(57)【要約】式Ｉ［式中、ｍ、ｎ、ｐ、ｑ、ｒ、Ａ、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４、Ｘ５、Ｘ６、Ｙ、Ｚ、Ｇ、Ｒ１ａ、Ｒ２ａ、Ｒ１ｂ、Ｒ２ｂ、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５及びＲ６は、本明細書で定義されるとおりである］で示される化合物又はその薬学的に許容し得る塩。また、関節炎のような炎症性疾患の処置用の化合物の製造方法及び該化合物の使用方法が開示されている。
2016510781.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉ：
【化２６】
2016510781.tif 000031
［式中、
ｍは、０又は１であり
ｎは、０又は１であり
ｐは、０〜３であり；
ｑは、１又は２であり；
ｒは、１〜３であり；
Ａは：結合；−ＣＨ２−；−Ｃ（Ｏ）−；−ＮＲａ−；−Ｃ（Ｏ）ＮＲａ−（ＣＨ２）ｔ−；−（ＣＨ２）ｔ−ＮＲａＣ（Ｏ）−；−Ｏ−；−Ｓ−；又は−ＳＯ２−であり；
ｔは、０〜４であり；
Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３及びＸ４のうちの１つは、Ｎであり、そしてその他は、ＣＲｂであるか；又はＸ１、Ｘ２、Ｘ３及びＸ４のうちの２つは、Ｎであり、そしてその他は、ＣＲｂであるか；又はＸ１、Ｘ２、Ｘ３及びＸ４のうちの３つは、Ｎであり、そしてその他は、ＣＲｂであるか；又はＸ１、Ｘ２、Ｘ３及びＸ４のそれぞれは、ＣＲｂであり；
Ｙは：−Ｏ−；−Ｓ−；ＳＯ２−；−ＣＲｃＲｄ−；又は−ＮＲｅ−であり；
Ｚは：ＣＨ；又はＮであり；
Ｇは：−ＮＲｆ−；又は−Ｏ−であり；
Ｒ１ａ、Ｒ２ａ、Ｒ１ｂ及びＲ２ｂは、各々独立して：水素；又は非置換であり得るか、又はハロで１回以上置換され得るＣ１−６アルキルであり；
Ｒ３は：水素；Ｃ１−６アルキル；Ｃ３−６シクロアルキル；Ｃ３−６シクロアルキル−Ｃ１−６アルキル；Ｃ１−６アルコキシ−Ｃ１−６アルキル；又はヒドロキシ−Ｃ１−６アルキルであり、ここで、該Ｃ１−６アルキル及びＣ３−６シクロアルキル部分は、ハロで１回以上置換され得る；
各Ｒ４は独立して：Ｃ１−６アルキル；ハロ；Ｃ１−６アルコキシ；又はシアノであり、ここで、該Ｃ１−６アルキル部分は、非置換であり得るか、又はハロで１回以上置換され得る；
Ｒ５は：水素；ハロ；又は非置換であり得るか、又はハロで１回以上置換され得るＣ１−６アルキルであり；
Ｒ６は：水素；ハロ；カルボキシ；Ｃ１−６アルキル−カルボニル；Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル；オキソ；ヒドロキシ；アミノカルボニル；Ｎ−Ｃ１−６アルキル−アミノカルボニル；Ｎ，Ｎ−ジ−Ｃ１−６アルキル−アミノカルボニル；又は非置換であり得るか、又はハロ若しくはオキソで１回以上置換され得るＣ１−６アルキルであるか；
あるいはＲ５及びＲ６は、それらが結合している原子と一緒になって、４員、５員、６員又は７員環を形成し得；
Ｒａは：水素；又は非置換であり得るか、又はハロで１回以上置換され得るＣ１−６アルキルであり；
各Ｒｂは独立して：水素；Ｃ１−６アルキル；ハロ；Ｃ１−６アルコキシ；又はシアノであり、ここで、該Ｃ１−６アルキル部分は、非置換であり得るか、又はハロで１回以上置換され得る；
Ｒｃは：水素；ハロ；又は非置換であり得るか、又はハロで１回以上置換され得るＣ１−６アルキルであり；
Ｒｄは：水素；Ｃ１−６アルキル；Ｃ３−６シクロアルキル；Ｃ３−６シクロアルケニル；Ｃ３−６シクロアルキル−Ｃ１−６アルキル；ハロ；Ｃ１−６アルキル−カルボニル；Ｃ３−６シクロアルキル−カルボニル；Ｃ３−６シクロアルキル−Ｃ１−６アルキル−カルボニル；シアノ−Ｃ１−６アルキル−カルボニル；ヒドロキシ−Ｃ１−６アルキル−カルボニル；Ｃ１−６アルコキシ−Ｃ１−６アルキル−カルボニル；カルボキシ；Ｎ−シアノ−アミノカルボニル；Ｎ−シアノ−Ｎ−Ｃ１−６アルキル−アミノカルボニル；Ｎ−Ｃ１−６アルキル−アセトイミドアミジル；Ｎ，Ｎ’−ジ−Ｃ１−６アルキル−アセトイミドアミジル；Ｎ’−シアノ−Ｎ−Ｃ１−６アルキル−アセトイミドアミジル；Ｎ’−ヒドロキシ−アセトイミドアミジル；Ｎ’−Ｃ１−６アルコキシ−アセトイミドアミジル；Ｎ’−ヒドロキシ−Ｎ−Ｃ１−６アルキル−アセトイミドアミジル；Ｎ’−Ｃ１−６アルコキシ−Ｎ−Ｃ１−６アルキル−アセトイミドアミジル；２−ニトロ−１−Ｎ−Ｃ１−６アルキルアミノ−ビニル；ホルミル；Ｃ１−６アルキル−スルホニル；Ｃ３−６シクロアルキル−スルホニル；Ｃ３−６シクロアルキル−Ｃ１−６アルキル−スルホニル；Ｃ１−６アルキル−スルホニル−Ｃ１−６アルキル；アミノカルボニル；Ｎ−ヒドロキシ−アミノカルボニル；Ｎ−Ｃ１−６アルコキシ−アミノカルボニル；Ｎ−Ｃ１−６アルキル−アミノカルボニル；Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ−Ｃ１−６アルキル−アミノカルボニル；Ｎ−Ｃ１−６アルコキシ−Ｎ−Ｃ１−６アルキル−アミノカルボニル；Ｎ，Ｎ−ジ−Ｃ１−６アルキル−アミノカルボニル；アミノスルホニル；Ｎ−Ｃ１−６アルキル−アミノスルホニル；Ｎ，Ｎ−ジ−Ｃ１−６アルキル−アミノスルホニル；シアノ；Ｃ１−６アルコキシ；Ｃ１−６アルキル−スルホニルアミノ；Ｎ−Ｃ１−６アルキル−スルホニルアミノカルボニル；Ｎ−（Ｃ１−６アルキル−スルホニル）−Ｎ−Ｃ１−６アルキル−アミノカルボニル；Ｎ−（Ｃ１−６アルキル−スルホニル）−アミノ−Ｃ１−６アルキル；アミノ；Ｎ−Ｃ１−６アルキル−アミノ；Ｎ，Ｎ−ジ−Ｃ１−６アルキル−アミノ；ハロ−Ｃ１−６アルキル；ヘテロシクリル；ヘテロアリール；又はヒドロキシルであり、ここで、該Ｃ１−６アルキル部分は、非置換であり得るか、又はハロで１回以上置換され得；そしてここで、該ヘテロシクリル、ヘテロアリール、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ３−６シクロアルケニル及びＣ３−６シクロアルキル−Ｃ１−６アルキル部分は、非置換であり得るか、又はＲｇで１回以上置換され得るか；
あるいはＲｃ及びＲｄは、それらが結合している原子と一緒になって、−Ｏ−、−ＮＲａ−又は−Ｓ−より選択される１又は２個のヘテロ原子を場合により含み得る、場合によりＲｇで１回以上置換され得る、４員、５員、６員又は７員環を形成し得；
Ｒｅは：水素；Ｃ１−６アルキル；Ｃ３−６シクロアルキル；Ｃ３−６シクロアルケニル；Ｃ３−６シクロアルキル−Ｃ１−６アルキル；Ｃ１−６アルキル−カルボニル；Ｃ３−６シクロアルキル−カルボニル；Ｃ３−６シクロアルキル−Ｃ１−６アルキル−カルボニル；シアノ−Ｃ１−６アルキル−カルボニル；ヒドロキシ−Ｃ１−６アルキル−カルボニル；Ｃ１−６アルコキシ−Ｃ１−６アルキル−カルボニル；Ｎ−シアノ−アミノカルボニル；Ｎ−シアノ−Ｎ−Ｃ１−６アルキル−アミノカルボニル；Ｎ−Ｃ１−６アルキル−アセトイミドアミジル；Ｎ，Ｎ’−ジ−Ｃ１−６アルキル−アセトイミドアミジル；Ｎ’−シアノ−Ｎ−Ｃ１−６アルキル−アセトイミドアミジル；Ｎ’−ヒドロキシ−アセトイミドアミジル；Ｎ’−Ｃ１−６アルコキシ−アセトイミドアミジル；Ｎ’−ヒドロキシ−Ｎ−Ｃ１−６アルキル−アセトイミドアミジル；Ｎ’−Ｃ１−６アルコキシ−Ｎ−Ｃ１−６アルキル−アセトイミドアミジル；２−ニトロ−１−Ｎ−Ｃ１−６アルキルアミノ−ビニル；ホルミル；Ｃ１−６アルキル−スルホニル；Ｃ３−６シクロアルキル−スルホニル；Ｃ３−６シクロアルキル−Ｃ１−６アルキル−スルホニル；Ｃ１−６アルキル−スルホニル−Ｃ１−６アルキル；アミノカルボニル；Ｎ−ヒドロキシ−アミノカルボニル；Ｎ−Ｃ１−６アルコキシ−アミノカルボニル；Ｎ−Ｃ１−６アルキル−アミノカルボニル；Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ−Ｃ１−６アルキル−アミノカルボニル；Ｎ−Ｃ１−６アルコキシ−Ｎ−Ｃ１−６アルキル−アミノカルボニル；Ｎ，Ｎ−ジ−Ｃ１−６アルキル−アミノカルボニル；アミノスルホニル；Ｎ−Ｃ１−６アルキル−アミノスルホニル；Ｎ，Ｎ−ジ−Ｃ１−６アルキル−アミノスルホニル；シアノ；Ｃ１−６アルキル−スルホニルアミノ；Ｃ１−６アルキル−スルホニルアミノ−Ｃ１−６アルキル；Ｎ−（Ｃ１−６アルキル−スルホニル）アミノカルボニル；Ｎ−（Ｃ１−６アルキル−スルホニル）−Ｎ−Ｃ１−６アルキル−アミノカルボニル；Ｎ−（Ｃ１−６アルキル−スルホニル）−アミノ−Ｃ１−６アルキル；ハロ−Ｃ１−６アルキル；ヘテロシクリル；又はヘテロアリールであり、ここで、該Ｃ１−６アルキル部分は、非置換であり得るか、又はハロで１回以上置換され得；そしてここで、該ヘテロシクリル、ヘテロアリール、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ３−６シクロアルケニル及びＣ３−６シクロアルキル−Ｃ１−６アルキル部分は、非置換であり得るか、又はＲｇで１回以上置換され得るか；
あるいはＲｅと、Ｒ５及びＲ６のうちの１つとは、それらが結合している原子と一緒になって、−Ｏ−、−ＮＲａ−又は−Ｓ−より選択される１又は２個の追加のヘテロ原子を場合により含み得る、場合によりＲｇで１回以上置換され得る４員、５員、６員又は７員環を形成し得るか；
あるいはＲｃ及びＲｄのうちの１つと、Ｒ５及びＲ６のうちの１つとは、それらが結合している原子と一緒になって、−Ｏ−、−ＮＲａ−又は−Ｓ−より選択される追加のヘテロ原子を場合により含み得る、場合によりＲｇで１回以上置換され得る、４員、５員、６員又は７員環を形成し得；
Ｒｆは：水素；Ｃ１−６アルキル；Ｃ３−６シクロアルキル；Ｃ３−６シクロアルキル−Ｃ１−６アルキル；Ｃ１−６アルコキシ−Ｃ１−６アルキル；又はヒドロキシ−Ｃ１−６アルキルであり、ここで、該Ｃ１−６アルキル及びＣ３−６シクロアルキル部分は、ハロで１回以上置換され得るか；
あるいはＲｆ及びＲ３は、それらが結合している原子と一緒になって、Ｒｈで１回以上場合により置換され得る５員、６員又は７員環を形成し得；
Ｒｇは：Ｃ１−６アルキル；ハロ；オキソ；ヒドロキシ；アセチル；又はＣ１−６アルコキシであり、ここで、該Ｃ１−６アルキル部分は、非置換であり得るか、又はハロで１回以上置換され得；そして
Ｒｈは、Ｃ１−６アルキル；ハロ；オキソ；ヒドロキシ；アセチル；又はＣ１−６アルコキシであり、ここで、該Ｃ１−６アルキル部分は、非置換であり得るか、又はハロで１回以上置換され得るか；
あるいはＲｈのうちの２つは、それらが結合している原子と一緒になって、−Ｏ−、−ＮＲａ−又は−Ｓ−より選択される追加のヘテロ原子を場合により含み得る、場合によりＲｇで１回以上置換され得る、４員、５員、６員又は７員環を形成し得る］で示される化合物又はその薬学的に許容し得る塩。
【請求項２】
ｍが０である、請求項１記載の化合物。
【請求項３】
ｍが１である、請求項１記載の化合物。
【請求項４】
ｎが０である、請求項１〜３のいずれか一項記載の化合物。
【請求項５】
ｎが１である、請求項１〜３のいずれか一項記載の化合物。
【請求項６】
ｐが０又は１である、請求項１〜５のいずれか一項記載の化合物。
【請求項７】
ｑが１であり、そしてｒが１である、請求項１〜６のいずれか一項記載の化合物。
【請求項８】
ｑが２であり、そしてｒが２である、請求項１〜６のいずれか一項記載の化合物。
【請求項９】
Ａが結合である、請求項１〜８のいずれか一項記載の化合物。
【請求項１０】
Ａが−Ｏ−である、請求項１〜８のいずれか一項記載の化合物。
【請求項１１】
Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３及びＸ４がＣＲｅである、請求項１〜９のいずれか一項記載の化合物。
【請求項１２】
各Ｒｂが独立して：水素；又はハロである、請求項１〜１１のいずれか一項記載の化合物。
【請求項１３】
Ｙが−ＮＲｅ−である、請求項１〜１２のいずれか一項記載の化合物。
【請求項１４】
Ｙが−ＣＲｃＲｄ−である、請求項１〜１２のいずれか一項記載の化合物。
【請求項１５】
ＺがＣＨである、請求項１〜１４のいずれか一項記載の化合物。
【請求項１６】
ＺがＮである、請求項１〜１４のいずれか一項記載の化合物。
【請求項１７】
Ｒ１ａ、Ｒ１ｂ、Ｒ２ａ及びＲ２ｂが水素である、請求項１〜１６のいずれか一項記載の化合物。
【請求項１８】
Ｒ５及びＲ６が水素である、請求項１〜１７のいずれか一項記載の化合物。
【請求項１９】
Ｒｅが：Ｃ１−６アルキル−カルボニル；Ｃ３−６シクロアルキル−カルボニル；Ｃ３−６シクロアルキル−Ｃ１−６アルキル−カルボニル；Ｃ１−６アルキル−スルホニル；Ｃ３−６シクロアルキル−スルホニル；Ｃ３−６シクロアルキル−Ｃ１−６アルキル−スルホニル；アミノカルボニル；Ｎ−Ｃ１−６アルキル−アミノカルボニル；又はＮ，Ｎ−ジ−Ｃ１−６アルキル−アミノカルボニルである、請求項１〜１８のいずれか一項記載の化合物。
【請求項２０】
（ａ）薬学的に許容し得る担体と
（ｂ）請求項１記載の化合物と
を含む、組成物。
【請求項２１】
関節炎を処置するための方法であって、それを必要としている被験体に有効量の請求項１記載の化合物を投与することを含む、方法。
【請求項２２】
治療活性物質としての使用のための、請求項１〜１９のいずれか一項記載の化合物。
【請求項２３】
関節炎の治療又は予防のための、請求項１〜１９のいずれか一項記載の化合物の使用。
【請求項２４】
関節炎の治療又は予防のための、請求項１〜１９のいずれか一項記載の化合物。
【請求項２５】
関節炎の治療又は予防用の医薬の製造のための、請求項１〜１９のいずれか一項記載の化合物の使用。
【請求項２６】
本明細書に上記のとおりの発明。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、レチノイド受容体関連オーファン受容体ＲＯＲｃ（ＲＯＲγ）の機能を調節する化合物、及び自己免疫疾患の処置のためのかかる化合物の使用に関する。
【０００２】
Ｔヘルパー１７細胞（Ｔｈ１７）は、自己免疫疾患（例えば、関節リウマチ、過敏性腸疾患、乾癬、乾癬性関節炎、及び脊椎関節炎（spondyloarthridities））の発病に関与するインターロイキン（ＩＬ）−１７分泌ＣＤ４＋Ｔ細胞である。レチノイン酸関連オーファン受容体γ（ＲＯＲγ又はＲＯＲｃ）は、Ｔｈ１７細胞の分化に必須の転写因子として認識されている。ＲＯＲｃは、ＲＯＲα（ＲＯＲａ）及びＲＯＲβ（ＲＯＲｂ）を含む核ホルモン受容体サブファミリーのオーファンメンバーである。ＲＯＲｃは、ＤＮＡにモノマーとして結合することにより、遺伝子の転写を制御する。ＲＯＲｃの選択的調節は、Ｔｈ１７細胞に関連する自己免疫疾患の発見及び発症への経路として提案された。
【０００３】
したがって、自己免疫疾患（例えば、関節リウマチ、過敏性腸疾患、乾癬、乾癬性関節炎、及び脊椎関節炎）の処置において使用するためのＲＯＲｃを阻害する化合物が必要である。
【０００４】
本発明は、式Ｉ：
【化１】
2016510781.tif 000003
［式中、
ｍは、０又は１であり
ｎは、０又は１であり
ｐは、０〜３であり；
ｑは、１又は２であり；
ｒは、１〜３であり；
Ａは：結合；−ＣＨ２−；−Ｃ（Ｏ）−；−ＮＲａ−；−Ｃ（Ｏ）ＮＲａ−（ＣＨ２）ｔ−；−（ＣＨ２）ｔ−ＮＲａＣ（Ｏ）−；−Ｏ−；−Ｓ−；又は−ＳＯ２−であり；
ｔは、０〜４であり；
Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３及びＸ４のうちの１つは、Ｎであり、そしてその他は、ＣＲｂであるか；又はＸ１、Ｘ２、Ｘ３及びＸ４のうちの２つは、Ｎであり、そしてその他は、ＣＲｂであるか；又はＸ１、Ｘ２、Ｘ３及びＸ４のうちの３つは、Ｎであり、そしてその他は、ＣＲｂであるか；又はＸ１、Ｘ２、Ｘ３及びＸ４のそれぞれは、ＣＲｂであり；
Ｙは：−Ｏ−；−Ｓ−；ＳＯ２−；−ＣＲｃＲｄ−；又は−ＮＲｅ−であり；
Ｚは：ＣＨ；又はＮであり；
Ｇは：−ＮＲｆ−；又は−Ｏ−であり；
Ｒ１ａ、Ｒ２ａ、Ｒ１ｂ及びＲ２ｂは、各々独立して：水素；又はＣ１−６アルキル（これは、非置換であり得るか、又はハロで１回以上置換され得る）であり；
Ｒ３は：水素；Ｃ１−６アルキル；Ｃ３−６シクロアルキル；Ｃ３−６シクロアルキル−Ｃ１−６アルキル；Ｃ１−６アルコキシ−Ｃ１−６アルキル；又はヒドロキシ−Ｃ１−６アルキル（ここで、該Ｃ１−６アルキル及びＣ３−６シクロアルキル部分は、ハロで１回以上置換され得る）であり；
各Ｒ４は独立して：Ｃ１−６アルキル；ハロ；Ｃ１−６アルコキシ；又はシアノ（ここで、該Ｃ１−６アルキル部分は、非置換であり得るか、又はハロで１回以上置換され得る）であり；
Ｒ５は：水素；ハロ；又はＣ１−６アルキル（これは、非置換であり得るか、又はハロで１回以上置換され得る）であり；
Ｒ６は：水素；ハロ；カルボキシ；Ｃ１−６アルキル−カルボニル；Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル；オキソ；ヒドロキシ；アミノカルボニル；Ｎ−Ｃ１−６アルキル−アミノカルボニル；Ｎ，Ｎ−ジ−Ｃ１−６アルキル−アミノカルボニル；又はＣ１−６アルキル（これは、非置換であり得るか、又はハロ若しくはオキソで１回以上置換され得る）であるか；
あるいはＲ５及びＲ６は、それらが結合している原子と一緒になって、４員、５員、６員又は７員環を形成し得；
Ｒａは：水素；又はＣ１−６アルキル（これは、非置換であり得るか、又はハロで１回以上置換され得る）であり；
各Ｒｂは独立して：水素；Ｃ１−６アルキル；ハロ；Ｃ１−６アルコキシ；又はシアノ（ここで、該Ｃ１−６アルキル部分は、非置換であり得るか、又はハロで１回以上置換され得る）であり；
Ｒｃは：水素；ハロ；又はＣ１−６アルキル（これは、非置換であり得るか、又はハロで１回以上置換され得る）であり；
Ｒｄは：水素；Ｃ１−６アルキル；Ｃ３−６シクロアルキル；Ｃ３−６シクロアルケニル；Ｃ３−６シクロアルキル−Ｃ１−６アルキル；ハロ；Ｃ１−６アルキル−カルボニル；Ｃ３−６シクロアルキル−カルボニル；Ｃ３−６シクロアルキル−Ｃ１−６アルキル−カルボニル；シアノ−Ｃ１−６アルキル−カルボニル；ヒドロキシ−Ｃ１−６アルキル−カルボニル；Ｃ１−６アルコキシ−Ｃ１−６アルキル−カルボニル；カルボキシ；Ｎ−シアノ−アミノカルボニル；Ｎ−シアノ−Ｎ−Ｃ１−６アルキル−アミノカルボニル；Ｎ−Ｃ１−６アルキル−アセトイミドアミジル；Ｎ，Ｎ’−ジ−Ｃ１−６アルキル−アセトイミドアミジル；Ｎ’−シアノ−Ｎ−Ｃ１−６アルキル−アセトイミドアミジル；Ｎ’−ヒドロキシ−アセトイミドアミジル；Ｎ’−Ｃ１−６アルコキシ−アセトイミドアミジル；Ｎ’−ヒドロキシ−Ｎ−Ｃ１−６アルキル−アセトイミドアミジル；Ｎ’−Ｃ１−６アルコキシ−Ｎ−Ｃ１−６アルキル−アセトイミドアミジル；２−ニトロ−１−Ｎ−Ｃ１−６アルキルアミノ−ビニル；ホルミル；Ｃ１−６アルキル−スルホニル；Ｃ３−６シクロアルキル−スルホニル；Ｃ３−６シクロアルキル−Ｃ１−６アルキル−スルホニル；Ｃ１−６アルキル−スルホニル−Ｃ１−６アルキル；アミノカルボニル；Ｎ−ヒドロキシ−アミノカルボニル；Ｎ−Ｃ１−６アルコキシ−アミノカルボニル；Ｎ−Ｃ１−６アルキル−アミノカルボニル；Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ−Ｃ１−６アルキル−アミノカルボニル；Ｎ−Ｃ１−６アルコキシ−Ｎ−Ｃ１−６アルキル−アミノカルボニル；Ｎ，Ｎ−ジ−Ｃ１−６アルキル−アミノカルボニル；アミノスルホニル；Ｎ−Ｃ１−６アルキル−アミノスルホニル；Ｎ，Ｎ−ジ−Ｃ１−６アルキル−アミノスルホニル；シアノ；Ｃ１−６アルコキシ；Ｃ１−６アルキル−スルホニルアミノ；Ｎ−Ｃ１−６アルキル−スルホニルアミノカルボニル；Ｎ−（Ｃ１−６アルキル−スルホニル）−Ｎ−Ｃ１−６アルキル−アミノカルボニル；Ｎ−（Ｃ１−６アルキル−スルホニル）−アミノ−Ｃ１−６アルキル；アミノ；Ｎ−Ｃ１−６アルキル−アミノ；Ｎ，Ｎ−ジ−Ｃ１−６アルキル−アミノ；ハロ−Ｃ１−６アルキル；ヘテロシクリル；ヘテロアリール；又はヒドロキシル（ここで、該Ｃ１−６アルキル部分は、非置換であり得るか、又はハロで１回以上置換され得；そしてここで、該ヘテロシクリル、ヘテロアリール、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ３−６シクロアルケニル及びＣ３−６シクロアルキル−Ｃ１−６アルキル部分は、非置換であり得るか、又はＲｇで１回以上置換され得る）であるか；
あるいはＲｃ及びＲｄは、それらが結合している原子と一緒になって、−Ｏ−、−ＮＲａ−又は−Ｓ−より選択される１又は２個のヘテロ原子を場合により含み得る、４員、５員、６員又は７員環（これらは、Ｒｇで１回以上場合により置換され得る）を形成し得；
