(57)【要約】  本発明は、塩基もしくは水和物の形態または薬学的に許容しうる塩の形態の式（１）  【化１】2016500093.tif 000034の化合物４−（シクロプロピルメトキシ）−Ｎ−（３，５−ジクロロ−１−オキシド−４−ピリジル）−５−メトキシピリジン−２−カルボキサミドを製造する新規な方法および、またこの製造方法に有用であるいくつかの新規な合成中間体に関する。
2016500093.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
下の式１：
【化１】
2016500093.tif 000025
の、塩基もしくは水和物の形態の、または薬学的に許容しうる塩の形態の４−（シクロプロピルメトキシ）−Ｎ−（３，５−ジクロロ−１−オキシド−４−ピリジル）−５−メトキシピリジン−２−カルボキサミドを製造する方法であって、
・ステップｃ）：下のスキームによる極性非プロトン溶媒中の式５の化合物２−ヒドロキシメチル−５−メトキシ−４−ピリド−（１Ｈ）−オンと、メチルシクロプロパン誘導体および塩基との反応：
【化２】
2016500093.tif 000026
・ステップｂ）：下のスキームによる、ステップｃ）で得られた化合物４の酸化反応：
【化３】
2016500093.tif 000027
・ステップａ）：下のスキームによる、ステップｂ）で得られた化合物２と、３，５−ジクロロアミノピリジンＮ−オキシド（化合物３）またはそのＮ−Ｂｏｃ誘導体とのカップリング反応：
【化４】
2016500093.tif 000028
を含むことを特徴とする方法。
【請求項２】
請求項１に記載の４−（シクロプロピルメトキシ）−Ｎ−（３，５−ジクロロ−１−オキシド−４−ピリジル）−５−メトキシピリジン−２−カルボキサミドを製造する方法であって、前記メチルシクロプロパン誘導体がメチルシクロプロパンブロミドであり、前記塩基が炭酸セシウムであり、そして前記極性非プロトン溶媒がジメチルホルムアミドであることを特徴とする方法。
【請求項３】
請求項１および２のいずれかに記載の４−（シクロプロピルメトキシ）−Ｎ−（３，５−ジクロロ−１−オキシド−４−ピリジル）−５−メトキシピリジン−２−カルボキサミドを製造する方法であって、ステップｂ）がワンポットステップであることを特徴とする方法。
【請求項４】
請求項１から３のいずれか１項に記載の４−（シクロプロピルメトキシ）−Ｎ−（３，５−ジクロロ−１−オキシド−４−ピリジル）−５−メトキシピリジン−２−カルボキサミドを製造する方法であって、ステップａ）がｎ−プロピルホスホン酸無水物の環式三量体（Ｔ３Ｐ）を用いるアミド化ステップであることを特徴とする方法。
【請求項５】
請求項４記載の４−（シクロプロピルメトキシ）−Ｎ−（３，５−ジクロロ−１−オキシド−４−ピリジル）−５−メトキシピリジン−２−カルボキサミドを製造する方法であって、前記アミド化ステップを４−ジメチルアミノピリジンの存在下で実施することを特徴とする方法。
【請求項６】
請求項１から５のいずれか１項に記載の４−（シクロプロピルメトキシ）−Ｎ−（３，５−ジクロロ−１−オキシド−４−ピリジル）−５−メトキシピリジン−２−カルボキサミドを製造する方法であって、ステップａ）が、４−シクロプロピルメトキシ−５−メトキシ−２−ピリジンカルボン酸イミダゾリドと、３，５−ジクロロアミノピリジンＮ−オキシドとのカップリング反応であることを特徴とする。
【請求項７】
請求項１から６のいずれか１項に記載の４−（シクロプロピルメトキシ）−Ｎ−（３，５−ジクロロ−１−オキシド−４−ピリジル）−５−メトキシピリジン−２−カルボキサミドを製造する方法であって、ステップａ）が、４−シクロプロピルメトキシ−５−メトキシ−２−ピリジンカルボン酸と３，５−ジクロロアミノピリジンＮ−オキシドのＮ−Ｂｏｃ誘導体との間のカルボジイミド介在性アミド化であることを特徴とする方法。
【請求項８】
下の式１：
【化５】
2016500093.tif 000029
の塩基もしくは水和物の形態または薬学的に許容しうる塩の形態の４−（シクロプロピルメトキシ）−Ｎ−（３，５−ジクロロ−１−オキシド−４−ピリジル）−５−メトキシピリジン−２−カルボキサミドを製造する方法であって、下のスキーム：
