(57)【要約】  本発明は、レチンアルデヒド、グリシルグリシンオレアミド、および、必要に応じてδ−トコフェリル−グルコピラノシドに基づく局所用組成物、ならびに、皮膚の老化、および、より具体的には光により誘導される皮膚の老化を治療するための化粧学的および皮膚科学的なそれらの使用に関する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
有効成分としてレチンアルデヒドおよびグリシルグリシンオレアミド、ならびに少なくとも１種の化粧学的または皮膚科学的に許容される担体を含む、化粧用または皮膚用組成物。
【請求項２】
δ−トコフェリル−グルコピラノシドをさらに含む、請求項１に記載の組成物。
【請求項３】
組成物の総重量に対して０．０１〜１重量％のレチンアルデヒドを含む、請求項１または２に記載の組成物。
【請求項４】
組成物の総重量に対して０．０００１〜２０重量％のグリシルグリシンオレアミドを含む、請求項１〜３のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項５】
組成物の総重量に対して０．００１〜１０％のδ−トコフェリル−グルコピラノシドを含む、請求項２〜４のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項６】
組成物の総重量に対して０．０１〜０．１％のレチンアルデヒド、０．１％のグリシルグリシンオレアミド、および０．０５〜０．１％のδ−トコフェリル−グルコピラノシドを含む、請求項２に記載の組成物。
【請求項７】
賦形剤が、局所適用を意図した形態で存在する、請求項１〜６のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項８】
皮膚の老化を治療するための、請求項１〜７のいずれか一項に記載の組成物の化粧的使用。
【請求項９】
光によって引き起こされる皮膚の老化を治療するための、請求項８に記載の化粧的使用。
【請求項１０】
皮膚中のビタミンＡの生理的保持を増大させるための、請求項８に記載の化粧的使用。
【請求項１１】
請求項１〜７のいずれか一項に記載の組成物を皮膚に適用することを含む、光により引き起こされる皮膚の老化を治療するための化粧方法。
【請求項１２】
請求項１〜７のいずれか一項に記載の組成物を皮膚に適用することを含む、皮膚中のビタミンＡの生理的保持を増大させるための化粧方法。
【請求項１３】
皮膚中のビタミンＡの生理的保持の障害に関連する皮膚疾患の治療のための皮膚用薬として使用する、請求項１〜７のいずれか一項に記載の組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明の目的は、レチンアルデヒドおよびグリシルグリシンオレアミド、ならびに、必要に応じてδ−トコフェリル−グルコピラノシドに基づく局所用組成物、それらの化粧的または皮膚科学的使用である。
【０００２】
皮膚は、皮膚を構成する組織の他の層である表皮、真皮および皮下組織の柔軟性および耐性を担っている。皮膚の外層である表皮は、皮膚の不浸透性および耐性を担っている。表皮は、基本的にはケラチノサイトにより産生される線維タンパク質であるケラチン、および、メラノサイトにより産生される主要な皮膚色素であるメラニンからなる。長い年月をかけて、ケラチノサイトの更新がより遅くなり、その最終分化が遅くなる。そして、長い期間をかけて、真皮において大きな変化が起こる。皮膚を支持する組織は、８０％のエラスチン線維と、糖タンパク質のゲルに組込まれているコラーゲンからなる。真皮の主要な細胞である線維芽細胞は、これらのエラスチン線維やコラーゲンの合成に特化している。２０歳から８０歳にかけて、線維芽細胞の数は半分に減少する。線維芽細胞は、エラスチン線維とコラーゲンの合成、成熟および分解のバランスを保つ。このバランスは、長い年月をかけてこれらの線維の分解へと向かい、その結果、真皮の弾性（elasticity）および弾力性（tonicity）の低下や、下層にある筋肉の収縮の影響を阻害しない弛緩をもたらし、しわを生じさせる。コラーゲン線維は真皮のすべての層に分布し、これらは水と結合することができ、皮膚の水和に寄与する。コラーゲンの減少および／またはその質の変化は、深いしわを引き起こす。組織に弾性と堅牢性を付与するエラスチン線維は、加齢とともに次第に不足するようになり、皮膚が薄くなり、また、しわが形成される。皮膚は、通常の加齢プロセスを加速する可能性がある様々な外的侵襲に継続的に直面する。特に影響があるのは、我々の身体の正常な働き、ならびに、汚染、タバコおよび特に日光照射などの外的要因の両方によって発生するフリーラジカルによる侵襲である。これらのフリーラジカルは、皮膚の老化をもたらす組織や細胞の変化の原因となる。
【０００３】
