(57)【要約】  本発明は、特定のMKlp2阻害プロファイルを有し、特にがん、ウイルス感染症及び肺疾患の処置のための治療剤として有用な新規のクラスのインドール誘導体に関する。
2016501254.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式(I)の化合物:
【化１】
2016501254.tif 000228
[式中、
-  Xは、窒素原子、C-CN単位又はN+-O-単位を表し、好ましくは窒素原子又はC-CN単位を表し、
-  R1及びR1'は、一方がHであり、他方が、ハロゲン、又はカルボキシ基若しくは1つの-NR11R12単位(式中、R11及びR12は、H、(C1〜C6)アルキル基を表すか、又はR11及びR12は一緒になって、1個又はいくつかのヘテロ原子で場合によって中断されている3〜7員の環を形成する)で場合によって置換されている(C1〜C6)アルコキシ基、好ましくは、(C1〜C3)アルコキシ基を表すようなものであり、
-  R2は、
・(C1〜C6)アルコキシ、(C3〜C6)シクロアルコキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、(C1〜C6)アルキル-アリールオキシ、(C1〜C6)アルキル-ヘテロアリールオキシ基(前記の基は、少なくとも1つのハロゲン、又はチオ-(C1〜C6)アルキル、チオ-アリール、チオ-ヘテロアリール、チオ-(C1〜C6)アルキル-アリール若しくはチオ-(C1〜C6)-アルキル-ヘテロアリール基で場合によって置換されており、前記の基は、少なくとも1つのハロゲン又は(C1〜C6)アルコキシ基で場合によって置換されている)、
・-NR4R5単位、O-(C1〜C6)アルキル-NR4R5単位又はS-(C1〜C6)アルキル-NR4R5単位(式中、R4及びR5は、H、(C1〜C6)アルキル基を表すか、又はR4及びR5は一緒になって、1個若しくはいくつかのヘテロ原子で場合によって中断されている3〜7員の環を形成し、ただし、R4及びR5の中の少なくとも1つはHでない)、
・NHCOR6単位(式中、R6は(C1〜C6)アルキル基を表す)、
・少なくとも1つのハロゲン、トリフルオロメチル基、若しくは(C1〜C3)アルコキシ基で場合によって置換されているアリール若しくはヘテロアリール基、又は
・ハロゲン
を表し、
ただし、R1又はR1'が(C1〜C3)アルコキシ基である場合、R2はハロゲンではなく、
-  R3は、水素、(C1〜C3)アルキル基、(C1〜C3)アルコキシ基又はハロゲンを表し、有利にはフッ素を表す]、
並びに、インドールコアの窒素原子がCOR7及びCO2R7基からなる群から選択される基で置換されており、R7が、
-  少なくともヒドロキシ基で場合によって置換されている(C1〜C6)アルキル基、(C1〜C6)アルキルオキシ基、(C1〜C6)nポリアルキルオキシ基(式中、nは1<n<6である)、ホスフェート又はピロホスフェート基及び塩、又はその(C1〜C3)アルキルエステル、R8基、-NHCO2R8単位、COR8基、又はCO2R8基[式中、R8は、
-  (C1〜C6)アルキル基、
-  アリール、(C1〜C6)アルキルアリール、又はヘテロアリール、
-  -NR9R10単位(式中、R9及びR10は、水素、(C1〜C6)アルキル基を表すか、又はR9及びR10は一緒になって、1個若しくはいくつかのヘテロ原子で場合によって中断されている3〜7員の環を形成し、場合によって環は少なくとも1つの(C1〜C6)アルキル基で置換されている)である]、
-  NH-NR9R10単位(式中、R9及びR10は、上で定義されたようなものである)、又は
-  飽和した複素環若しくはヘテロアリール
を表すそのプロドラッグ、又は薬学的に許容される塩のうちの1つ
(ただし、化合物は、(Z)-3-(4-エトキシピリジン-3-イル)-2-(5-メトキシ-1H-インドール-3-イル)-アクリロニトリルではない)。
【請求項２】
式(Ia):
【化２】
2016501254.tif 000229
(式中、X、R1、R1'、R2、R3、R4、R5及びR6は、請求項1に規定されたようなものである)を有する、請求項1に記載の化合物又は請求項1に記載のそのプロドラッグ。
【請求項３】
式(Ib):
【化３】
2016501254.tif 000230
(式中、X、R1、R1'、R2、R3、R4、R5及びR6は、請求項1で規定されたようなものである)を有する、請求項1に記載の化合物又は請求項1に記載のそのプロドラッグ。
【請求項４】
R1'がHである、請求項1から3に記載の化合物。
【請求項５】
R1が、臭素及び塩素からなる群から選択されるハロゲンを表す、請求項1から4に記載の化合物。
【請求項６】
R1がHである、請求項1から3に記載の化合物。
【請求項７】
R1'が、臭素、塩素、又はフッ素の中から選ばれるハロゲンである、請求項1から3及び6に記載の化合物。
【請求項８】
R2が、
・(C1〜C6)アルコキシ、又はフェノキシ基(前記の基は、少なくとも1つのハロゲンで場合によって置換されている)、
・ハロゲン、
・R4-N-R5単位若しくはS-(C1〜C6)アルキル-NR4R5単位(式中、R4及びR5は、H又は(C1〜C6)アルキル基を表し、ただしR4及びR5のうちの少なくとも1つはHでない)、
・NHCOR6単位(式中、R6は(C1〜C6)アルキル基を表す)、
・チオ-(C1〜C6)アルキル、チオ-アリール、チオ-ヘテロアリール、チオ-(C1〜C6)アルキル-アリール基(前記の基は、少なくとも1つのハロゲンで、又は(C1〜C6)アルコキシ基で場合によって置換されている);