【化６】
2016500093.tif 000030
による４−シクロプロピルメトキシ−５−メトキシ−２−ピリジンカルボン酸（化合物２）と３，５−ジクロロアミノピリジンＮ−オキシド（化合物３）またはそのＮ−Ｂｏｃ誘導体とのカップリング反応を含むことを特徴とする方法。
【請求項９】
下の式４：
【化７】
2016500093.tif 000031
の化合物。
【請求項１０】
下の式６：
【化８】
2016500093.tif 000032
の化合物。
【請求項１１】
下の式７：
【化９】
2016500093.tif 000033
の化合物。
【請求項１２】
式１の化合物を製造するための合成中間体としての請求項９〜１１のいずれか１項に記載の式４、６および７の化合物の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、化合物４−（シクロプロピルメトキシ）−Ｎ−（３，５−ジクロロ−１−オキシド−４−ピリジル）−５−メトキシピリジン−２−カルボキサミドを製造する新規な方法および、また本製造方法に有用であるいくつかの新規な合成中間体に関する。
【背景技術】
【０００２】
化合物４−（シクロプロピルメトキシ）−Ｎ−（３，５−ジクロロ−１−オキシド−４−ピリジル）−５−メトキシピリジン−２−カルボキサミドおよび製造方法は、特許文献１に記載されている。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００３】
【特許文献１】ＷＯ９５／０４０４５
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００４】
本発明の主題は、所望の化合物を大量に製造するための、そして本化合物を十分に純粋な形態で、すなわち望ましくない副生物の形成なしに得るための新規な確固たる合成法であり、それは工業スケールに適合させることができる。
【課題を解決するための手段】
【０００５】
本発明は、塩基もしくは水和物の形態の、または薬学的に許容しうる塩の形態の以下の式：
【化１】
2016500093.tif 000003
に相当する化合物４−（シクロプロピルメトキシ）−Ｎ−（３，５−ジクロロ−１−オキシド−４−ピリジル）−５−メトキシピリジン−２−カルボキサミド（化合物１）を製造する新規な方法に関する。特許文献１は、一般式（Ｉ）に相当する一連の化合物を得るためのいくつかの一般的な入手経路を記載しており、これらの化合物は、置換基の特定の組合せにより式１の化合物を定義することができる。
【０００６】
特許文献１に記載された第１のアプローチによれば、下のスキームにおいて、一般式（Ｉ）の化合物は、式（ＩＩ）の化合物を式（ＩＩＩ）の化合物と反応させることによって得てもよい。
【０００７】
【化２】
2016500093.tif 000004
【０００８】
このスキームにおいて、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｑ１、Ｑ２、Ｑ３、Ｚ１およびＺ２は、特許文献１に記載されたとおりである。Ｘは、ハロゲン原子を表す。この反応は、場合により不活性溶媒、例えばジクロロメタンもしくはジメチルホルムアミドまたはエーテル、例えばジエチルエーテルもしくはテトラヒドロフラン中、塩基、例えばアルカリ金属水素化物、例えば水素化ナトリウム、またはアミン、好ましくは第三級アミン、例えばトリエチルアミンもしくはピリジンの存在下で行われる。
【０００９】
別法として、一般式（Ｉ）の化合物は、式（ＩＩ）の化合物を、以下の式（ＩＶ）Ｒ４ＣＯＮＨＲ３（式中、Ｒ４は、５個までの炭素原子を含むアルキルまたはシクロアルキル基を表す）の化合物と反応させることによって得てもよい。
【００１０】
一般式（ＩＩ）の化合物は、下の式（ＸＩＸ）の化合物から得てもよい：
【化３】
2016500093.tif 000005
【００１１】
一般的な式（ＸＩＸ）の化合物は、下の式（ＸＶＩＩＩ）の化合物から得てもよい：
【化４】
2016500093.tif 000006
【００１２】
式（Ｉ）の化合物の合成の操作条件は、特許文献１に記載されたとおり、制限的であり、安全性の理由で工業スケールに移すことができず、さらに、化合物１のトリクロロ不純物の形成を伴い、それは除去するのが困難である。