レチノイドと総称される、ビタミンＡ（レチノール）ならびにその天然および合成誘導体は、胚発生、生殖、視力、成長、炎症、分化、増殖およびアポトーシスにおいて特に大きな影響をもたらす、非常にさまざまな物質を形成する。レチノイドの生物学的影響は、これらがＲＡＲ型（レチノイン酸受容体）およびＲＸＲ型（レチノイン酸Ｘ受容体）の核受容体と相互作用することによって仲介される。ＲＡＲ受容体の既知のリガンドは、ビタミンＡの酸性型のトランス異性体である。
【０００４】
皮膚は膨大な量のレチノイドと共に、それらの代謝に関わる酵素を含んでいる。レチノイドはビタミンＡの天然または合成誘導体である。天然のレチノイドと同様に、レチノールおよびすべてのレチノール代謝性誘導体、レチンアルデヒド、オールトランスレチノイン酸、９−シス−レチノイン酸、１３−シス−レチノイン酸、同様に、レチニルパルミチン酸塩などのこれらのすべてのレチノールエステルについて言及される。合成レチノイドは、ビタミンＡと比較して、化合物が単一の影響を有するように一部が改変された分子である。主な分子は、エトレチナート、アシトレチン、タザロテン、アダパレン、ベキサロテン、モトレチニドである。
【０００５】
ヒトの表皮は、レチノールおよびレチニル酸エステルの２つの主要な形態のビタミンＡを含む。ビタミンＡは、レチノールからレチニル酸エステルへのエステル化によってケラチノサイトに貯蔵される。この過程は、アシルＣｏＡアシルトランスフェラーゼおよびレシチンレチノールアシルトランスフェラーゼの二つの酵素により触媒される。これらの発現はＵＶ照射およびケラチノサイトの分化状態によって調節される。レチニル酸エステルからレチノールへの加水分解は、レチニル酸エステル加水分解酵素によって触媒される。一方、レチノールはレチノイン酸のホルモン前駆体であり、酸化されてレチンアルデヒドになり、それ自体は酸化されて生物学的に活性な形態のビタミンＡであるレチノイン酸になる。レチニル酸エステルの表皮中、主に角質層における濃度が真皮中さらには血中よりも高く、他の活性な形態のビタミンＡの前駆体であることを考えると、レチニル酸エステルはビタミンＡの貯蔵形態であると考えられる。多価不飽和脂質鎖を含むレチノイドの化学的特性は、３２０〜３９０ｎｍを含む最大の吸収を付与するその物理的特性と同様に、反応型の酸素またはフリーラジカルを生成するためにＵＶまたは酸素との相互作用を可能にする。多価不飽和脂質鎖を含むレチノイドはＵＶにより異性化し得る。しかしながら、多くの場合において、レチノイドはＵＶの作用の下で完全に容易に分解される。レチニル酸エステルは、レチノールよりも不安定であると考えられる。日光にさらされている表皮は、さらされていない皮膚よりもレチニル酸エステルの含有量が少なく、これはＵＶがビタミンＡの欠乏を誘導することを示唆している（Sorg et al., Dermatology, 199(4): 302-307, 1999）。この見解または他の見解は、日光によって誘導されるビタミンＡの減少が、早期老化や特定の皮膚がんの病因となることを示唆している（Sorg et al., Dermatol. Ther., 19(5): 289-296, 2006）。このビタミンＡの減少は、外部からのビタミンＡの供給により補われ得る。
【０００６】
レチノイドの局所投与は、皮膚へのビタミンＡの供給として知られている。さらには、レチノイドを局所投与している間の主な二次的効果の一つが、刺激の誘導の継続であることが知られている。この効果は、治療の工程を台無しにすることがある（redhibitory）。
【０００７】
局所的なレチノールは類似の生物学的作用を発揮するが、局所的なレチノイン酸の生物学的作用に比べて効果は弱い一方で、刺激の誘導も弱く、これらの反応はレチノールからレチノイン酸への変換を介して行われる。レチノールは、そのエステルと同様、ヒトのケラチノサイトにおいて生物学的作用を誘導するために確実にレチノイン酸に変換される。同様にして、貯蔵形態（レチニル酸エステル）または活性形態（レチノイン酸）の両方に変換されるレチンアルデヒドは重要な生物学的作用を発揮し、かつ、レチノイン酸に比べてより耐性が高い（Saurat et al., J. Invest. Dermatol., 103: 770-774, 1994）。レチンアルデヒドもまた、表皮にビタミンＡを供給するための好適な候補である。レチンアルデヒドは、表皮の過形成を誘導することにより皮膚において生物学的活性を発揮し、同様に、Ｃ５７ＢＬ／６およびヘアレスＳＫＨ１マウス（ヘアレスマウス）の小胞および毛包間表皮におけるＣＤ４４およびヒアルロン酸塩の発現の明らかな増加をもたらす。これらの作用は後述するレチノイン酸及びレチノールの局所投与でも観察される。しかしながら、ＣＤ４４の発現およびヒアルロン酸塩の発現は、レチンアルデヒドで処理したマウスにおいてより大きく増加した。ＣＤ４４は、選択的スプライシングおよび翻訳後変化により生成する数個のアイソフォームを有する多形膜貫通糖タンパク質である。哺乳類の皮膚におけるＣＤ４４の２つの主要な機能が、１）細胞外刺激に対するケラチノサイト増殖の調節、および、２）ヒアルロン酸塩の局所的な恒常性の維持であることが示されている（Kaya et al., Genes & Development, 11(8): 996-1007, 1997）。表皮におけるＣＤ４４の発現の減少は、硬化性苔癬に罹患した患者においても観察され、この疾患におけるヒアルロン酸塩の皮膚沈着や表皮萎縮により潜在的に引き起こされる（Kaya et al., J. Invest. Dermatol., 115(6): 1054-1058, 2000）。
