(57)【要約】  本発明は、ＢＥＴタンパク質阻害性、特にはＢＲＤ４−阻害性の一般式（Ｉ）のジヒドロキノキザリノン類［Ａ、Ｘ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７およびｎは明細書中で提供の意味を有する。］、本発明による化合物を製造するための中間体、本発明による化合物を含む医薬組成物、ならびに過剰増殖性疾患、特には腫瘍疾患でのそれらの予防的および治療的使用に関するものである。本発明はさらに、ウィルス感染、神経変性疾患、炎症性の病気、アテローム性動脈硬化症およ男性避妊法でのＢＥＴタンパク質阻害薬の使用に関するものである。    【化１】2016509576.tif 000096
2016509576.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記一般式（Ｉ）の化合物ならびに該化合物のジアステレオマー、ラセミ体、多形体および生理的に許容される塩。
【化１】
2016509576.tif 000087
［式中、
Ａは、−ＮＨ−または−Ｏ−であり、
Ｘは、−ＣＨ−であり、
ｎは、０または１であり、
Ｒ１は、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ８Ｒ９または−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲ８Ｒ９基であり、
Ｒ２は、水素、ハロゲン、シアノ、Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ２−Ｃ４−アルケニル、Ｃ２−Ｃ４−アルキニル、ハロ−Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ、ハロ−Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４−アルキルチオ、ハロ−Ｃ１−Ｃ４−アルキルチオまたは−ＮＲ１０Ｒ１１であり、
Ｒ３は、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ３−アルキル、Ｃ１−Ｃ３−アルコキシ、トリフルオロメチルまたはシアノであり、芳香族系におけるまだ占有されていない位置のいずれかに結合していても良く、
Ｒ４は、メチルまたはエチルであり、
Ｒ５は、水素またはＣ１−Ｃ３−アルキルであり、
Ｒ６は、水素またはＣ１−Ｃ３−アルキルであり、
または
Ｒ５およびＲ６が一緒に、Ｃ２−Ｃ５−アルキレンであり、
Ｒ７は、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ３−Ｃ８−シクロアルキル、４から８員複素環アルキル、フェニルまたはフェニル−Ｃ１−Ｃ３−アルキルであり、
各フェニル基は、ハロゲン、シアノ、Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ２−Ｃ４−アルケニル、Ｃ２−Ｃ４−アルキニル、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ、ハロ−Ｃ１−Ｃ４−アルキルまたはハロ−Ｃ１−Ｃ４−アルコキシにより同一もしくは異なってモノ置換、ジ置換もしくはトリ置換されていても良く、
Ｒ８は、Ｃ１−Ｃ６−アルキルであり、それは、ヒドロキシル、オキソ、フッ素、シアノ、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ、ハロ−Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ、−ＮＲ１０Ｒ１１、４から８員複素環アルキル、４から８員複素環アルケニル、Ｃ５−Ｃ１１−ヘテロスピロシクロアルキル、架橋Ｃ６−Ｃ１２−複素環アルキル、Ｃ６−Ｃ１２−ヘテロビシクロアルキル、フェニルまたは５から６員ヘテロアリールにより同一もしくは異なってモノ置換、ジ置換もしくはトリ置換されていても良く、
ここで、４から８員複素環アルキル、４から８員複素環アルケニル、Ｃ５−Ｃ１１−ヘテロスピロシクロアルキル、架橋Ｃ６−Ｃ１２−複素環アルキル、Ｃ６−Ｃ１２−ヘテロビシクロアルキルは、オキソまたはＣ１−Ｃ３−アルキルによってモノ置換されていても良く、
そして、フェニルおよび５から６員ヘテロアリールは、ハロゲン、シアノ、トリフルオロメチル、Ｃ１−Ｃ３−アルキルまたはＣ１−Ｃ３−アルコキシにより同一もしくは異なってモノ置換もしくはジ置換されていても良く、
または、Ｃ３−Ｃ６−アルケニルまたはＣ３−Ｃ６−アルキニルであり、
または、Ｃ３−Ｃ８−シクロアルキルまたはＣ４−Ｃ８−シクロアルケニルであり、それは、ヒドロキシル、オキソ、シアノ、フッ素、Ｃ１−Ｃ３−アルキル、Ｃ１−Ｃ３−アルコキシ、トリフルオロメチルまたは−ＮＲ１０Ｒ１１により同一もしくは異なってモノ置換もしくはジ置換されていても良く、
または、４から８員複素環アルキル、４から８員複素環アルケニル、Ｃ５−Ｃ１１−ヘテロスピロシクロアルキル、架橋Ｃ６−Ｃ１２−複素環アルキルまたはＣ６−Ｃ１２−ヘテロビシクロアルキルであり、それらは、ヒドロキシル、オキソ、シアノ、フッ素、Ｃ１−Ｃ３−アルキル、Ｃ１−Ｃ３−アルコキシ、トリフルオロメチル、Ｃ１−Ｃ３−アルキルカルボニルまたは−ＮＲ１０Ｒ１１により同一もしくは異なってモノ置換もしくはジ置換されていても良く、
Ｒ９は、水素またはＣ１−Ｃ３−アルキルであり、
または
Ｒ８およびＲ９がそれらが結合している窒素原子とともに、４から８員複素環アルキル、４から８員複素環アルケニル、Ｃ５−Ｃ１１−ヘテロスピロシクロアルキル、架橋Ｃ６−Ｃ１２−複素環アルキルまたはＣ６−Ｃ１２−ヘテロビシクロアルキルであり、それらは、ヒドロキシル、オキソ、シアノ、フッ素、Ｃ１−Ｃ３−アルキル、Ｃ１−Ｃ３−アルコキシ、トリフルオロメチルまたは−ＮＲ１０Ｒ１１により同一もしくは異なってモノ置換もしくはジ置換されていても良く、
Ｒ１０およびＲ１１はそれぞれ独立に、水素またはヒドロキシル、オキソもしくはフッ素によって同一もしくは異なってモノ置換もしくはジ置換されていても良いＣ１−Ｃ３−アルキルであり、
または
Ｒ１０およびＲ１１がそれらが結合している窒素原子とともに、４から８員複素環アルキルであり、それは、ヒドロキシル、オキソ、シアノ、フッ素、Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキル−Ｃ１−Ｃ３−アルキルまたはＣ１−Ｃ３−アルキルにより同一もしくは異なってモノ置換もしくはジ置換されていても良く、
Ｒ１２は、Ｃ１−Ｃ６−アルキルまたはフェニル−Ｃ１−Ｃ３−アルキルであり；
下記の化合物
４−｛［（３Ｒ）−４−シクロペンチル−３−エチル−１−メチル−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロキノキザリン−６−イル］アミノ｝−３−メトキシ−Ｎ−［２−メチル−１−（ピロリジン−１−イル）プロパン−２−イル］ベンズアミドおよび
４−｛［（３Ｒ）−４−シクロヘキシル−１，３−ジメチル−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロキノキザリン−６−イル］アミノ｝−Ｎ−［１−（ジメチルアミノ）−２−メチルプロパン−２−イル］−３−メトキシベンズアミドは除外される。］
【請求項２】
Ａが、−ＮＨ−または−Ｏ−であり、
Ｘが、−ＣＨ−であり、
ｎが、０または１であり、
Ｒ１が、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ８Ｒ９または−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲ８Ｒ９基であり、
Ｒ２が、水素、フッ素、塩素、シアノ、Ｃ１−Ｃ３−アルキル、フルオロ−Ｃ１−Ｃ３−アルキル、Ｃ１−Ｃ３−アルコキシ、フルオロ−Ｃ１−Ｃ３−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ３−アルキルチオまたはフルオロ−Ｃ１−Ｃ３−アルキルチオであり、
Ｒ３が、フッ素、塩素またはシアノであり、芳香族系におけるまだ占有されていない位置のいずれかに結合していても良く、
Ｒ４が、メチルまたはエチルであり、
Ｒ５が、Ｃ１−Ｃ３−アルキルであり、
Ｒ６が、水素であり、
Ｒ７が、Ｃ２−Ｃ５−アルキル、Ｃ３−Ｃ７−シクロアルキル、４から７員複素環アルキルまたはフェニル−Ｃ１−Ｃ３−アルキルであり、
ここで、前記フェニル基は、フッ素、塩素、臭素、シアノ、Ｃ１−Ｃ３−アルキル、Ｃ１−Ｃ３−アルコキシまたはトリフルオロメチルにより同一もしくは異なってモノ置換もしくはジ置換されていても良く、
Ｒ８が、Ｃ１−Ｃ６−アルキルであり、それは、ヒドロキシル、オキソ、フッ素、シアノ、Ｃ１−Ｃ３−アルコキシ、フルオロ−Ｃ１−Ｃ３−アルコキシ、−ＮＲ１０Ｒ１１、４から８員複素環アルキル、フェニルまたは５から６員ヘテロアリールにより同一もしくは異なってモノ置換、ジ置換もしくはトリ置換されていても良く、
ここで、前記４から８員複素環アルキルは、オキソまたはＣ１−Ｃ３−アルキルによってモノ置換されていても良く、
または、Ｃ３−Ｃ８−シクロアルキルであり、それらはヒドロキシル、オキソ、シアノ、フッ素または−ＮＲ１０Ｒ１１により同一もしくは異なってモノ置換もしくはジ置換されていても良く、
または、４から８員複素環アルキル、Ｃ６−Ｃ８−ヘテロスピロシクロアルキル、架橋Ｃ６−Ｃ１０−複素環アルキルまたはＣ６−Ｃ１０−ヘテロビシクロアルキルであり、それらはヒドロキシル、オキソ、シアノ、フッ素、Ｃ１−Ｃ３−アルキル、Ｃ１−Ｃ３−アルキルカルボニルまたは−ＮＲ１０Ｒ１１により同一もしくは異なってモノ置換もしくはジ置換されていても良く、
Ｒ９が、水素またはＣ１−Ｃ３−アルキルであり、
または
Ｒ８およびＲ９がそれらが結合している窒素原子とともに、４から８員複素環アルキル、Ｃ６−Ｃ８−ヘテロスピロシクロアルキル、架橋Ｃ６−Ｃ１０−複素環アルキルまたはＣ６−Ｃ１０−ヘテロビシクロアルキルであり、それらはヒドロキシル、オキソまたはＣ１−Ｃ３−アルキルにより同一もしくは異なってモノ置換もしくはジ置換されていても良く、
Ｒ１０およびＲ１１がそれぞれ独立に、水素またはモノ−ヒドロキシル、−オキソもしくは−フッ素置換されていても良いＣ１−Ｃ３−アルキルであり、
または
Ｒ１０およびＲ１１がそれらが結合している窒素原子とともに、４から７員複素環アルキルであり、それはヒドロキシル、シアノ、フッ素、シクロプロピルメチルまたはＣ１−Ｃ３−アルキルにより同一もしくは異なってモノ置換もしくはジ置換されていても良い請求項１に記載の一般式（Ｉ）の化合物ならびに
該化合物のジアステレオマー、ラセミ体、多形体および生理的に許容される塩［下記化合物
４−｛［（３Ｒ）−４−シクロペンチル−３−エチル−１−メチル−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロキノキザリン−６−イル］アミノ｝−３−メトキシ−Ｎ−［２−メチル−１−（ピロリジン−１−イル）プロパン−２−イル］ベンズアミドおよび
４−｛［（３Ｒ）−４−シクロヘキシル−１，３−ジメチル−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロキノキザリン−６−イル］アミノ｝−Ｎ−［１−（ジメチルアミノ）−２−メチルプロパン−２−イル］−３−メトキシベンズアミドは除外される。］。
【請求項３】
Ａが、−ＮＨ−または−Ｏ−であり、
Ｘが、−ＣＨ−であり、
ｎが、０であり、
Ｒ１が、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ８Ｒ９または−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲ８Ｒ９基であり、
Ｒ２が、水素、フッ素、塩素、シアノ、Ｃ１−Ｃ３−アルキル、フルオロ−Ｃ１−Ｃ３−アルキル、Ｃ１−Ｃ３−アルコキシ、フルオロ−Ｃ１−Ｃ３−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ３−アルキルチオまたはフルオロ−Ｃ１−Ｃ３−アルキルチオであり、
Ｒ４が、メチルであり、
Ｒ５が、メチルまたはエチルであり、
Ｒ６が、水素であり、
Ｒ７が、Ｃ３−Ｃ５−アルキル、Ｃ３−Ｃ７−シクロアルキル、４から７員複素環アルキルまたはフェニル−Ｃ１−Ｃ３−アルキルであり、
ここで、前記フェニル基は、フッ素、Ｃ１−Ｃ３−アルキルまたはＣ１−Ｃ３−アルコキシにより同一もしくは異なってモノ置換もしくはジ置換されていても良く、
Ｒ８が、Ｃ１−Ｃ４−アルキルであり、それは−ＮＲ１０Ｒ１１または４から８員複素環アルキルによってモノ置換されていても良く、
ここで、前記４から８員複素環アルキルは、オキソまたはＣ１−Ｃ３−アルキルによってモノ置換されていても良く、
または、Ｃ３−Ｃ８−シクロアルキルであり、それはオキソまたは−ＮＲ１０Ｒ１１によってモノ置換されていても良く、
または、４から８員複素環アルキルであり、それはオキソ、Ｃ１−Ｃ３−アルキルまたはＣ１−Ｃ３−アルキルカルボニルによってモノ置換されていても良く、
Ｒ９が、水素またはメチルであり、
または
Ｒ８およびＲ９がそれらが結合している窒素原子とともに、４から８員複素環アルキルまたはＣ６−Ｃ８−ヘテロスピロシクロアルキルであり、それらはオキソまたはＣ１−Ｃ３−アルキルにより同一もしくは異なってモノ置換もしくはジ置換されていても良く、
Ｒ１０およびＲ１１がそれぞれ独立に、水素、メチルまたはエチルであり、
または
Ｒ１０およびＲ１１がそれらが結合している窒素原子とともに、４から７員複素環アルキルであり、それはフッ素、シクロプロピルメチルまたはＣ１−Ｃ３−アルキルにより同一もしくは異なってモノ置換もしくはジ置換されていても良い請求項１または２に記載の一般式（Ｉ）の化合物ならびに
該化合物のジアステレオマー、ラセミ体、多形体および生理的に許容される塩［下記化合物
４−｛［（３Ｒ）−４−シクロペンチル−３−エチル−１−メチル−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロキノキザリン−６−イル］アミノ｝−３−メトキシ−Ｎ−［２−メチル−１−（ピロリジン−１−イル）プロパン−２−イル］ベンズアミドおよび
４−｛［（３Ｒ）−４−シクロヘキシル−１，３−ジメチル−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロキノキザリン−６−イル］アミノ｝−Ｎ−［１−（ジメチルアミノ）−２−メチルプロパン−２−イル］−３−メトキシベンズアミドは除外される。］。
【請求項４】
Ａが、−ＮＨ−または−Ｏ−であり、
Ｘが、−ＣＨ−であり、
ｎが、０であり、
Ｒ１が、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ８Ｒ９または−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲ８Ｒ９基であり、
Ｒ２が、水素またはメトキシであり、
Ｒ４が、メチルであり、
Ｒ５が、メチルであり、
Ｒ６が、水素であり、
Ｒ７が、イソ−プロピル、Ｃ５−Ｃ７−シクロアルキル、５員もしくは６員複素環アルキルまたはベンジルであり、
ここで、前記ベンジルに存在するフェニル基は、フッ素またはメトキシにより同一もしくは異なってモノ置換もしくはジ置換されていても良く、
Ｒ８が、Ｃ１−Ｃ２−アルキルであり、それはオキセタニル、ピロリジニル、ピペリジニル、モルホリニルまたはピペラジニルによってモノ置換されていても良く、
ピペラジニルは、Ｃ１−Ｃ３−アルキルによってモノ置換されていても良く、
または、Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキルであり、それはオキソまたは−ＮＲ１０Ｒ１１によってモノ置換されていても良く、
または、４から６員複素環アルキルであり、それはオキソ、メチルまたはアセチルによってモノ置換されていても良く、
Ｒ９が、水素またはメチルであり、
または
Ｒ８およびＲ９がそれらが結合している窒素原子とともに、５員もしくは６員複素環アルキルまたはＣ６−Ｃ８−ヘテロスピロシクロアルキルであり、それらはオキソまたはＣ１−Ｃ３−アルキルにより同一もしくは異なってモノ置換もしくはジ置換されていても良く、
Ｒ１０およびＲ１１がそれぞれ独立に、水素、メチルまたはエチルであり、
または
Ｒ１０およびＲ１１がそれらが結合している窒素原子とともに、共通の窒素を介して結合したピロリジニル、ピペリジニル、モルホリニルまたはピペラジニルであり、ここで、前記ピペラジニルは、シクロプロピルメチルまたはＣ１−Ｃ３−アルキルによってモノ置換されていても良い請求項１から３のいずれか１項に記載の一般式（Ｉ）の化合物
ならびに該化合物のジアステレオマー、ラセミ体、多形体および生理的に許容される塩。
【請求項５】
Ａが、−ＮＨ−または−Ｏ−であり、
Ｘが、−ＣＨ−であり、
ｎが、０であり、
Ｒ１が、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ８Ｒ９または−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲ８Ｒ９基であり、
Ｒ２が、水素またはメトキシであり、
Ｒ４が、メチルであり、
Ｒ５が、メチルであり、
Ｒ６が、水素であり、
Ｒ７が、シクロペンチル、シクロヘプチル、テトラヒドロピラン−４−イル、ベンジル、４−メトキシベンジルまたは２，６−ジフルオロベンジルであり、
Ｒ８が、下記の基：
【化２】
2016509576.tif 000088
のうちの一つであり；
ここで、「＊」が、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ８Ｒ９または−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲ８Ｒ９における窒素原子への連結箇所を指し；
Ｒ９が、水素またはメチルであり、
または
Ｒ８およびＲ９は、それらが結合している窒素原子とともに、下記の基：
【化３】
2016509576.tif 000089
のうちの一つであり；
ここで、「＊＊」が、Ｒ′に存在するカルボニル基またはスルホニル基への連結箇所を指す、請求項１から４のいずれか１項に記載の一般式（Ｉ）の化合物
ならびに該化合物のジアステレオマー、ラセミ体、多形体および生理的に許容される塩。
【請求項６】
Ａが、−ＮＨ−であり、
Ｘが、−ＣＨ−であり、
ｎが、０であり、
Ｒ１が、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ８Ｒ９または−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲ８Ｒ９基であり、
Ｒ２が、水素またはメトキシであり、
Ｒ４が、メチルであり、
Ｒ５が、メチルであり、
Ｒ６が、水素であり、
Ｒ７が、シクロペンチル、シクロヘプチル、テトラヒドロピラン−４−イル、ベンジル、４−メトキシベンジルまたは２，６−ジフルオロベンジルであり、
Ｒ８が、下記の基：
【化４】
2016509576.tif 000090
のうちの一つであり；
ここで、「＊」が、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ８Ｒ９または−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲ８Ｒ９における窒素原子への連結箇所を指し；
Ｒ９が、水素またはメチルであり、
または
Ｒ８およびＲ９が、それらが結合している窒素原子とともに、下記の基：
【化５】
2016509576.tif 000091
のうちの一つであり；
ここで、「＊＊」が、Ｒ′に存在するカルボニル基またはスルホニル基への連結箇所を指す、請求項１から５のいずれか１項に記載の一般式（Ｉ）の化合物
ならびに該化合物のジアステレオマー、ラセミ体、多形体および生理的に許容される塩。
【請求項７】
Ａが、−Ｏ−であり、
Ｘが、−ＣＨ−であり、
ｎが、０であり、
Ｒ１が、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ８Ｒ９または−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲ８Ｒ９基であり、
Ｒ２が、水素またはメトキシであり、
Ｒ４が、メチルであり、
Ｒ５が、メチルであり、
Ｒ６が、水素であり、
Ｒ７が、シクロペンチル、シクロヘプチル、テトラヒドロピラン−４−イル、ベンジル、４−メトキシベンジルまたは２，６−ジフルオロベンジルであり、
Ｒ８が、下記の基：
【化６】
2016509576.tif 000092
のうちの一つであり；
ここで、「＊」が、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ８Ｒ９または−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲ８Ｒ９における窒素原子への連結箇所を指し；
Ｒ９が、水素またはメチルであり、
または
Ｒ８およびＲ９が、それらが結合している窒素原子とともに、下記の基：
【化７】
2016509576.tif 000093
のうちの一つであり；
ここで、「＊＊」が、Ｒ′に存在するカルボニル基またはスルホニル基への連結箇所を指す、請求項１から５のいずれか１項に記載の一般式（Ｉ）の化合物
ならびに該化合物のジアステレオマー、ラセミ体、多形体および生理的に許容される塩。
【請求項８】
Ｎ−シクロペンチル−４−｛［（３Ｒ）−４−シクロペンチル−１，３−ジメチル−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロキノキザリン−６−イル］アミノ｝ベンズアミド；
４−｛［（３Ｒ）−４−シクロペンチル−１，３−ジメチル−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロキノキザリン−６−イル］アミノ｝−Ｎ−シクロプロピルベンズアミド；
４−｛［（３Ｒ）−４−シクロペンチル−１，３−ジメチル−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロキノキザリン−６−イル］アミノ｝−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンゼンスルホンアミド；
４−｛［（３Ｒ）−４−シクロペンチル−１，３−ジメチル−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロキノキザリン−６−イル］アミノ｝−Ｎ−（１−メチルピペリジン−４−イル）ベンズアミド；
４−｛［（３Ｒ）−４−シクロペンチル−１，３−ジメチル−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロキノキザリン−６−イル］オキシ｝−Ｎ−シクロプロピルベンズアミド；
（３Ｒ）−４−シクロペンチル−１，３−ジメチル−６−｛［４−（モルホリン−４−イルカルボニル）フェニル］アミノ｝−３，４−ジヒドロキノキザリン−２（１Ｈ）−オン；
４−｛［（３Ｒ）−４−シクロペンチル−１，３−ジメチル−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロキノキザリン−６−イル］アミノ｝−Ｎ−イソプロピルベンズアミド；
４−｛［（３Ｒ）−４−シクロペンチル−１，３−ジメチル−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロキノキザリン−６−イル］アミノ｝−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンズアミド；
４−｛［（３Ｒ）−４−ベンジル−１，３−ジメチル−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロキノキザリン−６−イル］アミノ｝−Ｎ−（オキセタン−３−イルメチル）ベンズアミド；
４−｛［（３Ｒ）−４−ベンジル−１，３−ジメチル−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロキノキザリン−６−イル］アミノ｝−Ｎ−シクロプロピルベンズアミド；
４−｛［（３Ｒ）−４−ベンジル−１，３−ジメチル−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロキノキザリン−６−イル］アミノ｝−Ｎ−（１−メチルピペリジン−４−イル）ベンズアミド；
（３Ｒ）−４−ベンジル−１，３−ジメチル−６−｛［４−（モルホリン−４−イルカルボニル）フェニル］アミノ｝−３，４−ジヒドロキノキザリン−２（１Ｈ）−オン；
（３Ｒ）−４−ベンジル−１，３−ジメチル−６−｛［４−（モルホリン−４−イルスルホニル）フェニル］アミノ｝−３，４−ジヒドロキノキザリン−２（１Ｈ）−オン；
４−｛［（３Ｒ）−４−ベンジル−１，３−ジメチル−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロキノキザリン−６−イル］アミノ｝−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンゼンスルホンアミド；
（３Ｒ）−４−ベンジル−１，３−ジメチル−６−（｛４−［（４−メチルピペラジン−１−イル）スルホニル］フェニル｝アミノ）−３，４−ジヒドロキノキザリン−２（１Ｈ）−オン；
（３Ｒ）−４−ベンジル−６−（｛４−［（１，１−ジオキシド−１−チア−６−アザスピロ［３．３］ヘプタ−６−イル）カルボニル］フェニル｝アミノ）−１，３−ジメチル−３，４−ジヒドロキノキザリン−２（１Ｈ）−オン；
４−｛［（３Ｒ）−４−（４−メトキシベンジル）−１，３−ジメチル−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロキノキザリン−６−イル］アミノ｝−Ｎ−（１−メチルピペリジン−４−イル）ベンズアミド；
（３Ｒ）−４−（４−メトキシベンジル）−１，３−ジメチル−６−｛［４−（モルホリン−４−イルカルボニル）フェニル］アミノ｝−３，４−ジヒドロキノキザリン−２（１Ｈ）−オン；
４−｛［（３Ｒ）−４−（４−メトキシベンジル）−１，３−ジメチル−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロキノキザリン−６−イル］アミノ｝−Ｎ−（オキセタン−３−イルメチル）ベンズアミド；
（３Ｒ）−４−（４−メトキシベンジル）−１，３−ジメチル−６−｛［４−（２−オキサ−６−アザスピロ［３．３］ヘプタ−６−イルカルボニル）フェニル］アミノ｝−３，４−ジヒドロキノキザリン−２（１Ｈ）−オン；
４−｛［（３Ｒ）−４−（４−メトキシベンジル）−１，３−ジメチル−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロキノキザリン−６−イル］アミノ｝−Ｎ−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エチル］ベンズアミド；
（３Ｒ）−４−（４−メトキシベンジル）−１，３−ジメチル−６−［（４−｛［４−（プロパン−２−イル）ピペラジン−１−イル］カルボニル｝フェニル）アミノ］−３，４−ジヒドロキノキザリン−２（１Ｈ）−オン；
４−｛［（３Ｒ）−４−シクロヘプチル−１，３−ジメチル−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロキノキザリン−６−イル］アミノ｝−Ｎ−（１−メチルピペリジン−４−イル）ベンズアミド；
（３Ｒ）−４−シクロヘプチル−１，３−ジメチル−６−｛［４−（モルホリン−４−イルカルボニル）フェニル］アミノ｝−３，４−ジヒドロキノキザリン−２（１Ｈ）−オン；
４−｛［（３Ｒ）−４−シクロヘプチル−１，３−ジメチル−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロキノキザリン−６−イル］アミノ｝−Ｎ−（オキセタン−３−イルメチル）ベンズアミド；
４−｛［（３Ｒ）−１，３−ジメチル−２−オキソ−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノキザリン−６−イル］アミノ｝−Ｎ−（１−メチルピペリジン−４−イル）ベンズアミド；
（３Ｒ）−１，３−ジメチル−６−｛［４−（モルホリン−４−イルカルボニル）フェニル］アミノ｝−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−３，４−ジヒドロキノキザリン−２（１Ｈ）−オン；
４−｛［（３Ｒ）−１，３−ジメチル−２−オキソ−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノキザリン−６−イル］アミノ｝−Ｎ−（オキセタン−３−イルメチル）ベンズアミド；
（３Ｒ）−１，３−ジメチル−６−｛［４−（２−オキサ−６−アザスピロ［３．３］ヘプタ−６−イルカルボニル）フェニル］アミノ｝−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−３，４−ジヒドロキノキザリン−２（１Ｈ）−オン；
４−｛［（３Ｒ）−１，３−ジメチル−２−オキソ−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノキザリン−６−イル］アミノ｝−Ｎ−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エチル］ベンズアミド；
（３Ｒ）−６−（｛４−［（１，１−ジオキシド−１−チア−６−アザスピロ［３．３］ヘプタ−６−イル）カルボニル］フェニル｝アミノ）−１，３−ジメチル−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−３，４−ジヒドロキノキザリン−２（１Ｈ）−オン；
Ｎ−（１−アセチルピペリジン−４−イル）−４−｛［（３Ｒ）−１，３−ジメチル−２−オキソ−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノキザリン−６−イル］アミノ｝ベンズアミド；
（３Ｒ）−１，３−ジメチル−６−［（４−｛［４−（プロパン−２−イル）ピペラジン−１−イル］カルボニル｝フェニル）アミノ］−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−３，４−ジヒドロキノキザリン−２（１Ｈ）−オン；
４−｛［（３Ｒ）−１，３−ジメチル−２−オキソ−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノキザリン−６−イル］アミノ｝−Ｎ−（１−メチルアゼチジン−３−イル）ベンズアミド；
Ｎ−シクロプロピル−４−｛［（３Ｒ）−１，３−ジメチル−２−オキソ−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノキザリン−６−イル］アミノ｝ベンズアミド；
４−｛［（３Ｒ）−１，３−ジメチル−２−オキソ−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノキザリン−６−イル］アミノ｝−３−メトキシ−Ｎ−（１−メチルピペリジン−４−イル）ベンズアミド；
Ｎ−｛４−［４−（シクロプロピルメチル）ピペラジン−１−イル］シクロヘキシル｝−４−｛［（３Ｒ）−１，３−ジメチル−２−オキソ−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノキザリン−６−イル］アミノ｝−３−メトキシベンズアミド；
（３Ｒ）−６−（｛２−メトキシ−４−［（４−メチルピペラジン−１−イル）カルボニル］フェニル｝アミノ）−１，３−ジメチル−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−３，４−ジヒドロキノキザリン−２（１Ｈ）−オン；
４−｛［４−（２，６−ジフルオロベンジル）−１，３−ジメチル−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロキノキザリン−６−イル］アミノ｝−Ｎ−（１−メチルピペリジン−４−イル）ベンズアミド；
Ｎ−｛４−［４−（シクロプロピルメチル）ピペラジン−１−イル］シクロヘキシル｝−４−｛［４−（２，６−ジフルオロベンジル）−１，３−ジメチル−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロキノキザリン−６−イル］アミノ｝ベンズアミド；
４−｛［（３Ｒ）−４−（４−メトキシベンジル）−１，３−ジメチル−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロキノキザリン−６−イル］アミノ｝−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンゼンスルホンアミド；
（３Ｒ）−４−（４−メトキシベンジル）−１，３−ジメチル−６−｛［４−（モルホリン−４−イルスルホニル）フェニル］アミノ｝−３，４−ジヒドロキノキザリン−２（１Ｈ）−オン；
（３Ｒ）−４−（４−メトキシベンジル）−１，３−ジメチル−６−（｛４−［（４−メチルピペラジン−１−イル）スルホニル］フェニル｝アミノ）−３，４−ジヒドロキノキザリン−２（１Ｈ）−オン；
（３Ｒ）−４−（４−メトキシベンジル）−１，３−ジメチル−６−［（４−｛［４−（プロパン−２−イル）ピペラジン−１−イル］スルホニル｝フェニル）アミノ］−３，４−ジヒドロキノキザリン−２（１Ｈ）−オン；
４−｛［（３Ｒ）−４−シクロヘプチル−１，３−ジメチル−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロキノキザリン−６−イル］アミノ｝−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンゼンスルホンアミド；
４−｛［（３Ｒ）−１，３−ジメチル−２−オキソ−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノキザリン−６−イル］アミノ｝−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンゼンスルホンアミド；
（３Ｒ）−１，３−ジメチル−６−｛［４−（モルホリン−４−イルスルホニル）フェニル］アミノ｝−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−３，４−ジヒドロキノキザリン−２（１Ｈ）−オン；
（３Ｒ）−１，３−ジメチル−６−（｛４−［（４−メチルピペラジン−１−イル）スルホニル］フェニル｝アミノ）−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−３，４−ジヒドロキノキザリン−２（１Ｈ）−オン
である請求項１から５および６もしくは７のいずれか１項に記載の一般式（Ｉ）の化合物
ならびに該化合物のジアステレオマー、ラセミ体、多形体および生理的に許容される塩。
【請求項９】
請求項１から８のいずれか１項に記載の化合物の医薬品としての使用。
【請求項１０】
腫瘍性障害の予防および／または治療のための請求項９に記載の使用。
【請求項１１】
医薬品の製造のための請求項１から８のいずれか１項に記載の化合物の使用。
【請求項１２】
腫瘍性障害の予防および／または治療のための医薬品の製造のための請求項１から８のいずれか１項に記載の化合物の使用。
【請求項１３】
メラノーマ、多発性骨髄腫および急性骨髄性白血病の予防および／または治療のための医薬品の製造のための請求項１から８のいずれか１項に記載の化合物の使用。
【請求項１４】
過剰増殖性障害の予防および／または治療のための請求項１から８のいずれか１項に記載の化合物の使用。
【請求項１５】
ウィルス感染、神経変性障害、炎症障害、アテローム性動脈硬化障害の予防および／または治療のための、そして男性避妊法での請求項１から８のいずれか１項に記載の化合物の使用。
【請求項１６】
ウィルス感染、神経変性障害、炎症障害、アテローム性動脈硬化障害の予防および／または治療のための、そして男性避妊法での医薬品の製造のための、請求項１から８のいずれか１項に記載の化合物の使用。
【請求項１７】
１以上の別の薬理活性物質と組み合わせた請求項１から８のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１８】
