(57)【要約】  試料を表す獲得されたガスクロマトグラフィーデータと参照ガスクロマトグラフィーデータとの間の一致量を測定するために、自立型ガスクロマトグラフィーを用いる方法であり、獲得されたガスクロマトグラフィーデータは少なくとも１つの観察クロマトグラフィーピークを含み、参照ガスクロマトグラフィーデータは少なくとも１つの参照クロマトグラフィーピークを含み、少なくとも１つの観察クロマトグラフィーピークおよび少なくとも１つの参照クロマトグラフィーピークは少なくとも１つの時間属性および少なくとも１つの形状属性により特徴づけられ、該方法は、前記少なくとも１つの観察クロマトグラフィーピークについて、前記少なくとも１つの形状属性の観察値と各参照値との間の適合度（ｄｅｇｒｅｅ  ｏｆ  ｆｉｔｎｅｓｓ）による前記一致量をそれぞれ推定する手順を少なくとも含む。【選択図】図６
2016532881.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
試料を表す獲得されたガスクロマトグラフィーデータと参照ガスクロマトグラフィーデータとの間の一致量を測定するために自立型ガスクロマトグラフィーを用いる方法であって、前記獲得されたガスクロマトグラフィーデータが少なくとも１つの観察クロマトグラフィーピークを含み、前記参照ガスクロマトグラフィーデータが少なくとも１つの参照クロマトグラフィーピークを含み、前記少なくとも１つの観察クロマトグラフィーピークおよび前記少なくとも１つの参照クロマトグラフィーピークが少なくとも１つの時間属性および少なくとも１つの形状属性により特徴づけられ、
前記少なくとも１つの観察クロマトグラフィーピークについて、前記少なくとも１つの観察クロマトグラフィーピークにモデリング関数を実質的に適合させるように、前記モデリング関数において少なくとも１つのパラメータをそれぞれ決定する手順であって、前記少なくとも１つのパラメータが前記少なくとも１つの形状属性の少なくとも１つを含む手順と；
前記少なくとも１つの観察クロマトグラフィーピークについて、
前記少なくとも１つの観察クロマトグラフィーピークの前記少なくとも１つの形状属性の観察値と、前記少なくとも１つの参照クロマトグラフィーピークの各前記少なくとも１つの形状属性の参照値との間の対応度、および
前記少なくとも１つの観察クロマトグラフィーピークの前記少なくとも１つの時間属性の観察値と、前記少なくとも１つの参照クロマトグラフィーピークの各前記少なくとも１つの参照時間属性の参照値との間の対応度、
に従って、前記少なくとも１つの参照クロマトグラフィーピークをそれぞれ関連づける手順と；
前記少なくとも１つの観察クロマトグラフィーピークについて、前記関連づけの手順に従って、前記少なくとも１つの形状属性の前記観察値と各前記参照値との間の適合度（ｄｅｇｒｅｅ  ｏｆ  ｆｉｔｎｅｓｓ）による前記一致量をそれぞれ推定する手順と、
を含む、方法。
【請求項２】
前記推定の手順が、対応する前記少なくとも１つの時間属性の前記観察値と前記参照値との間の適合度にさらに従う、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
前記少なくとも１つの観察クロマトグラフィーピークについて、その第一の座標が前記少なくとも１つの形状属性でありその第二の座標が前記少なくとも１つの時間属性である座標系において、前記座標系における観察データアイテムの位置を画定するように、前記少なくとも１つの形状属性の前記観察値である第一の座標と、前記少なくとも１つの時間属性の前記観察値である第二の座標とを有する各観察データアイテムを表す手順をさらに含む、請求項１に記載の方法。
【請求項４】
前記少なくとも１つの参照クロマトグラフィーピークについて、前記座標系における参照データアイテムの位置を画定するように、前記少なくとも１つの形状属性の前記参照値である第一の座標と前記少なくとも１つの時間属性の前記参照値である第二の座標とを有する各参照データアイテムを、前記座標系において表す手順をさらに含む、請求項３に記載の方法。
【請求項５】
前記座標系において、その各参照クロマトグラフィーピークの全てが前記試料を獲得した対象の健常な医療状態、有害な医療状態、および未確定の医療状態のいずれか１つを示すバイオマーカと関連づけられる、複数の参照データアイテムを含む少なくとも１つの参照データアイテムクラスタを同定する手順をさらに含む、請求項４に記載の方法。
【請求項６】
前記座標系の前記少なくとも１つの観察データアイテムについて、前記座標系での前記少なくとも１つの参照データアイテムクラスタの画定された境界に関する前記座標系での前記少なくとも１つの観察データアイテムの前記位置に従って、その各前記観察クロマトグラフィーピークが健康な医療的状態、有害な医療的状態、および未確定の医療的状態のいずれか１つを示す少なくとも１つの前記バイオマーカと関連づけられるかどうかを決定する手順をさらに含む、請求項５に記載の方法。
【請求項７】
各化合物が健常な医療状態、および有害な医療状態のいずれか一方と関連づけられることが知られている供給源から獲得される複数の化合物から獲得される、前記参照ガスクロマトグラフィーデータのデータベースを構築する手順をさらに含む、請求項１に記載の方法。
【請求項８】
前記決定の手順が、前記参照データアイテムクラスタの前記画定された境界に関する各前記観察データアイテムのそれぞれの前記位置における累積発生数（ｎｕｍｂｅｒ  ｏｆ  ａｃｃｕｍｉｌａｔｅｄ  ｏｃｃｕｒｒｅｎｃｅｓ）に基づく、請求項６に記載の方法。
【請求項９】
前記参照データアイテムが前記参照データアイテムクラスタの少なくとも一部を構成する、定義するための基準のセットを確立する手順をさらに含む、請求項７に記載の方法。
【請求項１０】
前記少なくとも１つの形状属性が、
前記モデリング関数での特徴的形状パラメータ；
前記モデリング関数での特徴的尺度パラメータ；
前記確率分布関数の少なくとも１つの最大値；
前記モデリング関数の平均パラメータ；
前記モデリング関数での速度パラメータ；
前記モデリング関数の偏差；
前記確率分布関数の非対称度；
特定の時点での前記確率分布関数の傾き；および
前記モデリング関数での少なくとも１つの定数、
からなるリストから選択される、請求項１に記載の方法。
【請求項１１】
少なくとも１つの次元が前記少なくとも１つの時間属性と対応し、かつＮ次元データ空間での残りの次元のそれぞれが前記少なくとも１つの形状属性とそれぞれ対応する、前記Ｎ次元データ空間を画定する手順をさらに含む、請求項２に記載の方法。
【請求項１２】
前記Ｎ次元データ空間において、前記少なくとも１つの観察クロマトグラフィーピークを各観察データアイテムとして表しかつ前記少なくとも１つの参照クロマトグラフィーピークを各参照データアイテムとして表す手順をさらに含む、請求項１１に記載の方法。
【請求項１３】
前記観察クロマトグラフィーピークが前記試料を獲得した対象と関連づけられる健常な医療状態、有害な医療状態、および未確定の医療状態のいずれか１つを示す少なくとも１つのバイオマーカと関連づけられるかどうかを評定するために、前記Ｎ次元データ空間での前記獲得されたガスクロマトグラフィーデータについて統計解析を実施する手順をさらに含む、請求項１２に記載の方法。
【請求項１４】
前記少なくとも１つの時間属性の前記観察値と前記参照値との間の前記対応度について閾値が定義され、前記対応度が前記閾値を超えていれば各前記観察クロマトグラフィーピークと前記参照クロマトグラフィーピークとの間に関連がないと推定され、かつ前記対応が前記閾値未満であれば各前記参照クロマトグラフィーピークと前記観察クロマトグラフィーピークとの間に関連があると推定される、請求項１に記載の方法。
【請求項１５】
前記統計解析が、少なくとも１つの統計基準に従って、前記観察データアイテムと前記参照データアイテムとの間の対応の頻度に基づく少なくとも１つの決定則により容易になる、請求項１３に記載の方法。
【請求項１６】
ガスクロマトグラフィーデータの分析のための自立型ガスクロマトグラフィーシステムであって、
入口および出口を含む、試料を複数の構成要素に分離するためのクロマトグラフィー分離カラムと；
前記クロマトグラフィー分離カラムに前記試料を提供するための、前記入口で前記クロマトグラフィー分離カラムと連結されている試料送達デバイスと；
前記複数の構成要素の少なくとも一部を検出するための前記クロマトグラフィー分離カラムの前記出口連通している検出器であって、前記試料の検出される前記少なくとも一部の特徴に対応する前記ガスクロマトグラフィーデータを含むシグナルを発生し、と前記クロマトグラフィーデータが少なくとも１つの時間属性および少なくとも１つの形状属性により特徴づけられる少なくとも１つの観察クロマトグラフィーピークを含む、検出器と；
前記ガスクロマトグラフィーデータおよび複数のガスクロマトグラフィー参照データを保存するためのメモリーデバイスであって、前記ガスクロマトグラフィー参照データが少なくとも１つの時間属性および少なくとも１つの参照形状属性により特徴づけられる少なくとも１つの参照クロマトグラフィーピークを含む、メモリーデバイスと；
前記検出器および前記メモリーデバイスと連結されるプロセッサであって、前記少なくとも１つの観察クロマトグラフィーピークについて、モデリング関数を前記少なくとも１つの観察クロマトグラフィーピークに実質的に適合させるように、前記モデリング関数での少なくとも１つのパラメータをそれぞれ決定し、前記少なくとも１つのパラメータが前記少なくとも１つの形状属性の少なくとも１つを含む、プロセッサと、を含み、
前記プロセッサが、前記少なくとも１つの観察クロマトグラフィーピークについて、
前記少なくとも１つの観察クロマトグラフィーピークの前記少なくとも１つの形状属性の観察値と、前記少なくとも１つの参照クロマトグラフィーピークの各前記少なくとも１つの形状属性の参照値との間の対応度、および
前記少なくとも１つの観察クロマトグラフィーピークの前記少なくとも１つの時間属性の観察値と、前記少なくとも１つの参照クロマトグラフィーピークの各前記少なくとも１つの参照時間属性の参照値との間の対応度、
に従って、前記少なくとも１つの参照クロマトグラフィーピークをそれぞれ関連づけ、かつ
前記プロセッサが、前記少なくとも１つの観察クロマトグラフィーピークについて、前記少なくとも１つの形状属性の前記観察値と各前記参照値との間の適合度に従って前記一致量をそれぞれ推定する、システム。
【請求項１７】
前記プロセッサが、対応する前記少なくとも１つの時間属性の前記観察値と前記参照値との間の適合度にさらに従って前記推定する、請求項１６に記載のシステム。
【請求項１８】
前記プロセッサが、前記少なくとも１つの観察クロマトグラフィーピークについて、その第一の座標が前記少なくとも１つの形状属性でありかつその第二の座標が前記少なくとも１つの時間属性である座標系において、前記座標系における前記観察データアイテムの位置を画定するように、前記少なくとも１つの形状属性の前記観察値である第一の座標と、前記少なくとも１つの時間属性の前記観察値である第二の座標とを有する各観察データアイテムをさらに表す、請求項１６に記載のシステム。
【請求項１９】
前記プロセッサが、前記少なくとも１つの参照クロマトグラフィーピークについて、前記座標系における前記参照データアイテムの位置を画定するように、前記少なくとも１つの形状属性の前記参照値である第一の座標と前記少なくとも１つの時間属性の前記参照値である第二の座標とを有する各参照データアイテムを、前記座標系においてさらに表す、請求項１８に記載のシステム。
【請求項２０】
前記プロセッサが、その各参照クロマトグラフィーピークの全てが前記試料を獲得した対象の健常な医療状態、有害な医療状態、および未確定の医療状態のいずれか１つを示すバイオマーカと関連づけられる、複数の参照データアイテムを含む少なくとも１つの参照データアイテムクラスタを、前記座標系においてさらに同定する、請求項１９に記載のシステム。
【請求項２１】
前記プロセッサが、前記座標系での前記少なくとも１つの観察データアイテムについて、その各前記観察クロマトグラフィーピークが、前記座標系での前記少なくとも１つの参照データアイテムクラスタの画定された境界に関する前記座標系での前記少なくとも１つの観察データアイテムの前記位置に従って、健康な医療的状態、有害な医療的状態、および未確定の医療的状態のいずれか１つを示す少なくとも１つの前記バイオマーカと関連づけられるかどうかを決定する、請求項２０に記載のシステム。
【請求項２２】
前記プロセッサが前記メモリーデバイスにデータベースを構築し、前記参照ガスクロマトグラフィーデータが、各化合物が健常な医療状態および有害な医療状態のいずれか一方と関連づけられることが知られている供給源から獲得される複数の化合物から獲得される、請求項１６に記載のシステム。
【請求項２３】
前記プロセッサが、前記座標系での前記少なくとも１つの観察データアイテムについて、その各前記観察クロマトグラフィーピークが、前記参照データアイテムクラスタの前記画定された境界に関する各前記観察データアイテムの前記位置それぞれにおける累積発生数に従って、健康な医療的状態、有害な医療的状態、および未確定の医療的状態のいずれか１つを示す少なくとも１つの前記バイオマーカと関連づけられるかどうかを決定する、請求項２１に記載のシステム。
【請求項２４】
前記プロセッサが、どの前記参照データアイテムが前記参照データアイテムクラスタの少なくとも一部を構成しているかを定義するための基準のセットを確立する、請求項１６に記載のシステム。
【請求項２５】
前記少なくとも１つの形状属性が、
前記モデリング関数での特徴的形状パラメータ；
前記モデリング関数での特徴的尺度パラメータ；
前記確率分布関数の少なくとも１つの最大値；
前記モデリング関数での速度パラメータ；
前記モデリング関数の偏差；
前記確率分布関数の非対称度；
特定の時点での前記確率分布関数の傾き；および
前記モデリング関数での少なくとも１つの定数、
からなるリストから選択される、請求項１６に記載のシステム。
【請求項２６】
少なくとも１つの次元が前記少なくとも１つの時間属性と対応し、かつＮ次元データ空間での残りの次元のそれぞれが前記少なくとも１つの形状属性とそれぞれ対応する、前記Ｎ次元データ空間が画定される、請求項１７に記載のシステム。
【請求項２７】
前記プロセッサが少なくとも１つの観察クロマトグラフィーピークを各観察データアイテムとして表し、かつ前記少なくとも１つの参照クロマトグラフィーピークを前記Ｎ次元データ空間での各参照データアイテムとして表す、請求項２６に記載のシステム。
【請求項２８】
前記プロセッサが、前記観察クロマトグラフィーピークが前記試料を獲得した対象と関連づけられる健常な医療状態、有害な医療状態、および未確定の医療状態のいずれか１つを示す少なくとも１つのバイオマーカと関連づけられるかどうかを評定するために、前記Ｎ次元データ空間での前記獲得されたガスクロマトグラフィーデータについて統計解析を実施する、請求項２７に記載のシステム。
【請求項２９】
閾値が前記少なくとも１つの時間属性の前記観察値と前記参照値との間の前記対応度について定義され、前記対応度が前記閾値を超えていれば各前記観察クロマトグラフィーピークと前記参照クロマトグラフィーピークとの間に関連がないと推定され、かつ前記対応が前記閾値未満であれば各前記参照クロマトグラフィーピークと前記観察クロマトグラフィーピークとの間に関連があると推定される、請求項１６に記載のシステム。
【請求項３０】
前記統計解析が、少なくとも１つの統計基準に従って、前記観察データアイテムと前記参照データアイテムとの間の対応の頻度に基づく少なくとも１つの決定則により容易になる、請求項２８に記載のシステム。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
開示された技術の分野
開示された技術は、一般にガスクロマトグラフィーに関し、詳細にはガスクロマトグラフィーデータを分析する方法およびシステムに関する。
【背景技術】
【０００２】
開示された技術の背景
