(57)【要約】  本発明は、Rearranged during Transfection（ＲＥＴ）キナーゼの阻害剤である新規な化合物、それらを含有する医薬組成物、それらの製造方法、ならびに消化管過敏性、運動性および／または分泌性および／または腹部障害または疾患の正常化、および／またはＲＥＴ機能不全に関連するか、または限定されるものではないが、下痢型、便秘型または交互型排便パターン、機能性鼓脹、機能性便秘、機能性下痢、特定不能の機能性腸障害、機能性腹痛症候群、慢性特発性便秘、機能性食道障害、機能性胃十二指腸障害、機能性肛門直腸痛、炎症性腸疾患を含む過敏性腸症候群（ＩＢＳ）；非小細胞肺癌、肝細胞癌、結腸直腸癌、甲状腺髄様癌、濾胞性甲状腺癌、未分化甲状腺癌、甲状腺乳頭癌、脳腫瘍、腹腔癌、固形腫瘍、他の肺癌、頭頸部癌、神経膠腫、神経芽腫、フォンヒッペル−リンドウ症候群および腎臓腫瘍、乳癌、卵管癌、卵巣癌、移行上皮癌、前立腺癌、食道および胃食道接合部の癌、胆管癌、腺癌、および高いＲＥＴキナーゼ活性を有する任意の悪性腫瘍などの増殖性疾患の総ての分類を含む、ＲＥＴ活性の変調が治療利益を持ち得る疾患に関する治療のための単独療法または併用療法におけるそれらの使用に関する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）により表される化合物またはその薬学的に許容可能な塩：
【化１】
2016516026.tif 000317
［式中、
Ｒ１は、水素、ハロゲン、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、ヒドロキシル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、ハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルコキシ、アミノ、（（Ｃ１−Ｃ６）アルキル）アミノ−、または（（Ｃ１−Ｃ６）アルキル）（（Ｃ１−Ｃ６）アルキル）アミノ−であり；
各Ｒ２は、ハロゲン、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、シアノ、ヒドロキシル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、ハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルコキシ、アミノ、（（Ｃ１−Ｃ６）アルキル）アミノ−、および（（Ｃ１−Ｃ６）アルキル）（（Ｃ１−Ｃ６）アルキル）アミノ−からなる群から独立に選択され；
Ｒ３は、フェニルまたは５員もしくは６員ヘテロアリールであり、前記のそれぞれはハロゲン、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、シアノ、５員もしくは６員ヘテロアリール、−ＯＲ４、および−ＣＯＮＲ５Ｒ６から独立に選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよく；ここで、前記（Ｃ１−Ｃ６）アルキルは、シアノ、ヒドロキシル、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、ハロ（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、または−ＮＲ５Ｒ６で置換されていてもよく；かつ、ここで、前記５もしくは６員ヘテロアリール置換基は、ハロゲン、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、またはハロ（Ｃ１−Ｃ４）アルキルで置換されていてもよく；
Ｒ４は、水素、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、または４〜６員ヘテロシクロアルキルであり；ここで、前記（Ｃ１−Ｃ６）アルキルは、シアノ、ヒドロキシル、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、ハロ（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、または−ＮＲ５Ｒ６で置換されていてもよく；かつ、ここで、前記（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキルは、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、ハロ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、ヒドロキシル、ヒドロキシ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、およびハロ（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシから独立に選択される１または２個の置換基で置換されていてもよく；かつ、ここで、前記４〜６員ヘテロシクロアルキルは、（Ｃ１−Ｃ４）アルキルおよびハロ（Ｃ１−Ｃ４）アルキルから独立に選択される１または２個の置換基で置換されていてもよく；
Ｒ５およびＲ６は、水素、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、およびハロ（Ｃ１−Ｃ４）アルキルからなる群からそれぞれ独立に選択されるか；
あるいは、Ｒ５およびＲ６は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、酸素、窒素、および硫黄から選択される付加的ヘテロ原子を含有してもよい５員または６員飽和環を表し、ここで、前記環は、ハロゲン、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、またはハロ（Ｃ１−Ｃ４）アルキルで置換されていてもよく；かつ、
ｎは、０、１、または２である］。
【請求項２】
式（ＩＩ）により表される請求項１に記載の化合物または薬学的に許容可能な塩：
【化２】
2016516026.tif 000318
［式中、
Ｘは、ＮまたはＣＲ１０であり；
Ｒ１は、水素、ハロゲン、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、ヒドロキシル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、ハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルコキシ、アミノ、（（Ｃ１−Ｃ６）アルキル）アミノ−、または（（Ｃ１−Ｃ６）アルキル）（（Ｃ１−Ｃ６）アルキル）アミノ−であり；
各Ｒ２は、ハロゲン、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、シアノ、ヒドロキシル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、ハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルコキシ、アミノ、（（Ｃ１−Ｃ６）アルキル）アミノ−、および（（Ｃ１−Ｃ６）アルキル）（（Ｃ１−Ｃ６）アルキル）アミノ−からなる群から独立に選択され；
Ｒ４は、水素、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、または４〜６員ヘテロシクロアルキルであり；ここで、前記（Ｃ１−Ｃ６）アルキルは、シアノ、ヒドロキシル、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、ハロ（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、または−ＮＲ５Ｒ６で置換されていてもよく；かつ、ここで、前記（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキルは、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、ハロ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、ヒドロキシル、ヒドロキシ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、およびハロ（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシから独立に選択される１または２個の置換基で置換されていてもよく；かつ、ここで、前記４〜６員ヘテロシクロアルキルは、（Ｃ１−Ｃ４）アルキルおよびハロ（Ｃ１−Ｃ４）アルキルから独立に選択される１または２個の置換基で置換されていてもよく；
Ｒ５およびＲ６は、水素、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、およびハロ（Ｃ１−Ｃ４）アルキルからなる群からそれぞれ独立に選択されるか；
あるいは、Ｒ５およびＲ６は、それらが結合している窒素と一緒になって、酸素、窒素、および硫黄から選択される付加的ヘテロ原子を含有してよい５員または６員飽和環を表し、ここで、前記環は、ハロゲン、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、またはハロ（Ｃ１−Ｃ４）アルキルで置換されていてもよく；
Ｒ７は、水素、ハロゲン、または（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシであり；
Ｒ８は、水素、ハロゲン、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、シアノ、５員もしくは６員ヘテロアリール、−ＯＲ４、または−ＣＯＮＲ５Ｒ６であり；ここで、前記（Ｃ１−Ｃ６）アルキルは、シアノ、ヒドロキシル、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、ハロ（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、または−ＮＲ５Ｒ６で置換されていてもよく；かつ、ここで、前記５員もしくは６員ヘテロアリールは、ハロゲン、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、またはハロ（Ｃ１−Ｃ４）アルキルで置換されていてもよく；
Ｒ９は、水素、ハロゲン、またはハロ（Ｃ１−Ｃ４）アルキルであり；
Ｒ１０は、水素、ハロゲン、ハロ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、または５員もしくは６員ヘテロアリールであり、ここで、前記５員もしくは６員ヘテロアリールは、ハロゲン、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、またはハロ（Ｃ１−Ｃ４）アルキルで置換されていてもよく；かつ、
ｎは、０、１、または２であり；
ただし、ＸがＣＲ１０である場合、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、およびＲ１０のうち少なくとも１つは水素である］。
【請求項３】
Ｒ７が水素またはフッ素である、請求項２に記載の化合物または薬学的に許容可能な塩。
【請求項４】
Ｒ８が水素、フッ素、塩素、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ハロ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、シアノ、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、ヒドロキシ（Ｃ２−Ｃ４）アルコキシ−、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ（Ｃ２−Ｃ４）アルコキシ−、アミノ（Ｃ２−Ｃ４）アルコキシ−、（（Ｃ１−Ｃ４）アルキル）アミノ（Ｃ２−Ｃ４）アルコキシ−、（（Ｃ１−Ｃ４）アルキル）（（Ｃ１−Ｃ４）アルキル）アミノ（Ｃ２−Ｃ４）アルコキシ−、または−ＣＯＮＨ２であり；ここで、前記（Ｃ１−Ｃ６）アルキルは、シアノ、ヒドロキシル、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、アミノ、（（Ｃ１−Ｃ４）アルキル）アミノ−、または（（Ｃ１−Ｃ４）アルキル）（（Ｃ１−Ｃ４）アルキル）アミノ−で置換されていてもよい、請求項２または３に記載の化合物または薬学的に許容可能な塩。
【請求項５】
Ｒ８が水素または（Ｃ１−Ｃ６）アルキルであり；ここで、前記（Ｃ１−Ｃ６）アルキルは、シアノ、ヒドロキシル、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、アミノ、（（Ｃ１−Ｃ４）アルキル）アミノ−、または（（Ｃ１−Ｃ４）アルキル）（（Ｃ１−Ｃ４）アルキル）アミノ−で置換されていてもよい、請求項４に記載の化合物または薬学的に許容可能な塩。
【請求項６】
Ｒ９がハロ（Ｃ１−Ｃ４）アルキルである、請求項２〜５のいずれか一項に記載の化合物または薬学的に許容可能な塩。
【請求項７】
Ｒ９がトリフルオロメチルである、請求項６に記載の化合物または薬学的に許容可能な塩。
【請求項８】
ＸがＣＨである、請求項２〜７のいずれか一項に記載の化合物または薬学的に許容可能な塩。
【請求項９】
ＸがＮである、請求項２〜７のいずれか一項に記載の化合物または薬学的に許容可能な塩。
【請求項１０】
Ｒ１が（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシである、請求項１〜９のいずれか一項に記載の化合物または薬学的に許容可能な塩。
【請求項１１】
Ｒ１がエトキシである、請求項１０に記載の化合物または薬学的に許容可能な塩。
【請求項１２】
ｎが１または２であり、かつ、各Ｒ２が独立にハロゲンである、請求項１〜１１のいずれか一項に記載の化合物または薬学的に許容可能な塩。
【請求項１３】
Ｒ２がフッ素である、請求項１２に記載の化合物または薬学的に許容可能な塩。
【請求項１４】
２−（４−（５−エトキシ−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）−２−フルオロフェニル）−Ｎ−（６−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）アセトアミド；
Ｎ−（６−エトキシ−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）−２−（４−（５−エトキシ−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）−２−フルオロフェニル）アセトアミド；
２−（４−（４−エトキシ−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）−２−フルオロフェニル）−Ｎ−（４−（３−ヒドロキシ−２，２−ジメチルプロピル）−３−（トリフルオロメチル）フェニル）アセトアミド；
２−（４−（５−エトキシ−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）−２，３−ジフルオロフェニル）−Ｎ−（４−（２−ヒドロキシエトキシ）−３−（トリフルオロメチル）フェニル）アセトアミド；
２−（４−（５−エトキシ−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）−２−フルオロフェニル）−Ｎ−（４−（３−ヒドロキシ−２，２−ジメチルプロピル）−３−（トリフルオロメチル）フェニル）アセトアミド；
２−（４−（５−エトキシ−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）−３−フルオロフェニル）−Ｎ−（４−（３−ヒドロキシ−２，２−ジメチルプロピル）−３−（トリフルオロメチル）フェニル）アセトアミド；
Ｎ−（４−シアノ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−２−（４−（４−エトキシ−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）−３−フルオロフェニル）アセトアミド；
２−（４−（５−エトキシ−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）−２，６−ジフルオロフェニル）−Ｎ−（４−（２−ヒドロキシエトキシ）−３−（トリフルオロメチル）フェニル）アセトアミド；
Ｎ−（４−シアノ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−２−（４−（５−エトキシ−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）−２−フルオロフェニル）アセトアミド；
Ｎ−（６−（２−（ジメチルアミノ）エトキシ）−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）−２−（４−（４−エトキシ−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）−２−フルオロフェニル）アセトアミド；
２−（４−（５−エトキシ−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）−２−フルオロフェニル）−Ｎ−（３−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−５−（トリフルオロメチル）フェニル）アセトアミド；
Ｎ−（６−（２−シアノプロパン−２−イル）−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）−２−（４−（５−エトキシ−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）−２−フルオロフェニル）アセトアミド；
２−（４−（５−エトキシ−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）−２−フルオロフェニル）−Ｎ−（４−（２−ヒドロキシエトキシ）−３−（トリフルオロメチル）フェニル）アセトアミド；
Ｎ−（６−（シアノメチル）−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）−２−（４−（５−エトキシ−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）−２−フルオロフェニル）アセトアミド；
Ｎ−（６−（１−シアノエチル）−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）−２−（４−（５−エトキシ−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）−２−フルオロフェニル）アセトアミド；
Ｎ−（４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−２−（４−（５−エトキシ−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）−２−フルオロフェニル）アセトアミド；
Ｎ−（４−（（ジメチルアミノ）メチル）−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−２−（４−（５−エトキシ−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）−２−フルオロフェニル）アセトアミド；
Ｎ−（３，４−ジクロロフェニル）−２−（４−（５−エトキシ−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）−２−フルオロフェニル）アセトアミド；
２−（４−（５−エトキシ−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）−２−フルオロフェニル）−Ｎ−（５−（１，１，１−トリフルオロ−２−メチルプロパン−２−イル）イソキサゾール−３−イル）アセトアミド；
２−（４−（４−エトキシ−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）−２−フルオロフェニル）−Ｎ−（４−（２−ヒドロキシエトキシ）−３−（トリフルオロメチル）フェニル）アセトアミド；
２−（４−（５−エトキシ−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）−２−フルオロフェニル）−Ｎ−（４−（（４−エチルピペラジン−１−イル）メチル）−３−（トリフルオロメチル）フェニル）アセトアミド；
Ｎ−（２，５−ジフルオロフェニル）−２−（４−（５−エトキシ−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）−２−フルオロフェニル）アセトアミド；
４−（２−（４−（５−エトキシ−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）−２−フルオロフェニル）アセトアミド）−２−（トリフルオロメチル）ベンズアミド；
Ｎ−（２，４−ジフルオロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル）−２−（４−（５−エトキシ−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）−２−フルオロフェニル）アセトアミド；
Ｎ−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）−２−（４−（５−エトキシ−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）−２−フルオロフェニル）アセトアミド；または
２−（４−（５−エトキシ−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）−２−フルオロフェニル）−Ｎ−（２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル）アセトアミド
である、請求項１に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩。
【請求項１５】
２−（４−（４−エトキシ−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）−２−フルオロフェニル）−Ｎ−（３−（１，１，１−トリフルオロ−２−メチルプロパン−２−イル）イソキサゾール−５−イル）アセトアミド；
２−（４−（５−エトキシ−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）−２−フルオロフェニル）−Ｎ−（３−（１，１，１−トリフルオロ−２−メチルプロパン−２−イル）イソキサゾール−５−イル）アセトアミド；
２−（４−（４−エトキシ−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）−２−フルオロフェニル）−Ｎ−（３−（５−メチル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−５−（トリフルオロメチル）フェニル）アセトアミド；
２−（４−（４−エトキシ−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）−２−フルオロフェニル）−Ｎ−（５−（１，１，１−トリフルオロ−２−メチルプロパン−２−イル）イソキサゾール−３−イル）アセトアミド；
２−（４−（４−エトキシ−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）−２−フルオロフェニル）−Ｎ−（６−（１−ヒドロキシ−２−メチルプロパン−２−イル）−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）アセトアミド；
２−（４−（４−エトキシ−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）−３−フルオロフェニル）−Ｎ−（４−（３−ヒドロキシ−２，２−ジメチルプロピル）−３−（トリフルオロメチル）フェニル）アセトアミド；または
２−（４−（４−エトキシ−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）−２−フルオロフェニル）−Ｎ−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）アセトアミド
である、請求項１に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩。
【請求項１６】
２−（４−（５−エトキシ−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）−２−フルオロフェニル）−Ｎ−（３−（４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−５−（トリフルオロメチル）フェニル）アセトアミド；
２−（４−（５−エトキシ−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）−２−フルオロフェニル）−Ｎ−（３−（３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−５−（トリフルオロメチル）フェニル）アセトアミド；
Ｎ−（３−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５−（トリフルオロメチル）フェニル）−２−（４−（５−エトキシ−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）−２−フルオロフェニル）アセトアミド；
２−（４−（４−エトキシ−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）−２−フルオロフェニル）−Ｎ−（６−（１，１，１−トリフルオロ−２−メチルプロパン−２−イル）ピリジン−３−イル）アセトアミド；
Ｎ−（４−シアノ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−２−（４−（４−エトキシ−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）−２−フルオロフェニル）アセトアミド；
２−（４−（５−エトキシ−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）−２−フルオロフェニル）−Ｎ−（３−（２−モルホリノエトキシ）−５−（トリフルオロメチル）フェニル）アセトアミド；
２−（４−（４−エトキシ−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）−２−フルオロフェニル）−Ｎ−（３−（１，１，１−トリフルオロ−２−メチルプロパン−２−イル）イソキサゾール−５−イル）アセトアミド；
２−（４−（５−エトキシ−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）−２−フルオロフェニル）−Ｎ−（１−メチル−３−（１，１，１−トリフルオロ−２−メチルプロパン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）アセトアミド；
２−（４−（５−エトキシ−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）−２−フルオロフェニル）−Ｎ−（３−（１，１，１−トリフルオロ−２−メチルプロパン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）アセトアミド；
Ｎ−（４−（２，２−ジフルオロ−３−ヒドロキシプロピル）−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−２−（４−（５−エトキシ−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）−２−フルオロフェニル）アセトアミド；
Ｎ−（３−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−５−（トリフルオロメチル）フェニル）−２−（４−（５−エトキシ−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）−２−フルオロフェニル）アセトアミド；
２−（４−（５−エトキシ−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）−２−フルオロフェニル）−Ｎ−（３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５−（トリフルオロメチル）フェニル）アセトアミド；または
Ｎ−（３−（２−（ジメチルアミノ）エトキシ）−５−（トリフルオロメチル）フェニル）−２−（４−（５−エトキシ−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）−２−フルオロフェニル）アセトアミド
である、請求項１に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩。
【請求項１７】
請求項１〜１６のいずれか一項に記載の化合物または薬学的に許容可能な塩と、薬学的に許容可能な賦形剤とを含んでなる、医薬組成物。
【請求項１８】
過敏性腸症候群を治療する方法であって、それを必要とするヒトに有効量の請求項１〜１６のいずれか一項に記載の化合物または薬学的に許容可能な塩を投与することを含んでなる、方法。
【請求項１９】
癌を治療する方法であって、それを必要とするヒトに有効量の請求項１〜１６のいずれか一項に記載の化合物または薬学的に許容可能な塩を投与することを含んでなる、方法。
【請求項２０】
療法に使用するための、請求項１〜１６のいずれか一項に記載の化合物または薬学的に許容可能な塩。
【請求項２１】
過敏性腸症候群の治療のための、請求項１〜１６のいずれか一項に記載の化合物または薬学的に許容可能な塩の使用。
【請求項２２】
癌の治療のための、請求項１〜１６のいずれか一項に記載の化合物または薬学的に許容可能な塩の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、Rearranged during Transfection（ＲＥＴ）キナーゼの阻害剤である新規な化合物、それらを含有する医薬組成物、それらの製造方法、ならびに消化管過敏性、運動性および／または分泌性および／または腹部障害または疾患の正常化、および／またはＲＥＴ機能不全に関連するか、または限定されるものではないが、下痢型、便秘型または交互型排便パターン、機能性鼓脹、機能性便秘、機能性下痢、特定不能の機能性腸障害、機能性腹痛症候群、慢性特発性便秘、機能性食道障害、機能性胃十二指腸障害、機能性肛門直腸痛、炎症性腸疾患を含む過敏性腸症候群（ＩＢＳ）；非小細胞肺癌、肝細胞癌、結腸直腸癌、甲状腺髄様癌、濾胞性甲状腺癌、未分化甲状腺癌、甲状腺乳頭癌、脳腫瘍、腹腔癌、固形腫瘍、他の肺癌、頭頸部癌、神経膠腫、神経芽腫、フォンヒッペル−リンドウ症候群および腎臓腫瘍、乳癌、卵管癌、卵巣癌、移行上皮癌、前立腺癌、食道および胃食道接合部の癌、胆管癌、および腺癌、および高いＲＥＴキナーゼ活性を有する任意の悪性腫瘍などの増殖性疾患の総ての分類を含む、ＲＥＴ活性の変調が治療利益を持ち得る疾患に関する治療のための単独療法または併用療法におけるそれらの使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
過敏性腸症候群（ＩＢＳ）は、先進国において１０〜２０％の人を侵している一般的な疾病であり、異常な腸習癖、鼓脹および内臓過敏症を特徴とする(Camilleri, M., N. Engl. J. Med., 2012, 367:1626-1635)。ＩＢＳの病因論は未知であるが、脳と消化管の間の障害、消化管マイクロバイオームの混乱または炎症の増強のいずれかから起こると思われる。その結果としての消化管の変化は、正常な腸通過に影響を及ぼし、下痢または便秘のいずれかが起こる。さらに、大多数のＩＢＳ患者では、末梢神経系の増感が内臓過敏症または異痛症をもたらす(Keszthelyi, D., Eur. J. Pain, 2012, 16:1444-1454)。
【０００３】
ＩＢＳは平均余命を直接変化させることはないが、患者の生活の質に多大な影響を持つ。さらに、ＩＢＳ関連医療の財務コストおよび労働者の欠勤による生産性の損失も存在する(Nellesen, D., et al., J. Manag. Care Pharm., 2013, 19:755-764)。ＩＢＳ患者の生活の質に大きな影響を及ぼす最も重要な症状は内臓痛である(Spiegel, B., et al., Am. J. Gastroenterol., 2008, 103:2536-2543)。ＩＢＳ関連の内臓痛を阻害する分子戦略は、ＩＢＳ患者の生活の質に大きな影響を及ぼし、関連のコストを削減するであろう。
【０００４】
rearranged during transfection（ＲＥＴ）は、グリア細胞由来神経栄養因子（ＧＤＮＦ）、ニュールツリン、アルテミンおよびパーセフィンの４つの神経栄養因子のうち１つとそれぞれ共受容体ＧＤＮＦファミリー受容体α−１、２、３、および４との組合せが結合した際に活性化されるニューロン増殖因子受容体チロシンキナーゼである(Plaza-Menacho, I., et al., Trends Genet., 2006, 22:627-636)。ＲＥＴは、皮膚および消化管の求心性侵害受容器の発生および生存に重要な役割を果たすことが知られている。ＲＥＴキナーゼノックアウトマウスは腸ニューロンを欠き、他の神経系異形を有し、このことは発生の際には機能的なＲＥＴキナーゼタンパク質産物が必要とされることを示唆する(Taraviras, S. et al., Development, 1999, 126:2785-2797)。正常な結腸神経分布の欠如のための結腸閉塞を特徴とするヒルシュスプルング病を有する患者のさらなる集団研究では、より高い割合の家族性および散発性の両方の機能欠失型ＲＥＴ突然変異が示されている(Butler Tjaden N., et al., Transl. Res., 2013, 162:1-15)。
【０００５】
同様に、異常なＲＥＴキナーゼ活性が、多発性内分泌腺腫症（ＭＥＮ  ２Ａおよび２Ｂ）、家族性甲状腺髄様癌（ＦＭＴＣ）、甲状腺乳頭癌（ＰＴＣ）およびヒルシュスプルング病（ＨＳＣＲ）に関連している(Borello, M., et al., Expert Opin. Ther. Targets, 2013, 17:403-419)。ＭＥＮ  ２Ａは、ＲＥＴの細胞外システインリッチドメインにおける突然変異を原因とする癌症候群であり、これによりチロシンキナーゼ活性の構成的活性化を引き起こすジスルフィド結合を介した二量体化がもたらされる(Wells Jr, S., et al., J. Clin. Endocrinol. Metab., 2013, 98:3149-3164)。この突然変異を有する個体は、甲状腺髄様癌（ＭＴＣ）、副甲状腺過形成、およびクロム親和性細胞腫を発症し得る。ＭＥＮ  ２Ｂは、チロシンキナーゼの特異性を変化させるＲＥＴにおけるＭｅｔ９１８Ｔｈｒ突然変異により引き起こされる。ＭＥＮ  ２ＢもＭＥＮ  ２Ａと同様であるが、副甲状腺の過形成はなく、唇、舌、および腸管の多くの粘膜神経節の発生をもたらす。構成的に活性化されるキメラ型の受容体（ＲＥＴ／ＰＴＣ）をもたらすプロモーターおよびＮＨ２末端ドメインまたは無関連の１または複数の遺伝子をＲＥＴキナーゼのＣＯＯＨ末端に連結する染色体再配列が、ＰＴＣにおける腫瘍誘発イベントであると思われる(Viglietto, G. et al., Oncogene, 1995, 11:1207-1210)。ＰＴＣは、総ての甲状腺癌腫の約８０％を包含する。これらのデータは、ＲＥＴの阻害がＩＢＳおよび他の消化管障害に関連する疼痛の治療および構成的なＲＥＴキナーゼ活性を伴う癌の治療に魅力的な治療戦略となり得ることを示す。
【発明の概要】
【０００６】
本発明は、
式（Ｉ）による化合物：
【化１】
2016516026.tif 000002
［式中、
Ｒ１は、水素、ハロゲン、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、ヒドロキシル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、ハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルコキシ、アミノ、（（Ｃ１−Ｃ６）アルキル）アミノ−、または（（Ｃ１−Ｃ６）アルキル）（（Ｃ１−Ｃ６）アルキル）アミノ−であり；
各Ｒ２は、ハロゲン、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、シアノ、ヒドロキシル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、ハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルコキシ、アミノ、（（Ｃ１−Ｃ６）アルキル）アミノ−、および（（Ｃ１−Ｃ６）アルキル）（（Ｃ１−Ｃ６）アルキル）アミノ−からなる群から独立に選択され；
Ｒ３は、フェニルまたは５員もしくは６員ヘテロアリールであり、前記のそれぞれはハロゲン、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、シアノ、５員もしくは６員ヘテロアリール、−ＯＲ４、および−ＣＯＮＲ５Ｒ６から独立に選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよく；ここで、前記（Ｃ１−Ｃ６）アルキルは、シアノ、ヒドロキシル、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、ハロ（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、または−ＮＲ５Ｒ６で場合により置換されていてもよく；かつ、ここで、前記５もしくは６員ヘテロアリール置換基は、ハロゲン、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、またはハロ（Ｃ１−Ｃ４）アルキルで場合により置換されていてもよく；
Ｒ４は、水素、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、または４〜６員ヘテロシクロアルキルであり；ここで、前記（Ｃ１−Ｃ６）アルキルは、シアノ、ヒドロキシル、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、ハロ（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、または−ＮＲ５Ｒ６で場合により置換されていてもよく；かつ、ここで、前記（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキルは、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、ハロ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、ヒドロキシル、ヒドロキシ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、およびハロ（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシから独立に選択される１または２個の置換基で置換されていてもよく；かつ、ここで、前記４〜６員ヘテロシクロアルキルは、（Ｃ１−Ｃ４）アルキルおよびハロ（Ｃ１−Ｃ４）アルキルから独立に選択される１または２個の置換基で置換されていてもよく；
Ｒ５およびＲ６は、水素、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、およびハロ（Ｃ１−Ｃ４）アルキルからなる群からそれぞれ独立に選択されるか；
あるいはＲ５およびＲ６はそれらが結合している窒素原子と一緒になって、酸素、窒素、および硫黄から選択される付加的ヘテロ原子を含有してもよい５員または６員飽和環を表し、ここで、前記環は、ハロゲン、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、またはハロ（Ｃ１−Ｃ４）アルキルで場合により置換されていてもよく；かつ、
ｎは、０、１、または２である］
またはその薬学的に許容可能な塩に関する。
【０００７】
本発明はまた、式（Ｉ）の化合物と薬学的に許容可能な賦形剤とを含んでなる医薬組成物に関する。
【０００８】
本発明はまた、過敏性腸症候群を治療する方法であって、それを必要とするヒトに有効量の式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩を投与することを含んでなる方法に関する。本発明はまた、癌を治療する方法であって、それを必要とするヒトに有効量の式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩を投与することを含んでなる方法に関する。
【０００９】
本発明はまた、療法に使用するための式（Ｉ）の化合物に関する。本発明はまた、過敏性腸症候群の治療のための式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩の使用に関する。本発明はまた、癌の治療のための式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩の使用に関する。
【００１０】
本発明はまた、ＲＥＴにより媒介される疾患の治療のための薬剤の製造における式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩の使用に関する。本発明はまた、過敏性腸症候群の治療のための薬剤の製造における式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩の使用に関する。本発明はまた、癌の治療のための薬剤の製造における式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩の使用に関する。
【発明の具体的説明】
【００１１】
本発明は、上記で定義される式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩に関する。
【００１２】
本発明はまた、式（ＩＩ）の化合物：
【化２】
2016516026.tif 000003
［式中、
Ｘは、ＮまたはＣＲ１０であり；
Ｒ１は、水素、ハロゲン、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、ヒドロキシル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、ハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルコキシ、アミノ、（（Ｃ１−Ｃ６）アルキル）アミノ−、または（（Ｃ１−Ｃ６）アルキル）（（Ｃ１−Ｃ６）アルキル）アミノ−であり；
各Ｒ２は、ハロゲン、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、シアノ、ヒドロキシル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、ハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルコキシ、アミノ、（（Ｃ１−Ｃ６）アルキル）アミノ−、および（（Ｃ１−Ｃ６）アルキル）（（Ｃ１−Ｃ６）アルキル）アミノ−からなる群から独立に選択され；
Ｒ４は、水素、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、または４〜６員ヘテロシクロアルキルであり；ここで、前記（Ｃ１−Ｃ６）アルキルは、シアノ、ヒドロキシル、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、ハロ（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、または−ＮＲ５Ｒ６で置換されていてもよく；かつ、ここで、前記（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキルは、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、ハロ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、ヒドロキシル、ヒドロキシ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、およびハロ（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシから独立に選択される１または２個の置換基で置換されていてもよく；かつ、ここで、前記４〜６員ヘテロシクロアルキルは、(Ｃ１−Ｃ４）アルキルおよびハロ（Ｃ１−Ｃ４）アルキルから独立に選択される１または２個の置換基で置換されていてもよく；
Ｒ５およびＲ６は、水素、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、およびハロ（Ｃ１−Ｃ４）アルキルからなる群からそれぞれ独立に選択されるか；
あるいはＲ５およびＲ６は、それらが結合している窒素と一緒になって、酸素、窒素、および硫黄から選択される付加的ヘテロ原子を含有してよい５員または６員飽和環を表し、ここで、前記環は、ハロゲン、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、またはハロ（Ｃ１−Ｃ４）アルキルで置換されていてもよく；
Ｒ７は、水素、ハロゲン、または（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシであり；
Ｒ８は、水素、ハロゲン、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、シアノ、５員もしくは６員ヘテロアリール、−ＯＲ４、または−ＣＯＮＲ５Ｒ６であり；ここで、前記（Ｃ１−Ｃ６）アルキルは、シアノ、ヒドロキシル、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、ハロ（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、または−ＮＲ５Ｒ６で置換されていてもよく；かつ、ここで、前記５員もしくは６員ヘテロアリールは、ハロゲン、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、またはハロ（Ｃ１−Ｃ４）アルキルで置換されていてもよく；
Ｒ９は、水素、ハロゲン、またはハロ（Ｃ１−Ｃ４）アルキルであり；
Ｒ１０は、水素、ハロゲン、ハロ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、または５員もしくは６員ヘテロアリールであり、ここで、前記５員もしくは６員ヘテロアリールは、ハロゲン、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、またはハロ（Ｃ１−Ｃ４）アルキルで置換されていてもよく；かつ、
ｎは、０、１、または２であり；
ただし、ＸがＣＲ１０である場合、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、およびＲ１０のうち少なくとも１つは水素である］
またはその薬学的に許容可能な塩に関する。
【００１３】
別の実施態様では、本発明は、Ｒ１がフッ素、塩素、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、ヒドロキシル、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、ハロ（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルコキシ、アミノ、（（Ｃ１−Ｃ６）アルキル）アミノ−、または（（Ｃ１−Ｃ６）アルキル）（（Ｃ１−Ｃ６）アルキル）アミノ−である、式（Ｉ）または（ＩＩ）の化合物に関する。別の実施態様では、本発明は、Ｒ１が（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシである式（Ｉ）または（ＩＩ）の化合物に関する。特定の実施態様では、本発明は、Ｒ１がエトキシである式（Ｉ）または（ＩＩ）の化合物に関する。
【００１４】
別の実施態様では、本発明は、ｎが１または２であり、かつ、各Ｒ２が独立にハロゲンである、式（Ｉ）または（ＩＩ）の化合物に関する。別の実施態様では、本発明は、ｎが１または２であり、かつ、各Ｒ２がフッ素である、式（Ｉ）または（ＩＩ）の化合物に関する。
【００１５】
別の実施態様では、本発明は、Ｒ３が、ハロゲン、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、シアノ、５員または６員ヘテロアリール、−ＯＲ４、および−ＣＯＮＲ５Ｒ６から独立に選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよいフェニルであり；ここで、前記（Ｃ１−Ｃ６）アルキルは、シアノ、ヒドロキシル、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、ハロ（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、または−ＮＲ５Ｒ６で置換されていてもよく；かつ、ここで、前記５員または６員ヘテロアリールは、ハロゲン、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、またはハロ（Ｃ１−Ｃ４）アルキルで置換されていてもよい、式（Ｉ）の化合物に関する。別の実施態様では、本発明は、Ｒ３が、フッ素、塩素、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ハロ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、シアノ、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、ヒドロキシ（Ｃ２−Ｃ４）アルコキシ−、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ（Ｃ２−Ｃ４）アルコキシ−、アミノ（Ｃ２−Ｃ４）アルコキシ−、（（Ｃ１−Ｃ４）アルキル）アミノ（Ｃ２−Ｃ４）アルコキシ−、（（Ｃ１−Ｃ４）アルキル）（（Ｃ１−Ｃ４）アルキル）アミノ（Ｃ２−Ｃ４）アルコキシ−、および−ＣＯＮＨ２から独立に選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよいフェニルであり；ここで、前記（Ｃ１−Ｃ６）アルキルは、シアノ、ヒドロキシル、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、アミノ、（（Ｃ１−Ｃ４）アルキル）アミノ−、または（（Ｃ１−Ｃ４）アルキル）（（Ｃ１−Ｃ４）アルキル）アミノ−で置換されていてもよい、式（Ｉ）の化合物に関する。別の実施態様では、本発明は、Ｒ３が、（Ｃ１−Ｃ４）アルキルおよびハロ（Ｃ１−Ｃ４）アルキルから独立に選択される１または２個の置換基で置換されていてもよいフェニルであり；ここで、前記（Ｃ１−Ｃ４）アルキルは、シアノまたはヒドロキシルで置換されていてもよい、式（Ｉ）の化合物に関する。
【００１６】
別の実施態様では、本発明は、Ｒ３がフラニル、チエニル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、イソキサゾリル、イソチアゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、ピリジニル、ピリダジニル、ピラジニル、ピリミジニル、またはトリアジニルであり、それらはそれぞれハロゲン、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、シアノ、５員または６員ヘテロアリール、−ＯＲ４、および−ＣＯＮＲ５Ｒ６から独立に選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよく；ここで、前記（Ｃ１−Ｃ６）アルキルは、シアノ、ヒドロキシル、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、ハロ（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、または−ＮＲ５Ｒ６で置換されていてもよく；かつ、ここで、前記５員または６員ヘテロアリールは、ハロゲン、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、またはハロ（Ｃ１−Ｃ４）アルキルで置換されていてもよい、式（Ｉ）の化合物に関する。別の実施態様では、本発明は、Ｒ３がフラニル、チエニル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、イソキサゾリル、イソチアゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、ピリジニル、ピリダジニル、ピラジニル、ピリミジニル、またはトリアジニルであり、それらはそれぞれフッ素、塩素、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ハロ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、シアノ、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、ヒドロキシ（Ｃ２−Ｃ４）アルコキシ−、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ（Ｃ２−Ｃ４）アルコキシ−、アミノ（Ｃ２−Ｃ４）アルコキシ−、（（Ｃ１−Ｃ４）アルキル）アミノ（Ｃ２−Ｃ４）アルコキシ−、（（Ｃ１−Ｃ４）アルキル）（（Ｃ１−Ｃ４）アルキル）アミノ（Ｃ２−Ｃ４）アルコキシ−、および−ＣＯＮＨ２から独立に選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよく；ここで、前記（Ｃ１−Ｃ６）アルキルは、シアノ、ヒドロキシル、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、アミノ、（（Ｃ１−Ｃ４）アルキル）アミノ−、または（（Ｃ１−Ｃ４）アルキル）（（Ｃ１−Ｃ４）アルキル）アミノ−で置換されていてもよい、式（Ｉ）の化合物に関する。
【００１７】
別の実施態様では、本発明は、Ｒ３が、フッ素、塩素、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ハロ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、シアノ、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、ヒドロキシ（Ｃ２−Ｃ４）アルコキシ−、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ（Ｃ２−Ｃ４）アルコキシ−、アミノ（Ｃ２−Ｃ４）アルコキシ−、（（Ｃ１−Ｃ４）アルキル）アミノ（Ｃ２−Ｃ４）アルコキシ−、（（Ｃ１−Ｃ４）アルキル）（（Ｃ１−Ｃ４）アルキル）アミノ（Ｃ２−Ｃ４）アルコキシ−、および−ＣＯＮＨ２から独立に選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよいピリジニルであり；ここで、前記（Ｃ１−Ｃ６）アルキルは、シアノ、ヒドロキシル、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、アミノ、（（Ｃ１−Ｃ４）アルキル）アミノ−、または（（Ｃ１−Ｃ４）アルキル）（（Ｃ１−Ｃ４）アルキル）アミノ−で置換されていてもよい、式（Ｉ）の化合物に関する。別の実施態様では、本発明は、Ｒ３が、（Ｃ１−Ｃ４）アルキルおよびハロ（Ｃ１−Ｃ４）アルキルから独立に選択される１または２個の置換基で置換されていてもよいピリジニルであり；ここで、前記（Ｃ１−Ｃ４）アルキルは、シアノまたはヒドロキシルで置換されていてもよい、式（Ｉ）の化合物に関する。
【００１８】
別の実施態様では、本発明は、Ｒ３がフラニル、チエニル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、イソキサゾリル、イソチアゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、ピリジニル、ピリダジニル、ピラジニル、ピリミジニル、またはトリアジニルであり、それらはそれぞれ（Ｃ１−Ｃ４）アルキルまたはハロ（Ｃ１−Ｃ４）アルキルで置換されていてもよい、式（Ｉ）の化合物に関する。別の実施態様では、本発明は、Ｒ３が、（Ｃ１−Ｃ４）アルキルまたはハロ（Ｃ１−Ｃ４）アルキルで置換されていてもよいイソキサゾリルである式（Ｉ）の化合物に関する。
【００１９】
別の実施態様では、本発明は、Ｒ７が水素またはハロゲンである式（ＩＩ）の化合物に関する。特定の実施態様では、本発明は、Ｒ７が水素またはフッ素である式（ＩＩ）の化合物に関する。さらに特定の実施態様では、本発明は、Ｒ７が水素である式（ＩＩ）の化合物に関する。
【００２０】
別の実施態様では、本発明は、Ｒ８が水素、フッ素、塩素、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ハロ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、シアノ、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、ヒドロキシ（Ｃ２−Ｃ４）アルコキシ−、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ（Ｃ２−Ｃ４）アルコキシ−、アミノ（Ｃ２−Ｃ４）アルコキシ−、（（Ｃ１−Ｃ４）アルキル）アミノ（Ｃ２−Ｃ４）アルコキシ−、（（Ｃ１−Ｃ４）アルキル）（（Ｃ１−Ｃ４）アルキル）アミノ（Ｃ２−Ｃ４）アルコキシ−、または−ＣＯＮＨ２；ここで、前記（Ｃ１−Ｃ６）アルキルは、シアノ、ヒドロキシル、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、アミノ、（（Ｃ１−Ｃ４）アルキル）アミノ−、または（（Ｃ１−Ｃ４）アルキル）（（Ｃ１−Ｃ４）アルキル）アミノ−で置換されていてもよい、式（ＩＩ）の化合物に関する。別の実施態様では、本発明は、Ｒ８が水素または（Ｃ１−Ｃ６）アルキルであり；ここで、前記（Ｃ１−Ｃ６）アルキルは、シアノ、ヒドロキシル、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、アミノ、（（Ｃ１−Ｃ４）アルキル）アミノ−、または（（Ｃ１−Ｃ４）アルキル）（（Ｃ１−Ｃ４）アルキル）アミノ−で置換されていてもよい、式（ＩＩ）の化合物に関する。別の実施態様では、本発明は、Ｒ８が、シアノ、ヒドロキシル、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、アミノ、（（Ｃ１−Ｃ４）アルキル）アミノ−、または（（Ｃ１−Ｃ４）アルキル）（（Ｃ１−Ｃ４）アルキル）アミノ−で置換されていてもよい（Ｃ１−Ｃ４）アルキルである式（ＩＩ）の化合物に関する。
【００２１】
別の実施態様では、本発明は、Ｒ９がハロ（Ｃ１−Ｃ４）アルキルである式（ＩＩ）の化合物に関する。特定の実施態様では、本発明は、Ｒ９がトリフルオロメチルである式（ＩＩ）の化合物に関する。
【００２２】
別の実施態様では、本発明は、ＸがＣＲ１０であり、かつ、Ｒ１０が水素、ハロゲン、ハロ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、フラニル、チエニル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、イソキサゾリル、イソチアゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、ピリジニル、ピリダジニル、ピラジニル、ピリミジニル、またはトリアジニルであり、ここで、前記フラニル、チエニル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、イソキサゾリル、イソチアゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、ピリジニル、ピリダジニル、ピラジニル、ピリミジニル、またはトリアジニルは、ハロゲン、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、またはハロ（Ｃ１−Ｃ４）アルキルで置換されていてもよい、式（ＩＩ）の化合物に関する。別の実施態様では、本発明は、ＸがＣＲ１０であり、かつ、Ｒ１０が水素、フッ素、塩素、またはトリフルオロメチルである式（ＩＩ）の化合物に関する。特定の実施態様では、本発明は、ＸがＣＨである式（ＩＩ）の化合物に関する。別の特定の実施態様では、本発明は、ＸがＮである式（ＩＩ）の化合物に関する。
【００２３】
特定の実施態様では、本発明は、
ＸがＣＨであり；
Ｒ１が（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシであり；
各Ｒ２が独立にハロゲンであり；
Ｒ７が水素またはハロゲンであり；
Ｒ８が水素、フッ素、塩素、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ハロ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、シアノ、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、ヒドロキシ（Ｃ２−Ｃ４）アルコキシ−、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ（Ｃ２−Ｃ４）アルコキシ−、アミノ（Ｃ２−Ｃ４）アルコキシ−、（（Ｃ１−Ｃ４）アルキル）アミノ（Ｃ２−Ｃ４）アルコキシ−、（（Ｃ１−Ｃ４）アルキル）（（Ｃ１−Ｃ４）アルキル）アミノ（Ｃ２−Ｃ４）アルコキシ−、または−ＣＯＮＨ２であり；ここで、前記（Ｃ１−Ｃ６）アルキルは、シアノ、ヒドロキシル、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、アミノ、（（Ｃ１−Ｃ４）アルキル）アミノ−、または（（Ｃ１−Ｃ４）アルキル）（（Ｃ１−Ｃ４）アルキル）アミノ−で置換されていてもよく；
Ｒ９がハロ（Ｃ１−Ｃ４）アルキルであり；かつ
ｎが１または２である、
式（ＩＩ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩に関する。
【００２４】
特定の実施態様では、本発明は、
ＸがＮであり；
Ｒ１が（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシであり；
各Ｒ２が独立にハロゲンであり；
Ｒ７が水素またはハロゲンであり；
Ｒ８が水素、フッ素、塩素、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ハロ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、シアノ、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、ヒドロキシ（Ｃ２−Ｃ４）アルコキシ−、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ（Ｃ２−Ｃ４）アルコキシ−、アミノ（Ｃ２−Ｃ４）アルコキシ−、（（Ｃ１−Ｃ４）アルキル）アミノ（Ｃ２−Ｃ４）アルコキシ−、（（Ｃ１−Ｃ４）アルキル）（（Ｃ１−Ｃ４）アルキル）アミノ（Ｃ２−Ｃ４）アルコキシ−、または−ＣＯＮＨ２であり；ここで、前記（Ｃ１−Ｃ６）アルキルは、シアノ、ヒドロキシル、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、アミノ、（（Ｃ１−Ｃ４）アルキル）アミノ−、または（（Ｃ１−Ｃ４）アルキル）（（Ｃ１−Ｃ４）アルキル）アミノ−で置換されていてもよく；
Ｒ９がハロ（Ｃ１−Ｃ４）アルキルであり；かつ
ｎが１または２である、
式（ＩＩ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩に関する。
【００２５】
本発明はまた、実験の節で例示される化合物に関する。
【００２６】
本発明の具体的化合物としては、
２−（４−（５−エトキシ−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）−２−フルオロフェニル）−Ｎ−（６−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）アセトアミド；
Ｎ−（６−エトキシ−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）−２−（４−（５−エトキシ−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）−２−フルオロフェニル）アセトアミド；
２−（４−（４−エトキシ−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）−２−フルオロフェニル）−Ｎ−（４−（３−ヒドロキシ−２，２−ジメチルプロピル）−３−（トリフルオロメチル）フェニル）アセトアミド；
２−（４−（５−エトキシ−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）−２，３−ジフルオロフェニル）−Ｎ−（４−（２−ヒドロキシエトキシ）−３−（トリフルオロメチル）フェニル）アセトアミド；
２−（４−（５−エトキシ−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）−２−フルオロフェニル）−Ｎ−（４−（３−ヒドロキシ−２，２−ジメチルプロピル）−３−（トリフルオロメチル）フェニル）アセトアミド；
２−（４−（５−エトキシ−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）−３−フルオロフェニル）−Ｎ−（４−（３−ヒドロキシ−２，２−ジメチルプロピル）−３−（トリフルオロメチル）フェニル）アセトアミド；
Ｎ−（４−シアノ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−２−（４−（４−エトキシ−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）−３−フルオロフェニル）アセトアミド；
２−（４−（５−エトキシ−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）−２，６−ジフルオロフェニル）−Ｎ−（４−（２−ヒドロキシエトキシ）−３−（トリフルオロメチル）フェニル）アセトアミド；
Ｎ−（４−シアノ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−２−（４−（５−エトキシ−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）−２−フルオロフェニル）アセトアミド；
Ｎ−（６−（２−（ジメチルアミノ）エトキシ）−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）−２−（４−（４−エトキシ−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）−２−フルオロフェニル）アセトアミド；
２−（４−（５−エトキシ−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）−２−フルオロフェニル）−Ｎ−（３−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−５−（トリフルオロメチル）フェニル）アセトアミド；
Ｎ−（６−（２−シアノプロパン−２−イル）−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）−２−（４−（５−エトキシ−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）−２−フルオロフェニル）アセトアミド；
２−（４−（５−エトキシ−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）−２−フルオロフェニル）−Ｎ−（４−（２−ヒドロキシエトキシ）−３−（トリフルオロメチル）フェニル）アセトアミド；
Ｎ−（６−（シアノメチル）−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）−２−（４−（５−エトキシ−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）−２−フルオロフェニル）アセトアミド；
Ｎ−（６−（１−シアノエチル）−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）−２−（４−（５−エトキシ−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）−２−フルオロフェニル）アセトアミド；
Ｎ−（４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−２−（４−（５−エトキシ−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）−２−フルオロフェニル）アセトアミド；
Ｎ−（４−（（ジメチルアミノ）メチル）−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−２−（４−（５−エトキシ−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）−２−フルオロフェニル）アセトアミド；
Ｎ−（３，４−ジクロロフェニル）−２−（４−（５−エトキシ−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）−２−フルオロフェニル）アセトアミド；
２−（４−（５−エトキシ−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）−２−フルオロフェニル）−Ｎ−（５−（１，１，１−トリフルオロ−２−メチルプロパン−２−イル）イソキサゾール−３−イル）アセトアミド；
２−（４−（４−エトキシ−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）−２−フルオロフェニル）−Ｎ−（４−（２−ヒドロキシエトキシ）−３−（トリフルオロメチル）フェニル）アセトアミド；
２−（４−（５−エトキシ−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）−２−フルオロフェニル）−Ｎ−（４−（（４−エチルピペラジン−１−イル）メチル）−３−（トリフルオロメチル）フェニル）アセトアミド；
Ｎ−（２，５−ジフルオロフェニル）−２−（４−（５−エトキシ−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）−２−フルオロフェニル）アセトアミド；
４−（２−（４−（５−エトキシ−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）−２−フルオロフェニル）アセトアミド）−２−（トリフルオロメチル）ベンズアミド；
Ｎ−（２，４−ジフルオロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル）−２−（４−（５−エトキシ−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）−２−フルオロフェニル）アセトアミド；
Ｎ−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）−２−（４−（５−エトキシ−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）−２−フルオロフェニル）アセトアミド；
２−（４−（５−エトキシ−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）−２−フルオロフェニル）−Ｎ−（２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル）アセトアミド；
２−（４−（４−エトキシ−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）−２−フルオロフェニル）−Ｎ−（３−（１，１，１−トリフルオロ−２−メチルプロパン−２−イル）イソキサゾール−５−イル）アセトアミド；
２−（４−（５−エトキシ−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）−２−フルオロフェニル）−Ｎ−（３−（１，１，１−トリフルオロ−２−メチルプロパン−２−イル）イソキサゾール−５−イル）アセトアミド；
２−（４−（４−エトキシ−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）−２−フルオロフェニル）−Ｎ−（３−（５−メチル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−５−（トリフルオロメチル）フェニル）アセトアミド；
２−（４−（４−エトキシ−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）−２−フルオロフェニル）−Ｎ−（５−（１，１，１−トリフルオロ−２−メチルプロパン−２−イル）イソキサゾール−３−イル）アセトアミド；
２−（４−（４−エトキシ−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）−２−フルオロフェニル）−Ｎ−（６−（１−ヒドロキシ−２−メチルプロパン−２−イル）−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）アセトアミド；
２−（４−（４−エトキシ−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）−３−フルオロフェニル）−Ｎ−（４−（３−ヒドロキシ−２，２−ジメチルプロピル）−３−（トリフルオロメチル）フェニル）アセトアミド；
２−（４−（４−エトキシ−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）−２−フルオロフェニル）−Ｎ−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）アセトアミド；
２−（４−（５−エトキシ−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）−２−フルオロフェニル）−Ｎ−（３−（４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−５−（トリフルオロメチル）フェニル）アセトアミド；
２−（４−（５−エトキシ−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）−２−フルオロフェニル）−Ｎ−（３−（３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−５−（トリフルオロメチル）フェニル）アセトアミド；
Ｎ−（３−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５−（トリフルオロメチル）フェニル）−２−（４−（５−エトキシ−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）−２−フルオロフェニル）アセトアミド；
２−（４−（４−エトキシ−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）−２−フルオロフェニル）−Ｎ−（６−（１，１，１−トリフルオロ−２−メチルプロパン−２−イル）ピリジン−３−イル）アセトアミド；
Ｎ−（４−シアノ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−２−（４−（４−エトキシ−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）−２−フルオロフェニル）アセトアミド；
２−（４−（５−エトキシ−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）−２−フルオロフェニル）−Ｎ−（３−（２−モルホリノエトキシ）−５−（トリフルオロメチル）フェニル）アセトアミド；
２−（４−（４−エトキシ−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）−２−フルオロフェニル）−Ｎ−（３−（１，１，１−トリフルオロ−２−メチルプロパン−２−イル）イソキサゾール−５−イル）アセトアミド；
２−（４−（５−エトキシ−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）−２−フルオロフェニル）−Ｎ−（１−メチル−３−（１，１，１−トリフルオロ−２−メチルプロパン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）アセトアミド；
２−（４−（５−エトキシ−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）−２−フルオロフェニル）−Ｎ−（３−（１，１，１−トリフルオロ−２−メチルプロパン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）アセトアミド；
Ｎ−（４−（２，２−ジフルオロ−３−ヒドロキシプロピル）−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−２−（４−（５−エトキシ−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）−２−フルオロフェニル）アセトアミド；
Ｎ−（３−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−５−（トリフルオロメチル）フェニル）−２−（４−（５−エトキシ−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）−２−フルオロフェニル）アセトアミド；
２−（４−（５−エトキシ−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）−２−フルオロフェニル）−Ｎ−（３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５−（トリフルオロメチル）フェニル）アセトアミド；および
Ｎ−（３−（２−（ジメチルアミノ）エトキシ）−５−（トリフルオロメチル）フェニル）−２−（４−（５−エトキシ−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）−２−フルオロフェニル）アセトアミド；
またはその薬学的に許容可能な塩が含まれる。
【００２７】
当業者ならば、本発明の化合物は異なる命名ソフトウエアが使用される場合には別の名称を持ち得ることを認識するであろう。
【００２８】
本発明はまた、療法に使用するための式（Ｉ）もしくは（ＩＩ）の化合物、または任意の例示的化合物、またはそれらの薬学的に許容可能な塩に関する。特に、ＲＥＴにより媒介される疾患：下痢型、便秘型または交互型排便パターン、機能性鼓脹、機能性便秘、機能性下痢、特定不能の機能性腸障害、機能性腹痛症候群、慢性特発性便秘、機能性食道障害、機能性胃十二指腸障害、機能性肛門直腸痛、炎症性腸疾患を含む過敏性腸症候群（ＩＢＳ）；非小細胞肺癌、肝細胞癌、結腸直腸癌、甲状腺髄様癌、濾胞性甲状腺癌、未分化甲状腺癌、甲状腺乳頭癌、脳腫瘍、腹腔癌、固形腫瘍、他の肺癌、頭頸部癌、神経膠腫、神経芽腫、フォンヒッペル−リンドウ症候群および腎臓腫瘍、乳癌、卵管癌、卵巣癌、移行上皮癌、前立腺癌、食道および胃食道接合部の癌、胆管癌および腺癌などの増殖性疾患の治療における使用のため。特に、本発明は、下痢型、便秘型または交互型排便パターン、機能性鼓脹、機能性便秘、機能性下痢、特定不能の機能性腸障害、機能性腹痛症候群、慢性特発性便秘、機能性食道障害、機能性胃十二指腸障害、機能性肛門直腸痛、炎症性腸疾患を含む過敏性腸症候群（ＩＢＳ）、非小細胞肺癌、肝細胞癌、結腸直腸癌、甲状腺髄様癌、濾胞性甲状腺癌、未分化甲状腺癌、甲状腺乳頭癌、脳腫瘍、腹腔癌、固形腫瘍、他の肺癌、頭頸部癌、神経膠腫、神経芽腫、フォンヒッペル−リンドウ症候群および腎臓腫瘍、乳癌、卵管癌、卵巣癌、移行上皮癌、前立腺癌、食道および胃食道接合部の癌、胆管癌および腺癌の治療において使用するための、式（Ｉ）もしくは（ＩＩ）の化合物、または任意の例示的化合物、またはそれらの薬学的に許容可能な塩に関する。
【００２９】
本発明はまた、薬剤として使用するための、式（Ｉ）もしくは（ＩＩ）の化合物、または任意の例示的化合物、またはそれらの薬学的に許容可能な塩に関する。別の実施態様では、本発明は、ＲＥＴにより媒介される疾患の治療のための薬剤の製造における本発明の化合物の使用に関する。本発明はまた、過敏性腸症候群の治療のための薬剤の製造における式（Ｉ）もしくは（ＩＩ）の化合物、または任意の例示的化合物、またはそれらの薬学的に許容可能な塩に関する。本発明はまた、癌の治療のための薬剤の製造における式（Ｉ）もしくは（ＩＩ）の化合物、または任意の例示的化合物、またはそれらの薬学的に許容可能な塩に関する。
