(57)【要約】  本発明は、とりわけ、有効成分として脂肪酸胆汁酸抱合体（ＦＡＢＡＣ）を含む局所用医薬組成物を提供する。本発明は、座瘡を含むがこれに限定されない、皮脂レベルの変化に関連する皮膚状態を治療するためにＦＡＢＡＣを含む医薬組成物を用いる方法をさらに提供する。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
皮脂レベルの変化に関連する皮膚状態を治療するための組成物であって、有効成分として脂肪酸胆汁酸抱合体（ＦＡＢＡＣ）および薬学的に許容される希釈剤、担体または賦形剤を含み、前記ＦＡＢＡＣが式Ｉ：Ｗ−Ｘ−Ｇ（Ｉ）（式中、Ｇは胆汁酸または胆汁酸塩ラジカルを表し、Ｗは６〜２２個の炭素原子を有する１個または２個の脂肪酸ラジカルを表し、Ｘはヘテロ原子または直接Ｃ−ＣもしくはＣ＝Ｃ結合を含む結合メンバーを表す）を有する組成物。
【請求項２】
前記ＦＡＢＡＣが、各出現においてＷが独立して６〜２２個の炭素原子を有する脂肪酸ラジカルであり、Ｘが独立してヘテロ原子または直接Ｃ−ＣもしくはＣ＝Ｃ結合を含む結合メンバーである２個の脂肪酸ラジカルを含む、請求項１に記載の組成物。
【請求項３】
前記結合メンバーがＮＨ、Ｐ、Ｓ、Ｏ、または直接Ｃ−ＣもしくはＣ＝Ｃ結合からなる群から選択される、請求項１に記載の組成物。
【請求項４】
前記結合メンバーがＮＨである、請求項３に記載の組成物。
【請求項５】
前記１種類または２種類の脂肪酸が独立してステアリン酸、ベヘン酸、アラキジル酸、パルミチン酸、アラキドン酸、エイコサペンタエン酸およびオレイン酸からなる群から選択される、請求項１に記載の組成物。
【請求項６】
前記１個または２個の脂肪酸ラジカルがアラキジル酸のラジカルである、請求項５に記載の組成物。
【請求項７】
前記胆汁酸がコール酸、ウルソデオキシコール酸、ケノデオキシコール酸、デオキシコール酸、リトコール酸、およびそれらの誘導体からなる群から選択される、請求項１に記載の組成物。
【請求項８】
前記胆汁酸がコール酸である、請求項７に記載の組成物。
【請求項９】
前記ＦＡＢＡＣが、
３β−ステアロイルアミド−７α，１２α−ジヒドロキシ−５β−コラン−２４−オイック酸、
３β−アラキジルアミド−７α，１２α−ジヒドロキシ−５β−コラン−２４−オイック酸、および
それらの組み合わせからなる群から選択される、請求項１に記載の組成物。
【請求項１０】
前記皮脂レベルの変化に関連する皮膚状態が座瘡、脂漏症、脂漏性皮膚炎、皮脂嚢胞、皮脂腺過形成、ふけおよび毛嚢炎から選択される、請求項１に記載の組成物。
【請求項１１】
前記皮脂レベルの変化に関連する皮膚状態が座瘡である、請求項１０に記載の組成物。
【請求項１２】
前記座瘡が尋常性座瘡である、請求項１１に記載の組成物。
【請求項１３】
前記皮脂レベルの変化に関連する状態が皮脂レベルの増加に関連する皮膚状態である、請求項１に記載の組成物。
【請求項１４】
経口投与用に製剤化される、請求項１に記載の組成物。
【請求項１５】
局所投与用に製剤化される、請求項１に記載の組成物。
【請求項１６】
前記局所投与用に製剤化された組成物が水溶液、クリーム、ローション、油中水型または水中油型エマルジョン、複合エマルジョン、シリコーンエマルジョン、マイクロエマルジョン、ナノエマルジョン、ゲル、および共溶媒との水溶液からなる群から選択される形態で製剤化される、請求項１５に記載の組成物。
【請求項１７】
それを必要する対象における皮脂レベルの変化に関連する皮膚状態を治療する方法であって、有効成分として脂肪酸胆汁酸抱合体（ＦＡＢＡＣ）および薬学的に許容される希釈剤または担体を含む有効量の組成物を前記対象に投与する工程を含み、前記ＦＡＢＡＣが式Ｉ：Ｗ−Ｘ−Ｇ（Ｉ）（式中、Ｇは胆汁酸または胆汁酸塩ラジカルを表し、Ｗは６〜２２個の炭素原子を有する１個または２個の脂肪酸ラジカルを表し、Ｘはヘテロ原子または直接Ｃ−ＣもしくはＣ＝Ｃ結合を含む結合メンバーを表す）を有し、それによって前記対象における皮脂レベルの変化に関連する皮膚状態を治療する方法。
【請求項１８】
前記ＦＡＢＡＣが、各出現においてＷが独立して６〜２２個の炭素原子を有する脂肪酸ラジカルであり、Ｘが独立してヘテロ原子または直接Ｃ−ＣもしくはＣ＝Ｃ結合を含む結合メンバーである２個の脂肪酸ラジカルを含む、請求項１７に記載の方法。
【請求項１９】
前記結合メンバーがＮＨ、Ｐ、Ｓ、Ｏ、または直接Ｃ−ＣもしくはＣ＝Ｃ結合からなる群から選択される、請求項１７に記載の方法。
【請求項２０】
前記結合メンバーがＮＨである、請求項１９に記載の方法。
【請求項２１】
前記１個または２個の脂肪酸ラジカルが独立してステアリン酸、ベヘン酸、アラキジル酸、パルミチン酸、アラキドン酸、エイコサペンタエン酸およびオレイン酸からなる群から選択される、請求項１７に記載の方法。
【請求項２２】
前記１個または２個の脂肪酸ラジカルがアラキジル酸のラジカルである、請求項２１に記載の方法。
【請求項２３】
前記胆汁酸がコール酸、ウルソデオキシコール酸、ケノデオキシコール酸、デオキシコール酸、リトコール酸、およびそれらの誘導体からなる群から選択される、請求項１７に記載の方法。
【請求項２４】
前記胆汁酸がコール酸である、請求項２３に記載の方法。
【請求項２５】
前記ＦＡＢＡＣが、
３β−ステアロイルアミド−７α，１２α−ジヒドロキシ−５β−コラン−２４−オイック酸、
３β−アラキジルアミド−７α，１２α−ジヒドロキシ−５β−コラン−２４−オイック酸、および
それらの組み合わせからなる群から選択される、請求項１７に記載の方法。
【請求項２６】
前記ＦＡＢＡＣが３β−アラキジルアミド−７α，１２α−ジヒドロキシ−５β−コラン−２４−オイック酸である、請求項１７に記載の方法。
【請求項２７】
前記皮脂レベルの変化に関連する皮膚状態が座瘡、脂漏症、脂漏性皮膚炎、皮脂嚢胞、皮脂腺過形成、ふけおよび毛嚢炎からなる群から選択される、請求項１７に記載の方法。
【請求項２８】
前記皮脂レベルの変化に関連する皮膚状態が座瘡である、請求項１７に記載の方法。
【請求項２９】
前記座瘡が尋常性座瘡である、請求項２８に記載の方法。
【請求項３０】
前記皮脂レベルの変化に関連する皮膚状態が皮脂レベルの増加に関連する皮膚状態である、請求項１７に記載の方法。
【請求項３１】
投与が経口的である、請求項１７に記載の方法。
【請求項３２】
投与が局所的である、請求項１７に記載の方法。
【請求項３３】
前記組成物が局所用組成物である、請求項３１に記載の方法。
【請求項３４】
前記局所用組成物が水溶液、クリーム、ローション、油中水型または水中油型エマルジョン、複合エマルジョン、シリコーンエマルジョン、マイクロエマルジョン、ナノエマルジョン、ゲル、および共溶媒との水溶液からなる群から選択される形態で製剤化される、請求項３３に記載の方法。
【請求項３５】
局所投与用に製剤化された医薬組成物であって、有効成分として少なくとも１種類の脂肪酸胆汁酸抱合体（ＦＡＢＡＣ）を含み、前記ＦＡＢＡＣが式Ｉ：Ｗ−Ｘ−Ｇ（Ｉ）（式中、Ｇは胆汁酸または胆汁酸塩ラジカルを表し、Ｗは６〜２２個の炭素原子を有する１個または２個の脂肪酸ラジカルを表し、Ｘはヘテロ原子または直接Ｃ−ＣもしくはＣ＝Ｃ結合を含む結合メンバーを表す）を有し、少なくとも１種類の薬学的に許容される希釈剤、担体または賦形剤を含む組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、胆汁酸脂肪酸抱合体を含む医薬組成物、および尋常性座瘡などの皮膚の皮脂レベルの変化に関連する状態の治療のためのそれらの使用法に関する。
【背景技術】
【０００２】
皮脂は、皮脂腺で主に合成され、皮脂腺から分泌される比較的非極性の脂質（トリグリセリド類、油類、ワックス類および脂肪類など）の混合物である。ヒトの皮脂腺は、毛包脂腺ユニット（ＰＳＵ）の一部であるホロクリン分泌組織である。皮脂腺は毛包に結合しており、皮膚表面の大部分に存在する。皮脂などのホロクリン分泌物は、腺における分泌細胞の溶解から生じる。ホロクリン分泌物は、腺に存在する分泌細胞の内部で最初に生成される。次いで、これらの分泌細胞は破裂して、腺の内腔または内部空間の中にこれらの細胞の内容物を放出（分泌）する。皮脂は通常、一般的に孔と呼ばれる毛包の開口部を通って皮膚表面上に吐出される。
【０００３】
分泌された皮脂は、皮膚の外側表面をコーティングする。皮脂は皮膚を滑らかにし、潤いを与え、保護するのに通常役立つが、その生成は、座瘡および脂漏症（異常に増加した皮脂の分泌および排出）などの皮膚の症状の発症に重要な役割を果たしている。異常な皮脂生成は面皰の形成を促進することが知られており、皮脂生成の増加は座瘡の発症の一因であり得る初期のイベントの１つである。多くの人々に皮脂分泌の増加が生じ、約９歳で始まり１７歳まで増加し続け、その時点で一般的に、成人の皮脂分泌レベルに達する。皮脂生成が増加したこの時期に、座瘡のほとんどの症例が発症する。
【０００４】
尋常性座瘡は、米国および他の国において最も多く治療される皮膚状態の１つである。尋常性座瘡は、座瘡の多くの他の異なる形態および臨床的に異なる形態が知られているにもかかわらず、一般的に、単に「座瘡」と呼ばれる。座瘡は、多くの青年および成人に影響を与える。
【０００５】
尋常性座瘡は、皮膚の毛包脂腺ユニットの疾患である。座瘡の病因は複雑であり、完全には理解されておらず、少なくとも以下の４つの要因の相互作用によって定義される：皮脂腺による皮脂生成の増加、毛包の上部の過角質化、プロピオニバクテリウム・アクネス（アクネ菌）による毛包脂腺ユニットのコロニー形成、ならびに卵胞および周囲の表皮への炎症性メディエーターの放出。
【０００６】
座瘡を治療するための主な方法は４つあり、それぞれの方法は上記の要因のうちの少なくとも１つの治療を対象としている。１つの方法は、座瘡の結果として生じる毛包角質化のパターンの変化を補正することである。第２の方法は、皮脂腺の活性および皮脂生成を減少させることである。第３の方法は、濾胞性細菌集団のサイズを減少させることであり、特に、濾胞のアクネ菌の菌数を減少させることである。第４の方法は、細胞外炎症性メディエーター（サイトカインおよび炎症細胞など）の生成ならびに／または作用を抑制することである。重要なことに、これらの治療法の大部分は、効能が限定されているか望ましくない副作用があり、したがってこれらの方法のいくつかを治療のために組み合わせてもよい。
【０００７】
いくつかのカテゴリの組成物を用いて、これらの異なる座瘡治療法が実行されてきた。イソトレチノインおよびビタミンＡ誘導体は、組成物のそのような１つのカテゴリを表す。イソトレチノインは、基底皮脂細胞の増殖を低下させ、皮脂生成を最大９０％減少させ、皮脂細胞の分化を抑制することにより皮脂腺サイズを減少させる。イソトレチノインは、局所投与または経口投与のいずれかに適する剤形で市販されている。イソトレチノインの経口投与は、重度の座瘡の治療に革命をもたらした。これは、イソトレチノインが毛包角質化を変化させ、皮脂生成を変化させ、抗炎症作用を生じさせることができる最初の薬剤であるからである。残念ながら、イソトレチノインは、既知の催奇形物質であり、発達障害を引き起こし得る。多くの他の深刻な副作用もまた、経口投与のイソトレチノイン治療に関連している。これらの副作用には、うつ病および精神病などの精神疾患、頭蓋内圧亢進症、急性膵炎、血中脂質レベルの増加、聴力障害、肝毒性ならびに炎症性腸疾患が含まれる。局所的に、レチノイン酸は一次刺激物質であることが知られている。一般的に座瘡治療に使用されるレチノイドは、０．６〜３×１０５Ｍの範囲内で線維芽細胞および上皮細胞に細胞傷害性であること（Ｖａｒａｎｉら、Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｉｎｖｅｓｔｉｇａｔｉｖｅ Ｄｅｒｍａｔｏｌｏｇｙ（１９９３）１０１、８３９〜８４２）、および上皮細胞死を増加させること（Ｄｉｎｇら、Ｉｎｖｅｓｔ Ｏｐｈｔｈａｌｍｏｌ Ｖｉｓ Ｓｃｉ.２０１３ Ｊｕｎ ２６；５４（６）：４３４１−５０）が示されている。
【０００８】
脂肪酸胆汁酸抱合体または胆汁酸塩抱合体（ＦＡＢＡＣ）は、胆汁酸脂肪酸抱合体（ＢＡＦＡＣ）とも呼ばれており、胆汁酸またはコレステロール代謝に関連する病状を改善するために使用できる合成分子のファミリーである。ＦＡＢＡＣは、血中コレステロール濃度を減少させ、肝臓の脂肪レベルを低下させ、胆石を溶解すると考えられている（Ｇｉｌａｔら、Ｈｅｐａｔｏｌｏｇｙ ２００３；３８：４３６−４４２；およびＧｉｌａｔら、Ｈｅｐａｔｏｌｏｇｙ ２００２；３５：５９７−６００）。
【０００９】