気液分配クロマトグラフィー（ＧＬＰＣ）、気相クロマトグラフィー（ＶＰＧ）、気液クロマトグラフィーは、より簡単にガスクロマトグラフィー（ＧＣ）としても公知であり、化学分解させずに蒸発され得る化学的混合物または化学物質を分離および分析するために用いられる分析化学技術の名称である。ＧＣは、気体混合物などの試料を化学的構成要素に分離するために用いられ、その構成要素の相対量を決定できる。ＧＣは、化合物の同定を支援するために、そして混合物からの純粋な化合物の調製のために、物質、化合物、および混合物の純度をテストするために用いることもできる。ＧＣは、一般にガスクロマトグラフまたはガス分離装置と称される機器により実施される。一般にＧＣ技術は、蒸発された形態の試料を、異なる固体または液体の固定相（即ち、吸収剤）でコーティングされた不活性固体担体を有するように内部構築されたＧＣカラム（以下「カラム」とする）の一方の端部に導入すること（例えば、直接注入、パージ・トラップ（Ｐ／Ｔ）技術により）を含む。移動相（即ち、ヘリウムなどのキャリアガス）は、カラムを通じて試料をスイープするために用いられる。試料がカラムを通じてスイープされる際、試料の異種の構成要素は固定相と異なる相互作用をし、各構成要素を異なる時間（即ち、構成要素の滞留時間として知られる）に溶出させる。試料の異なる化学的構成要素がカラムを通過する速度は、それらの化学的および物理的特性に加え、固定相との相互作用にも依存する。構成要素は、各滞留時間のそれぞれに応じて、異なる時間にカラムのもう一方の端部から排出されるため、それらは様々な検出技術を用いる検出器により検出され得る。検出器は、典型的には試料中の構成要素の濃度に応答して電気シグナルを発生する。クロマトグラフィーデータは典型的には、クロマトグラフと称される、時間（滞留時間）の関数として検出器の応答（濃度）のグラフ（例えば、スペクトル）の形態で示される。結果として、ＧＣは、各試料について、ピークのスペクトルを有する対応するクロマトグラムを生成し、それは異なる時間にカラムから溶出される、試料中に存在する被分析物を表す。試料のクロマトグラム中に存在するスペクトルパターンを定量的に分析し、それらを既知濃度の被分析物を含む特定の標準物質と比較することにより、試料中の被分析物の濃度を決定できる。
【０００３】
結果としてＧＣは、生物医学的適用、環境的適用、法医学分析、石油化学分析など、多様な分野に用いられる。例えばＧＣは、揮発性有機化合物（ＶＯＣ）について吐出されたヒトおよび動物の呼気の分析に用いられる。一般にＶＯＣは、生物への有害な健康作用を有し得る様々な材料（例えば、クリーニング用品、塗料、殺虫剤、建築材料）によって発出される気体または蒸気である。ヒトは、吸入、摂取、皮膚吸収などを通してＶＯＣに自然に暴露される。本来何百種ものＶＯＣを含有する、吐出されたヒトの呼気を検査することにより、体内の化学物質の潜在的に有害な蓄積の指標を提供できる。したがって吐出されたヒトの呼気中で検出されたＶＯＣは、肺癌、乳癌、糖尿病、および統合失調症などの疾患の存在の可能性をテストする際に、生物学的マーカ（即ち、バイオマーカ）として作用し得る。
【０００４】
しかし、クロマトグラフィーデータの分析、特に構成要素への試料の完全な分離および分解は、クロマトグラム中に存在する重なりピークの現象を起こすために困難になり得ることが知られている。基本的に、試料の２種以上の異なる構成要素が実質的に同じ速度で溶出されて（即ち、それらが実質的に類似の滞留時間を有し）、それらがあたかも単一成分のように検出される場合に、この問題が起こる。
【０００５】
様々なタイプの装置およびクロマトグラフィー分離法が、当該技術分野で知られている。重なりクロマトグラフィーピークの検出を向上させるためのそのような一方法は、異なる特性を有する２つ以上のカラムを用いて試料の成分を２つ以上の分離ステップに供する、多次元ガスクロマトグラフィー（本明細書において、ＭＤＧＣと略す）の利用を伴う。二次元（２Ｄ）ガスクロマトグラフィー（本明細書において、２Ｄ−ＧＣと略す）においては、例えば、さらなる分析を必要とするクロマトグラム中の領域を濃縮して（「ハートカット」）第二のカラムでアッセイする。別の方法は包括的２Ｄ−ＧＣ（本明細書において、ＧＣ×ＧＣと略す）の利用を伴い、それは第一のカラムからの流出液の回収、および異なる特性を有する第二のカラムへの流出液の一部の周期的な再注入に基づく。この方法においては、第一のカラムからの流出液が複数回供試されることで、それまでの各ステップからの分離を維持しながら、試料全体が分離ステップ（即ち、次元）の全てに供される。この方法は第一のカラムと第二のカラムを連結するインターフェースに依存し、これが周期的注入の発生を可能にする。それにもかかわらず、これらの技術の利用は、更なる設備および多チャネルのスペクトルデータの分析を課し、特定の試料を含む全ての成分の完全な同定を最終的に約束しない。
【０００６】
ガスクロマトグラフィーデータの分析のための方法およびシステムもまた、当該技術分野で知られている。例えば、クロマトグラフィーピークの形状を特徴づける際に指数修正ガウス（ＥＭＧ）関数を利用することが当該技術分野で知られており、その理論的根拠はクロマトグラフィーピークが通常非対称性を示すという事実にある。他の方法には、逆重畳積分の技術、反復ターゲット変換因子分析（ＩＴＴＦＡ）、パターン認識およびニューラルネットワーク技術などがある。表題「Ｍｅｔｈｏｄ  ａｎｄ  Ａｐｐａｒａｔｕｓ  ｆｏｒ  Ｃｈｒｏｍａｔｏｇｒａｐｈｉｃ  Ｄａｔａ  Ｐｒｏｃｅｓｓｉｎｇ」のＩｔｏらへの米国特許第７，４０３，８５９  Ｂ２号は、複数の重なりピークを含むクロマトグラムに線形最小二乗法を用いることによりカーブフィッティングを容易にする液体クロマトグラフィー分析装置を対象とする。液体クロマト分析装置は、カラム、試料供給部分、液体ポンプ、コントローラ、サンプラ、および検出器を含む。試料供給部分は、液体ポンプとカラムの間に配置されている。溶離液は、コントローラからの指揮により液体ポンプを用いてカラムに送出される。試料は、コントローラの指揮により、サンプラから溶離液に供給される。試料は、カラムにより分離され検出器により検出される。検出されたデータのクロマトグラムは、コントローラに伝送されて分析される。
【０００７】
コントローラによるクロマトグラムのデータ処理は、フィッティングを実行する時間間隔の指定、波形関数の選択、加重パターンの選択、フィッティング方向の選択、フィッティング実行ボタンのクリック、ならびに結果の表示および出力を含む手順により実行される。最初に、特定の選択されたクロマトグラムについて、開始時間および終了時間を入力することにより、クロマトグラム内の時間間隔をフィッティングのために選択する。次に、ガウスまたはＥＭＧ関数をフィッティング用の波形関数として用いる。加重関数の選択は、ポインティングデバイスを介して、加重関数のグラフ表現をクロマトグラムに重ねることを含む。フィッティング方向の選択は、処理がクロマトグラム内の選択された時間間隔の前側から実行されるべきか、または後側から実行されるべきか、という方向の設定を含む。フィッティング処理（実行）は、ガウス関数とベースラインの和（即ち、直線式）であるフィッティング用の波形関数を利用する。フィッティング処理は最小二乗法を利用し、測定されたクロマトグラムのシグナル強度において波形関数と各ポイントとの差の二乗の和を最小にするように、ガウス関数でのフィッティングパラメータが決定される。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００８】
開示された技術の概要
開示された技術の目的は、ガスクロマトグラフィーを使用する新規システムおよび方法を提供して、先行技術の欠点を克服することである。したがって、開示された技術によれば、試料を表す獲得されたガスクロマトグラフィーデータと参照ガスクロマトグラフィーデータとの間の一致量を測定するための、自立型ガスクロマトグラフィーを用いる方法が提供される。獲得されたガスクロマトグラフィーデータは少なくとも１つの観察されるクロマトグラフィーピークを含み、参照ガスクロマトグラフィーデータは少なくとも１つの参照クロマトグラフィーピークを含む。この少なくとも１つの観察されるクロマトグラフィーピークおよびこの少なくとも１つの参照クロマトグラフィーピークは、少なくとも１つの時間属性および少なくとも１つの形状属性により特徴づけられる。この方法は、少なくとも１つの観察されるクロマトグラフィーピークについて、モデリング関数における少なくとも１つのパラメータをそれぞれ決定する手順と、この少なくとも１つの観察されるクロマトグラフィーピークについて、少なくとも１つの参照クロマトグラフィーピークをそれぞれ関連づける手順と、この少なくとも１つの観察クロマトグラフィーピークについて、この関連づける手順に従って、少なくとも１つの形状属性の観察値と各参照値との間の適合度（ｄｅｇｒｅｅ  ｏｆ  ｆｉｔｎｅｓｓ）による一致量をそれぞれ推定する手順と、を含む。モデリング関数における少なくとも１つのパラメータの測定は、少なくとも１つの観察されるクロマトグラフィーピークにモデリング関数を実質的に適合させるように実施される。この少なくとも１つのパラメータは、少なくとも１つの形状属性のうちの少なくとも１つを含む。少なくとも１つの観察されるクロマトグラフィーピークを少なくとも１つの参照クロマトグラフィーピークと関連づける方法は、この少なくとも１つの観察されるクロマトグラフィーピークの少なくとも１つの形状属性の観察値と、この少なくとも１つの参照クロマトグラフィーピークの各少なくとも１つの形状属性の参照値との間の対応度、およびこの少なくとも１つの観察されるクロマトグラフィーピークの少なくとも１つの時間属性の観察値と、この少なくとも１つの参照クロマトグラフィーピークの各少なくとも１つの参照時間属性の参照値との間の対応度、に従う。
【課題を解決するための手段】
【０００９】
したがって開示された技術の別の態様によれば、ガスクロマトグラフィーデータの分析のための自立型ガスクロマトグラフィーシステムが提供される。このシステムは、試料を複数の構成要素に分離するためのクロマトグラフィー分離カラムと、試料送達デバイスと、検出器と、メモリーデバイスと、プロセッサと、を含む。クロマトグラフィー分離カラムは、入口および出口を含む。試料送達デバイスは、クロマトグラフィー分離カラムに試料を提供するために、クロマトグラフィー分離カラムと、その入口で連結されている。クロマトグラフィー分離カラムの出口と連通している検出器は、複数の構成要素の少なくとも一部を検出して、試料の検出された部分の特徴のそれぞれのガスクロマトグラフィーデータを含むシグナルを発生する。プロセッサと連結されたメモリーデバイスは、ガスクロマトグラフィーデータおよび複数の参照データを保存する。検出器と連結されたプロセッサは、少なくとも１つの観察されるクロマトグラフィーピークについて、モデリング関数をこの少なくとも１つの観察されるクロマトグラフィーピークに実質的に適合させるように、少なくとも１つのパラメータをモデリング関数においてそれぞれ決定する。この少なくとも１つのパラメータは、少なくとも１つの形状属性のうちの少なくとも１つを含む。プロセッサは、少なくとも１つの観察されるクロマトグラフィーピークの少なくとも１つの形状属性の観察値と、少なくとも１つの参照クロマトグラフィーピークの各少なくとも１つの形状属性の参照値との間の対応度、およびこの少なくとも１つの観察されるクロマトグラフィーピークの少なくとも１つの時間属性の観察値と、この少なくとも１つの参照クロマトグラフィーピークの各少なくとも１つの参照時間属性の参照値との間の対応度、に従って、少なくとも１つの観察されるクロマトグラフィーピークについて、少なくとも１つの参照クロマトグラフィーピークをそれぞれ関連づける。プロセッサは、少なくとも１つの観察されるクロマトグラフィーピークについて、少なくとも１つの形状属性の観察値と各参照値との間の適合度に従って一致量をそれぞれ推定する。
【００１０】
開示された技術は、以下の詳細な記載を図面と併せることで、より完全に理解および認識されよう。
【図面の簡単な説明】
【００１１】
【図１】開示された技術の実施形態により構築および操作される、ガスクロマトグラフィーデータの分析システムの略図である。
【図２Ａ】図１に示されたシステムにより獲得される代表的クロマトグラムの略図である。
【図２Ｂ】図２Ａのクロマトグラムに従ってモデル化された時間依存性モデリング関数の初期推定のグラフの略図である。
【図２Ｃ】時間依存性モデル誤差閾値関数のグラフと併せてプロットされた、図２Ｂの初期推定モデリング関数から得られる計算による時間依存性モデル誤差のグラフの略図である。
【図２Ｄ】図２Ａのクロマトグラムに従ってモデル化された、図２Ｂの時間依存性モデリング関数の精密な推定のグラフの略図である。
【図３Ａ】開示された技術の実施形態により構築および操作される、その異なる構成要素が所与の試料を構成する重なりクロマトグラフィーピーク中の成分を分解および同定する方法を示す略ブロック図である。
【図３Ｂ】図３Ａの方法の続きを示す略ブロック図である。
【図４】観察されるクロマトグラフィーピークの観察される形状属性値の測定のための、観察されるクロマトグラフィーピークへのモデリング関数のフィッティングを示す略図である。
【図５】様々な基準の対応度に従って、観察されるクロマトグラフィーデータを参照クロマトグラフィーデータと関連づける工程を示す略図である。
【図６】形状パラメータ対時間ドメインでの、観察されるクロマトグラフィーデータおよび参照クロマトグラフィーデータの表現を示す略図である。
【図７】形状パラメータ対時間ドメイン中の、観察されるクロマトグラフィーデータが参照クロマトグラフィーデータと結びつけけられるかどうかを評定するために用いられるクラスタ分析技術を示す略図である。
【図８Ａ】開示された技術のさらなる実施形態により構築および操作される、試料データと参照データとのそれぞれの獲得されたガスクロマトグラフィーデータの間の一致量を測定する自立型ガスクロマトグラフィーを用いる方法を示す略ブロック図である。
【図８Ｂ】図８Ｂの方法の続きを示す略ブロック図である。
【図９Ａ】形状属性対時間ドメインでプロットした、参照クロマトグラフィーデータのデータベースの構築段階で得られた実験結果の２次元散布図である。
【図９Ｂ】γ分布関数値対時間ドメインでグラフ化した、図９Ａの一部から得られた参照クロマトグラフィーデータのモデル化γ分布関数を表す２次元グラフを示す。
【発明を実施するための形態】
【００１２】
実施形態の詳細な記載
開示された技術は、確率密度関数の線形結合の和として定義されたモデリング関数を用いることにより、その異なる構成要素が所与の試料を構成する重なりクロマトグラフィーピーク中の成分を分解および同定するための方法およびシステムを提供することにより、先行技術の欠点を克服する。所与の試料を構成する化学的構成要素と関連するクロマトグラフィーデータは、１次元ＧＣ（本明細書において、１Ｄ−ＧＣと略す）ガスクロマトグラフィー分離技術（即ち、ＭＤＧＣおよび２Ｄ−ＧＣなどの多次元ガスクロマトグラフィー技術とは異なる）により獲得される。試料のクロマトグラム中の著しい特色（例えば、クロマトグラフィーピーク）が、それらが分類され得るような方法で数学的に分解され、その後、実行された分類に従って特定のタイプの確率密度関数により表現（即ち、モデル化）される。確率密度関数のそれぞれを特徴づける複数のパラメータが、最適化技術により推定され、その後、確率密度関数の線形結合の和における複数の線形係数パラメータが、最小二乗法により決定される。時間依存性モデル誤差関数およびモデル誤差閾値パラメータが、定義される。複合的であることが疑われるクロマトグラフィーピークは、時間依存性モデル誤差閾値パラメータが時間依存性モデル誤差を超える時間値を最初に評価することにより、実質的に決定（即ち、評定、推定）される。各ピークの対応するモデル誤差を考慮しながら、複合的であることが疑われるピークを複数の確率密度関数によりリモデリングすることにより精密化されたモデリング関数が構築され、それにより複合的なクロマトグラフィーピークを分解する。最小二乗誤差が最小となるよう、モデリング関数をクロマトグラフィーデータに実質的に適合させるために最適化技術が繰り返される。各反復の際に、モデル誤差が最小になるまで、精密化されたモデリング関数がそれまでのモデリング関数の代わりに用いられる。開示された技術は、分析される試料中の目的の特定のバイオマーカの有無を推定するために、その情報がデータベースに保存されている参照ピークと、新たに発見され分解された試料のピークを含む複数のピークとの間の一致量を推定する。一般に、開示された技術は、典型的には、特定の有害な医学的状態（例えば、癌）を有すると疑われる個体から採取された呼気試料中の、複数のバイオマーカの存在の確率論的に決定された指標を提供するために実行され得る。