【００３０】
本発明はまた、療法における式（Ｉ）もしくは（ＩＩ）の化合物または任意の例示的化合物の使用に関する。本発明はさらに、特に、ＲＥＴにより媒介される疾患の治療における、有効治療物質としての本発明の化合物の使用を含む。本発明はまた、過敏性腸症候群の治療のための、式（Ｉ）もしくは（ＩＩ）の化合物または任意の例示的化合物の使用に関する。本発明はまた、癌の治療のための、式（Ｉ）もしくは（ＩＩ）の化合物または任意の例示的化合物の使用に関する。
【００３１】
式（Ｉ）の化合物の塩は、それらの医薬における潜在的使用のために、薬学的に許容可能な塩であることが好ましい。好適な薬学的に許容可能な塩としては、Berge, Bighley, and Monkhouse, J. Pharm. Sci. (1977) 66, pp 1-19により記載されているものが含まれる。「薬学的に許容可能な塩」という用語内に包含される塩は、本発明の化合物の非毒性塩を意味する。塩基性アミンまたは他の塩基性官能基を含有する開示の化合物の塩は、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸などの無機酸で、または酢酸、トリフルオロ酢酸、マレイン酸、コハク酸、マンデル酸、フマル酸、マロン酸、ピルビン酸、シュウ酸、グリコール酸、サリチル酸、ピラノシジル酸（例えば、グルクロン酸もしくはガラクツロン酸）、α−ヒドロキシ酸（例えば、クエン酸もしくは酒石酸）、アミノ酸（例えば、アスパラギン酸もしくはグルタミン酸）、芳香族酸（例えば、安息香酸もしくは桂皮酸）、スルホン酸（例えば、ｐ−トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸）などの有機酸で遊離塩基を処理することを含む、当技術分野で公知のいずれの好適な方法で作製してもよい。薬学的に許容可能な塩の例としては、硫酸塩、ピロ硫酸塩、重硫酸塩、亜硫酸塩、重亜硫酸塩、リン酸塩、塩化物、臭化物、ヨウ化物、酢酸塩、プロピオン酸塩、デカン酸塩、カプリル酸塩、アクリル酸塩、ギ酸塩、イソ酪酸塩、カプロン酸塩、ヘプタン酸塩、プロピオール酸塩、シュウ酸塩、マロン酸塩、コハク酸塩、スベリン酸塩、セバシン酸塩、フマル酸塩、マレイン酸塩、ブチン−１，４−二酸塩、ヘキシン−１，６−二酸塩、安息香酸塩、クロロ安息香酸塩、メチル安息香酸塩、ジニトロ安息香酸塩、ヒドロキシ安息香酸塩、メトキシ安息香酸塩、フタル酸塩、フェニル酢酸塩、フェニルプロピオン酸塩、フェニル酪酸塩(phenylbutrates)、クエン酸塩、乳酸塩、γ−ヒドロキシ酪酸塩、グリコール酸塩、酒石酸塩、マンデル酸塩、およびスルホン酸塩、例えば、キシレンスルホン酸塩、メタンスルホン酸塩、プロパンスルホン酸塩、ナフタレン−１−スルホン酸塩およびナフタレン−２−スルホン酸塩が挙げられる。
【００３２】
カルボン酸または他の酸性官能基を含有する開示の化合物の塩は、好適な塩基と反応させることによって作製できる。このような薬学的に許容可能な塩は、薬学的に許容可能な陽イオンを与える塩基を用いて作製することができ、アルカリ金属塩（特に、ナトリウムおよびカリウム）、アルカリ土類金属塩（特に、カルシウムおよびマグネシウム）、アルミニウム塩およびアンモニウム塩、ならびにトリメチルアミン、トリエチルアミン、モルホリン、ピリジン、ピペリジン、ピコリン、ジシクロヘキシルアミン、Ｎ，Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミン、２−ヒドロキシエチルアミン、ビス−（２−ヒドロキシエチル）アミン、トリ−（２−ヒドロキシエチル）アミン、プロカイン、ジベンジルピペリジン、デヒドロアビエチルアミン、Ｎ，Ｎ’−ビスデヒドロアビエチルアミン、グルカミン、Ｎ−メチルグルカミン、コリジン、コリン、キニーネ、キノリンなどの生理学的に許容される有機塩基、およびリシンおよびアルギニンなどの塩基性アミノ酸から製造される塩が含まれる。
【００３３】
薬学的に許容可能でない他の塩も、本発明の化合物の製造において有用であり得、これらは本発明のさらなる態様をなすと考えられる。トリフルオロ酢酸塩などのこれらの塩は、それら自体は薬学的に許容可能でないが、本発明の化合物およびそれらの薬学的に許容可能な塩を得る上での中間体として有用な塩の作製において有用であり得る。
【００３４】
塩基性アミンまたは他の塩基性官能基を含有する本発明の化合物が塩として単離される場合、その化合物の対応する遊離塩基形態は、その塩を無機または有機塩基、好適には、その化合物の遊離塩基形態よりも高いｐＫａを有する無機または有機塩基で処理することを含む、当技術分野で公知のいずれの好適な方法によって調製してもよい。同様に、カルボン酸または他の酸性官能基を含有する本発明の化合物は塩として単離される場合、その化合物の対応する遊離酸形態は、その塩を無機または有機酸、好適には、その化合物の遊離酸形態よりも低いｐＫａを有する無機または有機酸で処理することを含む、当技術分野で公知のいずれの好適な方法によって調製してもよい。
【００３５】
本明細書で使用する場合、用語「式（Ｉ）の化合物(“a compound of Formula (I)” or “the compound of Formula (I)”)」は、式（Ｉ）に従う１以上の化合物を意味する。式（Ｉ）の化合物は、固体または液体の形態で存在し得る。固体状態では、それは結晶形もしくは非結晶形、またはそれらの混合物として存在し得る。当業者ならば、薬学的に許容可能な溶媒和物は、結晶性化合物または非結晶性化合物として形成可能であることを認識するであろう。結晶性溶媒和物では、結晶化の際に溶媒分子が結晶格子に組み込まれる。溶媒和物は、限定されるものではないが、エタノール、イソプロパノール、ＤＭＳＯ、酢酸、エタノールアミン、または酢酸エチルなどの非水性溶媒を含んでもよく、あるいはそれらは結晶格子中に組み込まれる溶媒として水を含んでもよい。結晶格子中に組み込まれる溶媒が水である溶媒和物は一般に「水和物」と呼ばれる。水和物は、化学量論的水和物ならびに種々の量の水を含有する組成物を含む。本発明は、このようなあらゆる溶媒和物を含む。
【００３６】
当業者ならば、さらに、結晶形で存在する本発明のある特定の化合物は、その種々の溶媒和物を含め、多形性（すなわち、異なる結晶構造で存在する能力）を示し得ることを認識するであろう。これらの異なる結晶形は一般に「多形体」として知られる。本発明は、このようなあらゆる多形体を含む。多形体は同じ化学組成を有するが、充填、幾何学的配置、および結晶固体状態の他の記述的特性が異なる。従って、多形体は、形状、密度、硬度、変形性、安定性、および溶解特性などの、異なる物理特性を持ち得る。多形体は一般に、異なる融点、ＩＲスペクトル、およびＸ線粉末回折図形を示し、同定に使用することができる。当業者ならば、例えば、その化合物の製造に使用される反応条件または試薬を変更または調整することによって、異なる多形体が調製できることを認識するであろう。例えば、温度、圧力、または溶媒の変更は多形体を生じ得る。さらに、ある多形体は、特定の条件下で別の多形体に自発的に変換することもある。
【００３７】
式（Ｉ）もしくは（ＩＩ）の化合物またはその塩は、立体異性形で存在し得る（例えば、それは１以上の不斉炭素原子を含む）。個々の立体異性体（鏡像異性体およびジアステレオマー）およびこれらの混合物が本発明の範囲内に含まれる。本発明の範囲には、立体異性体の混合物ならびに精製された鏡像異性体または鏡像異性体的／ジアステレオマー的に富化された混合物が含まれる。
【００３８】
同様に、式（Ｉ）または（ＩＩ）の化合物または塩は、その式で示されるもの以外の互変異性形で存在し得ると理解され、これらも本発明の範囲内に含まれる。例えば、式（Ｉ）および（ＩＩ）の化合物がピリジン−２−オン部分を含有するものとして示される場合には、対応する２−ヒドロキシピリジン互変異性体も本発明の範囲内に含まれる。本発明は以上に定義される特定の群のあらゆる組合せおよびサブセットを含むと理解されるべきである。
【００３９】
当業者ならば、さらに、最終的な脱保護工程の前または後に作製され得る式（Ｉ）もしくは（ＩＩ）の化合物のある特定の保護誘導体はそれ自体薬理学的活性を持たない場合があるが、ある場合には、経口または非経口投与され、その後、体内で代謝されて薬理学的に活性な本発明の化合物を形成し得ることが認識するであろう。従って、このような誘導体は「プロドラッグ」ということができる。さらに、本発明のある特定の化合物は、本発明の他の化合物のプロドラッグとして働き得る。本発明の化合物の保護誘導体およびプロドラッグは本発明の範囲内に含まれる。
【００４０】
本発明の化合物の好適なプロドラッグの例は、Drugs of Today, Volume 19, Number 9, 1983, pp 499 - 538およびTopics in Chemistry, Chapter 31, pp 306 - 316および“Design of Prodrugs”, H. Bundgaard, Elsevier, 1985, Chapter 1に記載されている。さらに当業者ならば、本発明の化合物内に適当な官能基が存在する場合に、当業者に「プロ部分」として知られる、例えば、H. Bundgaardにより「Design of Prodrugs」に記載されているような特定の部分がその官能基上に置かれてよいことが認識されるであろう。本発明の化合物に好ましい「プロ部分」としては、式（Ｉ）または（ＩＩ）の化合物のエステル、炭酸エステル、ヘミエステル、リン酸エステル、ニトロエステル、硫酸エステル、スルホキシド、アミド、カルバメート、アゾ−、ホスファミド、グリコシド、エーテル、アセタール、およびケタール誘導体が含まれる。
【００４１】
プロドラッグとしての本発明の化合物の投与は、以下：（ａ）ｉｎ  ｖｉｖｏにおける本化合物の作用発現の改変；（ｂ）ｉｎ  ｖｉｖｏにおける本化合物の作用期間の改変；（ｃ）ｉｎ  ｖｉｖｏにおける本化合物の輸送または分布の改変；（ｄ）ｉｎ  ｖｉｖｏにおける本化合物の溶解度の改変；および（ｅ）副作用または本化合物で直面する他の問題点の克服(overcome or overcome)のうち１以上を当業者が行うことを可能とし得る。
【００４２】
本発明はまた、１以上の原子が自然界に通常見られる原子質量または質量数とは異なる原子質量または質量数を有する原子で置換されているということ以外は式（Ｉ）および以下で挙げられているものと同じ同位体標識化合物も含む。本発明の化合物およびその薬学的に許容可能な塩に組み込み可能な同位体の例としては、水素、炭素、窒素、酸素、リン、硫黄、フッ素、ヨウ素、および塩素の同位体、例えば、２Ｈ、３Ｈ、１１Ｃ、１３Ｃ、１４Ｃ、１５Ｎ、１７Ｏ、１８Ｏ、３１Ｐ、３２Ｐ、３５Ｓ、１８Ｆ、３６Ｃｌ、１２３Ｉ、および１２５Ｉが挙げられる。
【００４３】
前述の同位体および／または他の原子の他の同位体を含有する本発明の化合物および前記化合物の薬学的に許容可能な塩は、本発明の範囲内にある。同位体標識された本発明の化合物、例えば、３Ｈまたは１４Ｃなどの放射性同位体が組み込まれたものは、薬物および／または基質組織分布アッセイにおいて有用である。トリチウム化、すなわち３Ｈ、および炭素−１４、すなわち１４Ｃ同位体は、それらの調製の容易さおよび検出力に関して特に好ましい。１１Ｃおよび１８Ｆ同位体は、ＰＥＴ（陽電子放射断層撮影法）において特に有用であり、１２５Ｉ同位体はＳＰＥＣＴ（単光子放射コンピューター断層撮影法）において特に有用であり、総て、脳撮像法において有用である。さらに、重水素、すなわち２Ｈなどのより重い同位体での置換は、代謝安定性の増大、例えば、ｉｎ  ｖｉｖｏ半減期の延長または用量要求の低減によるある種の治療利点を与えるので、好ましい場合がある。同位体標識された式（Ｉ）および本発明の以下の化合物は、一般に、スキームおよび／または以下の実施例に開示されている手順を実施することにより、非同位体標識試薬を容易に入手可能な同位体標識試薬に置き換えることで製造することができる。
【００４４】
定義
用語はそれらの許容される意味の範囲内で使用される。以下の定義は、定義される用語を明瞭にするためのものであって、限定を意味しない。
【００４５】
本明細書で使用する場合、用語「アルキル」は、飽和、直鎖または分岐型炭化水素部分を表す。用語「（Ｃ１−Ｃ６）アルキル」は、１〜６個の炭素原子を含有するアルキル部分を意味する。例示的アルキルとしては、限定されるものではないが、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓ−ブチル、ｔ−ブチル、ペンチル、およびヘキシルが挙げられる。
【００４６】
「ハロ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル」または「ヒドロキシ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル」など、用語「アルキル」が他の置換基と組み合わせて使用される場合、用語「アルキル」は、結合点がアルキル部分を介する二価の直鎖または分岐鎖炭化水素ラジカルを包含するものとする。用語「ハロ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル」は、直鎖または分岐鎖炭素ラジカルである、１〜４個の炭素原子を含有するアルキル部分の１以上の炭素原子において、同じであっても異なっていてもよい１以上のハロゲン原子を有するラジカルを意味するものとする。本発明において有用な「ハロ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル」基の例としては、限定されるものではないが、−ＣＦ３（トリフルオロメチル）、−ＣＣｌ３（トリクロロメチル）、１，１−ジフルオロエチル、２，２，２−トリフルオロエチル、およびヘキサフルオロイソプロピルが挙げられる。本発明において有用な「ヒドロキシ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル」基の例としては、限定されるものではないが、ヒドロキシメチル、ヒドロキシエチル、およびヒドロキシイソプロピルが挙げられる。
【００４７】
「アルコキシ」は、酸素架橋原子を介して結合された、上記定義のアルキルラジカルを含有する基を意味する。用語「（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ」は、酸素架橋原子を介して結合した、少なくとも１個、最大４個の炭素原子を有する直鎖または分岐鎖炭化水素ラジカルを意味する。本発明において有用な例示的「（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ」基としては、限定されるものではないが、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ−ブトキシ、ｓ−ブトキシ、イソブトキシ、およびｔ−ブトキシが挙げられる。
【００４８】
「ハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ」、「ヒドロキシ（Ｃ２−Ｃ４）アルコキシ」、または「（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ（Ｃ２−Ｃ４）アルコキシ」など、用語「アルコキシ」が他の置換基と組み合わせて使用される場合、用語「アルコキシ」は、結合点が酸素架橋原子を介してのアルキル部分に対するものである、二価の直鎖または分岐鎖炭化水素ラジカルを包含するものとする。用語「ハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ」は、１以上の炭素原子と結合した、同じであっても異なっていてもよい１以上のハロゲン原子を含む少なくとも１個、最大６個の炭素原子を有する直鎖または分岐鎖炭化水素ラジカル（このラジカルは酸素架橋原子を介して結合している）を意味する。本発明において有用な例示的「ハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ」基としては、限定されるものではないが、−ＯＣＨＦ２（ジフルオロメトキシ）、−ＯＣＦ３（トリフルオロメトキシ）、および−ＯＣＨ（ＣＦ３）２（ヘキサフルオロイソプロポキシ）が挙げられる。本発明において有用な「ヒドロキシ（Ｃ２−Ｃ４）アルコキシ」基の例としては、限定されるものではないが、２−ヒドロキシエトキシおよび２−ヒドロキシイソプロポキシが挙げられる。本発明において有用な「（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ（Ｃ２−Ｃ４）アルコキシ」基の例としては、限定されるものではないが、２−メトキシエトキシ、２−エトキシエトキシ、２−イソプロポキシエトキシ、２−メトキシイソプロポキシ、および２−エトキシイソプロポキシが挙げられる。
【００４９】
本明細書で使用する場合、用語「シクロアルキル」は、明示された数の炭素原子を含有する非芳香族飽和環式炭化水素環を意味する。用語「（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル」は、３〜６個の環炭素原子を有する非芳香族環式炭化水素環を意味する。本発明において有用な例示的「（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル」基としては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、およびシクロヘキシルが含まれる。
【００５０】
本明細書で使用する場合、用語「シクロアルキルオキシ−」は、酸素架橋原子を介して結合された、上記定義のシクロアルキルラジカルを含有する基を意味する。本発明において有用な例示的「（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキルオキシ−」基としては、シクロプロピルオキシ、シクロブチルオキシ、シクロペンチルオキシ、シクロヘキシルオキシ、シクロヘプチルオキシ、およびシクロオクチルオキシが挙げられる。
【００５１】
本明細書で使用する場合、「４〜６員ヘテロシクロアルキル」は、酸素、硫黄、および窒素から独立に選択される１または２個のヘテロ原子を含む、４、５、または６個の環原子を含有する飽和または部分的不飽和である非芳香族一価単環式ラジカルを含んでなる基または部分を表す。本発明において有用な４〜６員ヘテロシクロアルキル基の実例としては、限定されるものではないが、アゼチジニル、オキセタニル、ピロリジニル、ピラゾリジニル、ピラゾリニル、イミダゾリジニル、イミダゾリニル、オキサゾリニル、チアゾリニル、テトラヒドロフラニル、ジヒドロフラニル、１，３−ジオキソラニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、テトラヒドロピラニル、ジヒドロピラニル、１，３−ジオキサニル、１，４−ジオキサニル、１，３−オキサチオラニル、１，３−オキサチアニル、１，３−ジチアニル、１，４−オキサチオラニル、１，４−オキサチアニル、および１，４−ジチアニルが挙げられる。
【００５２】
本明細書で使用する場合、「５員または６員ヘテロアリール」は、少なくとも１個の炭素原子と、窒素、酸素、および硫黄から独立に選択される１〜４個のヘテロ原子とを含む５または６個の環原子を含有する芳香族一価単環式ラジカルを含んでなる基または部分を表す。選択される５員ヘテロアリール基は、１個の窒素、酸素、または硫黄環ヘテロ原子を含有し、および場合により１、２、または３個の付加的窒素環原子を含有する。選択される６員ヘテロアリール基は、１、２、または３個の窒素環ヘテロ原子を含有する。本発明において有用な５員または６員ヘテロアリール基の実例としては、限定されるものではないが、フラニル、チエニル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、イソキサゾリル、イソチアゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、ピリジニル、ピリダジニル、ピラジニル、ピリミジニル、およびトリアジニルが挙げられる。
【００５３】
用語「ハロゲン」および「ハロ」は、クロロ、フルオロ、ブロモ、またはヨード置換基を表す。「ヒドロキシ」または「ヒドロキシル」は、−ＯＨラジカルを意味するものとする。本明細書で使用する場合、用語「シアノ」は、−ＣＮ基を意味する。
【００５４】
本明細書で使用する場合、用語「置換されていてもよい」とは、アルキル、シクロアルキル、フェニル、またはヘテロアリールなどの基が置換されていなくてもよく、またはその基が、定義されるような１以上の置換基で置換されていてもよいことを示す。基が複数の選択的基から選択可能な場合には、選択される基は同じであっても異なっていてもよい。
【００５５】
用語「独立に」とは、２以上の置換基が複数の可能性のある置換基から選択される場合に、それらの基は同じであっても異なっていてもよいことを意味する。本明細書を通じて提供される式（Ｉ）または（ＩＩ）の種々の群および置換基群に関する選択的定義は、本明細書に開示される各化合物種を個々に、ならびに１以上の化合物種の群を特に記載することを意図する。本発明の範囲は、これらの群および置換基群の定義のいずれの組合せも含む。
【００５６】
「薬学的に許容可能な」とは、健全な医学的判断の範囲内で、合理的な利益／リスク比に見合って、過度な毒性、刺激作用、またはその他の問題、または合併症無く、ヒトおよび動物の組織との接触に使用するために好適な、化合物、材料、組成物および投与形を意味する。
【００５７】
本明細書で使用する場合、用語「薬学的に許容可能な塩」は、対象化合物の所望の生物活性を保持し、かつ、望ましくない毒理学的作用が最小の塩を意味する。これらの薬学的に許容可能な塩は、化合物の最終的な単離および精製の際にｉｎ  ｓｉｔｕで、またはその遊離酸もしくは遊離塩基の形態で精製された化合物をそれぞれ別個に好適な塩基もしくは酸と反応させることによって調製することができる。
【００５８】
医薬組成物
本発明はさらに、式（Ｉ）もしくは（ＩＩ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩と、１以上の賦形剤（製薬分野では担体および／または希釈剤とも呼ばれる）とを含んでなる医薬組成物（医薬製剤とも呼ばれる）を提供する。賦形剤は、その処方物の他の成分と適合し、かつ、そのレシピエント（すなわち、患者）に有害でないという意味で薬学的に許容可能である。
【００５９】
好適な薬学的に許容可能な賦形剤としては、以下の種類の賦形剤：希釈剤、増量剤、結合剤、崩壊剤、滑沢剤、流動促進剤、造粒剤、コーティング剤、湿潤剤、溶媒、補助溶媒、沈殿防止剤、乳化剤、甘味剤、香味剤、矯味剤、着色剤、固化防止剤、湿潤剤(hemectants)、キレート剤、可塑剤、増粘剤、酸化防止剤、保存剤、安定剤、界面活性剤、および緩衝剤が含まれる。当業者ならば、ある種の薬学的に許容可能な賦形剤は２つ以上の機能を提供する場合があり、どのくらいの量の賦形剤がその処方物中に存在するか、および他のどんな成分がその処方物中に存在するかによって別の機能を提供し得ることが分かるであろう。
【００６０】
当業者ならば、本発明における使用に適当な量の好適な薬学的に許容可能な賦形剤を選択できるだけの当技術分野の知識と技術を持っている。さらに、当業者に利用可能な、薬学的に許容可能な賦形剤を記載している多くの資料があり、好適な薬学的に許容可能な賦形剤を選択する上で有用であり得る。例としては、Remington's Pharmaceutical Sciences (Mack Publishing Company)、The Handbook of Pharmaceutical Additives (Gower Publishing Limited)、およびThe Handbook of Pharmaceutical Excipients (the American Pharmaceutical Association and the Pharmaceutical Press)が挙げられる。
【００６１】
本発明の医薬組成物は、当業者に公知の技術および方法を用いて製造される。当技術分野で慣用されている方法のいくつかは、Remington’s Pharmaceutical Sciences (Mack Publishing Company)に記載されている。
【００６２】
本発明の別の態様によれば、式（Ｉ）もしくは（ＩＩ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩と少なくとも１種類の賦形剤を混合（または混入）することを含んでなる、医薬組成物の調製方法が提供される。
【００６３】
医薬組成物は、単位用量当たり所定量の有効成分を含有する単位投与形であり得る。このような単位は、治療上有効な用量の式（Ｉ）もしくは（ＩＩ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩、または複数の単位投与形が所望の治療上有効な用量を達成するように所与の時点で投与され得るような治療上有効な用量の画分を含有し得る。好ましい単位用量処方物は、本明細書の上記に挙げたように、有効成分の一日用量もしくは分割用量、またはその適切な画分を含有するものである。さらに、このような医薬組成物は、製薬技術分野で周知のいずれの方法によって調製してもよい。
【００６４】
医薬組成物は、例えば、経口（頬側または舌下を含む）、直腸内、経鼻、局所（頬側、舌下、または経皮を含む）、膣内、または非経口（皮下、筋肉内、静脈内、または皮内を含む）経路などの適切ないずれの経路による投与にも適合可能である。このような組成物は、例えば、有効成分を１または複数の賦形剤と会合させることにより、製薬分野で公知のいずれの方法によって調製してもよい。
【００６５】
経口投与に適合された場合、医薬組成物は、錠剤またはカプセル剤などの離散単位、散剤または顆粒剤、水性または非水性液体中の溶液または懸濁液、可食フォームまたはホイップ、水中油型液体エマルションまたは油中水型液体エマルションであり得る。本発明の化合物もしくはその塩、または本発明の医薬組成物はまた、「速溶性」医薬として投与するために、キャンディ、ウエハース、および／またはタンテープ(tongue tape)処方物中に配合してもよい。
【００６６】
例えば、錠剤またはカプセル剤の形態での経口投与の場合、有効薬物成分は、エタノール、グリセロール、水などの経口用非毒性の薬学的に許容可能な不活性担体と組み合わせてもよい。散剤または顆粒剤は、化合物を適切な微細サイズに粉砕し、例えばデンプンまたはマンニトールのような可食炭水化物などの医薬担体を同様に粉砕したものと混合することによって調製される。香味剤、保存剤、分散剤、および着色剤も存在してよい。
【００６７】
カプセル剤は、上記のように粉末混合物を作製し、成形されたゼラチンまたは非ゼラチン系の剤皮に充填することによって作製される。コロイドシリカ、タルク、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、固体ポリエチレングリコールなどの流動促進剤および滑沢剤を、充填操作の前に粉末混合物に添加することができる。寒天、炭酸カルシウム、または炭酸ナトリウムなどの崩壊剤または可溶化剤もまた、カプセル剤が摂取された際の医薬の利用度を向上するために添加することができる。
【００６８】
さらに、所望される場合または必要な場合には、好適な結合剤、滑沢剤、崩壊剤、および着色剤もまた本混合物に配合することができる。好適な結合剤としては、デンプン、ゼラチン、天然糖類（例えば、グルコースもしくはβ−ラクトース）、トウモロコシ甘味剤、天然および合成ガム、例えば、アラビアガム、トラガカントガム、アルギン酸ナトリウム、カルボキシメチルセルロース、ポリエチレングリコール、ワックスなどが挙げられる。これらの投与形に使用される滑沢剤としては、オレイン酸ナトリウム、ステアリン酸ナトリウム、ステアリン酸マグネシウム、安息香酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、塩化ナトリウムなどが挙げられる。崩壊剤としては、限定されるものではないが、デンプン、メチルセルロース、寒天、ベントナイト、キサンタンガムなどが挙げられる。
【００６９】
錠剤は、例えば、粉末混合物を調製し、造粒またはスラッグを形成し、滑沢剤および崩壊剤を加え、打錠することにより調剤される。粉末混合物は、適宜粉砕された化合物を、上記の希釈剤または基剤、ならびに場合によりカルボキシメチルセルロース、およびアルギン酸塩、ゼラチン、もしくはポリビニルピロリドンなどの結合剤、パラフィンなどの溶解遅延剤、第四級塩などの吸収促進剤、ならびに／またはベントナイト、カオリン、もしくはリン酸二カルシウムなどの吸収剤と混合することによって調製される。粉末混合物は、シロップ、デンプンペースト、アカディア糊、またはセルロース系もしくはポリマー材料の溶液などの結合剤を湿らせ、スクリーンに通すことによって造粒することができる。造粒の別法として、粉末混合物を打錠機にかけることができるが、その結果、形成の不完全なスラッグが崩壊して顆粒となる。顆粒は、ステアリン酸、ステアリン酸塩、タルク、または鉱油の添加により、錠剤成形鋳型への粘着を防ぐように滑沢化することができる。次に、滑沢化された混合物が打錠される。本発明の化合物または塩は、自由流動性の不活性担体と組み合わせて、造粒またはスラッグ化工程を経ずに、直接打錠することもできる。セラックの封止コート、糖またはポリマー材料のコーティング、およびワックスのつや出しコーティングからなる半透明の保護コーティングを提供することができる。異なった用量を識別するために、これらコーティングに色素を添加することができる。
【００７０】
溶液、シロップ、およびエリキシルなどの経口液は、所与の量が所定量の有効成分を含有するように、単位投与形で調製することができる。シロップ剤は、本発明の化合物またはその塩を、適宜着香した水溶液に溶かすことにより調製することができ、一方、エリキシル剤は、非毒性のアルコール性ビヒクルの使用により調製される。懸濁液は、本発明の化合物または塩を非毒性ビヒクルに分散させることにより処方することができる。エトキシル化イソステアリルアルコールおよびポリオキシエチレンソルビトールエーテルなどの可溶化剤および乳化剤、保存剤、ペパーミントオイルなどの着香添加剤、天然甘味剤、サッカリン、または他の人工甘味剤なども添加することができる。
【００７１】
必要に応じて、経口投与のための単位投与処方物をマイクロカプセル化することができる。処方物はまた、放出を延長または持続させるために、例えば、粒子状材料をポリマーまたはワックスなどでコーティングまたは包埋することにより調製することもできる。
【００７２】
本発明においては、錠剤およびカプセル剤が医薬組成物の送達のために好ましい。
【００７３】
本明細書において使用する場合、用語「治療」は、特定の病態を緩和すること、病態の１以上の症状を排除または軽減すること、病態の進行を緩徐化また排除すること、および過去に罹患したまたは診断された患者または対象者における病態の再発を予防または遅延させることを意味する。
【００７４】
本発明は、下痢型、便秘型または交互型排便パターン、機能性鼓脹、機能性便秘、機能性下痢、特定不能の機能性腸障害、機能性腹痛症候群、慢性特発性便秘、機能性食道障害、機能性胃十二指腸障害、機能性肛門直腸痛、炎症性腸を含む過敏性腸症候群（ＩＢＳ）；非小細胞肺癌、肝細胞癌、結腸直腸癌、甲状腺髄様癌、濾胞性甲状腺癌、未分化甲状腺癌、甲状腺乳頭癌、脳腫瘍、腹腔癌、固形腫瘍、他の肺癌、頭頸部癌、神経膠腫、神経芽腫、フォンヒッペル−リンドウ症候群および腎臓腫瘍、乳癌、卵管癌、卵巣癌、移行上皮癌、前立腺癌、食道および胃食道接合部の癌、胆管癌および腺癌などの増殖性疾患、またはそれらの組合せに罹患している哺乳動物、特にヒトにおける治療方法を提供する。このような治療は、治療上有効な量の式（Ｉ）もしくは（ＩＩ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩を前記哺乳動物、特にヒトに投与する工程を含んでなる。治療はまた、治療上有効な量の、式（Ｉ）もしくは（ＩＩ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩を含有する医薬組成物を前記哺乳動物、特にヒトに投与する工程を含んでなり得る。
【００７５】
本明細書において使用する場合、用語「有効量」は、例えば、研究者または臨床医により求められる、組織、系、動物、またはヒトの生物学的または医学的応答を惹起する薬物また医薬剤の量を意味する。
【００７６】
用語「治療的有効な量」は、そのような量を受容していない対応する対象者と比較して、疾患、障害、もしくは副作用の治療の改善、治癒、予防、もしくは改善、または疾患もしくは障害の進行速度の減少をもたらす任意の量を意味する。この用語はまた、正常な生理学的機能を増進するのに有効な量もその範囲内に含む。療法において使用するために、治療上有効な量の式（Ｉ）または（ＩＩ）の化合物ならびにその塩は、粗化学物質として投与してもよい。加えて、前記有効成分は医薬組成物として提供してもよい。療法において使用するために、治療上有効な量の式（Ｉ）もしくは（ＩＩ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩は粗化学物質として投与することも可能であるが、それは一般に医薬組成物または処方物の有効成分として提供される。
【００７７】
本発明の化合物またはその塩の厳密な治療上有効な量は、限定されるものではないが、治療される対象者（患者）の年齢および体重、治療を必要とする厳密な障害およびその重篤度、医薬処方物／組成物の性質、および投与経路を含むいくつかの因子によって異なり、最終的には担当の医師または獣医の裁量にある。一般に、式（Ｉ）もしくは（ＩＩ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩は、約０．１〜１００ｍｇ／レシピエント（患者、哺乳動物）体重ｋｇ／日の範囲、より通常には、０．１〜１０ｍｇ／体重ｋｇ／日の範囲で治療のために与えられる。許容可能な一日用量は、約０．１〜約１０００ｍｇ／日、好ましくは約１〜約１００ｍｇ／日であり得る。この量は１日当たり単回用量で与えられてもよいし、または合計一日用量が同じとなるように１日当たり複数回（例えば、２回、３回、４回、５回または６回）の分割用量で与えられてもよい。その塩の有効量は、式（Ｉ）または（ＩＩ）の化合物自体の有効量の割合として決定され得る。治療に関して上記に挙げられた他の病態の治療にも同様の用量が適当であるはずである。一般に、適当な投与条件の決定は、医学または製薬分野の熟練者により容易に達成可能である。
【００７８】
本発明の化合物は単独で使用してもよいし、または１種類以上の他の治療薬と併用してもよい。よって、本発明は、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩と１種類以上の他の治療薬とを含んでなる組合せを提供する。このような組合せは、個々に提供してもよいし（各活性剤は別の組成物中にある）、または複数の活性剤は合わせた組成物中で提供されてもよい。
【００７９】
本化合物は、他の治療薬、特に、本化合物の活性を増強するかまたは消失時間を延長する薬剤と組み合わせるか、または共投与することができる。本発明による併用療法は、本発明の少なくとも１種類の化合物の投与と少なくとも１つの他の治療方法の使用を含んでなる。一実施態様では、本発明による併用療法は、本発明の少なくとも１種類の化合物の投与と外科療法を含んでなる。一実施態様では、本発明による併用療法は、本発明の少なくとも１種類の化合物の投与と放射線療法を含んでなる。一実施態様では、本発明による併用療法は、本発明の少なくとも１種類の化合物と少なくとも１種類の支持療法薬（例えば、少なくとも１種類の制吐薬）の投与を含んでなる。一実施態様では、本発明による併用療法は、本発明の少なくとも１種類の化合物と少なくとも１種類の他の化学療法薬の投与を含んでなる。１つの特定の実施態様では、本発明は、本発明の少なくとも１種類の化合物と少なくとも１種類の抗新生物薬の投与を含んでなる。さらに別の実施態様では、本発明は、本開示のＲＥＴ阻害剤がそれら自体、活性または有意な活性がないが、単独療法として活性があってもなくてもよい別の療法と組み合わせた場合に、前記組合せが有用な治療転帰をもたらす治療レジメンを含んでなる。
【００８０】
本明細書で使用する場合、用語「共投与する」およびその派生語は、本明細書に記載されるＲＥＴ阻害化合物、および１または複数のさらなる有効成分、特に、化学療法および放射線療法を含む癌の治療に有用であることが知られているものの同時投与または任意の様式の個別逐次投与のいずれかを意味する。本明細書で使用する場合、１または複数のさらなる有効成分という用語には、癌の治療を必要とする患者に投与した際に有利な特性を示すことが知られているかまたは示すいずれの化合物または治療薬も含まれる。好ましくは、投与が同時でない場合、これらの化合物は互いに近接した時間内に投与される。さらに、これらの化合物が同じ投与形で投与されるかどうかは問題ではなく、例えば、ある化合物が局所投与され、別の化合物は経口投与されてもよい。
【００８１】
一般に、治療される感受性腫瘍に対して活性を有するいずれの抗新生物薬も、本発明で明示された癌の治療において併用投与することができる。このような薬剤の例としては、Cancer Principles and Practice of Oncology by V.T. Devita and S. Hellman (編者), 第6版(2001年2月15日), Lippincott Williams & Wilkins Publishersに見出すことができる。当業者ならば、薬物および関与する癌の特定の特徴に基づいて、どの薬剤の組合せが有用であるかを認識することができるであろう。本発明において有用な典型的な抗新生物薬としては、限定されるものではないが、ジテルペノイドおよびビンカアルカロイドなどの抗微小管剤；白金錯体；ナイトロジェンマスタード、オキサアザホスホリン、アルキルスルホネート、ニトロソ尿素、およびトリアゼンなどのアルキル化剤；アントラサイクリン、アクチノマイシンおよびブレオマイシンなどの抗生剤；エピポドフィロトキシンなどのトポイソメラーゼＩＩ阻害剤；プリンおよびピリミジン類似体および葉酸拮抗化合物などの代謝拮抗物質；カンプトテシンなどのトポイソメラーゼＩ阻害剤；ホルモンおよびホルモン類似体；アザシチジンおよびデシタビンなどのＤＮＡメチルトランスフェラーゼ阻害剤；シグナル伝達経路阻害剤；非受容体型チロシンキナーゼ血管新生阻害剤；免疫治療薬；アポトーシス促進薬；および細胞周期シグナル伝達阻害剤が挙げられる。
【００８２】
一般に、治療される感受性新生物に対して活性を有する任意の化学療法薬は、特定の薬剤が本発明の化合物を使用する療法に臨床上適合する限り、本発明の化合物と併用してよい。本発明において有用な典型的な抗新生物薬としては、限定されるものではないが、アルキル化剤、代謝拮抗剤、抗腫瘍性抗生物質、細胞分裂抑制薬、ヌクレオシド類似体、トポイソメラーゼＩおよびＩＩ阻害剤、ホルモンおよびホルモン類似体；レチノイド、ヒストンデアセチラーゼ阻害剤；細胞増殖または増殖因子機能の阻害剤、血管新生阻害剤、およびセリン／トレオニンまたは他のキナーゼ阻害剤を含むシグナル伝達経路阻害剤；サイクリン依存性キナーゼ阻害剤；モノクローナル、ワクチンまたは他の生物薬剤を含む、アンチセンス療法および免疫治療薬が挙げられる。
【００８３】
ヌクレオシド類似体は、デオキシヌクレオチド三リン酸に変換され、複製中のＤＮＡにシトシンの代わりに組み込まれる化合物である。ＤＮＡメチルトランスフェラーゼは、修飾された塩基に共有結合して、不活性な酵素およびＤＮＡメチル化の低下をもたらす。ヌクレオシド類似体の例としては、骨髄異形成障害の治療に使用されるアザシチジンおよびデシタビンが挙げられる。ヒストンデアセチラーゼ（ＨＤＡＣ）阻害剤としては、皮膚Ｔ細胞リンパ腫の治療のためのボリノスタットが含まれる。ＨＤＡＣは、ヒストンの脱アセチル化を介してクロマチンを修飾する。さらに、ＨＤＡＣは、多くの転写因子およびシグナル伝達分子を含む多様な基質を有する。他のＨＤＡＣ阻害剤も開発中である。
【００８４】
シグナル伝達経路阻害剤は、細胞内変化を引き起こす化学プロセスを遮断または阻害する阻害剤である。本明細書で使用する場合、この変化は細胞増殖または分化または生存である。本発明において有用なシグナル伝達阻害剤としては、限定されるものではないが、受容体チロシンキナーゼ、非受容体型チロシンキナーゼ、ＳＨ２／ＳＨ３ドメイン遮断剤、セリン／トレオニンキナーゼ、ホスファチジルイノシトール−３−ＯＨキナーゼ、ミオイノシトールシグナル伝達およびＲａｓ癌遺伝子の阻害剤が含まれる。シグナル伝達経路阻害剤は、上記の組成物および方法において本発明の化合物と併用可能である。
【００８５】
受容体キナーゼ血管新生阻害剤はまた、本発明において使用が見出せる。ＶＥＧＦＲおよびＴＩＥ−２に関連する血管新生の阻害剤は、シグナル伝達阻害剤に関して上記で述べられている（両方とも受容体チロシンキナーゼ）。他の阻害剤も本発明の化合物と併用可能である。例えば、ＶＥＧＦＲ（受容体チロシンキナーゼ）を認識しないが、そのリガンドと結合する抗ＶＥＧＦ抗体；血管新生を阻害するインテグリン（αｖβ３）の小分子阻害剤；エンドスタチンおよびアンギオスタチン（非ＲＴＫ）も本発明の化合物と組み合わせた場合に有用であるといえる。ＶＥＧＦＲ抗体の一例は、ベバシズマブ（アバスチン(AVASTIN)（登録商標））。
【００８６】
増殖因子受容体のいくつかの阻害剤が開発中であり、リガンドアンタゴニスト、抗体、チロシンキナーゼ阻害剤、アンチセンスオリゴヌクレオチドおよびアプタマーが含まれる。これらの増殖因子受容体阻害剤はいずれも、本明細書に記載の組成物および方法／使用のいずれにおいても本発明の化合物と併用可能である。トラスツズマブ（ハーセプチン(Herceptin)（登録商標））は、増殖因子機能の抗ｅｒｂＢ２抗体阻害剤の一例である。増殖因子機能の抗ｅｒｂＢ１抗体阻害剤の一例は、セツキシマブ（エルビタックス(Erbitux)（商標）、Ｃ２２５）である。ベバシズマブ（アバスチン(Avastin)（登録商標））は、ＶＥＧＦＲに対するモノクローナル抗体の一例である。上皮細胞増殖因子受容体の小分子阻害剤の例としては、限定されるものではないが、ラパチニブ（Tykerb（登録商標））およびエルロチニブ（タルセバ(TARCEVA)（登録商標））が挙げられる。メシル酸イマチニブ（グリベック(GLEEVEC)（登録商標））は、ＰＤＧＦＲ阻害剤の一例である。ＶＥＧＦＲ阻害剤の例としては、パゾパニブ（ボトリエント(Votrient)（登録商標））、ＺＤ６４７４、ＡＺＤ２１７１、ＰＴＫ７８７、スニチニブおよびソラフェニブが挙げられる。
【００８７】
微小管阻害剤または有糸分裂阻害剤は、細胞周期のＭ期、すなわち有糸分裂期の間に腫瘍細胞の微小管に対して活性である細胞周期特異的薬剤である。微小管阻害剤の例としては、限定されるものではないが、ジテルペノイドおよびビンカアルカロイドが挙げられる。
【００８８】
ジテルペノイドは、天然源に由来し、細胞周期のＧ２／Ｍ期に作用する細胞周期特異的抗癌剤である。ジテルペノイドは、微小管のβ−チューブリンサブユニットと結合することによりこのタンパク質を安定化させると考えられている。その後タンパク質の分解が阻害され、有糸分裂が停止し、細胞死をたどると思われる。ジテルペノイドの例としては、限定されるものではないが、パクリタキセルおよびその類似体であるドセタキセルが挙げられる。
【００８９】
パクリタキセル、５β，２０−エポキシ−１，２α，４，７β，１０β，１３α−ヘキサ−ヒドロキシタクス−１１−エン−９−オン４，１０−ジアセテート２−ベンゾエートの（２Ｒ，３Ｓ）−Ｎ−ベンゾイル−３−フェニルイソセリンとの１３−エステルは、タイヘイヨウイチイ(Taxus brevifolia)から単離された天然ジテルペン生成物であり、注射液タキソール(TAXOL)（登録商標）として市販されている。パクリタキセルは、テルペンのタキサンファミリーのメンバーである。パクリタキセルは、１９７１年にWaniら(J. Am. Chem, Soc., 93:2325. 1971)によって初めて単離され、化学法およびＸ線結晶学的方法によってその構造が同定された。その活性の１つの機構は、パクリタキセルの、チューブリンと結合し、それにより癌細胞増殖を阻害する能力に関連している。Schiff et al., Proc. Natl, Acad, Sci. USA, 77:1561-1565 (1980); Schiff et al., Nature, 277:665-667 (1979); Kumar, J. Biol, Chem, 256: 10435-10441 (1981)。いくつかのパクリタキセル誘導体の合成および抗癌活性に関する総説としては、D. G. I. Kingston et al., Studies in Organic Chemistry vol. 26, “New trends in Natural Products Chemistry 1986”, Attaur-Rahman, P.W. Le Quesne編(Elsevier, Amsterdam, 1986) pp 219-235を参照。
【００９０】
パクリタキセルは、米国における難治性卵巣癌の治療における臨床使用(Markman et al., Yale Journal of Biology and Medicine, 64:583, 1991; McGuire et al., Ann. lnt, Med., 111:273,1989)および乳癌の治療(Holmes et al., J. Nat. Cancer Inst., 83:1797,1991)に承認されている。パクリタキセルは、皮膚における新生物(Einzig et. al., Proc. Am. Soc. Clin. Oncol., 20:46)および頭頸部癌(Forastire et. al., Sem. Oncol., 20:56, 1990)の治療のための潜在的候補である。またこの化合物は、多発性嚢胞腎疾患(Woo et. al., Nature, 368:750. 1994)、肺癌、およびマラリアの治療にも可能性を示している。パクリタキセルで患者を治療すると、閾値濃度（５０ｎＭ）を超える投与期間に関連して(Kearns, C.M. et. al., Seminars in Oncology, 3(6) p.16-23, 1995)、骨髄抑制が起こる（複数の細胞系譜、Ignoff, R.J. et. al, Cancer Chemotherapy Pocket Guide, 1998）。
【００９１】
ドセタキセル、（２Ｒ，３Ｓ）−Ｎ−カルボキシ−３−フェニルイソセリン，Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチルエステルの５β−２０−エポキシ−１，２α，４，７β，１０β，１３α−ヘキサヒドロキシタクス−１１−エン−９−オン４−アセテート２−ベンゾエートとの１３−エステルの三水和物は、注射液としてタキソテール(TAXOTERE)（登録商標）として市販されている。ドセタキセルは、乳癌の治療に指示される。ドセタキセルは、ヨーロッパイチイの針葉から抽出した天然の前駆物質１０−デアセチル−バッカチンＩＩＩを使用して製造された、パクリタキセル（前項参照）の半合成誘導体である。ドセタキセルの用量制限毒性は好中球減少である。
【００９２】
ビンカアルカロイドは、ニチニチソウ由来の細胞周期特異的抗新生物薬である。ビンカアルカロイドは、チューブリンと特異的に結合することによって細胞周期のＭ期（有糸分裂）に作用する。その結果、結合されたチューブリン分子は、重合して微小管になることができない。有糸分裂は中期で停止し、細胞死をたどると考えられている。ビンカアルカロイドの例としては、限定されるものではないが、ビンブラスチン、ビンクリスチン、およびビノレルビンが挙げられる。
【００９３】
ビンブラスチン、硫酸ビンカロイコブラスチンは、注射液としてベルバン(VELBAN)（登録商標）として市販されている。ビンブラスチンは、種々の固形腫瘍の第二選択療法として指示される可能性があるが、精巣癌、ならびにホジキン病、リンパ球性および組織球性リンパ腫を含む種々のリンパ腫の治療に主として指示される。骨髄抑制がビンブラスチンの用量制限副作用である。
【００９４】
ビンクリスチン、ビンカロイコブラスチンの２２−オキソ−硫酸塩は、注射液としてオンコビン(ONCOVIN)（登録商標）として市販されている。ビンクリスチンは、急性白血病の治療に指示されており、ホジキンおよび非ホジキン悪性リンパ腫の治療計画の中でも使用されている。脱毛および神経学的作用がビンクリスチンの最も一般的な副作用であり、程度は低いが、骨髄抑制および胃腸粘膜炎作用が生じる。
【００９５】
酒石酸ビノレルビンの注射液（ナベルビン(NAVELBINE)（登録商標））として市販されているビノレルビン、３’，４’−ジデヒドロ−４’−デオキシ−Ｃ’−ノルビンカロイコブラスチン［Ｒ−（Ｒ＊，Ｒ＊）−２，３−ジヒドロキシブタン二酸（１：２）（塩）］は、半合成ビンカアルカロイドである。ビノレルビンは、単剤として、またはシスプラチンなどの他の化学療法薬と組み合わせて、種々の固形腫瘍、特に、非小細胞肺癌、進行性乳癌、およびホルモン不応性前立腺癌の治療に指示される。骨髄抑制がビノレルビンの最も一般的な用量制限副作用である。
【００９６】
白金配位錯体は、非細胞周期特異的抗癌剤であり、ＤＮＡと相互作用する。白金錯体は、腫瘍細胞に侵入し、アクア化を受け、ＤＮＡとの鎖内架橋および鎖間架橋を形成し、腫瘍に対して有害な生物学的作用を引き起こす。白金配位錯体の例としては、限定されるものではないが、シスプラチンおよびカルボプラチンが挙げられる。
【００９７】
シスプラチン、シス−ジアンミンジクロロ白金は、注射液としてプラチノール(PLATINOL)（登録商標）として市販されている。シスプラチンは、主として転移性の精巣癌および卵巣癌ならびに進行性膀胱癌の治療に指示される。シスプラチンの主な用量制限副作用は、腎毒性（水分補給と利尿により管理可能）、および耳毒性である。
【００９８】
カルボプラチン、ジアンミン［１，１−シクロブタン−ジカルボキシレート（２−）−Ｏ，Ｏ’］白金は、注射液としてパラプラチン(PARAPLATIN)（登録商標）として市販されている。カルボプラチンは、主として進行性卵巣癌の第一選択および第二選択治療に指示される。骨髄抑制がカルボプラチンの用量制限毒性である。
【００９９】
アルキル化剤は、非細胞周期特異的抗癌剤(non-phase anti-cancer specific agents)であり、かつ、強力な求電子試薬である。一般に、アルキル化剤は、アルキル化によって、リン酸基、アミノ基、スルフヒドリル基、ヒドロキシル基、カルボキシル基、およびイミダゾール基などのＤＮＡ分子の求核部分を介してＤＮＡと共有結合を形成する。このようなアルキル化によって核酸機能が破壊され細胞死に至る。アルキル化剤の例としては、限定されるものではないが、シクロホスファミド、メルファラン、およびクロラムブシルなどのナイトロジェンマスタード；ブスルファンなどのスルホン酸アルキル；カルムスチンなどのニトロ尿素；ならびにダカルバジンなどのトリアゼンが挙げられる。
【０１００】
シクロホスファミド、２−［ビス（２−クロロエチル）アミノ］テトラヒドロ−２Ｈ−１，３，２−オキシアザホスホリン２−オキシド一水和物は、注射液または錠剤としてシトキサン(CYTOXAN)（登録商標）として市販されている。シクロホスファミドは、単剤として、または他の化学療法薬と組み合わせて、悪性リンパ腫、多発性骨髄腫、および白血病の治療に指示される。脱毛、悪心、嘔吐および白血球減少がシクロホスファミドの最も一般的な用量制限副作用である。
【０１０１】
メルファラン、４−［ビス（２−クロロエチル）アミノ］−Ｌ−フェニルアラニンは、注射液または錠剤としてアルケラン(ALKERAN)（登録商標）として市販されている。メルファランは、多発性骨髄腫および切除不能な卵巣上皮癌の待期療法に指示される。骨髄抑制がメルファランの最も一般的な用量制限副作用である。
【０１０２】
クロラムブシル、４−［ビス（２−クロロエチル）アミノ］ベンゼンブタン酸は、ロイケラン(LEUKERAN)（登録商標）錠剤として市販されている。クロラムブシルは、慢性リンパ性白血病、ならびにリンパ肉腫、巨大濾胞性リンパ腫、およびホジキン病などの悪性リンパ腫の待期療法に指示される。骨髄抑制がクロラムブシルの最も一般的な用量制限副作用である。
【０１０３】
ブスルファン、ジメタンスルホン酸１，４−ブタンジオールは、マイレラン(MYLERAN)（登録商標）錠剤として市販されている。ブスルファンは、慢性骨髄性白血病の待期療法に指示される。骨髄抑制がブスルファンの最も一般的な用量制限副作用である。
【０１０４】
カルムスチン、１，３−［ビス（２−クロロエチル）−１−ニトロソ尿素は、ＢｉＣＮＵ（登録商標）として凍結乾燥物質の単一バイアルとして市販されている。カルムスチンは、脳腫瘍、多発性骨髄腫、ホジキン病、および非ホジキンリンパ腫用に、単剤として、または他の薬剤と組み合わせて、待期療法に指示される。遅発性骨髄抑制がカルムスチンの最も一般的な用量制限副作用である
【０１０５】
ダカルバジン、５−（３，３−ジメチル−１−トリアゼノ）−イミダゾール−４−カルボキサミドは、材料の単一バイアルとしてＤＴＩＣ−Ｄｏｍｅ（登録商標）として市販されている。ダカルバジンは、転移性悪性黒色腫の治療、および他の薬剤と組み合わせてホジキン病の第二選択治療に指示される。悪心、嘔吐、および食欲不振がダカルバジンの最も一般的な用量制限副作用である。
【０１０６】
抗生物質系抗新生物薬は、非細胞周期特異的薬剤であり、ＤＮＡと結合するかまたはＤＮＡにインターカレートする。一般に、このような作用によって安定なＤＮＡ複合体かまたは鎖の切断が生じ、それにより核酸の通常機能が乱れ、細胞死に至る。抗生物質系抗新生物薬の例としては、限定されるものではないが、ダクチノマイシンなどのアクチノマイシン；ダウノルビシンおよびドキソルビシンなどのアントロサイクリン；ならびにブレオマイシンが挙げられる。
【０１０７】
ダクチノマイシンは、アクチノマイシンＤとしても知られ、注射液の形態でコスメゲン(COSMEGEN)（登録商標）として市販されている。ダクチノマイシンは、ウィルムス腫瘍および横紋筋肉腫の治療に指示される。悪心、嘔吐および食欲不振がダクチノマイシンの最も一般的な用量制限副作用である。
【０１０８】
ダウノルビシン、（８Ｓ−シス−）−８−アセチル−１０−［（３−アミノ−２，３，６−トリデオキシ−α−Ｌ−リクソ−ヘキソピラノシル）オキシ］−７，８，９，１０−テトラヒドロ−６，８，１１−トリヒドロキシ−１−メトキシ−５，１２ナフタセンジオン塩酸塩は、リポソーム注射形態としてダウノキソーム(DAUNOXOME)（登録商標）として、または注射液としてセルビジン(CERUBIDINE)（登録商標）として市販されている。ダウノルビシンは、急性非リンパ球性白血病および進行性ＨＩＶ関連カポジ肉腫の治療における寛解導入に指示される。骨髄抑制がダウノルビシンの最も一般的な用量制限副作用である。
【０１０９】
ドキソルビシン、（８Ｓ，１０Ｓ）−１０−［（３−アミノ−２，３，６−トリデオキシ−α−Ｌ−リクソ−ヘキソピラノシル）オキシ］−８−グリコロイル，７，８，９，１０−テトラヒドロ−６，８，１１−トリヒドロキシ−１−メトキシ−５，１２ナフタセンジオン塩酸塩は、注射可能な形態としてルベックス(RUBEX)（登録商標）またはアドリアマイシンＲＤＦ(ADRIAMYCIN RDF)（登録商標）として市販されている。ドキソルビシンは、主として急性リンパ芽球性白血病および急性骨髄芽球性白血病の治療に指示されるが、いくつかの固形腫瘍およびリンパ腫の治療における有用成分でもある。骨髄抑制がドキソルビシンの最も一般的な用量制限副作用である。
【０１１０】
ブレオマイシン、ストレプトミセス・ヴェルチシルス(Streptomyces verticillus)の株から単離された細胞傷害性グリコペプチド系抗生物質の混合物は、ベレノキサン(BLENOXANE)（登録商標）として市販されている。ブレオマイシンは、単剤として、または他の薬剤と組み合わせて、扁平上皮癌、リンパ腫、および精巣癌の待期療法に指示される。肺毒性および皮膚毒性がブレオマイシンの最も一般的な用量制限副作用である。
【０１１１】
トポイソメラーゼＩＩ阻害剤としては、限定されるものではないが、エピポドフィロトキシンが挙げられる。
【０１１２】
エピポドフィロトキシンは、マンドレイク植物由来の細胞周期特異的抗新生物薬である。エピポドフィロトキシンは、一般に、トポイソメラーゼＩＩとＤＮＡとの三元複合体を形成してＤＮＡ鎖の切断を引き起こすことによって、細胞周期のＳ期およびＧ２期において細胞に影響を及ぼす。この鎖切断が蓄積し、細胞死をたどる。エピポドフィロトキシンの例としては、限定されるものではないが、エトポシドおよびテニポシドが挙げられる。
【０１１３】
エトポシド、４’−デメチル−エピポドフィロトキシン９［４，６−０−（Ｒ）−エチリデン−β−Ｄ−グルコピラノシド］は、注射液またはカプセル剤としてベプシド(VePESID)（登録商標）として市販されており、一般にＶＰ−１６として知られている。エトポシドは、単剤として、または他の化学療法薬と組み合わせて、精巣癌および非小細胞肺癌の治療に指示される。骨髄抑制がエトポシドの最も一般的な副作用である。白血球減少(leukopenialeukopenia)の発生率の方が、血小板減少よりも重大となる傾向がある。
【０１１４】
テニポシド、４’−デメチル−エピポドフィロトキシン９［４，６−０−（Ｒ）−テニリデン−β−Ｄ−グルコピラノシド］は、注射液としてブモン(VUMON)（登録商標）として市販されており、一般にＶＭ−２６として知られている。テニポシドは、単剤として、または他の化学療法薬と組み合わせて、小児における急性白血病の治療に指示される。骨髄抑制がテニポシドの最も一般的な用量制限副作用である。テニポシドは、白血球減少(leukopenialeukopenia)および血小板減少の両方を誘発し得る。
【０１１５】
代謝拮抗性抗新生物薬は、ＤＮＡ合成を阻害すること、またはプリンもしくはピリミジン塩基の合成を阻害し、それによりＤＮＡ合成を制限することによって細胞周期のＳ期（ＤＮＡ合成）に作用する、細胞周期特異的抗新生物薬である。その結果、Ｓ期は進行せず、細胞死をたどる。代謝拮抗性抗新生物薬の例としては、限定されるものではないが、フルオロウラシル、メトトレキサート、シタラビン、メカプトプリン(mecaptopurine)、チオグアニン、およびゲムシタビンが挙げられる。
【０１１６】
５−フルオロウラシル、５−フルオロ−２，４−（１Ｈ，３Ｈ）ピリミジンジオンは、フルオロウラシルとして市販されている。５−フルオロウラシルを投与すると、チミジル酸合成が阻害され、またＲＮＡおよびＤＮＡの両方に組み込まれる。その結果は一般に細胞死である。５−フルオロウラシルは、単剤として、または他の化学療法薬と組み合わせて、乳癌、結腸癌、直腸癌、胃癌、および膵癌の治療に指示される。骨髄抑制および粘膜炎が５−フルオロウラシルの用量制限副作用である。他のフルオロピリミジン類似体としては、５−フルオロデオキシウリジン（フロクスウリジン）および５−フルオロデオキシウリジン一リン酸が挙げられる。
【０１１７】
シタラビン、４−アミノ−１−β−Ｄ−アラビノフラノシル−２（１Ｈ）−ピリミジノンは、シトサール−Ｕ(CYTOSAR-U)（登録商標）として市販されており、一般にＡｒａ−Ｃとして知られている。シタラビンは、成長中のＤＮＡ鎖へのシタラビンの末端組み込みによってＤＮＡ鎖の伸長を阻害することにより、Ｓ期で細胞期特異性を示すと考えられている。シタラビンは、単剤として、または他の化学療法薬と組み合わせて、急性白血病の治療に指示される。他のシチジン類似体としては、５−アザシチジンおよび２’，２’−ジフルオロデオキシシチジン（ゲムシタビン）が挙げられる。シタラビンは、白血球減少(leukopenialeukopenia)、血小板減少、および粘膜炎を誘発する。
【０１１８】
メルカプトプリン、１，７−ジヒドロ−６Ｈ−プリン−６−チオン一水和物は、プリントール(PURINETHOL)（登録商標）として市販されている。メルカプトプリンは、現時点でまだ特定されていないメカニズムによってＤＮＡ合成を阻害することにより、Ｓ期で細胞期特異性を示す。メルカプトプリンは、単剤として、または他の化学療法薬と組み合わせて、急性白血病の治療に指示される。骨髄抑制および胃腸粘膜炎が、高用量のメルカプトプリンの副作用と予想される。有用なメルカプトプリン類似体はアザチオプリンである。
【０１１９】
チオグアニン、２−アミノ−１，７−ジヒドロ−６Ｈ−プリン−６−チオンは、タブロイド(TABLOID)（登録商標）として市販されている。チオグアニンは、現時点でまだ特定されていないメカニズムによってＤＮＡ合成を阻害することにより、Ｓ期で細胞期特異性を示す。チオグアニンは、単剤として、または他の化学療法薬と組み合わせて、急性白血病の治療に指示される。白血球減少(leukopenialeukopenia)、血小板減少、および貧血を含む骨髄抑制がチオグアニン投与の最も一般的な用量制限副作用である。しかしながら、消化管副作用も起こり、用量制限となり得る。他のプリン類似体としては、ペントスタチン、エリスロヒドロキシノニルアデニン、リン酸フルダラビン、およびクラドリビンが挙げられる。
【０１２０】
ゲムシタビン、２’−デオキシ−２’，２’−ジフルオロシチジン一塩酸塩（β−異性体）は、ジェムザール(GEMZAR)（登録商標）として市販されている。ゲムシタビンは、Ｓ期にて、またＧ１／Ｓ境界を通る細胞の進行を遮断することによって、細胞周期特異性を示す。ゲムシタビンは、シスプラチンと組み合わせて局所進行性非小細胞肺癌の治療に指示され、また単独で局所進行性膵癌の治療に指示される。白血球減少(leukopenialeukopenia)、血小板減少、および貧血を含む骨髄抑制が、ゲムシタビン投与の最も一般的な用量制限副作用である。
【０１２１】
メトトレキサート、Ｎ−［４［［（２，４−ジアミノ−６−プテリジニル）メチル］メチルアミノ］ベンゾイル］−Ｌ−グルタミン酸は、メトトレキサートナトリウムとして市販されている。メトトレキサートは、プリンヌクレオチドおよびチミジル酸の合成に必要とされるジヒドロ葉酸レダクターゼの阻害を介して、ＤＮＡの合成、修復、および／または複製を阻害することによって、特にＳ期に細胞周期作用を示す。メトトレキサートは、単剤として、または他の化学療法薬と組み合わせて、絨毛癌、髄膜白血病、非ホジキンリンパ腫、ならびに乳癌、頭部癌、頸部癌、卵巣癌、および膀胱癌の治療に指示される。骨髄抑制（白血球減少、血小板減少、および貧血）および粘膜炎が、メトトレキサート投与の予想される副作用である。
【０１２２】
カンプトテシンおよびカンプトテシン誘導体を含むカンプトテシン類は、トポイソメラーゼＩ阻害剤として入手可能または開発中である。カンプトテシン細胞傷害活性は、そのトポイソメラーゼＩ阻害活性に関連すると考えられている。カンプトテシンの例としては、限定されるものではないが、イリノテカン、トポテカン、および下記の７−（４−メチルピペラジノ−メチレン）−１０，１１−エチレンジオキシ−２０−カンプトテシンの種々の光学形態が挙げられる。
【０１２３】
イリノテカンＨＣｌ、（４Ｓ）−４，１１−ジエチル−４−ヒドロキシ−９−［（４−ピペリジノピペリジノ）カルボニルオキシ］−１Ｈ−ピラノ［３’，４’，６，７］インドリジノ［１，２−ｂ］キノリン−３，１４（４Ｈ，１２Ｈ）−ジオン塩酸塩は、注射液カンプトサール(CAMPTOSAR)（登録商標）として市販されている。
【０１２４】
イリノテカンは、その活性代謝物ＳＮ−３８とともにトポイソメラーゼＩ−ＤＮＡ複合体と結合する、カンプトテシンの誘導体である。細胞傷害性は、トポイソメラーゼＩ：ＤＮＡ：イリンテカンまたはＳＮ−３８の三元複合体と複製酵素との相互作用により引き起こされる回復不能な二本鎖切断の結果として生じると考えられている。イリノテカンは、結腸または直腸の転移性癌の治療に指示される。イリノテカンＨＣｌの用量制限副作用は、好中球減少を含む骨髄抑制、および下痢を含むＧＩ作用である。
【０１２５】
トポテカンＨＣｌ、（Ｓ）−１０−［（ジメチルアミノ）メチル］−４−エチル−４，９−ジヒドロキシ−１Ｈ−ピラノ［３’，４’，６，７］インドリジノ［１，２−ｂ］キノリン−３，１４−（４Ｈ，１２Ｈ）−ジオン一塩酸塩は、注射液ハイカムチン(HYCAMTIN)（登録商標）として市販されている。トポテカンは、トポイソメラーゼＩ−ＤＮＡ複合体と結合して、ＤＮＡ分子のねじれ歪みに応答してトポイソメラーゼＩにより引き起こされる一本鎖切断の再連結を妨げるカンプトテシンの誘導体である。トポテカンは、転移性の卵巣癌および小細胞肺癌の第二選択治療に指示される。トポテカンＨＣｌの用量規制副作用は、骨髄抑制、主に好中球減少である。
【０１２６】
化合物の製造
一般合成スキーム
本発明の化合物は、周知の標準的な合成法を含む様々な方法によって作製することができる。例示的な一般合成法を以下に示し、その後、本発明の具体的化合物を実施例において製造する。当業者ならば、本明細書に記載の置換基が本明細書に記載の合成法に適合しなければ、その置換基はその反応条件に対して安定な好適な保護基で保護されてもよいことを認識するであろう。保護基は、所望の中間体または目的化合物を提供するために、一連の反応の適切な時点で除去することができる。下記のスキームの総てにおいて、合成化学の一般原則に従い、必要に応じて、感受性または反応性の基に対する保護基が使用される。保護基は有機合成の標準的方法(T.W. Green and P.G.M. Wuts, (1991) Protecting Groups in Organic Synthesis, John Wiley & Sons,保護基に関して引用することより本明細書の一部とされる)に従って操作される。これらの基は、化合物合成の都合のよい段階で、当業者に容易に明らかとなる方法を用いて除去される。方法の選択、ならびに反応条件およびそれらの実行順序は、本発明の化合物の製法と一致するものとする。
【０１２７】
一般式（Ｉ）の化合物およびそれらの薬学的に許容可能な誘導体および塩の合成は、当業者によって、下記のスキーム１〜５に概略を示すように行うことができる。下記において、基は、特に断りのない限り式（Ｉ）の化合物に関して上記で定義される通りである。出発材料は市販されているか、または市販の出発材料から当業者に公知の方法を用いて製造される。
【０１２８】
式（Ｉ）の化合物は、スキーム１に示されるように製造することができる。適宜置換された酸Ａを、ＤＭＦ中、ＨＯＢｔ、ＥＤＣ、およびＥｔ３Ｎなどのアミド結合形成条件下で第一級アミンとカップリングさせて、臭化アリール中間体Ｂを得ることができる。中間体Ｂを、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）およびＣｓ２ＣＯ３を用いるなどのパラジウムカップリング条件下でボロン酸エステル中間体Ｃとカップリングさせて中間体Ｄを得ることができる。パラメトキシベンジル（ＰＭＢ）またはベンジル（Ｂｎ）部分の脱保護は、Ｈ２雰囲気下、パラジウム炭素の存在下で行い、式（Ｉ）の化合物を得ることができる。
【化３】
2016516026.tif 000004
【０１２９】
中間体Ｄはまた、スキーム２に示されるように製造することもできる。臭化アリールＢは、１，４−ジオキサン中、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）およびＫＯＡｃを用いるなどの適当な条件下でボロン酸エステルに変換し、ボロン酸エステル中間体Ｅを得ることができる。次に、適宜置換された３−ブロモピリジンを、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）およびＣｓ２ＣＯ３を用いるなどのパラジウムカップリング条件下で中間体Ｅとカップリングさせ、中間体Ｄを得ることができる。スキーム１と同様の条件で、中間体Ｄから式（Ｉ）の化合物にさらに変換することができる。
【化４】
2016516026.tif 000005
【０１３０】
中間体Ｄはまた、スキーム３に示されるように製造することもできる。臭化アリールＦを、１，４−ジオキサン中、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）およびＫＯＡｃを用いるなどの適当な条件下でボロン酸エステルに変換して、ボロン酸エステル中間体Ｇを得ることができる。メチルエステル中間体Ｇは、アンモニアを用いる塩基性条件下で第１級アミド中間体Ｈに変換することができる。次に、適宜置換された３−ブロモピリジンを、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）およびＣｓ２ＣＯ３を用いるなどのパラジウムカップリング条件下で中間体Ｈとカップリングさせて中間体Ｉを得ることができる。中間体Ｉは、１，４−ジオキサン中、Ｐｄ２（ｄｂａ）３、キサントホス、およびＣｓ２ＣＯ３を用いるなどの適当な条件下で、適宜置換された臭化アリールとカップリングさせることによって中間体Ｄにさらに変換することができる。スキーム１と同様の条件で、中間体Ｄから式（Ｉ）の化合物にさらに変換することができる。
【化５】
2016516026.tif 000006
【０１３１】
中間体Ｉはまた、スキーム４に示されるように製造することもできる。臭化アリール中間体Ｊを、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）およびＣｓ２ＣＯ３を用いるなどのパラジウムカップリング条件下で置換ピリジンボロン酸エステルとカップリングさせて中間体Ｉを得ることができる。中間体Ｉは、スキーム３および１に示されるように式（Ｉ）の化合物にさらに変換することができる。
【化６】
2016516026.tif 000007
【０１３２】
式（Ｉ）の化合物はまた、スキーム５に示されるように製造することもできる。適宜置換された酸Ａを、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）およびＣｓ２ＣＯ３を用いるなどのパラジウムカップリング条件下で、適宜置換されたピリジン−３−イルボロン酸エステルとカップリングさせて中間体Ｋを得ることができる。Ｈ２雰囲気中、パラジウム炭素の存在下で、中間体Ｋのパラメトキシベンジル（ＰＭＢ）またはベンジル（Ｂｎ）部分を脱保護すると、中間体Ｌが得られる。次に、酸中間体Ｌを、ＤＭＦ中、ＨＯＢｔ、ＥＤＣ、およびＥｔ３Ｎなどのアミド結合形成条件下で、適宜置換された第一級アミンとカップリングさせて式（Ｉ）の化合物を得ることができる。
【化７】
2016516026.tif 000008
【０１３３】
実験
以下の例で本発明を説明する。これらの例は本発明の範囲を限定するものではなく、本発明の化合物、組成物、および方法を製造および使用するために当業者に指針を与えることを意図する。本発明の特定の実施態様が記載されるが、当業者ならば、種々の変更および改変が本発明の趣旨および範囲から逸脱することなく行えることを認識するであろう。特に断りのない限り、試薬は市販されているか、または文献の手順に従って製造される。プロセス、スキーム、および例の記載に使用される記号および慣例は、最新の科学文献、例えば、the Journal of the American Chemical Society or the Journal of Biological Chemistryで使用されているものと一致する。
【０１３４】
実施例では、
化学シフトは１００万分の１（ｐｐｍ）単位で表される。結合定数（Ｊ）はヘルツ（Ｈｚ）の単位である。分裂パターンは明確な多重度を示し、ｓ（一重線）、ｄ（二重線）、ｔ（三重線）、ｑ（四重線）、ｄｄ（二重の二重線）、ｄｔ（二重の三重線）、ｄｑ（二重の四重線）、ｍ（多重線）、ｂｒ（幅広）として表される。
【０１３５】
フラッシュカラムクロマトグラフィーは、シリカゲルで行った。
【０１３６】
使用した命名プログラムは、ＡＣＤＬＡＢｓ  １１．０  Ｎａｍｅｂａｔｃｈ、ＡＣＤ  ＩＵＰＡＣ、またはＣｈｅｍＤｒａｗ（登録商標）である。
【０１３７】
略号
ＢＨ３・ＤＭＳ      ボロラン硫化ジメチル複合体
Ｂｏｃ２Ｏ          二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル
ＣＤＣｌ３          クロロホルム−ｄ
ＣＤ３ＯＤ            メタノール−ｄ４
ＣＨＣｌ３          クロロホルム
Ｃｓ２ＣＯ３          炭酸セシウム
ＤＣＥ              ジクロロエタン
ＤＣＭ              ジクロロメタン
ＤＩＢＡＬ−Ｈ      水素化ジイソブチルアルミニウム
ＤＩＥＡ            ジイソプロピルエチルアミン
ＤＭＦ              Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド
ＤＭＳＯ            ジメチルスルホキシド
ＥＡ                酢酸エチル
ＥＤＣ              Ｎ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ’−エチルカーボネート
ＥＳ−ＬＣＭＳ      エレクトロスプレー液体クロマトグラフィー−質量分析
Ｅｔ３Ｎ            トリエチルアミン
ＥｔＯＨ            エタノール
ｇ                  グラム
ｈ                  時間
Ｈ２                水素ガス
ＨＡＴＵ            Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート
ＨＣｌ              塩酸
Ｈ２Ｏ              水
ＨＯＢｔ            ヒドロキシベンゾトリアゾール
ＨＰＬＣ            高速液体クロマトグラフィー
Ｈ２ＳＯ４          硫酸
in vacuo            真空下
Ｋ２ＣＯ３          炭酸カリウム
ＫＣＮ              シアン化カリウム
ＫＯＡｃ            酢酸カリウム
ＫＯＨ              水酸化カリウム
ＬＡＨ              水素化リチウムアルミニウム
ＬＣＭＳ            液体クロマトグラフィー−質量分析
ＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏ    水酸化リチウム水和物
ｍ−ＣＰＢＡ        メタ−クロロペルオキシ安息香酸
ＭｅＣＮ            アセトニトリル
ＭｅＩ              ヨウ化メチル
ＭｅＯＨ            メタノール
ｍｇ                ミリグラム
ＭｇＳＯ４          硫酸マグネシウム
ｍｉｎ              分
ｍＬ                ミリリットル
ｍｍｏｌ            ミリモル
Ｎ２                窒素ガス
ＮａＢＨ４          水素化ホウ素ナトリウム
ＮａＣＮ            シアン化ナトリウム
Ｎａ２ＣＯ３        炭酸ナトリウム
ＮａＨ              水素化ナトリウム
ＮａＨＣＯ３        重炭酸ナトリウム
ＮａＯＨ            水酸化ナトリウム
Ｎａ２ＳＯ４        硫酸ナトリウム
Ｎａ２Ｓ２Ｏ３        チオ硫酸ナトリウム
ＮＢＳ              Ｎ−ブロモスクシンイミド
ｎ−ＢｕＬｉ        ｎ−ブチルリチウム
ＮＨ４Ｃｌ          塩化アンモニウム
ＮＨ４ＯＨ        水酸化アンモニウム
ＮＩＳ          Ｎ−ヨードスクシンイミド
ＮＭＲ            核磁気共鳴
ＰＢｒ３          三臭化リン
Ｐｄ／Ｃ          パラジウム炭素
ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）  １，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）
Ｐｄ２（ｄｂａ）３  トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）
ＰＥ              石油エーテル
ＰＭＢ            ｐ−メトキシベンジル
ＰＯＣｌ３        オキシ塩化リン
ｒｔ              室温
ＳＯＣｌ２        塩化チオニル
ＴＢＭＥ        ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル
ＴＢＳ          ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル
ＴＢＳＣｌ      塩化ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル
ＴＦＡ          トリフルオロ酢酸
ＴＨＦ          テトラヒドロフラン
ＴＬＣ          薄層クロマトグラフィー
Ｔ３Ｐ（登録商標）  プロピルホスホン酸無水物
キサントホス    ４，５−ビス（ジフェニルホスフィノ）−９，９−ジメチルキサンテン
【０１３８】
中間体の製造
中間体１：  ３−エトキシ−２−（（４−メトキシベンジル）オキシ）−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジン
【化８】
2016516026.tif 000009
【０１３９】
工程１：  ３−ブロモ−５−エトキシピリジン
【化９】
2016516026.tif 000010
【０１４０】
ＤＭＦ（７００ｍＬ）中、５−ブロモピリジン−３−オール（７０ｇ、４０２ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（１１１ｇ、８０５ｍｍｏｌ）およびヨードエタン（６９．０ｇ、４４３ｍｍｏｌ）の溶液を２５℃で１６時間撹拌した。次に、この混合物を濃縮して残渣を得、ＤＣＭ（２×２００ｍＬ）で抽出し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮し、３−ブロモ−５−エトキシピリジン（５３ｇ、２１８ｍｍｏｌ、収率５４．２％）を得た：1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.19-8.17 (m, 2H), 7.60-7.59 (m, 1H), 4.13-4.07 (m, 2H), 1.40 (t, J = 7.0 Hz, 3H); ES-LCMS m/z 202 (M+H)。
【０１４１】
工程２：  ３−ブロモ−５−エトキシピリジン  １−オキシド
【化１０】
2016516026.tif 000011
【０１４２】
０℃にて、ＤＣＭ（２００ｍＬ）中、３−ブロモ−５−エトキシピリジン（５３ｇ、２６２ｍｍｏｌ）の溶液に、ｍ−ＣＰＢＡ（６７．９ｇ、３９３ｍｍｏｌ）を３０分かけてゆっくり加えた。得られた溶液を１５時間撹拌した後に、この混合物をＮａＳ２Ｏ３溶液で洗浄し、ＤＣＭ（２×３００ｍＬ）で抽出し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、有機相を濃縮し、３−ブロモ−５−エトキシピリジン  １−オキシド（４０ｇ、１６５ｍｍｏｌ、収率６２．９％）を得た：1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.19-8.18 (m, 1H), 8.08-8.07 (m, 1H), 7.50-7.49 (m, 1H), 4.17-4.15 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 1.43 (t, J = 7.0 Hz, 3H); ES-LCMS m/z 217 (M+H)。
【０１４３】
工程３：  ５−ブロモ−２−クロロ−３−エトキシピリジン
【化１１】
2016516026.tif 000012
【０１４４】
０℃にて、ＤＣＭ（２００ｍＬ）中、３−ブロモ−５−エトキシピリジン  １−オキシド（４０ｇ、１８３ｍｍｏｌ）の溶液に、ＰＯＣｌ３（１５９ｍＬ、１７０１ｍｍｏｌ）を３０分かけてゆっくり加えた。次に、得られた溶液を１５時間、４５℃まで温めた。この混合物を濃縮し、ＤＣＭ（２×２００ｍＬ）で抽出し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮し、５−ブロモ−２−クロロ−３−エトキシピリジン（３０ｇ、６０．９ｍｍｏｌ、収率３３．２％）を得た：1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.00-7.99 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.65-7.64 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 4.17-4.12 (m, 2H), 1.44 (t, J = 7.0 Hz, 2H); ES-LCMS m/z 235 (M+H)。
【０１４５】
工程４：  ５−ブロモ−３−エトキシ−２−（（４−メトキシベンジル）オキシ）ピリジン
【化１２】
2016516026.tif 000013
【０１４６】
ＤＭＦ（２００ｍＬ）中、（４−メトキシフェニル）メタノール（１６．７１ｇ、１２１ｍｍｏｌ）の混合物に、０℃でＮａＨ（３．９６ｇ、１６５ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を３０分間撹拌した後、上記混合物に５−ブロモ−２−クロロ−３−エトキシピリジン（２６ｇ、１１０ｍｍｏｌ）を加え、この混合物を８０〜９０℃で１２時間撹拌した。この混合物をＨ２Ｏ（２０ｍＬ）により急冷し、ＤＣＭ（２×２００ｍＬ）で抽出し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して残渣を得、これをカラムクロマトグラフィー（１０％ＥＡ／９０％ＰＥ、３６０ｇシリカカラム）により精製した。ＴＬＣ（ＥＡ／ＰＥ＝５：１、Ｒｆ＝０．５）により生成物を含有することが判明した総ての画分を合わせ、濃縮し、５−ブロモ−３−エトキシ−２−（（４−メトキシベンジル）オキシ）ピリジン（３６ｇ、７４．５ｍｍｏｌ、収率６７．８％）の白色固体を得た：1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.71 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.36-7.31 (m, 3H), 6.89-6.87 (m, 2H), 5.27 (s, 2H), 4.05-4.00 (m, 2H) 3.77 (s, 3H), 2.37 (d, J = 7.0 Hz, 3H); ES-LCMS m/z 338 (M+H)。