米国特許第６，３８４，０２４号、同第６，３９５，７２２号、同第６，５８９，９４６号は、胆汁中のコレステロール胆石の溶解および脈硬化症の治療における特定のＦＡＢＡＣの使用について開示している。脂肪肝の治療、血中コレステロールレベルの低下、ならびに高血糖症、糖尿病、インスリン抵抗性および肥満の治療における使用のためのこれらのおよび追加のＦＡＢＡＣは、米国特許第７，５０１，４０３号および同第８，１１０，５６４号ならびに米国出願公開第２０１２／０２１４８７２号で開示された。より最近では、米国出願第２０１２／０１５７４１９号は、アミロイド斑沈着によって特徴付けられる脳疾患（例えば、アルツハイマー病）を治療するのに有用なものとしてＦＡＢＡＣを開示した。ＦＡＢＡＣが座瘡などの皮脂レベルの変化に関連する皮膚状態の予防もしくは治療に有用であり得ることを開示または示唆しているものは当技術分野には存在しない。
【００１０】
カナダ特許出願第２，１６６，４２７号は、アトピー性皮膚炎の治療のための薬剤調製のための、胆汁酸、ケノデオキシコール酸および／またはウルソデオキシコール酸の使用について開示している。ＷＯ０２／０８３１４７は、ファルネソイドＸ受容体（ＦＸＲ）媒介性の疾患もしくは病状の予防または治療のためのＦＸＲリガンドとしての特定の胆汁酸誘導体について開示している。しかし、座瘡などの皮脂レベルの変化に関連する状態を治療または予防するための安全で、有効な薬剤に対する必要性は未だ満たされていない。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１１】
本発明は、脂肪酸胆汁酸抱合体（ＦＡＢＡＣ）を含む組成物、ならびに座瘡を含むがこれに限定されない皮脂レベルの変化に関連する皮膚状態を治療するためのその使用に関する。
【課題を解決するための手段】
【００１２】
本発明は、ＦＡＢＡＣが、本明細書の以下に例示するように、皮膚線維芽細胞においてケラチン１０およびケラチン１の遺伝子発現レベルを減少させることができるという予想外の発見に部分的に基づいている。いかなる理論または機序に縛られるものではないが、ケラチン１およびケラチン１０の発現が低下すると、ケラチノサイト分化が低下し得、ひいては、座瘡などの状態に関連する過角質化および濾胞の目詰まりがＦＡＢＡＣを用いて治療され得る。
【００１３】
本発明はさらに、ＦＡＢＡＣの投与が、レチノイドの投与とは対照的に、表皮細胞の生存率に対して著しい影響を及ぼさないという驚くべき発見に基づいている。
【発明の効果】
【００１４】
第一の態様によると、本発明は、皮膚レベルの変化に関連する皮膚状態を治療する方法であって、有効成分として脂肪酸胆汁酸抱合体（ＦＡＢＡＣ）および薬学的に許容される希釈剤または担体を含む有効量の組成物をそれを必要とする対象に投与する工程を含む方法を提供し、このＦＡＢＡＣは、式Ｉ：Ｗ−Ｘ−Ｇ（Ｉ）（式中、Ｇは胆汁酸または胆汁酸塩ラジカルを表し、Ｗは６〜２２個の炭素原子を有する１個または２個の脂肪酸ラジカルを表し、Ｘはヘテロ原子または直接Ｃ−ＣもしくはＣ＝Ｃ結合を含む結合メンバー（ｂｏｎｄｉｎｇ ｍｅｍｂｅｒ）を表す）を有する。それぞれの可能性は、本発明の別々の実施形態を表す。
【００１５】
いくつかの実施形態によると、本組成物は医薬組成物である。いくつかの実施形態によると、本医薬組成物は経口投与用に製剤化される。特定の実施形態によると、本医薬組成物は局所投与用に製剤化された局所用組成物である。いくつかの実施形態によると、局所投与用に製剤化された医薬組成物は化粧品として許容される希釈剤、担体または賦形剤をさらに含む。いくつかの実施形態によると、局所投与は、皮脂レベルの変化に関連する皮膚状態に悩む対象の皮膚への適用を指す。
【００１６】
他の実施形態によると、本組成物は、化粧品用途のために製剤化された局所用組成物である。いくつかの実施形態によると、化粧品用途のために製剤化された局所用組成物は、局所投与用に製剤化される。本明細書で使用する用語「局所投与」は、体表面を介する、好ましくは、皮膚を介する投与を指す。いくつかの実施形態によると、化粧品用途のために製剤化された局所用組成物は、薬学的に許容される希釈剤もしくは担体に加えて、またはその代わりに、化粧品として許容される希釈剤、担体または賦形剤を含む。それぞれの可能性は、本発明の別々の実施形態を表す。
【００１７】
いくつかの実施形態によると、投与は局所投与または経口投与に関する。それぞれの可能性は、本発明の別々の実施形態を表す。いくつかの実施形態によると、投与は経口投与に関する。
【００１８】
いくつかの実施形態によると、開示される組成物は、有効成分として少なくとも１種類のＦＡＢＡＣを含み経口投与用に製剤化された医薬組成物である。特定の実施形態によると、開示される組成物は、有効成分として本発明の少なくとも１種類のＦＡＢＡＣを含む、局所投与用に製剤化された局所用医薬組成物である。
【００１９】
別の態様によると、皮脂レベルの変化に関連する皮膚状態を治療するための組成物であって、有効成分として脂肪酸胆汁酸抱合体（ＦＡＢＡＣ）および薬学的に許容される希釈剤または担体を含む組成物が提供され、このＦＡＢＡＣは式Ｉ：Ｗ−Ｘ−Ｇ（Ｉ）（式中、Ｇは胆汁酸または胆汁酸塩ラジカルを表し、Ｗは６〜２２個の炭素原子を有する１個または２個の脂肪酸ラジカルを表し、Ｘはヘテロ原子または直接Ｃ−ＣもしくはＣ＝Ｃ結合を含む結合メンバーを表す）を有し、それによって上記対象における皮脂レベルの変化に関連する皮膚状態を治療する。それぞれの可能性は、本発明の別々の実施形態を表す。
【００２０】
いくつかの実施形態によると、本発明は、皮脂レベルの変化に関連する皮膚状態を治療するための薬剤の調製に使用するための少なくとも１種類の脂肪酸胆汁酸抱合体（ＦＡＢＡＣ）を提供し、このＦＡＢＡＣは式Ｉ：Ｗ−Ｘ−Ｇ（Ｉ）（式中、Ｇは胆汁酸または胆汁酸塩ラジカルを表し、Ｗは６〜２２個の炭素原子を有する１個または２個の脂肪酸ラジカルを表し、Ｘはヘテロ原子または直接Ｃ−ＣもしくはＣ＝Ｃ結合を含む結合メンバーを表す）を有し、それによって上記対象における皮脂レベルの変化に関連する皮膚状態を治療する。それぞれの可能性は、本発明の別々の実施形態を表す。特定の実施形態によると、この薬剤は、局所投与のために製剤化された局所用薬剤である。いくつかの実施形態によると、この薬剤は、少なくとも１種類の薬学的に許容されるもしくは化粧品として許容される希釈剤、担体または賦形剤をさらに含む。それぞれの可能性は、本発明の別々の実施形態を表す。
【００２１】
いくつかの実施形態によると、本発明は、有効成分として少なくとも１種類のＦＡＢＡＣを含む医薬組成物を提供し、この医薬組成物は局所投与用に製剤化された局所用組成物であり少なくとも１種類の薬学的に許容される希釈剤、担体または賦形剤をさらに含む。いくつかの実施形態によると、本発明の組成物は、少なくとも１種類の薬学的に許容される希釈剤、担体もしくは賦形剤に加えて、またはその代わりに、少なくとも１種類の化粧品として許容される希釈剤、担体または賦形剤を含む。
【００２２】
いくつかの実施形態によると、皮脂レベルの変化に関連する皮膚状態は、座瘡、ふけ、脂漏症、脂漏性皮膚炎、皮脂嚢胞、皮脂腺過形成およびそれらの組み合わせからなる群から選択される。それぞれの可能性は、本発明の別々の実施形態を表す。
【００２３】
別の実施形態によると、上記皮脂レベルの変化に関連する皮膚状態は座瘡である。特定の実施形態において、上記座瘡は尋常性座瘡である。
【００２４】
いくつかの実施形態によると、皮脂レベルの変化に関連する皮膚状態は、皮脂レベルの増加に関連する皮膚状態である。いくつかの実施形態によると、皮脂レベルの増加に関連する皮膚状態は座瘡である。
【００２５】
いくつかの実施形態によると、本発明の方法および組成物のＦＡＢＡＣは、各出現においてＷが独立して６〜２２個の炭素原子を有する脂肪酸ラジカルであり、Ｘが独立してヘテロ原子または直接Ｃ−ＣもしくはＣ＝Ｃ結合を含む結合メンバーである２個の脂肪酸ラジカルを含む。それぞれの可能性は、本発明の別々の実施形態を表す。
【００２６】
いくつかの実施形態によると、上記ＦＡＢＡＣの結合メンバーは、ＮＨ、Ｐ、Ｓ、Ｏ、または直接Ｃ−ＣもしくはＣ＝Ｃ結合からなる群から選択される。それぞれの可能性は、本発明の別々の実施形態を表す。例示的な実施形態によると、上記結合メンバーはＮＨである。
【００２７】
別の実施形態によると、上記１個または２個の脂肪酸ラジカルは独立して、アラキジル酸（ａｒａｃｈｉｄｙｌｉｃ ａｃｉｄ）、ステアリン酸、ベヘン酸、パルミチン酸、アラキドン酸、エイコサペンタエン酸およびオレイン酸からなる群から選択される脂肪酸のラジカルから選択される。それぞれの可能性は、本発明の別々の実施形態を表す。さらに別の実施形態によると、上記１個または２個の脂肪酸ラジカルは、ステアリン酸のラジカルである。さらに別の実施形態によると、上記１個または２個の脂肪酸ラジカルは、アラキジル酸のラジカルである。
【００２８】
別の実施形態によると、上記胆汁酸は、コール酸、ウルソデオキシコール酸、ケノデオキシコール酸、デオキシコール酸、リトコール酸、およびそれらの誘導体からなる群から選択される。それぞれの可能性は、本発明の別々の実施形態を表す。さらに別の実施形態によると、上記胆汁酸はコール酸である。
【００２９】
いくつかの実施形態によると、本明細書で使用する用語「胆汁酸塩ラジカル」は、コール酸、ウルソデオキシコール酸、ケノデオキシコール酸、デオキシコール酸、リトコール酸、およびそれらの誘導体からなる群から選択される胆汁酸の胆汁酸塩ラジカルを指す。それぞれの可能性は、本発明の別々の実施形態を表す。いくつかの実施形態によると、胆汁酸塩ラジカルは、コール酸の胆汁酸塩ラジカルである。
【００３０】
いくつかの実施形態によると、上記ＦＡＢＡＣは、
３β−ステアロイルアミド−７α，１２α−ジヒドロキシ−５β−コラン−２４−オイック酸、
３β−アラキジルアミド−７α，１２α−ジヒドロキシ−５β−コラン−２４−オイック酸、
およびそれらの組み合わせからなる群から選択される。それぞれの可能性は、本発明の別々の実施形態を表す。
【００３１】
例示的な実施形態によると、上記ＦＡＢＡＣは、３β−アラキジルアミド−７α，１２α−ジヒドロキシ−５β−コラン−２４−オイック酸（本明細書では「アラムコール（Ａｒａｍｃｈｏｌ）」とも呼ばれる）である。
【００３２】
いくつかの実施形態によると、本発明の組成物は、局所適用のために製剤化される。いくつかの実施形態によると、本発明の組成物は、局所投与用に製剤化された医薬組成物である。他の実施形態によると、本発明の組成物は、経口投与用に製剤化された医薬組成物である。いくつかの実施形態によると、本医薬組成物は、少なくとも１種類の薬学的に許容される希釈剤、担体または賦形剤を含む。いくつかの実施形態によると、上記の少なくとも１種類の薬学的に許容される希釈剤、担体または賦形剤は、局所投与に適する。
【００３３】
別の実施形態によると、本組成物は、水溶液、クリーム、ローション、油中水型エマルジョンまたは水中油型エマルジョン、多重エマルジョン、シリコーンエマルジョン、マイクロエマルジョン、ナノエマルジョン、ゲルおよび共溶媒との水溶液からなる群から選択される形態で製剤化された局所用組成物である。
【００３４】
本発明の他の目的、特徴および利点は、以下の発明を実施するための形態および図面から明らかになるであろう。
【図面の簡単な説明】
【００３５】
【図１】いくつかの実施形態による、３β−ステアリルアミド−７α，１２α−ジヒドロキシ−５β−コラン−２４−オイック酸（本明細書では「ステアムコール（Ｓｔｅａｍｃｈｏｌ）」とも呼ばれるステアリルアミドコラノイン酸（ｃｈｏｌａｎｏｉｃ ａｃｉｄ））を生成するためのプロセスを示す。
【図２】未処理（陰性対照）であるか、１％トリトンＸ−１００（陽性対照）で処理するか、ＤＭＳＯ単独で処理するか、または０.０１％、０.１％、１％もしくは２％のステアムコールのいずれかを含有するＤＭＳＯで処理した表皮細胞培養物の生存率の比較を示す。
【発明を実施するための形態】
【００３６】
本発明は、座瘡を含むがこれに限定されない、皮脂レベルの変化に関連する皮膚状態の治療に有用な胆汁酸脂肪酸抱合体（ＦＡＢＡＣ）に関する。
【００３７】
本明細書で使用する用語「ＦＡＢＡＣ」（同義語ＢＡＦＡＣ）は、式Ｗ−Ｘ−Ｇ（式Ｉ）（式中、Ｇは胆汁酸またはその胆汁酸塩ラジカルを表し、Ｗは６〜２２個の炭素原子を有する１個または２個の脂肪酸ラジカル（複数可）を表し、Ｘは前記胆汁酸と脂肪酸ラジカル（複数可）の間の結合メンバーを表す）の抱合体を指す。いくつかの実施形態によると、結合メンバーＸは、ＮＨ、Ｐ、Ｓ、Ｏまたは直接Ｃ＝ＣもしくはＣ−Ｃ結合を含むが、これらに限定されない。それぞれの可能性は、本発明の別々の実施形態を表す。ＦＡＢＡＣは、当技術分野で公知であり、例えば、それらの内容が参照により本明細書に援用される米国特許第６，３８４，０２４号、同第６，３９５，７２２号、および同第６，５８９，９４６号に記載されている。いくつかの実施形態によると、脂肪酸ラジカル（複数可）は、特定の８〜２２個の炭素原子、１４〜２２個の炭素原子または１８〜２２個の炭素原子を含む。それぞれの可能性は、本発明の別々の実施形態を表す。本明細書で使用する用語「ＦＡＢＡＣ」、「ＢＡＦＡＣ」、「そのＦＡＢＡＣ」および「本発明のＦＡＢＡＣ」は互換的に使用される。いくつかの実施形態によると、本発明の組成物は、有効成分として少なくとも１種類のＦＡＢＡＣを含む。