【００１３】
式１の化合物は、スキーム１に説明した１１ステップの工程に従って得てもよい。この方法によれば、ブロモメチルシクロプロパンによるジヒドロピリジノンエステル（５）のアルキル化の段階を経て、続いてけん化後、モノアセチル化された３，５−ジクロロアミノピリジンＮ−オキシドによるアミド化によって最終化合物が得られる。
【００１４】
【化５】
2016500093.tif 000007
【００１５】
本発明のさまざまな態様は、ステップの数を減らし、ラージスケールで工業化可能な方法にし、かつ不純物の量を低減することによって式１の化合物を製造する方法を最適化することを可能にする。
【００１６】
本発明によれば、式１の化合物を合成する方法は、下のスキーム２に表されるステップａ）〜ｃ）を含む。
【００１７】
【化６】
2016500093.tif 000008
【００１８】
本発明の第１の態様によれば、メチルシクロプロパン誘導体、より詳しくはメチルシクロプロパンブロミドによる化合物５（２−ヒドロキシメチル−５−メトキシ−４−ピリド−（１Ｈ）−オン）の直接Ｏ−アルキル化の実施によって式１の化合物の合成が簡単になった（スキーム３）。これにより、カルボキシレートのメチル化および脱メチル化の順序を回避し（スキーム１）、したがって化合物２（４−シクロプロピルメトキシ−５−メトキシピリジン−２−カルボン酸）に至るステップの数を減らすことが可能となる。
【００１９】
【化７】
2016500093.tif 000009
【００２０】
また、スキーム３による合成は、この種のジヒドロピリミジノン類似体５のＮ−アルキル化とＯ−アルキル化との間の選択性の問題を有する。本発明者らは、操作条件の関数として、Ｏ−アルキル化生成物４の形成が非常に優勢となる方に反応を向けることが可能となることを示している。具体的には、本発明者らは、スキーム３のステップｃ）に定義された混合物を、例えば８０℃で、高温加熱することにより６０％を超えるＯ−アルキル化生成物が入手可能となることを示している。また、本発明者らは、メチルシクロプロパンブロミドを、高い温度、例えば８０℃に予熱された反応混合物に熱時導入（introduced hot）したときに、この収率が増加することを示している。後者の方法では、「エノラート／アミド」平衡は、アルコキシド形成の方に明白に移り、ほとんど排他的にＯ−アルキル化生成物４となる。
【００２１】
したがって、この新規な合成経路（スキーム３）は、段階の数を１１から７まで減らし、かつ全収率３．５％の代わりに１５％で式１の化合物を得ることを可能にする（スキーム１）。
【００２２】
本発明による方法の別の利点は、ジヒドロピリジノン中間体（化合物５）のＯ−アルキル化段階の選択性における増加により、クロマトグラフィーによる精製を必要としない比較的純粋な生成物となることである。
【００２３】
これらの結果により、本合成は、可能な操作単位（ＯＵ）集合体（assemblies）と適合しうるものとなる。
【００２４】
この第１の態様によれば、また、本発明は、化合物４、ＣＨ２ＯＨ中間体、４−シクロプロピルメトキシ−５−メトキシ−２−ヒドロキシメチルピリジンに関し、それは中間生成物として有用である。
【化８】
2016500093.tif 000010
【００２５】
本発明の第２の態様によれば、本発明者らは、下の反応による「ワンポット」法を介して化合物４から化合物２に至る、方法のステップｂ）（スキーム４）も最適化している。
【００２６】
【化９】
2016500093.tif 000011
【００２７】
本発明の第３の態様によれば、工業化に適合しうる新規な別の方法は、ステップａ）において開発された。
【００２８】
第１の方法は、ｎ−プロピルホスホン酸無水物（Ｔ３Ｐ）の環式三量体による酸とＮ−オキシドとの間のアミド化反応を含む（スキーム５）：
【００２９】
【化１０】
2016500093.tif 000012
【００３０】
Ｔ３Ｐは、工業的に製造された試薬（クラリアント（Clariant））であり、それは、純粋な形態で、または溶液（例えばジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、酢酸エチルまたは他の任意の適合しうる溶媒中）として商業的に入手可能である。
