(57)【要約】  患者における腸を起源としない神経内分泌腫瘍を治療または予防する方法が本明細書において提供される。当該方法は、腸を起源としない神経内分泌腫瘍を有している患者に、ＴＯＲキナーゼ阻害剤の有効量を投与する工程を包含している。【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）、式（Ｉａ）、式（Ｉｂ）、式（Ｉｃ）、式（Ｉｄ）、式（Ｉｅ）、式（Ｉｆ）、式（Ｉｇ）、式（ＩＩ）、または式（ＩＩＩ）のＴＯＲキナーゼ阻害剤の有効量を、腸を起源としない神経内分泌腫瘍を有している患者に投与する工程を包含していることを特徴とする、腸を起源としない神経内分泌腫瘍を治療する方法。
【請求項２】
上記腸を起源としない神経内分泌腫瘍は、気管支の神経内分泌腫瘍、または横隔膜よりも上方の器官に起源を有している神経内分泌腫瘍であることを特徴とする、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
上記横隔膜よりも上方の器官に起源を有している神経内分泌腫瘍は、喉頭の神経内分泌腫瘍、咽頭の神経内分泌腫瘍、または甲状腺の神経内分泌腫瘍であることを特徴とする、請求項１に記載の方法。
【請求項４】
上記腸を起源としない神経内分泌腫瘍は、症候性内分泌物産出腫瘍または非機能性腫瘍であることを特徴とする、請求項１に記載の方法。
【請求項５】
上記腸を起源としない神経内分泌腫瘍は、局所的に切除不能、転移性が中程度、高分化型の低グレード（グレード１）、または局所的に切除不能、転移性が中程度、高分化型の中グレード（グレード２）であることを特徴とする、請求項１に記載の方法。
【請求項６】
患者において、固形腫瘍における反応評価基準（ＲＥＣＩＳＴ  １．１）によって決定される、完全奏効、部分奏効または安定を達成する方法であって、
式（Ｉ）、式（Ｉａ）、式（Ｉｂ）、式（Ｉｃ）、式（Ｉｄ）、式（Ｉｅ）、式（Ｉｆ）、式（Ｉｇ）、式（ＩＩ）、または式（ＩＩＩ）のＴＯＲキナーゼ阻害剤の有効量を、腸を起源としない神経内分泌腫瘍を有している患者に投与する工程を包含していることを特徴とする、方法。
【請求項７】
患者における米国東海岸癌臨床試験グループパフォーマンスステータス（ＥＣＯＧ）を改善する方法であって、
式（Ｉ）、式（Ｉａ）、式（Ｉｂ）、式（Ｉｃ）、式（Ｉｄ）、式（Ｉｅ）、式（Ｉｆ）、式（Ｉｇ）、式（ＩＩ）、または式（ＩＩＩ）のＴＯＲキナーゼ阻害剤の有効量を、腸を起源としない神経内分泌腫瘍を有している患者に投与する工程を包含していることを特徴とする、方法。
【請求項８】
上記ＴＯＲキナーゼ阻害剤は、表Ａ、表Ｂまたは表Ｃの化合物であることを特徴とする、請求項１から７の何れか１項に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【発明の詳細な説明】
【０００１】
この出願は、２０１３年２月２８日に出願された米国仮出願第６１／７７０，３６３号の利益を主張し、その全内容が参照により本明細書に組み込まれる。
【０００２】
〔１．技術分野〕
患者における、腸を起源としない神経内分泌腫瘍を治療または予防する方法が本明細書中に提示され、当該方法は、腸を起源としない神経内分泌腫瘍を有している患者に、ＴＯＲキナーゼ阻害剤の有効量を投与する工程を包含している。
【０００３】
〔２．背景技術〕
タンパク質の異常なリン酸化と疾病の原因または結果との関連性は、２０年以上にわたって知られている。したがって、プロテインキナーゼは、薬剤標的の非常に重要な一群になっている（Cohen, Nature, 1:309-315 (2002)を参照のこと）。種々のプロテインキナーゼ阻害剤は、糖尿病および卒中を含む多種多様の疾病（例えば、がんおよび慢性炎症性疾患等）の治療において臨床的に使用されている（Cohen, Eur. J. Biochem., 268:5001-5010 (2001), Protein Kinase Inhibitors for the Treatment of Disease: The Promise and the Problems, Handbook of Experimental Pharmacology, Springer Berlin Heidelberg, 167 (2005)を参照のこと）。
【０００４】
プロテインキナーゼは、タンパク質のリン酸化を触媒し、且つ細胞のシグナル伝達において重要な役割を果たす酵素の、多様性のある大きなファミリーである。プロテインキナーゼは、それらの標的タンパク質に応じて、正または負の制御作用を及ぼし得る。プロテインキナーゼは、細胞機能（例えば、これらに限定されないが、代謝、細胞周期の進行、細胞接着、脈管機能、アポトーシスおよび血管形成）を制御する特定のシグナル経路に関与している。細胞のシグナル伝達の多機能性は、多くの疾病と関連付けられている。最も特徴づけられている疾病は、がんおよび糖尿病を含む。サイトカインによるシグナル伝達の制御、並びにプロトオンコジーンおよび腫瘍抑制遺伝子とシグナル分子との関連性は、十分に証明されている。同じく、糖尿病および関連する疾患とプロテインキナーゼの脱制御されたレベルとの間の関連性が証明されている（例えば、Sridhar et al. Pharmaceutical Research, 17(11):1345-1353 (2000)を参照のこと）。また、ウイルス感染およびそれらと関連する疾患は、プロテインキナーゼの制御と関連付けられている（Park et al. Cell 101 (7): 777-787 (2000)）。
【０００５】
プロテインキナーゼは、ほとんどすべての細胞のプロセス（代謝、細胞増殖、細胞分化および細胞の生存を含む）を制御するので、プロテインキナーゼは、種々の病状のための治療的介入のための興味深い標的である。例えば、プロテインキナーゼが中心的な役割を果たしている細胞周期の制御および血管形成は、多くの疾病の状態（例えば、これらに限定されないが、がん、炎症性疾患、異常な血管形成およびこれと関連する疾患、アテローム性動脈硬化症、黄斑変性症、糖尿病、肥満症並びに疼痛等）と関連付けられた細胞のプロセスである。
【０００６】
プロテインキナーゼは、がんの治療にとっての興味深い標的になっている（Fabbro et al., Pharmacology & Therapeutics 93:79-98 (2002)）。ヒトの悪性腫瘍の発達におけるプロテインキナーゼの関与は、（１）ゲノムの再編成（例えば、慢性骨髄性白血病におけるＢＣＲ−ＡＢＬ）、（２）構成的に活性化したキナーゼ活性をもたらす変異（例えば、急性骨髄性白血病および胃腸管系の腫瘍等）、（３）例えばオンコジェニックＲＡＳをともなうがんにおける、腫瘍遺伝子の活性化または腫瘍抑制機能の喪失によるキナーゼ活性の脱制御、（４）ＥＧＦＲの場合のような、過剰発現によるキナーゼ活性の脱制御、並びに（５）腫瘍性の表現型の発達および維持の原因になり得る増殖因子の異所的な発現によって生じ得ると提唱されている（Fabbro et al., Pharmacology & Therapeutics 93:79-98 (2002)）。
【０００７】
プロテインキナーゼ経路の複雑さの解明並びに種々のプロテインキナーゼとキナーゼ経路との間の関連および相互作用の複雑性の解明は、複数のキナーゼまたは複数のキナーゼ経路における有益な活性を有している、プロテインキナーゼの調節物質、制御物質または阻害物質として作用し得る医薬品の開発の重要性を明らかにする。したがって、新たなキナーゼの調節物質に対する必要性が残っている。
【０００８】
ｍＴＯＲ（ラパマイシンの哺乳類標的）と命名されたタンパク質は、ＦＲＡＰ、ＲＡＦＴ１またはＲＡＰＴ１とも称され、２５４９アミノ酸のＳｅｒ／Ｔｈｒプロテインキナーゼであり、細胞の成長および増殖を制御するｍＴＯＲ／ＰＩ３Ｋ／Ａｋｔ経路における最も重要なタンパク質の１つであることが示されている（Georgakis and Younes Expert Rev. Anticancer Ther. 6(1):131-140 (2006)）。ｍＴＯＲは、２つの複合体（ｍＴＯＲＣ１およびｍＴＯＲＣ２）内に存在している。ｍＴＯＲＣ１はラパマイシン類似物（例えば、テムシロリムスまたはエベロリムス等）に対する感受性を有している。これに対して、ｍＴＯＲＣ２は、概してラパマイシンに対して非感受性である。特に、ラパマイシンはＴＯＲキナーゼ阻害剤ではない。いくつかのｍＴＯＲ阻害剤は、がんの治療のための臨床試験において評価されたか、または評価されている。テムシロリムスは、２００７年に、腎細胞癌における使用について認可され、シロリムスは、１９９９年に、腎移植の拒絶反応の予防のために認可された。エベロリムスは、２００９年に、血管内皮細胞増殖因子受容体阻害剤に対して進行している腎細胞癌患者のために認可され、２０１０年に、治療を要するが外科的な切除の候補者ではない患者における結節硬化症（ＴＳ）と関連した上衣下巨細胞性星状細胞腫（ＳＥＧＡ）について認可され、そして、２０１１年に、切除不可能な、局所的に進行した疾患または転移性疾患を有している患者における進行性の膵神経内分泌腫瘍（ＰＮＥＴ）について認可された。ｍＴＯＲＣ１複合体およびｍＴＯＲＣ２複合体の両方を阻害するＴＯＲキナーゼ阻害剤に対する必要性が、依然として存在する。
【０００９】
この出願の第２節における任意の参考文献の引用または特定は、当該参考文献が本願に対する先行技術であるという自認と解釈されるべきではない。
【００１０】
〔３．概要〕
腸を起源としない神経内分泌腫瘍を治療または予防する方法が本明細書中に提示され、当該方法は、腸を起源としない神経内分泌腫瘍を有している患者にＴＯＲキナーゼ阻害剤の有効量を投与する工程を包含している。
【００１１】
特定の実施形態において、完全奏効（complete response）、部分奏効（partial response）もしくは安定（stable disease）の「固形腫瘍における反応評価基準」（Response Evaluation Criteria in Solid Tumors）（例えば、RECIST 1.1）を達成する方法、または「米国東海岸癌臨床試験グループパフォーマンスステータス」（Eastern Cooperative Oncology Group Performance Status）（ＥＣＯＧ）を改善する方法が本明細書中に提示され、これらの方法は、腸を起源としない神経内分泌腫瘍を有している患者にＴＯＲキナーゼ阻害剤の有効量を投与する工程を包含している。いくつかの実施形態において、上記ＴＯＲキナーゼ阻害剤は、本明細書に記載されたような化合物である。
【００１２】
いくつかの実施形態において、無増悪期間（Time To Progression）（ＴＴＰ）の延長、無増悪生存期間（Progression Free Survival）（ＰＦＳ）の延長、および／または全生存期間（Overall Survival）（ＯＳ）の延長を達成する方法が本明細書中に提示され、当該方法は、腸を起源としない神経内分泌腫瘍を有している患者にＴＯＲキナーゼ阻害剤の有効量を投与する工程を包含している。
【００１３】
特定の実施形態において、カルチノイド症候群関連症状の軽減によって評価される治療反応を誘導する方法が本明細書中に提示される。ここで、当該カルチノイド症候群関連症状は、フラッシング、下痢、関節痛、骨痛、疝痛性腹痛、疲労感、喘鳴、発疹、咳、息切れ、浮腫または高血圧症であり、当該方法は、カルチノイド症候群関連症状を有している患者にＴＯＲキナーゼ阻害剤の有効量を投与する工程を包含している。
【００１４】
本実施形態は、詳細な説明および実施例を参照することによってより十分に理解され得る。詳細な説明および実施例は、非限定的な実施形態を例示することを目的としている。
【００１５】
〔４．詳細な説明〕
〔４．１  定義〕
「アルキル」基は、飽和、部分的に飽和または不飽和の直鎖状または分枝鎖状の、環状ではない炭化水素であり、１〜１０個の炭素原子（典型的に１〜８個の炭素、またはいくつかの実施形態において、１〜６個、１〜４個もしくは２〜６個の炭素原子）を有している。代表的なアルキル基は、−メチル、−エチル、−ｎ−プロピル、−ｎ−ブチル、−ｎ−ペンチルおよび−ｎ−ヘキシルを包含している。一方、飽和した分枝鎖状のアルキルは、−イソプロピル、−ｓｅｃ−ブチル、−イソブチル、−ｔｅｒｔ−ブチル、−イソペンチル、２−メチルペンチル、３−メチルペンチル、４−メチルペンチルおよび２，３−ジメチルブチルなどを包含している。不飽和のアルキル基の例は、なかでも、ビニル、アリル、−ＣＨ＝ＣＨ（ＣＨ３）、−ＣＨ＝Ｃ（ＣＨ３）２、−Ｃ（ＣＨ３）＝ＣＨ２、−Ｃ（ＣＨ３）＝ＣＨ（ＣＨ３）、−Ｃ（ＣＨ２ＣＨ３）＝ＣＨ２、−Ｃ≡ＣＨ、−Ｃ≡Ｃ（ＣＨ３）、−Ｃ≡Ｃ（ＣＨ２ＣＨ３）、−ＣＨ２Ｃ≡ＣＨ、−ＣＨ２Ｃ≡Ｃ（ＣＨ３）および−ＣＨ２Ｃ≡Ｃ（ＣＨ２ＣＨ３）を包含しているが、これらに限定されない。アルキル基は、置換型または非置換型であり得る。特定の実施形態において、本明細書に記載のアルキル基が「置換された」といわれる場合、それらは、本明細書に開示された例示的な化合物および実施形態に見られるような１つ以上の任意の置換基、並びにハロゲン（クロロ、ヨード、ブロモまたはフルオロ）；ヒドロキシル；アルコキシ；アルコキシアルキル；アミノ；アルキルアミノ；カルボキシ；ニトロ；シアノ；チオール；チオエーテル；イミン；イミド；アミジン；グアニジン；エナミン；アミノカルボニル；アシルアミノ；ホスホネート；ホスフィン；チオカルボニル；スルホニル；スルホン；スルホンアミド；ケトン；アルデヒド；エステル；尿素；ウレタン；オキシム；ヒドロキシルアミン；アルコキシアミン；アラルコキシアミン；Ｎ−オキシド；ヒドラジン；ヒドラジド；ヒドラゾン；アジド；イソシアネート；イソチオシアネート；シアネート；チオシアネート；Ｂ（ＯＨ）２またはＯ（アルキル）アミノカルボニルを用いて、置換されてもよい。
【００１６】
「アルケニル」基は、直鎖状または分枝鎖状の環状ではない炭化水素であり、２〜１０個の炭素原子（典型的に２〜８個の炭素原子）を有し、且つ少なくとも１つの炭素−炭素二重結合を含んでいる。代表的な、直鎖状および分枝鎖状の（Ｃ２−Ｃ８）アルケニルは、−ビニル、−アリル、−１−ブテニル、−２−ブテニル、−イソブチレニル、−１−ペンテニル、−２−ペンテニル、−３−メチル−１−ブテニル、−２−メチル−２−ブテニル、−２，３−ジメチル−２−ブテニル、−１−ヘキセニル、−２−ヘキセニル、−３−ヘキセニル、−１−ヘプテニル、−２−ヘプテニル、−３−ヘプテニル、−１−オクテニル、−２−オクテニルおよび−３−オクテニルなどを包含している。アルケニル基の二重結合は、非共役であり得るか、または他の不飽和基と共役され得る。アルケニル基は、非置換型または置換型であり得る。
【００１７】
「シクロアルキル」基は、飽和または部分的に飽和の、３〜１０個の炭素原子の環状アルキル基であり、１〜３個のアルキル基を用いて必要に応じて置換され得る単環または多環（縮合環または架橋環）を有している。いくつかの実施形態において、シクロアルキル基は、３〜８環員を有しており、他の実施形態において環の炭素原子の数は３〜５個、３〜６個または３〜７個の範囲である。そのようなシクロアルキル基の例は、単環構造（例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル、１−メチルシクロプロピル、２−メチルシクロペンチルおよび２−メチルシクロオクチルなど）、または多環構造もしくは架橋環構造（例えばアダマンチルなど）を包含している。不飽和シクロアルキル基の例は、なかでも、シクロヘキセニル、シクロペンテニル、シクロヘキサジエニル、ブタジエニル、ペンタジエニル、ヘキサジエニルを包含している。シクロアルキル基は、置換型または非置換型であり得る。置換されたそのようなシクロアルキル基の例は、シクロヘキサノンなどを包含している。
【００１８】
「アリール」基は、６〜１４個の炭素原子の芳香族炭素環基であり、単環（例えば、フェニル）または縮合多環（例えば、ナフチルまたはアントリル）を有している。いくつかの実施形態において、アリール基は、６〜１４個、および他の実施形態において６〜１２個さらには６〜１０個の炭素原子を、当該基の環状部分に含んでいる。特定のアリールは、フェニル、ビフェニルおよびナフチルなどを包含している。アリール基は、置換型または非置換型であり得る。また、「アリール基」という表現は、縮合環（例えば、芳香族−脂肪族の環系（例えば、インダニルおよびテトラヒドロナフチルなど））を含んでいる基を包含している。
【００１９】
「ヘテロアリール」基は、アリール環の系であり、環原子としての１〜４のヘテロ原子をヘテロ芳香族環の系に有しており、ここでは、環原子の残りは炭素原子である。いくつかの実施形態において、ヘテロアリール基は、５〜６個の環原子、および他の実施形態において６〜９個さらには６〜１０個の原子を、当該基の環状部分に含んでいる。好適なヘテロ原子は、酸素、硫黄および窒素を包含している。特定の実施形態において、ヘテロアリール環の系は単環式または二環式である。非限定的な例は、ピロリル基、ピラゾリル基、イミダゾリル基、トリアゾリル基、テトラゾリル基、オキサゾリル基、イソキサゾリル基、チアゾリル基、ピロリル基、ピリジル基、ピリダジニル基、ピリミジニル基、ピラジニル基、チオフェニル基、ベンゾチオフェニル基、フラニル基、ベンゾフラニル基（例えば、イソベンゾフラン−１，３−ジイミン基）、インドリル基、アザインドリル基（例えば、ピロロピリジル基または１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジル基）、インダゾリル基、ベンズイミダゾリル基（例えば１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾリル基）、イミダゾピリジル基（例えば、アザベンズイミダゾリル基、３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジル基、または１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジル基）、ピラゾロピリジル基、トリアゾロピリジル基、ベンゾトリアゾリル基、ベンズオキサゾリル基、ベンゾチアゾリル基、ベンゾチアジアゾリル基、イソキサゾロピリジル基、チアナフタレニル基、プリニル基、キサンチニル基、アデニニル基、グアニニル基、キノリニル基、イソキノリニル基、テトラヒドロキノリニル基、キノキサリニル基、およびキナゾリニル基といった基を包含しているが、これらに限定されない。
【００２０】
「ヘテロシクリル」は、芳香族シクロアルキル（ヘテロアリールとも呼ばれる。）または芳香族ではないシクロアルキルであり、環上にある１〜４個の炭素原子が独立して、Ｏ、ＳおよびＮからなる群から選択されるヘテロ原子を用いて置き換えられている。いくつかの実施形態において、ヘテロシクリル基は３〜１０環員を含んでいる。一方で、そのような他のヘテロシクリル基は、３〜５環員、３〜６環員または３〜８環員を有している。また、ヘテロシクリルは、任意の環原子において（すなわち、ヘテロ環における任意の炭素原子またはヘテロ原子において）他の基と結合され得る。ヘテロシクリルアルキル基は、置換型または非置換型であり得る。ヘテロシクリル基は、不飽和、部分的に飽和および飽和の環系（例えば、イミダゾリル基、イミダゾリニル基およびイミダゾリジニル基）を包含している。ヘテロシクリルという表現は、縮合環の種を包含しており、縮合された芳香族基および芳香族ではない基（例えば、ベンゾトリアゾリル、２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］ジオキシニル、およびベンゾ［１，３］ジオキソリル）を包含している縮合環の種を包含している。また、当該表現は、ヘテロ原子を含んでいる架橋された多環式の系（例えば、キヌクリジルが挙げられるが、これに限定されない）を包含している。ヘテロシクリル基の代表的な例は、アジリジニル基、アゼチジニル基、ピロリジル基、イミダゾリジニル基、ピラゾリジニル基、チアゾリジニル基、テトラヒドロチオフェニル基、テトラヒドロフラニル基、ジオキソリル基、フラニル基、チオフェニル基、ピロリル基、ピロリニル基、イミダゾリル基、イミダゾリニル基、ピラゾリル基、ピラゾリニル基、トリアゾリル基、テトラゾリル基、オキサゾリル基、イソキサゾリル基、チアゾリル基、チアゾリニル基、イソチアゾリル基、チアジアゾリル基、オキサジアゾリル基、ピペリジル基、ピペラジニル基、モルホリニル基、チオモルホリニル基、テトラヒドロピラニル（例えば、テトラヒドロ−２Ｈ−ピラニル基）、テトラヒドロチオピラニル基、オキサチアン基、ジオキシル基、ジチアニル基、ピラニル基、ピリジル基、ピリミジニル基、ピリダジニル基、ピラジニル基、トリアジニル基、ジヒドロピリジル基、ジヒドロジチイニル基、ジヒドロジチオニル基、ホモピペラジニル基、キヌクリジル基、インドリル基、インドリニル基、イソインドリル基、アザインドリル基（ピロロピリジル基）、インダゾリル基、インドリジニル基、ベンゾトリアゾリル基、ベンズイミダゾリル基、ベンゾフラニル基、ベンゾチオフェニル基、ベンズチアゾリル基、ベンズオキサジアゾリル基、ベンズオキサジニル基、ベンゾジチイニル基、ベンズオキサチイニル基、ベンゾチアジニル基、ベンズオキサゾリル基、ベンゾチアゾリル基、ベンゾチアジアゾリル基、ベンゾ［１，３］ジオキソリル基、ピラゾロピリジル基、イミダゾピリジル基（アザベンズイミダゾリル基；例えば、１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジル基、または１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２（３Ｈ）−オニル基）、トリアゾロピリジル基、イソキサゾロピリジル基、プリニル基、キサンチニル基、アデニニル基、グアニニル基、キノリニル基、イソキノリニル基、キノリジニル基、キノキサリニル基、キナゾリニル基、シンノリニル基、フタラジニル基、ナフチリジニル基、プテリジニル基、チアナフタレニル基、ジヒドロベンゾチアジニル基、ジヒドロベンゾフラニル基、ジヒドロインドリル基、ジヒドロベンゾジオキシニル基、テトラヒドロインドリル基、テトラヒドロインダゾリル基、テトラヒドロベンズイミダゾリル基、テトラヒドロベンゾトリアゾリル基、テトラヒドロピロロピリジル基、テトラヒドロピラゾロピリジル基、テトラヒドロイミダゾピリジル基、テトラヒドロトリアゾロピリジル基、およびテトラヒドロキノリニル基を包含しているが、これらに限定されない。代表的な置換型のヘテロシクリル基は、一置換されてもよく、または限定されないが、二置換、三置換、四置換、五置換、もしくは六置換されるピリジル基もしくはモルホリニル基のように、１回よりも多く置換されてもよく、あるいは以下に記載したような種々の置換基で二置換されてもよい。
【００２１】
「シクロアルキルアルキル」基は、式：−アルキル−シクロアルキルのラジカルであり、ここで、アルキルおよびシクロアルキルは上に規定されている。置換型のシクロアルキルアルキル基は、当該基のアルキル部分、シクロアルキル部分、またはその両方（アルキル部分およびシクロアルキル部分）において置換されてもよい。代表的なシクロアルキルアルキル基は、シクロペンチルメチル、シクロペンチルエチル、シクロヘキシルメチル、シクロヘキシルエチル、およびシクロヘキシルプロピルを包含しているが、これらに限定されない。代表的な置換型のシクロアルキルアルキル基は、一置換されてもよく、または１回よりも多く置換されてもよい。
【００２２】
「アラルキル」基は、式：−アルキル−アリールのラジカルであり、ここで、アルキルおよびアリールは上に規定されている。置換型のアラルキル基は、当該基のアルキル部分、アリール部分、または両方（アルキル部分およびアリール部分）において置換されてもよい。代表的なアラルキル基は、ベンジル基、フェネチル基、および縮合されたアルキル基（シクロアルキルアリール）（例えば４−エチル−インダニル）を包含しているが、これらに限定されない。
【００２３】
「ヘテロシクリルアルキル」基は、式：−アルキル−ヘテロシクリルのラジカルであり、ここで、アルキルおよびヘテロシクリルは上に規定されている。置換型のヘテロシクリルアルキル基は、当該基のアルキル部分、ヘテロシクリル部分または両方（アルキル部分およびヘテロシクリル部分）において置換されてもよい。代表的なヘテロシクリルアルキル基は、４−エチル−モルホリニル、４−プロピルモルホリニル、フラン−２−イルメチル、フラン−３−イルメチル、ピリジン−３−イルメチル、（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル、（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）エチル、テトラヒドロフラン−２−イルメチル、テトラヒドロフラン−２−イルエチル、およびインドール−２−イルプロピルを包含しているが、これらに限定されない。
【００２４】
「ハロゲン」は、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素である。
【００２５】
「ヒドロキシアルキル」基は、１つ以上のヒドロキシ基を用いて置換された上述のようなアルキル基である。
【００２６】
「アルコキシ」基は−Ｏ−（アルキル）である。ここで、アルキルは上に規定されている。
【００２７】
「アルコキシアルキル」基は−（アルキル）−Ｏ−（アルキル）である。ここで、アルキルは上に規定されている。
【００２８】
「アミノ」基は式：−ＮＨ２のラジカルである。
【００２９】
「アルキルアミノ」基は、式：−ＮＨ−アルキルまたは−Ｎ（アルキル）２のラジカルである。ここで、それぞれのアルキルは独立して上に規定されている。
【００３０】
「カルボキシ」基は、式：−Ｃ（Ｏ）ＯＨのラジカルである。
【００３１】
「アミノカルボニル」基は、式：−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ＃）２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｒ＃）または−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２のラジカルである。ここで、それぞれのＲ＃は独立して、本明細書に規定されたような、置換型または非置換型の、アルキル基、シクロアルキル基、アリール基、アラルキル基、ヘテロシクリル基またはヘテロシクリル基である。
【００３２】
「アシルアミノ」基は、式：−ＮＨＣ（Ｏ）（Ｒ＃）または−Ｎ（アルキル）Ｃ（Ｏ）（Ｒ＃）のラジカルである。ここで、それぞれのアルキルおよびＲ＃は独立して、上に規定されている。
【００３３】
「アルキルスルホニルアミノ」基は、式：−ＮＨＳＯ２（Ｒ＃）または−Ｎ（アルキル）ＳＯ２（Ｒ＃）のラジカルである。ここで、それぞれのアルキルおよびＲ＃は、上に規定されている。
【００３４】
「尿素」基は、式：−Ｎ（アルキル）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ＃）２、−Ｎ（アルキル）Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｒ＃）、−Ｎ（アルキル）Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ＃）２、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ（Ｒ＃）、または−ＮＨ（ＣＯ）ＮＨＲ＃のラジカルである。ここで、それぞれのアルキルおよびＲ＃は独立して、上に規定されている。
【００３５】
本明細書に記載の上述の基（アルキル基を除く）が「置換された」といわれる場合、それらは、１つ以上の任意の適当な置換基を用いて置換されてもよい。置換基の具体例は、本明細書に開示された例示的な上述の化合物および実施形態に見られる置換基、並びにハロゲン（クロロ、ヨード、ブロモまたはフルオロ）；アルキル；ヒドロキシル；アルコキシ；アルコキシアルキル；アミノ；アルキルアミノ；カルボキシ；ニトロ；シアノ；チオール；チオエーテル；イミン；イミド；アミジン；グアニジン；エナミン；アミノカルボニル；アシルアミノ；ホスホネート；ホスフィン；チオカルボニル；スルホニル；スルホン；スルホンアミド；ケトン；アルデヒド；エステル；尿素；ウレタン；オキシム；ヒドロキシルアミン；アルコキシアミン；アラルコキシアミン；Ｎ−オキシド；ヒドラジン；ヒドラジド；ヒドラゾン；アジド；イソシアネート；イソチオシアネート；シアネート；チオシアネート；酸素（＝Ｏ）；Ｂ（ＯＨ）２、Ｏ（アルキル）アミノカルボニル；単環状であってもよいか、または縮合されたもしくは縮合されていない多環状であってもよいシクロアルキル（例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルまたはシクロヘキシル）、あるいは単環状であってもよいか、または縮合されたもしくは縮合されていない多環状であってもよいヘテロシクリル（例えば、ピロリジル、ピペリジル、ピペラジニル、モルホリニル、またはチアジニル）；単環状の、または縮合されたもしくは縮合されていない多環状のアリールまたはヘテロアリール（例えば、フェニル、ナフチル、ピロリル、インドリル、フラニル、チオフェニル、イミダゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、チアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、ピラゾリル、ピリジニル、キノリニル、イソキノリニル、アクリジニル、ピラジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、ベンズイミダゾリル、ベンゾチオフェニル、またはベンゾフラニル）アリールオキシ；アラルキルオキシ；ヘテロシクリルオキシ；およびヘテロシクリルアルコキシである。
【００３６】
本明細書において使用される場合、用語「薬学的に許容される塩」は、薬学的に許容される無毒の酸または塩基（無機酸および無機塩基並びに有機酸および有機塩基を包含している）から調製される塩をいう。ＴＯＲキナーゼ阻害剤の好適な薬学的に許容される塩基付加塩は、アルミニウム、カルシウム、リチウム、マグネシウム、カリウム、ナトリウムおよび亜鉛から形成された金属塩、またはリジン、Ｎ，Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミン、クロロプロカイン、コリン、ジエタノールアミン、エチレンジアミン、メグルミン（Ｎ−メチルグルカミン）およびプロカインから形成された有機塩を包含しているが、これらに限定されない。好適な無毒の酸は、無機酸および有機酸（例えば、酢酸、アルギニン酸、アントラニル酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、カンファースルホン酸、クエン酸、エテンスルホン酸、蟻酸、フマル酸、フロン酸、ガラクツロン酸、グルコン酸、グルクロン酸、グルタミン酸、グリコール酸、臭化水素酸、塩酸、イセチオン酸、乳酸、マレイン酸、リンゴ酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、粘液酸、硝酸、パモ酸、パントテン酸、フェニル酢酸、リン酸、プロピオン酸、サリチル酸、ステアリン酸、コハク酸、スルファニル酸、硫酸、酒石酸、およびｐ−トルエンスルホン酸）を包含しているが、これらに限定されない。特定の無毒の酸は、塩酸、臭化水素酸、リン酸、硫酸およびメタンスルホン酸を包含している。したがって、特定の塩の例は、塩酸塩およびメシラート塩を包含している。他の塩は、当該分野に公知である。例えば、Remington's Pharmaceutical Sciences, 18th eds., Mack Publishing, Easton PA (1990)、またはRemington: The Science and Practice of Pharmacy, 19th eds., Mack Publishing, Easton PA (1995)を参照のこと。
【００３７】
特に断りなく本明細書において使用される場合、用語「クラスレート」は、内部に捕捉されたゲスト分子（例えば溶媒または水）を有している空間（例えばチャネル）を含んでいる結晶格子の形態またはＴＯＲキナーゼ阻害剤がゲスト分子である結晶格子の形態における、ＴＯＲキナーゼ阻害剤またはその塩を意味する。
【００３８】
特に断りなく本明細書において使用される場合、用語「溶媒和物」は、化学量論な量または非化学量論な量の、非共有的な分子間力によって結合された溶媒をさらに含んでいる、ＴＯＲキナーゼ阻害剤またはその塩を意味する。一実施形態において、上記溶媒和物は水和物である。
【００３９】
特に断りなく本明細書において使用される場合、用語「水和物」は、化学量論な量または非化学量論な量の、非共有的な分子間力によって結合された水をさらに含んでいる、ＴＯＲキナーゼ阻害剤またはその塩を意味する。
【００４０】
特に断りなく本明細書において使用される場合、用語「プロドラッグ」は、加水分解して、酸化して、または、そうでなければ、生物学的な条件（インビボまたはインビトロ）において反応して、活性な化合物（特にＴＯＲキナーゼ阻害剤）をもたらし得る、ＴＯＲキナーゼ阻害剤の誘導体を意味する。プロドラッグの例は、生体において加水分解可能な部分（例えば、生体において加水分解可能なアミド、生体において加水分解可能なエステル、生体において加水分解可能なカルバメート、生体において加水分解可能なカーボネート、生体において加水分解可能なウレイド、および生体において加水分解可能なフォスフェートの類似物）を含んでいるＴＯＲキナーゼ阻害剤の誘導体および代謝物を包含しているが、これらに限定されない。特定の実施形態において、カルボキシル官能基を有している化合物のプロドラッグは、カルボン酸の低級アルキルエステルである。カルボン酸エステルは、分子上に存在する任意のカルボン酸部分をエステル化することによって簡便に形成される。プロドラッグは、通常、周知の方法（例えば、Burger's Medicinal Chemistry and Drug Discovery 6th ed. (Donald J. Abraham ed.、2001、Wiley)、およびDesign and Application of Prodrugs (H. Bundgaard ed., 1985, Harwood Academic Publishers Gmfh)に記載の方法）を用いて調製され得る。
【００４１】
特に断りなく本明細書において使用される場合、用語「立体異性体」または用語「立体異性体的に純粋な（stereomerically pure）」は、その化合物の他の立体異性体を実質的に含んでいないＴＯＲキナーゼ阻害剤の１種の立体異性体を意味する。例えば、１つのキラル中心を有している立体異性体的に純粋な化合物は、当該化合物の逆の光学異性体を実質的に含んでいない。２つのキラル中心を有している立体異性体的に純粋な化合物は、当該化合物の他のジアステレオマーを実質的に含んでいない。典型的な立体異性体的に純粋な化合物は、約８０重量％を超える化合物の１種の立体異性体および約２０重量％未満の化合物の他の立体異性体を含んでいるか、約９０重量％を超える化合物の１種の立体異性体および約１０重量％未満の化合物の他の立体異性体を含んでいるか、約９５重量％を超える化合物の１種の立体異性体および約５重量％未満の化合物の他の立体異性体を含んでいるか、または約９７重量％を超える化合物の１種の立体異性体および約３重量％未満の化合物の他の立体異性体を含んでいる。ＴＯＲキナーゼ阻害剤は、複数のキラル中心を有し得、そして、ラセミ体、個々のエナンチオマーまたはジアステレオマー、並びにこれらの混合物として存在し得る。すべてのこのような異性体の形態は、これらの混合物を含めて、本明細書に開示された実施形態の範囲に包含される。そのようなＴＯＲキナーゼ阻害剤の立体異性体的に純粋な形態の使用およびそれらの形態の混合物の使用は、本明細書に開示された実施形態によって包含される。例えば、特定のＴＯＲキナーゼ阻害剤の等量のエナンチオマー、または等しくない量のエナンチオマーを含んでいる混合物は、本明細書に開示された方法および組成物において使用されてもよい。これらの異性体は、非対称的に合成されてもよく、または標準的な手法（例えば、キラルカラムまたはキラル分離剤（chiral resolving agent））を用いて分離されてもよい。例えば、Jacques, J., et al., Enantiomers, Racemates and Resolutions (Wiley Interscience, New York, 1981)；Wilen, S. H., et al., Tetrahedron 33:2725 (1977)；Eliel, E. L., Stereochemistry of Carbon Compounds (McGraw Hill, NY, 1962)；およびWilen, S. H., Tables of Resolving Agents and Optical Resolutions p. 268 (E.L. Eliel, Ed., Univ. of Notre Dame Press, Notre Dame, IN, 1972)を参照のこと。
【００４２】
また、ＴＯＲキナーゼ阻害剤は、Ｅ異性体およびＺ異性体またはこれらの混合物、並びにシス異性体およびトランス異性体またはこれらの混合物を含み得ることもまた留意すべきである。特定の実施形態において、ＴＯＲキナーゼ阻害剤は、シス異性体またはトランス異性体のいずれかとして単離される。他の実施形態において、ＴＯＲキナーゼ阻害剤は、シス異性体およびトランス異性体の混合物である。
【００４３】
「互変異性体」は、互いに平衡状態にある化合物の異性体の形態をいう。異性体の形態の濃度は、化合物が見出される環境に依存し、例えば、当該化合物が固体であるかどうか、または化合物が有機溶液もしくは水溶液中にあるかどうかによって異なっていてもよい。例えば、水溶液中では、ピラゾールは、互いの互変異性体と呼ばれる以下の異性体の形態：
【００４４】
【化１】
2016516671.tif 000002
【００４５】
を示していてもよい。
【００４６】
当業者によって容易に理解されるように、多種多様の官能基および他の構造は、互変異性を示してもよく、ＴＯＲキナーゼ阻害剤のすべての互変異性体は本発明の範囲内にある。
【００４７】
また、ＴＯＲキナーゼ阻害剤は、１つ以上の原子において、自然に存在しない比率の原子同位体を含有し得ることに留意すべきである。例えば、上記化合物は、放射性同位体（例えば、トリウム（３Ｈ）、ヨウ素−１２５（１２５Ｉ）、硫黄−３５（３５Ｓ）、炭素−１４（１４Ｃ）など）を用いて放射性標識されてもよく、または例えば、重水素（２Ｈ）、炭素−１３（１３Ｃ）、もしくは窒素−１５（１５Ｎ）を用いて、同位体濃縮されてもよい。本明細書において使用される場合、「アイソトポローグ」は、同位体濃縮された化合物である。用語「同位体濃縮された」は、その原子の天然の同位体組成以外の同位体組成を有している原子をいう。また、「同位体濃縮された」は、その原子の天然の同位体組成以外の同位体組成を有している少なくとも１つの原子を含有している化合物をいってもよい。用語「同位体組成」は、所定の原子のために存在するそれぞれの同位体の量をいう。放射性標識された化合物および同位体濃縮された化合物は、治療剤（例えば、がんの治療薬および炎症の治療薬）、研究用試薬（例えば、結合アッセイ用試薬）、および診断用の薬剤（例えば、インビボ造影剤）として有用である。本明細書に記載されたＴＯＲキナーゼ阻害剤の全ての同位体のバリエーションは、放射性であろうとなかろうと、本明細書において提供される実施形態の範囲内に包含されることが意図される。いくつかの実施形態において、ＴＯＲキナーゼ阻害剤のアイソトポローグが提供され、例えば、当該アイソトポローグは、重水素、炭素−１３、または窒素−１５が濃縮されたＴＯＲキナーゼ阻害剤である。
【００４８】
本明細書において使用される場合、「進行固形がん」は、局所的に展開した、または体の他の部分に転移もしくは展開した固形がんを意味する。
【００４９】
本明細書において使用される場合、「治療」は、腸を起源としない神経内分泌腫瘍（例えば、気管支の神経内分泌腫瘍、または喉頭の神経内分泌腫瘍、咽頭の神経内分泌腫瘍もしくは甲状腺の神経内分泌腫瘍のような横隔膜よりも上方の器官に起源を有している神経内分泌腫瘍）あるいはその症状の全体もしくは一部における緩和、またはこれらのさらなる増悪もしくは悪化を遅らせることもしくは中断させることを意味する。
【００５０】
本明細書において使用される場合、「予防」は、腸を起源としない神経内分泌腫瘍（例えば、気管支の神経内分泌腫瘍、または喉頭の神経内分泌腫瘍、咽頭の神経内分泌腫瘍もしくは甲状腺の神経内分泌腫瘍のような横隔膜よりも上方の器官に起源を有している神経内分泌腫瘍）あるいはこれらの症状の全体もしくは一部における発症、再発または展開の防止を意味する。
【００５１】
ＴＯＲキナーゼ阻害剤との関連において、用語「有効量」は、（ｉ）例えば、腸を起源としない神経内分泌腫瘍（例えば、気管支の神経内分泌腫瘍、または喉頭の神経内分泌腫瘍、咽頭の神経内分泌腫瘍もしくは甲状腺の神経内分泌腫瘍のような横隔膜よりも上方の器官に起源を有している神経内分泌腫瘍）と関連する症状を、全体もしくは一部において緩和することが可能な量、（ｉｉ）これらの症状のさらなる増悪もしくは悪化を遅らせるもしくは中断させることが可能な量、あるいは（ｉｉｉ）腸を起源としない神経内分泌腫瘍を有している対象または腸を起源としない神経内分泌腫瘍を有する危険性がある対象において、腸を起源としない神経内分泌腫瘍（例えば、気管支の神経内分泌腫瘍、または喉頭の神経内分泌腫瘍、咽頭の神経内分泌腫瘍もしくは甲状腺の神経内分泌腫瘍のような横隔膜よりも上方の器官に起源を有している神経内分泌腫瘍）を、治療もしくは予防することが可能な量を意味する。一実施形態において、当該症状は、フラッシング、下痢、関節痛、骨痛、疝痛性腹痛、疲労感、喘鳴、発疹、咳、息切れ、浮腫または高血圧症のような、カルチノイド症候群関連症状である。他の実施形態において、当該症状は、関節痛、骨痛、疝痛性腹痛、疲労感、喘鳴、発疹、咳、息切れ、浮腫または高血圧症のような、カルチノイド症候群関連症状である。一実施形態において、当該症状は、図１の問診票を用いて評価される。他の実施形態において、当該症状は、例えば、EORTC QLQ GI.NET21またはNorfolk QOL-NETのような、生活の質に関する問診票（Quality of Life Questionnaire）（ＱＯＬ）を用いて評価される。
【００５２】
例えば薬学的組成物における、ＴＯＲキナーゼ阻害剤の有効量は、所望の作用を発揮する水準（例えば、経口投与および非経口投与の両方のために、単位用量において対象の体重１ｋｇにつき約０．００５ｍｇ〜約１００ｍｇ）であってもよい。当業者にとって明らかであるように、本明細書に開示されたＴＯＲキナーゼ阻害剤の有効量は、治療される徴候の重篤度に依存して変わってもよいことが予想される。
【００５３】
本明細書において使用される場合、用語「患者」および用語「対象」は、動物（限定されないが、ウシ、サル、ウマ、ヒツジ、ブタ、ニワトリ、シチメンチョウ、ウズラ、ネコ、イヌ、マウス、ラット、ウサギまたはモルモット、一実施形態において哺乳類、他の実施形態において、ヒトのような動物を含む）を包含している。一実施形態において、「患者」または「対象」は、腸を起源としない神経内分泌腫瘍（例えば、気管支の神経内分泌腫瘍、または喉頭の神経内分泌腫瘍、咽頭の神経内分泌腫瘍もしくは甲状腺の神経内分泌腫瘍のような横隔膜よりも上方の器官に起源を有している神経内分泌腫瘍）を有しているヒトである。一実施形態において、患者は、組織学的もしくは細胞学的に確認された腸を起源としない神経内分泌腫瘍（例えば、気管支の神経内分泌腫瘍、または喉頭の神経内分泌腫瘍、咽頭の神経内分泌腫瘍もしくは甲状腺の神経内分泌腫瘍のような横隔膜よりも上方の器官に起源を有している神経内分泌腫瘍）を有しているヒトであり、標準的な抗がん治療において進行している対象（もしくは標準的な抗がん治療に耐えることができなかった対象）またはその対象のための標準的な抗がん治療が存在しない対象を含んでいる。
【００５４】
腸を起源としない神経内分泌腫瘍（例えば、気管支の神経内分泌腫瘍、または喉頭の神経内分泌腫瘍、咽頭の神経内分泌腫瘍もしくは甲状腺の神経内分泌腫瘍のような横隔膜よりも上方の器官に起源を有している神経内分泌腫瘍）との関連において、治療または予防は、なかでも、以下の内の１つ以上によって評価されてもよい：疾病の進行の阻害または抑制、腫瘍成長の阻害、原発腫瘍および／または二次性腫瘍の縮小または退行、腫瘍関連症状の軽減、生活の質の改善、腫瘍分泌因子（カルチノイド症候群の一因となるホルモンのような、腫瘍分泌ホルモンを含む）の阻害、内分泌ホルモンマーカー（例えば、クロモグラニン、ガストリン、セトロニン、および／またはグルカゴン）における減少、原発腫瘍および／または二次性腫瘍の出現または再発の遅延、原発腫瘍および／または二次性腫瘍の緩やかな進行、原発腫瘍および／または二次性腫瘍の発生の減少、疾病の二次的な影響の重症度の抑制または低下、腫瘍成長の停止および／または腫瘍の退行、無増悪期間（ＴＴＰ）の延長、無増悪生存期間（ＰＦＳ）の延長、全生存期間（ＯＳ）。本明細書において使用される場合、ＯＳは、ランダム化（randomization）から任意の原因によって死亡するまでの期間を意味し、そして、治療の意思がある集団において測定される。本明細書において使用される場合、ＴＴＰは、ランダム化から客観的な腫瘍の増悪までの期間を意味する。ＴＴＰは死亡を含まない。本明細書において使用される場合、ＰＦＳは、ランダム化から客観的な腫瘍の進行または死亡までの期間を意味する。一実施形態において、ＰＦＳ率は、カプラン−マイヤー推定法（Kaplan-Meier estimate）を用いて計算される。