【００３８】
ＦＡＢＡＣの限定されない一般的な構造を以下に記載する。限定されない例によると、胆汁酸は、任意の数の鎖長の１〜２種類の脂肪酸と共役する（例えば３位で、例えばアミド結合を用いて）。
【００３９】
例示的な実施形態によると、本発明のＦＡＢＡＣは、３β−アラキジルアミド−７α，１２α−ジヒドロキシ−５β−コラン−２４−オイック酸（アラキジルアミドコラノイン酸；アラキジン酸とコール酸のアミド抱合体；「アラムコール」もしくは「Ｃ２０ ＦＡＢＡＣ」としても知られている）または３β−ステアリルアミド−７α，１２α−ジヒドロキシ−５β−コラン−２４−オイック酸（ステアリルアミドコラノイン酸；ステアリン酸とコール酸のアミド抱合体；「ステアムコール」もしくは「Ｃ１８ ＦＡＢＡＣ」としても知られている）である。それぞれの可能性は、本発明の別々の実施形態を表す。いくつかの実施形態によると、このＦＡＢＡＣはアラムコールである。
【００４０】
別の実施形態では、本発明の方法および組成物のＦＡＢＡＣは、式Ｉ：Ｗ−Ｘ−Ｇ（Ｉ）（式中、Ｇは胆汁酸を表し、Ｗは６〜２２個の炭素原子を有する１個もしくは２個の飽和脂肪酸または不飽和脂肪酸を表し、Ｘは結合メンバーまたは直接Ｃ−ＣもしくはＣ＝Ｃ結合を表す）を有する。いくつかの実施形態によると、Ｇは胆汁酸のラジカルを表す。いくつかの実施形態によると、Ｘはヘテロ原子、直接Ｃ−Ｃ結合およびＣ＝Ｃ結合からなる群から選択される結合メンバーを表す。それぞれの可能性は、本発明の別々の実施形態を表す。
【００４１】
いくつかの実施形態によると、本発明の方法および組成物のＦＡＢＡＣは、式ＩＩ：（Ｗ−Ｘ−)ｎＧ（ＩＩ）（式中、Ｇは胆汁酸またはそのラジカルを表し、Ｗは６〜２２個の炭素原子を有する脂肪酸ラジカルを表し、Ｘはヘテロ原子または直接Ｃ−ＣもしくはＣ＝Ｃ結合を含む結合メンバーを表し、ｎは整数の１または２である）を有する。それぞれの可能性は、本発明の別々の実施形態を表す。いくつかの実施形態によると、ヘテロ原子は、ＮＨ、Ｐ、ＳおよびＯからなる群から選択される。それぞれの可能性は、本発明の別々の実施形態を表す。一般に、用語「ヘテロ原子」は、炭素または水素以外の任意の元素の原子を含み、その好適な例としては、窒素、酸素、硫黄、およびリンが挙げられる。
【００４２】
一実施形態によると、ｎは１である。別の実施形態によると、ｎは２であり、それぞれの出現においてＷは独立して６〜２２個の炭素原子を有する脂肪酸ラジカルであり、Ｘは独立してヘテロ原子または直接Ｃ−ＣもしくはＣ＝Ｃ結合を含む結合メンバーである。それぞれの可能性は、本発明の別々の実施形態を表す。
【００４３】
別の実施形態では、ＦＡＢＡＣの結合メンバーは、ＮＨ、Ｐ、Ｓ、Ｏ、または直接Ｃ−ＣもしくはＣ＝Ｃ結合からなる群から選択される。それぞれの可能性は、本発明の別々の実施形態を表す。いくつかの実施形態によると、用語「直接結合」は、Ｃ−Ｃ（単）結合を指す。別の実施形態では、用語「直接結合」は、Ｃ＝Ｃ（二重）結合を指す。別の実施形態では、２つ以上の直接結合が本発明のＦＡＢＡＣにおいて利用される。別の実施形態では、胆汁酸と脂肪酸ラジカル（複数可）の間の結合は、β配置にある。別の実施形態では、胆汁酸と脂肪酸ラジカル（複数可）の間の結合は、α配置にある。別の実施形態では、結合メンバーは、エステル結合以外のものである。
【００４４】
いくつかの実施形態によると、ＦＡＢＡＣの胆汁酸または胆汁酸ラジカルは、コール酸、ウルソデオキシコール酸、ケノデオキシコール酸、デオキシコール酸、リトコール酸およびそれらの誘導体からなる群から選択される。胆汁酸またはそのラジカルのそれぞれの種類は、本発明の別々の実施形態を表す。本明細書で使用する用語「ラジカル」は、１つ以上の不対電子を含む化学部分を意味する。いくつかの実施形態によると、ＦＡＢＡＣの胆汁酸または胆汁酸ラジカルはコール酸である。
【００４５】
別の実施形態では、ＦＡＢＡＣは単一脂肪酸ラジカルを含む。胆汁酸と脂肪酸ラジカルの共役は、胆汁酸の様々な位置で行うことができる。特定の実施形態では、胆汁酸と脂肪酸ラジカルの共役は、３位、６位、７位、１２位および２４位から選択される胆汁酸核の位置で行われる。それぞれの可能性は、本発明の別々の実施形態を表す。一実施形態では、上記共役は、胆汁酸核の３位で行われる。
【００４６】
別の実施形態では、ＦＡＢＡＣは２個の脂肪酸ラジカルを含む。いくつかの実施形態によると、各脂肪酸ラジカルの胆汁酸核への共役は、胆汁酸核の３位、７位、１２位および２４位から選択される２つの位置にある。それぞれの可能性は、本発明の別々の実施形態を表す。特定の実施形態によると、共役は胆汁酸核の３位および７位にある。
【００４７】
別の実施形態では、脂肪酸は飽和している。別の実施形態では、脂肪酸は不飽和である。別の実施形態では、脂肪酸はモノ不飽和である。別の実施形態では、脂肪酸はポリ不飽和である。
【００４８】
別の実施形態では、ＦＡＢＡＣの脂肪酸（複数可）または脂肪酸ラジカル（複数可）は、独立して、ベヘン酸、アラキジル酸、ステアリン酸、およびパルミチン酸からなる群から選択される。それぞれの可能性は、本発明の別々の実施形態を表す。
【００４９】
本発明によるＦＡＢＡＣの例示的な実施形態は、本明細書の以下の式ＩＩＩに示されている。いくつかの実施形態によると、式ＩＩＩにおいて、ｎ＝２０またはｎ＝１８である。それぞれの可能性は、本発明の別々の実施形態を表す。
【００５０】
【化１】
2016527307.tif 000002
【００５１】
いくつかの実施形態によると、本発明のＦＡＢＡＣの１個もしくは２個の脂肪酸または脂肪酸ラジカルは、不飽和脂肪酸または不飽和脂肪酸ラジカルである。それぞれの可能性は、本発明の別々の実施形態を表す。別の実施形態では、ＦＡＢＡＣの不飽和脂肪酸（複数可）または不飽和脂肪酸ラジカル（複数可）は、独立して、リノレン酸、エイコサペンタエン酸、ドコサヘキサエン酸、アラキドン酸、パルミトレイン酸、オレイン酸およびエライジン酸からなる群から選択される。それぞれの可能性は、本発明の別々の実施形態を表す。不飽和脂肪酸を含むＦＡＢＡＣの非限定的な例としては、本明細書の以下の式ＩＶに示されるような３β−オレイルアミド−７α，１２α−ジヒドロキシ−５β−コラン−２４−オイック酸が挙げられる。
【００５２】
【化２】
2016527307.tif 000003
【００５３】
別の実施形態では、リノール酸が利用される。別の実施形態では、共役リノール酸が利用される。別の実施形態では、共役リノール酸異性体が利用される。それぞれの可能性は、本発明の別々の実施形態を表す。「ＣＦＡ」としても知られている用語「共役脂肪酸」は、二重結合の少なくとも一対がただ１つの単結合によって分離されている多価不飽和脂肪酸を指す。
【００５４】
別の実施形態では、脂肪酸は短鎖脂肪酸である。別の実施形態では、脂肪酸鎖長は６〜８個の炭素である。別の実施形態では、脂肪酸は中鎖脂肪酸である。別の実施形態では、脂肪酸鎖長は８〜１４個の炭素である。別の実施形態では、脂肪酸鎖長は１４〜２２個の炭素である。別の実施形態では、脂肪酸鎖長は１６〜２２個の炭素である。別の実施形態では、当技術分野で公知の任意の他の脂肪酸鎖長が利用される。脂肪酸または脂肪酸ラジカルのそれぞれの種類は、本発明の別々の実施形態を表す。
【００５５】
いくつかの実施形態によると、本発明の方法および組成物のＦＡＢＡＣは、３β−ベヘニルアミド−７α，１２α−ジヒドロキシ−５β−コラン−２４−オイック酸；３β−アラキジルアミド−７α，１２α−ジヒドロキシ−５β−コラン−２４−オイック酸；３β−ステアリルアミド−７α，１２α−ジヒドロキシ−５β−コラン−２４−オイック酸；３β−パルミチルアミド−７α，１２α−ジヒドロキシ−５β−コラン−２４−オイック酸；３β−ミリスチルアミド−７α，１２α−ジヒドロキシ−５β−コラン−２４−オイック酸；Ｎ−（カルボキシメチル）−３β−ステアリルアミド−７α，１２α−ジヒドロキシ−５β−コラン−２４−アミドからなる群から選択される。それぞれの可能性は、本発明の別々の実施形態を表す。
【００５６】
一実施形態によると、本発明の方法および組成物のＦＡＢＡＣは、３β−アラキジルアミド−７α，１２α−ジヒドロキシ−５β−コラン−２４−オイック酸（「アラムコール」）である。別の実施形態によると、本発明の方法および組成物のＦＡＢＡＣは、３β−ステアロイルアミド−７α，１２α−ジヒドロキシ−５β−コラン−２４−オイック酸（「ステアムコール」）である。
【００５７】
いくつかの実施形態によると、本発明の方法および組成物のＦＡＢＡＣは、以下からなる群から選択される：
３β−ステアロイルアミド−７α，１２α−ジヒドロキシ−５β−コラン−２４−オイック酸；
３β−アラキジルアミド−７α，１２α−ジヒドロキシ−５β−コラン−２４−オイック酸；
３β−アラキドニルアミド−７α，１２α−ジヒドロキシ−５β−コラン−２４−オイック酸；およびそれらの組み合わせ。それぞれの可能性は、本発明の別々の実施形態を表す。
【００５８】
いくつかの実施形態によると、本発明は、皮脂レベルの変化に関連する皮膚状態の治療に使用するための医薬組成物を提供する。特定の実施形態によると、本発明は、皮脂レベルの変化に関連する皮膚状態の治療に使用するための局所用組成物を提供する。
【００５９】
いくつかの実施形態によると、皮脂レベルの変化は、皮脂レベルの増加を指す。他の実施形態によると、本発明は、皮脂レベルの増加に関連する皮膚状態の治療に使用するために経口投与用に製剤化され有効成分として少なくとも１種類のＦＡＢＡＣを含む医薬組成物を提供する。いくつかの実施形態によると、本発明は、有効成分として少なくとも１種類のＦＡＢＡＣを含む、皮脂レベルの増加に関連する皮膚状態の治療に使用するための局所用医薬組成物を提供する。
【００６０】
いくつかの実施形態によると、本発明は、ケラチノサイト分化の減弱、減少または減速から恩恵を受けることができる皮膚状態を治療する方法を提供する。それぞれの可能性は、本発明の別々の実施形態を表す。ケラチノサイト分化の減弱、減少または減速から恩恵を受けることができる皮膚状態の非限定的な例としては、尋常性座瘡が挙げられる。
【００６１】
一態様によると、本発明は、皮脂レベルの変化、好ましくは皮脂レベルの増加に関連する皮膚状態を治療する方法であって、有効成分として脂肪酸胆汁酸抱合体（ＦＡＢＡＣ）および薬学的に許容される希釈剤または担体を含む有効量の組成物を、それを必要とする対象に投与する工程を含む方法を提供し、このＦＡＢＡＣは式Ｉ：Ｗ−Ｘ−Ｇ（Ｉ）（式中、Ｇは胆汁酸またはその胆汁酸塩ラジカルを表し、Ｗは６〜２２個の炭素原子を有する１個または２個の脂肪酸ラジカルを表し、Ｘはヘテロ原子または直接Ｃ−ＣもしくはＣ＝Ｃ結合を含む結合メンバーを表す）を有する。それぞれの可能性は、本発明の別々の実施形態を表す。いくつかの実施形態によると、本医薬組成物は、経口投与用に製剤化される。他の実施形態によると、本医薬組成物は、局所用組成物として製剤化される。
【００６２】
いくつかの実施形態によると、本発明は、皮脂レベルの変化、好ましくは皮脂レベルの増加に関連する皮膚状態を治療する方法であって、有効成分として脂肪酸胆汁酸抱合体（ＦＡＢＡＣ）および薬学的に許容される希釈剤または担体を含む有効量の組成物を、それを必要とする対象に経口投与する工程を含む方法を提供し、このＦＡＢＡＣは式Ｉ：Ｗ−Ｘ−Ｇ（Ｉ）（式中、Ｇは胆汁酸またはその胆汁酸塩ラジカルを表し、Ｗは６〜２２個の炭素原子を有する１個または２個の脂肪酸ラジカルを表し、Ｘはヘテロ原子または直接Ｃ−ＣもしくはＣ＝Ｃ結合を含む結合メンバーを表す）を有する。それぞれの可能性は、本発明の別々の実施形態を表す。
【００６３】
いくつかの実施形態によると、本発明は、皮脂レベルの変化、好ましくは皮脂レベルの増加に関連する皮膚状態を治療する方法であって、有効成分としてアラムコールを含む有効量の組成物を、それを必要とする対象に経口投与する工程を含む方法を提供する。いくつかの実施形態によると、本発明は、皮脂レベルの変化、好ましくは皮脂レベルの増加に関連する皮膚状態を治療する方法であって、有効成分としてステアムコールを含む有効量の組成物を、それを必要とする対象に局所投与する工程を含む方法を提供する。
【００６４】
いくつかの実施形態によると、本発明は、皮脂レベルの変化、好ましくは皮脂レベルの増加に関連する皮膚状態を治療するのに使用するための組成物を提供し、この組成物は有効成分として少なくとも１種類の脂肪酸胆汁酸抱合体（ＦＡＢＡＣ）を含み、このＦＡＢＡＣは式Ｉ：Ｗ−Ｘ−Ｇ（Ｉ）（式中、Ｇは胆汁酸またはその胆汁酸塩ラジカルを表し、Ｗは６〜２２個の炭素原子を有する１個または２個の脂肪酸ラジカルを表し、Ｘはヘテロ原子または直接Ｃ−ＣもしくはＣ＝Ｃ結合を含む結合メンバーを表す）を有する。それぞれの可能性は、本発明の別々の実施形態を表す。いくつかの実施形態によると、本組成物は、経口投与用に製剤化された医薬組成物であり、経口投与に適する少なくとも１種類の担体、希釈剤または賦形剤をさらに含む。