【００３１】
さらにまた、４−ジメチルアミノピリジン（ＤＭＡＰ／０．２当量の最小量）の存在下、約７５℃で、ジアシルのすべてを最終生成物に変換し、それを水性媒体中で単純に沈殿させ、イソプロパノールから再結晶させて収率約８０％および微量分析グレードで単離する（スキーム６）。
【００３２】
試薬Ｔ３ＰのおよびＤＭＡＰによる触媒作用の使用により、ヒト使用を目的とするバッチ製造に関する十分な品質が得られる。
【００３３】
【化１１】
2016500093.tif 000013
【００３４】
別法として、第２の方法は、酸イミダゾリドとＮ−オキシドとの間のカップリング反応を含む（スキーム７）。
【００３５】
【化１２】
2016500093.tif 000014
【００３６】
イミダゾリドは対応する酸塩化物よりも水に対して感受性が低いため、この非常に都合のよい活性化法により塩化チオニルのような腐食性試薬の使用を回避することと、あまり厳しくない水排除条件下で作業することが可能となる。
【００３７】
イミダゾリドは、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）またはメチル−ＴＨＦ中、カルボニルジイミダゾール（ＣＤＩ）の存在下で酸を加熱することによって製造され、そして冷濾過（cold filtration）によって単離される。形成されたイミダゾールは可溶性のままであり、したがって除去される。Ｎ−オキシドのアニオンは、有機マグネシウム試薬を用いる脱プロトン化によって得られる。シクロヘキシルマグネシウムクロリド（ＣｙＭｇＣｌ）またはイソプロピルマグネシウムクロリド（ｉＰｒＭｇＣｌ）は、使用に適しており、そしてこれらの試薬は、工業スケールにおいて安価に入手可能である。安全性の理由で、ＣｙＭｇＣｌは、ｉＰｒＭｇＣｌより好ましく、ｉＰｒＭｇＣｌは、Ｎ−オキシドの脱プロトン化の間、引火性ガスであるプロパンを形成する。
【００３８】
イミダゾリドとのカップリングは、ＴＨＦ中の還流（４〜５時間）によって実施する。水性加水分解（水性ＮＨ４Ｃｌ、これはリン酸マグネシウムの共沈リスクのため、リン酸塩より好ましい）後、期待される生成物を抽出し、そして再結晶（ｉＰｒＯＨまたはｎ−ＰｒＯＨ）によって精製する。
【００３９】
本発明の別の主題は、以下の式：
【化１３】
2016500093.tif 000015
を有する式６のイミダゾリド中間体に関する。
【００４０】
別法として、第３の方法は、式２の化合物のカルボジイミドと化合物３のＮ−Ｂｏｃ誘導体（Ｎ−Ｂｏｃ−ジクロロピリドキシド）とのアミド化を含む。式１の化合物は、酸性媒体中のＢｏｃ基の加水分解によって得られる（スキーム８）。
【００４１】
【化１４】
2016500093.tif 000016
【００４２】
前駆体Ｎ−Ｂｏｃ−ジクロロピリドキシドは、以下の２つの方法に従って合成してもよい（スキーム９）：
１）ジクロロピリドキシドから、Ｂｏｃ２Ｏによる処理（２当量／室温／３時間）、続いてメタノール分解によるモノ脱保護を経る：ジクロロピリドキシドは、Ｂｏｃ２Ｏに対してアミノジクロロピリジンより非常に反応性であるため、この方法は方法２）より好ましい。
２）４−アミノ−３，５−ジクロロピリジンから、Ｂｏｃ２Ｏによる処理（４当量／還流ＴＨＦ／３０時間）、メタノール分解によるモノ脱保護、そしてメタ−クロロ過安息香酸によるＮ−酸化による。
【００４３】
【化１５】
2016500093.tif 000017
【００４４】
本発明の別の主題は、以下の式：
【化１６】
2016500093.tif 000018
を有する式７の中間体、化合物１のＮ−Ｂｏｃ誘導体に関する。
【００４５】
本発明によれば、式１の化合物を合成する方法は、下のスキーム２で表されるステップａ）〜ｃ）を含む。
【００４６】
【化１７】
2016500093.tif 000019
【００４７】
式１の化合物を合成する方法は、以下のステップを含むことを特徴とする：
・ステップａ）場合によりＤＭＰＡによる触媒作用の存在下での、
- ｎ−プロピルホスホン酸無水物Ｔ３Ｐの環式三量体を用いる；または