【０００８】
レチノイドの適用は皮膚科学における２つのストラテジーにより達成される：
−皮膚病変の治療の場合、薬理学的投与量のレチノイン酸の投与（０．０２５％〜０．１％  ゲルまたはクリーム）の主な症状としてニキビの治療がある。レチノイン酸は、光による劣化や光線角化症の治療においても用いられる。タザロテンは乾癬の治療に適応している（０．０５％〜０．１％  ゲル）。モトレチニドに関しては、軽度のニキビに適応している
−化粧用の目的に関して：レチニルパルミチン酸塩（０．５％〜５％  ゲル）、レチノール（０．１％〜０．６％）およびレチンアルデヒド（０．０５％）がアンチエイジング治療および修復ケアのために使用される。
【０００９】
日光照射は可視光線、紫外線（ＵＶ）、赤外線およびその他の電磁放射線を含んでいる。可視光線がいくつかの色に分割されるのと同様にして、ＵＶも３つの下位区分に分類される：
−ＵＶＡ（３１５〜４００ｎｍ）は、地表に到達するＵＶの大部分を占める。ＵＶＡは組織を透過することができるため、皮膚の日焼けを引き起こし、皮膚に大きなダメージを与えることがある。
−ＵＶＢ（２８０〜３１５ｎｍ）は地表に到達する光線のごく一部を占めるに過ぎないが、日光にさらされた場合の継続的な生物学的影響に大きく影響する。ＵＶＢは発赤、やけど、日焼け、眼障害を引き起こすことがある。ＵＶＢの皮膚への透過はより低い。
−ＵＶＣ（２００〜２８０ｎｍ）は大気中のオゾン層によりほとんどすべて吸収される。ＵＶＣは皮膚にごくわずかしか透過しないが、眼障害を引き起こすことがある。
【００１０】
皮膚に対するＵＶの主な影響は紅斑、光老化、皮膚がんである。ＵＶへの曝露後、表皮および真皮におけるメタロプロテイナーゼの発現が増加する。真皮におけるコラーゲンの産生を変化させるこれらの酵素は、しわの発生に影響をもたらす。これらの酵素の誘導は継続的な曝露により維持される（Fisher et al., N. Engl. J. Med., 337: 1419-1428, 1997）。弾性物質が蓄積することにより真皮の肥厚化が生じる。ＵＶ照射後の表皮によるインターロイキンの産生は、結合組織の破壊をもたらす。真皮において観察される影響は、ＵＶＢと異なり真皮を透過するＵＶＡによるものであると考えられる。ヒトにおけるのと同様に、ヘアレスマウスにおいては、ＵＶＢを長期間照射した後に過形成およびしわの発生が観察され、ＵＶＡの作用の下で皮膚は弛緩するようになる。観察される影響は照射波長による。２９５〜３００ｎｍの間を含む波長を照射後、真皮はより厚くなり、コラーゲン線維はダメージを受け、異常な弾性線維の産生が起こり、これは弾性線維症と呼ばれる。ＵＶＡを１０週間照射した後には、正常な弾性線維はもはや存在しない。
【００１１】
多くの研究により、慢性的な日光曝露と皮膚がんの進展の傾向との関連性が体系化されている。さらに、ＵＶは、ＤＮＡレベルでの損傷を除去または修復するｐ５３などの特定の遺伝子を改変する。ＵＶＢおよびＵＶＡはヒトの細胞性免疫に対して同様の影響をもたらさない。ＵＶＡは発がん性がより低い。それゆえ、日光曝露の発がん性効果における主な役割はＵＶＢが担っている。色素沈着はＵＶに対する本質的な感受性に関連する要素である。メラノサイトのメラニンにより吸収されるＵＶＡは、皮膚がんの発端となる。実際に、ＵＶＡはメラノーマの開始をもたらすが、ＵＶＢは転移までの進展の原因にもなる。
【００１２】
レチンアルデヒドおよびレチノイン酸の主な適用は、慢性的および／または長期の日光曝露により生じる皮膚老化、多くの場合は早期老化に相当する日光性皮膚病の治療である。損傷は受けた日光の量に直接的に依存する。
【００１３】
式：
CH3-(CH2)7-CH=CH-(CH2)7-CO-NH-CH2-CO-NH-CH2-COOH
のグリシルグリシンオレアミドは、オレイン酸およびグリシルグリシンジペプチドの縮合により得られるリポペプチドまたはアシルペプチドである。
【００１４】
グリシルグリシンオレアミドは、液体洗剤組成物においてその界面活性剤特性が知られている（米国特許第4,732,690号および特開昭59-84994号）。欧州特許第1 061 897号の目的は、結合組織のタンパク質線維の抗糖化および弾性線維症を意図した組成物を、より一般的には、細胞の代謝を促進することにより製造するための、グリシルグリシンオレアミドの使用である。
【００１５】