過剰増殖性障害の予防および／または治療のための請求項１７に記載の化合物。
【請求項１９】
腫瘍性障害の予防および／または治療のための請求項１７に記載の化合物。
【請求項２０】
メラノーマ、多発性骨髄腫および急性骨髄性白血病の予防および／または治療のための請求項１７に記載の化合物。
【請求項２１】
ウィルス感染、神経変性障害、炎症障害、アテローム性動脈硬化障害の予防および／または治療のための、そして男性避妊法での請求項１７に記載の化合物。
【請求項２２】
一般式（Ｉ）の本発明の化合物の製造のための下記一般式（ＸＩ）の化合物。
【化８】
2016509576.tif 000094
［式中、Ａ、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７およびｎはそれぞれ、一般式（Ｉ）で定義の通りであり、ＲＥはＣ１−Ｃ６−アルキルである。］
【請求項２３】
一般式（Ｉ）の本発明の化合物の製造のための下記一般式（ＸＩＩ）の化合物。
【化９】
2016509576.tif 000095
［式中、Ａ、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７およびｎはそれぞれ、一般式（Ｉ）で定義の通りである。］
【請求項２４】
４−｛［（３Ｒ）−４−シクロペンチル−１，３−ジメチル−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロキノキザリン−６−イル］アミノ｝安息香酸メチルエステル；
４−｛［（３Ｒ）−４−ベンジル−１，３−ジメチル−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロキノキザリン−６−イル］アミノ｝安息香酸メチルエステル；
４−｛［（３Ｒ）−４−シクロペンチル−１，３−ジメチル−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロキノキザリン−６−イル］オキシ｝安息香酸エチルエステル；
４−｛［（３Ｒ）−４−（４−メトキシベンジル）−１，３−ジメチル−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロキノキザリン−６−イル］アミノ｝安息香酸メチルエステル；
４−｛［（３Ｒ）−４−シクロヘプチル−１，３−ジメチル−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロキノキザリン−６−イル］アミノ｝安息香酸メチルエステル；
４−｛［（３Ｒ）−１，３−ジメチル−２−オキソ−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノキザリン−６−イル］アミノ｝安息香酸メチルエステル；
４−｛［（３Ｒ）−１，３−ジメチル−２−オキソ−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノキザリン−６−イル］アミノ｝−３−メトキシ安息香酸メチルエステル；
４−｛［４−（２，６−ジフルオロベンジル）−１，３−ジメチル−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロキノキザリン−６−イル］アミノ｝安息香酸エチルエステル
である請求項２２に記載の一般式（ＸＩ）の化合物。
【請求項２５】
４−｛［（３Ｒ）−４−シクロペンチル−１，３−ジメチル−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロキノキザリン−６−イル］アミノ｝安息香酸；
４−｛［（３Ｒ）−４−ベンジル−１，３−ジメチル−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロキノキザリン−６−イル］アミノ｝安息香酸；
４−｛［（３Ｒ）−４−シクロペンチル−１，３−ジメチル−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロキノキザリン−６−イル］オキシ｝安息香酸；
４−｛［（３Ｒ）−４−（４−メトキシベンジル）−１，３−ジメチル−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロキノキザリン−６−イル］アミノ｝安息香酸；
４−｛［（３Ｒ）−４−シクロヘプチル−１，３−ジメチル−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロキノキザリン−６−イル］アミノ｝安息香酸；
４−｛［（３Ｒ）−１，３−ジメチル−２−オキソ−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノキザリン−６−イル］アミノ｝安息香酸；
４−｛［（３Ｒ）−１，３−ジメチル−２−オキソ−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノキザリン−６−イル］アミノ｝−３−メトキシ安息香酸；
４−｛［４−（２，６−ジフルオロベンジル）−１，３−ジメチル−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロキノキザリン−６−イル］アミノ｝安息香酸
である請求項２３に記載の一般式（ＸＩＩ）の化合物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、ＢＥＴタンパク質阻害性、特にはＢＲＤ４阻害性のジヒドロキノキザリノン類、本発明の化合物を製造するための中間体、本発明の化合物を含む医薬組成物、ならびに過剰増殖性障害の場合での、特には腫瘍性障害の場合でのそれの予防的および治療的使用に関するものである。本発明はさらに、ウィルス感染、神経変性障害、炎症疾患、アテローム性動脈硬化障害および男性避妊法でのＢＥＴタンパク質阻害薬の使用に関するものである。
【背景技術】
【０００２】
ヒトＢＥＴファミリー（ブロモドメインおよび細胞外Ｃ末端ドメインファミリー）は、二つの関連するブロモドメインおよび一つの細胞外ドメインを含む四つの構成員（ＢＲＤ２、ＢＲＤ３、ＢＲＤ４およびＢＲＤＴ）を有する（Ｗｕ  ａｎｄ  Ｃｈｉａｎｇ，  Ｊ．  Ｂｉｏｌ．  Ｃｈｅｍ．，  ２００７，  ２８２：１３１４１−１３１４５）。ブロモドメインは、アセチル化リジン残基を識別するタンパク質領域である。そのようなアセチル化リジンは、ヒストン類（例えば、ヒストンＨ３またはヒストンＨ４）のＮ末端で認められる場合が多く、オープンクロマチン構造および活性遺伝子転写の特徴である（Ｋｕｏ  ａｎｄ  Ａｌｌｉｓ，  Ｂｉｏｅｓｓａｙｓ，  １９９８，  ２０：６１５−６２６）。さらに、ブロモドメインは、さらなるアセチル化タンパク質を認識することができる。例えば、ＢＲＤ４はＲｅｌＡに結合し、それがＮＦ−κＢの刺激および炎症遺伝子の転写活性化を生じる（Ｈｕａｎｇ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｍｏｌ．  Ｃｅｌｌ．  Ｂｉｏｌ．，  ２００９,  ２９：１３７５−１３８７）。ＢＲＤ４はまた、サイクリンＴ１に結合して、転写延長に重要な活性複合体を形成する（Ｓｃｈｒｏｄｅｒ  ｅｔ  ａｌ．,  Ｊ．  Ｂｉｏｌ．  Ｃｈｅｍ．,  ２０１２,  ２８７：１０９０−１０９９）。ＢＲＤ２、ＢＲＤ３およびＢＲＤ４の細胞外末端ドメインは、クロマチン調節および遺伝子発現の調節に関与するいくつかのタンパク質と相互作用する（Ｒａｈｍａｎ  ｅｔ  ａｌ．,  Ｍｏｌ．  Ｃｅｌｌ．  Ｂｉｏｌ．,  ２０１１,  ３１：２６４１−２６５２）。
【０００３】
機序に関しては、ＢＥＴタンパク質は、細胞増殖および細胞周期において重要な役割を果たす。それらは後成的記憶における役割を示唆する有糸分裂染色体に関連するものである（Ｄｅｙ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｍｏｌ．  Ｂｉｏｌ．  Ｃｅｌｌ，  ２００９，  ２０：４８９９−４９０９；  Ｙａｎｇ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｍｏｌ．  Ｃｅｌｌ．  Ｂｉｏｌ．，  ２００８，  ２８：９６７−９７６）。遺伝子転写の有糸分裂後再活性化におけるＢＲＤ４の関与が示されている（Ｚｈａｏ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｎａｔ．  Ｃｅｌｌ．  Ｂｉｏｌ．，  ２０１１，  １３：１２９５−１３０４）。ＢＲＤ４は、転写延長において必須であり、ＣＤＫ９およびサイクリンＴ１からなる延長複合体Ｐ−ＴＥＦｂを動員し、それによってＲＮＡポリメラーゼＩＩの活性化が生じる（Ｙａｎｇ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｍｏｌ．  Ｃｅｌｌ，  ２００５，  １９：５３５−５４５；  Ｓｃｈｒｏｅｄｅｒ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｊ．  Ｂｉｏｌ．  Ｃｈｅｍ．，  ２０１２，  ２８７：１０９０−１０９９）。結果的に、細胞増殖に関与する遺伝子、例えばｃ−Ｍｙｃ、サイクリンＤ１およびオーロラＢの発現が刺激される（Ｙｏｕ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｍｏｌ．  Ｃｅｌｌ．  Ｂｉｏｌ．，  ２００９，  ２９：５０９４−５１０３；  Ｚｕｂｅｒ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｎａｔｕｒｅ，  ２０１１，  ｄｏｉ：１０．１０３８）。ＢＲＤ２は、アンドロゲン受容体の標的遺伝子の調節に関与する（Ｄｒａｋｅｒ  ｅｔ  ａｌ．，  ＰＬＯＳ  Ｇｅｎｅｔｉｃｓ，  ２０１２，  ８，  ｅ１００３０４７）。ＢＲＤ２およびＢＲＤ３は、高アセチル化クロマチン領域で転写された遺伝子に結合し、ＲＮＡポリメラーゼＩＩによる転写を促進する（ＬｅＲｏｙ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｍｏｌ．  Ｃｅｌｌ，  ２００８，  ３０：５１−６０）。
【０００４】
ＢＲＤ４のノックダウンまたは各種細胞系でのアセチル化ヒストンとの相互作用の阻害によって、Ｇ１抑止が生じる（Ｍｏｃｈｉｚｕｋｉ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｊ．  Ｂｉｏｌ．  Ｃｈｅｍ．，  ２００８，  ２８３：９０４０−９０４８；  Ｍｅｒｔｚ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｐｒｏｃ．  Ｎａｔｌ．  Ａｃａｄ．  Ｓｃｉ．  ＵＳＡ，  ２０１１，  １０８：１６６６９−１６６７４）。ＢＲＤ４がＧ１相で活性化されるいくつかの遺伝子のプロモーター領域、例えばサイクリンＤ１およびＤ２に結合することも明らかになっている（Ｍｏｃｈｉｚｕｋｉ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｊ．  Ｂｉｏｌ．  Ｃｈｅｍ．，  ２００８，  ２８３：９０４０−９０４８）。さらに、ＢＲＤ４阻害後の細胞増殖における必須要素であるｃ−Ｍｙｃの発現阻害も示されている（Ｄａｗｓｏｎ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｎａｔｕｒｅ，  ２０１１，  ４７８：５２９−５３３；  Ｄｅｌｍｏｒｅ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｃｅｌｌ，  ２０１１，  １４６：１−１４；  Ｍｅｒｔｚ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｐｒｏｃ．  Ｎａｔｌ．  Ａｃａｄ．  Ｓｃｉ．  ＵＳＡ，  ２０１１，  １０８：１６６６９−１６６７４）。アンドロゲン調節された遺伝子の発現およびＢＲＤ２の相当する調節領域への結合の阻害も示されている（Ｄｒａｋｅｒ  ｅｔ  ａｌ．，  ＰＬＯＳ  Ｇｅｎｅｔｉｃｓ，  ２０１２，  ８，  ｅ１００３０４７）。
【０００５】
ＢＲＤ２およびＢＲＤ４ノックアウトマウスは、胚発生中の早期の段階で死亡する（Ｇｙｕｒｉｓ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｂｉｏｃｈｉｍ．  Ｂｉｏｐｈｙｓ．  Ａｃｔａ，  ２００９，  １７８９：４１３−４２１；  Ｈｏｕｚｅｌｓｔｅｉｎ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｍｏｌ．  Ｃｅｌｌ．  Ｂｉｏｌ．，  ２００２，  ２２：３７９４−３８０２）。異型接合性ＢＲＤ４マウスは、細胞増殖低下に起因する各種発育異常を有する（Ｈｏｕｚｅｌｓｔｅｉｎ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｍｏｌ．  Ｃｅｌｌ．  Ｂｉｏｌ．，  ２００２，  ２２：３７９４−３８０２）。
【０００６】
ＢＥＴタンパク質は、各種腫瘍型で重要な役割を果たす。ＢＥＴタンパク質ＢＲＤ３もしくはＢＲＤ４と睾丸のみで正常に発現されるタンパク質であるＮＵＴとの間の融合により、ＮＵＴミッドライン（ｍｉｄｌｉｎｅ）癌と称される攻撃的形態の扁平上皮癌が生じる（Ｆｒｅｎｃｈ，  Ｃａｎｃｅｒ  Ｇｅｎｅｔ．  Ｃｙｔｏｇｅｎｅｔ．，  ２０１０，  ２０３：１６−２０）。その融合タンパク質は、細胞分化を防止し、増殖を促進する（Ｙａｎ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｊ．  Ｂｉｏｌ．  Ｃｈｅｍ．，  ２０１１，  ２８６：２７６６３−２７６７５）。それに由来するイン・ビボモデルの成長は、ＢＲＤ４阻害薬によって阻害される（Ｆｉｌｉｐｐａｋｏｐｏｕｌｏｓ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｎａｔｕｒｅ，  ２０１０，  ４６８：１０６７−１０７３）。急性骨髄性白血病細胞系（ＡＭＬ）における治療標的のスクリーニングにより、ＢＲＤ４がこの腫瘍で重要な役割を果たすことが明らかになった（Ｚｕｂｅｒ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｎａｔｕｒｅ，  ２０１１，  ４７８，  ５２４−５２８）。ＢＲＤ４発現の低減により、細胞周期の選択的停止とアポトーシスが生じる。ＢＲＤ４阻害薬による処理によって、イン・ビボでのＡＭＬ異種移植片の増殖が防止される。ＢＲＤ４阻害薬を用いたさらなる実験によって、ＢＲＤ４が各種血液腫瘍、例えば多発性骨髄腫（Ｄｅｌｍｏｒｅ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｃｅｌｌ，  ２０１１，  １４６，  ９０４−９１７）およびバーキットリンパ腫（Ｍｅｒｔｚ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｐｒｏｃ．  Ｎａｔｌ．  Ａｃａｄ．  Ｓｃｉ．  ＵＳＡ，  ２０１１，  １０８，  １６６６９−１６６７４）に関与することが明らかになっている。固形腫瘍、例えば肺癌でも、ＢＲＤ４は重要な役割を果たす（Ｌｏｃｋｗｏｏｄ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｐｒｏｃ．  Ｎａｔｌ．  Ａｃａｄ．  Ｓｃｉ．  ＵＳＡ，  ２０１２，  １０９，  １９４０８−１９４１３）。多発性骨髄腫ではＢＲＤ４の高度発現が検出されており、多発性骨髄腫患者において、ＢＲＤ４遺伝子の増幅も認められている（Ｄｅｌｍｏｒｅ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｃｅｌｌ，  ２０１１，  １４６，  ９０４−９１７）。ＢＲＤ４遺伝子を含むＤＮＡ領域の増幅が、原発性乳癌で検出された（Ｋａｄｏｔａ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ，  ２００９，  ６９：７３５７−７３６５）。ＢＲＤ２の場合にも、腫瘍における役割に関係するデータがある。Ｂ細胞において選択的にＢＲＤ２を過剰発現するトランスジェニックマウスは、Ｂ細胞リンパ腫および白血病を発症する（Ｇｒｅｅｎｗａｌｌ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｂｌｏｏｄ，  ２００５，  １０３：１４７５−１４８４）。
【０００７】
ＢＥＴタンパク質はウィルス感染にも関与する。ＢＲＤ４は、各種パピロマウィルスのＥ２タンパク質に結合し、潜伏感染した細胞でのそのウィルスの生存において重要である（Ｗｕ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｇｅｎｅｓ  Ｄｅｖ．，  ２００６，  ２０：２３８３−２３９６；  Ｖｏｓａ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｊ．  Ｖｉｒｏｌ．，  ２００６，  ８０：８９０９−８９１９）。カポジ肉腫の原因となるヘルペスウィルスも各種ＢＥＴタンパク質と相互作用し、それは疾患の存続において重要である（Ｖｉｅｊｏ−Ｂｏｒｂｏｌｌａ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｊ．  Ｖｉｒｏｌ．，  ２００５，  ７９：１３６１８−１３６２９；  Ｙｏｕ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｊ．  Ｖｉｒｏｌ．，  ２００６，  ８０：８９０９−８９１９）。Ｐ−ＴＥＦｂへの結合により、ＢＲＤ４はＨＩＶ−１の複製においても重要な役割を果たす（Ｂｉｓｇｒｏｖｅ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｐｒｏｃ．  Ｎａｔｌ  Ａｃａｄ．  Ｓｃｉ．  ＵＳＡ，  ２００７，  １０４：１３６９０−１３６９５）。ＢＲＤ４阻害薬による処置により、Ｔ細胞における休眠状態の治療できないＨＩＶ−１ウィルス貯留部が刺激される（Ｂａｎｅｒｊｅｅ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｊ．  Ｌｅｕｋｏｃ．  Ｂｉｏｌ．，  ２０１２，  ９２，  １１４７−１１５４）。この再活性化は、新たな治療的ＡＩＤＳ処置法を可能とするものと考えられる（Ｚｉｎｃｈｅｎｋｏ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｊ．  Ｌｅｕｋｏｃ．  Ｂｉｏｌ．，  ２０１２，  ９２，  １１２７−１１２９）。ポリオーマウイルスのＤＮＡ複製におけるＢＲＤ４の非常に重要な役割も報告されている（Ｗａｎｇ  ｅｔ  ａｌ．，  ＰＬｏＳ  Ｐａｔｈｏｇ．，  ２０１２，  ８，  ｄｏｉ：１０．１３７１）。
【０００８】
ＢＥＴタンパク質はさらに、炎症プロセスにも関与する。ＢＲＤ２−ハイポモルフ（ｈｙｐｏｍｏｒｐｈｉｃ）マウスは、脂肪組織での炎症の低減を示す（Ｗａｎｇ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｂｉｏｃｈｅｍ．  Ｊ．，  ２００９，  ４２５：７１−８３）。白色脂肪組織におけるマクロファージの侵入も、ＢＲＤ２欠乏マウスでは減少する（Ｗａｎｇ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｂｉｏｃｈｅｍ．  Ｊ．，  ２００９，  ４２５：７１−８３）。ＢＲＤ４が炎症に関与する多くの遺伝子を調節することも明らかになっている。ＬＰＳ刺激されたマクロファージにおいて、ＢＲＤ４阻害薬は、例えばＩＬ−１またはＩＬ−６などの炎症遺伝子の発現を防止する（Ｎｉｃｏｄｅｍｅ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｎａｔｕｒｅ，  ２０１０，  ４６８：１１１９−１１２３）。ＢＥＴタンパク質は、ＡｐｏＡ１遺伝子の調節にも関与している（Ｍｉｒｇｕｅｔ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｂｉｏｏｒｇ．  Ｍｅｄ．  Ｃｈｅｍ．  Ｌｅｔｔ．，  ２０１２，  ２２：２９６３−２９６７）。相当するタンパク質は、アテローム性動脈硬化症で重要な役割を果たす高比重リポタンパク質（ＨＤＬ）の一部である（Ｓｍｉｔｈ，  Ａｒｔｅｒｉｏｓｃｌｅｒ．  Ｔｈｒｏｍｂ．  Ｖａｓｃ．  Ｂｉｏｌ．，  ２０１０，  ３０：１５１−１５５）。ＡｐｏＡ１発現の刺激により、ＢＥＴタンパク質阻害薬は、コレステロールＨＤＬの濃度を高めることができることから、アテローム性動脈硬化症の治療において有用である可能性がある（Ｍｉｒｇｕｅｔ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｂｉｏｏｒｇ．  Ｍｅｄ．  Ｃｈｅｍ．  Ｌｅｔｔ．，  ２０１２，  ２２：２９６３−２９６７）。ＢＥＴタンパク質ＢＲＤＴは、減数分裂中および減数分裂後に重要ないくつかの遺伝子の発現の調節を介して精子形成において非常に重要な役割を果たす（Ｓｈａｎｇ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ，  ２００７，  １３４：３５０７−３５１５；  Ｍａｔｚｕｋ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｃｅｌｌ，  ２０１２，  １５０：６７３−６８４）。さらに、ＢＲＤＴは、クロマチンの減数分裂後構成に関与する（Ｄｈａｒ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｊ．  Ｂｉｏｌ．  Ｃｈｅｍ．，  ２０１２，  ２８７：６３８７−６４０５）。マウスでのイン・ビボ実験で、ＢＲＤＴも阻害するＢＥＴ阻害薬によって、精子産生の低下および不妊を生じることが明らかになっている（Ｍａｔｚｕｋ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｃｅｌｌ，  ２０１２，  １５０：６７３−６８４）。
【０００９】
これらの全ての研究で、ＢＥＴタンパク質が各種病理において、さらには男性妊性において非常に重要な役割を果たすことが明らかになっている。従って、ＢＥＴタンパク質とアセチル化タンパク質との間の相互作用を防止する強力かつ選択的な阻害薬を見出すことが望ましいものと考えられる。これらの新規な阻害薬は、イン・ビボで、すなわち患者でのこれらの相互作用の阻害を可能とする好適な薬物動態特性も有するべきである。
【００１０】
置換されたジヒドロキノキザリン類が所望の特性を有すること、すなわちＢＲＤ４阻害作用を示すことが見出された。従って、本発明の化合物は、過剰増殖性障害の場合に、特に腫瘍性障害の場合に予防的使用および治療的使用のための貴重な有効成分である。さらに、本発明の化合物は、ウィルス感染の場合、神経変性障害の場合、炎症障害の場合、アテローム性動脈硬化障害の場合、および男性避妊法で用いることができる。
【００１１】
先行技術
先行技術の評価で用いた命名法（Ａｄｖａｎｃｅｄ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ，  Ｉｎｃ．からの命名法ソフトウェアＡＣＤＮａｍｅ  ｂａｔｃｈ、バージョン１２．０１由来）は、下記の図によって説明される。
【化１】
2016509576.tif 000003
【００１２】
化学構造に基づくと、ごくわずかな種類のＢＲＤ４阻害薬しか、これまでには報告されていない（Ｃｈｕｎ−Ｗａ  Ｃｈｕｎｇ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｐｒｏｇｒｅｓｓ  ｉｎ  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ２０１２，  ５１，  １−５５）。
【００１３】
最初に公開されたＢＲＤ４阻害薬はジアゼピン類であった。例えば、フェニルチエノトリアゾロ−１，４−ジアゼピン類（４−フェニル−６Ｈ−チエノ［３，２−ｆ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１，４］ジアゼピン類）が、ＷＯ２００９/０８４６９３（Ｍｉｔｓｕｂｉｓｈｉ  Ｔａｎａｂｅ  Ｐｈａｒｍａ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ）に、そしてＷＯ２０１１/１４３６６９（Ｄａｎａ  Ｆａｒｂｅｒ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ）における化合物ＪＱ１として記載されている。チエノ単位のベンゾ単位による置き換えによって同様に、活性阻害薬となる（Ｊ．  Ｍｅｄ．  Ｃｈｅｍ．  ２０１１，  ５４，  ３８２７−３８３８；  Ｅ．  Ｎｉｃｏｄｅｍｅ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｎａｔｕｒｅ  ２０１０，  ４６８，  １１１９）。さらなる４−フェニル−６Ｈ−チエノ［３，２−ｆ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１，４］ジアゼピン類およびベンゾ単位ではなく融合相手として別の環を有する関連化合物が、ＷＯ２０１２/０７５４５６において包括的に特許請求されているか明瞭に記載されている（Ｃｏｎｓｔｅｌｌａｔｉｏｎ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ）。
【化２】
2016509576.tif 000004
【００１４】
ＢＲＤ４阻害薬としてのアゼピン類が、最近、ＷＯ２０１２/０７５３８３で報告されている（Ｃｏｎｓｔｅｌｌａｔｉｏｎ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ）。この出願は、６位に置換されていても良いフェニルを有する化合物などの６−置換された４Ｈ−イソオキサゾロ［５，４−ｄ］［２］ベンズアゼピン類および４Ｈ−イソオキサゾロ［３，４−ｄ］［２］ベンズアゼピン類、さらにはベンゾ単位ではなく別の複素環縮合相手、例えばチエノ−もしくはピリドアゼピンを有する類縁体に関するものである。記載されている別の構造分類のＢＲＤ４阻害薬は、７−イソオキサゾロキノリン類および関連するキノロン誘導体のものである（Ｂｉｏｏｒｇａｎｉｃ  ＆  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  Ｌｅｔｔｅｒｓ  ２２  （２０１２）  ２９６３−２９６７）。ＷＯ２０１１/０５４８４５（ＧｌａｘｏＳｍｉｔｈＫｌｉｎｅ）には、ＢＲＤ４阻害薬としてのさらに別のベンゾジアゼピン類が記載されている。
【先行技術文献】
【特許文献】
【００１５】
【特許文献１】ＷＯ２００９/０８４６９３
【特許文献２】ＷＯ２０１１/１４３６６９
【特許文献３】ＷＯ２０１２/０７５４５６
【特許文献４】ＷＯ２０１２/０７５３８３
【特許文献５】ＷＯ２０１１/０５４８４５
【非特許文献】
【００１６】
【非特許文献１】Ｗｕ  ａｎｄ  Ｃｈｉａｎｇ，  Ｊ．  Ｂｉｏｌ．  Ｃｈｅｍ．，  ２００７，  ２８２：１３１４１−１３１４５
【非特許文献２】Ｋｕｏ  ａｎｄ  Ａｌｌｉｓ，  Ｂｉｏｅｓｓａｙｓ，  １９９８，  ２０：６１５−６２６
【非特許文献３】Ｈｕａｎｇ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｍｏｌ．  Ｃｅｌｌ．  Ｂｉｏｌ．，  ２００９,  ２９：１３７５−１３８７
【非特許文献４】Ｓｃｈｒｏｄｅｒ  ｅｔ  ａｌ．,  Ｊ．  Ｂｉｏｌ．  Ｃｈｅｍ．,  ２０１２,  ２８７：１０９０−１０９９
【非特許文献５】Ｒａｈｍａｎ  ｅｔ  ａｌ．,  Ｍｏｌ．  Ｃｅｌｌ．  Ｂｉｏｌ．,  ２０１１,  ３１：２６４１−２６５２
【非特許文献６】Ｄｅｙ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｍｏｌ．  Ｂｉｏｌ．  Ｃｅｌｌ，  ２００９，  ２０：４８９９−４９０９
【非特許文献７】Ｙａｎｇ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｍｏｌ．  Ｃｅｌｌ．  Ｂｉｏｌ．，  ２００８，  ２８：９６７−９７６
【非特許文献８】Ｚｈａｏ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｎａｔ．  Ｃｅｌｌ．  Ｂｉｏｌ．，  ２０１１，  １３：１２９５−１３０４
【非特許文献９】Ｙａｎｇ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｍｏｌ．  Ｃｅｌｌ，  ２００５，  １９：５３５−５４５
【非特許文献１０】Ｓｃｈｒｏｅｄｅｒ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｊ．  Ｂｉｏｌ．  Ｃｈｅｍ．，  ２０１２，  ２８７：１０９０−１０９９
【非特許文献１１】Ｙｏｕ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｍｏｌ．  Ｃｅｌｌ．  Ｂｉｏｌ．，  ２００９，  ２９：５０９４−５１０３
【非特許文献１２】Ｚｕｂｅｒ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｎａｔｕｒｅ，  ２０１１，  ｄｏｉ：１０．１０３８
【非特許文献１３】Ｄｒａｋｅｒ  ｅｔ  ａｌ．，  ＰＬＯＳ  Ｇｅｎｅｔｉｃｓ，  ２０１２，  ８，  ｅ１００３０４７
【非特許文献１４】ＬｅＲｏｙ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｍｏｌ．  Ｃｅｌｌ，  ２００８，  ３０：５１−６０
【非特許文献１５】Ｍｏｃｈｉｚｕｋｉ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｊ．  Ｂｉｏｌ．  Ｃｈｅｍ．，  ２００８，  ２８３：９０４０−９０４８
【非特許文献１６】Ｍｅｒｔｚ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｐｒｏｃ．  Ｎａｔｌ．  Ａｃａｄ．  Ｓｃｉ．  ＵＳＡ，  ２０１１，  １０８：１６６６９−１６６７４
【非特許文献１７】Ｍｏｃｈｉｚｕｋｉ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｊ．  Ｂｉｏｌ．  Ｃｈｅｍ．，  ２００８，  ２８３：９０４０−９０４８
【非特許文献１８】Ｄａｗｓｏｎ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｎａｔｕｒｅ，  ２０１１，  ４７８：５２９−５３３
【非特許文献１９】Ｄｅｌｍｏｒｅ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｃｅｌｌ，  ２０１１，  １４６：１−１４
【非特許文献２０】Ｍｅｒｔｚ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｐｒｏｃ．  Ｎａｔｌ．  Ａｃａｄ．  Ｓｃｉ．  ＵＳＡ，  ２０１１，  １０８：１６６６９−１６６７４
【非特許文献２１】Ｄｒａｋｅｒ  ｅｔ  ａｌ．，  ＰＬＯＳ  Ｇｅｎｅｔｉｃｓ，  ２０１２，  ８，  ｅ１００３０４７
【非特許文献２２】Ｇｙｕｒｉｓ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｂｉｏｃｈｉｍ．  Ｂｉｏｐｈｙｓ．  Ａｃｔａ，  ２００９，  １７８９：４１３−４２１
【非特許文献２３】Ｈｏｕｚｅｌｓｔｅｉｎ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｍｏｌ．  Ｃｅｌｌ．  Ｂｉｏｌ．，  ２００２，  ２２：３７９４−３８０２
【非特許文献２４】Ｈｏｕｚｅｌｓｔｅｉｎ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｍｏｌ．  Ｃｅｌｌ．  Ｂｉｏｌ．，  ２００２，  ２２：３７９４−３８０２
【非特許文献２５】Ｆｒｅｎｃｈ，  Ｃａｎｃｅｒ  Ｇｅｎｅｔ．  Ｃｙｔｏｇｅｎｅｔ．，  ２０１０，  ２０３：１６−２０
【非特許文献２６】Ｙａｎ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｊ．  Ｂｉｏｌ．  Ｃｈｅｍ．，  ２０１１，  ２８６：２７６６３−２７６７５
【非特許文献２７】Ｆｉｌｉｐｐａｋｏｐｏｕｌｏｓ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｎａｔｕｒｅ，  ２０１０，  ４６８：１０６７−１０７３
【非特許文献２８】Ｚｕｂｅｒ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｎａｔｕｒｅ，  ２０１１，  ４７８，  ５２４−５２８
【非特許文献２９】Ｄｅｌｍｏｒｅ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｃｅｌｌ，  ２０１１，  １４６，  ９０４−９１７
【非特許文献３０】Ｍｅｒｔｚ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｐｒｏｃ．  Ｎａｔｌ．  Ａｃａｄ．  Ｓｃｉ．  ＵＳＡ，  ２０１１，  １０８，  １６６６９−１６６７４
【非特許文献３１】Ｌｏｃｋｗｏｏｄ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｐｒｏｃ．  Ｎａｔｌ．  Ａｃａｄ．  Ｓｃｉ．  ＵＳＡ，  ２０１２，  １０９，  １９４０８−１９４１３
【非特許文献３２】Ｄｅｌｍｏｒｅ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｃｅｌｌ，  ２０１１，  １４６，  ９０４−９１７
【非特許文献３３】Ｋａｄｏｔａ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ，  ２００９，  ６９：７３５７−７３６５
【非特許文献３４】Ｇｒｅｅｎｗａｌｌ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｂｌｏｏｄ，  ２００５，  １０３：１４７５−１４８４
【非特許文献３５】Ｗｕ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｇｅｎｅｓ  Ｄｅｖ．，  ２００６，  ２０：２３８３−２３９６
【非特許文献３６】Ｖｏｓａ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｊ．  Ｖｉｒｏｌ．，  ２００６，  ８０：８９０９−８９１９
【非特許文献３７】Ｖｉｅｊｏ−Ｂｏｒｂｏｌｌａ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｊ．  Ｖｉｒｏｌ．，  ２００５，  ７９：１３６１８−１３６２９
【非特許文献３８】Ｙｏｕ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｊ．  Ｖｉｒｏｌ．，  ２００６，  ８０：８９０９−８９１９
【非特許文献３９】Ｂｉｓｇｒｏｖｅ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｐｒｏｃ．  Ｎａｔｌ  Ａｃａｄ．  Ｓｃｉ．  ＵＳＡ，  ２００７，  １０４：１３６９０−１３６９５
【非特許文献４０】Ｂａｎｅｒｊｅｅ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｊ．  Ｌｅｕｋｏｃ．  Ｂｉｏｌ．，  ２０１２，  ９２，  １１４７−１１５４
【非特許文献４１】Ｚｉｎｃｈｅｎｋｏ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｊ．  Ｌｅｕｋｏｃ．  Ｂｉｏｌ．，  ２０１２，  ９２，  １１２７−１１２９