【００６５】
いくつかの実施形態によると、本発明は、局所用医薬組成物を提供し、この組成物は有効成分として少なくとも１種類の脂肪酸胆汁酸抱合体（ＦＡＢＡＣ）を含み、このＦＡＢＡＣは式Ｉ：Ｗ−Ｘ−Ｇ（Ｉ）（式中、Ｇは胆汁酸またはその胆汁酸塩ラジカルを表し、Ｗは６〜２２個の炭素原子を有する１個または２個の脂肪酸ラジカルを表し、Ｘはヘテロ原子または直接Ｃ−ＣもしくはＣ＝Ｃ結合を含む結合メンバーを表す）を有し、この医薬組成物は局所投与用に製剤化され少なくとも１種類の薬学的に許容される希釈剤または担体をさらに含む。それぞれの可能性は、本発明の別々の実施形態を表す。
【００６６】
いくつかの実施形態によると、本発明は、皮脂レベルの変化、好ましくは皮脂レベルの増加に関連する皮膚状態の治療用の薬剤調製のための、少なくとも１種類のＦＡＢＡＣを含む医薬組成物の使用を提供する。それぞれの可能性は、本発明の別々の実施形態を表す。いくつかの実施形態によると、本発明は、皮脂レベルの変化、好ましくは皮脂レベルの増加に関連する皮膚状態の治療用の薬剤調製のための、アラムコールを含む医薬組成物の使用を提供する。それぞれの可能性は、本発明の別々の実施形態を表す。
【００６７】
いくつかの実施形態によると、本発明は、皮脂レベルの変化、好ましくは皮脂レベルの増加に関連する皮膚状態の治療用の薬剤調製のための、少なくとも１種類のＦＡＢＡＣを含む局所用医薬組成物の使用を提供する。それぞれの可能性は、本発明の別々の実施形態を表す。いくつかの実施形態によると、本発明は、皮脂レベルの変化、好ましくは皮脂レベルの増加に関連する皮膚状態の治療用の薬剤調製のための、ステアムコールを含む局所用医薬組成物の使用を提供する。それぞれの可能性は、本発明の別々の実施形態を表す。
【００６８】
いくつかの実施形態によると、本発明は、有効成分として本発明の少なくとも１種類のＦＡＢＡＣを含む医薬組成物であって、局所投与用に製剤化された医薬組成物を提供する。いくつかの実施形態によると、本発明は、有効成分としてアラムコールを含む医薬組成物であって、局所投与用に製剤化された医薬組成物を提供する。いくつかの実施形態によると、本発明は、有効成分としてステアムコールを含む医薬組成物であって、局所投与用に製剤化された医薬組成物を提供する。いくつかの実施形態によると、皮脂レベルの変化、好ましくは皮脂レベルの増加に関連する状態の治療のために本発明の医薬組成物を提供する。それぞれの可能性は、本発明の別々の実施形態を表す。いくつかの実施形態によると、本発明は、有効成分としてアラムコールおよびステアムコールから選択される少なくとも１種類のＦＡＢＡＣを含む医薬組成物を経口投与または局所投与することによって、皮脂レベルの変化に関連する状態を治療する方法を提供する。それぞれの可能性は、本発明の別々の実施形態を表す。
【００６９】
本明細書で使用する用語「皮脂レベルの変化に関連する皮膚状態」には、皮脂の過剰生成状態が含まれるが、これに限定されない。本明細書で使用する用語「皮脂の過剰生成状態」には、限定されないが、大量の皮脂が対象の皮膚により生成され、したがって最終的に病的状態または望ましくない状態になる状態が含まれる。このような皮脂の過剰生成状態の例としては、座瘡、脂漏症、脂漏性皮膚炎、皮脂嚢胞および皮脂過形成ならびに関連する状態が挙げられるが、これらに限定されない。それぞれの可能性は、本発明の別々の実施形態を表す。いくつかの実施形態によると、皮脂の過剰生成状態は座瘡である。いくつかの実施形態によると、座瘡は尋常性座瘡を指す。座瘡は皮脂レベルの変化または皮脂の過剰生成に関連する皮膚状態であるが、本発明の組成物は、皮脂の過剰生成または過剰分泌によって現れない座瘡の治療に適し得ることに留意されたい。
【００７０】
いくつかの実施形態によると、皮脂レベルの変化に関連する状態は、座瘡、脂漏症、脂漏性皮膚炎、皮脂嚢胞、皮脂過形成および関連する状態ならびにそれらの組み合わせからなる群から選択される。それぞれの可能性は、本発明の別々の実施形態を表す。いくつかの実施形態によると、皮脂レベルの変化に関連する状態は座瘡である。いくつかの実施形態によると、座瘡は重度の座瘡を指す。いくつかの実施形態によると、重度の座瘡は嚢胞性座瘡である。いくつかの実施形態によると、皮脂レベルの変化に関連する状態は、アトピー性皮膚炎以外のものである。
【００７１】
いくつかの実施形態によると、座瘡は、尋常性座瘡、嚢胞性座瘡、萎縮性座瘡、臭素座瘡、塩素座瘡、集簇性座瘡、化粧品性座瘡、洗剤性座瘡、流行性座瘡、夏季座瘡（ａｃｎｅ ｅｓｔｉｖａｌｉｓ）、電撃性座瘡、ハロゲン座瘡、硬結性座瘡、ヨード座瘡、ケロイド座瘡、機械的座瘡、丘疹性座瘡、ポマード座瘡、月経前座瘡、膿疱性座瘡、酒さ、壊血病性座瘡（ａｃｎｅ ｓｃｏｒｂｕｔｉｃａ）、腺病性座瘡、蕁麻疹様座瘡、痘瘡状座瘡、毒物性座瘡、プロピオン酸座瘡、表皮剥離性座瘡、グラム陰性座瘡、ステロイド座瘡、結節嚢胞性座瘡およびそれらの組み合わせからなる群から選択される。それぞれの可能性は、本発明の別々の実施形態を表す。
【００７２】
本明細書で使用する「皮膚」は、座瘡になりやすい全ての表皮面を指し、限定されないが、顔および首、手、肘、上腕領域、膝、大腿、脚、足、胸部、胸、腹、臀部、ならびに背中の領域の表面も含み得る。それぞれの可能性は、本発明の別々の実施形態を表す。好ましい実施形態によると、用語「皮膚」は、顔および首の表面を指す。
【００７３】
いくつかの実施形態では、本発明による治療法は、皮脂生成の減少、過角質化の低減、アクネ菌によるコロニー形成の減少、皮膚への炎症性メディエーターの放出の減少およびそれらの組み合わせのうちの少なくとも１つをもたらす。それぞれの可能性は、本発明の別々の実施形態を表す。
【００７４】
いくつかの実施形態では、開示される治療法は、例えば、発赤、腫脹、白血球浸潤、および／または病変の発症を含む皮膚炎の症状を軽減するのに有効である。それぞれの可能性は、本発明の別々の実施形態を表す。
【００７５】
いくつかの実施形態では、開示される治療法は、例えば、瘢痕化、紅斑、掻痒、ヒリヒリ感、および／または刺痛を含む座瘡に関連する皮膚状態の重症度を軽減するのに有効である。それぞれの可能性は、本発明の別々の実施形態を表す。
【００７６】
いくつかの実施形態では、開示される治療法は、座瘡病変の大きさ、発赤および掻痒のうちの少なくとも１つを軽減するのに有効である。それぞれの可能性は、本発明の別々の実施形態を表す。
【００７７】
いくつかの実施形態では、開示される治療法は、対象における急性座瘡発生の再発の遅延をもたらす。
【００７８】
いくつかの実施形態では、開示される治療法は、対象における再発性の急性座瘡発生の重症度の低減をもたらす。
【００７９】
いくつかの実施形態では、開示される治療法は、限定されないが、少なくとも皮膚細胞におけるケラチン１０（ＫＲＴ １０）および／またはケラチン１（ＫＲＴ １）の発現レベルを低下させることによって、座瘡などの皮脂レベルの変化に関連する状態を治療するのに有効である。それぞれの可能性は、本発明の別々の実施形態を表す。いくつかの実施形態では、開示される治療法は、限定されないが、少なくとも皮膚細胞内でコレステロール流出を増加させることによって、座瘡などの皮脂レベルの変化に関連する状態を治療するのに有効である。
【００８０】
いくつかの実施形態では、本発明の方法による開示される組成物の投与は、皮膚細胞の生存能力にほとんどまたは全く影響をもたらさない。いくつかの実施形態では、本発明の方法による開示される組成物の対象の皮膚への局所投与は、皮膚細胞の生存能力にほとんどまたは全く影響をもたらさない。いくつかの実施形態によると、開示される組成物の対象への投与は、投与後の皮膚の細胞の生存率において５％未満、好ましくは４％未満の変化をもたらす。それぞれの可能性は、本発明の別々の実施形態を表す。
【００８１】
本明細書で使用する場合、用語「有効量」または「治療有効量」とは、皮脂レベルの変化に関連する皮膚状態の症状（例えば、座瘡）の少なくとも一部を抑制、軽減、減弱または治療できる組成物の量を指す。いくつかの実施形態によると、組成物の皮膚科学的有効量は、対象の皮膚に組成物を局所投与または経口投与する際に、皮脂レベルの変化に関連する皮膚状態の症状の少なくとも一部を抑制および／または治療および／または減弱および／または軽減するのに十分な量に関する。それぞれの可能性は、本発明の別々の実施形態を表す。例えば、治療有効量の組成物は、尋常性座瘡などの座瘡の症状を改善または治療する活性薬剤として少なくとも１種類のＦＡＢＡＣを含む組成物であり得る。
【００８２】
本発明に従って投与される組成物の特定の用量は、もちろん、限定されないが、投与される組成物中の特定のＦＡＢＡＣ、投与様式、対象の生理的状態および治療されている病状の重症度などの特定の状況によって決定される。個々の対象に適する治療有効量、または治療有効用量は、当業者に公知の日常的な臨床技術（用量反応プロットなど）を用いて容易に決定できる。いくつかの実施形態によると、開示される組成物は、典型的には、十分な応答が達成されるまで、長期間にわたっていくつかの投与量で投与される。いくつかの実施形態によると、十分な応答は、皮脂レベルの変化に関連する皮膚状態の症状の少なくとも一部の抑制および／または治療および／または改善である。
【００８３】
いくつかの実施形態によると、当業者は、限定されないが、組織学、ヘマトキシリンおよびエオシン（Ｈ＆Ｅ）を用いる皮膚試料の染色、ケラチン１および／またはケラチン１０レベルについての皮膚試料の免疫染色、膿瘍形成の観察ならびにそれらの組み合わせなどの方法によって開示される組成物の有効量を決定できる。いくつかの実施形態によると、開示される組成物の有効量は、対象の皮膚におけるケラチン１および／またはケラチン１０の発現を減少させるのに十分な量である。それぞれの可能性は、本発明の別々の実施形態を表す。いくつかの実施形態によると、開示される組成物の有効量は、対象の皮膚におけるケラチン１および／またはケラチン１０の発現レベルの少なくとも２倍の減少を誘導するのに十分な量である。それぞれの可能性は、本発明の別々の実施形態を表す。いかなる理論または機序に縛られるものではないが、皮脂レベルの上昇に関連する状態を患う対象に開示される組成物を投与すると、対象の皮膚におけるケラチン１および／またはケラチン１０の発現が少なくとも２倍減少し、したがって上記状態を治療し得る。
【００８４】
当業者はまた、皮脂レベルの変化に関連する状態を有する対象に有効量の組成物が投与されたことを、治療前にその状態によって影響を受けた場所および治療後の適当な期間における変化を単に観察するか、または測定することにより、確認もできる。いくつかの実施形態によると、開示される組成物は、少なくとも１種類のＦＡＢＡＣなどの治療有効量の有効成分を含む。
【００８５】
いくつかの実施形態によると、開示される方法は、治療有効量の活性薬剤（ＦＡＢＡＣなど）、またはそれを含有する医薬組成物を、それを必要とする対象に投与することを含む。それぞれの可能性は、本発明の別々の実施形態を表す。いくつかの実施形態によると、本発明の医薬組成物は、局所投与用に製剤化される。いくつかの実施形態によると、本組成物は、限定されないが、溶液、軟膏、ゲル、クリーム、泡などの形態または局所適用のための任意の形態（皮下注射など）で局所投与用に製剤化される。それぞれの可能性は、本発明の別々の実施形態を表す。いくつかの実施形態によると、本医薬組成物は、ガーゼ、パッチ、パッド、またはスポンジなどの薬物溶出デバイスにより局所投与できる。それぞれの可能性は、本発明の別々の実施形態を表す。いくつかの実施形態によると、開示される組成物の活性薬剤は、少なくとも１種類のＦＡＢＡＣである。いくつかの実施形態によると、開示される組成物の活性薬剤はアラムコールである。
【００８６】
いくつかの実施形態によると、対象における皮脂レベルの変化に関連する皮膚状態を治療するための投与の頻度および期間は、示されるように、座瘡の完全寛解などであるが限定されない所望の治療エンドポイントを達成するのに十分な頻度および期間である。当業者であれば、本発明による組成物および方法を利用する治療の適切なコースを容易に決定できる。
【００８７】
いくつかの実施形態によると、本組成物は、薬学的に許容されるまたは化粧品として許容される媒体、賦形剤、担体または添加剤を含む。それぞれの可能性は、本発明の別々の実施形態を表す。いくつかの実施形態によると、薬学的に許容されるまたは化粧品として許容される媒体、賦形剤、担体または添加剤は、局所投与に適する。いくつかの実施形態によると、薬学的に許容されるまたは化粧品として許容される媒体、賦形剤、担体または添加剤は、経口投与に適する。いくつかの実施形態によると、薬学的に許容されるまたは化粧品として許容される媒体、賦形剤、担体または添加剤は、濾胞送達および／または堆積を高める。それぞれの可能性は、本発明の別々の実施形態を表す。いくつかの実施形態によると、薬学的に許容されるまたは化粧品として許容される媒体、賦形剤、担体または添加剤は、皮膚への毒性、不耐性、不安定性、またはアレルギー反応のリスクをもたらすことはない。