α−トコフェロールまたはビタミンＥは、多くの植物において自然条件で、通常はβ−トコフェロール、γ−トコフェロールまたはδ−トコフェロールなどの他の化合物と共に見出される。α−トコフェロールは基本的にビタミンＥの欠乏を治療するために用いられるか、または、栄養素として、特に筋肉変性を治療するために用いられる。α−トコフェロールは抗酸化剤としても用いられるが、これは極めて限られた用量においてのみである。これらのトコフェロールを含む化粧用組成物はすでに市販されている。しかしながら、穏やかな酸化条件下では、これらの抗酸化剤を皮膚に直接適用することにより、一般的に用いられる濃度において過度な作用の結果である炎症誘発効果をもたらすことが示されている。従って、これらのトコフェロールにおける多くの構造の変化は、二次的効果を限定する可能性をもたらし、皮膚の他の疾患または異常を治療または予防するために用いられ得る。従って、国際公開公報第98/51679号は、化粧用または医薬組成物におけるトコフェロールエステルについて開示している。この国際出願には、これらのトコフェロールエステルが抗ラジカル、抗炎症、ケラチノサイト分化促進、皮膚の水和および皮膚のキメの滑らかさの改善に用いられること、皮膚美白活性または神経末端への麻酔活性を伴って、皮膚老化作用の予防または治療に用いられることが記載されている。欧州特許第1062223号には、美容科学および皮膚科学において、より具体的には皮膚疾患（アトピー性皮膚炎、ニキビ、乾癬）の治療において活性な前駆体が記載されている。本発明の本質は、すべての細胞中に存在し、それゆえ、皮膚中にも当然存在するリソソーム酵素であるグルコセレブロシダーゼの使用に関する。グルコセレブロシダーゼは活性前駆体を加水分解し、その結果、生物学的に活性な物質を放出する。そのため、二次的作用は減少するか、または抑制される。この特許はまた、δ−トコフェロールの糖前駆体の使用、より具体的には、δ−トコフェロール−グルコピラノシドの物理化学的および生物学的特徴についても開示している。グルコセレブロシダーゼによるδ−トコフェロール−グルコピラノシドの酵素加水分解は、参照誘導体（４−メチルウンベリフェリルグルコピラノシド）よりも低い反応速度で、δ−トコフェロールをゆっくりと放出する。放出が遅いことにより、活性なδ−トコフェロールが過度な濃度になることを避けられる可能性があり、その結果、生成物の適用時に炎症作用を避けられる可能性がある。このように、活性物質の放出が遅いことにより、皮膚媒体（skin medium）における後者の生体利用効率の向上が確保され、その結果、より効率的な保護が確保される。特に、欧州特許第1062223号においては、糖複合体の非常に低い活性が、遊離状態の活性物質の活性との比較において開示されており：特に、δ−トコフェロール−グルコピラノシドは、δ−トコフェロールと比較して低い抗酸化能を有していることが開示されている。
【００１６】
本出願人により行われた研究は、レチンアルデヒドおよびグリシルグリシンオレアミドと組み合わせた場合のケラチノサイトにおけるレチノイドの代謝に対する相乗効果を明らかにする可能性を示すものである。
【００１７】
驚くべきことに、レチンアルデヒドおよびグリシルグリシンオレアミドと組み合わせたδ−トコフェロール−グルコピラノシドは、真皮全体にわたって皮膚科学的活性を有し、皮膚老化、より具体的には光により誘導される皮膚老化に対する非常に際立った治療効果を示す。従って、これら３つの活性物質の組合せは、光により誘導される老化により発現が変化する多くの遺伝子に対して非常に広範囲にわたる作用を有する。
【００１８】
本発明の目的は、主成分としてレチンアルデヒドおよびグリシルグリシンオレアミドを含んでなる化粧用または皮膚用組成物に関する。
【００１９】
本発明の目的はまた、有効成分としてレチンアルデヒドおよびグリシルグリシンオレアミド、ならびに少なくとも１種の化粧学的または皮膚科学的に許容される担体を含んでなる、化粧用または皮膚用組成物にも関する。
【００２０】
他の態様によれば、前記組成物は、有効成分としてレチンアルデヒド、グリシルグリシンオレアミドおよびδ−トコフェリル−グルコピラノシド、ならびに少なくとも１種の化粧学的または皮膚科学的に許容される担体を含む。
【００２１】
好ましい態様によれば、賦形剤は局所投与を意図した形態である。本発明の目的は、例えば、顔、首、目や唇の周りなどの弱いと考えられている皮膚領域に対する局所投与を最も具体的に意図している。
【００２２】
「担体」とは、化粧用または皮膚用組成物を保存および管理するためのいかなる補助剤または賦形剤をも意味する。例えば、本草医薬的調合において通常用いられる賦形剤の中から選択される、化粧学的または皮膚科学的な観点から許容されるいかなる担体も、本発明の組成物において使用することができる。
【００２３】
有利には、本発明の組成物は、組成物の総重量に対して０．０１〜１重量％のレチンアルデヒド、好ましくは０．０１５〜０．１重量％のレチンアルデヒドを含む。
【００２４】
本発明の好ましい態様によれば、組成物は、組成物の総重量に対して０．０１５重量％のレチンアルデヒドを含む。