Ｒｅは：水素；Ｃ１−６アルキル；Ｃ３−６シクロアルキル；Ｃ３−６シクロアルケニル；Ｃ３−６シクロアルキル−Ｃ１−６アルキル；Ｃ１−６アルキル−カルボニル；Ｃ３−６シクロアルキル−カルボニル；Ｃ３−６シクロアルキル−Ｃ１−６アルキル−カルボニル；シアノ−Ｃ１−６アルキル−カルボニル；ヒドロキシ−Ｃ１−６アルキル−カルボニル；Ｃ１−６アルコキシ−Ｃ１−６アルキル−カルボニル；Ｎ−シアノ−アミノカルボニル；Ｎ−シアノ−Ｎ−Ｃ１−６アルキル−アミノカルボニル；Ｎ−Ｃ１−６アルキル−アセトイミドアミジル；Ｎ，Ｎ’−ジ−Ｃ１−６アルキル−アセトイミドアミジル；Ｎ’−シアノ−Ｎ−Ｃ１−６アルキル−アセトイミドアミジル；Ｎ’−ヒドロキシ−アセトイミドアミジル；Ｎ’−Ｃ１−６アルコキシ−アセトイミドアミジル；Ｎ’−ヒドロキシ−Ｎ−Ｃ１−６アルキル−アセトイミドアミジル；Ｎ’−Ｃ１−６アルコキシ−Ｎ−Ｃ１−６アルキル−アセトイミドアミジル；２−ニトロ−１−Ｎ−Ｃ１−６アルキルアミノ−ビニル；ホルミル；Ｃ１−６アルキル−スルホニル；Ｃ３−６シクロアルキル−スルホニル；Ｃ３−６シクロアルキル−Ｃ１−６アルキル−スルホニル；Ｃ１−６アルキル−スルホニル−Ｃ１−６アルキル；アミノカルボニル；Ｎ−ヒドロキシ−アミノカルボニル；Ｎ−Ｃ１−６アルコキシ−アミノカルボニル；Ｎ−Ｃ１−６アルキル−アミノカルボニル；Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ−Ｃ１−６アルキル−アミノカルボニル；Ｎ−Ｃ１−６アルコキシ−Ｎ−Ｃ１−６アルキル−アミノカルボニル；Ｎ，Ｎ−ジ−Ｃ１−６アルキル−アミノカルボニル；アミノスルホニル；Ｎ−Ｃ１−６アルキル−アミノスルホニル；Ｎ，Ｎ−ジ−Ｃ１−６アルキル−アミノスルホニル；シアノ；Ｃ１−６アルキル−スルホニルアミノ；Ｃ１−６アルキル−スルホニルアミノ−Ｃ１−６アルキル；Ｎ−（Ｃ１−６アルキル−スルホニル）アミノカルボニル；Ｎ−（Ｃ１−６アルキル−スルホニル）−Ｎ−Ｃ１−６アルキル−アミノカルボニル；Ｎ−（Ｃ１−６アルキル−スルホニル）−アミノ−Ｃ１−６アルキル；ハロ−Ｃ１−６アルキル；ヘテロシクリル；又はヘテロアリール（ここで、該Ｃ１−６アルキル部分は、非置換であり得るか、又はハロで１回以上置換され得；そしてここで、該ヘテロシクリル、ヘテロアリール、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ３−６シクロアルケニル及びＣ３−６シクロアルキル−Ｃ１−６アルキル部分は、非置換であり得るか、又はＲｇで１回以上置換され得る）であるか；
あるいはＲｅと、Ｒ５及びＲ６のうちの１つとは、それらが結合している原子と一緒になって、−Ｏ−、−ＮＲａ−又は−Ｓ−より選択される１又は２個の追加のヘテロ原子を場合により含み得る４員、５員、６員又は７員環（これらは、Ｒｇで１回以上場合により置換され得る）を形成し得るか；
あるいはＲｃ及びＲｄのうちの１つと、Ｒ５及びＲ６のうちの１つとは、それらが結合している原子と一緒になって、−Ｏ−、−ＮＲａ−又は−Ｓ−より選択される追加のヘテロ原子を場合により含み得る４員、５員、６員又は７員環（これらは、Ｒｇで１回以上場合により置換され得る）を形成し得；
Ｒｆは：水素；Ｃ１−６アルキル；Ｃ３−６シクロアルキル；Ｃ３−６シクロアルキル−Ｃ１−６アルキル；Ｃ１−６アルコキシ−Ｃ１−６アルキル；又はヒドロキシ−Ｃ１−６アルキル（ここで、該Ｃ１−６アルキル及びＣ３−６シクロアルキル部分は、ハロで１回以上置換され得る）であるか；
あるいはＲｆ及びＲ３は、それらが結合している原子と一緒になって、Ｒｈで１回以上場合により置換され得る５員、６員又は７員環を形成し得；
Ｒｇは：Ｃ１−６アルキル；ハロ；オキソ；ヒドロキシ；アセチル；又はＣ１−６アルコキシ（ここで、該Ｃ１−６アルキル部分は、非置換であり得るか、又はハロで１回以上置換され得る）であり；そして
Ｒｈは、Ｃ１−６アルキル；ハロ；オキソ；ヒドロキシ；アセチル；又はＣ１−６アルコキシ（ここで、該Ｃ１−６アルキル部分は、非置換であり得るか、又はハロで１回以上置換され得る）であるか；
あるいはＲｈのうちの２つは、それらが結合している原子と一緒になって、−Ｏ−、−ＮＲａ−又は−Ｓ−より選択される追加のヘテロ原子を場合により含み得る４員、５員、６員又は７員環（これらは、Ｒｇで１回以上場合により置換され得る）を形成し得る］で示される化合物又はその薬学的に許容し得る塩を提供する。
【０００５】
本発明はまた、該化合物を含む医薬組成物、該化合物を使用する方法、及び該化合物を調製する方法を提供する。
【０００６】
定義
特に明記しない限り、本明細書及び特許請求の範囲を含む本出願において使用される以下の用語は、以下に示す定義を有する。本明細書及び添付の特許請求の範囲において使用される場合、単数形の「a」、「an」及び「the」は、文脈が明確に他のことを示していない限り、複数形の指示対象を含むことに留意しなければならない。
【０００７】
「アルキル」は、炭素原子及び水素原子だけからなる、１〜１２個の炭素原子を有する一価の直鎖又は分岐鎖飽和炭化水素部分を意味する。「低級アルキル」は、１〜６個の炭素原子のアルキル基、すなわち、Ｃ１−Ｃ６アルキルを指す。アルキル基の例には、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、イソブチル、sec−ブチル、tert−ブチル、ペンチル、ｎ−ヘキシル、オクチル、ドデシルなどが含まれるが、これらに限定されない。
【０００８】
「アルケニル」は、少なくとも１個の二重結合を含有する、２〜６個の炭素原子の一価の直鎖炭化水素基又は３〜６個の炭素原子の一価の分岐鎖炭化水素基、例えば、エテニル、プロペニルなどを意味する。
【０００９】
「アルキニル」は、少なくとも１個の三重結合を含有する、２〜６個の炭素原子の一価の直鎖炭化水素基又は３〜６個の炭素原子の一価の分岐鎖炭化水素基、例えば、エチニル、プロピニルなどを意味する。
【００１０】
「アルキレン」は、１〜６個の炭素原子の二価の直鎖飽和炭化水素基又は３〜６個の炭素原子の二価の分岐鎖飽和炭化水素基、例えば、メチレン、エチレン、２，２−ジメチルエチレン、プロピレン、２−メチルプロピレン、ブチレン、ペンチレンなどを意味する。
【００１１】
互換的に使用され得る「アルコキシ」及び「アルキルオキシ」は、式−ＯＲ（式中、Ｒは、本明細書で定義されるアルキル部分である）の部分を意味する。アルコキシ部分の例には、メトキシ、エトキシ、イソプロポキシなどが含まれるが、これらに限定されない。
【００１２】
「アルコキシアルキル」は、式Ｒａ−Ｏ−Ｒｂ−（式中、Ｒａは、本明細書で定義されるアルキルであり、そしてＲｂは、本明細書で定義されるアルキレンである）の部分を意味する。例示的なアルコキシアルキル基には、例として、２−メトキシエチル、３−メトキシプロピル、１−メチル−２−メトキシエチル、１−（２−メトキシエチル）−３−メトキシプロピル、及び１−（２−メトキシエチル）−３−メトキシプロピルが含まれる。
【００１３】
「アルコキシアルコキシ」は、式−Ｏ−Ｒ−Ｒ’（式中、Ｒは、本明細書で定義されるアルキレンであり、そしてＲ’は、本明細書で定義されるアルコキシである）の基を意味する。
【００１４】
「アルキルカルボニル」は、式−Ｃ（Ｏ）−Ｒ（式中、Ｒは、本明細書で定義されるアルキルである）の部分を意味する。
【００１５】
「アルコキシカルボニル」は、式−Ｃ（Ｏ）−Ｒ（式中、Ｒは、本明細書で定義されるアルコキシである）の基を意味する。
【００１６】
「アルキルカルボニルアルキル」は、式−Ｒ−Ｃ（Ｏ）−Ｒ（式中、Ｒは、本明細書で定義されるアルキレンであり、そしてＲ’は、本明細書で定義されるアルキルである）の基を意味する。
【００１７】
「アルコキシアルキルカルボニル」は、式−Ｃ（Ｏ）−Ｒ−Ｒ’（式中、Ｒは、本明細書で定義されるアルキレンであり、そしてＲ’は、本明細書で定義されるアルコキシである）の部分を意味する。
【００１８】
「アルコキシカルボニルアルキル」は、式−Ｒ−Ｃ（Ｏ）−Ｒ（式中、Ｒは、本明細書で定義されるアルキレンであり、そしてＲ’は、本明細書で定義されるアルコキシである）の基を意味する。
【００１９】
「アルコキシカルボニルアルコキシ」は、式−Ｏ−Ｒ−Ｃ（Ｏ）−Ｒ’（式中、Ｒは、本明細書で定義されるアルキレンであり、そしてＲ’は、本明細書で定義されるアルコキシである）の基を意味する。
【００２０】
「ヒドロキシカルボニルアルコキシ」は、式−Ｏ−Ｒ−Ｃ（Ｏ）−ＯＨ（式中、Ｒは、本明細書で定義されるアルキレンである）の基を意味する。
【００２１】
「アルキルアミノカルボニルアルコキシ」は、式−Ｏ−Ｒ−Ｃ（Ｏ）−ＮＨＲ’（式中、Ｒは、本明細書で定義されるアルキレンであり、そしてＲ’は、本明細書で定義されるアルキルである）の基を意味する。
【００２２】
「ジアルキルアミノカルボニルアルコキシ」は、式−Ｏ−Ｒ−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ’Ｒ''（式中、Ｒは、本明細書で定義されるアルキレンであり、そしてＲ’及びＲ''は、本明細書で定義されるアルキルである）の基を意味する。
【００２３】
「アルキルアミノアルコキシ」は、式−Ｏ−Ｒ−ＮＨＲ’（式中、Ｒは、本明細書で定義されるアルキレンであり、そしてＲ’は、本明細書で定義されるアルキルである）の基を意味する。
【００２４】
「ジアルキルアミノアルコキシ」は、式−Ｏ−Ｒ−ＮＲ’Ｒ’（式中、Ｒは、本明細書で定義されるアルキレンであり、そしてＲ’及びＲ''は、本明細書で定義されるアルキルである）の基を意味する。
【００２５】
「アルキルスルホニル」は、式−ＳＯ２−Ｒ（式中、Ｒは、本明細書で定義されるアルキルである）の部分を意味する。
【００２６】
「アルキルスルホニルアルキル」は、式−Ｒ’−ＳＯ２−Ｒ''（式中、Ｒ’は、本明細書で定義されるアルキレンであり、そしてＲ''は、本明細書で定義されるアルキルである）の部分を意味する。
【００２７】
「アルキルスルホニルアルコキシ」は、式−Ｏ−Ｒ−ＳＯ２−Ｒ’（式中、Ｒは、本明細書で定義されるアルキレンであり、そしてＲ’は、本明細書で定義されるアルキルである）の基を意味する。
【００２８】
「アミノ」は、式−ＮＲＲ’（式中、Ｒ及びＲ’は、それぞれ独立して、水素又は本明細書で定義されるアルキルである）の部分を意味する。したがって、「アミノ」には、「アルキルアミノ（ここで、Ｒ及びＲ’の一方は、アルキルであり、そしてもう一方は、水素である）」及び「ジアルキルアミノ（ここで、Ｒ及びＲ’は、共にアルキルである）」が含まれる。
【００２９】
「アミノカルボニル」は、式−Ｃ（Ｏ）−Ｒ（式中、Ｒは、本明細書で定義されるアミノである）の基を意味する。
【００３０】
「Ｎ−ヒドロキシ−アミノカルボニル」は、式−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ−ＯＨの基を意味する。
【００３１】
「Ｎ−アルコキシ−アミノカルボニル」は、式−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−Ｒ（式中、Ｒは、本明細書で定義されるアルコキシである）の基を意味する。
【００３２】
「Ｎ−アルキル−アミノカルボニル」は、式−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−Ｒ（式中、Ｒは、本明細書で定義されるアルキルである）の基を意味する。
【００３３】
「Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ−アルキルアミノカルボニル」は、式−Ｃ（Ｏ）−ＮＲＲ’（式中、Ｒは、本明細書で定義されるアルキルであり、そしてＲ’は、ヒドロキシである）の基を意味する。
【００３４】
「Ｎ−アルコキシ−Ｎ−アルキルアミノカルボニル」は、式−Ｃ（Ｏ）−ＮＲＲ’（式中、Ｒは、本明細書で定義されるアルキルであり、そしてＲ’は、本明細書で定義されるアルコキシである）の基を意味する。
【００３５】
「Ｎ，Ｎ−ジ−Ｃ１−６アルキル−アミノカルボニル」は、式−Ｃ（Ｏ）−ＮＲＲ’（式中、Ｒ及びＲ’は、本明細書で定義されるアルキルである）の基を意味する。
【００３６】
「アミノスルホニル」は、式−ＳＯ２−ＮＨ２の基を意味する。
【００３７】
「Ｎ−アルキルアミノスルホニル」は、式−ＳＯ２−ＮＨＲ（式中、Ｒは、本明細書で定義されるアルキルである）の基を意味する。
【００３８】
「Ｎ，Ｎ−ジアルキルアミノスルホニル」は、式−ＳＯ２−ＮＲＲ’（式中、Ｒ及びＲ’は、本明細書で定義されるアルキルである）の基を意味する。
【００３９】
「アルキルスルホニルアミノ」は、式−ＮＨ−ＳＯ２−Ｒ（式中、Ｒは、本明細書で定義されるアルキルである）の基を意味する。
【００４０】
「Ｎ−（アルキルスルホニル）−アミノアルキル」は、式−Ｒ−ＮＨ−ＳＯ２−Ｒ’（式中、Ｒは、本明細書で定義されるアルキレンであり、そしてＲ’は、本明細書で定義されるアルキルである）の基を意味する。
【００４１】
「Ｎ−（アルキルスルホニル）アミノカルボニル」は、式−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−ＳＯ２−Ｒ（式中、Ｒは、本明細書で定義されるアルキルである）の基を意味する。
【００４２】
「Ｎ−（アルキルスルホニル）−Ｎ−アルキルアミノカルボニル」は、式−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ−ＳＯ２−Ｒ’（式中、Ｒ及びＲ’は、本明細書で定義されるアルキルである）の基を意味する。
【００４３】
「アルコキシアミノ」は、式−ＮＲ−ＯＲ’（式中、Ｒは、水素又は本明細書で定義されるアルキルであり、そしてＲ’は、本明細書で定義されるアルキルである）の部分を意味する。
【００４４】
「アルキルスルファニル」は、式−ＳＲ（式中、Ｒは、本明細書で定義されるアルキルである）の部分を意味する。
【００４５】
「アミノアルキル」は、基−Ｒ−Ｒ’（式中、Ｒ’は、本明細書で定義されるアミノであり、そしてＲは、本明細書で定義されるアルキレンである）を意味する。「アミノアルキル」には、アミノメチル、アミノエチル、１−アミノプロピル、２−アミノプロピルなどが含まれる。「アミノアルキル」のアミノ部分は、アルキルで１回又は２回置換されて、それぞれ「アルキルアミノアルキル」及び「ジアルキルアミノアルキル」を提供し得る。「アルキルアミノアルキル」には、メチルアミノメチル、メチルアミノエチル、メチルアミノプロピル、エチルアミノエチルなどが含まれる。「ジアルキルアミノアルキル」には、ジメチルアミノメチル、ジメチルアミノエチル、ジメチルアミノプロピル、Ｎ−メチル−Ｎ−エチルアミノエチルなどが含まれる。
【００４６】
「アミノアルコキシ」は、基−ＯＲ−Ｒ’（式中、Ｒ’は、本明細書で定義されるアミノであり、そしてＲは、本明細書で定義されるアルキレンである）を意味する。
【００４７】
「アルキルスルホニルアミド」は、式−ＮＲ’ＳＯ２−Ｒ（式中、Ｒは、アルキルであり、そしてＲ’は、水素又はアルキルである）の部分を意味する。
【００４８】
「アミノカルボニルオキシアルキル」又は「カルバミルアルキル」は、式−Ｒ−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ’Ｒ''（式中、Ｒは、本明細書で定義されるアルキレンであり、そしてＲ’、Ｒ''は、各々独立して、水素又は本明細書で定義されるアルキルである）の基を意味する。
【００４９】
「アルキニルアルコキシ」は、式−Ｏ−Ｒ−Ｒ’（式中、Ｒは、本明細書で定義されるアルキレンであり、そしてＲ’は、本明細書で定義されるアルキニルである）の基を意味する。
【００５０】
「Ｎ−アルキルアセトイミドアミジル」は、式：
【化２】
2016510781.tif 000004
［式中、Ｒは、本明細書で定義されるアルキルである］で示される基を意味する。
【００５１】
「Ｎ，Ｎ’−ジアルキルアセトイミドアミジル」は、式：
【化３】
2016510781.tif 000005
［式中、Ｒ及びＲ’は共に、本明細書で定義されるアルキルである］で示される基を意味する。
【００５２】
「Ｎ’−アルコキシアセトイミドアミジル」は、式：
【化４】
2016510781.tif 000006
［式中、Ｒは、本明細書で定義されるアルコキシである］で示される基を意味する。
【００５３】
「Ｎ’−アルコキシ−Ｎ−アルキル−アセトイミドアミジル」は、式：
【化５】
2016510781.tif 000007
［式中、Ｒは、本明細書で定義されるアルキルであり、そしてＲ’は本明細書で定義されるアルコキシである］で示される基を意味する。
【００５４】
「アリール」は、単環式、二環式、又は三環式芳香環からなる一価の環状芳香族炭化水素部分を意味する。アリール基は、本明細書で定義されるように場合により置換されていることができる。アリール部分の例には、フェニル、ナフチル、フェナントリル、フルオレニル、インデニル、ペンタレニル、アズレニル、オキシジフェニル、ビフェニル、メチレンジフェニル、アミノジフェニル、ジフェニルスルフィジル、ジフェニルスルホニル、ジフェニルイソプロピリデニル、ベンゾジオキサニル、ベンゾフラニル、ベンゾジオキシリル、ベンゾピラニル、ベンゾオキサジニル、ベンゾオキサジノニル、ベンゾピペラジニル、ベンゾピペラジニル、ベンゾピロリジニル、ベンゾモルホリニル、メチレンジオキシフェニル、エチレンジオキシフェニルなど（これらは本明細書で定義されるように場合により置換され得る）が含まれるが、これらに限定されない。
【００５５】
互換的に使用され得る「アリールアルキル」及び「アラルキル」は、基−ＲａＲｂ（式中、Ｒａは、本明細書で定義されるアルキレン基であり、そしてＲｂは、本明細書で定義されるアリール基である）を意味し；例えば、フェニルアルキル、例えば、ベンジル、フェニルエチル、３−（３−クロロフェニル）−２−メチルペンチルなどが、アリールアルキルの例である。
【００５６】
「アリールスルホニル」は、式−ＳＯ２−Ｒ（式中、Ｒは、本明細書で定義されるアリールである）の基を意味する。
【００５７】
「アリールオキシ」は、式−Ｏ−Ｒ（式中、Ｒは、本明細書で定義されるアリールである）の基を意味する。
【００５８】
「アラルキルオキシ」は、式−Ｏ−Ｒ−Ｒ''（式中、Ｒは、本明細書で定義されるアルキレンであり、そしてＲ’は、本明細書で定義されるアリールである）の基を意味する。
【００５９】
互換的に使用され得る「カルボキシ」又は「ヒドロキシカルボニル」は、式−Ｃ（Ｏ）−ＯＨの基を意味する。
【００６０】
「シアノアルキル」は、式−Ｒ’−Ｒ''（式中、Ｒ’は、本明細書で定義されるアルキレンであり、Ｒ''は、シアノ又はニトリルである）の部分を意味する。
【００６１】
「シクロアルキル」は、単環式又は二環式環からなる一価の飽和炭素環式部分を意味する。特別なシクロアルキルは、非置換であるか又はアルキルで置換されている。シクロアルキルは、本明細書で定義されるように場合により置換されていることができる。特に定義されない限り、シクロアルキルは、１個以上の置換基（ここで、各置換基は、独立して、ヒドロキシ、アルキル、アルコキシ、ハロ、ハロアルキル、アミノ、モノアルキルアミノ又はジアルキルアミノである）で場合により置換され得る。シクロアルキル部分の例には、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチルなど（その部分的に不飽和（シクロアルケニル）の誘導体を含む）が含まれるが、これらに限定されない。
【００６２】
「シクロアルケニル」は、少なくとも１個の二重結合又は不飽和を含む、本明細書で定義されるシクロアルキルを意味する。例示的なシクロアルケニルは、シクロヘキセニル、シクロペンテニル、シクロブテニルなどを含む。
【００６３】
「シクロアルキルアルキル」は、式−Ｒ’−Ｒ''（式中、Ｒ’は、本明細書で定義されるアルキレンであり、そしてＲ''は、本明細書で定義されるシクロアルキルである）の部分を意味する。
【００６４】
「シクロアルキルアルコキシ」は、式−Ｏ−Ｒ−Ｒ’（式中、Ｒは、本明細書で定義されるアルキレンであり、そしてＲ’は、本明細書で定義されるシクロアルキルである）の基を意味する。
【００６５】
「シクロアルキルカルボニル」は、式−Ｃ（Ｏ）−Ｒ（式中、Ｒは、本明細書で定義されるシクロアルキルである）の部分を意味する。
【００６６】
「Ｃ３−６シクロアルキル−Ｃ１−６アルキル−カルボニル」は、式−Ｃ（Ｏ）−Ｒ（式中、Ｒは、本明細書で定義されるシクロアルキルアルキルである）の部分を意味する。
【００６７】
「シアノアルキルカルボニル」は、式−Ｃ（Ｏ）−Ｒ−Ｒ’（式中、Ｒは、本明細書で定義されるアルキレンであり、そしてＲ’は、シアノ又はニトリルである）の部分を意味する。
【００６８】
「Ｎ−シアノ−アミノカルボニル」は、式−Ｃ（Ｏ）−ＮＨＲ（式中、Ｒはシアノ又はニトリルである）の部分を意味する。
【００６９】
「Ｎ−シアノ−Ｎ−アルキル−アミノカルボニル」は、式−Ｃ（Ｏ）−ＮＲＲ’−Ｒ（式中、Ｒ’は、本明細書で定義されるアルキルであり、そしてＲは、シアノ又はニトリルである）の部分を意味する。
【００７０】
「シクロアルキルスルホニル」は、式−ＳＯ２−Ｒ（式中、Ｒは、本明細書で定義されるシクロアルキルである）の基を意味する。
【００７１】
「シクロアルキルアルキルスルホニル」は、式−ＳＯ２−Ｒ（式中、Ｒは、本明細書で定義されるシクロアルキルアルキルである）の基を意味する。
【００７２】
「Ｎ’−シアノアセトイミドアミジル」は、式：
【化６】
2016510781.tif 000008
［式中、Ｒは、シアノ又はニトリルである］で示される基を意味する。
【００７３】
「Ｎ’−シアノ−Ｎ−アルキルアセトイミドアミジル」は、式：
【化７】
2016510781.tif 000009
［式中、Ｒは、本明細書で定義されるアルキルであり、Ｒ’は、シアノ又はニトリルである］で示される基を意味する。
【００７４】
「ホルミル」は、式−Ｃ（Ｏ）−Ｈの部分を意味する。
【００７５】
「ヘテロアリール」は、Ｎ、Ｏ又はＳから選択される１、２又は３個の環ヘテロ原子を含有し、残りの環原子がＣである、少なくとも１個の芳香族環を有する５〜１２個の環原子の単環式又は二環式基を意味し、ここで、ヘテロアリール基の結合点は芳香族環上にあるものと理解される。ヘテロアリール環は、本明細書で定義されるように場合により置換され得る。ヘテロアリール部分の例には、場合により置換されているイミダゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、ピラジニル、チエニル、ベンゾチエニル、チオフェニル、フラニル、ピラニル、ピリジル、ピロリル、ピラゾリル、ピリミジル、キノリニル、イソキノリニル、ベンゾフリル、ベンゾチオフェニル、ベンゾチオピラニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾオキサジアゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾチアジアゾリル、ベンゾピラニル、インドリル、イソインドリル、トリアゾリル、トリアジニル、キノキサリニル、プリニル、キナゾリニル、キノリジニル、ナフチリジニル、プテリジニル、カルバゾリル、アゼピニル、ジアゼピニル、アクリジニルなど（これらの各々が、本明細書で定義されるように場合により置換され得る）が含まれるが、これらに限定されない。
