(57)【要約】  本発明は、Mps−1キナーゼの阻害効果を示す新規な化合物、前記化合物を調製する方法、前記化合物を含む医薬組成物および組合せ、疾患を治療または予防するための医薬組成物を製造するための前記化合物の使用、ならびに前記化合物の調製に有用な中間体化合物に関する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
一般式（I）：
【化１】
2016521737.tif 000159
（式中、
Aは
【化２】
2016521737.tif 000160
（式中、*は窒素原子との付着点を表し、**はR1基との付着点を表す）
から選択され；
R1は
同一にまたは異なって、−OH、−N（H）C（＝O）R6、−N（R7）C（＝O）R6、−N（H）C（＝O）NR6R7、−N（R7）C（＝O）NR6R7、−NH2、−NR6R7、−C（＝O）N（H）R6、−C（＝O）NR6R7から選択される置換基で1回または複数回置換されており；
同一にまたは異なって、C1〜C6−アルキル−基で1回または複数回置換されていてもよい
フェニル−基を表し；
R2は水素原子またはフェニル−、ピリジル−から選択される基を表し；
前記基は同一にまたは異なって、ハロ−、ヒドロキシ−、シアノ−、ニトロ−、C1〜C6−アルキル−、ハロ−C1〜C6−アルキル−、C1〜C6−アルコキシ−、ハロ−C1〜C6−アルコキシ−、ヒドロキシ−C1〜C6−アルキル−、C1〜C6−アルコキシ−C1〜C6−アルキル−、ハロ−C1〜C6−アルコキシ−C1〜C6−アルキル−、R9−、R9−（C1〜C6−アルキル）−、R9−（CH2）n（CHOH）（CH2）m−、R9−（C1〜C6−アルコキシ）−、R9−（CH2）n（CHOH）（CH2）p−O−、R9−（C1〜C6−アルコキシ−C1〜C6−アルキル）−、R9−（C1〜C6−アルコキシ−C1〜C6−アルキル）−O−、−O−（CH2）n−C（＝O）NR9R7、R9−O−、−C（＝O）R9、−C（＝O）O−R9、−OC（＝O）−R9、−N（H）C（＝O）R9、−N（R7）C（＝O）R9、−N（H）C（＝O）NR9R7、−N（R7）C（＝O）NR9R7、−NR9R7、−C（＝O）N（H）R9、−C（＝O）NR9R7、R9−S−、R9−S（＝O）−、R9−S（＝O）2−、−N（H）S（＝O）R9、−N（R7）S（＝O）R9、−S（＝O）N（H）R9、−S（＝O）NR9R7、−N（H）S（＝O）2R9、−N（R7）S（＝O）2R9、−S（＝O）2N（H）R9、−S（＝O）2NR9R7、−S（＝O）（＝NR9）R7、−S（＝O）（＝NR7）R9または−N＝S（＝O）（R9）R7から選択される置換基で1回または複数回置換されている；
あるいは
R2は
【化３】
2016521737.tif 000161
（式中、*は前記基と分子の残りとの付着点を示す）
から選択される基を表し；
Bは同一にまたは異なって、ハロ−、−CN、−OH、ニトロ−、C1〜C6−アルキル−、ハロ−C1〜C6−アルキル−、C1〜C6−アルコキシ−、ハロ−C1〜C6−アルコキシ−、ヒドロキシ−C1〜C6−アルキル−、C1〜C6−アルコキシ−C1〜C6−アルキル−、ハロ−C1〜C6−アルコキシ−C1〜C6−アルキル−、R8−（C1〜C6−アルコキシ）−、R8−O−、−NR8R7、R8−S−、R8−S（＝O）−、R8−S（＝O）2−、（C3〜C6−シクロアルキル）−（CH2）n−O−で1回または複数回置換されていてもよい4〜6員複素環を表し；
Cは同一にまたは異なって、ハロ−、−CN、−OH、ニトロ−、C1〜C6−アルキル−、ハロ−C1〜C6−アルキル−、C1〜C6−アルコキシ−、ハロ−C1〜C6−アルコキシ−、ヒドロキシ−C1〜C6−アルキル−、C1〜C6−アルコキシ−C1〜C6−アルキル−、ハロ−C1〜C6−アルコキシ−C1〜C6−アルキル−、R8−（C1〜C6−アルコキシ）−、R8−O−、−NR8R7、R8−S−、R8−S（＝O）−、R8−S（＝O）2−、（C3〜C6−シクロアルキル）−（CH2）n−O−で1回または複数回置換されていてもよい4〜6員複素環を表し；
各R5aは独立に、ハロ−、シアノ、ニトロ−、C1〜C6−アルキル−、ハロ−C1〜C6−アルキル−、C1〜C6−アルコキシ−、ハロ−C1〜C6−アルコキシ−、ヒドロキシ−C1〜C6−アルキル−、C1〜C6−アルコキシ−C1〜C6−アルキル−、ハロ−C1〜C6−アルコキシ−C1〜C6−アルキル−、R8−（C1〜C6−アルコキシ）−、R8−O−、−NR8R7、R8−S−、R8−S（＝O）−、R8−S（＝O）2−、（C3〜C6−シクロアルキル）−（CH2）n−O−から選択される基を表し；
R6はC1〜C6−アルキル−、C3〜C6−シクロアルキル−、3〜10員ヘテロシクロアルキル−、アリール−、ヘテロアリール−、−（CH2）q−（C3〜C6−シクロアルキル）、−（CH2）q−ヘテロアリール、−（CH2）q−（3〜10員ヘテロシクロアルキル）、−（CH2）q−アリールから選択される基を表し；
前記基は同一または異なって、にハロ−、ヒドロキシ−、シアノ−、ニトロ−、C1〜C6−アルキル−、ハロ−C1〜C6−アルキル−、C1〜C6−アルコキシ−、ハロ−C1〜C6−アルコキシ−、ヒドロキシ−C1〜C6−アルキル−、C1〜C6−アルコキシ−C1〜C6−アルキル−、ハロ−C1〜C6−アルコキシ−C1〜C6−アルキル−、R8−（C1〜C6−アルキル）−、R8−（CH2）n（CHOH）（CH2）m−、R8−（C1〜C6−アルコキシ）−、R8−（CH2）n（CHOH）（CH2）p−O−、R8−（C1〜C6−アルコキシ−C1〜C6−アルキル）−、R8−（C1〜C6−アルコキシ−C1〜C6−アルキル）−O−、アリール−、R8−O−、−C（＝O）R8、−C（＝O）O−R8、−OC（＝O）−R8、−N（H）C（＝O）R8、−N（R7）C（＝O）R8、−N（H）C（＝O）NR8R7、−N（R7）C（＝O）NR8R7、−NR8R7、−C（＝O）N（H）R8、−C（＝O）NR8R7、R8−S−、R8−S（＝O）−、R8−S（＝O）2−、−N（H）S（＝O）R8、−N（R7）S（＝O）R8、−S（＝O）N（H）R8、−S（＝O）NR8R7、−N（H）S（＝O）2R8、−N（R7）S（＝O）2R8、−S（＝O）2N（H）R8、−S（＝O）2NR8R7、−S（＝O）（＝NR8）R7、−S（＝O）（＝NR7）R8、−N＝S（＝O）（R8）R7から選択される置換基で1回または複数回置換されていてもよく；
R7は水素原子、C1〜C6−アルキル−またはC3〜C6−シクロアルキル−基を表す；
あるいは
R6およびR7はこれらが結合している窒素原子と一緒になって、3〜10員ヘテロシクロアルキル−基を表し；
R8は水素原子、C1〜C6−アルキル−またはC3〜C6−シクロアルキル−基を表し；
R9はC1〜C6−アルキル−またはC3〜C6−シクロアルキル−基を表す；あるいはR9およびR7はこれらが結合している窒素原子と一緒になって、ハロゲンで置換されていてもよい3〜10員ヘテロシクロアルキル−基を表し；
n、m、pは互いに独立に、0、1、2、3、4または5の整数を表し；
qは0、1、2または3の整数を表し；
tは0、1または2の整数を表す）
の化合物
またはその立体異性体、互変異性体、N−オキシド、水和物、溶媒和物もしくは塩、またはこれらの混合物。
【請求項２】
R1が
同一にまたは異なって、−OH、−N（H）C（＝O）R6、−NH2、−C（＝O）N（H）R6から選択される置換基で1回または複数回置換されており；
同一にまたは異なって、C1〜C6−アルキル−から選択される置換基で1回または複数回置換されていてもよい
フェニル基を表し；
R6が−CH2−（C3〜C6−シクロアルキル）、−CH2−アリールから選択される基を表し；
前記基が同一にまたは異なって、ハロ−、C1〜C6−アルキル−、ハロ−C1〜C6−アルキル−、ハロ−C1〜C6−アルコキシ−から選択される置換基で1回または複数回置換されていてもよい、
請求項1に記載の化合物。
【請求項３】
R1が
【化４】
2016521737.tif 000162
（式中、*は前記基と分子の残りとの付着点を示し；
R10はC1〜C3−アルキル−、ヒドロキシ−C1〜C3−アルキル−、−N（H）（R8）−C1〜C3−アルキル−から選択される基を表し；
R6aは
【化５】
2016521737.tif 000163
基
（式中、*は前記基と分子の残りとの付着点を示す）
を表し；
前記基は同一にまたは異なって、ハロゲン原子またはメチル−基で1回または複数回置換されていてもよい）
を表す請求項1または2に記載の化合物。
【請求項４】
R2が
【化６】
2016521737.tif 000164
（式中、*は前記基と分子の残りとの付着点を示し；
R5aはC1〜C4−アルコキシ−、ハロ−C1〜C4−アルコキシ−、C1〜C4−アルキルから選択される基を表し；
R5bは−C（＝O）N（H）R9、−C（＝O）NR9R7、−NR9R7、R9−S（＝O）2−から選択される基を表し；
Q1はCHまたはNを表し；
Q2はCHまたはNを表し；
但し、Q2がNを表す場合、Q1はCHを表し、Q1がNを表す場合、Q2はCHを表す）
を表す、
請求項1から3のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項５】
R2が
【化７】
2016521737.tif 000165
（式中、*は前記基と分子の残りとの付着点を示す）
を表し；
Bが同一にまたは異なってC1〜C3−アルキル−、ハロ−C1〜C3−アルキルで1回または複数回置換されていてもよい5〜6員複素環を表し；
t＝1であり；
R5aがハロ−、C1〜C6−アルキル−、C1〜C6−アルコキシ−、ハロ−C1〜C6−アルコキシ−、C1〜C6−アルコキシ−C1〜C6−アルキル−、（C3〜C6−シクロアルキル）−（CH2）n−O−から選択される基を表し；
n＝0または1である、
請求項1から3のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項６】
R6が−（CH2）q−（C3〜C6−シクロアルキル）または−（CH2）q−アリールを表し；
前記基が同一にまたは異なって、ハロ−またはC1〜C3−アルキル−で1回または複数回置換されていてもよく；
q＝0または1である、
請求項1から5のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項７】
R7が水素原子またはC1〜C6−アルキル−基、好ましくはメチル−基を表し；
R8がC1〜C6−アルキル−基を表す、
請求項1から6のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項８】
R9およびR7がこれらが結合している窒素原子と一緒になって、
【化８】
2016521737.tif 000166
（式中、*は前記基と分子の残りとの付着点を示す）
から選択される基を表す、
請求項1から6のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項９】
R9がC1〜C6−アルキル−基を表す、請求項1から6のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１０】
Aが
【化９】
2016521737.tif 000167
（式中、*は窒素原子との付着点を表し、**はR1基との付着点を表す）
から選択される、
請求項1から9のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１１】
Aが
【化１０】
2016521737.tif 000168
（式中、*は窒素原子との付着点を表し、**はR1基との付着点を表す）
を表す、
請求項1から9のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１２】
2−（4−フルオロフェニル）−N−［4−（2−｛［2−メトキシ−4−（モルホリン−4−イルカルボニル）フェニル］アミノ｝［1，2，4］トリアゾロ［1，5−b］ピリダジン−6−イル）フェニル］アセトアミド、
2−（4−フルオロフェニル）−N−［4−（2−｛［4−（2−ヒドロキシプロパン−2−イル）−2−メトキシフェニル］アミノ｝［1，2，4］トリアゾロ［1，5−b］ピリダジン−6−イル）フェニル］アセトアミド、
2−（4−フルオロフェニル）−N−［4−（2−｛［2−メトキシ−4−（メチルスルホニル）フェニル］アミノ｝［1，2，4］トリアゾロ［1，5−b］ピリダジン−6−イル）フェニル］アセトアミド、
N−（4−｛2−［（2−シアノフェニル）アミノ］［1，2，4］トリアゾロ［1，5−a］ピラジン−6−イル｝フェニル）−2−（4−フルオロフェニル）アセトアミド、
N−（4−｛2−［（2−シアノ−3−フルオロフェニル）アミノ］［1，2，4］トリアゾロ［1，5−a］ピラジン−6−イル｝フェニル）−2−（4−フルオロフェニル）アセトアミド、
N−（4−｛2−［（2−シアノフェニル）アミノ］［1，2，4］トリアゾロ［1，5−a］ピラジン−6−イル｝フェニル）−2−フェニルアセトアミド、
2−（4−フルオロフェニル）−N−［4−（2−｛［2−メトキシ−4−（4−メチルピペラジン−1−イル）フェニル］アミノ｝［1，2，4］トリアゾロ［1，5−a］ピラジン−6−イル）フェニル］アセトアミド、
N−（4−｛2−［（2−シアノ−3−フルオロフェニル）アミノ］［1，2，4］トリアゾロ［1，5−a］ピラジン−6−イル｝フェニル）−2−フェニルアセトアミド、
N−（4−｛2−［（2−シアノフェニル）アミノ］［1，2，4］トリアゾロ［1，5−a］ピラジン−6−イル｝フェニル）−2−（3，4−ジフロオロフェニル）アセトアミド、
N−（4−｛2−［（2−シアノ−3−フルオロフェニル）アミノ］［1，2，4］トリアゾロ［1，5−a］ピラジン−6−イル｝フェニル）−2−（3，4−ジフロオロフェニル）アセトアミド、
2−（4−フルオロフェニル）−N−［4−（2−｛［2−メトキシ−4−（メチルスルホニル）フェニル］アミノ｝［1，2，4］トリアゾロ［1，5−a］ピラジン−6−イル）フェニル］アセトアミド、
2−｛［6−（4−ヒドロキシ−3，5−ジメチルフェニル）［1，2，4］トリアゾロ［1，5−a］ピラジン−2−イル］アミノ｝ベンゾニトリル、
N−（4−｛2−［（2−シアノフェニル）アミノ］［1，2，4］トリアゾロ［1，5−a］ピラジン−6−イル｝フェニル）−2−シクロプロピルアセトアミド、
3−｛2−［（2−シアノフェニル）アミノ］［1，2，4］トリアゾロ［1，5−a］ピラジン−6−イル｝−N−シクロプロピルベンズアミド、
3−｛2−［（2−シアノフェニル）アミノ］［1，2，4］トリアゾロ［1，5−a］ピラジン−6−イル｝−N−エチルベンズアミド、
3−｛2−［（2−シアノフェニル）アミノ］［1，2，4］トリアゾロ［1，5−a］ピラジン−6−イル｝−N−シクロペンチルベンズアミド、
N−（4−｛2−［（2−シアノ−3−フルオロフェニル）アミノ］［1，2，4］トリアゾロ［1，5−a］ピラジン−6−イル｝フェニル）−2−シクロプロピルアセトアミド、
2−｛［6−（4−アミノフェニル）［1，2，4］トリアゾロ［1，5−a］ピラジン−2−イル］アミノ｝ベンゾニトリル、
4−｛2−［（2−メトキシフェニル）アミノ］［1，2，4］トリアゾロ［1，5−a］ピラジン−6−イル｝−2，6−ジメチルフェノール、
3−｛2−［（2−シアノフェニル）アミノ］［1，2，4］トリアゾロ［1，5−a］ピラジン−6−イル｝−N−シクロヘキシルベンズアミド、
2−（4−フルオロフェニル）−N−［4−（2−｛［2−メトキシ−4−（モルホリン−4−イルカルボニル）フェニル］アミノ｝−1，3−ベンゾチアゾール−6−イル）フェニル］アセトアミド、
2−（4−フルオロフェニル）−N−［4−（2−｛［2−メトキシ−4−（メチルスルホニル）フェニル］アミノ｝−1，3−ベンゾチアゾール−6−イル）フェニル］アセトアミド、
N−［4−（2−アミノ−1，3−ベンゾチアゾール−6−イル）フェニル］−2−（4−フルオロフェニル）アセトアミド、
（2R）−2−（4−フルオロフェニル）−N−［4−（2−｛［2−メトキシ−4−（メチルスルホニル）フェニル］アミノ｝［1，2，4］トリアゾロ［1，5−a］ピリジン−7−イル）フェニル］プロパンアミド、
（2R）−N−｛4−［2−（｛4−［（3−フルオロアゼチジン−1−イル）カルボニル］−2−メトキシフェニル｝アミノ）［1，2，4］トリアゾロ［1，5−a］ピリジン−7−イル］フェニル｝−2−（4−フルオロフェニル）プロパンアミド、
（2R）−N−｛4−［2−（｛4−［（3−フルオロアゼチジン−1−イル）カルボニル］−2−（2，2，2−トリフルオロエトキシ）フェニル｝アミノ）［1，2，4］トリアゾロ［1，5−a］ピリジン−7−イル］フェニル｝−2−（4−フルオロフェニル）プロパンアミド、
（2R）−2−（4−フルオロフェニル）−N−（4−｛2−［（6−メトキシ−1，1−ジオキシド−2，3−ジヒドロ−1−ベンゾチオフェン−5−イル）アミノ］［1，2，4］トリアゾロ［1，5−a］ピリジン−7−イル｝フェニル）プロパンアミド、
（2R）−2−（4−フルオロフェニル）−N−［4−（2−｛［4−（メチルスルホニル）−2−（2，2，2−トリフルオロエトキシ）フェニル］アミノ｝［1，2，4］トリアゾロ［1，5−a］ピリジン−7−イル）フェニル］プロパンアミド、
（2R）−N−［4−（2−｛［4−（アゼチジン−1−イルカルボニル）−2−メトキシフェニル］アミノ｝［1，2，4］トリアゾロ［1，5−a］ピリジン−7−イル）フェニル］−2−（4−フルオロフェニル）プロパンアミド、
（2R）−2−（4−フルオロフェニル）−N−［4−（2−｛［2−メトキシ−4−（メチルスルホニル）フェニル］アミノ｝イミダゾ［1，2−b］ピリダジン−6−イル）フェニル］プロパンアミドおよび
（2R）−2−（4−フルオロフェニル）−N−［4−（2−｛［3−メトキシ−5−（メチルスルホニル）ピリジン−2−イル］アミノ｝イミダゾ［1，2−a］ピリジン−6−イル）フェニル］プロパンアミド
からなる群から選択される請求項1に記載の化合物、
またはその立体異性体、互変異性体、N−オキシド、水和物、溶媒和物もしくは塩、またはこれらの混合物。
【請求項１３】
疾患の治療または予防に使用するための、請求項1から12のいずれか一項に記載の一般式（I）の化合物、またはその立体異性体、互変異性体、N−オキシド、水和物、溶媒和物もしくは塩、特にその薬学的に許容される塩、またはこれらの混合物。
【請求項１４】
請求項1から12のいずれか一項に記載の一般式（I）の化合物、またはその立体異性体、互変異性体、N−オキシド、水和物、溶媒和物もしくは塩、特にその薬学的に許容される塩、またはこれらの混合物と、薬学的に許容される希釈剤または担体とを含む医薬組成物。
【請求項１５】
請求項1から12のいずれか一項に記載の一般式（I）の1種または複数の化合物、またはその立体異性体、互変異性体、N−オキシド、水和物、溶媒和物もしくは塩、特にその薬学的に許容される塩、またはこれらの混合物；と
タキサン、例えば、ドセタキセル、パクリタキセルまたはタキソール；エポチロン、例えば、イキサベピロン、パツピロンまたはサゴピロン；ミトキサントロン；プレジニソロン；デキサメタゾン；エストラムスチン；ビンブラスチン；ビンクリスチン；ドキソルビシン；アドリアマイシン；イダルビシン；ダウノルビシン；ブレオマイシン；エトポシド；シクロホスファミド；イホスファミド；プロカルバジン；メルファラン；5−フルオロウラシル；カペシタビン；フルダラビン；シタラビン；アラ−C；2−クロロ−2’−デオキシアデノシン；チオグアニン；抗アンドロゲン薬、例えば、フルタミド、酢酸シプロテロンまたはビカルタミド；ボルテゾミブ；白金誘導体、例えば、シスプラチンまたはカルボプラチン；クロラムブシル；メトトレキサート；およびリツキシマブから選択される1種または複数の剤と
を含む医薬組合せ。
【請求項１６】
疾患を予防または治療するための、請求項1から12のいずれか一項に記載の一般式（I）の化合物、またはその立体異性体、互変異性体、N−オキシド、水和物、溶媒和物もしくは塩、特にその薬学的に許容される塩、またはこれらの混合物の使用。
【請求項１７】
疾患を予防または治療するための医薬品を調製するための、請求項1から12のいずれか一項に記載の一般式（I）の化合物、またはその立体異性体、互変異性体、N−オキシド、水和物、溶媒和物もしくは塩、特にその薬学的に許容される塩、またはこれらの混合物の使用。
【請求項１８】
前記疾患が制御されない細胞成長、増殖および／または生存、不適当な細胞免疫応答、あるいは不適当な細胞炎症反応（特に、制御されない細胞成長、増殖および／または生存、不適当な細胞免疫応答、あるいは不適当な細胞炎症反応は、Mps−1によって媒介されており、さらに特に、制御されない細胞成長、増殖および／または生存、不適当な細胞免疫応答、あるいは不適当な細胞炎症反応の疾患は血液系腫瘍、固形腫瘍および／またはこれらの転移、例えば、白血病および骨髄異形成症候群、悪性リンパ腫、頭頸部腫瘍（脳腫瘍および脳転移を含む）、胸部腫瘍（非小細胞および小細胞肺腫瘍を含む）、胃腸腫瘍、内分泌腫瘍、乳房および他の婦人科腫瘍、泌尿器腫瘍（腎臓、膀胱および前立腺腫瘍を含む）、皮膚腫瘍、および肉腫、ならびに／あるいはこれらの転移である）の疾患である、請求項16または17に記載の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、本明細書に記載および定義される一般式（I）の新規な化合物、前記化合物を調製する方法、前記化合物を含む医薬組成物および組合せ、疾患を治療または予防するための医薬組成物を製造するための前記化合物の使用、ならびに前記化合物の調製に有用な中間体化合物に関する。
【背景技術】
【０００２】
本発明は、Mps−1（単極紡錘体1）キナーゼ（チロシントレオニンキナーゼ、TTKとしても知られている）を阻害する化学化合物に関する。Mps−1は、有糸分裂チェックポイント（紡錘体チェックポイント、紡錘体形成チェックポイントとしても知られている）の活性化において重要な役割を果たし、それによって有糸分裂中の適切な染色体分離を確保する二重特異性Ser／Thrキナーゼである［Abrieu A等、Cell、2001、106、83〜93］。全ての分裂細胞が、確実に複製した染色体を2つの娘細胞に等しく分離しなければならない。有糸分裂に入ると、染色体はその動原体で紡錘体装置の微小管に結合する。有糸分裂チェックポイントは、未結合動原体が存在する限り活性であり、有糸分裂細胞が分裂後期に入り、それによって未結合染色体があるにもかかわらず細胞分裂を完了させることを阻止する監視機構である［Suijkerbuijk SJおよびKops GJ、Biochemica et Biophysica Acta、2008、1786、24〜31；Musacchio AおよびSalmon ED、Nat Rev Mol Cell Biol.、2007、8、379〜93］。いったん全ての動原体が正しい両糸性（amphitelic）、すなわち、双極性様式で紡錘体と結合したら、チェックポイントが満たされ、細胞が分裂後期に入り、有糸分裂を進行する。有糸分裂チェックポイントは、MAD（有糸分裂停止欠損、MAD1〜3）およびBub（ベンズイミダゾールにより抑制されない発芽、Bub1〜3）ファミリーのメンバー、モータータンパク質CENP−E、Mps−1キナーゼならびに他の構成要素を含むいくつかの必須タンパク質の複雑なネットワークからなり、これらの多くは増殖している細胞（例えば、癌細胞）および組織で過剰発現している［Yuan B等、Clinical Cancer Research、2006、12、405〜10］。有糸分裂チェックポイントシグナル伝達におけるMps−1キナーゼ活性の必須の役割は、shRNAサイレンシング、遺伝生化学ならびにMps−1キナーゼの化学阻害剤によって示されている［Jelluma N等、PLos ONE、2008、3、e2415；Jones MH等、Current Biology、2005、15、160〜65；Dorer RK等、Current Biology、2005、15、1070〜76；Schmidt M等、EMBO Reports、2005、6、866〜72］。
【０００３】
低下した不完全な有糸分裂チェックポイント機能と異数性および腫瘍形成を結びつける十分な証拠が存在する［Weaver BAおよびCleveland DW、Cancer Research、2007、67、10103〜5；King RW、Biochimica et Biophysica Acta、2008、1786、4〜14］。対照的に、有糸分裂チェックポイントの完全な阻害は、腫瘍細胞における重度の染色体不分離（missegregation）およびアポトーシス誘発をもたらすと認識されている［Kops GJ等、Nature Reviews Cancer、2005、5、773〜85；Schmidt MおよびMedema RH、Cell Cycle、2006、5、159〜63；Schmidt MおよびBastians H、Drug Resistance Updates、2007、10、162〜81］。
【０００４】
そのため、Mps−1キナーゼまたは有糸分裂チェックポイントの他の構成要素の薬理学的阻害を通した有糸分裂チェックポイントの抑止は、固形腫瘍、例えば、癌腫および肉腫および白血病およびリンパ系悪性腫瘍または制御されない細胞増殖を伴う他の障害を含む増殖性障害の治療のための新規な手法に相当する。
【０００５】
Mps−1キナーゼの阻害効果を示す種々の化合物が先行技術で開示されている：
国際公開第2009／024824A1号パンフレットは、増殖性障害を治療するためのMps−1の阻害剤として2−アニリノプリン−8−オンを開示している。国際公開第2010／124826A1号パンフレットは、Mps−1キナーゼの阻害剤として置換イミダゾキノキサリン化合物を開示している。国際公開第2011／026579A1号パンフレットは、Mps−1阻害剤として置換アミノキノキサリンを開示している。
【０００６】
国際公開第2011／157688号パンフレット、国際公開第2011／063908号パンフレット、国際公開第2011／064328号パンフレット、国際公開第2011063907号パンフレットおよび国際公開第2012／143329号パンフレットは、Mps−1キナーゼの阻害剤として置換トリアゾロピリジン化合物を開示している。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００７】
【特許文献１】国際公開第2009／024824A1号パンフレット
【特許文献２】国際公開第2010／124826A1号パンフレット
【特許文献３】国際公開第2011／026579A1号パンフレット
【特許文献４】国際公開第2011／157688号パンフレット
【特許文献５】国際公開第2011／063908号パンフレット
【特許文献６】国際公開第2011／064328号パンフレット
【特許文献７】国際公開第2011063907号パンフレット
【特許文献８】国際公開第2012／143329号パンフレット
【非特許文献】
【０００８】
【非特許文献１】Abrieu A等、Cell、2001、106、83〜93
【非特許文献２】Suijkerbuijk SJおよびKops GJ、Biochemica et Biophysica Acta、2008、1786、24〜31
【非特許文献３】Musacchio AおよびSalmon ED、Nat Rev Mol Cell Biol.、2007、8、379〜93
【非特許文献４】Yuan B等、Clinical Cancer Research、2006、12、405〜10
【非特許文献５】Jelluma N等、PLos ONE、2008、3、e2415
【非特許文献６】Jones MH等、Current Biology、2005、15、160〜65
【非特許文献７】Dorer RK等、Current Biology、2005、15、1070〜76
【非特許文献８】Schmidt M等、EMBO Reports、2005、6、866〜72
【非特許文献９】Weaver BAおよびCleveland DW、Cancer Research、2007、67、10103〜5
【非特許文献１０】King RW、Biochimica et Biophysica Acta、2008、1786、4〜14
【非特許文献１１】Kops GJ等、Nature Reviews Cancer、2005、5、773〜85
【非特許文献１２】Schmidt MおよびMedema RH、Cell Cycle、2006、5、159〜63
【非特許文献１３】Schmidt MおよびBastians H、Drug Resistance Updates、2007、10、162〜81
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００９】
しかしながら、上記先行技術は、本発明の一般式（I）の化合物、あるいは本明細書に記載および定義され、以下で「本発明の化合物」またはその薬理学的活性と呼ばれるその立体異性体、互変異性体、N−オキシド、水和物、溶媒和物もしくは塩またはこれらの混合物を記載していない。本発明の前記化合物が驚くべきかつ有利な特性を有することがここで分かり、このことが本発明の基礎を構成している。
【００１０】
特に、本発明の前記化合物は、驚くべきことに、Mps−1キナーゼを有効に阻害することが分かり、そのため、制御されない細胞成長、増殖および／または生存、不適当な細胞免疫応答、あるいは不適当な細胞炎症反応、あるいは制御されない細胞成長、増殖および／または生存、不適当な細胞免疫応答、あるいは不適当な細胞炎症反応を伴う疾患（特に、制御されない細胞成長、増殖および／または生存、不適当な細胞免疫応答、あるいは不適当な細胞炎症反応は、Mps−1キナーゼによって媒介されている）、例えば、血液系腫瘍、固形腫瘍および／またはこれらの転移、例えば、白血病および骨髄異形成症候群、悪性リンパ腫、頭頸部腫瘍（脳腫瘍および脳転移を含む）、胸部腫瘍（非小細胞および小細胞肺腫瘍を含む）、胃腸腫瘍、内分泌腫瘍、乳房および他の婦人科腫瘍、泌尿器腫瘍（腎臓、膀胱および前立腺腫瘍を含む）、皮膚腫瘍、および肉腫、ならびに／あるいはこれらの転移の疾患の治療または予防に使用され得る。
【課題を解決するための手段】
【００１１】
本発明は、一般式（I）：
【化１】
2016521737.tif 000002
（式中、
Aは
【化２】
2016521737.tif 000003
（式中、*は窒素原子との付着点を表し、**はR1基との付着点を表す）
から選択され；
R1は
同一にまたは異なって、−OH、−N（H）C（＝O）R6、−N（R7）C（＝O）R6、−N（H）C（＝O）NR6R7、−N（R7）C（＝O）NR6R7、−NH2、−NR6R7、−C（＝O）N（H）R6、−C（＝O）NR6R7から選択される置換基で1回または複数回置換されており；
同一にまたは異なって、C1〜C6−アルキル−基で1回または複数回置換されていてもよい
フェニル−基を表し；
R2は水素原子またはフェニル−、ピリジル−から選択される基を表し；
前記基は同一にまたは異なって、ハロ−、ヒドロキシ−、シアノ−、ニトロ−、C1〜C6−アルキル−、ハロ−C1〜C6−アルキル−、C1〜C6−アルコキシ−、ハロ−C1〜C6−アルコキシ−、ヒドロキシ−C1〜C6−アルキル−、C1〜C6−アルコキシ−C1〜C6−アルキル−、ハロ−C1〜C6−アルコキシ−C1〜C6−アルキル−、R9−、R9−（C1〜C6−アルキル）−、R9−（CH2）n（CHOH）（CH2）m−、R9−（C1〜C6−アルコキシ）−、R9−（CH2）n（CHOH）（CH2）p−O−、R9−（C1〜C6−アルコキシ−C1〜C6−アルキル）−、R9−（C1〜C6−アルコキシ−C1〜C6−アルキル）−O−、−O−（CH2）n−C（＝O）NR9R7、R9−O−、−C（＝O）R9、−C（＝O）O−R9、−OC（＝O）−R9、−N（H）C（＝O）R9、−N（R7）C（＝O）R9、−N（H）C（＝O）NR9R7、−N（R7）C（＝O）NR9R7、−NR9R7、−C（＝O）N（H）R9、−C（＝O）NR9R7、R9−S−、R9−S（＝O）−、R9−S（＝O）2−、−N（H）S（＝O）R9、−N（R7）S（＝O）R9、−S（＝O）N（H）R9、−S（＝O）NR9R7、−N（H）S（＝O）2R9、−N（R7）S（＝O）2R9、−S（＝O）2N（H）R9、−S（＝O）2NR9R7、−S（＝O）（＝NR9）R7、−S（＝O）（＝NR7）R9または−N＝S（＝O）（R9）R7から選択される置換基で1回または複数回置換されている；
あるいは
R2は
【化３】
2016521737.tif 000004
（式中、*は前記基と分子の残りとの付着点を示す）
から選択される基を表し；
Bは同一にまたは異なって、ハロ−、−CN、−OH、ニトロ−、C1〜C6−アルキル−、ハロ−C1〜C6−アルキル−、C1〜C6−アルコキシ−、ハロ−C1〜C6−アルコキシ−、ヒドロキシ−C1〜C6−アルキル−、C1〜C6−アルコキシ−C1〜C6−アルキル−、ハロ−C1〜C6−アルコキシ−C1〜C6−アルキル−、R8−（C1〜C6−アルコキシ）−、R8−O−、−NR8R7、R8−S−、R8−S（＝O）−、R8−S（＝O）2−、（C3〜C6−シクロアルキル）−（CH2）n−O−で1回または複数回置換されていてもよい4〜6員複素環を表し；