【０１４７】
工程５：  ３−エトキシ−２−（（４−メトキシベンジル）オキシ）−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジン
【化１３】
2016516026.tif 000014
【０１４８】
２０℃、窒素下で撹拌した、１，４−ジオキサン（２５０ｍＬ）中、５−ブロモ−３−エトキシ−２−（（４−メトキシベンジル）オキシ）ピリジン（１０ｇ、２９．６ｍｍｏｌ）、４，４，４’，４’，５，５，５’，５’−オクタメチル−２，２’−ビ（１，３，２−ジオキサボロラン）（８．２６ｇ、３２．５ｍｍｏｌ）およびＫＯＡｃ（７．２５ｇ、７３．９ｍｍｏｌ）の溶液に、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）（１．０８２ｇ、１．４７８ｍｍｏｌ）を一度に加えた。この反応混合物を１００℃で３時間撹拌した。この混合物を濾過し、濾液を真空で濃縮して粗生成物を得た。この粗材料をシリカカラムクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥＡ＝１０：１）により精製した。ＴＬＣ（ＰＥ／ＥＡ＝１０：１、Ｒｆ＝０．６）により生成物を含有することが判明した総ての画分を合わせ、濃縮し、３−エトキシ−２−（（４−メトキシベンジル）オキシ）−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジン（９．２ｇ、２３．８８ｍｍｏｌ、収率８１．０％）の白色固体を得た：1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.10 (s, 1H), 7.42 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.33 (s, 1H), 6.88-6.85 (m, 2H), 5.45 (s, 2H), 4.11-4.06 (m, 2H), 3.78 (s, 3H), 1.43 (t, J = 7.0 Hz, 3H), 1.33 (s, 12H); ES-LCMS m/z 386.0 (M+H)。
【０１４９】
中間体２：  ４−（２−（ベンジルオキシ）エトキシ）−３−（トリフルオロメチル）アニリン
【化１４】
2016516026.tif 000015
【０１５０】
工程１：  １−（２−（ベンジルオキシ）エトキシ）−４−ニトロ−２−（トリフルオロメチル）ベンゼン
【化１５】
2016516026.tif 000016
【０１５１】
室温にて、ＤＭＦ（５０ｍＬ）中、１−フルオロ−４−ニトロ−２−（トリフルオロメチル）ベンゼン（５ｇ、２３．９１ｍｍｏｌ）の混合物に、Ｋ２ＣＯ３（６．６１ｇ、４７．８ｍｍｏｌ）および２−（ベンジルオキシ）エタノール（４．００ｇ、２６．３ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を１１０℃で１２時間撹拌した。ＬＣＭＳおよびＴＬＣ（ＰＥ／ＥＡ＝５：１、Ｒｆ＝０．４）は、反応が終了していたことを示した。この混合物を濾過し、濾液を濃縮して粗生成物を得、これをシリカゲルカラムにより精製し、１−（２−（ベンジルオキシ）エトキシ）−４−ニトロ−２−（トリフルオロメチル）ベンゼン（７．１ｇ、１８．１８ｍｍｏｌ、収率７６．０％）を得た：1H NMR (400 MHz, CDCl3) 8.49 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.38 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.54-7.28 (m, 5H), 7.13 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 4.56 (s, 2H), 4.36 (t, J = 4.8 Hz, 2H), 3.89 (t, J = 3.6 Hz, 2H);  ES-LCMS m/z 342(M+H)。
【０１５２】
工程２：  ４−（２−（ベンジルオキシ）エトキシ）−３−（トリフルオロメチル）アニリン
【化１６】
2016516026.tif 000017
【０１５３】
ＭｅＯＨ（１００ｍＬ）中、１−（２−（ベンジルオキシ）エトキシ）−４−ニトロ−２−（トリフルオロメチル）ベンゼン（８．１ｇ、２３．７３ｍｍｏｌ）の混合物に、亜鉛（１５．５２ｇ、２３７ｍｍｏｌ）およびＮＨ４Ｃｌ（１２．７０ｇ、２３７ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を２０℃で３時間撹拌した。ＬＣＭＳは、反応が終了していたことを示した。この混合物を濾過し、濾液を濃縮して粗生成物を得、これをシリカゲルカラム（ＰＥ／ＥＡ＝５：１、Ｒｆ＝０．４）により精製し、４−（２−（ベンジルオキシ）エトキシ）−３−（トリフルオロメチル）アニリン（５．１ｇ、１４．４０ｍｍｏｌ、収率６０．７％）を得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) 7.35-7.24 (m, 5H), 6.81 (t, J = 8.4 Hz, 2H), 6.78 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 4.63 (s, 2H), 4.13 (t, J = 4.8 Hz, 2H), 3.83 (t, J = 3.6 Hz, 2H); ES-LCMS m/z 312(M+H)。
【０１５４】
中間体３：  ４−（３−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）−２，２−ジメチルプロピル）−３−（トリフルオロメチル）アニリン
【化１７】
2016516026.tif 000018
【０１５５】
工程１：  ２，２−ジメチル−３−（２−（トリフルオロメチル）フェニル）プロパン酸エチル
【化１８】
2016516026.tif 000019
【０１５６】
０℃に冷却した、ＴＨＦ（３００ｍＬ）中、ジイソプロピルアミン（８．００ｍＬ、５７．１ｍｍｏｌ）の混合物に、ｎ−ＢｕＬｉ（２４．６０ｍＬ、６１．５ｍｍｏｌ）を滴下した。この混合物を０℃で１時間撹拌した。次に、−３０℃に冷却したこの混合物に、ＴＨＦ（２ｍＬ）中、イソ酪酸エチル（６．１２ｇ、５２．７ｍｍｏｌ）の溶液を加えた。この混合物を−３０℃で１時間撹拌した。この混合物に、−３０℃にて、ＴＨＦ（５ｍＬ）中、１−（ブロモメチル）−２−（トリフルオロメチル）ベンゼン（１０．５ｇ、４３．９ｍｍｏｌ）の溶液を加えた。この全混合物を−３０℃で３時間撹拌した後、２５℃で１２時間撹拌した。この混合物をＮＨ４Ｃｌ水溶液で急冷し、ＥＡで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。この粗材料をシリカカラムクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥＡ＝２００：１）により精製した。ＴＬＣ（ＰＥ／ＥＡ＝１０：１、Ｒｆ＝０．６）により生成物を含有することが判明した総ての画分を合わせ、濃縮して２，２−ジメチル−３−（２−（トリフルオロメチル）フェニル）プロパン酸エチルの淡黄色固体（１０ｇ、３５．３ｍｍｏｌ、収率８０．０％）を得た：1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 7.62 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.41 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.29 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.22 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 4.17 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 3.14 (s, 3H), 1.25 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 1.18 (s, 6H); ES-LCMS m/z 275 (M+H)。
【０１５７】
工程２：  ２，２−ジメチル−３−（４−ニトロ−２−（トリフルオロメチル）フェニル）プロパン酸エチル
【化１９】
2016516026.tif 000020
【０１５８】
０℃に冷却したＨ２ＳＯ４（５ｍＬ、９４ｍｍｏｌ）中、２，２−ジメチル−３−（２−（トリフルオロメチル）フェニル）プロパン酸エチル（１０ｇ、３６．５ｍｍｏｌ）の溶液に、カリウムニトロペルオキソ酸（４．０５ｇ、４０．１ｍｍｏｌ）を少量ずつ加えた。この混合物を０℃で３０分間撹拌した。この混合物を氷水に注ぎ、ＤＣＭで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮し、２，２−ジメチル−３−（４−ニトロ−２−（トリフルオロメチル）フェニル）プロパン酸エチルの黄色固体（８．５ｇ、２４．５４ｍｍｏｌ、収率６７．３％）を得た：1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 8.59 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.47 (dd, J = 2.4, 8.8 Hz, 1H), 7.82 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 5.97-5.83 (m, 2H); ES-LCMS m/z 320 (M+H)。
【０１５９】
工程３：  ３−（４−アミノ−２−（トリフルオロメチル）フェニル）−２，２−ジメチルプロパン酸エチル
【化２０】
2016516026.tif 000021
【０１６０】
ＭｅＯＨ（５０ｍＬ）中、２，２−ジメチル−３−（４−ニトロ−２−（トリフルオロメチル）フェニル）プロパン酸エチル（８．５ｇ、２６．６ｍｍｏｌ）およびＰｄ／Ｃ（０．２８３ｇ、２．６６ｍｍｏｌ）の反応混合物を、Ｈ−キューブ（設定：５０℃、５０ｐｓｉ、２４時間）を用いて水素化した。この混合物を濾過し、濾液を濃縮した。この粗材料  により精製し、シリカカラムクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥＡ＝１０：１）を行った。ＴＬＣ（ＰＥ／ＥＡ＝５：１、Ｒｆ＝０．４）により生成物を含有することが判明した総ての画分を合わせ、濃縮し、３−（４−アミノ−２−（トリフルオロメチル）フェニル）−２，２−ジメチルプロパン酸エチルの灰白色固体（７ｇ、２２．４２ｍｍｏｌ、収率８４．０％）を得た：1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 6.98 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.91 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 6.71 (dd, J = 2.4, 8.4 Hz, 1H), 4.15 (q, J = 6.8 Hz, 2H), 3.00 (s, 2H), 1.25 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 1.14 (s, 6H); ES-LCMS m/z 290 (M+H)。
【０１６１】
工程４：  ３−（４−アミノ−２−（トリフルオロメチル）フェニル）−２，２−ジメチルプロパン−１−オール
【化２１】
2016516026.tif 000022
【０１６２】
ＴＨＦ（２００ｍＬ）中、３−（４−アミノ−２−（トリフルオロメチル）フェニル）−２，２−ジメチルプロパン酸エチル（２ｇ、６．９１ｍｍｏｌ）の混合物に、ＬＡＨ（０．５２５ｇ、１３．８３ｍｍｏｌ）を少量ずつ加えた。この混合物を２５℃で１０時間撹拌した。この混合物を１５％ＮａＯＨ水溶液（１０ｍＬ）で急冷した。この混合物をＮａ２ＳＯ４で乾燥させた。この混合物を濾過し、濾液を濃縮した。残渣をシリカカラムクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥＡ＝８：１）により精製した。ＴＬＣ（ＰＥ／ＥＡ＝２：１、Ｒｆ＝０．３５）により生成物を含有することが判明した総ての画分を合わせ、濃縮し、３−（４−アミノ−２−（トリフルオロメチル）フェニル）−２，２−ジメチルプロパン−１−オールの淡黄色油状物（１．１ｇ、４．４５ｍｍｏｌ、収率６４．４％）を得た：1H NMR (400 MHz, MeOD) δ: 7.17 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.98 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 6.84 (dd, J = 2.4, 8.0 Hz, 1H), 3.31 (s, 2H), 2.67 (d, J = 1.2 Hz, 2H), 0.84 (s, 6H); ES-LCMS m/z 248 (M+H)。
【０１６３】
工程５：  ４−（３−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）−２，２−ジメチルプロピル）−３−（トリフルオロメチル）アニリン
【化２２】
2016516026.tif 000023
【０１６４】
ＤＣＭ（１５０ｍＬ）中、３−（４−アミノ−２−（トリフルオロメチル）フェニル）−２，２−ジメチルプロパン−１−オール（３００ｍｇ、１．２１３ｍｍｏｌ）の混合物に、イミダゾール（１２４ｍｇ、１．８２０ｍｍｏｌ）およびＴＢＳＣｌ（２１９ｍｇ、１．４５６ｍｍｏｌ）を加えた。次に、この混合物を２５℃で５時間撹拌した。この混合物を濾過し、濾液を濃縮した。この粗材料を分取ＴＬＣ（ＰＥ／ＥＡ＝２：１、Ｒｆ＝０．５）により精製し、４−（３−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）−２，２−ジメチルプロピル）−３−（トリフルオロメチル）アニリンの淡黄色固体（３５０ｍｇ、０．９３０ｍｍｏｌ、収率７７．０％）を得た：1H NMR (400 MHz, CD3Cl) δ: 7.14 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.86 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 6.70 (dd, J = 2.8, 8.4 Hz, 1H), 3.20 (s, 2H), 2.62 (d, J = 1.2 Hz, 2H), 0.87 (s, 9H), 0.73 (s, 6H), 0.00 (s, 6H); ES-LCMS m/z 362 (M+H)。
【０１６５】
中間体４：  ２−（４−ブロモ−２−フルオロフェニル）酢酸
【化２３】
2016516026.tif 000024
【０１６６】
工程１：  ２−（４−ブロモ−２−フルオロフェニル）アセトニトリル
【化２４】
2016516026.tif 000025
【０１６７】
ＤＭＦ（２０ｍＬ）中、ＮａＣＮ（２．０８５ｇ、４２．５ｍｍｏｌ）の懸濁液を、ＤＭＦ（２０ｍＬ）中、４−ブロモ−１−（ブロモメチル）−２−フルオロベンゼン（５．７ｇ、２１．２７ｍｍｏｌ）の溶液に加えた。この混合物を２６℃で１０時間撹拌した。次に、この溶液を濃縮し、ＥＡと飽和ＮａＨＣＯ３溶液とで分液した。合わせた有機抽出液をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。得られた２−（４−ブロモ−２−フルオロフェニル）アセトニトリル（４．０１ｇ、１８．７４ｍｍｏｌ、収率８８．０％）をそれ以上精製せずに次の工程に使用した。TLC (PE/EA = 1/1, Rf 0.5): 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.24-7.37 (m, 3H), 3.70 (s, 2H)。
【０１６８】
工程２：  ２−（４−ブロモ−２−フルオロフェニル）酢酸
【化２５】
2016516026.tif 000026
【０１６９】
ＭｅＯＨ（３０ｍＬ）中、２−（４−ブロモ−２−フルオロフェニル）アセトニトリル（４．０１ｇ、１８．７４ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮａＯＨ（５６．２ｍＬ、１１２ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を１００℃で１２時間撹拌した。この混合物を室温まで冷却した。次に、この溶液を濃縮し、ＥＡと飽和ＮａＨＣＯ３溶液とで分液した。合わせた有機抽出液をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。得られた２−（４−ブロモ−２−フルオロフェニル）酢酸（４．１３ｇ、１７．７２ｍｍｏｌ、収率９５．０％）をそれ以上精製せずに次の工程に用いた。TLC (PE/EA = 1/1, Rf = 0.4): 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.22-7.31 (m, 2H), 7.13 (t, J = 8.05 Hz, 1H), 3.67 (s, 2H); ES-LCMS m/z 232.9 (M+H)。
【０１７０】
中間体５：  ２−（ベンジルオキシ）−４−エトキシ−５−ヨードピリジン
【化２６】
2016516026.tif 000027
【０１７１】
工程１：  ４−エトキシピリジン  １−オキシド
【化２７】
2016516026.tif 000028
【０１７２】
ＴＨＦ（５００ｍＬ）中、４−ニトロピリジン  １−オキシド（５０ｇ、３５７ｍｍｏｌ）の混合物に、ナトリウムエタノレート（４８．６ｇ、７１４ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を２５℃で１６時間撹拌した。反応残渣を濃縮した。この粗材料をシリカカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝２５：１）により精製した。ＴＬＣ（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝２５：１、Ｒｆ＝０．６）により生成物を含有することが判明した総ての画分を合わせ、濃縮し、４−エトキシピリジン  １−オキシドの暗赤色固体（２５ｇ、１６２ｍｍｏｌ、収率４５．３％）を得た：1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.20-8.18 (m, 2H), 7.11-7.10 (m, 2H), 4.21-4.15 (m, 2H), 1.42 (t, J = 7.2 Hz, 3H); ES-LCMS m/z 140.0(M +H)。
【０１７３】
工程２：  ４−エトキシピリジン−２−オール
【化２８】
2016516026.tif 000029
【０１７４】
無水酢酸（３６．７ｇ、３５９ｍｍｏｌ）中、４−エトキシピリジン  １−オキシド（５ｇ、３５．９ｍｍｏｌ）の混合物を４時間加熱還流した。次に、この溶媒を真空下で除去し、残渣をＭｅＯＨ（２５ｍＬ）およびＨ２Ｏ（２５ｍＬ）に溶かし、２５℃で１６時間撹拌した。この混合物を濃縮した。この粗材料をシリカカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝１０：１）により精製した。ＴＬＣ（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝１０：１、Ｒｆ＝０．６）により生成物を含有することが判明した総ての画分を合わせ、濃縮し、４−エトキシピリジン−２−オールの暗黄色固体（２．５ｇ、１６．１７ｍｍｏｌ、収率４５．０％）を得た：1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.28 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 6.07 (d, J =3.2, 7.2 Hz, 1H), 5.86-7.85 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 4.06-4.01 (m, 2H), 1.38 (t, J = 7.2 Hz, 3H); ES-LCMS m/z 140.0 (M +H)。
【０１７５】
工程３：  ４−エトキシ−５−ヨードピリジン−２−オール
【化２９】
2016516026.tif 000030
【０１７６】
ＤＭＦ（３０ｍＬ）中、４−エトキシピリジン−２−オール（２．５ｇ、１７．９７ｍｍｏｌ）の混合物に、ＮＩＳ（４．０４ｇ、１７．９７ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を８０℃で１６時間撹拌した。この混合物を濃縮し、分取ＨＰＬＣ（溶出剤としてＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏ、酸性条件）により精製し、４−エトキシ−５−ヨードピリジン−２−オールの黄色固体（１．２ｇ、４．３０ｍｍｏｌ、収率２３．９％）を得た：1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.70(s, 1H), 5.92 (s, 1H), 4.15-4.10 (m, 2H), 1.48 (t, J = 6.8 Hz, 3H); ES-LCMS m/z 265.8 (M+H)。
【０１７７】
工程４：  ２−（ベンジルオキシ）−４−エトキシ−５−ヨードピリジン
【化３０】
2016516026.tif 000031
【０１７８】
ＴＨＦ（１０ｍＬ）中、４−エトキシ−５−ヨードピリジン−２−オール（８００ｍｇ、３．０２ｍｍｏｌ）の混合物に、（ブロモメチル）ベンゼン（６１９ｍｇ、３．６２ｍｍｏｌ）および炭酸銀（１６６５ｍｇ、６．０４ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を７０℃で１６時間撹拌した。反応残渣を濾過し、濾液を濃縮した。この混合物をＨ２Ｏで希釈し、ＤＣＭで抽出した。合わせた有機抽出液をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。得られた２−（ベンジルオキシ）−４−エトキシ−５−ヨードピリジン（８００ｍｇ、１．９１５ｍｍｏｌ、収率６３．４％）をそれ以上精製せずに次の工程で使用した：1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.28 (s, 1H), 7.45-7.43 (m, 2H), 7.38-7.36 (m, 3H), 6.22 (s, 1H), 5.33 (s, 2H), 4.12-4.07 (m, 2H), 1.48 (t, J = 6.8 Hz, 3H); ES-LCMS m/z 355.9 (M+H)。
【０１７９】
中間体６：  ５−（１，１，１−トリフルオロ−２−メチルプロパン−２−イル）イソキサゾール−３−アミン
【化３１】
2016516026.tif 000032
【０１８０】
工程１：  ５，５，５−トリフルオロ−４，４−ジメチル−３−オキソペンタンニトリル
【化３２】
2016516026.tif 000033
【０１８１】
−７８℃に冷却した、ＴＨＦ（３００ｍＬ）中、ＭｅＣＮ（３．３２ｍＬ、９７ｍｍｏｌ）の混合物に、ｎ−ＢｕＬｉ（５６．４ｍＬ、１４１ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を−３０℃で３０分間撹拌した。次に、この混合物に３，３，３−トリフルオロ−２，２−ジメチルプロパン酸メチル（１５ｇ、８８ｍｍｏｌ）を滴下した。この混合物を２５℃で１０時間撹拌した。この混合物をＮＨ４Ｃｌ水溶液で急冷し、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ（１０：１）で抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。この粗材料をシリカカラムクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥＡ＝１０：１）により精製した。ＴＬＣ（ＰＥ／ＥＡ＝５：１、Ｒｆ＝０．６）により生成物を含有することが判明した総ての画分を合わせ、濃縮し、５，５，５−トリフルオロ−４，４−ジメチル−３−オキソペンタンニトリル（５ｇ、２７．９ｍｍｏｌ、収率３１．７％）の淡黄色固体を得た：1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 3.75 (s, 2H), 1.41 (s, 6H)。
【０１８２】
工程２：  ５−（１，１，１−トリフルオロ−２−メチルプロパン−２−イル）イソキサゾール−３−アミン
【化３３】
2016516026.tif 000034
【０１８３】
０℃に冷却したＨ２Ｏ（２５ｍＬ）中、塩酸ヒドロキシルアミン（３．１０ｇ、４４．７ｍｍｏｌ）の混合物に、ＮａＨＣＯ３（３．９４ｇ、４６．９ｍｍｏｌ）を加えてｐＨ＝７．５に調整した。次に、この混合物に、ＭｅＯＨ（２５ｍＬ）中、５，５，５−トリフルオロ−４，４−ジメチル−３−オキソペンタンニトリル（４ｇ、２２．３３ｍｍｏｌ）の溶液を加えた。この混合物を６５℃で１５時間撹拌した。冷却後、この混合物を濃ＨＣｌでｐＨ＝１．０に酸性化した後、２時間還流した。冷却後、この混合物を４Ｍ  ＮａＯＨによりｐＨ＝８．０に中和した。この混合物をＤＣＭ／ＭｅＯＨ（１０：１）で抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮し、５−（１，１，１−トリフルオロ−２−メチルプロパン−２−イル）イソキサゾール−３−アミンの白色固体（２ｇ、９．０６ｍｍｏｌ、収率４０．６％）を得た：1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 5.78 (s, 1H), 3.93 (s., 2H), 1.51 (s, 6H); ES-LCMS m/z 195 (M+1)。
【０１８４】
中間体７：  ３−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−５−（トリフルオロメチル）アニリン
【化３４】
2016516026.tif 000035
【０１８５】
工程１：  ４−メチル−１−（３−ニトロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル）−１Ｈ−イミダゾール
【化３５】
2016516026.tif 000036
【０１８６】
ＤＭＦ（１５ｍＬ）中、４−メチル−１Ｈ−イミダゾール（１．１７８ｇ、１４．３５ｍｍｏｌ）の懸濁液を、ＤＭＦ（１５ｍＬ）中、１−フルオロ−３−ニトロ−５−（トリフルオロメチル）ベンゼン（２ｇ、９．５６ｍｍｏｌ）の溶液に加えた。Ｃｓ２ＣＯ３（６．２３ｇ、１９．１３ｍｍｏｌ）を加え、この混合物を８０℃で８時間撹拌した。この混合物を室温まで冷却した後、溶液を濃縮し、ＥＡと飽和ＮａＨＣＯ３溶液とで分液した。合わせた有機抽出液をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。この粗材料をシリカカラムクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥＡ＝５：１）により精製した。ＴＬＣ（ＰＥ／ＥＡ＝１：１、Ｒｆ＝０．５）により生成物を含有することが判明した総ての画分を合わせ、濃縮し、４−メチル−１−（３−ニトロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル）−１Ｈ−イミダゾールの淡黄色固体（８００ｍｇ、２．９５ｍｍｏｌ、収率３０．８％）を得た：1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.61-8.78 (m, 1H), 8.44-8.51 (m, 1H), 8.31-8.39 (m, 2H), 7.55 (s, 1H), 2.27 (s, 3H); ES-LCMS m/z 272.0 (M+H)。
【０１８７】
工程２：  ３−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−５−（トリフルオロメチル）アニリン
【化３６】
2016516026.tif 000037
【０１８８】
ＭｅＯＨ（１５ｍＬ）中、４−メチル−１−（３−ニトロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル）−１Ｈ−イミダゾール（８００ｍｇ、２．９５ｍｍｏｌ）の懸濁液を、ＭｅＯＨ（１５ｍＬ）中、Ｐｄ／Ｃ（８．２６ｍｇ、０．０７８ｍｍｏｌ）の溶液に加えた。この混合物を２５℃で５時間、Ｈ２雰囲気下に置いた。次に、この溶液を濃縮し、ＥＡと飽和ＮａＨＣＯ３溶液とで分液した。合わせた有機抽出液をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。この粗材料を分取ＨＰＬＣ（溶出剤としてＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏ、塩基性条件）により精製し、３−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−５−（トリフルオロメチル）アニリン（３２１．８３ｍｇ、１．３３４ｍｍｏｌ、収率８６．０％）の白色固体を得た。TLC (PE/EA = 1:1, Rf = 0.3): 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.98 (s, 1H), 7.24 (s, 1H), 7.02-6.76 (m, 3H), 2.31-2.17 (m, 3H); ES-LCMS m/z 242.1 (M+H)。
【０１８９】
中間体８：  ２−（５−ニトロ−３−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）アセトニトリル
【化３７】
2016516026.tif 000038
【０１９０】
工程１：  ５−ニトロ−３−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−オール
【化３８】
2016516026.tif 000039
【０１９１】
Ｈ２ＳＯ４（２６．１ｍＬ、４９１ｍｍｏｌ）中、３−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−オール（４ｇ、２４．５３ｍｍｏｌ）の氷冷溶液に、硝酸（１．２０６ｍＬ、２７．０ｍｍｏｌ）を滴下した。３０分後、氷浴を除去し、反応を２６℃で１０時間撹拌した。この反応混合物を１２０ｇの氷に加えた。生じた沈澱を濾取し、さらなるＨ２Ｏですすぎ、風乾し、第１バッチの生成物を得た。母液を１００ｍＬ未満となるまで蒸発させ、氷浴で冷却し、ＮａＯＨを加えてｐＨ＝８に調整した後に、さらなる収量の生成物が得られた。この混合物をＥＡ（１００ｍＬ）により抽出した。有機層を乾燥させ、濃縮して生成物を得、これを第１バッチと合わせ、５−ニトロ−３−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−オールの黄色固体（２．６３ｇ、１２．６４ｍｍｏｌ、収率５１．５％）を得た：1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ: 8.86 (d, J = 3.1 Hz, 1H), 8.55 (d, J = 2.6 Hz, 1H); ES-LCMS m/z 209.0 (M+H)。
【０１９２】
工程２：  ２−クロロ−５−ニトロ−３−（トリフルオロメチル）ピリジン
【化３９】
2016516026.tif 000040
【０１９３】
ＳＯＣｌ２（１８．４５ｍＬ、２５３ｍｍｏｌ）を、５−ニトロ−３−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−オール（２．６３ｇ、１２．６４ｍｍｏｌ）の溶液に加えた。ＤＭＦ（１．９５７ｍＬ、２５．３ｍｍｏｌ）を加え、この混合物を１００℃で１０時間置いた。次に、この溶液を濃縮し、ＥＡと飽和ＮａＨＣＯ３溶液とで分液した。合わせた有機抽出液をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過しおよび濃縮した。得られた２−クロロ−５−ニトロ−３−（トリフルオロメチル）ピリジン（２．４６ｇ、１０．８６ｍｍｏｌ、収率８６％）をそれ以上精製せずに次の工程で使用した。TLC (PE/EA = 5:1, Rf = 0.6): 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 9.23-9.59 (m, 1H), 8.79 (d, J = 2.4 Hz, 1H)。
【０１９４】
工程３：  ２−シアノ−２−（５−ニトロ−３−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）酢酸ｔｅｒｔ−ブチル
【化４０】
2016516026.tif 000041
【０１９５】
ＴＨＦ（１５ｍＬ）中、２−シアノ酢酸ｔｅｒｔ−ブチル（５２３ｍｇ、３．７１ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｋ２ＣＯ３（８５４ｍｇ、６．１８ｍｍｏｌ）を加えた。次いで、この混合物に２−クロロ−５−ニトロ−３−（トリフルオロメチル）ピリジン（７００ｍｇ、３．０９ｍｍｏｌ）を加え、この混合物を５０℃で１０時間置いた。次に、この溶液を濃縮し、ＥＡと飽和ＮａＨＣＯ３溶液とで分液した。合わせた有機抽出液をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。この粗材料を分取ＴＬＣ（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝２０：１、Ｒｆ＝０．４）により精製し、２−シアノ−２−（５−ニトロ−３−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）酢酸ｔｅｒｔ−ブチルの淡黄色固体（１ｇ、３．０２ｍｍｏｌ、収率９８．０％）を得た：1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.99 (d, J = 2.43 Hz, 1H), 8.36 (d, J = 2.43 Hz, 1H), 3.35 (s, 1H), 1.49 (d, J = 1.54 Hz, 9H); ES-LCMS m/z 276 (M-55)。
【０１９６】
工程４：  ２−（５−ニトロ−３−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）アセトニトリル
【化４１】
2016516026.tif 000042
【０１９７】
ＭｅＯＨ（８０ｍＬ）中、２−シアノ−２−（５−ニトロ−３−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）酢酸ｔｅｒｔ−ブチル（１．０６ｇ、３．２０ｍｍｏｌ）の溶液に、ＨＣｌ（２０ｍＬ、３．２０ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を７０℃で１０時間置いた。次に、この溶液を濃縮し、ＥＡと飽和ＮａＨＣＯ３溶液とで分液した。合わせた有機抽出液をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。得られた２−（５−ニトロ−３−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）アセトニトリル（４０２ｍｇ、１．７３９ｍｍｏｌ、収率５４．４％）をそれ以上精製せずに次の工程で使用した。TLC (PE/EA = 5:1, Rf = 0.6): 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.56 (d, J = 2.21 Hz, 1H), 8.63-8.87 (m, 1H), 4.20 (br. s., 2H); ES-LCMS m/z 232.0 (M+H)。
【０１９８】
中間体９：  ２−（４−（５−エトキシ−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）−２−フルオロフェニル）酢酸
【化４２】
2016516026.tif 000043
【０１９９】
工程１：  ２−（４−（５−エトキシ−６−（（４−メトキシベンジル）オキシ）ピリジン−３−イル）−２−フルオロフェニル）酢酸
【化４３】
2016516026.tif 000044
【０２００】
１，４−ジオキサン（３ｍＬ）およびＨ２Ｏ（１．０００ｍＬ）中、２−（４−ブロモ−２−フルオロフェニル）酢酸（３００ｍｇ、１．２８７ｍｍｏｌ）の懸濁液を、１，４−ジオキサン（３ｍＬ）およびＨ２Ｏ（１．０００ｍＬ）中、３−エトキシ−２−（（４−メトキシベンジル）オキシ）−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジン（４９６ｍｇ、１．２８７ｍｍｏｌ）の溶液に加えた。ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）（９４ｍｇ、０．１２９ｍｍｏｌ）およびＣｓ２ＣＯ３（１０４９ｍｇ、３．２２ｍｍｏｌ）を加え、この混合物をマイクロ波照射下、１１０℃で３０分間撹拌した。この混合物を室温まで冷却した後、溶液を濃縮し、ＥＡと飽和ＮａＨＣＯ３溶液とで分液した。合わせた有機抽出液をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。この粗材料を分取ＴＬＣ（ＰＥ／ＥＡ＝１：１、Ｒｆ＝０．５）により精製し、淡黄色固体の２−（４−（５−エトキシ−６−（（４−メトキシベンジル）オキシ）ピリジン−３−イル）−２−フルオロフェニル）酢酸（３２０ｍｇ、０．７７８ｍｍｏｌ、収率６０．４％）を得た：1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.93 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.18-7.50 (m, 6H), 6.78-7.00 (m, 2H), 5.28-5.54 (m, 2H), 4.04-4.21 (m, 2H), 3.74-3.84 (m, 3H), 3.30-3.38 (m, 2H), 1.32-1.52 (m, 3H); ES-LCMS m/z 412.0 (M+H)。
【０２０１】
工程２：  ２−（４−（５−エトキシ−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）−２−フルオロフェニル）酢酸
【化４４】
2016516026.tif 000045
【０２０２】
ＭｅＯＨ（１０ｍＬ）中、２−（４−（５−エトキシ−６−（（４−メトキシベンジル）オキシ）ピリジン−３−イル）−２−フルオロフェニル）酢酸（１２０ｍｇ、０．２９２ｍｍｏｌ）の懸濁液を、ＭｅＯＨ（１０ｍＬ）中、Ｐｄ／Ｃ（３１．０ｍｇ、０．２９２ｍｍｏｌ）の溶液に加えた。この混合物をＨ２雰囲気下、２６℃で２時間撹拌した。次に、この溶液を濾過し、濃縮した。この粗材料を分取ＨＰＬＣ（ＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏ  溶出剤として、酸性条件）により精製し、淡黄色固体の２−（４−（５−エトキシ−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）−２−フルオロフェニル）酢酸（８０ｍｇ、０．２７５ｍｍｏｌ、収率９４．０％）を得た：1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.14-7.53 (m, 5H), 4.01-4.21 (m, 2H), 3.60-3.68 (m, 2H), 1.46 (s, 3H); ES-LCMS m/z 292.1 (M+H)。
【０２０３】
中間体１０：  ４−（４−エチル−ピペラジン−１−イルメチル）−３−トリフルオロメチル−フェニルアミン
【化４５】
2016516026.tif 000046
【０２０４】
工程１：（４−アミノ−２−トリフルオロメチル−フェニル）−（４−エチル−ピペラジン−１−イル）−メタノン
【化４６】
2016516026.tif 000047
【０２０５】
ＤＣＭ（２００ｍＬ）中、４−アミノ−２−トリフルオロメチル−安息香酸（１５ｇ、７３．１ｍｍｏｌ）、ＨＯＢＴ（１４．５６ｇ、９５ｍｍｏｌ）、ＥＤＣ（１６．８２ｇ、８８ｍｍｏｌ）、Ｅｔ３Ｎ（２０．３８ｍＬ、１４６ｍｍｏｌ）、１−エチル−ピペラジン（８．３５ｇ、７３．１ｍｍｏｌ）の混合物を２５℃で２時間撹拌した。この混合物にＤＣＭ（２００ｍＬ）を加えた後、Ｈ２Ｏ、２Ｍ  ＮａＯＨ（２×１５０ｍＬ）およびブラインで洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮し、（４−アミノ−２−トリフルオロメチル−フェニル）−（４−エチル−ピペラジン−１−イル）−メタノン（２０ｇ、６５．２ｍｍｏｌ、収率８９．０％）の灰白色固体を得た：1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 7.07 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.92 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 6.79 (dd, J = 2.0, 8.0 Hz, 1H), 3.99 (s, 2H), 3.84-3.76 (m, 2H), 3.25-3.23 (m, 2H), 2.50-2.39 (m, 4H), 2.33-2.31 (m, 2H), 1.08 (t, J = 7.2 Hz, 3H); ES-LCMS m/z 302 (M+H)。
【０２０６】
工程２：  ４−（４−エチル−ピペラジン−１−イルメチル）−３−トリフルオロメチル−フェニルアミン
【化４７】
2016516026.tif 000048
【０２０７】
ＴＨＦ（５００ｍＬ）中、（４−アミノ−２−トリフルオロメチル−フェニル）−（４−エチル−ピペラジン−１−イル）−メタノン（２０ｇ、６６．４ｍｍｏｌ）の混合物に、ＢＨ３・ＤＭＳ（１９．９１ｍＬ、１９９ｍｍｏｌ）を滴下した。次に、この混合物を８０℃で４時間撹拌した。この混合物をＭｅＯＨを加えることにより急冷した後、濃縮した。残渣をシリカゲルでのシリカカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ＝２：１、Ｒｆ＝０．３５）により精製し、４−（４−エチル−ピペラジン−１−イルメチル）−３−トリフルオロメチル−フェニルアミンの白色固体（１４ｇ、４６．０ｍｍｏｌ、収率６９．４％）を得た：1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 7.48 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.91 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 6.79 (dd, J = 2.4, 8.4 Hz, 1H), 3.76 (s, 2H), 3.53 (s, 2H), 2.45-2.39 (m, 8H), 1.08 (t, J = 7.2 Hz, 3H); ES-LCMS m/z 288 (M+H)。
【０２０８】
中間体１１：  ２−（４−（４−エトキシ−６−（（４−メトキシベンジル）オキシ）ピリジン−３−イル）−２−フルオロフェニル）酢酸
【化４８】
2016516026.tif 000049
【０２０９】
工程１：  ２−クロロ−４−エトキシピリジン
【化４９】
2016516026.tif 000050
【０２１０】
ＴＨＦ（２Ｌ）中、２−クロロ−４−ニトロピリジン（１７０ｇ、１０７０ｍｍｏｌ）の混合物に、ナトリウムエタノレート（１０９．４５ｇ、１６１０ｍｍｏｌ）を０℃でゆっくり加えた。この混合物を２５℃で１２時間撹拌した。ＬＣＭＳおよびＴＬＣ（ＰＥ／ＥＡ＝５：１、Ｒｆ＝０．６）は、反応が終了していたことを示した。この混合物を濾過し、濾液のほとんどの溶媒を真空下で除去した。残渣をＥＡ（８００ｍＬ×３）で抽出し、有機層を飽和ＮａＣｌ溶液（１Ｌ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮し、粗２−クロロ−４−エトキシピリジン（１５７ｇ、１．０ｍｏｌ、収率９２％を固体として得た：1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ8.15 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 6.99 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 6.91-6.89 (m, 1H), 4.16-4.14 (m, 2H), 1.41-1.38 (m, 3H); ES-LCMS m/z 158 (M+H)。
【０２１１】
工程２：  ５−ブロモ−２−クロロ−４−エトキシピリジン
【化５０】
2016516026.tif 000051
【０２１２】
２−クロロ−４−エトキシピリジン（１００ｇ、０．６３ｍｏｌ）をＨ２ＳＯ４（５００ｍＬ）にゆっくり加えた。次に、１−ブロモピロリジン−２，５−ジオン（１２４．２ｇ、０．７０ｍｏｌ）を上記の混合物に室温で加えた。この混合物を８０℃で３時間撹拌した。ＴＬＣ（ＰＥ／ＥＡ＝１０：１、Ｒｆ＝０．５）は、反応が終了していたことを示した。この反応混合物を氷水（２Ｌ）に注ぎ、ＥＡ（１Ｌ×３）で抽出した。有機層を飽和Ｎａ２ＣＯ３溶液（１Ｌ×２）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。残渣をシリカカラムクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥＡ＝６０：１〜３０：１）により精製した。ＴＬＣ（ＰＥ／ＥＡ＝１０：１、Ｒｆ＝０．５）により生成物を含有することが判明した総ての画分を合わせ、濃縮し、５−ブロモ−２−クロロ−４−エトキシピリジン（６０．９ｇ、０．２６ｍｏｌ、収率４０％）を得た：1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ8.31 (s, 1H), 7.14 (s, 1H), 4.32-4.10 (m, 2H), 1.58-1.35 (m, 3H); ES-LCMS m/z 237 (M+2)。
【０２１３】
工程３：  ５−ブロモ−４−エトキシ−２−（（４−メトキシベンジル）オキシ）ピリジン
【化５１】
2016516026.tif 000052
【０２１４】
トルエン（５００ｍＬ）中、５−ブロモ−２−クロロ−４−エトキシピリジン（７５ｇ、３１７．１ｍｍｏｌ）の混合物に、（４−メトキシフェニル）メタノール（５２．６ｇ、３８０．６ｍｍｏｌ）、ＫＯＨ（３５．６ｇ、６３４．３ｍｍｏｌ）および１８−クラウン−６（８．４ｇ、３１．２ｍｍｏｌ）を室温で加えた。この反応混合物を１２０℃で２時間撹拌した。この混合物を２−メトキシ−２−メチルプロパン（５００ｍＬ）とブライン（８００ｍＬ）とで分液した。有機層を濃縮した。残渣をカラム（ＰＥ／ＥＡ＝１０：１、Ｒｆ＝０．５）により精製し、５−ブロモ−４−エトキシ−２−（（４−メトキシベンジル）オキシ）ピリジン（７２．２ｇ、２２１ｍｍｏｌ、収率７０％）を得た：1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ8.05 (s, 1H), 7.33 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 6.90-6.84 (m, 2H), 6.38 (s, 1H), 5.20 (s, 2H), 4.16-4.05 (m, 2H), 3.77 (s, 3H), 1.43 (q, J = 6.8 Hz, 3H); ES-LCMS m/z 338 (M+2H)。
【０２１５】
工程４：  ２−（４−ブロモ−２−フルオロフェニル）アセトニトリル
【化５２】
2016516026.tif 000053
【０２１６】
窒素下２０℃で撹拌した、ＥｔＯＨ（２．２Ｌ）中、４−ブロモ−１−（ブロモメチル）−２−フルオロベンゼン（５００ｇ、１．８７ｍｏｌ）の溶液に、ＮａＣＮ（９３ｇ、１．９０ｍｍｏｌ）を一度に加えた。この反応混合物を６０℃で１２時間撹拌した。次に、溶液を濃縮し、ＤＣＭ（２０００ｍＬ）と飽和ＮａＨＣＯ３溶液（１８００ｍＬ）とで分液した。別のバッチを、同じ手順を用いて繰り返した。その後、これら２つのバッチを合わせた。合わせた有機抽出液をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮し、２−（４−ブロモ−２−フルオロフェニル）アセトニトリル（７９４ｇ、収率９９％）を得た：1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.38-7.27 (m, 3H), 3.72 (s, 2H)。
【０２１７】
工程５：  ２−（４−ブロモ−２−フルオロフェニル）酢酸
【化５３】
2016516026.tif 000054
【０２１８】
窒素下２０℃で撹拌した、ＭｅＯＨ（５００ｍＬ）中、２−（４−ブロモ−２−フルオロフェニル）アセトニトリル（３９７ｇ、１．８２ｍｏｌ）の溶液に、ＮａＯＨ（２．２２  Ｌ、２．５Ｍ、５．５６ｍｏｌ）溶液を一度に加えた。この反応混合物を８０℃で５時間撹拌した。次に、この溶液を濃縮し、撹拌しながら濃ＨＣｌでｐＨ＝５に中和した。その後、この溶液をＥＡ（１．５Ｌ×２）で抽出した。別の２バッチを、同じ手順を用いて繰り返した。その後、これら３つのバッチを合わせた。合わせた有機抽出液をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮し、純粋な２−（４−ブロモ−２−フルオロフェニル）酢酸（１２００ｇ、収率９２％）を得た：TLC (PE/EA = 5:1, Rf = 0.2); 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.24 (br. s., 1H), 7.12 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 3.65 (s, 2H)。
【０２１９】
工程６：  ２−（４−ブロモ−２−フルオロフェニル）酢酸メチル
【化５４】
2016516026.tif 000055
【０２２０】
ＭｅＯＨ（２Ｌ）中、２−（４−ブロモ−２−フルオロフェニル）酢酸（２６０ｇ、１．１３ｍｏｌ）の溶液に、Ｈ２ＳＯ４（３０ｍＬ）を室温で加えた。この溶液を一晩加熱還流した。次に、この溶媒を濃縮し、ＥＡと飽和ＮａＨＣＯ３溶液とで分液した。合わせた有機抽出液をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。別のバッチを、同じ手順を用いて繰り返した。その後、これら２つのバッチを合わせ、２−（４−ブロモ−２−フルオロフェニル）酢酸メチル（５２０ｇ、９４％）を得た。TLC (PE/EA = 10:1, Rf = 0.7)。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.25-7.20 (m, 2H), 7.14 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 3.70 (s, 3H), 3.62 (s, 2H)。
【０２２１】
工程７：  ２−（２−フルオロ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）酢酸メチル
【化５５】
2016516026.tif 000056
【０２２２】
１，４−ジオキサン（２Ｌ）中、２−（４−ブロモ−２−フルオロフェニル）酢酸メチル（２６０ｇ，１．０５ｍｏｌ）および４，４，４’，４’，５，５，５’，５’−オクタメチル−２，２’−ビ（１，３，２−ジオキサボロラン）（３２０ｇ、１．２６ｍｏｌ）の溶液に、ＫＯＡｃ（２０６ｇ、２．１０ｍｏｌ）およびＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）（２３ｇ、０．０３ｍｏｌ）を室温で加えた。この溶液を４時間Ｎ２下で加熱還流した。次に、この溶液を濾過し、濾液を真空下で濃縮して粗生成物を得た。別のバッチを、同じ手順を用いて繰り返した。その後、これら２つのバッチを合わせ、シリカカラムクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥＡ＝３０：１から１０：１へ）により精製した。ＴＬＣ（ＰＥ／ＥＡ＝１０：１、Ｒｆ＝０．５）により生成物を含有することが判明した総ての画分を合わせ、濃縮し、２−（２−フルオロ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）酢酸メチル（５６０ｇ、９０％）を淡黄色油状物として得た：1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.54 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.49 (d, J = 10.0 Hz, 1H), 7.31-7.26 (m, 1H), 3.73 (s, 2H), 1.34 (s, 12H), 1.27 (s, 3H); ES-LCMS m/z 295.2 (M+H)。
【０２２３】
工程８：  ２−（４−（４−エトキシ−６−（（４−メトキシベンジル）オキシ）ピリジン−３−イル）−２−フルオロフェニル）酢酸メチル
【化５６】
2016516026.tif 000057
【０２２４】
１，４−ジオキサン(1,4-dixoane)（１．２Ｌ）およびＨ２Ｏ（３００ｍＬ）中、５−ブロモ−４−エトキシ−２−（（４−メトキシベンジル）オキシ）ピリジン（１７５ｇ、５１９ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｎ２下で、２−（２−フルオロ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）酢酸メチル（１６７ｇ、５６９ｍｍｏｌ）、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）（２５ｇ、５．１９ｍｍｏｌ）およびＣｓ２ＣＯ３（３３７ｇ、１０３８ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を２時間還流した。ＴＬＣ（ＰＥ／ＥＡ＝５：１、Ｒｆ＝０．３）は、反応が終了していたことを示した。この混合物をＥＡ（１Ｌ）とＨ２Ｏ（８００ｍＬ）とで分液した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥＡ＝５：１、Ｒｆ＝０．３）により精製し、５−ブロモ−４−エトキシ−２−（（４−メトキシベンジル）オキシ）ピリジン（２１０ｇ、０．４９ｍｏｌ、収率９０％）を得た：1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ7.94 (s, 1H), 7.36 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.32-7.22 (m, 3H), 6.90 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 6.43 (s, 1H), 5.26 (s, 2H), 4.11 (d, J = 6.8 Hz, 2H), 3.78 (s, 3H), 3.72 (s, 2H), 3.70 (s, 3H), 1.36 (t, J = 7.2 Hz, 3H); ES-LCMS m/z 426 (M+H)。
【０２２５】
工程９：  ２−（４−（４−エトキシ−６−（（４−メトキシベンジル）オキシ）ピリジン−３−イル）−２−フルオロフェニル）酢酸
【化５７】
2016516026.tif 000058
【０２２６】
ＴＨＦ（５００ｍＬ）中、２−（４−（４−エトキシ−６−（（４−メトキシベンジル）オキシ）ピリジン−３−イル）−２−フルオロフェニル）酢酸メチル（２１０ｇ、５１９ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｈ２Ｏ（７００ｍＬ）中、ＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏ（５２ｇ、１．２３ｍｏｌ）の溶液を加えた。この混合物を６０℃で１０時間撹拌した。ＴＬＣ（ＰＥ／ＥＡ＝５：１、Ｒｆ＝０．３）は、反応が終了していたことを示した。この混合物を濃縮し、１．０Ｍ  ＨＣｌでｐＨ＝７．０に中和した。次に、この混合物を濾過し、固体を水で洗浄し、真空下で乾燥させ、２−（４−（４−エトキシ−６−（（４−メトキシベンジル）オキシ）ピリジン−３−イル）−２−フルオロフェニル）酢酸（１８３．３ｇ、０．４５ｍｏｌ、収率９３％）を得た：1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.94 (s, 1H), 7.41-7.28 (m, 3H), 7.24 (d, J = 9.6 Hz, 2H), 6.91 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 6.44 (s, 1H), 5.26 (s, 2H), 4.11 (q, J = 6.8 Hz, 2H), 3.78 (s, 3H), 3.67 (s, 2H), 1.36 (t, J = 7.2 Hz, 3H); ES-LCMS m/z 412 (M+H)。
【０２２７】
中間体１２：  ２−（４−ブロモ−２−フルオロフェニル）−Ｎ−（３−（１，１，１−トリフルオロ−２−メチルプロパン−２−イル）イソキサゾール−５−イル）アセトアミド
【化５８】
2016516026.tif 000059
【０２２８】
工程１：  ２−（４−ブロモ−２−フルオロフェニル）アセトニトリル
【化５９】
2016516026.tif 000060
【０２２９】
ＤＭＦ（２０ｍＬ）中、ＮａＣＮ（２．０８５ｇ、４２．５ｍｍｏｌ）の懸濁液を、ＤＭＦ（２０ｍＬ）中、４−ブロモ−１−（ブロモメチル）−２−フルオロベンゼン（５．７ｇ、２１．２７ｍｍｏｌ）の溶液に加えた。この混合物を２６℃で１０時間撹拌した。次に、溶液を濃縮し、ＥＡ（５０ｍＬ）と飽和ＮａＨＣＯ３溶液（５０ｍＬ）とで分液した。有機抽出液をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過、濃縮し、２−（４−ブロモ−２−フルオロフェニル）アセトニトリルの灰白色固体(soild)（４．０１ｇ、１８．７４ｍｍｏｌ、収率８８％）を得た：1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.24-7.37 (m, 3 H), 3.70 (s, 2 H)。
【０２３０】
工程２：  ２−（４−ブロモ−２−フルオロフェニル）酢酸
【化６０】
2016516026.tif 000061
【０２３１】
ＭｅＯＨ（３０ｍＬ）中、２−（４−ブロモ−２−フルオロフェニル）アセトニトリル（４．０１ｇ、１８．７４ｍｍｏｌ）の溶液に、２Ｍ  ＮａＯＨ（５６．２ｍＬ、１１２ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を１００℃で１２時間撹拌した。次に、この混合物を室温まで冷却した。その後、この溶液を濃縮し、ＥＡと飽和ＮａＨＣＯ３溶液とで分液した。  合わせた有機抽出液をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮し、２−（４−ブロモ−２−フルオロフェニル）酢酸（４．１３ｇ、１７．７２ｍｍｏｌ、収率９５％）を得た：1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.31-7.22 (m, 2H), 7.13 (t, J = 8.05 Hz, 1H), 3.67 (s, 2H); ES-LCMS m/z 233 (M+H)。
【０２３２】
工程３：  ５，５，５−トリフルオロ−４，４−ジメチル−３−オキソペンタンニトリル
【化６１】
2016516026.tif 000062
【０２３３】
−７８℃に冷却したＴＨＦ（３００ｍＬ）中、ＭｅＣＮ（１．０８６ｇ、２６．５ｍｍｏｌ）の混合物に、ｎ−ＢｕＬｉ（１０．５８ｍＬ、２６．５ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を−３０℃で０．５時間撹拌した。次に、この混合物に３，３，３−トリフルオロ−２，２−ジメチルプロパン酸メチル（３ｇ、１７．６３ｍｍｏｌ）を滴下した。この混合物をＮＨ４Ｃｌ水溶液で急冷し、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ（１０：１、３０ｍＬ）で抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。この粗材料をシリカカラムクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥＡ＝８：１）により精製した。ＴＬＣ（ＰＥ／ＥＡ＝５：１、Ｒｆ＝０．５）により生成物を含有することが判明した総ての画分を合わせ、濃縮し、５，５，５−トリフルオロ−４，４−ジメチル−３−オキソペンタンニトリルの淡黄色油状物（１ｇ、５．３０ｍｍｏｌ、収率３０％）を得た：1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 3.79 (s, 2H), 1.41 (s, 6H)。
【０２３４】
工程４：  ３−（１，１，１−トリフルオロ−２−メチルプロパン−２−イル）イソキサゾール−５−アミン
【化６２】
2016516026.tif 000063
【０２３５】
水（３０ｍＬ）中、５，５，５−トリフルオロ−４，４−ジメチル−３−オキソペンタンニトリル（１ｇ、５．５８ｍｍｏｌ）および塩酸ヒドロキシルアミン（０．４０７ｇ、５．８６ｍｍｏｌ）の混合物に、ＮａＯＨ（０．４４７ｇ、１１．１６ｍｍｏｌ）を加えた。次に、この混合物を１００℃で３時間撹拌した。室温まで冷却した後、この混合物をＤＣＭ（５０ｍＬ×３）で抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮し、３−（１，１，１−トリフルオロ−２−メチルプロパン−２−イル）イソキサゾール−５−アミンの淡黄色固体（７００ｍｇ、３．３９ｍｍｏｌ、収率６１％）を得た：1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 5.17 (s, 1H), 4.41 (s, 2H), 1.49 (s, 6H); ES-LCMS m/z 195 (M+H)。
【０２３６】
工程５：  ２−（４−ブロモ−２−フルオロフェニル）−Ｎ−（３−（１，１，１−トリフルオロ−２−メチルプロパン−２−イル）イソキサゾール−５−イル）アセトアミド
【化６３】
2016516026.tif 000064
【０２３７】
ＤＣＭ（５０ｍＬ）中、２−（４−ブロモ−２−フルオロフェニル）酢酸（３６０ｍｇ、１．５４５ｍｍｏｌ）の混合物に、３−（１，１，１−トリフルオロ−２−メチルプロパン−２−イル）イソキサゾール−５−アミン（３００ｍｇ、１．５４５ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（８８１ｍｇ、２．３１７ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．６４５ｍＬ、４．６３ｍｍｏｌ）を加えた。次に、この混合物を２５℃で１２時間撹拌した。この混合物をブラインで洗浄し（５０ｍＬ）、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮し、２−（４−ブロモ−２−フルオロフェニル）−Ｎ−（３−（１，１，１−トリフルオロ−２−メチルプロパン−２−イル）イソキサゾール−５−イル）アセトアミドの黄色油状物（６００ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ、収率７１％）を得た：1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.09 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 7.34-7.29 (m, 1H), 7.21 (s, 1H), 6.64 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 6.43 (s, 1H), 3.75 (s, 2H), 1.52 (s, 6H); ES-LCMS m/z 409 (M+H)。
【０２３８】
本発明の化合物の製造
実施例１：  ２−（４−（５−エトキシ−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）−２−フルオロフェニル）−Ｎ−（６−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）アセトアミド
【化６４】
2016516026.tif 000065
【０２３９】
工程１：  ２−クロロ−５−ニトロ−３−（トリフルオロメチル）ピリジン
【化６５】
2016516026.tif 000066
【０２４０】
３−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−オール（２ｇ、１２．２６ｍｍｏｌ）の混合物に、０℃で硝酸（１．６４４ｍＬ、３６．８ｍｍｏｌ）およびＨ２ＳＯ４（１２．０３ｇ、１２３ｍｍｏｌ）を加えた。次に、この混合物を２５℃で１６時間撹拌した。その後、この混合物を５時間６０℃まで温め、冷却し、１５０ｇの氷を加えた。この混合物をＥＡ（２×１００ｍＬ）で抽出し、Ｈ２Ｏ（１００ｍＬ）で洗浄して有機層を得た。合わせた有機抽出液をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮し、５−ニトロ−３−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−オールの褐色固体（２．２ｇ、８．９９ｍｍｏｌ、収率７３．３％）を得た：1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.91 (d, J =2.43 Hz, 1H), 9.42 (d, J = 2.43 Hz, 1H); ES-LCMS m/z 209.0 (M+H)。
【０２４１】
工程２：  ２−クロロ−５−ニトロ−３−（トリフルオロメチル）ピリジン
【化６６】
2016516026.tif 000067
【０２４２】
５−ニトロ−３−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−オール（２ｇ、９．６１ｍｍｏｌ）の混合物に、ＳＯＣｌ２（２１．０４ｍＬ、２８８ｍｍｏｌ）およびＤＭＦ（０．０７４ｍＬ、０．９６１ｍｍｏｌ）に加えた。次に、この混合物を８０℃で１６時間撹拌した。この混合物を濃縮し、ＥＡ（２×１００ｍＬ）で抽出し、Ｈ２Ｏ（１００ｍＬ）で洗浄して有機層を得た。合わせた有機抽出液をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮し、２−クロロ−５−ニトロ−３−（トリフルオロメチル）ピリジンの褐色固体（２ｇ、５．３０ｍｍｏｌ、収率５５．１％）を得た：1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.91 (d, J = 2.43 Hz, 1H), 9.42 (d, J = 2.43 Hz, 1H)。
【０２４３】
工程３：  ６−クロロ−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−アミン
【化６７】
2016516026.tif 000068
【０２４４】
酢酸（１０ｍＬ）中、２−クロロ−５−ニトロ−３−（トリフルオロメチル）ピリジン（２ｇ、８．８３ｍｍｏｌ）の混合物に、鉄（２．４６５ｇ、４４．１ｍｍｏｌ）を一度に加えた。この混合物を８０℃で１５分間撹拌した。この混合物を濾過し、濃縮した後、ＮａＯＨ水溶液で洗浄し、ＥＡで抽出した。この粗材料をシリカカラムクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥＡ＝５：１）により精製した。ＴＬＣ（ＰＥ／ＥＡ＝８：１、Ｒｆ＝０．６）により生成物を含有することが判明した総ての画分を合わせ、濃縮し、６−クロロ−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−アミンの黄色固体（１ｇ、４．５８ｍｍｏｌ、収率５１．９％）を得た：1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.06 (s, 1H), 7.86 (d, J = 8.60 Hz, 1H), 7.53 (d, J = 8.60 Hz, 1H), 7.46-7.26 (m, 5H), 4.16-4.11 (m, 2H), 3.81 (s, 2H), 1.47 (t, J = 6.62 Hz, 3H); ES-LCMS m/z 197.0 (M+H)。
【０２４５】
工程４：  １−（５−アミノ−３−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）エタノン
【化６８】
2016516026.tif 000069
【０２４６】
ＭｅＯＨ（３ｍＬ）中、６−クロロ−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−アミン（２００ｍｇ、１．０１８ｍｍｏｌ）の混合物に、６−クロロ−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−アミン（２００ｍｇ、１．０１８ｍｍｏｌ）、ＮａＨＣＯ３（１７１ｍｇ、２．０３５ｍｍｏｌ）およびＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）（７４．５ｍｇ、０．１０２ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物をＮ２雰囲気下、１１０℃で３０分間、マイクロ波下で撹拌した。次に、反応残渣を濾過し、固体をＭｅＯＨにより洗浄した。その後、この溶液に６Ｍ  ＨＣｌを加え、これを室温で(a rt)１時間撹拌した後に濃縮し、粗生成物を得た。この粗生成物を分取ＴＬＣ（ＰＥ／ＥＡ＝１：１、Ｒｆ＝０．６）により精製し、１−（５−アミノ−３−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）エタノンの淡黄色固体（１２０ｍｇ、０．５００ｍｍｏｌ、収率４９．１％）を得た：1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.10 (d, J = 2.43 Hz, 1H), 7.30 (d, J = 2.43 Hz, 1H), 2.56 (s, 3H); ES-LCMS m/z 205.0 (M+H)。
【０２４７】
工程５：  Ｎ−（６−アセチル−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）−２−（４−ブロモ−２−フルオロフェニル）アセトアミド
【化６９】
2016516026.tif 000070
【０２４８】
ＤＣＭ（１０ｍＬ）中、２−（４−ブロモ−２−フルオロフェニル）酢酸（１２５ｍｇ、０．５３６ｍｍｏｌ）の混合物に、２−（４−ブロモ−２−フルオロフェニル）酢酸（１２５ｍｇ、０．５３６ｍｍｏｌ）、ＥＤＣ（１２３ｍｇ、０．６４４ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（９９ｍｇ、０．６４４ｍｍｏｌ）およびＥｔ３Ｎ（０．１５０ｍＬ、１．０７３ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を２５℃で１６時間撹拌した。次に、反応残渣を濃縮して粗生成物を得、これを分取ＴＬＣ（ＰＥ／ＥＡ＝１：１、Ｒｆ＝０．６）により精製し、Ｎ−（６−アセチル−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）−２−（４−ブロモ−２−フルオロフェニル）アセトアミドの淡黄色固体（１２０ｍｇ、０．２４３ｍｍｏｌ、収率４５．４％）を得た：1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 9.00 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 8.60 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 8.13 (d, J = 2.5 Hz, 2H), 7.33 (s., 1H), 3.85 (s, 2H), 2.66 (s, 3H); ES-LCMS m/z 418.9 (M+H)。
【０２４９】
工程６：  Ｎ−（６−アセチル−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）−２−（４−（５−エトキシ−６−（（４−メトキシベンジル）オキシ）ピリジン−３−イル）−２−フルオロフェニル）アセトアミド
【化７０】
2016516026.tif 000071
【０２５０】
１，４−ジオキサン（３ｍＬ）およびＨ２Ｏ（１ｍＬ）中、３−エトキシ−２−（（４−メトキシベンジル）オキシ）−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジン（１００ｍｇ、０．２６０ｍｍｏｌ）の混合物に、Ｎ−（６−アセチル−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）−２−（４−ブロモ−２−フルオロフェニル）アセトアミド（１２０ｍｇ、０．２８６ｍｍｏｌ）、Ｃｓ２ＣＯ３（１６９ｍｇ、０．５１９ｍｍｏｌ）およびＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）（１８．９９ｍｇ、０．０２６ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物をＮ２雰囲気下、１１０℃で３０分間、マイクロ波下で撹拌した。次に、反応残渣を濾過し、濾液を濃縮して粗生成物を得、これを分取ＴＬＣ（ＰＥ／ＥＡ＝１：１、Ｒｆ＝０．６）により精製し、Ｎ−（６−アセチル−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）−２−（４−（５−エトキシ−６−（（４−メトキシベンジル）オキシ）ピリジン−３−イル）−２−フルオロフェニル）アセトアミドの淡黄色固体（１００ｍｇ、０．１００ｍｍｏｌ、収率３８．７％）を得た：1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 9.02 (s, 1H), 8.62 (s, 1H), 8.13 (d, J = 2.0 Hz, 2H), 7.42 (d, J = 9.0 Hz, 4H), 7.33 (d, J = 2.5 Hz, 2H), 6.94 (s, 1H), 5.39 (s, 2H), 4.15-4.09 (m, 2H), 3.91 (s, 2H), 2.03 (s, 3H), 1.26 (t, J = 7.0 Hz, 3H); ES-LCMS m/z 598.1 (M+H)。
【０２５１】
工程７：  ２−（４−（５−エトキシ−６−（（４−メトキシベンジル）オキシ）ピリジン−３−イル）−２−フルオロフェニル）−Ｎ−（６−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）アセトアミド
【化７１】
2016516026.tif 000072
【０２５２】
ＴＨＦ（１０ｍＬ）中、Ｎ−（６−アセチル−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）−２−（４−（５−エトキシ−６−（（４−メトキシベンジル）オキシ）ピリジン−３−イル）−２−フルオロフェニル）アセトアミド（１００ｍｇ、０．１６７ｍｍｏｌ）の混合物に、臭化メチルマグネシウム（０．１６７ｍＬ、０．５０２ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を０℃にて２時間Ｎ２雰囲気で撹拌した。次に、この混合物をＨ２Ｏに加え、ＥＡで抽出した。合わせた有機抽出液をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。この粗材料を分取ＴＬＣ（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝１５：１、Ｒｆ＝０．６）により精製し、２−（４−（５−エトキシ−６−（（４−メトキシベンジル）オキシ）ピリジン−３−イル）−２−フルオロフェニル）−Ｎ−（６−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）アセトアミドの黄色固体（７０ｍｇ、０．０８６ｍｍｏｌ、収率５１．１％）を得た：1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.87 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.45 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.09 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.94 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.44-7.40 (m, 3H), 7.29 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 6.88 (s, 2H) 6.78 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 5.35 (s, 2H) ,4.17-4.11(m, 2H), 3.83 (s, 2H), 3.77 (s, 3H), 1.59 (s, 6H), 1.41 (t, J = 7.1 Hz, 3H); ES-LCMS m/z 494.2 (M-PMB+H)。
【０２５３】
工程８：  ２−（４−（５−エトキシ−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）−２−フルオロフェニル）−Ｎ−（６−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）アセトアミド
【化７２】
2016516026.tif 000073
【０２５４】
ＭｅＯＨ（１０ｍＬ）中、２−（４−（５−エトキシ−６−（（４−メトキシベンジル）オキシ）ピリジン−３−イル）−２−フルオロフェニル）−Ｎ−（６−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）アセトアミド（７０ｍｇ、０．１１４ｍｍｏｌ）の混合物に、Ｐｄ／Ｃ（７ｍｇ、０．０６６ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物をＨ２雰囲気下、２５℃で１６時間撹拌した。次に、反応残渣を濾過し、濃縮した。この粗材料を分取ＨＰＬＣ（溶出剤としてＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏ、塩基性条件）により精製し、２−（４−（５−エトキシ−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）−２−フルオロフェニル）−Ｎ−（６−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）アセトアミドの白色固体（５．７１ｍｇ、０．０１１ｍｍｏｌ、収率１０．９％）を得た：1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.90 (s, 1H), 8.48 (s, 1H), 7.48-7.43 (m, 1H), 7.40-7.32 (m, 3H), 7.26 (d, J = 2.01 Hz, 1H), 4.15 (m, 2H), 3.86 (s, 2H), 1.62 (s, 6H), 1.49 (t, J = 7.03 Hz, 3H); ES-LCMS m/z 494.2 (M+H)。
【０２５５】
実施例２：  Ｎ−（６−エトキシ−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）−２−（４−（５−エトキシ−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）−２−フルオロフェニル）アセトアミド塩酸塩
【化７３】
2016516026.tif 000074
【０２５６】
工程１：  ２−クロロ−５−ニトロ−３−（トリフルオロメチル）ピリジン
【化７４】
2016516026.tif 000075
【０２５７】
３−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−オール（２ｇ、１２．２６ｍｍｏｌ）および硝酸（１．６４４ｍＬ、３６．８ｍｍｏｌ）の混合物に、０℃でＨ２ＳＯ４（１２．０３ｇ、１２３ｍｍｏｌ）を加えた。次に、この混合物を２５℃で１６時間撹拌した。その後、この混合物を５時間６０℃まで温め、冷却し、１５０ｇの氷に加えた。この混合物をＥＡ（２×１００ｍＬ）で抽出し、Ｈ２Ｏ（１００ｍＬ）で洗浄して有機層を得た。合わせた有機抽出液をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮し、５−ニトロ−３−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−オールの褐色固体（２．２ｇ、８．９９ｍｍｏｌ、収率７３．３％）を得た：1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.91 (d, J = 2.43 Hz, 1H), 9.42 (d, J = 2.43 Hz, 1H); ES-LCMS m/z 209.0 (M+H)。