【００２５】
本発明の他の好ましい態様によれば、組成物は、組成物の総重量に対して０．０５重量％のレチンアルデヒドを含む。
【００２６】
本発明のさらに他の好ましい態様によれば、組成物は、組成物の総重量に対して０．１重量％のレチンアルデヒドを含む。
【００２７】
有利には、本発明の組成物は、組成物の総重量に対して０．０００１〜２０重量％のグリシルグリシンオレアミド、好ましくは０．００１〜１０重量％のグリシルグリシンオレアミド、好ましくは０．０１〜１重量％のグリシルグリシンオレアミド、さらに有利には０．０５〜０．５重量％のグリシルグリシンオレアミドを含む。
【００２８】
本発明の好ましい態様によれば、組成物は、組成物の総重量に対して０．１重量％のグリシルグリシンオレアミドを含む。
【００２９】
有利には、本発明の組成物は、組成物の総重量に対して、０．００１〜１０重量％のδ−トコフェリル−グルコピラノシド、好ましくは０．０１〜５重量％のδ−トコフェリル−グルコピラノシド、好ましくは０．０５〜０．５重量％のδ−トコフェリル−グルコピラノシド、さらにより有利には０．０５〜０．１５重量％のδ−トコフェリル−グルコピラノシドを含む。
【００３０】
本発明の好ましい態様によれば、組成物は、組成物の総重量に対して、０．０５〜０．１重量％のδ−トコフェリル−グルコピラノシドを含む。
【００３１】
本発明の好ましい態様によれば、本発明の組成物は、組成物の総重量に対して、０．０１〜０．１％のレチンアルデヒド、０．１％のグリシルグリシンオレアミド、および、０．０５〜０．１％のδ−トコフェリル−グルコピラノシドを含む。
【００３２】
本発明の組成物は、水中油型（Ｏ／Ｗ）エマルジョンまたは油中水型（Ｗ／Ｏ）エマルジョンとして存在してもよい。また、リポソームのような小球、ナノカプセルまたはナノ粒子として存在してもよい。
【００３３】
本発明において用いられ得る脂質相は：
−固体またはペースト状の脂質相、例えば、みつろう、キャンデリラろう、カルナバろう、石油ワックス（またはマイクロクリスタリンワックス）、パラフィン；およびそれらの混合物；
−動物および／または植物由来の油；およびそれらの混合物；
−８よりも多い炭素原子を有し、直鎖状または分岐鎖状の、飽和または不飽和の合成由来の炭化水素油、例えば、水素化ポリイソブチレン（パーリーム油（parleam oil））、パラフィン油（またはワセリン、もしくは流動パラフィン）、イソパラフィン、リモネン、スクアレン、ポリイソブテンまたはイソオクタン；およびそれらの混合物；
−高級脂肪酸、特に、ミリスチン酸、パルミチン酸、ステアリン酸、ベヘン酸、オレイン酸、リノレン酸、リノール酸またはイソステアリン酸などのＣ１０−Ｃ２２脂肪酸で形成される油；
−高級脂肪アルコール、特に、オレイン酸アルコール、リノレン酸アルコールまたはリノール酸アルコール、イソステアリン酸アルコールまたはオクチルドデカノールなどのＣ１０−Ｃ２２アルコールで形成される油；およびそれらの混合物；
−直鎖状または分岐鎖状の、飽和または不飽和の、式ＲＣＯＯＲ’のエステルであって、式中、Ｒは７〜１９個の炭素原子を含む高級脂肪酸の残余部分を表し、Ｒ’は３〜２０個の炭素原子を含む炭化水素鎖を表すエステル、具体的には、ミリスチン酸イソプロピル、パルミチン酸イソプロピル、ステアリン酸ブチル、ラウリン酸ヘキシル、アジピン酸ジイソプロピル、イソノナン酸イソノニル、パルミチン酸２−エチル−ヘキシル、ラウリン酸２−ヘキシル−デシル、パルミチン酸２−オクチルデシル、ミリスチン酸２−オクチル−ドデシルまたは乳酸２−オクチル−ドデシル、コハク酸ジ（２−エチル−ヘキシル）、リンゴ酸ジイソステアリル、ヒドロキシステアリン酸イソステアリル、ヒドロキシステアリン酸エチルヘキシル、エチルヘキサン酸セテアリル；イソステアリン酸イソステアリルなどのＣ１２−Ｃ３６エステルで形成される油；およびそれらの混合物；
−Ｃ１−Ｃ３０カルボン酸のモノグリセリド、Ｃ１−Ｃ３０カルボン酸のジグリセリド、Ｃ１−Ｃ３０カルボン酸のトリグリセリド、例えば、カプリル酸およびカプリン酸のモノ−、ジ−またはトリグリセリド、パルミチン酸のモノ−、ジ−およびトリグリセリド、リノール酸のモノ−、ジ−およびトリグリセリド、ステアリン酸のモノ−、ジ−およびトリグリセリド、イソステアリン酸のモノ−、ジ−およびトリグリセリド、ベヘン酸のモノ−、ジ−およびトリグリセリド、オレイン酸のモノ−、ジ−およびトリグリセリド、ミリスチン酸のモノ−、ジ−およびトリグリセリド、リノレン酸のモノ−、ジ−およびトリグリセリドで形成される油；およびそれらの混合物；
−不揮発性シリコーン油、例えば、不揮発性ポリジメチルシロキサン（ＰＤＭＳ）；変性ポリシロキサン；アミノ化シリコーン、またはヒドロキシル基を有する、またはフッ素化された；ジメチコン；トリメチコン；およびそれらの混合物。好ましくは、本発明の範囲内で使用可能なジメチコンは、商品名VICASIL（登録商標）（General Electric社製）、DOW CORNING 200（登録商標）（Dow Corning社製、  DC200）、DOW CORNING 225（登録商標）として、または当業者に既知の他のあらゆる脂質相として入手可能である。