Cは同一にまたは異なって、ハロ−、−CN、−OH、ニトロ−、C1〜C6−アルキル−、ハロ−C1〜C6−アルキル−、C1〜C6−アルコキシ−、ハロ−C1〜C6−アルコキシ−、ヒドロキシ−C1〜C6−アルキル−、C1〜C6−アルコキシ−C1〜C6−アルキル−、ハロ−C1〜C6−アルコキシ−C1〜C6−アルキル−、R8−（C1〜C6−アルコキシ）−、R8−O−、−NR8R7、R8−S−、R8−S（＝O）−、R8−S（＝O）2−、（C3〜C6−シクロアルキル）−（CH2）n−O−で1回または複数回置換されていてもよい4〜6員複素環を表し；
各R5aは独立に、ハロ−、シアノ−、ニトロ−、C1〜C6−アルキル−、ハロ−C1〜C6−アルキル−、C1〜C6−アルコキシ−、ハロ−C1〜C6−アルコキシ−、ヒドロキシ−C1〜C6−アルキル−、C1〜C6−アルコキシ−C1〜C6−アルキル−、ハロ−C1〜C6−アルコキシ−C1〜C6−アルキル−、R8−（C1〜C6−アルコキシ）−、R8−O−、−NR8R7、R8−S−、R8−S（＝O）−、R8−S（＝O）2−、（C3〜C6−シクロアルキル）−（CH2）n−O−から選択される基を表し；
R6はC1〜C6−アルキル−、C3〜C6−シクロアルキル−、3〜10員ヘテロシクロアルキル−、アリール−、ヘテロアリール−、−（CH2）q−（C3〜C6−シクロアルキル）、−（CH2）q−ヘテロアリール、−（CH2）q−（3〜10員ヘテロシクロアルキル）、−（CH2）q−アリールから選択される基を表し；
前記基は同一または異なって、にハロ−、ヒドロキシ−、シアノ−、ニトロ−、C1〜C6−アルキル−、ハロ−C1〜C6−アルキル−、C1〜C6−アルコキシ−、ハロ−C1〜C6−アルコキシ−、ヒドロキシ−C1〜C6−アルキル−、C1〜C6−アルコキシ−C1〜C6−アルキル−、ハロ−C1〜C6−アルコキシ−C1〜C6−アルキル−、R8−（C1〜C6−アルキル）−、R8−（CH2）n（CHOH）（CH2）m−、R8−（C1〜C6−アルコキシ）−、R8−（CH2）n（CHOH）（CH2）p−O−、R8−（C1〜C6−アルコキシ−C1〜C6−アルキル）−、R8−（C1〜C6−アルコキシ−C1〜C6−アルキル）−O−、アリール−、R8−O−、−C（＝O）R8、−C（＝O）O−R8、−OC（＝O）−R8、−N（H）C（＝O）R8、−N（R7）C（＝O）R8、−N（H）C（＝O）NR8R7、−N（R7）C（＝O）NR8R7、−NR8R7、−C（＝O）N（H）R8、−C（＝O）NR8R7、R8−S−、R8−S（＝O）−、R8−S（＝O）2−、−N（H）S（＝O）R8、−N（R7）S（＝O）R8、−S（＝O）N（H）R8、−S（＝O）NR8R7、−N（H）S（＝O）2R8、−N（R7）S（＝O）2R8、−S（＝O）2N（H）R8、−S（＝O）2NR8R7、−S（＝O）（＝NR8）R7、−S（＝O）（＝NR7）R8、−N＝S（＝O）（R8）R7から選択される置換基で1回または複数回置換されていてもよく；
R7は水素原子、C1〜C6−アルキル−またはC3〜C6−シクロアルキル−基を表す；
あるいは
R6およびR7はこれらが結合している窒素原子と一緒になって、3〜10員ヘテロシクロアルキル−基を表し；
R8は水素原子、C1〜C6−アルキル−またはC3〜C6−シクロアルキル−基を表し；
R9はC1〜C6−アルキル−またはC3〜C6−シクロアルキル−基を表す；あるいはR9およびR7はこれらが結合している窒素原子と一緒になって、ハロゲン原子で置換されていてもよい3〜10員ヘテロシクロアルキル−基を表し；
n、m、pは互いに独立に、0、1、2、3、4または5の整数を表し；
qは0、1、2または3の整数を表し；
tは0、1または2の整数を表す）
の化合物
またはその立体異性体、互変異性体、N−オキシド、水和物、溶媒和物もしくは塩、またはこれらの混合物を網羅する。
【００１２】
本発明はさらに、一般式（I）の化合物を調製する方法、前記化合物を含む医薬組成物および組合せ、疾患を治療または予防するための医薬組成物を製造するための前記化合物の使用、ならびに前記化合物の調製に有用な中間体化合物に関する。
【発明を実施するための形態】
【００１３】
本文で言及される用語は、好ましくは以下の意味を有する：
「ハロゲン原子」、「ハロ−」または「Hal−」という用語は、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素原子、好ましくはフッ素、塩素または臭素原子を意味するものと理解されるべきである。
【００１４】
「C1〜C10−アルキル」という用語は、好ましくは1、2、3、4、5、6、7、8、9または10個の炭素原子を有する直鎖または分岐の飽和一価炭化水素基、例えば、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル、ヘキシル、イソ−プロピル、イソ−ブチル、sec−ブチル、tert−ブチル、イソ−ペンチル、2−メチルブチル、1−メチルブチル、1−エチルプロピル、1，2−ジメチルプロピル、ネオ−ペンチル、1，1−ジメチルプロピル、4−メチルペンチル、3−メチルペンチル、2−メチルペンチル、1−メチルペンチル、2−エチルブチル、1−エチルブチル、3，3−ジメチルブチル、2，2−ジメチルブチル、1，1−ジメチルブチル、2，3−ジメチルブチル、1，3−ジメチルブチルもしくは1，2−ジメチルブチル基、またはこれらの異性体を意味するものと理解されるべきである。特に、前記基は、1、2、3、4、5または6個の炭素原子を有する（「C1〜C6−アルキル」）、さらに特に、前記基は1、2、3または4個の炭素原子を有する（「C1〜C4−アルキル」）、例えば、メチル、エチル、プロピル、ブチル、イソ−プロピル、イソ−ブチル、sec−ブチル、tert−ブチル基、一層さらに特に1、2または3個の炭素原子を有する（「C1〜C3−アルキル」）、例えば、メチル、エチル、n−プロピル−またはイソ−プロピル基である。
【００１５】
「C1〜C10−アルキレン」という用語は、好ましくは1、2、3、4、5、6、7、8、9または10個の炭素原子を有する直鎖または分岐の飽和二価炭化水素基、例えば、メチレン、エチレン、n−プロピレン、n−ブチレン、n−ペンチレン、2−メチルブチレン、n−ヘキシレン、3−メチルペンチレン基、またはこれらの異性体を意味するものと理解されるべきである。特に、前記基は直鎖であり、2、3、4または5個の炭素原子を有する（「C2〜C5−アルキレン」）、例えば、エチレン、n−プロピレン、n−ブチレン、n−ペンチレン基、さらに特に3または4個の炭素原子を有する（「C3〜C4−アルキレン」）、例えば、n−プロピレンまたはn−ブチレン基である。
【００１６】
「ハロ−C1〜C6−アルキル」という用語は、好ましくは「C1〜C6−アルキル」という用語が上で定義されるものであり、1個または複数の水素原子が同一にまたは異なってハロゲン原子によって置き換えられている、すなわち、あるハロゲン原子は別のハロゲン原子から独立している直鎖または分岐の飽和一価炭化水素基を意味するものと理解されるべきである。特に、前記ハロゲン原子はFである。前記ハロ−C1〜C6−アルキル基は、例えば、−CF3、−CHF2、−CH2F、−CF2CF3または−CH2CF3である。
【００１７】
「ヒドロキシ−C1〜C6−アルキル」という用語は、好ましくは「C1〜C6−アルキル」という用語が上で定義されるものであり、水素原子の1個または複数がヒドロキシ基によって置き換えられており、但し、単一炭素原子に結合している1個以下の水素原子が置き換えられている直鎖または分岐の飽和一価炭化水素基を意味するものと理解されるべきである。前記ヒドロキシ−C1〜C6−アルキル−基は、例えば、−CH2OH、−CH2CH2−OH、−C（OH）H−CH3または−C（OH）H−CH2OHである。
【００１８】
「C1〜C6−アルコキシ」という用語は、好ましくは「C1〜C6−アルキル」という用語が上で定義されるものである式−O−（C1〜C6−アルキル）の直鎖または分岐の飽和一価炭化水素基、例えば、メトキシ、エトキシ、n−プロポキシ、イソ−プロポキシ、n−ブトキシ、イソ−ブトキシ、tert−ブトキシ、sec−ブトキシ、ペントキシ、イソ−ペントキシもしくはn−ヘキソキシ基、またはこれらの異性体を意味するものと理解されるべきである。
【００１９】
「ハロ−C1〜C6−アルコキシ」という用語は、好ましくは水素原子の1個または複数が同一にまたは異なってハロゲン原子によって置き換えられている、上に定義される直鎖または分岐の飽和一価C1〜C6−アルコキシ基を意味するものと理解されるべきである。特に、前記ハロゲン原子はFである。前記ハロ−C1〜C6−アルコキシ基は、例えば、−OCF3、−OCHF2、−OCH2F、−OCF2CF3または−OCH2CF3である。
【００２０】
「C1〜C6−アルコキシ−C1〜C6−アルキル」という用語は、好ましくは水素原子の1個または複数が同一にまたは異なって上に定義されるC1〜C6−アルコキシ基によって置き換えられている、上に定義される直鎖または分岐の飽和一価C1〜C6−アルキル基、例えば、メトキシアルキル、エトキシアルキル、プロピルオキシアルキル、イソ−プロポキシアルキル、ブトキシアルキル、イソ−ブトキシアルキル、tert−ブトキシアルキル、sec−ブトキシアルキル、ペンチルオキシアルキル、イソ−ペンチルオキシアルキル、ヘキシルオキシアルキル基、またはこれらの異性体を意味するものと理解されるべきである。
【００２１】
「ハロ−C1〜C6−アルコキシ−C1〜C6−アルキル」という用語は、好ましくは水素原子の1個または複数が同一にまたは異なってハロゲン原子によって置き換えられている、上に定義される直鎖または分岐の飽和一価C1〜C6−アルコキシ−C1〜C6−アルキル基を意味するものと理解されるべきである。特に、前記ハロゲン原子はFである。前記ハロ−C1〜C6−アルコキシ−C1〜C6−アルキル基は、例えば、−CH2CH2OCF3、−CH2CH2OCHF2、−CH2CH2OCH2F、−CH2CH2OCF2CF3または−CH2CH2OCH2CF3である。
【００２２】
「C2〜C10−アルケニル」という用語は、好ましくは1個または複数の二重結合を含み、かつ2、3、4、5、6、7、8、9または10個の炭素原子、特に2、3、4、5または6個の炭素原子を有する（「C2〜C6−アルケニル」）、さらに特に2または3個の炭素原子を有する（「C2〜C3−アルケニル」）直鎖または分岐の一価炭化水素基を意味するものと理解されるべきであり、前記アルケニル基が2個以上の二重結合を含む場合、前記二重結合は互いに孤立していても、互いに共役していてもよいことが理解される。前記アルケニル基は、例えば、ビニル、アリル、（E）−2−メチルビニル、（Z）−2−メチルビニル、ホモアリル、（E）−ブタ−2−エニル、（Z）−ブタ−2−エニル、（E）−ブタ−1−エニル、（Z）−ブタ−1−エニル、ペンタ−4−エニル、（E）−ペンタ−3−エニル、（Z）−ペンタ−3−エニル、（E）−ペンタ−2−エニル、（Z）−ペンタ−2−エニル、（E）−ペンタ−1−エニル、（Z）−ペンタ−1−エニル、ヘキサ−5−エニル、（E）−ヘキサ−4−エニル、（Z）−ヘキサ−4−エニル、（E）−ヘキサ−3−エニル、（Z）−ヘキサ−3−エニル、（E）−ヘキサ−2−エニル、（Z）−ヘキサ−2−エニル、（E）−ヘキサ−1−エニル、（Z）−ヘキサ−1−エニル、イソプロペニル、2−メチルプロパ−2−エニル、1−メチルプロパ−2−エニル、2−メチルプロパ−1−エニル、（E）−1−メチルプロパ−1−エニル、（Z）−1−メチルプロパ−1−エニル、3−メチルブタ−3−エニル、2−メチルブタ−3−エニル、1−メチルブタ−3−エニル、3−メチルブタ−2−エニル、（E）−2−メチルブタ−2−エニル、（Z）−2−メチルブタ−2−エニル、（E）−1−メチルブタ−2−エニル、（Z）−1−メチルブタ−2−エニル、（E）−3−メチルブタ−1−エニル、（Z）−3−メチルブタ−1−エニル、（E）−2−メチルブタ−1−エニル、（Z）−2−メチルブタ−1−エニル、（E）−1−メチルブタ−1−エニル、（Z）−1−メチルブタ−1−エニル、1，1−ジメチルプロパ−2−エニル、1−エチルプロパ−1−エニル、1−プロピルビニル、1−イソプロピルビニル、4−メチルペンタ−4−エニル、3−メチルペンタ−4−エニル、2−メチルペンタ−4−エニル、1−メチルペンタ−4−エニル、4−メチルペンタ−3−エニル、（E）−3−メチルペンタ−3−エニル、（Z）−3−メチルペンタ−3−エニル、（E）−2−メチルペンタ−3−エニル、（Z）−2−メチルペンタ−3−エニル、（E）−1−メチルペンタ−3−エニル、（Z）−1−メチルペンタ−3−エニル、（E）−4−メチルペンタ−2−エニル、（Z）−4−メチルペンタ−2−エニル、（E）−3−メチルペンタ−2−エニル、（Z）−3−メチルペンタ−2−エニル、（E）−2−メチルペンタ−2−エニル、（Z）−2−メチルペンタ−2−エニル、（E）−1−メチルペンタ−2−エニル、（Z）−1−メチルペンタ−2−エニル、（E）−4−メチルペンタ−1−エニル、（Z）−4−メチルペンタ−1−エニル、（E）−3−メチルペンタ−1−エニル、（Z）−3−メチルペンタ−1−エニル、（E）−2−メチルペンタ−1−エニル、（Z）−2−メチルペンタ−1−エニル、（E）−1−メチルペンタ−1−エニル、（Z）−1−メチルペンタ−1−エニル、3−エチルブタ−3−エニル、2−エチルブタ−3−エニル、1−エチルブタ−3−エニル、（E）−3−エチルブタ−2−エニル、（Z）−3−エチルブタ���2−エニル、（E）−2−エチルブタ−2−エニル、（Z）−2−エチルブタ−2−エニル、（E）−1−エチルブタ−2−エニル、（Z）−1−エチルブタ−2−エニル、（E）−3−エチルブタ−1−エニル、（Z）−3−エチルブタ−1−エニル、2−エチルブタ−1−エニル、（E）−1−エチルブタ−1−エニル、（Z）−1−エチルブタ−1−エニル、2−プロピルプロパ−2−エニル、1−プロピルプロパ−2−エニル、2−イソプロピルプロパ−2−エニル、1−イソプロピルプロパ−2−エニル、（E）−2−プロピルプロパ−1−エニル、（Z）−2−プロピルプロパ−1−エニル、（E）−1−プロピルプロパ−1−エニル、（Z）−1−プロピルプロパ−1−エニル、（E）−2−イソプロピルプロパ−1−エニル、（Z）−2−イソプロピルプロパ−1−エニル、（E）−1−イソプロピルプロパ−1−エニル、（Z）−1−イソプロピルプロパ−1−エニル、（E）−3，3−ジメチルプロパ−1−エニル、（Z）−3，3−ジメチルプロパ−1−エニル、1−（1，1−ジメチルエチル）エテニル、ブタ−1，3−ジエニル、ペンタ−1，4−ジエニル、ヘキサ−1，5−ジエニルまたはメチルヘキサジエニル基である。特に、前記基はビニルまたはアリルである。
【００２３】
「C2〜C10−アルキニル」という用語は、好ましくは1個または複数の三重結合を含み、かつ2、3、4、5、6、7、8、9または10個の炭素原子、特に2、3、4、5または6個の炭素原子を含む（「C2〜C6−アルキニル」）、さらに特に2または3個の炭素原子を含む（「C2〜C3−アルキニル」）直鎖または分岐の一価炭化水素基を意味するものと理解されるべきである。前記C2〜C10−アルキニル基は、例えば、エチニル、プロパ−1−イニル、プロパ−2−イニル、ブタ−1−イニル、ブタ−2−イニル、ブタ−3−イニル、ペンタ−1−イニル、ペンタ−2−イニル、ペンタ−3−イニル、ペンタ−4−イニル、ヘキサ−1−イニル、ヘキサ−2−イニル、ヘキサ−3−イニル、ヘキサ−4−イニル、ヘキサ−5−イニル、1−メチルプロパ−2−イニル、2−メチルブタ−3−イニル、1−メチルブタ−3−イニル、1−メチルブタ−2−イニル、3−メチルブタ−1−イニル、1−エチルプロパ−2−イニル、3−メチルペンタ−4−イニル、2−メチルペンタ−4−イニル、1−メチルペンタ−4−イニル、2−メチルペンタ−3−イニル、1−メチルペンタ−3−イニル、4−メチルペンタ−2−イニル、1−メチルペンタ−2−イニル、4−メチルペンタ−1−イニル、3−メチルペンタ−1−イニル、2−エチルブタ−3−イニル、1−エチルブタ−3−イニル、1−エチルブタ−2−イニル、1−プロピルプロパ−2−イニル、1−イソプロピルプロパ−2−イニル、2，2−ジメチルブタ−3−イニル、1，1−ジメチルブタ−3−イニル、1，1−ジメチルブタ−2−イニルまたは3，3−ジメチルブタ−1−イニル基である。特に、前記アルキニル基は、エチニル、プロパ−1−イニルまたはプロパ−2−イニルである。
【００２４】
「C3〜C10−シクロアルキル」という用語は、3、4、5、6、7、8、9または10個の炭素原子を含む飽和一価単環式または二環式炭化水素環（「C3〜C10−シクロアルキル」）を意味するものと理解されるべきである。前記C3〜C10−シクロアルキル基は、例えば、単環式炭化水素環、例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル、シクロノニルもしくはシクロデシル、または二環式炭化水素環、例えば、ペルヒドロペンタレニレンもしくはデカリン環である。特に、前記環は3、4、5または6個の炭素原子を含む（「C3〜C6−シクロアルキル」）。
【００２５】
「C3〜C6−シクロアルキルオキシ」という用語は、「C3〜C6−シクロアルキル」が上に定義される通りである（C3〜C6−シクロアルキル）−O−基を指す。例としては、それだけに限らないが、シクロプロパノキシおよびシクロブタノキシが挙げられる。
【００２６】
「C4〜C10−シクロアルケニル」という用語は、好ましくは4、5、6、7、8、9または10個の炭素原子と、前記シクロアルケニル環のサイズが許す場合に共役しているまたはしていない1、2、3または4個の二重結合とを含む非芳香族一価単環式または二環式炭化水素環を意味するものと理解されるべきである。前記C4〜C10−シクロアルケニル基は、例えば、単環式炭化水素環、例えば、シクロブテニル、シクロペンテニルもしくはシクロヘキセニルまたは二環式炭化水素環、例えば、
【化４】
2016521737.tif 000005
である。
【００２７】
「C5〜C8−シクロアルケニルオキシ」という用語は、「C5〜C8−シクロアルケニル」が本明細書で定義される通りである（C5〜C8−シクロアルケニル）−O−基を指す。
【００２８】
「3〜10員ヘテロシクロアルキル」という用語は、2、3、4、5、6、7、8または9個の炭素原子と、−C（＝O）−、−O−、−S−、−S（＝O）−、−S（＝O）2−、−N（Ra）−（式中、Raは水素原子またはC1〜C6−アルキル−基を表す）から選択される1個または複数のヘテロ原子含有基とを含む飽和一価単環または二環式炭化水素環を意味するものとして理解されるべきであり、前記ヘテロシクロアルキル基が炭素原子のいずれか1個または存在する場合には窒素原子を介して分子の残りに結合することが可能である。
【００２９】
特に、前記3〜10員ヘテロシクロアルキルは、2、3、4または5個の炭素原子と、上記ヘテロ原子含有基の1個または複数とを含むことができ（「3〜6員ヘテロシクロアルキル」）、さらに特に、前記ヘテロシクロアルキルは、4または5個の炭素原子と、上記ヘテロ原子含有基の1個または複数とを含むことができる（「5〜6員ヘテロシクロアルキル」）。
【００３０】
特に、これに限定されないが、前記ヘテロシクロアルキルは、例えば、4員環（アゼチジニル、オキセタニルなど）、または5員環（テトラヒドロフラニル、ジオキソリニル、ピロリジニル、イミダゾリジニル、ピラゾリジニルなど）、または6員環（テトラヒドロピラニル、ピペリジニル、モルホリニル、ジチアニル、チオモルホリニル、ピペラジニルもしくはトリチアニルなど）、または7員環（ジアゼパニル環など）であり得る。
【００３１】
前記ヘテロシクロアルキルは、二環式、例えば、限定されないが、5，5員環、例えば、ヘキサヒドロシクロペンタ［c］ピロル−2（1H）−イル環または5，6員二環式環、例えば、ヘキサヒドロピロロ［1，2−a］ピラジン−2（1H）−イル環であり得る。
【００３２】
前記ヘテロシクロアルキルは、これに限定されないが、例えば、2−オキサ−6−アザスピロ［3．3］ヘプタン環または2−オキサ−6−アザスピロ［3．4］オクタン環または2−オキサ−7−アザスピロ［4．4］ノナン環などのスピロ環状であり得る。
【００３３】
「4〜10員ヘテロシクロアルケニル」という用語は、3、4、5、6、7、8または9個の炭素原子と、−C（＝O）−、−O−、−S−、−S（＝O）−、−S（＝O）2−、−N（Ra）−（式中、Raは水素原子またはC1〜C6−アルキル−基を表す）から選択される1個または複数のヘテロ原子含有基とを含む非芳香族不飽和一価単環または二環式炭化水素環を意味するものと理解されるべきであり、前記ヘテロシクロアルケニル基が炭素原子のいずれか1個または存在する場合には窒素原子を介して分子の残りに結合することが可能である。前記ヘテロシクロアルケニルの例には、例えば、4H−ピラニル、2H−ピラニル、3H−ジアジリニル、2，5−ジヒドロ−1H−ピロリル、［1，3］ジオキソリル、4H−［1，3，4］チアジアジニル、2，5−ジヒドロフラニル、2，3−ジヒドロフラニル、2，5−ジヒドロチオフェニル、2，3−ジヒドロチオフェニル、4，5−ジヒドロオキサゾリルまたは4H−［1，4］チアジニル基がある。
【００３４】
例えば、本明細書で定義される一般式（I）の化合物の定義に使用される、「4、5または6員複素環」または「4〜6員複素環」または「4〜5員複素環」という用語に使用される「複素環」という用語は、1、2、3、4または5個の炭素原子と、−C（＝O）−、−O−、−S−、−S（＝O）−、−S（＝O）2−、＝N−、−N（H）−、−N（R’’）−（式中、R’’はC1〜C6−アルキル、C3〜C6−シクロアルキル、−C（＝O）−（C1〜C6−アルキル）または−C（＝O）−（C1〜C6−シクロアルキル）基を表す）から選択される1個または複数のヘテロ原子含有基とを含む飽和、部分不飽和または芳香族の単環式炭化水素環を意味すると理解されるべきである。
【００３５】
「アリール」という用語は、好ましくは6、7、8、9、10、11、12、13または14個の炭素原子を有する一価の、芳香族または部分芳香族の、単環または二環または三環式炭化水素環（「C6〜C14−アリール」基）、特に6個の炭素原子を有する環（「C6−アリール」基）、例えば、フェニル基もしくはビフェニル基；または9個の炭素原子を有する環（「C9−アリール」基）、例えば、インダニルもしくはインデニル基、または10個の炭素原子を有する環（「C10−アリール」基）、例えば、テトラリニル、ジヒドロナフチルもしくはナフチル基、または13個の炭素原子を有する環（「C13−アリール」基）、例えば、フルオレニル基、または14個の炭素原子を有する環（「C14−アリール」基）、例えば、アントラニル基を意味するものと理解されるべきである。好ましくは、アリール基はフェニル基である。
【００３６】
「ヘテロアリール」という用語は、好ましくは5、6、7、8、9、10、11、12、13または14個の環原子（「5〜14員ヘテロアリール」基）、特に5または6または9または10個の原子を有し、同一であっても異なっていてもよい少なくとも1個のヘテロ原子（前記ヘテロ原子は酸素、窒素または硫黄などである）を含み、さらに各場合で、ベンゾ縮合されていてもよい、一価の、単環式、二環式または三環式芳香族環系を意味するものと理解される。特に、ヘテロアリールは、チエニル、フラニル、ピロリル、オキサゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、オキサジアゾリル、トリアゾリル、チアジアゾリル、チア−4H−ピラゾリル等およびそのベンゾ誘導体、例えば、ベンゾフラニル、ベンゾチエニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾイソオキサゾリル、ベンズイミダゾリル、ベンゾトリアゾリル、インダゾリル、インドリル、イソインドリル等；またはピリジル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、トリアジニル等およびそのベンゾ誘導体、例えば、キノリニル、キナゾリニル、イソキノリニル等；またはアゾシニル、インドリジニル、プリニル等およびそのベンゾ誘導体；またはシンノリニル、フタラジニル、キナゾリニル、キノキサリニル、ナフトピリジニル、プテリジニル、カルバゾリル、アクリジニル、フェナジニル、フェノチアジニル、フェノキサジニル、キサンテニルまたはオキセピニル等から選択される。
【００３７】
本文の全体にわたって、例えば、「C1〜C6−アルキル」、「C1〜C6−ハロアルキル」、「C1〜C6−アルコキシ」または「C1〜C6−ハロアルコキシ」の定義の文脈で使用される「C1〜C6」という用語は、1〜6個、すなわち、1、2、3、4、5または6個の炭素原子という有限数の炭素原子を有するアルキル基を意味するものと理解されるべきである。前記「C1〜C6」という用語は、その中に含まれる任意の部分範囲、例えば、C1〜C6、C2〜C5、C3〜C4、C1〜C2、C1〜C3、C1〜C4、C1〜C5；特にC1〜C2、C1〜C3、C1〜C4、C1〜C5、C1〜C6；さらに特にC1〜C4；「C1〜C6−ハロアルキル」または「C1〜C6−ハロアルコキシ」の場合には一層さらに特にC1〜C2と解釈されるべきであることがさらに理解されるべきである。
【００３８】
同様に、本明細書で使用される場合、本文の全体にわたって、例えば、「C2〜C6−アルケニル」および「C2〜C6−アルキニル」の定義の文脈で使用される「C2〜C6」という用語は、2〜6個、すなわち、2、3、4、5または6個の炭素原子という有限数の炭素原子を有するアルケニル基またはアルキニル基を意味するものと理解されるべきである。前記「C2〜C6」という用語は、その中に含まれる任意の部分範囲、例えば、C2〜C6、C3〜C5、C3〜C4、C2〜C3、C2〜C4、C2〜C5；特にC2〜C3と解釈されるべきであることがさらに理解されるべきである。
【００３９】
さらに、本明細書で使用される場合、本文の全体にわたって、例えば、「C3〜C6−シクロアルキル」の定義の文脈で使用される「C3〜C6」という用語は、3〜6個、すなわち、3、4、5または6個の炭素原子という有限数の炭素原子を有するシクロアルキル基を意味するものと理解されるべきである。前記「C3〜C6」という用語は、その中に含まれる任意の部分範囲、例えば、C3〜C6、C4〜C5、C3〜C5、C3〜C4、C4〜C6、C5〜C6；特にC3〜C6と解釈されるべきであることがさらに理解されるべきである。
【００４０】
「置換されている」という用語は、指定された原子上の1個または複数の水素が指示される基から選択されるものによって置き換えられており、但し、存在している状況下での指定された原子の通常の結合価を超えず、その置換が安定な化合物をもたらすことを意味する。置換および／または変数の組合せは、このような組合せが安定な化合物をもたらす場合にのみ許容される。
【００４１】
「置換されていてもよい」という用語は、指定される基、ラジカルまたは部分による任意の置換を意味する。
【００４２】
本明細書で使用される場合、「脱離基」という用語は、結合電子を持って安定な種として化学反応で置換される原子または原子の群を指す。好ましくは、脱離基は、ハロ、特にクロロ、ブロモまたはヨード、メタンスルホニルオキシ、p−トルエンスルホニルオキシ、トリフルオロメタンスルホニルオキシ、ノナフルオロブタンスルホニルオキシ、（4−ブロモ−ベンゼン）スルホニルオキシ、（4−ニトロ−ベンゼン）スルホニルオキシ、（2−ニトロ−ベンゼン）−スルホニルオキシ、（4−イソプロピル−ベンゼン）スルホニルオキシ、（2，4，6−トリ−イソプロピル−ベンゼン）−スルホニルオキシ、（2，4，6−トリメチル−ベンゼン）スルホニルオキシ、（4−tertブチル−ベンゼン）スルホニルオキシ、ベンゼンスルホニルオキシおよび（4−メトキシ−ベンゼン）スルホニルオキシを含む基から選択される。
【００４３】
本明細書で使用される場合、「保護基」という用語は、一般式Iの化合物を調製するために使用される中間体中の窒素に結合する保護基である。このような基は、その後の化学反応において化学選択性を得るために、例えば、それぞれのアミノ基の化学修飾によって導入される。アミノ基のための保護基は、例えば、T.W.GreeneおよびP.G.M.WutsのProtective Groups in Organic Synthesis、第3版、Wiley 1999に記載されており；より具体的には、前記基は、置換スルホニル基、例えば、メシル−、トシル−もしくはフェニルスルホニル−、アシル基、例えば、ベンゾイル、アセチルもしくはテトラヒドロピラノイル−、またはカルバメート系基、例えば、tert−ブトキシカルボニル（Boc）から選択することができる、あるいは例えば、2−（トリメチルシリル）エトキシメチル（SEM）のようにケイ素を含むことができる。
【００４４】
本明細書で使用される場合、例えば、本発明の一般式の化合物の置換基の定義における「1個または複数の」という用語は、「1、2、3、4または5個、特に1、2、3または4個、さらに特に1、2または3個、一層さらに特に1または2個」を意味するものと理解される。
【００４５】
本発明はまた、本発明の化合物の全ての適当な同位体変種も含む。本発明の化合物の同位体変種は、少なくとも1個の原子が同じ原子番号を有するが、自然状態で通常または主に見られる原子質量とは異なる原子質量を有する原子によって置き換えられているものとして定義される。本発明の化合物に組み込まれ得る同位体の例としては、水素、炭素、窒素、酸素、リン、硫黄、フッ素、塩素、臭素およびヨウ素の同位体、例えば、それぞれ、2H（重水素）、3H（トリチウム）、11C、13C、14C、15N、17O、18O、32P、33P、33S、34S、35S、36S、18F、36Cl、82Br、123I、124I、129Iおよび131Iが挙げられる。本発明の化合物の特定の同位体変種、例えば、3Hまたは14Cなどの1種または複数の放射性同位体が組み込まれたものは、薬剤および／または基質組織分布研究に有用である。トリチウム標識、および炭素−14、すなわち14C同位体は、その調製の容易さおよび検出性のために特に好まれる。さらに、重水素などの同位体による置換は、大きな代謝安定性から生じる特定の治療利点、例えば、インビボ半減期の増加または投与必要量の減少を与え得るので、いくつかの状況で好まれ得る。本発明の化合物の同位体変種は一般的に、例示的方法などによって当業者により知られている従来手順によってまたは適当な試薬の適当な同位体変種を使用して以下の実施例に記載される調製によって調製することができる。
【００４６】
化合物、塩、多形、水和物、溶媒和物などの語の複数形が本明細書で使用される場合、これは、単一の化合物、塩、多形、異性体、水和物、溶媒和物なども意味するとみなされる。
【００４７】
「安定な化合物」または「安定な構造」により、反応混合物からの有用な程度の純度までの単離、および有効な治療剤への製剤化を生き延びるのに十分に堅牢である化合物が意味される。
【００４８】
本発明の化合物は、種々の所望の置換基の位置および性質に応じて、1個または複数の不斉中心を含み得る。不斉炭素原子は、（R）または（S）配置で存在し得るので、単一の不斉中心の場合にはラセミ混合物、また複数の不斉中心の場合にはジアステレオマー混合物をもたらし得る。特定の例では、所与の結合、例えば、特定の化合物の2個の置換芳香環を接合する中心結合の周りの回転が制限されるために非対称が存在する場合もある。
【００４９】
本発明の化合物は、非対称の硫黄原子、例えば、構造：
【化５】
2016521737.tif 000006
（式中、*は分子の残りが結合し得る原子を示す）
の非対称スルホキシドまたはスルホキシイミン基を含み得る。
【００５０】
環上の置換基はシス型またはトランス型のいずれで存在してもよい。全てのこのような配置（エナンチオマーおよびジアステレオマーを含む）が本発明の範囲に含まれることが意図されている。
【００５１】
好ましい化合物は、より望ましい生物学的活性をもたらすものである。本発明の化合物の分離された、純粋なまたは部分的に精製された異性体および立体異性体あるいはラセミまたはジアステレオマー混合物も本発明の範囲に含まれる。このような材料の精製および分離は、当技術分野で知られている標準的技術によって達成することができる。
【００５２】
純粋な立体異性体は、従来法によるラセミ混合物の分割、例えば、光学活性酸もしくは塩基を用いたジアステレオ異性体塩の形成または共有結合性ジアステレオマーの形成によって得ることができる。適当な酸の例には、酒石酸、ジアセチル酒石酸、ジトルオイル酒石酸およびカンファースルホン酸がある。ジアステレオ異性体の混合物は、当技術分野で知られている方法、例えば、クロマトグラフィーまたは分別結晶によって、その物理的および／または化学的違いに基づいて個々のジアステレオマーに分離することができる。その後、光学活性塩基または酸を分離したジアステレオマー塩から遊離させる。光学異性体の別の分離法は、エナンチオマーの分離を最大化するために選択してもよい、従来の誘導体化を用いるまたは用いない、キラルクロマトグラフィー（例えば、キラルHPLCカラム）の使用を含む。適当なキラルHPLCカラムは、Daicelによって製造されており、例えば、数ある中でも全て日常的に選択可能なChiracel ODおよびChiracel OJがある。誘導体化を用いるまたは用いない酵素分離も有用である。本発明の光学活性化合物はさらに、光学活性出発物質を利用したキラル合成によっても得ることができる。
【００５３】
異性体の異なる型を互いから限定するために、IUPAC Rules Section E（Pure Appl Chem 45、11〜30、1976）が参照される。