【００７６】
「ヘテロアリールアルキル」又は「ヘテロアラルキル」は、式−Ｒ−Ｒ’（式中、Ｒは、本明細書で定義されるアルキレンであり、そしてＲ’は、本明細書で定義されるヘテロアリールである）の基を意味する。
【００７７】
「ヘテロアリールスルホニル」は、式−ＳＯ２−Ｒ（式中、Ｒは、本明細書で定義されるヘテロアリールである）の基を意味する。
【００７８】
「ヘテロアリールオキシ」は、式−Ｏ−Ｒ（式中、Ｒは、本明細書で定義されるヘテロアリールである）の基を意味する。
【００７９】
「ヘテロアラルキルオキシ」は、式−Ｏ−Ｒ−Ｒ''（式中、Ｒは、本明細書で定義されるアルキレンであり、そしてＲ’は、本明細書で定義されるヘテロアリールである）の基を意味する。
【００８０】
互換的に使用され得る用語「ハロ」、「ハロゲン」及び「ハロゲン化物」は、置換基フルオロ、クロロ、ブロモ又はヨードを指す。
【００８１】
「ハロアルキル」は、１個以上の水素が同じ又は異なるハロゲンで置き換えられている、本明細書で定義されるアルキルを意味する。例示的なハロアルキルには、−ＣＨ２Ｃｌ、−ＣＨ２ＣＦ３、−ＣＨ２ＣＣｌ３、ペルフルオロアルキル（例えば、−ＣＦ３）などが含まれる。
【００８２】
「ハロアルコキシ」は、式−ＯＲ（式中、Ｒは、本明細書で定義されるハロアルキル部分である）の部分を意味する。例示的なハロアルコキシは、ジフルオロメトキシである。
【００８３】
「ヘテロシクロアミノ」は、少なくとも１個の環原子がＮ、ＮＨ又はＮ−アルキルであり、そして残りの環原子がアルキレン基を形成する、飽和環を意味する。
【００８４】
「ヘテロシクリル」は、１、２又は３又は４個のヘテロ原子（窒素、酸素又は硫黄から選択される）を包含する１〜３個の環からなる、一価の飽和部分を意味する。ヘテロシクリル環は、本明細書で定義されるように場合により置換され得る。ヘテロシクリル部分の例には、場合により置換されているピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、アゼピニル、ピロリジニル、アゼチジニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロフラニル、オキセタニルなどが含まれるが、これらに限定されない。かかるヘテロシクリルは、本明細書で定義されるように場合により置換され得る。
【００８５】
「ヘテロシクリルアルキル」は、式−Ｒ−Ｒ’（式中、Ｒは、本明細書で定義されるアルキレンであり、そしてＲ’は、本明細書で定義されるヘテロシクリルである）の部分を意味する。
【００８６】
「ヘテロシクリルオキシ」は、式−ＯＲ（式中、Ｒは、本明細書で定義されるヘテロシクリルである）の部分を意味する。
【００８７】
「ヘテロシクリルアルコキシ」は、式−ＯＲ−Ｒ’（式中、Ｒは、本明細書で定義されるアルキレンであり、そしてＲ’は、本明細書で定義されるヘテロシクリルである）の部分を意味する。
【００８８】
「ヒドロキシアルコキシ」は、式−ＯＲ（式中、Ｒは、本明細書で定義されるヒドロキシアルキルである）の部分を意味する。
【００８９】
「ヒドロキシアルキルアミノ」は、式−ＮＲ−Ｒ’（式中、Ｒは、水素又は本明細書で定義されるアルキルであり、そしてＲ’は、本明細書で定義されるヒドロキシアルキルである）の部分を意味する。
【００９０】
「ヒドロキシアルキルアミノアルキル」は、式−Ｒ−ＮＲ’−Ｒ''（式中、Ｒは、本明細書で定義されるアルキレンであり、Ｒ’は、水素又は本明細書で定義されるアルキルであり、そしてＲ''は、本明細書で定義されるヒドロキシアルキルである）の部分を意味する。
【００９１】
「ヒドロキシカルボニルアルキル」又は「カルボキシアルキル」は、式−Ｒ−（ＣＯ）−ＯＨ（式中、Ｒは、本明細書で定義されるアルキレンである）の基を意味する。
【００９２】
「ヒドロキシカルボニルアルコキシ」は、式−Ｏ−Ｒ−Ｃ（Ｏ）−ＯＨ（式中、Ｒは、本明細書で定義されるアルキレンである）の基を意味する。
【００９３】
「ヒドロキシアルキルカルボニル」は、式−Ｃ（Ｏ）−Ｒ−Ｒ’（式中、Ｒは、本明細書で定義されるアルキレンであり、そしてＲ’は、ヒドロキシである）の部分を意味する。
【００９４】
「Ｎ’ヒドロキシアセトイミドアミジル」は、式：
【化８】
2016510781.tif 000010
で示される基を意味する。
【００９５】
「Ｎ’−ヒドロキシ−Ｎ−アルキル−アセトイミドアミジル」は、式：
【化９】
2016510781.tif 000011
［式中、Ｒは、本明細書で定義されるアルキルである］で示される基を意味する。
【００９６】
「ヒドロキシアルキルオキシカルボニルアルキル」又は「ヒドロキシアルコキシカルボニルアルキル」は、式−Ｒ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒ−ＯＨ（式中、各Ｒは、アルキレンであり、かつ同じであっても異なっていてもよい）の基を意味する。
【００９７】
「ヒドロキシアルキル」は、１個以上の、例えば、１、２又は３個のヒドロキシ基で置換されている、本明細書で定義されるアルキル部分を意味する（但し、同じ炭素原子は、１個より多いヒドロキシ基を有しないものとする）。代表的な例には、ヒドロキシメチル、２−ヒドロキシエチル、２−ヒドロキシプロピル、３−ヒドロキシプロピル、１−（ヒドロキシメチル）−２−メチルプロピル、２−ヒドロキシブチル、３−ヒドロキシブチル、４−ヒドロキシブチル、２，３−ジヒドロキシプロピル、２−ヒドロキシ−１−ヒドロキシメチルエチル、２，３−ジヒドロキシブチル、３，４−ジヒドロキシブチル及び２−（ヒドロキシメチル）−３−ヒドロキシプロピルが含まれるが、これらに限定されない。
【００９８】
「ヒドロキシシクロアルキル」は、シクロアルキル基中の１、２又は３個の水素原子がヒドロキシ置換基で置き換わっている、本明細書で定義されるシクロアルキル部分を意味する。代表的な例には、２−、３−又は４−ヒドロキシシクロヘキシルなどが含まれるが、これらに限定されない。
【００９９】
「２−ニトロ−１−Ｎ−アルキルアミノ−ビニル」は、式：
【化１０】
2016510781.tif 000012
［式中、Ｒは、本明細書で定義されるアルキルである］で示される基を意味する。
【０１００】
「オキソ」は、式＝Ｏ（すなわち、２重結合を有する酸素）の基を意味する。したがって、例えば、１−オキソ−エチル基は、アセチル基である。
【０１０１】
互換的に使用され得る「アルコキシヒドロキシアルキル」及び「ヒドロキシアルコキシアルキル」は、ヒドロキシで少なくとも１回及びアルコキシで少なくとも１回置換されている、本明細書で定義されるアルキルを意味する。したがって、「アルコキシヒドロキシアルキル」及び「ヒドロキシアルコキシアルキル」には、例えば、２−ヒドロキシ−３−メトキシ−プロパン−１−イルなどが包含される。
【０１０２】
「ウレア」又は「ウレイド」は、式−ＮＲ’−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ''Ｒ'''（式中、Ｒ’、Ｒ''及びＲ'''は、各々独立して、水素又はアルキルである）の基を意味する。
【０１０３】
「カルバメート」は、式−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ’Ｒ''（式中、Ｒ’及びＲ''は、各々独立して、水素又はアルキルである）の基を意味する。
【０１０４】
「カルボキシ」は、式−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−ＯＨの基を意味する。
【０１０５】
「スルファミド」は、一般式：
【化１１】
2016510781.tif 000013
［式中、窒素原子上に示される水素は、本明細書に記載されている様々な基で置換され得る（例えば、式Ｉの基Ｒ３及びＲｆについての記載を参照のこと）］で示される基を意味する。
【０１０６】
「スルファミン酸」は、一般式：
【化１２】
2016510781.tif 000014
［式中、窒素原子上に示される水素は、本明細書に記載されている様々な基で置換され得る（例えば、式Ｉの基Ｒ３についての記載を参照のこと）］で示される基を意味する。
【０１０７】
「スルホンアミド」は、式−ＳＯ２−ＮＲ’Ｒ''（式中、Ｒ’、Ｒ''及びＲ'''は、各々独立して、水素又はアルキルである）の基を意味する。
【０１０８】
「場合により置換されている」は、「アリール」、「フェニル」、「ヘテロアリール」、「シクロアルキル」又は「ヘテロシクリル」部分と関連して使用されるとき、かかる部分が非置換であり得るか（すなわち、全ての空原子価が水素原子により占められている）、又は本明細書において関連するような特定の基で置換され得ることを意味する。
【０１０９】
「脱離基」は、有機合成化学において慣用的にそれと関連する意味を有する基、すなわち、置換反応条件下で置き換えられることができる原子又は基を意味する。脱離基の例には、ハロゲン、アルカン−又はアリーレンスルホニルオキシ、例えば、メタンスルホニルオキシ、エタンスルホニルオキシ、チオメチル、ベンゼンスルホニルオキシ、トシルオキシ及びチエニルオキシ、ジハロホスフィノイルオキシ、場合により置換されているベンジルオキシ、イソプロピルオキシ、アシルオキシなどが含まれるが、これらに限定されない。
【０１１０】
「モジュレーター」は、標的と相互作用する分子を意味する。相互作用には、本明細書で定義されるようなアゴニスト、アンタゴニストなどが含まれるが、これらに限定されない。
【０１１１】
「場合による」又は「場合により」は、続いて記載される事象又は状況が起こり得るが起こる必要もなく、かつその記載は、その事象又は状況が起こる場合と起こらない場合とを含むことを意味する。
【０１１２】
「疾患」及び「疾患状態」は、任意の疾患、病状、症状、障害又は徴候を意味する。
【０１１３】
「不活性有機溶媒」又は「不活性溶媒」は、溶媒がこれと組み合わせて説明される反応条件下で不活性であること意味し、これには、例えば、ベンゼン、トルエン、アセトニトリル、テトラヒドロフラン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、クロロホルム、塩化メチレン又はジクロロメタン、ジクロロエタン、ジエチルエーテル、酢酸エチル、アセトン、メチルエチルケトン、メタノール、エタノール、プロパノール、イソプロパノール、tert−ブタノール、ジオキサン、ピリジンなどが含まれる。そうではない旨の特定がない限り、本発明の反応において使用される溶媒は、不活性溶媒である。
【０１１４】
「薬学的に許容し得る」は、一般的に安全で、非毒性で、かつ生物学的にも別の面でも望ましくないことはない医薬組成物の調製において有用であることを意味し、かつ動物用及びヒト用の薬学的用途に許容し得ることを含む。
【０１１５】
化合物の「薬学的に許容し得る塩」は、本明細書で定義されるように薬学的に許容し得て、かつ親化合物の所望の薬理活性を有する塩を意味する。
【０１１６】
薬学的に許容し得る塩についての全ての言及が、同じ酸付加塩の、本明細書で定義される溶媒付加形態（溶媒和物）又は結晶形態（多形）を含むことを理解すべきである。
【０１１７】
「保護基（protective group）」又は「保護基（protecting group）」は、合成化学において慣用的にそれと関連する意味で、化学反応を別の保護されていない反応部位で選択的に行うことができるように、多官能性化合物中の１つの反応部位を選択的にブロックする基を意味する。本発明の特定のプロセスでは、反応体中に存在する反応性の窒素及び／又は酸素原子をブロックするために保護基に依存している。例えば、用語「アミノ保護基」及び「窒素保護基」は、本明細書で互換的に使用され、かつ合成手順中において望まない反応から窒素原子を保護することを意図する有機基を指す。例示的な窒素保護基には、トリフルオロアセチル、アセトアミド、ベンジル（Ｂｎ）、ベンジルオキシカルボニル（カルボベンジルオキシ、ＣＢＺ）、ｐ−メトキシベンジルオキシカルボニル、ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニル、tert−ブトキシカルボニル（ＢＯＣ）などが含まれるが、これらに限定されない。当業者であれば、除去の容易さやその後の反応での耐久性に関して、どのように基を選択すべきかを理解されよう。
【０１１８】
「溶媒和物」は、化学量論量又は非化学量論量のいずれかの溶媒を含有する溶媒付加形態を意味する。いくつかの化合物は、結晶固体状態において溶媒分子を一定のモル比で捕捉する傾向を有し、それによって溶媒和物を形成する。溶媒が水である場合、形成される溶媒和物は水和物であり、溶媒がアルコールである場合、形成される溶媒和物はアルコール和物である。水和物は、１個以上の水分子と、水がその分子状態をＨ２Ｏとして保持する物質の１つとの組み合わせによって形成され、かかる組み合わせから、１個以上の水和物を形成することができる。
【０１１９】
「関節炎」は、身体の関節に対する損傷、及びかかる関節の損傷と関連する疼痛を引き起こす、疾患又は状態を意味する。関節炎には、関節リウマチ、変形性関節症、乾癬性関節炎、敗血症性関節炎、脊椎関節症、痛風性関節炎、全身性エリテマトーデス及び若年性関節炎、変形性関節症ならびに他の関節炎状態が含まれる。
【０１２０】
「呼吸障害」は、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、喘息、気管支けいれんなどを指すが、これらに限定されない。
【０１２１】
「胃腸障害」（「ＧＩ障害」）は、過敏性腸症候群（ＩＢＳ）、炎症性腸疾患（ＩＢＤ）、胆道疝痛及び他の胆道系障害、腎疝痛、下痢主徴（diarrhea-dominant）ＩＢＳ、ＧＩ膨満と関連する疼痛などを指すが、これらに限定されない。
【０１２２】
「疼痛」には、炎症性疼痛；術後疼痛；内臓疼痛；歯痛；月経前疼痛；中枢性疼痛；やけどに起因する疼痛；片頭痛又は群発性頭痛；神経損傷；神経炎；神経痛；中毒；虚血性損傷；間質性膀胱炎；癌性疼痛；ウイルス、寄生虫又は細菌感染；外傷後損傷；又は過敏性腸症候群と関連する疼痛が含まれるが、これらに限定されない。
【０１２３】
「被験体」は、哺乳動物及び非哺乳動物を意味する。哺乳動物は、ヒト；チンパンジー及び他の類人猿及びサル類のような人類以外の霊長類；ウシ、ウマ、ヒツジ、ヤギ及びブタのような家畜；ウサギ、イヌ及びネコのような愛玩動物；ラット、マウス及びモルモットのようなげっ歯類を含む実験動物などを含むが、これらに限定されない、哺乳類のあらゆる構成員を意味する。非哺乳動物の例には、トリなどが含まれるが、これらに限定されない。用語「被験体」は、特定の年齢又は性別を意味しない。
【０１２４】
「治療有効量」は、疾患状態を処置するために被験体に投与される場合、疾患状態についてかかる処置を達成するために十分な化合物の量を意味する。「治療有効量」は、化合物、処置されている疾患状態、処置される疾患の重篤度、被検体の年齢及び相対的な健康状態、投与の経路及び形態、診察にあたる医師又は獣医の判断、ならびに他の要因に応じて変化する。
【０１２５】
用語「上記に定義されるもの」及び「本明細書で定義されるもの」は、変数について言及するとき、その変数の広い定義、ならびに存在するならば特定の定義がその言及によって包含される。
【０１２６】
疾患状態を「処置する」又は「処置」には、とりわけ、疾患状態を阻害すること、すなわち、疾患状態又はその臨床症状の発症を抑止すること、及び／又は疾患状態を緩和すること、すなわち、疾患状態又はその臨床症状の一時的又は完全な後退を引き起こすことが含まれる。
【０１２７】
用語「処理する」、「接触する」及び「反応する」は、化学反応について言及するとき、表示及び／又は所望の生成物を生成するために、２つ以上の試薬を適切な条件下で添加又は混合することを意味する。表示及び／又は所望の生成物を生成する反応が、必ずしも最初に添加した２つの試薬の組み合わせから直接生じるとは限らず、すなわち、最終的に表示及び／又は所望の生成物の生成に至る混合物として生成される、１つ以上の中間体が存在してもよいことを理解すべきである。
【０１２８】
命名法及び構造
一般に、本出願において使用される命名法及び化学名は、CambridgeSoft（商標）によるChembioOffice（商標）に基づく。本明細書において、構造中の炭素、酸素、硫黄又は窒素原子上に現れる任意の空原子価は、特に断りない限り、水素原子の存在を示す。窒素含有ヘテロアリール環が、窒素原子上の空原子価と共に示され、変数（例えば、Ｒａ、Ｒｂ又はＲｃ）がヘテロアリール環上に示される場合、かかる変数は、空原子価窒素に結合され得るか、又は連結され得る。キラル中心が構造中に存在するが、特定の立体化学がキラル中心について示されない場合、キラル中心に関連する両方のエナンチオマーが、その構造により包含される。本明細書に示される構造が多数の互変異性型で存在し得る場合、そのような全ての互変異性体が、その構造により包含される。本明細書において、構造中に表される原子は、全ての天然に存在するこのような原子のアイソトープを包含することが意図される。したがって、例えば、本明細書において表される水素原子は、ジュウテリウム及びトリチウムを含むことが意味され、炭素原子は、Ｃ１３及びＣ１４アイソトープを含むことが意味される。本発明の化合物の１個以上の炭素原子は、ケイ素原子（１又は複数）で置き換えられ得、本発明の化合物の１個以上の酸素原子は、硫黄又はセレン原子（１又は複数）で置き換えられ得ることが考察される。
【０１２９】
本発明の化合物
本発明は、式Ｉ：
【化１３】
2016510781.tif 000015
［式中、
ｍは、０又は１であり
ｎは、０又は１であり
ｐは、０〜３であり；
ｑは、１又は２であり；
ｒは、１〜３であり；
Ａは：結合；−ＣＨ２−；−Ｃ（Ｏ）−；−ＮＲａ−；−Ｃ（Ｏ）ＮＲａ−（ＣＨ２）ｔ−；−（ＣＨ２）ｔ−ＮＲａＣ（Ｏ）−；−Ｏ−；−Ｓ−；又は−ＳＯ２−であり；
ｔは、０〜４であり；
Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３及びＸ４のうちの１つは、Ｎであり、そしてその他は、ＣＲｂであるか；又はＸ１、Ｘ２、Ｘ３及びＸ４のうちの２つは、Ｎであり、そしてその他は、ＣＲｂであるか；又はＸ１、Ｘ２、Ｘ３及びＸ４のうちの３つは、Ｎであり、そしてその他は、ＣＲｂであるか；又はＸ１、Ｘ２、Ｘ３及びＸ４のそれぞれは、ＣＲｂであり；
Ｙは：−Ｏ−；−Ｓ−；ＳＯ２−；−ＣＲｃＲｄ−；又は−ＮＲｅ−であり；
Ｚは：ＣＨ；又はＮであり；
Ｇは：−ＮＲｆ−；又は−Ｏ−であり；
Ｒ１ａ、Ｒ２ａ、Ｒ１ｂ及びＲ２ｂは、各々独立して：水素；又はＣ１−６アルキル（これは、非置換であり得るか、又はハロで１回以上置換され得る）であり；
Ｒ３は：水素；Ｃ１−６アルキル；Ｃ３−６シクロアルキル；Ｃ３−６シクロアルキル−Ｃ１−６アルキル；Ｃ１−６アルコキシ−Ｃ１−６アルキル；又はヒドロキシ−Ｃ１−６アルキル（ここで、該Ｃ１−６アルキル及びＣ３−６シクロアルキル部分は、ハロで１回以上置換され得る）であり；
各Ｒ４は独立して：Ｃ１−６アルキル；ハロ；Ｃ１−６アルコキシ；又はシアノ（ここで、該Ｃ１−６アルキル部分は、非置換であり得るか、又はハロで１回以上置換され得る）であり；
Ｒ５は：水素；ハロ；又はＣ１−６アルキル（これは、非置換であり得るか、又はハロで１回以上置換され得る）であり；
Ｒ６は：水素；ハロ；カルボキシ；Ｃ１−６アルキル−カルボニル；Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル；オキソ；ヒドロキシ；アミノカルボニル；Ｎ−Ｃ１−６アルキル−アミノカルボニル；Ｎ，Ｎ−ジ−Ｃ１−６アルキル−アミノカルボニル；又はＣ１−６アルキル（これは、非置換であり得るか、又はハロ若しくはオキソで１回以上置換され得る）であるか；
あるいはＲ５及びＲ６は、それらが結合している原子と一緒になって、４員、５員、６員又は７員環を形成し得；
Ｒａは：水素；又はＣ１−６アルキル（これは、非置換であり得るか、又はハロで１回以上置換され得る）であり；
各Ｒｂは独立して：水素；Ｃ１−６アルキル；ハロ；Ｃ１−６アルコキシ；又はシアノ（ここで、該Ｃ１−６アルキル部分は、非置換であり得るか、又はハロで１回以上置換され得る）であり；
Ｒｃは：水素；ハロ；又はＣ１−６アルキル（これは、非置換であり得るか、又はハロで１回以上置換され得る）であり；
