な特定の実施形態において、所期の日用量の使用の順に、一回ずつ日用量を分配するように設計された分配装置が提供される。当該分配装置は、投与計画に従うことを更に容易にするように、記憶補助装置を具備することが好ましい。かかる記憶補助装置の例は、既に分配した日用量の数を表示する機械式カウンターである。かかる記憶補助装置の別な例は、例えば、最後の日用量を摂取した日付を表示し、及び／またはいつ次回の投薬を行うべきかを喚起する、液晶表示または可聴式の備忘のための信号と連動した、電池を動力とするマイクロチップメモリーである。
【０１２５】
本発明の化合物及び、所望であれば、他の薬学的に活性な化合物は、経口投与、直腸投与、非経口投与（例えば、静脈内投与、筋内投与若しくは皮下投与）、大槽内投与、膣内投与、腹膜内投与、膀胱内投与、局所投与（例えば、粉体、軟膏若しくはドロップ）、または、口内若しくは鼻スプレーとしてのいずれかで、患者に投与することができる。当業者によって薬学的に活性な薬剤を投与するために用いられる全ての方法が企図される。
【０１２６】
注射剤に好適な組成物は、生理学的に許容される無菌の水溶液若しくは非水溶液、分散液、懸濁液、または乳化液、及び無菌の注射溶液若しくは分散液へと再構成するための無菌の粉末を含んでもよい。好適な水性及び非水性の担体、希釈剤、溶媒、またはビヒクルとしては、水、エタノール、ポリオール（プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、グリセリン等）、それらの好適な混合物、（オリーブ油などの）植物油及びオレイン酸エチルなどの注射可能な有機エステルが挙げられる。レシチンなどのコーティングの使用により、分散液の場合は必要な粒子径の維持により、及び界面活性剤の使用により、適当な流動性を維持することができる。
【０１２７】
これらの組成物はまた、保存料、湿潤剤、乳化剤、及び分散剤などのアジュバントを含有してもよい。微生物汚染は、例えば、パラベン、クロロブタノール、フェノール、ソルビン酸等の種々の抗菌剤及び抗真菌剤の添加によって防止することができる。該組成物はまた、例えば、糖、塩化ナトリウム等の等張剤を含むことも望ましい。例えば、モノステアリン酸アルミニウム及びゼラチンなどの吸収を遅延させる物質の使用によって、注射医薬組成物の長期にわたる吸収がもたらされる。
【０１２８】
経口投与用の固体剤形としては、カプセル、錠剤、散剤、及び顆粒剤が挙げられる。かかる固体剤形において、活性化合物は、少なくとも１種の、クエン酸ナトリウム若しくはリン酸二カルシウムなどの不活性な通例の賦形剤（若しくは担体）または（ａ）例えば、デンプン、ラクトース、スクロース、マンニトール、及びケイ酸などの充填剤すなわち増量剤、（ｂ）例えば、カルボキシメチルセルロース、アルギン酸塩、ゼラチン、ポリビニルピロリドン、スクロース、及びアラビアゴムなどの粘結剤、（ｃ）例えば、グリセリンなどの保水剤、（ｄ）例えば、寒天、炭酸カルシウム、ジャガイモ若しくはタピオカデンプン、アルギン酸、特定の複合ケイ酸塩、及び炭酸ナトリウムなどの崩壊剤、（ａ）例えば、パラフィンなどの溶解遅延剤、（ｆ）例えば、第四級アンモニウム化合物などの吸収促進剤、例えば、セチルアルコール及びグリセリンモノステアリン酸エステルなどの湿潤剤、（ｈ）例えば、カオリン及びベントナイトなどの吸着剤、並びに（ｉ）タルク、ステリン酸カルシウム、ステリン酸マグネシウム、固体ポリエチレングリコール、ラウリル硫酸ナトリウムなどの潤滑剤、またはそれらの混合物と混合される。カプセル及び錠剤の場合には、上記剤形は緩衝剤も含んでいてよい。
【０１２９】
類似の種別の固体組成物はまた、ラクトース、すなわち乳糖、並びに高分子量ポリエチレングリコールなどの賦形剤を用いた、軟質及び硬質の充填されたゼラチンカプセル中の充填物として用いられてもよい。
【０１３０】
錠剤、糖衣錠、カプセル、丸薬、及び顆粒剤などの固体剤形は、腸溶性コーティング及び本技術分野において周知の他のものなどのコーティング及び殻を伴って調製することができる。固体剤形はまた、乳白化剤を含有することもでき、また活性化合物若しくは複数の活性化合物を、腸管の特定の部分において遅延化した形態で放出するような組成物とすることもできる。用いることができる埋封組成物の例は、高分子物質及びワックスである。活性化合物は、適切である場合には、１種または複数種の上述の賦形剤と共に、マイクロカプセル化された形態とすることもできる。
【０１３１】
経口投与用の液体剤形としては、薬学的に許容される乳化液、溶液、懸濁液、シロップ、及びエリキシル剤が挙げられる。上記液体剤形は、活性化合物に加えて、水または他の溶媒、溶解化剤及び乳化剤など、例えば、エチルアルコール、イソプロピルアルコール、炭酸エチル、酢酸エチル、ベンジルアルコール、安息香酸ベンジル、プロピレングリコール、１，３−ブチレングリコール、ジメチルホルムアミド、特に綿実油、落花生油、コーン胚芽油、オリーブ油、ヒマシ油、及びゴマ油である油分、グリセリン、テトラヒドロフルフリルアルコール、ポリエチレングリコール及びソルビタンの脂肪酸エステル、またはこれらの物質の混合物などの、本技術分野において一般的に用いられる不活性な希釈剤を含有してもよい。
【０１３２】
上記組成物は、かかる不活性希釈剤の他に、湿潤剤、乳化及び懸濁剤、甘味料、香味料、及び芳香剤などのアジュバントも含むことができる。懸濁液は、活性化合物に加えて、例えば、エトキシ化イソステアリルアルコール、ポリオキシエチレンソルビトール及びソルビタンエステル、微結晶セルロース、アルミニウムメタヒドロオキシド（ａｌｕｍｉｎｕｍ  ｍｅｔａｈｙｄｒｏｘｉｄｅ）、ベントナイト、寒天並びにトラガカント、またはこれらの物質の混合物などの懸濁剤を含有してもよい。
【０１３３】
直腸投与用の組成物は好ましい坐剤であり、坐剤は、本発明の化合物を、カカオバター、ポリエチレングリコールまたは坐剤用ワックスなどの適宜の非刺激性の賦形剤、すなわち担体と混合することによって調製することができ、上記賦形剤は、通常の室温においては固体であるが体温においては液体であり、従って、直腸腔または膣腔内で融解し、活性化合物を放出する。
本発明の化合物の局所投与用の剤形としては、軟膏剤、粉末剤、スプレー剤及び吸入剤が挙げられる。活性化合物または適合する化合物は、無菌条件下で生理学的に許容される担体、及び任意の保存料、緩衝剤、または必要である場合の高圧ガスと混合される。眼用製剤、目用の軟膏、粉末剤、及び溶液もまた、本発明の範囲内として企図される。
【０１３４】
本発明の化合物は、１日当たり約０．１〜約３，０００ｍｇの範囲の用量レベルで患者に投与することができる。約７０ｋｇの体重を有する通常の成人に対しては、一般的には体重キログラム当たり約０．０１〜約１００ｍｇの範囲の用量で十分である。用いることができる具体的な用量及び用量範囲は、患者の要件、治療される疾病または疾患の重篤度、及び投与される化合物の薬理学的活性を始めとする多数の因子に依存する。特定の患者に対する用量範囲及び最適用量の決定は、当業者の範疇である。
【０１３５】
本発明の化合物は、薬学的に許容される塩、共晶、エステル、アミドまたはプロドラッグとして投与することができる。用語「塩」とは、本発明の化合物の無機及び有機の塩をいう。上記塩は、化合物の最終的な単離及び精製の間にイン・シチュで調製することができ、または精製した化合物を、別個に、その遊離塩基若しくは遊離酸の形態で、適宜の有機または無機の塩基若しくは酸と反応させ、かくして生成した塩を単離することによって調製することができる。代表的な塩としては、臭化水素塩、塩酸塩、硫酸塩、重硫酸塩、硝酸塩、酢酸塩、シュウ酸塩、パルミチン酸塩、ステアリン酸塩、ラウリン酸塩、ホウ酸塩、安息香酸塩、乳酸塩、リン酸塩、トシル酸塩、クエン酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、コハク酸塩、酒石酸塩、ナフチル酸塩、メシル酸塩、グルコヘプト酸塩、ラクトビオン酸塩、及びラウリルスルホン酸塩等が挙げられる。上記塩は、ナトリウム、リチウム、カリウム、カルシウム、マグネシウム等のアルカリ金属及びアルカリ土類金属に基づくカチオン、並びに、アンモニウム、テトラメチルアンモニウム、テトラエチルアンモニウム、メチルアミン、ジメチルアミン、トリメチルアミン、トリエチルアミン、エチルアミン等を始めとする（但し、これらに限定されない）、非毒性のアンモニウム、第四級アンモニウム、及びアミンのカチオンを含んでもよい。例えば、Ｓ．Ｍ．Ｂｅｒｇｅら、「薬学的塩」（“Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓａｌｔｓ”）、Ｊ  Ｐｈａｒｍ  Ｓｃｉ、６６：１〜１９（１９７７）を参照されたい。
【０１３６】
本発明の化合物の薬学的に許容されるエステルの例としては、Ｃ１〜Ｃ８アルキルエステルが挙げられる。許容されるエステルとしてはまた、Ｃ５〜Ｃ７シクロアルキルエステル、並びにベンジルなどのアリールアルキルエステルも挙げられる。Ｃ１〜Ｃ４アルキルエステルが一般的に用いられる。本発明の化合物のエステルは、本技術分野において周知の方法に従って調製することができる。
【０１３７】
本発明の化合物の薬学的に許容されるアミドの例としては、アンモニア、第一級Ｃ１〜Ｃ８アルキルアミン、及び第二級Ｃ１〜Ｃ８アルキルアミン由来のアミドが挙げられる。第二級アミンの場合は、当該アミンは、少なくとも１の窒素原子を含有する５または６員の複素シクロアルキル基の形態であることもできる。アンモニア、Ｃ１〜Ｃ３第一級アルキルアミン及びＣ１〜Ｃ２ジアルキル第二級アミン由来のアミドが一般的に用いられる。本発明の化合物のアミドは、本技術分野において周知の方法に従って調製することができる。
【０１３８】
用語「プロドラッグ」とは、イン・ビボにおいて変換されて本発明の化合物を生成する化合物を意味する。上記変換は、血液中での加水分解によるなどの種々の機序によって起こり得る。プロドラッグの使用の議論は、Ｔ．Ｈｉｇｕｃｈｉ及びＷ．Ｓｔｅｌｌａ、「新規送達システムとしてのプロドラッグ」（“Ｐｒｏ−ｄｒｕｇｓ  ａｓ  Ｎｏｖｅｌ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ  Ｓｙｓｔｅｍｓ”）、Ａ．Ｃ．Ｓ．シンポジウムシリーズの第１４巻、並びに「薬剤設計における生可逆的担体」（Ｂｉｏｒｅｖｅｒｓｉｂｌｅ  Ｃａｒｒｉｅｒｓ  ｉｎ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｓｉｇｎ）Ｅｄｗａｒｄ  Ｂ．Ｒｏｃｈｅ編、アメリカ薬剤師協会（Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ）及びＰｅｒｇａｍｏｎ  Ｐｒｅｓｓ、１９８７により提供される。
【０１３９】
説明のための例として、本発明の化合物がカルボン酸官能基を含有する場合には、プロドラッグは、当該酸基の水素原子の、（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ１２）アルカノイルオキシメチル、４〜９の炭素原子を有する１−（アルカノイルオキシ）エチル、５〜１０の炭素原子を有する１−メチル−１−（アルカノイルオキシ）エチル、３〜６の炭素原子を有するアルコキシカルボニルオキシメチル、４〜７の炭素原子を有する１−（アルコキシカルボニルオキシ）エチル、５〜８の炭素原子を有する１−メチル−１−（アルコキシカルボニルオキシ）エチル、３〜９の炭素原子を有するＮ−（アルコキシカルボニル）アミノメチル、４〜１０の炭素原子を有する１−（Ｎ−（アルコキシカルボニル）アミノメチル、３−フタリジル、４−クロトノラクトニル、γ−ブチロラクトン−４−イル、（β−ジメチルアミノエチルなどの）ジ−Ｎ，Ｎ−（Ｃ１〜Ｃ２）アルキルアミノ（Ｃ２〜Ｃ３）アルキル、カルバモイル−（Ｃ１〜Ｃ２）アルキル、Ｎ，Ｎ−ジ（Ｃ１〜Ｃ２）アルキルカルバモイル−（Ｃ１〜Ｃ２）アルキル、及びピペリジノ−、ピロリジノ−またはモルホリノ（Ｃ２〜３）アルキルなどの基による置換によって形成されるエステルを含むことができる。
【０１４０】
同様に、本発明の化合物がアルコール官能基を含有する場合には、プロドラッグは、当該アルコール基の水素原子の、（Ｃ１〜Ｃ６）アルカノイルオキシメチル、１−（（Ｃ１〜Ｃ６）アルカノイルオキシ）エチル、１−メチル−１−（（Ｃ１〜Ｃ６）アルカノイルオキシ）エチル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシカルボニルオキシメチル、Ｎ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシカルボニルアミノメチル、スクシノイル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルカノイル、α−アミノ（Ｃ１〜Ｃ４）アルカノイル、アリールアシル、及びα−アミノアシルまたはα−アミノアシル−α−アミノアシル（但し、各α−アミノアシル基は、天然に存在するＬ−アミノ酸、−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）２、−Ｐ（Ｏ）（Ｏ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル）２、またはグリコシル（炭水化物のヘミアセタール形態の水酸基の除去に由来する基）より独立に選択される。）などの基による置換によって形成することができる。
【０１４１】
更に、本発明の化合物がスルホンアミド残基を含む場合には、プロドラッグは、スルホンアミドＮ（Ｈ）のＣＨ２Ｐ（Ｏ）（Ｏ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル）２またはＣＨ２ＯＣ（Ｏ）（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルなどの基による置換によって形成することができる。
【０１４２】
本発明の化合物は、プロドラッグの互換異性形態も包含する。
【０１４３】
本発明の化合物は、非対称中心すなわちキラル中心を含有していてもよく、従って、異なる立体異性形態で存在してもよい。当該化合物の全ての立体異性形態、並びにラセミ混合物を含むそれらの混合物が本発明の一部を形成することが企図される。本発明は、更に、全ての幾何異性体及び位置異性体を企図する。例えば、当該化合物が二重結合を含有する場合には、（それぞれ、Ｓ及びＥと表される。）シス及びトランス形態、並びに混合物が企図される。
【０１４４】
ジアステレオマーの混合物などの立体異性体の混合物は、クロマトグラフィー及び／または分別晶析などの公知の方法により、それらの物理的化学的な相違に基づいて、それらの個々の立体化学成分へと分離することができる。エナンチオマーもまた、適宜の光学活性な化合物（例えばアルコール）との反応によって当該エナンチオマー混合物をジアステレオマー混合物へと転化させ、当該ジアステレオマーを分離し、個々のジアステレオマーを対応する純粋なエナンチオマーに転化（例えば加水分解）することによって分離することができる。また、いくつかの化合物はアトロプ異性体（例えば、結合軸の周りの回転障害に起因する立体異性体である置換二環アリール）であってもよい。
【０１４５】
本発明の化合物は、非溶媒和の形態並びに、水（水和物）、エタノールなどの薬学的に許容される溶媒による溶媒和の形態で存在していてもよい。本発明は、溶媒和及び非溶媒和の形態の両方を企図並びに包含する。
【０１４６】
本発明の化合物は、異なる互変異性形態で存在することも可能である。本発明の化合物の全ての互変異性体が企図される。例えば、テトラゾール残基の全ての互変異性形態が本発明に包含される。また、例えば、本化合物の全てのケト−エノールまたはイミン−エナミン形態も本発明に包含される。他の互変異性の例は以下の通りである。
【化６】
2016521749.tif 000008
2016521749.tif 000009
【０１４７】
当業者は、本明細書に含まれる化合物の名称及び構造が、化合物の特定の互変異性体に基づく場合があることを認識しよう。特定の互変異性体のみに対する名称または構造が用いられる場合であっても、別段の記載がない限りにおいて、全ての互変異性体が本発明によって包含されることが意図される。
【０１４８】
本発明は、合成化学者に周知であるような実験室技法を用いてイン・ビトロで合成される化合物、または、代謝、発酵、消化等によるなどのイン・ビボ技法を用いて合成される化合物を包含することもまた意図される。本発明の化合物は、イン・ビトロ技法及びイン・ビボ技法の組み合わせを用いて合成されてもよいことも、また企図される。
【０１４９】
本発明はまた、同位体で標識された化合物も包含し、該化合物は、本明細書に記載される化合物と、１または複数の原子が、天然に通常存在する原子量または質量数と異なる原子量または質量数を有する原子によって置換されているとの事実以外は同一である。本発明の化合物中に組み込むことのできる同位体の例としては、２Ｈ、３Ｈ、１３Ｃ、１４Ｃ、１５Ｎ、１６Ｏ、１７Ｏ、３１Ｐ、３２Ｐ、３５Ｓ、１８Ｆ、及び３６Ｃｌなどの、水素、炭素、窒素、酸素、リン、フッ素及び塩素が挙げられる。別な態様において、本発明の化合物は、１または複数の水素原子に代わって１または複数の重水素原子（２Ｈ）を含有する。
【０１５０】
上述の同位体及び／または他の原子の他の同位体を含有する本発明の化合物は、本発明の範囲内である。同位体で標識された特定の本発明の化合物、例えば、３Ｈ及び１４Ｃなどの放射性同位体が組み込まれた上記化合物は、薬物及び／または基質の組織分布アッセイにおいて有用である。三重水素化された、すなわち３Ｈ、及び炭素１４、すなわち１４Ｃ、同位体は、それらの調製及び検出の容易さから特に好ましい。更に、重水素、すなわち２Ｈなどのより重い同位体による置換は、より大きな代謝安定性に起因する、例えば、イン・ビボ半減期の増加または必要用量の低減などの特定の治療上の利点を与え、それ故に、いくつかの状況において好ましい場合がある。同位体で標識された本発明の化合物は、一般的に、同位体により標識されていない試薬を、容易に入手可能な同位体で標識された試薬で置換することによって調製することができる。
【０１５１】
本発明の化合物は、結晶状態を含む種々の固体状態で、及び非晶状態として存在し得る。本発明の化合物の、多形とも呼ばれる種々の結晶状態、及び非晶状態は、本発明の一部として企図される。
【０１５２】
本発明の化合物の合成において、特定の脱離基を用いることが望ましい場合がある。用語「脱離基」（ｌｅａｖｉｎｇ  ｇｒｏｕｐ、“ＬＧ”）とは、求核剤によって置換し得る基をいう。かかる脱離基は本技術分において公知である。脱離基の例としては、ハライド（例えば、Ｉ、Ｂｒ、Ｆ、Ｃｌ）、スルホネート（メシレート、トシレート）、スルフィド（例えば、ＳＣＨ３）、Ｎ−ヒドロキシスクシンイミド、Ｎ−ヒドロキシベンゾトリアゾール等が挙げられるが、これらに限定されない。求核剤の例としては、アミン、チオール、アルコール、グリニア試薬、アニオン種（例えば、アルコキシド、アミド、カルバニオン）等が挙げられるが、これらに限定されない。
【０１５３】
本明細書に記載される全ての特許及び他の刊行物は、その全体が参照によりここに組み込まれる。
【０１５４】
以下に提示する実施例は、本発明の具体的な実施形態を説明する。これらの実施例は代表することを意味するものであって、如何なる形態であっても特許請求の範囲を限定することを意図しない。
【０１５５】
なお、液体に関してパーセント（％）が用いられる場合には、それは当該溶液に関する容積パーセントである。固体に関して用いられる場合には、それは当該固体組成物に関するパーセントである。工業的供給者より入手した材料は、一般的には更なる精製は行わずに使用した。空気または水分に敏感な試薬を伴う反応は、一般的に窒素またはアルゴン雰囲気下で行った。純度は、２５４ｎｍ及び２１５ｎｍでのＵＶ検知を備えた高圧液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）システム（システムＡ：アジレントＺｏｒｂａｘ  Ｅｃｌｉｐｓｅ  ＸＤＢ−Ｃ８  ４．６×１５０ｍｍ、５μｍ、０．１％のＴＦＡを含む５〜１００％  ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏを１．５ｍＬ／分で１５分間；システムＢ：Ｚｏｒｂａｘ  ＳＢ−Ｃ８、４．６×７５ｍｍ、０．１％のギ酸を含む１０〜９０％  ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏを１．０ｍＬ／分で１２分間）（アジレントテクノロジーズ社、カリフォルニア州サンタクララ）を用いて測定した。シリカゲルクロマトグラフィーは一般的に、予め充填されたシリカゲルカートリッジ（バイオタージ社、スウェーデン国ウプサラ、またはＴｅｌｅｄｙｎｅ−Ｉｓｃｏ社、ネブラスカ州リンカーン）を用いて実施した。１Ｈ  ＮＭＲスペクトルは、ブルカーＡＶ−４００（４００ＭＨｚ）スペクトロメータ（ブルカー社、ウィスコンシン州マジソン）またはバリアン（アジレントテクノロジーズ社、カリフォルニア州サンタクララ）４００ＭＨｚスペクトロメータ上で室温において記録した。全ての観測したプロトンは、適宜の表示した溶媒中での、テトラメチルシラン（ＴＭＳ）または他の内部基準からの低磁場を百万分の１（ｐｐｍ）として報告した。データは以下のように報告する。すなわち、化学シフト、多重度（ｓ＝シングレット、ｄ＝ダブレット、ｔ＝トリプレット、ｑ＝カルテット、ｂｒ＝ブロード、ｍ＝マルチプレット）、カップリング定数、及びプロトン数である。低分解能質量スペクトル（ＭＳ）のデータを、２５４ｎｍ及び２１５ｎｍでのＵＶ検知並びに低共鳴エレクトロスプレーモード（ＥＳＩ）を備えたアジレント１１００シリーズ（アジレントテクノロジーズ社、カリフォルニア州サンタクララ）ＬＣ／ＭＳ上で測定した。
【０１５６】
本明細書では以下の略記が用いられる場合がある。
【表１】
2016521749.tif 000010
2016521749.tif 000011
2016521749.tif 000012
【実施例】
【０１５７】
［中間体］
中間体ＣＣ：（Ｐ）−パーフルオロフェニル１−（３−メトキシ−３’−（トリフルオロメチル）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−６−スルホネート
【化７】
2016521749.tif 000013
ＲＢＦに（Ｐ）−パーフルオロフェニル１−（４−ブロモ−２−メトキシフェニル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−６−スルホネート（３．０８１ｇ、５．３５ｍｍｏｌ）、（３−（トリフルオロメチル）フェニル）ボロン酸（３．０５ｇ、１６．０４ｍｍｏｌ）、塩化銅（Ｉ）（１．５８８ｇ、１６．０４ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（６．９７ｇ、２１．３９ｍｍｏｌ）、及びビス（ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（４−ジメチルアミノフェニル）ホスフィン）−ジクロロパラジウム（ＩＩ）（０．０３６ｇ、０．０５ｍｍｏｌ）を仕込んだ。このフラスコにＡｒ（ガス）を流し、ＤＭＦ（２６．７ｍｌ）を加えた。次にこのフラスコを５０℃の加熱浴中に１ｈ降下させた。この混合物を冷却し、ＥｔＯＡｃを補助に用い、セライトを通してろ過した。ろ液をＥｔＯＡｃと飽和ＥＤＴＡ水溶液との間で分配させると乳化液となった。層を分離し、水層をＥｔＯＡｃ（２回）で抽出した。一つにまとめた有機抽出液を飽和食塩水で洗浄した。固形物は水層と共に
残した。有機抽出液を硫酸ナトリウム上で脱水し、ろ過し、濃縮した。残渣をシリカゲル上でのクロマトグラフィー（８０ｇ  Ｒｅｄｉ−Ｓｅｐ  Ｇｏｌｄカラム、２５ｇシリカゲルロード用カラム、０〜５０％  ＥｔＯＡｃ／ヘプタン）によって精製し、（Ｐ）−パーフルオロフェニル１−（３−メトキシ−３’−（トリフルオロメチル）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−６−スルホネート（２．６４５ｇ、４．１２ｍｍｏｌ、収率７７％）を、明黄色の固体として得た。ｍ／ｚ（ＥＳＩ）６４２．０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１５８】
中間体ＣＤ：（Ｐ）−パーフルオロフェニル２−オキソ−１−（２，３’，４’−トリフルオロ−５−メトキシ−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）−１，２−ジヒドロキノリン−６−スルホネート
【化８】
2016521749.tif 000014
ＲＢＦに（Ｐ）−パーフルオロフェニル２−オキソ−１−（２，３’，４’−トリフルオロ−５−メトキシ−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）−１，２−ジヒドロキノリン−６−スルホネート、（３，４−ジフルオロフェニル）ボロン酸（０．８１３ｇ、５．１５ｍｍｏｌ）、塩化銅（Ｉ）（０．５１０ｇ、５．１５ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（２．２３８ｇ、６．８７ｍｍｏｌ）、及びビス（ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（４−ジメチルアミノフェニル）ホスフィン）−ジクロロパラジウム（ＩＩ）（０．０３６ｇ、０．０５ｍｍｏｌ）を仕込んだ。このフラスコにＡｒ（ガス）を流し、ＤＭＦ（８．５９ｍｌ）を加えた。次にこのフラスコを５０℃の加熱浴中に１．５ｈ降下させた。この混合物を冷却し、ＥｔＯＡｃを補助に用い、セライトを通してろ過した。ろ液をＥｔＯＡｃと水との間で分配させると乳化液となった。層を分離し、水層をＥｔＯＡｃ（２回）で抽出した。有機抽出液を硫酸ナトリウム上で脱水し、ろ過し、濃縮した。残渣をシリカゲル上でのクロマトグラフィー（５０ｇ  ＳＮＡＰ  Ｕｌｔｒａカラム、２５ｇシリカゲルロード用カラム、０〜５０％  ＥｔＯＡｃ／ヘプタン）によって精製し、（Ｐ）−パーフルオロフェニル２−オキソ−１−（２，３’，４’−トリフルオロ−５−メトキシ−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）−１，２−ジヒドロキノリン−６−スルホネート（４３１ｍｇ、収率４０％）を、明黄色の固体として得た。ｍ／ｚ（ＥＳＩ）６２８．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１５９】
中間体ＣＥ：（Ｐ）−パーフルオロフェニル１−（３’−クロロ−３，５’−ジメトキシ−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−６−スルホネート
【化９】
2016521749.tif 000015
ＲＢＦに（Ｐ）−パーフルオロフェニル１−（４−ブロモ−２−メトキシフェニル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−６−スルホネート（１．４７５ｇ、２．５６ｍｍｏｌ）、１，１−ビス［ジ−ｔ−ブチル−ｐ−メチルアミノフェニル］パラジウム（ＩＩ）クロリド（１８１ｍｇ、０．２５６ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（３３３６ｍｇ、１０．２４ｍｍｏｌ）を仕込んだ。このフラスコにＡｒ（ガス）を流し、次いでＤＭＦ（１２．４ｍＬ）を加えた。このフラスコを５０℃の加熱浴中に降下させた。３分後に、（３−クロロ−５−メトキシフェニル）ボロン酸（１４３１ｍｇ、７．６８ｍｍｏｌ）及び塩化銅（Ｉ）（７６０ｍｇ、７．６８ｍｍｏｌ）の固体混合物を直接添加した。５０分後に、この混合物を冷却し、ＥｔＯＡｃで希釈し、セライトを通してろ過した。ろ液を濃縮した。残渣をシリカゲル上でのクロマトグラフィー（５０ｇ  ＳＮＡＰ  Ｕｌｔｒａカラム、２５ｇシリカゲルカラム、０〜４０％  ＥｔＯＡｃ／ヘプタン）によって精製した。精製生成物を含有する画分を一つにまとめて濃縮し、（Ｐ）−パーフルオロフェニル１−（３’−クロロ−３，５’−ジメトキシ−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−６−スルホネート（９８０ｍｇ、１．５３６ｍｍｏｌ、収率６０．０％）を、桃色の発泡物として得た。ｍ／ｚ（ＥＳＩ）６３８．０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１６０】
中間体ＣＦ：（Ｐ）−パーフルオロフェニル１−（２，４’−ジフルオロ−５−メトキシ−３’−メチル−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−６−スルホネート
【化１０】
2016521749.tif 000016
ＲＢＦに（Ｐ）−パーフルオロフェニル１−（２，４’−ジフルオロ−５−メトキシ−３’−メチル−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−６−スルホネート（１．１０７ｇ、１．７７５ｍｍｏｌ、収率９０％）、（４−フルオロ−３−メチルフェニル）ボロン酸（０．９０７ｇ、５．８９ｍｍｏｌ）、塩化銅（Ｉ）（０．５８３ｇ、５．８９ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（２．５６ｇ、７．８５ｍｍｏｌ）、及びビス（ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（４−ジメチルアミノフェニル）ホスフィン）−ジクロロパラジウム（ＩＩ）（０．０３６ｇ、０．０５ｍｍｏｌ）を仕込んだ。このフラスコにＡｒ（ガス）を流し、ＤＭＦ（９．８２ｍｌ）を加えた。次にこのフラスコを５０℃の加熱浴中に１ｈ降下させた。この混合物を冷却し、ＥｔＯＡｃを補助に用い、セライトを通してろ過した。ろ液をＥｔＯＡｃと水との間で分配させると乳化液となった。層を分離し、水層をＥｔＯＡｃ（２回）で抽出した。有機抽出液を硫酸ナトリウム上で脱水し、ろ過し、濃縮した。残渣をシリカゲル上でのクロマトグラフィー（５０ｇ  ＳＮＡＰ  Ｕｌｔｒａカラム、２５ｇシリカゲルロード用カラム、０〜５０％  ＥｔＯＡｃ／ヘプタン）によって精製し、（Ｐ）−パーフルオロフェニル１−（２，４’−ジフルオロ−５−メトキシ−３’−メチル−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−６−スルホネート（１．１０７ｇ、１．７７５ｍｍｏｌ、収率９０％）を、灰白色の固体として得た。ｍ／ｚ（ＥＳＩ）６２４．０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１６１】
中間体ＣＧ：２−（５−メトキシ−２−メチルフェニル）−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン
【化１１】
2016521749.tif 000017
【０１６２】
ステップ１：２−クロロ−４−メトキシ−１−メチルベンゼン
ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）−ＤＣＭ付加物（０．９２２ｇ、１．１２９ｍｍｏｌ）、メチルボロン酸（２．７０ｇ、４５．２ｍｍｏｌ）、４−ブロモ−３−クロロアニソール（６．３９ｍｌ、４５．２ｍｍｏｌ）、及びリン酸カリウム（２８．８ｇ、１３５ｍｍｏｌ）の１５０ｍＬのジオキサン及び５０ｍＬの水の溶液を、１１０℃で２時間加熱した。次いで該反応混合物をヘプタンで希釈し、有機分をＭｇＳＯ４上で脱水し、濃縮して２−クロロ−４−メトキシ−１−メチルベンゼンを得た。ｍ／ｚ（ＥＳＩ）１４１．０（Ｍ−ＣＨ３）＋。
【０１６３】
ステップ２：２−（５−メトキシ−２−メチルフェニル）−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン
前のステップからの上記残渣を１００ｍＬのジオキサン中に溶解し、これをビス（ピナコラト）ジボロン（１１．４７ｇ，４５．２ｍｍｏｌ）、リン酸カリウム（２８．８ｇ、１３５ｍｍｏｌ）、ＸＰｈｏｓ（０．２１５ｇ、０．４５２ｍｍｏｌ）及び（ＸＰｈｏｓ）パラジウム（ＩＩ）フェネチルアミンクロリド（０．３３４ｇ、０．４５２ｍｍｏｌ）で処理し、１００℃に加熱した。終夜撹拌した後、反応混合物を濃縮した。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（０〜２０％  ＥｔＯＡｃ／ヘプタン）によって２−（５−メトキシ−２−メチルフェニル）−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン（７．８０ｇ、３１．４ｍｍｏｌ、２ステップにわたって収率６９．６％）を得た。ｍ／ｚ（ＥＳＩ）２４９．３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１６４】
中間体ＣＨ：パーフルオロフェニル１−（４’−クロロ−２−フルオロ−５−メトキシ−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−６−スルホネート
【化１２】
2016521749.tif 000018
（Ｐ）−パーフルオロフェニル１−（４−ブロモ−５−フルオロ−２−メトキシフェニル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−６−スルホネート（１．０２５ｇ、１．７２５ｍｍｏｌ）、４−クロロフェニルボロン酸（０．８０９ｇ、５．１７ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（２．２５ｇ、６．９０ｍｍｏｌ）、１，１−ビス［（ジ−ｔ−ブチル−ｐ−メチルアミノフェニル］パラジウム（ＩＩ）クロリド（０．２４４ｇ、０．３４５ｍｍｏｌ）、及び塩化銅（Ｉ）（０．５１２ｇ、５．１７ｍｍｏｌ）の入った４０ｍＬバイアルにＮ２を流し、次いでＤＭＦ（９ｍｌ）を加えた。このバイアルを５０℃で３０分間撹拌した。茶色のスラリーを室温まで冷却し、Ｈ２Ｏによりクエンチし、ＥｔＯＡｃで３回抽出した。有機抽出液を一つにまとめ、Ｈ２Ｏで２回、飽和食塩水で１回洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で脱水し、ろ過し、減圧下で濃縮して赤色の油状物を得た。カラムクロマトグラフィー（５０ｇ  Ｓｎａｐ  Ｕｌｔｒａカラム、０％〜５０％  ＥｔＯＡｃ／ヘプタン）により（Ｐ）パーフルオロフェニル１−（４’−クロロ−２−フルオロ−５−メトキシ−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−６−スルホネート（１．１８６ｇ、収率＞９９％）を、褐色の非晶の固体として得た。ｍ／ｚ（ＥＳＩ）６２６．０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１６５】
中間体ＣＩ：１−（５−フルオロ−２−メトキシ−４−（４−メチル−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）フェニル）−Ｎ−（イソキサゾール−３−イル）−Ｎ−（４−メトキシベンジル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−６−スルホンアミド
【化１３】
2016521749.tif 000019
【０１６６】
ステップ１：１−（４−ブロモ−５−フルオロ−２−メトキシフェニル）−Ｎ−（イソキサゾール−３−イル）−Ｎ−（４−メトキシベンジル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−６−スルホンアミド
１−（４−ブロモ−５−フルオロ−２−メトキシフェニル）−Ｎ−（イソキサゾール−３−イル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−６−スルホンアミド（７５０ｍｇ、１．５１７ｍｍｏｌ）及び炭酸セシウム（１４８３ｍｇ、４．５５ｍｍｏｌ）の入った４０ｍＬバイアルにＮ２を流し、続いてＤＭＦ（２．５ｍｌ）及び４−メトキシベンジルクロリド（３０９μｌ、２．２７６ｍｍｏｌ）を加えた。茶色のスラリーを室温で５日間撹拌した。次いで反応混合物をＨ２Ｏで希釈し、ＥｔＯＡｃによって３回抽出した。有機抽出液を一つにまとめ、飽和食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で脱水し、ろ過し、減圧下で濃縮して橙色の油状残渣を得た。カラムクロマトグラフィー（２５ｇ  Ｓｎａｐ  Ｕｌｔｒａカラム、１０％のＤＣＭを含む０％〜１００％  ＥｔＯＡｃ／ヘプタン）により１−（４−ブロモ−５−フルオロ−２−メトキシフェニル）−Ｎ−（イソキサゾール−３−イル）−Ｎ−（４−メトキシベンジル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−６−スルホンアミド（６９７．８ｍｇ、１．１３６ｍｍｏｌ、収率７４．８％）を、黄色の非晶の固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ｐｐｍ  ３．７１  （ｄ，  Ｊ＝１．７６  Ｈｚ，  ６Ｈ）  ４．９２  （ｓ，  ２Ｈ）  ６．７４  （ｓ，  １Ｈ）  ６．７７  −  ６．９２  （ｍ，  ４Ｈ）  ７．２２  −  ７．２９  （ｍ，  ２Ｈ）  ７．５９  −  ７．７２  （ｍ，  ２Ｈ）  ７．７６  （ｄ，  Ｊ＝９．０２  Ｈｚ，  １Ｈ）  ８．１４  −  ８．２０  （ｍ，  １Ｈ）  ８．３８  （ｄ，  Ｊ＝３．４５  Ｈｚ，  １Ｈ）  ８．３８  （ｓ，  １Ｈ）  ８．８２  （ｄ，  Ｊ＝３．２５  Ｈｚ，  １Ｈ）  ８．８１  （ｓ，  １Ｈ）。ｍ／ｚ  （ＥＳＩ）  ６１４．０  （Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１６７】
ステップ２：１−（５−フルオロ−２−メトキシ−４−（４−メチル−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）フェニル）−Ｎ−（イソキサゾール−３−イル）−Ｎ−（４−メトキシベンジル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−６−スルホンアミド
４０ｍＬバイアル中で、青緑色の、１−（４−ブロモ−５−フルオロ−２−メトキシフェニル）−Ｎ−（イソキサゾール−３−イル）−Ｎ−（４−メトキシベンジル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−６−スルホンアミド（０．６８３ｇ、１．１１ｍｍｏｌ）、２−ヒドロキシ−４−メチルピリジン（１．２１ｇ、１１．１ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（０．５４３ｇ、１．６７ｍｍｏｌ）、ヨウ化銅（Ｉ）（０．２１２ｇ、１．１１ｍｍｏｌ）、及びｔｒａｎｓ−Ｎ，Ｎ’−ジメチル−１，２−シクロヘキサンジアミン（０．１８ｍＬ、１．１７ｍｍｏｌ）のジオキサン（２．２ｍＬ）スラリーにＮ２を４５分間注入した。次いで、密封したフラスコを１１０℃に加熱した。次に、２ｈ撹拌後に、反応をＨ２Ｏによりクエンチし、ＥｔＯＡｃで３回抽出した。有機抽出液を一つにまとめ、飽和食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で脱水し、ろ過し、減圧下で濃縮した。カラムクロマトグラフィー（２５ｇ  Ｓｎａｐ  Ｕｌｔｒａカラム、１０％のＤＣＭを含む０％〜８０％［３：１  ＥｔＯＡｃ／ＥｔＯＨ］／ヘプタンの勾配）及びそれに続く更なるカラムクロマトグラフィー（５５ｇ  Ｉｎｔｅｒｃｈｉｍ  Ｃ１８  ＰｕｒｉＦｌａｓｈカラム、０．１％のＮＨ４ＯＨを含む０〜１００％  ＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏ）により、１−（５−フルオロ−２−メトキシ−４−（４−メチル−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）フェニル）−Ｎ−（イソキサゾール−３−イル）−Ｎ−（４−メトキシベンジル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−６−スルホンアミド（２５ｍｇ、０．０３９ｍｍｏｌ、収率３．５％）を得た。ｍ／ｚ（ＥＳＩ）６４３．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１６８】
中間体ＣＪ：２−（３−（ジフルオロメトキシ）−５−フルオロフェニル）−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン
【化１４】
2016521749.tif 000020
【０１６９】
ステップ１：１−ブロモ−３−（ジフルオロメトキシ）−５−フルオロベンゼン
水酸化カリウム（１４６９ｍｇ、２６．２ｍｍｏｌ）及び３−ブロモ−５−フルオロフェノール（２５０ｍｇ、１．３０９ｍｍｏｌ）のＭｅＣＮ（６．５ｍＬ）／Ｈ２Ｏ（６．５ｍＬ）混合物を、開放した５０ｍＬナス型フラスコ中で−７８℃に冷却し、ブロモジフルオロメチルジエチルホスホネート（４６５μｌ、２．６２ｍｍｏｌ）を添加した。冷浴を外し、白色スラリーを放置して室温まで加温した。２０分後、反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、層を分離した。有機層をＮａ２ＳＯ４上で脱水し、ろ過し、減圧下で濃縮して無色の油状物を得た。カラムクロマトグラフィー（１２ｇ  Ｒｅｄｉｓｅｐ  Ｇｏｌｄカラム、０〜８０％  ＥｔＯＡｃ／ヘプタン）により、１−ブロモ−３−（ジフルオロメトキシ）−５−フルオロベンゼン（１８９ｍｇ、０．７８４ｍｍｏｌ、収率５９．９％）を、無色の油状物として得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ｐｐｍ  ７．１５  −  ７．５９  （ｍ，  ４  Ｈ）。１９Ｆ  ＮＭＲ  （３７６  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ｐｐｍ  −１０８．４７  （ｓ，  ２Ｆ）  −８３．７５  （ｓ，  １Ｆ）。
【０１７０】
ステップ２：２−（３−（ジフルオロメトキシ）−５−フルオロフェニル）−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン
１−ブロモ−３−（ジフルオロメトキシ）−５−フルオロベンゼン（３８８．６ｍｇ、１．６１２ｍｍｏｌ）、１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセンパラジウム（ＩＩ）ジクロリド−ジクロロメタン付加物（６５．８ｍｇ、０．０８１ｍｍｏｌ）、ビス（ピナコラト）ジボロン（４５０ｍｇ、１．７７４ｍｍｏｌ）、及び酢酸カリウム（４７５ｍｇ、４．８４ｍｍｏｌ）の入った４０ｍＬバイアルにＮ２を流し、続いてジオキサン（４ｍｌ）を加えた。このスラリーを９０℃で３．５ｈ撹拌した。室温まで冷却後、反応をＨ２Ｏによりクエンチし、ＥｔＯＡｃによって３回抽出した。有機抽出液を一つにまとめ、飽和食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で脱水し、ろ過し、減圧下で濃縮して黒色の油状物を得た。カラムクロマトグラフィー（２５ｇ  Ｓｎａｐ  Ｕｌｔｒａ、０％〜１００％  ＥｔＯＡｃ／ヘプタン）により、２−（３−（ジフルオロメトキシ）−５−フルオロフェニル）−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン（２２８．９ｍｇ、０．７９５ｍｍｏｌ、収率４９．３％）を、無色の油状物として得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ｐｐｍ  １．３１  （ｓ，  １２Ｈ），  ７．１３  −  ７．５６  （ｍ，  ４Ｈ）  １９Ｆ  ＮＭＲ  （３７６  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ｐｐｍ  −１１０．６１  （ｓ，  １Ｆ），  −８２．８７  （ｓ，  ２Ｆ）。
【０１７１】
中間体ＣＫ：（Ｐ）−パーフルオロフェニル１−（４−ブロモ−２−メトキシフェニル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−６−スルホネート
【化１５】
2016521749.tif 000021
【０１７２】
ステップ１：（Ｅ）−エチル３−（５−（ベンジルチオ）−２−（（４−ブロモ−２−メトキシフェニル）アミノ）フェニル）アクリレート
ｘａｎｔｐｈｏｓ（９．９７ｇ、１７．２３ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（５．２６ｇ、５．７４ｍｍｏｌ）、４−ブロモ−１−ヨード−２−メトキシベンゼン（７４．９ｇ、２３９ｍｍｏｌ）、（Ｅ）−エチル３−（２−アミノ−５−（ベンジルチオ）フェニル）アクリレート（６０．０００ｇ、１９１ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（１００ｇ、３０６ｍｍｏｌ）、及び４００ｍｌのシクロペンチル−メチルエーテルを仕込んだＲＢＦを終夜９０℃に加熱した。次いで、この反応混合物を水中に注ぎ込み、ＤＣＭで抽出した。有機分をＭｇＳＯ４上で脱水し濃縮した。粗残渣をＩＰＡによって粉体化すると黄色固体が残り、これを回収し乾燥して、（Ｅ）−エチル３−（５−（ベンジルチオ）−２−（（４−ブロモ−２−メトキシフェニル）アミノ）フェニル）アクリレート（８６．９５ｇ、１７４ｍｍｏｌ、収率９１％）を得た。ｍ／ｚ（ＥＳＩ）５００．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１７３】
ステップ２：６−（ベンジルチオ）−１−（４−ブロモ−２−メトキシフェニル）キノリン−２（１Ｈ）−オン
（Ｅ）−エチル３−（５−（ベンジルチオ）−２−（（４−ブロモ−２−メトキシフェニル）アミノ）フェニル）アクリレート（８６．９５ｇ、１７４ｍｍｏｌ）の３５０ｍＬ  ＭｅＯＨ中の懸濁液を７０℃に加熱し、ナトリウムメトキシドの２５ｗｔ％メタノール溶液（１９．０６ｍＬ、６９．８ｍｍｏｌ）で処理し、終夜撹拌下に放置した。次いで、この反応混合物を濃縮した。粗固形物をＩＰＡで粉体化して４７．１３ｇの純粋な生成物を得た。上記ＩＰＡ洗浄液を濃縮した。粗残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（０〜１００％  ＥｔＯＡｃ／ヘプタン）によって精製することにより、更に１０．７６ｇの僅かに不純物を含む生成物を得た。６−（ベンジルチオ）−１−（４−ブロモ−２−メトキシフェニル）キノリン−２（１Ｈ）−オン（５７．８９ｇ、１２８ｍｍｏｌ、収率７３．４％）。（ＥＳＩ）４５１．８（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１７４】
ステップ３：（Ｐ）−パーフルオロフェニル１−（４−ブロモ−２−メトキシフェニル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−６−スルホネート及び（Ｍ）−パーフルオロフェニル１−（４−ブロモ−２−メトキシフェニル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−６−スルホネート
６−（ベンジルチオ）−１−（４−ブロモ−２−メトキシフェニル）キノリン−２（１Ｈ）−オン（５７．８９ｇ、１２８ｍｍｏｌ）の４００ｍＬ  ＤＣＭ溶液を１５ｍＬのＨＯＡｃ及び１０ｍＬの水で処理し、０℃に冷却した。１，３−ジクロロ−５，５−ジメチルイミダゾリジン−２，４−ジオン（２５．２ｇ、１２８ｍｍｏｌ）を分割して添加した。３０分間撹拌後、更に０．５当量の１，３−ジクロロ−５，５−ジメチルイミダゾリジン−２，４−ジオンを分割して添加した。次に、更に３０分間撹拌後、この反応混合物をペンタフルオロフェノール（１６．０６ｍＬ、１５４ｍｍｏｌ）で処理し、０℃に維持した。トリエチルアミン（７１．３ｍＬ、５１２ｍｍｏｌ）を、滴下ロートを用いて３０分かけて滴下により添加した。この反応混合物をＤＣＭで希釈し、水洗し、有機分をＭｇＳＯ４上で脱水し、濃縮した。粗残渣をＩＰＡによって粉体化し、次いで乾燥及び回収して、パーフルオロフェニル１−（４−ブロモ−２−メトキシフェニル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−６−スルホネート（５８．７ｇ、１０２ｍｍｏｌ、収率８０％）をアトロプ異性体の混合物として得た。ｍ／ｚ（ＥＳＩ）５７６．０（Ｍ＋Ｈ）＋。このアトロプ異性体を、超臨界流体クロマトグラフィー（ＳＦＣ）を用いて分離した。用いたカラムは、（Ｓ，Ｓ）Ｗｈｅｌｋ−Ｏ、２×１５ｃｍであった。移動相を均一濃度条件、すなわち５０％のイソプロパノールを含むＣＯ２、で流し、生成物を灰白色の固体として得た。第１のアトロプ異性体（ピーク１）：（Ｐ）−パーフルオロフェニル１−（４−ブロモ−２−メトキシフェニル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−６−スルホネート（２６．６ｇ、４６．２ｍｍｏｌ、収率３６．１％）。１Ｈ  ＮＭＲ（アセトニトリル−ｄ３）：  ８．３３  （ｄ，  Ｊ  ＝  ２．２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．０１  （ｄ，  Ｊ  ＝  ９．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．８５  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ９．１，  ２．２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．４７  （ｄ，  Ｊ  ＝  ２．１  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．３９  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ８．３，  ２．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．２３  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．３  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．８６  （ｄ，  Ｊ  ＝  ９．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．８１  （ｄ，  Ｊ  ＝  ９．７  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．７３  （ｓ，  ３Ｈ）。ｍ／ｚ  （ＥＳＩ）  ５７６．０  （Ｍ＋Ｈ）＋。第２のアトロプ異性体（ピーク２）：（Ｍ）−パーフルオロフェニル１−（４−ブロモ−２−メトキシフェニル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−６−スルホネート（２６．６ｇ、４６．２ｍｍｏｌ、収率３６．１％）。１Ｈ  ＮＭＲ  （アセトニトリル−ｄ３）：  ８．３３  （ｄ，  Ｊ  ＝  ２．２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．００  （ｄ，  Ｊ  ＝  ９．６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．８５  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ９．０，  ２．３  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．４６  （ｄ，  Ｊ  ＝  ２．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．３８  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ８．３，  ２．１  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．２２  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．３  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．８６  （ｄ，  Ｊ  ＝  ９．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．８１  （ｄ，  Ｊ  ＝  ９．６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．７２  （ｓ，  ３Ｈ）。ｍ／ｚ  （ＥＳＩ）  ５７６．０  （Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１７５】
中間体ＣＬ：（Ｐ）−パーフルオロフェニル１−（４’−クロロ−３−メトキシ−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−６−スルホネート
【化１６】
2016521749.tif 000022
（Ｐ）−パーフルオロフェニル１−（４−ブロモ−２−メトキシフェニル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−６−スルホネート（１．０３７ｇ、１．７９９ｍｍｏｌ）、４−クロロフェニルボロン酸（０．８４４ｇ、５．４０ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（０．５７６ｍｌ、７．２０ｍｍｏｌ）、１，１−ビス［（ジ−ｔ−ブチル−ｐ−メチルアミノフェニル］パラジウム（ＩＩ）クロリド（０．２５５ｇ、０．３６０ｍｍｏｌ）、及び塩化銅（Ｉ）（０．５３４ｇ、５．４０ｍｍｏｌ）の入った４０ｍＬバイアルにＮ２を流し、次いでＤＭＦ（９ｍｌ）を加えた。このバイアルを５０℃で１５分間撹拌した。茶色のスラリーを室温まで冷却し、Ｈ２Ｏによりクエンチし、ＥｔＯＡｃによって３回抽出した。有機抽出液を一つにまとめ、飽和食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で脱水し、ろ過し、減圧下で濃縮して赤色の油状物を得た。カラムクロマトグラフィー（５０ｇ  Ｓｎａｐ  Ｕｌｔｒａカラム、１５％〜７５％  ＥｔＯＡｃ／ヘプタン）により（Ｐ）−パーフルオロフェニル１−（４’−クロロ−３−メトキシ−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−６−スルホネート（１．０８０ｇ、１．７７７ｍｍｏｌ。収率９９％）を、灰紫色の非晶の固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ｐｐｍ  ３．８０  （ｓ，  ３Ｈ）  ６．９０  （ｔ，  Ｊ＝８．３０  Ｈｚ，  ２Ｈ）  ７．４６  −  ７．５０  （ｍ，  ２Ｈ）  ７．５５  −  ７．６３  （ｍ，  ３Ｈ）  ７．８６  −  ７．８９  （ｍ，  ２Ｈ）  ７．９９  （ｄｄ，  Ｊ＝９．０７，  ２．３３  Ｈｚ，  １Ｈ）  ８．２７  （ｄ，  Ｊ＝９．５４  Ｈｚ，  １Ｈ）  ８．６０  （ｄ，  Ｊ＝２．２８  Ｈｚ，  １Ｈ）。ｍ／ｚ  （ＥＳＩ）  ６０８．０  （Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１７６】
中間体ＣＭ：パーフルオロフェニル１−（６−（３−フルオロフェニル）−４−メトキシピリジン−３−イル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−６−スルホネート
【化１７】
2016521749.tif 000023
【０１７７】
ステップ１：２−（３−フルオロフェニル）−４−メトキシピリジン
２−ブロモ−４−メトキシピリジン（１．４４６ｇ、７．６９ｍｍｏｌ、Ｃｏｍｂｉ−Ｂｌｏｃｋｓ社より購入）、３−フルオロフェニルボロン酸（２．１５２ｇ、１５．３８ｍｍｏｌ、Ｏａｋｗｏｏｄ  Ｐｒｏｄｕｃｔｓ社より購入）、及び１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセンパラジウム（ＩＩ）ジクロリド−ジクロロメタン付加物（０．３１４ｇ、０．３８５ｍｍｏｌ）の入った１００ｍＬ回収フラスコにＮ２を流し、続いてジオキサン（２９ｍｌ）及び１．９ＭのＮａ２ＣＯ３のＨ２Ｏ溶液（１０ｍＬ）を加えた。この黒赤色の混合物を８５℃で終夜撹拌した。翌朝、室温まで冷却後、暗赤色の混合物をＨ２Ｏで希釈し、ＥｔＯＡｃによって３回抽出した。有機抽出液を一つにまとめ、飽和食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で脱水し、ろ過し、減圧下で濃縮して黒色の油状物を得た。カラムクロマトグラフィー（５０ｇ  Ｓｎａｐ  Ｕｌｔｒａカラム、１０％〜１００％  ＥｔＯＡｃ／ヘプタン）により、２−（３−フルオロフェニル）−４−メトキシピリジン（２．２５ｇ、収率＞９９％）を粘稠な黄色の油状物として得た。ｍ／ｚ（ＥＳＩ）２０４．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１７８】
ステップ２：５−ブロモ−２−（３−フルオロフェニル）−４−メトキシピリジン
４０ｍＬバイアル中の、２−（３−フルオロフェニル）−４−メトキシピリジン（２．２１ｇ、１０．８８ｍｍｏｌ）及びＮ−ブロモスクシンイミド（２．１２９ｇ、１１．９６ｍｍｏｌ）のＭｅＣＮ（２２ｍＬ）溶液をアルミニウム箔で包み、５５℃で終夜撹拌した。２２ｈ後に、反応混合物を室温まで冷却し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液：飽和Ｎａ２Ｓ２Ｏ３水溶液１：１でクエンチし、ＥｔＯＡｃで３回抽出した。有機抽出液を一つにまとめ、飽和食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で脱水し、ろ過し、減圧下で濃縮して茶色の油状物を得た。カラムクロマトグラフィー（５０ｇ  Ｓｎａｐ  Ｕｌｔｒａカラム、１５％〜１００％  ＥｔＯＡｃ／ヘプタン）により、５−ブロモ−２−（３−フルオロフェニル）−４−メトキシピリジン（０．４２０ｇ、１．４８９ｍｍｏｌ、収率１３．６９％）を白色の非晶の固体として得た。ｍ／ｚ（ＥＳＩ）２８２．０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１７９】
ステップ３：（Ｅ）−エチル３−（５−（ベンジルチオ）−２−（（６−（３−フルオロフェニル）−４−メトキシピリジン−３−イル）アミノ）フェニル）アクリレート
５−ブロモ−２−（３−フルオロフェニル）−４−メトキシピリジン（０．４２０ｇ、１．４８９ｍｍｏｌ）、（Ｅ）−エチル３−（２−アミノ−５−（ベンジルチオ）フェニル）アクリレート（０．５６０ｇ、１．７８７ｍｍｏｌ）、ｘａｎｔｐｈｏｓ（０．１７２ｇ、０．２９８ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（０．６７９ｇ、２．０８４ｍｍｏｌ）、及びＰｄ２（ｄｂａ）３（０．１３６ｇ、０．１４９ｍｍｏｌ）が入った４０ｍＬバイアルにＮ２を流し、ＣＰＭＥ（３ｍＬ）を加えた。９０℃で終夜撹拌した後、更にＰｄ２（ｄｂａ）３（０．１３６ｇ、０．１４９ｍｍｏｌ）及びｘａｎｔｐｈｏｓ（０．１７２ｇ、０．２９８ｍｍｏｌ）を添加した。更に４ｈ撹拌後、反応混合物を室温まで冷却し、Ｈ２Ｏでクエンチし、ＥｔＯＡｃで３回抽出した。有機抽出液を一つにまとめて、飽和食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で脱水し、ろ過し、減圧下で濃縮して茶黒色の油状物を得た。カラムクロマトグラフィー（５０ｇ  Ｓｎａｐ  Ｕｌｔｒａカラム、０％〜８０％  ＥｔＯＡｃ／ヘプタン）により、（Ｅ）−エチル３−（５−（ベンジルチオ）−２−（（６−（３−フルオロフェニル）−４−メトキシピリジン−３−イル）アミノ）フェニル）アクリレート（０．６１５ｇ、１．１９５ｍｍｏｌ、収率８０％）を、黄色の油状物として得た。ｍ／ｚ（ＥＳＩ）５１５．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１８０】
ステップ４：６−（ベンジルチオ）−１−（６−（３−フルオロフェニル）−４−メトキシピリジン−３−イル）キノリン−２（１Ｈ）−オン
４０ｍＬバイアル中の（Ｅ）−エチル３−（５−（ベンジルチオ）−２−（（６−（３−フルオロフェニル）−４−メトキシピリジン−３−イル）アミノ）フェニル）アクリレート（０．６１５ｇ、１．１９５ｍｍｏｌ）及びトリブチルホスフィン（０．０６０ｍｌ、０．２３９ｍｍｏｌ）のメタノール溶液を、７０℃で終夜撹拌した。次いで、ナトリウムメトキシドの２５ｗｔ％メタノール溶液（０．１０６ｍｌ、０．４７８ｍｍｏｌ）を添加した。２ｈ撹拌後、反応混合物をＮ２流通下で濃縮し、カラムクロマトグラフィー（５０ｇ  Ｓｎａｐ  Ｕｌｔｒａカラム、０％〜１００％  ＥｔＯＡｃ／ヘプタン）によって精製し、６−（ベンジルチオ）−１−（６−（３−フルオロフェニル）−４−メトキシピリジン−３−イル）キノリン−２（１Ｈ）−オン（１８６．７ｍｇ、０．３９８ｍｍｏｌ、収率３３．３％）を、黄色の非晶の固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ｐｐｍ  ３．９２  （ｓ，  ３Ｈ）  ４．２６  （ｓ，  ２Ｈ）  ６．６０  （ｄ，  Ｊ＝８．８１  Ｈｚ，  １Ｈ）  ６．７２  （ｄ，  Ｊ＝９．５３  Ｈｚ，  １Ｈ）  ７．２０  −  ７．３９  （ｍ，  ６Ｈ）  ７．４２  （ｄｄ，  Ｊ＝８．８１，  ２．１８  Ｈｚ，  １Ｈ）  ７．６１  （ｄｄ，  Ｊ＝８．０３，  １．９２  Ｈｚ，  １Ｈ）  ７．８３  （ｄ，  Ｊ＝２．１８  Ｈｚ，  １Ｈ）  ７．９０  （ｓ，  １Ｈ）  ８．００  （ｄ，  Ｊ＝９．４３  Ｈｚ，  １Ｈ）  ８．０４  −  ８．０９  （ｍ，  １Ｈ）  ８．０９  −  ８．１３  （ｍ，  １Ｈ）  ８．４５  （ｓ，  １Ｈ）。ｍ／ｚ  （ＥＳＩ）  ４６９．２  （Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１８１】
ステップ５：パーフルオロフェニル１−（６−（３−フルオロフェニル）−４−メトキシピリジン−３−イル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−６−スルホネート
黄色の６−（ベンジルチオ）−１−（６−（３−フルオロフェニル）−４−メトキシピリジン−３−イル）キノリン−２（１Ｈ）−オン（１７７．８ｍｇ、０．３７９ｍｍｏｌ）のＭｅＣＮ（５ｍＬ）／ＨＯＡｃ（０．１８ｍＬ）／Ｈ２Ｏ（０．１２ｍＬ）スラリーを、大気開放で０℃に冷却し、続いて１，３−ジクロロ−５，５−メチルヒダントイン（６４．８μｌ、０．４９３ｍｍｏｌ）で処理した。０℃で２０分間撹拌後、更に５０ｍｇの１，３−ジクロロ−５，５−メチルヒダントインを添加した。次に、更に２０分間撹拌後、パーフルオロフェノール（４３．７μｌ、０．４１７ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（２１１μｌ、１．５１８ｍｍｏｌ）を添加し、冷浴を外した。２０分間撹拌後、反応をＨ２Ｏでクエンチし、ＥｔＯＡｃで３回抽出した。有機抽出液を一つにまとめ、飽和食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で脱水し、減圧下で濃縮して黄色の油状物を得た。カラムクロマトグラフィー（２５ｇ  Ｓｎａｐ  Ｕｌｔｒａカラム、０％〜１００％  ＥｔＯＡｃ／ヘプタン）によって、パーフルオロフェニル１−（６−（３−フルオロフェニル）−４−メトキシピリジン−３−イル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−６−スルホネート（１４０．１ｍｇ、０．２３６ｍｍｏｌ、収率６２．３％）を、白色の非晶の固体として得た。ｍ／ｚ（ＥＳＩ）５９３．０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１８２】
中間体ＣＮ：（Ｐ）−パーフルオロフェニル１−（２，４’−ジフルオロ−５−メトキシ−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−６−スルホネート
【化１８】
2016521749.tif 000024
（Ｐ）−パーフルオロフェニル１−（４−ブロモ−５−フルオロ−２−メトキシフェニル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−６−スルホネート（１．０５０ｇ、１．７６７ｍｍｏｌ）、４−フルオロフェニルボロン酸（０．７４２ｇ、５．３０ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（０．５６５ｍｌ、７．０７ｍｍｏｌ）、１，１−ビス［（ジ−ｔ−ブチル−ｐ−メチルアミノフェニル］パラジウム（ＩＩ）クロリド（０．２５０ｇ、０．３５３ｍｍｏｌ）、及び塩化銅（Ｉ）（０．１４９ｍｌ、５．３０ｍｍｏｌ）の入った４０ｍＬバイアルにＮ２を流し、次いでＤＭＦ（９ｍｌ）を加えた。このバイアルを５０℃で１ｈ間撹拌した。次に茶色のスラリーを室温まで冷却し、Ｈ２Ｏによりクエンチし、ＥｔＯＡｃによって３回抽出した。有機抽出液を一つにまとめ、飽和食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で脱水し、ろ過し、減圧下で濃縮して茶色の油状物を得た。カラムクロマトグラフィー（５０ｇ  Ｓｎａｐ  Ｕｌｔｒａカラム、１５％〜７５％  ＥｔＯＡｃ／ヘプタン）により（Ｐ）−パーフルオロフェニル１−（２，４’−ジフルオロ−５−メトキシ−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−６−スルホネート（５６０ｍｇ、０．９１９ｍｍｏｌ、収率５２．０％）を、茶色の非晶の固体として得た。ｍ／ｚ（ＥＳＩ）６１０．０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１８３】
中間体ＣＯ：（Ｐ）−パーフルオロフェニル１−（４−（５−クロロ−２−メトキシピリジン−３−イル）−５−フルオロ−２−メトキシフェニル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−６−スルホネート
【化１９】
2016521749.tif 000025
（Ｐ）−パーフルオロフェニル１−（４−ブロモ−５−フルオロ−２−メトキシフェニル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−６−スルホネート（１．４３８ｇ、２．４１９ｍｍｏｌ）、（５−クロロ−２−メトキシピリジン−３−イル）ボロン酸（０．９７１ｍｌ、７．２６ｍｍｏｌ、Ｃｏｍｂｉ−Ｂｌｏｃｋｓ社より購入）、炭酸セシウム（０．７７４ｍｌ、９．６８ｍｍｏｌ）、１，１−ビス［（ジ−ｔ−ブチル−ｐ−メチルアミノフェニル］パラジウム（ＩＩ）クロリド（０．３４３ｇ、０．４８４ｍｍｏｌ）、及び塩化銅（Ｉ）（０．２０４ｍｌ、７．２６ｍｍｏｌ）の入った４０ｍＬバイアルにＮ２を流し、次いでＤＭＦ（１２ｍｌ）を加えた。このバイアルを５０℃で３ｈ間撹拌した。茶色のスラリーを室温まで冷却し、Ｈ２Ｏによりクエンチし、約１：１のＥｔＯＡｃ／ヘプタンで希釈し、セライトの充填物を通してろ過した。ろ液の層を分離し、水層を約１：１のＥｔＯＡｃ／ヘプタンで更に２回抽出した。有機抽出液を一つにまとめ、水で２回及び飽和食塩水で１回洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で脱水し、ろ過し、Ｎ２中流通下で濃縮して茶色の油状物を得た。カラムクロマトグラフィー（５０ｇ  Ｓｎａｐ  Ｕｌｔｒａカラム、１５％〜８５％  ＥｔＯＡｃ／ヘプタン）により（Ｐ）−パーフルオロフェニル１−（４−（５−クロロ−２−メトキシピリジン−３−イル）−５−フルオロ−２−メトキシフェニル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−６−スルホネート（７８３ｍｇ、１．１９２ｍｍｏｌ、収率４９．３％）を、灰白色の非晶の固体として得た。ｍ／ｚ（ＥＳＩ）６５７．０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１８４】
中間体ＣＰ：パーフルオロフェニル１−（４−ブロモ−５−フルオロ−２−ヒドロキシフェニル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−６−スルホネート
【化２０】
2016521749.tif 000026
パーフルオロフェニル１−（４−ブロモ−５−フルオロ−２−メトキシフェニル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−６−スルホネート（５．０ｇ、８．４１ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（５６．１ｍｌ）溶液に対して、三臭化ホウ素（０．８１１ｍｌ、８．４１ｍｍｏｌ）を室温で添加した。得られた混合物を４８ｈ撹拌した。粗混合物を飽和重炭酸ナトリウム水溶液が入った分液ロートに移し、水層をＤＣＭで３回洗浄した。有機層を一つにまとめ、ＭｇＳＯ４で脱水し、ろ過し、濃縮して白色固体を得た。上記生成物を濃縮して固体とし、トルエン（１００ｍｌ）に再溶解し、１００℃で１ｈ加熱し、該生成物をラセミ化させた。次いで、上記溶液を室温まで冷却し、濃縮して固体とした（４．４ｇ、粗収率８９％）。ｍ／ｚ（ＥＳＩ）５８２．０（Ｍ＋１）＋。
【０１８５】
中間体ＣＱ：１−（４−ブロモ−５−フルオロ−２−ヒドロキシフェニル）−Ｎ−（イソキサゾール−３−イル）−Ｎ−（４−メトキシベンジル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−６−スルホンアミド
【化２１】
2016521749.tif 000027
Ｎ−（４−メトキシベンジル）イソキサゾール−３−アミン（３．３７ｇ、１６．４９ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３０．０ｍｌ）溶液を−７８℃に冷却した。次いで、ＬＨＭＤＳ（１５．７４ｍｌ、１５．７４ｍｍｏｌ）を滴下により添加し、５分間、アセトン／ドライアイス浴を外した。次に、上記溶液を−７８℃に戻し、パーフルオロフェニル１−（４−ブロモ−５−フルオロ−２−ヒドロキシフェニル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−６−スルホネート（４．３５ｇ、７．５０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３０．０ｍｌ）溶液を滴下により添加した。得られた溶液を４時間撹拌しながら室温まで加温した。この反応混合物に飽和塩化アンモニウムを添加した。得られた混合物を水の入った分液ロートに移し、水層をＥｔＯＡｃで３回洗浄した。有機層を一つにまとめ、ＭｇＳＯ４で脱水し、ろ過し、濃縮して油状物を得た。該粗生成物をＩＳＣＯ  ＭＰＬＣ（１００％ヘプタン〜６０％  ３：１のＥｔＯＡｃ：ＥｔＯＨ）によって精製した。生成物は５０％  ３：１のＥｔＯＡｃ：ＥｔＯＨのときに溶離した。ｍ／ｚ（ＥＳＩ）６０２．１（Ｍ＋１）＋。
【０１８６】
中間体ＣＲ：１−（４−ブロモ−２−シアノメトキシ−５−フルオロフェニル）−Ｎ−（イソキサゾール−３−イル）−Ｎ−（４−メトキシベンジル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−６−スルホンアミド
【化２２】
2016521749.tif 000028
１−（４−ブロモ−５−フルオロ−２−ヒドロキシフェニル）−Ｎ−（イソキサゾール−３−イル）−Ｎ−（４−メトキシベンジル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−６−スルホンアミド（０．８０ｇ、１．３３２ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２．６６ｍｌ）溶液に対して、室温で、炭酸カリウム（０．１８４ｇ、１．３３２ｍｍｏｌ）、続いてブロモアセトニトリル（０．１０２ｍｌ、１．４６６ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を終夜撹拌した。得られた混合物を水の入った分液ロートに移し、水層をＤＣＭで３回洗浄した。有機層を一つにまとめ、ＭｇＳＯ４で脱水し、ろ過し、濃縮して油状物を得た。当該粗生成物を更に精製することなく使用した。ｍ／ｚ（ＥＳＩ）６４２．９（Ｍ＋１）＋。
【０１８７】
中間体ＣＳ：１−（４−ブロモ−２−（シアノメトキシ）−５−フルオロフェニル）−Ｎ−（イソキサゾール−３−イル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−６−スルホンアミド
【化２３】
2016521749.tif 000029
１−（４−ブロモ−２−（シアノメトキシ）−５−フルオロフェニル）−Ｎ−（イソキサゾール−３−イル）−Ｎ−（４−メトキシベンジル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−６−スルホンアミド（０．８０ｇ、１．２５１ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１２．５１ｍｌ）溶液に対して、室温で、トリフルオロメタンスルホン酸（０．３３３ｍｌ、３．７５ｍｍｏｌ）を添加した。得られた溶液を２０分間撹拌し、ＬＣＭＳが、反応が完結したことを示した。反応混合物を濃縮し、直接シリカカラム上にロードし、ＩＳＣＯ  ＭＰＬＣ（１００％ヘプタン〜７５％  ３：１のＥｔＯＡｃ：ＥｔＯＨ）によって精製した。生成物は７５％  ３：１のＥｔＯＡｃ：ＥｔＯＨのときに溶離した。ｍ／ｚ（ＥＳＩ）５２２．９（Ｍ＋１）＋。
【０１８８】
中間体ＣＴ：Ｎ−（イソキサゾール−３−イル）−Ｎ−（４−メトキシベンジル）−２−オキソ−１−（２，３’，５’−トリフルオロ−５−ヒドロキシ−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）−１，２−ジヒドロキノリン−６−スルホンアミド
【化２４】
2016521749.tif 000030
１−（４−ブロモ−５−フルオロ−２−ヒドロキシフェニル）−Ｎ−（イソキサゾール−３−イル）−Ｎ−（４−メトキシベンジル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−６−スルホンアミド（０．０３７ｇ、０．０６２ｍｍｏｌ）及び（３，５−ジフルオロフェニル）ボロン酸（０．０１５ｇ、０．０９２ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（０．２４６ｍｌ）及び水（０．０６２ｍｌ）の溶液に対して、炭酸カリウム（０．０２６ｇ、０．１８５ｍｍｏｌ）、続いてＰｄＣｌ２ｄｐｐｆ−ＤＣＭ付加物（２．２５５ｍｇ、３．０８μｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を５０℃に加熱し、２．５時間撹拌した。次いで、この溶液を室温まで冷却し、水の入った分液ロートに移した。水層をＤＣＭで２回洗浄した。続いて、当該水層を中和し、ＤＣＭで３回洗浄した。有機層を一つにまとめ、ＭｇＳＯ４で脱水し、ろ過し、濃縮して油状物を得た。当該粗生成物は、定量的収率を想定し、更に精製することなく使用した。ｍ／ｚ（ＥＳＩ）６３４．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１８９】
中間体ＣＵ：  ｔｅｒｔ−ブチル３−（５−ブロモ−４−フルオロ−２−（６−（Ｎ−（イソキサゾール−３−イル）−Ｎ−（４−メトキシベンジル）スルファモイル）−２−オキソキノリン−１（２Ｈ）−イル）フェノキシ）ピロリジン−１−カルボキシレート
【化２５】
2016521749.tif 000031
１−（４−ブロモ−５−フルオロ−２−ヒドロキシフェニル）−Ｎ−（イソキサゾール−３−イル）−Ｎ−（４−メトキシベンジル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−６−スルホンアミド（０．０５８ｇ、０．０９７ｍｍｏｌ）及び炭酸セシウム（０．０６３ｇ、０．１９３ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（０．２４２ｍｌ）溶液に対して、ｔｅｒｔ−ブチル３−ヨードピロリジン−１−カルボキシレート（０．０２９ｇ、０．０９７ｍｍｏｌ）を添加し、４８ｈ撹拌した。反応容器を室温まで冷却した。次いで反応混合物を分液ロートに移し、水層をＥｔＯＡｃで３回洗浄した。有機層を一つにまとめ、ＭｇＳＯ４で脱水し、ろ過し、濃縮して油状物を得た。定量的収率を想定し、当該粗混合物を次のステップに使用した。ｍ／ｚ（ＥＳＩ）６７０．９（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１９０】
中間体ＣＶ：１−（５−（１−シアノエトキシ）−２，３’，５’−トリフルオロ−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）−Ｎ−（イソキサゾール−３−イル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−６−スルホンアミド
【化２６】
2016521749.tif 000032
Ｎ−（イソキサゾール−３−イル）−Ｎ−（４−メトキシベンジル）−２−オキソ−１−（２，３’，５’−トリフルオロ−５−ヒドロキシ−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）−１，２−ジヒドロキノリン−６−スルホンアミド（０．０６６ｇ、０．１０４ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（０．２０８ｍｌ）溶液に対して、室温で、炭酸カリウム（０．０１６ｇ、０．１１５ｍｍｏｌ）、続いて２−ブロモプロパンニトリル（０．０１４ｍｌ、０．１５６ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を１６ｈ撹拌した。得られた混合物を水の入った分液ロートに移し、水層をＤＣＭで３回洗浄した。有機層を一つにまとめ、ＭｇＳＯ４で脱水し、ろ過し、濃縮して油状物を得た。定量的収率を想定し、当該粗混合物を更に精製することなく次のステップに使用した。ｍ／ｚ（ＥＳＩ）６８７．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１９１】
中間体ＣＷ：（Ｐ）−パーフルオロフェニル１−（２−フルオロ−３’，５，５’−トリメトキシ−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−６−スルホネート
【化２７】
2016521749.tif 000033
パーフルオロフェニル１−（４−ブロモ−５−フルオロ−２−メトキシフェニル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−６−スルホネート（０．３ｇ、０．５０５ｍｍｏｌ）、３，５−ジメトキシフェニルボロン酸（０．１４ｇ、０．７６ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（０．１６２ｍｌ、２．０１９ｍｍｏｌ）、１，１−ビス［（ジ−ｔ−ブチル−ｐ−メチルアミノフェニル］パラジウム（ＩＩ）クロリド（０．０７１ｇ、０．１０１ｍｍｏｌ）、及び塩化銅（Ｉ）（０．１５０ｇ、１．５１４ｍｍｏｌ）の入った２０ｍＬバイアルにＮ２を流し、次いでＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２．５２ｍｌ）を加えた。このバイアルを５０℃で２時間撹拌した。茶色のスラリーを室温まで冷却し、Ｈ２Ｏによりクエンチし、ＥｔＯＡｃによって３回抽出した。有機抽出液を一つにまとめ、飽和食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で脱水し、ろ過し、減圧下で濃縮して赤色の油状物を得た。バイオタージカラムクロマトグラフィー（５０ｇ  Ｓｎａｐ  Ｕｌｔｒａ、１５％〜７５％  ＥｔＯＡｃ／ヘプタン）により（Ｐ）−パーフルオロフェニル１−（２−フルオロ−３’，５，５’−トリメトキシ−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−６−スルホネート（０．２６８８ｇ、０．４１３ｍｍｏｌ、収率８２％）を、橙色の非晶の固体として得た。ｍ／ｚ（ＥＳＩ）６５１．９（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１９２】
中間体ＣＸ：（Ｐ）−パーフルオロフェニル１−（３’−（ジフルオロメトキシ）−２−フルオロ−５−メトキシ−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−６−スルホネート
【化２８】
2016521749.tif 000034
パーフルオロフェニル１−（４−ブロモ−５−フルオロ−２−メトキシフェニル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−６−スルホネート（０．３ｇ、０．５０５ｍｍｏｌ）、３−（ジフルオロメトキシ）フェニルボロン酸（０．１７ｇ、０．９１ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（０．１６２ｍｌ、２．０１９ｍｍｏｌ）、１，１−ビス［（ジ−ｔ−ブチル−ｐ−メチルアミノフェニル］パラジウム（ＩＩ）クロリド（０．０７１ｇ、０．１０１ｍｍｏｌ）、及び塩化銅（Ｉ）（０．１５０ｇ、１．５１４ｍｍｏｌ）の入った２０ｍＬバイアルにＮ２を流し、次いでＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２．５２ｍｌ）を加えた。このバイアルを５０℃で１．７５時間撹拌した。茶色のスラリーを室温まで冷却し、Ｈ２Ｏによりクエンチし、ＥｔＯＡｃ、１Ｎ  ＨＣｌ、及び飽和ＮＨ４Ｃｌで希釈した。水層をＥｔＯＡｃで２回抽出した。有機抽出液を一つにまとめ、飽和食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で脱水し、ろ過し、減圧下で濃縮して赤色の油状物を得た。バイオタージカラムクロマトグラフィー（２５ｇ  Ｓｎａｐ  Ｕｌｔｒａ、２０％〜１００％  ＥｔＯＡｃ／ヘプタン）及びそれに続く第２のカラム（２５ｇ  ｐｕｒｉＦｌａｓｈ、０％〜８０％  ＥｔＯＡｃ／ヘプタン）により、（Ｐ）−パーフルオロフェニル１−（３’−（ジフルオロメトキシ）−２−フルオロ−５−メトキシ−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−６−スルホネート（０．２０２ｇ、０．３０７ｍｍｏｌ、収率６０．９％）を、橙色の発泡物として得た。ｍ／ｚ（ＥＳＩ）６５７．９（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１９３】
中間体ＣＹ：（Ｐ）−パーフルオロフェニル１−（３，３’−ジメトキシ−４’−メチル−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−６−スルホネート
【化２９】
2016521749.tif 000035
パーフルオロフェニル１−（４−ブロモ−２−メトキシフェニル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−６−スルホネート（０．４５ｇ、０．７８１ｍｍｏｌ）、３−メトキシ−４−メチルフェニルボロン酸（０．２５９ｇ、１．５６２ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（０．２５０ｍｌ、３．１２ｍｍｏｌ）、１，１−ビス［（ジ−ｔ−ブチル−ｐ−メチルアミノフェニル］パラジウム（ＩＩ）クロリド（０．１１１ｇ、０．１５６ｍｍｏｌ）、及び塩化銅（Ｉ）（０．２３２ｇ、２．３４３ｍｍｏｌ）の入った２０ｍＬバイアルにＮ２を流し、次いでＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３．９０ｍｌ）を加えた。このバイアルを５０℃で１．７５時間撹拌した。茶色のスラリーを室温まで冷却し、Ｈ２Ｏによりクエンチし、ＥｔＯＡｃ及び飽和ＮＨ４Ｃｌで希釈した。水層をＥｔＯＡｃで２回抽出した。有機抽出液を一つにまとめ、飽和食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で脱水し、１インチのＳｉＯ２パッド上でろ過し、減圧下で濃縮して赤色の油状物を得た。バイオタージカラムクロマトグラフィー（２５ｇ  Ｓｎａｐ  Ｕｌｔｒａ、０％〜１００％  ＥｔＯＡｃ／ヘプタン）及びそれに続く第２のカラム（２５ｇ  ｐｕｒｉＦｌａｓｈ、０％〜８０％  ＥｔＯＡｃ／ヘプタン）により、（Ｐ）−パーフルオロフェニル１−（３，３’−ジメトキシ−４’−メチル−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−６−スルホネート（０．４８１ｇ、０．７７９ｍｍｏｌ、収率１００％）を、橙色の発泡物として得た。ｍ／ｚ（ＥＳＩ）６１８．０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１９４】
中間体ＣＺ：２−（３−（ジフルオロメチル）−５−フルオロフェニル）−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン
【化３０】
2016521749.tif 000036
ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）−ＤＣＭ付加物（０．３９９ｇ、０．４８９ｍｍｏｌ）、ビス（ピナコラト）ジボラン（２．７３ｇ、１０．７６ｍｍｏｌ）、１−ブロモ−３−（ジフルオロメチル）−５−フルオロベンゼン（Ｏａｋｗｏｏｄ  Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ、２．２００ｇ、９．７８ｍｍｏｌ）及び酢酸カリウム（３．８４ｇ、３９．１ｍｍｏｌ）の３５ｍＬ  ＤＭＦ溶液を終夜１００℃で加熱した。次いでこの反応混合物をＤＣＭで希釈し、水洗した。有機分をＭｇＳＯ４上で脱水し、濃縮した。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（０〜７０％  ＥｔＯＡｃ／ヘプタン）による粗残渣の精製により、２−（３−（ジフルオロメチル）−５−フルオロフェニル）−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン（１．６４ｇ、６．０３ｍｍｏｌ、収率６１．６％）を、黄色の油状物として得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （アセトン）：  ７．７２−７．７８  （ｍ，  １Ｈ），  ７．４４−７．５８  （ｍ，  ２Ｈ），  ６．９９  （ｓ，  １Ｈ），  １．３２−１．４３  （ｍ，  １２Ｈ）。（ＥＳＩ）  ２７３．２  （Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１９５】
中間体ＤＡ及びＤＢ：パーフルオロフェニル３−クロロ−１−（２，３’−ジフルオロ−５−メトキシ−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）−２−メチル−４−オキソ−１，４−ジヒドロキノリン−６−スルホネート及びパーフルオロフェニル１−（２，３’−ジフルオロ−５−メトキシ−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）−２−メチル−４−オキソ−１，４−ジヒドロキノリン−６−スルホネート
【化３１】
2016521749.tif 000037
【０１９６】
ステップ１：１−（５−（ベンジルチオ）−２−フルオロフェニル）エタノン
１−（５−ブロモ−２−フルオロフェニル）エタノン（マトリクスサイエンティフィック社、３ｇ、１３．８ｍｍｏｌ）、Ｘａｎｔｐｈｏｓ（０．８００ｇ、１．３８ｍｍｏｌ）、及びＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（４．８３ｍＬ、２７．６ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（１５ｍＬ）溶液に対して、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（０．６３３ｇ、０．６９１ｍｍｏｌ）を添加した。このバイアルにアルゴンを注入し、密封し、８０℃で１０分間撹拌した。１０分後に、反応混合物を室温まで冷却し、ベンジルメルカプタン（１．７０ｍＬ、１４．５ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物にアルゴンを流し、密封し、８０℃で撹拌した。４５分後に、反応混合物を濃縮し、ジクロロメタンで希釈し、シリカゲルパッドを通し、ＤＣＭで溶離させた。ろ液を濃縮し、１０〜６０％  酢酸エチル／ヘプタンによって溶離させるカラムクロマトグラフィーにより精製し、１−（５−（ベンジルチオ）−２−フルオロフェニル）エタノン（３．６ｇ、定量的収率）を黄色の油状物として得た。ｍ／ｚ（ＥＳＩ）２６１．０（Ｍ＋Ｈ）。
【０１９７】
ステップ２：（Ｅ）−１−（５−（ベンジルチオ）−２−フルオロフェニル）−３−（ジメチルアミノ）ブタ−２−エン−１−オン
１−（５−（ベンジルチオ）−２−フルオロフェニル）エタノン（３．６ｇ、１３．８３ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミドジメチルアセタール（１２．１３ｍＬ、８３ｍｍｏｌ）溶液を、１３０℃で１０分間、マイクロ波反応装置（バイオタージ  イニシエータ）中で照射した。この反応混合物を水と酢酸エチルとの間で分配させ、有機層を濃縮した。粗生成物を、２０〜１００％  酢酸エチル／ヘプタンによって溶離させるカラムクロマトグラフィーにより精製し、（Ｅ）−１−（５−（ベンジルチオ）−２−フルオロフェニル）−３−（ジメチルアミノ）ブタ−２−エン−１−オン（２．９ｇ、８．８０ｍｍｏｌ、収率６３．７％）を褐色の固体として得た。ｍ／ｚ（ＥＳＩ）３３０．０（Ｍ＋Ｈ）。
【０１９８】
ステップ３：６−（ベンジルチオ）−１−（４−ブロモ−５−フルオロ−２−メトキシフェニル）−２−メチルキノリン−４（１Ｈ）−オン
（Ｅ）−１−（５−（ベンジルチオ）−２−フルオロフェニル）−３−（ジメチルアミノ）ブタ−２−エン−１−オン（２．９ｇ、８．８０ｍｍｏｌ）及び４−ブロモ−５−フルオロ−２−メトキシアニリン（２．１３１ｇ、９．６８ｍｍｏｌ）のエタノール（１６．７７ｍＬ）溶液に対して、酢酸（０．８３９ｍＬ）を添加し、この反応混合物を９０℃で終夜撹拌した。２０時間後、反応混合物を室温まで冷却し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液と酢酸エチルとの間で分配させた。有機層を濃縮し、２０〜１００％  酢酸エチル／ヘプタンによって溶離させるカラムクロマトグラフィーにより精製し、（Ｅ）−１−（５−（ベンジルチオ）−２−フルオロフェニル）−３−（（４−ブロモ−５−フルオロ−２−メトキシフェニル）アミノ）ブタ−２−エン−１−オン（３．７ｇ、７．３４ｍｍｏｌ、収率８３％）を黄色の油状物として得た。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ＋）：５０３．９、５０５．９（Ｍ＋Ｈ；２種の臭素同位体）。
【０１９９】
（Ｅ）−１−（５−（ベンジルチオ）−２−フルオロフェニル）−３−（（４−ブロモ−５−フルオロ−２−メトキシフェニル）アミノ）ブタ−２−エン−１−オン（３．７ｇ、７．３４ｍｍｏｌ）のジメチルスルホキシド（２０ｍＬ）溶液に対して、炭酸カリウム（２．０２８ｇ、１４．６７ｍｍｏｌ）を添加し、この反応混合物を８０℃で撹拌した。２時間後に、反応混合物を室温まで冷却し、水と酢酸エチルとの間で分配させた。有機層を濃縮し、２０〜６０％  （３：１  エタノール／酢酸エチル）／ヘプタンによって溶離させるカラムクロマトグラフィーにより精製し、６−（ベンジルチオ）−１−（４−ブロモ−５−フルオロ−２−メトキシフェニル）−２−メチルキノリン−４（１Ｈ）−オン（２．２ｇ、４．５４ｍｍｏｌ、収率６１．９％）を灰白色の固体として得た。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ（ＥＳＩ）４８４．０、４８６．０（Ｍ＋Ｈ；２種の臭素同位体）。
【０２００】
ステップ４：６−（ベンジルチオ）−１−（２，３’−ジフルオロ−５−メトキシ−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）−２−メチルキノリン−４（１Ｈ）−オン
６−（ベンジルチオ）−１−（４−ブロモ−５−フルオロ−２−メトキシフェニル）−２−メチルキノリン−４（１Ｈ）−オン（１．０ｇ、２．０６ｍｍｏｌ）並びに３−フルオロフェニルボロン酸（０．４６２ｇ、３．３０ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（７．７４ｍＬ）及び水（２．５８ｍＬ）の溶液に対して、炭酸カリウム（０．８５６ｇ、６．１９ｍｍｏｌ）及びテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０．２３９ｇ、０．２０６ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物にアルゴンを注入し、次いで８０℃で撹拌した。１時間後に、反応混合物を水と酢酸エチルとの間で分配し、有機層を濃縮した。粗生成物を１０〜５０％  （３：１  酢酸エチル／エタノール）／ヘプタンによって溶離させるカラムクロマトグラフィーにより精製し、６−（ベンジルチオ）−１−（２，３’−ジフルオロ−５−メトキシ−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）−２−メチルキノリン−４（１Ｈ）−オン（１．０ｇ、２．０ｍｍｏｌ、収率９７％）を黄色の油状物として得た。ｍ／ｚ（ＥＳＩ）５００．０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２０１】
ステップ５：パーフルオロフェニル３−クロロ−１−（２，３’−ジフルオロ−５−メトキシ−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）−２−メチル−４−オキソ−１，４−ジヒドロキノリン−６−スルホネート及びパーフルオロフェニル１−（２，３’−ジフルオロ−５−メトキシ−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）−２−メチル−４−オキソ−１，４−ジヒドロキノリン−６−スルホネート
６−（ベンジルチオ）−１−（２，３’−ジフルオロ−５−メトキシ−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）−２−メチルキノリン−４（１Ｈ）−オン（５００ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（３．１４ｍＬ）懸濁液に対して、酢酸（１１９μＬ）及び水（７８μＬ）を添加した。この溶液を０℃に冷却し、１，３−ジクロロ−５，５−ジメチルヒダントイン（３１６ｍｇ、１．６０ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を０℃で撹拌した。
【０２０２】
３０分後に、ペンタフルオロフェノール（１１５μＬ，１．１０ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（５５８μＬ、４．００ｍｍｏｌ）を反応混合物に添加し、これを放置して室温まで加温した。更に２０分後に、反応混合物を水と酢酸エチルとの間で分配させ、有機層を濃縮した。粗生成物を２０〜８０％  酢酸エチル／ヘプタンによって溶離させるカラムクロマトグラフィーにより精製し、パーフルオロフェニル３−クロロ−１−（２，３’−ジフルオロ−５−メトキシ−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）−２−メチル−４−オキソ−１，４−ジヒドロキノリン−６−スルホネート（３５０ｍｇ、０．５３２ｍｍｏｌ、収率５３．２％）及びパーフルオロフェニル１−（２，３’−ジフルオロ−５−メトキシ−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）−２−メチル−４−オキソ−１，４−ジヒドロキノリン−６−スルホネート反応（１００ｍｇ、０．１６０ｍｍｏｌ、収率１６．０％）を灰白色の粉体として得た。ｍ／ｚ（ＥＳＩ）６５７．８（Ｍ＋Ｈ）＋及び６２３．８（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２０３】
中間体ＤＣ：（Ｐ）−パーフルオロフェニル１−（２−フルオロ−５−メトキシ−４’−（トリフルオロメチル）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−６−スルホネート
【化３２】
2016521749.tif 000038
１００ｍｌのＲＢＦに、（Ｐ）−パーフルオロフェニル１−（４−ブロモ−５−フルオロ−２−メトキシフェニル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−６−スルホネート（３ｇ、５．０５ｍｍｏｌ）、（４−（トリフルオロメチル）フェニル）ボロン酸（２．８８ｇ、１５．１４ｍｍｏｌ）、塩化銅（Ｉ）（０．４２５ｍｌ、１５．１４ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（１．６１６ｍｌ、２０．１９ｍｍｏｌ）、及び１，１−ビス［（ジ−ｔ−ブチル−ｐ−メチルアミノフェニル］パラジウム（ＩＩ）クロリド（０．７１５ｇ、１．０１０ｍｍｏｌ）を仕込み、次いでこれを排気し窒素で再充填した（３回繰り返し）。ＤＭＦ（２５．２ｍｌ）を導入し、この反応混合物を５０℃に加温した。３時間後に、反応混合物を室温まで放冷し、水（５０ｍＬ）の入った分液ロートに注ぎ込み、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で希釈した。層を分離し、水層をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ×３）で抽出した。一つにまとめた有機層を無水硫酸ナトリウム上で脱水し、ろ過し、減圧下で濃縮して褐色の油状物を得て、これをフラッシュカラムクロマトグラフィー（１００ｇ  バイオタージカラム、溶離液：勾配、１０％のＣＨ２Ｃｌ２を添加剤として含む０〜１００％  ＥｔＯＡｃ／ヘプタン）により精製し、（Ｐ）−パーフルオロフェニル１−（２−フルオロ−５−メトキシ−４’−（トリフルオロメチル）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−６−スルホネート（２．５５ｇ、３．８７ｍｍｏｌ、収率７７％）を、白色の綿毛状の固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ＝  ８．６２  （ｄ，  Ｊ＝２．３  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．２８  （ｄ，  Ｊ＝９．５  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．００  （ｄｄ，  Ｊ＝２．３，  ９．１  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．９８  −  ７．９０  （ｍ，  ４Ｈ），  ７．６５  （ｄ，  Ｊ＝１０．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．５１  （ｄ，  Ｊ＝６．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．９８  （ｄ，  Ｊ＝９．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．９２  （ｄ，  Ｊ＝９．６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．７７  （ｓ，  ３Ｈ）。ｍ／ｚ  （ＥＳＩ）  ６６０．０  （Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２０４】
中間体ＤＤ：（Ｐ）−パーフルオロフェニル１−（２−フルオロ−５−メトキシ−３’−（トリフルオロメチル）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−６−スルホネート
【化３３】
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１００ｍＬのＲＢＦに、パーフルオロフェニル１−（４−ブロモ−５−フルオロ−２−メトキシフェニル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−６−スルホネート（３ｇ、５．０５ｍｍｏｌ）、（３−（トリフルオロメチル）フェニル）ボロン酸（２．８８ｇ、１５．１４ｍｍｏｌ）、塩化銅（Ｉ）（０．４２５ｍｌ、１５．１４ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（１．６１６ｍｌ、２０．１９ｍｍｏｌ）、及び１，１−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセンパラジウム（ＩＩ）ジクロリド−ジクロロメタン付加物（０．８２５ｇ、１．０１０ｍｍｏｌ）を仕込み、次いでこれを排気し窒素で再充填した（３回繰り返し）。シリンジにより、１，４−ジオキサン（３７．９ｍｌ）及び炭酸ナトリウム水溶液（１２．６ｍＬ、１．９Ｍ）を導入し、この反応混合物を５０℃に加温した。３時間後に、反応混合物を室温まで放冷し、水（５０ｍＬ）の入った分液ロートに注ぎ込み、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で希釈した。層を分離し、水層をＥｔＯＡｃ（３×５０ｍＬ）で抽出した。一つにまとめた有機層を無水硫酸ナトリウム上で脱水し、ろ過し、減圧下で濃縮して褐色の油状物を得て、これをフラッシュカラムクロマトグラフィー（１００ｇ  バイオタージカラム、溶離液：勾配、１０％のＣＨ２Ｃｌ２を添加剤として含む０〜１００％  ＥｔＯＡｃ／ヘプタン）により精製し、（Ｐ）−パーフルオロフェニル１−（２−フルオロ−５−メトキシ−４’−（トリフルオロメチル）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−６−スルホネート（２．５５ｇ、３．８７ｍｍｏｌ、収率７７％）を、紫色の綿毛状の固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ＝  ８．６０  （ｄ，  Ｊ＝２．３  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．２５  （ｄ，  Ｊ＝９．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．９４  （ｄｄ，  Ｊ＝２．３，  ９．１  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．７１  （ｄ，  Ｊ＝６．３  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．６８  （ｄ，  Ｊ＝８．６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．９４  （ｄ，  Ｊ＝９．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．８９  （ｄ，  Ｊ＝９．６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．７１  （ｓ，  ３Ｈ）。ｍ／ｚ  （ＥＳＩ）  ６６０．０  （Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２０５】
中間体ＤＥ：（Ｐ）−パーフルオロフェニル１−（２−フルオロ−５−メトキシ−３’−メチル−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−６−スルホネート
【化３４】
2016521749.tif 000040
ＲＢＦに、（Ｐ）−パーフルオロフェニル１−（４−ブロモ−５−フルオロ−２−メトキシフェニル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−６−スルホネート（１．５６７ｇ、２．６４ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（３．４４ｇ、１０．５５ｍｍｏｌ）、ｍ−トリルボロン酸（１．０７５ｇ、７．９１ｍｍｏｌ）、塩化銅（Ｉ）（０．７８３ｇ、７．９１ｍｍｏｌ）、及びビス（ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（４−ジメチルアミノフェニル）ホスフィン）−ジクロロパラジウム（ＩＩ）（０．３１７ｇ、０．４４８ｍｍｏｌ）を仕込んだ。このフラスコにＡｒ（ガス）を流し、ジオキサン（１３．１８ｍｌ）を加えた。次いで、フラスコを５０℃の加熱浴中に１．５ｈ降下させた。この混合物を冷却し、ＥｔＯＡｃを補助に用い、セライトを通してろ過した。ろ液をＥｔＯＡｃと水との間で分配させると乳化液となった。層を分離し、水層をＥｔＯＡｃ（２回）で抽出した。有機抽出液を硫酸ナトリウム上で脱水し、ろ過し、濃縮した。残渣をシリカゲル上でのクロマトグラフィー（１００ｇ  ＳＮＡＰ  Ｕｌｔｒａカラム、２５ｇシリカゲルロード用カラム、１０〜６０％  ＥｔＯＡｃ／ヘプタン）によって精製し、（Ｐ）−パーフルオロフェニル１−（２−フルオロ−５−メトキシ−３’−メチル−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−６−スルホネート（１．１ｇ、１．８２ｍｍｏｌ、収率６８．９％）を、明黄色の固体として得た。ｍ／ｚ（ＥＳＩ）６０５．９（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２０６】
中間体ＤＦ：（Ｐ）−パーフルオロフェニル１−（３−メトキシ−３’−メチル−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−６−スルホネート
【化３５】
2016521749.tif 000041
ＲＢＦに、（Ｐ）−パーフルオロフェニル１−（４−ブロモ−２−メトキシフェニル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−６−スルホネート（０．６０１ｇ、１．０４１ｍｍｏｌ）、ｍ−トリルボロン酸（０．４２５ｇ、３．１２ｍｍｏｌ）、塩化銅（Ｉ）（０．０８８ｍｌ、３．１２ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（０．３３３ｍｌ、４．１６ｍｍｏｌ）及び１，１−ビス［（ジ−ｔ−ブチル−ｐ−メチルアミノフェニル］パラジウム（ＩＩ）クロリド（０．１４７ｇ、０．２０８ｍｍｏｌ）を仕込んだ。このフラスコにＡｒ（ガス）を流し、ＤＭＦ（５．２１ｍｌ）を加えた。次いで、フラスコを５０℃の加熱浴中に１．５ｈ降下させた。この混合物を冷却し、ＥｔＯＡｃを補助に用い、セライトを通してろ過した。ろ液をＥｔＯＡｃと水との間で分配させると乳化液となった。層を分離し、水層をＥｔＯＡｃ（２回）で抽出した。有機抽出液を硫酸ナトリウム上で脱水し、ろ過し、濃縮した。残渣をシリカゲル上でのクロマトグラフィー（１００ｇ  ＳＮＡＰ  Ｕｌｔｒａカラム、２５ｇシリカゲルロード用カラム、５〜４０％  ＥｔＯＡｃ／ヘプタン）によって精製し、（Ｐ）−パーフルオロフェニル１−（３−メトキシ−３’−メチル−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−６−スルホネート（０．３３ｇ、０．５６２ｍｍｏｌ、収率５３．９％）を、灰白色の固体として得た。ｍ／ｚ（ＥＳＩ）５８７．９（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２０７】
中間体ＤＧ：（Ｐ）−パーフルオロフェニル１−（２，３’−ジフルオロ−５−メトキシ−４’−メチル−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−６−スルホネート
【化３６】
2016521749.tif 000042