【０２５８】
工程２：  ２−クロロ−５−ニトロ−３−（トリフルオロメチル）ピリジン
【化７５】
2016516026.tif 000076
【０２５９】
５−ニトロ−３−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−オール（２ｇ、９．６１ｍｍｏｌ）およびＳＯＣｌ２（２１．０４ｍＬ、２８８ｍｍｏｌ）の混合物に、ＤＭＦ（０．０７４ｍＬ、０．９６１ｍｍｏｌ）を加えた。次に、この混合物を８０℃で１６時間撹拌した。この混合物を濃縮し、ＥＡ（２×１００ｍＬ）で抽出し、Ｈ２Ｏ（１００ｍＬ）で洗浄して有機層を得た。合わせた有機抽出液をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮し、２−クロロ−５−ニトロ−３−（トリフルオロメチル）ピリジンの褐色固体（２ｇ、５．３０ｍｍｏｌ、収率５５．１％）を得た：1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.91 (d, J = 2.43 Hz, 1H), 9.42 (d, J = 2.43 Hz, 1H)。
【０２６０】
工程３：  ２−エトキシ−５−ニトロ−３−（トリフルオロメチル）ピリジン
【化７６】
2016516026.tif 000077
【０２６１】
ＴＨＦ（１０ｍＬ）中、２−クロロ−５−ニトロ−３−（トリフルオロメチル）ピリジン（５００ｍｇ、２．２０７ｍｍｏｌ）の混合物に、ＥｔＯＨ（０．１５５ｍＬ、２．６５ｍｍｏｌ）およびＮａＨ（１３２ｍｇ、３．３１ｍｍｏｌ）を加えた。次に、この混合物を０℃で３０分間撹拌した後、室温まで温め、１６時間撹拌した。この混合物をＨ２Ｏに加え、ＥＡ（２×５０ｍＬ）で抽出して有機層を得た。合わせた有機抽出液をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮し、２−エトキシ−５−ニトロ−３−（トリフルオロメチル）ピリジンの褐色油状物（１２０ｍｇ、０．４５７ｍｍｏｌ、収率２０．７％）を得た：1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 9.27 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 8.75 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 4.67 (m, 2H), 1.47 (t, J = 7.0 Hz, 3H)。
【０２６２】
工程４：  ６−エトキシ−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−アミン
【化７７】
2016516026.tif 000078
【０２６３】
ＥＡ（１０ｍＬ）中、２−エトキシ−５−ニトロ−３−（トリフルオロメチル）ピリジン（１２０ｍｇ、０．５０８ｍｍｏｌ）の混合物に、塩化スズ（ＩＩ）二水和物（４５９ｍｇ、２．０３３ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を５０℃で１６時間撹拌した。次に、この溶液をＥＡと飽和ＮａＨＣＯ３溶液とで分液した。合わせた有機抽出液をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。この粗材料を分取ＴＬＣ（ＰＥ／ＥＡ＝４：１、Ｒｆ＝０．６）により精製し、６−エトキシ−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−アミンの淡黄色油状物（８０ｍｇ、０．３１０ｍｍｏｌ、収率６１．１％）を得た：1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 6.27 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 5.86 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 2.81 (m, 2H), 0.17 (t, J = 7.0 Hz, 3H); ES-LCMS m/z 207.1 (M+H)。
【０２６４】
工程５：  ２−（４−ブロモ−２−フルオロフェニル）−Ｎ−（６−エトキシ−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）アセトアミド
【化７８】
2016516026.tif 000079
【０２６５】
ＤＣＭ（１０ｍＬ）中、２−（４−ブロモ−２−フルオロフェニル）酢酸（９０ｍｇ、０．３８６ｍｍｏｌ）の混合物に、６−エトキシ−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−アミン（８８ｍｇ、０．４２５ｍｍｏｌ）、ＤＩＥＡ（０．１３５ｍＬ、０．７７２ｍｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（２２０ｍｇ、０．５７９ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を２５℃で１６時間撹拌した。この混合物をＨ２Ｏで希釈し、ＤＣＭで抽出した。合わせた有機抽出液をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。この粗材料を分取ＴＬＣ（ＰＥ／ＥＡ＝１：１、Ｒｆ＝０．６）により精製し、２−（４−ブロモ−２−フルオロフェニル）−Ｎ−（６−エトキシ−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）アセトアミドの淡黄色油状物（１２０ｍｇ、０．２２８ｍｍｏｌ、収率５９．０％）を得た：1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.49 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.27 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 7.39-7.34 (m, 3H), 4.47 (m, 2H), 1.21 (t, J = 6.5 Hz, 3H);ES-LCMS m/z 421.0 (M+H)。
【０２６６】
工程６：  Ｎ−（６−エトキシ−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）−２−（４−（５−エトキシ−６−（（４−メトキシベンジル）オキシ）ピリジン−３−イル）−２−フルオロフェニル）アセトアミド
【化７９】
2016516026.tif 000080
【０２６７】
１，４−ジオキサン（３ｍＬ）およびＨ２Ｏ（１ｍＬ）中、３−エトキシ−２−（（４−メトキシベンジル）オキシ）−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジン（１００ｍｇ、０．２６０ｍｍｏｌ）の混合物に、２−（４−ブロモ−２−フルオロフェニル）−Ｎ−（６−エトキシ−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）アセトアミド（１２０ｍｇ、０．２８６ｍｍｏｌ）、Ｃｓ２ＣＯ３（１６９ｍｇ、０．５１９ｍｍｏｌ）およびＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）（１８．９９ｍｇ、０．０２６ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物をＮ２雰囲気下、１１０℃で３０分間、マイクロ波下で撹拌した。次に、反応残渣を濾過し、濾液を濃縮して粗生成物を得、これを分取ＴＬＣ（ＰＥ：ＥＡ＝１：１、Ｒｆ＝０．６）により精製し、Ｎ−（６−エトキシ−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）−２−（４−（５−エトキシ−６−（（４−メトキシベンジル）オキシ）ピリジン−３−イル）−２−フルオロフェニル）アセトアミドの淡黄色固体（５０ｍｇ、０．０７１ｍｍｏｌ、収率２７．３％）を得た：1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.51 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 8.29 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 7.97 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.52-7.35 (m, 6H), 6.93 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 5.39 (s, 2H), 4.47 (m, 2H), 4.17 (m, 2H), 3.78-3.85 (m, 5H),1.42-1.47 (m, 3H), 1.38-1.42 (m, 3H); ES-LCMS m/z 600.1 (M+H)。
【０２６８】
工程７：  Ｎ−（６−エトキシ−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）−２−（４−（５−エトキシ−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）−２−フルオロフェニル）アセトアミド塩酸塩
【化８０】
2016516026.tif 000081
【０２６９】
ＤＣＭ（１０ｍＬ）中、Ｎ−（６−エトキシ−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）−２−（４−（５−エトキシ−６−（（４−メトキシベンジル）オキシ）ピリジン−３−イル）−２−フルオロフェニル）アセトアミド（４０ｍｇ、０．０６７ｍｍｏｌ）の混合物に、ＴＦＡ（０．７０１ｍＬ、９．１０ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を２５℃で２時間撹拌した。次に、反応残渣をＮａＯＨ（２．５ｍ、３ｍＬ）に加え、濃縮した。この粗材料を分取ＨＰＬＣ（溶出剤としてＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏ、塩基性条件）により精製し、Ｎ−（６−エトキシ−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）−２−（４−（５−エトキシ−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）−２−フルオロフェニル）アセトアミド塩酸塩の白色固体（１５．６６ｍｇ、０．０３０ｍｍｏｌ、収率４９．８％）を得た：1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.50 (s, 1H), 8.29 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.49-7.41 (m, 1H), 7.40-7.31 (m, 3H), 7.26 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 4.47 (m, 2H), 4.15 (m, 2H), 3.82 (s, 2H), 1.49 (t, J = 7.0 Hz, 3H), 1.40 (t, J = 7.0 Hz, 3H); ES-LCMS m/z 480.2 (M+H)。
【０２７０】
実施例３：  ２−（４−（４−エトキシ−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）−２−フルオロフェニル）−Ｎ−（４−（３−ヒドロキシ−２，２−ジメチルプロピル）−３−（トリフルオロメチル）フェニル）アセトアミド
【化８１】
2016516026.tif 000082
【０２７１】
工程１：  ３−（４−（２−（４−ブロモ−２−フルオロフェニル）アセトアミド）−２−（トリフルオロメチル）フェニル）−２，２−ジメチルプロパン酸エチル
【化８２】
2016516026.tif 000083
【０２７２】
ＤＣＭ（５ｍＬ）中、２−（４−ブロモ−２−フルオロフェニル）酢酸（１６１ｍｇ、０．６９１ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（３１５ｍｇ、０．８３０ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ（０．４８２ｍＬ、３．４６ｍｍｏｌ）の溶液に、エチル−３−（４−アミノ−２−（トリフルオロメチル）フェニル）−２，２−ジメチルプロパノエート（２００ｍｇ、０．６９１ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を室温で２時間撹拌した後、この溶液をＤＣＭとＨ２Ｏとで分液した。合わせた有機抽出液をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗生成物を分取ＴＬＣ（ＤＣＭ、Ｒｆ＝０．５）により精製し、３−（４−（２−（４−ブロモ−２−フルオロフェニル）アセトアミド）−２−（トリフルオロメチル）フェニル）−２，２−ジメチルプロパン酸エチルの淡黄色油状物（３２０ｍｇ、０．５７１ｍｍｏｌ、収率８３．０％）を得た：1H NMR (400 MHz, MeOH-d4) δ 7.94 (d, J = 1.54 Hz, 1H), 7.68 (d, J = 8.38 Hz, 1H), 7.27-7.36 (m, 2H), 7.22 (d, J = 8.38 Hz, 1H), 6.90-6.97 (m, 1H), 4.09-4.18 (m, 2H), 3.74 (s, 2H), 3.07 (s, 2H), 1.20-1.25 (m, 3H), 1.15 (s, 6H); ES-LCMS m/z 504 (M+H)。
【０２７３】
工程２：  ３−（４−（２−（２−フルオロ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）アセトアミド）−２−（トリフルオロメチル）フェニル）−２，２−ジメチルプロパン酸エチル
【化８３】
2016516026.tif 000084
【０２７４】
１，４−ジオキサン（１０ｍＬ）中、３−（４−（２−（４−ブロモ−２−フルオロフェニル）アセトアミド）−２−（トリフルオロメチル）フェニル）−２，２−ジメチルプロパン酸エチル（３２０ｍｇ、０．６３５ｍｍｏｌ）、ＫＯＡｃ（１８７ｍｇ、１．９０４ｍｍｏｌ）および４，４，４’，４’，５，５，５’，５’−オクタメチル−２，２’−ビ（１，３，２−ジオキサボロラン）（１９３ｍｇ、０．７６１ｍｍｏｌ）の溶液に、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）（２３．２１ｍｇ、０．０３２ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を１００℃で８時間撹拌した。次に、溶液を濃縮し、ＥＡとＨ２Ｏとで分液した。合わせた有機抽出液をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。この粗材料を分取ＴＬＣ（ＰＥ／ＥＡ＝５：１、Ｒｆ＝０．６）により精製し、３−（４−（２−（２−フルオロ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）アセトアミド）−２−（トリフルオロメチル）フェニル）−２，２−ジメチルプロパン酸エチルの淡黄色油状物（３００ｍｇ、０．４９０ｍｍｏｌ、収率７７％）を得た： 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.94 (s, 1H), 7.68 (d, J = 8.60 Hz, 1H), 7.50 (d, J = 7.50 Hz, 1H), 7.33-7.41 (m, 2H), 7.22 (d, J = 8.60 Hz, 1H), 4.12-4.15 (m, 2H), 3.78 (s, 2H), 3.07 (s, 2H), 1.33 (s, 12H), 1.22 (d, J = 1.54 Hz, 3H), 1.15 (s, 6H); ES-LCMS m/z 552 (M+H)。
【０２７５】
工程３：  ３−（４−（２−（４−（６−（ベンジルオキシ）−４−エトキシピリジン−３−イル）−２−フルオロフェニル）アセトアミド）−２−（トリフルオロメチル）フェニル）−２，２−ジメチルプロパン酸エチル
【化８４】
2016516026.tif 000085
【０２７６】
Ｈ２Ｏ（１ｍＬ）および１，４−ジオキサン（３ｍＬ）中、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）（１３．２７ｍｇ、０．０１８ｍｍｏｌ）、４−（ベンジルオキシ）−２−エトキシ−１−ヨードベンゼン（０．１３１ｍＬ、０．３９９ｍｍｏｌ）、３−（４−（２−（２−フルオロ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）アセトアミド）−２−（トリフルオロメチル）フェニル）−２，２−ジメチルプロパン酸エチル（０．１２１ｍＬ、０．３６３ｍｍｏｌ）およびＣｓ２ＣＯ３（３５５ｍｇ、１．０８８ｍｍｏｌ）の反応混合物を１００℃で２時間撹拌した。次に、この溶液を濃縮し、ＤＣＭとＨ２Ｏとで分液した。合わせた有機抽出液をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。この粗材料をシリカカラムクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥＡ＝５：１）により精製した。ＴＬＣ（ＰＥ／ＥＡ＝２：１、Ｒｆ＝０．６）により生成物を含有することが判明した総ての画分を合わせ、濃縮し、３−（４−（２−（４’−（ベンジルオキシ）−２’−エトキシ−３−フルオロ−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）アセトアミド）−２−（トリフルオロメチル）フェニル）−２，２−ジメチルプロパン酸エチルの淡黄色油状物（１００ｍｇ、０．１４７ｍｍｏｌ、収率４０．６％）を得た： 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.93-7.98 (m, 2H), 7.71 (dd, J = 8.49, 1.87 Hz, 1H), 7.42-7.46 (m, 2H), 7.32-7.39 (m, 3H), 7.25-7.31 (m, 3H), 7.23 (d, J = 8.60 Hz, 1H), 6.48 (s, 1H), 5.35 (s, 2H), 4.10-4.17 (m, 4H), 3.79 (s, 2H), 3.07 (s, 2H), 2.00 (s, 2H), 1.23 (dd, J = 7.17, 0.88 Hz, 6H), 1.15 (s, 6H); ES-LCMS m/z 653 (M+H)。
【０２７７】
工程４：  ２−（４−（６−（ベンジルオキシ）−４−エトキシピリジン−３−イル）−２−フルオロフェニル）−Ｎ−（４−（３−ヒドロキシ−２，２−ジメチルプロピル）−３−（トリフルオロメチル）フェニル）アセトアミド
【化８５】
2016516026.tif 000086
【０２７８】
ＴＨＦ（５ｍＬ）中、３−（４−（２−（４−（６−（ベンジルオキシ）−４−エトキシピリジン−３−イル）−２−フルオロフェニル）アセトアミド）−２−（トリフルオロメチル）フェニル）−２，２−ジメチルプロパン酸エチル（１００ｍｇ、０．１５３ｍｍｏｌ）の溶液に、ＬＡＨ（１７．４５ｍｇ、０．４６０ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を２５℃で１時間撹拌した。次に、この反応物をＥＡ（５０ｍＬ）で抽出し、水およびＮａＯＨ溶液で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。合わせた有機抽出液を分取ＴＬＣ（ＰＥ／ＥＡ＝２：１、Ｒｆ＝０．４）により精製し、２−（４−（６−（ベンジルオキシ）−４−エトキシピリジン−３−イル）−２−フルオロフェニル）−Ｎ−（４−（３−ヒドロキシ−２，２−ジメチルプロピル）−３−（トリフルオロメチル）フェニル）アセトアミドの淡黄色油状物（２０ｍｇ、０．０３２ｍｍｏｌ、収率２０．９％）を得た： 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.94-8.03 (m, 2H) 7.77 (d, J = 8.53 Hz, 1H) 7.46 (t, J = 7.53 Hz, 3H) 7.36-7.43 (m, 3H) 7.27-7.35 (m, 3H) 6.52 (s, 1H) 5.38 (s, 2H) 3.83 (s, 2H) 2.81 (s, 2H) 2.03 (s, 4H) 1.40 (t, J = 6.78 Hz, 3H) 1.26 (t, J = 7.28 Hz, 3H) 0.82-0.90 (m, 6H); ES-LCMS m/z 611 (M+H)。
【０２７９】
工程５：  ２−（４−（４−エトキシ−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）−２−フルオロフェニル）−Ｎ−（４−（３−ヒドロキシ−２，２−ジメチルプロピル）−３−（トリフルオロメチル）フェニル）アセトアミド
【化８６】
2016516026.tif 000087
【０２８０】
ＭｅＯＨ（３ｍＬ）中、２−（４−（６−（ベンジルオキシ）−４−エトキシピリジン−３−イル）−２−フルオロフェニル）−Ｎ−（４−（３−ヒドロキシ−２，２−ジメチルプロピル）−３−（トリフルオロメチル）フェニル）アセトアミド（２０ｍｇ、０．０３３ｍｍｏｌ）およびＰｄ／Ｃ（３．４９ｍｇ、０．０３３ｍｍｏｌ）の反応混合物を２０℃にて２０分間、Ｈ２雰囲気下で撹拌した。次に、溶液を濃縮し、分取ＨＰＬＣ（溶出剤としてＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏ、酸性条件）により精製し、２−（４−（４−エトキシ−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）−２−フルオロフェニル）−Ｎ−（４−（３−ヒドロキシ−２，２−ジメチルプロピル）−３−（トリフルオロメチル）フェニル）アセトアミドの白色固体（１１．８８ｍｇ、０．０２２ｍｍｏｌ、収率６７．７％）を得た：1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.95 (d, J = 1.98 Hz, 1H), 7.79 (s, 1H), 7.71 (dd, J = 8.49, 1.87 Hz, 1H), 7.40-7.46 (m, 2H), 7.25-7.32 (m, 2H), 6.37 (s, 1H), 4.24 (q, J = 6.84 Hz, 2H), 3.82 (s, 2H), 3.35 (br. s., 2H), 2.77 (s, 2H), 1.41 (t, J = 6.95 Hz, 3H), 0.83 (s, 6H); ES-LCMS m/z 521 (M+H)。
【０２８１】
実施例４：  ２−（４−（５−エトキシ−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）−２，３−ジフルオロフェニル）−Ｎ−（４−（２−ヒドロキシエトキシ）−３−（トリフルオロメチル）フェニル）アセトアミド
【化８７】
2016516026.tif 000088
【０２８２】
工程１：（４−ブロモ−２，３−ジフルオロフェニル）メタノール
【化８８】
2016516026.tif 000089
【０２８３】
Ｎ２下、０℃で撹拌した、ＴＨＦ（５ｍＬ）中、４−ブロモ−２，３−ジフルオロ安息香酸（６５０ｍｇ、２．７４ｍｍｏｌ）の溶液に、ＢＨ３・ＤＭＳ（１．３７１ｍＬ、１３．７１ｍｍｏｌ）を一度に加えた。この応混合物を６７℃で２時間撹拌した。この溶液に室温でＭｅＯＨ（５ｍＬ）を加えた。次に、この溶液を室温で３０分間撹拌した。この溶液を真空下で濃縮して粗生成物を得た。得られた（４−ブロモ−２，３−ジフルオロフェニル）メタノール（６００ｍｇ、１．７４９ｍｍｏｌ、収率６３．８％）をそれ以上精製せずに次の工程で使用した。TLC (PE/EA = 2:1, Rf 0.6): 1H NMR (400 mHz, CDCl3) δ 7.37-7.28 (m, 1H), 7.12 (t, J = 7.4 Hz, 1H), 4.76 (d, J = 5.2 Hz, 2H), 3.70 (s, 1H)。
【０２８４】
工程２：  １−ブロモ−４−（ブロモメチル）−２，３−ジフルオロベンゼン
【化８９】
2016516026.tif 000090
【０２８５】
Ｎ２下、０℃で撹拌した、ＤＣＭ（１０ｍＬ）中、（４−ブロモ−２，３−ジフルオロフェニル）メタノール（５００ｍｇ、２．２４２ｍｍｏｌ）の溶液に、ＰＢｒ３（０．６３４ｍＬ、６．７３ｍｍｏｌ）を一度に加えた。この反応混合物を１０℃で２時間撹拌した次に、この溶液を濃縮し、ＤＣＭと飽和ＮａＨＣＯ３溶液とで分液した。合わせた有機抽出液をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。この粗材料を分取ＴＬＣ（ＰＥ／ＥＡ＝１０：１、Ｒｆ０．６）により精製し、１−ブロモ−４−（ブロモメチル）−２，３−ジフルオロベンゼンの淡黄色油状物（３３０ｍｇ、１．１５４ｍｍｏｌ、収率５１．５％）を得た：1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.30 (ddd, J = 2.0, 6.0, 8.2 Hz, 1H), 7.11-7.03 (m, 1H), 4.46 (s, 2H)。
【０２８６】
工程３：  ２−（４−ブロモ−２，３−ジフルオロフェニル）アセトニトリル
【化９０】
2016516026.tif 000091
【０２８７】
Ｎ２下、０℃で撹拌した、ＥｔＯＨ（１０ｍＬ）中、１−ブロモ−４−（ブロモメチル）−２，３−ジフルオロベンゼン（３３０ｍｇ、１．１５４ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮａＣＮ（７３．５ｍｇ、１．５００ｍｍｏｌ）を一度に加えた。この反応混合物を１０℃で１２時間撹拌した。次に、この溶液を濃縮し、ＥＡと飽和ＮａＨＣＯ３溶液とで分液した。合わせた有機抽出液をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。得られた２−（４−ブロモ−２，３−ジフルオロフェニル）アセトニトリルをそれ以上精製せずに次の工程で使用した。TLC (PE/EA = 5:1, Rf 0.6): 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.39 (ddd, J = 1.8, 6.1, 8.2 Hz, 1H), 7.15 (t, J = 6.8 Hz, 1H), 3.78 (s, 2H)。
【０２８８】
工程４：  ２−（４−ブロモ−２，３−ジフルオロフェニル）酢酸
【化９１】
2016516026.tif 000092
【０２８９】
化合物２−（４−ブロモ−２，３−ジフルオロフェニル）アセトニトリル（２００ｍｇ、０．６９０ｍｍｏｌ）を２０℃で一度に、Ｈ２Ｏ（１ｍＬ）およびＨ２ＳＯ４（１ｍＬ）に溶かした。この反応混合物を１００℃で１時間撹拌した。次に、この溶液をＥＡとＨ２Ｏとで分液した。合わせた有機抽出液をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。得られた２−（４−ブロモ−２，３−ジフルオロフェニル）酢酸（１８０ｍｇ、０．２８７ｍｍｏｌ、収率４１．６％）をそれ以上精製せずに次の工程で使用した。TLC (PE/EA = 2:1, Rf 0.6): 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.27-7.20 (m, 1H), 6.92-6.85 (m, 1H), 3.65 (s, 2H); ES-LCMS m/z 250.0 (M+H)。
【０２９０】
工程５：  Ｎ−（４−（２−（ベンジルオキシ）エトキシ）−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−２−（４−ブロモ−２，３−ジフルオロフェニル）アセトアミド
【化９２】
2016516026.tif 000093
【０２９１】
Ｎ２雰囲気下、２０℃で撹拌した、ＤＣＭ（３ｍＬ）中、４−（２−（ベンジルオキシ）エトキシ）−３−（トリフルオロメチル）アニリン（２０ｍｇ、０．０６４ｍｍｏｌ）、２−（４−ブロモ−２，３−ジフルオロフェニル）酢酸（４８．４ｍｇ、０．０７７ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（０．０３４ｍＬ、０．１９３ｍｍｏｌ）の溶液に、ＨＡＴＵ（２９．３ｍｇ、０．０７７ｍｍｏｌ）を一度に加えた。この反応混合物を２０℃で２時間撹拌した。次に、この溶液をＤＣＭと飽和ＮａＨＣＯ３溶液とで分液した。合わせた有機抽出液をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。この粗材料を分取ＴＬＣ（ＰＥ／ＥＡ＝５：１、Ｒｆ０．３）により精製し、Ｎ−（４−（２−（ベンジルオキシ）エトキシ）−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−２−（４−ブロモ−２，３−ジフルオロフェニル）アセトアミドの淡黄色固体（１２ｍｇ、０．０１９ｍｍｏｌ、収率２９．９％）を得た：1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.69-7.59 (m, 2H), 7.36-7.24 (m, 6H), 7.05 (t, J = 7.3 Hz, 1H), 6.96 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 4.64 (s, 2H), 4.20 (t, J = 4.4 Hz, 2H), 3.86 (t, J = 4.8 Hz, 2H), 3.71 (s, 2H); ES-LCMS m/z 546.0 (M+H)。
【０２９２】
工程６：  Ｎ−（４−（２−（ベンジルオキシ）エトキシ）−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−２−（４−（５−エトキシ−６−（（４−メトキシベンジル）オキシ）ピリジン−３−イル）−２，３−ジフルオロフェニル）アセトアミド
【化９３】
2016516026.tif 000094
【０２９３】
Ｎ２雰囲気下、２０℃で撹拌した１，４−ジオキサン（６ｍＬ）およびＨ２Ｏ（２ｍＬ）中、３−エトキシ−２−（（４−メトキシベンジル）オキシ）−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジン（８．４９ｍｇ、０．０２２ｍｍｏｌ）、Ｎ−（４−（２−（ベンジルオキシ）エトキシ）−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−２−（４−ブロモ−２，３−ジフルオロフェニル）アセトアミド（１２ｍｇ、０．０２２ｍｍｏｌ）およびＣｓ２ＣＯ３（１７．９６ｍｇ、０．０５５ｍｍｏｌ）の溶液に、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）（０．８０７ｍｇ、１．１０２μｍｏｌ）を一度に加えた。この反応容器を１１０℃で３時間加熱した。次に、この溶液を濃縮し、ＥＡと飽和ＮａＨＣＯ３溶液とで分液した。合わせた有機抽出液をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。この粗材料を分取ＴＬＣ（ＰＥ／ＥＡ＝２：１、Ｒｆ＝０．６）により精製し、Ｎ−（４−（２−（ベンジルオキシ）エトキシ）−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−２−（４−（５−エトキシ−６−（（４−メトキシベンジル）オキシ）ピリジン−３−イル）−２，３−ジフルオロフェニル）アセトアミドの褐色固体（１０ｍｇ、０．０１２ｍｍｏｌ、収率５２．７％）を得た：1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.82 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 7.66-7.50 (m, 2H), 7.41-7.34 (m, 2H), 7.29-7.07 (m, 8H), 6.95-6.80 (m, 3H), 5.39 (d, J = 4.9 Hz, 2H), 4.57 (d, J = 5.0 Hz, 2H), 4.14 (d, J = 4.0 Hz, 2H), 4.09-3.96 (m, 2H), 3.84-3.66 (m, 7H), 1.38 (q, J = 6.4 Hz, 3H); ES-LCMS m/z 723.1 (M+H)。
【０２９４】
工程７：  ２−（４−（５−エトキシ−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）−２，３−ジフルオロフェニル）−Ｎ−（４−（２−ヒドロキシエトキシ）−３−（トリフルオロメチル）フェニル）アセトアミド
【化９４】
2016516026.tif 000095
【０２９５】
Ｎ２下、２０℃で撹拌した、ＭｅＯＨ（３ｍＬ）中、Ｎ−（４−（２−（ベンジルオキシ）エトキシ）−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−２−（４−（５−エトキシ−６−（（４−メトキシベンジル）オキシ）ピリジン−３−イル）−２，３−ジフルオロフェニル）アセトアミド（１０ｍｇ、０．０１４ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｐｄ／Ｃ（０．１４７ｍｇ、１．３８４μｍｏｌ）を一度に加えた。この溶液をＨ２雰囲気下で撹拌した。この反応混合物を１０℃で１２時間撹拌した。この混合物を濾過し、濾液を真空下で濃縮して粗生成物を得た。この粗材料を分取ＨＰＬＣ（溶出剤としてＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏ、酸性条件）により精製し、２−（４−（５−エトキシ−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）−２，３−ジフルオロフェニル）−Ｎ−（４−（２−ヒドロキシエトキシ）−３−（トリフルオロメチル）フェニル）アセトアミドの淡黄色固体（３．１７ｍｇ、６．１９μｍｏｌ、収率４４．７％）を得た。TLC (DCM/MeOH = 5:1, Rf = 0.4):  1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.88 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.75 (dd, J = 2.2, 8.8 Hz, 1H), 7.37-7.12 (m, 5H), 4.20-4.07 (m, 4H), 3.90 (t, J = 5.0 Hz, 2H), 3.85 (s, 2H), 1.48 (t, J = 7.0 Hz, 3H); ES-LCMS m/z 513.2 (M+H)。
【０２９６】
実施例５：  ２−（４−（５−エトキシ−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）−２−フルオロフェニル）−Ｎ−（４−（３−ヒドロキシ−２，２−ジメチルプロピル）−３−（トリフルオロメチル）フェニル）アセトアミド
【化９５】
2016516026.tif 000096
【０２９７】
工程１：  ３−（４−アミノ−２−（トリフルオロメチル）フェニル）−２，２−ジメチルプロパン−１−オール
【化９６】
2016516026.tif 000097
【０２９８】
ＤＣＭ（５０ｍＬ）中、２−（４−ブロモ−２−フルオロフェニル）酢酸（６ｇ、２５．７ｍｍｏｌ）の混合物に、３−（４−アミノ−２−（トリフルオロメチル）フェニル）−２，２−ジメチルプロパン酸エチル（７．４５ｇ、２５．７ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（１２．７３ｇ、３３．５ｍｍｏｌ）およびＥｔ３Ｎ（１０．７４ｍＬ、７７ｍｍｏｌ）を加えた。次に、この混合物を２５℃で１２時間撹拌した。この混合物をブラインおよび飽和ＮａＨＣＯ３溶液で洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮し、３−（４−（２−（４−ブロモ−２−フルオロフェニル）アセトアミド）−２−（トリフルオロメチル）フェニル）−２，２−ジメチルプロパン酸エチルの黄色油状物（１２ｇ、１９．９９ｍｍｏｌ、収率７８．０％）を得た：1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ: 7.94 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.67 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.36-7.25 (m, 3H), 7.22 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 4.14 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 3.73 (s, 2H), 3.07 (s, 2H), 1.22 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 1.15 (s, 6H); ES-LCMS m/z 504 (M)。
【０２９９】
工程２：  ３−（４−（２−（４−（５−エトキシ−６−（（４−メトキシベンジル）オキシ）ピリジン−３−イル）−２−フルオロフェニル）アセトアミド）−２−（トリフルオロメチル）フェニル）−２，２−ジメチルプロパン酸エチル
【化９７】
2016516026.tif 000098
【０３００】
Ｈ２Ｏ（１ｍＬ）および１，４−ジオキサン（３ｍＬ）中、３−エトキシ−２−（（４−メトキシベンジル）オキシ）−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジン（４．５８ｇ、１１．９０ｍｍｏｌ）および３−（４−（２−（４−ブロモ−２−フルオロフェニル）アセトアミド）−２−（トリフルオロメチル）フェニル）−２，２−ジメチルプロパン酸エチル（６ｇ、１１．９０ｍｍｏｌ）の混合物に、Ｎ２下で、Ｃｓ２ＣＯ３（７．７５ｇ、２３．７９ｍｍｏｌ）およびＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）（０．４３５ｇ、０．５９５ｍｍｏｌ）を加えた。次に、この混合物を撹拌し、マイクロ波オーブンにて１２０℃で３０分間照射を行った。この混合物を濃縮し、ＥＡで抽出した。合わせた有機層を濃縮した。この粗材料をシリカカラムクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥＡ＝５：１）により精製した。ＴＬＣ（ＰＥ／ＥＡ＝２：１、Ｒｆ＝０．４５）により生成物を含有することが判明した総ての画分を合わせ、濃縮し、３−（４−（２−（４−（５−エトキシ−６−（（４−メトキシベンジル）オキシ）ピリジン−３−イル）−２−フルオロフェニル）アセトアミド）−２−（トリフルオロメチル）フェニル）−２，２−ジメチルプロパン酸エチルの黄色固体（４．５ｇ、４．６３ｍｍｏｌ、収率３８．９％）を得た：1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ: 7.98-7.93 (m, 2H), 7.70 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 7.46-7.35 (m, 6H), 7.23 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 6.90 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 5.36 (s, 2H), 4.18-4.10 (m, 4H), 3.83-3.75 (m, 5H), 3.09-3.05 (m, 2H), 1.41 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 1.24 (d, J = 1.8 Hz, 9H); ES-LCMS m/z 563 (M-120)。
【０３０１】
工程３：  ２−（４−（５−エトキシ−６−（（４−メトキシベンジル）オキシ）ピリジン−３−イル）−２−フルオロフェニル）−Ｎ−（４−（３−ヒドロキシ−２，２−ジメチルプロピル）−３−（トリフルオロメチル）フェニル）アセトアミド
【化９８】
2016516026.tif 000099
【０３０２】
０℃に冷却した、ＴＨＦ（２００ｍＬ）中、３−（４−（２−（４−（５−エトキシ−６−（（４−メトキシベンジル）オキシ）ピリジン−３−イル）−２−フルオロフェニル）アセトアミド）−２−（トリフルオロメチル）フェニル）−２，２−ジメチルプロパン酸エチル（３．５ｇ、５．１３ｍｍｏｌ）の混合物に、ＬＡＨ（０．３８９ｇ、１０．２５ｍｍｏｌ）を少量ずつ加えた。この混合物を０℃で３０分間撹拌した。この混合物を１５％ＮａＯＨ水溶液（１０ｍＬ）で急冷した。この混合物をＮａ２ＳＯ４で乾燥させた。この混合物を濾過し、濾液を濃縮した。残渣をシリカカラムクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥＡ＝８：１）により精製した。ＴＬＣ（ＰＥ／ＥＡ＝２：１、Ｒｆ＝０．３５）により生成物を含有することが判明した総ての画分を合わせ、濃縮し、２−（４−（５−エトキシ−６−（（４−メトキシベンジル）オキシ）ピリジン−３−イル）−２−フルオロフェニル）−Ｎ−（４−（３−ヒドロキシ−２，２−ジメチルプロピル）−３−（トリフルオロメチル）フェニル）アセトアミドの淡黄色油状物（３ｇ、４．２１ｍｍｏｌ、収率８２．０％）を得た：1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ: 7.93 (d, J = 2.0 Hz, 2H), 7.71 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.47-7.31 (m, 7H), 6.90 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 5.35 (s, 2H), 4.17-4.10 (m, 2H), 3.82-3.74 (m, 5H), 3.31-3.30 (m, 2H), 2.77 (s, 2H), 1.41 (t, J = 6.8 Hz, 3H), 0.82 (s, 6H); ES-LCMS m/z 635 (M-120)。
【０３０３】
工程４：  ２−（４−（５−エトキシ−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）−２−フルオロフェニル）−Ｎ−（４−（３−ヒドロキシ−２，２−ジメチルプロピル）−３−（トリフルオロメチル）フェニル）アセトアミド
【化９９】
2016516026.tif 000100
【０３０４】
Ｎ−（４−（３−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）−２，２−ジメチルプロピル）−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−２−（４−（５−エトキシ−６−（（４−メトキシベンジル）オキシ）ピリジン−３−イル）−２−フルオロフェニル）アセトアミド（３ｇ、３．９７ｍｍｏｌ）およびＨＣｌ（１，４−ジオキサン中４Ｍ、２０ｍＬ）の混合物を２５℃で２時間撹拌した。この混合物を濃縮した。この粗材料を分取ＨＰＬＣ（溶出剤としてＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏ、酸性条件）により２回精製し、２−（４−（５−エトキシ−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）−２−フルオロフェニル）−Ｎ−（４−（３−ヒドロキシ−２，２−ジメチルプロピル）−３−（トリフルオロメチル）フェニル）アセトアミドの白色固体（１５２８．５９ｍｇ、２．９４ｍｍｏｌ、収率７３．９％）を得た：1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ: 7.94 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.74-7.67 (m, 1H), 7.44-7.38 (m, 2H), 7.37-7.27 (m, 3H), 7.22 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 4.11 (q, J = 6.8 Hz, 2H), 3.78 (s, 2H), 3.32-3.30 (m, 2H), 2.77 (s, 2H), 1.45 (t, J = 6.8 Hz, 3H), 0.82 (s, 6H); ES-LCMS m/z 521 (M+1)。
【０３０５】
実施例６：  ２−（４−（５−エトキシ−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）−３−フルオロフェニル）−Ｎ−（４−（３−ヒドロキシ−２，２−ジメチルプロピル）−３−（トリフルオロメチル）フェニル）アセトアミド
【化１００】
2016516026.tif 000101
【０３０６】
工程１：（４−ブロモ−３−フルオロフェニル）メタノール
【化１０１】
2016516026.tif 000102
【０３０７】
ＴＨＦ（１００ｍＬ）中、４−ブロモ−３−フルオロベンズアルデヒド（１０ｇ、４９．３ｍｍｏｌ）およびＮａＢＨ４（３．７３ｇ、９９ｍｍｏｌ）の溶液に、２０℃でＭｅＯＨ（１００ｍＬ）を滴下した。ＬＣＭＳ分析が、出発材料が消失したことを示した後、溶媒を真空下で除去した。残渣をＤＣＭ（２００ｍＬ）に溶かし、Ｈ２Ｏ（６０ｍＬ）およびブライン（６０ｍＬ）で洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮し、（４−ブロモ−３−フルオロフェニル）メタノールの白色固体（９．８ｇ、４７．７ｍｍｏｌ、収率９７．０％）を得た：1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.54 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.18 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 7.06 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 4.56 (s, 2H); ES-LCMS m/z 188.9 (M-17)。
【０３０８】
工程２：  １−ブロモ−４−（ブロモメチル）−２−フルオロベンゼン
【化１０２】
2016516026.tif 000103
【０３０９】
ＤＣＭ（１００ｍＬ）中、（４−ブロモ−３−フルオロフェニル）メタノール（５ｇ、２４．３９ｍｍｏｌ）の溶液に、ＰＢｒ３（２．７６ｍＬ、２９．３ｍｍｏｌ）を滴下した。得られた混合物を２０℃で撹拌した。ＬＣＭＳ分析が、出発材料が消失したことを示した後、混合物をＮａ２ＣＯ３水溶液によりｐＨ＝８に調整した。有機層を乾燥させ、濃縮して粗生成物を得、これをカラムクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥＡ＝１０／１）により精製し、１−ブロモ−４−（ブロモメチル）−２−フルオロベンゼンの白色固体（４．２ｇ、１４．８９ｍｍｏｌ、収率６１．１％）を得た：1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.57 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.28 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.16 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 4.53 (s, 2H); ES-LCMS m/z 186.9 (M-79)。
【０３１０】
工程３：  ２−（４−ブロモ−３−フルオロフェニル）アセトニトリル
【化１０３】
2016516026.tif 000104
【０３１１】
ＥｔＯＨ（３０ｍＬ）中、１−ブロモ−４−（ブロモメチル）−２−フルオロベンゼン（１ｇ、３．７３ｍｍｏｌ）の溶液に、ＫＣＮ（０．２４３ｇ、３．７３ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を６０℃で撹拌した。３時間後、ＬＣＭＳ分析は、出発材料が消失したことを示した。溶媒を真空下で除去した。残渣をＥＡ（８０ｍＬ）に溶かし、Ｈ２Ｏ（３０ｍＬ）およびブライン（３０ｍＬ）で洗浄した。有機層を乾燥させ、濃縮して粗生成物を得、これをシリカカラムクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥＡ＝１０／１）により精製し、２−（４−ブロモ−３−フルオロフェニル）アセトニトリルの白色固体（０．７８ｇ、２．９６ｍｍｏｌ、収率７９．０％）を得た：1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.63 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.24 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.12 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 3.92 (s, 2H); ES-LCMS m/z 214.0 (M+H)。
【０３１２】
工程４：  ２−（４−ブロモ−３−フルオロフェニル）酢酸
【化１０４】
2016516026.tif 000105
【０３１３】
Ｈ２ＳＯ４（５ｍＬ）およびＨ２Ｏ（５ｍＬ）中、２−（４−ブロモ−３−フルオロフェニル）アセトニトリル（０．７８ｇ、３．６４ｍｍｏｌ）の溶液を１００℃で１６時間撹拌した。ＬＣＭＳ分析が、出発材料が消失したことを示した後、混合物をＨ２Ｏ（２０ｍＬ）に溶かし、ＥＡ（２０ｍＬ）により抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮し、２−（４−ブロモ−３−フルオロフェニル）酢酸の白色固体（０．７ｇ、２．０４６ｍｍｏｌ、収率５６．１％）を得た：1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.53 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.16 (dd, J =9.8, 1.9 Hz, 1H), 7.02 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 3.61 (s, 2H)。
【０３１４】
工程５：  ２−（４−ブロモ−３−フルオロフェニル）−Ｎ−（４−（３−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）−２，２−ジメチルプロピル）−３−（トリフルオロメチル）フェニル）アセトアミド
【化１０５】
2016516026.tif 000106
【０３１５】
ＤＣＭ（２０ｍＬ）中、２−（４−ブロモ−３−フルオロフェニル）酢酸（５０ｍｇ、０．２１５ｍｍｏｌ）、４−（３−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）−２，２−ジメチルプロピル）−３−（トリフルオロメチル）アニリン（７８ｍｇ、０．２１５ｍｍｏｌ）、ＤＩＥＡ（８３ｍｇ、０．６４４ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（４９．３ｍｇ、０．３２２ｍｍｏｌ）および塩酸ＥＤＣ（６１．７ｍｇ、０．３２２ｍｍｏｌ）の溶液を２０℃で１６時間撹拌した。この混合物をＨ２Ｏ（２０ｍＬ）およびブライン（２０ｍＬ）で洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。この粗材料を分取ＴＬＣ（ＰＥ／ＥＡ＝３／１）により精製し、２−（４−ブロモ−３−フルオロフェニル）−Ｎ−（４−（３−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）−２，２−ジメチルプロピル）−３−（トリフルオロメチル）フェニル）アセトアミド（８０ｍｇ、０．１３２ｍｍｏｌ、収率６１．４％）を得た：1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.83 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.61 (d, J = 6.6 Hz, 1H), 7.49 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 7.35 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.15 (dd, J = 9.7, 1.8 Hz, 1H), 7.01 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 3.62 (s, 2H), 2.70 (s, 2H), 2.07 (s, 2H), 0.86 (s, 9H), 0.76-0.69 (m, 6H), 0.05-0.02 (m, 6H); ES-LCMS m/z 576.0 (M+H)。
【０３１６】
工程６：  Ｎ−（４−（３−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）−２，２−ジメチルプロピル）−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−２−（４−（５−エトキシ−６−（（４−メトキシベンジル）オキシ）ピリジン−３−イル）−３−フルオロフェニル）アセトアミド
【化１０６】
2016516026.tif 000107
【０３１７】
１，４−ジオキサン（９ｍＬ）およびＨ２Ｏ（３ｍＬ）中、２−（４−ブロモ−３−フルオロフェニル）−Ｎ−（４−（３−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）−２，２−ジメチルプロピル）−３−（トリフルオロメチル）フェニル）アセトアミド（８０ｍｇ、０．１３９ｍｍｏｌ）、３−エトキシ−２−（（４−メトキシベンジル）オキシ）−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジン（５３．５ｍｇ、０．１３９ｍｍｏｌ）、Ｃｓ２ＣＯ３（９０ｍｇ、０．２７８ｍｍｏｌ）、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）（１０．１５ｍｇ、０．０１４ｍｍｏｌ）の溶液を１１０℃で１５分間撹拌した。ＬＣＭＳ分析が、出発材料が消失したことを示した後、溶媒を真空下で除去した。残渣をＥＡ（６０ｍＬ）に溶かし、Ｈ２Ｏ（２０ｍＬ）およびブライン（２０ｍＬ）で洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。この粗材料を分取ＴＬＣ（ＰＥ／ＥＡ＝２／１）により精製し、Ｎ−（４−（３−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）−２，２−ジメチルプロピル）−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−２−（４−（５−エトキシ−６−（（４−メトキシベンジル）オキシ）ピリジン−３−イル）−３−フルオロフェニル）アセトアミド（１００ｍｇ、０．１１１ｍｍｏｌ、収率８０．０％）を得た：1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.84 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.77 (s, 1H), 7.37 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.34-7.30 (m, 5H), 7.17-7.15 (m, 2H), 6.83 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 5.27 (s, 2H), 4.04-3.99 (m, 4H), 3.70 (s, 3H), 3.66 (s, 2H), 3.24 (s, 2H), 2.69 (s, 2H), 1.31 (t, J = 7.0 Hz, 3H), 0.86 (s, 9H), 0.73 (s, 6H), 0.00 (s, 6H); ES-LCMS m/z 755.2 (M+H)。
【０３１８】
工程７：  ２−（４−（５−エトキシ−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）−３−フルオロフェニル）−Ｎ−（４−（３−ヒドロキシ−２，２−ジメチルプロピル）−３−（トリフルオロメチル）フェニル）アセトアミド
【化１０７】
2016516026.tif 000108
【０３１９】
ＨＣｌ（ＭｅＯＨ、５ｍＬ、２０．００ｍｍｏｌ）中、Ｎ−（４−（３−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）−２，２−ジメチルプロピル）−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−２−（４−（５−エトキシ−６−（（４−メトキシベンジル）オキシ）ピリジン−３−イル）−３−フルオロフェニル）アセトアミド（１００ｍｇ、０．１３２ｍｍｏｌ）の溶液を２０℃で撹拌した。ＬＣＭＳ分析が、出発材料が消失したことを示した後、溶媒を真空下で除去した。粗生成物を分取ＨＰＬＣにより精製し、２−（４−（５−エトキシ−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）−３−フルオロフェニル）−Ｎ−（４−（３−ヒドロキシ−２，２−ジメチルプロピル）−３−（トリフルオロメチル）フェニル）アセトアミドの白色固体（３７．９８ｍｇ、０．０７３ｍｍｏｌ、収率５５．１％）を得た：1H NMR (400 MHz, CD3OD) 7.94 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.70 (dd, J = 2.0, 8.4 Hz, 1H), 7.51-7.45 (m, 1H), 7.45-7.37 (m, 3H), 7.28-7.21 (m, 2H), 4.15 (m, 2H), 3.75 (s, 2H), 3.29 (幅広 s, 2H), 2.77 (s, 2H), 1.46 (t, J = 6.9 Hz, 3H), 0.82 (s, 6H); ES-LCMS m/z 521.2 (M+H)。
【０３２０】
実施例７：  Ｎ−（４−シアノ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−２−（４−（４−エトキシ−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）−３−フルオロフェニル）アセトアミド
【化１０８】
2016516026.tif 000109
【０３２１】
工程１：  ２−（４−ブロモ−３−フルオロフェニル）アセテート
【化１０９】
2016516026.tif 000110
【０３２２】
ＭｅＯＨ（１０ｍＬ、２４７ｍｍｏｌ）中、２−（４−ブロモ−３−フルオロフェニル）酢酸（５００ｍｇ、２．１４６ｍｍｏｌ）の溶液に、二塩化硫黄（０．２３２ｍＬ、３．２２ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を６０℃で撹拌した。３時間後、ＬＣＭＳ分析は、出発材料が消失したことを示し、溶媒を真空下で除去した。残渣をＤＣＭ（６０ｍＬ）に溶かし、ＮａＨＣＯ３水溶液（２０ｍＬ）およびブライン（２０ｍＬ）で洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮し、２−（４−ブロモ−３−フルオロフェニル）酢酸メチルの黄色油状物（５００ｍｇ、１．７７４ｍｍｏｌ、収率８３．０％）を得た：1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.53 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.15 (dd, J = 9.8, 1.7 Hz, 1H), 7.01 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 3.75-3.61 (m, 5H); ES-LCMS m/z 248.9 (M+H)。
【０３２３】
工程２：  ２−（３−フルオロ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）酢酸メチル
【化１１０】
2016516026.tif 000111
【０３２４】
１，４−ジオキサン（５ｍＬ）中、２−（４−ブロモ−３−フルオロフェニル）酢酸メチル（０．５ｇ、２．０２４ｍｍｏｌ）、４，４，４’，４’，５，５，５’，５’−オクタメチル−２，２’−ビ（１，３，２−ジオキサボロラン）（０．６１７ｇ、２．４２９ｍｍｏｌ）、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）（０．１４８ｇ、０．２０２ｍｍｏｌ）およびＫＯＡｃ（０．３９７ｇ、４．０５ｍｍｏｌ）の溶液を８０℃で１６時間撹拌した。ＬＣＭＳ分析が、出発材料が消失したことを示した後、溶媒を真空下で除去した。残渣をＥＡ（６０ｍＬ）に溶かし、濾過した。濾液をＨ２Ｏ（２０ｍＬ）およびブライン（２０ｍＬ）で洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥＡ＝５／１）により精製し、２−（３−フルオロ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）酢酸メチルの黄色油状物（４４０ｍｇ、１．２９４ｍｍｏｌ、収率６３．９％）を得た：1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.62 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 7.07 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.98 (d, J = 10.4 Hz, 1H), 3.67 (s, 5H), 1.33 (s, 12H); ES-LCMS m/z 295.1 (M+H)。
【０３２５】
工程３：  ２−（３−フルオロ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）アセトアミド
【化１１１】
2016516026.tif 000112
【０３２６】
アンモニア（ＭｅＯＨ、１０ｍＬ、１６０ｍｍｏｌ）中、２−（３−フルオロ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）酢酸メチル（０．１ｇ、０．３４０ｍｍｏｌ）の溶液を２０℃で１６時間撹拌した。ＬＣＭＳ分析が、出発材料が消失したことを示した後、溶媒を真空下で除去し、２−（３−フルオロ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）アセトアミド（１００ｍｇ、０．２８６ｍｍｏｌ、収率８４．０％）を得た：  1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.56 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 7.14-6.98 (m, 2H), 3.59 (s, 2H), 1.26 (s, 12H); ES-LCMS m/z 280.1 (M+H)。
【０３２７】
工程４：  ２−（４−（６−（ベンジルオキシ）−４−エトキシピリジン−３−イル）−３−フルオロフェニル）アセトアミド
【化１１２】
2016516026.tif 000113
【０３２８】
１，４−ジオキサン（６ｍＬ）およびＨ２Ｏ（２ｍＬ）中、２−（３−フルオロ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）アセトアミド（１００ｍｇ、０．３５８ｍｍｏｌ）、２−（ベンジルオキシ）−４−エトキシ−５−ヨードピリジン（１２７ｍｇ、０．３５８ｍｍｏｌ）、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）（２６．２ｍｇ、０．０３６ｍｍｏｌ）およびＣｓ２ＣＯ３（２３３ｍｇ、０．７１７ｍｍｏｌ）の溶液を１１０℃で１５分間撹拌した。ＬＣＭＳ分析が、出発材料が消失したことを示した後、溶媒を真空下で除去した。残渣をＥＡ（４０ｍＬ）に溶かし、Ｈ２Ｏ（２０ｍＬ）およびブライン（２０ｍＬ）で洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗生成物を分取ＴＬＣ（ＰＥ／ＥＡ＝１／１）により精製し、２−（４−（６−（ベンジルオキシ）−４−エトキシピリジン−３−イル）−３−フルオロフェニル）アセトアミド（２０ｍｇ、０．３５８ｍｍｏｌ、収率１４．８％）を得た：1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.87 (s, 1H), 7.56-7.43 (m, 2H), 7.43-7.22 (m, 4H), 7.21-7.11 (m, 2H), 6.50 (s, 1H), 5.38 (s, 2H), 4.13 (m, 2H), 3.58 (s, 2H), 1.32 (t, J = 6.8 Hz, 3H); ES-LCMS m/z 381.1 (M+H)。
【０３２９】
工程５：  ２−（４−（６−（ベンジルオキシ）−４−エトキシピリジン−３−イル）−３−フルオロフェニル）−Ｎ−（４−シアノ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）アセトアミド
【化１１３】
2016516026.tif 000114
【０３３０】
１，４−ジオキサン（２ｍＬ）中、２−（４−（６−（ベンジルオキシ）−４−エトキシピリジン−３−イル）−３−フルオロフェニル）アセトアミド（２０ｍｇ、０．０５３ｍｍｏｌ）、４−ブロモ−２−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル（１３．１４ｍｇ、０．０５３ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（４．８１ｍｇ、５．２６μｍｏｌ）、キサントホス（３．０４ｍｇ、５．２６μｍｏｌ）およびＣｓ２ＣＯ３（３４．３ｍｇ、０．１０５ｍｍｏｌ）の溶液を１２０℃で１時間撹拌した。ＬＣＭＳ分析が、出発材料が消失したことを示した後、溶媒を真空下で除去した。残渣をＥＡ（２０ｍＬ）に溶かし、Ｈ２Ｏ（１０ｍＬ）およびブライン（１０ｍＬ）で洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。この粗材料を分取ＴＬＣ（ＰＥ／ＥＡ＝２／１）により精製し、２−（４−（６−（ベンジルオキシ）−４−エトキシピリジン−３−イル）−３−フルオロフェニル）−Ｎ−（４−シアノ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）アセトアミド（１２ｍｇ、０．０１５ｍｍｏｌ、収率２８．５％）を得た：1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.25 (s, 1H), 8.01 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.90 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.84 (s, 1H), 7.59-7.48 (m, 1H), 7.43-7.28 (m, 5H), 7.23-7.15 (m, 2H), 6.46 (s, 1H), 5.34 (s, 2H), 4.09 (m, 2H), 3.73 (s, 3H), 1.28 (t, J = 6.4 Hz, 3H); ES-LCMS m/z 550.1 (M+H)。
【０３３１】
工程６：  Ｎ−（４−シアノ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−２−（４−（４−エトキシ−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）−３−フルオロフェニル）アセトアミド
【化１１４】
2016516026.tif 000115
【０３３２】
ＭｅＯＨ（１０ｍＬ）中、２−（４−（６−（ベンジルオキシ）−４−エトキシピリジン−３−イル）−３−フルオロフェニル）−Ｎ−（４−シアノ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）アセトアミド（１２ｍｇ、０．０２２ｍｍｏｌ）およびＰｄ／Ｃ（２．３２４ｍｇ、０．０２２ｍｍｏｌ）の溶液を２０℃にてＨ２雰囲気下で１６時間撹拌した。ＬＣＭＳ分析が、出発材料が消失したことを示した後、この混合物を濾過した。濾液を濃縮して粗生成物を得、これを分取ＨＰＬＣにより精製し、Ｎ−（４−シアノ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−２−（４−（４−エトキシ−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）−３−フルオロフェニル）アセトアミドの白色固体（３．６３ｍｇ、７．９０μｍｏｌ、収率３６．２％）を得た：1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.23 (s, 1H), 8.02-7.95 (m, 1H), 7.94-7.88 (m, 1H), 7.59 (s, 1H), 7.35-7.29 (m, 1H), 7.25-7.15 (m, 2H), 6.23 (s, 1H), 4.16 (m, 2H), 3.80 (s, 2H), 1.32 (t, J = 7.0 Hz, 3H); ES-LCMS m/z 460.1 (M+H)。
【０３３３】
実施例８：  ２−（４−（５−エトキシ−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）−２，６−ジフルオロフェニル）−Ｎ−（４−（２−ヒドロキシエトキシ）−３−（トリフルオロメチル）フェニル）アセトアミド
【化１１５】
2016516026.tif 000116
【０３３４】
工程１：  （４−ブロモ−２，６−ジフルオロフェニル）メタノール
【化１１６】
2016516026.tif 000117
【０３３５】
ＴＨＦ（１００ｍＬ）中、４−ブロモ−２，６−ジフルオロ安息香酸（５ｇ、２１．１０ｍｍｏｌ）の溶液に、室温でＢＨ３・ＤＭＳ（２０．０３ｍＬ、２１１ｍｍｏｌ）を滴下した。得られた混合物を６０℃で１６時間撹拌した。ＬＣＭＳ分析が、出発材料が消失したことを示した後、この混合物をＭｅＯＨにより急冷した。溶媒を真空下で除去し、（４−ブロモ−２，６−ジフルオロフェニル）メタノールの白色固体（４．５ｇ、２０．０２ｍｍｏｌ、収率９５．２％）を得、これをそれ以上精製せずに次の工程で使用した：ES-LCMS m/z 222.1 (M+1)。
【０３３６】
工程２：  ５−ブロモ−２−（ブロモメチル）−１，３−ジフルオロベンゼン
【化１１７】
2016516026.tif 000118
【０３３７】
ＤＣＭ（８０ｍＬ）中、（４−ブロモ−２，６−ジフルオロフェニル）メタノール（２ｇ、８．９７ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃でトリブロモホスフィン（２．９１ｇ、１０．７６ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を室温で撹拌した。ＬＣＭＳ分析が、出発材料が消失したことを示した後、混合物をＮａＨＣＯ３水溶液（４０ｍＬ）およびブライン（３０ｍＬ）で洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。この粗材料をシリカカラムクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥＡ＝５／１）により精製し、５−ブロモ−２−（ブロモメチル）−１，３−ジフルオロベンゼンの無色の油状物（１．６ｇ、５．４８ｍｍｏｌ、収率６１．２％）を得た：1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.12 (d, J = 6.8 Hz, 2H), 4.47 (s, 2H)。
【０３３８】
工程３：  ２−（４−ブロモ−２，６−ジフルオロフェニル）アセトニトリル
【化１１８】
2016516026.tif 000119
【０３３９】
ＤＭＦ（２０ｍＬ）中、５−ブロモ−２−（ブロモメチル）−１，３−ジフルオロベンゼン（１．６ｇ、５．６０ｍｍｏｌ）の溶液に、ＫＣＮ（０．４０１ｇ、６．１６ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を２５℃で１６時間撹拌した。この混合物をＨ２Ｏ（５０ｍＬ）に溶かし、ＥＡ（５０ｍＬ）により抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。この粗材料をシリカカラムクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥＡ＝３／１）  により精製し、２−（４−ブロモ−２，６−ジフルオロフェニル）アセトニトリルの白色固体（１．１ｇ、２．５７ｍｍｏｌ、収率４５．９％）：1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.39-7.36 (m, 2H), 3.89 (s, 2H) を得た。
【０３４０】
工程４：  ２−（４−ブロモ−２，６−ジフルオロフェニル）酢酸
【化１１９】
2016516026.tif 000120
【０３４１】
Ｈ２ＳＯ４（３ｍＬ、５６．３ｍｍｏｌ）およびＨ２Ｏ（３ｍＬ、１６７ｍｍｏｌ）中、２−（４−ブロモ−２，６−ジフルオロフェニル）アセトニトリル（０．５ｇ、２．１５５ｍｍｏｌ）の溶液を６０℃で１６時間撹拌した。ＬＣＭＳ分析が、出発材料が消失したことを示した後、混合物をＨ２Ｏ（２０ｍＬ）に溶かし、ＥＡ（２×３０ｍＬ）により抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。この粗材料をシリカカラムクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥＡ＝３／１から１／１へ）により精製し、２−（４−ブロモ−２，６−ジフルオロフェニル）酢酸（０．３ｇ、０．７１８ｍｍｏｌ、収率３３．３％）を得た：1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.13-7.05 (m, 2H), 3.71 (s, 2H)。
【０３４２】
工程５：  Ｎ−（４−（２−（ベンジルオキシ）エトキシ）−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−２−（４−ブロモ−２，６−ジフルオロフェニル）アセトアミド
【化１２０】
2016516026.tif 000121
【０３４３】
二塩化硫黄（５ｍＬ、１．１９５ｍｍｏｌ）中、２−（４−ブロモ−２，６−ジフルオロフェニル）酢酸（０．３ｇ、１．１９５ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＭＦ（９．２５μＬ、０．１２０ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を６０℃で撹拌した。２時間後、ＬＣＭＳ分析は出発材料が消失したことを示し、溶媒を真空下で除去し、２−（４−ブロモ−２，６−ジフルオロフェニル）塩化アセチル（０．３５ｇ、０．８３２ｍｍｏｌ、収率６９．６％）を得た。ＤＣＭ（３０ｍＬ）中、４−（２−（ベンジルオキシ）エトキシ）−３−（トリフルオロメチル）アニリン（０．３４７ｇ、１．１１３ｍｍｏｌ）およびＥｔ３Ｎ（０．２２５ｇ、２．２２７ｍｍｏｌ）の溶液に、２−（４−ブロモ−２，６−ジフルオロフェニル）塩化アセチル（０．３ｇ、１．１１３ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を２５℃で撹拌した。ＬＣＭＳ分析が、出発材料が消失したことを示した後、混合物をＨ２Ｏ（２０ｍＬ）およびブライン（２０ｍＬ）で洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮し、分取ＴＬＣ（ＰＥ／ＥＡ＝３／１）により精製し、Ｎ−（４−（２−（ベンジルオキシ）エトキシ）−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−２−（４−ブロモ−２，６−ジフルオロフェニル）アセトアミド（１１０ｍｇ、０．１９６ｍｍｏｌ、収率１７．６％）を得た：1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.81 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 7.68 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.32-7.25 (m, 7H), 7.15 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 4.61 (s, 2H), 4.23 (t, J = 4.6 Hz, 2H), 3.84 (t, J = 4.6 Hz, 2H), 3.77 (s, 2H); ES-LCMS m/z 546.0 (M+H)。
【０３４４】
工程６：  Ｎ−（４−（２−（ベンジルオキシ）エトキシ）−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−２−（４−（５−エトキシ−６−（（４−メトキシベンジル）オキシ）ピリジン−３−イル）−２，６−ジフルオロフェニル）アセトアミド
【化１２１】
2016516026.tif 000122
【０３４５】
１，４−ジオキサン（６ｍＬ）およびＨ２Ｏ（２ｍＬ）中、３−エトキシ−２−（（４−メトキシベンジル）オキシ）−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジン（７８ｍｇ、０．２０２ｍｍｏｌ）、Ｎ−（４−（２−（ベンジルオキシ）エトキシ）−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−２−（４−ブロモ−２，６−ジフルオロフェニル）アセトアミド（１１０ｍｇ、０．２０２ｍｍｏｌ）、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）−ＤＣＭ付加物（１６．５０ｍｇ、０．０２０ｍｍｏｌ）およびＣｓ２ＣＯ３（１３２ｍｇ、０．４０４ｍｍｏｌ）の溶液を１１０℃で１５分間撹拌した。ＬＣＭＳ分析が、出発材料が消失したことを示した後、溶媒を真空下で除去した。残渣をＤＣＭ（６０ｍＬ）に溶かし、Ｈ２Ｏ（２０ｍＬ）およびブライン（２０ｍＬ）で洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗生成物を分取ＴＬＣ（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝１０／１）により精製し、Ｎ−（４−（２−（ベンジルオキシ）エトキシ）−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−２−（４−（５−エトキシ−６−（（４−メトキシベンジル）オキシ）ピリジン−３−イル）−２，６−ジフルオロフェニル）アセトアミド（７０ｍｇ、０．０７１ｍｍｏｌ、収率３５．１％）を得た：1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.97 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.84 (s, 1H), 7.71 (d, J = 11.2 Hz, 1H), 7.46 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.39 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.37-7.13 (m, 8H), 6.90 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 5.39-5.34 (m, 2H), 4.61 (s, 2H), 4.27-4.20 (m, 2H), 4.18-4.10 (m, 2H), 3.86-3.82 (m, 2H), 3.78 (s, 3H), 1.42 (t, J = 6.9 Hz, 3H), 1.19 (s, 2H); ES-LCMS m/z 723.2 (M+H)。
【０３４６】