【００８８】
いくつかの実施形態によると、薬学的に許容されるまたは化粧品として許容される媒体、賦形剤、担体または添加剤は、皮脂レベルの変化に関連する状態の治療における組成物の有効性を低下させる方法でＦＡＢＡＣと相互作用しない。
【００８９】
いくつかの実施形態によると、本発明は、それを必要とする対象において座瘡、好ましくは尋常性座瘡を治療する方法であって、有効成分として少なくとも１種類のＦＡＢＡＣを含む医薬組成物を上記対象へ投与することを含む方法を提供する。いくつかの実施形態によると、本発明は、それを必要とする対象において座瘡、好ましくは尋常性座瘡を治療する方法であって、有効成分としてアラムコールおよびステアムコールから選択される少なくとも１種類のＦＡＢＡＣを含む医薬組成物を前記対象に投与することを含む方法を提供する。それぞれの可能性は、本発明の別々の実施形態を表す。いくつかの実施形態によると、それを必要とする対象とは、座瘡に罹患している対象を指す。いくつかの実施形態によると、投与は経口投与である。いくつかの実施形態によると、投与は対象の皮膚への局所的な投与である。
【００９０】
いくつかの実施形態によると、本発明は、皮脂レベルの増加に関連する状態、好ましくは座瘡、最も好ましくは尋常性座瘡の治療のための局所投与または経口投与のために製剤化された医薬組成物であって、有効成分として少なくとも１種類のＦＡＢＡＣ、好ましくはアラムコールを含む組成物を提供する。それぞれの可能性は、本発明の別々の実施形態を表す。
【００９１】
座瘡の初期の兆候は、毛髪、皮脂および毛包を埋めるケラチノサイトによって生成されるプラグであってよい。プラグは、皮脂が細孔を通って皮膚の表面に到達するのを防ぐ。油および細胞の混合物は、皮膚に生息する最も一般的な嫌気性菌であるプロピオニバクテリウム・アクネス（アクネ菌）が目詰まりした濾胞中で成長するのを可能にし得る。これらの細菌は、化学物質および酵素を生成し、炎症（例えば、腫脹、発赤、熱または痛み）を引き起こす白血球細胞を引き付ける。プロピオニバクテリウム・アクネスは、尋常性座瘡に関連し、心内膜炎、嫌気性関節炎、創傷感染および膿瘍の特定の症例と関係する。
【００９２】
重症の疾患を有する少数の座瘡患者は、高用量の経口用テトラサイクリン、ダプソン、プレドニゾン、および女性ではエストロゲンの使用を含む集中的な治療の取り組みにほとんど、あるいはまったく応答を示さない。ほとんどの場合、これらの薬剤の制御はほんのわずかな程度であるが、これらの薬剤の副作用はそれらの有用性を大幅に制限する。結節性座瘡の患者は、顔に、ならびに高頻度に背中および胸に現れる大きな炎症性の化膿性結節に苦しむ。それらの外観に加えて、病変は柔らかく、化膿性で、滲出性かつ出血性である場合が多い。醜い傷跡がしばしば避けられない。
【００９３】
座瘡のための既知の治療法は、集合的にレチノイドとして知られているビタミンＡ由来の化合物の局所投与と全身投与の両方を伴う場合が多い。オールトランスレチノイン酸の局所適用の試みは、特に面皰または頭が黒くなった座瘡に対してある程度の成功を収めてきたが、この状態は、治療が行われなくなるとしばしば元に戻る。さらに、局所的に適用されるレチノイン酸は非常に刺激性であり、その使用は、使用される濃度および適用の頻度に応じて患者にとって痛みを伴い得る。
【００９４】
多くの副作用が、大用量のビタミンＡ誘導体の投与を難しくしている。多くのビタミンＡ過剰症の症状には、体重減少、皮膚の落屑、脱毛、口腔および咽頭粘膜の刺激、鼻出血、頭痛、骨痛、肝臓でのビタミンＡの貯蔵による肝毒性、乳頭浮腫、偽脳腫瘍、脱塩、および骨の骨膜肥厚がある。ビタミンＡ誘導体および同様の副作用をもたらすオールトランスレチノイン酸による経口治療のこれらのおよび他の副作用のために、それらは皮膚病にはほとんど推奨されない。
【００９５】
さらに、レチノイドは、０．６〜３×１０５Ｍの範囲で線維芽細胞および上皮細胞に細胞傷害性であり（Ｖａｒａｎｉら、Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｉｎｖｅｓｔｉｇａｔｉｖｅ Ｄｅｒｍａｔｏｌｏｇｙ（１９９３）１０１、８３９〜８４２）、上皮細胞死を増加させる（Ｄｉｎｇら、Ｉｎｖｅｓｔ Ｏｐｈｔｈａｌｍｏｌ Ｖｉｓ Ｓｃｉ.２０１３ Ｊｕｎ ２６：５４（６）：４３４１−５０）ことが示されている。
【００９６】
ホフマン・ラ・ロシュ社によって最初にアキュテイン（ロアキュテイン）として販売されたイソトレチノインは、主に嚢胞性座瘡のために使用される薬である。副作用（進んだ骨年齢および早期骨端閉鎖（発育不全）、夜間視力の低下、骨化過剰症、炎症性腸疾患、ケロイド、乾性角結膜炎（ドライアイ）、乾皮症（乾燥肌）、催奇形性（先天性欠損）、うつ病、脳の変化）および高コストにより、イソトレチノインは、主に重度の嚢胞性座瘡および他の治療に応答しなかった座瘡に使用されている。座瘡治療は通常、局所薬（例えば、過酸化ベンゾイルおよびアダパレン）で始め、経口抗生物質が続き、最後の手段としてイソトレチノインが使用される。長い間使用されているにもかかわらず、これらの化合物の正確な作用機序は完全には解明されていない。一般的な仮説は、レチノイドがケラチノサイトの分化を正常化することである。他の可能性のあるレチノイドの機序には、接着斑タンパク質、抗増殖効果、脂質合成の調節、増殖因子およびサイトカインの下方制御が含まれ得る。
【００９７】
レチノイド類は、核内受容体であるそれらの受容体を介して多面的な数々の効果を発揮すると考えられている。２つのファミリーのＲＡＲおよびＲＸＲに属する少なくとも６種類のレチノイン酸受容体がある。ケラチノサイトで発現する核内受容体には、レチノイド受容体ＲＡＲおよびＲＸＲ、ビタミンＤ３受容体ならびに甲状腺ホルモン受容体が含まれ、それらの全てはケラチノサイト分化に影響を与え得る。レチノイン酸に対するＲＡＲγ受容体は、扁平上皮の形態形成および分化において重要な役割を果たしている。ＲＡＲαおよびＲＡＲγの両方が皮膚に存在しているが、ＲＡＲγが優勢種である。
【００９８】
レチノイン酸は、ケラチノサイトのトランスグルタミナーゼ活性および角化膜の形成を抑制することが示された。興味深いことに、全ての分化マーカーがレチノイン酸によって調節されているわけではない。培養ケラチノサイトがレチノイン酸によって処理された場合に、例えば、インボルクリンは影響を受けない。レチノイン酸は、活性化タンパク質１（ＡＰ−１）のアンタゴニストとして作用することにより、表皮ケラチノサイトの分化および増殖を調節する。ＡＰ−１は、十分に確立されたケラチノサイト分化の調節因子であるｆｏｓとＪｕｎのヘテロダイマーの組み合わせからなる。ケラチン１およびケラチン１０の両方は、皮膚がインビトロおよびインビボの両方においてレチノイン酸で処理された場合に、下方制御されることが示された。
【００９９】
いかなる理論または機序に縛られるものではないが、本明細書の以下に例示される遺伝子発現研究の結果によって示唆されるとおり、脂肪酸胆汁酸抱合体（ＦＡＢＡＣ）は、核内受容体の活性化を介さずに下流の生化学的カスケードの影響を介してレチノイド様の作用機構を示す。
【０１００】
いくつかの実施形態によると、ＦＡＢＡＣまたはそれを含む組成物の投与は、皮膚細胞におけるＡＢＣＡ１活性の促進、皮膚細胞におけるステアロイルＣｏＡ−デサチュラーゼ−１（ＳＣＤ１）活性の抑制、皮膚細胞におけるケラチン１および／またはケラチン１０の発現の下方制御ならびにそれらの任意の組み合わせからなる群から選択される少なくとも１つの効果をもたらす。それぞれの可能性は、本発明の別々の実施形態を表す。いくつかの実施形態によると、ケラチン１および／またはケラチン１０の発現の下方制御は、ケラチノサイト分化の下方制御を示す。いかなる理論または機序に縛られるものではないが、ケラチン１および／またはケラチン１０の下方制御によって示されるように、ＦＡＢＣＡによるケラチノサイト分化の下方制御は、濾胞開口部の目詰まりを防止するのに有利な効果をもたらし、したがって、限定されないが、座瘡などの皮脂レベルの増加の状態の治療に寄与する。
【０１０１】
ＳＣＤ−１は、飽和脂肪酸からのモノ不飽和脂肪酸の合成を触媒する酵素である。ＳＣＤ１は、肝臓、脂肪組織、骨格筋および皮膚で発現している。ＳＣＤ１欠損マウスを用いた実験およびＳＣＤ１阻害の実験により、皮膚に対する以下の効果が示された：皮脂腺形成不全（ＳＣＤ１欠損マウスにおける）、皮脂の脂質の減少、乾燥肌および脱毛症。研究者らは、ＳＣＤ１欠失時の皮脂の脂質の減少が、皮脂活動の増加に関連する尋常性座瘡などの疾患の治療に価値があり得ると述べている。しかし、ＳＣＤ１欠失は、過角化および炎症に関連することがさらに示されている（Ｓａｍｐａｔｈら、Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２００９，２８４：１９９６１−１９９７３）。
【０１０２】
興味深いことに、皮膚において、ＳＣＤ１活性の抑制はバリアの強度に影響を与えなかった。これは、補償機序の結果であり得る。ＳＣＤ１の抑制はケラチノサイトにおけるＡＢＣＡ１トランスポーター活性の増強およびバリアコレステロールレベルの減少をもたらすが、コレステロールおよびセラミドの代償的な高生産はバリアの補充につながり得る。
【０１０３】
脂腺細胞萎縮の原因は、ペルオキシソーム増殖因子活性化受容体（ＰＰＡＲ）を活性化するリガンドの減少とさらに関連し得る。他の核内ホルモン受容体と同様に、ＰＰＡＲは、リガンド活性化転写因子として作用する。その脂肪酸リガンドに結合すると、ＰＰＡＲαは、レチノイドＸ受容体（ＲＸＲ）とヘテロ二量体複合体を形成して転写を調節する。ＰＰＡＲγは、炎症性メディエーターであるプロスタグランジンおよびロイコトリエンによって活性化され、脂肪酸の貯蔵に関与するタンパク質の遺伝子発現を調節する。ＰＰＡＲβは、脂肪酸、プロスタグランジン、およびロイコトリエンによって弱く活性化される（Ｆａｊａｓ、Ｌ．ら、２００１）。ＰＰＡＲ活性化リガンドの減少は、以下につながり得る：
ＡＢＣＡ１トランスポーターの活性化、
レチノールエステル化の減少。
【０１０４】
本明細書の以下の表１は、座瘡につながる重要な生理的状態をまとめたものである。いかなる理論または作用機序に縛られるものではないが、本明細書の以下に示されるとおり、それらの構造および遺伝子発現研究から得られた実験データに基づく、いくつかの実施形態による、座瘡の治療における脂肪酸胆汁酸抱合体（ＦＡＢＡＣ）の活性を表１にさらにまとめる。
【０１０５】
【表１】
2016527307.tif 000004
【０１０６】
製剤
いくつかの実施形態によると、本発明の組成物は、活性薬剤として少なくとも１種類のＦＡＢＡＣを含む医薬組成物として製剤化される。いくつかの実施形態によると、本発明の組成物は、経口投与用に製剤化され、活性薬剤として少なくとも１種類のＦＡＢＡＣを含み、経口投与に適する少なくとも１種類の担体、希釈剤または賦形剤をさらに含む。
【０１０７】
いくつかの実施形態によると、本発明の組成物は、活性薬剤として少なくとも１種類のＦＡＢＡＣを含む局所用組成物として製剤化される。いくつかの実施形態によると、この局所用組成物は、対象の皮膚への局所投与のために製剤化される。
【０１０８】
本発明の組成物は、当技術分野で公知のプロセスによって、例えば、従来の混合、溶解、造粒、ドラッガ製造、研和、乳化、カプセル化、封入または凍結乾燥のプロセスによって製造できる。
【０１０９】
本発明に従って使用するための組成物はしたがって、薬学的に使用できる製剤への活性化合物の処理を容易にする賦形剤および補助剤を含む１種類または複数種類の生理学的に許容される担体を用いて従来の方法で製剤化されてもよい。適切な製剤は、選択される投与経路に依存する。
【０１１０】
いくつかの実施形態によると、本発明の局所用組成物は、組成物が皮膚に適用される際その分布を容易にするために少なくとも１種類のＦＡＢＡＣ用の希釈剤、分散剤またはビヒクルとして作用する治療的に、皮膚科学的にまたは化粧品として許容される担体を含む。水以外のビヒクルまたは水に加えて、ビヒクルは、液体または固体の皮膚軟化剤、溶媒、保湿剤、増粘剤および散剤を含んでよい。それぞれの可能性は、本発明の別々の実施形態を表す。
【０１１１】
いくつかの実施形態によると、本発明の組成物は、水性または非水性溶液、ローション、クリーム、ゲル、軟膏、泡、ムース、スプレー、エマルジョン、マイクロエマルジョン、接着パッチ、粉末などの形態で局所投与用に製剤化されてよい。それぞれの可能性は、本発明の別々の実施形態を表す。製剤は、例えば、白色ワセリンおよび／または鉱油を含む油性ベースの閉塞性組成物（ｏｃｃｌｕｓｉｖｅ ｃｏｍｐｏｓｉｔｉｏｎ）であってよい。いくつかの実施形態では、本組成物は、非グリース状または実質的に非グリース状であり、水ベースの製剤であり得る。