【００５５】
特定の実施形態において、固形腫瘍の治療は、固形腫瘍における反応評価基準（RECIST 1.1）によって評価されてもよい（Thereasse P., et al. New Guidelines to Evaluate the Response to Treatment in Solid Tumors. J. of the National Cancer Institute; 2000; (92) 205-216およびEisenhauer E.A., Therasse P., Bogaerts J., et al. New response evaluation criteria in solid tumours: Revised RECIST guideline (version 1.1). European J. Cancer; 2009; (45) 228-247を参照のこと）。新病変が出現しているまたは新病変が出現していない、標的病変および非標的病変における腫瘍反応の全ての起こり得る組合せに関する総合効果（Overall response）は、以下である：
【００５６】
【表１】
2016516671.tif 000003
【００５７】
標的病変の評価に関して、完全奏効（ＣＲ）は、全ての標的病変の消失であり、部分奏効（ＰＲ）は、ベースラインの最長径の和を基準としたときの標的病変の最長径の和における少なくとも３０％の減少であり、進行（progressive disease）（ＰＤ）は、治療開始または１つ以上の新病変の出現以降記録された最長径の最小の和を基準としたときの標的病変の最長径の和における少なくとも２０％の増加であり、そして、安定（ＳＤ）は、部分奏効とするには縮小が十分ではないか、または進行とするには治療開始以降の最長径の最小の和を基準としたときの増大が十分ではない。
【００５８】
非標的病変の評価に関して、完全奏効（ＣＲ）は、全ての非標的病変の消失および腫瘍マーカーレベルの正常化であり；不完全奏効／安定（ＳＤ）は、１つ以上の非標的病変の残存および／または正常上限値を超える腫瘍マーカーレベルの維持であり、そして、進行（ＰＤ）は、１つ以上の新病変の出現および／または既存の非標的病変の明確な増悪である。
【００５９】
特定の実施形態において、腸を起源としない神経内分泌腫瘍（例えば、気管支の神経内分泌腫瘍、または喉頭の神経内分泌腫瘍、咽頭の神経内分泌腫瘍もしくは甲状腺の神経内分泌腫瘍のような横隔膜よりも上方の器官に起源を有している神経内分泌腫瘍）の治療は、ＴＯＲキナーゼ阻害剤を用いた治療の前、間および／または後に、循環血および／または腫瘍細胞および／または皮膚生検または腫瘍生検／腫瘍吸引物におけるＳ６ＲＰ、４Ｅ−ＢＰ１および／またはＡＫＴのリン酸化の阻害によって評価されてもよい。例えば、Ｓ６ＲＰ、４Ｅ−ＢＰ１および／またはＡＫＴのリン酸化の阻害は、Ｂ細胞、Ｔ細胞および／または単球において評価される。他の実施形態において、腸を起源としない神経内分泌腫瘍（例えば、気管支の神経内分泌腫瘍、または喉頭の神経内分泌腫瘍、咽頭の神経内分泌腫瘍もしくは甲状腺の神経内分泌腫瘍のような横隔膜よりも上方の器官に起源を有している神経内分泌腫瘍）の治療は、ＴＯＲキナーゼ阻害剤治療の前、間および／または後に、皮膚試料および／または腫瘍生検／腫瘍吸引物におけるＤＮＡ依存性プロテインキナーゼ（ＤＮＡ−ＰＫ）活性の阻害によって（例えば、ＤＮＡ損傷経路に関するバイオマーカーとしてのｐＤＮＡ−ＰＫ  Ｓ２０５６の量の評価によって）評価されてもよい。一実施形態において、上記皮膚試料は、ＵＶ光によって照射される。極端な場合に、完全な阻害は、本明細書において予防または化学予防と呼ばれる。これに関連して、用語「予防」は、臨床的に明らかな固形腫瘍の発症を完全に予防すること、または前臨床的に明らかな段階の固形腫瘍の発症を予防することを包含している。また、この定義によって、悪性細胞へのトランスフォーメーションの予防、または前悪生細胞の悪性細胞への進行を停止させることもしくは逆行させることが包含されることが意図される。これは、腸を起源としない神経内分泌腫瘍（例えば、気管支の神経内分泌腫瘍、または喉頭の神経内分泌腫瘍、咽頭の神経内分泌腫瘍もしくは甲状腺の神経内分泌腫瘍のような横隔膜よりも上方の器官に起源を有している神経内分泌腫瘍）を発現している危険性がある対象の予防的処置を包含している。
【００６０】
〔４．２  図面の簡単な説明〕
図１は、神経内分泌腫瘍型（ＮＥＴ）カルチノイド／ＮＥＴ特異的事象に関する問診票を提供する。
【００６１】
〔４．３  ＴＯＲキナーゼ阻害剤〕
本明細書において提供された化合物は、「ＴＯＲキナーゼ阻害剤」と一般的に呼ばれている。特定の実施形態において、ＴＯＲキナーゼ阻害剤は、ラパマイシンまたはラパマイシン類似物（ラパログ）を包含しない。
【００６２】
一実施形態において、ＴＯＲキナーゼ阻害剤は、以下の式（Ｉ）：
【００６３】
【化２】
2016516671.tif 000004
【００６４】
を有している化合物、並びにその薬学的に許容される塩、クラスレート、溶媒和物、立体異性体、互変異性体、およびプロドラッグを包含している。ここで、
Ｘ、ＹおよびＺは、それぞれの存在において、独立してＮまたはＣＲ３であり（ここで、Ｘ、ＹおよびＺの少なくとも１つはＮであり、且つＸ、ＹおよびＺの少なくとも１つはＣＲ３である。）；
−Ａ−Ｂ−Ｑ−はともに、−ＣＨＲ４Ｃ（Ｏ）ＮＨ−、−Ｃ（Ｏ）ＣＨＲ４ＮＨ−、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−、−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−またはＣ（Ｏ）ＮＲ３を形成しており；
Ｌは、直接結合、ＮＨまたはＯであり；
Ｒ１は、Ｈ、置換型もしくは非置換型のＣ１−８アルキル、置換型もしくは非置換型のＣ２−８アルケニル、置換型もしくは非置換型のアリール、置換型もしくは非置換型のヘテロアリール、置換型もしくは非置換型のシクロアルキル、または置換型もしくは非置換型のヘテロシクリルアルキルであり；
Ｒ２は、Ｈ、置換型もしくは非置換型のＣ１−８アルキル、置換型もしくは非置換型のアリール、置換型もしくは非置換型のヘテロアリール、置換型もしくは非置換型のシクロアルキル、または置換型もしくは非置換型のヘテロシクリルアルキルであり；
Ｒ３は、Ｈ、置換型もしくは非置換型のＣ１−８アルキル、置換型もしくは非置換型のアリール、置換型もしくは非置換型のヘテロアリール、置換型もしくは非置換型のシクロアルキル、置換型もしくは非置換型のヘテロシクリルアルキル、−ＮＨＲ４、または−Ｎ（Ｒ４）２であり；且つ、
Ｒ４は、それぞれの存在において、独立して、置換型もしくは非置換型のＣ１−８アルキル、置換型もしくは非置換型のアリール、置換型もしくは非置換型のヘテロアリール、置換型もしくは非置換型のシクロアルキル、または置換型もしくは非置換型のヘテロシクリルアルキルである。
【００６５】
一実施形態において、式（Ｉ）のＴＯＲキナーゼ阻害剤は、−Ａ−Ｂ−Ｑ−がともに、−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＮＨ−を形成している阻害剤である。
【００６６】
他の実施形態において、式（Ｉ）のＴＯＲキナーゼ阻害剤は、−Ａ−Ｂ−Ｑ−がともに、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２ＮＨ−を形成している阻害剤である。
【００６７】
他の実施形態において、式（Ｉ）のＴＯＲキナーゼ阻害剤は、−Ａ−Ｂ−Ｑ−がともに、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−を形成している阻害剤である。
【００６８】
他の実施形態において、式（Ｉ）のＴＯＲキナーゼ阻害剤は、−Ａ−Ｂ−Ｑ−がともに、−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）Ｏ−を形成している阻害剤である。
【００６９】
他の実施形態において、式（Ｉ）のＴＯＲキナーゼ阻害剤は、−Ａ−Ｂ−Ｑ−はともに、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２Ｏ−を形成している阻害剤である。
【００７０】
他の実施形態において、式（Ｉ）のＴＯＲキナーゼ阻害剤は、−Ａ−Ｂ−Ｑ−がともに、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−を形成している阻害剤である。
【００７１】
他の実施形態において、式（Ｉ）のＴＯＲキナーゼ阻害剤は、−Ａ−Ｂ−Ｑ−がともに、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ３−を形成している阻害剤である。
【００７２】
他の実施形態において、式（Ｉ）のＴＯＲキナーゼ阻害剤は、ＹがＣＲ３である阻害剤である。
【００７３】
他の実施形態において、式（Ｉ）のＴＯＲキナーゼ阻害剤は、ＸおよびＺがＮであり、且つＹがＣＲ３である阻害剤である。
【００７４】
他の実施形態において、式（Ｉ）のＴＯＲキナーゼ阻害剤は、ＸおよびＺがＮであり、且つＹがＣＨである阻害剤である。
【００７５】
他の実施形態において、式（Ｉ）のＴＯＲキナーゼ阻害剤は、ＸおよびＺがＣＨであり、且つＹがＮである阻害剤である。
【００７６】
他の実施形態において、式（Ｉ）のＴＯＲキナーゼ阻害剤は、ＹおよびＺがＣＨであり、且つＸがＮである阻害剤である。
【００７７】
他の実施形態において、式（Ｉ）のＴＯＲキナーゼ阻害剤は、ＸおよびＹがＣＨであり、且つＺがＮである阻害剤である。
【００７８】
他の実施形態において、式（Ｉ）のＴＯＲキナーゼ阻害剤は、Ｒ１が、置換型のアリール（例えば、置換型のフェニル）である阻害剤である。
【００７９】
他の実施形態において、式（Ｉ）のＴＯＲキナーゼ阻害剤は、Ｒ１が、置換型または非置換型のアリール（例えば、置換型もしくは非置換型のフェニルまたは置換型もしくは非置換型のナフチル）である阻害剤である。
【００８０】
他の実施形態において、式（Ｉ）のＴＯＲキナーゼ阻害剤は、Ｒ１が、置換型または非置換型のヘテロアリール（例えば、置換型もしくは非置換型のキノリン、置換型もしくは非置換型のピリジン、置換型もしくは非置換型のピリミジン、置換型もしくは非置換型のインドール、または置換型もしくは非置換型のチオフェン）である阻害剤である。
【００８１】
他の実施形態において、式（Ｉ）のＴＯＲキナーゼ阻害剤は、Ｒ１がＨである阻害剤である。
【００８２】
他の実施形態において、式（Ｉ）のＴＯＲキナーゼ阻害剤は、Ｒ２が置換型のＣ１−８アルキルである阻害剤である。
【００８３】
他の実施形態において、式（Ｉ）のＴＯＲキナーゼ阻害剤は、Ｒ２が、置換型もしくは非置換型のアリール、置換型もしくは非置換型のヘテロアリール、置換型もしくは非置換型のシクロアルキルまたは置換型もしくは非置換型のヘテロシクリルアルキルを用いて置換された、メチルまたはエチルである阻害剤である。
【００８４】
他の実施形態において、式（Ｉ）のＴＯＲキナーゼ阻害剤は、Ｒ２が、置換型もしくは非置換型のシクロアルキル、または置換型もしくは非置換型のヘテロシクリルアルキルである阻害剤である。
【００８５】
他の実施形態において、式（Ｉ）のＴＯＲキナーゼ阻害剤は、Ｒ２が、置換型または非置換型のアリール（例えば、置換型または非置換型のフェニル）である阻害剤である。
【００８６】
他の実施形態において、式（Ｉ）のＴＯＲキナーゼ阻害剤は、Ｒ２がＨである阻害剤である。
【００８７】
他の実施形態において、式（Ｉ）のＴＯＲキナーゼ阻害剤は、Ｌが直接結合である阻害剤である。
【００８８】
他の実施形態において、式（Ｉ）のＴＯＲキナーゼ阻害剤は、−Ａ−Ｂ−Ｑ−がともに、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−を形成しており、ＸおよびＺがＮであり且つＹがＣＨであり、Ｒ１が、置換型もしくは非置換型のアリール、または置換型もしくは非置換型のヘテロアリールであり、Ｌが直接結合であり、且つＲ２が置換型または非置換型のＣ１−８アルキルである阻害剤である。
【００８９】
他の実施形態において、式（Ｉ）のＴＯＲキナーゼ阻害剤は、−Ａ−Ｂ−Ｑ−がともに、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−を形成しており、ＸおよびＺがＮであり且つＹがＣＨであり、Ｒ１が置換型または非置換型のアリールであり、Ｌが直接結合であり、且つＲ２が置換型または非置換型のＣ１−８アルキルである阻害剤である。
【００９０】
他の実施形態において、式（Ｉ）のＴＯＲキナーゼ阻害剤は、−Ａ−Ｂ−Ｑ−がともに、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−を形成しており、ＸおよびＺがＮであり且つＹがＣＨであり、Ｒ１が置換型または非置換型のアリールであり、且つＲ２が、アルコキシ、アミノ、ヒドロキシ、シクロアルキルまたはヘテロシクリルアルキルから選択される１つ以上の置換基を用いて置換されたＣ１−８アルキルである阻害剤である。
【００９１】
他の実施形態において、式（Ｉ）のＴＯＲキナーゼ阻害剤は、−Ａ−Ｂ−Ｑ−がともに、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−を形成しており、ＸおよびＺがＮであり且つＹがＣＨであり、Ｒ１が置換型または非置換型のアリールであり、且つＲ２が、置換型もしくは非置換型のシクロアルキル、または置換型もしくは非置換型のヘテロシクリルアルキルである阻害剤である。
【００９２】
他の実施形態において、式（Ｉ）のＴＯＲキナーゼ阻害剤は、−Ａ−Ｂ−Ｑ−がともに、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−を形成しており、ＸおよびＺがＮであり且つＹがＣＨであり、Ｒ１が置換型のフェニルであり、Ｌが直接結合であり、且つＲ２が置換型のＣ１−８アルキルである阻害剤である。
【００９３】
他の実施形態において、式（Ｉ）のＴＯＲキナーゼ阻害剤は、ＸおよびＺの両方がＮであり且つＹがＣＨであり、−Ａ−Ｂ−Ｑ−が−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−であり、Ｌが直接結合であり、Ｒ１が置換型もしくは非置換型のアリール、または置換型もしくは非置換型のヘテロアリールであり、且つＲ２が、置換型もしくは非置換型のアリールまたは置換型もしくは非置換型のヘテロアリールを用いて置換されたＣ１−８アルキルである化合物を包含しない。
【００９４】
他の実施形態において、式（Ｉ）のＴＯＲキナーゼ阻害剤は、ＸおよびＺの両方がＮであり且つＹがＣＨであり、−Ａ−Ｂ−Ｑ−が−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−であり、Ｌが直接結合であり、Ｒ１が、置換型もしくは非置換型のＣ１−８アルキル、置換型もしくは非置換型のＣ２−８アルケニル、置換型もしくは非置換型のアリール、置換型もしくは非置換型のシクロアルキルまたは置換型もしくは非置換型のヘテロシクリルアルキルからなる群から独立して選択される１つ以上の置換基を用いてそれぞれが必要に応じて置換された、フェニル、ナフチル、インダニルまたはビフェニルである化合物を包含しない。
【００９５】
他の実施形態において、式（Ｉ）のＴＯＲキナーゼ阻害剤は、ＸおよびＺの両方がＮであり且つＹがＣＨであり、−Ａ−Ｂ−Ｑ−が−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−であり、Ｌが直接結合であり、Ｒ１が、Ｃ１−４アルキル、アミノ、アミノＣ１−１２アルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、ヒドロキシＣ１−４アルキル、Ｃ１−４アルキルオキシＣ１−４アルキル、−ＣＦ３、Ｃ１−１２アルコキシ、アリールオキシ、アリールＣ１−１２アルコキシ、−ＣＮ、−ＯＣＦ３、−ＣＯＲｇ、−ＣＯＯＲｇ、−ＣＯＮＲｇＲｈ、−ＮＲｇＣＯＲｈ、−ＳＯ２Ｒｇ、−ＳＯ３Ｒｇまたは−ＳＯ２ＮＲｇＲｈからなる群からそれぞれが独立して選択される１つ以上の置換基を用いてそれぞれが必要に応じて置換された、フェニル、ナフチルまたはビフェニル（ここで、ＲｇおよびＲｈのそれぞれは独立して、水素、Ｃ１−４アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、アリール、アリールＣ１−６アルキル、ヘテロアリールまたはヘテロアリールＣ１−６アルキルからなる群から選択される。）である化合物；または、Ａが、Ｎ、ＯおよびＳからなる群から独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を有している５〜６員環の単環式のヘテロ芳香族環（ここで、単環式のヘテロ芳香族環は、それぞれ独立して、Ｃ１−６アルキル、アミノ、アミノＣ１−１２アルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、ヒドロキシＣ１−４アルキル、Ｃ１−４アルキルオキシＣ１−４アルキル、Ｃ１−１２アルコキシ、アリールオキシ、アリールＣ１−１２アルコキシ、−ＣＮ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＣＯＲｉ、−ＣＯＯＲｉ、−ＣＯＮＲｉＲｊ、−ＮＲｉＣＯＲｊ、−ＮＲｉＳＯ２Ｒｊ、−ＳＯ２Ｒｉ、−ＳＯ３Ｒｉまたは−ＳＯ２ＮＲｉＲｊからなる群からそれぞれが独立して選択される１つ以上の置換基を用いて必要に応じて置換されてもよい（ここで、ＲｉおよびＲｊのそれぞれは、水素、Ｃ１−４アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、アリール、アリールＣ１−６アルキル、ヘテロアリールまたはヘテロアリールＣ１−６アルキルからなる群から独立して選択される。）。）である化合物；または、Ａが、Ｎ、ＯおよびＳからなる群から選択される１〜４個のヘテロ原子を有している８〜１０員環の二環式のヘテロ芳香族環（ここで、二環式のヘテロ芳香族環は、Ｃ１−６アルキル、アミノ、アミノＣ１−１２アルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、ヒドロキシＣ１−４アルキル、Ｃ１−４アルキルオキシＣ１−４アルキル、Ｃ１−１２アルコキシ、アリールオキシ、アリールＣ１−１２アルコキシ、−ＣＮ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＣＯＲｋ、−ＣＯＯＲｋ、−ＣＯＮＲｋＲｌ、−ＮＲｋＣＯＲｌ、−ＮＲｋＳＯ２Ｒｌ、−ＳＯ２Ｒｋ、−ＳＯ３Ｒｋまたは−ＳＯ２ＮＲｋＲｌからなる群からそれぞれが独立して選択される１〜４個の置換基を用いて必要に応じて置換されてもよい（ここで、ＲｋおよびＲｌのそれぞれは、水素、Ｃ１−４アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、アリール、アリールＣ１−６アルキル、ヘテロアリールまたはヘテロアリールＣ１−６アルキルからなる群から独立して選択される。）。）であり、且つＲ２が、置換型もしくは非置換型のアリールまたは置換型もしくは非置換型のヘテロアリールを用いて置換されたＣ１−８アルキルである化合物を包含しない。
【００９６】
他の実施形態において、式（Ｉ）のＴＯＲキナーゼ阻害剤は、ＸおよびＹの両方がＮであり且つＺがＣＨであり、−Ａ−Ｂ−Ｑ−が−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−であり、Ｌが直接結合であり、Ｒ１が置換型もしくは非置換型のフェニルまたは置換型もしくは非置換型のヘテロアリールであり、Ｒ２が、置換型もしくは非置換型のメチル、非置換型のエチル、非置換型のプロピルまたはアセトアミドである化合物を包含しない。
【００９７】
他の実施形態において、式（Ｉ）のＴＯＲキナーゼ阻害剤は、ＸおよびＹの両方がＮであり且つＺがＣＨであり、−Ａ−Ｂ−Ｑ−が−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−であり、Ｌが直接結合であり、Ｒ１が、置換型もしくは非置換型のフェニルまたは置換型もしくは非置換型のヘテロアリールであり、且つＲ２がアセトアミドである化合物を包含しない。
【００９８】
他の実施形態において、式（Ｉ）のＴＯＲキナーゼ阻害剤は、ＸがＮであり且つＹおよびＺの両方がＣＨであり、−Ａ−Ｂ−Ｑ−が−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−であり、Ｌが直接結合であり、Ｒ１が（２，５’−ビ−１Ｈ−ベンズイミダゾール）−５−カルボキサミドであり、且つＲ２がＨである化合物を包含しない。
【００９９】
他の実施形態において、式（Ｉ）のＴＯＲキナーゼ阻害剤は、ＸおよびＺの一方がＣＨであり他方がＮであり且つＹがＣＨであり、−Ａ−Ｂ−Ｑ−が−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−であり、Ｌが直接結合であり、Ｒ１が非置換型のピリジンであり、且つＲ２が、Ｈ、メチルまたは置換型のエチルである化合物を包含しない。
【０１００】
他の実施形態において、式（Ｉ）のＴＯＲキナーゼ阻害剤は、ＸおよびＺの両方がＮであり且つＹがＣＨであり、−Ａ−Ｂ−Ｑ−が−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−であり、Ｒ１が、Ｈ、Ｃ１−８アルキル、Ｃ２−８アルケニル、アリールまたはシクロアルキルであり、ＬがＮＨである化合物を包含しない。
【０１０１】
他の実施形態において、式（Ｉ）のＴＯＲキナーゼ阻害剤は、ＸおよびＺの両方がＮであり且つＹがＣＨであり、−Ａ−Ｂ−Ｑ−が−Ｃ（Ｏ）ＮＲ３−であり、Ｒ２が、Ｈ、置換型もしくは非置換型のＣ１−８アルキル、置換型もしくは非置換型のフェニル、置換型もしくは非置換型のシクロアルキルまたは置換型もしくは非置換型のヘテロシクリルアルキルであり、且つＬがＮＨである化合物を包含しない。
【０１０２】
他の実施形態において、式（Ｉ）のＴＯＲキナーゼ阻害剤は、Ｒ１が置換型または非置換型のオキサゾリジノンである化合物を包含しない。
【０１０３】
他の実施形態において、式（Ｉ）のＴＯＲキナーゼ阻害剤は、以下の化合物の１つ以上を包含しない：１，７−ジヒドロ−２−フェニル−８Ｈ−プリン−８−オン、１，２−ジヒドロ−３−フェニル−６Ｈ−イミダゾ［４，５−ｅ］−１，２，４−トリアジン−６−オン、１，３−ジヒドロ−６−（４−ピリジニル）−２Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−オン、６−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−１，３−ジヒドロ−１−［（１Ｓ）−１−フェニルエチル］−２Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン−２−オン、３−［２，３−ジヒドロ−２−オキソ−３−（４−ピリジニルメチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン−５−イル］−ベンズアミド、１−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−１，３−ジヒドロ−６−（３，４，５−トリメトキシフェニル）−２Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン−２−オン、Ｎ−［５−（１，１−ジメチルエチル）−２−メトキシフェニル］−Ｎ’−［４−（１，２，３，４−テトラヒドロ−２−オキソピリド［２，３−ｂ］ピラジン−７−イル）−１−ナフタレニル］−ウレア、Ｎ−［４−（２，３−ジヒドロ−２−オキソ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−６−イル）−１−ナフタレニル］−Ｎ’−［５−（１，１−ジメチルエチル）−２−メトキシフェニル］−ウレア、１，３−ジヒドロ−５−フェニル−２Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン−２−オン、１，３−ジヒドロ−５−フェノキシ−２Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−オン、１，３−ジヒドロ−１−メチル−６−フェニル−２Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−オン、１，３−ジヒドロ−５−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）２Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−オン、６−（２，３−ジヒドロ−２−オキソ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−６−イル）−８−メチル−２（１Ｈ）−キノリノン、および７，８−ジヒドロ−８−オキソ−２−フェニル−９Ｈ−プリン−９−酢酸。
【０１０４】
一実施形態において、ＴＯＲキナーゼ阻害剤は、以下の式（Ｉａ）：
【０１０５】
【化３】
2016516671.tif 000005
【０１０６】
を有している化合物、並びにその薬学的に許容される塩、クラスレート、溶媒和物、立体異性体、互変異性体、およびプロドラッグを包含している。ここで、
Ｌは、直接結合、ＮＨまたはＯであり；
Ｙは、ＮまたはＣＲ３であり；
Ｒ１は、Ｈ、置換型もしくは非置換型のＣ１−８アルキル、置換型もしくは非置換型のＣ２−８アルケニル、置換型もしくは非置換型のアリール、置換型もしくは非置換型のヘテロアリール、置換型もしくは非置換型のシクロアルキル、または置換型もしくは非置換型のヘテロシクリルアルキルであり；
Ｒ２は、Ｈ、置換型もしくは非置換型のＣ１−８アルキル、置換型もしくは非置換型のアリール、置換型もしくは非置換型のヘテロアリール、置換型もしくは非置換型のシクロアルキル、または置換型もしくは非置換型のヘテロシクリルアルキルであり；
Ｒ３は、Ｈ、置換型もしくは非置換型のＣ１−８アルキル、置換型もしくは非置換型のアリール、置換型もしくは非置換型のヘテロアリール、置換型もしくは非置換型のシクロアルキル、置換型もしくは非置換型のヘテロシクリルアルキル、−ＮＨＲ４または−Ｎ（Ｒ４）２であり；且つ
Ｒ４は、それぞれの存在において、独立して、置換型もしくは非置換型のＣ１−８アルキル、置換型もしくは非置換型のアリール、置換型もしくは非置換型のヘテロアリール、置換型もしくは非置換型のシクロアルキル、または置換型もしくは非置換型のヘテロシクリルアルキルである。
【０１０７】
一実施形態において、式（Ｉａ）のＴＯＲキナーゼ阻害剤は、Ｒ１が、置換型のアリール（例えば、置換型のフェニル）である阻害剤である。
【０１０８】
他の実施形態において、式（Ｉａ）のＴＯＲキナーゼ阻害剤は、Ｒ１が、置換型または非置換型のアリール（例えば、置換型もしくは非置換型のフェニル、または置換型もしくは非置換型のナフチル）である阻害剤である。
【０１０９】
他の実施形態において、式（Ｉａ）のＴＯＲキナーゼ阻害剤は、Ｒ１が、置換型または非置換型のヘテロアリール（例えば、置換型もしくは非置換型のキノリン、置換型もしくは非置換型のピリジン、置換型もしくは非置換型のピリミジン、置換型もしくは非置換型のインドール、または置換型もしくは非置換型のチオフェン）である阻害剤である。
【０１１０】
他の実施形態において、式（Ｉａ）のＴＯＲキナーゼ阻害剤は、Ｒ１がＨである阻害剤である。
【０１１１】
他の実施形態において、式（Ｉａ）のＴＯＲキナーゼ阻害剤は、Ｒ２が置換型のＣ１−８アルキルである阻害剤である。
【０１１２】
他の実施形態において、式（Ｉａ）のＴＯＲキナーゼ阻害剤は、Ｒ２が、置換型もしくは非置換型のアリール、置換型もしくは非置換型のヘテロアリール、置換型もしくは非置換型のシクロアルキルまたは置換型もしくは非置換型のヘテロシクリルアルキルを用いて置換された、メチルまたはエチルである阻害剤である。
【０１１３】
他の実施形態において、式（Ｉａ）のＴＯＲキナーゼ阻害剤は、Ｒ２が、置換型もしくは非置換型のシクロアルキルまたは置換型もしくは非置換型のヘテロシクリルアルキルである阻害剤である。
【０１１４】
他の実施形態において、式（Ｉａ）のＴＯＲキナーゼ阻害剤は、Ｒ２が、置換型または非置換型のアリール（例えば、置換型または非置換型のフェニル）である阻害剤である。
【０１１５】
他の実施形態において、式（Ｉａ）のＴＯＲキナーゼ阻害剤は、Ｒ２がＨである阻害剤である。
【０１１６】
他の実施形態において、式（Ｉａ）のＴＯＲキナーゼ阻害剤は、ＹがＣＨである阻害剤である。
【０１１７】
他の実施形態において、式（Ｉａ）のＴＯＲキナーゼ阻害剤は、Ｌが直接結合である阻害剤である。
【０１１８】
他の実施形態において、式（Ｉａ）のＴＯＲキナーゼ阻害剤は、Ｒ１が置換型または非置換型のアリールであり、且つＲ２が非置換型のＣ１−８アルキルである阻害剤である。
【０１１９】
他の実施形態において、式（Ｉａ）のＴＯＲキナーゼ阻害剤は、Ｒ１が置換型または非置換型のアリールであり、且つＲ２が、アルコキシ、アミノ、ヒドロキシ、シクロアルキルまたはヘテロシクリルアルキルから選択される１つ以上の置換基を用いて置換されたＣ１−８アルキルである阻害剤である。
【０１２０】
他の実施形態において、式（Ｉａ）のＴＯＲキナーゼ阻害剤は、Ｒ１が置換型または非置換型のアリールであり、且つＲ２が、置換型もしくは非置換型のシクロアルキルまたは置換型もしくは非置換型のヘテロシクリルアルキルである阻害剤である。
【０１２１】
他の実施形態において、式（Ｉａ）のＴＯＲキナーゼ阻害剤は、ＹがＣＨであり、Ｌが直接結合であり、Ｒ１が置換型もしくは非置換型のアリールまたは置換型もしくは非置換型のヘテロアリールであり、且つＲ２が、置換型もしくは非置換型のアリールまたは置換型もしくは非置換型のヘテロアリールを用いて置換されたＣ１−８アルキルである化合物を包含しない。
【０１２２】
一実施形態において、ＴＯＲキナーゼ阻害剤は、以下の式（Ｉｂ）：
【０１２３】
【化４】
2016516671.tif 000006
【０１２４】
を有している化合物、並びにその薬学的に許容される塩、クラスレート、溶媒和物、立体異性体、互変異性体、およびプロドラッグを包含している。ここで、
Ｌは、直接結合、ＮＨまたはＯであり；
Ｒ１は、Ｈ、置換型もしくは非置換型のＣ１−８アルキル、置換型もしくは非置換型のＣ２−８アルケニル、置換型もしくは非置換型のアリール、置換型もしくは非置換型のヘテロアリール、置換型もしくは非置換型のシクロアルキル、または置換型もしくは非置換型のヘテロシクリルアルキルであり；
Ｒ２は、Ｈ、置換型もしくは非置換型のＣ１−８アルキル、置換型もしくは非置換型のアリール、置換型もしくは非置換型のヘテロアリール、置換型もしくは非置換型のシクロアルキル、または置換型もしくは非置換型のヘテロシクリルアルキルである。
【０１２５】
一実施形態において、式（Ｉｂ）のＴＯＲキナーゼ阻害剤は、Ｒ１が置換型のアリール（例えば、置換型のフェニル）である阻害剤である。
【０１２６】
他の実施形態において、式（Ｉｂ）のＴＯＲキナーゼ阻害剤は、Ｒ１が、置換型または非置換型のアリール（例えば、置換型もしくは非置換型のフェニル、または置換型もしくは非置換型のナフチル）である阻害剤である。
【０１２７】
他の実施形態において、式（Ｉｂ）のＴＯＲキナーゼ阻害剤は、Ｒ１が、置換型または非置換型のヘテロアリール（例えば、置換型もしくは非置換型のキノリン、置換型もしくは非置換型のピリジン、置換型もしくは非置換型のピリミジン、置換型もしくは非置換型のインドール、または置換型もしくは非置換型のチオフェン）である阻害剤である。
【０１２８】
他の実施形態において、式（Ｉｂ）のＴＯＲキナーゼ阻害剤は、Ｒ１がＨである阻害剤である。
【０１２９】
他の実施形態において、式（Ｉｂ）のＴＯＲキナーゼ阻害剤は、Ｒ２が置換型のＣ１−８アルキルである阻害剤である。
【０１３０】
他の実施形態において、式（Ｉｂ）のＴＯＲキナーゼ阻害剤は、Ｒ２が、置換型もしくは非置換型のアリール、置換型もしくは非置換型のヘテロアリール、置換型もしくは非置換型のシクロアルキルまたは置換型もしくは非置換型のヘテロシクリルアルキルを用いて置換された、メチルまたはエチルである阻害剤である。
【０１３１】
他の実施形態において、式（Ｉｂ）のＴＯＲキナーゼ阻害剤は、Ｒ２が、置換型もしくは非置換型のシクロアルキル、または置換型もしくは非置換型のヘテロシクリルアルキルである阻害剤である。
【０１３２】
他の実施形態において、式（Ｉｂ）のＴＯＲキナーゼ阻害剤は、Ｒ２が、置換型または非置換型のアリール（例えば、置換型または非置換型のフェニル）である阻害剤である。
【０１３３】
他の実施形態において、式（Ｉｂ）のＴＯＲキナーゼ阻害剤は、Ｒ２がＨである阻害剤である。
【０１３４】
他の実施形態において、式（Ｉｂ）のＴＯＲキナーゼ阻害剤は、Ｌが直接結合である阻害剤である。
【０１３５】
他の実施形態において、式（Ｉｂ）のＴＯＲキナーゼ阻害剤は、Ｒ１が置換型または非置換型のアリールであり、且つＲ２が非置換型のＣ１−８アルキルである阻害剤である。
【０１３６】
他の実施形態において、式（Ｉｂ）のＴＯＲキナーゼ阻害剤は、Ｒ１が置換型または非置換型のアリールであり、且つＲ２が、アルコキシ、アミノ、ヒドロキシ、シクロアルキルまたはヘテロシクリルアルキルから選択される１つ以上の置換基を用いて置換されたＣ１−８アルキルである阻害剤である。
【０１３７】
他の実施形態において、式（Ｉｂ）のＴＯＲキナーゼ阻害剤は、Ｒ１が置換型または非置換型のアリールであり、且つＲ２が、置換型もしくは非置換型のシクロアルキルまたは置換型もしくは非置換型のヘテロシクリルアルキルである阻害剤である。
【０１３８】
一実施形態において、ＴＯＲキナーゼ阻害剤は、以下の式（Ｉｃ）：
【０１３９】
【化５】
2016516671.tif 000007
【０１４０】
を有している化合物、並びにその薬学的に許容される塩、クラスレート、溶媒和物、立体異性体、互変異性体、およびプロドラッグを包含している。ここで、
Ｌは、直接結合、ＮＨまたはＯであり；
Ｒ１は、Ｈ、置換型もしくは非置換型のＣ１−８アルキル、置換型もしくは非置換型のＣ２−８アルケニル、置換型もしくは非置換型のアリール、置換型もしくは非置換型のヘテロアリール、置換型もしくは非置換型のシクロアルキル、または置換型もしくは非置換型のヘテロシクリルアルキルであり；且つ
Ｒ２は、Ｈ、置換型もしくは非置換型のＣ１−８アルキル、置換型もしくは非置換型のアリール、置換型もしくは非置換型のヘテロアリール、置換型もしくは非置換型のシクロアルキル、または置換型もしくは非置換型のヘテロシクリルアルキルである。
【０１４１】
一実施形態において、式（Ｉｃ）のＴＯＲキナーゼ阻害剤は、Ｒ１が置換型のアリール（例えば、置換型のフェニル）である阻害剤である。
【０１４２】
他の実施形態において、式（Ｉｃ）のＴＯＲキナーゼ阻害剤は、Ｒ１が、置換型または非置換型のアリール（例えば、置換型もしくは非置換型のフェニルまたは置換型もしくは非置換型のナフチル）である阻害剤である。
【０１４３】
他の実施形態において、式（Ｉｃ）のＴＯＲキナーゼ阻害剤は、Ｒ１が、置換型または非置換型のヘテロアリール（例えば、置換型もしくは非置換型のキノリン、置換型もしくは非置換型のピリジン、置換型もしくは非置換型のピリミジン、置換型もしくは非置換型のインドール、または置換型もしくは非置換型のチオフェン）である阻害剤である。
【０１４４】
他の実施形態において、式（Ｉｃ）のＴＯＲキナーゼ阻害剤は、Ｒ１がＨである阻害剤である。
【０１４５】
他の実施形態において、式（Ｉｃ）のＴＯＲキナーゼ阻害剤は、Ｒ２が置換型のＣ１−８アルキルである阻害剤である。
【０１４６】
他の実施形態において、式（Ｉｃ）のＴＯＲキナーゼ阻害剤は、Ｒ２が、置換型もしくは非置換型のアリール、置換型もしくは非置換型のヘテロアリール、置換型もしくは非置換型のシクロアルキルまたは置換型もしくは非置換型のヘテロシクリルアルキルを用いて置換された、メチルまたはエチルである阻害剤である。
【０１４７】
他の実施形態において、式（Ｉｃ）のＴＯＲキナーゼ阻害剤は、Ｒ２が、置換型もしくは非置換型のシクロアルキル、または置換型もしくは非置換型のヘテロシクリルアルキルである阻害剤である。
【０１４８】
他の実施形態において、式（Ｉｃ）のＴＯＲキナーゼ阻害剤は、Ｒ２が、置換型または非置換型のアリール（例えば、置換型または非置換型のフェニル）である阻害剤である。
【０１４９】
他の実施形態において、式（Ｉｃ）のＴＯＲキナーゼ阻害剤は、Ｒ２がＨである阻害剤である。
【０１５０】
他の実施形態において、式（Ｉｃ）のＴＯＲキナーゼ阻害剤は、Ｌが直接結合である阻害剤である。
【０１５１】
他の実施形態において、式（Ｉｃ）のＴＯＲキナーゼ阻害剤は、Ｒ１が置換型または非置換型のアリールであり、且つＲ２が非置換型のＣ１−８アルキルである阻害剤である。
【０１５２】
他の実施形態において、式（Ｉｃ）のＴＯＲキナーゼ阻害剤は、Ｒ１が置換型または非置換型のアリールであり、且つＲ２が、アルコキシ、アミノ、ヒドロキシ、シクロアルキルまたはヘテロシクリルアルキルから選択される１つ以上の置換基を用いて置換されたＣ１−８アルキルである阻害剤である。
【０１５３】
他の実施形態において、式（Ｉｃ）のＴＯＲキナーゼ阻害剤は、Ｒ１が置換型または非置換型のアリールであり、且つＲ２が、置換型もしくは非置換型のシクロアルキル、または置換型もしくは非置換型のヘテロシクリルアルキルである阻害剤である。
【０１５４】
一実施形態において、ＴＯＲキナーゼ阻害剤は、以下の式（Ｉｄ）：
【０１５５】
【化６】
2016516671.tif 000008
【０１５６】
を有している化合物、並びにその薬学的に許容される塩、クラスレート、溶媒和物、立体異性体、互変異性体、およびプロドラッグを包含している。ここで、
Ｌは、直接結合、ＮＨまたはＯであり；
Ｒ１は、Ｈ、置換型もしくは非置換型のＣ１−８アルキル、置換型もしくは非置換型のＣ２−８アルケニル、置換型もしくは非置換型のアリール、置換型もしくは非置換型のヘテロアリール、置換型もしくは非置換型のシクロアルキル、または置換型もしくは非置換型のヘテロシクリルアルキルであり；且つ
Ｒ２は、Ｈ、置換型もしくは非置換型のＣ１−８アルキル、置換型もしくは非置換型のアリール、置換型もしくは非置換型のヘテロアリール、置換型もしくは非置換型のシクロアルキル、または置換型もしくは非置換型のヘテロシクリルアルキルである。
【０１５７】
一実施形態において、式（Ｉｄ）のＴＯＲキナーゼ阻害剤は、Ｒ１が、置換型のアリール（例えば、置換型のフェニル）である阻害剤である。
【０１５８】
他の実施形態において、式（Ｉｄ）のＴＯＲキナーゼ阻害剤は、Ｒ１が、置換型または非置換型のアリール（例えば、置換型もしくは非置換型のフェニル、または置換型もしくは非置換型のナフチル）である阻害剤である。
【０１５９】
他の実施形態において、式（Ｉｄ）のＴＯＲキナーゼ阻害剤は、Ｒ１が、置換型または非置換型のヘテロアリール（例えば、置換型もしくは非置換型のキノリン、置換型もしくは非置換型のピリジン、置換型もしくは非置換型のピリミジン、置換型もしくは非置換型のインドール、または置換型もしくは非置換型のチオフェン）である阻害剤である。
【０１６０】
他の実施形態において、式（Ｉｄ）のＴＯＲキナーゼ阻害剤は、Ｒ１がＨである阻害剤である。
【０１６１】
他の実施形態において、式（Ｉｄ）のＴＯＲキナーゼ阻害剤は、Ｒ２が、置換型のＣ１−８アルキルである阻害剤である。
【０１６２】
他の実施形態において、式（Ｉｄ）のＴＯＲキナーゼ阻害剤は、Ｒ２が、置換型もしくは非置換型のアリール、置換型もしくは非置換型のヘテロアリール、置換型もしくは非置換型のシクロアルキルまたは置換型もしくは非置換型のヘテロシクリルアルキルを用いて置換された、メチルまたはエチルである阻害剤である。
【０１６３】
他の実施形態において、式（Ｉｄ）のＴＯＲキナーゼ阻害剤は、Ｒ２が、置換型もしくは非置換型のシクロアルキル、または置換型もしくは非置換型のヘテロシクリルアルキルである阻害剤である。
【０１６４】
他の実施形態において、式（Ｉｄ）のＴＯＲキナーゼ阻害剤は、Ｒ２が、置換型または非置換型のアリール（例えば、置換型または非置換型のフェニル）である阻害剤である。
【０１６５】
他の実施形態において、式（Ｉｄ）のヘテロアリール化合物は、Ｒ２がＨである化合物である。
【０１６６】
他の実施形態において、式（Ｉｄ）のＴＯＲキナーゼ阻害剤は、Ｌが直接結合である阻害剤である。
【０１６７】
他の実施形態において、式（Ｉｄ）のＴＯＲキナーゼ阻害剤は、Ｒ１が置換型または非置換型のアリールであり、且つＲ２が非置換型のＣ１−８アルキルである阻害剤である。
【０１６８】
他の実施形態において、式（Ｉｄ）のＴＯＲキナーゼ阻害剤は、Ｒ１が置換型または非置換型のアリールであり、且つＲ２が、アルコキシ、アミノ、ヒドロキシ、シクロアルキルまたはヘテロシクリルアルキルから選択される１つ以上の置換基を用いて置換されたＣ１−８アルキルである阻害剤である。
【０１６９】
他の実施形態において、式（Ｉｄ）のＴＯＲキナーゼ阻害剤は、Ｒ１が置換型または非置換型のアリールであり、且つＲ２が、置換型もしくは非置換型のシクロアルキル、または置換型もしくは非置換型のヘテロシクリルアルキルである阻害剤である。
【０１７０】
一実施形態において、ＴＯＲキナーゼ阻害剤は、以下の式（Ｉｅ）：
【０１７１】
【化７】
2016516671.tif 000009
【０１７２】
を有している化合物、並びにその薬学的に許容される塩、クラスレート、溶媒和物、立体異性体、互変異性体、およびプロドラッグを包含している。ここで、
Ｌは、直接結合、ＮＨまたはＯであり；
Ｒ１は、Ｈ、置換型もしくは非置換型のＣ１−８アルキル、置換型もしくは非置換型のＣ２−８アルケニル、置換型もしくは非置換型のアリール、置換型もしくは非置換型のヘテロアリール、置換型もしくは非置換型のシクロアルキル、または置換型もしくは非置換型のヘテロシクリルアルキルであり；且つ
Ｒ２は、Ｈ、置換型もしくは非置換型のＣ１−８アルキル、置換型もしくは非置換型のアリール、置換型もしくは非置換型のヘテロアリール、置換型もしくは非置換型のシクロアルキル、または置換型もしくは非置換型のヘテロシクリルアルキルである。
【０１７３】
一実施形態において、式（Ｉｅ）のＴＯＲキナーゼ阻害剤は、Ｒ１が、置換型のアリール（例えば、置換型のフェニル）である阻害剤である。
【０１７４】
他の実施形態において、式（Ｉｅ）のＴＯＲキナーゼ阻害剤は、Ｒ１が、置換型または非置換型のアリール（例えば、置換型もしくは非置換型のフェニル、または置換型もしくは非置換型のナフチル）である阻害剤である。
【０１７５】
他の実施形態において、式（Ｉｅ）のＴＯＲキナーゼ阻害剤は、Ｒ１が、置換型または非置換型のヘテロアリール（例えば、置換型もしくは非置換型のキノリン、置換型もしくは非置換型のピリジン、置換型もしくは非置換型のピリミジン、置換型もしくは非置換型のインドール、または置換型もしくは非置換型のチオフェン）である阻害剤である。
【０１７６】
他の実施形態において、式（Ｉｅ）のＴＯＲキナーゼ阻害剤は、Ｒ１がＨである阻害剤である。
【０１７７】
他の実施形態において、式（Ｉｅ）のＴＯＲキナーゼ阻害剤は、Ｒ２が、置換型のＣ１−８アルキルである阻害剤である。
【０１７８】
他の実施形態において、式（Ｉｅ）のＴＯＲキナーゼ阻害剤は、Ｒ２が、置換型もしくは非置換型のアリール、置換型もしくは非置換型のヘテロアリール、置換型もしくは非置換型のシクロアルキルまたは置換型もしくは非置換型のヘテロシクリルアルキルを用いて置換された、メチルまたはエチルである阻害剤である。
【０１７９】
他の実施形態において、式（Ｉｅ）のＴＯＲキナーゼ阻害剤は、Ｒ２が、置換型もしくは非置換型のシクロアルキル、または置換型もしくは非置換型のヘテロシクリルアルキルである阻害剤である。
【０１８０】
他の実施形態において、式（Ｉｅ）のＴＯＲキナーゼ阻害剤は、Ｒ２が、置換型または非置換型のアリール（例えば、置換型または非置換型のフェニル）である阻害剤である。
【０１８１】
他の実施形態において、式（Ｉｅ）のＴＯＲキナーゼ阻害剤は、Ｒ２がＨである阻害剤である。
【０１８２】
他の実施形態において、式（Ｉｅ）のＴＯＲキナーゼ阻害剤は、Ｌが直接結合である阻害剤である。
【０１８３】