工程７：  ２−（４−（５−エトキシ−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）−２，６−ジフルオロフェニル）−Ｎ−（４−（２−ヒドロキシエトキシ）−３−（トリフルオロメチル）フェニル）アセトアミド
【化１２２】
2016516026.tif 000123
【０３４７】
ＭｅＯＨ（１０ｍＬ）中、Ｎ−（４−（２−（ベンジルオキシ）エトキシ）−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−２−（４−（５−エトキシ−６−（（４−メトキシベンジル）オキシ）ピリジン−３−イル）−２，６−ジフルオロフェニル）アセトアミド（７０ｍｇ、０．０９７ｍｍｏｌ）およびＰｄ／Ｃ（１０．３１ｍｇ、０．０９７ｍｍｏｌ）の溶液をＨ２雰囲気下で１６時間撹拌した。ＬＣＭＳ分析が、出発材料が消失したことを示した後、混合物を濾過した。濾液を濃縮して粗生成物を得、これを分取ＨＰＬＣにより精製し、２−（４−（５−エトキシ−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）−２，６−ジフルオロフェニル）−Ｎ−（４−（２−ヒドロキシエトキシ）−３−（トリフルオロメチル）フェニル）アセトアミドの白色固体（７ｍｇ、０．０１４ｍｍｏｌ、収率１４．０％）を得た：1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.83 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.71 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 7.36 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.24 (dd, J = 3.0, 5.4 Hz, 3H), 7.16 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 4.07-4.20 (m, 4H), 3.87 (t, J = 5.0 Hz, 2H), 3.81 (s, 2H), 1.46 (t, J = 7.06 Hz, 3H); ES-LCMS m/z 513.1 (M+H)。
【０３４８】
実施例９：  Ｎ−（４−シアノ−３−（トリフルオロ−メチル）フェニル）−２−（４−（５−エトキシ−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリジン−３−イル）−２−フルオロフェニル）アセトアミド
【化１２３】
2016516026.tif 000124
【０３４９】
工程１：  ２−（４−ブロモ−２−フルオロフェニル）アセトアミド
【化１２４】
2016516026.tif 000125
【０３５０】
二塩化硫黄（５ｍＬ、０．４２９ｍｍｏｌ）中、２−（４−ブロモ−２−フルオロフェニル）酢酸（０．１ｇ、０．４２９ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＭＦ（３．３２μＬ、０．０４３ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を６０℃で撹拌した。２時間後、ＴＬＣ分析（ＰＥ／ＥＡ＝１／１）は出発材料が消失したことを示した。溶媒を真空下で除去し、２−（４−ブロモ−２−フルオロフェニル）塩化アセチル（１１０ｍｇ、０．４１６ｍｍｏｌ、収率９７％）を得た。ＴＨＦ（５ｍＬ）中、２−（４−ブロモ−２−フルオロフェニル）塩化アセチル（１１０ｍｇ、０．４３７ｍｍｏｌ）の溶液に、水酸化アンモニウム（１０ｍＬ、２５７ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を０℃で撹拌した。ＬＣＭＳ分析が、出発材料が消失したことを示した後、溶媒を真空下で除去した。残渣をＥＡ（５０ｍＬ）に溶かし、Ｈ２Ｏ（１０ｍＬ）およびブライン（１０ｍＬ）で洗浄した。有機層を乾燥させ、濃縮し、２−（４−ブロモ−２−フルオロフェニル）アセトアミドの白色固体（１００ｍｇ、０．２８０ｍｍｏｌ、収率６３．９％）を得、これをそれ以上精製せずに次の工程に使用した：1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.32-7.30 (m, 2H), 7.24 (t, J = 8.2 Hz, 1H), 3.54 (s, 2H); ES-LCMS m/z 232.0 (M+H)。
【０３５１】
工程２：  ２−（４−（５−エトキシ−６−（（４−メトキシベンジル）オキシ）ピリジン−３−イル）−２−フルオロフェニル）アセトアミド
【化１２５】
2016516026.tif 000126
【０３５２】
１，４−ジオキサン（９ｍＬ）およびＨ２Ｏ（３ｍＬ）中、３−エトキシ−２−（（４−メトキシベンジル）オキシ）−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジン（１３３ｍｇ、０．３４５ｍｍｏｌ）、２−（４−ブロモ−２−フルオロフェニル）アセトアミド（８０ｍｇ、０．３４５ｍｍｏｌ）、Ｃｓ２ＣＯ３（２２５ｍｇ、０．６９０ｍｍｏｌ）およびＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）（２５．２ｍｇ、０．０３４ｍｍｏｌ）の溶液を１１０℃で１５分間撹拌した。ＬＣＭＳ分析が、出発材料が消失したことを示した後、混合物をＨ２Ｏ（２０ｍＬ）に溶かし、ＥＡ（５０ｍＬ）により抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。この粗材料を分取ＴＬＣ（ＰＥ／ＥＡ＝３／１）により精製し、２−（４−（５−エトキシ−６−（（４−メトキシベンジル）オキシ）ピリジン−３−イル）−２−フルオロフェニル）アセトアミドの黄色固体（９０ｍｇ、０．２１９ｍｍｏｌ、収率６３．６％）を得た：1H NMR (400 MHz, CD3OD) 7.93 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.43-7.34 (m, 6H), 6.91-6.89 (m, 2H), 5.35 (s, 2H), 4.16-4.11 (m, 2H), 3.78 (s, 3H), 1.41 (t, J = 7.0 Hz, 3H); ES-LCMS m/z 291.1 (M-120)。
【０３５３】
工程３：  Ｎ−（４−シアノ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−２−（４−（５−エトキシ−６−（（４−メトキシベンジル）オキシ）ピリジン−３−イル）−２−フルオロフェニル）アセトアミド
【化１２６】
2016516026.tif 000127
【０３５４】
１，４−ジオキサン（１ｍＬ）中、２−（４−（５−エトキシ−６−（（４−メトキシベンジル）オキシ）ピリジン−３−イル）−２−フルオロフェニル）アセトアミド（１０ｍｇ、０．０２４ｍｍｏｌ）、４−ブロモ−２−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル（６．０９ｍｇ、０．０２４ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（２．２３１ｍｇ、２．４３６μｍｏｌ）、キサントホス（１．４１０ｍｇ、２．４３６μｍｏｌ）およびＣｓ２ＣＯ３（１５．８８ｍｇ、０．０４９ｍｍｏｌ）の溶液を１２０℃で１時間撹拌した。ＬＣＭＳ分析が、出発材料が消失したことを示した後、溶媒を真空下で除去した。残渣をＥＡ（２０ｍＬ）に溶かし、Ｈ２Ｏ（１０ｍＬ）およびブライン（１０ｍＬ）で洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。この粗材料を分取ＴＬＣ（ＰＥ／ＥＡ＝１／１）により精製し、Ｎ−（４−シアノ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−２−（４−（５−エトキシ−６−（（４−メトキシベンジル）オキシ）ピリジン−３−イル）−２−フルオロフェニル）アセトアミドの白色固体（１５ｍｇ、０．０１３ｍｍｏｌ、収率５１．４％）を得た：1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.23 (s, 1H), 7.98 (m, 1H), 7.94-7.90 (m, 2H), 7.44-7.37 (m, 6H), 6.90 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 5.32 (s, 2H), 4.16-4.11 (m, 2H), 2.85 (s, 2H), 3.77 (s, 3H), 1.41 (t, J = 7.2 Hz, 3H); ES-LCMS m/z 460.1 (M-120)。
【０３５５】
工程４：  Ｎ−（４−シアノ−３−（トリフルオロ−メチル）フェニル）−２−（４−（５−エトキシ−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリジン−３−イル）−２−フルオロフェニル）アセトアミド
【化１２７】
2016516026.tif 000128
【０３５６】
ＨＣｌ（ＭｅＯＨ（溶媒和物）、５ｍＬ、０．０２６ｍｍｏｌ）中、Ｎ−（４−シアノ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−２−（４−（５−エトキシ−６−（（４−メトキシベンジル）オキシ）ピリジン−３−イル）−２−フルオロフェニル）アセトアミド（１５ｍｇ、０．０２６ｍｍｏｌ）の溶液を２０℃で撹拌した。ＬＣＭＳ分析が、出発材料が消失したことを示した後、溶媒を真空下で除去した。粗生成物を分取ＨＰＬＣにより精製し、Ｎ−（４−シアノ−３−（トリフルオロ−メチル）フェニル）−２−（４−（５−エトキシ−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）−２−フルオロフェニル）アセトアミドの白色固体（３ｍｇ、６．３９μｍｏｌ、収率２４．７％）を得た：1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.23 (s, 1H), 7.99 (s, 1H), 7.91 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.41 (m, 1H), 7.37-7.34 (m, 3H), 7.29 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 4.17-4.11 (m, 2H), 3.84 (s, 2H), 1.46 (t, J = 6.8 Hz, 3H); ES-LCMS m/z 460.1 (M+H)。
【０３５７】
実施例１０：  Ｎ−（６−（２−（ジメチルアミノ）エトキシ）−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）−２−（４−（４−エトキシ−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）−２−フルオロフェニル）アセトアミド二塩酸塩
【化１２８】
2016516026.tif 000129
【０３５８】
工程１：  ５−ニトロ−３−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−オール
【化１２９】
2016516026.tif 000130
【０３５９】
Ｈ２ＳＯ４(３０ｍＬ、５６３ｍｍｏｌ）中、３−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−オール（５ｇ、３０．７ｍｍｏｌ）の氷冷溶液に、硝酸（１．５０７ｍＬ、３３．７ｍｍｏｌ）を滴下した。３０分後、氷浴を外し、反応混合物を２５℃で１６時間撹拌した。この反応混合物を５時間６０℃まで温め、冷却し、１５０ｇの氷を加えた。生じた沈澱を濾取し、さらなるＨ２Ｏですすぎ、風乾し、第１バッチの生成物を得た。母液を１００ｍＬ未満となるまで蒸発させ、氷浴で冷却し、ＮａＯＨを加えてｐＨ＝８に調整した後に、さらなる収量の生成物が得られた。この混合物をＥＡ（１００ｍＬ）により抽出した。有機層を乾燥させ、濃縮して生成物を得、これを第１バッチと合わせ、５−ニトロ−３−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−オールの黄色固体（５ｇ、２４．０３ｍｍｏｌ、収率７８．０％）を得た：1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.85 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 8.58 (d, J = 2.8 Hz, 1H)。
【０３６０】
工程２：  ２−クロロ−５−ニトロ−３−（トリフルオロメチル）ピリジン
【化１３０】
2016516026.tif 000131
【０３６１】
ＳＯＣｌ２（１０ｍＬ、１３７ｍｍｏｌ）中、５−ニトロ−３−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−オール（１ｇ、４．８１ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＭＦ（０．３７２ｍＬ、４．８１ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を８０℃で１６時間撹拌した。ＴＬＣ分析は出発材料が消失したことを示し、溶媒を真空下で除去した。残渣をＤＣＭ（６０ｍＬ）に溶かし、ＮａＨＣＯ３水溶液（２０ｍＬ）およびブライン（２０ｍＬ）で洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥＡ＝２０／１）により精製し、２−クロロ−５−ニトロ−３−（トリフルオロメチル）ピリジンの黄色固体（０．８ｇ、３．５３ｍｍｏｌ、収率７３．５％）を得た：1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 9.42 (d, J =2.8 Hz, 1H), 8.91 (d, J = 2.4 Hz, 1H)。
【０３６２】
工程３：  Ｎ，Ｎ−ジメチル−２−（（５−ニトロ−３−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）オキシ）エタンアミン
【化１３１】
2016516026.tif 000132
【０３６３】
ＴＨＦ（１０ｍＬ）中、２−クロロ−５−ニトロ−３−（トリフルオロメチル）ピリジン（０．５  、２．２０７ｍｍｏｌ）および２−（ジメチルアミノ）エタノール（０．３９３ｇ、４．４１ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃でＮａＨ（０．１７７ｇ、４．４１ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を室温で撹拌した。５時間後、ＴＬＣ分析は出発材料が消失したことを示した。溶媒を真空下で除去した。残渣をＤＣＭ（６０ｍＬ）に溶かし、Ｈ２Ｏ（２０ｍＬ）およびブライン（２０ｍＬ）で洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗生成物をシリカカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝２０／１）により精製し、Ｎ，Ｎ−ジメチル−２−（（５−ニトロ−３−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）オキシ）エタンアミンの白色固体（０．５ｇ、１．７１７ｍｍｏｌ、収率７８．０％）を得た：1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 9.25 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.74 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 4.73 (t, J = 5.4 Hz, 2H), 2.88 (t, J = 5.4 Hz, 2H), 2.37 (s, 6H); ES-LCMS m/z 280.0 (M+H)。
【０３６４】
工程４：  ６−（２−（ジメチルアミノ）エトキシ）−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−アミン
【化１３２】
2016516026.tif 000133
【０３６５】
ＭｅＯＨ（３０ｍＬ）中、Ｎ，Ｎ−ジメチル−２−（（５−ニトロ−３−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）オキシ）エタンアミン（５００ｍｇ、１．７９１ｍｍｏｌ）およびＰｄ／Ｃ（１９１ｍｇ、１．７９１ｍｍｏｌ）の溶液を２０℃、Ｈ２下で撹拌した。ＴＬＣ分析（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝２０／１）が、出発材料が消失したことを示した後、混合物を濾過した。濾液を濃縮し、６−（２−（ジメチルアミノ）エトキシ）−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−アミンの油状物（３６０ｍｇ、１．４４４ｍｍｏｌ、収率８１．１％）を得た：1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.77 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.37 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 4.43 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 2.78 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 2.35 (s, 6H); ES-LCMS m/z 250.1 (M+H)。
【０３６６】
工程５：  ２−（４−ブロモ−２−フルオロフェニル）−Ｎ−（６−（２−（ジメチルアミノ）エトキシ）−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）アセトアミド
【化１３３】
2016516026.tif 000134
【０３６７】
ＤＣＭ（１５ｍＬ）中、２−（４−ブロモ−２−フルオロフェニル）酢酸（１００ｍｇ、０．４２９ｍｍｏｌ）、６−（２−（ジメチルアミノ）エトキシ）−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−アミン（１０７ｍｇ、０．４２９ｍｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（２４５ｍｇ、０．６４４ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＩＥＡ（０．２２５ｍＬ、１．２８７ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を２０℃で１６時間撹拌した。この混合物をＨ２Ｏ（２０ｍＬ）およびブライン（２０ｍＬ）で洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗生成物を分取ＴＬＣ（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝１０／１）により精製し、２−（４−ブロモ−２−フルオロフェニル）−Ｎ−（６−（２−（ジメチルアミノ）エトキシ）−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）アセトアミドの褐色油状物（１３０ｍｇ、０．２７３ｍｍｏｌ、収率６３．７％）を得た：1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.51 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.29 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.38-7.26 (m, 4H), 4.62 (t, J = 5.4 Hz, 2H), 3.75 (s, 2H), 3.08 (t, J = 5.2 Hz, 2H), 2.56 (s, 6H); ES-LCMS m/z 464.0 (M+H)。
【０３６８】
工程６：  Ｎ−（６−（２−（ジメチルアミノ）エトキシ）−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）−２−（２−フルオロ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）アセトアミド
【化１３４】
2016516026.tif 000135
【０３６９】
１，４−ジオキサン（５ｍＬ）中、２−（４−ブロモ−２−フルオロフェニル）−Ｎ−（６−（２−（ジメチルアミノ）エトキシ）−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）アセトアミド（０．１ｇ、０．２１５ｍｍｏｌ）、４，４，４’，４’，５，５，５’，５’−オクタメチル−２，２’−ビ（１，３，２−ジオキサボロラン）（０．０６６ｇ、０．２５８ｍｍｏｌ）、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）（０．０１６ｇ、０．０２２ｍｍｏｌ）およびＫＯＡｃ（０．０４２ｇ、０．４３１ｍｍｏｌ）の溶液を８０℃で１６時間撹拌した。ＬＣＭＳ分析が、出発材料が消失したことを示した後、溶媒を真空下で除去した。残渣を分取ＴＬＣ（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝２０／１）により精製し、Ｎ−（６−（２−（ジメチルアミノ）エトキシ）−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）−２−（２−フルオロ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）アセトアミド（４２ｍｇ、０．０７６ｍｍｏｌ、収率３５．４％）を得た：1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.56 (s, 1H), 8.30 (s, 1H), 7.51 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.43-7.30 (m, 2H), 4.75-4.68 (m, 2H), 3.80 (s, 2H), 3.41 (s, 2H), 2.82 (s, 6H), 1.33 (s, 12H); ES-LCMS m/z 512.2 (M+H)。
【０３７０】
工程７：  ２−（４−（６−（ベンジルオキシ）−４−エトキシピリジン−３−イル）−２−フルオロフェニル）−Ｎ−（６−（２−（ジメチルアミノ）エトキシ）−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）アセトアミド
【化１３５】
2016516026.tif 000136
【０３７１】
１，４−ジオキサン（３ｍＬ）およびＨ２Ｏ（１ｍＬ）中、Ｎ−（６−（２−（ジメチルアミノ）エトキシ）−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）−２−（２−フルオロ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）アセトアミド（３０ｍｇ、０．０５９ｍｍｏｌ）、２−（ベンジルオキシ）−４−エトキシ−５−ヨードピリジン（２０．８４ｍｇ、０．０５９ｍｍｏｌ）、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）（４２．９ｍｇ、０．０５９ｍｍｏｌ）およびＣｓ２ＣＯ３（１９．１２ｍｇ、０．０５９ｍｍｏｌ）の溶液を１１０℃で１５分間撹拌した。ＬＣＭＳ分析が、出発材料が消失したことを示した後、溶媒を真空下で除去した。残渣をＥＡ（３０ｍＬ）に溶かし、Ｈ２Ｏ（１０ｍＬ）およびブライン（１０ｍＬ）で洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗生成物を分取ＴＬＣ（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝１０／１）により精製し、２−（４−（６−（ベンジルオキシ）−４−エトキシピリジン−３−イル）−２−フルオロフェニル）−Ｎ−（６−（２−（ジメチルアミノ）エトキシ）−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）アセトアミド（５ｍｇ、６．９７μｍｏｌ、収率１１．９％）を得た：1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.56 (s, 1H), 8.33 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.99 (s, 1H), 7.48-7.30 (m, 8H), 6.51 (s, 1H), 5.38 (s, 2H), 4.64 (t, J = 5.2 Hz, 2H), 4.16 (m, 2H), 3.84 (s, 2H), 3.03 (t, J = 5.2 Hz, 2H), 2.53 (s, 6H), 1.40 (t, J = 7.0 Hz, 3H); ES-LCMS m/z 613.1 (M+H)。
【０３７２】
工程８：  Ｎ−（６−（２−（ジメチルアミノ）エトキシ）−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）−２−（４−（４−エトキシ−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）−２−フルオロフェニル）アセトアミド二塩酸塩
【化１３６】
2016516026.tif 000137
【０３７３】
ＭｅＯＨ（１０ｍＬ）中、２−（４−（６−（ベンジルオキシ）−４−エトキシピリジン−３−イル）−２−フルオロフェニル）−Ｎ−（６−（２−（ジメチルアミノ）エトキシ）−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）アセトアミド（５ｍｇ、８．１６μｍｏｌ）およびＰｄ／Ｃ（０．８６９ｍｇ、８．１６μｍｏｌ）の溶液を２０℃、Ｈ２下（０．０１６ｍｇ、８．１６μｍｏｌ）で１６時間撹拌した。ＬＣＭＳ分析が、出発材料が消費されたことを示した後、混合物を濾過した。濾液を濃縮して粗生成物を得、これを分取ＨＰＬＣにより精製し、Ｎ−（６−（２−（ジメチルアミノ）エトキシ）−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）−２−（４−（４−エトキシ−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）−２−フルオロフェニル）アセトアミド二塩酸塩の無色の油状物（１ｍｇ、１．６８０μｍｏｌ、収率２０．６％）を得た：1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.63 (s, 1H), 8.37 (s, 1H), 7.62 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 7.46-7.42 (m, 1H), 7.31-7.28 (m, 2H), 6.21 (d, J = 11.8 Hz, 1H), 4.23-4.18 (m, 2H), 3.86 (s, 2H), 3.69-3.67 (m, 2H), 3.33 (m, 2H), 3.04 (s, 6H), 1.42 (t, J = 7.0 Hz, 3H); ES-LCMS m/z 523.2 (M+H)。
【０３７４】
実施例１１：  ２−（４−（５−エトキシ−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）−２−フルオロフェニル）−Ｎ−（３−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−５−（トリフルオロメチル）フェニル）アセトアミド塩酸塩
【化１３７】
2016516026.tif 000138
【０３７５】
ＤＭＦ（５ｍＬ）中、３−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−５−（トリフルオロメチル）アニリン（６．６３ｍｇ、０．０２７ｍｍｏｌ）の懸濁液を、ＤＭＦ（５ｍＬ）中、２−（４−（５−エトキシ−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）−２−フルオロフェニル）酢酸（８ｍｇ、０．０２７ｍｍｏｌ）の溶液に加えた。ＨＯＢｔ（６．３１ｍｇ、０．０４１ｍｍｏｌ）、ＥＤＣ（７．９０ｍｇ、０．０４１ｍｍｏｌ）およびＥｔ３Ｎ（０．０１１ｍＬ、０．０８２ｍｍｏｌ）を加え、この混合物を５０℃で１２時間撹拌した。次に、この溶液を濃縮し、ＥＡと飽和ＮａＨＣＯ３溶液とで分液した。合わせた有機抽出液をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。この粗材料を分取ＨＰＬＣ（溶出剤としてＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏ、酸性条件）により精製し、２−（４−（５−エトキシ−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）−２−フルオロフェニル）−Ｎ−（３−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−５−（トリフルオロメチル）フェニル）アセトアミド塩酸塩の灰白色固体（１．６０ｍｇ、２．９０μｍｏｌ、収率１０．６％）を得た。TLC (DCM/MeOH = 10:1, Rf = 0.3): 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ: 9.41 (d, J = 1.54 Hz, 1H), 8.37-8.45 (m, 1H), 7.96 (s, 1H), 7.73-7.88 (m, 2H), 7.18-7.52 (m, 5H), 4.14 (q, J = 7.06 Hz, 2H), 3.87 (s, 2H), 2.43 (s, 3H), 1.46 (t, J = 6.95 Hz, 3H); ES-LCMS m/z 515.1 (M+H)。
【０３７６】
実施例１２：  Ｎ−（６−（２−シアノプロパン−２−イル）−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）−２−（４−（５−エトキシ−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）−２−フルオロフェニル）アセトアミド塩酸塩
【化１３８】
2016516026.tif 000139
【０３７７】
工程１：  ２−メチル−２−（５−ニトロ−３−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）プロパンニトリル
【化１３９】
2016516026.tif 000140
【０３７８】
ＭｅＣＮ（１０ｍＬ）中、２−（５−ニトロ−３−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）アセトニトリル（２００ｍｇ、０．８６５ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｋ２ＣＯ３（３５９ｍｇ、２．６０ｍｍｏｌ）を加えた。ＭｅＩ（３０７１ｍｇ、２１．６３ｍｍｏｌ）を加え、この混合物を４０℃で１０時間置いた。次に、この溶液を濃縮し、ＥＡと飽和ＮａＨＣＯ３溶液とで分液した。合わせた有機抽出液をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。この粗材料を分取ＴＬＣ（ＰＥ／ＥＡ＝５：１、Ｒｆ＝０．５）  により精製し、２−メチル−２−（５−ニトロ−３−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）プロパンニトリルの淡黄色固体（１２９ｍｇ、０．４９８ｍｍｏｌ、収率５７．５％）を得た：1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 9.54 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.65 - 9.07 (m, 1H), 1.92 (s, 6H); ES-LCMS m/z 260.1 (M+H)。
【０３７９】
工程２：  ２−（５−アミノ−３−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）−２−メチルプロパンニトリル
【化１４０】
2016516026.tif 000141
【０３８０】
ＥＡ（１５ｍＬ）中、２−メチル−２−（５−ニトロ−３−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）プロパンニトリル（１２９ｍｇ、０．４９８ｍｍｏｌ）の溶液に、塩化スズ（ＩＩ）二水和物（４４９ｍｇ、１．９９１ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を６０℃で４時間置いた。次に、この溶液を２Ｎ  ＮａＯＨでｐＨ＝８〜９に調整した。合わせた有機抽出液をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。この粗材料を分取ＨＰＬＣ（溶出剤としてＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏ、塩基性条件）により精製し、２−（５−アミノ−３−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）−２−メチルプロパンニトリルの白色固体（４６．４８ｍｇ、０．２０３ｍｍｏｌ、収率４０．７％）を得た。TLC (PE/EA = 1:1, Rf = 0.3): 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.04-8.17 (m, 1 H), 7.31 (d, J = 2.43 Hz, 1 H), 5.97 (s, 2 H), 1.70 (s, 6 H); ES-LCMS m/z 230.1 (M+H)。
【０３８１】
工程３：  Ｎ−（６−（２−シアノプロパン−２−イル）−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）−２−（４−（５−エトキシ−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）−２−フルオロフェニル）アセトアミド塩酸塩
【化１４１】
2016516026.tif 000142
【０３８２】
ＤＭＦ（５ｍＬ）中、２−（５−アミノ−３−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）−２−メチルプロパンニトリル（１３．９１ｍｇ、０．０６１ｍｍｏｌ）の懸濁液を、ＤＭＦ（５ｍＬ）中、２−（４−（５−エトキシ−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）−２−フルオロフェニル）酢酸（５２ｍｇ、０．０６１ｍｍｏｌ）の溶液に加えた。ＨＯＢｔ（１３．９４ｍｇ、０．０９１ｍｍｏｌ）、ＥＤＣ（１７．４５ｍｇ、０．０９１ｍｍｏｌ）およびＥｔ３Ｎ（０．０２５ｍＬ、０．１８２ｍｍｏｌ）ならびに前記混合物を５０℃で１２時間置いた。次に、溶液を濃縮し、ＥＡと飽和ＮａＨＣＯ３溶液とで分液した。合わせた有機抽出液をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。この粗材料を分取ＨＰＬＣ（溶出剤としてＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏ、酸性条件）により精製し、Ｎ−（６−（２−シアノプロパン−２−イル）−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）−２−（４−（５−エトキシ−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）−２−フルオロフェニル）アセトアミド塩酸塩の灰白色固体（８．６２ｍｇ、０．０１６ｍｍｏｌ、収率２６．４％）を得た。TLC (DCM/MeOH = 10:1, Rf = 0.3)：1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ: 8.95 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.56 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.26-7.47 (m, 5H), 4.14 (q, J = 7.0 Hz, 2H), 3.81-3.90 (m, 2H), 1.77-1.91 (m, 6H), 1.47 (t, J = 6.9 Hz, 3H); ES-LCMS m/z 503.1 (M+H)。
【０３８３】
実施例１３：  ２−（４−（５−エトキシ−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）−２−フルオロフェニル）−Ｎ−（４−（２−ヒドロキシエトキシ）−３−（トリフルオロメチル）フェニル）アセトアミド
【化１４２】
2016516026.tif 000143
【０３８４】
工程１：  Ｎ−（４−（２−（ベンジルオキシ）エトキシ）−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−２−（４−ブロモ−２−フルオロフェニル）アセトアミド
【化１４３】
2016516026.tif 000144
【０３８５】
ＤＣＭ（３５ｍＬ）中、４−（２−（ベンジルオキシ）エトキシ）−３−（トリフルオロメチル）アニリン（６６８ｍｇ、２．１４６ｍｍｏｌ）の懸濁液に、ＤＣＭ（３５ｍＬ）中、２−（４−ブロモ−２−フルオロフェニル）酢酸（５００ｍｇ、２．１４６ｍｍｏｌ）の溶液に加えた。ＨＯＢｔ（４９３ｍｇ、３．２２ｍｍｏｌ）、ＥＤＣ（６１７ｍｇ、３．２２ｍｍｏｌ）およびＥｔ３Ｎ（０．８９７ｍＬ、６．４４ｍｍｏｌ）および前記混合物を２６℃で３時間置いた。次に、溶液を濃縮し、ＥＡと飽和ＮａＨＣＯ３溶液とで分液した。合わせた有機抽出液をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。  この粗材料をシリカカラムクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥＡ＝１０／１）により精製した。ＴＬＣ（ＰＥ／ＥＡ＝５／１、Ｒｆ０．６）により生成物を含有することが判明した総ての画分を合わせ、濃縮し、Ｎ−（４−（２−（ベンジルオキシ）エトキシ）−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−２−（４−ブロモ−２−フルオロフェニル）アセトアミドの淡黄色固体（１ｇ、１．９００ｍｍｏｌ、収率８９．０％）を得た：1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.83-7.82 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 7.33-7.24 (m, 10H), 4.83 (s, 1H), 4.23-4.21 (m, 2H), 3.84-3.83 (m, 2H), 3.71-3.67 (m, 2H); ES-LCMS m/z 525.9 (M+H)。
【０３８６】
工程２：  Ｎ−（４−（２−（ベンジルオキシ）エトキシ）−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−２−（４−（５−エトキシ−６−（（４メトキシベンジル）オキシ）ピリジン−３−イル）−２−フルオロフェニル）アセトアミド
【化１４４】
2016516026.tif 000145
【０３８７】
１，４−ジオキサン（３ｍＬ）およびＨ２Ｏ（１ｍＬ）中、Ｎ−（４−（２−（ベンジルオキシ）エトキシ）−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−２−（４−ブロモ−２−フルオロフェニル）アセトアミド（８００ｍｇ、１．５２０ｍｍｏｌ）の懸濁液を、１，４−ジオキサン（３ｍＬ）およびＨ２Ｏ（１ｍＬ）中、３−エトキシ−２−（（４−メトキシベンジル）オキシ）−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジン（５８６ｍｇ、１．５２０ｍｍｏｌ）の溶液に加えた。ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）（１１１ｍｇ、０．１５２ｍｍｏｌ）およびＣｓ２ＣＯ３（９９０ｍｇ、３．０４ｍｍｏｌ）を加え、この混合物を１１０℃で３０分間、マイクロ波下で置いた。この混合物を室温まで冷却した。次に、溶液を濃縮し、ＥＡと飽和ＮａＨＣＯ３溶液とで分液した。合わせた有機抽出液をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。この粗材料を分取ＴＬＣ（ＰＥ／ＥＡ＝１／１、Ｒｆ＝０．５）により精製し、Ｎ−（４−（２−（ベンジルオキシ）エトキシ）−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−２−（４−（５−エトキシ−６−（（４−メトキシベンジル）オキシ）ピリジン−３−イル）−２−フルオロフェニル）アセトアミドの淡黄色固体（２３０ｍｇ、０．３２６ｍｍｏｌ、収率２１．５％）を得た：1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.95-7.94 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.90-7.89. (d, J = 2.8 Hz, 1H), 7.45-7.38 (m, 6H), 7.37-7.25 (m, 6H), 6.92-6.90 (m, 2H), 5.36 (s, 2H), 4.61 (s, 2H), 4.25-4.24 (m, 2H), 4.23-4.11 (m, 2H), 3.85-3.83 (m, 2H), 3.79-3.77 (m, 2H), 1.45-1.41 (t, J = 4.8 Hz, 3H); ES-LCMS m/z 705.1 (M+H)。
【０３８８】
工程３：  ２−（４−（５−エトキシ−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）−２−フルオロフェニル）−Ｎ−（４−（２−ヒドロキシエトキシ）−３−（トリフルオロメチル）フェニル）アセトアミド
【化１４５】
2016516026.tif 000146
【０３８９】
ＭｅＯＨ（１０ｍＬ）中、Ｎ−（４−（２−（ベンジルオキシ）エトキシ）−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−２−（４−（５−エトキシ−６−（（４−メトキシベンジル）オキシ）ピリジン−３−イル）−２−フルオロフェニル）アセトアミド（５０ｍｇ、０．０７１ｍｍｏｌ）の懸濁液を、ＭｅＯＨ（１０ｍＬ）中、Ｐｄ／Ｃ（１５．１０ｍｇ、０．１４２ｍｍｏｌ）の溶液に加えた。この混合物をＨ２雰囲気下、２６℃で２時間水素化した。次に、溶液を濾過し、濃縮した。この粗材料を分取ＨＰＬＣ（溶出剤としてＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏ、塩基性条件）により精製し、２−（４−（５−エトキシ−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）−２−フルオロフェニル）−Ｎ−（４−（２−ヒドロキシエトキシ）−３−（トリフルオロメチル）フェニル）アセトアミドの白色固体（２６．１７ｍｇ、０．０５３ｍｍｏｌ、収率７４．６％）を得た。TLC (DCM/MeOH = 10/1, Rf = 0.4): 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.84-7.83 (m, 1H), 7.72-7.70 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.43-7.41 (m, 1H), 7.39-7.29 (m, 3H), 7.23-7.22 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.17-7.15 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 4.14-4.11 (m, 4H), 3.88-3.86 (m, 2H), 3.76 (s, 2H), 1.47-1.44 (t, J = 7.0 Hz, 3H); ES-LCMS m/z 495.0 (M+H)。
【０３９０】
実施例１４：  Ｎ−（６−（シアノメチル）−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）−２−（４−（５−エトキシ−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）−２−フルオロフェニル）アセトアミド塩酸塩
【化１４６】
2016516026.tif 000147
【０３９１】
工程１：  ２−（５−アミノ−３−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）アセトニトリル
【化１４７】
2016516026.tif 000148
【０３９２】
ＥＡ（６０ｍＬ）中、塩化スズ（ＩＩ）二水和物（５８．６ｍｇ、０．２６０ｍｍｏｌ）の懸濁液を、ＥＡ（６０ｍＬ）中、２−（５−ニトロ−３−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）アセトニトリル（３０ｍｇ、０．１３０ｍｍｏｌ）の溶液に加えた。この混合物を５０℃で３時間置いた。次に、溶液を濃縮し、ＥＡと飽和ＮａＨＣＯ３溶液とで分液した。合わせた有機抽出液をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。得られた２−（５−アミノ−３−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）アセトニトリル（１６ｍｇ、０．０８０ｍｍｏｌ、収率６１．３％）をそれ以上精製せずに次の工程で使用した。TLC (PE/EA = 1:1, Rf = 0.5): 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 8.19-8.27 (m, 1H), 7.22 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 3.97 (s, 2H); ES-LCMS m/z 202.0 (M+H)。
【０３９３】
工程２：  Ｎ−（６−（シアノメチル）−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）−２−（４−（５−エトキシ−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）−２−フルオロフェニル）アセトアミド塩酸塩
【化１４８】
2016516026.tif 000149
【０３９４】
ＤＭＦ（５ｍＬ）中、２−（５−アミノ−３−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）アセトニトリル（１６．００ｍｇ、０．０８０ｍｍｏｌ）の懸濁液を、ＤＭＦ（５ｍＬ）中、２−（４−（５−エトキシ−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）−２−フルオロフェニル）酢酸（４６．３３ｍｇ、０．０８０ｍｍｏｌ）の溶液に加えた。ＨＯＢｔ（１８．２７ｍｇ、０．１１９ｍｍｏｌ）、ＥＤＣ（２２．８７ｍｇ、０．１１９ｍｍｏｌ）およびＥｔ３Ｎ（０．０３３ｍＬ、０．２３９ｍｍｏｌ）ならびに前記混合物を５０℃で１２時間置いた。次に、溶液を濃縮し、ＥＡと飽和ＮａＨＣＯ３溶液とで分液した。合わせた有機抽出液をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。この粗材料を分取ＨＰＬＣ（溶出剤としてＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏ、酸性条件）により精製し、Ｎ−（６−（シアノメチル）−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）−２−（４−（５−エトキシ−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）−２−フルオロフェニル）アセトアミド塩酸塩の黄色固体（０．９６ｍｇ、１．８７９μｍｏｌ、収率２．４％）を得た。TLC (DCM/MeOH = 10:1, Rf = 0.3): 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ: 8.87-8.96 (m, 1 H), 8.56 (d, J = 2.21 Hz, 1 H), 7.19-7.50 (m, 5 H), 4.08-4.18 (m, 2 H), 3.85 (s, 3 H), 3.58 (s, 2 H), 1.29-1.35 (m, 3 H); ES-LCMS m/z 475.0 (M+H)。
【０３９５】
実施例１５：  Ｎ−（６−（１−シアノエチル）−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）−２−（４−（５−エトキシ−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）−２−フルオロフェニル）アセトアミド塩酸塩
【化１４９】
2016516026.tif 000150
【０３９６】
工程１：  ２−（５−ニトロ−３−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）プロパンニトリル
【化１５０】
2016516026.tif 000151
【０３９７】
ＭｅＣＮ（１０ｍＬ）中、２−（５−ニトロ−３−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）アセトニトリル（２００ｍｇ、０．８６５ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｋ２ＣＯ３（３５９ｍｇ、２．６０ｍｍｏｌ）を加えた。ＭｅＩ（３０７１ｍｇ、２１．６３ｍｍｏｌ）を加え、この混合物を４０℃で１０時間撹拌した。次に、溶液を濃縮し、ＥＡと飽和ＮａＨＣＯ３溶液とで分液した。合わせた有機抽出液をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。この粗材料分取ＴＬＣ（ＰＥ／ＥＡ＝５：１、Ｒｆ＝０．５）により精製し、２−（５−ニトロ−３−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）プロパンニトリルの淡黄色固体（７３．６ｍｇ、０．３００ｍｍｏｌ、収率３４．７％）を得た：1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 9.65 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 9.54 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.86 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.80 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 4.47 (q, J = 7.1 Hz, 1H), 1.92 (s, 2H), 1.78 (d, J = 7.1 Hz, 3H); ES-LCMS m/z 246.0 (M+H)。
【０３９８】
工程２：  ２−（５−アミノ−３−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）プロパンニトリル
【化１５１】
2016516026.tif 000152
【０３９９】
ＥＡ（１５ｍＬ）中、２−（５−ニトロ−３−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）プロパンニトリル（７３．６ｍｇ、０．３００ｍｍｏｌ）の溶液に、塩化スズ（ＩＩ）二水和物（１３５ｍｇ、０．６００ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を５０℃で３時間置いた。次に、溶液を濃縮し、ＥＡと飽和ＮａＨＣＯ３溶液とで分液した。合わせた有機抽出液をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。得られた２−（５−アミノ−３−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）プロパンニトリル（５５ｍｇ、０．２５６ｍｍｏｌ、収率８５．０％）をそれ以上精製せずに次の工程に用いた。TLC (PE/EA = 5:1, Rf = 0.5): 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 8.25 (s, 1H), 7.17 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 4.15-4.28 (m, 1H), 1.66 (d, J = 7.1 Hz, 3H); ES-LCMS m/z 216.0 (M+H)。
【０４００】
工程３：  Ｎ−（６−（１−シアノエチル）−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）−２−（４−（５−エトキシ−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）−２−フルオロフェニル）アセトアミド塩酸塩
【化１５２】
2016516026.tif 000153
【０４０１】
ＤＭＦ（１０ｍＬ）中、２−（５−アミノ−３−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）プロパンニトリル（５５．６ｍｇ、０．２５８ｍｍｏｌ）の懸濁液を、ＤＭＦ（１０ｍＬ）中、２−（４−（５−エトキシ−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）−２−フルオロフェニル）酢酸（１２５．４ｍｇ、０．２５８ｍｍｏｌ）の溶液に加えた。ＨＡＴＵ（１４７ｍｇ、０．３８７ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（０．１３５ｍＬ、０．７７５ｍｍｏｌ）を加え、この混合物を５０℃で１２時間置いた。次に、溶液を濃縮し、ＥＡと飽和ＮａＨＣＯ３溶液とで分液した。合わせた有機抽出液をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。この粗材料を分取ＨＰＬＣ（溶出剤としてＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏ、酸性条件）により精製し、Ｎ−（６−（１−シアノエチル）−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）−２−（４−（５−エトキシ−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）−２−フルオロフェニル）アセトアミド塩酸塩の灰白色固体（１０．５９ｍｇ、０．０２０ｍｍｏｌ、収率７．８％）を得た。TLC (DCM/MeOH = 10:1, Rf = 0.3): 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ: 8.96 (s, 1H), 8.49-8.65 (m, 1H), 7.17-7.53 (m, 5H), 4.46 (q, J = 7.0 Hz, 1H), 4.07-4.20 (m, 2H), 3.86 (s, 2H), 1.67 (d, J = 7.1 Hz, 3H), 1.37-1.53 (m, 3H); ES-LCMS m/z 489.1 (M+H)。
【０４０２】
実施例１６：  Ｎ−（４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−２−（４−（５−エトキシ−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）−２−フルオロフェニル）アセトアミド
【化１５３】
2016516026.tif 000154
【０４０３】
ＤＭＦ（８ｍＬ）中、４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）アニリン（２０．１４ｍｇ、０．１０３ｍｍｏｌ）の懸濁液を、ＤＭＦ（８ｍＬ）中、２−（４−（５−エトキシ−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）−２−フルオロフェニル）酢酸（３０ｍｇ、０．１０３ｍｍｏｌ）の溶液に加えた。ＨＯＢｔ（２３．６６ｍｇ、０．１５４ｍｍｏｌ）、ＥＤＣ（２９．６ｍｇ、０．１５４ｍｍｏｌ）およびＥｔ３Ｎ（０．０４３ｍＬ、０．３０９ｍｍｏｌ）を加え、この混合物を５０℃で８時間撹拌した。次に、溶液を濃縮し、ＥＡと飽和ＮａＨＣＯ３溶液とで分液した。合わせた有機抽出液をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。この粗材料を分取ＨＰＬＣ（溶出剤としてＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏ、酸性条件）により精製し、Ｎ−（４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−２−（４−（５−エトキシ−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）−２−フルオロフェニル）アセトアミドの白色固体（１１．３９ｍｇ、０．０２４ｍｍｏｌ、収率２３．６％）を得た。TLC (DCM/MeOH = 10:1, Rf = 0.6): 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ: 8.10 (s, 1 H), 7.79 (d, J = 8.82 Hz, 1H), 7.53 (d, J = 8.82 Hz, 1H), 7.37-7.44 (m, 1H), 7.26-7.37 (m, 3H), 7.23 (d, J = 1.98 Hz, 1H), 4.12 (q, J = 7.06 Hz, 2H), 3.80 (s, 2H), 1.46 (t, J = 6.95 Hz, 3H); ES-LCMS m/z 469.1 (M+H)。
【０４０４】
実施例１７：  Ｎ−（４−（（ジメチルアミノ）メチル）−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−２−（４−（５−エトキシ−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）−２−フルオロフェニル）アセトアミド塩酸塩
【化１５４】
2016516026.tif 000155
【０４０５】
工程１：  Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−ニトロ−２−（トリフルオロメチル）ベンズアミド
【化１５５】
2016516026.tif 000156
【０４０６】
窒素下、２０℃で撹拌した、ＤＣＭ（１５０ｍＬ）中、４−ニトロ−２−（トリフルオロメチル）安息香酸（１０ｇ、４２．５ｍｍｏｌ）、ジメチルアミン（塩酸塩、４．５１ｇ、５５．３ｍｍｏｌ）およびＥｔ３Ｎ（１７．７８ｍＬ、１２８ｍｍｏｌ）の溶液に、ＨＡＴＵ（１９．４１ｇ、５１．０ｍｍｏｌ）を一度に加えた。この反応混合物を２０℃で２時間撹拌した。次に、この溶液をＤＣＭと飽和ＮａＨＣＯ３溶液とで分液した。合わせた有機抽出液をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。得られたＮ，Ｎ−ジメチル−４−ニトロ−２−（トリフルオロメチル）ベンズアミド（１０ｇ、２５．２ｍｍｏｌ、収率５９．２％）をそれ以上精製せずに次の工程で使用した。TLC (PE/EA = 5:1, Rf 0.6): 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.57 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 8.46 (dd, J = 2.0, 8.4 Hz, 1H), 7.58 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 2.79 (s, 6H); ES-LCMS m/z 263.0 (M+H)。
【０４０７】
工程２：  ４−アミノ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−２−（トリフルオロメチル）ベンズアミド
【化１５６】
2016516026.tif 000157
【０４０８】
Ｎ２下、２０℃で撹拌した、ＭｅＯＨ（１００ｍＬ）中、Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−ニトロ−２−（トリフルオロメチル）ベンズアミド（１０ｇ、２５．２ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｐｄ／Ｃ（１ｇ、９．４０ｍｍｏｌ）を一度に加えた。この反応混合物をＨ２雰囲気下、２０℃で１２時間撹拌した。この混合物を濾過し、濾液を真空下で濃縮し、目的生成物４−アミノ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−２−（トリフルオロメチル）ベンズアミド（８．３ｇ、２３．５９ｍｍｏｌ、収率９４．０％）を得た。TLC (DCM/MeOH = 10:1, Rf = 0.4): 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.07 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 6.90 (s, 1H), 6.79 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 3.95 (br. s., 2H), 3.08 (s, 3H), 2.80 (s, 3H); ES-LCMS m/z 233.0 (M+H)。
【０４０９】
工程３：  ４−（（ジメチルアミノ）メチル）−３−（トリフルオロメチル）アニリン
【化１５７】
2016516026.tif 000158
【０４１０】
Ｎ２雰囲気下、２０℃で撹拌した、ＴＨＦ（１００ｍＬ）中、４−アミノ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−２−（トリフルオロメチル）ベンズアミド（８．３ｇ、２３．５９ｍｍｏｌ）の溶液に、ＢＨ３・ＤＭＳ（１１．２０ｍＬ、１１８ｍｍｏｌ）を滴下した。この反応混合物を８０℃で２時間撹拌した。この溶液にＭｅＯＨを加えた後、真空下で濃縮し、粗生成物を得た。この粗材料をシリカカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝３０：１）により精製した。ＴＬＣ（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝１０：１、Ｒｆ＝０．４）により生成物を含有することが判明した総ての画分を合わせ、濃縮し、４−（（ジメチルアミノ）メチル）−３−（トリフルオロメチル）アニリンの淡黄色油状物（４ｇ、１８．３３ｍｍｏｌ、収率７８．０％）を得た：1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.99 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.73 (s, 1H), 7.67 (d, 8.0 Hz, 1H), 4.57 (s, 2H), 2.96 (s, 6H); ES-LCMS m/z 219.2 (M+H)。
【０４１１】
工程４：  ２−（４−ブロモ−２−フルオロフェニル）−Ｎ−（４−（（ジメチルアミノ）メチル）−３−（トリフルオロメチル）フェニル）アセトアミド
【化１５８】
2016516026.tif 000159
【０４１２】
Ｎ２雰囲気下、２０℃で撹拌した、ＤＣＭ（１００ｍＬ）中、４−（（ジメチルアミノ）メチル）−３−（トリフルオロメチル）アニリン二塩酸塩（４ｇ、１３．７４ｍｍｏｌ）、２−（４−ブロモ−２−フルオロフェニル）酢酸（３．２０ｇ、１３．７４ｍｍｏｌ）およびＥｔ３Ｎ（９．５７ｍＬ、６８．７ｍｍｏｌ）の溶液に、ＥＤＣ（２．６３ｇ、１３．７４ｍｍｏｌ）およびＨＯＢｔ（２．１０４ｇ、１３．７４ｍｍｏｌ）を一度に加えた。この反応混合物を２０℃で２時間撹拌した。次に、溶液を濃縮し、ＥＡと飽和ＮａＨＣＯ３溶液とで分液した。合わせた有機抽出液をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。この粗材料をシリカカラムクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥＡ＝３：１）により精製した。ＴＬＣ（ＰＥ／ＥＡ＝２：１、Ｒｆ０．６）により生成物を含有することが判明した総ての画分を合わせ、濃縮し、２−（４−ブロモ−２−フルオロフェニル）−Ｎ−（４−（（ジメチルアミノ）メチル）−３−（トリフルオロメチル）フェニル）アセトアミドの淡黄色固体（５．５ｇ、９．１４ｍｍｏｌ、収率６６．５％）を得た： 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.79 (br. s., 2H), 7.70 (d, J = 5.02 Hz, 2H), 7.30 (br. s., 2H), 3.73 (s, 2H), 3.53 (s, 2H), 2.47 (s, 6H); ES-LCMS m/z 435.0 (M+H)。
【０４１３】
工程５：  Ｎ−（４−（（ジメチルアミノ）メチル）−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−２−（４−（５−エトキシ−６−（（４−メトキシベンジル）オキシ）ピリジン−３−イル）−２−フルオロフェニル）アセトアミド
【化１５９】
2016516026.tif 000160
【０４１４】
Ｎ２雰囲気下、２０℃で撹拌した、１，４−ジオキサン（３０ｍＬ）およびＨ２Ｏ（１０．００ｍＬ）中、３−エトキシ−２−（（４−メトキシベンジル）オキシ）−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジン（３．５２ｇ、９．１４ｍｍｏｌ）、２−（４−ブロモ−２−フルオロフェニル）−Ｎ−（４−（（ジメチルアミノ）メチル）−３−（トリフルオロメチル）フェニル）アセトアミド（５．５ｇ、９．１４ｍｍｏｌ）およびＣｓ２ＣＯ３（７．４５ｇ、２２．８５ｍｍｏｌ）の溶液に、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）（０．３３４ｇ、０．４５７ｍｍｏｌ）を一度に加えた。この反応容器を１１０℃で３時間加熱した。次に、溶液を濃縮し、ＥＡとＨ２Ｏとで分液した。合わせた有機抽出液をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。この粗材料をシリカカラムクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥＡ＝１：１）により精製した。ＴＬＣ（ＰＥ／ＥＡ＝１：１、Ｒｆ０．３）により生成物を含有することが判明した総ての画分を合わせ、濃縮し、Ｎ−（４−（（ジメチルアミノ）メチル）−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−２−（４−（５−エトキシ−６−（（４−メトキシベンジル）オキシ）ピリジン−３−イル）−２−フルオロフェニル）アセトアミドの白色固体（５．８ｇ、７．３０ｍｍｏｌ、収率８０．０％）を得た：1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.80-7.98 (m, 3H), 7.67 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.37-7.47 (m, 3H), 7.26-7.35 (m, 2H), 7.20 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 6.89 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 5.44 (s, 2H), 4.13 (q, J = 7.0 Hz, 2H), 3.75-3.86 (m, 5H), 3.70 (br. s., 2H), 2.35 (br. s., 6H), 1.46 (t, J = 7.0 Hz, 3H) ES-LCMS m/z 612.2 (M+H)。
【０４１５】
工程６：  Ｎ−（４−（（ジメチルアミノ）メチル）−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−２−（４−（５−エトキシ−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）−２−フルオロフェニル）アセトアミド塩酸塩
【化１６０】
2016516026.tif 000161
【０４１６】
ＤＣＭ（５０ｍＬ）中、Ｎ−（４−（（ジメチルアミノ）メチル）−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−２−（４−（５−エトキシ−６−（（４−メトキシベンジル）オキシ）ピリジン−３−イル）−２−フルオロフェニル）アセトアミド（５．８ｇ、７．３０ｍｍｏｌ）の溶液に、室温でＨＣｌ（１，４−ジオキサン、５ｍＬ、２０．００ｍｍｏｌ）を加えた。この溶液を２０℃で３０分間撹拌した。この溶液を真空下で濃縮して粗生成物を得た。この粗材料を分取ＨＰＬＣ（溶出剤としてＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏ、酸性条件）により精製し、Ｎ−（４−（（ジメチルアミノ）メチル）−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−２−（４−（５−エトキシ−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）−２−フルオロフェニル）アセトアミド塩酸塩の灰白色固体（１．５ｇ、２．７８ｍｍｏｌ、収率３８．１％）を得た。TLC (DCM/MeOH = 5:1, Rf = 0.3): 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.21 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 8.04 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.75 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.36-7.53 (m, 5H), 4.50 (s, 2H), 4.20 (q, J = 7.0 Hz, 2H), 3.87 (s, 2H), 2.95 (s, 6H), 1.50 (t, J = 7.0 Hz, 3H); ES-LCMS m/z 492.2 (M+H)。
【０４１７】
実施例１８：  Ｎ−（３，４−ジクロロフェニル）−２−（４−（５−エトキシ−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）−２−フルオロフェニル）アセトアミド
【化１６１】
2016516026.tif 000162
【０４１８】
工程１：  ２−（４−ブロモ−２−フルオロフェニル）−Ｎ−（３，４−ジクロロフェニル）アセトアミド
【化１６２】
2016516026.tif 000163
【０４１９】
ＤＣＭ（２０ｍＬ）中、２−（４−ブロモ−２−フルオロフェニル）酢酸（１４４ｍｇ、０．６１７ｍｍｏｌ）、３，４−ジクロロアニリン（１００ｍｇ、０．６１７ｍｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（７０４ｍｇ、１．８５２ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｅｔ３Ｎ（０．２５８ｍＬ、１．８５２ｍｍｏｌ）を滴下した。次に、この混合物を２０℃、Ｎ２雰囲気下で３時間撹拌した。ＬＣＭＳ分析が、出発材料が消失したことを示した後、溶媒を真空下で除去した。次に、この粗生成物をＤＣＭに溶かし、Ｈ２Ｏおよびブラインで洗浄した。有機層を蒸発乾固させて粗生成物を得、これをシリカカラムクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥＡ＝１００／１から８／１へ）により精製し、純粋な生成物２−（４−ブロモ−２−フルオロフェニル）−Ｎ−（３，４−ジクロロフェニル）アセトアミド（１９０ｍｇ、０．４１９ｍｍｏｌ、収率６７．８％）を得た：1H NMR: (400 MHz, CD3OD) δ 10.25 (br. s, 1H), 7.89 (s, 1H), 7.44 (s, 2H), 7.28-7.37 (m, 3H), 3.74 (s, 2H); ES-LCMS: m/z 377.9 (M+H)。
【０４２０】
工程２：  Ｎ−（３，４−ジクロロフェニル）−２−（４−（５−エトキシ−６−（（４−メトキシベンジル）オキシ）ピリジン−３−イル）−２−フルオロフェニル）アセトアミド
【化１６３】
2016516026.tif 000164
【０４２１】
１，４−ジオキサン（３ｍＬ）およびＨ２Ｏ（１ｍＬ）中、２−（４−ブロモ−２−フルオロフェニル）−Ｎ−（３，４−ジクロロフェニル）アセトアミド（６０ｍｇ、０．１５９ｍｍｏｌ）、３−エトキシ−２−（（４−メトキシベンジル）オキシ）−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジン（６１．３ｍｇ、０．１５９ｍｍｏｌ）およびＣｓ２ＣＯ３（１５６ｍｇ、０．４７７ｍｍｏｌ）の
溶液に、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）（１１．６４ｍｇ、０．０１６ｍｍｏｌ）を一度に加えた。この混合物を１３０℃、マイクロ波内で３０分間撹拌した。ＬＣＭＳ分析が、出発材料が消失したことを示した後、混合物を濾過した。濾液を濃縮し、蒸発乾固させて粗生成物を得、これをＤＣＭに溶かし、Ｈ２Ｏおよびブラインで洗浄した。次に、粗生成物を分取ＴＬＣ（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝４０／１）により精製し、純粋な生成物Ｎ−（３，４−ジクロロフェニル）−２−（４−（５−エトキシ−６−（（４−メトキシベンジル）オキシ）ピリジン−３−イル）−２−フルオロフェニル）アセトアミド（６０．０ｍｇ、０．０８４ｍｍｏｌ、収率５２．７％）を得た：1H NMR: (400 MHz, CD3OD) δ 7.95 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.92 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.45 (s, 3H), 7.43-7.37 (m, 5H), 6.91 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 5.37 (s, 2H), 4.15 (m, 3H), 3.79 (s, 4H), 1.42 (t, J = 7.0 Hz, 3H); ES-LCMS: m/z 435 (M-120)。
【０４２２】
工程３：  Ｎ−（３，４−ジクロロフェニル）−２−（４−（５−エトキシ−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）−２−フルオロフェニル）アセトアミド
【化１６４】
2016516026.tif 000165
【０４２３】
ＨＣｌ（ＭｅＯＨ、２７．０μｌ、０．１０８ｍｍｏｌ）中、Ｎ−（３，４−ジクロロフェニル）−２−（４−（５−エトキシ−６−（（４−メトキシベンジル）オキシ）ピリジン−３−イル）−２−フルオロフェニル）アセトアミド（６０ｍｇ、０．１０８ｍｍｏｌ）の溶液を２０℃で１時間撹拌した。ＬＣＭＳ分析が、出発材料が消失したことを示した後、溶媒を真空下で除去した。粗生成物を分取ＨＰＬＣにより精製し、純粋な生成物Ｎ−（３，４−ジクロロフェニル）−２−（４−（５−エトキシ−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）−２−フルオロフェニル）アセトアミド（１４．７２ｍｇ、０．０３４ｍｍｏｌ、収率３１．３％）を得た：1H NMR: (400 MHz, CD3OD) δ 7.92 (s, 1H), 7.45 (s, 2H), 7.41 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.38-7.32 (m, 3H), 7.28-7.25 (m, 1H), 7.27 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 4.14 (m, 2H), 3.79 (s, 2H), 1.47 (t, J = 7.0 Hz, 3H); ES-LCMS: m/z 435.0 (M+H)。
【０４２４】
実施例１９：  ２−（４−（５−エトキシ−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）−２−フルオロフェニル）−Ｎ−（５−（１，１，１−トリフルオロ−２−メチルプロパン−２−イル）イソキサゾール−３−イル）アセトアミド
【化１６５】
2016516026.tif 000166
【０４２５】
工程１：  ２−（４−ブロモ−２−フルオロフェニル）−Ｎ−（５−（１，１，１−トリフルオロ−２−メチルプロパン−２−イル）イソキサゾール−３−イル）アセトアミド
【化１６６】
2016516026.tif 000167
【０４２６】
ＤＣＭ（５０ｍＬ）中、２−（４−ブロモ−２−フルオロフェニル）酢酸（１００ｍｇ、０．４２９ｍｍｏｌ）の混合物に、５−（１，１，１−トリフルオロ−２−メチルプロパン−２−イル）イソキサゾール−３−アミン（９２ｍｇ、０．４７２ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（２４５ｍｇ、０．６４４ｍｍｏｌ）およびＥｔ３Ｎ（０．１７９ｍＬ、１．２８７ｍｍｏｌ）を加えた。次に、この混合物を２５℃で１２時間撹拌した。この混合物を濃縮し、粗材料を分取ＴＬＣ（ＰＥ／ＥＡ＝２：１、Ｒｆ＝０．４）により精製し、２−（４−ブロモ−２−フルオロフェニル）−Ｎ−（５−（１，１，１−トリフルオロ−２−メチルプロパン−２−イル）イソキサゾール−３−イル）アセトアミドの黄色油状物（５０ｍｇ、０．１０９ｍｍｏｌ、収率２５．４％）を得た：1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 8.12 (s., 1H) 7.35-7.27 (m, 2H) 7.23-7.18 (m, 1H) 6.95 (s, 1H) 3.72 (s, 2H) 1.55 (s, 6H); ES-LCMS m/z 411 (M+2)。
【０４２７】
工程２：  ２−（４−（５−エトキシ−６−（（４−メトキシベンジル）オキシ）ピリジン−３−イル）−２−フルオロフェニル）−Ｎ−（５−（１，１，１−トリフルオロ−２−メチルプロパン−２−イル）イソキサゾール−３−イル）アセトアミド
【化１６７】
2016516026.tif 000168
【０４２８】
Ｈ２Ｏ（１ｍＬ）および１，４−ジオキサン（３ｍＬ）中、３−エトキシ−２−（（４−メトキシベンジル）オキシ）−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジン（６０ｍｇ、０．１５６ｍｍｏｌ）、２−（４−ブロモ−２−フルオロフェニル）−Ｎ−（５−（１，１，１−トリフルオロ−２−メチルプロパン−２−イル）イソキサゾール−３−イル）アセトアミド（６３．７ｍｇ、０．１５６ｍｍｏｌ）の混合物に、Ｎ２雰囲気下でＣｓ２ＣＯ３（１０１ｍｇ、０．３１１ｍｍｏｌ）およびＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）（１１．４０ｍｇ、０．０１６ｍｍｏｌ）を加えた。次に、この混合物を撹拌し、マイクロ波オーブン内で１２０℃にて３０分間照射を行った。この混合物を濃縮し、ＥＡで抽出した。合わせた有機液を濃縮し、粗材料を分取ＴＬＣ（ＰＥ／ＥＡ＝２：１、Ｒｆ＝０．５）により精製し、２−（４−（５−エトキシ−６−（（４−メトキシベンジル）オキシ）ピリジン−３−イル）−２−フルオロフェニル）−Ｎ−（５−（１，１，１−トリフルオロ−２−メチルプロパン−２−イル）イソキサゾール−３−イル）アセトアミドの黄色固体（２０ｍｇ、０．０３１ｍｍｏｌ、収率１９．９％）を得た：1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ: 7.97 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.47 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.46-7.37 (m, 5H), 6.97-7.89 (m, 3H), 5.39 (s, 2H), 4.17 (q, J = 6.8 Hz, 2H), 3.85 (s, 2H), 3.83-3.79 (m, 3H), 1.60 (s, 6H), 1.45 (t, J = 7.0 Hz, 3H); ES-LCMS m/z 588 (M+1)。