【００１３】
開示された技術の別の実施形態によれば、クロマトグラフィーデータの表現および分析は、従来のＧＣ分析において用いられるものとは異なるドメインで実施される。従来のＧＣ分析においては、クロマトグラフィーデータは、溶出された材料の濃度（即ち、検出器の応答）を時間（例えば、滞留時間）の関数として記録するクロマトグラムの形態で、つまり濃度対滞留時間ドメインで典型的に表現される。この実施形態においては、クロマトグラフィーデータは、クロマトグラフィーピークをそれぞれモデル化する確率分布関数（ＰＤＦ）の様々な形状属性に関して時間の関数として、つまりＰＤＦ形状属性対時間ドメインで、表現および分析される。ＰＤＦの形状属性は、本明細書において、その形状パラメータ、その尺度パラメータ、その最大値、その平均値、その偏差、その尖度などのうちの１つのように、ＰＤＦを特徴づけるために用いられ得る属性または特色として定義される。クロマトグラフィーピークは経時的に様々な特徴の形状を示し、または経時的に特徴のある「プロパゲーティングスプレッド（ｐｒｏｐａｇａｔｉｎｇ  ｓｐｒｅａｄ）」を示すため、それらはＰＤＦおよびその形状パラメータにより数学的にモデル化され得る特徴的な分布を有する。したがって開示された技術は、クロマトグラフィーピークを特徴づける形状対時間ドメインでクロマトグラフィーデータを表現および分析することを提示する。
【００１４】
この実施形態によれば、試料を代表する獲得されたガスクロマトグラフィーデータと、参照ガスクロマトグラフィーデータとの間の一致量を測定するために自立型ガスクロマトグラフィーを用いるシステムおよび方法が提供される。獲得されたガスクロマトグラフィーデータは、少なくとも１つの観察されるクロマトグラフィーピークを含み、参照ガスクロマトグラフィーデータは、少なくとも１つの参照クロマトグラフィーピークを含む。少なくとも１つの観察されるクロマトグラフィーピークおよび少なくとも１つの参照クロマトグラフィーピークは、少なくとも１つの時間属性および少なくとも１つの形状属性により特徴づけられる。このシステムは、試料を複数の構成要素に分離するためのクロマトグラフィー分離カラムと、試料送達デバイスと、検出器と、メモリーデバイスと、プロセッサと、を含む。クロマトグラフィー分離カラムは、入口および出口を含む。試料送達デバイスは、クロマトグラフィー分離カラムに試料を提供するために、クロマトグラフィー分離カラムと、その入口で連結されている。クロマトグラフィー分離カラムの出口と連通した検出器は、複数の構成要素の少なくとも一部を検出して、試料の検出された部分の特徴のそれぞれのガスクロマトグラフィーデータを含むシグナルを発生する。プロセッサと連結されたメモリーデバイスは、ガスクロマトグラフィーデータおよび複数の参照データを保存する。プロセッサは、検出器と連結されている。開示された技術によるシステムのプロセッサおよび方法は、以下の手順：少なくとも１つの観察されるクロマトグラフィーピークについて、少なくとも１つのパラメータをモデリング関数においてそれぞれ決定すること；少なくとも１つの観察されるクロマトグラフィーピークについて、少なくとも１つの参照クロマトグラフィーピークをそれぞれ関連づけること；および少なくとも１つの観察されるクロマトグラフィーピークについて、関連づけの手順に従って、少なくとも１つの形状属性の観察値と各参照値との間の適合度による一致量をそれぞれ推定すること、を含む手順を実施する。このシステムのプロセッサおよび方法は、モデリング関数を少なくとも１つの観察されるクロマトグラフィーピークに実質的に適合させるように、少なくとも１つのパラメータをモデリング関数において決定する。この少なくとも１つのパラメータは、少なくとも１つの形状属性を含む。このシステムのプロセッサおよび方法は、少なくとも１つの観察されるクロマトグラフィーピークの少なくとも１つの形状属性の観察値と、少なくとも１つの参照クロマトグラフィーピークの少なくとも１つの形状属性の参照値との間の対応度、およびこの少なくとも１つの観察されるクロマトグラフィーピークの少なくとも１つの時間属性の観察値と、この少なくとも１つの参照クロマトグラフィーピークの少なくとも１つの時間属性の参照値との間の対応度、に従って、少なくとも１つの観察されるクロマトグラフィーピークを少なくとも１つの参照クロマトグラフィーピークに関連づける。このシステムのプロセッサおよび方法は、少なくとも１つの観察されるクロマトグラフィーピークについて、関連づけに従って、少なくとも１つの形状属性の観察値と各参照値との間の適合度により一致量をそれぞれ推定する。
【００１５】
詳細な記載、図面、および特許請求の範囲を通して用いられる用語「確率密度関数」および「確率分布関数」は、互換性がある。詳細な記載、図面および特許請求の範囲を通して用いられる用語「形状属性対時間ドメイン」および「形状属性対時間空間」は、互換性がある。開示された技術は、特定のモデリング関数（例えば、γ分布関数、またはＰＤＦの線形結合）の使用を通して実施例で実証および説明されているが、その使用は、他のモデリング関数（例えば、多項式修正ガウス、歪正規分布関数など）が用いられ得るため、限定を意図するものではない。さらに開示された技術は、モデリング関数を決定するために用いられる特定の方法論だけに限定されない。
【００１６】
ここで、開示された技術の実施形態により構築および操作され、一般に１００で参照される、ガスクロマトグラフィーデータの分析のためのシステムの略図である図１を参照する。システム１００は、クロマトグラフィー分離カラム１０２と、試料送達デバイス１０４と、検出器１０６と、プロセッサ１０８と、メモリーデバイス１１０と、を含む。システム１００は、場合により入口チャンバー１１２と、出口チャンバー１１４と、をさらに含み得る。クロマトグラフィー分離カラム１０２は、入口１１６と出口１１８とを含む。試料送達デバイス１０４は、入口１１２を介してクロマトグラフィー分離カラム１０２と連結されている。あるいは。試料送達デバイス１０４は、入口チャンバー１１２を介してクロマトグラフィー分離カラム１０２と連結され得る（図１に示すように）。検出器１０６は、クロマトグラフィー分離カラム１０２と、出口１１４で連結されている。あるいは検出器１０６は、出口チャンバー１１４を介してクロマトグラフィー分離カラム１０２と連結されている（図１に示すように）。検出器１０６は、プロセッサ１０８と連結され、同様にプロセッサ１０８は、メモリーデバイス１１０と連結されている。
【００１７】
最初に、分析される試料（例えば、呼気試料）（図示しない）が、試料送達デバイス１０４に提供される。あるいは試料は、プローブサンプリングデバイス（ＰＳＤ）などの密閉された捕集管（図示しない）中に最初に採取され（即ち、試料採取デバイスを介して）、その後、試料送達デバイス１０４に分配され得る。入口チャンバー１１２が用いられない場合には、試料送達デバイス１０４が、試料をヘリウム、窒素、アルゴン、および乾燥空気などのキャリアガス（図示しない）の連続流れに導入して、試料をクロマトグラフィー分離カラム１０２の入口１１６（「オン・カラム入口（ｏｎ  ｃｏｌｕｍｎ  ｉｎｌｅｔ）」とも称される）にスイープする。入口１１６への試料の導入は、当業者に知られたオートサンプラおよびオートインジェクタを使用するなど、自動的に実現され得る。入口チャンバー１１２が用いられる場合には、それは一般に、典型的にはＳ／ＳＬ（スプリット／スプリットレス）インジェクタ（即ち、試料送達デバイスの１つのタイプ）と共に使用される、試料の揮発を促進するための揮発チャンバー（即ち、温度制御されている）として機能する。他のタイプの試料送達デバイスおよび技術、例えばＰ／Ｔ（パージ・トラップ）システム、ガス供給切替システム、ＳＰＭＥ（固相マイクロ抽出）、ＰＴＶ（プログラム昇温気化）注入、マイクロシリンジ直接注入、昇温脱離などが用いられ得る。そのような実行の一部として、システム１００は、キャリアガスを供給するためのキャリアガスタンク（図示しない）をさらに含むことができ、そこでフローコントローラ、弁、圧力センサなど、この目的のための他の様々な相互関連装置（図示しない）も用いられ得る。
【００１８】
試料がクロマトグラフィー分離カラム１０２を通過する際、試料の様々な構成要素（図示しない）が吸着により分離され、それらは出口１１８から出口チャンバー１１４内に排出される際に様々な速度で溶出される。出口チャンバー１１４は、例えば溶離ジェットインターフェース、噴霧液導入システムなどを含み得る。噴霧液導入システムにおいて、溶離液−ガス混合物が噴霧され（即ち、エアロゾルとして）、検出器１０６に、あるいは出口チャンバー１１４の部分に直接スプレーされ、こうして改善された均質性を有するエアロゾルが生成される。溶離ジェットまたは噴霧液導入システムを用いることにより、例えば充填されたキャピラリーカラムが、水素炎イオン化、フレームレス熱イオン化、光度タイプの検出器などに基づく検出器に直接、接続され得る。クロマトグラフィー分離カラム１０２は、好ましくはキャピラリータイプのカラムであり、一般にパックされたカラムタイプよりも相対的に高い感度を付与する（即ち、全体として、検出されるクロマトグラフィーピークがより高くてずっと鋭く、それにより良好なシグナル・ノイズ比が得られるため）。しかし開示された技術は、他のタイプのカラム（例えば、パックドカラム、内部加熱されたマイクロＦＡＳＴカラム、マイクロパックドカラム）が用いられ得るため、特定のタイプのクロマトグラフィーカラムに限定されない。分子吸着および試料がクロマトグラフィー分離カラム１０２内を進行する速度は温度依存性であるため、通常、クロマトグラフィー分離カラム１０２の温度を制御する必要がある。そのような目的では、クロマトグラフィー分離カラム１０２を所望の温度で管理および維持するために、通常、オーブン（図示しない）が用いられる。オーブンの温度は、実施される各分析ごとに特定の等温条件でクロマトグラフィー分離カラム１０２を典型的に維持するために、電子制御される。
【００１９】
溶離液（即ち、流出液）がクロマトグラフィー分離カラム１０２から排出されると、試料を構成する構成要素の少なくとも一分画が、検出器１０６（出口１１８と連通するように配置）により検出される。多くのタイプの検出器を、ＧＣ内で用いることができる。ＧＣ検出器は、その選択性（即ち、相対的に、ある特定の要素または化合物と他の要素または化合物との対比について、検出器がそれらに応答する能力の量）、および他の因子、例えばそれらが濃度依存性の検出器であるか、またはマスフロー検出器であるか、などに従って分類され得る。選択的検出器は、例えば共通の化学的または物理的特性を有する多様な化合物に応答するが、非選択的（汎用）検出器は、キャリアガス以外の化合物の実質的に全てに応答する。開示された技術により用いられ得る様々なタイプの検出器には、水素炎イオン化検出器（ＦＩＤ）、熱伝導性検出器（ＴＣＤ）、電子捕捉検出器（ＥＣＤ）、窒素リン検出器、炎光光度検出器（ＦＰＤ）、光イオン化検出器（ＰＩＤ）、ホール電気伝導度検出器、放電イオン化検出器（ＤＩＤ）、パルス放電イオン化検出器（ＰＤＤ）、質量選択検出器（ＭＳＤ）、ヘリウムイオン化検出器（ＨＩＤ）、熱エネルギー（伝導度）分析器／検出器（ＴＥＡ／ＴＣＤ）などがある。ＴＣＤは、汎用選択性を有する濃度依存性検出器の一例である。ＦＰＤは、マスフロータイプの選択的検出器の一例であり、その選択性は、リン、スズ、ゲルマニウム、硫黄、セレンなどに対するものである。検出器１０６は、典型的には試料中の構成要素の検出濃度に時間の関数として応答して電気シグナルｓ（ｔ）を生成する。この電気シグナルは、処理および分析のためにプロセッサ１０８に転送される。あるいはシステム１００は、検出器１０６により生成された電気シグナルを増幅するために、検出器１０６とプロセッサ１０８の間で操作される増幅段階（図示しない）をさらに含み得る。この増幅段階は、前置増幅器、増幅器、電気測定型増幅器（ＥＭＡ）などにより実行され得る。
【００２０】
電気シグナルは、プロセッサ１０８が保存および回復のためにメモリーデバイス１１０に転送するクロマトグラフィーデータ（図示しない）の表現である。プロセッサ１０８により分析される各電気シグナルの各クロマトグラフィーデータは、クロマトグラムの形態で配置および表示され得る。ここで、図２Ａおよび２Ｂをさらに参照する。図２Ａは、図１に示されたシステムにより獲得される、一般に２００で参照される代表的なクロマトグラムの略図である。図２Ｂは、図２Ａのクロマトグラムによりモデル化された時間依存性モデリング関数の初期推定のグラフの略図である。クロマトグラム２００は、デカルト座標系で表された特定試料のクロマトグラフィー分離のグラフ記録を表現しており、縦軸は検出された溶出材料の濃度の尺度（即ち、検出器の応答）を、時間（横軸）の関数として表している。クロマトグラム２００は、複数のクロマトグラフィーピーク２０２、２０４、２０６、２０８、２１０、２１２および２１４を含み、そのそれぞれが、特定の成分、または混合された異なる成分の組合わせ（即ち、ＧＣにより分離されていない）を表す。検出された電気シグナルｓ（ｔ）は、例えば、他の化学物質からまたは用いられる検出器の特定の前選択性からなどの外部の影響による可能性がある、所与の試料を構成する構成要素の不均衡な濃度の存在を考慮（補填）するために標準化され得る。
【００２１】
メモリーデバイス１１０は、既知の化学組成に対応する複数の参照ＧＣデータのデータベース（図示しない）を保存する。特に、このデータベースはピークのセットＤ’に対応するデータを保存し、このセットにおける各要素は、特定の有害な医療状態（例えば、疾患、感染）に関連づけられた既知の化学組成物のクロマトグラフィーピークを表す。データベース内で、単一の化学組成または化学組成の組合わせに対応するデータは、バイオマーカ（図示しない）を定義するためにグループ化され得る。例えば部分集合｛ｄ８’，ｄ３４’，ｄ３７１’｝⊂Ｄ’は、特定疾患のバイオマーカを定義できる。バイオマーカとは、一般に、試料のクロマトグラフィーデータにおけるその定性的および定量的存在または非存在が、生物（例えば、ヒト、イヌ、ネコ）の特定の生物学的状態の指標となる成分（または複数の成分）を指す。データベースは、バイオマーカのセットＭ’をさらに保存し、各バイオマーカ要素は、Ｄ’のサブセットとして定義される。本明細書におけるプライム記号は、参照データを示す。前述の実施例を考慮すれば、バイオマーカｍ１⊂Ｍ’は、ｍ１＝｛ｄ８’，ｄ３４’，ｄ３７１’｝と定義され得る。同様にこのデータベースは、ピークのセットＨ’に対応するデータを保存し、このセットにおける各要素は、特定の有害な医療状態（例えば、典型的には健常な個体において発現する）に関連づけられることが未知であるか、または特定の有害な医療状態に関連づけられることが既知であるが、それにもかかわらず検出の目的ではない、化学組成物のクロマトグラフィーピークを表す。
【００２２】