ＲＢＦに、（Ｐ）−パーフルオロフェニル１−（４−ブロモ−５−フルオロ−２−メトキシフェニル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−６−スルホネート（１．６５ｇ、２．７８ｍｍｏｌ）、（３−フルオロ−４−メチルフェニル）ボロン酸（１．２８２ｇ、８．３３ｍｍｏｌ）、塩化銅（Ｉ）（０．２３４ｍｌ、８．３３ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（０．８８９ｍｌ、１１．１１ｍｍｏｌ）、及び１，１−ビス［（ジ−ｔ−ブチル−ｐ−メチルアミノフェニル］パラジウム（ＩＩ）クロリド（０．３９３ｇ、０．５５５ｍｍｏｌ）を仕込んだ。このフラスコにＡｒ（ガス）を流し、ＤＭＦ（１３．８８ｍｌ）を加えた。次いで、フラスコを５０℃の加熱浴中に１．５ｈ降下させた。この混合物を冷却し、ＥｔＯＡｃを補助に用い、セライトを通してろ過した。ろ液をＥｔＯＡｃと水との間で分配させると乳化液となった。層を分離し、水層をＥｔＯＡｃ（２回）で抽出した。有機抽出液を硫酸ナトリウム上で脱水し、ろ過し、濃縮した。残渣をシリカゲル上でのクロマトグラフィー（１００ｇ  ＳＮＡＰ  Ｕｌｔｒａカラム、２５ｇシリカゲルロード用カラム、１０〜６０％  ＥｔＯＡｃ／ヘプタン）によって精製し、（Ｐ）−パーフルオロフェニル１−（２，３’−ジフルオロ−５−メトキシ−４’−メチル−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−６−スルホネート（１．２２ｇ、１．９５７ｍｍｏｌ、収率７０．５％）を、灰白色の固体として得た。ｍ／ｚ（ＥＳＩ）６２４．０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２０８】
中間体ＤＨ：（Ｐ）−１−（４−ブロモ−２−メトキシ−５−メチルフェニル）−２−オキソ−Ｎ−（ピリミジン−２−イル）−１，２−ジヒドロキノリン−６−スルホンアミド
【化３７】
2016521749.tif 000043
ＲＢＦに、パーフルオロフェニル１−（４−ブロモ−２−メトキシ−５−メチルフェニル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−６−スルホネート（５．００ｇ、８．４７ｍｍｏｌ）、及びＴＨＦ（８５ｍＬ）を仕込んだ。ここに、ピリミジン−２−アミン（１．２０８ｇ、１２．７１ｍｍｏｌ）を添加し、この反応混合物を０℃に冷却した。リチウムビス（トリメチルシリル）アミドの１．０Ｍ  テトラヒドロフラン溶液（１８．６３ｍｌ、１８．６３ｍｍｏｌ）を滴下により添加し、０℃で撹拌した。１時間後に、この混合物を１Ｎ  ＨＣｌ水溶液（１０ｍＬ）及びＥｔＯＡｃで希釈した。層を分離し、水層をＥｔＯＡｃ（２回）で抽出した。一つにまとめた有機抽出液を硫酸ナトリウム上で脱水し、ろ過し、濃縮した。残渣をシリカゲル上でのクロマトグラフィー（４０ｇ  Ｒｅｄｉ−Ｓｅｐ  Ｇｏｌｄカラム、１０〜５０％  ３：１のＥｔＯＡｃ／ＥｔＯＨ溶液／ヘプタン）によって精製し、１−（４−ブロモ−２−メトキシ−５−メチルフェニル）−２−オキソ−Ｎ−（ピリミジン−２−イル）−１，２−ジヒドロキノリン−６−スルホンアミド（３．５４ｇ、７．０６ｍｍｏｌ、収率８３％）を、灰白色の固体として得た。ｍ／ｚ（ＥＳＩ）５０２．８（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２０９】
中間体ＤＩ：（Ｐ）−パーフルオロフェニル１−（４’−クロロ−２−フルオロ−３’，５−ジメチル−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−６−スルホネート
【化３８】
2016521749.tif 000044
ＲＢＦに、パーフルオロフェニル１−（４−ブロモ−５−フルオロ−２−メチルフェニル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−６−スルホネート（１．２０ｇ、２．０７５ｍｍｏｌ）、（４−クロロ−３−メチルフェニル）ボロン酸（１．０６１ｇ、６．２３ｍｍｏｌ）、塩化銅（Ｉ）（０．６１６ｇ、６．２３ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（２．７０ｇ、８．３０ｍｍｏｌ）、及びビス（ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（４−ジメチルアミノフェニル）ホスフィン）−ジクロロパラジウム（ＩＩ）（０．０３６ｇ、０．０５ｍｍｏｌ）を仕込んだ。このフラスコにＡｒ（ガス）を流し、次いでジオキサン（１０．３８ｍｌ）を加えた。この反応混合物を５０℃に加熱し、１時間撹拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、過剰なｎ−（２−ヒドロキシエチル）エチレンジアミン三酢酸三ナトリウム塩水和物を含有する水で３回洗浄した。有機層を水洗し、飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で脱水し、ろ過し、濃縮した。当該物質をカラムクロマトグラフィー（ＲｅｄｉＳｅｐ  Ｇｏｌｄ  １２０ｇ、勾配溶離０〜３０％  ＥｔＯＡｃ：ヘプタン）によって精製し、パーフルオロフェニル１−（４’−クロロ−２−フルオロ−３’，５−ジメチル−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−６−スルホネート（１．０１ｇ、１．６１９ｍｍｏｌ、収率７８％）を、灰白色の固体として得た。ｍ／ｚ（ＥＳＩ）６２４．０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２１０】
中間体ＤＪ：（Ｐ）−１−（４−ブロモ−５−フルオロ−２−メトキシフェニル）−７−フルオロ−Ｎ−（イソキサゾール−３−イル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−６−スルホンアミド
【化３９】
2016521749.tif 000045
この中間体は、ステップ３において、カップリングの相手として１−ブロモ−２−クロロ−４−ヨード−５−メトキシベンゼンに代えて、１−ブロモ−２−フルオロ−４−ヨード−５−メトキシベンゼンを用いたこと以外は、方法９６と類似の方法で調製された。ｍ／ｚ（ＥＳＩ）５１３．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２１１】
中間体ＤＫ：（Ｐ）−１−（４−ブロモ−２−メトキシフェニル）−７−フルオロ−２−オキソ−Ｎ−（ピリミジン−２−イル）−１，２−ジヒドロキノリン−６−スルホンアミド
【化４０】
2016521749.tif 000046
この中間体は、ステップ３において、カップリングの相手として１−ブロモ−２−クロロ−４−ヨード−５−メトキシベンゼンに代えて、１−ブロモ−４−ヨード−５−メトキシベンゼンを用い、ステップ６において、３−アミノイソキサゾールに代えて、ピリミジン−２−アミンを用いたこと以外は、方法９６に類似した方法で調製された。ｍ／ｚ（ＥＳＩ）５９５．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２１２】
中間体ＤＬ：（Ｐ）−パーフルオロフェニル１−（３’−フルオロ−３，５’−ジメトキシ−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−６−スルホネート
【化４１】
2016521749.tif 000047
パーフルオロフェニル１−（４−ブロモ−２−メトキシフェニル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−６−スルホネート（２．００ｇ、３．４７ｍｍｏｌ）、（３−フルオロ−５−メトキシフェニル）ボロン酸（１．１８０ｇ、６．９４ｍｍｏｌ）、及びＰｄ触媒（０．５６７ｇ、０．６９４ｍｍｏｌ）が入った４０ｍＬバイアルにＮ２を流し、続いてジオキサン（２６．０ｍＬ）及び１．９Ｍ  Ｎａ２ＣＯ３（８．６８ｍｌ）を加えた。５０℃において終夜（１８ｈ）激しく撹拌した後、反応混合物を室温まで冷却し、１Ｎ  ＨＣｌでクエンチし、ＥｔＯＡｃで希釈し、セライトの充填物を通してろ過した。ろ液の層を分離し、水性画分をＥｔＯＡｃで２回抽出した。有機抽出液を一つにまとめて、飽和食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で脱水し、ろ過し、減圧下で濃縮し、橙色の油状物を得た。バイオタージカラムクロマトグラフィー（１２ｇ  Ｒｅｄｉｓｅｐ  Ｇｏｌｄ、１０％のＤＣＭを含む０〜８０％  ［３：１  ＥｔＯＡｃ／ＥｔＯＨ］／ヘプタン勾配）により、７−フルオロ−１−（２−フルオロ−５−メトキシ−３’−（トリフルオロメチル）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）−Ｎ−（イソキサゾール−３−イル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−６−スルホンアミド（８５．２ｍｇ、０．１４８ｍｍｏｌ、収率３７．８％）を、非晶の白色の固体として得た。ｍ／ｚ（ＥＳＩ）６２２．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２１３】
中間体ＤＭ：（Ｐ）−パーフルオロフェニル１−（２，４’−ジフルオロ−３’，５−ジメトキシ−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−６−スルホネート
【化４２】
2016521749.tif 000048
パーフルオロフェニル１−（４−ブロモ−５−フルオロ−２−メトキシフェニル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−６−スルホネート（１．５０ｇ、２．５２ｍｍｏｌ）、（４−フルオロ−３−メトキシフェニル）ボロン酸（０．８５８ｇ、５．０５ｍｍｏｌ）、及びＰｄ触媒（０．４１２ｇ、０．５０５ｍｍｏｌ）が入った４０ｍＬバイアルにＮ２を流し、続いてジオキサン（１８．９３ｍＬ）及び１．９Ｍ  Ｎａ２ＣＯ３（６．３１ｍｌ）を加えた。５０℃において終夜（１８ｈ）激しく撹拌した後、反応混合物を室温まで冷却し、１Ｎ  ＨＣｌでクエンチし、ＥｔＯＡｃで希釈し、セライトの充填物を通してろ過した。ろ液の層を分離し、水性画分をＥｔＯＡｃで２回抽出した。有機抽出液を一つにまとめて、飽和食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で脱水し、ろ過し、減圧下で濃縮し、橙色の油状物を得た。バイオタージカラムクロマトグラフィー（１２ｇ  Ｒｅｄｉｓｅｐ  Ｇｏｌｄ、１０％のＤＣＭを含む０〜８０％  ［３：１  ＥｔＯＡｃ／ＥｔＯＨ］／ヘプタン勾配）により、７−フルオロ−１−（２−フルオロ−５−メトキシ−３’−（トリフルオロメチル）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）−Ｎ−（イソキサゾール−３−イル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−６−スルホンアミド（８５．２ｍｇ、０．１４８ｍｍｏｌ、収率３７．８％）を、非晶の白色の固体として得た。ｍ／ｚ（ＥＳＩ）６４０．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２１４】
中間体ＤＮ：１−（４’−クロロ−２−フルオロ−５−メトキシ−３’−メチル−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノキサリン−６−スルホニルクロリド
【化４３】
2016521749.tif 000049
【０２１５】
ステップ１：４−（ベンジルチオ）−２−ニトロアニリン
ネジ蓋式バイアルに、４−ブロモ−２−ニトロアニリン（７．００ｇ、３２．３ｍｍｏｌ）、Ｘａｎｔｐｈｏｓ（０．９３３ｇ、１．６１３ｍｍｏｌ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（０．７３８ｇ、０．８０６ｍｍｏｌ）、１，４−ジオキサン（３２．３ｍｌ）、及びＤＩＰＥＡ（１１．２２ｍｌ、６４．５ｍｍｏｌ）を仕込んだ。このバイアルをアルゴンでパージし、密封し、８０℃で１０分間加熱した。反応混合物を室温まで冷却し、ベンジルメルカプタン（４．０１ｍｌ、３３．９ｍｍｏｌ）を添加し、この反応混合物を８０℃で３時間加熱した。反応混合物を室温まで冷却し、水で希釈し、ＤＣＭ（３回）で抽出した。一つにまとめた有機分を水及び飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウム上で脱水し、ろ過及び濃縮した。得られた物質を濃縮し、最小量のＤＣＭに溶解し、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル４０ｇ、勾配溶離０〜５０％  ＥｔＯＡｃ：ヘプタン）により精製して、４−（ベンジルチオ）−２−ニトロアニリン（７．４３ｇ、２８．５ｍｍｏｌ、収率８８％）を得た。ｍ／ｚ（ＥＳＩ）２６１．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２１６】
ステップ２：Ｎ−（４−（ベンジルチオ）−２−ニトロフェニル）−４’−クロロ−２−フルオロ−５−メトキシ−３’−メチル−［１，１’−ビフェニル］−４−アミン
ＲＢＦに、４−（ベンジルチオ）−２−ニトロアニリン（１．８０ｇ、６．９１ｍｍｏｌ）、４’−クロロ−２−フルオロ−４−ヨード−５−メトキシ−３’−メチル−１，１’−ビフェニル（２．８６ｇ、７．６１ｍｍｏｌ）、ｘａｎｔｐｈｏｓ（０．２００ｇ、０．３４６ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（０．１５８ｇ、０．１７３ｍｍｏｌ）、ＣＰＭＥ（１３．８３ｍｌ）及び炭酸セシウム（３．１５ｇ、９．６８ｍｍｏｌ）を仕込んだ。還流冷却器を取り付け、上記フラスコを１１０℃の加熱浴中に３時間降下させた。この混合物を室温まで冷却し、ＥｔＯＡｃで希釈し、ＥｔＯＡｃを補助に用い、セライトを通してろ過した。ろ液を濃縮した。油状の残渣を、バイオタージを用い、０〜５０％  ＥｔＯＡｃ／ヘプタンで溶離させて精製し、Ｎ−（４−（ベンジルチオ）−２−ニトロフェニル）−４’−クロロ−２−フルオロ−５−メトキシ−３’−メチル−［１，１’−ビフェニル］−４−アミン（２．５６ｇ、５．０３ｍｍｏｌ、収率７２．７％）を明黄色の固体として得た。ｍ／ｚ（ＥＳＩ）５０９．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２１７】
ステップ３：４−（ベンジルチオ）−Ｎ１−（４’−クロロ−２−フルオロ−５−メトキシ−３’−メチル−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）ベンゼン−１，２−ジアミン
バイアルに、Ｎ−（４−（ベンジルチオ）−２−ニトロフェニル）−４’−クロロ−２−フルオロ−５−メトキシ−３’−メチル−［１，１’−ビフェニル］−４−アミン（２．５６ｇ、５．０３ｍｍｏｌ）、酢酸（２５．９ｍＬ、４５３ｍｍｏｌ）及び亜鉛粉末（０．４６３ｍＬ、５０．３ｍｍｏｌ）を仕込んだ。濁ったえび茶色の反応混合物に蓋をし、７０℃で６０分間撹拌した。この反応混合物を、セライトを通してろ過し、ＭｅＯＨで洗浄した。残留したろ液を減圧下で濃縮し、次いでＥｔＯＡｃ（３００ｍｌ×２）と飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（３５０ｍｌ）との間で分配させた。一つにまとめた有機層をＮａ２ＳＯ４上で脱水し、濃縮した。反応混合物を、バイオタージを用い、０〜５０％  ＥｔＯＡｃ／ヘプタンで溶離させて精製した。画分を採取し、減圧下で溶媒を除去し、標記化合物４−（ベンジルチオ）−Ｎ１−（４’−クロロ−２−フルオロ−５−メトキシ−３’−メチル−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）ベンゼン−１，２−ジアミン（１．８７ｇ、３．９０ｍｍｏｌ、収率７８％）を得た。ｍ／ｚ（ＥＳＩ）４８０．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２１８】
ステップ４：エチル２−（（５−（ベンジルチオ）−２−（（４’−クロロ−２−フルオロ−５−メトキシ−３’−メチル−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）アミノ）フェニル）アミノ）アセテート
バイアルに、４−（ベンジルチオ）−Ｎ１−（４’−クロロ−２−フルオロ−５−メトキシ−３’−メチル−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）ベンゼン−１，２−ジアミン（１．８７ｇ、３．９０ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（０．６４７ｇ、４．６８ｍｍｏｌ）、及びＤＭＦ（１９．５２ｍｌ）を仕込んだ。ここへ、ブロモ酢酸エチル（０．５６３ｍｌ、５．０８ｍｍｏｌ）を添加し、バイアルに蓋をして９０℃に加熱を開始した。５時間後に反応が完了した。水でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した。ＭｇＳＯ４上で脱水し、ろ過した。減圧下で溶媒を除去し、バイオタージ上で、０〜５０％  ＥｔＯＡｃ／ヘプタンで溶離させて精製した。画分を採取し、減圧下で溶媒を除去し、エチル２−（（５−（ベンジルチオ）−２−（（４’−クロロ−２−フルオロ−５−メトキシ−３’−メチル−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）アミノ）フェニル）アミノ）アセテート（１．４３ｇ、２．５３ｍｍｏｌ、収率６５％）を得た。ｍ／ｚ（ＥＳＩ）５６６．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２１９】
ステップ５：６−（ベンジルチオ）−１−（４’−クロロ−２−フルオロ−５−メトキシ−３’−メチル−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）−３，４−ジヒドロキノキサリン−２（１Ｈ）−オン
マイクロ波バイアルにエチル２−（（５−（ベンジルチオ）−２−（（４’−クロロ−２−フルオロ−５−メトキシ−３’−メチル−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）アミノ）フェニル）アミノ）アセテート（２．００ｇ、３．５４ｍｍｏｌ）、続いてＤＣＭ（１１．８０ｍｌ）及びＴＦＡ（２．７３ｍｌ、３５．４ｍｍｏｌ）を仕込んだ。このバイアルを、８０℃で３０分間マイクロ波中に載置した。減圧下で溶媒を除去し、重炭酸ナトリウム溶液を添加した。この溶液をＤＣＭで抽出し、有機分をＭｇＳＯ４上で脱水し、ろ過し、減圧下で溶媒を除去した。６−（ベンジルチオ）−１−（４’−クロロ−２−フルオロ−５−メトキシ−３’−メチル−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）−３，４−ジヒドロキノキサリン−２（１Ｈ）−オン（１．４３ｇ、２．７６ｍｍｏｌ、収率７８％）を更に精製することなく用いた。ｍ／ｚ（ＥＳＩ）５２０．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２２０】
ステップ６：６−（ベンジルチオ）−１−（４’−クロロ−２−フルオロ−５−メトキシ−３’−メチル−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）−３，４−ジヒドロキノキサリン−２（１Ｈ）−オン
６−（ベンジルチオ）−１−（４’−クロロ−２−フルオロ−５−メトキシ−３’−メチル−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）−３，４−ジヒドロキノキサリン−２（１Ｈ）−オン（１．４３ｇ、２．７６ｍｍｏｌ）、及び二酸化マンガン（０．０９５ｍｌ、５．５１ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１３．７８ｍｌ）中の混合物を室温で４時間撹拌した。この反応混合物を、セライトを通してろ過し、メタノールで洗浄し、溶媒を除去した。残渣を、バイオタージを用い、０〜５０％  ＥｔＯＡｃ／ヘキサン勾配で溶離させて精製し、６−（ベンジルチオ）−１−（４’−クロロ−２−フルオロ−５−メトキシ−３’−メチル−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）キノキサリン−２（１Ｈ）−オン（０．８９７ｇ、１．７３５ｍｍｏｌ、収率６３．０％）を得た。ｍ／ｚ（ＥＳＩ）５１８．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２２１】
ステップ７：１−（４’−クロロ−２−フルオロ−５−メトキシ−３’−メチル−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノキサリン−６−スルホニルクロリド
ＲＢＦに、６−（ベンジルチオ）−１−（４’−クロロ−２−フルオロ−５−メトキシ−３’−メチル−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）キノキサリン−２（１Ｈ）−オン（０．４００ｇ、０．７７４ｍｍｏｌ）、アセトニトリル（３．６４ｍｌ）、酢酸（０．１３７ｍｌ）、及び水（０．０９１ｍｌ）を仕込むと、懸濁液が得られた。このフラスコを氷水浴中で１５分間冷却し、次いで１，３−ジクロロ−５，５−ジメチルイミダゾリジン−２，４−ジオン（０．１５２ｇ、０．７７４ｍｍｏｌ）を、１０分間かけて２回に分けて添加した。この反応混合物を放置して室温まで加温し、次いで溶媒を除去した。カラムクロマトグラフィーを用い、０〜５０％  ＥｔＯＡｃ／ヘプタンで溶離させて精製し、１−（４’−クロロ−２−フルオロ−５−メトキシ−３’−メチル−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノキサリン−６−スルホニルクロリド（０．３２５ｇ、０．５０７ｍｍｏｌ、収率６５．５％）を得た。ｍ／ｚ（ＥＳＩ）４９３．０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２２２】
中間体ＤＯ：（Ｐ）−パーフルオロフェニル１−（４’−クロロ−３−メトキシ−３’−メチル−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−６−スルホネート
【化４４】
2016521749.tif 000050
中間体（Ｐ）−パーフルオロフェニル１−（４’−クロロ−３−メトキシ−３’−メチル−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−６−スルホネートを、（Ｐ）−パーフルオロフェニル１−（４−ブロモ−２−メトキシフェニル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−６−スルホネート及び（４−クロロ−３−メチルフェニル）ボロン酸から出発し、（Ｐ）−パーフルオロフェニル１−（３−メトキシ−３’−（トリフルオロメチル）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−６−スルホネートに関して記載した方法に従って調製した。ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ（ＥＳＩ）６２１．９（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２２３】
中間体ＤＰ：１−（４−ブロモ−５−フルオロ−２−メトキシフェニル）−２−オキソ−Ｎ−２−ピリミジル−１，２−ジヒドロ−６−キノリンスルホンアミド
【化４５】
2016521749.tif 000051
パーフルオロフェニル１−（４−ブロモ−５−フルオロ−２−メトキシフェニル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−６−スルホネート（１５．０ｇ、２５．２４ｍｍｏｌ）及びピリミジン−２−アミン（４．８ｇ、５０．４８ｍｍｏｌ、Ａｌｆａ  Ａｅｓａｒ）のＴＨＦ（３００ｍＬ）溶液に対して、リチウムビス（トリメチルシリル）アミド（１．０Ｍ  ＴＨＦ溶液、５０．５ｍＬ、５０．５ｍｍｏｌ、アルドリッチ）を−７８℃で添加した。この反応混合物をゆっくりと室温まで加温し、１ｈ撹拌した。反応混合物を１．５Ｎ  ＨＣｌ（３００ｍＬ）でクエンチし、酢酸エチル（３００ｍＬ×２）で抽出した。ひとつにまとめた有機層を１．５Ｎ  ＨＣｌ（２００ｍＬ）で洗浄した。この有機層を硫酸ナトリウム上で脱水し、ろ過し、減圧下で濃縮して粗生成物を得て、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル；６０〜１２０メッシュ、溶離液：３〜５％  メタノール／ＤＣＭ）によって精製し、１−（４−ブロモ−５−フルオロ−２−メトキシフェニル）−２−オキソ−Ｎ−２−ピリミジル−１，２−ジヒドロ−６−キノリンスルホンアミド（９．６ｇ、収率７５．３％）を灰白色の固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  １１．８１  （ｓ，  １Ｈ），  ８．５６  −  ８．４２  （ｍ，  ３Ｈ），  ８．２６  （ｄ，  Ｊ  ＝  ９．６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．９５  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ８．９，  ２．１  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．６６  （ｄ，  Ｊ  ＝  ６．２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．６１  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．０５  （ｓ，  １Ｈ），  ６．７９  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  １６．１，  ９．３  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ３．６８  （ｓ，  ３Ｈ）；  ＬＣＭＳ  （ＥＳＩ）  ｍ／ｚ  ５０５．２  （Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２２４】
中間体ＤＱ：（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）亜鉛（ＩＩ）イオダイド
【化４６】
2016521749.tif 000052
【０２２５】
ステップ１：４−ヨードテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン
ＲＢＦにテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−オール（２．０ｇ、１９．５８ｍｍｏｌ）、イミダゾール（１．６００ｇ、２３．５０ｍｍｏｌ）、トリフェニルホスフィン（５．３９ｇ、２０．５６ｍｍｏｌ）、及びテトラヒドロフラン（３９．２ｍｌ）を仕込み、０℃に冷却した。ヨウ素（５．９６ｇ、２３．５０ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（３９．２ｍｌ）溶液を滴下によりゆっくりと添加した。この反応混合物を室温まで加温し、終夜撹拌した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、水洗した。水層を酢酸エチルで抽出し、一つにまとめた有機層を硫酸ナトリウムで脱水し、ろ過し、濃縮した。当該物質をカラムクロマトグラフィー（Ｒｅｄｉｓｅｐ  Ｇｏｌｄ  ８０ｇ、勾配溶離０〜５０％  ＥｔＯＡｃ／ヘプタン）により精製し、４−ヨードテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン（２．６７ｇ、１２．５９ｍｍｏｌ、収率６４．３％）を透明な明黄色の油状物として得た。
【０２２６】
ステップ２：（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）亜鉛（ＩＩ）イオダイド
磁気撹拌子及びゴム製セプタムを備えた、オーブンで乾燥した丸底フラスコに、塩化リチウム（０．７４０ｇ、１７．４５ｍｍｏｌ）を仕込んだ。上記容器を、高真空下で１０分間ヒートガンにより加熱し、室温に冷却後に窒素を再充填した。亜鉛（１．１４１ｇ、１７．４５ｍｍｏｌ）を添加した。上記容器を、再度高真空下で１０分間ヒートガンにより加熱し、室温に冷却後に窒素を再充填した。ＴＨＦ（１７．４５ｍｌ）及び１，２−ジブロモエタン（０．０３８ｍｌ、０．４３６ｍｍｏｌ）をシリンジによって添加し、この反応混合物を沸騰が起こるまで６０℃で加熱した。室温まで冷却後に、ＴＭＳ−Ｃｌ（０．０３３ｍｌ、０．２６２ｍｍｏｌ）及びヨウ素（０．０１１ｇ、０．０４４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（０．２ｍＬ）溶液をシリンジによって添加した。この反応混合物を６０℃で２０分間加熱し、次いで室温まで冷却した。４−ヨードテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン（１．０１１ｍｌ、８．７３ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を５０℃で１８ｈ撹拌した。反応混合物を室温で１時間放置し、当該溶液をシリンジに吸い上げた。このシリンジは．４５μＭのフィルターを備えており、溶液を、オーブンで乾燥した、テフロン（登録商標）製セプタムを備えるネジ蓋式バイアル中にろ過して仕込んだ。この溶液を、０℃の０．５ｍの塩化リチウム／無水テトラヒドロフラン（１．０ｍｌ、０．５００ｍｍｏｌ）中のヨウ素（０．０２０４ｇ、０．０８０ｍｍｏｌ）の溶液に対して、滴下によって、その橙色が消失するまで加えることで滴定を行った。０．２９ｍＬの溶液が使われ、これは濃度０．２８Ｍに相当した。
【０２２７】
中間体ＤＲ：（４−メトキシシクロヘキシル）亜鉛（ＩＩ）イオダイド（０．２８Ｍ  ＴＨＦ溶液）
【化４７】
2016521749.tif 000053
標記化合物を、ステップ１において、テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−オールに代えて４−メトキシシクロヘキサノールを用いたこと以外は、（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）亜鉛（ＩＩ）イオダイドに対するものと類似の方法で調製し、（４−メトキシシクロヘキシル）亜鉛（ＩＩ）イオダイドの０．２８Ｍ  ＴＨＦ溶液を得た。
【０２２８】
中間体ＤＳ：（１Ｒ，２Ｓ，４Ｓ）−７−オキサビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イルメタノール
【化４８】
2016521749.tif 000054
【０２２９】
ステップ１：（１Ｒ，２Ｒ，４Ｒ）−エチル７−オキサビシクロ［２．２．１］ヘプタ−５−エン−２−カルボキシレート
フラスコにヨウ化亜鉛（１．０１０ｍｌ、１４．９８ｍｍｏｌ）を仕込み、次いで高真空下で５分間、ヒートガンで加熱した。このフラスコに、フラン（５．０９ｍｌ、６９．９ｍｍｏｌ）及びアクリル酸エチル（５．４３ｍｌ、４９．９ｍｍｏｌ）を加え、次いで箔で包み、４０℃で４８時間加熱した。次に、この溶液を酢酸エチルで希釈し、１０％Ｎａ２ＳＯ３水溶液で洗浄した。Ｎａ２ＳＯ４での脱水及びろ過の後に、減圧下で溶媒を除去し、次いでシリカゲルクロマトグラフィー（ＲｅｄｉＳｅｐ  Ｇｏｌｄ  ８０ｇ、勾配溶離０〜５０％  ＥｔＯＡｃ／ヘプタン）により精製し、（１Ｒ，２Ｒ，４Ｒ）−エチル７−オキサビシクロ［２．２．１］ヘプタ−５−エン−２−カルボキシレート（３．９１ｇ、２３．２５ｍｍｏｌ、収率４６．５）を無色透明な油状物（エンド及びエキソ異性体２．５：１の混合物）として得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）  δ  ＝  ６．４４  （ｄｄ，  Ｊ＝１．７，  ５．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．４１  −  ６．３８  （ｍ，  １Ｈ），  ６．３８  −  ６．３４  （ｍ，  １Ｈ），  ６．２４  （ｄｄ，  Ｊ＝１．６，  ５．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ５．１９  （ｄｄ，  Ｊ＝０．７，  １．６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ５．１８  −  ５．１６  （ｍ，  １Ｈ），  ５．０８  （ｄｄ，  Ｊ＝０．７，  ４．６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ５．０２  （ｄｄｄ，  Ｊ＝０．７，  １．７，  ４．７  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．１９  （ｑ，  Ｊ＝７．１  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ４．１０  （ｔｔｄ，  Ｊ＝３．６，  ７．１，  １０．７  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．１１  （ｄｄｄ，  Ｊ＝３．８，  ４．９，  ９．１  Ｈｚ，  １Ｈ），  ２．４２  （ｄｄ，  Ｊ＝３．９，  ８．５  Ｈｚ，  １Ｈ），  ２．１７  （ｔｄ，  Ｊ＝４．４，  １１．２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ２．１１  （ｄｄｄ，  Ｊ＝４．７，  ９．３，  １１．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  １．６０  （ｄｄ，  Ｊ＝３．８，  １１．５  Ｈｚ，  １Ｈ），  １．５６  （ｄｄ，  Ｊ＝８．６，  １１．６  Ｈｚ，  １Ｈ），  １．２９  （ｔ，  Ｊ＝７．２  Ｈｚ，  ３Ｈ），  １．２５  （ｔ，  Ｊ＝７．２  Ｈｚ，  １Ｈ）。
【０２３０】
ステップ２：（１Ｒ，２Ｒ，４Ｓ）−エチル７−オキサビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−カルボキシレート
フラスコに、（１Ｒ，２Ｒ，４Ｒ）−エチル７−オキサビシクロ［２．２．１］ヘプタ−５−エン−２−カルボキシレート（３．９１ｇ、２３．２５ｍｍｏｌ）及びエタノール（３５ｍＬ）を仕込んだ。この溶液を窒素で５分間脱気し、次いで炭素担持パラジウム（５ｗｔ％湿潤）（１．０ｇ、０．４７０ｍｍｏｌ）を分割して添加した。このフラスコを、排気後窒素で再充填を３回繰り返し、次いで排気後水素（風船）で再充填した。この反応混合物を室温で終夜撹拌した。反応混合物をセライトの充填物を通してろ過し、エタノールで数回洗浄して、触媒を確実に溶媒での湿潤状態に維持した（初めの洗浄後に砂層を添加した。）。ろ液を濃縮して、（１Ｒ，２Ｒ，４Ｓ）−エチル７−オキサビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−カルボキシレート（３．６３ｇ、２１．３３ｍｍｏｌ、収率９２％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００ＭＨｚ，  クルルホルム−ｄ）  δ  ＝  ４．８２  （ｄ，  Ｊ＝５．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．７２  （ｔ，  Ｊ＝５．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．６６  （ｔ，  Ｊ＝５．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．６３  −  ４．５９  （ｍ，  １Ｈ），  ４．２２  −  ４．１０  （ｍ，  ３Ｈ），  ３．０８  −  ２．９７  （ｍ，  １Ｈ），  ２．５９  （ｄｄ，  Ｊ＝４．９，  ９．１  Ｈｚ，  １Ｈ），  ２．１４  （ｄｔｄ，  Ｊ＝２．６，  ５．０，  １２．３  Ｈｚ，  １Ｈ），  １．９５  −  １．８７  （ｍ，  １Ｈ），  １．８３  −  １．６３  （ｍ，  ４Ｈ），  １．６２  −  １．４１  （ｍ，  ３Ｈ），  １．３４  −  １．２１  （ｍ，  ４Ｈ）。
【０２３１】
ステップ３：（１Ｒ，２Ｒ，４Ｓ）−７−オキサビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イルメタノール
（１Ｒ，２Ｒ，４Ｓ）−エチル７−オキサビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−カルボキシレート（３．６３ｇ、２１．３３ｍｍｏｌ）をエタノール（１０７ｍｌ）に溶解し、０℃に冷却した。水素化ホウ素ナトリウム（４．８４ｇ、１２８ｍｍｏｌ）を分割して添加し、反応混合物を室温に加温し、終夜撹拌した。反応を飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液でクエンチし、酢酸エチルで３回抽出した。一つにまとめた有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で脱水し、ろ過し、濃縮した。この物質をカラムクロマトグラフィー（ＲｅｄｉＳｅｐ  Ｇｏｌｄ  ４０ｇ、勾配溶離０〜１００％  ＥｔＯＡｃ：ヘプタン）により精製し、（１Ｒ，２Ｓ，４Ｓ）−７−オキサビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イルメタノール（０．９７３ｇ、７．５９ｍｍｏｌ、収率３５．６％）を無色透明な油状物として得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）  δ  ＝  ４．５７  （ｔ，  Ｊ＝５．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．４９  （ｄ，  Ｊ＝５．１  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．７８  （ｄｄ，  Ｊ＝６．８，  １０．７  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．５７  （ｄｄ，  Ｊ＝９．３，  １０．６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．５１  −  ３．４２  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．４４  −  ２．３１  （ｍ，  １Ｈ），  ２．００  −  １．９２  （ｍ，  １Ｈ），  １．８５  −  １．７９  （ｍ，  １Ｈ），  １．７６  −  １．６９  （ｍ，  ２Ｈ），  １．６０  （ｄｄ，  Ｊ＝８．６，  １２．１  Ｈｚ，  １Ｈ），  １．４９  −  １．４３  （ｍ，  ２Ｈ），  １．３９  −  １．３１  （ｍ，  １Ｈ），  １．２９  −  １．２４  （ｍ，  １Ｈ），  ０．９４  （ｄｄ，  Ｊ＝５．１，  １１．９  Ｈｚ，  １Ｈ）。
【０２３２】
中間体ＤＴ：（（１Ｒ，２Ｒ，４Ｓ）−７−オキサビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イルメチル）亜鉛（ＩＩ）イオダイド
【化４９】
2016521749.tif 000055
標記化合物を、ステップ１において、テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−オールに代えて（１Ｒ，２Ｒ，４Ｓ）−７−オキサビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イルメタノールを用いたこと以外は、（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）亜鉛（ＩＩ）イオダイドに対するものと類似の方法で調製し、（（１Ｒ，２Ｒ，４Ｓ）−７−オキサビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イルメチル）亜鉛（ＩＩ）イオダイドの０．１５Ｍ  ＴＨＦ溶液を得た。
【０２３３】
中間体ＤＵ：（２，２−ジメチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）亜鉛（ＩＩ）イオダイド
【化５０】
2016521749.tif 000056
標記化合物を、ステップ１において、テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−オールに代えて２，２−ジメチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−オール（Ｃｏｍｂｉ  Ｂｌｏｃｋｓ社）を用いたこと以外は、（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）亜鉛（ＩＩ）イオダイドに対するものと類似の方法で調製し、（２，２−ジメチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）亜鉛（ＩＩ）イオダイドの０．２４Ｍ  ＴＨＦ溶液を得た。
【０２３４】
中間体ＤＶ：（４，４−ジフルオロシクロヘキシル）亜鉛（ＩＩ）イオダイド
【化５１】
2016521749.tif 000057
標記化合物を、ステップ１において、テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−オールに代えて４，４−ジフルオロシクロヘキサノール（アフィニティケミカルズ社）を用いたこと以外は、（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）亜鉛（ＩＩ）イオダイドに対するものと類似の方法で調製し、（４，４−ジフルオロシクロヘキシル）亜鉛（ＩＩ）イオダイの０．２６Ｍ  ＴＨＦ溶液を得た。
【０２３５】
中間体ＤＷ：ｔｅｒｔ−ブチル３−（（３’，５’，６−トリフルオロ−４−（６−（Ｎ−（イソキサゾール−３−イル）−Ｎ−（４−メトキシベンジル）スルファモイル）−２−オキソキノリン−１（２Ｈ）−イル）−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）オキシ）アゼチジン−１−カルボキシレート
【化５２】
2016521749.tif 000058
Ｎ−（イソキサゾール−３−イル）−Ｎ−（４−メトキシベンジル）−２−オキソ−１−（２，３’，５’−トリフルオロ−５−ヒドロキシ−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）−１，２−ジヒドロキノリン−６−スルホンアミド（０．０８５ｇ、０．１３４ｍｍｏｌ）及び炭酸セシウム（０．０８７ｇ、０．２６８ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（０．３３５ｍｌ）溶液に対して、Ｎ−Ｂｏｃ−３−ヨードアゼチジン（０．０７６ｍｌ、０．２６８ｍｍｏｌ）を添加し、終夜撹拌した。ＬＣＭＳが、反応が完結したことを示した（質量−Ｂｏｃ基）。得られた混合物を水の入った分液ロートに移し、水層をＤＣＭで３回洗浄した。有機層を一つにまとめ、ＭｇＳＯ４で脱水し、ろ過し、濃縮して油状物を得た。定量的収率を想定し、直接次のステップに使用した。ｍ／ｚ（ＥＳＩ）６９１．０（Ｍ＋１−Ｂｏｃ）＋。
【０２３６】
実施例４２（方法４２）：１−（２，３’−ジフルオロ−５−メトキシ−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）−６−（イソキサゾール−３−イルスルホニル）キノリン−２（１Ｈ）−オン
【化５３】
2016521749.tif 000059
【０２３７】
ステップ１：（Ｅ）−エチル３−（２−アミノ−５−ブロモフェニル）アクリレート
マイクロ波バイアルに、４−ブロモ−２−ヨードアニリン（１．７０ｇ、５．７１ｍｍｏｌ）、ＰｄＯＡｃ２（０．０６４ｇ、０．２８５ｍｍｏｌ）、重炭酸ナトリウム（１．１９８ｇ、１４．２７ｍｍｏｌ）、アクリル酸エチル（０．６５１ｍｌ、５．９９ｍｍｏｌ）及びＤＭＦ（１．９０２ｍｌ）を仕込んだ。この反応混合物を、マイクロ波中、８０℃で１時間加熱した。反応混合物を室温まで冷却し、水で希釈し、ＤＣＭ（３回）で抽出した。一つにまとめた有機分を水及び飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウム上で脱水し、ろ過し、濃縮した。得られた物質を濃縮し、最小量のＤＣＭに溶解し、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル４０ｇ、勾配溶離０〜５０％  ＥｔＯＡｃ：ヘプタン）により精製し、０．８６０ｇの（Ｅ）−エチル３−（２−アミノ−５−ブロモフェニル）アクリレートを得た。ｍ／ｚ（ＥＳＩ）２７０．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２３８】
ステップ２：（Ｅ）−エチル３−（２−アミノ−５−（ベンジルチオ）フェニル）アクリレート
ネジ蓋式バイアルに、（Ｅ）−エチル３−（２−アミノ−５−ブロモフェニル）アクリレート（０．８２０ｇ、２．０８６ｍｍｏｌ）、ｘａｎｔｐｈｏｓ（０．０９２ｇ、０．１５９ｍｍｏｌ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０．０７３ｇ、０．０８０ｍｍｏｌ）、１，４−ジオキサン（３．１８ｍｌ）、及びＤＩＰＥＡ（１．１０８ｍｌ、６．３７ｍｍｏｌ）を仕込んだ。このバイアルをアルゴンでパージし、密封し、８０℃で１０分間加熱した。反応混合物を室温まで冷却し、ベンジルメルカプタン（０．３９５ｍｌ、３．３４ｍｍｏｌ）を添加し、８０℃で更に３０分間加熱して反応を継続させた。反応混合物を室温まで冷却し、水で希釈し、ＤＣＭ（３回）で抽出した。一つにまとめた有機分を水及び飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウム上で脱水し、ろ過し、濃縮した。得られた物質を濃縮し、最小量のＤＣＭに溶解し、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル４０ｇ、勾配溶離０〜５０％  ＥｔＯＡｃ：ヘプタン）により精製し、０．８０ｇの（Ｅ）−エチル３−（２−アミノ−５−（ベンジルチオ）フェニル）アクリレートを得た。ｍ／ｚ（ＥＳＩ）３１４．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２３９】
ステップ３：（Ｅ）−エチル３−（５−（ベンジルチオ）−２−（（４−ブロモ−５−フルオロ−２−メトキシフェニル）アミノ）フェニル）アクリレート
ネジ蓋式バイアルに、（Ｅ）−エチル３−（２−アミノ−５−（ベンジルチオ）フェニル）アクリレート（０．５００ｇ、１．５９５ｍｍｏｌ）、ｘａｎｔｐｈｏｓ（０．１８５ｇ、０．３１９ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（０．１４６ｇ、０．１６０ｍｍｏｌ）、ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（０．１５３ｇ、１．５９５ｍｍｏｌ）及びトルエン（７．９８ｍｌ）を仕込んだ。このバイアルをアルゴンでパージし、密封し、１３０℃で１０分間加熱した。反応混合物を室温まで冷却し、１−ブロモ−２−フルオロ−４−ヨード−５−メトキシベンゼン（０．５８１ｇ、１．７５５ｍｍｏｌ）を添加し、１００℃で更に３０分間加熱して反応を継続させた。反応混合物を室温まで冷却し、水で希釈し、ＤＣＭ（３回）で抽出した。一つにまとめた有機分を水及び飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウム上で脱水し、ろ過し、濃縮した。得られた物質を濃縮し、最小量のＤＣＭに溶解し、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル４０ｇ、勾配溶離０〜５０％  ＥｔＯＡｃ：ヘプタン）により精製し、０．４０ｇの（Ｅ）−エチル３−（５−（ベンジルチオ）−２−（（４−ブロモ−５−フルオロ−２−メトキシフェニル）アミノ）フェニル）アクリレート（０．４００ｇ、０．７７５ｍｍｏｌ、収率４８．６％）を得た。ｍ／ｚ（ＥＳＩ）４７１．０。
【０２４０】
ステップ４：６−（ベンジルチオ）−１−（４−ブロモ−５−フルオロ−２−メトキシフェニル）キノリン−２（１Ｈ）−オン
（Ｅ）−エチル３−（５−（ベンジルチオ）−２−（（４−ブロモ−５−フルオロ−２−メトキシフェニル）アミノ）フェニル）アクリレート（０．４００ｇ、０．７７５ｍｍｏｌ）をフラスコに仕込み、これに続いて、ＭｅＯＨ（１０．００ｍＬ）及びナトリウムメトキシド（１．６ｍＬ、１．６４１ｍｍｏｌ）を加えた。このフラスコに還流冷却器を取り付け、１００℃で１時間加熱した。反応混合物を室温まで冷却し、２０ｍＬのＨＣｌ（１Ｎ）中に注ぎ込んだ。ＥｔＯＡｃ（３回）で抽出し、硫酸マグネシウム上で脱水し、ろ過した。得られた物質を濃縮し、更に精製することなく用い、０．３６２ｇの６−（ベンジルチオ）−１−（４−ブロモ−５−フルオロ−２−メトキシフェニル）キノリン−２（１Ｈ）−オンを得た。ｍ／ｚ（ＥＳＩ）５１６．０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２４１】
ステップ５：６−（ベンジルチオ）−１−（２，３’−ジフルオロ−５−メトキシ−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）キノリン−２（１Ｈ）−オン
バイアルに、６−（ベンジルチオ）−１−（４−ブロモ−５−フルオロ−２−メトキシフェニル）キノリン−２（１Ｈ）−オン（０．２００ｇ、０．４２５ｍｍｏｌ）、（３−フルオロフェニル）ボロン酸（０．０６５ｇ、０．４６８ｍｍｏｌ）、第二リン酸カリウム（０．２９６ｇ、１．７０１ｍｍｏｌ）、及びＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）（０．０３１ｇ、０．０４３ｍｍｏｌ）を仕込んだ。このバイアルにＡｒ（ガス）を流し、次いで１，４−ジオキサン（１．１３４ｍｌ）及び水（０．５６７ｍｌ）を加えた。このバイアルを密封し、バイオタージ  イニシエータ  マイクロ波反応装置中で、９０℃で１ｈ加熱した。ＬＣＭＳが、純粋な所望の生成物であることを示した。この混合物をＥｔＯＡｃ（３回）で抽出し、次いで一つにまとめた有機分を濃縮した。その残渣をシリカゲル上でのクロマトグラフィー（１２ｇ  Ｒｅｄｉ−Ｓｅｐ  Ｇｏｌｄカラム、０〜５０％、次に５０〜１００％  ＥｔＯＡｃ：ヘプタン）により精製し、６−（ベンジルチオ）−１−（２，３’−ジフルオロ−５−メトキシ−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）キノリン−２（１Ｈ）−オン（０．１５４ｇ、０．３１７ｍｍｏｌ、収率７４．６％）を得た。ｍ／ｚ（ＥＳＩ）４８６．０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２４２】
ステップ６：１−（２，３’−ジフルオロ−５−メトキシ−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−６−スルホニルクロリド
０℃に冷却したＲＢＦに、６−（ベンジルチオ）−１−（２，３’−ジフルオロ−５−メトキシ−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）キノリン−２（１Ｈ）−オン（０．１６８ｇ、０．３４６ｍｍｏｌ）、ＤＣＭ（３．３０ｍｌ）、酢酸（０．０８２ｍｌ）、及び水（０．０８２ｍｌ）を仕込んだ。０℃で５分間撹拌後、塩化スルフリル（０．０２８ｍｌ、０．３４６ｍｍｏｌ）を添加し、０℃で更に１時間撹拌を継続した。この反応混合物を濃縮し、最小量のＤＣＭに溶解し、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル４０ｇ、勾配溶離０〜５０％  ＥｔＯＡｃ：ヘプタン）により精製し、１−（２，３’−ジフルオロ−５−メトキシ−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−６−スルホニルクロリド（０．１３５ｇ、０．２９２ｍｍｏｌ、収率８４％）を得た。ｍ／ｚ（ＥＳＩ）４６２．０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２４３】
ステップ７：１−（２，３’−ジフルオロ−５−メトキシ−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）−Ｎ−（イソキサゾール−３−イル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−６−スルホンアミド
ＲＢＦに、イソキサゾール−３−アミン（０．０１６ｇ、０．１９１ｍｍｏｌ）及びＴＨＦ（１．６ｍＬ）を仕込み、該容器を−７８℃に１５分間冷却した。次いでリチウムビス（トリメチルシリル）アミド（１．０Ｍ  ＴＨＦ溶液）（０．２０８ｍｌ、０．２０８ｍｍｏｌ）を１分間かけて滴下により添加した。この反応混合物を１０分間撹拌し、次いで１−（２，３’−ジフルオロ−５−メトキシ−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−６−スルホニルクロリド（０．０８０ｇ、０．１７３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１．６ｍＬ）溶液を滴下により添加した。浴を外し、得られた混合物を４５分間撹拌した。反応混合物を飽和塩化アンモニウム（水）溶液（３０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（２０ｍＬ×３）で洗浄した。有機層を一つにまとめ、硫酸マグネシウム上で脱水し、ろ過及び濃縮した。得られた物質を、０〜１００％  酢酸エチル／ヘプタンで溶離させるＭＰＬＣ（ＩＳＣＯ社、４０ｇ）により精製した。固形物を減圧下で乾燥して、１−（２，３’−ジフルオロ−５−メトキシ−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）−Ｎ−（イソキサゾール−３−イル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−６−スルホンアミド（０．０１２ｇ、０．０２４ｍｍｏｌ、収率１３．６０％）をアトロプ異性体混合物として得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）  δ  ｐｐｍ  ８．２７  （ｄ，  Ｊ＝１．７６  Ｈｚ，  １Ｈ）  ８．１５  （ｄ，  Ｊ＝２．０５  Ｈｚ，  １Ｈ）  ７．９７  （ｂｒ．  ｓ．，  １Ｈ）  ７．７４  −  ７．８４  （ｍ，  ２Ｈ）  ７．４３  −  ７．５３  （ｍ，  １Ｈ）  ７．３７  −  ７．４２  （ｍ，  １Ｈ）  ７．３３  （ｄ，  Ｊ＝９．９８  Ｈｚ，  １Ｈ）  ７．１１  −  ７．１８  （ｍ，  ２Ｈ）  ７．０９  （ｄ，  Ｊ＝９．４９  Ｈｚ，  １Ｈ）  ６．８６  （ｄｄ，  Ｊ＝１４．６７，  ９．２９  Ｈｚ，  ２Ｈ）  ６．６１  （ｄ，  Ｊ＝１．７６  Ｈｚ，  １Ｈ）  ３．７２  −  ３．８１  （ｍ，  ３Ｈ）。ｍ／ｚ  （ＥＳＩ）  ５１０．０  （Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２４４】
アトロプ異性体の分離
上記アトロプ異性体を、超臨界流体クロマトグラフィー（ＳＦＣ）を用いて分離した。用いたカラムはＣｈｉｒａｐａｋ  ＡＳ−Ｈ、２×１５ｃｍであった。移動相は均一濃度条件下、すなわち３０％のメタノールを含むＣＯ２、で流し、生成物を灰白色の固体として得た。第１のアトロプ異性体：１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ｐｐｍ  ８．６４  （ｄ，  Ｊ＝１．１７  Ｈｚ，  １Ｈ）  ８．３４  （ｄ，  Ｊ＝２．０５  Ｈｚ，  １Ｈ）  ８．２３  （ｄ，  Ｊ＝９．５９  Ｈｚ，  １Ｈ）  ７．８５  （ｄｄ，  Ｊ＝８．９０，  ２．１５  Ｈｚ，  １Ｈ）  ７．６６  −  ７．７５  （ｍ，  ２Ｈ）  ７．５６  −  ７．６２  （ｍ，  ３Ｈ）  ７．４３  （ｄ，  Ｊ＝６．８５  Ｈｚ，  １Ｈ）  ７．２９  −  ７．３８  （ｍ，  １Ｈ）  ６．８３  （ｄｄ，  Ｊ＝１７．４６，  ９．２４  Ｈｚ，  ２Ｈ）  ６．４０  （ｄ，  Ｊ＝１．７６  Ｈｚ，  １Ｈ）  ３．７５  （ｓ，  ３Ｈ）。ｍ／ｚ  （ＥＳＩ）  ５１０．０  （Ｍ＋Ｈ）＋。第２のアトロプ異性体：１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  ｐｐｍ  ８．６３  （ｄ，  Ｊ＝１．３７  Ｈｚ，  １Ｈ）  ８．３４  （ｄ，  Ｊ＝２．１５  Ｈｚ，  １Ｈ）  ８．２２  （ｄ，  Ｊ＝９．６８  Ｈｚ，  １Ｈ）  ７．８５  （ｄｄ，  Ｊ＝８．９５，  ２．２０  Ｈｚ，  １Ｈ）  ７．６６  −  ７．７５  （ｍ，  ２Ｈ）  ７．５４  −  ７．６２  （ｍ，  ３Ｈ）  ７．４３  （ｄ，  Ｊ＝６．９４  Ｈｚ，  １Ｈ）  ７．３３  （ｄ，  Ｊ＝１．５６  Ｈｚ，  １Ｈ）  ６．８０  −  ６．８９  （ｍ，  ２Ｈ）  ６．３９  （ｄ，  Ｊ＝１．６６  Ｈｚ，  １Ｈ）  ３．７５  （ｓ，  ３Ｈ）。ｍ／ｚ  （ＥＳＩ）  ５１０．０  （Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２４５】
表Ｉは、以下のように、本発明の代表的な化合物として、上記実施例に関するデータを示す。すなわち、化合物名（ＡＣＤソフトウェア  バージョン１２によって命名、一方、本明細書に示した、文章で記述した実施例における化合物名はＣｈｅｍＤｒａｗ  Ｕｌｔｒａバージョン１２を用いて命名）、測定した分子量（ＭＷ）、当該化合物を作製した方法、代表的試料のＮＭＲ、並びに、利用可能な、イン・ビトロでのＮａｖ１．７ＰＸデータ（μＭで表したＩＣ５０）及びＮａｖ１．５ＰＸデータ（μＭで表したＩＣ５０）を含む生物学的データである。
【表２】
2016521749.tif 000060
2016521749.tif 000061
【０２４６】
実施例３１２及び３１３（方法６５）
【化５４】
2016521749.tif 000062
（Ｐ）−１−（３’−クロロ−５−メトキシ−２−メチル−４−ビフェニリル）−Ｎ−３−イソキサゾリル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−６−キノリンスルホンアミド（実施例３１２）及び（Ｍ）−１−（３’−クロロ−５−メトキシ−２−メチル−４−ビフェニリル）−Ｎ−３−イソキサゾリル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−６−キノリンスルホンアミド（実施例３１３）の合成
バイアルに、１−（４−ブロモ−２−メトキシ−５−メチルフェニル）−Ｎ−（イソキサゾール−３−イル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−６−スルホンアミド（２９８ｍｇ、０．６０８ｍｍｏｌ）、（３−クロロフェニル）ボロン酸（１４３ｍｇ、０．９１２ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（２５２ｍｇ、１．８２３ｍｍｏｌ）、及びＰｄ（Ｐｈ３Ｐ）４（７０．２ｍｇ、０．０６１ｍｍｏｌ）を仕込んだ。このバイアルにＡｒ（ガス）を流し、次いで１，４−ジオキサン（２２７９μｌ）及び水（７６０μｌ）を添加した。バイアルを密封し、１００℃で５ｈ加熱した。この混合物を冷却し、ＥｔＯＡｃ（５回）で抽出し、一つにまとめた有機抽出液を濃縮した。残渣をシリカゲル上でのクロマトグラフィー（２５ｇ  ＳＮＡＰ  Ｕｌｔｒａカラム、０〜１０％  ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）により精製し、４０７ｍｇの黄色発泡物を得た。この物質を、Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＡＤ−Ｈカラム（４０％  ＭｅＯＨ／６０％  ＣＯ２）上でのキラルＳＦＣにより精製し、（Ｐ）−１−（３’−クロロ−５−メトキシ−２−メチル−４−ビフェニリル）−Ｎ−３−イソキサゾリル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−６−キノリンスルホンアミドをピーク１、及び（Ｍ）−１−（３’−クロロ−５−メトキシ−２−メチル−４−ビフェニリル）−Ｎ−３−イソキサゾリル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−６−キノリンスルホンアミドをピーク２として、共に灰白色の固体として得た。ピーク１に関するデータ：１Ｈ  ＮＭＲ  （４００ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ＝  １１．６６  （ｓ，  １Ｈ），  ８．７２  （ｄ，  Ｊ  ＝  １．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．３７  （ｄ，  Ｊ  ＝  ２．２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．２２  （ｄ，  Ｊ  ＝  ９．６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．８６  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ２．２，  ９．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．６０  −  ７．４０  （ｍ，  ４Ｈ），  ７．２６  （ｓ，  １Ｈ），  ７．１４  （ｓ，  １Ｈ），  ６．８７  −  ６．７３  （ｍ，  ２Ｈ），  ６．４４  （ｄ，  Ｊ  ＝  １．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．６８  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．２０  （ｓ，  ３Ｈ）。ｍ／ｚ  （ＥＳＩ）  ５２２．０  （Ｍ＋Ｈ）＋。ピーク２に関するデータ：１Ｈ  ＮＭＲ  （４００ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ＝  １１．６６  （ｓ，  １Ｈ），  ８．７２  （ｄ，  Ｊ  ＝  １．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．３７  （ｄ，  Ｊ  ＝  ２．２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．２２  （ｄ，  Ｊ  ＝  ９．６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．８６  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ２．２，  ９．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．６０  −  ７．４０  （ｍ，  ４Ｈ），  ７．２６  （ｓ，  １Ｈ），  ７．１４  （ｓ，  １Ｈ），  ６．８７  −  ６．７３  （ｍ，  ２Ｈ），  ６．４４  （ｄ，  Ｊ  ＝  １．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．６８  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．２０  （ｓ，  ３Ｈ）。ｍ／ｚ  （ＥＳＩ）  ５２２．０  （Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２４７】
実施例３１９及び３２０（方法７０）：（Ｍ）−１−（３’−クロロ−３−フルオロ−５−メトキシ−４−ビフェニリル）−Ｎ−３−イソキサゾリル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−６−キノリンスルホンアミド（３１９）及び（Ｐ）−１−（３’−クロロ−３−フルオロ−５−メトキシ−４−ビフェニリル）−Ｎ−３−イソキサゾリル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−６−キノリンスルホンアミド（実施例３２０）
【化５５】
2016521749.tif 000063
【０２４８】
ステップ１：（Ｅ）−エチル３−（５−（ベンジルチオ）−２−（（３’−クロロ−３−フルオロ−５−メトキシ−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）アミノ）フェニル）アクリレート
圧力容器に、（Ｅ）−エチル３−（２−アミノ−５−（ベンジルチオ）フェニル）アクリレート（４９７．９１ｍｇ、１．５８９ｍｍｏｌ、方法４２、ステップ１〜２により作製）、３’−クロロ−３−フルオロ−４−ヨード−５−メトキシ−１，１’−ビフェニル（６０５ｍｇ、１．６６８ｍｍｏｌ）、Ｘａｎｔｐｈｏｓ（４６．０ｍｇ、０．０７９ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（３６．４ｍｇ、０．０４０ｍｍｏｌ）、及び炭酸セシウム（１０３５ｍｇ、３．１８ｍｍｏｌ）を仕込んだ。この容器にＡｒ（ガス）を流し、次いでトルエン（３１７７μｌ）を添加した。容器を密封し、１１０℃の加熱浴中に４ｈ降下させた。加熱浴の電源を切り、上記容器を浴と共に室温まで放冷した。翌朝、混合物を、セライトを通してろ過した。ろ過パッドをＥｔＯＡｃ（３回）で洗浄した。ろ液を濃縮した。残渣をシリカゲル上でのクロマトグラフィー（４０ｇ  Ｒｅｄｉ−Ｓｅｐ  Ｇｏｌｄカラム、５％のＤＣＭを含む０〜３０％  ＥｔＯＡｃ／ヘプタン）により精製し、（Ｅ）−エチル３−（５−（ベンジルチオ）−２−（（３’−クロロ−３−フルオロ−５−メトキシ−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）アミノ）フェニル）アクリレート（４６８．１ｍｇ、０．８５４ｍｍｏｌ、収率５３．８％）を黄色の固体として得た。ｍ／ｚ（ＥＳＩ）５４８．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２４９】
ステップ２：６−（ベンジルチオ）−１−（３’−クロロ−３−フルオロ−５−メトキシ−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）キノリン−２（１Ｈ）−オン
ＲＢＦに（Ｅ）−エチル３−（５−（ベンジルチオ）−２−（（３’−クロロ−３−フルオロ−５−メトキシ−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）アミノ）フェニル）アクリレート（４６８ｍｇ、０．８５４ｍｍｏｌ）及びＭｅＯＨ（４２７０μｌ）を仕込み、黄色の懸濁液を得た。ナトリウムメトキシド（２５ｗｔ％ＭｅＯＨ溶液）（３６．９μｌ、０．１７１ｍｍｏｌ）を添加した。このフラスコに還流冷却器を取り付け、７０℃の加熱浴中に降下させた。混合物を終夜加熱した。翌朝のＬＣＭＳは、所望の生成物が主であることを示した。混合物をＤＣＭで希釈し、濃縮した。残渣をシリカゲル上でのクロマトグラフィー（２５ｇ  Ｕｌｔｒａ  ＳＮＡＰカラム、１０％〜６０％  ＥｔＯＡｃ／ヘプタン）により精製し、６−（ベンジルチオ）−１−（３’−クロロ−３−フルオロ−５−メトキシ−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）キノリン−２（１Ｈ）−オン（４０４ｍｇ、０．８０５ｍｍｏｌ、収率９４％）を透明な油状物として得た。ｍ／ｚ（ＥＳＩ）５０２．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２５０】
ステップ３：パーフルオロフェニル１−（３’−クロロ−３−フルオロ−５−メトキシ−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−６−スルホネート
ＲＢＦに、６−（ベンジルチオ）−１−（３’−クロロ−３−フルオロ−５−メトキシ−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）キノリン−２（１Ｈ）−オン（４０３ｍｇ、０．８０３ｍｍｏｌ）、ＤＣＭ（６２９６μｌ）、酢酸（２３６μｌ）、及び水（１５７μｌ）を仕込み、透明な明るい茶色を得た。このフラスコを氷水浴中で１０分間冷却し、次いで１，３−ジクロロ−５，５−ジメチルイミダゾリジン−２，４−ジオン（３９５ｍｇ、２．００７ｍｍｏｌ）を一度に加えた。２０分後に、追加の１３０ｍｇの酸化剤を添加した。更なる１０分間の撹拌に続いて、２，３，４，５，６−ペンタフルオロフェノール（２２２ｍｇ、１．２０４ｍｍｏｌ）を加え、次いでトリエチルアミン（４４８μｌ、３．２１ｍｍｏｌ）を滴下により加えた。２０分後に、追加量のトリエチルアミン（０．１５ｍＬ）及びＰＥＰ−ＯＨ（８５ｍｇ）を添加した。この混合物を５分間撹拌し、次に２５ｇのシリカゲルカラム上に直接ロードした。カラムを、その一端に真空ホースをあてがい、１０分間乾燥した。次いで、このカラムを、０〜５０％  ＥｔＯＡｃ／ヘプタンにより２５ｇのＳＮＡＰ  Ｕｌｔｒａカラム上に溶離させた。主スポットを、やや下流側のスポットと共に採取した。当該画分を濃縮し、４０８ｍｇのパーフルオロフェニル１−（３’−クロロ−３−フルオロ−５−メトキシ−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−６−スルホネートを、約７０％の純度の白色固体として得て、更に精製を行うことなく、直接次のステップに用いた。ｍ／ｚ（ＥＳＩ）６２６．０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２５１】
ステップ４：（Ｍ）−１−（３’−クロロ−３−フルオロ−５−メトキシ−４−ビフェニリル）−Ｎ−３−イソキサゾリル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−６−キノリンスルホンアミド及び（Ｐ）−１−（３’−クロロ−３−フルオロ−５−メトキシ−４−ビフェニリル）−Ｎ−３−イソキサゾリル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−６−キノリンスルホンアミド
パーフルオロフェニル１−（３’−クロロ−３−フルオロ−５−メトキシ−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−６−スルホネート（４０８ｍｇ、０．６５２ｍｍｏｌ）、イソキサゾール−３−アミン（６７．４μｌ、０．９１３ｍｍｏｌ）及びＴＨＦ（６５１８μｌ）の溶液を氷浴中で１５分間冷却し、次いでリチウムビス（トリメチルシリル）アミド（１Ｍ  ＴＨＦ溶液）（１６３０μｌ、１．６３０ｍｍｏｌ）を滴下により添加した。１０分後に、追加量のイソキサゾール−３−アミン（６７．４μｌ、０．９１３ｍｍｏｌ）及びＬＨＭＤＳ溶液（０．８ｍＬ）を添加した。この混合物を２０分間撹拌し、次いで追加量のアミン（０．０４ｍＬ）を添加した。更に２０分後に、混合物を１Ｎ  ＨＣｌ水溶液及びＥｔＯＡｃで希釈した。層を分離し、有機層を１Ｎ  ＨＣｌ水溶液で洗浄した。水層を一つにまとめ、ＥｔＯＡｃ（２回）で抽出した。一つにまとめた有機抽出液を硫酸ナトリウム上で脱水し、ろ過し、濃縮した。残渣をシリカゲル上でのクロマトグラフィー（４０ｇ  Ｒｅｄｉ−Ｓｅｐ  Ｇｏｌｄカラム、０〜３％  ＭｅＯＨ／ＤＣＭ、次いで再度４０ｇ  Ｒｅｄｉ−Ｓｅｐ  Ｇｏｌｄカラム、２０〜７０％  ＥｔＯＡｃ／ヘプタン）により精製し、１４０ｍｇの灰白色の固体を得た。この物質を、４０％  ＭｅＯＨ／６０％  ＣＯ２を用いた、Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＯＺ−Ｈカラム上でのキラルＳＦＣにより精製し、（Ｍ）−１−（３’−クロロ−３−フルオロ−５−メトキシ−４−ビフェニリル）−Ｎ−３−イソキサゾリル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−６−キノリンスルホンアミドをピーク１として、及び（Ｐ）−１−（３’−クロロ−３−フルオロ−５−メトキシ−４−ビフェニリル）−Ｎ−３−イソキサゾリル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−６−キノリンスルホンアミドをピーク２として、共に明黄色の固体として得た。ピーク１に関するデータ：１Ｈ  ＮＭＲ  （４００ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ＝  ８．５２  （ｄ，  Ｊ  ＝  １．２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．３０  （ｄ，  Ｊ  ＝  ２．１  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．２４  （ｄ，  Ｊ  ＝  ９．７  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．９７  （ｔ，  Ｊ  ＝  １．７  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．８６  −  ７．８２  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．５９  −  ７．４８  （ｍ，  ３Ｈ），  ７．４５  （ｓ，  １Ｈ），  ６．８６  −  ６．７６  （ｍ，  ２Ｈ），  ６．３１  （ｄ，  Ｊ  ＝  １．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．８４  （ｓ，  ３Ｈ。ｍ／ｚ  （ＥＳＩ）  ５２６．２  （Ｍ＋Ｈ）＋。ピーク２に関するデータ：１Ｈ  ＮＭＲ  （４００ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ＝  ８．５２  （ｄ，  Ｊ  ＝  １．２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．３０  （ｄ，  Ｊ  ＝  ２．１  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．２４  （ｄ，  Ｊ  ＝  ９．７  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．９７  （ｔ，  Ｊ  ＝  １．７  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．８６  −  ７．８２  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．５９  −  ７．４８  （ｍ，  ３Ｈ），  ７．４５  （ｓ，  １Ｈ），  ６．８６  −  ６．７６  （ｍ，  ２Ｈ），  ６．３１  （ｄ，  Ｊ  ＝  １．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．８４  （ｓ，  ３Ｈ）。ｍ／ｚ  （ＥＳＩ）  ５２６．２  （Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２５２】
実施例３２１及び３２２（方法７１）：（Ｐ）−１−（３’−クロロ−５−メトキシ−２−メチル−４−ビフェニリル）−２−オキソ−Ｎ−２−ピリミジニル−１，２−ジヒドロ−６−キノリンスルホンアミド（実施例３２１）及び（Ｍ）−１−（３’−クロロ−５−メトキシ−２−メチル−４−ビフェニリル）−２−オキソ−Ｎ−２−ピリミジニル−１，２−ジヒドロ−６−キノリンスルホンアミド（実施例３２２）
【化５６】
2016521749.tif 000064
パーフルオロフェニル１−（４−ブロモ−２−メトキシ−５−メチルフェニル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−６−スルホネート（２１０．６６ｍｇ、０．３５７ｍｍｏｌ）、ピリミジン−２−アミン（３７．３ｍｇ、０．３９３ｍｍｏｌ）、及びＣＰＭＥ（１３３８μｌ）の溶液を氷浴中で１５分間冷却し、次いでリチウムビス（トリメチルシリル）アミド（１Ｍ  ＴＨＦ溶液）（７８５μｌ、０．７８５ｍｍｏｌ）を滴下により添加した（午後１２：２５）。５０分後に、この混合物を水（４４６μｌ）で希釈し、次いで室温まで加温した。（３−クロロフェニル）ボロン酸（８４ｍｇ、０．５３５ｍｍｏｌ）及びテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（４１．２ｍｇ、０．０３６ｍｍｏｌ）を添加した。このバイアルにＡｒ（ガス）を流し、密封し、９０℃の加熱浴中に２．５ｈ載置した。この混合物をＥｔＯＡｃ及び２Ｎ  ＨＣｌ水溶液で希釈した。水層をＥｔＯＡｃ（２回）で抽出した。一つにまとめた有機抽出液を硫酸ナトリウム上で脱水し、ろ過し、濃縮した。残渣をシリカゲル上でのクロマトグラフィー（２５ｇ  Ｕｌｔｒａ  ＳＮＡＰカラム、０〜５％  ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）によって精製した。得られた黄色の油状物をシリカゲル上でのクロマトグラフィー（２５ｇ  Ｕｌｔｒａ  ＳＮＡＰカラム、３０〜８０％  ＥｔＯＡｃ／ヘプタン）によって精製し、７４ｍｇの灰白色の固体を得た。この物質を、５５％ＭｅＯＨ／４５％ＣＯ２を用いたＲｅｇｉｓ  Ｗｈｅｌｋ−Ｏ（Ｓ，Ｓ）カラム上でのキラルＳＦＣにより精製し、（Ｐ）−１−（３’−クロロ−５−メトキシ−２−メチル−４−ビフェニリル）−２−オキソ−Ｎ−２−ピリミジニル−１，２−ジヒドロ−６−キノリンスルホンアミドをピーク１として、及び（Ｍ）−１−（３’−クロロ−５−メトキシ−２−メチル−４−ビフェニリル）−２−オキソ−Ｎ−２−ピリミジニル−１，２−ジヒドロ−６−キノリンスルホンアミドをピーク２として得た。共に明黄色の固体として得られた。ピーク１に関するデータ：１Ｈ  ＮＭＲ  （４００ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ＝  １１．９２  （ｂｒ．  ｓ．，  １Ｈ），  ８．４８  −  ８．３９  （ｍ，  ３Ｈ），  ８．２４  （ｄ，  Ｊ  ＝  ９．６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．９７  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ２．２，  ９．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．５９  −  ７．４０  （ｍ，  ４Ｈ），  ７．２４  （ｓ，  １Ｈ），  ７．１４  （ｓ，  １Ｈ），  ６．９７  （ｔ，  Ｊ  ＝  ４．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．８４  −  ６．７２  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．６７  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．２０  （ｓ，  ３  Ｈ）。ｍ／ｚ  （ＥＳＩ）  ５３３．２  （Ｍ＋Ｈ）＋。ピーク２に関するデータ：１Ｈ  ＮＭＲ  （４００ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ＝  １１．９２  （ｂｒ．  ｓ．，  １Ｈ），  ８．４８  −  ８．３９  （ｍ，  ３Ｈ），  ８．２４  （ｄ，  Ｊ  ＝  ９．６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．９７  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ２．２，  ９．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．５９  −  ７．４０  （ｍ，  ４Ｈ），  ７．２４  （ｓ，  １Ｈ），  ７．１４  （ｓ，  １Ｈ），  ６．９７  （ｔ，  Ｊ  ＝  ４．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．８４  −  ６．７２  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．６７  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．２０  （ｓ，  ３Ｈ）。ｍ／ｚ  （ＥＳＩ）  ５３３．２  （Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２５３】
実施例３２３及び３２４：方法７２：（Ｐ）−Ｎ−３−イソキサゾリル−１−（３−メトキシ−３’−（トリフルオロメチル）−４−ビフェニリル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−６−キノリンスルホンアミド（実施例３２３）及び（Ｍ）−Ｎ−３−イソキサゾリル−１−（３−メトキシ−３’−（トリフルオロメチル）−４−ビフェニリル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−６−キノリンスルホンアミド（実施例３２４）
【化５７】
2016521749.tif 000065
バイアルに、１−（４−ブロモ−２−メトキシフェニル）−Ｎ−（イソキサゾール−３−イル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−６−スルホンアミド（２７０．９ｍｇ、０．５６９ｍｍｏｌ）、（３−（トリフルオロメチル）フェニル）ボロン酸（１４０ｍｇ、０．７３９ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（２３６ｍｇ、１．７０６ｍｍｏｌ）、及びテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（３２．９ｍｇ、０．０２８ｍｍｏｌ）を仕込んだ。このバイアルにＡｒ（ガス）を流し、次いで１，４−ジオキサン（２１３３μｌ）及び水（７１１μｌ）を加えた。このバイアルを密封し、８０℃で６ｈ加熱した。（ピペットを用いて）層を分離し、水層をＥｔＯＡｃ（５回）で抽出し、一つにまとめた有機抽出液を濃縮した。残渣をシリカゲル上でのクロマトグラフィー（５０ｇ  Ｒｅｄｉ−Ｓｅｐ  カラム、２５ｇ  ロード用カラム、２０〜７０％  ＥｔＯＡｃ／ヘプタン）によって精製し、１２６ｍｇの灰白色の固体を得た。この物質を、２５％ＭｅＯＨ／７５％ＣＯ２）を用いた、ＡＳ−Ｈカラム上でのキラルＳＦＣにより精製し、（Ｐ）−Ｎ−３−イソキサゾリル−１−（３−メトキシ−３’−（トリフルオロメチル）−４−ビフェニリル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−６−キノリンスルホンアミドをピーク１として、及び（Ｍ）−Ｎ−３−イソキサゾリル−１−（３−メトキシ−３’−（トリフルオロメチル）−４−ビフェニリル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−６−キノリンスルホンアミドをピーク２として得た。ピーク１に関するデータ：１Ｈ  ＮＭＲ  （４００ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ＝  １１．６５  （ｂｒ．  ｓ．，  １Ｈ），  ８．７１  （ｄ，  Ｊ  ＝  １．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．３６  （ｄ，  Ｊ  ＝  ２．２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．２３  （ｄ，  Ｊ  ＝  ９．６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．１７  −  ８．０５  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．９１  −  ７．７１  （ｍ，  ３Ｈ），  ７．６１  （ｄ，  Ｊ  ＝  １．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．５６  −  ７．４９  （ｍ，  １Ｈ），  ７．４３  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．１  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．８０  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ５．５，  ９．３  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ６．４３  （ｄ，  Ｊ  ＝  １．９  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．８０  （ｓ，  ３Ｈ）。ｍ／ｚ  （ＥＳＩ）  ５４２．２  （Ｍ＋Ｈ）＋。ピーク２に関するデータ：１Ｈ  ＮＭＲ  （４００ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ＝  １１．６５  （ｂｒ．  ｓ．，  １Ｈ），  ８．７１  （ｄ，  Ｊ  ＝  １．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．３６  （ｄ，  Ｊ  ＝  ２．２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．２３  （ｄ，  Ｊ  ＝  ９．６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．１７  −  ８．０５  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．９１  −  ７．７１  （ｍ，  ３Ｈ），  ７．６１  （ｄ，  Ｊ  ＝  １．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．５６  −  ７．４９  （ｍ，  １Ｈ），  ７．４３  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．１  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．８０  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ５．５，  ９．３  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ６．４３  （ｄ，  Ｊ  ＝  １．９  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．８０  （ｓ，  ３Ｈ）。ｍ／ｚ  （ＥＳＩ）  ５４２．２  （Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２５４】
実施例３２５（方法７３）：（Ｐ）−１−（３’−クロロ−２，５’−ジフルオロ−５−メトキシ−４−ビフェニリル）−Ｎ−１，３−オキサゾール−２−イル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−６−キノリンスルホンアミド
【化５８】
2016521749.tif 000066
ＲＢＦに、パーフルオロフェニル１−（３’−クロロ−２，５’−ジフルオロ−５−メトキシ−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−６−スルホネート（１０６．０８ｍｇ、０．１６５ｍｍｏｌ）、オキサゾール−２−アミン（１６．６２ｍｇ、０．１９８ｍｍｏｌ）、及びＤＭＳＯ（４１２μｌ）を仕込み、透明な溶液を得た。ＴＨＦ（１２３６μｌ）を添加し、この溶液を氷水浴中で５分間冷却した。リチウムビス（トリメチルシリル）アミド（１Ｍ  ＴＨＦ溶液）（３６２μｌ、０．３６２ｍｍｏｌ）を滴下により添加した。合計で１５分後に、この混合物を１Ｎ  ＨＣｌ水溶液及びＥｔＯＡｃで希釈した。層を分離し、水層をＥｔＯＡｃ（１回）で抽出した。一つにまとめた有機抽出液を硫酸ナトリウム上で脱水し、ろ過し、濃縮した。残渣をシリカゲル上でのクロマトグラフィー（１２ｇ  Ｒｅｄｉ−Ｓｅｐ  Ｇｏｌｄカラム、添加剤として１０％のＤＣＭを含む、１０〜６０％  （３：１  ＥｔＯＡｃ／ＥｔＯＨ）／ヘプタン）によって精製し、（Ｐ）−１−（３’−クロロ−２，５’−ジフルオロ−５−メトキシ−４−ビフェニリル）−Ｎ−１，３−オキサゾール−２−イル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−６−キノリンスルホンアミド（２５ｍｇ、０．０４６ｍｍｏｌ、収率２７．９％）を灰白色の固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ＝  １２．１７  （ｂｒ．  ｓ．，  １Ｈ），  ８．３４  （ｄ，  Ｊ  ＝  ２．１  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．２０  （ｄ，  Ｊ  ＝  ９．６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．８７  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ２．２，  ８．９  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．７３  −  ７．５２  （ｍ，  ５Ｈ），  ７．４８  （ｄ，  Ｊ  ＝  ６．９  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．２７  （ｄ，  Ｊ  ＝  １．７  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．７８  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ３．８，  ９．２  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ３．７６  （ｓ，  ３Ｈ）。ｍ／ｚ  （ＥＳＩ）  ５４４．１  （Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２５５】
実施例３２６（方法７４）：（Ｐ）−１−（３’−クロロ−２，５’−ジフルオロ−５−メトキシ−４−ビフェニリル）−Ｎ−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−６−キノリンスルホンアミド
【化５９】
2016521749.tif 000067
バイアルに、パーフルオロフェニル１−（３’−クロロ−２，５’−ジフルオロ−５−メトキシ−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−６−スルホネート（１１１．９ｍｇ、０．１７４ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ−ブチル１，２，４−オキサゾール−３−イルカルバメート（４１．８ｍｇ、０．２２６ｍｍｏｌ）、及び炭酸セシウム（８５ｍｇ、０．２６１ｍｍｏｌ）を仕込んだ。このフラスコにＡｒ（ガス）を流し、次いでＤＭＦ（８６９μｌ）を添加した。この混合物を３ｈ撹拌し、次に追加量の上記アミン（６０ｍｇ）及び炭酸セシウム（１２０ｍｇ）を順に添加した。得られた混合物を終夜撹拌した。この混合物を水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機抽出液を硫酸ナトリウム上で脱水し、ろ過し、濃縮した。残渣をＤＣＭ（１ｍＬ）及びＴＦＡ（１ｍＬ）中にすくい入れた。この混合物を３ｈ撹拌し、次いで濃縮し、残渣をＤＣＭより濃縮した。残渣をシリカゲル上でのクロマトグラフィー（２５ｇ  ＳＮＡＰ  Ｕｌｔｒａカラム、添加剤として１０％のＤＣＭを含む、１０〜６０％の（３：１  ＥｔＯＡｃ／ＥｔＯＨ）／ヘプタン）によって精製し、２２ｍｇの白色固体を得た。この物質を更にシリカゲル上でのクロマトグラフィー（１２ｇ  Ｒｅｄｉ−Ｓｅｐ  Ｇｏｌｄカラム、０〜８％  ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）によって精製し、（Ｐ）−１−（３’−クロロ−２，５’−ジフルオロ−５−メトキシ−４−ビフェニリル）−Ｎ−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−６−キノリンスルホンアミド（１２．０７ｍｇ、０．０２２ｍｍｏｌ、収率１２．７５％）を灰白色の固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ＝  １２．４４  （ｂｒ．  ｓ．，  １Ｈ），  ９．２４  （ｓ，  １Ｈ），  ８．４０  （ｄ，  Ｊ  ＝  ２．１  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．２６  （ｄ，  Ｊ  ＝  ９．６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．９１  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ２．２，  ９．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．６７  （ｄ，  Ｊ  ＝  １．２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．６３  −  ７．５３  （ｍ，  ３Ｈ），  ７．４８  （ｄ，  Ｊ  ＝  ６．９  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．８２  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ９．３，  １５．２  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ３．７６  （ｓ，  ３Ｈ）。ｍ／ｚ  （ＥＳＩ）  ５４５．０  （Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２５６】
実施例３２７（方法７５）：１−（３−（（２Ｒ）−２，３−ジヒドロキシプロピル）−３’−フルオロ−４−ビフェニリル）−Ｎ−３−イソキサゾリル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−６−キノリンスルホンアミド、１−（３−（（２Ｓ）−２，３−ジヒドロキシプロピル）−３’−フルオロ−４−ビフェニリル）−Ｎ−３−イソキサゾリル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−６−キノリンスルホンアミド
【化６０】
2016521749.tif 000068
【０２５７】
ステップ１：１−（２−アリル−４−クロロフェニル）−Ｎ−（イソキサゾール−３−イル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−６−スルホンアミド
ＲＢＦに、１−（２−ブロモ−４−クロロフェニル）−Ｎ−（イソキサゾール−３−イル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−６−スルホンアミド（８９１ｍｇ、１．８５３ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（８５ｍｇ、０．０９３ｍｍｏｌ）、ビス（トリ−ｔ−ブチルホスフィン）パラジウム（０）（９５ｍｇ、０．１８５ｍｍｏｌ）、及びフッ化セシウム（８４５ｍｇ、５．５６ｍｍｏｌ）を仕込んだ。このフラスコにＡｒ（ガス）を流し、次いでＮＭＰ（７４１４μｌ）及びアリルトリブチルスズ（１７２４μｌ，５．５６ｍｍｏｌ）を順に加えた。フラスコを５０℃の加熱浴中に入れ、３時間撹拌した。この混合物を室温まで冷却し、次いで１Ｎ  ＨＣｌ水溶液とＥｔＯＡｃとの間で分配させ、次に１０分間激しく撹拌した。層を分離した。水層をＥｔＯＡｃ（２回）で抽出し、一つにまとめた有機抽出液を硫酸ナトリウム上で脱水し、ろ過し、濃縮した。残渣をシリカゲル上でのクロマトグラフィー（５０ｇ  ＳＮＡＰ  Ｕｌｔｒａカラム、２５ｇ  シリカゲルカラム）によって精製し、７３５ｍｇの１−（２−アリル−４−クロロフェニル）−Ｎ−（イソキサゾール−３−イル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−６−スルホンアミドを、多少の還元された出発物質を含有する灰白色の固体として得た。ｍ／ｚ（ＥＳＩ）４４２．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２５８】
ステップ２：１−（４−クロロ−２−（２，３−ジヒドロキシプロピル）フェニル）−Ｎ−（イソキサゾール−３−イル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−６−スルホンアミド
ＲＢＦに、１−（２−アリル−４−クロロフェニル）−Ｎ−（イソキサゾール−３−イル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−６−スルホンアミド（７３５ｍｇ、１．３３１ｍｍｏｌ）、ＴＨＦ（４４３６μｌ）、水（２２１８μｌ）、及び４−メチルモルホリンＮ−オキシド（３１２ｍｇ、２．６６ｍｍｏｌ）を仕込んだ。四酸化オスミウムの４％水溶液（８１３μｌ、０．１３３ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物を更に１ｈ撹拌した。この混合物をチオ硫酸ナトリウム飽和水溶液で希釈した。得られた２相混合物を２０分間激しく撹拌し、次いでＥｔＯＡｃ（３回）で抽出した。一つにまとめた有機抽出液を硫酸ナトリウム上で脱水し、ろ過し、濃縮した。残渣をシリカゲル上でのクロマトグラフィー（５０ｇ  ＳＮＡＰ  Ｕｌｔｒａカラム、２５ｇ  シリカゲルロード用カラム、１０％のＤＣＭを含む、２５〜７５％の（３：１  ＥｔＯＡｃ／ＥｔＯＨ混合物）／ヘプタン）によって精製し、約６０ｍｇの１−（４−クロロ−２−（２，３−ジヒドロキシプロピル）フェニル）−Ｎ−（イソキサゾール−３−イル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−６−スルホンアミドを灰白色の固体として得た。ｍ／ｚ（ＥＳＩ）４７６．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２５９】
ステップ３：１−（３−（（２Ｒ）−２，３−ジヒドロキシプロピル）−３’−フルオロ−４−ビフェニリル）−Ｎ−３−イソキサゾリル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−６−キノリンスルホンアミド、１−（３−（（２Ｓ）−２，３−ジヒドロキシプロピル）−３’−フルオロ−４−ビフェニリル）−Ｎ−３−イソキサゾリル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−６−キノリンスルホンアミド
バイアルに、１−（４−クロロ−２−（２，３−ジヒドロキシプロピル）フェニル）−Ｎ−（イソキサゾール−３−イル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−６−スルホンアミド（６０ｍｇ、０．１２６ｍｍｏｌ）、（３−フルオロフェニル）ボロン酸（３５．３ｍｇ、０．２５２ｍｍｏｌ）、ジシクロヘキシル（２’，６’−ジメトキシ−［１，１’−ニフェニル］−２−イル）ホスフィン（２，５９ｍｇ、６．３０μｍｏｌ）、Ｓ−Ｐｈｏｓプレ触媒（４．７８ｍｇ、６．３０μｍｏｌ）、及びリン酸カリウム（１３４ｍｇ、０．６３０ｍｍｏｌ）を仕込んだ。このバイアルにＡｒ（ガス）を流し、次いで１，４−ジオキサン（５７３μｌ）及び水（５７．３μｌ）を加えた。バイアルを密封し、バイオタージ  イニシエータ  マイクロ波中で１ｈ、１２０℃で加熱した。この混合物をＥｔＯＡｃ（３回）で抽出し、次いで１Ｎ  ＨＣｌ水溶液で酸性化し、ＥｔＯＡｃ（２回）で抽出した。一つにまとめた有機抽出液を濃縮した。残渣をシリカゲル上でのクロマトグラフィー（２５ｇ  ＳＮＡＰ  Ｕｌｔｒａカラム、１０％のＤＣＭを含む、３５〜８５％の（３：１  ＥｔＯＡｃ／ＥｔＯＨ混合物）／ヘプタン）によって精製し、２８ｍｇの明黄色の固体を得た。この物質を更にシリカゲル上でのクロマトグラフィー（１２ｇ  Ｒｅｄｉ−Ｓｅｐ  Ｇｏｌｄカラム、０〜８％  ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）によって精製し、（Ｓ）−１−（３−（２，３−ジヒドロキシプロピル）−３’−フルオロ−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）−Ｎ−（イソキサゾール−３−イル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−６−スルホンアミドを伴う、（Ｒ）−１−（３−（２，３−ジヒドロキシプロピル）−３’−フルオロ−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）−Ｎ−（イソキサゾール−３−イル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−６−スルホンアミド化合物（１：１）（２１．８ｍｇ、０．０２０ｍｍｏｌ、収率１６．１４％）を白色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ＝  ８．７３  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ０．８，  １．７  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．４０  （ｄ，  Ｊ  ＝  ４．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．２６  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ４．４，  ９．５  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．９２  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ２．１，  ８．５  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．８５  （ｄｄｄ，  Ｊ  ＝  ２．３，  ５．７，  ８．９  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．７６  （ｔｄ，  Ｊ  ＝  ２．５，  ８．２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．６３  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  １．５，  ８．０  Ｈｚ，  ４Ｈ），  ７．３４  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  １．０，  ８．２  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ６．８４  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ４．０，  ９．６  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ６．４５  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  １．８，  ２．９  Ｈｚ，  １Ｈ），  ５．７６  （ｓ，  １Ｈ），  ４．５３  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ５．５，  ２０．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．４２  （ｑ，  Ｊ  ＝  ５．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．６９  −  ３．５６  （ｍ，  １Ｈ），  ３．４７  −  ３．３７  （ｍ，  １Ｈ），  ３．１８  （ｄｔ，  Ｊ  ＝  ４．７，  １０．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．１５  −  ３．０３  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．２４  （ｄｄｄ，  Ｊ  ＝  ８．９，  １４．３，  １９．９  Ｈｚ，  １Ｈ）。ｍ／ｚ  （ＥＳＩ）  ５３６．��  （Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２６０】
実施例３４１（方法８４）：１−（５−クロロ−６−（３−フルオロフェニル）−２−メトキシピリジン−３−イル）−Ｎ−（イソキサゾール−３−イル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−６−スルホンアミド
【化６１】
2016521749.tif 000069
マイクロ波バイアルに、１−（５，６−ジクロロ−２−メトキシピリジン−３−イル）−Ｎ−（イソキサゾール−３−イル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−６−スルホンアミド（０．１００ｇ、０．２１４ｍｍｏｌ）、（３−フルオロフェニル）ボロン酸（０．０４５ｇ、０．３２１ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（０．０８９ｇ、０．６４２ｍｍｏｌ）、及びＰｄ（Ｐｈ３Ｐ）４（０．０２５ｇ、０．０２１ｍｍｏｌ）を仕込んだ。このバイアルにＡｒ（ガス）を流し、次いでジオキサン（０．８０３ｍｌ）及び水（０．２６８ｍｌ）を加えた。この反応混合物を９０℃で３０分間マイクロ波照射した。有機層を、ピペットを用いて水層より取り出し、濃縮した。得られた薄膜をＤＭＳＯに溶解し、シリンジフィルターを通してろ過した。得られた溶液を逆相ＨＰＬＣ（Ｘｂｒｉｄｇｅ  １９×１００ｍｍ、１０μｍ、４０ｍｌ／分、２５〜８５％  ０．１％−ＴＦＡ／アセトニトリル）により精製し、１−（５−クロロ−６−（３−フルオロフェニル）−２−メトキシピリジン−３−イル）−Ｎ−（イソキサゾール−３−イル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−６−スルホンアミド（０．０４７ｇ、０．０８９ｍｍｏｌ、収率４１．７％）を褐色の固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （５００ＭＨｚ  ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ＝  １１．６７  （ｂｒ．  ｓ．，  １Ｈ），  ８．７３  （ｄ，  Ｊ  ＝  １．６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．４０  （ｄ，  Ｊ  ＝  １．９  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．３０  （ｓ，  １Ｈ），  ８．２７  （ｄ，  Ｊ  ＝  ９．７  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．８７  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ２．１，  ９．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．７３  （ｄ，  Ｊ  ＝  ７．７  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．６７  （ｄ，  Ｊ  ＝  ９．７  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．６４  −  ７．５８  （ｍ，  １Ｈ），  ７．４２  −  ７．３３  （ｍ，  １Ｈ），  ７．０４  （ｄ，  Ｊ  ＝  ９．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．８４  （ｄ，  Ｊ  ＝  ９．７  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．４６  （ｄ，  Ｊ  ＝  １．６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．８３  （ｓ，  ３Ｈ）。ｍ／ｚ  （ＥＳＩ）  ５２７．１  （Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２６１】
