(57)【要約】  ＣＤＨ１５は、ペプチドに対する受容体であって、Ｔ細胞遊走の抑制効果を有する受容体として同定された。この受容体のアゴニストは、Ｔ細胞自己反応性疾患、Ｔ細胞媒介性慢性炎症性疾患、および自己免疫疾患などの、Ｔ細胞の遊走に付随する症状の治療および／または予防における治療における用途を有する。前記アゴニストは、ＰＥＰＩＴＥＭまたはそのアナログではない。
2016523887.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
Ｔ細胞自己反応性疾患、Ｔ細胞媒介性慢性炎症性疾患、および自己免疫疾患などのＴ細胞媒介性慢性炎症性疾患に付随する症状の治療および／または予防の方法であって、ＣＤＨ１５のアゴニストをそれが必要な個体に投与することを含み、当該アゴニストは、ＰＥＰＩＴＥＭまたはそのアナログではないことを特徴とする方法。
【請求項２】
前記症状は、糖尿病（１型）、若年型糖尿病、多発性硬化症、関節リウマチ、クローン病、アテローム性動脈硬化症、乾癬、脂肪性肝炎および肝硬変などの炎症性および線維性肝臓病、シェーグレン症候群、虚血再灌流障害、移植拒絶反応、ならびにブドウ膜炎からなる群から選択されることを特徴とする請求項１に記載の方法。
【請求項３】
前記症状は、腎障害、糖尿病性腎疾患、末梢神経障害、糖尿病性網膜症、および心臓−脳疾患からなる群から選択されることを特徴とする請求項１に記載の方法。
【請求項４】
前記ＣＤＨ１５のアゴニストは、ＣＤＨ１５に対して特異的な抗体であることを特徴とする請求項１〜３のいずれか１項に記載の方法。
【請求項５】
前記ＣＤＨ１５のアゴニストは、ＣＤＨ１５遺伝子によってコードされるタンパク質に特異的な抗体であることを特徴とする請求項１〜３のいずれか１項に記載の方法。
【請求項６】
ＣＤＨ１５遺伝子によってコードされるタンパク質は、スプライスバリアントであることを特徴とする請求項５に記載の方法。
【請求項７】
前記抗体は、配列番号２に対応するアミノ酸配列、またはそのホモログの全部または一部に結合することを特徴とする請求項４に記載の方法。
【請求項８】
前記抗体は、ウサギ抗ヒトＣＤＨ１５ポリクローナル抗体  ＩｇＧ  ａｂ７５６２６（Ａｂｃａｍ社）、ウサギ抗ヒトＣＤＨ１５ポリクローナル抗体  ＩｇＧ  クローン  Ｈ７１−ｓｃ−１０７３４（Ｓａｎｔａ  Ｃｒｕｚ社）、ウサギ抗ヒトＣＤＨ１５ポリクローナル抗体  ＳＡＢ４５０００４０（Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ社）、またはヒツジ抗ヒトＣＤＨ１５ポリクローナル抗体  ＡＦ４０９６（Ｒ＆Ｄシステム社）からなる群から選択されることを特徴とする請求項４〜７のいずれか１項に記載の方法。
【請求項９】
前記抗体は、モノクローナル抗体であることを特徴とする請求項４〜７のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１０】
Ｔ細胞自己反応性疾患、Ｔ細胞媒介性慢性炎症性疾患、および自己免疫疾患などのＴ細胞媒介性慢性炎症性疾患に付随する症状の治療および／または予防のための薬剤の製造におけるＣＤＨ１５のアゴニストを含む物質の使用であって、当該アゴニストは、ＰＥＰＩＴＥＭまたはそのアナログではないことを特徴とする使用。
【請求項１１】
Ｔ細胞自己反応性疾患、Ｔ細胞媒介性慢性炎症性疾患、および自己免疫疾患などのＴ細胞媒介性慢性炎症性疾患に付随する症状の治療および／または予防における使用のためのＣＤＨ１５のアゴニストであって、
前記使用は、前記ＣＤＨ１５のアゴニストをそれが必要な個体に投与することを含み、当該アゴニストは、ＰＥＰＩＴＥＭまたはそのアナログではないことを特徴とするＣＤＨ１５のアゴニスト。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、Ｔ細胞の遊走を抑制する効果を有するペプチドに対する受容体の同定に関する。この受容体のアゴニストは、Ｔ細胞の遊走に随伴する症状の治療および／または予防の用途を有する。
【背景技術】
【０００２】
リンパ球は、効果的な免疫機能のために、異なる組織と器官との間を繰り返し正確に移動しなければならない。これらの複雑な輸送経路は、厳しく制御されなければならない。なぜなら調節異常は、自己免疫疾患および慢性炎症性疾患の発症に寄与するからである。血中から炎症組織へのＴリンパ球輸送の制御は、特に重要である。なぜなら、これらの細胞は、炎症反応の進行および回復の間において制御性の役割を果たしているからである。
【０００３】
１型糖尿病（Ｔ１Ｄ）において、膵島反応性Ｔ細胞は、ベータ細胞破壊、したがって病態形成における中心的役割を果たしている。しかしながら、膵島反応性Ｔ細胞が、血中から炎症性上皮を横切って膵島に補充される機序は、あまり調べられていなかった。我々は、Ｔ１Ｄにおいて、反応性Ｔ細胞の膵臓への輸送を妨げる内在性の機序が損なわれており、そのような制御経路を復旧することができれば、自己反応性Ｔ細胞を排除し、ベータ細胞機能を保護することができると信じている。脂肪細胞由来のサイトカインであるアディポネクチンは、Ｔ細胞遊走を制御する役割を果たしているが、全体像はより複雑である。なぜなら、アディポネクチンの循環レベルは、Ｔ１Ｄにおいて変動しないようであるからである。
【０００４】
我々は最近、アディポネクチンが新規メディエータの誘導によってＴ細胞遊走においてその効果を奏することを示した。我々は、前記メディエータがＴ細胞経内皮遊走のペプチドインヒビターであり、Ｂリンパ球から放出されると考えている。ＰＥＰＩＴＥＭとして知られるこのペプチドインヒビターは、我々の同時係属特許出願ＧＢ１２００５５５．９に記載されている。
【０００５】
ＷＯ２００７／１２７９３５は、スクリーニング法であって、平滑筋細胞疾患、心肥大または喘息などの病態を治療するためのアポトーシス抑制または誘導に有用な新規治療法を特定するためにミオシンホスファターゼと相互作用するヒストン脱アセチル化酵素を利用するスクリーニング方法に関する。ＰＥＰＩＴＥＭペプチドは、ヒストン脱アセチラーゼ（ＨＤＡＣ７）に結合する多くのタンパク質の１つとして特定される。ＰＥＰＩＴＥＭペプチドは、アルツハイマー病の診断および治療に関するＵＳ２００２１６４６６８（Ａ１）およびＵＳ２００３００６４４１１（Ａ１）、ならびに毒性作動体に対する腎臓の反応に関連付けられるタンパク質に関するＵＳ２００４００５３３０９（Ａ１）からも公知である。しかしながら、従来技術においてＰＥＰＩＴＥＭに対する受容体に関する文献は、知られていない。
【０００６】
我々は、ＰＥＰＩＴＥＭペプチドに対する受容体を特定した。驚くべきことに、これは、カドヘリン１５（ＣＤＨ１５）である。さらに、我々は、ＰＥＰＩＴＥＭ以外のこの受容体のアゴニストがＴ細胞遊走を抑制することができることを示し、したがってさらなる治療法の領域を切り開いた。
【発明の概要】
【０００７】
本発明の第１態様によれば、Ｔ細胞自己反応性疾患、Ｔ細胞媒介性慢性炎症性疾患および自己免疫疾患などのＴ細胞媒介性慢性炎症性疾患に付随する症状の治療および／または予防法であって、それが必要な個体にＣＤＨ１５のアゴニストを投与することを含み、当該アゴニストがＰＥＰＩＴＥＭまたはそのアナログではない治療および／または予防法が提供される。
【０００８】
本発明の第２態様によれば、Ｔ細胞自己反応性疾患、Ｔ細胞媒介性慢性炎症性疾患および自己免疫疾患などのＴ細胞媒介性慢性炎症性疾患に付随する症状の治療および／または予防のための薬剤の製造における、ＣＤＨ１５のアゴニストを含む物質の使用であって、当該アゴニストがＰＥＰＩＴＥＭまたはそのアナログではない使用が提供される。
【０００９】
本発明の第３態様によれば、Ｔ細胞自己反応性疾患、Ｔ細胞媒介性慢性炎症性疾患および自己免疫疾患などのＴ細胞媒介性炎症性疾患に付随する症状の治療および／または予防における使用のためのＣＤＨ１５のアゴニストであって、当該治療および／または予防はＣＤＨ１５のアゴニストをそれが必要な個体に投与することによるものであり、ＰＥＰＩＴＥＭまたはそのアナログではないアゴニストが提供される。
【００１０】
以下の記載は、必要に応じて、特に示されない限り、本発明の第１、第２および第３態様に適用することができる。
【００１１】
いくつかの実施形態において、前記症状は、糖尿病（１型）、若年型糖尿病、関節リウマチ、多発性硬化症、クローン病、アテローム性動脈硬化症、乾癬、脂肪性肝炎および肝硬変などの炎症性および線維性肝臓病、シェーグレン症候群、虚血再灌流障害、移植拒絶反応、ならびにブドウ膜炎からなる群から選択される。
【００１２】
いくつかの実施形態において、症状は、腎障害、糖尿病性腎疾患、末梢神経障害、糖尿病性網膜症、および心臓−脳疾患からなる群から選択される。
【００１３】
ＣＤＨ１５のアゴニストは、抗体であってもよい。抗体は、ポリクローナルまたはモノクローナルであってもよい。いくつかの実施形態において、抗体は、ＣＤＨ１５遺伝子（配列番号１４）によってコードされるタンパク質に結合するものである。いくつかの実施形態において、抗体は、配列番号２またはそのホモログに対応するアミノ酸配列に結合するものである。抗体は、機能的ＣＤＨ１５タンパク質に備えられる任意のエピトープに、またはＣＤＨ１５遺伝子によってコードされる機能的タンパク質の任意のエピトープに結合してもよい。ＣＤＨ１５遺伝子によってコードされるペプチド配列の例は、配列番号２として提供されるが、変異を含んでいてもよい。重要なことは、ＣＤＨ１５エピトープに対する抗体の結合は、アゴニスト効果をもたらすことである。この効果は通常、ＰＥＰＩＴＥＭまたはそのアナログによって提供されるものと同一か、または類似するものである。好ましくは、この効果は、Ｔ細胞の経内皮遊走の抑制である。いくつかの実施形態において、抗体は、配列番号２の１０〜７００残基、２０〜６７５残基、もしくは１００〜６５０残基に、またはそのホモログの対応する残基に対応する配列の全部または一部を含むエピトープに結合する。さらなる実施形態において、抗体は、配列番号２の５４５〜６１６残基もしくは２２〜６０６残基、またはそのホモログの対応する残基に対応する配列を含むエピトープに結合する。