【非特許文献４２】Ｗａｎｇ  ｅｔ  ａｌ．，  ＰＬｏＳ  Ｐａｔｈｏｇ．，  ２０１２，  ８，  ｄｏｉ：１０．１３７１
【非特許文献４３】Ｗａｎｇ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｂｉｏｃｈｅｍ．  Ｊ．，  ２００９，  ４２５：７１−８３
【非特許文献４４】Ｗａｎｇ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｂｉｏｃｈｅｍ．  Ｊ．，  ２００９，  ４２５：７１−８３
【非特許文献４５】Ｎｉｃｏｄｅｍｅ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｎａｔｕｒｅ，  ２０１０，  ４６８：１１１９−１１２３
【非特許文献４６】Ｍｉｒｇｕｅｔ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｂｉｏｏｒｇ．  Ｍｅｄ．  Ｃｈｅｍ．  Ｌｅｔｔ．，  ２０１２，  ２２：２９６３−２９６７
【非特許文献４７】Ｓｍｉｔｈ，  Ａｒｔｅｒｉｏｓｃｌｅｒ．  Ｔｈｒｏｍｂ．  Ｖａｓｃ．  Ｂｉｏｌ．，  ２０１０，  ３０：１５１−１５５
【非特許文献４８】Ｍｉｒｇｕｅｔ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｂｉｏｏｒｇ．  Ｍｅｄ．  Ｃｈｅｍ．  Ｌｅｔｔ．，  ２０１２，  ２２：２９６３−２９６７
【非特許文献４９】Ｓｈａｎｇ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ，  ２００７，  １３４：３５０７−３５１５
【非特許文献５０】Ｍａｔｚｕｋ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｃｅｌｌ，  ２０１２，  １５０：６７３−６８４
【非特許文献５１】Ｄｈａｒ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｊ．  Ｂｉｏｌ．  Ｃｈｅｍ．，  ２０１２，  ２８７：６３８７−６４０５
【非特許文献５２】Ｍａｔｚｕｋ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｃｅｌｌ，  ２０１２，  １５０：６７３−６８４
【非特許文献５３】Ｃｈｕｎ−Ｗａ  Ｃｈｕｎｇ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｐｒｏｇｒｅｓｓ  ｉｎ  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ２０１２，  ５１，  １−５５
【非特許文献５４】Ｊ．  Ｍｅｄ．  Ｃｈｅｍ．  ２０１１，  ５４，  ３８２７−３８３８
【非特許文献５５】Ｅ．  Ｎｉｃｏｄｅｍｅ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｎａｔｕｒｅ  ２０１０，  ４６８，  １１１９
【非特許文献５６】Ｂｉｏｏｒｇａｎｉｃ  ＆  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  Ｌｅｔｔｅｒｓ  ２２  （２０１２）  ２９６３−２９６７
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１７】
対照的に、本発明の化合物は、上記の化学型のＢＲＤ４阻害薬とは色々な形で構造的に異なっている置換された３，４−ジヒドロキノキザリン−２（１Ｈ）−オン誘導体である。大きい構造的相違のため、本明細書で特許請求される化合物もＢＲＤ４阻害作用を有すると仮定されなかったものと考えられる。従って、驚くべき点として、本発明の化合物は、かなりの構造差にも拘わらず良好な阻害作用を有する。
【００１８】
Ｃ−６で芳香族アミノ基によって置換されており、フェニル基がパラアミド基によって置換されているいくつかの３，４−ジヒドロキノキザリン−２（１Ｈ）−オン誘導体（２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロキノキザリン誘導体に相当）が、ケミカル・アブストラクツによって、文献参照なしに「Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｌｉｂｒａｒｙ」と索引記載されている［４−｛［（３Ｒ）−４−シクロペンチル−３−エチル−１−メチル−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロキノキザリン−６−イル］アミノ｝−３−メトキシ−Ｎ−［２−メチル−１−（ピロリジン−１−イル）プロパン−２−イル］ベンズアミド、ＣＡＳ登録番号１０２６４５１−６０−４、Ｎ−（１−ベンジルピペリジン−４−イル）−４−｛［（３Ｒ）−４−シクロペンチル−１，３−ジメチル−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロキノキザリン−６−イル］アミノ｝−３−メトキシベンズアミド、ＣＡＳ登録番号１０２６９６１−３６−３、４−｛［（３Ｒ）−４−シクロヘキシル−１，３−ジメチル−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロキノキザリン−６−イル］アミノ｝−Ｎ−［１−（ジメチルアミノ）−２−メチルプロパン−２−イル］−３−メトキシベンズアミド、ＣＡＳ登録番号１０２５８８２−５７−８参照］。今日までのところ、これらの化合物についての治療的使用は全く報告されていない。
【００１９】
いくつかの文書に、構造的に類似しているが、完全に異なる作用機序を目的としており、場合によっては他の適応症を目的とする化合物が含まれている。ジヒドロキノキザリノン類および関連する二環系が、一連の特許出願に記載されている。
【００２０】
ＵＳ２００６/００１９９６１（Ｐ．  Ｅ．  Ｍａｈａｎｅｙ  ｅｔ  ａｌ．）には、各種の炎症障害、心血管障害および自己免疫障害の治療のためのエストロゲン受容体の調節剤としての置換された３，４−ジヒドロキノキザリン−２（１Ｈ）−オン誘導体が記載されている。この出願に開示の例示物質はＣ−６の小さい置換基（ハロゲンまたはメチルなど）のみを有しており、Ｎ−４にヒドロキシル化芳香族系を必ず有する置換基は持たず、それ故に、その物質は本発明の化合物とは異なる。
【００２１】
ＷＯ２００８/１１７０６１には、腫瘍増殖の阻害などの用途のための、ステロイドスルファターゼの阻害薬としての３，４−ジヒドロキノキザリン−２（１Ｈ）−オン誘導体などの一連の二環式化学型が記載されている。言及の特許出願で特許請求されている物質は、例えばＮ−１での置換により、本発明で開示の物質とは異なる。本発明の場合、これは小さいアルキル基、好ましくはメチルに限定されるが、ＷＯ２００８/１１７０６１におけるＮ−１での置換は、必ず芳香族Ｒ３基を含むものでなければならない。
【００２２】
ＷＯ２００６/０５００６４、ＷＯ２００７/１３４１６９およびＵＳ２００９/０２６４３８４（Ｎｕａｄａ  ＬＬＣ）には、特に炎症障害の治療のための、ホスホジエステラーゼの各種アイソフォームの阻害薬としての３，４−ジヒドロキノキザリン−２（１Ｈ）−オン誘導体などの一連の二環式化学型が記載されている。特許請求されている構造中のＮ−１は、カルボキサミドまたはボロン酸から誘導される末端基を特徴とする基によって置換されており、それは本発明の化合物と異なる。
【００２３】
ＷＯ２０１２/０８８３１４（Ａｇｉｏｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ）には、ピルビン酸キナーゼＭ２の調節剤としてのジヒドロキノキザリノン類などの一連の二環式化学型が開示されている。そこに記載の物質は、例えば、全体として本発明のＡ基（−ＮＨ−または−Ｏ−）を表すことができない−Ｄ−Ｑ−Ｄ１−部分によって、本発明の化合物とは異なっている。
【００２４】
ＵＳ６，３６９，０５７（ＥＰ０５０９３９８；Ａｖｅｎｔｉｓ  Ｐｈａｒｍａ）には、抗ウィルス有効成分としての各種キノキザリンおよびキノキザリノン誘導体が記載されている。そこに開示の物質は、置換基の種類および位置により、本発明の化合物とは異なる。ＥＰ０６５７１６６およびＥＰ０７２８４８１には、そのような化合物と抗ウィルス作用を有するヌクレオシドまたはプロテアーゼ阻害薬との組み合わせが記載されている。
【００２５】
ＷＯ２００７/０２２６３８（Ｍｅｔｈｙｌｇｅｎｅ  Ｉｎｃ．）には、非常に一般的な言い方で、いくつかの化学型のＨＤＡＣ阻害薬が開示されているが、開示の実施例化合物の構造は、本発明の化合物とは明瞭に異なる。
【００２６】
ＷＯ１９９９/０５０２５４（Ｐｆｉｚｅｒ）には、抗血栓療法のためのセリンプロテアーゼの阻害薬としての一連の二環式化学型が記載されているが、これらの化合物は、本発明の化合物とは、置換基の種類および位置によって明瞭に異なっている。
【００２７】
ＷＯ２０１０/０８５５７０（Ｔａｋｅｄａ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｃｏｍｐａｎｙ）には、各種疾患の治療のための医薬品としての、一連の二環式および三環式骨格から誘導され、３，４−ジヒドロピリド［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン誘導体を含むポリ−ＡＤＰ−リボースポリメラーゼ（ＰＡＲＰ）の阻害薬が記載されている。
【００２８】
ＷＯ２００６/００５５１０（Ｂｏｅｈｒｉｎｇｅｒ  Ｉｎｇｅｌｈｅｉｍ）には、過剰増殖性障害の治療のためのＰＬＫ−１の阻害薬としての１，４−ジヒドロピリド［３，４−ｂ］ピラジン−３（２Ｈ）−オン誘導体が記載されている。
【課題を解決するための手段】
【００２９】
下記一般式（Ｉ）の化合物：
【化３】
2016509576.tif 000005
【００３０】
［式中、
Ａは、−ＮＨ−または−Ｏ−であり、
Ｘは、−ＣＨ−であり、
ｎは、０または１であり、
Ｒ１は、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ８Ｒ９または−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲ８Ｒ９基であり、
Ｒ２は、水素、ハロゲン、シアノ、Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ２−Ｃ４−アルケニル、Ｃ２−Ｃ４−アルキニル、ハロ−Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ、ハロ−Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４−アルキルチオ、ハロ−Ｃ１−Ｃ４−アルキルチオまたは−ＮＲ１０Ｒ１１であり、
Ｒ３は、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ３−アルキル、Ｃ１−Ｃ３−アルコキシ、トリフルオロメチルまたはシアノであり、芳香族系におけるまだ占有されていない位置のいずれかに結合していても良く、
Ｒ４は、メチルまたはエチルであり、
Ｒ５は、水素またはＣ１−Ｃ３−アルキルであり、
Ｒ６は、水素またはＣ１−Ｃ３−アルキルであり、
または
Ｒ５およびＲ６が一緒に、Ｃ２−Ｃ５−アルキレンであり、
Ｒ７は、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ３−Ｃ８−シクロアルキル、４から８員複素環アルキル、フェニルまたはフェニル−Ｃ１−Ｃ３−アルキルであり、
各フェニル基は、ハロゲン、シアノ、Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ２−Ｃ４−アルケニル、Ｃ２−Ｃ４−アルキニル、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ、ハロ−Ｃ１−Ｃ４−アルキルまたはハロ−Ｃ１−Ｃ４−アルコキシにより同一もしくは異なってモノ置換、ジ置換もしくはトリ置換されていても良く、
Ｒ８は、Ｃ１−Ｃ６−アルキルであり、それは、ヒドロキシル、オキソ、フッ素、シアノ、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ、ハロ−Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ、−ＮＲ１０Ｒ１１、４から８員複素環アルキル、４から８員複素環アルケニル、Ｃ５−Ｃ１１−ヘテロスピロシクロアルキル、架橋Ｃ６−Ｃ１２−複素環アルキル、Ｃ６−Ｃ１２−ヘテロビシクロアルキル、フェニルまたは５から６員ヘテロアリールにより同一もしくは異なってモノ置換、ジ置換もしくはトリ置換されていても良く、
４から８員複素環アルキル、４から８員複素環アルケニル、Ｃ５−Ｃ１１−ヘテロスピロシクロアルキル、架橋Ｃ６−Ｃ１２−複素環アルキル、Ｃ６−Ｃ１２−ヘテロビシクロアルキルは、オキソまたはＣ１−Ｃ３−アルキルによってモノ置換されていても良く、
フェニルおよび５から６員ヘテロアリールは、ハロゲン、シアノ、トリフルオロメチル、Ｃ１−Ｃ３−アルキルまたはＣ１−Ｃ３−アルコキシにより同一もしくは異なってモノ置換もしくはジ置換されていても良く、
または、Ｃ３−Ｃ６−アルケニルまたはＣ３−Ｃ６−アルキニルであり、
または、Ｃ３−Ｃ８−シクロアルキルまたはＣ４−Ｃ８−シクロアルケニルであり、それは、ヒドロキシル、オキソ、シアノ、フッ素、Ｃ１−Ｃ３−アルキル、Ｃ１−Ｃ３−アルコキシ、トリフルオロメチルまたは−ＮＲ１０Ｒ１１により同一もしくは異なってモノ置換もしくはジ置換されていても良く、
または、４から８員複素環アルキル、４から８員複素環アルケニル、Ｃ５−Ｃ１１−ヘテロスピロシクロアルキル、架橋Ｃ６−Ｃ１２−複素環アルキルまたはＣ６−Ｃ１２−ヘテロビシクロアルキルであり、それは、ヒドロキシル、オキソ、シアノ、フッ素、Ｃ１−Ｃ３−アルキル、Ｃ１−Ｃ３−アルコキシ、トリフルオロメチル、Ｃ１−Ｃ３−アルキルカルボニルまたは−ＮＲ１０Ｒ１１により同一もしくは異なってモノ置換もしくはジ置換されていても良く、
Ｒ９は、水素またはＣ１−Ｃ３−アルキルであり、
または
Ｒ８およびＲ９がそれらが結合している窒素原子とともに、４から８員複素環アルキル、４から８員複素環アルケニル、Ｃ５−Ｃ１１−ヘテロスピロシクロアルキル、架橋Ｃ６−Ｃ１２−複素環アルキルまたはＣ６−Ｃ１２−ヘテロビシクロアルキルであり、それは、ヒドロキシル、オキソ、シアノ、フッ素、Ｃ１−Ｃ３−アルキル、Ｃ１−Ｃ３−アルコキシ、トリフルオロメチルまたは−ＮＲ１０Ｒ１１により同一もしくは異なってモノ置換もしくはジ置換されていても良く、
Ｒ１０およびＲ１１はそれぞれ独立に、水素またはヒドロキシル、オキソもしくはフッ素によって同一もしくは異なってモノ置換もしくはジ置換されていても良いＣ１−Ｃ３−アルキルであり、
または
Ｒ１０およびＲ１１がそれらが結合している窒素原子とともに、４から８員複素環アルキルであり、それは、ヒドロキシル、オキソ、シアノ、フッ素、Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキル−Ｃ１−Ｃ３−アルキルまたはＣ１−Ｃ３−アルキルにより同一もしくは異なってモノ置換もしくはジ置換されていても良く、
Ｒ１２は、Ｃ１−Ｃ６−アルキルまたはフェニル−Ｃ１−Ｃ３−アルキルである。］、
ならびにそれのジアステレオマー、ラセミ体、多形体および生理的に許容される塩
［下記の化合物
４−｛［（３Ｒ）−４−シクロペンチル−３−エチル−１−メチル−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロキノキザリン−６−イル］アミノ｝−３−メトキシ−Ｎ−［２−メチル−１−（ピロリジン−１−イル）プロパン−２−イル］ベンズアミドおよび
４−｛［（３Ｒ）−４−シクロヘキシル−１，３−ジメチル−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロキノキザリン−６−イル］アミノ｝−Ｎ−［１−（ジメチルアミノ）−２−メチルプロパン−２−イル］−３−メトキシベンズアミドは除外される。］
が驚くべきことに、ＢＲＤ４とアセチル化ヒストンＨ４ペプチドとの間の相互作用を防止し、従って癌および腫瘍細胞の増殖を阻害することが見出された。
【００３１】
好ましいものは、
Ａが、−ＮＨ−または−Ｏ−であり、
Ｘが、−ＣＨ−であり、
ｎが、０または１であり、
Ｒ１が、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ８Ｒ９または−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲ８Ｒ９基であり、
Ｒ２が、水素、フッ素、塩素、シアノ、Ｃ１−Ｃ３−アルキル、フルオロ−Ｃ１−Ｃ３−アルキル、Ｃ１−Ｃ３−アルコキシ、フルオロ−Ｃ１−Ｃ３−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ３−アルキルチオまたはフルオロ−Ｃ１−Ｃ３−アルキルチオであり、
Ｒ３が、フッ素、塩素またはシアノであり、芳香族系におけるまだ占有されていない位置のいずれかに結合していても良く、
Ｒ４が、メチルまたはエチルであり、
Ｒ５が、Ｃ１−Ｃ３−アルキルであり、
Ｒ６が、水素であり、
Ｒ７が、Ｃ２−Ｃ５−アルキル、Ｃ３−Ｃ７−シクロアルキル、４から７員複素環アルキルまたはフェニル−Ｃ１−Ｃ３−アルキルであり、
前記フェニル基は、フッ素、塩素、臭素、シアノ、Ｃ１−Ｃ３−アルキル、Ｃ１−Ｃ３−アルコキシまたはトリフルオロメチルにより同一もしくは異なってモノ置換もしくはジ置換されていても良く、
Ｒ８が、Ｃ１−Ｃ６−アルキルであり、それは、ヒドロキシル、オキソ、フッ素、シアノ、Ｃ１−Ｃ３−アルコキシ、フルオロ−Ｃ１−Ｃ３−アルコキシ、−ＮＲ１０Ｒ１１、４から８員複素環アルキル、フェニルまたは５から６員ヘテロアリールにより同一もしくは異なってモノ置換、ジ置換もしくはトリ置換されていても良く、
前記４から８員複素環アルキルは、オキソまたはＣ１−Ｃ３−アルキルによってモノ置換されていても良く、
または、Ｃ３−Ｃ８−シクロアルキルであり、それはヒドロキシル、オキソ、シアノ、フッ素または−ＮＲ１０Ｒ１１により同一もしくは異なってモノ置換もしくはジ置換されていても良く、
または、４から８員複素環アルキル、Ｃ６−Ｃ８−ヘテロスピロシクロアルキル、架橋Ｃ６−Ｃ１０−複素環アルキルまたはＣ６−Ｃ１０−ヘテロビシクロアルキルであり、それはヒドロキシル、オキソ、シアノ、フッ素、Ｃ１−Ｃ３−アルキル、Ｃ１−Ｃ３−アルキルカルボニルまたは−ＮＲ１０Ｒ１１により同一もしくは異なってモノ置換もしくはジ置換されていても良く、
Ｒ９が、水素またはＣ１−Ｃ３−アルキルであり、
または
Ｒ８およびＲ９がそれらが結合している窒素原子とともに、４から８員複素環アルキル、Ｃ６−Ｃ８−ヘテロスピロシクロアルキル、架橋Ｃ６−Ｃ１０−複素環アルキルまたはＣ６−Ｃ１０−ヘテロビシクロアルキルであり、それはヒドロキシル、オキソまたはＣ１−Ｃ３−アルキルにより同一もしくは異なってモノ置換もしくはジ置換されていても良く、
Ｒ１０およびＲ１１がそれぞれ独立に、水素またはモノ−ヒドロキシル、−オキソもしくは−フッ素置換されていても良いＣ１−Ｃ３−アルキルであり、
または
Ｒ１０およびＲ１１がそれらが結合している窒素原子とともに、４から７員複素環アルキルであり、それはヒドロキシル、シアノ、フッ素、シクロプロピルメチルまたはＣ１−Ｃ３−アルキルにより同一もしくは異なってモノ置換もしくはジ置換されていても良い一般式（Ｉ）の化合物、
ならびにそれのジアステレオマー、ラセミ体、多形体および生理的に許容される塩
［下記化合物
４−｛［（３Ｒ）−４−シクロペンチル−３−エチル−１−メチル−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロキノキザリン−６−イル］アミノ｝−３−メトキシ−Ｎ−［２−メチル−１−（ピロリジン−１−イル）プロパン−２−イル］ベンズアミドおよび
４−｛［（３Ｒ）−４−シクロヘキシル−１，３−ジメチル−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロキノキザリン−６−イル］アミノ｝−Ｎ−［１−（ジメチルアミノ）−２−メチルプロパン−２−イル］−３−メトキシベンズアミドは除外される。］である。
【００３２】
特に好ましいものは、
Ａが、−ＮＨ−または−Ｏ−であり、
Ｘが、−ＣＨ−であり、
ｎが、０であり、
Ｒ１が、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ８Ｒ９または−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲ８Ｒ９基であり、
Ｒ２が、水素、フッ素、塩素、シアノ、Ｃ１−Ｃ３−アルキル、フルオロ−Ｃ１−Ｃ３−アルキル、Ｃ１−Ｃ３−アルコキシ、フルオロ−Ｃ１−Ｃ３−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ３−アルキルチオまたはフルオロ−Ｃ１−Ｃ３−アルキルチオであり、
Ｒ４が、メチルであり、
Ｒ５が、メチルまたはエチルであり、
Ｒ６が、水素であり、
Ｒ７が、Ｃ３−Ｃ５−アルキル、Ｃ３−Ｃ７−シクロアルキル、４から７員複素環アルキルまたはフェニル−Ｃ１−Ｃ３−アルキルであり、
前記フェニル基は、フッ素、Ｃ１−Ｃ３−アルキルまたはＣ１−Ｃ３−アルコキシにより同一もしくは異なってモノ置換もしくはジ置換されていても良く、
Ｒ８が、Ｃ１−Ｃ４−アルキルであり、それは−ＮＲ１０Ｒ１１または４から８員複素環アルキルによってモノ置換されていても良く、
前記４から８員複素環アルキルは、オキソまたはＣ１−Ｃ３−アルキルによってモノ置換されていても良く、
または、Ｃ３−Ｃ８−シクロアルキルであり、それはオキソまたは−ＮＲ１０Ｒ１１によってモノ置換されていても良く、
または、４から８員複素環アルキルであり、それはオキソ、Ｃ１−Ｃ３−アルキルまたはＣ１−Ｃ３−アルキルカルボニルによってモノ置換されていても良く、
Ｒ９が、水素またはメチルであり、
または
Ｒ８およびＲ９がそれらが結合している窒素原子とともに、４から８員複素環アルキルまたはＣ６−Ｃ８−ヘテロスピロシクロアルキルであり、それはオキソまたはＣ１−Ｃ３−アルキルにより同一もしくは異なってモノ置換もしくはジ置換されていても良く、
Ｒ１０およびＲ１１がそれぞれ独立に、水素、メチルまたはエチルであり、
または
Ｒ１０およびＲ１１がそれらが結合している窒素原子とともに、４から７員複素環アルキルであり、それはフッ素、シクロプロピルメチルまたはＣ１−Ｃ３−アルキルにより同一もしくは異なってモノ置換もしくはジ置換されていても良い一般式（Ｉ）の化合物
ならびにそれのジアステレオマー、ラセミ体、多形体および生理的に許容される塩
［下記化合物
４−｛［（３Ｒ）−４−シクロペンチル−３−エチル−１−メチル−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロキノキザリン−６−イル］アミノ｝−３−メトキシ−Ｎ−［２−メチル−１−（ピロリジン−１−イル）プロパン−２−イル］ベンズアミドおよび
４−｛［（３Ｒ）−４−シクロヘキシル−１，３−ジメチル−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロキノキザリン−６−イル］アミノ｝−Ｎ−［１−（ジメチルアミノ）−２−メチルプロパン−２−イル］−３−メトキシベンズアミドは除外される。］である。
【００３３】
特別に好ましいものは、
Ａが、−ＮＨ−または−Ｏ−であり、
Ｘが、−ＣＨ−であり、
ｎが、０であり、
Ｒ１が、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ８Ｒ９または−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲ８Ｒ９基であり、
Ｒ２が、水素またはメトキシであり、
Ｒ４が、メチルであり、
Ｒ５が、メチルであり、
Ｒ６が、水素であり、
Ｒ７が、イソ−プロピル、Ｃ５−Ｃ７−シクロアルキル、５員もしくは６員複素環アルキルまたはベンジルであり、
ベンジルに存在するフェニル基は、フッ素またはメトキシにより同一もしくは異なってモノ置換もしくはジ置換されていても良く、
Ｒ８が、Ｃ１−Ｃ２−アルキルであり、それはオキセタニル、ピロリジニル、ピペリジニル、モルホリニルまたはピペラジニルによってモノ置換されていても良く、
ピペラジニルは、Ｃ１−Ｃ３−アルキルによってモノ置換されていても良く、
または、Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキルであり、それはオキソまたは−ＮＲ１０Ｒ１１によってモノ置換されていても良く、
または、４から６員複素環アルキルであり、それはオキソ、メチルまたはアセチルによってモノ置換されていても良く、
Ｒ９が、水素またはメチルであり、
または
Ｒ８およびＲ９がそれらが結合している窒素原子とともに、５員もしくは６員複素環アルキルまたはＣ６−Ｃ８−ヘテロスピロシクロアルキルであり、それはオキソまたはＣ１−Ｃ３−アルキルにより同一もしくは異なってモノ置換もしくはジ置換されていても良く、
Ｒ１０およびＲ１１がそれぞれ独立に、水素、メチルまたはエチルであり、
または
Ｒ１０およびＲ１１がそれらが結合している窒素原子とともに、共通の窒素を介して結合したピロリジニル、ピペリジニル、モルホリニルまたはピペラジニルであり、前記ピペラジニルは、シクロプロピルメチルまたはＣ１−Ｃ３−アルキルによってモノ置換されていても良い一般式（Ｉ）の化合物
ならびにそれのジアステレオマー、ラセミ体、多形体および生理的に許容される塩である。
【００３４】
極めて好ましいものは、
Ａが、−ＮＨ−または−Ｏ−であり、
Ｘが、−ＣＨ−であり、
ｎが、０であり、
Ｒ１が、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ８Ｒ９または−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲ８Ｒ９基であり、
Ｒ２が、水素またはメトキシであり、
Ｒ４が、メチルであり、
Ｒ５が、メチルであり、
Ｒ６が、水素であり、
Ｒ７が、シクロペンチル、シクロヘプチル、テトラヒドロピラン−４−イル、ベンジル、４−メトキシベンジルまたは２，６−ジフルオロベンジルであり、
Ｒ８が、下記の基：
【化４】
2016509576.tif 000006
【００３５】
のうちの一つであり；
Ｒ９が、水素またはメチルであり、
または
Ｒ８およびＲ９は、それらが結合している窒素原子とともに、下記の基：
【化５】
2016509576.tif 000007
【００３６】
のうちの一つである一般式（Ｉ）の化合物
ならびにそれのジアステレオマー、ラセミ体、多形体および生理的に許容される塩である。
【００３７】
やはり極めて好ましいものは、一般式（Ｉ）の化合物である。
【００３８】
Ａが、−ＮＨ−であり、
Ｘが、−ＣＨ−であり、
ｎが、０であり、
Ｒ１が、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ８Ｒ９または−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲ８Ｒ９基であり、
Ｒ２が、水素またはメトキシであり、
Ｒ４が、メチルであり、
Ｒ５が、メチルであり、
Ｒ６が、水素であり、
Ｒ７が、シクロペンチル、シクロヘプチル、テトラヒドロピラン−４−イル、ベンジル、４−メトキシベンジルまたは２，６−ジフルオロベンジルであり、
Ｒ８が、下記の基：
【化６】
2016509576.tif 000008
【００３９】
のうちの一つであり；
Ｒ９が、水素またはメチルであり、
または
Ｒ８およびＲ９が、それらが結合している窒素原子とともに、下記の基：
【化７】
2016509576.tif 000009
【００４０】
のうちの一つである一般式（Ｉ）の化合物
ならびにそれのジアステレオマー、ラセミ体、多形体および生理的に許容される塩である。
【００４１】
やはり極めて好ましいものは、
Ａが、−Ｏ−であり、
Ｘが、−ＣＨ−であり、
ｎが、０であり、
Ｒ１が、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ８Ｒ９または−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲ８Ｒ９基であり、
Ｒ２が、水素またはメトキシであり、
Ｒ４が、メチルであり、
Ｒ５が、メチルであり、
Ｒ６が、水素であり、
Ｒ７が、シクロペンチル、シクロヘプチル、テトラヒドロピラン−４−イル、ベンジル、４−メトキシベンジルまたは２，６−ジフルオロベンジルであり、
Ｒ８が、下記の基：
【化８】
2016509576.tif 000010
【００４２】
のうちの一つであり；
Ｒ９が、水素またはメチルであり、
または
Ｒ８およびＲ９が、それらが結合している窒素原子とともに、下記の基：
【化９】
2016509576.tif 000011
【００４３】
のうちの一つである一般式（Ｉ）の化合物
ならびにそれのジアステレオマー、ラセミ体、多形体および生理的に許容される塩である。
【００４４】
定義において、「＊」は、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ８Ｒ９または−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲ８Ｒ９における窒素原子への連結箇所を指す。
【００４５】
定義において、「＊＊」は、Ｒ１に存在するカルボニル基またはスルホニル基への連結箇所を指す。
【００４６】
好ましいものはさらに、Ａが−ＮＨ−である一般式（Ｉ）の化合物である。
【００４７】
好ましいものは、Ａが−Ｏ−である一般式（Ｉ）の化合物である。
【００４８】
好ましいものは、Ｒ１が−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ８Ｒ９である一般式（Ｉ）の化合物である。
【００４９】
好ましいものは、Ｒ１が−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲ８Ｒ９である一般式（Ｉ）の化合物である。
【００５０】
好ましいものは、ｎが数字０である一般式（Ｉ）の化合物である。
【００５１】
好ましいものは、Ｒ２がＣ１−Ｃ３−アルコキシである一般式（Ｉ）の化合物である。
【００５２】
好ましいものは、Ｒ２がエトキシである一般式（Ｉ）の化合物である。
【００５３】
好ましいものは、Ｒ２がフッ素である一般式（Ｉ）の化合物である。
【００５４】
好ましいものは、Ｒ２が塩素である一般式（Ｉ）の化合物である。
【００５５】
特に好ましいものは、Ｒ２がメトキシである一般式（Ｉ）の化合物である。
【００５６】
特に好ましいものは、Ｒ２が水素である一般式（Ｉ）の化合物である。
【００５７】
好ましいものは、Ｒ４がメチルまたはエチルである一般式（Ｉ）の化合物である。
【００５８】
好ましいものは、Ｒ４がエチルである一般式（Ｉ）の化合物である。
【００５９】
特に好ましいものは、Ｒ４がメチルである一般式（Ｉ）の化合物である。
【００６０】
好ましいものは、Ｒ５がメチルまたはエチルである一般式（Ｉ）の化合物である。
【００６１】
好ましいものは、Ｒ５がエチルである一般式（Ｉ）の化合物である。
【００６２】
特に好ましいものは、Ｒ５がメチルである一般式（Ｉ）の化合物である。
【００６３】
好ましいものは、Ｒ６が水素である一般式（Ｉ）の化合物である。
【００６４】
好ましいものは、Ｒ７がＣ３−Ｃ５−アルキル、Ｃ３−Ｃ７−シクロアルキル、４から７員複素環アルキルまたはフェニル−Ｃ１−Ｃ３−アルキルであり、前記フェニル基が、フッ素、Ｃ１−Ｃ３−アルキルまたはＣ１−Ｃ３−アルコキシにより同一もしくは異なってモノ置換もしくはジ置換されていても良い一般式（Ｉ）の化合物である。
【００６５】
好ましいものは、Ｒ７がＣ３−Ｃ５−アルキル、Ｃ３−Ｃ７−シクロアルキル、４から７員複素環アルキルまたはフェニル−Ｃ１−Ｃ３−アルキルである一般式（Ｉ）の化合物である。
【００６６】
好ましいものは、Ｒ７がＣ３−Ｃ５−アルキルである一般式（Ｉ）の化合物である。
【００６７】
好ましいものは、Ｒ７がＣ３−Ｃ６−シクロアルキルである一般式（Ｉ）の化合物である。
【００６８】
好ましいものは、Ｒ７がフェニル−Ｃ１−Ｃ３−アルキルであり、前記フェニル基が、フッ素、Ｃ１−Ｃ３−アルキルまたはＣ１−Ｃ３−アルコキシにより同一もしくは異なってモノ置換もしくはジ置換されていても良い一般式（Ｉ）の化合物である。
【００６９】
好ましいものは、Ｒ７がフェニル−Ｃ１−Ｃ３−アルキルである一般式（Ｉ）の化合物である。
【００７０】
特に好ましいものは、Ｒ７がイソ−プロピル、Ｃ５−Ｃ７−シクロアルキル、５員もしくは６員複素環アルキルまたはベンジルである、ベンジルに存在するフェニル基が、フッ素またはメトキシにより同一もしくは異なってモノ置換もしくはジ置換されていても良い一般式（Ｉ）の化合物である。
【００７１】
特に好ましいものは、Ｒ７がイソ−プロピルである一般式（Ｉ）の化合物である。
【００７２】
特に好ましいものは、Ｒ７がＣ５−Ｃ７−シクロアルキルである一般式（Ｉ）の化合物である。
【００７３】
特に好ましいものは、Ｒ７が５員もしくは６員複素環アルキルである一般式（Ｉ）の化合物である。
【００７４】
特に好ましいものは、Ｒ７がベンジルであり、ベンジルに存在するフェニル基が、フッ素またはメトキシにより同一もしくは異なってモノ置換もしくはジ置換されていても良い一般式（Ｉ）の化合物である。
【００７５】
特に好ましいものは、Ｒ７がシクロペンチル、シクロヘプチル、テトラヒドロピラン−４−イル、ベンジル、４−メトキシベンジルまたは２，６−ジフルオロベンジルである一般式（Ｉ）の化合物である。
【００７６】
特に好ましいものは、Ｒ７がシクロペンチルまたはシクロヘプチルである一般式（Ｉ）の化合物である。
【００７７】
特に好ましいものは、Ｒ７がシクロペンチルである一般式（Ｉ）の化合物である。
【００７８】
特に好ましいものは、Ｒ７がシクロヘプチルである一般式（Ｉ）の化合物である。
【００７９】
特に好ましいものは、Ｒ７がテトラヒドロピラン−４−イルである一般式（Ｉ）の化合物である。
【００８０】
特に好ましいものは、Ｒ７がベンジル、４−メトキシベンジルまたは２，６−ジフルオロベンジルである一般式（Ｉ）の化合物である。
【００８１】
特に好ましいものは、Ｒ７が４−メトキシベンジルまたは２，６−ジフルオロベンジルである一般式（Ｉ）の化合物である。
【００８２】
特に好ましいものは、Ｒ７がベンジルまたは４−メトキシベンジルである一般式（Ｉ）の化合物である。
【００８３】
特に好ましいものは、Ｒ７がベンジルまたは２，６−ジフルオロベンジルである一般式（Ｉ）の化合物である。
【００８４】
特に好ましいものは、Ｒ７がベンジルである一般式（Ｉ）の化合物である。
【００８５】
特に好ましいものは、Ｒ７が４−メトキシベンジルである一般式（Ｉ）の化合物である。
【００８６】
特に好ましいものは、Ｒ７が２，６−ジフルオロベンジルである一般式（Ｉ）の化合物である。
【００８７】
好ましいものは、Ｒ８が、−ＮＲ１０Ｒ１１もしくは４から８員複素環アルキルによってモノ置換されていても良いＣ１−Ｃ４−アルキル（前記４から８員複素環アルキルはオキソもしくはＣ１−Ｃ３−アルキルによってモノ置換されていても良い。）であり、またはオキソもしくは−ＮＲ１０Ｒ１１によってモノ置換されていても良いＣ３−Ｃ８−シクロアルキルであり、またはオキソ、Ｃ１−Ｃ３−アルキルもしくはＣ１−Ｃ３−アルキルカルボニルによってモノ置換されていても良い４から８員複素環アルキルである一般式（Ｉ）の化合物である。
【００８８】
好ましいものは、Ｒ８がＣ１−Ｃ４−アルキルであり、それが−ＮＲ１０Ｒ１１または４から８員複素環アルキルによってモノ置換されていても良く、前記４から８員複素環アルキルがオキソまたはＣ１−Ｃ３−アルキルによってモノ置換されていても良い一般式（Ｉ）の化合物である。
【００８９】
好ましいものは、Ｒ８がＣ３−Ｃ８−シクロアルキルであり、オキソまたは−ＮＲ１０Ｒ１１によってモノ置換されていても良い一般式（Ｉ）の化合物である。
【００９０】