データベースは、学習および較正段階で最初に構築される。この段階では、複数の既知の、そしてことによると未知の化学組成物からクロマトグラフィーデータ（即ち、クロマトグラム）が獲得され、それからそれは最終的に参照クロマトグラフィーデータとなる。特に、複数のＶＯＣからのクロマトグラフィーデータ（例えば、ピーク）が、目的の特定の医療状態が診断された（即ち、検出において）個体から獲得され（例えば、呼気試料を介して）、目的の医療状態を特徴づけるクロマトグラフィーデータ（即ち、バイオマーカ）を同定するために、目的の特定の医療状態を有さないと診断された個体から得られた複数のＶＯＣと比較される。質量分析（ＭＳ）および分光技術を、この段階で較正の方法として用いることができ、そこで採取された各試料の要素の組成が比較されて、試料中の各成分のそれぞれの滞留時間と関連づけられる。一般に「健常な」個体および「非健常な」個体の両方からのＶＯＣのクロマトグラフィーデータが収集され、分析され、かつデータベースに保存される。クロマトグラフィー参照データの分析は、例えば主成分分析（ＰＣＡ）などによるクロマトグラフィーピークの検出により実施され得る。各検出されたクロマトグラフィーピークは、本明細書の以下により詳細に記載される方法に従って、特定の確率密度関数によりモデル化され得る。
【００２３】
開示された技術は、一般式：
【数１】
2016532881.tif 000003
（式中、αｉは、確率密度関数の係数であり、ｉは、正の整数である）を有する、確率密度関数（確率分布関数とも称される）Ｖｉの線形結合として定義されるモデリング関数を用いることにより、その異なる構成要素が所与の試料を構成する重なりクロマトグラフィーピーク内の成分を分解および同定する。特に、開示された技術によれば、式（１）の確率密度関数の線形結合が、式：
【数２】
2016532881.tif 000004
（式中、ｘ（ｔ）は、検出器１０６により獲得される電気シグナルｓ（ｔ）をモデル化するのに用いられる時間依存性モデリング関数を表す）を有する確率密度関数の線形結合に分解され得ると仮定される。電気シグナルｓ（ｔ）が修正（例えば、増幅、前処理）を受けた可能性が、注目される。Ｄｊ（ｔ）は、セットＤ’における特定のクロマトグラフィーピークに対応する（即ち、特定の有害な医療状態と関連づけられる）可能性を有する各クロマトグラフィーピーク（即ち、実質的に未分解の）をモデル化するｊ番目の時間依存性確率密度関数を表す。ｋ時間依存性確率密度関数Ｈｋ（ｔ）のそれぞれは、セットＨ’における特定のクロマトグラフィーピークに対応する（即ち、特定の医療状態に関連することが未知であるか、または特定の医療状態に関連づけられることが既知であるが、それにもかかわらず検出の目的ではない、のいずれか）可能性を有するクロマトグラフィーピーク（即ち、概して一部分解された）をモデル化する。単離されたクロマトグラフィーピーク（即ち、概して分解されたもの）は、それらが特定の医療状態と関連づけられることが既知であるか未知であるかにかかわらず、ｍ番目の時間依存性確率密度関数Ｉｍ（ｔ）（即ち、セットＨ’またはＤ’のいずれかにおける特定のクロマトグラフィーピークに対応する確率を有する）によりモデル化される。Ｏｌ（ｔ）は、未知のクロマトグラフィーピーク（即ち、データベースの一部でない分類不能なクロマトグラフィーデータ）またはモデル化手順から得られた残りのものをそれぞれモデル化するｌ番目の時間依存性確率密度関数を表す。スカラー量βｊ、ηｋ、δｌおよびιｍは、各確率密度関数Ｄｊ（ｔ）、Ｈｋ（ｔ）、Ｏｌ（ｔ）、およびｉｍ（ｔ）のそれぞれとの線形結合における係数である。指数ｊ、ｋ、ｌ、およびｍは、正の整数である。
【００２４】
様々な確率密度関数、例えばＥＭＧ、γ分布（即ち、その確率密度関数）、多項式修正ガウス、歪正規分布関数、カイ分布、ポアソン分布、標準化された分子速度のマックスウェル−ボルツマン分布（即ち、３つの自由度（ＤＯＦ）を有するカイ分布）、滞留時間に関して修正されたマックスウェル−ボルツマン分布、レイリー分布（即ち、２つのＤＯＦおよび標準偏差、σ＝１を有するカイ分布）などが、Ｄｊ（ｔ）、Ｈｋ（ｔ）、Ｏｌ（ｔ）、およびＩｍ（ｔ）について用いられ得る。
【００２５】
モデリング工程は、クロマトグラム２００に認められる単離されたクロマトグラフィーピーク（即ち、ピーク２０２および２１２）を最初にモデル化し得る。これらのピークおよび一般に単離されるピークになると思われる各ピークｍについて、プロセッサ１０８は、そのピークの数学的モデルとして働くであろう、それぞれの時間依存性確率密度関数Ｉｍ（ｔ）を見出す。用いられ得る時間依存性確率密度関数の特定のパラメトリックファミリーは、一般式：
【数３】
2016532881.tif 000005
（式中、ｔ≧０、およびГ（ｋ）は、
【数４】
2016532881.tif 000006
により表されるγ関数である）を有する形状パラメータ
【数５】
2016532881.tif 000007
および尺度パラメータ
【数６】
2016532881.tif 000008
に関してパラメータ化されたγ確率密度関数である。同時に、モデリング工程は、γ確率密度関数を利用して、クロマトグラム２００中に認められる他のピーク（即ち、ピーク２０４、２０６、２１０、２１２および２１４）をモデル化する。時間軸に沿った各ピークのモード位置（例えば、その最大ピーク高）を、メモリーデバイス１１０に保存されたセットＤ’およびＨ’における参照クロマトグラフィーピークの位置に対応するデータと比較することにより、プロセッサ１０８は、クロマトグラム２００内のピークそれぞれと、各参照クロマトグラフィーピークとの間の一致の可能性を推定する。このようにして、参照クロマトグラフィーピークに実質的に一致するクロマトグラム２００のピークを、それらのタイプに従って分類する。その結果、各クロマトグラフィーピークが、単離されたピーク、未知のピーク、またはデータベース内に保存されたいずれかのセットＤ’、Ｈ’の対応する参照クロマトグラフィーピークに実質的に一致するもの、のいずれかとして分類される。例えば、プロセッサ１０８は、ピーク２０４および２０８がセットＤ’の各参照クロマトグラフィーピークｄ1およびｄ２に実質的に一致し、ピーク２０６がセットＨ’の参照クロマトグラフィーピークｈ１に実質的に一致し、ピーク２１０および２１４が未知と分類されると推定する。少なくともモデリング工程の予備段階では、未知と分類されたそれらのクロマトグラフィーピークは、セットＤ’およびＨ’の参照クロマトグラフィーピークに実質的に対応しない。これまで同定不能であったクロマトグラフィーピークが同定されると、それに応じてそのピークを再分類できる。開示された技術を明瞭にする目的で、ピーク２１０が複合的である（即ち、ある程度重なり合う、少なくとも２種の成分からなる）と仮定する。プロセッサ１０８は、事前の知識なしに、ピーク２１０を未知のピークとして最初に分類し、それはしたがって確率密度関数Ｏｌ（ｔ）によりモデル化される。単離されたピークとして分類されるクロマトグラフィーピークもまた、セットＤ’およびＨ’の参照クロマトグラフィーピークに対応し得ることが注目される。この場合、これらの単離されたピークは、先に述べられた単離されたピークに関する時間依存性の確率密度関数Ｉｍ（ｔ）に従ってモデル化される。例えば、ピーク２１２は、単離されたピークとして分類およびモデル化されるが、このピークは、セットＨ’の参照クロマトグラフィーピークに帰属し得る。したがって分類されたクロマトグラフィーピークのそれぞれが、各確率密度関数（即ち、Ｄｊ（ｔ）、Ｈｋ（ｔ）、Ｏｌ（ｔ）、およびＩｍ（ｔ））に従ってモデル化される。
【００２６】
プロセッサ１０８は、クロマトグラフィーピークのタイプに従って（例えば、各クロマトグラフィーピークの時間属性に従って）クロマトグラフィーピークの分類を容易にする登録手順を用い得る。特に、プロセッサ１０８は、クロマトグラフィーピークの滞留時間値を参照クロマトグラフィーピークの対応する参照滞留時間値と比較することにより、検出された電気シグナルｓ（ｔ）のクロマトグラフィーデータにおけるクロマトグラフィーピークを、データベース内に保存された参照クロマトグラフィーピークと共に登録する。プロセッサ１０８は、各クロマトグラフィーピークの時間ドメイン内の（即ち、時間軸に沿った）モード（または平均）位置を、メモリーデバイス１１０に保存された参照クロマトグラフィーピークのその位置に対応するデータと比較し得る。登録は、単調変換関数ｆ（ｔ）の利用を含み、ｓ（ｆ（ｔ））をデータベースエントリーｒ（ｔ）に一致させる。好ましくは、この変換関数は線形（即ち、ｆ（ｔ）＝ａ・ｔ＋ｂ（ここでａおよびｂは、パラメータである））であるが、この変換関数は非線形でもあり得る。この変換関数は、一致スコア（即ち、ｓ（ｆ（ｔ））を対応するｒ（ｔ）と一致させることにより得られる）がａおよびｂの所定の範囲内で最大になるように、選択される。これは、徹底したサーチ技術を用いることにより、または好ましくはガウス・ニュートン法などの最適化手順を用いることにより実現され得る。あるいはこの変換関数は、周期的に出現するクロマトグラフィーピーク（例えば、２−メチルウンデカンのピーク）を考慮するような方法で選択される。さらにその他に、登録は、既知の滞留時間をそれぞれ有する既知のクロマトグラフィーピークを生成するように、滞留時間が既知である特異的化学物質の挿入（入口１１２を介した）（即ち、添加して、分析される試料と混合することによる）を伴う。登録を容易にするためにこれらの既知のクロマトグラフィーピークを考慮するように、変換関数が構築される。
【００２７】
対応する参照クロマトグラフィーピークと共に時間ドメイン内に登録されたクロマトグラフィーピークは、それらのタイプ（例えば、単離されたクロマトグラフィーピーク、参照クロマトグラフィーピークと実質的に一致するもの、未知のクロマトグラフィーピーク）に従って分類される。分類されたクロマトグラフィーピークのそれぞれをモデル化するγ確率密度関数は、時間軸（例えば平均、μ＝ζθ）、ζ、およびθに関するピークの位置により特徴づけられる。プロセッサ１０８は、これらのパラメータを、クロマトグラフィーピークのモデル化に用いられる各確率密度関数について最初に推測する。例えば、セットＤ’の参照クロマトグラフィーピークに実質的に対応するものと分類されたクロマトグラフィーピークは、確率密度関数Ｄｊ（ｔ；ζｊ，θｊ）によりモデル化される。初期推測を最適化するために、プロセッサ１０８は、最速降下法（即ち、勾配降下法）などの最適化技術を用いて、クロマトグラム２００中のクロマトグラフィーピークをモデル化する確率密度関数（即ち、評価関数）のそれぞれのパラメータの改善された解を検索する。ピーク位置周辺の加重平均を利用すれば、少なくともその近傍において、初期推測の解で確率密度関数が十分に滑らかであること、ならびに確率密度関数の方向微分係数の存在が、実質的に確実になる。各確率密度関数に関してパラメータベクトルｐを予め設定された数の実数値パラメータｐ＝（μ，ζ，θ）の列ベクトルとして定義することにより、新しい解が以下の反復則：
【数７】
2016532881.tif 000009
（ここで、「ｐｄｆ」は、確率密度関数を表し、ｒ≧１、▽ｐｄｆ（ｐｒ）は、ｐｒの特定の密度関数の勾配であり、ｓｒは、選択されたステップサイズパラメータである）に従って作成される。この方法によれば、パラメータベクトルｐが、確率密度関数のそれぞれのモーメントパラメータの可能解の評価を低減する可能性が最も高い方向で少量だけ調整される（即ち、摂動を与える）。一般に、各反復はモデル誤差を減少させるため、勾配降下法により作成された反復解は、実質的に最適な値ｐ０＝（μ０，ζ０，θ０）に収束する。勾配降下法により作成された解が極小値にあたるようになる場合には、開示された技術は模擬のアニーリング技術などを用い得ることが、注目される。あるいはパラメータベクトルは、平均、偏差、歪度、および尖度（特に過剰な尖度）をそれぞれμ＝ζθ、νａｒ＝ζθ２、γ＝２／√ζ、およびκ＝６／ζとすると、ｐ＝（μ，νａｒ，γ，κ）になるようにγ分布関数（即ち、またはその問題に関する別の分布関数）の最初の四つのモーメントの列ベクトルとして定義できる。典型的には、モーメントの１つ（例えば、尖度）が初期推測値に固定され、勾配降下最適化手順が、評価関数における他のモーメントの可能解の発見を進める。勾配降下最適化手順から得られた結果ｐ０＝（μ０，νａｒ０，γ０）の良好さの定性的尺度は、尖度について計算された値を、最適化手順から得られた値から外挿された尖度の値と比較することにより、実質的に検証され得る。あるいは、開示された技術は、ニュートンの方法、準ニュートン法、ガウス・ニュートン法、レベンバーグ・マーカート・アルゴリズム（ＬＭＡ）など他の最適化法を用いることができる。例えばニュートンの方法では、極小値への収束が勾配降下よりもかなり急速であるが、確率分布関数のヘッセ行列の逆行列を計算することが必要になり、それが時には問題に（例えば、不明瞭に）なり得る。
【００２８】
勾配降下最適化手順から得られた確率密度関数の候補パラメータが、モデリング関数を特徴づけるのに用いられる。最小二乗法が、実験データ、つまり電気シグナルｓ（ｔ）のデータにモデリング関数を適合させるのに用いられる。特に、検出された電気シグナルｓ（ｔ）の各ポイントの時間依存性モデリング関数と任意整数（例えば、ｎ＞０）との間の差の二乗の和Ｓが、最小にならなければならない：
【数８】
2016532881.tif 000010
【００２９】
未知のものよりも多くの等式が存在し得るため、プロセッサ１０８は、最小二乗法により、ｎ個の等式から線形係数パラメータ（即ち、スカラー量）βｊ、ηｋ、δｌおよびιｍを決定する。モデリング関数の最初の推定は、線形係数パラメータが実質的に知られていれば定義される。時間依存性モデリング関数ｘ（ｔ）の最初の推定のグラフを、図２Ｂに示す。モデリング関数の可能な限り改善された推定を得るために、等式（５）に従って勾配降下法をもう一度適用して、確率密度関数のパラメータ（例えば、μ，ζ，θ）の値を最適化し、これらのパラメータに小さな摂動を導入する。確率密度関数のそれぞれについて過去に計算されたパラメータ値ｐ０＝（μ０，ζ０，θ０）が、示唆された極小値の各候補推量として用いられる。
【００３０】
モデル誤差についての定量的評定は、観察データ（即ち、電気シグナル）とモデリング関数との間の差、具体的には：
Δ（ｔ）＝ｘ（ｔ）−ｓ（ｔ）      （７）
を取り入れることにより計算される（プロセッサ１０８を介して）。あるいはモデル誤差は、時間依存性モデル誤差関数Δ（ｔ）＝ｘ（ｔ）−ｓ（ｔ）として定義され得る。Δ＞εならばモデリング関数は観察データに不十分に適合すると言われるため、（グローバル）モデル誤差の閾値パラメータεが定義される。一般に、モデル誤差閾値パラメータは時間依存性関数ε（ｔ）であり得るため、不等式Δ（ｔ）＞ε（ｔ）を満たす各時間値では、モデリング関数がその時間値の観察データに不十分に適合すると言われる。この場合、未分解の重なりピーク（例えば、ピーク２１０）の状況など、モデル誤差Δは未分解の成分（例えば、クロマトグラフィーピーク、ノイズ）によるものと仮定される。示されたモデル誤差と未分解のクロマトグラフィーピークとの間の関連性をさらに詳細に説明するために、ここでさらに図２Ｃを参照する。具体的には図２Ｃは、時間依存性モデル誤差閾値関数のグラフと併せてプロットされた、図２Ｂの初期推定モデリング関数から得られた計算上の時間依存性モデル誤差のグラフの略図である。図２Ｃは、最大モデル誤差が、ピーク２１０の時間的近傍に対応するｔ２とｔ４の間で、具体的にはｔ３で生じることを示している。その近傍でのモデル誤差が時間依存性モデル誤差閾値パラメータの値を超えているとすれば、したがってピーク２１０が複合的であることが疑われる。このモデル誤差は、それゆえ、初期推定モデリング関数では同定および考慮されなかった未分解の、または隠れたクロマトグラフィーピークによっておこり得る。ピーク２１０の時間的近傍の分析は、モデル誤差がｔ１およびｔ６では実質的に無視でき、ピーク２１０のモデリング関数の最大値がｔ４で起こることを示唆する。疑いのある複合的ピークの中に隠れたピークの数を推定するために、プロセッサ１０８は、例えば第二の微分係数に含まれる情報（例えば、変曲点）など、時間依存性モデル誤差（関数）の曲率を分析できる。初期推定モデリング関数で単一ピークとして事実上モデル化された（例えば、確率密度関数Ｏｉ（ｔ）による）ピーク２１０は、ここで複合的であること（即ち、複数のピークを含むこと）が疑われ、残りのモデル誤差を考慮することにより、複数ｑの確率密度関数（例えば、
【数９】
2016532881.tif 000011