【００１４】
いくつかの実施形態において、抗体は、ウサギ抗ヒトＣＤＨ１５ポリクローナル抗体ＩｇＧ−ａｂ７５６２６（Ａｂｃａｍ社）、ウサギ抗ヒトＣＤＨ１５ポリクローナル抗体ＩｇＧクローン  Ｈ−７１−ｓｃ−１０７３４（Ｓａｎｔａ  Ｃｒｕｚ社）、ウサギ抗ヒトＣＤＨ１５ポリクローナル抗体  ＳＡＢ４５０００４０（Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ社）、またはヒツジ抗ヒトＣＤＨ１５ポリクローナル抗体  ＡＦ４０９６（Ｒ＆Ｄシステム社）からなる群から選択される抗体と同一のエピトープに結合するものである。いくつかの実施形態において、抗体は、ウサギ抗ヒトＣＤＨ１５ポリクローナル抗体ＩｇＧ  ａｂ７５６２６（Ａｂｃａｍ社）、ウサギ抗ヒトＣＤＨ１５ポリクローナル抗体ＩｇＧクローン  Ｈ−７１−ｓｃ−１０７３４（Ｓａｎｔａ  Ｃｒｕｚ社）、ウサギ抗ヒトＣＤＨ１５ポリクローナル抗体  ＳＡＢ４５０００４０（Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ社）、またはヒツジ抗ヒトＣＤＨ１５ポリクローナル抗体  ＡＦ４０９６（Ｒ＆Ｄシステム社）からなる群から選択されるものである。これらの抗体の利点は、それらが徹底的に試験され、既に市販されていることである。
【００１５】
一般的に、Ｔ細胞経内皮遊走を抑制する十分なアゴニスト活性を保持している限り、本明細書において記載される抗体の変異体も考えられる。この活性は、ＰＥＰＩＴＥＭ自体の作用によって提供されるものよりもたとえば１１０％、１３０％、１５０％、１７０％、２００％、３００％、４００％以上高くてもよい。しかしながら、変異体によって提供されるアゴニスト活性は、ＰＥＰＩＴＥＭによって提供されるよりも、たとえば９０％未満、８０％未満、７０％未満、６０％未満、５０％未満、３０％未満、２０％未満、または１０％未満低くてもよい。なぜなら、ＣＤＨ１５受容体においてより適合したアゴニスト効果を有し、代替的治療を用いる利点が存在するからである。
【図面の簡単な説明】
【００１６】
本発明の実施形態は、図面を参照して以下に説明される。
【図１】Ｔ細胞遊出におけるＴ細胞および／または内皮細胞のＰＥＰＩＴＥＭ前処理の効果を示す。
【図２】Ｔ細胞遊出を抑制するＰＥＰＩＴＥＭの性能におけるビオチン化の効果を示す。
【図３】図３ａは、ＣＤＨ１５発現におけるｓｉＲＮＡの効果を示し、図３ｂは、ＴＨＢＳ１の発現におけるｓｉＲＮＡの効果を示す。
【図４】Ｔ細胞遊出におけるＣＤＨ１５およびＴＨＢＳ１ノックダウンの効果を示す。
【図５】Ｂｉｏｃｏｒｅチップに固定化されたＣＤＨ１５−ＦＣタンパク質に対するＰＥＰＩＴＥＭの結合による、表面プラズモン共鳴の変化を示すスペクトルである。
【図６】Ｔ細胞遊出における抗ＣＤＨ１５抗体の効果を示す。
【発明を実施するための形態】
【００１７】
我々の以前の知見は、ＰＥＰＩＴＥＭペプチドが炎症の間においてＴ細胞輸送に持続性の抑制を負わすＴ細胞リクルートメントの公知の機序に統合することを示した。したがって、Ｔ細胞遊走の抑制に関する言及は、好ましくはその持続性の抑制である。
【００１８】
我々は、カドヘリン１５（ＣＤＨ１５）をＰＥＰＩＴＥＭの内皮細胞受容体として同定した。ＰＥＰＩＴＥＭ経路は、炎症反応を制御する経路に新たなパラダイムを導入する。炎症性反応に関連することが知られていなかった細胞内タンパク質からの１４アミノ酸ペプチドのプロセシングと、ＰＥＰＩＴＥＭに対する内皮細胞由来受容体としてのカドヘリン１５の役割とは、白血球輸送を制御するいかなる公知の経路からも予期することができなかったであろう。
【００１９】
本明細書において用いられる用語「ＰＥＰＩＴＥＭ」は、アミノ酸配列ＳＶＴＥＱＧＡＥＬＳＮＥＥＲ（配列番号１）のペプチドを表す。この配列は、より大きなペプチドもしくはタンパク質、またはキメラもしくは融合タンパク質内に含まれてもよい。また、ペプチドは、配列番号１のみからなってもよい。
【００２０】
驚くべきことに、我々は、ＰＥＰＩＴＥＭが、カドヘリン１５（ＣＤＨ１５）への結合によってＴ細胞輸送を抑制することを見出した。カドヘリン１５は、８１４アミノ酸タンパク質であり、ヒトにおいて、ＣＤＨ１５遺伝子（配列番号１４）によってコードされる。この遺伝子は、カドヘリンスーパーファミリー遺伝子に属する。カドヘリンタンパク質は、５つのカドヘリンドメインを含む細胞外ドメイン、膜貫通領域および保存された細胞質領域からなる。ヒトＣＤＨ１５タンパク質のアミノ酸配列は、配列番号２として示される。したがって、本明細書におけるカドヘリン１５、ＣＤＨ１５または「受容体」への言及は、ＣＤＨ１５遺伝子（配列番号１４）によってコードされたアミノ酸配列を含む、もしくはからなるタンパク質、または配列番号２もしくはそのホモログに対応する配列を含む、もしくはからなるタンパク質を意味すると理解される。当業者は、ＣＤＨ１５遺伝子が、選択的スプライシングによって複数の異なるタンパク質を生じてもよいことを理解する。スプライシングは、転写レベルで起こり、異なるＲＮＡ配列を生じる。また、スプライシングは、翻訳後に生じ、異なるタンパク質が同一のＲＮＡ配列から生じてもよい。したがって、本明細書における「ＣＤＨ１５」についての言及は、選択的スプライシングによってもたらされるＣＤＨ１５遺伝子によって発現される異なるタンパク質を含むとも理解される。そのようなタンパク質は、アイソフォームまたは「スプライスバリアント」と表わされてもよい。いくつかの実施形態において、スプライスバリアントは、少なくとも３０％、少なくとも４０％、少なくとも５０％、少なくとも６０％、少なくとも７０％、または少なくとも８０％の配列番号２のアミノ酸配列、またはそのホモログを含む。
【００２１】
当業者によって理解されるように、ＣＤＨ１５の「ホモログ」は、ＣＤＨ１５遺伝子と共通の進化上の祖先を共有する遺伝子によってコードされたタンパク質である。ホモログは、パラログまたはオルソログであってもよい。ＣＤＨ１５のホモログは、少なくとも７０％、少なくとも８０％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、または少なくとも９９％の、配列番号２のアミノ酸配列との同一性または類似性を有してもよい。
配列番号２：ＵｎｉｐｒｏｔからのヒトＣＤＨ１５のアミノ酸配列（エントリＰ５５２９１）
1   MDAAFLLVLG LLAQSLCLSL GVPGWRRPTT LYPWRRAPAL SRVRRAWVIP PISVSENHKR 
61  LPYPLVQIKS DKQQLGSVIY SIQGPGVDEE PRGVFSIDKF TGKVFLNAML DREKTDRFRL 
121 RAFALDLGGS TLEDPTDLEI VVVDQNDNRP AFLQEAFTGR VLEGAVPGTY VTRAEATDAD 
181 DPETDNAALR FSILQQGSPE LFSIDELTGE IRTVQVGLDR EVVAVYNLTL QVADMSGDGL 
241 TATASAIITL DDINDNAPEF TRDEFFMEAI EAVSGVDVGR LEVEDRDLPG SPNWVARFTI 
301 LEGDPDGQFT IRTDPKTNEG VLSIVKALDY ESCEHYELKV SVQNEAPLQA AALRAERGQA 
361 KVRVHVQDTN EPPVFQENPL RTSLAEGAPP GTLVATFSAR DPDTEQLQRL SYSKDYDPED 
421 WLQVDAATGR IQTQHVLSPA SPFLKGGWYR AIVLAQDDAS QPRTATGTLS IEILEVNDHA 
481 PVLAPPPPGS LCSEPHQGPG LLLGATDEDL PPHGAPFHFQ LSPRLPELGR NWSLSQVNVS 
541 HARLRPRHQV PEGLHRLSLL LRDSGQPPQQ REQPLNVTVC RCGKDGVCLP GAAALLAGGT 
601 GLSLGALVIV LASALLLLVL VLLVALRARF WKQSRGKGLL HGPQDDLRDN VLNYDEQGGG 
661 EEDQDAYDIS QLRHPTALSL PLGPPPLRRD APQGRLHPQP PRVLPTSPLD IADFINDGLE 
721 AADSDPSVPP YDTALIYDYE GDGSVAGTLS SILSSQGDED QDYDYLRDWG PRFARLADMY 
781 GHPCGLEYGA RWDHQAREGL SPGALLPRHR GRTA
【００２２】
驚くべきことに、我々は、ＰＥＰＩＴＥＭ以外のＣＤＨ１５のアゴニスト、たとえばポリクローナル抗体が、少なくともＰＥＰＩＴＥＭと同程度効果的にＴ細胞遊走を抑制することができることを見出した。本発明は、したがって、Ｔ細胞輸送に関連付けられる症状の治療および／または予防の使用および方法を提供する。これらの使用および方法は、ＣＤＨ１５のアゴニストをそれが必要な個体に投与することを含んでもよく、当該アゴニストはＰＥＰＩＴＥＭではない。