- カルボニルジイミダゾール（ＣＤＩ）と、化合物３またはそのＮ−Ｂｏｃ誘導体とを用いる
カップリング反応。
・ステップｂ）：「ワンポット」酸化反応
・Ｏ−アルキル化のステップｃ）：ＤＭＦ（ジメチルホルムアミド）のような極性非プロトン溶媒中の式５の化合物２−ヒドロキシメチル−５−メトキシ−４−ピリド−（１Ｈ）−オンと、メチルシクロプロパン誘導体、例えばメチルシクロプロパンブロミド、および塩基、例えば炭酸セシウムとの反応。
【００４８】
別法として、ステップｂ）およびｃ）は、化合物４を単離することなく実施してもよい。
【００４９】
定義
「塩基」という用語は、有機マグネシウム試薬、例えばシクロヘキシルマグネシウムクロリド、イソプロピルマグネシウムクロリドまたはベンジルマグネシウムクロリド；ヘキシルリチウム；水素化物；または炭酸セシウムを意味する。
【００５０】
「極性非プロトン性溶媒」という用語は、エーテル、例えばＴＨＦ（テトラヒドロフラン）、ＭｅＴＨＦ（メチルテトラヒドロフラン）、ＤＭＥ（ジメトキシエタン）、ＭＴＢＥ（メチル−ｔｅｒｔ−ブチルエーテル）またはジオキサン、塩素化溶媒、例えばジクロロメタン、１，２―ジクロロエタン、ニトリル、例えばアセトニトリル、ケトン、例えばアセトン、メチルエチルケトンまたはメチルイソブチルケトン、アミド、例えばＤＭＦ（ジメチルホルムアミド）、ＤＭＡＣ（ジメチルアセトアミド）またはＮＭＰ（Ｎ−メチルピロリドン）を意味する。
【００５１】
「非極性非プロトン性溶媒」という用語は、芳香族溶媒、例えばトルエン、キシレンまたはクロロベンゼンおよびエステル、例えば酢酸エチルまたは酢酸ブチルを意味する。
【００５２】
「極性プロトン性溶媒」という用語は、アルコール、例えばメタノール、エタノール、イソプロパノールまたはブタノールを意味する。
【００５３】
「強酸」という用語は、塩酸、硫酸、スルホン酸、メタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、リン酸または酢酸を意味する。
【００５４】
本発明の別の主題は、上記および下記のステップａ）、ｂ）またはｃ）の少なくとも１つを含むことを特徴とするか、またはステップａ）〜ｃ）のすべてを含むことを特徴とする、式１の化合物を製造する方法に関する。
【００５５】
本発明の別の主題は、ステップｃ）が直接Ｏ−アルキル化であることを特徴とする式１の化合物を製造する新規な方法に関する。
【００５６】
より詳しくは、本発明の別の主題は、アルキル化剤がメチルシクロプロパンブロミドであることを特徴とする、ステップｃ）を含むか、またはステップａ）〜ｃ）を含む、式１の化合物を合成する方法に関する。より詳しくは、本発明の別の主題は、塩基が炭酸セシウムであることを特徴とする、ステップｃ）を含むか、またはステップａ）〜ｃ）を含む、式１の化合物を合成する方法に関する。より詳しくは、本発明の別の主題は、極性非プロトン性溶媒がジメチルホルムアミドであることを特徴とする、ステップｃ）を含むか、またはステップａ）〜ｃ）を含む、式１の化合物を合成する方法に関する。
【００５７】
より詳しくは、本発明の別の主題は、Ｏ−アルキル化反応を少なくとも８０℃の温度で行うことを特徴とする、ステップｃ）を含むか、またはステップａ）〜ｃ）を含む、式１の化合物を合成する方法に関する。
【００５８】
より詳しくは、本発明の別の主題は、ジメチルホルムアミドおよび炭酸セシウムを少なくとも８０℃の温度に予熱し、そしてメチルシクロプロパンブロミドを熱時導入することを特徴とする、ステップｃ）を含むか、またはステップａ）〜ｃ）を含む、式１の化合物を合成する方法に関する。
【００５９】
本発明の別の主題は、ステップｂ）が「ワンポット」ステップであることを特徴とする、式１の化合物を製造する新規な方法に関する。
【００６０】
本発明の別の主題は、ステップａ）がｎ−プロピルホスホン酸無水物の環式三量体（Ｔ３Ｐ）によるアミド化のステップであることを特徴とする、式１の化合物を製造する新規な方法に関する。より詳しくは、このステップは、４−ジメチルアミノピリジンの存在下で実施される。
【００６１】