【００５４】
本発明は、単一の立体異性体として、または任意の比の前記立体異性体、例えば、（R）もしくは（S）異性体または（E）もしくは（Z）異性体の任意の混合物として本発明の化合物の全ての可能な立体異性体を含む。本発明の化合物の単一の立体異性体、例えば、単一のエナンチオマーまたは単一のジアステレオマーの単離は、任意の適当な先行技術の方法、例えば、クロマトグラフィー、特にキラルクロマトグラフィーによって達成することができる。
【００５５】
さらに、本発明の化合物は互変異性体として存在し得る。例えば、ヘテロアリール基としてピラゾール部分を含む本発明の任意の化合物は、例えば、1H互変異性体もしくは2H互変異性体、または2種の互変異性体の任意の量の混合物としてさえ存在することができ、あるいはトリアゾール部分は、例えば、1H互変異性体、2H互変異性体もしくは4H互変異性体、または前記1H、2Hおよび4H互変異性体の任意の量の混合物、すなわち：
【化６】
2016521737.tif 000007
としてさえ存在することができる。
【００５６】
本発明は、単一の互変異性体として、または任意の比の前記互変異性体の任意の混合物として本発明の化合物の全ての可能な互変異性体を含む。
【００５７】
さらに、本発明の化合物は、本発明の化合物の少なくとも1個の窒素が酸化されているという点で定義されるN−オキシドとして存在することができる。本発明は、全てのこのような可能なN−オキシドを含む。
【００５８】
本発明はまた、本明細書に開示される化合物の有用な形態、例えば、代謝産物、水和物、溶媒和物、塩、特に薬学的に許容される塩、および共沈物に関する。
【００５９】
本発明の化合物は水和物または溶媒和物として存在することができ、本発明の化合物は例えば、化合物の結晶格子の構造要素として極性溶媒、特に水、メタノールまたはエタノールを含む。極性溶媒、特に水の量は、化学量論比または非化学量論比で存在し得る。化学量論的溶媒和物の場合、例えば、水和物、半−、（セミ−）、一−、セスキ−、二−、三−、四−、五−等溶媒和物、または水和物がそれぞれ可能である。本発明は、全てのこのような水和物または溶媒和物を含む。
【００６０】
さらに、本発明の化合物は、遊離型で、例えば、遊離塩基もしくは遊離酸もしくは双性イオンとして存在することができる、または塩型で存在することができる。前記塩は任意の塩、有機または無機付加塩のいずれか、特に薬学で習慣的に使用される任意の薬学的に許容される有機または無機付加塩であり得る。
【００６１】
「薬学的に許容される塩」という用語は、本発明の化合物の比較的非毒性の無機または有機酸付加塩を指す。例えば、S.M.Berge等「Pharmaceutical Salts」、J.Pharm.Sci.1977、66、1〜19を参照されたい。
【００６２】
本発明の化合物の適当な薬学的に許容される塩は、例えば、十分に塩基性の、鎖中または環内に窒素原子を有する本発明の化合物の酸付加塩、例えば、無機酸、例えば、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硫酸、重硫酸、リン酸または硝酸による酸付加塩、または有機酸、例えば、ギ酸、酢酸、アセト酢酸、ピルビン酸、トリフルオロ酢酸、プロピオン酸、酪酸、ヘキサン酸、ヘプタン酸、ウンデカン酸、ラウリル酸、安息香酸、サリチル酸、2−（4−ヒドロキシベンゾイル）−安息香酸、ショウノウ酸、ケイヒ酸、シクロペンタンプロピオン酸、ジグルコン酸、3−ヒドロキシ−2−ナフトエ酸、ニコチン酸、パモ酸、ペクチニン酸、過硫酸、3−フェニルプロピオン酸、ピクリン酸、ピバル酸、2−ヒドロキシエタンスルホネート、イタコン酸、スルファミン酸、トリフルオロメタンスルホン酸、ドデシル硫酸、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、パラ−トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、2−ナフタレンスルホン酸、ナフタリンジスルホン酸、カンファースルホン酸、クエン酸、酒石酸、ステアリン酸、乳酸、シュウ酸、マロン酸、コハク酸、リンゴ酸、アジピン酸、アルギン酸、マレイン酸、フマル酸、D−グルコン酸、マンデル酸、アスコルビン酸、グルコヘプタン酸、グリセロリン酸、アスパラギン酸、スルホサリチル酸、ヘミ硫酸またはチオシアン酸による酸付加塩であり得る。
【００６３】
さらに、十分に酸性の本発明の化合物の別の適当な薬学的に許容される塩は、アルカリ金属塩、例えば、ナトリウムもしくはカリウム塩、アルカリ土類金属塩、例えば、カルシウムもしくはマグネシウム塩、アンモニウム塩または生理学的に許容されるカチオンを与える有機塩基による塩、例えば、N−メチル−グルカミン、ジメチル−グルカミン、エチル−グルカミン、リジン、ジシクロヘキシルアミン、1，6−ヘキサジアミン、エタノールアミン、グルコサミン、サルコシン、セリノール、トリス−ヒドロキシ−メチル−アミノメタン、アミノプロパンジオール、sovak塩基、1−アミノ−2，3，4−ブタントリオールによる塩、または四級アンモニウム塩、例えば、テトラメチルアンモニウム、テトラエチルアンモニウム、テトラ（n−プロピル）アンモニウム、テトラ（n−ブチル）アンモニウムもしくはN−ベンジル−N，N，N−トリメチルアンモニウムである。
【００６４】
当業者であれば、請求される化合物の酸付加塩が、いくつかの既知の方法のいずれかを介して化合物と適当な無機酸または有機酸の反応によって調製され得ることをさらに認識するだろう。あるいは、本発明の酸性化合物のアルカリおよびアルカリ土類金属塩は、種々の既知の方法を介して本発明の化合物を適当な塩基と反応させることによって調製される。
【００６５】
本発明は、単一の塩として、または任意の比の前記塩の任意の混合物として本発明の化合物の全ての可能な塩を含む。
【００６６】
さらに、本発明は、本発明の化合物の全ての可能な結晶型または多形を、単一多形としてまたは任意の比の2種以上の多形の混合物として含む。
【００６７】
第1の態様によると、本発明は、一般式（I）：
【化７】
2016521737.tif 000008
（式中、Aは
【化８】
2016521737.tif 000009
（式中、*は窒素原子との付着点を表し、**はR1基との付着点を表す）
から選択され；
R1は
同一にまたは異なって、−OH、−N（H）C（＝O）R6、−N（R7）C（＝O）R6、−N（H）C（＝O）NR6R7、−N（R7）C（＝O）NR6R7、−NH2、−NR6R7、−C（＝O）N（H）R6、−C（＝O）NR6R7から選択される置換基で1回または複数回置換されており；
同一にまたは異なって、C1〜C6−アルキル−基で1回または複数回置換されていてもよい
フェニル−基を表し；
R2は水素原子またはフェニル−、ピリジル−から選択される基を表し；
前記基は同一にまたは異なって、ハロ−、ヒドロキシ−、シアノ−、ニトロ−、C1〜C6−アルキル−、ハロ−C1〜C6−アルキル−、C1〜C6−アルコキシ−、ハロ−C1〜C6−アルコキシ−、ヒドロキシ−C1〜C6−アルキル−、C1〜C6−アルコキシ−C1〜C6−アルキル−、ハロ−C1〜C6−アルコキシ−C1〜C6−アルキル−、R9−、R9−（C1〜C6−アルキル）−、R9−（CH2）n（CHOH）（CH2）m−、R9−（C1〜C6−アルコキシ）−、R9−（CH2）n（CHOH）（CH2）p−O−、R9−（C1〜C6−アルコキシ−C1〜C6−アルキル）−、R9−（C1〜C6−アルコキシ−C1〜C6−アルキル）−O−、−O−（CH2）n−C（＝O）NR9R7、R9−O−、−C（＝O）R9、−C（＝O）O−R9、−OC（＝O）−R9、−N（H）C（＝O）R9、−N（R7）C（＝O）R9、−N（H）C（＝O）NR9R7、−N（R7）C（＝O）NR9R7、−NR9R7、−C（＝O）N（H）R9、−C（＝O）NR9R7、R9−S−、R9−S（＝O）−、R9−S（＝O）2−、−N（H）S（＝O）R9、−N（R7）S（＝O）R9、−S（＝O）N（H）R9、−S（＝O）NR9R7、−N（H）S（＝O）2R9、−N（R7）S（＝O）2R9、−S（＝O）2N（H）R9、−S（＝O）2NR9R7、−S（＝O）（＝NR9）R7、−S（＝O）（＝NR7）R9または−N＝S（＝O）（R9）R7から選択される置換基で1回または複数回置換されている；
あるいは
R2は
【化９】
2016521737.tif 000010
（式中、*は前記基と分子の残りとの付着点を示す）
から選択される基を表し；
Bは同一にまたは異なって、ハロ−、−CN、−OH、ニトロ−、C1〜C6−アルキル−、ハロ−C1〜C6−アルキル−、C1〜C6−アルコキシ−、ハロ−C1〜C6−アルコキシ−、ヒドロキシ−C1〜C6−アルキル−、C1〜C6−アルコキシ−C1〜C6−アルキル−、ハロ−C1〜C6−アルコキシ−C1〜C6−アルキル−、R8−（C1〜C6−アルコキシ）−、R8−O−、−NR8R7、R8−S−、R8−S（＝O）−、R8−S（＝O）2−、（C3〜C6−シクロアルキル）−（CH2）n−O−で1回または複数回置換されていてもよい4〜6員複素環を表し；
Cは同一にまたは異なって、ハロ−、−CN、−OH、ニトロ−、C1〜C6−アルキル−、ハロ−C1〜C6−アルキル−、C1〜C6−アルコキシ−、ハロ−C1〜C6−アルコキシ−、ヒドロキシ−C1〜C6−アルキル−、C1〜C6−アルコキシ−C1〜C6−アルキル−、ハロ−C1〜C6−アルコキシ−C1〜C6−アルキル−、R8−（C1〜C6−アルコキシ）−、R8−O−、−NR8R7、R8−S−、R8−S（＝O）−、R8−S（＝O）2−、（C3〜C6−シクロアルキル）−（CH2）n−O−で1回または複数回置換されていてもよい4〜6員複素環を表し；
各R5aは独立に、ハロ−、シアノ−、ニトロ−、C1〜C6−アルキル−、ハロ−C1〜C6−アルキル−、C1〜C6−アルコキシ−、ハロ−C1〜C6−アルコキシ−、ヒドロキシ−C1〜C6−アルキル−、C1〜C6−アルコキシ−C1〜C6−アルキル−、ハロ−C1〜C6−アルコキシ−C1〜C6−アルキル−、R8−（C1〜C6−アルコキシ）−、R8−O−、−NR8R7、R8−S−、R8−S（＝O）−、R8−S（＝O）2−、（C3〜C6−シクロアルキル）−（CH2）n−O−から選択される基を表し；
R6はC1〜C6−アルキル−、C3〜C6−シクロアルキル−、3〜10員ヘテロシクロアルキル−、アリール−、ヘテロアリール−、−（CH2）q−（C3〜C6−シクロアルキル）、−（CH2）q−ヘテロアリール、−（CH2）q−（3〜10員ヘテロシクロアルキル）、−（CH2）q−アリールから選択される基を表し；
前記基は同一または異なって、にハロ−、ヒドロキシ−、シアノ−、ニトロ−、C1〜C6−アルキル−、ハロ−C1〜C6−アルキル−、C1〜C6−アルコキシ−、ハロ−C1〜C6−アルコキシ−、ヒドロキシ−C1〜C6−アルキル−、C1〜C6−アルコキシ−C1〜C6−アルキル−、ハロ−C1〜C6−アルコキシ−C1〜C6−アルキル−、R8−（C1〜C6−アルキル）−、R8−（CH2）n（CHOH）（CH2）m−、R8−（C1〜C6−アルコキシ）−、R8−（CH2）n（CHOH）（CH2）p−O−、R8−（C1〜C6−アルコキシ−C1〜C6−アルキル）−、R8−（C1〜C6−アルコキシ−C1〜C6−アルキル）−O−、アリール−、R8−O−、−C（＝O）R8、−C（＝O）O−R8、−OC（＝O）−R8、−N（H）C（＝O）R8、−N（R7）C（＝O）R8、−N（H）C（＝O）NR8R7、−N（R7）C（＝O）NR8R7、−NR8R7、−C（＝O）N（H）R8、−C（＝O）NR8R7、R8−S−、R8−S（＝O）−、R8−S（＝O）2−、−N（H）S（＝O）R8、−N（R7）S（＝O）R8、−S（＝O）N（H）R8、−S（＝O）NR8R7、−N（H）S（＝O）2R8、−N（R7）S（＝O）2R8、−S（＝O）2N（H）R8、−S（＝O）2NR8R7、−S（＝O）（＝NR8）R7、−S（＝O）（＝NR7）R8、−N＝S（＝O）（R8）R7から選択される置換基で1回または複数回置換されていてもよく；
R7は水素原子、C1〜C6−アルキル−またはC3〜C6−シクロアルキル−基を表す；
あるいは
R6およびR7はこれらが結合している窒素原子と一緒になって、3〜10員ヘテロシクロアルキル−基を表し；
R8は水素原子、C1〜C6−アルキル−またはC3〜C6−シクロアルキル−基を表し；
R9はC1〜C6−アルキル−またはC3〜C6−シクロアルキル−基を表す；あるいはR9およびR7はこれらが結合している窒素原子と一緒になって、ハロゲン原子、好ましくはフルオロで置換されていてもよい3〜10員ヘテロシクロアルキル−基を表し；
n、m、pは互いに独立に、0、1、2、3、4または5の整数を表し；
qは0、1、2または3の整数を表し；tは0、1または2の整数を表す）
の化合物
またはその立体異性体、互変異性体、N−オキシド、水和物、溶媒和物もしくは塩、またはこれらの混合物を網羅する。
【００６８】
好ましい実施形態では、本発明は、Aが
【化１０】
2016521737.tif 000011
（式中、*は窒素原子との付着点を表し、**はR1基との付着点を表す）
を表す式（I）の化合物に関する。
【００６９】
別の好ましい実施形態では、本発明は、Aが
【化１１】
2016521737.tif 000012
（式中、*は窒素原子との付着点を表し、**はR1基との付着点を表す）
を表す式（I）の化合物に関する。
【００７０】
別の好ましい実施形態では、本発明は、Aが
【化１２】
2016521737.tif 000013
（式中、*は窒素原子との付着点を表し、**はR1基との付着点を表す）
を表す式（I）の化合物に関する。
【００７１】
別の好ましい実施形態では、本発明は、Aが
【化１３】
2016521737.tif 000014
（式中、*は窒素原子との付着点を表し、**はR1基との付着点を表す）
を表す式（I）の化合物に関する。
【００７２】
別の好ましい実施形態では、本発明は、Aが
【化１４】
2016521737.tif 000015
（式中、*は窒素原子との付着点を表し、**はR1基との付着点を表す）
を表す式（I）の化合物に関する。
【００７３】
別の好ましい実施形態では、本発明は、Aが
【化１５】
2016521737.tif 000016
（式中、*は窒素原子との付着点を表し、**はR1基との付着点を表す）
を表す式（I）の化合物に関する。
【００７４】
別の好ましい実施形態では、本発明は、Aが
【化１６】
2016521737.tif 000017
（式中、*は窒素原子との付着点を表し、**はR1基との付着点を表す）
を表す式（I）の化合物に関する。
【００７５】
別の好ましい実施形態では、本発明は、R1が
同一にまたは異なって、−OH、−N（H）C（＝O）R6、−NH2、−C（＝O）N（H）R6から選択される置換基で1回または複数回置換されており；
同一にまたは異なって、C1〜C6−アルキル−基で1回または複数回置換されていてもよい
フェニル基を表す式（I）の化合物に関する。
【００７６】
別の好ましい実施形態では、本発明は、R1が
同一にまたは異なって、−N（H）C（＝O）R6、−C（＝O）N（H）R6から選択される置換基で1回または複数回置換されている
フェニル基を表す式（I）の化合物に関する。
【００７７】
別の好ましい実施形態では、本発明は、R1が
【化１７】
2016521737.tif 000018
（式中、*は前記基と分子の残りとの付着点を示し；
R10はC1〜C3−アルキル−、ヒドロキシ−C1〜C3−アルキル−、−N（H）（R8）−C1〜C3−アルキル−から選択される基を表し；
R6aは
【化１８】
2016521737.tif 000019
基
（式中、*は前記基と分子の残りとの付着点を示す）
を表し；
前記基は同一にまたは異なって、ハロゲン原子またはメチル−基で1回または複数回置換されていてもよい）
を表す式（I）の化合物に関する。
【００７８】
別の好ましい実施形態では、本発明は、R1が
【化１９】
2016521737.tif 000020
（式中、*は前記基と分子の残りとの付着点を示す）
を表す式（I）の化合物に関する。
【００７９】
好ましい実施形態では、本発明は、R2が
同一にまたは異なって、ハロ−、ヒドロキシ−、シアノ−、ニトロ−、C1〜C6−アルキル−、ハロ−C1〜C6−アルキル−、C1〜C6−アルコキシ−、ハロ−C1〜C6−アルコキシ−、ヒドロキシ−C1〜C6−アルキル−、C1〜C6−アルコキシ−C1〜C6−アルキル−、ハロ−C1〜C6−アルコキシ−C1〜C6−アルキル−、−C（＝O）R9、−C（＝O）O−R9、−OC（＝O）−R9、−N（H）C（＝O）R9、−N（R7）C（＝O）R9、−N（H）C（＝O）NR9R7、−N（R7）C（＝O）NR9R7、−NR9R7、−C（＝O）N（H）R9、−C（＝O）NR9R7、R9−S−、R9−S（＝O）−、R9−S（＝O）2−、−N（H）S（＝O）R9、−N（R7）S（＝O）R9、−S（＝O）N（H）R9、−S（＝O）NR9R7、−N（H）S（＝O）2R9、−N（R7）S（＝O）2R9、−S（＝O）2N（H）R9、−S（＝O）2NR9R7、−S（＝O）（＝NR9）R7、−S（＝O）（＝NR7）R9または−N＝S（＝O）（R9）R7から選択される置換基で1回または複数回置換されている
フェニル基またはピリジル基を表す式（I）の化合物に関する。
【００８０】
別の好ましい実施形態では、本発明は、R2が
同一にまたは異なって、ハロ−、ヒドロキシ−、シアノ−、ニトロ−、C1〜C6−アルキル−、ハロ−C1〜C6−アルキル−、C1〜C6−アルコキシ−、ハロ−C1〜C6−アルコキシ−、ヒドロキシ−C1〜C6−アルキル−、C1〜C6−アルコキシ−C1〜C6−アルキル−、ハロ−C1〜C6−アルコキシ−C1〜C6−アルキル−、−C（＝O）R9、−C（＝O）O−R9、−OC（＝O）−R9、−N（H）C（＝O）R9、−N（R7）C（＝O）R9、−N（H）C（＝O）NR9R7、−N（R7）C（＝O）NR9R7、−NR9R7、−C（＝O）N（H）R9、−C（＝O）NR9R7、R9−S−、R9−S（＝O）−、R9−S（＝O）2−、−N（H）S（＝O）R9、−N（R7）S（＝O）R9、−S（＝O）N（H）R9、−S（＝O）NR9R7、−N（H）S（＝O）2R9、−N（R7）S（＝O）2R9、−S（＝O）2N（H）R9、−S（＝O）2NR9R7、−S（＝O）（＝NR9）R7、−S（＝O）（＝NR7）R9または−N＝S（＝O）（R9）R7から選択される置換基で1回または複数回置換されている
フェニル基を表す式（I）の化合物に関する。
【００８１】
別の好ましい実施形態では、本発明は、R2が
同一にまたは異なって、ハロ−、シアノ−、C1〜C6−アルコキシ−、ヒドロキシ−C1〜C6−アルキル−、−NR9R7、−C（＝O）NR9R7、R9−S（＝O）2−から選択される置換基で1回または複数回置換されている
フェニル基を表す式（I）の化合物に関する。
【００８２】
別の好ましい実施形態では、本発明は、R2が
【化２０】
2016521737.tif 000021
（式中、*は前記基と分子の残りとの付着点を示し；
R5aはC1〜C4−アルコキシ−、ハロ−C1〜C4−アルコキシ−、C1〜C4−アルキルから選択される基を表し；
R5bは−C（＝O）N（H）R9、−C（＝O）NR9R7、−NR9R7、R9−S（＝O）2−から選択される基を表し；
Q1はCHまたはNを表し；
Q2はCHまたはNを表し；
但し、Q2がNを表す場合、Q1はCHを表し、Q1がNを表す場合、Q2はCHを表す）
を表す式（I）の化合物に関する。
【００８３】
別の好ましい実施形態では、本発明は、R2が
【化２１】
2016521737.tif 000022
（式中、*は前記基と分子の残りとの付着点を示し；
R5aはC1〜C4−アルコキシ−、好ましくはメトキシ、−CNから選択される基を表し；
R5bは水素原子または−NR9R7、−C（＝O）NR9R7、R7−S（＝O）2−、ヒドロキシ−C1〜C6−アルキル−から選択される基を表し；
R5cはハロ、好ましくはフルオロを表し；
Q1はCHまたはNを表し；
Q2はCHまたはNを表し；
但し、Q2がNを表す場合、Q1はCHを表し、Q1がNを表す場合、Q2はCHを表す）
を表す式（I）の化合物に関する。
【００８４】
別の好ましい実施形態では、本発明は、R2が
【化２２】
2016521737.tif 000023
（式中、*は前記基と分子の残りとの付着点を示し；
R5aはC1〜C4−アルコキシ−、ハロ−C1〜C4−アルコキシ−、C1〜C4−アルキルから選択される基を表し；
R5bは−C（＝O）N（H）R9、−C（＝O）NR9R7、−NR9R7、R9−S（＝O）2−から選択される基を表す）
を表す式（I）の化合物に関する。
【００８５】
別の好ましい実施形態では、本発明は、R2が
【化２３】
2016521737.tif 000024
（式中、*は前記基と分子の残りとの付着点を示し；
R5aはC1〜C4−アルコキシ−、好ましくはメトキシ、−CNから選択される基を表し；
R5bは水素原子または−NR9R7、−C（＝O）NR9R7、R7−S（＝O）2−、ヒドロキシ−C1〜C6−アルキル−から選択される基を表し；
R5cはハロ、好ましくはフルオロを表す）
を表す式（I）の化合物に関する。
【００８６】
別の好ましい実施形態では、本発明は、R2が
【化２４】
2016521737.tif 000025
（式中、*は前記基と分子の残りとの付着点を示す）
から選択される基を表す式（I）の化合物に関する。
【００８７】
別の好ましい実施形態では、本発明は、R2が
【化２５】
2016521737.tif 000026
（式中、*は前記基と分子の残りとの付着点を示す）
から選択される基を表す式（I）の化合物に関する。
【００８８】
別の好ましい実施形態では、本発明は、R2が
【化２６】
2016521737.tif 000027
（式中、*は前記基と分子の残りとの付着点を示す）
を表す式（I）の化合物に関する。
【００８９】
別の好ましい実施形態では、本発明は、R2が
【化２７】
2016521737.tif 000028
（式中、*は前記基と分子の残りとの付着点を示す）
を表す式（I）の化合物に関する。
【００９０】
別の好ましい実施形態では、本発明は、R2が
【化２８】
2016521737.tif 000029
（式中、*は前記基と分子の残りとの付着点を示す）
から選択される式（I）の化合物に関する。
【００９１】
別の好ましい実施形態では、本発明は、R2が
【化２９】
2016521737.tif 000030
（式中、*は前記基と分子の残りとの付着点を示す）
から選択される式（I）の化合物に関する。
【００９２】
別の好ましい実施形態では、本発明は、R2が
【化３０】
2016521737.tif 000031
（式中、*は前記基と分子の残りとの付着点を示す）
から選択される式（I）の化合物に関する。
【００９３】
別の好ましい実施形態では、本発明は、R2が
【化３１】
2016521737.tif 000032
（式中、*は前記基と分子の残りとの付着点を示す）
を表す式（I）の化合物に関する。
【００９４】
別の好ましい実施形態では、本発明は、R2が
【化３２】
2016521737.tif 000033
（式中、*は前記基と分子の残りとの付着点を示す）
から選択される基を表す式（I）の化合物に関する。
【００９５】
別の好ましい実施形態では、本発明は、Bが同一にまたは異なってC1〜C3−アルキル−、ハロ−C1〜C3−アルキルで1回または複数回置換されていてもよい5〜6員複素環を表す式（I）の化合物に関する。
【００９６】
別の好ましい実施形態では、本発明は、Bが5〜6員複素環を表す式（I）の化合物に関する。
【００９７】
別の好ましい実施形態では、本発明は、Bが5員複素環を表す式（I）の化合物に関する。
【００９８】
別の好ましい実施形態では、本発明は、Cが同一にまたは異なって、ハロ−、−CN、−OH、C1〜C3−アルキル−、ハロ−C1〜C3−アルキル−、C1〜C3−アルコキシ−、ハロ−C1〜C3−アルコキシ−、ヒドロキシ−C1〜C3−アルキル−、C1〜C3−アルコキシ−C1〜C3−アルキル−、ハロ−C1〜C3−アルコキシ−C1〜C3−アルキル−、R8−（C1〜C3−アルコキシ）−、R8−O−、−NR8R7、R8−S−、R8−S（＝O）−、R8−S（＝O）2−、（C3〜C6−シクロアルキル）−（CH2）n−O−で1回または複数回置換されていてもよい5〜6員複素環を表す式（I）の化合物に関する。
【００９９】
別の好ましい実施形態では、本発明は、Cが同一にまたは異なってC1〜C3−アルキル−、ハロ−C1〜C3−アルキルで1回または複数回置換されていてもよい5〜6員複素環を表す式（I）の化合物に関する。
【０１００】
別の好ましい実施形態では、本発明は、Cが5〜6員複素環を表す式（I）の化合物に関する。
【０１０１】
別の好ましい実施形態では、本発明は、Cが5員複素環を表す式（I）の化合物に関する。
【０１０２】
別の好ましい実施形態では、本発明は、
t＝1であり；
R5aがハロ−、C1〜C6−アルキル−、C1〜C6−アルコキシ−、ハロ−C1〜C6−アルコキシ−、ヒドロキシ−C1〜C6−アルキル−、C1〜C6−アルコキシ−C1〜C6−アルキル−、ハロ−C1〜C6−アルコキシ−C1〜C6−アルキル−、R8−（C1〜C6−アルコキシ）−、R8−O−、R8−S−、R8−S（＝O）2−、（C3〜C6−シクロアルキル）−（CH2）n−O−から選択される基を表す
式（I）の化合物に関する。好ましくは、R5aはハロ−、C1〜C6−アルキル−、C1〜C6−アルコキシ−、ハロ−C1〜C6−アルコキシ−、C1〜C6−アルコキシ−C1〜C6−アルキル−、（C3〜C6−シクロアルキル）−（CH2）n−O−から選択される。より好ましくは、R5aはF−、メチル−、メトキシ−、エトキシ−、n−プロポキシ−、イソ−プロポキシ−、シクロプロピル−O−、シクロプロピル−CH2−O−、CH3−O−CH2CH2−O−、CHF2−O−、CF3−O−、CF3CH2−O−から選択される。
【０１０３】
別の好ましい実施形態では、本発明は、
t＝1であり；
R5aがC1〜C6−アルコキシ−基を表す
式（I）の化合物に関する。
【０１０４】
別の好ましい実施形態では、本発明は、
t＝1であり；
R5aがC1〜C3−アルコキシ−基を表す
式（I）の化合物に関する。
【０１０５】
別の好ましい実施形態では、本発明は、
t＝1であり；
R5aがハロ−C1〜C6−アルコキシ−基を表す
式（I）の化合物に関する。
【０１０６】
別の好ましい実施形態では、本発明は、
t＝1であり；
R5aがハロ−C1〜C3−アルコキシ−基を表す
式（I）の化合物に関する。
【０１０７】
別の好ましい実施形態では、本発明は、
t＝1であり；
R5aが（C3〜C6−シクロアルキル）−（CH2）n−O−基を表す
式（I）の化合物に関する。
【０１０８】
別の好ましい実施形態では、本発明は、
t＝1であり；
R5aがC1〜C3−アルコキシ−、ハロ−C1〜C3−アルコキシ−、C1〜C3−アルキルから選択される基を表す上記の式（I）の化合物に関する。
【０１０９】
別の好ましい実施形態では、本発明は、
t＝1であり；
R5aがC1〜C2−アルコキシ−、ハロ−C1〜C2−アルコキシ−、C1〜C2−アルキルから選択される基を表す上記の式（I）の化合物に関する。
【０１１０】
別の好ましい実施形態では、本発明は、
t＝1であり；
R5aがC1〜C3−アルコキシ−、ハロ−C1〜C3−アルコキシ−から選択される基を表す上記の式（I）の化合物に関する。
【０１１１】
別の好ましい実施形態では、本発明は、
t＝1であり；
R5aがC1〜C2−アルコキシ−、ハロ−C1〜C2−アルコキシ−から選択される基を表す上記の式（I）の化合物に関する。
【０１１２】
別の好ましい実施形態では、本発明は、
t＝1であり；
R5aが同一にまたは異なって、ハロゲン原子で1回または複数回置換されていてもよいメトキシ−またはエトキシ−基を表す上記の式（I）の化合物に関する。好ましいハロゲン原子はFである。
【０１１３】
別の好ましい実施形態では、本発明は、
t＝1であり；
R5aがメトキシ−、エトキシ−、F3C−CH2−O−から選択される基を表す上記の式（I）の化合物に関する。
【０１１４】
別の好ましい実施形態では、本発明は、
t＝1であり；
R5aがメトキシ−、F3C−CH2−O−から選択される基を表す上記の式（I）の化合物に関する。
【０１１５】
別の好ましい実施形態では、本発明は、
t＝1であり；
R5aがメトキシ−を表す上記の式（I）の化合物に関する。
【０１１６】
別の好ましい実施形態では、本発明は、
t＝1であり；
R5aがF3C−CH2−O−を表す上記の式（I）の化合物に関する。
【０１１７】
別の好ましい実施形態では、本発明は、R5bが−C（＝O）N（H）R9、−C（＝O）NR9R7、−NR9R7、R9−S（＝O）2−から選択される基を表す上記の式（I）の化合物に関する。
【０１１８】
別の好ましい実施形態では、本発明は、R5bが−C（＝O）N（H）R9、−C（＝O）NR9R7から選択される基を表す上記の式（I）の化合物に関する。
【０１１９】
別の好ましい実施形態では、本発明は、R5bが−NR9R7基を表す上記の式（I）の化合物に関する。
【０１２０】
別の好ましい実施形態では、本発明は、R5bがR9−S（＝O）2−基を表す上記の式（I）の化合物に関する。
【０１２１】
別の好ましい実施形態では、本発明は、R5bが水素原子または−NR9R7、−C（＝O）NR9R7、R7−S（＝O）2−、ヒドロキシ−C1〜C6−アルキル−から選択される基を表す上記の式（I）の化合物に関する。
【０１２２】
別の好ましい実施形態では、本発明は、R5bが水素原子を表す上記の式（I）の化合物に関する。
【０１２３】
別の好ましい実施形態では、本発明は、R5bがヒドロキシ−C1〜C6−アルキル−基を表す上記の式（I）の化合物に関する。
【０１２４】
別の好ましい実施形態では、本発明は、R5cがハロを表す式（I）の化合物に関する。
【０１２５】
別の好ましい実施形態では、本発明は、R5cがフルオロを表す式（I）の化合物に関する。
【０１２６】
R6はC3〜C6−シクロアルキル−、−（CH2）q−（C3〜C6−シクロアルキル）、−（CH2）q−（3〜10員ヘテロシクロアルキル）、−（CH2）q−アリールまたは−（CH2）q−ヘテロアリールから選択される基を表し；
前記基は同一にまたは異なって、ハロ−、C1〜C6−アルキル−、ハロ−C1〜C6−アルキル−、C1〜C6−アルコキシ−、ハロ−C1〜C6−アルコキシ−から選択される置換基で1回または複数回置換されていてもよい。
【０１２７】
別の好ましい実施形態では、本発明は、
R6が−（CH2）q−（C3〜C6−シクロアルキル）を表し；
前記基が同一にまたは異なって、ハロ−、C1〜C6−アルキル−、ハロ−C1〜C6−アルキル−、C1〜C6−アルコキシ−、ハロ−C1〜C6−アルコキシ−から選択される置換基で1回または複数回置換されていてもよい
式（I）の化合物に関する。
【０１２８】
別の好ましい実施形態では、本発明は、
R6が−（CH2）q−アリールを表し；
前記基が同一にまたは異なって、ハロ−、C1〜C6−アルキル−、ハロ−C1〜C6−アルキル−、C1〜C6−アルコキシ−、ハロ−C1〜C6−アルコキシ−から選択される置換基で1回または複数回置換されていてもよい
式（I）の化合物に関する。
【０１２９】
別の好ましい実施形態では、本発明は、
R6が−（CH2）q−（C3〜C6−シクロアルキル）、−（CH2）q−アリールから選択される基を表し；
前記基が同一にまたは異なって、ハロ−、C1〜C6−アルキル−から選択される置換基で1回または複数回置換されていてもよい
式（I）の化合物に関する。
【０１３０】
別の好ましい実施形態では、本発明は、
R6が−（CH2）q−（C3〜C6−シクロアルキル）を表し；
前記基が同一にまたは異なって、ハロ−、C1〜C6−アルキル−から選択される置換基で1回または複数回置換されていてもよい
式（I）の化合物に関する。
【０１３１】
別の好ましい実施形態では、本発明は、
R6が−（CH2）q−アリールを表し；
前記基が同一にまたは異なって、ハロ−、C1〜C6−アルキル−から選択される置換基で1回または複数回置換されていてもよい
式（I）の化合物に関する。
【０１３２】
別の好ましい実施形態では、本発明は、
R6がC1〜C6−アルキル、−（CH2）q−（C3〜C6−シクロアルキル）または−（CH2）q−アリールを表し；
前記基が同一にまたは異なって、ハロ−で1回または複数回置換されていてもよい
式（I）の化合物に関する。
【０１３３】
別の好ましい実施形態では、本発明は、R6が
【化３３】
2016521737.tif 000034
（式中、*は前記基と分子の残りとの付着点を示す）
から選択される基を表す上記の式（I）の化合物に関する。
【０１３４】
別の好ましい実施形態では、本発明は、R6が
【化３４】
2016521737.tif 000035
（式中、*は前記基と分子の残りとの付着点を示す）
から選択される基を表す上記の式（I）の化合物に関する。
【０１３５】
別の好ましい実施形態では、本発明は、R6が
【化３５】
2016521737.tif 000036
（式中、*は前記基と分子の残りとの付着点を示す）
基を表す上記の式（I）の化合物に関する。
【０１３６】
別の好ましい実施形態では、本発明は、R6が
【化３６】
2016521737.tif 000037