好ましいものは、Ｒ８が４から８員複素環アルキルであり、それがオキソ、Ｃ１−Ｃ３−アルキルまたはＣ１−Ｃ３−アルキルカルボニルによってモノ置換されていても良い一般式（Ｉ）の化合物である。
【００９１】
好ましいものは、Ｒ８が、
オキセタニル、ピロリジニル、ピペリジニル、モルホリニルもしくはピペラジニルによってモノ置換されていても良いＣ１−Ｃ２−アルキルであり、ピペラジニルがＣ１−Ｃ３−アルキルによってモノ置換されていても良く、
または
オキソもしくは−ＮＲ１０Ｒ１１によってモノ置換されていても良いＣ３−Ｃ６−シクロアルキルであり、またはオキソ、メチルもしくはアセチルによってモノ置換されていても良い４から６員複素環アルキルである一般式（Ｉ）の化合物である。
【００９２】
好ましいものは、Ｒ８がＣ１−Ｃ２−アルキルであり、それがオキセタニル、ピロリジニル、ピペリジニル、モルホリニルまたはピペラジニルによってモノ置換されていても良く、ピペラジニルがＣ１−Ｃ３−アルキルによってモノ置換されていても良い一般式（Ｉ）の化合物である。
【００９３】
好ましいものは、Ｒ８がＣ３−Ｃ６−シクロアルキルであり、それがオキソまたは−ＮＲ１０Ｒ１１によってモノ置換されていても良い一般式（Ｉ）の化合物である。
【００９４】
好ましいものは、Ｒ８が４から６員複素環アルキルであり、それがオキソ、メチルまたはアセチルによってモノ置換されていても良い一般式（Ｉ）の化合物である。
【００９５】
特に好ましいものは、Ｒ８が下記の基：
【化１０】
2016509576.tif 000012
【００９６】
のうちの一つであり；
「＊」が、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ８Ｒ９または−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲ８Ｒ９における窒素原子への連結箇所を指す、一般式（Ｉ）の化合物である。
【００９７】
好ましいものは、Ｒ９が水素またはＣ１−Ｃ３−アルキルである一般式（Ｉ）の化合物である。
【００９８】
好ましいものは、Ｒ９が水素またはメチルである一般式（Ｉ）の化合物である。
【００９９】
好ましいものは、Ｒ９が水素である一般式（Ｉ）の化合物である。
【０１００】
好ましいものは、Ｒ９がメチルである一般式（Ｉ）の化合物である。
【０１０１】
好ましいものは、Ｒ８およびＲ９がそれらが結合している窒素原子とともに、４から８員複素環アルキル、Ｃ６−Ｃ８−ヘテロスピロシクロアルキル、架橋Ｃ６−Ｃ１０−複素環アルキルまたはＣ６−Ｃ１０−ヘテロビシクロアルキルであり、それがヒドロキシル、オキソまたはＣ１−Ｃ３−アルキルにより同一もしくは異なってモノ置換もしくはジ置換されていても良い一般式（Ｉ）の化合物である。
【０１０２】
好ましいものは、Ｒ８およびＲ９がそれらが結合している窒素原子とともに、４から８員複素環アルキルであり、それがヒドロキシル、オキソまたはＣ１−Ｃ３−アルキルにより同一もしくは異なってモノ置換もしくはジ置換されていても良い一般式（Ｉ）の化合物である。
【０１０３】
好ましいものは、Ｒ８およびＲ９がそれらが結合している窒素原子とともに、４から８員複素環アルキルまたはＣ６−Ｃ８−ヘテロスピロシクロアルキルであり、それがオキソまたはＣ１−Ｃ３−アルキルにより同一もしくは異なってモノ置換もしくはジ置換されていても良い一般式（Ｉ）の化合物である。
【０１０４】
好ましいものは、Ｒ８およびＲ９がそれらが結合している窒素原子とともに、４から８員複素環アルキルであり、それがオキソまたはＣ１−Ｃ３−アルキルにより同一もしくは異なってモノ置換もしくはジ置換されていても良い一般式（Ｉ）の化合物である。
【０１０５】
好ましいものは、Ｒ８およびＲ９がそれらが結合している窒素原子とともに、Ｃ６−Ｃ８−ヘテロスピロシクロアルキルであり、それがオキソまたはＣ１−Ｃ３−アルキルにより同一もしくは異なってモノ置換もしくはジ置換されていても良い一般式（Ｉ）の化合物である。
【０１０６】
好ましいものは、Ｒ８およびＲ９がそれらが結合している窒素原子とともに、５員もしくは６員複素環アルキルまたはＣ６−Ｃ８−ヘテロスピロシクロアルキルであり、それがオキソまたはＣ１−Ｃ３−アルキルにより同一もしくは異なってモノ置換もしくはジ置換されていても良い一般式（Ｉ）の化合物である。
【０１０７】
特に好ましいものは、Ｒ８およびＲ９がそれらが結合している窒素原子とともに、下記の基：
【化１１】
2016509576.tif 000013
【０１０８】
のうちの一つであり；
「＊＊」が、Ｒ１に存在するカルボニル基またはスルホニル基への連結箇所を示す一般式（Ｉ）の化合物である。
【０１０９】
好ましいものは、Ｒ１０およびＲ１１がそれぞれ独立に、水素またはモノ−ヒドロキシル、−オキソもしくは−フッ素置換されていても良いＣ１−Ｃ３−アルキルであり、またはそれらが結合している窒素原子とともに、ヒドロキシル、シアノ、フッ素、シクロプロピルメチルまたはＣ１−Ｃ３−アルキルにより同一もしくは異なってモノ置換もしくはジ置換されていても良い４から７員複素環アルキルである一般式（Ｉ）の化合物である。
【０１１０】
好ましいものは、Ｒ１０およびＲ１１がそれぞれ独立に、水素またはモノ−ヒドロキシル、−オキソもしくは−フッ素置換されていても良いＣ１−Ｃ３−アルキルである一般式（Ｉ）の化合物である。
【０１１１】
好ましいものは、Ｒ１０およびＲ１１がそれらが結合している窒素原子とともに、４から７員複素環アルキルであり、それがヒドロキシル、シアノ、フッ素、シクロプロピルメチルまたはＣ１−Ｃ３−アルキルにより同一もしくは異なってモノ置換もしくはジ置換されていても良い一般式（Ｉ）の化合物である。
【０１１２】
特に好ましいものは、Ｒ１０およびＲ１１がそれぞれ独立に水素、メチルもしくはエチルであり、またはそれらが結合している窒素原子とともに、フッ素、シクロプロピルメチルまたはＣ１−Ｃ３−アルキルにより同一もしくは異なってモノ置換もしくはジ置換されていても良い４から７員複素環アルキルである一般式（Ｉ）の化合物である。
【０１１３】
特に好ましいものは、Ｒ１０およびＲ１１がそれぞれ独立に、水素、メチルまたはエチルである一般式（Ｉ）の化合物である。
【０１１４】
特に好ましいものは、Ｒ１０およびＲ１１がそれらが結合している窒素原子とともに、４から７員複素環アルキルでありそれがフッ素、シクロプロピルメチルまたはＣ１−Ｃ３−アルキルにより同一もしくは異なってモノ置換もしくはジ置換されていても良い一般式（Ｉ）の化合物である。
【０１１５】
特に好ましいものは、Ｒ１０およびＲ１１がそれぞれ独立に、水素、メチルもしくはエチルであり、またはそれらが結合している窒素原子とともに、共通の窒素を介して結合したピロリジニル、ピペリジニル、モルホリニルもしくはピペラジニルであり、前記ピペラジニルがシクロプロピルメチルまたはＣ１−Ｃ３−アルキルによってモノ置換されていても良い一般式（Ｉ）の化合物である。
【０１１６】
特に好ましいものは、Ｒ１０およびＲ１１がそれらが結合している窒素原子とともに、共通の窒素を介して結合したピロリジニル、ピペリジニル、モルホリニルまたはピペラジニルであり、前記ピペラジニルがシクロプロピルメチルまたはＣ１−Ｃ３−アルキルによってモノ置換されていても良い一般式（Ｉ）の化合物である。
【０１１７】
特に好ましいものは、Ｒ１０が水素、メチルまたはエチルである一般式（Ｉ）の化合物である。
【０１１８】
特に好ましいものは、Ｒ１１が水素、メチルまたはエチルである一般式（Ｉ）の化合物である。
【０１１９】
特に好ましいものは、Ｒ１０およびＲ１１がそれらが結合している窒素原子とともに、共通の窒素を介して結合したＮ−シクロプロピルメチルピペラジニルである一般式（Ｉ）の化合物である。
【０１２０】
遊離基の特定の組み合わせまたは好ましい組み合わせで提供される具体的な遊離基の定義は、具体的に記載された遊離基の特定の組み合わせとは無関係に、他の組み合わせの遊離基の定義によっても置き換えられる。
【０１２１】
非常に特に好ましいものは、上記の好ましい範囲の２以上の組み合わせである。
【０１２２】
非常に特に好ましいものは、下記の一般式（Ｉ）の化合物：
Ｎ−シクロペンチル−４−｛［（３Ｒ）−４−シクロペンチル−１，３−ジメチル−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロキノキザリン−６−イル］アミノ｝ベンズアミド；
４−｛［（３Ｒ）−４−シクロペンチル−１，３−ジメチル−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロキノキザリン−６−イル］アミノ｝−Ｎ−シクロプロピルベンズアミド；
４−｛［（３Ｒ）−４−シクロペンチル−１，３−ジメチル−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロキノキザリン−６−イル］アミノ｝−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンゼンスルホンアミド；
４−｛［（３Ｒ）−４−シクロペンチル−１，３−ジメチル−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロキノキザリン−６−イル］アミノ｝−Ｎ−（１−メチルピペリジン−４−イル）ベンズアミド；
４−｛［（３Ｒ）−４−シクロペンチル−１，３−ジメチル−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロキノキザリン−６−イル］オキシ｝−Ｎ−シクロプロピルベンズアミド；
（３Ｒ）−４−シクロペンチル−１，３−ジメチル−６−｛［４−（モルホリン−４−イルカルボニル）フェニル］アミノ｝−３，４−ジヒドロキノキザリン−２（１Ｈ）−オン；
４−｛［（３Ｒ）−４−シクロペンチル−１，３−ジメチル−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロキノキザリン−６−イル］アミノ｝−Ｎ−イソプロピルベンズアミド；
４−｛［（３Ｒ）−４−シクロペンチル−１，３−ジメチル−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロキノキザリン−６−イル］アミノ｝−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンズアミド；
４−｛［（３Ｒ）−４−ベンジル−１，３−ジメチル−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロキノキザリン−６−イル］アミノ｝−Ｎ−（オキセタン−３−イルメチル）ベンズアミド；
４−｛［（３Ｒ）−４−ベンジル−１，３−ジメチル−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロキノキザリン−６−イル］アミノ｝−Ｎ−シクロプロピルベンズアミド；
４−｛［（３Ｒ）−４−ベンジル−１，３−ジメチル−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロキノキザリン−６−イル］アミノ｝−Ｎ−（１−メチルピペリジン−４−イル）ベンズアミド；
（３Ｒ）−４−ベンジル−１，３−ジメチル−６−｛［４−（モルホリン−４−イルカルボニル）フェニル］アミノ｝−３，４−ジヒドロキノキザリン−２（１Ｈ）−オン；
（３Ｒ）−４−ベンジル−１，３−ジメチル−６−｛［４−（モルホリン−４−イルスルホニル）フェニル］アミノ｝−３，４−ジヒドロキノキザリン−２（１Ｈ）−オン；
４−｛［（３Ｒ）−４−ベンジル−１，３−ジメチル−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロキノキザリン−６−イル］アミノ｝−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンゼンスルホンアミド；
（３Ｒ）−４−ベンジル−１，３−ジメチル−６−（｛４−［（４−メチルピペラジン−１−イル）スルホニル］フェニル｝アミノ）−３，４−ジヒドロキノキザリン−２（１Ｈ）−オン；
（３Ｒ）−４−ベンジル−６−（｛４−［（１，１−ジオキシド−１−チア−６−アザスピロ［３．３］ヘプタ−６−イル）カルボニル］フェニル｝アミノ）−１，３−ジメチル−３，４−ジヒドロキノキザリン−２（１Ｈ）−オン；
４−｛［（３Ｒ）−４−（４−メトキシベンジル）−１，３−ジメチル−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロキノキザリン−６−イル］アミノ｝−Ｎ−（１−メチルピペリジン−４−イル）ベンズアミド；
（３Ｒ）−４−（４−メトキシベンジル）−１，３−ジメチル−６−｛［４−（モルホリン−４−イルカルボニル）フェニル］アミノ｝−３，４−ジヒドロキノキザリン−２（１Ｈ）−オン；
４−｛［（３Ｒ）−４−（４−メトキシベンジル）−１，３−ジメチル−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロキノキザリン−６−イル］アミノ｝−Ｎ−（オキセタン−３−イルメチル）ベンズアミド；
（３Ｒ）−４−（４−メトキシベンジル）−１，３−ジメチル−６−｛［４−（２−オキサ−６−アザスピロ［３．３］ヘプタ−６−イルカルボニル）フェニル］アミノ｝−３，４−ジヒドロキノキザリン−２（１Ｈ）−オン；
４−｛［（３Ｒ）−４−（４−メトキシベンジル）−１，３−ジメチル−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロキノキザリン−６−イル］アミノ｝−Ｎ−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エチル］ベンズアミド；
（３Ｒ）−４−（４−メトキシベンジル）−１，３−ジメチル−６−［（４−｛［４−（プロパン−２−イル）ピペラジン−１−イル］カルボニル｝フェニル）アミノ］−３，４−ジヒドロキノキザリン−２（１Ｈ）−オン；
４−｛［（３Ｒ）−４−シクロヘプチル−１，３−ジメチル−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロキノキザリン−６−イル］アミノ｝−Ｎ−（１−メチルピペリジン−４−イル）ベンズアミド；
（３Ｒ）−４−シクロヘプチル−１，３−ジメチル−６−｛［４−（モルホリン−４−イルカルボニル）フェニル］アミノ｝−３，４−ジヒドロキノキザリン−２（１Ｈ）−オン；
４−｛［（３Ｒ）−４−シクロヘプチル−１，３−ジメチル−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロキノキザリン−６−イル］アミノ｝−Ｎ−（オキセタン−３−イルメチル）ベンズアミド；
４−｛［（３Ｒ）−１，３−ジメチル−２−オキソ−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノキザリン−６−イル］アミノ｝−Ｎ−（１−メチルピペリジン−４−イル）ベンズアミド；
（３Ｒ）−１，３−ジメチル−６−｛［４−（モルホリン−４−イルカルボニル）フェニル］アミノ｝−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−３，４−ジヒドロキノキザリン−２（１Ｈ）−オン；
４−｛［（３Ｒ）−１，３−ジメチル−２−オキソ−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノキザリン−６−イル］アミノ｝−Ｎ−（オキセタン−３−イルメチル）ベンズアミド；
（３Ｒ）−１，３−ジメチル−６−｛［４−（２−オキサ−６−アザスピロ［３．３］ヘプタ−６−イルカルボニル）フェニル］アミノ｝−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−３，４−ジヒドロキノキザリン−２（１Ｈ）−オン；
４−｛［（３Ｒ）−１，３−ジメチル−２−オキソ−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノキザリン−６−イル］アミノ｝−Ｎ−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エチル］ベンズアミド；
（３Ｒ）−６−（｛４−［（１，１−ジオキシド−１−チア−６−アザスピロ［３．３］ヘプタ−６−イル）カルボニル］フェニル｝アミノ）−１，３−ジメチル−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−３，４−ジヒドロキノキザリン−２（１Ｈ）−オン；
Ｎ−（１−アセチルピペリジン−４−イル）−４−｛［（３Ｒ）−１，３−ジメチル−２−オキソ−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノキザリン−６−イル］アミノ｝ベンズアミド；
（３Ｒ）−１，３−ジメチル−６−［（４−｛［４−（プロパン−２−イル）ピペラジン−１−イル］カルボニル｝フェニル）アミノ］−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−３，４−ジヒドロキノキザリン−２（１Ｈ）−オン；
４−｛［（３Ｒ）−１，３−ジメチル−２−オキソ−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノキザリン−６−イル］アミノ｝−Ｎ−（１−メチルアゼチジン−３−イル）ベンズアミド；
Ｎ−シクロプロピル−４−｛［（３Ｒ）−１，３−ジメチル−２−オキソ−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノキザリン−６−イル］アミノ｝ベンズアミド；
４−｛［（３Ｒ）−１，３−ジメチル−２−オキソ−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノキザリン−６−イル］アミノ｝−３−メトキシ−Ｎ−（１−メチルピペリジン−４−イル）ベンズアミド；
Ｎ−｛４−［４−（シクロプロピルメチル）ピペラジン−１−イル］シクロヘキシル｝−４−｛［（３Ｒ）−１，３−ジメチル−２−オキソ−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノキザリン−６−イル］アミノ｝−３−メトキシベンズアミド；
（３Ｒ）−６−（｛２−メトキシ−４−［（４−メチルピペラジン−１−イル）カルボニル］フェニル｝アミノ）−１，３−ジメチル−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−３，４−ジヒドロキノキザリン−２（１Ｈ）−オン；
４−｛［４−（２，６−ジフルオロベンジル）−１，３−ジメチル−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロキノキザリン−６−イル］アミノ｝−Ｎ−（１−メチルピペリジン−４−イル）ベンズアミド；
Ｎ−｛４−［４−（シクロプロピルメチル）ピペラジン−１−イル］シクロヘキシル｝−４−｛［４−（２，６−ジフルオロベンジル）−１，３−ジメチル−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロキノキザリン−６−イル］アミノ｝ベンズアミド；
４−｛［（３Ｒ）−４−（４−メトキシベンジル）−１，３−ジメチル−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロキノキザリン−６−イル］アミノ｝−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンゼンスルホンアミド；
（３Ｒ）−４−（４−メトキシベンジル）−１，３−ジメチル−６−｛［４−（モルホリン−４−イルスルホニル）フェニル］アミノ｝−３，４−ジヒドロキノキザリン−２（１Ｈ）−オン；
（３Ｒ）−４−（４−メトキシベンジル）−１，３−ジメチル−６−（｛４−［（４−メチルピペラジン−１−イル）スルホニル］フェニル｝アミノ）−３，４−ジヒドロキノキザリン−２（１Ｈ）−オン；
（３Ｒ）−４−（４−メトキシベンジル）−１，３−ジメチル−６−［（４−｛［４−（プロパン−２−イル）ピペラジン−１−イル］スルホニル｝フェニル）アミノ］−３，４−ジヒドロキノキザリン−２（１Ｈ）−オン；
４−｛［（３Ｒ）−４−シクロヘプチル−１，３−ジメチル−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロキノキザリン−６−イル］アミノ｝−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンゼンスルホンアミド；
４−｛［（３Ｒ）−１，３−ジメチル−２−オキソ−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノキザリン−６−イル］アミノ｝−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンゼンスルホンアミド；
（３Ｒ）−１，３−ジメチル−６−｛［４−（モルホリン−４−イルスルホニル）フェニル］アミノ｝−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−３，４−ジヒドロキノキザリン−２（１Ｈ）−オン；
（３Ｒ）−１，３−ジメチル−６−（｛４−［（４−メチルピペラジン−１−イル）スルホニル］フェニル｝アミノ）−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−３，４−ジヒドロキノキザリン−２（１Ｈ）−オン
ならびにこれらのジアステレオマー、ラセミ体、多形体および生理的に許容される塩である。
【発明を実施するための形態】
【０１２３】
定義：
Ｃ１−Ｃ６−アルキルまたはＣ１−Ｃ６−アルキル基は、直鎖もしくは分岐の飽和１価ヒドロカルビル基、例えばメチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル、ヘキシル、イソ−プロピル、イソ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、イソ−ペンチル、２−メチルブチル、１−メチルブチル、１−エチルプロピル、１，２−ジメチルプロピル、ネオ−ペンチル、１，１−ジメチルプロピル、４−メチルペンチル、３−メチルペンチル、２−メチルペンチル、１−メチルペンチル、２−エチルブチル、１−エチルブチル、３，３−ジメチルブチル、２，２−ジメチルブチル、１，１−ジメチルブチル、２，３−ジメチルブチル、１，３−ジメチルブチルまたは１，２−ジメチルブチル基を意味するものと理解される。
【０１２４】
好ましくは、Ｃ１−Ｃ６−アルキルまたはＣ１−Ｃ６−アルキル基は、Ｃ１−Ｃ４−アルキルまたはＣ２−Ｃ５−アルキル、より好ましくはＣ１−Ｃ３−アルキル、すなわちメチル、エチル、プロピルまたはイソプロピル基を意味するものと理解される。
【０１２５】
Ｃ２−Ｃ５−アルキレンまたはＣ２−Ｃ５−アルキレン基は、直鎖もしくは分岐の飽和の２価ヒドロカルビル基、例えばエチレン、プロピレン、ブチレン、ペンチレン、イソ−プロピレン、イソ−ブチレン、ｓｅｃ−ブチレン、ｔｅｒｔ−ブチレン、イソ−ペンチレン、２−メチルブチレン、１−メチルブチレン、１−エチルプロピレン、１，２−ジメチルプロピレン、ネオ−ペンチレンまたは１，１−ジメチルプロピレン基を意味するものと理解される。
【０１２６】
Ｃ２−Ｃ６−アルケニルまたはＣ２−Ｃ６−アルケニル基は、１個もしくは２個のＣ＝Ｃ二重結合を有する直鎖もしくは分岐の１価ヒドロカルビル基、例えばエテニル、（Ｅ）−プロパ−２エンイル、（Ｚ）−プロパ−２エンイル、アリル（プロパ−１エンイル）、アレニル、ブテン−１−イルまたはブタ−１，３−ジエニル基を意味するものと理解される。好ましいものは、Ｃ３−Ｃ６−アルケニルまたはＣ２−Ｃ４−アルケニルであり、特に好ましいものは、エテニルおよびアリルである。
【０１２７】
Ｃ２−Ｃ６−アルキニルまたはＣ２−Ｃ６−アルキニル基は、１個のＣ≡Ｃ三重結合を有する直鎖もしくは分岐の１価ヒドロカルビル基、例えばエチニル、プロパルギル（プロパ−１−インイル）またはブチン−１−イル基を意味するものと理解される。好ましいものは、Ｃ３−Ｃ６−アルキニルまたはＣ２−Ｃ４−アルキニルであり、特に好ましいものは、エチニルおよびプロパルギルである。
【０１２８】
Ｃ１−Ｃ４−アルコキシまたはＣ１−Ｃ４−アルコキシ基は、直鎖もしくは分岐の飽和アルキルエーテル基−Ｏ−アルキル、例えばメトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシまたはｔｅｒｔ−ブトキシ基を意味するものと理解される。
【０１２９】
好ましくは、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシまたはＣ１−Ｃ４−アルコキシ基は、Ｃ１−Ｃ３−アルコキシ、より好ましくはメトキシまたはエトキシ基を意味するものと理解される。
【０１３０】
Ｃ１−Ｃ４−アルキルチオまたはＣ１−Ｃ４−アルキルチオ基は、直鎖もしくは分岐の飽和アルキルチオエーテル基−Ｓ−アルキル、例えばメチルチオ、エチルチオ、ｎ−プロピルチオ、イソプロピルチオまたはｔｅｒｔ−ブチルチオ基を意味するものと理解される。
【０１３１】
好ましくは、Ｃ１−Ｃ４−アルキルチオまたはＣ１−Ｃ４−アルキルチオ基は、Ｃ１−Ｃ３−アルキルチオ、より好ましくはメチルチオまたはエチルチオ基を意味するものと理解される。
【０１３２】
ヘテロ原子は、−Ｓ（＝Ｏ）−および−Ｓ（＝Ｏ）２−および−Ｓ（＝Ｏ）２−から誘導されるスルホキシミン−Ｓ（＝Ｏ）（＝ＮＨ）−などの酸化型を含む−Ｏ−、ＮＨ−、＝Ｎ−または−Ｓ−を意味するものと理解される。ヘテロ原子−ＮＨ−は、Ｃ１−Ｃ３−アルキル、Ｃ１−Ｃ３−アルキルカルボニル、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシカルボニルまたは−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｃ１−Ｃ３−アルキルによって置換されていても良い。上記スルホキシミンの＝ＮＨは、Ｃ１−Ｃ３−アルキル、Ｃ１−Ｃ３−アルキルカルボニル、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシカルボニルによって置換されていても良い。
【０１３３】
好ましいものは、酸素原子または窒素原子である。
【０１３４】
オキソまたはオキソ置換基は、二重結合酸素原子＝Ｏを意味するものと理解される。オキソは、好適な価数の原子、例えば飽和炭素原子または硫黄に結合していることができる。
【０１３５】
好ましいものは、炭素に結合してカルボニル基を形成するものである。
【０１３６】
好ましいものはさらに、２個の二重結合酸素原子の硫黄への結合によって、スルホニル基−（Ｓ＝Ｏ）２−を形成するものである。
【０１３７】
ハロゲンは、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素を意味するものと理解される。
【０１３８】
フェニル環上の適宜の置換基であるフッ素、塩素、臭素またはヨウ素は、オルト位、メタ位またはパラ位であることができる。好ましいものは、フッ素または塩素である。
【０１３９】
好ましい位置は、メタ位またはパラ位である。
【０１４０】
ハロ−Ｃ１−Ｃ４−アルキル基は、少なくとも１個のハロゲン置換基を有する、好ましくは少なくとも１個のフッ素置換基を有するＣ１−Ｃ４−アルキル基を意味するものと理解される。
【０１４１】
好ましいものは、フルオロ−Ｃ１−Ｃ３−アルキル基、例えばジフルオロメチル、トリフルオロメチル、２，２，２−トリフルオロエチルまたはペンタフルオロエチルである。
【０１４２】
特に好ましいものは、パーフルオロ化アルキル基、例えばトリフルオロメチルまたはペンタフルオロエチルである。
【０１４３】
フェニル−Ｃ１−Ｃ３−アルキルは、置換されていても良いフェニル基およびＣ１−Ｃ３−アルキル基からなり、Ｃ１−Ｃ３−アルキル基を介して分子の残りの部分に結合している基を意味するものと理解される。
【０１４４】
ハロ−Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ基は、少なくとも１個のハロゲン置換基を有する、好ましくは少なくとも１個のフッ素置換基を有するＣ１−Ｃ４−アルコキシ基を意味するものと理解される。
【０１４５】
好ましいものは、フルオロ−Ｃ１−Ｃ３−アルコキシ基、例えばジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシまたは２，２，２−トリフルオロエトキシ基である。
【０１４６】
ハロ−Ｃ１−Ｃ４−アルキルチオ基は、少なくとも１個のハロゲン置換基を有する、好ましくは少なくとも１個のフッ素置換基を有するＣ１−Ｃ４−アルキルチオ基を意味するものと理解される。
【０１４７】
好ましいものは、フルオロ−Ｃ１−Ｃ３−アルキルチオ基、特別にはトリフルオロメチルチオである。
【０１４８】
Ｃ１−Ｃ３−アルキルカルボニル基は、Ｃ１−Ｃ３−アルキル−Ｃ（＝Ｏ）基を意味するものと理解される。好ましいものは、アセチルまたはプロパノイルである。
【０１４９】
Ｃ１−Ｃ４−アルコキシカルボニル基は、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ−Ｃ（＝Ｏ）基を意味するものと理解される。好ましいものは、メトキシカルボニル、エトキシカルボニルまたはｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルである。
【０１５０】
アリールは、炭素原子から形成され、３、５もしくは７個の共役二重結合を有する不飽和の完全共役系を意味するものと理解され、例えばフェニル、ナフチルまたはフェナントリルである。好ましいものは、フェニルである。
【０１５１】
ヘテロアリールは、芳香族的に共役した環系を有し、少なくとも１個および５個以下の上記で定義のヘテロ原子を含む環系を意味するものと理解される。これらの環系は、５、６もしくは７個の環原子を有することができ、あるいは縮合環系もしくはベンゾ縮合環系の場合、５員と６員の環系、５員と５員の環系または６員と６員の環系の組み合わせを有することができる。例としては、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、フリル、チエニル、オキサゾリル、チアゾリル、イソオキサゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、トリアジニル、オキサジニル、インドリル、ベンズイミダゾリル、インダゾリル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾフリル、ベンゾチエニル、キノリニル、イソキノリニル、シンノリニル、キナゾリニル、キノキザリニル、イミダゾピリジニルまたはベンゾオキサジニルなどの環系等がある。
【０１５２】
好ましいものは、５から６員、単環式ヘテロアリール、例えばピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、フリル、チエニル、オキサゾリル、チアゾリル、イソオキサゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、トリアジニルである。
【０１５３】
Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ７−シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ８−シクロアルキル、Ｃ５−Ｃ７−シクロアルキルおよびＣ５−Ｃ８−シクロアルキルは、専ら炭素原子から形成され、それぞれ３から６個、３から７個、３から８個、５から７個および５から８個の原子を有する単環式、飽和環系を意味するものと理解される。例としては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチルまたはシクロオクチルがある。
【０１５４】
Ｃ４−Ｃ６−シクロアルケニル、Ｃ４−Ｃ８−シクロアルケニルおよびＣ５−Ｃ８−シクロアルケニルは、専ら炭素原子から形成され、それぞれ４から６個、４から８個および５から８個の原子を有する単環式のモノ不飽和もしくは多価不飽和の非芳香族環系を意味するものと理解される。例としては、シクロブテン−１−イル、シクロペンテン−１−イル、シクロヘキセン−２−イル、シクロヘキセン−１−イルまたはシクロオクタ−２，５−ジエニルがある。
【０１５５】
Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキル−Ｃ１−Ｃ３−アルキルまたはＣ３−Ｃ６−シクロアルキル−Ｃ１−Ｃ３−アルキル基は、上記で定義のＣ３−Ｃ６−シクロアルキルおよびＣ１−Ｃ３−アルキル基からなり、Ｃ１−Ｃ３−アルキル基を介して分子の残りの部分に結合している基を意味するものと理解される。好ましいものは、Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキルメチルであり、特に好ましいものはシクロプロピルメチルである。
【０１５６】
複素環アルキルは、いずれかの組み合わせで１から３個の上記で定義のヘテロ原子を有する４から８員の単環式飽和環系を意味するものと理解される。好ましいものは４から７員複素環アルキル基であり、特に好ましいものは５から６員複素環アルキル基である。例としては、ピロリジニル、ピペリジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、オキセタニル、アゼチジニル、アゼパニル、モルホリニル、チオモルホリニルまたはピペラジニルなどがある。
【０１５７】
複素環アルケニルは、いずれかの組み合わせで１から３個の上記で定義のヘテロ原子を有する４から８員の単環式モノ不飽和もしくは多価不飽和の非芳香族環系を意味するものと理解される。好ましいものは４から７員複素環アルキル基であり、特に好ましいものは５から６員複素環アルキル基である。例としては、４Ｈ−ピラニル、２Ｈ−ピラニル、２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロリル、［１，３］ジオキソリル、４Ｈ−［１，３，４］チアジアジニル、２，５−ジヒドロフラニル、２，３−ジヒドロフラニル、２，５−ジヒドロチオフェニル、２，３−ジヒドロチオフェニル、４，５−ジヒドロオキサゾリルまたは４Ｈ−［１，４］チアジニルなどがある。
【０１５８】
いずれかの組み合わせでの上記で定義のヘテロ原子によって１から４個の炭素原子が置き換わっているＣ５−Ｃ１１−スピロシクロアルキルまたはＣ５−Ｃ１１−ヘテロスピロシクロアルキルは、共通の原子を共有する二つの飽和環系の縮合を意味するものと理解される。例としては、スピロ［２．２］ペンチル、スピロ［２．３］ヘキシル、アザスピロ［２．３］ヘキシル、スピロ［３．３］ヘプチル、アザスピロ［３．３］ヘプチル、オキサアザスピロ［３．３］ヘプチル、チアアザスピロ［３．３］ヘプチル、オキサスピロ［３．３］ヘプチル、オキサアザスピロ［５．３］ノニル、オキサアザスピロ［４．３］オクチル、オキサアザスピロ［５．５］ウンデシル、ジアザスピロ［３．３］ヘプチル、チアアザスピロ［３．３］ヘプチル、チアアザスピロ［４．３］オクチル、アザスピロ［５．５］デシルおよびさらなる相同性のスピロ［３．４］、スピロ［４．４］、スピロ［５．５］、スピロ［６．６］、スピロ［２．４］、スピロ［２．５］、スピロ［２．６］、スピロ［３．５］、スピロ［３．６］、スピロ［４．５］、スピロ［４．６］およびスピロ［５．６］系があり、定義のようにヘテロ原子によって改変された変形形態も含まれる。好ましいものは、Ｃ６−Ｃ８−ヘテロスピロシクロアルキルである。
【０１５９】
いずれかの組み合わせでの上記で定義のヘテロ原子によって１から４個の炭素原子が置き換わっているＣ６−Ｃ１２−ビシクロアルキルまたはＣ６−Ｃ１２−ヘテロビシクロアルキルは、２個の直接隣接する原子を共有している２個の飽和環系の縮合を意味するものと理解される。例としては、ビシクロ［２．２．０］ヘキシル、ビシクロ［３．３．０］オクチル、ビシクロ［４．４．０］デシル、ビシクロ［５．４．０］ウンデシル、ビシクロ［３．２．０］ヘプチル、ビシクロ［４．２．０］オクチル、ビシクロ［５．２．０］ノニル、ビシクロ［６．２．０］デシル、ビシクロ［４．３．０］ノニル、ビシクロ［５．３．０］デシル、ビシクロ［６．３．０］ウンデシルおよびビシクロ［５．４．０］ウンデシルがあり、ヘテロ原子によって改変された変形形態も含まれ、例えばアザビシクロ［３．３．０］オクチル、アザビシクロ［４．３．０］ノニル、ジアザビシクロ［４．３．０］ノニル、オキサアザビシクロ［４．３．０］ノニル、チアアザビシクロ［４．３．０］ノニルまたはアザビシクロ［４．４．０］デシルおよび定義のようなさらなる可能な組み合わせである。好ましいものは、Ｃ６−Ｃ１０−ヘテロビシクロアルキルである。