【０１１２】
いくつかの実施形態によると、本発明は、少なくとも１種類のＦＡＢＡＣまたは皮膚科学的に許容されるもしくは薬学的に許容されるその塩またはエステルを含み、さらに、治療的に許容される、化粧品として許容されるもしくは皮膚科学的に許容される希釈剤、担体または賦形剤を含む治療用組成物または皮膚用医薬品組成物を提供する。それぞれの可能性は、本発明の別々の実施形態を表す。
【０１１３】
いくつかの実施形態によると、本発明の組成物は、少なくとも１種類のＦＡＢＡＣを含む。いくつかの実施形態によると、本組成物中のＦＡＢＡＣは、皮脂レベルの変化に関連する状態の少なくとも１つの症状の治療および／または抑制および／または減弱を誘導するのに有効な量で存在する。本明細書で使用する用語「有効量」および「有効濃度」は互換的に使用される。
【０１１４】
いくつかの実施形態によると、本組成物中のＦＡＢＡＣの有効濃度は、約０．００５〜２０重量％／体積、必要に応じて０.０１〜１０重量％／体積、おそらく０.０１〜５重量％／体積、あるいは０.０５〜２重量％／体積である。それぞれの可能性は、本発明の別々の実施形態を表す。いくつかの実施形態によると、本発明の組成物中のＦＡＢＡＣの重量／体積濃度は、０．０１％〜２％、おそらく約０.１％〜２％、あるいは１％〜２％である。それぞれの可能性は、本発明の別々の実施形態を表す。いくつかの実施形態によると、本発明の組成物中のＦＡＢＡＣの重量／体積濃度は、少なくとも０．０１％である。いくつかの実施形態によると、本発明の組成物中のＦＡＢＡＣはアラムコールである。いくつかの実施形態によると、本発明の組成物中のＦＡＢＡＣはステアムコールである。いくつかの実施形態によると、本組成物中のＦＡＢＡＣの濃度は、皮脂レベル変化、好ましくは、皮脂レベルの上昇と関連する状態の少なくとも１つの症状の治療および／または改善および／または予防を提供する濃度である。それぞれの可能性は、本発明の別々の実施形態を表す。
【０１１５】
いくつかの実施形態では、本発明の組成物は、本発明のＦＡＢＡＣ以外の少なくとも１つの追加の有効成分をさらに含む。いくつかの実施形態では、本発明の組成物は、化粧品または外表皮膚治療に通常使用されている、本発明のＦＡＢＡＣ以外の少なくとも１つの追加の有効成分をさらに含む。そのような追加の有効成分の非限定的な例としては、以下のクラスの成分が挙げられるが、これらに限定されない：白色化剤、水分保持剤、抗酸化剤、油成分、紫外線吸収剤、界面活性剤、増粘剤、アルコール類、粉末成分、着色剤、水性成分、水、様々な皮膚栄養剤、安定化剤、抗炎症剤（非ステロイド性およびステロイド性）、抗ウイルス剤（過酸化ベンゾイル、オクトピロックス、エリスロマイシン、トリクロサン、アゼライン酸およびその誘導体など）、抗乾癬薬、皮脂混和剤、他の抗座瘡剤（落屑剤、角質溶解剤、面皰剤（ｃｏｍｅｄｏｌｙｔｉｃｓ）および剥離剤を含む）、抗菌剤（抗生物質および抗菌剤を含む）、抗真菌剤、フケ防止剤、ならびに抗原虫薬など。それぞれの可能性は、本発明の別々の実施形態を表す。
【０１１６】
いくつかの実施形態では、上記または下記の実施形態のいずれかと共に使用されるか、またはそれらと組み合わされてもよい抗生物質は、以下からなる群から選択される：ペニシリン、ポリケチド抗生物質、セファロスポリン、リンコサミド、キノロン、葉酸合成阻害剤、テトラサイクリン、リファマイシン、スルホンアミド、アミノグリコシド、フシジン酸、ポリペプチド系抗生物質、リポペプチド抗生物質、クロラムフェニコールおよびムピロシン。それぞれの可能性は、本発明の別々の実施形態を表す。
【０１１７】
いくつかの実施形態では、上記または下記の実施形態のいずれかと共に使用されるか、またはそれらと組み合わされてもよい抗生物質は、局所使用に適する抗生物質である。いくつかの実施形態では、上記または下記の実施形態のいずれかと共に使用されるか、またはそれらと組み合わされてもよい抗生物質は、経口使用に適する抗生物質である。
【０１１８】
さらなる実施形態では、少なくとも１つの追加の有効成分は、座瘡の治療のために使用されかつ／または承認された成分である。さらなる実施形態では、少なくとも１つの追加の有効成分は、座瘡の治療のために使用および／または承認され、局所投与に適する成分である。いくつかの実施形態によると、少なくとも１つの追加の有効成分は、座瘡の治療のために使用および／または承認された局所投与に適する成分であり、過酸化ベンゾイル、局所レチノイド（例えば、トレチノイン、アダパレン、イソトレチノイン、タザロテン）、および／または局所抗生物質（例えば、クリンダマイシン、エリスロマイシン、テトラサイクリン）を含むが、これらに限定されない。それぞれの可能性は、本発明の別々の実施形態を表す。このような局所治療には、他の局所療法（例えば、サリチル酸、イオウ、レゾルシノール、スルファセタミドナトリウム、塩化アルミニウム、亜鉛、ニコチンアミド、クエン酸トリエチル／リノール酸エチル、ダプソン、タウリンブロマミン（ｔａｕｒｉｎｅ ｂｒｏｍａｍｉｎｅ）、アゼライン酸、スルファセタミドナトリウム１０％／硫黄５％）ならびに局所剤の組み合わせ（例えば、異なる作用機序を有する局所治療の組み合わせ）が含まれ得る。
【０１１９】
いくつかの実施形態によると、開示される方法は、座瘡の治療のために使用および／または承認されている追加の活性薬剤の投与をさらに含む。いくつかの実施形態によると、座瘡の治療のために使用されるか、かつ／または承認された追加の活性薬剤は、局所投与用に構成される。いくつかの実施形態によると、座瘡の治療のために使用されかつ／または承認された追加の活性薬剤は、経口投与用に構成される。
【０１２０】
いくつかの実施形態では、座瘡の治療のために使用および／または承認され、経口治療として投与される少なくとも１種類の追加の活性薬剤には、経口抗生物質（例えば、テトラサイクリン、オキシテトラサイクリン、ドキシサイクリン、リメサイクリンまたはあまり好ましくないがミノサイクリンなどのテトラサイクリン類；コトリモキサゾール；シプロフロキサシンなどのキノロン類；アミノグリコシド類；クロラムフェニコール；クリンダマイシン；エリスロマイシンおよびアジトロマイシンなどのマクロライド類；トリメトプリム）、経口避妊薬（例えば、エチニルエストラジオールおよびプロゲストゲンなどのエストロゲンを含む複合経口避妊薬；プロゲストゲン；エストロゲン）、ならびに／または経口イソトレチノインが含まれるが、これらに限定されない。それぞれの可能性は、本発明の別々の実施形態を表す。
【０１２１】
本発明の組成物は、水性溶液または含水アルコール溶液、可溶化系、エマルジョン、散剤、油類、水性ゲルまたは無水ゲル、血清、軟膏剤、エアロゾル剤、水−油二相系、水−油−粉末三相系、泡などの形態で存在してよい。それぞれの可能性は、本発明の別々の実施形態を表す。いくつかの実施形態では、本組成物は、洗顔料、スプレー、軟膏（ｓａｌｖｅ）、軟膏（ｏｉｎｔｍｅｎｔ）、ローション、エマルジョン、クリーム、ゲル、エッセンス（美容ローション）、パック、パッチおよびマスクからなる群から選択される形態で適用される。それぞれの可能性は、本発明の別々の実施形態を表す。
【０１２２】
他の実施形態では、メイクアップ化粧品の場合などにおいて、本組成物は局所用であり、ファンデーションなどの広範囲の種類の化粧品と共に使用されてよい。さらなる実施形態では、局所用組成物は、トイレタリー製品、例えば、ボディーソープ、および洗顔石鹸などの形態で適用される。いくつかの実施形態によると、本組成物は、医薬部外品として製剤化されてよい。いくつかの実施形態によると、医薬部外品の場合において、本組成物は、様々な軟膏などの幅広い用途用に製剤化できる。
【０１２３】
本発明の組成物の種類または形態は、これらの形態および種類に限定されない。いずれの場合においても、当業者は、添加剤、それらの量および選択される製剤が本発明による組成物の所望の有利な特性に有害ではないように選択されることを保証する。
【０１２４】
いくつかの実施形態によると、開示される組成物は、水溶液、クリーム、ローション、油中水型エマルジョンまたは水中油型エマルジョン、多重エマルジョン、シリコーンエマルジョン、マイクロエマルジョン、ナノエマルジョン、ゲル、血清およびミルクからなる群から選択される形態で製剤化された局所用組成物である。それぞれの可能性は、本発明の別々の実施形態を表す。
【０１２５】
開示される組成物の適切な局所製剤の非限定的な例としては、以下のものが挙げられる。
【０１２６】
ローション類およびクリーム類
いくつかの実施形態によると、本組成物はローションとして製剤化される。ローション類は、本明細書に記載されるように有効濃度の１種類または複数種類のＦＡＢＡＣ化合物を含有する。本発明の組成物はまた、滑剤および増粘剤のいずれかもしくはそれらの両方として機能できる少なくとも１種類または複数種類の皮膚軟化剤を含んでもよい。皮膚軟化剤は合計で、本組成物の約０.１重量％〜約５０重量％、好ましくは約１重量％〜約１０重量％を占めてよい。特定の実施形態によると、皮膚軟化剤は本組成物の少なくとも０．０１重量％を占めてよい。ヒトの皮膚への適用に適するものとして当業者に公知の任意の皮膚軟化剤を使用してよい。それらには以下のものが含まれるが、これらに限定されない：鉱油、ワセリン、パラフィン、セレシン、オゾケライト、微結晶ワックス、ポリエチレン、およびペルヒドロスクアレンを含む炭化水素の油類およびワックス類；シリコーン油類；植物源、動物源および海洋源由来のものを含むトリグリセリドの脂肪類および油類；ホホバオイルおよびシアバターを含む；アセチル化モノグリセリドなどのアセトグリセリドエステル類；エトキシル化グリセリルモノステアレートなどのエトキシル化グリセリド；脂肪酸類、脂肪アルコール類ならびにそれらの誘導体。それぞれの可能性は、本発明の別々の実施形態を表す。他の適切な皮膚軟化剤には、ラノリンおよびラノリン誘導体；多価アルコール類およびポリエーテル誘導体類；多価アルコールエステル類；ワックスエステル類；植物ワックス類；レシチンおよび誘導体などのリン脂質；コレステロールおよびコレステロール脂肪酸エステル類を含むがこれらに限定されないステロール類；脂肪酸アミド類、エトキシル化脂肪酸アミド類、および固体脂肪酸アルカノールアミド類などのアミド類が含まれる。それぞれの可能性は、本発明の別々の実施形態を表す。
【０１２７】
ローション類は、さらに乳化剤を約１％〜約１０％、より好ましくは２％〜５％含有してもよい。それぞれの可能性は、本発明の別々の実施形態を表す。乳化剤は、非イオン性、アニオン性、カチオン性またはそれらの混合物であってよい。それぞれの可能性は、本発明の別々の実施形態を表す。好適な乳化剤は、当業者に知られている。このようなローション類およびクリーム類の他の従来の成分が含まれてよい。１つのこのような添加剤は、組成物の１％〜１０％のレベルの増粘剤である。適切な増粘剤の例としては、架橋されたカルボキシポリメチレンポリマー、エチルセルロース、ポリエチレングリコール、トラガカントゴム、カラヤゴム、キサンタンガム、ベントナイトおよび他の粘土、ヒドロキシエチルセルロース、ならびにヒドロキシプロピルセルロースが挙げられるが、これらに限定されない。それぞれの可能性は、本発明の別々の実施形態を表す。
【０１２８】
いくつかの実施形態によると、ローション類およびクリーム類は、単に全ての成分を混合することによって製剤化される。いくつかの実施形態によると、ＦＡＢＡＣは、混合物中に溶解されるか、懸濁されるか、または他の方法で均一に分散されている。
【０１２９】
溶液類および懸濁液類
いくつかの実施形態によると、本組成物は溶液として製剤化される。いくつかの実施形態によると、本組成物は懸濁液として製剤化される。いくつかの実施形態によると、水性または非水性であり得る溶液類は、本明細書に開示されるような有効濃度の１種類または複数種類のＦＡＢＡＣ化合物を含有するように製剤化される。
【０１３０】
溶液中の溶媒または溶媒系の一部として有用であり得る適切な有機物質は、以下の通りである：プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、ポリプロピレングリコール、グリセリン、ソルビトールエステル類、１，２，６−ヘキサントリオール、エタノール、イソプロパノール、酒石酸ジエチル、ブタンジオール、およびこれらの混合物。それぞれの可能性は、本発明の別々の実施形態を表す。このような溶媒系には水も含まれ得る。
【０１３１】
いくつかの実施形態によると、本組成物は、エマルジョンとして製剤化される。本発明の組成物がエマルジョンとして製剤化される場合、脂肪相の割合は、本組成物の総重量に対して約５重量％〜約８０重量％、好ましくは約５重量％〜約５０重量％の範囲であり得る。それぞれの可能性は、本発明の別々の実施形態を表す。エマルジョン形態で組成物に組み込まれる油類、乳化剤類および共乳化剤類は、化粧品または皮膚科学の分野の当業者に公知のものの中から選択される。