Ｒｄは：水素；Ｃ１−６アルキル；Ｃ３−６シクロアルキル；Ｃ３−６シクロアルケニル；Ｃ３−６シクロアルキル−Ｃ１−６アルキル；ハロ；Ｃ１−６アルキル−カルボニル；Ｃ３−６シクロアルキル−カルボニル；Ｃ３−６シクロアルキル−Ｃ１−６アルキル−カルボニル；シアノ−Ｃ１−６アルキル−カルボニル；ヒドロキシ−Ｃ１−６アルキル−カルボニル；Ｃ１−６アルコキシ−Ｃ１−６アルキル−カルボニル；カルボキシ；Ｎ−シアノ−アミノカルボニル；Ｎ−シアノ−Ｎ−Ｃ１−６アルキル−アミノカルボニル；Ｎ−Ｃ１−６アルキル−アセトイミドアミジル；Ｎ，Ｎ’−ジ−Ｃ１−６アルキル−アセトイミドアミジル；Ｎ’−シアノ−Ｎ−Ｃ１−６アルキル−アセトイミドアミジル；Ｎ’−ヒドロキシ−アセトイミドアミジル；Ｎ’−Ｃ１−６アルコキシ−アセトイミドアミジル；Ｎ’−ヒドロキシ−Ｎ−Ｃ１−６アルキル−アセトイミドアミジル；Ｎ’−Ｃ１−６アルコキシ−Ｎ−Ｃ１−６アルキル−アセトイミドアミジル；２−ニトロ−１−Ｎ−Ｃ１−６アルキルアミノ−ビニル；ホルミル；Ｃ１−６アルキル−スルホニル；Ｃ３−６シクロアルキル−スルホニル；Ｃ３−６シクロアルキル−Ｃ１−６アルキル−スルホニル；Ｃ１−６アルキル−スルホニル−Ｃ１−６アルキル；アミノカルボニル；Ｎ−ヒドロキシ−アミノカルボニル；Ｎ−Ｃ１−６アルコキシ−アミノカルボニル；Ｎ−Ｃ１−６アルキル−アミノカルボニル；Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ−Ｃ１−６アルキル−アミノカルボニル；Ｎ−Ｃ１−６アルコキシ−Ｎ−Ｃ１−６アルキル−アミノカルボニル；Ｎ，Ｎ−ジ−Ｃ１−６アルキル−アミノカルボニル；アミノスルホニル；Ｎ−Ｃ１−６アルキル−アミノスルホニル；Ｎ，Ｎ−ジ−Ｃ１−６アルキル−アミノスルホニル；シアノ；Ｃ１−６アルコキシ；Ｃ１−６アルキル−スルホニルアミノ；Ｎ−Ｃ１−６アルキル−スルホニルアミノカルボニル；Ｎ−（Ｃ１−６アルキル−スルホニル）−Ｎ−Ｃ１−６アルキル−アミノカルボニル；Ｎ−（Ｃ１−６アルキル−スルホニル）−アミノ−Ｃ１−６アルキル；アミノ；Ｎ−Ｃ１−６アルキル−アミノ；Ｎ，Ｎ−ジ−Ｃ１−６アルキル−アミノ；ハロ−Ｃ１−６アルキル；ヘテロシクリル；ヘテロアリール；又はヒドロキシル（ここで、該Ｃ１−６アルキル部分は、非置換であり得るか、又はハロで１回以上置換され得；そしてここで、該ヘテロシクリル、ヘテロアリール、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ３−６シクロアルケニル及びＣ３−６シクロアルキル−Ｃ１−６アルキル部分は、非置換であり得るか、又はＲｇで１回以上置換され得る）であるか；
あるいはＲｃ及びＲｄは、それらが結合している原子と一緒になって、−Ｏ−、−ＮＲａ−又は−Ｓ−より選択される１又は２個のヘテロ原子を場合により含み得る、４員、５員、６員又は７員環（これらは、Ｒｇで１回以上場合により置換され得る）を形成し得；
Ｒｅは：水素；Ｃ１−６アルキル；Ｃ３−６シクロアルキル；Ｃ３−６シクロアルケニル；Ｃ３−６シクロアルキル−Ｃ１−６アルキル；Ｃ１−６アルキル−カルボニル；Ｃ３−６シクロアルキル−カルボニル；Ｃ３−６シクロアルキル−Ｃ１−６アルキル−カルボニル；シアノ−Ｃ１−６アルキル−カルボニル；ヒドロキシ−Ｃ１−６アルキル−カルボニル；Ｃ１−６アルコキシ−Ｃ１−６アルキル−カルボニル；Ｎ−シアノ−アミノカルボニル；Ｎ−シアノ−Ｎ−Ｃ１−６アルキル−アミノカルボニル；Ｎ−Ｃ１−６アルキル−アセトイミドアミジル；Ｎ，Ｎ’−ジ−Ｃ１−６アルキル−アセトイミドアミジル；Ｎ’−シアノ−Ｎ−Ｃ１−６アルキル−アセトイミドアミジル；Ｎ’−ヒドロキシ−アセトイミドアミジル；Ｎ’−Ｃ１−６アルコキシ−アセトイミドアミジル；Ｎ’−ヒドロキシ−Ｎ−Ｃ１−６アルキル−アセトイミドアミジル；Ｎ’−Ｃ１−６アルコキシ−Ｎ−Ｃ１−６アルキル−アセトイミドアミジル；２−ニトロ−１−Ｎ−Ｃ１−６アルキルアミノ−ビニル；ホルミル；Ｃ１−６アルキル−スルホニル；Ｃ３−６シクロアルキル−スルホニル；Ｃ３−６シクロアルキル−Ｃ１−６アルキル−スルホニル；Ｃ１−６アルキル−スルホニル−Ｃ１−６アルキル；アミノカルボニル；Ｎ−ヒドロキシ−アミノカルボニル；Ｎ−Ｃ１−６アルコキシ−アミノカルボニル；Ｎ−Ｃ１−６アルキル−アミノカルボニル；Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ−Ｃ１−６アルキル−アミノカルボニル；Ｎ−Ｃ１−６アルコキシ−Ｎ−Ｃ１−６アルキル−アミノカルボニル；Ｎ，Ｎ−ジ−Ｃ１−６アルキル−アミノカルボニル；アミノスルホニル；Ｎ−Ｃ１−６アルキル−アミノスルホニル；Ｎ，Ｎ−ジ−Ｃ１−６アルキル−アミノスルホニル；シアノ；Ｃ１−６アルキル−スルホニルアミノ；Ｃ１−６アルキル−スルホニルアミノ−Ｃ１−６アルキル；Ｎ−（Ｃ１−６アルキル−スルホニル）アミノカルボニル；Ｎ−（Ｃ１−６アルキル−スルホニル）−Ｎ−Ｃ１−６アルキル−アミノカルボニル；Ｎ−（Ｃ１−６アルキル−スルホニル）−アミノ−Ｃ１−６アルキル；ハロ−Ｃ１−６アルキル；ヘテロシクリル；又はヘテロアリール（ここで、該Ｃ１−６アルキル部分は、非置換であり得るか、又はハロで１回以上置換され得；そしてここで、該ヘテロシクリル、ヘテロアリール、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ３−６シクロアルケニル及びＣ３−６シクロアルキル−Ｃ１−６アルキル部分は、非置換であり得るか、又はＲｇで１回以上置換され得る）であるか；
あるいはＲｅと、Ｒ５及びＲ６のうちの１つとは、それらが結合している原子と一緒になって、−Ｏ−、−ＮＲａ−又は−Ｓ−より選択される１又は２個の追加のヘテロ原子を場合により含み得る４員、５員、６員又は７員環（これらは、Ｒｇで１回以上場合により置換され得る）を形成し得るか；
あるいはＲｃ及びＲｄのうちの１つと、Ｒ５及びＲ６のうちの１つとは、それらが結合している原子と一緒になって、−Ｏ−、−ＮＲａ−又は−Ｓ−より選択される追加のヘテロ原子を場合により含み得る４員、５員、６員又は７員環（これらは、Ｒｇで１回以上場合により置換され得る）を形成し得；
Ｒｆは：水素；Ｃ１−６アルキル；Ｃ３−６シクロアルキル；Ｃ３−６シクロアルキル−Ｃ１−６アルキル；Ｃ１−６アルコキシ−Ｃ１−６アルキル；又はヒドロキシ−Ｃ１−６アルキル（ここで、該Ｃ１−６アルキル及びＣ３−６シクロアルキル部分は、ハロで１回以上置換され得る）であるか；
あるいはＲｆ及びＲ３は、それらが結合している原子と一緒になって、Ｒｈで１回以上場合により置換され得る５員、６員又は７員環を形成し得；
Ｒｇは：Ｃ１−６アルキル；ハロ；オキソ；ヒドロキシ；アセチル；又はＣ１−６アルコキシ（ここで、該Ｃ１−６アルキル部分は、非置換であり得るか、又はハロで１回以上置換され得る）であり；そして
Ｒｈは、Ｃ１−６アルキル；ハロ；オキソ；ヒドロキシ；アセチル；又はＣ１−６アルコキシ（ここで、該Ｃ１−６アルキル部分は、非置換であり得るか、又はハロで１回以上置換され得る）であるか；
あるいはＲｈのうちの２つは、それらが結合している原子と一緒になって、−Ｏ−、−ＮＲａ−又は−Ｓ−より選択される追加のヘテロ原子を場合により含み得る４員、５員、６員又は７員環（これらは、Ｒｇで１回以上場合により置換され得る）を形成し得る］で示される化合物又はその薬学的に許容し得る塩を提供する。
【０１３０】
式Ｉの特定の実施態様において、Ａがヘテロ原子であるとき、Ｘは、−ＣＨ−である。
【０１３１】
式Ｉの特定の実施態様において、ｍは、０である。
【０１３２】
式Ｉの特定の実施態様において、ｍは、１である。
【０１３３】
式Ｉの特定の実施態様において、ｎは、０である。
【０１３４】
式Ｉの特定の実施態様において、ｎは、１である。
【０１３５】
式Ｉの特定の実施態様において、ｐは、０〜２である。
【０１３６】
式Ｉの特定の実施態様において、ｐは、０又は１である。
【０１３７】
式Ｉの特定の実施態様において、ｐは、０である。
【０１３８】
式Ｉの特定の実施態様において、ｐは、１である。
【０１３９】
式Ｉの特定の実施態様において、ｐは、２である。
【０１４０】
式Ｉの特定の実施態様において、ｐは、３である。
【０１４１】
式Ｉの特定の実施態様において、ｑは、１である。
【０１４２】
式Ｉの特定の実施態様において、ｑは、２である。
【０１４３】
式Ｉの特定の実施態様において、ｒは、１である。
【０１４４】
式Ｉの特定の実施態様において、ｒは、２である。
【０１４５】
式Ｉの特定の実施態様において、ｒは、３である。
【０１４６】
式Ｉの特定の実施態様において、ｔは、０〜３である。
【０１４７】
式Ｉの特定の実施態様において、ｔは、０である。
【０１４８】
式Ｉの特定の実施態様において、ｔは、１である。
【０１４９】
式Ｉの特定の実施態様において、ｔは、２である。
【０１５０】
式Ｉの特定の実施態様において、ｔは、３である。
【０１５１】
式Ｉの特定の実施態様において、Ａは：結合；−ＣＨ２−；−Ｃ（Ｏ）−；−ＮＲａ−；−Ｏ−；−Ｓ−；又は−ＳＯ２−である。
【０１５２】
式Ｉの特定の実施態様において、Ａは：結合；−ＮＲａ−；−Ｏ−；又は−Ｓ−である。
【０１５３】
式Ｉの特定の実施態様において、Ａは：結合；−ＮＲａ−；又は−Ｏ−である。
【０１５４】
式Ｉの特定の実施態様において、Ａは、結合である。
【０１５５】
式Ｉの特定の実施態様において、Ａは、−ＣＨ２−である。
【０１５６】
式Ｉの特定の実施態様において、Ａは、−Ｃ（Ｏ）−である。
【０１５７】
式Ｉの特定の実施態様において、Ａは、−ＮＲａ−である。
【０１５８】
式Ｉの特定の実施態様において、Ａは、−Ｏ−である。
【０１５９】
式Ｉの特定の実施態様において、Ａは、−Ｓ−である。
【０１６０】
式Ｉの特定の実施態様において、Ａは、−ＳＯ２−である。
【０１６１】
式Ｉの特定の実施態様において、Ａは：−Ｃ（Ｏ）ＮＲａ−（ＣＨ２）−である。
【０１６２】
式Ｉの特定の実施態様において、Ａは：−（ＣＨ２）ｔ−ＮＲａＣ（Ｏ）−である。
【０１６３】
式Ｉの特定の実施態様において、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３及びＸ４のうちの１つ又は２つは、Ｎであり、そしてその他は、ＣＲｅである。
【０１６４】
式Ｉの特定の実施態様において、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３及びＸ４のうちの３つは、ＣＲｂであり、そしてその他は、Ｎである。
【０１６５】
式Ｉの特定の実施態様において、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３及びＸ４は、ＣＲｂである。
【０１６６】
式Ｉの特定の実施態様において、Ｘ１は、Ｎであり、そしてＸ２、Ｘ３及びＸ４は、ＣＲｂである。
【０１６７】
式Ｉの特定の実施態様において、Ｘ２は、Ｎであり、そしてＸ１、Ｘ３及びＸ４は、ＣＲｂである。
【０１６８】
式Ｉの特定の実施態様において、Ｘ１及びＸ４は、Ｎであり、そしてＸ２及びＸ３は、ＣＲｂである。
【０１６９】
式Ｉの特定の実施態様において、Ｘ２及びＸ３は、Ｎであり、そしてＸ１及びＸ４は、ＣＲｂである。
【０１７０】
式Ｉの特定の実施態様において、Ｘ１及びＸ２は、Ｎであり、そしてＸ３及びＸ４は、ＣＲｂである。
【０１７１】
式Ｉの特定の実施態様において、Ｙは、−Ｏ−、−ＣＲｃＲｄ−又は−ＮＲｅ−である。
【０１７２】
式Ｉの特定の実施態様において、Ｙは、−ＣＲｃＲｄ−又は−ＮＲｅ−である。
【０１７３】
式Ｉの特定の実施態様において、Ｙは、−Ｏ−である。
【０１７４】
式Ｉの特定の実施態様において、Ｙは、−Ｓ−である。
【０１７５】
式Ｉの特定の実施態様において、Ｙは、−ＳＯ２−である。
【０１７６】
式Ｉの特定の実施態様において、Ｙは、−ＣＲｃＲｄ−である。
【０１７７】
式Ｉの特定の実施態様において、Ｙは、−ＮＲｅ−である。
【０１７８】
式Ｉの特定の実施態様において、Ｚは、ＣＨである。
【０１７９】
式Ｉの特定の実施態様において、Ｚは、Ｎである。
【０１８０】
式Ｉの特定の実施態様において、Ｇは、−ＮＲｆ−である。
【０１８１】
式Ｉの特定の実施態様において、Ｇは、−Ｏ−である。
【０１８２】
式Ｉの特定の実施態様において、各Ｒ１は、独立して：Ｃ１−６アルキル；ハロ；Ｃ１−６アルコキシ；シアノ；ハロ−Ｃ１−６アルキル；又はハロ−Ｃ１−６アルコキシである。
【０１８３】
式Ｉの特定の実施態様において、Ｒ１ａは、水素である。
【０１８４】
式Ｉの特定の実施態様において、Ｒ１ａは、Ｃ１−６アルキルである。
【０１８５】
式Ｉの特定の実施態様において、Ｒ２ａは、水素である。
【０１８６】
式Ｉの特定の実施態様において、Ｒ２ａは、Ｃ１−６アルキルである。
【０１８７】
式Ｉの特定の実施態様において、Ｒ１ｂは、水素である。
【０１８８】
式Ｉの特定の実施態様において、Ｒ１ｂは、Ｃ１−６アルキルである。
【０１８９】
式Ｉの特定の実施態様において、Ｒ２ｂは、水素である。
【０１９０】
式Ｉの特定の実施態様において、Ｒ２ｂは、Ｃ１−６アルキルである。
【０１９１】
式Ｉの特定の実施態様において、Ｒ３は、水素である。
【０１９２】
式Ｉの特定の実施態様において、Ｒ３は、Ｃ１−６アルキルである。
【０１９３】
式Ｉの特定の実施態様において、Ｒ３は、ハロ−Ｃ１−６アルキルである。
【０１９４】
式Ｉの特定の実施態様において、Ｒ３は、Ｃ３−６シクロアルキルである。
【０１９５】
式Ｉの特定の実施態様において、Ｒ３は、Ｃ３−６シクロアルキル−Ｃ１−６アルキルである。
【０１９６】
式Ｉの特定の実施態様において、Ｒ３は、Ｃ１−６アルコキシ−Ｃ１−６アルキルである。
【０１９７】
式Ｉの特定の実施態様において、Ｒ３は、ヒドロキシ−Ｃ１−６アルキルである。
【０１９８】
式Ｉの特定の実施態様において、各Ｒ４は、独立して：Ｃ１−６アルキル；ハロ；又はハロ−Ｃ１−６アルキルである。
【０１９９】
式Ｉの特定の実施態様において、Ｒ４は、Ｃ１−６アルキルである。
【０２００】
式Ｉの特定の実施態様において、Ｒ４は、ハロである。
【０２０１】
式Ｉの特定の実施態様において、Ｒ４は、Ｃ１−６アルコキシである。
【０２０２】
式Ｉの特定の実施態様において、Ｒ４は、シアノである。
【０２０３】
式Ｉの特定の実施態様において、Ｒ４は、ハロ−Ｃ１−６アルキルである。
【０２０４】
式Ｉの特定の実施態様において、各Ｒ４は、独立して：フルオロ；クロロ；又はトリフルオロメチルである。
【０２０５】
式Ｉの特定の実施態様において、Ｒ５は：水素又はＣ１−６アルキルである。
【０２０６】
式Ｉの特定の実施態様において、Ｒ５は、水素である。
【０２０７】
式Ｉの特定の実施態様において、Ｒ５は、Ｃ１−６アルキルである。
【０２０８】
式Ｉの特定の実施態様において、Ｒ５は、ハロである。
【０２０９】
式Ｉの特定の実施態様において、Ｒ６は：水素；ハロ；オキソ；ヒドロキシ；又はＣ１−６アルキル（これは、非置換であり得るか、又はハロ若しくはオキソで１回以上置換され得る）である。
【０２１０】
式Ｉの特定の実施態様において、Ｒ６は：水素；ハロ；又はＣ１−６アルキルである。
【０２１１】
式Ｉの特定の実施態様において、Ｒ６は：水素；Ｃ１−６アルキル；又はハロである。
【０２１２】
式Ｉの特定の実施態様において、Ｒ６は：水素；又はＣ１−６アルキルである。
【０２１３】
式Ｉの特定の実施態様において、Ｒ６は、水素である。
【０２１４】
式Ｉの特定の実施態様において、Ｒ６は、Ｃ１−６アルキルである。
【０２１５】
式Ｉの特定の実施態様において、Ｒ６は、ハロである。
【０２１６】
式Ｉの特定の実施態様において、Ｒ６は、オキソである。
【０２１７】
式Ｉの特定の実施態様において、Ｒ５及びＲ６それらが結合している原子と一緒になって、４員、５員、６員又は７員環を形成する。
【０２１８】
式Ｉの特定の実施態様において、Ｒａは、水素である。
【０２１９】
式Ｉの特定の実施態様において、Ｒａは、Ｃ１−６アルキルである。
【０２２０】
式Ｉの特定の実施態様において、Ｒｂは、水素である。
【０２２１】
式Ｉの特定の実施態様において、Ｒｂは、Ｃ１−６アルキルである。
【０２２２】
式Ｉの特定の実施態様において、Ｒｂは、ハロである。
【０２２３】
式Ｉの特定の実施態様において、Ｒｂは、Ｃ１−６アルコキシである。
【０２２４】
式Ｉの特定の実施態様において、Ｒｂは、シアノである。
【０２２５】
式Ｉの特定の実施態様において、Ｒｂは、ハロ−Ｃ１−６アルキル．
【０２２６】
式Ｉの特定の実施態様において、各Ｒｂは、独立して：水素；フルオロ；クロロ；又はトリフルオロメチルである。
【０２２７】
式Ｉの特定の実施態様において、各Ｒｂは、独立して：水素；Ｃ１−６アルキル；又はハロである。
【０２２８】
式Ｉの特定の実施態様において、各Ｒｂは、独立して：水素；又はハロである。
【０２２９】
式Ｉの特定の実施態様において、各Ｒｂは、独立して：水素；又はフルオロである。
【０２３０】
式Ｉの特定の実施態様において、各Ｒｃは、独立して：水素；又はＣ１−６アルキルである。
【０２３１】
式Ｉの特定の実施態様において、Ｒｃは、水素である。
【０２３２】
式Ｉの特定の実施態様において、Ｒｃは、Ｃ１−６アルキルである。
【０２３３】
式Ｉの特定の実施態様において、Ｒｃは、ハロである。
【０２３４】
式Ｉの特定の実施態様において、Ｒｄは：水素；Ｃ１−６アルキル；Ｃ３−６シクロアルキル；Ｃ３−６シクロアルキル−Ｃ１−６アルキル；ハロ；Ｃ１−６アルキル−カルボニル；Ｃ３−６シクロアルキル−カルボニル；Ｃ３−６シクロアルキル−Ｃ１−６アルキル−カルボニル；Ｃ１−６アルキル−スルホニル；Ｃ３−６シクロアルキル−スルホニル；Ｃ３−６シクロアルキル−Ｃ１−６アルキル−スルホニル；アミノカルボニル；Ｎ−Ｃ１−６アルキル−アミノカルボニル；Ｎ，Ｎ−ジ−Ｃ１−６アルキル−アミノカルボニル；アミノスルホニル；Ｎ−Ｃ１−６アルキル−アミノスルホニル；Ｎ，Ｎ−ジ−Ｃ１−６アルキル−アミノスルホニル；シアノ；Ｃ１−６アルコキシ；Ｃ１−６アルキル−スルホニルアミノ；アミノ；Ｎ−Ｃ１−６アルキル−アミノ；Ｎ，Ｎ−ジ−Ｃ１−６アルキル−アミノ；ハロ−Ｃ１−６アルキル；又はヒドロキシル（ここで、該Ｃ１−６アルキル部分は、非置換であり得るか、又はハロで１回以上置換され得；そしてここで、該Ｃ３−６シクロアルキル、及びＣ３−６シクロアルキル−Ｃ１−６アルキル部分は、非置換であり得るか、又はＲｇで１回以上置換され得る）である。
【０２３５】
式Ｉの特定の実施態様において、Ｒｄは、水素である。
【０２３６】
式Ｉの特定の実施態様において、Ｒｄは、Ｃ１−６アルキルである。
【０２３７】
式Ｉの特定の実施態様において、Ｒｄは、Ｃ３−６シクロアルキル（これは、非置換であり得るか、又はＲｇで１回以上置換され得る）である。
【０２３８】
式Ｉの特定の実施態様において、Ｒｄは、Ｃ３−６シクロアルキル−Ｃ１−６アルキル（これは、非置換であり得るか、又はＲｇで１回以上置換され得る）である。
【０２３９】
式Ｉの特定の実施態様において、Ｒｄは、ハロである。
【０２４０】
式Ｉの特定の実施態様において、Ｒｄは、Ｃ１−６アルキル−カルボニルである。
【０２４１】
式Ｉの特定の実施態様において、Ｒｄは、Ｃ３−６シクロアルキル−カルボニル（ここで、該  Ｃ３−６シクロアルキル部分は、非置換であり得るか、又はＲｇで１回以上置換され得る）である。
【０２４２】
式Ｉの特定の実施態様において、Ｒｄは、Ｃ３−６シクロアルキル−Ｃ１−６アルキル−カルボニル（ここで、該Ｃ３−６シクロアルキル−Ｃ１−６アルキル部分は、非置換であり得るか、又はＲｇで１回以上置換され得る）である。
【０２４３】
式Ｉの特定の実施態様において、Ｒｄは、Ｃ１−６アルキル−スルホニルである。
【０２４４】
式Ｉの特定の実施態様において、Ｒｄは、Ｃ３−６シクロアルキル−スルホニルである。
【０２４５】
式Ｉの特定の実施態様において、Ｒｄは、Ｃ３−６シクロアルキル−Ｃ１−６アルキル−スルホニルである。
【０２４６】
式Ｉの特定の実施態様において、Ｒｄは、アミノカルボニルである。
【０２４７】
式Ｉの特定の実施態様において、Ｒｄは、Ｎ−Ｃ１−６アルキル−アミノカルボニルである。
【０２４８】
式Ｉの特定の実施態様において、Ｒｄは、Ｎ，Ｎ−ジ−Ｃ１−６アルキル−アミノカルボニルである。
【０２４９】
式Ｉの特定の実施態様において、Ｒｄは、アミノスルホニルである。
【０２５０】
式Ｉの特定の実施態様において、Ｒｄは、Ｎ−Ｃ１−６アルキル−アミノスルホニルである。
【０２５１】
式Ｉの特定の実施態様において、Ｒｄは、Ｎ，Ｎ−ジ−Ｃ１−６アルキル−アミノスルホニルである。
【０２５２】
式Ｉの特定の実施態様において、Ｒｄは、シアノである。
【０２５３】
式Ｉの特定の実施態様において、Ｒｄは、Ｃ１−６アルコキシである。
【０２５４】
式Ｉの特定の実施態様において、Ｒｄは、Ｃ１−６アルキル−スルホニルアミノである。
【０２５５】
式Ｉの特定の実施態様において、Ｒｄは、アミノである。
【０２５６】
式Ｉの特定の実施態様において、Ｒｄは、Ｎ−Ｃ１−６アルキル−アミノである。
【０２５７】
式Ｉの特定の実施態様において、Ｒｄは、Ｎ，Ｎ−ジ−Ｃ１−６アルキル−アミノである。
【０２５８】
式Ｉの特定の実施態様において、Ｒｄは、ハロ−Ｃ１−６アルキルである。
【０２５９】
式Ｉの特定の実施態様において、Ｒｄは、ヒドロキシである。
【０２６０】
式Ｉの特定の実施態様において、Ｒｄは、Ｃ３−６シクロアルケニル（これは、非置換であり得るか、又はＲｇで１回以上置換され得る）である。
【０２６１】
式Ｉの特定の実施態様において、Ｒｄは、シアノ−Ｃ１−６アルキル−カルボニルである。
【０２６２】
式Ｉの特定の実施態様において、Ｒｄは、ヒドロキシ−Ｃ１−６アルキル−カルボニルである。
【０２６３】
式Ｉの特定の実施態様において、Ｒｄは、Ｃ１−６アルコキシ−Ｃ１−６アルキル−カルボニルである。
【０２６４】
式Ｉの特定の実施態様において、Ｒｄは、カルボキシである。
【０２６５】
式Ｉの特定の実施態様において、Ｒｄは、Ｎ−シアノ−アミノカルボニルである。
【０２６６】
式Ｉの特定の実施態様において、Ｒｄは、Ｎ−シアノ−Ｎ−Ｃ１−６アルキル−アミノカルボニルである。
【０２６７】
式Ｉの特定の実施態様において、Ｒｄは、Ｎ−Ｃ１−６アルキル−アセトイミドアミジルである。
【０２６８】
式Ｉの特定の実施態様において、Ｒｄは、Ｎ，Ｎ’−ジ−Ｃ１−６アルキル−アセトイミドアミジルである。
【０２６９】
式Ｉの特定の実施態様において、Ｒｄは、Ｎ’−シアノ−Ｎ−Ｃ１−６アルキル−アセトイミドアミジルである。
【０２７０】
式Ｉの特定の実施態様において、Ｒｄは、Ｎ’−ヒドロキシ−アセトイミドアミジルである。
【０２７１】
式Ｉの特定の実施態様において、Ｒｄは、Ｎ’−Ｃ１−６アルコキシ−アセトイミドアミジルである。
【０２７２】
式Ｉの特定の実施態様において、Ｒｄは、Ｎ’−ヒドロキシ−Ｎ−Ｃ１−６アルキル−アセトイミドアミドである。
【０２７３】
式Ｉの特定の実施態様において、Ｒｄは、Ｎ’−Ｃ１−６アルコキシ−Ｎ−Ｃ１−６アルキル−アセトイミドアミジルである。
【０２７４】
式Ｉの特定の実施態様において、Ｒｄは、２−ニトロ−１−Ｎ−Ｃ１−６アルキルアミノ−ビニルである。