【０４２９】
工程３：  ２−（４−（５−エトキシ−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）−２−フルオロフェニル）−Ｎ−（４−（３−ヒドロキシ−２，２−ジメチルプロピル）−３−（トリフルオロメチル）フェニル）アセトアミド
【化１６８】
2016516026.tif 000169
【０４３０】
２−（４−（５−エトキシ−６−（（４−メトキシベンジル）オキシ）ピリジン−３−イル）−２−フルオロフェニル）−Ｎ−（５−（１，１，１−トリフルオロ−２−メチルプロパン−２−イル）イソキサゾール−３−イル）アセトアミド（２０ｍｇ、０．０３４ｍｍｏｌ）およびＨＣｌ（ジオキサン中４Ｍ、２０ｍＬ）の混合物を２５℃で２時間撹拌した。この混合物を濃縮し、粗材料を分取ＨＰＬＣにより精製し（溶出剤としてＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏ、酸性条件）、２−（４−（５−エトキシ−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）−２−フルオロフェニル）−Ｎ−（５−（１，１，１−トリフルオロ−２−メチルプロパン−２−イル）イソキサゾール−３−イル）アセトアミドの白色固体（７．９ｍｇ、０．０１７ｍｍｏｌ、収率４９．７％）を得た：1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ: 7.42-7.36 (m, 1H), 7.35 (s, 2H), 7.29 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.22 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 6.87 (s, 1H), 4.12 (q, J = 7.0 Hz, 2H), 3.81 (s, 2H), 1.56 (s, 6H), 1.46 (t, J = 6.8 Hz, 3H); ES-LCMS m/z 468 (M+1)。
【０４３１】
実施例２０：  ２−（４−（４−エトキシ−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）−２−フルオロフェニル）−Ｎ−（４−（２−ヒドロキシエトキシ）−３−（トリフルオロメチル）フェニル）アセトアミド
【化１６９】
2016516026.tif 000170
【０４３２】
工程１：  Ｎ−（４−（２−（ベンジルオキシ）エトキシ）−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−２−（４−ブロモ−２−フルオロフェニル）アセトアミド
【化１７０】
2016516026.tif 000171
【０４３３】
ＤＣＭ（１０ｍＬ）中、２−（４−ブロモ−２−フルオロフェニル）酢酸（６００ｍｇ、２．５７ｍｍｏｌ）、ＥＤＣ（５９２ｍｇ、３．０９ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（４７３ｍｇ、３．０９ｍｍｏｌ）、Ｅｔ３Ｎ（１．０５６ｍＬ、７．７２ｍｍｏｌ）の懸濁液を室温で２時間撹拌した。この混合物をＤＣＭ（２×５０ｍＬ）で抽出した。有機抽出液をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗生成物を分取ＴＬＣにより精製し、Ｎ−（４−（２−（ベンジルオキシ）エトキシ）−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−２−（４−ブロモ−２−フルオロフェニル）アセトアミド（４５０ｍｇ、０．４９６ｍｍｏｌ、収率１９．３％）を得た：1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.83-7.82 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.71-7.68 (dd, J = 8.8, 2.4 Hz, 1H), 7.34-7.29 (m, 1H), 7.15-7.13 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 4.60 (s, 2H), 4.23 (t, J = 4.8 Hz, 2H) 3.83 (t, J = 4.6 Hz, 2H), 3.71 (s, 2H); ES-LCMS m/z 526 (M+H)。
【０４３４】
工程２：  Ｎ−（４−（２−（ベンジルオキシ）エトキシ）−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−２−（２−フルオロ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）アセトアミド
【化１７１】
2016516026.tif 000172
【０４３５】
１，４−ジオキサン（１０ｍＬ）中、Ｎ−（４−（２−（ベンジルオキシ）エトキシ）−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−２−（４−ブロモ−２−フルオロフェニル）アセトアミド（３００ｍｇ、０．５７０ｍｍｏｌ）、４，４，４’，４’，５，５，５’，５’−オクタメチル−２，２’−ビ（１，３，２−ジオキサボロラン）（１４５ｍｇ、０．５７０ｍｍｏｌ）、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）（４１．７ｍｇ、０．０５７ｍｍｏｌ）、ＫＯＡｃ（１１２ｍｇ、１．１４０ｍｍｏｌ）の懸濁液を１２０分間、Ｎ２雰囲気下で１００℃に加熱した。この混合物を濃縮して残渣を得、ＤＣＭ（２０ｍＬ×２）で抽出した。次に、この混合物を濃縮して残渣を得、これをＤＣＭ（２０ｍＬ×２）で抽出した。有機抽出液をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗生成物を分取ＴＬＣ（ＥＡ／ＰＥ＝１：１、Ｒｆ＝０．５）により精製し、Ｎ−（４−（２−（ベンジルオキシ）エトキシ）−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−２−（２−フルオロ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）アセトアミド（３００ｍｇ、０．３１４ｍｍｏｌ、収率５５．１％）を得た：1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.84 (d, J=2.6 Hz, 1H), 7.70 (dd, J = 9.0, 2.4 Hz, 1H), 7.51 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.42-7.21 (m, 7H), 7.14 (d, J=9.0 Hz, 1H), 4.29-4.19 (m, 2H), 3.89-3.82 (m, 2H), 3.76 (s, 2H), 1.33 (s, 12H); ES-LCMS m/z 721 (M+H)。
【０４３６】
工程３：  Ｎ−（４−（２−（ベンジルオキシ）エトキシ）−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−２−（４−（（５−エトキシ−６−（（４−メトキシベンジル）オキシピリジン−３−イル）オキシ）−２−フルオロフェニル）アセトアミド
【化１７２】
2016516026.tif 000173
【０４３７】
１，４−ジオキサン（５ｍＬ）およびＨ２Ｏ（１ｍＬ）中、２−（ベンジルオキシ）−４−エトキシ−５−ヨードピリジン（８０ｍｇ、０．２２５ｍｍｏｌ）、Ｎ−（４−（２−（ベンジルオキシ）エトキシ）−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−２−（２−フルオロ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）アセトアミド（１２９ｍｇ、０．２２５ｍｍｏｌ）、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）（１６．４８ｍｇ、０．０２３ｍｍｏｌ）、Ｃｓ２ＣＯ３（７３．４ｍｇ、０．２２５ｍｍｏｌ）の懸濁液をマイクロ波内、Ｎ２雰囲気下で２０分間、１００℃に加熱した。次に、この混合物を濃縮して残渣を得、これをＤＣＭ（２０ｍＬ×２）で抽出した。有機抽出液をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗生成物を分取ＴＬＣ（ＥＡ／ＰＥ＝１：１、Ｒｆ＝０．５）により精製し、２−（４−（６−（ベンジルオキシ）−４−エトキシピリジン−３−イル）−２−フルオロフェニル）−Ｎ−（４−（２−（ベンジルオキシ）エトキシ）−３−（トリフルオロメチル）フェニル）アセトアミド（６０ｍｇ、０．０５４ｍｍｏｌ、収率２４．１％）を得た：1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.95 (s., 1H), 7.85-7.84 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.74-7.71 (dd, J = 8.8, 2.4 Hz, 1H), 7.44-7.42 (m, 2H), 7.38-7.24 (m, 10H), 7.16-7.14 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.48 (s, 1H), 5.35 (s, 2H), 4.61 (s, 2H), 4.23 (t, J = 4.6 Hz, 2H), 4.15-4.10 (m, 3H), 3.84 (t, J = 4.6 Hz, 2H), 3.77 (s, 2H), 3.66-3.65 (m, 1H), 3.55-3.54 (m, 1H), 1.36 (t, J=7.2 Hz, 3H); ES-LCMS m/z 721 (M+H)。
【０４３８】
工程４：  ２−（４−（４−エトキシ−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）−２−フルオロフェニル）−Ｎ−（４−（２−ヒドロキシエトキシ）−３−（トリフルオロメチル）フェニル）アセトアミド
【化１７３】
2016516026.tif 000174
【０４３９】
ＭｅＯＨ（１０ｍＬ）中、２−（４−（６−（ベンジルオキシ）−４−エトキシピリジン−３−イル）−２−フルオロフェニル）−Ｎ−（４−（２−（ベンジルオキシ）エトキシ）−３−（トリフルオロメチル）フェニル）アセトアミド（６０ｍｇ、０．０８９ｍｍｏｌ）、Ｐｄ／Ｃ（９．４６ｍｇ、０．０８９ｍｍｏｌ）の混合物を、Ｈ２雰囲気下、２５℃で１６時間撹拌した。次に、この混合物を濾過し、濾液を濃縮して残渣を得、これを分取ＨＰＬＣにより精製し、２−（４−（４−エトキシ−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）−２−フルオロフェニル）−Ｎ−（４−（２−ヒドロキシエトキシ）−３−（トリフルオロメチル）フェニル）アセトアミド（１７．７６ｍｇ、０．０３４ｍｍｏｌ、収率３８．８％）を得た：1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.83 (d, J = 2.4 Hz., 1H), 7.73-7.70 (m, 1H), 7.35-7.29 (m, 2H), 7.42 (s, 1H), 7.37 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.23-7.21 (m, 2H), 7.17-7.14 (d, J = 4.6 Hz, 1H), 6.03 (s, 1H), 4.13-4.11 (m, 4H), 3.87 (t, J = 5.0 Hz, 2H), 3.76 (s, 2H), 1.37 (t, J=7.0 Hz, 3H); ES-LCMS m/z 495 (M+H)。
【０４４０】
実施例２１：  ２−（４−（５−エトキシ−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）−２−フルオロフェニル）−Ｎ−（４−（（４−エチルピペラジン−１−イル）メチル）−３−（トリフルオロメチル）フェニル）アセトアミド二塩酸塩
【化１７４】
2016516026.tif 000175
【０４４１】
工程１：  ２−（４−ブロモ−２−フルオロフェニル）−Ｎ−（４−（（４−エチルピペラジン−１−イル）メチル）−３−（トリフルオロメチル）フェニル）アセトアミド
【化１７５】
2016516026.tif 000176
【０４４２】
ＤＣＭ（３５ｍＬ）中、４−（（４−エチルピペラジン−１−イル）メチル）−３−（トリフルオロメチル）アニリン（２４７ｍｇ、０．８５８ｍｍｏｌ）の懸濁液を、ＤＣＭ（３５ｍＬ）中、２−（４−ブロモ−２−フルオロフェニル）酢酸（２００ｍｇ、０．８５８ｍｍｏｌ）の溶液に加えた。ＨＯＢｔ（１９７ｍｇ、１．２８７ｍｍｏｌ）、ＥＤＣ（２４７ｍｇ、１．２８７ｍｍｏｌ）およびＥｔ３Ｎ（０．３５９ｍＬ、２．５７ｍｍｏｌ）を加え、この混合物を２６℃で３時間撹拌した。次に、溶液を濃縮し、ＥＡと飽和ＮａＨＣＯ３溶液とで分液した。合わせた有機抽出液をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。この粗材料をシリカカラムクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥＡ＝１０／１）により精製した。ＴＬＣ（ＰＥ／ＥＡ＝５／１、Ｒｆ＝０．６）により生成物を含有することが判明した総ての画分を合わせ、濃縮し、２−（４−ブロモ−２−フルオロフェニル）−Ｎ−（４−（（４−エチルピペラジン−１−イル）メチル）−３−（トリフルオロメチル）フェニル）アセトアミドの淡黄色固体（４１３ｍｇ、０．８２２ｍｍｏｌ、収率９６．０％）を得た：1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.98-7.91 (m, 1H), 7.79-7.67 (m, 2H), 7.40-7.27 (m, 3H), 3.74 (s, 2H), 3.61 (s, 2H), 2.58-2.39 (m, 11H), 1.09 (s, 4H); ES-LCMS m/z 502.0 (M+H)。
【０４４３】
工程２：  ２−（４−（５−エトキシ−６−（（４−メトキシベンジル）オキシ）ピリジン−３−イル）−２−フルオロフェニル）−Ｎ−（４−（（４−エチルピペラジン−１−イル）メチル）−３−（トリフルオロメチル）フェニル）アセトアミド
【化１７６】
2016516026.tif 000177
【０４４４】
１，４−ジオキサン（３ｍＬ）およびＨ２Ｏ（１ｍＬ）中、２−（４−ブロモ−２−フルオロフェニル）−Ｎ−（４−（（４−エチルピペラジン−１−イル）メチル）−３−（トリフルオロメチル）フェニル）アセトアミド（４１３ｍｇ、０．８２２ｍｍｏｌ）の懸濁液を、１，４−ジオキサン（３ｍＬ）およびＨ２Ｏ（１ｍＬ）中、３−エトキシ−２−（（４−メトキシベンジル）オキシ）−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジン（３１７ｍｇ、０．８２２ｍｍｏｌ）の溶液に加えた。ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）（６０．２ｍｇ、０．０８２ｍｍｏｌ）およびＣｓ２ＣＯ３（５３６ｍｇ、１．６４４ｍｍｏｌ）を加え、この混合物をマイクロ波内で１１０℃にて３０分間置いた。この混合物を室温まで冷却した。次に、溶液を濃縮し、ＥＡと飽和ＮａＨＣＯ３溶液とで分液した。合わせた有機抽出液をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。この粗材料を分取ＴＬＣ（ＰＥ／ＥＡ＝１／１、Ｒｆ＝０．５）により精製し、２−（４−（５−エトキシ−６−（（４−メトキシベンジル）オキシ）ピリジン−３−イル）−２−フルオロフェニル）−Ｎ−（４−（（４−エチルピペラジン−１−イル）メチル）−３−（トリフルオロメチル）フェニル）アセトアミドの淡黄色固体（４０５ｍｇ、０．５９５ｍｍｏｌ、収率７２．４％）を得た：1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.02-7.87 (m, 2H), 7.82-7.64 (m, 2H), 7.60-7.30 (m, 6H), 6.98-6.80 (m, 2H), 5.34 (s, 2H), 4.18-4.04 (m, 2H), 3.84-3.72 (m, 4H), 3.68-3.57 (m, 2H), 2.91-2.38 (m, 10H), 1.47-1.31 (m, 3H), 1.14 (s, 3H); ES-LCMS m/z 681.3 (M+H)。
【０４４５】
工程３：  ２−（４−（５−エトキシ−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）−２−フルオロフェニル）−Ｎ−（４−（（４−エチルピペラジン−１−イル）メチル）−３−（トリフルオロメチル）フェニル）アセトアミド二塩酸塩
【化１７７】
2016516026.tif 000178
【０４４６】
ＭｅＯＨ（１０ｍＬ）中、２−（４−（５−エトキシ−６−（（４−メトキシベンジル）オキシ）ピリジン−３−イル）−２−フルオロフェニル）−Ｎ−（４−（（４−エチルピペラジン−１−イル）メチル）−３−（トリフルオロメチル）フェニル）アセトアミド（４００ｍｇ、０．５８８ｍｍｏｌ）の懸濁液を、ＭｅＯＨ（１０ｍＬ）中、Ｐｄ／Ｃ（６２．５ｍｇ、０．５８８ｍｍｏｌ）の溶液に加えた。この混合物を２６℃で２時間水素化した。次に、この溶液を濾過し、濃縮した。この粗材料を分取ＨＰＬＣ（溶出剤としてＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏ、酸性条件）により精製し、２−（４−（５−エトキシ−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）−２−フルオロフェニル）−Ｎ−（４−（（４−エチルピペラジン−１−イル）メチル）−３−（トリフルオロメチル）フェニル）アセトアミド二塩酸塩の淡黄色固体（４０．７１ｍｇ、０．０６４ｍｍｏｌ、収率１０．９％）を得た。TLC (DCM/MeOH = 10/1, Rf = 0.4): 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.22 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 8.05 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.95 (dd, J = 8.6, 1.8 Hz, 1H), 7.75-7.61 (m, 2H), 7.55-7.37 (m, 3H), 4.63-4.50 (m, 2H), 4.27 (q, J = 6.9 Hz, 2H), 3.96-3.53 (m, 10H), 3.37-3.31 (m, 2H), 1.56-1.45 (m, 3H), 1.39 (t, J = 7.3 Hz, 3H); ES-LCMS m/z 561.1 (M+H)。
【０４４７】
実施例２２：  Ｎ−（２，５−ジフルオロフェニル）−２−（４−（５−エトキシ−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）−２−フルオロフェニル）アセトアミド
【化１７８】
2016516026.tif 000179
【０４４８】
工程１：  ２，５−ジフルオロアニリン
【化１７９】
2016516026.tif 000180
【０４４９】
ＭｅＯＨ（２０ｍＬ）中、１，４−ジフルオロ−２−ニトロベンゼン（５００ｍｇ、３．１４ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｐｄ／Ｃ（６６．９ｍｇ、０．６２９ｍｍｏｌ）を少量ずつ加えた。次に、この混合物をＨ２雰囲気下、２０℃で１時間撹拌した。ＴＬＣ（ＰＥ／ＥＡ＝３／１）分析が、出発材料が消失したことを示した後、混合物を濾過した。濾液を濃縮し、目的生成物２，５−ジフルオロアニリン（３３８ｍｇ、２．６１ｍｍｏｌ、収率８３％）を得た。1H NMR: (400 MHz, CDCl3) δ 6.94-6.88 (m, 1H), 6.50-6.46 (m, 1H), 6.40-6.31 (m, 1H), 3.82 (br. s., 2H)。
【０４５０】
工程２：  ２−（４−ブロモ−２−フルオロフェニル）−Ｎ−（２，５−ジフルオロフェニル）アセトアミド
【化１８０】
2016516026.tif 000181
【０４５１】
ＤＣＭ（２０ｍＬ）中、２−（４−ブロモ−２−フルオロフェニル）酢酸（１８０ｍｇ、０．７７５ｍｍｏｌ）および２，５−ジフルオロアニリン（１００ｍｇ、０．７７５ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｅｔ３Ｎ（０．３２４ｍＬ、２．３２４ｍｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（８８４ｍｇ、２．３２４ｍｍｏｌ）を少量ずつ加えた。次に、この混合物を２０℃で３時間撹拌した。ＬＣＭＳ分析が、出発材料が消失したことを示した後、溶媒を真空下で除去した。次に、粗生成物をＤＣＭに溶かし、Ｈ２Ｏおよびブラインで洗浄した。有機層を蒸発乾固させた。粗生成物をシリカカラムクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥＡ  １００／１から１０／１へ）により精製し、２−（４−ブロモ−２−フルオロフェニル）−Ｎ−（２，５−ジフルオロフェニル）アセトアミド（１０３ｍｇ、０．２７６ｍｍｏｌ、収率３５．６％）を得た。1H NMR: (400 MHz, CD3OD) δ 7.87-7.82 (m, 1H), 7.39-7.26 (m, 3H), 7.20-7.13 (m, 1H), 6.90-6.82 (m, 1H), 3.83 (s, 2H); ES-LCMS: m/z 343.9 (M+H)。
【０４５２】
工程３：  Ｎ−（２，５−ジフルオロフェニル）−２−（４−（５−エトキシ−６−（（４−メトキシベンジル）オキシ）ピリジン−３−イル）−２−フルオロフェニル）アセトアミド
【化１８１】
2016516026.tif 000182
【０４５３】
１，４−ジオキサン（３ｍＬ）およびＨ２Ｏ（１ｍＬ）中、２−（４−ブロモ−２−フルオロフェニル）−Ｎ−（２，５−ジフルオロフェニル）アセトアミド（４０ｍｇ、０．１１６ｍｍｏｌ）、３−エトキシ−２−（（４−メトキシベンジル）オキシ）−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジン（４４．８ｍｇ、０．１１６ｍｍｏｌ）およびＣｓ２ＣＯ３（１１４ｍｇ、０．３４９ｍｍｏｌ）の溶液に、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）（８．５１ｍｇ、０．０１２ｍｍｏｌ）を一度に加えた。次に、この混合物をマイクロ波内で１１０℃にて３０分間撹拌した。ＬＣＭＳ分析が、出発材料が消失したことを示した後、混合物を濾過した。濾液を濃縮し、蒸発乾固させて粗生成物を得、これをＤＣＭに溶かし、Ｈ２Ｏおよびブラインで洗浄した。次に、粗生成物を分取ＴＬＣにより精製し、Ｎ−（２，５−ジフルオロフェニル）−２−（４−（５−エトキシ−６−（（４−メトキシベンジル）オキシ）ピリジン−３−イル）−２−フルオロフェニル）アセトアミド（４５．０ｍｇ、０．０５４ｍｍｏｌ、収率４６．１％）を得た。1H NMR: (400 MHz, CD3OD) δ 7.96 (d, J=2.0 Hz, 1H), 7.88 (d, J=9.6 Hz, 1H), 7.46 (d, J=2.0 Hz, 1H), 7.36-7.44 (m, 5H), 7.18 (m, 1H), 6.91 (d, J=8.6 Hz, 2H), 6.87 (br. s., 1H), 5.37 (s, 2H), 4.15-4.13 (m, 2H), 3.88 (s, 2H), 3.79 (s, 3H), 1.43 (t, J=7.0 Hz, 3H); ES-LCMS: m/z 403.0 (M-120+H)。
【０４５４】
工程４：  Ｎ−（２，５−ジフルオロフェニル）−２−（４−（５−エトキシ−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）−２−フルオロフェニル）アセトアミド
【化１８２】
2016516026.tif 000183
【０４５５】
ＨＣｌ（ＭｅＯＨ（溶媒和物）、６４．６μｌ、０．２５８ｍｍｏｌ）中、Ｎ−（２，５−ジフルオロフェニル）−２−（４−（５−エトキシ−６−（（４−メトキシベンジル）オキシ）ピリジン−３−イル）−２−フルオロフェニル）アセトアミド（４５ｍｇ、０．０８６ｍｍｏｌ）の溶液を２０℃で１時間撹拌した。ＬＣＭＳ分析が、出発材料が消失したことを示した後、溶媒を真空下で除去して粗生成物を得、これを分取ＨＰＬＣにより精製し、純粋な生成物Ｎ−（２，５−ジフルオロフェニル）−２−（４−（５−エトキシ−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）−２−フルオロフェニル）アセトアミド（５．８３ｍｇ、０．０１４ｍｍｏｌ、収率１６．８％）を得た：1H NMR: (400 MHz, CD3OD) δ 7.86 (幅広 s, 1H), 7.43-7.37 (m, 5H), 7.20-7.13 (m, 1H), 6.86 (t, J=8.4 Hz, 1H), 4.20-4.15 (m, 2H), 3.88 (s, 2H), 1.48 (t, J=7.0 Hz, 3H); ES-LCMS: m/z 403.0 (M+H)。
【０４５６】
実施例２３〜２６（表１）は、３−エトキシ−２−（（４−メトキシベンジル）オキシ）−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジン（中間体１）、２−（４−ブロモ−２−フルオロフェニル）酢酸（中間体４）、および種々のアニリンから出発し、実施例１７に記載のものと同様の手順を用いて製造した。
【０４５７】
【表１】
2016516026.tif 000184
【０４５８】
実施例２７：  ２−（４−（４−エトキシ−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）−２−フルオロフェニル）−Ｎ−（３−（１，１，１−トリフルオロ−２−メチルプロパン−２−イル）イソキサゾール−５−イル）アセトアミド
【化１８３】
2016516026.tif 000185
【０４５９】
工程１：  ２−クロロ−４−エトキシピリジン
【化１８４】
2016516026.tif 000186
【０４６０】
ＴＨＦ（２００ｍＬ）中、２−クロロ−４−ニトロピリジン（２０ｇ、１２６ｍｍｏｌ）の混合物に、ナトリウムエトキシド（２５．８ｇ、３７８ｍｍｏｌ）を少量ずつ加えた。この混合物を２５℃で１０時間撹拌した。この混合物を濾過し、濾液を濃縮した。この粗材料をシリカカラムクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥＡ＝５：１）により精製した。ＴＬＣ（ＰＥ／ＥＡ＝５：１、Ｒｆ＝０．６）により生成物を含有することが判明した総ての画分を合わせ、濃縮し、２−クロロ−４−エトキシピリジンの淡黄色固体（１３ｇ、７１．９ｍｍｏｌ、収率５７％）を得た：1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.18 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 6.82 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 6.73 (dd, J = 2.0, 6.0 Hz, 1H), 4.09 (q, J =7.2 Hz, 2H), 1.44 (t, J = 7.2 Hz, 3H); ES-LCMS m/z 158 (M+H)。
【０４６１】
工程２：  ５−ブロモ−２−クロロ−４−エトキシピリジン
【化１８５】
2016516026.tif 000187
【０４６２】
２−クロロ−４−エトキシピリジン（１３ｇ、８２ｍｍｏｌ）およびＨ２ＳＯ４（４０ｍＬ、７５０ｍｍｏｌ）の混合物に、ＮＢＳ（１７．６２ｇ、９９ｍｍｏｌ）を加えた。次に、この混合物を６０℃で１０時間撹拌した。室温まで冷却した後、この混合物を冷水（３００ｍＬ）に注いだ。この混合物をＥＡ（２００ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層を飽和ＮａＨＣＯ３溶液（２００ｍＬ×２）で洗浄し、濃縮した。この粗材料をシリカカラムクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥＡ＝１５：１）により精製した。ＴＬＣ（ＰＥ／ＥＡ＝５：１、Ｒｆ＝０．６）により生成物を含有することが判明した総ての画分を合わせ、濃縮し、５−ブロモ−２−クロロ−４−エトキシピリジンの黄色固体（８．５ｇ、２６．３ｍｍｏｌ、収率３２％）を得た：1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.32 (s, 1H), 6.79 (s, 1H), 4.16 (q, J = 6.8 Hz, 2H), 1.50 (t, J = 6.8 Hz, 3H); ES-LCMS m/z 238 (M+3)。
【０４６３】
工程３：  ５−ブロモ−４−エトキシ−２−（（４−メトキシベンジル）オキシ）ピリジン
【化１８６】
2016516026.tif 000188
【０４６４】
ＤＭＦ（１００ｍＬ）中、５−ブロモ−２−クロロ−４−エトキシピリジン（８ｇ、３３．８ｍｍｏｌ）、Ｃｓ２ＣＯ３（３３．１ｇ、１０１ｍｍｏｌ）および（４−メトキシフェニル）メタノール（５．３７ｇ、３８．９ｍｍｏｌ）の混合物を１２０℃で１２時間撹拌した。次に、この混合物を濃縮した。この残渣をＤＣＭ（１５０ｍＬ）に加えた。この混合物を濾過し、濾液を濃縮した。この粗材料をシリカカラムクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥＡ＝８：１）により精製した。ＴＬＣ（ＰＥ／ＥＡ＝５：１、Ｒｆ＝０．４）により生成物を含有することが判明した総ての画分を合わせ、濃縮し、５−ブロモ−４−エトキシ−２−（（４−メトキシベンジル）オキシ）ピリジン（５ｇ、１２．５７ｍｍｏｌ、収率３７％）の黄色固体を得た：1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 8.05 (s, 1H), 7.32 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.84 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.17 (s, 1H), 5.18 (s, 2H), 4.02 (q, J = 6.8 Hz, 2H), 3.74 (s, 3H), 1.40 (t, J = 7.2 Hz, 3H); ES-LCMS m/z 338 (M+H)。
【０４６５】
工程４：  ２−（２−フルオロ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）−Ｎ−（３−（１，１，１−トリフルオロ−２−メチルプロパン−２−イル）イソキサゾール−５−イル）アセトアミド
【化１８７】
2016516026.tif 000189
【０４６６】
１，４−ジオキサン（５０ｍＬ）中、４，４，４’，４’，５，５，５’，５’−オクタメチル−２，２’−ビ（１，３，２−ジオキサボロラン）（２７９ｍｇ、１．１００ｍｍｏｌ）および２−（４−ブロモ−２−フルオロフェニル）−Ｎ−（３−（１，１，１−トリフルオロ−２−メチルプロパン−２−イル）イソキサゾール−５−イル）アセトアミド（３００ｍｇ、０．７３３ｍｍｏｌ）の混合物に、Ｎ２下でＫＯＡｃ（２１６ｍｇ、２．２ｍｍｏｌ）およびＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）（２６．８ｍｇ、０．０３７ｍｍｏｌ）を加えた。次に、この混合物を１００℃で５時間撹拌した。この混合物を濾過し、濾液を濃縮した。この粗材料を分取ＴＬＣ（ＰＥ／ＥＡ＝３：１、Ｒｆ＝０．５）により精製し、２−（２−フルオロ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）−Ｎ−（３−（１，１，１−トリフルオロ−２−メチルプロパン−２−イル）イソキサゾール−５−イル）アセトアミドの黄色固体を得た（２３０ｍｇ、０．４０３ｍｍｏｌ、収率５５％）：1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.06 (s, 1H), 7.63-7.48 (m, 2H), 7.35-7.29 (m, 1H), 6.43 (s, 1H), 3.84-3.76 (m, 2H), 1.53-1.49 (m, 6H), 1.34 (s, 9H); ES-LCMS m/z: 457 (M+H)。
【０４６７】
工程５：  ２−（４−（４−エトキシ−６−（（４−メトキシベンジル）オキシ）ピリジン−３−イル）−２−フルオロフェニル）−Ｎ−（３−（１，１，１−トリフルオロ−２−メチルプロパン−２−イル）イソキサゾール−５−イル）アセトアミド
【化１８８】
2016516026.tif 000190
【０４６８】
水（１ｍＬ）および１，４−ジオキサン（３ｍＬ）中、５−ブロモ−４−エトキシ−２−（（４−メトキシベンジル）オキシ）ピリジン（７４．１ｍｇ、０．２１９ｍｍｏｌ）および２−（２−フルオロ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）−Ｎ−（３−（１，１，１−トリフルオロ−２−メチルプロパン−２−イル）イソキサゾール−５−イル）アセトアミド（１００ｍｇ、０．２１９ｍｍｏｌ）の混合物に、Ｎ２下でＣｓ２ＣＯ３（１４３ｍｇ、０．４３８ｍｍｏｌ）およびＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）（１６．０４ｍｇ、０．０２２ｍｍｏｌ）を加えた。次に、この混合物を撹拌し、マイクロ波オーブン内で１２０℃にて２０分間照射を行った。その後、この混合物を濃縮した。この粗材料を分取ＴＬＣ（ＰＥ／ＥＡ＝２：１、Ｒｆ＝０．４）により精製し、２−（４−（４−エトキシ−６−（（４−メトキシベンジル）オキシ）ピリジン−３−イル）−２−フルオロフェニル）−Ｎ−（３−（１，１，１−トリフルオロ−２−メチルプロパン−２−イル）イソキサゾール−５−イル）アセトアミドの灰白色固体（７０ｍｇ、０．０７１ｍｍｏｌ、収率３３％）を得た：1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.40-7.34 (m, 2H), 7.30-7.17 (m, 4H), 6.92-6.88 (m, 2H), 6.45 (s, 1H), 6.38 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 5.27 (s, 2H), 4.13-4.10 (m, 2H), 3.83-3.82 (m, 2H), 3.79-3.77 (m, 3H), 1.53 (s, 6H), 1.37 (t, J = 6.8 Hz, 3H); ES-LCMS m/z: 588 (M+H)。
【０４６９】
工程６：  ２−（４−（４−エトキシ−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）−２−フルオロフェニル）−Ｎ−（３−（１，１，１−トリフルオロ−２−メチルプロパン−２−イル）イソキサゾール−５−イル）アセトアミド
【化１８９】
2016516026.tif 000191
【０４７０】
２−（４−（４−エトキシ−６−（（４−メトキシベンジル）オキシ）ピリジン−３−イル）−２−フルオロフェニル）−Ｎ−（３−（１，１，１−トリフルオロ−２−メチルプロパン−２−イル）イソキサゾール−５−イル）アセトアミド（７０ｍｇ、０．１１９ｍｍｏｌ）およびＴＦＡ（ＤＣＭ中１０％、５０ｍＬ）の混合物を２５℃で２時間撹拌した。この混合物を濃縮した。この粗材料を分取ＨＰＬＣ（溶出剤としてＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏ、塩基性条件）により精製し、２−（４−（４−エトキシ−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）−２−フルオロフェニル）−Ｎ−（３−（１，１，１−トリフルオロ−２−メチルプロパン−２−イル）イソキサゾール−５−イル）アセトアミドの白色固体（２４．６１ｍｇ、０．０５１ｍｍｏｌ、収率４３％）を得た：1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.39-7.32 (m, 1H), 7.26-7.18 (m, 1H), 6.37 (s, 1H), 5.99 (s, 1H), 4.10 (q, J = 6.8 Hz, 2H), 3.82 (s, 2H), 1.53 (s, 6H), 1.37 (t, J = 7.2 Hz, 3H); ES-LCMS m/z: 468 (M+H)。
【０４７１】
実施例２８：  ２−（４−（５−エトキシ−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）−２−フルオロフェニル）−Ｎ−（３−（１，１，１−トリフルオロ−２−メチルプロパン−２−イル）イソキサゾール−５−イル）アセトアミド
【化１９０】
2016516026.tif 000192
【０４７２】
工程１：  ３−ブロモ−５−エトキシピリジン
【化１９１】
2016516026.tif 000193
【０４７３】
ＤＭＦ（９００ｍＬ）中、５−ブロモピリジン−３−オール（７０ｇ、４０２ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（１１１ｇ、８０５ｍｍｏｌ）、ヨードエタン（６９．０ｇ、４４３ｍｍｏｌ）の溶液を２５℃で１６時間撹拌した。次に、この混合物を濃縮し、水（１００ｍＬ）を加え、混合物をＤＣＭ（４００ｍＬ×２）で抽出し、合わせた有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮し、３−ブロモ−５−エトキシピリジン（５３ｇ、２１８ｍｍｏｌ、収率５４％）を得た：1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.19-8.17 (m, 2H), 7.60-7.59 (m, 1H), 4.13-4.07 (m, 2H), 1.40 (t, J = 7.0 Hz, 3H); ES-LCMS m/z 202 (M+H)。
【０４７４】
工程２：  ３−ブロモ−５−エトキシピリジン−１−オキシド
【化１９２】
2016516026.tif 000194
【０４７５】
０℃で、ＤＣＭ（６００ｍＬ）中、３−ブロモ−５−エトキシピリジン（５３ｇ、２６２ｍｍｏｌ）の溶液に、ｍ−ＣＰＢＡ（６７．９ｇ、３９３ｍｍｏｌ）を３０分かけてゆっくり加えた。得られた溶液を１５時間撹拌した後、この混合物をＮａ２Ｓ２Ｏ３溶液で洗浄し、ＤＣＭ（６００ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層を飽和ＮａＨＣＯ３（３００ｍＬ）、ブライン（３００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮し、３−ブロモ−５−エトキシピリジン−１−オキシド（４０ｇ、１６５ｍｍｏｌ、収率６３％）を得た：1HNMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.19-8.18 (m, 1H), 8.08-8.07 (m, 1H), 7.50-7.49 (m, 1H), 4.17-4.15 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 1.43 (t, J = 7.0 Hz, 3H); ES-LCMS m/z 217 (M+H)。
【０４７６】
工程３：  ５−ブロモ−２−クロロ−３−エトキシピリジン
【化１９３】
2016516026.tif 000195
【０４７７】
０℃で、ＤＣＭ（２００ｍＬ）中、３−ブロモ−５−エトキシピリジン−１−オキシド（４０ｇ、１８３ｍｍｏｌ）の溶液に、ＰＯＣｌ３（１５９ｍＬ、１７０１ｍｍｏｌ）を３０分かけてゆっくり加えた。次に、得られた溶液を４５℃まで温め、１５時間撹拌した。この混合物を濃縮し、１０％ＮａＯＨ溶液でｐＨ＝９〜１０に調整し、ＤＣＭ（３００ｍＬ×２）で抽出し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して粗生成物を得、これをシリカカラムクロマトグラフィー（１０％ＥＡ：９０％ＰＥ、８００ｇシリカカラム）により精製した。ＴＬＣ（ＥＡ：ＰＥ＝１：５、Ｒｆ＝０．６）により生成物を含有することが判明した総ての画分を合わせ、濃縮し、５−ブロモ−２−クロロ−３−エトキシピリジンの油状物（３０ｇ、６０．９ｍｍｏｌ、収率３３％）を得た：1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.00-7.99 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.65-7.64 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 4.17-4.12 (m, 2H), 1.44 (t, J = 7.0 Hz, 2H); ES-LCMS m/z 235 (M+H)。
【０４７８】
工程４：  ５−ブロモ−３−エトキシ−２−（（４−メトキシベンジル）オキシ）ピリジン
【化１９４】
2016516026.tif 000196
【０４７９】
ＤＭＦ（３００ｍＬ）中、（４−メトキシフェニル）メタノール（１６．７１ｇ、１２１ｍｍｏｌ）の混合物に、０℃でＮａＨ（３．９６ｇ、１６５ｍｍｏｌ）を滴下した。この混合物を３０分間撹拌した後、ＤＭＦ（１００ｍＬ）中、５−ブロモ−２−クロロ−３−エトキシピリジン（２６ｇ、１１０ｍｍｏｌ）を上記混合物に加え、この混合物を８０〜９０℃で１２時間撹拌した。この混合物をＨ２Ｏ（２０ｍＬ）により急冷し、ＤＣＭ（４００ｍＬ×２）で抽出し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して残渣を得、これをカラムクロマトグラフィー（１０％ＥＡ：９０％ＰＥ、３６０ｇシリカカラム）により精製した。ＴＬＣ（ＥＡ：ＰＥ＝１：５、Ｒｆ＝０．５）により生成物を含有することが判明した総ての画分を合わせ、濃縮し、５−ブロモ−３−エトキシ−２−（（４−メトキシベンジル）オキシ）ピリジンの白色固体（３６ｇ、７４．５ｍｍｏｌ、収率６８％）を得た：  1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.71 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.36-7.31 (m, 3H), 6.89-6.87 (m, 2H), 5.27 (s, 2H), 4.05-4.00 (m, 2H) 3.77 (s, 3H), 2.37 (d, J = 7.0 Hz, 3H); ES-LCMS m/z 338 (M+H)。
【０４８０】
工程５：  ３−エトキシ−２−（（４−メトキシベンジル）オキシ）−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジン
【化１９５】
2016516026.tif 000197
【０４８１】
窒素下、２０℃で撹拌した、１，４−ジオキサン（２５０ｍＬ）中、５−ブロモ−３−エトキシ−２−（（４−メトキシベンジル）オキシ）ピリジン（１０ｇ、２９．６ｍｍｏｌ）、４，４，４’，４’，５，５，５’，５’−オクタメチル−２，２’−ビ（１，３，２−ジオキサボロラン）（８．２６ｇ、３２．５ｍｍｏｌ）およびＫＯＡｃ（７．２５ｇ、７３．９ｍｍｏｌ）の溶液に、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）（１．０８２ｇ、１．４７８ｍｍｏｌ）を一度に加えた。この反応混合物を１００℃で３時間撹拌した。この混合物を濾過し、濾液を真空下で濃縮し、粗生成物を得た。この粗材料をシリカカラムクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥＡ＝１０：１）により精製した。ＴＬＣ（ＰＥ／ＥＡ＝１０：１、Ｒｆ＝０．６）ににより生成物を含有することが判明した総ての画分を合わせ、濃縮し、３−エトキシ−２−（（４−メトキシベンジル）オキシ）−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジンの白色固体（９．２ｇ、２３．８８ｍｍｏｌ、８１％収率）を得た：1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.10 (s, 1H), 7.42 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.33 (s, 1H), 6.88-6.85 (m, 2H), 5.45 (s, 2H), 4.11-4.06 (m, 2H), 3.78 (s, 3H), 1.43 (t, J = 7.0 Hz, 3H),1.33 (s, 12H); ES-LCMS m/z 386.0 (M+H)。
【０４８２】
工程６：  ２−（４−（５−エトキシ−６−（（４−メトキシベンジル）オキシ）ピリジン−３−イル）−２−フルオロフェニル）−Ｎ−（３−（１，１，１−トリフルオロ−２−メチルプロパン−２−イル）イソキサゾール−５−イル）アセトアミド
【化１９６】
2016516026.tif 000198
【０４８３】
水（１ｍＬ）および１，４−ジオキサン（３ｍＬ） 中、３−エトキシ−２−（（４−メトキシベンジル）オキシ）−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジン（２００ｍｇ、０．５１９ｍｍｏｌ）および２−（４−ブロモ−２−フルオロフェニル）−Ｎ−（３−（１，１，１−トリフルオロ−２−メチルプロパン−２−イル）イソキサゾール−５−イル）アセトアミド（２１２ｍｇ、０．５１９ｍｍｏｌ）の混合物に、Ｎ２下でＣｓ２ＣＯ３（３３８ｍｇ、１．０３８ｍｍｏｌ）およびＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）（３８．０ｍｇ、０．０５２ｍｍｏｌ）を加えた。次に、この混合物を撹拌し、マイクロ波オーブンにて１２０℃で２０分間照射を行った。次に、この混合物を濃縮した。この粗材料を分取ＴＬＣ（ＰＥ／ＥＡ＝２：１、Ｒｆ＝０．４）により精製し、２−（４−（５−エトキシ−６−（（４−メトキシベンジル）オキシ）ピリジン−３−イル）−２−フルオロフェニル）−Ｎ−（３−（１，１，１−トリフルオロ−２−メチルプロパン−２−イル）イソキサゾール−５−イル）アセトアミドの灰白色固体（１００ｍｇ、０．１２１ｍｍｏｌ、収率２３％）を得た：1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.42-7.28 (m, 5H), 7.27-7.21 (m, 2H), 6.92-6.84 (m, 2H), 6.36 (s, 1H), 4.50 (s, 2H), 4.11 (d, J = 6.8 Hz, 2H), 3.82 (s, 2H), 3.79-3.75 (m, 3H), 1.52 (s, 6H), 1.45 (t, J = 7.2 Hz, 3H); ES-LCMS m/z 468 (M-119)。
【０４８４】
工程７：  ２−（４−（５−エトキシ−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）−２−フルオロフェニル）−Ｎ−（３−（１，１，１−トリフルオロ−２−メチルプロパン−２−イル）イソキサゾール−５−イル）アセトアミド
【化１９７】
2016516026.tif 000199
【０４８５】
２−（４−（５−エトキシ−６−（（４−メトキシベンジル）オキシ）ピリジン−３−イル）−２−フルオロフェニル）−Ｎ−（３−（１，１，１−トリフルオロ−２−メチルプロパン−２−イル）イソキサゾール−５−イル）アセトアミド（１００ｍｇ、０．１７０ｍｍｏｌ）およびＴＦＡ（ＤＣＭ中１０％、１００ｍＬ）の混合物を２５℃で２時間撹拌した。次に、この混合物を濃縮した。この粗材料を分取ＨＰＬＣ（溶出剤としてＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏ、酸性条件）により精製し、２−（４−（５−エトキシ−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）−２−フルオロフェニル）−Ｎ−（３−（１，１，１−トリフルオロ−２−メチルプロパン−２−イル）イソキサゾール−５−イル）アセトアミドの白色固体（２８．３５ｍｇ、０．０６０ｍｍｏｌ、収率３６％）を得た：1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.45-7.30 (m, 4H), 7.25 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 6.36 (s, 1H), 4.12 (q, J = 6.8 Hz, 2H), 3.82 (s, 2H), 1.52 (s, 6H), 1.46 (t, J = 6.8 Hz, 3H); ES-LCMS m/z 468 (M+H)。
【０４８６】
実施例２９：  ２−（４−（４−エトキシ−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）−２−フルオロフェニル）−Ｎ−（３−（５−メチル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−５−（トリフルオロメチル）フェニル）アセトアミド
【化１９８】
2016516026.tif 000200
【０４８７】
工程１：  ３−ニトロ−５−（トリフルオロメチル）安息香酸メチル
【化１９９】
2016516026.tif 000201
【０４８８】
ＭｅＯＨ（２００ｍＬ）中、３−ニトロ−５−（トリフルオロメチル）安息香酸（２０ｇ、８５ｍｍｏｌ）の混合物に、０℃でＨ２ＳＯ４（１２ｍＬ、２２５ｍｍｏｌ）を滴下した後、この混合物を２５℃で１６時間撹拌した。次に、溶媒を濃縮し、ＮａＨＣＯ３溶液でｐＨ＝９に調整した。溶媒を濃縮して残渣を得、これをＤＣＭ（２００ｍＬ×２）で抽出し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮し、３−ニトロ−５−（トリフルオロメチル）安息香酸メチルの油状物（２０ｇ、７６ｍｍｏｌ、収率９０％）を得た: 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.99 (s, 1H), 8.74 (s, 1H), 8.62 (s, 1H), 4.01 (s, 3H); ES-LCMS m/z 250 (M+1)。
【０４８９】
工程２：  ３−ニトロ−５−（トリフルオロメチル）ベンゾヒドラジド
【化２００】
2016516026.tif 000202
【０４９０】
ＭｅＯＨ（１００ｍＬ）中、３−ニトロ−５−（トリフルオロメチル）安息香酸メチル（２０ｇ、８０ｍｍｏｌ）およびヒドラジン水和物（５．５６ｍＬ、９６ｍｍｏｌ）の混合物を２５℃で１６時間撹拌した。次に、溶媒を濃縮し、３−ニトロ−５−（トリフルオロメチル）ベンゾヒドラジドの灰白色固体（２０ｇ、７２．２ｍｍｏｌ、収率９０％）を得た：1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.89 (s, 1H), 8.65 (s, 1H), 8.50 (s, 1H); ES-LCMS m/z 250 (M+H)。
【０４９１】
工程３：  ２−メチル−５−（３−ニトロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル）−１，３，４−オキサジアゾール
【化２０１】
2016516026.tif 000203
【０４９２】
１，１，１−トリエトキシエタン（１５６ｇ、９６３ｍｍｏｌ）中、３−ニトロ−５−（トリフルオロメチル）ベンゾヒドラジド（２０ｇ、８０ｍｍｏｌ）の混合物を加熱還流し、１２時間撹拌した。次に、溶媒を濃縮し、２−メチル−５−（３−ニトロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル）−１，３，４−オキサジアゾールの黒色固体（２０ｇ、６５．９ｍｍｏｌ、収率８２％）を得た: 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 9.04 (s, 1H), 8.71 (s, 1H), 8.66 (s, 1H), 2.67 (s, 1H); ES-LCMS m/z 274 (M+H)。
【０４９３】
工程４：  ２−メチル−５−（３−ニトロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル）−１，３，４−オキサジアゾール
【化２０２】
2016516026.tif 000204
【０４９４】
ＭｅＯＨ（２５ｍＬ）中、２−メチル−５−（３−ニトロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル）−１，３，４−オキサジアゾール（２０ｇ、７３．２ｍｍｏｌ）およびＰｄ／Ｃ（０．７７９ｇ、７．３２ｍｍｏｌ）の混合物を２５℃、Ｈ２雰囲気下、３５ｐｓｉで１２時間撹拌した。次に、この混合物を濾過し、濾液を濃縮して残渣を得、これをＭｅＯＨ（１５ｍＬ）で結晶化させ、３−（５−メチル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−５−（トリフルオロメチル）アニリンの灰色固体（１７ｇ、６６．４ｍｍｏｌ、収率９１％）を得た：1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.46 (s, 1H), 7.42 (s, 1H), 7.07 (s, 1H), 2.61 (s, 3H); ES-LCMS m/z 244 (M+H)。
【０４９５】
工程５：  ２−（４−（４−エトキシ−６−（（４−メトキシベンジル）オキシ）ピリジン−３−イル）−２−フルオロフェニル）−Ｎ−（３−（５−メチル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−５−（トリフルオロメチル）フェニル）アセトアミド
【化２０３】
2016516026.tif 000205
【０４９６】
ＤＣＭ（１５ｍｌ）中、２−（４−（４−エトキシ−６−（（４−メトキシベンジル）オキシ）ピリジン−３−イル）−２−フルオロフェニル）酢酸（３００ｍｇ、０．７２９ｍｍｏｌ）、３−（５−メチル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−５−（トリフルオロメチル）アニリン（１９５ｍｇ、０．８０２ｍｍｏｌ）、およびＥｔ３Ｎ（０．２０３ｍｌ、１．４５８ｍｍｏｌ）の混合物に、２５℃でＨＡＴＵ（３３３ｍｇ、０．８７５ｍｍｏｌ）を加えた。次に、この混合物を２時間撹拌し、混合物を濃縮して残渣を得、これをＤＣＭ（３０ｍＬ×２）で抽出した。有機抽出液をブラインで洗浄し（２０ｍＬ）、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗生成物を分取ＴＬＣ（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝３０：１、Ｒｆ＝０．７）により精製し、２−（４−（４−エトキシ−６−（（４−メトキシベンジル）オキシ）ピリジン−３−イル）−２−フルオロフェニル）−Ｎ−（３−（５−メチル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−５−（トリフルオロメチル）フェニル）アセトアミド（６０ｍｇ、０．０９４ｍｍｏｌ、収率１３％）を得た：1H NMR (400 MHz, MeOD-d4) δ 8.52 (br. s., 1H), 7.99 (br. s., 1H), 7.95 (br. s., 1H), 7.42-7.39 (m, 2H), 7.30 (d, J = 8.4 Hz, 3H), 6.89 (d, J = 8.6 Hz, 3H), 6.52-6.50 (m, 1H), 5.11 (br. s., 2H), 4.64-4.62 (m, 2H), 4.31 (d, J = 7.1 Hz, 2H), 2.63 (br. s., 3H), 1.38 (t, J = 7.1 Hz, 3H); ES-LCMS m/z 637 (M+H)。
【０４９７】
工程６：  ２−（４−（４−エトキシ−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）−２−フルオロフェニル）−Ｎ−（３−（５−メチル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−５−（トリフルオロメチル）フェニル）アセトアミド
【化２０４】
2016516026.tif 000206
【０４９８】
ＭｅＯＨ（１５ｍＬ）中、２−（４−（４−エトキシ−６−（（４−メトキシベンジル）オキシ）ピリジン−３−イル）−２−フルオロフェニル）−Ｎ−（３−（５−メチル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−５−（トリフルオロメチル）フェニル）アセトアミド（６０ｍｇ、０．０９４ｍｍｏｌ）およびＰｄ／Ｃ（１０．０３ｍｇ、０．０９４ｍｍｏｌ）の混合物をＨ２雰囲気下、２５℃で０．５時間撹拌した。次に、この混合物を濾過し、濾液を濃縮して残渣を得、これを分取ＨＰＬＣにより精製し、２−（４−（４−エトキシ−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）−２−フルオロフェニル）−Ｎ−（３−（５−メチル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−５−（トリフルオロメチル）フェニル）アセトアミド（４１．５３ｍｇ、０．０７９ｍｍｏｌ、収率８４％）を得た：1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ11.40-11.29 (m, 1H), 10.86 (s, 1H), 8.50 (s, 1H), 8.21 (s, 1H), 7.86 (s, 1H), 7.40-7.29 (m, 2H), 7.23 (d, J = 2.6 Hz, 2H), 5.78 (s, 1H), 4.02 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 3.79 (s, 2H), 2.58 (s, 3H), 1.26 (t, J = 6.9 Hz, 3H); ES-LCMS m/z 517 (M+H)。
【０４９９】
実施例３０：  ２−（４−（４−エトキシ−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）−２−フルオロフェニル）−Ｎ−（５−（１，１，１−トリフルオロ−２−メチルプロパン−２−イル）イソキサゾール−３−イル）アセトアミド
【化２０５】
2016516026.tif 000207
【０５００】
工程１：  ５，５，５−トリフルオロ−４，４−ジメチル−３−オキソペンタンニトリル
【化２０６】
2016516026.tif 000208
【０５０１】
−７８℃に冷却した、ＴＨＦ（５００ｍＬ）中、ＭｅＣＮ（１３．９ｍＬ、２６４ｍｍｏｌ）の混合物に、ｎ−ＢｕＬｉ（１０６ｍＬ、２６４ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を−３０℃で０．５時間撹拌した。次に、この混合物に３，３，３−トリフルオロ−２，２−ジメチルプロパン酸メチル（３０ｇ、１７６ｍｍｏｌ）を滴下した。この混合物を２５℃で１０時間撹拌した。この混合物をＮＨ４Ｃｌ水溶液（５０ｍＬ）で急冷し、ＥＡ（３００ｍＬ×３）で抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮し、５，５，５−トリフルオロ−４，４−ジメチル−３−オキソペンタンニトリルの黄色油状物の粗生成物（２２ｇ、１２２．９ｍｍｏｌ、収率７０％）を得た：1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 3.75 (s, 2H), 1.41 (s, 6H)。
【０５０２】
工程２：  ５−（１，１，１−トリフルオロ−２−メチルプロパン−２−イル）イソキサゾール−３−アミン
【化２０７】
2016516026.tif 000209
【０５０３】
０℃に冷却した、水（３００ｍＬ）中、塩酸ヒドロキシルアミン（２３．２ｇ、３３６ｍｍｏｌ）の混合物にＮａＨＣＯ３（３０ｇ、３５１ｍｍｏｌ）を加え、ｐＨ＝７．５に調整した。次に、この混合物に、ＭｅＯＨ（４０ｍＬ）中、５，５，５−トリフルオロ−４，４−ジメチル−３−オキソペンタンニトリル（３０ｇ、１６７．４ｍｍｏｌ）の溶液を加えた。この混合物を６５℃で１５時間撹拌した。冷却後、この混合物を濃ＨＣｌでｐＨ＝１に酸性化し、その後、２時間還流した。室温まで冷却した後、この混合物を４Ｍ  ＮａＯＨによりｐＨ＝８に中和した。この混合物をＥＡ（３００ｍＬ×２）で抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。この粗材料をシリカカラムクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥＡ＝８：１〜３：１）により精製した。ＴＬＣ（ＰＥ／ＥＡ＝２：１、Ｒｆ＝０．６）により生成物を含有することが判明した総ての画分を合わせ、濃縮し、５−（１，１，１−トリフルオロ−２−メチルプロパン−２−イル）イソキサゾール−３−アミンの赤色固体（１９．５ｇ、１００．５ｍｍｏｌ、収率６０％）を得た：1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 5.79 (s, 1H), 3.96 (s., 2H), 1.53 (s, 6H); ES-LCMS m/z: 195 (M+H)。
【０５０４】
工程３：  ２−（４−（４−エトキシ−６−（（４−メトキシベンジル）オキシ）ピリジン−３−イル）−２−フルオロフェニル）−Ｎ−（５−（１，１，１−トリフルオロ−２−メチルプロパン−２−イル）イソキサゾール−３−イル）アセトアミド
【化２０８】
2016516026.tif 000210
【０５０５】
ピリジン（５００ｍＬ）中、２−（４−（４−エトキシ−６−（（４−メトキシベンジル）オキシ）ピリジン−３−イル）−２−フルオロフェニル）酢酸（５５．１ｇ、１３４ｍｍｏｌ）および５−（１，１，１−トリフルオロ−２−メチルプロパン−２−イル）イソキサゾール−３−アミン（２６ｇ、１３４ｍｍｏｌ）の混合物に、Ｔ３Ｐ（登録商標）（１３７．５ｍＬ、１３４ｍｍｏｌ）を滴下し、２５℃で１時間撹拌した。ＴＬＣ分析が、出発材料が完全に消費されたことを示した後、この混合物を撹拌している冷水（１Ｌ）に注いだ。この混合物を０．５時間撹拌した後、１０時間静置した。固体を濾過し、Ｈ２Ｏ（２００ｍＬ×３）およびＴＢＭＥ（２００ｍＬ×２）で洗浄し、真空下で乾燥させ、２−（４−（４−エトキシ−６−（（４−メトキシベンジル）オキシ）ピリジン−３−イル）−２−フルオロフェニル）−Ｎ−（５−（１，１，１−トリフルオロ−２−メチルプロパン−２−イル）イソキサゾール−３−イル）アセトアミドの灰白色固体（６５ｇ、１００ｍｍｏｌ、収率７４％）を得た：1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.94 (s, 1H), 7.40-7.32 (m, 3H), 7.26 (d, J = 9.6 Hz, 2H), 6.90 (d, J = 8.8 Hz, 3H), 6.43 (s, 1H), 5.26 (s, 2H), 4.11 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 3.81 (s, 2H), 3.78 (s, 3H), 1.56 (s, 6H), 1.35 (t, J = 7.2 Hz, 3H); ES-LCMS m/z: 588 (M+H)。
【０５０６】
工程４：  ２−（４−（４−エトキシ−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）−２−フルオロフェニル）−Ｎ−（５−（１，１，１−トリフルオロ−２−メチルプロパン−２−イル）イソキサゾール−３−イル）アセトアミド
【化２０９】
2016516026.tif 000211
【０５０７】
ＤＣＭ（１Ｌ）中、２−（４−（４−エトキシ−６−（（４−メトキシベンジル）オキシ）ピリジン−３−イル）−２−フルオロフェニル）−Ｎ−（５−（１，１，１−トリフルオロ−２−メチルプロパン−２−イル）イソキサゾール−３−イル）アセトアミド（１００ｇ、１７０ｍｍｏｌ）の懸濁液に、ＴＦＡ（８０ｍＬ、１０７７ｍｍｏｌ）を滴下した。この混合物を２５℃で２時間撹拌した。次に、この混合物を濃縮した。この残渣にＨ２Ｏ（５００ｍＬ）を滴下した後、飽和Ｎａ２ＣＯ３溶液で中和してｐＨ＝７．５に調整した。沈澱を濾過し、Ｈ２Ｏ（３５０ｍＬ×３）で洗浄し、真空下で乾燥させた。この固体にＰＥ／ＥＡ（３：１、ｖ／ｖ、３００ｍＬ）を加え、０．５時間撹拌した。固体を濾過し、ＰＥ／ＥＡ（３：１、ｖ／ｖ、１００ｍＬ×２）で洗浄した。この固体をＤＣＭ／ＭｅＯＨ（２０：１、ｖ／ｖ、１．５Ｌ）に再溶解させた後、最少量の溶媒（約１５０ｍＬ）まで真空下で濃縮した。固体を濾過し、ＣＨ３ＣＮ（５０ｍＬ×２）で洗浄し、真空下で乾燥させた。生じた固体をＥｔＯＨ（２．５Ｌ）に加え、８０℃に加熱した。この固体を完全に溶かした後、この混合物を真空下で濃縮し、２−（４−（４−エトキシ−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）−２−フルオロフェニル）−Ｎ−（５−（１，１，１−トリフルオロ−２−メチルプロパン−２−イル）イソキサゾール−３−イル）アセトアミドの白色固体（６１．４ｇ、１３１ｍｍｏｌ、収率７７％）を得た：1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.40-7.30 (m, 2H), 7.25-7.18 (m, 2H), 6.88 (s, 1H), 5.98 (s, 1H), 4.11 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 3.81 (s, 2H), 1.56 (s, 6H), 1.37 (t, J = 7.2 Hz, 3H); ES-LCMS m/z: 468 (M+H)。
【０５０８】
実施例３１：  ２−（４−（４−エトキシ−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）−２−フルオロフェニル）−Ｎ−（６−（１−ヒドロキシ−２−メチルプロパン−２−イル）−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）アセトアミド
【化２１０】
2016516026.tif 000212
【０５０９】
工程１：  ５−ニトロ−３−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−オール
【化２１１】
2016516026.tif 000213
【０５１０】
Ｈ２ＳＯ４（５０ｍＬ、９３８ｍｍｏｌ）中、３−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−オール（１０ｇ、６１．３ｍｍｏｌ）の氷冷溶液に、硝酸（３．０１ｍｌ、６７．４ｍｍｏｌ）を滴下した。３０分後、氷浴を外し、反応物を２５℃で７２時間撹拌した。この反応混合物を氷に加えた。生じた沈澱を濾取し、さらなる水ですすぎ、風乾して第１バッチの生成物を得た。母液を１００ｍＬ未満となるまで蒸発させ、氷浴で冷却し、ＮａＯＨを加えてｐＨを８に調整した後に、さらなる収量の生成物が得られた。この混合物をＥＡ（１００ｍＬ）により抽出した。有機層を乾燥させ、濃縮して生成物を得、これを第１バッチと合わせ、５−ニトロ−３−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−オールの黄色固体（９ｇ、３９．９ｍｍｏｌ、収率６５％）を得た：1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.84 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 8.56 (d, J = 2.8 Hz, 1H);  ES-LCMS m/z: 209.0 (M+H)。
【０５１１】
工程２：  ２−クロロ−５−ニトロ−３−（トリフルオロメチル）ピリジン
【化２１２】
2016516026.tif 000214
【０５１２】
ＳＯＣｌ２（３０ｍＬ、４１１ｍｍｏｌ）中、５−ニトロ−３−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−オール（９ｇ、４３．２ｍｍｏｌ）の溶液に、触媒量のＤＭＦ（０．０３３ｍｌ、０．４３２ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を８０℃で一晩撹拌した。ＬＣＭＳ分析が、出発材料が消費されたことを示した後、溶媒を真空下で除去した。残渣をＨ２Ｏに溶かし、ＥＡで抽出した。有機層をＮａＨＣＯ３水溶液およびブラインで洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過した。濾液を濃縮して粗生成物を得、これをカラムクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥＡ＝１０／１）により精製し、２−クロロ−５−ニトロ−３−（トリフルオロメチル）ピリジンの黄色油状物（８．５ｇ、３４．７ｍｍｏｌ、収率８０％）を得た：1H NMR (400 MHz, CD3OD)δ9.43 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 8.92 (d, J=2.4 Hz, 1H); ES-LCMS m/z: 225.2 (M+H)。
【０５１３】
工程３：  ２−シアノ−２−（５−ニトロ−３−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）酢酸ｔｅｒｔ−ブチル
【化２１３】
2016516026.tif 000215
【０５１４】
ＴＨＦ（１５０ｍＬ）中、２−クロロ−５−ニトロ−３−（トリフルオロメチル）ピリジン（５ｇ、２２．０７ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（６．１０ｇ、４４．１ｍｍｏｌ）の溶液に、２−シアノ酢酸ｔｅｒｔ−ブチル（３．７４ｇ、２６．５ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物をＮ２下、７０℃で一晩撹拌した。ＴＬＣ分析（ＰＥ／ＥＡ＝１０／１）が、出発材料が消費されたことを示した後、溶媒を真空下で除去した。残渣をＥＡ（１００ｍＬ）に溶かし、Ｈ２Ｏ（５０ｍＬ）およびブライン（５０ｍＬ）で洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮し、２−シアノ−２−（５−ニトロ−３−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）酢酸ｔｅｒｔ−ブチルの固体（７ｇ、２１．１３ｍｍｏｌ、収率９６％）を得た：1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 9.08 (s, 1H), 8.59 (br. s., 1H), 4.63 (br. s., 1H), 1.55 (s, 9H); ES-LCMS m/z: 332.1 (M+H)。
【０５１５】
工程４：  ２−（５−ニトロ−３−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）アセトニトリル
【化２１４】
2016516026.tif 000216
【０５１６】
ＭｅＯＨ（１００ｍＬ）中、２−シアノ−２−（５−ニトロ−３−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）酢酸ｔｅｒｔ−ブチル（７ｇ、２１．１３ｍｍｏｌ）の溶液に、ＨＣｌ水溶液（４０ｍＬ、１３１６ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を１００℃で一晩撹拌した。ＴＬＣ分析（ＰＥ／ＥＡ＝１０／１）が、出発材料が消費されたことを示した後、溶媒を真空下で除去した。残渣をＨ２Ｏ（５０ｍＬ）に溶かし、ＥＡ（１００ｍＬ）により抽出した。有機層をＮａＨＣＯ３水溶液およびブラインで洗浄した後、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。濾過後、濾液を濃縮して粗生成物を得、これをカラムクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥＡ＝１０／１）により精製し、２−（５−ニトロ−３−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）アセトニトリルの褐色固体（４．３ｇ、１７．７７ｍｍｏｌ、収率８４％）を得た：1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 9.59 (s, 1H), 8.88 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 4.86 (s, 2H); ES-LCMS m/z: 232.1 (M+H)。
【０５１７】
工程５：  ２−メチル−２−（５−ニトロ−３−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）プロパンニトリル
【化２１５】
2016516026.tif 000217
【０５１８】
ＭｅＣＮ（３０ｍＬ）中、２−（５−ニトロ−３−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）アセトニトリル（１ｇ、４．３３ｍｍｏｌ）およびＣｓ２ＣＯ３（４．２３ｇ、１２．９８ｍｍｏｌ）の溶液に、ヨードメタン（３．０７ｇ、２１．６３ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物をオートクレーブ内で４０℃にて一晩撹拌した。ＬＣＭＳ分析が、出発材料が消費されたことを示した後、溶媒を真空下で除去した。残渣をＥＡ（１００ｍＬ）に溶かし、Ｈ２Ｏ（５０ｍＬ）およびブライン（５０ｍＬ）で洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥＡ＝１０／１）により精製し、２−メチル−２−（５−ニトロ−３−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）プロパンニトリルの黄色油状物（０．７ｇ、２．７０ｍｍｏｌ、収率６２％）を得た：1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 9.56 (s, 1H), 8.93 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 1.90 (s, 6H); ES-LCMS m/z: 260.1 (M+H)。
【０５１９】
工程６：  ２−メチル−２−（５−ニトロ−３−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）プロパナール
【化２１６】
2016516026.tif 000218
【０５２０】
ＤＣＭ（３０ｍＬ）中、２−メチル−２−（５−ニトロ−３−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）プロパンニトリル（７００ｍｇ、２．７０ｍｍｏｌ）の溶液に、−５０℃でＤＩＢＡＬ−Ｈ（５．４０ｍＬ、５．４０ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を−５０℃で１時間撹拌し、室温までゆっくり温めた。ＬＣＭＳ分析が、出発材料が消費されたことを示した後、この混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌにより急冷した。この混合物を水に溶かし、ＥＡにより抽出した。有機層を乾燥させ、濃縮して粗生成物を得、これをカラムクロマトグラフィーにより精製し、２−メチル−２−（５−ニトロ−３−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）プロパナールの黄色油状物（２００ｍｇ、０．７６３ｍｍｏｌ、収率２８％）を得た: 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 9.67 (s, 1H), 9.54 (s, 1H), 8.89 (s, 1H), 1.56 (s, 6H); ES-LCMS m/z: 263.1 (M+H)。
【０５２１】
工程７：  ２−（５−アミノ−３−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）−２−メチルプロパン−１−オール
【化２１７】
2016516026.tif 000219
【０５２２】
ＭｅＯＨ（３０ｍＬ）中、２−メチル−２−（５−ニトロ−３−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）プロパナール（１００ｍｇ、０．３８１ｍｍｏｌ）およびラネーニッケル（２２．３９ｍｇ、０．３８１ｍｍｏｌ）の溶液をＨ２下、２５℃で一晩撹拌した。ＴＬＣ分析（ＰＥ／ＥＡ＝５／１）が、出発材料が消費されたことを示した後、混合物を濾過した。濾液を濃縮し、２−（５−アミノ−３−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）−２−メチルプロパン−１−オール（６０ｍｇ、０．２５６ｍｍｏｌ、収率６７％）を得た：1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.08 (br. s., 1H), 7.36 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 1.31 (s, 6H); ES-LCMS m/z: 235.1 (M+H)。
【０５２３】
工程８：  ２−（４−（４−エトキシ−６−（（４−メトキシベンジル）オキシ）ピリジン−３−イル）−２−フルオロフェニル）−Ｎ−（６−（１−ヒドロキシ−２−メチルプロパン−２−イル）−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）アセトアミド
【化２１８】
2016516026.tif 000220
【０５２４】
ＤＣＭ（１０ｍＬ）中、２−（４−（４−エトキシ−６−（（４−メトキシベンジル）オキシ）ピリジン−３−イル）−２−フルオロフェニル）酢酸（５０ｍｇ、０．１２２ｍｍｏｌ）、２−（５−アミノ−３−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）−２−メチルプロパン−１−オール（２８．５ｍｇ、０．１２２ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（９２ｍｇ、０．２４３ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（０．０６４ｍＬ、０．３６５ｍｍｏｌ）の溶液を２５℃で撹拌した。ＬＣＭＳ分析が、出発材料が消費されたことを示した後、混合物をＨ２Ｏで洗浄した。有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過した。濾液を濃縮して粗生成物を得、これを分取ＴＬＣ（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝２０／１）により精製し、２−（４−（４−エトキシ−６−（（４−メトキシベンジル）オキシ）ピリジン−３−イル）−２−フルオロフェニル）−Ｎ−（６−（１−ヒドロキシ−２−メチルプロパン−２−イル）−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）アセトアミド（２０ｍｇ、０．０３２ｍｍｏｌ、収率２６％）を得た：1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.95 (br. s., 1H), 8.50 (s, 1H), 7.99 (s, 1H), 7.43-7.39 (m, 3H), 7.30-7.24 (m, 2H), 6.95-6.91 (m, 2H), 6.48 (s, 1H), 5.30 (s, 2H), 4.16-4.11 (m, 2H), 3.87-3.79 (m, 6H), 1.40-1.38 (m, 9H); ES-LCMS m/z: 628.3 (M+H)。
【０５２５】
工程９：  ２−（４−（４−エトキシ−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）−２−フルオロフェニル）−Ｎ−（６−（１−ヒドロキシ−２−メチルプロパン−２−イル）−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）アセトアミド