【００２３】
当業者によって理解されるように、アゴニストは、受容体に結合し、反応を惹起する分子である。したがって、本明細書において使用される用語「アゴニスト」は、Ｔ細胞輸送が抑制されるようにＣＤＨ１５受容体に結合または作用することができる任意の分子を表す。
【００２４】
いくつかの実施形態において、ＣＤＨ１５のアゴニストは、抗体である。本明細書において使用される用語「抗体」は、ドメイン抗体、単一鎖可変領域フラグメント、またはＩｇＡ／Ｄ／Ｅ／Ｍおよび特にＩｇＧ（任意のサブタイプ１、２、３または４）などの抗体の任意の形態を含む。加えて、本明細書において抗体について言及される場合、これは、生物製剤を含むことが理解される。これらの生物製剤は、ヒト化抗体、抗体のドメインおよびフラグメント、キメラ抗体、二重特異性抗体、抗体−薬剤複合物、限定されるものではないがアドネキシン（ａｄｎｅｘｉｎｓ）、デルピン（ｄａｒｐｉｎｓ）、ラクダ、サメ可変ドメインなどの非免疫グロブリンタンパク質足場、ならびに限定されるものではないがアプタマーなどの非タンパク質ドメインを含んでもよい。
【００２５】
抗体は、本明細書に記載された任意の抗体のヒトもしくはヒト化バージョンであってもよい。言及される抗体がヒトまたはヒト化でない場合、そのヒト化またはヒトバージョンが好ましい。たとえばマウス抗体からのヒト化またはヒト抗体の生成は、当該分野で一般的に周知である。
【００２６】
用語「Ｔ細胞輸送」、「Ｔ細胞遊走」および「Ｔ細胞遊出」は、好ましくは血管内皮細胞を横切って血中から遊走することによる炎症部位および／または炎症組織へのＴ細胞のリクルートメントを表すために本明細書において使用される。したがって、いくつかの実施形態において、Ｔ細胞の遊走は、経内皮である。Ｔ細胞の遊走は、疾患によって影響を受ける炎症組織への当該細胞のリクルートメントであってもよい。たとえば、１型糖尿病において、このことは、血中から膵臓へのＴ細胞の遊走を含むであろう。しかしながら、他の疾患において、Ｔ細胞は、他の組織に輸送されてもよいことが理解される。
【００２７】
用語Ｔ細胞およびＴリンパ球は、本明細書において相互に交換されてもよい。いくつかの実施形態において、Ｔ細胞は、自己反応性Ｔ細胞である。Ｔ細胞は、膵臓、たとえば膵臓の島細胞を標的にしてもよい。Ｔ細胞は、ＣＤ４＋またはＣＤ８＋であってもよい。
【００２８】
「Ｔ細胞輸送／遊走の抑制」によって、輸送／遊走が抑制または減少することが理解される。いくつかの実施形態において、遊走の抑制レベルは、遊走が少なくとも５０％（リクルートされるＴ細胞の数について）、少なくとも６０％、少なくとも７０％、少なくとも８０％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、または少なくとも９９％減少するようなものである。さらなる実施形態において、遊走は、無視できるレベルまで減少する。理想的には、当然ながら、Ｔ細胞は遊走しないが、このことは現実的ではない。実際には、必要なのは、標的組織の通常の機能が保持および／または回復する（または治療されるべき症状を緩和することが可能な、または所望の通常レベルに少なくとも近づく）ことだけである。
【００２９】
アゴニストは、それが投与される個体において作用することが理解される。個体は、哺乳類である。哺乳類は、ラットまたはマウスなどのげっ歯類であってもよい。また、哺乳類は、霊長類であってもよく、特にサルまたはヒトである。
【００３０】
アゴニストの送達は、アゴニスト自体、または組成物の成分としての投与によるものであってもよい。アゴニストは、好ましくはタンパク質（ペプチドを含む）である。アゴニストは、タンパク質（融合タンパク質を含む）形態で、またはタンパク質アゴニストをコードするポリヌクレオチドとして送達されてもよい。ポリペプチドは、ｃＤＮＡを含むＤＮＡ、またはｍＲＮＡが好ましいＲＮＡなどであってもよい。アゴニストは、ウイルスベクター（特にポリヌクレオチド形態の場合、レンチ、アデノウイルス、またはアデノ随伴ウイルスベクターなど）によって、またはアゴニストをタンパク質／ペプチドもしくはポリヌクレオチド形態で送達することができる、エキソソームもしくは微小胞内の封入によって送達されてもよい。
【００３１】
遺伝子銃や他のナノ粒子に基づく送達方法が好ましいが、いくつかの実施形態において、アゴニストまたは組成物は、注入によって投与されてもよい。これは、静脈内、筋肉内、または皮下になされてもよい。口、鼻または直腸粘膜などの粘膜を介して投与されてもよい。噴霧もしくは錠剤の形態、または座薬の形態で送達されてもよい。アゴニストまたは組成物は、経口的に胃に摂取されてもよいが、このことは、胃腸消化の影響を緩和または防止するために薬剤をプロドラッグで提供することを必要とする。この方法は、本明細書に記載された任意の方法でアゴニストの治療学的な量をそれが必要な個体に投与することを含んでもよい。アゴニストの存在は、Ｔ細胞の遊走を抑制するように機能するので、個体がさらされるアゴニストの量を増加することは、当該遊走をさらに抑制するように働き得る。
【００３２】
アゴニストを含む、薬学的に受け入れられる組成物または製剤も提供される。好ましくは、薬学的に受け入れられる組成物は、アゴニストを含み、注入または摂取に好適である。
【００３３】
Ｔ細胞自己反応性疾患、Ｔ細胞媒介性慢性炎症性疾患および自己免疫疾患などのＴ細胞媒介性慢性炎症性疾患に随伴する症状の治療および／または予防の方法を提供する。いくつかの実施形態において、症状は、糖尿病（１型）である。代替的な実施形態において、症状は、関節リウマチである。さらなる実施形態において、症状は、多発性硬化症である。しかしながら、症状は、若年型糖尿病、関節リウマチ、多発性硬化症、クローン病、アテローム性動脈硬化症、乾癬、脂肪性肝炎および肝硬変などの炎症性および線維性肝臓病からなる群から選択されてもよく、または症状は、腎症、糖尿病性腎症、末梢神経障害、糖尿病性網膜症、および心臓−脳疾患からなる群から選択される。
【００３４】
［実施例］
実施例：ＰＥＰＩＴＥＭ受容体の同定
ＰＥＰＩＴＥＭは、受容体の結合を介してＴ細胞遊出を制御する。
我々は、ＴＮＦ−αおよびＴＮＦ−β刺激された内皮細胞（ＥＣ）において３７℃で６分間培養後に位相差顕微鏡を用いてＴ細胞（ＰＢＬ）の遊出を測定した。培養されたＥＣは、サイトカインによって２４時間刺激された。次に、末梢血リンパ球（ＰＢＬ）は、健康なドナーの血液から精製された。ＰＥＰＩＴＥＭは、ＰＢＬに添加され、内皮細胞上で６分間培養された。非接着ＰＢＬは、細胞を含まない緩衝液を用いる洗浄によって除去された。接着細胞の撮像顕微鏡画像は、各ＥＣ単層について少なくとも５つの視野から取得された。接着リンパ球は、それぞれｉ）明相（ＰＢ）であり、内皮細胞の頂端表面への接着しており、またはｉｉ）暗相（ＰＤ）であり、ＥＣ単層を通って遊走した。遊走細胞の割合は、遊走細胞の数を接着リンパ球（ＰＢ＋ＰＤ）で除算し、１００を乗算することによって計算された。ＰＥＰＩＴＥＭがＴ細胞または内皮細胞のいずれを標的にするか調べるために、我々は、Ｔ細胞、内皮細胞、またはＴ細胞と内皮細胞との両方をＰＥＰＩＴＥＭで前処理した。
【００３５】
図１に示される結果は、Ｔ細胞単独で前処理されたとき、ＰＥＰＩＴＥＭが遊出の抑制に効果を示さないが、内皮細胞がＰＥＰＩＴＥＭで前処理されたときは、遊出がうまく抑制されることを示している。このことは、ＰＥＰＩＴＥＭが特異的な受容体を介して内皮細胞を刺激することによって作用することを意味する。
【００３６】
ＰＥＰＩＴＥＭ−受容体結合は、ビオチン結合によって妨げられない。
内皮細胞由来の受容体を特定するために、我々は、Ｎ末端に結合したビオチンを有するＰＥＰＩＴＥＭを利用した。
【００３７】
図２は、遊出を抑制するためのＰＥＰＩＴＥＭの性能におけるビオチン化の効果を示す。遊出アッセイは、上述のように実施された。ビオチンは、ＰＥＰＩＴＥＭのＮ末端に付加された（Ｎｔビオチン）。データは、平均値±ｓ．ｅ．ｍとして表わされ、対応のあるｔ検定によって分析された。ＰＥＰＩＴＥＭ−ビオチン複合体は、機能解析において十分な効果を示し、受容体結合は、ビオチン化によって妨げられないことが示された。
【００３８】
ＣＤＨ１５およびＴＨＢＳ１は、ＰＥＰＩＴＥＭの潜在的結合パートナーである。ビオチン化された「餌」は、内皮細胞の表面上の結合パートナー「魚」に使用され、内皮細胞溶解後にニュートラアビジンカラムに共に固定化された。ニュートラアビジンカラムから溶出したタンパク質は、同定のために質量分析法によって分析された。
【００３９】