を用いてリモデリングされる。複合的であることが疑われたピーク２１０（即ち、または一般にその問題についての他のピーク）に関するリモデリングされた式を組込むことにより、精密化された時間依存性モデリング関数ｘ２（ｔ）が定義される：
【数１０】
2016532881.tif 000012
【００３１】
ここでは、精密化されたモデリング関数を現行のモデリング関数として取り入れ、等式（７）におけるモデル誤差が最小になるまで精密化されたモデリング関数ｘ３、ｘ４、ｘ５・・・を引き続き取り入れることにより、モデリング工程を繰り返し行う。モデリング工程における各反復において引き続き精密化された時間依存性モデリング関数を用いて、モデル誤差が徐々に減少して最小まで収束するかどうかを示すことにより、ピーク２１０が複合的であるという仮説についての検定が実質的に裏づけされ得る。もし実際に、特定の数（例えば、２つ）の確率密度関数を用いてピーク２１０をモデル化することによりモデリング誤差が最小まで減少するならば、それは、ある程度は、ピーク２１０が複合的であること、およびそれが特定数の重なりピークから構成されていることを示す働きがある。ピーク２１０を構成していると同定されたピークそれぞれが、各確率密度関数によりモデル化される。ここで例示を目的として、図２Ａのクロマトグラムに従ってモデル化された、図２Ｂの時間依存性モデリング関数の精密化された推定の略図である図２Ｄをさらに参照する。与えられた実施例において、ピーク２１０（図２Ｂ）は２つの異なるピーク２１６および２１８（図２Ｄ）に分解され、それらの最大は、それぞれモデリング工程の開始時には同定されなかったｔ２およびｔ５で生じる（図２Ｂおよび２Ｃ）。この時点で、次のモデリング関数において、これらの分解されたピークがデータベース（即ち、セットＤ’およびＨ’のいずれかのもの）と比較して参照ピークに実質的に一致するならば、これらのピークは、再分類されて、それぞれ決定された分類に従ってリモデリングされる。γ確率分布関数についてのカルバック・ライブラー情報量（即ち、情報の差異）などの統計的距離の尺度（即ち、統計的差異）が、一致量を測定する検定として用いられるかあるいは、データベースに保存された参照ピークと、以下の等式（９）により与えられる、各参照ピークに対応すると疑われる、新たに同定された分解されたピークとの間の差の尺度を測定する検定として用いられ得る：
【数１１】
2016532881.tif 000013
（式中、Γ（ρＲ，σＲ）は、参照クロマトグラフィーデータ（即ち、データベースに保存された特定の参照クロマトグラフィーピークのもの）と関連づけられたガンマ確率密度関数であり、Γ（ρ，σ）は、検定される（例えば、新たに分解されたクロマトグラフィーピークに対応する）γ確率密度関数であり、Ψ（ρＲ）は、ディガンマ関数である）。パラメータρは形状パラメータζに等しく、σは速度パラメータであり（即ち、尺度パラメータの逆数：σ＝１／θと定義される）、ここで下付き文字「Ｒ」は、参照データのパラメータを表す。カルバック・ライブラー情報量により戻された最小値は、確率分布関数の特定のペア、即ちデータベースに保存された参照と、参照に実質的に一致するという疑いで検定されたものとのペア、に関して最良に一致させたことを示す。あるいは、カルバック・ライブラー情報量は、参照クロマトグラフィーピークと観察されるクロマトグラフィーピークとの他のペアの間で差の尺度を検定するのに用いられ得る。したがってカルバック・ライブラー情報量は、データベース内の多重マーカ（複数のマーカ）と所与の試料の複数の各ピークとの間の差の尺度を検定するために用いられ得る（例えば、多重比較検定など）。一般に、多重マーカのライブラリ（即ち、データベース）があるとすれば、最大の情報ダイバージェンスを有するマーカが検出される可能性が最も高い。さらにその他にも、分布（即ち、ピークの）の間の交差を評価するための他の統計学的距離の尺度を、カルバック・ライブラー情報量基準の代わりに用いることができる。
【００３２】
モデル誤差が最小になったら、モデリング工程が終了し、精密化されたモデリング関数が、繰返し精度の実質的に合理性のあるレベルと共に実質的に決定される。精密化されたモデリング関数において決定された係数βｊ、ηｋ、δｌおよびιｍのそれぞれは、各確率密度関数の加重された値を表し、同じく各クロマトグラフィーピークをモデル化する。言い換えれば、各係数は、試料中の特定化学物質に関する検出濃度の相対値を表す。典型的には、所与の試料中の不釣り合いな濃度の成分の存在を考慮するために、等式（８）での係数が、四分位範囲（ＩＱＲ）などの統計分散の尺度を評価することにより標準化される。第三の四分位と第一の四分位との差（Ｑ３−Ｑ１）と定義されるＩＱＲが計算されて、検出されたピークそれぞれを標準化するために用いられる（即ち、各ピークの最大値（各検出最大濃度に対応する）をＩＱＲで割る）。
【００３３】
それにもかかわらず、その検出される濃度が所定の値未満になり得、それらが統計学的に非有意になり得る、特定の化学物質。例えば、特定のバイオマーカを定義する特定の化学物質の低い検出濃度は、このバイオマーカが帰属される特定の疾患の非存在の指標となり得る。それゆえ、等式（８）での係数それぞれについて、最小値を設定する各閾値パラメータ（図示しない）が定義され、もしそれを超えていれば、その係数に対応する確率密度関数は有意であると見なされる。結論として、例えば分解されたピークの１つが、重なりピーク現象によりそれまで検出されなかった特定のバイオマーカの同定に必要な化学物質に対応する場合、それはここで検出され得る。特定の試料が分析され得ない場合（例えば、モデル化の失敗）に、システム１００は指標（図示しない）を作成し得ることが注目される。
【００３４】
ここで、図３Ａおよび３Ｂを参照する。図３Ａは、開示された技術の実施形態により構築および操作され、一般に３００で参照される、その異なる構成要素が所与の試料を構成する重なりクロマトグラフィーピーク内の成分を分解および同定する方法を示しす略ブロック図である。図３Ｂは、図３Ａの方法の続きを示す略ブロック図である。手順３０２において、各参照クロマトグラフィーデータのデータベースを構築するために、複数の化学組成物からのクロマトグラフィーデータが獲得される。図１を参照すると、システム１００は、メモリー１１０に保存される各参照クロマトグラフィーデータのデータベースを構築するために、複数の化学組成物（図示しない）からのクロマトグラフィーデータを、検出器１０６を介して獲得する。
【００３５】
手順３０４において、分析される試料のクロマトグラフィーデータが獲得され、ここでクロマトグラフィーデータは、複数のピークを有するクロマトグラムとして表される。図１および２Ａを参照すると、システム１００（図１）は、分析される試料のクロマトグラフィーデータを、検出器１０６を介して獲得する。試料の獲得されたクロマトグラフィーデータは、複数のクロマトグラフィーピーク２０２、２０４、２０６、２０８、２１０、２１２および２１４を有するクロマトグラム２００（図２Ａ）として表される。
【００３６】
手順３０６において、クロマトグラフィーデータ中の複数のピークが、各クロマトグラフィーピークの滞留時間値を参照クロマトグラフィーピークの対応する参照滞留時間値と比較することにより、データベースに保存された参照クロマトグラフィーデータ内の参照クロマトグラフィーピークと共に登録される。
【００３７】
手順３０８において、獲得されたクロマトグラフィーデータの各ピークが、対応する参照クロマトグラフィーデータと比較することにより、少なくとも時間属性に従って分類される。
【００３８】
手順３１０において、モデリング関数の形態である確率密度関数の線形結合の和が構築され、それにより各ピークが決定された分類に従って各確率密度関数によりモデル化され、ここで各確率密度関数は少なくとも１つのパラメータにより特徴づけられる。等式（２）を参照すると、モデリング関数ｘ（ｔ）は、複数の確率密度関数Ｄｊ（ｔ）、Ｈｋ（ｔ）、Ｏｌ（ｔ）、およびＩｍ（ｔ）でモデル化される。
【００３９】
手順３１２において、確率密度関数それぞれのパラメータが、勾配降下最適化手順により推定される。等式（５）を参照すれば、確率密度関数それぞれの所定の数の実数値パラメータｐ＝（μ，ζ，θ）の列ベクトルｐが、推定される。
【００４０】
手順３１４において、モデリング関数と対応するクロマトグラフィーデータとの間の差の二乗の和ｓを最小にするために、確率密度関数の線形結合における線形係数パラメータが決定される。等式（６）を参照すると、等式（６）において定義された和Ｓを最小にするために、線形係数パラメータβｊ、ηｋ、δｌおよびιｍが決定される。確率密度関数のそれぞれのパラメータは、勾配降下最適化法により手順３１２において再度、推定される。手順３１２および３１４は、和ｓが最小になるまでループされる（即ち、複数回、反復され得る）。
【００４１】
手順３１６において、モデリング関数からクロマトグラフィーデータを差し引くことにより、時間依存性モデル誤差が計算される。図２Ｃおよび等式（７）を参照すると、観察データ（即ち、電気シグナル）とモデリング関数との間の差を取り入れることにより、モデル誤差が計算される。
【００４２】
手順３１８において、時間依存性モデル誤差の閾値パラメータが定義される。このパラメータは、時間依存性関数として定義され得る。図２Ｃを参照すると、時間依存性モデル誤差の閾値パラメータεがプロットされる。
【００４３】
手順３２０において、時間依存性モデル誤差が時間依存性モデル誤差閾値パラメータを超える時間値を評価することにより、複合的であることが疑われるピークが決定される。図２Ａおよび２Ｃを参照すると、ピーク２１０に時間的に対応する時間依存性モデル誤差は、時間値ｔ２とｔ５の間のモデル誤差閾値パラメータを実質的に超える。
【００４４】
手順３２２において、各ピークの対応するモデル誤差を考慮しながら、複合的であることが疑われるピークを複数の確率密度関数によりリモデリングすることにより精密化されたモデリング関数が構築され、それにより複合的ピークを分解する。手順３１６におけるモデル誤差が最小になるまで、引き続き精密化されたモデリング関数が、手順３１０におけるモデリング関数と反復的に置換される。図２Ａおよび等式（８）を参照すると、ピーク２１０は複合的であることが疑われ、複数の確率密度関数によりリモデリングされて精密化された時間依存性モデリング関数を定義し、それを等式（２）において現行のモデリング関数として取り入れ、等式（７）におけるモデル誤差が最小になるまで、引き続き精密化されたモデリング関数を取り入れることにより、そのモデリング工程が反復的に繰り返される（即ち、ステップ３１０から）。
【００４５】
手順３２４において、各ピークの各最大ピーク値をＩＱＲで割ることにより、ピークと関連づけられる線形係数パラメータが標準化される。等式（８）を参照すると、線形係数パラメータβｊ、ηｋ、δｌ、およびιｍが、計算されたＩＱＲにより標準化される。
【００４６】
手順３２６において、各確率密度関数の標準化された線形係数パラメータが各閾値パラメータを超えるかどうかを評価することにより、有意なピークが決定される。等式（８）を参照すると、線形係数パラメータβｊ、ηｋ、δｌ、およびιｍが各閾値パラメータ（図示しない）を超えるかどうかを評価することにより、有意なピーク（図示しない）が決定される。
【００４７】
手順３２８において、参照ピークと、分解されたピークを含む複数のピークとの間の一致量が検定される。図１および２Ｄならびに等式（９）を参照すると、分解されたピーク２１６および２１８がカルバック・ライブラー情報量で検定されて、それらとメモリー１１０のデータベースに保存されたクロマトグラフィー参照ピークとの間の一致量（または差の尺度）を検定する（図１）。
【００４８】
したがって開示された技術の別の実施形態によれば、生物学的物体（例えば、ヒト、動物）から獲得された化学的試料が、健常な医療状態、有害な医療状態（例えば、癌）、および未確定の医療状態のいずれか１つを示す少なくとも１種のバイオマーカと関連づけられるかどうかを確率論的に決定するための、別の方法およびシステムが提供される。一般に、開示された技術のシステムおよび方法は自立型（即ち、スタンドアローンの）ガスクロマトグラフィー（ＧＣ）を用い、それは、先行技術で用いられたガスクロマトグラフィー−質量分析法（ＧＣ−ＭＳ）とは異なり、ＧＣのみが用いられることを意味している。開示された技術の自立型ＧＣの方法およびシステムは、公知のＧＣ−ＭＳ連結システムで用いられるＭＳ技術またはＭＳ機器のいずれの使用も必要としない。ＧＣおよびＭＳの両方に依存するそのようなシステムは、一般により扱いにくく、高額で、複雑であり、かつより多くのメンテナンスを必要とし、ならびに携帯性が低い。
【００４９】
特に、開示された技術のこの実施形態によれば、クロマトグラフィーデータの表現および分析が、従来のＧＣ分析で用いられるドメインと異なるドメインで実施される。従来のＧＣ分析においては、クロマトグラフィーデータは、溶出された材料の濃度（即ち、検出器の応答）を時間（例えば、滞留時間）の関数として記録するクロマトグラムの形態で、つまり濃度対滞留時間ドメインで典型的に表現される。この実施形態においては、クロマトグラフィーデータは、クロマトグラフィーピークを時間の関数としてそれぞれモデル化する確率分布関数（ＰＤＦ）の様々な形状属性に関して、つまりＰＤＦ形状属性対時間ドメインで、表現および分析される。ＰＤＦの形状属性は、本明細書において、その形状パラメータ、その尺度パラメータ、その最大値、その平均値、その偏差、その尖度などのうちの１つのように、ＰＤＦを特徴づけるために用いられ得る属性または特色として定義される。クロマトグラフィーピークは経時的に様々な特徴の形状を示し、または経時的に特徴のある「プロパゲーティングスプレッド」を示すため、それらはＰＤＦおよびその形状パラメータにより数学的にモデル化され得る特徴的な分布を有する。したがって開示された技術は、クロマトグラフィーピークを特徴づける形状対時間ドメインによりクロマトグラフィーデータを表現および分析することを提示する。
【００５０】
この実施形態のシステムおよび方法は、複数の化合物から獲得される参照クロマトグラフィーデータのデータベースを構築するように操作され、ここで各化合物は、健常な医療状態または有害な医療状態のいずれかに関連づけられることが知られている供給源（例えば、個体、患者、被験者など）から獲得される。言い換えれば、このデータベースは、２つの異なる供給源から獲得された、または特定の有害な医療状態を有さないこと（即ち、それに関して健常な医療状態）が検証された個体に相対して特定の有害な医療状態を有することが検証された個体から獲得された、複数の化学的試料（例えば、ＶＯＣ）に関する情報から構築される。したがって、様々なＶＯＣを、特定の医療状態の有無のいずれかを示すバイオマーカと関連づけることが可能になり得る。あるいは、このデータベースは、その同一性が有害な医療状態（即ち、生物学的物体内の）を示す少なくとも１つのバイオマーカと関連づけられると知られている、既知物質の注入（即ち、クロマトグラフィーシステム１００への）から構築され得る（即ち、少なくとも一部には）。参照クロマトグラフィーデータのデータベースは複数の参照クロマトグラフィーピークを含み、そのピークのそれぞれは、少なくとも１つの時間属性および少なくとも１つの形状属性により特徴づけられる。結果として、ＧＣシステムにより獲得および分析された試料は、その後、参照クロマトグラフィーデータのデータベースをさらに組立てるために用いられ得る。
【００５１】
分析される各試料で、ＧＣシステムは、ＧＣカラムから溶出された試料中に存在する被分析物に対応する、観察されるクロマトグラフィーピークのスペクトルを生成する。結果として、特定の化合物を表す（即ち、別個に分解された成分、または類似の滞留時間を有する非分解成分の組合わせを有する）観察される各クロマトグラフィーピークは、形状属性によりおよび少なくとも１つの時間属性（例えば、滞留時間）により特徴づけられ得る。このシステムおよび方法は、観察される各クロマトグラフィーピークについて、モデリング関数を少なくとも１つの観察されるクロマトグラフィーピークに実質的に適合させるように、モデリング関数において少なくとも１つのパラメータを決定する。これらのパラメータの少なくとも１つは、少なくとも１つの形状属性（例えば、ＰＤＦ形状パラメータ）である。モデリング関数は、等式（２）に定義される通り、確率分布関数の線形結合の和として定義される。この実施形態によるシステムは、ハードウエアに関しては、先行の実施形態のシステム１００（図１）と同一である。