【０２７５】
式Ｉの特定の実施態様において、Ｒｄは、Ｃ１−６アルキル−スルホニル−Ｃ１−６アルキルである。
【０２７６】
式Ｉの特定の実施態様において、Ｒｄは、Ｎ−ヒドロキシ−アミノカルボニルである。  
【０２７７】
式Ｉの特定の実施態様において、Ｒｄは、Ｎ−Ｃ１−６アルコキシ−アミノカルボニルである。
【０２７８】
式Ｉの特定の実施態様において、Ｒｄは、Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ−Ｃ１−６アルキル−アミノカルボニルである。
【０２７９】
式Ｉの特定の実施態様において、Ｒｄは、Ｎ−Ｃ１−６アルコキシ−Ｎ−Ｃ１−６アルキル−アミノカルボニルド（aminocarbonyld）である。
【０２８０】
式Ｉの特定の実施態様において、Ｒｄは、Ｎ−Ｃ１−６アルキル−スルホニルアミノカルボニルである。
【０２８１】
式Ｉの特定の実施態様において、Ｒｄは、Ｎ−（Ｃ１−６アルキル−スルホニル）−Ｎ−Ｃ１−６アルキル−アミノカルボニルである。
【０２８２】
式Ｉの特定の実施態様において、Ｒｄは、ヘテロシクリル（これは、非置換であり得るか、又はＲｇで１回以上置換され得る）である。
【０２８３】
Ｒｄがヘテロシクリルである式Ｉの実施態様において、かかるヘテロシクリルは、オキセタニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、アゼピニル又はピペラジニル（これらの各々は、非置換であり得るか、又はＲｇで１回以上置換され得る）であり得る。
【０２８４】
式Ｉの特定の実施態様において、Ｒｄは、ヘテロアリール（これは、非置換であり得るか、又はＲｇで１回以上置換され得る）である。
【０２８５】
Ｒｄがヘテロアリールである式Ｉの実施態様において、かかるヘテロアリールは、ピリジニル、ピリミジニル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル（pyrazoyl）、トリアゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル又はテトラゾリル（これらの各々は、非置換であり得るか、又はＲｇで１回以上置換され得る）であり得る。
【０２８６】
Ｒｄがヘテロアリールである式Ｉの実施態様において、かかるヘテロアリールは、イミダゾリル、ピラゾイル（pyrazoyl）、トリアゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル又はテトラゾリル（これらの各々は、非置換であり得るか、又はＲｇで１回以上置換され得る）であり得る。
【０２８７】
式Ｉの特定の実施態様において、Ｒｃ及びＲｄは、それらが結合している原子と一緒になって、４員、５員、６員又は７員環を形成する。
【０２８８】
式Ｉの特定の実施態様において、Ｒｃ及びＲｄは、それらが結合している原子と一緒になって、４員環を形成する。
【０２８９】
式Ｉの特定の実施態様において、Ｒｃ及びＲｄは、それらが結合している原子と一緒になって、５員環を形成する。
【０２９０】
式Ｉの特定の実施態様において、Ｒｃ及びＲｄは、それらが結合している原子と一緒になって、６員環を形成する。
【０２９１】
式Ｉの特定の実施態様において、Ｒｃ及びＲｄは、それらが結合している原子と一緒になって、７員環を形成する。
【０２９２】
式Ｉの特定の実施態様において、Ｒｅは：水素；Ｃ１−６アルキル；Ｃ３−６シクロアルキル；Ｃ３−６シクロアルキル−Ｃ１−６アルキル；Ｃ１−６アルキル−カルボニル；Ｃ３−６シクロアルキル−カルボニル；Ｃ３−６シクロアルキル−Ｃ１−６アルキル−カルボニル；Ｃ１−６アルキル−スルホニル；Ｃ３−６シクロアルキル−スルホニル；Ｃ３−６シクロアルキル−Ｃ１−６アルキル−スルホニル；アミノカルボニル；Ｎ−Ｃ１−６アルキル−アミノカルボニル；Ｎ，Ｎ−ジ−Ｃ１−６アルキル−アミノカルボニル；アミノスルホニル；Ｎ−Ｃ１−６アルキル−アミノスルホニル；又はＮ，Ｎ−ジ−Ｃ１−６アルキル−アミノスルホニル（ここで、該Ｃ１−６アルキル部分は、非置換であり得るか、又はハロで１回以上置換され得；そしてここで、該Ｃ３−６シクロアルキル、及びＣ３−６シクロアルキル−Ｃ１−６アルキル部分は、非置換であり得るか、又はＲｇで１回以上置換され得る）である。
【０２９３】
式Ｉの特定の実施態様において、Ｒｅは：Ｃ１−６アルキル−カルボニル；Ｃ３−６シクロアルキル−カルボニル；Ｃ３−６シクロアルキル−Ｃ１−６アルキル−カルボニル；Ｃ１−６アルキル−スルホニル；Ｃ３−６シクロアルキル−スルホニル；Ｃ３−６シクロアルキル−Ｃ１−６アルキル−スルホニル；アミノカルボニル；Ｎ−Ｃ１−６アルキル−アミノカルボニル；又はＮ，Ｎ−ジ−Ｃ１−６アルキル−アミノカルボニル；アミノスルホニル；Ｎ−Ｃ１−６アルキル−アミノスルホニル；又はＮ，Ｎ−ジ−Ｃ１−６アルキル−アミノスルホニル（ここで、該Ｃ３−６シクロアルキル、及びＣ３−６シクロアルキル−Ｃ１−６アルキル部分は、それぞれ非置換であり得るか、又はＲｇで１回以上置換され得る）である。
【０２９４】
式Ｉの特定の実施態様において、Ｒｅは：Ｃ１−６アルキル−カルボニル；Ｃ３−６シクロアルキル−カルボニル；Ｃ３−６シクロアルキル−Ｃ１−６アルキル−カルボニル；Ｃ１−６アルキル−スルホニル；Ｃ３−６シクロアルキル−スルホニル；又はＣ３−６シクロアルキル−Ｃ１−６アルキル−スルホニル（ここで、該Ｃ３−６シクロアルキル、及びＣ３−６シクロアルキル−Ｃ１−６アルキル部分は、それぞれ非置換であり得るか、又はＲｇで１回以上置換され得る）である。
【０２９５】
式Ｉの特定の実施態様において、Ｒｅは：Ｃ１−６アルキル−カルボニル；Ｃ３−６シクロアルキル−カルボニル；又はＣ３−６シクロアルキル−Ｃ１−６アルキル−カルボニル（ここで、該Ｃ３−６シクロアルキル、及びＣ３−６シクロアルキル−Ｃ１−６アルキル部分は、それぞれ非置換であり得るか、又はＲｇで１回以上置換され得る）である。
【０２９６】
式Ｉの特定の実施態様において、Ｒｅは、水素である。
【０２９７】
式Ｉの特定の実施態様において、Ｒｅは、Ｃ１−６アルキルである。
【０２９８】
式Ｉの特定の実施態様において、Ｒｅは、Ｃ３−６シクロアルキル（これは、非置換であり得るか、又はＲｅで１回以上置換され得る）である。
【０２９９】
式Ｉの特定の実施態様において、Ｒｅは、Ｃ３−６シクロアルキル−Ｃ１−６アルキルである。
【０３００】
式Ｉの特定の実施態様において、Ｒｅは、Ｃ１−６アルキル−カルボニルである。
【０３０１】
式Ｉの特定の実施態様において、Ｒｅは、Ｃ３−６シクロアルキル−カルボニルである。
【０３０２】
式Ｉの特定の実施態様において、Ｒｅは、Ｃ３−６シクロアルキル−Ｃ１−６アルキル−カルボニルである。
【０３０３】
式Ｉの特定の実施態様において、Ｒｅは、Ｃ１−６アルキル−スルホニルである。
【０３０４】
式Ｉの特定の実施態様において、Ｒｅは、Ｃ３−６シクロアルキル−スルホニルである。
【０３０５】
式Ｉの特定の実施態様において、Ｒｅは、Ｃ３−６シクロアルキル−Ｃ１−６アルキル−スルホニルである。
【０３０６】
式Ｉの特定の実施態様において、Ｒｅは、アミノカルボニルである。
【０３０７】
式Ｉの特定の実施態様において、Ｒｅは、Ｎ−Ｃ１−６アルキル−アミノカルボニルである。
【０３０８】
式Ｉの特定の実施態様において、Ｒｅは、Ｎ，Ｎ−ジ−Ｃ１−６アルキル−アミノカルボニルである。
【０３０９】
式Ｉの特定の実施態様において、Ｒｅは、アミノスルホニルである。
【０３１０】
式Ｉの特定の実施態様において、Ｒｅは、Ｎ−Ｃ１−６アルキル−アミノスルホニルである。
【０３１１】
式Ｉの特定の実施態様において、Ｒｅは、Ｎ，Ｎ−ジ−Ｃ１−６アルキル−アミノスルホニルである。
【０３１２】
式Ｉの特定の実施態様において、Ｒは、Ｃ３−６シクロアルケニルである。
【０３１３】
式Ｉの特定の実施態様において、Ｒｅは、シアノ−Ｃ１−６アルキル−カルボニルである。
【０３１４】
式Ｉの特定の実施態様において、Ｒは、ヒドロキシ−Ｃ１−６アルキル−カルボニルである。
【０３１５】
式Ｉの特定の実施態様において、Ｒｅは、Ｃ１−６アルコキシ−Ｃ１−６アルキル−カルボニルである。
【０３１６】
式Ｉの特定の実施態様において、Ｒｅは、Ｎ−シアノ−アミノカルボニルである。
【０３１７】
式Ｉの特定の実施態様において、Ｒｅは、Ｎ−シアノ−Ｎ−Ｃ１−６アルキル−アミノカルボニルである。
【０３１８】
式Ｉの特定の実施態様において、Ｒｅは、Ｎ−Ｃ１−６アルキル−アセトイミドアミジルである。
【０３１９】
式Ｉの特定の実施態様において、Ｒｅは、Ｎ，Ｎ’−ジ−Ｃ１−６アルキル−アセトイミドアミジルである。
【０３２０】
式Ｉの特定の実施態様において、Ｒｅは、Ｎ’−シアノ−Ｎ−Ｃ１−６アルキル−アセトイミドアミジルである。
【０３２１】
式Ｉの特定の実施態様において、Ｒｅは、Ｎ’−ヒドロキシ−アセトイミドアミジルである。
【０３２２】
式Ｉの特定の実施態様において、Ｒｅは、Ｎ’−Ｃ１−６アルコキシ−アセトイミドアミジルである。
【０３２３】
式Ｉの特定の実施態様において、Ｒｅは、Ｎ’−ヒドロキシ−Ｎ−Ｃ１−６アルキル−アセトイミドアミジルである。
【０３２４】
式Ｉの特定の実施態様において、Ｒｅは、Ｎ’−Ｃ１−６アルコキシ−Ｎ−Ｃ１−６アルキル−アセトイミドアミジルである。
【０３２５】
式Ｉの特定の実施態様において、Ｒｅは、２−ニトロ−１−Ｎ−Ｃ１−６アルキルアミノ−ビニルである。
【０３２６】
式Ｉの特定の実施態様において、Ｒｅは、Ｃ１−６アルキル−スルホニル−Ｃ１−６アルキルである。
【０３２７】
式Ｉの特定の実施態様において、Ｒｅは、Ｎ−ヒドロキシ−アミノカルボニルである。
【０３２８】
式Ｉの特定の実施態様において、Ｒｅは、Ｎ−Ｃ１−６アルコキシ−アミノカルボニルである。
【０３２９】
式Ｉの特定の実施態様において、Ｒｅは、Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ−Ｃ１−６アルキル−アミノカルボニルである。
【０３３０】
式Ｉの特定の実施態様において、Ｒｅは、Ｎ−Ｃ１−６アルコキシ−Ｎ−Ｃ１−６アルキル−アミノカルボニルである。
【０３３１】
式Ｉの特定の実施態様において、Ｒｅは、Ｃ１−６アルキル−スルホニルアミノ−Ｃ１−６アルキルである。
【０３３２】
式Ｉの特定の実施態様において、Ｒｅは、Ｎ−（Ｃ１−６アルキル−スルホニル）アミノカルボニルである。
【０３３３】
式Ｉの特定の実施態様において、Ｒｅは、Ｎ−（Ｃ１−６アルキル−スルホニル）−Ｎ−Ｃ１−６アルキル−アミノカルボニルである。
【０３３４】
式Ｉの特定の実施態様において、Ｒｅは、ヘテロシクリル（これは、非置換であり得るか、又はＲｇで１回以上置換され得る）である。
【０３３５】
式Ｉの特定の実施態様において、Ｒｅは、ヘテロアリール（これは、非置換であり得るか、又はＲｇで１回以上置換され得る）である。
【０３３６】
Ｒｅがヘテロアリールである式Ｉの実施態様において、かかるヘテロアリールは、ピリジニル、ピリミジニル、ピロリル（pyrolyl）、イミダゾリル、ピラゾイル（pyrazoyl）、トリアゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル又はテトラゾリル（これらの各々は、非置換であり得るか、又はＲｇで１回以上置換され得る）であり得る。
【０３３７】
Ｒｅがヘテロアリールである式Ｉの実施態様において、かかるヘテロアリールは、イミダゾリル、ピラゾイル（pyrazoyl）、トリアゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル又はテトラゾリル、（これらの各々は、非置換であり得るか、又はＲｇで１回以上置換され得る）であり得る。
【０３３８】
式Ｉの特定の実施態様において、Ｒｅは、アセチルである。
【０３３９】
式Ｉの特定の実施態様において、Ｒｅは、メタンスルホニルである。
【０３４０】
式Ｉの特定の実施態様において、Ｒｅは、シクロプロピルカルボニルである。
【０３４１】
式Ｉの特定の実施態様において、Ｒｅと、Ｒ５及びＲ６のうちの１つとは、それらが結合している原子と一緒になって、４員、５員、６員又は７員環を形成する。
【０３４２】
式Ｉの特定の実施態様において、Ｒｅと、Ｒ５及びＲ６のうちの１つとは、それらが結合している原子と一緒になって、４員環を形成する。
【０３４３】
式Ｉの特定の実施態様においてＲｅと、Ｒ５及びＲ６のうちの１つとは、それらが結合している原子と一緒になって、５員環を形成する。
【０３４４】
式Ｉの特定の実施態様において、Ｒｅと、Ｒ５及びＲ６のうちの１つとは、それらが結合している原子と一緒になって、６員環を形成する。
【０３４５】
式Ｉの特定の実施態様において、Ｒｅと、Ｒ５及びＲ６のうちの１つとは、それらが結合している原子と一緒になって、７員環を形成する。
【０３４６】
式Ｉの特定の実施態様において、Ｒｃ及びＲｄのうちの１つと、Ｒ５及びＲ６のうちの１つとは、それらが結合している原子と一緒になって、４員、５員、６員又は７員環を形成する。
【０３４７】
式Ｉの特定の実施態様において、Ｒｃ及びＲｄのうちの１つと、Ｒ５及びＲ６のうちの１つとは、それらが結合している原子と一緒になって、４員環を形成する。
【０３４８】
式Ｉの特定の実施態様において、Ｒｃ及びＲｄのうちの１つと、Ｒ５及びＲ６のうちの１つとは、それらが結合している原子と一緒になって、５員環を形成する。
【０３４９】
式Ｉの特定の実施態様において、Ｒｃ及びＲｄのうちの１つと、Ｒ５及びＲ６のうちの１つとは、それらが結合している原子と一緒になって、６員環を形成する。
【０３５０】
式Ｉの特定の実施態様において、Ｒｃ及びＲｄのうちの１つと、Ｒ５及びＲ６のうちの１つとは、それらが結合している原子と一緒になって、７員環を形成する。
【０３５１】
式Ｉの特定の実施態様において、Ｒｇは、Ｃ１−６アルキルである。
【０３５２】
式Ｉの特定の実施態様において、Ｒｇは、ハロである。
【０３５３】
式Ｉの特定の実施態様において、Ｒｇは、Ｃ１−６アルコキシである。
【０３５４】
式Ｉの特定の実施態様において、Ｒｇは、ハロ−Ｃ１−６アルキルである。
【０３５５】
式Ｉの特定の実施態様において、Ｒｇは、オキソである。
【０３５６】
式Ｉの特定の実施態様において、Ｒｇは、ヒドロキシである。
【０３５７】
式Ｉの特定の実施態様において、Ｒｇは、アセチルである。
【０３５８】
式Ｉの特定の実施態様において、Ｒｈは、Ｃ１−６アルキルである。
【０３５９】
式Ｉの特定の実施態様において、Ｒｈは、ハロである。
【０３６０】
式Ｉの特定の実施態様において、Ｒｈは、Ｃ１−６アルコキシである。
【０３６１】
式Ｉの特定の実施態様において、Ｒｈは、ハロ−Ｃ１−６アルキルである。
【０３６２】
式Ｉの特定の実施態様において、Ｒｈは、オキソである。
【０３６３】
式Ｉの特定の実施態様において、Ｒｈは、ヒドロキシである。
【０３６４】
式Ｉの特定の実施態様において、Ｒｈは、アセチルである。
【０３６５】
式Ｉの特定の実施態様において、主題化合物は、式ＩＩ：
【化１４】
2016510781.tif 000016
［式中、ｍ、ｎ、ｐ、ｑ、ｒ、Ａ、Ｘ３、Ｘ４、Ｙ、Ｚ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６及びＲｆは、本明細書に定義されたとおりである］で示される化合物であり得る。
【０３６６】
式Ｉの特定の実施態様において、主題化合物は、式ＩＩＩ：
【化１５】
2016510781.tif 000017
［式中、ｍ、ｎ、ｐ、ｑ、ｒ、Ａ、Ｘ３、Ｘ４、Ｙ、Ｚ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５及びＲ６は、本明細書に定義されたとおりである］で示される化合物であり得る。
【０３６７】
式Ｉの特定の実施態様において、主題化合物は、式ＩＶ：
【化１６】
2016510781.tif 000018
［式中、
ｓは、０、１又は２であり；
ｕは、０〜４であり；そして
ｍ、ｎ、ｐ、ｑ、ｒ、Ａ、Ｘ３、Ｘ４、Ｙ、Ｚ、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６及びＲｈは、本明細書に定義されたとおりである］で示される化合物であり得る。
【０３６８】
方法
本発明はまた、ＲＯＲｃ受容体が介在するか又は別様に関連する疾患又は状態を処置するための方法であって、それを必要としている被験体に有効量の本発明の化合物を投与することを含む、方法を提供する。
【０３６９】
疾患は、関節リウマチ又は変形性関節症のような関節炎であり得る。
【０３７０】
疾患は、喘息又はＣＯＰＤであり得る。
【０３７１】
本発明はまた、治療活性物質としての使用のための、式（Ｉ）による化合物を提供する。
【０３７２】
本発明はまた、関節炎の治療又は予防のための、式（Ｉ）による化合物の使用を提供する。
【０３７３】
本発明はまた、関節炎の治療又は予防のための、式（Ｉ）による化合物を提供する。
【０３７４】
本発明はまた、関節炎の治療又は予防用の医薬の製造のための、式（Ｉ）による化合物の使用を提供する。
【０３７５】
本発明の方法による代表的な化合物を、以下の実験的実施例に示す。
【０３７６】
合成
本発明の化合物は、以下に示し説明する例証的な合成反応スキームにおいて図示した様々な方法により調製されることができる。
【０３７７】
これらの化合物の調製において使用される出発物質及び試薬は、一般的に、商業的供給者、例えば、Aldrich Chemical Co.から入手可能であるか、又は参照文献、例えば、Fieser and Fieser's Reagents for Organic Synthesis; Wiley & Sons: New York, 1991, Volumes 1-15; Rodd’s Chemistry of Carbon Compounds, Elsevier Science Publishers, 1989, Volumes 1-5 and Supplementals;及びOrganic Reactions, Wiley & Sons: New York, 1991, Volumes 1-40に記載されている手順に従い、当業者に公知の方法によって調製される。下記の合成反応スキームは、本発明の化合物を合成できる数種の方法の単なる例示に過ぎず、様々な変更をこれらの合成反応スキームに加えることが可能であり、かつ様々な変更は、本出願に含まれる開示を参照することにより当業者に示唆されよう。
【０３７８】
合成反応スキームの出発物質及び中間体は、所望であれば、濾過、蒸留、結晶化、クロマトグラフィーなど含むがこれらに限定されない慣用の技術を使用して、単離及び精製することができる。かかる物質は、物理定数及びスペクトルデータを含む慣用の手段を使用して特徴付けることができる。
【０３７９】
そうではない旨の特定がない限り、本明細書に記載される反応は、不活性雰囲気下、大気圧にて、約−７８℃〜約１５０℃の反応温度範囲で、例えば約０℃〜約１２５℃、又は好都合には、およそ室温（又は周囲温度）、例えば約２０℃で、実施され得る。
【０３８０】
下記のスキームＡは、式Ｉ（式中、Ｒは、低級アルキルであり、かつ出現ごとに同じであっても異なっていてもよく、Ｘ−は、ハロ、スルホン酸、トリフラートなどのような対イオンであり、かつ、かつ出現ごとに同じであっても異なっていてもよく、そしてｍ、ｎ、ｐ、ｑ、ｒ、Ａ、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４、Ｙ、Ｚ、Ｒ１ａ、Ｒ２ａ、Ｒ１ｂ、Ｒ２ｂ、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６及びＲｆは、本明細書で定義されるとおりである）の具体的な化合物を調製するために利用可能な一つの合成手順を例示する。
【０３８１】
【化１７】
2016510781.tif 000019
【０３８２】
スキームＡの工程１において、イミダゾール−スルホニル）−アルキル−イミダゾリウム塩ａをアリールアミン化合物ｂと反応させて、イミダゾールスルファミド化合物ｃを形成する。工程１の反応は、アセトニトリルのような極性非プロトン溶媒中で実行し得る。特定の実施態様において、化合物ａの対イオンは、トリフラートであり得、そして基Ｒは、メチルであり得る。特定の実施態様において、化合物ａは、１，１’−スルホニルジイミダゾールのトリフルオロメタンスルホン酸メチルでの処理により調製し得る。
【０３８３】
工程２において、Ｎ−アルキル化反応を、イミダゾールスルファミド化合物ｃのアルキル化試薬ｄとの反応により実施して、イミダゾリウムスルファミド化合物ｅを与える。
【０３８４】
工程３において、イミダゾリウムスルファミド化合物ｅをアリールアミン化合物ｆと反応させて、スルファミド化合物ｇを生成し、これが本発明による式Ｉの化合物である。
【０３８５】
スキームＡの手順に対する多くの変形が可能であり、当業者にとっては自明であろう。本発明の化合物を生成するための具体的な詳細は、下記の実施例の欄で記載される。
【０３８６】
投与及び医薬組成物
本発明は、本発明の少なくとも１つの化合物、又は個々の異性体、異性体のラセミ混合物若しくは非ラセミ混合物、又はその薬学的に許容し得る塩若しくは溶媒和物を、少なくとも１つの薬学的に許容し得る担体、ならびに場合により他の治療成分及び／又は予防成分と一緒に含む、医薬組成物を包含する。
【０３８７】
一般的に、本発明の化合物は、治療有効量で、類似の有用性をもたらす薬剤について許容し得る任意の投与形態により投与される。適切な用量範囲は、処置される疾患の重篤度、被験体の年齢及び相対的な健康状態、使用する化合物の効力、投与の経路及び形態、投与が目的とする適応症、ならびに担当する医療従事者の選択及び経験のような数多くの要因に応じて、典型的には、１日当たり１〜５００mg、例えば、１日当たり１〜１００mg、そして最も好ましくは、１日当たり１〜３０mgである。かかる疾患を処置する当業者の一人であれば、必要以上に試験を行うことなく、個人的な知識及び本出願の開示により、所与の疾患に対する本発明の化合物の治療有効量を確定することが可能である。