実施例３４２（方法８５）：１−（５−クロロ−６−（３，３−ジフルオロアゼチジン−１−イル）−２−メトキシピリジン−３−イル）−Ｎ−（イソキサゾール−３−イル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−６−スルホンアミド
【化６２】
2016521749.tif 000070
バイアルに、１−（５，６−ジクロロ−２−メトキシピリジン−３−イル）−Ｎ−（イソキサゾール−３−イル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−６−スルホンアミド（０．１００ｇ、０．２１４ｍｍｏｌ）、３，３−ジフルオロアゼチジン塩酸塩（０．０５５ｍｌ、０．４２８ｍｍｏｌ）、及び炭酸カリウム（０．０５３ｇ、０．３８４ｍｍｏｌ）を仕込んだ。ＤＭＳＯ（１．０７０ｍｌ）を加え、反応混合物を１３０℃で終夜撹拌した。この反応混合物を、シリンジフィルターを通してろ過した。得られた溶液を逆相ＨＰＬＣ（Ｘｂｒｉｄｇｅ  １９×１００ｍｍ、１０μｍ、４０ｍｌ／分、２５〜８５％  ０．１％−ＴＦＡ／アセトニトリル）により精製し、１−（５−クロロ−６−（３，３−ジフルオロアゼチジン−１−イル）−２−メトキシピリジン−３−イル）−Ｎ−（イソキサゾール−３−イル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−６−スルホンアミド（０．０３８ｇ、０．０７３ｍｍｏｌ、収率３３．９％）を茶色の油性の固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （５００ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ＝  １１．６５  （ｂｒ．  Ｓ．，  １Ｈ），  ８．７３  （ｄ，  Ｊ＝１．７  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．３５  （ｄ，  Ｊ＝２．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．２０  （ｄ，  Ｊ＝９．７  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．９２  −  ７．８０  （ｍ，  ２Ｈ），  ６．９７  （ｄ，  Ｊ＝９．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．７８  （ｄ，  Ｊ＝９．６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．４４  （ｄ，  Ｊ＝１．７  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．６８  （ｔ，  Ｊ＝１２．６  Ｈｚ，  ４Ｈ），  ３．７５  （ｓ，  ３Ｈ）。ｍ／ｚ  （ＥＳＩ）  ５２４．０  （Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２６２】
実施例（方法８６）：１−（５−フルオロ−２−メトキシ−４−ネオペンチルフェニル）−Ｎ−（イソキサゾール−３−イル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−６−スルホンアミド
【化６３】
2016521749.tif 000071
バイアルに、１−（４−ブロモ−５−フルオロ−２−メトキシフェニル）−Ｎ−（イソキサゾール−３−イル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−６−スルホンアミド（０．１００ｇ、０．２０２ｍｍｏｌ）及びＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）−ＣＨ２Ｃｌ２（０．０１７ｇ、０．０２０ｍｍｏｌ）を仕込んだ。このバイアルにＡｒ（ガス）を流し、次いでＴＨＦ（１．０１２ｍｌ）及びネオペンチル亜鉛ブロミドの０．５Ｍ  ＴＨＦ溶液（１．５ｍｌ、０．７５０ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を７０℃に加熱し、１時間撹拌した。反応混合物を、カラムクロマトグラフィー（ＲｅｄｉＳｅｐ  Ｇｏｌｄ  ４０ｇ、勾配溶離１０〜７５％  ［３：１  ＥｔＯＡｃ／ＥｔＯＨ］：ヘプタン）によって精製し、１−（５−フルオロ−２−メトキシ−４−ネオペンチルフェニル）−Ｎ−（イソキサゾール−３−イル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−６−スルホンアミド（０．０２４ｇ、０．０４９ｍｍｏｌ、収率２４．４３％）を褐色の固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００ＭＨｚ  ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ＝  １１．６６  （ｓ，  １Ｈ），  ８．７２  （ｄ，  Ｊ  ＝  １．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．３５  （ｄ，  Ｊ  ＝  ２．２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．２１  （ｄ，  Ｊ  ＝  ９．６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．８５  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ２．２，  ９．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．２９  （ｄ，  Ｊ  ＝  ９．５  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．１０  （ｄ，  Ｊ  ＝  ６．６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．７７  （ｔ，  Ｊ  ＝  ９．８  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ６．４４  （ｄ，  Ｊ  ＝  １．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．６４  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．６２  （ｓ，  ２Ｈ），  ０．９９  （ｓ，  ９Ｈ）。ｍ／ｚ  （ＥＳＩ）  ４８６．２  （Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２６３】
実施例３４６及び３４７（方法９０）：Ｐ−１−（２−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４−（トリフルオロメチル）フェニル）−Ｎ−（イソキサゾール−３−イル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−６−フルホンアミド（３４６）及びＭ−１−（２−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４−（トリフルオロメチル）フェニル）−Ｎ−（イソキサゾール−３−イル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−６−フルホンアミド（３４７）
【化６４】
2016521749.tif 000072
【０２６４】
ステップ１：６−（ベンゼンチオ）−１−（２−ブロモ−４−（トリフルオロメチル）フェニル）キノリン−２（１Ｈ）−オン
ｘａｎｔｐｈｏｓ（０．２７７ｇ、０．４７９ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（０．１４６ｇ、０．１６０ｍｍｏｌ）、２−ブロモ−１−ヨード−４−（トリフルオロメチル）ベンゼン（ＯａｋｗｏｏｄＣｈｅｍｉｃａｌ、１．２３２ｇ、３．５１ｍｍｏｌ）、（Ｅ）−エチル３−（２−アミノ−５−（ベンジルチオ）フェニル）アクリレート（１．０００ｇ、３．１９ｍｍｏｌ）、及びリン酸カリウム（２．０３２ｇ、９．５７ｍｍｏｌ）の１０ｍＬジオキサン溶液を、９０℃で５時間加熱した。この反応混合物を水で希釈し、ＤＣＭで抽出した。有機分をＭｇＳＯ４上で脱水し、濃縮した。粗残渣を更に精製することなく、次のステップに使用した。ｍ／ｚ（ＥＳＩ）５３６．０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２６５】
ステップ２：６−（ベンジルチオ）−１−（２−ブロモ−４−（トリフルオロメチル）フェニル）キノリン−２（１Ｈ）−オン
ステップ１からの粗残渣をカリウムｔｅｒｔ−ブトキシドの１Ｎ  ＴＨＦ溶液（６．３８ｍｌ、６．３８ｍｍｏｌ）で処理し、７０℃で１時間加熱した。次いでこの反応混合物を濃縮した。粗残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（０〜１００％  ＥｔＯＡｃ／ヘプタン）によって精製することにより、少量の不純物を含む６−（ベンジルチオ）−１−（２−ブロモ−４−（トリフルオロメチル）フェニル）キノリン−２（１Ｈ）−オン（１．６３０ｇ、３．３２ｍｍｏｌ、収率１０４％）を得た。ｍ／ｚ（ＥＳＩ）４９０．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２６６】
ステップ３：１−（２−ブロモ−４−（トリフルオロメチル）フェニル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−６−スルホニルクロリド
６−（ベンジルチオ）−１−（２−ブロモ−４−（トリフルオロメチル）フェニル）キノリン−２（１Ｈ）−オン（１．４００ｇ、２．８６ｍｍｏｌ）の３０ｍＬ  ＤＣＭ溶液を、３ｍＬのＡｃＯＨ／水（１．５：１）、それに続いて１，３−ジクロロ−５．５−ジメチルヒダントイン（０．７５０ｍｌ、５．７１ｍｍｏｌ）で処理した。３０分間撹拌した後、この反応混合物をＤＣＭで希釈し、ＭｇＳＯ４上で脱水し、濃縮した。粗残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（０〜１００％  ＥｔＯＡｃ／ヘプタン）によって精製することにより、１−（２−ブロモ−４−（トリフルオロメチル）フェニル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−６−スルホニルクロリド（１．２０ｇ、２．５７ｍｍｏｌ、収率９０％）を得た。ｍ／ｚ（ＥＳＩ）４６７．９（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２６７】
ステップ４：１−（２−ブロモ−４−（トリフルオロメチル）フェニル）−Ｎ−（イソキサゾール−３−イル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−６−スルホンアミド
３−アミノイソキサゾール（０．３８０ｍｌ、５．１４ｍｍｏｌ）及び１−（２−ブロモ−４−（トリフルオロメチル）フェニル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−６−スルホニルクロリド（１．２００ｇ、２．５７ｍｍｏｌ）の１０ｍＬ  ＴＨＦ溶液を０℃に冷却し、１Ｎ  ＬＨＭＤＳ  ＴＨＦ溶液（２．５７ｍｌ、２．５７ｍｍｏｌ）で処理した。３０分間撹拌した後、この反応混合物を濃縮した。粗残渣を逆相カラムクロマトグラフィー［Ｐｕｒｉｆｌａｓｈ  Ｃ１８、１０〜１００％  （０．１％  ＮＨ４ＯＨのＭｅＯＨ溶液／０．１％  ＮＨ４ＯＨの水溶液）］により精製することにより、少量の不純物を含む１−（２−ブロモ−４−（トリフルオロメチル）フェニル）−Ｎ−（イソキサゾール−３−イル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−６−スルホンアミド（０．４３８ｇ、０．８５２ｍｍｏｌ、収率３３．１％）を得た。ｍ／ｚ（ＥＳＩ）５１４．０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２６８】
ステップ５：１−（２−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４−（トリフルオロメチル）フェニル）−Ｎ−（イソキサゾール−３−イル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−６−スルホンアミド
Ｐｄ（Ａｍｐｈｏｓ）２Ｃｌ２（０．０１６ｇ、０．０２３ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ−ブチル４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキシレート（０．１３６ｇ、０．４６３ｍｍｏｌ）、１−（２−ブロモ−４−（トリフルオロメチル）フェニル）−Ｎ−（イソキサゾール−３−イル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−６−スルホンアミド（０．１１９ｇ、０．２３１ｍｍｏｌ）、リン酸カリウム（０．１９６ｇ、０．９２６ｍｍｏｌ）、１．５ｍｌのジオキサン及び０．５ｍｌの水を仕込んだマイクロ波バイアルを、バイオタージ  イニシエータ  マイクロ波反応装置中で、１５０℃で３０分間加熱した。次いでこの反応混合物をＤＣＭで希釈し、水洗した。有機分をＭｇＳＯ４上で脱水し、濃縮した。粗残渣を逆相カラムクロマトグラフィー［Ｐｕｒｉｆｌａｓｈ  Ｃ１８、１０〜１００％  （０．１％  ＮＨ４ＯＨのＭｅＯＨ溶液／０．１％  ＮＨ４ＯＨの水溶液）］により精製することにより、１４０ｍｇの生成物を得た。キラルＳＦＣ：ｗｈｅｌｋ−Ｏ（Ｓ，Ｓ）４０％  ＭｅＯＨによりアトロプ異性体を分離し、（Ｐ）−１−（２−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４−（トリフルオロメチル）フェニル）−Ｎ−（イソキサゾール−３−イル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−６−スルホンアミド（０．０２５ｇ、０．０５０ｍｍｏｌ、収率２１．５５％）及び（Ｍ）−１−（２−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４−（トリフルオロメチル）フェニル）−Ｎ−（イソキサゾール−３−イル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−６−スルホンアミド（０．０２２ｇ、０．０４４ｍｍｏｌ、収率１８．９６％）を得た。両異性体に関する分析データは同一である。ｍ／ｚ（ＥＳＩ）５０２．１（Ｍ＋Ｈ）＋。１Ｈ  ＮＭＲ  （アセトニトリル−ｄ３）  δ：  ８．３６  （ｄ，  Ｊ  ＝  １．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．２６  （ｄ，  Ｊ  ＝  ２．２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．０８  （ｄ，  Ｊ  ＝  １．６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．０３  （ｄ，  Ｊ  ＝  ９．６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．７８  −  ７．８４  （ｍ，  １Ｈ），  ７．７３  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ９．０，  ２．２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．５１  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．３５  （ｓ，  ２Ｈ），  ６．７７  （ｄ，  Ｊ  ＝  ９．７  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．６６  （ｄ，  Ｊ  ＝  ９．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．４１  （ｄ，  Ｊ  ＝  １．９  Ｈｚ，  １Ｈ）。
【０２６９】
実施例３４８及び３４９（方法９１）：Ｐ−１−（２−クロロ−３’−フルオロ−５−メトキシ−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）−Ｎ−（イソキサゾール−３−イル）−４−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−６−スルホンアミド（３４８）及びＭ−１−（２−クロロ−３’−フルオロ−５−メトキシ−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）−Ｎ−（イソキサゾール−３−イル）−４−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−６−スルホンアミド（３４９）
【化６５】
2016521749.tif 000073
【０２７０】
ステップ１：（Ｚ）−エチル３−（２−アミノ−５−ブロモフェニル）ブタ−２−エノエート
Ｐｄ（Ａｍｐｈｏｓ）２Ｃｌ２（１．１８８ｇ、１．６７８ｍｍｏｌ）、クロトン酸エチル（５．０１ｍｌ、４０．３ｍｍｏｌ）、４−ブロモ−２−ヨードアニリン（Ｓｐｅｃｔｒｕｍ  Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅ社、１０．０００ｇ、３３．６ｍｍｏｌ）、及びＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（７．０３ｍｌ、４０．３ｍｍｏｌ）の６ｍＬ  ＤＭＦ溶液を９０℃で６時間加熱した。次いでこの反応混合物を水中に注ぎ込み、ＤＣＭで抽出した。有機分をＭｇＳＯ４上で脱水し濃縮した。粗残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（０〜１００％  ＥｔＯＡｃ／ヘプタン）によって精製することにより、少量の不純物を含む（Ｚ）−エチル３−（２−アミノ−５−ブロモフェニル）ブタ−２−エノエート（３．８１７ｇ、１３．４３ｍｍｏｌ、収率４０．０％）を得た。ｍ／ｚ（ＥＳＩ）２８６．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２７１】
ステップ２：（Ｚ）−エチル３−（２−アミノ−５−（ベンジルチオ）フェニル）ブタ−２−エノエート
（Ｚ）−エチル３−（２−アミノ−５−ブロモフェニル）ブタ−２−エノエート（３．３８１７ｇ、１１．９０ｍｍｏｌ）、ｘａｎｔｐｈｏｓ（１．０３３ｇ、１．７８５ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（０．５４５ｇ、０．５９５ｍｍｏｌ）、及びＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（６．２４ｍｌ、３５．７ｍｍｏｌ）の２４ｍＬ  ジオキサン溶液を８０℃に加熱し、ベンジルメルカプタン（２．２５２ｍｌ、１９．０４ｍｍｏｌ）で処理した。３６時間撹拌した後、追加量のｘａｎｔｐｈｏｓ（１．０３３ｇ、１．７８５ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（０．５４５ｇ、０．５９５ｍｍｏｌ）、及びＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（６．２４ｍｌ、３５．７ｍｍｏｌ）を添加し、この反応混合物を９０℃で終夜加熱した。次いで反応混合物を水中に注ぎ込み、ＤＣＭで抽出した。有機分をＭｇＳＯ４上で脱水し濃縮した。粗残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（０〜１００％  ＥｔＯＡｃ／ヘプタン）によって精製することにより、（Ｚ）−エチル３−（２−アミノ−５−（ベンジルチオ）フェニル）ブタ−２−エノエート（２．２６ｇ、６．９０ｍｍｏｌ、収率５８．０％）を得た。ｍ／ｚ（ＥＳＩ）３２８．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２７２】
ステップ３：（Ｚ）−エチル３−（５−（ベンジルチオ）−２−（（４−ブロモ−５−クロロ−２−メトキシフェニル）アミノ）フェニル）ブタ−２−エノエート
ｘａｎｔｐｈｏｓ（０．２６５ｇ、０．４５８ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（０．１４０ｇ、０．１５３ｍｍｏｌ）、１−ブロモ−２−クロロ−４−ヨード−５−メトキシベンゼン（１．１６７ｇ、３．３６ｍｍｏｌ）、（Ｚ）−エチル３−（２−アミノ−５−（ベンジルチオ）フェニル）ブタ−２−エノエート（１．０００ｇ、３．０５ｍｍｏｌ）、及びリン酸カリウム（１．９４５ｇ、９．１６ｍｍｏｌ）の１０ｍＬ  ジオキサン溶液を１００℃で２時間加熱した。次いでこの反応混合物を水中に注ぎ込み、ＤＣＭで抽出した。有機分をＭｇＳＯ４上で脱水し濃縮した。粗残渣を精製することなく、次のステップに使用した。ｍ／ｚ（ＥＳＩ）５４６．０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２７３】
ステップ４：６−（ベンジルチオ）−１−（４−ブロモ−５−クロロ−２−メトキシフェニル）−４−メチルキノリン−２（１Ｈ）−オン
ステップ３からの粗残渣を６ｍＬのＴＨＦに溶解し、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシドの１Ｎ  ＴＨＦ溶液（３．０５ｍｌ、３．０５ｍｍｏｌ）で処理し、２０分間加熱還流した。次いでこの反応混合物を濃縮した。粗残渣を精製することなく、次のステップに使用した。ｍ／ｚ（ＥＳＩ）５０２．０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２７４】
ステップ５：１−（５−クロロ−２−メトキシ−４−メチルフェニル）−４−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−６−スルホニルクロリド
ステップ４からの粗残渣を２０ｍＬのＤＣＭに溶解し、４ｍＬの（１．５：１  ＨＯＡｃ／水）、それに続いて１，３−ジクロロ−５，５−ジメチルヒダントイン（０．８０２ｍｌ、６．１１ｍｍｏｌ）で処理した。３０分間撹拌した後、この反応混合物をＤＣＭで希釈し、ＭｇＳＯ４上で脱水し濃縮した。粗残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（０〜１００％  ＥｔＯＡｃ／ヘプタン）によって精製することにより、１−（４−ブロモ−５−クロロ−２−メトキシフェニル）−４−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−６−スルホニルクロリド（１．１２０ｇ、２．３４７ｍｍｏｌ、収率７７％）を得た。ｍ／ｚ（ＥＳＩ）４７７．９（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２７５】
ステップ６：１−（４−ブロモ−５−クロロ−２−メトキシフェニル）−Ｎ−（イソキサゾール−３−イル）−４−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−６−スルホンアミド
３−アミノイソキサゾール（０．８６７ｍｌ、１１．７４ｍｍｏｌ）及び１−（４−ブロモ−５−クロロ−２−メトキシフェニル）−４−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−６−スルホニルクロリド（１．１２０ｇ、２．３４７ｍｍｏｌ）の１０ｍＬ  ＴＨＦ溶液を０℃に冷却した。１ＮのＬＨＭＤＳ  ＴＨＦ溶液（１１．７４ｍｌ、１１．７４ｍｍｏｌ）を添加し、冷却浴を外した。更に１時間撹拌した後、この反応混合物を４ＮのＨＣｌジオキサン溶液（５．８７ｍｌ、２３．４７ｍｍｏｌ）で処理し、濃縮した。粗残渣を逆相カラムクロマトグラフィー［Ｒｅｄｉｓｅｐ  Ｇｏｌｄ  Ｃ１８、１０〜１００％  （０．１％  ＮＨ４ＯＨのＭｅＯＨ溶液）／（０．１％  ＮＨ４ＯＨの水溶液）］によって精製することにより、１−（４−ブロモ−５−クロロ−２−メトキシフェニル）−Ｎ−（イソキサゾール−３−イル）−４−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−６−スルホンアミド（０．３０７ｇ、０．５８５ｍｍｏｌ、収率２４．９２％）を得た。ｍ／ｚ（ＥＳＩ）５２５．９（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２７６】
ステップ７：１−（２−クロロ−３’−フルオロ−５−メトキシ−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）−Ｎ−（イソキサゾール−３−イル）−４−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−６−スルホンアミド
Ｐｄ（Ａｍｐｈｏｓ）２Ｃｌ２（０．０４１ｇ、０．０５９ｍｍｏｌ）、（３−フルオロフェニル）ボロン酸（０．１６４ｇ、１．１７０ｍｍｏｌ）、１−（４−ブロモ−５−クロロ−２−メトキシフェニル）−Ｎ−（イソキサゾール−３−イル）−４−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−６−スルホンアミド（０．３０７ｇ、０．５８５ｍｍｏｌ）、リン酸カリウム（０．４９７ｇ、２．３４０ｍｍｏｌ）、３ｍｌのジオキサン及び１ｍｌの水を仕込んだマイクロ波バイアルを、バイオタージ  イニシエータ  マイクロ波反応装置中で、１５０℃で６０分間加熱した。この有機分を分離し、４ＮのＨＣｌジオキサン溶液（０．５８５ｍｌ、２．３４０ｍｍｏｌ）で処理し、次いで濃縮した。粗残渣を逆相カラムクロマトグラフィー［Ｐｕｒｉｆｌａｓｈ  Ｃ１８、１０〜１００％  （０．１％  ＮＨ４ＯＨのＭｅＯＨ溶液／０．１％  ＮＨ４ＯＨの水溶液）］によって精製することにより、３５ｍｇの生成物を得た。ＳＦＣ：Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ  ＯＪＨ  ２０％  ＭｅＯＨによりキラル分離を行い、（Ｐ）−１−（２−クロロ−３’−フルオロ−５−メトキシ−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）−Ｎ−（イソキサゾール−３−イル）−４−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−６−スルホンアミド（０．００８ｇ、０．０１５ｍｍｏｌ、収率２．８８％）及び（Ｍ）−１−（２−クロロ−３’−フルオロ−５−メトキシ−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）−Ｎ−（イソキサゾール−３−イル）−４−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−６−スルホンアミド（０．００８ｇ、０．０１５ｍｍｏｌ、収率２．８８％）を得た。両異性体に関する分析データは同一である。ｍ／ｚ（ＥＳＩ）５４０．０（Ｍ＋Ｈ）＋。１Ｈ  ＮＭＲ  （ＡＣＥＴＯＮＩＴＲＩＬＥ−ｄ３）：  ８．３６  −  ８．４０  （ｍ，  １Ｈ），  ８．２７  −  ８．３０  （ｍ，  １Ｈ），  ７．８１  −  ７．８７  （ｍ，  １Ｈ），  ７．５０  −  ７．５８  （ｍ，  １Ｈ），  ７．４３  −  ７．４５  （ｍ，  １Ｈ），  ７．３８  −  ７．４３  （ｍ，  １Ｈ），  ７．３３  −  ７．３８  （ｍ，  １Ｈ），  ７．１９  −  ７．２７  （ｍ，  ２Ｈ），  ６．８５  −  ６．９０  （ｍ，  １Ｈ），  ６．６６  −  ６．７０  （ｍ，  １Ｈ），  ６．４６  −  ６．５０  （ｍ，  １Ｈ），  ３．７０  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．５６  （ｄ，  Ｊ  ＝  １．２  Ｈｚ，  ３Ｈ）。
【０２７７】
実施例３５０及び３５１（方法９２）：Ｐ−１−（３’−クロロ−３−メトキシ−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）−Ｎ−（イソキサゾール−３−イル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−６−スルホンアミド（３５０）及びＭ−１−（３’−クロロ−３−メトキシ−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）−Ｎ−（イソキサゾール−３−イル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−６−スルホンアミド（３５１）
【化６６】
2016521749.tif 000074
【０２７８】
ステップ１：（Ｅ）−エチル３−（５−（ベンジルチオ）−２−（（４−ブロモ−２−メトキシフェニル）アミノ）フェニル）アクリレート
ｘａｎｔｐｈｏｓ（９．９７ｇ、１７．２３ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（５．２６ｇ、５．７４ｍｍｏｌ）、４−ブロモ−１−ヨード−２−メトキシベンゼン（７４．９ｇ、２３９ｍｍｏｌ）、（Ｅ）−エチル３−（２−アミノ−５−（ベンジルチオ）フェニル）アクリレート（６０．０００ｇ、１９１ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（１００ｇ、３０６ｍｍｏｌ）、及び４００ｍｌのシクロペンチル−メチルエーテルを仕込んだＲＢＦを、９０℃で終夜加熱した。次いでこの反応混合物を水中に注ぎ込み、ＤＣＭで抽出した。有機分をＭｇＳＯ４上で脱水し濃縮した。粗残渣をＩＰＡで粉体化すると、採取し乾燥した（Ｅ）−エチル３−（５−（ベンジルチオ）−２−（（４−ブロモ−２−メトキシフェニル）アミノ）フェニル）アクリレートである、黄色の固体が残った（８６．９５ｇ、１７４ｍｍｏｌ、収率９１％）。ｍ／ｚ（ＥＳＩ）５００．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２７９】
ステップ２：６−（ベンジルチオ）−１−（４−ブロモ−２−メトキシフェニル）キノリン−２（１Ｈ）−オン
（Ｅ）−エチル３−（５−（ベンジルチオ）−２−（（４−ブロモ−２−メトキシフェニル）アミノ）フェニル）アクリレート（８６．９５ｇ、１７４ｍｍｏｌ）の３５０ｍＬ  ＭｅＯＨ懸濁液を７０℃に加熱し、ナトリウムメトキシドの２５ｗｔ％ＭｅＯＨ溶液（１９．０６ｍｌ、６９．８ｍｍｏｌ）で処理し、終夜撹拌下に放置した。次いでこの反応混合物を濃縮した。粗固形物をＩＰＡで粉体化し、４７．１３ｇの純粋な生成物を得た。上記ＩＰＡ洗浄液を濃縮した。粗残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（０〜１００％  ＥｔＯＡｃ／ヘプタン）によって精製することにより、更に１０．７６ｇの僅かに不純物を含む生成物が得られた。６−（ベンジルチオ）−１−（４−ブロモ−２−メトキシフェニル）キノリン−２（１Ｈ）−オン（５７．８９ｇ、１２８ｍｍｏｌ、収率７３．４％）。ｍ／ｚ（ＥＳＩ）４５１．８（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２８０】
ステップ３：パーフルオロフェニル１−（４−ブロモ−２−メトキシフェニル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−６−スルホネート
６−（ベンジルチオ）−１−（４−ブロモ−２−メトキシフェニル）キノリン−２（１Ｈ）−オン（５７．８９ｇ、１２８ｍｍｏｌ）の４００ｍＬ  ＤＣＭ溶液を１５ｍＬのＨＯＡｃ  １０ｍＬの水で処理し、０℃に冷却した。１，３−ジクロロ−５，５−ジメチルイミダゾリジン−２，４−ジオン（２５．２ｇ、１２８ｍｍｏｌ）を分割して添加した。３０分間撹拌した後に、更に０．５当量のヒダントインを分割して添加した。次に、更に３０分間撹拌した後、この反応混合物をペンタフルオロフェノール（１６．０６ｍＬ、１５４ｍｍｏｌ）で処理し、０℃に維持した。トリエチルアミン（７１．３ｍＬ、５１２ｍｍｏｌ）を、滴下ロートを通し、３０分かけて滴下によって添加した。次いでこの反応混合物をＤＣＭで希釈し、水洗し、有機分をＭｇＳＯ４上で脱水し、濃縮した。粗残渣をＩＰＡにより粉体化し、次いで乾燥及び回収し、少量の不純物を含むパーフルオロフェニル１−（４−ブロモ−２−メトキシフェニル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−６−スルホネート（５８．７ｇ、１０２ｍｍｏｌ、収率８０％）を得た。ＳＦＣ：ｗｈｅｌｋ−Ｏ（Ｓ，Ｓ）５０％ＩＰＡによるキラル分離を行い、（Ｐ）−パーフルオロフェニル１−（４−ブロモ−２−メトキシフェニル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−６−スルホネート（２６．６ｇ、４６．２ｍｍｏｌ、収率３６．１％）（ピーク１）並びに（Ｍ）−パーフルオロフェニル１−（４−ブロモ−２−メトキシフェニル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−６−スルホネート（２９．１ｇ、５０．５ｍｍｏｌ、収率３９．５％）（ピーク２）を得た。ｍ／ｚ（ＥＳＩ）５７６．０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２８１】
ステップ４：１−（４−ブロモ−２−メトキシフェニル）−Ｎ−（イソキサゾール−３−イル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−６−スルホンアミド
３−アミノイソキサゾール（０．６６４ｍｌ、８．９８ｍｍｏｌ）及びラセミのパーフルオロフェニル１−（４−ブロモ−２−メトキシフェニル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−６−スルホネート（４．７０５ｇ、８．１６ｍｍｏｌ）の１００ｍＬ  ＴＨＦ溶液を０℃に冷却した。ＬＨＭＤＳの１Ｎ  ＴＨＦ溶液（１７．１５ｍｌ、１７．１５ｍｍｏｌ）を滴下により添加した。１時間撹拌後、１Ｎ  ＨＣｌ水溶液（３２．７ｍｌ、３２．７ｍｍｏｌ）を添加し、この反応混合物をＤＣＭで抽出した。有機分をＭｇＳＯ４上で脱水し、濃縮した。粗残渣をエーテルで粉体化し、得られた固形物を採取して乾燥し、１−（４−ブロモ−２−メトキシフェニル）−Ｎ−（イソキサゾール−３−イル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−６−スルホンアミド（３．２０ｇ、６．７２ｍｍｏｌ、収率８２％）を得た。この物質の一部を分割した。ＳＦＣ：（Ｓ，Ｓ）ｗｈｅｌｋ−Ｏ、５０％イソプロパノールによるキラル分離を行い、（Ｐ）−１−（４−ブロモ−２−メトキシフェニル）−Ｎ−（イソキサゾール−３−イル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−６−スルホンアミド（０．１５０ｇ、０．３１５ｍｍｏｌ、収率３．８６％）及び（Ｍ）−１−（４−ブロモ−２−メトキシフェニル）−Ｎ−（イソキサゾール−３−イル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−６−スルホンアミド（０．１５４ｇ、０．３２３ｍｍｏｌ、収率３．９６％）を得た。両異性体に関する分析データは同一である。ｍ／ｚ（ＥＳＩ）４７６．１（Ｍ＋Ｈ）＋。１Ｈ  ＮＭＲ  （アセトニトリル−ｄ３）  δ：  ８．３７  （ｄ，  Ｊ  ＝  １．９  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．２３  （ｄ，  Ｊ  ＝  ２．３  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．９７  （ｄ，  Ｊ  ＝  ９．６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．７８  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ８．９，  ２．２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．４３  （ｄ，  Ｊ  ＝  ２．１  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．３４  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ８．３，  ２．１  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．１６  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．３  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．７１  −  ６．７９  （ｍ，  ２Ｈ），  ６．４５  （ｄ，  Ｊ  ＝  １．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．６９  （ｓ，  ３Ｈ）。
【０２８２】
ステップ５：１−（３’−クロロ−３−メトキシ−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）−Ｎ−（イソキサゾール−３−イル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−６−スルホンアミド
Ｐｄ（Ｐｈ３Ｐ）４（０．８４９ｇ、０．７３５ｍｍｏｌ）、（３−クロロフェニル）ボロン酸（０．２３０ｇ、１．４７０ｍｍｏｌ）、１−（４−ブロモ−２−メトキシフェニル）−Ｎ−（イソキサゾール−３−イル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−６−スルホンアミド（０．３５０ｇ、０．７３５ｍｍｏｌ）、及び炭酸カリウム（０．４０６ｇ、２．９４ｍｍｏｌ）の、２ｍＬのジオキサン  １ｍＬの水の溶液を、１時間９０℃に加熱した。次いでこの反応混合物をＤＣＭで希釈し、１Ｎ  ＨＣｌ水溶液（７．３５ｍｌ、７．３５ｍｍｏｌ）で洗浄した。次に有機分を濃縮した。粗残渣を逆相カラムクロマトグラフィー［Ｐｕｒｉｆｌａｓｈ  Ｃ１８、１０〜１００％  （０．１％  ＮＨ４ＯＨのＭｅＯＨ溶液／０．１％  ＮＨ４ＯＨの水溶液）］によって精製することにより生成物を得た。ＳＦＣ：Ｒｅｇｉｓ  ｗｈｅｌｋ−Ｏ（ｓ，ｓ）  ５０％ＭｅＯＨによるキラル分離を行い、（Ｐ）−１−（３’−クロロ−３−メトキシ−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）−Ｎ−（イソキサゾール−３−イル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−６−スルホンアミド（０．０６５ｇ、０．１２８ｍｍｏｌ、収率１７．４１％）及び（Ｍ）−１−（３’−クロロ−３−メトキシ−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）−Ｎ−（イソキサゾール−３−イル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−６−スルホンアミド（０．０６０ｇ、０．１１８ｍｍｏｌ、収率１６．０７％）を得た。両異性体に関する分析データは同一である。ｍ／ｚ（ＥＳＩ）５０８．１（Ｍ＋Ｈ）＋。１Ｈ  ＮＭＲ  （アセトニトリル−ｄ３）  δ：  ８．２３  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  １３．２，  １．８  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ７．９７  （ｄ，  Ｊ  ＝  ９．６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．７６  −  ７．８３  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．６６  −  ７．７４  （ｍ，  １Ｈ），  ７．４７  −  ７．５４  （ｍ，  １Ｈ），  ７．３８  −  ７．４７  （ｍ，  ３Ｈ），  ７．３２  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．７０  −  ６．７７  （ｍ，  ２Ｈ），  ６．３５  （ｄ，  Ｊ  ＝  １．６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．７８  （ｓ，  ３Ｈ）。
【０２８３】
実施例３５３及び３５４（方法９４）：（Ｐ）−１−（２−クロロ−３’−フルオロ−５−メトキシ−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）−２−オキソ−Ｎ−（１，３，４−チアジアゾール−２−イル）−１，２−ジヒドロキノリン−６−スルホンアミド（３５３）及び（Ｍ）−１−（２−クロロ−３’−フルオロ−５−メトキシ−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）−２−オキソ−Ｎ−（１，３，４−チアジアゾール−２−イル）−１，２−ジヒドロキノリン−６−スルホンアミド（３５４）
【化６７】
2016521749.tif 000075
バイアルに、パーフルオロフェニル１−（２−クロロ−３’−フルオロ−５−メトキシ−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−６−スルホネート（０．１４０ｇ、０．２２４ｍｍｏｌ）、２−アミノ−１，３，４−チアジアゾール（０．０２７ｇ、０．２６８ｍｍｏｌ）、及び炭酸セシウム（０．２１９ｇ、０．６７１ｍｍｏｌ）を仕込んだ。このバイアルにＡｒ（ガス）を流し、次いでアセトニトリル（２．２ｍＬ）を添加した。この反応混合物を室温で終夜撹拌した。この混合物をＥｔＯＡｃ及びＮＨ４Ｃｌ（飽和）で希釈した。層を分離し、水層をＥｔＯＡｃ（２回）で抽出した。一つにまとめた有機抽出液を硫酸マグネシウム上で脱水し、ろ過し、濃縮した。残渣をシリカゲル上でのクロマトグラフィー（２５ｇ  ＳＮＡＰ  Ｕｌｔｒａカラム、０〜５０％  ＥｔＯＡｃ／ヘプタン）により精製し、１２５ｍｇの１−（２−クロロ−３’−フルオロ−５−メトキシ−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）−２−オキソ−Ｎ−（１，３，４−チアジアゾール−２−イル）−１，２−ジヒドロキノリン−６−スルホンアミドを、灰白色の固体として得た。この物質をＣｈｉｒａｌｐａｋ  ＡＳ−Ｈカラム（４０％ＭｅＯＨ／６０％ＣＯ２）上でのキラルＳＦＣにより精製し、（Ｐ）−１−（２−クロロ−３’−フルオロ−５−メトキシ−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）−２−オキソ−Ｎ−（１，３，４−チアジアゾール−２−イル）−１，２−ジヒドロキノリン−６−スルホンアミドをピーク１として、及び（Ｍ）−１−（２−クロロ−３’−フルオロ−５−メトキシ−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）−２−オキソ−Ｎ−（１，３，４−チアジアゾール−２−イル）−１，２−ジヒドロキノリン−６−スルホンアミドをピーク２として得た。ピーク１に関するデータ：１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ＝  １４．３６  （ｂｒ．  ｓ．，  １Ｈ），  ８．７７  （ｓ，  １Ｈ），  ８．３１  （ｄ，  Ｊ＝２．１５  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．２４  （ｄ，  Ｊ＝９．５９  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．８４  （ｄｄ，  Ｊ＝２．１５，  ８．９０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．６８  （ｓ，  １Ｈ），  ７．６０  （ｄｔ，  Ｊ＝６．３６，  ８．０７  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．４１−７．４８  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．３６  （ｓ，  １Ｈ），  ７．２９−７．３４  （ｍ，  １Ｈ），  ６．７８−６．８５  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．７４  （ｓ，  ３Ｈ）。ｍ／ｚ  （ＥＳＩ）  ５４４．０  （Ｍ＋Ｈ）＋。ピーク２に関するデータ：  １Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ＝  １４．３６  （ｂｒ．  ｓ．，  １Ｈ），  ８．７７  （ｓ，  １Ｈ），  ８．３１  （ｄ，  Ｊ＝２．２５  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．２４  （ｄ，  Ｊ＝９．４９  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．８４  （ｄｄ，  Ｊ＝２．２０，  ８．９５  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．６８  （ｓ，  １Ｈ），  ７．５９  （ｄｔ，  Ｊ＝６．３６，  ８．０７  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．４１−７．４８  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．３６  （ｓ，  １Ｈ），  ７．３０−７．３５  （ｍ，  １Ｈ），  ６．８１  （ｄｄ，  Ｊ＝６．８０，  ９．２４  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ３．７４  （ｓ，  ３Ｈ）。ｍ／ｚ  （ＥＳＩ）  ５４４．０  （Ｍ＋Ｈ）＋��
【０２８４】
実施例３５５及び３５６（方法９５）：（Ｐ）−１−（２−クロロ−３’−フルオロ−５−メトキシ−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）−２−オキソ−Ｎ−（ピリミジン−２−イル）−１，２−ジヒドロキノリン−６−スルホンアミド（３５５）及び（Ｍ）−１−（２−クロロ−３’−フルオロ−５−メトキシ−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）−２−オキソ−Ｎ−（ピリミジン−２−イル）−１，２−ジヒドロキノリン−６−スルホンアミド（３５６）
【化６８】
2016521749.tif 000076
イソキサゾール−３−アミンに代えて２−アミノピリミジンを用いた以外は、方法２、ステップ１と類似の方法で、１−（２−クロロ−３’−フルオロ−５−メトキシ−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）−２−オキソ−Ｎ−（ピリミジン−２−イル）−１，２−ジヒドロキノリン−６−スルホンアミドを調製した。そのラセミ生成物を、Ｗｈｅｌｋ−Ｏ  カラム（４０％ＭｅＯＨ／６０％ＣＯ２）上でのキラルＳＦＣにより分離し、（Ｐ）−１−（２−クロロ−３’−フルオロ−５−メトキシ−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）−２−オキソ−Ｎ−（ピリミジン−２−イル）−１，２−ジヒドロキノリン−６−スルホンアミドをピーク１として、及び（Ｍ）−１−（２−クロロ−３’−フルオロ−５−メトキシ−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）−２−オキソ−Ｎ−（ピリミジン−２−イル）−１，２−ジヒドロキノリン−６−スルホンアミドをピーク２として得た。両方の物質共に白色固体として得られた。ピーク１に関するデータ：１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ＝  １１．９１  （ｓ，  １Ｈ），  ８．４６−８．５５  （ｍ，  ３Ｈ），  ８．２７  （ｄ，  Ｊ＝９．５９  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．０１  （ｄｄ，  Ｊ＝２．１５，  ９．００  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．６９  （ｓ，  １Ｈ），  ７．５９  （ｄｔ，  Ｊ＝６．３６，  ８．０７  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．４２−７．４８  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．２９−７．３８  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．０３  （ｂｒ．  ｓ．，  １Ｈ），  ６．７７−６．８８  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．７３  （ｓ，  ３Ｈ）。ｍ／ｚ  （ＥＳＩ）  ５３７．０  （Ｍ＋Ｈ）＋。ピーク２に関するデータ：１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  １１．９４  （ｂｒ．  ｓ．，  １Ｈ），  ８．４５−８．５３  （ｍ，  ３Ｈ），  ８．２７  （ｄ，  Ｊ＝９．５９  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．００  （ｄｄ，  Ｊ＝２．２０，  ８．９５  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．６９  （ｓ，  １Ｈ），  ７．５５−７．６３  （ｍ，  １Ｈ），  ７．４１−７．４８  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．２９−７．３８  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．０３  （ｂｒ．  ｓ．，  １Ｈ），  ６．７７−６．８７  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．７３  （ｓ，  ３Ｈ）。ｍ／ｚ  （ＥＳＩ）  ５３７．０  （Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２８５】
実施例３５７及び３５８（方法９６）：（Ｍ）−１−（２−クロロ−３’−フルオロ−５−メトキシ−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）−７−フルオロ−Ｎ−（イソキサゾール−３−イル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−６−スルホンアミド（３５７）及び（Ｐ）−１−（２−クロロ−３’−フルオロ−５−メトキシ−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）−７−フルオロ−Ｎ−（イソキサゾール−３−イル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−６−スルホンアミド（３５８）
【化６９】
2016521749.tif 000077
【０２８６】
ステップ１：（Ｅ）−エチル３−（２−アミノ−５−ブロモ−４−フルオロフェニル）アクリレート
バイアルに、４−ブロモ−５−フルオロ−２−ヨードアニリン（５．６７ｇ、１７．９５ｍｍｏｌ）、ＰｄＯＡｃ２（０．２０１ｇ、０．８９７ｍｍｏｌ）、重炭酸ナトリウム（３．７７ｇ、４４．９ｍｍｏｌ）、アクリル酸エチル（２．０４９ｍｌ、１８．８５ｍｍｏｌ）及びＤＭＦ（１２．０ｍｌ）を仕込んだ。この反応混合物を、１００℃で３時間加熱した。反応混合物を室温まで冷却し、水で希釈し、ＤＣＭ（３回）で抽出した。一つにまとめた有機分を水及び飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウム上で脱水し、ろ過し、濃縮した。得られた物質をヘプタンにより終夜粉体化し、次いでろ過し、（Ｅ）−エチル３−（２−アミノ−５−ブロモ−４−フルオロフェニル）アクリレート（４．００ｇ、１３．８８ｍｍｏｌ、収率７７％）を、明黄色の固体として得た。ｍ／ｚ（ＥＳＩ）２８８．０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２８７】
ステップ２：（Ｅ）−エチル３−（２−アミノ−５−（ベンジルチオ）−４−フルオロフェニル）アクリレート
ネジ蓋式バイアルに、（Ｅ）−エチル３−（２−アミノ−５−ブロモ−４−フルオロフェニル）アクリレート（４．００ｇ、１３．８８ｍｍｏｌ）、ｘａｎｔｐｈｏｓ（０．４０２ｇ、０．６９４ｍｍｏｌ）９）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０．３１８ｇ、０．３４７ｍｍｏｌ）、１，４−ジオキサン（１３．９ｍｌ）、及びＤＩＰＥＡ（４．８３ｍｌ、２７．８ｍｍｏｌ）を仕込んだ。このバイアルをアルゴンでパージし、密封し、８０℃で１０分間加熱した。反応混合物を室温まで冷却し、ベンジルメルカプタン（１．７２４ｍｌ、１４．５８ｍｍｏｌ）を添加し、８０℃で更に９０分間加熱して反応を継続させた。反応混合物を室温まで冷却し、水で希釈し、ＤＣＭ（３回）で抽出した。一つにまとめた有機分を水及び飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウム上で脱水し、ろ過し、濃縮した。得られた物質を濃縮し、最小量のＤＣＭに溶解し、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル４０ｇ、勾配溶離０〜５０％  ＥｔＯＡｃ：ヘプタン）により精製し、（Ｅ）−エチル３−（２−アミノ−５−（ベンジルチオ）−４−フルオロフェニル）アクリレート（２．７５ｇ、８．３０ｍｍｏｌ、収率５９．８％）を得た。ｍ／ｚ（ＥＳＩ）３３２．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２８８】
ステップ３：（Ｅ）−エチル３−（５−（ベンジルチオ）−２−（（４−ブロモ−５−クロロ−２−メトキシフェニル）アミノ）−４−フルオロフェニル）アクリレート
ＲＢＦに、（Ｅ）−エチル３−（２−アミノ−５−（ベンジルチオ）−４−フルオロフェニル）アクリレート（１．６０ｇ、４．８３ｍｍｏｌ）、１−ブロモ−２−クロロ−４−ヨード−５−メトキシベンゼン（２．０１３ｇ、５．７９ｍｍｏｌ）、ｘａｎｔｐｈｏｓ（０．１４０ｇ、０．２４１ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（０．１１１ｇ、０．１２１ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（２．３６０ｇ、７．２４ｍｍｏｌ）及びトルエン（７．９８ｍｌ）を仕込んだ。このフラスコをアルゴン下に維持し、還流冷却器を取り付け、１１０℃の加熱浴中に降下させ、４時間加熱した。この混合物を室温まで冷却し、ＥｔＯＡｃで希釈し、ＥｔＯＡｃを補助に用い、セライトを通してろ過した。ろ液を濃縮した。油状の残渣を２−ＰｒＯＨ中にすくい入れた（油状のままであった）。次いでこの混合物を濃縮し、多少の油状の固体が同伴する黄色の固形物を得た。この混合物を２−ＰｒＯＨ中にすくい入れ、懸濁液を得、該懸濁液を終夜撹拌したところ、より暗色の油状の固体に分散した。この混合物をろ過し、ろ別された固形物を２−ＰｒＯＨ（３回）で洗浄した。採取した固形物を、フィルター上でＮ２（ガス）流下で１５分間乾燥し、（Ｅ）−エチル３−（５−（ベンジルチオ）−２−（（４−ブロモ−５−クロロ−２−メトキシフェニル）アミノ）−４−フルオロフェニル）アクリレート（１．８ｇ、３．２７ｍｍｏｌ、収率６７．７％）を、明黄色固体として得た。ｍ／ｚ（ＥＳＩ）５４８．１。
【０２８９】
ステップ４：６−（ベンジルチオ）−１−（４−ブロモ−５−クロロ−２−メトキシフェニル）−７−フルオロキノリン−２（１Ｈ）−オン
（Ｅ）−エチル３−（５−（ベンジルチオ）−２−（（４−ブロモ−５−クロロ−２−メトキシフェニル）アミノ）−４−フルオロフェニル）アクリレート（１．８０ｇ、３．２７ｍｍｏｌ）及びＭｅＯＨ（１６．３ｍｌ）をＲＢＦに仕込み、黄色の懸濁液を得た。ナトリウムメトキシド（２５ｗｔ％メタノール溶液）（０．２９１ｍｌ、１．３０７ｍｍｏｌ）を加えた。このフラスコに還流冷却器を取り付け、７０℃の加熱浴中に降下させた。１６ｈ後に、混合物を冷却し、減圧下で濃縮した。残渣を２−ＰｒＯＨで粉体化し、ろ過して６−（ベンジルチオ）−１−（４−ブロモ−５−クロロ−２−メトキシフェニル）−７−フルオロキノリン−２（１Ｈ）−オン（１．２３ｇ、２．４４ｍｍｏｌ、収率７４．６％）を褐色の固体として得た。ｍ／ｚ（ＥＳＩ）５０４．０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２９０】
ステップ５：パーフルオロフェニル１−（４−ブロモ−５−クロロ−２−メトキシフェニル）−７−フルオロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−６−スルホネート
ＲＢＦに、６−（ベンジルチオ）−１−（４−ブロモ−５−クロロ−２−メトキシフェニル）−７−フルオロキノリン−２（１Ｈ）−オン（０．６８０ｇ、１．３４７ｍｍｏｌ）、ＭｅＣＮ（４．２２ｍｌ）、酢酸（０．１６１ｍｌ）、及び水（０．１０６ｍｌ）を仕込み、透明な明褐色を得た。このフラスコを氷水浴中で１０分間冷却し、次いで１，３−ジクロロ−５，５−メチルヒダントイン（０．１８６ｍｌ、１．４１４ｍｍｏｌ）を一度に加えた。１０分後に、追加量の酸化剤（８４ｍｇ）を添加した。３０分後に、追加量の酸化剤（５６ｍｇ）を添加した。次に、この混合物を更に１０分間撹拌し、２，３，４，５，６−ペンタフルオロフェノール（０．１６９ｍｌ、１．６１６ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（０．７５１ｍｌ、５．３９ｍｍｏｌ）（滴下により添加）を順に添加した。２０分後に、この混合物を水で希釈した。層を分離し、水層をＥｔＯＡｃ（１回）で抽出した。一つにまとめた有機抽出液を硫酸マグネシウム上で脱水し、ろ過し、濃縮した。残渣をシリカゲル上でのクロマトグラフィー（８０ｇ  Ｒｅｄｉ−Ｓｅｐ  Ｇｏｌｄカラム、２５ｇ  シリカゲルロード用カラム、０〜３０％  ＥｔＯＡｃ／ヘプタン）により精製した。主スポットを含む画分を一つにまとめ、濃縮し、パーフルオロフェニル１−（４−ブロモ−５−クロロ−２−メトキシフェニル）−７−フルオロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−６−スルホネート（０．４６０ｇ、０．７３２ｍｍｏｌ、収率５４．３％）を得た。ｍ／ｚ（ＥＳＩ）６２７．６（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２９１】
ステップ６：１−（４−ブロモ−５−クロロ−２−メトキシフェニル）−７−フルオロ−Ｎ−（イソキサゾール−３−イル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−６−スルホンアミド
パーフルオロフェニル１−（４−ブロモ−５−クロロ−２−メトキシフェニル）−７−フルオロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−６−スルホネート（０．４４０ｇ、０．７００ｍｍｏｌ）、３−アミノイソキサゾール（０．０５７ｍｌ、０．７７０ｍｍｏｌ）及びＴＨＦ（７．０ｍｌ）の溶液を氷浴中で１５分間冷却し、次いでリチウムビス（トリメチルシリル）アミド（１Ｍ  ＴＨＦ溶液）（１．４７ｍｌ、１．４７ｍｍｏｌ）を滴下により添加した。６０分後に、この混合物を１Ｎ  ＨＣｌ水溶液及びＥｔＯＡｃで希釈した。水層をＥｔＯＡｃ（２回）で抽出した。一つにまとめた有機抽出液を硫酸マグネシウム上で脱水し、ろ過し、濃縮した。残渣を濃縮し、次いでＥｔ２Ｏにより粉体化した。得られた懸濁液を超音波処理し、次いでろ過した。採取した固形物をＥｔ２Ｏ（２回）で洗浄し、Ｎ２（ガス）流下で乾燥し、次いで減圧下で乾燥し、１−（４−ブロモ−５−クロロ−２−メトキシフェニル）−７−フルオロ−Ｎ−（イソキサゾール−３−イル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−６−スルホンアミド（０．３７０ｇ、０．７００ｍｍｏｌ、収率１００％）を、灰白色の固体として得た。ｍ／ｚ（ＥＳＩ）５２７．７（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２９２】
ステップ７：１−（２−クロロ−３’−フルオロ−５−メトキシ−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）−７−フルオロ−Ｎ−（イソキサゾール−３−イル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−６−スルホンアミド並びに（Ｐ）−１−（２−クロロ−３’−フルオロ−５−メトキシ−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）−７−フルオロ−Ｎ−（イソキサゾール−３−イル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−６−スルホンアミド（３１０２１２３）及び（Ｍ）−１−（２−クロロ−３’−フルオロ−５−メトキシ−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）−７−フルオロ−Ｎ−（イソキサゾール−３−イル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−６−スルホンアミド
バイアルに、１−（４−ブロモ−５−クロロ−２−メトキシフェニル）−７−フルオロ−Ｎ−（イソキサゾール−３−イル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−６−スルホンアミド（０．３７０ｇ、０．７００ｍｍｏｌ）、（３−フルオロフェニル）ボロン酸（０．１４７ｇ、１．０５０ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（０．２９０ｇ、２．０９９ｍｍｏｌ）、及びＰｄ（Ｐｈ３Ｐ）４（０．０８１ｇ、０．８８ｍｍｏｌ）を仕込んだ。このバイアルにＡｒ（ガス）を流し、次いで１，４−ジオキサン（２．６２ｍＬ）及び水（０．０７０ｍＬ）を加えた。バイアルを密封し、９０℃で３０分間加熱した。この混合物を冷却し、ＥｔＯＡｃ（５回）で抽出し、一つにまとめた有機抽出液を濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル４０ｇ、勾配溶離０〜５０％  ＥｔＯＡｃ：ヘプタン）によって精製し、ラセミ体の１−（２−クロロ−３’−フルオロ−５−メトキシ−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）−７−フルオロ−Ｎ−（イソキサゾール−３−イル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−６−スルホンアミドを得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ＝  １２．０２  （ｂｒ．  ｓ．，  １Ｈ），  ８．７４  （ｄ，  Ｊ＝１．６６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．４９  （ｄ，  Ｊ＝７．６３  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．２６  （ｄ，  Ｊ＝９．５９  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．６９  （ｓ，  １Ｈ），  ７．５９  （ｄｔ，  Ｊ＝６．３６，  ８．０２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．４２−７．４８  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．２９−７．３６  （ｍ，  ２Ｈ），  ６．７９  （ｄ，  Ｊ＝９．６８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．６７  （ｄ，  Ｊ＝１２．０３  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．４０  （ｄ，  Ｊ＝１．７６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．７５  （ｓ，  ３Ｈ）。ｍ／ｚ  （ＥＳＩ）  ５４４．１  （Ｍ＋Ｈ）＋。この物質を、Ｃｈｒａｌｐａｋ  ＡＳ−Ｈカラム上でのキラルＳＦＣ（２５％ＭｅＯＨ／７５％ＣＯ２）により精製し、（Ｐ）−１−（２−クロロ−３’−フルオロ−５−メトキシ−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）−７−フルオロ−Ｎ−（イソキサゾール−３−イル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−６−スルホンアミドをピーク１として、及び（Ｍ）−１−（２−クロロ−３’−フルオロ−５−メトキシ−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）−７−フルオロ−Ｎ−（イソキサゾール−３−イル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−６−スルホンアミドをピーク２として、両者共に灰白色の固体として得た。ピーク１に関するデータ：１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ＝  １２．０２  （ｂｒ．  ｓ．，  １Ｈ），  ８．７４  （ｄ，  Ｊ＝１．７６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．４９  （ｄ，  Ｊ＝７．７７  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．２１−８．３０  （ｍ，  １Ｈ），  ７．６６−７．７１  （ｍ，  １Ｈ），  ７．５４−７．６３  （ｍ，  １Ｈ），  ７．４２−７．４９  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．２８−７．３７  （ｍ，  ２Ｈ），  ６．７９  （ｄ，  Ｊ＝９．６４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．６７  （ｄ，  Ｊ＝１１．９２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．４０  （ｄ，  Ｊ＝１．７６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．７５  （ｓ，  ３Ｈ）。ｍ／ｚ  （ＥＳＩ）  ５４４．１  （Ｍ＋Ｈ）＋。ピーク���に関するデータ：１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ＝  １２．０２  （ｂｒ．  ｓ．，  １Ｈ），  ８．７４  （ｄ，  Ｊ＝１．７６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．４９  （ｄ，  Ｊ＝７．７７  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．２６  （ｄ，  Ｊ＝９．６４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．６９  （ｓ，  １Ｈ），  ７．５３−７．６３  （ｍ，  １Ｈ），  ７．４２−７．４９  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．２９−７．３８  （ｍ，  ２Ｈ），  ６．７９  （ｄ，  Ｊ＝９．６４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．６７  （ｄ，  Ｊ＝１１．９２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．４０  （ｄ，  Ｊ＝１．８７  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．７５  （ｓ，  ３Ｈ）。ｍ／ｚ  （ＥＳＩ）  ５４４．１  （Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２９３】
実施例（方法９７）：Ｎ−（イソキサゾール−３−イル）−１−（３−メトキシナフタレン−２−イル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−６−スルホンアミド
【化７０】
2016521749.tif 000078
【０２９４】
ステップ１：（Ｅ）−エチル３−（５−（ベンジルチオ）−２−（（３−メトキシナフタレン−２−イル）アミノ）フェニル）アクリレート
ネジ蓋式バイアルに、（Ｅ）−エチル３−（２−アミノ−５−（ベンジルチオ）フェニル）アクリレート（１．００ｇ、３．１９ｍｍｏｌ）、ｘａｎｔｐｈｏｓ（０．０９２ｇ、０．１６０ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（０．０７３ｇ、０．０８０ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（２．０７９ｇ、６．３８ｍｍｏｌ）及びＣＰＭＥ（６．３８ｍｌ）を仕込んだ。このバイアルをアルゴンでパージし、密封し、１１０℃で１０分間加熱した。反応混合物を室温まで冷却し、２−ブロモ−３−メトキシナフタレン（０．８３２ｇ、３．５１ｍｍｏｌ）を添加し、更に９０分間１１０℃で加熱して、反応を継続させた。この混合物を室温まで冷却し、ＥｔＯＡｃで希釈し、ＥｔＯＡｃを補助に用い、セライトを通してろ過した。ろ液を濃縮した。油状の残渣を２−ＰｒＯＨ中にすくい入れた（残渣は溶解せず、油状のままであった）。次いでこの混合物を濃縮し、多少の油状の固体が同伴する黄色の固形物を得た。この混合物を２−ＰｒＯＨ中にすくい入れて懸濁液を得、該懸濁液を終夜撹拌したところ、より暗色の油状の固体に分散した。次いでこの混合物をろ過し、ろ別された固形物を２−ＰｒＯＨ（３回）で洗浄した。採取した固形物を、フィルター上でＮ２（ガス）流下で１５分間乾燥し、（Ｅ）−エチル３−（５−（ベンジルチオ）−２−（（３−メトキシナフタレン−２−イル）アミノ）フェニル）アクリレート（１．３５ｇ、２．８７ｍｍｏｌ、収率９０％）を得た。ｍ／ｚ（ＥＳＩ）４７０．１。
【０２９５】
ステップ２：６−（ベンジルチオ）−１−（３−メトキシナフタレン−２−イル）キノリン−２（１Ｈ）−オン
ＲＢＦに、（Ｅ）−エチル３−（５−（ベンジルチオ）−２−（（３−メトキシナフタレン−２−イル）アミノ）フェニル）アクリレート（１．３０ｇ、２．７７ｍｍｏｌ）及びＭｅＯＨ（１３．８ｍｌ）を仕込み、黄色の懸濁液を得た。ナトリウムメトキシド（２５ｗｔ％メタノール溶液）（０．２５ｍｌ、１．１０７ｍｍｏｌ）を加えた。このフラスコに還流冷却器を取り付け、７０℃の加熱浴中に降下させた。１６ｈ後に、混合物を冷却し、セライトのパッドを通してろ過し、減圧下で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル４０ｇ、勾配溶離０〜５０％  ＥｔＯＡｃ：ヘプタン）によって精製し、（０．８１１ｇ、１．９１５ｍｍｏｌ。収率６９．２％）を褐色の固体として得た。ｍ／ｚ（ＥＳＩ）４２３．９（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２９６】
ステップ３：パーフルオロフェニル１−（３−メトキシナフタレン−２−イル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−６−スルホネート
丸底フラスコに、６−（ベンジルチオ）−１−（３−メトキシナフタレン−２−イル）キノリン−２（１Ｈ）−オン（０．８１ｇ、１．９１３ｍｍｏｌ）、ＭｅＣＮ（６．００ｍｌ）、酢酸（０．２２８ｍｌ）、及び水（０．１５０ｍｌ）を仕込み、透明な明るい茶色を得た。このフラスコを氷水浴中で１０分間冷却し、次いで１，３−ジジクロロ−５，５−ジメチルヒダントイン（０．２６４ｍｌ、２．００８ｍｍｏｌ）を一度に加えた。１０分後に、追加量の酸化剤（１１８ｍｇ）を添加した。この混合物を更に５０分間撹拌し、次いで２，３，４，５，６−ペンタフルオロフェノール（０．２４０ｍｌ、２．２９５ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（１．０６ｍｌ、７．６５ｍｍｏｌ）（滴下により添加）を順に添加した。２０分後に、この混合物を水で希釈した。層を分離し、水層をＥｔＯＡｃ（１回）で抽出した。一つにまとめた有機抽出液を硫酸マグネシウム上で脱水し、ろ過し、濃縮した。残渣をシリカゲル上でのクロマトグラフィー（８０ｇ  Ｒｅｄｉ−Ｓｅｐ  Ｇｏｌｄカラム、２５ｇシリカゲルロード用カラム、０〜５０％  ＥｔＯＡｃ／ヘプタン）により精製した。主スポットを含む画分を一つにまとめ、濃縮し、パーフルオロフェニル１−（３−メトキシナフタレン−２−イル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−６−スルホネート（０．６５９ｇ、１．２０４ｍｍｏｌ、収率６２．９％）を得た。ｍ／ｚ（ＥＳＩ）５４８．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２９７】
ステップ４：Ｎ−（イソキサゾール−３−イル）−１−（３−メトキシナフタレン−２−イル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−６−スルホンアミド
パーフルオロフェニル１−（３−メトキシナフタレン−２−イル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−６−スルホネート（０．２５０ｇ、０．４５７ｍｍｏｌ）、３−アミノイソキサゾール（０．０３７ｍｌ、０．５０２ｍｍｏｌ）、及びＴＨＦ（４．５７ｍｌ）の溶液を、１５分間氷浴中で冷却し、次いでリチウムビス（トリメチルシリル）アミド（１Ｍ  ＴＨＦ溶液）（０．９５９ｍｌ、０．９５９ｍｍｏｌ）を滴下により添加した。６０分後に、この混合物を１Ｎ  ＨＣｌ水溶液及びＥｔＯＡｃで希釈した。水層をＥｔＯＡｃ（２回）で抽出した。一つにまとめた有機抽出液を硫酸マグネシウム上で脱水し、ろ過し、濃縮した。残渣を濃縮し、次いでＥｔ２Ｏにより粉体化した。得られた懸濁液を超音波処理し、次いでろ過した。採取した固形物をＥｔ２Ｏ（２回）で洗浄し、Ｎ２（ガス）流下で乾燥し、次いで減圧下で乾燥し、Ｎ−（イソキサゾール−３−イル）−１−（３−メトキシナフタレン−２−イル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−６−スルホンアミド（０．１７５ｇ、０．３９１ｍｍｏｌ、収率８６％）を、灰白色の固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  １１．４９−１１．７９  （ｍ，  １Ｈ），  ８．６８−８．７８  （ｍ，  １Ｈ），  ８．３８−８．４２  （ｍ，  １Ｈ），  ８．２４−８．２９  （ｍ，  １Ｈ），  ７．９６−８．０１  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．８６−７．９１  （ｍ，  １Ｈ），  ７．７８−７．８４  （ｍ，  １Ｈ），  ７．６６  （ｓ，  １Ｈ），  ７．５６−７．６４  （ｍ，  １Ｈ），  ７．４２−７．５０  （ｍ，  １Ｈ），  ６．７５−６．８６  （ｍ，  ２Ｈ），  ６．４２−６．４７  （ｍ，  １Ｈ），  ３．７２−３．８１  （ｍ，  ３Ｈ）。ｍ／ｚ  （ＥＳＩ）  ４４７．９  （Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２９８】
実施例３５９及び３６０（方法９９）：（Ｐ）−１−（２−フルオロ−５−メトキシ−３’−（トリフルオロメチル）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）−Ｎ−（イソキサゾール−３−イル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−６−スルホンアミド（３５９）及び（Ｍ）−１−（２−フルオロ−５−メトキシ−３’−（トリフルオロメチル）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）−Ｎ−（イソキサゾール−３−イル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−６−スルホンアミド（３６０）
【化７１】
2016521749.tif 000079
フラスコに、１−（４−ブロモ−５−フルオロ−２−メトキシフェニル）−Ｎ−（イソキサゾール−３−イル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−６−スルホンアミド（２５７ｍｇ、０．５２０ｍｍｏｌ）、３−（トリフルオロメチル）ベンゼンボロン酸（１４８ｍｇ、０．７８０ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（２１６ｍｇ、１．５６０ｍｍｏｌ）、及びＰｄ（Ｐｈ３Ｐ）４（６０．１ｍｇ、０．０５２ｍｍｏｌ）を仕込んだ。このバイアルをセプタムキャップで密封し、Ｎ２（ガス）を流し、次いでジオキサン（１．９５０ｍＬ）及び水（０．６５０ｍＬ）をシリンジにより添加した。この混合物を９０℃で４０分間加熱した。ＨＣｌ（４ｍＬ、１Ｍ水溶液）を添加し、混合物をＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ×２）で抽出した。一つにまとめた有機層を濃縮し、得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィーによる精製に向けて、シリカゲル充填物上に吸収させた。０％〜３％  ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２の勾配によって溶離することで、生成物は、Ｒｅｄｉ−Ｓｅｐの予め充填されたシリカゲルカラム（１２ｇ）を通って溶離され、ラセミ体の１−（２−フルオロ−５−メトキシ−３’−（トリフルオロメチル）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）−Ｎ−（イソキサゾール−３−イル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−６−スルホンアミドを得た。ラセミ体の１−（２−フルオロ−５−メトキシ−３’−（トリフルオロメチル）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）−Ｎ−（イソキサゾール−３−イル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−６−スルホンアミドを、ＡＳ−Ｈカラム上でのＳＦＣ（２０％ＭｅＯＨ／８０％ＣＯ２）によるキラル分離に供し、（Ｐ）−１−（２−フルオロ−５−メトキシ−３’−（トリフルオロメチル）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）−Ｎ−（イソキサゾール−３−イル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−６−スルホンアミドをピーク１として、及び（Ｍ）−１−（２−フルオロ−５−メトキシ−３’−（トリフルオロメチル）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）−Ｎ−（イソキサゾール−３−イル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−６−スルホンアミドをピーク２として得た。両ピーク共に灰白色の固体として単離した。ピーク１に関するデータ：１Ｈ  ＮＭＲ  （５００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  １１．６  （ｂｒ．  Ｓ．，  １  Ｈ），  ８．７２  （ｄ，  Ｊ＝１．７１  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．３８  （ｄ，  Ｊ＝２．０３  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．２４  （ｄ，  Ｊ＝９．７２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．０１  （ｂｒ．  ｓ．，  ２Ｈ），  ７．７７−７．９０  （ｍ，  ３Ｈ），  ７．５６  （ｄ，  Ｊ＝１０．３１  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．４８  （ｄ，  Ｊ＝６．８９  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．８９  （ｄ，  Ｊ＝８．９８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．８２  （ｄ，  Ｊ＝９．６７  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．４５  （ｄ，  Ｊ＝１．７１  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．７０−３．８０  （ｓ，  ３Ｈ）。ｍ／ｚ  （ＥＳＩ）  ５５８．０  （Ｍ−Ｈ）−。ピーク２に関するデータ：１Ｈ  ＮＭＲ  （５００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  １１．６６  （ｂｒ．  ｓ．，  １Ｈ），  ８．７２  （ｄ，  Ｊ＝１．７１  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．３８  （ｄ，  Ｊ＝２．０３  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．２４  （ｄ，  Ｊ＝９．６７  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．０１  （ｂｒ．  ｓ．，  ２Ｈ），  ７．７６−７．９０  （ｍ，  ３Ｈ），  ７．５６  （ｄ，  Ｊ＝１０．３１  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．４８  （ｄ，  Ｊ＝６．８９  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．８９  （ｄ，  Ｊ＝８．９８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．８２  （ｄ，  Ｊ＝９．６７  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．４５  （ｄ，  Ｊ＝１．７１  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．７５  （ｓ，  ３Ｈ）。ｍ／ｚ  （ＥＳＩ）  ５５８．０  （Ｍ−Ｈ）−。
【０２９９】
実施例３６３及び３６４（方法１０２）：（Ｐ）−Ｎ−３−イソキサゾリル−２−オキソ−１−（２，３’，５’−トリフルオロ−５−メトキシ−４−ビフェニリル）−１，２−ジヒドロ−６−キノリンスルホンアミド（３６３）及び（Ｍ）−Ｎ−３−イソキサゾリル−２−オキソ−１−（２，３’，５’−トリフルオロ−５−メトキシ−４−ビフェニリル）−１，２−ジヒドロ−６−キノリンスルホンアミド（３６４）
【化７２】
2016521749.tif 000080
ＲＢＦに、１−（４−ブロモ−５−フルオロ−２−メトキシフェニル）−Ｎ−（イソキサゾール−３−イル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−６−スルホンアミド（２７２ｍｇ、０．５５０ｍｍｏｌ）、（３，５−ジフルオロフェニル）ボロン酸（１３０ｍｇ、０．８２５ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（２２８ｍｇ、１．６５１ｍｍｏｌ）、及びＰｄ（Ｐｈ３Ｐ）４（６３．６ｍｇ、０．０５５ｍｍｏｌ）を仕込んだ。このバイアルをセプタムキャップで密封し、Ｎ２（ガス）を流し、次いでジオキサン（２０６４μｌ）及び水（６８８μｌ）をシリンジにより添加した。この混合物を９０℃で４０分間加熱した。混合物をＨＣｌ（８ｍＬ、１Ｍ水溶液）で希釈し、次いでＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ×２）で抽出した。有機層を一つにまとめて濃縮した。残渣をシリカゲル充填物上に吸収させ、０％〜３％のＭｅＯＨ／ＤＣＭの勾配によって溶離する、Ｒｅｄｉ−Ｓｅｐの予め充填されたシリカゲルカラム（１２ｇ）を通すクロマトグラフィーによって精製し、Ｎ−（イソキサゾール−３−イル）−２−オキソ−１−（２，３’，５’−トリフルオロ−５−メトキシ−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）−１，２−ジヒドロキノリン−６−スルホンアミドを得た。ラセミ体のＮ−（イソキサゾール−３−イル）−２−オキソ−１−（２，３’，５’−トリフルオロ−５−メトキシ−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）−１，２−ジヒドロキノリン−６−スルホンアミドを、ＡＳ−Ｈカラム上でのＳＦＣ（２５％ＭｅＯＨ／７５％ＣＯ２）によるキラル分離に供し、（Ｐ）−Ｎ−（イソキサゾール−３−イル）−２−オキソ−１−（２，３’，５’−トリフルオロ−５−メトキシ−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）−１，２−ジヒドロキノリン−６−スルホンアミドをピーク１として、及び（Ｍ）−Ｎ−（イソキサゾール−３−イル）−２−オキソ−１−（２，３’，５’−トリフルオロ−５−メトキシ−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）−１，２−ジヒドロキノリン−６−スルホンアミドをピーク２として得た。ピーク１に関するデータ：１Ｈ  ＮＭＲ  （５００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  １１．６５  （ｂｒ．  ｓ．，  １Ｈ），  ８．７２  （ｄ，  Ｊ＝１．６６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．３８  （ｄ，  Ｊ＝１．９８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．１６−８．３１  （ｍ，  １Ｈ），  ７．８６  （ｄｄ，  Ｊ＝２．０８，  ８．９８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．５６  （ｄ，  Ｊ＝１０．４７  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．４７  （ｔ，  Ｊ＝６．７９  Ｈｚ，  ３Ｈ），  ７．３３−７．４３  （ｍ，  １Ｈ），  ６．８４−６．９１  （ｍ，  １Ｈ），  ６．７７−６．８４  （ｍ，  １Ｈ），  ６．４１−６．４９  （ｍ，  １Ｈ），  ３．７０−３．８３  （ｓ，  ３Ｈ）。ｍ／ｚ  （ＥＳＩ）  ５２８．０  （Ｍ＋Ｈ）＋。ピーク２に関するデータ：１Ｈ  ＮＭＲ  （５００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  １１．６５  （ｂｒ．  ｓ．，  １Ｈ），  ８．７２  （ｄ，  Ｊ＝１．６６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．３８  （ｄ，  Ｊ＝１．９８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．１６−８．３１  （ｍ，  １Ｈ），  ７．８６  （ｄｄ，  Ｊ＝２．０８，  ８．９８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．５６  （ｄ，  Ｊ＝１０．４７  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．４７  （ｔ，  ���＝６．７９  Ｈｚ，  ３Ｈ），  ７．３３−７．４３  （ｍ，  １Ｈ），  ６．８４−６．９１  （ｍ，  １Ｈ），  ６．７７−６．８４  （ｍ，  １Ｈ），  ６．４１−６．４９  （ｍ，  １Ｈ），  ３．７０−３．８３  （ｓ，  ３Ｈ）。ｍ／ｚ  （ＥＳＩ）  ５２８．０  （Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３００】
実施例３６５及び３６６（方法１０３）：（Ｐ）−１−（３’−クロロ−２，４’−ジフルオロ−５−メトキシ−４−ビフェニリル）−Ｎ−３−イソキサゾリル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−６−キノリンスルホンアミド（３６５）及び（Ｍ）−１−（３’−クロロ−２，４’−ジフルオロ−５−メトキシ−４−ビフェニリル）−Ｎ−３−イソキサゾリル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−６−キノリンスルホンアミド（３６６）
【化７３】
2016521749.tif 000081
バイアルに、１−（４−ブロモ−５−フルオロ−２−メトキシフェニル）−Ｎ−（イソキサゾール−３−イル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−６−スルホンアミド（０．３１０ｇ、０．６２７ｍｍｏｌ）、（３−クロロ−４−フルオロフェニル）ボロン酸（０．１７５ｇ、１．００３ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（Ｐｈ３Ｐ）４（０．０７２ｇ、０．０６３ｍｍｏｌ）を仕込んだ。このバイアルをセプタムキャップで密封し、Ａｒ（ガス）を流し、次いでＣＰＭＥ（３．１４ｍｌ）及び炭酸ナトリウム１．９Ｍ（０．９９０ｍｌ、１．８８１ｍｍｏｌ）をシリンジにより添加した。この混合物を１００℃で１ｈ加熱し、次に水（２０ｍＬ）とＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）との間で分配させた。層を分離し、水層を１Ｎ  ＨＣｌで酸性化した。水層をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ×２）で抽出し、全ての有機層を一つにまとめ、脱水し（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮し、ＭＰＬＣ（バイオタージ  Ｉｓｏｌｅｒａ）によって精製した。粗残渣を最小限のＣＨ２Ｃｌ２中にすくい入れ、５ｇのロード用カートリッジ上に吸収させ、９０：１０ヘプタン：ＥｔＯＡｃ〜１００％ＥｔＯＡｃの勾配を用いて、Ｒｅｄｉ−Ｓｅｐ（登録商標）Ｇｏｌｄの予め充填されたシリカゲルカラム（４０ｇ）を通して、ラセミ体の１−（３’−クロロ−２，４’−ジフルオロ−５−メトキシ−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）−Ｎ−（イソキサゾール−３−イル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−６−スルホンアミド（０．３２５ｇ、０．５９８ｍｍｏｌ、収率９５％）を、明黄色の薄膜として得た。ラセミ体の１−（３’−クロロ−２，４’−ジフルオロ−５−メトキシ−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）−Ｎ−（イソキサゾール−３−イル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−６−スルホンアミドを、Ｒｅｇｉｓ  Ｗｈｅｌｋ−Ｏ（ｓ，ｓ）カラム及び５０％ＭｅＯＨ／ＣＯ２を用いたＳＦＣによるキラル分離に供した。ピーク１は（Ｐ）−１−（３’−クロロ−２，４’−ジフルオロ−５−メトキシ−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）−Ｎ−（イソキサゾール−３−イル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−６−スルホンアミドであり、ピーク２は（Ｍ）−１−（３’−クロロ−２，４’−ジフルオロ−５−メトキシ−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）−Ｎ−（イソキサゾール−３−イル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−６−スルホンアミドであった。ピーク１に関するデータ：１Ｈ  ＮＭＲ  （５００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  １１．４９−１１．８２  （ｂｒ  ｓ，  １Ｈ），  ８．７１  （ｄ，  Ｊ＝１．５５  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．３７  （ｄ，  Ｊ＝１．８７  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．１７−８．２８  （ｍ，  １Ｈ），  ７．９４  （ｄ，  Ｊ＝５．８８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．８６  （ｄｄ，  Ｊ＝１．９８，  ８．９２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．６９−７．７７  （ｍ，  １Ｈ），  ７．６０  （ｔ，  Ｊ＝８．９８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．５３  （ｄ，  Ｊ＝１０．３１  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．４０−７．４７  （ｍ，  １Ｈ），  ６．８６  （ｄ，  Ｊ＝８．９８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．８１  （ｄ，  Ｊ＝９．６２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．３８−６．５２  （ｍ，  １Ｈ），  ３．７５  （ｓ，  ３���）。ｍ／ｚ  （ＥＳＩ）  ５４４．０  （Ｍ＋Ｈ）＋。ピーク２に関するデータ：１Ｈ  ＮＭＲ  （５００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  １１．４９−１１．８２  （ｂｒ  ｓ，  １Ｈ），  ８．７１  （ｄ，  Ｊ＝１．５５  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．３７  （ｄ，  Ｊ＝１．８７  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．１７−８．２８  （ｍ，  １Ｈ），  ７．９４  （ｄ，  Ｊ＝５．８８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．８６  （ｄｄ，  Ｊ＝１．９８，  ８．９２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．６９−７．７７  （ｍ，  １Ｈ），  ７．６０  （ｔ，  Ｊ＝８．９８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．５３  （ｄ，  Ｊ＝１０．３１  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．４０−７．４７  （ｍ，  １Ｈ），  ６．８６  （ｄ，  Ｊ＝８．９８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．８１  （ｄ，  Ｊ＝９．６２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．３８−６．５２  （ｍ，  １Ｈ），  ３．７５  （ｓ，  ３Ｈ）。ｍ／ｚ  （ＥＳＩ）  ５４４．０  （Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３０１】
実施例３６７及び３６８（方法１０４）：（Ｐ）−１−（２，４’−ジクロロ−５−メトキシ−３’−メチル−４−ビフェニリル）−２−オキソ−Ｎ−４−ピリミジニル−１，２−ジヒドロ−６−キノリンスルホンアミド（３６７）及び（Ｍ）−１−（２，４’−ジクロロ−５−メトキシ−３’−メチル−４−ビフェニリル）−２−オキソ−Ｎ−４−ピリミジニル−１，２−ジヒドロ−６−キノリンスルホンアミド（３６８）
【化７４】
2016521749.tif 000082
【０３０２】
ステップ１：１−（４−ブロモ−５−クロロ−２−メトキシフェニル）−２−オキソ−Ｎ−（ピリミジン−４−イル）−１，２−ジヒドロキノリン−６−スルホンアミド
フラスコに、パーフルオロフェニル１−（４−ブロモ−５−クロロ−２−メトキシフェニル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−６−スルホネート（０．２５６ｇ、０．４１９ｍｍｏｌ）及びピリミジン−４−アミン（０．０４８ｇ、０．５０３ｍｍｏｌ）を仕込んだ。セプタムを取り付け、Ｎ２流通下でＴＨＦ（２．０９６ｍｌ）を添加した。この混合物を０℃に冷却した。リチウムビス（トリメチルシリル）アミド（０．８８０ｍｌ、０．８８０ｍｍｏｌ、１Ｍ）のＴＨＦ溶液を滴下により添加し、褐色の沈殿を伴う茶色の溶液を得た。この溶液を０℃に２０分間維持し、放置により室温まで加温し、２ｈ維持した。反応混合物を１Ｎ  ＨＣｌ（１０ｍＬ）とＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）との間で分配させ、層を分離し、水層を１：１  ＭｅＯＨ：ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ×１）で抽出した。一つにまとめた有機層を脱水（Ｎａ２ＳＯ４）及び濃縮して、１−（４−ブロモ−５−クロロ−２−メトキシフェニル）−２−オキソ−Ｎ−（ピリミジン−４−イル）−１，２−ジヒドロキノリン−６−スルホンアミド（０．２１９ｇ、０．４１９ｍｍｏｌ）を得、これは次のステップに対して十分な純度を有していた。ｍ／ｚ（ＥＳＩ）５２１．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３０３】
ステップ２：（Ｐ）−１−（２，４’−ジクロロ−５−メトキシ−３’−メチル−４−ビフェニリル）−２−オキソ−Ｎ−４−ピリミジニル−１，２−ジヒドロ−６−キノリンスルホンアミド及び（Ｍ）−１−（２，４’−ジクロロ−５−メトキシ−３’−メチル−４−ビフェニリル）−２−オキソ−Ｎ−４−ピリミジニル−１，２−ジヒドロ−６−キノリンスルホンアミド
バイアルに、１−（４−ブロモ−５−クロロ−２−メトキシフェニル）−２−オキソ−Ｎ−（ピリミジン−４−イル）−１，２−ジヒドロキノリン−６−スルホンアミド（０．２１９ｇ、０．４１９ｍｍｏｌ）、（４−クロロ−３−メチルフェニル）ボロン酸（０．１４７ｇ、０．８６５ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（Ｐｈ３Ｐ）４（０．０６２ｇ、０．０５４ｍｍｏｌ）及び炭酸カリウム（０．２２４ｇ、１．６２１ｍｍｏｌ）を仕込んだ。このバイアルにＡｒ（ガス）を流し、次いでジオキサン（２．０２７ｍｌ）及び水（０．６７６ｍｌ）を添加した。このバイアルにＮ２を１分間注入し、９０℃で２ｈ加熱した。この混合物を１Ｎ  ＨＣｌ（１０ｍＬ）とＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）との間で分配させ、層を分離し、水層をＥｔＯＡｃで抽出した。一つにまとめた有機層を脱水（Ｎａ２ＳＯ４）及び濃縮し、ＭＰＬＣ（バイオタージ  Ｉｓｏｌｅｒａ）によって精製した。粗残渣を最小限のＤＣＭ中にすくい入れ、乾燥バイオタージ  ＳＮＡＰの予め充填されたシリカゲルカラム（５０ｇ）上に直接吸収させ、１００％ヘプタン〜１００％の３：１  ＥｔＯＡｃ：ＥｔＯＨ配合物の勾配を用いて溶離させ、１−（２，４’−ジクロロ−５−メトキシ−３’−メチル−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）−２−オキソ−Ｎ−（ピリミジン−４−イル）−１，２−ジヒドロキノリン−６−スルホンアミドを、明黄色の発泡物として得た。ラセミ体の１−（２，４’−ジクロロ−５−メトキシ−３’−メチル−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）−２−オキソ−Ｎ−（ピリミジン−４−イル）−１，２−ジヒドロキノリン−６−スルホンアミドを、４０％イソプロパノール／ＣＯ２と共にＣｈｉｒａｌｐａｋ  ＡＤカラムを用いたＳＦＣによるキラル分離に供し、（Ｐ）−１−（２，４’−ジクロロ−５−メトキシ−３’−メチル−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）−２−オキソ−Ｎ−（ピリミジン−４−イル）−１，２−ジヒドロキノリン−６−スルホンアミドをピーク１として、及び（Ｍ）−１−（２，４’−ジクロロ−５−メトキシ−３’−メチル−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）−２−オキソ−Ｎ−（ピリミジン−４−イル）−１，２−ジヒドロキノリン−６−スルホンアミドをピーク２として得た。ピーク１に関するデータ：１Ｈ  ＮＭＲ  （５００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  １２．４６−１２．８０  （ｂｒ．  Ｓ．，  １Ｈ），  ８．６１  （ｂｒ．  ｓ．，  １Ｈ），  ８．４３  （ｂｒ．  ｓ．，  １Ｈ），  ８．２７−８．３７  （ｍ，  １Ｈ），  ８．２３  （ｄ，  Ｊ＝９．７２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．９４  （ｄ，  Ｊ＝８．８２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．６５  （ｓ，  １Ｈ），  ７．５１−７．６１  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．４３  （ｄｄ，  Ｊ＝１．６３，  ８．０４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．３１  （ｓ，  １Ｈ），  ７．０２  （ｂｒ．  ｓ．，  １Ｈ），  ６．７３−６．８８  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．７２  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．４３  （ｓ，  ３Ｈ）。ｍ／ｚ  （ＥＳＩ）  ５６７．０  （Ｍ＋Ｈ）＋。ピーク２に関するデータ：１Ｈ  ＮＭＲ  （５００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ８．６１  （ｂｒ．  ｓ．，  １Ｈ），  ８．４３  （ｂｒ．  ｓ．，  １Ｈ），  ８．３０  （ｂｒ．  ｓ．，  １Ｈ），  ８．��３  （ｄ，  Ｊ＝９．７２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．９４  （ｄ，  Ｊ＝８．６５  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．６５  （ｓ，  １Ｈ），  ７．５７  （ｄｄ，  Ｊ＝３．２９，  ４．７３  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ７．３９−７．４８  （ｍ，  １Ｈ），  ７．３１  （ｓ，  １Ｈ），  ７．０２  （ｂｒ．  ｓ．，  １Ｈ），  ６．７５−６．８７  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．６６−３．７５  （ｍ，  ３Ｈ），  ２．４３  （ｓ，  ３Ｈ）（スルホンアミドのＮＨは水との交換に起因して失われている。）。（ｍ／ｚ  （ＥＳＩ）  ５６７．０  （Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３０４】
実施例３６９及び３７０（方法１０５）：（Ｐ）−１−（３−メトキシ−３’−（トリフルオロメチル）−４−ビフェニリル）−２−オキソ−Ｎ−３−ピリダジニル−１，２−ジヒドロ−６−キノリンスルホンアミド（３６９）及び（Ｍ）−１−（３−メトキシ−３’−（トリフルオロメチル）−４−ビフェニリル）−２−オキソ−Ｎ−３−ピリダジニル−１，２−ジヒドロ−６−キノリンスルホンアミド（３７０）
【化７５】
2016521749.tif 000083
【０３０５】
ステップ１：パーフルオロフェニル１−（４−ブロモ−２−メトキシフェニル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−６−スルホネート
ステップ１において、１−ブロモ−２−クロロ−４−ヨード−５−メトキシベンゼンに代えて５−ブロモ−２−ヨードアニソール（Ｏａｋｗｏｏｄ）を用いた以外は、パーフルオロフェニル１−（４−ブロモ−５−クロロ−２−メトキシフェニル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−６−スルホネートに対して記載した方法と同様の方法で、パーフルオロフェニル１−（４−ブロモ−２−メトキシフェニル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−６−スルホネートを合成した。ｍ／ｚ（ＥＳＩ）５７５．７（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３０６】
ステップ２：１−（４−ブロモ−２−メトキシフェニル）−２−オキソ−Ｎ−（ピリダジン−３−イル）−１，２−ジヒドロキノリン−６−スルホンアミド