他の実施形態において、式（Ｉｅ）のＴＯＲキナーゼ阻害剤は、Ｒ１が置換型または非置換型のアリールであり、且つＲ２が非置換型のＣ１−８アルキルである阻害剤である。
【０１８４】
他の実施形態において、式（Ｉｅ）のＴＯＲキナーゼ阻害剤は、Ｒ１が置換型または非置換型のアリールであり、且つＲ２が、アルコキシ、アミノ、ヒドロキシ、シクロアルキルまたはヘテロシクリルアルキルから選択される１つ以上の置換基を用いて置換されたＣ１−８アルキルである阻害剤である。
【０１８５】
他の実施形態において、式（Ｉｅ）のＴＯＲキナーゼ阻害剤は、Ｒ１が置換型または非置換型のアリールであり、且つＲ２が、置換型もしくは非置換型のシクロアルキル、または置換型もしくは非置換型のヘテロシクリルアルキルである阻害剤である。
【０１８６】
一実施形態において、ＴＯＲキナーゼ阻害剤は、以下の式（Ｉｆ）：
【０１８７】
【化８】
2016516671.tif 000010
【０１８８】
を有している化合物、並びにその薬学的に許容される塩、クラスレート、溶媒和物、立体異性体、互変異性体、およびプロドラッグを包含している。ここで、
Ｌは、直接結合、ＮＨまたはＯであり；
Ｒ１は、Ｈ、置換型もしくは非置換型のＣ１−８アルキル、置換型もしくは非置換型のＣ２−８アルケニル、置換型もしくは非置換型のアリール、置換型もしくは非置換型のヘテロアリール、置換型もしくは非置換型のシクロアルキル、または置換型もしくは非置換型のヘテロシクリルアルキルであり；且つ
Ｒ２は、Ｈ、置換型もしくは非置換型のＣ１−８アルキル、置換型もしくは非置換型のアリール、置換型もしくは非置換型のヘテロアリール、置換型もしくは非置換型のシクロアルキル、または置換型もしくは非置換型のヘテロシクリルアルキルである。
【０１８９】
一実施形態において、式（Ｉｆ）のＴＯＲキナーゼ阻害剤は、Ｒ１が、置換型のアリール（例えば、置換型のフェニル）である阻害剤である。
【０１９０】
他の実施形態において、式（Ｉｆ）のＴＯＲキナーゼ阻害剤は、Ｒ１が、置換型または非置換型のアリール（例えば、置換型もしくは非置換型のフェニル、または置換型もしくは非置換型のナフチル）である阻害剤である。
【０１９１】
他の実施形態において、式（Ｉｆ）のＴＯＲキナーゼ阻害剤は、Ｒ１が、置換型または非置換型のヘテロアリール（例えば、置換型もしくは非置換型のキノリン、置換型もしくは非置換型のピリジン、置換型もしくは非置換型のピリミジン、置換型もしくは非置換型のインドール、または置換型もしくは非置換型のチオフェン）である阻害剤である。
【０１９２】
他の実施形態において、式（Ｉｆ）のＴＯＲキナーゼ阻害剤は、Ｒ１がＨである阻害剤である。
【０１９３】
他の実施形態において、式（Ｉｆ）のＴＯＲキナーゼ阻害剤は、Ｒ２が、置換型のＣ１−８アルキルである阻害剤である。
【０１９４】
他の実施形態において、式（Ｉｆ）のＴＯＲキナーゼ阻害剤は、Ｒ２が、置換型もしくは非置換型のアリール、置換型もしくは非置換型のヘテロアリール、置換型もしくは非置換型のシクロアルキルまたは置換型もしくは非置換型のヘテロシクリルアルキルを用いて置換された、メチルまたはエチルである阻害剤である。
【０１９５】
他の実施形態において、式（Ｉｆ）のＴＯＲキナーゼ阻害剤は、Ｒ２が、置換型もしくは非置換型のシクロアルキル、または置換型もしくは非置換型のヘテロシクリルアルキルである阻害剤である。
【０１９６】
他の実施形態において、式（Ｉｆ）のＴＯＲキナーゼ阻害剤は、Ｒ２が、置換型または非置換型のアリール（例えば、置換型または非置換型のフェニル）である阻害剤である。
【０１９７】
他の実施形態において、式（Ｉｆ）のＴＯＲキナーゼ阻害剤は、Ｒ２がＨである阻害剤である。
【０１９８】
他の実施形態において、式（Ｉｆ）のＴＯＲキナーゼ阻害剤は、Ｌが直接結合である阻害剤である。
【０１９９】
他の実施形態において、式（Ｉｆ）のＴＯＲキナーゼ阻害剤は、Ｒ１が、置換型または非置換型のアリールであり、且つＲ２が、非置換型のＣ１−８アルキルである阻害剤である。
【０２００】
他の実施形態において、式（Ｉｆ）のＴＯＲキナーゼ阻害剤は、Ｒ１が、置換型または非置換型のアリールであり、且つＲ２が、アルコキシ、アミノ、ヒドロキシ、シクロアルキルまたはヘテロシクリルアルキルから選択される１つ以上の置換基を用いて置換されたＣ１−８アルキルである阻害剤である。
【０２０１】
他の実施形態において、式（Ｉｆ）のＴＯＲキナーゼ阻害剤は、Ｒ１が、置換型または非置換型のアリールであり、且つＲ２が、置換型もしくは非置換型のシクロアルキル、または置換型もしくは非置換型のヘテロシクリルアルキルである阻害剤である。
【０２０２】
一実施形態において、ＴＯＲキナーゼ阻害剤は、以下の式（Ｉｇ）：
【０２０３】
【化９】
2016516671.tif 000011
【０２０４】
を有している化合物並びにその薬学的に許容される塩、クラスレート、溶媒和物、立体異性体、互変異性体、およびプロドラッグを包含している。ここで、
Ｌは、直接結合、ＮＨ、またはＯであり；
Ｒ１は、Ｈ、置換型もしくは非置換型のＣ１−８アルキル、置換型もしくは非置換型のＣ２−８アルケニル、置換型もしくは非置換型のアリール、置換型もしくは非置換型のヘテロアリール、置換型もしくは非置換型のシクロアルキル、または置換型もしくは非置換型のヘテロシクリルアルキルであり；且つ
Ｒ２は、Ｈ、置換型もしくは非置換型のＣ１−８アルキル、置換型もしくは非置換型のアリール、置換型もしくは非置換型のヘテロアリール、置換型もしくは非置換型のシクロアルキル、または置換型もしくは非置換型のヘテロシクリルアルキルである。
【０２０５】
一実施形態において、式（Ｉｇ）のＴＯＲキナーゼ阻害剤は、Ｒ１が、置換型のアリール（例えば、置換型のフェニル）である阻害剤である。
【０２０６】
他の実施形態において、式（Ｉｇ）のＴＯＲキナーゼ阻害剤は、Ｒ１が、置換型または非置換型のアリール（例えば、置換型もしくは非置換型のフェニル、または置換型もしくは非置換型のナフチル）である阻害剤である。
【０２０７】
他の実施形態において、式（Ｉｇ）のＴＯＲキナーゼ阻害剤は、Ｒ１が、置換型または非置換型のヘテロアリール（例えば、置換型もしくは非置換型のキノリン、置換型もしくは非置換型のピリジン、置換型もしくは非置換型のピリミジン、置換型もしくは非置換型のインドール、または置換型もしくは非置換型のチオフェン）である阻害剤である。
【０２０８】
他の実施形態において、式（Ｉｇ）のＴＯＲキナーゼ阻害剤は、Ｒ１がＨである阻害剤である。
【０２０９】
他の実施形態において、式（Ｉｇ）のＴＯＲキナーゼ阻害剤は、Ｒ２が、置換型のＣ１−８アルキルである阻害剤である。
【０２１０】
他の実施形態において、式（Ｉｇ）のＴＯＲキナーゼ阻害剤は、Ｒ２が、置換型もしくは非置換型のアリール、置換型もしくは非置換型のヘテロアリール、置換型もしくは非置換型のシクロアルキルまたは置換型もしくは非置換型のヘテロシクリルアルキルを用いて置換された、メチルまたはエチルである阻害剤である。
【０２１１】
他の実施形態において、式（Ｉｇ）のＴＯＲキナーゼ阻害剤は、Ｒ２が、置換型もしくは非置換型のシクロアルキル、または置換型もしくは非置換型のヘテロシクリルアルキルである阻害剤である。
【０２１２】
他の実施形態において、式（Ｉｇ）のＴＯＲキナーゼ阻害剤は、Ｒ２が、置換型または非置換型のアリール（例えば、置換型または非置換型のフェニル）である阻害剤である。
【０２１３】
他の実施形態において、式（Ｉｇ）のＴＯＲキナーゼ阻害剤は、Ｒ２がＨである阻害剤である。
【０２１４】
他の実施形態において、式（Ｉｇ）のＴＯＲキナーゼ阻害剤は、Ｌが直接結合である阻害剤である。
【０２１５】
他の実施形態において、式（Ｉｇ）のＴＯＲキナーゼ阻害剤は、Ｒ１が、置換型または非置換型のアリールであり、且つＲ２が、非置換型のＣ１−８アルキルである阻害剤である。
【０２１６】
他の実施形態において、式（Ｉｇ）のＴＯＲキナーゼ阻害剤は、Ｒ１が、置換型または非置換型のアリールであり、且つＲ２が、アルコキシ、アミノ、ヒドロキシ、シクロアルキルまたはヘテロシクリルアルキルから選択される１つ以上の置換基を用いて置換されたＣ１−８アルキルである阻害剤である。
【０２１７】
他の実施形態において、式（Ｉｇ）のＴＯＲキナーゼ阻害剤は、Ｒ１が、置換型または非置換型のアリールであり、且つＲ２が、置換型もしくは非置換型のシクロアルキル、または置換型もしくは非置換型のヘテロシクリルアルキルである阻害剤である。
【０２１８】
代表的な式（Ｉ）のＴＯＲキナーゼ阻害剤は、表Ａの化合物を包含する。
【０２１９】
（表Ａ）
（Ｓ）−１−（１−ヒドロキシ−３−メチルブタン−２−イル）−６−フェニル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン−２（３Ｈ）−オン；
１−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）−６−（３，４，５−トリメトキシフェニル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン−２（３Ｈ）−オン；
（Ｒ）−６−（ナフタレン−１−イル）−１−（１−フェニルエチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン−２（３Ｈ）−オン；
１−（３−メトキシベンジル）−６−（４−（メチルスルホニル）フェニル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン−２（３Ｈ）−オン；
（Ｓ）−１−（１−フェニルエチル）−６−（キノリン−５−イル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン−２（３Ｈ）−オン；
６−（４−ヒドロキシフェニル）−１−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン−２（３Ｈ）−オン；
（Ｓ）−６−（ナフタレン−１−イル）−１−（１−フェニルエチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン−２（３Ｈ）−オン；
（Ｓ）−１−（１−ヒドロキシ−３−メチルブタン−２−イル）−６−（５−イソプロピル−２−メトキシフェニル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン−２（３Ｈ）−オン；
（Ｒ）−１−（１−ヒドロキシ−３−メチルブタン−２−イル）−６−フェニル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン−２（３Ｈ）−オン；
（Ｒ）−１−（１−フェニルエチル）−６−（キノリン−５−イル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン−２（３Ｈ）−オン；
（Ｓ）−１−（１−ヒドロキシ−３−メチルブタン−２−イル）−６−（キノリン−５−イル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン−２（３Ｈ）−オン；
（Ｒ）−１−（１−ヒドロキシ−３−メチルブタン−２−イル）−６−（キノリン−５−イル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン−２（３Ｈ）−オン；
（Ｒ）−１−（１−ヒドロキシ−３−メチルブタン−２−イル）−６−（５−イソプロピル−２−メトキシフェニル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン−２（３Ｈ）−オン；
１−ベンジル−６−（キノリン−５−イル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン−２（３Ｈ）−オン；
１−（４−メトキシベンジル）−６−（キノリン−５−イル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン−２（３Ｈ）−オン；
（Ｒ）−１−（１−フェニルエチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン−２（３Ｈ）−オン；
（Ｓ）−１−（１−フェニルエチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン−２（３Ｈ）−オン；
１−イソプロピル−６−（５−イソプロピル−２−メトキシフェニル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン−２（３Ｈ）−オン；
１−シクロヘキシル−６−（５−イソプロピル−２−メトキシフェニル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン−２（３Ｈ）−オン；
５−（キノリン−５−イル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン−２（３Ｈ）−オン；
１−イソブチル−６−（５−イソプロピル−２−メトキシフェニル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン−２（３Ｈ）−オン；
１−（２−ヒドロキシエチル）−６−（５−イソプロピル−２−メトキシフェニル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン−２（３Ｈ）−オン；
６−（５−イソプロピル−２−メトキシフェニル）−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン−２（３Ｈ）−オン；
（Ｒ）−１−（１−フェニルエチル）−６−（キノリン−５−イル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２（３Ｈ）−オン；
（Ｓ）−１−（１−フェニルエチル）−６−（キノリン−５−イル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２（３Ｈ）−オン；
３−（１−フェニルエチル）−５−（キノリン−５−イル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２（３Ｈ）−オン；
（Ｒ）−３−（１−フェニルエチル）−５−（キノリン−５−イル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２（３Ｈ）−オン；
（Ｒ）−６−（５−イソプロピル−２−メトキシフェニル）−１−（３−メチルブタン−２−イル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン−２（３Ｈ）−オン；
（Ｓ）−６−（５−イソプロピル−２−メトキシフェニル）−１−（テトラヒドロフラン−３−イル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン−２（３Ｈ）−オン；
（Ｓ）−６−（５−イソプロピル−２−メトキシフェニル）−１−（３−メチルブタン−２−イル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン−２（３Ｈ）−オン；
１−シクロペンチル−６−（５−イソプロピル−２−メトキシフェニル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン−２（３Ｈ）−オン；
（Ｒ）−６−（５−イソプロピル−２−メトキシフェニル）−１−（テトラヒドロフラン−３−イル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン−２（３Ｈ）−オン；
１−（シクロプロピルメチル）−６−（５−イソプロピル−２−メトキシフェニル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン−２（３Ｈ）−オン；
１−（シクロペンチルメチル）−６−（５−イソプロピル−２−メトキシフェニル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン−２（３Ｈ）−オン；
１−（シクロヘキシルメチル）−６−（５−イソプロピル−２−メトキシフェニル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン−２（３Ｈ）−オン；
６−（５−イソプロピル−２−メトキシフェニル）−１−ネオペンチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン−２（３Ｈ）−オン；
１−イソプロピル−６−（３−イソプロピルフェニル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン−２（３Ｈ）−オン；
１−イソプロピル−６−（２−メトキシフェニル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン−２（３Ｈ）−オン；
（Ｓ）−３−（１−ヒドロキシ−３−メチルブタン−２−イル）−５−（５−イソプロピル−２−メトキシフェニル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２（３Ｈ）−オン；
（Ｒ）−１−（２−ヒドロキシ−１−フェニルエチル）−６−（キノリン−５−イル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン−２（３Ｈ）−オン；
（Ｓ）−１−（２−ヒドロキシ−１−フェニルエチル）−６−（キノリン−５−イル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン−２（３Ｈ）−オン；
１−（１−フェニルエチル）−６−（キノリン−５−イル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン−２（３Ｈ）−オン；
１−ベンズヒドリル−６−（キノリン−５−イル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン−２（３Ｈ）−オン；
（Ｓ）−１−（１−フェニルプロピル）−６−（キノリン−５−イル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン−２（３Ｈ）−オン；
（Ｒ）−１−（１−フェニルプロピル）−６−（キノリン−５−イル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン−２（３Ｈ）−オン；
６−（５−イソプロピル−２−メトキシフェニル）−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン−２（３Ｈ）−オン；
１−（３−メトキシベンジル）−６−（キノリン−５−イル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン−２（３Ｈ）−オン；
（Ｒ）−１−メチル−３−（１−フェニルエチル）−５−（キノリン−５−イル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン−２（３Ｈ）−オン；
（Ｓ）−１−メチル−３−（１−フェニルエチル）−５−（キノリン−５−イル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン−２（３Ｈ）−オン；
１−（シクロペンチルメチル）−６−（キノリン−５−イル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン−２（３Ｈ）−オン；
１−（１−（２−フルオロフェニル）エチル）−６−（キノリン−５−イル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン−２（３Ｈ）−オン；
１−（１−（４−フルオロフェニル）エチル）−６−（キノリン−５−イル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン−２（３Ｈ）−オン；
１−シクロペンチル−６−（キノリン−５−イル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン−２（３Ｈ）−オン；
１−（１−（３−フルオロフェニル）エチル）−６−（キノリン−５−イル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン−２（３Ｈ）−オン；
１−（１−（３−メトキシフェニル）エチル）−６−（キノリン−５−イル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン−２（３Ｈ）−オン；
１−（１−（４−メトキシフェニル）エチル）−６−（キノリン−５−イル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン−２（３Ｈ）−オン；
６−（キノリン−５−イル）−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン−２（３Ｈ）−オン；
６−（キノリン−５−イル）−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン−２（３Ｈ）−オン；
１−（（１ｓ，４ｓ）−４−ヒドロキシシクロヘキシル）−６−（キノリン−５−イル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン−２（３Ｈ）−オン；
１−（（１ｒ，４ｒ）−４−ヒドロキシシクロヘキシル）−６−（キノリン−５−イル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン−２（３Ｈ）−オン；
６−（イソキノリン−５−イル）−１−（１−フェニルエチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン−２（３Ｈ）−オン；
（Ｒ）−１−（１−フェニルエチル）−６−（キノリン−５−イル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２（３Ｈ）−オン；
１−（１−フェニルエチル）−６−（キノリン−５−イル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２（３Ｈ）−オン；
１−イソプロピル−６−（キノリン−５−イル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン−２（３Ｈ）−オン；
１−（１−（４−クロロフェニル）エチル）−６−（キノリン−５−イル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン−２（３Ｈ）−オン；
１−（１−（４−（メチルスルホニル）フェニル）エチル）−６−（キノリン−５−イル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン−２（３Ｈ）−オン；
１−（１−（ピリジン−４−イル）エチル）−６−（キノリン−５−イル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン−２（３Ｈ）−オン；
５−メチル−１−（（Ｓ）−１−フェニルエチル）−６−（キノリン−５−イル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン−２（３Ｈ）−オン；
５−メチル−１−（（Ｒ）−１−フェニルエチル）−６−（キノリン−５−イル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン−２（３Ｈ）−オン；
１−（１−フェニルエチル）−６−（キノリン−４−イル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン−２（３Ｈ）−オン；
６−（３−フルオロフェニル）−１−（１−フェニルエチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン−２（３Ｈ）−オン；
６−（２−フルオロフェニル）−１−（１−フェニルエチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン−２（３Ｈ）−オン；
１−（１−フェニルエチル）−６−（キノリン−６−イル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン−２（３Ｈ）−オン；
１−（ピペリジン−４−イルメチル）−６−（キノリン−５−イル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン−２（３Ｈ）−オン；
１−（１−（ピリジン−２−イル）エチル）−６−（キノリン−５−イル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン−２（３Ｈ）−オン；
１−（１−（ピリジン−３−イル）エチル）−６−（キノリン−５−イル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン−２（３Ｈ）−オン；
１−（（１ｓ，４ｓ）−４−（ヒドロキシメチル）シクロヘキシル）−６−（キノリン−５−イル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン−２（３Ｈ）−オン；
Ｎ−（４−（２−オキソ−３−（１−フェニルエチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン−５−イル）フェニル）メタンスルホンアミド；
６−（３−（メチルスルホニル）フェニル）−１−（１−フェニルエチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン−２（３Ｈ）−オン；
６−（３−アミノフェニル）−１−（１−フェニルエチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン−２（３Ｈ）−オン；
６−（３−（ジメチルアミノ）フェニル）−１−（１−フェニルエチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン−２（３Ｈ）−オン；
１−フェニル−６−（キノリン−５−イル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン−２（３Ｈ）−オン；
１−（１−フェニルエチル）−６−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン−２（３Ｈ）−オン；
Ｎ−（３−（２−オキソ−３−（１−フェニルエチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン−５−イル）フェニル）メタンスルホンアミド；
６−（４−（メチルスルホニル）フェニル）−１−（１−フェニルエチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン−２（３Ｈ）−オン；
３−（１−フェニルエチル）−５−（キノリン−５−イル）オキサゾロ［５，４−ｂ］ピラジン−２（３Ｈ）−オン；
１−（シクロペンチルメチル）−６−（４−ヒドロキシフェニル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン−２（３Ｈ）−オン；
６−（４−ヒドロキシフェニル）−１−イソプロピル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン−２（３Ｈ）−オン；
６−（４−ヒドロキシフェニル）−１−イソブチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン−２（３Ｈ）−オン；
６−（４−ヒドロキシフェニル）−１−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル）メチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン−２（３Ｈ）−オン；
１−（シクロヘキシルメチル）−６−（４−ヒドロキシフェニル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン−２（３Ｈ）−オン；
５−（３−ヒドロキシフェニル）−３−（２−メトキシフェニル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２（３Ｈ）−オン；
４−（３−（３−メトキシベンジル）−２−オキソ−２，３−ジヒドロオキサゾロ［５，４−ｂ］ピラジン−５−イル）−Ｎ−メチルベンズアミド；
１−シクロペンチル−６−（４−ヒドロキシフェニル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン−２（３Ｈ）−オン；
１−シクロヘキシル−６−（４−ヒドロキシフェニル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン−２（３Ｈ）−オン；
４−（３−（シクロヘキシルメチル）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン−５−イル）ベンズアミド；
メチル４−（３−（シクロヘキシルメチル）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン−５−イル）ベンゾエート；
１−（シクロヘキシルメチル）−６−（ピリジン−４−イル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン−２（３Ｈ）−オン；
４−（３−（シクロヘキシルメチル）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン−５−イル）−Ｎ−メチルベンズアミド；
１−（シクロヘキシルメチル）−６−（４−（ヒドロキシメチル）フェニル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン−２（３Ｈ）−オン；
１−（シクロヘキシルメチル）−６−（ピリジン−３−イル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン−２（３Ｈ）−オン；
（３−（シクロヘキシルメチル）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン−５−イル）ベンゾニトリル；
１−（シクロヘキシルメチル）−６−（１Ｈ−インドール−５−イル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン−２（３Ｈ）−オン；
４−（３−（シクロヘキシルメチル）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン−５−イル）−Ｎ−イソプロピルベンズアミド；
１−（２−ヒドロキシエチル）−６−（４−ヒドロキシフェニル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン−２（３Ｈ）−オン；
１−（シクロヘキシルメチル）−６−（１Ｈ−インドール−６−イル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン−２（３Ｈ）−オン；
３−（３−（シクロヘキシルメチル）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン−５−イル）ベンズアミド；
６−（４−（アミノメチル）フェニル）−１−（シクロヘキシルメチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン−２（３Ｈ）−オン；
６−（４−ヒドロキシフェニル）−１−（（１−メチルピペリジン−４−イル）メチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン−２（３Ｈ）−オン；
４−（３−（シクロヘキシルメチル）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン−５−イル）ベンゾニトリル；
１−（（１ｓ，４ｓ）−４−ヒドロキシシクロヘキシル）−６−（４−ヒドロキシフェニル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン−２（３Ｈ）−オン；
１−（シクロヘキシルメチル）−６−（ピリジン−２−イル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン−２（３Ｈ）−オン；
４−（３−（シクロヘキシルメチル）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン−５−イル）−Ｎ−エチルベンズアミド；
１−（シクロヘキシルメチル）−６−（４−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）フェニル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン−２（３Ｈ）−オン；
１−（シクロヘキシルメチル）−６−（４−ヒドロキシ−２−メチルフェニル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン−２（３Ｈ）−オン；
４−（３−（シクロヘキシルメチル）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン−５−イル）安息香酸；
６−（４−ヒドロキシフェニル）−１−（２−メトキシエチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン−２（３Ｈ）−オン；
６−（４−ヒドロキシフェニル）−１−（３−メトキシプロピル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン−２（３Ｈ）−オン；
６−（４−ヒドロキシフェニル）−４−（３−メトキシベンジル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
６−（４−ヒドロキシフェニル）−１−（２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）エチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン−２（３Ｈ）−オン；
６−（４−ヒドロキシフェニル）−１−フェネチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン−２（３Ｈ）−オン；
１−（（１ｒ，４ｒ）−４−ヒドロキシシクロヘキシル）−６−（４−ヒドロキシフェニル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン−２（３Ｈ）−オン；
６−（４−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）フェニル）−１−（シクロヘキシルメチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン−２（３Ｈ）−オン；
１−（シクロヘキシルメチル）−６−フェニル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン−２（３Ｈ）−オン；
１−（シクロヘキシルメチル）−６−（１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン−２（３Ｈ）−オン；
１−（シクロヘキシルメチル）−６−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン−２（３Ｈ）−オン；
１−（シクロヘキシルメチル）−６−（１−オキソイソインドリン−５−イル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン−２（３Ｈ）−オン；
６−（３−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル）−１−（シクロヘキシルメチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン−２（３Ｈ）−オン；
１−（シクロヘキシルメチル）−６−（２−オキソインドリン−５−イル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン−２（３Ｈ）−オン；
１−（シクロヘキシルメチル）−６−（１Ｈ−インダゾール−５−イル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン−２（３Ｈ）−オン；
１−（シクロヘキシルメチル）−６−（６−メトキシピリジン−３−イル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン−２（３Ｈ）−オン；
６−（４−ヒドロキシフェニル）−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン−２（３Ｈ）−オン；
６−（４−ヒドロキシフェニル）−１−（ピペリジン−４−イルメチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン−２（３Ｈ）−オン；
１−（（（１ｒ，４ｒ）−４−アミノシクロヘキシル）メチル）−６−（４−ヒドロキシフェニル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン−２（３Ｈ）−オン；
１−（シクロヘキシルメチル）−６−（６−ヒドロキシピリジン−３−イル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン−２（３Ｈ）−オン；
１−（シクロヘキシルメチル）−６−（２−メトキシピリジン−４−イル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン−２（３Ｈ）−オン；
４−（３−（（１ｒ，４ｒ）−４−ヒドロキシシクロヘキシル）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン−５−イル）ベンズアミド；
２−（４−（３−（シクロヘキシルメチル）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン−５−イル）フェニル）酢酸；
２−（４−（３−（シクロヘキシルメチル）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン−５−イル）フェニル）アセトアミド；
１−（シクロヘキシルメチル）−６−（２−オキソインドリン−６−イル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン−２（３Ｈ）−オン；
４−（３−（シクロヘキシルメチル）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン−５−イル）−３−メチル安息香酸；
Ｎ−メチル−４−（２−オキソ−３−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン−５−イル）ベンズアミド；
４−（２−オキソ−３−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン−５−イル）ベンズアミド；
７−（４−ヒドロキシフェニル）−１−（３−メトキシベンジル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
６−（４−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）フェニル）−１−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン−２（３Ｈ）−オン；
６−（１Ｈ−インドール−５−イル）−１−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン−２（３Ｈ）−オン；
６−（４−（４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）フェニル）−１−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン−２（３Ｈ）−オン；
６−（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−イル）−１−（シクロヘキシルメチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン−２（３Ｈ）−オン；
４−（２−オキソ−３−（２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）エチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン−５−イル）ベンズアミド；
６−（３−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）フェニル）−１−（シクロヘキシルメチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン−２（３Ｈ）−オン；
６−（４−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル）−１−（シクロヘキシルメチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン−２（３Ｈ）−オン；
６−（４−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）フェニル）−１−（（１ｒ，４ｒ）−４−ヒドロキシシクロヘキシル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン−２（３Ｈ）−オン；
６−（４−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル）−１−（シクロヘキシルメチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン−２（３Ｈ）−オン；
１−（シクロヘキシルメチル）−６−（２−ヒドロキシピリジン−４−イル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン−２（３Ｈ）−オン；
６−（４−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）フェニル）−１−（２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）エチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン−２（３Ｈ）−オン；
６−（４−（１Ｈ−イミダゾール−２−イル）フェニル）−１−（シクロヘキシルメチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン−２（３Ｈ）−オン；
６−（４−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）フェニル）−１−（シクロヘキシルメチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン−２（３Ｈ）−オン；
６−（４−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）フェニル）−１−（２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）エチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン−２（３Ｈ）−オン；
１−（シクロヘキシルメチル）−６−（４−（５−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）フェニル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン−２（３Ｈ）−オン；
６−（４−（１Ｈ−ピラゾール−３−イル）フェニル）−１−（シクロヘキシルメチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン−２（３Ｈ）−オン；
６−（４−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル）−１−（シクロヘキシルメチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン−２（３Ｈ）−オン；
６−（４−（５−（アミノメチル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）フェニル）−１−（シクロヘキシルメチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン−２（３Ｈ）−オンヒドロクロリド；