本発明の別の主題は、ステップａ）は、化合物２のイミダゾリド（４−シクロプロピルメトキシ−５−メトキシ−２−ピリジンカルボン酸イミダゾリド）と、モノアセチル化された３，５−ジクロロアミノピリジンＮ−オキシドとの間のカップリングのステップであることを特徴とする、式１の化合物を製造する新規な方法に関する。より詳しくは、このステップは、シクロプロピルマグネシウムブロミドの存在下で実施される。
【００６２】
本発明の別の主題は、ステップａ）が、化合物２（４−シクロプロピルメトキシ−５−メトキシ−２−ピリジンカルボン酸）と、化合物３（３，５−ジクロロアミノピリジンＮ−オキシド）のＮ−Ｂｏｃ誘導体との間のカルボジイミド介在性アミド化のステップである、式１の化合物を製造する新規な方法に関する。より詳しくは、このステップは、４−ジメチルアミノピリジンの存在下で実施される。
【００６３】
本発明の別の主題は、式４の化合物に関する。
【００６４】
本発明の別の主題は、式６の化合物に関する。
【００６５】
本発明の別の主題は、式７の化合物に関する。
【００６６】
本発明の別の主題は、式１の化合物を製造する方法の中間化合物として式４、６および７の化合物の１つまたはそれ以上の使用に関する。
【００６７】
本発明の一態様によれば、特に以下の不純物を確認することができた：
・化合物Ｉ．１：４−（シクロブチルオキシ）−Ｎ−（３，５−ジクロロ−１−オキシド−４−ピリジル）−５−メトキシピリジン−２−カルボキサミド
分子式：Ｃ１６Ｈ１５Ｃｌ２Ｎ３Ｏ４、相対分子量：３８４．２２
【化１８】
2016500093.tif 000020
【００６８】
・化合物Ｉ．２：４−シクロプロピルメトキシ−５−メトキシピリジン−２−カルボン酸（４−シクロプロピルメトキシ−５−メトキシピリジン−２−カルボニル）−（３，５−ジクロロ−１−オキシ−４−ピリジル）アミド
分子式：Ｃ２７Ｈ２６Ｃｌ２Ｎ４Ｏ７、相対分子量：５８９．４４
【化１９】
2016500093.tif 000021
【００６９】
・化合物Ｉ．３：４−（シクロプロピルメトキシ）−Ｎ−（３，５−ジクロロ−４−ピリジル）−５−メトキシピリジン−２−カルボキサミド
分子式：Ｃ１６Ｈ１５Ｃｌ２Ｎ３Ｏ３、相対分子量：３６８．２２
【化２０】
2016500093.tif 000022
【００７０】
これらの化合物の１つまたはそれ以上の確認は、本発明による式１の化合物を製造する方法のマーカーとして有用となりうる。
【００７１】
請求された方法による製造の詳細な実施例を、下に記載する。これらの実施例は、本発明を限定するものではなく、単に説明するだけのものである。
【００７２】
実施例１：直接Ｏ−アルキル化によるＣＨ２ＯＨ中間体（４−シクロプロピルメトキシ−５−メトキシ−２−ヒドロキシメチルピリジン、化合物４）の合成
ＤＭＦ１０体積中の２−ヒドロキシメチル−５−メトキシ−４−ピリド−（１Ｈ）−オン（化合物５）、炭酸セシウム（１．５当量）およびブロモメチルシクロプロパン（１当量）の混合物を、８０℃で加熱（１５分）することによってＮ−アルキル化生成物（３０％〜４０％）およびＯ−アルキル化生成物（６０％〜７０％）の混合物を形成した：
【化２１】
2016500093.tif 000023
【００７３】
一方、化合物５をＤＭＦ中、Ｃｓ２ＣＯ３の存在下で８０℃に予熱する場合、メチルシクロプロパンブロミドを熱時導入し、予想されるＯ−アルキル化生成物がほとんど排他的に形成され、エノラート／アミド平衡は、これらの条件下でアルコキシド形成の方へ明白にシフトする：
【化２２】
2016500093.tif 000024
【００７４】
生成しうる可能性のある極微量のＮ−アルキル化生成物を、水で洗浄することによって処理中に除去し、この方法を、ＯＵ集合体と適合しうるものにした。化合物４の収率は、７５％を超えるか、またはこれに等しい。
【００７５】
実施例２：４−シクロプロピルメトキシ−５−メトキシピリジン−２−カルボン酸の合成
ＤＭＦ７体積中のメトキシピリドン一水和物（ＯＵ）を含む懸濁液を濃縮し、ＤＭＦを用いた真空下での蒸留によって２体積まで乾燥させた。炭酸セシウム（１．１当量／乾燥）を加えた後、この懸濁液を約８５℃に予熱した。この温度で、ブロモメチルシクロプロパンを約３０分かけて加えた（１．０５当量／乾燥−発熱反応）。室温に冷却した後、無機塩を濾過によって除去し、そしてキシレンを用いる共沸連行（azeotropic entrainment）によってＤＭＦを留去した。濃縮物を塩化メチレンに溶解し、そして水で洗浄した。予想される生成物４を含むクロロメチレン抽出相（約０．５Ｍで８体積／収率約８０％）を、以下の段階のために得たまま用いた。