【０１３２】
溶液類または懸濁液類として製剤化される組成物は、皮膚に直接適用されるか、または、エアロゾルとして製剤化され、スプレー、泡もしくはムースとして皮膚に適用されてもよい。それぞれの可能性は、本発明の別々の実施形態を表す。エアロゾル組成物は、適切な噴霧剤をさらに約２０％〜８０％、好ましくは３０％〜５０％含有してよい。それぞれの可能性は、本発明の別々の実施形態を表す。このような噴霧剤の例としては、クロロ化、フルオロ化およびクロロフルオロ化された低分子量の炭化水素が挙げられ得るが、これらに限定されない。亜酸化窒素、二酸化炭素、ブタン、およびプロパンも、噴霧ガスとして使用され得る。これらの噴霧剤は、容器の内容物を放出するのに適する量および圧力下で、当技術分野で知られているように使用される。加圧エアロゾルの場合には、投薬単位は、計量された量を送達するためのバルブを提供することによって決定され得る。
【０１３３】
ゲル類および固体類
いくつかの実施形態によると、本組成物はゲルとして製剤化される。ゲル組成物は、前述の溶液または懸濁液組成物に適切な増粘剤を単に混合することによって製剤化され得る。適切な増粘剤の例については、ローションに関連して本明細書の上記で説明した。いくつかの実施形態によると、ゲル化組成物は、有効濃度の少なくとも１種類のＦＡＢＡＣ化合物を含有する。いくつかの実施形態によると、本組成物は、前述のような有機溶媒をさらに約５％〜約７５％、増粘剤を約０.５％〜約２０％含み、残部は水または他の水性担体である。
【０１３４】
他の実施形態では、本発明の溶液類、懸濁液類、ローション類およびゲル類として製剤化される組成物は、皮膚適用のための泡またはムースとして製剤化される。それぞれの可能性は、本発明の別々の実施形態を表す。泡またはムースとしての製剤に関連する担体は、例えば、国際特許出願公開ＷＯ２００４／０３７２２５および米国特許第６，７３０，２８８号に教示されている。
【０１３５】
いくつかの実施形態によると、本組成物は固体形態として製剤化される。いくつかの実施形態によると、本組成物は半固体形態として製剤化される。いくつかの実施形態によると、半固体形態はエマルジョンまたはマイクロエマルジョンである。半固体形態の組成物は、唇または身体の他の部分への適用のために意図されたスティック型の組成物として製剤化され得る。固体はまた、前述の皮膚軟化剤を約５０％〜約９８％含有してもよい。この組成物は、適切な増粘剤を約０．１％〜約２０％ｗ／ｗ含有し、所望であればまたは必要に応じて、乳化剤類および水または緩衝液類を含有してよい。ローション類に関して前述した増粘剤は、固体形態の組成物に適切に使用され得る。メチルパラベンもしくはエチルパラベン、香料、または色素などを含む防腐剤などの他の成分は、望ましい安定性、香りもしくは色、または他の望ましい特性を提供することが当技術分野で公知であり、皮膚への局所適用のための組成物にさらに添加され得る。
【０１３６】
経口投与
いくつかの実施形態によると、本発明の組成物は、経口投与用に製剤化される。いくつかの実施形態によると、本発明の組成物は、経口投与用に製剤化され、有効成分として本発明の少なくとも１種類のＦＡＢＡＣを含む医薬組成物である。
【０１３７】
いくつかの実施形態によると、経口投与は、硬ゼラチンカプセルもしくは軟ゼラチンカプセル、丸剤、カプセル、錠剤、コーティング錠、糖衣錠、エリキシル剤、懸濁剤、液剤、ゲル、スラリー、シロップまたは吸入剤およびそれらの制御放出形態である。それぞれの可能性は、本発明の別々の実施形態を表す。
【０１３８】
経口投与に適する担体は、当技術分野で公知である。経口使用のための組成物は、錠剤または糖衣錠コアを得るために、所望であれば適当な助剤を添加した後、固体の賦形剤を用い、必要に応じて得られた混合物を粉砕し、顆粒の混合物を加工して製造されてもよい。適切な賦形剤の非限定的な例としては、ラクトース、スクロース、マンニトール、またはソルビトールを含む糖類、トウモロコシデンプン、コムギデンプン、コメデンプン、ジャガイモデンプン、ゼラチン、トラガカントゴム、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、およびカルボメチルセルロースナトリウムなどのセルロース調製物、ならびに／またはポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）などの生理学的に許容されるポリマー類などの充填剤が挙げられる。それぞれの可能性は、本発明の別々の実施形態を表す。
【０１３９】
必要に応じて、架橋ポリビニルピロリドンなどの崩壊剤、寒天、またはアルギン酸もしくはアルギン酸ナトリウムなどのその塩を本組成物に添加してもよい。例えば、ディスペンサーで使用するためのゼラチンのカプセル類およびカートリッジ類は、少なくとも１種類のＦＡＢＡＣおよびラクトースまたはデンプンなどの適切な粉末基剤の粉末混合物を含んで製剤化されてよい。
【０１４０】
経口投与用の固体剤形には、カプセル、錠剤、丸剤、散剤、および顆粒剤が含まれ得る。このような固体剤形において、有効成分は、スクロース、ラクトース、またはデンプンなどの少なくとも１種類の不活性な薬学的に許容される担体と混合されてよい。このような剤形は、不活性希釈剤以外の追加の物質、例えば、ステアリン酸マグネシウムなどの滑剤を含んでもよい。カプセル剤、錠剤および丸剤の場合、剤形は緩衝剤を含んでもよい。錠剤および丸剤はさらに、腸溶性コーティングと共に調製されてもよい。本明細書で使用する用語「経腸コーティング」は、消化器系内の組成物吸収の場所を制御するコーティングを指す。
【０１４１】
経口投与用の液体剤形は、湿潤剤、乳化剤および懸濁剤などのアジュバント、ならびに甘味剤、香味剤および香料をさらに含んでもよい。
【０１４２】
添加物類
いくつかの実施形態によると、本発明の組成物は、希釈剤、防腐剤、研磨剤、固化防止剤、帯電防止剤、結合剤、緩衝剤、分散剤、皮膚軟化剤、乳化剤、共乳化剤、湿潤剤または皮膚軟化剤、繊維状物質、皮膜形成剤、固定剤、発泡剤、泡安定剤、発泡ブースター、ゲル化剤、潤剤、防湿剤、可塑剤、防腐剤、噴霧剤、安定剤、界面活性剤、懸濁化剤、増粘剤、キレート剤、金属イオン封鎖剤、コンディショニング剤、湿潤剤、液化剤およびそれらの組み合わせからなる群から選択される少なくとも１種類の添加剤をさらに含む。それぞれの可能性は、本発明の別々の実施形態を表す。いくつかの実施形態によると、少なくとも１種類の添加剤は局所投与に適する。いくつかの実施形態によると、少なくとも１種類の添加剤は経口投与に適する。
【０１４３】
本発明の範囲内で使用される任意の薬剤、薬剤の組み合わせおよび組成物では、皮膚科学的に有効な量すなわち用量は、最初に細胞培養アッセイから推定できる。非限定的な例では、用量は、細胞培養において決定されるようなＩＣ５０（例えば、表皮細胞の増殖の半最大抑制を達成する試験化合物の濃度）を含む循環濃度範囲を動物モデルにおいて達成するように処方され得る。このような情報を用いて、より正確にヒトにおける有用な用量を決定できる。
【０１４４】
局所用組成物用の添加剤の他の例としては、日焼け止め剤および日焼け剤が挙げられ得る。日焼け止め剤は、一般的に紫外線を遮断するために使用されるそのような物質を含んでよい。代表的な化合物は、ＰＡＢＡ、桂皮酸塩およびサリチル酸塩の誘導体である。例えば、メトキシ桂皮酸オクチルおよび２−ヒドロキシ−４−メトキシベンゾフェノン（オキシベンゾンとしても知られている）を使用できる。メトキシ桂皮酸オクチルおよび２−ヒドロキシ−４−メトキシベンゾフェノンは、それぞれｐａｒｓｏｌ  ＭＣＸおよびベンゾフェノン−３としても知られている。本組成物に使用される日焼け止め剤の量は、所望のＵＶ照射保護の程度に応じて変わり得る。本組成物に添加される日焼け止め剤は、活性化合物（すなわち、少なくとも１種類のＦＡＢＡＣ）と適合しなければならないが、一般に、本組成物は日焼け止め剤を約１％〜約２０％含んでよい。正確な量は、選択された日焼け止め剤および所望の太陽光線保護指数（ＳＰＦ）に応じて変わり得る。
【０１４５】
本発明の組成物は、酸化防止剤／ラジカルスカベンジャーをさらに含んでよい。酸化防止剤／ラジカルスカベンジャーを含むと、本組成物の利点を増大させることができる。酸化防止剤／ラジカルスカベンジャーは、本組成物の総重量の約０.１％〜約１０％の濃度範囲で本発明の組成物に添加されてよい。酸化防止剤／ラジカルスカベンジャーには、アスコルビン酸（ビタミンＣ）およびその塩、ならびにトコフェロール（ビタミンＥ）が含まれるが、これらに限定されない。
【０１４６】
本発明の組成物は、本発明のＦＡＢＡＣ以外の少なくとも１種類の追加の抗座瘡剤をさらに含んでよい。既知の抗座瘡剤の非限定的な例としては、アゼライン酸、サリチル酸、過酸化ベンゾイルおよびイオウ化合物が挙げられる。特定のビタミンＡ代謝産物、ならびにビタミンＡのアゴニスト、誘導体およびプロドラッグは、本発明の組成物に組み込まれてよい。本発明の文脈で有用であり得るビタミンＡ剤の例としては、限定されないが、公知の様々なレチノール、レチノイン酸およびレチノイン酸受容体（ＲＡＲ）アゴニストが挙げられる。それぞれの可能性は、本発明の別々の実施形態を表す。ＲＡＲアゴニストには、限定されないが、クロマン類、チオクロマン類、テトラヒドロキノリン類、置換テトラヒドロナフタレン類、置換ジヒドロナフタレン類、三置換フェニル、芳香族四環性化合物、置換シクロヘキサン類、置換シクロヘキセン類、置換シクロヘキサンジエン酸類（Ｃｙｃｌｏｈｅｘａｎｅｄｉｅｎｏｉｃ ａｃｉｄｓ）、置換アダメンタン類（ａｄａｍｅｎｔａｎｅｓ）、置換ジアリール、ヘテロアリール化合物、ならびにそれらの組み合わせおよびさらに多くのものが含まれ得る。それぞれの可能性は、本発明の別々の実施形態を表す。
【０１４７】
ビタミンＣ、またはアスコルビン酸は、非常に強力な抗酸化物質であり、さらにはＵＶＡおよびＵＶＢ光線に対し保護的であり得る。ビタミンＥは、特にαトコフェロール（ビタミンＥの一形態）の局所用クリームが皮膚の粗さ、顔の小じわの長さ、およびしわの深さを減少させたことを、複数の研究が示唆している。マウスの研究でも、それを使用することでＵＶによる皮膚癌が減少することが報告されている。ビタミンＫも、毛細血管の損傷を治療するのに有用であり得る。いくつかの実施形態によると、本組成物は、ビタミンＣ、ビタミンＥ、ビタミンＫおよびそれらの任意の組み合わせのうちの少なくとも１つをさらに含む。それぞれの可能性は、本発明の別々の実施形態を表す。
【０１４８】
緑茶および紅茶ならびにそれらの抽出物は、本発明の組成物への添加剤として適し得る。本組成物への添加剤として使用できる他の植物由来の薬剤には、ザクロおよび大豆の抽出物、アロエ、生姜、ブドウ種子抽出物、ならびにサンゴ抽出物が含まれるが、これらに限定されない。
【０１４９】
特定の銅含有化合物は、皮膚を保護し、かつその修復を助けることができる。注目すべきは、銅自体は毒性金属であり、これは銅に結合するものを含む生成物内でのみ使用されるべきである。
【０１５０】
色補正剤は、本発明の局所用組成物への適切な添加剤であり、シミが顕著である場合に所望され得る。例えば、緑色の中和剤は赤色病変をマスクでき、黄色はクマおよびあざをカモフラージュでき、白は見かけのしわを最小限に抑えるのに役立ち得る。他の可能な添加剤には、ヒアルロン酸などのグリコサミノグリカンが含まれる。
【０１５１】
生産物のパッケージ化およびキット類
使用時には、少量の、例えば、約０.１ｍｌ〜約１００ｍｌの局所用組成物が、適当な容器または塗布器から皮膚の露出領域に適用でき、次いで、必要であれば、手、指もしくは適当なデバイスを使用して皮膚の上に広げられるか、かつ／または皮膚の中に擦り込まれ得る。いくつかの実施形態によると、本組成物は、手または顔の治療として使用するために特別に製剤化され得る。
【０１５２】
製剤化する場合には、本組成物は、その粘性および消費者の使用目的に適合する適切な容器にパッケージ化できる。例えば、ローションまたはクリームとして製剤化される局所用組成物は、ボトル、もしくは噴霧剤駆動エアロゾルデバイスまたは指操作に適するポンプを備えた容器にパッケージ化できる。本組成物がクリームとして製剤化される場合には、チューブもしくは蓋付きジャーなどの非変形ボトルまたはスクイーズ容器に単に保存されてよい。したがって、いくつかの実施形態によると、本発明はまた、本明細書で定義されるような組成物を含有する密閉容器も提供する。容器の形状は本発明では限定されず、チューブ、ポンプディスペンサー、圧縮ディスペンサー、ボトル、スプレー、またはサシェなどであり得る。
【０１５３】
いくつかの実施形態では、本発明の化合物または組成物は、投与の準備ができた形態でパック内に提供される。他の実施形態では、本化合物または本組成物は、必要に応じて投与用の最終溶液（複数可）を作製するのに必要な希釈剤と共に、パック内に濃縮形態で提供される。さらに他の実施形態では、生産物は、本発明に有用な化合物を固体形態で含み、必要に応じて、本発明に有用な化合物に適する溶媒または担体を有する別の容器を含む。