１−（シクロヘキシルメチル）−６−（４−（５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）フェニル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン−２（３Ｈ）−オン；
６−（４−ヒドロキシフェニル）−１−（（１ｒ，４ｒ）−４−メトキシシクロヘキシル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン−２（３Ｈ）−オン；
６−（４−ヒドロキシフェニル）−１−（（テトラヒドロフラン−２−イル）メチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン−２（３Ｈ）−オン；
６−（３−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）フェニル）−１−（シクロヘキシルメチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン−２（３Ｈ）−オン；
１−（（１ｒ，４ｒ）−４−（ヒドロキシメチル）シクロヘキシル）−６−（４−ヒドロキシフェニル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン−２（３Ｈ）−オン；
６−（４−ヒドロキシフェニル）−１−（（１ｓ，４ｓ）−４−メトキシシクロヘキシル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン−２（３Ｈ）−オン；
６−（４−ヒドロキシフェニル）−１−（（１ｒ，４ｒ）−４−（メトキシメチル）シクロヘキシル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン−２（３Ｈ）−オン；
６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン−２（３Ｈ）−オン；１−（（（１ｒ，４ｒ）−４−ヒドロキシシクロヘキシル）メチル）−６−（４−ヒドロキシフェニル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン−２（３Ｈ）−オン；
６−（４−ヒドロキシフェニル）−１−（（テトラヒドロフラン−３−イル）メチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン−２（３Ｈ）−オン；
１−（（（１ｓ，４ｓ）−４−ヒドロキシシクロヘキシル）メチル）−６−（４−ヒドロキシフェニル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン−２（３Ｈ）−オン；
６−（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−イル）−１−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン−２（３Ｈ）−オンヒドロクロリド；
６−（４−（５−（モルホリノメチル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）フェニル）−１−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン−２（３Ｈ）−オン；
６−（４−ヒドロキシフェニル）−１−（３−（２−オキソピロリジン−１−イル）プロピル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン−２（３Ｈ）−オン；
６−（４−ヒドロキシフェニル）−１−（２−モルホリノエチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン−２（３Ｈ）−オンヒドロクロリド；
１−（シクロヘキシルメチル）−６−（４−（オキサゾール−５−イル）フェニル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン−２（３Ｈ）−オン；
６−（２−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−イル）−１−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン−２（３Ｈ）−オンヒドロクロリド；
６−（４−（５−（メトキシメチル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）フェニル）−１−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン−２（３Ｈ）−オン；
１−（（１ｓ，４ｓ）−４−（ヒドロキシメチル）シクロヘキシル）−６−（４−ヒドロキシフェニル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン−２（３Ｈ）−オン；
６−（３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン−２（３Ｈ）−オン；６−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン−２（３Ｈ）−オン；
６−（２−アミノ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−イル）−１−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン−２（３Ｈ）−オンジヒドロクロリド；
６−（４−（５−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）フェニル）−１−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン−２（３Ｈ）−オン；
６−（４−（５−イソプロピル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）フェニル）−１−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン−２（３Ｈ）−オン；
４−（２−メトキシ−１−（２−モルホリノエチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン−６−イル）ベンズアミドヒドロクロリド；
４−（１−（（１ｓ，４ｓ）−４−ヒドロキシシクロヘキシル）−２−メトキシ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン−６−イル）ベンズアミド；
６−（４−ヒドロキシフェニル）−１−（（１ｓ，４ｓ）−４−（メトキシメチル）シクロヘキシル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン−２（３Ｈ）−オン；
６−（３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−６−イル）−１−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン−２（３Ｈ）−オン；
１−（２−（２，２−ジメチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）エチル）−６−（４−ヒドロキシフェニル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン−２（３Ｈ）−オン；
６−（４−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）フェニル）−１−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン−２（３Ｈ）−オン；
６−（４−（４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）フェニル）−１−（２−モルホリノエチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン−２（３Ｈ）−オン；
６−（４−（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）フェニル）−１−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン−２（３Ｈ）−オン；
６−（４−（１Ｈ−イミダゾール−２−イル）フェニル）−１−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン−２（３Ｈ）−オンヒドロクロリド；
６−（４−（５−（ヒドロキシメチル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）フェニル）−１−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン−２（３Ｈ）−オン；
６−（４−（１Ｈ−イミダゾール−５−イル）フェニル）−１−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン−２（３Ｈ）−オンヒドロクロリド；
６−（４−ヒドロキシフェニル）−１−（（５−オキソピロリジン−２−イル）メチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン−２（３Ｈ）−オン；
６−（４−（４，５−ジメチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）フェニル）−１−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン−２（３Ｈ）−オン；
６−（４−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル）フェニル）−１−（（（１ｓ，４ｓ）−４−メトキシシクロヘキシル）メチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン−２（３Ｈ）−オン；
６−（４−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル）フェニル）−１−（（（１ｒ，４ｒ）−４−メトキシシクロヘキシル）メチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン−２（３Ｈ）−オン；
６−（６−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピリジン−３−イル）−１−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン−２（３Ｈ）−オン；
６−（４−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）フェニル）−１−（２−（２−オキソピロリジン−１−イル）エチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン−２（３Ｈ）−オン；
６−（４−（５−（（ジメチルアミノ）メチル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）フェニル）−１−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン−２（３Ｈ）−オン；
６−（４−ヒドロキシフェニル）−１−（ピロリジン−２−イルメチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン−２（３Ｈ）−オンヒドロクロリド；
６−（２−アミノベンズイミダゾール−５−イル）−１−（シクロヘキシルメチル）−４−イミダゾリノ［４，５−ｂ］ピラジン−２−オンジヒドロクロリド；
６−（２−（ジメチルアミノ）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−イル）−１−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン−２（３Ｈ）−オン；
６−（４−ヒドロキシフェニル）−１−（ピペリジン−３−イルメチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン−２（３Ｈ）−オン；
６−（４−（４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）フェニル）−１−（２−（ピペリジン−１−イル）エチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン−２（３Ｈ）−オンヒドロクロリド；
１−（シクロヘキシルメチル）−６−（２−（メチルアミノ）ピリミジン−５−イル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン−２（３Ｈ）−オン；
６−（３−メチル−４−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）フェニル）−１−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン−２（３Ｈ）−オン；
１−（シクロヘキシルメチル）−６−（２−（２−メトキシエチルアミノ）ピリミジン−５−イル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン−２（３Ｈ）−オン；
６−（４−（５−（（メチルアミノ）メチル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）フェニル）−１−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン−２（３Ｈ）−オン；
６−（４−（５−オキソピロリジン−２−イル）フェニル）−１−（２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）エチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン−２（３Ｈ）−オン；
６−（４−（５−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）フェニル）−１−（２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）エチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン−２（３Ｈ）−オン；
６−（４−（１Ｈ−イミダゾール−２−イル）フェニル）−１−（２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）エチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン−２（３Ｈ）−オン；
６−（４−（４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）フェニル）−１−（２−メチル−２−モルホリノプロピル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン−２（３Ｈ）−オン；
６−（４−（４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）フェニル）−１−（１−モルホリノプロパン−２−イル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン−２（３Ｈ）−オン；
６−（４−（ピロリジン−２−イル）フェニル）−１−（２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）エチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン−２（３Ｈ）−オン；
６−（４−（５−（アミノメチル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）フェニル）−１−（２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）エチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン−２（３Ｈ）−オン；
６−（５−（ヒドロキシメチル）チオフェン−２−イル）−１−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン−２（３Ｈ）−オン；
（１ｒ，４ｒ）−４−（６−（４−ヒドロキシフェニル）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン−１−イル）シクロ−ヘキサンカルボキサミド；
（１ｓ，４ｓ）−４−（６−（４−ヒドロキシフェニル）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン−１−イル）シクロヘキサンカルボキサミド；
６−（４−（５−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）フェニル）−１−（２−モルホリノエチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン−２（３Ｈ）−オン；
６−（４−（５−オキソピロリジン−３−イル）フェニル）−１−（２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）エチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン−２（３Ｈ）−オン；
６−（４−（ピロリジン−３−イル）フェニル）−１−（２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）エチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン−２（３Ｈ）−オン；
６−（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−イル）−１−（２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）エチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン−２（３Ｈ）−オン；
６−（３−（ヒドロキシメチル）チオフェン−２−イル）−１−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン−２（３Ｈ）−オン；
６−（５−（２−ヒドロキシエチル）チオフェン−２−イル）−１−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン−２（３Ｈ）−オン；
１−（シクロヘキシルメチル）−６−（ピリミジン−５−イル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン−２（３Ｈ）−オン；
６−（６−フルオロピリジン−３−イル）−１−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン−２（３Ｈ）−オン；
６−（６−アミノピリジン−３−イル）−１−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン−２（３Ｈ）−オン；
６−（４−（５−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）フェニル）−１−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン−２（３Ｈ）−オン；
６−（４−（５−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）フェニル）−１−（２−（２−オキソピロリジン−１−イル）エチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン−２（３Ｈ）−オン；
６−（６−（メチルアミノ）ピリジン−３−イル）−１−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン−２（３Ｈ）−オン；６−（２−アミノピリミジン−５−イル）−１−（シクロヘキシルメチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン−２（３Ｈ）−オン；
６−（４−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）フェニル）−１−（（（１ｒ，４ｒ）−４−メトキシシクロヘキシル）メチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン−２（３Ｈ）−オン；
６−（４−ヒドロキシフェニル）−１−（（１−メチルピペリジン−３−イル）メチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン−２（３Ｈ）−オン；
６−（２−メチル−４−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）フェニル）−１−（２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）エチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン−２（３Ｈ）−オン；
１−（シクロヘキシルメチル）−６−（６−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ピリジン−３−イル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン−２（３Ｈ）−オン；
６−（４−（ヒドロキシメチル）チオフェン−２−イル）−１−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン−２（３Ｈ）−オン；
６−（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−６−イル）−１−（（（１ｒ，４ｒ）−４−メトキシシクロヘキシル）メチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン−２（３Ｈ）−オン；
６−（４−（４，５−ジメチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）フェニル）−１−（２−モルホリノエチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン−２（３Ｈ）−オン；
６−（６−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ピリジン−３−イル）−１−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン−２（３Ｈ）−オン；
６−（６−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ピリジン−３−イル）−１−（２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）エチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン−２（３Ｈ）−オン；
６−（４−（４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）フェニル）−１−（２−モルホリノ−２−オキソエチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン−２（３Ｈ）−オン；
６−（４−（４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）フェニル）−３−（シクロヘキシルメチル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
６−（４−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）フェニル）−１−（２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）エチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２（３Ｈ）−オン；
（Ｒ）−６−（４−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）フェニル）−１−（１−フェニルエチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン−２（３Ｈ）−オン；
（Ｓ）−６−（４−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）フェニル）−１−（１−フェニルエチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン−２（３Ｈ）−オン；
（１ｒ，４ｒ）−４−（６−（４−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）フェニル）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン−１−イル）シクロヘキサンカルボキサミド；
６−（３−メチル−４−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）フェニル）−１−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−Ｂ］ピラジン−２（３Ｈ）−オン；
６−（４−（１Ｈ−イミダゾール−２−イル）フェニル）−１−（２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）エチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン−２（３Ｈ）−オン；
６−（４−（５−（アミノメチル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）フェニル）−１−（２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）エチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン−２（３Ｈ）−オン；
６−（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−イル）−１−（２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）エチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン−２（３Ｈ）−オン；
６−（２−アミノピリミジン−５−イル）−１−（シクロヘキシルメチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン−２（３Ｈ）−オン；
６−（４−ヒドロキシフェニル）−１−（（１−メチルピペリジン−２−イル）メチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン−２（３Ｈ）−オンヒドロクロリド；
６−（３−メチル−４−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）フェニル）−１−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−Ｂ］ピラジン−２（３Ｈ）−オン；
１−（シクロヘキシルメチル）−６−（６−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ピリジン−３−イル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン−２（３Ｈ）−オン；
６−（６−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ピリジン−３−イル）−１−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン−２（３Ｈ）−オン；
６−（６−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ピリジン−３−イル）−１−（２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）エチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン−２（３Ｈ）−オン；
６−（４−（４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）フェニル）−１−（２−モルホリノ−２−オキソエチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン−２（３Ｈ）−オン；
（Ｒ）−６−（４−（４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）フェニル）−３−（シクロヘキシルメチル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
（Ｒ）−６−（４−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）フェニル）−１−（１−フェニルエチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−Ｂ］ピラジン−２（３Ｈ）−オン；
（Ｓ）−６−（４−（４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）フェニル）−１−（１−フェニルエチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン−２（３Ｈ）−オン；
（１ｒ，４ｒ）−４−（６−（４−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）フェニル）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン−１−イル）シクロヘキサンカルボキサミド；および
６−（４−（５−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）フェニル）−１−（２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）エチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン−２（３Ｈ）−オン、並びにこれらの薬学的に許容される塩、クラスレート、溶媒和物、立体異性体、互変異性体、およびプロドラッグ。
【０２２０】
一実施形態において、ＴＯＲキナーゼ阻害剤は、以下の式（ＩＩ）：
【０２２１】
【化１０】
2016516671.tif 000012
【０２２２】
を有している化合物、並びにその薬学的に許容される塩、クラスレート、溶媒和物、立体異性体、互変異性体、およびプロドラッグを包含している。ここで、
Ｒ１は、置換型もしくは非置換型のＣ１−８アルキル、置換型もしくは非置換型のアリール、置換型もしくは非置換型のシクロアルキル、置換型もしくは非置換型のヘテロシクリル、または置換型もしくは非置換型のヘテロシクリルアルキルであり；
Ｒ２は、Ｈ、置換型もしくは非置換型のＣ１−８アルキル、置換型もしくは非置換型のシクロアルキル、置換型もしくは非置換型のヘテロシクリル、置換型もしくは非置換型のヘテロシクリルアルキル、置換型もしくは非置換型のアラルキル、または置換型もしくは非置換型のシクロアルキルアルキルであり；
Ｒ３およびＲ４は、それぞれ、独立して、Ｈ、置換型もしくは非置換型のＣ１−８アルキル、置換型もしくは非置換型のアリール、置換型もしくは非置換型のシクロアルキル、置換型もしくは非置換型のヘテロシクリル、置換型もしくは非置換型のヘテロシクリルアルキル、置換型もしくは非置換型のアラルキル、置換型もしくは非置換型のシクロアルキルアルキルであるか、あるいはＲ３およびＲ４はそれらと結合している原子とともに、置換型もしくは非置換型のシクロアルキルまたは置換型もしくは非置換型のヘテロシクリルを形成しているか；あるいは、
Ｒ２と、Ｒ３およびＲ４の一方とは、それらと結合している原子とともに、置換型または非置換型のヘテロシクリルを形成している。ここで、特定の実施形態において、ＴＯＲキナーゼ阻害剤は、以下に示される化合物、すなわち：
【０２２３】
【化１１】
2016516671.tif 000013
【０２２４】
６−（４−ヒドロキシフェニル）−４−（３−メトキシベンジル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
【０２２５】
【化１２】
2016516671.tif 000014
【０２２６】
６−（４−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル）フェニル）−３−（シクロヘキシルメチル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；または
【０２２７】
【化１３】
2016516671.tif 000015
【０２２８】
（Ｒ）−６−（４−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル）フェニル）−３−（シクロヘキシルメチル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オンを包含しない。
【０２２９】
式（ＩＩ）の化合物のいくつかの実施形態において、Ｒ１は、置換型もしくは非置換型のアリール、または置換型もしくは非置換型のヘテロアリールである。一実施形態において、Ｒ１は、それぞれ必要に応じて置換された、フェニル、ピリジル、ピリミジル、ベンズイミダゾリル、インドリル、インダゾリル、１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジル、１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジル、１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２（３Ｈ）−オニル、３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジル、またはピラゾリルである。いくつかの実施形態において、Ｒ１は、置換型または非置換型のＣ１−８アルキル（例えばメチル）、置換型または非置換型のヘテロシクリル（例えば、置換型または非置換型のトリアゾリルまたはピラゾリル）、ハロゲン（例えばフルオリン）、アミノカルボニル、シアノ、ヒドロキシアルキル（例えばヒドロキシプロピル）およびヒドロキシからなる群から独立して選択される１つ以上の置換基を用いて置換された、フェニルである。他の実施形態において、Ｒ１は、置換型または非置換型のＣ１−８アルキル、置換型または非置換型のヘテロシクリル（例えば、置換型または非置換型のトリアゾリル）、ハロゲン、アミノカルボニル、シアノ、ヒドロキシアルキル、−ＯＲおよび−ＮＲ２からなる群から独立して選択される１つ以上の置換基を用いて置換された、ピリジルであり、ここで、それぞれのＲは、独立して、Ｈまたは置換型もしくは非置換型のＣ１−４アルキルである。さらなる他の実施形態において、Ｒ１は、置換型または非置換型のＣ１−８アルキルおよび−ＮＲ２からなる群から独立して選択される１つ以上の置換基を用いてそれぞれ必要に応じて置換された、１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジルまたはベンズイミダゾリルであり、ここで、それぞれのＲは、独立して、Ｈまたは置換型もしくは非置換型のＣ１−４アルキルである。
【０２３０】
式（ＩＩ）の化合物のいくつかの実施形態において、Ｒ１は、
【０２３１】
【化１４】
2016516671.tif 000016
【０２３２】
である。ここで、Ｒは、それぞれの存在において独立して、Ｈまたは置換型または非置換型のＣ１−４アルキル（例えばメチル）であり；Ｒ’はそれぞれの存在において独立して、置換型もしくは非置換型のＣ１−４アルキル、ハロゲン（例えば、フルオリン）、シアノ、−ＯＲ、または−ＮＲ２であり；ｍは０〜３であり；且つ、ｎは０〜３である。置換基Ｒ’のうちのいずれかは、縮合環系における環のいずれかの任意の好適な原子と結合してもよいことが当業者によって理解される。また、Ｒ１の連結結合（交差する波線によって示されている）は、縮合環系における環のいずれかにある任意の原子と結合してもよいことが当業者によって理解される。
【０２３３】
式（ＩＩ）の化合物のいくつかの実施形態において、Ｒ１は、
【０２３４】
【化１５】
2016516671.tif 000017
【０２３５】
である。ここで、Ｒはそれぞれの存在において独立して、Ｈ、または置換型または非置換型のＣ１−４アルキルであり；Ｒ’はそれぞれの存在において独立して、置換型もしくは非置換型のＣ１−４アルキル、ハロゲン、シアノ、−ＯＲまたは−ＮＲ２であり；ｍは０〜３であり；且つ、ｎは０〜３である。
【０２３６】
式（ＩＩ）の化合物のいくつかの実施形態において、Ｒ２は、Ｈ、置換型もしくは非置換型のＣ１−８アルキル、置換型もしくは非置換型のシクロアルキル、置換型もしくは非置換型のヘテロシクリル、置換型もしくは非置換型のＣ１−４アルキル−ヘテロシクリル、置換型もしくは非置換型のＣ１−４アルキル−アリール、または置換型もしくは非置換型のＣ１−４アルキル−シクロアルキルである。例えば、Ｒ２は、それぞれ必要に応じて置換された、Ｈ、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、イソペンチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、（Ｃ１−４アルキル）−フェニル、（Ｃ１−４アルキル）−シクロプロピル、（Ｃ１−４アルキル）−シクロブチル、（Ｃ１−４アルキル）−シクロペンチル、（Ｃ１−４アルキル）−シクロヘキシル、（Ｃ１−４アルキル）−ピロリジル、（Ｃ１−４アルキル）−ピペリジル、（Ｃ１−４アルキル）−ピペラジニル、（Ｃ１−４アルキル）−モルホリニル、（Ｃ１−４アルキル）−テトラヒドロフラニル、または（Ｃ１−４アルキル）−テトラヒドロピラニルである。
【０２３７】
他の実施形態において、Ｒ２は、Ｈ、Ｃ１−４アルキル、（Ｃ１−４アルキル）（ＯＲ）、
【０２３８】
【化１６】
2016516671.tif 000018
【０２３９】
である。ここで、Ｒはそれぞれの存在において独立して、Ｈ、または置換型もしくは非置換型のＣ１−４アルキル（例えばメチル）であり；Ｒ’はそれぞれの存在において独立して、Ｈ、−ＯＲ、シアノ、または置換型もしくは非置換型のＣ１−４アルキル（例えばメチル）であり；且つ、ｐは０〜３である。
【０２４０】
いくつかのそのような実施形態において、Ｒ２は、Ｈ、Ｃ１−４アルキル、（Ｃ１−４アルキル）（ＯＲ）、
【０２４１】
【化１７】
2016516671.tif 000019
【０２４２】
である。ここで、Ｒはそれぞれの存在において独立して、Ｈ、または置換型もしくは非置換型のＣ１−２アルキルであり；Ｒ’はそれぞれの存在において独立して、Ｈ、−ＯＲ、シアノ、または置換型もしくは非置換型のＣ１−２アルキルであり；且つ、ｐは０〜１である。
【０２４３】
式（ＩＩ）の化合物のいくつかの他の実施形態において、Ｒ２とＲ３およびＲ４の一方とが、それらと結合している原子とともに、置換型または非置換型のヘテロシクリルを形成している。例えば、いくつかの実施形態において、式（ＩＩ）の化合物は、
【０２４４】
【化１８】
2016516671.tif 000020
【０２４５】
である。ここで、Ｒはそれぞれの存在において独立して、Ｈ、または置換型もしくは非置換型のＣ１−４アルキルであり；Ｒ”は、Ｈ、ＯＲ、または置換型もしくは非置換型のＣ１−４アルキルであり；且つ、Ｒ１は本明細書における規定の通りである。
【０２４６】
式（ＩＩ）の化合物のいくつかの実施形態において、Ｒ３およびＲ４の両方はＨである。他の実施形態において、Ｒ３およびＲ４の一方はＨであり、且つ他方はＨ以外である。さらに他の実施形態において、Ｒ３およびＲ４の一方はＣ１−４アルキル（例えばメチル）であり、且つ他方はＨである。さらに他の実施形態において、Ｒ３およびＲ４の両方はＣ１−４アルキル（例えばメチル）である。
【０２４７】
上述されたそのようないくつかの実施形態において、Ｒ１は、置換型もしくは非置換型のアリール、または置換型もしくは非置換型のヘテロアリールである。例えば、Ｒ１は、それぞれ必要に応じて置換された、フェニル、ピリジル、ピリミジル、ベンズイミダゾリル、インドリル、インダゾリル、１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジル、１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジル、１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２（３Ｈ）−オニル、３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジル、またはピラゾリルである。いくつかの実施形態において、Ｒ１は、置換型もしくは非置換型のＣ１−８アルキル、置換型もしくは非置換型のヘテロシクリル、ハロゲン、アミノカルボニル、シアノ、ヒドロキシアルキルおよびヒドロキシからなる群から独立して選択される１つ以上の置換基を用いて置換されたフェニルである。他の実施形態において、Ｒ１は、シアノ、置換型もしくは非置換型のＣ１−８アルキル、置換型もしくは非置換型のヘテロシクリル、ヒドロキシアルキル、ハロゲン、アミノカルボニル、−ＯＲ、および−ＮＲ２からなる群から独立して選択される１つ以上の置換基を用いて置換されたピリジルである。ここで、それぞれのＲは、独立して、Ｈ、または置換型もしくは非置換型のＣ１−４アルキルである。他の実施形態において、Ｒ１は、置換型もしくは非置換型のＣ１−８アルキルおよび−ＮＲ２からなる群から独立して選択される１つ以上の置換基を用いて必要に応じて置換された、１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジルまたはベンズイミダゾリルである。ここで、Ｒは、独立して、Ｈ、または置換型もしくは非置換型のＣ１−４アルキルである。
【０２４８】
特定の実施形態において、式（ＩＩ）の化合物は、本明細書において説明されたＲ１基および本明細書において説明されたＲ２基を有している。
【０２４９】
式（ＩＩ）の化合物のいくつかの実施形態において、１０μＭの濃度における上記化合物は、ｍＴＯＲ、ＤＮＡ−ＰＫもしくはＰＩ３Ｋ、またはこれらの組み合わせを少なくとも約５０％まで阻害する。式（ＩＩ）の化合物は、任意の好適なアッセイ系における上述のキナーゼの阻害剤であると示されてもよい。
【０２５０】
代表的な式（ＩＩ）のＴＯＲキナーゼ阻害剤は、表Ｂの化合物を包含する。
【０２５１】
（表Ｂ）
６−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−４−（２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）エチル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
６−（４−メチル−６−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピリジン−３−イル）−４−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
６−（５−フルオロ−２−メチル−４−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）フェニル）−４−（（トランス−４−メトキシシクロヘキシル）メチル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
６−（５−フルオロ−２−メチル−４−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）フェニル）−４−（（シス−４−メトキシシクロヘキシル）メチル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