【００５２】
この実施形態をさらに明瞭にするために、ここで、観察されるクロマトグラフィーピークの観察形状属性値の決定のために、モデリング関数を観察されるクロマトグラフィーピークに適合させることを示す略図である図４を参照する。観察されるクロマトグラフィーピーク２２２を含むクロマトグラム２２０により図４の右側部分に表されるように、クロマトグラフィーデータが試料から獲得されたと仮定する。図４の左側部分は、γ分布関数（即ち、モデリング関数）の複数のグラフ２２４１、２２４２、２２４３、２２４４、および２２４５を、等式（３）および（４）でパラメータ化されるように、以下の例示での形状属性：モデル化されたγ分布関数の形状パラメータζ、モデル化されたγ分布関数の尺度パラメータθ、およびι’ｍａｘ（即ち、ｔがモード位置と等しい場合のγ分布関数の最大値）、の異なる値に関して示す。他の形状属性、例えばモデリング関数の平均パラメータ、速度パラメータ、および偏差など、ならびに確率分布関数（例えば、モデル化された）の非対称度（値）、および傾き（特定時点での値）を用いることができる。加えて、モデリング関数の他のタイプ、例えばマックスウェル−ボルツマン分布、ＥＭＧ、多項式修正ガウス関数などを用いることができる。プロセッサ１０８（図１）は、観察されるクロマトグラフィーピーク２２２（図４）をモデリング関数（例えば、γ分布関数、等式（３））でモデル化して、既知の数学的技術（例えば、最適化など）により、モード位置でのその観察される各ＰＤＦ最大値、観察される特徴的なＰＤＦ形状パラメータ値および観察されるＰＤＦ特徴的尺度パラメータ値を決定する（図４のブロック２２６として表す）。プロセッサ１０２により決定された結果（図４のブロック２２８として表す）は、観察されるＰＤＦ最大値がι’ｍａｘ＝０．２７９、観察される特徴的形状パラメータ値がζ＝９、および観察される特徴的尺度パラメータ値がθ＝０．５である。プロセッサ１０８は、観察されるクロマトグラフィーピークの各１つについて各観察される特徴的な時間属性をさらに決定する（ブロック２３０として表す）。特徴的時間属性は、滞留時間（即ち、検出器の応答の最大値が検出された時間）、時間ドメインにおけるクロマトグラフィーピークの平均位置などであってもよい。図４に示された実施例では、プロセッサ１０８は観察クロマトグラフィーピーク２２２の滞留時間を決定し、その結果（ブロック２３２として表す）はＴＲ＝５．９８秒である。
【００５３】
同様に、プロセッサ１０８は、データベース内の各参照クロマトグラフィーピークについて、モデリング関数を各参照クロマトグラフィーピークに実質的に適合させることにより、各形状属性値を決定する。モデリング関数は、等式（２）で示される。特に、特定の参照クロマトグラフィーピークを特徴づける参照形状属性は、参照ＰＤＦ最大値（ｔ＝モード位置の時）、ＰＤＦ参照形状パラメータ値、および参照尺度パラメータ値を含み得る。さらに、プロセッサ１０８は、参照クロマトグラフィーピークの各１つについて、各参照の特徴的な時間属性値を決定する。参照特徴的時間属性値は、滞留時間として選択され得る。
【００５４】
本質的に、開示された技術のこの実施のシステムおよび方法は、少なくとも３つの属性により各観察されるクロマトグラフィーピークを特徴づけることができる。同様に、各参照クロマトグラフィーピークは、少なくとも３つの属性により特徴づけることができる。特に、各観察クロマトグラフィーピークは、以下のもののうちの少なくとも３つにより特徴づけることができる：少なくとも１つの観察されるＰＤＦ最大ピーク値（即ち、特定時間で生じた）、少なくとも１つの観察される特徴的なＰＤＦ形状パラメータ値、少なくとも１つの観察される特徴的なＰＤＦ尺度パラメータ値、および少なくとも１つの観察される時間属性値（例えば、観察滞留時間値）。同様に、各参照クロマトグラフィーピークは、以下のもののうちの少なくとも３つにより特徴づけることができる：少なくとも参照ＰＤＦ最大ピーク値（即ち、特定時間で生じた）、少なくとも１つの参照ＰＤＦ形状パラメータ値、少なくとも１つの参照ＰＤＦ尺度パラメータ値、および少なくとも１つの参照時間属性値（例えば、参照滞留時間値）。各観察されるクロマトグラフィーピークについて、それは形状属性対時間ドメイン内で観察されるポイント（即ち、データアイテム、データ目的、一次元アレイ：ベクトル）に対応する。形状属性対時間ドメイン内での観察されるポイントの位置は、その観察される形状属性の対応する値および観察される時間属性の値により定義される。同様に、各参照クロマトグラフィーピークについて、それは形状属性対時間ドメイン内での参照ポイントに対応する。形状属性対時間ドメイン内における参照ポイントの位置は、その参照形状属性の対応する値によりその参照時間属性値として定義される。プロセッサ１０８は、各観察ポイントを参照ポイントの少なくとも１つと比較して関連づける。特に、各観察されるクロマトグラフィーピークについて、プロセッサ１０８（図１）は、その観察されるＰＤＦ最大ピーク値、その観察される特徴的形状パラメータ値、その観察される特徴的尺度パラメータ値、およびその観察される時間属性値（例えば、観察滞留時間値）を、参照クロマトグラフィーピークに属する各参照クロマトグラフィーデータ（即ち、参照ＰＤＦ最大ピーク値、参照形状パラメータ値、参照尺度パラメータ値、参照時間属性値）と比較して関連づける。この関連づけの工程をさらに明瞭にするために、ここで、それらの間での様々な基準の対応度に従って、観察されるクロマトグラフィーデータを参照クロマトグラフィーデータと関連づける工程を示した略図である、図５を参照する。
【００５５】
図５は、簡潔性のために３つの表２４０、２４２、および２４４として表された、異なるデータベースを示している。表２４０は、複数の参照クロマトグラフィーピーク（即ち、「ＲＰ１」、「ＲＰ２」、「ＲＰ３」などにより示される）を含むデータベース１１０に保存された参照クロマトグラフィーデータを表し、ピークのそれぞれは、参照滞留時間値（秒）、参照ＰＤＦ最大ピーク値ι’ｍａｘ、参照特徴的尺度パラメータ値θ、および参照特徴的形状パラメータ値ζに関して特徴となる値を用いて表にされている。
【００５６】
表２４２は、複数の観察されるクロマトグラフィーピーク（即ち、「ＯＰ１」、「ＯＰ２」、「ＯＰ３」などにより表される）を含む観察されるクロマトグラフィーデータを表し、ピークのそれぞれは、観察される滞留時間値（秒）、観察されるＰＤＦ最大ピーク値ι’ｍａｘ、観察される特徴的尺度パラメータ値θ、および観察される特徴的形状パラメータ値ζに関して特徴となる値を用いて表にされている。プロセッサ１０８によって実行される関連づけの工程は、それらの各特徴となる値に従って、各観察されるクロマトグラフィーピークＯＰ１、ＯＰ２などを、データベース１１０に保存された各参照クロマトグラフィーピークＲＰ１、ＲＰ２などと比較して関連づけることを含む。表２４４は、観察データとそれに関連づけられた各参照データとの間の偏差の度合い（％）を定量するデータ対の編集物を表している。観察データと参照データとの間の対応度は、それらの間の偏差に直接関係し、１００％から偏差（％）を差し引くことにより計算され得る。表２４０および２４２に表された形状属性および滞留時間の値は、実験の生データを表しているのではなく、単に、開示された技術を説明する目的で予め用いられた実施例としてとらえるべきである。
【００５７】
関連づけの工程は、それらの間の対応度に従って、各観察されるクロマトグラフィーピークの観察される時間属性値を、各参照クロマトグラフィーピークの各参照時間属性値と比較することを最初に含む。時間属性は、典型的には滞留時間である。例えば、観察されるクロマトグラフィーピークＯＰ１の観察される滞留時間値（即ち、１．６６２秒）が、参照クロマトグラフィーピークの参照滞留時間値と比較される。最も近い一致は、参照クロマトグラフィーピークＲＰ２に属するもの（即ち、１．６７１秒の値）である。それらの間の対応度（それらの間の偏差のパーセント率）は、ＯＰ１＆ＲＰ２に関して表２４４の上から一行目に「ΔＲＴ＝−２．７８％」として示される通り、−２．７８％である（つまり、この例での対応度は、１００％−２．７８％＝９７．２２％である）。観察される滞留時間（一般に、観察される時間属性）と参照滞留時間（一般に、参照時間属性）との間の偏差に関する最大閾値が典型的に定義され、その値を超えると各クロマトグラフィーピークの間に関連がないと考えられる。逆に、観察される滞留時間（一般に、観察される時間属性）と参照滞留時間（一般に、観察される時間属性）との対応度に関する最小閾値もまた定義され、その値より低いと各クロマトグラフィーピークの間に関連があると考えられる。ＯＰ１の観察される滞留時間値は、参照滞留時間値ＲＰ２に関して−２．７８％離れており、±３．５％というこの例での最大閾値の範囲内であるため、関連づけの工程は、その後、図５の矢印２４６１で示される通り、観察されるクロマトグラフィーピークＯＰ１を参照クロマトグラフィーピークＲＰ２と関連づける。簡潔にするために、観察されるクロマトグラフィーピークＯＰ１と参照クロマトグラフィーピークＲＰ２との間の関連性は、表２４４においてＯＰ１＆ＲＰ２として示されている。観察されるクロマトグラフィーピークＯＰ１の観察されるＰＤＦ最大ピーク値ι’ｍａｘと、参照クロマトグラフィーピークＲＰ２の参照ＰＤＦ最大ピーク値ι’ｍａｘとの偏差（％）を、表２４４でΔι’ｍａｘとして表にしている。同様に、観察されるクロマトグラフィーピークＯＰ１の観察される特徴的形状パラメータ値と、参照クロマトグラフィーピークＲＰ２の参照特徴的形状パラメータ値との偏差（％）を、表２４４でＯＰ１およびＲＰ２に関するΔθとして表にしている。同様に、観察されるクロマトグラフィーピークＯＰ１の観察される特徴的尺度パラメータ値と、参照クロマトグラフィーピークＲＰ２の参照特徴的尺度パラメータ値との偏差（％）を、表２４４でＯＰ１＆ＲＰ２に関するΔζとして表にしている。
【００５８】
他の関連性については類似して、矢印２４６２は観察されるクロマトグラフィーピークＯＰ２と参照クロマトグラフィーピークＲＰ４との間の関連（即ち、ＯＰ２＆ＲＰ４についての関連）を示し、矢印２４６３は観察されるクロマトグラフィーピークＯＰ３と参照クロマトグラフィーピークＲＰ５との間の関連（即ち、ＯＰ３＆ＲＰ５について）を示す、などである。この例において、例えば、その滞留時間値（即ち、５．３６５秒）がデータベースに存在する参照滞留時間値のいずれかからの予め設定された最大閾値よりもはずれている、観察されるクロマトグラフィーピークＯＰ５のように、データベース内の参照クロマトグラフィーピークのいずれにも関連づけられない観察されるクロマトグラフィーピークが存在し得ることに留意されたい。関連づけの工程は、時間ドメインおよび形状属性ドメインにおいて実施される。
【００５９】
観察されるクロマトグラフィーピーク（例えば、ＯＰ１）が、時間ドメイン内の対応度（即ち、各観察滞留時間と各参照滞留時間）に従って各参照クロマトグラフィーピーク（例えば、ＲＰ２）と関連づけられた後、プロセッサ１０８は、形状ドメイン属性において観察されるクロマトグラフィーピークと参照クロマトグラフィーピークとの間の一致量を推定する。特にプロセッサ１０８は、観察されるクロマトグラフィーピーク（例えば、ＯＰ１）の観察されるＰＤＦ最大ピーク値と、その関連づけられた参照クロマトグラフィーピーク（即ち、ＲＰ２）の参照ＰＤＦ最大ピーク値との適合度に従って一致量を推定する。同様に、プロセッサ１０８は、観察される特徴的な形状パラメータ値（即ち、観察されるクロマトグラフィーピークの）と、各参照特徴的形状パラメータ値（即ち、参照クロマトグラフィーピークの）との間の適合度に従って一致量を推定する。同様に、プロセッサ１０８は、尺度パラメータなどの他のパラメータの適合度に従って一致量を推定する。観察されるクロマトグラフィーデータと参照クロマトグラフィーデータとの間の適合度（即ち、ＰＤＦ最大ピーク値、特徴的形状パラメータ、特徴的尺度パラメータ、または他のパラメータに関する）が、予め設定された範囲内であれば、観察されるクロマトグラフィーデータは参照クロマトグラフィーデータに（即ち、予め設定された範囲に従って）十分に適合すると言われる。したがって、観察されるクロマトグラフィーデータは、それらの特徴的な時間属性値（例えば、滞留時間値、モード位置の値）における対応度に従うだけでなく、それらの形状属性値（例えば、ι’ｍａｘ、θ、ζなど）の対応度にも従って、参照クロマトグラフィーピークに対して同定して実質的に一致され得る。
【００６０】
データベース１１０に保存された参照クロマトグラフィーピークは、健常な医療状態、有害な医療状態、および未確定の医療状態（即ち、未知）のいずれか１つを示す少なくとも１つのバイオマーカに概ね関連づけられる。開示された技術の状況において、バイオマーカとは、少なくとも１つの化学物質（例えば、ＶＯＣ、典型的には複数）との関連を含み、かつその関数が生物学的物体の特定の状況または医療状態（例えば、有害な医療状態、健常な医療状態など）を示す、という特徴を指す。個体から採取された試料から得られた観察されるクロマトグラフィーピークが、それらの間の対応度に従って参照クロマトグラフィーピークと関連づけられて一致されると、その個体がそれらのバイオマーカの有無に従って医療状態を有するか否かをいくらかの可能性で推測できる。当然ながら、開示された技術のシステムおよび方法は、それを示す各バイオマーカのデータ（即ち、クロマトグラフィーデータ）がデータベース１１０に存在する医療状態の有無の可能性を評定する。特定の医療状態を示すあるバイオマーカのみと関連づけられるＶＯＣが存在し、および、それぞれが対照的な医療状態（即ち、有害分類および健常分類）を示す２つの異なるバイオマーカと関連づけられ得るそれらのＶＯＣが存在する。ＶＯＣの特定の組合わせが、異なる分類の２つの対称的なバイオマーカと関連づけられ、それらのバイオマーカのそれぞれが、健常な医療状態または有害な医療状態のいずれかを示す場合、決定則が定義され得る。そのような決定則は、個体から採取された試料中のＶＯＣの組合わせの出現数の閾値を定義し、それを超える場合は有害と診断する。つまり、２つの対称的なバイオマーカに関連づけられるＶＯＣの特定の組合わせの出現数が、閾値を超えるならば、診断は有害な医療状態へと偏る。この閾値数は、ＶＯＣ、それらの関連バイオマーカ、および複数の個体に関する各例の出現数、に関係するデータベースに保存および分類される標本空間のサイズに応じて変動し得る。
【００６１】
図式的に、クロマトグラフィーデータの表現および分析は、クロマトグラフィー形状属性対時間属性（時間）ドメインで実施される。一般に、そのほとんどのＮ座標が形状属性の少なくとも１つであり、かつ少なくとも１つの座標が少なくとも１つの時間属性（例えば、滞留時間）であるＮ次元座標系が、定義される。典型的には、簡単な２次元（２Ｄ）の場合、座標系は、形状属性の少なくとも１つである第一の座標と、滞留時間である第二の座標とを有すると定義される。この表現の詳細をさらに詳細に説明するために、ここで、形状パラメータ対時間ドメインにおいて観察および参照クロマトグラフィーデータの表現を示す略図である、図６を参照する。
【００６２】