【０１６０】
架橋Ｃ６−Ｃ１２−シクロアルキルまたは架橋Ｃ６−Ｃ１２−複素環アルキルなどの架橋Ｃ６−Ｃ１２環系は、直接隣接していない２個の原子を共有する少なくとも２個の飽和環の縮合を意味するものと理解される。これによって、いずれかの組み合わせでの上記で定義のヘテロ原子によって１から４個の炭素原子が置き換わっている架橋炭素環（架橋シクロアルキル）または架橋複素環（架橋複素環アルキル）を得ることができる。例としては、ビシクロ［２．２．１］ヘプチル、アザビシクロ［２．２．１］ヘプチル、オキサアザビシクロ［２．２．１］ヘプチル、チアアザビシクロ［２．２．１］ヘプチル、ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプチル、ビシクロ［２．２．２］オクチル、アザビシクロ［２．２．２］オクチル、ジアザビシクロ［２．２．２］オクチル、オキサアザビシクロ［２．２．２］オクチル、チアアザビシクロ［２．２．２］オクチル、ビシクロ［３．２．１］オクチル、アザビシクロ［３．２．１］オクチル、ジアザビシクロ［３．２．１］オクチル、オキサアザビシクロ［３．２．１］オクチル、チアアザビシクロ［３．２．１］オクチル、ビシクロ［３．３．１］ノニル、アザビシクロ［３．３．１］ノニル、ジアザビシクロ［３．３．１］ノニル、オキサアザビシクロ［３．３．１］ノニル、チアアザビシクロ［３．３．１］ノニル、ビシクロ［４．２．１］ノニル、アザビシクロ［４．２．１］ノニル、ジアザビシクロ［４．２．１］ノニル、オキサアザビシクロ［４．２．１］ノニル、チアアザビシクロ［４．２．１］ノニル、ビシクロ［３．３．２］デシル、アザビシクロ［３．３．２］デシル、ジアザビシクロ［３．３．２］デシル、オキサアザビシクロ［３．３．２］デシル、チアアザビシクロ［３．３．２］デシルまたはアザビシクロ［４．２．２］デシル、定義によるさらなる可能な組み合わせがある。好ましいものは、架橋Ｃ６−Ｃ１０−複素環アルキルである。
【０１６１】
本発明の化合物は、一般式（Ｉ）によって包含され、下記で特定される化合物がまだ塩、溶媒和物および塩の溶媒和物ではない限りにおいて、一般式（Ｉ）の化合物ならびにそれの塩、溶媒和物および塩の溶媒和物、下記で特定される式の一般式（Ｉ）によって包含される化合物ならびにそれの塩、溶媒和物および塩の溶媒和物、そして一般式（Ｉ）によって包含され、作業例として下記で特定される化合物ならびにそれの塩、溶媒和物および塩の溶媒和物である。
【０１６２】
本発明は同様に、本発明の化合物の塩の使用も包含するものと考えられる。
【０１６３】
本発明の文脈において、好ましい塩は、本発明の化合物の生理的に許容される塩である。しかしながら、自体が医薬的利用には適さないが、例えば本発明の化合物の単離もしくは精製に用いることができる塩も含まれる。
【０１６４】
本発明の化合物の生理的に許容される塩には、鉱酸、カルボン酸およびスルホン酸の酸付加塩、例えば塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、トルエンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ナフタレンジスルホン酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、プロピオン酸、乳酸、酒石酸、リンゴ酸、クエン酸、フマル酸、マレイン酸および安息香酸の塩などがある。
【０１６５】
本発明はさらに、本発明の化合物の全ての可能な結晶型および多形体型を提供し、その多形体は単一の多形体として、またはあらゆる濃度範囲での複数の多形体の混合物として存在することができる。
【０１６６】
本発明は、特に腫瘍性障害の予防および／または治療のための、少なくとも一つまたは複数の別の有効成分とともに本発明の化合物を含む医薬品に関するものでもある。
【０１６７】
本発明の文脈において、溶媒和物は、固体または液体で、溶媒分子による配位によって錯体を形成している本発明の化合物の形態を指す。水和物は、配位が水によるものである溶媒和物の特定の形態である。本発明の文脈における好ましい溶媒和物は水和物である。
【０１６８】
本発明の化合物が互変異型で得られる可能性がある場合、本発明は全ての互変異型を包含するものである。
【０１６９】
本発明はまた、本発明の化合物の全ての好適な同位体形態を包含する。本発明の化合物の同位体形態は本明細書において、本発明の化合物内の少なくとも一つの原子が同じ原子番号であるが、自然界において通常もしくは支配的にある原子質量とは異なる原子質量を有する別の原子に交換されている化合物を意味するものと理解される。本発明の化合物に組み込むことができる同位体の例には、水素、炭素、窒素、酸素、リン、硫黄、フッ素、塩素、臭素およびヨウ素の同位体があり、例えば２Ｈ（重水素）、３Ｈ（三重水素）、１３Ｃ、１４Ｃ、１５Ｎ、１７Ｏ、１８Ｏ、３２Ｐ、３３Ｐ、３３Ｓ、３４Ｓ、３５Ｓ、３６Ｓ、１８Ｆ、３６Ｃｌ、８２Ｂｒ、１２３Ｉ、１２４Ｉ、１２９Ｉおよび１３１Ｉである。本発明の化合物の特定の同位体型、特別には１以上の放射性同位体が組み込まれているものは、例えば、作用機序または身体中での有効成分分布の試験に有用となり得る。製造および検出が比較的容易であることから、特には、３Ｈまたは１４Ｃ同位体で標識された化合物がこの目的には好適である。さらに、同位体、例えば重水素を組み込むことにより、化合物の代謝安定性が高くなることで、例えば身体中での半減期が長くなり、必要な活性成分用量が減ることで、治療上特に有益となり得る。従って、本発明の化合物のそのような修飾も場合により、本発明の好ましい実施形態を構成することができる。本発明の化合物の同位体型は、当業者に公知の方法によって、例えば下記に記載の方法および作業例で再現される指示によって、特定の試薬および／または出発化合物の相当する同位体修飾を用いることで製造することができる。
【０１７０】
構造に応じて、本発明の化合物は、異なる立体異性体型で存在することができ、すなわち立体配置異性体の形態で、または適切な場合はコンホメーション異性体として存在することができる。本発明の化合物は、Ｒ５およびＲ６が結合している炭素原子（Ｃ−３）に不斉中心を有することができる。従ってそれらは、式（Ｉ）に記載の置換基のうちの１以上がさらなる不斉要素、例えばキラル炭素原子を含む場合、純粋なエナンチオマー、ジアステレオマーのラセミ体等またはそれらの混合物の形態を取ることができる。従って本発明は、ジアステレオマーおよびそれらの個々の混合物を包含する。純粋な立体異性体は、公知の方法でそのような混合物から単離することができる。クロマトグラフィープロセスがこれには好ましく用いられ、特にはキラルもしくはアキラル相でのＨＰＬＣクロマトグラフィーである。
【０１７１】
概して、本発明のエナンチオマーは、異なる程度で標的タンパク質を阻害し、調べる癌細胞系において異なる活性を有する。より活性なエナンチオマーが好ましく、それは多くの場合、Ｒ５およびＲ６に結合した炭素原子によって表される不斉中心が（Ｒ）配置を有するものである。
【０１７２】
本発明はさらに、（３Ｒ）配置の本発明の化合物とそれらの（３Ｓ）エナンチオマーとのエナンチオマー混合物、特には（３Ｒ）型が支配的である相当するラセミ体およびエナンチオマー混合物を提供する。
【０１７３】
本発明の化合物は、全身的におよび／または局所的に作用し得る。これに関しては、それは、好適な方法で、例えば経口、非経口、肺、経鼻、舌下、舌、口腔、直腸、皮膚、経皮、結膜、耳経路により、またはインプラントもしくはステントとして投与することができる。本発明の化合物は、これらの投与経路に好適な投与形態で投与することができる。
【０１７４】
経口投与に好適な投与形態は、急速におよび／または変更された方法で本発明の化合物を放出し、先行技術に従って作用し、結晶型および／または非晶質化型および／または溶解型で本発明の化合物を含むものであり、例えば錠剤（素錠もしくはコート錠、例えば本発明の化合物の放出を制御する腸溶性もしくは遅延溶解もしくは不溶性コーティング）、口腔内で急速に崩壊する錠剤またはフィルム／ウェハ、フィルム／凍結乾燥物、カプセル（例えば、硬または軟ゼラチンカプセル）、糖衣錠、粒剤、ペレット、粉剤、乳濁液、懸濁液、エアロゾルまたは液剤である。
【０１７５】
非経口投与は、吸収段階を回避することができるか（例えば、静脈経路、動脈経路、心臓内経路、髄腔内経路または腰椎内経路）、吸収を含む（例えば、筋注経路、皮下経路、皮内経路、経皮経路または腹腔内経路）ことができる。非経口投与の好適な投与形態には、液剤、懸濁液、乳濁液、凍結乾燥物または無菌粉剤の形態での注射および注入製剤などがある。
【０１７６】
他の投与経路について、好適な例は、吸入薬剤（粉末吸入剤、ネブライザー）、点鼻剤、液剤もしくは噴霧剤；舌、舌下もしくは口腔投与用錠剤、フィルム／ウェハもしくはカプセル、坐剤、耳もしくは目製剤、膣カプセル、水系懸濁液（ローション、シェイク混合物）、脂溶性懸濁液、軟膏、クリーム、経皮治療系（例えば、貼付剤）、乳液、ペースト、泡剤、汗取りパウダー、イン  プラントもしくはステントである。
【０１７７】
本発明の化合物は、言及した投与形態に変換することができる。これは、自体公知の方法で、不活性で無毒の医薬として好適な賦形剤と混合することによって行うことができる。これらの賦形剤には、担体（例えば、微結晶セルロース、乳糖、マンニトール）、溶媒（例えば、液体ポリエチレングリコール類）、乳化剤および分散剤もしくは湿展剤（例えば、ドデシル硫酸ナトリウム、オレイン酸ポリオキシソルビタン）、結合剤（例えば、ポリビニルピロリドン）、合成および天然ポリマー（例えばアルブミン）、安定剤（例えば、酸化防止剤、例えばアスコルビン酸）、色素（例えば無機顔料、例えば酸化鉄）、および味覚矯正剤および／または矯臭剤（ｏｄｏｕｒ  ｃｏｒｒｅｃｔａｎｔｓ）などがある。
【０１７８】
本発明はさらに、代表的には１以上の不活性で無毒性の医薬として好適な賦形剤とともに本発明の化合物を含む医薬品、ならびに上記の目的のためのそれの使用を提供する。
【０１７９】
医薬製剤を提供するための本発明の化合物の製剤は、自体公知の方法で、医薬製剤に一般的な賦形剤により有効成分を所望の投与形態に変換することで行われる。
【０１８０】
使用される賦形剤は、例えば担体物質、充填剤、崩壊剤、結合剤、保湿剤、流動促進剤、吸収剤および吸着剤、希釈剤、溶媒、共溶媒、乳化剤、可溶化剤、味覚矯正剤、着色剤、保存剤、安定剤、湿展剤、浸透圧を変えるための塩類または緩衝剤がある。参照すべき文献としては、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ′ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅ，  １５ｔｈ  ｅｄ．  Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏｍｐａｎｙ，  Ｅａｓｔ  Ｐｅｎｎｓｙｌｖａｎｉａ  （１９８０）がある。
【０１８１】
医薬製剤は、固体形態で、例えば錠剤、糖衣錠、丸薬、坐剤、カプセル、経皮システムとして、または半固体形態で、例えば軟膏、クリーム、ゲル、坐剤、乳濁液として、または液体形態で、例えば液剤、チンキ剤、縣濁液または乳濁液であることができる。
【０１８２】
本発明の文脈で使用される賦形剤は、例えば塩、糖類（単糖類、二糖類、三糖類、オリゴ糖類および／または多糖類）、タンパク質、アミノ酸、ペプチド類、脂肪、ロウ類、オイル類、炭化水素およびその誘導体であることができ、それら賦形剤は、天然起源のものであっても良く、合成もしくは部分合成によるものであっても良い。
【０１８３】
経口または経口投与に有用な形態は、特には錠剤、コート錠、カプセル、丸薬、粉剤、粒剤、トローチ、縣濁液、乳濁液または液剤である。
【０１８４】
非経口投与に有用なものは、特には縣濁液、乳濁液および特には液剤である。
【０１８５】
本発明の化合物は、例えば乾癬、ケロイドおよび皮膚に影響する他の過形成、良性前立腺肥大症（ＢＰＨ）、固体腫瘍および血液系腫瘍などの過剰増殖性障害の予防および／または治療に好適である。
【０１８６】
本発明に従って処置できる固形腫瘍は、例えば、乳房、気道、脳、生殖臓器、消化管、尿生殖路、眼球、肝臓、皮膚、頭部および頚部、甲状腺、副甲状腺、骨および結合組織の腫瘍、ならびにこれらの腫瘍の転移である。
【０１８７】
処置できる血液腫瘍は、例えば、多発性骨髄腫、リンパ腫または白血病である。
【０１８８】
処置できる乳癌は、例えば陽性ホルモン受容体状態の乳癌、陰性ホルモン受容体状態の乳癌、Ｈｅｒ−２陽性乳癌、ホルモン受容体およびＨｅｒ−２陰性乳癌、ＢＲＣＡ関連乳癌および炎症性乳癌である。
【０１８９】
処置できる気道の腫瘍は、例えば非小細胞気管支癌および小細胞気管支癌である。
【０１９０】
処置できる脳腫瘍は、例えば神経膠腫、膠芽細胞腫、星状細胞腫、髄膜腫および髄芽腫である。
【０１９１】
処置できる雄性生殖器の腫瘍は、例えば前立腺癌、悪性精巣上体腫瘍、悪性精巣腫瘍および陰茎癌である。
【０１９２】
処置できる雌性生殖器の腫瘍は、例えば子宮内膜癌、子宮頸癌、卵巣癌、膣癌および外陰部癌である。
【０１９３】
処置できる消化管の腫瘍は、例えば結腸直腸癌、肛門癌、胃癌、膵臓癌、食道癌、胆嚢癌、小腸の癌、唾液腺癌、神経内分泌腫瘍および胃腸間質腫瘍である。
【０１９４】
処置できる尿生殖路の腫瘍は、例えば膀胱癌、腎臓癌、腎盂および尿路の癌である。
【０１９５】
処置できる眼球の腫瘍は、例えば網膜芽腫および眼球内黒色腫である。
【０１９６】
処置できる肝臓の腫瘍は、例えば肝臓細胞癌および胆管細胞性腫瘍である。
【０１９７】
処置できる皮膚の腫瘍は、例えば悪性黒色腫、基底細胞腫、棘細胞癌、カポジ肉腫およびメルケル細胞癌である。
【０１９８】
処置できる頭部および頚部の腫瘍は、例えば喉頭癌および咽頭および口腔の癌である。
【０１９９】
処置できる肉腫は、例えば軟組織肉腫および骨肉腫である。
【０２００】
処置できるリンパ腫は、例えば非ホジキンリンパ腫、ホジキンリンパ腫、皮膚のリンパ腫、中枢神経系のリンパ腫およびＡＩＤＳ関連リンパ腫である。
【０２０１】
処置できる白血病は、例えば急性骨髄性白血病、慢性骨髄性白血病、急性リンパ性白血病、慢性リンパ性白血病および有毛細胞白血病である。
【０２０２】
有利には本発明の化合物は、白血病、特には急性骨髄性白血病、前立腺癌、特にはアンドロゲン受容体陽性前立腺癌、子宮頸癌、乳癌、特にはホルモン受容体陰性、ホルモン受容体陽性またはＢＲＣＡ関連乳癌、膵臓癌、腎臓細胞癌、肝臓細胞癌、悪性黒色腫および他の皮膚腫瘍、非小細胞気管支癌、子宮内膜癌および結腸直腸癌の予防および／または治療に使用することができる。
【０２０３】
特に有利には、本発明の化合物を、白血病、特には急性骨髄性白血病、前立腺癌、特にはアンドロゲン受容体陽性前立腺癌、乳癌、特にはエストロゲン受容体α陰性乳癌、悪性黒色腫または多発性骨髄腫の予防および／または治療に使用することができる。
【０２０４】
本発明の化合物は、良性過形成疾患、例えば子宮内膜症、平滑筋腫および良性前立腺肥大症の予防および／または治療に使用することができる。
【０２０５】
本発明の化合物はまた、全身炎症疾患、特にはＬＰＳ誘発内毒素性ショックおよび／または細菌誘発敗血症の予防および／または治療に使用することもできる。
【０２０６】
本発明の化合物はまた、炎症障害または自己免疫障害、例えば：
−炎症、アレルギーおよび／または増殖プロセス関連の肺障害：あらゆる起源の慢性閉塞性肺障害、特に気管支喘息；異なる起源の気管支炎；全ての形態の拘束性肺障害、特にはアレルギー性肺胞炎；全ての形態の肺水腫、特には中毒性肺水腫；サルコイドーシスおよび肉芽腫症、特にはベック病、
−リウマチ障害/自己免疫障害/炎症、アレルギーおよび／または増殖プロセス関連の関節障害：全ての形態のリウマチ障害、特には関節リウマチ、急性リウマチ熱、リウマチ性多発性筋痛；反応性関節炎；他の起源の炎症性軟部組織異常；変性性関節障害（関節症）の場合の関節炎症状；外傷性関節炎；あらゆる起源の膠原病、例えば全身性エリテマトーデス、強皮症、多発性筋炎、皮膚筋炎、シェーグレン症候群、スティル症候群、フェルティ症候群、
−炎症および／または増殖プロセス関連のアレルギー：全ての形態のアレルギー反応、例えば血管性浮腫、花粉症、虫刺され、医薬品、血液誘導体、造影剤などに対するアレルギー反応、アナフィラキシーショック、蕁麻疹、接触性皮膚炎
−血管炎症（血管炎）：結節性汎動脈炎、側頭動脈炎、結節性紅斑、
−炎症、アレルギーおよび／または増殖プロセス関連の皮膚障害：アトピー性皮膚炎；乾癬；毛孔性紅色粃糠疹；各種病毒、例えば放射線、化学薬品、火傷などによって誘発される紅斑性障害；水疱症；苔癬様障害；掻痒症；脂漏性湿疹；酒さ；尋常性天疱瘡；多形滲出性紅斑；亀頭炎；外陰炎；円形脱毛症などの脱毛；皮膚Ｔ細胞性リンパ腫、
−炎症、アレルギーおよび／または増殖プロセス関連の腎臓障害：ネフローゼ症候群；全てのネフリチド（ｎｅｐｈｒｉｔｉｄｅｓ）、
−炎症、アレルギーおよび／または増殖プロセス関連の肝臓障害：急性肝臓崩壊（ｄｉｓｉｎｔｅｇｒａｔｉｏｎ）；各種起源の急性肝炎、例えばウィルス性、中毒性、医薬品誘発の肝炎；慢性劇症肝炎および／または慢性間欠性肝炎、
−炎症、アレルギーおよび／または増殖プロセス関連の消化管障害：限局性腸炎（クローン病）；潰瘍性大腸炎；胃炎；逆流性食道炎；他の起源の胃腸炎（ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｉｔｉｄｅｓ）、例えば常在スプルー、
−炎症、アレルギーおよび／または増殖プロセス関連の直腸障害：肛門湿疹；亀裂；痔核；特発性直腸炎、
−炎症、アレルギーおよび／または増殖プロセス関連の眼球障害：アレルギー性角膜炎、ブドウ膜炎、虹彩炎；結膜炎；眼瞼炎；視神経炎；クロリオディティス（ｃｈｌｏｒｉｏｄｉｔｉｓ）；交感性眼炎
−炎症、アレルギーおよび／または増殖プロセス関連の耳−鼻−喉領域の障害：アレルギー性鼻炎、花粉症；例えば接触湿疹、感染などによって生じる外耳炎、；中耳炎
−炎症、アレルギーおよび／または増殖プロセス関連の神経障害：脳浮腫、特に腫瘍関連脳浮腫；多発性硬化症；急性脳脊髄炎；髄膜炎；各種形態の発作、例えばウェスト症候群、
−炎症、アレルギーおよび／または増殖プロセス関連の血液障害：先天性溶血性貧血；特発性血小板減少症、
−炎症、アレルギーおよび／または増殖プロセス関連の腫瘍性障害：急性リンパ性白血病；悪性リンパ腫；リンパ肉芽腫症；リンパ肉腫；乳癌、気管支癌および前立腺癌の場合の広範囲の転移、
−炎症、アレルギーおよび／または増殖プロセス関連の内分泌障害：内分泌性眼窩疾患；甲状腺クリーゼ；ド・ケルバン甲状腺炎；橋本甲状腺炎；バセドー氏病、
−臓器および組織移植、移植片対宿主病、
−重度のショック、例えばアナフィラキシーショック、全身性炎症反応症候群（ＳＩＲＳ）、
−先天性原発性腎不全、例えば先天性副腎性器症候群；後天性原発性腎不全、例えばアジソン病、自己免疫性副腎炎、感染後腫瘍、転移など；先天性続発性腎不全、例えば先天性下垂体機能不全；後天性続発性腎不全、例えば感染後腫瘍などの場合の補充療法、
−炎症、アレルギーおよび／または増殖プロセス関連の嘔吐、例えば細胞増殖抑制剤誘発の吐き気の場合の５−ＨＴ３拮抗薬との組み合わせ、
−炎症起源の疼痛、例えば腰痛
の予防および／または治療にも好適である。
【０２０７】
本発明の化合物は、ウィルス障害、例えばパピローマウィルス、ヘルペスウイルス、エプスタイン・バー・ウイルス、Ｂ型肝炎もしくはＣ型肝炎ウィルスおよびヒト免疫不全症ウイルスによって生じる感染の治療にも好適である。
【０２０８】
本発明の化合物は、アテローム性動脈硬化症、異脂肪血症、高コレステロール血症、高トリグリセリド血症、末梢血管障害、心血管障害、狭心症、虚血、卒中、心筋梗塞、血管形成術再狭窄、高血圧、血栓症、肥満、内毒血症の治療にも好適である。
【０２０９】
本発明の化合物は、神経変性疾患、例えば多発性硬化症、アルツハイマー病およびパーキンソン病の治療にも好適である。
【０２１０】
これらの障害は、ヒトにおいては良く特性が明らかになっているが、他の哺乳動物でも存在する。
【０２１１】
本願はさらに、特に腫瘍性障害の予防および／または治療のための医薬品として使用される本発明の化合物を提供する。
【０２１２】
本願はさらに、白血病、特には急性骨髄性白血病、前立腺癌、特にはアンドロゲン受容体陽性前立腺癌、子宮頸癌、乳癌、特にはホルモン受容体陰性、ホルモン受容体陽性またはＢＲＣＡ関連乳癌、膵臓癌、腎臓細胞癌、肝臓細胞癌、悪性黒色腫および他の皮膚腫瘍、非小細胞気管支癌、子宮内膜癌および結腸直腸癌の予防および／または治療のための本発明の化合物を提供する。
【０２１３】
本願はさらに、白血病、特には急性骨髄性白血病、前立腺癌、特にはアンドロゲン受容体陽性前立腺癌、乳癌、特にはエストロゲン受容体α陰性乳癌、悪性黒色腫または多発性骨髄腫の予防および／または治療のための本発明の化合物を提供する。
【０２１４】
本発明はさらに、医薬品製造における本発明の化合物の使用を提供する。
【０２１５】
本願はさらに、腫瘍性障害の予防および／または治療のための医薬品製造における本発明の化合物の使用を提供する。
【０２１６】
本願はさらに、白血病、特には急性骨髄性白血病、前立腺癌、特にはアンドロゲン受容体陽性前立腺癌、子宮頸癌、乳癌、特にはホルモン受容体陰性、ホルモン受容体陽性またはＢＲＣＡ関連乳癌、膵臓癌、腎臓細胞癌、肝臓細胞癌、悪性黒色腫および他の皮膚腫瘍、非小細胞気管支癌、子宮内膜癌および結腸直腸癌の予防および／または治療のための医薬品製造における本発明の化合物の使用を提供する。
【０２１７】
本願はさらに、白血病、特には急性骨髄性白血病、前立腺癌、特にはアンドロゲン受容体陽性前立腺癌、乳癌、特にはエストロゲン受容体α陰性乳癌、悪性黒色腫または多発性骨髄腫の予防および／または治療のための医薬品製造における本発明の化合物の使用を提供する。
【０２１８】
本願はさらに、腫瘍性障害の予防および／または治療のための本発明の化合物の使用を提供する。
【０２１９】
本願はさらに、白血病、特には急性骨髄性白血病、前立腺癌、特にはアンドロゲン受容体陽性前立腺癌、子宮頸癌、乳癌、特にはホルモン受容体陰性、ホルモン受容体陽性またはＢＲＣＡ関連乳癌、膵臓癌、腎臓細胞癌、肝臓細胞癌、悪性黒色腫および他の皮膚腫瘍、非小細胞気管支癌、子宮内膜癌および結腸直腸癌の予防および／または治療のための本発明の化合物の使用を提供する。
【０２２０】
本願はさらに、白血病、特には急性骨髄性白血病、前立腺癌、特にはアンドロゲン受容体陽性前立腺癌、乳癌、特にはエストロゲン受容体α陰性乳癌、悪性黒色腫または多発性骨髄腫の予防および／または治療のための本発明の化合物の使用を提供する。
【０２２１】
本願はさらに、白血病、特には急性骨髄性白血病、前立腺癌、特にはアンドロゲン受容体陽性前立腺癌、子宮頸癌、乳癌、特にはホルモン受容体陰性、ホルモン受容体陽性またはＢＲＣＡ関連乳癌、膵臓癌、腎臓細胞癌、肝臓細胞癌、悪性黒色腫および他の皮膚腫瘍、非小細胞気管支癌、子宮内膜癌および結腸直腸癌の予防および／または治療のための本発明の化合物の一つを含む錠剤の形態での医薬製剤を提供する。
【０２２２】
本願はさらに、白血病、特には急性骨髄性白血病、前立腺癌、特にはアンドロゲン受容体陽性前立腺癌、乳癌、特にはエストロゲン受容体α陰性乳癌、悪性黒色腫または多発性骨髄腫の予防および／または治療のための本発明の化合物の一つを含む錠剤の形態での医薬製剤を提供する。
【０２２３】
本発明はさらに、増殖プロセス関連の障害の治療のための本発明の化合物の使用を提供する。
【０２２４】
本発明はさらに、良性過形成、炎症障害、自己免疫障害、敗血症、ウィルス感染、血管障害および神経変性障害の治療のための本発明の化合物の使用を提供する。
【０２２５】
本発明の化合物を、単独で、または必要に応じて、組合せが望ましくないおよび許容できない副作用をもたらさない場合は、１以上の別の薬理活性物質と組み合わせて用いることができる。従って、本発明はさらに、特に上記障害の予防および／または治療のための本発明の化合物および１以上の別の有効成分を含む医薬品を提供する。
【０２２６】
例えば、本発明の化合物を、既知の抗過剰増殖剤、細胞増殖抑制性または細胞毒性の化学物質および生体物質を、癌の治療のために組み合わせることができる。本発明の化合物と癌治療または放射線治療に一般的に使用される他の物質との組合せが特に適切である。
【０２２７】
好適な併用有効成分の例示的なリストは下記の通りであるが、これらに限定されるものではない。
【０２２８】
酢酸アビラテロン、アブラキサン、アコルビフェン、アクティミューン、アクチノマイシンＤ（ダウノルビシン）、アファチニブ、アフィニタック、アフィニトル（ａｆｉｎｉｔｏｒ）、アルデスロイキン、アレンドロン酸、アルファフェロン（ａｌｆａｆｅｒｏｎｅ）、アリトレチノイン、アロプリノール、アロプリム（Ａｌｏｐｒｉｍ）、アロキシ、アルファラジン、アルトレタミン、アミノグルテチミド、アミノプテリン、アミホスチン、アムルビシン、アムサクリン、アナストロゾール、アンズメト（ａｎｚｍｅｔ）、アパチニブ、アラネスプ（Ａｒａｎｅｓｐ）、アルグラビン（ａｒｇｌａｂｉｎ）、三酸化ヒ素、アロマシン、アルゾキシフェン、アソプリスニル（ａｓｏｐｒｉｓｎｉｌ）、Ｌ−アスパラギナーゼ、アタメスタン、アトラセンタン、アバスチン、アキシチニブ、５−アザシチジン、アザチオプリン、ＢＣＧまたはタイスＢＣＧ、ベンダムスチン、ベスタチン、酢酸ベタメタゾン、リン酸ベタメタゾンナトリウム、ベキサロテン、ビカルタミド、硫酸ブレオマイシン、ブロクスウリジン、ボルテゾミブ、ボスチニブ、ブスルファン、カバジタキセル、カルシトニン、キャンパス、カンプトテシン、カペシタビン、カルボプラチン、カーフィルゾミブ、カルムスチン、カソデックス、ＣＣＩ−７７９、ＣＤＣ−５０１、セジラニブ、セフェゾン（ｃｅｆｅｓｏｎｅ）、セレブレックス（ｃｅｌｅｂｒｅｘ）、セルモロイキン、セルビジン（ｃｅｒｕｂｉｄｉｎｅ）、セジラニブ、クロラムブシル、シスプラチン、クラドリビン、クロドロン酸、クロファラビン、コラスパーゼ（ｃｏｌａｓｐａｓｅ）、コリザ（ｃｏｒｉｘａ）、クリスナトール（ｃｒｉｓｎａｔｏｌ）、クリゾチニブ、シクロホスファミド、酢酸シプロテロン、シタラビン、ダカルバジン、ダクチノマイシン、ダサチニブ、ダウノルビシン、ダウノキソム（ＤａｕｎｏＸｏｍｅ）、デカドロン、リン酸デカドロン、デシタビン、デガレリクス、デレストロゲン（Ｄｅｌｅｓｔｒｏｇｅｎ）、デニロイキンジフチトクス、デポメドロール、デスロレリン（ｄｅｓｌｏｒｅｌｉｎ）、デクスラゾキサン、ジエチルスチルベストロール、ジフルカン、２′，２′−ジフルオロデオキシシチジン、ＤＮ−１０１、ドセタキセル、ドキシフルリジン、ドキソルビシン（アドリアマイシン）、ドロナビノール、ｄＳＬＩＭ、デュタステリド、ＤＷ−１６６ＨＣ、エドテカリン（ｅｄｏｔｅｃａｒｉｎ）、エフロールニチン、エリガード、エリテック（Ｅｌｉｔｅｋ）、エレンス（Ｅｌｌｅｎｃｅ）、エメンド（Ｅｍｅｎｄ）、エンザルタミド、エピルビシン、エポエチン−α、エポゲン（Ｅｐｏｇｅｎ）、エポチロンおよびそれの誘導体、エプタプラチン（ｅｐｔａｐｌａｔｉｎ）、エルガミゾール（ｅｒｇａｍｉｓｏｌ）、エルロチニブ、エリトロ−ヒドロキシノニルアデニン、エストレース（ｅｓｔｒａｃｅ）、エストラジオール、リン酸エストラムスチンナトリウム、エチニルエストラジオール、エチオール（Ｅｔｈｙｏｌ）、エチドロン酸、エトポホス（ｅｔｏｐｏｐｈｏｓ）、エトポシド、エベロリムス、エキサテカン（ｅｘａｔｅｃａｎ）、エキセメスタン、ファドロゾール、ファレストン（ｆａｒｅｓｔｏｎ）、フェンレチニド、フィルグラ���チム、フィナステリド、フィルグラスチム（ｆｌｉｇｒａｓｔｉｍ）、フロクスウリジン、フルコナゾール、フルダラビン、５−フルオロデオキシウリジン一リン酸、５−フルオロウラシル（５−ＦＵ）、フルオキシメステロン、フルタミド、フォロチン、ホルメスタン、ホステアビン（ｆｏｓｔｅａｂｉｎｅ）、ホテムスチン、フルベストラント、ガンマガード、ゲフィチニブ、ゲムシタビン、ゲムツズマブ、グリベック、グリアデル、ゴセレリン、ゴシポール、グラニセトロン塩化水素、ヘキサメチルメラミン、ヒスタミン二塩酸塩、ヒストレリン、ホルミウム−１６６−ＤＯＴＰＭ、ハイカムチン、ハイドロコートン、エリスロ−ヒドロキシノニルアデニン、ヒドロキシ尿素、カプリル酸ヒドロキシプロゲステロン、イバンドロン酸、イブリツモマブチウキセタン、イダルビシン、イホスファミド、イマチニブ、イニパリブ、インターフェロン−α、インターフェロン−α−２、インターフェロン−α−２α、インターフェロン−α−２β、インターフェロン−α−ｎ１、インターフェロン−α−ｎ３、インターフェロン−β、インターフェロン−γ−１α、インターロイキン−２、イントロンＡ、イレッサ、イリノテカン、イクサベピロン、キーホールリンペットヘモシアニン、カイトリル、ランレオチド、ラパチニブ、ラソフォキシフェン、レナリドミド、硫酸レンチナン、レスタウルチニブ、レトロゾール、ロイコボリン、リュープロリド、酢酸リュープロリド、レバミソール、レボフォリン酸（ｌｅｖｏｆｏｌｉｎｉｃ  ａｃｉｄ）カルシウム塩、レボスロイド（ｌｅｖｏｔｈｒｏｉｄ）、レボキシル（ｌｅｖｏｘｙｌ）、リブラ（Ｌｉｂｒａ）、リポソームＭＴＰ−ＰＥ、ロムスチン、ロナファーニブ、ロニダミン、マリノール、メクロレタミン、メコバラミン、酢酸メドロキシプロゲステロン、酢酸メゲストロール、メルファラン、メネスト、６−メルカプトプリン、メスナ、メトトレキサート、メトビックス（ｍｅｔｖｉｘ）、ミルテホシン、ミノサイクリン、ミノドロン酸、ミプロキシフェン（ｍｉｐｒｏｘｉｆｅｎ）、マイトマイシンＣ、ミトタン、ミトキサントロン、モドレナル（ｍｏｄｒｅｎａｌ）、ＭＳ−２０９、ＭＸ−６、マイオセット（ｍｙｏｃｅｔ）、ナファレリン、ネダプラチン、ネララビン、ネモルビシン（ｎｅｍｏｒｕｂｉｃｉｎ）、ネオバスタット（ｎｅｏｖａｓｔａｔ）、ネラチニブ、ニューラスタ（ｎｅｕｌａｓｔａ）、ニューメガ（ｎｅｕｍｅｇａ）、ニューポジェン、ニロチニブ、ニルタミド、ニムスチン、ノラトレキセド（ｎｏｌａｔｒｅｘｅｄ）、ノルバデックス、ＮＳＣ−６３１５７０、オバトクラックス、オブリメルセン、ＯＣＴ−４３、オクトレオチド、オラパリブ、オンダンセトロン塩酸塩、Ｏｎｃｏ−ＴＣＳ、オラプレド（Ｏｒａｐｒｅｄ）、オシデム（ｏｓｉｄｅｍ）、オキサリプラチン、パクリタキセル、パミドロン酸二ナトリウム、パゾパニブ、ペジアプレド（ｐｅｄｉａｐｒｅｄ）、ペグアスパルガーゼ、ペガシス、ペメトレキセド、ペントスタチン、Ｎ−ホスホノアセチル−Ｌ−アスパルテート、ピシバニール、ピロカルピン塩酸塩、ピラルビシン、プレリキサフォル、プリカマイシン、ＰＮ−４０１、ポルフィマーナトリウム、プレドニムスチン、プレド���ゾロン、プレドニゾン、プレマリン、プロカルバジン、プロクリット、ＱＳ−２１、クアゼパム、Ｒ−１５８９、ラロキシフェン、ラルチトレキセド、ランピルナス（ｒａｎｐｉｒｎａｓ）、ＲＤＥＡ１１９、レビフ（Ｒｅｂｉｆ）、レゴラフェニブ、１３−シス−レチノイン酸、エチドロン酸レニウム−１８６、リツキシマブ、ロフェロン（ｒｏｆｅｒｏｎ）−Ａ、ロミデプシン、ロムルチド、ルキソリチニブ、サラジェン、サリノマイシン、サンドスタチン、サルグラモスチム、サトラプラチン、セマクサニブ、セムスチン、セオカルシトール（ｓｅｏｃａｌｃｉｔｏｌ）、シプリューセル−Ｔ、シゾフィラン、ソブゾキサン、ソルメドロール、ソラフェニブ、ストレプトゾシン、塩化ストロンチウム−８９、スニチニブ、シンスロイド（Ｓｙｎｔｈｒｏｉｄ）、Ｔ−１３８０６７、タモキシフェン、タムスロシン、タルセバ、タソネルミン、テストラクトン、タキソプレキシン（Ｔａｘｏｐｒｅｘｉｎ）、タキソテール、テセロイキン、テモゾロミド、テムシロリムス、テニポシド、プロピオン酸テストステロン、テストレド（Ｔｅｓｔｒｅｄ）、サリドマイド、チモシンα−１、チオグアニン、チオテパ、甲状腺刺激ホルモン、チアゾフリン、チルドロン酸、ティピファルニブｚ（ｔｉｐｉｆａｒｎｉｂ）、チラパザミン、ＴＬＫ−２８６、トセラニブ、トポテカン、トレミフェン、トシツモマブ、トラスツズマブ、トレオスルファン、トランスＭＩＤ−１０７Ｒ、トレチノイン、トレキサル（Ｔｒｅｘａｌｌ）、トリメチルメラミン、トリメトレキサート、酢酸トリプトレリン、パモ酸トリプトレリン、トロホスファミド、ＵＦＴ、ウリジン、バルルビシン、バルスポダル（ｖａｌｓｐｏｄａｒ）、バルスポダール（ｖａｌｓｐｏｄａｒ）、バンデタニブ、バプレオチド（ｖａｐｒｅｏｔｉｄｅ）、バタラニブ、ベムラフェニブ、ベルテポルフィン、ベスナリノン、ビンブラスチン、ビンクリスチン、ビンデシン、ビンフルニン、ビノレルビン、ビルリジン（ｖｉｒｕｌｉｚｉｎ）、ビスモデギブ、ゼローダ、Ｚ−１００、ジネカルド（Ｚｉｎｅｃａｒｄ）、ジノスタチン−スチマラマー、ゾフラン、ゾレドロン酸。
【０２２９】
詳細には、本発明の化合物は、抗体、例えばアフリバーセプト、アレムツズマブ、ベバシズマブ、ブレンツキシムマブ（ｂｒｅｎｔｕｘｉｍｕｍａｂ）、カツマキソマブ、セツキシマブ、デノスマブ、エドレコロマブ、ゲムツズマブ、イブリツモマブ、イピリムマブ、オファツムマブ、パニツムマブ、ペルツズマブ、リツキシマブ、トシツムマブ（ｔｏｓｉｔｕｍｕｍａｂ）またはトラスツズマブと組み合わせることができ、組換えタンパク質と組み合わせることもできる。
【０２３０】
詳細には、本発明の化合物は、血管新生に対する治療、例えばベバシズマブ、アキシチニブ、レゴラフェニブ、セディラニブ、ソラフェニブ、スニチニブ、レナリドミドまたはサリドマイドと組み合わせて使用することができる。
【０２３１】
抗ホルモン剤およびステロイド系代謝酵素阻害薬との組み合わせが、副作用プロファイルが好ましいことから特に好適である。
【０２３２】
Ｐ−ＴＥＦｂ阻害薬との組み合わせも同様に、相乗効果が可能であることから特に好適である。
【０２３３】
概して、本発明の化合物と他の細胞分裂停止的または細胞傷害性的に活性な薬剤との組み合わせによって、下記の目的を達成することができる。
【０２３４】
・個々の有効成分による処置と比較して、腫瘍増殖を遅らせ、その大きさを低減し、またはそれの完全な排除を行う上での効力を改善する。
【０２３５】
・単剤療法の場合より低用量で化学療法剤を用いることができる。
【０２３６】
・個別投与と比較して副作用少なく、より耐容性の高い治療を行うことができる。
【０２３７】
・より広い範囲の腫瘍性障害を処置することができる。
【０２３８】
・治療に対する応答率を高めることができる。
【０２３９】
・現在の標準治療と比較して、患者の生存時間を延長する。
【０２４０】
さらに、本発明の化合物を放射線療法および／または外科的介入と併用することもできる。
【０２４１】
本発明の化合物の製造：
本明細書の説明において、
ＮＭＲシグナルは、それらのそれぞれ見かけの多重度またはそれの組み合わせを用いて報告される。この文脈において、ｓ＝一重線、ｄ＝二重線、ｔ＝三重線、ｑ＝四重線、ｑｉ＝五重線、ｓｐ＝七重線、ｍ＝多重線、ｂ＝広いシグナルである。合わせた多重度を有するシグナルは、例えばｄｄ＝二重線の二重線として報告される。
【０２４２】
ＣＤＣｌ３：重クロロホルム
ｄｂａ：ジベンジリデンアセトン
ＤＭＦ：Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド
ＤＭＳＯ−ｄ６：重ジメチルスルホキシド
ＤＭＳＯ：ジメチルスルホキシド
ＨＡＴＵ：（７−アザ−１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウム・ヘキサフルオロホスフェート
ＲＰ−ＨＰＬＣ：逆相高速液体クロマトグラフィー
ＲＴ：室温
Ｒｔ：保持時間
ＡＣＮ：アセトニトリル
ＴＨＦ：テトラヒドロフラン
ＨＢＴＵ：Ｏ−ベンゾトリアゾール−Ｎ，Ｎ，Ｎ′，Ｎ′−テトラメチルウロニウム・ヘキサフルオロホスフェート
ＰｙＢＯＢ：（ベンゾトリアゾール−１−イル）オキシトリピロリジノホスホニウム・ヘキサフルオロホスフェート
Ｔ３Ｐ：２，４，６−トリプロピル−１，３，５，２，４，６−トリオキサトリホスホリナン・２，４，６−トリオキシド
ＫＯｔＢｕ：カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド
ＬｉＨＭＤＳ：リチウムビス（トリメチルシリル）アミド