内皮細胞（ＨＤＭＥＣおよびＨＵＶＥＣ）は、ＰＥＰＩＴＥＭのＮ末端ビオチン化バージョンと、またはビオチン化され混合されたコントロールとともに４℃で４時間培養された。細胞は、続いて冷たいＰＢＳで２回洗浄され、トリトンリン酸緩衝液（２０ｍＭリン酸ナトリウム、ｐＨ７．５、１５０ｍＭ  ＮａＣｌ、１％トリトンＸ１００、プロテアーゼインヒビター、全てＳｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ社）で溶解させた。３０分後、溶解液は、集められ、４℃、１３０００ｒｐｍで２０分間遠心された。上清は、集められ、真空下で乾燥され、２０μｌの８Ｍ尿素／２％ＳＤＳおよび泳動緩衝液（Ｓｉｇｍａ−ａｌｄｒｉｃｈ社およびＬｉｆｅ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ  Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ社の化合物）で再懸濁された。試料は、４〜１２％ＳＤＳ−ＰＡＧＥゲル（Ｌｉｆｅ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ  Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ社の化合物）に載せられ、コロイドクマシー染色緩衝液（０．０８％クマシーブリリアントブルーＧ２５０、１．６％オルトリン酸、８％硫酸アンモニウム、２０％メタノール、全てＳｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ社）を用いて一晩染色された。ゲルは、背景が透明になるまで１％酢酸を含む蒸留水に留められた（数回交換する）。タンパク質バンドは、ゲルを切り出し、５０％アセトニトリル（ＡＣＮ）／５０ｎＭ重炭酸アンモニウム（ＡＢ、Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ社）で撹拌とともに３７℃で４５分間にわたって２回洗浄された。ゲルは、続いて１０％ＡＣＮ／５０ｍＭ  ＡＢを含む５０ｍＭ  ＤＴＴ中において５６℃で１時間培養され、続いて暗所において室温で３０分間にわたって１０％ＡＣＮ／５０ｍＭを含む１００ｍＭ中で培養された。バンドは、１５分間にわたって１０％ＡＣＮ／４０ｍＭ  ＡＢ中で２回洗浄され、完全に乾燥するまで真空下で乾燥された。トリプシンは、続いて１０％ＡＣＮ／４０ｍＭ  ＡＢの２００μｇ／ｍｌでバンドに添加され、３７℃で一晩置かれた。上清は、続いて、集められ、バンドは、３％ギ酸中で撹拌下において室温で１時間にわたって２回洗浄された。上清は、全ての洗浄後、共に集めて蓄えられ、試料は、真空下で乾燥され、２％アセトニトリル中で０．１％ギ酸を含む２０μｌに再懸濁された。１０μｌの精製試料は、ＤｉｏｎｅｘＵｌｔｉｍａｔｅ３０００ＨＰＬＣシステムを用いて３５０ｎＬ／分で３０分間にわたって０．１％ギ酸における２〜３６％ＡＣＮの勾配を用いるＬＣ−ＭＳ／ＭＳ分析にさらされた。
【００４０】
ＭＳ分析は、ＰＥＰＩＴＥＭと混合されたコントロールペプチドとを用いるタンパク質のリストをもたらした（異なる順番でアミノ酸を有するＰＥＰＩＴＥＭペプチド）。我々は、タンパク質のリストと、カラムのＰＥＰＩＴＥＭ溶出液に見出されたが、混合されたコントロール溶出液には見出されなかった同定された候補受容体とのリストを比較した。この方法は、高い統計スコアで２つの候補、カドヘリン１５（ＣＤＨ１５、カドヘリン４、Ｍ−カドヘリン）と、トロンボスポンジン１（ＴＨＢＳ１）とを同定した。
【００４１】
ＣＤＨ１５のｓｉＲＮＡノックダウンは、ＰＥＰＩＴＥＭの存在下における遊出を回復する。
Ｔ細胞輸送におけるＣＤＨ１５およびＴＨＢＳ１のｓｉＲＮＡノックダウンの効果が、続いて調べられた。
【００４２】
ＨＵＶＥＣは、２４時間、または約８０％密集するまで１２ウェルプレート（１ウェルあたり８７５００細胞）に置かれた。関連性のあるｓｉＲＮＡは、Ｏｐｔｉｍｅｍ培地中（Ｌｉｆｅ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ  Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ社の化合物）における５０ｎＭの最終濃度で８３．７５μｌまたは２本鎖であれば８２．５μｌまで添加された。１．５μｌのＲＮＡｉリポフェクトアミン（Ｌｉｆｅ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ  Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ社の化合物）は、１３．５μｌのＯｐｔｉｍｅｍを用いて混合され、これらは、室温で１０分間培養された。１５μｌのリポフェクトアミン混合物は、単鎖または２本鎖の各ｓｉＲＮＡに添加され、穏やかに混合され、さらに１０分間培養された。ＨＵＶＥＣは、ＰＢＳで２回洗浄され、４００μｌのＯｐｔｉｍｅｍは、リポフェクトアミンｓｉＲＮＡ２本鎖に添加された。穏やかな撹拌後、混合物は、ＨＵＶＥＣに添加され、３７℃で４時間培養された。混合物は、続いて抗生物質なしの伝統的な低血清培地に置き換えられた。４８時間後、ＨＵＶＥＣは、以前に記載されたようにＰＢＬ接着と遊走とを測定する前に追加で２４時間にわたってＴＮＦα／ＩＦＮγで刺激された。
ＣＤＨ１５のノックダウンに使用されたｓｉＲＮＡ配列は、
＃1: AUCGCCGACUUCAUCAAUGAU (配列番号３);
＃2: CACAGCCCUCAUCUAUGACUA (配列番号４);
＃3: CCCGAUCAGCGUAUCCGAGAA (配列番号５);
＃4: CAGGACGACCUUCGAGACAAU (配列番号６)であった。
ＴＨＢＳ１のノックダウンに使用されたｓｉＲＮＡ配列は、
＃1: UACGAAUGUAGAGAUCCCUAA (配列番号７);
＃2: UAGCUGAUUAACCCAUGUAAA (配列番号８);
＃3: UGCGUUGGUGAUGUAACAGAA (配列番号９);
＃4: CCGAGUGGACCUCCUGUUCUA (配列番号１０)であった。
【００４３】
ｑＰＣＲ：全ｍＲＮＡは、ＲＮＡｅａｓｙ  Ｍｉｎｉｋｉｔ（Ｑｉａｇｅｎ社、クローリー、英国）を用いて製造者の手順書に従って抽出された。簡潔には、ＰＢＭＣは、最初に溶解され、続いて３回の洗浄後カラムに添加され、ｍＲＮＡは、カラムから水で溶出された。ＲＮＡ濃度は、Ｎａｎｏｄｒｏｐ  Ｓｐｅｃｔｒｏｆｌｕｏｒｉｍｅｔｅｒ（ＬａｂＴｅｃｈ社）を用いて測定され、ＲＮＡは、−８０℃で保存された。ＲＮＡをｃＤＮＡに変換するために、ランダムプライマー（Ｐｒｏｍｅｇａ社、マディソン、米国）は、１μｇのｍＲＮＡに７０℃で５分間アニールされ、その後以下のマスターミックスが３０μｌの最終容量まで添加された。１０ＵのスーパースクリプトＩＩリバーストランスクリプターゼ（ＲＴ）、１０Ｕ  ＲＮＡｏｕｔ  ＲＮａｓｅインヒビター、１×スーパースクリプト緩衝液（全てＩｎｖｉｔｒｏｇｅｎ社）、および１０ｍＭ  ｄＮＴＰｓ（Ｐｒｏｍｅｇａ社）。反応は、３７℃で１時間、続いて９５℃で５分間にわたって行われた。ＴＢＨＳ１  ＦＡＭ標識された、１８Ｓ  ＶＩＣ標識されたプライマーは、Ａｐｐｌｉｅｄ  Ｂｉｏｓｙｓｔｅｍｓ社（ウォリントン、英国）からのＡｓｓａｙ  ｏｎ  Ｄｅｍａｎｄ  ｋｉｔｓとして購入された。ＣＤＨ１５に対するプライマーは、組織内で設計されＥｕｒｏｇｅｎｔｅｃ社から購入された。
（プライマー１: TTCATCAATGATGGCTTGGA（配列番号１１）
プライマー２: CTGGACAGGATGGAGCTCAG（配列番号１２）
プローブ: AGTGTGCCGCCTTACGA（配列番号１３））
【００４４】
試料は、７５００ＨＴリアルタイムＰＣＲ装置（Ａｐｐｌｉｅｄ  Ｂｉｏｓｙｓｔｅｍｓ社）を用いて２回増幅され、ソフトウェアパッケージＳＤＳ２．２（Ａｐｐｌｉｅｄ  Ｂｉｏｓｙｓｔｅｍｓ社）を用いて分析された。データは、１８Ｓに関連する関連発現ユニットとして表わされた。
【００４５】
図３に示されるように、ＣＤＨ１５およびＴＨＢＳ１は、特定のｓｉＲＮＡオリゴマーによって内部細胞において効率的にノックダウンされたが、コントロール配列によってはされなかった。このことは、ｓｉＲＮＡオリゴマーが受容体候補のノックダウン発現において効果的であることを示した。興味深いことに、カドヘリン１５は、内部細胞のトランスクリプトームの一部としてこれまで記載されておらず、本明細書において我々は、それが内在的に発現され、内部細胞が炎症性サイトカインによって刺激されるとき、上方制御されることを示した。
【００４６】
我々は、続いて、ＣＤＨ１５またはＴＨＢＳ１がノックダウンされた内皮細胞を用いて、以前に記載されたように遊出アッセイを実施した。図４は、遊出におけるＣＤＨ１５およびＴＨＢＳ１のノックダウン効果を示す。重要なことに、カドヘリン１５の消失は、ＰＥＰＩＰＥＭの抑制効果からＴ細胞を解放するが、トロンボスポンジン１のノックダウンは、Ｔ細胞輸送において有意な効果を有さなかった。このことは、カドヘリン１５がＰＥＰＩＴＥＭ受容体であり、カドヘリン１５とＰＥＰＩＴＥＭとの相互作用が、ペプチドによるＴ細胞遊走の抑制に必須であることを示している。トロンボスポンジン１ノックダウン効果の欠如は、良好なコントロールとして機能し、ｓｉＲＮＡ処理の効果がＣＤＨ１５遺伝子に特異的であることを示している。
【００４７】
ＣＤＨ１５タンパク質は、内皮細胞中に存在する。