（式中、*は前記基と分子の残りとの付着点を示す）
基を表す上記の式（I）の化合物に関する。
【０１３７】
別の好ましい実施形態では、本発明は、R6が
【化３７】
2016521737.tif 000038
（式中、*は前記基と分子の残りとの付着点を示す）
基を表す上記の式（I）の化合物に関する。
【０１３８】
別の好ましい実施形態では、本発明は、
R7が水素原子、C1〜C6−アルキル−またはC3〜C6−シクロアルキル−基を表す式（I）の化合物に関する。好ましくは、R7が水素原子またはC1〜C6−アルキル−基を表す。より好ましくは、R7が水素原子を表す。
【０１３９】
別の好ましい実施形態では、本発明は、
R6およびR7がこれらが結合している窒素原子と一緒になって、3〜10員ヘテロシクロアルキル−基を表す式（I）の化合物に関する。
【０１４０】
別の好ましい実施形態では、本発明は、
R8が水素原子またはC1〜C6−アルキル−基を表す式（I）の化合物に関する。
好ましくは、R8がC1〜C6−アルキル−基を表す。
【０１４１】
別の好ましい実施形態では、本発明は、
R9がC1〜C6−アルキル−基を表す式（I）の化合物に関する。
【０１４２】
別の好ましい実施形態では、本発明は、
R9およびR7がこれらが結合している窒素原子と一緒になって、ハロゲン原子、好ましくはフルオロで置換されていてもよい3〜10員ヘテロシクロアルキル−基を表す式（I）の化合物に関する。
【０１４３】
別の好ましい実施形態では、本発明は、
R9およびR7がこれらが結合している窒素原子と一緒になって、
【化３８】
2016521737.tif 000039
（式中、*は前記基と分子の残りとの付着点を示す）
から選択される基を表す式（I）の化合物に関する。
【０１４４】
別の好ましい実施形態では、本発明は、
R9およびR7がこれらが結合している窒素原子と一緒になって、
【化３９】
2016521737.tif 000040
（式中、*は前記基と分子の残りとの付着点を示す）
から選択される基を表す式（I）の化合物に関する。
【０１４５】
別の好ましい実施形態では、本発明は、
R9およびR7がこれらが結合している窒素原子と一緒になって、
【化４０】
2016521737.tif 000041
（式中、*は前記基と分子の残りとの付着点を示す）
から選択される基を表す式（I）の化合物に関する。
【０１４６】
別の好ましい実施形態では、本発明は、Q1がCH基を表し、Q2がCHを表す式（I）の化合物に関する。
【０１４７】
別の好ましい実施形態では、本発明は、
n、m、pが互いに独立に、0、1、2または3の整数を表す式（I）の化合物に関する。
【０１４８】
別の好ましい実施形態では、本発明は、
qが1または2の整数を表す式（I）の化合物に関する。
好ましくは、qが1である。
【０１４９】
別の好ましい実施形態では、本発明は、
tが1または2の整数を表す式（I）の化合物に関する。
好ましくは、tが1を表す。
【０１５０】
本発明はまた上記好ましい実施形態の任意の組合せに関することも理解されるべきである。
【０１５１】
組合せのいくつかの例を以下で示す。しかしながら、本発明はこれらの組合せに限定されない。
【０１５２】
好ましい実施形態では、本発明は、式（I）：
【化４１】
2016521737.tif 000042
（式中、
Aは
【化４２】
2016521737.tif 000043
（式中、*は窒素原子との付着点を表し、**はR1基との付着点を表す）
から選択され；
R1は
同一にまたは異なって、−OH、−N（H）C（＝O）R6、−NH2、−C（＝O）N（H）R6から選択される置換基で1回または複数回置換されており；
同一にまたは異なって、C1〜C6−アルキル−基で1回または複数回置換されていてもよい
フェニル−基を表し；
R2は水素原子またはフェニル−基を表し；
前記フェニル−基は同一にまたは異なって、ハロ−、シアノ−、C1〜C6−アルキル−、ハロ−C1〜C6−アルキル−、C1〜C6−アルコキシ−、ハロ−C1〜C6−アルコキシ−、ヒドロキシ−C1〜C6−アルキル−、C1〜C6−アルコキシ−C1〜C6−アルキル−、ハロ−C1〜C6−アルコキシ−C1〜C6−アルキル−、−NR9R7、−C（＝O）NR9R7、R9−S（＝O）2−から選択される置換基で1回または複数回置換されている；
あるいは
R2は
【化４３】
2016521737.tif 000044
（式中、*は前記基と分子の残りとの付着点を示す）
を表し；
Bは同一にまたは異なってC1〜C3−アルキル−、ハロ−C1〜C3−アルキルで1回または複数回置換されていてもよい5〜6員複素環を表し；
R5aはハロ−、C1〜C6−アルキル−、ハロ−C1〜C6−アルキル−、C1〜C6−アルコキシ−、ハロ−C1〜C6−アルコキシから選択される基を表し；
R6はC1〜C6−アルキル−、C3〜C6−シクロアルキル−、−（CH2）q−（C3〜C6−シクロアルキル）、−（CH2）q−アリールから選択される基を表し；
前記基は同一にまたは異なって、フルオロ−から選択される置換基で1回または複数回置換されていてもよく；
R9およびR7はこれらが結合している窒素原子と一緒になって、3〜10員ヘテロシクロアルキル−基を表し；
qは1の整数を表し；
tは1の整数を表す）
の化合物
またはその立体異性体、互変異性体、N−オキシド、水和物、溶媒和物もしくは塩、またはこれらの混合物に関する。
【０１５３】
別の好ましい実施形態では、本発明は、式（I）：
【化４４】
2016521737.tif 000045
（式中、
Aは
【化４５】
2016521737.tif 000046
（式中、*は窒素原子との付着点を表し、**はR1基との付着点を表す）
から選択され；
R1は
同一にまたは異なって、−OH、−N（H）C（＝O）R6、−NH2、−C（＝O）N（H）R6から選択される置換基で1回または複数回置換されており；
同一にまたは異なって、C1〜C6−アルキル−基で1回または複数回置換されていてもよい
フェニル−基を表し；
R2は水素原子またはフェニル−基を表し；
前記フェニル−基は同一にまたは異なって、ハロ−、シアノ−、C1〜C6−アルキル−、ハロ−C1〜C6−アルキル−、C1〜C6−アルコキシ−、ハロ−C1〜C6−アルコキシ−、ヒドロキシ−C1〜C6−アルキル−、C1〜C6−アルコキシ−C1〜C6−アルキル−、ハロ−C1〜C6−アルコキシ−C1〜C6−アルキル−、−NR9R7、−C（＝O）NR9R7、R9−S（＝O）2−から選択される置換基で1回または複数回置換されている；
あるいは
R2は
【化４６】
2016521737.tif 000047
（式中、*は前記基と分子の残りとの付着点を示す）
を表し；
Bは同一にまたは異なってC1〜C3−アルキル−、ハロ−C1〜C3−アルキルで1回または複数回置換されていてもよい5〜6員複素環を表し；
R5aはハロ−、C1〜C6−アルキル−、ハロ−C1〜C6−アルキル−、C1〜C6−アルコキシ−、ハロ−C1〜C6−アルコキシから選択される基を表し；
R6はC1〜C6−アルキル−、C3〜C6−シクロアルキル−、−（CH2）q−（C3〜C6−シクロアルキル）、−（CH2）q−アリールから選択される基を表し；
前記基は同一にまたは異なって、フルオロ−、メチル−から選択される置換基で1回または複数回置換されていてもよく；
R9およびR7はこれらが結合している窒素原子と一緒になって、3〜10員ヘテロシクロアルキル−基を表し；
qは1の整数を表し；
tは1の整数を表す）
の化合物
またはその立体異性体、互変異性体、N−オキシド、水和物、溶媒和物もしくは塩、またはこれらの混合物に関する。
【０１５４】
別の好ましい実施形態では、本発明は、式（I）：
【化４７】
2016521737.tif 000048
（式中、
Aは
【化４８】
2016521737.tif 000049
（式中、*は窒素原子との付着点を表し、**はR1基との付着点を表す）
を表し；
R1は−N（H）C（＝O）R6、−C（＝O）N（H）R6から選択される置換基で1回置換されているフェニル−基を表し；
R2はフェニル−基を表し；
前記フェニル−基は同一にまたは異なって、ハロ−、ヒドロキシ−、C1〜C6−アルキル−、ハロ−C1〜C6−アルキル−、C1〜C6−アルコキシ−、ハロ−C1〜C6−アルコキシ−、ヒドロキシ−C1〜C6−アルキル−、C1〜C6−アルコキシ−C1〜C6−アルキル−、ハロ−C1〜C6−アルコキシ−C1〜C6−アルキル−、−NR9R7、−C（＝O）N（H）R9、−C（＝O）NR9R7、R9−S−、R9−S（＝O）−、R9−S（＝O）2−、−N（H）S（＝O）R9、−N（R7）S（＝O）R9、−S（＝O）N（H）R9、−S（＝O）NR9R7、−N（H）S（＝O）2R9、−N（R7）S（＝O）2R9、−S（＝O）2N（H）R9、−S（＝O）2NR9R7、−S（＝O）（＝NR9）R7、−S（＝O）（＝NR7）R9または−N＝S（＝O）（R9）R7から選択される置換基で1回または複数回置換されている；
あるいは
R2は
【化４９】
2016521737.tif 000050
（式中、*は前記基と分子の残りとの付着点を示す）
を表し；
Bは同一にまたは異なって、ハロ−、−CN、−OH、ニトロ−、C1〜C6−アルキル−、ハロ−C1〜C6−アルキル−、C1〜C6−アルコキシ−、ハロ−C1〜C6−アルコキシ−、ヒドロキシ−C1〜C6−アルキル−、C1〜C6−アルコキシ−C1〜C6−アルキル−、ハロ−C1〜C6−アルコキシ−C1〜C6−アルキル−、R8−（C1〜C6−アルコキシ）−、R8−O−、−NR8R7、R8−S−、R8−S（＝O）−、R8−S（＝O）2−、（C3〜C6−シクロアルキル）−（CH2）n−O−で1回または複数回置換されていてもよい4〜6員複素環を表し；
各R5aは独立に、ハロ−、ニトロ−、C1〜C6−アルキル−、ハロ−C1〜C6−アルキル−、C1〜C6−アルコキシ−、ハロ−C1〜C6−アルコキシ−、ヒドロキシ−C1〜C6−アルキル−、C1〜C6−アルコキシ−C1〜C6−アルキル−、ハロ−C1〜C6−アルコキシ−C1〜C6−アルキル−、R8−（C1〜C6−アルコキシ）−、R8−O−、−NR8R7、R8−S−、R8−S（＝O）−、R8−S（＝O）2−、（C3〜C6−シクロアルキル）−（CH2）n−O−から選択される基を表し；
R6はC1〜C6−アルキル−、C3〜C6−シクロアルキル−、3〜10員ヘテロシクロアルキル−、アリール−、ヘテロアリール−、−（CH2）q−（C3〜C6−シクロアルキル）、−（CH2）q−ヘテロアリール、−（CH2）q−（3〜10員ヘテロシクロアルキル）、−（CH2）q−アリールから選択される基を表し；
前記基は同一または異なって、にハロ−、ヒドロキシ−、シアノ−、ニトロ−、C1〜C6−アルキル−、ハロ−C1〜C6−アルキル−、C1〜C6−アルコキシ−、ハロ−C1〜C6−アルコキシ−、ヒドロキシ−C1〜C6−アルキル−、C1〜C6−アルコキシ−C1〜C6−アルキル−、ハロ−C1〜C6−アルコキシ−C1〜C6−アルキル−、R8−（C1〜C6−アルキル）−、R8−（CH2）n（CHOH）（CH2）m−、R8−（C1〜C6−アルコキシ）−、R8−（CH2）n（CHOH）（CH2）p−O−、R8−（C1〜C6−アルコキシ−C1〜C6−アルキル）−、R8−（C1〜C6−アルコキシ−C1〜C6−アルキル）−O−、アリール−、R8−O−、−C（＝O）R8、−C（＝O）O−R8、−OC（＝O）−R8、−N（H）C（＝O）R8、−N（R7）C（＝O）R8、−N（H）C（＝O）NR8R7、−N（R7）C（＝O）NR8R7、−NR8R7、−C（＝O）N（H）R8、−C（＝O）NR8R7、R8−S−、R8−S（＝O）−、R8−S（＝O）2−、−N（H）S（＝O）R8、−N（R7）S（＝O）R8、−S（＝O）N（H）R8、−S（＝O）NR8R7、−N（H）S（＝O）2R8、−N（R7）S（＝O）2R8、−S（＝O）2N（H）R8、−S（＝O）2NR8R7、−S（＝O）（＝NR8）R7、−S（＝O）（＝NR7）R8、−N＝S（＝O）（R8）R7から選択される置換基で1回または複数回置換されていてもよく；
R7は水素原子、C1〜C6−アルキル−またはC3〜C6−シクロアルキル−基を表す；
R8は水素原子、C1〜C6−アルキル−またはC3〜C6−シクロアルキル−基を表し；
R9はC1〜C6−アルキル−基を表す；あるいはR9およびR7はこれらが結合している窒素原子と一緒になって、3〜10員ヘテロシクロアルキル−基を表し；
n、m、pは互いに独立に、0、1、2、3、4または5の整数を表し；
qは1の整数を表し；
tは0、1または2の整数を表す）
の化合物
またはその立体異性体、互変異性体、N−オキシド、水和物、溶媒和物もしくは塩、またはこれらの混合物を網羅する。
【０１５５】
別の好ましい実施形態では、本発明は、式（I）：
【化５０】
2016521737.tif 000051
（式中、
Aは
【化５１】
2016521737.tif 000052
（式中、*は窒素原子との付着点を表し、**はR1基との付着点を表す）
から選択され；
R1は
【化５２】
2016521737.tif 000053
（式中、*は前記基と分子の残りとの付着点を示す）
を表し；
R2は同一にまたは異なって、ハロ−、シアノ−、C1〜C6−アルコキシ−、ヒドロキシ−C1〜C6−アルキル−、−NR9R7、−C（＝O）NR9R7、R9−S（＝O）2−から選択される置換基で1回または複数回置換されているフェニル基を表す；
あるいは
R2は
【化５３】
2016521737.tif 000054
（式中、*は前記基と分子の残りとの付着点を示す）
を表し；
R5aはC1〜C3−アルコキシ−またはハロ−C1〜C3−アルコキシ−基を表し；
R6aは
【化５４】
2016521737.tif 000055
（式中、*は前記基と分子の残りとの付着点を示す）
を表し；
前記基は同一または異なって、にハロゲン原子またはメチル−基で1回または複数回置換されていてもよく；
R7は水素原子、C1〜C6−アルキル−またはC3〜C6−シクロアルキル−基を表す；
R8は水素原子、C1〜C6−アルキル−またはC3〜C6−シクロアルキル−基を表し；
R9はC1〜C6−アルキル−基を表す；あるいはR9およびR7はこれらが結合している窒素原子と一緒になって、3〜10員ヘテロシクロアルキル−基を表し；
R10はC1〜C3−アルキル−、ヒドロキシ−C1〜C3−アルキル−、N（H）（R8）−C1〜C3−アルキル−から選択される基を表す）
の化合物
またはその立体異性体、互変異性体、N−オキシド、水和物、溶媒和物もしくは塩、またはこれらの混合物を網羅する。
【０１５６】
別の好ましい実施形態では、本発明は、式（I）：
【化５５】
2016521737.tif 000056
（式中、
Aは
【化５６】
2016521737.tif 000057
（式中、*は窒素原子との付着点を表し、**はR1基との付着点を表す）
を表し；
R1は
【化５７】
2016521737.tif 000058
（式中、*は前記基と分子の残りとの付着点を示す）
を表し；
R2は
【化５８】
2016521737.tif 000059
（式中、*は前記基と分子の残りとの付着点を示す）
から選択される基を表す）
の化合物
またはその立体異性体、互変異性体、N−オキシド、水和物、溶媒和物もしくは塩、またはこれらの混合物を網羅する。
【０１５７】
本発明は、下記の本文の実施例節で開示される一般式（I）の化合物を網羅する。
【０１５８】
上記態様の上記実施形態の中の実施形態では、本発明は、式（I）の化合物のいずれかの立体異性体、互変異性体、N−オキシド、水和物、溶媒和物もしくは塩、またはこれらの混合物に関する。
【０１５９】
別の態様によると、本発明は、本明細書の実験節で記載されるステップを含む、本発明の化合物を調製する方法を網羅する。
【０１６０】
本発明はまた、本発明の1種または複数の化合物を含む医薬組成物に関する。これらの組成物を利用して、それを必要とする患者に投与することによって所望の薬理学的効果を達成することができる。本発明の目的のために、患者は、特定の状態または疾患についての治療を必要とする、ヒトを含む哺乳動物である。そのため、本発明は、薬学的に許容される担体と、薬学的有効量の本発明の化合物またはその塩とで構成される医薬組成物を含む。薬学的に許容される担体は、好ましくは担体に起因するいかなる副作用も有効成分の有益な効果を無効にしないように、有効成分の有効な活性と調和した濃度で、患者に比較的非毒性および無害である担体である。化合物の薬学的有効量は、好ましくは、治療されている特定の状態に対して結果をもたらすまたは影響を及ぼす量である。本発明の化合物は、即時、遅延および徐放製剤を含む任意の有効な従来の単位剤形を用いて、当技術分野で周知の薬学的に許容される担体を用いて経口的に、非経口的に、局所的に、経鼻的に、眼科的に、視覚的に、舌下に、直腸に、経膣的になどで投与することができる。
【０１６１】
本発明の化合物は、唯一の医薬剤として、または組合せが許容できない有害効果をもたらさない1種以上の他の医薬剤との組合せで投与することができる。本発明はまた、このような組合せに関する。例えば、本発明の化合物は、既知の抗過増殖または他の適応症の薬剤など、ならびにこれらの混和物および組合せと組み合わせることができる。他の適応症の薬剤には、それだけに限らないが、抗血管新生剤、有糸分裂阻害剤、アルキル化剤、代謝拮抗剤、DNA挿入抗生物質、成長因子阻害剤、細胞周期阻害剤、酵素阻害剤、トポイソメラーゼ阻害剤、生物学的応答修飾物質または抗ホルモン剤が含まれる。
【０１６２】
好ましい追加の医薬剤は、131I−chTNT、アバレリクス、アビラテロン、アクラルビシン、アルデスロイキン、アレムツズマブ、アリトレチノイン、アルトレタミン、アミノグルテチミド、アムルビシン、アムサクリン、アナストロゾール、アルグラビン、三酸化ヒ素、アスパラギナーゼ、アザシチジン、バシリキシマブ、BAY 80−6946、BAY 1000394、BAY86−9766（RDEA119）、ベロテカン、ベンダムスチン、ベバシズマブ、ベキサロテン、ビカルタミド、ビサントレン、ブレオマイシン、ボルテゾミブ、ブセレリン、ブスルファン、カバジタキセル、ホリナートカルシウム、レボホリナートカルシウム、カペシタビン、カルボプラチン、カルモフール、カルムスチン、カツマキソマブ、セレコキシブ、セルモロイキン、セツキシマブ、クロラムブシル、クロルマジノン、クロルメチン、シスプラチン、クラドリビン、クロドロン酸、クロファラビン、クリサンタスパーゼ、シクロホスファミド、シプロテロン、シタラビン、デカルバジン、ダクチノマイシン、ダルベポエチンα、ダサチニブ、ダウノルビシン、デシタビン、デガレリクス、デニロイキンジフチトクス、デノスマブ、デスロレリン、塩化ジブロスピジウム、ドセタキセル、ドキシフルリジン、ドキソルビシン、ドキソルビシン＋エストロン、エクリズマブ、エドレコロマブ、酢酸エリプチニウム、エルトロンボパグ、エンドスタチン、エノシタビン、エピルビシン、エピチオスタノール、エポエチンα、エポエチンβ、エプタプラチン、エリブリン、エルロチニブ、エストラジオール、エストラムスチン、エトポシド、エベロリムス、エキセメスタン、ファドロゾール、フィルグラスチム、フルダラビン、フルオロウラシル、フルタミド、フォルメスタン、フォテムスチン、フルベストラント、硝酸ガリウム、ガニレリクス、ゲフィチニブ、ゲムシタビン、ゲムツズマブ、グルトキシム、ゴセレリン、ヒスタミン二塩酸塩、ヒストレリン、ヒドロキシカルバミド、I−125種、イバンドロン酸、イブリツモマブチウキセタン、イダルビシン、イホスファミド、イマチニブ、イミキモド、インプロスルファン、インターフェロンα、インターフェロンβ、インターフェロンγ、イピリムマブ、イリノテカン、イキサベピロン、ランレオチド、ラパチニブ、レナリドミド、レノグラスチム、レンチナン、レ
トロゾール、リュープロレリン、レバミソール、リスリド、ロバプラチン、ロムスチン、ロニダミン、マソプロコール、メドロキシプロゲステロン、メゲストロール、メルファラン、メピチオスタン、メルカプトプリン、メトトレキサート、メトキサレン、アミノレブリン酸メチル、メチルテストステロン、ミファムルチド、ミルテホシン、ミリプラチン、ミトブロニトール、ミトグアゾン、ミトラクトール、ミトマイシン、ミトタン、ミトキサントロン、ネダプラチン、ネララビン、ニロチニブ、ニルタミド、ニモツズマブ、ニムスチン、ニトラクリン、オファツムマブ、オメプラゾール、オプレルベキン、オキサリプラチン、p53遺伝子治療、パクリタキセル、パリフェルミン、パラジウム103種、パミドロン酸、パニツムマブ、パゾパニブ、ペグアスパラガーゼ、PEG−エポエチンβ（メトキシPEG−エポエチンβ）、ペグフィルグラスチム、ペグインターフェロンα−2b、ペメトレキセド、ペンタゾシン、ペントスタチン、ペプロマイシン、ペルホスファミド、ピシバニル、ピラルビシン、プレリキサフォル、プリカマイシン、ポリグルサム、リン酸ポリエストラジオール、ポリサッカリドK、ポルフィマーナトリウム、プララトレキサート、プレドニムスチン、プロカルバジン、キナゴリド、ラロキシフェン、ラルチトレキセド、ラニムスチン、ラゾキサン、ラゴラフェニブ、リセドロン酸、リツキシマブ、ロミデプシン、ロミプロスチム、サルグラモスチム、シプロイセルT、シゾフィラン、ソブゾキサン、グリシジダゾールナトリウム、ソラフェニブ、ストレプトゾシン、スニチニブ、タラポルフィン、タミバロテン、タモキシフェン、タソネルミン、テセロイキン、テガフール、テガフール＋ギメラシル＋オテラシル、テモポルフィン、テモゾロミド、テムシロリムス、テニポシド、テストステロン、テトロフォスミン、タリドミド、チオテパ、チマルファシン、チオグアニン、トシリズマブ、トポテカン、トレミフェン、トシツモマブ、トラベクテジン、トラスツズマブ、トレオスルファン、トレチノイン、トリロスタン、トリプトレリン、トロホスファミド、トリプトファン、ウベニメクス、バルルビシン、バンデタニブ、バプレオチド、ベムラフェニブ、ビンブラスチン、ビンクリスチン、ビンデシン、ビンフルニン、ビノレルビン、ボリノスタット、ボロゾール、イットリウム90ガラスミクロスフェア、ジノスタチン、ジノスタチンスチマラマー、ゾレドロン酸、ゾルビシンである。
【０１６３】
組成物に添加することができる任意の抗過増殖剤には、それだけに限らないが、これにより参照により組み込まれる、cancer chemotherapy drug regimens、Merck Indexの第11版、（1996）に列挙されている化合物、例えば、アスパラギナーゼ、ブレオマイシン、カルボプラチン、カルムスチン、クロラムブシル、シスプラチン、コラスパーゼ、シクロホスファミド、シタラビン、ダカルバジン、ダクチノマイシン、ダウノルビシン、ドキソルビシン（アドリアマイシン）、エピルビシン、エトポシド、5−フルオロウラシル、ヘキサメチルメラミン、ヒドロキシウレア、イホスファミド、イリノテカン、ロイコボリン、ロムスチン、メクロレタミン、6−メルカプトプリン、メスナ、メトトレキサート、ミトマイシンC、ミトキサントロン、プレドニソロン、プレドニソン、プロカルバジン、ラロキシフェン、ストレプトゾシン、タモキシフェン、チオグアニン、トポテカン、ビンブラスチン、ビンクリスチンおよびビンデシンが含まれる。
【０１６４】
本発明の組成物で使用するのに適した他の抗過増殖剤には、それだけに限らないが、これにより参照により組み込まれる、Goodman and Gilman's The Pharmacological Basis of Therapeutics（第9版）、Molinoffら編、McGraw-Hill出版、1225〜1287頁、（1996）の新生物疾患の治療に使用されることが認められている化合物、例えば、アミノグルテチミド、L−アスパラギナーゼ、アザチオプリン、5−アザシチジンクラドリビン、ブスルファン、ジエチルスチルベストロール、2’，2’−ジフルオロデオキシシチジン、ドセタキセル、エリスロヒドロキシノニルアデニン、エチニルエストラジオール、5−フルオロデオキシウリジン、5−フルオロデオキシウリジン一リン酸、リン酸フルダラビン、フルオキシメステロン、フルタミド、カプロン酸ヒドロキシプロゲステロン、イダルビシン、インターフェロン、酢酸メドロキシプロゲステロン、酢酸メゲストロール、メルファラン、ミトタン、パクリタキセル、ペントスタチン、N−ホスホノアセチル−L−アスパルテート（PALA）、プリカマイシン、セムスチン、テニポシド、プロピオン酸テストステロン、チオテパ、トリメチル−メラミン、ウリジンおよびビノレルビンが含まれる。
【０１６５】
本発明の組成物で使用するのに適した他の抗過増殖剤には、それだけに限らないが、他の抗癌剤、例えば、エポチロンおよびその誘導体、イリノテカン、ラロキシフェンならびにトポテカンが含まれる。
【０１６６】
本発明の化合物をタンパク質治療薬と組み合わせて投与してもよい。癌または他の血管形成障害の治療ならびに本発明の組成物で使用するのに適したこのようなタンパク質治療薬には、それだけに限らないが、インターフェロン（例えば、インターフェロンα、βまたはγ）上作動性（supraagonistic）モノクローナル抗体、チュービンゲン（Tuebingen）、TRP−1タンパク質ワクチン、コロストリニン、抗FAP抗体、YH−16、ゲムツズマブ、インフリキシマブ、セツキシマブ、トラスツズマブ、デニロイキンジフチトクス、リツキシマブ、チモシンα1、ベバシズマブ、メカセルミン、メカセルミンリンファバート、オプレルベキン、ナタリズマブ、rhMBL、MFE−CP1＋ZD−2767−P、ABT−828、ErbB2特異的免疫毒素、SGN−35、MT−103、リンファバート、AS−1402、B43−ゲニステイン、L−19に基づく放射免疫療法、AC−9301、NY−ESO−1ワクチン、IMC−1C11、CT−322、rhCC10、r（m）CRP、MORAb−009、アビスクミン（aviscumine）、MDX−1307、Her−2ワクチン、APC−8024、NGR−hTNF、rhH1.3、IGN−311、エンドステイン、ボロシキシマブ、PRO−1762、レクサツムマブ、SGN−40、ペルツズマブ、EMD−273063、L19−IL−2融合タンパク質、PRX−321、CNTO−328、MDX−214、チガポチド（tigapotide）、CAT−3888、ラベツズマブ、α粒子放出放射線同位元素結合リンツズマブ、EM−1421、HyperAcuteワクチン、ツコツズマブセルモロイキン、ガリキシマブ、HPV−16−E7、Javelin−前立腺癌、Javelin−メラノーマ、NY−ESO−1ワクチン、EGFワクチン、CYT−004−MelQbG10、WT1ペプチド、オレゴボマブ、オファツムマブ、ザルツムマブ、シントレデキンベスドトクス（cintredekin besudotox）、WX−G250、アルブフェロン、アフリバーセプト、デノスマブ、ワクチン、CTP−37、エフングマブ（efungumab）または131I−chTNT-1／Bが含まれる。タンパク質治療薬として有用なモノクローナル抗体には、それだけに限らないが、ムロモナブ−CD3、アブシキシマブ、エドレコロマブ、ダクリズマブ、ゲムツズマブ、アレムツズマブ、イブリツモマブ、セツキシマブ、ベバシズマブ、エファリズマブ、アダリムマブ、オマリズマブ、ムロモマブ−CD3、リツキシマブ、ダクリズマブ、トラスツズマブ、パリビズマブ、バシリキシマブおよびインフリキシマブが含まれる。
【０１６７】
一般的に、本発明の化合物または組成物と組み合わせた細胞毒性および／または細胞増殖抑制剤の使用は、
（1）いずれかの薬剤単独の投与と比べて、腫瘍の成長を減少させるのに優れた効果をもたらすまたは腫瘍を排除さえする、
（2）より少量の投与される化学療法剤の投与をもたらす、
（3）単独薬剤の化学療法および特定の他の併用療法で観察されるよりも有害な薬理学的合併症が少なく、患者の耐容性が良好である化学療法治療を提供する、
（4）哺乳動物、特にヒトにおいて広範囲の異なる癌型の治療を提供する、
（5）治療されている患者間の高い奏功率を提供する、
（6）標準的化学療法治療と比べて、治療されている患者間で長い生存期間を提供する、
（7）より長い腫瘍進行の時間をもたらす、および／または他の癌薬剤組合せが拮抗効果をもたらす既知の例と比べて、単独で使用される薬剤の結果と少なくとも同じくらい良い効能および耐容性結果をもたらすのに役立つ。
【０１６８】
そのため、別の態様によると、本発明は、上記の疾患の治療または予防に使用するための、本明細書に記載および定義される一般式（I）の化合物、またはその立体異性体、互変異性体、N−オキシド、水和物、溶媒和物もしくは塩、特にその薬学的に許容される塩、またはこれらの混合物を網羅する。
【０１６９】
そのため、本発明の別の特定の態様は、疾患を予防または治療するための、上記の一般式（I）の化合物、またはその立体異性体、互変異性体、N−オキシド、水和物、溶媒和物もしくは塩、特にその薬学的に許容される塩、またはこれらの混合物の使用である。
【０１７０】
そのため、本発明の別の特定の態様は、疾患を治療または予防するための医薬組成物を製造するための、上記一般式（I）の化合物の使用である。
【０１７１】
前2段落で言及される疾患は、制御されない細胞成長、増殖および／または生存、不適当な細胞免疫応答、あるいは不適当な細胞炎症反応、あるいは制御されない細胞成長、増殖および／または生存、不適当な細胞免疫応答、あるいは不適当な細胞炎症反応を伴う疾患（特に、制御されない細胞成長、増殖および／または生存、不適当な細胞免疫応答、あるいは不適当な細胞炎症反応は、Mps−1によって媒介されている）、例えば、血液系腫瘍、固形腫瘍および／またはこれらの転移、例えば、白血病および骨髄異形成症候群、悪性リンパ腫、頭頸部腫瘍（脳腫瘍および脳転移を含む）、胸部腫瘍（非小細胞および小細胞肺腫瘍を含む）、胃腸腫瘍、内分泌腫瘍、乳房および他の婦人科腫瘍、泌尿器腫瘍（腎臓、膀胱および前立腺腫瘍を含む）、皮膚腫瘍、および肉腫、ならびに／あるいはこれらの転移の疾患である。
【０１７２】
本発明の文脈、特に本明細書で使用される「不適当な細胞免疫応答または不適当な細胞炎症反応」の文脈内の「不適当な」という用語は、好ましくは正常より小さいまたは大きい、また前記疾患の病理学に関連する、の原因であるまたはをもたらす応答を意味するものと理解されるべきである。
【０１７３】
好ましくは、使用は疾患の治療または予防におけるものであり、疾患は血液系腫瘍、固形腫瘍および／またはこれらの転移である。
【０１７４】
本発明は、哺乳動物の過剰増殖障害を治療するために、本発明の化合物およびその組成物を使用する方法に関する。化合物を利用して細胞増殖および／または細胞分裂を阻害する、遮断する、低減する、減少させる等、ならびに／あるいはアポトーシスをもたらすことができる。この方法は、障害を治療するのに有効な量の本発明の化合物、またはその薬学的に許容される塩、異性体、多形、代謝産物、水和物、溶媒和物もしくはエステル等を、ヒトを含む、それを必要とする哺乳動物に投与するステップを含む。過剰増殖障害には、それだけに限らないが、例えば、乾癬、ケロイドおよび皮膚に影響を及ぼす他の過形成、前立腺肥大症（BPH）、固形腫瘍（乳房、気道、脳、生殖器、消化管、尿路、目、肝臓、皮膚、頭頸部、甲状腺、副甲状腺の癌およびこれらの遠隔転移など）が含まれる。これらの障害にはリンパ腫、肉腫および白血病も含まれる。
【０１７５】
乳癌の例には、それだけに限らないが、浸潤性乳管癌、浸潤性小葉癌、非浸潤性乳管癌、および非浸潤性小葉癌が含まれる。
【０１７６】
気道の癌の例には、それだけに限らないが、小細胞および非小細胞肺癌、ならびに気管支腺腫および胸膜肺芽腫が含まれる。
【０１７７】
脳癌の例には、それだけに限らないが、脳幹および視床下部（hypophtalmic）膠腫、小脳および大脳星状細胞腫、髄芽腫、上衣腫、ならびに神経外胚葉および松果体腫瘍が含まれる。
【０１７８】
男性生殖器の腫瘍には、それだけに限らないが、前立腺および精巣癌が含まれる。女性生殖器の腫瘍には、それだけに限らないが、子宮内膜、子宮頸部、卵巣、膣および外陰癌、ならびに子宮の肉腫が含まれる。
【０１７９】
消化管の腫瘍には、それだけに限らないが、肛門、結腸、結腸直腸、食道、胆嚢、胃、膵臓、直腸、小腸および唾液腺癌が含まれる。
【０１８０】
尿路の腫瘍には、それだけに限らないが、膀胱、陰茎、腎臓、腎盂、尿管、尿道およびヒト乳頭状腎臓癌が含まれる。
【０１８１】
目の癌には、それだけに限らないが、眼内黒色腫および網膜芽細胞腫が含まれる。
【０１８２】
肝癌の例には、それだけに限らないが、肝細胞癌（線維層板型の変形を伴うまたは伴わない肝臓細胞癌）、胆管癌（肝内胆管癌）および混合肝細胞性胆管癌が含まれる。
【０１８３】
皮膚癌には、それだけに限らないが、扁平上皮癌、カポジ肉腫、悪性黒色腫、メルケル細胞皮膚癌および非黒色腫皮膚癌が含まれる。
【０１８４】
頭頸部癌には、それだけに限らないが、喉頭、下咽頭、鼻咽頭、中咽頭癌、および口腔癌および扁平細胞が含まれる。リンパ腫には、それだけに限らないが、AIDS関連リンパ腫、非ホジキンリンパ腫、皮膚T細胞リンパ腫、バーキットリンパ腫、ホジキン病および中枢神経系のリンパ腫が含まれる。
【０１８５】
肉腫には、それだけに限らないが、軟組織の肉腫、骨肉腫、悪性線維性組織球腫、リンパ肉腫および横紋筋肉種が含まれる。
【０１８６】
白血病には、それだけに限らないが、急性骨髄性白血病、急性リンパ芽球性白血病、慢性リンパ性白血病、慢性骨髄性白血病および有毛細胞白血病が含まれる。
【０１８７】
これらの障害はヒトにおいてよく特徴づけられているが、他の哺乳動物でも類似の病因で存在し、本発明の医薬組成物を投与することによって治療することができる。