ＫＨＭＤＳ：カリウムビス（トリメチルシリル）アミド
ＬＣＭＳ：質量分析と組み合わせた液体クロマトグラフィー
ＥＡ：酢酸エチル
ＴＦＡ：トリフルオロ酢酸
ＣＨＡＰＳ：３−｛ジメチル［３−（４−｛５，９，１６−トリヒドロキシ−２，１５−ジメチルテトラシクロ−［８．７．０．０２，７．０１１，１５］ヘプタデカン−１４−イル｝ペンタンアミド）プロピル］−アザニウムイル｝プロパン−１−スルホネート
（＋）−ＢＩＮＡＰ：（Ｒ）−（＋）−２，２′−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１′−ビナフチル
（±）−ＢＩＮＡＰ：２，２′−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１′−ビナフチル（ラセミ体）
ＴＢＴＵ：（ベンゾトリアゾール−１−イルオキシ）ビスジメチルアミノメチリウム・フルオロボレート
ＤＣＣ：ジシクロヘキシルカルボジイミド。
【０２４３】
一般式（Ｉ）の本発明の化合物の製造の概要：
図式１に示した式（Ｉａ）および（Ｉｂ）の本発明の化合物は、下記に記載の合成経路を介して製造することができる。具体的に記載の式は、Ａ、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９およびｎがそれぞれ一般式（Ｉ）について定義の通りである一般式（Ｉ）の異なる部分を代表するものである。式（Ｉａ）の化合物では−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ８Ｒ９基がＲ１に代わり、式（Ｉｂ）では−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲ８Ｒ９基がＲ１に代わる。
【化１２】
2016509576.tif 000014
【０２４４】
図式１：一般式（Ｉ）の化合物ならびにそれの下位群（Ｉａ）および（Ｉｂ）
下記に記載の合成手順に加えて、有機化学における当業者の一般知識に従って、一般式（Ｉ）の本発明の化合物の合成のためにさらなる合成経路を行うこともできる。下記の図式に示した合成段階の手順は拘束的ではなく、各種の下記に示した図式からの合成段階を組み合わせて、新たな手順を形成しても良い。さらに、示された合成段階の前または後に、置換基Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９の相互変換を行うことができる。そのような変換の例は、保護基の導入もしくは脱離、官能基の還元もしくは酸化、ハロゲン化、金属化、金属触媒カップリング反応、置換反応または当業者に公知のさらなる反応である。これらの反応には、置換基のさらなる変換を可能とする官能基を導入する変換などがある。好適な保護基ならびにそれらの導入および脱離方法は当業者には公知である（例えば、Ｔ．  Ｗ．  Ｇｒｅｅｎｅ  ａｎｄ  Ｐ．  Ｇ．  Ｍ．  Ｗｕｔｓ，  Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，  ３ｒｄ  ｅｄｉｔｉｏｎ，  Ｗｉｌｅｙ  １９９９参照）。さらに、当業者に公知のように中間後処理せずに２以上の反応段階を組み合わせることが可能である（例えば、「ワンポット」反応と称されるもので）。
【０２４５】
一般式（Ｉ）の化合物ならびに互いに異なるＲ５およびＲ６が存在する下記に記載のそれの前駆体はキラルであり、エナンチオマー混合物、例えばラセミ体として、または純粋なエナンチオマーとして得られる可能性がある。言及されるエナンチオマー混合物は、当業者が精通している分離方法、例えばキラル固定相での分取ＨＰＬＣによってエナンチオマーに分離することができる。
【０２４６】
式（Ｉａ）のカルボキサミド基を有するジヒドロキノキザリノン類は、図式２、３および４に記載の方法に従って得ることができる。これに関しては、Ｒ５およびＲ６がそれぞれ一般式（Ｉ）について定義の通りである構造（ＩＩＩ）のアミノ酸による求核ｉｐｓｏ置換によって好適なオルト−フルオロニトロベンゼン誘導体、例えば４−ブロモ−２−フルオロニトロベンゼン（（ＩＩ）；ＣＡＳ番号３２１−２３−３）を反応させて、構造（ＩＶ）の化合物を得ることが可能である。ニトロ基の好適な還元剤による選択的還元とその後の酸性媒体中での後処理によって、式（Ｖ）の二環式化合物が直接得られる。使用可能な好適な還元剤は、例えば、アルカリ金属ジチオナイト（Ｊ．  Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ  Ｃｈｅｍ．  （１９９２），  ２９，  ｐ．  １８５９−６１,  Ｓｈａｆｉｅｅ  ｅｔ  ａｌ．）または塩化スズ（ＩＩ）（Ｊ．  Ｏｒｇ．  Ｃｈｅｍ．  （１９８３）,  ４８,  ｐ．  ２５１５ｆｆ,  Ｘｉｎｇ  ｅｔ  ａｌ．）である。還元および環化の全体的反応手順も同様に報告されている（ＷＯ２０１０／１１６２７０Ａ１、Ｌ．１．ｂ）。Ｒ７が一般式（Ｉ）で定義の通りである塩基性窒素上で置換された化合物（ＶＩ）の製造において、式（Ｖ）の化合物は、当業者に公知の還元的アミノ化により、Ｒ７の導入に好適なアルデヒドもしくはケトンおよび還元剤と反応させることができる。ここで、例えば、還元剤としてのアルキル−またはアリールシラン、例えばフェニルシランの使用は、当業者に公知の方法であり、それによって十分な収量で中間体（ＶＩ）が得られる（Ｂｉｏｏｒｇ．  Ｍｅｄ．  Ｃｈｅｍ．  Ｌｅｔｔ．  （２００９）,  １９,  ｐ．６８８ｆｆ；  Ｄ．  Ｖ．  Ｓｍｉｌ  ｅｔ  ａｌ．）。化合物（ＶＩＩ）を得るためのその後のアルキル化は、当業者に公知の条件下に、水素化ナトリウムなどの好適な塩基の存在下に、Ｒ４−ＬＧ（Ｒ４は一般式（Ｉ）で定義の通りであり、ＬＧは脱離基、好ましくはヨージドである。）との反応によって行うことができる。
【化１３】
2016509576.tif 000015
【０２４７】
図式２：オルト−フルオロニトロベンゼン誘導体、例えば（ＩＩ）から出発する式（ＶＩＩ）の中間体の製造
オルト−フルオロニトロベンゼン誘導体、例えば（ＩＩ）および式（ＩＩＩ）のアミノ酸は、当業者に公知であり、市販されている。式（Ｖ）の中間体を得る別途経路を図式３に示してある。この場合、Ｒ５およびＲ６がそれぞれ一般式（Ｉ）について定義の通りであり、ＲＥがＣ１−Ｃ６−アルキルである構造（ＩＩＩａ）のアミノ酸エステルを、当業者に公知の還元的アミノ化で、Ｒ７の導入に好適なアルデヒドもしくはケトンおよび還元剤、例えば水素化ホウ素トリアセトキシナトリウムと反応させて、式（ＶＩＩＩ）のＮ−置換されたアミノ酸エステルを生成する。これらを次に、エタノール水溶液中、好適な塩基、例えば炭酸カリウムの存在下に求核ｉｐｓｏ置換によって好適なオルト−フルオロニトロベンゼン誘導体、例えば４−ブロモ−２−フルオロニトロベンゼン（ＩＩ）と反応させて、式（ＩＸ）のＮ，Ｎ−ジ置換されたアミノ酸を得る。（ＩＩＩａ）に存在するエステルを、これらの反応条件下に加水分解する。式（ＩＸ）のＮ，Ｎ−ジ置換されたアミノ酸を、還元的条件下に、例えばメタノールおよび酢酸の混合物中鉄粉によって環化させて、式（Ｖ）の化合物を得ることができ（Ｐｅｓｔｉｃｉｄｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  （１９９９）,  ５５,  ｐ．２８１ｆｆ．；Ｊ．  Ｗ．  Ｌｙｇａ  ｅｔ  ａｌ．）、それを次に、図式２に記載のように、式（ＶＩＩ）の中間体にさらに変換することができる。
【０２４８】
式（ＩＩＩａ）のアミノ酸エステルは当業者に公知であり、多くのものが市販されている。
【化１４】
2016509576.tif 000016
【０２４９】
図式３：式（ＩＩＩａ）のアミノ酸エステルからの式（Ｖ）の中間体の別途製造
上記の記載の方法に従って得ることができる式（ＶＩＩ）の化合物（Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６およびＲ７はそれぞれ、一般式（Ｉ）で定義の通りである。）のエステル誘導体（ＸＩ）への変換は、図式４に従って、バックワルド（Ｂｕｃｈｗａｌｄ）およびハートウィグ（Ｈａｒｔｗｉｇ）（例えば、Ｊ．  Ｏｒｇａｎｏｍｅｔ．  Ｃｈｅｍ．  （１９９９）,  ５７６,  ｐ．  １２５ｆｆ参照）によるパラジウム触媒カップリング反応で、式（Ｘ）の化合物（Ａ、Ｒ２、Ｒ３およびｎはそれぞれ一般式（Ｉ）で定義の通りであり、ＲＥはＣ１−Ｃ６−アルキルである。）との反応によって行うことができる。ここで、好適なパラジウム源の例は、酢酸パラジウム（ＩＩ）またはパラジウム−ｄｂａ錯体、例えばＰｄ２（ｄｂａ）３（ＣＡＳ番号５１３６４−５１−３および５２４０９−２２−０）である。その変換は、使用される配位子に強く依存するものである。そうして、実験セクションで挙げられている例は、例えば、ラセミ体ＢＩＮＡＰまたは（＋）−ＢＩＮＡＰ（Ａ＝−ＮＨ−の場合、ＵＳ２００６／００９４５７Ａ１も参照）を用いることで得ることができると考えられ、Ａ＝−Ｏ−の場合、ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（２′，４′，６′−トリイソプロピルビフェニル−２−イル）ホスフィンまたは構造的に類似の配位子を使用して良好であった（Ｅｕｒ．  Ｊ．  Ｏｒｇ．  Ｃｈｅｍ．  （２０１０）,  ３４,  ｐ．  ６６６５ｆｆ,  Ｃ．  Ｓｃｈｎｅｉｄｅｒ  ｅｔ  ａｌ．）。
【０２５０】
その後の一般式（Ｉａ）のカルボキサミド類の製造は、当業者に公知の方法により、式（ＸＩ）の個々のエステルの加水分解によって行って、相当する式（ＸＩＩ）のカルボン酸を得ることができる。これらの反応は、好ましくは適宜に環状エーテル、例えばテトラヒドロフランを加えて、アルコール水溶液中の水酸化リチウム、水酸化ナトリウムまたは水酸化カリウムなどのアルカリ金属水酸化物を用いて行うことができる。
【０２５１】
このようにして得られるカルボン酸（ＸＩＩ）は、例えば、当業者に一般に公知の方法によるさらなる活化を行う、式Ｒ８Ｒ９ＮＨ（Ｒ８およびＲ９はそれぞれ、一般式（Ｉ）について定義の通りである。）の作業例で記載の概して市販のアミンとの反応によって本発明の一般式（Ｉａ）のカルボキサミドに変換することができる。ここで言及すべき可能な方法には、好適な塩基を加えての、ＴＢＴＵ、ＨＡＴＵ、ＨＢＴＵ、ＰｙＢＯＢまたはＴ３Ｐの使用などがある。カルボン酸のそれらのアミドへの変換は、″Ｃｏｍｐｅｎｄｉｕｍ  ｏｆ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｔｉｃ  Ｍｅｔｈｏｄｓ″,  ｖｏｌｕｍｅ  Ｉ−ＶＩ（Ｗｉｌｅｙ  Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ）または″Ｔｈｅ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ  ｏｆ  Ｐｅｐｔｉｄｅ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ″,  Ｂｏｄａｎｓｋｙ（Ｓｐｒｉｎｇｅｒ  Ｖｅｒｌａｇ）などの参考書物に概要が記載されている。
【０２５２】
図式１から４について記載の反応経路により、式（ＩＩＩ）のエナンチオマー的に純粋なアミノ酸または式（ＩＩＩａ）のエナンチオマー的に純粋なアミノ酸エステルを用いる場合、手順の開始時に、Ｒ５およびＲ６に結合した炭素原子での立体部位のエピマー化もしくはラセミ化のかなりの抑制が可能となる。
【０２５３】
式（Ｘ）の化合物は当業者には公知であり、多くの場合、市販されている。
【化１５】
2016509576.tif 000017
【０２５４】
図式４：式（ＶＩＩ）の中間体から出発する本発明の式（Ｉａ）の化合物の製造
Ｒ１に代えてスルホンアミド基を有する本発明の式（Ｉｂ）の化合物の製造は、図式５に従って行うことができる。この文脈において、式（ＶＩＩ）の化合物を、（ＶＩＩ）の（ＸＩ）への変換について図式４に記載の方法と同様にして、バックワルド（Ｂｕｃｈｗａｌｄ）およびハートウィグ（Ｈａｒｔｗｉｇ）によるパラジウム触媒カップリング反応で、式（ＸＩＩＩ）の化合物（Ａ、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ８、Ｒ９およびｎはそれぞれ一般式（Ｉ）で定義の通りである。）と直接反応させて、本発明の式（Ｉｂ）の化合物を得ることができる。
【０２５５】
式（ＸＩＩＩ）の化合物は、当業者に公知であり、多くの場合で市販である。
【化１６】
2016509576.tif 000018
【０２５６】
図式５：式（ＶＩＩ）の化合物からの本発明の式（Ｉｂ）の化合物の製造
式（ＶＩａ）の中間体（Ｒ７は一般式（Ｉ）の定義のように置換されていても良いフェニルである。）の製造は、図式６に記載されている。４−ブロモ−２−フルオロアニリン（ＸＩＶ；ＣＡＳ３６７−２４−８）を、式（ＸＶ）の化合物（Ｒ５およびＲ６はそれぞれ、一般式（Ｉ）について定義の通りであり、ＬＧおよびＬＧ′はそれぞれ独立に脱離基、好ましくは塩素または臭素である。）、例えば２−ブロモプロピオニルブロミド（ＣＡＳ５６３−７６−８）と反応させる。これは、当業者に公知の条件下で、ジクロロメタンまたはＴＨＦなどの好適な溶媒を用い、トリエチルアミン、ジ−イソ−プロピルエチルアミンまたはピリジンなどの塩基を加えての変換によって行う。塩基を溶媒として用いることもできる。これによって、式（ＸＶＩ）の化合物が得られる。これらの中間体（ＸＶＩ）を、式Ｒ７−ＮＨ２のアニリン（Ｒ７は、一般式（Ｉ）の定義のように置換されていても良いフェニルである。）と反応させて、式（ＸＶＩＩ）の化合物を得る。この反応は、高温で炭酸カリウム、ジ−イソ−プロピルエチルアミンまたはトリエチルアミンなどの塩基を加えて、トルエンまたはアセトニトリルなどの各種溶媒中で反応させることで実施することができる（Ｏｒｇ．  Ｌｅｔｔ．  （２００８）,  １０,  ｐ．２９０５ｆｆ,  Ｓ．  Ｐ．  Ｍａｒｓｄｅｎ  ｅｔ  ａｌ．）。式（ＶＩａ）のジヒドロキノキザリノン（Ｒ７は、一般式（Ｉ）の定義のように置換されていても良いフェニルである。）は、高温下にトリエチルアミン、ジ−イソ−プロピルエチルアミンまたは炭酸カリウムなどの好適な塩基の存在下に式（ＸＶＩＩ）の化合物を環化させることで得られる（これに関しては、ＷＯ２０１０／９６４２６Ａ２、実施例１６も参照する）。これらの式（ＶＩａ）の中間体から、図式２、４および５に従って、相当する本発明の式（Ｉ）の化合物（Ｒ７は一般式（Ｉ）の定義のように置換されていても良いフェニルである。）を製造することが可能である。これによって、Ｒ５およびＲ６が互いに異なる場合には、ラセミ体として式（Ｉ）の化合物が得られる。これらは、当業者が熟知している分離方法、例えばキラル固定相での分取ＨＰＬＣによってエナンチオマーに分離しても良い。
【化１７】
2016509576.tif 000019
【０２５７】
図式６：４−ブロモ−２−フルオロアニリン（ＸＩＶ）からの式（ＶＩａ）の中間体の製造
本発明は同様に、一般式（ＸＩ）の中間体：
【化１８】
2016509576.tif 000020
【０２５８】
［式中、Ａ、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７およびｎはそれぞれ、一般式（Ｉ）で定義の通りであり、ＲＥはＣ１−Ｃ６−アルキルである。］を提供するものであり、それは好ましくは、本発明の一般式（Ｉ）の化合物の製造に用いることができる。
【０２５９】
本発明はさらに、一般式（ＸＩＩ）の中間体：
【化１９】
2016509576.tif 000021
【０２６０】
［式中、Ａ、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７およびｎはそれぞれ、一般式（Ｉ）で定義の通りである。］を提供するものであり、それは同様に、好ましくは本発明の一般式（Ｉ）の化合物の製造に用いることができる。
【０２６１】
本発明の化合物の製造に特に有用な中間体は、下記の化合物である。
【０２６２】
４−｛［（３Ｒ）−４−シクロペンチル−１，３−ジメチル−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロキノキザリン−６−イル］アミノ｝安息香酸メチルエステル；
４−｛［（３Ｒ）−４−シクロペンチル−１，３−ジメチル−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロキノキザリン−６−イル］アミノ｝安息香酸；
４−｛［（３Ｒ）−４−ベンジル−１，３−ジメチル−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロキノキザリン−６−イル］アミノ｝安息香酸メチルエステル；
４−｛［（３Ｒ）−４−ベンジル−１，３−ジメチル−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロキノキザリン−６−イル］アミノ｝安息香酸；
４−｛［（３Ｒ）−４−シクロペンチル−１，３−ジメチル−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロキノキザリン−６−イル］オキシ｝安息香酸エチルエステル；
４−｛［（３Ｒ）−４−シクロペンチル−１，３−ジメチル−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロキノキザリン−６−イル］オキシ｝安息香酸；
４−｛［（３Ｒ）−４−（４−メトキシベンジル）−１，３−ジメチル−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロキノキザリン−６−イル］アミノ｝安息香酸メチルエステル；
４−｛［（３Ｒ）−４−（４−メトキシベンジル）−１，３−ジメチル−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロキノキザリン−６−イル］アミノ｝安息香酸；
４−｛［（３Ｒ）−４−シクロヘプチル−１，３−ジメチル−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロキノキザリン−６−イル］アミノ｝安息香酸メチルエステル；
４−｛［（３Ｒ）−４−シクロヘプチル−１，３−ジメチル−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロキノキザリン−６−イル］アミノ｝安息香酸；
４−｛［（３Ｒ）−１，３−ジメチル−２−オキソ−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノキザリン−６−イル］アミノ｝安息香酸メチルエステル；
４−｛［（３Ｒ）−１，３−ジメチル−２−オキソ−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノキザリン−６−イル］アミノ｝安息香酸；
４−｛［（３Ｒ）−１，３−ジメチル−２−オキソ−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノキザリン−６−イル］アミノ｝−３−メトキシ安息香酸メチルエステル；
４−｛［（３Ｒ）−１，３−ジメチル−２−オキソ−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノキザリン−６−イル］アミノ｝−３−メトキシ安息香酸；
４−｛［４−（２，６−ジフルオロベンジル）−１，３−ジメチル−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロキノキザリン−６−イル］アミノ｝安息香酸エチルエステル；
４−｛［４−（２，６−ジフルオロベンジル）−１，３−ジメチル−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロキノキザリン−６−イル］アミノ｝安息香酸。
【０２６３】
作業例
下記の実施例は、本発明の化合物の製造を説明するものであるが、本発明はこれらの実施例に限定されるものではない。
【０２６４】
第１に、好ましくは最終的に本発明の化合物の製造に用いられる中間体の製造について説明する。
【０２６５】
ＩＵＰＡＣ名は、Ａｄｖａｎｃｅｄ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ、Ｉｎｃ．からの命名ソフトウェアＡＣＤ  Ｎａｍｅ  ｂａｔｃｈ、バージョン１２．０１を活用して作製し、必要に応じて、例えばドイツ語命名法に適合させた。
【０２６６】
中間体の製造
中間体１：
Ｎ−（５−ブロモ−２−ニトロフェニル）−Ｄ−アラニン
【化２０】
2016509576.tif 000022
【０２６７】
４−ブロモ−２−フルオロニトロベンゼン１３．５７ｇ、Ｄ−アラニン５．４９ｇおよび炭酸カリウム１０．６６ｇのエタノール（１５０ｍＬ）および水（６０ｍＬ）中溶液を６時間還流加熱した。冷却して室温とした後、ｐＨを１Ｍ塩酸で酸性とし、生成した生成物を沈澱として濾過した。これによって、Ｎ−（５−ブロモ−２−ニトロフェニル）−Ｄ−アラニン１７．３６ｇを得た。
【０２６８】
大量での別のバッチ：
４−ブロモ−２−フルオロニトロベンゼン（ＣＡＳ番号３２１−２３−３）３５．６ｇ、Ｄ−アラニン１４．４ｇおよび炭酸カリウム２７．９５ｇのエタノール（３９５ｍＬ）および水（１７５ｍＬ）中溶液を６時間還流加熱した。冷却して室温とした後、１Ｎ塩酸を加えることで反応混合物を酸性とし、生成した生成物を沈澱として濾過した。これによって、Ｎ−（５−ブロモ−２−ニトロフェニル）−Ｄ−アラニン４５．５６ｇを得た。
【０２６９】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ＝１．４６（ｄ、３Ｈ）；４．５２−４．６２（ｍ、１Ｈ）；６．８９（ｄｄ、１Ｈ）；７．２２（ｄ、１Ｈ）；８．０１（ｄ、１Ｈ）；８．３８（ｄ、１Ｈ）。
【０２７０】
中間体２：
（３Ｒ）−６−ブロモ−３−メチル−３，４−ジヒドロキノキザリン−２（１Ｈ）−オン
【化２１】
2016509576.tif 000023
【０２７１】
中間体１  ５．１９ｇおよび炭酸カリウム４．９６ｇの水溶液（水１５０ｍＬ）に、亜ジチオン酸ナトリウム９．３７ｇの水（５０ｍＬ）中溶液を３０分間かけて室温で滴下して混合した。室温でさらに３０分後、ｐＨを２Ｍ塩酸で酸性とし、混合物を短時間撹拌した。混合物を炭酸カリウムで中和し、ジクロロメタンで抽出した。有機相を硫酸ナトリウム脱水し、減圧下に完全に濃縮した。これによって、（３Ｒ）−６−ブロモ−３−メチル−３，４−ジヒドロキノキザリン−２（１Ｈ）−オン１．８８ｇを得た。
【０２７２】
より大きい規模での別バッチ：
中間体１  ４５．５６ｇのメタノール（１５８ｍＬ）および酢酸（１５８ｍＬ）中溶液を鉄粉３０．８ｇと混合し、還流下に７時間加熱した。懸濁液を珪藻土で濾過し、溶液から減圧下にメタノールを除去した。残留物をジクロロメタンで希釈し、水酸化ナトリウム溶液で抽出した。水相をジクロロメタンでさらに２回抽出し、合わせた有機相を硫酸ナトリウムで脱水した。溶媒を減圧下に完全に除去し、残留物をシリカゲルでのクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル勾配）によって精製した。これによって、（３Ｒ）−６−ブロモ−３−メチル−３，４−ジヒドロキノキザリン−２（１Ｈ）−オン１７．２ｇを得た。
【０２７３】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ＝１．４７（ｄ、３Ｈ）；３．９０（ｂｓ、１Ｈ）；４．０３（ｑ、１Ｈ）；６．６２（ｄ、１Ｈ）；６．８２（ｄ、１Ｈ）；６．８７（ｄｄ、１Ｈ）；８．６８（ｂｓ、１Ｈ）。
【０２７４】
中間体３：
（３Ｒ）−６−ブロモ−４−シクロペンチル−３−メチル−３，４−ジヒドロキノキザリン−２（１Ｈ）−オン
【化２２】
2016509576.tif 000024
【０２７５】
中間体２  １．３６ｇ、シクロペンタノン１．４２ｇ、フェニルシラン１．８３ｇおよび二塩化ジブチルスズ１．７１ｇのＴＨＦ（４０ｍＬ）中溶液を室温で７２時間撹拌した。溶液を減圧下に完全に濃縮し、シリカゲルでのクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール９：１）によって精製した。これによって、（３Ｒ）−６−ブロモ−４−シクロペンチル−３−メチル−３，４−ジヒドロキノキザリン−２（１Ｈ）−オン２．１１ｇを得た。
【０２７６】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ＝１．１６（ｄ、３Ｈ）；１．５７−１．８５（ｍ、６Ｈ）；１．９５−２．０８（ｍ、２Ｈ）；３．８２（ｑｉ、１Ｈ）；４．１２（ｑ、１Ｈ）；６．６７（ｄ、１Ｈ）；６．９２（ｄｄ、１Ｈ）；６．９８（ｄ、１Ｈ）；９．０５（ｂｓ、１Ｈ）。
【０２７７】
中間体４：
（３Ｒ）−６−ブロモ−４−シクロペンチル−１，３−ジメチル−３，４−ジヒドロキノキザリン−２（１Ｈ）−オン
【化２３】
2016509576.tif 000025
【０２７８】
中間体３  ２．１１ｇおよびヨウ化メチル１．４５ｇのＤＭＦ（４０ｍＬ）中溶液を０℃で水素化ナトリウム（ホワイトオイル中６０％品）４０９ｍｇと少量ずつ混合した。０℃でさらに３０分後、飽和塩化アンモニウム溶液を加え、混合物をジクロロメタンで希釈した。有機相を除去し、硫酸ナトリウムで脱水した。溶媒を減圧下に除去し、残留物をシリカゲルでのクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール９５：５）によって精製した。これによって、（３Ｒ）−６−ブロモ−４−シクロペンチル−１，３−ジメチル−３，４−ジヒドロキノキザリン−２（１Ｈ）−オン２．２４ｇを得た。
【０２７９】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ＝１．０６（ｄ、３Ｈ）；１．５５−１．８４（２ｍ、６Ｈ）；１．９７−２．０９（ｍ、２Ｈ）；３．３４（ｓ、３Ｈ）；３．７７（ｑｉ、１Ｈ）；４．１８（ｑ、１Ｈ）；６．７９（ｄ、１Ｈ）；６．９４（ｄ、１Ｈ）；６．９８（ｄｄ、１Ｈ）。
【０２８０】
中間体５：
４−｛［（３Ｒ）−４−シクロペンチル−１，３−ジメチル−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロキノキザリン−６−イル］アミノ｝安息香酸メチルエステル
【化２４】
2016509576.tif 000026
【０２８１】
中間体４  ４９６ｍｇ、４−アミノ安息香酸メチル４６３ｍｇ、酢酸パラジウム（ＩＩ）６８．９ｍｇ、炭酸セシウム２ｇおよび（＋）−ＢＩＮＡＰ１９１ｍｇのトルエン（２０ｍＬ）中懸濁液をアルゴン雰囲気下に１１０℃で６時間撹拌した。反応溶液を濾過し、残留物を酢酸エチルで洗浄し、合わせた有機相を水で抽出し、完全に減圧下に濃縮した。残留物をシリカゲルでのクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル勾配）によって精製した。これによって、４−｛［（３Ｒ）−４−シクロペンチル−１，３−ジメチル−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロキノキザリン−６−イル］アミノ｝安息香酸メチルエステル３８８ｍｇを得た。
【０２８２】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ＝１．１０（ｄ、３Ｈ）；１．５４−１．８４（ｍ、６Ｈ）；１．９３−２．０６（ｍ、２Ｈ）；３．３８（ｓ、３Ｈ）；３．７２（ｑｉ、１Ｈ）；３．８８（ｓ、３Ｈ）；４．２０（ｑ、１Ｈ）；５．９７（ｂｓ、１Ｈ）；６．６６−６．７５（ｍ、２Ｈ）；６．９１（ｄ、１Ｈ）；６．９４（ｄ、２Ｈ）；７．９２（ｄ、２Ｈ）。
【０２８３】
中間体６：
４−｛［（３Ｒ）−４−シクロペンチル−１，３−ジメチル−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロキノキザリン−６−イル］アミノ｝安息香酸
【化２５】
2016509576.tif 000027
【０２８４】
中間体５  ３７８ｍｇおよび１Ｎ水酸化リチウム溶液９．６ｍＬのＴＨＦ（３ｍＬ）およびメタノール（１３ｍＬ）中溶液を５０℃で１４時間撹拌した。１Ｎ塩酸を加えることで冷却して室温とした後、溶液をｐＨ＜７に調節し、クロロホルム／メタノール９：１で抽出した。合わせた有機相を硫酸ナトリウムで脱水し、溶媒を減圧下に完全に除去した。これによって、標題化合物４５２ｍｇを粗生成物として得て、それをそれ以上精製せずに用いた。
【０２８５】
ＵＰＬＣ−ＭＳ：Ｒｔ＝１．１１分（Ｍ＋＋１＝３８０）
装置：Ｗａｔｅｒｓ  Ａｃｑｕｉｔｙ  ＵＰＬＣ−ＭＳＳＱＤ；カラム：Ａｃｑｕｉｔｙ  ＵＰＬＣ  ＢＥＨ  Ｃ１８  １．７  ５０×２．１ｍｍ；溶離液Ａ：水＋０．１体積％のギ酸（９９％）、溶離液Ｂ：アセトニトリル；勾配：０から１．６分１から９９％Ｂ、１．６から２．０分９９％Ｂ；流量０．８ｍＬ／分；温度：６０℃；注入：２μＬ；ＤＡＤ走査：２１０から４００ｎｍ。
【０２８６】
中間体７：
（３Ｒ）−４−ベンジル−６−ブロモ−３−メチル−３，４−ジヒドロキノキザリン−２（１Ｈ）−オン
【化２６】
2016509576.tif 000028
【０２８７】
中間体３の製造と同様にして、ＴＨＦ  ４０ｍＬ中の中間体２  １．５８ｇ、ベンズアルデヒド２．０９ｇ、フェニルシラン２．１３ｇおよび二塩化ジブチルスズ１．９９ｇから出発して、（３Ｒ）−４−ベンジル−６−ブロモ−３−メチル−３，４−ジヒドロキノキザリン−２（１Ｈ）−オンを製造した。シリカゲルでのクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル勾配）後、（３Ｒ）−４−ベンジル−６−ブロモ−３−メチル−３，４−ジヒドロキノキザリン−２（１Ｈ）−オン２．１５ｇを得た。
【０２８８】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ＝１．２０（ｄ、３Ｈ）；３．９３（ｑ、１Ｈ）；４．１７（ｄ、１Ｈ）；４．５７（ｄ、１Ｈ）；６．６５（ｄ、１Ｈ）；６．８４（ｄ、１Ｈ）；６．８９（ｄｄ、１Ｈ）；７．２９−７．３９（ｍ、５Ｈ）；８．７９（ｂｓ、１Ｈ）。
【０２８９】
中間体８：
（３Ｒ）−４−ベンジル−６−ブロモ−１，３−ジメチル−３，４−ジヒドロキノキザリン−２（１Ｈ）−オン
【化２７】
2016509576.tif 000029
【０２９０】
中間体４の製造と同様にして、ＤＭＦ  ４０ｍＬ中の中間体７  ２．１５ｇ、水素化ナトリウム（ホワイトオイル中６０％品）３８９ｍｇおよびヨウ化メチル１．３８ｇから出発して、（３Ｒ）−４−ベンジル−６−ブロモ−１，３−ジメチル−３，４−ジヒドロキノキザリン−２（１Ｈ）−オンを製造した。シリカゲルでのクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル勾配）後、（３Ｒ）−４−ベンジル−６−ブロモ−１，３−ジメチル−３，４−ジヒドロキノキザリン−２（１Ｈ）−オン２．１２ｇを得た。
【０２９１】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ＝１．１０（ｄ、３Ｈ）；３．３６（ｓ、３Ｈ）；３．９５（ｑ、１Ｈ）；４．１１（ｄ、１Ｈ）；４．５３（ｄ、１Ｈ）；６．８０（ｄ、１Ｈ）；６．８４（ｄ、１Ｈ）；６．９８（ｄｄ、１Ｈ）；７．２８−７．３９（ｍ、５Ｈ）。
【０２９２】
中間体９：
４−｛［（３Ｒ）−４−ベンジル−１，３−ジメチル−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロキノキザリン−６−イル］アミノ｝安息香酸メチルエステル
【化２８】
2016509576.tif 000030
【０２９３】
中間体５の製造と同様にして、トルエン４０ｍＬ中の中間体８  １．０ｇ、４−アミノ安息香酸メチル６５７ｍｇ、酢酸パラジウム（ＩＩ）１３０ｍｇ、炭酸セシウム３．７８ｇおよび（±）−ＢＩＮＡＰ３６１ｍｇから出発して、１１０℃でアルゴン雰囲気下に６時間撹拌した後、４−｛［（３Ｒ）−４−ベンジル−１，３−ジメチル−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロキノキザリン−６−イル］アミノ｝安息香酸メチルエステルを製造した。シリカゲルでのクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル勾配）後、４−｛［（３Ｒ）−４−ベンジル−１，３−ジメチル−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロキノキザリン−６−イル］アミノ｝安息香酸メチルエステル８０５ｍｇを得た。
【０２９４】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ＝１．１７（ｄ、３Ｈ）；３．４１（ｓ、３Ｈ）；３．８７（ｓ、３Ｈ）；４．０７（ｑ、１Ｈ）；４．１８（ｄ、１Ｈ）；４．４６（ｄ、１Ｈ）；５．８９（ｂｓ、１Ｈ）；６．４７（ｄ、１Ｈ）；６．６０（ｄｄ、１Ｈ）；６．６８（ｄ、２Ｈ）；６．９０（ｄ、１Ｈ）；７．２９−７．３９（ｍ、５Ｈ）；７．７８（ｄ、２Ｈ）。
【０２９５】
中間体１０：
４−｛［（３Ｒ）−４−ベンジル−１，３−ジメチル−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロキノキザリン−６−イル］アミノ｝安息香酸
【化２９】
2016509576.tif 000031
【０２９６】
中間体６の製造と同様にして、ＴＨＦ  ５ｍＬおよびメタノール２０ｍＬ中の中間体９  ８０５ｍｇおよび１Ｎ水酸化リチウム水溶液１９．４ｍＬから出発して、４−｛［（３Ｒ）−４−ベンジル−１，３−ジメチル−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロキノキザリン−６−イル］アミノ｝安息香酸を製造した。これによって、４−｛［（３Ｒ）−４−ベンジル−１，３−ジメチル−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロキノキザリン−６−イル］アミノ｝安息香酸６８５ｍｇを得て、それをそれ以上精製せずに次の段階で用いた。
【０２９７】
ＵＰＬＣ−ＭＳ：Ｒｔ＝０．６６分（Ｍ＋＋１＝４０２）
装置：Ｗａｔｅｒｓ  Ａｃｑｕｉｔｙ  ＵＰＬＣ−ＭＳＳＱＤ；カラム：Ａｃｑｕｉｔｙ  ＵＰＬＣ  ＢＥＨ  Ｃ１８  １．７×５０×２．１ｍｍ；溶離液Ａ：水＋０．２体積％のＮＨ３（３２％）、溶離液Ｂ：アセトニトリル；勾配：０から１．６分１から９９％Ｂ、１．６から２．０分９９％Ｂ；流量０．８ｍＬ／分；温度：６０℃；注入：２μＬ；ＤＡＤ走査：２１０から４００ｎｍ。
【０２９８】
中間体１１：
４−｛［（３Ｒ）−４−シクロペンチル−１，３−ジメチル−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロキノキザリン−６−イル］オキシ｝安息香酸エチルエステル
【化３０】
2016509576.tif 000032
【０２９９】
中間体４  ３６６ｍｇ、４−ヒドロキシ安息香酸エチル３７６ｍｇ、酢酸パラジウム（ＩＩ）５１ｍｇ、リン酸カリウム７２１ｍｇおよびジ−ｔｅｒｔ−ブチル（２′，４′，６′−トリイソプロピルビフェニル−２−イル）ホスフィン９６ｍｇのトルエン（６ｍＬ）中溶液を１１０℃でアルゴン雰囲気にて７２時間撹拌した。冷却後、混合物を珪藻土で濾過し、減圧下に完全に濃縮した。残留物をシリカゲルでのクロマトグラフィー（第１の溶離液：ジクロロメタン／メタノール９８：２；第２の溶離液：ヘキサン／酢酸エチル勾配）によって２回精製した。これによって、４−｛［（３Ｒ）−４−シクロペンチル−１，３−ジメチル−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロキノキザリン−６−イル］オキシ｝安息香酸エチルエステル５５ｍｇを得た。
【０３００】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ＝１．０９（ｄ、３Ｈ）；１．３８（ｔ、３Ｈ）；１．５１−１．８３（ｍ、６Ｈ）；１．９０−２．０７（ｍ、２Ｈ）；３．３８（ｓ、３Ｈ）；３．７０（ｑｉ、１Ｈ）；４．２０（ｑ、１Ｈ）；４．３６（ｑ、２Ｈ）；６．５２−６．６０（ｍ、２Ｈ）；６．９１（ｄ、１Ｈ）；６．９８（ｄ、２Ｈ）；８．０１（ｄ、２Ｈ）。
【０３０１】