免疫沈降およびウェスタンブロット：筋細胞、ＨＵＶＥＣおよびＨＤＭＥＣからの全細胞溶解液は、５０ｍＭ  トリス−ＨＣｌ  ｐＨ８、１５０ｍＭ  ＮａＣｌ、１０％グリセロール、１％（ｗ／ｖ）ノニデットＰ−４０、０．５％（ｗ／ｖ）デオキシコール酸ナトリウム、およびプロテアーゼ阻害剤カクテル（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ社）を有する細胞溶解緩衝液中において細胞を懸濁することによって抽出された。４℃で１５分間の培養後、この調製物は、１０分間にわたって２０００ｒ．ｐ．ｍで遠心された。上清は、タンパク質Ｇ−Ｄｙｎａビーズ（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ社）と、ポリクローナル抗ＣＤＨ１５抗体（Ｒ＆Ｄシステム社）ともに４℃で３０分間にわたって培養することによって免疫沈降された。ビーズは、集められ、氷冷された抽出緩衝液で３回、５０ｍＭトリス−ＨＣｌ  ｐＨ７．５で１回洗浄された。ビーズに保持されたタンパク質は、グリシンを用いて抽出され、ＳＤＳ−ＰＡＧＥ１０％（ｗ／ｖ）によって分離され、ヒツジ抗ヒトＣＤＨ１５抗体（Ｒ／Ｄシステム社）を用いるウェスタンブロットによって分析された。ブロットは、続いて好適な西洋ワサビペルオキシダーゼ共役抗ウサギ二次抗体（Ｃｅｌｌ  Ｓｉｇｎａｌｌｉｎｇ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ社、英国）を用いて標識された。免疫検出は、ＥＣＬ  ｐｌｕｓ  Ｋｉｔ（Ａｍｅｒｓｈａｍ、ＧＥ  Ｈｅａｌｔｈｃａｒｅ  Ｌｉｆｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ社、英国）を用いて実施され、続いてＸ線フィルムに１５分間さらされた。コントロールは、リコンビナントＣＤＨ１５の処理と並行して行われた（Ｒ＆Ｄシステム社）。
【００４８】
コンフォーカル顕微鏡：筋細胞、ＨＤＭＥＣおよびＨＵＶＥＣは、ガラスチャンバスライド（Ｂｅｃｔｏｎ  Ｄｉｃｋｉｎｓｏｎ  Ｆａｌｃｏｎ社）上に密集するまで増殖させられた。それらは、続いて２％ＰＦＡおよび４％スクロースで１５分間固定され、ＰＢＳ中で洗浄され、１０μｇ／ｍｌのヒツジ抗ヒトＣＤＨ１５抗体（Ｒ＆Ｄシステム社）またはヒツジＩｇＧ（Ｓｏｕｔｈｅｒｎ  Ｂｉｏｔｃｈ社、英国）で一晩染色された。ヤギ抗ヒツジＩｇＧ１共役アレクサ４８８（Ａｂｃａｍ社、英国）は、続いて適用され、ＺｅｉｓｓコンフォーカルＬＳＭ５１０顕微鏡（Ｚｅｉｓｓ社、ゲッティンゲン、独国）を用いて可視化され、Ｚｅｉｓｓ  ＬＳＭ画像検査ソフトウェア（Ｚｅｉｓｓ社）を用いて処理された。
【００４９】
カドヘリン１５発現は、ウェスタンブロット分析を用いてタンパク質レベルで検出され、ＨＵＶＥＣ、ＨＤＭＥＣおよびコントロールとして使用された筋細胞において約７０〜９０ｋＤａの間の特異的なバンドを示した。ＣＤＨ１５発現は、ＴＮＦ−α／ＩＮＦγを用いる刺激によって上方制御された。特異的なｓｉＲＮＡは、顕著にＣＤＨ１５発現を減少させたが、コントロールｓｉＲＮＡは減少させなかった。また、我々は、コンフォーカル顕微鏡を用いて、ＨＵＶＥＣ、ＨＤＭＥＣおよびヒト骨格筋細胞における細胞内および膜ＣＤＨ１５タンパク質発現を見出した。ＣＤＨ１５は、未刺激のＥＣに低いレベルで存在し、ＣＤＨ１４は、ＴＮＦ−α／ＩＮＦγを用いる刺激下で上方制御された。このことは、驚くべきことである。なぜなら、ＣＤＨ１５は、内皮細胞においてこれまで報告されていないので、炎症反応の新規内皮メディエータとなるからである。
【００５０】
ＣＤＨ１５へのＰＥＰＩＴＥＭの特異的結合金被覆チップは、Ｂｉｏｃｏｒｅ３０００装置におけるＣＤＨ１５とＰＥＰＩＴＥＭとの相互作用の分析に使用された。ＣＤＨ１５−ＦＣタンパク質は、Ｂｉｏｃｏｒｅチップ上に固定化された。ＰＥＰＩＴＥＭは、濃度を上昇させてＢｉｏｃｏｒｅセルを通して灌流された。図５に示されるように、ＰＥＰＩＴＥＭは、ＳＰＲにおける変化によって示されるようにＣＤＨ１５タンパク質に結合することができ、ＳＰＲにおける変化に依存性の濃度を示す。このことは、カドヘリン１５がＰＥＰＩＴＥＭ受容体であるさらなる証拠を提供する。
【００５１】
ＣＤＨ１５の阻害は、ＰＢＬ遊出の抑制をもたらす。
最後に、ＣＤＨ１５は、ポリクローナル抗ヒトＣＤＨ１５抗体（Ａｂｃａｍ社：ウサギ抗ヒトＣＤＨ１５ポリクローナル抗体ＩｇＧ  ａｂ７５６２６、Ｎ末端を標的とする；Ｓａｎｔａ  Ｃｒｕｚ社：ウサギ抗ヒトＣＤＨ１５ポリクローナル抗体ＩｇＧ  クローン  Ｈ−７１−ｓｃ−１０７３４、ＣＤＨ１５のアミノ酸５４５〜６１５を標的とする；Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ社：ウサギ抗ヒトＣＤＨ１５ポリクローナル抗体  ＳＡＢ４５０００４０、Ｎ末端を標的とする；Ｒ＆Ｄシステム社：ヒツジ抗ヒトＣＤＨ１５ポリクローナル抗体  ＡＦ４０９６、アミノ酸２２〜６０６を標的とする）を用いる遊出実験においてリンパ球（ＰＢＬ）遊出に先立って３７℃で１５分間にわたって標的とされた。コントロールとして、我々は、無関係のヒツジおよびウサギアイソタイプと、全ての市販の抗体の緩衝液において少量存在するアジ化ナトリウムとを使用した。使用された抗体の濃度は、１０μｇ／ｍｌであった。
【００５２】
その結果は、図６に示される。４つのポリクローナル抗体のそれぞれは、Ｔ細胞遊出の抑制においてＰＥＰＩＴＥＭ自体よりも高い効果を示した。このことは、これらの抗体がＣＤＨ１５のアゴニストであることを示している。試験された全てのポリクローナル抗体のアゴニスト性は、非常に驚くべきものである。なぜなら、抗体は、ＣＤＨ１５上に多数のエピトープ結合部位を有するからである。
配列番号１４：ヒトＣＤＨ１５遺伝子のＤＮＡ配列（第１６番染色体）ACTTGCGCTGTCACTCAGCCTGGACGCGCTTCTTCGGGTCGCGGGTGCACTCCGGCCCGGCTCCCGCCTC
GGCCCCGATGGACGCCGCGTTCCTCCTCGTCCTCGGGCTGTTGGCCCAGGTAAGGCATCGGCACCTGCGG
GGGTCCCCGCTGCCTCCCTCGACGCTGCGGGACAGTGTCTTCAACTGCAGCCGCACAGGTCTCCCCCAGA
ACCACTGGCCCTGGTCGCCTTTGGGGGCCTGTGAGCGGAGTGGCTCCGGGTGGGTCCCTGGGCTGGGGGC
AGCACCCCAGGGGTTGTGGGGAGTGAGTGTAACCAAACACTCCATCTGGTGGAATCACCCCCAGGACTGC
AGAGTGCTGCTGGGGTCAGGGACCCCAGGCAGGGGCCACCCAGGTAGCCGTGCCCTCTCTTTGGAGGAAC
CGCTGCCGGGGTCTGGGGGTTGCCAGTCTTGAGTGGAGCAGAGAGAGGGGGGAGCGGCAGGAGTGCCCCT
CTCTGGGGGGCTGGGGGCCAGGTTTCTATAGGGACTCCCTGCGGTGGGCACAGGACCCCTGGCTAGTCTT
GGGTTTTGTCCAAACCCCCCACCCCAAGTTCCTGGCCAGCAGGGGTGGCTGCAGGCCCTGCCCCCAGGAA
CTCACCCTCACGGCTACTTCTCGATTGGGAGGGCCCAGCCCGAGCCAGGTCGCAACACACGGCCTTGCAG
AGTGGCGTGTGGCAGCCCTGGGGGCTCTGTTCCTGGGCTTCACCTGGGACCCTGCCGCAGCTGCCTGGGG
TGATCAGGCCTGGGGGCCCAGCCCCCAGAGGCTGCTGGACTCTGCCCCTAAAAATCTTGTCTGGACTGCT
GGCACCGTGGTCTCTCCAACGTGGGAGCAAGCCAGAGTGGAAGGAAGCCCAGGCCTCAGCCCCCCACACC
CGACATGGGTACTGCCTAGCTGGAGCCACGTCTCCTCACACCCTAGGGGGACCTAGACATGGAGGATGTG
GCCTCAGTGGCTTCAGCCCCCAGGGACTGGGCTGGGCTGGGGCATGGCCGGCTGTGGTTGGGACGTCACT
GGGTACAAGAGGGCAGCCTCTCTCTGGCCAATTCGAGAGAGAATGCACATAAAGGGCTTAGCGGTGCTCA
CAGTATTCATTGCTCTTGTGGTCCTGGGGTGGTCAGGGAGTGCTGGACACAGTGAGTAAGGGAAGCCACT
CCTTTCCCAGCCCCCACTGAAGGGGCTTCCTGAGTCCCCTCATTCCCACAGGCCTCCCAGCTCCAGCTGG
CTCCAATTTCAGCCCCTGGCAGCTGACCAGGCGCCTGGCCAGCCAGACCCTCCAGCAGCTGCCCCTGAGG
GCACCACGGCTCCTGCCACCCCCGACTCCCCCATCTGGAGACAGTGGTGGGGGGAGACAGTGGCTCAGCA
TGCGTGCTCACCCCCCGGCCCTCCACCCCTCAGCCCTCTGCCGGGGAGCGCAGGCTGGGGGGCTCCATGC
CTCCAGGGCCCTTCCCCACCTGCTCTGGGGACAGGGTTTCTTCCCTGGCACCCCAACCCAGGGCATGGTG
GTGGGGAGGCTGGCGCCTGTGAAAACATTCCTCCAGACCTCTTCCTTTGGATTTGGGAGTGTCTGCCTTT
CAAAAGGCCCCAGGGGGCTCTGTGGCAGGTGGGGAGGCAGGCAGGACCTCTCCCTCCTCAGAAGCCTTCC
CTCTCACTGTCCCTTCTTTTCTCGCCCAGGGCTGGGGGACAATAACCCCCTCCCCCGACAGCTGGAGGCT
GGGGGAGGTGGTGGAGGTGGGGGCCAGATGGCAAGGGGACTATCGCCAAGGCTCAAATTCACTCCACTGT
GAGGCAAAATATGTCAGTGTCAGGACCCTGCCTGCCCCTCCCCCAGCAGCTCAGCTTTCAGGACTGTGAG
CTCTCCTGGGCAGCCTTGGGGTCCTGGGCCGCCTCCTGGTGAGCCCCCAGGCAGGCAGCGTGGGCCCATC