【０１８８】
本文書の全体にわたって述べられている「治療すること」または「治療」という用語は、慣習的に使用され、例えば、癌などの疾患または障害の状態等と戦う、これを緩和する、低減する、軽減する、改善する目的での対象の管理または介護である。
【０１８９】
本発明はまた、それだけに限らないが、脳卒中、心不全、肝腫大、心拡大、糖尿病、アルツハイマー病、嚢胞性線維症、異種移植片拒絶症状、敗血症ショックまたは喘息を含む異常なマイトジェン細胞外キナーゼ活性に関連する障害を治療する方法も提供する。
【０１９０】
有効量の本発明の化合物を使用して、上記背景の節で言及された疾患（例えば、癌）を含むこのような障害を治療することができる。それにもかかわらず、このような癌および他の疾患は、作用機序および／またはキナーゼと障害との間の関係にもかかわらず、本発明の化合物により治療することができる。
【０１９１】
「異常なキナーゼ活性」または「異常なチロシンキナーゼ活性」という句は、キナーゼをコードする遺伝子または遺伝子がコードするポリペプチドの任意の異常な発現または活性を含む。このような異常な活性の例としては、それだけに限らないが、遺伝子またはポリペプチドの過剰発現；遺伝子増幅；恒常的活性型または機能亢進性キナーゼ活性をもたらす突然変異；遺伝子突然変異、欠失、置換、付加等が挙げられる。
【０１９２】
本発明はまた、有効量の、その塩、多形、代謝産物、水和物、溶媒和物、およびそのジアステレオ異性体型を含む本発明の化合物を投与するステップを含む、特にマイトジェン細胞外キナーゼのキナーゼ活性を阻害する方法も提供する。細胞（例えば、インビトロ）、または哺乳動物対象、特に治療を必要とするヒト患者の細胞においてキナーゼ活性を阻害することができる。
【０１９３】
実験節
以下の表は、この段落および実施例節で使用される略語を列挙するものである。
【０１９４】
【表１Ａ】
2016521737.tif 000060
【表１Ｂ】
2016521737.tif 000061
【０１９５】
NMRピーク形態はスペクトルに現れる通りに言及し、考えられる高次効果は考慮しなかった。
【０１９６】
以下に記載されるスキームおよび手順は、本発明の一般式（I）の化合物への一般的な合成経路を示すが、限定的であることを意図していない。スキームに例示されている変換の順序を様々に修正することができることが当業者に明らかである。そのため、スキームに例示されている変換の順序は限定的であることを意図していない。さらに、例示の変形の前および／または後で、置換基R1、R2、R5a、R5b、R6、R7、R8またはR9のいずれかの相互変換を行うことができる。これらの修飾は、例えば、保護基の導入、保護基の切断、官能基の還元もしくは酸化、ハロゲン化、金属化、置換または当業者に知られている他の反応などであり得る。これらの変換には、置換基のさらなる相互変換を可能にする官能基を導入するものが含まれる。適当な保護機ならびにその導入および切断は当業者に周知である（例えば、T. W. GreeneおよびP. G. M. WutsのProtective Groups in Organic Synthesis、第3版、Wiley 1999参照）。具体的な例を後の段落で記載する。
【０１９７】
第1の反応スキームを以下に概説する：
本発明の一般式（I）の化合物の合成
スキーム1
【化５９】
2016521737.tif 000062
ここでは、A、R1およびR2は上記の一般式（I）の化合物について定義される通りであり、Yは例えば、ハロゲン原子またはトリフルオロメチルスルホニルオキシもしくはノナフルオロブチルスルホニルオキシ基などの脱離基を表し、Zはそれを介して、カップリング反応によってR1−Z化合物のR1を化合物（4）のY保有炭素原子にカップリングさせ、それによって前記Yを前記R1部分で置き換えることができる適当な官能基を表す。式R2−Yの多くのハロゲン化アリールは商業的に得ることができる。一般構造R1a−ZおよびR1−Zの試薬は、例えば、アリールボロン酸またはアリールボロン酸エステルであり得る。一般構造R1a−ZおよびR1−Zの多くのこのような試薬も商業的に入手可能である。一般構造R1a−ZおよびR1−Zの試薬は、ハロゲン化アリールから調製することができる［例えば、K.L. Billingslay、T.E. Barde、S.L Buchwald、Angew. Chem. 2007、119、5455またはT.Graening、Nachrichten aus der Chemie、2009年1月、57、34参照］。
【０１９８】
R1aは一段階または数段階でR1に変換することができる。典型的には、R1aは、保護されたフェニル−アミン、特に、−フェニル−NH−Boc、またはフェニル−カルボン酸、［−フェニル−C（O）OH］または−フェニルカルボン酸エステル［−フェニル−C（O）O−アルキル］であり得る。例えば、R1aが、−NH2置換基が結合しているフェニル基である場合、この−NH2置換基を一般式R1b−X（7a）（式中、R1bは−C（＝O）R6または−C（＝O）NR6R7（R6およびR7は特許請求の範囲で定義される本発明の一般式（I）の化合物について定義される通りである）であり、かつXはそれを介して、カップリング反応、例えば、アミドカップリング反応を通して、R1b−X化合物（7a）のR1bを化合物（7）のフェニル基R1aに結合している−NH2置換基にカップリングさせ、それによって前記Xを前記R1aで置き換えることができる適当な官能基（例えば、−OH、−O−C1〜C6−アルキル基またはハロゲン原子）である）の化合物と反応させて本発明の一般式（I）の化合物を得ることができる。
【０１９９】
一般式（3）の中間体を、室温〜200℃に及ぶ温度で、適当な溶媒、例えば、THF、トルエン、キシレン、DMEもしくはNMPまたはこれらの溶媒の混合物中、適当な塩基、例えば、NaOtBuまたは炭酸セシウムまたはリン酸カリウム、および適当な触媒／配位子系、例えば、Pd2（dba）3／rac−BINAP、Pd2dba3／X−Phos、Pd2dba3／tBu−X−Phos、Pd2dba3／Brett−Phos、Pd−X−Phos−pre−cat／X−Phos、Pd−tBu−X−Phos−pre−cat／tBu−X−Phos、Pd−Brett−Phos−pre−cat／Brett−Phosの存在下、適当なアリール化合物R2−Y、好ましくは臭化アリールもしくはヨウ化アリール、または例えば、アリールトリフルオロメチル−スルホネートもしくはアリールノナフルオロブチルスルホネートと反応させることによって一般式（4）の中間体に変換することができる。当業者であれば、温度、溶媒および触媒系の選択などの反応条件の適当な選択が一般式（3）の中間体のアミノ基での好ましい誘導体化に重要であることを認識するだろう。
【０２００】
あるいは、一般式（3）の中間体を、マイクロ波容器中室温〜200℃に及ぶ温度、好ましくは130℃で、適当な溶媒、例えば、THF、DMF、DMEまたはNMP、好ましくはTHFもしくはNMPまたはこれらの溶媒の混合物中、適当な塩基、例えば、水酸化ナトリウムの存在下で、適当なフェニルまたはピリジル化合物R2−Y、好ましくは塩化フェニル、より好ましくは2−クロロ−ピリジンまたは6−クロロピリジンと反応させることによって一般式（4）の中間体に変換することができる。
【０２０１】
一般式（4）の中間体を、室温〜200℃に及ぶ温度、好ましくは使用する溶媒の沸点で、適当な溶媒、例えば、THF、DME、エタノールもしくは1−プロパノールまたはこれらの溶媒の混合物中、適当な触媒系、例えば、Pd（OAc）2およびP（oTol）3、またはPdCl2（PPh3）2およびPPh3ならびに適当な塩基、例えば、水性炭酸カリウムの存在下、適当な試薬、例えば、ボロン酸誘導体と反応させることによって一般式（I）の化合物に変換することができる。
【０２０２】
一般式（I）の化合物を合成するための代替経路では、一般式（3）の中間体を、室温〜200℃に及ぶ温度、好ましくは使用する溶媒の沸点で、適当な溶媒、例えば、THF、DME、エタノールもしくは1−プロパノールまたはこれらの溶媒の混合物中、適当な触媒系、例えば、Pd（OAc）2およびP（oTol）3、またはPdCl2（PPh3）2およびPPh3ならびに適当な塩基、例えば、水性炭酸カリウムの存在下、適当な試薬、例えば、ボロン酸誘導体と反応させて一般式（5）の中間体を提供することができる。
【０２０３】
一般式（5）の中間体を、室温〜200℃に及ぶ温度で、適当な溶媒、例えば、THF、トルエン、キシレン、DMEもしくはNMPまたはこれらの溶媒の混合物中、適当な塩基、例えば、NaOtBuまたは炭酸セシウムまたはリン酸カリウム、および適当な触媒／配位子系、例えば、Pd2（dba）3／rac−BINAP、Pd2dba3／X−Phos、Pd2dba3／tBu−X−Phos、Pd2dba3／Brett−Phos、Pd−X−Phos−pre−cat／X−Phos、Pd−tBu−X−Phos−pre−cat／tBu−X−Phos、Pd−Brett−Phos−pre−cat／Brett−Phosの存在下、適当なフェニルまたはピリジル化合物R2−Y、好ましくは臭化物またはヨウ化物、トリフルオロメチル−スルホネートまたはノナフルオロブチルスルホネートと反応させることによって一般式（I）の化合物に変換することができる。
【０２０４】
一般式（I）の化合物を合成するためのさらなる代替経路もスキーム1に示される：一般式（3）の中間体を、一般式（5）の中間体を合成するための上記のカップリング反応によって一般式（6）の中間体に変換し、それによって一般式（3）の中間体の前記Yを前記R1a部分で置き換えることができる。
【０２０５】
次いで、一般式（6）の中間体を、一般式（4）の中間体を合成するための上記のカップリング反応、それによってNHと前記R2部分との間に結合を形成することによって、一般式（7）の中間体に変換することができる。次いで、一般式（7）の中間体を、1つまたは複数のさらなる変換によって、一般式（I）の化合物に変換することができる。これらは、例えば、保護基の切断、官能基の還元もしくは酸化、ハロゲン化、金属化、置換または当業者に知られている他の反応、例えば、アミド結合の形成、尿素の形成またはスルホンアミドの形成、それによってR1aを前記R1部分に変換することなどの修飾であり得る。
【０２０６】
さらに、一般式（6）の中間体を、1つまたは複数のさらなる変換によって、一般式（5）の中間体に変換することができる。これらは、例えば、保護基の切断、官能基の還元もしくは酸化、ハロゲン化、金属化、置換または当業者に知られている他の反応、例えば、アミド結合の形成、尿素の形成またはスルホンアミドの形成、それによってR1aを前記R1部分に変換することなどの修飾であり得る。
【０２０７】
次いで、一般式（5）の中間体を、一般式（4）の中間体を合成するための上記のカップリング反応、それによってNHと前記R2部分との間に結合を形成することによって、一般式（I）の化合物に変換することができる。
【０２０８】
本発明の方法により製造された化合物および中間体は精製を必要とし得る。有機化合物の精製は当業者に周知であり、同化合物を精製するいくつかの方法が存在し得る。いくつかの場合、精製は必要でない場合もある。いくつかの場合、結晶化によって化合物を精製することができる。いくつかの場合、適当な溶媒を用いて不純物を攪拌することができる。いくつかの場合、例えば、Separtis製の予備充填シリカゲルカートリッジ、例えば、Isolute（登録商標）Flashシリカゲル（シリカゲルクロマトグラフィー）またはIsolute（登録商標）Flash NH2シリカゲル（アミノ相−シリカゲルクロマトグラフィー）を適当なクロマトグラフィーシステム、例えば、Flashmaster II（Separtis）またはIsoleraシステム（Biotage）および溶離液、例えば、ヘキサン／酢酸エチルまたはDCM／メタノールの勾配と組み合わせて使用して、クロマトグラフィー、特にフラッシュクロマトグラフィーによって化合物を精製することができる。いくつかの場合、例えば、ダイオードアレイ検出器および／またはオンラインエレクトロスプレーイオン化質量分析計を備えるWaters自動精製装置を適当な予備充填逆相カラムおよび溶離液、例えば、トリフルオロ酢酸、ギ酸またはアンモニア水などの添加剤を含み得る水およびアセトニトリルの勾配と組み合わせて使用して、分取HPLCによって化合物を精製することができる。
【０２０９】
化合物の名称は、ACD／Name Batch ver. 12.00またはACD／Name Batch ver.12.01を用いて作成した。表形式の化合物の名称は、ACD／Name Batch ver. 12.00を用いて作成した。
【０２１０】
本文、特に実験節中、本発明の中間体および実施例の合成について、化合物を対応する塩基または酸による塩型として言及する場合、それぞれの調製および／または精製工程によって得られる前記塩型の正確な化学量論的組成はほとんどの場合で未知である。
【０２１１】
特に指定しない限り、例えば、「塩酸塩」、「トリフルオロアセテート」、「ナトリウム塩」または「xHCl」、「xCF3COOH」、「xNa＋」などの化学名または構造式の接尾辞は、化学量論的指定としてではなく、単なる塩型として理解されるべきである。
【０２１２】
これは、合成中間体もしくは実施例化合物またはこれらの塩を、（定義される場合）未知の化学量論的組成の水和物などの溶媒和物として記載される調製および／または精製工程によって得た場合にも同様に当てはまる。
【０２１３】
HPLC法：
方法1：
機器：Waters Acquity UPLCMS ZQ4000；カラム：Acquity UPLC BEH C18 1.7μm、50×2.1mm；溶離液A：水＋0.05体積％ギ酸、溶離液B：アセトニトリル＋0.05体積％ギ酸  勾配：0〜1.6分1〜99％B、1.6〜2.0分99％B；流量0.8mL／分；温度：60℃；注入：2μL；DADスキャン：210〜400nm；ELSD。
【０２１４】
方法2：
機器：Waters Acquity UPLCMS SQD 3001；カラム：Acquity UPLC BEH C18 1.7μm、50×2.1mm；溶離液A：水＋0.1体積％ギ酸（95％）、溶離液B：アセトニトリル、勾配：0〜1.6分1〜99％B、1.6〜2.0分99％B；流量0.8mL／分；温度：60℃；注入：2μL；DADスキャン：210〜400nm；ELSD。
【０２１５】
方法3：
機器：Waters Acquity UPLCMS SQD；カラム：Acquity UPLC BEH C18 1.7μm、50×2.1mm；溶離液A：水＋0.05体積％ギ酸（95％）、溶離液B：アセトニトリル＋0.05体積％ギ酸（95％）、勾配：0〜1.6分1〜99％B、1.6〜2.0分99％B；流量0.8mL／分；温度：60℃；注入：2μL；DADスキャン：210〜400nm；ELSD。
【０２１６】
方法4：
機器：Waters Acquity UPLC-MS SQD；カラム：Acquity UPLC BEH C18 1.7 50×2.1mm；溶離液A：水＋0.1体積％ギ酸（99％）、溶離液B：アセトニトリル、勾配：0〜1.6分1〜99％B、1.6〜2.0分99％B；流量0.8mL／分；温度：60℃；注入：2μL；DADスキャン：210〜400nm；ELSD。
【０２１７】
方法5：
機器：Waters Acquity UPLCMS SQD 3001；カラム：Acquity UPLC BEH C18 1.7μm、50×2.1mm；溶離液A：水＋0.2体積％アンモニア（32％）、溶離液B：アセトニトリル、勾配：0〜1.6分1〜99％B、1.6〜2.0分99％B；流量0.8mL／分；温度：60℃；注入：2μL；DADスキャン：210〜400nm；ELSD。
【０２１８】
方法6
機器：Waters Acquity UPLC-MS SQD；カラム：Acquity UPLC BEH C18 1.7 50×2.1mm；溶離液A：水＋0.2体積％アンモニア（32％）、溶離液B：アセトニトリル、勾配：0〜1.6分1〜99％B、1.6〜2.0分99％B；流量0.8mL／分；温度：60℃；注入：2μL；DADスキャン：210〜400nm；ELSD。
【０２１９】
方法7
機器：Waters Acquity UPLC-MS ZQ；カラム：Acquity UPLC BEH C18 1.7 50×2.1mm；溶離液A：水＋0.1体積％ギ酸（99％）、溶離液B：アセトニトリル、勾配：0〜1.6分1〜99％B、1.6〜2.0分99％B；流量0.8mL／分；温度：60℃；注入：2μL；DADスキャン：210〜400nm；ELSD。
【０２２０】
方法8：
機器：Waters Acquity UPLCMS SQD；カラム：Acquity UPLC BEH C18 1.7μm、50×2.1mm；溶離液A：水＋0.2体積％アンモニア（32％）、溶離液B：アセトニトリル、勾配：0〜1.6分1〜99％B、1.6〜2.0分99％B；流量0.8mL／分；温度：60℃；注入：2μL；DADスキャン：210〜400nm；ELSD。
【０２２１】
中間体
中間体実施例01.01.
エチル［（6−ブロモピリダジン−3−イル）カルバモチオイル］カルバメート
【化６０】
2016521737.tif 000063
エトキシカルボニルイソチオシアネート（9.12g）を、6−ブロモピリダジン−3−アミン（11g）のジオキサン（113mL）中攪拌溶液に添加した。混合物を室温で16時間攪拌した。白色固体が沈殿した。ヘキサン（110mL）を添加し、白色固体を濾過によって回収すると標記化合物16.6gが得られた。
【０２２２】
中間体実施例01.02.
6−ブロモ［1，2，4］トリアゾロ［1，5−b］ピリダジン−2−アミン
【化６１】
2016521737.tif 000064
ヒドロキシルアンモニウムクロリド（13.7g）をメタノール（70mL）およびエタノール（70mL）に懸濁し、Hunig塩基（20.5mL）を室温で添加した。混合物を60℃に加熱し、エチル［（6−ブロモピリダジン−3−イル）カルバモチオイル］カルバメート（10.0g）を少しずつ添加し、混合物を60℃で2時間攪拌した。固体が沈殿し、これを濾過によって回収した。固体を水酸化ナトリウム水溶液（100mL、c＝1M）を用いて1時間攪拌した。固体を濾過によって回収し、水で洗浄し、真空中で乾燥させると、標記化合物5.1gが得られた。
【０２２３】
中間体実施例01.03.
tert−ブチル［4−（2−アミノ［1，2，4］トリアゾロ［1，5−b］ピリダジン−6−イル）フェニル］カルバメート
【化６２】
2016521737.tif 000065
6−ブロモ［1，2，4］トリアゾロ［1，5−b］ピリダジン−2−アミン（5.0g）の1−プロパノール（135mL）中攪拌溶液に、2M炭酸カリウム溶液（35mL）、｛4−［（tert−ブトキシカルボニル）アミノ］フェニル｝ボロン酸（6.1g）、トリフェニルホスフィン（306mg）およびPdCl2（PPh3）2（953mg）を添加した。混合物を1時間加熱還流した。さらなるトリフェニルホスフィン（306mg）およびPdCl2（PPh3）2（953mg）を添加し、混合物を1時間加熱還流した。混合物を室温で16時間攪拌すると、固体が沈殿し、これを濾過によって回収した。固体を水（100mL）を用いて1時間攪拌した。固体を濾過によって回収し、真空中で乾燥させると、標記化合物5.6gが得られた。
【０２２４】
中間体実施例01.04.
6−（4−アミノフェニル）［1，2，4］トリアゾロ［1，5−b］ピリダジン−2−アミン
【化６３】
2016521737.tif 000066
tert−ブチル［4−（2−アミノ［1，2，4］トリアゾロ［1，5−b］ピリダジン−6−イル）フェニル］カルバメート（5.6g）のジクロロメタン（56mL）中攪拌懸濁液にTFA（13.2mL）を添加した。混合物を室温で70時間攪拌した。混合物を真空中で濃縮した。水を添加し、溶液を濾過した。pH11に達するまで水酸化ナトリウムの水溶液を添加した。固体が沈殿し、これを濾過によって回収し、真空中で乾燥させると、標記化合物2.7gが得られた。
【０２２５】
中間体実施例01.05.
N−［4−（2−アミノ［1，2，4］トリアゾロ［1，5−b］ピリダジン−6−イル）フェニル］−2−（4−フルオロフェニル）アセトアミド
【化６４】
2016521737.tif 000067
6−（4−アミノフェニル）［1，2，4］トリアゾロ［1，5−b］ピリダジン−2−アミン（2.70g）のTHF（135mL）中攪拌溶液にHunig塩基（2.29mL）、（4−フルオロフェニル）酢酸（2.02g）およびHATU（4.99g）を添加した。混合物を室温で24時間攪拌した。水を添加し、混合物を室温で1時間攪拌した。沈殿した固体を濾過によって回収し、エタノールおよびヘキサンで洗浄し、真空中で乾燥させると、標記化合物2.4gが得られた。
【０２２６】
中間体実施例02.01.
エチル［（5−ブロモピラジン−2−イル）カルバモチオイル］カルバメート
【化６５】
2016521737.tif 000068
エトキシカルボニルイソチオシアネート（49.7g）を、5−ブロモピラジン−2−アミン（60.0g）のジオキサン（600mL）中攪拌溶液に添加した。混合物を室温で48時間攪拌した。白色固体が沈殿した。白色固体を濾過によって回収すると、標記化合物78.5gが得られた。
【０２２７】
中間体実施例02.02.
6−ブロモ［1，2，4］トリアゾロ［1，5−a］ピラジン−2−アミン
【化６６】
2016521737.tif 000069
ヒドロキシルアンモニウムクロリド（99.1g）をメタノール（498mL）およびエタノール（450mL）に懸濁し、Hunig塩基（150mL）を室温で添加した。混合物を60℃に加熱し、エチル［（5−ブロモピラジン−2−イル）カルバモチオイル］カルバメート（75g）を少しずつ添加し、混合物を60℃で2時間攪拌した。ヘキサン（500mL）を添加し、固体を濾過によって回収した。固体を水（75mL）を用いて1時間攪拌した。固体を濾過によって回収し、水で洗浄し、真空中で乾燥させると、標記化合物46.2gが得られた。
【０２２８】
中間体実施例02.03.
tert−ブチル［4−（2−アミノ［1，2，4］トリアゾロ［1，5−a］ピラジン−6−イル）フェニル］カルバメート
【化６７】
2016521737.tif 000070
6−ブロモ［1，2，4］トリアゾロ［1，5−a］ピラジン−2−アミン（10.0g）の1−プロパノール（420mL）中攪拌溶液に、2M炭酸カリウム溶液（70mL）、｛4−［（tert−ブトキシカルボニル）アミノ］フェニル｝ボロン酸（15.6g）、トリフェニルホスフィン（613mg）およびPdCl2（PPh3）2（3.28g）を添加した。混合物を2時間加熱還流した。水を添加し、混合物を室温で15分間攪拌した。固体が沈殿し、これを濾過によって回収し、真空中で乾燥させると、標記化合物14.7gが得られた。
【０２２９】
中間体実施例02.04.
6−（4−アミノフェニル）［1，2，4］トリアゾロ［1，5−a］ピラジン−2−アミン
【化６８】
2016521737.tif 000071
tert−ブチル［4−（2−アミノ［1，2，4］トリアゾロ［1，5−a］ピラジン−6−イル）フェニル］カルバメート（14.7g）のジクロロメタン（115mL）中攪拌懸濁液にTFA（52mL）を添加した。混合物を室温で5時間攪拌した。混合物を真空中で約40mLに濃縮した。水を添加し、pH11に達するまで炭酸カリウムの水溶液を添加した。固体が沈殿し、これを濾過によって回収し、真空中で乾燥させると、標記化合物8.7gが得られた。
【０２３０】
中間体実施例02.05.
N−［4−（2−アミノ［1，2，4］トリアゾロ［1，5−a］ピラジン−6−イル）フェニル］−2−（4−フルオロフェニル）アセトアミド
【化６９】
2016521737.tif 000072
6−（4−アミノフェニル）［1，2，4］トリアゾロ［1，5−a］ピラジン−2−アミン（4.00g）のTHF（270mL）中攪拌溶液にHunig塩基（5.4mL）、（4−フルオロフェニル）酢酸（3.48g）およびHATU（12.1g）を添加した。混合物を室温で24時間攪拌した。水を添加し、混合物を室温で16時間攪拌した。沈殿した固体を濾過によって回収し、メタノールおよびエーテルで洗浄し、真空中で乾燥させると、標記化合物5.4gが得られた。
【０２３１】
中間体実施例02.06.
N−［4−（2−アミノ［1，2，4］トリアゾロ［1，5−a］ピラジン−6−イル）フェニル］−2−フェニルアセトアミド
【化７０】
2016521737.tif 000073
6−（4−アミノフェニル）［1，2，4］トリアゾロ［1，5−a］ピラジン−2−アミン（300mg）のDMF（10mL）中攪拌懸濁液に炭酸カリウム（0.49g）、フェニル酢酸（199mg）およびHATU（554mg）を添加した。混合物を室温で24時間攪拌した。水を添加し、混合物を室温で1時間攪拌した。混合物を酢酸エチルで抽出した。有機相を乾燥させ（硫酸ナトリウム）、溶媒を真空中で除去すると固体が得られ、これをエタノールから再結晶すると標記化合物330mgが得られた。
【０２３２】
中間体実施例02.07.
N−［4−（2−アミノ［1，2，4］トリアゾロ［1，5−a］ピラジン−6−イル）フェニル］−2−（3，4−ジフルオロフェニル）アセトアミド
【化７１】
2016521737.tif 000074
6−（4−アミノフェニル）［1，2，4］トリアゾロ［1，5−a］ピラジン−2−アミン（300mg）のTHF（25mL）中攪拌溶液にHunig塩基（0.25mL）、（3，4−ジフルオロフェニル）酢酸（256mg）およびHATU（555mg）を添加した。混合物を室温で16時間攪拌した。水を添加し、混合物を室温で1時間攪拌した。沈殿固体を濾過によって回収し、エタノールおよびエーテルで洗浄した。固体をエタノールから再結晶すると標記化合物500mgが得られた。
【０２３３】
中間体実施例02.08.
tert−ブチル（4−｛2−［（2−シアノフェニル）アミノ］［1，2，4］トリアゾロ［1，5−a］ピラジン−6−イル｝フェニル）カルバメート
【化７２】
2016521737.tif 000075
tert−ブチル［4−（2−アミノ［1，2，4］トリアゾロ［1，5−a］ピラジン−6−イル）フェニル］カルバメート（2.0g）のトルエン（10mL）およびNMP（0.4mL）中攪拌懸濁液に2−ブロモベンゾニトリル（1.57g）、rac−BINAP（389mg）およびPd2dba3（281mg）および炭酸セシウム（6.1g）を添加し、フラスコを2回脱気し、アルゴンを充填した。混合物を16時間加熱還流した。水を添加し、反応混合物を酢酸エチルで抽出した。有機相を飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、乾燥させ（硫酸ナトリウム）、溶媒を真空中で除去すると、固体が得られ、これをジクロロメタンを用いて研和すると標記化合物1.3gが得られた。
【０２３４】
中間体実施例02.09.
4−（2−アミノ［1，2，4］トリアゾロ［1，5−a］ピラジン−6−イル）−2，6−ジメチルフェノール
【化７３】
2016521737.tif 000076
2，6−ジメチル−4−（4，4，5，5−テトラメチル−1，3，2−ジオキサボロラン−2−イル）フェノール（777mg）のジクロロメタン中溶液に塩酸水溶液（c＝2N、7.5mL）を添加した。混合物を5分間激しく振盪し、有機相を分離し、水相をジクロロメタンとメタノールの混合物（100：1）で抽出した。合わせた有機相を乾燥させ（硫酸ナトリウム）、溶媒を真空中で除去した。
残渣（720mg）を1−プロパノール（35mL）および2M炭酸カリウム溶液（3.5mL）に溶解し、6−ブロモ［1，2，4］トリアゾロ［1，5−a］ピラジン−2−アミン（500mg）、トリフェニルホスフィン（13mg）およびPdCl2（PPh3）2（164mg）を添加した。混合物を3時間加熱還流し、水（100mL）を添加し、混合物を酢酸エチルとヘキサンの混合物（3：1）で抽出した。有機相を水および飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、乾燥させ（硫酸ナトリウム）、溶媒を真空中で除去した。シリカゲルクロマトグラフィーによって固体が得られ、エタノールを用いてこれを研和すると標記化合物250mgが得られた。
【０２３５】
中間体実施例02.10.
N−［4−（2−アミノ［1，2，4］トリアゾロ［1，5−a］ピラジン−6−イル）フェニル］−2−シクロプロピルアセトアミド
【化７４】
2016521737.tif 000077
6−（4−アミノフェニル）［1，2，4］トリアゾロ［1，5−a］ピラジン−2−アミン（320mg）のTHF（27mL）中攪拌溶液にHunig塩基（0.27mL）、シクロプロピル酢酸（156mg）およびHATU（592mg）を添加した。混合物を室温で64時間攪拌した。水を添加し、混合物を室温で1時間攪拌した。沈殿固体を濾過によって回収し、エタノールおよびエーテルで洗浄すると標記化合物420mgが得られた。
【０２３６】
中間体実施例02.11.
3−（2−アミノ［1，2，4］トリアゾロ［1，5−a］ピラジン−6−イル）安息香酸
【化７５】
2016521737.tif 000078
6−ブロモ［1，2，4］トリアゾロ［1，5−a］ピラジン−2−アミン（5.0g）の1−プロパノール（350mL）中攪拌溶液に、2M炭酸カリウム溶液（35mL）、3−（ジヒドロキシボリル）安息香酸（5.04g）、トリフェニルホスフィン（306mg）およびPdCl2（PPh3）2（1.64g）を添加した。混合物を2時間加熱還流した。溶媒を真空中で除去した。クエン酸の水溶液（10％w／w）を添加し、混合物を酢酸エチルで抽出した。有機相を分離し、濾過し、溶媒を真空中で除去すると、標記化合物5.82gが得られた。
【０２３７】
中間体実施例02.12.
エチル3−（2−アミノ［1，2，4］トリアゾロ［1，5−a］ピラジン−6−イル）ベンゾエート
【化７６】
2016521737.tif 000079
3−（2−アミノ［1，2，4］トリアゾロ［1，5−a］ピラジン−6−イル）安息香酸（6.0g）のエタノール（120mL）中攪拌懸濁液に氷浴冷却しながら二塩化チオニル（15.4mL）を添加した。混合物を48時間加熱還流した。さらなるエタノール（100mL）およびさらなる二塩化チオニル（15.4mL）を氷浴冷却しながら添加し、混合物をさらに64時間加熱還流した。混合物を室温に冷却し、固体を濾過によって回収した。固体をジクロロメタンとメタノールの混合物（10：1）に溶解し、重炭酸ナトリウムの水溶液で洗浄した。有機相を分離し、濾過し、溶媒を真空中で除去すると、標記化合物4.31gが得られた。
【０２３８】
中間体実施例02.13.
エチル3−｛2−［（2−シアノフェニル）アミノ］［1，2，4］トリアゾロ［1，5−a］ピラジン−6−イル｝ベンゾエート
【化７７】
2016521737.tif 000080
エチル3−（2−アミノ［1，2，4］トリアゾロ［1，5−a］ピラジン−6−イル）ベンゾエート（500mg）のトルエン（15mL）およびNMP（0.3mL）中攪拌懸濁液に2−ブロモベンゾニトリル（662mg）、rac−BINAP（112mg）およびPd2dba3（81mg）および炭酸セシウム（1.76g）を添加し、フラスコを2回脱気し、アルゴンを充填した。混合物を3時間加熱還流した。水を添加し、反応混合物を酢酸エチルで抽出した。有機相を飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、乾燥させ（硫酸ナトリウム）、溶媒を真空中で除去した。シリカゲルクロマトグラフィーによって、標記化合物548mgが得られた。
【０２３９】
中間体実施例02.14.
3−｛2−［（2−シアノフェニル）アミノ］［1，2，4］トリアゾロ［1，5−a］ピラジン−6−イル｝安息香酸
【化７８】
2016521737.tif 000081
エチル3−｛2−［（2−シアノフェニル）アミノ］［1，2，4］トリアゾロ［1，5−a］ピラジン−6−イル｝ベンゾエート（444mg）のメタノール（14mL）およびテトラヒドロフラン（7.0mL）中攪拌溶液に水酸化ナトリウムの水溶液（11.6mL、c＝2.5M）を添加した。混合物を室温で2時間攪拌した。pH3に達するまで塩酸の水溶液（c＝2N）を添加した。混合物を10分間攪拌し、沈殿固体を濾過によって回収すると標記化合物407mgが得られた。
【０２４０】
中間体実施例03.01.
tert−ブチル［4−（2−アミノ−1，3−ベンゾチアゾール−6−イル）フェニル］カルバメート
【化７９】
2016521737.tif 000082
6−ブロモ−1，3−ベンゾチアゾール−2−アミン（2.0g）の1−プロパノール（50mL）中攪拌溶液に、2M炭酸カリウム溶液（13mL）、｛4−［（tert−ブトキシカルボニル）アミノ］フェニル｝ボロン酸（2.28g）、トリフェニルホスフィン（343mg）およびPdCl2（PPh3）2（919mg）を添加した。混合物を3時間加熱還流した。溶媒を真空中で除去し、水を添加し、混合物を酢酸エチルで抽出した。有機相を飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、乾燥させ（硫酸ナトリウム）、celiteを通して濾過し、溶媒を真空中で除去した。残渣をジクロロメタンを用いて研和すると、標記化合物1.21gが得られた。
【０２４１】
中間体実施例03.02.