【００３４】
本発明の組成物は、皮膚のコンディショニングのための剤を含んでいてもよい。皮膚のコンディショニング剤の例としては、限定されないが、アニオン性、カチオン性、非イオン性の乳化剤、例えば、ラウリル硫酸ナトリウム、ジオクチルスルホコハク酸ナトリウム、ステアリン酸ナトリウム、ソルビタンエステル、エトキシ化脂肪酸、エトキシ化脂肪アルコール、エチルヘキサン酸トリデセス−９およびＰＥＧ−５、ならびに当業者に既知のあらゆる乳化剤およびコンディショニング剤が含まれる。
【００３５】
アルコール−水またはアルコール溶剤を有する本発明の組成物としては、いずれのモノアルコールの使用も適している。
【００３６】
本発明の組成物は、室温（２５℃）で水に混和したポリオールをさらに含んでもよく、特に、２〜２０個の炭素原子、好ましくは２〜１０個の炭素原子、好ましくは２〜６個の炭素原子を有するポリオール、例えば、グリセロール、プロピレングリコール、ブチレングリコール、ペンチレングリコール、ヘキシレングリコール、ジプロピレングリコール、ジエチレングリコールなどのグリコール誘導体；モノ−、ジ−またはトリプロピレングリコール（Ｃ１−Ｃ４）アルキルエステル、モノ−、ジ−またはトリエチレングリコール（Ｃ１−Ｃ４）アルキルエステルなどのグリコールエステル；およびそれらの混合物の中から選択される。
【００３７】
本発明の組成物は、１または数個の芳香族置換基を含んでもよいアルコールから選択される保存剤または抗真菌剤などの抗菌剤、例えば、２−フェノキシエタノール、１−フェノキシ−２−プロパノール、ベンジルアルコール、２−ヒドロキシビフェニル、イミダゾリジニル尿素、ジアゾリジニル尿素、ヒドロキシメチルグリシン酸ナトリウムのようなフェノキシエタノール、ブチルカルバミン酸ヨードプロピニル、２−ブロモ−２−ニトロプロパン−１，３−ジオール、２，４，４’−トリクロロ−２’−ヒドロキシジフェニルエーテル（トリクロサン）、３，４，４’−トリクロロカルバニリド（トリクロカルバン）、クロロブタヌラム（chlorbutanulum）、２，４−ジクロロベンジルアルコール、Ｎ−４−クロロフェニル−Ｎ’−３，４−ジクロロフェニル尿素、１，２−ジブロモ−２，４−ジシアノブタン、クロロキシレノール、ケトコナゾール、オキシコナゾール、ブトコナゾール、クロトリマゾール、エコナゾール、エニルコナゾール、フェンチコナゾール、ミコナゾール、スルコナゾール、チオコナゾール、フルコナゾール、イトラコナゾール、テルコナゾールなどのハロゲン化誘導体、セチルトリメチルアンモニウム塩化物、セチルピリジニウム塩化物、ベンゾエトニウム塩化物、ジイソブチルエトキシエチル−ジメチルベンジルアンモニウム塩化物、ジイソブチル−フェノキシ−エトキシエチル−ジメチルベンジルアンモニウム塩化物、Ｎ−アルキル−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンジルアンモニウム塩化物、サッカリン酸臭化物、トリメチルアンモニウム塩化物、アルミニウムクロロヒドロキシ酢酸ナトリウム、トリセチルメチルアンモニウム塩化物、ジアミノアルキルアミドなどの１または数個のカチオン性窒素原子を含む活性物質、クエン酸などの有機酸およびそれらの塩、ファルネソール、テルビナフィンまたはナフチフィンなどの不飽和抗菌剤、ビフォナゾール、クロコナゾール、イソコナゾールなどのヘテロ環芳香族剤、および、当業者に既知のあらゆる抗菌剤または抗真菌剤、およびそれらの混合物をさらに含んでもよい。
【００３８】
本発明の組成物はまた、例えば、疎水的に改質されたエトキシ化非イオン性ウレタン、アクリレート／ステアレス−２０メタクリレートのコポリマーなどの増粘ポリカルボン酸、カルボマー、アクリレートとアクリレートと架橋Ｃ１０−Ｃ３０アルキルアクリレートのコポリマー；およびそれらの混合物などの、増粘剤または流動性調節剤を含んでもよい。
【００３９】
本発明の組成物はまた、前記組成物のｐＨ範囲を調節するための酸および塩基を含んでもよい。塩基は、無機物（水酸化ナトリウム、炭酸カリウム、アンモニア）、または、モノ−、ジ−もしくはトリエタノールアミン、アミノメチルプロパンジオール、Ｎ−メチル−グルカミン、アルギニンやリジンのような塩基性アミノ酸などの有機物；およびそれらの混合物であり得る。
【００４０】
本発明の組成物は、１または数種の他の成分、例えば、ｐＨ緩衝剤、ビタミン、香料、および当業者に既知の他の有用な化合物をさらに含んでもよい。
【００４１】
本発明の組成物は、軟膏、スプレー、ローション、ジェル、フォーム、懸濁液、美容液、美顔用パック、ボディミルクまたはクリームとして調製されてもよい。
【００４２】
本発明の組成物は、化粧用および皮膚用として皮膚のしわを予防または治療するため、および皮膚の堅さや湿潤性を維持する可能性を示すために用いられる。