【０１５４】
いくつかの実施形態によると、本発明は、第１の適切な容器内に本発明の組成物を含むキットを提供する。いくつかの実施形態によると、本発明は、第１の適切な容器内に本発明の少なくとも１種類のＦＡＢＡＣを含むキットを提供する。いくつかの実施形態によると、キットは、第一の容器以外の少なくとも１つの容器をさらに含む。いくつかの実施形態によると、上記少なくとも１つの他の容器は、少なくとも１種類の希釈剤、賦形剤、担体、溶媒または添加剤を含む。それぞれの可能性は、本発明の別々の実施形態を表す。いくつかの実施形態によると、本発明の組成物は、少なくとも１種類のＦＡＢＡＣを含む第一の容器の内容物と上記少なくとも１つの他の容器の内容物を組み合わせることによって形成される。いくつかの実施形態によると、このキットは、本発明の組成物の使用および／または調製のための説明書をさらに含む。それぞれの可能性は、本発明の別々の実施形態を表す。
【０１５５】
さらに他の実施形態では、上記のパック類／キット類は、他の構成要素、例えば、生成物の希釈、混合および／または投与のための説明書、他の容器、シリンジ、針などを含む。それぞれの可能性は、本発明の別々の実施形態を表す。他のこのようなパック／キットの構成要素は、当業者には容易に明らかであろう。
【０１５６】
以下の実施例は、本発明のいくつかの実施形態をより完全に説明するために提示される。しかし、それらは、決して本発明の広い範囲を限定するものとして解釈されるべきではない。
【０１５７】
実施例
実施例１．細胞毒性アッセイ
研究の概要
全層表皮培養物（ＥＦＴ−４００、ＭａｔＴｅｋ社）を用いて、試験物質（ステアムコール）の局所適用に応答する毒性を決定した。以前の生存率アッセイは、４０.０、１３.３、４.４、１.５μｇ／ｍＬの濃度およびビヒクル単独（ＤＭＳＯ）で行った。毒性は観察されなかった（データは示さず）。
【０１５８】
実験手順
試験物質を粉末として提供した。試験溶液を、１ｍＬのＤＭＳＯに適切な量の粉末物質を添加することにより調製した。より低い濃度は、１００％のＤＭＳＯで連続希釈することにより作製した。最終的な試験物質濃度および処理を以下にまとめる：２％のステアムコール（２０，０００μｇ／ｍＬ）；１％のステアムコール（１０，０００μｇ／ｍＬ）；０.１％のステアムコール（１０００μｇ／ｍＬ）；０.０１％のステアムコール（１００μｇ／ｍＬ）；ビヒクル対照（１００％のＤＭＳＯ）；および未処理の対照。
【０１５９】
ＭａｔＴｅｋプロトコルに従って全層皮膚培養物（ＥＦＴ−４００）を維持し、この培養物を、試験物質の適用前に２４時間、３７℃、５％ＣＯ２で平衡化した。試験物質を、無菌技術を使用して各培養物の表面に適用した（１０μＬを各培養物に適用した）。２つの培養物を各処理群に割り当て、以下に示す生存率はそれぞれ２つの培養物の生存率の平均である。２つのＥＦＴ培養物が未処理の対照として供され（図２では陰性対照とも呼ばれる）、他の２つのＥＦＴ培養物が陽性対照として供された（１００μＬの１％トリトンＸ−１００）。
【０１６０】
試験物質との２４時間のインキュベーション期間後に、培養物をＭＴＴ[（３，４，５−ジメチルチアゾール−２−イル）−２，５−ジフェニルテトラゾリウムブロミド]アッセイ（試薬はＭａｔＴｅｋ社から購入）を用いて細胞毒性分析のために処理した。生存組織はＭＴＴを、光の特定の波長の吸光度（Ａ５７０）を測定することによって検出される青色ホルマザン塩へと変換した。生存率は、以下の式：[処理Ａ５７０／未処理Ａ５７０]×１００を用いて、試験培養物のＡ５７０測定値を未処理の対照培養物のＡ５７０測定値と比較することによって計算した。
【０１６１】
結果
試験した濃度はいずれも細胞生存率に有意な影響をもたらさなかった（図２、表２）。試験したステアムコールの全ての希釈物について細胞生存率は、未処理対照と比較して１００％に近かった。これらの結果は、０．６〜３×１０５Ｍの範囲で線維芽細胞および上皮細胞に細胞傷害性であり（Ｖａｒａｎｉら、Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｉｎｖｅｓｔｉｇａｔｉｖｅ Ｄｅｒｍａｔｏｌｏｇｙ（１９９３）１０１、８３９〜８４２）、上皮細胞死を増加させる（Ｄｉｎｇら、Ｉｎｖｅｓｔ Ｏｐｈｔｈａｌｍｏｌ Ｖｉｓ Ｓｃｉ.２０１３ Ｊｕｎ ２６：５４（６）：４３４１−５０）ことが示されているレチノイドを上回る、ＦＡＢＡＣの有利な効果を示す。
【０１６２】
【表２】
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【０１６３】
実施例２．コレステロール流出ならびにＡＢＣＡ１のｍＲＮＡレベルおよびタンパク質レベルに対するステアムコールまたはアラムコールの効果
ステアムコールを、［３Ｈ］コレステロールの存在下でコレステロール負荷を測定するために、ヒト皮膚線維芽細胞とともに２０時間インキュベートした。一連の洗浄およびコレステロールアクセプターを含む流出物の添加後に、培地を収集し、遠心分離し、細胞結合型コレステロールを、類似のＦＡＢＡＣの存在下および非存在下で流出したコレステロールと比較した。この研究プロジェクトには、ＡＢＣＡ１のｍＲＮＡの定量化およびＡＢＣＡ１の直接測定も含まれた。結果は、線維芽細胞におけるコレステロール流出が著しく増強されたこと、かつ流出がＦＡＢＡＣの存在下で起こった場合に、ＡＢＣＡ１タンパク質濃度が未処理細胞と比較して約２倍増加したことを実証した。
【０１６４】
同様に、細胞を［３Ｈ］コレステロールとプレインキュベートし、４回洗浄し、次いでアラムコールを含むまたは含まないインキュベーション培地中に２０時間置いた。インキュベーション後、培地中および細胞内の放射能を別々に測定した。培地中の放射能を全放射能（細胞＋培地）で割ることによってコレステロール流出率を算出した。結果は、線維芽細胞におけるコレステロール流出が著しく増強されたこと、かつ流出がアラムコールの存在下で起こった場合に、ＡＢＣＡ１タンパク質濃度が未処理細胞と比較して約２倍増加したことを実証した。
【０１６５】
実施例３．皮膚培養での遺伝子発現に対するステアムコールの効果
全層インビトロ皮膚培養モデルであるＥｐｉｄｅｒｍ ＦＴ（ＭａｔＴｅｋ社、ＭＡ）をステアムコールで処理した。ＤＭＳＯ中の非毒性濃度のステアムコール（０.５％、５０００μｇ／ｍＬ）を各試験培養物の表面に適用し、適用後２４時間の時点で細胞を収集した。対照細胞は、ステアムコールを含まないＤＭＳＯで同様に処理した。遺伝子発現分析のために組織をＲＮＡｌａｔｅｒに収集した。遺伝子発現を、Ｔａｑｍａｎ低密度アレイ（ＴＬＤＡ）形式の検証されたＴａｑｍａｎ遺伝子発現アッセイを用いて分析した。皮膚において様々な既知の機能を調節する、ＡＢＣＡ１およびＳＣＤ１遺伝子を含む９４個の遺伝子を分析した。検証されたＴａｑｍａｎ遺伝子発現アッセイを用いて、実験のセットアップを９６ウェルフォーマットで行った。それぞれの遺伝子を２重にアッセイした。０．５％ステアムコール群をＤＭＳＯ対照群と比較するために、ＳｔａｔＭｉｎｅｒソフトウェアｖ４.２を用いて統計を行った（対応のないｔ検定、ｐ≦０.０５、Ｎ＝４）。
【０１６６】
Ｅｐｉｄｅｒｍ ＦＴ培養物中の遺伝子発現に対するステアムコールの効果は、パネル中の９４個の選択された遺伝子のうち、２つの遺伝子ＫＲＴ １（ケラチン１）およびＫＲＴ  １０（ケラチン１０）が、ＤＭＳＯで処理した細胞の２倍を超える統計学的に有意な偏差を示したことを明らかにした（以下の表３参照）。ＡＢＣＡ１のｍＲＮＡレベルには有意な変化は観察されなかった。
【０１６７】
【表３】
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【０１６８】
表３に示すとおり、ステアムコールは、ケラチノサイト分化のマーカーとして知られているケラチン１およびケラチン１０の発現を大幅に抑制する。分化率の低下は、角質細胞へのケラチノサイトの角質化率を低下させ、毛包脂腺開口部の孔の目詰まりを軽減し、したがってより効果的な皮脂の排出を可能にする。この効果は、座瘡の治療のために使用されるレチノイン酸およびサリチル酸の効果と同様である。
【０１６９】
実施例４．ケラチノサイト分化に対するＦＡＢＡＣの効果
ケラチノサイト分化に対する開示されるＦＡＢＡＣの効果を調べるために、高度に分化した全層インビトロ皮膚培養モデルＥｐｉｄｅｒｍ ＦＴ（ＭａｔＴｅｋ社、ＭＡ）を使用する。二重の皮膚培養物を、ＤＭＳＯ中の３つの異なる濃度のステアムコールおよびＤＭＳＯ中の３つの異なる濃度のアラムコールで処理する。試験濃度のうちの１つは、ＫＲＴ１およびＫＲＴ１０の遺伝子発現を低減するのに有効であった０.５％（５０００μｇ／ｍＬ）である。２つの未処理の皮膚培養物およびビヒクル単独（ＤＭＳＯ）で処理した２つの培養物を陰性対照として使用する。レチノイン酸で処理した２つの皮膚培養物を、陽性対照として使用する。
【０１７０】
各試験培養物の表面への本組成物の適用後２４時間の時点で細胞を収集する。タンパク質を、細胞の一部から抽出し、ケラチン１、ケラチン１０、ＳＣＤ１およびＡＢＣＡ−１に特異的な１次抗体を用いるウエスタンブロット分析ならびにＥＬＩＳＡ分析に供する。細胞の別の一部を固定し、ケラチン１、ケラチン１０、ＳＣＤ１およびＡＢＣＡ−１に特異的な一次抗体を用いる免疫組織化学的染色に供する。
【０１７１】
ケラチン１および／またはケラチン１０の発現の下方制御は、ケラチノサイト分化の低下を示す。
【０１７２】
実施例５．アクネ菌の挙動に対するＦＡＢＡＣの効果
プロピオニバクテリウム・アクネス（アクネ菌）は、過剰な皮脂の存在下で繁殖し、尋常性座瘡に重要な役割を果たしている共生生物である。治療に対するアクネ菌の耐性に関連する１つの障害は、マイクロフィルムコロニーを発達させる傾向である。浮遊性の生物体と比較してリパーゼ活性の増加を特徴とする、座瘡患者から単離されたアクネ菌株は、インビトロでバイオフィルムを形成する。リパーゼは、炎症を促進する刺激性脂肪酸の生成に、したがって、面皰における痒みの感覚に少なくとも部分的に関与し得る。
【０１７３】
アクネ菌の挙動に対するＦＡＢＡＣの効果を調べるために、いくつかの商業由来および／または臨床由来のアクネ菌株が使用される。ＦＡＢＡＣ（ステアムコールおよび／またはアラムコール）を使用して細菌培養物を処理し、以下のパラメータを検討する：細菌増殖の最小阻止濃度（ＭＩＣ）、細菌の死滅までの時間、最小バイオフィルム根絶濃度（ＭＢＥＣＴＭ）、リパーゼ活性および形態学的変化。陽性対照としては、以下の物質が対応する細菌培養物に投与される：エリスロマイシン、クリンダマイシン、テトラサイクリン、サリチル酸およびクロルヘキシジン。
【０１７４】
実施例６．ＦＡＢＡＣの抗炎症作用の検討
高度に分化した全層インビトロ皮膚培養モデル（Ｅｐｉｄｅｒｍ ＦＴ、ＭａｔＴｅｋ社、ＭＡ）を使用して、ＦＡＢＡＣの抗炎症作用を調べる。皮膚培養物を、炎症を誘発するために酸化スクアレンまたはホルボールエステルで処理し、ＩＬ−８レベルを調べることによって炎症を確認する。
【０１７５】
次に、二重の皮膚培養物をいくつかの異なる濃度のＦＡＢＡＣ（ＤＭＳＯ中のステアムコールまたはアラムコール）で処理する。２つの未処理皮膚培養物およびビヒクル単独（ＤＭＳＯ）で処理した２つの培養物を陰性対照として使用する。ＦＡＢＡＣの抗炎症作用を調べるために、ＩＬ−１、ＩＬ−６、ＩＬ−８、ＩＬ−１６およびＮＦκＢの発現レベルを、ｍＲＮＡレベルおよびタンパク質レベルで調べる。さらに、酵素抑制を、ＣＯＸ−１、ＣＯＸ−２、ＰＧＥ２およびＰＬＡ２について調べる。イブプロフェンまたはインドメタシンで処理した皮膚培養物を、酵素抑制のための陽性対照として使用する。
【０１７６】
具体的な実施形態の前述の説明は、本発明の一般的な性質を十分に明らかにするので、他の人は現在の知識を適用することにより、過度の実験を行うことなく、かつ一般的な概念から逸脱することなくそのような特定の実施形態を様々な用途のために容易に変更および／または適合することができ、したがって、そのような適合および変更は、開示される実施形態の均等物の意味および範囲内で理解されるべきであり、理解されることが意図される。本明細書で用いられる表現または用語は、説明のためのものであり、限定するものではないことを理解されたい。開示される様々な機能を実行するための手段、物質、および工程は、本発明から逸脱することなく様々な代替形態をとってよい。
【図１】
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【図２】
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【国際調査報告】
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2016527307.tif 000010