6−（4−アミノフェニル）−1，3−ベンゾチアゾール−2−アミン
【化８０】
2016521737.tif 000083
tert−ブチル［4−（2−アミノ−1，3−ベンゾチアゾール−6−イル）フェニル］カルバメート（1.2g）のジクロロメタン（6.0mL）中攪拌溶液にTFA（2.7mL）を添加した。混合物を室温で3時間攪拌した。pH9に達するまで炭酸カリウムの飽和溶液を添加した。混合物をジクロロメタンで抽出した。溶液を乾燥させ（硫酸ナトリウム）、溶媒を真空中で除去した。アミノ相−シリカゲルクロマトグラフィーによって固体が得られ、ジクロロメタンを用いてこれを研和すると標記化合物662mgが得られた。
【０２４２】
中間体実施例04.01.
メチル4−ブロモ−3−メトキシベンゾエート
【化８１】
2016521737.tif 000084
メチル4−ブロモ−3−ヒドロキシベンゾエート（10.0g）のDMF（50mL）中攪拌溶液に炭酸カリウム（17.9g）およびヨードメタン（9.2mg）を添加した。混合物を室温で2時間攪拌した。酢酸エチルを添加し、混合物を水で洗浄した。有機相を飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、乾燥させ（硫酸ナトリウム）、溶媒を真空中で除去すると、標記化合物10gが得られ、これをさらに精製することなく使用した。
1H-NMR (400MHz, DMSO-d6):δ [ppm] = 3.82 (s, 3H), 3.87 (s, 3H), 7.41 (dd, 1H), 7.47 (d, 1H), 7.67 (d, 1H).
【０２４３】
中間体実施例04.02.
4−ブロモ−3−メトキシ安息香酸
【化８２】
2016521737.tif 000085
メチル4−ブロモ−3−メトキシベンゾエート（11.2g）のTHF（130mL）、メタノール（45mL）および水（45mL）中攪拌溶液に、水酸化リチウムの水中1M溶液（140mL）を添加した。混合物を室温で1時間攪拌した。溶媒を真空中で除去した。水を添加し、pH4に達するまで1N塩酸を氷浴冷却しながら添加した。沈殿した固体を濾過によって回収し、水で洗浄し、真空中で乾燥させると、標記化合物10.1gが得られ、これをさらに精製することなく使用した。
1H-NMR (300MHz, DMSO-d6):δ [ppm] = 3.87 (s, 3H), 7.42 (dd, 1H), 7.50 (d, 1H), 7.68 (d, 1H), 13.21 (br. s., 1H).
【０２４４】
中間体実施例04.03.
（4−ブロモ−3−メトキシフェニル）（モルホリン−4−イル）メタノン
【化８３】
2016521737.tif 000086
4−ブロモ−3−メトキシ安息香酸（3.0g）のジクロロメタン（32mL）およびDMF（1.0mL）中攪拌溶液に0℃で塩化オキサリル（1.78g）を添加した。混合物を室温で1時間攪拌した。溶媒を真空中で除去した。残渣をTHF（62mL）に溶解し、Hunig塩基（6.6mL）およびモルホリン（1.66g）を添加した。混合物を室温で1時間攪拌した。重炭酸ナトリウムの半飽和溶液を添加し、混合物を酢酸エチルで抽出した。有機相を飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、乾燥させ（硫酸ナトリウム）、溶媒を真空中で除去した。シリカゲルクロマトグラフィーによって、標記化合物3.76gが得られた。
1H-NMR (400MHz, CHLOROFORM-d):δ [ppm] = 3.74 (br. s., 8H), 3.92 (s, 3H), 6.83 (dd, 1H), 6.98 (d, 1H), 7.56 (d, 1H).
【０２４５】
中間体実施例04.04.
アゼチジン−1−イル（4−ブロモ−3−メトキシフェニル）メタノン
【化８４】
2016521737.tif 000087
4−ブロモ−3−メトキシ安息香酸（400mg）のDMF（4.0mL）中攪拌溶液に、炭酸カリウム（720mg）、アゼチジン（148mg）およびTBTU（890mg）を添加した。混合物を室温で60時間攪拌した。水を添加し、混合物を15分間攪拌し、溶媒を真空中で除去した。水を添加し、混合物を酢酸エチルで抽出した。有機相を飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、乾燥させ（硫酸ナトリウム）、溶媒を真空中で除去した。シリカゲルクロマトグラフィーによって、標記化合物370mgが得られた。
1H-NMR (400MHz, DMSO-d6):δ [ppm]= 2.15 - 2.27 (m, 2H), 3.85 (s, 3H), 4.00 (t, 2H), 4.26 (t, 2H), 7.07 (dd, 1H), 7.21 (d, 1H), 7.61 (d, 1H).
【０２４６】
（4−ブロモ−3−メトキシフェニル）（3−フルオロアゼチジン−1−イル）メタノン
【化８５】
2016521737.tif 000088
4−ブロモ−3−メトキシ安息香酸（1.4g）のDMF（15mL）中攪拌溶液に、炭酸カリウム（2.51g）、3−フルオロアゼチジン塩酸塩（1.01g）およびHATU（3.69g）を添加した。混合物を室温で18時間攪拌した。水を添加し、混合物を15分間攪拌し、溶媒を真空中で除去した。水を添加し、混合物を酢酸エチルで抽出した。有機相を水、飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、乾燥させ（硫酸ナトリウム）、溶媒を真空中で除去すると、標記化合物1.25gが得られた。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6):δ [ppm] = 3.90 (s, 3H), 3.99 - 4.16 (m, 1H), 4.31 - 4.65 (m, 3H), 5.36 (tt, 0.5H), 5.50 (tt, 0.5H), 7.14 (dd, 1H), 7.26 (d, 1H), 7.66 (d, 1H).
【０２４７】
中間体実施例05.01.
2−（4−ブロモ−3−メトキシフェニル）プロパン−2−オール
【化８６】
2016521737.tif 000089
メチル4−ブロモ−3−メトキシベンゾエート（5.3g）のTHF（250mL）中攪拌溶液に室温でメチルマグネシウムブロミド（21.5mL；c＝3.0M）を添加し、混合物を1時間加熱還流した。塩化アンモニウムの半飽和水溶液を添加し、混合物を酢酸エチルで抽出した。有機相を飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、乾燥させ（硫酸ナトリウム）、溶媒を真空中で除去した。シリカゲルクロマトグラフィーによって、標記化合物3.09gが得られた。
【０２４８】
中間体実施例06.01.
1−ブロモ−2−メトキシ−4−（メチルスルファニル）ベンゼン
【化８７】
2016521737.tif 000090
1−ブロモ−4−フルオロ−2−メトキシベンゼン（4.0mg）のDMF（40mL）中攪拌溶液にナトリウムメタンチオレート（2.76g）を添加した。混合物を室温で30分間および85℃で2時間攪拌した。水を添加し、混合物を酢酸エチルで抽出した。有機相を飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、乾燥させ（硫酸ナトリウム）、溶媒を真空中で除去した。シリカゲルクロマトグラフィーによって、標記化合物280mgが得られた。
1H-NMR (400MHz, DMSO-d6):δ [ppm] = 2.46 (s, 3H), 3.82 (s, 3H), 6.74 (dd, 1H), 6.91 (d, 1H), 7.44 (d, 1H).
【０２４９】
1−ブロモ−2−メトキシ−4−（メチルスルファニル）ベンゼン
【化８８】
2016521737.tif 000091
1−ブロモ−4−フルオロ−2−メトキシベンゼン（10.0g）のDMF（100mL）中攪拌溶液にナトリウムメタンチオレート（4.44g）を添加した。混合物を65℃で2時間攪拌した。混合物を0℃に冷却し、ヨウ化メチル（4.55mL）を添加した。混合物を室温で1時間攪拌し、さらなるナトリウムメタンチオレート（4.44g）を添加した。混合物を65℃で1時間攪拌した。混合物を0℃に冷却し、ヨウ化メチル（4.55mL）を添加した。混合物を室温で1時間攪拌した。水を添加し、混合物を酢酸エチルで抽出した。有機相を飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、乾燥させ（硫酸ナトリウム）、溶媒を真空中で除去した。シリカゲルクロマトグラフィーによって標記化合物6.2gが出発材料との2：1混合物として得られた。この混合物を精製することなく次のステップに使用した。
【０２５０】
中間体実施例06.02.
1−ブロモ−2−メトキシ−4−（メチルスルホニル）ベンゼン
【化８９】
2016521737.tif 000092
1−ブロモ−2−メトキシ−4−（メチルスルファニル）ベンゼン（265mg）のクロロホルム（10mL）中攪拌溶液に3−クロロベンゼンペルオキシカルボン酸（mCPBA）（890mg）を添加した。混合物を室温で1時間攪拌した。重炭酸ナトリウムの半飽和溶液を添加し、混合物をジクロロメタンで抽出した。有機相を飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、乾燥させ（硫酸ナトリウム）、溶媒を真空中で除去した。シリカゲルクロマトグラフィーによって、標記化合物252mgが得られた。
1H-NMR (300MHz, DMSO-d6):δ [ppm] = 3.22 (s, 3H), 3.93 (s, 3H), 7.39 (dd, 1H), 7.50 (d, 1H), 7.84 (d, 1H).
【０２５１】
中間体実施例07.01.
1−（4−ブロモ−3−メトキシフェニル）ピペラジン
【化９０】
2016521737.tif 000093
1−（3−メトキシフェニル）ピペラジン二塩酸塩（11.97g、45.1mmol）および酢酸ナトリウム（4.07g、49.7mmol）を5℃で水（77mL）と氷酢酸（360mL）の混合物に添加した。臭素（7.93g、49.7mmol）をゆっくり添加し、混合物を0℃で1時間攪拌した。その後、溶媒を真空中で除去した。この残渣を酢酸エチルに溶解し、1N水酸化ナトリウム溶液で洗浄した。有機層を乾燥させ（硫酸ナトリウム）、溶媒を蒸発させた。HPLC分離により、標記化合物4.39gが得られた。
1H-NMR (400MHz, DMSO-d6):δ [ppm] = 2.79 - 2.83 (4H), 3.03 - 3.08 (4H), 3.33 (1H), 3.81 (3H), 6.42 (1H), 6.59 (1H), 7.30 (1H).
【０２５２】
中間体実施例07.02.
1−（4−ブロモ−3−メトキシフェニル）−4−メチルピペラジン
【化９１】
2016521737.tif 000094
1−（4−ブロモ−3−メトキシフェニル）ピペラジン（1.0g、3.69mmol）のメタノール（60mL）中攪拌溶液に酢酸（0.42mL）を添加し、5分後にシアノ水素化ホウ素ナトリウム（463mg、7.38mmol）を添加した。さらに5分後、ホルムアルデヒド溶液（水中33％；0.59mL、7.38mmol）を添加した。反応混合物を60℃で16時間攪拌した。その後、溶媒を真空中で除去した。この残渣を酢酸エチルに溶解し、1N水酸化ナトリウム溶液で洗浄した。有機層を乾燥させ（硫酸ナトリウム）、溶媒を蒸発させた。ペンタン／tert−ブチルメチルエーテルからの結晶化により、標記化合物961mg（91％）が得られた。
1H-NMR (400MHz, DMSO-d6):δ [ppm] = 2.21 (3H), 2.41 - 2.46 (4H), 3.12 - 3.17 (4H), 3.81 (3H), 6.44 (1H), 6.61 (1H), 7.30 (1H).
【０２５３】
中間体実施例08.01.
rac−メチル2−（4−フルオロフェニル）プロパノエート
【化９２】
2016521737.tif 000095
ジイソプロピルアミン（13.0g）のテトラヒドロフラン（160mL）中攪拌溶液に−78℃でn−ブチルリチウムのヘキサン中溶液（51.4mL；c＝2.5M）を添加した。溶液を0℃で15分間攪拌した。溶液を−78℃に冷却し、テトラヒドロフラン（40mL）に溶解したメチル（4−フルオロフェニル）アセテート（18.0g）の溶液を添加した。溶液を−78℃で30分間攪拌した。ヨウ化メチル（10.0mL）を−78℃で添加し、溶液を1時間以内に最高で0℃まで加温した。水を添加し、反応混合物を酢酸エチルで抽出した。有機相を乾燥させ（硫酸ナトリウム）、溶媒を真空中で除去した。シリカゲルクロマトグラフィーによって、標記化合物18.9gが得られた。
1H-NMR (400MHz, DMSO-d6):δ [ppm] = 1.34 (d, 3H), 3.55 (s, 3H), 3.79 (q, 1H), 7.08 - 7.15 (m, 2H), 7.25 - 7.32 (m, 2H).
【０２５４】
中間体実施例08.02.
rac−2−（4−フルオロフェニル）プロパン酸
【化９３】
2016521737.tif 000096
rac−メチル2−（4−フルオロフェニル）プロパノエート（18.9g）のエタノール（200mL）中攪拌溶液に水（200mL）に溶解した水酸化カリウム（35g）の溶液を添加した。混合物を0℃で4時間攪拌した。pH5に達するまで塩酸（c＝4.0M）を添加し、反応混合物を酢酸エチルで抽出した。有機相を分離し、溶媒を真空中で除去すると、標記生成物15.64gが得られた。粗製生成物をさらに精製することなく使用した。
1H-NMR (300MHz, DMSO-d6):δ [ppm] = 1.31 (d, 3H), 3.66 (q, 1H), 7.05 - 7.15 (m, 2H), 7.24 - 7.33 (m, 2H), 12.30 (s, 1H).
【０２５５】
中間体実施例08.03.
（2R）−2−（4−フルオロフェニル）プロパン酸
【化９４】
2016521737.tif 000097
rac−2−（4−フルオロフェニル）プロパン酸（23.6g）の還流酢酸エチル（250mL）中攪拌溶液に（1S）−1−フェニルエタンアミン（17.35g）の酢酸エチル中溶液を添加した。混合物を1時間以内に室温まで冷却させた。白色固体を濾過によって回収し、酢酸エチルで洗浄し、真空中で乾燥させると固体27.5gが得られた。固体を400mL還流酢酸エチルから再結晶した。混合物を室温まで冷却させた。白色固体を濾過によって回収し、酢酸エチルで洗浄し、真空中で乾燥させると固体18.3gが得られた。固体を還流酢酸エチルから2回（350mL；300mL）再結晶した。白色固体を濾過によって回収し、酢酸エチルで洗浄し、真空中で乾燥させると固体10.51gが得られた。固体を水に溶解し、pH5に達するまで塩酸（c＝2.0M）を添加し、反応混合物をジクロロメタンで抽出した。有機相を乾燥させ（硫酸ナトリウム）、溶媒を真空中で除去すると、標記生成物5.6gが得られた。粗製生成物をさらに精製することなく使用した。
1H-NMR (300MHz, DMSO-d6):δ [ppm] = 1.31 (d, 3H), 3.66 (q, 1H), 7.05 - 7.16 (m, 2H), 7.24 - 7.33 (m, 2H), 12.28 (br. s., 1H).
［α］D20：−79.3°（DMSO中）
カラム：Chiralcel OJ−H 150×4.6；流量：1.00mL／分；溶媒：A：ヘキサン、B：0.1％ギ酸を含む2−プロパノール；溶媒混合物：80％A＋20％B。実行時間：30分。保持時間：3.41分；UV254nm；エナンチオマー比：99.8％：0.2％。
【０２５６】
中間体実施例08.04.
（2R）−2−（4−フルオロフェニル）−N−［4−（4，4，5，5−テトラメチル−1，3，2−ジオキサボロラン−2−イル）フェニル］プロパンアミド
【化９５】
2016521737.tif 000098
4−（4，4，5，5−テトラメチル−1，3，2−ジオキサボロラン−2−イル）アニリン（1.0g）のDMF（45mL）およびジクロロメタン（90mL）中攪拌溶液に重炭酸ナトリウム（766mg）、（2R）−2−（4−フルオロフェニル）プロパン酸（844mg）およびHATU（2.6g）を添加した。混合物を室温で4時間攪拌した。水を添加し、混合物を30分間攪拌した。重炭酸ナトリウムの半飽和溶液を添加し、混合物を酢酸エチルで抽出した。有機相を飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、乾燥させ（硫酸ナトリウム）、溶媒を真空中で除去した。シリカゲルクロマトグラフィーによって、標記化合物1.53gが得られた。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6), δ [ppm] = 1.23 (12H), 1.37 (3H), 3.74-3.87 (1H), 7.06-7.16 (2H), 7.31-7.42 (2H), 7.51-7.61 (4H), 10.12 (1H).
【０２５７】
中間体実施例08.05.
（4−｛［（2R）−2−（4−フルオロフェニル）プロパノイル］アミノ｝フェニル）ボロン酸
【化９６】
2016521737.tif 000099
（4−アミノフェニル）ボロン酸塩酸塩（2.00g）のDMF（42mL）中攪拌溶液に重炭酸ナトリウム（2.9g）、（2R）−2−（4−フルオロフェニル）プロパン酸（2.04g）およびHATU（6.58g）を添加した。混合物を室温で72時間攪拌した。水（140mL）を添加し、混合物を2時間攪拌した。白色沈殿を濾過によって回収し、水で洗浄し、真空中で乾燥させると、標記化合物2.86gが得られた。
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6), δ [ppm] = 1.39 (3H), 3.84 (1H), 7.08-7.21 (2H), 7.35-7.44 (2H), 7.52 (2H), 7.69 (2H), 7.88 (2H), 10.07 (1H).
【０２５８】
中間体実施例09.01.
（2R）−N−［4−（2−アミノ［1，2，4］トリアゾロ［1，5−a］ピリジン−7−イル）フェニル］−2−（4−フルオロフェニル）プロパンアミド
【化９７】
2016521737.tif 000100
7−ブロモ［1，2，4］トリアゾロ［1，5−a］ピリジン−2−アミン（100mg；CAS−RN［882521−63−3］；Allichem LLC、米国；Baltimore、MDから商業的に入手可能；調製は国際公開第2010／020363号パンフレットに記載されている）の1−プロパノール（3mL）中攪拌溶液に炭酸カリウム溶液（0.7mL、c＝2M）、（4−｛［（2R）−2−（4−フルオロフェニル）プロパノイル］アミノ｝フェニル）ボロン酸（202mg）、トリフェニルホスフィン（12mg）およびPdCl2（PPh3）2（33mg）を添加した。混合物を16時間加熱還流した。さらなるトリフェニルホスフィン（12mg）およびPdCl2（PPh3）2（33mg）を添加し、混合物をさらに4時間加熱還流した。反応混合物を、アミノ相−シリカゲルカラムを通して濾過し、溶媒を真空中で除去した。シリカゲルクロマトグラフィーによって、標記化合物150mgが得られた。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6), δ [ppm]= 1.42 (3H), 3.86 (1H), 5.97 (2H), 7.08-7.25 (3H), 7.35-7.49 (2H), 7.58 (1H), 7.63-7.83 (4H), 8.53 (1H), 10.21 (1H).
【０２５９】
中間体実施例09.02.
エチル［（4−クロロピリジン−2−イル）カルバモチオイル］カルバメート
【化９８】
2016521737.tif 000101
エトキシカルボニルイソチオシアネート（11.1g）を、2−アミノ−4−クロロピリジン（10.1g）のジオキサン（100mL）中攪拌溶液に添加した。混合物を室温で2時間攪拌した。白色固体が沈殿した。ヘキサン（25mL）を添加し、白色固体を濾過によって回収すると標記化合物8.0gが得られた。溶液を真空中で濃縮し、残渣を酢酸エチルから再結晶すると標記化合物さらに8.5gが得られた。
【０２６０】
中間体実施例09.03.
7−クロロ［1，2，4］トリアゾロ［1，5−a］ピリジン−2−アミン
【化９９】
2016521737.tif 000102
ヒドロキシルアンモニウムクロリド（13.9g）をメタノール（70mL）およびエタノール（65mL）に懸濁し、Hunig塩基（21.1mL）を室温で添加した。混合物を60℃に加熱し、エチル［（4−クロロピリジン−2−イル）カルバモチオイル］カルバメート（9.0g）を少しずつ添加し、混合物を60℃で2時間攪拌した。溶媒を真空中で除去し、水（150mL）を添加した。固体を濾過によって回収し、エタノールで洗浄し、真空中で乾燥させた。シリカゲルクロマトグラフィーによって、標記化合物4.2gが得られた。
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6), δ [ppm] = 6.14 (2H), 6.92 (1H), 7.50 (1H), 8.55 (1H).
【０２６１】
中間体実施例09.04.
7−クロロ−N−［2−メトキシ−4−（メチルスルホニル）フェニル］［1，2，4］トリアゾロ［1，5−a］ピリジン−2−アミン
【化１００】
2016521737.tif 000103
7−クロロ［1，2，4］トリアゾロ［1，5−a］ピリジン−2−アミン（300mg）および1−ブロモ−2−メトキシ−4−（メチルスルホニル）ベンゼン（543mg）から始めて、中間体実施例09.04.を中間体実施例09.05.を調製する手順と同様に調製した。収量：標記化合物236mg。
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6), δ [ppm] = 3.18 (3H), 3.97 (3H), 7.17 (1H), 7.44 (1H), 7.53 (1H), 7.86 (1H), 8.43 (1H), 8.75 (1H), 8.87 (1H).
【０２６２】
中間体実施例09.05.
｛4−［（7−クロロ［1，2，4］トリアゾロ［1，5−a］ピリジン−2−イル）アミノ］−3−メトキシフェニル｝（3−フルオロアゼチジン−1−イル）メタノン
【化１０１】
2016521737.tif 000104
7−クロロ［1，2，4］トリアゾロ［1，5−a］ピリジン−2−アミン（190mg）のトルエン（7mL）およびNMP（0.7mL）中攪拌懸濁液に（4−ブロモ−3−メトキシフェニル）（3−フルオロアゼチジン−1−イル）メタノン（373mg）、クロロ（2−ジシクロヘキシルホスフィノ−2’，4’，6’−トリイソプロピル−1，1’−ビフェニル）［2−（2−アミノエチル）フェニル］パラジウム（II）メチルtert−ブチルエーテル付加物（28mg）、X−Phos（16mg）および粉末状リン酸カリウム一水和物（0.60g）を添加し、フラスコを2回脱気し、アルゴンを充填した。混合物を16時間加熱還流した。
炭酸カリウムの半飽和溶液を添加し、混合物をジクロロメタンとメタノールの混合物で抽出した。有機相を乾燥させ（硫酸ナトリウム）、溶媒を真空中で除去した。混合物を濾過し、真空中で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィーによって、標記化合物120mgが得られた。
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6), δ [ppm] = 3.91 (3H), 3.94-4.80 (4H), 5.26-5.59 (1H), 7.15 (1H), 7.23-7.33 (2H), 7.82 (1H), 8.21-8.36 (1H), 8.46 (1H), 8.85 (1H).
【０２６３】
中間体実施例09.06.
7−クロロ−N−［4−（メチルスルホニル）−2−（2，2，2−トリフルオロエトキシ）フェニル］［1，2，4］トリアゾロ［1，5−a］ピリジン−2−アミン
【化１０２】
2016521737.tif 000105
7−クロロ［1，2，4］トリアゾロ［1，5−a］ピリジン−2−アミン（100mg）および1−ブロモ−4−（メチルスルホニル）−2−（2，2，2−トリフルオロエトキシ）ベンゼン（227mg）から始めて、中間体実施例09.06.を中間体実施例09.05.を調製する手順と同様に調製した。収量：標記化合物50mg。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6), δ [ppm] = 3.19 (3H), 5.00 (2H), 7.18 (1H), 7.58-7.71 (2H), 7.86 (1H), 8.44 (1H), 8.70 (1H), 8.81-8.92 (1H).
【０２６４】
中間体実施例09.07.
｛4−［（7−クロロ［1，2，4］トリアゾロ［1，5−a］ピリジン−2−イル）アミノ］−3−（2，2，2−トリフルオロエトキシ）フェニル｝（3−フルオロアゼチジン−1−イル）メタノン
【化１０３】
2016521737.tif 000106
7−クロロ［1，2，4］トリアゾロ［1，5−a］ピリジン−2−アミン（250mg）および［4−ブロモ−3−（2，2，2−トリフルオロエトキシ）フェニル］（3−フルオロアゼチジン−1−イル）メタノン（607mg）から始めて、中間体実施例09.07.を中間体実施例09.05.を調製する手順と同様に調製した。収量：標記化合物198mg。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6), δ [ppm] = 3.93-4.72 (4H), 4.93 (2H), 5.32-5.55 (1H), 7.16 (1H), 7.36-7.43 (2H), 7.83 (1H), 8.27-8.33 (1H), 8.41 (1H), 8.81-8.90 (1H).
【０２６５】
中間体実施例09.08.
アゼチジン−1−イル｛4−［（7−クロロ［1，2，4］トリアゾロ［1，5−a］ピリジン−2−イル）アミノ］−3−メトキシフェニル｝メタノン
【化１０４】
2016521737.tif 000107
7−クロロ［1，2，4］トリアゾロ［1，5−a］ピリジン−2−アミン（190mg）およびアゼチジン−1−イル（4−ブロモ−3−メトキシフェニル）メタノン（350mg）から始めて、中間体実施例09.08.を中間体実施例09.05.を調製する手順と同様に調製した。収量：標記化合物130mg。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6), δ [ppm] = 2.27 (2H), 3.88-3.94 (3H), 3.97-4.47 (4H), 7.15 (1H), 7.23-7.31 (2H), 7.83 (1H), 8.28 (1H), 8.42 (1H), 8.79-8.93 (1H).
【０２６６】
中間体実施例10.01.
6−クロロ−N−［2−メトキシ−4−（メチルスルホニル）フェニル］イミダゾ［1，2−b］ピリダジン−2−アミン
【化１０５】
2016521737.tif 000108
6−クロロイミダゾ［1，2−b］ピリダジン−2−アミン（250mg；CAS−RN［887625−09−4］；Zylexa Pharma Ltd.；英国から商業的に入手可能）のトルエン（10mL）およびNMP（1.0mL）中攪拌懸濁液に1−ブロモ−2−メトキシ−4−（メチルスルホニル）ベンゼン（590mg）、クロロ（2−ジシクロヘキシルホスフィノ−2’，4’，6’−トリイソプロピル−1，1’−ビフェニル）［2−（2−アミノエチル）フェニル］パラジウム（II）メチルtert−ブチルエーテル付加物（123mg）、X−Phos（71mg）および粉末状リン酸カリウム一水和物（1.57g）を添加し、フラスコを2回脱気し、アルゴンを充填した。混合物を16時間加熱還流した。混合物を濾過し、真空中で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー、引き続いてアミノ相シリカゲルクロマトグラフィーによって標記化合物120mgが得られた。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6), δ [ppm] = 3.15 (3H), 3.99 (3H), 7.26 (1H), 7.40 (1H), 7.46 (1H), 8.01 (1H), 8.05 (1H), 8.53 (1H), 8.92 (1H).
【０２６７】
中間体実施例11.01.
2−クロロ−3−メトキシ−5−（メチルスルホニル）ピリジン
【化１０６】
2016521737.tif 000109
亜硫酸ナトリウム（448mg）および重炭酸ナトリウム（313mg）の水（2.4ml）中溶液に6−クロロ−5−メトキシピリジン−3−スルホニルクロリド（430mg；CAS−RN［75720−93−3］；Ablock Pharmatech, Inc.、米国から商業的に入手可能）およびエタノール（1.2mL）を添加した。混合物を45分間50℃に加熱し、濃縮乾固した。残渣をDMF（3.6mL）に懸濁し、ヨードメタン（1261mg）を添加し、混合物を室温で1時間攪拌した。混合物を水で希釈し、それによって所望の生成物が沈殿した。固体を吸引濾過によって分離し、真空中で乾燥させると、標記化合物265mgが得られた。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3), δ [ppm] = 3.16 (3H), 4.04 (3H), 7.66 (1H), 8.55 (1H).
【０２６８】
中間体実施例11.02.
6−ブロモ−N−［3−メトキシ−5−（メチルスルホニル）ピリジン−2−イル］イミダゾ［1，2−a］ピリジン−2−アミン
【化１０７】
2016521737.tif 000110
0℃の6−ブロモイミダゾ［1，2−a］ピリジン−2−アミン塩酸塩（144mg；CAS−RN［947248−52−4］；Apollo Scientific Ltd.；英国から商業的に入手可能）のTHF（10mL）中攪拌懸濁液に水素化ナトリウム（101mg；55％）を添加し、混合物を30分間攪拌した。2−クロロ−3−メトキシ−5−（メチルスルホニル）ピリジン（150mg）を添加し、懸濁液を電子レンジで密閉マイクロ波容器中130℃で1時間加熱した。冷却後、混合物を水で希釈し、酢酸エチル（3×）で抽出した。合わせた有機相を塩化ナトリウムの水溶液で洗浄し、乾燥させ（MgSO4）、濾過および濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィーによって、標記化合物75mgが得られた。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6), δ [ppm] = 3.24 (3H), 3.98 (3H), 7.32 (1H), 7.40 (1H), 7.55 (1H), 8.29 (1H), 8.40 (1H), 8.93 (1H), 9.07 (1H).
【０２６９】
中間体実施例12.01
5−ブロモ−6−メトキシ−2，3−ジヒドロ−1−ベンゾチオフェン
【化１０８】
2016521737.tif 000111
Int12.01を、David W. Robertsonら、European Journal of Medicinal Chemistry、1986、21、223〜229頁に記載されているように調製した。
Int12.01を下記と同様に調製することもできる。
【０２７０】
中間体実施例12.01.a
1−［（2，2−ジメトキシエチル）スルファニル］−3−メトキシベンゼン
【化１０９】
2016521737.tif 000112
3−メトキシベンゼンチオール（5.14g）のアセトニトリル（31mL）中攪拌溶液に炭酸カリウム（6.08g）を添加し、混合物を室温で2時間攪拌した。2−ブロモ−1，1−ジメトキシエタン（7.67g）を添加し、混合物を室温で70時間攪拌した。水を添加し、混合物を酢酸エチルとヘキサンの混合物（1：1）で抽出した。有機相を乾燥させ（硫酸ナトリウム）、溶媒を真空中で除去した。シリカゲルクロマトグラフィーによって、標記化合物8.0gが得られた。
1H-NMR (300 MHz, CHLOROFORM-d), δ [ppm] = 3.15 (2H), 3.40 (6H), 3.82 (3H), 4.56 (1H), 6.76 (1H), 6.92-7.01 (2H), 7.19-7.26 (1H).
【０２７１】
中間体実施例12.01.b
6−メトキシ−1−ベンゾチオフェン
【化１１０】
2016521737.tif 000113
1−［（2，2−ジメトキシエチル）スルファニル］−3−メトキシベンゼン（1.0g）のクロロベンゼン（40mL）中攪拌溶液にポリリン酸（1.0g；CAS−RN：［8017−16−1］；＞83％ホスフェート（P2O5として）Sigma-Aldrich製；注文番号04101）を添加し、混合物を1時間80℃に加熱した。混合物を氷浴で0℃に冷却し、pH7に達するまで氷浴冷却しながら水酸化ナトリウムの水溶液を添加した。混合物をジクロロメタンで抽出し、有機相を乾燥させ（硫酸ナトリウム）、溶媒を真空中で除去した。シリカゲルクロマトグラフィーによって、約20％の第2の異性体を含む標記化合物407mgが得られた。この混合物をさらに精製することなく次のステップに使用した。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6), δ [ppm] = 3.81 (3H), 6.99 (1H), 7.31-7.35 (1H), 7.51 (1H), 7.56 (1H), 7.74 (1H). The product contains approx. 20% of a second isomer.
【０２７２】
中間体実施例12.01.c
6−メトキシ−1−ベンゾチオフェン1，1−ジオキシド
【化１１１】
2016521737.tif 000114
0℃の6−メトキシ−1−ベンゾチオフェン（700mg）のクロロホルム（11mL）中攪拌溶液に3−クロロベンゼンペルオキシカルボン酸（1.99g）を添加し、混合物を室温で2時間攪拌した。チオ硫酸二ナトリウム（disodium sulfurothioate）の水溶液を添加し、混合物を30分間攪拌し、酢酸エチルおよびジクロロメタンで連続的に抽出した。両有機相を半飽和重炭酸ナトリウム溶液および飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄した。有機相を合わせ、乾燥させ（硫酸ナトリウム）、溶媒を真空中で除去した。シリカゲルクロマトグラフィーによって、約20％の第2の異性体を含む標記化合物612mgが得られた。この混合物をさらに精製することなく次のステップに使用した。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6), δ [ppm] = 3.86 (3H), 7.15-7.22 (2H), 7.45 (1H), 7.49 (1H), 7.54 (1H).
【０２７３】
中間体実施例12.01.d
6−メトキシ−2，3−ジヒドロ−1−ベンゾチオフェン1，1−ジオキシド
【化１１２】
2016521737.tif 000115
6−メトキシ−1−ベンゾチオフェン1，1−ジオキシド（605mg）のエタノール（10mL）およびジクロロメタン（10mL）中攪拌溶液にパラジウム炭素（10％w／wパラジウム）（147mg）を添加し、混合物を水素雰囲気下室温で16時間攪拌した。混合物を濾過し、真空中で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィーによって固体が得られ、これをエタノールから再結晶すると標記化合物248mgが単一異性体として得られた。
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6), δ [ppm] = 3.20-3.29 (2H), 3.53-3.63 (2H), 3.82 (3H), 7.18-7.25 (2H), 7.42 (1H).