【０３８８】
本発明の化合物は、経口（口腔内及び舌下を含む）、直腸、鼻腔、局所、肺内、膣内、又は非経口（筋肉内、動脈内、髄腔内、皮下及び静脈内を含む）投与に適した医薬製剤を含む医薬製剤として、あるいは、吸入又は注入による投与に適した形態の医薬製剤として投与し得る。特別な投与方法は、一般に、罹患の程度に応じて調整できる、簡便な１日量計画を使用する経口である。
【０３８９】
本発明の化合物は、１つ以上の慣用的な補助剤、担体、又は希釈剤と一緒に、医薬組成物及び単位用量の形態中に入れ得る。医薬組成物及び単位用量形態は、追加の活性化合物又は活性成分を含むか又は含まずに、慣用的な比率で慣用的な成分から構成され得、そして単位用量形態は、採用する目的の１日用量範囲に相応する任意の適切な有効量の活性成分を含み得る。医薬組成物は、錠剤若しくは充填カプセル剤、半固体剤、散剤、持続放出製剤のような固体として、又は、液剤、懸濁剤、乳剤、エリキシル剤、若しくは経口使用のための充填カプセル剤のような液体として；あるいは、直腸若しくは膣内投与のための坐剤の形態で；あるいは、非経口使用のための無菌注射溶液の形態で使用し得る。したがって、錠剤１錠あたり約（１）mgの活性成分、より広くは約０．０１〜約（１００）mgの活性成分を含有する製剤が、適切な代表的な単位用量形態である。
【０３９０】
本発明の化合物は、多種多様な経口投与用の用量形態で製剤化し得る。医薬組成物及び用量形態は、本発明の化合物又はその薬学的に許容し得る塩を活性成分として含み得る。薬学的に許容し得る担体は、固体又は液体のいずれかであり得る。固体形態の調製物には、散剤、錠剤、丸剤、カプセル剤、カシェ剤、坐剤、及び分散性顆粒剤が含まれる。固体担体は、希釈剤、芳香剤、可溶化剤、滑沢剤、懸濁化剤、結合剤、保存剤、錠剤崩壊剤、又はカプセル化材料としても作用し得る１つ以上の物質であり得る。散剤では、担体は、一般に、微粉砕された活性成分との混合物である微粉砕された固体である。錠剤では、活性成分は、一般に、必要な結合能を有する担体と適切な比率で混合されており、所望の形状及びサイズに圧縮されている。散剤及び錠剤は、活性化合物を約（１）％〜約（７０）％含み得る。適切な担体には、炭酸マグネシウム、ステアリン酸マグネシウム、タルク、糖、乳糖、ペクチン、デキストリン、デンプン、ゼラチン、トラガカント、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、低融点ロウ、ココアバターなどが含まれるが、これらに限定されない。用語「調製物」は、担体を有するか又は有さない活性成分がそれと関連する担体により周囲を囲まれているカプセル剤を与える、担体としてのカプセル化材料を有する活性化合物の製剤を包含することが意図されている。同様に、カシェ剤及びトローチ剤も包含される。錠剤、散剤、カプセル剤、丸剤、カシェ剤、及びトローチ剤は、経口投与に適した固体形態であり得る。
【０３９１】
経口投与に適した他の形態には、乳剤、シロップ剤、エリキシル剤、水性液剤、水性懸濁剤のような液体形態調製物、又は、使用直前に液体形態調製物に変換されることが意図されている固体形態調製物を含む。乳剤は、溶液中、例えばプロピレングリコール水溶液中で調製し得るか、又は、例えばレシチン、ソルビタンモノオレエート若しくはアカシアのような乳化剤を含み得る。水性液剤は、活性成分を水に溶かし、適切な着色剤、芳香剤、安定化剤及び粘稠化剤を加えることにより調製することができる。水性懸濁剤は、微粉砕活性成分を、天然若しくは合成のガム、樹脂、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム及び他の周知の懸濁化剤のような粘性物質と一緒に水に分散させることにより調製することができる。固体形態調製物には、液剤、懸濁剤、及び乳剤が包含され、かつ活性成分に加えて、着色剤、芳香剤、安定化剤、緩衝剤、人工及び天然の甘味料、分散剤、増粘剤、可溶化剤などを含み得る。
【０３９２】
本発明の化合物は、非経口投与（例えば、注射による投与、例えば、ボーラス注射又は連続注入による投与）用に製剤化し得、かつアンプル、予め充填してある注射器若しくは小容積輸液内の単位投与形態で供し得るか、又は、保存剤を添加してある複数回服用のための容器で供し得る。その組成物は、懸濁剤、液剤、又は、油性若しくは水性溶剤中の乳剤のような形態、例えば、水性ポリエチレングリコール中の液剤の形態を取り得る。油性若しくは非水性の担体、希釈剤、溶媒又は溶剤の例には、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、植物油（例えば、オリーブ油）及び注射可能な有機エステル類（例えば、オレイン酸エチル）を含み、かつ、例えば、保存剤、湿潤剤、乳化剤若しくは懸濁化剤、安定化剤及び／又は分散剤のような製剤助剤を含み得る。あるいは、活性成分は、無菌の固体を無菌的に単離することにより得られるか、又は溶液から凍結乾燥により得られる、使用する前に適切な溶剤（例えば、無菌で、発熱性物質を含まない水）で構成するための粉末形態であり得る。
【０３９３】
本発明の化合物は、表皮への局所投与用に、軟膏剤、クリーム剤若しくはローション剤又は経皮貼付剤として製剤化し得る。軟膏剤及びクリーム剤は、例えば、水性又は油性の基剤を使用し、それに、適切な増粘剤及び／又はゲル化剤を添加して製剤化し得る。ローション剤は、水性又は油性の基剤を使用して製剤化し得、かつ一般に、１種類以上の乳化剤、安定化剤、分散剤、懸濁化剤、増粘剤、又は着色剤を含む。口内に局所投与するのに好適な製剤には、風味を付けた基剤（通常、ショ糖及びアカシア又はトラガカント）中に活性薬剤を含有するトローチ剤；ゼラチン及びグリセリン又はショ糖及びアカシアのような不活性基剤中に活性成分を含有するパステル剤；ならびに、適切な液体担体中に活性成分を含有する洗口液がある。
【０３９４】
本発明の化合物は、坐剤として投与するために製剤化し得る。脂肪酸グリセリド又はココアバターの混合物のような低融点ロウを最初に融解させ、例えば撹拌することにより、活性成分を均質に分散させる。次いで、融解している均質な混合物を好都合な寸法の型に注ぎ入れ、冷却し、凝固させる。
【０３９５】
本発明の化合物は、膣内投与用に製剤化し得る。活性成分に加えて、かかる担体を含有しているペッサリー剤、タンポン剤、クリーム剤、ゲル剤、ペースト剤、泡剤、又はスプレー剤は、当技術分野で公知であるように適切である。
【０３９６】
主題化合物は、鼻腔内投与用に製剤化し得る。液剤又は懸濁剤を、慣用的な手段により、例えば、点滴器、ピペット、又はスプレーを用いて、鼻腔に直接適用する。製剤は、単一用量形態又は複数の用量を含む形態で供し得る。点滴器又はピペットの後者の場合、これは、適切な所定容積の液剤又は懸濁剤を、患者が投与することによって達成し得る。スプレー剤の場合は、これは、例えば、計量噴霧スプレーポンプを用いて達成し得る。
【０３９７】
本発明の化合物は、特に気道への、エアゾール投与（鼻腔内投与を含む）用に製剤化し得る。この化合物は、一般に、小さな粒径、例えば、（５）ミクロン以下の粒径を有する。かかる粒径は、当技術分野において公知の手段により、例えば、微粒化により得ることができる。活性成分は、適切な噴射剤、例えばクロロフルオロカーボン（ＣＦＣ）、例えばジクロロジフルオロメタン、トリクロロフルオロメタン、若しくはジクロロテトラフルオロエタン、又は二酸化炭素、あるいは他の適切なガスを用いた加圧パックに入れて供される。エアゾールは、好都合にはまた、レシチンのような界面活性剤も含有し得る。薬物の用量は、計量バルブで調節し得る。あるいは、活性成分は、乾燥粉末の形態で、例えば適切な粉末基剤（例えば、乳糖、デンプン、デンプン誘導体、例えば、ヒドロキシプロピルメチルセルロース及びポリビニルピロリドン（ＰＶＰ））内の化合物の混合粉末の形態で供し得る。粉末状担体は、鼻腔内でゲルを形成する。粉末組成物は、単位投与形態で、例えば、カプセル又はカートリッジ（例えば、ゼラチン）又はブリスターパックに入れて供し得、そこから、吸入器を用いてその粉末を投与し得る。
【０３９８】
望ましい場合には、製剤は、活性成分の持続性放出投与又は制御放出投与に適合させた腸溶性コーティングを施して調製することができる。例えば、本発明の化合物は、経皮薬物送達デバイス又は皮下薬物送達デバイス内で製剤化することができる。これらの送達システムは、その化合物の持続放出が必要な場合、及び患者による治療計画のコンプライアンスが重要である場合に有利である。経皮送達システムにおける化合物は、多くの場合、皮膚接着性固体支持体に付着させる。関心対象の化合物はまた、浸透増強剤、例えばアゾン（Azone）（１−ドデシルアザシクロヘプタン−２−オン）と組み合わせることもできる。持続放出送達システムを、手術又は注射により、皮下層に皮下挿入する。皮下インプラントでは、その化合物を、脂溶性膜（例えばシリコーンゴム）又は生分解性ポリマー（例えばポリ乳酸）中に封入している。
【０３９９】
医薬調製物は、単位投薬形態であり得る。そのような形態において、調製物は、適切な量の活性成分を含有する単位用量へと分割されている。単位投薬形態は、パッケージ調製物であることができ、そのパッケージは、パケット錠剤、カプセル剤、及びバイアル又はアンプル中の粉末剤のような調製物の個々の分量を含有する。また、単位投薬形態は、カプセル剤、錠剤、カシェ剤、若しくはトローチ剤自体であることができ、又はこれらのいずれかが適切な数でパッケージされた形態であることもできる。
【０４００】
他の適切な医薬用担体及びそれらの製剤化は、Remington: The Science and Practice of Pharmacy 1995, edited by Martin, Mack Publishing Company, 19th edition, Easton, Pennsylvaniaに記載されている。本発明の化合物を含有している代表的な医薬製剤を、以下に記載する。
【０４０１】
有用性
本発明の化合物は、概して、免疫不全の処置に有用である。該化合物は、関節リウマチ、変形性関節症、乾癬性関節炎、敗血症性関節炎、脊椎関節症、痛風性関節炎、全身性エリテマトーデス及び若年性関節炎、変形性関節症ならびに他の関節炎状態を含む関節炎の処置のために使用され得る。
【０４０２】
化合物は、呼吸障害、例えば、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、喘息、気管支けいれんなどの処置のために使用され得る。
【０４０３】
化合物は、胃腸障害（「ＧＩ障害」）、例えば過敏性腸症候群（ＩＢＳ）、炎症性腸疾患（ＩＢＤ）、胆道疝痛及び他の胆道系障害、腎疝痛、下痢主徴ＩＢＳ、ＧＩ膨満と関連する疼痛などの処置のために使用され得る。
【０４０４】
化合物は、疼痛状態、例えば、炎症性疼痛；関節炎疼痛、術後疼痛；内臓疼痛；歯痛；月経前疼痛；中枢性疼痛；やけどに起因する疼痛；片頭痛又は群発性頭痛；神経損傷；神経炎；神経痛；中毒；虚血性損傷；間質性膀胱炎；癌性疼痛；ウイルス、寄生虫又は細菌感染；外傷後損傷；又は過敏性腸症候群と関連する疼痛の処置のために使用され得る。
【０４０５】
実施例
下記の調製例及び実施例は、当業者が本発明をより明確に理解し、かつ実施できるために示されている。これらは、本発明の範囲を制限すると考えるべきではなく、本発明の例示及び代表的な例としてのみ考えるべきである。
【０４０６】
特記しない限り、融点（すなわちＭＰ）を含む全ての温度は、摂氏度（℃）である。表示及び／又は所望の生成物を生成する反応が、最初に加えられた２つの試薬の組み合わせからの直接の結果である必要はないこと、すなわち最終的に表示及び／又は所望の生成物の形成をもたらす混合物中に生成される１つ以上の中間体が存在し得ることを理解すべきである。
【０４０７】
一般的な実験の詳細
ＬＣＭＳ法：
保持時間（ＲＴ）及び関連する質量イオンを決定するための高圧液体クロマトグラフィー−質量分析（ＬＣＭＳ）の実験を、以下の方法の１つを使用して実施した：
【０４０８】
方法Ａ： 化合物を、以下の条件を使用して分析した： ＵＶダイオードアレイ検出器及び１００ポジションオートサンプラーを備えたHewlett Packard HP1100 LCシステムに接続されたWaters ZMD単一四重極型質量分光計で実験を実施した。分光計は、陽イオン及び陰イオンモードで作動するエレクトロスプレーソースを有する。このシステムは、周囲温度及び流速２．０mL/分で、Phenomenex Luna 3ミクロン C18(2) 30×4.6mmカラムを使用する。初期溶媒系は、最初の０．５分間は０．１％ギ酸を含有する９５％水（溶媒Ａ）及び０．１％ギ酸を含有する５％アセトニトリル（溶媒Ｂ）であり、続いて、次の４分間で５％溶媒Ａ及び９５％溶媒Ｂに至る勾配であった。これを１分間維持した後、次の０．５分間で９５％溶媒Ａ及び５％溶媒Ｂに戻した。総実行時間は、６分間であった。
【０４０９】
方法Ｂ： 化合物を、以下の条件を使用して分析した： ＰＤＡ ＵＶ検出器を備えたWaters Acquity UPLCシステムに接続されたWaters Micromass ZQ2000四重極型質量分析計で実験を実施した。分光計は、陽イオン及び陰イオンモードで作動するエレクトロスプレーソースを有する。このシステムは、４０℃で維持されたAcquity BEH C18 1.7um 100×2.1mmカラム、又は４０℃及び流速０．４mL/分で維持されたAcquity BEH Shield RP18 1.7μm 100×2.1mmカラムを使用する。初期溶媒系は、最初の０．４分間は、０．１％ギ酸を含有する９５％水（溶媒Ａ）及び０．１％ギ酸を含有する５％アセトニトリル（溶媒Ｂ）であり、続いて、次の５．６分間で５％溶媒Ａ及び９５％溶媒Ｂに至る勾配であった。これを０．８分間維持した後、次の１．２分間で９５％溶媒Ａ及び５％溶媒Ｂに戻した。総実行時間は、８分間であった。
【０４１０】
ＮＭＲ方法：
１Ｈ ＮＭＲスペクトルを、周囲温度又は指定の８０℃で、以下の機械の１つを用いて記録した： ３重共鳴５mmプローブを用いるVarian Unity Inova（４００MHz）分光計、３重共鳴５mmプローブを用いるBruker Avance DRX 400（４００MHz）分光計、１Ｈ及び１３Ｃの検出用の標準的５mm ２周波プローブを備えたBruker Avance DPX 300（３００MHz）、BBI Broad Band Inverse ５mmプローブを用いるBruker AVIII（４００MHz）、又はＱＮＰ（Quad Nucleus検出）５mmプローブを用いるBruker AVIII（５００MHz）。化学シフトを、内部標準テトラメチルシラン（ppm＝０．００）に対するppmで表す。以下の略語を用いた：ｂｒ＝広域シグナル、ｓ＝１重項、ｄ＝２重項、ｄｄ＝２重の２重項、ｔ＝３重項、ｑ＝４重項、ｍ＝多重項、又はその任意の組み合わせ。
【０４１１】
マイクロ波反応装置：
マイクロ波反応を、Biotage（登録商標）Initiator（登録商標）を用いて、反応スケールに適したバイアル中、実施例詳細に記載する温度及び時間で行った。
【０４１２】
精製装置：
精製を、Teledyne ISCO CombiFlash（登録商標）、又はBiotage（登録商標）Isolera Four（登録商標）のいずれかで予めパックしたシリカゲルカートリッジを用いて、あるいは外圧を適用するための圧縮空気を用いて行った。実施例の詳細に示す溶媒及び勾配を用いた。
【０４１３】
逆相高圧液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）を用いて、指定の化合物を精製した。Phenomenex Gemini C18カラム（２５０×２１．２mm、５ミクロン）上の勾配溶出を固定相として用い、及び指定の移動相を用い、Gilson UV/Vis-155デュアルチャネル検出器、及びGilson GX-271自動液体取扱装置を用いて流速１８mL/分で操作する、分離。
【０４１４】
相分離カートリッジは、Biotage（登録商標）によりIsolute（登録商標）相分離カートリッジとして供給される。
【０４１５】
略語リスト
ＡｃＯＨ                酢酸
ＡＩＢＮ                ２，２’−アゾビス（２−メチルプロピオニトリル）
Ａｔｍ．                気圧
ＢＯＣ                  tert−ブチルオキシカルボニル基
（ＢＯＣ）２Ｏ           二炭酸ジ−tert−ブチル
ＣＤＣｌ３               重水素化クロロホルム
ＤａｖｅＰｈｏｓ        ２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）ビフェニル
ＤＣＭ                  ジクロロメタン／塩化メチレン
ＤＭＡ                  Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド
ＤＩＡＤ                アゾジカルボン酸ジイソプロピル
ＤＩＰＥＡ              ＤＩＰＥＡ
ＤＭＡＰ                ４−ジメチルアミノピリジン
ＤＭＥ                  １，２−ジメトキシエタン
ＤＭＦ                  Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド
ＤＭＳＯ                ジメチルスルホキシド
ＤＰＰＦ                １，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン
ＥＳ                    エレクトロスプレー
Ｅｔ２Ｏ                 ジエチルエーテル
Ｅｔ３Ｎ                 トリエチルアミン
ＥｔＯＨ                エタノール／エチルアルコール
ＥｔＯＡｃ              酢酸エチル
ＨＡＴＵ                ２−（１Ｈ−７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェートメタンアミニウム
ＨＢＴＵ                Ｏ−ベンゾトリアゾール−１−イル−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムへキサフルオロホスファート
ＨＣｌ                  塩酸
ＨＯＢＴ                １−ヒドロキシベンゾトリアゾール
ＨＰＬＣ                高速液体クロマトグラフィー
ＲＰ ＨＰＬＣ           逆相高速液体クロマトグラフィー
ＩＢＸ                  ２−ヨードキシ安息香酸
ＩＭＳ                  工業用変性アルコール
Ｋ２ＣＯ３                炭酸カリウム
ｉ−ＰｒＯＨ            イソプロパノール／イソプロピルアルコール／プロパン−２−オール
ＬＣＭＳ                液体クロマトグラフ／質量分析
ＭｅＯＨ                メタノール／メチルアルコール
ＭＷ                    マイクロ波
ＮａＨ                  水素化ナトリウム
ＮａＯＨ                水酸化ナトリウム
Ｎａ２ＳＯ４              硫酸ナトリウム
Ｎａ２ＣＯ３              炭酸ナトリウム
ＮａＨＣＯ３              重炭酸ナトリウム／炭酸水素ナトリウム
ＮＢＳ                    Ｎ−ブロモスクシンイミド
ＮＨ４Ｃｌ                 塩化アンモニウム
ＮＭＰ                    １−メチル−２−ピロリジノン
Ｐｄ２（ｄｂａ）３          トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）
ＰＳＩ                    ポンド毎平方インチ
ＲＴ                      室温
ｓａｔ．                  飽和
ＳＣＸ−２                予めパックした、化学結合プロピルスルホン酸官能基を有するIsolute（登録商標）シリカベース吸着剤
ＴＢＤＭＳ                tert−ブチルジメチルシリル
ＴＦＡ                    トリフルオロ酢酸
ＴＨＦ                    テトラヒドロフラン
ＴＩＰＳ                  トリイソプロピルシリル
ＴＬＣ                    薄層クロマトグラフィー
ＸａｎｔＰｈｏｓ          ４，５−ビス（ジフェニルホスフィノ）−９，９−ジメチルキサンテン
【０４１６】
実験手順：
実施例１：  １−（４−フルオロベンジル）−１−イソブチル−３−（４−（（１−（メチルスルホニル）ピペリジン−４−イル）オキシ）フェニル）−スルファミド
【化１８】
2016510781.tif 000020
【０４１７】
工程１：  ３−（イミダゾール−１−スルホニル）−１−メチル−３Ｈ−イミダゾール−１−イウムトリフラート
ＤＣＭ（２５mL）中の１，１’−スルホニルジイミダゾール（１．５０ｇ、７．５７mmol）の溶液を、０℃にて、トリフルオロメタンスルホン酸メチル（８３０μL、７．５７mmol）で滴下処理し、冷却下３時間撹拌した。沈殿物を濾過により回収し、ＤＣＭで洗浄し、風乾させて、標記化合物（２．７０ｇ、９８％）を白色の固体として与えた。LCMS (m/z, 方法 A) ES+ 213.0 [M+1]+.