AGGGCCTTCTACAAGTGAGGGGTTGCTCCCCTGCTCGGGCCACCTCTGATTGCTGAGCTCACTCAGCCCC
ACCCGGAGGGTGTCTTCAGAACTGGCCCCTCTCAGCCCTGCTGCACCTACACCATCCCTAGTTGCTGGTT
CTACACCTGGGACCCCACCCCAGCTGGGAGGCGGCTGAGGTCTGGGGCAGCACACTTGACTCACAGAGAA
CCCCAGCCTGCTGGGAAGGTCCCCACTTCTGCATCTGGGTTTTGGGAGCCCCTTGGTCTCTGGGAGACAG
TCAGCAGCACCCTGGGGGCCAGGCAGGGGCTCTTAGCTCGGGTGACTGTGACCAAGGCCAAGAAGGGAAG
TGGCTCCCAGGCCACTGTTCTTCCCACAGTGGAAGGACAGCCCCAGACACCGTGCTTTGGAGGGGACAGC
TGCCTCCATGCCTCTTCTTCCACATCCCTTCTCTGAAGCCCGCAGCAGCTAGAGAGGGTGGGGCCCAGGG
AAGATGCTCCAGCCGCTCTGGGCCAGGCCAACAGCTGGGGCCATTCCTGGCATGCCTGGCCATCCAGGAA
CGGGGTGGCCCCAGATTCCAGCCTGGGGGAGGGGTTGAAGCCTGAGAAGCTTGAGGGGCCTTCGCACTCT
CTTCCCAGGCAAACCCACCCACACGCCACCAAGCGTGTTCCTAGAATCTCGTAGCACCCTTCCTTGGAAA
ACCGGGGGAGCAGGAGTGCAAGGTCGGCCCCAGAACCGCTCCTCGTTCCCGTCTCGCAGTGGTGTTCGTA
AACCCCATTCCCACCTCGCAGTGGTGTTTGTAGACTGCAGCAAGCGCCCAGTGTGTGCAGAGCTTTCTTA
CACAGCAGCCCCTTGGGGTTGAGTGTCAGGCTAGGAGCAGACCTCAAGAGAGGCGTTAAGTCCCAGGAGC
TTGGCTGCAGGGCGGTGGCCCCAGACGTCTCAAGGGCTTCGAGGTGGTTCCCTCCAGGCTCTTGGCTAAG
GGTCCAGTCGAGGATGAGCTTGGGGGTGTCATTGGGGACCCCCTGTGGGGAAGCAGGTCACTAATGTCCA
TGGGTCTTGCCTGGCTTGGGTGGGGGACAGAGAGGAGTGGACGAGTGTCCACAAAATCCACCTCCCAGGG
TGCTTGCGTCCCCTACCCCAGGTGCAGGGCTGTGGGCTGGCTGCGTTGATGTGGCTTTGTCCTGGGCACC
GGATGTCCCGATCTCCCCAGGACGGCTCCCAGGCCCTCCCTCCACTGGCCACGTCTTCTGGGACGGGGAT
GGGGTGGGAGGACAAAGAGCCAGCTTTGAGAACGCCCCCGAGAGCCGGAAGTGGGCCGTGGCCAGCCTGC
TCACCCACACCCACATTGGCCGTGATCTGGGCAAGTGAGCCCTGCCAAGGCTCTGTGGCTGCTGTGACCT
GGTGAACTCAGGCTGTGGACAGGCCTGGGCCCAGGACTCCCAGCCTCTGGCTTGACCACACCCGGCCCAG
CGTGACTGGAGGGTCTCCGGTGGAGGCAGCTGGAGGTTGGGTGAACAGGGCTGGCCCAGGTTTGGTGGCA
GCTGGGCAGGGAGGGGATGGAAACGTCTGCCCGGGTGGGGGTGGCCCCTCCACCTCAGCCGTGTGGGGTT
CCTAGAGCCTGGGGTCTCCCTGCCCCATGCCCATGCCTAGCCCAAGGCCGGTGTGGCTCTGTGGCTGGAT
TTCCTTCAGAGCATGCGGTTCAGAGCCTAATCTGGGTCTCAGACCCCACGTGACTCCTGGCTCTGTCTGT
GTGGCTTTGAGCAAATGCCTCAGGCTCTCTGAACCTCACTGCCCAGAGCTGGGAGGTGAAGGGACCACCA
CAGGCTCCCGGGGGGTTGGGAGGACCAAAGGGGAGGGGGAGAGGGAGGTGCAAAGCTGCCCAGCCACGGC
CGGAAACAGACCCTGTGCCCACCGAGGCTGATGAAGGCCCCATGCTGGGCAGGCAGGTTTCCACTTGGCA
GGAGCTGCCCTGCCCTGGAAGTGGCTTGTGCTCTGTGGGTGCTGGCAGGCTCCGAGGCCAGGGCCGCCAT
CTGTCAGCTGGCAGAGAGCTTCCCCGGCAGGGTCCCCTGCCTGGGAGCCTGAGGAACCCCCACCCCATCC
TCTCCCTGCTTCCTGCCAAAGCGTTTGCTACTCTCTGGACTCCCAGGAGGCCATGGAGGAGGGGACTCAG
GTCCTGCTGGCCGAGGACCAAGAACCCCAGGGAAGGTGGCCATGGTTTGGAGGCTGCTGCCGCTGCCTGT
GGGGACCTCTGTGTGCTGGGCCAGCCCTGGGCACAGGACACAGTCAGAGCGAGAGGCCCCAGTGCCCCAT
CTCAGGGTGGGCAGATGGGCAGCCTGGGCCTTGCTCGTCCACACAGGGTAAGCGGCCGGTGGTGGAGGAC
AGAGGCCAAGCCTAATGGGGGTTCGGCCTGACAGGCTTCCTGGCCATGCCAACATCTCCTTCCCGGCCCC
CGCCCACTCAGACTTACCAGCCCCCAACCGCTGCCTCCTCTCAAGGCCACATGCCCCCACGTCCCGGCCC
CTGCCTAGACTGAAGTCTCGGCAAAGCCAGCAGGAGCAGGCGGCACTGGAGGGTGAGGCATTGGCACGGG
GCTGAGGAGAGCGGGCAGCCTCGGAGCCAGCAGGGGCGTGGTGGTCAGAGTAGCTGTCGACACCTGTGGT
TTTGCAGGGGGAGGGGCGGCCCAGCTGGCCCAGCTCTGACCCCCCGGTTCTCGGTGCTCCATTTCATGGG
GCCCCACCCTGCCTGGAGCGGGTGCCCCCTTCCAGCGGGGAGCTGGGTGAGGCCTCCCACGCAGGGTCCC
GCTCACCAGGGCCGACTCGGTGCTCCCTCCGCTCGCACAATGTGGGGAGCTGTTCTAGGTGTTGGTGTGG
CGTGGCCGGCACACCTCTGTAGTAGGCACAGGACTTGGTGCCGGCTGGGGAGTCCCGTGAGCCTCCCTAG
ACCCCAGCCCACCTGCTGTCCAGATGAAGGAGCTCAGGAGCAGGCCGCGAAGACGGTGATGTGGAGATGG
GGAAGGAGCTCAGGAGCAGGCCGCGAAGATGGTGATATTAAGATGGGGGCCCTGTCTGAAAGGGGAGCTG
AGGAGTTTGTGTGTGGTGGGTGATGTTTGGGGCCTGCTCTGCTCCCAGACTCCCCATCGCCTGCCTGGGA
CCCCCAGCACCTCCCACCCGTCCCCCTGCCCGACATGGCAGCCCAGCAGCCTGAGGGCTTGTCCTGGGTG
GGGGTGCCCCAGAGAGCATGGCCCGGGGTAGGGGGTCTCTGTCCCCTCCCAGCCGGGTGGTGCAGGAGGC
TGCCCCGTCTCTGCGTTAGGGTCTGTTCCTTGGGGAGCTGCTGCCACCCCCACCACAACCCTGGCCACAG
GGTCCTGGAAGCCTCCCACCCTGCCCACCCCAACTCAGCATCTTCCTCTGTAGCCCCTGTCACTGGGACG
ATGCAGACGCCACACCCTCACTACACGTGGTACCGGTGGGGGGCGGGAAGGGCCTCGGGTCTCTCACCCC
CACAGCCCTGCAGTGGGGGGCTGGGAAGGTCGGGGTACCCTCGCCAAGGCTGATTGGGGCTGTGAGCGCT
GGGCATGTGGGGCTGGGTGCTGGCCACACATGGGGCCTTAACCACAATGAGGTGAAAGGGGAACACAGCT
CCTCACTTTTGCCAGGCACATTTCAAGGGCTCAGCAGCCCCATGTGGCCTGTGGGTCTTGGATGGTGAAT
ATCTAGAACATTCTGGCAGCTAGGAGAGCGCTGTTGGGTGGGAGGGGGCCTCCAGGGAGGAGGGTCACCC
GAGAGAAAGGCCGGGAGCCTGGCGACCCCCAGGACTAGGGAGGCACAGACAGCTCCTAGCCAGGCCCGGG
GCACAGGGGACGGGGAGAGGGCACAGGGGATGGGAGAGGGCAGCCCTGTTTCCTCCTCCCTCATCTCCCT
CTCCCCTGCCTCTCCCCCAGCCCTGGCCCCTGCTGCCCTCACCAAGTTCAGGCAGACTCTGTGCCCCAAC
GAGCTGCACCAGGCATCAGCCTGACCGGGGAGCTCGAGGGTGACCCCCATGTCCGTGCCGAGCCGAGTGG
GGTCAGCCCAGAGCCATGTCCTGTCAGCTGCGGCAGCTTCCACCAGGCTGTGCTTTAGGGTCAGGGGTCT