【０２７４】
中間体実施例12.01.e
6−メトキシ−2，3−ジヒドロ−1−ベンゾチオフェン
【化１１３】
2016521737.tif 000116
6−メトキシ−2，3−ジヒドロ−1−ベンゾチオフェン1，1−ジオキシド（224mg）のジエチルエーテル（80mL）中攪拌溶液に水素化アルミニウムリチウム（386mg）を添加し、混合物を4時間加熱還流した。水を添加し、透明な溶液が形成するまで塩酸水溶液を添加した。混合物をジエチルエーテルで抽出し、溶液を乾燥させ（硫酸ナトリウム）、溶媒を真空中で除去した。シリカゲルクロマトグラフィーによって、標記化合物136mgが得られた。
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6), δ [ppm] = 3.08-3.17 (2H), 3.28-3.37 (2H), 3.69 (3H), 6.55 (1H), 6.81 (1H), 7.11 (1H).
【０２７５】
中間体実施例12.01
5−ブロモ−6−メトキシ−2，3−ジヒドロ−1−ベンゾチオフェン
【化１１４】
2016521737.tif 000117
6−メトキシ−2，3−ジヒドロ−1−ベンゾチオフェン（136mg）のトリクロロメタン（9.5mL）中攪拌溶液に0℃で新たに調製した臭素のトリクロロメタン中溶液（0.44mL；c＝10％w／w）を添加し、溶液を0℃で1時間攪拌した。チオ硫酸二ナトリウムの水溶液を添加し、混合物をジクロロメタンで抽出した。有機相を乾燥させ（硫酸ナトリウム）、溶媒を真空中で除去した。シリカゲルクロマトグラフィーによって、標記化合物170mgが得られた。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6), δ [ppm] = 3.13-3.19 (2H), 3.34-3.40 (2H), 3.78 (3H), 7.03 (1H), 7.33-7.45 (1H).
【０２７６】
中間体実施例12.02
5−ブロモ−1，1−ジオキシド−2，3−ジヒドロ−1−ベンゾチオフェン−6−イルメチルエーテル
【化１１５】
2016521737.tif 000118
5−ブロモ−6−メトキシ−2，3−ジヒドロ−1−ベンゾチオフェン（200mg）のクロロホルム（15mL）中攪拌溶液に3−クロロベンゼンペルオキシカルボン酸（380mg）を添加し、混合物を室温で1時間攪拌した。チオ硫酸二ナトリウムの水溶液を添加し、混合物を30分間攪拌し、ジクロロメタンで抽出した。有機相を半飽和炭酸カリウム溶液および飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、乾燥させ（硫酸ナトリウム）、溶媒を真空中で除去した。シリカゲルクロマトグラフィーによって、標記化合物130mgが得られた。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6), δ [ppm] = 3.26 (2H), 3.59 (2H), 3.93 (3H), 7.40 (1H), 7.82 (1H).
【０２７７】
中間体実施例13.01
1−ブロモ−4−フルオロ−2−（2，2，2−トリフルオロエトキシ）ベンゼン
【化１１６】
2016521737.tif 000119
マイクロ波チューブ内の2−ブロモ−5−フルオロフェノール（1.5g）のアセトニトリル（0.5mL）およびDMF（8.5mL）中攪拌用液に炭酸カリウム（2.1g）および2，2，2−トリフルオロエチルトリフルオロメタンスルホネート（2.37g）を添加した。混合物をマイクロ波オーブン中で30分間150℃に加熱した。第2のマイクロ波チューブで、同じ反応を繰り返した。両混合物を合わせた。溶媒を真空中で除去し、酢酸エチルおよびヘキサン（1：1）を添加し、混合物を水で洗浄した。有機相を飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、乾燥させ（硫酸ナトリウム）、溶媒を真空中で除去した。シリカゲルクロマトグラフィーによって、標記化合物4.0gが得られた。
1H-NMR (300MHz, CHLOROFORM-d):δ [ppm]= 4.39 (q, 2H), 6.62 - 6.78 (m, 2H), 7.53 (dd, 1H).
【０２７８】
中間体実施例13.02
1−ブロモ−4−（メチルスルファニル）−2−（2，2，2−トリフルオロエトキシ）ベンゼン
【化１１７】
2016521737.tif 000120
1−ブロモ−4−フルオロ−2−（2，2，2−トリフルオロエトキシ）ベンゼン（4.0g）のDMF（15mL）中攪拌溶液にナトリウムメタンチオレート（1.0g）を添加した。混合物を60℃で2時間攪拌した。混合物を室温に冷却した。水を添加し、混合物を酢酸エチルで抽出した。有機相を飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、乾燥させ（硫酸ナトリウム）、溶媒を真空中で除去すると、粗製標記化合物3.8gが得られ、これを精製することなく次のステップに使用した。
1H-NMR (300MHz, CHLOROFORM-d):δ [ppm]= 2.48 (s, 3H), 4.39 (q, 2H), 6.78 - 6.88 (m, 2H), 7.46 (d, 1H).
【０２７９】
中間体実施例13.03
1−ブロモ−4−（メチルスルホニル）−2−（2，2，2−トリフルオロエトキシ）ベンゼン
【化１１８】
2016521737.tif 000121
1−ブロモ−4−（メチルスルファニル）−2−（2，2，2−トリフルオロエトキシ）ベンゼン（3.8g）のクロロホルム（100mL）中攪拌溶液に3−クロロベンゼンペルオキシカルボン酸（mCPBA）（8.48g）を添加した。混合物を室温で16時間攪拌した。氷浴冷却しながら、重炭酸ナトリウムの半飽和溶液およびチオ硫酸ナトリウムの0.2M溶液を添加し、混合物を30分間攪拌し、混合物をジクロロメタンで抽出した。有機相をチオ硫酸ナトリウムの0.2M溶液および飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、乾燥させ（硫酸ナトリウム）、溶媒を真空中で除去した。シリカゲルクロマトグラフィーによって固体が得られ、エーテルを用いてこれを研和すると標記化合物2.1gが得られた。
1H-NMR (400MHz, CHLOROFORM-d):δ [ppm]= 3.06 (s, 3H), 4.50 (q, 2H), 7.45 (d, 1H), 7.52 (dd, 1H), 7.81 (d, 1H).
【０２８０】
中間体実施例14.01
メチル4−ブロモ−3−（2，2，2−トリフルオロエトキシ）ベンゾエート
【化１１９】
2016521737.tif 000122
マイクロ波チューブ内のメチル4−ブロモ−3−ヒドロキシベンゾエート（2.5g）のアセトニトリル（0.5mL）およびDMF（10mL）中攪拌溶液に炭酸カリウム（2.93g）および2，2，2−トリフルオロエチル−トリフルオロ−メタン−スルホネート（2.79g）を添加した。混合物をマイクロ波オーブン中で30分間150℃に加熱した。溶媒を真空中で除去し、酢酸エチルを添加し、混合物を水で洗浄した。有機相を飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、乾燥させ（硫酸ナトリウム）、溶媒を真空中で除去した。残渣をエタノールから再結晶すると、標記化合物1.2gが得られた。母液を真空中で濃縮し、アミノ相−シリカゲルクロマトグラフィーによって精製し、引き続いてメタノールおよび水から再結晶すると、標記化合物さらに0.64gが得られた。
1H-NMR (300MHz, CHLOROFORM-d):δ [ppm]= 3.93 (s, 3H), 4.47 (q, 2H), 7.56 (d, 1H), 7.58 - 7.70 (m, 2H).
【０２８１】
中間体実施例14.02
4−ブロモ−3−（2，2，2−トリフルオロエトキシ）安息香酸
【化１２０】
2016521737.tif 000123
メチル4−ブロモ−3−（2，2，2−トリフルオロエトキシ）メトキシベンゾエート（1.83g）のTHF（30mL）、メタノール（10mL）および水（10mL）中攪拌溶液に、水酸化リチウムの水中1M溶液（18mL）を添加した。混合物を室温で1時間攪拌した。水を添加し、pH4に達するまで2N塩酸を添加した。沈殿固体を濾過によって回収し、水で洗浄した。固体をトルエンを用いて懸濁し、真空中で濃縮した。ヘキサンを用いて残渣を研和すると、標記化合物1.6gが得られた。
1H-NMR (300MHz, DMSO-d6):δ [ppm]= 4.95 (q, 2H), 7.51 (dd, 1H), 7.65 (d, 1H), 7.74 (d, 1H), 13.29 (br. s., 1H).
【０２８２】
中間体実施例14.03
4−ブロモ−3−（2，2，2−トリフルオロエトキシ）ベンズアミド
【化１２１】
2016521737.tif 000124
4−ブロモ−3−（2，2，2−トリフルオロエトキシ）安息香酸（0.50g）のTHF（20mL）中攪拌懸濁液にDMF（0.2mL）および塩化オキサリル（0.30mL）を添加した。混合物を室温で0.5時間攪拌した。氷浴冷却しながら、アンモニアガスを反応混合物を通して泡立たせた。白色固体が沈殿した。混合物をさらに15分間攪拌した。酢酸エチルを添加し、混合物を水および塩化ナトリウムの飽和溶液で洗浄した。有機相を乾燥させ（硫酸ナトリウム）、溶媒を真空中で除去すると、白色固体が得られた。トルエンを用いて固体を研和し、トルエンおよびヘキサンで洗浄すると、標記化合物0.27gが得られた。
1H-NMR (300MHz, DMSO-d6):δ [ppm]= 4.88 (q, 2H), 7.45 (dd, 1H), 7.50 (br. s., 1H), 7.64 (d, 1H), 7.69 (d, 1H), 8.00 (br. s., 1H).
【０２８３】
中間体実施例14.04
［4−ブロモ−3−（2，2，2−トリフルオロエトキシ）フェニル］（3−フルオロアゼチジン−1−イル）メタノン
【化１２２】
2016521737.tif 000125
4−ブロモ−3−（2，2，2−トリフルオロエトキシ）安息香酸および3−フルオロアゼチジン塩酸塩で始めて、中間体実施例14.04を中間体実施例04.05の調製の手順と同様に調製した。
【実施例】
【０２８４】
実施例1.1.
2−（4−フルオロフェニル）−N−［4−（2−｛［2−メトキシ−4−（モルホリン−4−イルカルボニル）フェニル］アミノ｝［1，2，4］トリアゾロ［1，5−b］ピリダジン−6−イル）フェニル］アセトアミド
【化１２３】
2016521737.tif 000126
N−［4−（2−アミノ［1，2，4］トリアゾロ［1，5−b］ピリダジン−6−イル）フェニル］−2−（4−フルオロフェニル）アセトアミド（100mg）のトルエン（2.5mL）およびNMP（1.3mL）中攪拌懸濁液に（4−ブロモ−3−メトキシフェニル）（モルホリン−4−イル）メタノン（124mg）、クロロ（2−ジシクロヘキシルホスフィノ−2’，4’，6’−トリイソプロピル−1，1’−ビフェニル）［2−（2−アミノエチル）フェニル］パラジウム（II）メチルtert−ブチルエーテル付加物（22.8mg）およびX−Phos（13.4mg）を添加し、フラスコを2回脱気し、アルゴンを充填した。混合物を室温で5分間攪拌した。粉末状リン酸カリウム（293mg）を添加し、フラスコを2回脱気し、アルゴンを充填した。混合物を3時間加熱還流した。反応混合物を、アミノ相−シリカゲルカラムを通して濾過し、溶媒を真空中で除去した。アミノ相−シリカゲルクロマトグラフィーによって、標記化合物79mgが得られた。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6), δ [ppm] = 3.50 (4H), 3.58 (4H), 3.66 (2H), 3.89 (3H), 7.03-7.08 (2H), 7.09-7.18 (2H), 7.31-7.39 (2H), 7.76 (2H), 8.03 (2H), 8.07-8.12 (1H), 8.15-8.21 (1H), 8.26 (1H), 8.46 (1H), 10.38 (1H).
【０２８５】
実施例1.2.
2−（4−フルオロフェニル）−N−［4−（2−｛［4−（2−ヒドロキシプロパン−2−イル）−2−メトキシフェニル］アミノ｝［1，2，4］トリアゾロ［1，5−b］ピリダジン−6−イル）フェニル］アセトアミド
【化１２４】
2016521737.tif 000127
N−［4−（2−アミノ［1，2，4］トリアゾロ［1，5−b］ピリダジン−6−イル）フェニル］−2−（4−フルオロフェニル）アセトアミド（100mg）のトルエン（2.5mL）およびNMP（1.3mL）中攪拌懸濁液に2−（4−ブロモ−3−メトキシフェニル）プロパン−2−オール（101mg）、クロロ（2−ジシクロヘキシルホスフィノ−2’，4’，6’−トリイソプロピル−1，1’−ビフェニル）［2−（2−アミノエチル）フェニル］パラジウム（II）メチルtert−ブチルエーテル付加物（22.8mg）およびX−Phos（13.4mg）を添加し、フラスコを2回脱気し、アルゴンを充填した。混合物を室温で5分間攪拌した。粉末状リン酸カリウム（293mg）を添加し、フラスコを2回脱気し、アルゴンを充填した。混合物を3時間加熱還流した。反応混合物を、アミノ相−シリカゲルカラムを通して濾過し、溶媒を真空中で除去した。アミノ相−シリカゲルクロマトグラフィーによって、標記化合物90mgが得られた。
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6), δ [ppm] = 1.41 (6H), 3.66 (2H), 3.84 (3H), 4.93 (1H), 7.01 (1H), 7.07-7.18 (3H), 7.29-7.40 (2H), 7.75 (2H), 7.96-8.09 (4H), 8.09-8.17 (2H), 10.39 (1H).
【０２８６】
実施例1.3.
2−（4−フルオロフェニル）−N−［4−（2−｛［2−メトキシ−4−（メチルスルホニル）フェニル］アミノ｝［1，2，4］トリアゾロ［1，5−b］ピリダジン−6−イル）フェニル］アセトアミド
【化１２５】
2016521737.tif 000128
N−［4−（2−アミノ［1，2，4］トリアゾロ［1，5−b］ピリダジン−6−イル）フェニル］−2−（4−フルオロフェニル）アセトアミド（100mg）のトルエン（2.5mL）およびNMP（1.3mL）中攪拌懸濁液に1−ブロモ−2−メトキシ−4−（メチルスルホニル）ベンゼン（110mg）、クロロ（2−ジシクロヘキシルホスフィノ−2’，4’，6’−トリイソプロピル−1，1’−ビフェニル）［2−（2−アミノエチル）フェニル］パラジウム（II）メチルtert−ブチルエーテル付加物（22.8mg）およびX−Phos（13.4mg）を添加し、フラスコを2回脱気し、アルゴンを充填した。混合物を室温で5分間攪拌した。粉末状リン酸カリウム（293mg）を添加し、フラスコを2回脱気し、アルゴンを充填した。混合物を3時間加熱還流した。反応混合物を、アミノ相−シリカゲルカラムを通して濾過し、溶媒を真空中で除去した。アミノ相−シリカゲルクロマトグラフィーによって、標記化合物90mgが得られた。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6), δ [ppm] = 3.17 (3H), 3.66 (2H), 3.96 (3H), 7.08-7.17 (2H), 7.31-7.39 (2H), 7.44 (1H), 7.55 (1H), 7.76 (2H), 8.04 (2H), 8.13 (1H), 8.19-8.27 (1H), 8.46 (1H), 8.85 (1H), 10.40 (1H).
【０２８７】
実施例2.1.
N−（4−｛2−［（2−シアノフェニル）アミノ］［1，2，4］トリアゾロ［1，5−a］ピラジン−6−イル｝フェニル）−2−（4−フルオロフェニル）アセトアミド
【化１２６】
2016521737.tif 000129
N−［4−（2−アミノ［1，2，4］トリアゾロ［1，5−a］ピラジン−6−イル）フェニル］−2−（4−フルオロフェニル）アセトアミド（4.00g）のトルエン（100mL）およびNMP（8.0mL）中攪拌懸濁液に2−ブロモベンゾニトリル（4.10g）、（R）−BINAP（1.37g）およびPd2dba3（1.01g）および炭酸セシウム（17.98g）を添加し、フラスコを2回脱気し、アルゴンを充填した。混合物を3時間加熱還流した。水を添加し、反応混合物を酢酸エチルで抽出した。有機相を飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、乾燥させ（硫酸ナトリウム）、溶媒を真空中で除去した。シリカゲルクロマトグラフィーによって固体が得られ、これをジクロロメタンおよびその後熱酢酸エチルを用いて研和すると粗標記化合物1.88gが固体として得られた。固体をDMF（50mL）に溶解した。酢酸エチル（300mL）を添加し、有機相を半飽和塩化ナトリウム溶液で3回洗浄した。化合物が有機相で沈殿し、これを濾過によって回収した。固体をジクロロメタンおよびヘキサンで洗浄し、真空中で乾燥させると、標記化合物1.65gが得られた。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6), δ [ppm] = 3.65 (2H), 7.09-7.16 (2H), 7.20 (1H), 7.31-7.38 (2H), 7.62-7.72 (3H), 7.76 (1H), 7.94 (1H), 8.01-8.08 (2H), 9.10 (1H), 9.43 (1H), 9.90 (1H), 10.33 (1H).
【０２８８】
実施例2.2.
N−（4−｛2−［（2−シアノ−3−フルオロフェニル）アミノ］［1，2，4］トリアゾロ［1，5−a］ピラジン−6−イル｝フェニル）−2−（4−フルオロフェニル）アセトアミド
【化１２７】
2016521737.tif 000130
N−［4−（2−アミノ［1，2，4］トリアゾロ［1，5−a］ピラジン−6−イル）フェニル］−2−（4−フルオロフェニル）アセトアミド（200mg）のトルエン（2mL）およびNMP（0.2mL）中攪拌懸濁液に2−ブロモ−6−フルオロベンゾニトリル（227mg）、（rac）−BINAP（35mg）およびPd2dba3（25mg）および炭酸セシウム（551mg）を添加し、フラスコを2回脱気し、アルゴンを充填した。混合物を4時間加熱還流した。酢酸エチルとメタノールの混合物（100：1；250mL）を添加し、混合物をceliteを通して濾過した。有機相を飽和重炭酸ナトリウム溶液、飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、乾燥させ（硫酸ナトリウム）、溶媒を真空中で除去した。繰り返しのシリカゲルクロマトグラフィーによって固体が得られ、温エタノールを用いてこれを研和すると標記化合物31mgが得られた。
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6), δ [ppm] = 3.64 (2H), 7.08-7.18 (3H), 7.30-7.39 (2H), 7.65-7.75 (3H), 7.80-7.87 (1H), 8.05 (2H), 9.15 (1H), 9.46 (1H), 10.23 (1H), 10.31 (1H).
【０２８９】
実施例2.3.
N−（4−｛2−［（2−シアノフェニル）アミノ］［1，2，4］トリアゾロ［1，5−a］ピラジン−6−イル｝フェニル）−2−フェニルアセトアミド
【化１２８】
2016521737.tif 000131
2−｛［6−（4−アミノフェニル）［1，2，4］トリアゾロ［1，5−a］ピラジン−2−イル］アミノ｝ベンゾニトリル（70mg）のDMF（2.1mL）中攪拌溶液に炭酸カリウム（118mg）、フェニル酢酸（43.7mg）およびTBTU（206mg）を添加した。混合物を室温で64時間攪拌した。水を添加し、混合物を15分間攪拌し、混合物をジクロロメタンおよびメタノール（100：1）で抽出した。有機相を飽和重炭酸ナトリウム溶液で洗浄し、乾燥させ（硫酸ナトリウム）、溶媒を真空中で除去した。繰り返しのシリカゲルクロマトグラフィー、引き続いて分取逆相HPLCによって固体が得られ、温エタノールを用いてこれを研和すると標記化合物11mgが得られた。
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6), δ [ppm] = 3.64 (2H), 7.16-7.25 (2H), 7.26-7.35 (4H), 7.62-7.73 (3H), 7.76 (1H), 7.94 (1H), 8.04 (2H), 9.11 (1H), 9.43 (1H), 9.90 (1H), 10.31 (1H).
【０２９０】
実施例2.4.
2−（4−フルオロフェニル）−N−［4−（2−｛［2−メトキシ−4−（4−メチルピペラジン−1−イル）フェニル］アミノ｝［1，2，4］トリアゾロ［1，5−a］ピラジン−6−イル）フェニル］アセトアミド
【化１２９】
2016521737.tif 000132
N−［4−（2−アミノ［1，2，4］トリアゾロ［1，5−a］ピラジン−6−イル）フェニル］−2−（4−フルオロフェニル）アセトアミド（150mg）のトルエン（7.0mL）およびNMP（3.4mL）中攪拌懸濁液に1−（4−ブロモ−3−メトキシフェニル）−4−メチルピペラジン（236mg）、クロロ（2−ジシクロヘキシルホスフィノ−2’，4’，6’−トリイソプロピル−1，1’−ビフェニル）［2−（2−アミノエチル）フェニル］パラジウム（II）メチルtert−ブチルエーテル付加物（34.2mg）およびX−Phos（20.1mg）を添加し、フラスコを2回脱気し、アルゴンを充填した。混合物を室温で5分間攪拌した。2−メチルプロパン−2−オレイン酸ナトリウム（199mg）を添加し、フラスコを2回脱気し、アルゴンを充填した。混合物を2時間加熱還流した。水を添加し、反応混合物を酢酸エチルおよびメタノール（10：1）で抽出した。有機相を飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、乾燥させ（硫酸ナトリウム）、溶媒を真空中で除去した。繰り返しのアミノ相−シリカゲルクロマトグラフィーによって固体が得られ、ジクロロメタンを用いてこれを研和すると標記化合物28mgが得られた。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6), δ [ppm] = 2.19 (3H), 2.40-2.45 (4H), 3.02-3.12 (4H), 3.64 (2H), 3.79 (3H), 6.48 (1H), 6.62 (1H), 7.08-7.17 (2H), 7.30-7.38 (2H), 7.68 (2H), 7.72-7.77 (1H), 8.02 (2H), 8.20 (1H), 8.93-9.02 (1H), 9.35 (1H), 10.30 (1H).
【０２９１】
実施例2.5.
N−（4−｛2−［（2−シアノ−3−フルオロフェニル）アミノ］［1，2，4］トリアゾロ［1，5−a］ピラジン−6−イル｝フェニル）−2−フェニルアセトアミド
【化１３０】
2016521737.tif 000133
N−［4−（2−アミノ［1，2，4］トリアゾロ［1，5−a］ピラジン−6−イル）フェニル］−2−フェニルアセトアミド（330mg）のトルエン（3.5mL）およびNMP（0.35mL）中攪拌懸濁液に2−ブロモ−6−フルオロベンゾニトリル（395mg）、（rac）−BINAP（61mg）およびPd2dba3（44mg）および炭酸セシウム（956mg）を添加し、フラスコを2回脱気し、アルゴンを充填した。混合物を4時間加熱還流した。酢酸エチルとメタノールの混合物（100：1；250mL）を添加し、混合物をceliteを通して濾過した。有機相を飽和重炭酸ナトリウム溶液、飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、乾燥させ（硫酸ナトリウム）、溶媒を真空中で除去した。シリカゲルクロマトグラフィー、引き続いて繰り返しのアミノ相−シリカゲルクロマトグラフィーによって固体が得られ、これをDMF／THF／メタノールに溶解し、この溶液を過剰の水に添加することによって沈殿させた。沈殿を濾過によって回収し、水、エタノールおよびエーテルで洗浄し、真空中で乾燥させると、標記化合物52mgが得られた。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6), δ [ppm] = 3.64 (2H), 7.13 (1H), 7.19-7.25 (1H), 7.26-7.35 (4H), 7.65-7.75 (3H), 7.84 (1H), 8.05 (2H), 9.15 (1H), 9.47 (1H), 10.24 (1H), 10.32 (1H).
【０２９２】
実施例2.6.
N−（4−｛2−［（2−シアノフェニル）アミノ］［1，2，4］トリアゾロ［1，5−a］ピラジン−6−イル｝フェニル）−2−（3，4−ジフロオロフェニル）アセトアミド
【化１３１】
2016521737.tif 000134
N−［4−（2−アミノ［1，2，4］トリアゾロ［1，5−a］ピラジン−6−イル）フェニル］−2−（3，4−ジフルオロフェニル）アセトアミド（270mg）のトルエン（4.0mL）およびNMP（0.4mL）中攪拌懸濁液に2−ブロモベンゾニトリル（196mg）、（rac）−BINAP（45.1mg）およびPd2dba3（32.5mg）および炭酸セシウム（708mg）を添加し、フラスコを2回脱気し、アルゴンを充填した。混合物を4時間加熱還流した。酢酸エチルおよびメタノール（100：1）を添加し、混合物を、シリカゲルカラムを通して濾過し、溶媒を真空中で除去した。アミノ相−シリカゲルクロマトグラフィーによって固体が得られ、エタノールを用いてこれを研和すると固体が得られた。固体をDMFおよびTHF（1：1）に溶解し、この溶液を過剰の水に添加することによって沈殿させた。沈殿を濾過によって回収し、水、エタノールおよびエーテルで洗浄し、真空中で乾燥させると固体が得られ、これをエタノールから再結晶すると標記化合物17mgが得られた。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6), δ [ppm] = 3.68 (2H), 7.11-7.25 (2H), 7.31-7.42 (2H), 7.61-7.72 (3H), 7.76 (1H), 7.94 (1H), 8.05 (2H), 9.11 (1H), 9.43 (1H), 9.89 (1H), 10.31 (1H).
【０２９３】
実施例2.7.
N−（4−｛2−［（2−シアノ−3−フルオロフェニル）アミノ］［1，2，4］トリアゾロ［1，5−a］ピラジン−6−イル｝フェニル）−2−（3，4−ジフロオロフェニル）アセトアミド
【化１３２】
2016521737.tif 000135
N−［4−（2−アミノ［1，2，4］トリアゾロ［1，5−a］ピラジン−6−イル）フェニル］−2−（3，4−ジフルオロフェニル）アセトアミド（270mg）のトルエン（4.0mL）およびNMP（0.4mL）中攪拌懸濁液に2−ブロモ−6−フルオロベンゾニトリル（220mg）、（rac）−BINAP（45.1mg）およびPd2dba3（32.5mg）および炭酸セシウム（708mg）を添加し、フラスコを2回脱気し、アルゴンを充填した。混合物を4時間加熱還流した。酢酸エチルおよびメタノール（100：1）を添加し、混合物を、シリカゲルカラムを通して濾過し、溶媒を真空中で除去した。アミノ相−シリカゲルクロマトグラフィーによって固体が得られ、エタノールを用いてこれを研和すると固体が得られた。固体をDMFおよびTHF（1：1）に溶解し、この溶液を過剰の水に添加することによって沈殿させた。沈殿を濾過によって回収し、水、エタノールおよびエーテルで洗浄し、真空中で乾燥させると、標記化合物80mgが得られた。
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6), δ [ppm] = 3.67 (2H), 7.06-7.19 (2H), 7.29-7.43 (2H), 7.63-7.76 (3H), 7.78-7.88 (1H), 8.06 (2H), 9.15 (1H), 9.46 (1H), 10.22 (1H), 10.32 (1H).
【０２９４】
実施例2.8.
2−（4−フルオロフェニル）−N−［4−（2−｛［2−メトキシ−4−（メチルスルホニル）フェニル］アミノ｝［1，2，4］トリアゾロ［1，5−a］ピラジン−6−イル）フェニル］アセトアミド
【化１３３】
2016521737.tif 000136
N−［4−（2−アミノ［1，2，4］トリアゾロ［1，5−a］ピラジン−6−イル）フェニル］−2−（4−フルオロフェニル）アセトアミド（100mg）のトルエン（3.0mL）およびNMP（1.5mL）中攪拌懸濁液に1−ブロモ−2−メトキシ−4−（メチルスルホニル）ベンゼン（146mg）、クロロ（2−ジシクロヘキシルホスフィノ−2’，4’，6’−トリイソプロピル−1，1’−ビフェニル）［2−（2−アミノエチル）フェニル］パラジウム（II）メチルtert−ブチルエーテル付加物（22.8mg）およびX−Phos（13.4mg）を添加し、フラスコを2回脱気し、アルゴンを充填した。混合物を室温で5分間攪拌した。粉末状リン酸カリウム（293mg）を添加し、フラスコを2回脱気し、アルゴンを充填した。混合物を2時間加熱還流した。反応混合物を、アミノ相−シリカゲルカラムを通して濾過し、溶媒を真空中で除去した。アミノ相−シリカゲルクロマトグラフィーによって、標記化合物88mgが得られた。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6), δ [ppm] = 3.17 (3H), 3.65 (2H), 3.95 (3H), 7.06-7.19 (2H), 7.35 (2H), 7.44 (1H), 7.53 (1H), 7.70 (2H), 8.07 (2H), 8.46 (1H), 9.06 (1H), 9.17 (1H), 9.47 (1H), 10.32 (1H).
【０２９５】
実施例3.1.
2−｛［6−（4−ヒドロキシ−3，5−ジメチルフェニル）［1，2，4］トリアゾロ［1，5−a］ピラジン−2−イル］アミノ｝ベンゾニトリル
【化１３４】
2016521737.tif 000137
4−（2−アミノ［1，2，4］トリアゾロ［1，5−a］ピラジン−6−イル）−2，6−ジメチルフェノール（90mg）のトルエン（3.0mL）およびNMP（0.3mL）中攪拌懸濁液に2−ブロモベンゾニトリル（97.2mg）、（rac）−BINAP（22.4mg）およびPd2dba3（16.1mg）および炭酸セシウム（352mg）を添加し、フラスコを2回脱気し、アルゴンを充填した。混合物を5時間加熱還流した。酢酸エチルおよびメタノール（100：1）を添加し、混合物をceliteを通して濾過した。有機相を飽和重炭酸ナトリウム溶液、飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、乾燥させ（硫酸ナトリウム）、溶媒を真空中で除去した。シリカゲルクロマトグラフィーによって固体が得られ、温エタノールを用いてこれを研和すると標記化合物80mgが得られた。
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6), δ [ppm] = 2.14-2.25 (6H), 7.19 (1H), 7.61-7.71 (3H), 7.75 (1H), 7.94 (1H), 8.52 (1H), 9.06 (1H), 9.30 (1H), 9.86 (1H).
【０２９６】
実施例3.2.
N−（4−｛2−［（2−シアノフェニル）アミノ］［1，2，4］トリアゾロ［1，5−a］ピラジン−6−イル｝フェニル）−2−シクロプロピルアセトアミド
【化１３５】
2016521737.tif 000138
N−［4−（2−アミノ［1，2，4］トリアゾロ［1，5−a］ピラジン−6−イル）フェニル］−2−シクロプロピルアセトアミド（140mg）のトルエン（1.65mL）およびNMP（0.165mL）中攪拌懸濁液に2−ブロモベンゾニトリル（125mg）、（rac）−BINAP（28.8mg）およびPd2dba3（20.8mg）および炭酸セシウム（453mg）を添加し、フラスコを2回脱気し、アルゴンを充填した。混合物を4時間加熱還流した。酢酸エチルおよびメタノール（100：1）を添加し、混合物を、シリカゲルカラムを通して濾過し、溶媒を真空中で除去した。アミノ相−シリカゲルクロマトグラフィーによって固体が得られ、エタノールを用いてこれを研和すると固体が得られた。固体をDMFおよびTHF（1：1）に溶解し、濾過し、この溶液を過剰の水に添加することによって沈殿させた。沈殿を濾過によって回収し、水、エタノールおよびエーテルで洗浄し、真空中で乾燥させると、標記化合物87mgが得られた。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6), δ [ppm] = 0.13-0.22 (2H), 0.41-0.51 (2H), 0.98-1.11 (1H), 2.21 (2H), 7.21 (1H), 7.63-7.72 (3H), 7.76 (1H), 7.94 (1H), 7.99-8.08 (2H), 9.11 (1H), 9.44 (1H), 9.91 (1H), 9.95 (1H).
【０２９７】
実施例3.3.
3−｛2−［（2−シアノフェニル）アミノ］［1，2，4］トリアゾロ［1，5−a］ピラジン−6−イル｝−N−シクロプロピルベンズアミド
【化１３６】
2016521737.tif 000139
3−｛2−［（2−シアノフェニル）アミノ］［1，2，4］トリアゾロ［1，5−a］ピラジン−6−イル｝安息香酸（88mg）のTHF（3.0mL）中攪拌懸濁液にHunig塩基（46μL）、シクロプロパンアミン（19μL）およびHATU（103mg）を添加した。混合物を室温で16時間攪拌した。水を添加し、混合物を室温で15分間攪拌した。溶媒を真空中で除去し、残渣をメタノールを用いて研和すると標記化合物56mgが得られた。
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6), δ [ppm] = 0.53-0.61 (2H), 0.65-0.74 (2H), 2.85 (1H), 7.22 (1H), 7.55 (1H), 7.67 (1H), 7.77 (1H), 7.83 (1H), 7.94 (1H), 8.22 (1H), 8.45-8.59 (2H), 9.17 (1H), 9.56 (1H), 9.96 (1H).
【０２９８】
実施例3.4.
3−｛2−［（2−シアノフェニル）アミノ］［1，2，4］トリアゾロ［1，5−a］ピラジン−6−イル｝−N−エチルベンズアミド
【化１３７】
2016521737.tif 000140
3−｛2−［（2−シアノフェニル）アミノ］［1，2，4］トリアゾロ［1，5−a］ピラジン−6−イル｝安息香酸（133mg）のTHF（5.0mL）中攪拌懸濁液にHunig塩基（70μL）、エタンアミン（205μL；THF中溶液、c＝2M）およびHATU（156mg）を添加した。混合物を室温で64時間攪拌した。水を添加し、混合物を室温で1時間攪拌した。沈殿した固体を濾過によって回収し、エタノールおよびエーテルで洗浄し、真空中で乾燥させると、標記化合物130mgが得られた。
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6, detected signals), δ [ppm] = 1.13 (3H), 7.22 (1H), 7.56 (1H), 7.67 (1H), 7.77 (1H), 7.85 (1H), 7.94 (1H), 8.22 (1H), 8.49-8.61 (2H), 9.17 (1H), 9.57 (1H), 9.97 (1H).
【０２９９】
実施例3.5.