図６は、クロマトグラフィー形状属性対時間ドメインにおける２つのデカルト座標系（即ち、一方は左に、他方は右に位置する）を示している。あるいは、他のタイプの座標系が用いられ得る（例えば、極性の、曲線性のなど）。左の座標系は、クロマトグラフィー形状属性対時間ドメインでの観察されるクロマトグラフィーデータを表すが、右の座標系は、クロマトグラフィー形状属性対時間ドメインでの参照クロマトグラフィーデータも表す。これらの座標系は、本質的には１つの座標系で十分なため、実際は同一であるが、本明細書では、開示された技術をより明瞭にする目的で、図式的に２つ利用している。一般に、両方の座標系では、垂直軸が形状属性の１つ（例えば、特徴的形状パラメータ）であり、それにより各座標系の１つのポイントの「第一の座標」を定義し、一方で水平軸は時間であり、それにより各座標系の１つのポイントの「第二の座標」を定義する。参照クロマトグラフィーデータの座標系は、異なる形状により表される複数のデータアイテムを含む（即ち、これらのデータアイテムは本質的にはポイントであり、明瞭化を目的としてサイズが強調されている）。菱形のデータアイテムは、健常な医療状態を示す少なくとも１つのバイオマーカと関連づけられる参照クロマトグラフィーデータを表す。三角形のデータアイテムは、有害な医療状態を示す少なくとも１つのバイオマーカと関連づけられる参照クロマトグラフィーデータを表す。観察されるクロマトグラフィーデータの座標系に示された楕円形のデータアイテムは、観察されるクロマトグラフィーデータを表す。したがってデータアイテムは全て、形状属性対時間ドメインで表され、図６で示されるこの例では、形状パラメータζ対滞留時間で表されている。あるいは、他の形態の表現が用いられてもよく、例えばデータアイテムは、尺度パラメータ対モード位置ドメインで、またはそれらの組合わせで位置され得る。例えば、三次元座標系が用いられてもよく、そこでデータアイテムは、２つの形状属性（例えば、形状パラメータζ、および尺度パラメータθ）対時間により定義されるドメインにおいて表される。一般に、モード位置は、ピークの半値幅、変曲点のピーク幅、基底部のピーク幅など、時間滞留次元におけるクロマトグラフィーピーク幅の尺度である。
【００６３】
図６に示される具体的な実施例において、２つの観察データアイテム２５０および２５２が示され（簡略化のために）、それぞれは特徴的形状パラメータ対滞留時間ドメイン中の各観察されたクロマトグラフィーピークを表している。観察データアイテム２５０および２５２は、それぞれ座標（ζ１，ｔ１）および（ζ３，ｔ３）を有する。ある観察データアイテム（例えば、２５０、２５２）について、プロセッサ１０８は、参照データアイテムと比較した座標の値の間の対応度に従って、少なくとも１つの参照データを関連づける。言い換えれば、ある観察データアイテムの位置（即ち、座標）を得て、プロセッサ１０８は、その位置（即ち、座標）が観察されたデータアイテムと最も密接に一致する（例えば、位置的に、距離的に）参照データアイテムを見出す（即ち、同定して関連づける）。距離の関数が定義され（図示しない）、そこでは典型的には、水平方向での距離（即ち、時間属性、つまり滞留時間のもの）が垂直方向での距離（即ち、特徴的形状パラメータのもの）よりも大きな重みを有し得る。図６に示される実施例では、それらの間での対応度が他の既存の参照データアイテムと比較して（即ち、所定の閾値の範囲内で）最大である（即ち、偏り度が最小である）ため、プロセッサ１０８は、観察データアイテム２５０が座標（ζ２，ｔ２）を有する参照データアイテム２５４と関連づけられることを決定する。滞留時間値に関してそれらの間の偏差はΔＲＴ１により表され、特徴的形状パラメータ値に関しては、Δζ｜１−２｜により表される。同様に、プロセッサ１０８は、観察データアイテム２５２が座標（ζ４，ｔ４）を有する参照データアイテム２５６と関連づけられることを決定し、それらの間の偏り度は、滞留時間値に関してΔＲＴ２であり、特徴的形状パラメータ値に関してΔζ｜３−４｜である。対応度は、偏り度に直接関係する。一般に、ｘ％という偏り度は（１００−ｘ）％の対応度と等しく、その逆もまた同様である。
【００６４】
したがって、個体から採取される試料から獲得されるガスクロマトグラフィーデータは、健常な医療状態、有害な医療状態、および未確定の医療状態のいずれか１つを示し得るバイオマーカの有無を確率論的に決定するために、分析され得る。図６に示される実施例において、２つの観察データアイテム２５０および２５２が示され、それぞれは各観察されるクロマトグラフィーピークに対応している。観察されたデータアイテム２５０は、参照データアイテム２５４と関連づけられ、それは同様に健常な医療状態（即ち、任意の既知疾患と相関しない）を示すバイオマーカと関連づけられる。逆に、観察データアイテム２５２は、参照データアイテム２５６と関連づけられ、それは同様に有害な医療状態を示すバイオマーカと関連づけられる。
【００６５】
あるいは、より高次元（例えば、３次元座標系）のグラフ表現を利用して、観察されたクロマトグラフィーデータおよび参照クロマトグラフィーデータを、例えば観察されるＰＤＦ最大値対特徴的尺度パラメータ対滞留時間ドメイン（図示しない）において、マッピングし得る。
【００６６】
データベース１１０が、その各参照クロマトグラフィーピークがある特定の医療状態を示す各バイオマーカと関連づけられる複数の参照データアイテムを保存するように、構築および編集される。データベースを編集するそのような一方法は、各医療状態の予見を有する個体からのクロマトグラフィーデータを獲得することである。例えば、ある特定の有害な医療状態（例えば、結腸癌）を示すバイオマーカと関連づけられるクロマトグラフィーピークのデータベースを編集するために、その特定の有害な医療状態を有することが確認された個体から試料を採取して、システム１００により分析する。全ての個体（即ち、または全数の個体の少なくとも一部）に共通するシステム１００を介して試料（例えば、ＶＯＣ）から得られたクロマトグラフィーデータ（即ち、ピーク、滞留時間、特徴的形状パラメータなど）を用いて、その有害な医療状態の存在を確率論的に示し得るある特定のバイオマーカを特徴づける。データベースが特定の医療状態に関して編集されたら、その医療状態を有するという予見を有さない個体が、その医療状態の有無を確率論的に決定するために検定され得る。一般に、データベース内に獲得される参照データが多い程（即ち、広範の個体から）、検定される個体のある特定の医療状態の有無の確率論的評定がより正確になる。当然ながら、一部の検定は、検定される固体の特定の医療状態に関して不確定である。
【００６７】
形状属性対滞留時間ドメインにおける参照クロマトグラフィーデータ（即ち、参照データアイテム）の表現は、類似の属性を示す参照データアイテムのクラスタ（即ち、凝集）の出現を明らかにした。特に、その各参照クロマトグラフィーピークの全てが特定の医療状態を示すバイオマーカと関連づけられる参照データアイテムのクラスタが、見出された。クラスタは、本明細書により、多数の類似した対象（例えば、参照データアイテム、観察データアイテム）の組分けとして定義される。クラスタは、時間および／または位置（即ち、座標系での）および／または対象それぞれの間の相対的距離における出現に従って定義され得る。基準のセットが、クロマトグラフィー（参照および観察される）データアイテムのクラスタを特徴づけるために確立される。この基準のセットは、定義された形状属性対時間ドメイン中で、どのデータアイテムがデータアイテムのクラスタを構成するかを定義する。言い換えれば、形状属性対時間ドメイン中に複数のデータアイテムを得て、基準のセットが、どのデータが特定のクラスタを形成し（または特定のクラスタに組分けされ、もしくは所属し）、どれが形成しないかを定義する。この基準のセットは距離関数を含んでよく、それは異なるデータアイテムがデータアイテムのクラスタと見なされるように、それらの間の最大距離を定義する。基準のセットはデータクラスタ境界の定義をさらに含み、それはデータアイテムクラスタ中の少なくとも１つのデータアイテムからの最大距離を定義し、それを超えると問題のデータアイテムはデータクラスタの一部と見なされない。２次元空間（例えば、特徴的形状パラメータ対時間ドメイン）では、データクラスタ境界は、各データクラスタ境界に囲まれたエリアにより記載され得る。３次元空間では、データクラスタ境界は、各データクラスタ境界に囲まれた体積などにより記載され得る。
【００６８】
開示された技術のシステムおよび方法は、クロマトグラフィーデータへのクラスタ分析技術などの統計解析技術を用いて、観察されるクロマトグラフィーデータがデータベースに保存された参照クロマトグラフィーデータと結びつくかどうかを評定する。用いられるクラスタ分析技術の使用をさらに実証するために、ここで、観察されるクロマトグラフィーデータが形状属性対時間ドメイン内で参照クロマトグラフィーデータと結びつけられるかどうかを評定するために用いられるクラスタ分析技術を示す略図である図７を参照する。図７は、用いられるクラスタ分析技術を強調するために観察されるデータアイテムおよび参照データアイテムの両方が拡大されている、という主な相違以外では、図６と概ね類似している。プロセッサ１０８は、その全ての各参照クロマトグラフィーピークが健康な医療的状態、有害な医療的状態、および未確定の医療的状態のいずれか１つを示すバイオマーカと関連づけられる、複数の参照データアイテムを含む少なくとも１つの参照データアイテムクラスタを同定するために、クラスタ分析技術（例えば、重心に基づくクラスタリング、分布に基づくクラスタリング、密度に基づくクラスタリングなど）などの統計解析の方法を用いるように操作される。図７に示されるように、参照クロマトグラフィーデータは複数の参照データアイテムを含み、とりわけ特別には形状属性対滞留時間ドメインで示される参照データアイテム２６０１、２６０２、２６０３、２６０４、２６０５、および２６０６を含む。特に、図７で開示される技術の原理を実証するために選択された形状属性は、特徴的形状パラメータζである。他の形状属性、例えばモード位置でのＰＤＦ最大値ι’ｍａｘ、尺度パラメータθなどが、等しく用いられ得る。プロセッサ１０８は、クラスタ分析技術にしたがって参照データアイテム２６０１、２６０２、２６０３、２６０４、２６０５、および２６０６を、その構成要素がある特定の有害な医療的状態を示すある特定のバイオマーカに関連づけられる共通の属性を有する参照データアイテムクラスタ２６２として同定する（即ち、図７で三角形の記号により全て図式的に表される）。参照データアイテムクラスタ２６２は、参照データアイテム２６０１、２６０２、２６０３、２６０４、２６０５、および２６０６の全てを特徴的形状パラメータ対滞留時間ドメイン内で定義され「Ａ」で表されるエリア内に囲い込む、閉じた周辺を取り囲む境界（即ち、破線により表される）を画定する。したがって、参照データアイテムクラスタ２６２は、参照データアイテム２６０１、２６０２、２６０３、２６０４、２６０５、および２６０６を集合的に囲むエリアＡにより画定され得る。システム１００の「学習モード」の間は、より多くの参照データアイテムがデータベース内に追加されるため、各同定された参照データクラスタのためのこのエリアは劇的に変化し得る（即ち、形状、次元などに関して）。ある特定のクラスタはある特定のＶＯＣを表してもよく、それが今度は、採取された試料中で検出されるその存在が、この試料が獲得された個体の特定の医療状態を示し得る、または示し得ないバイオマーカを表してもよい。
【００６９】
データベース内の参照データアイテムクラスタの同定および特徴づけ（即ち、幾何学的に位置などに関して）が実施されれば、新たに獲得された観察されるクロマトグラフィーデータアイテムが、形状属性対時間属性ドメインにおけるそれらの位置に従って、参照データアイテムクラスタと関連づけられ得るかどうかを決定するために評定され得る。例えば、図７は、特徴的形状パラメータ対滞留時間ドメインにおける座標（ζ５，ｔ５）を有する観察データアイテム２５８を示している。観察データアイテム２５８の分析により、プロセッサ１０８は、その位置が参照データアイテムクラスタ２６２により画定される（即ち、突出部２６４として図示される）エリアＡ内に含まれることを決定する。この実施例においては、観察データアイテム２５８は、参照データアイテム２６０１、２６０２、２６０３、２６０４、２６０５、および２６０６の特定の１つとは具体的に関連づけられず、むしろエリアＡに限定された参照データアイテムクラスタ２６２と関連づけられる。参照データアイテムクラスタ２６２に関連する観察データアイテム２５８の位置の間の対応度（また類似の偏り度）に従って、プロセッサ１０８は、観察データアイテム２５８が参照データアイテムクラスタ２６２と関連づけられる同じバイオマーカと関連づけられるかどうかを決定する。健康な医療的状態、有害な医療的状態、および未確定の医療的状態のいずれか１つへの特定データアイテムの関連は統計学的因子（例えば、標本空間のサイズ、即ち検定および確証される個体の数）に基づいているため、決定は確率的である。観察データアイテムがデータクラスタの境界と一致する限界的例では、プロセッサ１０８は、特定のバイオマーカが問題の参照データアイテムクラスタと関連づけられるかどうかを評価するよう作動する。
【００７０】
つまり、クラスタ分析技術、機械学習技術などの統計方法は、クロマトグラフィーピークに対応して、形状属性対時間属性空間（ドメイン）での観察データアイテムが、そのドメイン内の少なくとも１つの参照データアイテムクラスタの画定された境界に関し、そのドメイン内のその観察データアイテムの位置に従って、健康な医療的状態、有害な医療的状態、および未確定の医療的状態のいずれか１つと関連づけられるかどうかを決定するためにこうして用いられる。さらに、この決定は、参照データアイテムクラスタの画定された境界に関する各観察データアイテムの位置における出現数に基づいていてもよい。
【００７１】
ここで、図８Ａおよび８Ｂを参照する。図８Ａは、開示された技術のさらなる実施形態により構築および操作され、一般に４００として参照される、試料データと参照データとのそれぞれ獲得されたクロマトグラフィーデータの間の一致量を測定するために自立型ガスクロマトグラフィーを用いる方法を示す、略ブロック図である。図８Ｂは、図８Ｂからの方法の継続を示す略ブロック図である。手順４０２（図８Ａ）において、参照クロマトグラフィーデータのデータベースが複数の化合物から構築され、参照クロマトグラフィーデータは、少なくとも１つの時間属性および少なくとも１つの形状属性により特徴づけられる少なくとも１つの参照クロマトグラフィーピークを含む。図１および５を参照すると、システム１００（図１）は、メモリー１１０に保存される各参照クロマトグラフィーデータのデータベースを構築するために、検出器１０６を通して複数の化合物からクロマトグラフィーデータを獲得する。参照クロマトグラフィーデータは、少なくとも１つの時間属性（例えば、表２４０の滞留時間）および少なくとも１つの形状属性（例えば、表２４０のＰＤＦ最大値ι’ｍａｘ、形状パラメータθおよび尺度パラメータζ）により特徴づけられる少なくとも１つの参照クロマトグラフィーピークＲＰ１、ＲＰ２、・・・ＲＰ１６、・・・（即ち、図５の表２４０）を含む。参照ガスクロマトグラフィーデータのデータベースの編集または構築は、その供給源（例えば、個体、患者）が健康な医療的状態、および有害な医療的状態のいずれか一方に関連づけられることが知られている複数の化合物（例えば、ＶＯＣ）から獲得される。
【００７２】
手順４０４において、分析される試料のガスクロマトグラフィーデータが獲得され、ガスクロマトグラフィーデータは、少なくとも１つの時間属性および少なくとも１つの形状属性により特徴づけられる少なくとも１つの観察されるクロマトグラフィーピークを含む。図１、４および５を参照すると、試料のガスクロマトグラフィーデータが、システム１００（図１）により獲得される。ガスクロマトグラフィーデータは、少なくとも１つの時間属性（例えば、図５の表２４２の滞留時間）および少なくとも１つの形状属性（例えば、図５の表２４２のＰＤＦ最大値ι’ｍａｘ、形状パラメータθおよび尺度パラメータζ）により特徴づけられる少なくとも１つの観察されるクロマトグラフィーピーク２２２（図４）およびＯＰ１、ＯＰ２、・・・ＯＰ８（図５の表２４２）を含む。
【００７３】