６−（６−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピリジン−３−イル）−４−（（トランス−４−メトキシシクロヘキシル）メチル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
６−（５−フルオロ−２−メチル−４−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）フェニル）−４−（（トランス−４−ヒドロキシシクロヘキシル）メチル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
６−（６−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピリジン−３−イル）−４−（（シス−４−メトキシシクロヘキシル）メチル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
６−（６−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピリジン−３−イル）−４−（（トランス−４−ヒドロキシシクロヘキシル）メチル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
６−（６−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピリジン−３−イル）−４−（シス−４−ヒドロキシシクロヘキシル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
６−（６−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピリジン−３−イル）−４−（（シス−４−ヒドロキシシクロヘキシル）メチル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
６−（５−フルオロ−２−メチル−４−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）フェニル）−４−（トランス−４−メトキシシクロヘキシル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
６−（６−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピリジン−３−イル）−４−（トランス−４−メトキシシクロヘキシル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
６−（６−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピリジン−３−イル）−４−（トランス−４−ヒドロキシシクロヘキシル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
６−（５−フルオロ−２−メチル−４−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）フェニル）−４−（（シス−４−ヒドロキシシクロヘキシル）メチル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
６−（６−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピリジン−３−イル）−４−（シス−４−メトキシシクロヘキシル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
６−（６−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピリジン−３−イル）−４−（２−メトキシエチル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
６−（６−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピリジン−３−イル）−４−イソプロピル−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；６−（５−フルオロ−２−メチル−４−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）フェニル）−４−（シス−４−ヒドロキシシクロヘキシル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
６−（５−フルオロ−２−メチル−４−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）フェニル）−４−（シス−４−メトキシシクロヘキシル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
６−（５−フルオロ−２−メチル−４−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）フェニル）−４−（２−メトキシエチル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
６−（６−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピリジン−３−イル）−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
６−（６−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピリジン−３−イル）−４−エチル−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
６−（５−フルオロ−２−メチル−４−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）フェニル）−４−（トランス−４−ヒドロキシシクロヘキシル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
６−（５−フルオロ−２−メチル−４−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）フェニル）−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
６−（５−フルオロ−２−メチル−４−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）フェニル）−４−イソプロピル−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
４−エチル−６−（５−フルオロ−２−メチル−４−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）フェニル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
６−（３−フルオロ−２−メチル−４−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）フェニル）−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
６−（３−フルオロ−２−メチル−４−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）フェニル）−４−（シス−４−メトキシシクロヘキシル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
６−（３−フルオロ−２−メチル−４−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）フェニル）−４−（トランス−４−メトキシシクロヘキシル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
４−（２−メトキシエチル）−６−（４−メチル−６−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピリジン−３−イル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
６−（３−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル）フェニル）−４−（２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）エチル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
５−（８−（２−メトキシエチル）−６−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル）−４−メチルピコリンアミド；
３−（６−オキソ−８−（２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）エチル）−５，６，７，８−テトラヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル）ベンズアミド
；
３−（６−オキソ−８−（２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）エチル）−５，６，７，８−テトラヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル）ベンゾニトリル；
５−（８−（トランス−４−メトキシシクロヘキシル）−６−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル）−４−メチルピコリンアミド；
６−（１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−６−イル）−４−（２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）エチル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
６−（１Ｈ−インダゾール−６−イル）−４−（２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）エチル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
４−（（１Ｒ，３Ｓ）−３−メトキシシクロペンチル）−６−（２−メチル−６−（４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピリジン−３−イル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
４−（（１Ｓ，３Ｒ）−３−メトキシシクロペンチル）−６−（２−メチル−６−（４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピリジン−３−イル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
４−（（１Ｒ，３Ｒ）−３−メトキシシクロペンチル）−６−（２−メチル−６−（４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピリジン−３−イル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
４−（（１Ｓ，３Ｓ）−３−メトキシシクロペンチル）−６−（２−メチル−６−（４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピリジン−３−イル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
４−エチル−６−（２−メチル−６−（４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピリジン−３−イル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
６−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）−４−（２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）エチル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
６−（１Ｈ−インドール−６−イル）−４−（２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）エチル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
６−（１Ｈ−インドール−５−イル）−４−（２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）エチル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
４−（（（１Ｒ，３Ｓ）−３−メトキシシクロペンチル）メチル）−６−（２−メチル−６−（４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピリジン−３−イル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
４−（（（１Ｓ，３Ｒ）−３−メトキシシクロペンチル）メチル）−６−（２−メチル−６−（４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピリジン−３−イル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
６−（３−フルオロ−２−メチル−４−（４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）フェニル）−４−（２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）エチル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
６−（３−フルオロ−２−メチル−４−（４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）フェニル）−４−（２−メトキシエチル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
３，３−ジメチル−６−（４−メチル−６−（４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピリジン−３−イル）−４−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
６−（６−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ピリジン−３−イル）−４−（（１Ｒ，３Ｓ）−３−メトキシシクロペンチル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
６−（６−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ピリジン−３−イル）−４−（（１Ｓ，３Ｒ）−３−メトキシシクロペンチル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
６−（６−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ピリジン−３−イル）−４−（（（１Ｓ，３Ｓ）−３−メトキシシクロペンチル）メチル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
６−（６−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ピリジン−３−イル）−４−（（（１Ｒ，３Ｒ）−３−メトキシシクロペンチル）メチル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
６−（６−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ピリジン−３−イル）−４−（（１Ｓ，３Ｓ）−３−メトキシシクロペンチル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
６−（６−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ピリジン−３−イル）−４−（（１Ｒ，３Ｒ）−３−メトキシシクロペンチル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
６−（６−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ピリジン−３−イル）−４−（（（１Ｒ，３Ｓ）−３−メトキシシクロペンチル）メチル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
６−（６−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ピリジン−３−イル）−４−（（（１Ｓ，３Ｒ）−３−メトキシシクロペンチル）メチル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
６−（３−フルオロ−４−（４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）フェニル）−４−（２−メトキシエチル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
６−（３−フルオロ−４−（４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）フェニル）−４−（２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）エチル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
７’−（２−メチル−４−（４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）フェニル）−１’−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）−１’Ｈ−スピロ［シクロペンタン−１，２’−ピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン］−３’（４’Ｈ）−オン；
７’−（２−メチル−４−（４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）フェニル）−１’−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）−１’Ｈ−スピロ［シクロブタン−１，２’−ピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン］−３’（４’Ｈ）−オン；
４−（シクロプロピルメチル）−６−（６−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ピリジン−３−イル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
７’−（２−メチル−４−（４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）フェニル）−１’Ｈ−スピロ［シクロペンタン−１，２’−ピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン］−３’（４’Ｈ）−オン；
７’−（２−メチル−４−（４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）フェニル）−１’Ｈ−スピロ［シクロブタン−１，２’−ピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン］−３’（４’Ｈ）−オン；
７’−（２−メチル−４−（４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）フェニル）−１’Ｈ−スピロ［シクロプロパン−１，２’−ピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン］−３’（４’Ｈ）−オン；
（Ｒ）−６−（４−（４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）フェニル）−４−（（テトラヒドロフラン−２−イル）メチル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
（Ｓ）−６−（４−（４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）フェニル）−４−（（テトラヒドロフラン−２−イル）メチル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
６−（１Ｈ−インダゾール−５−イル）−４−（２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）エチル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
４−（６−オキソ−８−（２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）エチル）−５，６，７，８−テトラヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル）ベンズアミド；
４−（２−メトキシエチル）−３，３−ジメチル−６−（２−メチル−４−（４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）フェニル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
４−エチル−３，３−ジメチル−６−（２−メチル−４−（４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）フェニル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
６−（２−メチル−４−（４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）フェニル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
３，３−ジメチル−６−（２−メチル−６−（４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピリジン−３−イル）−４−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
（Ｒ）−６−（６−（１−ヒドロキシエチル）ピリジン−３−イル）−４−（２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）エチル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
３，３−ジメチル−６−（２−メチル−４−（４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）フェニル）−４−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
６−（６−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）−４−メチルピリジン−３−イル）−４−（トランス−４−メトキシシクロヘキシル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
６−（６−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）−４−メチルピリジン−３−イル）−４−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
３，３−ジメチル−６−（２−メチル−４−（４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）フェニル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
３，３−ジメチル−６−（２−メチル−６−（４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピリジン−３−イル）−４−（２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）エチル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
６−（６−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）−２−メチルピリジン−３−イル）−４−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
６−（６−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）−２−メチルピリジン−３−イル）−４−（トランス−４−メトキシシクロヘキシル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
（Ｓ）−６−（６−（１−ヒドロキシエチル）ピリジン−３−イル）−４−（２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）エチル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
３，３−ジメチル−６−（２−メチル−４−（４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）フェニル）−４−（２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）エチル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
６−（６−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ピリジン−３−イル）−３，３−ジメチル−４−（２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）エチル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
６−（４−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）フェニル）−４−（トランス−４−メトキシシクロヘキシル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
６−（４−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）フェニル）−４−（（トランス−４−メトキシシクロヘキシル）メチル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
４−（シス−４−メトキシシクロヘキシル）−６−（２−メチル−６−（４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピリジン−３−イル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
４−（トランス−４−メトキシシクロヘキシル）−６−（２−メチル−６−（４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピリジン−３−イル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
６−（４−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）フェニル）−４−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
４−（２−メトキシエチル）−６−（２−メチル−６−（４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピリジン−３−イル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
９−（６−（４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−３−ピリジル）−６，１１，４ａ−トリヒドロモルホリノ［４，３−ｅ］ピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−５−オン；
６−（２−メチル−６−（４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピリジン−３−イル）−４−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
５−（８−（シス−４−メトキシシクロヘキシル）−６−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル）−６−メチルピコリノニトリル；６−（６−（４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピリジン−３−イル）−４−（２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）エチル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
９−（４−（４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−２−メチルフェニル）−３−（２−メトキシアセチル）−６，１１，４ａ−トリヒドロピペラジノ［１，２−ｅ］ピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−５−オン；
９−（４−（４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−２−メチルフェニル）−６，１１，４ａ−トリヒドロピペラジノ［１，２−ｅ］ピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−５−オン；
９−（４−（４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−２−メチルフェニル）−３−（２−メトキシエチル）−６，１１，４ａ−トリヒドロピペラジノ［１，２−ｅ］ピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−５−オン；
４−（シクロペンチルメチル）−６−（２−メチル−６−（４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピリジン−３−イル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
９−（６−（４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−２−メチル−３−ピリジル）−６，１１，４ａ−トリヒドロモルホリノ［４，３−ｅ］ピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−５−オン；
４−（トランス−４−ヒドロキシシクロヘキシル）−６−（６−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ピリジン−３−イル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
４−（シス−４−ヒドロキシシクロヘキシル）−６−（６−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ピリジン−３−イル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
６−（６−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ピリジン−３−イル）−４−（（テトラヒドロフラン−３−イル）メチル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
４−（シクロペンチルメチル）−６−（６−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ピリジン−３−イル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
６−（６−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ピリジン−３−イル）−４−ネオペンチル−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
６−（６−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ピリジン−３−イル）−４−イソブチル−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
３−メチル−６−（２−メチル−４−（４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）フェニル）−４−（２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）エチル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
６−（６−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ピリジン−３−イル）−４−（ピペリジン−４−イル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
６−（６−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ピリジン−３−イル）−４−（２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル）エチル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
８−（４−（４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−２−メチルフェニル）（３ａＳ，２Ｒ）−２−メトキシ−５，１０，３ａ−トリヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピロリジノ［１，２−ｅ］ピラジン−４−オン；
８−（４−（４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−２−メチルフェニル）（２Ｒ，３ａＲ）−２−メトキシ−５，１０，３ａ−トリヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピロリジノ［１，２−ｅ］ピラジン−４−オン；
８−（４−（４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−２−メチルフェニル）（２Ｓ，３ａＲ）−２−メトキシ−５，１０，３ａ−トリヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピロリジノ［１，２−ｅ］ピラジン−４−オン；
８−（４−（４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−２−メチルフェニル）（２Ｓ，３ａＳ）−２−メトキシ−５，１０，３ａ−トリヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピロリジノ［１，２−ｅ］ピラジン−４−オン；
６−（６−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ピリジン−３−イル）−４−（３−メトキシプロピル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
（Ｓ）−６−（６−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ピリジン−３−イル）−４−（（テトラヒドロフラン−２−イル）メチル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
（Ｒ）−６−（６−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ピリジン−３−イル）−４−（（テトラヒドロフラン−２−イル）メチル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
６−（２−メチル−６−（４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピリジン−３−イル）−４−（２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）エチル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
９−（４−（４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−２−メチルフェニル）−３−メチル−６，１１，４ａ−トリヒドロピペラジノ［１，２−ｅ］ピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−５−オン；
９−（４−（４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）フェニル）−６，１１，４ａ−トリヒドロモルホリノ［４，３−ｅ］ピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−５−オン；
９−（４−（４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−２−メチルフェニル）−６，１１，４ａ−トリヒドロピペリジノ［１，２−ｅ］ピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−５−オン；
６−（６−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ピリジン−３−イル）−４−（トランス−４−メトキシシクロヘキシル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
６−（６−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ピリジン−３−イル）−４−（シス−４−メトキシシクロヘキシル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
６−（６−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ピリジン−３−イル）−４−（２−モルホリノエチル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
６−（６−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ピリジン−３−イル）−４−フェネチル−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
６−（６−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ピリジン−３−イル）−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
４−（シクロヘキシルメチル）−６−（６−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ピリジン−３−イル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
６−（６−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ピリジン−３−イル）−４−（（トランス−４−メトキシシクロヘキシル）メチル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
６−（６−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ピリジン−３−イル）−４−（（シス−４−メトキシシクロヘキシル）メチル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
（Ｒ）−６−（６−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ピリジン−３−イル）−４−（テトラヒドロフラン−３−イル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
（Ｓ）−６−（６−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ピリジン−３−イル）−４−（テトラヒドロフラン−３−イル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
６−（６−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ピリジン−３−イル）−４−フェニル−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
（Ｓ）−６−（６−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ピリジン−３−イル）−３−メチル−４−（２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）エチル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
９−［６−（１−ヒドロキシ−イソプロピル）−３−ピリジル］−６，１１，４ａ−トリヒドロモルホリノ［４，３−ｅ］ピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−５−オン；
６−（６−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ピリジン−３−イル）−４−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
６−（６−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ピリジン−３−イル）−４−（２−メトキシエチル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
６−（２−アミノ−７−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−イル）−４−（３−（トリフルオロメチル）ベンジル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
６−（６−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ピリジン−３−イル）−４−（３−（トリフルオロメチル）ベンジル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