【００７６】
シクロプロピルピリジノール（ＯＵ）、炭酸水素ナトリウム（１．０当量）、臭化ナトリウム（０．５当量）および４−アセトアミド−ＴＥＭＰＯ（０．０４当量）を含む塩化メチレン（キシレン約１５ｍ／ｍ％で約８体積）／水（２０体積）の二相系に、激しく撹拌しながら、０〜５℃で約１時間かけて約２Ｍ（２．４当量／５．９体積）の水性漂白溶液を加えた。０〜５℃で３時間撹拌した後、過剰の酸化剤を水性２Ｍチオ硫酸ナトリウム溶液（十分量、すなわち記載された場合、０．６体積）で中和した。室温に冷却し、沈降によって相を分離した後、水相を標準圧力で濃縮し（１２体積）、そしてカルボン酸ナトリウム沈殿を濾過し、次いで４０℃で水（約８体積）中に再溶解した。硫酸でｐＨ約４〜５に酸性化した後、４０℃で水から結晶化した後、化合物２を収率約６９％で単離した。１Ｈ  ＮＭＲスペクトル（４００ＭＨｚ、ｐｐｍにおけるδ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：０．３６（ｍ、２Ｈ）；０．５９（ｍ、２Ｈ）；１．２４（ｍ、１Ｈ）；３．９５（ｓ、３Ｈ）；３．９７（ｄ、Ｊ＝６．８  Ｈｚ、２Ｈ）；７．５７（ｓ、１Ｈ）；８．２５（ｓ、１Ｈ）
【００７７】
実施例３：４−（シクロプロピルメトキシ）−Ｎ−（３，５−ジクロロ−１−オキシド−４−ピリジル）−５−メトキシピリジン−２−カルボキサミドの合成
酢酸エチル（ＥｔＯＡｃ）（約１０体積）中の化合物２の酸（４−シクロプロピルメトキシ−５−メトキシピリジン−２−カルボン酸）および化合物３のＮ−オキシド（３，５−ジクロロ−４−アミノピリジン１−オキシド、１．２５当量）の懸濁液に、ＥｔＯＡｃ（１．２当量）、トリエチルアミン（２．５当量）およびＤＭＡＰ（０．２当量）中の５０％のＴ３Ｐの溶液を加えた。混合物を約１０時間還流させ、冷却するにまかせ、水で加水分解し、濾過し、次いで水およびＥｔＯＡｃで洗浄した。粗化合物１を、収率約８０％および９９％を超える微量分析純度で単離した。
１Ｈ  ＮＭＲスペクトル（５００ＭＨｚ、ｐｐｍにおけるδ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：０．３７（ｍ、２Ｈ）；０．６０（ｍ、２Ｈ）；１．２５（ｍ、１Ｈ）；３．９９（ｓ、３Ｈ）；４．０１（ｄ、Ｊ＝７．１  Ｈｚ、２Ｈ）；７．６２（ｓ、１Ｈ）；８．２９（ｓ、１Ｈ）；８．７１（ｓ、２Ｈ）；１０．５１（ブロードｓ、１Ｈ）
【００７８】
実施例４：４−（シクロプロピルメトキシ）−Ｎ−（３，５−ジクロロ−１−オキシド−４−ピリジル）−５−メトキシピリジン−２−カルボキサミドの合成
メチル−ＴＨＦ（７体積）中のカルボニルジイミダゾール（ＣＤＩ、１．１当量）の溶液を、メチル−ＴＨＦ（７体積）中のシクロプロピルピリジン酸（ＯＵ＝５０ｇ）の懸濁液中に注ぎ、そして６０℃に加熱した。ＣＯ２の発生は、ＣＤＩの導入速度によって制御した。６０℃で１〜２時間加熱した後、反応媒体を約５℃に冷却した。イミダゾリド沈殿を窒素下で濾過し、最少量のメチル−ＴＨＦ（２体積）で洗浄し、そして真空オーブンで乾燥した。イミダゾリドを収率約８０％および９５％を超える純度で単離した。
１Ｈ  ＮＭＲスペクトル（４００ＭＨｚ、ｐｐｍにおけるδ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：０．３９（ｍ、２Ｈ）；０．６２（ｍ、２Ｈ）；１．２８（ｍ、１Ｈ）；４．０１（ｓ、３Ｈ）；４．０４（ｄ、Ｊ＝７．０  Ｈｚ、２Ｈ）；７．１２（ブロードｓ、１Ｈ）；７．７３（ｓ、１Ｈ）；７．９５（ブロードｓ、１Ｈ）；８．４０（ｓ、１Ｈ）；８．７６（ブロードｓ、１Ｈ）
【００７９】