手順４０６において、モデリング関数での少なくとも１つのパラメータは、少なくとも１つの観察クロマトグラフィーピークについて、モデリング関数を少なくとも１つの観察クロマトグラフィーピークに実質的に適合させるようにそれぞれ決定される。モデリング関数は、確率分布関数の線形結合の和として定義される。少なくとも１つのパラメータは、少なくとも１つの特徴的形状パラメータのうちの少なくとも１つを含む。等式（２）、（３）および図４を参照すると、等式（２）において定義されるモデリング関数のパラメータβｊ、ηｋ、δｌおよびιｍ、ならびに等式（３）でのパラメータζおよびθは、少なくとも１つの観察クロマトグラフィーピーク２２２（図４）について、モデリング関数を観察されるクロマトグラフィーピーク２２２に実質的に適合させるようにそれぞれ決定される。モデリング関数は、確率分布関数Ｄｊ（ｔ）、Ｈｋ（ｔ）、Ｏｊ（ｔ）、およびＩｍ（ｔ）の線形結合の和として定義される。少なくとも１つのパラメータは、例えばζ 、θなど、少なくとも１つの形状属性のうちの少なくとも１つを含む。
【００７４】
手順４０８において、少なくとも１つの観察されるクロマトグラフィーピークについて、少なくとも１つの参照クロマトグラフィーピークが、少なくとも１つの観察されるクロマトグラフィーピークの少なくとも１つの形状属性の観察値と、少なくとも１つの参照クロマトグラフィーピークの各少なくとも１つの形状属性の参照値との間の対応度、および少なくとも１つの観察されるクロマトグラフィーピークの少なくとも１つの時間属性の観察値と、少なくとも１つの参照クロマトグラフィーピークの少なくとも１つの参照時間属性それぞれの参照値との間の対応度、に従って関連づけられる。図５を参照すると、観察されるクロマトグラフィーピークＯＰ１（表２４２）は、特徴的形状パラメータθの観察値（θ＝１．００）と特徴的形状パラメータθそれぞれの参照値（θ＝１．０２）との間の対応度（Δθ＝−１．９７％）に従って、参照クロマトグラフィーピークＲＰ２（表２４０）と関連づけられる（矢印２４６１）。同じく、時間属性の観察値（例えば、滞留時間＝１．６６２秒）と参照クロマトグラフィーピークＲＰ２の参照時間属性それぞれの参照値（例えば、滞留時間＝１．６７１秒）との間の対応度（Δθ＝−２．７８％）。
【００７５】
手順４１０において、少なくとも１つの観察されるクロマトグラフィーピークについて、一致量が、少なくとも１つの形状属性の少なくとも１つの形状の観察値と参照値の間の適合度に従って、それぞれ推定される。図５を参照すると、一致量は、特徴的形状パラメータθの観察値（θ＝１．００）と特徴的形状パラメータθそれぞれの参照値（θ＝１．０２）との間の対応度（Δθ＝−１．９７％）に従って、観察されるクロマトグラフィーピークＯＰ１（表２４２）と参照クロマトグラフィーピークＲＰ２（表２４０）との間で推定される。
【００７６】
手順４１２（図８Ｂ）において、少なくとも１つの観察されるクロマトグラフィーピークについて、各観察データアイテムが、その第一の座標が少なくとも１つの形状属性であり、その第二の座標が少なくとも１つの時間属性である座標系において表され；観察データアイテムは、観察データアイテムに関して座標系における観察データアイテムの位置を画定するように、少なくとも１つの形状属性の観察値である第一の座標と、少なくとも１つの時間属性の観察値である第二の座標とを有する。図６を参照すると、観察されたクロマトグラフィーピークを表す観察データアイテム２５０は、その第一の座標がθであり、その第二の座標が滞留時間である座標系において表される。観察データアイテム２５０は、観察データアイテム２５０に関して座標系における座標（ζ１，ｔ１）を定義するように、特徴的形状パラメータζの観察値である第一の座標ζ１と、滞留時間の観察値である第二の座標ｔ１と、を有する。
【００７７】
手順４１４において、少なくとも１つの参照クロマトグラフィーピークについて、各参照データアイテムが座標系において表され；参照データアイテムは、参照データアイテムに関して座標系における参照データアイテムの位置を画定するように、少なくとも１つの形状属性の少なくとも１つの参照値である第一の座標と、時間属性の少なくとも１つの参照値である第二の座標とを有する。図６を参照すると、参照データアイテム２５４は、それに関して座標系における位置（即ち、座標）（ζ２，ｔ２）を定義するように、第一の座標ζ２と第二の座標ｔ２と、を含む。
【００７８】
手順４１６において、少なくとも１つの参照データアイテムクラスタが座標系において同定され、この少なくとも１つの参照データアイテムクラスタは、その各参照クロマトグラフィーピークの全てが健常な医療状態、有害な医療状態、および未確定の医療状態のいずれか１つを示すバイオマーカと関連づけられる、複数の参照データアイテムを含む。図１および７を参照すると、参照データアイテムクラスタ２６２（図７）が、クラスタ分析技術によりプロセッサ１０８（図１）により同定される。参照データアイテムクラスタは、その各参照クロマトグラフィーピークの全てが有害な医療状態を示すバイオマーカと関連づけられる、複数の参照データアイテム２６０１、２６０２、２６０３、２６０４、２６０５、および２６０６を含む（即ち、図７で三角形により全て記号化されている）。
【００７９】
手順４１８において、座標系の少なくとも１つの観察データアイテムについて、その各観察されるクロマトグラフィーピークが健常な医療状態、有害な医療状態、および未確定の医療状態のいずれか１つを示す少なくとも１つのバイオマーカと関連づけられるかどうかが、座標系での参照データアイテムクラスタの画定された境界に関する座標系での観察データアイテム位置に従って、決定される。図１および７を参照すると、プロセッサ１０８（図１）は、参照データアイテムクラスタ２６２の画定された領域Ａに関する座標系での位置（θ５，ｔ５）（例えば、突出部２６４により図式的に示される）に従って、観察データアイテム２５８（図７）が健常な医療状態、有害な医療状態、および未確定の医療状態のいずれか１つを示すバイオマーカと関連づけられるかどうかを決定する。
【００８０】
本明細書の先の図４、６、７、８Ａおよび８Ｂを伴った先の記載は、開示された技術を明瞭にする目的で示されている。簡略化のために、ユークリッド・デカルト座標系におけるグラフ表現が選択されているが、開示された技術の原理は不変であり、用いられる表現のタイプに限定されない。特に、データ空間のデータ表現（例えば、クロマトグラフィーデータでは「クロマトグラフィーデータ空間」）が、様々な異なる表現、座標系、コンピュータデータ構造、ドメインおよび次元で発生し得る。別の表現によれば、開示された技術のシステムおよび方法は、少なくとも１つの次元が少なくとも１つの時間属性（クロマトグラフィーデータではモデル化されたクロマトグラフィーデータ）に対応し、Ｎ次元データ空間の残りの次元（一般には少なくとも１つ）のそれぞれが、異なる形状属性とそれぞれ対応する、Ｎ次元データ空間を画定できる。「Ｎ」は、負でない整数と定義され得る。例えば、第一の次元が時間滞留であり、他の４つの次元が特徴的形状パラメータζ（モデル化された確率分布関数の）、尺度パラメータθ、平均パラメータ、およびモデル化された確率分布関数の最大値ι’ｍａｘである、５Ｄ（５次元、Ｎ＝５）データ空間を画定できる。観察されるクロマトグラフィーピークおよび参照クロマトグラフィーピークは、一般的なＮ次元データ空間においてそれぞれ観察データアイテムおよび参照データアイテムとして表され得る。そのようなＮ次元データ空間において表されるクロマトグラフィーデータは、観察されるクロマトグラフィーピークが、上記試料を獲得した対象からの、健常な医療状態、有害な医療状態、および未確定の医療状態のいずれか１つを示す少なくとも１つのバイオマーカと関連づけられるかどうかを評定するために、開示された技術のシステムおよび方法により統計解析に供され得る。一般に、このシステムおよび方法により用いられる統計解析技術としては、クラスタ分析、判別分析、機械学習技術などを挙げることができる。統計解析は、少なくとも１つの統計基準に従って、観察データアイテムと参照データアイテムとの間の対応の頻度に基づく少なくとも１つの決定則により、典型的には容易になる。例えば、決定則は、Ｎ次元データ空間内の特定の定義された間隔（１Ｄの場合）、エリア（２Ｄの場合）、または体積（一般的なＮ次元の場合）に位置する観察データアイテムの頻度に関する閾値に基づき得る。統計学的基準は、例えば、定義された体積と最も密接な参照データアイテムとの間の計測値（例えば、距離）であり得る。あるいは、統計学的基準は、一般に、データセット（例えば、観察データおよび参照データ）間の可能な値、関係または関連を特徴づける、評価する、または統計学的に決定するために用いられ得る任意の統計学的検定および／または統計学的パラメータであり得る。一般に、この例においては、決定則および統計学的基準に基づき、特定の統計解析技術を用いるシステムおよび方法は、観察データアイテムの特定の閾値を超えており、特定の体積で位置しかつ既知の値による密接な参照データアイテムから離れている特定の頻度の値を仮定し、それらの観察データアイテムが特定の方法で分類される可能性を決定する。
【００８１】
開示された技術のシステムおよび方法の適用性は、参照クロマトグラフィーデータのデータベースの構築から得られる以下の実施例の実験結果により実証され得る。ここで、図９Ａおよび９Ｂを参照する。図９Ａは、形状属性対時間ドメインでプロットされ一般に４５０で参照される、参照クロマトグラフィーデータのデータベースの構築段階において得られた実験結果の２次元散布図である。図９Ｂは、γ分布関数値対時間ドメインでグラフ化され、図９Ａの一部から得られた、参照クロマトグラフィーデータのモデル化されたγ分布関数を表す２次元グラフを示す。図９Ａに示される実施例は、２Ｄ長方形ユークリッド座標系４５２において散布された、複数の実験的に得られた参照データポイントを示し、ここで垂直軸４５４はモデル化されたγ分布関数（ι’ｍａｘ・）の形状属性を表し、水平軸４５６は時間を表す。データポイントの表現は、用いられる座標系の次元性およびタイプとは無関係に、本明細書で概ね互換的に「形状属性対時間ドメイン」、「形状属性対時間空間」、「形状属性対時間属性空間」、または「形状属性対時間属性ドメイン」と称され得る。
【００８２】
青色のポイント（有色の図）または正方形のポイント（黒と白の図）は、個体における乳癌（即ち、有害な医療状態）の存在と関連づけられることが未知であるクロマトグラフィーピーク（即ち、化学物質（例えばＶＯＣ）の）に対応する（クロマトグラフィーの）データアイテム（または「データ対象」）を表す。言い換えれば、データベースの一部は、特定の有害な医療的状態、この例では乳癌、を有さないことが事前に確認またはスクリーニングされた複数の健常個体から得られたクロマトグラフィーデータに対応する参照データアイテムを含むように構築される。データベースの他の部分は、乳癌（有害な医療的状態）の存在を示す少なくとも１つのバイオマーカと関連づけられる複数のクロマトグラフィーピーク（クロマトグラフィーデータ）に対応する参照データアイテムを含むように構築される。赤色のポイント（有色の図）または「Ｘ」形のポイント（黒と白の図）は、個体における乳癌の存在と関連づけられることが既知であるクロマトグラフィーピーク（即ち、化学物質（例えば、ＶＯＣ）の）に対応するクロマトグラフィーデータアイテム（または「データ対象」）を表す。
【００８３】
図９Ａにおいて用いられた形状属性は、ι’ｍａｘ（即ち、ｔが、本明細書において「分布値」としても表されるモード位置と等しい場合のγ分布関数の最大値）である。つまり参照クロマトグラフィーピークに対応する各参照データアイテムに関して、図９Ａは、その対応するモデル化されたγ分布関数のι’ｍａｘ値および各時間値（秒で）を示す。円４５８１、４５８２、４５８３、４５８４、および４５８５は、その各クロマトグラフィーピーク（ＶＯＣの）が、試料を採取および分析された患者における乳癌の存在を示す少なくとも１つのバイオマーカと関連づけられた、参照データアイテムの画定されたクラスタ境界を表す。他の形状のクラスタ境界（図示しない）もまた、実行可能である（例えば、多角形、閉曲線など）。他のクラスタとしては、参照データアイテムと観察データアイテムの両方の混合物が挙げられる。対象（個体または患者）から採取された各試料（例えば、採取された呼気試料）は、形状属性対時間ドメインでの観察データアイテムの特徴的散布パターンを生じる。患者の試料の分析は、患者の対応する観察データアイテムの位置が参照データアイテムクラスタの画定された境界内に収まる（含まれる）かどうかの決定を必要とする。例えば、観察データアイテムの複数が、円４５８１、４５８２、４５８３、４５８４、および４５８５の全てまたは少なくとも一部の中に位置すれば、それは、試料が獲得された特定患者における乳癌の存在の高い確率を示すことになる。その一方で、観察データアイテムが、有害な医療的状態に関連づけられたクラスタの画定された各境界の外側に位置する場合、それは、その患者の乳癌の存在が低い確率であることを示すことになる。第三の選択肢は、観察データアイテムが、赤色（またはＸ形のポイント）のデータアイテムと青色（または四角のポイント）のデータアイテムの両方の混合がある位置に散布される場合であり、それは未確定の医療状態を示すことになる（即ち、個体における乳癌の有無が決定的でない）。一般に、データベース（標本サイズ）に存在する参照データアイテムが多い程、特定の検定に関して統計学的に有意な結果に達する機会が多くなる。
【００８４】
図９Ｂは、具体的には２〜３秒の間隔で示す、γ分布関数値（垂直軸）対時間（水平軸）ドメインでグラフ化された、参照クロマトグラフィーデータのモデル化されたγ分布関数の２つのセットを示している。モデル化されたγ分布関数の第一のセット（より高い垂直度を有するように示され、実線および／または青色により示される）は、図９Ａにおける青色のポイント（正方形のポイント）に対応する（個体の乳癌の存在に関連づけられることが知られていないクロマトグラフィーピークに対応する）モデル化された参照クロマトグラフィーピークを表す。モデル化されたγ分布関数の第二のセット（より低い相対的垂直度を有するように示され、破線（点線）および／または赤色により示される）は、図９Ａにおける赤色のポイント（「Ｘ」形のポイント）に対応する（即ち、個体の乳癌の存在に関連づけられることが知られるクロマトグラフィーピークに対応する）モデル化された参照クロマトグラフィーピークを表す。確率密度（分布）関数（例えば、γ）の全ランダム変数の度合い（例えば、時間）について整数が１に等しいという特性のおかげで、第一のセットと第二のセットとの間の区別が図式化され得、明確に目視され得る。図９Ｂは、第一のセットと第二のセットとの間での、または言い換えれば、個体における乳癌の有無のいずれかに関連づけられたＶＯＣのクロマトグラフィーピークに対応するモデル化されたγ分布関数の間での、明確な分離を示している。
【図１】
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【図２−１】
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【図２−２】
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【図３Ａ】
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【図３Ｂ】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【図８Ａ】
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【図８Ｂ】
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【図９Ａ】
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【図９Ｂ】
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【国際調査報告】
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