フラスコに、パーフルオロフェニル１−（４−ブロモ−２−メトキシフェニル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−６−スルホネート（３．３３ｇ、５．７８ｍｍｏｌ）及びピリダジン−３−アミン（０．６５９ｇ、６．９３ｍｍｏｌ）を仕込んだ。セプタムを取り付け、ＴＨＦ（２８．９ｍｌ）を添加した。この混合物を０℃に冷却し、リチウムビス（トリメチルシリル）アミドのＴＨＦ溶液（１２．１３ｍｌ、１２．１３ｍｍｏｌ、１Ｍ）を滴下により添加し、茶色の溶液を得た。この溶液を０℃に２０分間維持した。この反応混合物を１Ｎ  ＨＣｌ（２００ｍＬ）とＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）との間で分配させ、層を分離し、水層をＤＣＭ（１００ｍＬ）及びＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）で抽出した。一つにまとめた有機層を脱水し（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮して、１−（４−ブロモ−２−メトキシフェニル）−２−オキソ−Ｎ−（ピリダジン−３−イル）−１，２−ジヒドロキノリン−６−スルホンアミド（３．３９ｇ、６．９６ｍｍｏｌ、収率１２０％）を明黄色の発泡物として得た。生成物は、溶媒は混入していたが、次のステップでの使用には十分な純度を有していた。ｍ／ｚ（ＥＳＩ）４８５．１（Ｍ−Ｈ）−。
【０３０７】
ステップ３：（Ｐ）−１−（３−メトキシ−３’−（トリフルオロメチル）−４−ビフェニリル）−２−オキソ−Ｎ−３−ピリダジニル−１，２−ジヒドロ−６−キノリンスルホンアミド及び（Ｍ）−１−（３−メトキシ−３’−（トリフルオロメチル）−４−ビフェニリル）−２−オキソ−Ｎ−３−ピリダジニル−１，２−ジヒドロ−６−キノリンスルホンアミド
バイアルに、１−（４−ブロモ−２−メトキシフェニル）−２−オキソ−Ｎ−（ピリダジン−３−イル）−１，２−ジヒドロキノリン−６−スルホンアミド（０．４０６ｇ、０．８３３ｍｍｏｌ）、（３−（トリフルオロメチル）フェニル）ボロン酸（０．２５３ｇ、１．３３３ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（Ｐｈ３Ｐ）４（０．０９６ｇ、０．０８３ｍｍｏｌ）及び炭酸カリウム（０．３４５ｇ、２．４９９ｍｍｏｌ）を仕込んだ。セプタムキャップを取り付け、バイアルにＡｒ（ガス）を流し、次いで、シリンジによりジオキサン（３．１２ｍｌ）及び水（１．０４１ｍｌ）を順に添加した。バイアルにＮ２を１分間注入し、９０℃で２ｈ加熱し、１ｈの間温度を１０５℃に高めた。この混合物を１Ｎ  ＨＣｌ（３０ｍＬ）とＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）との間で分配させ、層を分離し、水層をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ×１）で抽出した。一つにまとめた有機層を脱水し（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮して、ＭＰＬＣ（バイオタージ  Ｉｓｏｌｅｒａ）により精製した。粗残渣を最小限のＤＣＭ中にすくい入れ、乾燥した、バイオタージＳＮＡＰの予め充填されたシリカゲルカラム（５０ｇ）上に直接吸収させ、０．１％〜１０％  ＭｅＯＨ／ＤＣＭの勾配を用いて溶離させ、１−（２，４’−ジクロロ−５−メトキシ−３’−メチル−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）−２−オキソ−Ｎ−（ピリミジン−４−イル）−１，２−ジヒドロキノリン−６−スルホンアミドを茶色の薄膜として得た。ラセミ体の１−（２，４’−ジクロロ−５−メトキシ−３’−メチル−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）−２−オキソ−Ｎ−（ピリミジン−４−イル）−１，２−ジヒドロキノリン−６−スルホンアミドを、Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＡＤ−Ｈカラムを用いた４５％イソプロパノール／ＣＯ２でのＳＦＣによるキラル分離に供し、（Ｐ）−１−（２，４’−ジクロロ−５−メトキシ−３’−メチル−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）−２−オキソ−Ｎ−（ピリミジン−４−イル）−１，２−ジヒドロキノリン−６−スルホンアミドをピーク１として、及び（Ｍ）−１−（２，４’−ジクロロ−５−メトキシ−３’−メチル−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）−２−オキソ−Ｎ−（ピリミジン−４−イル）−１，２−ジヒドロキノリン−６−スルホンアミドをピーク２として得た。ピーク１に関するデータ：  1H  NMR  (500  MHz,  DMSO-d6)  δ  8.29-8.40  (m,  2H),  8.21  (d,  J=9.67  Hz,  1H),  8.11-8.17  (m,  2H),  7.83-7.94  (m,  2H),  7.75-7.83  (m,  2H),  7.68  (dd,  J=4.14,  9.54  Hz,  1H),  7.62  (d,  J=1.60  Hz,  1H),  7.50-7.57  (m,  1H),  7.42  (d,  J=8.01  Hz,  1H),  6.79  (d,  J=9.56  Hz,  1H),  6.74  (d,  J=8.92  Hz,  1H),  3.80  (s,  3H)、スルホンアミドのＮＨは水との交換により消失。m/z  (ESI)  552.9  (M+H)+。ピーク２に関するデータ：1H  NMR  (500  MHz,  DMSO-d6)  δ  8.29-8.40  (m,  2H),  8.21  (d,  J=9.67  Hz,  1H),  8.11-8.17  (m,  2H),  7.83-7.94  (m,  2H),  7.75-7.83  (m,  2H),  7.68  (dd,  J=4.14,  9.54  Hz,  1H),  7.62  (d,  J=1.60  Hz,  1H),  7.50-7.57  (m,  1H),  7.42  (d,  J=8.01  Hz,  1H),  6.79  (d,  J=9.56  Hz,  1H),  6.74  (d,  J=8.92  Hz,  1H),  3.80  (s,  3H)、スルホンアミドのＮＨは水との交換により消失。m/z  (ESI)  552.9  (M+H)+。
【０３０８】
実施例３７１及び３７２（方法１０６）：（Ｐ）−１−（４’−クロロ−３−メトキシ−３’−メチル−４−ビフェニリル）−２−オキソ−Ｎ−３−ピリダジニル−１，２−ジヒドロ−６−キノリンスルホンアミド（３７１）及び（Ｍ）−１−（４’−クロロ−３−メトキシ−３’−メチル−４−ビフェニリル）−２−オキソ−Ｎ−３−ピリダジニル−１，２−ジヒドロ−６−キノリンスルホンアミド（３７２）
【化７６】
2016521749.tif 000084
バイアルに、１−（４−ブロモ−２−メトキシフェニル）−２−オキソ−Ｎ−（ピリダジン−３−イル）−１，２−ジヒドロキノリン−６−スルホンアミド（０．４０６ｇ、０．８３３ｍｍｏｌ）、（４−クロロ−３−メチルフェニル）ボロン酸（０．２２７ｇ、１．３３３ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（Ｐｈ３Ｐ）４（０．０９６ｇ、０．０８３ｍｍｏｌ）及び炭酸カリウム（０．３４５ｇ、２．４９９ｍｍｏｌ）を仕込んだ。このバイアルをセプタムキャップで密封し、バイアルにＮ２（ガス）を流し、次いで、シリンジによりジオキサン（３．１２ｍｌ）及び水（１．０４１ｍｌ）を順に添加した。バイアルにＮ２を１分間注入し、９０℃で２ｈ加熱した。次いで温度を１０５℃に高め１ｈ維持した。この混合物を１Ｎ  ＨＣｌ（１０ｍＬ）とＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）との間で分配させ、層を分離し、水層をＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ×２）で抽出した。一つにまとめた有機層を脱水し（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮して、ＭＰＬＣ（バイオタージ  Ｉｓｏｌｅｒａ）により精製した。粗残渣を最小限のＤＣＭ中にすくい入れ、乾燥した、バイオタージＳＮＡＰの予め充填されたシリカゲルカラム（５０ｇ）上に直接吸収させ、０．５％〜１０％  ＭｅＯＨ／ＤＣＭの勾配を用いて溶離させ、１−（２，４’−ジクロロ−５−メトキシ−３’−メチル−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）−２−オキソ−Ｎ−（ピリミジン−４−イル）−１，２−ジヒドロキノリン−６−スルホンアミドを明黄色の発泡物として得た。ラセミ体の１−（４’−クロロ−３−メトキシ−３’−メチル−４−ビフェニリル）−２−オキソ−Ｎ−３−ピリダジニル−１，２−ジヒドロ−６−キノリンスルホンアミドを、Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ  ＯＪカラムを用いた４０％ＭｅＯＨ／ＣＯ２でのＳＦＣによるキラル分離に供し、（Ｍ）−１−（３’−クロロ−５’−フルオロ−３−メトキシ−４−ビフェニリル）−２−オキソ−Ｎ−３−ピリダジニル−１，２−ジヒドロ−６−キノリンスルホンアミドをピーク１として、及び（Ｐ）−１−（３’−クロロ−５’−フルオロ−３−メトキシ−４−ビフェニリル）−２−オキソ−Ｎ−３−ピリダジニル−１，２−ジヒドロ−６−キノリンスルホンアミドをピーク２として得た。ピーク１に関するデータ：1H  NMR  (500  MHz,  DMSO-d6)  δ  8.33  (d,  J=1.95  Hz,  2H),  8.18  (d,  J=9.60  Hz,  1H),  7.76-7.89  (m,  3H),  7.58-7.72  (m,  2H),  7.49-7.57  (m,  2H),  7.43  (dd,  J=1.72,  8.01  Hz,  1H),  7.36  (d,  J=8.04  Hz,  1H),  6.77  (d,  J=9.67  Hz,  1H),  6.71  (d,  J=8.95  Hz,  1H),  3.77  (s,  3H),  2.37-2.46  (m,  3H)、スルホンアミドのＮＨプロトンは水との交換により存在せず。m/z  (ESI)  532.8  (M-H)-。ピーク２に関するデータ：1H  NMR  (500  MHz,  DMSO-d6)  δ  8.33  (d,  J=1.95  Hz,  2H),  8.18  (d,  J=9.60  Hz,  1H),  7.76-7.89  (m,  3H),  7.58-7.72  (m,  2H),  7.49-7.57  (m,  2H),  7.43  (dd,  J=1.72,  8.01  Hz,  1H),  7.36  (d,  J=8.04  Hz,  1H),  6.77  (d,  J=9.67  Hz,  1H),  6.71  (d,  J=8.95  Hz,  1H),  3.77  (s,  3H),  2.37-2.46  (m,  3H)、スルホンアミドのＮＨプロトンは水との交換により存在せず。m/z  (ESI)  532.8  (M-H)-。
【０３０９】
実施例３１２、３８１及び３８２（方法１１５）：Ｎ−３−イソキサゾリル−１−（４−メトキシ−３’−（トリフルオロメチル）−３−ビフェニリル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−６−キノリンスルホンアミド（３１２）、（Ｐ）−Ｎ−３−イソキサゾリル−１−（４−メトキシ−３’−（トリフルオロメチル）−３−ビフェニリル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−６−キノリンスルホンアミド（３８１）及び（Ｍ）−Ｎ−３−イソキサゾリル−１−（４−メトキシ−３’−（トリフルオロメチル）−３−ビフェニリル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−６−キノリンスルホンアミド（３８２）
【化７７】
2016521749.tif 000085
【０３１０】
ステップ１：（Ｅ）−エチル３−（５−（ベンジルチオ）−２−（（５−ブロモ−２−メトキシフェニル）アミノ）フェニル）アクリレート
４−ブロモ−２−ヨード−１−メトキシベンゼン（６．０７ｇ、１９．４０ｍｍｏｌ）、（Ｅ）−エチル３−（２−アミノ−５−（ベンジルチオ）フェニル）アクリレート（５．０６６ｇ、１６．１６ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（０．３７０ｇ、０．４０４ｍｍｏｌ）、Ｘａｎｔｐｈｏｓ（０．４６８ｇ、０．８０８ｍｍｏｌ）及び炭酸セシウム（７．３７ｇ、２２．６３ｍｍｏｌ）をＣＰＭＥ（３２．３ｍｌ）中で混ぜ合わせ、この反応混合物を終夜９０℃で加熱した。この反応混合物を室温まで冷却し、ＥｔＯＡｃで希釈し、セライトのパッド上でろ過した（ＥｔＯＡｃで洗浄）。ろ液を減圧下で濃縮し、次いで粗油状物をＤＣＭ中にすくい入れ、０〜２０％  酢酸エチル／ヘプタンで溶離させるＭＰＬＣによって精製し、（Ｅ）−エチル３−（５−（ベンジルチオ）−２−（（５−ブロモ−２−メトキシフェニル）アミノ）フェニル）アクリレート（６．９２ｇ、１３．８８ｍｍｏｌ、収率８６％）を黄色の固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ、陽イオン）ｍ／ｚ：［Ｍ＋１］４９８．０。
【０３１１】
ステップ２：６−（ベンジルチオ）−１−（５−ブロモ−２−メトキシフェニル）キノリン−２（１Ｈ）−オン
還流冷却器を取り付けたＲＢＦに、（Ｅ）−エチル３−（５−（ベンジルチオ）−２−（（５−ブロモ−２−メトキシフェニル）アミノ）フェニル）アクリレート（６．９２ｇ、１３．８８ｍｍｏｌ）及びＭｅＯＨ（６９．４ｍｌ）を仕込み、黄色の懸濁液を得た。ナトリウムメトキシド（０．５Ｎ  メタノール溶液）（１１．１１ｍｌ、５．５５ｍｍｏｌ）を添加し、この反応混合物を７０℃で終夜加熱した。反応混合物を室温まで冷却し、固形物をフリット上でろ過し、ＭｅＯＨでよく洗浄し、６−（ベンジルチオ）−１−（５−ブロモ−２−メトキシフェニル）キノリン−２（１Ｈ）−オン（５．４８ｇ、１２．１１ｍｍｏｌ、収率８７％）を褐色の固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ、陽イオン）ｍ／ｚ：［Ｍ＋１］４５２．０。
【０３１２】
ステップ３：パーフルオロフェニル１−（５−ブロモ−２−メトキシフェニル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−６−スルホネート
６−（ベンジルチオ）−１−（５−ブロモ−２−メトキシフェニル）キノリン−２（１Ｈ）−オン（５．４８ｇ、１２．１１ｍｍｏｌ）をＭｅＣＮ（３８．０ｍｌ）、ＡｃＯＨ（１．４４４ｍｌ）及び水（０．９５０ｍｌ）で希釈し、この混合物を０℃に冷却した。１，３−ジクロロ−５，５−ジメチルイミダゾリジン−２，４−ジオン（３．５８ｇ、１８．１７ｍｍｏｌ）を分割して加え、反応混合物を氷浴中で、スルホニルクロリドへ完全に転化するまで５分間撹拌した（添加に伴い、反応混合物が不均一な黄色の混合物から黄色の溶液となった）。０℃においてこの溶液に、２，３，４，５，６−ペンタフルオロフェノール（２．６８ｇ、１４．５４ｍｍｏｌ）、続いてＴＥＡ（６．７５ｍｌ、４８．５ｍｍｏｌ）を添加し、この反応混合物を２０分間放置して室温まで温めた。水を添加し、有機分をＤＣＭ（３回）で抽出し、相分離機によって脱水した。次いで有機分を減圧下で濃縮し、０〜１００％  酢酸エチル／ヘプタン（１０％のＤＣＭ添加剤を含む）により溶離させるＭＰＬＣによって精製し、パーフルオロフェニル１−（５−ブロモ−２−メトキシフェニル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−６−スルホネート（５．９２ｇ、１０．２７ｍｍｏｌ、収率８５％）を白色の固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ、陽イオン）ｍ／ｚ：［Ｍ＋１］５７６．０。
【０３１３】
ステップ４：１−（５−ブロモ−２−メトキシフェニル）−Ｎ−（イソキサゾール−３−イル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−６−スルホンアミド
ＲＢＦに、パーフルオロフェニル１−（５−ブロモ−２−メトキシフェニル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−６−スルホネート（５．９２ｇ、１０．２７ｍｍｏｌ）及びＴＨＦ（１０３ｍｌ）を仕込んだ。イソキサゾール−３−アミン（０．９５０ｇ、１１．３０ｍｍｏｌ）を加え、この反応混合物を０℃に冷却した。リチウムビス（トリメチルシリル）アミド（１．０Ｍ  ＴＨＦ溶液）（２１．５７ｍｌ、２１．５７ｍｍｏｌ）を滴下により添加し（反応混合物が透明な溶液から鮮黄色の懸濁液へと変化した）、この反応混合物を氷浴中で１ｈ撹拌した。反応混合物を室温まで加温し、１Ｎ  ＨＣｌを添加した。生成物をＥｔＯＡｃ（３回）で抽出し、得られた有機分をＭｇＳＯ４で脱水し、減圧下で濃縮した。得られた明黄色の固形物をジエチルエーテル中で粉体化し、微細なフリット上でろ過し、最小限のエーテルで濯ぎ、１−（５−ブロモ−２−メトキシフェニル）−Ｎ−（イソキサゾール−３−イル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−６−スルホンアミド（４．２４５ｇ、８．９１ｍｍｏｌ、収率８７％）を灰白色の固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ、陽イオン）ｍ／ｚ：［Ｍ＋１］４７６．１。
【０３１４】
ステップ５：Ｎ−３−イソキサゾリル−１−（４−メトキシ−３’−（トリフルオロメチル）−３−ビフェニリル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−６−キノリンスルホンアミド
１−（５−ブロモ−２−メトキシフェニル）−Ｎ−イソキサゾール−３−イル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−６−スルホンアミド（０．３００ｇ、０．６３０ｍｍｏｌ）、（３−（トリフルオロメチル）フェニル）ボロン酸（０．１７９ｇ、０．９４５ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（０．２６１ｇ、１．８９０ｍｍｏｌ）、及びＰｄ（ＰＰｈ３）４（０．０７３ｇ、０．０６３ｍｍｏｌ）を、１，４−ジオキサン（２．３６２ｍｌ）及び水（０．７８７ｍｌ）中で混ぜ合わせた。この反応混合物を９０℃で３ｈ加熱した。反応混合物を室温まで冷却し、ＮＨ４Ｃｌ（飽和水溶液）でクエンチし、ＤＣＭ（３回）で抽出し、次いで有機分を相分離機で脱水し、減圧下で濃縮した。この物質を０〜１００％  酢酸エチル／ヘプタンで溶離させるＭＰＬＣで精製し、Ｎ−（イソキサゾール−３−イル）−１−（４−メトキシ−３’−（トリフルオロメチル）−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−６−スルホンアミド（０．１４９ｇ、０．２７５ｍｍｏｌ、収率４３．７％）を明黄色の固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ、陽イオン）ｍ／ｚ：［Ｍ＋１］５４２．２。1H  NMR  (400  MHz,  DMSO-d6)    ppm  3.74  (s,  3H)  6.44  (d,  J=1.76  Hz,  1H)  6.82  (dd,  J=9.24,  3.77  Hz,  2H)  7.42  (d,  J=8.80  Hz,  1H)  7.66  -  7.70  (m,  2H)  7.84  (dd,  J=9.05,  2.20  Hz,  1H)  7.89  (d,  J=2.45  Hz,  1H)  7.97  -  8.07  (m,  3H)  8.23  (d,  J=9.49  Hz,  1H)  8.38  (d,  J=2.35  Hz,  1H)  8.72  (d,  J=1.76  Hz,  1H)  11.65  (s,  1H)。Ｎ−３−イソキサゾリル−１−（４−メトキシ−３’−（トリフルオロメチル）−３−ビフェニリル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−６−キノリンスルホンアミドを、Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＡＤ上での、３５％ＭｅＯＨを用いたキラルＳＦＣによって分離し、（Ｐ）−Ｎ−３−イソキサゾリル−１−（４−メトキシ−３’−（トリフルオロメチル）−３−ビフェニリル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−６−キノリンスルホンアミドをピーク１として、及び（Ｍ）−Ｎ−３−イソキサゾリル−１−（４−メトキシ−３’−（トリフルオロメチル）−３−ビフェニリル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−６−キノリンスルホンアミドをピーク２として、両者共に白色の固体として得た。ピーク１に関するデータ：1H  NMR  (400  MHz,  DMSO-d6)  δ  ppm  3.73  (s,  3H)  6.16  -  6.27  (m,  1H)  6.66  -  6.72  (m,  1H)  6.72  -  6.77  (m,  1H)  7.35  -  7.45  (m,  1H)  7.64  -  7.69  (m,  2H)  7.73  -  7.79  (m,  1H)  7.83  -  7.87  (m,  1H)  7.96  -  8.06  (m,  3H)  8.13  -  8.20  (m,  1H)  8.20  -  8.24  (m,  1H)  8.35  -  8.43  (m,  1H)。MS  (ESI,  pos.  ion)  m/z:  [M+1]  542.2。ピーク２に関するデータ：1H  NMR  (400  MHz,  DMSO-d6)  δ  ppm  3.73  (s,  3  H)  6.08  -  6.18  (m,  1H)  6.58  -  6.67  (m,  1H)  6.68  -  6.75  (m,  1H)  7.36  -  7.44  (m,  1H)  7.61  -  7.74  (m,  3H)  7.80  -  7.86  (m,  1H)  7.96  -  8.06  (m,  3H)  8.11  -  8.18  (m,  2H)  8.20  -  8.25  (m,  1H)。MS  (ESI,  pos.  ion)  m/z:  [M+1]  542.0。
【０３１５】
実施例３８３（方法１１６）：Ｎ−３−イソキサゾリル−１−（２−メトキシ−５−（４−ピリジニル）フェニル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−６−キノリンスルホンアミド
【化７８】
2016521749.tif 000086
標記化合物を、ピリジン−４−イルボロン酸（Ｍａｙｂｒｉｄｇｅ社）を用いて、方法１１５により調製した。反応が完結した後、反応混合物を、フリットを通してろ過し、ＤＣＭでよく洗浄した。Ｇｅｎｅｖａｃ中で終夜溶媒を留去し、次いで、ＸＢｒｉｄｇｅ  １９×１００ｍｍカラム、４０ｍｌ／分の流速で１０分間にわたる、１０〜６０％の勾配の０．１％ＴＦＡを含む水／アセトニトリルを用いたＲＰ−ＨＰＬＣによって精製した。ＭＳ（ＥＳＩ、陽イオン）ｍ／ｚ：［Ｍ＋１］４７５．２。1H  NMR  (500  MHz,  DMSO-d6)  δ  ppm  3.77  (s,  3H)  6.45  (d,  J=1.69  Hz,  1H)  6.83  (d,  J=9.60  Hz,  2H)  7.48  (d,  J=4.61  Hz,  1H)  7.84  (d,  J=8.61  Hz,  1H)  7.94  (br.  s.,  2H)  8.01  (s,  1H)  8.17  (d,  J=8.41  Hz,  1H)  8.24  (d,  J=7.29  Hz,  1H)  8.39  (s,  J=7.02  Hz,  1H)  8.67  (d,  J=5.64  Hz,  2H)  8.72  (d,  J=7.98  Hz,  1H)  11.57  -  11.72  (m,  1H)。
【０３１６】
実施例３８４（方法１１７）：Ｎ−３−イソキサゾリル−１−（２−メトキシ−５−（２−ピリジニル）フェニル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−６−キノリンスルホンアミド
【化７９】
2016521749.tif 000087
１−（５−ブロモ−２−メトキシフェニル）−Ｎ−（イソキサゾール−３−イル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−６−スルホンアミド（０．１００ｇ、０．２１０ｍｍｏｌ）及びＰｄ（Ｐｈ３Ｐ）４（０．０２４ｇ、０．０２１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１．０５０ｍｌ）溶液を仕込んだバイアルに、ピリジン−２−イル亜鉛（ＩＩ）ブロミド（０．５Ｍ  ＴＨＦ溶液）（２．１００ｍｌ、１．０５０ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を密封し、６０℃で６．５ｈ加熱した。室温まで冷却後、塩化アンモニウム（飽和水溶液）を添加し、生成物をＤＣＭ（３回）で抽出した。有機分を相分離機で脱水し、減圧下で濃縮した。この粗物質を２０〜１００％  酢酸エチル／ヘプタンで溶離させるＭＰＬＣによって精製し、トリフェニルホスフィンオキシドが混入した所望の生成物を得た。この物質をジエチルエーテル中で粉体化し、ろ過してＮ−（イソキサゾール−３−イル）−１−（２−メトキシ−５−（ピリジン−２−イル）フェニル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−６−スルホンアミド（０．０７０ｇ、０．１４８ｍｍｏｌ、収率７０．３％）を明黄色の固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ、陽イオン）ｍ／ｚ：［Ｍ＋１］４７５．１。1H  NMR  (400  MHz,  DMSO-d6)  δ  ppm  3.74  (s,  3  H)  6.44  (d,  J=1.76  Hz,  1H)  6.79  -  6.85  (m,  2H)  7.31  (t,  J=5.85  Hz,  1H)  7.42  (d,  J=8.81  Hz,  1H)  7.52  -  7.67  (m,  2H)  7.97  (d,  J=8.01  Hz,  1H)  8.06  (d,  J=2.28  Hz,  1H)  8.23  (d,  J=9.64  Hz,  1H)  8.31  -  8.41  (m,  2H)  8.59  -  8.64  (m,  1H)  8.72  (d,  J=1.87  Hz,  1H)  11.59  -  11.69  (m,  1H)。
【０３１７】
実施例３８５（方法１１８）：Ｎ−３−イソキサゾリル−１−（２−メトキシ−５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）フェニル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−６−キノリンスルホンアミド
【化８０】
2016521749.tif 000088
標記化合物を、１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−ボロン酸ピナコールエステル（フロンティアサイエンティフィック社）を用いて、方法１１６により調製した。該化合物を、Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  Ｌｕｎａカラム、５ミクロン、Ｃ１８（２）、１００Å、１５０×３０ｍｍ、１２分間にわたる、２５％〜９０％の勾配の０．１％ＴＦＡ  ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏを用いた逆相分取ＨＰＬＣによって精製し、Ｎ−（イソキサゾール−３−イル）−１−（２−メトキシ−５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）フェニル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−６−スルホンアミドを白色の固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ、陽イオン）ｍ／ｚ：［Ｍ＋１］４７８．１。1H  NMR  (400  MHz,  DMSO-d6)  δ  ppm  3.73  (s,  3H)  3.85  (s,  3H)  6.43  (dd,  J=17.57,  1.81  Hz,  2H)  6.83  (dd,  J=15.08,  9.28  Hz,  2H)  7.40  -  7.46  (m,  2H)  7.56  (d,  J=2.28  Hz,  1H)  7.72  (dd,  J=8.60,  2.38  Hz,  1H)  7.85  (dd,  J=8.91,  2.28  Hz,  1H)  8.22  (d,  J=9.64  Hz,  1H)  8.37  (d,  J=2.18  Hz,  1  H)  8.73  (d,  J=1.76  Hz,  1H)  11.65  (s,  1H)。
【０３１８】
実施例３８７（方法１２０）：１−（５−（シアノメトキシ）−２，３’−ジフルオロ−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）−Ｎ−（イソキサゾール−３−イル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−６−スルホンアミド
【化８１】
2016521749.tif 000089
【０３１９】
ステップ１：６−（ベンジルチオ）−１−（２，３’−ジフルオロ−５−ヒドロキシ−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）キノリン−２（１Ｈ）−オン
６−（ベンジルチオ）−１−（２，３’−ジフルオロ−５−ヒドロキシ−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）キノリン−２（１Ｈ）−オン（５２８ｍｇ、１．１２０ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（２２４０μｌ）に溶解させた。次いで炭酸カリウム（１５５ｍｇ、１．１２０ｍｍｏｌ）、それに続いて２−ブロモアセトニトリル（８６μｌ、１．２３２ｍｍｏｌ）を添加した。全体を室温で１日撹拌した。水（１ｍＬ）を添加した。水を補助に用いて白色沈殿を採取し、乾燥して２−（（４−（６−（ベンジルチオ）−２−オキソキノリン−１（２Ｈ）−イル）−３’，６−ジフルオロ−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）オキシ）アセトニトリル（６１２ｍｇ、収率１０７％）を得た。ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝５１１．０。1H  NMR  (400  MHz,  DMSO-d6)  δ  ppm  4.25  (s,  2H)  5.14  -  5.31  (m,  2H)  6.59  (d,  J=8.80  Hz,  1H)  6.71  (d,  J=9.59  Hz,  1H)  7.19  -  7.40  (m,  6H)  7.44  (dd,  J=8.80,  2.15  Hz,  1H)  7.53  -  7.68  (m,  5H)  7.81  (d,  J=2.15  Hz,  1H)  7.95  (br.  s.,  1H)  7.99  (d,  J=9.49  Hz,  1H)。
【０３２０】
ステップ２及び３：パーフルオロフェニル１−（５−（シアノメトキシ）−２，３’−ジフルオロ−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−６−スルホネート
ＲＢＦに、２−（（４−（６−（ベンジルチオ）−２−オキソキノリン−１（２Ｈ）−イル）−３’，６−ジフルオロ−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）オキシ）アセトニトリル（５１２ｍｇ、１．００３ｍｍｏｌ）、アセトニトリル（３１４５μｌ）、酢酸（１１９μｌ）、及び水（７９μｌ）を仕込んだ。全体を０℃に冷却した。次いで１，３−ジクロロ−５，５−ジメチルイミダゾリジン−２，４−ジオン（２９６ｍｇ、１．５０４ｍｍｏｌ）を固体として一度に添加し、３０分間撹拌した。０℃において、２，３，４，５，６−パーフルオロフェノール（２２２ｍｇ、１．２０３ｍｍｏｌ）を添加し、続いてトリエチルアミン（５５９μｌ、４．０１ｍｍｏｌ）を滴下により添加した。０℃において３０分後に、全体を室温に加温し、２０分間撹拌した。この反応混合物を水（１５ｍＬ）でクエンチした。全体をＥｔＯＡｃ（２５−ｍＬ×２）、次いでＤＣＭ（２０ｍＬ×２）で抽出した。有機層をＭｇＳＯ４上で脱水し、ろ過し、濃縮して黄色の残渣を得た。エーテルによって粉体化することにより、パーフルオロフェニル１−（５−（シアノメトキシ）−２，３’−ジフルオロ−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−６−スルホネート（４５０ｍｇ、収率７０．７％）を白色の固体として得た。ｍ／ｚ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋＝６３５．１。1H  NMR  (400  MHz,クロロホルム-d)  δ  ppm  4.75  (d,  J=1.97  Hz,  2H)  6.97  (d,  J=9.02  Hz,  1H)  6.95  (d,  J=9.64  Hz,  1H)  7.16  -  7.25  (m,  2H)  7.33  -  7.39  (m,  2H)  7.42  (dd,  J=7.77,  1.04  Hz,  1H)  7.52  (td,  J=7.96,  5.96  Hz,  1H)  7.92  (d,  J=9.64  Hz,  1H)  7.96  (dd,  J=9.02,  2.18  Hz,  1H)  8.30  (d,  J=2.07  Hz,  1H)。
【０３２１】
ステップ４：１−（５−（シアノメトキシ）−２，３’−ジフルオロ−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）−Ｎ−（イソキサゾール−３−イル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−６−スルホンアミドの合成
窒素雰囲気下で、パーフルオロフェニル１−（５−（シアノメトキシ）−２，３’−ジフルオロ−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−６−スルホネート（２５０ｍｇ、０．３９４ｍｍｏｌ）、イソキサゾール−３−アミン（４０．８μｌ、０．５５２ｍｍｏｌ）及びＴＨＦ（３９４０μｌ）の溶液を氷浴中で１５分間冷却し、次いでリチウムビス（トリメチルシリル）アミド（１Ｍ  ＴＨＦ溶液、９８５μｌ、０．９８５ｍｍｏｌ）を滴下により添加した。全体を室温まで加温し、３０分間撹拌した。追加の１ｍＬの１Ｍ  ＬＨＭＤＳ  ＴＨＦ溶液を加え、３０分間撹拌した。全体を０．２ｍＬのＴＦＡでクエンチし、濃縮した。生成物を酸性のＧｉｌｓｏｎ上でのＲＰＬＣによって更に精製した。生成物を含有する画分を一つにまとめ、濃縮した。水を補助に用いて沈殿をろ過し、乾燥し、桃色の固体を得た。ｍ／ｚ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋＝５３５．２。1H  NMR  (500  MHz,  DMSO-d6)  δ  ppm  5.11  -  5.33  (m,  2H)  6.45  (d,  J=1.76  Hz,  1H)  6.77  -  6.96  (m,  2H)  7.28  -  7.46  (m,  1H)  7.50  -  7.59  (m,  2H)  7.59  -  7.72  (m,  3H)  7.87  (dd,  J=8.98,  2.08  Hz,  1H)  8.26  (d,  J=9.83  Hz,  1H)  8.40  (d,  J=2.03  Hz,  1H)  8.73  (d,  J=1.76  Hz,  1H)  11.66  (br.  s.,  1H)。
【０３２２】
実施例３８８及び３８９（方法１２１）：（Ｐ）−１−（５−エトキシ−２，３’−ジフルオロ−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）−Ｎ−（イソキサゾール−３−イル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−６−スルホンアミド（３８８）及び（Ｍ）−１−（５−エトキシ−２，３’−ジフルオロ−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）−Ｎ−（イソキサゾール−３−イル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−６−スルホンアミド（３８９）
【化８２】
2016521749.tif 000090
【０３２３】
ステップ１：６−（ベンジルチオ）−１−（５−エトキシ−（２，３’−ジフルオロ−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）キノリン−２（１Ｈ）−オン
６−（ベンジルチオ）−１−（２，３’−ジフルオロ−５−ヒドロキシ−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）キノリン−２（１Ｈ）−オン（５１０ｍｇ、１．０８２ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（２１６３μｌ）に溶解させた。次いで炭酸カリウム（１４９ｍｇ、１．０８２ｍｍｏｌ）、それに続いてヨードエタン（９６μｌ、１．１９０ｍｍｏｌ）を添加した。室温で１日撹拌した後に水を添加した。水を補助に用いて粘着性の固形物を採取し、乾燥した。この粗物質をシリカゲルの充填物上に吸収させ、Ｒｅｄｉ−Ｓｅｐの予め充填されたシリカゲルカラム（４０ｇ）を通し、０％〜５０％  ＥｔＯＡｃ／ヘプタンの勾配により溶離させるクロマトグラフィーによって精製し、６−（ベンジルチオ）−１−（５−エトキシ−２，３’−ジフルオロ−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）キノリン−２（１Ｈ）−オン（５３４ｍｇ、収率９９％）を白色の固体として得た。ｍ／ｚ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋＝５００．０。1H  NMR  (400  MHz,  DMSO-d6)  δ  ppm  1.00  (t,  J=6.94  Hz,  3H)  4.01  -  4.13  (m,  2H)  4.24  (s,  2H)  6.60  (d,  J=8.80  Hz,  1  H)  6.70  (d,  J=9.59  Hz,  1H)  7.18  -  7.35  (m,  6H)  7.38  -  7.48  (m,  3H)  7.49  -  7.63  (m,  3H)  7.79  (d,  J=2.15  Hz,  1H)  7.96  (d,  J=9.59  Hz,  1H)。
【０３２４】
ステップ２及び３：パーフルオロフェニル１−（５−エトキシ−２，３’−ジフルオロ−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−６−スルホネート
ＲＢＦに、６−（ベンジルチオ）−１−（５−エトキシ−２，３’−ジフルオロ−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）キノリン−２（１Ｈ）−オン（４４３ｍｇ、０．８８７ｍｍｏｌ）、アセトニトリル（２７８１μｌ）、酢酸（１０６μｌ）、及び水（６９．５μｌ）を仕込んだ。０℃に冷却後、１，３−ジクロロ−５，５−ジメチルイミダゾリジン−２，４−ジオン（１７５ｍｇ、０．８８７ｍｍｏｌ）を固体として一度に添加した。全体を０℃に１０分間維持した。３０分後に、追加の１，３−ジクロロ−５，５−ジメチルイミダゾリジン−２，４−ジオン（８８ｍｇ、０．５当量）を添加し、３ｈ撹拌した。０℃において、２，３，４，５，６−ペンタフルオロフェノール（１９６ｍｇ、１．０６４ｍｍｏｌ）を添加し、続いてトリエチルアミン（４９４μｌ、３．５５ｍｍｏｌ）を滴下により添加した。反応混合物を３０分間０℃に維持し、次いで放置して室温まで温め、２０分間撹拌した。この反応混合物を水（１０ｍＬ）でクエンチした。全体をＥｔＯＡｃ（２５−ｍＬ×３）で抽出した。有機層を分離し、一つにまとめ、ＭｇＳＯ４上で脱水し、ろ過し、濃縮して白色の残渣を得た。この粗物質をシリカゲルの充填物上に吸収させ、Ｒｅｄｉ−Ｓｅｐの予め充填されたシリカゲルカラム（４０ｇ）を通し、０％〜３０％  ＥｔＯＡｃ／ヘプタンの勾配により溶離させるクロマトグラフィーによって精製し、パーフルオロフェニル１−（５−エトキシ−２，３’−ジフルオロ−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−６−スルホネート（３９８ｍｇ、収率７２．０％）を白色の固体として得た。ｍ／ｚ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋＝６２４．０。1H  NMR  (400  MHz,クロロホルム-d)  δ  ppm  1.07  (t,  J=6.94  Hz,  3H)  3.90  -  4.01  (m,  2H)  6.83  -  6.92  (m,  2H)  7.03  -  7.12  (m,  3H)  7.26  (dt,  J=9.88,  1.17  Hz,  1H)  7.33  (dd,  J=7.73,  1.17  Hz,  1H)  7.40  (td,  J=7.97,  5.87  Hz,  1H)  7.78  -  7.86  (m,  2H)  8.18  (d,  J=2.15  Hz,  1H)。
【０３２５】
ステップ４：１−（５−エトキシ−２，３’−ジフルオロ−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）−Ｎ−（イソキサゾール−３−イル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−６−スルホンアミド
パーフルオロフェニル１−（５−エトキシ−２，３’−ジフルオロ−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−６−スルホネート（３９８ｍｇ、０．６３８ｍｍｏｌ）、イソキサゾール−３−アミン（６６．０μｌ、０．８９４ｍｍｏｌ）及びＴＨＦ（６３８３μｌ）を氷浴中で１５分間冷却し、次いでリチウムビス（トリメチルシリル）アミド（１Ｍ  ＴＨＦ溶液）（１５９６μｌ、１．５９６ｍｍｏｌ）を滴下により添加した。１．５ｈ後、この混合物を１Ｎ  ＨＣｌ水溶液及びＥｔＯＡｃで希釈した。層を分離し、有機層を１Ｎ  ＨＣｌ水溶液で洗浄した。水層を一つにまとめ、ＥｔＯＡｃ（２回）で抽出した。一つにまとめた有機抽出液を硫酸ナトリウム上で脱水し、ろ過し、濃縮した。この粗物質をシリカゲルの充填物上に吸収させ、Ｒｅｄｉ−Ｓｅｐの予め充填されたシリカゲルカラム（４０ｇ）を通し、０％〜７０％  ＥｔＯＡｃ／ヘプタンの勾配により溶離させるクロマトグラフィーによって精製し、１−（５−エトキシ−２，３’−ジフルオロ−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）−Ｎ−（イソキサゾール−３−イル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−６−スルホンアミド（２７０ｍｇ、収率８１％）を明黄色の固体として得た。ｍ／ｚ（［Ｍ＋Ｈ］＋＝５２４．０。1H  NMR  (400  MHz,  DMSO-d6)  δ  ppm  0.97  (t,  J=6.99  Hz,  2H)  4.01  -  4.13  (m,  2H)  6.42  (s,  1H)  6.82  (d,  J=9.68  Hz,  1H)  6.88  (d,  J=9.10  Hz,  1H)  7.27  -  7.37  (m,  1H)  7.43  (d,  J=6.94  Hz,  1H)  7.50  -  7.67  (m,  4H)  7.86  (dd,  J=8.95,  2.20  Hz,  1H)  8.24  (d,  J=9.59  Hz,  1H)  8.37  (d,  J=2.05  Hz,  1H)  8.69  (s,  1H)  11.66  (br.  s.,  1H)。
【０３２６】
ステップ５：（Ｐ）−１−（５−エトキシ−２，３’−ジフルオロ−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）−Ｎ−（イソキサゾール−３−イル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−６−スルホンアミド及び（Ｍ）−１−（５−エトキシ−２，３’−ジフルオロ−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）−Ｎ−（イソキサゾール−３−イル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−６−スルホンアミド
キラル分離により、９９％＜のｅｅを有する２種のアトロプ異性体を得た。ＳＦＣによるキラル分離：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＯＺ−Ｈ、４０％メタノール。両物質共に灰白色の固体であった。アトロプ異性体１、（Ｐ）−１−（５−エトキシ−２，３’−ジフルオロ−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）−Ｎ−（イソキサゾール−３−イル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−６−スルホンアミド（６４ｍｇ、収率１９％）。ｍ／ｚ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋＝５２４．１。1H  NMR  (400  MHz,  DMSO-d6)  δ  ppm  0.97  (t,  J=7.00  Hz,  3H)  4.00  -  4.16  (m,  2H)  6.44  (d,  J=1.76  Hz,  1H)  6.83  (d,  J=9.64  Hz,  1H)  6.89  (d,  J=9.02  Hz,  1H)  7.29  -  7.35  (m,  1H)  7.44  (d,  J=7.15  Hz,  1H)  7.50  -  7.65  (m,  4H)  7.87  (dd,  J=8.97,  2.23  Hz,  1H)  8.24  (d,  J=9.54  Hz,  1H)  8.38  (d,  J=2.28  Hz,  1H)  8.73  (d,  J=1.76  Hz,  1H)  11.67  (br.  s.,  1H)。アトロプ異性体２、（Ｍ）−１−（５−エトキシ−２，３’−ジフルオロ−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）−Ｎ−（イソキサゾール−３−イル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−６−スルホンアミド（６７ｍｇ、収率２０％）。ｍ／ｚ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋＝５２４．１。1H  NMR  (400  MHz,  DMSO-d6)  δ  ppm  0.97  (t,  J=6.95  Hz,  3H)  4.08  (qd,  J=7.03,  4.20  Hz,  2H)  6.45  (d,  J=1.87  Hz,  1H)  6.83  (d,  J=9.64  Hz,  1H)  6.90  (d,  J=9.02  Hz,  1H)  7.29  -  7.38  (m,  1H)  7.44  (d,  J=7.05  Hz,  1H)  7.52  -  7.65  (m,  4H)  7.87  (dd,  J=9.02,  2.28  Hz,  1H)  8.25  (d,  J=9.54  Hz,  1H)  8.39  (d,  J=2.18  Hz,  1H)  8.73  (d,  J=1.76  Hz,  1H)  11.67  (br.  s.,  1H)。
【０３２７】
実施例３９０及び３９１（方法１２２）：（Ｐ）−１−（２，３’−ジフルオロ−５−メチル−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）−Ｎ−（イソキサゾール−３−イル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−６−スルホンアミド及び（Ｍ）−１−（２，３’−ジフルオロ−５−メチル−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）−Ｎ−（イソキサゾール−３−イル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−６−スルホンアミド
【化８３】
2016521749.tif 000091
【０３２８】
ステップ１：（Ｅ）−エチル３−（５−（ベンジルチオ）−２−（（４−ブロモ−５−フルオロ−２−メチルフェニル）アミノ）フェニル）アクリレート
耐圧管に、（Ｅ）−エチル３−（２−アミノ−５−（ベンジルチオ）フェニル）アクリレート（２．３１ｇ、７．３７ｍｍｏｌ）、１−ブロモ−２−フルオロ−４−ヨード−５−メチルベンゼン（２．７９ｇ、８．８４ｍｍｏｌ、Ｏａｋｗｏｏｄ  Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ社）、ＸａｎｔＰｈｏｓ（０．２１３ｇ、０．３６９ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（０．１６９ｇ、０．１８４ｍｍｏｌ）、及び炭酸セシウム（６．００ｇ、１８．４３ｍｍｏｌ）を仕込んだ。全体をアルゴンでパージした。次いでトルエン（１４．７４ｍｌ）を添加した。この管を密封し、加熱ブロック内にて１１０℃で１７ｈ加熱した。この混合物を室温まで冷却し、ＥｔＯＡｃで希釈し、ＥｔＯＡｃの補助により、セライトを通してろ過した。ろ液を濃縮した。この粗物質をシリカゲルの充填物上に吸収させ、Ｒｅｄｉ−Ｓｅｐの予め充填されたシリカゲルカラム（８０ｇ）を通し、０％〜３０％  ＥｔＯＡｃ／ヘプタンの勾配により溶離させるクロマトグラフィーによって精製し、（Ｅ）−エチル３−（５−（ベンジルチオ）−２−（（４−ブロモ−５−フルオロ−２−メチルフェニル）アミノ）フェニル）アクリレート（３．１９ｇ、収率８６％）を黄色の固体として得た。ｍ／ｚ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋＝５００．０。1H  NMR  (400  MHz,  DMSO-d6)  δ  ppm  1.12  (t,  J=7.09  Hz,  3H)  2.04  (s,  3H)  4.04  (q,  J=7.11  Hz,  2H)  4.16  (s,  2H)  6.27  (d,  J=11.05  Hz,  1H)  6.47  (d,  J=15.94  Hz,  1H)  6.78  (d,  J=8.41  Hz,  1H)  7.09  -  7.26  (m,  6H)  7.34  (dd,  J=8.02,  0.68  Hz,  1H)  7.53  -  7.66  (m,  3H)。
【０３２９】
ステップ２：６−（ベンジルチオ）−１−（４−ブロモ−５−フルオロ−２−メチルフェニル）キノリン−２（１Ｈ）−オン
耐圧管に、（Ｅ）−エチル３−（５−（ベンジルチオ）−２−（（４−ブロモ−５−フルオロ−２−メチルフェニル）アミノ）フェニル）アクリレート（３．１９ｇ、６．３７ｍｍｏｌ）及びＭｅＯＨ（３１．９ｍｌ）を仕込み、黄色の懸濁液を得た。ナトリウムメトキシド（２５ｗｔ％  メタノール溶液）（０．６９７ｍｌ、２．５５ｍｍｏｌ）を添加した。この管を密封し、７０℃で１８ｈ加熱した。全体を室温まで冷却し、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液でクエンチし、濃縮した。全体をＥｔＯＡｃ（５０−ｍＬ×３）で抽出した。有機層を分離し、一つにまとめ、ＭｇＳＯ４上で脱水し、ろ過し、濃縮して橙色の残渣を得た。この粗物質をシリカゲルの充填物上に吸収させ、Ｒｅｄｉ−Ｓｅｐの予め充填されたシリカゲルカラム（４０ｇ）を通し、０％〜２０％  ＥｔＯＡｃ／ヘプタンの勾配により溶離させるクロマトグラフィーによって精製し、６−（ベンジルチオ）−１−（４−ブロモ−５−フルオロ−２−メチルフェニル）キノリン−２（１Ｈ）−オン（２．４５ｇ、収率８５％）を黄色の固体として得た。ｍ／ｚ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋＝４５４．０。1H  NMR  (400  MHz,  DMSO-d6)  δ  ppm  1.10  (s,  3H)  3.36  (s,  2H)  5.74  (d,  J=8.80  Hz,  1H)  5.93  (d,  J=9.59  Hz,  1H)  6.34  -  6.50  (m,  6H)  6.62  (dd,  J=8.85,  2.10  Hz,  1H)  6.89  (d,  J=2.05  Hz,  1H)  6.99  (m,  1H)  7.16  (d,  J=9.39  Hz,  1H)。
【０３３０】
ステップ３及び４：パーフルオロフェニル１−（４−ブロモ−５−フルオロ−２−メチルフェニル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−６−スルホネート
ＲＢＦに、６−（ベンジルチオ）−１−（４−ブロモ−５−フルオロ−２−メチルフェニル）キノリン−２（１Ｈ）−オン（２．４５ｇ、５．３９ｍｍｏｌ）、アセトニトリル（１６．９１ｍｌ）、酢酸（０．６４３ｍｌ）、及び水（０．４２３ｍｌ）を仕込んだ。０℃に冷却後、１，３−ジクロロ−５，５−ジメチルイミダゾリジン−２，４−ジオン（１．５９４ｇ、８．０９ｍｍｏｌ）を固体として一度に添加した。反応混合物を０℃に４０分間維持した。０℃で、２，３，４，５，６−ペンタフルオロフェノール（１．１９１ｇ、６．４７ｍｍｏｌ）を添加し、続いてトリエチルアミン（３．０１ｍｌ、２１．５７ｍｍｏｌ）を滴下により添加した。０℃で３０分間維持した後、全体を室温まで加温し、２０分間撹拌した。反応を水（１５ｍＬ）でクエンチした。全体をＥｔＯＡｃ（２５−ｍＬ×２）、次いでＤＣＭ（２０ｍＬ×２）で抽出した。有機層をＭｇＳＯ４上で脱水し、ろ過し、濃縮して黄色の残渣を得た。この粗物質をシリカゲルの充填物上に吸収させ、Ｒｅｄｉ−Ｓｅｐの予め充填されたシリカゲルカラム（４０ｇ）を通し、０％〜３０％  ＥｔＯＡｃ／ヘプタンの勾配により溶離させるクロマトグラフィーによって精製し、パーフルオロフェニル１−（４−ブロモ−５−フルオロ−２−メチルフェニル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−６−スルホネート（２．６５ｇ、収率８５％）を灰白色の固体として得た。ｍ／ｚ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋＝５７８．１。1H  NMR  (400  MHz,クロロホルム-d)  δ  ppm  1.99  (s,  3H)  6.80  (d,  J=9.02  Hz,  1H)  6.94  (d,  J=9.64  Hz,  1H)  7.04  (d,  J=7.98  Hz,  1H)  7.71  (dd,  J=7.15,  0.52  Hz,  1H)  7.86  -  7.95  (m,  2H)  8.29  (d,  J=2.18  Hz,  1H)。
【０３３１】
ステップ５：１−（４−ブロモ−５−フルオロ−２−メチルフェニル）−Ｎ−（イソキサゾール−３−イル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−６−スルホンアミド
窒素雰囲気下で、パーフルオロフェニル１−（４−ブロモ−５−フルオロ−２−メチルフェニル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−６−スルホネート（１．５０ｇ、２．５９ｍｍｏｌ）、イソキサゾール−３−アミン（０．２６８ｍｌ、３．６３ｍｍｏｌ）及びＴＨＦ（２５．９ｍｌ）の溶液を氷浴中で１５分間冷却し、次いでリチウムビス（トリメチルシリル）アミド（１Ｍ  ＴＨＦ溶液）（６．４８ｍｌ、６．４８ｍｍｏｌ）を滴下により添加した。１０分後に、全体を室温まで加温し、３０分間撹拌した。６．４８ｍＬの更なるＬＨＭＤＳを添加し、１ｈ撹拌した。この混合物を１Ｎ  ＨＣｌ水溶液及びＥｔＯＡｃで希釈した。層を分離し、有機層を１Ｎ  ＨＣｌ水溶液で洗浄した。水層を一つにまとめ、ＥｔＯＡｃ（２回）で抽出した。一つにまとめた有機抽出液を硫酸ナトリウム上で脱水し、ろ過し、濃縮した。粗物質をシリカゲルの充填物上に吸収させ、Ｒｅｄｉ−Ｓｅｐの予め充填されたシリカゲルカラム（４０ｇ）を通し、０％〜７０％  ＥｔＯＡｃ／ヘプタンの勾配により溶離させるクロマトグラフィーによって精製し、１−（４−ブロモ−５−フルオロ−２−メチルフェニル）−Ｎ−（イソキサゾール−３−イル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−６−スルホンアミド（８７３ｍｇ、収率７０．４％）を茶色の固体として得た。ｍ／ｚ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋＝４７７．９。1H  NMR  (400  MHz,  DMSO-d6)  δ  ppm  1.17  (t,  J=7.15  Hz,  1H)  1.86  (s,  2H)  1.99  (s,  1H)  5.55  (br.  s.,  1H)  5.88  (d,  J=1.76  Hz,  1H)  6.44  (d,  J=1.87  Hz,  1H)  6.78  (d,  J=9.02  Hz,  1H)  6.83  (d,  J=9.64  Hz,  1H)  7.55  (d,  J=9.12  Hz,  1H)  7.84  (dd,  J=8.91,  2.28  Hz,  1H)  7.92  (dd,  J=7.57,  0.52  Hz,  1H)  8.27  (d,  J=9.54  Hz,  1H)  8.32  (d,  J=1.76  Hz,  1H)  8.40  (d,  J=2.28  Hz,  1H)  8.72  (d,  J=1.76  Hz,  1H)  11.67  (s,  1H)。
【０３３２】
ステップ６：１−（２，３’−ジフルオロ−５−メチル−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）−Ｎ−（イソキサゾール−３−イル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−６−スルホンアミド
バイアルに、１−（４−ブロモ−５−フルオロ−２−メチルフェニル）−Ｎ−（イソキサゾール−３−イル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−６−スルホンアミド（３０７ｍｇ、０．６４２ｍｍｏｌ）、（３−フルオロフェニル）ボロン酸（１１７ｍｇ、０．８３４ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（２６６ｍｇ、１．９２６ｍｍｏｌ）、及びＰｄ（ＰＰｈ３）４（３７．１ｍｇ、０．０３２ｍｍｏｌ）を仕込んだ。このバイアルにＡｒ（ガス）を流し、次いで１，４−ジオキサン（２４０７μｌ）及び水（８０２μｌ）を添加した。バイアルを密封し、９０℃で１９ｈ加熱した。反応混合物を室温まで冷却した。全体をＥｔＯＡｃ（２５−ｍＬ×３）で抽出した。有機層を分離し、一つにまとめ、ＭｇＳＯ４上で脱水し、ろ過し、濃縮して無色の残渣を得た。この粗物質をシリカゲルの充填物上に吸収させ、Ｒｅｄｉ−Ｓｅｐの予め充填されたシリカゲルカラム（４０ｇ）を通し、０％〜７０％  ＥｔＯＡｃ／ヘプタンの勾配により溶離させるクロマトグラフィーによって精製し、１−（２，３’−ジフルオロ−５−メチル−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）−Ｎ−（イソキサゾール−３−イル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−６−スルホンアミド（１７９ｍｇ、収率５６．５％）を灰白色の固体として得た。ｍ／ｚ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋＝４９３．２。1H  NMR  (400  MHz,  DMSO-d6)  δ  ppm  1.91  (s,  3H)  6.44  (d,  J=1.87  Hz,  1H)  6.80  (d,  J=9.02  Hz,  1H)  6.85  (d,  J=9.64  Hz,  1H)  7.26  -  7.37  (m,  1H)  7.44  -  7.54  (m,  3H)  7.54  -  7.64  (m,  1H)  7.75  (d,  J=8.40  Hz,  1H)  7.88  (dd,  J=8.97,  2.23  Hz,  1H)  8.28  (d,  J=9.64  Hz,  1H)  8.41  (d,  J=2.18  Hz,  1H)  8.71  (d,  J=1.76  Hz,  1H)  11.68  (s,  1H)。
【０３３３】
ステップ７：（Ｐ）−１−（２，３’−ジフルオロ−５−メチル−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）−Ｎ−（イソキサゾール−３−イル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−６−スルホンアミド及び（Ｍ）−１−（２，３’−ジフルオロ−５−メチル−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）−Ｎ−（イソキサゾール−３−イル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−６−スルホンアミド
キラル分離により、共に９９％＜のｅｅを有する２種のアトロプ異性体を得た。ＳＦＣによるキラル分離：Ｒｅｇｉｓ  Ｗｈｅｌｋ−Ｏ（ｓ，ｓ）、４５％メタノール。アトロプ異性体１、（Ｐ）−１−（２，３’−ジフルオロ−５−メチル−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）−Ｎ−（イソキサゾール−３−イル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−６−スルホンアミド（３５ｍｇ、収率１１％）。ｍ／ｚ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋＝４９４．１。1H  NMR  (400  MHz,クロロホルム-d)  δ  ppm  2.04  (s,  3H)  6.63  (d,  J=1.87  Hz,  1H)  6.79  (d,  J=9.02  Hz,  1H)  6.93  (d,  J=9.64  Hz,  1H)  7.04  (d,  J=9.95  Hz,  1H)  7.15  (tdd,  J=8.37,  8.37,  2.59,  1.09  Hz,  1H)  7.32  -  7.37  (m,  1H)  7.38  -  7.42  (m,  1H)  7.44  -  7.56  (m,  2H)  7.82  (dd,  J=8.91,  2.18  Hz,  1H)  7.87  (d,  J=9.54  Hz,  1H)  8.20  (d,  J=2.18  Hz,  1H)  8.29  (d,  J=1.76  Hz,  1H)。アトロプ異性体２、（Ｍ）−１−（２，３’−ジフルオロ−５−メチル−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）−Ｎ−（イソキサゾール−３−イル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−６−スルホンアミド（４９ｍｇ、収率１５％）。ｍ／ｚ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋＝４９４．１。1H  NMR  (400  MHz,クロロホルム-d)  δ  ppm  2.04  (s,  3H)  6.63  (d,  J=1.76  Hz,  1H)  6.79  (d,  J=8.91  Hz,  1H)  6.93  (d,  J=9.64  Hz,  1H)  7.04  (d,  J=10.05  Hz,  1H)  7.15  (tdd,  J=8.36,  8.36,  2.57,  1.04  Hz,  1H)  7.32  -  7.37  (m,  1H)  7.38  -  7.43  (m,  1H)  7.45  -  7.56  (m,  2H)  7.82  (dd,  J=8.91,  2.18  Hz,  1H)  7.87  (d,  J=9.64  Hz,  1H)  8.20  (d,  J=2.18  Hz,  1H)  8.29  (d,  J=1.87  Hz,  1H)。
【０３３４】
実施例４０４（方法１３３）：１−（５−フルオロ−２−メトキシ−４−（３−ピリジニル）フェニル）−Ｎ−３−イソキサゾリル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−６−キノリンスルホンアミド
【化８４】
2016521749.tif 000092
４０ｍｌバイアル中の、１−（４−ブロモ−５−フルオロ−２−メトキシフェニル）−Ｎ−（イソキサゾール−３−イル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−６−スルホンアミド（２００ｍｇ、０．４０５ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（１６８ｍｇ、１．２１４ｍｍｏｌ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（４６．８ｍｇ、０．０４０ｍｍｏｌ）、及び３−ピリジルボロン酸（８０ｍｇ、０．６４７ｍｍｏｌ）のジオキサン（１．５ｍＬ）／水（０．５ｍＬ）スラリーにＮ２を１５分間注入し、次いで９０℃で１．５ｈ撹拌した。次にこの反応混合物を室温まで冷却し、１Ｎ  ＨＣｌでクエンチし、ＤＣＭで３回抽出した。有機抽出液を一つにまとめ、洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で脱水し、ろ過し、減圧下で濃縮して橙色の油状物を得た。分取ＨＰＬＣ（０．１％のＴＦＡを含む１０％〜６０％  ＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏ）によって、１−（５−フルオロ−２−メトキシ−４−（３−ピリジニル）フェニル）−Ｎ−３−イソキサゾリル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−６−キノリンスルホンアミドのトリフルオロ酢酸塩を白色粉末として得た。1H  NMR  (400  MHz,  DMSO-d6)  δ  ppm  3.76  (s,  5H)  6.46  (d,  J=1.76  Hz,  1H)  6.83  (d,  J=9.64  Hz,  1H)  6.90  (d,  J=9.02  Hz,  1H)  7.53  (d,  J=6.95  Hz,  1H)  7.60  (d,  J=10.26  Hz,  1H)  7.70  (dd,  J=7.62,  5.34  Hz,  1H)  7.88  (dd,  J=8.97,  2.23  Hz,  1H)  8.23  -  8.28  (m,  2H)  8.40  (d,  J=2.18  Hz,  1H)  8.73  -  8.75  (m,  2H)  8.98  (s,  1H)  11.67  (br.  s.,  1H)。m/z  (ESI)  493.2  (M+H)+。
【０３３５】
実施例４０５（方法１３４）：１−（５−フルオロ−２−メトキシ−４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル）−Ｎ−３−イソキサゾリル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−６−キノリンスルホンアミド
【化８５】
2016521749.tif 000093
４０ｍｌバイアル中の、１−（４−ブロモ−５−フルオロ−２−メトキシフェニル）−Ｎ−（イソキサゾール−３−イル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−６−スルホンアミド（２００ｍｇ、０．４０５ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（１６８ｍｇ、１．２１４ｍｍｏｌ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（４６．８ｍｇ、０．０４０ｍｍｏｌ）、及び１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−ボロン酸（８２ｍｇ、０．６４７ｍｍｏｌ、マトリクスサンエンティフィック社より購入）のＤＭＦ（１．６ｍＬ）／Ｈ２Ｏ（０．４ｍＬ）スラリーを８０℃で１ｈ撹拌した。次いでこの反応混合物を室温まで冷却し、１Ｎ  ＨＣｌでクエンチし、ＥｔＯＡｃで３回抽出した。有機抽出液を一つにまとめ、飽和食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で脱水し、ろ過し、減圧下で濃縮して橙色の綿毛状の固体を得た。分取ＨＰＬＣ（０．１％のＴＦＡを含む１０％〜６０％  ＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏ）によって、１−（５−フルオロ−２−メトキシ−４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル）−Ｎ−（イソキサゾール−３−イル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−６−スルホンアミド  ２，２，２−トリフルオロ酢酸塩（１１９ｍｇ、０．１９５ｍｍｏｌ、収率４８．３％）を白色の非晶の固体として得た。1H  NMR  (400  MHz,  DMSO-d6)  δ  ppm  3.73  (s,  3H)  3.94  (s,  3H)  6.45  (d,  J=1.87  Hz,  1H)  6.80  (d,  J=9.64  Hz,  1H)  6.88  (d,  J=9.02  Hz,  1H)  7.41  (d,  J=10.78  Hz,  1H)  7.54  (d,  J=6.95  Hz,  1H)  7.84  (d,  J=2.18  Hz,  1H)  8.07  (s,  1H)  8.22  (d,  J=9.54  Hz,  1H)  8.29  (d,  J=2.07  Hz,  1H)  8.37  (d,  J=2.18  Hz,  1H)  8.74  (d,  J=1.87  Hz,  1H)  11.66  (s,  1H)。m/z  (ESI)  496.1  (M+H)+。
【０３３６】
実施例４０６（方法１３５）：１−（４−（３，３−ジフルオロ−１−アゼチジニル）−５−フルオロ−２−メトキシフェニル）−Ｎ−３−イソキサゾリル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−６−キノリンスルホンアミド３
【化８６】
2016521749.tif 000094
４０ｍｌバイアル中の、１−（４−ブロモ−５−フルオロ−２−メトキシフェニル）−Ｎ−（イソキサゾール−３−イル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−６−スルホンアミド（２００ｍｇ、０．４０５ｍｍｏｌ）、ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（１１７ｍｇ、１．２１４ｍｍｏｌ）、ｘａｎｔｐｈｏｓ（７０．２ｍｇ、０．１２１ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（５５．６ｍｇ、０．０６１ｍｍｏｌ）、及び３，３−ジフルオロアゼチジン塩酸塩（７９ｍｇ、０．６０７ｍｍｏｌ）のジオキサン（２ｍＬ）スラリーを８０℃で２ｈ撹拌した。得られた不均一な褐色の混合物を室温まで冷却し、１Ｎ  ＨＣｌでクエンチし、ＥｔＯＡｃで３回抽出した。有機抽出液を一つにまとめ、飽和食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で脱水し、ろ過し、減圧下で濃縮して橙色の残渣を得た。分取ＨＰＬＣ（０．１％のＴＦＡを含む１０％〜９０％  ＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏ）によって、１−（４−（３，３−ジフルオロ−１−アゼチジニル）−５−フルオロ−２−メトキシフェニル）−Ｎ−３−イソキサゾリル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−６−キノリンスルホンアミドのトリフルオロ酢酸塩（６７．０ｍｇ、０．１０８ｍｍｏｌ、収率２６．７％）を灰白色の非晶の固体として得た。1H  NMR  (400  MHz,  DMSO-d6)  δ  ppm  3.65  (s,  3H)  4.45  -  4.55  (m,  4H)  6.45  (s,  1H)  6.52  (d,  J=8.29  Hz,  1H)  6.77  (d,  J=9.58  Hz,  1H)  6.83  (d,  J=9.03  Hz,  1H)  7.24  (d,  J=12.13  Hz,  1H)  7.84  (d,  J=9.02  Hz,  1H)  8.18  (d,  J=9.54  Hz,  1H)  8.34  (d,  J=2.28  Hz,  1H)  8.74  (s,  1  H)  11.64  (s,  1H)。m/z  (ESI)  507.1  (M+H)+。
【０３３７】
実施例４０７、４０８及び４０９（方法１３６）：１−（４−（５−クロロ−３−ピリジニル）−５−フルオロ−２−メトキシフェニル）−Ｎ−３−イソキサゾリル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−６−キノリンスルホンアミド（４０７）、（Ｐ）−１−（４−（５−クロロ−３−ピリジニル）−５−フルオロ−２−メトキシフェニル）−Ｎ−３−イソキサゾリル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−６−キノリンスルホンアミド（４０８）及び（Ｍ）−１−（４−（５−クロロ−３−ピリジニル）−５−フルオロ−２−メトキシフェニル）−Ｎ−３−イソキサゾリル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−６−キノリンスルホンアミド（４０９）
【化８７】
2016521749.tif 000095
１−（４−ブロモ−５−フルオロ−２−メトキシフェニル）−Ｎ−（イソキサゾール−３−イル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−６−スルホンアミド（２００ｍｇ、０．４０５ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（２８０ｍｇ、２．０２３ｍｍｏｌ）、１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセンパラジウム（ＩＩ）ジクロリド−ジクロロメタン付加物（３３．０ｍｇ、０．０４０ｍｍｏｌ）、及び３−クロロピリジン−５−ボロン酸（９６ｍｇ、０．６０７ｍｍｏｌ、フロンティアサイエンティフィック社より購入）の入った４０ｍｌバイアルにＮ２を流した。ＤＭＦ（１．６ｍＬ）及び水（０．４ｍＬ）を加え、黒色のスラリーを８０℃で３０分間撹拌した。次いでこの反応混合物を室温まで冷却し、１Ｎ  ＨＣｌでクエンチし、ＥｔＯＡｃで３回抽出した。有機抽出液を一つにまとめ、飽和食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で脱水し、ろ過し、減圧下で濃縮して暗茶色の油状物を得た。分取ＨＰＬＣ（０．１％のＴＦＡを含む１０％〜７０％  ＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏ）によって、１−（４−（５−クロロ−３−ピリジニル）−５−フルオロ−２−メトキシフェニル）−Ｎ−３−イソキサゾリル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−６−キノリンスルホンアミドのトリフルオロ酢酸塩（６２．７ｍｇ、０．０９８ｍｍｏｌ、収率２４．１８％）を灰白色の非晶の固体として得た。1H  NMR  (400  MHz,  DMSO-d6)  δ  ppm  3.77  (s,  3H)  6.46  (d,  J=1.95  Hz,  1H)  6.83  (d,  J=9.64  Hz,  1H)  6.88  (d,  J=9.02  Hz,  1H)  7.56  (d,  J=6.59  Hz,  1H)  7.61  (d,  J=10.24  Hz,  1H)  7.87  (d,  J=9.04  Hz,  1H)  8.25  (d,  J=9.54  Hz,  1H)  8.33  (s,  1H)  8.39  (d,  J=2.18  Hz,  1H)  8.73  -  8.76  (m,  2H)  8.89  (t,  J=1.81  Hz,  1H)  11.67  (s,  1H)。m/z  (ESI)  527.1  (M+H)+。このラセミ体生成物の一部を、Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＩＡカラム（５５％  ＭｅＯＨ／４５％ＣＯ２）によって分離し、（Ｐ）−１−（４−（５−クロロ−３−ピリジニル）−５−フルオロ−２−メトキシフェニル）−Ｎ−３−イソキサゾリル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−６−キノリンスルホンアミド及び（Ｍ）−１−（４−（５−クロロ−３−ピリジニル）−５−フルオロ−２−メトキシフェニル）−Ｎ−３−イソキサゾリル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−６−キノリンスルホンアミドを、明黄色の結晶性固体として得た。ピーク１に関するデータ：1H  NMR  (400  MHz,  DMSO-d6)  δ  ppm  3.77  (s,  3H)  6.46  (s,  1H)  6.83  (d,  J=9.64  Hz,  1H)  6.88  (d,  J=9.02  Hz,  1H)  7.55  -  7.64  (m,  2H)  7.87  (dd,  J=8.97,  2.23  Hz,  1H)  8.25  (d,  J=9.64  Hz,  1H)  8.32  (s,  J=4.46  Hz,  1H)  8.39  (d,  J=2.28  Hz,  1H)  8.75  (dd,  J=3.52,  2.07  Hz,  2H)  8.89  (s,  1H)  11.67  (s,  1H)。m/z  (ESI)  527.2  (M+H)+。ピーク２に関するデータ：1H  NMR  (400  MHz,  DMSO-d6)  δ  ppm  3.77  (s,  3H)  6.46  (s,  1H)  6.83  (d,  J=9.64  Hz,  1H)  6.88  (d,  J=9.02  Hz,  1H)  7.55  -  7.64  (m,  2H)  7.87  (dd,  J=8.97,  2.23  Hz,  1H)  8.25  (d,  J=9.64  Hz,  1H)  8.32  (s,  J=4.46  Hz,  1H)  8.39  (d,  J=2.28  Hz,  1H)  8.75  (dd,  J=3.52,  2.07  Hz,  2H)  8.89  (s,  1H)  11.67  (s,  1H)。m/z  (ESI)  527.2  (M+H)+。
【０３３８】
実施例４１０（方法１３７）：（Ｐ）−１−（４’−シアノ−２−フルオロ−５−メトキシ−３’−メチル−４−ビフェニリル）−Ｎ−３−イソキサゾリル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−６−キノリンスルホンアミド
【化８８】
2016521749.tif 000096
２０ｍｌバイアルに、（Ｐ）−１−（４−ブロモ−５−フルオロ−２−メトキシフェニル）−Ｎ−（イソキサゾール−３−イル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−６−スルホンアミド（１１６．８ｍｇ、０．２３６ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（１６３ｍｇ、１．１８１ｍｍｏｌ）、（４−シアノ−３−メチルフェニル）ボロン酸（５７．１ｍｇ、０．３５４ｍｍｏｌ、Ｃｏｍｂｉ−ｂｌｏｃｋｓ社より購入）、及び１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセンパラジウム（ＩＩ）ジクロリド−ジクロロメタン付加物（１９．３０ｍｇ、０．０２４ｍｍｏｌ）を仕込んだ。このバイアルにＮ２を流し、ＤＭＦ（１．０ｍＬ）及び水（０．２５ｍＬ）を加え、５０℃で５０分間加熱した。その後反応混合物を室温まで冷却し、１Ｎ  ＨＣｌで酸性化し、ＥｔＯＡｃで３回抽出した。有機抽出液を一つにまとめ、飽和食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で脱水し、ろ過し、減圧下で濃縮して茶色の油状物を得た。カラムクロマトグラフィー（１２ｇ  シリカゲル、４０％〜１００％  ＥｔＯＡｃ／ヘプタン勾配）及びそれに続く分取ＨＰＬＣ（０．１％のＴＦＡを含む２５％〜７０％  ＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏ）によって、（Ｐ）−１−（４’−シアノ−２−フルオロ−５−メトキシ−３’−メチル−４−ビフェニリル）−Ｎ−３−イソキサゾリル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−６−キノリンスルホンアミド（４．５ｍｇ、８．４８μｍｏｌ、収率３．５９％）を白色の非晶の固体として得た。1H  NMR  (400  MHz,  DMSO-d6)  δ  ppm  2.60  (s,  3H)  3.75  (s,  3H)  6.46  (s,  1H)  6.83  (d,  J=9.54  Hz,  1H)  6.89  (d,  J=9.12  Hz,  1H)  7.57  (d,  J=10.16  Hz,  1H)  7.71  (d,  J=7.67  Hz,  1H)  7.82  (br.  s.,  1H)  7.87  (d,  J=7.98  Hz,  1H)  7.95  (d,  J=7.57  Hz,  1H)  8.24  (d,  J=9.85  Hz,  1H)  8.39  (br.  s.,  1H)  8.74  (s,  1  H)  11.68  (br.  s.,  1H)。m/z  (ESI)  531.2  (M+H)+。
【０３３９】
実施例４１１（方法１３８）：１−（５−フルオロ−２−メトキシ−４−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）フェニル）−Ｎ−３−イソキサゾリル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−６−キノリンスルホンアミド
【化８９】
2016521749.tif 000097
５ｍｌのマイクロ波バイアルに、１−（４−ブロモ−５−フルオロ−２−メトキシフェニル）−Ｎ−（イソキサゾール−３−イル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−６−スルホンアミド（２００ｍｇ、０．４０５ｍｍｏｌ）及び１，１−ビス［ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−パラ−メチルアミノフェニル］パラジウム（ＩＩ）ジクロリド（２８．７ｍｇ、０．０４０ｍｍｏｌ）を仕込み、Ｎ２を流した。ジオキサン（２ｍＬ）及びＮ−メチル−４−（トリブチルスタンニル）イミダゾール（２００μｌ、０．６０７ｍｍｏｌ）を加え、このバイアルに１００℃で１ｈ、マイクロ波照射した。次いで、終夜Ｎ２流通下で揮発分を除去し、粘稠な黄金色の油状物を、分取ＨＰＬＣ（０．１％のＴＦＡを含む１０％〜９０％  ＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏ）によって精製し、１−（５−フルオロ−２−メトキシ−４−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）フェニル）−Ｎ−３−イソキサゾリル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−６−キノリンスルホンアミドのトリフルオロ酢酸塩（１０．３ｍｇ、０．０１７ｍｍｏｌ、収率４．１８％）を白色の非晶の固体として得た。1H  NMR  (400  MHz,  DMSO-d6)  δ  ppm  3.74  (s,  3H)  3.89  (s,  3H)  6.46  (s,  1H)  6.82  (d,  J=9.64  Hz,  1H)  6.88  (d,  J=9.02  Hz,  1H)  7.57  (d,  J=10.68  Hz,  1H)  7.81  (d,  J=6.63  Hz,  1H)  7.85  (dd,  J=9.02,  2.18  Hz,  1H)  7.98  (br.  s.,  1H)  8.24  (d,  J=9.64  Hz,  1H)  8.39  (d,  J=2.18  Hz,  1H)  8.69  (br.  s.,  1H)  8.74  (d,  J=1.76  Hz,  1H)  11.67  (br.  s.,  1H)。m/z  (ESI)  496.1  (M+H)+。
【０３４０】
実施例４１２（方法１３９）：（Ｐ）−１−（４’−クロロ−２−フルオロ−２’，５−ジメトキシ−４−ビフェニリル）−Ｎ−３−イソキサゾリル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−６−キノリンスルホンアミド
【化９０】
2016521749.tif 000098
（Ｐ）−１−（４−ブロモ−５−フルオロ−２−メトキシフェニル）−Ｎ−（イソキサゾール−３−イル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−６−スルホンアミド（９０．７ｍｇ、０．１８３ｍｍｏｌ）、（４−クロロ−２−メトキシフェニル）ボロン酸（６８．４ｍｇ、０．３６７ｍｍｏｌ、Ｃｏｍｂｉ−ｂｌｏｃｋｓ社より購入）、及び１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセンパラジウム（ＩＩ）ジクロリド−ジクロロメタン付加物（１４．９８ｍｇ、０．０１８ｍｍｏｌ）の入った５ｍｌバイアルにＮ２を流し、続いてジオキサン（０．７０ｍＬ）及びＮａ２ＣＯ３の１．９Ｍ水溶液（０．２３ｍＬ）を加えた。赤色の溶液を５０℃で４ｈ撹拌した。暗赤色の溶液を室温まで冷却した後に、これを１Ｎ  ＨＣｌでクエンチし、ＥｔＯＡｃで３回抽出した。有機抽出液を一つにまとめ、飽和食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で脱水し、ろ過し、減圧下で濃縮して茶色の残渣を得た。分取ＨＰＬＣ（０．１％のＴＦＡを含む２５％〜７０％  ＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏ）によって、（Ｐ）−１−（４’−クロロ−２−フルオロ−２’，５−ジメトキシ−４−ビフェニリル）−Ｎ−３−イソキサゾリル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−６−キノリンスルホンアミド（１２．６ｍｇ、０．０２３ｍｍｏｌ、収率１２．３５％）を灰白色の非晶の固体として得た。1H  NMR  (400  MHz,  DMSO-d6)  δ  ppm  3.68  (s,  3H)  3.86  (s,  3H)  6.46  (d,  J=1.98  Hz,  1H)  6.84  (t,  J=8.87  Hz,  2H)  7.18  (dd,  J=8.14,  2.02  Hz,  1H)  7.23  -  7.31  (m,  2H)  7.43  (dd,  J=8.81,  5.08  Hz,  2H)  7.89  (d,  J=9.01  Hz,  1H)  8.24  (d,  J=9.54  Hz,  1H)  8.39  (d,  J=2.18  Hz,  1H)  8.74  (d,  J=1.98  Hz,  1H)  11.68  (s,  1H)。m/z  (ESI)  556.1  (M+H)+。
【０３４１】
実施例４１３及び４１４（方法１４０）：（Ｍ）−１−（４’−クロロ−２−フルオロ−５−メトキシ−３’−メチル−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）−Ｎ−（イソキサゾール−３−イル）−３−メトキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−６−スルホンアミド（４１３）及び（Ｐ）−１−（４’−クロロ−２−フルオロ−５−メトキシ−３’−メチル−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）−Ｎ−（イソキサゾール−３−イル）−３−メトキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−６−スルホンアミド（４１４）
【化９１】
2016521749.tif 000099
【０３４２】
ステップ１：メチル５−ブロモ−２−（（４’−クロロ−２−フルオロ−５−メトキシ−３’−メチル−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）アミノ）ベンゾエート
密封可能なバイアルに、メチル２−アミノ−５−ブロモベンゾエート（３．６３ｇ、１５．８０ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（８．７５ｇ、２６．９ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（０．３６２ｇ、０．３９５ｍｍｏｌ）、ｘａｎｔｐｈｏｓ（０．４５７ｇ、０．７９０ｍｍｏｌ）、及び４’−クロロ−２−フルオロ−４−ヨード−５−メトキシ−３’−メチル−１，１’−ビフェニル（７．１４ｇ、１８．９６ｍｍｏｌ）を仕込んだ。このバイアルをセプタムキャップで密封し、ＣＰＭＥ（３１．６ｍｌ）を加えた。この混合物を１００℃で２ｈ加熱した。混合物を冷却し、水（３０ｍＬ）とＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）との間で分配させた。両層間に懸濁した不溶な固形物があった。有機層及び当該固形物を一緒に採取し、その混合物を濃縮した。得られた黄色の固形物をＤＣＭ（１００ｍＬ）中にすくい入れ、セライトの充填物を通してろ過した。母液を濃縮して黄色の固体を得、これをＩＰＡ（１００ｍＬ）中でスラリー化し、減圧ろ過によって採取して、メチル５−ブロモ−２−（（４’−クロロ−２−フルオロ−５−メトキシ−３’−メチル−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）アミノ）ベンゾエート（７．１５ｇ、１４．９４ｍｍｏｌ、収率９５％）を黄色の固体として得た。（ＥＳＩ）４７６．１（Ｍ−Ｈ）−。
【０３４３】
ステップ２：（５−ブロモ−２−（（４’−クロロ−２−フルオロ−５−メトキシ−３’−メチル−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）アミノ）フェニル）メタノール
フラスコに、メチル５−ブロモ−２−（（４’−クロロ−２−フルオロ−５−メトキシ−３’−メチル−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）アミノ）ベンゾエート（７．１５ｇ、１４．９４ｍｍｏｌ）を仕込んだ。セプタムを取り付け、フラスコにＮ２を流した。このフラスコにＴＨＦ（１４９ｍｌ）を加え、この溶液を０℃に冷却した。水素化リチウムアルミニウム溶液のエチルエーテル溶液（１７．９２ｍｌ、１７．９２ｍｍｏｌ、１Ｍ）を、シリンジを用いて滴下により添加したところ、橙色の溶液が生成した。１０分後に水（０．６８ｍＬ）及び１５％  ＮａＯＨ（０．６８ｍＬ）を添加した。この混合物を１０分間撹拌し、次いで更に２．０ｍＬの水を加えたところ、白色の沈殿を生じた。この混合物をシリカの充填物を通してろ過し、母液を濃縮して褐色の発泡物を得た。これを更に精製することなく、次の反応に使用した。（ＥＳＩ）４５０．０（Ｍ−Ｈ）−。
【０３４４】
ステップ３：５−ブロモ−２−（（４’−クロロ−２−フルオロ−５−メトキシ−３’−メチル−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）アミノ）ベンズアルデヒド
フラスコに、（５−ブロモ−２−（（４’−クロロ−２−フルオロ−５−メトキシ−３’−メチル−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）アミノ）フェニル）メタノール（６．５６ｇ、１４．５５ｍｍｏｌ）及びＤＣＭ（７２．８ｍｌ）を仕込んだ。この溶液を０℃に冷却した。この溶液に、デス−マーチン  ペルヨージナン（８．０２ｇ、１８．９２ｍｍｏｌ）を固体として一度に添加し、赤色溶液を得た。冷浴を外し、溶液を放置して室温まで温めた。３０分後に溶液をＤＣＭ（１００ｍＬ）と飽和チオ硫酸ナトリウム水溶液（３０ｍＬ）及び１Ｎ  ＮａＯＨ（２０ｍＬ）との間で分配させた。層を分離し、水層をＤＣＭ（５０ｍＬ×２）で抽出した。一つにまとめた有機層を脱水し（Ｎａ２ＳＯ４）、シリカの充填物を通してろ過した。赤色の母液を濃縮し、次いで最小限のＤＣＭ（１０ｍＬ）中にすくい入れた。この溶液にＩＰＡ（２００ｍＬ）を加え、茶色／黄色の固体を沈殿させ、これを減圧ろ過により採取して、５−ブロモ−２−（（４’−クロロ−２−フルオロ−５−メトキシ−３’−メチル−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）アミノ）ベンズアルデヒド（２．３３９ｇ、５．２１ｍｍｏｌ、収率３５．８％）を茶色／黄色の固体として得た。（ＥＳＩ）４４６．１（Ｍ−Ｈ）−。
【０３４５】
ステップ４：５−（ベンジルチオ）−２−（（４’−クロロ−２−フルオロ−５−メトキシ−３’−メチル−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）アミノ）ベンズアルデヒド
小さなマイクロ波バイアルに、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（０．０６４ｇ、０．０７０ｍｍｏｌ）、ｘａｎｔｐｈｏｓ（０．０８１ｇ、０．１４０ｍｍｏｌ）を仕込んだ。このバイアルをセプタムキャップで密封し、０．３ｍＬのジオキサンを加えた。このバイアルを、油浴中で９０℃にて３分間加熱した。次いでこの溶液を室温まで冷却した。別個のバイアルに、５−ブロモ−２−（（４’−クロロ−２−フルオロ−５−メトキシ−３’−メチル−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）アミノ）ベンズアルデヒド（１．２６ｇ、２．８１ｍｍｏｌ）を仕込み、セプタムキャップで密封した。このバイアルにＮ２を流し、１，４−ジオキサン（９．３６ｍｌ）、フェニルメタンチオール（０．３９９ｍｌ、３．３７ｍｍｏｌ）及びｄｉｐｅａ（１．４７１ｍｌ、８．４２ｍｍｏｌ）を加えた。上記のマイクロ波バイアル中で調製した予め活性化した触媒溶液を、シリンジにより上記反応剤が入ったバイアルに移し、得られた混合物を９０℃で３ｈ加熱した。この反応混合物を１Ｎ  ＨＣｌ／飽和食塩水（２０ｍＬ）とＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）との間で分配させた。層を分離し、水層をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ×１）で抽出した。一つにまとめた有機層を脱水し（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮してＭＰＬＣ（バイオタージ  Ｉｓｏｌｅｒａ）による精製を行った。粗残渣を最小限のＤＣＭ中にすくい入れ、２５ｇのロード用カートリッジ上に吸収させ、１００％ヘプタン〜６０：４０  ヘプタン：ＥｔＯＡｃの勾配を用いて、Ｒｅｄｉ−Ｓｅｐ（登録商標）Ｇｏｌｄの予め充填されたシリカゲルカラム（８０ｇ）を通して、５−（ベンジルチオ）−２−（（４’−クロロ−２−フルオロ−５−メトキシ−３’−メチル−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）アミノ）ベンズアルデヒドを鮮黄色の発泡物として得た。（ＥＳＩ）４９０．２（Ｍ−Ｈ）−。
【０３４６】
ステップ５：６−（ベンジルチオ）−１−（４’−クロロ−２−フルオロ−５−メトキシ−３’−メチル−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）−３−メトキシキノリン−２（１Ｈ）−オン
フラスコに、５−（ベンジルチオ）−２−（（４’−クロロ−２−フルオロ−５−メトキシ−３’−メチル−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）アミノ）ベンズアルデヒド（０．８０９ｇ、１．６４４ｍｍｏｌ）及びナトリウムメトキシドのＭｅＯＨ溶液（１６．４４ｍｌ、８．２２ｍｍｏｌ）を仕込んだ。次いでメトキシ酢酸メチル（０．４８９ｍｌ、４．９３ｍｍｏｌ）、続いてトルエン（１．６４４ｍｌ）を加えた。還流冷却器を取り付け、この混合物を７０℃で４８ｈ加熱した。得られた溶液を濃縮し、ＭＰＬＣ（バイオタージ  Ｉｓｏｌｅｒａ）による精製を行った。粗残渣を最小限のＤＣＭ中にすくい入れ、２５ｇのロード用カートリッジ上に吸収させ、９５：５  ヘプタン：ＥｔＯＡｃ〜１００％ＥｔＯＡｃの勾配（溶解性のために１％のＤＣＭを含む）を用いて、Ｒｅｄｉ−Ｓｅｐ（登録商標）Ｇｏｌｄの予め充填されたシリカゲルカラム（４０ｇ）を通して、６−（ベンジルチオ）−１−（４’−クロロ−２−フルオロ−５−メトキシ−３’−メチル−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）−３−メトキシキノリン−２（１Ｈ）−オン（０．４１０ｇ、０．７５１ｍｍｏｌ、収率４５．７％）を灰白色の非晶の固体として得た。（ＥＳＩ）５４６．０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３４７】
ステップ６：パーフルオロフェニル１−（４’−クロロ−２−フルオロ−５−メトキシ−３’−メチル−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）−３−メトキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−６−スルホネート
フラスコに、６−（ベンジルチオ）−１−（４’−クロロ−２−フルオロ−５−メトキシ−３’−メチル−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）−３−メトキシキノリン−２（１Ｈ）−オン（０．３３７ｇ、０．６１７ｍｍｏｌ）、それに続いてアセトニトリル（２．９０ｍｌ）、酢酸（０．１１０ｍｌ）及び水（０．０７３ｍｌ）を仕込んだ。この溶液を０℃に冷却し、１，３−ジクロロ−５，５−ジメチルイミダゾリジン−２，４−ジオン（１．３当量）（０．１５８ｇ、０．８０２ｍｍｏｌ）を固体として一度に添加した。この溶液を０℃に１０分間維持し、次いで更に０．３当量の１，３−ジクロロ−５，５−ジメチルイミダゾリジン−２，４−ジオン（０．０３６ｇ、０．１８５ｍｍｏｌ）を添加した。１０分後に２，３，４，５，６−ペンタフルオロフェノール（０．１３６ｇ、０．７４１ｍｍｏｌ）を最小限のＭｅＣＮの溶液として添加した。これに続いて、トリエチルアミン（０．３４４ｍｌ、２．４６９ｍｍｏｌ）を滴下により添加し、得られた混合物を０℃に５分間維持した。この溶液を放置して室温まで温め、２０分間維持した。反応混合物を１：１の飽和食塩水：水（３０ｍＬ）とＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）との間で分配させた。層を分離し、水層をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ×２）で抽出した。一つにまとめた有機層を脱水し（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮して、ＭＰＬＣ（バイオタージ  Ｉｓｏｌｅｒａ）による精製を行った。粗残渣を最小限のＤＣＭ中にすくい入れ、２５ｇのロード用カートリッジ上に吸収させ、５〜９０％  ＥｔＯＡｃ／ヘプタンの勾配を用い、Ｒｅｄｉ−Ｓｅｐ（登録商標）Ｇｏｌｄの予め充填されたシリカゲルカラム（４０ｇ）を通して、パーフルオロフェニル１−（４’−クロロ−２−フルオロ−５−メトキシ−３’−メチル−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）−３−メトキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−６−スルホネート（０．２７０ｇ、０．４０３ｍｍｏｌ、収率６５．３％）を白色の発泡物として得た。ｍ／ｚ（ＥＳＩ）６６９．９（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３４８】
ステップ７：（Ｍ）−１−（４’−クロロ−２−フルオロ−５−メトキシ−３’−メチル−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）−Ｎ−（イソキサゾール−３−イル）−３−メトキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−６−スルホンアミド及び（Ｐ）−−１−（４’−クロロ−２−フルオロ−５−メトキシ−３’−メチル−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）−Ｎ−（イソキサゾール−３−イル）−３−メトキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−６−スルホンアミド
フラスコに、パーフルオロフェニル１−（４’−クロロ−２−フルオロ−５−メトキシ−３’−メチル−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）−３−メトキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−６−スルホネート（０．２２６２ｇ、０．３３８ｍｍｏｌ）及びイソキサゾール−３−アミン（０．０３４ｇ、０．４０５ｍｍｏｌ）を仕込んだ。セプタムを取り付け、Ｎ２流通下でＴＨＦ（３．４ｍｌ）を加えた。この溶液を０℃に冷却し、ＬＨＭＤＳ（０．７０９ｍｌ、０．７０９ｍｍｏｌ）を添加して鮮黄色の溶液を得た。１０分後に、５ｍＬの１Ｎ  ＨＣｌを添加し、この混合物を１Ｎ  ＨＣｌ（１０ｍＬ）とＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）との間で分配させた。層を分離し、水層をＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ×１）で抽出した。一つにまとめた有機層を脱水し（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮して、ＭＰＬＣ（バイオタージ  Ｉｓｏｌｅｒａ）による精製を行った。粗残渣を最小限のＤＣＭ中にすくい入れ、５ｇのロード用カートリッジ上に吸収させ、１０％のＤＣＭを一定に添加した、５％ＥｔＯＨ及び１５％ＥｔＯＡｃ／ヘプタン〜２５％ＥｔＯＨ／ＥｔＯＡｃの勾配を用いて、Ｉｎｔｅｒｃｈｉｍの２５ｇ球状シリカゲルのカラムを通して、１−（４’−クロロ−２−フルオロ−５−メトキシ−３’−メチル−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）−Ｎ−（イソキサゾール−３−イル）−３−メトキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−６−スルホンアミド（０．１８７ｇ、０．３２８ｍｍｏｌ、収率９７％）を無色の発泡物として得た。このラセミ体の生成物をＣｈｉｒａｌｃｅｌ  ＯＪカラム上でのＳＦＣ（４５％ＭｅＯＨ／８０％ＣＯ２）によるキラル分離に供し、（Ｍ）−１−（４’−クロロ−２−フルオロ−５−メトキシ−３’−メチル−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）−Ｎ−（イソキサゾール−３−イル）−３−メトキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−６−スルホンアミドをピーク１として、及び（Ｐ）−１−（４’−クロロ−２−フルオロ−５−メトキシ−３’−メチル−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）−Ｎ−（イソキサゾール−３−イル）−３−メトキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−６−スルホンアミドをピーク２として得た。ピーク１に関するデータ：1H  NMR  (500  MHz,  DMSO-d6)  δ  11.59  (br.s,  1H),  8.66  (d,  J=1.62  Hz,  1H),  8.20  (d,  J=1.88  Hz,  1H),  7.60-7.70  (m,  2H),  7.40-7.58  (m,  4H),  7.25-7.38  (m,  1H),  6.74  (d,  J=8.89  Hz,  1H),  6.38  (d,  J=1.56  Hz,  1H),  3.84  (s,  3H),  3.67  (s,  3H),  2.37  (s,  3H)。m/z  (ESI)  568.2  (M+H)+。ピーク２に関するデータ：1H  NMR  (500  MHz,  DMSO-d6)  δ  11.56  (br.  s,  1H),  8.65  (d,  J=1.56  Hz,  1H),  8.19  (d,  J=1.95  Hz,  1H),  7.60-7.71  (m,  2H),  7.40-7.57  (m,  4H),  7.32  (d,  J=6.88  Hz,  1H),  6.73  (d,  J=8.89  Hz,  1H),  6.37  (d,  J=1.62  Hz,  1H),  3.83  (s,  3H),  3.66  (s,  3H),  2.37  (s,  3H)。m/z  (ESI)  568.2  (M+H)+。
【０３４９】
実施例４１５及び４１６：（Ｐ）−１−（４−ブロモ−２−メトキシ−５−メチルフェニル）−Ｎ−３−イソキサゾリル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−６−キノリンスルホンアミド（４１５）及び（Ｍ）−１−（４−ブロモ−２−メトキシ−５−メチルフェニル）−Ｎ−３−イソキサゾリル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−６−キノリンスルホンアミド（４１６）