【０４１８】
工程２：  （４−フルオロ−ベンジル）−イソブチル−アミン
トルエン（３０mL）中の４−フルオロベンズアルデヒド（６．０mL、５５．９３mmol）とイソブチルアミン（３．７２ｇ、５０．８５mmol）との混合物を、Dean-Stark装置を使用して５時間加熱還流した。混合物を周囲温度に１８時間静置し、次に氷浴中で冷却した。水素化ホウ素ナトリウム（２．８９ｇ、７６．２８mmol）を、続いてＭｅＯＨ（５mL）を加えた。０℃で１時間後、反応物を１M ＨＣｌでクエンチし、ＮａＨＣＯ３の飽和溶液で塩基性化し、ＥｔＯＡｃ（３×）中に抽出した。合わせた抽出物をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ中０〜１０％ＭｅＯＨ）による精製により、標記化合物（６．９８ｇ、７６％）を無色の油状物として与えた。1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ7.28 (m, 2H), 7.00 (m, 2H), 3.74 (s, 2H), 2.42 (d, J = 6.8 Hz, 2H), 1.76 (m, 1H), 0.91 (d, J = 6.6 Hz, 6H).
【０４１９】
工程３：  イミダゾール−１−スルホン酸（４−フルオロ−ベンジル）−イソブチル−アミド
ＭｅＣＮ（２０mL）中の（４−フルオロ−ベンジル）−イソブチル−アミン（５００mg、２．７６mmol）の溶液を、３−（イミダゾール−１−スルホニル）−１−メチル−３Ｈ−イミダゾール−１−イウムトリフラート（１．４９ｇ、４．１４mmol）で処理し、１８時間加熱還流した。冷却した反応混合物を減圧下で濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー（ＤＣＭ中０〜５０％ＥｔＯＡｃ）により精製して、標記化合物（２７５mg、３２％）を淡黄色の油状物として与えた。1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.95 (s, 1H), 7.17 (m, 4H), 7.02 (m, 2H), 4.40 (s, 2H), 3.01 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 1.77 (m, 1H), 0.80 (d, J = 6.6 Hz, 6 H). LCMS (m/z, 方法 A) ES+ 312.0 [M+1]+.
【０４２０】
工程４：  ３−［（４−フルオロ−ベンジル）−イソブチル−スルファモイル］−１−メチル−３Ｈ−イミダゾール−１−イウムトリフラート
ＤＣＭ（５mL）中のイミダゾール−１−スルホン酸（４−フルオロ−ベンジル）−イソブチル−アミド（２６０mg、８３５μmol）の溶液を、０℃にて、トリフルオロメタンスルホン酸メチル（１０１μL、９１８μmol）で滴下処理し、冷却下２時間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮し、次の工程で直ちに使用した。LCMS (m/z, 方法 A) ES+ 326.0 [M+1]+.
【０４２１】
工程５：  ４−（４−ニトロ−フェノキシ）−ピペリジン−１−カルボン酸 tert−ブチルエステル
１−フルオロ−４−ニトロベンゼン（１０．０ｇ、７０．９mmol）を、４−ヒドロキシ−１−Ｂｏｃ−ピペリジン（１２．９７ｇ、６４．４mmol）中に融解した。得られた混合物を２５wt％カリウムヒドロキシド溶液（６０mL）及びテトラブチルアンモニウムブロミド（１．６０ｇ、４．９６mmol）で処理し、４０℃で７０時間加熱した。沈殿物を濾過により回収し、水で洗浄し、風乾させて、標記化合物（２２．７ｇ、定量的収率）を黄色の固体として与えた。1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.20 (m, 2H), 6.95 (m, 2H), 4.60 (m, 1H), 3.70 (m, 2H), 3.38 (m, 2H), 1.97 (m, 2H), 1.78 (m, 2H), 1.48 (s, 9H).
【０４２２】
工程６：  ４−（４−ニトロ−フェノキシ）−ピペリジン
ＤＣＭ（５０mL）中の４−（４−ニトロ−フェノキシ）−ピペリジン−１−カルボン酸 tert−ブチルエステル（１０．０ｇ、３１．０２mmol）の溶液をＴＦＡ（５０mL）で処理し、周囲温度で２時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、残留物をＮＨ４ＯＨで塩基性化し、ＤＣＭ（３×）中に抽出した。合わせた抽出物をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮して、標記化合物（７．８１ｇ、定量的収率）を黄色の残留物として与えた。1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.18 (m, 2H), 6.94 (m, 2H), 4.52 (m, 1H), 3.18 (m, 2H), 2.79 (m, 2H), 2.38 (br s, 1H), 2.05 (m, 2H), 1.72 (m, 2H). LCMS (m/z, 方法 A) ES+ 223.1 [M+1]+.
【０４２３】
工程７：  １−メタンスルホニル−４−（４−ニトロ−フェノキシ）−ピペリジン
ＤＣＭ（１００mL）中の４−（４−ニトロ−フェノキシ）−ピペリジン（７．８０ｇ、３５．１mmol）及びトリエチルアミン（７．７７mL、５６．２mmol）の溶液を、０℃にて、メタンスルホニルクロリド（３．２６mL、４２．１mmol）で滴下処理し、冷却下１時間撹拌した。混合物をＤＣＭで希釈し、１M ＨＣｌ、飽和ＮａＨＣＯ３溶液、水及びブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮して、標記化合物（９．１０ｇ、収率８６％）を黄色／橙色の固体として与えた。1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.21 (d, J = 9.2 Hz, 2H), 6.97 (d, J = 9.2 Hz, 2H), 4.68 (m, 1H), 3.39 (m, 4H), 2.84 (s, 3H), 2.05 (m, 4H). LCMS (m/z, 方法 A) ES+ 301.0 [M+1]+.
【０４２４】
工程８：  ４−（１−メタンスルホニル−ピペリジン−４−イルオキシ）−フェニルアミン
水（５０mL）及びＥｔＯＨ（ＩＭＳ品質等級、１５０mL）中の１−メタンスルホニル−４−（４−ニトロ−フェノキシ）−ピペリジン（９．０７ｇ、３０．２mmol）、鉄粉末（約３２５メッシュ、５．０５ｇ、９０．６mmol）、塩化アンモニウム溶液（６．４６ｇ、１２０．８mmol）を２時間加熱還流した。冷却した混合物を、Celite（登録商標）を通して濾過し、ＤＣＭで洗浄し、有機溶媒を減圧下で除去した。残りの水溶液を水で希釈し、ＤＣＭ（３×）中に抽出した。合わせた抽出物をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ中の０〜１０％ＥｔＯＡｃ）による精製、続くＥｔ２Ｏからのトリチュレーションにより、標記化合物（５．７１ｇ、７０％）をオフホワイトの固体として与えた。1H NMR (300 MHz, DMSO) δ 6.70 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 6.50 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 4.65 (br s, 2H), 4.22 (m, 1H), 3.32 (m, 2H), 3.07 (m, 2H), 2.88 (s, 3H), 1.90 (m, 2H), 1.67 (m, 2H). LCMS (m/z, 方法A) ES+ 271.0 [M+1]+.
【０４２５】
工程９：  １−（４−フルオロベンジル）−１−イソブチル−３−（４−（（１−（メチルスルホニル）ピペリジン−４−イル）オキシ）フェニル）−スルファミド
アセトニトリル（１０mL）中の４−（１−メタンスルホニル−ピペリジン−４−イルオキシ）−フェニルアミン（２２６mg、８３５μmol）と３−［（４−フルオロ−ベンジル）−イソブチル−スルファモイル］−１−メチル−３Ｈ−イミダゾール−１−イウムトリフラート（８３５μmolであると推測した）との混合物を、８０℃で１８時間加熱した。冷却した混合物を減圧下で濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー（ＤＣＭ中の０〜１０％ＥｔＯＡｃ）により精製した。シリカゲルクロマトグラフィー（シクロヘキサン中の０〜１００％ＥｔＯＡｃ）による更なる精製、続くＥｔ２Ｏからのトリチュレーションにより、標記化合物（１４９mg、３５％）を白色の固体として与えた。1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 9.70 (br s, 1H), 7.28 (dd, J = 8.5, 5.6 Hz, 2H), 7.11 (m, 4 H), 6.95 (m, 2H), 4.48 (m, 1H), 4.27 (s, 2H), 3.34 (m, 2H), 3.11 (m, 2H), 2.90 (s, 3H), 2.80 (d, J = 7.4 Hz, 2H), 1.99 (m, 2H), 1.74 (m, 2H), 1.58 (m, 1 H), 0.59 (d, J = 6.6 Hz, 6H). LCMS (m/z, 方法 B) ES+ 512.0 [M+1]+.
【０４２６】
実施例２：  １−（４−フルオロベンジル）−１−イソブチル−３−メチル−３−（４−（（１−（メチルスルホニル）ピペリジン−４−イル）オキシ）フェニル）−スルファミド
【化１９】
2016510781.tif 000021
ＴＨＦ（３mL）中の１−（４−フルオロベンジル）−１−イソブチル−３−（４−（（１−（メチルスルホニル）ピペリジン−４−イル）オキシ）フェニル）−スルファミド（７５mg、１４６μmol）の溶液を、ＮａＨ（鉱油中６０％分散液、９mg、２１９μmol）で処理し、周囲温度で２０分間撹拌した。ヨードメタン（３１mg、２１９μmol）を加え、周囲温度で３時間後、混合物を３時間加熱還流した。一晩冷却し、ＥｔＯＡｃで希釈し、水及びブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（シクロヘキサン中の０〜１００％ＥｔＯＡｃ）による精製、続くＥｔ２Ｏからのトリチュレーションにより、１−（４−フルオロベンジル）−１−イソブチル−３−メチル−３−（４−（（１−（メチルスルホニル）ピペリジン−４−イル）オキシ）フェニル）−スルファミド（４９mg、６４％）を白色の固体として与えた。1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 7.35 (m, 4H), 7.16 (t, J = 8.8 Hz, 2H), 7.00 (m, 2H), 4.57 (m, 1H), 4.30 (s, 2H), 3.33 (m, 2H), 3.13 (m, 5H), 2.90 (s, 3H), 2.88 (d, J = 7.1 Hz, 2H), 1.98 (m, 2H), 1.74 (m, 2H), 1.53 (m, 1H), 0.66 (d, J = 6.6 Hz, 6H). LCMS (m/z, 方法 B) ES+ 527.9 [M+1]+.
【０４２７】
実施例３：  ２−（４−フルオロフェニル）−５−（４−（（１−（メチルスルホニル）ピペリジン−４−イル）オキシ）ベンジル）−１，２，５−チアジアゾリジン １，１−ジオキシド
【化２０】
2016510781.tif 000022
【０４２８】
工程１：  中間体Ａ、（２−クロロエチル）スルファモイルクロリド
アセトニトリル（３５mL）中の２−クロロエチルアミン塩酸塩（１．０ｇ、８．６２mmol）とスルフリルクロリド（４．１９mL、５１．７３mmol）との混合物を、８０℃で１８時間加熱した。冷却した混合物を減圧下で濃縮し、残留物をＥｔ２Ｏ（１０mL）中に抽出し、濃縮溶液をデカントし、不溶性の塩を除去した。Ｅｔ２Ｏ溶液を次の反応で直ちに使用した。
【０４２９】
工程２：  ４−［４−（１，１−ジオキソ−１−λ＊６＊−［１，２，５］チアジアゾリジン−２−イル）−フェノキシ］−１−メタンスルホニル−ピペリジン
ジエチルエーテル（１０mL）及びＤＣＭ（１０mL）中の４−（１−メタンスルホニル−ピペリジン−４−イルオキシ）−フェニルアミン（５００mg、１．８５mmol）の溶液を、−７０℃にて、中間体Ａ − （２−クロロエチル）スルファモイルクロリド（３．０８mmolであると推測した）のジエチルエーテル溶液で滴下処理した。添加の後、混合物を周囲温度で５時間撹拌した。混合物をＤＣＭで希釈し、水及びブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（ＤＣＭ中の０〜１００％ＥｔＯＡｃ）による精製により、標記化合物（４７１mg、６８％）を橙色の残留物として与えた。1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.18 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 6.87 (m, 2H), 6.45 (br s, 1H), 4.49 (m, 1H), 3.61 (t, J = 5.7 Hz, 2H), 3.37 (m, 6H), 2.82 (s, 3H), 2.00 (m, 4H). LCMS (m/z, 方法 A) ES+ 398.0 [M+Na]+.
【０４３０】
工程３：  ２−（４−フルオロフェニル）−５−（４−（（１−（メチルスルホニル）ピペリジン−４−イル）オキシ）ベンジル）−１，２，５−チアジアゾリジン １，１−ジオキシド
ＤＭＦ（８mL）中の４−［４−（１，１−ジオキソ−１−λ＊６＊−［１，２，５］チアジアゾリジン−２−イル）−フェノキシ］−１−メタンスルホニル−ピペリジン（４６０mg、１．２３mmol）、４−フルオロベンジルブロミド（３０２mg、１．６０mmol）及び炭酸カリウム（３２０mg、２．３２mmol）の混合物を、１００℃で１８時間加熱した。冷却した混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、水（３×）及びブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（シクロヘキサン中の０〜１００％ＥｔＯＡｃ）による精製をした。シリカゲルクロマトグラフィー（ＤＣＭ中の０〜１０％ＥｔＯＡｃ）による更なる精製、続くＥｔ２Ｏからのトリチュレーションにより、２−（４−フルオロフェニル）−５−（４−（（１−（メチルスルホニル）ピペリジン−４−イル）オキシ）ベンジル）−１，２，５−チアジアゾリジン １，１−ジオキシド（９７mg、収率１６％）を無色の結晶質固体として与えた。1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 7.46 (dd, J = 8.5, 5.6 Hz, 2H), 7.22 (m, 4H), 7.04 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 4.55 (m, 1H), 4.23 (s, 2H), 3.77 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 3.31 (m, 4H), 3.12 (m, 2H), 2.90 (s, 3H), 1.98 (m, 2H), 1.73 (m, 2H). LCMS (m/z, 方法 B) ES+ 483.8 [M+1]+.
【０４３１】
実施例４：  １−（４−フルオロベンジル）−３−イソブチル−１−メチル−３−（４−（（１−（メチルスルホニル）ピペリジン−４−イル）オキシ）フェニル）−スルファミド
【化２１】
2016510781.tif 000023
【０４３２】
工程１：  イミダゾール−１−スルホン酸（４−フルオロ−ベンジル）−メチル−アミド
アセトニトリル（１０mL）中の４−フルオロ−Ｎ−メチルベンジルアミン（４２０μL、３．１９mmol）の溶液を、３−（イミダゾール−１−スルホニル）−１−メチル−３Ｈ−イミダゾール−１−イウムトリフラート（１．５０ｇ、４．１４mmol）で処理し、周囲温度で５日間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物（３４２mg、４０％）を淡黄色／橙色の油状物として与えた。1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 7.98 (br s, 1H), 7.25 (m, 4H), 7.08 (m, 2H), 4.26 (s, 2H), 2.75 (s, 3H). LCMS (m/z, 方法 A) ES+ 270.0 [M+1]+.
【０４３３】
工程２：  １−（４−フルオロベンジル）−１−メチル−３−（４−（（１−（メチルスルホニル）ピペリジン−４−イル）オキシ）フェニル）−スルファミド
ＤＣＭ（５mL）中のイミダゾール−１−スルホン酸（４−フルオロ−ベンジル）−メチル−アミド（３３５mg、１．２４mmol）の溶液を、０℃にて、トリフルオロメタンスルホン酸メチル（１３６μL、１．２４mmol）で滴下処理し、冷却下４時間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮し、残留物をアセトニトリル（５mL）に溶かした。４−（１−メタンスルホニル−ピペリジン−４−イルオキシ）−フェニルアミン（４１９mg、１．５５mmol）を加え、混合物を１８時間加熱還流した。冷却した混合物を減圧下で濃縮し、ＤＣＭに溶解し、水及びブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗物質をシリカゲルクロマトグラフィー（シクロヘキサン中の０〜１００％ＥｔＯＡｃ）により精製した。シリカゲルクロマトグラフィー（ＤＣＭ中の０〜１０％ＥｔＯＡｃ）による更なる精製、続くＥｔ２Ｏからのトリチュレーションにより、標記化合物（２８９mg、６１％）を白色の泡状物として与えた。1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 9.71 (br s, 1H), 7.18 (m, 6H), 6.96 (m, 2H), 4.49 (m, 1H), 4.17 (s, 2H), 3.34 (m, 2H), 3.12 (m, 2H), 2.90 (s, 3H), 2.56 (s, 3H), 1.99 (m, 2H), 1.72 (m, 2H). LCMS (m/z, 方法 B) ES+ 472.0 [M+1]+.
【０４３４】
工程３：  １−（４−フルオロフェニル）−３−イソブチル−１−メチル−３−（４−（（１−（メチルスルホニル）ピペリジン−４−イル）オキシ）ベンジル）−スルファミド
ＤＭＦ（３mL）中の１−（４−フルオロベンジル）−１−メチル−３−（４−（（１−（メチルスルホニル）ピペリジン−４−イル）オキシ）フェニル）−スルファミド（１００mg、２１２μmol）、１−ブロモ−２−メチルプロパン（３５μL、３１８μmol）及びＫ２ＣＯ３（５９mg、４２４μmol）の混合物を、１１０℃で４時間加熱した。冷却した混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、水（３×）及びブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（シクロヘキサン中の０〜１００％ＥｔＯＡｃ）による精製、続くＥｔ２Ｏからのトリチュレーションにより、１−（４−フルオロフェニル）−３−イソブチル−１−メチル−３−（４−（（１−（メチルスルホニル）ピペリジン−４−イル）オキシ）ベンジル）−スルファミド（８９mg、８０％）を白色の固体として与えた。1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 7.36 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.24 (dd, J = 8.5, 5.6 Hz, 2H), 7.15 (t, J = 8.8 Hz, 2H), 7.02 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 4.58 (m, 1H), 4.15 (s, 2H), 3.36 (m, 4H), 3.13 (m, 2H), 2.90 (s, 3H), 2.58 (s, 3H), 2.01 (m, 2H), 1.74 (m, 2H), 1.46 (m, 1H), 0.86 (d, J = 6.6 Hz, 6H). LCMS (m/z, 方法 B) ES+ 528.1 [M+1]+.
【０４３５】
実施例５：  １−（４−（４−アセチルピペラジン−１−イル）−２−フルオロベンジル）−１−シクロブチル−３−メチル−３−フェニル−スルファミド
【化２２】
2016510781.tif 000024
【０４３６】
工程１：  ４−ブロモ−１−（ジメトキシメチル）−２−フルオロベンゼン
２M メタノール性ＨＣｌの溶液（１００mL）中の４−ブロモ−２−フルオロ−ベンズアルデヒド（５ｇ、２４．６mmol）の溶液を、周囲温度で２時間撹拌した。次に溶液を濃縮し、減圧下で乾燥させて、標記化合物（６．１ｇ、収率９９％）を与えた。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.52 - 7.39 (m, 1H), 7.33 - 7.27 (m, 1H), 7.27 - 7.20 (m, 1H), 5.54 (s, 1H), 3.36 (s, 6H).
【０４３７】
工程２：  ４−（４−アセチルピペラジン−１−イル）−２−フルオロベンズアルデヒド
酢酸パラジウム（II）（１１１mg、０．４９mmol）、２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，６’−ジ−ｉ−プロポキシ−１，１’−ビフェニル（４６９mg、０．９８mmol）及びナトリウム tert−ブトキシド（４．８８ｇ、４９．２mmol）を合わせ、フラスコを窒素でパージした。次に１，４−ジオキサン（８２mL）中の１−ピペラジン−１−イルエタノン（４．１ｇ、３２mmol）及び４−ブロモ−１−（ジメトキシメチル）−２−フルオロ−ベンゼン（６．１３ｇ、２４．６mmol）の溶液を加え、反応物を１００℃で１６時間撹拌した。次に反応物を、珪藻土を通して濾過し、濃縮した。得られた残留物をＴＨＦ ５０mLに溶解し、１N ＨＣｌ水溶液５０mLを加え、反応物を周囲温度で１６時間撹拌した。次に反応物を飽和Ｎａ２ＣＯ３水溶液で中和し、ジクロロメタン（×３）で抽出し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン中の０〜１０％メタノール）により精製して、４−（４−アセチルピペラジン−１−イル）−２−フルオロ−ベンズアルデヒド（３．６８ｇ、収率６０％）を与えた。LCMS (m/z) ES+ 251 [M+1]+.
【０４３８】
工程３：  １−（４−（４−（（シクロブチルアミノ）メチル）−３−フルオロフェニル）ピペラジン−１−イル）エタノン
ジクロロエタン（５０mL）中のシクロブタンアミン（１．２６mL、１４．７mmol）及び４−（４−アセチルピペラジン−１−イル）−２−フルオロ−ベンズアルデヒド（３．６８ｇ、１４．７mmol）の溶液に、トリアセトキシ水素化ほう素ナトリウム（４．３９ｇ、２０．６mmol）を、続いて酢酸（０．８４mL、１４．７mmol）を加え、反応物を周囲温度で１６時間撹拌した。次に１N ＮａＯＨ水溶液を加えて反応物を塩基性化し、生成物をＥｔ２Ｏ（×３）で抽出し、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濃縮し、減圧下で乾燥させて、１−［４−［４−［（シクロブチルアミノ）メチル］−３−フルオロ−フェニル］ピペラジン−１−イル］エタノン（４．７６ｇ、収率９９％）を与えた。生成物を精製せずに使用した。LCMS (m/z) ES+ 306 [M+1]+.
【０４３９】
工程４：  Ｎ−メチル−Ｎ−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−１−スルホンアミド
乾燥ＣＨ３ＣＮ（ＭｇＳＯ４で乾燥させた）中の１−（１Ｈ−イミダゾール−１−イルスルホニル）−３−メチル−１Ｈ−イミダゾール−３−イウムトリフルオロメタンスルホナート（３ｇ、８．３mmol）の溶液に、Ｎ−メチルアニリン（７４０mg、６．９mmol）を窒素下で加えた。混合物を室温で１６時間撹拌した。溶媒を除去した後、残留物をＥｔＯＡｃ（５０mL×３）で抽出した。有機層をブライン（５０mL）及び水（５０mL）で洗浄した。溶媒を除去した後、残留物をカラムクロマトグラフィー（３０〜６０％ＥｔＯＡｃで溶離）により精製して、標記化合物を与え、これを更なる精製をせずに次の工程で使用した（１ｇ、５１％）。LCMS (ESI): m/z 237.9 [M+H+].
【０４４０】
工程５：  ３−メチル−１−（Ｎ−メチル−Ｎ−フェニルスルファモイル）−１Ｈ−イミダゾール−３−イウムトリフルオロメタンスルホナート
乾燥ＤＣＭ（５mL）中のＮ−メチル−Ｎ−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−１−スルホンアミド（７００mg、２．９５mmol）の溶液に、メチルトリフラート（７２５mg、４．４mmol）を窒素下、０℃で加えた。混合物を０℃で３時間、そして１０℃未満の温度で１２時間撹拌した。溶媒を除去した後、残留物を更なる精製をせずに次の工程で使用した。LCMS (ESI): m/z 237.9 [M+H+].