中間体１２：
４−｛［（３Ｒ）−４−シクロペンチル−１，３−ジメチル−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロキノキザリン−６−イル］オキシ｝安息香酸
【化３１】
2016509576.tif 000033
【０３０２】
中間体６の製造と同様にして、ＴＨＦ  ０．４ｍＬおよびメタノール１．９ｍＬ中の中間体１１  ５５ｍｇおよび１Ｎ水酸化リチウム溶液１．４ｍＬから出発して、４−｛［（３Ｒ）−４−シクロペンチル−１，３−ジメチル−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロキノキザリン−６−イル］オキシ｝安息香酸を製造した。これによって、４−｛［（３Ｒ）−４−シクロペンチル−１，３−ジメチル−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロキノキザリン−６−イル］オキシ｝安息香酸５４ｍｇを得て、それをそれ以上精製せずに次の段階で用いた。
【０３０３】
ＵＰＬＣ−ＭＳ：Ｒｔ＝１．２５分（Ｍ＋＋１＝３８１）
装置：Ｗａｔｅｒｓ  Ａｃｑｕｉｔｙ  ＵＰＬＣ−ＭＳＳＱＤ；カラム：Ａｃｑｕｉｔｙ  ＵＰＬＣ  ＢＥＨ  Ｃ１８  １．７×５０×２．１ｍｍ；溶離液Ａ：水＋０．１体積％のギ酸（９９％）、溶離液Ｂ：アセトニトリル；勾配：０から１．６分１から９９％Ｂ、１．６から２．０分９９％Ｂ；流量０．８ｍＬ／分；温度：６０℃；注入：２μＬ；ＤＡＤ走査：２１０から４００ｎｍ。
【０３０４】
中間体１３：
（３Ｒ）−６−ブロモ−４−（４−メトキシベンジル）−３−メチル−３，４−ジヒドロキノキザリン−２（１Ｈ）−オン
【化３２】
2016509576.tif 000034
【０３０５】
中間体３の製造と同様にして、中間体２  １．５３ｇ、４−メトキシベンズアルデヒド２．５９ｇ、フェニルシラン２．０６ｇおよび水素化ジブチルスズ１．９３ｇから出発して、（３Ｒ）−６−ブロモ−４−（４−メトキシベンジル）−３−メチル−３，４−ジヒドロキノキザリン−２（１Ｈ）−オンを製造した。シリカゲルでのクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル３：２）後、標題化合物２．０６ｇを得た。
【０３０６】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ＝１．１７（ｄ、３Ｈ）；３．８２（ｓ、３Ｈ）；３．９０（ｑ、１Ｈ）；４．０９（ｄ、１Ｈ）；４．５１（ｄ、１Ｈ）；６．６５（ｄ、１Ｈ）；６．８５−６．９５（ｍ、４Ｈ）；７．２４（ｄ、２Ｈ）；９．００（ｂｓ、１Ｈ）。
【０３０７】
中間体１４：
（３Ｒ）−６−ブロモ−４−（４−メトキシベンジル）−１，３−ジメチル−３，４−ジヒドロキノキザリン−２（１Ｈ）−オン
【化３３】
2016509576.tif 000035
【０３０８】
中間体４の製造と同様にして、中間体１３  ２．０３ｇ、ヨウ化メチル１．２ｇおよび水素化ナトリウム（オイル中６０％品）３３７ｍｇから出発して、（３Ｒ）−６−ブロモ−４−（４−メトキシベンジル）−１，３−ジメチル−３，４−ジヒドロキノキザリン−２（１Ｈ）−オンを製造した。シリカゲルでのクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル勾配）後、標題化合物１．３４ｇを得た。
【０３０９】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝０．９９（ｄ、３Ｈ）；３．２６（ｓ、３Ｈ）；３．７４（ｓ、３Ｈ）；３．９０（ｑ、１Ｈ）；４．１５（ｄ、１Ｈ）；４．５０（ｄ、１Ｈ）；６．８７（ｍ、１Ｈ）；６．９２（ｄ、２Ｈ）；６．９９（ｍ、２Ｈ）；７．２７（ｄ、２Ｈ）。
【０３１０】
中間体１５：
４−｛［（３Ｒ）−４−（４−メトキシベンジル）−１，３−ジメチル−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロキノキザリン−６−イル］アミノ｝安息香酸メチルエステル
【化３４】
2016509576.tif 000036
【０３１１】
中間体５の製造と同様にして、トルエン３６ｍＬ中の中間体１４  ６００ｍｇ、４−アミノ安息香酸メチル４８３ｍｇ、酢酸パラジウム（ＩＩ）３６ｍｇ、炭酸セシウム１．５６ｇおよび（±）−ＢＩＮＡＰ  １００ｍｇから出発して、１１０℃でアルゴン雰囲気下に１７時間撹拌した後、４−｛［（３Ｒ）−４−（４−メトキシベンジル）−１，３−ジメチル−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロキノキザリン−６−イル］アミノ｝安息香酸メチルエステルを製造した。シリカゲルでのクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル勾配）後、４−｛［（３Ｒ）−４−（４−メトキシベンジル）−１，３−ジメチル−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロキノキザリン−６−イル］アミノ｝安息香酸メチルエステル７６０ｍｇを得た。
【０３１２】
ＵＰＬＣ−ＭＳ：Ｒｔ＝１．２７分（Ｍ＋＋１＝４４６）
装置：Ｗａｔｅｒｓ  Ａｃｑｕｉｔｙ  ＵＰＬＣ−ＭＳＳＱＤ；カラム：Ａｃｑｕｉｔｙ  ＵＰＬＣ  ＢＥＨ  Ｃ１８  １．７×５０×２．１ｍｍ；溶離液Ａ：水＋０．１体積％のギ酸（９９％）、溶離液Ｂ：アセトニトリル；勾配：０から１．６分１から９９％Ｂ、１．６から２．０分９９％Ｂ；流量０．８ｍＬ／分；温度：６０℃；注入：２μＬ；ＤＡＤ走査：２１０から４００ｎｍ。
【０３１３】
中間体１６：
４−｛［（３Ｒ）−４−（４−メトキシベンジル）−１，３−ジメチル−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロキノキザリン−６−イル］アミノ｝安息香酸
【化３５】
2016509576.tif 000037
【０３１４】
中間体６の製造と同様にして、ＴＨＦ５ｍＬおよびメタノール２０ｍＬ中の中間体１５  ７６０ｍｇおよび１Ｎ水酸化リチウム溶液１７ｍＬから出発して、４−｛［（３Ｒ）−４−（４−メトキシベンジル）−１，３−ジメチル−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロキノキザリン−６−イル］アミノ｝安息香酸を製造した。これによって、４−｛［（３Ｒ）−４−（４−メトキシベンジル）−１，３−ジメチル−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロキノキザリン−６−イル］アミノ｝安息香酸９００ｍｇを得て、それをそれ以上精製せずに次の段階で用いた。
【０３１５】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝１．０２（ｄ、３Ｈ）；３．２９（ｓ、３Ｈ）；３．７７（ｓ、３Ｈ）；４．０１（ｑ、１Ｈ）；４．２４（ｄ、１Ｈ）；４．３９（ｄ、１Ｈ）；６．４５（ｄ、１Ｈ）；６．５７（ｄｄ、１Ｈ）；６．６６（ｄ、２Ｈ）；６．９２（ｄ、２Ｈ）；７．００（ｄ、１Ｈ）；７．２５（ｄ、２Ｈ）；７．６０（ｄ、２Ｈ）；８．５２（ｓ、１Ｈ）；１２．１９（ｂｓ、１Ｈ）。
【０３１６】
中間体１７：
（３Ｒ）−６−ブロモ−４−シクロヘプチル−３−メチル−３，４−ジヒドロキノキザリン−２（１Ｈ）−オン
【化３６】
2016509576.tif 000038
【０３１７】
中間体３の製造と同様にして、中間体２  １．５５ｇ、シクロヘプタノン２．１６ｇ、フェニルシラン２．０９ｇおよび水素化ジブチルスズ２．９３ｇから出発して、（３Ｒ）−６−ブロモ−４−シクロヘプチル−３−メチル−３，４−ジヒドロキノキザリン−２（１Ｈ）−オンを製造した。シリカゲルでのクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル３：２）後、標題化合物３３６ｍｇを得た。
【０３１８】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ＝１．１７（ｄ、３Ｈ）；１．２７（ｔ、１Ｈ）；１．３５−１．８７（ｍ、１０Ｈ）；２．０１−２．１３（ｍ、１Ｈ）；３．４３−３．５７（ｍ、１Ｈ）；４．０６−４．１８（ｍ、１Ｈ）；６．６４（ｄ、１Ｈ）；６．８４−６．９３（ｍ、２Ｈ）；８．７２（ｂｓ、１Ｈ）。
【０３１９】
中間体１８：
（３Ｒ）−６−ブロモ−４−シクロヘプチル−１，３−ジメチル−３，４−ジヒドロキノキザリン−２（１Ｈ）−オン
【化３７】
2016509576.tif 000039
【０３２０】
中間体４の製造と同様にして、中間体１７  ３３６ｍｇ、ヨウ化メチル１４８ｍｇおよび水素化ナトリウム（オイル中６０％品）４２ｍｇから出発して、（３Ｒ）−６−ブロモ−４−シクロヘプチル−１，３−ジメチル−３，４−ジヒドロキノキザリン−２（１Ｈ）−オンを製造した。シリカゲルでのクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル３：２）後、標題化合物２４０ｍｇを得た。
【０３２１】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ＝１．０９（ｄ、３Ｈ）；１．３８−１．５０（ｍ、１Ｈ）；１．５０−１．８６（ｍ、１０Ｈ）；２．０２−２．１０（ｍ、１Ｈ）；３．３４（ｓ、３Ｈ）；３．４５−３．５５（ｍ、１Ｈ）；４．１８（ｑ、１Ｈ）；６．７８（ｄ、１Ｈ）；６．８８（ｄ、１Ｈ）；６．９４（ｄｄ、１Ｈ）。
【０３２２】
中間体１９：
４−｛［（３Ｒ）−４−シクロヘプチル−１，３−ジメチル−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロキノキザリン−６−イル］アミノ｝安息香酸メチルエステル
【化３８】
2016509576.tif 000040
【０３２３】
中間体５の製造と同様にして、トルエン８ｍＬ中の中間体１８  １９０ｍｇ、４−アミノ安息香酸メチル１２３ｍｇ、酢酸パラジウム（ＩＩ）２４ｍｇ、炭酸セシウム５２９ｍｇおよび（＋）−ＢＩＮＡＰ６７ｍｇから出発して、密閉容器中アルゴン雰囲気下に１２０℃で３時間撹拌した後に、４−｛［（３Ｒ）−４−ベンジル−１，３−ジメチル−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロキノキザリン−６−イル］アミノ｝安息香酸メチルエステルを製造した。シリカゲルでのクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル３：２）後、４−｛［（３Ｒ）−４−ベンジル−１，３−ジメチル−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロキノキザリン−６−イル］アミノ｝安息香酸メチルエステル１６４ｍｇを得た。
【０３２４】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ＝１．１３（ｄ、３Ｈ）；１．３６−１．９０（ｍ、１１Ｈ）；１．９９−２．０８（ｍ、１Ｈ）；３．３７（ｓ、３Ｈ）；３．８８（ｓ、３Ｈ）；３．４７（ｔｔ、１Ｈ）；４．２０（ｑ、１Ｈ）；６．０６（ｓ、１Ｈ）；６．６０（ｄ、１Ｈ）；６．６７（ｄｄ、１Ｈ）；６．８９（ｄ、１Ｈ）；６．９６（ｄ、２Ｈ）；７．９１（ｄ、２Ｈ）。
【０３２５】
中間体２０：
４−｛［（３Ｒ）−４−シクロヘプチル−１，３−ジメチル−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロキノキザリン−６−イル］アミノ｝安息香酸
【化３９】
2016509576.tif 000041
【０３２６】
中間体６の製造と同様にして、ＴＨＦ  １ｍＬおよびメタノール４ｍＬ中の中間体１９  １６４ｍｇおよび水酸化リチウム溶液（１Ｍ）３．８ｍＬから出発して、４−｛［（３Ｒ）−４−シクロヘプチル−１，３−ジメチル−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロキノキザリン−６−イル］アミノ｝安息香酸を製造した。これによって、定量的収率で、４−｛［（３Ｒ）−４−シクロヘプチル−１，３−ジメチル−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロキノキザリン−６−イル］アミノ｝安息香酸を得て、それをそれ以上精製せずに次の段階で用いた。
【０３２７】
ＵＰＬＣ−ＭＳ：Ｒｔ＝０．７３分（Ｍ＋＋１＝４０８）
装置：Ｗａｔｅｒｓ  Ａｃｑｕｉｔｙ  ＵＰＬＣ−ＭＳＳＱＤ；カラム：Ａｃｑｕｉｔｙ  ＵＰＬＣ  ＢＥＨ  Ｃ１８  １．７×５０×２．１ｍｍ；溶離液Ａ：水＋０．１体積％のアンモニア（９９％）、溶離液Ｂ：アセトニトリル；勾配：０から１．６分１から９９％Ｂ、１．６から２．０分９９％Ｂ；流量０．８ｍＬ／分；温度：６０℃；注入：２μＬ；ＤＡＤ走査：２１０から４００ｎｍ。
【０３２８】
中間体２１：
（３Ｒ）−６−ブロモ−３−メチル−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−３，４−ジヒドロキノキザリン−２（１Ｈ）−オン
【化４０】
2016509576.tif 000042
【０３２９】
中間体３の製造と同様にして、中間体２  １．５４ｇ、テトラヒドロ−４Ｈ−ピラン−４−オン１．９２ｇ、フェニルシラン２．０７ｇおよび水素化ジブチルスズ１．９４ｇから出発して、（３Ｒ）−６−ブロモ−３−メチル−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−３，４−ジヒドロキノキザリン−２（１Ｈ）−オンを製造した。シリカゲルでのクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル勾配）後、標題化合物１．９７ｇを得た。
【０３３０】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ＝１．１８（ｄ、３Ｈ）；１．６２−１．７１（ｍ、１Ｈ）；１．７６−１．９２（ｍ、２Ｈ）；１．９２−２．００（ｍ、１Ｈ）；３．４１−３．５６（ｍ、２Ｈ）；３．６２（ｔｔ、１Ｈ）；４．００−４．１４（ｍ、３Ｈ）；６．７１（ｄ、１Ｈ）；６．９４（ｄｄ、１Ｈ）；６．９８（ｄ、１Ｈ）；９．５（ｂｓ、１Ｈ）。
【０３３１】
中間体２２：
（３Ｒ）−６−ブロモ−１，３−ジメチル−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−３，４−ジヒドロキノキザリン−２（１Ｈ）−オン
【化４１】
2016509576.tif 000043
【０３３２】
中間体４の製造と同様にして、中間体２１  １．９７ｇ、ヨウ化メチル１．２９ｇおよび水素化ナトリウム（オイル中６０％品）３６３ｍｇから出発して、（３Ｒ）−６−ブロモ−１，３−ジメチル−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−３，４−ジヒドロキノキザリン−２（１Ｈ）−オンを製造した。シリカゲルでのクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル２：３）後、標題化合物１．５４ｇを得た。
【０３３３】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ＝１．１０（ｄ、３Ｈ）；１．５８−１．７２（ｍ、１Ｈ）；１．７７−２．００（ｍ、３Ｈ）；３．３５（ｓ、３Ｈ）；３．４０−３．６８（ｍ、３Ｈ）；３．９９−４．２０（ｍ、３Ｈ）；６．８２（ｄ、１Ｈ）；６．９８（ｄ、１Ｈ）；７．０１（ｄｄ、１Ｈ）。
【０３３４】
中間体２３：
４−｛［（３Ｒ）−１，３−ジメチル−２−オキソ−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノキザリン−６−イル］アミノ｝安息香酸メチルエステル
【化４２】
2016509576.tif 000044
【０３３５】
中間体５の製造と同様にして、トルエン１５ｍＬ中の中間体２２  ７０７ｍｇ、４−アミノ安息香酸メチル６３０ｍｇ、酢酸パラジウム（ＩＩ）４７ｍｇ、炭酸セシウム２．０４ｇおよび（＋）−ＢＩＮＡＰ  １３０ｍｇから出発して、密閉容器中にてアルゴン雰囲気下に１１０℃で８時間撹拌後、４−｛［（３Ｒ）−１，３−ジメチル−２−オキソ−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノキザリン−６−イル］アミノ｝安息香酸メチルエステルを製造した。シリカゲルでのクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル２：３）後、４−｛［（３Ｒ）−１，３−ジメチル−２−オキソ−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノキザリン−６−イル］アミノ｝安息香酸メチルエステル６７７ｍｇを得た。
【０３３６】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ＝１．１３（ｄ、３Ｈ）；１．６６−１．７６（ｍ、１Ｈ）；１．７７−１．９８（ｍ、３Ｈ）；３．３８（ｓ、３Ｈ）；３．４０−３．６４（ｍ、３Ｈ）；３．８８（ｓ、３Ｈ）；３．９９−４．１２（ｍ、２Ｈ）；４．１５（ｑ、１Ｈ）；５．９７（ｓ、１Ｈ）；６．６９（ｄ、１Ｈ）；６．７６（ｄｄ、１Ｈ）；６．９０−６．９８（ｍ、３Ｈ）；７．９２（ｄ、２Ｈ）。
【０３３７】
中間体２４：
４−｛［（３Ｒ）−１，３−ジメチル−２−オキソ−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノキザリン−６−イル］アミノ｝安息香酸
【化４３】
2016509576.tif 000045
【０３３８】
中間体６の製造と同様にして、ＴＨＦ  ４ｍＬおよびメタノール１７ｍＬ中の中間体２３  ６７７ｍｇおよび水酸化リチウム溶液（１Ｎ）１６．５ｍＬから出発して、４−｛［（３Ｒ）−１，３−ジメチル−２−オキソ−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノキザリン−６−イル］アミノ｝安息香酸を製造した。これによって、定量的収率で、４−｛［（３Ｒ）−１，３−ジメチル−２−オキソ−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノキザリン−６−イル］アミノ｝安息香酸を得て、それをそれ以上精製せずに次の段階で用いた。
【０３３９】
ＵＰＬＣ−ＭＳ：Ｒｔ＝０．５４分（Ｍ＋＋１＝３９６）
装置：Ｗａｔｅｒｓ  Ａｃｑｕｉｔｙ  ＵＰＬＣ−ＭＳＳＱＤ；カラム：Ａｃｑｕｉｔｙ  ＵＰＬＣ  ＢＥＨ  Ｃ１８  １．７×５０×２．１ｍｍ；溶離液Ａ：水＋０．１体積％のアンモニア（９９％）、溶離液Ｂ：アセトニトリル；勾配：０から１．６分１から９９％Ｂ、１．６から２．０分９９％Ｂ；流量０．８ｍＬ／分；温度：６０℃；注入：２μＬ；ＤＡＤ走査：２１０から４００ｎｍ。
【０３４０】
中間体２５：
４−｛［（３Ｒ）−１，３−ジメチル−２−オキソ−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノキザリン−６−イル］アミノ｝−３−メトキシ安息香酸メチルエステル
【化４４】
2016509576.tif 000046
【０３４１】
中間体５の製造と同様にして、トルエン１２５ｍＬ中の中間体２２  ２ｇ、４−アミノ−３−メトキシ安息香酸メチル２．０３ｇ、酢酸パラジウム（ＩＩ）１２６ｍｇ、炭酸セシウム５．４８ｇおよび（＋）−ＢＩＮＡＰ  ３４９ｍｇから出発して、密閉容器中アルゴン雰囲気下に１２０℃で２時間撹拌後、４−｛［（３Ｒ）−１，３−ジメチル−２−オキソ−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノキザリン−６−イル］アミノ｝−３−メトキシ安息香酸メチルエステルを製造した。シリカゲルでのクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル３：２）後、４−｛［（３Ｒ）−１，３−ジメチル−２−オキソ−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノキザリン−６−イル］アミノ｝−３−メトキシ安息香酸メチルエステル１．２ｇを得た。
【０３４２】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ＝１．１３（ｄ、３Ｈ）；１．７１（ｂｄ、１Ｈ）；１．７５−１．９８（ｍ、３Ｈ）；３．３８（ｓ、３Ｈ）；３．４０−３．５１（ｍ、２Ｈ）；３．５８（ｔｔ、１Ｈ）；３．８９（ｓ、３Ｈ）；３．９８（ｓ、３Ｈ）；４．００−４．１１（ｍ、２Ｈ）；４．１５（ｑ、１Ｈ）；６．４６（ｓ、１Ｈ）；６．７２（ｄ、１Ｈ）；６．８１（ｄｄ、１Ｈ）；６．９４（ｄ、１Ｈ）；７．１１（ｄ、１Ｈ）；７．５４（ｓ、１Ｈ）；７．６０（ｄｄ、１Ｈ）。
【０３４３】
中間体２６：
４−｛［（３Ｒ）−１，３−ジメチル−２−オキソ−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノキザリン−６−イル］アミノ｝−３−メトキシ安息香酸
【化４５】
2016509576.tif 000047
【０３４４】
中間体６の製造と同様にして、ＴＨＦ  ２ｍＬおよびメタノール１６ｍＬ中の中間体２５  ３００ｍｇおよび水酸化リチウム溶液（１Ｍ）６．５ｍＬから出発して、４−｛［（３Ｒ）−１，３−ジメチル−２−オキソ−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノキザリン−６−イル］アミノ｝−３−メトキシ安息香酸を製造した。これによって、４−｛［（３Ｒ）−１，３−ジメチル−２−オキソ−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノキザリン−６−イル］アミノ｝−３−メトキシ安息香酸２７０ｍｇを得た。
【０３４５】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝０．９８（ｄ、３Ｈ）；１．６０（ｂｄ、１Ｈ）；１．６３−１．８４（ｍ、２Ｈ）；１．８９（ｂｄ、１Ｈ）；３．２５（ｓ、３Ｈ）；３．３５−３．４７（ｍ、２Ｈ）；３．６２（ｔｔ、１Ｈ）；３．８５−３．９８（ｍ＋ｓ、５Ｈ）；４．０８（ｑ、１Ｈ）；６．７９（ｄｄ、１Ｈ）；６．８６（ｄ、１Ｈ）；７．００（ｄ、１Ｈ）；７．１３（ｄ、１Ｈ）；７．４２（ｄ、１Ｈ）；７．４６（ｄｄ、１Ｈ）；７．７１（ｓ、１Ｈ）；１２．２０（ｂｓ、１Ｈ）。
【０３４６】
中間体２７：
Ｎ−（２，６−ジフルオロベンジル）アラニンメチルエステル
【化４６】
2016509576.tif 000048
【０３４７】
Ｄ−アラニンメチルエステル３．３５ｇおよびトリエチルアミン３．３ｍＬのジクロロメタン（１００ｍＬ）中溶液を２，６−ジフルオロベンズアルデヒド２．９ｇと混合し、３０分間撹拌した。これに、水素化ホウ素トリアセトキシナトリウム８．５ｇを加え、次に酢酸２．３ｍＬを室温で注意深く加えた。混合物を１６時間撹拌し、ジクロロメタンで希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム溶液に注意深く加えた。有機相を除去し、硫酸ナトリウムで脱水し、減圧下に溶媒を除去した。これによって、標題化合物４．７ｇを得て、それをそれ以上精製せずに用いた。
【０３４８】
ＵＰＬＣ−ＭＳ：Ｒｔ＝１．０２分（Ｍ＋＋１＝２３０）
装置：Ｗａｔｅｒｓ  Ａｃｑｕｉｔｙ  ＵＰＬＣ−ＭＳＳＱＤ；カラム：Ａｃｑｕｉｔｙ  ＵＰＬＣ  ＢＥＨ  Ｃ１８  １．７×５０×２．１ｍｍ；溶離液Ａ：水＋０．１体積％のアンモニア（９９％）、溶離液Ｂ：アセトニトリル；勾配：０から１．６分１から９９％Ｂ、１．６から２．０分９９％Ｂ；流量０．８ｍＬ／分；温度：６０℃；注入：２μＬ；ＤＡＤ走査：２１０から４００ｎｍ。
【０３４９】
中間体２８：
Ｎ−（５−ブロモ−２−ニトロフェニル）−Ｎ−（２，６−ジフルオロベンジル）アラニン
【化４７】
2016509576.tif 000049
【０３５０】
密閉容器中、中間体２７  ２．１ｇ、４−ブロモ−２−フルオロニトロベンゼン１．８３ｇおよび炭酸カリウム１．３９ｇのエタノール（２０ｍＬ）および水（８ｍＬ）中溶液を１００℃で６時間撹拌した。混合物を室温でさらに５６時間撹拌状態で放置し、水で希釈した。１Ｎ塩酸で、溶液のｐＨを＜７に調節し、沈澱を吸引によって濾過した。これによって、標題化合物４．７ｇを粗生成物として得て、それをそれ以上精製せずに用いた。
【０３５１】
ＵＰＬＣ−ＭＳ：Ｒｔ＝１．０２分（Ｍ＋＋１＝４１５／４１７）
装置：Ｗａｔｅｒｓ  Ａｃｑｕｉｔｙ  ＵＰＬＣ−ＭＳＳＱＤ；カラム：Ａｃｑｕｉｔｙ  ＵＰＬＣ  ＢＥＨ  Ｃ１８  １．７×５０×２．１ｍｍ；溶離液Ａ：水＋０．１体積％のギ酸（９９％）、溶離液Ｂ：アセトニトリル；勾配：０から１．６分１から９９％Ｂ、１．６から２．０分９９％Ｂ；流量０．８ｍＬ／分；温度：６０℃；注入：２μＬ；ＤＡＤ走査：２１０から４００ｎｍ。
【０３５２】
中間体２９：
６−ブロモ−４−（２，６−ジフルオロベンジル）−３−メチル−３，４−ジヒドロキノキザリン−２（１Ｈ）−オン
【化４８】
2016509576.tif 000050
【０３５３】
メタノール２４ｍＬおよび酢酸２４ｍＬ中の中間体２８  ４．６ｇを鉄粉２．２ｇと混合し、密閉容器中、１０５℃で２時間撹拌した。混合物を濾過し、溶液を減圧下に完全に濃縮した。残留物をシリカゲルでのクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール勾配）によって精製した。これによって、標題化合物９７０ｍｇを得た。
【０３５４】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝１．０８（ｄ、３Ｈ）；３．７４（ｑ、１Ｈ）；４．２９（ｄ、１Ｈ）；４．６７（ｄ、１Ｈ）；６．７３（ｄ、１Ｈ）；６．８９（ｄｄ、１Ｈ）；７．０４（ｄ、１Ｈ）；７．１６（ｔ、２Ｈ）；７．４５（ｑｉ、１Ｈ）；１０．５２（ｂｓ、１Ｈ）。
【０３５５】
中間体３０：
６−ブロモ−４−（２，６−ジフルオロベンジル）−１，３−ジメチル−３，４−ジヒドロキノキザリン−２（１Ｈ）−オン
【化４９】
2016509576.tif 000051
【０３５６】
中間体４の製造と同様にして、中間体２９  ９７０ｍｇ、ヨウ化メチル５５２ｍｇおよび水素化ナトリウム（オイル中６０％品）１６９ｍｇから出発して、６−ブロモ−４−（２，６−ジフルオロベンジル）−１，３−ジメチル−３，４−ジヒドロキノキザリン−２（１Ｈ）−オンを製造した。これによって、標題化合物１．１５ｇを粗生成物として得た。
【０３５７】
ＵＰＬＣ−ＭＳ：Ｒｔ＝１．３６分（Ｍ＋＋１＝３８１／３８３）
装置：Ｗａｔｅｒｓ  Ａｃｑｕｉｔｙ  ＵＰＬＣ−ＭＳＳＱＤ；カラム：Ａｃｑｕｉｔｙ  ＵＰＬＣ  ＢＥＨ  Ｃ１８  １．７×５０×２．１ｍｍ；溶離液Ａ：水＋０．１体積％のギ酸（９９％）、溶離液Ｂ：アセトニトリル；勾配：０から１．６分１から９９％Ｂ、１．６から２．０分９９％Ｂ；流量０．８ｍＬ／分；温度：６０℃；注入：２μＬ；ＤＡＤ走査：２１０から４００ｎｍ。
【０３５８】
中間体３１：
４−｛［４−（２，６−ジフルオロベンジル）−１，３−ジメチル−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロキノキザリン−６−イル］アミノ｝安息香酸エチルエステル
【化５０】
2016509576.tif 000052
【０３５９】
中間体５の製造と同様にして、トルエン４ｍＬ中の中間体３０  １６１ｍｇ、４−アミノ安息香酸エチル１３１ｍｇ、酢酸パラジウム（ＩＩ）１８ｍｇ、炭酸セシウム６４６ｍｇおよび（＋）−ＢＩＮＡＰ  ４９ｍｇから出発して、密閉容器中アルゴン雰囲気下に１２０℃で３時間撹拌後、４−｛［４−（２，６−ジフルオロベンジル）−１，３−ジメチル−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロキノキザリン−６−イル］アミノ｝安息香酸エチルエステルを製造した。シリカゲルでのクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル３：２）後、４−｛［４−（２，６−ジフルオロベンジル）−１，３−ジメチル−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロキノキザリン−６−イル］アミノ｝安息香酸エチルエステル１６５ｍｇを得た。
【０３６０】
ＵＰＬＣ−ＭＳ：Ｒｔ＝１．３５分（Ｍ＋＋１＝４６６）
装置：Ｗａｔｅｒｓ  Ａｃｑｕｉｔｙ  ＵＰＬＣ−ＭＳＳＱＤ；カラム：Ａｃｑｕｉｔｙ  ＵＰＬＣ  ＢＥＨ  Ｃ１８  １．７×５０×２．１ｍｍ；溶離液Ａ：水＋０．１体積％のギ酸（９９％）、溶離液Ｂ：アセトニトリル；勾配：０から１．６分１から９９％Ｂ、１．６から２．０分９９％Ｂ；流量０．８ｍＬ／分；温度：６０℃；注入：２μＬ；ＤＡＤ走査：２１０から４００ｎｍ。
【０３６１】
中間体３２：
４−｛［４−（２，６−ジフルオロベンジル）−１，３−ジメチル−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロキノキザリン−６−イル］アミノ｝安息香酸
【化５１】
2016509576.tif 000053
【０３６２】
中間体６の製造と同様にして、エタノール４ｍＬ中の中間体３１  １６５ｍｇおよび水酸化ナトリウム溶液（２Ｎ）０．８８ｍＬから出発して、４−｛［４−（２，６−ジフルオロベンジル）−１，３−ジメチル−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロキノキザリン−６−イル］アミノ｝安息香酸を製造した。これによって、４−｛［４−（２，６−ジフルオロベンジル）−１，３−ジメチル−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロキノキザリン−６−イル］アミノ｝安息香酸を定量的に得て、それをそれ以上精製せずに次の段階で用いた。
【０３６３】
ＵＰＬＣ−ＭＳ：Ｒｔ＝１．０８分（Ｍ＋＋１＝４３８）
装置：Ｗａｔｅｒｓ  Ａｃｑｕｉｔｙ  ＵＰＬＣ−ＭＳＳＱＤ；カラム：Ａｃｑｕｉｔｙ  ＵＰＬＣ  ＢＥＨ  Ｃ１８  １．７×５０×２．１ｍｍ；溶離液Ａ：水＋０．１体積％のアンモニア（９９％）、溶離液Ｂ：アセトニトリル；勾配：０から１．６分１から９９％Ｂ、１．６から２．０分９９％Ｂ；流量０．８ｍＬ／分；温度：６０℃；注入：２μＬ；ＤＡＤ走査：２１０から４００ｎｍ。
【０３６４】
本発明の化合物の製造
実施例１：
Ｎ−シクロペンチル−４−｛［（３Ｒ）−４−シクロペンチル−１，３−ジメチル−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロキノキザリン−６−イル］アミノ｝ベンズアミド
【化５２】
2016509576.tif 000054
【０３６５】
中間体６  １２１ｍｇ、シクロペンチルアミン６１ｍｇ、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン１０３ｍｇおよびＨＡＴＵ３０４ｍｇのＤＭＦ（３ｍＬ）中溶液を室温で１５時間撹拌した。反応溶液を濾過し、減圧下に濃縮し、残留物をＲＰ−ＨＰＬＣクロマトグラフィー（カラム：Ｘ−Ｂｒｉｄｇｅ  Ｃ１８、５μｍ  １００×３０ｍｍ、移動相：アセトニトリル／水（０．２体積％のアンモニア）勾配）によって精製した。これによって、Ｎ−シクロペンチル−４−｛［（３Ｒ）−４−シクロペンチル−１，３−ジメチル−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロキノキザリン−６−イル］アミノ｝ベンズアミド５７ｍｇを得た。
【０３６６】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝０．９１（ｄ、３Ｈ）；１．４２−１．７１（ｍ、１２Ｈ）；１．７７−２．００（ｍ、４Ｈ）；３．２１（ｓ、３Ｈ）；３．６８（ｑｉ、１Ｈ）；４．０２（ｑ、１Ｈ）；４．１６（ｑｉ、１Ｈ）；６．５９（ｄ、１Ｈ）；６．６３（ｄｄ、１Ｈ）；６．９２−６．９９（ｍ、３Ｈ）；７．６９（ｄ、２Ｈ）；７．８９（ｄ、１Ｈ）；８．３４（ｂｓ、１Ｈ）。
【０３６７】
実施例２：
４−｛［（３Ｒ）−４−シクロペンチル−１，３−ジメチル−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロキノキザリン−６−イル］アミノ｝−Ｎ−シクロプロピルベンズアミド
【化５３】
2016509576.tif 000055
【０３６８】
実施例１の製造と同様にして、ＤＭＦ  ３ｍＬ中の中間体６  １２１ｍｇ、シクロプロピルアミン４６ｍｇ、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン１０３ｍｇおよびＨＡＴＵ  ３０４ｍｇから出発して、４−｛［（３Ｒ）−４−シクロペンチル−１，３−ジメチル−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロキノキザリン−６−イル］アミノ｝−Ｎ−シクロプロピルベンズアミドを製造した。ＲＰ−ＨＰＬＣクロマトグラフィー（カラム：Ｘ−Ｂｒｉｄｇｅ  Ｃ１８５μｍ  １００×３０ｍｍ、移動相：アセトニトリル／水（０．２体積％のアンモニア）勾配）後、４−｛［（３Ｒ）−４−シクロペンチル−１，３−ジメチル−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロキノキザリン−６−イル］アミノ｝−Ｎ−シクロプロピルベンズアミド７４ｍｇを得た。
【０３６９】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝０．４７−０．５２（ｍ、２Ｈ）；０．５９−０．６５（ｍ、２Ｈ）；０．９１（ｄ、３Ｈ）；１．４５−１．７２（ｍ、６Ｈ）；１．８７−２．００（ｍ、２Ｈ）；２．７２−２．８１（ｍ、１Ｈ）；３．２１（ｓ、３Ｈ）；３．６８（ｑｉ、１Ｈ）；４．０１（ｑ、１Ｈ）；６．５９（ｄ、１Ｈ）；６．６３（ｄｄ、１Ｈ）；６．９２−６．９７（ｍ、３Ｈ）；７．６５（ｄ、２Ｈ）；８．０６（ｄ、１Ｈ）；８．３５（ｂｓ、１Ｈ）。
【０３７０】
実施例３：
４−｛［（３Ｒ）−４−シクロペンチル−１，３−ジメチル−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロキノキザリン−６−イル］アミノ｝−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンゼンスルホンアミド
【化５４】
2016509576.tif 000056
【０３７１】
中間体４  １０５ｍｇ、４−アミノ−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンゼンスルホンアミド（ＣＡＳ１７０９−５９−７）１３０ｍｇ、酢酸パラジウム（ＩＩ）１５ｍｇ、炭酸セシウム３１８ｍｇおよび（＋）−ＢＩＮＡＰ  ４１ｍｇのトルエン（３ｍＬ）中懸濁液をアルゴン雰囲気下に１１０℃で３時間撹拌した。反応溶液を濾過し、残留物を酢酸エチルで洗浄し、合わせた有機相を水で抽出し、減圧下に完全に濃縮した。残留物をＲＰ−ＨＰＬＣクロマトグラフィー（カラム：Ｘ−Ｂｒｉｄｇｅ  Ｃ１８５μｍ  １００×３０ｍｍ、移動相：アセトニトリル／水（０．２体積％のアンモニア）勾配）によって精製した。これによって、４−｛［（３Ｒ）−４−シクロペンチル−１，３−ジメチル−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロキノキザリン−６−イル］アミノ｝−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンゼンスルホンアミド５７ｍｇを得た。
【０３７２】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ＝１．０８（ｄ、３Ｈ）；１．５３−１．８２（ｍ、６Ｈ）；１．９２−２．０６（ｍ、２Ｈ）；２．６８（ｓ、６Ｈ）；３．３７（ｓ、３Ｈ）；３．７２（ｑｉ、１Ｈ）；４．１９（ｑ、１Ｈ）；６．１３（ｂｓ、１Ｈ）；６．６４−６．７５（ｍ、２Ｈ）；６．９０（ｄ、１Ｈ）；６．９８（ｄ、２Ｈ）；７．６０（ｄ、２Ｈ）。
【０３７３】
実施例４：