【化９２】
2016521749.tif 000100
ラセミ体の１−（４−ブロモ−２−メトキシ−５−メチルフェニル）−Ｎ−（イソキサゾール−３−イル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−６−スルホンアミドを、Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＡＤ−Ｈカラム上でのＳＦＣ（４５％ＭｅＯＨ／５５％ＣＯ２）によるキラル分離に供し、（Ｐ）−１−（４−ブロモ−２−メトキシ−５−メチルフェニル）−Ｎ−３−イソキサゾリル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−６−キノリンスルホンアミドをピーク１として、及び（Ｍ）−１−（４−ブロモ−２−メトキシ−５−メチルフェニル）−Ｎ−３−イソキサゾリル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−６−キノリンスルホンアミドをピーク２として得た。両ピーク共に灰白色の固体として単離した。ピーク１に関するデータ：1H  NMR  (400MHz,  DMSO-d6)  δ  =  11.66  (br.  s.,  1H),  8.72  (d,  J  =  1.8  Hz,  1H),  8.35  (d,  J  =  2.2  Hz,  1H),  8.21  (d,  J  =  9.6  Hz,  1H),  7.83  (dd,  J  =  2.2,  8.9  Hz,  1H),  7.52  (s,  1H),  7.34  (d,  J  =  0.4  Hz,  1H),  6.78  (d,  J  =  9.6  Hz,  2H),  6.43  (d,  J  =  1.9  Hz,  1H),  3.67  (s,  3H),  2.31  (s,  3H)。m/z  (ESI)  489.9  (M+H)+。ピーク２に関するデータ：1H  NMR  (400MHz,  DMSO-d6)  δ  =  11.66  (br.  s.,  1H),  8.72  (d,  J  =  1.8  Hz,  1H),  8.35  (d,  J  =  2.2  Hz,  1H),  8.21  (d,  J  =  9.6  Hz,  1H),  7.83  (dd,  J  =  2.2,  8.9  Hz,  1H),  7.52  (s,  1H),  7.34  (d,  J  =  0.4  Hz,  1H),  6.78  (d,  J  =  9.6  Hz,  2H),  6.43  (d,  J  =  1.9  Hz,  1H),  3.67  (s,  3H),  2.31  (s,  3H)。m/z  (ESI)  489.9  (M+H)+。
【０３５０】
実施例４１７及び４１８：（Ｐ）−１−（３’−クロロ−５’−フルオロ−５−メトキシ−２−メチル−４−ビフェニリル）−Ｎ−３−イソキサゾリル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−６−キノリンスルホンアミド（４１７）及び（Ｍ）−１−（３’−クロロ−５’−フルオロ−５−メトキシ−２−メチル−４−ビフェニリル）−Ｎ−３−イソキサゾリル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−６−キノリンスルホンアミド（４１８）
これらの化合物を、ボロン酸として（３−クロロ−５−フルオロフェニル）ボロン酸を用いて、方法６５によって調製した。このラセミ体生成物を、Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＡＤ−Ｈカラム上でのキラルＳＦＣ（４０％ＭｅＯＨ／６０％ＣＯ２）によって分離し、（Ｐ）−１−（３’−クロロ−５’−フルオロ−５−メトキシ−２−メチル−４−ビフェニリル）−Ｎ−３−イソキサゾリル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−６−キノリンスルホンアミドをピーク１として、及び（Ｍ）−１−（３’−クロロ−５’−フルオロ−５−メトキシ−２−メチル−４−ビフェニリル）−Ｎ−３−イソキサゾリル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−６−キノリンスルホンアミドをピーク２として得た。両物質共に白色の固体として得た。ピーク１に関するデータ：1H  NMR  (400MHz,  DMSO-d6)  δ  =  11.66  (br.  s.,  1H),  8.73  (d,  J  =  1.9  Hz,  1H),  8.37  (d,  J  =  2.2  Hz,  1H),  8.22  (d,  J  =  9.7  Hz,  1H),  7.86  (dd,  J  =  2.2,  8.9  Hz,  1H),  7.52  (td,  J  =  2.1,  8.8  Hz,  1H),  7.46  -  7.35  (m,  2H),  7.27  (s,  1H),  7.17  (s,  1  H),  6.80  (t,  J  =  8.8  Hz,  2H),  6.45  (d,  J  =  1.8  Hz,  1H),  3.69  (s,  3H),  2.21  (s,  3H)。m/z  (ESI)  540.0  (M+H)+。ピーク２に関するデータ：1H  NMR  (400MHz,  DMSO-d6)  δ  =  11.66  (br.  s.,  1H),  8.73  (d,  J  =  1.9  Hz,  1H),  8.37  (d,  J  =  2.2  Hz,  1H),  8.22  (d,  J  =  9.7  Hz,  1H),  7.86  (dd,  J  =  2.2,  8.9  Hz,  1H),  7.52  (td,  J  =  2.1,  8.8  Hz,  1H),  7.46  -  7.35  (m,  2H),  7.27  (s,  1H),  7.17  (s,  1H),  6.80  (t,  J  =  8.8  Hz,  2H),  6.45  (d,  J  =  1.8  Hz,  1H),  3.69  (s,  3H),  2.21  (s,  3H)。m/z(ESI)  540.0  (M+H)+。
【０３５１】
実施例４１９及び４２０：（Ｐ）−Ｎ−３−イソキサゾリル−１−（５−メトキシ−２−メチル−３’−（トリフルオロメチル）−４−ビフェニリル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−６−キノリンスルホンアミド（４１９）及び（Ｍ）−Ｎ−３−イソキサゾリル−１−（５−メトキシ−２−メチル−３’−（トリフルオロメチル）−４−ビフェニリル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−６−キノリンスルホンアミド（４２０）
これらの化合物を、ボロン酸として３−トリフルオロメチルフェニルボロン酸を用いて、方法６５によって調製した。このラセミ体生成物を、Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＡＤ−Ｈカラム上でのキラルＳＦＣ（２０％ＭｅＯＨ／８０％ＣＯ２）によって分離し、（Ｐ）−Ｎ−３−イソキサゾリル−１−（５−メトキシ−２−メチル−３’−（トリフルオロメチル）−４−ビフェニリル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−６−キノリンスルホンアミドをピーク１として、及び（Ｍ）−Ｎ−３−イソキサゾリル−１−（５−メトキシ−２−メチル−３’−（トリフルオロメチル）−４−ビフェニリル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−６−キノリンスルホンアミドをピーク２として得た。両物質共に白色の固体として得た。ピーク１に関するデータ：1H  NMR  (400MHz,  DMSO-d6)  δ  =  11.66  (br.  s.,  1  H),  8.73  (d,  J  =  1.8  Hz,  1  H),  8.37  (d,  J  =  2.2  Hz,  1  H),  8.23  (d,  J  =  9.7  Hz,  1  H),  7.90  -  7.72  (m,  5  H),  7.28  (s,  1  H),  7.18  (s,  1  H),  6.82  (dd,  J  =  4.9,  9.3  Hz,  2  H),  6.45  (d,  J  =  1.8  Hz,  1  H),  3.69  (s,  3  H),  2.19  (s,  3  H)。m/z  (ESI)  556.2  (M+H)+。ピーク２に関するデータ：1H  NMR  (400MHz,  DMSO-d6)  δ  =  11.66  (br.  s.,  1  H),  8.73  (d,  J  =  1.8  Hz,  1  H),  8.37  (d,  J  =  2.2  Hz,  1  H),  8.23  (d,  J  =  9.7  Hz,  1  H),  7.90  -  7.72  (m,  5  H),  7.28  (s,  1  H),  7.18  (s,  1  H),  6.82  (dd,  J  =  4.9,  9.3  Hz,  2  H),  6.45  (d,  J  =  1.8  Hz,1  H),  3.69  (s,  3  H),  2.19  (s,  3  H)。m/z  (ESI)  556.2  (M+H)+。
【０３５２】
実施例４２１及び４２２：（Ｐ）−１−（４’−クロロ−５−メトキシ−２，３’−ジメチル−４−ビフェニリル）−Ｎ−３−イソキサゾリル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−６−キノリンスルホンアミド（４２１）及び（Ｍ）−１−（４’−クロロ−５−メトキシ−２，３’−ジメチル−４−ビフェニリル）−Ｎ−３−イソキサゾリル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−６−キノリンスルホンアミド（４２２）
これらの化合物を、ボロン酸として（４−クロロ−３−メチルフェニル）ボロン酸を用いて、方法６５によって調製した。このラセミ体生成物を、４０％ＭｅＯＨ／６０％ＣＯ２を用いた、Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＡＤ−Ｈカラム上でのキラルＳＦＣによって分離し、（Ｐ）−１−（４’−クロロ−５−メトキシ−２，３’−ジメチル−４−ビフェニリル）−Ｎ−３−イソキサゾリル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−６−キノリンスルホンアミドをピーク１として、及び（Ｍ）−１−（４’−クロロ−５−メトキシ−２，３’−ジメチル−４−ビフェニリル）−Ｎ−３−イソキサゾリル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−６−キノリンスルホンアミドをピーク２として得た。両物質共に明黄色の固体として得た。ピーク１に関するデータ：1H  NMR  (400MHz,  DMSO-d6)  δ  =  11.66  (br.  s.,  1H),  8.65  (s,  1H),  8.33  (d,  J  =  2.1  Hz,  1H),  8.21  (d,  J  =  9.6  Hz,  1H),  7.85  (dd,  J  =  2.1,  8.9  Hz,  1H),  7.56  -  7.44  (m,  2H),  7.33  (dd,  J  =  1.7,  8.2  Hz,  1H),  7.23  (s,  1H),  7.10  (s,  1H),  6.83  -  6.70  (m,  2H),  6.40  (d,  J  =  1.7  Hz,  1H),  3.67  (s,  3  H),  2.42  (s,  3H),  2.20  (s,  3H)。m/z  (ESI)  536.1。ピーク２に関するデータ：1H  NMR  (400MHz,  DMSO-d6)  δ  =  11.66  (br.  s.,  1H),  8.65  (s,  1H),  8.33  (d,  J  =  2.1  Hz,  1H),  8.21  (d,  J  =  9.6  Hz,  1H),  7.85  (dd,  J  =  2.1,  8.9  Hz,  1H),  7.56  -  7.44  (m,  2H),  7.33  (dd,  J  =  1.7,  8.2  Hz,  1H),  7.23  (s,  1H),  7.10  (s,  1H),  6.83  -  6.70  (m,  2H),  6.40  (d,  J  =  1.7  Hz,  1H),  3.67  (s,  3H),  2.42  (s,  3H),  2.20  (s,  3H).  m/z  (ESI)  536.1。
【０３５３】
実施例４２３及び４２４：（Ｐ）−１−（３’，５’−ジフルオロ−５−メトキシ−２−メチル−４−ビフェニリル）−Ｎ−３−イソキサゾリル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−６−キノリンスルホンアミド（４２３）及び（Ｍ）−１−（３’，５’−ジフルオロ−５−メトキシ−２−メチル−４−ビフェニリル）−Ｎ−３−イソキサゾリル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−６−キノリンスルホンアミド（４２４）
これらの化合物を、ボロン酸として（３，５−ジフルオロフェニル）ボロン酸を用いて、方法６５によって調製した。このラセミ体生成物を、３５％ＭｅＯＨ／６５％ＣＯ２を用いた、Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＡＤ−Ｈカラム上でのキラルＳＦＣによって分離し、（Ｐ）−１−（３’，５’−ジフルオロ−５−メトキシ−２−メチル−４−ビフェニリル）−Ｎ−３−イソキサゾリル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−６−キノリンスルホンアミドをピーク１として、及び（Ｍ）−１−（３’，５’−ジフルオロ−５−メトキシ−２−メチル−４−ビフェニリル）−Ｎ−３−イソキサゾリル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−６−キノリンスルホンアミドをピーク２として得た。両物質共に明黄色の固体として得た。ピーク１に関するデータ：1H  NMR  (400MHz,  DMSO-d6)  δ  =  11.66  (br.  s.,  1H),  8.71  (d,  J  =  1.8  Hz,  1H),  8.36  (d,  J  =  2.2  Hz,  1H),  8.22  (d,  J  =  9.6  Hz,  1H),  7.86  (dd,  J  =  2.2,  9.0  Hz,  1H),  7.37  -  7.23  (m,  4H),  7.17  (s,  1H),  6.80  (dd,  J  =  7.6,  9.2  Hz,  2H),  6.44  (d,  J  =  1.8  Hz,  1H),  3.69  (s,  3H),  2.23  (s,  3H)。m/z  (ESI)  524.1  (M+H)+。ピーク２に関するデータ：1H  NMR  (400MHz,  DMSO-d6)  δ  =  11.66  (br.  s.,  1H),  8.71  (d,  J  =  1.8  Hz,  1H),  8.36  (d,  J  =  2.2  Hz,  1H),  8.22  (d,  J  =  9.6  Hz,  1H),  7.86  (dd,  J  =  2.2,  9.0  Hz,  1H),  7.37  -  7.23  (m,  4H),  7.17  (s,  1H),  6.80  (dd,  J  =  7.6,  9.2  Hz,  2H),  6.44  (d,  J  =  1.8  Hz,  1H),  3.69  (s,  3H),  2.23  (s,  3H)。m/z  (ESI)  524.1  (M+H)+。
【０３５４】
実施例４２５及び４２６：（Ｍ）−１−（４−（５−フルオロ−２−メトキシ−３−ピリジニル）−２−メトキシ−５−メチルフェニル）−Ｎ−３−イソキサゾリル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−６−キノリンスルホンアミド（４２５）及び（Ｐ）−１−（４−（５−フルオロ−２−メトキシ−３−ピリジニル）−２−メトキシ−５−メチルフェニル）−Ｎ−３−イソキサゾリル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−６−キノリンスルホンアミド（４２６）
これらの化合物を、ボロン酸として（５−フルオロ−２−メトキシピリジン−３−イル）ボロン酸を用いて、方法６５によって調製した。このラセミ体生成物を、２５％ＭｅＯＨ／７５％ＣＯ２を用いた、Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＯＪ−Ｈカラム上でのキラルＳＦＣによって分離し、（Ｍ）−１−（４−（５−フルオロ−２−メトキシ−３−ピリジニル）−２−メトキシ−５−メチルフェニル）−Ｎ−３−イソキサゾリル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−６−キノリンスルホンアミドをピーク１として、及び（Ｐ）−１−（４−（５−フルオロ−２−メトキシ−３−ピリジニル）−２−メトキシ−５−メチルフェニル）−Ｎ−３−イソキサゾリル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−６−キノリンスルホンアミドをピーク２として得た。両物質共に明黄色の固体として得た。ピーク１に関するデータ：1H  NMR  (400MHz,  DMSO-d6)  δ  =  11.66  (br.  s.,  1H),  8.71  (d,  J  =  1.8  Hz,  1H),  8.37  (d,  J  =  2.2  Hz,  1H),  8.29  -  8.16  (m,  2H),  7.88  (dd,  J  =  2.2,  9.0  Hz,  1H),  7.75  (dd,  J  =  3.0,  8.4  Hz,  1H),  7.23  (s,  1H),  7.15  (s,  1H),  6.81  (d,  J  =  9.7  Hz,  1H),  6.76  (d,  J  =  9.0  Hz,  1H),  6.44  (d,  J  =  1.8  Hz,  1H),  3.90  (s,  3H),  3.65  (s,  3H),  2.06  (s,  3H)。m/z  (ESI)  537.2  (M+H)+。ピーク２に関するデータ：1H  NMR  (400MHz,  DMSO-d6)  δ  =  11.66  (br.  s.,  1H),  8.71  (d,  J  =  1.8  Hz,  1H),  8.37  (d,  J  =  2.2  Hz,  1H),  8.29  -  8.16  (m,  2H),  7.88  (dd,  J  =  2.2,  9.0  Hz,  1H),  7.75  (dd,  J  =  3.0,  8.4  Hz,  1H),  7.23  (s,  1H),  7.15  (s,  1H),  6.81  (d,  J  =  9.7  Hz,  1H),  6.76  (d,  J  =  9.0  Hz,  1H),  6.44  (d,  J  =  1.8  Hz,  1H)  3.90  (s,  3H),  3.65  (s,  3H),  2.06  (s,  3H)。m/z  (ESI)  537.2  (M+H)+。
【０３５５】
実施例４２７及び４２８：（Ｐ）−１−（３’−フルオロ−５−メトキシ−２−メチル−４−ビフェニリル）−Ｎ−３−イソキサゾリル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−６−キノリンスルホンアミド（４２７）及び（Ｍ）−１−（３’−フルオロ−５−メトキシ−２−メチル−４−ビフェニリル）−Ｎ−３−イソキサゾリル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−６−キノリンスルホンアミド（４２８）
これらの化合物を６５の改変法により製造した。バイアルに、１−（４−ブロモ−２−メトキシ−５−メチルフェニル）−Ｎ−（イソキサゾール−３−イル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−６−スルホンアミド（３０２．９ｍｇ、０．６１８ｍｍｏｌ）、（３−フルオロフェニル）ボロン酸（１３０ｍｇ、０．９２７ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（２５６ｍｇ、１．８５３ｍｍｏｌ）、及びＰｄ（Ｐｈ３Ｐ）４（７１．４ｍｇ、０．０６２ｍｍｏｌ）を仕込んだ。このバイアルにＡｒ（ガス）を流し、次いで１，４−ジオキサン（２３１７μｌ）及び水（７７２μｌ）を加えた。バイアルを密封し、１００℃で１ｈ加熱した。この混合物を冷却し、次いでＥｔＯＡｃ（５回）で抽出し、一つにまとめた有機抽出液を濃縮した。残渣をシリカゲル上でのクロマトグラフィー（２５ｇ  ＳＮＡＰ  Ｕｌｔｒａカラム、０〜１０％  ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）によって精製し、３６２ｍｇの黄色の発泡物を得た。このラセミ体生成物を、３５％ＭｅＯＨ／６５％ＣＯ２を用いた、Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＡＤ−Ｈカラム上でのキラルＳＦＣによって分離し、（Ｐ）−１−（３’−フルオロ−５−メトキシ−２−メチル−４−ビフェニリル）−Ｎ−３−イソキサゾリル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−６−キノリンスルホンアミドをピーク１として、及び（Ｍ）−１−（３’−フルオロ−５−メトキシ−２−メチル−４−ビフェニリル）−Ｎ−３−イソキサゾリル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−６−キノリンスルホンアミドをピーク２として得た。両物質共に明黄色の固体として得た。ピーク１に関するデータ：1H  NMR  (400MHz,  DMF)  δ  =  11.66  (br.  s.,  1H),  8.73  (d,  J  =  1.9  Hz,  1H),  8.37  (d,  J  =  2.2  Hz,  1H),  8.22  (d,  J  =  9.7  Hz,  1H),  7.87  (dd,  J  =  2.2,  9.0  Hz,  1H),  7.55  (dt,  J  =  6.3,  8.0  Hz,  1H),  7.38  -  7.32  (m,  2  H),  7.30  -  7.24  (m,  2H),  7.14  (s,  1H),  6.84  -  6.77  (m,  2H),  6.45  (d,  J  =  1.8  Hz,  1H),  3.68  (s,  3H),  2.21  (s,  3H)。m/z  (ESI)  506.1  (M+H)+。ピーク２に関するデータ：1H  NMR  (400MHz,  DMF)  δ  =  11.66  (br.  s.,  1H),  8.73  (d,  J  =  1.9  Hz,  1H),  8.37  (d,  J  =  2.2  Hz,  1H),  8.22  (d,  J  =  9.7  Hz,  1H),  7.87  (dd,  J  =  2.2,  9.0  Hz,  1H),  7.55  (dt,  J  =  6.3,  8.0  Hz,  1H),  7.38  -  7.32  (m,  2H),  7.30  -  7.24  (m,  2H),  7.14  (s,  1H),  6.84  -  6.77  (m,  2H),  6.45  (d,  J  =  1.8  Hz,  1H),  3.68  (s,  3H),  2.21  (s,  3H)。m/z  (ESI)  506.1  (M+H)+。
【０３５６】
実施例４２９及び４３０：（Ｍ）−１−（３’−クロロ−５’−フルオロ−３−メトキシ−４−ビフェニリル）−Ｎ−３−イソキサゾリル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−６−キノリンスルホンアミド（４２９）及び（Ｐ）−１−（３’−クロロ−５’−フルオロ−３−メトキシ−４−ビフェニリル）−Ｎ−３−イソキサゾリル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−６−キノリンスルホンアミド（４３０）
【化９３】
2016521749.tif 000101
これらの化合物を方法７２により製造した。バイアルに、１−（４−ブロモ−２−メトキシフェニル）−Ｎ−（イソキサゾール−３−イル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−６−スルホンアミド（２７３ｍｇ、０．５７３ｍｍｏｌ）、（３−クロロ−５−フルオロフェニル）ボロン酸（１３０ｍｇ、０．７４５ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（２３８ｍｇ、１．７２０ｍｍｏｌ）、及びテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（３３．１ｍｇ、０．０２９ｍｍｏｌ）を仕込んだ。このバイアルにＡｒ（ガス）を流し、次いで１，４−ジオキサン（２１４９μｌ）及び水（７１６μｌ）を加えた。このバイアルを密封し、９０℃で４ｈ加熱した。（ピペットを用いて）層を分離し、水層をＥｔＯＡｃ（５回）で抽出し、一つにまとめた有機抽出液を濃縮した。残渣をシリカゲル上でのクロマトグラフィー（５０ｇ  Ｒｅｄｉ−Ｓｅｐカラム、２５ｇ  ロード用カラム、２０〜７０％  ＥｔＯＡｃ／ヘプタン）によって精製し、１１７ｍｇの灰白色の固体を得た。この物質をキラルＳＦＣ精製（３５％ＭｅＯＨ／ＣＯ２によって溶離させるＯＪ−Ｈカラム）に供し、（Ｍ）−１−（３’−クロロ−５’−フルオロ−３−メトキシ−４−ビフェニリル）−Ｎ−３−イソキサゾリル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−６−キノリンスルホンアミドをピーク１として、及び（Ｐ）−１−（３’−クロロ−５’−フルオロ−３−メトキシ−４−ビフェニリル）−Ｎ−３−イソキサゾリル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−６−キノリンスルホンアミドをピーク２として得た。両物質共に灰白色の固体として単離した。ピーク１に関するデータ：1H  NMR  (400MHz  ,DMSO-d6)  δ  =  8.55  (d,  J  =  1.7  Hz,  1H),  8.29  (d,  J  =  2.1  Hz,  1H),  8.19  (d,  J  =  9.7  Hz,  1H),  7.83  -  7.71  (m,  3H),  7.60  (d,  J  =  1.9  Hz,  1H),  7.55  -  7.47  (m,  2H),  7.40  (d,  J  =  8.0  Hz,  1H),  6.81  -  6.67  (m,  2H),  6.34  (d,  J  =  1.8  Hz,  1H),  3.79  (s,  3H)。m/z  (ESI)  526.1  (M+H)+。ピーク２に関するデータ：1H  NMR  (400MHz  ,DMSO-d6)  δ  =  8.55  (d,  J  =  1.7  Hz,  1H),  8.29  (d,  J  =  2.1  Hz,  1H),  8.19  (d,  J  =  9.7  Hz,  1H),  7.83  -  7.71  (m,  3H),  7.60  (d,  J  =  1.9  Hz,  1H),  7.55  -  7.47  (m,  2H),  7.40  (d,  J  =  8.0  Hz,  1H),  6.81  -  6.67  (m,  2H),  6.34  (d,  J  =  1.8  Hz,  1H),  3.79  (s,  3H).  m/z  (ESI)  526.1  (M+H)+。
【０３５７】
実施例４３１及び４３２：（Ｍ）−１−（４’−クロロ−３−メトキシ−３’−メチル−４−ビフェニリル）−Ｎ−３−イソキサゾリル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−６−キノリンスルホンアミド（４３１）及び（Ｐ）−１−（４’−クロロ−３−メトキシ−３’−メチル−４−ビフェニリル）−Ｎ−３−イソキサゾリル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−６−キノリンスルホンアミド（４３２）
【化９４】
2016521749.tif 000102
これらの化合物を方法７２により製造した。バイアルに、１−（４−ブロモ−２−メトキシフェニル）−Ｎ−（イソキサゾール−３−イル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−６−スルホンアミド（２９３ｍｇ、０．６１５ｍｍｏｌ）、（４−クロロ−３−メチルフェニル）ボロン酸（１３６ｍｇ、０．８００ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（２５５ｍｇ、１．８４５ｍｍｏｌ）、及びテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（３５．５ｍｇ、０．０３１ｍｍｏｌ）を仕込んだ。このバイアルにＡｒ（ガス）を流し、次いで１，４−ジオキサン（２３０７μｌ）及び水（７６９μｌ）を加えた。このバイアルを密封し、９０℃で終夜加熱した。（ピペットを用いて）層を分離し、水層をＥｔＯＡｃ（５回）で抽出し、一つにまとめた有機抽出液を濃縮した。残渣をシリカゲル上でのクロマトグラフィー（５０ｇ  Ｒｅｄｉ−Ｓｅｐカラム、２５ｇ  ロード用カラム、２０〜７０％  ＥｔＯＡｃ／ヘプタン）によって精製し、１０７ｍｇの灰白色の固体を得た。この物質をキラルＳＦＣ精製（６０％ＭｅＯＨ／ＣＯ２によって溶離させるＣｈｉｒａｌｐａｋ  ＩＣカラム）に供し、（Ｍ）−１−（４’−クロロ−３−メトキシ−３’−メチル−４−ビフェニリル）−Ｎ−３−イソキサゾリル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−６−キノリンスルホンアミドをピーク１として、及び（Ｐ）−１−（４’−クロロ−３−メトキシ−３’−メチル−４−ビフェニリル）−Ｎ−３−イソキサゾリル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−６−キノリンスルホンアミドをピーク２として得、両者共に灰白色の固体として単離した。ピーク１に関するデータ：1H  NMR  (400MHz,  DMSO-d6)  =  8.47  (d,  J  =  1.5  Hz,  1H),  8.25  (d,  J  =  1.9  Hz,  1H),  8.17  (d,  J  =  9.6  Hz,  1H),  7.83  (d,  J  =  1.9  Hz,  1H),  7.79  (dd,  J  =  2.1,  8.9  Hz,  1H),  7.66  (dd,  J  =  2.1,  8.3  Hz,  1H),  7.58  -  7.50  (m,  2H),  7.46  -  7.32  (m,  2H),  6.80  -  6.64  (m,  2H),  6.28  (d,  J  =  1.6  Hz,  1H),  3.77  (s,  3H),  2.44  (s,  3H)。m/z  (ESI)  522.0  (M+H)+。ピーク２に関するデータ：1H  NMR  (400MHz,  DMSO-d6)  =  8.47  (d,  J  =  1.5  Hz,  1H),  8.25  (d,  J  =  1.9  Hz,  1H),  8.17  (d,  J  =  9.6  Hz,  1H),  7.83  (d,  J  =  1.9  Hz,  1H),  7.79  (dd,  J  =  2.1,  8.9  Hz,  1H),  7.66  (dd,  J  =  2.1,  8.3  Hz,  1H),  7.58  -  7.50  (m,  2H),  7.46  -  7.32  (m,  2H),  6.80  -  6.64  (m,  2H),  6.28  (d,  J  =  1.6  Hz,  1H),  3.77  (s,  3H),  2.44  (s,  3H)。m/z(ESI)  522.0  (M+H)+。
【０３５８】
実施例４３３及び４３４：（Ｐ）−１−（３’−クロロ−２−シアノ−５’−フルオロ−５−メトキシ−４−ビフェニリル）−Ｎ−３−イソキサゾリル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−６−キノリンスルホンアミド（４３３）及び（Ｍ）−１−（３’−クロロ−２−シアノ−５’−フルオロ−５−メトキシ−４−ビフェニリル）−Ｎ−３−イソキサゾリル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−６−キノリンスルホンアミド（４３４）
【化９５】
2016521749.tif 000103
これらの化合物を方法７２により製造した。バイアルに、１−（４−ブロモ−５−シアノ−２−メトキシフェニル）−Ｎ−（イソキサゾール−３−イル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−６−スルホンアミド（１７８ｍｇ、０．３２０ｍｍｏｌ）、（３−クロロ−５−フルオロフェニル）ボロン酸（７２．４ｍｇ、０．４１５ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（１３２ｍｇ、０．９５９ｍｍｏｌ）、及びテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（１８．４６ｍｇ、０．０１６ｍｍｏｌ）を仕込んだ。このバイアルにＡｒ（ガス）を流し、次いで１，４−ジオキサン（１１９８μｌ）及び水（３９９μｌ）を加えた。バイアルを密封し、９０℃で４ｈ加熱した。（ピペットを用いて）層を分離し、水層を１Ｎ  ＨＣｌ水溶液で酸性化し、次いでＥｔＯＡｃ（５回）で抽出し、一つにまとめた有機抽出液を濃縮した。残渣をシリカゲル上でのクロマトグラフィー（４０ｇ  Ｒｅｄｉ−Ｓｅｐカラム、２５〜７５％  ＥｔＯＡｃ／ヘプタン）によって精製し、７６ｍｇの灰白色の固体を得た。この物質をキラルＳＦＣ精製（３５％ＭｅＯＨ／ＣＯ２によって溶離させるＣｈｉｒａｌｐａｋ  ＡＳ−Ｈカラム）に供し、（Ｐ）−１−（３’−クロロ−２−シアノ−５’−フルオロ−５−メトキシ−４−ビフェニリル）−Ｎ−３−イソキサゾリル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−６−キノリンスルホンアミドをピーク１として、及び（Ｍ）−１−（３’−クロロ−２−シアノ−５’−フルオロ−５−メトキシ−４−ビフェニリル）−Ｎ−３−イソキサゾリル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−６−キノリンスルホンアミドをピーク２として、両者共に灰白色の固体として得た。ピーク１に関するデータ：1H  NMR  (400MHz,  DMSO-d6)  =  8.65  (d,  J  =  1.5  Hz,  1H),  8.36  (d,  J  =  2.0  Hz,  1H),  8.24  (d,  J  =  9.7  Hz,  1H),  8.12  (s,  1H),  7.83  (dd,  J  =  2.1,  8.9  Hz,  1H),  7.71  (d,  J  =  1.5  Hz,  1H),  7.67  (dd,  J  =  1.3,  8.3  Hz,  2H),  7.57  (s,  1H),  6.82  (dd,  J  =  4.4,  9.3  Hz,  2H),  6.40  (d,  J  =  1.7  Hz,  1H),  3.85  (s,  3  H)。m/z  (ESI)  551.2  (M+H)+。ピーク２に関するデータ：1H  NMR  (400MHz,  DMSO-d6)  =  8.65  (d,  J  =  1.5  Hz,  1H),  8.36  (d,  J  =  2.0  Hz,  1H),  8.24  (d,  J  =  9.7  Hz,  1H),  8.12  (s,  1H),  7.83  (dd,  J  =  2.1,  8.9  Hz,  1H),  7.71  (d,  J  =  1.5  Hz,  1H),  7.67  (dd,  J  =  1.3,  8.3  Hz,  2H),  7.57  (s,  1H),  6.82  (dd,  J  =  4.4,  9.3  Hz,  2H),  6.40  (d,  J  =1.7  Hz,  1H),  3.85  (s,  3H)。m/z  (ESI)  551.2  (M+H)+。
【０３５９】
実施例４４７：１−（５−クロロ−６−（３，５−ジフルオロフェニル）−２−メトキシピリジン−３−イル）−Ｎ−（イソキサゾール−３−イル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−６−スルホンアミド
【化９６】
2016521749.tif 000104
標記化合物を、（３−フルオロフェニル）ボロン酸に代えて（３，５−ジフルオロフェニル）ボロン酸を用いた以外は方法８４により調製し、１−（５−クロロ−６−（３，５−ジフルオロフェニル）−２−メトキシピリジン−３−イル）−Ｎ−（イソキサゾール−３−イル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−６−スルホンアミド（０．０３５ｇ、０．０６４ｍｍｏｌ、収率３０．０％）を褐色の固体として得た。1H  NMR  (500MHz  ,DMSO-d6)  δ  =  11.67  (br.  s.,  1H),  8.73  (d,  J  =  1.6  Hz,  1H),  8.40  (d,  J  =  1.9  Hz,  1H),  8.33  (s,  1H),  8.27  (d,  J  =  9.7  Hz,  1H),  7.87  (dd,  J  =  2.0,  9.0  Hz,  1H),  7.59  (d,  J  =  6.2  Hz,  2H),  7.45  (t,  J  =  9.3  Hz,  1H),  7.02  (d,  J  =  9.0  Hz,  1H),  6.84  (d,  J  =  9.7  Hz,  1H),  6.46  (d,  J  =  1.6  Hz,  1H),  3.87  -  3.82  (m,  3H)。m/z  (ESI)  545.0  (M+H)+。
【０３６０】
実施例４４８：１−（５−クロロ−６−（４−クロロ−３−メチルフェニル）−２−メトキシピリジン−３−イル）−Ｎ−（イソキサゾール−３−イル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−６−スルホンアミド
【化９７】
2016521749.tif 000105
標記化合物を、（３−フルオロフェニル）ボロン酸に代えて（４−クロロ−３−メチルフェニル）ボロン酸を用いた以外は方法８４により調製し、１−（５−クロロ−６−（４−クロロ−３−メチルフェニル）−２−メトキシピリジン−３−イル）−Ｎ−（イソキサゾール−３−イル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−６−スルホンアミド（０．０４２ｇ、０．０７５ｍｍｏｌ、収率３５．２％）を褐色の固体として得た。
1H  NMR  (500MHz  ,DMSO-d6)  δ  =  11.67  (br.  s.,  1H),  8.73  (s,  1H),  8.40  (s,  1H),  8.30  -  8.23  (m,  2H),  7.87  (d,  J=9.1  Hz,  1H),  7.82  (s,  1H),  7.70  (d,  J=8.5  Hz,  1H),  7.60  (d,  J=8.2  Hz,  1H),  7.03  (d,  J=9.0  Hz,  1H),  6.84  (d,  J=9.7  Hz,  1H),  6.45  (s,  1H),  3.82  (s,  3H)。m/z  (ESI)  559.0  (M+H)+。
【０３６１】
実施例４４９：１−（５−クロロ−６−（３−クロロ−５−フルオロフェニル）−２−メトキシピリジン−３−イル）−Ｎ−（イソキサゾール−３−イル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−６−スルホンアミド
【化９８】
2016521749.tif 000106
標記化合物を、（３−フルオロフェニル）ボロン酸に代えて（３−クロロ−５−フルオロフェニル）ボロン酸を用いた以外は方法８４により調製し、１−（５−クロロ−６−（３−クロロ−５−フルオロフェニル）−２−メトキシピリジン−３−イル）−Ｎ−（イソキサゾール−３−イル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−６−スルホンアミド（０．０４０ｇ、０．０７１ｍｍｏｌ、収率３３．３％）を褐色の固体として得た。
1H  NMR  (500MHz  ,DMSO-d6)  δ  =  11.65  (br.  s.,  1H),  8.73  (d,  J=1.7  Hz,  1H),  8.35  (d,  J=2.0  Hz,  1H),  8.20  (d,  J=9.7  Hz,  1H),  7.92  -  7.80  (m,  2H),  6.97  (d,  J=9.0  Hz,  1H),  6.78  (d,  J=9.6  Hz,  1H),  6.44  (d,  J=1.7  Hz,  1H),  4.68  (t,  J=12.6  Hz,  4H),  3.75  (s,  3H)。m/z  (ESI)  563.0  (M+H)+。
【０３６２】
実施例４５０：１−（４−シクロペンチル−５−フルオロ−２−メトキシフェニル）−Ｎ−（イソキサゾール−３−イル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−６−スルホンアミド
【化９９】
2016521749.tif 000107
標記化合物を、ネオペンチル亜鉛ブロミドに代えてシクロペンチル亜鉛ブロミドの０．５Ｍ  ＴＨＦ溶液を用いた以外は方法８６により調製し、１−（４−シクロペンチル−５−フルオロ−２−メトキシフェニル）−Ｎ−（イソキサゾール−３−イル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−６−スルホンアミド（０．０３３ｇ、０．０６８ｍｍｏｌ、収率３３．７％）を灰白色の固体として得た。1H  NMR  (400MHz  ,DMSO-d6)  δ  =  11.66  (s,  1H),  8.73  (d,  J  =  1.8  Hz,  1H),  8.35  (d,  J  =  2.2  Hz,  1H),  8.20  (d,  J  =  9.6  Hz,  1H),  7.85  (dd,  J  =  2.2,  9.0  Hz,  1H),  7.27  (d,  J  =  10.1  Hz,  1H),  7.19  (d,  J  =  6.6  Hz,  1H),  6.78  (dd,  J  =  3.1,  9.3  Hz,  2H),  6.44  (d,  J  =  1.8  Hz,  1H),  3.66  (s,  3H),  3.30  -  3.20  (m,  1H),  2.07  (d,  J  =  5.0  Hz,  2H),  1.85  (br.  s.,  2H),  1.70  (br.  s.,  4H)。m/z  (ESI)  484.1  (M+H)+。
【０３６３】
実施例４５５及び４５６：（Ｐ）−１−（２−クロロ−３’−フルオロ−５−メトキシ−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）−Ｎ−（イソキサゾール−３−イル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−６−スルホンアミド（４５５）及び（Ｍ）−１−（２−クロロ−３’−フルオロ−５−メトキシ−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）−Ｎ−（イソキサゾール−３−イル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−６−スルホンアミド（４５６）
これらの化合物を、ボロン酸として３−フルオロフェニルボロン酸を用いて、方法６５によって調製した。このラセミ体生成物を、Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＡＳ−Ｈカラム上でのキラルＳＦＣ（３０％ＭｅＯＨ／７０％ＣＯ２）によって分離し、（Ｐ）−１−（２−クロロ−３’−フルオロ−５−メトキシ−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）−Ｎ−（イソキサゾール−３−イル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−６−スルホンアミドをピーク１として、及び（Ｍ）−１−（２−クロロ−３’−フルオロ−５−メトキシ−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）−Ｎ−（イソキサゾール−３−イル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−６−スルホンアミドをピーク２として得た。両物質共に白色の固体として得た。ピーク１に関するデータ：1H  NMR  (400  MHz,  DMSO-d6)  δ  =  11.68  (s,  1H),  8.74  (d,  J=1.76  Hz,  1H),  8.39  (d,  J=2.25  Hz,  1H),  8.24  (d,  J=9.49  Hz,  1H),  7.88  (dd,  J=8.95,  2.20  Hz,  1H),  7.70  (s,  1H),  7.56  -  7.63  (m,  1H),  7.42  -  7.47  (m,  2H),  7.30  -  7.38  (m,  2H),  6.88  (d,  J=9.00  Hz,  1H),  6.83(d,  J=9.68  Hz,  1H)  6.46  (d,  J=1.86  Hz,  1H),  3.74  (s,  3H)。m/z  (ESI)  526.0  (M+H)+。ピーク２に関するデータ：1H  NMR  (400  MHz,  DMSO-d6)  δ  =  11.68  (s,  1H),  8.73  (d,  J=1.76  Hz,  1H),  8.38  (d,  J=2.15  Hz,  1H),  8.24  (d,  J=9.49  Hz,  1H),  7.88  (dd,  J=8.95,  2.20  Hz,  1H),  7.70  (s,  1H),  7.60  (td,  J=8.09,  6.41  Hz,  1H),  7.43  -  7.48  (m,  2H),  7.30  -  7.37  (m,  2H),  6.88  (d,  J=9.00  Hz,  1H),  6.83  (d,  J=9.68  Hz,  1H),  6.45  (d,  J=1.76  Hz,  1H),  3.74  (s,  3H)。m/z  (ESI)  526.0  (M+H)+。
【０３６４】
実施例４５７及び４５８：（Ｐ）−１−（２−クロロ−３’，５’−ジフルオロ−５−メトキシ−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）−Ｎ−（イソキサゾール−３−イル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−６−スルホンアミド（４５７）及び（Ｍ）−１−（２−クロロ−３’，５’−ジフルオロ−５−メトキシ−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）−Ｎ−（イソキサゾール−３−イル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−６−スルホンアミド（４５８）
これらの化合物を、ボロン酸として（３，５−ジフルオロフェニル）ボロン酸を用いて、方法６５によって調製した。このラセミ体生成物を、Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＡＳ−Ｈカラム上でのキラルＳＦＣ（２５％ＭｅＯＨ  ｗ／０．２％ジエチルアミン／７５％ＣＯ２）によって分離し、（Ｐ）−１−（２−クロロ−３’，５’−ジフルオロ−５−メトキシ−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）−Ｎ−（イソキサゾール−３−イル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−６−スルホンアミドをピーク１として、及び（Ｍ）−１−（２−クロロ−３’，５’−ジフルオロ−５−メトキシ−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）−Ｎ−（イソキサゾール−３−イル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−６−スルホンアミドをピーク２として得た。両物質共に白色の固体として得た。ピーク１に関するデータ：1H  NMR  (400  MHz,  DMSO-d6)  δ  =  11.67  (s,  1H),  8.74  (d,  J=1.76  Hz,  1H),  8.39  (d,  J=2.15  Hz,  1H),  8.24  (d,  J=9.49  Hz,  1H),  7.88  (dd,  J=9.00,  2.25  Hz,  1H),  7.72  (s,  1H),  7.34  -  7.44  (m,  4H),  6.85  (dd,  J=15.06,  9.29  Hz,  2H),  6.46  (d,  J=1.76  Hz,  1H),  3.72  -  3.78  (m,  3H)。m/z  (ESI)  544.1  (M+H)+。ピーク２に関するデータ：1H  NMR  (400  MHz,  DMSO-d6)  δ  =  11.67  (s,  1H),  8.74  (d,  J=1.66  Hz,  1H),  8.39  (d,  J=2.15  Hz,  1H),  8.24  (d,  J=9.68  Hz,  1H),  7.88  (dd,  J=8.95,  2.10  Hz,  1H),  7.72  (s,  1H),  7.35  -  7.41  (m,  4H),  6.81  -  6.89  (m,  2H),  6.46  (d,  J=1.66  Hz,  1H),  3.74  (s,  3H)。m/z  (ESI)  544.1  (M+H)+。
【０３６５】
実施例４５９及び４６０：（Ｐ）−１−（２，３’−ジクロロ−５−メトキシ−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）−Ｎ−（イソキサゾール−３−イル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−６−スルホンアミド（４５９）及び（Ｍ）−１−（２，３’−ジクロロ−５−メトキシ−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）−Ｎ−（イソキサゾール−３−イル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−６−スルホンアミド（４６０）
これらの化合物を、ボロン酸として（３−クロロフェニル）ボロン酸を用いて、方法６５によって調製した。このラセミ体生成物を、Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＡＳ−Ｈカラム上でのキラルＳＦＣ（３０％ＭｅＯＨ／７０％ＣＯ２）によって分離し、（Ｐ）−１−（２，３’−ジクロロ−５−メトキシ−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）−Ｎ−（イソキサゾール−３−イル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−６−スルホンアミドをピーク１として、及び（Ｍ）−１−（２，３’−ジクロロ−５−メトキシ−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）−Ｎ−（イソキサゾール−３−イル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−６−スルホンアミドをピーク２として得た。両物質共に白色の固体として得た。ピーク１に関するデータ：1H  NMR  (400  MHz,  DMSO-d6)  δ  =  11.68  (br.  s.,  1H),  8.73  (d,  J=1.76  Hz,  1H),  8.38  (d,  J=2.15  Hz,  1H),  8.24  (d,  J=9.59  Hz,  1H),  7.87  (dd,  J=2.20,  8.95  Hz,  1H),  7.70  (s,  1H),  7.64-7.67  (m,  1H),  7.55-7.59  (m,  3H),  7.35-7.39  (m,  1H),  6.88  (d,  J=8.90  Hz,  1H),  6.83  (d,  J=9.59  Hz,  1H),  6.45  (d,  J=1.86  Hz,  1H),  3.74  (s,  3H)。m/z  (ESI)  542.0  (M+H)+。ピーク２に関するデータ：1H  NMR  (400  MHz,  DMSO-d6)  δ  11.69  (br.  s.,  1H),  8.72  (d,  J=1.76  Hz,  1H),  8.38  (d,  J=2.25  Hz,  1H),  8.24  (d,  J=9.59  Hz,  1H),  7.87  (dd,  J=2.25,  9.00  Hz,  1H),  7.70  (s,  1H),  7.64-7.66  (m,  1H),  7.56-7.59  (m,  3H),  7.37  (s,  1H),  6.88  (d,  J=9.00  Hz,  1H),  6.82  (d,  J=9.68  Hz,  1H),  6.45  (d,  J=1.76  Hz,  1H),  3.74  (s,  3H)。m/z  (ESI)  542.0  (M+H)+。
【０３６６】
実施例４６１及び４６２：（Ｐ）−１−（２，３’−ジクロロ−５’−フルオロ−５−メトキシ−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）−Ｎ−（イソキサゾール−３−イル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−６−スルホンアミド（４６１）及び（Ｍ）−１−（２，３’−ジクロロ−５’−フルオロ−５−メトキシ−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）−Ｎ−（イソキサゾール−３−イル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−６−スルホンアミド（４６２）
これらの化合物を、ボロン酸として（３−クロロ−５−フルオロフェニル）ボロン酸を用いて、方法６５によって調製した。このラセミ体生成物を、Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＡＳ−Ｈカラム上でのキラルＳＦＣ（２５％ＭｅＯＨ／７５％ＣＯ２）によって分離し、（Ｐ）−１−（２，３’−ジクロロ−５’−フルオロ−５−メトキシ−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）−Ｎ−（イソキサゾール−３−イル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−６−スルホンアミドをピーク１として、及び（Ｍ）−１−（２，３’−ジクロロ−５’−フルオロ−５−メトキシ−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）−Ｎ−（イソキサゾール−３−イル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−６−スルホンアミドをピーク２として得た。両物質共に白色の固体として得た。ピーク１に関するデータ：1H  NMR  (400  MHz,  DMSO-d6)  δ  =  11.68  (br.  s.,  1H),  8.68  (d,  J=1.57  Hz,  1H),  8.36  (d,  J=2.15  Hz,  1H),  8.23  (d,  J=9.59  Hz,  1H),  7.85  (dd,  J=2.15,  8.90  Hz,  1H),  7.72  (s,  1H),  7.59  (td,  J=2.15,  8.80  Hz,  1H),  7.54  (t,  J=1.52  Hz,  1H),  7.49  (ddd,  J=1.47,  2.40,  9.44  Hz,  1H),  7.40  (s,  1H),  6.79-6.86  (m,  2H),  6.42  (d,  J=1.76  Hz,  1H),  3.74  (s,  3H)。m/z  (ESI)  561.0  (M+H)+。ピーク２に関するデータ：1H  NMR  (400  MHz,  DMSO-d6)  δ  =  11.68  (br.  s.,  1H),  8.71  (d,  J=1.76  Hz,  1H),  8.38  (d,  J=2.25  Hz,  1H),  8.24  (d,  J=9.59  Hz,  1H),  7.86  (dd,  J=2.25,  9.00  Hz,  1H),  7.71  (s,  1H),  7.59  (td,  J=2.15,  8.80  Hz,  1H),  7.54  (t,  J=1.52  Hz,  1H),  7.49  (ddd,  J=1.47,  2.37,  9.46  Hz,  1H),  7.41  (s,  1H),  6.80-6.87  (m,  2H),  6.44  (d,  J=1.76  Hz,  1H),  3.72-3.75  (m,  3H)。m/z  (ESI)  561.0  (M+H)+。
【０３６７】
実施例４６３及び４６４：（Ｐ）−１−（２−メトキシ−４−（トリフルオロメチル）フェニル）−２−オキソ−Ｎ−（チアゾール−２−イル）−１，２−ジヒドロキノリン−６−スルホンアミド（４６３）及び（Ｍ）−１−（２−メトキシ−４−（トリフルオロメチル）フェニル）−２−オキソ−Ｎ−（チアゾール−２−イル）−１，２−ジヒドロキノリン−６−スルホンアミド（４６４）
これらの化合物を方法４２によって調製した。このラセミ体生成物を、Ｗｈｅｌｋ−Ｏカラム上でのキラルＳＦＣ（４０％メタノール  ｗ／０．２％ジエチルアミン／６０％ＣＯ２）によって分離し、（Ｐ）−１−（２−メトキシ−４−（トリフルオロメチル）フェニル）−２−オキソ−Ｎ−（チアゾール−２−イル）−１，２−ジヒドロキノリン−６−スルホンアミドをピーク１として、及び（Ｍ）−１−（２−メトキシ−４−（トリフルオロメチル）フェニル）−２−オキソ−Ｎ−（チアゾール−２−イル）−１，２−ジヒドロキノリン−６−スルホンアミドをピーク２として得た。両物質共に白色の固体として得た。ピーク１に関するデータ：1H  NMR  (400  MHz,  DMSO-d6)  δ  =  8.15-8.24  (m,  2H),  7.76  (dd,  J=1.76,  8.90  Hz,  1H),  7.50-7.63  (m,  3H),  7.04  (d,  J=4.11  Hz,  1H),  6.73  (d,  J=9.68  Hz,  1H),  6.56-6.63  (m,  2H),  3.77  (s,  3H)。m/z  (ESI)  482.2  (M+H)+。ピーク２に関するデータ：1H  NMR  (400  MHz,  DMSO-d6)  δ  =  8.15-8.23  (m,  2H),  7.76  (dd,  J=1.91,  8.85  Hz,  1H),  7.50-7.63  (m,  3H),  7.03  (d,  J=4.01  Hz,  1H),  6.72  (d,  J=9.59  Hz,  1H),  6.56-6.60(m,  2H),  3.77  (s,  3H)。m/z  (ESI)  482.2  (M+H)+。
【０３６８】
実施例４６５及び４６６：（Ｐ）−１−（２−クロロ−３’−フルオロ−５−メトキシ−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）−２−オキソ−Ｎ−（ピリミジン−４−イル）−１，２−ジヒドロキノリン−６−スルホンアミド（４６５）及び（Ｍ）−１−（２−クロロ−３’−フルオロ−５−メトキシ−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）−２−オキソ−Ｎ−（ピリミジン−４−イル）−１，２−ジヒドロキノリン−６−スルホンアミド（４６６）
１−（２−クロロ−３’−フルオロ−５−メトキシ−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）−２−オキソ−Ｎ−（ピリミジン−４−イル）−１，２−ジヒドロキノリン−６−スルホンアミドを、イソキサゾール−３−アミンに代えてピリミジン−４−アミンを用いた以外は、方法２、ステップ１と類似の方法で調製した。このラセミ体生成物を、Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＯＪ−Ｈカラム上でのキラルＳＦＣ（２０％メタノール／８０％ＣＯ２）によって分離し、（Ｍ）−１−（２−クロロ−３’−フルオロ−５−メトキシ−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）−２−オキソ−Ｎ−（ピリミジン−４−イル）−１，２−ジヒドロキノリン−６−スルホンアミドをピーク１として、及び（Ｐ）−１−（２−クロロ−３’−フルオロ−５−メトキシ−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）−２−オキソ−Ｎ−（ピリミジン−４−イル）−１，２−ジヒドロキノリン−６−スルホンアミドをピーク２として得た。両物質共に白色の固体として得た。ピーク１に関するデータ：1H  NMR  (400  MHz,  DMSO-d6)  δ  =  12.50-12.83  (br.  s.,  1H),  8.58  (br.  s.,  1H),  8.41  (br.  s.,  1H),  8.24  (d,  J=9.68  Hz,  2H),  7.93  (d,  J=7.43  Hz,  1H),  7.68  (s,  1H),  7.59  (dt,  J=6.26,  8.02  Hz,  2H),  7.42-7.49  (m,  1H),  7.29-7.38  (m,  2H),  6.96  (br.  s.,  1H),  6.76-6.85  (m,  2H),  3.73  (s,  3H)。m/z  (ESI)  537.0  (M+H)+。ピーク２に関するデータ：1H  NMR  (500  MHz,  DMSO-d6)  δ  =  12.55-12.87  (br  s,  1H),  8.61  (br.  s.,  1H),  8.43  (br.  s.,  1H),  8.30  (br.  s.,  1H),  8.24  (d,  J=9.67  Hz,  1H),  7.94  (d,  J=7.53  Hz,  1H),  7.67  (s,  1H),  7.53-7.63  (m,  1H),  7.43  (d,  J=8.04  Hz,  2H),  7.28-7.38  (m,  2H),  7.02  (br.  s.,  1H),  6.81  (dd,  J=9.41,  12.72  Hz,  2H),  3.73  (s,  3H)。m/z  (ESI)  537.0  (M+H)+。
【０３６９】
実施例４６７及び４６８：（Ｐ）−１−（２−クロロ−３’−フルオロ−５−メトキシ−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）−２−オキソ−Ｎ−（ピリダジン−３−イル）−１，２−ジヒドロキノリン−６−スルホンアミド（４６７）及び（Ｍ）−１−（２−クロロ−３’−フルオロ−５−メトキシ−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）−２−オキソ−Ｎ−（ピリダジン−３−イル）−１，２−ジヒドロキノリン−６−スルホンアミド（４６８）
１−（２−クロロ−３’−フルオロ−５−メトキシ−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）−２−オキソ−Ｎ−（ピリダジン−３−イル）−１，２−ジヒドロキノリン−６−スルホンアミドを、イソキサゾール−３−アミンに代えてピリダジン−３−アミンを用いた以外は、方法２、ステップ１と類似の方法で調製した。このラセミ体生成物を、Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＯＪ−Ｈカラム上でのキラルＳＦＣ（２０％ＭｅＯＨ／８０％ＣＯ２）によって分離し、（Ｍ）−１−（２−クロロ−３’−フルオロ−５−メトキシ−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）−２−オキソ−Ｎ−（ピリミジン−４−イル）−１，２−ジヒドロキノリン−６−スルホンアミドをピーク１として、及び（Ｐ）−１−（２−クロロ−３’−フルオロ−５−メトキシ−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）−２−オキソ−Ｎ−（ピリミジン−４−イル）−１，２−ジヒドロキノリン−６−スルホンアミドをピーク２として得た。両物質共に白色の固体として得た。ピーク１に関するデータ：1H  NMR  (400  MHz,  DMSO-d6)  δ  =  12.50-12.83  (br.  s.,  1H),  8.58  (br.  s.,  1H),  8.41  (br.  s.,  1H),  8.24  (d,  J=9.68  Hz,  2H),  7.93  (d,  J=7.43  Hz,  1H),  7.68  (s,  1H),  7.59  (dt,  J=6.26,  8.02  Hz,  2H),  7.42-7.49  (m,  1H),  7.29-7.38  (m,  2H),  6.96  (br.  s.,  1H),  6.76-6.85  (m,  2H),  3.73  (s,  3H)。m/z  (ESI)  537.0  (M+H)+。ピーク２に関するデータ：1H  NMR  (500  MHz,  DMSO-d6)  δ  =  12.55-12.87  (br  s,  1H),  8.61  (br.  s.,  1H),  8.43  (br.  s.,  1H),  8.30  (br.  s.,  1H),  8.24  (d,  J=9.67  Hz,  1H),  7.94  (d,  J=7.53  Hz,  1H),  7.67  (s,  1H),  7.53-7.63  (m,  1H),  7.43  (d,  J=8.04  Hz,  2H),  7.28-7.38  (m,  2H),  7.02  (br.  s.,  1H),  6.81  (dd,  J=9.41,  12.72  Hz,  2H),  3.73  (s,  3H)。m/z  (ESI)  537.0  (M+H)+。
【０３７０】
実施例４６９及び４７０：（Ｐ）−１−（４’−クロロ−２−フルオロ−５−メトキシ−３’−メチル−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）−Ｎ−（イソキサゾール−３−イル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−６−スルホンアミド（４６９）及び（Ｍ）−１−（４’−クロロ−２−フルオロ−５−メトキシ−３’−メチル−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）−Ｎ−（イソキサゾール−３−イル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−６−スルホンアミド（４７０）
【化１００】
2016521749.tif 000108
これらの化合物を方法６５によって製造した。バイアルに、１−（４−ブロモ−５−フルオロ−２−メトキシフェニル）−Ｎ−（イソキサゾール−３−イル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−６−スルホンアミド（３２．００ｇ、６４．７ｍｍｏｌ）、（４−クロロ−３−メチルフェニル）ボロン酸（１６．５５ｇ、９７ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（２６．８ｇ、１９４ｍｍｏｌ）、及びＰｄ（Ｐｈ３Ｐ）４（７．４８ｇ、６．４７ｍｍｏｌ）を仕込んだ。このバイアルにＡｒ（ガス）を流し、次いで１，４−ジオキサン（２４３ｍｌ）及び水（８１ｍｌ）を添加した。バイアルを密封し、９０℃で２．５ｈ加熱した。この混合物を冷却し、ＥｔＯＡｃ（５回）で抽出し、一つにまとめた有機抽出液を濃縮した。この残渣をジエチルエーテル（６００ｍＬ）で終夜粉体化し、ろ過して３０ｇの明黄色の固体を得た。この物質を、Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＡＳ−Ｈカラム上でのキラルＳＦＣ（４０％ＭｅＯＨ／６０％ＣＯ２）によって精製し、（Ｐ）−１−（４’−クロロ−２−フルオロ−５−メトキシ−３’−メチル−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）−Ｎ−（イソキサゾール−３−イル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−６−スルホンアミドをピーク１として、及び（Ｍ）−１−（４’−クロロ−２−フルオロ−５−メトキシ−３’−メチル−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）−Ｎ−（イソキサゾール−３−イル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−６−スルホンアミドをピーク２として、両者共に灰白色の固体として得た。ピーク１に関するデータ：1H  NMR  (400  MHz,  DMSO-d6)  δ  11.67  (br.  s.,  1H),  8.74  (d,  J=1.76  Hz,  1H),  8.38  (d,  J=2.15  Hz,  1H),  8.24  (d,  J=9.68  Hz,  1H),  7.87  (dd,  J=2.15,  9.00  Hz,  1H),  7.70  (s,  1H),  7.49-7.62  (m,  3H),  7.39  (d,  J=6.94  Hz,  1H),  6.79-6.92  (m,  2H),  6.46  (d,  J=1.86  Hz,  1H),  3.74  (s,  3H),  2.45  (s,  3H)。m/z  (ESI)  540.0  (M+H)+。ピーク２に関するデータ：1H  NMR  (500  MHz,  DMSO-d6)  δ  11.63  (br.  S.,  1H),  8.71  (d,  J=1.60  Hz,  1H),  8.37  (d,  J=1.92  Hz,  1H),  8.23  (d,  J=9.67  Hz,  1H),  7.85  (dd,  J=2.03,  8.98  Hz,  1H),  7.66  (s,  1H),  7.52-7.62  (m,  3H),  7.47  (d,  J=6.89  Hz,  1H),  6.77-6.90  (m,  2H),  6.44  (d,  J=1.55  Hz,  1H),  3.75  (s,  3H),  2.50  (br.  s.,  3H)。m/z  (ESI)  540.0  (M+H)+。
【０３７１】
実施例４７１及び４７２：（Ｐ）−１−（２，４’−ジクロロ−５−メトキシ−３’−メチル−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）−Ｎ−（イソキサゾール−３−イル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−６−スルホンアミド（４７１）及び（Ｍ）−１−（２，４’−ジクロロ−５−メトキシ−３’−メチル−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）−Ｎ−（イソキサゾール−３−イル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−６−スルホンアミド（４７２）
以下の化合物を方法６５によって製造した。バイアルに、１−（４−ブロモ−５−クロロ−２−メトキシフェニル）−Ｎ−（イソキサゾール−３−イル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−６−スルホンアミド（０．３００ｇ、０．５８７ｍｍｏｌ）、（４−クロロ−３−メチルフェニル）ボロン酸（０．１５０ｇ、０．８８１ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（０．２４４ｇ、１．７６２ｍｍｏｌ）、及びＰｄ（Ｐｈ３Ｐ）４（０．０６８ｇ、０．０５９ｍｍｏｌ）を仕込んだ。このバイアルにＡｒ（ガス）を流し、次いで１，４−ジオキサン（２．２ｍＬ）及び水（０．７３ｍＬ）を添加した。バイアルを密封し、９０℃で２ｈ加熱した。この混合物を冷却し、ＮＨ４Ｃｌでクエンチし、ＥｔＯＡｃ（５回）で抽出した。一つにまとめた有機抽出液を濃縮し、硫酸マグネシウム上で脱水し、濃縮した。残渣をシリカゲル上でのクロマトグラフィー（４０ｇ  Ｕｌｔｒａ  ＳＮＡＰカラム、２５ｇ  シリカゲル  ロード用カラム、０〜５０％  ＥｔＯＡｃ／ヘプタン）によって精製し、１−（２，４’−ジクロロ−５−メトキシ−３’−メチル−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）−Ｎ−（イソキサゾール−３−イル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−６−スルホンアミドを得た。この物質を、Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＡＳ−Ｈカラム上でのキラルＳＦＣ（２５％ＭｅＯＨ／７５％ＣＯ２）によって精製し、（Ｐ）−１−（２，４’−ジクロロ−５−メトキシ−３’−メチル−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）−Ｎ−（イソキサゾール−３−イル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−６−スルホンアミドをピーク１として、及び（Ｍ）−１−（２，４’−ジクロロ−５−メトキシ−３’−メチル−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）−Ｎ−（イソキサゾール−３−イル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−６−スルホンアミドをピーク２として、両者共に灰白色の固体として得た。ピーク１に関するデータ：1H  NMR  (400  MHz,  DMSO-d6)  δ  =  11.68  (br.  s.,  1H),  8.66  (s,  1H),  8.35  (d,  J=1.96  Hz,  1H),  8.23  (d,  J=9.68  Hz,  1H),  7.86  (dd,  J=2.10,  8.95  Hz,  1H),  7.67  (s,  1H),  7.55-7.61  (m,  2H),  7.44  (dd,  J=1.71,  8.27  Hz,  1H),  7.32  (s,  1H),  6.77-6.88  (m,  2H),  6.41  (d,  J=1.66  Hz,  1H),  3.73  (s,  3H),  2.44  (s,  3H)。m/z  (ESI)  557.1  (M+H)+。ピーク２に関するデータ：1H  NMR  (400  MHz,  DMSO-d6)  δ  =  11.68  (br.  s.,  1H),  8.63  (br.  s.,  1H),  8.33  (d,  J=1.86  Hz,  1H),  8.22  (d,  J=9.68  Hz,  1H),  7.82-7.88  (m,  1H),  7.67  (s,  1H),  7.57-7.60  (m,  2H),  7.41-7.47  (m,  1H),  7.32  (s,  1H),  6.77-6.85  (m,  2H),  6.39  (s,  1H),  3.72  (s,  3H),  2.44  (s,  3H)。m/z  (ESI)  557.1  (M+H)+。
【０３７２】
実施例４７３及び４７４：（Ｐ）−１−（４−ブロモ−５−クロロ−２−メトキシフェニル）−Ｎ−（イソキサゾール−３−イル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−６−スルホンアミド（４７３）及び（Ｍ）−１−（４−ブロモ−５−クロロ−２−メトキシフェニル）−Ｎ−（イソキサゾール−３−イル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−６−スルホンアミド（４７４）
【化１０１】
2016521749.tif 000109
これらの化合物を、ステップ１におけるカップリングの相手として１−ブロモ−２−クロロ−４−ヨード−５−メトキシベンゼンを用いて、方法９７によって調製した。ラセミ体の１−（４−ブロモ−５−クロロ−２−メトキシフェニル）−Ｎ−（イソキサゾール−３−イル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−６−スルホンアミドを、Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＡＳ−Ｈカラム上でのＳＦＣ（３０％ＭｅＯＨ／７０％ＣＯ２）によるキラル分離に供し、（Ｐ）−１−（４−ブロモ−５−クロロ−２−メトキシフェニル）−Ｎ−（イソキサゾール−３−イル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−６−スルホンアミドをピーク１として、及び（Ｍ）−１−（４−ブロモ−５−クロロ−２−メトキシフェニル）−Ｎ−（イソキサゾール−３−イル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−６−スルホンアミドをピーク２として得た。両ピーク共に灰白色の固体として単離した。ピーク１に関するデータ：1H  NMR  (400  MHz,  DMSO-d6)  δ  =  11.66  (br.  s.,  1H),  8.69  (d,  J=1.47  Hz,  1H),  8.35  (d,  J=2.15  Hz,  1H),  8.22  (d,  J=9.59  Hz,  1H),  7.83  (dd,  J=8.95,  2.20  Hz,  1H),  7.77  (s,  1H)  7.70  -  7.74  (m,  1H),  6.85  (d,  J=8.90  Hz,  1H),  6.79  (d,  J=9.59  Hz,  1H),  6.42  (d,  J=1.76  Hz,  1H),  3.72  (s,  3  H)。m/z  (ESI)  511.0  (M+H)+。ピーク２に関するデータ：1H  NMR  (400  MHz,  DMSO-d6)  δ  =  11.67  (br.  s.,  1H),  8.69  (d,  J=1.66  Hz,  1H),  8.35  (d,  J=2.15  Hz,  1H),  8.22  (d,  J=9.59  Hz,  1H),  7.83  (dd,  J=8.95,  2.20  Hz,  1H),  7.76  (s,  1H),  7.73  (s,  1H),  6.85  (d,  J=8.90  Hz,  1H),  6.79  (d,  J=9.68  Hz,  1H),  6.42  (d,  J=1.76  Hz,  1H),  3.72  (s,  3  H)。m/z  (ESI)  511.0  (M+H)+。
【０３７３】
実施例４７５及び４７６：（Ｐ）−１−（３’−クロロ−２−フルオロ−５−メトキシ−４−ビフェニリル）−Ｎ−３−イソキサゾリル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−６−キノリンスルホンアミド（４７５）及び（Ｍ）−１−（３’−クロロ−２−フルオロ−５−メトキシ−４−ビフェニリル）−Ｎ−３−イソキサゾリル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−６−キノリンスルホンアミド（４７６）
【化１０２】
2016521749.tif 000110
（Ｐ）−１−（３’−クロロ−２−フルオロ−５−メトキシ−４−ビフェニリル）−Ｎ−３−イソキサゾリル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−６−キノリンスルホンアミド及び（Ｍ）−１−（３’−クロロ−２−フルオロ−５−メトキシ−４−ビフェニリル）−Ｎ−３−イソキサゾリル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−６−キノリンスルホンアミドを、３−（トリフルオロメチル）ベンゼンボロン酸に代えて３−クロロフェニルボロン酸を用いた以外は、方法９９によって調製した。ラセミ体の１−（３’−クロロ−２−フルオロ−５−メトキシ−４−ビフェニリル）−Ｎ−３−イソキサゾリル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−６−キノリンスルホンアミドを、ＡＳ−Ｈカラム上でのＳＦＣ（３０％ＭｅＯＨ／７０％ＣＯ２）によるキラル分離に供し、（Ｐ）−１−（３’−クロロ−２−フルオロ−５−メトキシ−４−ビフェニリル）−Ｎ−３−イソキサゾリル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−６−キノリンスルホンアミドをピーク１として、及び（Ｍ）−１−（３’−クロロ−２−フルオロ−５−メトキシ−４−ビフェニリル）−Ｎ−３−イソキサゾリル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−６−キノリンスルホンアミドをピーク２として得た。ピーク１に関するデータ：1H  NMR  (500  MHz,  DMSO-d6)  δ  11.60-11.73  (br  s,  1H),  8.70  (s,  1H),  8.36  (s,  1H),  8.22  (d,  J=9.78  Hz,  1H),  7.83-7.92  (m,  1H),  7.77  (s,  1H),  7.67  (d,  J=7.16  Hz,  1H),  7.49-7.63  (m,  3H),  7.43  (d,  J=6.79  Hz,  1H),  6.86  (d,  J=8.92  Hz,  1H),  6.81  (d,  J=9.56  Hz,  1H),  6.43  (s,  1H),  3.74  (s,  3H。m/z  (ESI)  524.1  (M-H)-。ピーク２に関するデータ：1H  NMR  (500  MHz,  DMSO-d6)  δ  11.53-11.78  (br  s,  1H),  8.67  (s,  1H),  8.35  (d,  J=1.87  Hz,  1H),  8.22  (d,  J=9.72  Hz,  1H),  7.85  (dd,  J=2.00,  9.00  Hz,  1H),  7.77  (s,  1H),  7.67  (d,  J=7.00  Hz,  1H),  7.49-7.63  (m,  3H),  7.43  (d,  J=6.89  Hz,  1H),  6.85  (d,  J=8.92  Hz,  1H),  6.80  (d,  J=9.67  Hz,  1H),  6.42  (s,  1H),  3.74  (s,  3H)。m/z  (ESI)  524.1  (M-H)-。
【０３７４】
実施例４７７及び４７８：（Ｐ）−１−（３’−クロロ−２，５’−ジフルオロ−５−メトキシ−４−ビフェニリル）−Ｎ−３−イソキサゾリル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−６−キノリンスルホンアミド（４７７）及び（Ｍ）−１−（３’−クロロ−２，５’−ジフルオロ−５−メトキシ−４−ビフェニリル）−Ｎ−３−イソキサゾリル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−６−キノリンスルホンアミド（４７８）
【化１０３】
2016521749.tif 000111
（Ｐ）−１−（３’−クロロ−２，５’−ジフルオロ−５−メトキシ−４−ビフェニリル）−Ｎ−３−イソキサゾリル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−６−キノリンスルホンアミド及び（Ｍ）−１−（３’−クロロ−２，５’−ジフルオロ−５−メトキシ−４−ビフェニリル）−Ｎ−３−イソキサゾリル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−６−キノリンスルホンアミドを、３−（トリフルオロメチル）ベンゼンボロン酸に代えて（３−クロロ−５−フルオロフェニル）ボロン酸を用いた以外は、方法９９によって調製した。ラセミ体の１−（３’−クロロ−２，５’−ジフルオロ−５−メトキシ−４−ビフェニリル）−Ｎ−３−イソキサゾリル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−６−キノリンスルホンアミドを、ＡＳ−Ｈカラム上でのＳＦＣ（２５％ＭｅＯＨ／７５％ＣＯ２）によるキラル分離に供し、（Ｐ）−１−（３’−クロロ−２，５’−ジフルオロ−５−メトキシ−４−ビフェニリル）−Ｎ−３−イソキサゾリル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−６−キノリンスルホンアミドをピーク１として、及び（Ｍ）−１−（３’−クロロ−２，５’−ジフルオロ−５−メトキシ−４−ビフェニリル）−Ｎ−３−イソキサゾリル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−６−キノリンスルホンアミドをピーク２として得た。ピーク１に関するデータ：1H  NMR  (500  MHz,  DMSO-d6)  δ  11.56-11.84  (br  s,  1H),  11.56-11.84  (m,  1H),  8.71  (d,  J=1.60  Hz,  1H),  8.37  (d,  J=1.87  Hz,  1H),  8.23  (d,  J=9.67  Hz,  1H),  7.86  (dd,  J=2.00,  8.95  Hz,  1H),  7.66  (s,  1H),  7.53-7.63  (m,  3H),  7.47  (d,  J=6.84  Hz,  1H),  6.86  (d,  J=8.98  Hz,  1H),  6.81  (d,  J=9.67  Hz,  1H),  3.75  (s,  3H)。m/z  (ESI)  542.1  (M-H)-。ピーク２に関するデータ：1H  NMR  (500  MHz,  DMSO-d6)  δ  11.39-11.86  (br  s,  1H),  8.71  (d,  J=1.55  Hz,  1H),  8.37  (d,  J=1.87  Hz,  1H),  8.23  (d,  J=9.72  Hz,  1H),  7.85  (dd,  J=2.06,  8.90  Hz,  1H),  7.66  (s,  1H),  7.51-7.63  (m,  3H),  7.47  (d,  J=6.89  Hz,  1H),  6.85  (d,  J=9.03  Hz,  1H),  6.81  (d,  J=9.67  Hz,  1H),  6.44  (d,  J=1.55  Hz,  1H),  3.75  (s,  4H)。m/z  (ESI)  542.1  (M-H)-。
【０３７５】
実施例４８０及び４８１：（Ｐ）−１−（３’−クロロ−５’−フルオロ−３−メトキシ−４−ビフェニリル）−２−オキソ−Ｎ−３−ピリダジニル−１，２−ジヒドロ−６−キノリンスルホンアミド（４８０）及び（Ｍ）−１−（３’−クロロ−５’−フルオロ−３−メトキシ−４−ビフェニリル）−２−オキソ−Ｎ−３−ピリダジニル−１，２−ジヒドロ−６−キノリンスルホンアミド（４８１）
【化１０４】
2016521749.tif 000112
１−（３’−クロロ−５’−フルオロ−３−メトキシ−４−ビフェニリル）−２−オキソ−Ｎ−３−ピリダジニル−１，２−ジヒドロ−６−キノリンスルホンアミドを、１−（４−ブロモ−２−メトキシフェニル）−２−オキソ−Ｎ−（ピリダジン−３−イル）−１，２−ジヒドロキノリン−６−スルホンアミドから、ステップ３において、（３−（トリフルオロメチル）フェニル）ボロン酸に代えて（３−クロロ−５−フルオロフェニル）ボロン酸（Ａｃｃｅｌａ社）を用い、方法１０５によって調製した。ラセミ体の１−（３’−クロロ−５’−フルオロ−３−メトキシ−４−ビフェニリル）−２−オキソ−Ｎ−３−ピリダジニル−１，２−ジヒドロ−６−キノリンスルホンアミドを、Ｒｅｇｉｓ  Ｗｈｅｌｋ−Ｏ（Ｓ，Ｓ）カラムを用いた６０％ＭｅＯＨ／ＣＯ２でのＳＦＣによるキラル分離に供し、（Ｐ）−１−（３’−クロロ−５’−フルオロ−３−メトキシ−４−ビフェニリル）−２−オキソ−Ｎ−３−ピリダジニル−１，２−ジヒドロ−６−キノリンスルホンアミドをピーク１として、及び（Ｍ）−１−（３’−クロロ−５’−フルオロ−３−メトキシ−４−ビフェニリル）−２−オキソ−Ｎ−３−ピリダジニル−１，２−ジヒドロ−６−キノリンスルホンアミドをピーク２として得た。ピーク１に関するデータ：1H  NMR  (500  MHz,  DMSO-d6)  δ  8.34  (br.  s.,  2H),  8.19  (d,  J=9.67  Hz,  1H),  7.70-7.91  (m,  4H),  7.61  (d,  J=1.43  Hz,  2H),  7.47-7.56  (m,  2H),  7.40  (d,  J=8.04  Hz,  1H),  6.77  (d,  J=9.60  Hz,  1H),  6.70  (d,  J=8.89  Hz,  1H),  3.80  (s,  3H)、スルホンアミドのＮＨプロトンは水との交換により存在しない。m/z  (ESI)  537.0  (M+H)+。ピーク２に関するデータ：1H  NMR  (500  MHz,  DMSO-d6)  δ  8.34  (br.  s.,  2H),  8.19  (d,  J=9.67  Hz,  1H),  7.70-7.91  (m,  4H),  7.61  (d,  J=1.43  Hz,  2H),  7.47-7.56  (m,  2H),  7.40  (d,  J=8.04  Hz,  1H),  6.77  (d,  J=9.60  Hz,  1H),  6.70  (d,  J=8.89  Hz,  1H),  3.80  (s,  3H)  、スルホンアミドのＮＨプロトンは水との交換により存在しない。m/z  (ESI)  537.0  (M+H)+。
【０３７６】
実施例４８２：１−（３’−フルオロ−４−メトキシ−３−ビフェニリル）−Ｎ−３−イソキサゾリル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−６−キノリンスルホンアミド
【化１０５】
2016521749.tif 000113
標記化合物を、（３−フルオロフェニル）ボロン酸を用いて、方法１１５により調製した。ＭＳ（ＥＳＩ、陽イオン）ｍ／ｚ：［Ｍ＋１］４９２．２。1H  NMR  (400  MHz,  DMSO-d6)  δ  ppm  3.73  (s,  3H)  6.44  (d,  J=1.76  Hz,  1H)  6.78  -  6.85  (m,  2H)  7.11  -  7.18  (m,  1H)  7.40  (d,  J=8.80  Hz,  1H)  7.43  -  7.50  (m,  1H)  7.53  -  7.59  (m,  2H)  7.78  (d,  J=2.45  Hz,  1H)  7.85  (dd,  J=9.00,  2.25  Hz,  1H)  7.96  (dd,  J=8.71,  2.45  Hz,  1H)  8.23  (d,  J=9.49  Hz,  1H)  8.37  (d,  J=2.25  Hz,  1H)  8.72  (d,  J=1.76  Hz,  1H)  11.65  (s,  1H)。
【０３７７】
実施例４８３及び４８４：（Ｐ）−１−（３’−フルオロ−４−メトキシ−３−ビフェニリル）−Ｎ−３−イソキサゾリル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−６−キノリンスルホンアミド（４８３）及び（Ｍ）−１−（３’−フルオロ−４−メトキシ−３−ビフェニリル）−Ｎ−３−イソキサゾリル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−６−キノリンスルホンアミド（４８４）
【化１０６】
2016521749.tif 000114
１−（３’−フルオロ−４−メトキシ−３−ビフェニリル）−Ｎ−３−イソキサゾリル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−６−キノリンスルホンアミドを、５０％ＭｅＯＨを用いたＣｈｉｒａｌｐａｋ  ＡＤ上でのキラルＳＦＣによって分離し、（Ｐ）−１−（３’−フルオロ−４−メトキシ−３−ビフェニリル）−Ｎ−３−イソキサゾリル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−６−キノリンスルホンアミドをピーク１として、及び（Ｍ）−１−（３’−フルオロ−４−メトキシ−３−ビフェニリル）−Ｎ−３−イソキサゾリル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−６−キノリンスルホンアミドをピーク２として得た。ピーク１に関するデータ：1H  NMR  (400  MHz,  DMSO-d6)  δ  ppm  3.73  (s,  3H)  6.19  -  6.31  (m,  1H)  6.67  -  6.72  (m,  1H)  6.72  -  6.78  (m,  1H)  7.10  -  7.19  (m,  1H)  7.36  -  7.42  (m,  1H)  7.42  -  7.51  (m,  1H)  7.53  -  7.59  (m,  2H)  7.73  -  7.80  (m,  2H)  7.91  -  7.98  (m,  1H)  8.15  -  8.21  (m,  1H)  8.22  -  8.26  (m,  1H)  8.38  -  8.45  (m,  1H)。ＭＳ（ＥＳＩ、陽イオン）ｍ／ｚ：［Ｍ＋１］４９２．０。ピーク２に関するデータ：1H  NMR  (400  MHz,  DMSO-d6)  δ  ppm  3.72  (s,  3H)  6.08  -  6.15  (m,  1H)  6.58  -  6.64  (m,  1H)  6.66  -  6.72  (m,  1H)  7.07  -  7.17  (m,  1H)  7.34  -  7.40  (m,  1H)  7.41  -  7.49  (m,  1H)  7.53  -  7.60  (m,  2H)  7.68  -  7.74  (m,  2H)  7.90  -  7.96  (m,  1H)  8.11  -  8.16  (m,  2H)  8.18  -  8.22  (m,  1H)。ＭＳ（ＥＳＩ、陽イオン）ｍ／ｚ：［Ｍ＋１］４９２．０。
【０３７８】
実施例４８５：１−（５−（５−フルオロ−３−ピリジニル）−２−メトキシフェニル）−Ｎ−３−イソキサゾリル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−６−キノリンスルホンアミド
【化１０７】
2016521749.tif 000115
標記化合物を、５−フルオロピリジン−３−ボロン酸（Ｃｏｍｂｉ−Ｂｌｏｃｋｓ社）を用いて、方法１１５により調製した。この化合物を、Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  Ｌｕｎａカラム、１０ミクロン、Ｃ８（２）、１００Å、１５０×３０ｍｍ、０．１％ＴＦＡ／（ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ）、１５分間にわたる勾配２５％〜９０％での逆相分取ＨＰＬＣによって精製し、１−（５−（５−フルオロピリジン−３−イル）−２−メトキシフェニル）−Ｎ−（イソキサゾール−３−イル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−６−スルホンアミド（０．０２０ｇ、０．０４１ｍｍｏｌ、収率２５．８％）を白色の固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ、陽イオン）ｍ／ｚ：［Ｍ＋１］４９３．２。1H  NMR  (400  MHz,  DMSO-d6)  ppm  3.74  (s,  3H)  6.45  (d,  J=1.76  Hz,  1H)  6.83  (dd,  J=9.28,  3.37  Hz,  2H)  7.44  (d,  J=8.81  Hz,  1H)  7.85  (dd,  J=8.97,  2.23  Hz,  1H)  7.90  (d,  J=2.38  Hz,  1H)  8.04  -  8.13  (m,  2H)  8.24  (d,  J=9.43  Hz,  1H)  8.38  (d,  J=2.28  Hz,  1H)  8.52  (d,  J=2.90  Hz,  1H)  8.73  (d,  J=1.76  Hz,  1H)  8.85  (t,  J=1.76  Hz,  1H)  11.66  (s,  1H)。
【０３７９】
実施例４８６：Ｎ−３−イソキサゾリル−１−（２−メトキシ−５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−６−キノリンスルホンアミド
【化１０８】
2016521749.tif 000116
標記化合物を、１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−ボロン酸（マトリクスサイエンティフィック社）を用いて、方法１１５により調製し、１−（５−（５−フルオロ−３−ピリジニル）−２−メトキシフェニル）−Ｎ−３−イソキサゾリル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−６−キノリンスルホンアミドと同様の方法で単離した。ＭＳ（ＥＳＩ、陽イオン）ｍ／ｚ：［Ｍ＋１］４７８．１。1H  NMR  (400  MHz,  DMSO-d6)  δ  ppm  3.67  (s,  3H)  3.82  (s,  3H)  6.42  -  6.47  (m,  1H)  6.76  -  6.84  (m,  2H)  7.24  -  7.32  (m,  1H)  7.51  -  7.55  (m,  1H)  7.71  -  7.77  (m,  1H)  7.81  -  7.87  (m,  2H)  8.07  -  8.11  (m,  1H)  8.19  -  8.26  (m,  1H)  8.35  -  8.40  (m,  1H)  8.63  -  8.81  (m,  1H)  11.53  -  11.71  (m,  1H)。
【０３８０】
実施例４８７：１−（５−（６−フルオロ−３−ピリジニル）−２−メトキシフェニル）−Ｎ−３−イソキサゾリル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−６−キノリンスルホンアミド
【化１０９】
2016521749.tif 000117
標記化合物を、（６−フルオロピリジン−３−イル）ボロン酸（Ｓｙｎｔｈｏｎｉｘ社）を用いて、方法１１５により調製し、１−（５−（５−フルオロ−３−ピリジニル）−２−メトキシフェニル）−Ｎ−３−イソキサゾリル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−６−キノリンスルホンアミドと同様の方法で単離した。ＭＳ（ＥＳＩ、陽イオン）ｍ／ｚ：［Ｍ＋１］４９２．３。1H  NMR  (400  MHz,  DMSO-d6)  δ  ppm  3.73  (s,  3H)  6.44  (d,  J=1.76  Hz,  1H)  6.78  -  6.86  (m,  2H)  7.21  -  7.28  (m,  1H)  7.44  (s,  1H)  7.80  (d,  J=2.38  Hz,  1H)  7.82  -  7.87  (m,  1H)  7.93  -  8.00  (m,  1H)  8.21  -  8.26  (m,  1H)  8.27  -  8.34  (m,  1H)  8.35  -  8.40  (m,  1H)  8.55  -  8.60  (m,  1H)  8.71  -  8.74  (m,  1H)  11.61  -  11.69  (m,  1H)。
【０３８１】
実施例４８８：１−（５−（５−フルオロ−２−メトキシ−３−ピリジニル）−２−メトキシフェニル）−Ｎ−３−イソキサゾリル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−６−キノリンスルホンアミド
【化１１０】
2016521749.tif 000118
標記化合物を、５−フルオロ−２−メトキシ−３−ピリジンボロン酸（Ｃｏｍｂｉ−Ｂｌｏｃｋｓ社）を用いて、方法１１５により調製し、Ｎ−（イソキサゾール−３−イル）−１−（４−メトキシ−３’−（トリフルオロメチル）−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−６−スルホンアミドと同様の方法で単離した。ＭＳ（ＥＳＩ、陽イオン）ｍ／ｚ：［Ｍ＋１］５２３．１。1H  NMR  (400  MHz,  DMSO-d6)  δ  ppm  3.71  -  3.75  (m,  3H)  3.84  -  3.88  (m,  3H)  6.42  -  6.46  (m,  1H)  6.78  -  6.86  (m,  2H)  7.35  -  7.41  (m,  1H)  7.60  -  7.63  (m,  1H)  7.79  -  7.91  (m,  3H)  8.11  -  8.14  (m,  1H)  8.20  -  8.25  (m,  1H)  8.35  -  8.40  (m,  1H)  8.67  -  8.78  (m,  1H)  11.54  -  11.73  (m,  1H)。
【０３８２】
実施例４８９：Ｎ−３−イソキサゾリル−１−（２−メトキシ−５−（５−ピリミジニル）フェニル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−６−キノリンスルホンアミド
【化１１１】
2016521749.tif 000119
標記化合物を、ピリミジン−５−イルボロン酸（フロンティアサイエンティフィック社）を用いて、方法１１６により調製した。ＭＳ（ＥＳＩ、陰イオン）ｍ／ｚ：［Ｍ−１］４７４．０。1H  NMR  (500  MHz,  DMSO-d6)  δ  ppm  3.75  (s,  3H)  6.44  (d,  J=1.69  Hz,  1H)  6.83  (t,  J=8.38  Hz,  2H)  7.47  (d,  J=8.76  Hz,  1H)  7.84  (d,  J=8.64  Hz,  1H)  7.92  (d,  J=2.27  Hz,  1H)  8.07  (d,  J=8.37  Hz,  1H)  8.24  (d,  J=10.18  Hz,  1H)  8.38  (d,  J=6.87  Hz,  1H)  8.72  (d,  J=1.56  Hz,  1H)  9.11  -  9.19  (m,  3H)  11.65  (br.  s.,  1H)。
【０３８３】
実施例４９０：Ｎ−３−イソキサゾリル−１−（２−メトキシ−５−（３−ピリジニル）フェニル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−６−キノリンスルホンアミド
【化１１２】
2016521749.tif 000120
標記化合物を、ピリジン−３−イルボロン酸（ボロンモレキュラー社）を用いて、方法１１６により調製した。ＭＳ（ＥＳＩ、陽イオン）ｍ／ｚ：［Ｍ＋１］４７５．０。1H  NMR  (500  MHz,  DMSO-d6)  δ  ppm  3.75  (s,  3H)  6.45  (d,  J=1.75  Hz,  1H)  6.83  (dd,  J=9.28,  6.03  Hz,  2H)  7.46  (d,  J=8.76  Hz,  1H)  7.58  -  7.66  (m,  1H)  7.83  -  7.88  (m,  2H)  8.03  (d,  J=7.95  Hz,  1H)  8.22  -  8.33  (m,  2H)  8.38  (d,  J=2.01  Hz,  1H)  8.60  (d,  J=4.61  Hz,  1H)  8.72  (d,  J=7.54  Hz,  1H)  9.01  (br.  s.,  1H)  11.65  (br.  s.,  1H)。
【０３８４】
実施例４９１：１−（５−（５−シアノ−３−ピリジニル）−２−メトキシフェニル）−Ｎ−３−イソキサゾリル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−６−キノリンスルホンアミド
【化１１３】
2016521749.tif 000121