【０４４１】
工程６：  １−（４−（４−アセチルピペラジン−１−イル）−２−フルオロベンジル）−１−シクロブチル−３−メチル−３−フェニル−スルファミド
乾燥ＤＣＭ（２０mL）中の１−（４−（４−（（シクロブチルアミノ）メチル）−３−フルオロフェニル）ピペラジン−１−イル）エタノン（ＨＣｌ塩、３４２mg、１mmol）の溶液に、３−メチル−１−（Ｎ−メチル−Ｎ−ヘニルスルファモイル）−１Ｈ−イミダゾール−３−イウムトリフルオロメタンスルホナート（７００mg、１．７mmol）及びＤＩＰＥＡ（０．５mL）を窒素下、０℃で加えた。混合物を室温に温め、１６時間撹拌した。溶液を濃縮し、分取−ＴＬＣ及び分取−ＨＰＬＣにより精製して、標記化合物（５０mg、１０％）を与えた。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.39- 7.26 (m, 6 H), 6.65- 6.62 (m, 1 H), 6.51 (dd, J = 2.4 Hz, 13.2 Hz, 1 H), 4.34 (s, 2 H), 4.25- 4.12 (m, 1 H), 3.76- 3.74 (m, 2 H), 3.62- 3.59 (m, 2 H), 3.22 (s, 3 H), 3.18- 3.12 (m, 4 H), 2.14 (s, 3 H), 2.05- 1.89 (m, 4 H), 1.55- 1.35 (m, 2 H).  LCMS (ESI): m/z 496.9 [M+Na+].
【０４４２】
実施例６：  フェニル ４−（４−アセチルピペラジン−１−イル）−２−フルオロベンジル（シクロブチル）スルファマート
【化２３】
2016510781.tif 000025
【０４４３】
工程１：  フェニル １Ｈ−イミダゾール−１−スルホナート
ＴＨＦ（２５mL）中のフェノール（４００mg、４．３mmol）の溶液に、１，１’−スルホニルジイミダゾール（１．０ｇ、５．１mmol）及びＣｓ２ＣＯ３（２．８ｇ、８．５mmol）を加えた。混合物を周囲温度で１６時間撹拌した。溶媒を除去し、残留物をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物（５８０mg、６０％）を生成した。
【０４４４】
工程２：  ３−メチル−１−（フェノキシスルホニル）−１Ｈ−イミダゾール−３−イウムトリフラート
ＤＣＭ（１５mL）中のフェニル １Ｈ−イミダゾール−１−スルホナート（４５０mg、２．０mmol）の溶液をメチルトリフラート（３９０mg、２．４mmol）で周囲温度にて１６時間処理した。溶媒を除去し、残留物を更なる精製をせずに次の工程で使用した。
【０４４５】
工程３：  フェニル ４−（４−アセチルピペラジン−１−イル）−２−フルオロベンジル（シクロブチル）スルファマート
ＤＣＭ（２０mL）中の３−メチル−１−（フェノキシスルホニル）−１Ｈ−イミダゾール−３−イウムトリフラート（１４３mg、０．６mmol）及び１−（４−（４−（（シクロブチルアミノ）メチル）−３−フルオロフェニル）ピペラジン−１−イル）エタノン（１５０mg、０．４９mmol）の溶液に、ジイソプロピルエチルアミン（１mL）を加えた。混合物を周囲温度で１６時間撹拌した。溶媒を除去した後、残留物を分取−ＨＰＬＣにより精製して、標記化合物（６７．３mg、２９．６％）を与えた。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.44 - 7.40 (m, 2 H), 7.34 - 7.24 (m, 4 H), 6.79 - 6.67 (m, 2 H), 4.46 (s, 2 H), 4.20 - 4.17 (m, 1 H), 3.73 - 3.66 (m, 4 H), 3.26 - 3.17 (m, 4 H), 2.19 - 2.15 (m, 2 H), 2.14 (s, 3 H), 2.03 - 1.98 (m, 2 H), 1.62 - 1.52 (m, 2 H).  LCMS (ESI): m/z 483.9 [M+Na+].
【０４４６】
実施例７：  １−（４−（４−（（１，１−ジオキシド−７−フェニル−１，２，７−チアジアゼパン−２−イル）メチル）−３−フルオロフェニル）ピペラジン−１−イル）エタノン
【化２４】
2016510781.tif 000026
【０４４７】
工程１：  Ｎ−フェニルスルファモイルカルバミン酸 tert−ブチル
イソチオシアナチド酸クロリド（５．５ｇ、３９．０５mmol）をＤＣＭ（１００mL）中のｔ−ＢｕＯＨ（２．８９ｇ、３９．０５mmol）の溶液に０℃で滴下し、アニリン（７．３ｇ、７８．１０mmol）及びトリエチルアミン（７．９ｇ、７８．１０mmol）の添加が続いた。混合物を周囲温度で２時間撹拌した。混合物を水で洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮して、Ｎ−フェニルスルファモイルカルバミン酸 tert−ブチルを白色の固体（９．５ｇ、９０％）として与えた。LCMS (ESI): m/z = 272.9 [M+H]+.
【０４４８】
工程２：  １，１−ジオキソ−７−フェニル−１λ６，２，７−チアジアゼパン−２−カルボン酸 tert−ブチル
アセトン（３０mL）中のＮ−フェニルスルファモイルカルバミン酸 tert−ブチル（２．０ｇ、７．３５mmol）及び１，４−ジブロモブタン（１．６ｇ、７．３５mmol）の溶液に、Ｃｓ２ＣＯ３（７．２ｇ、２２．０５mmol）を加え、混合物を６０℃で４８時間撹拌した。反応混合物を濾過し、減圧下で濃縮して、１，１−ジオキソ−７−フェニル−１λ６，２，７−チアジアゼパン−２−カルボン酸 tert−ブチルを黄色の油状物（８６０mg、３９％）として与えた。LCMS (ESI): m/z = 271.1 [M-56+H]+.
【０４４９】
工程３：  ２−フェニル−１λ６，２，７−チアジアゼパン−１，１−ジオン
ＥｔＯＨ中のＨＣｌの４M 溶液（３０mL）中の１，１−ジオキソ−７−フェニル−１λ６，２，７−チアジアゼパン−２−カルボン酸 tert−ブチル（８６０mg、２．６４mmol）の溶液を、室温で５時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮して、２−フェニル−１λ６，２，７−チアジアゼパン−１，１−ジオンを黄色の油状物（５００mg、８５％）として与えた。LCMS (ESI): m/z = 227.2 [M+H]+.
【０４５０】
工程４：  ２−［（４−ブロモ−２−フルオロフェニル）メチル］−７−フェニル−１λ６，２，７−チアジアゼパン−１，１−ジオン
ＤＭＦ（１５mL）中の２−フェニル−１λ６，２，７−チアジアゼパン−１，１−ジオン（５００mg、２．２１mmol）及びＮａＨ（２１４mg、６．６３mmol）の溶液を、０℃で１０分間撹拌した。この溶液に、ＤＭＦ（５mL）中の４−ブロモ−１−（ブロモメチル）−２−フルオロベンゼン（８８１mg、３．３２mmol）の溶液を加え、室温で３時間撹拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃ及び水で希釈し、酢酸エチルで抽出し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、２−［（４−ブロモ−２−フルオロフェニル）メチル］−７−フェニル−１λ６，２，７−チアジアゼパン−１，１−ジオンを黄色の油状物（５４８mg、６０％）として与えた。LCMS (ESI): m/z = 413.0 [M+H]+.
【０４５１】
工程５：  １−（４−（４−（（１，１−ジオキシド−７−フェニル−１，２，７−チアジアゼパン−２−イル）メチル）−３−フルオロフェニル）ピペラジン−１−イル）エタノン
１，４−ジオキサン（１０mL）中の２−［（４−ブロモ−２−フルオロフェニル）メチル］−７−フェニル−１λ６，２，７−チアジアゼパン−１，１−ジオン（２００mg、０．４８mmol）、１−（ピペラジン−１−イル）エタノン（９３mg、０．７２mmol）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（４４mg、０．０４８mmol）、Ｘａｎｔｐｈｏｓ（５５mg、０．０９６mmol）、及びＣｓ２ＣＯ３（４６９mg、１．４４mmol）の混合物を、窒素雰囲気下、１００℃で１６時間撹拌した。反応混合物を濾過し、減圧下で濃縮した。粗生成物を分取ＨＰＬＣにより精製して、２−｛［４−（４−アセチルピペラジン−１−イル）−２−フルオロフェニル］メチル｝−７−フェニル−１λ６，２，７−チアジアゼ−パン−１，１−ジオンを褐色の油状物（６８mg、３１％）として与えた。1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ ppm 7.35-7.40 (m, 6H), 6.67-6.69 (m, 1H), 6.55-6.58 (m, 1H), 4.50 (s, 2H), 3.76 (t, J=5.5, 2H), 3.60-3.65 (m, 4H), 3.36 (t, J=5.5, 2H), 3.16-3.21 (m, 4H), 2.14 (s, 3H), 1.98 (t, J=5, 2H), 1.90 (t, J=3.5, 2H); LCMS (ESI): m/z = 234.9 ［Ｍ- ２−フェニル−１λ６，２，７−チアジアゼパン−１，１−ジオン＋Ｈ］＋．
【０４５２】
実施例８：  １−（４−（３−フルオロ−４−（（３−メチル−１，１−ジオキシド−６−フェニル−１，２，６−チアジアジナン（thadiazinan）−２−イル）メチル）フェニル）ピペラジン−１−イル）エタノン
【化２５】
2016510781.tif 000027
【０４５３】
工程１：  ３−アミノブタン−１−オール
ＴＨＦ中の３−アミノブタン酸（２．５ｇ、２４．３mmol）の溶液に、０℃で、ＬｉＡｌＨ４（１．９ｇ、４８．６mmol）を数回に分けて少しずつ加えた。混合物を７０℃で２４時間加熱した。反応混合物をＨ２Ｏ（２．５mL）、ＮａＯＨ（４０％、２．５mL）、及びＨ２Ｏ（５mL）でクエンチした。得られた混合物を濾過し、ＴＨＦで洗浄した。濾液を減圧下で濃縮して、３−アミノブタン−１−オールを明黄色の油状物（２．１ｇ、９７％）として与えた。1H-NMR (500 MHz, CDCl3) δ 3.85-3.77 (m, 2H), 3.16-3.10 (m, 1H), 2.42-2.12 (m, 3H), 1.66-1.61 (m, 1H), 1.54-1.46 (m, 1H), 1.16 (d, 3H).
【０４５４】
工程２：  ３−（４−ブロモ−２−フルオロベンジルアミノ）ブタン−１−オール
ＭｅＯＨ（２０mL）中の３−アミノブタン−１−オール（１．８ｇ、２０．２mmol）、４−ブロモ−２−フルオロベンズアルデヒド（４．１ｇ、２０．２mmol）、及びＺｎＣｌ２（２８mg、０．２０２mmol）の混合物を、周囲温度で１時間撹拌した。この混合物に、０℃で、ＮａＢＨ４（３．８４ｇ、１０１mmol）を加え、周囲温度で２２時間撹拌した。反応混合物をＨ２Ｏでクエンチし、ＥｔＯＡｃ（３０mL×４）で抽出した。抽出物を合わせ、ブライン（２０mL）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物を、溶離溶媒として石油エーテル／ＥｔＯＡｃ（５／１）及びＥｔＯＡｃ／ＮＥｔ３（５００／１）を使用するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、３−（４−ブロモ−２−フルオロベンジルアミノ）ブタン−１−オールを無色の油状物（３．２ｇ、５７％）として与えた。1H-NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.25-7.20 (m, 3H), 3.90 (d, 1H), 3.87-3.83 (m, 1H), 3.77-3.173 (m, 2H), 3.00-2.93 (m, 2H), 1.77-1.71 (m, 1H), 1.59-1.52 (m, 1H), 1.20 (d, 3H); LCMS (ESI): m/z = 276.1 [M+H]+.
【０４５５】
工程３：  ６−［（４−ブロモ−２−フルオロフェニル）メチル］−５−メチル−１，１−ジオキソ−１λ６，２，６−チアジ−アジナン−２−カルボン酸メチル
無水ＴＨＦ（１０mL）中の３−（４−ブロモ−２−フルオロベンジルアミノ）ブタン−１−オール（８００mg、２．９mmol）とバージェス（Burgess）試薬（２．０７ｇ、８．７mmol）との混合物を、６５℃で２時間加熱した。反応混合物を減圧下で濃縮した。粗生成物を、溶離溶媒として石油エーテル／ＥｔＯＡｃ（６／１）を使用するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、６−［（４−ブロモ−２−フルオロフェニル）メチル］−５−メチル−１，１−ジオキソ−１λ６，２，６−チアジ−アジナン−２−カルボン酸メチルを明黄色の油状物（９００mg、７９％）として与えた。1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.45 (t, 1H), 7.17 (d, 1H), 7.25-7.23 (m, 1H), 4.44 (dd, 2H), 4.20-4.25 (m, 1H), 3.92-3.99 (m, 1H), 3.88 (s, 3H), 3.45-3.51 (m, 1H), 1.87-2.00 (m, 2H), 1.23 (d, 3H); LCMS (ESI): m/z = 397.0 [M+H]+.
【０４５６】
工程４：  ６−｛［４−（４−アセチルピペラジン−１−イル）−２−フルオロフェニル］メチル｝−５−メチル−１，１−ジオキソ−１λ６，２，６−チアジアジナン−２−カルボン酸メチル
１，４−ジオキサン（３mL）中の６−［（４−ブロモ−２−フルオロフェニル）メチル］−５−メチル−１，１−ジオキソ−１λ６，２，６−チアジアジナン−２−カルボン酸メチル（６００mg、１．５mmol）、１−（ピペラジン−１−イル）エタノン（２８８mg、３．０mmol）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（１３８mg、０．１５mmol）、Ｘａｎｔｐｈｏｓ（１７３mg、０．３mmol）、及びＣｓ２ＣＯ３（９７８mg、３．０mmol）の混合物を、マイクロ波オーブン中、１００℃で１時間反応させた。反応混合物を減圧下で濃縮した。残留物を、溶離溶媒として石油エーテル／ＥｔＯＡｃ（１／１）を使用するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、６−［（４−ブロモ−２−フルオロフェニル）メチル］−５−メチル−１，１−ジオキソ−１λ６，２，６−チアジ−アジナン−２−カルボン酸メチルを白色の固体（４２０mg、６３％）として与えた。
【０４５７】
工程５：  ２−｛［４−（４−アセチルピペラジン−１−イル）−２−フルオロフェニル］メチル｝−３−メチル−１λ６，２，６−チアジアジナン−１，１−ジオン
ＭｅＯＨ／Ｈ２Ｏ（１：１、１０mL）中の６−｛［４−（４−アセチルピペラジン−１−イル）−２−フルオロフェニル］メチル｝−５−メチル−１，１−ジオキソ−１λ６，２，６−チアジアジナン−２−カルボン酸メチル（４２０mg、０．９５mmol）とＮａＯＨ（７６mg、１．９０mmol）との混合物を、０℃で１０分間、そして周囲温度で２時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮した。粗生成物を逆相カラムクロマトグラフィー（１％（ＮＨ４）２ＣＯ３）により精製して、２−｛［４−（４−アセチルピペラジン−１−イル）−２−フルオロフェニル］メチル｝−３−メチル−１λ６，２，６−チアジアジナン−１，１−ジオンを白色の固体（３００mg、８２％）として与えた。1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.42 (t, 1H), 6.68 (dd, 1H), 6.54 (dd, 1H), 4.373 (d, 1H), 4.22 (d, 1H), 3.85-3.90 (m, 1H), 3.76 (t, 2H), 3.61 (t, 2H), 3.53 (dd, 2H), 3.14-3.20 (m, 4H), 2.14 (s, 3H), 1.58-1.67 (m, 2H), 1.23 (d, 3H).
【０４５８】
工程６：  １−（４−（３−フルオロ−４−（（３−メチル−１，１−ジオキシド−６−フェニル−１，２，６−チアジアジナン−２−イル）メチル）フェニル）ピペラジン−１−イル）エタノン
１，４−ジオキサン（３mL）中のメチル ２−｛［４−（４−アセチルピペラジン−１−イル）−２−フルオロフェニル］メチル｝−３−メチル−１λ６，２，６−チアジアジナン−１，１−ジオン（２００mg、０．５２mmol）、ＰｈＩ（２１２mg、１．０４mmol）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（４８mg、０．０５２mmol）、Ｘａｎｔｐｈｏｓ（６０mg、０．１０４mmol）、及びＣｓ２ＣＯ３（１７０mg、１．０４mmol）の混合物を、マイクロ波オーブン中、１００℃で１時間加熱した。反応混合物を減圧下で濃縮した。粗生成物を分取ＨＰＬＣにより精製して、標記化合物を明黄色の油状物（６０mg、２５％）として与えた。1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.54 (t, 1H), 7.35-7.41 (m, 4H), 7.27-7.29 (m, 1H), 6.69 (dd, 1H), 6.54 (dd, 1H), 4.49 (d, 1H), 4.28-4.35 (m, 2H), 3.90 (td, 1H), 3.76 (t, 2H), 3.61 (t, 2H), 3.53 (td, 1H), 3.14-3.20 (m, 4H), 2.14 (s, 3H), 1.98-2.02 (m, 1H), 1.75-1.78 (m, 1H), 1.25 (d, 3H); LCMS (ESI): m/z = 461.7 [M+H]+.
【０４５９】
上記手順を使用して生成した上記化合物及び追加の化合物を、以下の実施例９の手順を用いて決定された親和性データ（マイクロモル）と共に、表１に示す。
【０４６０】
【表１】
2016510781.tif 000028
2016510781.tif 000029
【０４６１】
実施例９  インビトロＲＯＲｃリガンド結合アッセイ
このアッセイを使用して、Ｋｉａｐｐ、ＩＣ５０又は阻害率値を決定することにより、化合物のＲＯＲｃの活性を阻害する効力を決定した。この実施例において使用された消耗品を以下の表５に示す。
【０４６２】
【表２】
2016510781.tif 000030
【０４６３】
濾過プレート調製
アッセイ当日、０．０５％ ＣＨＡＰＳ（脱イオンＨ２Ｏ中）１００uLを、GFB Unifilterプレートの全ウェルに加え、１時間浸漬させた。５０mM ＨＥＰＥＳ（ｐＨ７．４）、１５０mM ＮａＣｌ、及び５mM ＭｇＣｌ２の洗浄緩衝液を調製し、濾過プレートを洗浄した。アッセイ緩衝液を調製するために、ＢＳＡを洗浄緩衝液に０．０１％になるまで加え、ＤＴＴを１mMになるまで加えた。
【０４６４】
化合物
ＩＣ５０モードのために、１０mM化合物ストックをＤＭＳＯ中にＤＭＳＯで連続希釈して、ＤＭＳＯ中の２０×必要終濃度（化合物１５uL＋ＤＭＳＯ ３０uL）を与えた。２０×化合物ストックをＤＭＳＯ中にアッセイ緩衝液（４倍）で希釈して、２５％ＤＭＳＯ中の５×終試験濃度（化合物１０uL＋アッセイ緩衝液３０uL）にした。溶液を、アスピレーションにより数回、５０uLの容量に設定したピペットで混合した。アッセイのため、２５％ＤＭＳＯ中の５×化合物ストック溶液１０uLを、アッセイプレートに２連で加えた。
【０４６５】
２点スクリーニングのために、１０mMストック化合物溶液をＤＭＳＯ中に希釈して、２００uM（２０×高試験濃度）を得て、次に、更に１０倍希釈して、２０uM（２０×低試験濃度）を達成した。２０×ストックをアッセイ緩衝液で４倍希釈して（化合物１０uL＋アッセイ緩衝液３０uL）、５×試験濃度（５０uM及び５uM）を達成して、１０uLを２つのアッセイプレートに２連ウェルで加えた。２枚のプレート上で試験した各濃度で、８０種の化合物の各セットで４つのアッセイプレートを用いた（１uM及び１０uM、ｎ＝２）。
【０４６６】
非特異的結合（ＮＳＢ）試料、総結合（ＴＢ）試料及び受容体なし（Ｎｏ Ｒ）試料
ＮＳＢシグナルのレベルを決定するために使用される２５−ヒドロキシコレステロール（１uM）を、上記化合物と同様にＤＭＳＯ中に調製し、次に、アッセイ緩衝液中で希釈して終濃度５uMを与えた。２５％ＤＭＳＯ／７５％アッセイ緩衝液中の２５−ヒドロキシコレステロールについて；１ウェルあたり１０uLをＮＳＢ試料のために使用した。総結合試料及び受容体なし試料の決定のためのウェルは、１ウェルあたり２５％ＤＭＳＯ／７５％アッセイ緩衝液の１０uLを含有した。
【０４６７】
放射性リガンド（２５−［３Ｈ］ヒドロキシコレステロール）の調製
２５−［３Ｈ］ヒドロキシコレステロールをアッセイ緩衝液中で希釈して１５nMを得て、ボルテックスして混合した。２０uLを全てのウェルに加え、アッセイで終濃度６nMを達成した。
【０４６８】
受容体の調製
ＲＯＲｃ受容体についての最適濃度は、０．６ug/mLであることが見出された。ストック受容体溶液をアッセイ緩衝液中で希釈して、アッセイ緩衝液中１．５ug/mLを得た。２０uLを全てのウェルに加えた。受容体なし試料については、受容体溶液の代わりにアッセイ緩衝液２０uLを用いた。
【０４６９】
プレートへの試料添加及びインキュベーション
アッセイプレートは、９６ウェルポリプロピレンＶ底プレートであった。２５％ＤＭＳＯ／７５％アッセイ緩衝液中の５×化合物の１０uLを試験ウェルに加えた。２５％ＤＭＳＯ／７５％アッセイ緩衝液の１０uLを総結合ウェル又は受容体なしウェルに加えた。２５％ＤＭＳＯ／７５％アッセイ緩衝液中の５uM ２５−ヒドロキシコレステロールの１０uLをＮＳＢウェルに加えた。アッセイ緩衝液中に調製した１５nM ２５−［３Ｈ］ヒドロキシコレステロールの２０uLを全てのウェルに加えた。１．５ug/mL ＲＯＲｃ受容体の２０uLをウェルに（又はアッセイ緩衝液４０uLを受容体なし（No R）ウェルに）加えた。ウェルへの添加後、プレートを２５℃で３時間インキュベートした。
【０４７０】
濾過
Packard Filtermate Harvesterを使用して、インキュベートした試料の輸送後に、フィルタープレートを４回洗浄した。プレートを完全に乾燥濾過した（５０℃で２時間又は室温で一晩）。Microscint 0 ５０uLを全てのウェルに加え、Topcount protocol Invertedで読み取った。
【０４７１】
終濃度
終濃度は以下の通りであった：５０mM ＨＥＰＥＳ緩衝液（ｐＨ７．４）；１５０mM ＮａＣｌ；１mM ＤＴＴ；５mM ＭｇＣｌ２；０．０１％ＢＳＡ；５％ＤＭＳＯ；０．６ug/mL ＲＯＲｃ受容体；６nM ２５−［３Ｈ］ヒドロキシコレステロール。ＮＳＢウェルについては、１uM ２５−ヒドロキシコレステロールも存在した。
【０４７２】
本発明をその特定の実施態様に関して記載してきたが、これに対して本発明の真の精神及び範囲から逸脱しない限り種々の変更を行ってよく、かつ同等物と置換してもよいことが、当業者によって理解されるべきである。加えて、具体的な状況、材料、物質の組成、プロセス、プロセス工程を本発明の客観的精神及び範囲に適合させるように多くの改変を行ってもよい。そのような改変は全て、本明細書に添付された特許請求の範囲の範囲内に入ることが意図される。
【国際調査報告】
2016510781.tif 000032
2016510781.tif 000033
2016510781.tif 000034
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