TTCAGGAAGAGCCATGCAGCCCACCCAGAAACACTGACTCCCCAGGCTCGGGGGTCCCAAGCACAGGTGT
CCTGGGGATCCCAGGACAGGCAGGACCCGCCGTCTCTAAGCTTCCCTTTGACCAAGGTGGGGCCGGGCAC
CCCAGGAGGGAGGCCCAAGGCCCAGGCTAGGAGCTGGGTACGGTGACCGCATTTTTAAAACCAGAAAATT
CAGGATGTGCTTTTGGGGTCACTACGAGTGCCCCTCTCCACCTGGCTCTTGGACTTGGGTCCCTTCTCTA
GGCCTCAGTTTCCCCATCTGAGGGGTGGGTGTGGGGCTATCTGTGGTCACAAAAGTTGCTGACCGTCAGG
ACCTCGGGAGAATTTGGGGGCAGCCACCTCCACTTTGGGGTCTTTACCGGCCTGAGGGTCGTCCCGGCCC
TGGAGTAGGGTGGGGTGCACAGCATCTCCCTCTGCACCCCACACTCTGCCCAGGCCCCATCCCCGAGCAC
CAGGGCTTCCCGTGTGCATTACAAACAGTGCGTCCCAGCCCCTGATGTGGGAGAGGAGGAGATGGGCACA
CCAGGGTCCCAGCAGCTGAAGTATTGGGGTGAAGAGATGAAGATTTTACCGAGGTACCCTGTTCTGGGAG
AAGAAGAGTGAGGCTGGGGGTGGGGCTGCCCCTCTGTCCCCAGCCATGTCCCTCTTGGCTGTGCAGCCAC
AACAAGCCCCACCCCACCCAGCCCCACCGAGGCAGCCCTGGCCCCTGCCCAGTCAGTCTCAGGAACCCGC
ACCACCAGCGTTGGCTGCCCAGCCCTGACGTGTTGGGACCTGACAGACCAGCAGCAGCTGCAGGCCGGTT
CAGCCACACAGCACAGTCCAGTTGGGGGCCGCTGTATGAATTACGGATACATCTCCAGCTGCTCTTGATG
GACTGGAGCTGAACTCTCGCATCCCGGGGTTCAGTTCCCACAAAGCAGCCTGGAGAGGTGGAGGGGGACG
GGCACTTTCCTGCAGGCACCTCCCCTGCCGCTCCCCCGGACCCTCCACAGCCAGCCCACTGTGCCCACAG
GCACCGCCACTGGCTTCTTGGGGTCATTCCGTGTCAGGACCCCACGCTCTCCCCAGCCCTGGCTGGCCCA
GGGGCTTTCCGTGTGCACCGCTACCCTGGCACCTGGGGCGAGGCTGTGTCCCCGCCGGGTGAATCTCAGG
TGTCCCTCCCAGCCAGAGGCCTGGAACCCTAGCGCTACCTCCCAGTGGCCCATGCACTCGCCAGGGGCTG
CAGACAGCCTGGCTGCTGAGTGGGCCCAGTAGGAGACTCGGGGGCAGCTGGATGGGGGCTTTGAGGGCCA
GTACTTGGGGTGTGGCCACCAAGGCCCTGGCTCAGTCCGACGGGGGCGGGGCTCACGTGCCTTTGCCCTT
GTGCTACGCAGCCCCGTGTGTGGAAGCCGCCTTGCGCCAATGGGCACCGACCCGTGGGCTGAGGGAAACA
CTGCGCCCCGTGGCCTCCTCACCACCCACAGCTCCCAGCTGCACGCTGCCGCCCAGGGCTCCAGGAGACG
GTACTGTGGGACGCATCTGTCTTTGTTGCAGAGCCTCTGCCTGTCTTTGGGGGTTCCTGGATGGAGGAGG
CCCACCACCCTGTACCCCTGGCGCCGGGCGCCTGCCCTGAGCCGCGTGCGGAGGGCCTGGGTCATCCCCC
CGATCAGCGTATCCGAGAACCACAAGCGTCTCCCCTACCCCCTGGTTCAGGTGAGCAGGTGGAGGGGGCA
GGAGGGGAGAAAGGGGTAGGCTGGTCCCCAGTGGGCCTCCCTCATTCTCTAAAGGTCTCCTGGGAGCCAG
CGGGGCCCCATTTCAGGACAGAGCTGAGGCAGGACTCGCCCACCTTGCCAGGGCTCTGGGCTTCCAACCT
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GGCTGTCGTGTGTCCTGCACCCAGCCTGCCCGCGCATCCTCTGTTTTATCCTGCCCTTGCATCCTCTGTC
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CCCGAGCTCTTCAGCATCGACGAGCTCACAGGAGAGATCCGCACAGTGCAAGTGGGGCTGGACCGCGAGG
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CCAGCCTGCCCACCCCAGACGCTCCTGTCCCTGCCGTCACTGCAGAGCTTGCAGTGGCCCTGGCTCCTGA
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TGCAAGTAGGGCGTGAGGGGCCCGGCACAGGGCAGGGCTCCCCAAGCAGCCCCGCCCCTCTCAGCCTCAT
GGCAACGGCTCCCCGCTGGTAAGTAACTAACTCCTTCTGTCAGGGCCCCTGTTGCCCCTTGCTGTCGGAC
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GTCTTTGTCCATTTCTGTTCCTGCCACTAACCACGGTTCCCCAGGGCAGGGACCCAAGCTCACTGGTGTG
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CCCACGCACAGATGGCGGCACACACAGATGCCGGCACACACAGATGCCGGCACACACAGATGCCCACACA
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TCAAAGCCTTCACCTGAGTGGATAAAGCCAACCCACATCACCCAGGACGATCTCCTTTATTTAAAATCAA
GTGACTGCAGGGGCTGGCGCCATCCCCCAACGGCCCTCGCTGAAATACCCGCGGAGTATGTGCTTGAACC
CTGGGCTGCTCCCCAACCACCACCACACACAACCAGCATTTTAATAATATTCTTTGTGCCTTCTTGTCCT
GCATAATTTGTTTTTTCAAGGTTAAAAAGGGGCAGAAGGAAAGTACAGGTGCTCTGGACAGACCCAAGGA
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GCTGCAGGCGGCTGCCCTTAGGGCTGAGCGGGGCCAGGCCAAGGTCCGCGTGCATGTGCAGGACACCAAC
GAGCCCCCCGTGTTCCAGGAGAACCCACTTCGGACCAGCCTAGCAGAGGGGGCACCCCCAGGCACTCTGG
TGGCCACCTTCTCTGCCCGGGACCCTGACACAGAGCAGCTGCAGAGGCTCAGGTGGGGCTCCTGAGGCCC
TGGGAGAGGTAGAGGAGGCTAACGGCCCCATTCCTGCTTCGGGTGCCCCTGATCCCTGGGCTCTGAGGGT
CAGAGGGTGTAGGGGCCATTTGCTGTGTGGGTTCCTGAAGGTCTGGAGGGTCTCGAGTCCCGAGCATGCC
CGTGTGTGCATGTTGGGGTGACCTCACCCCCTAGGGCAGGCCCAACTCCAGCCTGTGCACGCCAGTCTGT
CCCTGCCAGCCGTGTCCATCCCAGGAGGCCCTTGCTCCCAAGGGACTGGCCGTTCGCATCTCATTTCACT
CCAAGCCTGGCCCTGTGTATCCCTGTCTGTGTCCACGGGGCCCGGGAAGGGCCAGCACCAACTGAGGCTT
AACTAGGTTGCCACACAATTGTCTCAGCGCCCTGGACAGCTCGCCTGCCCTCCCTGAGCCTCAGTTTCCT
CACCTCACAGAAGGTGCTGGTGACTGCAGCTCCCATCATATTCACATGGGTTGTGTGTACATGTGTATGT
GCATATGTGTGTGCACATGTGTGGTACATGCGTGTGGTGTATAGGTGTGTGGGGGGTGGTATGTGCAAGG
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TGTGTGCATGCATGTGGCATGTAAGGCTGTGTGTGCGTGTGTATATGTTGTGTGCATGTGTGCATGCATG
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CCCTGGGGTAAACTCAGATCCCACTCTTCCCCTCCCCTGCATCAGCTACTCCAAGGACTACGACCCGGAA
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GGCTCCCTGACCTGGCCTTGTCCCGGCTGAGCACCCCTGCCAGTGTCGGAGGGCTCTGCCCATGTCGCCC