ＴＨＦ２０体積中のジクロロピリドキシド（１．５当量）の懸濁液を、２０〜３０℃で、ＴＨＦ／トルエン混合物中のシクロヘキシルマグネシウムクロリドの１．３Ｍ溶液（１．２当量）により処理した。室温で３時間撹拌した後、ＴＨＦ５体積中に懸濁したイミダゾリド（ＯＵ＝２０ｇ）を、このように形成されたアミドに注いだ。６０℃で５時間、次いで室温に冷却した後、混合物をモル塩化アンモニウム水溶液（３０体積）で加水分解し、酢酸エチル（３０体積）で抽出し、水（１０体積）で洗浄し、そして溶媒交換後、イソプロパノール（１５体積）から結晶化させ、濾過および乾燥によって化合物１を、収率約７０％および微量分析純度で単離した。
１Ｈ  ＮＭＲスペクトル（５００ＭＨｚ、ｐｐｍにおけるδ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：０．３７（ｍ、２Ｈ）；０．６０（ｍ、２Ｈ）；１．２５（ｍ、１Ｈ）；３．９９（ｓ、３Ｈ）；４．０１（ｄ、Ｊ＝７．１  Ｈｚ、２Ｈ）；７．６２（ｓ、１Ｈ）；８．２９（ｓ、１Ｈ）；８．７１（ｓ、２Ｈ）；１０．５１（ブロードｓ、１Ｈ）
【００８０】
実施例５：４−（シクロプロピルメトキシ）−Ｎ−（３，５−ジクロロ−１−オキシド−４−ピリジル）−５−メトキシピリジン−２−カルボキサミドの合成：
化合物１のＮ−Ｂｏｃ誘導体：
ＥＤＣ（１−［３−ジメチルアミノプロピル］−３−エチルカルボジイミド塩酸塩／１．２当量）のクロロメチレン溶液を約１０℃で、シクロプロピルピリジン酸（化合物２／ＯＵ）、Ｎ−Ｂｏｃ−ジクロロピリドキシド（１当量）およびＤＭＡＰ（４−ジメチルアミノピリジン／０．１当量）を含むクロロメチレン溶液に加えた。２０℃で１８時間撹拌した後、反応媒体を水で洗浄し、そして乾燥状態にした。イソプロパノールから再結晶した後、化合物１のＮ−Ｂｏｃ生成物を純粋な形態で、収率７０％で単離した。
１Ｈ  ＮＭＲスペクトル（４００ＭＨｚ、ｐｐｍのδ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：０．３６（ｍ、２Ｈ）；０．５９（ｍ、２Ｈ）；１．２４（ブロードｓ、１０Ｈ）；３．９６（ｓ、３Ｈ）；４．００（ｄ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、２Ｈ）；７．４３（ｓ、１Ｈ）；８．３０（ｓ、１Ｈ）；８．８０（ｓ、２Ｈ）
【００８１】
Ｂｏｃの加水分解および化合物１の製造：
化合物１のＮ−Ｂｏｃ誘導体のクロロメチレン溶液をトリフルオロ酢酸（１３の当量）の存在下、３０℃で約４時間加熱した。反応媒体を水性炭酸水素ナトリウムで処理した後、沈殿によって化合物１を、７０％を超える収率で単離した。
１Ｈ  ＮＭＲスペクトル（５００ＭＨｚ、ｐｐｍにおけるδ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：０．３７（ｍ、２Ｈ）；０．６０（ｍ、２Ｈ）；１．２５（ｍ、１Ｈ）；３．９９（ｓ、３Ｈ）；４．０１（ｄ、Ｊ＝７．１  Ｈｚ、２Ｈ）；７．６２（ｓ、１Ｈ）；８．２９（ｓ、１Ｈ）；８．７１（ｓ、２Ｈ）；１０．５１（ブロードｓ、１Ｈ）
【００８２】
Ｎ−Ｂｏｃ−ジクロロピリドキシドの製造
方法１：
ＴＨＦ（１０体積）、Ｂｏｃ２Ｏ（２．２当量）、ジクロロピリドキシド（ＯＵ）およびＤＭＡＰ（０．１当量）を含む混合物を、室温で３時間撹拌した。ＴＨＦの蒸留および酢酸エチルから再結晶後、予想されたＮ−Ｂｏｃ−ジクロロピリドキシド生成物を収率６５％で単離した
１Ｈ  ＮＭＲスペクトル（４００ＭＨｚ、ｐｐｍにおけるδ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：１．３８（ｓ、１８Ｈ）；８．７９（ｓ、２Ｈ）
【００８３】
方法２：
ジクロロピリドキシド化合物（ＯＵ）、炭酸カリウム（３当量）およびメタノール（１０体積）を含む混合物を、３時間還流させた。無機塩の濾過およびＭｅＯＨの蒸留後、酢酸エチルで抽出し、水性ＨＣｌで中性になるまで洗浄することによって予想されるＮ−Ｂｏｃ−ジクロロピリドキシド生成物を単離した。得られた収率は、８４％であった。
１Ｈ  ＮＭＲスペクトル（４００ＭＨｚ、ｐｐｍにおけるδ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：１．４７（ｓ、９Ｈ）；８．６６（ｓ、２Ｈ）；９．２８（ブロードｓ、１Ｈ）
【国際調査報告】
2016500093.tif 000035
2016500093.tif 000036