標記化合物を、（５−シアノピリジン−３−イル）ボロン酸（Ｃｏｍｂｉ−Ｂｌｏｃｋｓ社）を用いて、方法１１８により調製した。ＭＳ（ＥＳＩ、陽イオン）ｍ／ｚ：［Ｍ＋１］５００．１。1H  NMR  (400  MHz,  DMSO-d6)  δ  ppm  3.75  (s,  3H)  6.45  (d,  J=1.76  Hz,  1H)  6.83  (dd,  J=9.33,  2.28  Hz,  2H)  7.47  (d,  J=8.91  Hz,  1H)  7.85  (dd,  J=9.02,  2.28  Hz,  1H)  7.95  (d,  J=2.38  Hz,  1H)  8.11  (dd,  J=8.76,  2.44  Hz,  1H)  8.25  (d,  J=9.43  Hz,  1H)  8.39  (d,  J=2.28  Hz,  1H)  8.68  (t,  J=2.12  Hz,  1H)  8.73  (d,  J=1.76  Hz,  1H)  8.95  (d,  J=1.87  Hz,  1H)  9.24  (d,  J=2.28  Hz,  1H)  11.66  (s,  1H)。
【０３８５】
実施例４９２：Ｎ−３−イソキサゾリル−１−（２−メトキシ−５−（５−（トリフルオロメチル）−３−ピリジニル）フェニル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−６−キノリンスルホンアミド
【化１１４】
2016521749.tif 000122
標記化合物を、（５−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）ボロン酸（Ｃｏｍｂｉ−Ｂｌｏｃｋｓ社）を用いて、方法１１８により調製した。ＭＳ（ＥＳＩ、陽イオン）ｍ／ｚ：［Ｍ＋１］５４３．１。1H  NMR  (400  MHz,  DMSO-d6)  δ  ppm  3.69  (s,  3H)  6.38  (d,  J=1.87  Hz,  1H)  6.77  (dd,  J=9.28,  5.23  Hz,  2H)  7.39  (d,  J=8.91  Hz,  1  H)  7.78  (dd,  J=9.02,  2.28  Hz,  1H)  7.94  (d,  J=2.38  Hz,  1H)  8.08  (dd,  J=8.71,  2.38  Hz,  1H)  8.18  (d,  J=9.43  Hz,  1H)  8.32  (d,  J=2.18  Hz,  1H)  8.42  -  8.45  (m,  1H)  8.66  (d,  J=1.87  Hz,  1H)  8.84  (s,  1H)  9.20  (d,  J=2.07  Hz,  1H)  11.59  (s,  1H)。
【０３８６】
実施例４９３：１−（３’−シアノ−４−メトキシ−３−ビフェニリル）−Ｎ−３−イソキサゾリル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−６−キノリンスルホンアミド
【化１１５】
2016521749.tif 000123
標記化合物を、（３−シアノフェニル）ボロン酸を用いて、方法１１８により調製した。ＭＳ（ＥＳＩ、陽イオン）ｍ／ｚ：［Ｍ＋１］４９９．１。1H  NMR  (400  MHz,  DMSO-d6)  δ  ppm  3.75  (s,  3H)  6.45  (d,  J=1.76  Hz,  1H)  6.83  (dd,  J=9.33,  2.18  Hz,  2H)  7.43  (d,  J=8.81  Hz,  1H)  7.64  (t,  J=7.49  Hz,  1H)  7.78  (dt,  J=7.88,  1.24  Hz,  1H)  7.83  -  7.89  (m,  2H)  8.03  (dd,  J=8.71,  2.49  Hz,  1H)  8.05  -  8.10  (m,  1H)  8.21  -  8.27  (m,  2H)  8.39  (d,  J=2.28  Hz,  1H)  8.74  (d,  J=1.76  Hz,  1H)  11.66  (s,  1H)。
【０３８７】
実施例４９４：１−（５−（５−クロロ−３−ピリジニル）−２−メトキシフェニル）−Ｎ−３−イソキサゾリル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−６−キノリンスルホンアミド
【化１１６】
2016521749.tif 000124
標記化合物を、（５−クロロピリジン−３−イル）ボロン酸（フロンティアサイエンティフィック社）を用いて、方法１１８により調製した。ＭＳ（ＥＳＩ、陽イオン）ｍ／ｚ：［Ｍ＋１］５０９．１。1H  NMR  (400  MHz,  DMSO-d6)  δ  ppm  3.75  (s,  3H)  6.45  (d,  J=1.87  Hz,  1H)  6.83  (dd,  J=9.28,  3.06  Hz,  2H)  7.44  (d,  J=8.81  Hz,  1H)  7.85  (dd,  J=8.91,  2.28  Hz,  1H)  7.92  (d,  J=2.38  Hz,  1H)  8.08  (dd,  J=8.71,  2.38  Hz,  1H)  8.25  (d,  J=9.64  Hz,  1H)  8.28  -  8.31  (m,  1H)  8.39  (d,  J=2.18  Hz,  1H)  8.58  (d,  J=2.18  Hz,  1H)  8.73  (d,  J=6.86  Hz,  1H)  8.93  (d,  J=28.42  Hz,  1H)  11.67  (s,  J=5.97  Hz,  1H)。
【０３８８】
実施例４９５：１−（５−（２−フルオロ−３−ピリジニル）−２−メトキシフェニル）−Ｎ−３−イソキサゾリル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−６−キノリンスルホンアミド
【化１１７】
2016521749.tif 000125
標記化合物を、（２−フルオロピリジン−３−イル）ボロン酸を用いて、方法１１８により調製した。ＭＳ（ＥＳＩ、陽イオン）ｍ／ｚ：［Ｍ＋１］４９３．１。1H  NMR  (400  MHz,  DMSO-d6)  δ  ppm  3.74  (s,  3H)  6.44  -  6.47  (m,  1H)  6.83  (ddd,  J=9.23,  4.77,  2.49  Hz,  2H)  7.42  -  7.49  (m,  2H)  7.65  (s,  1H)  7.86  (d,  J=8.91  Hz,  2H)  8.11  -  8.26  (m,  3H)  8.36  -  8.40  (m,  1H)  8.72  -  8.75  (m,  1H)  11.66  (s,  1H)。
【０３８９】
実施例４９６：１−（５−（２−フルオロ−４−ピリジニル）−２−メトキシフェニル）−Ｎ−３−イソキサゾリル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−６−キノリンスルホンアミド
【化１１８】
2016521749.tif 000126
標記化合物を、（２−フルオロピリジン−４−イル）ボロン酸を用いて、方法１１８により調製した。ＭＳ（ＥＳＩ、陽イオン）ｍ／ｚ：［Ｍ＋１］４９３．１。1H  NMR  (400  MHz,  DMSO-d6)  δ  ppm  3.77  (s,  3H)  6.45  (d,  J=1.87  Hz,  1H)  6.83  (dd,  J=9.33,  2.70  Hz,  2H)  7.46  (d,  J=8.81  Hz,  1H)  7.58  (s,  1H)  7.75  (d,  J=5.52  Hz,  1H)  7.85  (dd,  J=8.97,  2.23  Hz,  1H)  8.01  (d,  J=2.38  Hz,  1H)  8.17  (dd,  J=8.76,  2.44  Hz,  1H)  8.21  -  8.30  (m,  2H)  8.39  (d,  J=2.18  Hz,  1H)  8.74  (d,  J=1.76  Hz,  1H)  11.67  (s,  1H)。
【０３９０】
実施例４９７：１−（４−フルオロ−５−（６−フルオロ−３−ピリジニル）−２−メトキシフェニル）−Ｎ−３−イソキサゾリル−６−イソキノリンスルホンアミド
上記化合物を、（６−フルオロピリジン−３−イル）ボロン酸を用いて、方法１２３により調製した。1H  NMR  (400  MHz,  MeOH)  δ  8.76  (s,  1H),  8.71  (d,  J  =  6.06  Hz,  1H),  8.48  (d,  J  =  1.86  Hz,  1H),  8.43  (d,  J  =  0.78  Hz,  1H),  8.29  (dd,  J  =  2.59,  6.02  Hz,  1H),  8.18  (dddd,  J  =  1.42,  2.54,  7.48,  8.71  Hz,  1H),  8.11  (d,  J  =  1.17  Hz,  2H),  7.70  (d,  J  =  8.71  Hz,  1H),  7.29  (d,  J  =  12.62  Hz,  1H),  7.16  -  7.22  (m,  1H),  6.54  (d,  J  =  1.86  Hz,  1H),  3.82  (s,  3H)。m/z  (ESI)  495.0  [M+1]。
【０３９１】
実施例４９８及び４９９：（Ｐ）−１−（３’−シアノ−２−フルオロ−５−メトキシ−４−ビフェニリル）−Ｎ−３−イソキサゾリル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−６−キノリンスルホンアミド（４９８）及び（Ｍ）−１−（３’−シアノ−２−フルオロ−５−メトキシ−４−ビフェニリル）−Ｎ−３−イソキサゾリル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−６−キノリンスルホンアミド（４９９）
これらの化合物を、ボロン酸として（３−シアノフェニル）ボロン酸を用いて、方法１３３により調製した。このラセミ体生成物を、Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＡＳ−Ｈカラム（３０％ＭｅＯＨ／７０％ＣＯ２）によって分離し、（Ｐ）−１−（３’−シアノ−２−フルオロ−５−メトキシ−４−ビフェニリル）−Ｎ−３−イソキサゾリル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−６−キノリンスルホンアミド及び（Ｍ）−１−（３’−シアノ−２−フルオロ−５−メトキシ−４−ビフェニリル）−Ｎ−３−イソキサゾリル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−６−キノリンスルホンアミドを、灰白色の固体として得た。ピーク１に関するデータ：1H  NMR  (400  MHz,  DMSO-d6)  δ  ppm  3.76  (s,  3H)  6.45  (d,  J=1.87  Hz,  1H)  6.83  (d,  J=9.64  Hz,  1H)  6.88  (d,  J=8.91  Hz,  1H)  7.50  (d,  J=6.95  Hz,  1  H)  7.58  (d,  J=10.37  Hz,  1H)  7.73  -  7.79  (m,  1H)  7.87  (dd,  J=8.97,  2.33  Hz,  1H)  7.95  -  7.98  (m,  1H)  8.06  (d,  J=7.05  Hz,  1H)  8.19  -  8.27  (m,  3H)  8.39  (d,  J=2.07  Hz,  1H)  8.73  (d,  J=1.76  Hz,  1H)  11.67  (s,  1H)。m/z  (ESI)  517.1  (M+H)+。ピーク２に関するデータ：1H  NMR  (400  MHz,  DMSO-d6)  δ  ppm  3.76  (s,  3H)  6.45  (d,  J=1.87  Hz,  1H)  6.83  (d,  J=9.64  Hz,  1H)  6.88  (d,  J=8.91  Hz,  1H)  7.50  (d,  J=6.95  Hz,  1H)  7.58  (d,  J=10.37  Hz,  1H)  7.73  -  7.79  (m,  1H)  7.87  (dd,  J=8.97,  2.33  Hz,  1H)  7.95  -  7.98  (m,  1H)  8.06  (d,  J=7.05  Hz,  1H)  8.19  -  8.27  (m,  3H)  8.39  (d,  J=2.07  Hz,  1H)  8.73  (d,  J=1.76  Hz,  1H)  11.67  (s,  1H)。m/z  (ESI)  517.1  (M+H)+。
【０３９２】
実施例５００：１−（５−フルオロ−２−メトキシ−４−（６−メチル−３−ピリジニル）フェニル）−Ｎ−３−イソキサゾリル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−６−キノリンスルホンアミド
この化合物を、ボロン酸として２−メチルピリジン−５−ボロン酸（Ｃｏｍｂｉ−Ｂｌｏｃｋ社より購入）を用いて、方法１３３により調製した。1H  NMR  (400  MHz,  DMSO-d6)  δ  ppm  2.63  (s,  4H)  3.76  (s,  4H)  6.46  (d,  J=1.87  Hz,  1H)  6.83  (d,  J=9.74  Hz,  1  H)  6.89  (d,  J=8.91  Hz,  1H)  7.50  (d,  J=6.74  Hz,  1H)  7.55  -  7.66  (m,  2H)  7.87  (dd,  J=9.02,  2.18  Hz,  1H)  8.15  -  8.31  (m,  2H)  8.39  (d,  J=2.28  Hz,  1H)  8.75  (d,  J=1.76  Hz,  1H)  8.88  (s,  1H)  11.67  (s,  1H)。m/z  (ESI)  507.2  (M+H)+。
【０３９３】
実施例５０１及び５０２：（Ｐ）−１−（３’−クロロ−２−フルオロ−５，５’−ジメトキシ−４−ビフェニリル）−Ｎ−３−イソキサゾリル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−６−キノリンスルホンアミド（５０１）及び（Ｍ）−１−（３’−クロロ−２−フルオロ−５，５’−ジメトキシ−４−ビフェニリル）−Ｎ−３−イソキサゾリル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−６−キノリンスルホンアミド（５０２）
これらの化合物を、ボロン酸として（３−クロロ−５−メトキシフェニル）ボロン酸（Ａｕｒｕｍ  Ｐｈａｒｍａｔｅｃｈ社より購入）を用いて、方法１３３により調製した。このラセミ体生成物を、Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＡＳ−Ｈカラム（４０％ＭｅＯＨ／６０％ＣＯ２）によって分離し、（Ｐ）−１−（３’−クロロ−２−フルオロ−５，５’−ジメトキシ−４−ビフェニリル）−Ｎ−３−イソキサゾリル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−６−キノリンスルホンアミド及び（Ｍ）−１−（３’−クロロ−２−フルオロ−５，５’−ジメトキシ−４−ビフェニリル）−Ｎ−３−イソキサゾリル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−６−キノリンスルホンアミドを、灰白色の固体として得た。ピーク１に関するデータ：1H  NMR  (400  MHz,  DMSO-d6)  δ  ppm  3.75  (s,  3H)  3.88  (s,  3H)  6.44  (d,  J=1.76  Hz,  1H)  6.82  (d,  J=9.54  Hz,  1H)  6.86  (d,  J=8.81  Hz,  1H)  7.16  -  7.17  (m,  1H)  7.22  (s,  1H)  7.33  (d,  J=1.56  Hz,  1H)  7.42  (d,  J=7.05  Hz,  1H)  7.53  (d,  J=10.37  Hz,  1H)  7.86  (dd,  J=9.02,  2.28  Hz,  1H)  8.24  (d,  J=9.54  Hz,  1H)  8.37  (d,  J=2.07  Hz,  1H)  8.71  (s,  1H)  11.66  (s,  1H)。m/z  (ESI)  555.9  (M+H)+。ピーク２に関するデータ：1H  NMR  (400  MHz,  DMSO-d6)  δ  ppm  3.75  (s,  3H)  3.88  (s,  3H)  6.44  (d,  J=1.76  Hz,  1H)  6.82  (d,  J=9.54  Hz,  1H)  6.86  (d,  J=8.81  Hz,  1H)  7.16  -  7.17  (m,  1H)  7.22  (s,  1H)  7.33  (d,  J=1.56  Hz,  1H)  7.42  (d,  J=7.05  Hz,  1H)  7.53  (d,  J=10.37  Hz,  1H)  7.86  (dd,  J=9.02,  2.28  Hz,  1H)  8.24  (d,  J=9.54  Hz,  1H)  8.37  (d,  J=2.07  Hz,  1H)  8.71  (s,  1H)  11.66  (s,  1H)。m/z  (ESI)  555.9  (M+H)+。
【０３９４】
実施例５０３及び５０４：（Ｐ）−１−（４’−クロロ−２，３’−ジフルオロ−５−メトキシ−４−ビフェニリル）−Ｎ−３−イソキサゾリル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−６−キノリンスルホンアミド（５０３）及び（Ｍ）−１−（４’−クロロ−２，３’−ジフルオロ−５−メトキシ−４−ビフェニリル）−Ｎ−３−イソキサゾリル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−６−キノリンスルホンアミド（５０４）
これらの化合物を、ボロン酸として（４−クロロ−３−フルオロフェニル）ボロン酸（Ａｕｒｕｍ  Ｐｈａｒｍａｔｅｃｈ社より購入）を用いて、方法１３３により調製した。このラセミ体生成物を、Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＩＡカラム（３０％ＭｅＯＨ／７０％ＣＯ２）によって分離し、（Ｐ）−１−（４’−クロロ−２，３’−ジフルオロ−５−メトキシ−４−ビフェニリル）−Ｎ−３−イソキサゾリル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−６−キノリンスルホンアミド及び（Ｍ）−１−（４’−クロロ−２，３’−ジフルオロ−５−メトキシ−４−ビフェニリル）−Ｎ−３−イソキサゾリル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−６−キノリンスルホンアミドを、白色の固体として得た。ピーク１に関するデータ：1H  NMR  (400  MHz,  DMSO-d6)  δ  ppm  3.75  (s,  3H)  6.42  (d,  J=1.87  Hz,  1H)  6.81  (d,  J=9.74  Hz,  1H)  6.86  (d,  J=8.81  Hz,  1H)  7.46  (d,  J=6.95  Hz,  1H)  7.53  -  7.64  (m,  2H)  7.75  -  7.89  (m,  4H)  8.23  (d,  J=9.74  Hz,  1H)  8.36  (d,  J=1.97  Hz,  1H)  8.69  (s,  1H)  11.67  (br.  s.,  1H)。m/z  (ESI)  544.1  (M+H)+。ピーク２に関するデータ：1H  NMR  (400  MHz,  DMSO-d6)  δ  ppm  3.75  (s,  3H)  6.42  (d,  J=1.87  Hz,  1H)  6.81  (d,  J=9.74  Hz,  1H)  6.86  (d,  J=8.81  Hz,  1H)  7.46  (d,  J=6.95  Hz,  1H)  7.53  -  7.64  (m,  2H)  7.75  -  7.89  (m,  4H)  8.23  (d,  J=9.74  Hz,  1H)  8.36  (d,  J=1.97  Hz,  1H)  8.69  (s,  1H)  11.67  (br.  s.,  1H)。m/z  (ESI)  544.1  (M+H)+。
【０３９５】
実施例５０５：１−（５−フルオロ−２−メトキシ−４−（４−ピリジニル）フェニル）−Ｎ−３−イソキサゾリル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−６−キノリンスルホンアミド
この化合物を、ボロン酸としてピリジン−４−ボロン酸を用いて、方法１３３により調製した。1H  NMR  (500  MHz,  DMSO-d6)  δ  ppm  3.76  (s,  3H)  6.45  (s,  J=7.67  Hz,  1H)  6.82  (d,  J=9.08  Hz,  1H)  6.89  (d,  J=4.68  Hz,  1H)  7.52  (d,  J=6.44  Hz,  1H)  7.62  (d,  J=9.41  Hz,  1H)  7.82  -  7.88  (m,  3H)  8.24  (d,  J=8.84  Hz,  1H)  8.39  (s,  1H)  8.73  (s,  J=5.97  Hz,  1H)  8.81  (br.  s.,  2H)  11.65  (br.  s.,  1H)。m/z  (ESI)  493.0  (M+H)+。
【０３９６】
実施例５０６及び５０７：（Ｐ）−１−（３’−クロロ−２−フルオロ−５−メトキシ−５’−メチル−４−ビフェニリル）−Ｎ−３−イソキサゾリル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−６−キノリンスルホンアミド（５０６）及び（Ｍ）−１−（３’−クロロ−２−フルオロ−５−メトキシ−５’−メチル−４−ビフェニリル）−Ｎ−３−イソキサゾリル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−６−キノリンスルホンアミド（５０７）
これらの化合物を、ボロン酸として（３−クロロ−５−メチルフェニル）ボロン酸（Ｃｏｍｂｉ−ｂｌｏｃｋｓ社より購入）を用いて、方法１３３により調製した。このラセミ体生成物を、Ｗｈｅｌｋ−０１（Ｒ，Ｒ）カラム（５０％ＭｅＯＨ／５０％ＣＯ２）によって分離し、（Ｐ）−１−（３’−クロロ−２−フルオロ−５−メトキシ−５’−メチル−４−ビフェニリル）−Ｎ−３−イソキサゾリル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−６−キノリンスルホンアミド及び（Ｍ）−１−（３’−クロロ−２−フルオロ−５−メトキシ−５’−メチル−４−ビフェニリル）−Ｎ−３−イソキサゾリル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−６−キノリンスルホンアミドを、黄色の固体として得た。ピーク１に関するデータ：1H  NMR  (400  MHz,  DMSO-d6)  δ  ppm  2.43  (s,  3H)  3.32  (s,  3H)  6.45  (d,  J=1.76  Hz,  1H)  6.82  (d,  J=9.64  Hz,  1H)  6.87  (d,  J=9.02  Hz,  1H)  7.40  (s,  1H)  7.41  (d,  J=7.89  Hz,  1H)  7.49  -  7.58  (m,  3H)  7.86  (d,  J=8.34  Hz,  1H)  8.24  (d,  J=9.64  Hz,  1H)  8.38  (d,  J=1.97  Hz,  1H)  8.73  (d,  J=1.76  Hz,  1H)  11.67  (br.  s.,  1H)。m/z  (ESI)  540.0  (M+H)+。ピーク2に関するデータ：1H  NMR  (400  MHz,  DMSO-d6)  δ  ppm  2.43  (s,  3H)  3.32  (s,  3H)  6.45  (d,  J=1.76  Hz,  1H)  6.82  (d,  J=9.64  Hz,  1H)  6.87  (d,  J=9.02  Hz,  1H)  7.40  (s,  1H)  7.41  (d,  J=7.89  Hz,  1H)  7.49  -  7.58  (m,  3H)  7.86  (d,  J=8.34  Hz,  1H)  8.24  (d,  J=9.64  Hz,  1H)  8.38  (d,  J=1.97  Hz,  1H)  8.73  (d,  J=1.76  Hz,  1H)  11.67  (br.  s.,  1H)。m/z  (ESI)  540.0  (M+H)+。
【０３９７】
実施例５０８及び５０９：（Ｐ）−１−（４’−クロロ−３’−シアノ−２−フルオロ−５−メトキシ−４−ビフェニリル）−Ｎ−３−イソキサゾリル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−６−キノリンスルホンアミド（５０８）及び（Ｍ）−１−（４’−クロロ−３’−シアノ−２−フルオロ−５−メトキシ−４−ビフェニリル）−Ｎ−３−イソキサゾリル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−６−キノリンスルホンアミド（５０９）
これらの化合物を、ボロン酸として（４−クロロ−３−シアノフェニル）ボロン酸（Ａｕｒｕｍ  Ｐｈａｒｍａｔｅｃｈ社より購入）を用いて、方法１３３により調製した。このラセミ体生成物を、Ｗｈｅｌｋ−Ｏ（Ｒ，Ｒ）カラム（４０％ＭｅＯＨ／６０％ＣＯ２）によって分離し、（Ｐ）−１−（４’−クロロ−３’−シアノ−２−フルオロ−５−メトキシ−４−ビフェニリル）−Ｎ−３−イソキサゾリル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−６−キノリンスルホンアミド及び（Ｍ）−１−（４’−クロロ−３’−シアノ−２−フルオロ−５−メトキシ−４−ビフェニリル）−Ｎ−３−イソキサゾリル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−６−キノリンスルホンアミドを、橙色の固体として得た。ピーク１に関するデータ：1H  NMR  (400  MHz,  DMSO-d6)  δ  ppm  3.76  (s,  3H)  6.44  (s,  1H)  6.82  (d,  J=9.64  Hz,  1H)  6.86  (d,  J=9.02  Hz,  1H)  7.52  (d,  J=7.05  Hz,  1H)  7.59  (d,  J=10.47  Hz,  1H)  7.86  (dd,  J=8.97,  2.23  Hz,  1H)  7.94  (d,  J=8.50  Hz,  1H)  8.08  (dt,  J=8.60,  1.97  Hz,  1H)  8.24  (d,  J=9.54  Hz,  1H)  8.38  (t,  J=2.07  Hz,  2H)  8.71  (d,  J=1.76  Hz,  1H)  11.68  (br.  s.,  1H)。m/z  (ESI)  550.8  (M+H)+。ピーク２に関するデータ：1H  NMR  (400  MHz,  DMSO-d6)  δ  ppm  3.76  (s,  3H)  6.44  (s,  1H)  6.82  (d,  J=9.64  Hz,  1H)  6.86  (d,  J=9.02  Hz,  1H)  7.52  (d,  J=7.05  Hz,  1H)  7.59  (d,  J=10.47  Hz,  1H)  7.86  (dd,  J=8.97,  2.23  Hz,  1H)  7.94  (d,  J=8.50  Hz,  1H)  8.08  (dt,  J=8.60,  1.97  Hz,  1H)  8.24  (d,  J=9.54  Hz,  1H)  8.38  (t,  J=2.07  Hz,  2H)  8.71  (d,  J=1.76  Hz,  1H)  11.68  (br.  s.,  1  H)。m/z  (ESI)  550.8  (M+H)+。
【０３９８】
実施例５１０及び５１１：（Ｐ）−１−（２，３’−ジフルオロ−５−メトキシ−４’−メチル−４−ビフェニリル）−Ｎ−３−イソキサゾリル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−６−キノリンスルホンアミド（５１０）及び（Ｍ）−１−（２，３’−ジフルオロ−５−メトキシ−４’−メチル−４−ビフェニリル）−Ｎ−３−イソキサゾリル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−６−キノリンスルホンアミド（５１１）
これらの化合物を、ボロン酸として（３−フルオロ−４−メチルフェニル）ボロン酸（Ａｕｒｕｍ  Ｐｈａｒｍａｔｅｃｈ社より購入）を用いて、方法１３３により調製した。このラセミ体生成物を、Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＡＳ−Ｈカラム（３０％ＭｅＯＨ／７０％ＣＯ２）によって分離し、（Ｐ）−１−（２，３’−ジフルオロ−５−メトキシ−４’−メチル−４−ビフェニリル）−Ｎ−３−イソキサゾリル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−６−キノリンスルホンアミド及び（Ｍ）−１−（２，３’−ジフルオロ−５−メトキシ−４’−メチル−４−ビフェニリル）−Ｎ−３−イソキサゾリル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−６−キノリンスルホンアミドを、白色の結晶性固体として得た。ピーク１に関するデータ：1H  NMR  (400  MHz,  DMSO-d6)  δ  ppm  2.33  (d,  J=1.66  Hz,  3H)  3.74  (s,  3H)  6.34  (s,  1H)  6.76  -  6.83  (m,  2H)  7.40  (d,  J=6.95  Hz,  1H)  7.45  -  7.57  (m,  4H)  7.83  (d,  J=8.60  Hz,  1H)  8.20  (d,  J=9.43  Hz,  1H)  8.30  (s,  J=4.65  Hz,  1H)  8.56  (br.  s.,  1H)  11.47  -  11.85  (m,  1H)。m/z  (ESI)  523.8  (M+H)+。ピーク２に関するデータ：1H  NMR  (400  MHz,  DMSO-d6)  δ  ppm  2.33  (d,  J=1.66  Hz,  3H)  3.74  (s,  3H)  6.34  (s,  1H)  6.76  -  6.83  (m,  2H)  7.40  (d,  J=6.95  Hz,  1H)  7.45  -  7.57  (m,  4H)  7.83  (d,  J=8.60  Hz,  1H)  8.20  (d,  J=9.43  Hz,  1H)  8.30  (s,  J=4.65  Hz,  1H)  8.56  (br.  s.,  1H)  11.47  -  11.85  (m,  1H)。m/z  (ESI)  523.8  (M+H)+。
【０３９９】
実施例５１２及び５１３：（Ｐ）−１−（２，４’−ジフルオロ−５−メトキシ−３’−メチル−４−ビフェニリル）−Ｎ−３−イソキサゾリル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−６−キノリンスルホンアミド（５１２）及び（Ｍ）−１−（２，４’−ジフルオロ−５−メトキシ−３’−メチル−４−ビフェニリル）−Ｎ−３−イソキサゾリル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−６−キノリンスルホンアミド（５１３）
これらの化合物を、ボロン酸として（４−フルオロ−３−メチルフェニル）ボロン酸を用いて、方法１３３により調製した。このラセミ体生成物を、Ｗｈｅｌｋ−Ｏ（Ｒ，Ｒ）カラム（４０％ＭｅＯＨ／６０％ＣＯ２）によって分離し、（Ｐ）−１−（２，４’−ジフルオロ−５−メトキシ−３’−メチル−４−ビフェニリル）−Ｎ−３−イソキサゾリル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−６−キノリンスルホンアミド及び（Ｍ）−１−（２，４’−ジフルオロ−５−メトキシ−３’−メチル−４−ビフェニリル）−Ｎ−３−イソキサゾリル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−６−キノリンスルホンアミドを、明黄色の結晶性固体として得た。ピーク１に関するデータ：1H  NMR  (400  MHz,  DMSO-d6)  δ  ppm  2.35  (d,  J=1.55  Hz,  3H)  3.72  -  3.76  (m,  3H)  6.43  (d,  J=1.76  Hz,  1H)  6.81  (d,  J=9.64  Hz,  1H)  6.86  (d,  J=8.91  Hz,  1H)  7.29  -  7.42  (m,  2H)  7.49  (d,  J=10.37  Hz,  1H)  7.53  -  7.59  (m,  1H)  7.64  (d,  J=7.26  Hz,  1H)  7.86  (dd,  J=9.02,  2.18  Hz,  1H)  8.23  (d,  J=9.64  Hz,  1H)  8.36  (d,  J=2.18  Hz,  1H)  8.69  (d,  J=1.66  Hz,  1H)  11.43  -  11.84  (m,  1H)。m/z  (ESI)  524.1  (M+H)+。ピーク２に関するデータ：1H  NMR  (400  MHz,  DMSO-d6)  δ  ppm  2.35  (d,  J=1.55  Hz,  3H)  3.72  -  3.76  (m,  3H)  6.43  (d,  J=1.76  Hz,  1H)  6.81  (d,  J=9.64  Hz,  1H)  6.86  (d,  J=8.91  Hz,  1H)  7.29  -  7.42  (m,  2H)  7.49  (d,  J=10.37  Hz,  1H)  7.53  -  7.59  (m,  1H)  7.64  (d,  J=7.26  Hz,  1H)  7.86  (dd,  J=9.02,  2.18  Hz,  1H)  8.23  (d,  J=9.64  Hz,  1H)  8.36  (d,  J=2.18  Hz,  1H)  8.69  (d,  J=1.66  Hz,  1H)  11.43  -  11.84  (m,  1H)。m/z  (ESI)  524.1  (M+H)+。
【０４００】
実施例５１４及び５１５：（Ｐ）−Ｎ−３−イソキサゾリル−２−オキソ−１−（２，２’，３’，５’−テトラフルオロ−５−メトキシ−４−ビフェニリル）−１，２−ジヒドロ−６−キノリンスルホンアミド（５１４）及び（Ｍ）−Ｎ−３−イソキサゾリル−２−オキソ−１−（２，２’，３’，５’−テトラフルオロ−５−メトキシ−４−ビフェニリル）−１，２−ジヒドロ−６−キノリンスルホンアミド（５１５）
これらの化合物を、ボロン酸として（２，３，５−トリフルオロフェニル）ボロン酸（Ａｕｒｕｍ  Ｐｈａｒｍａｔｅｃｈ社より購入）を用いて、方法１３３により調製した。このラセミ体生成物を、Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＡＳ−Ｈカラム（３０％ＭｅＯＨ／７０％ＣＯ２）によって分離し、（Ｐ）−Ｎ−３−イソキサゾリル−２−オキソ−１−（２，２’，３’，５’−テトラフルオロ−５−メトキシ−４−ビフェニリル）−１，２−ジヒドロ−６−キノリンスルホンアミド及び（Ｍ）−Ｎ−３−イソキサゾリル−２−オキソ−１−（２，２’，３’，５’−テトラフルオロ−５−メトキシ−４−ビフェニリル）−１，２−ジヒドロ−６−キノリンスルホンアミドを、白色の結晶性固体として得た。ピーク１に関するデータ：1H  NMR  (400  MHz,  DMSO-d6)  δ  ppm  3.73  (s,  3H)  6.45  (d,  J=5.63  Hz,  1H)  6.84  (t,  J=9.12  Hz,  2H)  7.46  (d,  J=6.43  Hz,  2H)  7.61  (d,  J=9.74  Hz,  1H)  7.74  (d,  J=3.21  Hz,  1H)  7.89  (dd,  J=8.97,  2.02  Hz,  1H)  8.25  (d,  J=9.54  Hz,  1H)  8.39  (d,  J=1.97  Hz,  1H)  8.73  (d,  J=1.76  Hz,  1H)  11.68  (s,  J=5.25,  5.25  Hz,  1H)。m/z  (ESI)  546.0  (M+H)+。ピーク２に関するデータ：1H  NMR  (400  MHz,  DMSO-d6)  δ  ppm  3.73  (s,  3H)  6.45  (d,  J=5.63  Hz,  1H)  6.84  (t,  J=9.12  Hz,  2H)  7.46  (d,  J=6.43  Hz,  2H)  7.61  (d,  J=9.74  Hz,  1H)  7.74  (d,  J=3.21  Hz,  1H)  7.89  (dd,  J=8.97,  2.02  Hz,  1H)  8.25  (d,  J=9.54  Hz,  1H)  8.39  (d,  J=1.97  Hz,  1H)  8.73  (d,  J=1.76  Hz,  1H)  11.68  (s,  J=5.25,  5.25  Hz,  1H)。m/z  (ESI)  546.0  (M+H)+。
【０４０１】
実施例５１６及び５１７：（Ｐ）−Ｎ−３−イソキサゾリル−２−オキソ−１−（２，２’，４’，５’−テトラフルオロ−５−メトキシ−４−ビフェニリル）−１，２−ジヒドロ−６−キノリンスルホンアミド（５１６）及び（Ｍ）−Ｎ−３−イソキサゾリル−２−オキソ−１−（２，２’，４’，５’−テトラフルオロ−５−メトキシ−４−ビフェニリル）−１，２−ジヒドロ−６−キノリンスルホンアミド（５１７）
これらの化合物を、ボロン酸として（２，４，５−トリフルオロフェニル）ボロン酸（Ａｕｒｕｍ  Ｐｈａｒｍａｔｅｃｈ社より購入）を用いて、方法１３３により調製した。このラセミ体生成物を、Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ  ＯＪ−Ｈカラム（３０％ＥｔＯＨ／７０％ＣＯ２）によって分離し、（Ｐ）−Ｎ−３−イソキサゾリル−２−オキソ−１−（２，２’，４’，５’−テトラフルオロ−５−メトキシ−４−ビフェニリル）−１，２−ジヒドロ−６−キノリンスルホンアミド及び（Ｍ）−Ｎ−３−イソキサゾリル−２−オキソ−１−（２，２’，４’，５’−テトラフルオロ−５−メトキシ−４−ビフェニリル）−１，２−ジヒドロ−６−キノリンスルホンアミドを、灰白色の結晶性固体として得た。ピーク１に関するデータ：1H  NMR  (400  MHz,  DMSO-d6)  δ  ppm  3.72  (s,  3H)  6.45  (d,  J=3.71  Hz,  1H)  6.83  (dd,  J=9.33,  5.70  Hz,  2H)  7.41  (d,  J=6.43  Hz,  1  H)  7.57  (m,  J=9.64  Hz,  1H)  7.79  (d,  J=6.32  Hz,  1H)  7.88  (dd,  J=8.97,  2.23  Hz,  2  H)  8.25  (m,  J=9.64  Hz,  1H)  8.39  (d,  J=2.28  Hz,  1H)  8.72  (d,  J=1.76  Hz,  1H)  11.68  (br.  s.,  1H)。m/z  (ESI)  546.9  (M+H)+。ピーク２に関するデータ：1H  NMR  (400  MHz,  DMSO-d6)  δ  ppm  3.72  (s,  3H)  6.45  (d,  J=3.71  Hz,  1H)  6.83  (dd,  J=9.33,  5.70  Hz,  2H)  7.41  (d,  J=6.43  Hz,  1H)  7.57  (m,  J=9.64  Hz,  1H)  7.79  (d,  J=6.32  Hz,  1H)  7.88  (dd,  J=8.97,  2.23  Hz,  2H)  8.25  (m,  J=9.64  Hz,  1H)  8.39  (d,  J=2.28  Hz,  1H)  8.72  (d,  J=1.76  Hz,  1H)  11.68  (br.  s.,  1H)。m/z  (ESI)  546.9  (M+H)+。
【０４０２】
実施例５１８及び５１９：（Ｐ）−１−（３’−クロロ−５’−シアノ−２−フルオロ−５−メトキシ−４−ビフェニリル）−Ｎ−３−イソキサゾリル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−６−キノリンスルホンアミド（５１８）及び（Ｍ）−１−（３’−クロロ−５’−シアノ−２−フルオロ−５−メトキシ−４−ビフェニリル）−Ｎ−３−イソキサゾリル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−６−キノリンスルホンアミド（５１９）
これらの化合物を、ボロン酸として（３−クロロ−５−シアノフェニル）ボロン酸（ワンダサイエンス社より購入）を用いて、方法１３３により調製した。このラセミ体生成物を、Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＩＡカラム（４０％ＥｔＯＨ／６０％ＣＯ２）によって分離し、（Ｐ）−１−（３’−クロロ−５’−シアノ−２−フルオロ−５−メトキシ−４−ビフェニリル）−Ｎ−３−イソキサゾリル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−６−キノリンスルホンアミド及び（Ｍ）−１−（３’−クロロ−５’−シアノ−２−フルオロ−５−メトキシ−４−ビフェニリル）−Ｎ−３−イソキサゾリル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−６−キノリンスルホンアミドを、明黄色の結晶性固体として得た。ピーク１に関するデータ：1H  NMR  (400  MHz,  DMSO-d6)  δ  ppm  3.77  (s,  3H)  6.46  (s,  1H)  6.83  (d,  J=9.74  Hz,  1H)  6.86  (d,  J=9.80  Hz,  1H)  7.55  (d,  J=6.95  Hz,  1H)  7.60  (d,  J=10.37  Hz,  1H)  7.86  (d,  J=9.02  Hz,  1H)  8.14  -  8.27  (m,  4H)  8.39  (d,  J=5.31  Hz,  1H)  8.74  (d,  J=4.64  Hz,  1H)  11.67  (s,  J=5.48  Hz,  1H)。m/z  (ESI)  551.1  (M+H)+。ピーク２に関するデータ：1H  NMR  (400  MHz,  DMSO-d6)  δ  ppm  3.77  (s,  3H)  6.46  (s,  1H)  6.83  (d,  J=9.74  Hz,  1H)  6.86  (d,  J=9.80  Hz,  1H)  7.55  (d,  J=6.95  Hz,  1H)  7.60  (d,  J=10.37  Hz,  1H)  7.86  (d,  J=9.02  Hz,  1H)  8.14  -  8.27  (m,  4H)  8.39  (d,  J=5.31  Hz,  1H)  8.74  (d,  J=4.64  Hz,  1H)  11.67  (s,  J=5.48  Hz,  1H)。m/z  (ESI)  551.1  (M+H)+。
【０４０３】
実施例５２０及び５２１：（Ｐ）−１−（３’−クロロ−４’−シアノ−２−フルオロ−５−メトキシ−４−ビフェニリル）−Ｎ−３−イソキサゾリル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−６−キノリンスルホンアミド（５２０）及び（Ｍ）−１−（３’−クロロ−４’−シアノ−２−フルオロ−５−メトキシ−４−ビフェニリル）−Ｎ−３−イソキサゾリル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−６−キノリンスルホンアミド（５２１）
これらの化合物を、ボロン酸エステルとして２−クロロ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンゾニトリル（Ａｕｒｕｍ  Ｐｈａｒｍａｔｅｃｈ社より購入）を用いて、方法１３３により調製した。このラセミ体生成物を、Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＩＡカラム（３５％ＭｅＯＨ／６５％ＣＯ２）によって分離し、（Ｐ）−１−（３’−クロロ−４’−シアノ−２−フルオロ−５−メトキシ−４−ビフェニリル）−Ｎ−３−イソキサゾリル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−６−キノリンスルホンアミド及び（Ｍ）−１−（３’−クロロ−４’−シアノ−２−フルオロ−５−メトキシ−４−ビフェニリル）−Ｎ−３−イソキサゾリル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−６−キノリンスルホンアミドを、灰白色の結晶性固体として得た。ピーク１に関するデータ：1H  NMR  (400  MHz,  DMSO-d6)  δ  ppm  3.76  (s,  3H)  6.28  (d,  J=1.66  Hz,  1H)  6.76  (dd,  J=9.17,  1.92  Hz,  2H)  7.51  (d,  J=6.95  Hz,  1H)  7.58  (d,  J=10.47  Hz,  1H)  7.79  (dd,  J=8.81,  2.07  Hz,  1H)  7.91  (d,  J=8.39  Hz,  1H)  8.12  -  8.22  (m,  3H)  8.26  (d,  J=1.97  Hz,  1H)  8.45  (s,  1H)。m/z  (ESI)  551.2  (M+H)+。ピーク２に関するデータ：1H  NMR  (400  MHz,  DMSO-d6)  δ  ppm  3.76  (s,  3H)  6.28  (d,  J=1.66  Hz,  1H)  6.76  (dd,  J=9.17,  1.92  Hz,  2H)  7.51  (d,  J=6.95  Hz,  1H)  7.58  (d,  J=10.47  Hz,  1H)  7.79  (dd,  J=8.81,  2.07  Hz,  1H)  7.91  (d,  J=8.39  Hz,  1H)  8.12  -  8.22  (m,  3H)  8.26  (d,  J=1.97  Hz,  1H)  8.45  (s,  1H)。m/z  (ESI)  551.2  (M+H)+。
【０４０４】
実施例５２２及び５２３：（Ｐ）−１−（２−フルオロ−５−メトキシ−３’−メチル−４−ビフェニリル）−Ｎ−３−イソキサゾリル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−６−キノリンスルホンアミド（５２２）及び（Ｍ）−１−（２−フルオロ−５−メトキシ−３’−メチル−４−ビフェニリル）−Ｎ−３−イソキサゾリル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−６−キノリンスルホンアミド（５２３）
これらの化合物を、ボロン酸として（３−メチルフェニル）ボロン酸（ランカスターシンセシス社より購入）を用いて、方法１３３により調製した。このラセミ体生成物を、Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＡＳ−Ｈカラム（４０％ＥｔＯＨ／６０％ＣＯ２）によって分離し、（Ｐ）−１−（２−フルオロ−５−メトキシ−３’−メチル−４−ビフェニリル）−Ｎ−３−イソキサゾリル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−６−キノリンスルホンアミド及び（Ｍ）−１−（２−フルオロ−５−メトキシ−３’−メチル−４−ビフェニリル）−Ｎ−３−イソキサゾリル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−６−キノリンスルホンアミドを、灰白色の結晶性固体として得た。ピーク１に関するデータ：1H  NMR  (400  MHz,  DMSO-d6)  δ  ppm  2.42  (s,  3H)  3.72  -  3.76  (m,  3H)  6.46  (s,  1H)  6.83  (d,  J=9.67  Hz,  1H)  6.89  (d,  J=9.01  Hz,  1H)  7.28  -  7.52  (m,  6H)  7.88  (d,  J=9.06  Hz,  1H)  8.24  (d,  J=9.59  Hz,  1H)  8.39  (s,  1H)  8.74  (s,  1H)  11.67  (s,  1H)。m/z  (ESI)  506.1  (M+H)+。ピーク２に関するデータ：1H  NMR  (400  MHz,  DMSO-d6)  δ  ppm  2.42  (s,  3H)  3.72  -  3.76  (m,  3H)  6.46  (s,  1H)  6.83  (d,  J=9.67  Hz,  1H)  6.89  (d,  J=9.01  Hz,  1H)  7.28  -  7.52  (m,  6H)  7.88  (d,  J=9.06  Hz,  1H)  8.24  (d,  J=9.59  Hz,  1H)  8.39  (s,  1H)  8.74  (s,  1H)  11.67  (s,  1H)。  m/z  (ESI)  506.1  (M+H)+。
【０４０５】
実施例５２４及び５２５：（Ｐ）−１−（３’−シアノ−２−フルオロ−５−メトキシ−４’−メチル−４−ビフェニリル）−Ｎ−３−イソキサゾリル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−６−キノリンスルホンアミド（５２４）及び（Ｍ）−１−（３’−シアノ−２−フルオロ−５−メトキシ−４’−メチル−４−ビフェニリル）−Ｎ−３−イソキサゾリル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−６−キノリンスルホンアミド（５２５）
これらの化合物を、ボロン酸として（３−シアノ−４−メチルフェニル）ボロン酸（Ａｕｒｕｍ  Ｐｈａｒｍａｔｅｃｈ社より購入）を用いて、方法１３３により調製した。このラセミ体生成物を、Ｗｈｅｌｋ−Ｏ（Ｓ，Ｓ）カラム（４５％ＭｅＯＨ／５５％ＣＯ２）によって分離し、（Ｐ）−１−（３’−シアノ−２−フルオロ−５−メトキシ−４’−メチル−４−ビフェニリル）−Ｎ−３−イソキサゾリル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−６−キノリンスルホンアミド及び（Ｍ）−１−（３’−シアノ−２−フルオロ−５−メトキシ−４’−メチル−４−ビフェニリル）−Ｎ−３−イソキサゾリル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−６−キノリンスルホンアミドを、黄色の非晶固体として得た。ピーク１に関するデータ：1H  NMR  (400  MHz,  DMSO-d6)  δ  ppm  2.58  (s,  3H)  3.76  (s,  3H)  6.46  (s,  1H)  6.83  (d,  J=9.64  Hz,  1H)  6.88  (d,  J=9.02  Hz,  1H)  7.48  (d,  J=7.05  Hz,  1H)  7.55  (d,  J=10.47  Hz,  1H)  7.65  (d,  J=8.09  Hz,  1H)  7.87  (dd,  J=8.97,  2.23  Hz,  1H)  7.95  (d,  J=8.49  Hz,  1H)  8.14  (s,  1H)  8.24  (d,  J=9.74  Hz,  1H)  8.39  (d,  J=2.18  Hz,  1H)  8.74  (s,  1H)  11.67  (br.  s.,  1H)。m/z  (ESI)  531.0  (M+H)+。ピーク２に関するデータ：1H  NMR  (400  MHz,  DMSO-d6)  δ  ppm  2.58  (s,  3H)  3.76  (s,  3H)  6.46  (s,  1H)  6.83  (d,  J=9.64  Hz,  1H)  6.88  (d,  J=9.02  Hz,  1H)  7.48  (d,  J=7.05  Hz,  1H)  7.55  (d,  J=10.47  Hz,  1H)  7.65  (d,  J=8.09  Hz,  1H)  7.87  (dd,  J=8.97,  2.23  Hz,  1H)  7.95  (d,  J=8.49  Hz,  1H)  8.14  (s,  1H)  8.24  (d,  J=9.74  Hz,  1H)  8.39  (d,  J=2.18  Hz,  1H)  8.74  (s,  1H)  11.67  (br.  s.,  1H)。m/z  (ESI)  531.0  (M+H)+。
【０４０６】
実施例５２６及び５２７：（Ｐ）−１−（３’−シアノ−２−フルオロ−５−メトキシ−５’−メチル−４−ビフェニリル）−Ｎ−３−イソキサゾリル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−６−キノリンスルホンアミド（５２６）及び（Ｍ）−１−（３’−シアノ−２−フルオロ−５−メトキシ−５’−メチル−４−ビフェニリル）−Ｎ−３−イソキサゾリル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−６−キノリンスルホンアミド（５２７）
これらの化合物を、ボロン酸エステルとして３−メチル−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンゾニトリル（Ｂｅｐｈａｒｍ有限会社より購入）を用いて、方法１３３により調製した。このラセミ体生成物を、Ｗｈｅｌｋ−Ｏ（Ｒ，Ｒ）カラム（５０％ＭｅＯＨ／５０％ＣＯ２）によって分離し、（Ｐ）−１−（３’−シアノ−２−フルオロ−５−メトキシ−５’−メチル−４−ビフェニリル）−Ｎ−３−イソキサゾリル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−６−キノリンスルホンアミド及び（Ｍ）−１−（３’−シアノ−２−フルオロ−５−メトキシ−５’−メチル−４−ビフェニリル）−Ｎ−３−イソキサゾリル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−６−キノリンスルホンアミドを、灰白色の結晶性固体として得た。ピーク１に関するデータ：1H  NMR  (400  MHz,  DMSO-d6)  δ  ppm  2.47  (s,  3H)  3.32  (s,  3H)  6.45  (d,  J=1.66  Hz,  1H)  6.82  (d,  J=9.64  Hz,  1H)  6.86  (d,  J=8.91  Hz,  1H)  7.47  (d,  J=6.95  Hz,  1H)  7.56  (d,  J=10.37  Hz,  1H)  7.79  (s,  1H)  7.82  -  7.92  (m,  2H)  7.99  (s,  1H)  8.24  (d,  J=9.64  Hz,  1H)  8.38  (d,  J=2.28  Hz,  1H)  8.72  (d,  J=1.76  Hz,  1H)  11.67  (br.  s.,  1H)。m/z  (ESI)  531.2  (M+H)+。ピーク２に関するデータ：1H  NMR  (400  MHz,  DMSO-d6)  δ  ppm  2.47  (s,  3H)  3.32  (s,  3H)  6.45  (d,  J=1.66  Hz,  1H)  6.82  (d,  J=9.64  Hz,  1H)  6.86  (d,  J=8.91  Hz,  1H)  7.47  (d,  J=6.95  Hz,  1H)  7.56  (d,  J=10.37  Hz,  1H)  7.79  (s,  1H)  7.82  -  7.92  (m,  2H)  7.99  (s,  1H)  8.24  (d,  J=9.64  Hz,  1H)  8.38  (d,  J=2.28  Hz,  1H)  8.72  (d,  J=1.76  Hz,  1H)  11.67  (br.  s.,  1H)。m/z  (ESI)  531.2  (M+H)+。
【０４０７】
実施例５２８及び５２９：（Ｐ）−１−（３’−クロロ−２−フルオロ−５−メトキシ−４’−メチル−４−ビフェニリル）−Ｎ−３−イソキサゾリル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−６−キノリンスルホンアミド（５２８）及び（Ｍ）−１−（３’−クロロ−２−フルオロ−５−メトキシ−４’−メチル−４−ビフェニリル）−Ｎ−３−イソキサゾリル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−６−キノリンスルホンアミド（５２９）
これらの化合物を、ボロン酸として（３−クロロ−４−メチルフェニル）ボロン酸を用いて、方法１３３により調製した。このラセミ体生成物を、Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＡＳ−Ｈカラム（３５％ＭｅＯＨ／６５％ＣＯ２）によって分離し、（Ｐ）−１−（３’−クロロ−２−フルオロ−５−メトキシ−４’−メチル−４−ビフェニリル）−Ｎ−３−イソキサゾリル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−６−キノリンスルホンアミド及び（Ｍ）−１−（３’−クロロ−２−フルオロ−５−メトキシ−４’−メチル−４−ビフェニリル）−Ｎ−３−イソキサゾリル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−６−キノリンスルホンアミドを、明黄色の結晶性固体として得た。ピーク１に関するデータ：1H  NMR  (400  MHz,  DMSO-d6)  δ  ppm  2.42  (s,  3H)  3.32  (s,  3H)  6.45  (s,  1H)  6.82  (d,  J=9.64  Hz,  1H)  6.88  (d,  J=9.02  Hz,  1H)  7.41  (d,  J=6.84  Hz,  1H)  7.47  -  7.57  (m,  2H)  7.57  -  7.64  (m,  1H)  7.76  (s,  1H)  7.86  (dd,  J=8.97,  2.23  Hz,  1H)  8.24  (d,  J=9.54  Hz,  1H)  8.38  (d,  J=2.18  Hz,  1H)  8.72  (d,  J=1.87  Hz,  1H)  11.67  (s,  1H)。m/z  (ESI)  540.2  (M+H)+。ピーク２に関するデータ：1H  NMR  (400  MHz,  DMSO-d6)  δ  ppm  2.42  (s,  3H)  3.32  (s,  3H)  6.45  (s,  1H)  6.82  (d,  J=9.64  Hz,  1H)  6.88  (d,  J=9.02  Hz,  1H)  7.41  (d,  J=6.84  Hz,  1H)  7.47  -  7.57  (m,  2H)  7.57  -  7.64  (m,  1H)  7.76  (s,  1H)  7.86  (dd,  J=8.97,  2.23  Hz,  1H)  8.24  (d,  J=9.54  Hz,  1H)  8.38  (d,  J=2.18  Hz,  1H)  8.72  (d,  J=1.87  Hz,  1H)  11.67  (s,  1H)。m/z  (ESI)  540.2  (M+H)+。
【０４０８】
実施例５３０：１−（５−フルオロ−２−メトキシ−４−（３−（トリフルオロメチル）−１−アゼチジニル）フェニル）−Ｎ−３−イソキサゾリル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−６−キノリンスルホンアミド
この化合物を、アミンとして３−（トリフルオロメチル）アゼチジン塩酸塩（エナミン社より購入）を用いて、方法１３５により調製した。1H  NMR  (500  MHz,  DMSO-d6)  δ  ppm  3.63  (s,  3H)  3.77  (br.  s.,  1H)  4.02  -  4.18  (m,  2H)  4.29  (t,  J=8.04  Hz,  2H)  6.42  (dd,  J=4.77,  3.21  Hz,  2H)  6.75  (d,  J=9.60  Hz,  1H)  6.80  (d,  J=8.95  Hz,  1  H)  7.16  (d,  J=12.20  Hz,  1H)  7.82  (dd,  J=8.95,  2.08  Hz,  1H)  8.16  (d,  J=9.73  Hz,  1H)  8.31  (d,  J=1.88  Hz,  1H)  8.69  (s,  1H)  11.61  (br.  s.,  1H)。m/z  (ESI)  539.1  (M+H)+。
【０４０９】
実施例５３１：１−（５−フルオロ−４−（５−フルオロ−２−メトキシ−３−ピリジニル）−２−メトキシフェニル）−Ｎ−３−イソキサゾリル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−６−キノリンスルホンアミド
この化合物を、ボロン酸として５−フルオロ−２−メトキシ−３−ピリジンボロン酸（Ｃｏｍｂｉ−ｂｌｏｃｋ社より購入）を用いて、方法１３６により調製した。1H  NMR  (500  MHz,  DMSO-d6)  δ  ppm  3.69  (s,  3H)  3.92  (s,  3H)  6.45  (s,  J=5.95  Hz,  1H)  6.82  (d,  J=9.37  Hz,  2H)  7.39  (d,  J=6.30  Hz,  1H)  7.49  (d,  J=9.08  Hz,  1H)  7.87  -  7.95  (m,  2H)  8.23  (d,  J=10.08  Hz,  1H)  8.30  (d,  J=2.92  Hz,  1H)  8.38  (s,  1H)  8.72  (s,  J=6.96  Hz,  1H)  11.65  (br.  s.,  1H)。m/z  (ESI)  541.1  (M+H)+。
【０４１０】
実施例５３２：１−（４−（５−クロロ−６−メチル−３−ピリジニル）−５−フルオロ−２−メトキシフェニル）−Ｎ−３−イソキサゾリル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−６−キノリンスルホンアミド
この化合物を、ボロン酸として３−クロロ−２−メチル−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジンを用いて、方法１３６により調製した。1H  NMR  (400  MHz,  DMSO-d6)  δ  ppm  2.65  (s,  3H)  3.76  (s,  3H)  6.46  (s,  1H)  6.83  (d,  J=9.65  Hz,  1H)  6.88  (d,  J=9.08  Hz,  1H)  7.53  (d,  J=9.08  Hz,  1H)  7.58  (d,  J=9.65  Hz,  1H)  7.87  (d,  J=9.16  Hz,  1H)  8.21  -  8.28  (m,  2H)  8.39  (d,  J=6.97  Hz,  1H)  8.73  -  8.75  (m,  1H)  8.76  (s,  1H)  11.67  (s,  1H)。m/z  (ESI)  541.1  (M+H)+。
【０４１１】
実施例５３３及び５３４：（Ｐ）−１−（２−クロロ−５−メトキシ−３’−（トリフルオロメチル）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）−Ｎ−（イソキサゾール−３−イル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−６−スルホンアミド（５３３）及び（Ｍ）−１−（２−クロロ−５−メトキシ−３’−（トリフルオロメチル）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）−Ｎ−（イソキサゾール−３−イル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−６−スルホンアミド（５３４）
これらの化合物を、ボロン酸として（３−（トリフルオロメチル）フェニル）ボロン酸を用いて、方法６５により調製した。このラセミ体生成物を、Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＡＳ−Ｈカラム上でのキラルＳＦＣ（２０％ＭｅＯＨ／８０％ＣＯ２）によって分離し、（Ｐ）−１−（２，３’−ジクロロ−５−メトキシ−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）−Ｎ−（イソキサゾール−３−イル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−６−スルホンアミドをピーク１として、及び（Ｍ）−１−（２，３’−ジクロロ−５−メトキシ−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）−Ｎ−（イソキサゾール−３−イル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−６−スルホンアミドをピーク２として得た。両物質共に白色の固体として得た。ピーク１に関するデータ：1H  NMR  (400  MHz,  DMSO-d6)  δ  =  11.69  (br.  S.,  1H),  8.74  (d,  J=1.76  Hz,  1H),  8.39  (d,  J=2.25  Hz,  1H),  8.25  (d,  J=9.49  Hz,  1H),  7.84-7.94  (m,  4H),  7.81  (d,  J=7.34  Hz,  1H),  7.71-7.74  (m,  1H),  7.41  (s,  1H),  6.90  (d,  J=9.00  Hz,  1H),  6.83  (d,  J=9.68  Hz,  1H),  6.46  (d,  J=1.76  Hz,  1H),  3.74  (s,  3H)。m/z  (ESI)  576.0  (M+H)+。ピーク２に関するデータ：1H  NMR  (400  MHz,  DMSO-d6)  δ  11.69  (br.  s.,  1H),  8.73  (d,  J=1.76  Hz,  1H),  8.39  (d,  J=2.25  Hz,  1H),  8.25  (d,  J=9.59  Hz,  1H),  7.86-7.95  (m,  4H),  7.81  (d,  J=7.43  Hz,  1H),  7.73  (s,  1H),  7.41  (s,  1H),  6.90  (d,  J=9.00  Hz,  1H),  6.83  (d,  J=9.68  Hz,  1H),  6.46  (d,  J=1.76  Hz,  1H),  3.74  (s,  3H)。m/z  (ESI)  576.0  (M+H)+。
【０４１２】
中間体ＡＫ：パーフルオロフェニル１−（４−ブロモ−５−フルオロ−２−メトキシフェニル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−６−スルホネート
【化１１９】
2016521749.tif 000127
2016521749.tif 000128
【０４１３】
ステップ−１：４−ブロモ−２−ヨードアニリン
４−ブロモアニリン（５００ｇ、２．９０ｍｏｌ、２．０当量、Ｓａｉｂａｉｎ  Ｃｈｅｍ社）のシクロヘキサン（２．５Ｌ）溶液に対して、ヨウ素（３６８ｇ、１．４５ｍｏｌ、１．０当量、Ｑｕａｌｉｇｅｎｓ社）を添加し、この混合物を５０℃に加熱した。３０分後にこの反応混合物が均一になった。３０％過酸化水素水溶液（２５０ｍＬ、Ｓｐｅｃｔｒｏｃｈｅｍ社）を上記反応混合物に添加した。この反応混合物を５０℃で４ｈ加熱した。反応混合物を室温まで冷却し、酢酸エチル（５．０Ｌ）で希釈し、亜硫酸ナトリウム水溶液（２．５Ｋｇ／４．０Ｌ）で洗浄した。有機層を水（３．０Ｌ）及び飽和食塩水（３．０Ｌ）で洗浄し、硫酸マグネシウム上で脱水し、ろ過し、減圧下で濃縮して粗物質を得、これをカラムクロマトグラフィー（シリカゲル；メッシュサイズ  ６０〜１２０、溶離  ０〜２０％  酢酸エチル及びヘキサン）により精製し、４−ブロモ−２−ヨードアニリン（６５０ｇ、７５．０％）を灰白色の固体として得た。ＴＬＣの溶媒系：１００％ヘキサン。生成物のＲｆ：０．６。ＭＳ（ＥＳＩ、陽イオン）ｍ／ｚ：２９７．０（Ｍ＋１）。1H  NMR  (400  MHz,  CDCl3)  δ  7.72  (d,  J  =  2.5  Hz,  1H),  7.23  (dd,  J  =  8.4,  2.1  Hz,  1H),  6.62  (d,  J  =  8.3  Hz,  1H),  4.09  (s,  2H)。
【０４１４】
ステップ−２：エチル（Ｅ）−３−（２−アミノ−５−ブロモフェニル）アクリレート
４−ブロモ−２−ヨードアニリン（７５０ｇ、２．５１ｍｏｌ、１．０当量）のＤＭＦ（５．０Ｌ）溶液に対して、アクリル酸エチル（２７７ｇ、２．７６ｍｏｌ、１．１当量、Ａｖｒａ社）及び重炭酸ナトリウム（６８０ｇ、６．２９ｍｏｌ、２．５当量）を加えた。この反応混合物を窒素で２０分間脱気し、続いて酢酸パラジウム（２８．８ｇ、１２８．２７ｍｍｏｌ、０．０５当量、Ｈｉｎｄｕｓｔａｎ  Ｐｌａｔｉｎｕｍ社）を加えた。この反応混合物を７０℃で３ｈ加熱した。反応混合物を、セライトを通してろ過し、セライト床を酢酸エチル（５００ｍＬ×２）で洗浄した。ろ液を減圧下で濃縮して粗残渣を得、これをカラムクロマトグラフィー（シリカゲル；メッシュサイズ  ６０〜１２０、溶離  ０〜２０％  酢酸エチル／ヘキサン）により精製し、（Ｅ）−エチル３−（２−アミノ−５−ブロモフェニル）アクリレート（６２０ｇ、７７．０％）を黄色の固体として得た。ＴＬＣの溶媒系：２０％酢酸エチル／ヘキサン。生成物のＲｆ：０．４。ＭＳ（ＥＳＩ、陽イオン）ｍ／ｚ：２７０．２（Ｍ＋１）。1H  NMR  (400  MHz,  DMSO)  δ  7.75  (d,  J  =  16.1  Hz,  1H),  7.57  (d,  J  =  2.0  Hz,  1H),  7.16  (dd,  J  =  9.1,  2.4  Hz,  1H),  6.66  (d,  J  =  8.6  Hz,  1H),  6.43  (d,  J  =  8.6  Hz,  1H),  5.81  (s,  2H),  4.20  (q,  J  =  7.2  Hz,  2H),  1.27  (t,  J  =  7.2  Hz,  3H)。
【０４１５】
ステップ−３：エチル（Ｅ）−３−（２−アミノ−５−（ベンジルチオ）フェニル）アクリレート
（Ｅ）−エチル３−（２−アミノ−５−ブロモフェニル）アクリレート（６２０ｇ、２．２９ｍｏｌ、１．０当量）の１，４−ジオキサン（４．０Ｌ）溶液に対して、ＤＩＰＥＡ（１．２６Ｌ、８．８８ｍｏｌ、３．９当量、ＧＬＲ社）を添加し、窒素で２０分間脱気した。この反応混合物に、ＸａｎｔＰｈｏｓ（９２．９ｇ、１０６ｍｍｏｌ、０．０５当量、ＧＬＲ社）、及びトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（８４ｇ、９１．０ｍｍｏｌ、０．０４当量、Ｈｉｎｄｕｓｔａｎ  Ｐｌａｔｉｎｕｍ社）を添加した。この混合物を窒素でパージし、８０℃で３０分間加熱した。反応混合物を室温まで冷却し、ベンジルメルカプタン（４５５．５ｇ、３．６７ｍｏｌ、１．６当量、Ａｌｆａ  Ａｅｓａｒ社）を添加し、この反応混合物を８０℃で更に４ｈ加熱した。反応混合物を室温まで冷却し、酢酸エチル（４．０Ｌ）で希釈した。この混合物を、セライトを通してろ過し、セライト床を酢酸エチル（１．０Ｌ×２）で洗浄した。ろ液を減圧下で濃縮して粗物質を得、これをクロマトグラフィー（シリカゲル；メッシュサイズ  ６０〜１２０、溶離  ０〜４０％  酢酸エチル及び石油エーテル）により精製し、（Ｅ）−エチル３−（２−アミノ−５−（ベンジルチオ）フェニル）アクリレート（５２０ｇ、７２．０％）を黄色の固体として得た。ＴＬＣの溶媒系：３０％酢酸エチル／ヘキサン。生成物のＲｆ：０．４。ＭＳ（ＥＳＩ、陽イオン）ｍ／ｚ：３１４．１（Ｍ＋１）。1H  NMR  (400  MHz,  DMSO)  δ  7.79  (d,  J  =  16.1  Hz,  1H),  7.37  (d,  J  =  2.0  Hz,  1H),  7.25  -  7.17  (m,  5H)  7.10  (dd,  J  =  8.4,  2.1  Hz,  1H),  6.61  (d,  J  =  8.3  Hz,  1H),  6.32  (d,  J  =  15.2  Hz,  1H),  5.75  (s,  2H),  4.20  (q,  J  =  7.2  Hz,  2H),  4.01  (s,  2H),  1.27  (t,  J  =  7.2  Hz,  3H)。
【０４１６】
ステップ−４：１−ブロモ−２−フルオロ−４−ヨード−５−メトキシベンゼン
２−ブロモ−１−フルオロ−４−メトキシベンゼン（５００．０ｇ、２．４４ｍｏｌ、１．０当量）のＤＣＭ（５．０Ｌ）溶液に対して、トリフルオロメタンスルホン酸銀（６８６．０ｇ、２．６８ｍｏｌ、１．１当量、Ａｎｇｅｎｅ社）を添加し、この反応混合物を２０分間撹拌した。反応混合物にヨウ素（６７８．０ｇ、２．６８ｍｏｌ、１．１当量）を添加し、この混合物を室温で１６ｈ撹拌した。混合物をＤＣＭ（３．０Ｌ）で希釈し、セライトを通してろ過した。セライト床をＤＣＭ（１．０Ｌ×２）で洗浄し、ろ液を２０％チオ硫酸ナトリウム水溶液（３．０Ｌ）及び飽和重炭酸ナトリウム水溶液（３．０Ｌ）で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウム上で脱水し、ろ過し、減圧下で濃縮して粗物質を得、これをクロマトグラフィー（シリカゲル；メッシュサイズ  ６０〜１２０、溶離  ０〜５％  酢酸エチル及び石油エーテル）により精製し、１−ブロモ−２−フルオロ−４−ヨード−５−メトキシベンゼン（７２０ｇ、８７％）を灰白色の固体として得た。ＴＬＣの溶媒系：１００％ヘキサン。生成物のＲｆ：０．６。ＭＳ（ＥＳＩ、陽イオン）ｍ／ｚ：３３１．０（Ｍ＋１）。1H  NMR  (400  MHz,  CDCl3)  δ  7.55  (d,  J  =  7.2  Hz,  1H),  6.95  (d,  J  =  5.6  Hz,  1H),  3.89  (s,  3H)。
【０４１７】
ステップ−５：エチル（Ｅ）−３−（５−（ベンジルチオ）−２−（（４−ブロモ−５−フルオロ−２−メトキシフェニル）アミノ）フェニル）アクリレート
（Ｅ）−エチル３−（２−アミノ−５−（ベンジルチオ）フェニル）アクリレート（３００ｇ、９５８．１ｍｍｏｌ、１．０当量）及び１−ブロモ−２−フルオロ−４−ヨード−５−メトキシベンゼン（３４８．０ｇ、１０５１．６ｍｍｏｌ、１．１当量）のトルエン（２．５Ｌ）溶液に対して、Ｃｓ２ＣＯ３（４６８ｇ、１４３６．３ｍｍｏｌ、１．５当量、Ｓｐｅｃｔｒｏｃｈｅｍ社）を添加し、この混合物を窒素で２０分間脱気した。この反応混合物に、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（３５ｇ、３８．２ｍｍｏｌ、０．０４当量、Ｈｉｎｄｕｓｔａｎ  Ｐｌａｔｉｎｕｍ社）及びＸａｎｔＰｈｏｓ（４４．６ｇ、７６．４ｍｍｏｌ、０．０８当量、ＧＬＲ社）を添加し、この混合物を１１０℃で５ｈ加熱した。反応混合物を室温まで放冷し、ジクロロメタン（２．０Ｌ）で希釈し、セライトを通してろ過した。ろ液を減圧下で濃縮して粗物質を得、これを５％酢酸エチル／ヘキサン（３．０Ｌ）中で３０分間撹拌することによって精製し、ろ過して（Ｅ）−エチル３−（５−（ベンジルチオ）−２−（（４−ブロモ−５−フルオロ−２−メトキシフェニル）アミノ）フェニル）アクリレート（３５０ｇ、７１％）を黄色の固体として得た。ＴＬＣの溶媒系：３０％酢酸エチル／ヘキサン。生成物のＲｆ：０．５。ＭＳ（ＥＳＩ、陽イオン）ｍ／ｚ：５１６．２（Ｍ＋１）。1H  NMR  (400  MHz,  DMSO)  δ  7.73  -  7.61  (m,  3H),  7.34  -  7.15  (m,  6H),  7.02  (d,  J  =  11.4  Hz,  1H),  6.60  (d,  J  =  21.2  Hz,  1H),  6.33  (d,  J  =  14.1  Hz,  1H),  4.26  (s,  2H),  4.16  -  4.09  (m,  2H),  3.81  (s,  3H),  1.22  (t,  J  =  7.2  Hz,  3H)。なお、ＮＨプロトンは観測されない。
【０４１８】
ステップ−６：６−（ベンジルチオ）−１−（４−ブロモ−５−フルオロ−２−メトキシフェニル）キノリン−２（１Ｈ）−オン
（Ｅ）−エチル３−（５−（ベンジルチオ）−２−（（４−ブロモ−５−フルオロ−２−メトキシフェニル）アミノ）フェニル）アクリレート（２５０．０ｇ、４８４．０ｍｍｏｌ、１．０当量）のメタノール（２．５Ｌ）溶液に対して、トリ（ｎ−ブチル）ホスフィン（５０％酢酸エチル溶液、４８．９ｍＬ、９６．８ｍｍｏｌ、０．２当量、Ｓｐｅｃｔｒｏｃｈｅｍ社）を添加し、この反応混合物を７０℃で５ｈ加熱した。反応混合物を室温まで放冷し、減圧下で濃縮して粗物質を得、これを５％酢酸エチル／ヘキサン（１．０ｍＬ）と共に撹拌することによって精製し、ろ過して６−（ベンジルチオ）−１−（４−ブロモ−５−フルオロ−２−メトキシフェニル）キノリン−２（１Ｈ）−オン（２０１．０ｇ、８８％）を灰白色の固体として得た。ＴＬＣの溶媒系：３０％酢酸エチル／ヘキサン。生成物のＲｆ：０．３。ＭＳ（ＥＳＩ、陽イオン）ｍ／ｚ：４７０．０（Ｍ＋１）。1H  NMR  (400  MHz,  DMSO)  δ  7.92  (d,  J  =  9.1  Hz,  1H),  7.79  (d,  J  =  1.7  Hz,  1H),  7.65  (d,  J  =  6.1  Hz,  1H),  7.57  (d,  J  =  8.8  Hz,  1H),  7.40  -  7.22  (m,  6H),  6.68  (d,  J  =  9.6  Hz,  1H),  6.56  (d,  J  =  8.8  Hz,  1H),  4.24  (s,  2H),  3.69  (s,  3H)。
【０４１９】
ステップ−７及び８：パーフルオロフェニル１−（４−ブロモ−５−フルオロ−２−メトキシフェニル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−６−スルホネート
６−（ベンジルチオ）−１−（４−ブロモ−５−フルオロ−２−メトキシフェニル）キノリン−２（１Ｈ）−オン（２５０．０ｇ、５３１．５ｍｍｏｌ、１．０当量）のアセトニトリル（２．５Ｌ）溶液に対して、酢酸（２００ｍＬ）及び水（１３０ｍＬ）を添加した。得られた混合物を０℃に冷却し、１，３−ジクロロ−５，５−ジメチルイミダゾリジン−２，４−ジオン（１８８．５ｇ、９５６．７ｍｍｏｌ、１．８当量、アルドリッチ社）を、内部温度を５℃未満に保ちながら、分割して２０分間かけて添加した。得られた懸濁液を０〜５℃にて窒素下で４５分間撹拌した。次いで、ペンタフルオロフェノール（１２７．２ｇ、６９０．９５ｍｍｏｌ、１．３当量、アポロ社）のアセトニトリル（２００ｍＬ）溶液を５分間かけて、続いてＮＥｔ３（３０７．７ｍＬ、２．１２ｍｏｌ、４．０当量）を２０分間かけて、内部温度を５℃未満に保ちながら添加した。この混合物を０〜５℃で３０分間、引き続き撹拌した。水（４．０Ｌ）を添加し、酢酸エチル（２．０Ｌ×２）で抽出した。有機層を飽和食塩水（１．０Ｌ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で脱水し、ろ過し、減圧下で濃縮して粗物質を得、これをイソプロピルアルコール：ヘキサン（１：１、１．０Ｌ）と共に撹拌することによって精製し、ろ過してパーフルオロフェニル１−（４−ブロモ−５−フルオロ−２−メトキシフェニル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−６−スルホネート（１９０ｇ、６０％）を白色の固体として得た。ＴＬＣの溶媒系：３０％酢酸エチル／石油エーテル。生成物のＲｆ：０．４。ＭＳ（ＥＳＩ、陽イオン）ｍ／ｚ：５９４．２（Ｍ＋１）。1H-NMR  (400  MHz,  DMSO)  δ  8.60  (d,  J  =  2.0  Hz,  1H),  8.26  (d,  J  =  9.8  Hz,  1H),  7.95  (dd,  J  =  2.2,  9.1  Hz,  1H),  7.70  (t,  J  =  8.6  Hz,  2H),  6.95  -  6.88  (m,  2H),  3.72  (s,  3H)。
【０４２０】
中間体ＡＬ：１−（４−ブロモ−２−メトキシ−５−メチルフェニル）−Ｎ−（イソキサゾール−３−イル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−６−スルホンアミド
【化１２０】
2016521749.tif 000129
【０４２１】
ステップ１：（Ｅ）−エチル３−（５−（ベンジルチオ）−２−（（４−ブロモ−２−メトキシ−５−メチルフェニル）アミノ）フェニル）アクリレート
ＲＢＦに、（Ｅ）−エチル３−（２−アミノ−５−（ベンジルチオ）フェニル）アクリレート（４．７２９ｇ、１５．０９ｍｍｏｌ、方法４２、ステップ１〜２により製造）、１−ブロモ−４−ヨード−５−メトキシ−２−メチルベンゼン（５．１８ｇ、１５．８４ｍｍｏｌ、Ｏａｋｗｏｏｄ社）、Ｘａｎｔｐｈｏｓ（０．４３７ｇ、０．７５４ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（０．３４５ｇ、０．３７７ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（９．８３ｇ、３０．２ｍｍｏｌ）、及びトルエン（３０ｍＬ）を仕込んだ。還流冷却器を取り付け、混合物を加熱還流した。４ｈ後に、追加量のＰｄ２（ｄｂａ）３（１７２ｍｇ）及びＸａｎｔｐｈｏｓ（２１３ｍｇ）を添加した。２ｈ後に、追加量の炭酸セシウム（約２ｇ）及び１−ブロモ−４−ヨード−５−メトキシ−２−メチルベンゼン（６００ｍｇ）を添加した。更に３０分間の還流に続いて、混合物を冷却し、セライトを通してろ過した。フィルターパッドをＥｔＯＡｃ（３回）で洗浄した。ろ液を濃縮した。残渣をＭｅＯＨから濃縮し、ＭｅＯＨ中にすくい入れた。得られた懸濁液を加熱して沸騰させ、次いで超音波照射し、室温まで冷却した。この混合物をろ過し、採取した固形物をＭｅＯＨ（３回）で洗浄し、Ｎ２（ガス）流通下で４８ｈ乾燥して、（Ｅ）−エチル３−（５−（ベンジルチオ）−２−（（４−ブロモ−２−メトキシ−５−メチルフェニル）アミノ）フェニル）アクリレート（５．２１ｇ、１０．１７ｍｍｏｌ、収率６７．４％）を鮮黄色の固体として得た。1H  NMR  (400MHz  ,DMSO-d6)  =  7.75  (d,  J  =  15.9  Hz,  1H),  7.66  (d,  J  =  2.1  Hz,  1H),  7.42  (s,  1H),  7.37  -  7.20  (m,  6H),  7.14  (s,  1H),  6.85  (d,  J  =  8.5  Hz,  1H),  6.62  (s,  1H),  6.51  (d,  J  =  15.9  Hz,  1H),  4.23  (s,  2H),  4.15  (q,  J  =  7.0  Hz,  2H),  3.78  (s,  3H),  2.14  (s,  2H),  1.23  (t,  J  =  7.1  Hz,  3H)。m/z  (ESI)  512.2  (M+H)+。
【０４２２】
ステップ２：６−（ベンジルチオ）−１−（４−ブロモ−２−メトキシ−５−メチルフェニル）キノリン−２（１Ｈ）−オン
ＲＢＦに、（Ｅ）−エチル３−（５−（ベンジルチオ）−２−（（４−ブロモ−２−メトキシ−５−メチルフェニル）アミノ）フェニル）アクリレート（５．１２ｇ、９．９９ｍｍｏｌ）及びＭｅＯＨ（５０．０ｍｌ）を仕込み、黄色の懸濁液を得た。ナトリウムメトキシド（２５ｗｔ％  ＭｅＯＨ溶液）（０．４３２ｍｌ、１．９９８ｍｍｏｌ）を添加した。還流冷却器を取り付け、フラスコを７０℃の加熱浴中に降下させた。１ｈ後に追加量のＭｅＯＨ（２５ｍＬ）及びナトリウムメトキシド溶液（約０．８５ｍＬ）を順に添加した。７ｈ後に混合物を冷却し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲル上でのクロマトグラフィー（８０ｇ  Ｒｅｄｉ−Ｓｅｐカラム、２５ｇ  シリカゲルロード用カラム、ＭｅＯＨ−ＤＣＭ溶液としてロードし、次いで１０％のＤＣＭを含む２５〜７５％  ＥｔＯＡｃ／ヘプタンで溶離）によって精製した。生成物を含む画分を一つにまとめ、濃縮して６−（ベンジルチオ）−１−（４−ブロモ−２−メトキシ−５−メチルフェニル）キノリン−２（１Ｈ）−オン（４．２３３ｇ、９．０８ｍｍｏｌ、収率９１％）を褐色の固体として得た。ｍ／ｚ（ＥＳＩ）４６６．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０４２３】
ステップ３：パーフルオロフェニル１−（４−ブロモ−２−メトキシ−５−メチルフェニル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−６−スルホネート
ＲＢＦに、６−（ベンジルチオ）−１−（４−ブロモ−２−メトキシ−５−メチルフェニル）キノリン−２（１Ｈ）−オン（４．２３ｇ、９．０７ｍｍｏｌ）、ＤＣＭ（７１．１ｍｌ）、酢酸（２．６７ｍｌ）、及び水（１．７７８ｍｌ）を仕込み、透明な明茶色を得た。フラスコを氷水浴中で１０分間冷却し、次いで１，３−ジクロロ−５，５−ジメチルイミダゾリジン−２，４−ジオン（３．６６ｇ、１８．５９ｍｍｏｌ）を一度に添加した。４０分後に、追加量の酸化剤（８５０ｍｇ）を添加した。この混合物を更に２０分間撹拌し、次いで２，３，４，５，６−ペンタフルオロフェノール（２．５０４ｇ、１３．６０ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（５．０６ｍｌ、３６．３ｍｍｏｌ）（滴下により添加）を順に添加した。２０分後に、この混合物を水で希釈した。層を分離し、水層をＤＣＭ（１回）で抽出した。一つにまとめた有機抽出液を硫酸ナトリウム上で脱水し、ろ過し、濃縮した。残渣をシリカゲル上でのクロマトグラフィー（８０ｇ  Ｒｅｄｉ−Ｓｅｐ  Ｇｏｌｄカラム、２５ｇ  シリカゲルロード用カラム、１０％のＤＣＭを含む１０〜６０％  ＥｔＯＡｃ／ヘプタン）によって精製した。主スポットを含む画分を一つにまとめ、濃縮して灰白色の発泡物を得た。ＬＣＭＳ及びＮＭＲは、上記生成物には、３０ｍｏｌ％の質量４２５のピークが混入していることを示した。これは純度８２％に等しい。このことは以下の生成物の取得を意味する。すなわち、パーフルオロフェニル１−（４−ブロモ−２−メトキシ−５−メチルフェニル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−６−スルホネート（３．３７ｇ、５．７１ｍｍｏｌ、収率６２．９％）。ｍ／ｚ（ＥＳＩ）５９０．０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０４２４】
ステップ４：１−（４−ブロモ−２−メトキシ−５−メチルフェニル）−Ｎ−（イソキサゾール−３−イル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−６−スルホンアミド
パーフルオロフェニル１−（４−ブロモ−２−メトキシ−５−メチルフェニル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−６−スルホネート（３．５０８ｇ、４．８７ｍｍｏｌ）、イソキサゾール−３−アミン（０．５４０ｍｌ、７．３１ｍｍｏｌ）及びＴＨＦ（４８．７ｍｌ）の溶液を氷浴中で１５分間冷却し、次いでリチウムビス（トリメチルシリル）アミド（１Ｍ  ＴＨＦ溶液）（１２．１８ｍｌ、１２．１８ｍｍｏｌ）を滴下により添加した。２０分後に追加量の３−アミノイソキサゾール（０．１ｍＬ）及びＬＨＭＤＳの溶液（２ｍＬ）を添加した。５分後に、この混合物を１Ｎ  ＨＣｌ水溶液及びＥｔＯＡｃで希釈した。層を分離し、有機層を１Ｎ  ＨＣｌ水溶液で洗浄した。水層を一つにまとめ、ＥｔＯＡｃ（２回）で抽出した。一つにまとめた有機抽出液を硫酸ナトリウム上で脱水し、ろ過し、濃縮した。残渣をＤＣＭから濃縮し、次いでＤＣＭ中にすくい入れた。得られた懸濁液を超音波照射し、ろ過した。採取した固形物をＤＣＭ（２回）で洗浄し、Ｎ２（ガス）流下で乾燥し、次いで減圧下で乾燥して、１−（４−ブロモ−２−メトキシ−５−メチルフェニル）−Ｎ−（イソキサゾール−３−イル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−６−スルホンアミド（２．１６９ｇ、４．４２ｍｍｏｌ、収率９１％）を白色の固体として得た。1H  NMR  (400MHz,  DMSO-d6)  =  11.66  (br.  s.,  1H),  8.72  (d,  J  =  1.8  Hz,  1H),  8.35  (d,  J  =  2.2  Hz,  1H),  8.21  (d,  J  =  9.6  Hz,  1H),  7.83  (dd,  J  =  2.2,  8.9  Hz,  1H),  7.52  (s,  1H),  7.34  (d,  J  =  0.4  Hz,  1H),  6.78  (d,  J  =  9.6  Hz,  2H),  6.43  (d,  J  =  1.9  Hz,  1H),  3.67  (s,  3H),  2.31  (s,  3H)。m/z  (ESI)  489.9  (M+H)+。
【０４２５】
中間体ＡＮ：（３’−クロロ−３−フルオロ−５−メトキシ−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）ボロン酸
【化１２１】
2016521749.tif 000130
【０４２６】
ステップ１：３’−クロロ−３−フルオロ−５−メトキシ−１，１’−ビフェニル
ＲＢＦに、１−ブロモ−３−フルオロ−５−メトキシベンゼン（２．１０４ｇ、１０．２６ｍｍｏｌ）、（３−クロロフェニル）ボロン酸（１．７６５ｇ、１１．２９ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（４．２５ｇ、３０．８ｍｍｏｌ）、及びＰｄ（Ｐｈ３Ｐ）４（０．５９３ｇ、０．５１３ｍｍｏｌ）を仕込んだ。このフラスコにＡｒ（ガス）を流し、次いで１，４−ジオキサン（２５．７ｍｌ）及び水（８．５５ｍｌ）を添加した。還流冷却器を取り付け、フラスコを９０℃の加熱浴中に４５分間降下させた。混合物を室温まで冷却し、水で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２回）で抽出した。一つにまとめた有機抽出液を硫酸ナトリウム上で脱水し、ろ過し、濃縮した。残渣をシリカゲル上でのクロマトグラフィー（５０ｇ  ＳＮＡＰ  Ｕｌｔｒａカラム、２５ｇ  シリカゲルカラム、０〜５％  ＥｔＯＡｃ／ヘプタン）によって精製し、３’−クロロ−３−フルオロ−５−メトキシ−１，１’−ビフェニル（２．４７ｇ、１０．４４ｍｍｏｌ、収率１０２％）を、約１０ｗｔ％の不純物を含む透明な油状物として得た。
【０４２７】
ステップ２：（３’−クロロ−３−フルオロ−５−メトキシ−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）ボロン酸
ＲＢＦに、３’−クロロ−３−フルオロ−５−メトキシ−１，１’−ビフェニル（５１３ｍｇ、２．１６８ｍｍｏｌ）及びＴＨＦ（７２２５μｌ）を仕込み、透明な溶液を得た。フラスコをドライアイス−アセトン浴中で１０分間冷却し、次いでｎ−ブチルリチウム（１．８Ｍ  ヘキサン溶液）（１４４５μｌ、２．６０ｍｍｏｌ）を滴下により添加した。３０分後に、ホウ酸トリイソプロピル（５９７μｌ、２．６０ｍｍｏｌ）を滴下により添加し、冷浴を外した。１０分後に、混合物を２Ｎ  ＮａＯＨ水溶液で希釈し、得られた二相混合物を４０分間撹拌した。この混合物を水及びエーテルで希釈した。層を分離し、有機層を水（１回）で抽出した。一つにまとめた抽出水を２Ｎ  ＨＣｌ水溶液（３０ｍＬ）で酸性化した。得られた懸濁液を２０分間撹拌し、次いでろ過した。採取した固形物を水で（３回）洗浄し、次いでＮ２（ガス）流下で１ｈ乾燥して、（３’−クロロ−３−フルオロ−５−メトキシ−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）ボロン酸（１４７ｍｇ、０．５２４ｍｍｏｌ、収率２４．１８％）を灰白色の固体として得た。ｍ／ｚ（ＥＳＩ）２８１．０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０４２８】
中間体ＡＯ：３’−クロロ−３−フルオロ−４−ヨード−５−メトキシ−１，１’−ビフェニル
【化１２２】
2016521749.tif 000131
ＲＢＦに、３’−クロロ−３−フルオロ−５−メトキシ−１，１’−ビフェニル（５７７．６ｍｇ、２．４４１ｍｍｏｌ）及びＴＨＦ（８１３５μｌ）を仕込み、透明な溶液を得た。フラスコをドライアイス−アセトン浴中で１０分間冷却し、次いでｎ−ブチルリチウム（１．８Ｍ  ヘキサン溶液）（１６２７μｌ、２．９３ｍｍｏｌ）を滴下により添加した。３０分後に、ヨウ素（９２９ｍｇ、３．６６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３ｍＬ）溶液を滴下により添加した。５分後のＴＬＣは、やや下側のスポットへの転化を示した。混合物を飽和チオ硫酸ナトリウム水溶液で希釈し、室温まで加温した。この混合物を水で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２回）で抽出し、一つにまとめた有機抽出液を硫酸ナトリウム上で脱水し、ろ過し、濃縮した。残渣をシリカゲル上でのクロマトグラフィー（２５ｇ  Ｕｌｔｒａ  ＳＮＡＰカラム、０〜５％  ＥｔＯＡｃ／ヘプタン）によって精製し、３’−クロロ−３−フルオロ−４−ヨード−５−メトキシ−１，１’−ビフェニル（６８７ｍｇ、１．８９５ｍｍｏｌ、収率７８％）を灰白色の固体として得た。1H  NMR  (400MHz,  DMSO-d6)  =  7.87  (td,  J  =  1.0,  1.8  Hz,  1H),  7.74  (td,  J  =  1.8,  7.0  Hz,  1H),  7.55  -  7.43  (m,  2H),  7.25  (dd,  J  =  1.8,  9.1  Hz,  1  H),  7.14  -  7.07  (m,  1H),  3.97  (s,  3H)。
【０４２９】
中間体ＡＰ：１−（４−ブロモ−２−メトキシフェニル）−Ｎ−（イソキサゾール−３−イル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−６−スルホンアミド
【化１２３】
2016521749.tif 000132
【０４３０】
ステップ１：（Ｅ）−エチル３−（５−（ベンジルチオ）−２−（（４−ブロモ−２−メトキシフェニル）アミノ）フェニル）アクリレート
ＲＢＦに、（Ｅ）−エチル３−（２−アミノ−５−（ベンジルチオ）フェニル）アクリレート（２．３９ｇ、７．６３ｍｍｏｌ、方法４２、ステップ１〜２により製造）、４−ブロモ−１−ヨード−２−メトキシベンゼン（２．８６ｇ、９．１５ｍｍｏｌ）、Ｘａｎｔｐｈｏｓ（０．２２１ｇ、０．３８１ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（０．１７５ｇ、０．１９１ｍｍｏｌ）、及び炭酸セシウム（４．９７ｇ、１５．２５ｍｍｏｌ）を仕込んだ。還流冷却器を取り付け、フラスコを１１０℃の加熱浴中に降下させた。２ｈ後に追加量の炭酸セシウム（１．４ｇ）を添加し、浴の温度を１２０℃に上昇させた。混合物を更に２ｈ加熱し、次いで室温まで冷却し、ＥｔＯＡｃで希釈し、ＥｔＯＡｃを補助に用いてセライトを通してろ過した。ろ液を濃縮した。油状の残渣を２−ＰｒＯＨ中にすくい入れた。この混合物を濃縮して、一部油状の固形物が同伴する黄色の固体を得た。この混合物を２−ＰｒＯＨ中にすくい入れて懸濁液を得、この懸濁液を１６ｈ撹拌した。この混合物をろ過し、ろ別した固形物を２−ＰｒＯＨ（３回）で洗浄した。採取した固形物をフィルター上でＮ２（ガス）流通下で１５分間乾燥し、（Ｅ）−エチル３−（５−（ベンジルチオ）−２−（（４−ブロモ−２−メトキシフェニル）アミノ）フェニル）アクリレート（３．１３６ｇ、６．２９ｍｍｏｌ、収率８３％）を鮮黄色の固体として得た。1H  NMR  (400MHz,  DMSO-d6)  =  7.72  (d,  J  =  16.0  Hz,  1H),  7.68  (d,  J  =  2.2  Hz,  1H),  7.47  (s,  1H),  7.37  -  7.19  (m,  6H),  7.13  (d,  J  =  2.2  Hz,  1H),  6.94  (dd,  J  =  2.2,  8.4  Hz,  1H),  6.86  (d,  J  =  8.5  Hz,  1H),  6.55  (s,  1H),  6.52  (d,  J  =  7.7  Hz,  1H),  4.24  (s,  2H),  4.15  (q,  J  =  7.1  Hz,  2H),  3.82  (s,  3H),  1.23  (t,  J  =  7.1  Hz,  3H)。m/z  (ESI)  498.0  (M+H)+。
【０４３１】
ステップ２：６−（ベンジルチオ）−１−（４−ブロモ−２−メトキシフェニル）キノリン−２（１Ｈ）−オン
ＲＢＦに、（Ｅ）−エチル３−（５−（ベンジルチオ）−２−（（４−ブロモ−２−メトキシフェニル）アミノ）フェニル）アクリレート（３．１３ｇ、６．２８ｍｍｏｌ）及びＭｅＯＨ（３１．４ｍｌ）を仕込み、黄色の懸濁液を得た。ナトリウムメトキシド（２５ｗｔ％  ＭｅＯＨ溶液）（０．２７１ｍｌ、１．２５６ｍｍｏｌ）を添加した。還流冷却器を取り付け、フラスコを７５℃の加熱浴中に降下させた。浴が急に約８０〜８５℃に上昇したが、３０分後に７０〜７５℃に戻った。反応混合物を１６ｈ撹拌し、混合物をＤＣＭで希釈し、濃縮した。残渣をシリカゲル上でのクロマトグラフィー（５０ｇ  ＳＮＡＰ  Ｕｌｔｒａカラム、２５ｇ  シリカゲルロード用カラム、１０〜６０％  ＥｔＯＡｃ／ヘプタン）によって精製して、６−（ベンジルチオ）−１−（４−ブロモ−２−メトキシフェニル）キノリン−２（１Ｈ）−オン（１．９５ｇ、４．３１ｍｍｏｌ、収率６８．６％）を黄色の固体として得た。1H  NMR  (400MHz,  DMSO-d6)  =  7.94  (d,  J  =  9.5  Hz,  1H),  7.78  (d,  J  =  2.2  Hz,  1H),  7.50  (d,  J  =  2.1  Hz,  1H),  7.43  -  7.16  (m,  8H),  6.66  (d,  J  =  9.6  Hz,  1H),  6.47  (d,  J  =  8.8  Hz,  1H),  4.23  (s,  2H),  3.69  (s,  3H)。m/z  (ESI)  452.0  (M+H)+。
【０４３２】
ステップ３：パーフルオロフェニル１−（４−ブロモ−２−メトキシフェニル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−６−スルホネート
ＲＢＦに、６−（ベンジルチオ）−１−（４−ブロモ−２−メトキシフェニル）キノリン−２（１Ｈ）−オン（１．７７７ｇ、３．９３ｍｍｏｌ）、アセトニトリル（１８．４９ｍｌ）、酢酸（０．６９３ｍｌ）、及び水（０．４６２ｍｌ）を仕込み溶液を得た。フラスコを氷水浴中で１０分間冷却し、次いで１，３−ジクロロ−５，５−ジメチルイミダゾリジン−２，４−ジオン（０．８１３ｇ、４．１２ｍｍｏｌ）を一度に添加した。２０分後に、追加量の１，３−ジクロロ−５，５−ジメチルイミダゾリジン−２，４−ジオン（０．８１３ｇ、４．１２ｍｍｏｌ）を一度に添加した。更に２０分間後に、２，３，４，５，６−ペンタフルオロフェノール（１．０８５ｇ、５．８９ｍｍｏｌ）を添加し、この混合物を５分間撹拌した。トリエチルアミン（２．１９０ｍｌ、１５．７１ｍｍｏｌ）を３０秒かけて滴下により添加し、次いでこの混合物を２０分間撹拌した。この混合物を水で希釈し、ＤＣＭ（３回）で抽出した。一つにまとめた有機抽出液を硫酸ナトリウム上で脱水し、ろ過し、濃縮した。残渣をシリカゲル上でのクロマトグラフィー（５０ｇ  ＳＮＡＰ  Ｕｌｔｒａカラム、２５ｇ  シリカゲルロード用カラム、１０〜６０％  ＥｔＯＡｃ／ヘプタン）によって精製した。パーフルオロフェニル１−（４−ブロモ−２−メトキシフェニル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−６−スルホネート（１．６４４ｇ、２．８５ｍｍｏｌ、収率７２．６％）を白色の発泡物として単離した。1H  NMR  (400MHz,  DMSO-d6)  =  8.59  (d,  J  =  2.2  Hz,  1H),  8.24  (d,  J  =  9.6  Hz,  1H),  7.95  (dd,  J  =  2.3,  9.1  Hz,  1H),  7.56  (d,  J  =  1.9  Hz,  1H),  7.44  -  7.26  (m,  2H),  6.86  (dd,  J  =  9.4,  13.7  Hz,  2H),  3.72  (s,  3H)。m/z  (ESI)  575.9  (M+H)+。
【０４３３】
ステップ４：１−（４−ブロモ−２−メトキシフェニル）−Ｎ−（イソキサゾール−３−イル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−６−スルホンアミド
ＲＢＦに、パーフルオロフェニル１−（４−ブロモ−２−メトキシフェニル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−６−スルホネート（１．０７０ｇ、１．８５７ｍｍｏｌ）、イソキサゾール−３−アミン（０．１５８ｍｌ、２．１３５ｍｍｏｌ）及びＴＨＦ（１２．３８ｍｌ）を仕込み、透明の溶液を得た。このフラスコを氷水浴中で１０分間冷却し、次いでリチウムビス（トリメチルシリル）アミド（１Ｍ  ＴＨＦ溶液）（３．９０ｍｌ、３．９０ｍｍｏｌ）を滴下により添加した。１０分後に、この混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、１Ｎ  ＨＣｌ水溶液で洗浄した。水層をＥｔＯＡｃで洗浄した。一つにまとめた有機抽出液を硫酸ナトリウム上で脱水し、ろ過し、濃縮した。残渣をクロマトグラフィー（５０ｇ  ＳＮＡＰ  Ｕｌｔｒａカラム、２５ｇ  シリカゲルロード用カラム、０〜５％  ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）によって精製し、１−（４−ブロモ−２−メトキシフェニル）−Ｎ−（イソキサゾール−３−イル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−６−スルホンアミド（０．８６７ｇ）を褐色の発泡物として得、これは約９０％の純度であった。ｍ／ｚ（ＥＳＩ）４７６．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０４３４】
中間体ＡＱ：２−ブロモ−５−ヨード−４−メトキシベンゾニトリル
【化１２４】
2016521749.tif 000133
ＲＢＦに、２−ブロモ−４−メトキシベンゾニトリル（８９１ｍｇ、４．２０ｍｍｏｌ、マトリクスサイエンティフィック社）及びＤＣＭ（１．６８Ｅ＋０４μｌ）を仕込み、透明な溶液を得た。トリフルオロメタンスルホン酸銀（１１８８ｍｇ、４．６２ｍｍｏｌ）及びヨウ素（１１７３ｍｇ、４．６２ｍｍｏｌ）を順に添加した。得られた混合物を２日間撹拌した。追加量のトリフルオロメタンスルホン酸銀（１１８８ｍｇ、４．６２ｍｍｏｌ）及びヨウ素（１１７３ｍｇ、４．６２ｍｍｏｌ）を添加し、この混合物を更に５ｈ撹拌した。次いで反応混合物を、ＤＣＭを補助に用いてセライトを通してろ過した。ろ液を、色が消失するまで飽和チオ硫酸ナトリウム水溶液と振とうした。この二相混合物を水で希釈し、次いで層を分離した。水層をＤＣＭ（２回）で抽出した。一つにまとめた有機抽出液を硫酸ナトリウム上で脱水し、ろ過し、濃縮した。残渣をシリカゲル上でのクロマトグラフィー（４０ｇ  Ｒｅｄｉ−Ｓｅｐ  Ｇｏｌｄカラム、２５ｇ  シリカゲルカラム、５〜３０％  ＥｔＯＡｃ／ヘプタン）によって精製し、２−ブロモ−５−ヨード−４−メトキシベンゾニトリル（８１１ｍｇ、２．４００ｍｍｏｌ、収率５７．１％）を灰白色の固体として得た。ｍ／ｚ（ＥＳＩ）３３７．８（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０４３５】
中間体ＡＲ：１−（４−ブロモ−５−シアノ−２−メトキシフェニル）−Ｎ−（イソキサゾール−３−イル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−６−スルホンアミド
【化１２５】
2016521749.tif 000134
【０４３６】
ステップ１：（Ｅ）−エチル３−（５−（ベンジルチオ）−２−（（４−ブロモ−５−シアノ−２−メトキシフェニル）アミノ）フェニル）アクリレート
ＲＢＦに、（Ｅ）−エチル３−（２−アミノ−５−（ベンジルチオ）フェニル）アクリレート（６２５ｍｇ、１．９９４ｍｍｏｌ、方法４２、ステップ１〜２により製造）、２−ブロモ−５−ヨード−４−メトキシベンゾニトリル（８０９ｍｇ、２．３９３ｍｍｏｌ）、Ｘａｎｔｐｈｏｓ（５７．７ｍｇ、０．１００ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（４５．７ｍｇ、０．０５０ｍｍｏｌ）、及び炭酸セシウム（１６２４ｍｇ、４．９９ｍｍｏｌ）を仕込んだ。還流冷却器を取り付け、フラスコを１１０℃で終夜加熱した。この混合物を冷却し、ＥｔＯＡｃで希釈し、ＥｔＯＡｃを補助に用いてセライトを通してろ過した。ろ液を濃縮した。残渣を２−ＰｒＯＨ中にすくい入れ、この混合物を短時間加熱沸騰させ、次いで３０秒間超音波照射した。混合物が室温に戻ったところでろ過し、ろ別した固形物を２−ＰｒＯＨ（３回）で洗浄した。採取した固形物をフィルター上で、Ｎ２（ガス）流通下で１５分間乾燥して、（Ｅ）−エチル３−（５−（ベンジルチオ）−２−（（４−ブロモ−５−シアノ−２−メトキシフェニル）アミノ）フェニル）アクリレート（９６３ｍｇ、１．８４０ｍｍｏｌ、収率９２％）を鮮黄色の固体として得た。ｍ／ｚ（ＥＳＩ）５４５．０  （Ｍ＋Ｎａ）＋。
【０４３７】
ステップ２：５−（６−（ベンジルチオ）−２−オキソキノリン−１（２Ｈ）−イル）−２−ブロモ−４−メトキシベンゾニトリル
ＲＢＦに、（Ｅ）−エチル３−（５−（ベンジルチオ）−２−（（４−ブロモ−５−シアノ−２−メトキシフェニル）アミノ）フェニル）アクリレート（９６３ｍｇ、１．８４０ｍｍｏｌ）及びＭｅＯＨ（９１９９μｌ）を仕込み、濃厚な黄色の懸濁液を得た。ナトリウムメトキシド（２５ｗｔ％  ＭｅＯＨ溶液）（８０μｌ、０．３６８ｍｍｏｌ）を添加した。還流冷却器を取り付け、フラスコを８０℃で終夜加熱した。翌朝、この混合物をＤＣＭで希釈し、濃縮した。残渣を２−ＰｒＯＨ中にすくい入れ、短時間加熱沸騰させ、次いで２０秒間超音波照射した。この混合物を冷却し、次いでろ過した。採取した固形物を２−ＰｒＯＨで洗浄し、次いでＮ２（ガス）流通下で乾燥した。ろ液についてろ過を繰り返した。２つのロットの物質を併せて、５−（６−（ベンジルチオ）−２−オキソキノリン−１（２Ｈ）−イル）−２−ブロモ−４−メトキシベンゾニトリル（７９８ｍｇ、１．６７２ｍｍｏｌ、収率９１％）を明橙色の固体として得た。ｍ／ｚ（ＥＳＩ）４７７．０  （Ｍ＋Ｈ）＋。