【００４３】
本発明の組成物は、皮膚科学または化粧学の分野において、しわの予防および／または減少、光により誘導される皮膚老化の治療、表皮および真皮の細胞の活性の再開、皮膚の堅牢化、皮膚の弾性の上昇、皮膚におけるビタミンＡの生理的保持の増加を目的として、局所用製剤において用いられる。
【００４４】
本発明はまた、皮膚老化、より具体的には光により誘導される皮膚老化を治療するための、本発明の組成物の化粧的な使用に関する。
【００４５】
本発明はまた、皮膚におけるビタミンＡの生理的保持の増加のための、本発明の組成物の化粧的な使用に関する。
【００４６】
本発明はまた、本発明の組成物を皮膚に適用することを含む、光により誘導される皮膚老化を治療するための化粧方法に関する。
【００４７】
本発明はまた、本発明の組成物を皮膚に適用することを含む、皮膚におけるビタミンＡの生理学的保持を増加させるための化粧方法に関する。
【００４８】
本発明はまた、皮膚におけるビタミンＡの生理的保持の欠乏に関連する皮膚疾患を治療するための皮膚用医薬として使用される本発明の組成物に関する。
【００４９】
本発明を、非限定的に以下の実施例により説明する。
【実施例】
【００５０】
実施例１
局所的なレチノイドでの前処理による、ＵＶ照射により誘導される減少の予防（Tran et al., Photochem. Photobiol. 73(4): 425-431, 2001）
この実験は、ヘアレスマウスを用いて行った。レチノイドを局所的に０．０５％で７日間適用し、ＵＶＢ照射（１Ｊ／ｃｍ２）を行った。照射の２４時間後に表皮のレチノイドを分析した。
【００５１】
結果を、局所的なレチノイドでの前処理による、ＵＶにより誘導される減少の予防と題された図１に示す。
【００５２】
レチンアルデヒドおよびレチノールは、表皮におけるレチノイドを増加させることにより、光により誘導される表皮のレチニル酸エステルの減少を抑制した。このように、レチノイン酸は、何らの基質を供給することなく、しかしながら、レシチンレチノールアクリルトランスフェラーゼを誘導することによって、光により誘導されるレチノイドの減少を抑制した。
【００５３】
結論：光により誘導されるレチノイドの減少に関するこの実験において、最も良いプロファイルを示したのはレチンアルデヒドであった。
【００５４】
実施例２
ケラチノサイトにおいてレチノイドにより誘導されるレチニル酸エステルの調節
この実験は、培養状態のケラチノサイトＡ４３１において行った。この細胞においては、実際に、内的なレチノイドは測定されなかった。細胞中のレチノイドを測定するために、レチノイドを予め適用しなければならなかった。レチノイドはＨＰＬＣにより測定した。培養培地中で、１％のエタノールに溶解した種々の剤または剤の組合せの存在下で、２４〜７２時間にわたりインキュベーションを行った。
【００５５】
ケラチノサイト中のレチノイドの産生を下記の表に示す。これらは、ｐｍｏｌ／ｍｇタンパク質で表された平均値である。
【００５６】
【表１】
2016521697.tif 000002
【００５７】
この実験は、レチンアルデヒドが一連のレチニル酸エステルを誘導することを証明する可能性を示す。レチンアルデヒドによって誘導されるこれらのレチニル酸エステルは、グリシルグリシンオレアミドによって著しく増加し、これらが連携することによって確かな相乗効果を発揮した。パルミチン酸レチニルは細胞内に取り込まれ、レチノールに加水分解され、形成されたレチノールが部分的にエステル化されて、最終的に細胞においてレチンアルデヒドよりもレチノイドの方が少なくなった。
【００５８】
図２は、レチンアルデヒドとグリシルグリシンオレアミドの連携により誘導される、４８時間のインキュベーション後のケラチノサイトにおいて誘導されるレチニル酸エステル調節への相乗効果を示す。
【００５９】
実施例３
レチンアルデヒドと、グリシルグリシンオレアミドおよびδ−トコフェリル−グルコピラノシドとの組合せの、ＵＶＡ照射したヒト皮膚線維芽細胞に対する影響
本実験の目的は、線維芽細胞への照射前のこれらの３つの活性物質の保護特性を評価することにある。
【００６０】
本実験は、１２ウェルプレートに撒かれ、培養培地中で２４時間培養された正常なヒト皮膚線維芽細胞において行われた。
【００６１】
保護効果を見出すために、試験すべき化合物の混合物を含むかまたは含まない（コントロール）培地で培養培地を置き換え、細胞を２４時間インキュベートした。予備インキュベーション終了時に、培地を、化合物を含まない照射培地に置き換え、その後、細胞にＵＶＡ（２０Ｊ／ｃｍ２）を照射した、またはしなかった（非照射コントロール）。照射終了後、培地を試験培地に置き換え、細胞を４８時間インキュベートした。すべての実験条件についてｎ＝３で行った。実験終了後、ＲＮＡを抽出し、６４遺伝子の発現をＲＴ−ＰＣＲにより測定した。
【００６２】
混合物は：
−１μＭのレチンアルデヒド
−１μＭのグリシルグリシンオレアミド