【化２１９】
2016516026.tif 000221
【０５２６】
ＤＣＭ中のＴＦＡ（５ｍＬ、３．７２ｍｍｏｌ）中、２−（４−（４−エトキシ−６−（（４−メトキシベンジル）オキシ）ピリジン−３−イル）−２−フルオロフェニル）−Ｎ−（６−（１−ヒドロキシ−２−メチルプロパン−２−イル）−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）アセトアミド（２０ｍｇ、０．０３２ｍｍｏｌ）の溶液を２５℃で撹拌した。ＬＣＭＳ分析が、出発材料が消費されたことを示した後、溶媒を真空下で除去して粗生成物を得、これを分取ＨＰＬＣにより精製し（中性条件下）、２−（４−（４−エトキシ−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）−２−フルオロフェニル）−Ｎ−（６−（１−ヒドロキシ−２−メチルプロパン−２−イル）−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）アセトアミドの白色固体（８．８ｍｇ、０．０１７ｍｍｏｌ、収率５４％）を得た：1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.91 (s, 1H), 8.46 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.40-7.35 (m, 2H), 7.24-7.21 (m, 2H), 5.98 (s, 1H), 4.13-4.08 (m, 2H), 3.82 (s, 4H), 1.37 (t, J = 7.0 Hz, 9H);  ES-LCMS m/z: 508.2 (M+H)。
【０５２７】
実施例３２：  ２−（４−（４−エトキシ−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）−３−フルオロフェニル）−Ｎ−（４−（３−ヒドロキシ−２，２−ジメチルプロピル）−３−（トリフルオロメチル）フェニル）アセトアミド
【化２２０】
2016516026.tif 000222
【０５２８】
工程１：  ４−エトキシピリジン  １−オキシド
【化２２１】
2016516026.tif 000223
【０５２９】
ＴＨＦ（５０ｍＬ）中、４−ニトロピリジン  １−オキシド（２８ｇ、２００ｍｍｏｌ）の混合物に、ナトリウムエタノレート（４０．８ｇ、６００ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を２５℃で１６時間撹拌した。次に、この反応残渣を濃縮し、粗材料をシリカカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝２５：１）により精製した。ＴＬＣ（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝２５：１、Ｒｆ＝０．６）により生成物を含有することが判明した総ての画分を合わせ、濃縮し、４−エトキシピリジン  １−オキシドの暗赤色固体（２０ｇ、１０１ｍｍｏｌ、収率５０％）を得た。1H NMR (400 MHz, MeOH-d4) δ 8.20 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 7.12 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 4.18 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 1.42 (t, J = 6.8 Hz, 3H); ES-LCMS m/z: 140.0 (M+H)。
【０５３０】
工程２：  ４−エトキシピリジン−２−オール
【化２２２】
2016516026.tif 000224
【０５３１】
Ａｃ２Ｏ（２００ｍＬ、７．８３６ｍｏｌ）中、４−エトキシピリジン  １−オキシド（２０ｇ、１４４ｍｍｏｌ）の混合物を４時間加熱還流した。次に、溶媒を真空下で除去し、残渣をＭｅＯＨ（５０ｍＬ）および水（５０ｍＬ）に溶かし、２５℃で１６時間撹拌した。次に、この混合物を濃縮し、粗材料をシリカカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝１０：１）により精製した。ＴＬＣ（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝１０：１、Ｒｆ＝０．６）により生成物を含有することが判明した総ての画分を合わせ、濃縮し、４−エトキシピリジン−２−オールの暗黄色固体（１７ｇ、１０４ｍｍｏｌ、収率７２％）を得た。1H NMR (400 MHz, MeOH-d4) δ 8.20 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 7.12 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 4.18 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 1.42 (t, J = 6.8 Hz, 3H); ES-LCMS m/z: 140.0 (M+H)。
【０５３２】
工程３：  ４−エトキシ−５−ヨードピリジン−２−オール
【化２２３】
2016516026.tif 000225
【０５３３】
ＤＭＦ（１２５ｍＬ）中、４−エトキシピリジン−２−オール（１７ｇ、１２２ｍｍｏｌ）の混合物に、ＮＩＳ（２７．５ｇ、１２２ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を８０℃で１６時間撹拌した。この混合物を濃縮し、分取ＨＰＬＣ（溶出剤としてＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏ、酸性条件）により精製し、４−エトキシ−５−ヨードピリジン−２−オールの黄色固体（４．２ｇ、１３．４７ｍｍｏｌ、収率１１％）を得た。TLC (DCM/MeOH = 10:1, Rf = 0.6): 1H NMR (400 MHz, MeOH-d4) δ 7.70 (s, 1H), 5.91 (s, 1H), 4.10 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 1.44 (t, J = 6.8 Hz, 3H); ES-LCMS m/z: 265.9 (M+H)。
【０５３４】
工程４：  ２−（ベンジルオキシ）−４−エトキシ−５−ヨードピリジン
【化２２４】
2016516026.tif 000226
【０５３５】
ＴＨＦ（１０ｍＬ）中、４−エトキシ−５−ヨードピリジン−２−オール（３．７ｇ、１３．９６ｍｍｏｌ）の混合物に、（ブロモメチル）ベンゼン（２．８７ｇ、１６．７５ｍｍｏｌ）および炭酸銀（７．７０ｇ、２７．９ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を７０℃で１６時間撹拌した。次に、この反応残渣を濾過し、濾液を濃縮した。この混合物を水（３０ｍＬ）で希釈し、ＤＣＭ（３０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機抽出液をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。この粗材料をシリカカラムクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥＡ＝５：１）により精製した。ＴＬＣ（ＰＥ／ＥＡ＝５：１、Ｒｆ＝０．６）により生成物を含有することが判明した総ての画分を合わせ、濃縮し、２−（ベンジルオキシ）−４−エトキシ−５−ヨードピリジンの淡黄色油状物（４．２ｇ、１０．６４ｍｍｏｌ、収率７６％）を得た。1H NMR (400 MHz, MeOH-d4) δ 8.25 (s, 1H), 7.47-7.41 (m, 2H), 7.40-7.30 (m, 3H), 6.41 (s, 1H), 5.32 (s, 2H), 4.16 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 1.47 (t, J=7.2 Hz, 3H); ES-LCMS m/z 356.0 (M+H)。
【０５３６】
工程５：  ２−（４−ブロモ−３−フルオロフェニル）酢酸メチル
【化２２５】
2016516026.tif 000227
【０５３７】
ＭｅＯＨ（５０ｍＬ）中、２−（４−ブロモ−３−フルオロフェニル）酢酸（５ｇ、２１．４６ｍｍｏｌ）の混合物に、ＳＯＣｌ２（１．８７９ｍＬ、２５．７ｍｍｏｌ）およびＤＭＦ（０．１６６ｍＬ、２．１４６ｍｍｏｌ）を加えた。次に、この混合物を８０℃で１６時間撹拌した。この混合物を濃縮し、ＥＡ（１００ｍＬ×２）で抽出し、ＮａＨＣＯ３（１００ｍＬ）で洗浄して有機層を得た。合わせた有機抽出液をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮し、２−（４−ブロモ−３−フルオロフェニル）酢酸メチルの褐色油状物（５ｇ、１７．２０ｍｍｏｌ、収率８０％）を得た：1H NMR (400 MHz, MeOH-d4) δ7.53 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.15 (dd, J = 1.6, 9.6 Hz, 1H), 7.04-6.99 (m, 1H), 3.67 (s, 3H), 3.65 (s, 2H); ES-LCMS m/z 249.0 (M+H+2)。
【０５３８】
工程６：  ２−（３−フルオロ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）酢酸メチル
【化２２６】
2016516026.tif 000228
【０５３９】
１，４−ジオキサン（１０ｍＬ）中、２−（４−ブロモ−３−フルオロフェニル）酢酸メチル（５ｇ、２０．２４ｍｍｏｌ）の混合物に、４，４，４’，４’，５，５，５’，５’−オクタメチル−２，２’−ビ（１，３，２−ジオキサボロラン）（５．６５ｇ、２２．２６ｍｍｏｌ）、ＫＯＡｃ（３．９７ｇ、４０．５ｍｍｏｌ）およびＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）（１．４８１ｇ、２．０２４ｍｍｏｌ）を加えた。得られた懸濁液を窒素下、１１０℃で１６時間撹拌した。次に、この混合物を濾過し、濃縮した。この粗材料をシリカカラムクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥＡ＝５：１）により精製した。ＴＬＣ（ＰＥ／ＥＡ＝５：１、Ｒｆ＝０．６）により生成物を含有することが判明した総ての画分を合わせ、濃縮し、２−（３−フルオロ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）酢酸メチルの黄色油状物（６ｇ、１６．３２ｍｍｏｌ、収率８１％）を得た：1H NMR (400 MHz, MeOH-d4) δ7.66-7.58 (m, 1H), 7.07 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 6.98 (d, J = 10.4 Hz, 1H), 3.67 (s, 5H), 1.33 (s, 12H); ES-LCMS m/z 295.1 (M+H)。
【０５４０】
工程７：  ２−（３−フルオロ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）酢酸
【化２２７】
2016516026.tif 000229
【０５４１】
ＴＨＦ（３０ｍＬ）および水（３０ｍＬ）中、２−（３−フルオロ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）酢酸メチル（５ｇ、１７ｍｍｏｌ）の混合物に、ＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏ（３．５７ｇ、８５ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を２５℃で１６時間撹拌した。次に、この反応残渣を濃縮し、ＥＡ（２００ｍＬ）で希釈し、ＨＣｌ水溶液を加えた。有機相をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。この粗材料をシリカカラムクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥＡ＝２：１）により精製した。ＴＬＣ（ＰＥ／ＥＡ＝２：１、Ｒｆ＝０．６）により生成物を含有することが判明した総ての画分を合わせ、濃縮し、２−（３−フルオロ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）酢酸の淡黄色油状物（５ｇ、１４．２８ｍｍｏｌ、収率８４％）を得た：1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.66 (t, J = 6.8 Hz, 1H), 7.12 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.03 (d, J = 10.0 Hz, 1H), 3.66 (s, 2H), 1.37 (s, 12H); ES-LCMS m/z 281.1 (M+H)。
【０５４２】
工程８：  ２，２−ジメチル−３−（２−（トリフルオロメチル）フェニル）プロパン酸エチル
【化２２８】
2016516026.tif 000230
【０５４３】
０℃に冷却した、ＴＨＦ（３００ｍＬ）中、ジイソプロピルアミン（８．００ｍＬ、５７．１ｍｍｏｌ）の混合物に、ｎ−ＢｕＬｉ（２４．６０ｍＬ、６１．５ｍｍｏｌ）を滴下した。この混合物を０℃で１時間撹拌した。次に、この混合物を−３０℃に冷却し、ＴＨＦ（２ｍＬ）中、イソ酪酸エチル（６．１２ｇ、５２．７ｍｍｏｌ）の溶液を加えた。この混合物を−３０℃で１時間撹拌した。この混合物に、−３０℃でＴＨＦ（５ｍＬ）中、１−（ブロモメチル）−２−（トリフルオロメチル）ベンゼン（１０．５ｇ、４３．９ｍｍｏｌ）の溶液を加えた。全混合物を−３０℃で３時間撹拌した後、２５℃で１２時間撹拌した。この混合物をＮＨ４Ｃｌ水溶液で急冷し、ＥＡで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。この粗材料をシリカカラムクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥＡ＝２００：１）により精製した。ＴＬＣ（ＰＥ／ＥＡ＝１０：１、Ｒｆ＝０．６）により生成物を含有することが判明した総ての画分を合わせ、濃縮し、２，２−ジメチル−３−（２−（トリフルオロメチル）フェニル）プロパン酸エチルの淡黄色固体（１０ｇ、３５．３ｍｍｏｌ、収率８０％）を得た：1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 7.62 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.41 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.29 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.22 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 4.17 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 3.14 (s, 3H), 1.25 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 1.18 (s, 6H); ES-LCMS m/z 275 (M+H)。
【０５４４】
工程９：  ２，２−ジメチル−３−（４−ニトロ−２−（トリフルオロメチル）フェニル）プロパン酸エチル
【化２２９】
2016516026.tif 000231
【０５４５】
０℃に冷却した、Ｈ２ＳＯ４（５ｍＬ、９４ｍｍｏｌ）中、２，２−ジメチル−３−（２−（トリフルオロメチル）フェニル）プロパン酸エチル（１０ｇ、３６．５ｍｍｏｌ）の溶液に、カリウムニトロペルオキソ酸（４．０５ｇ、４０．１ｍｍｏｌ）を少量ずつ加えた。この混合物を０℃で３０分間撹拌した。この混合物を氷水に注いだ後、ＤＣＭ（１００ｍＬ×２）で抽出した。有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮し、２，２−ジメチル−３−（４−ニトロ−２−（トリフルオロメチル）フェニル）プロパン酸エチルの黄色固体（８．５ｇ、２４．５４ｍｍｏｌ、収率６７％）を得た：1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 8.59 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.47 (dd, J = 2.4, 8.8 Hz, 1H), 7.82 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 5.97-5.83 (m, 2H); ES-LCMS m/z 320 (M+H)。
【０５４６】
工程１０：  ３−（４−アミノ−２−（トリフルオロメチル）フェニル）−２，２−ジメチルプロパン酸エチル
【化２３０】
2016516026.tif 000232
【０５４７】
ＭｅＯＨ（５０ｍＬ）中、２，２−ジメチル−３−（４−ニトロ−２−（トリフルオロメチル）フェニル）プロパン酸エチル（８．５ｇ、２６．６ｍｍｏｌ）およびＰｄ／Ｃ（０．２８３ｇ、２．６６ｍｍｏｌ）の反応混合物を、Ｈ−キューブ装置（設定：５０℃、５０ｐｓｉ、２４時間）を用いて水素化した。この混合物を濾過し、濾液を濃縮した。この粗材料をシリカカラムクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥＡ＝１０：１）により精製した。ＴＬＣ（ＰＥ／ＥＡ＝５：１、Ｒｆ＝０．４）により生成物を含有することが判明した総ての画分を合わせ、濃縮し、３−（４−アミノ−２−（トリフルオロメチル）フェニル）−２，２−ジメチルプロパン酸エチルの灰白色固体（７ｇ、２２．４２ｍｍｏｌ、収率８４％）を得た：1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 6.98 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.91 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 6.71 (dd, J = 2.4, 8.4 Hz, 1H), 4.15 (q, J = 6.8 Hz, 2H), 3.00 (s, 2H), 1.25 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 1.14 (s, 6H); ES-LCMS m/z 290 (M+H)。
【０５４８】
工程１１：  ３−（４−アミノ−２−（トリフルオロメチル）フェニル）−２，２−ジメチルプロパン−１−オール
【化２３１】
2016516026.tif 000233
【０５４９】
ＴＨＦ（２００ｍＬ）中、３−（４−アミノ−２−（トリフルオロメチル）フェニル）−２，２−ジメチルプロパン酸エチル（２ｇ、６．９１ｍｍｏｌ）の混合物に、ＬＡＨ（０．５２５ｇ、１３．８３ｍｍｏｌ）を少量ずつ加えた。この混合物を２５℃で１０時間撹拌した。この混合物を１５％ＮａＯＨ水溶液（１０ｍＬ）で急冷した。この混合物をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濾液を濃縮した。残渣をシリカカラムクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥＡ＝８：１）により精製した。ＴＬＣ（ＰＥ／ＥＡ＝２：１、Ｒｆ＝０．３５）により生成物を含有することが判明した総ての画分を合わせ、濃縮し、３−（４−アミノ−２−（トリフルオロメチル）フェニル）−２，２−ジメチルプロパン−１−オールの淡黄色油状物（１．１ｇ、４．４５ｍｍｏｌ、収率６４％）を得た: 1H NMR (400 MHz, CD3Cl) δ: 7.17 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.98 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 6.84 (dd, J = 2.4, 8.0 Hz, 1H), 3.31 (s, 2H), 2.67 (d, J = 1.2 Hz, 2H), 0.84 (s, 6H); ES-LCMS m/z 248 (M+H)。
【０５５０】
工程１２：  ４−（３−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）−２，２−ジメチルプロピル）−３−（トリフルオロメチル）アニリン
【化２３２】
2016516026.tif 000234
【０５５１】
ＤＣＭ（１５０ｍＬ）中、３−（４−アミノ−２−（トリフルオロメチル）フェニル）−２，２−ジメチルプロパン−１−オール（３００ｍｇ、１．２１３ｍｍｏｌ）の混合物に、イミダゾール（１２４ｍｇ、１．８２０ｍｍｏｌ）およびＴＢＳＣｌ（２１９ｍｇ、１．４５６ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を２５℃で５時間撹拌した。この混合物を濾過し、濾液を濃縮した。この粗材料を分取ＴＬＣ（ＰＥ／ＥＡ＝２：１、Ｒｆ＝０．５）  により精製し、４−（３−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）−２，２−ジメチルプロピル）−３−（トリフルオロメチル）アニリンの淡黄色固体（３５０ｍｇ、０．９３０ｍｍｏｌ、収率７７％）を得た：1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 7.14 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.86 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 6.70 (dd, J = 2.8, 8.4 Hz, 1H), 3.20 (s, 2H), 2.62 (d, J = 1.2 Hz, 2H), 0.87 (s, 9H), 0.73 (s, 6H), 0.00 (s, 6H); ES-LCMS m/z 362 (M+H)。
【０５５２】
工程１３：  Ｎ−（４−（３−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）−２，２−ジメチルプロピル）−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−２−（３−フルオロ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）アセトアミド
【化２３３】
2016516026.tif 000235
【０５５３】
ＤＣＭ（１００ｍＬ）中、２−（３−フルオロ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）酢酸（５ｇ、１７．８５ｍｍｏｌ）の溶液に、４−（３−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）−２，２−ジメチルプロピル）−３−（トリフルオロメチル）アニリン（７．１０ｇ、１９．６４ｍｍｏｌ）、ＤＩＥＡ（６．２４ｍＬ、３５．７ｍｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（８．１４ｇ、２１．４２ｍｍｏｌ）を加えた。この溶液を２５℃で１６時間撹拌した。次に、この反応混合物を濃縮して粗生成物を得、これをシリカカラムクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥＡ＝８：１）により精製した。ＴＬＣ（ＰＥ／ＥＡ＝８：１、Ｒｆ＝０．６）により生成物を含有することが判明した総ての画分を合わせ、濃縮し、Ｎ−（４−（３−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）−２，２−ジメチルプロピル）−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−２−（３−フルオロ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）アセトアミドの白色固体（１０ｇ、１２．８３ｍｍｏｌ、収率７２％）を得た：1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.83 (d, J = 2.0 Hz, 2H), 7.35 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 6.99 (dd, J = 4.8, 10.0 Hz, 2H), 3.63 (s, 2H), 3.26 (s, 2H), 2.69 (s, 2H), 1.11 (s, 12H), 0.86 (s, 9H), 0.73 (s, 6H), 0.00 (s, 6H); ES-LCMS m/z 624.2 (M+H)。
【０５５４】
工程１４：  ２−（４−（６−（ベンジルオキシ）−４−エトキシピリジン−３−イル）−３−フルオロフェニル）−Ｎ−（４−（３−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）−２，２−ジメチルプロピル）−３−（トリフルオロメチル）フェニル）アセトアミド
【化２３４】
2016516026.tif 000236
【０５５５】
１，４−ジオキサン（６０ｍＬ）および水（２０ｍＬ）中、２−（ベンジルオキシ）−４−エトキシ−５−ヨードピリジン（３．２ｇ、９．０１ｍｍｏｌ）の混合物に、Ｎ−（４−（３−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）−２，２−ジメチルプロピル）−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−２−（３−フルオロ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）アセトアミド（６．１８ｇ、９．９１ｍｍｏｌ）、Ｃｓ２ＣＯ３（５．８７ｇ、１８．０２ｍｍｏｌ）およびＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）（０．６５９ｇ、０．９０１ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を窒素下、１１０℃で１６時間撹拌した。次に、この反応残渣を濾過し、濾液を濃縮して粗生成物を得、これをシリカカラムクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥＡ＝５：１）により精製した。ＴＬＣ（ＰＥ／ＥＡ＝５：１、Ｒｆ＝０．６）により生成物を含有することが判明した総ての画分を合わせ、濃縮し、２−（４−（６−（ベンジルオキシ）−４−エトキシピリジン−３−イル）−３−フルオロフェニル）−Ｎ−（４−（３−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）−２，２−ジメチルプロピル）−３−（トリフルオロメチル）フェニル）アセトアミドの淡黄色油状物（４．２ｇ、５．２１ｍｍｏｌ、収率５８％）を得た：1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.96 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.88 (s, 1H), 7.75 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.47 (d, J = 6.0 Hz, 3H), 7.42-7.36 (m, 2H), 7.36-7.30 (m, 2H), 7.27-7.17 (m, 2H), 6.50 (s, 1H), 5.38 (s, 2H), 4.16-4.12 (m, 2H), 3.77 (s, 2H), 3.36 (s, 2H), 2.81 (s, 2H), 1.32 (t, J = 6.8 Hz, 3H), 0.97 (s, 9H), 0.85 (s, 6H), 0.12 (s, 6H); ES-LCMS m/z 725.2 (M+H)。
【０５５６】
工程１５：  ２−（４−（６−（ベンジルオキシ）−４−エトキシピリジン−３−イル）−３−フルオロフェニル）−Ｎ−（４−（３−ヒドロキシ−２，２−ジメチルプロピル）−３−（トリフルオロメチル）フェニル）アセトアミド
【化２３５】
2016516026.tif 000237
【０５５７】
ＤＣＭ（３０ｍＬ）中、２−（４−（６−（ベンジルオキシ）−４−エトキシピリジン−３−イル）−３−フルオロフェニル）−Ｎ−（４−（３−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）−２，２−ジメチルプロピル）−３−（トリフルオロメチル）フェニル）アセトアミド（４．５ｇ、４．８３ｍｍｏｌ）の混合物に、ＴＦＡ（４．４６ｍＬ、５７．９ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を２５℃で２時間撹拌した。次に、この反応残渣を濃縮し、ＭｅＣＮ（５０ｍＬ）に加え、ＮＨ４ＯＨで塩基性とし、濃縮した。この粗材料をシリカカラムクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥＡ＝１：１）により精製した。ＴＬＣ（ＰＥ／ＥＡ＝１：１、Ｒｆ＝０．６）により生成物を含有することが判明した総ての画分を合わせ、濃縮し、２−（４−（６−（ベンジルオキシ）−４−エトキシピリジン−３−イル）−３−フルオロフェニル）−Ｎ−（４−（３−ヒドロキシ−２，２−ジメチルプロピル）−３−（トリフルオロメチル）フェニル）アセトアミドの淡黄色固体（４．２ｇ、４．１９ｍｍｏｌ、収率８７％）を得た：1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ7.97 (s, 1H), 7.88 (s, 1H), 7.76 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.51-7.43 (m, 3H), 7.38 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 7.35-7.29 (m, 2H), 7.26-7.16 (m, 2H), 6.50 (s,1H), 5.38 (s, 2H), 4.14-4.11 (m, 2H), 3.77 (s, 2H), 2.80 (s, 2H), 2.03 (s, 2H), 1.32 (t, J = 6.8 Hz, 3H), 0.86 (s, 6H); ES-LCMS m/z 611.2 (M+H)。
【０５５８】
工程１６：  ２−（４−（４−エトキシ−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）−３−フルオロフェニル）−Ｎ−（４−（３−ヒドロキシ−２，２−ジメチルプロピル）−３−（トリフルオロメチル）フェニル）アセトアミド
【化２３６】
2016516026.tif 000238
【０５５９】
ＭｅＯＨ（５０ｍＬ）中、２−（４−（６−（ベンジルオキシ）−４−エトキシピリジン−３−イル）−３−フルオロフェニル）−Ｎ−（４−（３−ヒドロキシ−２，２−ジメチルプロピル）−３−（トリフルオロメチル）フェニル）アセトアミド（４．２ｇ、６．８８ｍｍｏｌ）の混合物に、Ｐｄ／Ｃ（１０％、４２０ｍｇ）を加えた。この混合物をＨ２下、２５℃で１６時間撹拌した。次に、この反応残渣を濾過し、濃縮した。この粗材料を分取ＨＰＬＣ（溶出剤としてＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏ、酸性条件）により精製し、２−（４−（４−エトキシ−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）−３−フルオロフェニル）−Ｎ−（４−（３−ヒドロキシ−２，２−ジメチルプロピル）−３−（トリフルオロメチル）フェニル）アセトアミドの白色固体（２０００．１８ｍｇ、３．８４ｍｍｏｌ、収率６１％）を得た。TLC (DCM/MeOH = 10:1, Rf = 0.6): 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ7.94 (s, 1H), 7.77-7.68 (m, 2H), 7.42 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.37-7.29 (m, 1H), 7.27-7.17 (m, 2H), 6.36 (s., 1H), 4.25-4.15 (m, 2H), 3.75 (s, 2H), 2.76 (s, 2H), 1.33 (t, J = 6.8 Hz, 3H), 0.82 (s, 6H); ES-LCMS m/z 521.2 (M+H)。
【０５６０】
実施例３３：  ２−（４−（４−エトキシ−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）−２−フルオロフェニル）−Ｎ−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）アセトアミド
【化２３７】
2016516026.tif 000239
【０５６１】
工程１：  ２−（４−（４−エトキシ−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）−２−フルオロフェニル）酢酸
【化２３８】
2016516026.tif 000240
【０５６２】
窒素下、２０℃で撹拌した、ＭｅＯＨ（１０ｍＬ）中、２−（４−（４−エトキシ−６−（（４−メトキシベンジル）オキシ）ピリジン−３−イル）−２−フルオロフェニル）酢酸（０．５ｇ、１．２１５ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｐｄ／Ｃ（０．０１３ｇ、０．１２２ｍｍｏｌ）を一度に加えた。この反応混合物を、Ｈ２バルーンを用いて２０℃で１２時間反応させた。この混合物を濾過し、濾液を真空下で濃縮し、粗２−（４−（４−エトキシ−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）−２−フルオロフェニル）酢酸（０．４ｇ、１．３７３ｍｍｏｌ）を得た。TLC (DCM/MeOH = 10:1, Rf = 0.2): 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.32-7.15 (m, 4H), 5.78 (s, 1H), 4.01-4.00 (m, 2H), 3.59 (s, 2H), 1.26-1.23 (m, 3H); ES-LCMS m/z 292 (M+H)。
【０５６３】
工程２：  ２−（４−（４−エトキシ−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）−２−フルオロフェニル）−Ｎ−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）アセトアミド
【化２３９】
2016516026.tif 000241
【０５６４】
ＤＭＦ（１０ｍＬ）中、２−（４−（４−エトキシ−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）−２−フルオロフェニル）酢酸（８０ｍｇ、０．２７５ｍｍｏｌ）、３−（トリフルオロメチル）アニリン（４４．３ｍｇ、０．２７５ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（１２５ｍｇ、０．３３０ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（０．０４８ｍＬ、０．２７５ｍｍｏｌ）の溶液を室温で５時間撹拌した。ＬＣＭＳ分析が、出発材料が消失したことを示した後、反応混合物を減圧下で濃縮した。残渣をＤＣＭに溶かし、Ｈ２Ｏおよびブラインで洗浄した。有機層を蒸発乾固させて粗生成物を得、これを分取ＨＰＬＣにより精製し、純粋な生成物２−（４−（４−エトキシ−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）−２−フルオロフェニル）−Ｎ−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）アセトアミド（１４．５６ｍｇ、０．０３２ｍｍｏｌ、収率１２％）を黄色固体として得た。1H NMR (400 MHz, CD3OD): δ 8.03 (br. s., 1H), 7.77 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.69 (s, 1H), 7.51 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.46-7.36 (m, 2H), 7.31-7.24 (m, 2H), 6.28 (s, 1H), 4.24-4.19 (m, 2H), 3.84 (s, 2H), 1.41 (t, J = 6.8 Hz, 3H); ES-LCMS: m/z 435.1 (M+H)。
【０５６５】
実施例３４：  ２−（４−（５−エトキシ−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）−２−フルオロフェニル）−Ｎ−（３−（４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−５−（トリフルオロメチル）フェニル）アセトアミド塩酸塩
【化２４０】
2016516026.tif 000242
【０５６６】
工程１：  ４−メチル−１−（３−ニトロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル）−１Ｈ−ピラゾール
【化２４１】
2016516026.tif 000243
【０５６７】
ＤＭＦ（３ｍＬ）中、１−フルオロ−３−ニトロ−５−（トリフルオロメチル）ベンゼン（５００ｍｇ、２．３９１ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（４９６ｍｇ、３．５９ｍｍｏｌ）の溶液に、４−メチル−１Ｈ−ピラゾール（１９６ｍｇ、２．３９１ｍｍｏｌ）を一度に加えた。次に、Ｎ２下で撹拌した混合物を１１０℃に加熱し、１５時間反応させた。ＬＣＭＳ分析は、出発材料が消失したことを示した。溶媒を真空下で除去した。残渣をＤＣＭ（６０ｍＬ）に溶かし、Ｈ２Ｏ（２０ｍＬ）およびブライン（２０ｍＬ）で洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して粗材料を得、これをシリカカラムクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥＡ＝１０／１から５／１へ）により精製し、純粋な生成物４−メチル−１−（３−ニトロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル）−１Ｈ−ピラゾール（５００ｍｇ、１．６７８ｍｍｏｌ、収率７０．２％）を得た：1H NMR (400 MHz, CD3OD): δ 8.83 (s, 1H), 8.46 (s, 1H), 8.35 (s, 1H), 8.30 (s, 1H), 7.64 (s, 1H), 2.18 (s, 3H)。ES-LCMS: m/z 272.2 (M+H)。
【０５６８】
工程２：  ３−（４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−５−（トリフルオロメチル）アニリン
【化２４２】
2016516026.tif 000244
【０５６９】
ＭｅＯＨ（１０ｍＬ）中、４−メチル−１−（３−ニトロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル）−１Ｈ−ピラゾール（５６０ｍｇ、２．０６５ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｐｄ／Ｃ（２１．９８ｍｇ、０．２０６ｍｍｏｌ）を一度に加えた。次に、この混合物をＨ２下で１２時間撹拌した。ＬＣＭＳ分析は、出発材料が消失したことを示した。この懸濁液をセライト（登録商標）パッドで濾過し、濾過ケーキをＭｅＯＨ（２ｍＬ）で洗浄した。合わせた濾液を濃縮乾固させて粗生成物を得、これを分取ＴＬＣ（ＰＥ／ＥＡ＝５／１、Ｒｆ＝０．２５）により精製し、純粋な生成物３−（４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−５−（トリフルオロメチル）アニリン（２８０ｍｇ、１．１５８ｍｍｏｌ、収率５６．１％）を得た。1H NMR (400 MHz, CD3OD): δ 7.96 (s, 1H), 7.52 (s, 1H), 7.15 (s, 2H), 6.82 (s, 1H), 2.15 (s, 3H)。ES-LCMS: m/z 242.1 (M+H)。
【０５７０】
工程３：  ２−（４−（５−エトキシ−６−（（４−メトキシベンジル）オキシ）ピリジン−３−イル）−２−フルオロフェニル）−Ｎ−（３−（４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−５−（トリフルオロメチル）フェニル）アセトアミド
【化２４３】
2016516026.tif 000245
【０５７１】
ピリジン（８ｍＬ）中、３−（４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−５−（トリフルオロメチル）アニリン（１６０ｍｇ、０．６６３ｍｍｏｌ）および２−（４−（５−エトキシ−６−（（４−メトキシベンジル）オキシ）ピリジン−３−イル）−２−フルオロフェニル）酢酸（２７４ｍｇ、０．６６３ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｔ３Ｐ（登録商標）（２１１１ｍｇ、３．３２ｍｍｏｌ）を少量ずつ加えた。次に、この混合物を１６℃で１時間撹拌した。ＬＣＭＳ分析は、出発材料が消失したことを示した。１０ｍＬの水をこの反応溶液に滴下した後、混合物を濾過した。濾過ケーキを水（２０ｍＬ）で洗浄し、真空下で乾燥させ、純粋な生成物２−（４−（５−エトキシ−６−（（４−メトキシベンジル）オキシ）ピリジン−３−イル）−２−フルオロフェニル）−Ｎ−（３−（４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−５−（トリフルオロメチル）フェニル）アセトアミド（２００ｍｇ、０．２６３ｍｍｏｌ、収率３９．７％）を得た。1H NMR (400 MHz, CD3OD): δ 8.24 (s, 1H), 8.06 (s, 1H), 7.96 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.87 (s, 1H), 7.74 (s, 1H), 7.57 (s, 1H), 7.48 - 7.42 (m, 3H), 7.40 (d, J = 9.0 Hz, 3H), 6.91 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 5.37 (s, 2H), 4.18-4.13 (m, 2H), 3.86 (s, 2H), 3.79 (s, 3H), 2.16 (s, 3H), 1.43 (t, J = 7.0 Hz, 3H)。ES-LCMS: m/z 635.1 (M+H)。
【０５７２】
工程４：  ２−（４−（５−エトキシ−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）−２−フルオロフェニル）−Ｎ−（３−（４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−５−（トリフルオロメチル）フェニル）アセトアミド塩酸塩
【化２４４】
2016516026.tif 000246
【０５７３】
ＴＦＡ（８ｍＬ、１０．３８ｍｍｏｌ）中、２−（４−（５−エトキシ−６−（（４−メトキシベンジル）オキシ）ピリジン−３−イル）−２−フルオロフェニル）−Ｎ−（３−（４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−５−（トリフルオロメチル）フェニル）アセトアミド（１６０ｍｇ、０．２５２ｍｍｏｌ）の溶液を１６℃で１時間撹拌した。ＬＣＭＳ分析は、出発材料が消失したことを示した。溶媒を真空下で除去した。粗材料を分取ＨＰＬＣにより精製し（機器：ＤＢ／カラム：ＡＳＢ  Ｃ１８  １５０＊２５ｍｍ／移動相Ａ：水＋０．１％ＨＣｌ／移動相Ｂ：ＭｅＣＮ／流速：２５ｍＬ／分／勾配特性の記載：５３〜８３（Ｂ％）、純粋な生成物２−（４−（５−エトキシ−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）−２−フルオロフェニル）−Ｎ−（３−（４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−５−（トリフルオロメチル）フェニル）アセトアミド塩酸塩（１５．９２ｍｇ、０．０２９ｍｍｏｌ、収率１１．４６％）を得た。1H NMR (400 MHz, MeOD-d4): δ 8.22 (s, 1H), 8.05 (s, 1H), 7.87 (s, 1H), 7.74 (s, 1H), 7.57 (s, 1H), 7.49 - 7.41 (m, 1H), 7.39 - 7.35 (m, 3H), 7.30 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 4.16-4.12 (m, 2H), 3.84 (s, 2H), 2.16 (s, 3H), 1.47 (t, J = 7.0 Hz, 3H)。ES-LCMS: m/z 515.2 (M+H)。
【０５７４】
実施例３５：  ２−（４−（５−エトキシ−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）−２−フルオロフェニル）−Ｎ−（３−（３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−５−（トリフルオロメチル）フェニル）アセトアミド塩酸塩
【化２４５】
2016516026.tif 000247
【０５７５】
工程１：  ３−メチル−１−（３−ニトロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル）−１Ｈ−ピラゾール
【化２４６】
2016516026.tif 000248
【０５７６】
ＤＭＦ（１０ｍＬ）中、１−フルオロ−３−ニトロ−５−（トリフルオロメチル）ベンゼン（５００ｍｇ、２．３９１ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（４９６ｍｇ、３．５９ｍｍｏｌ）の溶液に、３−メチル−１Ｈ−ピラゾール（１９６ｍｇ、２．３９１ｍｍｏｌ）を一度に加えた。次に、Ｎ２下で撹拌した混合物を１１０℃に加熱し、１５時間反応させた。  ＬＣＭＳ分析は、出発材料が消失したことを示した。溶媒を真空下で除去し、得られた残渣をＤＣＭ（４０ｍＬ）に溶かし、Ｈ２Ｏ（１５ｍＬ）およびブライン（１５ｍＬ）で洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して残渣を得、これをシリカカラムクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥＡ＝８／１から３／１へ）により精製し、３−メチル−１−（３−ニトロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル）−１Ｈ−ピラゾールの純粋な生成物（３００ｍｇ、１．００７ｍｍｏｌ、収率４２．１％）を得た。1H NMR (400 MHz, CD3OD): δ 8.84 (s, 1H), 8.47 (s, 1H), 8.41 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.35 (s, 1H), 6.42 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 2.36 (s, 3H)。ES-LCMS: m/z 272.0 (M+H)。
【０５７７】
工程２：  ３−（３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−５−（トリフルオロメチル）アニリン
【化２４７】
2016516026.tif 000249
【０５７８】
ＭｅＯＨ（１０ｍＬ）中、３−メチル−１−（３−ニトロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル）−１Ｈ−ピラゾール（３００ｍｇ、１．１０６ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｐｄ／Ｃ（１１．７７ｍｇ、０．１１１ｍｍｏｌ）を一度に加えた。次に、この混合物をＨ２下で１２時間撹拌した。ＬＣＭＳ分析は、出発材料が消失したことを示した。この懸濁液をセライト（登録商標）パッドで濾過し、濾過ケーキをＭｅＯＨ（２ｍＬ）で洗浄した。合わせた濾液を濃縮乾固させて粗生成物を得、これを分取ＴＬＣ（ＰＥ／ＥＡ＝５／１、Ｒｆ＝０．３５）により精製し、純粋な生成物３−（３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−５−（トリフルオロメチル）アニリン（３００ｍｇ、１．０４５ｍｍｏｌ、収率９４％）を得た。1H NMR (400 MHz, CD3OD): δ 8.05 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.18 - 7.12 (m, 2H), 6.82 (s, 1H), 6.30 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 2.32 (s, 3H)。ES-LCMS: m/z 242.1 (M+H)。
【０５７９】
工程３：  ２−（４−（５−エトキシ−６−（（４−メトキシベンジル）オキシ）ピリジン−３−イル）−２−フルオロフェニル）−Ｎ−（３−（３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−５−（トリフルオロメチル）フェニル）アセトアミド
【化２４８】
2016516026.tif 000250
【０５８０】
ピリジン（５ｍＬ）中、３−（３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−５−（トリフルオロメチル）アニリン（２５０ｍｇ、１．０３６ｍｍｏｌ）および２−（４−（５−エトキシ−６−（（４−メトキシベンジル）オキシ）ピリジン−３−イル）−２−フルオロフェニル）酢酸（４２９ｍｇ、１．０３６ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｔ３Ｐ（登録商標）（３２９８ｍｇ、５．１８ｍｍｏｌ）を少量ずつ加えた。この混合物を１６℃で１時間撹拌した。ＬＣＭＳ分析は、出発材料が消失したことを示した。１０ｍＬの水をこの反応溶液に滴下した後、混合物を濾過した。濾過ケーキを水（２０ｍＬ）で洗浄し、真空下で乾燥させ、純粋な生成物２−（４−（５−エトキシ−６−（（４−メトキシベンジル）オキシ）ピリジン−３−イル）−２−フルオロフェニル）−Ｎ−（３−（３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−５−（トリフルオロメチル）フェニル）アセトアミド（２８０ｍｇ、０．３５７ｍｍｏｌ、収率３４．５％）を得た。1H NMR (400 MHz, CD3OD): δ 8.25 (s, 1H), 8.15 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 7.96 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.85 (s, 1H), 7.75 (s, 1H), 7.50 - 7.43 (m, 3H), 7.41 (d, J = 9.0 Hz, 3H), 6.92 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 6.36 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 5.37 (s, 2H), 4.18-4.13 (m, 2H), 3.86 (s, 2H), 3.79 (s, 3H), 2.34 (s, 3H), 1.43 (t, J = 7.0 Hz, 3H)。ES-LCMS: m/z 635.1 (M+H)。
【０５８１】
工程４：  ２−（４−（５−エトキシ−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）−２−フルオロフェニル）−Ｎ−（３−（３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−５−（トリフルオロメチル）フェニル）アセトアミド塩酸塩
【化２４９】
2016516026.tif 000251
【０５８２】
ＴＦＡ（８ｍＬ、１０．３８ｍｍｏｌ）中、２−（４−（５−エトキシ−６−（（４−メトキシベンジル）オキシ）ピリジン−３−イル）−２−フルオロフェニル）−Ｎ−（３−（３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−５−（トリフルオロメチル）フェニル）アセトアミド（２２０ｍｇ、０．３４７ｍｍｏｌ）の溶液を１６℃で１時間撹拌した。ＬＣＭＳ分析は、出発材料が消費されたことを示した。溶媒を真空下で除去した。粗材料を分取ＨＰＬＣにより精製し（機器：ＤＢ  ／カラム：ＡＳＢ  Ｃ１８  １５０＊２５ｍｍ  ／移動相Ａ：水＋０．１％ＨＣｌ／移動相Ｂ：ＭｅＣＮ／流速：２５ｍＬ／分／勾配特性の記載：５３〜８３（Ｂ％）、純粋な生成物２−（４−（５−エトキシ−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）−２−フルオロフェニル）−Ｎ−（３−（３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−５−（トリフルオロメチル）フェニル）アセトアミド  塩酸塩（１１３ｍｇ、０．１９７ｍｍｏｌ、収率５６．８％）を得た。1H NMR (400 MHz, MeOD-d4): δ 8.24 (s, 1H), 8.15 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.85 (s, 1H), 7.74 (s, 1H), 7.50 - 7.44 (m, 2H), 7.43 - 7.37 (m, 3H), 6.36 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 4.21-4.16 (m, 2H), 3.85 (s, 2H), 2.34 (s, 3H), 1.48 (t, J = 6.8 Hz, 3H)。ES-LCMS: m/z 515.2 (M+H)。
【０５８３】
実施例３６：  Ｎ−（３−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５−（トリフルオロメチル）フェニル）−２−（４−（５−エトキシ−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）−２−フルオロフェニル）アセトアミド塩酸塩
【化２５０】
2016516026.tif 000252
【０５８４】
工程１：  ３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−５−（トリフルオロメチル）アニリン
【化２５１】
2016516026.tif 000253
【０５８５】
１，４−ジオキサン（１２ｍＬ）中、３−ブロモ−５−（トリフルオロメチル）アニリン（１ｇ、４．１７ｍｍｏｌ）の混合物に、４，４，４’，４’，５，５，５’，５’−オクタメチル−２，２’−ビ（１，３，２−ジオキサボロラン）（１．１６４ｇ、４．５８ｍｍｏｌ）、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）（０．３０５ｇ、０．４１７ｍｍｏｌ）およびＣｓ２ＣＯ３（２．７１ｇ、８．３３ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物をＮ２下、１００℃で２時間撹拌した。この混合物を濾過し、濃縮し、これをシリカカラムクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥＡ＝５：１）により精製した。ＴＬＣ（ＰＥ／ＥＡ＝２：１、Ｒｆ＝０．８）により生成物を含有することが判明した総ての画分を合わせ、濃縮し、３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−５−（トリフルオロメチル）アニリンの淡黄色固体（８００ｍｇ、２．３６９ｍｍｏｌ、収率５６．９％）を得た：1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.27 (s, 1H), 7.23 (s, 1H), 7.03 (s, 1H), 1.37 (s, 12H)。ES-LCMS m/z 287.9 (M+H)。
【０５８６】
工程２：  ４−ブロモ−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
【化２５２】
2016516026.tif 000254
【０５８７】
ＤＣＭ（１０ｍＬ）中、４−ブロモ−１Ｈ−ピラゾール（５００ｍｇ、３．４０ｍｍｏｌ）の混合物に、Ｂｏｃ２Ｏ（０．７９０ｍＬ、３．４０ｍｍｏｌ）およびＥｔ３Ｎ（０．９４８ｍＬ、６．８０ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を２５℃で１時間撹拌した。この混合物を濃縮し、４−ブロモ−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（８００ｍｇ、２．９１ｍｍｏｌ、収率８６％）を得た。TLC (PE/EA = 2:1, Rf = 0.6): 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.31 (s, 1H), 7.77 (s, 1H), 1.63 (s, 9H)。ES-LCMS m/z 148.0 (M-Boc+H)。
【０５８８】
工程３：  ３−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５−（トリフルオロメチル）アニリン
【化２５３】
2016516026.tif 000255
【０５８９】
１，４−ジオキサン（１２ｍＬ）および水（３ｍＬ）中、３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−５−（トリフルオロメチル）アニリン（５００ｍｇ、１．７４２ｍｍｏｌ）の混合物に、４−ブロモ−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（４７３ｍｇ、１．９１６ｍｍｏｌ）、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）（１２７ｍｇ、０．１７４ｍｍｏｌ）およびＣｓ２ＣＯ３（１１３５ｍｇ、３．４８ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物をＮ２下、１００℃で１６時間撹拌した。この混合物を濾過し、濃縮し、これをシリカカラムクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥＡ＝１：１）により精製した。ＴＬＣ（ＰＥ／ＥＡ＝１：１、Ｒｆ＝０．２）により生成物を含有することが判明した総ての画分を合わせ、濃縮した。次に、残渣を分取ＴＬＣ（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝１５：１、Ｒｆ＝０．６）により精製し、３−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５−（トリフルオロメチル）アニリンの黄色固体（８ｍｇ、０．０３０ｍｍｏｌ、収率１．７％）を得た：1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ7.93 (s., 2H), 7.08 (s, 1H), 7.06 (s, 1H), 6.78 (s, 1H)。ES-LCMS m/z 228.1 (M +H)。
【０５９０】
工程４：  Ｎ−（３−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５−（トリフルオロメチル）フェニル）−２−（４−（５−エトキシ−６−（（４−メトキシベンジル）オキシ）ピリジン−３−イル）−２−フルオロフェニル）アセトアミド
【化２５４】
2016516026.tif 000256
【０５９１】
ピリジン（３ｍＬ）中、２−（４−（５−エトキシ−６−（（４−メトキシベンジル）オキシ）ピリジン−３−イル）−２−フルオロフェニル）酢酸（１５ｍｇ、０．０３６ｍｍｏｌ）の混合物に、３−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５−（トリフルオロメチル）アニリン（８．２８ｍｇ、０．０３６ｍｍｏｌ）およびＴ３Ｐ（登録商標）（ＥＡ溶媒和物）（０．５ｍＬ、０．０３６ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を２５℃で１時間撹拌した。この混合物を水に加え、濃縮し、Ｎ−（３−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５−（トリフルオロメチル）フェニル）−２−（４−（５−エトキシ−６−（（４−メトキシベンジル）オキシ）ピリジン−３−イル）−２−フルオロフェニル）アセトアミド（５０ｍｇ、０．０２４ｍｍｏｌ、収率６６．３％）を得た。TLC (DCM/MeOH = 15:1, Rf = 0.5): 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ8.02 (s, 1H), 7.82 (s, 1H), 7.58 (s, 1H), 7.37 (s, 2H), 7.32-7.30 (m, 4H), 7.25-7.23 (m, 2H), 6.89-6.86 (m, 3H), 5.36 (s, 2H), 4.15-4.09 (m, 2H), 3.83 (s, 2H), 3.77 (s, 3H), 1.46 (t, J = 6.8 Hz, 3H)。ES-LCMS m/z 621.2 (M+H)。
【０５９２】
工程５：  Ｎ−（３−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５−（トリフルオロメチル）フェニル）−２−（４−（５−エトキシ−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）−２−フルオロフェニル）アセトアミド塩酸塩
【化２５５】
2016516026.tif 000257
【０５９３】
ＤＣＭ（１０ｍＬ）中、Ｎ−（３−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５−（トリフルオロメチル）フェニル）−２−（４−（５−エトキシ−６−（（４−メトキシベンジル）オキシ）ピリジン−３−イル）−２−フルオロフェニル）アセトアミド（５０ｍｇ、０．０８１ｍｍｏｌ）の混合物に、ＴＦＡ（１ｍＬ、１２．９８ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を２５℃で２時間撹拌した。この混合物を濃縮し、ＮＨ４ＯＨ（０．５ｍＬ）を加えた。次に、この反応残渣を濃縮し、分取ＨＰＬＣ（カラム：ＡＳＢ  Ｃ１８  １５０＊２５ｍｍ；移動相Ａ：水＋０．１％ＨＣｌ；移動相Ｂ：ＭｅＣＮ；流速：２５ｍＬ／分；勾配特性の記載：４０〜７０（Ｂ％））により精製し、Ｎ−（３−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５−（トリフルオロメチル）フェニル）−２−（４−（５−エトキシ−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）−２−フルオロフェニル）アセトアミド塩酸塩の灰白色固体（６．９５ｍｇ、０．０１３ｍｍｏｌ、収率１５．９％）を得た：1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.16 (s, 2H), 8.06 (s, 1H), 7.82 (s, 1H), 7.62 (s, 1H), 7.48-7.42 (m, 1H), 7.41-7.34 (m, 3H), 7.33 (s, 1H), 4.15 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 3.84 (s, 2H), 1.46 (t, J = 7.2 Hz, 3H)。ES-LCMS m/z 501.2 (M+H)。TLC (DCM/MeOH = 10:1, Rf = 0.2)。
【０５９４】
実施例３７：  ２−（４−（４−エトキシ−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）−２−フルオロフェニル）−Ｎ−（６−（１，１，１−トリフルオロ−２−メチルプロパン−２−イル）ピリジン−３−イル）アセトアミド塩酸塩
【化２５６】
2016516026.tif 000258
【０５９５】
工程１：（１Ｅ，４Ｚ）−７，７，７−トリフルオロ−５−ヒドロキシ−１−メトキシ−６，６−ジメチルヘプタ−１，４−ジエン−３−オン
【化２５７】
2016516026.tif 000259
【０５９６】
０℃に冷却した、ＣＨＣｌ３（１００ｍＬ）中、３，３，３−トリフルオロ−２，２−ジメチルプロパン酸（１０ｇ、６４．１ｍｍｏｌ）の混合物に、塩化オキサリル（７．２９ｍＬ、８３ｍｍｏｌ）を滴下した。この混合物を７０℃で４時間撹拌した。次に、この混合物を濃縮した。−７８℃に冷却した、ＴＨＦ（１００ｍＬ）中、（Ｅ）−４−メトキシブト−３−エン−２−オン（１２．８３ｇ、１２８ｍｍｏｌ）の混合物に、Ｎ２下でＬｉＨＭＤＳ（１２８ｍＬ、１２８ｍｍｏｌ）を滴下した。この混合物を−７８℃で１時間撹拌した。次に、この混合物に、−７８℃で、ＴＨＦ（１００ｍＬ）中、３，３，３−トリフルオロ−２，２−ジメチルプロパノイルクロリドの溶液を加えた。全混合物を２時間かけて室温まで温め、ＮＨ４Ｃｌ（飽和水溶液、３０ｍＬ）により急冷した。ＴＨＦを真空下で除去した。この混合物にＨ２Ｏ（８０ｍＬ）を加えた後、ＥＡ（１００ｍＬ×３）で抽出した。有機層をブライン（８０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。この粗材料をシリカカラムクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥＡ＝２：１）により精製した。ＴＬＣ（ＰＥ／ＥＡ＝２：１、Ｒｆ＝０．５）により生成物を含有することが判明した総ての画分を合わせ、（１Ｅ，４Ｚ）−７，７，７−トリフルオロ−５−ヒドロキシ−１−メトキシ−６，６−ジメチルヘプタ−１，４−ジエン−３−オンの灰白色油状物（１ｇ、３．３６ｍｍｏｌ、収率５．２％）を得た：1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 15.90 (s, 1H), 7.65 (d, J = 12.4 Hz, 1H), 5.63 (s, 1H), 5.33 (d, J = 12.4 Hz, 1H), 3.74 (s, 3H), 1.38 (s, 6H)。ES-LCMS m/z 239.1 (M+H)。
【０５９７】
工程２：  ２−（１，１，１−トリフルオロ−２−メチルプロパン−２−イル）−４Ｈ−ピラン−４−オン
【化２５８】
2016516026.tif 000260
【０５９８】
トルエン（５ｍＬ）中、（１Ｅ，４Ｚ）−７，７，７−トリフルオロ−５−ヒドロキシ−１−メトキシ−６，６−ジメチルヘプタ−１，４−ジエン−３−オン（１ｇ、４．２０ｍｍｏｌ）の混合物に、ＴＦＡ（０．６４７ｍＬ、８．４０ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を２５℃で１６時間撹拌した。次に、この混合物を濃縮し、２−（１，１，１−トリフルオロ−２−メチルプロパン−２−イル）−４Ｈ−ピラン−４−オン（８００ｍｇ、３．１０ｍｍｏｌ、収率７３．９％）を得た。TLC (PE/EA = 1:1, Rf = 0.2): 1H NMR (400 MHz, CD3OD): δ 8.12 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 6.53 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 6.39 (dd, J = 2.4, 6.0 Hz, 1H), 1.53 (s, 6H)。ES-LCMS m/z 207.1 (M+H)。
【０５９９】
工程３：  ２−（１，１，１−トリフルオロ−２−メチルプロパン−２−イル）ピリジン−４（１Ｈ）−オン
【化２５９】
2016516026.tif 000261
【０６００】
ＮＨ４ＯＨ（８ｍＬ、２０５ｍｍｏｌ）中、２−（１，１，１−トリフルオロ−２−メチルプロパン−２−イル）−４Ｈ−ピラン−４−オン（８００ｍｇ、３．８８ｍｍｏｌ）の混合物を９０℃で１時間撹拌した。次に、この混合物を濃縮し、ＭｅＯＨ（２０ｍＬ）で摩砕し、濾過した。濾液を濃縮し、シリカカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝９：１）により精製した。ＴＬＣ（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝９：１、Ｒｆ＝０．２）により生成物を含有することが判明した総ての画分を合わせ、濃縮し、２−（１，１，１−トリフルオロ−２−メチルプロパン−２−イル）ピリジン−４（１Ｈ）−オンの黄色油状物（７００ｍｇ、２．９０ｍｍｏｌ、収率７４．７％）を得た：1H NMR (400 MHz, CD3OD): δ 7.87 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 6.70 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 6.54 (dd, J = 2.4, 7.2 Hz, 1H), 1.60 (s, 6H)。ES-LCMS m/z 206.1 (M+H)。
【０６０１】
工程４：  ５−ニトロ−２−（１，１，１−トリフルオロ−２−メチルプロパン−２−イル）ピリジン−４（１Ｈ）−オン
【化２６０】
2016516026.tif 000262
【０６０２】
Ｈ２ＳＯ４（８ｍＬ、１５０ｍｍｏｌ）中、２−（１，１，１−トリフルオロ−２−メチルプロパン−２−イル）ピリジン−４（１Ｈ）−オン（３００ｍｇ、１．４６２ｍｍｏｌ）の混合物に、硝酸（３．２７ｍＬ、７３．１ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を９０℃で１５時間撹拌した。次に、この混合物を氷水に加え、ＮａＯＨ水溶液により塩基性化した。この混合物を濾過した。濾液を濃縮し、分取ＴＬＣ（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝９：１、Ｒｆ＝０．１）により精製し、５−ニトロ−２−（１，１，１−トリフルオロ−２−メチルプロパン−２−イル）ピリジン−４（１Ｈ）−オンの淡黄色固体（１００ｍｇ、０．３８０ｍｍｏｌ、収率２６．０％）を得た：1H NMR (400 MHz, CD3OD): δ 8.82 (s, 1H), 6.95 (s, 1H), 1.64 (s, 6H)。ES-LCMS m/z 251.1 (M+H)。
【０６０３】
工程５：  ４−ブロモ−５−ニトロ−２−（１，１，１−トリフルオロ−２−メチルプロパン−２−イル）ピリジン
【化２６１】
2016516026.tif 000263
【０６０４】
ＤＣＥ（１０ｍＬ）中、５−ニトロ−２−（１，１，１−トリフルオロ−２−メチルプロパン−２−イル）ピリジン−４（１Ｈ）−オン（１００ｍｇ、０．４００ｍｍｏｌ）の混合物に、三臭化ホスホリル（１３８ｍｇ、０．４８０ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を８５℃で１時間撹拌した。次に、この混合物をＮａＨＣＯ３水溶液に加えた。この混合物をＥＡ（５０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機抽出液をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮し、４−ブロモ−５−ニトロ−２−（１，１，１−トリフルオロ−２−メチルプロパン−２−イル）ピリジン（６０ｍｇ、０．０９６ｍｍｏｌ、収率２４．０％）を得た。TLC (PE/EA = 10:1, Rf = 0.6): 1H NMR (400 MHz, CD3OD): δ 8.74 (s, 1H), 6.83 (s, 1H), 1.54 (s, 6H)。ES-LCMS m/z 312.9 (M+H)。
【０６０５】
工程６：  ４−ブロモ−６−（１，１，１−トリフルオロ−２−メチルプロパン−２−イル）ピリジン−３−アミン
【化２６２】
2016516026.tif 000264
【０６０６】
ＥｔＯＨ（１０ｍＬ）中、４−ブロモ−５−ニトロ−２−（１，１，１−トリフルオロ−２−メチルプロパン−２−イル）ピリジン（５０ｍｇ、０．１６０ｍｍｏｌ）の混合物に、塩化スズ（ＩＩ）二水和物（１８０ｍｇ、０．７９９ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を８５℃で１６時間撹拌した。次に、この混合物をＮａＨＣＯ３水溶液に加えた。この混合物をＥＡ（５０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機抽出液をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。この粗材料を分取ＴＬＣ（ＰＥ／ＥＡ＝２：１、Ｒｆ＝０．５）により精製し、４−ブロモ−６−（１，１，１−トリフルオロ−２−メチルプロパン−２−イル）ピリジン−３−アミンの淡黄色固体（３０ｍｇ、０．０９０ｍｍｏｌ、収率５６．４％）を得た：1H NMR (400 MHz, CD3OD): δ 8.05 (s, 1H), 7.58 (s, 1H), 1.56 (s, 6H)。ES-LCMS m/z 283.1 (M+H)。
【０６０７】
工程７：  Ｎ−（４−ブロモ−６−（１，１，１−トリフルオロ−２−メチルプロパン−２−イル）ピリジン−３−イル）−２−（４−（４−エトキシ−６−（（４−メトキシベンジル）オキシ）ピリジン−３−イル）−２−フルオロフェニル）アセトアミド
【化２６３】
2016516026.tif 000265
【０６０８】
ピリジン（５ｍＬ）中、２−（４−（４−エトキシ−６−（（４−メトキシベンジル）オキシ）ピリジン−３−イル）−２−フルオロフェニル）酢酸（３０ｍｇ、０．０７３ｍｍｏｌ）の混合物に、４−ブロモ−６−（１，１，１−トリフルオロ−２−メチルプロパン−２−イル）ピリジン−３−アミン（２０．６４ｍｇ、０．０７３ｍｍｏｌ）およびＴ３Ｐ（登録商標）（ＥＡ溶媒和物）（０．５ｍＬ、０．０７３ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を２５℃で１時間撹拌した。この混合物を濃縮し、分取ＴＬＣ（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝１５：１、Ｒｆ＝０．６）により精製し、Ｎ−（４−ブロモ−６−（１，１，１−トリフルオロ−２−メチルプロパン−２−イル）ピリジン−３−イル）−２−（４−（４−エトキシ−６−（（４−メトキシベンジル）オキシ）ピリジン−３−イル）−２−フルオロフェニル）アセトアミドの淡黄色固体（３０ｍｇ、０．０３８ｍｍｏｌ、収率５１．７％）を得た：1H NMR (400 MHz, CD3OD): δ 8.84 (s, 1H), 7.99 (s, 1H), 7.90 (s, 1H), 7.46 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.40 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.33 (d, J = 9.6 Hz, 2H),  6.94 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.48 (s, 1H), 5.30 (s, 2H), 4.16 (q, J = 6.8 Hz, 2H), 3.93 (s, 2H), 3.82 (s, 3H), 1.63 (s, 6H), 1.40 (t, J = 7.0 Hz, 3H)。ES-LCMS m/z 678.0 (M+H+2)。
【０６０９】
工程８：  ２−（４−（４−エトキシ−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）−２−フルオロフェニル）−Ｎ−（６−（１，１，１−トリフルオロ−２−メチルプロパン−２−イル）ピリジン−３−イル）アセトアミド塩酸塩
【化２６４】
2016516026.tif 000266
【０６１０】
ＤＣＭ（１０ｍＬ）中、Ｎ−（４−ブロモ−６−（１，１，１−トリフルオロ−２−メチルプロパン−２−イル）ピリジン−３−イル）−２−（４−（４−エトキシ−６−（（４−メトキシベンジル）オキシ）ピリジン−３−イル）−２−フルオロフェニル）アセトアミド（３０ｍｇ、０．０４４ｍｍｏｌ）の混合物に、Ｐｄ／Ｃ（４ｍｇ、０．０３８ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物をＨ２下、２５℃で７２時間撹拌した。この混合物を濾過し、濃縮した。この粗材料を分取ＨＰＬＣ（カラム：ＡＳＢ  Ｃ１８  １５０＊２５ｍｍ；移動相Ａ：水＋０．１％ＨＣｌ；移動相Ｂ：ＭｅＣＮ；流速：２５ｍＬ／分；勾配特性の記載：４５〜７５（Ｂ％））により精製し、２-（４−（４−エトキシ−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）−２−フルオロフェニル）−Ｎ−（６−（１，１，１−トリフルオロ−２−メチルプロパン−２−イル）ピリジン−３−イル）アセトアミド塩酸塩の灰白色固体（７．９１ｍｇ、０．０１５ｍｍｏｌ、収率３４．６％）を得た。TLC (DCM/MeOH = 9:1, Rf = 0.2): 1H NMR (400 MHz, CD3OD): δ9.08 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.32 (dd, J = 2.4, 8.8 Hz, 1H), 7.93 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.81 (s, 1H), 7.44 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.34-7.27 (m, 2H), 6.39 (s, 1H), 4.25 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 3.89 (s, 2H), 1.69 (s, 6H), 1.41 (t, J = 7.2 Hz, 3H)。ES-LCMS m/z 478.1 (M+H)。
【０６１１】
実施例３８：  Ｎ−（４−シアノ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−２−（４−（４−エトキシ−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）−２−フルオロフェニル）アセトアミド
【化２６５】
2016516026.tif 000267
【０６１２】
工程１：  Ｎ−（４−シアノ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−２−（４−（４−エトキシ−６−（（４−メトキシベンジル）オキシ）−ピリジン−３−イル）−２−フルオロフェニル）アセトアミド
【化２６６】
2016516026.tif 000268
【０６１３】
ピリジン（３．９３ｍＬ、４８．６ｍｍｏｌ）中、２−（４−（４−エトキシ−６−（（４−メトキシベンジル）オキシ）ピリジン−３−イル）−２−フルオロフェニル）酢酸（１ｇ、２．４３１ｍｍｏｌ）および４−アミノ−２−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル（０．４５２ｇ、２．４３１ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｔ３Ｐ（登録商標）（４．６４ｇ、７．２９ｍｍｏｌ）をゆっくり加えた。この混合物を室温で０．５時間撹拌した。この反応物をＨ２Ｏ（１０ｍＬ）で急冷し、ＤＣＭ（２０ｍＬ×５）で抽出した。合わせた有機抽出液を乾燥させ、濾過し、濃縮した。カラムクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥＡ＝５／１、Ｒｆ＝０．６）により精製し、Ｎ−（４−シアノ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−２−（４−（４−エトキシ−６−（（４−メトキシベンジル）オキシ）ピリジン−３−イル）−２−フルオロフェニル）アセトアミド（８７０ｍｇ、１．３５１ｍｍｏｌ、収率５５．６％）を得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3-d): δ 8.02 (s, 1H), 7.98 (s, 1H), 7.77 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.41 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.30-7.45 (m, 5H), 6.93 (d, J = 8 Hz, 2H), 6.33 (s, 1H), 5.33 (d, J=8 Hz, 2H), 4.09 (q, J = 6.8 Hz, 2H), 3.83 (s, 5H), 1.41 (t, J = 6.8 Hz, 3H); LCMS (m/z): 580.0 (M+H)。