3−｛2−［（2−シアノフェニル）アミノ］［1，2，4］トリアゾロ［1，5−a］ピラジン−6−イル｝−N−シクロペンチルベンズアミド
【化１３８】
2016521737.tif 000141
3−｛2−［（2−シアノフェニル）アミノ］［1，2，4］トリアゾロ［1，5−a］ピラジン−6−イル｝安息香酸（133mg）のTHF（5.0mL）中攪拌懸濁液にHunig塩基（70μL）、シクロペンタンアミン（40μL）およびHATU（156mg）を添加した。混合物を室温で64時間攪拌した。水を添加し、混合物を室温で1時間攪拌した。沈殿した固体を濾過によって回収し、エタノールおよびエーテルで洗浄し、真空中で乾燥させると、標記化合物140mgが得られた。
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6), δ [ppm] = 1.40-1.61 (4H), 1.62-1.77 (2H), 1.81-1.99 (2H), 4.13-4.33 (1H), 7.22 (1H), 7.55 (1H), 7.67 (1H), 7.77 (1H), 7.85 (1H), 7.94 (1H), 8.17-8.26 (1H), 8.37 (1H), 8.50 (1H), 9.18 (1H), 9.59 (1H), 9.96 (1H).
【０３００】
実施例3.6.
N−（4−｛2−［（2−シアノ−3−フルオロフェニル）アミノ］［1，2，4］トリアゾロ［1，5−a］ピラジン−6−イル｝フェニル）−2−シクロプロピルアセトアミド
【化１３９】
2016521737.tif 000142
N−［4−（2−アミノ［1，2，4］トリアゾロ［1，5−a］ピラジン−6−イル）フェニル］−2−シクロプロピルアセトアミド（280mg）のトルエン（3.3mL）およびNMP（0.33mL）中攪拌懸濁液に2−ブロモ−6−フルオロベンゾニトリル（280mg）、（rac）−BINAP（57.7mg）およびPd2dba3（41.6mg）および炭酸セシウム（906mg）を添加し、フラスコを2回脱気し、アルゴンを充填した。混合物を4時間加熱還流した。酢酸エチルおよびメタノール（100：1）を添加し、混合物を、celiteおよびシリカゲルカラムを通して濾過し、溶媒を真空中で除去した。残渣をエタノールを用いて研和すると、固体が得られた。固体をDMFおよびTHF（1：1）に溶解し、この溶液を過剰の水に添加することによって沈殿させた。沈殿を濾過によって回収し、水、エタノールおよびエーテルで洗浄し、真空中で乾燥させると固体が得られ、これをエタノールから再結晶すると標記化合物258mgが得られた。
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6), δ [ppm] = 0.10-0.24 (2H), 0.38-0.52 (2H), 0.94-1.13 (1H), 2.20 (2H), 7.07-7.19 (1H), 7.63-7.77 (3H), 7.80-7.88 (1H), 8.05 (2H), 9.15 (1H), 9.46 (1H), 9.95 (1H), 10.23 (1H).
【０３０１】
実施例3.7.
2−｛［6−（4−アミノフェニル）［1，2，4］トリアゾロ［1，5−a］ピラジン−2−イル］アミノ｝ベンゾニトリル
【化１４０】
2016521737.tif 000143
tert−ブチル（4−｛2−［（2−シアノフェニル）アミノ］［1，2，4］トリアゾロ［1，5−a］ピラジン−6−イル｝フェニル）カルバメート（1.3g）のジクロロメタン（65mL）中攪拌懸濁液に1，3−ジメトキシベンゼン（3.89mL）および氷酢酸（43mL）を添加した。透明な溶液が形成するまで混合物を室温で攪拌した。溶液を0℃に冷却し、三フッ化ホウ素ジエチルエーテラート（1.54mL）を添加した。混合物を室温で2時間攪拌した。pH11に達するまで炭酸カリウムの水溶液を添加し、混合物を酢酸エチルで抽出した。有機相を飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、乾燥させ（硫酸ナトリウム）、溶媒を真空中で除去した。シリカゲルクロマトグラフィーによって、標記化合物120mgが得られた。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6), δ [ppm] = 5.40 (2H), 6.61 (2H), 7.19 (1H), 7.66 (1H), 7.72-7.82 (3H), 7.94 (1H), 9.03 (1H), 9.21 (1H), 9.81 (1H).
【０３０２】
実施例3.8.
4−｛2−［（2−メトキシフェニル）アミノ］［1，2，4］トリアゾロ［1，5−a］ピラジン−6−イル｝−2，6−ジメチルフェノール
【化１４１】
2016521737.tif 000144
4−（2−アミノ［1，2，4］トリアゾロ［1，5−a］ピラジン−6−イル）−2，6−ジメチルフェノール（160mg）のトルエン（5.3mL）およびNMP（0.53mL）中攪拌懸濁液に1−ブロモ−2−メトキシベンゼン（0.16mL）、（rac）−BINAP（39.8mg）およびPd2dba3（28.7mg）および炭酸セシウム（612mg）を添加し、フラスコを2回脱気し、アルゴンを充填した。混合物を5時間加熱還流した。酢酸エチルおよびメタノール（100：1）を添加し、混合物をceliteを通して濾過した。有機相を飽和重炭酸ナトリウム溶液、飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、乾燥させ（硫酸ナトリウム）、溶媒を真空中で除去した。シリカゲルクロマトグラフィーによって固体が得られ、ジイソプロピルエーテルとエタノールの混合物を用いてこれを研和すると標記化合物9mgが得られた。
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6), δ [ppm] = 2.21 (6H), 3.84 (3H), 6.88-7.08 (3H), 7.69 (2H), 8.08-8.22 (1H), 8.36 (1H), 8.51 (1H), 9.03 (1H), 9.29 (1H).
【０３０３】
実施例3.9.
3−｛2−［（2−シアノフェニル）アミノ］［1，2，4］トリアゾロ［1，5−a］ピラジン−6−イル｝−N−シクロヘキシルベンズアミド
【化１４２】
2016521737.tif 000145
3−｛2−［（2−シアノフェニル）アミノ］［1，2，4］トリアゾロ［1，5−a］ピラジン−6−イル｝安息香酸（133mg）のTHF（5.0mL）中攪拌懸濁液にHunig塩基（70μL）、シクロヘキサンアミン（41μL）およびHATU（156mg）を添加した。混合物を室温で64時間攪拌した。水を添加し、混合物を室温で1時間攪拌した。沈殿した固体を濾過によって回収し、エタノールおよびエーテルで洗浄し、真空中で乾燥させると固体140mgが得られ、ジクロロメタンを用いてこれを研和すると標記化合物109mgが得られた。
1H-NMR (400 MHz, METHANOL-d4), δ [ppm] = 1.85-1.99 (1H), 2.02-2.19 (4H), 2.41 (1H), 2.53 (2H), 2.65 (2H), 4.49-4.67 (1H), 8.03 (1H), 8.37 (1H), 8.48 (1H), 8.58 (1H), 8.64-8.69 (1H), 8.75 (1H), 9.00-9.06 (1H), 9.10 (1H), 9.26-9.36 (1H), 9.99 (1H), 10.40 (1H), 10.78 (1H).
【０３０４】
実施例4.1.
2−（4−フルオロフェニル）−N−［4−（2−｛［2−メトキシ−4−（モルホリン−4−イルカルボニル）フェニル］アミノ｝−1，3−ベンゾチアゾール−6−イル）フェニル］アセトアミド
【化１４３】
2016521737.tif 000146
N−［4−（2−アミノ−1，3−ベンゾチアゾール−6−イル）フェニル］−2−（4−フルオロフェニル）アセトアミド（100mg）のトルエン（2.4mL）およびNMP（1.3mL）中攪拌懸濁液に（4−ブロモ−3−メトキシフェニル）（モルホリン−4−イル）メタノン（119mg）、クロロ（2−ジシクロヘキシルホスフィノ−2’，4’，6’−トリイソプロピル−1，1’−ビフェニル）［2−（2−アミノエチル）フェニル］パラジウム（II）メチルtert−ブチルエーテル付加物（21.9mg）およびX−Phos（12.9mg）を添加し、フラスコを2回脱気し、アルゴンを充填した。混合物を室温で5分間攪拌した。粉末状リン酸カリウム（281mg）を添加し、フラスコを2回脱気し、アルゴンを充填した。混合物を3時間加熱還流した。さらなるクロロ（2−ジシクロヘキシルホスフィノ−2’，4’，6’−トリイソプロピル−1，1’−ビフェニル）［2−（2−アミノエチル）フェニル］パラジウム（II）メチルtert−ブチルエーテル付加物（11mg）およびX−Phos（6.5mg）を添加し、フラスコを2回脱気し、アルゴンを充填した。混合物をさらに2時間加熱還流した。反応混合物を、アミノ相−シリカゲルカラムを通して濾過し、溶媒を真空中で除去した。アミノ相−シリカゲルクロマトグラフィー、引き続いて分取逆相HPLCによって固体が得られ、ジクロロメタンを用いてこれを研和すると標記化合物7mgが得られた。
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6), δ [ppm] = 3.44-3.66 (10H), 3.89 (3H), 7.00-7.19 (4H), 7.34 (2H), 7.51-7.72 (6H), 8.07 (1H), 8.62 (1H), 10.03 (1H), 10.20 (1H).
【０３０５】
実施例4.2.
2−（4−フルオロフェニル）−N−［4−（2−｛［2−メトキシ−4−（メチルスルホニル）フェニル］アミノ｝−1，3−ベンゾチアゾール−6−イル）フェニル］アセトアミド
【化１４４】
2016521737.tif 000147
N−［4−（2−アミノ−1，3−ベンゾチアゾール−6−イル）フェニル］−2−（4−フルオロフェニル）アセトアミド（100mg）のトルエン（2.4mL）およびNMP（1.3mL）中攪拌懸濁液に1−ブロモ−2−メトキシ−4−（メチルスルホニル）ベンゼン（105mg）、クロロ（2−ジシクロヘキシルホスフィノ−2’，4’，6’−トリイソプロピル−1，1’−ビフェニル）［2−（2−アミノエチル）フェニル］パラジウム（II）メチルtert−ブチルエーテル付加物（21.9mg）およびX−Phos（12.9mg）を添加し、フラスコを2回脱気し、アルゴンを充填した。混合物を室温で5分間攪拌した。粉末状リン酸カリウム（281mg）を添加し、フラスコを2回脱気し、アルゴンを充填した。混合物を3時間加熱還流した。反応混合物を、アミノ相−シリカゲルカラムを通して濾過し、溶媒を真空中で除去した。アミノ相−シリカゲルクロマトグラフィー、引き続いて分取逆相HPLCによって固体が得られ、ジクロロメタンを用いてこれを研和すると標記化合物25mgが得られた。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6), δ [ppm] = 3.18 (3H), 3.63 (2H), 3.98 (3H), 7.09-7.17 (2H), 7.29-7.39 (2H), 7.46 (1H), 7.55 (1H), 7.57-7.70 (6H), 8.12 (1H), 8.88 (1H), 10.24 (1H), 10.33 (1H).
【０３０６】
実施例4.3.
N−［4−（2−アミノ−1，3−ベンゾチアゾール−6−イル）フェニル］−2−（4−フルオロフェニル）アセトアミド
【化１４５】
2016521737.tif 000148
6−（4−アミノフェニル）−1，3−ベンゾチアゾール−2−アミン（645mg）のTHF（33mL）中攪拌溶液にHunig塩基（0.50mL）、（4−フルオロフェニル）酢酸（454mg）およびHATU（1.12g）を添加し、混合物を室温で16時間攪拌した。水を添加し、混合物を1時間攪拌し、混合物を酢酸エチルで抽出した。有機相を飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、乾燥させ（硫酸ナトリウム）、溶媒を真空中で除去した。残渣をジクロロメタンを用いて研和すると、標記化合物970mgが得られた。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6), δ [ppm] = 3.62 (2H), 7.08-7.16 (2H), 7.29-7.37 (3H), 7.45 (1H), 7.48 (2H), 7.53-7.59 (2H), 7.60-7.64 (2H), 7.90 (1H), 10.20 (1H).
【０３０７】
実施例5.1.
（2R）−2−（4−フルオロフェニル）−N−［4−（2−｛［2−メトキシ−4−（メチルスルホニル）フェニル］アミノ｝［1，2，4］トリアゾロ［1，5−a］ピリジン−7−イル）フェニル］プロパンアミド
【化１４６】
2016521737.tif 000149
（2R）−N−［4−（2−アミノ［1，2，4］トリアゾロ［1，5−a］ピリジン−7−イル）フェニル］−2−（4−フルオロフェニル）プロパンアミド（100mg）のトルエン（4mL）およびNMP（0.2mL）中攪拌懸濁液に1−ブロモ−2−メトキシ−4−（メチルスルホニル）ベンゼン（106mg）、クロロ（2−ジシクロヘキシルホスフィノ−2’，4’，6’−トリイソプロピル−1，1’−ビフェニル）［2−（2−アミノエチル）フェニル］パラジウム（II）メチルtert−ブチルエーテル付加物（22mg）、X−Phos（13mg）および粉末状リン酸カリウム一水和物（283mg）を添加し、フラスコを2回脱気し、アルゴンを充填した。混合物を16時間加熱還流した。混合物を濾過し、真空中で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー、引き続いて分取逆相HPLCによって標記化合物10mgが得られた。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6), δ [ppm] = 1.44 (3H), 3.20 (3H), 3.88 (1H), 4.00 (3H), 7.12-7.24 (2H), 7.40-7.50 (4H), 7.56 (1H), 7.75 (2H), 7.86 (2H), 7.92 (1H), 8.52 (1H), 8.63 (1H), 8.86 (1H), 10.28 (1H).
LC-MS (Method 2):R--t = 1.28 min; MS (ESIpos) m/z = 560 [M+H]+.
【０３０８】
実施例5.2.
（2R）−N−｛4−［2−（｛4−［（3−フルオロアゼチジン−1−イル）カルボニル］−2−メトキシフェニル｝アミノ）［1，2，4］トリアゾロ［1，5−a］ピリジン−7−イル］フェニル｝−2−（4−フルオロフェニル）プロパンアミド
【化１４７】
2016521737.tif 000150
｛4−［（7−クロロ［1，2，4］トリアゾロ［1，5−a］ピリジン−2−イル）アミノ］−3−メトキシフェニル｝（3−フルオロアゼチジン−1−イル）メタノン（110mg）のトルエン（4.0mL）およびNMP（0.4mL）中攪拌懸濁液に（4−｛［（2R）−2−（4−フルオロフェニル）プロパノイル］アミノ｝フェニル）ボロン酸（126mg）、粉末状リン酸カリウム一水和物（248mg）、ジシクロヘキシル（2’，6’−ジメトキシビフェニル−2−イル）ホスフィン（24mg）およびPd（OAc）2（6.6mg）を添加し、フラスコを2回脱気し、アルゴンを充填した。混合物を2時間加熱還流した。反応混合物を濾過し、溶媒を真空中で除去した。アミノ相シリカゲルクロマトグラフィーによって固体が得られ、エーテルを用いてこれを研和すると標記化合物150mgが得られた。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6), δ [ppm] = 1.44 (3H), 3.82-3.98 (4H), 3.98-4.77 (4H), 5.31-5.59 (1H), 7.18 (2H), 7.24-7.35 (2H), 7.37-7.50 (3H), 7.75 (2H), 7.80-7.95 (3H), 8.29-8.48 (2H), 8.83 (1H), 10.27 (1H).
LC-MS (Method 2):R--t = 1.27 min; MS (ESIpos) m/z = 583 [M+H]+.
【０３０９】
実施例5.3.
（2R）−N−｛4−［2−（｛4−［（3−フルオロアゼチジン−1−イル）カルボニル］−2−（2，2，2−トリフルオロエトキシ）フェニル｝アミノ）［1，2，4］トリアゾロ［1，5−a］ピリジン−7−イル］フェニル｝−2−（4−フルオロフェニル）プロパンアミド
【化１４８】
2016521737.tif 000151
｛4−［（7−クロロ［1，2，4］トリアゾロ［1，5−a］ピリジン−2−イル）アミノ］−3−（2，2，2−トリフルオロエトキシ）フェニル｝（3−フルオロアゼチジン−1−イル）メタノン（70mg）および（4−｛［（2R）−2−（4−フルオロフェニル）プロパノイル］アミノ｝フェニル）ボロン酸（61mg）から始めて、実施例5.3.を中間体実施例5.2.を調製する手順と同様に調製した。収量：標記化合物73mg。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6), δ [ppm] = 1.44 (3H), 3.89 (1H), 3.96-4.76 (4H), 4.96 (2H), 5.34-5.59 (1H), 7.13-7.22 (2H), 7.39-7.48 (5H), 7.75 (2H), 7.81-7.87 (2H), 7.89 (1H), 8.28 (1H), 8.38-8.44 (1H), 8.84 (1H), 10.28 (1H).
LC-MS (Method 2):R--t = 1.35 min; MS (ESIpos) m/z = 651 [M+H]+.
【０３１０】
実施例5.4.
（2R）−2−（4−フルオロフェニル）−N−（4−｛2−［（6−メトキシ−1，1−ジオキシド−2，3−ジヒドロ−1−ベンゾチオフェン−5−イル）アミノ］［1，2，4］トリアゾロ［1，5−a］ピリジン−7−イル｝フェニル）プロパンアミド
【化１４９】
2016521737.tif 000152
実施例5.4.の化合物を本明細書に記載される方法と同様に調製することができる。
【０３１１】
実施例5.5.
（2R）−2−（4−フルオロフェニル）−N−［4−（2−｛［4−（メチルスルホニル）−2−（2，2，2−トリフルオロエトキシ）フェニル］アミノ｝［1，2，4］トリアゾロ［1，5−a］ピリジン−7−イル）フェニル］プロパンアミド
【化１５０】
2016521737.tif 000153
7−クロロ−N−［4−（メチルスルホニル）−2−（2，2，2−トリフルオロエトキシ）フェニル］［1，2，4］トリアゾロ［1，5−a］ピリジン−2−アミン（50mg）および（4−｛［（2R）−2−（4−フルオロフェニル）プロパノイル］アミノ｝フェニル）ボロン酸（51mg）から始めて、実施例5.5.を中間体実施例5.2.を調製する手順と同様に調製した。収量：標記化合物20mg。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6), δ [ppm] = 1.42 (3H), 3.19 (3H), 3.87 (1H), 5.02 (2H), 7.12-7.20 (2H), 7.39-7.46 (3H), 7.62-7.67 (2H), 7.74 (2H), 7.81-7.88 (2H), 7.91 (1H), 8.53 (1H), 8.60 (1H), 8.85 (1H), 10.27 (1H).
LC-MS (Method 2):R--t = 1.35 min; MS (ESIpos) m/z = 628 [M+H]+.
【０３１２】
実施例5.6.
（2R）−N−［4−（2−｛［4−（アゼチジン−1−イルカルボニル）−2−メトキシフェニル］アミノ｝［1，2，4］トリアゾロ［1，5−a］ピリジン−7−イル）フェニル］−2−（4−フルオロフェニル）プロパンアミド
【化１５１】
2016521737.tif 000154
アゼチジン−1−イル｛4−［（7−クロロ［1，2，4］トリアゾロ［1，5−a］ピリジン−2−イル）アミノ］−3−メトキシフェニル｝メタノン（120mg）および（4−｛［（2R）−2−（4−フルオロフェニル）プロパノイル］アミノ｝フェニル）ボロン酸（144mg）から始めて、実施例5.6.を中間体実施例5.2.を調製する手順と同様に調製した。収量：標記化合物30mg。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6), δ [ppm] = 1.42 (3H), 2.25 (2H), 3.82-3.94 (4H), 4.03 (2H), 4.36 (2H), 7.12-7.20 (2H), 7.22-7.29 (2H), 7.35-7.46 (3H), 7.73 (2H), 7.80-7.89 (3H), 8.29 (1H), 8.33 (1H), 8.81 (1H), 10.26 (1H).
LC-MS (Method 2):R--t = 1.27 min; MS (ESIpos) m/z = 565 [M+H]+.
【０３１３】
実施例6.1.
（2R）−2−（4−フルオロフェニル）−N−［4−（2−｛［2−メトキシ−4−（メチルスルホニル）フェニル］アミノ｝イミダゾ［1，2−b］ピリダジン−6−イル）フェニル］プロパンアミド
【化１５２】
2016521737.tif 000155
6−クロロ−N−［2−メトキシ−4−（メチルスルホニル）フェニル］イミダゾ［1，2−b］ピリダジン−2−アミン（100mg）のトルエン（4.0mL）およびNMP（0.4mL）中攪拌懸濁液に（4−｛［（2R）−2−（4−フルオロフェニル）プロパノイル］アミノ｝フェニル）ボロン酸（122mg）、粉末状リン酸カリウム一水和物（240mg）、ジシクロヘキシル（2’，6’−ジメトキシビフェニル−2−イル）ホスフィン（23mg）およびPd（OAc）2（6.4mg）を添加し、フラスコを2回脱気し、アルゴンを充填した。混合物を2時間加熱還流した。反応混合物を濾過し、溶媒を真空中で除去した。シリカゲルクロマトグラフィー、引き続いてアミノ相シリカゲルクロマトグラフィーおよび分取逆相HPLCによって固体が得られ、温エタノールを用いてこれを研和すると標記化合物35mgが得られた。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6), δ [ppm] = 1.44 (3H), 3.17 (3H), 3.89 (1H), 4.01 (3H), 7.12-7.24 (2H), 7.38-7.53 (4H), 7.70 (1H), 7.77 (2H), 7.97-8.08 (4H), 8.57 (1H), 8.84 (1H), 10.31 (1H).
LC-MS (Method 2):R--t = 1.28 min; MS (ESIpos) m/z = 560 [M+H]+.
【０３１４】
実施例7.1.
（2R）−2−（4−フルオロフェニル）−N−［4−（2−｛［3−メトキシ−5−（メチルスルホニル）ピリジン−2−イル］アミノ｝イミダゾ［1，2−a］ピリジン−6−イル）フェニル］プロパンアミド
【化１５３】
2016521737.tif 000156
6−ブロモ−N−［3−メトキシ−5−（メチルスルホニル）ピリジン−2−イル］イミダゾ［1，2−a］ピリジン−2−アミン（70mg）、（4−｛［2−（4−フルオロフェニル）プロパノイル］アミノ｝フェニル）ボロン酸（56mg）および［1，1’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（II）（14mg）の1，2−ジメトキシエタン（1.29mL）および炭酸カリウムの水溶液（2M、0.26mL）中攪拌懸濁液をアルゴン下90℃で一晩攪拌した。冷却後、混合物を水で希釈し、酢酸エチル（3×）で抽出した。合わせた有機相を乾燥させ（MgSO4）、濾過および濃縮した。残渣を分取逆相HPLCによって精製すると標記化合物20mgが得られた。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6), δ [ppm] = 1.43 (3H), 3.26 (3H), 3.87 (1H), 4.01 (3H), 7.13-7.20 (2H), 7.42-7.46 (2H), 7.47-7.50 (1H), 7.53-7.57 (2H), 7.64 (2H), 7.69-7.72 (2H), 8.32 (1H), 8.42 (1H), 8.92 (1H), 8.99 (1H), 10.18 (1H).
【０３１５】
さらに、本発明の式（I）の化合物は、当業者に知られている任意の方法によって、本明細書に記載されている任意の塩に変換することができる。同様に、本発明の式（I）の化合物の任意の塩は、当業者に知られている任意の方法によって、遊離化合物に変換することができる。
【０３１６】
生物学的アッセイ：増殖アッセイ
培養腫瘍細胞（MCF7、ホルモン依存性ヒト乳癌細胞、ATCC HTB22；NCI−H460、ヒト非小細胞肺癌細胞、ATCC HTB−177；DU145、ホルモン非依存性ヒト前立腺癌細胞、ATCC HTB−81；HeLa−MaTu、ヒト子宮頸癌細胞、EPO−GmbH、ベルリン；HeLa−MaTu−ADR、多剤耐性ヒト子宮頸癌細胞、EPO−GmbH、ベルリン；HeLaヒト頸部腫瘍細胞、ATCC CCL−2；B16F10マウスメラノーマ細胞、ATCC CRL−6475）を10％ウシ胎児血清を補充したそれぞれの増殖培地200μlに96ウェルマルチタイタープレート中5000個細胞／ウェル（MCF7、DU145、HeLa−MaTu−ADR）、3000個細胞／ウェル（NCI−H460、HeLa−MaTu、HeLa）または1000個細胞／ウェル（B16F10）の密度で蒔いた。24時間後、1プレート（0ポイントプレート）の細胞をクリスタルバイオレットで染色し（以下参照）、他のプレートの培地を、試験物質を種々の濃度（0μM、ならびに0.01〜30μMの範囲；溶媒ジメチルスルホキシドの最終濃度は0.5％とした）で添加した新鮮な培養培地（200μl）に取り替えた。細胞を試験物質の存在下で4日間インキュベートした。細胞をクリスタルバイオレットで染色することによって細胞増殖を測定した：室温で15分間、20μl／測定点の11％グルタルアルデヒド溶液を添加することによって細胞を固定した。固定細胞の水による3回洗浄サイクル後、プレートを室温で乾燥させた。100μl／測定点の0.1％クリスタルバイオレット溶液（pH3.0）を添加することによって細胞を染色した。染色細胞の水による3回洗浄サイクル後、プレートを室温で乾燥させた。100μl／測定点の10％酢酸溶液を添加することによって染料を溶解した。595nmの波長での測光によって吸光度を測定した。測定値を0ポイントプレート（＝0％）の吸光度および未処理（0μm）細胞（＝100％）の吸光度値に正規化することによって、細胞数の変化（％）を計算した。会社の自己のソフトウェアを用いて4パラメータ当てはめによってIC50値を測定した。
【０３１７】
本発明の化合物は、HeLa細胞増殖アッセイ（上記）で測定される以下のIC50値によって特徴づけられる：
【０３１８】
【表２】
2016521737.tif 000157
【０３１９】
Mps−1キナーゼアッセイ
ヒトキナーゼMps−1はビオチン化基質ペプチドをリン酸化する。リン酸化産物の検出は、供与体としてのユーロピウム標識抗ホスホセリン／トレオニン抗体から受容体としての架橋アロフィコシアニン（SA−XLent）で標識したストレプトアビジンへの時間分解蛍光共鳴エネルギー転移（TR−FRET）によって達成する。化合物をキナーゼ活性の阻害について試験する。
【０３２０】
N末端GSTタグ化ヒト全長組換えMps−1キナーゼ（Invitrogen、Karslruhe、ドイツから購入、カタログ番号PV4071）を使用した。キナーゼ反応の基質として、アミノ酸配列PWDPDDADITEILG（アミド型のC末端、Biosynthan GmbH、ベルリンから購入）のビオチン化ペプチドを使用した。
【０３２１】
アッセイのために、試験化合物のDMSO中100倍濃縮溶液50nLを黒色低容積384ウェルマイクロタイタープレート（Greiner Bio−One、Frickenhausen、ドイツ）にピペットで入れて、Mps−1のアッセイ緩衝液［0.1mMオルトバナジン酸ナトリウム、10mM MgCl2、2mM DTT、25mM Hepes pH7.7、0.05％BSA、0.001％Pluronic F−127］中溶液2μlを添加し、混合物を22℃で15分間インキュベートして、キナーゼ反応の開始前に試験化合物とMps−1の予備結合を可能にした。次いで、16.7アデノシン三リン酸（ATP、16.7μM⇒5μlアッセイ体積中最終濃度は10μMである）およびペプチド基質（1.67μM⇒5μlアッセイ体積中最終濃度は1μMである）のアッセイ緩衝液中溶液3μlを添加することによってキナーゼ反応を開始し、得られた混合物を22℃で60分の反応時間インキュベートした。アッセイにおけるMps−1の濃度は酵素のロットの活性に応じて調整し、線形範囲のアッセイを有するよう適当に選択し、典型的な濃度は約1nM（5μlのアッセイ体積中最終濃度）の範囲にあった。HTRF検出試薬の溶液（100mM Hepes pH7.4、0.1％BSA、40mM EDTA、140nMストレプトアビジン−XLent［＃61GSTXLB、Fa. Cis Biointernational、Marcoule、フランス］、1.5nM抗ホスホ（Ser／Thr）−ユーロピウム抗体［＃AD0180、PerkinElmer LAS、Rodgau-Jugesheim、ドイツ］3μlを添加することによって反応を停止した。
【０３２２】
得られた混合物を22℃で1時間インキュベートしてリン酸化ペプチドと抗ホスホ（Ser／Thr）−ユーロピウム抗体を結合させた。その後、ユーロピウム標識抗ホスホ（Ser／Thr）抗体からストレプトアビジン−XLentへの共鳴エネルギーを測定することによって、リン酸化基質の量を評価した。そのため、350nmでの励起後の620nmおよび665nmでの蛍光発光をViewlux TR−FRETリーダー（PerkinElmer LAS、Rodgau-Jugesheim、ドイツ）で測定した。「ブランク補正正規化比」（665nmおよび622nmでの発光の伝統的な比と類似のViewlux特定読出、ここでは比を計算する前にブランクおよびEu供与体のクロストークを、665nmシグナルから減じる）をリン酸化基質の量の尺度とみなした。データを正規化した（阻害剤を用いない酵素反応＝0％阻害、酵素を用いない全ての他のアッセイ成分＝100％阻害）。試験化合物を、20μM〜1nMの範囲の10の異なる濃度で（20μM、6.7μM、2.2μM、0.74μM、0.25μM、82nM、27nM、9.2nM、3.1nMおよび1nM、希釈系列は、連続1：3希釈により100倍濃縮ストック溶液のレベルでアッセイの前に調製）、各濃度につき2連の値で同じマイクロタイタープレートで試験し、社内ソフトウェアを用いて4パラメータ当てはめによりIC50値を計算した。
【０３２３】
【表３】
2016521737.tif 000158
【０３２４】
紡錘体形成チェックポイントアッセイ
紡錘体形成チェックポイントにより、有糸分裂中の適切な染色体分離が確保される。有糸分裂に入ると、染色体が凝縮し始め、これはセリン10上のヒストンH3のリン酸化によって達成される。セリン10上のヒストンH3の脱リン酸化は分裂後期に始まり、分裂終期の初期に終了する。したがって、セリン10上のヒストンH3のリン酸化を有糸分裂中の細胞のマーカーとして利用することができる。ノコダゾールは、微小管不安定化物質である。例えば、ノコダゾールは微小管動態に干渉し、紡錘体形成チェックポイントを起動する。細胞はG2／M移行で有糸分裂に停止し、セリン10上のリン酸化ヒストンH3を示す。Mps−1阻害剤による紡錘体形成チェックポイントの阻害は、ノコダゾールの存在下で有糸分裂妨害を無効化し、細胞が有糸分裂を早まって完了する。この変化は、セリン10上のヒストンH3のリン酸化を有する細胞の減少によって検出される。この減少を、本発明の化合物が有糸分裂打破を誘導する能力を決定するためのマーカーとして使用する。
【０３２５】
ヒト頸部腫瘍細胞系HeLa（ATCC CCL−2）の培養細胞を1％（v／v）グルタミン、1％（v／v）ペニシリン、1％（v／v）ストレプトマイシンおよび10％（v／v）ウシ胎児血清を補充した20μlダルベッコ培地（w／oフェノールレッド、w／oピルビン酸ナトリウム、w 1000mg／mLグルコース、wピリドキシン）に384ウェルマイクロタイタープレート中2500個細胞／ウェルの密度で蒔いた。37℃で一晩のインキュベーション後、0.1μg／mLの最終濃度の10μl／ウェルノコダゾールを細胞に添加した。24時間のインキュベーション後、細胞を細胞周期進行のG2／M期で停止した。ジメチルスルホキシド（DMSO）に可溶化した試験化合物を種々の濃度（0μM、ならびに0.005μM〜10μMの範囲；溶媒DMSOの最終濃度は0.5％（v／v）でとした）で添加した。細胞を試験化合物の存在下37℃で4時間インキュベートした。その後、細胞を4℃で一晩リン酸緩衝食塩水（PBS）中4％（v／v）パラホルムアルデヒドに固体し、次いで、室温で20分間PBS中0.1％（v／v）Triton X（商標）100で透過処理し、室温で15分間PBS中0.5％（v／v）ウシ血清アルブミン（BSA）でブロックした。PBSで洗浄した後、20μl／ウェルの抗体溶液（抗ホスホヒストンH3クローン3H10、FITC；Upstate、カタログ番号16−222；1：200希釈）を細胞に添加し、これを室温で2時間インキュベートした。その後、細胞をPBSで洗浄し、20μl／ウェルのHOECHST33342染料溶液（5μg／mL）を細胞に添加し、細胞を暗所中室温で12分間インキュベートした。細胞をPBSで2回洗浄し、次いで、PBSで覆い、分析まで4℃で保管した。Perkin Elmer OPERA（商標）High−Content Analysisリーダーを用いて画像を取得した。Cell Cycleアプリケーションモジュールを利用してMolecular devices製の画像解析ソフトウェアMetaXpress（商標）を用いて画像を解析した。このアッセイでは、HOECHST33342とセリン10上のリン酸化ヒストンH3の両標識を測定した。HOECHST33342はDNAを標識するので、細胞数を計数するために使用する。セリン10上のリン酸化ヒストンH3の染色により、有糸分裂細胞の数を測定する。Mps−1の阻害により、不適切な有糸分裂進行を示すノコダゾールの存在下での有糸分裂数が減少する。4パラメータロジスティック回帰分析によって各試験化合物についてのIC50値を決定することにより、アッセイの生データをさらに分析した。
【０３２６】
したがって、本発明の化合物は、Mps−1キナーゼを有効に阻害し、そのため、制御されない細胞成長、増殖および／または生存、不適当な細胞免疫応答、あるいは不適当な細胞炎症反応（特に、制御されない細胞成長、増殖および／または生存、不適当な細胞免疫応答、あるいは不適当な細胞炎症反応は、Mps−1によって媒介されており、さらに特に、制御されない細胞成長、増殖および／または生存、不適当な細胞免疫応答、あるいは不適当な細胞炎症反応の疾患は血液系腫瘍、固形腫瘍および／またはこれらの転移、例えば、白血病および骨髄異形成症候群、悪性リンパ腫、頭頸部腫瘍（脳腫瘍および脳転移を含む）、胸部腫瘍（非小細胞および小細胞肺腫瘍を含む）、胃腸腫瘍、内分泌腫瘍、乳房および他の婦人科腫瘍、泌尿器腫瘍（腎臓、膀胱および前立腺腫瘍を含む）、皮膚腫瘍、および肉腫、ならびに／あるいはこれらの転移である）の疾患の治療または予防に適している。
【配列表】
2016521737000001.app
【国際調査報告】
2016521737.tif 000169
2016521737.tif 000170
2016521737.tif 000171
2016521737.tif 000172
2016521737.tif 000173
2016521737.tif 000174