９−（４−（４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−２−メチルフェニル）−６，１１，４ａ−トリヒドロモルホリノ［４，３−ｅ］ピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−５−オン；
６−（４−メチル−２−（メチルアミノ）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−６−イル）−４−（２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）エチル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
８−（４−（４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−２−メチルフェニル）−５，１０，３ａ−トリヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピロリジノ［１，２−ｅ］ピラジン−４−オン；
６−（４−（４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）フェニル）−４−エチル−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
６−（４−（４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）フェニル）−４−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
６−（６−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ピリジン−３−イル）−４−（２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）エチル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
６−（４−（４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）フェニル）−４−（２−メトキシエチル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；６−（４−（４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）フェニル）−４−（３−（トリフルオロメチル）ベンジル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
６−（２−メチル−４−（４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）フェニル）−４−（２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）エチル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
６−（４−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−６−イル）−４−（２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）エチル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
６−（４−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）フェニル）−４−（２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）エチル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；および
６−（４−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル）フェニル）−４−（２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）エチル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン、並びにこれらの薬学的に許容される塩、クラスレート、溶媒和物、立体異性体、互変異性体、およびプロドラッグ。
【０２５２】
一実施形態において、ＴＯＲキナーゼ阻害剤は、以下の式（ＩＩＩ）：
【０２５３】
【化１９】
2016516671.tif 000021
【０２５４】
を有している化合物、並びにその薬学的に許容される塩、クラスレート、溶媒和物、立体異性体、互変異性体、およびプロドラッグを包含している。ここで、
Ｒ１は、置換型もしくは非置換型のＣ１−８アルキル、置換型もしくは非置換型のアリール、置換型もしくは非置換型のシクロアルキル、置換型もしくは非置換型のヘテロシクリル、または置換型もしくは非置換型のヘテロシクリルアルキルであり；
Ｒ２は、Ｈ、置換型もしくは非置換型のＣ１−８アルキル、置換型もしくは非置換型のシクロアルキル、置換型もしくは非置換型のヘテロシクリル、置換型もしくは非置換型のヘテロシクリルアルキル、置換型もしくは非置換型のアラルキル、または置換型もしくは非置換型のシクロアルキルアルキルであり；
Ｒ３は、Ｈ、または置換型もしくは非置換型のＣ１−８アルキルである。ここで、特定の実施形態において、ＴＯＲキナーゼ阻害剤は、以下に示される７−（４−ヒドロキシフェニル）−１−（３−メトキシベンジル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン：
【０２５５】
【化２０】
2016516671.tif 000022
【０２５６】
を包含しない。
【０２５７】
式（ＩＩＩ）の化合物のいくつかの実施形態において、Ｒ１は、置換型もしくは非置換型のアリール、または置換型もしくは非置換型のヘテロアリールである。例えば、Ｒ１は、それぞれ必要に応じて置換された、フェニル、ピリジル、ピリミジル、ベンズイミダゾリル、１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジル、インダゾリル、インドリル、１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジル、１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２（３Ｈ）−オニル、３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジル、またはピラゾリルである。いくつかの実施形態において、Ｒ１は、置換型もしくは非置換型のＣ１−８アルキル（例えばメチル）、置換型もしくは非置換型のヘテロシクリル（例えば、置換型または非置換型のトリアゾリルまたはピラゾリル）、アミノカルボニル、ハロゲン（例えば、フルオリン）、シアノ、ヒドロキシアルキルおよびヒドロキシからなる群から独立して選択される１つ以上の置換基を用いて置換されたフェニルである。他の実施形態において、Ｒ１は、置換型もしくは非置換型のＣ１−８アルキル（例えばメチル）、置換型もしくは非置換型のヘテロシクリル（例えば、置換型または非置換型のトリアゾリル）、ハロゲン、アミノカルボニル、シアノ、ヒドロキシアルキル（例えば、ヒドロキシプロピル）、−ＯＲおよび−ＮＲ２からなる群から独立して選択される１つ以上の置換基を用いて置換されたピリジルである。ここで、それぞれのＲは、独立して、Ｈ、または置換型もしくは非置換型のＣ１−４アルキルである。いくつかの実施形態において、Ｒ１は、置換型もしくは非置換型のＣ１−８アルキルおよび−ＮＲ２からなる群から独立して選択される１つ以上の置換基を用いて必要に応じて置換された、１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジルまたはベンズイミダゾリルである。ここで、Ｒは、独立して、Ｈ、または置換型もしくは非置換型のＣ１−４アルキルである。
【０２５８】
いくつかの実施形態において、Ｒ１は、
【０２５９】
【化２１】
2016516671.tif 000023
【０２６０】
である。ここで、Ｒは、それぞれの存在において独立して、Ｈ、または置換型もしくは非置換型のＣ１−４アルキル（例えばメチル）であり；Ｒ’はそれぞれの存在において独立して、置換型もしくは非置換型のＣ１−４アルキル（例えばメチル）、ハロゲン（例えば、フルオロ）、シアノ、−ＯＲまたは−ＮＲ２であり；ｍが０〜３であり；且つ、ｎが０〜３である。置換基Ｒ’のいずれかは、縮合環系における環のいずれかの任意の好適な原子と結合されてもよいことが当業者によって理解される。
【０２６１】
式（ＩＩＩ）の化合物のいくつかの実施形態において、Ｒ１は、
【０２６２】
【化２２】
2016516671.tif 000024
【０２６３】
である。ここで、Ｒは、それぞれの存在において独立して、Ｈ、または置換型もしくは非置換型のＣ１−４アルキルであり；Ｒ’は、それぞれの存在において独立して、置換型もしくは非置換型のＣ１−４アルキル、ハロゲン、シアノ、−ＯＲまたは−ＮＲ２であり；ｍは０〜３であり；且つ、ｎは０〜３である。
【０２６４】
式（ＩＩＩ）の化合物のいくつかの実施形態において、Ｒ２は、Ｈ、置換型もしくは非置換型のＣ１−８アルキル、置換型もしくは非置換型のシクロアルキル、置換型もしくは非置換型のヘテロシクリル、置換型もしくは非置換型のＣ１−４アルキル−ヘテロシクリル、置換型もしくは非置換型のＣ１−４アルキル−アリール、または置換型もしくは非置換型のＣ１−４アルキル−シクロアルキルである。例えば、Ｒ２は、それぞれ必要に応じて置換された、Ｈ、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、イソペンチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、（Ｃ１−４アルキル）−フェニル、（Ｃ１−４アルキル）−シクロプロピル、（Ｃ１−４アルキル）−シクロブチル、（Ｃ１−４アルキル）−シクロペンチル、（Ｃ１−４アルキル）−シクロヘキシル、（Ｃ１−４アルキル）−ピロリジル、（Ｃ１−４アルキル）−ピペリジル、（Ｃ１−４アルキル）−ピペラジニル、（Ｃ１−４アルキル）−モルホリニル、（Ｃ１−４アルキル）−テトラヒドロフラニル、または（Ｃ１−４アルキル）−テトラヒドロピラニルである。
【０２６５】
他の実施形態において、Ｒ２は、Ｈ、Ｃ１−４アルキル、（Ｃ１−４アルキル）（ＯＲ）、
【０２６６】
【化２３】
2016516671.tif 000025
【０２６７】
である。ここで、Ｒは、それぞれの存在において独立して、Ｈ、または置換型もしくは非置換型のＣ１−４アルキル（例えばメチル）であり；Ｒ’は、それぞれの存在において独立して、Ｈ、−ＯＲ、シアノまたは置換型もしくは非置換型のＣ１−４アルキル（例えばメチル）であり；且つ、ｐは０〜３である。
【０２６８】
式（ＩＩＩ）の化合物の他の実施形態において、Ｒ２は、Ｈ、Ｃ１−４アルキル、（Ｃ１−４アルキル）（ＯＲ）、
【０２６９】
【化２４】
2016516671.tif 000026
【０２７０】
である。ここで、Ｒは、それぞれの存在において独立して、Ｈ、または置換型もしくは非置換型のＣ１−２アルキルであり；Ｒ’は、それぞれの存在において独立して、Ｈ、−ＯＲ、シアノ、または置換型もしくは非置換型のＣ１−２アルキルであり；且つ、ｐは０〜１である。
【０２７１】
式（ＩＩＩ）の化合物の他の実施形態において、Ｒ３は、Ｈである。
【０２７２】
本明細書に記載のいくつかの実施形態において、Ｒ１は、置換型もしくは非置換型のアリール、または置換型もしくは非置換型のヘテロアリールである。例えば、Ｒ１は、それぞれ必要に応じて置換された、フェニル、ピリジル、ピリミジル、ベンズイミダゾリル、１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジル、インダゾリル、インドリル、１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン、ピリジル、１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２（３Ｈ）−オニル、３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジル、またはピラゾリルである。いくつかの実施形態において、Ｒ１は、置換型もしくは非置換型のＣ１−８アルキル、置換型もしくは非置換型のヘテロシクリル、アミノカルボニル、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシアルキルおよびヒドロキシからなる群から独立して選択される１つ以上の置換基を用いて置換された、フェニルである。他の実施形態において、Ｒ１は、Ｃ１−８アルキル、置換型もしくは非置換型のヘテロシクリル、ハロゲン、アミノカルボニル、シアノ、ヒドロキシアルキル、−ＯＲおよび−ＮＲ２からなる群から独立して選択される１つ以上の置換基を用いて置換された、ピリジルである。ここで、それぞれのＲは、独立して、Ｈ、または置換型もしくは非置換型のＣ１−４アルキルである。さらなる他の実施形態において、Ｒ１は、置換型もしくは非置換型のＣ１−８アルキルおよび−ＮＲ２からなる群から独立して選択される１つ以上の置換基を用いて必要に応じて置換された、１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジルまたはベンズイミダゾリルである。ここで、Ｒは、独立して、Ｈ、または置換型もしくは非置換型のＣ１−４アルキルである。
【０２７３】
特定の実施形態において、式（ＩＩＩ）の化合物は、本明細書において説明されたＲ１基および本明細書において説明されたＲ２基を有している。
【０２７４】
式（ＩＩＩ）の化合物のいくつかの実施形態において、１０μＭの濃度における上記化合物は、ｍＴＯＲ、ＤＮＡ−ＰＫ、ＰＩ３Ｋまたはこれらの組み合わせを、少なくとも約５０％まで阻害する。式（ＩＩＩ）の化合物は、任意の好適なアッセイ系における上述のキナーゼの阻害剤であると示されてもよい。
【０２７５】
代表的な式（ＩＩＩ）のＴＯＲキナーゼ阻害剤は、表Ｃの化合物を包含する。
【０２７６】
（表Ｃ）
７−（５−フルオロ−２−メチル−４−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）フェニル）−１−（（トランス−４−メトキシシクロヘキシル）メチル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
７−（６−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピリジン−３−イル）−１−（シス−４−メトキシシクロヘキシル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
７−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−１−（２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）エチル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
７−（５−フルオロ−２−メチル−４−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）フェニル）−１−（（シス−４−メトキシシクロヘキシル）メチル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
１−エチル−７−（１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−５−イル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
７−（６−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピリジン−３−イル）−１−（（シス−４−メトキシシクロヘキシル）メチル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
７−（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−４−イル）−１−（２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）エチル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
７−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−１−（２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）エチル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
７−（６−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピリジン−３−イル）−１−（（トランス−４−メトキシシクロヘキシル）メチル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
７−（６−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピリジン−３−イル）−１−（（トランス−４−ヒドロキシシクロヘキシル）メチル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
７−（６−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピリジン−３−イル）−１−（シス−４−ヒドロキシシクロヘキシル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
７−（５−フルオロ−２−メチル−４−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）フェニル）−１−（シス−４−ヒドロキシシクロヘキシル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
７−（６−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピリジン−３−イル）−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
７−（６−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピリジン−３−イル）−１−（２−メトキシエチル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
７−（６−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピリジン−３−イル）−１−エチル−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
７−（５−フルオロ−２−メチル−４−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）フェニル）−１−（（シス−４−ヒドロキシシクロヘキシル）メチル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
７−（５−フルオロ−２−メチル−４−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）フェニル）−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
７−（１Ｈ−インドール−４−イル）−１−（２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）エチル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
７−（５−フルオロ−２−メチル−４−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）フェニル）−１−（（トランス−４−ヒドロキシシクロヘキシル）メチル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
７−（６−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピリジン−３−イル）−１−（（シス−４−ヒドロキシシクロヘキシル）メチル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
７−（６−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピリジン−３−イル）−１−（トランス−４−ヒドロキシシクロヘキシル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
７−（６−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピリジン−３−イル）−１−（トランス−４−メトキシシクロヘキシル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
７−（６−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピリジン−３−イル）−１−イソプロピル−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；７−（５−フルオロ−２−メチル−４−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）フェニル）−１−（トランス−４−メトキシシクロヘキシル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
７−（５−フルオロ−２−メチル−４−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）フェニル）−１−（トランス−４−ヒドロキシシクロヘキシル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
７−（５−フルオロ−２−メチル−４−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）フェニル）−１−（２−メトキシエチル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
７−（５−フルオロ−２−メチル−４−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）フェニル）−１−イソプロピル−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
１−エチル−７−（５−フルオロ−２−メチル−４−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）フェニル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
７−（２−ヒドロキシピリジン−４−イル）−１−（２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）エチル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
１−イソプロピル−７−（４−メチル−６−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピリジン−３−イル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
５−（８−イソプロピル−７−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル）−４−メチルピコリンアミド；
７−（１Ｈ−インダゾール−４−イル）−１−（２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）エチル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
７−（２−アミノピリミジン−５−イル）−１−（２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）エチル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
７−（２−アミノピリジン−４−イル）−１−（２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）エチル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
７−（６−（メチルアミノ）ピリジン−３−イル）−１−（２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）エチル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
７−（６−ヒドロキシピリジン−３−イル）−１−（２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）エチル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
７−（４−（１Ｈ−ピラゾール−３−イル）フェニル）−１−（２−メトキシエチル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
７−（ピリジン−３−イル）−１−（２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）エチル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
７−（１Ｈ−インダゾール−４−イル）−１−（２−メトキシエチル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
７−（１Ｈ−インダゾール−６−イル）−１−（２−メトキシエチル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
７−（ピリミジン−５−イル）−１−（２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）エチル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
７−（６−メトキシピリジン−３−イル）−１−（２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）エチル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
１−（２−メトキシエチル）−７−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
１−エチル−７−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
１−エチル−７−（１Ｈ−インダゾール−４−イル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
７−（ピリジン−４−イル）−１−（２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）エチル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
７−（６−アミノピリジン−３−イル）−１−（２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）エチル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
１−メチル−７−（２−メチル−６−（４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピリジン−３−イル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
２−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）−５−（８−（トランス−４−メトキシシクロヘキシル）−７−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル）ピリジン−１−オキシド；
４−メチル−５−（７−オキソ−８−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）−５，６，７，８−テトラヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル）ピコリンアミド；
５−（８−（（シス−４−メトキシシクロヘキシル）メチル）−７−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル）−４−メチルピコリンアミド；
７−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１−（２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）エチル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
１−（トランス−４−メトキシシクロヘキシル）−７−（４−メチル−６−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピリジン−３−イル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
３−（（７−（２−メチル−６−（４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピリジン−３−イル）−２−オキソ−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−１（２Ｈ）−イル）メチル）ベンゾニトリル；
１−（（トランス−４−メトキシシクロヘキシル）メチル）−７−（４−メチル−６−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピリジン−３−イル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
３−（７−オキソ−８−（２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）エチル）−５，６，７，８−テトラヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル）ベンズアミド；
５−（８−（（トランス−４−メトキシシクロヘキシル）メチル）−７−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル）−４−メチルピコリンアミド；
３−（（７−（６−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ピリジン−３−イル）−２−オキソ−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−１（２Ｈ）−イル）メチル）ベンゾニトリル；
７−（６−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ピリジン−３−イル）−１−（（１Ｒ，３Ｒ）−３−メトキシシクロペンチル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
７−（６−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ピリジン−３−イル）−１−（（１Ｓ，３Ｒ）−３−メトキシシクロペンチル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
７−（６−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ピリジン−３−イル）−１−（（１Ｓ，３Ｓ）−３−メトキシシクロペンチル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
７−（６−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ピリジン−３−イル）−１−（（１Ｒ，３Ｓ）−３−メトキシシクロペンチル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
７−（１Ｈ−インダゾール−６−イル）−１−（２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）エチル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
７−（２−メチル−６−（４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピリジン−３−イル）−１−（２−モルホリノエチル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
１−（トランス−４−ヒドロキシシクロヘキシル）−７−（２−メチル−６−（４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピリジン−３−イル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
１−（シス−４−ヒドロキシシクロヘキシル）−７−（２−メチル−６−（４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピリジン−３−イル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
７−（６−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ピリジン−３−イル）−１−（２−モルホリノエチル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
１−イソプロピル−７−（２−メチル−６−（４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピリジン−３−イル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
７−（１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−６−イル）−１−（２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）エチル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
１−（（シス−４−メトキシシクロヘキシル）メチル）−７−（２−メチル−６−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピリジン−３−イル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
１−（トランス−４−ヒドロキシシクロヘキシル）−７−（６−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ピリジン−３−イル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
１−（シス−４−ヒドロキシシクロヘキシル）−７−（６−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ピリジン−３−イル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
４−（７−オキソ−８−（２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）エチル）−５，６，７，８−テトラヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル）ベンズアミド；
７−（１Ｈ−インダゾール−５−イル）−１−（２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）エチル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
７−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）−１−（２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）エチル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
７−（２−メチル−６−（４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピリジン−３−イル）−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
１−（（１Ｓ，３Ｒ）−３−メトキシシクロペンチル）−７−（２−メチル−６−（４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピリジン−３−イル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
１−（（１Ｒ，３Ｒ）−３−メトキシシクロペンチル）−７−（２−メチル−６−（４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピリジン−３−イル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
１−（（１Ｒ，３Ｓ）−３−メトキシシクロペンチル）−７−（２−メチル−６−（４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピリジン−３−イル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
１−（（１Ｓ，３Ｓ）−３−メトキシシクロペンチル）−７−（２−メチル−６−（４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピリジン−３−イル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
７−（１Ｈ−インドール−５−イル）−１−（２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）エチル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
１−エチル−７−（２−メチル−６−（４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピリジン−３−イル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
７−（１Ｈ−インドール−６−イル）−１−（２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）エチル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
７−（４−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）フェニル）−１−（トランス−４−メトキシシクロヘキシル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
７−（６−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ピリジン−３−イル）−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
１−（（トランス−４−メトキシシクロヘキシル）メチル）−７−（２−メチル−６−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピリジン−３−イル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
７−（６−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ピリジン−３−イル）−１−（（シス−４−メトキシシクロヘキシル）メチル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
１−（２−メトキシエチル）−７−（４−メチル−２−（メチルアミノ）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−６−イル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
７−（７−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−イル）−１−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
７−（２−メチル−４−（４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）フェニル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
１−（２−メトキシエチル）−７−（４−メチル−６−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピリジン−３−イル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
１−ベンジル−７−（２−メチル−４−（４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）フェニル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
７−（３−フルオロ−４−（４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）フェニル）−１−（２−メトキシエチル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
７−（３−フルオロ−４−（４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）フェニル）−１−（２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）エチル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
７−（３−フルオロ−２−メチル−４−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）フェニル）−１−（２−メトキシエチル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
１−（トランス−４−メトキシシクロヘキシル）−７−（２−メチル−６−（４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピリジン−３−イル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
７−（６−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ピリジン−３−イル）−１−（トランス−４−メトキシシクロヘキシル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
７−（５−フルオロ−２−メチル−４−（４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）フェニル）−１−（２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）エチル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