【０４３８】
ステップ３：パーフルオロフェニル１−（４−ブロモ−５−シアノ−２−メトキシフェニル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−６−スルホネート
ＲＢＦに、５−（６−（ベンジルチオ）−２−オキソキノリン−１（２Ｈ）−イル）−２−ブロモ−４−メトキシベンゾニトリル（７９８ｍｇ、１．６７２ｍｍｏｌ）、アセトニトリル（７８６７μｌ）、酢酸（２９５μｌ）、及び水（１９７μｌ）を仕込み溶液を得た。フラスコを氷水浴中で１０分間冷却し、次いで１，３−ジクロロ−５，５−ジメチルイミダゾリジン−２，４−ジオン（１６５ｍｇ、０．８３６ｍｍｏｌ）を添加した（０．５当量）。１０分後に、この混合物に、追加量の１，３−ジクロロ−５，５−ジメチルイミダゾリジン−２，４−ジオン（１６５ｍｇ、０．８３６ｍｍｏｌ）を添加した。更に１０分後に、最終部の１，３−ジクロロ−５，５−ジメチルイミダゾリジン−２，４−ジオン（１６５ｍｇ、０．８３６ｍｍｏｌ）をこの混合物に添加した。２，３，４，５，６−ペンタフルオロフェノール（３８５ｍｇ、２．０９０ｍｍｏｌ）を添加した。更に１分後、トリエチルアミン（９３２μｌ、６．６９ｍｍｏｌ）を１５秒間かけて滴下により添加した。この混合物を１０分間撹拌し、次いで水及びＥｔＯＡｃで希釈し、層を分離した。水層をＤＣＭ（２回）で抽出した。一つにまとめた有機抽出液を硫酸ナトリウム上で脱水し、ろ過し、濃縮した。残渣をＥｔＯＡｃより濃縮し、次いでＥｔＯＡｃ中にすくい入れ、ろ過した。採取した固形物をＥｔＯＡｃ（３回）で洗浄し、次いでＮ２（ガス）流通下で１４ｈ乾燥し、パーフルオロフェニル１−（４−ブロモ−５−シアノ−２−メトキシフェニル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−６−スルホネート（５６６ｍｇ、０．９４１ｍｍｏｌ、収率５６．３％）を灰白色の固体として得た。1H  NMR  (400MHz,  DMSO-d6)  =  8.61  (d,  J  =  2.3  Hz,  1H),  8.27  (d,  J  =  9.6  Hz,  1H),  8.18  (s,  1H),  7.93  (dd,  J  =  2.3,  9.0  Hz,  1H),  7.88  (s,  1H),  6.98  (d,  J  =  9.0  Hz,  1H),  6.90  (d,  J  =  9.7  Hz,  1H),  3.83  (s,  3  H)。m/z  (ESI)  601.0  (M+H)+。
【０４３９】
ステップ４：１−（４−ブロモ−５−シアノ−２−メトキシフェニル）−Ｎ−（イソキサゾール−３−イル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−６−スルホンアミド
ＲＢＦに、パーフルオロフェニル１−（４−ブロモ−５−シアノ−２−メトキシフェニル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−６−スルホネート（３３０．６４ｍｇ、０．５５０ｍｍｏｌ）、イソキサゾール−３−アミン（４６．７μｌ、０．６３２ｍｍｏｌ）及びＴＨＦ（３６６６μｌ）を仕込み、透明の溶液を得た。このフラスコを氷水浴中で１０分間冷却し、次いでリチウムビス（トリメチルシリル）アミド（１Ｍ  ＴＨＦ溶液）（１１５５μｌ、１．１５５ｍｍｏｌ）を滴下により添加した。１５分後に、この混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、１Ｎ  ＨＣｌ水溶液で洗浄した。水層をＥｔＯＡｃ（２回）で抽出した。一つにまとめた有機抽出液を硫酸ナトリウム上で脱水し、ろ過し、濃縮した。残渣をクロマトグラフィー（４５ｇ  Ｒｅｄｉ−Ｓｅｐカラム、２５ｇ  シリカゲルロード用カラム、０〜５％  ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）によって精製し、１−（４−ブロモ−５−シアノ−２−メトキシフェニル）−Ｎ−（イソキサゾール−３−イル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−６−スルホンアミド（１８５ｍｇ、０．３６９ｍｍｏｌ、収率６７．１％）を明黄色の固体として得た。1H  NMR  (400MHz,  DMSO-d6)  =  11.67  (br.  s.,  1H),  8.73  (d,  J  =  1.8  Hz,  1H),  8.38  (d,  J  =  2.2  Hz,  1H),  8.27  -  8.21  (m,  1H),  8.12  -  8.06  (m,  1H),  7.90  -  7.78  (m,  2H),  6.90  (d,  J  =  9.0  Hz,  1H),  6.85  -  6.76  (m,  1H),  6.45  (d,  J  =  1.8  Hz,  1H),  3.81  (s,  3H)。m/z  (ESI)  501.0  (M+H)+。
【０４４０】
中間体ＡＳ：パーフルオロフェニル１−（３’−クロロ−２，５’−ジフルオロ−５−メトキシ−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−６−スルホネート
【化１２６】
2016521749.tif 000135
ＲＢＦに、パーフルオロフェニル１−（４−ブロモ−５−フルオロ−２−メトキシフェニル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−６−スルホネート、（３−クロロ−５−フルオロフェニル）ボロン酸（１．３１０ｇ、７．５２ｍｍｏｌ）、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）−ＣＨ２Ｃｌ２付加物（０．３０７ｇ、０．３７６ｍｍｏｌ）、及び炭酸カリウム（２．６０ｇ、１８．７９ｍｍｏｌ）を仕込んだ。このフラスコにＡｒ（ガス）を流し、次いで１，４−ジオキサン（１４．０９ｍｌ）及び水（４．７０ｍｌ）を加えた。還流冷却器を取り付け、フラスコを５０℃で１．５ｈ加熱した。この混合物を冷却し、水で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３回）で抽出した。一つにまとめた有機抽出液を濃縮した。残渣をシリカゲル上でのクロマトグラフィー（８０ｇ  Ｒｅｄｉ−Ｓｅｐ  Ｇｏｌｄカラム、２５ｇ  シリカゲルロード用カラム、０〜５０％  ＥｔＯＡｃ／ヘプタン）によって精製した。いくつかの混ざり合った画分を廃棄し、生成物を含む得られた画分を一つにまとめ、濃縮して褐色の固形物を得た。この固形物をＤＣＭより濃縮し、次いでＤＣＭ中にすくい入れ、ろ過した。ろ液を濃縮して、パーフルオロフェニル１−（３’−クロロ−２，５’−ジフルオロ−５−メトキシ−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−６−スルホネート（１．６４６ｇ、２．５６ｍｍｏｌ、収率６８．０％）を褐色の固体として得た。1H  NMR  (400MHz,  DMSO-d6)  =  8.62  (d,  J  =  2.3  Hz,  1H),  8.28  (d,  J  =  9.6  Hz,  1H),  8.00  (dd,  J  =  2.3,  9.1  Hz,  1H),  7.72  -  7.57  (m,  4H),  7.52  (d,  J  =  6.8  Hz,  1H),  6.93  (dd,  J  =  9.4,  10.4  Hz,  2H),  3.78  (s,  3H)。
【０４４１】
中間体ＡＴ：１−（２−ブロモ−４−クロロフェニル）−Ｎ−（イソキサゾール−３−イル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−６−スルホンアミド
【化１２７】
2016521749.tif 000136
【０４４２】
ステップ１：（Ｅ）−エチル３−（５−（ベンジルチオ）−２−（（２−ブロモ−４−クロロフェニル）アミノ）フェニル）アクリレート
ＲＢＦに、（Ｅ）−エチル３−（２−アミノ−５−（ベンジルチオ）フェニル）アクリレート（８．２５ｇ、２６．３ｍｍｏｌ、方法４２、ステップ１〜２により製造）、２−ブロモ−４−クロロ−１−ヨードベンゼン（１０．０２ｇ、３１．６ｍｍｏｌ）、Ｘａｎｔｐｈｏｓ（０．７６２ｇ、１．３１６ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（０．６０３ｇ、０．６５８ｍｍｏｌ）、及び炭酸セシウム（２１．４４ｇ、６５．８ｍｍｏｌ）を仕込んだ。還流冷却器を取り付け、フラスコを１１０℃の加熱浴中に１ｈ降下させた。この混合物を室温まで冷却し、次いでトルエンを補助に用いてセライトを通してろ過した。ろ液を濃縮した。残渣を２−ＰｒＯＨ中にすくい入れ、濃縮して、一部褐色の塊が同伴する黄色の固体を得た。この混合物を２−ＰｒＯＨ中にすくい入れ、得られたスラリーを５分間加熱沸騰させ、（一部の固形物をスパチェラで潰した後）茶色の溶液を得た。得られた溶液を、撹拌しながら室温まで放冷した。混合物が濃厚なスラリーとなり、これを２−ＰｒＯＨで希釈し、ろ過した。採取した固形物を２−ＰｒＯＨ（３回）で洗浄し、次いでＮ２（ガス）流通下で乾燥し、（Ｅ）−エチル３−（５−（ベンジルチオ）−２−（（２−ブロモ−４−クロロフェニル）アミノ）フェニル）アクリレート（１０．４７３ｇ、２０．８３ｍｍｏｌ、収率７９％）を鮮黄色の固体として得た。1H  NMR  (400MHz  ,DMSO-d6)  =  7.76  -  7.61  (m,  4H),  7.38  -  7.27  (m,  5H),  7.27  -  7.20  (m,  2H),  6.88  (d,  J  =  8.4  Hz,  1H),  6.62  -  6.52  (m,  2H),  4.27  (s,  2H),  4.14  (q,  J  =  7.1  Hz,  2H),  1.22  (t,  J  =  7.1Hz,  3H)。m/z  (ESI)  502.0  (M+H)+。
【０４４３】
ステップ２：６−（ベンジルチオ）−１−（２−ブロモ−４−クロロフェニル）キノリン−２（１Ｈ）−オン
２５０ｍＬのＲＢＦに、（Ｅ）−エチル３−（５−（ベンジルチオ）−２−（（２−ブロモ−４−クロロフェニル）アミノ）フェニル）アクリレート（１０．４ｇ、２０．６８ｍｍｏｌ）及びＭｅＯＨ（１０３ｍｌ）を仕込み、濃厚な黄色の懸濁液を得た。ナトリウムメトキシド（２５ｗｔ％  ＭｅＯＨ溶液）（０．８９４ｍｌ、４．１４ｍｍｏｌ）を添加した。還流冷却器を取り付け、フラスコを８０℃で終夜加熱した。この混合物を室温まで冷却した。酢酸（１．７７６ｍｌ、３１．０ｍｍｏｌ）を添加し、この混合物を濃縮した。残渣を２−ＰｒＯＨ中にすくい入れ、加熱沸騰させ、茶色の溶液を得た。この混合物を撹拌しながら室温まで冷却し、次いで濃縮した。残渣をＤＣＭ中にすくい入れ、２５ｇのシリカゲルロード用カラム上にロードした。このカラムを直接、０〜５０％  ＥｔＯＡｃ／ヘプタンで、予め平衡化させた１２０ｇ  Ｒｅｄｉ−Ｓｅｐシリカゲルカラム上に溶離させ、固形物を得た。この固形物をヘプタン中にすくい入れ、ろ過した。ろ別した固形物をヘプタンで洗浄し、Ｎ２（ガス）流通下で乾燥し、６−（ベンジルチオ）−１−（２−ブロモ−４−クロロフェニル）キノリン−２（１Ｈ）−オン（５．８１６ｇ、１２．７３ｍｍｏｌ、収率６１．６％）を褐色の固体として得た。1H  NMR  (400MHz,  DMSO-d6)  =  8.09  (d,  J  =  2.3  Hz,  1H),  8.01  (d,  J  =  9.5  Hz,  1H),  7.83  (d,  J  =  2.2  Hz,  1H),  7.72  (dd,  J  =  2.3,  8.4  Hz,  1H),  7.56  (d,  J  =  8.4  Hz,  1H),  7.41  (dd,  J  =  2.2,  8.8  Hz,  1H),  7.37  -  7.17  (m,  5H),  6.71  (d,  J  =  9.6  Hz,  1H),  6.41  (d,  J  =  8.8  Hz,  1H),  4.25  (s,  2H),  3.32  (s,  3H)。m/z  (ESI)  456.0  (M+H)+。
【０４４４】
ステップ３：パーフルオロフェニル１−（２−ブロモ−４−クロロフェニル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−６−スルホネート
ＲＢＦに、６−（ベンジルチオ）−１−（２−ブロモ−４−クロロフェニル）キノリン−２（１Ｈ）−オン（５．８１ｇ、１２．７２ｍｍｏｌ）、アセトニトリル（５９．９ｍｌ）、酢酸（２．２４５ｍｌ）、及び水（１．４９６ｍｌ）を仕込み、溶液を得た。フラスコを氷水浴中で１０分間冷却し、次いで１，３−ジクロロ−５，５−ジメチルイミダゾリジン−２，４−ジオン（２．５０６ｇ、１２．７２ｍｍｏｌ）を４回に分け、５分間かけて添加した。１５分後に追加量の酸化剤（５００ｍｇ）を添加した。更に１０分後に追加量の酸化剤（７５０ｍｇ）を添加した。この混合物を１０分間撹拌し、次いで２，３，４，５，６−ペンタフルオロフェノール（３．５１ｇ、１９．０８ｍｍｏｌ）を添加した。更に１分後にＴＥＡ（７．０９ｍｌ、５０．９ｍｍｏｌ）を３０秒間かけて滴下により添加した。混合物を５分間撹拌し、次いでＥｔＯＡｃ及び飽和食塩水で希釈し、放置して室温まで温めた。混合物を水で希釈し、層を分離した。有機層を硫酸ナトリウム上で脱水し、ろ過し、濃縮した。残渣をＤＣＭ中にすくい入れた。得られた溶液を、乾燥した１００ｇ  ＳＮＡＰ  Ｕｌｔｒａカラム上にロードした。このカラムを、真空ホースによって部分的に乾燥させ、次いでカラムを０〜５０％  ＥｔＯＡｃ／ヘプタンで溶離させ、７．０５ｇの明黄色の固体を得た。ＬＣＭＳでは純粋に見えたが、ＮＭＲは当量の（酸化剤由来の）５，５−ジメチルイミダゾリジン−２，４−ジオンを示した。これは約８２ｗｔ％の純度に当たる。この混合物をヘプタン中にすくい入れ、得られた懸濁液を２ｈ撹拌した。混合物をろ過し、採取した固形物をヘプタン（３回）で洗浄し、Ｎ２（ガス）流通下で乾燥し、次いで減圧下で乾燥して、６．８２ｇのパーフルオロフェニル１−（２−ブロモ−４−クロロフェニル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−６−スルホネートを、約８２ｗｔ％の純度を有する灰白色の固体として得た。ｍ／ｚ（ＥＳＩ）５７９．９（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０４４５】
ステップ４：１−（２−ブロモ−４−クロロフェニル）−Ｎ−（イソキサゾール−３−イル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−６−スルホンアミド
ＲＢＦに、パーフルオロフェニル１−（２−ブロモ−４−クロロフェニル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−６−スルホネート（３．８７６ｇ、６．６７ｍｍｏｌ）、イソキサゾール−３−アミン（０．７４０ｍｌ、１０．０１ｍｍｏｌ）及びＴＨＦ（４４．５ｍｌ）を仕込み、透明の溶液を得た。このフラスコを氷水浴中で１５分間冷却し、次いでリチウムビス（トリメチルシリル）アミド（１Ｍ  ＴＨＦ溶液）（１４．０２ｍｌ、１４．０２ｍｍｏｌ）を滴下により添加した。３０分後に追加量のＬＨＭＤＳ溶液（６ｍＬ）を滴下により添加した。この混合物を１５分間撹拌し、次いでＥｔＯＡｃで希釈し、１Ｎ  ＨＣｌ水溶液で洗浄した。水層をＥｔＯＡｃ（２回）で抽出した。一つにまとめた有機抽出液を硫酸ナトリウム上で脱水し、ろ過し、濃縮した。残渣をクロマトグラフィー（１００ｇ  ＳＮＡＰ  Ｕｌｔｒａカラム、０〜５％  ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）によって精製した。この物質を、１５〜６０％  ＥｔＯＡｃ／ヘプタンを用いた、１００ｇ  ＳＮＡＰ  Ｕｌｔｒａカラム上でのクロマトグラフィーにより更に精製した。生成物を含む画分を一つにまとめ、濃縮して、１−（２−ブロモ−４−クロロフェニル）−Ｎ−（イソキサゾール−３−イル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−６−スルホンアミドを灰白色の固体として得た。1H  NMR  (400MHz,  DMSO-d6)  =  11.67  (s,  1H),  8.74  (d,  J  =  1.8  Hz,  1H),  8.41  (d,  J  =  2.2  Hz,  1H),  8.27  (d,  J  =  9.5  Hz,  1  H),  8.11  (d,  J  =  2.2  Hz,  1H),  7.86  (dd,  J  =  2.2,  8.9  Hz,  1H),  7.74  (dd,  J  =  2.3,  8.5  Hz,  1H),  7.63  (d,  J  =  8.4  Hz,  1  H),  6.84  (d,  J  =  9.6  Hz,  1H),  6.74  (d,  J  =  9.0  Hz,  1H),  6.45  (d,  J  =  1.9  Hz,  1H)。m/z  (ESI)  479.9  (M+H)+。
【０４４６】
中間体ＡＷ：１−（５，６−ジクロロ−２−メトキシピリジン−３−イル）−Ｎ−（イソキサゾール−３−イル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−６−スルホンアミド
【化１２８】
2016521749.tif 000137
2016521749.tif 000138
【０４４７】
ステップ１：２，３−ジクロロ−５−ヨード−６−メトキシピリジン
ＲＢＦに、２，３−ジクロロ−６−メトキシピリジン（４．８４ｇ、２７．２ｍｍｏｌ、Ａｃｃｅｌ  Ｐｈａｒｍｔｅｃｈ社）、ＤＣＭ（４０．０ｍｌ）、ＡｃＯＨ（４０．０ｍｌ）、及び硫酸（０．７９７ｍｌ、１４．９５ｍｍｏｌ）を仕込み、透明な溶液を得た。Ｎ−ヨードスクシンイミド（６．１２ｇ、２７．２ｍｍｏｌ）を一度に添加し、えび茶色の溶液を得た。この反応混合物を室温で３時間撹拌した。この混合物を酢酸エチルで希釈し、水洗し、１０％チオ硫酸ナトリウム水溶液で洗浄し、飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で脱水し、ろ過し、濃縮した。残渣をシリカゲル上でのクロマトグラフィー（８０ｇ  Ｒｅｄｉ−Ｓｅｐ  Ｇｏｌｄカラム、０〜１５％  Ｅｔ２Ｏ／ヘプタン）によって精製し、２，３−ジクロロ−５−ヨード−６−メトキシピリジン（６．２９ｇ、２０．７０ｍｍｏｌ、収率７６％）を白色の固体として得た。ｍ／ｚ（ＥＳＩ）３０４．０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０４４８】
ステップ２：（Ｅ）−エチル３−（５−（ベンジルチオ）−２−（（５，６−ジクロロ−２−メトキシピリジン−３−イル）アミノ）フェニル）アクリレート
ＲＢＦに、（Ｅ）−エチル３−（２−アミノ−５−（ベンジルチオ）フェニル）アクリレート（２．０ｇ、６．３８ｍｍｏｌ）、２，３−ジクロロ−５−ヨード−６−メトキシピリジン（２．３２７ｇ、７．６６ｍｍｏｌ）、ｘａｎｔｐｈｏｓ（０．１８５ｇ、０．３１９ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（０．１４６ｇ、０．１６０ｍｍｏｌ）、及び炭酸セシウム（２．９１ｇ、８．９３ｍｍｏｌ）を仕込んだ。還流冷却器を取り付け、このフラスコを９０℃で終夜加熱した。この混合物を室温まで冷却し、ＥｔＯＡｃで希釈し、ＥｔＯＡｃを補助に用いて、セライトを通してろ過した。ろ液を濃縮し、ｉ−ＰｒＯＨを加えた。物質が全て溶解するまでこの混合物を１１０℃で加熱し、次いでこの溶液を終夜室温まで放冷したところ、黄色の固体が溶液から析出した。この固体をろ過し、ｉ−ＰｒＯＨで洗浄し、次いで窒素雰囲気下で乾燥して、（Ｅ）−エチル３−（５−（ベンジルチオ）−２−（（５，６−ジクロロ−２−メトキシピリジン−３−イル）アミノ）フェニル）アクリレート（２．５４ｇ、５．１９ｍｍｏｌ、収率８１％）を黄色の固体として得た。ｍ／ｚ（ＥＳＩ）４９１．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０４４９】
ステップ３：６−（ベンジルチオ）−１−（５，６−ジクロロ−２−メトキシピリジン−３−イル）キノリン−２（１Ｈ）−オン
ＲＢＦに、（Ｅ）−エチル３−（５−（ベンジルチオ）−２−（（５，６−ジクロロ−２−メトキシピリジン−３−イル）アミノ）フェニル）アクリレート（２．５４ｇ、５．１９ｍｍｏｌ）及びＭｅＯＨ（２５．９ｍｌ）を仕込み、黄色の懸濁液を得た。ナトリウムメトキシドの０．５Ｍ  メタノール溶液（４．１５ｍｌ、２．０７６ｍｍｏｌ）を添加した。還流冷却器を取り付け、反応混合物を７０℃に加熱し、終夜撹拌した。この反応混合物を室温まで冷却し、セライト／シリカゲルのパッドを通してろ過し、次にＭｅＯＨ及び次いでＤＣＭで洗浄した。この反応混合物を濃縮し、ＩＰＡに溶解し、１１０℃に加熱した。この溶液をろ過し、室温まで冷却し、濃縮して、６−（ベンジルチオ）−１−（５，６−ジクロロ−２−メトキシピリジン−３−イル）キノリン−２（１Ｈ）−オン（２．１０ｇ、４．７４ｍｍｏｌ、収率９１％）を明黄色の固体として得た。ｍ／ｚ（ＥＳＩ）４４３．０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０４５０】
ステップ４：パーフルオロフェニル１−（５，６−ジクロロ−２−メトキシピリジン−３−イル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−６−スルホネート
ＲＢＦに、６−（ベンジルチオ）−１−（５，６−ジクロロ−２−メトキシピリジン−３−イル）キノリン−２（１Ｈ）−オン（２．１０ｇ、４．７４ｍｍｏｌ）、ＤＣＭ（４４．６ｍｌ）、酢酸（１．６７２ｍｌ）、及び水（１．１１５ｍｌ）を仕込み、希薄な懸濁液を得た。このフラスコを氷浴中で１０分間冷却し、次いで、１，３−ジクロロ−５，５−ジメチルイミダゾリジン−２，４−ジオン（２．３３３ｇ、１１．８４ｍｍｏｌ）を一度に添加し、溶液とした。この反応混合物を１５分間撹拌した。２，３，４，５，６−ペンタフルオロフェノール（０．９９２ｍｌ、９．４７ｍｍｏｌ）を添加し、続いてトリエチルアミン（１．６５１ｍｌ、１１．８４ｍｍｏｌ）を滴下により添加した。この反応混合物を３０分間撹拌した。反応混合物を濃縮し、カラムクロマトグラフィー（ＲｅｄｉＳｅｐ  Ｇｏｌｄ  ４０ｇ、勾配溶離０〜５０％  ＥｔＯＡｃ：ヘプタン）によって精製し、パーフルオロフェニル１−（５，６−ジクロロ−２−メトキシピリジン−３−イル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−６−スルホネート（１．９７ｇ、３．４７ｍｍｏｌ、収率７３．３％）を灰白色の固体として得た。ｍ／ｚ（ＥＳＩ）５６８．０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０４５１】
ステップ５：１−（５，６−ジクロロ−２−メトキシピリジン−３−イル）−Ｎ−（イソキサゾール−３−イル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−６−スルホンアミド
ＲＢＦに、パーフルオロフェニル１−（５，６−ジクロロ−２−メトキシピリジン−３−イル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−６−スルホネート（１．０ｇ、１．７６３ｍｍｏｌ）、イソキサゾール−３−アミン（０．１４３ｍｌ、１．９３９ｍｍｏｌ）、及びＴＨＦ（８．８１ｍｌ）を仕込み、透明な溶液を得た。このフラスコを０℃で１０分間冷却し、次いでリチウムビス（トリメチルシリル）アミド（１Ｍ  ＴＨＦ溶液）（３．８８ｍｌ、３．８８ｍｍｏｌ）を滴下により添加した。この反応混合物を３０分間撹拌した。反応混合物を１Ｎ  ＨＣｌ水溶液及びＥｔＯＡｃで希釈した。水層を酢酸エチルで抽出し、一つにまとめた有機層を１Ｎ  ＨＣｌ水溶液で洗浄し、飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で脱水し、ろ過し、濃縮して、粗製の１−（５，６−ジクロロ−２−メトキシピリジン−３−イル）−Ｎ−（イソキサゾール−３−イル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−６−スルホンアミド（１．１０ｇ、２．３５４ｍｍｏｌ、収率１００％）を橙色の固体として得た。ｍ／ｚ（ＥＳＩ）４６７．０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０４５２】
中間体ＡＹ：２−（４−ブロモ−２−メトキシ−５−メチルフェニル）−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン
【化１２９】
2016521749.tif 000139
ＲＢＦに、（１，５−シクロオクタジエン）（メトキシ）−イリジウム（Ｉ）二量体（０．０４９ｇ、０．０７５ｍｍｏｌ）、４，４’−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−２，２’−ジピリジル（０．０４０ｇ、０．１４９ｍｍｏｌ）、及びビス（ピナコラト）ジボロン（１．３３９ｇ、５．２７ｍｍｏｌ）を仕込んだ。このフラスコにＡｒ（ガス）を流し、次いでヘキサン（１５．３０ｍｌ）を加えた。このフラスコに還流冷却器を取り付け、これを５０℃で１０分間加熱した。２−ブロモ−４−メトキシ−１−メチルベンゼン（２．０ｇ、９．９５ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を５０℃で終夜撹拌した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、水洗した。水層を酢酸エチルで抽出し、一つにまとめた有機層を硫酸ナトリウム上で脱水し、ろ過し、濃縮した。この物質をカラムクロマトグラフィー（ＲｅｄｉＳｅｐ  Ｇｏｌｄ  ８０ｇ、勾配溶離０〜５０％  ＥｔＯＡｃ：ヘプタン）によって精製し、２−（４−ブロモ−２−メトキシ−５−メチルフェニル）−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン（．６９４ｇ、２．１２２ｍｍｏｌ、収率２１．３３％）を灰白色の油性の固体として得た。ｍ／ｚ（ＥＳＩ）３２９．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０４５３】
中間体ＡＺ：２−ブロモ−３−メトキシナフタレン
【化１３０】
2016521749.tif 000140
ＲＢＦに、２−メトキシナフタレン（２．００ｇ、１２．６４ｍｍｏｌ）及びＴＨＦ（３０ｍＬ）を仕込み、透明な溶液を得た。ｎ−ブチルリチウム（２．５Ｍ  ヘキサン溶液）（５．６６ｍＬ、１４．１６ｍｍｏｌ）を滴下により添加した。このフラスコをドライアイス−アセトン浴中で１０分間冷却し、１，２−ジブロモエタン（１．６３４ｍＬ、１８．９６ｍｍｏｌ）を滴下により添加した。この反応混合物を室温まで加温し、１６時間撹拌した。ＮａＯＨ（１Ｍ、１０ｍＬ、１０ｍｍｏｌ(）を添加し、反応混合物を１時間加熱還流した。この混合物を室温まで冷却し、ＤＣＭ（２回）で抽出し、一つにまとめた有機抽出液を硫酸マグネシウム上で脱水し、ろ過し、濃縮した。粗固形物をヘプタンから再結晶し、２−ブロモ−３−メトキシナフタレン（１．７５ｇ、７．３８ｍｍｏｌ、収率５８．４％）を灰白色の固体として得た。ｍ／ｚ（ＥＳＩ）２３７．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０４５４】
中間体ＢＡ：４−ブロモ−５−フルオロ−２−ヨードアニリン
【化１３１】
2016521749.tif 000141
Ｎ−ヨードスクシンイミド（２．９０ｍｌ、２８．９ｍｍｏｌ）を、４−ブロモ−３−フルオロアニリン（５．００ｇ、２６．３ｍｍｏｌ）の酢酸（５２．６ｍｌ）溶液に添加した。この反応混合物を室温に１．５ｈ維持し、次いで２０ｍＬのトルエンで希釈し、濃縮した。残渣をＥｔＯＡｃに溶解し、２Ｎ  ＮａＯＨ水溶液で洗浄した。有機相を飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で脱水し、ろ過し、濃縮した。残渣をシリカゲル上でのクロマトグラフィー（４０ｇ  Ｕｌｔｒａ  ＳＮＡＰカラム、２５ｇ  シリカゲルロード用カラム、２〜１０％  ＥｔＯＡｃ／ヘプタン）によって精製し、４−ブロモ−５−フルオロ−２−ヨードアニリン（７．２３ｇ、２２．８９ｍｍｏｌ、収率８７％）を得た。1H  NMR  (400  MHz,クロロホルム-d)  δ  7.74-7.78  (m,  1H),  6.53-6.57  (m,  1H)。m/z  (ESI)  315.9  (M+H)+。
【０４５５】
中間体ＢＢ：４−（１−ブロモエチル）−１，２−ジクロロベンゼン
【化１３２】
2016521749.tif 000142
１−（３，４−ジクロロフェニル）エタノール（０．８７ｇ、４．５５ｍｍｏｌ）のｎ−ヘプタン（５．００ｍＬ）及びＥｔ２Ｏ（０．５００ｍＬ）の溶液に対して、０℃で、ピリジン（１滴）及び三臭化リン（０．２１４ｍＬ、２．２７７ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を室温まで加温し、２ｈ撹拌した。反応混合物をエーテルで希釈し、水（１回）、飽和ＮａＨＣＯ３（１回）、及び飽和食塩水（１回）で洗浄した。有機層を硫酸マグネシウム上で脱水し、ろ過し、濃縮して、４−（１−ブロモエチル）−１，２−ジクロロベンゼン（０．９８５ｇ、３．８８ｍｍｏｌ、収率８５％）を得た。ｍ／ｚ（ＥＳＩ）２４９．０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０４５６】
中間体ＢＣ：パーフルオロフェニル１−（２−クロロ−３’−フルオロ−５−メトキシ−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−６−スルホネート
【化１３３】
2016521749.tif 000143
【０４５７】
ステップ１：６−（ベンジルチオ）−１−（２−クロロ−３’−フルオロ−５−メトキシ−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）キノリン−２（１Ｈ）−オン
ネジ蓋式バイアルに、６−（ベンジルチオ）−１−（４−ブロモ−５−クロロ−２−メトキシフェニル）キノリン−２（１Ｈ）−オン（１．２２ｇ、２．５０６ｍｍｏｌ）、（３−フルオロフェニル）ボロン酸（０．５２６ｇ、３．７６ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（１．０３９ｇ、７．５２ｍｍｏｌ）及びＰｄ（Ｐｈ３Ｐ）４（０．２９０ｇ、０．２５１ｍｍｏｌ）を仕込んだ。このバイアルにＡｒ（ガス）を流し、次いで１，４−ジオキサン（９．４ｍｌ）及び水（３．１ｍｌ）を順に加えた。この反応混合物を９０℃で１時間加熱した。この混合物をＮＨ４Ｃｌで希釈し、ＥｔＯＡｃ（３回）で抽出した。一つにまとめた有機抽出液を硫酸マグネシウム上で脱水し、ろ過し、濃縮した。残渣をシリカゲル上でのクロマトグラフィー（４０ｇ  Ｕｌｔｒａ  ＳＮＡＰカラム、２５ｇ  シリカゲルロード用カラム、０〜５０％  ＥｔＯＡｃ／ヘプタン）によって精製し、６−（ベンジルチオ）−１−（２−クロロ−３’−フルオロ−５−メトキシ−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）キノリン−２（１Ｈ）−オン（１．０２ｇ、２．０３ｍｍｏｌ、収率８１％）をクリーム色の固体として得た。ｍ／ｚ（ＥＳＩ）５０２．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０４５８】
ステップ２：パーフルオロフェニル１−（２−クロロ−３’−フルオロ−５−メトキシ−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−６−スルホネート
ＲＢＦに、６−（ベンジルチオ）−１−（２−クロロ−３’−フルオロ−５−メトキシ−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）キノリン−２（１Ｈ）−オン（１．００ｇ、１．９９２ｍｍｏｌ）、ＤＣＭ（１８．９ｍｌ）、酢酸（０．４７ｍｌ）、及び水（０．４７ｍｌ）を仕込み、透明な橙色の溶液を得た。このフラスコを氷水浴中で１０分間冷却し、次いで１，３−ジクロロー５，５−ジメチルヒダントイン（０．６５４ｍｌ、４．９８ｍｍｏｌ）を一度に加えた。３０分後に、２，３，４，５，６−ペンタフルオロフェノール（０．４１７ｍｌ、３．９８ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（０．６９４ｍｌ、４．９８ｍｍｏｌ）（滴下による）を順に加えた。２時間後に、この混合物を水で希釈し、次いでＤＣＭ（２回）で抽出した。一つにまとめた有機抽出液を硫酸マグネシウム上で脱水し、ろ過し、濃縮した。残渣をシリカゲル上でのクロマトグラフィー（４０ｇ  Ｒｅｄｉ−Ｓｅｐ  Ｇｏｌｄカラム、２５ｇ  シリカゲルロード用カラム、０〜５０％  ＥｔＯＡｃ／ヘプタン）によって精製し、パーフルオロフェニル１−（２−クロロ−３’−フルオロ−５−メトキシ−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−６−スルホネート（０．６００ｇ、０．９５９ｍｍｏｌ、収率４８．１％）を灰白色の固体として得た。ｍ／ｚ（ＥＳＩ）６２６．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０４５９】
中間体ＢＤ：パーフルオロフェニル１−（４−ブルモ−５−クロロ−２−メトキシフェニル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−６−スルホネート
【化１３４】
2016521749.tif 000144
【０４６０】
ステップ１：（Ｅ）−エチル３−（５−（ベンジルチオ）−２−（（４−ブロモ−５−クロロ−２−メトキシフェニル）アミノ）フェニル）アクリレート
フラスコに、（Ｅ）−エチル３−（２−アミノ−５−（ベンジルチオ）フェニル）アクリレート（５０．０ｇ、１６０ｍｍｏｌ）、１−ブロモ−２−クロロ−４−ヨード−５−メトキシベンゼン（６６．５ｇ、１９１ｍｍｏｌ）、ｘａｎｔｐｈｏｓ（４．６２ｇ、７．９８ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（３．６５ｇ、３．９９ｍｍｏｌ）、及び炭酸セシウム（７２．８ｇ、２２３ｍｍｏｌ）を仕込んだ。還流冷却器を取り付け、反応混合物を窒素雰囲気下においた。ＣＰＭＥ（３１９ｍｌ）を添加し、反応混合物を９０℃で３６ｈ加熱した。混合物を室温まで冷却し、１０００ｍＬのＥｔＯＡｃと１０００ｍＬの水との間で分配させた。層を分離し、水層を２００ｍＬのＥｔＯＡｃで抽出した。一つにまとめた有機層をシリカの充填物に注ぎ通し、茶色の溶液を得た。この溶液を約１００ｍＬの溶媒が残るまで濃縮し、不均一な茶色のスラッジを得た。イソプロパノール（５００ｍＬ）を溶液に加えると、黄色の固体が沈殿した。この黄色の固体を減圧ろ過により採取し（２００ｍＬのイソプロパノールで濯ぎ）、所望の生成物（Ｅ）−エチル３−（５−（ベンジルチオ）−２−（（４−ブロモ−５−クロロ−２−メトキシフェニル）アミノ）フェニル）アクリレート（７６．４ｇ、１４３ｍｍｏｌ、収率９０％）を黄色の固体として得た。ｍ／ｚ（ＥＳＩ）５３１．９（Ｍ−Ｈ）−。
【０４６１】
ステップ２：６−（ベンジルチオ）−１−（４−ブロモ−５−クロロ−２−メトキシフェニル）キノリン−２（１Ｈ）−オン
フラスコに、（Ｅ）−エチル３−（５−（ベンジルチオ）−２−（（４−ブロモ−５−クロロ−２−メトキシフェニル）アミノ）フェニル）アクリレート（７３．２ｇ、１３７ｍｍｏｌ）及びＭｅＯＨ（６８７ｍｌ）を仕込み、黄色の懸濁液を得た。ナトリウムメトキシド（２５ｗｔ％  ＭｅＯＨ溶液）（１５．０１ｍｌ、５４．９ｍｍｏｌ）を添加し、還流冷却器を取り付けた。フラスコを７０℃の加熱浴中に降下させ、７０℃で１８ｈ撹拌した。この反応混合物を室温まで冷却し、３インチのシリカの充填物に注ぎ通し、黒色の粒子を除去した。シリカの充填物上に析出した生成物を、ＤＣＭを用いて該充填物を通して洗浄した。母液を、その容量が半分になるまで濃縮し、次いでＩＰＡ（５００ｍＬ）を加え、この溶液を再度濃縮した。更に５００ｍＬのＩＰＡを添加すると褐色の固体が沈殿した。この褐色の固体を減圧ろ過により採取し、６−（ベンジルチオ）−１−（４−ブロモ−５−クロロ−２−メトキシフェニル）キノリン−２（１Ｈ）−オン（５０．３４ｇ、１０３ｍｍｏｌ、収率７５％）を暗褐色の粉体状の固体として得た。ｍ／ｚ（ＥＳＩ）４８６．０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０４６２】
ステップ３：パーフルオロフェニル１−（４−ブロモ−５−クロロ−２−メトキシフェニル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−６−スルホネート
フラスコに、６−（ベンジルチオ）−１−（４−ブロモ−５−クロロ−２−メトキシフェニル）キノリン−２（１Ｈ）−オン（４６．３４ｇ、９５ｍｍｏｌ）、アセトニトリル（２９８ｍｌ）、酢酸（１１．３４ｍｌ）、及び水（７．４６ｍｌ）を仕込んだ。この溶液を０℃に冷却した。この溶液に１，３−ジクロロ−５，５−ジメチルイミダゾリジン−２，４−ジオン（１８．７５ｇ、９５ｍｍｏｌ）を固体として一度に添加し、１０分間撹拌した。スルホニルクロリド  ６−（ベンジルスルフィニル）−１−（４−ブロモ−５−クロロ−２−メトキシフェニル）キノリン−２（１Ｈ）−オンへ完全に転化するまで、追加の０．３当量の１，３−ジクロロ−５，５−ジメチルイミダゾリジン−２，４−ジオン（５．６３ｇ、２８．６ｍｍｏｌ）、次いで０．２当量の１，３−ジクロロ−５，５−ジメチルイミダゾリジン−２，４−ジオン（３．７５ｇ、１９．０４ｍｍｏｌ）を添加した。完全に転化した時点で、２，３，４，５，６−ペンタフルオロフェノール（２１．０３ｇ、１１４ｍｍｏｌ）を、加温した液体（室温では粘着性のある固体）として、予め風袋を測定した、２，３，４，５，６−ペンタフルオロフェノールの入ったバイアルからの移動を補助するために１０ｍＬのアセトニトリルを用いて、添加した。次いで、ＴＥＡ（５３．１ｍｌ、３８１ｍｍｏｌ）を滴下ロートより添加した。添加の間、白煙が生じた。この溶液を３０分間０℃に維持し、次いで放置して室温まで温め、２０分間撹拌した。この反応混合物を１：１の飽和食塩水：水（５００ｍＬ）とＥｔＯＡｃ（７００ｍＬ）との間で分配させた。層を分離し、水層をＥｔＯＡｃ（４００ｍＬ×２）で抽出した。両層共に懸濁した白色の固体を有していた。一つにまとめた有機層をろ過して懸濁した固体を除去し、濃縮して茶色のスラッジを得た。採取した固体は、パーフルオロフェニル１−（４−ブロモ−５−クロロ−２−メトキシフェニル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−６−スルホネートの純粋な生成物であり、これを別に取り置いた。残余の茶色のスラッジをＩＰＡ（５００ｍＬ）中にすくい入れると褐色の固体が沈殿し、これを減圧ろ過（２００ｍＬのＩＰＡで濯いだ）により採取し、更なる１９．９６１ｇのパーフルオロフェニル１−（４−ブロモ−５−クロロ−２−メトキシフェニル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−６−スルホネートを得た。水層はなお懸濁した褐色の固体を有しており、これをＤＣＭ（５００ｍＬ×２）で抽出した。一つにまとめた有機層を濃縮し、４．５４２ｇのパーフルオロフェニル１−（４−ブロモ−５−クロロ−２−メトキシフェニル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−６−スルホネートを褐色の固体として得た。３つのロットをまとめて、３６．２１ｇ、５９．３ｍｍｏｌ（収率６２．３％）のパーフルオロフェニル１−（４−ブロモ−５−クロロ−２−メトキシフェニル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−６−スルホネートを得た。1H  NMR  (400  MHz,  DMSO-d6)  δ  8.60  (d,  J=2.35  Hz,  1H),  8.19-8.31  (m,  1H),  7.96  (dd,  J=2.30,  9.05  Hz,  1H),  7.82-7.89  (m,  1H),  7.74-7.80  (m,  1H),  6.92-6.98  (m,  1H),  6.84-6.91  (m,  1H),  3.71-3.80  (s,  3H)。m/z  (ESI)  609.9  (M+H)+。
【０４６３】
中間体ＢＥ：（３’−（ジフルオロメチル）−２，５’−ジフルオロ−５−メトキシ−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）ボロン酸
【化１３５】
2016521749.tif 000145
【０４６４】
ステップ１：２’，５−ジフルオロ−５’−メトキシ−［１，１’−ビフェニル］−３−カルバルデヒド
ＲＢＦに、２−ブロモ−１−フルオロ−４−メトキシベンゼン（１．８５０ｍＬ、９．０２ｍｍｏｌ、Ｏａｋｗｏｏｄ社）、３−フルオロ−５−ホルミルフェニルボロン酸（１６６７ｍｇ、９．９３ｍｍｏｌ、Ｃｏｍｂｉ−ｂｌｏｃｋｓ社）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（５２１ｍｇ、０．４５１ｍｍｏｌ）及び炭酸カリウム（３７４１ｍｇ、２７．１ｍｍｏｌ）を仕込んだ。冷却器及びセプタムを取り付け、１，４−ジオキサン（２４．１００ｍＬ）及び水（６．０３ｍＬ）を加えた。この混合物を９０℃で２ｈ加熱し、２ｈ経ったところで反応混合物を水（５０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ×２）で抽出した。有機抽出液を飽和食塩水（２０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で脱水した。この溶液をろ過し、濃縮した。残渣をシリカゲルの充填物上に吸収させ、０％〜３０％  ＥｔＯＡｃ／ヘプタンの勾配により溶離させる、５０ｇ  シリカカラムを通すクロマトグラフィーによって精製し、２’，５−ジフルオロ−５’−メトキシ−［１，１’−ビフェニル］−３−カルバルデヒド（６４０ｍｇ、２．５８ｍｍｏｌ、収率２８．６％）を白色の固体として得た。1H  NMR  (400  MHz,  DMSO-d6)  δ  10.01-10.14  (m,  1H),  8.01  (q,  J=1.56  Hz,  1H),  7.82  (tdd,  J=1.41,  2.59,  9.76  Hz,  1H),  7.67-7.78  (m,  1H),  7.32  (dd,  J=9.05,  10.42  Hz,  1H),  7.18  (dd,  J=3.23,  6.46  Hz,  1H),  7.05  (td,  J=3.57,  9.00  Hz,  1H),  3.83  (s,  3H)。
【０４６５】
ステップ２：３’−（ジフルオロメチル）−２，５’−ジフルオロ−５−メトキシ−１，１’−ビフェニル
２５０ｍＬのＲＢＦに、２’，５−ジフルオロ−５’−メトキシ−［１，１’−ビフェニル］−３−カルバルデヒド（６４０ｍｇ、２．５８ｍｍｏｌ）、続いてＤＣＭ（８．５９４ｍＬ）を仕込んだ。この透明な溶液を−７８℃に冷却し、次いで三フッ化ジエチルアミノイオウ（１．０２２ｍＬ、７．７３ｍｍｏｌ）を滴下により添加した。３分後にこの反応フラスコを氷水浴中に入れた。４ｈ後に飽和ＮａＨＣＯ３水溶液を注意深く添加して反応をクエンチした。反応混合物をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ×２）で抽出した。有機層を一つにまとめ、脱水し（ＭｇＳＯ４）、濃縮した。残渣をシリカゲルの充填物上に吸収させ、０％〜４０％  ＥｔＯＡｃ／ヘキサンの勾配により溶離させる、Ｒｅｄｉ−Ｓｅｐの予め充填されたシリカゲルカラム（１２ｇ）を通すシリカゲルクロマトグラフィーによって精製し、３’−（ジフルオロメチル）−２，５’−ジフルオロ−５−メトキシ−１，１’−ビフェニル（６４２ｍｇ、２．３７６ｍｍｏｌ、収率９２％）を無色透明な油状物として得た。1H  NMR  (400  MHz,  DMSO-d6)  δ  7.61-7.69  (m,  2H),  7.47-7.55  (m,  1H),  7.23-7.35  (m,  1H),  6.96-7.16  (m,  3H),  3.82  (s,  3H)。
【０４６６】
ステップ３：３’−（ジフルオロメチル）−２，５’−ジフルオロ−４−ヨード−５−メトキシ−１，１’−ビフェニル
２５０ｍＬのＲＢＦに、３’−（ジフルオロメチル）−２，５’−ジフルオロ−５−メトキシ−１，１’−ビフェニル（６４２ｍｇ、２．３７６ｍｍｏｌ）及び硫酸（６９．７μｌ、１．３０７ｍｍｏｌ）を仕込んだ。ＤＣＭ（３９６０μｌ）及びＡｃＯＨ（３９６０μｌ）を加えて、無色透明な溶液を得た。この溶液にＮ−ヨードスクシンイミド（２３８μｌ、２．３７６ｍｍｏｌ）を固体として一度に添加し、えび茶色の溶液を得た。室温で３ｈ後に、この混合物をＤＣＭ（３０ｍＬ）で希釈し、水（１０ｍＬ）で洗浄し、飽和チオ硫酸ナトリウム水溶液（１０ｍＬ、分離の際にはＤＣＭが上層）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で脱水し、ろ過し、濃縮した。残渣をシリカゲル上のクロマトグラフィー（５０ｇ  シリカゲルカラム、０〜５％  ＥｔＯＡｃ／ヘプタン）によって精製し、３’−（ジフルオロメチル）−２，５’−ジフルオロ−４−ヨード−５−メトキシ−１，１’−ビフェニル（７７１ｍｇ、１．９４６ｍｍｏｌ、収率８２％）を白色の固体として得た。1H  NMR  (400  MHz,  DMSO-d6)  δ  7.80-7.87  (m,  1H),  7.67-7.73  (m,  1H),  7.63-7.67  (m,  1H),  7.48-7.57  (m,  1H),  7.08-7.18  (m,  2H),  3.91  (d,  J=2.54  Hz,  3H)。
【０４６７】
ステップ４：（３’−（ジフルオロメチル）−２，５’−ジフルオロ−５−メトキシ−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）ボロン酸
ＲＢＦに、３’−（ジフルオロメチル）−２，５’−ジフルオロ−４−ヨード−５−メトキシ−１，１’−ビフェニル（７７０ｍｇ、１．９４４ｍｍｏｌ）、トリイソプロピルボレート（０．５８０ｍＬ、２．５３ｍｍｏｌ）及びＴＨＦ（９．７１９ｍＬ）を仕込んだ。このフラスコを−７８℃に１０分間冷却し、次いでｎ−ブチルリチウムの溶液、２．５Ｍ  ヘキサン溶液（１．０１１ｍＬ、２．５３ｍｍｏｌ）を１分間かけて滴下により添加した。無色の溶液が緑色に、次いで黄色に変化した。３０分後に、−７８℃で、２Ｎ  ＮａＯＨ水溶液（１０ｍＬ）を添加した。得られた二相混合物を１０分間撹拌し、水（２０ｍＬ）とエーテル（５０ｍＬ）との間で分配させた。層を分離し、エーテル層を水（１０ｍＬ×２）で抽出した。一つにまとめた抽出水をエーテル（１０ｍＬ）で洗浄し、次いで６Ｎ  ＨＣｌ水溶液（１０ｍＬ）で酸性化した。得られた水性混合物をＤＣＭ（２０ｍＬ×３）で抽出した。一つにまとめたＤＣＭ層を硫酸ナトリウム上で脱水し、ろ過し、濃縮して、（３’−（ジフルオロメチル）−２，５’−ジフルオロ−５−メトキシ−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）ボロン酸（１１１ｍｇ、０．３５３ｍｍｏｌ、収率１８．１８％）を白色の固体として得た。ｍ／ｚ（ＥＳＩ）３１５．０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０４６８】
中間体ＢＨ：６−（ベンジルチオ）−１−（２，３’−ジフルオロ−５−ヒドロキシ−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）キノリン−２（１Ｈ）−オン
【化１３６】
2016521749.tif 000146
【０４６９】
ステップ１：（Ｅ）−エチル３−（５−（ベンジルチオ）−２−（（２，３’−ジフルオロ−５−メトキシ−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）アミノ）フェニル）アクリレートの合成
ＲＢＦに、（Ｅ）−エチル３−（２−アミノ−５−（ベンジルチオ）フェニル）アクリレート（２．０ｇ、６．３８ｍｍｏｌ）、２，３’−ジフルオロ−４−ヨード−５−メトキシ−１，１’−ビフェニル（２．６５ｇ、７．６６ｍｍｏｌ）、ＸａｎｔＰｈｏｓ（０．１８５ｇ、０．３１９ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（０．１４６ｇ、０．１６０ｍｍｏｌ）、及びＣｓ２ＣＯ３（４．１６ｇ、１２．７６ｍｍｏｌ）を仕込んだ。還流冷却器を取り付け、反応混合物を窒素雰囲気下においた。トルエン（１２．７６ｍｌ）を添加し、反応混合物を１１０℃で４８ｈ加熱した。全体を室温まで冷却し、セライトに注ぎ通し、ＥｔＯＡｃで洗浄した。粗残渣を最小限のＤＣＭ中にすくい入れ、バイオタージ  ＳＮＡＰの予め充填されたシリカゲルカラム（１００ｇ）上に直接吸収させ、９０：１０  ヘプタン：ＥｔＯＡｃ〜１００％ＥｔＯＡｃの勾配を用いて溶離させて、（Ｅ）−エチル３−（５−（ベンジルチオ）−２−（（２，３’−ジフルオロ−５−メトキシ−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）アミノ）フェニル）アクリレート（３．１ｇ、収率９２％）を黄色の発泡物として得た。ｍ／ｚ（ＥＳＩ−）：［Ｍ−Ｈ］＝５３０．１。
【０４７０】
ステップ２：６−（ベンジルチオ）−１−（２，３’−ジフルオロ−５−メトキシ−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）キノリン−２（１Ｈ）−オンの合成
ＲＢＦに、（Ｅ）−エチル３−（５−（ベンジルチオ）−２−（（２，３’−ジフルオロ−５−メトキシ−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）アミノ）フェニル）アクリレート（６．２ｇ、１１．６６ｍｍｏｌ）、及びＭｅＯＨ（５８．３ｍＬ）、次いでナトリウムメトキシド（１．２７４ｍｌ、４．６７ｍｍｏｌ）を仕込んだ。還流冷却器を取り付け、全体を７０℃で１８ｈ加熱した。この反応混合物を濃縮して乾固させ、次いでＩＰＡを用いて（加熱を伴い）粉体化して、６−（ベンジルチオ）−１−（２，３’−ジフルオロ−５−メトキシ−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）キノリン−２（１Ｈ）−オン（５．１５ｇ、収率９１％）を褐色の固体として得た。ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：［Ｍ＋Ｎａ］＋＝５０８．０。
【０４７１】
ステップ３：６−（ベンジルチオ）−１−（２，３’−ジフルオロ−５−ヒドロキシ−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）キノリン−２（１Ｈ）−オンの合成
６−（ベンジルチオ）−１−（２，３’−ジフルオロ−５−メトキシ−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）キノリン−２（１Ｈ）−オン（１．７００ｇ、３．５０ｍｍｏｌ）の溶液に対して、三臭化ホウ素（１．０Ｍ  ＤＣＭ溶液）（１７．５１ｍｌ、１７．５１ｍｍｏｌ）を室温で添加して暗色の溶液を得、１ｈ撹拌した。全体を氷−水混合物上に注ぎ込んだ。生成物をＤＣＭ（３０ｍＬ×３）で抽出した。有機相を分離し、一つにまとめ、ＭｇＳＯ４上で脱水し、ろ過し、濃縮して、ベージュ色の固形物を得た。この固形物をＥｔＯＡｃ／Ｅｔ２Ｏ混合物によって粉体化した。Ｅｔ２Ｏを補助に用いてこの固体をろ過した。１．３２ｇを得た。ろ液から第２のバッチを得た。ろ液を濃縮した。粗物質をシリカゲルの充填物上に吸収させ、０％〜５０％  ＥｔＯＡｃ／ヘプタンの勾配により溶離させる、Ｒｅｄｉ−Ｓｅｐの予め充填されたシリカゲルカラム（１２ｇ）を通すクロマトグラフィーによって精製し、６−（ベンジルチオ）−１−（２，３’−ジフルオロ−５−ヒドロキシ−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）キノリン−２（１Ｈ）−オン（１．４２ｇ、収率８０％）を明茶色の固体として得た。ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝４７２．０。1H  NMR  (400  MHz,  DMSO-d6)  ppm  4.24  (s,  2H)  6.63  (d,  J=8.80  Hz,  1H)  6.69  (d,  J=9.59  Hz,  1H)  7.15  (d,  J=7.34  Hz,  1H)  7.18  -  7.37  (m,  7H)  7.38  -  7.48  (m,  3H)  7.57  (dd,  J=8.02,  6.06  Hz,  1H)  7.79  (d,  J=2.15  Hz,  1H)  7.95  (d,  J=9.49  Hz,  1H)  9.97  (s,  1H)。
【０４７２】
中間体ＢＮ：（Ｐ）−１−（４−ブロモ−５−フルオロ−２−メトキシフェニル）−Ｎ−（イソキサゾール−３−イル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−６−スルホンアミド
【化１３７】
2016521749.tif 000147
【０４７３】
ステップ１：（Ｐ）−パーフルオロフェニル１−（４−ブロモ−５−フルオロ−２−メトキシフェニル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−６−スルホネート
ラセミ体のパーフルオロフェニル１−（４−ブロモ−５−フルオロ−２−メトキシフェニル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−６−スルホネート（７６．９０ｇ）をＣｈｉｒａｌｃｅｌ  ＯＪカラム（４０％ＭｅＯＨ／６０％ＣＯ２）によって分離して、（Ｐ）−パーフルオロフェニル１−（４−ブロモ−５−フルオロ−２−メトキシフェニル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−６−スルホネート及び（Ｍ）−パーフルオロフェニル１−（４−ブロモ−５−フルオロ−２−メトキシフェニル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−６−スルホネートを淡黄色の綿毛状固体として得た。ピーク１に関するデータ：ｍ／ｚ（ＥＳＩ）５９４．０［Ｍ＋Ｈ］＋。ピーク２に関するデータ：ｍ／ｚ（ＥＳＩ）５９４．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４７４】
ステップ２：（Ｐ）−１−（４−ブロモ−５−フルオロ−２−メトキシフェニル）−Ｎ−（イソキサゾール−３−イル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−６−スルホンアミド
２５０ｍＬ丸底フラスコ中の（Ｐ）−パーフルオロフェニル１−（４−ブロモ−５−フルオロ−２−メトキシフェニル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−６−スルホネート（６．００ｇ、１０．１０ｍｍｏｌ）及び３−アミノイソキサゾール（０．８２１ｍｌ、１１．１１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２００ｍＬ）溶液を０℃に冷却し、リチウムビス（トリメチルシリル）アミドの１．０Ｍ  ＴＨＦ溶液（２１．２０ｍｌ、２１．２０ｍｍｏｌ）を滴下により添加した。この黄色の溶液を０℃で１５分間撹拌した後、０℃において１Ｎ  ＨＣｌでクエンチし、ＥｔＯＡｃにより３回抽出した。有機抽出液を一つにまとめ、ＭｇＳＯ４上で脱水し、ろ過し、濃縮して明褐色の残渣を得た。Ｅｔ２Ｏを加え、スラリーを粉体化し、超音波照射した。ろ過によって、灰白色の固体を得、これをＥｔ２Ｏで２回洗浄し、減圧下で乾燥して、３．８８ｇの生成物を灰白色の固体として得た。ろ液を減圧下で濃縮し、カラムクロマトグラフィー（１２ｇ  シリカゲル、３５％〜１００％  ＥｔＯＡｃ／ヘプタン勾配）によって精製し、更に１．３６ｇの生成物を淡黄色の綿毛状の固体として得た。合計５．２４ｇの（Ｐ）−１−（４−ブロモ−５−フルオロ−２−メトキシフェニル）−Ｎ−（イソキサゾール−３−イル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−６−スルホンアミドを得た。ｍ／ｚ（ＥＳＩ）４９４．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４７５】
中間体ＢＯ：３−クロロ−２−メチル−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジン
【化１３８】
2016521749.tif 000148
５−ブロモ−３−クロロ−２−メチルピリジン（１８５ｍｇ、０．８９６ｍｍｏｌ、Ｓｙｎｔｈｏｎｉｘ社より購入）、酢酸カリウム（２６４ｍｇ、２．６９ｍｍｏｌ）、ビス（ピナコラト）ジボロン（２５０ｍｇ、０．９８６ｍｍｏｌ）、及び１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセンパラジウム（ＩＩ）ジクロリド−ジクロロメタン付加物（３６．６ｍｇ、０．０４５ｍｍｏｌ）の入った４０ｍＬバイアルにＮ２を流した。ジオキサン（４．５ｍＬ）を添加し、この橙色のスラリーを９０℃で撹拌した。２．５ｈ後に得られた黒色のスラリーを室温まで冷却し、飽和食塩水で２回洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で脱水し、ろ過し、減圧下で濃縮して、３−クロロ−２−メチル−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジンを黒色の油状物として得、これを更に精製して用いた。ｍ／ｚ（ＥＳＩ）２５４．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０４７６】
中間体ＢＰ：Ｎ−（４−メトキシベンジル）ピリダジン−３−アミン
【化１３９】
2016521749.tif 000149
ピリダジン−３−イルアミン（１０５ｇ、１．１ｍｏｌ、１当量）及び４−メトキシベンズアルデヒド（１５０ｇ、１．１ｍｏｌ、１当量）のＤＣＭ（３Ｌ）溶液に対して、チタン（ＩＶ）クロリドトリイソプロポキシド（５７２ｇ、２．２ｍｏｌ、２当量）を加えた。この反応混合物を室温で８ｈ撹拌した。この反応混合物を０℃に冷却し、ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（９３３ｇ、４．４ｍｏｌ、４当量）を添加した。反応混合物を室温で５ｈ撹拌した。反応の完結後、反応混合物を０℃に冷却し、氷水でクエンチし、セライトパッドを通して固形物をろ別した。層を分離し、水層をＤＣＭ（１Ｌ）で抽出した。一つにまとめた有機層を硫酸ナトリウム上で脱水し、ろ過し、減圧下で濃縮した。粗生成物の全体を最小量のＤＣＭに溶解し、生成物を１．５Ｎ  ＨＣｌ中で３回抽出した。水層を飽和ＮａＨＣＯ３溶液で塩基性化し、沈殿した生成物をろ過及び乾燥した。次いで、得られた固形物を最小量のジエチルエーテルで洗浄し、乾燥して、６０ｇの標記化合物を淡桃色の固体として得た（０．２７ｍｏｌ、収率２５％）。ＭＳ（ＥＳＩ陽イオン）ｍ／ｚ：（Ｍ＋２）＋＝２１６．７。1H  NMR  (400  MHz,クロロホルム-d)  δ  8.56  (dd,  J  =  1.20,  4.60  Hz,  1H),  7.31  (dd,  J  =  2.80,  11.60  Hz,  2H),  7.15  (dd,  J  =  4.40,  9.00  Hz,  1H),  6.89  (dd,  J  =  2.80,  5.80  Hz,  2H),  6.63  (dd,  J  =  1.20,  9.20  Hz,  1H),  5.15  (br.  s,  1H),  4.55  (d,  J  =  5.60  Hz,  2H),  3.81  (s,  3H)。
【０４７７】
中間体ＢＱ：Ｎ−（４−メトキシベンジル）ピリミジン−２−アミン
【化１４０】
2016521749.tif 000150
ＤＣＭ（３Ｌ）中の２−アミノピリミジン−（１０４．７ｇ、１．１ｍｏｌ、１当量）及び４−メトキシベンズアルデヒド（１５０ｇ、１．１ｍｏｌ、１当量）の混合物に対して、チタン（ＩＶ）クロリドトリイソプロポキシド（５７２ｇ、２．２ｍｏｌ、２当量）を加えた。この反応混合物を室温で８ｈ撹拌した。この反応混合物を０℃に冷却し、ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（９３３ｇ、４．４ｍｏｌ、４当量）を分割して添加し、室温で終夜撹拌した。反応の完結後、反応混合物を０℃に冷却し、氷水でクエンチし、セライトパッドを通して固形物をろ別した。層を分離し、水層をＤＣＭ（１Ｌ）で抽出した。有機層を硫酸ナトリウム上で脱水し、減圧下で濃縮して粗物質を得、これを、カラムクロマトグラフィー（シリカ［６０〜１２０メッシュ］、２０〜３５％  ＥｔＯＡｃ／ヘキサンにより溶離）によって精製し、１２５ｇ（０．５８ｍｏｌ、収率５２％）の標記化合物を白色の固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ陽イオン）ｍ／ｚ：（Ｍ＋２）＋＝２１６．２。1H-NMR  (400  MHz,  DMSO-d6)  δ  8.26  (d,  J  =  3.68  Hz,  2H),  7.63  (t,  J  =  6.16  Hz,  1H),  7.23  (d,  J  =  8.48  Hz,  2H),  6.86  (d,  J  =  8.56  Hz,  2H),  6.56  -  6.54  (m,  1H),  4.42  (d,  J  =  6.32  Hz,  2H),  3.71  (s,  3H)。
【０４７８】
中間体ＢＵ：２，３’−ジクロロ−４−ヨード−５−メトキシ−１，１’−ビフェニル
【化１４１】
2016521749.tif 000151
【０４７９】
ステップ１：２，３’−ジクロロ−５−メトキシ−１，１’−ビフェニル
化合物−１（１００ｇ、０．４５ｍｏｌ、１．０当量、Ｆ−Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ社）、化合物−２（８４．７２ｇ、０．５４１ｍｏｌ、１．２当量、Ｃｏｍｂｉ−Ｂｌｏｃｋｓ社）及び炭酸カリウム（１８６．９２ｇ、１．３５ｍｏｌ、３．０当量）の１，４−ジオキサン（６６０ｍＬ）及びＨ２Ｏ（１８０ｍＬ）の溶液を窒素によって１５分間脱気した。Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（２６．０８ｇ、０．０２２６ｍｏｌ、０．０５当量）を添加し、この混合物を再度窒素により５分間脱気した。この反応混合物を９０℃で３ｈ加熱した。反応物を室温まで冷却し、酢酸エチル（１．０Ｌ）で希釈し、飽和食塩水（７５０ｍＬ）で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウム上で脱水し、ろ過し、減圧下で濃縮して粗物質を得、これをカラムクロマトグラフィー（シリカゲル  ６０〜１２０メッシュ、溶離  １％  ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって精製して、純粋な化合物−３（１０６ｇ、９３％）を得た。ＴＬＣ溶媒系：ヘプタン、生成物のＲｆ：０．５。1H  NMR  (400  MHz,  DMSO-d6)  δ  7.51  -  7.37  (m,  5H),  7.00  -  6.96  (m,  2H),  3.78  (s,  3H)。
【０４８０】
ステップ２：２，３’−ジクロロ−４−ヨード−５−メトキシ−１，１’−ビフェニル
化合物−３（１０６ｇ、０．４１８ｍｏｌ、１．０当量）の、ＤＣＭ（２０８ｍＬ）、ＡｃＯＨ（２０８ｍＬ）、及び硫酸（３９ｍＬ）の溶液に対して、Ｎ−ヨードスクシンイミド（９４．２６ｇ、０．４１８ｍｏｌ、１．０当量）を一度に添加した。反応物を室温で１６ｈ撹拌した。反応物をＤＣＭ（８００ｍＬ）で希釈し、有機層を水（８００ｍＬ）及び飽和チオ硫酸ナトリウム水溶液（５００ｍＬ）で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウム上で脱水し、ろ過し、減圧下で濃縮して粗物質を得、これをカラムクロマトグラフィー（シリカゲル  ６０〜１２０メッシュ、溶離  １％  ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって精製して、液体の化合物−４（８９．０ｇ、５６％）を得た。ＴＬＣ溶媒系：ヘプタン、生成物のＲｆ：０．６。1H  NMR  (400  MHz,  DMSO-d6)  δ  7.94  (s,  1H),  7.54  -  7.50  (m,  3H),  7.45  -  7.43  (m,  1H),  7.01  (s,  1H),  3.87  (s,  3H)。
【０４８１】
中間体ＢＵ：２，３’−ジフルオロ−４−ヨード−５−メトキシ−１，１’−ビフェニル
【化１４２】
2016521749.tif 000152
【０４８２】
ステップ１：２，３’−ジフルオロ−５−メトキシ−１，１’−ビフェニル
化合物−１（５０ｇ、０．２４ｍｏｌ、１．０当量、Ｆ−Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ社）、化合物−２（１０１ｇ、０．２６ｍｏｌ、１．１当量、Ｃｏｍｂｉ−Ｂｌｏｃｋｓ社）及び炭酸カリウム（１０１ｇ、０．７３ｍｏｌ、２．０当量）の１，４−ジオキサン（１．０Ｌ）及びＨ２Ｏ（２５０ｍＬ）の溶液を窒素によって１５分間脱気した。Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（１５．２ｇ、０．０１３ｍｏｌ、０．０５当量）を添加し、この混合物を再度窒素により５分間脱気した。この反応混合物を９０℃で３ｈ加熱した。反応物を室温まで冷却し、酢酸エチル（１．０Ｌ）で希釈し、飽和食塩水（７５０ｍＬ）で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウム上で脱水し、ろ過し、減圧下で濃縮して粗物質を得、これをカラムクロマトグラフィー（シリカゲル  ６０〜１２０メッシュ、溶離  １％  ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって精製して、純粋な化合物−３（５０ｇ、９３％）を得た。ＴＬＣ溶媒系：ヘプタン、生成物のＲｆ：０．５。1H  NMR  (400  MHz,クロロホルム-d)  δ  7.42  (td,  J  =  7.9,  6.0  Hz,  1H),  7.36  -  7.31  (m,  1H),  7.29  (dd,  J  =  2.5,  1.4  Hz,  1H),  7.12  -  7.05  (m,  2H),  6.94  (dd,  J  =  6.2,  3.1  Hz,  1H),  6.87  (dt,  J  =  8.9,  3.5  Hz,  1H),  3.84  (s,  3H)。
【０４８３】
ステップ２：２，３’−ジフルオロ−４−ヨード−５−メトキシ−１，１’−ビフェニル
化合物−３（５０ｇ、０．２３ｍｏｌ、１．０当量）の、ＤＣＭ（９０ｍＬ）、ＡｃＯＨ（９０ｍＬ）、及び硫酸（１６．７ｍＬ）の溶液に対して、Ｎ−ヨードスクシンイミド（５１．１１ｇ、０．２２７ｍｏｌ、１．０当量）を一度に添加した。反応物を室温で１６ｈ撹拌した。反応物をＤＣＭ（５００ｍＬ）で希釈し、有機層を水（５００ｍＬ）及び飽和チオ硫酸ナトリウム水溶液（３００ｍＬ）で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウム上で脱水し、ろ過し、減圧下で濃縮して粗物質を得、これをカラムクロマトグラフィー（シリカゲル  ６０〜１２０メッシュ、溶離  １％  ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって精製して、化合物−４（４５ｇ、５７．２８％）を得た。ＴＬＣ溶媒系：ヘプタン、生成物のＲｆ：０．６。1H  NMR  (400  MHz,クロロホルム-d)  δ  7.80  (d,  J  =  9.7  Hz,  1H),  7.55  -  7.46  (m,  3H),  7.31  -  7.26  (m,  1H),  7.11  (d,  J  =  6.6  Hz,  1H),  3.89  (s,  3H)。
【０４８４】
中間体ＢＶ：（３’−クロロ−５−メトキシ−２−メチル−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）ボロン酸
【化１４３】
2016521749.tif 000153
【０４８５】
ステップ１：２−クロロ−３’，５’−ジフルオロ−５−メトキシ−１，１’−ビフェニル
化合物−１（１２０ｇ、０．５９ｍｏｌ、１．０当量、Ｆ−ｃｈｅｍｉｃａｌｓ社）、化合物−２（１０１．４ｇ、０．６５ｍｏｌ、１．１当量、Ｃｏｍｂｉ  ｂｌｏｃｋｓ社）及び炭酸カリウム（２４７．１ｇ、１．７９ｍｏｌ、３．０当量）の１，４−ジオキサン（２．０Ｌ）及びＨ２Ｏ（５００ｍＬ）の溶液を窒素によって１５分間脱気した。Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（３４．４ｇ、０．０２９ｍｏｌ、０．０５当量）を添加し、この混合物を再度窒素により５分間脱気した。この反応混合物を９０℃で３ｈ加熱した。反応物を室温まで冷却し、酢酸エチル（２．０Ｌ）で希釈し、飽和食塩水（１．０Ｌ）で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウム上で脱水し、ろ過し、減圧下で濃縮して粗物質を得、これをカラムクロマトグラフィー（シリカゲル  ６０〜１２０メッシュ、溶離  １％  ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって精製して、純粋な化合物−３（１１０ｇ、７９％）を得た。ＴＬＣ溶媒系：ヘプタン、生成物のＲｆ：０．５。1H  NMR  (300  MHz,クロロホルム-d)  δ  7.40  -  7.29  (m,  3H),  7.26  -  7.14  (m,  2H),  6.85  (dd,  J  =  8.4,  2.7  Hz,  1H),  6.77  (d,  J  =  2.6  Hz,  1H),  3.81  (s,  3H),  2.19  (s,  3H)。
【０４８６】
ステップ２：３’−クロロ−４−ヨード−５−メトキシ−２−メチル−１，１’−ビフェニル
化合物−３（１１０ｇ、０．４７ｍｏｌ、１．０当量）の、ＤＣＭ（７５０ｍＬ）、ＡｃＯＨ（７５０ｍＬ）、及び硫酸（１５ｍＬ）の溶液に対して、Ｎ−ヨードスクシンイミド（１０６ｇ、０．４７ｍｏｌ、１．０当量）を一度に添加した。反応物を室温で１６ｈ撹拌した。反応物をＤＣＭ（１．０Ｌ）で希釈し、有機層を水（１．０Ｌ）及び飽和チオ硫酸ナトリウム水溶液（５００ｍＬ）で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウム上で脱水し、ろ過し、減圧下で濃縮して粗物質を得、これをカラムクロマトグラフィー（シリカゲル  ６０〜１２０メッシュ、溶離  １％  ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって精製して、化合物−４（１１０ｇ、６５％）を得た。ＴＬＣ溶媒系：ヘプタン、生成物のＲｆ：０．６。1H  NMR  (400  MHz,クロロホルム-d)  δ  7.70  (s,  1H),  7.39  -  7.34  (m,  2H),  7.30  (d,  J  =  12.4  Hz,  1H),  7.21  (dd,  J  =  5.1,  2.1  Hz,  1H),  6.66  (d,  J  =  3.0  Hz,  1H),  3.88  (d,  J  =  3.1  Hz,  3H),  2.17  (d,  J  =  2.9  Hz,  3H。
【０４８７】
ステップ３：（３’−クロロ−５−メトキシ−２−メチル−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）ボロン酸
化合物−４（６０ｇ、０．１６７ｍｏｌ、１．０当量）のＴＨＦ（６００ｍＬ）溶液を窒素雰囲気下で−７８℃に冷却した。イソプロピルマグネシウムクロリド（２．０Ｍ  ＴＨＦ溶液、１２６ｍＬ、０．２５１ｍｏｌ、１．５当量）を３０分かけて滴下により添加した。添加後に反応物を放置して−５５℃まで温め、１ｈ撹拌した。−５５℃でトリイソプロピルボレート（５８．８ｍＬ、０．２５ｍｏｌ、１．５当量）を添加した。反応物を放置して室温まで温め、３ｈ撹拌した。飽和塩化アンモニウム水溶液（５００ｍＬ）をゆっくりと添加し、この混合物をＥｔＯＡｃ（７５０ｍＬ×２）で抽出した。一つにまとめた有機抽出液を飽和食塩水（５００ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で脱水し、ろ過し、減圧下で濃縮して粗物質を得、これをＥｔＯＡｃ：ヘキサン（１：９、２００ｍＬ）と共に３０分間撹拌することによって精製し、ろ過して、化合物−５（２５ｇ、５４％）を白色の固体として得た。ＴＬＣ溶媒系：２０％  酢酸エチル／ヘキサン、生成物のＲｆ：０．５。1H  NMR  (400  MHz,クロロホルム-d)  δ  7.72  (s,  2H),  7.49  -  7.44  (m,  3H),  7.43  (dd,  J  =  5.2,  1.9  Hz,  1H),  7.33  (dt,  J  =  7.2,  1.5  Hz,  1H),  6.79  (s,  1H),  3.81  (s,  3H),  2.14  (s,  3H)。
【０４８８】
中間体ＢＷ：３’−クロロ−２−フルオロ−４−ヨード−５−メトキシ−１，１’−ビフェニル
【化１４４】
2016521749.tif 000154
【０４８９】
ステップ１：３’−クロロ−２−フルオロ−５−メトキシ−１，１’−ビフェニル
化合物−１（１００ｇ、０．４８７ｍｏｌ、１．０当量、Ｆ−Ｃｈｅｍｉｃａｌ社）、化合物−２（９１．５２ｇ、０．５８５ｍｏｌ、１．２当量、Ｃｏｍｂｉ−ｂｌｏｃｋｓ社）及び炭酸カリウム（２０１．９２ｇ、１．４６ｍｏｌ、３．０当量）の１，４−ジオキサン（６６０ｍＬ）及びＨ２Ｏ（１８０ｍＬ）の溶液を窒素によって１５分間脱気した。Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（２８．１７．０ｇ、０．０２４ｍｏｌ、０．０５当量）を添加し、この混合物を再度窒素により５分間脱気した。この反応混合物を９０℃で３ｈ加熱した。反応物を室温まで冷却し、酢酸エチル（２．０Ｌ）で希釈し、飽和食塩水（１．０Ｌ）で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウム上で脱水し、ろ過し、減圧下で濃縮して粗物質を得、これをカラムクロマトグラフィー（シリカゲル  ６０〜１２０メッシュ、溶離  １％  ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって精製して、純粋な化合物−３（９２．５ｇ、８０％）を得た。ＴＬＣ溶媒系：ヘプタン、生成物のＲｆ：０．５。1H  NMR  (400  MHz,  DMSO-d6)  δ  7.60  -  7.47  (m,  4H),  7.27  -  7.21  (m,  1H),  7.06  -  6.94  (m,  2H),  3.78  (s,  3H)。
【０４９０】
ステップ２：３’−クロロ−２−フルオロ−４−ヨード−５−メトキシ−１，１’−ビフェニル
化合物−３（９２．５ｇ、０．３９ｍｏｌ、１．０当量）の、ＤＣＭ（１６７ｍＬ）、ＡｃＯＨ（１６７ｍＬ）及び硫酸（３１ｍＬ）の溶液に対して、Ｎ−ヨードスクシンイミド（８７．９３ｇ、０．３９ｍｏｌ、１．０当量）を一度に添加した。反応物を室温で１６ｈ撹拌した。反応物をＤＣＭ（１．０Ｌ）で希釈し、有機層を水（１．０Ｌ）及び飽和チオ硫酸ナトリウム水溶液（５００ｍＬ）で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウム上で脱水し、ろ過し、減圧下で濃縮して粗物質を得、これをカラムクロマトグラフィー（シリカゲル  ６０〜１２０メッシュ、溶離  １％  ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって精製して、化合物−４（５３．０ｇ、３８．０％）を得た。ＴＬＣ溶媒系：ヘプタン、生成物のＲｆ：０．６。1H  NMR  (400  MHz,  DMSO-d6)  δ  8.06  (d,  J  =  8.0  Hz,  1H),  7.80  (s,  1H),  7.57  -  7.49  (m,  3H),  7.10  (d,  J  =  8.0  Hz,  1H),  3.89  (s,  3H)。
【０４９１】
中間体ＢＸ：（２−フルオロ−５−メトキシ−３’−（トリフルオロメチル）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）ボロン酸
【化１４５】
2016521749.tif 000155
【０４９２】
ステップ１：２−フルオロ−５−メトキシ−３’−（トリフルオロメチル）−１，１’−ビフェニル
化合物−１（７０ｇ、０．３４８ｍｏｌ、１．０当量、Ｆ−Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ社）、化合物−２（７２ｇ、０．３７２ｍｏｌ、１．０９当量、Ｃｏｍｂｉ−ｂｌｏｃｋｓ社）及び炭酸カリウム（１４０ｇ、１．０４４ｍｏｌ、３．０当量）の１，４−ジオキサン（１．３Ｌ）及びＨ２Ｏ（５００ｍＬ）の溶液を窒素によって１５分間脱気した。Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（２１ｇ、０．０１７ｍｏｌ、０．０５当量）を添加し、この混合物を再度窒素により５分間脱気した。この反応混合物を９０℃で３ｈ加熱した。反応物を室温まで冷却し、酢酸エチル（１．５Ｌ）で希釈し、飽和食塩水（１．０Ｌ）で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウム上で脱水し、ろ過し、減圧下で濃縮して粗物質を得、これをカラムクロマトグラフィー（シリカゲル  ６０〜１２０メッシュ、溶離  １％  ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって精製して、純粋な化合物−３（７６ｇ、９１％）を得た。ＴＬＣ溶媒系：ヘプタン、生成物のＲｆ：０．５。1H  NMR  (400  MHz,クロロホルム-d)  δ  7.82  (s,  1H),  7.75  (d,  J  =  7.6  Hz,  1H),  7.66  (d,  J  =  7.8  Hz,  1H),  7.59  (t,  J  =  7.8  Hz,  1H),  7.12  (t,  J  =  9.4  Hz,  1H),  6.96  (dd,  J  =  6.2,  3.1  Hz,  1H),  6.90  (dt,  J  =  8.9,  3.4  Hz,  1H),  3.86  (s,  3H)。
【０４９３】
ステップ２：２−フルオロ−４−ヨード−５−メトキシ−３’−（トリフルオロメチル）−１，１’−ビフェニル
化合物−３（７５ｇ、０．２８ｍｏｌ、１．０当量）の、ＤＣＭ（４５０ｍＬ）、ＡｃＯＨ（４５０ｍＬ）及び硫酸（８．０ｍＬ）の溶液に対して、Ｎ−ヨードスクシンイミド（６３ｇ、０．０．２８ｍｏｌ、１．０当量）を一度に添加した。反応物を室温で１６ｈ撹拌した。反応物をＤＣＭ（１．０Ｌ）で希釈し、有機層を水（１．０Ｌ）及び飽和チオ硫酸ナトリウム水溶液（１Ｌ）で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウム上で脱水し、ろ過し、減圧下で濃縮して粗物質を得、これをカラムクロマトグラフィー（シリカゲル  ６０〜１２０メッシュ、溶離  １％  ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって精製して、化合物−４（７０ｇ、６３％）を得た。ＴＬＣ溶媒系：ヘプタン、生成物のＲｆ：０．６。1H  NMR  (400  MHz,クロロホルム-d)  δ  7.79  (s,  1H),  7.74  (d,  J  =  7.7  Hz,  1H),  7.68  (d,  J  =  7.8  Hz,  1H),  7.62  (dd,  J  =  11.1,  8.5  Hz,  2H),  6.83  (d,  J  =  6.4  Hz,  1H),  3.94  (s,  3H)。
【０４９４】
ステップ３：（２−フルオロ−５−メトキシ−３’−（トリフルオロメチル）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）ボロン酸
化合物−４（７０ｇ、０．１７７ｍｏｌ、１．０当量）のＴＨＦ（７００ｍＬ）溶液を窒素雰囲気下で−７８℃に冷却した。イソプロピルマグネシウムクロリド（２．０Ｍ  ＴＨＦ溶液、１４０ｍＬ、０．２６５ｍｏｌ、１．５当量）を３０分かけて滴下により添加した。添加後に反応物を放置して−５５℃まで温め、１ｈ撹拌した。−５５℃でトリイソプロピルボレート（６３．１ｍｌ、０．２６５ｍｏｌ、１．５当量）を添加した。反応物を放置して室温まで温め、３ｈ撹拌した。飽和塩化アンモニウム水溶液（７００ｍＬ）をゆっくりと添加し、この混合物をＥｔＯＡｃ（１．５Ｌ）で抽出した。一つにまとめた有機抽出液を飽和食塩水（１．０Ｌ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で脱水し、ろ過し、減圧下で濃縮して粗物質を得、これをＥｔＯＡｃ：ヘキサン（１：９、２００ｍＬ）と共に３０分間撹拌することによって精製し、ろ過して、化合物−５（３４ｇ、６０％）を白色の固体として得た。ＴＬＣ溶媒系：２０％  酢酸エチル／ヘキサン、生成物のＲｆ：０．５。1H  NMR  (400  MHz,  DMSO-d6)  δ  7.95  (s,  2H),  7.92  (d,  J  =  6.5  Hz,  2H),  7.83  -  7.71  (m,  2H),  7.39  (d,  J  =  10.8  Hz,  1H),  7.13  (d,  J  =  6.0  Hz,  1H),  3.88  (s,  3H)。
【０４９５】
中間体ＢＹ：（５−メトキシ−２−メチル−３’−（トリフルオロメチル）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）ボロン酸
【化１４６】
2016521749.tif 000156
【０４９６】
ステップ１：５−メトキシ−２−メチル−３’−（トリフルオロメチル）−１，１’−ビフェニル
化合物−１（５０．０ｇ、０．２４８ｍｏｌ、１．０当量、Ｆ−Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ社）、化合物−２（５１．４９ｇ、０．２６５ｍｏｌ、１．１当量、Ｃｏｍｂｉ−ｂｌｏｃｋｓ社）及び炭酸カリウム（１００ｇ、０．７２５ｍｏｌ、３．０当量）の１，４−ジオキサン（１．０Ｌ）及びＨ２Ｏ（２５０ｍＬ）の溶液を窒素によって１５分間脱気した。Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（１４．０ｇ、０．０２９４ｍｏｌ、０．０５当量）を添加し、この混合物を再度窒素により５分間脱気した。この反応混合物を９０℃で３ｈ加熱した。反応物を室温まで冷却し、酢酸エチル（１．０Ｌ）で希釈し、飽和食塩水（５００ｍＬ）で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウム上で脱水し、ろ過し、減圧下で濃縮して粗物質を得、これをカラムクロマトグラフィー（シリカゲル  ６０〜１２０メッシュ、溶離  １％  ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって精製して、純粋な化合物−３（５５ｇ、８９％）を得た。ＴＬＣ溶媒系：ヘプタン、生成物のＲｆ：０．５。1H  NMR  (300  MHz,クロロホルム-d)  δ  7.62  -  7.53  (m,  4H),  7.27  -  7.19  (m,  1H),  6.88  -  6.78  (m,  2H),  3.82  (s,  3H),  2.19  (s,  3H)。
【０４９７】
ステップ２：４−ヨード−５−メトキシ−２−メチル−３’−（トリフルオロメチル）−１，１’−ビフェニル
化合物−３（５０．０ｇ、０．１８８ｍｏｌ、１．０当量）の、ＤＣＭ（３００ｍＬ）、ＡｃＯＨ（３００ｍＬ）及び硫酸（１７ｍＬ）の溶液に対して、Ｎ−ヨードスクシンイミド（４２．２５ｇ、０．１８８ｍｏｌ、１．０当量）を一度に添加した。反応物を室温で１６ｈ撹拌した。反応物をＤＣＭ（１．０Ｌ）で希釈し、有機層を水（５００ｍＬ）及び飽和チオ硫酸ナトリウム水溶液（５００ｍＬ）で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウム上で脱水し、ろ過し、減圧下で濃縮して粗物質を得、これをカラムクロマトグラフィー（シリカゲル  ６０〜１２０メッシュ、溶離  １％  ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって精製して、化合物−４（３２ｇ、４３．８３％）を得た。ＴＬＣ溶媒系：ヘプタン、生成物のＲｆ：０．６。1H  NMR  (400  MHz,  DMSO-d6)  δ  7.73  -  7.67  (m,  5H),  6.83  (s,  1H),  3.82  (s,  3H),  2.09  (s,  3H)。
【０４９８】
ステップ３：（５−メトキシ−２−メチル−３’−（トリフルオロメチル）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）ボロン酸
化合物−４（３６ｇ、０．０９１８ｍｏｌ、１．０当量）のＴＨＦ（７００ｍＬ）溶液を窒素雰囲気下で−７８℃に冷却した。イソプロピルマグネシウムクロリド（２．０Ｍ  ＴＨＦ溶液、６９ｍＬ、０．１３７ｍｏｌ、１．５当量）を３０分かけて滴下により添加した。添加後に反応物を放置して−５５℃まで温め、１ｈ撹拌した。−５５℃でトリイソプロピルボレート（３２ｍｌ、０．１３７ｍｏｌ、１．５当量）を添加した。反応物を放置して室温まで温め、３ｈ撹拌した。飽和塩化アンモニウム水溶液（４００ｍＬ）をゆっくりと添加し、この混合物をＥｔＯＡｃ（８００ｍＬ）で抽出した。一つにまとめた有機抽出液を飽和食塩水（５００ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で脱水し、ろ過し、減圧下で濃縮して粗物質を得、これをＥｔＯＡｃ：ヘキサン（１：９、２００ｍＬ）と共に３０分間撹拌することによって精製し、ろ過して、化合物−５（２５ｇ、８９％）を白色の固体として得た。ＴＬＣ溶媒系：２０％  酢酸エチル／ヘキサン、生成物のＲｆ：０．５。1H  NMR  (400  MHz,  DMSO-d6)  δ  7.76  -  7.69  (m,  6H),  7.49  (s,  1H),  6.84  (s,  1H),  3.82  (s,  3H),  2.149  (s,  3H)。
【０４９９】
中間体ＢＸ：（３’−クロロ−２，５’−ジフルオロ−５−メトキシ−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）ボロン酸
【化１４７】
2016521749.tif 000157
【０５００】
ステップ１：３’−クロロ−２，５’−ジフルオロ−５−メトキシ−１，１’−ビフェニル
化合物−１（５０．０ｇ、０．２４３ｍｏｌ、１．０当量、Ｆ−Ｃｈｅｍｉｃａｌ社）、化合物−２（４６．２ｇ、０．２６５ｍｏｌ、１．１当量、Ｃｏｍｂｉ−ｂｌｏｃｋｓ社）及び炭酸カリウム（１００ｇ、０．７２９ｍｏｌ、３．０当量）の１，４−ジオキサン（１．０Ｌ）及びＨ２Ｏ（２５０ｍＬ）の溶液を窒素によって１５分間脱気した。Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（１４．０ｇ、０．０２９４ｍｏｌ、０．０５当量）を添加し、この混合物を再度窒素により５分間脱気した。この反応混合物を９０℃で３ｈ加熱した。反応物を室温まで冷却し、酢酸エチル（２．０Ｌ）で希釈し、飽和食塩水（１．０Ｌ）で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウム上で脱水し、ろ過し、減圧下で濃縮して粗物質を得、これをカラムクロマトグラフィー（シリカゲル  ６０〜１２０メッシュ、溶離  １％  ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって精製して、純粋な化合物−２（６０ｇ、９６％）を得た。ＴＬＣ溶媒系：ヘプタン、生成物のＲｆ：０．５。1H  NMR  (300  MHz,クロロホルム-d)  δ  7.34  (s,  1H),  7.22  -  7.14  (m,  1H),  7.09  (t,  J  =  9.6  Hz,  2H),  6.88  (dd,  J  =  11.2,  3.9  Hz,  2H),  3.83  (s,  3H)。
【０５０１】
ステップ２：３’−クロロ−２，５’−ジフルオロ−４−ヨード−５−メトキシ−１，１’−ビフェニル
化合物−２（７６．０ｇ、０．２９９ｍｏｌ、１．０当量）の、ＤＣＭ（７５０ｍＬ）、ＡｃＯＨ（７５０ｍＬ）及び硫酸（１５ｍＬ）の溶液に対して、Ｎ−ヨードスクシンイミド（１１３．４ｇ、０．５０４ｍｏｌ、１．０当量）を一度に添加した。反応物を室温で１６ｈ撹拌した。反応物をＤＣＭ（１．０Ｌ）で希釈し、有機層を水（１．０Ｌ）及び飽和チオ硫酸ナトリウム水溶液（１．０Ｌ）で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウム上で脱水し、ろ過し、減圧下で濃縮して粗物質を得、これをカラムクロマトグラフィー（シリカゲル  ６０〜１２０メッシュ、溶離  １％  ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって精製して、化合物−３（８０ｇ、７２％）を得た。ＴＬＣ溶媒系：ヘプタン、生成物のＲｆ：０．６。1H  NMR  (400  MHz,クロロホルム-d)  δ  7.63  (d,  J  =  9.3  Hz,  1H),  7.33  (s,  1H),  7.23  -  7.11  (m,  2H),  6.79  (d,  J  =  6.4  Hz,  1H),  3.93  (s,  3H)。
【０５０２】
ステップ３：（３’−クロロ−２，５’−ジフルオロ−５−メトキシ−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）ボロン酸
化合物−３（３０ｇ、０．０７８ｍｏｌ、１．０当量）のＴＨＦ（３００ｍＬ）溶液を窒素雰囲気下で−７８℃に冷却した。イソプロピルマグネシウムクロリド（２．０Ｍ  ＴＨＦ溶液、５９．１ｍＬ、１．５当量）を３０分かけて滴下により添加した。添加後に反応物を放置して−５５℃まで温め、１ｈ撹拌した。−５５℃でトリイソプロピルボレート（２７．１ｍｌ、０．１１８ｍｏｌ、１．５当量）を添加した。反応物を放置して室温まで温め、３ｈ撹拌した。飽和塩化アンモニウム水溶液（２００ｍＬ）をゆっくりと添加し、この混合物をＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ×２）で抽出した。一つにまとめた有機抽出液を飽和食塩水（２００ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で脱水し、ろ過し、減圧下で濃縮して粗物質を得、これをＥｔＯＡｃ：ヘキサン（１：９、２００ｍＬ）と共に３０分間撹拌することによって精製し、ろ過して、化合物−４（１３．２ｇ、５２．８％）を白色の固体として得た。ＴＬＣ溶媒系：２０％  酢酸エチル／ヘキサン、生成物のＲｆ：０．５。1H  NMR  (400  MHz,クロロホルム-d)  δ  7.69  (d,  J  =  10.4  Hz,  1H),  7.36  (d,  J  =  1.2  Hz,  1H),  7.27  -  7.23  (m,  1H),  7.21  -  7.13  (m,  1H),  6.89  (d,  J  =  5.6  Hz,  1H),  5.78  (s,  2H),  3.97  (s,  3H)。
【０５０３】
中間体ＢＹ：（４’−クロロ−２−フルオロ−５−メトキシ−３’−メチル−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）ボロン酸
【化１４８】
2016521749.tif 000158
【０５０４】
ステップ１：４’−クロロ−２−フルオロ−５−メトキシ−３’−メチル−１，１’−ビフェニル
化合物−１（１００ｇ、４８７．７３ｍｍｏｌ、１．０当量、Ｆ−ｃｈｅｍｉｃａｌｓ社）、化合物−２（９１．４２ｇ、５３６．５０ｍｍｏｌ、１．１当量、Ｆ−ｃｈｅｍｉｃａｌｓ社）及び炭酸カリウム（２０２．２ｇ、１４６３．０９ｍｍｏｌ、３．０当量）の１，４−ジオキサン（２．０Ｌ）及びＨ２Ｏ（５００ｍＬ）の溶液を窒素によって１５分間脱気した。Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（２８．１８ｇ、２４．３８ｍｍｏｌ、０．０５当量）を添加し、この混合物を再度窒素により５分間脱気した。この反応混合物を９０℃で３ｈ加熱した。反応物を室温まで冷却し、酢酸エチル（１．０Ｌ）で希釈し、飽和食塩水（２００ｍＬ）で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウム上で脱水し、ろ過し、減圧下で濃縮して粗物質を得、これをカラムクロマトグラフィー（シリカゲル  ６０〜１２０メッシュ、溶離  ヘキサン）によって精製して、純粋な化合物−３（１０５ｇ、８６％）を得た。ＴＬＣ溶媒系：ヘプタン、生成物のＲｆ：０．５。1H  NMR  (400  MHz,クロロホルム-d)  δ  7.45  -  7.40  (m,  2H),  7.35  -  7.31  (m,  1H),  7.12  -  7.06  (m,  1H),  6.92  (dd,  J  =  6.3,  3.1  Hz,  1H),  6.85  (dt,  J  =  8.9,  3.5  Hz,  1H),  3.85  (s,  3H),  2.45  (s,  3H)。
【０５０５】
ステップ２：４’−クロロ−２−フルオロ−４−ヨード−５−メトキシ−３’−メチル−１，１’−ビフェニル
化合物−３（１０５ｇ、４１８．８２ｍｍｏｌ、１．０当量）の、ＤＣＭ（５００ｍＬ）、ＡｃＯＨ（５００ｍＬ）及び硫酸（２２．５９ｇ）の溶液に対して、Ｎ−ヨードスクシンイミド（９４．２３ｇ、４１８．８２ｍｍｏｌ、１．０当量）を一度に添加した。反応物を室温で１６ｈ撹拌した。反応物をＤＣＭ（６００ｍＬ×４）で希釈し、有機層を水（５００ｍＬ×３）及び飽和チオ硫酸ナトリウム水溶液（１．０Ｌ）で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウム上で脱水し、ろ過し、減圧下で濃縮して粗物質を得、これをカラムクロマトグラフィー（シリカゲル  ２３０〜４００メッシュ、溶離  ヘキサン）によって精製して、化合物−４（１１０ｇ、７０％）を得た。ＴＬＣ溶媒系：ヘプタン、生成物のＲｆ：０．６。1H  NMR  (400  MHz,  DMSO-d6)  δ  7.77  (d,  J  =  9.7  Hz,  1H),  7.59  (s,  1H),  7.52  (d,  J  =  8.3  Hz,  1H),  7.44  (t,  J  =  10.0  Hz,  1H),  7.06  (t,  J  =  6.6  Hz,  1H),  3.88  (s,  3H),  2.40  (s,  3H)。
【０５０６】
ステップ３：（４’−クロロ−２−フルオロ−５−メトキシ−３’−メチル−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）ボロン酸
化合物−４（６０ｇ、１５９．３２ｍｍｏｌ、１．０当量）のＴＨＦ（６００ｍＬ）溶液を窒素雰囲気下で−７８℃に冷却した。イソプロピルマグネシウムクロリド（１．３Ｍ  ＴＨＦ溶液、２４５．１ｍＬ、２．０当量）を３０分かけて滴下により添加した。添加後に反応物を放置して−５５℃まで温め、１ｈ撹拌した。−５５℃でトリイソプロピルボレート（５９．９３ｇ、３１８．６５ｍｍｏｌ、２．０当量）を添加した。反応物を放置して室温まで温め、３ｈ撹拌した。飽和塩化アンモニウム水溶液（７００ｍＬ）をゆっくりと添加し、この混合物をＥｔＯＡｃ（７５０ｍＬ×２）で抽出した。一つにまとめた有機抽出液を飽和食塩水（４００ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で脱水し、ろ過し、減圧下で濃縮して粗物質を得、これをヘキサンと共に撹拌することによって精製し、ろ過して、化合物−５（３６ｇ、７６％）を灰白色の固体として得た。ＴＬＣ溶媒系：１０％  酢酸エチル／ヘキサン、生成物のＲｆ：０．２。1H  NMR  (400  MHz,  DMSO-d6)  δ  7.90  (s,  2H),  7.59  (s,  1H),  7.51  (d,  J  =  8.3  Hz,  1H),  7.43  (d,  J  =  8.3  Hz,  1H),  7.35  (d,  J  =  10.8  Hz,  1H),  7.03  (d,  J  =  6.0  Hz,  1H),  3.85  (s,  3H),  2.39  (s,  3H)。
【０５０７】
中間体ＢＺ：（２，３’，５’−トリフルオロ−５−メトキシ−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）ボロン酸
【化１４９】
2016521749.tif 000159
【０５０８】
ステップ１：２，３’，５’−トリフルオロ−５−メトキシ−１，１’−ビフェニル
化合物−１（１２０ｇ、０．５８８ｍｏｌ、１．０当量、Ｆ−ｃｈｅｍｉｃａｌｓ社）、化合物−２（１０１ｇ、０．６４１ｍｏｌ、１．１当量、ｃｏｍｂｉ−ｂｌｏｃｋｓ社）及び炭酸カリウム（２４４ｇ、１．１６４ｍｏｌ、２．０当量）の１，４−ジオキサン（２．０Ｌ）及びＨ２Ｏ（５００ｍＬ）の溶液を窒素によって１５分間脱気した。Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（３４．０ｇ、０．０２９４ｍｏｌ、０．０５当量）を添加し、この混合物を再度窒素により５分間脱気した。この反応混合物を９０℃で３ｈ加熱した。反応物を室温まで冷却し、酢酸エチル（２．０Ｌ）で希釈し、飽和食塩水（１．０Ｌ）で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウム上で脱水し、ろ過し、減圧下で濃縮して粗物質を得、これをカラムクロマトグラフィー（シリカゲル  ６０〜１２０メッシュ、溶離  １％  ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって精製して、純粋な化合物−３（１２５ｇ、８９％）を得た。ＴＬＣ溶媒系：ヘプタン、生成物のＲｆ：０．５。1H  NMR  (400  MHz,クロロホルム-d)  δ  7.35  -  7.27  (m,  1H),  7.12  -  7.02  (m,  2H),  6.92  -  6.79  (m,  3H),  3.84  (s,  3H)。
【０５０９】
ステップ２：２，３’，５’−トリフルオロ−４−ヨード−５−メトキシ−１，１’−ビフェニル
化合物−３（１２０ｇ、０．５０４ｍｏｌ、１．０当量）の、ＤＣＭ（７５０ｍＬ）、ＡｃＯＨ（７５０ｍＬ）、及び硫酸（１５ｍＬ）の溶液に対して、Ｎ−ヨードスクシンイミド（１１３．４ｇ、０．５０４ｍｏｌ、１．０当量）を一度に添加した。反応物を室温で１６ｈ撹拌した。反応物をＤＣＭ（２．０Ｌ）で希釈し、有機層を水（２．０Ｌ）及び飽和チオ硫酸ナトリウム水溶液（５００ｍＬ）で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウム上で脱水し、ろ過し、減圧下で濃縮して粗物質を得、これをカラムクロマトグラフィー（シリカゲル  ６０〜１２０メッシュ、溶離  １％  ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって精製して、化合物−４（１４２ｇ、７６％）を得た。ＴＬＣ溶媒系：ヘプタン、生成物のＲｆ：０．６。1H  NMR  (400  MHz,クロロホルム-d)  δ  7.63  (dd,  J  =  9.3,  1.0  Hz,  1H),  7.13  -  7.04  (m,  2H),  6.87  (tdd,  J  =  8.8,  2.8,  1.7  Hz,  1H),  6.80  (d,  J  =  6.4  Hz,  1H),  3.93  (d,  J  =  0.9  Hz,  3H)。
【０５１０】
ステップ３：（２，３’，５’−トリフルオロ−５−メトキシ−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）ボロン酸
化合物−４（７５．０ｇ、０．２１ｍｏｌ、１．０当量）のＴＨＦ（７５０ｍＬ）溶液を窒素雰囲気下で−７８℃に冷却した。イソプロピルマグネシウムクロリド（２．０Ｍ  ＴＨＦ溶液、２４１ｍＬ、０．３１ｍｏｌ、１．５当量）を３０分かけて滴下により添加した。添加後に反応物を放置して−５５℃まで温め、１ｈ撹拌した。−５５℃でトリイソプロピルボレート（７３ｍＬ、０．３１ｍｏｌ、１．５当量）を添加した。反応物を放置して室温まで温め、３ｈ撹拌した。飽和塩化アンモニウム水溶液（７００ｍＬ）をゆっくりと添加し、この混合物をＥｔＯＡｃ（１．０Ｌ×２）で抽出した。一つにまとめた有機抽出液を飽和食塩水（１．０Ｌ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で脱水し、ろ過し、減圧下で濃縮して粗物質を得、これをＥｔＯＡｃ：ヘキサン（１：９、２００ｍＬ）と共に３０分間撹拌することによって精製し、ろ過して、化合物−５（３０ｇ、５０％）を白色の固体として得た。ＴＬＣ溶媒系：２０％  酢酸エチル／ヘキサン、生成物のＲｆ：０．５。1H  NMR  (400  MHz,  DMSO-d6)  δ  7.97  (s,  2H),  7.58  (s,  1H),  7.36  -  7.31  (m,  1H),  7.25  (d,  J  =  7.1  Hz,  2H),  7.02  (s,  J  =  6.0  Hz,  1H),  3.83  (s,  3H)。
【０５１１】
中間体ＣＡ：２−フルオロ−４−ヨード−５−メトキシ−３’−（トリフルオロメチル）−１，１’−ビフェニル
【化１５０】
2016521749.tif 000160
【０５１２】
ステップ１：２−フルオロ−５−メトキシ−３’−（トリフルオロメチル）−１，１’−ビフェニル
化合物−１（５０．０ｇ、０．２４３８ｍｏｌ、１．０当量、Ｓｏｚｈｏｉｎ  ｓｉｂｉｃａ  ｃｈｅｍｉｃａｌ社）、化合物−２（５５．５ｇ、０．２９ｍｏｌ、１．２当量、Ｆ−ｃｈｅｍｉｃａｌｓ社）及び炭酸カリウム（１００ｇ、０．７３ｍｏｌ、３．０当量）の１，４−ジオキサン（３８０．０ｍＬ）及びＨ２Ｏ（９０ｍＬ）の溶液を窒素によって１５分間脱気した。Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（１４．５ｇ、０．１２１ｍｏｌ、０．０５当量）を添加し、この混合物を再度窒素により５分間脱気した。この反応混合物を９０℃で３ｈ加熱した。反応物を室温まで冷却し、酢酸エチル（３００ｍＬ）で希釈し、飽和食塩水（２００ｍＬ）で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウム上で脱水し、ろ過し、減圧下で濃縮して粗物質を得、これをカラムクロマトグラフィー（シリカゲル  ６０〜１２０メッシュ、溶離  ０．５％  ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって精製して、純粋な化合物−３（５５ｇ、８３．７％）を白色の固体として得た。ＴＬＣ溶媒系：ヘプタン、生成物のＲｆ：０．５。1H  NMR  (300  MHz,クロロホルム-d)  δ  7.80  (s,  1H),  7.74  (d,  J  =  6.6  Hz,  1H),  7.60  (dt,  J  =  14.9,  7.7  Hz,  2H),  7.15  -  7.03  (m,  1H),  6.96  -  6.85  (m,  2H),  3.84  (s,  3H)。
【０５１３】
ステップ２：２−フルオロ−４−ヨード−５−メトキシ−３’−（トリフルオロメチル）−１，１’−ビフェニル
化合物−２（５５．０ｇ、０．２０３７ｍｏｌ、１．０当量）の、ＤＣＭ（３３０ｍＬ）、ＡｃＯＨ（３３０ｍＬ）及び硫酸（６．０ｍＬ）の溶液に対して、Ｎ−ヨードスクシンイミド（４５．８ｇ、０．２０３ｍｏｌ、１．０当量）を一度に添加した。反応物を室温で１６ｈ撹拌した。反応物をＤＣＭ（２００ｍＬ）で希釈し、有機層を水（５００ｍＬ）及び飽和チオ硫酸ナトリウム水溶液（５００ｍＬ）で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウム上で脱水し、ろ過し、減圧下で濃縮して粗物質を得、これをカラムクロマトグラフィー（シリカゲル  ６０〜１２０メッシュ、溶離  １００％  ヘキサン）によって精製して、化合物−４（４５ｇ、５５．８％）を無色の液体として得た。ＴＬＣ溶媒系：ヘプタン、生成物のＲｆ：０．５。1H  NMR  (400  MHz,クロロホルム-d)  δ  7.78  (s,  1H),  7.73  (d,  J  =  7.7  Hz,  1H),  7.67  (d,  J  =  7.8  Hz,  1H),  7.63  (d,  J  =  9.2  Hz,  1H),  7.60  (d,  J  =  7.7  Hz,  1H),  6.82  (d,  J  =  6.4  Hz,  1H),  3.93  (s,  3H)。
【０５１４】
中間体ＣＢ：２，３’，５’−トリフルオロ−４−ヨード−５−メトキシ−１，１’−ビフェニル
【化１５１】
2016521749.tif 000161
【０５１５】
ステップ１：５−メトキシ−２−メチル−３’−（トリフルオロメチル）−１，１’−ビフェニル
化合物−１（１００．ｇ、０．４９ｍｏｌ、１．０当量、Ｆｃｈｅｍｉｃａｌｓ社）、化合物−２（１０３ｇ、０．５４ｍｏｌ、１．１当量、ｃｏｍｂｉｂｌｏｃｋ社）及び炭酸カリウム（２０６ｇ、１．４９２ｍｏｌ、３．０当量）の１，４−ジオキサン（２．０Ｌ）及びＨ２Ｏ（５００ｍＬ）の溶液を窒素によって１５分間脱気した。Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（２９ｇ、０．０２９ｍｏｌ、０．０５当量）を添加し、この混合物を再度窒素により５分間脱気した。この反応混合物を９０℃で３ｈ加熱した。反応物を室温まで冷却し、酢酸エチル（２．０Ｌ）で希釈し、飽和食塩水（１．０Ｌ）で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウム上で脱水し、ろ過し、減圧下で濃縮して粗物質を得、これをカラムクロマトグラフィー（シリカゲル  ６０〜１２０メッシュ、溶離  １％  ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって精製して、純粋な化合物−３（１００ｇ、７５％）を得た。ＴＬＣ溶媒系：ヘプタン、生成物のＲｆ：０．５。1H  NMR  (400  MHz,クロロホルム-d)  δ  7.66  -  7.59  (m,  2H),  7.59  -  7.47  (m,  2H),  7.21  (d,  J  =  8.4  Hz,  1H),  6.87  (dd,  J  =  8.4,  2.8  Hz,  1H),  6.79  (d,  J  =  2.8  Hz,  1H),  3.83  (s,  3H),  2.19  (s,  3H)。