【０６１４】
工程２：  Ｎ−（４−シアノ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−２−（４−（４−エトキシ−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）−２−フルオロフェニル）アセトアミド
【化２６７】
2016516026.tif 000269
【０６１５】
ＤＣＭ（１０ｍＬ）中、Ｎ−（４−シアノ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−２−（４−（４−エトキシ−６−（（４−メトキシベンジル）オキシ）ピリジン−３−イル）−２−フルオロフェニル）アセトアミド（８７０ｍｇ、１．５０１ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃でＴＦＡ（１．１５７ｍＬ、１５．０１ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を室温で１時間撹拌した。この混合物をＮＨ４ＯＨ（５ｍＬ、２０％）でｐＨ＝８まで塩基性化し、濾過して固体を得、これをＨ２Ｏ（５ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ、生成物Ｎ−（４−シアノ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−２−（４−（４−エトキシ−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）−２−フルオロフェニル）アセトアミド（４６２．９１ｍｇ、０．９７３ｍｍｏｌ、収率６４．８％）を得た：1H NMR (400 MHz, CD3OD): δ 8.24 (s, 1H), 7.96-8.05 (m, 1H), 7.90-7.96 (m, 1H), 7.36-7.40 (m, 2H), 7.20-7.28 (m, 2H), 6.00 (s, 1H), 4.12 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 3.85 (s, 2H), 1.38 (t, J = 7.2 Hz, 3H): LCMS (m/z): 459.9 (M+H)。
【０６１６】
実施例３９：  ２−（４−（５−エトキシ−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）−２−フルオロフェニル）−Ｎ−（３−（２−モルホリノエトキシ）−５−（トリフルオロメチル）フェニル）アセトアミド
【化２６８】
2016516026.tif 000270
【０６１７】
工程１：  ４−（２−（３−ニトロ−５−（トリフルオロメチル）フェノキシ）エチル）モルホリン
【化２６９】
2016516026.tif 000271
【０６１８】
ＤＭＦ（２０ｍＬ）中、１−フルオロ−３−ニトロ−５−（トリフルオロメチル）ベンゼン（８００ｍｇ、３．８３ｍｍｏｌ）、２−モルホリノエタノール（５５２ｍｇ、４．２１ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（１５８６ｍｇ、１１．４８ｍｍｏｌ）の混合物を９０℃で１０時間撹拌した。この混合物を濃縮した。この残渣にＤＣＭ（１５０ｍＬ）を加え、この混合物を１０分間撹拌した後に濾過した。濾液を濃縮した。残渣をシリカカラムクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥＡ＝１０：１〜５：１）により精製した。ＴＬＣ（ＰＥ／ＥＡ＝５：１、Ｒｆ＝０．６）により生成物を含有することが判明した総ての画分を合わせ、濃縮し、４−（２−（３−ニトロ−５−（トリフルオロメチル）フェノキシ）エチル）モルホリンの黄色固体（６００ｍｇ、１．７８０ｍｍｏｌ、収率４６．５％）を得た：1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.02 (s, 1H), 7.87 (s, 1H), 7.43 (s, 1H), 4.16 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 3.72-3.63 (m, 4H), 2.79 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 2.58-2.47 (m, 4H)。ES-LCMS m/z: 321 (M+H)。
【０６１９】
工程２：  ３−（２−モルホリノエトキシ）−５−（トリフルオロメチル）アニリン
【化２７０】
2016516026.tif 000272
【０６２０】
ＭｅＯＨ（５０ｍＬ）中、４−（２−（３−ニトロ−５−（トリフルオロメチル）フェノキシ）エチル）モルホリン（６００ｍｇ、１．８７３ｍｍｏｌ）の混合物に、Ｎ２下、Ｐｄ／Ｃ（１９．９４ｍｇ、０．１８７ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物をＨ２下、２５℃で５時間撹拌した。この混合物を濾過し、濾液を濃縮し、３−（２−モルホリノエトキシ）−５−（トリフルオロメチル）アニリンの黄色油状物（５００ｍｇ、１．４９０ｍｍｏｌ、収率８０％）を得た：1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 6.52 (d, J = 9.2 Hz, 2H), 6.35 (s, 1H), 4.12-4.02 (m, 2H), 3.82 (s, 2H), 3.76-3.66 (m, 4H), 2.78 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 2.57 (d, J = 4.0 Hz, 4H)。ES-LCMS m/z: 291 (M+H)。
【０６２１】
工程３：  ２−（４−（５−エトキシ−６−（（４−メトキシベンジル）オキシ）ピリジン−３−イル）−２−フルオロフェニル）−Ｎ−（３−（２−モルホリノ−エトキシ）−５−（トリフルオロメチル）フェニル）アセトアミド
【化２７１】
2016516026.tif 000273
【０６２２】
ピリジン（５ｍＬ）中、２−（４−（５−エトキシ−６−（（４−メトキシベンジル）オキシ）ピリジン−３−イル）−２−フルオロフェニル）酢酸（７０．９ｍｇ、０．１７２ｍｍｏｌ）および３−（２−モルホリノエトキシ）−５−（トリフルオロメチル）アニリン（５０ｍｇ、０．１７２ｍｍｏｌ）の混合物に、Ｔ３Ｐ（登録商標）（ＥＡ中５０％、０．３ｍＬ）を滴下し、この混合物を２５℃で１時間撹拌した。この混合物を冷水（２０ｍＬ）で急冷し、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ（１０：１、ｖ／ｖ、２０ｍＬ×３）で抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮し、２−（４−（５−エトキシ−６−（（４−メトキシベンジル）オキシ）ピリジン−３−イル）−２−フルオロフェニル）−Ｎ−（３−（２−モルホリノエトキシ）−５−（トリフルオロメチル）フェニル）アセトアミドの灰白色固体（８０ｍｇ、０．１１１ｍｍｏｌ、収率６４．５％）を得た：1H NMR (400 MHz, CD3OD): δ 7.94 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.54 (s, 1H), 7.48 (s, 1H), 7.45-7.35 (m, 6H), 6.95-6.88 (m, 3H), 5.35 (s, 2H), 4.20-4.10 (m, 4H), 3.80 (s, 2H), 3.78 (s, 3H), 3.73-3.66 (m, 4H), 2.81 (t, J = 5.4 Hz, 2H), 2.59 (d, J = 4.2 Hz, 4H), 1.41 (t, J = 6.8 Hz, 3H)。ES-LCMS m/z: 684 (M+H)。
【０６２３】
工程４：  ２−（４−（５−エトキシ−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）−２−フルオロフェニル）−Ｎ−（３−（２−モルホリノエトキシ）−５−（トリフルオロメチル）フェニル）アセトアミド
【化２７２】
2016516026.tif 000274
【０６２４】
２−（４−（５−エトキシ−６−（（４−メトキシベンジル）オキシ）ピリジン−３−イル）−２−フルオロフェニル）−Ｎ−（３−（２−モルホリノエトキシ）−５−（トリフルオロメチル）フェニル）アセトアミド（８０ｍｇ、０．１１７ｍｍｏｌ）およびＴＦＡ（１０ｍＬ、ＤＣＭ中１０％）の混合物を２５℃で２時間撹拌した。この混合物を濃縮した。この残渣にＮＨ３（ＭｅＯＨ中６ｍｏｌ／Ｌ、１ｍＬ）を加え、濃縮した。残渣を分取ＴＬＣ（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝１５：１、Ｒｆ＝０．４）により精製し、２−（４−（５−エトキシ−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）−２−フルオロフェニル）−Ｎ−（３−（２−モルホリノエトキシ）−５−（トリフルオロメチル）フェニル）アセトアミドの灰白色固体（３５．７２ｍｇ、０．０６１ｍｍｏｌ、収率５１．７％）を得た: 1H NMR (400 MHz, CD3OD): δ 7.59 (s, 1H), 7.46 (s, 1H), 7.43-7.37 (m, 1H), 7.36-7.30 (m, 2H), 7.29 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.21 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 6.96 (s, 1H), 4.23 (t, J = 5.2 Hz, 2H), 4.11 (q, J = 6.8 Hz, 2H), 3.79 (s, 2H), 3.78-3.69 (m, 4H), 3.02-3.00 (m, 2H), 2.80-2.79 (m, 4H), 1.45 (t, J = 6.8 Hz, 3H)。ES-LCMS m/z: 564 (M+H)。
【０６２５】
実施例４０：  ２−（４−（４−エトキシ−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）−２−フルオロフェニル）−Ｎ−（３−（１，１，１−トリフルオロ−２−メチルプロパン−２−イル）イソキサゾール−５−イル）アセトアミド
【化２７３】
2016516026.tif 000275
【０６２６】
工程１：  ２−（４−（４−エトキシ−６−（（４−メトキシベンジル）オキシ）ピリジン−３−イル）−２−フルオロフェニル）−Ｎ−（３−（１，１，１−トリフルオロ−２−メチルプロパン−２−イル）イソキサゾール−５−イル）アセトアミド
【化２７４】
2016516026.tif 000276
【０６２７】
ピリジン（２０ｍＬ）中、２−（４−（４−エトキシ−６−（（４−メトキシベンジル）オキシ）ピリジン−３−イル）−２−フルオロフェニル）酢酸（１．０６０ｇ、２．５８ｍｍｏｌ）および３−（１，１，１−トリフルオロ−２−メチルプロパン−２−イル）イソキサゾール−５−アミン（０．５ｇ、２．５８ｍｍｏｌ）の混合物に、Ｔ３Ｐ（登録商標）（ＥＡ中５０％、５ｍＬ、２．５８ｍｍｏｌ）を滴下し、２５℃で１時間撹拌した。この混合物を撹拌している冷水（１００ｍＬ）に注いだ。この混合物を０．５時間撹拌し、１０時間静置した。得られた固体を濾過し、Ｈ２Ｏ（２００ｍＬ×３）およびＴＢＭＥ（２００ｍＬ×２）で洗浄し、真空下で乾燥させ、灰白色固体２−（４−（４−エトキシ−６−（（４−メトキシベンジル）オキシ）ピリジン−３−イル）−２−フルオロフェニル）−Ｎ−（３−（１，１，１−トリフルオロ−２−メチルプロパン−２−イル）イソキサゾール−５−イル）アセトアミド（１．５ｇ、２．２９８ｍｍｏｌ、収率８９％）を得た：1H NMR (400 MHz, CD3OD): δ 7.96 (s, 1H), 7.40-7.32 (m, 3H), 7.28 (d, J = 9.6 Hz, 2H), 6.91 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 6.45 (s, 1H), 6.38 (s, 1H), 5.27 (s, 2H), 4.12 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 3.83 (s, 2H), 3.79 (s, 3H), 1.53 (s, 6H), 1.37 (t, J = 6.8 Hz, 3H)。ES-LCMS m/z: 588 (M+H)。
【０６２８】
工程２：  ２−（４−（４−エトキシ−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）−２−フルオロフェニル）−Ｎ−（３−（１，１，１−トリフルオロ−２−メチルプロパン−２−イル）イソキサゾール−５−イル）アセトアミド
【化２７５】
2016516026.tif 000277
【０６２９】
ＤＣＭ（２０ｍＬ）中、２−（４−（４−エトキシ−６−（（４−メトキシベンジル）オキシ）ピリジン−３−イル）−２−フルオロフェニル）−Ｎ−（３−（１，１，１−トリフルオロ−２−メチルプロパン−２−イル）イソキサゾール−５−イル）アセトアミド（１．５ｇ、２．５５ｍｍｏｌ）の懸濁液に、ＴＦＡ（２ｍＬ、２６．９ｍｍｏｌ）を滴下した。この混合物を２５℃で２時間撹拌した。次に、この混合物を濃縮した。この残渣にＨ２Ｏ（５０ｍＬ）を滴下した後、飽和Ｎａ２ＣＯ３溶液で中和してｐＨ＝７．５に調整した。沈澱を濾過し、Ｈ２Ｏ（５０ｍＬ×３）で洗浄し、真空下で乾燥させた。この固体にＰＥ／ＥＡ（３：１、ｖ／ｖ、３０ｍＬ）を加え、０．５時間撹拌した。固体を濾過し、ＰＥ／ＥＡ（３：１、ｖ／ｖ、３０ｍＬ×２）で洗浄した。この固体をＤＣＭ／ＭｅＯＨ（２０：１、ｖ／ｖ、５０ｍＬ）に再溶解させた後、最少量の溶媒（約１０ｍＬ）まで真空下で濃縮した。固体を濾過し、ＣＨ３ＣＮ（１０ｍＬ×２）で洗浄し、真空下で乾燥させた。残渣をＤＣＭ／ＭｅＯＨ（１０：１、ｖ／ｖ、５０ｍＬ）に再溶解させ、真空下で濃縮し、２−（４−（４−エトキシ−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）−２−フルオロフェニル）−Ｎ−（３−（１，１，１−トリフルオロ−２−メチルプロパン−２−イル）イソキサゾール−５−イル）アセトアミドの白色固体（４４０ｍｇ、０．９３８ｍｍｏｌ、収率３６．７％）を得た：1H NMR (400 MHz, CD3OD): δ 7.39-7.36 (m, 1H), 7.36-7.30 (m, 1H), 7.25-7.18 (m, 2H), 6.37 (s, 1H), 5.99 (s, 1H), 4.11 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 3.82 (s, 2H), 1.53 (s, 6H), 1.37 (t, J = 6.8 Hz, 3H)。ES-LCMS m/z: 468 (M+H); CHN分析結果:平均(%): N: 8.717;C: 55.32; H: 4.672。
【０６３０】
実施例４１：  ２−（４−（５−エトキシ−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）−２−フルオロフェニル）−Ｎ−（１−メチル−３−（１，１，１−トリフルオロ−２−メチルプロパン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）アセトアミド塩酸塩
【化２７６】
2016516026.tif 000278
【０６３１】
工程１：  ５，５，５−トリフルオロ−４，４−ジメチル−３−オキソペンタンニトリル
【化２７７】
2016516026.tif 000279
【０６３２】
−７８℃で、ＴＨＦ（６０ｍＬ）中、アセトニトリル（３．２２ｇ、４４．１ｍｍｏｌ）の混合物に、ｎ−ＢｕＬｉ（１７．６３ｍＬ、４４．１ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を−３０℃で０．５時間撹拌した。次に、この混合物に、３，３，３−トリフルオロ−２，２−ジメチルプロパン酸メチル（５ｇ、２９．４ｍｍｏｌ）を滴下した。次に、この混合物をさらに１時間撹拌した。この混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液（５０ｍＬ）で急冷し、ＥＡ（１００ｍＬ×２）で抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮し、５，５，５−トリフルオロ−４，４−ジメチル−３−オキソペンタンニトリルの黄色油状物（３ｇ、１６．７５ｍｍｏｌ、収率５７．０％）を得た：1H NMR (400 MHz, CD3OD): δ 3.75 (s, 2H), 1.40 (s, 6H)。
【０６３３】
工程２：  １−メチル−３−（１，１，１−トリフルオロ−２−メチルプロパン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−アミン
【化２７８】
2016516026.tif 000280
【０６３４】
ＥｔＯＨ（１０ｍＬ）中、５，５，５−トリフルオロ−４，４−ジメチル−３−オキソペンタンニトリル（１ｇ、５．５８ｍｍｏｌ）の混合物に、メチルヒドラジン（３．３３ｇ、２８．９ｍｍｏｌ）および濃ＨＣｌ（０．５ｍＬ）を加えた。次に、この混合物を１００℃で１８時間撹拌した。その後、この混合物を濃縮して残渣を得、これをＤＣＭ（２０ｍＬ）とＨ２Ｏ（１０ｍＬ）とで分液し、ＤＣＭ（２０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機抽出液をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗生成物をシリカカラムクロマトグラフィー（４０％ＥＡ：６０％ＰＥ、１２ｇシリカカラム）により精製した。ＴＬＣ（ＥＡ：ＰＥ＝１：２、Ｒｆ＝０．２）により生成物を含有することが判明した総ての画分を合わせ、濃縮し、１−メチル−３−（１，１，１−トリフルオロ−２−メチルプロパン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−アミンの白色固体（５００ｍｇ、２．２９３ｍｍｏｌ、収率４１．１％）を得た：1H NMR (400 MHz, CD3OD): δ 5.48 (s, 1H), 3.56 (s, 3H), 1.42 (s, 6H)。ES-LCMS m/z 208 (M+H)。
【０６３５】
工程３：  ２−（４−（５−エトキシ−６−（（４−メトキシベンジル）オキシ）ピリジン−３−イル）−２−フルオロフェニル）−Ｎ−（１−メチル−３−（１，１，１−トリフルオロ−２−メチルプロパン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）アセトアミド
【化２７９】
2016516026.tif 000281
【０６３６】
ピリジン（３ｍＬ）中、２−（４−（５−エトキシ−６−（（４−メトキシベンジル）オキシ）ピリジン−３−イル）−２−フルオロフェニル）酢酸（１５０ｍｇ、０．３６５ｍｍｏｌ）、１−メチル−３−（１，１，１−トリフルオロ−２−メチルプロパン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−アミン（８３ｍｇ、０．４０１ｍｍｏｌ）の混合物に、Ｔ３Ｐ（登録商標）（ＥＡ溶媒和物）（０．３ｍＬ、０．３６５ｍｍｏｌ）を２５℃で加えた。次に、この混合物を２時間撹拌し、この混合物を濃縮して残渣を得、ＤＣＭ（２０ｍＬ）とＨ２Ｏ（１０ｍＬ）とで分液し、ＤＣＭ（２０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機抽出液をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮し、２−（４−（５−エトキシ−６−（（４−メトキシベンジル）オキシ）ピリジン−３−イル）−２−フルオロフェニル）−Ｎ−（１−メチル−３−（１，１，１−トリフルオロ−２−メチルプロパン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）アセトアミドの白色固体（１５０ｍｇ、０．２２５ｍｍｏｌ、収率６１．７％）を得た：1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.52 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 7.94 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.44-7.41 (m, 3H), 7.39 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 6.90 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 6.27 (s, 1H), 5.35 (s, 2H), 4.13 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 3.83 (s, 2H), 3.78 (s, 3H), 3.72-3.67 (m, 3H), 1.47 (s, 6H), 1.41 (t, J = 7.0 Hz, 3H)。ES-LCMS m/z 601 (M+H)。
【０６３７】
工程４：  ２−（４−（５−エトキシ−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）−２−フルオロフェニル）−Ｎ−（１−メチル−３−（１，１，１−トリフルオロ−２−メチルプロパン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）アセトアミド塩酸塩
【化２８０】
2016516026.tif 000282
【０６３８】
ＴＦＡ・ＤＣＭ（溶媒和物）（１０ｍＬ、１０％）中、２−（４−（５−エトキシ−６−（（４−メトキシベンジル）オキシ）ピリジン−３−イル）−２−フルオロフェニル）−Ｎ−（１−メチル−３−（１，１，１−トリフルオロ−２−メチルプロパン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）アセトアミド（１５０ｍｇ、０．２５０ｍｍｏｌ）の混合物を２５℃で０．５時間撹拌した。次に、この混合物を濃縮して残渣を得、これを分取ＨＰＬＣ（カラム：ＡＳＢ  Ｃ１８  １５０＊２５ｍｍ／移動相Ａ：水（水＋０．１％ＨＣｌ）／移動相Ｂ：アセトニトリル／勾配：３７〜６７（Ｂ％）／流速：２５ｍＬ／分／実施時間：１５分）により精製し、２−（４−（５−エトキシ−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）−２−フルオロフェニル）−Ｎ−（１−メチル−３−（１，１，１−トリフルオロ−２−メチルプロパン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）アセトアミド塩酸塩（８３．１ｍｇ、０．１６０ｍｍｏｌ、収率６３．９％）を得た：1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.48-7.41 (m, 1H), 7.39 (s, 1H), 7.37 (d, J = 3.5 Hz, 1H), 7.33 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.26 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 6.29 (s, 1H), 4.15 (q, J = 7.0 Hz, 2H), 3.86 (s, 2H), 3.73 (s, 3H), 1.51 (s, 6H), 1.50 - 1.45 (m, 3H)。ES-LCMS m/z 481 (M+H)。
【０６３９】
実施例４２：  ２−（４−（５−エトキシ−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）−２−フルオロフェニル）−Ｎ−（３−（１，１，１−トリフルオロ−２−メチルプロパン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）アセトアミド塩酸塩
【化２８１】
2016516026.tif 000283
【０６４０】
工程１：  ５，５，５−トリフルオロ−４，４−ジメチル−３−オキソペンタンニトリル
【化２８２】
2016516026.tif 000284
【０６４１】
−７８℃で、ＴＨＦ（６０ｍＬ）中、アセトニトリル（３．２２ｇ、４４．１ｍｍｏｌ）の混合物に、ｎ−ＢｕＬｉ（１７．６３ｍＬ、４４．１ｍｍｏｌ、２．５ｍｏｌ／Ｌ）を加えた。この混合物を−３０℃で０．５時間撹拌した。次に、この混合物に３，３，３−トリフルオロ−２，２−ジメチルプロパン酸メチル（５ｇ、２９．４ｍｍｏｌ）を滴下した。次に、この混合物をさらに１時間撹拌した。この混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液（５０ｍＬ）で急冷し、ＥＡ（１００ｍＬ×２）で抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮し、粗生成物を５，５，５−トリフルオロ−４，４−ジメチル−３−オキソペンタンニトリルの黄色油状物（３ｇ、１６．７５ｍｍｏｌ、収率５７．０％）として得た: 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 3.75 (s, 2H), 1.40 (s., 6H)。
【０６４２】
工程２：  ３−（１，１，１−トリフルオロ−２−メチルプロパン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−アミン
【化２８３】
2016516026.tif 000285
【０６４３】
ＥｔＯＨ（１０ｍＬ）中、５，５，５−トリフルオロ−４，４−ジメチル−３−オキソペンタンニトリル（２ｇ、１１．１６ｍｍｏｌ）の混合物に、ヒドラジン（１．２６３ｇ、３３．５ｍｍｏｌ）および濃ＨＣｌ（０．５ｍＬ）を加えた。次に、この混合物を１００℃で１８時間撹拌した。その後、この混合物を濃縮して残渣を得、これをＤＣＭ（２０ｍＬ）とＨ２Ｏ（１０ｍＬ）とで分液し、ＤＣＭ（２０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機抽出液をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗生成物をシリカカラムクロマトグラフィー（１００％ＥＡ、１２ｇシリカカラム）により精製した。ＴＬＣ（ＥＡ、Ｒｆ＝０．３）により生成物を含有することが判明した総ての画分を合わせ、濃縮し、３−（１，１，１−トリフルオロ−２−メチルプロパン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−アミンの灰白色油状物（５００ｍｇ、２．４５９ｍｍｏｌ、収率２２．０３％）を得た：1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 5.58 (s, 1H), 1.47 (s, 6H)。ES-LCMS m/z 194 (M+H)。
【０６４４】
工程３：  ２−（４−（５−エトキシ−６−（（４−メトキシベンジル）オキシ）ピリジン−３−イル）−２−フルオロフェニル）−Ｎ−（３−（１，１，１−トリフルオロ−２−メチルプロパン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）アセトアミド
【化２８４】
2016516026.tif 000286
【０６４５】
ピリジン（３ｍＬ）中、２−（４−（５−エトキシ−６−（（４−メトキシベンジル）オキシ）ピリジン−３−イル）−２−フルオロフェニル）酢酸（１００ｍｇ、０．２４３ｍｍｏｌ）および３−（１，１，１−トリフルオロ−２−メチルプロパン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−アミン（５１．６ｍｇ、０．２６７ｍｍｏｌ）の混合物に、２５℃でＴ３Ｐ（登録商標）（ＥＡ溶媒和物）（０．３ｍＬ、０．２４３ｍｍｏｌ）を加えた。次に、この混合物を２時間撹拌し、この混合物を濃縮して残渣を得、これをＤＣＭ（２０ｍＬ）とＨ２Ｏ（１０ｍＬ）とで分液し、ＤＣＭ（２０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機抽出液をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮し、２−（４−（５−エトキシ−６−（（４−メトキシベンジル）オキシ）ピリジン−３−イル）−２−フルオロフェニル）−Ｎ−（３−（１，１，１−トリフルオロ−２−メチルプロパン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）アセトアミドの白色固体（１００ｍｇ、０．１０２ｍｍｏｌ、収率４２．１％）を得た：1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.52 (d, J = 4.2 Hz, 1H), 7.93 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.48-7.33 (m, 6H), 6.90 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 5.35 (s, 2H), 4.19-4.09 (m, 2H), 3.78 (s, 3H), 3.70-3.63 (m, 2H), 1.54-1.36 (m, 9H)。ES-LCMS m/z 587 (M+H)。
【０６４６】
工程４：  ２−（４−（５−エトキシ−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）−２−フルオロフェニル）−Ｎ−（３−（１，１，１−トリフルオロ−２−メチルプロパン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）アセトアミド塩酸塩
【化２８５】
2016516026.tif 000287
【０６４７】
ＴＦＡ・ＤＣＭ（溶媒和物）（１０ｍＬ、１０％）中、２−（４−（５−エトキシ−６−（（４−メトキシベンジル）オキシ）ピリジン−３−イル）−２−フルオロフェニル）−Ｎ−（３−（１，１，１−トリフルオロ−２−メチルプロパン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）アセトアミド（１００ｍｇ、０．１７０ｍｍｏｌ）の混合物を２５℃で０．５時間撹拌した。次に、この混合物を濃縮して残渣を得、これを分取ＨＰＬＣ（カラム：ＡＳＢ  Ｃ１８  １５０＊２５ｍｍ／移動相Ａ：水（水＋０．１％ＨＣｌ）／移動相Ｂ：アセトニトリル／勾配：３３〜６３（Ｂ％）／流速：２５ｍＬ／分／実施時間：１５分）により精製し、２−（４−（５−エトキシ−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）−２−フルオロフェニル）−Ｎ−（３−（１，１，１−トリフルオロ−２−メチルプロパン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）アセトアミド塩酸塩の白色固体（４３．３３ｍｇ、０．０８４ｍｍｏｌ、収率４９．２％）を得た：1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.81 (s, 1H), 10.68 (s, 1H), 7.46-7.28 (m, 5H), 7.11 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 6.41 (s, 1H), 4.03 (q, J = 6.8 Hz, 2H), 3.66 (s, 2H), 1.45 (s, 6H), 1.32 (t, J = 6.9 Hz, 3H)。ES-LCMS m/z 467 (M+H)。
【０６４８】
実施例４３：  Ｎ−（４−（２，２−ジフルオロ−３−ヒドロキシプロピル）−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−２−（４−（５−エトキシ−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）−２−フルオロフェニル）アセトアミド
【化２８６】
2016516026.tif 000288
【０６４９】
工程１：  ２，２−ジフルオロ−３−（２−（トリフルオロメチル）フェニル）プロパン酸エチル
【化２８７】
2016516026.tif 000289
【０６５０】
ＤＭＳＯ（１０ｍＬ）中、１−（ブロモメチル）−２−（トリフルオロメチル）ベンゼン（０．５ｇ、２．０９２ｍｍｏｌ）の混合物に、室温で２，２−ジフルオロ−２−ヨード酢酸エチル（０．４１０ｍＬ、２．０００ｍｍｏｌ）および銅（０．４３９ｇ、６．９０ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を２０℃で１０時間撹拌した。この混合物をＥＡで抽出し、ブラインで洗浄し、有機層を濃縮し、２，２−ジフルオロ−３−（２−（トリフルオロメチル）フェニル）プロパン酸エチル（３２０ｍｇ、０．９８１ｍｍｏｌ、収率４６．９％）を得た:  1H NMR (400 MHz, CD3OD-d4) δ 7.72 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.60-7.45 (m, 3H), 4.26 (d, J = 7.1 Hz, 2H), 3.63 (t, J = 16.9 Hz, 2H), 1.24 (t, J = 7.2 Hz, 3H)。
【０６５１】
工程２：  ２，２−ジフルオロ−３−（４−ニトロ−２−（トリフルオロメチル）フェニル）プロパノエート
【化２８８】
2016516026.tif 000290
【０６５２】
Ｈ２ＳＯ４（５ｍＬ）中、２，２−ジフルオロ−３−（２−（トリフルオロメチル）フェニル）プロパン酸エチル（２５０ｍｇ、０．８８６ｍｍｏｌ）の混合物に、室温でカリウムニトロペルオキソ酸（９９ｍｇ、０．９７４ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を２０℃で２時間撹拌した。ＴＬＣ（ＰＥ／ＥＡ＝５：１、Ｒｆ＝０．６）は、反応が終了していたことを示した。この混合物を氷水に注いだ。この混合物をＥＡ（１０ｍＬ×３）で抽出し、水で洗浄した。有機層を濃縮し、２，２−ジフルオロ−３−（４−ニトロ−２−（トリフルオロメチル）フェニル）プロパン酸エチル（２３０ｍｇ、０．６４３ｍｍｏｌ、収率７２．６％）を得た：1H NMR (400 MHz, CD3OD-d4) δ 8.56 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.48 (dd, J = 2.4, 8.6 Hz, 1H), 7.86 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 4.31 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 3.80 (t, J = 17.0 Hz, 2H), 1.29 (t, J = 7.2 Hz, 3H)。
【０６５３】
工程３：  ３−（４−アミノ−２−（トリフルオロメチル）フェニル）−２，２−ジフルオロプロパン酸エチル
【化２８９】
2016516026.tif 000291
【０６５４】
ＭｅＯＨ（１０ｍＬ）中、２，２−ジフルオロ−３−（４−ニトロ−２−（トリフルオロメチル）フェニル）プロパン酸エチル（２２０ｍｇ、０．６７２ｍｍｏｌ）の混合物に、Ｎ２下でＰｄ／Ｃ（７１．６ｍｇ、０．６７２ｍｍｏｌ）を加えた。次に、この混合物をＨ２雰囲気下で１時間撹拌した。ＬＣＭＳおよびＴＬＣ（ＰＥ／ＥＡ＝５：１、Ｒｆ＝０．３）は、反応が終了していたことを示した。この混合物を濾過し、濾液を濃縮し、３−（４−アミノ−２−（トリフルオロメチル）フェニル）−２，２−ジフルオロプロパン酸エチル（１９０ｍｇ、０．５７３ｍｍｏｌ、収率８５％）を得た：1H NMR (400 MHz, CD3OD-d4) δ 7.15 (s, 1H), 6.97 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 6.81 (dd, J = 2.1, 8.4 Hz, 1H), 4.24 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 3.42 (t, J = 16.8 Hz, 2H), 1.24 (t, J = 7.1 Hz, 3H)。ES-LCMS m/z 298 (M+H)。
【０６５５】
工程４：  ３−（４−（２−（４−（５−エトキシ−６−（（４−メトキシベンジル）オキシ）ピリジン−３−イル）−２−フルオロフェニル）アセトアミド）−２−（トリフルオロメチル）フェニル）−２，２−ジフルオロプロパン酸エチル
【化２９０】
2016516026.tif 000292
【０６５６】
ピリジン（２ｍＬ）中、２−（４−（５−エトキシ−６−（（４−メトキシベンジル）オキシ）ピリジン−３−イル）−２−フルオロフェニル）酢酸（１５０ｍｇ、０．３６５ｍｍｏｌ）の混合物に、３−（４−アミノ−２−（トリフルオロメチル）フェニル）−２，２−ジフルオロプロパン酸エチル（１０８ｍｇ、０．３６５ｍｍｏｌ）およびＴ３Ｐ（登録商標）（ＥＡ溶媒和物）（４６４ｍｇ、０．７２９ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を２０℃で１時間撹拌した。ＬＣＭＳおよびＴＬＣ（ＰＥ／ＥＡ＝１：１、Ｒｆ＝０．５）は、反応が終了していたことを示した。この混合物を濃縮した後、ＴＬＣ（ＰＥ／ＥＡ＝１：１、Ｒｆ＝０．５）により精製し、３−（４−（２−（４−（５−エトキシ−６−（（４−メトキシベンジル）オキシ）ピリジン−３−イル）−２−フルオロフェニル）アセトアミド）−２−（トリフルオロメチル）フェニル）−２，２−ジフルオロプロパン酸エチル（１２０ｍｇ、０．１５０ｍｍｏｌ、収率４１．２％）を得た：1H NMR (400 MHz, CD3OD-d4) δ 8.08-8.02 (m, 1H), 7.94 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.78 (s, 1H), 7.54-7.33 (m, 7H), 6.90 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 5.35 (s, 2H), 4.26 (q, J = 7.3 Hz, 2H), 4.13 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 3.81 (s, 2H), 3.78 (s, 3H), 3.63-3.52 (m, 2H), 1.41 (t, J = 7.1 Hz, 3H), 1.25 (t, J = 7.2 Hz, 3H);ES-LCMS m/z 691 (M+H)。
【０６５７】
工程５：  Ｎ−（４−（２，２−ジフルオロ−３−ヒドロキシプロピル）−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−２−（４−（５−エトキシ−６−（（４−メトキシベンジル）オキシ）ピリジン−３−イル）−２−フルオロフェニル）アセトアミド
【化２９１】
2016516026.tif 000293
【０６５８】
ＴＨＦ（５ｍＬ）中、３−（４−（２−（４−（５−エトキシ−６−（（４−メトキシベンジル）オキシ）ピリジン−３−イル）−２−フルオロフェニル）アセトアミド）−２−（トリフルオロメチル）フェニル）−２，２−ジフルオロプロパン酸エチル（１００ｍｇ、０．１４５ｍｍｏｌ）の混合物に、０℃でＬＡＨ（５．５０ｍｇ、０．１４５ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を１時間撹拌した。ＬＣＭＳおよびＴＬＣ（ＰＥ／ＥＡ＝１：１、Ｒｆ＝０．２）は、反応が終了していたことを示した。この反応物を水（０．３ｍＬ）により急冷した。この混合物を濾過し、濾液を濃縮し、Ｎ−（４−（２，２−ジフルオロ−３−ヒドロキシプロピル）−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−２−（４−（５−エトキシ−６−（（４−メトキシベンジル）オキシ）ピリジン−３−イル）−２−フルオロフェニル）アセトアミド（８０ｍｇ、０．１０４ｍｍｏｌ、収率７１．６％）を得た： 1H NMR (400 MHz, CD3OD-d4) δ 8.01 (s, 1H), 7.94 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.77 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.52 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.47-7.27 (m, 6H), 6.90 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 5.35 (s, 2H), 4.22-4.11 (m, 2H), 3.82-3.75 (m, 3H), 3.67 (t, J = 13.0 Hz, 2H), 3.47-3.37 (m, 2H), 3.37-3.34 (m, 2H), 1.41 (t, J = 7.1 Hz, 3H)。ES-LCMS m/z 649 (M+H)。
【０６５９】
工程６：  Ｎ−（４−（２，２−ジフルオロ−３−ヒドロキシプロピル）−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−２−（４−（５−エトキシ−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）−２−フルオロフェニル）アセトアミド
【化２９２】
2016516026.tif 000294
【０６６０】
ＤＣＭ（５ｍＬ）中、Ｎ−（４−（２，２−ジフルオロ−３−ヒドロキシプロピル）−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−２−（４−（５−エトキシ−６−（（４−メトキシベンジル）オキシ）ピリジン−３−イル）−２−フルオロフェニル）アセトアミド（５０ｍｇ、０．０７７ｍｍｏｌ）の混合物に、ＴＦＡ（０．０１２ｍＬ、０．１５４ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を２０℃で１時間撹拌した。ＬＣＭＳは、反応が終了していたことを示した。この混合物を濃縮して粗生成物を得、これを分取ＨＰＬＣ（カラム：ＡＳＢ  Ｃ１８  １５０＊２５ｍｍ；移動相Ａ：水＋０．１％ＨＣｌ；移動相Ｂ：ＭｅＣＮ；流速：２５ｍＬｌ／分；勾配特性の記載：２６〜５６（Ｂ％））により精製し、Ｎ−（４−（２，２−ジフルオロ−３−ヒドロキシプロピル）−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−２−（４−（５−エトキシ−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）−２−フルオロフェニル）アセトアミド（１６．７２ｍｇ、０．０３２ｍｍｏｌ、収率４１．０％）を得た： 1H NMR (400 MHz, CD3OD-d4) δ 8.01 (s, 1H), 7.76 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.52 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.40 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.36-7.26 (m, 3H), 7.23 (s, 1H), 4.12 (d, J = 7.1 Hz, 2H), 3.80 (s, 2H), 3.68 (t, J = 12.8 Hz, 2H), 3.41 (t, J = 17.1 Hz, 2H), 1.45 (t, J = 6.9 Hz, 3H)。ES-LCMS m/z 529(M+H)。
【０６６１】
実施例４４：  Ｎ−（３−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−５−（トリフルオロメチル）フェニル）−２−（４−（５−エトキシ−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）−２−フルオロフェニル）アセトアミド
【化２９３】
2016516026.tif 000295
【０６６２】
工程１：  ３−ニトロ−５−（トリフルオロメチル）ベンゾイルクロリド
【化２９４】
2016516026.tif 000296
【０６６３】
ＤＣＭ（３０ｍＬ）中、３−ニトロ−５−（トリフルオロメチル）安息香酸（２ｇ、８．５１ｍｍｏｌ）の混合物に、２０℃でＳＯＣｌ２（１．２４２ｍＬ、１７．０１ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を２０℃で２時間撹拌した。ＴＬＣ（ＰＥ／ＥＡ＝２：１、Ｒｆ＝０．３）は、反応が終了していたことを示した。この混合物を濃縮し、３−ニトロ−５−（トリフルオロメチル）ベンゾイルクロリド（１．８ｇ、６．５０ｍｍｏｌ、収率７６％）を得た。
【０６６４】
工程２：  ３−ニトロ−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド
【化２９５】
2016516026.tif 000297
【０６６５】
ＴＨＦ（２０ｍＬ）中、３−ニトロ−５−（トリフルオロメチル）ベンゾイルクロリド（１．８ｇ、７．１０ｍｍｏｌ）の混合物に、２０℃でＮＨ４ＯＨ（２．９６ｍＬ、２１．３０ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を２０℃で１２時間撹拌した。ＬＣＭＳは、反応が終了していたことを示した。この混合物をＥＡで抽出し、水で洗浄し、濃縮し、３−ニトロ−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド（１．５ｇ、５．８６ｍｍｏｌ、収率８３％）を得た：1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.91 (s, 1H), 8.62 (br.s, 2H), 8.53 (s, 1H), 7.93 (s., 1H)。ES-LCMS m/z 235 (M+H)。
【０６６６】
工程３：  ３−ニトロ−５−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル
【化２９６】
2016516026.tif 000298
【０６６７】
ＤＣＭ（２０ｍＬ）中、３−ニトロ−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド（１．５ｇ、６．４１ｍｍｏｌ）の混合物に、２０℃でＥｔ３Ｎ（１．３１４ｍＬ、９．６１ｍｍｏｌ）および無水トリフルオロ酢酸（１．３５７ｍＬ、９．６１ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を２０℃で２時間撹拌した。ＴＬＣ（ＰＥ／ＥＡ＝３：１、Ｒｆ＝０．６）は、反応が終了していたことを示した。この反応物を濃縮して粗生成物を得、これをカラムクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥＡ＝３：１、Ｒｆ＝０．６）により精製し、３−ニトロ−５−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル（１．２ｇ、５．１４ｍｍｏｌ、収率８０％）を得た：1H NMR (400 MHz, CDCl3-d) δ 8.71 (s, 2H), 8.24 (s, 1H)。
【０６６８】
工程４：  ５−（３−ニトロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル）−２Ｈ−テトラゾール
【化２９７】
2016516026.tif 000299
【０６６９】
ＤＭＦ（２０ｍＬ）中、３−ニトロ−５−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル（４００ｍｇ、１．８５１ｍｍｏｌ）の混合物に、室温で、アジ化ナトリウム（３６１ｍｇ、５．５５ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を１２０℃で一晩撹拌した。ＬＣＭＳは、反応が終了していたことを示した。この反応物を水により急冷した。この混合物をＥＡ（２０ｍＬ×３）で抽出し、水で洗浄し、濃縮し、５−（３−ニトロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル）−２Ｈ−テトラゾールを得た（２２０ｍｇ、０．７４３ｍｍｏｌ、収率４０．１％）：1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.03 (s, 1H), 8.73 (s, 1H), 8.66 (s, 1H), 7.92 (s, 1H)。ES-LCMS m/z 260 (M+H)。
【０６７０】
工程５：  ３−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−５−（トリフルオロメチル）アニリン
【化２９８】
2016516026.tif 000300
【０６７１】
ＭｅＯＨ（１０ｍＬ）中、５−（３−ニトロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル）−２Ｈ−テトラゾール（２２０ｍｇ、０．８４９ｍｍｏｌ）の混合物に、Ｎ２下でＰｄ／Ｃ（４５．２ｍｇ、０．４２４ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物をＨ２雰囲気下、２０℃で１時間拌した。ＬＣＭＳは、反応が終了していたことを示した。この混合物を濾過し、濾液を濃縮し、３−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−５−（トリフルオロメチル）アニリン（２００ｍｇ、０．７８１ｍｍｏｌ、収率９２％）を得た：1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ 7.96 (s, 1H), 7.71 (s, 1H), 7.32 (s, 1H)。ES-LCMS (m/z) 230 (M+H)。
【０６７２】
工程６：  Ｎ−（３−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−５−（トリフルオロメチル）フェニル）−２−（４−（５−エトキシ−６−（（４−メトキシベンジル）オキシ）ピリジン−３−イル）−２−フルオロフェニル）アセトアミド
【化２９９】
2016516026.tif 000301
【０６７３】
ピリジン（１０ｍＬ）中、２−（４−（５−エトキシ−６−（（４−メトキシベンジル）オキシ）ピリジン−３−イル）−２−フルオロフェニル）酢酸（１００ｍｇ、０．２４３ｍｍｏｌ）の混合物に、３−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−５−（トリフルオロメチル）アニリン（５５．７ｍｇ、０．２４３ｍｍｏｌ）およびＴ３Ｐ（登録商標）（ＥＡ溶媒和物）（２２０ｍｇ、０．３４６ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を２０℃で１時間撹拌した。ＬＣＭＳは、反応が終了していたことを示した。この反応物を氷水で急冷した。この混合物を濃縮して粗生成物を得、これをＴＬＣにより精製し、Ｎ−（３−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−５−（トリフルオロメチル）フェニル）−２−（４−（５−エトキシ−６−（（４−メトキシベンジル）オキシ）ピリジン−３−イル）−２−フルオロフェニル）アセトアミド（７５ｍｇ、０．１０４ｍｍｏｌ、収率４２．９％）を得た：1H NMR (400 MHz, CD3OD-d4) δ 8.62 (d, J = 4.4 Hz, 2H), 8.04 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 7.94 (s, 1H), 7.61 (dd, J = 6.1, 7.8 Hz, 2H), 7.38 (d, J = 8.6 Hz, 3H), 6.92-6.85 (m, 3H), 5.35 (s, 2H), 4.15 (d, J = 6.8 Hz, 2H), 3.77 (s, 2H), 3.38-3.33 (m, 3H), 1.30-1.18 (m, 3H)。ES-LCMS m/z 623(M+H)。
【０６７４】
工程７：  Ｎ−（３−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−５−（トリフルオロメチル）フェニル）−２−（４−（５−エトキシ−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）−２−フルオロフェニル）アセトアミド
【化３００】
2016516026.tif 000302
【０６７５】
ＤＣＭ（５ｍＬ）中、Ｎ−（３−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−５−（トリフルオロメチル）フェニル）−２−（４−（５−エトキシ−６−（（４−メトキシベンジル）オキシ）ピリジン−３−イル）−２−フルオロフェニル）アセトアミド（３０ｍｇ、０．０４８ｍｍｏｌ）の混合物に、ＴＦＡ（７．４２μＬ、０．０９６ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を２０℃で１時間撹拌した。ＬＣＭＳは、反応が終了していたことを示した。この混合物を濃縮して粗生成物を得、これを分取ＨＰＬＣ（カラム：ＡＳＢ  Ｃ１８  １５０＊２５ｍｍ；移動相Ａ：水＋０．１％ＨＣｌ；移動相Ｂ：ＭｅＣＮ；流速：２５ｍＬｌ／分；勾配特性の記載：３０〜６６（Ｂ％））により精製し、Ｎ−（３−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−５−（トリフルオロメチル）フェニル）−２−（４−（５−エトキシ−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）−２−フルオロフェニル）アセトアミド（５．１２ｍｇ、１０．０１μｍｏｌ、収率２０．８％）を得た：1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.83 (br. s., 1H), 11.33 (s, 1H), 10.85 (s, 1H), 8.69-8.57 (m, 1H), 8.21 (s, 1H), 8.01 (s, 1H), 7.47 (d, J = 11.7 Hz, 1H), 7.42-7.27 (m, 3H), 7.12 (br. s., 1H), 4.03 (d, J = 6.8 Hz, 2H), 3.79 (s, 2H), 1.31 (t, J = 6.8 Hz, 3H)。ES-LCMS m/z 503(M+H)。
【０６７６】
実施例４５：  ２−（４−（５−エトキシ−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）−２−フルオロフェニル）−Ｎ−（３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５−（トリフルオロメチル）フェニル）アセトアミド塩酸塩
【化３０１】
2016516026.tif 000303
【０６７７】
工程１：  １−メチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール
【化３０２】
2016516026.tif 000304
【０６７８】
１，４−ジオキサン（２０ｍＬ）中、４−ブロモ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール（２ｇ、１２．４２ｍｍｏｌ）、４，４，４’，４’，５，５，５’，５’−オクタメチル−２，２’−ビ（１，３，２−ジオキサボロラン）（３．４７ｇ、１３．６６ｍｍｏｌ）、ＫＯＡｃ（２．４３８ｇ、２４．８４ｍｍｏｌ）、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）（０．９０９ｇ、１．２４２ｍｍｏｌ）の懸濁液をＮ２雰囲気下、５時間１００℃に加熱した。この混合物を濃縮して残渣を得、これをＤＣＭ（１５ｍＬ×２）で抽出した。有機抽出液をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した後、粗生成物をシリカカラムクロマトグラフィー（１０％ＥＡ：９０％石油エーテル、４ｇシリカカラム）により精製した。ＴＬＣ（ＥＡ：石油エーテル＝１：１、Ｒｆ＝０．３）により生成物を含有することが判明した総ての画分を合わせ、濃縮し、１−メチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾールの黄色固体（７００ｍｇ、３．３６ｍｍｏｌ、収率２７．１％）を得た：1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.77 (s, 1H), 7.66 (s, 1H), 3.92 (s, 3H), 1.32 (s, 12H)。ES-LCMS m/z 209 (M+H)。
【０６７９】
工程２：  １−メチル−４−（３−ニトロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル）−１Ｈ−ピラゾール
【化３０３】
2016516026.tif 000305
【０６８０】
１，４−ジオキサン（１２ｍＬ）および水（４ｍＬ）中、１−ブロモ−３−ニトロ−５−（トリフルオロメチル）ベンゼン（１ｇ、３．７０ｍｍｏｌ）の懸濁液を、１，４−ジオキサン（１２ｍＬ）および水（４ｍＬ）中、１−メチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール（０．７７１ｇ、３．７０ｍｍｏｌ）の溶液に加えた。ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）（０．２７１ｇ、０．３７０ｍｍｏｌ）およびＣｓ２ＣＯ３（２．４１３ｇ、７．４１ｍｍｏｌ）を加え、この混合物を１００℃で２０分間加熱した。次に、この混合物を室温まで冷却した。その後、溶液を濃縮し、ＥＡと飽和ＮａＨＣＯ３溶液とで分液した。合わせた有機抽出液をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。この粗材料をシリカカラムクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥＡ＝１：１）により精製した。ＴＬＣ（ＰＥ／ＥＡ＝５：１、Ｒｆ＝０．３）により生成物を含有することが判明した総ての画分を合わせ、濃縮し、１−メチル−４−（３−ニトロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル）−１Ｈ−ピラゾールの淡黄色固体（３００ｍｇ、１．１０６ｍｍｏｌ、収率２９．９％）を得た：1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.47 (s, 1H), 8.31 (s, 1H), 7.99 (s, 1H), 7.89 (s, 1H), 7.81 (s, 1H), 4.01 (s, 3H)。ES-LCMS m/z 272 (M+H)。
【０６８１】
工程３：  ３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５−（トリフルオロメチル）アニリン
【化３０４】
2016516026.tif 000306
【０６８２】
ＭｅＯＨ（１０ｍＬ）中、１−メチル−４−（３−ニトロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル）−１Ｈ−ピラゾール（３００ｍｇ、１．１０６ｍｍｏｌ）の懸濁液に、Ｐｄ／Ｃ（１１８ｍｇ、１．１０６ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を２８℃、Ｈ２雰囲気下、４０ｐｓｉで１２時間水素化した。次に、この溶液を濾過し、濃縮し、３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５−（トリフルオロメチル）アニリン（２４０ｍｇ、０．９９５ｍｍｏｌ、収率９０％）を得た。TLC (PE/EA = 1:1, Rf = 0.3): 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.98 (s, 1H), 7.81 (s, 1H), 7.16 (d, J = 7.3 Hz, 2H), 6.88 (s, 1H), 3.92 (s, 3H)。ES-LCMS m/z 242 (M+H)。
【０６８３】
工程４：  ２−（４−（５−エトキシ−６−（（４−メトキシベンジル）オキシ）ピリジン−３−イル）−２−フルオロフェニル）−Ｎ−（３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５−（トリフルオロメチル）フェニル）アセトアミド
【化３０５】
2016516026.tif 000307
【０６８４】
ピリジン（２ｍＬ）中、２−（４−（５−エトキシ−６−（（４−メトキシベンジル）オキシ）ピリジン−３−イル）−２−フルオロフェニル）酢酸（１００ｍｇ、０．２４３ｍｍｏｌ）および３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５−（トリフルオロメチル）アニリン（５８．６ｍｇ、０．２４３ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｎ２下、２７℃でＴ３Ｐ（登録商標）（０．５ｍＬ、０．２４３ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を２７℃で３０分間撹拌した。ＬＣＭＳは、反応が完了したことを示した。次に、この混合物を氷（５ｇ）に載せた。この混合物を濃縮して残渣を得た。残渣を分取ＴＬＣ（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝１０：１、Ｒｆ＝０．６）により精製し、２−（４−（５−エトキシ−６−（（４−メトキシベンジル）オキシ）ピリジン−３−イル）−２−フルオロフェニル）−Ｎ−（３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５−（トリフルオロメチル）フェニル）アセトアミドの淡黄色固体（１３８ｍｇ、０．２１７ｍｍｏｌ、収率８９％）を得た：1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.09-7.93 (m, 2H), 7.87-7.76 (m, 2H), 7.69-7.52 (m, 2H), 7.49-7.33 (m, 4H), 7.23 (dd, J = 7.8, 16.4 Hz, 2H), 6.91 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 6.72 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 5.38-5.15 (m, 2H), 4.15 (d, J = 7.1 Hz, 2H), 3.94-3.60 (m, 8H), 1.42 (t, J = 6.8 Hz, 3H)。ES-LCMS m/z 635 (M+H)。
【０６８５】
工程５：  ２−（４−（５−エトキシ−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）−２−フルオロフェニル）−Ｎ−（３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５−（トリフルオロメチル）フェニル）アセトアミド塩酸塩
【化３０６】
2016516026.tif 000308
【０６８６】
ＴＦＡ溶液（ＤＣＭ中１０％、１０ｍＬ）を、ＤＣＭ（５ｍＬ）中、２−（４−（５−エトキシ−６−（（４−メトキシベンジル）オキシ）ピリジン−３−イル）−２−フルオロフェニル）−Ｎ−（３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５−（トリフルオロメチル）フェニル）アセトアミド（１３８ｍｇ、０．２１７ｍｍｏｌ）の懸濁液に加えた。この混合物を２６℃で３時間撹拌した。次に、この溶液を４０℃〜４５℃の間で濃縮した。この粗材料を分取ＨＰＬＣにより精製し（機器：ＤＣ／カラム：ＡＳＢ  Ｃ１８  １５０＊２５ｍｍ／移動相Ａ：水＋０．１％ＨＣｌ／移動相Ｂ：ＭｅＣＮ／流速：２５ｍＬ／分／勾配特性の記載：１８〜３８（Ｂ％））、２−（４−（５−エトキシ−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）−２−フルオロフェニル）−Ｎ−（３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５−（トリフルオロメチル）フェニル）アセトアミド塩酸塩の灰白色固体（３１．５ｍｇ、０．０５７ｍｍｏｌ、収率２６．３％）を得た。TLC (DCM/MeOH = 10:1, Rf = 0.6): 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.22 (s, 1H), 8.11-8.02 (m, 2H), 7.84 (s, 1H), 7.73 (d, J = 2.5 Hz, 2H), 7.60 (s, 1H), 7.55-7.43 (m, 3H), 4.30 (q, J = 6.7 Hz, 2H), 4.01 (s, 3H), 3.88 (s, 2H), 1.51 (t, J = 7.0 Hz, 3H)。ES-LCMS m/z 515 (M+H)。
【０６８７】
実施例４６：  Ｎ−（３−（２−（ジメチルアミノ）エトキシ）−５−（トリフルオロメチル）フェニル）−２−（４−（５−エトキシ−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）−２−フルオロフェニル）アセトアミド
【化３０７】
2016516026.tif 000309
【０６８８】
工程１：  Ｎ，Ｎ−ジメチル−２−（３−ニトロ−５−（トリフルオロメチル）フェノキシ）エタンアミン
【化３０８】
2016516026.tif 000310
【０６８９】
ＤＭＦ（５ｍＬ）中、２−（ジメチルアミノ）エタノール（１２８ｍｇ、１．４３５ｍｍｏｌ）の懸濁液を、ＤＭＦ（５ｍＬ）中、１−フルオロ−３−ニトロ−５−（トリフルオロメチル）ベンゼン（２００ｍｇ、０．９５６ｍｍｏｌ）の溶液に加えた。Ｋ２ＣＯ３（２６４ｍｇ、１．９１３ｍｍｏｌ）を加え、この混合物を８０℃で８時間撹拌した。この混合物を室温まで冷却した。次に、溶液を濃縮し、酢酸エチルと飽和ＮａＨＣＯ３溶液とで分液した。合わせた有機抽出液をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。この粗材料を分取ＴＬＣ（ＰＥ／ＥＡ＝５：１、Ｒｆ＝０．６）により精製し、Ｎ，Ｎ−ジメチル−２−（３−ニトロ−５−（トリフルオロメチル）フェノキシ）エタンアミンの淡黄色固体（７５ｍｇ、０．２７０ｍｍｏｌ、収率２８．２％）を得た：1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.22-8.02 (m, 2H), 7.72 (s, 1H), 4.43 (t, J = 5.1 Hz, 2H), 3.26 (t, J = 4.9 Hz, 2H), 2.78-2.60 (m, 6H)。ES-LCMS m/z 279 (M+H)。
【０６９０】
工程２：  ３−（２−（ジメチルアミノ）エトキシ）−５−（トリフルオロメチル）アニリン
【化３０９】
2016516026.tif 000311
【０６９１】
ＭｅＯＨ（５ｍＬ）中、Ｎ，Ｎ−ジメチル−２−（３−ニトロ−５−（トリフルオロメチル）フェノキシ）エタンアミン（７５ｍｇ、０．２７０ｍｍｏｌ）の懸濁液を、ＭｅＯＨ（５ｍＬ）中、Ｐｄ／Ｃ（５７．４ｍｇ、０．５３９ｍｍｏｌ）の溶液に加えた。この混合物をＨ２雰囲気下、２６℃で３時間水素化した。次に、この溶液を濾過し、濃縮し、３−（２−（ジメチルアミノ）エトキシ）−５−（トリフルオロメチル）アニリン（６０．３ｍｇ、０．２４３ｍｍｏｌ、収率９０％）を得た。TLC (PE/EA = 1:1, Rf = 0.5): 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 6.56 (s, 1H), 6.48 (s, 2H), 4.24-4.17 (m, 2H), 3.18 (t, J = 5.1 Hz, 2H), 2.67 (s, 6H)。ES-LCMS m/z 249 (M+H)。
【０６９２】
工程３：  Ｎ−（３−（２−（ジメチルアミノ）エトキシ）−５−（トリフルオロメチル）フェニル）−２−（４−（５−エトキシ−６−（（４−メトキシベンジル）オキシ）ピリジン−３−イル）−２−フルオロフェニル）アセトアミド
【化３１０】
2016516026.tif 000312
【０６９３】
ピリジン（２ｍＬ）中、２−（４−（５−エトキシ−６−（（４−メトキシベンジル）オキシ）ピリジン−３−イル）−２−フルオロフェニル）酢酸（１００ｍｇ、０．２４３ｍｍｏｌ）および３−（２−（ジメチルアミノ）エトキシ）−５−（トリフルオロメチル）アニリン（６０．３ｍｇ、０．２４３ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｎ２下、２７℃でＴ３Ｐ（登録商標）（０．５ｍＬ、０．２４３ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を２７℃で３０分間撹拌した。ＬＣＭＳは、反応が完了したことを示した。次に、この混合物を氷（１０ｍｇ）に載せた。沈澱を濾過し、ＤＣＭ（５ｍＬ）に再溶解させた。この溶液を水（５ｍＬ×２）で洗浄し、合わせた有機抽出液をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をＰＥ／ＥＡ（２：１、ｖ／ｖ、８ｍＬ）に懸濁させ、１０分間撹拌した。固体を濾過し、ＰＥ／ＥＡ（２：１、ｖ／ｖ、１０ｍＬ）で洗浄し、真空下で乾燥させ、Ｎ−（３−（２−（ジメチルアミノ）エトキシ）−５−（トリフルオロメチル）フェニル）−２−（４−（５−エトキシ−６−（（４−メトキシベンジル）オキシ）ピリジン−３−イル）−２−フルオロフェニル）アセトアミドの灰白色固体（１００ｍｇ、０．１５６ｍｍｏｌ、収率６４．１％）を得た。TLC (PE/EA = 1:1, Rf = 0.3): 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.97-7.92 (m, 1H), 7.76 (br. s., 1H), 7.48-7.37 (m, 7H), 7.04 (s, 1H), 6.91 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 5.36 (s, 2H), 4.14 (q, J = 7.1 Hz, 4H), 3.86-3.78 (m, 5H), 2.97 (br. s., 8H), 1.42 (t, J = 6.9 Hz, 4H)。ES-LCMS m/z 642 (M+H)。
【０６９４】
工程４：  Ｎ−（３−（２−（ジメチルアミノ）エトキシ）−５−（トリフルオロメチル）フェニル）−２−（４−（５−エトキシ−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）−２−フルオロフェニル）アセトアミド
【化３１１】
2016516026.tif 000313
【０６９５】
ＭｅＯＨ（１０ｍＬ）中、Ｎ−（３−（２−（ジメチルアミノ）エトキシ）−５−（トリフルオロメチル）フェニル）−２−（４−（５−エトキシ−６−（（４−メトキシベンジル）オキシ）ピリジン−３−イル）−２−フルオロフェニル）アセトアミド（１００ｍｇ、０．１５６ｍｍｏｌ）の懸濁液に、Ｐｄ／Ｃ（１６．５９ｍｇ、０．１５６ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物をＨ２雰囲気下、２６℃で３時間水素化した。次に、この溶液を濾過し、濃縮して残渣を得た。この粗材料を分取ＨＰＬＣ（機器：Ｇｉｌｓｏｎ  ＧＸ２８１／カラム：Ｇｅｍｉｎｉ  １５０＊２５ｍｍ＊５ｕｍ／移動相Ａ：水（０．０５％アンモニア溶液）／移動相Ｂ：アセトニトリル／勾配：５２〜８２（Ｂ％）／流速：２５ｍＬ／分／実施時間：１０分）により精製し、Ｎ−（３−（２−（ジメチルアミノ）エトキシ）−５−（トリフルオロメチル）フェニル）−２−（４−（５−エトキシ−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）−２−フルオロフェニル）アセトアミドの白色固体（４１．１６ｍｇ、０．０７９ｍｍｏｌ、収率５０．６％）を得た。TLC (DCM/MeOH = 10:1, Rf = 0.4): 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.56-7.47 (m, 2H), 7.46-7.39 (m, 1H), 7.38-7.29 (m, 3H), 7.24 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 6.96 (s, 1H), 4.19-4.09 (m, 4H), 3.80 (s, 2H), 2.81 (t, J = 5.3 Hz, 2H), 2.36 (s, 6H), 1.47 (t, J = 6.9 Hz, 3H)。ES-LCMS m/z 522 (M+H)。
【０６９６】
生物学的アッセイ
本発明の化合物は、ＲＥＴキナーゼ酵素アッセイ、細胞系機械論的アッセイおよび細胞系増殖アッセイで、ＲＥＴキナーゼ阻害活性に関して試験した。
【０６９７】
ＲＥＴキナーゼ酵素ッセイ
ヒトＲＥＴキナーゼ細胞質ドメイン（受託番号ＮＰ＿０００３１４．１のアミノ酸６５８〜１１１４）を、バキュロウイルス発現系を用いて、Ｎ末端ＧＳＴ融合タンパク質として発現させた。ＧＳＴ−ＲＥＴを、グルタチオンセファロースクロマトグラフィーを用いて精製した。ＲＥＴキナーゼ酵素アッセイは、下記のように、３８４ウェル形式にて一反復として、漸増濃度のＲＥＴ  キナーゼ阻害剤を用い、総容量１０μＬで行った：ＲＥＴ阻害剤化合物プレートは、種々の濃度のＲＥＴ阻害剤１００ｎＬを３８４ウェルプレートに加えることにより作製した。５μＬ／ウェルの２×酵素混合物（５０ｍＭ  ＨＥＰＥＳ（４−（２−ヒドロキシエチル）−１−ピペラジンエタンスルホン酸）；１ｍＭ  ＣＨＡＰＳ（３−［（３−コールアミドプロピル）ジメチルアンモニオ］−１−プロパンスルホネート）；０．１ｍｇ／ｍＬ  ＢＳＡ（ウシ血清アルブミン）；１ｍＭ  ＤＴＴ（ジチオトレイトール）；０．２ｎＭ  ＲＥＴキナーゼ）を３８４ウェルプレートに加え、２３℃で３０分間インキュベートした。５μＬ／ウェルの２倍基質混合物（５０ｍＭ  ＨＥＰＥＳ；１ｍＭ  ＣＨＡＰＳ；０．１ｍｇ／ｍＬ  ＢＳＡ；２０μＭアデノシン三リン酸；２０ｍＭ  ＭｇＣｌ２および１μＭビオチン化ペプチド基質）を加え、２３℃で１時間インキュベートした。１０μＬ／ウェルの２倍停止／検出混合物（５０ｍＭ  ＨＥＰＥＳ；０．１％ＢＳＡ；８００ｍＭフッ化カリウム；５０ｍＭ  ＥＤＴＡ（エチレンジアミン四酢酸）；ユウロピウムクリプテートで標識した抗ホスホチロシン抗体の２００倍希釈；６２．５ｎＭストレプトアビジン−ＸＬ６６５）を２３℃で１時間インキュベートし、均一時間分解蛍光リーダーで読み取った。ＩＣ５０は、ＧｒａｐｈＰａｄ  Ｐｒｉｓｍを用いて、Ｓ字用量応答に当てはめた。
【０６９８】
ＲＥＴキナーゼ細胞系機械論的アッセイ
本発明の化合物の効力を、細胞系アッセイにおいて、構成的ＲＥＴキナーゼリン酸化を阻害するその能力に関して試験した。構成的に活性化されるＲＥＴキナーゼを有する甲状腺髄様癌細胞株であるＴＴ細胞（ＡＴＣＣ  ＣＲＬ−１８０３）を、１５０ｃｍ２ディッシュのＦ１２  Ｋａｉｇｈｎの培地、１０％ウシ胎児血清、１倍Ｇｌｕｔａｍａｘ、１倍非必須アミノ酸、１倍Ｐｅｎ／Ｓｔｒｅｐ抗生物質中、５％二酸化炭素中、３７℃で維持した。１．０Ｅ５  ＴＴ細胞／ウェルを９６ウェル細胞培養プレートに播種し、一晩、接着させた。ＴＴ細胞を、５％二酸化炭素中、３７℃にて２時間、種々の濃度のＲＥＴ阻害剤化合物で処理し、氷冷ＰＢＳ（リン酸緩衝生理食塩水）で洗浄し、２００μＬの２５ｍＭ  Ｔｒｉｓ  ＨＣｌ  ｐＨ７．５；２ｍＭ  ＥＤＴＡ；１５０ｍＭ  ＮａＣｌ；１％デオキシコール酸ナトリウム；１％Ｔｒｉｔｏｎ  Ｘ−１００；５０ｍＭ  βグリセロリン酸ナトリウム；１ｍＭオルトバナジン酸ナトリウム；１倍ホスファターゼ阻害剤カクテル＃２（Ｓｉｇｍａ  ＃Ｐ５７２６）；１倍ホスファターゼ阻害剤カクテル＃３（Ｓｉｇｍａ  ＃Ｐ００４４）および１倍コンプリートミニＥＤＴＡフリープロテアーゼインヒビターカクテル（Ｒｏｃｈｅ  ＃４６９３１５９００１）を加え、−８０℃で１０分間インキュベートし、氷上で解凍させることによって溶解させた。１００μＬのＴＴ細胞溶解液を、１倍ＰＢＳ；０．０５％Ｔｗｅｅｎ−２０；１％ウシ血清アルブミンでブロッキングした１：１，０００希釈のウサギ抗ＲＥＴ抗体（Ｃｅｌｌ  Ｓｉｇｎａｌｉｎｇ  ＃７０３２）で４℃にて一晩コーティングした９６ウェルプレートに、４℃で一晩加えた。プレートを２００μＬの１倍ＰＢＳ；０．０５％Ｔｗｅｅｎ−２０で４回洗浄した後、１００μＬの１：１，０００希釈の抗ホスホチロシン検出抗体（Ｃｅｌｌ  Ｓｉｇｎａｌｉｎｇ  ＃７０３４）を加え、３７℃で１時間インキュベートした。プレートを２００μＬの１倍ＰＢＳ；０．０５％Ｔｗｅｅｎ−２０で４回洗浄した後、１００μＬの１：１，０００希釈の抗マウス免疫グロブリンホースラディッシュペルオキシダーゼコンジュゲート抗体（Ｃｅｌｌ  Ｓｉｇｎａｌｉｎｇ  ＃７０３４）を加え、３７℃で３０分間インキュベートした。プレートを２００μＬの１倍ＰＢＳ；０．０５％Ｔｗｅｅｎ−２０で４回洗浄し、１００μＬのＴＭＢ（３，３’、５，５”−テトラメチルベンジジン）基質（Ｃｅｌｌ  Ｓｉｇｎａｌｉｎｇ  ＃７００４）を加え、３７℃で１０分間インキュベートし、１００μＬの停止溶液（Ｃｅｌｌ  Ｓｉｇｎａｌｉｎｇ  ＃７００２）を加え、分光光度計にて４５０ｎｍで吸光度を読み取った。ＩＣ５０は、ＧｒａｐｈＰａｄ  Ｐｒｉｓｍを用いて、Ｓ字用量応答に当てはめた。
【０６９９】
ＲＥＴキナーゼ細胞系増殖アッセイ
本発明の化合物の効力を、細胞増殖および細胞生存率を阻害するその能力に関して試験した。ＴＴ細胞（ＡＴＣＣ  ＣＲＬ−１８０３）、構成的に活性化されるＲＥＴキナーゼを有する甲状腺髄様癌細胞株を５％二酸化炭素中、３７℃にて、１５０ｃｍ２ディッシュのＦ１２  Ｋａｉｇｈｎの培地、１０％ウシ胎児血清、１倍Ｇｌｕｔａｍａｘ、１倍非必須アミノ酸、１倍Ｐｅｎ／Ｓｔｒｅｐ抗生物質中で維持した。５０μＬの培地中、６．０Ｅ３  ＴＴ細胞／ウェルを９６ウェル細胞培養プレートに加え、一晩接着させた。５０μＬの連続希釈ＲＥＴ阻害化合物を、培養ＴＴ細胞を含有する９６ウェルプレートに加え、５％二酸化炭素中、３７℃で８日間インキュベートした。５０μＬのＣｅｌｌＴｉｔｅｒ−Ｇｌｏ（Ｐｒｏｍｅｇａ  ＃Ｇ−７５７３）を加え、内容物を１分間シェーカー上で、次いで、暗所で２３℃にて１０分間混合した後、ＥｎＶｉｓｉｏｎ（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ）により発光を読み取った。ＩＣ５０は、ＧｒａｐｈＰａｄ  Ｐｒｉｓｍを用いて、Ｓ字用量応答に当てはめた。
【０７００】
生物学的データ
本発明の例示的化合物を上記の１以上のＲＥＴアッセイで試験したところ、ＩＣ５０＜１０μＭを有するＲＥＴの阻害剤であることが判明した。ヒトＲＥＴキナーゼ酵素アッセイで試験した具体例のデータを次のように表２に挙げる：＋＝１０μＭ＞ＩＣ５０＞５００ｎＭ；＋＋＝５００ｎＭ≧ＩＣ５０＞１００ｎＭ；＋＋＋＝ＩＣ５０≦１００ｎＭ。ヒトＲＥＴキナーゼ細胞系機械論的アッセイで試験した具体例のデータを次のように表３に挙げる：＋＝１０μＭ＞ＩＣ５０＞５００ｎＭ；＋＋＝５００ｎＭ≧ＩＣ５０＞１００ｎＭ；＋＋＋＝ＩＣ５０≦１００ｎＭ；ＮＤ＝測定されず。ヒトＲＥＴキナーゼ細胞系増殖アッセイで試験した具体例のデータを次のように表４に挙げる：＋＝１０μＭ＞ＩＣ５０＞５００ｎＭ；＋＋＝５００ｎＭ≧ＩＣ５０＞１００ｎＭ；＋＋＋＝ＩＣ５０≦１００ｎＭ；ＮＤ＝測定されず。
【０７０１】
【表２】
2016516026.tif 000314
【０７０２】
【表３】
2016516026.tif 000315
【０７０３】
【表４】
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【０７０４】
ｉｎ  ｖｉｖｏ結腸過敏症モデル
ＲＥＴキナーゼ阻害剤化合物の有効性は、ｉｎ  ｖｉｖｏ結腸過敏症モデル(Hoffman, J.M., et al., Gastroenterology, 2012, 142:844-854)で評価することができる。
【国際調査報告】
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2016516026.tif 000321