７−（３−フルオロ−２−メチル−４−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）フェニル）−１−（２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）エチル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
１−（２−メトキシエチル）−７−（２−メチル−６−（４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピリジン−３−イル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
７−（６−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ピリジン−３−イル）−１−（（トランス−４−メトキシシクロヘキシル）メチル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
１−（シクロペンチルメチル）−７−（６−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ピリジン−３−イル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
７−（４−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）フェニル）−１−（２−メトキシエチル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
（Ｓ）−７−（６−（１−ヒドロキシエチル）ピリジン−３−イル）−１−（２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）エチル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
（Ｒ）−７−（６−（１−ヒドロキシエチル）ピリジン−３−イル）−１−（２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）エチル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
７−（２−メチル−６−（４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピリジン−３−イル）−１−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
７−（４−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）フェニル）−１−（２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）エチル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
７−（６−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ピリジン−３−イル）−１−（４−（トリフルオロメチル）ベンジル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
７−（６−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ピリジン−３−イル）−１−（３−（トリフルオロメチル）ベンジル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
７−（６−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ピリジン−３−イル）−１−（３−メトキシプロピル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
７−（４−メチル−６−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピリジン−３−イル）−１−（２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）エチル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
７−（６−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ピリジン−３−イル）−１−（２−メトキシエチル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
７−（６−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ピリジン−３−イル）−１−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
７−（４−メチル−２−（メチルアミノ）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−６−イル）−１−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
７−（２−アミノ−４−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−６−イル）−１−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
７−（２−メチル−６−（４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピリジン−３−イル）−１−（２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）エチル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
（Ｒ）−７−（６−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ピリジン−３−イル）−３−メチル−１−（２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）エチル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
（Ｓ）−７−（６−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ピリジン−３−イル）−３−メチル−１−（２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）エチル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
７−（６−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ピリジン−３−イル）−３，３−ジメチル−１−（２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）エチル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
７−（２−アミノ−４−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−６−イル）−１−（２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）エチル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
７−（６−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ピリジン−３−イル）−１−（２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）エチル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
７−（２−メチル−４−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）フェニル）−１−（２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）エチル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
７−（４−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル）フェニル）−１−（２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）エチル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
１−（１−ヒドロキシプロパン−２−イル）−７−（２−メチル−６−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピリジン−３−イル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；および
１−（２−ヒドロキシエチル）−７−（２−メチル−６−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピリジン−３−イル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン、並びにこれらの薬学的に許容される塩、クラスレート、溶媒和物、立体異性体、互変異性体、およびプロドラッグ。
【０２７７】
〔４．４  ＴＯＲキナーゼ阻害剤の製造方法〕
ＴＯＲキナーゼ阻害剤は、標準的な周知の合成方法論（例えば、March, J. Advanced Organic Chemistry; Reactions Mechanisms, and Structure, 4th ed., 1992を参照のこと）を介して入手され得る。式（ＩＩ）の化合物を調製するために有用な出発物質およびそれらの中間体は、市販されているか、または公知の合成方法および試薬を用いて市販の材料から調製され得る。
【０２７８】
式（Ｉ）の化合物を調製する特定の方法は、米国特許第７，９８１，８９３号明細書（２０１１年７月１９日発行）に開示され、当該文献は参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。式（ＩＩ）および（ＩＩＩ）の化合物を調製する特定の方法は、米国特許出願公開第２０１０／０２１６７８１号明細書（２００９年１０月２６日出願）、および米国特許出願公開第２０１１／０１３７０２８号明細書（２０１０年１０月２５日出願）に開示され、当該文献は参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。
【０２７９】
〔４．５  使用方法〕
腸を起源としない神経内分泌腫瘍を治療または予防する方法が本明細書において提供される。当該方法は、腸を起源としない神経内分泌腫瘍を有している患者にＴＯＲキナーゼ阻害剤の有効量を投与する工程を包含している。一実施形態において、腸を起源としない神経内分泌腫瘍は、ラパマイシン耐性である。
【０２８０】
一実施形態において、上記腸を起源としない神経内分泌腫瘍は、気管支の神経内分泌腫瘍、または横隔膜よりも上方の器官に起源を有している神経内分泌腫瘍（例えば、喉頭の神経内分泌腫瘍、咽頭の神経内分泌腫瘍、もしくは甲状腺の神経内分泌腫瘍）である。
【０２８１】
一実施形態において、上記腸を起源としない神経内分泌腫瘍は、症候性内分泌物産出腫瘍（symptomatic endocrine producing tumor）または非機能性腫瘍である。
【０２８２】
一実施形態において、上記腸を起源としない神経内分泌腫瘍は、局所的に切除不能、転移性が中程度、高分化型の低グレード（グレード１）、または局所的に切除不能、転移性が中程度、高分化型の中グレード（グレード２）である。
【０２８３】
一実施形態において、患者において完全奏効、部分奏効または安定の固形腫瘍における反応評価基準（例えば、RECIST 1.1）を達成する方法が本明細書において提供される。当該方法は、腸を起源としない神経内分泌腫瘍（例えば、気管支の神経内分泌腫瘍、または喉頭の神経内分泌腫瘍、咽頭の神経内分泌腫瘍もしくは甲状腺の神経内分泌腫瘍のような横隔膜よりも上方の器官に起源を有している神経内分泌腫瘍）を有している患者にＴＯＲキナーゼ阻害剤の有効量を投与する工程を包含している。他の実施形態において、カプラン−マイヤー推定法によって決定されるような無増悪生存率を増加させる方法が本明細書において提供される。
【０２８４】
一実施形態において、患者において進行の固形腫瘍における反応評価基準（例えば、RECIST 1.1）を予防するまたは遅延させる方法が本明細書において提供される。当該方法は、腸を起源としない神経内分泌腫瘍（例えば、気管支の神経内分泌腫瘍、または喉頭の神経内分泌腫瘍、咽頭の神経内分泌腫瘍もしくは甲状腺の神経内分泌腫瘍のような横隔膜よりも上方の器官に起源を有している神経内分泌腫瘍）を有している患者にＴＯＲキナーゼ阻害剤の有効量を投与する工程を包含している。一実施形態において、進行の予防または遅延は、例えば、治療前と比較して、−３０％から＋２０％の間の標的病変の全体的な大きさにおける変化によって特徴付けられるかまたは達成される。他の実施形態において、標的病変の大きさにおける変化は、治療前と比較して、３０％を超える全体的な大きさにおける縮小（例えば、標的病変の大きさにおける５０％を超える縮小）である。他の実施形態において、上記予防は、治療前と比較して、非標的病変の大きさにおける縮小または増悪の遅延によって特徴付けられるかまたは達成される。一実施形態において、上記予防は、治療前と比較して、標的病変の数が減少することによって達成されるかまたは特徴付けられる。他の実施形態において、上記予防は、治療前と比較して、非標的病変の数における減少または性質における低下によって達成されるかまたは特徴付けられる。一実施形態において、上記予防は、治療前と比較して、標的病変の非存在または消失によって達成されるかまたは特徴付けられる。他の実施形態において、上記予防は、治療前と比較して、非標的病変の非存在または消失によって達成されるかまたは特徴付けられる。他の実施形態において、上記予防は、治療前と比較して、新病変の予防によって達成されるかまたは特徴付けられる。さらに他の実施形態において、上記予防は、治療前と比較して、疾患の増悪の臨床的な徴候または症状（例えば、癌に関連した悪液質または痛みの増加等）の予防によって達成されるかまたは特徴付けられる。
【０２８５】
特定の実施形態において、治療前と比較して、患者における標的病変の大きさを縮小させる方法が本明細書において提供される。当該方法は、腸を起源としない神経内分泌腫瘍（例えば、気管支の神経内分泌腫瘍、または喉頭の神経内分泌腫瘍、咽頭の神経内分泌腫瘍もしくは甲状腺の神経内分泌腫瘍のような横隔膜よりも上方の器官に起源を有している神経内分泌腫瘍）を有している患者にＴＯＲキナーゼ阻害剤の有効量を投与する工程を包含している。
【０２８６】
特定の実施形態において、治療前と比較して、患者における非標的病変の大きさを縮小させる方法が本明細書において提供される。当該方法は、腸を起源としない神経内分泌腫瘍（例えば、気管支の神経内分泌腫瘍、または喉頭の神経内分泌腫瘍、咽頭の神経内分泌腫瘍もしくは甲状腺の神経内分泌腫瘍のような横隔膜よりも上方の器官に起源を有している神経内分泌腫瘍）を有している患者にＴＯＲキナーゼ阻害剤の有効量を投与する工程を包含している。
【０２８７】
特定の実施形態において、治療前と比較して、患者における標的病変の数の減少を達成する方法が本明細書において提供される。当該方法は、例えば、腸を起源としない神経内分泌腫瘍（例えば、気管支の神経内分泌腫瘍、または喉頭の神経内分泌腫瘍、咽頭の神経内分泌腫瘍もしくは甲状腺の神経内分泌腫瘍のような横隔膜よりも上方の器官に起源を有している神経内分泌腫瘍）を有している患者にＴＯＲキナーゼ阻害剤の有効量を投与する工程を包含している。
【０２８８】
特定の実施形態において、治療前と比較して、患者における非標的病変の数の減少を達成する方法が本明細書において提供される。当該方法は、腸を起源としない神経内分泌腫瘍（例えば、気管支の神経内分泌腫瘍、または喉頭の神経内分泌腫瘍、咽頭の神経内分泌腫瘍もしくは甲状腺の神経内分泌腫瘍のような横隔膜よりも上方の器官に起源を有している神経内分泌腫瘍）を有している患者にＴＯＲキナーゼ阻害剤の有効量を投与する工程を包含している。
【０２８９】
特定の実施形態において、患者における全ての標的病変の非存在を達成する方法が本明細書において提供される。当該方法は、腸を起源としない神経内分泌腫瘍（例えば、気管支の神経内分泌腫瘍、または喉頭の神経内分泌腫瘍、咽頭の神経内分泌腫瘍もしくは甲状腺の神経内分泌腫瘍のような横隔膜よりも上方の器官に起源を有している神経内分泌腫瘍）を有している患者にＴＯＲキナーゼ阻害剤の有効量を投与する工程を包含している。
【０２９０】
特定の実施形態において、患者における全ての非標的病変の非存在を達成する方法が本明細書において提供される。当該方法は、腸を起源としない神経内分泌腫瘍（例えば、気管支の神経内分泌腫瘍、または喉頭の神経内分泌腫瘍、咽頭の神経内分泌腫瘍もしくは甲状腺の神経内分泌腫瘍のような横隔膜よりも上方の器官に起源を有している神経内分泌腫瘍）を有している患者にＴＯＲキナーゼ阻害剤の有効量を投与する工程を包含している。
【０２９１】
特定の実施形態において、腸を起源としない神経内分泌腫瘍（例えば、気管支の神経内分泌腫瘍、または喉頭の神経内分泌腫瘍、咽頭の神経内分泌腫瘍もしくは甲状腺の神経内分泌腫瘍のような横隔膜よりも上方の器官に起源を有している神経内分泌腫瘍）を治療する方法が本明細書において提供される。当該方法は、腸を起源としない神経内分泌腫瘍（例えば、気管支の神経内分泌腫瘍、または喉頭の神経内分泌腫瘍、咽頭の神経内分泌腫瘍もしくは甲状腺の神経内分泌腫瘍のような横隔膜よりも上方の器官に起源を有している神経内分泌腫瘍）を有している患者にＴＯＲキナーゼ阻害剤の有効量を投与する工程を包含しており、当該治療は、固形腫瘍における反応評価基準（例えば、RECIST 1.1）によって決定されるような、完全奏効、部分奏効または安定をもたらす。
【０２９２】
特定の実施形態において、腸を起源としない神経内分泌腫瘍（例えば、気管支の神経内分泌腫瘍、または喉頭の神経内分泌腫瘍、咽頭の神経内分泌腫瘍もしくは甲状腺の神経内分泌腫瘍のような横隔膜よりも上方の器官に起源を有している神経内分泌腫瘍）を治療する方法が本明細書において提供される。当該方法は、腸を起源としない神経内分泌腫瘍（例えば、気管支の神経内分泌腫瘍、または喉頭の神経内分泌腫瘍、咽頭の神経内分泌腫瘍もしくは甲状腺の神経内分泌腫瘍のような横隔膜よりも上方の器官に起源を有している神経内分泌腫瘍）を有している患者にＴＯＲキナーゼ阻害剤の有効量を投与する工程を包含しており、当該治療は、治療前と比較して、標的病変の大きさの減少、非標的病変の大きさの減少、並びに／または新たな標的病変および／もしくは非標的病変の非存在をもたらす。
【０２９３】
特定の実施形態において、腸を起源としない神経内分泌腫瘍（例えば、気管支の神経内分泌腫瘍、または喉頭の神経内分泌腫瘍、咽頭の神経内分泌腫瘍もしくは甲状腺の神経内分泌腫瘍のような横隔膜よりも上方の器官に起源を有している神経内分泌腫瘍）を治療する方法が本明細書において提供される。当該方法は、腸を起源としない神経内分泌腫瘍（例えば、気管支の神経内分泌腫瘍、または喉頭の神経内分泌腫瘍、咽頭の神経内分泌腫瘍もしくは甲状腺の神経内分泌腫瘍のような横隔膜よりも上方の器官に起源を有している神経内分泌腫瘍）を有している患者にＴＯＲキナーゼ阻害剤の有効量を投与する工程を包含しており、当該治療は、臨床的な増悪（例えば、癌に関連した悪液質または痛みの増加等）の予防または抑制をもたらす。
【０２９４】
他の実施形態において、患者の米国東海岸癌臨床試験グループパフォーマンスステータス（ＥＣＯＧ）を改善する方法が本明細書において提供される。当該方法は、腸を起源としない神経内分泌腫瘍（例えば、気管支の神経内分泌腫瘍、または喉頭の神経内分泌腫瘍、咽頭の神経内分泌腫瘍もしくは甲状腺の神経内分泌腫瘍のような横隔膜よりも上方の器官に起源を有している神経内分泌腫瘍）を有している患者にＴＯＲキナーゼ阻害剤の有効量を投与する工程を包含している。
【０２９５】
他の実施形態において、患者のポジトロン放出断層撮影法（Positron Emission Tomography）（ＰＥＴ）の結果によって評価される治療反応を誘導する方法が本明細書において提供される。当該方法は、腸を起源としない神経内分泌腫瘍（例えば、気管支の神経内分泌腫瘍、または喉頭の神経内分泌腫瘍、咽頭の神経内分泌腫瘍もしくは甲状腺の神経内分泌腫瘍のような横隔膜よりも上方の器官に起源を有している神経内分泌腫瘍）を有している患者にＴＯＲキナーゼ阻害剤の有効量を投与する工程を包含している。特定の実施形態において、腸を起源としない神経内分泌腫瘍（例えば、気管支の神経内分泌腫瘍、または喉頭の神経内分泌腫瘍、咽頭の神経内分泌腫瘍もしくは甲状腺の神経内分泌腫瘍のような横隔膜よりも上方の器官に起源を有している神経内分泌腫瘍）を治療する方法が本明細書において提供される。当該方法は、腸を起源としない神経内分泌腫瘍（例えば、気管支の神経内分泌腫瘍、または喉頭の神経内分泌腫瘍、咽頭の神経内分泌腫瘍もしくは甲状腺の神経内分泌腫瘍のような横隔膜よりも上方の器官に起源を有している神経内分泌腫瘍）を有している患者にＴＯＲキナーゼ阻害剤の有効量を投与する工程を包含しており、当該治療は、例えばＦＤＧ−ＰＥＴイメージングによって測定されるような、腫瘍の代謝活性における低下をもたらす。
【０２９６】
他の実施形態において、カルチノイド症候群関連症状（例えば、フラッシング、下痢、関節痛、骨痛、疝痛性腹痛、疲労感、喘鳴、発疹、咳、息切れ、浮腫または高血圧症等）における軽減によって評価される治療反応を誘導する方法が本明細書中に提示される。当該方法は、カルチノイド症候群関連症状を有している患者にＴＯＲキナーゼ阻害剤の有効量を投与する工程を包含している。他の実施形態において、カルチノイド症候群関連症状（例えば、関節痛、骨痛、疝痛性腹痛、疲労感、喘鳴、発疹、咳、息切れ、浮腫または高血圧症等）における軽減によって評価される治療反応を誘導する方法が本明細書中に提示される。当該方法は、カルチノイド症候群関連症状を有している患者にＴＯＲキナーゼ阻害剤の有効量を投与する工程を包含している。一実施形態において、上記症状は、図１の問診票を用いて評価される。他の実施形態において、上記症状は、例えば、EORTC QLQ GI.NET21またはNorfolk QOL-NETのような、生活の質に関する問診票（Quality of Life Questionnaire）（ＱＯＬ）を用いて評価される。
【０２９７】
一実施形態において、腸を起源としない神経内分泌腫瘍（例えば、気管支の神経内分泌腫瘍、または喉頭の神経内分泌腫瘍、咽頭の神経内分泌腫瘍もしくは甲状腺の神経内分泌腫瘍のような横隔膜よりも上方の器官に起源を有している神経内分泌腫瘍）を有している患者における、Ｓ６ＲＰ、４Ｅ−ＢＰ１および／またはＡＫＴのリン酸化を阻害する方法が本明細書において提供される。当該方法は、上記患者にＴＯＲキナーゼ阻害剤の有効量を投与する工程を包含している。いくつかのそのような実施形態において、リン酸化の阻害は、循環血および／または腫瘍細胞、皮膚生検および／または腫瘍生検または腫瘍吸引物のような、患者の生物学的試料にて評価される。このような実施形態において、リン酸化の阻害の量は、ＴＯＲキナーゼ阻害剤の投与の前後の、リン酸化されたＳ６ＲＰ、リン酸化された４Ｅ−ＢＰ１および／またはリン酸化されたＡＫＴの量の比較によって評価される。特定の実施形態において、腸を起源としない神経内分泌腫瘍（例えば、気管支の神経内分泌腫瘍、または喉頭の神経内分泌腫瘍、咽頭の神経内分泌腫瘍もしくは甲状腺の神経内分泌腫瘍のような横隔膜よりも上方の器官に起源を有している神経内分泌腫瘍）を有している患者における、Ｓ６ＲＰ、４Ｅ−ＢＰ１またはＡＫＴのリン酸化の阻害を測定する方法が本明細書において提供される。当該方法は、上記患者にＴＯＲキナーゼ阻害剤の有効量を投与する工程と、当該患者におけるリン酸化されたＳ６ＲＰ、リン酸化された４Ｅ−ＢＰ１および／またはリン酸化されたＡＫＴの量を測定する工程と、リン酸化されたＳ６ＲＰ、リン酸化された４Ｅ−ＢＰ１および／またはリン酸化されたＡＫＴの上記量を、ＴＯＲキナーゼ阻害剤の有効量を投与する前の上記患者のリン酸化されたＳ６ＲＰ、リン酸化された４Ｅ−ＢＰ１および／またはリン酸化されたＡＫＴの量と比較する工程とを包含している。いくつかの実施形態において、Ｓ６ＲＰ、４Ｅ−ＢＰ１および／またはＡＫＴのリン酸化の阻害は、Ｂ細胞、Ｔ細胞および／または単球において評価される。
【０２９８】
特定の実施形態において、腸を起源としない神経内分泌腫瘍（例えば、気管支の神経内分泌腫瘍、または喉頭の神経内分泌腫瘍、咽頭の神経内分泌腫瘍もしくは甲状腺の神経内分泌腫瘍のような横隔膜よりも上方の器官に起源を有している神経内分泌腫瘍）を有している患者の生物学的試料における、Ｓ６ＲＰ、４Ｅ−ＢＰ１および／またはＡＫＴのリン酸化を阻害する方法が本明細書において提供される。当該方法は、上記患者にＴＯＲキナーゼ阻害剤の有効量を投与する工程および当該ＴＯＲキナーゼ阻害剤を投与する前後で得られた患者の生物学的試料におけるリン酸化されたＳ６ＲＰ、リン酸化された４Ｅ−ＢＰ１および／またはリン酸化されたＡＫＴの量を比較する工程を包含しており、上記ＴＯＲキナーゼ阻害剤の投与前に得られた上記生物学的試料におけるリン酸化されたＳ６ＲＰ、リン酸化された４Ｅ−ＢＰ１および／またはリン酸化されたＡＫＴの量と比較して、上記ＴＯＲキナーゼ阻害剤の投与後に得られた上記生物学的試料におけるリン酸化されたＳ６ＲＰ、リン酸化された４Ｅ−ＢＰ１および／またはリン酸化されたＡＫＴの量のほうが少ない場合は、阻害を示している。いくつかの実施形態において、Ｓ６ＲＰ、４Ｅ−ＢＰ１および／またはＡＫＴのリン酸化の阻害は、Ｂ細胞、Ｔ細胞および／または単球において評価される。
【０２９９】
一実施形態において、腸を起源としない神経内分泌腫瘍（例えば、気管支の神経内分泌腫瘍、または喉頭の神経内分泌腫瘍、咽頭の神経内分泌腫瘍もしくは甲状腺の神経内分泌腫瘍のような横隔膜よりも上方の器官に起源を有している神経内分泌腫瘍）を有している患者におけるＤＮＡ依存性プロテインキナーゼ（ＤＮＡ−ＰＫ）活性を阻害する方法が本明細書において提供される。当該方法は、ＴＯＲキナーゼ阻害剤の有効量を上記患者に投与する工程を包含している。いくつかの実施形態において、ＤＮＡ−ＰＫ阻害は、腸を起源としない神経内分泌腫瘍（例えば、気管支の神経内分泌腫瘍、または喉頭の神経内分泌腫瘍、咽頭の神経内分泌腫瘍もしくは甲状腺の神経内分泌腫瘍のような横隔膜よりも上方の器官に起源を有している神経内分泌腫瘍）を有している患者の皮膚において評価され、一例において、紫外光を照射した上記患者の皮膚試料において評価される。他の実施形態において、ＤＮＡ−ＰＫ阻害は、腸を起源としない神経内分泌腫瘍（例えば、気管支の神経内分泌腫瘍、または喉頭の神経内分泌腫瘍、咽頭の神経内分泌腫瘍もしくは甲状腺の神経内分泌腫瘍のような横隔膜よりも上方の器官に起源を有している神経内分泌腫瘍）を有している患者の腫瘍生検または腫瘍吸引物において評価される。一実施形態において、阻害は、ＴＯＲキナーゼ阻害剤の投与前後におけるリン酸化されたＤＮＡ−ＰＫ  Ｓ２０５６（ｐＤＮＡ−ＰＫ  Ｓ２０５６としても知られている）の量を測定することによって評価される。特定の実施形態において、腸を起源としない神経内分泌腫瘍（例えば、気管支の神経内分泌腫瘍、または喉頭の神経内分泌腫瘍、咽頭の神経内分泌腫瘍もしくは甲状腺の神経内分泌腫瘍のような横隔膜よりも上方の器官に起源を有している神経内分泌腫瘍）を有している患者の皮膚試料におけるＤＮＡ−ＰＫ  Ｓ２０５６のリン酸化の阻害を測定する方法が本明細書において提供される。当該方法は、ＴＯＲキナーゼ阻害剤の有効量を上記患者に投与する工程、上記皮膚試料に存在するリン酸化されたＤＮＡ−ＰＫ  Ｓ２０５６の量を測定する工程、および当該リン酸化されたＤＮＡ−ＰＫ  Ｓ２０５６の量を、ＴＯＲキナーゼ阻害剤の有効量を投与する前の上記患者から取得した皮膚試料におけるリン酸化されたＤＮＡ−ＰＫ  Ｓ２０５６の量と比較する工程を包含している。一実施形態において、当該皮膚試料は紫外光を照射されている。
【０３００】
特定の実施形態において、腸を起源としない神経内分泌腫瘍（例えば、気管支の神経内分泌腫瘍、または喉頭の神経内分泌腫瘍、咽頭の神経内分泌腫瘍もしくは甲状腺の神経内分泌腫瘍のような横隔膜よりも上方の器官に起源を有している神経内分泌腫瘍）を有している患者の皮膚試料におけるＤＮＡ依存性プロテインキナーゼ（ＤＮＡ−ＰＫ）活性を阻害する方法が本明細書において提供される。当該方法は、ＴＯＲキナーゼ阻害剤の有効量を上記患者に投与する工程、および上記ＴＯＲキナーゼ阻害剤の投与の前後において取得した患者の生物学的試料におけるリン酸化されたＤＮＡ−ＰＫの量を比較する工程を包含しており、上記ＴＯＲキナーゼ阻害剤の投与前に得られた上記生物学的試料におけるリン酸化されたＤＮＡ−ＰＫの量と比較して、上記ＴＯＲキナーゼ阻害剤の投与後に得られた上記生物学的試料におけるリン酸化されたＤＮＡ−ＰＫの量が少ない場合は、阻害を示している。
【０３０１】
いくつかの実施形態において、ＴＯＲキナーゼ阻害剤は、本明細書に記載されたような化合物である。一実施形態において、ＴＯＲキナーゼ阻害剤は、式（Ｉ）、式（ＩＩ）、または式（ＩＩＩ）の化合物である。一実施形態において、ＴＯＲキナーゼ阻害剤は、式（Ｉ）、式（Ｉａ）、式（Ｉｂ）、式（Ｉｃ）、式（Ｉｄ）、式（Ｉｅ）、式（Ｉｆ）、式（Ｉｇ）、式（ＩＩ）、または式（ＩＩＩ）の化合物である。一実施形態において、ＴＯＲキナーゼ阻害剤は、表Ａ、表Ｂ、または表Ｃに記載の化合物である。一実施形態において、ＴＯＲキナーゼ阻害剤は、化合物１（分子式Ｃ２１Ｈ２７Ｎ５Ｏ３を有している、本明細書において説明したＴＯＲキナーゼ阻害剤）である。一実施形態において、ＴＯＲキナーゼ阻害剤は、化合物２（分子式Ｃ１６Ｈ１６Ｎ８Ｏを有している、本明細書において説明したＴＯＲキナーゼ阻害剤）である。一実施形態において、化合物１は、７−（６−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ピリジン−３−イル）−１−（（トランス）−４−メトキシシクロヘキシル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オンであり、当該化合物は、化学名７−（６−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ピリジン−３−イル）−１−（（１ｒ，４ｒ）−４−メトキシシクロヘキシル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オンおよび７−（６−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ピリジン−３−イル）−１−（（１Ｒ＊，４Ｒ＊）−４−メトキシシクロヘキシル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オンも有している。他の実施形態において、化合物２は、１−エチル−７−（２−メチル−６−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピリジン−３−イル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン、またはその互変異性体である１−エチル−７−（２−メチル−６−（４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピリジン−３−イル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オンもしくは１−エチル−７−（２−メチル−６−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル）ピリジン−３−イル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オンである。化合物２の互変異性体は、以下：
【０３０２】
【化２５】
2016516671.tif 000027
【０３０３】
を包含している。
【０３０４】
ＴＯＲキナーゼ阻害剤は、放射線療法または外科手術と組み合わせられ得る。特定の実施形態において、ＴＯＲキナーゼ阻害剤は、放射線療法を受けている患者、放射線療法を以前に受けた患者、または放射線療法を受ける予定の患者に投与される。特定の実施形態において、ＴＯＲキナーゼ阻害剤は、腫瘍切除手術を受けた患者に投与される。
【０３０５】
腸を起源としない神経内分泌腫瘍（例えば、気管支の神経内分泌腫瘍、または喉頭の神経内分泌腫瘍、咽頭の神経内分泌腫瘍もしくは甲状腺の神経内分泌腫瘍のような横隔膜よりも上方の器官に起源を有している神経内分泌腫瘍）を以前に治療したが、標準的な療法に対して非反応性である患者、および以前に治療されていない患者を治療する方法が本明細書においてさらに提供される。組織における状態を治療する目的で外科手術を受けた患者、および当該外科手術を受けていない患者を治療する方法が本明細書においてさらに提供される。腸を起源としない神経内分泌腫瘍（例えば、気管支の神経内分泌腫瘍、または喉頭の神経内分泌腫瘍、咽頭の神経内分泌腫瘍もしくは甲状腺の神経内分泌腫瘍のような横隔膜よりも上方の器官に起源を有している神経内分泌腫瘍）を有している患者は、異種の臨床所見および種々の臨床結果を有しているので、患者に与えられる治療は、彼／彼女の予後に応じて変わってもよい。熟練の臨床医は、腸を起源としない神経内分泌腫瘍（例えば、気管支の神経内分泌腫瘍、または喉頭の神経内分泌腫瘍、咽頭の神経内分泌腫瘍もしくは甲状腺の神経内分泌腫瘍のような横隔膜よりも上方の器官に起源を有している神経内分泌腫瘍）を有している個々の患者を治療するために有効に利用され得る特定の佐薬、外科手術の種類、および非医薬品に基づく標準的な療法の種類を、過度の実験をすることなく、容易に決定し得るであろう。
【０３０６】
特定の実施形態において、本明細書において提供された上記方法は、本明細書において提供されたＴＯＲキナーゼ阻害剤を含んでいるキットの使用を包含している。
【０３０７】
特定の実施形態において、腸を起源としない神経内分泌腫瘍（例えば、気管支の神経内分泌腫瘍、または喉頭の神経内分泌腫瘍、咽頭の神経内分泌腫瘍もしくは甲状腺の神経内分泌腫瘍のような横隔膜よりも上方の器官に起源を有している神経内分泌腫瘍）を治療または予防する方法が本明細書において提供される。当該方法は、腸を起源としない神経内分泌腫瘍（例えば、気管支の神経内分泌腫瘍、または喉頭の神経内分泌腫瘍、咽頭の神経内分泌腫瘍もしくは甲状腺の神経内分泌腫瘍のような横隔膜よりも上方の器官に起源を有している神経内分泌腫瘍）を有している患者にＴＯＲキナーゼ阻害剤の有効量を投与する工程を包含しており、当該ＴＯＲキナーゼ阻害剤は、本明細書において提供されたキットの構成要素である。
【０３０８】
特定の実施形態において、腸を起源としない神経内分泌腫瘍（例えば、気管支の神経内分泌腫瘍、または喉頭の神経内分泌腫瘍、咽頭の神経内分泌腫瘍もしくは甲状腺の神経内分泌腫瘍のような横隔膜よりも上方の器官に起源を有している神経内分泌腫瘍）を有している患者の、ＴＯＲキナーゼ阻害剤治療に対する反応をモニタリングする方法が本明細書において提供される。当該方法は、腸を起源としない神経内分泌腫瘍（例えば、気管支の神経内分泌腫瘍、または喉頭の神経内分泌腫瘍、咽頭の神経内分泌腫瘍もしくは甲状腺の神経内分泌腫瘍のような横隔膜よりも上方の器官に起源を有している神経内分泌腫瘍）を有している患者にＴＯＲキナーゼ阻害剤の有効量を投与する工程、および疾病の進行の阻害、腫瘍成長の阻害、原発腫瘍および／または二次性腫瘍の縮小、腫瘍関連症状の軽減、生活の質の改善、腫瘍分泌因子（カルチノイド症候群の一因となるホルモンのような、腫瘍分泌ホルモンを含む）の阻害、原発腫瘍および／または二次性腫瘍の出現の遅延、原発腫瘍および／または二次性腫瘍の緩やかな進行、原発腫瘍および／または二次性腫瘍の発生の減少、疾病の二次的な影響の重症度の抑制または低下、腫瘍成長の停止および／または腫瘍の退行、Ｓ６ＲＰ、４Ｅ−ＢＰ１および／またはＡＫＴのリン酸化の阻害、あるいはＤＮＡ依存性プロテインキナーゼ（ＤＮＡ−ＰＫ）活性の阻害を評価する工程を包含しており、上記ＴＯＲキナーゼ阻害剤および治療反応を評価する手段は、本明細書中に提供されたキットの構成要素である。Ｓ６ＲＰ、４Ｅ−ＢＰ１および／またはＡＫＴのリン酸化の阻害は、血液、皮膚、腫瘍、および／または血液中の循環腫瘍細胞（ＣＴＣｓ）において、リン酸化特異的抗体を用いた、フローサイトメトリー、ＥＬＩＳＡ、免疫組織化学（ＩＨＣ）、免疫蛍光法（ＩＦ）を含む種々の手法によって測定され得る。ＤＮＡ−ＰＫ活性の阻害は、血液、皮膚、腫瘍、および／または血液中の循環腫瘍細胞（ＣＴＣｓ）において、ＤＮＡ−ＰＫそのものおよびＸＲＣＣ４のような、ＤＮＡ−ＰＫの基質のリン酸化をモニタリングすることによって測定され得る。ＤＮＡ−ＰＫ活性の阻害はまた、上述したような組織および／または細胞における二本鎖ＤＮＡの損傷の蓄積をモニタリングすることによって測定され得る。
【０３０９】
さらなる実施形態において、腸を起源としない神経内分泌腫瘍（例えば、気管支の神経内分泌腫瘍、または喉頭の神経内分泌腫瘍、咽頭の神経内分泌腫瘍もしくは甲状腺の神経内分泌腫瘍のような横隔膜よりも上方の器官に起源を有している神経内分泌腫瘍）は、ＰＩ３Ｋ／ｍＴＯＲ経路が活性化されているものである。他の実施形態において、腸を起源としない神経内分泌腫瘍（例えば、気管支の神経内分泌腫瘍、または喉頭の神経内分泌腫瘍、咽頭の神経内分泌腫瘍もしくは甲状腺の神経内分泌腫瘍のような横隔膜よりも上方の器官に起源を有している神経内分泌腫瘍）は、ＰＩ３Ｋ／ｍＴＯＲ経路が活性化されているものである。特定の実施形態において、腸を起源としない神経内分泌腫瘍（例えば、気管支の神経内分泌腫瘍、または喉頭の神経内分泌腫瘍、咽頭の神経内分泌腫瘍もしくは甲状腺の神経内分泌腫瘍のような横隔膜よりも上方の器官に起源を有している神経内分泌腫瘍）は、ＰＴＥＮの消失、ＰＩＫ３ＣＡの変異もしくはＥＧＦＲの過剰発現、またはこれらの組合せに起因してＰＩ３Ｋ／ｍＴＯＲ経路が活性化されているものである。
【０３１０】
〔４．６  薬学的組成物および投与経路〕
ＴＯＲキナーゼ阻害剤の有効量を含有している組成物、並びにＴＯＲキナーゼ阻害剤の有効量および薬学的に許容される担体もしくはビヒクルを含有している組成物が、本明細書において提供される。いくつかの実施形態において、本明細書に記載された薬学的組成物は、経口投与、非経口投与、粘膜投与、経皮的投与、または局所投与に適している。
【０３１１】
ＴＯＲキナーゼ阻害剤は、調製物の従来の形態（例えば、カプセル、マイクロカプセル、錠剤、顆粒、粉末、トローチ、丸薬、坐剤、注入剤、懸濁剤およびシロップ剤）において、経口的または非経口的に患者に対して投与され得る。好適な調合物は、従来の有機添加剤または無機添加剤（例えば、賦形剤（例えば、スクロース、デンプン、マンニトール、ソルビトール、ラクトース、グルコース、セルロース、タルク、リン酸カルシウムまたは炭酸カルシウム））、結合剤（例えば、セルロース、メチルセルロース、ヒドロキシメチルセルロース、ポリプロピルピロリドン、ポリビニルピロリドン、ゼラチン、アラビアゴム、ポリエチレングリコール、スクロース、またはデンプン）、崩壊剤（例えば、デンプン、カルボキシメチルセルロース、ヒドロキシプロピルスターチ、低置換度のヒドロキシプロピルセルロース、重炭酸ナトリウム、リン酸カルシウム、またはクエン酸カルシウム）、滑剤（例えば、ステアリン酸マグネシウム、軽質無水ケイ酸、タルク、またはラウリル硫酸ナトリウム）、香料剤（例えば、クエン酸、メントール、グリシン、またはオレンジパウダー）、防腐剤（例えば、安息香酸ナトリウム、亜硫酸水素ナトリウム、メチルパラベン、またはプロピルパラベン）、安定剤（例えば、クエン酸、クエン酸ナトリウム、または酢酸）、懸濁剤（例えば、メチルセルロース、ポリビニルピロリドン、またはステアリン酸アルミニウム）、分散剤（例えば、ヒドロキシプロピルメチルセルロース）、希釈剤（例えば、水）、およびベースワックス（例えば、ココアバター、白色ワセリン、またはポリエチレングリコール）を用いて一般的に使用される方法によって調製され得る。薬学的組成物におけるＴＯＲキナーゼ阻害剤の有効量は、所望の作用を発揮するレベル（例えば、経口投与および非経口投与のための単位投与量において、患者の体重１ｋｇにつき約０．００５ｍｇ〜約１０ｍｇ）であり得る。
【０３１２】
患者に投与されるＴＯＲキナーゼ阻害剤の用量は、より幅広く変えられ、且つ医療従事者の判断に対する余地があり得る。一般に、ＴＯＲキナーゼ阻害剤は、患者の体重１ｋｇにつき約０．００５ｍｇ〜約１０ｍｇの用量において、一日に１〜４回にわたって投与され得る。しかし、上述の用量は、患者の年齢、体重および病状、並びに投与の種類に応じて適切に変更されてもよい。一実施形態において、用量は、患者の体重１ｋｇにつき約０．０１ｍｇ〜約５ｍｇ、患者の体重１ｋｇにつき約０．０５ｍｇ〜約１ｍｇ／ｋｇ、患者の体重１ｋｇにつき約０．１ｍｇ〜約０．７５ｍｇ／ｋｇ、または患者の体重１ｋｇにつき約０．２５ｍｇ〜約０．５ｍｇ／ｋｇである。一実施形態において、１用量は１日ごとに与えられる。他の実施形態において、２用量は１日ごとに与えられる。任意の所定の場合において、投与されるＴＯＲキナーゼ阻害剤の量は、活性成分の溶解度、使用される剤形、および投与の経路といった要因に依存する。
【０３１３】
他の実施形態において、疾病または障害の治療または予防のための方法が本明細書において提供される。当該方法は、約０．３７５ｍｇ／日〜約７５０ｍｇ／日、約０．７５ｍｇ／日〜約３７５ｍｇ／日、約３．７５ｍｇ／日〜約７５ｍｇ／日、約７．５ｍｇ／日〜約５５ｍｇ／日または約１８ｍｇ／日〜約３７ｍｇ／日のＴＯＲキナーゼ阻害剤の、それを必要としている患者に対する投与を包含している。特別な実施形態において、本明細書に開示された上記方法は、１５ｍｇ／日、３０ｍｇ／日、４５ｍｇ／日または６０ｍｇ／日のＴＯＲキナーゼ阻害剤の、それを必要としている患者に対する投与を包含している。他の実施形態において、本明細書に開示された上記方法は、０．５ｍｇ／日、１ｍｇ／日、２ｍｇ／日、４ｍｇ／日、８ｍｇ／日、１６ｍｇ／日、２０ｍｇ／日、２５ｍｇ／日、３０ｍｇ／日または４０ｍｇ／日のＴＯＲキナーゼ阻害剤の、それを必要としている患者に対する投与を包含している。
【０３１４】
他の実施形態において、疾病または障害の治療または予防のための方法が本明細書において提供される。当該方法は、約０．１ｍｇ／日〜約１２００ｍｇ／日、約１ｍｇ／日〜約１００ｍｇ／日、約１０ｍｇ／日〜約１２００ｍｇ／日、約１０ｍｇ／日〜約１００ｍｇ／日、約１００ｍｇ／日〜約１２００ｍｇ／日、約４００ｍｇ／日〜約１２００ｍｇ／日、約６００ｍｇ／日〜約１２００ｍｇ／日、約４００ｍｇ／日〜約８００ｍｇ／日、または約６００ｍｇ／日〜約８００ｍｇ／日のＴＯＲキナーゼ阻害剤の、それを必要としている患者に対する投与を包含している。特別な実施形態において、本明細書に開示された上記方法は、０．１ｍｇ／日、０．５ｍｇ／日、１ｍｇ／日、１０ｍｇ／日、１５ｍｇ／日、２０ｍｇ／日、３０ｍｇ／日、４０ｍｇ／日、４５ｍｇ／日、５０ｍｇ／日、６０ｍｇ／日、７５ｍｇ／日、１００ｍｇ／日、１２５ｍｇ／日、１５０ｍｇ／日、２００ｍｇ／日、２５０ｍｇ／日、３００ｍｇ／日、４００ｍｇ／日、６００ｍｇ／日または８００ｍｇ／日のＴＯＲキナーゼ阻害剤の、それを必要としている患者に対する投与を包含している。
【０３１５】
他の実施形態において、単位用量の製剤が本明細書において提供される。当該製剤は、約０．１ｍｇ〜約２０００ｍｇ、約１ｍｇ〜２００ｍｇ、約３５ｍｇ〜約１４００ｍｇ、約１２５ｍｇ〜約１０００ｍｇ、約２５０ｍｇ〜約１０００ｍｇまたは約５００ｍｇ〜約１０００ｍｇのＴＯＲキナーゼ阻害剤を含有している。
【０３１６】
特別な実施形態において、単位用量の製剤が本明細書において提供される。当該製剤は、約０．１ｍｇ、０．２５ｍｇ、０．５ｍｇ、１ｍｇ、５ｍｇ、１０ｍｇ、１５ｍｇ、２０ｍｇ、３０ｍｇ、４５ｍｇ、５０ｍｇ、６０ｍｇ、７５ｍｇ、１００ｍｇ、１２５ｍｇ、１５０ｍｇ、２００ｍｇ、２５０ｍｇ、３００ｍｇ、４００ｍｇ、６００ｍｇまたは８００ｍｇのＴＯＲキナーゼ阻害剤を含有している。
【０３１７】