−１０μＭのδ−トコフェリル−グルコピラノシド
からなるものであった。
【００６３】
ヒト皮膚線維芽細胞へのＵＶＡの照射は、細胞外マトリックスの構築に関与する多くの遺伝子の発現、同様に、このマトリックスの特定の構成要素の発現を阻害した（図３）。同時に、細胞周期の調節における細胞外マトリックスの分解に関与するＭＭＰ１およびＭＭＰ３マーカーの明らかな刺激が阻害された。試験された６４の遺伝子のうち、２５の遺伝子がＵＶによって調節された。これらの結果は予期されたものであり、本実験が有効である可能性を示すものである。
【００６４】
図３に示すように、３つの活性物質の混合物の存在下では、照射により発現が変化する１３つの遺伝子において実質的な保護効果が観察された。
【００６５】
驚くべきことに、これらの３つの活性物質の混合物は、皮膚の弾性ネットワークに関与する遺伝子（エラスチン、フィブリン１など）、および、細胞と細胞外マトリックスの相互作用に関与する遺伝子（例えば、パキシリン、バーシカンなど）の両方だけでなく、細胞の核の保護に関与する遺伝子（サバイビン、ボレアリン）への保護効果が観察される可能性を示した。
【００６６】
図３は、これらの３つの活性物質の混合物が、照射により影響を受けた遺伝子の発現を回復させるだけではなく、コントロール条件と比較して、４つの遺伝子（エラスチン、フィブリン、リシルオキシダーゼ様２およびニドゲン１）の発現の増強作用を調節する可能性も示した。
【００６７】
従って、照射によってもたらされる変化の調節だけではなく、皮膚の保護効果をもたらすこれらの３つの活性物質の混合物は、特に、皮膚の弾性ネットワークの実質的な再編成が観察される皮膚における、弾性に関与する遺伝子に対する皮膚の保護効果が非常に重要であり、これらの３つの活性物質の混合物は、皮膚老化の治療に非常に高い効果を発揮する。
【００６８】
実施例４
グリシルグリシンオレアミドと、レチンアルデヒドおよびδ−トコフェリル−グルコピラノシドとの組合せの、ＵＶＡ照射したヒト皮膚の弾性ネットワークに対する影響
本実験は、６ウェルプレートに撒かれ、培養培地中で４８時間培養されたヒト皮膚の移植片において行われた。皮膚にＵＶＡ（１２Ｊ／ｃｍ２）を照射した、またはしなかった（非照射コントロール）。保護効果を見出すために、０．１％のグリシルグリシンオレアミドと、０．０５％のレチンアルデヒドおよび０．０５％のδ−トコフェリル−グルコピラノシドとの混合物を含むか、または含まない（プラセボコントロール）処方を、皮膚表面に照射終了まで適用した（１０ｍｇ／ｃｍ２）。２４時間インキュベーションした後、同量の保護処方を皮膚に再度適用した。共焦点蛍光顕微鏡法における免疫組織学により皮膚真皮の弾性ネットワークを観察するための皮膚の凍結および処理が終わる２４時間後まで実験を拡大した。フィブリリンおよびエラスチンの発現を、特定の抗体を用いた手法により分析した。
【００６９】
結果を、グリシルグリシンオレアミド、レチンアルデヒドおよびδ−トコフェリル−グルコピラノシドの混合物の局所適用による、ＵＶＡ照射により誘導される弾性線維の変化に対する皮膚の保護に関する図４に示す。実際に、ＵＶＡを皮膚の移植片に照射することにより、真皮におけるフィブリリンおよびエラスチンの発現が著しい損傷を受け、多くの破損を伴う、弾性線維ネットワークの実質的な破壊を引き起こした。プラセボコントロールでは皮膚は保護されず、ＵＶＡを照射した皮膚と同様の弾性ネットワークを示した。一方、３つの活性物質を含む処方では、ＵＶＡによりもたらされる弾性線維の構造が修復され、皮膚の弾性が保全された。照射を受け、活性物質の混合物で処理をした皮膚の弾性ネットワークの構造は、非照射コントロールの皮膚のものと同じであった。
【００７０】
従って、グリシルグリシンオレアミド、レチンアルデヒドおよびδ−トコフェリル−グリコピラノシドの組合せは、弾性皮膚組織を再編成し、ＵＶＡにより引き起こされる変化に対して皮膚を保護する可能性を示した。従って、３つの活性物質の混合物は、皮膚の弾性を維持し、皮膚の光老化を効果的に防止する。
【００７１】
これらすべての結果から、レチンアルデヒドおよびグリシルグリシンオレアミドの組合せは、その相乗効果により、ビタミンＡの生理的保持を継続的に増加させる可能性が示された。レチンアルデヒド、グリシルグリシンオレアミドおよびδ−トコフェリル−グルコピラノシドの組合せは、真皮の多数の標的において相乗的に作用することによって、皮膚老化を効果的に治療する可能性を示した。
【００７２】
実施例５：クリーム
【表２】
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【図面の簡単な説明】
【００７３】
【図１】
【図２】
【図３】
【図４】
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【国際調査報告】
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