GGGGGCTCAGAGCTGCGCACCCGCTCTGAGCCGACTGGTGGGGCAGGCTGGGGTGTTGGGGTCACTAAGC
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GTGAACGACCATGCACCTGTGCTGGCCCCGCCGCCGCCGGGCAGCCTGTGCAGCGAGCCACACCAAGGCC
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CGCTCCCCCCATCCCCACGCTCCCCCCACCCCCACATTCCGGCCTCGGACGGGGGCAGGAGGGTGAGGGG
CATGCAAACCCGTGGTCCTGCAACAGGTCCCCTCCCGCCACCCCCCCCACCACTGCATCCTCCCGTGGGG
CAGGGTTACTCATTGTGCCCAGAGGACGGTGGGGGTGGGGGGGACCCAGGCCCAGGATCTCGGGATCCCC
ACCCTGTCTCGGCGCGAGGAGGGCAGGCGAAGTGGGGGCGGCCTCGGGAGGCCCTCGCTCACCACAGGCG
CCCTCCGCAGTGAGCCACGCGCGCCTGCGGCCGCGACACCAGGTCCCCGAAGGCCTGCACCGCCTCAGCC
TGCTGCTCCGGGACTCGGGGCAGCCGCCCCAGCAGCGCGAGCAGCCTCTGAACGTGACCGTGTGCCGCTG
CGGCAAGGACGGCGTCTGCCTGCCGGGGGCCGCAGCGCTGCTGGCGGGGGGCACAGGCCTCAGCCTGGGC
GCACTGGTCATCGTGCTGGCCAGCGCCCTCCTGCTGCTGGGTGAGTGAGCGCCCCGCCTCCACCTGGACC
CTCGGACCCTCGGACCCTCCTCCCCAGGCCGTCCCCTGCTAACCAGCCACGCCGCTTCCTCCCCAGCTCC
GCCTCCTCCCTAACCCCGCCCCCTCATTACCAGCCACGCCGCTTCCTCCCCAGCTCCGCCTCCTCCCTAA
CCCCGCCCCGTCATTACCAGCCACGCCGCTTCCTCCCCAGCTCCGCCTCCTCCCTAACCCCGCCCCCTCA
TTACCAGCCACGCCGCTTCCTCCCCAGCTCCGCCTCCTCCCTAACCCCGCCCCCTCATTACCAGCCTCGC
CGCTTCCTCCCCAGCTCCGCCTCCTCCCTAACCCCGCCCCCTCATTACCAGCCTCGCCGCTTCCTCCCCA
GCTCCTCCTCCTCCCTAACCCCGCCCCTCAGTACCAGCCACGCCGCTTCCTCCCCAGCTCCTCCTCCTCC
GTAACCCCGCCCCCTCAGTACCAGCCACGCCCCTTCCTCCCCAGTTCCACCTCCTCCGCAACACCACCCA
CTCATTACCAGCCACGCCGCTTCCACCCAACCCGCCCCCTGCTCGCCAACCCCGCCCCCTCATTACTAGC
CACGCCCCTTCCTCCCCAGCTCCGCCTCCTCCCTAACCCCGCCCCCTCATTACCAGCCACGCCCCTTCTC
CACTGCCGCCTCCTCCCCAACACCACCCACTCATTACCAGCCACGCCGCTTCCACCCAACCCGCCCCCTG
CTCGCAAACCCCGCCCCCTCGTTGCCAGCCACGCCTCTTCCCCAAGCCGGCCTCTCCTTACCAGCCAAGC
TCCCTCCTCCACAACCCGGCCCCCTCCTCCCTAACCTCGCGGCTTCCTCCCCAACCCCGGCTCCTCCATG
CCAGACACGCCCTTTCCCCAACTGCCGCCCCCTCAACCCCACCCCTGCTTACCAGCCTTGCCCCGCCCCG
CCCCCTCCTCCCACCTCCTTCGCAGCCCGGCCCCCTGAAGTCGCGCCCTGTGCCTGGCCCCAGCCTGCGT
CCCCTCATTCCCCAGTGCTGGTCCTGCTCGTGGCACTCCGGGCGCGGTTCTGGAAGCAGTCTCGGGGCAA
GGGGCTGCTGCACGGCCCCCAGGACGACCTTCGAGACAATGTCCTCAACTACGATGAGCAAGGAGGCGGG
GAGGAGGACCAGGTGAGGGGGCAGGTGTGGGTGGGGAGGGGTCCCCAAGGAACCCAGGTCGCGGGCCTTC
TTACAACAAGCTGGCCAGGAGCCTGTACCTGAGACCTCCACCAGGGCCACCCGAGGGATGCCTGGCTCTG
TTCCACCTCCTCGCCCACAGGACGCCTACGACATCAGCCAGCTGCGTCACCCGACAGCGCTGAGCCTGCC
TCTGGGACCGCCGCCACTTCGCAGAGATGCCCCGCAGGGCCGCCTGCACCCCCAGCCACCCCGAGTGCTG
CCCACCAGCCCCCTGGACATCGCCGACTTCATCAATGATGTAGGTGCTCCTGGGGACACCCCAGTACACA
CAGGCACGCACAGGTGCACACACACATGCACATGTACACACCTGCACATGCATGCAAGAACCGGCGCCTG
CATGCACTTATGGGCCGTCCCAGAGCACCGCAGAGGAAGATGGTGTGCGGGCGGGAGTGTGGAAGCCCCG
CTGCCACCGTCCAAACTGGGCCCTCAGCCTCCACCCGCGACGCGGGTCTTTGCACAGATGGAGTGGCGAT
GGCCACAGACCCATCCACTGCCCCGTGTCCACCATGGAGGGGGTGGGGGAGCCCCGGGAGCATCCCCTGG
GCTTCGGTGGCTGTCAGCGGAATCAGGGCCTCCATAGAAGACCCTCTGGACACAGCGTTAATGATTCCCT
GCCATCCACAGGATGAATGTGCACACGGGGAATCTGGGGTGTGGGGCGCACAGGGAACCCTCCTCTGTGC
CTGTCTGCACCTGTAGCACCTGGCTCAGAGAAAGCCCCCAGCCAAGGTGTACACCCCCGGTTAGGAGCGT
GTGTCCCCACGAGCTGAGAGGACAGACATGCAGACAGAGCCTCCGAAAGGCAGACGGGCCGTTCTGCGGA
TGGGGGTGTCCAGGAGGCTCGGGTTCTGCCTTGAGTGGACAAGGGCCACGGGGAGGAAGAGACCAGGGTG
AGGGGGAGCAACCCCTTCCCACCTTGCTGGGGCAGGGCAGAGCCCCGGGGGACGGGCTGGCCGCTGGCCT
AATACTGAGGAAGGGGGTAGTCCGTGGCACCCTCTTCACAACCCTGCTGCTGTGCCCTCAGGACGCTTTG
CCTCCCCTCAGACCTCGCCCCCGGACGTGGGCAGCTTCCCCTTCCTGAGCCCGTGCCTTGAGCTGACTTT
GCCCTGGGCTGTGGCCACGGCGGTGGGGCACCCGCTGGCCCCTCCATGTGTCTTGAGCTCTCCGGGCCTC
TTTATAGGGCTTGGAGGCTGCAGATAGTGACCCCAGTGTGCCGCCTTACGACACAGCCCTCATCTATGAC
TACGAGGGTGACGGCTCGGTGGCGGGGACGCTGAGCTCCATCCTGTCCAGCCAGGGCGATGAGGACCAGG
ACTACGACTACCTCAGAGACTGGGGGCCCCGCTTCGCCCGGCTGGCAGACATGTATGGGCACCCGTGCGG
GTTGGAGTACGGGGCCAGATGGGACCACCAGGCCAGGGAGGGTCTTTCTCCTGGGGCACTGCTACCCAGA
CACAGAGGCCGGACAGCCTGACCCTGGGGCGCAACTGGACATGCCACTCCCCGGCCTCGTGGCAGTGATG
GCCCCTGCAGAGGCAGCCTGAGGTCACCGGGCCCGACCCCCCTGGGCCTGGGGCAGCCTCCTTCCTGTAG
GCGAGGGCCCAAGTCTGGGGGCAGAACCTGAGTGTGGATGGGGCGGCCAGGAAGAGGCCCCTTCCTGCCG
GGGTGGGAAGAGTTTCTCTCCATCGGCCCCATGCGGGTCACCTCCCTAGTCCCACCTTTGCCTCCTACCA
GTGAACCTCATCTTTGTATGAAAGACAGCAACCTCCTGGGTAAATCTGAATGAAAAACGTGCTAGTCTCT
TTCATGCA
【図１】
2016523887.tif 000003
【図２】
2016523887.tif 000004
【図３】
2016523887.tif 000005
【図４】
2016523887.tif 000006
【図６】
2016523887.tif 000007
【図５】
2016523887.tif 000008
【配列表】
2016523887000001.app
【国際調査報告】
2016523887.tif 000009
2016523887.tif 000010
2016523887.tif 000011