４−｛［（３Ｒ）−４−シクロペンチル−１，３−ジメチル−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロキノキザリン−６−イル］アミノ｝−Ｎ−（１−メチルピペリジン−４−イル）ベンズアミド
【化５５】
2016509576.tif 000057
【０３７４】
実施例１の製造と同様にして、ＤＭＦ  ３ｍＬ中の中間体６  １２１ｍｇ、４−アミノ−１−メチルピペリジン９１ｍｇ、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン１０３ｍｇおよびＨＡＴＵ  ３０４ｍｇから出発して、４−｛［（３Ｒ）−４−シクロペンチル−１，３−ジメチル−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロキノキザリン−６−イル］アミノ｝−Ｎ−（１−メチルピペリジン−４−イル）ベンズアミドを製造した。ＲＰ−ＨＰＬＣクロマトグラフィー（カラム：Ｘ−Ｂｒｉｄｇｅ  Ｃ１８５μｍ  １００×３０ｍｍ、移動相：アセトニトリル／水（０．２体積％のアンモニア）勾配）後、４−｛［（３Ｒ）−４−シクロペンチル−１，３−ジメチル−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロキノキザリン−６−イル］アミノ｝−Ｎ−（１−メチルピペリジン−４−イル）ベンズアミド７３ｍｇを得た。
【０３７５】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ＝１．０３（ｄ、３Ｈ）；１．４９−１．７８（ｍ、６Ｈ）；１．８８−２．０３（ｍ、２Ｈ）；２．１０−２．２０（ｍ、２Ｈ）；２．３１（ｑ、２Ｈ）；２．７４（ｓ、３Ｈ）；２．８４−２．９６（ｍ、２Ｈ）；３．３２（ｓ、３Ｈ）；３．４１−３．５１（ｍ、２Ｈ）；３．６７（ｑｉ、１Ｈ）；４．１５（ｑ、１Ｈ）；４．１９−４．３０（ｍ、１Ｈ）；６．４０（ｂｓ、１Ｈ）；６．６０−６．６７（ｍ、２Ｈ）；６．８３（ｄ、１Ｈ）；６．９５（ｄ、２Ｈ）；７．０５（ｄ、１Ｈ）；７．７２（ｄ、２Ｈ）。
【０３７６】
実施例５：
４−｛［（３Ｒ）−４−シクロペンチル−１，３−ジメチル−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロキノキザリン−６−イル］オキシ｝−Ｎ−シクロプロピルベンズアミド
【化５６】
2016509576.tif 000058
【０３７７】
実施例１の製造と同様にして、ＤＭＦ  ２ｍＬ中の中間体１２  ５１ｍｇ、シクロプロピルアミン１９ｍｇ、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン４４ｍｇおよびＨＡＴＵ  １２８ｍｇから出発して、４−｛［（３Ｒ）−４−シクロペンチル−１，３−ジメチル−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロキノキザリン−６−イル］オキシ｝−Ｎ−シクロプロピルベンズアミドを製造した。ＲＰ−ＨＰＬＣクロマトグラフィー（カラム：Ｘ−Ｂｒｉｄｇｅ  Ｃ１８５μｍ  １００×３０ｍｍ、移動相：アセトニトリル／水（０．２体積％のアンモニア）勾配）後、４−｛［（３Ｒ）−４−シクロペンチル−１，３−ジメチル−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロキノキザリン−６−イル］オキシ｝−Ｎ−シクロプロピルベンズアミド３３ｍｇを得た。
【０３７８】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ＝０．５７−０．６４（ｍ、２Ｈ）；０．８２−０．９０（ｍ、２Ｈ）；１．０７（ｄ、３Ｈ）；１．４９−１．８１（ｍ、６Ｈ）；１．８７−２．０２（ｍ、２Ｈ）；２．８３−２．９４（ｍ、１Ｈ）；３．３６（ｓ、３Ｈ）；３．６８（ｑｉ、１Ｈ）；４．１８（ｑ、１Ｈ）；６．２６（ｂｓ、１Ｈ）；６．４９−６．５６（ｍ、２Ｈ）；６．８９（ｄ、１Ｈ）；６．９７（ｄ、２Ｈ）；７．７１（ｄ、２Ｈ）。
【０３７９】
実施例６：
（３Ｒ）−４−シクロペンチル−１，３−ジメチル−６−｛［４−（モルホリン−４−イルカルボニル）フェニル］アミノ｝−３，４−ジヒドロキノキザリン−２（１Ｈ）−オン
【化５７】
2016509576.tif 000059
【０３８０】
実施例１の製造と同様にして、ＤＭＦ  ３ｍＬ中の中間体６  ９３ｍｇ、モルホリン５３ｍｇ、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン７９ｍｇおよびＨＡＴＵ  ２３３ｍｇから出発して、（３Ｒ）−４−シクロペンチル−１，３−ジメチル−６−｛［４−（モルホリン−４−イルカルボニル）フェニル］アミノ｝−３，４−ジヒドロキノキザリン−２（１Ｈ）−オンを製造した。ＲＰ−ＨＰＬＣクロマトグラフィー（カラム：Ｘ−Ｂｒｉｄｇｅ  Ｃ１８５μｍ  １００×３０ｍｍ、移動相：アセトニトリル／水（０．２体積％のアンモニア）勾配）後、（３Ｒ）−４−シクロペンチル−１，３−ジメチル−６−｛［４−（モルホリン−４−イルカルボニル）フェニル］アミノ｝−３，４−ジヒドロキノキザリン−２（１Ｈ）−オン５８ｍｇを得た。
【０３８１】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ＝１．０７（ｄ、３Ｈ）；１．５２−１．８２（ｍ、６Ｈ）；１．９２−２．０４（ｍ、２Ｈ）；３．３６（ｓ、３Ｈ）；３．６０−３．７７（ｍ、９Ｈ）；４．１７（ｑ、１Ｈ）；５．８９（ｂｓ、１Ｈ）；６．６０−６．６９（ｍ、２Ｈ）；６．８７（ｄ、１Ｈ）；６．９６（ｄ、２Ｈ）；７．３３（ｄ、２Ｈ）。
【０３８２】
実施例７：
４−｛［（３Ｒ）−４−シクロペンチル−１，３−ジメチル−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロキノキザリン−６−イル］アミノ｝−Ｎ−イソプロピルベンズアミド
【化５８】
2016509576.tif 000060
【０３８３】
実施例１の製造と同様にして、ＤＭＦ  ３ｍＬ中の中間体６  ９３ｍｇ、イソプロピルアミン３６ｍｇ、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン７９ｍｇおよびＨＡＴＵ  ２３３ｍｇから出発して、４−｛［（３Ｒ）−４−シクロペンチル−１，３−ジメチル−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロキノキザリン−６−イル］アミノ｝−Ｎ−イソプロピルベンズアミドを製造した。ＲＰ−ＨＰＬＣクロマトグラフィー（カラム：Ｘ−Ｂｒｉｄｇｅ  Ｃ１８５μｍ  １００×３０ｍｍ、移動相：アセトニトリル／水（０．２体積％のアンモニア）勾配）後、４−｛［（３Ｒ）−４−シクロペンチル−１，３−ジメチル−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロキノキザリン−６−イル］アミノ｝−Ｎ−イソプロピルベンズアミド３６ｍｇを得た。
【０３８４】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ＝１．０６（ｄ、３Ｈ）；１．２４（ｄ、６Ｈ）；１．５０−１．８５（ｍ、６Ｈ）；１．８９−２．０５（ｍ、２Ｈ）；３．３５（ｓ、３Ｈ）；３．６９（ｑｉ、１Ｈ）；４．１７（ｑ、１Ｈ）；４．２１−４．３５（ｍ、１Ｈ）；５．８６（ｂｄ、１Ｈ）；６．０４（ｂｓ、１Ｈ）；６．６０−６．６９（ｍ、２Ｈ）；６．８７（ｄ、１Ｈ）；６．９６（ｄ、２Ｈ）；７．６５（ｄ、２Ｈ）。
【０３８５】
実施例８：
４−｛［（３Ｒ）−４−シクロペンチル−１，３−ジメチル−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロキノキザリン−６−イル］アミノ｝−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンズアミド
【化５９】
2016509576.tif 000061
【０３８６】
実施例１の製造と同様にして、ＤＭＦ  ３ｍＬ中の中間体６  ９３ｍｇ、ジメチルアミン塩酸塩５０ｍｇ、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン７９ｍｇおよびＨＡＴＵ  ２３３ｍｇから出発して、４−｛［（３Ｒ）−４−シクロペンチル−１，３−ジメチル−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロキノキザリン−６−イル］アミノ｝−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンズアミドを製造した。ＲＰ−ＨＰＬＣクロマトグラフィー（カラム：Ｘ−Ｂｒｉｄｇｅ  Ｃ１８５μｍ  １００×３０ｍｍ、移動相：アセトニトリル／水（０．２体積％のアンモニア）勾配）後、４−｛［（３Ｒ）−４−シクロペンチル−１，３−ジメチル−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロキノキザリン−６−イル］アミノ｝−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンズアミド５４ｍｇを得た。
【０３８７】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ＝１．０６（ｄ、３Ｈ）；１．５０−１．８３（ｍ、６Ｈ）；１．８９−２．０６（ｍ、２Ｈ）；３．０７（ｓ、６Ｈ）；３．３５（ｓ、３Ｈ）；３．７０（ｑｉ、１Ｈ）；４．１７（ｑ、１Ｈ）；５．８８（ｂｓ、１Ｈ）；６．５９−６．６９（ｍ、２Ｈ）；６．８６（ｄ、１Ｈ）；６．９５（ｄ、２Ｈ）；７．３５（ｄ、２Ｈ）。
【０３８８】
実施例９：
４−｛［（３Ｒ）−４−ベンジル−１，３−ジメチル−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロキノキザリン−６−イル］アミノ｝−Ｎ−（オキセタン−３−イルメチル）ベンズアミド
【化６０】
2016509576.tif 000062
【０３８９】
実施例１の製造と同様にして、ＤＭＦ  ３ｍＬ中の中間体１０  １１３ｍｇ、１−（オキセタン−３−イル）メタンアミン６１ｍｇ、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン９１ｍｇおよびＨＡＴＵ  ２６８ｍｇから出発して、４−｛［（３Ｒ）−４−ベンジル−１，３−ジメチル−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロキノキザリン−６−イル］アミノ｝−Ｎ−（オキセタン−３−イルメチル）ベンズアミドを製造した。ＲＰ−ＨＰＬＣクロマトグラフィー（カラム：Ｘ−Ｂｒｉｄｇｅ  Ｃ１８５μｍ  １００×３０ｍｍ、移動相：アセトニトリル／水（０．２体積％のアンモニア）勾配）後、４−｛［（３Ｒ）−４−ベンジル−１，３−ジメチル−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロキノキザリン−６−イル］アミノ｝−Ｎ−（オキセタン−３−イルメチル）ベンズアミド６９ｍｇを得た。
【０３９０】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ＝１．１５（ｄ、３Ｈ）；３．２８（７重線、１Ｈ）；３．３９（ｓ、３Ｈ）；３．７１（ｔ、２Ｈ）；４．０３（ｑ、１Ｈ）；４．１５（ｄ、１Ｈ）；４．４１−４．５２（ｍ、３Ｈ）；４．８２（ｔ、２Ｈ）；５．９５（ｂｓ、１Ｈ）；６．３７（ｂｔ、１Ｈ）；６．４５（ｄ、１Ｈ）；６．５８（ｄｄ、１Ｈ）；６．７２（ｄ、２Ｈ）；６．８８（ｄ、１Ｈ）；７．２７−７．３９（ｍ、５Ｈ）；７．５４（ｄ、２Ｈ）。
【０３９１】
実施例１０：
４−｛［（３Ｒ）−４−ベンジル−１，３−ジメチル−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロキノキザリン−６−イル］アミノ｝−Ｎ−シクロプロピルベンズアミド
【化６１】
2016509576.tif 000063
【０３９２】
実施例１の製造と同様にして、ＤＭＦ  ３ｍＬ中の中間体１０  １１３ｍｇ、シクロプロピルアミン４０ｍｇ、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン９１ｍｇおよびＨＡＴＵ  ２６８ｍｇから出発して、４−｛［（３Ｒ）−４−ベンジル−１，３−ジメチル−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロキノキザリン−６−イル］アミノ｝−Ｎ−シクロプロピルベンズアミドを製造した。ＲＰ−ＨＰＬＣクロマトグラフィー（カラム：Ｘ−Ｂｒｉｄｇｅ  Ｃ１８５μｍ  １００×３０ｍｍ、移動相：アセトニトリル／水（０．２体積％のアンモニア）勾配）後、４−｛［（３Ｒ）−４−ベンジル−１，３−ジメチル−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロキノキザリン−６−イル］アミノ｝−Ｎ−シクロプロピルベンズアミド７２ｍｇを得た。
【０３９３】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝０．４７−０．５２（ｍ、２Ｈ）；０．５９−０．６５（ｍ、２Ｈ）；１．００（ｄ、３Ｈ）；２．７１−２．８０（ｍ、１Ｈ）；３．２５（ｓ、３Ｈ）；３．９８（ｑ、１Ｈ）；４．２７（ｄ、１Ｈ）；４．４１（ｄ、１Ｈ）；６．４０（ｄ、１Ｈ）；６．５３（ｄｄ、１Ｈ）；６．６７（ｄ、２Ｈ）；６．９５（ｄ、１Ｈ）；７．２４−７．３６（ｍ、５Ｈ）；７．５２（ｄ、２Ｈ）；８．０３（ｂｄ、１Ｈ）；８．２７（ｂｓ、１Ｈ）。
【０３９４】
実施例１１：
４−｛［（３Ｒ）−４−ベンジル−１，３−ジメチル−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロキノキザリン−６−イル］アミノ｝−Ｎ−（１−メチルピペリジン−４−イル）ベンズアミド
【化６２】
2016509576.tif 000064
【０３９５】
実施例１の製造と同様にして、ＤＭＦ  ３ｍＬ中の中間体１０  １１３ｍｇ、４−アミノ−１−メチルピペリジン８０ｍｇ、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン９１ｍｇおよびＨＡＴＵ  ２６８ｍｇから出発して、４−｛［（３Ｒ）−４−ベンジル−１，３−ジメチル−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロキノキザリン−６−イル］アミノ｝−Ｎ−（１−メチルピペリジン−４−イル）ベンズアミドを製造した。ＲＰ−ＨＰＬＣクロマトグラフィー（カラム：Ｘ−Ｂｒｉｄｇｅ  Ｃ１８５μｍ  １００×３０ｍｍ、移動相：アセトニトリル／水（０．２体積％のアンモニア）勾配）後、４−｛［（３Ｒ）−４−ベンジル−１，３−ジメチル−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロキノキザリン−６−イル］アミノ｝−Ｎ−（１−メチルピペリジン−４−イル）ベンズアミド９９ｍｇを得た。
【０３９６】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝１．００（ｄ、３Ｈ）；１．４５−１．６０（ｍ、２Ｈ）；１．６４−１．７４（ｍ、２Ｈ）；１．８４−１．９５（ｍ、２Ｈ）；２．１２（ｓ、３Ｈ）；２．６８−２．７７（ｍ、２Ｈ）；３．２６（ｓ、３Ｈ）；３．６０−３．７２（ｍ、１Ｈ）；３．９８（ｑ、１Ｈ）；４．２７（ｄ、１Ｈ）；４．４１（ｄ、１Ｈ）；６．４１（ｂｓ、１Ｈ）；６．５４（ｄ、１Ｈ）；６．６９（ｄ、２Ｈ）；６．９５（ｄ、１Ｈ）；７．２３−７．３７（ｍ、５Ｈ）；７．５６（ｄ、２Ｈ）；７．８１（ｄ、１Ｈ）；８．２７（ｂｓ、１Ｈ）。
【０３９７】
実施例１２：
（３Ｒ）−４−ベンジル−１，３−ジメチル−６−｛［４−（モルホリン−４−イルカルボニル）フェニル］アミノ｝−３，４−ジヒドロキノキザリン−２（１Ｈ）−オン
【化６３】
2016509576.tif 000065
【０３９８】
実施例１の製造と同様にして、ＤＭＦ  ３ｍＬ中の中間体１０  １１３ｍｇ、モルホリン６１ｍｇ、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン９１ｍｇおよびＨＡＴＵ  ２６８ｍｇから出発して、（３Ｒ）−４−ベンジル−１，３−ジメチル−６−｛［４−（モルホリン−４−イルカルボニル）フェニル］アミノ｝−３，４−ジヒドロキノキザリン−２（１Ｈ）−オンを製造した。ＲＰ−ＨＰＬＣクロマトグラフィー（カラム：Ｘ−Ｂｒｉｄｇｅ  Ｃ１８５μｍ  １００×３０ｍｍ、移動相：アセトニトリル／水（０．２体積％のアンモニア）勾配）後、（３Ｒ）−４−ベンジル−１，３−ジメチル−６−｛［４−（モルホリン−４−イルカルボニル）フェニル］アミノ｝−３，４−ジヒドロキノキザリン−２（１Ｈ）−オン７７ｍｇを得た。
【０３９９】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ＝１．１５（ｄ、３Ｈ）；３．３９（ｓ、３Ｈ）；３．５６−３．８０（ｍ、８Ｈ）；４．０４（ｑ、１Ｈ）；４．１６（ｄ、１Ｈ）；４．４５（ｄ、１Ｈ）；５．８８（ｂｓ、１Ｈ）；６．４４（ｄ、１Ｈ）；６．５６（ｄｄ、１Ｈ）；６．７０（ｄ、２Ｈ）；６．８７（ｄ、１Ｈ）；７．１９（ｄ、２Ｈ）；７．２８−７．３９（ｍ、５Ｈ）。
【０４００】
実施例１３：
（３Ｒ）−４−ベンジル−１，３−ジメチル−６−｛［４−（モルホリン−４−イルスルホニル）フェニル］アミノ｝−３，４−ジヒドロキノキザリン−２（１Ｈ）−オン
【化６４】
2016509576.tif 000066
【０４０１】
実施例３の製造と同様にして、トルエン  ３ｍＬ中の中間体８  ７８ｍｇ、４−（モルホリン−４−イルスルホニル）アニリン（ＣＡＳ２１６２６−７０−０）１１０ｍｇ、酢酸パラジウム（ＩＩ）１０ｍｇ、炭酸セシウム２２１ｍｇおよび（±）−ＢＩＮＡＰ  ２８ｍｇから出発して、アルゴン雰囲気下に１１０℃で３時間撹拌後、（３Ｒ）−４−ベンジル−１，３−ジメチル−６−｛［４−（モルホリン−４−イルスルホニル）フェニル］アミノ｝−３，４−ジヒドロキノキザリン−２（１Ｈ）−オンを製造した。ＲＰ−ＨＰＬＣクロマトグラフィー（カラム：Ｘ−Ｂｒｉｄｇｅ  Ｃ１８５μｍ  １００×３０ｍｍ、移動相：アセトニトリル／水（０．２体積％のアンモニア）勾配）後、（３Ｒ）−４−ベンジル−１，３−ジメチル−６−｛［４−（モルホリン−４−イルスルホニル）フェニル］アミノ｝−３，４−ジヒドロキノキザリン−２（１Ｈ）−オン６７．６ｍｇを得た。
【０４０２】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ＝１．１９（ｄ、３Ｈ）；２．９７（ｔ、４Ｈ）；３．４２（ｓ、３Ｈ）；３．７５（ｔ、４Ｈ）；４．０８（ｑ、１Ｈ）；４．２１（ｄ、１Ｈ）；４．４７（ｄ、１Ｈ）；５．９９（ｂｓ、１Ｈ）；６．４６（ｄ、１Ｈ）；６．６２（ｄｄ、１Ｈ）；６．７０（ｄ、２Ｈ）；６．９２（ｄ、１Ｈ）；７．２８−７．３９（ｍ、５Ｈ）；７．４３（ｄ、２Ｈ）。
【０４０３】
実施例１４：
４−｛［（３Ｒ）−４−ベンジル−１，３−ジメチル−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロキノキザリン−６−イル］アミノ｝−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンゼンスルホンアミド
【化６５】
2016509576.tif 000067
【０４０４】
実施例３の製造と同様にして、トルエン３ｍＬ中の中間体８  ８９ｍｇ、４−アミノ−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンゼンスルホンアミド（ＣＡＳ１７０９−５９−７）１０３ｍｇ、酢酸パラジウム（ＩＩ）１１．５ｍｇ、炭酸セシウム２５２ｍｇおよび（±）−ＢＩＮＡＰ  ３２ｍｇから出発して、アルゴン雰囲気下に１１０℃で３時間撹拌後、４−｛［（３Ｒ）−４−ベンジル−１，３−ジメチル−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロキノキザリン−６−イル］アミノ｝−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンゼンスルホンアミドを製造した。ＲＰ−ＨＰＬＣクロマトグラフィー（カラム：Ｘ−Ｂｒｉｄｇｅ  Ｃ１８５μｍ  １００×３０ｍｍ、移動相：アセトニトリル／水（０．２体積％のアンモニア）勾配）後、４−｛［（３Ｒ）−４−ベンジル−１，３−ジメチル−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロキノキザリン−６−イル］アミノ｝−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンゼンスルホンアミド５８ｍｇを得た。
【０４０５】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ＝１．１８（ｄ、３Ｈ）；２．６７（ｓ、６Ｈ）；３．４１（ｓ、３Ｈ）；４．０８（ｑ、１Ｈ）；４．１９（ｄ、１Ｈ）；４．４５（ｄ、１Ｈ）；６．０２（ｂｓ、１Ｈ）；６．４４（ｄ、１Ｈ）；６．６０（ｄ、１Ｈ）；６．６９（ｄ、２Ｈ）；６．９１（ｄ、１Ｈ）；７．３２（ｍ、５Ｈ）；７．４４（ｄ、２Ｈ）。
【０４０６】
実施例１５：
（３Ｒ）−４−ベンジル−１，３−ジメチル−６−（｛４−［（４−メチルピペラジン−１−イル）スルホニル］フェニル｝アミノ）−３，４−ジヒドロキノキザリン−２（１Ｈ）−オン
【化６６】
2016509576.tif 000068
【０４０７】
実施例３の製造と同様にして、トルエン３ｍＬ中の中間体８  ８３ｍｇ、４−（４−メチルピペラジン−１−イルスルホニル）アニリン（ＣＡＳ２１６２３−６８−７）１２３ｍｇ、酢酸パラジウム（ＩＩ）１１ｍｇ、炭酸セシウム２３５ｍｇおよび（±）−ＢＩＮＡＰ  ３０ｍｇから出発して、アルゴン雰囲気下に１１０℃で３時間撹拌後、（３Ｒ）−４−ベンジル−１，３−ジメチル−６−（｛４−［（４−メチルピペラジン−１−イル）スルホニル］フェニル｝アミノ）−３，４−ジヒドロキノキザリン−２（１Ｈ）−オンを製造した。ＲＰ−ＨＰＬＣクロマトグラフィー（カラム：Ｘ−Ｂｒｉｄｇｅ  Ｃ１８５μｍ  １００×３０ｍｍ、移動相：アセトニトリル／水（０．２体積％のアンモニア）勾配）後、（３Ｒ）−４−ベンジル−１，３−ジメチル−６−（｛４−［（４−メチルピペラジン−１−イル）スルホニル］フェニル｝アミノ）−３，４−ジヒドロキノキザリン−２（１Ｈ）−オン６３ｍｇを得た。
【０４０８】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ＝１．１９（ｄ、３Ｈ）；２．２９（ｓ、３Ｈ）；２．４５−２．５６（ｍ、４Ｈ）；２．９４−３．１０（ｍ、４Ｈ）；３．４３（ｓ、３Ｈ）；４．０８（ｑ、１Ｈ）；４．２０（ｄ、１Ｈ）；４．４７（ｄ、１Ｈ）；５．９７（ｓ、１Ｈ）；６．４４（ｄ、１Ｈ）；６．６０（ｄｄ、１Ｈ）；６．６７（ｄ、２Ｈ）；６．９２（ｄ、１Ｈ）；７．２９−７．３８（ｍ、５Ｈ）；７．４２（ｄ、２Ｈ）。
【０４０９】
表１ａおよび１ｂ
実施例１の製造と同様にして、表１ｂに示した実施例を、各場合で指定した中間体から、そして表１ａに示したアミンから製造した。
【表１】
2016509576.tif 000069
【表２】
2016509576.tif 000070
2016509576.tif 000071
2016509576.tif 000072
2016509576.tif 000073
2016509576.tif 000074
2016509576.tif 000075
2016509576.tif 000076
【０４１０】
表２ａおよび２ｂ
実施例３の製造と同様にして、表２ｂに示した実施例を、各場合で指定した中間体から、そして表２ａに示したスルホンアミドから製造した。
【表３】
2016509576.tif 000077
【表４】
2016509576.tif 000078
2016509576.tif 000079
2016509576.tif 000080
【０４１１】
本発明の化合物の生理的効力
タンパク質−タンパク質相互作用アッセイ：ＢＲＤ４／アセチル化ペプチドＨ４結合アッセイ
１．ＢＲＤ４ブロモドメイン１［ＢＲＤ４（１）］についてのアッセイの説明
本願に記載の物質のＢＲＤ４（１）結合強度を評価するため、用量依存的にＢＲＤ４（１）とアセチル化ヒストンＨ４との間の相互作用を阻害するそれの能力を定量した。
【０４１２】
これに関しては、Ｎ末端Ｈｉｓ６標識ＢＲＤ４（１）（アミノ酸６７から１５２）と配列ＧＲＧＫ（Ａｃ）ＧＧＫ（Ａｃ）ＧＬＧＫ（Ａｃ）ＧＧＡＫ（Ａｃ）ＲＨＧＳＧＳＫ−ビオチンを有する合成アセチル化ヒストンＨ４（Ａｃ−Ｈ４）ペプチドとの間の結合を測定する時間分解蛍光共鳴エネルギー移動（ＴＲ−ＦＲＥＴ）アッセイを用いた。Ｆｉｌｉｐｐａｋｏｐｏｕｌｏｓ  ｅｔ  ａｌ．,  Ｃｅｌｌ,  ２０１２,  １４９：２１４−２３１に従って社内で生産された組換えＢＲＤ４（１）タンパク質を大腸菌で発現させ、（Ｎｉ−ＮＴＡ）アフィニティおよび（Ｓｅｐｈａｄｅｘ  Ｇ−７５）サイズ排除クロマトグラフィーによって精製した。Ａｃ−Ｈ４ペプチドは、例えばＢｉｏｓｙｎｔａｎ（Ｂｅｒｌｉｎ,  Ｇｅｒｍａｎｙ）から購入することができる。
【０４１３】
そのアッセイにおいて、代表的には、各物質の１１種類の異なる濃度（０．１ｎＭ、０．３３ｎＭ、１．１ｎＭ、３．８ｎＭ、１３ｎＭ、４４ｎＭ、０．１５μＭ、０．５１μＭ、１．７μＭ、５．９μＭおよび２０μＭ）を、同じマイクロタイタープレートで二連にて分析した。これに関しては、１００倍濃度のＤＭＳＯ中溶液を、透明３８４ウェルマイクロタイタープレート（Ｇｒｅｉｎｅｒ  Ｂｉｏ−Ｏｎｅ、Ｆｒｉｃｋｅｎｈａｕｓｅｎ、Ｇｅｒｍａｎｙ）での２ｍＭ原液の連続希釈（１：３．４）によって調製した。これから、５０ｎＬを黒色試験プレートに移した（Ｇｒｅｉｎｅｒ  Ｂｉｏ−Ｏｎｅ,  Ｆｒｉｃｋｅｎｈａｕｓｅｎ,  Ｇｅｒｍａｎｙ）。試験プレート中の物質にアッセイ緩衝液水溶液［５０ｍＭ  ＨＥＰＥＳ  ｐＨ７．５、５０ｍＭ塩化ナトリウム（ＮａＣｌ）、０．２５ｍＭ  ＣＨＡＰＳおよび０．０５％血清アルブミン（ＢＳＡ）］中の２．５倍濃度ＢＲＤ４（１）溶液２μＬ（最終濃度、代表的には反応体積５μＬ中１０ｎＭ）を加えることで試験を開始した。その後、ＢＲＤ４（１）と当該物質との間の推定複合体の前平衡化のために２２℃で１０分間のインキュベーション段階を行った。次に、Ａｃ−Ｈ４ペプチド（８３．５ｎＭ）およびＴＲ−ＦＲＥＴ検出試薬［１６．７ｎＭ抗６Ｈｉｓ−ＸＬ６６５および３．３４ｎＭストレプトアビジン・クリプテート（両方とも、Ｃｉｓｂｉｏ  Ｂｉｏａｓｓａｙｓ,  Ｃｏｄｏｌｅｔ,  Ｆｒａｎｃｅから）および６６８ｍＭフッ化カリウム（ＫＦ）］からなる１．６７倍濃度溶液（アッセイ緩衝液中）３μＬを加えた。
【０４１４】
次に、混合物を暗所にて２２℃で１時間、次に４℃で少なくとも３時間および終夜より長くならないようにインキュベートした。ＢＲＤ４（１）／Ａｃ−Ｈ４複合体の形成を、ストレプトアビジン−Ｅｕクリプテートから反応液中に存在する抗６Ｈｉｓ−ＸＬ６６５抗体への共鳴エネルギー移動の測定によって確認した。これに関しては、蛍光発光を、ＴＲ−ＦＲＥＴ測定装置、例えばＲｕｂｙｓｔａｒまたはＰｈｅｒａｓｔａｒ（両方とも、ＢＭＧ  Ｌａｂ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ,  Ｏｆｆｅｎｂｕｒｇ,  Ｇｅｒｍａｎｙから）またはＶｉｅｗｌｕｘ（Ｐｅｒｋｉｎ−Ｅｌｍｅｒ）で３３０から３５０ｎｍでの励起後に６２０ｎｍおよび６６５ｎｍで測定した。６６５ｎｍおよび６２２ｎｍでの発光の比率を、生成したＢＲＤ４（１）／Ａｃ−Ｈ４複合体の量の指標とした。
【０４１５】
得られたデータ（比率）を正規化し、０％阻害は、全ての試薬が存在する一連の対照（代表的には３２データ点）についての測定値からの平均に相当するものとした。これらにおいて、試験物質に代えて、ＤＭＳＯ（１００％）５０ｎＬを用いた。１００％の阻害は、ＢＲＤ４（１）以外の全ての試薬が存在する一連の対照（代表的には３２データ点）についての測定値からの平均に相当する。４パラメータ方程式（最小値、最大値、ＩＣ５０、Ｈｉｌｌ；Ｙ＝最大値＋（最小値−最大値）／（１＋（Ｘ／ＩＣ５０）Ｈｉｌｌ）に基づく回帰分析によってＩＣ５０を求めた。
【０４１６】
２．  ＢＲＤ４ブロモドメイン２［ＢＲＤ４（２）］についてのアッセイの説明
本願に記載の物質のＢＲＤ４（２）結合強度を評価するため、用量依存的にＢＲＤ４（２）とアセチル化ヒストンＨ４との間の相互作用を阻害するそれの能力を定量した。
【０４１７】
これに関しては、Ｎ末端Ｈｉｓ６標識ＢＲＤ４（２）（アミノ酸３５７から４４５）と配列ＳＧＲＧＫ（Ａｃ）ＧＧＫ（Ａｃ）ＧＬＧＫ（Ａｃ）ＧＧＡＫ（Ａｃ）ＲＨＲＫＶＬＲＤＮＧＳＧＳＫ−ビオチンを有する合成アセチル化ヒストンＨ４（Ａｃ−Ｈ４）ペプチドとの間の結合を測定する時間分解蛍光共鳴エネルギー移動（ＴＲ−ＦＲＥＴ）アッセイを用いた。Ｆｉｌｉｐｐａｋｏｐｏｕｌｏｓ  ｅｔ  ａｌ．,  Ｃｅｌｌ,  ２０１２,  １４９：２１４−２３１に従って社内で生産された組換えＢＲＤ４（２）タンパク質を大腸菌で発現させ、（Ｎｉ−ＮＴＡ）アフィニティおよび（Ｓｅｐｈａｄｅｘ  Ｇ−７５）サイズ排除クロマトグラフィーによって精製した。Ａｃ−Ｈ４ペプチドは、例えばＢｉｏｓｙｎｔａｎ（Ｂｅｒｌｉｎ,  Ｇｅｒｍａｎｙ）から購入することができる。
【０４１８】
そのアッセイにおいて、代表的には、各物質の１１種類の異なる濃度（０．１ｎＭ、０．３３ｎＭ、１．１ｎＭ、３．８ｎＭ、１３ｎＭ、４４ｎＭ、０．１５μＭ、０．５１μＭ、１．７μＭ、５．９μＭおよび２０μＭ）を、同じマイクロタイタープレートで二連にて分析した。これに関しては、１００倍濃度のＤＭＳＯ中溶液を、透明３８４ウェルマイクロタイタープレート（Ｇｒｅｉｎｅｒ  Ｂｉｏ−Ｏｎｅ、Ｆｒｉｃｋｅｎｈａｕｓｅｎ、Ｇｅｒｍａｎｙ）での２ｍＭ原液の連続希釈（１：３．４）によって調製した。これから、５０ｎＬを黒色試験プレートに移した（Ｇｒｅｉｎｅｒ  Ｂｉｏ−Ｏｎｅ,  Ｆｒｉｃｋｅｎｈａｕｓｅｎ,  Ｇｅｒｍａｎｙ）。試験プレート中の物質にアッセイ緩衝液水溶液［５０ｍＭ  ＨＥＰＥＳ  ｐＨ７．５、５０ｍＭ塩化ナトリウム（ＮａＣｌ）、５０ｍＭフッ化カリウム（ＫＦ）、０．２５ｍＭ  ＣＨＡＰＳおよび０．０５％血清アルブミン（ＢＳＡ）］中の２．５倍濃度ＢＲＤ４（２）溶液２μＬ（最終濃度、代表的には反応体積５μＬ中１００ｎＭ）を加えることで試験を開始した。その後、ＢＲＤ４（２）と当該物質との間の推定複合体の前平衡化のために２２℃で１０分間のインキュベーション段階を行った。次に、Ａｃ−Ｈ４ペプチド（８３．５ｎＭ）およびＴＲ−ＦＲＥＴ検出試薬［８３．５ｎＭ抗６Ｈｉｓ−ＸＬ６６５（Ｃｉｓｂｉｏ  Ｂｉｏａｓｓａｙｓ,  Ｃｏｄｏｌｅｔ,  Ｆｒａｎｃｅ）および１２．５２ｎＭストレプトアビジン−Ｅｕ（Ｐｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ、＃Ｗ１０２４）］からなる１．６７倍濃度溶液（アッセイ緩衝液中）３μＬを、アッセイ緩衝液に加えた。
【０４１９】
次に、混合物を暗所にて２２℃で１時間、次に４℃で少なくとも３時間および終夜より長くならないようにインキュベートした。ＢＲＤ４（２）／Ａｃ−Ｈ４複合体の形成を、ストレプトアビジン−Ｅｕキレートから反応液中に存在する抗６Ｈｉｓ−ＸＬ６６５抗体への共鳴エネルギー移動の測定によって確認した。これに関しては、蛍光発光を、ＴＲ−ＦＲＥＴ測定装置、例えばＲｕｂｙｓｔａｒまたはＰｈｅｒａｓｔａｒ（両方とも、ＢＭＧ  Ｌａｂ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ,  Ｏｆｆｅｎｂｕｒｇ,  Ｇｅｒｍａｎｙから）またはＶｉｅｗｌｕｘ（Ｐｅｒｋｉｎ−Ｅｌｍｅｒ）で３３０から３５０ｎｍでの励起後に６２０ｎｍおよび６６５ｎｍで測定した。６６５ｎｍおよび６２２ｎｍでの発光の比率を、生成したＢＲＤ４（２）／Ａｃ−Ｈ４複合体の量の指標とした。
【０４２０】
得られたデータ（比率）を正規化し、０％阻害は、全ての試薬が存在する一連の対照（代表的には３２データ点）についての測定値からの平均に相当するものとした。これらにおいて、試験物質に代えて、ＤＭＳＯ（１００％）５０ｎＬを用いた。１００％の阻害は、ＢＲＤ４（２）以外の全ての試薬が存在する一連の対照（代表的には３２データ点）についての測定値からの平均に相当する。４パラメータ方程式（最小値、最大値、ＩＣ５０、Ｈｉｌｌ；Ｙ＝最大値＋（最小値−最大値）／（１＋（Ｘ／ＩＣ５０）Ｈｉｌｌ））に基づく回帰分析によってＩＣ５０を求めた。
【０４２１】
３．細胞アッセイ
細胞増殖アッセイ
本発明によれば、物質が細胞増殖を阻害する能力を求めた。Ｖｉｃｔｏｒ  Ｘ３  Ｍｕｌｔｉｌａｂｅｌ  Ｒｅａｄｅｒ（Ｐｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ）でａｌａｍａｒＢｌｕｅ（登録商標）試薬（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）によって細胞生存性を求めた。励起波長は５３０ｎｍであり、発光波長は５９０ｎＭであった。
【０４２２】
ＭＯＬＭ−１３細胞（ＤＳＭＺ、ＡＣＣ５５４）を、９６ウェルマイクロタイタープレートで増殖培地（ＲＰＭＩ１６４０、１０％ＦＣＳ）１００μＬ中４０００細胞／ウェルの濃度で播いた。
【０４２３】
Ｂ１６Ｆ１０細胞（ＡＴＣＣ、ＣＲＬ−６４７５）を、９６ウェルマイクロタイタープレートで増殖培地（フェノールレッド含有ＤＭＥＭ、１０％ＦＣＳ）１００μＬ中３００−５００細胞／ウェルの濃度で播いた。
【０４２４】
ＭＯＬＰ−８細胞（ＤＳＭＺ、ＡＣＣ５６９）を、９６ウェルマイクロタイタープレートで増殖培地（ＲＰＭＩ１６４０、２０％ＦＣＳ）１００μＬ中４０００細胞／ウェルの濃度で播いた。
【０４２５】
３７℃で終夜インキュベーション後、蛍光値を求めた（ＣＩ値）。次に、プレートを各種物質希釈液（１Ｅ−５Ｍ、３Ｅ−６Ｍ、１Ｅ−６Ｍ、３Ｅ−７Ｍ、１Ｅ−７Ｍ、３Ｅ−８Ｍ、１Ｅ−８Ｍ）で処理し、３７℃で９６時間（ＭＯＬＭ−１３、Ｂ１６Ｆ１０細胞）または１２０時間（ＭＯＬＰ−８細胞）かけて３７℃でインキュベートした。次に、蛍光値を求めた（ＣＯ値）。データ解析のため、ＣＩ値をＣＯ値から引き、結果を、物質の各種希釈液で処理していた細胞または緩衝液のみで処理していた細胞との間で比較した。ＩＣ５０値（細胞増殖の５０％阻害に必要な物質濃度）を、それから計算した。
【０４２６】
４．結果：
４．１：結合アッセイ
表３には、ＢＲＤ４（１）結合アッセイからの結果を示してある。
【表５】
2016509576.tif 000081
2016509576.tif 000082
【０４２７】
表４には、ＢＲＤ４（２）結合アッセイからの結果を示してある。
【表６】
2016509576.tif 000083
【０４２８】
４．２：細胞増殖アッセイ
試験を行った細胞系は、下記の適応症を代表するものである。
【０４２９】
ＭＯＬＭ−１３：ヒトＡＭＬ（急性骨髄性白血病）細胞系
Ｂ１６Ｆ１０：マウスメラノーマ細胞系
ＭＯＬＰ−８：ヒト多発性骨髄腫細胞系
表５には、ＭＯＬＭ−１３細胞増殖アッセイからの結果を示してある。
【０４３０】
表５：
本発明の化合物がＭＯＬＭ−１３細胞系の増殖を阻害する能力を求めた。
【表７】
2016509576.tif 000084
【０４３１】
表６には、Ｂ１６Ｆ１０細胞増殖アッセイからの結果を示してある。
【０４３２】
表６
本発明の化合物がＢ１６Ｆ１０細胞系の増殖を阻害する能力を求めた。
【表８】
2016509576.tif 000085
【０４３３】
表７には、ＭＯＬＰ−８細胞増殖アッセイからの結果を示してある。
【０４３４】
表７：
本発明の化合物がＭＯＬＰ−８細胞系の増殖を阻害する能力を求めた。
【表９】
2016509576.tif 000086
【国際調査報告】
2016509576.tif 000097
2016509576.tif 000098
2016509576.tif 000099
2016509576.tif 000100
2016509576.tif 000101
2016509576.tif 000102