【０５１６】
ステップ２：２，３’，５’−トリフルオロ−４−ヨード−５−メトキシ−１，１’−ビフェニル
化合物−３（７５ｇ、０．２８ｍｏｌ、１．０当量）の、ＤＣＭ（４７５ｍＬ）、ＡｃＯＨ（４７５ｍＬ）及び硫酸（８ｍＬ）の溶液に対して、Ｎ−ヨードスクシンイミド（６３ｇ、０．２８１ｍｏｌ、１．０当量）を一度に添加した。反応物を室温で１６ｈ撹拌した。反応物をＤＣＭ（１．０Ｌ）で希釈し、有機層を水（１．０Ｌ）及び飽和チオ硫酸ナトリウム水溶液（１Ｌ）で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウム上で脱水し、ろ過し、減圧下で濃縮して粗物質を得、これをカラムクロマトグラフィー（シリカゲル  ６０〜１２０メッシュ、溶離  ２％  ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって精製して、化合物−４（６６ｇ、６１％）を得た。ＴＬＣ溶媒系：ヘプタン、生成物のＲｆ：０．６。1H  NMR  (400  MHz,クロロホルム-d)  δ  7.72  (s,  1H),  7.66  -  7.65  (m,  1H),  7.59  -  7.50  (m,  3H),  6.67  (s,  1H),  3.89  (s,  3H),  2.16  (s,  3H)。
【０５１７】
表２は、本発明の代表的な化合物として、実施例３１２〜５８８に関する分析上のキャラクタリゼーション及び生物学的データを以下のように示す。すなわち、化合物名（表中の化合物はＡＣＤソフトウェア  バージョン１２によって命名し、一方、本明細書に示した、文章で記述した実施例における化合物名はＣｈｅｍＤｒａｗ  Ｕｌｔｒａバージョン１２を用いて命名）、測定した分子量（ＭＷ）、当該化合物を作製した方法、代表例のＮＭＲ（上記に詳細な操作を記載していない化合物に関して）、並びに、利用可能な、イン・ビトロでのＮａｖ１．７ＰＸデータ（uＭで表したＩＣ５０）及びＮａｖ１．５ＰＸデータ（uＭで表したＩＣ５０）を含む生物学的データである。
【表３】
2016521749.tif 000162
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【０５１８】
実施例５８９（方法１４１）：（Ｐ）−２−オキソ−Ｎ−３−ピリダジニル−１−（２，３’，４’−トリフルオロ−５−メトキシ−４−ビフェニリル）−１，２−ジヒドロ−６−キノリンスルホンアミド
【化１５２】
2016521749.tif 000199
ＲＢＦに、（Ｐ）−パーフルオロフェニル２−オキソ−１−（２，３’，４’−トリフルオロ−５−メトキシ−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）−１，２−ジヒドロキノリン−６−スルホネート（１５１．１ｍｇ、０．２４１ｍｍｏｌ）及びピリダジン−３−アミン（３４．４ｍｇ、０．３６１ｍｍｏｌ）を仕込んだ。ＤＭＳＯ（６０２μｌ）を加えて溶液とし、次いでこれをＴＨＦ（１８０６μｌ）により希釈した。このフラスコを氷水浴中で１０分間冷却し、ついでリチウムビス（トリメチルシリル）アミド（１Ｍ  ＴＨＦ溶液）（５３０μｌ、０．５３０ｍｍｏｌ）を滴下により添加した。合計で１５分後にこの混合物を１Ｎ  ＨＣｌ水溶液及びＥｔＯＡｃで希釈した。層を分離し、水層をＥｔＯＡｃ（１回）で抽出した。一つにまとめた有機抽出液を硫酸ナトリウム上で脱水し、ろ過し、濃縮した。残渣をＭｅＯＨ中にすくい入れ、０．２ミクロンのフィルターに通してろ過した。得られた溶液を逆相ＨＰＬＣ（０．１％  ＴＦＡを含む２５〜７０％  ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ）により精製した。所望の生成物を含有する画分を一つにまとめ、凍結乾燥し、（Ｐ）−２−オキソ−Ｎ−３−ピリダジニル−１−（２，３’，４’−トリフルオロ−５−メトキシ−４−ビフェニリル）−１，２−ジヒドロ−６−キノリンスルホンアミド（５５ｍｇ、０．１０２ｍｍｏｌ、収率４２．４％）を白色の固体として得た。1H  NMR  (400MHz,  DMSO-d6)  δ  =  14.5  (br.  s,  1H),  8.52  -  8.06  (m,  3H),  8.01  -  7.76  (m,  3H),  7.76  -  7.30  (m,  5H),  6.91  -  6.62  (m,  2H),  3.73  (br.  s.,  3H)。m/z  (ESI)  539.0  (M+H)+。
【０５１９】
実施例５９０（方法１４２）：１−（４−クロロ−２−（１−メチル−１，２，３，６−テトラヒドロ−４−ピリジニル）フェニル）−Ｎ−３−イソキサゾリル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−６−キノリンスルホンアミド
【化１５３】
2016521749.tif 000200
バイアルに、１−（２−ブロモ−４−クロロフェニル）−Ｎ−（イソキサゾール−３−イル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−６−スルホンアミド（１４７．５ｍｇ、０．２３３ｍｍｏｌ）、１−メチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン（１０４ｍｇ、０．４６６ｍｍｏｌ）、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）−ＣＨ２Ｃｌ２（１９．０４ｍｇ、０．０２３ｍｍｏｌ）、及び炭酸カリウム（１６１ｍｇ、１．１６６ｍｍｏｌ）を仕込んだ。このバイアルにＡｒ（ガス）を流し、次いで１，４−ジオキサン（８７４μｌ）及び水（２９１μｌ）を順に添加した。バイアルを密封し、８０℃の加熱浴中に３０分間載置した。この混合物をＥｔＯＡｃ（少量のＭｅＯＨを含む）（４回）で抽出し、一つにまとめた有機抽出液を濃縮した。残渣をＭｅＯＨ中にすくい入れ、得られた混合物を０．２ミクロンのフィルターに通してろ過した。ろ液を逆相ＨＰＬＣ（０．１％  ＴＦＡを含む５〜５０％  ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ）により精製した。生成物を含有する画分を一つにまとめ、凍結乾燥し、１−（４−クロロ−２−（１−メチル−１，２，３，６−テトラヒドロ−４−ピリジニル）フェニル）−Ｎ−３−イソキサゾリル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−６−キノリンスルホンアミド２，２，２，−トリフルオロ酢酸塩（１０５ｍｇ、０．１７２ｍｍｏｌ、収率７３．７％）を灰白色の固体として得た。1H  NMR  (400MHz,  DMSO-d6)  δ  =  11.83  -  11.21  (m,  1H),  10.04  -  9.51  (m,  1H),  8.67  (d,  J=1.8  Hz,  1H),  8.39  -  8.26  (m,  1H),  8.24  -  8.11  (m,  1H),  7.84  -  7.65  (m,  1H),  7.56  (s,  2H),  7.37  (s,  1H),  6.81  -  6.64  (m,  2H),  6.38  (d,  J=1.8  Hz,  1H),  5.45  -  5.30  (m,  1H),  3.71  -  3.49  (m,  1H),  3.41  -  3.13  (m,  2H),  3.00  -  2.72  (m,  1H),  2.64  -  2.46  (m,  3H),  2.35  -  2.08  (m,  2H)。m/z  (ESI)  496.9  (M+H)+。
【０５２０】
実施例５９１（方法１４３）：Ｎ−３−イソキサゾリル−２−オキソ−１−（３’−（トリフルオロメチル）−４−ビフェニリル）−１，２−ジヒドロ−６−キノリンスルホンアミド
【化１５４】
2016521749.tif 000201
【０５２１】
ステップ１：１−（４−クロロフェニル）−Ｎ−（イソキサゾール−３−イル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−６−スルホンアミド
バイアルに、１−（２−ブロモ−４−クロロフェニル）−Ｎ−（イソキサゾール−３−イル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−６−スルホンアミド（２０２．５ｍｇ、０．３２０ｍｍｏｌ）及びテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（３７．０ｍｇ、０．０３２ｍｍｏｌ）を仕込んだ。このバイアルにＡｒ（ガス）を流し、次いでＤＭＦ（１．６ｍＬ）及びギ酸（１２３μｌ、３．２０ｍｍｏｌ）を添加した。バイアルを密封し、８０℃の加熱浴中に２７時間載置した。この混合物を室温まで冷却し、ＭｅＯＨ／ＤＣＭを補助に用いて、４ｇ  シリカゲルロード用カラム上にロードし、該カラムを減圧下で乾燥した。次いでこのカラムを、１０％のＤＣＭを含む、０〜５０％の（３：１  ＥｔＯＡｃ／ＥｔＯＨ）／ヘプタンによって２５ｇ  ＳＮＡＰ  Ｕｌｔｒａカラム上に溶離させ、１６６ｍｇの、多少のＤＭＦ及び出発原料が混入した１−（４−クロロフェニル）−Ｎ−（イソキサゾール−３−イル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−６−スルホンアミドを得た。ｍ／ｚ（ＥＳＩ）４０２．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０５２２】
ステップ２：Ｎ−３−イソキサゾリル−２−オキソ−１−（３’−（トリフルオロメチル）−４−ビフェニリル）−１，２−ジヒドロ−６−キノリンスルホンアミド
バイアルに、（３−（トリフルオロメチル）フェニル）ボロン酸（１８８ｍｇ、０．９９１ｍｍｏｌ）、Ｓ−Ｐｈｏｓプレ触媒（２５．１ｍｇ、０．０３３ｍｍｏｌ）、及びリン酸カリウム（２８１ｍｇ、１．３２２ｍｍｏｌ）を仕込んだ。このバイアルにＡｒ（ガス）を流し、次いで１−（４−クロロフェニル）−Ｎ−（イソキサゾール−３−イル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−６−スルホンアミド（１６６ｍｇ、０．３３０ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（１３２２μｌ）溶液を加えた。次いで水（３３０μｌ）を加え、バイアルを密封し、バイオタージ  イニシエータ  マイクロ波反応装置中で３０分間、１２０℃で加熱した。この混合物をＥｔＯＡｃ（３回）で抽出した。一つにまとめた有機抽出液を濃縮した。残渣をＭｅＯＨ中にすくい入れ、０．２ミクロンのフィルターに通してろ過した。得られた溶液を逆相ＨＰＬＣ（０．１％  ＴＦＡを含む２５〜７０％  ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ）により精製した。生成物を含有する画分を一つにまとめ、凍結乾燥して、Ｎ−３−イソキサゾリル−２−オキソ−１−（３’−（トリフルオロメチル）−４−ビフェニリル）−１，２−ジヒドロ−６−キノリンスルホンアミド）（３２．５ｍｇ、０．０６４ｍｍｏｌ、収率１９．２３％）を灰白色の粉体として得た。1H  NMR  (400MHz,  DMSO-d6)  δ  =  11.62  (s,  1H),  8.69  (d,  J=1.9  Hz,  1H),  8.35  (d,  J=2.3  Hz,  1H),  8.21  (d,  J=9.5  Hz,  1H),  8.10  -  8.01  (m,  2H),  7.99  -  7.94  (m,  2H),  7.83  -  7.70  (m,  3H),  7.52  -  7.41  (m,  2H),  6.78  (t,  J=9.0  Hz,  2H),  6.40  (d,  J=1.9  Hz,  1H)。m/z  (ESI)  511.9  (M+H)+。
【０５２３】
実施例５９２（方法１４４）：１−（４’−フルオロ−３−（１−メチル−１，２，３，６−テトラヒドロ−４−ピリジニル）−４−ビフェニリル）−Ｎ−３−イソキサゾリル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−６−キノリンスルホンアミド
【化１５５】
2016521749.tif 000202
バイアルに、１−（４−クロロ−２−（１−メチル−１，２，３，６−テトラヒドロ−４−ピリジニル）フェニル）−Ｎ−３−イソキサゾリル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−６−キノリンスルホンアミド２，２，２，−トリフルオロ酢酸塩（９０．６ｍｇ、０．１４８ｍｍｏｌ）、Ｓ−Ｐｈｏｓプレ触媒（１１．２８ｍｇ、０．０１５ｍｍｏｌ）、及びリン酸カリウム（１２６ｍｇ、０．５９３ｍｍｏｌ）を仕込んだ。このバイアルにＡｒ（ガス）を流し、次いで１，４−ジオキサン（５９３μｌ）及び水（１４８μｌ）を順に加えた。バイアルを密封し、バイオタージ  イニシエータ  マイクロ波反応装置中で３０分間、１２０℃で加熱した。この混合物を１０％  ＭｅＯＨ−ＥｔＯＡｃ（３回）で抽出した。一つにまとめた有機抽出液を濃縮した。残渣をＭｅＯＨ中にすくい入れ、０．２ミクロンのフィルターに通してろ過した。得られた溶液を逆相ＨＰＬＣ（０．１％  ＴＦＡを含む２５〜７０％  ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ）により精製した。生成物を含有する画分を一つにまとめ、凍結乾燥し、１−（４’−フルオロ−３−（１−メチル−１，２，３，６−テトラヒドロ−４−ピリジニル）−４−ビフェニリル）−Ｎ−３−イソキサゾリル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−６−キノリンスルホンアミド２，２，２，−トリフルオロ酢酸塩（４８．９ｍｇ、０．０７３ｍｍｏｌ、収率４９．２％）を灰白色の固体として得た。1H  NMR  (400MHz,  DMSO-d6)  δ  =  11.60  (br.  s.,  1H),  9.59  (br.  s.,  1H),  8.68  (d,  J=2.1  Hz,  1H),  8.33  (s,  1H),  8.20  (d,  J=9.6  Hz,  1H),  7.84  -  7.70  (m,  5H),  7.39  -  7.26  (m,  3H),  6.80  -  6.69  (m,  2H),  6.38  (s,  1H),  5.41  (br.  s.,  1H),  3.31  (d,  J=19.9  Hz,  3H),  3.05  -  2.72  (m,  1H),  2.65  -  2.47  (m,  3H),  2.35  (br.  s.,  1H),  2.32  -  2.22  (m,  1H)。m/z  (ESI)  556.9  (M+H)+。
【０５２４】
実施例５９３（方法１４５）：（（Ｐ）−１−（３’−クロロ−２−フルオロ−４’，５−ジメトキシ−４−ビフェニリル）−Ｎ−３−イソキサゾリル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−６−キノリンスルホンアミド
【化１５６】
2016521749.tif 000203
４０ｍＬバイアルに、（Ｐ）−１−（４−ブロモ−５−フルオロ−２−メトキシフェニル）−Ｎ−（イソキサゾール−３−イル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−６−スルホンアミド（１７５ｍｇ、０．３５４ｍｍｏｌ）、（３−クロロ−４−メトキシフェニル）ボロン酸（１９８ｍｇ、１．０６２ｍｍｏｌ、Ｃｏｍｂｉ−Ｂｌｏｃｋｓ社）、炭酸セシウム（４６１ｍｇ、１．４１６ｍｍｏｌ）、塩化銅（Ｉ）（１０５ｍｇ、１．０６２ｍｍｏｌ）、及び１，１−ビス［（ジ−ｔ−ブチル−ｐ−メチルアミノフェニル］パラジウム（ＩＩ）クロリド（５０．１ｍｇ、０．０７１ｍｍｏｌ）を仕込み、Ｎ２を流し、続いてＤＭＦ（３．５ｍＬ）を加えた。３０分間撹拌した後、この反応混合物を１Ｎ  ＨＣｌでクエンチし、ＥｔＯＡｃで３回抽出した。有機層を一つにまとめ、１Ｎ  ＨＣｌで洗浄し、短いＳｉＯ２の充填物に通し（ＥｔＯＡｃで濯ぎ）、減圧下で濃縮して、油性の黄色の固体を得た。カラムクロマトグラフィー（１２ｇ  Ｒｅｄｉｓｅｐ  Ｇｏｌｄカラム、１０％のＤＣＭ添加剤を含む０％〜１００％  [３：１  ＥｔＯＡｃ：ＥｔＯＨ]／ヘプタン勾配）により、（Ｐ）−１−（３’−クロロ−２−フルオロ−４’，５−ジメトキシ−４−ビフェニリル）−Ｎ−３−イソキサゾリル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−６−キノリンスルホンアミド（１１０．６ｍｇ、０．１９９ｍｍｏｌ、収率５６．２％）を黄色の結晶性固体として得た。1H  NMR  (400  MHz,  DMSO-d6)  δ  ppm  3.75  (s,  3H)  3.95  (s,  3H)  6.46  (s,  1H)  6.82  (d,  J=9.64  Hz,  1H)  6.88  (d,  J=9.02  Hz,  1H)  7.33  (d,  J=8.81  Hz,  1H)  7.40  (d,  J=7.05  Hz,  1H)  7.50  (d,  J=10.47  Hz,  1H)  7.61  -  7.73  (m,  1H)  7.79  (s,  1H)  7.87  (dd,  J=8.97,  2.23  Hz,  1H)  8.24  (d,  J=9.64  Hz,  1H)  8.39  (d,  J=2.18  Hz,  1H)  8.75  (s,  1H)  11.68  (s,  1H)。m/z  (ESI)  556.1  (M+H)+。
【０５２５】
実施例５９４（方法１４６）：１−（５−フルオロ−２−メトキシ−４−（２−ピリジニル）フェニル）−Ｎ−３−イソキサゾリル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−６−キノリンスルホンアミド
【化１５７】
2016521749.tif 000204
１−（４−ブロモ−５−フルオロ−２−メトキシフェニル）−Ｎ−（イソキサゾール−３−イル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−６−スルホンアミド（２００ｍｇ、０．４０５ｍｍｏｌ）及びビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）ジクロリド（５６．８ｍｇ、０．０８１ｍｍｏｌ）の入った４０ｍＬバイアルにＮ２を流し、続いて２−ピリジル亜鉛ブロミドの０．５Ｍテトラヒドロフラン溶液（４．０ｍｌ、２．０２３ｍｍｏｌ）を添加し、黒色のスラリーを８０℃で３０分間撹拌した。次いでこの反応混合物を室温まで冷却し、１Ｎ  ＨＣｌでクエンチし、ＥｔＯＡｃで３回抽出した。有機抽出液を一つにまとめ、Ｎａ２ＳＯ４上で脱水し、ろ過し、減圧下で濃縮して茶黒色の残渣を得た。カラムクロマトグラフィー（１２ｇ  Ｒｅｄｉｓｅｐ  Ｇｏｌｄカラム、０％〜１００％  ＥｔＯＡｃ／ヘプタン）により、１−（５−フルオロ−２−メトキシ−４−（２−ピリジニル）フェニル）−Ｎ−３−イソキサゾリル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−６−キノリンスルホンアミド（３７．１ｍｇ、０．０７５ｍｍｏｌ、収率１８．６２％）を淡黄色の非晶の固体として得た。1H  NMR  (400  MHz,  DMSO-d6)  δ  ppm  3.74  (s,  3H)  6.46  (s,  1H)  6.83  (d,  J=9.64  Hz,  1H)  6.91  (d,  J=9.02  Hz,  1H)  7.50  (ddd,  J=7.44,  4.79,  1.24  Hz,  1H)  7.57  (d,  J=10.88  Hz,  1H)  7.78  (d,  J=6.95  Hz,  1H)  7.87  (dd,  J=8.97,  2.12  Hz,  1H)  7.90  -  7.96  (m,  1H)  7.97  -  8.04  (m,  1H)  8.25  (d,  J=9.64  Hz,  1H)  8.39  (d,  J=2.18  Hz,  1H)  8.74  (s,  1H)  8.81  (d,  J=4.90  Hz,  1H)  11.67  (s,  1H)。m/z  (ESI)  493.1  (M+H)+。
【０５２６】
実施例５９５（方法１４７）：（Ｐ）−１−（３’−シアノ−２−フルオロ−４’，５−ジメトキシ−４−ビフェニリル）−Ｎ−３−イソキサゾリル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−６−キノリンスルホンアミド
【化１５８】
2016521749.tif 000205
（Ｐ）−１−（４−ブロモ−５−フルオロ−２−メトキシフェニル）−Ｎ−（イソキサゾール−３−イル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−６−スルホンアミド（１７５ｍｇ、０．３５４ｍｍｏｌ）、２−メトキシ−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンゾニトリル（３１５ｍｇ、１．２１４ｍｍｏｌ、Ａｎｉｃｈｅｍ社）、及び１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセンパラジウム（ＩＩ）ジクロリド−ジクロロメタン付加物（５７．８ｍｇ、０．０７１ｍｍｏｌ）の入った４０ｍＬバイアルにＮ２を流し、続いてジオキサン（４．６ｍＬ）及び１．９Ｍ  Ｎａ２ＣＯ３のＨ２Ｏ（１．５ｍＬ）溶液を加えた。この反応混合物を５０℃で１６ｈ撹拌後、室温まで冷却し、１Ｎ  ＨＣｌでクエンチし、ＥｔＯＡｃで３回抽出した。有機抽出液を一つにまとめ、飽和食塩水で洗浄し、ろ過し、減圧下で濃縮して茶色の油状物を得た。分取ＨＰＬＣ（０．１％  ＴＦＡを含む２５％〜７５％  ＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏ）及びそれに続くカラムクロマトグラフィー（２５ｇ  Ｓｎａｐ  Ｕｌｔｒａカラム、１０％のＤＣＭを含む０〜８０％  ［３：１  ＥｔＯＡｃ／ＥｔＯＨ］／ヘプタン勾配）により、（Ｐ）−１−（３’−シアノ−２−フルオロ−４’，５−ジメトキシ−４−ビフェニリル）−Ｎ−３−イソキサゾリル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−６−キノリンスルホンアミド（６０ｍｇ、０．１１０ｍｍｏｌ、収率１８．０９％）を白色の非晶の固体として得た。1H  NMR  (400  MHz,  DMSO-d6)  δ  ppm  3.75  (s,  3H)  4.01  (s,  3H)  6.46  (d,  J=1.87  Hz,  1H)  6.82  (d,  J=9.64  Hz,  1H)  6.88  (d,  J=8.91  Hz,  1H)  7.41  -  7.48  (m,  2H)  7.53  (d,  J=10.57  Hz,  1H)  7.87  (dd,  J=8.97,  2.23  Hz,  1H)  8.02  (dd,  J=8.81,  1.87  Hz,  1H)  8.12  (d,  J=1.76  Hz,  1H)  8.24  (d,  J=9.74  Hz,  1H)  8.39  (d,  J=2.18  Hz,  1H)  8.74  (d,  J=1.76  Hz,  1H)  11.67  (s,  1H)。m/z  (ESI)  547.2  (M+H)+。
【０５２７】
実施例５９６（３１４１８００）（方法１４８）：（Ｐ）−１−（３’−（ジフルオロメチル）−２−フルオロ−５−メトキシ−４−ビフェニリル）−Ｎ−３−イソキサゾリル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−６−キノリンスルホンアミド
【化１５９】
2016521749.tif 000206
（Ｐ）−１−（４−ブロモ−５−フルオロ−２−メトキシフェニル）−Ｎ−（イソキサゾール−３−イル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−６−スルホンアミド（２００ｍｇ、０．４０５ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（６５９ｍｇ、２．０２３ｍｍｏｌ）、塩化銅（Ｉ）（１６０ｍｇ、１．６１８ｍｍｏｌ）、及び１，１−ビス［（ジ−ｔ−ブチル−ｐ−メチルアミノフェニル］パラジウム（ＩＩ）クロリド（５７．３ｍｇ、０．０８１ｍｍｏｌ）の入った４０ｍＬバイアルにＮ２を流し、続いて２−（３−（ジフルオロメチル）フェニル）−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン（４１１ｍｇ、１．６１８ｍｍｏｌ、Ｍｉｌｅｓｔｏｎｅ  ＰｈａｒｍＴｅｃｈ  ＵＳＡ社）及びジオキサン（２ｍＬ）を加えた。５０℃で１ｈ撹拌した後、０．１ｍＬのＨ２Ｏを加えた。更に１時間後にこの反応混合物を室温まで冷却し、１Ｎ  ＨＣｌでクエンチし、ＥｔＯＡｃで３回抽出した。有機抽出液を一つにまとめ、飽和食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で脱水し、ろ過し、減圧下で濃縮して茶色の油状物を得た。カラムクロマトグラフィー（１２ｇ  Ｒｅｄｉｓｅｐ  Ｇｏｌｄカラム、１０％のＤＣＭを含む０％〜８０％  [３：１  ＥｔＯＡｃ／ＥｔＯＨ]／ヘプタン勾配）により、（Ｐ）−１−（３’−（ジフルオロメチル）−２−フルオロ−５−メトキシ−４−ビフェニリル）−Ｎ−３−イソキサゾリル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−６−キノリンスルホンアミド（１１５ｍｇ、０．２１２ｍｍｏｌ、収率５２．５％）を黄色の非晶の固体として得た。1H  NMR  (400  MHz,  DMSO-d6)  δ  ppm  3.75  (s,  3H)  6.46  (s,  1H)  6.83  (d,  J=9.64  Hz,  1H)  6.90  (d,  J=9.02  Hz,  1H)  6.99  -  7.31  (m,  1H)  7.44  (d,  J=6.95  Hz,  1H)  7.55  (d,  J=10.37  Hz,  1H)  7.65  -  7.77  (m,  2H)  7.85  -  7.93  (m,  3H)  8.24  (d,  J=9.74  Hz,  1H)  8.39  (d,  J=2.18  Hz,  1H)  8.74  (d,  J=4.91  Hz,  1H)  11.67  (s,  1H)。m/z  (ESI)  542.2  (M+H)+。
【０５２８】
実施例５９７（方法１４９）：（Ｐ）−１−（２，３’−ジフルオロ−５−メトキシ−５’−メチル−４−ビフェニリル）−Ｎ−３−イソキサゾリル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−６−キノリンスルホンアミド
【化１６０】
2016521749.tif 000207
（Ｐ）−１−（４−ブロモ−５−フルオロ−２−メトキシフェニル）−Ｎ−（イソキサゾール−３−イル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−６−スルホンアミド（２００ｍｇ、０．４０５ｍｍｏｌ）、（３−フルオロ−５−メチルフェニル）ボロン酸（２４９ｍｇ、１．６１８ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（６５９ｍｇ、２．０２３ｍｍｏｌ）、塩化銅（Ｉ）（１６０ｍｇ、１．６１８ｍｍｏｌ）、及び１，１−ビス［（ジ−ｔ−ブチル−ｐ−メチルアミノフェニル］パラジウム（ＩＩ）クロリド（５７．３ｍｇ、０．０８１ｍｍｏｌ）の入った４０ｍＬバイアルにＮ２を流し、続いてジオキサン（２ｍＬ）を加えた。１ｈ撹拌した後、この反応混合物を室温まで冷却し、１Ｎ  ＨＣｌでクエンチし、ＥｔＯＡｃで３回抽出した。有機抽出液を一つにまとめ、飽和食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で脱水し、ろ過し、減圧下で濃縮して橙色の油状物を得た。カラムクロマトグラフィー（１２ｇ  Ｒｅｄｉｓｅｐ  Ｇｏｌｄカラム、１０％のＤＣＭを含む０％〜８０％  [３：１  ＥｔＯＡｃ／ＥｔＯＨ]／ヘプタン勾配）により、（Ｐ）−１−（２，３’−ジフルオロ−５−メトキシ−５’−メチル−４−ビフェニリル）−Ｎ−３−イソキサゾリル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−６−キノリンスルホンアミド（４６ｍｇ、０．０８８ｍｍｏｌ、収率２１．７２％）を白色の非晶の固体として得た。1H  NMR  (400  MHz,  DMSO-d6)  δ  ppm  2.44  (s,  3H)  3.75  (s,  3H)  6.46  (d,  J=1.76  Hz,  1H)  6.82  (d,  J=9.64  Hz,  1H)  6.88  (d,  J=8.91  Hz,  1H)  7.14  -  7.21  (m,  1H)  7.32  -  7.43  (m,  3H)  7.53  (d,  J=10.37  Hz,  1H)  7.87  (dd,  J=8.97,  2.23  Hz,  1H)  8.24  (d,  J=9.64  Hz,  1H)  8.39  (d,  J=2.28  Hz,  1H)  8.74  (d,  J=1.76  Hz,  1H)  11.67  (s,  1H)。m/z  (ESI)  524.2  (M+H)+。
【０５２９】
実施例５９８（方法１５０）：（Ｐ）−１−（４’−クロロ−２−フルオロ−５−メトキシ−４−ビフェニリル）−２−オキソ−Ｎ−２−ピリミジニル−１，２−ジヒドロ−６−キノリンスルホンアミド
【化１６１】
2016521749.tif 000208
（Ｐ）−パーフルオロフェニル１−（４’−クロロ−２−フルオロ−５−メトキシ−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−６−スルホネート（１５０ｍｇ、０．２４０ｍｍｏｌ）及び２−アミノピリミジン（３４．２ｍｇ、０．３５９ｍｍｏｌ）の入った４０ｍＬバイアルにＮ２を流し、次いでＤＭＳＯ（０．６ｍＬ）及びＴＨＦ（１．８ｍＬ）を順に加えた。均一になるまで撹拌後、この溶液を０℃に冷却し、リチウムビス（トリメチルシリル）アミド、１．０Ｍ  ＴＨＦ溶液（０．５３ｍＬ、０．５２７ｍｍｏｌ）をバイアルの側壁を伝わらせて添加した。得られた赤橙色の溶液を０℃で２０分間撹拌し、続いて０℃で１Ｎ  ＨＣｌによりクエンチし、ＥｔＯＡｃで３回抽出した。有機抽出液を一つにまとめ、飽和食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で脱水し、ろ過し、減圧下で濃縮して黄色の油状物を得た。カラムクロマトグラフィー（５５ｇ  Ｉｎｔｅｒｃｈｉｍ  Ｃ１８  ＰｕｒｉＦｌａｓｈカラム、０．１％のＮＨ４ＯＨを含む１０％〜１００％  ＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏ）により、１−（４’−クロロ−２−フルオロ−５−メトキシ−４−ビフェニリル）−２−オキソ−Ｎ−２−ピリミジニル−１，２−ジヒドロ−６−キノリンスルホンアミド（４５．０ｍｇ、０．０８４ｍｍｏｌ、収率３５．０％）を灰白色の非晶の固体として得た。1H  NMR  (400  MHz,  DMSO-d6)  δ  ppm  3.73  (s,  3H)  6.74  (d,  J=9.74  Hz,  3H)  7.39  (d,  J=6.95  Hz,  1H)  7.50  (d,  J=10.47  Hz,  1H)  7.62  (d,  J=7.93  Hz,  2H)  7.75  (dd,  J=8.45,  1.30  Hz,  2H)  7.92  (dd,  J=8.86,  2.13  Hz,  1H)  8.21  (d,  J=9.64  Hz,  1H)  8.26  -  8.38  (m,  3H)  11.53  -  12.39  (m,  1H)。m/z  (ESI)  537.2  (M+H)+。
【０５３０】
実施例５９９（方法１５１）：１−（５−フルオロ−２−メトキシ−４−（４−メチル−２−オキソ−１（２Ｈ）−ピリジニル）フェニル）−Ｎ−３−イソキサゾリル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−６−キノリンスルホンアミド
【化１６２】
2016521749.tif 000209
１−（５−フルオロ−２−メトキシ−４−（４−メチル−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）フェニル）−Ｎ−（イソキサゾール−３−イル）−Ｎ−（４−メトキシベンジル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−６−スルホンアミド（１８ｍｇ、０．０２８ｍｍｏｌ）を、マイクロ波バイアル中のＴＦＡ（２ｍＬ）中にすくい入れ、７０℃で１ｈ照射した。Ｎ２流通下での濃縮及びそれに続くカラムクロマトグラフィー（５ｇ  Ｒｅｄｉｓｅｐ  Ｇｏｌｄカラム、１０％のＤＣＭを含む０％〜８０％  ［３：１  ＥｔＯＡｃ／ＥｔＯＨ］／ヘプタン）により、１−（５−フルオロ−２−メトキシ−４−（４−メチル−２−オキソ−１（２Ｈ）−ピリジニル）フェニル）−Ｎ−３−イソキサゾリル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−６−キノリンスルホンアミド（０．２４ｍｇ、０．４５９μｍｏｌ、収率１．６４０％）を無色の残渣として得た。1H  NMR  (400  MHz,  クロロホルム-d)  δ  ppm  2.55  (s,  3H)  3.72  (s,  3H)  6.64  (d,  J=1.76  Hz,  1H)  6.88  (d,  J=9.74  Hz,  1H)  6.98  -  7.02  (m,  2H)  7.11  (d,  J=6.84  Hz,  1H)  7.32  (d,  J=1.35  Hz,  2H)  7.80  -  7.90  (m,  2H)  8.15  (d,  J=2.07  Hz,  1H)  8.23  (d,  J=5.39  Hz,  1H)  8.29  (d,  J=1.66  Hz,  1H)。m/z  (ESI)  523.0  (M+H)+。
【０５３１】
実施例６００（方法１５２）：（Ｐ）−１−（４’−クロロ−３−メトキシ−４−ビフェニリル）−２−オキソ−Ｎ−２−ピリミジニル−１，２−ジヒドロ−６−キノリンスルホンアミド
【化１６３】
2016521749.tif 000210
（Ｐ）−パーフルオロフェニル１−（４’−クロロ−３−メトキシ−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−６−スルホネート（１５０ｍｇ、０．２４７ｍｍｏｌ）及び２−アミノピリミジン（３５．２ｍｇ、０．３７０ｍｍｏｌ）の入った４０ｍＬバイアルにＮ２を流し、次いでＤＭＳＯ（０．６ｍＬ）及びＴＨＦ（１．８ｍＬ）を順に加えた。均一になるまで撹拌後、この溶液を０℃に冷却し、リチウムビス（トリメチルシリル）アミド、１．０Ｍ  ＴＨＦ溶液（５４３μｌ、０．５４３ｍｍｏｌ）をバイアルの側壁を伝わらせて添加した。得られた赤橙色の溶液を０℃で２０分間撹拌し、続いて０℃で１Ｎ  ＨＣｌによりクエンチし、ＥｔＯＡｃで３回抽出した。有機抽出液を一つにまとめ、Ｈ２Ｏで２回、飽和食塩水で１回洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で脱水し、ろ過し、減圧下で濃縮して黄色の油状物を得た。カラムクロマトグラフィー（２５ｇ  Ｓｎａｐ  Ｕｌｔｒａカラム、１０％のＤＣＭを含む０〜１００％  ［３：１  ＥｔＯＡｃ／ＥｔＯＨ］／ヘプタン勾配）により、（Ｐ）−１−（４’−クロロ−３−メトキシ−４−ビフェニリル）−２−オキソ−Ｎ−２−ピリミジニル−１，２−ジヒドロ−６−キノリンスルホンアミド（６２．４ｍｇ、０．１２０ｍｍｏｌ、収率４８．７％）を白色の非晶の固体として得た。1H  NMR  (400  MHz,  DMSO-d6)  δ  ppm  3.77  (s,  3H)  6.79  (dd,  J=9.33,  6.32  Hz,  2H)  7.06  (t,  J=5.43  Hz,  1H)  7.37  -  7.42  (m,  1H)  7.42  -  7.48  (m,  1H)  7.52  -  7.64  (m,  3H)  7.87  (d,  J=7.67  Hz,  2H)  7.98  (dd,  J=8.97,  2.12  Hz,  1H)  8.26  (d,  J=9.64  Hz,  1H)  8.46  -  8.56  (m,  3H)  11.61  -  11.95  (m,  1H)。m/z  (ESI)  519.0  (M+H)+。
【０５３２】
実施例６０１、６０２及び６０３（方法１５３）：１−（６−（３−フルオロフェニル）−４−メトキシ−３−ピリジニル）−Ｎ−３−イソキサゾリル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−６−キノリンスルホンアミド、（Ｐ）−１−（６−（３−フルオロフェニル）−４−メトキシ−３−ピリジニル）−Ｎ−３−イソキサゾリル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−６−キノリンスルホンアミド（６０２）、及び（Ｍ）−１−（６−（３−フルオロフェニル）−４−メトキシ−３−ピリジニル）−Ｎ−３−イソキサゾリル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−６−キノリンスルホンアミド（６０３）
【化１６４】
2016521749.tif 000211
４０ｍＬバイアル中のパーフルオロフェニル１−（６−（３−フルオロフェニル）−４−メトキシピリジン−３−イル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−６−スルホネート（１４０ｍｇ、０．２３６ｍｍｏｌ）及び３−アミノイソキサゾール（１９．２０μｌ、０．２６０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２．４ｍＬ）溶液を０℃に冷却し、続いてリチウムビス（トリメチルシリル）アミド、１．０Ｍ  ＴＨＦ溶液（４９６μｌ、０．４９６ｍｍｏｌ）で処理した。黄色の溶液を０℃で２０分間撹拌した後、０℃で１Ｎ  ＨＣｌにより反応をクエンチし、ＥｔＯＡｃで３回抽出した。有機抽出液を一つにまとめ、飽和食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で脱水し、ろ過し、減圧下で濃縮して黄色の残渣を得た。カラムクロマトグラフィー（２５ｇ  Ｓｎａｐ  Ｕｌｔｒａカラム、１０％のＤＣＭを含む０〜８０％  ［３：１  ＥｔＯＡｃ／ＥｔＯＨ］／ヘプタン勾配）により、ラセミ体の１−（６−（３−フルオロフェニル）−４−メトキシ−３−ピリジニル）−Ｎ−３−イソキサゾリル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−６−キノリンスルホンアミド（７６．６ｍｇ、０．１５６ｍｍｏｌ、収率６５．８％）を白色の非晶の固体として得た。1H  NMR  (400  MHz,  DMSO-d6)  δ  ppm  3.92  (s,  3H)  6.46  (d,  J=5.48  Hz,  1H)  6.84  (d,  J=9.64  Hz,  1H)  6.92  (d,  J=9.02  Hz,  1H)  7.36  (d,  J=8.22  Hz,  1H)  7.61  (dd,  J=7.98,  1.76  Hz,  1H)  7.86  (dd,  J=8.91,  2.28  Hz,  1H)  7.92  (s,  1H)  8.05  -  8.15  (m,  2H)  8.27  (d,  J=14.13  Hz,  1H)  8.40  (d,  J=2.18  Hz,  1H)  8.50  (s,  1H)  8.74  (d,  J=1.76  Hz,  1H)  11.67  (s,  1H)。m/z  (ESI)  493.0  (M+H)+。このラセミ体生成物の一部をＣｈｉｒａｌｐａｋ  ＡＳ−Ｈ（３０％ＭｅＯＨ／７０％ＣＯ２）によって分離し、（Ｐ）−１−（６−（３−フルオロフェニル）−４−メトキシ−３−ピリジニル）−Ｎ−３−イソキサゾリル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−６−キノリンスルホンアミド（２７ｍｇ）及び（Ｍ）−１−（６−（３−フルオロフェニル）−４−メトキシ−３−ピリジニル）−Ｎ−３−イソキサゾリル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−６−キノリンスルホンアミド（２８ｍｇ）を白色の非晶の固体として得た。ピーク１に関するデータ：1H  NMR  (400  MHz,  DMSO-d6)  δ  ppm  3.92  (s,  3H)  6.40  (d,  J=1.45  Hz,  1H)  6.82  (d,  J=9.64  Hz,  1H)  6.88  (d,  J=9.02  Hz,  1H)  7.36  (t,  J=8.03  Hz,  1H)  7.57  -  7.65  (m,  1H)  7.84  (dd,  J=8.97,  2.13  Hz,  1H)  7.92  (s,  1H)  8.07  (dd,  J=10.42,  2.02  Hz,  1H)  8.11  (d,  J=8.09  Hz,  1H)  8.25  (d,  J=9.74  Hz,  1H)  8.36  (d,  J=1.76  Hz,  1H)  8.50  (s,  1H)  8.65  (s,  1H)  11.50  -  11.82  (m,  1H)。m/z  (ESI)  493.2  (M+H)+。ピーク２に関するデータ：1H  NMR  (400  MHz,  DMSO-d6)  δ  ppm  3.92  (s,  3H)  6.38  (d,  J=1.35  Hz,  1H)  6.81  (d,  J=9.64  Hz,  1H)  6.86  (d,  J=8.81  Hz,  1H)  7.35  (t,  J=8.20  Hz,  1H)  7.61  (dd,  J=7.93,  1.81  Hz,  1H)  7.83  (dd,  J=8.97,  2.02  Hz,  1H)  7.92  (s,  1H)  8.07  (dd,  J=10.42,  2.02  Hz,  1H)  8.11  (d,  J=7.98  Hz,  1H)  8.24  (d,  J=9.64  Hz,  1H)  8.34  (d,  J=1.97  Hz,  1H)  8.49  (s,  1H)  8.61  (s,  1H)  11.50  -  11.79  (m,  1H)。m/z  (ESI)  493.2  (M+H)+。
【０５３３】
実施例６０４（方法１５４）：（Ｐ）−１−（２，４’−ジフルオロ−５−メトキシ−４−ビフェニリル）−２−オキソ−Ｎ−２−ピリミジニル−１，２−ジヒドロ−６−キノリンスルホンアミド
【化１６５】
2016521749.tif 000212
（Ｐ）−パーフルオロフェニル１−（２，４’−ジフルオロ−５−メトキシ−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−６−スルホネート（９５ｍｇ、０．１５６ｍｍｏｌ）及び２−アミノピリミジン（２２．２４ｍｇ、０．２３４ｍｍｏｌ）の入った４０ｍＬバイアルにＮ２を流し、次いでＤＭＳＯ（０．６ｍＬ）及びＴＨＦ（１．８ｍＬ）を順に加えた。均一になるまで撹拌後、この溶液を０℃に冷却し、リチウムビス（トリメチルシリル）アミド、１．０Ｍ  ＴＨＦ溶液（３４３μｌ、０．３４３ｍｍｏｌ）をバイアルの側壁を伝わらせて添加した。得られた赤橙色の溶液を０℃で３０分間撹拌し、続いて０℃で１Ｎ  ＨＣｌによりクエンチし、ＥｔＯＡｃで３回抽出した。有機抽出液を一つにまとめ、飽和食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で脱水し、ろ過し、減圧下で濃縮して黄色の残渣を得た。移動相として０．１％  ＴＦＡのＭｅＣＮ及び水の溶液を用いて精製を行い、（Ｐ）−１−（２，４’−ジフルオロ−５−メトキシ−４−ビフェニリル）−２−オキソ−Ｎ−２−ピリミジニル−１，２−ジヒドロ−６−キノリンスルホンアミド（２６．２６ｍｇ、０．０５０ｍｍｏｌ、収率３２．４％）を白色の非晶の固体として得た。1H  NMR  (500  MHz,  DMSO-d6)  δ  ppm  3.73  (s,  3H)  6.80  (d,  J=9.67  Hz,  1H)  6.85  (d,  J=8.95  Hz,  1H)  7.05  (t,  J=4.64  Hz,  1H)  7.34  -  7.42  (m,  3H)  7.49  (d,  J=10.38  Hz,  1H)  7.75  (t,  J=6.72  Hz,  2H)  8.00  (dd,  J=8.92,  1.98  Hz,  1H)  8.26  (d,  J=9.73  Hz,  1H)  8.46  -  8.53  (m,  3H)  11.47  -  12.12  (m,  1H)。m/z  (ESI)  521.2  (M+H)+。
【０５３４】
実施例６０５（方法１５５）：（Ｐ）−１−（４−（５−クロロ−２−メトキシ−３−ピリジニル）−５−フルオロ−２−メトキシフェニル）−２−オキソ−Ｎ−２−ピリミジニル−１，２−ジヒドロ−６−キノリンスルホンアミド
【化１６６】
2016521749.tif 000213
（Ｐ）−パーフルオロフェニル１−（４−（５−クロロ−２−メトキシピリジン−３−イル）−５−フルオロ−２−メトキシフェニル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−６−スルホネート（１１５ｍｇ、０．１７５ｍｍｏｌ）及び２−アミノピリミジン（２４．９７ｍｇ、０．２６３ｍｍｏｌ）の入った４０ｍＬバイアルにＮ２を流し、次いでＤＭＳＯ（０．６ｍＬ）及びＴＨＦ（１．８ｍＬ）を順に加えた。均一になるまで撹拌後、この溶液を０℃に冷却し、リチウムビス（トリメチルシリル）アミド、１．０Ｍ  ＴＨＦ溶液（３８５μｌ、０．３８５ｍｍｏｌ）をバイアルの側壁を伝わらせて添加した。得られた赤橙色の溶液を０℃で３０分間撹拌し、続いて０℃で１Ｎ  ＨＣｌによりクエンチし、ＥｔＯＡｃで３回抽出した。有機抽出液を一つにまとめ、飽和食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で脱水し、ろ過し、減圧下で濃縮して黄色の残渣を得た。移動相として０．１％  ＴＦＡのＭｅＣＮ及び水の溶液を用いて精製を行い、（Ｐ）−１−（４−（５−クロロ−２−メトキシ−３−ピリジニル）−５−フルオロ−２−メトキシフェニル）−２−オキソ−Ｎ−２−ピリミジニル−１，２−ジヒドロ−６−キノリンスルホンアミド（４１．１ｍｇ、０．０７２ｍｍｏｌ、収率４１．３％）を白色の非晶の固体として得た。1H  NMR  (500  MHz,  DMSO-d6)  δ  ppm  3.74  (s,  3H)  4.03  (s,  3H)  6.80  (d,  J=9.09  Hz,  1H)  6.84  (d,  J=8.11  Hz,  1H)  7.02  -  7.09  (m,  1H)  7.39  -  7.57  (m,  2H)  7.99  (d,  J=8.15  Hz,  1H)  8.23  -  8.36  (m,  2H)  8.50  (dd,  J=8.50,  4.35  Hz,  4H)  11.62  -  12.08  (m,  1H)。m/z  (ESI)  568.1  (M+H)+。
【０５３５】
実施例６０６（方法１５６）：（Ｐ）−１−（３’−フルオロ−４−メトキシ−３−ビフェニリル）−２−オキソ−Ｎ−２−ピリミジニル−１，２−ジヒドロ−６−キノリンスルホンアミド
【化１６７】
2016521749.tif 000214
【０５３６】
ステップ１：（Ｐ）−パーフルオロフェニル１−（５−ブロモ−２−メトキシフェニル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−６−スルホネート
（方法１１５のステップ３からの）パーフルオロフェニル１−（５−ブロモ−２−メトキシフェニル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−６−スルホネートに対して、ＳＦＣ（カラム：（Ｓ，Ｓ）  Ｗｈｅｌｋ−Ｏ；溶離液：５０％  イソプロパノール／ＣＯ２）によるキラル分離を行った。ピーク１（（Ｐ）−パーフルオロフェニル１−（５−ブロモ−２−メトキシフェニル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−６−スルホネート）を９９％＜のａｅで、白色の固体として得た。ｍ／ｚ（ＥＳＩ）５７６．０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０５３７】
ステップ２：（Ｐ）−パーフルオロフェニル１−（３’−フルオロ−４−メトキシ−[１，１’−ビフェニル]−３−イル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−６−スルホネート
ＲＢＦに、（Ｐ）−パーフルオロフェニル１−（５−ブロモ−２−メトキシフェニル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−６−スルホネート（０．１００ｇ、０．１７４ｍｍｏｌ）、（３−フルオロフェニル）ボロン酸（０．０７３ｇ、０．５２１ｍｍｏｌ）、塩化銅（Ｉ）（０．０５２ｇ、０．５２１ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（０．２２６ｇ、０．６９４ｍｍｏｌ）及びＰｄ（ＡｍＰｈｏｓ）Ｃｌ２（０．０２５ｇ、０．０３５ｍｍｏｌ）を仕込んだ。このフラスコにＡｒ（ガス）を流し、次いでＤＭＦ（０．８６８ｍＬ）を加えた。この反応混合物を５０℃で３０分間加熱した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、過剰のＥＤＴＡを含む水で（３回）洗浄した。次いで有機分を水、飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で脱水し、ろ過し、減圧下で濃縮した。次いで得られた物質を０〜１００％  酢酸エチル／ヘプタンで溶離させるＭＰＬＣにより精製し、（Ｐ）−パーフルオロフェニル１−（３’−フルオロ−４−メトキシ−[１，１’−ビフェニル]−３−イル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−６−スルホネート（０．０５１ｇ、０．０８６ｍｍｏｌ、収率４９．７％）を明橙色の固体として得た。ｍ／ｚ（ＥＳＩ）５９２．０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０５３８】
ステップ３：（Ｐ）−１−（３’−フルオロ−４−メトキシ−３−ビフェニリル）−２−オキソ−Ｎ−２−ピリミジニル−１，２−ジヒドロ−６−キノリンスルホンアミド
ＲＢＦに、ピリミジン−２−アミン（１０．６６ｍｇ、０．１１２ｍｍｏｌ）及び（Ｐ）−パーフルオロフェニル１−（３’−フルオロ−４−メトキシ−[１，１’−ビフェニル]−３−イル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−６−スルホネート（０．０５１ｇ、０．０８６ｍｍｏｌ）を仕込み、ＤＭＦ（０．８６２ｍｌ）を加えた。このフラスコを氷浴中で冷却し、次いでリチウムビス（トリメチルシリル）アミド、１．０Ｍ  ＴＨＦ溶液（０．１９８ｍｌ、０．１９８ｍｍｏｌ）を滴下により添加した。１０分後に反応混合物を１Ｎ  ＨＣｌ水溶液及び酢酸エチルで希釈した。層を分離し、水層を酢酸エチルで抽出（２回）した。一つにまとめた有機分をＮａ２ＳＯ４上で脱水し、ろ過し、減圧下で濃縮した。この粗物質を０〜１００％  酢酸エチル／ヘプタンで溶離させるＭＰＬＣによって精製し、（Ｐ）−１−（３’−フルオロ−４−メトキシ−３−ビフェニリル）−２−オキソ−Ｎ−２−ピリミジニル−１，２−ジヒドロ−６−キノリンスルホンアミドを灰白色の固体として得た。1H  NMR  (400  MHz,  DMSO-d6)  δ  ppm  3.72  (s,  3H)  6.79  (t,  J=8.00  Hz,  2H)  7.05  (br.  s.,  1H)  7.14  (t,  J=8.71  Hz,  1H)  7.40  (d,  J=8.71  Hz,  1H)  7.42  -  7.49  (m,  1H)  7.56  (d,  J=8.21  Hz,  2H)  7.77  (d,  J=2.38  Hz,  1H)  7.94  -  7.98  (m,  2H)  8.26  (d,  J=9.64  Hz,  1H)  8.45  -  8.54  (m,  3H)  11.84  (br.  s.,  1H)。m/z  (ESI)  503.2  (M+H)+。
【０５３９】
実施例６０７、６０８及び６０９（方法１５７）：１−（６−クロロ−３’−フルオロ−４−メトキシ−３−ビフェニリル）−Ｎ−３−イソキサゾリル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−６−キノリンスルホンアミド、（Ｐ）−１−（６−クロロ−３’−フルオロ−４−メトキシ−３−ビフェニリル）−Ｎ−３−イソキサゾリル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−６−キノリンスルホンアミド（６０８）及び（Ｍ）−１−（６−クロロ−３’−フルオロ−４−メトキシ−３−ビフェニリル）−Ｎ−３−イソキサゾリル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−６−キノリンスルホンアミド（６０９）
【化１６８】
2016521749.tif 000215
【０５４０】
ステップ１：（Ｅ）−エチル３−（５−（ベンジルチオ）−２−（（５−ブロモ−４−クロロ−２−メトキシフェニル）アミノ）フェニル）アクリレート
１−ブロモ−２−クロロ−５−ヨード−４−メトキシベンゼン（６．６５ｇ、１９．１４ｍｍｏｌ）、（Ｅ）−エチル３−（２−アミノ−５−（ベンジルチオ）フェニル）アクリレート（４．０００ｇ、１２．７６ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（０．２９２ｇ、０．３１９ｍｍｏｌ）、Ｘａｎｔｐｈｏｓ（０．３６９ｇ、０．６３８ｍｍｏｌ）及び炭酸セシウム（５．８２ｇ、１７．８７ｍｍｏｌ）をＣＰＭＥ（２５．５ｍｌ）中で混ぜ合わせ、この反応混合物を９０℃で終夜加熱した。この反応混合物を室温まで冷却し、ＥｔＯＡｃで希釈し、セライトのパッド上でろ過した（ＥｔＯＡｃでよく洗浄した）。ろ液を減圧下で濃縮し、次いで粗製の油状物をＤＣＭ中にすくい入れ、０〜２０％  酢酸エチル／ヘプタンで溶離させるＭＰＬＣによって精製し、（Ｅ）−エチル３−（５−（ベンジルチオ）−２−（（５−ブロモ−４−クロロ−２−メトキシフェニル）アミノ）フェニル）アクリレートを黄色の固体として得た。ｍ／ｚ（ＥＳＩ）５３４．０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０５４１】
ステップ２：６−（ベンジルチオ）−１−（５−ブロモ−４−クロロ−２−メトキシフェニル）キノリン−２（１Ｈ）−オン
ＲＢＦに、（Ｅ）−エチル３−（５−（ベンジルチオ）−２−（（５−ブロモ−４−クロロ−２−メトキシフェニル）アミノ）フェニル）アクリレート（６．８０ｇ、１２．７６ｍｍｏｌ）及びＭｅＯＨ（６３．８ｍｌ）を仕込み、黄色の懸濁液を得た。ナトリウムメトキシドの２５ｗｔ％ＭｅＯＨ溶液（１０．２１ｍｌ、５．１０ｍｍｏｌ）を添加し、このＲＢＦに還流冷却器を取り付け、反応混合物を７０℃で終夜加熱した。この反応混合物を室温まで冷却し、減圧下で濃縮した。粗物質をシリカゲル上に濃縮し、５０％  酢酸エチル／ヘプタン（１０％  ＤＣＭ添加剤を含む）（均一濃度）で溶離させるＭＰＬＣによって精製した。カラムクロマトグラフィーより回収した不純物を含む物質をＤＣＭに溶解させ、ＳＣＸカラムによって更に精製した（生成物はメタノール洗液により溶離）。メタノールろ液を減圧下で濃縮し、次いで固形物をＩＰＡ中で粉体化し、フリット上でろ過し、最小限のＩＰＡで洗浄して、６−（ベンジルチオ）−１−（５−ブロモ−４−クロロ−２−メトキシフェニル）キノリン−２（１Ｈ）−オン（２．７１ｇ、５．５７ｍｍｏｌ、収率４３．６％）をベージュ色の固体として得た。ｍ／ｚ（ＥＳＩ）４８６．０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０５４２】
ステップ３：１−（５−ブロモ−４−クロロ−２−メトキシフェニル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−６−スルホニルクロリド
６−（ベンジルチオ）−１−（５−ブロモ−４−クロロ−２−メトキシフェニル）キノリン−２（１Ｈ）−オン（０．５０８ｇ、１．０４４ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（４．９１ｍｌ）／ＡｃＯＨ（０．１８７ｍｌ）／水（０．１２３ｍｌ）溶液を、１，３−ジクロロ−５，５−ジメチルイミダゾリジン−２，４−ジオン（０．４１１ｇ、２．０８７ｍｍｏｌ）で処理し、１５分間撹拌した。この反応混合物をＤＣＭで希釈し、飽和塩化アンモニウム水溶液で洗浄した。乳化液が形成され、全層を一緒に濃縮した。粗製の固形物をＩＰＡ中で粉体化し、固体をシリカゲル上でろ過及び乾燥した。粗物質を、０〜１００％  酢酸エチル／ヘプタンで溶離させるＭＰＬＣによって精製し、１−（５−ブロモ−４−クロロ−２−メトキシフェニル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−６−スルホニルクロリド（０．２５４ｇ、０．５４８ｍｍｏｌ、収率５２．６％）を白色の固体として得た。ｍ／ｚ（ＥＳＩ）４６３．８（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０５４３】
ステップ４：１−（５−ブロモ−４−クロロ−２−メトキシフェニル）−Ｎ−（イソキサゾール−３−イル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−６−スルホンアミド
３−アミノイソキサゾール（０．０４１ｍｌ、０．５４８ｍｍｏｌ）及び１−（５−ブロモ−４−クロロ−２−メトキシフェニル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−６−スルホニルクロリド（０．２５４ｇ、０．５４８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５．４８ｍｌ）溶液を０℃に冷却し、その時点でＬｉＨＭＤＳ、１．０Ｍ  ＴＨＦ溶液（１．１５２ｍｌ、１．１５２ｍｍｏｌ）を滴下により添加した。氷浴中で４０分後に反応が完結し、塩化アンモニウム（飽和水溶液）を添加し、生成物を酢酸エチル（３回）で抽出した。一つにまとめた有機分を硫酸マグネシウム上で脱水し、ろ過し、減圧下で濃縮した。粗物質を、０〜１００％  酢酸エチル／ヘプタンで溶離させるＭＰＬＣによって精製し、１−（５−ブロモ−４−クロロ−２−メトキシフェニル）−Ｎ−（イソキサゾール−３−イル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−６−スルホンアミド（０．０９６ｇ、０．１８８ｍｍｏｌ、収率３４．３％）を明黄色の固体として得た。ｍ／ｚ（ＥＳＩ）５１０．０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０５４４】
ステップ５：１−（６−クロロ−３’−フルオロ−４−メトキシ−３−ビフェニリル）−Ｎ−３−イソキサゾリル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−６−キノリンスルホンアミド
１−（５−ブロモ−４−クロロ−２−メトキシフェニル）−Ｎ−（イソキサゾール−３−イル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−６−スルホンアミド（０．０９６ｇ、０．１８８ｍｍｏｌ）、（３−フルオロフェニル）ボロン酸（０．０３９ｇ、０．２８２ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（０．０７８ｇ、０．５６４ｍｍｏｌ）、及びＰｄ（ＰＰｈ３）４（０．０２２ｇ、０．０１９ｍｍｏｌ）を、１，４−ジオキサン（０．７０５ｍｌ）及び水（０．２３５ｍｌ）中で混ぜ合わせた。この反応混合物を９０℃で２ｈ加熱した。この反応混合物を室温まで冷却し、飽和塩化アンモニウム水溶液を加えた。有機分をＤＣＭで抽出し（３回）、Ｒａｄｌｅｙの相分離機により脱水し、減圧下で濃縮した。粗物質を、０〜１００％  酢酸エチル／ヘプタンで溶離させるＭＰＬＣによって精製し、１−（６−クロロ−３’−フルオロ−４−メトキシ−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）−Ｎ−（イソキサゾール−３−イル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−６−スルホンアミド（０．０２５ｇ、０．０４８ｍｍｏｌ、収率２５．３％）を白色の固体として得た。ｍ／ｚ（ＥＳＩ）５２６．０（Ｍ＋Ｈ）＋。1H  NMR  (400  MHz,  DMSO-d6)  δ  ppm  3.76  (s,  3H)  6.44  (d,  J=1.76  Hz,  1H)  6.80  (d,  J=9.54  Hz,  1H)  6.93  (d,  J=9.12  Hz,  1H)  7.21  -  7.36  (m,  3H)  7.54  (d,  J=12.96  Hz,  2H)  7.85  (dd,  J=8.97,  2.13  Hz,  1H)  8.22  (d,  J=9.64  Hz,  1H)  8.36  (d,  J=1.97  Hz,  1H)  8.72  (s,  1H)  11.49  -  11.64  (m,  1H)  11.67  (s,  1H)。１−（６−クロロ−３’−フルオロ−４−メトキシ−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）−Ｎ−（イソキサゾール−３−イル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−６−スルホンアミドを、４０％ＭｅＯＨにより溶離させる（Ｓ，Ｓ）Ｗｈｅｌｋ−Ｏカラム上でのキラルＳＦＣにより分離し、（Ｐ）−１−（６−クロロ−３’−フルオロ−４−メトキシ−３−ビフェニリル）−Ｎ−３−イソキサゾリル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−６−キノリンスルホンアミドをピーク１として、及び（Ｍ）−１−（６−クロロ−３’−フルオロ−４−メトキシ−３−ビフェニリル）−Ｎ−３−イソキサゾリル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−６−キノリンスルホンアミドをピーク２として得た。ピーク１に関するデータ：m/z  (ESI)  526.0  (M+H)+。1H  NMR  (400  MHz,  DMSO-d6)  δ  ppm  3.75  (s,  3H)  6.14  (d,  J=0.93  Hz,  1H)  6.69  (d,  J=9.64  Hz,  1H)  6.73  (d,  J=8.81  Hz,  1H)  7.18  -  7.26  (m,  1H)  7.29  -  7.34  (m,  2H)  7.43  -  7.55  (m,  3H)  7.74  (dd,  J=8.81,  1.97  Hz,  1H)  8.09  -  8.29  (m,  4H)。ピーク２に関するデータ：m/z  (ESI)  526.0  (M+H)+。1H  NMR  (400  MHz,  DMSO-d6)  δ  ppm  3.75  (s,  3H)  6.08  -  6.15  (m,  1H)  6.68  (d,  J=9.64  Hz,  1H)  6.72  (d,  J=8.71  Hz,  1H)  7.16  -  7.26  (m,  1H)  7.27  -  7.35  (m,  2H)  7.41  -  7.55  (m,  3H)  7.73  (dd,  J=8.71,  1.97  Hz,  1H)  8.08  -  8.25  (m,  4H)。
【０５４５】
実施例６１０、６１１及び６１２（方法１５８）：１−（３’−クロロ−５’−フルオロ−４−メトキシ−３−ビフェニリル）−２−オキソ−Ｎ−４−ピリミジニル−１，２−ジヒドロ−６−キノリンスルホンアミド、（Ｐ）−１−（３’−クロロ−５’−フルオロ−４−メトキシ−３−ビフェニリル）−２−オキソ−Ｎ−４−ピリミジニル−１，２−ジヒドロ−６−キノリンスルホンアミド（６１１）及び（Ｍ）−１−（３’−クロロ−５’−フルオロ−４−メトキシ−３−ビフェニリル）−２−オキソ−Ｎ−４−ピリミジニル−１，２−ジヒドロ−６−キノリンスルホンアミド（６１２）
【化１６９】
2016521749.tif 000216
【０５４６】
ステップ１：パーフルオロフェニル１−（３’−クロロ−５’−フルオロ−４−メトキシ−[１，１’−ビフェニル]−３−イル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−６−スルホネート
パーフルオロフェニル１−（５−ブロモ−２−メトキシフェニル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−６−スルホネート（１５．００ｇ、２６．０ｍｍｏｌ）、（３−クロロ−５−フルオロフェニル）ボロン酸（４．９９ｇ、２８．６ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（１０．７９ｇ、７８ｍｍｏｌ）、及びＰｄ（ＰＰｈ３）４（３．０１ｇ、２．６０ｍｍｏｌ）を１，４−ジオキサン（９８ｍｌ）及び水（３２．５ｍｌ）中で混ぜ合わせた。この反応混合物を９０℃で２．５ｈ加熱した。室温まで冷却後、この反応混合物をＤＣＭで希釈し、水洗した。有機分を相分離機により脱水し、減圧下で濃縮した。粗製の油状物をシリカゲル上に溶媒なしでロードし、０〜１００％  酢酸エチル（１０％のＤＣＭ添加剤を含む）で溶離させるＭＰＬＣによって精製し、パーフルオロフェニル１−（３’−クロロ−５’−フルオロ−４−メトキシ−[１，１’−ビフェニル]−３−イル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−６−スルホネート（６．２０ｇ、９．９１ｍｍｏｌ、収率３８．１％）をベージュ色の固体として得た。ｍ／ｚ（ＥＳＩ）６２６．０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０５４７】
ステップ２：１−（３’−クロロ−５’−フルオロ−４−メトキシ−３−ビフェニリル）−２−オキソ−Ｎ−４−ピリミジニル−１，２−ジヒドロ−６−キノリンスルホンアミド
４−アミノピリミジン（０．０９９ｇ、１．０３８ｍｍｏｌ）をジメチルスルホキシド（１．９９７ｍｌ）に溶解させ、パーフルオロフェニル１−（３’−クロロ−５’−フルオロ−４−メトキシ−[１，１’−ビフェニル]−３−イル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−６−スルホネート（０．５００ｇ、０．７９９ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（５．９９ｍｌ）中の溶液として加えた。この反応混合物を０℃に冷却し、ＬＨＭＤＳ、１．０Ｍ  ＴＨＦ溶液（１．８３７ｍｌ、１．８３７ｍｍｏｌ）を滴下により添加した。この反応混合物をＥｔＯＡｃ及び１Ｎ  ＨＣｌ（水溶液）で希釈した。層を分離し、水層を酢酸エチルで洗浄（１回）した。一つにまとめた有機分を硫酸マグネシウム上で脱水し、ろ過し、減圧下で濃縮した。粗物質を０〜１００％  酢酸エチル／ヘプタン（１０％のＤＣＭ添加剤を含む）で溶離させるＭＰＬＣによって精製し、１−（３’−クロロ−５’−フルオロ−４−メトキシ−[１，１’−ビフェニル]−３−イル）−２−オキソ−Ｎ−（ピリミジン−４−イル）−１，２−ジヒドロキノリン−６−スルホンアミド（０．２１０ｇ、０．３９１ｍｍｏｌ、収率４９．０％）を白色の固体として得た。ｍ／ｚ（ＥＳＩ）５３７．０（Ｍ＋Ｈ）＋。1H  NMR  (400  MHz,  DMSO-d6)  δ  ppm  3.73  (s,  3H)  6.75  (d,  J=8.91  Hz,  1H)  6.80  (d,  J=9.64  Hz,  1H)  7.00  (br.  s.,  1H)  7.34  -  7.42  (m,  2H)  7.59  -  7.64  (m,  1H)  7.68  (t,  J=1.61  Hz,  1H)  7.86  (d,  J=2.49  Hz,  1H)  7.89  (dd,  J=8.97,  2.02  Hz,  1H)  8.02  (dd,  J=8.76,  2.44  Hz,  1H)  8.24  (d,  J=9.54  Hz,  1H)  8.27  -  8.34  (m,  1H)  8.43  (s,  1H)  8.60  (s,  1H)。１−（３’−クロロ−５’−フルオロ−４−メトキシ−[１，１’−ビフェニル]−３−イル）−２−オキソ−Ｎ−（ピリミジン−４−イル）−１，２−ジヒドロキノリン−６−スルホンアミドを、３０％イソプロパノールを用いるＣｈｉｒａｌｐａｋ  ＡＤ上でのキラルＳＦＣにより分離し、（Ｐ）−１−（３’−クロロ−５’−フルオロ−４−メトキシ−３−ビフェニリル）−２−オキソ−Ｎ−４−ピリミジニル−１，２−ジヒドロ−６−キノリンスルホンアミドをピーク１として、及び（Ｍ）−１−（３’−クロロ−５’−フルオロ−４−メトキシ−３−ビフェニリル）−２−オキソ−Ｎ−４−ピリミジニル−１，２−ジヒドロ−６−キノリンスルホンアミドをピーク２として得た。ピーク１に関するデータ：m/z  (ESI)  537.0  (M+H)+。1H  NMR  (400  MHz,  DMSO-d6)  δ  ppm  3.73  (s,  3H)  6.75  (d,  J=8.81  Hz,  1H)  6.79  (d,  J=9.64  Hz,  1H)  6.98  (br.  s.,  1H)  7.34  -  7.41  (m,  2H)  7.62  (dt,  J=7.63  Hz,  1H)  7.68  (t,  J=1.61  Hz,  1H)  7.86  (d,  J=2.38  Hz,  1H)  7.87  -  7.91  (m,  1H)  8.02  (dd,  J=8.76,  2.44  Hz,  1H)  8.23  (d,  J=9.54  Hz,  1H)  8.26  -  8.31  (m,  1H)  8.40  -  8.44  (m,  1H)  8.59  (s,  1H)。ピーク２に関するデータ：m/z  (ESI)  537.0  (M+H)+。1H  NMR  (400  MHz,  DMSO-d6)  δ  ppm  3.73  (s,  3H)  6.75  (d,  J=9.02  Hz,  1H)  6.79  (d,  J=9.64  Hz,  1H)  7.00  (br.  s.,  1H)  7.35  -  7.41  (m,  2H)  7.61  (dt,  J=6.43  Hz,  1H)  7.68  (t,  J=1.55  Hz,  1H)  7.86  (d,  J=2.49  Hz,  1H)  7.87  -  7.91  (m,  1H)  8.02  (dd,  J=8.71,  2.49  Hz,  1H)  8.24  (d,  J=9.64  Hz,  1H)  8.29  (br.  s.,  1H)  8.41  -  8.44  (m,  1H)  8.59  (s,  1H)。上記３種の化合物のＮＭＲスペクトルにおいて、スルホンアミド−ＮＨは観測されなかった。
【０５４８】
実施例６１３、６１４及び６１５（方法１５９）：１−（３，’６−ジクロロ−５’−フルオロ−４−メトキシ−３−ビフェニリル）−Ｎ−３−イソキサゾリル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−６−キノリンスルホンアミド、（Ｐ）−１−（３，’６−ジクロロ−５’−フルオロ−４−メトキシ−３−ビフェニリル）−Ｎ−３−イソキサゾリル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−６−キノリンスルホンアミド（６１４）及び（Ｍ）−１−（３，’６−ジクロロ−５’−フルオロ−４−メトキシ−３−ビフェニリル）−Ｎ−３−イソキサゾリル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−６−キノリンスルホンアミド（６１５）
【化１７０】
2016521749.tif 000217
１−（５−ブロモ−４−クロロ−２−メトキシフェニル）−Ｎ−（イソキサゾール−３−イル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−６−スルホンアミド（０．４８４ｇ、０．９４８ｍｍｏｌ）、（３−クロロ−５−フルオロフェニル）ボロン酸（０．２４８ｇ、１．４２１ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（０．３９３ｇ、２．８４ｍｍｏｌ）、及びＰｄ（ＰＰｈ３）４（０．１１０ｇ、０．０９５ｍｍｏｌ）を、１，４−ジオキサン（３．５５ｍｌ）及び水（１．１８５ｍｌ）中で混ぜ合わせた。この反応混合物を９０℃で２ｈ加熱した。この反応混合物を室温まで冷却し、飽和塩化アンモニウム水溶液を加えた。有機分をＤＣＭで抽出（３回）し、相分離機により脱水し、減圧下で濃縮した。粗物質を、０〜１００％  酢酸エチル／ヘプタンで溶離させるＭＰＬＣによって精製し、１−（３，’６−ジクロロ−５’−フルオロ−４−メトキシ−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）−Ｎ−（イソキサゾール−３−イル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−６−スルホンアミド（０．３４４ｇ、０．６１４ｍｍｏｌ、収率６４．８％）を得た。ｍ／ｚ（ＥＳＩ）５６２．０（Ｍ＋Ｈ）＋。1H  NMR  (400  MHz,  DMSO-d6)  δ  ppm  3.76  (s,  3H)  6.45  (d,  J=1.76  Hz,  1H)  6.79  (d,  J=9.64  Hz,  1H)  6.93  (d,  J=9.02  Hz,  1H)  7.35  (ddd,  J=9.59,  2.38,  1.50  Hz,  1H)  7.39  -  7.41  (m,  1H)  7.49  (dt,  J=8.73,  2.11  Hz,  1H)  7.57  (d,  J=5.08  Hz,  2H)  7.84  (dd,  J=9.02,  2.28  Hz,  1H)  8.22  (d,  J=9.54  Hz,  1H)  8.37  (d,  J=2.18  Hz,  1H)  8.72  (d,  J=1.76  Hz,  1H)  11.66  (s,  1H)。この物質を、４５％イソプロパノールを用いるＣｈｉｒａｌｐａｋ  ＡＤ上でのキラルＳＦＣにより分離し、（Ｐ）−１−（３，’６−ジクロロ−５’−フルオロ−４−メトキシ−３−ビフェニリル）−Ｎ−３−イソキサゾリル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−６−キノリンスルホンアミドをピーク１として、及び（Ｍ）−１−（３，’６−ジクロロ−５’−フルオロ−４−メトキシ−３−ビフェニリル）−Ｎ−３−イソキサゾリル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−６−キノリンスルホンアミドをピーク２として得た。ピーク１に関するデータ：m/z  (ESI)  560.0  (M+H)+。1H  NMR  (400  MHz,  DMSO-d6)  δ  ppm  3.76  (s,  3H)  6.45  (d,  J=1.76  Hz,  1H)  6.79  (d,  J=9.64  Hz,  1H)  6.93  (d,  J=8.91  Hz,  1H)  7.35  (d,  J=9.51  Hz,  1H)  7.40  (s,  1H)  7.49  (dt,  J=8.76,  2.15  Hz,  1H)  7.57  (d,  J=5.18  Hz,  2H)  7.84  (dd,  J=9.02,  2.28  Hz,  1H)  8.22  (d,  J=9.43  Hz,  1H)  8.37  (d,  J=2.28  Hz,  1H)  8.72  (d,  J=1.76  Hz,  1H)  11.66  (s,  1H)。ピーク２に関するデータ：m/z  (ESI)  560.0  (M+H)+。1H  NMR  (400  MHz,  DMSO-d6)  δ  ppm  3.76  (s,  3H)  6.45  (d,  J=1.76  Hz,  1H)  6.79  (d,  J=9.64  Hz,  1H)  6.93  (d,  J=8.91  Hz,  1H)  7.35  (ddd,  J=9.61,  2.36,  1.50  Hz,  1H)  7.39  -  7.41  (m,  1H)  7.49  (dt,  J=8.71  Hz,  1H)  7.57  (d,  J=5.18  Hz,  2H)  7.84  (dd,  J=8.97,  2.23  Hz,  1H)  8.22  (d,  J=9.54  Hz,  1H)  8.37  (d,  J=2.18  Hz,  1H)  8.72  (d,  J=1.76  Hz,  1H)  11.66  (s,  1H)。
【０５４９】
実施例６１６（方法１６０）：（Ｐ）−１−（４’−クロロ−３’−シアノ−２−フルオロ−５−メトキシ−４−ビフェニリル）−２−オキソ−Ｎ−３−ピリダジニル−１，２−ジヒドロ−６−キノリンスルホンアミド
【化１７１】
2016521749.tif 000218
【０５５０】
ステップ１：（Ｐ）−パーフルオロフェニル１−（４’−クロロ−３’−シアノ−２−フルオロ−５−メトキシ−[１，１’−ビフェニル]−４−イル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−６−スルホネート
（Ｐ）−パーフルオロフェニル１−（４−ブロモ−５−フルオロ−２−メトキシフェニル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−６−スルホネート（５．６６ｇ、９．５２ｍｍｏｌ）、（４−クロロ−３−シアノフェニル）ボロン酸（１．９００ｇ、１０．４８ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（３．９５ｇ、２８．６ｍｍｏｌ）、及びＰｄ（ＰＰｈ３）４（１．１０１ｇ、０．９５２ｍｍｏｌ）を１，４−ジオキサン（３５．７ｍｌ）及び水（１１．９１ｍｌ）中で混ぜ合わせた。この反応混合物を５０℃で終夜加熱し、その時点で室温まで冷却し、水を加えた。生成物をＤＣＭ（３回）で抽出し、相分離機により脱水し、減圧下で濃縮した。粗物質を０〜１００％  酢酸エチル／ヘプタン（１０％のＤＣＭ添加剤を含む）で溶離させるＭＰＬＣによって精製し、生成物を暗茶色の油性の固体として得た。不純物の何がしかを除去するために、この物質をＤＣＭに溶解させ、５０ｇ  ＳＣＸ−２カラム上にロードした。（Ｐ）−パーフルオロフェニル１−（４’−クロロ−３’−シアノ−２−フルオロ−５−メトキシ−[１，１’−ビフェニル]−４−イル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−６−スルホネート（２．９５ｇ、４．５３ｍｍｏｌ、収率４７．６％）が、（減圧下での濃縮後に）明黄色の固体として、メタノール洗液により溶出した。ｍ／ｚ（ＥＳＩ）６５１．０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０５５１】
ステップ２：（Ｐ）−１−（４’−クロロ−３’−シアノ−２−フルオロ−５−メトキシ−４−ビフェニリル）−２−オキソ−Ｎ−３−ピリダジニル−１，２−ジヒドロ−６−キノリンスルホンアミド
ピリミジン−３−アミン（０．０４７ｇ、０．４９９ｍｍｏｌ）をジメチルスルホキシド（０．９６０ｍｌ）に溶解させ、（Ｐ）−パーフルオロフェニル１−（４’−クロロ−３’−シアノ−２−フルオロ−５−メトキシ−[１，１’−ビフェニル]−４−イル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−６−スルホネート（０．２５０ｇ、０．３８４ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（２．８８ｍｌ）中の溶液として加えた。得られた反応混合物を０℃に冷却し、ＬＨＭＤＳ、１．０Ｍ  ＴＨＦ溶液（０．８８３ｍｌ、０．８８３ｍｍｏｌ）を滴下により添加した。１５分後にこの反応混合物をＥｔＯＡｃ及び１Ｎ  ＨＣｌ（水溶液）で希釈した。層を分離し、水層を酢酸エチルで洗浄した（１回）。一つにまとめた有機分を硫酸マグネシウム上で脱水し、ろ過し、減圧下で濃縮した。粗物質を、ＸＢｒｉｄｇｅ  Ｐｒｅｐ  Ｃ１８カラム（１０ミクロンＯＢＤ、１９×１００ｍｍ）、０．１％  ＴＦＡ／（ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ）、勾配  １２分間にわたり２５％〜９５％を用いる逆相分取ＨＰＬＣによって精製し、１−（４’−クロロ−３’−シアノ−２−フルオロ−５−メトキシ−[１，１’−ビフェニル]−４−イル）−２−オキソ−Ｎ−（ピリダジン−３−イル）−１，２−ジヒドロキノリン−６−スルホンアミドを白色の固体として得た。ａｅ％を定量するために、生成物の少量の試料（ＤＭＳＯ中）を１００℃で終夜加熱した；ラセミ体−Ｗｈｅｌｋ−Ｏ（Ｓ，Ｓ）  ６０％メタノールに基づいて開発された方法。試料は６．８％の少量側のアトロプ異性体を含有している（ｅｅ＞８６％）。ｍ／ｚ（ＥＳＩ）５６１．９（Ｍ＋Ｈ）＋。1H  NMR  (400  MHz,  DMSO-d6)  δ  ppm  3.75  (s,  3H)  6.75  -  6.83  (m,  2H)  7.49  -  7.58  (m,  2H)  7.69  (dd,  J=9.48,  4.20  Hz,  1H)  7.84  -  7.98  (m,  3H)  8.07  (dt,  J=5.96  Hz,  1H)  8.21  (d,  J=9.54  Hz,  1H)  8.25  -  8.34  (m,  1H)  8.34  -  8.38  (m,  2H)  14.50  (br.  s.,  1H)。
【０５５２】
実施例６１７及び６１８（方法１６１）：１−（２−クロロ−５−メトキシ−４−ピリジニル）−Ｎ−３−イソキサゾリル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−６−キノリンスルホンアミド（６１７）及び１−（２−（３−クロロ−５−フルオロフェニル）−５−メトキシ−４−ピリジニル）−Ｎ−３−イソキサゾリル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−６−キノリンスルホンアミド（６１８）
【化１７２】
2016521749.tif 000219
【０５５３】
ステップ１：（Ｅ）−エチル３−（５−（ベンジルチオ）−２−（（２−クロロ−５−メトキシピリジン−４−イル）アミノ）フェニル）アクリレート
１−ブロモ−２−クロロ−５−ヨード−４−メトキシベンゼンに代えて４−ブロモ−２−クロロ−５−メトキシピリジン（Ｃｏｍｂｉ−Ｂｌｏｃｋｓ社）を用いて、方法１５７のステップ１と同様の方法で、（Ｅ）−エチル３−（５−（ベンジルチオ）−２−（（２−クロロ−５−メトキシピリジン−４−イル）アミノ）フェニル）アクリレートを合成した。ｍ／ｚ（ＥＳＩ）４５５．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０５５４】
ステップ２：６−（ベンジルチオ）−１−（２−クロロ−５−メトキシピリジン−４−イル）キノリン−２（１Ｈ）−オン
方法１５７のステップ２と同様の方法で、６−（ベンジルチオ）−１−（２−クロロ−５−メトキシピリジン−４−イル）キノリン−２（１Ｈ）−オンを合成した。ｍ／ｚ（ＥＳＩ）４０９．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０５５５】
ステップ３：１−（２−クロロ−５−メトキシピリジン−４−イル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−６−スルホニルクロリド
方法１５７のステップ３と同様の方法で、１−（２−クロロ−５−メトキシピリジン−４−イル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−６−スルホニルクロリドを合成した。ｍ／ｚ（ＥＳＩ）３８５．０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０５５６】
ステップ４：１−（２−クロロ−５−メトキシ−４−ピリジニル）−Ｎ−３−イソキサゾリル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−６−キノリンスルホンアミド
標記の化合物を、方法１５７のステップ４と同様の方法で合成した。ｍ／ｚ（ＥＳＩ）４３３．０（Ｍ＋Ｈ）＋。1H  NMR  (400  MHz,  DMSO-d6)  δ  ppm  3.80  -  3.83  (m,  3H)  6.45  (d,  J=1.76  Hz,  1H)  6.82  (d,  J=9.74  Hz,  1H)  6.90  (d,  J=9.02  Hz,  1H)  7.76  (s,  1H)  7.84  (dd,  J=8.97,  2.23  Hz,  1H)  8.25  (d,  J=9.54  Hz,  1H)  8.39  (d,  J=2.18  Hz,  1H)  8.53  (s,  1H)  8.74  (d,  J=1.76  Hz,  1H)  11.68  (s,  1H)。
【０５５７】
ステップ５：１−（２−（３−クロロ−５−フルオロフェニル）−５−メトキシピリジン−４−イル）−Ｎ−（イソキサゾール−３−イル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−６−スルホンアミド
１−（２−クロロ−５−メトキシ−４−ピリジニル）−Ｎ−３−イソキサゾリル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−６−キノリンスルホンアミド（０．１００ｇ、０．２３１ｍｍｏｌ）、（３−クロロ−５−フルオロフェニル）ボロン酸（０．０８１ｇ、０．４６２ｍｍｏｌ）、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）−ＣＨ２Ｃｌ２付加物（０．０３８ｇ、０．０４６ｍｍｏｌ）、及び炭酸セシウム（０．３０１ｇ、０．９２４ｍｍｏｌ）を、１，４−ジオキサン（０．６１６ｍｌ）及び水（０．１５４ｍｌ）の混合物中で混ぜ合わせ、この反応混合物を５０℃で終夜加熱した。この反応混合物を酢酸エチルで希釈し、１Ｎ  ＨＣｌを加えた。層を分離し、水層を酢酸エチルで洗浄（２回）した。一つにまとめた有機分を硫酸マグネシウム上で脱水し、ろ過し、減圧下で濃縮した。粗物質を、逆相分取ＨＰＬＣ（ＸＢｒｉｄｇｅ  Ｐｒｅｐ  Ｃ１８  ＯＢＤカラム、１０ミクロン、１９×１００ｍｍ）０．１％  ＴＦＡ／（ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ）、勾配  １２分間にわたり２５％〜９５％によって精製し、１−（２−（３−クロロ−５−フルオロフェニル）−５−メトキシピリジン−４−イル）−Ｎ−（イソキサゾール−３−イル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−６−スルホンアミド（０．０３４ｇ、０．０６５ｍｍｏｌ、収率２７．９％）を灰白色の固体として得た。ｍ／ｚ（ＥＳＩ）５２７．０（Ｍ＋Ｈ）＋。1H  NMR  (400  MHz,  DMSO-d6)  δ  ppm  3.89  (s,  3H)  6.45  (d,  J=1.87  Hz,  1H)  6.85  (d,  J=9.64  Hz,  1H)  6.91  (d,  J=9.02  Hz,  1H)  7.45  -  7.50  (m,  1H)  7.84  (dd,  J=8.91,  2.18  Hz,  1H)  7.88  -  7.93  (m,  1H)  8.02  (t,  J=1.55  Hz,  1H)  8.27  -  8.32  (m,  2H)  8.42  (d,  J=2.18  Hz,  1H)  8.73  (d,  J=1.76  Hz,  1H)  8.81  (s,  1H)  11.68  (s,  1H)。
【０５５８】
実施例６１９（方法１６２）：（Ｐ）−１−（３’，４’−ジフルオロ−３−メトキシ−４−ビフェニリル）−Ｎ−（５−フルオロ−２−ピリミジニル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−６−キノリンスルホンアミド
【化１７３】
2016521749.tif 000220
【０５５９】
ステップ１：パーフルオロフェニル（Ｐ）−１−（３’，４’−ジフルオロ−３−メトキシ−[１，１’−ビフェニル]−４−イル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−６−スルホネート
（Ｐ）−パーフルオロフェニル１−（４−ブロモ−２−メトキシフェニル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−６−スルホネート（５．４１ｇ、９．３９ｍｍｏｌ）、（３，４−ジフルオロフェニル）ボロン酸（１．６３１ｇ、１０．３３ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（３．８９ｇ、２８．２ｍｍｏｌ）、及びＰｄ（ＰＰｈ３）４（１．０８５ｇ、０．９３９ｍｍｏｌ）を１，４−ジオキサン（３５．２ｍｌ）及び水（１１．７３ｍｌ）中で混ぜ合わせた。この反応混合物を５０℃で終夜加熱した。ＬＣ／ＭＳにより約６０％の転化率が観測されたことから、Ｐｄ（ＡｍＰｈｏｓ）Ｃｌ２（０．６６５ｇ、０．９３９ｍｍｏｌ）を加え、２ｈ加熱を継続した。反応混合物を室温まで冷却し、飽和塩化アンモニウム水溶液（ｐＨを中性へ）を添加した。生成物をＤＣＭ（３回）で抽出し、相分離機により脱水し、減圧下で濃縮した。粗物質を０〜１００％  酢酸エチル／ヘプタン（１０％のＤＣＭ添加剤を含む）で溶離させるＭＰＬＣによって精製し、不純物を含む生成物を暗茶色の油性の固形物として得た。次いでこの物質をＤＣＭに溶解させ、７０ｇ  ＳＣＸカラム上にロードした。（Ｐ）−パーフルオロフェニル１−（３’，４’−ジフルオロ−３−メトキシ−[１，１’−ビフェニル]−４−イル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−６−スルホネートが、（減圧下での濃縮後に）明黄色の固体として、メタノール洗液により溶出した。ｍ／ｚ（ＥＳＩ）５２７．０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０５６０】
ステップ２：１−（３’，４’−ジフルオロ−３−メトキシ−４−ビフェニリル）−Ｎ−（５−フルオロ−２−ピリミジニル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−６−キノリンスルホンアミド
５−フルオロピリミジン−２−アミン（０．０６０ｇ、０．５３３ｍｍｏｌ）をジメチルスルホキシド（１．０２５ｍｌ）に溶解させ、（Ｐ）−パーフルオロフェニル１−（３’，４’−ジフルオロ−３−メトキシ−[１，１’−ビフェニル]−４−イル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−６−スルホネート（０．２５０ｇ、０．４１０ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（３．０８ｍｌ）中の溶液として加えた。得られた反応混合物を０℃に冷却し、ＬＨＭＤＳ、１．０Ｍ  ＴＨＦ溶液（０．９４３ｍｌ、０．９４３ｍｍｏｌ）を滴下により添加した。１０分後にこの反応混合物をＥｔＯＡｃ及び１Ｎ  ＨＣｌ（水溶液）で希釈した。層を分離し、水層を酢酸エチルで洗浄（１回）した。一つにまとめた有機分を硫酸マグネシウム上で脱水し、ろ過し、減圧下で濃縮した。粗物質を２ｇ  ＳＣＸ−２カラム上にロードし、メタノール洗液で溶離させて不純物を含む物質を得た。この粗物質を更に、逆相分取ＨＰＬＣ（ＸＢｒｉｄｇｅ  Ｐｒｅｐ  Ｃ１８カラム、１０ミクロンＯＢＤ、１９×１００ｍｍ）０．１％  ＴＦＡ／（ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ）、勾配  １２分間にわたり２５％〜９５％によって精製し、（Ｐ）−１−（３’，４’−ジフルオロ−３−メトキシ−[１，１’−ビフェニル]−４−イル）−Ｎ−（５−フルオロピリミジン−２−イル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−６−スルホンアミドを明黄色の固体として得た。ａｅ％を定量するために、生成物の少量の試料を（ＤＭＳＯ中で）１００℃で終夜加熱した；ラセミ体−Ｗｈｅｌｋ−Ｏ（Ｓ，Ｓ）  ４０％メタノールに基づいて開発された方法。試料は７．６％の少量側のアトロプ異性体を含有している（ｅｅ約８５％）。ｍ／ｚ（ＥＳＩ）５３９．０（Ｍ＋Ｈ）＋。1H  NMR  (400  MHz,  DMSO-d6)  δ  ppm  3.77  (s,  3H)  6.77  (d,  J=9.02  Hz,  1H)  6.80  (d,  J=9.64  Hz,  1H)  7.39  (d,  J=8.09  Hz,  1H)  7.45  -  7.49  (m,  1H)  7.55  -  7.62  (m,  2H)  7.68  -  7.73  (m,  1H)  7.94  -  8.01  (m,  2H)  8.25  (d,  J=9.43  Hz,  1H)  8.47  (d,  J=2.18  Hz,  1H)  8.62  (d,  J=0.73  Hz,  2H)  11.96  (s,  1H)。
【０５６１】
実施例６２０（方法１６３）：Ｎ−３−イソキサゾリル−１−（２−メトキシ−５−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）フェニル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−６−キノリンスルホンアミド
【化１７４】
2016521749.tif 000221
バイアルに、酢酸パラジウム（ＩＩ）（２．８３ｍｇ、０．０１３ｍｍｏｌ）、ＣＰｈｏｓ（０．０１１ｇ、０．０２５ｍｍｏｌ）及び１−（５−ブロモ−２−メトキシフェニル）−Ｎ−（イソキサゾール−３−イル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−６−スルホンアミド（０．１００ｇ、０．２１０ｍｍｏｌ）を仕込んだ。（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）亜鉛（ＩＩ）イオダイド（０．２６Ｍ  ＴＨＦ溶液）（２．４２３ｍｌ、０．６３０ｍｍｏｌ）を添加し、この反応混合物を５０℃で１ｈ撹拌した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、１Ｎ  ＨＣｌ溶液で洗浄（２回）した。有機分を飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で脱水し、ろ過し、減圧下で濃縮した。粗物質をＸＢｒｉｄｇｅ  Ｐｒｅｐ  Ｃ１８カラム、１０ミクロンＯＢＤ、１９×１００ｍｍ、０．１％  ＴＦＡ／（ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ）、勾配  １２分間にわたり２５％〜９５％を用いる逆相分取ＨＰＬＣによって精製し、Ｎ−(イソキサゾール−３−イル)−１−（２−メトキシ−５−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）フェニル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−６−スルホンアミド（０．０３９ｇ、０．０８１ｍｍｏｌ、収率３８．６％）を白色の固体として得た。ｍ／ｚ（ＥＳＩ）４８２．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０５６２】
実施例６２１（方法１６４）：ｔｅｒｔ−ブチル２−（３−（６−（Ｎ−（イソキサゾール−３−イル）スルファモイル）−２−オキソキノリン−１（２Ｈ）−イル）−４−メトキシフェニル）アセテート
【化１７５】
2016521749.tif 000222
１−（５−ブロモ−２−メトキシフェニル）−Ｎ−（イソキサゾール−３−イル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−６−スルホンアミド（０．０７５ｇ、０．１５７ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（０．３９４ｍｌ）及びＴＨＦ（０．３９４ｍｌ）中の不均一な溶液に対して、パラジウムテトラキス（０．０１８ｇ、０．０１６ｍｍｏｌ）及びそれに続いて（２−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−２−オキソエチル）亜鉛（ＩＩ）クロリド（０．５Ｍ  エーテル溶液）（０．６３０ｍｌ、０．３１５ｍｍｏｌ）を添加した。得られた溶液を６５℃に加熱し、終夜撹拌した。２日後、ＬＣＭＳにより、所望の生成物への転化率が低いことが観測された。追加のパラジウムテトラキス（０．０１８ｇ、０．０１６ｍｍｏｌ）及び（２−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−２−オキソエチル）亜鉛（ＩＩ）クロリド（０．５Ｍ  エーテル溶液）（０．６３０ｍｌ、０．３１５ｍｍｏｌ）を添加し、反応温度を８０℃に高めた。この混合物を終夜撹拌し、室温に冷却した。次いでこの溶液を１．５ｍｌのＤＭＳＯに溶解させ、０．２０ミクロンのフィルターに通した。更に０．５ｍｌを用いて反応バイアルを濯ぎ、その溶液を同一のフィルターに通した。得られたＤＭＳＯ溶液を逆相分取ＨＰＬＣ（Ｗａｔｅｒｓ  ＸＢｒｉｄｇｅ  Ｐｒｅｐ  Ｓｈｉｅｌｄ  ＲＰ１８  １０μｍ  ＯＢＤ  １９×１００ｍｍ）勾配、（添加剤として０．１％のトリフルオロ酢酸を含む）５％〜３０％  ＭｅＣＮ／水、流速  ４０ｍＬ／分によって精製し、ｔｅｒｔ−ブチル２−（３−（６−（Ｎ−（イソキサゾール−３−イル）スルファモイル）−２−オキソキノリン−１（２Ｈ）−イル）−４−メトキシフェニル）アセテート（５．１ｍｇ、収率６．３％）を得た。1H  NMR  (500  MHz,  DMSO-d6)  =  ppm  1.32  -  1.42  (m,  10H)  3.51  -  3.60  (m,  3H)  3.65  (s,  3H)  3.70  (br.  s.,  2H)  6.41  (br.  s.,  1H)  6.65  (d,  J=8.10  Hz,  1H)  6.78  (d,  J=9.80  Hz,  1H)  6.97  (br.  s.,  1H)  7.07  (br.  s.,  1H)  7.15  (s,  2H)  7.24  (d,  J=8.63  Hz,  1H)  7.42  (d,  J=8.26  Hz,  1H)  7.80  (d,  J=8.64  Hz,  1H)  8.19  (d,  J=9.67  Hz,  1H)  8.33  (br.  s.,  1  H)  8.68  (br.  s.,  1  H)。m/z  (ESI)  512.2  (M+H)+。
【０５６３】
実施例６２２（方法１６５）：１−（４’−クロロ−５−（シアノメトキシ）−２−フルオロ−３’−メチル−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）−Ｎ−（イソキサゾール−３−イル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−６−スルホンアミド
【化１７６】
2016521749.tif 000223
１−（４−ブロモ−２−（シアノメトキシ）−５−フルオロフェニル）−Ｎ−（イソキサゾール−３−イル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−６−スルホンアミド（０．０２０ｇ、０．０３９ｍｍｏｌ）及び（４−クロロ−３−メチルフェニル）ボロン酸（９．８４ｍｇ、０．０５８ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（０．１５４ｍｌ）及び水（０．０３９ｍｌ）の溶液に対して、炭酸カリウム（０．０１６ｇ、０．１１６ｍｍｏｌ）及びそれに続いてＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）−ＤＣＭ付加物（1．４０９ｍｇ、１．９２６μｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を５０℃に加熱し、３．５ｈ撹拌した。次いでこの溶液を室温まで冷却し、１．５ｍｌのＤＭＳＯに溶解させ、０．２０ミクロンのフィルターに通した。更に０．５ｍｌを用いて反応バイアルを濯ぎ、その溶液を同一のフィルターに通した。得られたＤＭＳＯ溶液を逆相ＨＰＬＣ（Ｗａｔｅｒｓ  ＸＢｒｉｄｇｅ  Ｐｒｅｐ  Ｓｈｉｅｌｄ  ＲＰ１８  １０μｍ  ＯＢＤ  １９×１００ｍｍ）勾配、（添加剤として０．１％のトリフルオロ酢酸を含む）３０〜９５％  ＭｅＣＮ／水、流速  ４０ｍＬ／分によって精製し、１−（４’−クロロ−５−（シアノメトキシ）−２−フルオロ−３’−メチル−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）−Ｎ−（イソキサゾール−３−イル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−６−スルホンアミド（５．７ｍｇ、収率２６％）を得た。1H  NMR  (500  MHz,  DMSO-d6)    =  ppm  2.45  (s,  3H)  5.17  -  5.27  (m,  2H)  6.79  -6.91  (m,  1H)  7.00  (br.  s.,  1H)  7.10  (br.  s.,  1  H)  7.20  (br.  s.,  1H)  7.54  (d,  J=8.04  Hz,  2H)  7.58  -  7.66  (m,  2H)  7.69  (br.  s.,  1H)  7.87  (d,  J=8.89  Hz,  1H)  8.25  (d,  J=7.98  Hz,  1H)  8.39  (s,  1H)  8.72  (s,  1H)。m/z  (ESI)  565.0  (M+H)+。
【０５６４】
実施例６２３（方法１６６）：１−（４−ブロモ−２−（シアノメトキシ）−５−フルオロフェニル）−Ｎ−（イソキサゾール−３−イル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−６−スルホンアミド
【化１７７】
2016521749.tif 000224
１−（４−ブロモ−２−（シアノメトキシ）−５−フルオロフェニル）−Ｎ−（イソキサゾール−３−イル）−Ｎ−（４−メトキシベンジル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−６−スルホンアミド（５３．１ｍｇ、０．０８３ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（８３０μｌ）溶液に対して、室温でトリフルオロメタンスルホン酸（２２．１１μｌ、０．２４９ｍｍｏｌ）を添加した。得られた溶液を２．５時間撹拌したところ、ＬＣＭＳは反応が進行していないことを示した。そこで更に０．０１０ｍＬを添加し、得られた混合物を１６時間撹拌した。蓋を外した反応バイアル中にＮ２ガス流を送り込むことによって、この反応混合物を濃縮した。次いで残渣を１ｍｌのＤＭＳＯに溶解させ、０．０５０ｍＬの飽和ＮａＨＣＯ３を添加し、得られた混合物を５分間撹拌した。次いでこの溶液を０．２０ミクロンのフィルターに通した。更に０．５ｍｌを用いて反応バイアルを濯ぎ、この溶液を同一のフィルターに通した。このＤＭＳＯ溶液を逆相ＨＰＬＣ（Ｗａｔｅｒｓ  ＸＢｒｉｄｇｅ  Ｐｒｅｐ  Ｓｈｉｅｌｄ  ＲＰ１８  １０μｍ  ＯＢＤ  １９×１００ｍｍ）勾配、（添加剤として０．１％の水酸化アンモニウムを含む）５〜３０％  ＭｅＣＮ／水、流速  ４０ｍＬ／分によって精製し、１−（４−ブロモ−２−（シアノメトキシ）−５−フルオロフェニル）−Ｎ−（イソキサゾール−３−イル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−６−スルホンアミド（５．２ｍｇ、収率１２％）を得た。1H  NMR  (500  MHz,  DMSO-d6)    =  ppm  5.13  -  5.22  (m,  2H)  6.22  (s,  1H)  6.73  (dd,  J=9.21,  4.41  Hz,  2H)  7.70  (d,  J=8.56  Hz,  1H)  7.75  (dd,  J=8.92,  1.85  Hz,  1H)  7.89  (d,  J=6.10  Hz,  1H)  8.18  (d,  J=9.27  Hz,  1H)  8.20  -  8.23  (m,  1H)  8.37  (s,  1H)。m/z  (ESI)  518.9  (M+H)+。
【０５６５】
実施例６２４（方法１６７）：Ｎ−（イソキサゾール−３−イル）−２−オキソ−１−（２，３’，５’−トリフルオロ−５−ヒドロキシ−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）−１，２−ジヒドロキノリン−６−スルホンアミド
【化１７８】
2016521749.tif 000225
Ｎ−（イソキサゾール−３−イル）−Ｎ−（４−メトキシベンジル）−２−オキソ−１−（２，３’，５’−トリフルオロ−５−ヒドロキシ−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）−１，２−ジヒドロキノリン−６−スルホンアミド（３９．３ｍｇ、０．０６２ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（６２０μｌ）溶液に対して、室温でトリフルオロメタンスルホン酸（１６．５２μｌ、０．１８６ｍｍｏｌ）を添加した。得られた溶液を１時間撹拌した。次いでこの溶液を１．５ｍｌのＤＭＳＯに溶解させ、０．２０ミクロンのフィルターに通した。更に０．５ｍｌを用いて反応バイアルを濯ぎ、この溶液を同一のフィルターに通した。得られたＤＭＳＯ溶液を逆相ＨＰＬＣ（Ｗａｔｅｒｓ  ＸＢｒｉｄｇｅ  Ｐｒｅｐ  Ｓｈｉｅｌｄ  ＲＰ１８  １０μｍ  ＯＢＤ  １９×１００ｍｍ）勾配、（添加剤として０．１％の水酸化アンモニウムを含む）５〜５０％  ＭｅＣＮ／水、流速  ４０ｍＬ／分によって精製し、Ｎ−（イソキサゾール−３−イル）−２−オキソ−１−（２，３’，５’−トリフルオロ−５−ヒドロキシ−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）−１，２−ジヒドロキノリン−６−スルホンアミド（１０．２ｍｇ、２ステップにわたる収率３２％）を得た。1H  NMR  (500  MHz,  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