他の実施形態において、単位用量の製剤が本明細書において提供される。当該製剤は、０．１ｍｇ、０．２５ｍｇ、０．５ｍｇ、１ｍｇ、２．５ｍｇ、５ｍｇ、１０ｍｇ、１５ｍｇ、２０ｍｇ、３０ｍｇ、３５ｍｇ、５０ｍｇ、７０ｍｇ、１００ｍｇ、１２５ｍｇ、１４０ｍｇ、１７５ｍｇ、２００ｍｇ、２５０ｍｇ、２８０ｍｇ、３５０ｍｇ、５００ｍｇ、５６０ｍｇ、７００ｍｇ、７５０ｍｇ、１０００ｍｇまたは１４００ｍｇのＴＯＲキナーゼ阻害剤を含有している。特別な実施形態において、単位用量の製剤が本明細書において提供される。当該製剤は、１０ｍｇ、１５ｍｇ、２０ｍｇ、３０ｍｇ、４５ｍｇまたは６０ｍｇのＴＯＲキナーゼ阻害剤を含有している。
【０３１８】
ＴＯＲキナーゼ阻害剤は、１日１回、１日２回、１日３回、１日４回以上、投与され得る。
【０３１９】
ＴＯＲキナーゼ阻害剤は、利便性という理由から経口投与され得る。一実施形態において、経口投与される場合、ＴＯＲキナーゼ阻害剤は、食事および水とともに投与される。他の実施形態において、ＴＯＲキナーゼ阻害剤は、水またはジュース（例えば、リンゴジュースまたはオレンジジュース）に分散され、そして懸濁液として経口投与される。他の実施形態において、経口投与される場合、ＴＯＲキナーゼ阻害剤は絶食状態において投与される。
【０３２０】
また、ＴＯＲキナーゼ阻害剤は、皮内に、筋肉内に、腹腔内に、経皮的に、静脈内に、皮下に、鼻腔内に、硬膜外に、舌下に、脳内に、膣内に、経皮的に、直腸に、粘膜に、吸入によって、または耳、鼻、眼もしくは皮膚に局所的に投与され得る。投与の様式は、医療従事者の裁量に委ねられ、病状の部位に部分的に依存し得る。
【０３２１】
一実施形態において、追加の担体、賦形剤またはビヒクルなくＴＯＲキナーゼ阻害剤を含有しているカプセルが本明細書において提供される。
【０３２２】
他の実施形態において、組成物が本明細書において提供される。当該組成物は、ＴＯＲキナーゼ阻害剤の有効量および薬学的に許容される担体またはビヒクルを含有しており、薬学的に許容される担体またはビヒクルは、賦形剤、希釈剤、またはそれらの混合物を含み得る。一実施形態において、上記組成物は薬学的組成物である。
【０３２３】
組成物は、錠剤、チュアブル錠、カプセル剤、液剤、非経口液、トローチ剤、坐剤および懸濁剤等の形態であり得る。組成物は、投与量単位において、１日用量または１日用量の適切な一部分を含むように調合され得る。当該組成物は、単一の錠剤、単一のカプセル剤または適量の液体であり得る。一実施形態において、液剤は、水溶性の塩（例えば塩酸塩）から調製される。一般に、組成物のすべては、製薬化学における公知の方法に従って調製される。カプセル剤は、ＴＯＲキナーゼ阻害剤を好適な担体または希釈剤と混合すること、およびこの混合物の適量をカプセルに充填することによって調製され得る。通常の担体および希釈剤としては、不活性の粉末状の物質（例えば異なる多種類のデンプン、粉末セルロース（特に結晶性セルロースおよび微結晶性セルロース）、糖（例えばフルクトース、マンニトールおよびスクロース）、穀類の細粉、および同様の食用粉末）が挙げられるが、これらに限定されない。
【０３２４】
錠剤は、直接圧縮法、湿式造粒法または乾式造粒法によって調製され得る。それらの調合物は、通常、上記化合物だけでなく希釈剤、結合剤、滑剤および崩壊剤も組み込んでいる。典型的な希釈剤としては、例えば、種々の種類のデンプン、ラクトース、マンニトール、カオリン、リン酸カルシウム、または硫酸カルシウム、無機塩（例えば、塩化ナトリウム）、および粉砂糖が挙げられる。粉末のセルロース誘導体もまた有用である。一実施形態において、薬学的組成物はラクトースを含んでいない。典型的な錠剤の結合剤は、デンプン、ゼラチン、および糖（例えばラクトース、フルクトース、グルコース等）といった物質である。天然ゴムまたは合成ゴム（アカシア、アルギン酸塩、メチルセルロース、ポリビニルピロリジン等が挙げられる）もまた、有用である。ポリエチレングリコール、エチルセルロースおよび蜜蝋もまた、結合剤の役割を果たし得る。
【０３２５】
滑剤は、錠剤および押抜き具が金型に固着することを防ぐために、錠剤の調合物に必要であり得る。滑剤は、滑りやすい固体（例えばタルク、ステアリン酸マグネシウム，ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸、および水素化植物油）から選択され得る。錠剤の崩壊剤は、錠剤を崩壊させ、化合物を遊離させるために、湿らされたときに膨張する物質である。崩壊剤としては、デンプン、クレイ、セルロース、アルギン、およびゴムが挙げられる。より詳細には、ラウリル硫酸ナトリウムのみならず、例えば、トウモロコシデンプン、ジャガイモデンプン、メチルセルロース、寒天、ベントナイト、木材セルロース、粉末化した海綿、陽イオン交換樹脂、アルギン酸、グアーガム、かんきつ類の果肉、およびカルボキシメチルセルロースが使用され得る。錠剤は、フレーバおよびシーリング剤としての糖を用いて、または錠剤の溶出特性を改変するためのフィルム形成保護剤を用いて被覆され得る。組成物はまた、例えば調合物においてマンニトールといった物質を用いることによって、チュアブル錠として調合され得る。
【０３２６】
ＴＯＲキナーゼ阻害剤を坐剤として投与することが望まれる場合、典型的な基剤が用いられ得る。ココアバターは、従来の坐剤の基剤であり、ために蜜蝋の添加によって改質されて、その融点をわずかに上昇させ得る。特に、種々の分子量のポリエチレングルコールを包含している水混和性の坐剤の基剤は、広く使用されている。
【０３２７】
ＴＯＲキナーゼ阻害剤の作用は、適切な調合によって、遅延され得るか、または延長され得る。例えば、ＴＯＲキナーゼ阻害剤の徐溶性ペレットが調製され得、そして錠剤もしくはカプセルに組み込まれ得るか、または埋め込み可能な徐放性のデバイスとして組み込まれ得る。その手法はまた、種々の異なる溶解速度のペレットを作製する工程、および当該ペレットの混合物を用いてカプセルを充填する工程を包含している。錠剤またはカプセル剤は、予想可能な時間にわたって溶解に耐えるフィルムを用いて被覆され得る。非経口の調製物であっても、ＴＯＲキナーゼ阻害剤を血清において緩やかに分散させることを可能にする油状のビヒクルまたは乳化されたビヒクルに、ＴＯＲキナーゼ阻害剤を溶解させるもしくは懸濁することによって、長時間作用型にされ得る。
【０３２８】
〔４．７  キット〕
特定の実施形態において、ＴＯＲキナーゼ阻害剤を備えているキットが本明細書において提供される。特別な実施形態において、密閉された容器においてＴＯＲキナーゼ阻害剤を含有している単位用量の形態を備えているキットが本明細書において提供され、当該単位用量の形態は、約１ｍｇ〜約１００ｍｇのＴＯＲキナーゼ阻害剤を含有している。特別な実施形態において、密閉された容器においてＴＯＲキナーゼ阻害剤を含有している単位用量の形態を備えているキットが本明細書において提供され、当該単位用量の形態は、約５ｍｇ、約２０ｍｇまたは約５０ｍｇのＴＯＲキナーゼ阻害剤を含有している。
【０３２９】
他の実施形態において、キットが本明細書において提供される。当該キットは、ＴＯＲキナーゼ阻害剤および当該ＴＯＲキナーゼ阻害剤の投与に対する患者の反応をモニタリングする手段を備えている。特定の実施形態において、上記患者は、腸を起源としない神経内分泌腫瘍（例えば、気管支の神経内分泌腫瘍、または喉頭の神経内分泌腫瘍、咽頭の神経内分泌腫瘍もしくは甲状腺の神経内分泌腫瘍のような横隔膜よりも上方の器官に起源を有している神経内分泌腫瘍）を有している。特別な実施形態において、測定される上記患者の応答は、疾病の進行の阻害、腫瘍成長の阻害、原発腫瘍および／または二次性腫瘍の縮小、腫瘍関連症状の軽減、生活の質の改善、腫瘍分泌因子（カルチノイド症候群の一因となるホルモンのような、腫瘍分泌ホルモンを含む）の阻害、原発腫瘍および／または二次性腫瘍の出現の遅延、原発腫瘍および／または二次性腫瘍の緩やかな進行、原発腫瘍および／または二次性腫瘍の発生の減少、疾病の二次的な影響の重症度の抑制または低下、腫瘍成長の停止および／または腫瘍の退行である。
【０３３０】
他の実施形態において、キットが本明細書において提供される。当該キットは、ＴＯＲキナーゼ阻害剤および当該ＴＯＲキナーゼ阻害剤の投与に対する患者の反応をモニタリングする手段を備えており、当該反応は、固形腫瘍における反応評価基準（例えば、RECIST 1.1）または米国東海岸癌臨床試験グループパフォーマンスステータス（ＥＣＯＧ）である。
【０３３１】
他の実施形態において、キットが本明細書において提供される。当該キットは、ＴＯＲキナーゼ阻害剤、並びに患者におけるＳ６ＲＰ、４Ｅ−ＢＰ１および／またはＡＫＴのリン酸化の阻害の量を測定する手段を備えている。特定の実施形態において、当該キットは、患者の循環血もしくは腫瘍細胞、および／または皮膚生検もしくは腫瘍生検／腫瘍吸入物におけるＳ６ＲＰ、４Ｅ−ＢＰ１および／またはＡＫＴのリン酸化の阻害を測定する手段を備えている。特定の実施形態において、キットが本明細書において提供される。当該キットは、ＴＯＲキナーゼ阻害剤、並びにＴＯＲキナーゼ阻害剤の投与の前、間および／または後におけるリン酸化Ｓ６ＲＰ、リン酸化４Ｅ−ＢＰ１および／またはリン酸化ＡＫＴの量を比較することによって評価されるような、リン酸化の阻害の量を測定する手段を備えている。特定の実施形態において、上記患者は、腸を起源としない神経内分泌腫瘍（例えば、気管支の神経内分泌腫瘍、または喉頭の神経内分泌腫瘍、咽頭の神経内分泌腫瘍もしくは甲状腺の神経内分泌腫瘍のような横隔膜よりも上方の器官に起源を有している神経内分泌腫瘍）を有している。
【０３３２】
他の実施形態において、キットが本明細書において提供される。当該キットは、ＴＯＲキナーゼ阻害剤、並びに患者におけるＤＮＡ依存性プロテインキナーゼ（ＤＮＡ−ＰＫ）活性の阻害の量を測定する手段を備えている。特定の実施形態において、上記キットは、患者の皮膚試料および／または腫瘍生検／腫瘍吸入物におけるＤＮＡ依存性プロテインキナーゼ（ＤＮＡ−ＰＫ）活性の阻害の量を測定する手段を備えている。一実施形態において、上記キットは、患者の皮膚試料および／または腫瘍生検／腫瘍吸入物におけるｐＤＮＡ−ＰＫ  Ｓ２０５６の量を測定する手段を備えている。一実施形態において、上記皮膚試料は、紫外光を照射されている。特定の実施形態において、キットが本明細書において提供される。当該キットは、ＴＯＲキナーゼ阻害剤、並びにＴＯＲキナーゼ阻害剤の投与の前、間および／または後におけるＤＮＡ依存性プロテインキナーゼ（ＤＮＡ−ＰＫ）活性の阻害の量を測定する手段を備えている。特定の実施形態において、キットが本明細書において提供される。当該キットは、ＴＯＲキナーゼ阻害剤、並びにＴＯＲキナーゼ阻害剤の投与の前、間および／または後におけるリン酸化されたＤＮＡ−ＰＫ  Ｓ２０５６の量を測定する手段を備えている。特定の実施形態において、上記患者は、腸を起源としない神経内分泌腫瘍（例えば、気管支の神経内分泌腫瘍、または喉頭の神経内分泌腫瘍、咽頭の神経内分泌腫瘍もしくは甲状腺の神経内分泌腫瘍のような横隔膜よりも上方の器官に起源を有している神経内分泌腫瘍）を有している。
【０３３３】
Ｓ６ＲＰ、４Ｅ−ＢＰ１および／またはＡＫＴのリン酸化の阻害は、血液、皮膚、腫瘍、および／または血液中の循環腫瘍細胞（ＣＴＣｓ）において、リン酸化特異的抗体を用いた、フローサイトメトリー、ＥＬＩＳＡ、免疫組織化学（ＩＨＣ）を含む種々の手法によって測定され得る。ＤＮＡ−ＰＫ活性の阻害は、血液、皮膚、および／または血液中の循環腫瘍細胞（ＣＴＣｓ）において、ＤＮＡ−ＰＫそのものおよびＸＲＣＣ４のような、ＤＮＡ−ＰＫの基質のリン酸化をモニタリングすることによって測定され得る。ＤＮＡ−ＰＫ活性の阻害はまた、上述したような組織および／または細胞における二本鎖ＤＮＡの損傷の蓄積をモニタリングすることによって測定され得る。
【０３３４】
特定の実施形態において、本明細書において提供されたキットは、腸を起源としない神経内分泌腫瘍（例えば、気管支の神経内分泌腫瘍、または喉頭の神経内分泌腫瘍、咽頭の神経内分泌腫瘍もしくは甲状腺の神経内分泌腫瘍のような横隔膜よりも上方の器官に起源を有している神経内分泌腫瘍）の治療または予防のために有効なＴＯＲキナーゼ阻害剤の量を備えている。特定の実施形態において、本明細書において提供されたキットは、分子式Ｃ１６Ｈ１６Ｎ８Ｏを有しているＴＯＲキナーゼ阻害剤を備えている。特定の実施形態において、本明細書において提供されたキットは、化合物１を備えている。
【０３３５】
特定の実施形態において、本明細書において提供されたキットは、使用のための（例えば、ＴＯＲキナーゼ阻害剤を投与するための、および／またはＴＯＲキナーゼ阻害剤の投与に対する患者の反応をモニタリングするための）取扱説明書をさらに備えている。
【０３３６】
〔５．実施例〕
〔５．１  生物学的な実施例〕
〔５．１．１  生化学的アッセイ〕
（ｍＴＯＲ  ＨＴＲ−ＦＲＥＴアッセイ）
以下に、試験化合物のＴＯＲキナーゼ阻害活性を決定するために使用できるアッセイの例を示す。ＴＯＲキナーゼ阻害剤をＤＭＳＯに溶解し、１０ｍＭのストックとして調製して、実験のために適切に希釈した。以下のように試薬を調製した。
【０３３７】
「単純ＴＯＲ緩衝液」（高グリセロールＴＯＲ画分を希釈するために使用された）：１０ｍＭのトリス、ｐＨ７．４、１００ｍＭのＮａＣｌ、０．１％のＴｗｅｅｎ−２０、１ｍＭのＤＴＴ。インビトロジェンのｍＴＯＲ（カタログ番号ＰＶ４７５３）を、０．２００μｇ／ｍＬのアッセイ濃度になるように、この緩衝液に希釈した。
【０３３８】
ＡＴＰ／基質溶液：０．０７５ｍＭのＡＴＰ、１２．５ｍＭのＭｎＣｌ２、５０ｍＭのＨｅｐｅｓ、ｐＨ７．４、５０ｍＭのβ−ＧＯＰ、２５０ｎＭのミクロシスチンＬＲ、０．２５ｍＭのＥＤＴＡ、５ｍＭのＤＴＴ、および３．５μｇ／ｍＬのＧＳＴ−ｐ７０Ｓ６。
【０３３９】
検出試薬溶液：５０ｍＭのＨＥＰＥＳ、ｐＨ７．４、０．０１％のＴｒｉｔｏｎ  Ｘ−１００、０．０１％のＢＳＡ、０．１ｍＭのＥＤＴＡ、１２．７μｇ／ｍＬのＣｙ５−αＧＳＴアマシャム（カタログ番号ＰＡ９２００２Ｖ）、９ｎｇ／ｍＬのα−リン酸化Ｐ７０Ｓ６（Ｔｈｒ３８９）（Cell Signaling Mouse Monoclonal  ＃９２０６Ｌ）、６２７ｎｇ／ｍＬのα−マウスＬａｎｃｅ  Ｅｕ（Perkin Elmer  カタログ＃  ＡＤ００７７）。
【０３４０】
２０μＬの単純ｍＴＯＲ緩衝液に、ＤＭＳＯ中の試験化合物０．５μＬを添加する。反応を開始させるために、ＡＴＰ／基質溶液を５μＬ、単純ＴＯＲ緩衝液２０μＬ（コントロール）に加え、そして、上記で調製した化合物溶液に添加した。このアッセイは、６０ｍＭのＥＤＴＡ溶液を５μＬ添加して６０分後に停止した。それから、検出試薬溶液を１０μＬ添加し、そして、LANCE Eu TR-FRET（３２０ｎｍにおける励起および４９５／５２０ｎｍにおける発光）を検出するためにPerkin-Elmer Envision Microplate Readerセットで読み取る前に、混合物を少なくとも２時間放置した。
【０３４１】
ＴＯＲキナーゼ阻害剤は、ｍＴＯＲ  ＨＴＲ−ＦＲＥＴアッセイにおいて試験され、そして、その中に活性を有することが見出された。このアッセイにおいて、特定の化合物は１０μＭ未満のＩＣ５０を有しており、いくつかの化合物は０．００５ｎＭ〜２５０ｎＭのＩＣ５０を有し、他の化合物は２５０ｎＭ〜５００ｎＭのＩＣ５０を有し、他の化合物は５００ｎＭ〜１μＭのＩＣ５０を有し、そして他の化合物は１μＭ〜１０μＭのＩＣ５０を有していた。
【０３４２】
（ＤＮＡ−ＰＫアッセイ）
ＤＮＡ−ＰＫアッセイを、プロメガＤＮＡ−ＰＫアッセイキット（カタログ＃  Ｖ７８７０）にて提供される手段を用いて実施した。ＤＮＡ−ＰＫ酵素を、プロメガから購入した（プロメガのカタログ番号Ｖ５８１１）。
【０３４３】
選択されたＴＯＲＫｉは、このアッセイにおいて１０μＭ未満のＩＣ５０を有している、または有することが期待され、いくつかのＴＯＲＫｉは１μＭ未満のＩＣ５０を有し、他は０．１０μＭ未満のＩＣ５０を有する。
【０３４４】
〔５．１．２  インビボアッセイ〕
（ＮＥＴ異種移植アッセイ）
患者に由来する神経内分泌腫瘍の腫瘍片を、免疫不全マウスの脇腹に移植する。コントロールのグループは、ビヒクルを用いて処理し、そして、被験物質グループは、０．５〜１０ｍｇ／ｋｇの範囲の異なる用量レベルにおける化合物１を用いて処理する。このモデルのためのポジティブコントロールは、シスプラチンまたは５−ＦＵである。治療は、移植後１２日目〜１４日目の間に開始し、そして３５日目〜４０日目に停止する。化合物１のような選択されたＴＯＲＫｉは、この腫瘍モデルにおいて活性を有していることが期待される。
【０３４５】
〔５．２  臨床試験〕
〔５．２．１  進行性固形腫瘍、非ホジキンリンパ腫または多発性骨髄腫を有している対象に経口投与された化合物１の安全性、耐容性、薬物動態および予備的な有効性を評価するための、第１相／第２相の、多施設の、非盲検の、用量設定の試験〕
化合物１を、固形腫瘍、非ホジキンリンパ腫または多発性骨髄腫を有している対象に経口投与する。試験は、２パート：投与量増加（パートＡ）および投与量拡大（パートＢ）からなる第１相／第２相試験として設計される。
【０３４６】
安全性および耐容性を決定し、且つ非耐用量（non-tolerated dose）（ＮＴＤ）および最大耐用量（maximum tolerated dose）（ＭＴＤ）を規定するために、化合物１を経口投与する。
[0296]      
評価は、化合物１を用いた治療後の末梢血試料および腫瘍の生検における、ｍＴＯＲＣ１活性に関するＳ６ＲＰ（Ｓｅｒ２３５／２３６および／またはＳｅｒ２４０／２４４）および／または４Ｅ−ＢＰ１（Ｔｈｒ３７／４６）のリン酸化並びにｍＴＯＲＣ２活性に関するＡＫＴ（Ｓｅｒ４７３）および／または他の関連するバイオマーカーのリン酸化の阻害の程度、並びに化合物１の有効性を含む。
[0297]      
試験群は、進行性のＮＨＬ、ＭＭ、内分泌腫瘍（後者は、１２歳以上の対象も受け入れる）または進行性の切除不能な固形腫瘍を有している１８歳以上の男女からなり、標準的な治療において進行している対象（もしくは標準的な治療に耐えることができなかった対象）またはその対象のための標準的な抗癌治療が存在しない対象を含んでいる。
【０３４７】
このプロトコルの投与量増加パートおよび投与量拡大パートの両方についての組み入れ基準は以下である：（１）任意の試験に関する評価／手法が実施される前に、インフォームドコンセントに関する文献を理解し、且つ自発的に署名している；（２）組織学的または細胞学的に確認された進行性のＮＨＬ、ＭＭ、または進行性の切除不能な固形腫瘍を有している１８歳以上の男女であって、標準的な抗癌治療において進行している対象（もしくは標準的な抗癌治療に耐えることができなかった対象）またはその対象のための標準的な抗癌治療が存在しない対象を含んでいる男女；（３）米国東海岸癌臨床試験グループパフォーマンスステータス（ＥＣＯＧ）ＰＳが、固形腫瘍を有している対象に関しては０または１であり、そして、血液悪性腫瘍に関しては０〜２である；（４）対象は、以下の実験値を有するべきである：（i）≧１．５×１０９／Ｌの絶対好中球数（Absolute Neutrophil Count）（ＡＮＣ）、（ii）≧９ｇ／ｄｌのヘモグロビン（Ｈｇｂ）、（iii）≧１００×１０９／Ｌの血小板（ｐｌｔ）、（iv）正常値限界の範囲内またはサプリメントを用いて補充可能なカリウム、（v）≦２．５×正常値の上限（ＵＬＮ）または≦５．０×ＵＬＮ（肝腫瘍が存在する場合）のＡＳＴ／ＳＧＯＴおよびＡＬＴ／ＳＧＰＴ、（vi）≦１．５×ＵＬＮまたは≦２×ＵＬＮ（肝腫瘍が存在する場合）の血清ビリルビン、（vii）≦１．５×ＵＬＮの血清クレアチニン、または≧５０ｍＬ／分の２４時間クリアランス、（viii）妊娠可能な女性において、試験処置を開始する前４８時間以内の血清または尿の妊娠検査が陰性；並びに（５）試験の訪問スケジュールおよび他のプロトコルの要求条件を守ることができる。
【０３４８】
このプロトコルの投与量拡大パート（パートＢ）についての、組み入れ基準は以下である：（１）ＭＭを除く全ての腫瘍に関する遺伝子突然変異および／またはＩＨＣバイオマーカーアッセイのための腫瘍塊または薄片化／マウントされた試料において、ホルマリン固定のパラフィン包埋した（ＦＦＰＥ）長期保存用腫瘍組織の回収。特別な事情においてのみ、他の腫瘍タイプのための提供者によって免除放棄が許可され得る；（２）ＮＳＣＬＣおよびＮＥＴ（任意）およびＧＢＭを除く全ての腫瘍に関して、アクセス可能な腫瘍に関する遺伝子突然変異および／またはＩＨＣバイオマーカーアッセイのための、十分なスクリーニング生検；（３）組織学的に確認された以下のタイプの腫瘍であって、測定可能疾患（measurable disease）を有しているもの。タイプ特異的な基準は、適用される上記の基準に追加されるか、または優先される：（ａ）ＷＨＯグレードＩＶのオリゴ星状細胞腫を除く、多形性膠芽腫（ＧＢＭ）または神経膠肉腫［放射線療法および／または化学療法を含む事前の治療を受けており、当該放射線療法は、Ｄａｙ  １の１２週間よりも前に完了している；Ｄａｙ  １５±７日に、サルベージ手術による腫瘍切除が計画され、≧２００ｍｇの腫瘍組織が生じることが予想される；評価および計画された切除の範囲が予め移植された領域外である場合を除き、Ｇｌｉａｄｅｌ（登録商標）ウエハー移植が事前に行われていないか、または計画されていない；評価および計画された切除の範囲が予め処置された領域外である場合を除き、間質放射線治療または定位的放射線治療が事前に行われない；カルバマゼピン、フェニトイン、フェノバルビタール、またはプリミドンのような酵素誘導型の抗てんかん薬（ＥＩＡＥＤ）が、Ｄａｙ  １よりも１４日前以内に服用されていない；反復した核磁気共鳴画像（ＭＲＩ）スキャンを受けることが可能である；（ＰＤバイオマーカーのために）適切なＦＦＰＥ長期保存用腫瘍材料が利用可能である。］；（ｂ）肝細胞癌（ＨＣＣ）［≧６０×１０９／ＬのＰｌｔ数（門脈圧亢進症が存在する場合）である；１０より少ないＣｈｉｌｄ−Ｐｕｇｈスコア（すなわち、クラスＢ以上の肝機能）である；α−インターフェロンおよび／またはリビビリン（ribivirin）の最終投与から少なくとも４週間経過している；進行性疾患または再発性疾患の記録を伴う、事前の経皮的エタノール注入、高周波アブレーション、肝動脈閉塞術、または凍結療法から少なくとも４週間経過している。］；（ｃ）膵臓に起源を有さない胃腸管系の神経内分泌腫瘍（ＮＥＴ）［局所的に切除不能であるかまたは転移性の分化型であり、低グレード（グレード１）または中グレード（グレード２）の、非膵臓性のＮＥＴまたは不明な原発巣のＮＥＴである；膵臓褐色細胞腫、傍神経節腫、アデノカルチノイドおよびゴブレットカルチノイド腫瘍、並びに低分化型の高グレード（例えば、小細胞または大型細胞）腫瘍は除外される；対象が１２歳以上である；症候性内分泌物産出腫瘍および非機能性腫瘍は、両方が許可される；ソマトスタチン類似体を用いた併用療法を同意している；１サイクル目のＤａｙ  １よりも１２カ月前以内に、放射線学的な疾患の進行の証拠がある；１サイクル目のＤａｙ  １よりも３��月前以内に、受容体標的型の放射性標識治療を受けていない；治療した病変以外の測定可能疾患部位が存在する場合を除き、１サイクル目のＤａｙ  １よりも４カ月前以内に、肝臓を標的とした治療を受けていない；スクリーニングおよび試験のための腫瘍生検は、このコホートにおいては任意である；長期保存用腫瘍収集が要求されるべきであるが、このコホートにおいては強制的ではない。］；（ｄ）ホルモン受容体陽性乳癌（ＨＲＰＢＣ）［切除不能な局所的に進行性のまたは転移性の、胸部の上皮性悪性腫瘍である；ＥＲ陽性、且つＨＥＲ２／ｎｅｕ陰性（０または１＋）の腫瘍である；RECIST v1.1による測定可能疾患である；少なくとも１種の事前の一連のホルモン療法もしくはアジュバントセッティングにおける１年間のアロマターゼ療法、または６か月間の転移性疾患のためのアロマターゼ阻害療法を受けるべきである；ビスホスフォネートまたはデヌソマブ（denusomab）は、安定的な用量において認められる；コホートは、ＰＩＫ３ＣＡ変異を有している腫瘍をそれぞれ有している最低５人の対象を登録するために拡大されてもよい。］；（ｅ）多発性骨髄腫（ＭＭ）［測定可能レベルの、血清中の骨髄腫パラプロテイン（＞０．５ｇ／ｄＬ）または尿中の骨髄腫パラプロテイン（＞０．２ｇが２４時間収集試料において排出される）である；≧１．０×１０９／Ｌの絶対好中球数数（ＡＮＣ）である；骨髄単核球の＜５０％がプラズマ細胞である対象において≧６０×１０９／Ｌの血小板（ｐｌｔ）であり、または骨髄単核球の≧５０％がプラズマ細胞である対象において≧３０×１０９／Ｌの血小板（ｐｌｔ）である。］；（ｆ）びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）［組織学的に証明された、びまん性大細胞型Ｂ細胞性非ホジキンリンパ腫である；骨髄単核球の＜５０％がリンパ腫細胞である対象に関して、≧６０×１０９／Ｌの血小板（ｐｌｔ）であり、または骨髄単核球の≧５０％がリンパ腫細胞である対象に関して、≧３０×１０９／Ｌの血小板（ｐｌｔ）である；治療学的なグルココルチコステロイドの最終投与から少なくとも４週間が経過している；グルココルチコステロイドの副腎への代用投与（１日あたり１０ｍｇのプレドニゾン当量まで）が認められる。］。
【０３４９】
このプロトコルの投与量増加パートおよび投与量拡大パートに関し、除外基準は以下である：（１）症候性の中枢神経系転移（ＧＢＭを除く；以前に治療され且つ６週間安定である、脳転移を有する対象は認められる。）；（２）既知の急性または慢性膵炎；（３）≧ＮＣＩ  ＣＴＣＡＥ  グレード２の任意の末梢神経障害を有している対象；（４）医学的な管理にもかかわらず、≧ＮＣＩ  ＣＴＣＡＥ  グレード２の持続的な下痢または吸収不良を有している対象；（５）以下のいずれかを含む、損なわれた心臓機能または臨床的に顕著な心臓疾患：（i）ＭＵＧＡスキャンまたはＥＣＨＯによって確定される、＜４５％のＬＶＥＦ、（ii）完全左脚ブロックまたは二枝ブロック、（iii）先天性ＱＴ延長症候群、（iv）持続性のまたは臨床的に顕著な、心室性不整脈または心房細動、（v）スクリーニングＥＣＧ（３つ組の記録法）における＞４６０ミリ秒のＱＴｃＦ、（vi）化合物１を開始する前≦３ヵ月の、不安定狭心症または心筋梗塞、（vii）他の臨床的に顕著な心臓疾患（例えば、治療を必要とするうっ血性心不全）または管理不良高血圧症（≧１６０／９５ｍｍＨｇの血圧）；（６）積極的な治療中の糖尿病を有している対象、または以下のどちらかを有している対象：（ａ）≧１２６ｍｇ／ｄＬ（７．０ｍｍｏｌ／Ｌ）の空腹時血糖、または（ｂ）≧６．５％のＨｂＡ１ｃ；（７）許容できない安全性のリスクの原因となるかまたはプロトコルのコンプライアンスを危うくする可能性がある、他の併発する重症の病状および／または制御されていない付随の病状（例えば、活動性のまたは制御されていない感染症）；（８）事前の全身性の癌を標的とした処置または試験的なモダリティが、試験薬の開始前≦５半減期または試験薬の開始前≦４週間のどちらかより短い方であるか、またはそのような治療の副作用から回復していない対象（対象は試験薬の安全性評価を混乱させる可能性のある最近の放射線治療のあらゆる影響から回復しているべきである。）；（９）試験薬の開始前≦２週間に重大な手術を行った対象、またはそのような治療法の副作用から回復していない対象；（１０）妊娠中または授乳中の女性；バースコントロールの以下の２つの形態を採用していない生殖能を有する成人：（ａ）出産可能な女性は、インフォームドコンセントが与えられたときから化合物１の最終投与後２８日目までは、同時に２つの十分な形態の避妊法（１つは非ホルモン避妊法であるべきである）を使用することに同意すべきである。出産可能な女性は、性的に成熟した女性として定義付けられ、子宮切除または両側卵巣摘出術を受けていないか、または少なくとも連続する２４ヶ月間にわたって自然に閉経（すなわち、月経が全くない）していない女性である；（ｂ）男性（出産可能な女性のパートナーを有している）は、試験期間中の生殖的性活動を行うときに、彼または彼のパートナーが少なくとも２つの有効な避妊法（１つの遮断法を含む）を使用すること、および化合物１の最終投与後２８日間は妊娠を避けることに同意すべきである。（１１）既知のＨＩＶ感染を有している対象；（１２）ＨＣＣを有している対象における併存疾患である場合を除き、既知の慢性Ｂ型肝炎または慢性Ｃ型肝炎（ＨＢＶ／ＨＣＶ）の��染；（１３）任意の深刻な病状、実験の異常性、または対象が試験に参加することを妨げる精神医学的な病気；（１４）実験の異常性の存在を含む任意の条件であって、彼／彼女が試験に参加する予定である場合に、対象を許容できない危険性にさらす条件；（１５）試験からのデータを解釈する能力を混乱させる任意の条件。
【０３５０】
このプロトコルの投与量拡大パート（パートＢ）に関し、除外基準は、（１）患者が治療を受けている同時活性型二次性悪性腫瘍であり、非黒色腫性皮膚がんまたは頸部の上皮性悪性腫瘍を除くものである。
【０３５１】
化合物１は、適切な強度（例えば、２．５ｍｇ、１０ｍｇ、および２０ｍｇ）において提供され、経口投与のための赤褐色のゼラチンカプセル内に、有効な薬学的成分のみを含有している。この製品カプセルにおいては、他の賦形剤は使用されない。
【０３５２】
化合物１は、サイクル間に休止期間を有することなく、連続した１日１回のスケジュールで、経口投与される。１日あたり７．５ｍｇの化合物１の用量が、このプロトコルにおける開始用量である。各用量は、朝に与えられる。診療所訪問日において、任意の前投与試験が完了した後に、化合物１は、診療所において投与される。食物は、すべての空腹時検査が完了した後に摂取される（８日目における投与後、３時間）。厄介なＧＩ症状、疲労感または他の症状が、サイクル１の終わりを過ぎて持続している場合において、投与を、一日の終わりに移動してもよい。投与が１日遅れた場合は、化合物１は、１２時間後までに摂取されればよい；そうでなければ、その日の投与は省略されるべきである。
【０３５３】
パートＡにおいて、薬物動態（ＰＫ）を測定し且つ最大耐用量を決定するために、対象は、単回のおよび複数回の化合物１の漸増用量レベルを受ける。改変加速漸増デザイン（accelerated titration design）（Simon R, Freidlin B, Rubinstein L, et al. Accelerated Titration Designs for Phase I Clinical Trials in Oncology, Journal of the National Cancer Institute, (1997) Vol. 89, No. 15）は、初期毒性を定めるために用いられる。加速コース（accelerated course）の間、第１コースのグレード２以上の毒性の最初の事例まで、１人の対象の初期コホートは、１００％の用量増分にて化合物１を与えられ、第１コースのグレード２以上の毒性の最初の事例の時点で加速パートは終了する。そして、この特定のコホートは、６人の対象まで拡大される。続いて、最大耐用量（ＮＴＤ）およびＭＴＤを定めるために、およそ５０％の用量増分であり且つ１コホートあたり６人の対象を有する、標準的な漸増投与スケジュール（escalation dosing schedule）が開始される。また、より少ない増分および投与コホート内の追加の対象も評価されてもよい。
【０３５４】
投与コホートにおける２人の評価可能な対象が、用量規定毒性（ＤＬＴ）を経験する場合、その用量は、非耐用量であると判断される。ＮＴＤが規定されると、用量の漸増は停止される。ＭＴＤは、ＮＴＤ未満の試験された最終用量であって、６人の評価可能な対象のうち０人または１人がサイクル１の間にＤＴＬを経験する用量として規定される。中間用量（すなわち、ＮＴＤとＮＴＤより前の最終用量レベルと間の用量）または任意の投与集コホート内の追加の対象が、ＭＴＤをより正確に決定するために要求されてもよい。
【０３５５】
パートＢにおいて、対象は、ＭＴＤ並びに／または安全性、パートＡからのＰＫおよびＰＤデータに基づいたより低い用量レベルで、化合物１を開始してもよい。およそ１５０人の対象が治療され、そして２サイクルの治療後毎に、安全性および予備的な抗腫瘍活性について評価される。腫瘍タイプは、非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）、多形性膠芽腫（ＧＢＭ）、肝細胞癌（ＨＣＣ）、膵臓に起源を有さない胃腸管系の神経内分泌腫瘍（ＮＥＴ）、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）、多発性骨髄腫（ＭＭ）、およびホルモン受容体陽性乳癌（ＨＲＰＢＣ）を包含している。２０人の対象までが、それぞれの腫瘍タイプにおいて登録される。
【０３５６】
パートＡのみにおける第１サイクルの間に、それぞれの対象は、単回用量の化合物１を投与され（Ｄａｙ  −１）、その後、４８時間の観察およびＰＫサンプリング期間が続き、Ｄａｙ  １の後に、２８日間の毎日の連続した投与が続く（サイクル１＝３０日間）。その後のパートＡのサイクルにおいて、対象は、Ｄａｙ  １〜Ｄａｙ  ２８までの連続した投与によって２８日サイクルにおいて治療される。パートＢにおいて、対象は、開始から２８日間の連続した投与を受ける。初期の観察期間も４８時間のＰＫ収集もない。
【０３５７】
疾病の増悪の証拠がある場合に、治療は中断されてもよいが、対象が治療から利益を得ていると調査者が判断する限りは、対象は化合物１を受け続けることができる。許容できない毒性がある場合、または対象が試験から撤退することを決めた場合は、治療は中断される。
【０３５８】
減量（dose reduction）が示唆される場合、次のより低い用量レベルが選択される。２つの減量が許容される。Ａパートにおける開始用量レベル（７．５ｍｇ）に関して、減量は、２．５ｍｇの減少になる。パートＢにおいて、４５ｍｇＱＤで開始する対象に関しては、３０ｍｇおよび１５ｍｇＱＤまでの減量が許可される；３０ｍｇＱＤで開始する対象に関しては、減量は、１５ｍｇＱＤおよび７．５ｍｇＱＤである。パートＡにおける２回の減量後に、任意の対象が許容できない毒性を経験し続けている場合は、化合物１は、永遠に中断される。パートＢにおいて、対象は、２レベルまで減量されてもよく、そして、臨床的に適切である場合は、再び増加させてもよい；その後の減量は、毒性が再発する事象において許可されるが、そのような状況において、用量を再び段階的に増加させることは許可されない。３０ｍｇＱＤで開始するパートＢの対象に関して、４５ｍｇＱＤまでの用量増加は許可されない。
【０３５９】
対象は、サイクル６までの２サイクル毎に、そしてその後３サイクル毎に、有効性の評価を受ける。主要な有効性評価項目は、応答である。腫瘍評価（胸部および腹部並びに必要に応じて他の部位のイメージング（ＣＴ、ＭＲＩおよび／またはＰＥＴ）を含む）は、スクリーニングの間に実施される。脳の病変を有している対象はまた、スクリーニングにおいておよびフォローアップの腫瘍評価の間に、脳のスキャンが行われる。スクリーニングの後で、腫瘍評価（多発性骨髄腫を除く全ての腫瘍に関して）が、サイクル２、サイクル４およびサイクル６の完了時に（すなわち、サイクル３、５および７／Ｄａｙ  １±７日において）、そして、その後３ヵ月ごと（例えば、サイクル１０および１３／Ｄａｙ  １±７日）に実施される。腫瘍評価（多発性骨髄腫、および既知のまたは疑わしい骨髄の関与を有しているＮＨＬ／ＤＬＢＣＬのみに関する）（スクリーニングにおいて異常が存在する場合は、ＰＤバイオマーカー解析、細胞遺伝学的解析を伴う、骨髄吸引物および骨髄生検）は、サイクル４、８、１２および１６の完了時にのみ（すなわち、サイクル５、９、１３および１７／Ｄａｙ  １±７日において）実施される。スクリーニングにおいて正常である場合は、細胞遺伝学的解析が繰り返される必要性はない。腫瘍反応は、固形腫瘍における反応評価基準（RECIST 1.1）、ＮＨＬ／ＤＬＢＣＬに関する国際ワークショップ基準（International Workshop Criteria）（ＩＷＧ）もしくは多発性骨髄腫に関する国際統一応答基準（International Uniform Response Criteria）（ＩＵＲＣ）、およびＧＢＭに関するＲＡＮＯに基づき、ベースラインとして切除後のＭＲＩスキャン用いる。サルベージ手術後の腫瘍反応を評価することにおける困難性を考えると、ＧＢＭのための主要な有効性評価項目は、ＧＢＭのタイプにおいて有効性の評価可能な対象と比較した、Ｄａｙ  １から６カ月目に増悪が無い対象の割合である。対象は、サイクル２、４、６等の完了時に腫瘍反応を評価される。抗腫瘍活性の証拠の記述的分析は、調査者による臨床的評価および放射線学的評価に基づいて提供され、標的病変、非標的病変、新病変および総合効果の評価を含む。
【０３６０】
パートＡの焦点の有効性評価項目は、最良総合効果である。他の予備的な有効性評価項目は、分類別評価項目についての度数分布表化または連続型評価項目についての記述的統計学を用いてまとめられる。
【０３６１】
パートＢに関して、解析されるべき有効性評価項目は、治療の終わりにおける腫瘍反応、生存と無増悪との割合、および反応の継続期間を含む。有効性評価項目は、治療群または治療コホートの最後の対象が試験から撤退するかまたは６サイクルを完了したときに満期になる。
【０３６２】
無増悪生存率は、カプラン−マイヤー推定法を用いて計算される。反応の持続期間はまた、応答する対象において、腫瘍特異的な評価基準を用いて報告される。それぞれの計画された反応評価時（すなわち、サイクル２、４、６等）における、反応率（ＲＲ）、疾病コントロール率（ＤＣＲ）および無増悪生存（ＰＦＳ）率の両側９０％ＣＩが、腫瘍タイプによって提供される。
【０３６３】
他の予備的な有効性評価項目は、ＥＣＯＧパフォーマンスステータス、ＰＥＴ、カルチノイド／ＮＥＴ特異的症状の結果（図１を参照）等を含み、分類別評価項目についての度数分布表化または連続型評価項目についての記述的統計学を用いてまとめられる。
【０３６４】
調査されるべきパラメータは、(i)血液および腫瘍におけるｍＴＯＲバイオマーカー阻害、(ii)組織病理学的反応、(iii)ファーマコゲノミクスの結果と、抹消血試料および腫瘍におけるｐＡＫＴ（Ｓｅｒ４７３）、リン酸化−Ｓ６ＲＰ（Ｓｅｒ２３５／２３６および／またはＳｅｒ２４０／２４４）、リン酸化−４ＥＢ−Ｐ１（Ｔｈｒ３７／４６）、および／または他の関連したバイオマーカーの阻害の割合との相関、(iv)有害事象、並びに(v)臨床的結果を含む。ｍＴＯＲＣ１およびｍＴＯＲＣ２経路の標的阻害、このような阻害の結果、並びにＰＫ／ＰＤの関連性を評価するために、薬力学（ＰＤ）測定がこの試験に組み込まれる。パートＡおよびＢにおいて、バイオマーカー解析は、単離した血小板に由来するタンパク質溶解物におけるｐＡＫＴ（ｍＴＯＲＣ２）の測定を含む。ｐ４ＥＢ−Ｐ１およびｐＳ６ＲＰ（ｍＴＯＲＣ１）、並びにｐＡＫＴ（ｍＴＯＲＣ２）のレベルは、全血試料を用いたフローサイトメトリーによって測定される。同様に、パートＡおよびＢにおいて、化合物１の活性を評価するためのｐＡＫＴ、ｐ４ＥＢ−Ｐ１、ｐＳ６、Ｋｉ６７および／または他の関連したマーカーは、可能であればアクセス可能な疾病を有している対象からの連続的な腫瘍生検において測定される。それぞれのバイオマーカーの変化は、治療前試料におけるバイオマーカーのレベルと治療後試料におけるバイオマーカーのレベルとを比較することによって決定される。そして、可能であれば、それぞれのバイオマーカーの変化は、血液および組織（利用可能な場合）における薬物暴露、並びに長期にわたる腫瘍反応と関連付けられる。全ての統計的分析およびこれらの結果に関するモデリングの全詳細は、統計的分析計画および最終的な試験報告に記載される。
【０３６５】
この試験に関する安全性評価項目は、有害事象、臨床検査評価項目、１２誘導ＥＣＧ（中央が検査された）、ＬＶＥＦ評価、身体検査およびバイタルサインである。パートＡにおいて、より高い用量レベルを評価するかまたはＭＴＤを宣言するかの決断は、安全性検討委員会（ＳＲＣ）によって、毎回決定される。所定のコホートに関する全ての臨床および実験室の安全性データが、検討のために利用可能である。ＳＲＣはまた、パートＢに適した用量またはスケジュールを決定する。パートＢの間に、ＳＲＣは、安全性データを定期的に検討し続け、そして、必要に応じて試験の継続について助言する。
【０３６６】
特定の実施形態において、本明細書において提供される臨床プロトコルを受けている患者は、正の腫瘍反応（腫瘍成長の阻害または腫瘍の大きさの縮小等）を示す。特定の実施形態において、本明細書において提供される臨床プロトコルを受けている患者は、脳の病変における改善（数または大きさの減少等）を示す。特定の実施形態において、本明細書において提供される臨床プロトコルを受けている患者は、完全奏効、部分奏効または安定の固形腫瘍における反応評価基準（例えばRECIST 1.1）を達成する。特定の実施形態において、本明細書において提供される臨床プロトコルを受けている患者は、進行の固形腫瘍における反応評価基準（例えばRECIST 1.1）を予防する。特定の実施形態において、本明細書において提供される臨床プロトコルを受けている患者は、国際ワークショップ基準（ＩＷＣ）または国際統一応答基準（ＩＵＲＣ）における改善を示す。特定の実施形態において、本明細書において提供される臨床プロトコルを受けている患者は、神経腫瘍学のための反応評価（Response Assessment for Neuro-Oncology）（ＲＡＮＯ）ワーキンググループ基準における改善を示す。特定の実施形態において、本明細書において提供される臨床プロトコルを受けている患者は、ＥＣＯＧパフォーマンスステータスまたはＰＥＴ結果における改善を示す。特定の実施形態において、本明細書において提供される臨床プロトコルを受けている患者は、フラッシング、下痢、関節痛、骨痛、疝痛性腹痛、疲労感、喘鳴、発疹、咳、息切れ、浮腫または高血圧症のような、カルチノイド症候群関連症状における軽減を示す。
【０３６７】
（全血におけるＴＯＲ経路バイオマーカー測定）
臨床現場から受け取った血液試料を、９６深穴プレートに等分し、そして３７℃にて１時間静置した。この試料を、抗ＩｇＤおよびＬＰＳを用いて、３７℃にて１５分間刺激した。赤血球を溶解し、そして白血球をＢＤ  Ｌｙｓｅ／Ｆｉｘ緩衝液を用いて、１５：１の緩衝液の血液に対する比にて、３７℃にて１０分間固定した。このプレートを遠心分離し、吸引し、そして１ｍＬの氷冷メタノールを、固定した白血球を含んでいるウェルに添加して、細胞内染色のために細胞を透過化した。このプレートを−８０℃にて一晩保管した。このプレートを解凍し、遠心分離し、吸引し、そしてＰＢＳ＋０．５％ＢＳＡを用いて２回洗浄した。この細胞を、表面マーカーＣＤ３、ＣＤ１４、およびＣＤ１９に特異的な抗体、並びにｍＴＯＲ経路マーカー（ｐＳ６（Ｓ２３５／２３６）、ｐ４ＥＢＰ１（Ｔ３７／４６）、およびｐＡＫＴ（Ｓ４７３）を含む）に特異的な抗体を用いて染色した。この細胞を、ＰＢＳを用いて２回洗浄し、そして１．６％ＰＦＡを用いて固定した。
【０３６８】
試料分析：上記試料を、８色サイトメーターにて分析した。８ピークレインボービーズ（Spherotech Libertyville、IL）のコントロールウェルを、試料取得の間に、複数時点で取得した。メジアン蛍光強度（ＭＦＩ）を、Ｔ細胞、Ｂ細胞および単球における蛍光強度レベルから、それぞれのマーカーに関して計算した。ＭＦＩは、８ピークレインボービーズを用いて正規化し、そしてＥＲＦ（参照蛍光プローブの相当数）として提示した。ＥＲＦは、８色における８種類の強度を有するレインボーキャリブレーション粒子を用いて、ｌｏｇ−ｌｏｇスケールで実行した線形回帰変換を用いてＭＦＩから算出した。刺激したＴ細胞、Ｂ細胞および単球並びに刺激していないＴ細胞、Ｂ細胞および単球におけるｐＳ６、ｐ４ＥＢＰ１、およびｐＡＫＴのためのベースラインからの変化率を、それぞれの患者に関して決定した。利用可能な場合は、ベースライン値は、２回の訪問（スクリーニングおよびサイクル１／投与前０時間でのＤａｙ  −１）の平均値である。
【０３６９】
多くの文献が引用され、その全内容が参照により本明細書に組み込まれる。本明細書に開示された実施形態は、実施例に開示した特定の実施形態によって範囲を限定されるべきではない。実施例は、開示された実施形態の少数の態様の例示を目的としている。そして、機能的に等価な任意の実施形態が本開示によって包含されている。実際に、本明細書に示され記載された実施形態に加えて、本明細書に開示された実施形態の種々の変形は当業者にとって明らかであり、添付の特許請求の範囲の範囲内にあることが意図される。
【図面の簡単な説明】
【０３７０】
【図１】図１は、神経内分泌腫瘍型（ＮＥＴ）カルチノイド／ＮＥＴ特異的事象に関する問診票を提供する。
【国際調査報告】
2016516671.tif 000028
2016516671.tif 000029
2016516671.tif 000030
2016516671.tif 000031
2016516671.tif 000032
2016516671.tif 000033
2016516671.tif 000034