・少なくとも1つのハロゲンで場合によって置換されているアリール基、若しくはトリフルオロメチル基、又は
・ヘテロアリール基
を表す、請求項1から7のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項９】
R2が、
・メトキシ基、エトキシ基、及びイソプロポキシ基からなる群から選択される(C1〜C6)アルコキシ基、若しくはフッ素で場合によって置換されているフェノキシ基、例えば、トリフルオロメチル、
・フッ素及び塩素からなる群から選択されるハロゲン、
・R4-N-R5単位若しくはS-(C1〜C6)アルキル-NR4R5単位(式中、R4及びR5はメチル又はエチル基を表す)、
・NHCOR6単位(式中、R6はtert-ブチル基を表す)、
・少なくとも1つのフッ素又はトリフルオロメチル基で場合によって置換されている、チオ-メチル基、チオ-エチル基、チオ-ベンジル基、チオ-ピリジニル基及びチオ-フェニル基からなる群から選択される基、
・少なくとも1つの臭素で場合によって置換されているフェニル基若しくはトリフルオロメチル基、又は
・フラン若しくはトリアゾールからなる群から選択されるヘテロアリール基
を表す、請求項1から8のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１０】
-  (Z)-2-(5-クロロ-1H-インドール-3-イル)-3-(4-クロロピリジン-3-イル)-アクリロニトリル;
-  (Z)-2-(5-ブロモ-1H-インドール-3-イル)-3-(4-クロロピリジン-3-イル)-アクリロニトリル;
-  (Z)-2-(5-ブロモ-1H-インドール-3-イル)-3-(4-メトキシピリジン-3-イル)-アクリロニトリル;
-  (E)-2-(5-ブロモ-1H-インドール-3-イル)-3-(4-メトキシピリジン-3-イル)-アクリロニトリル;
-  (Z)-2-(5-クロロ-1H-インドール-3-イル)-3-(4-(ジメチルアミノ)ピリジン-3-イル)-アクリロニトリル;
-  (Z)-2-(5-クロロ-1H-インドール-3-イル)-3-(4-ジメチルアミノ)ピリジン-3-イル)-アクリロニトリル、塩酸塩;
-  (Z)-2-(5-ブロモ-1H-インドール-3-イル)-3-(4-(ジメチルアミノ)ピリジン-3-イル)-アクリロニトリル;
-  (Z)-2-(5-クロロ-1H-インドール-3-イル)-3-(4-メトキシピリジン-3-イル)-アクリロニトリル;
-  (E)-2-(5-クロロ-1H-インドール-3-イル)-3-(4-メトキシピリジン-3-イル)-アクリロニトリル;
-  (Z)-2-(5-クロロ-1H-インドール-3-イル)-3-(4-フェノキシピリジン-3-イル)-アクリロニトリル;
-  (Z)-2-(5-ブロモ-1H-インドール-3-イル)-3-(4-フェノキシピリジン-3-イル)-アクリロニトリル;
-  (Z)-2-(5-メトキシ-1H-インドール-3-イル)-3-(4-メトキシピリジン-3-イル)-アクリロニトリル;
-  (Z)-2-(5-ブロモ-1H-インドール-3-イル)-3-(4-エトキシピリジン-3-イル)-アクリロニトリル;
-  (Z)-2-(5-ブロモ-1H-インドール-3-イル)-3-(4-イソプロポキシピリジン-3-イル)-アクリロニトリル;
-  (Z)-2-(5-ブロモ-1H-インドール-3-イル)-3-(4-(メチルチオ)ピリジン-3-イル)-アクリロニトリル;
-  (Z)-2-(5-ブロモ-1H-インドール-3-イル)-3-(4-(エチルチオ)ピリジン-3-イル)-アクリロニトリル;
-  (Z)-2-(5-ブロモ-1H-インドール-3-イル)-3-(4-(3-ブロモフェニル)ピリジン-3-イル)-アクリロニトリル;
-  (Z)-3-(4-(3-ブロモフェニル)ピリジン-3-イル)-2-(5-クロロ-1H-インドール-3-イル)-アクリロニトリル;
-  (Z)-2-(5-ブロモ-1H-インドール-3-イル)-3-(4-(フェニルチオ)ピリジン-3-イル)-アクリロニトリル;
-  (Z)-3-(4-(ベンジルチオ)ピリジン-3-イル)-2-(5-ブロモ-1H-インドール-3-イル)-アクリロニトリル;
-  (Z)-2-(5-ブロモ-1H-インドール-3-イル)-3-(4-(3,4-ジメトキシ)チオ)ピリジン-3-イル)-アクリロニトリル;
-  (Z)-2-(5-ブロモ-1H-インドール-3-イル)-3-(4-(4-フルオロフェノキシ)ピリジン-3-イル)-アクリロニトリル;
-  (Z)-2-(5-クロロ-1H-インドール-3-イル)-3-(4-(4-フルオロフェノキシ)ピリジン-3-イル)-アクリロニトリル;
-  (Z)-2-(5-ブロモ-1H-インドール-3-イル)-3-(4-(ジエチルアミノ)ピリジン-3-イル)-アクリロニトリル;
-  (Z)-2-(5-ブロモ-1H-インドール-3-イル)-3-(4-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)ピリジン-3-イル)-アクリロニトリル;
-  (Z)-2-(5-クロロ-1H-インドール-3-イル)-3-(4-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)ピリジン-3-イル)-アクリロニトリル;
-  (Z)-2-(5-クロロ-1H-インドール-3-イル)-3-(4-((4-フルオロフェニル)チオ)ピリジン-3-イル)-アクリロニトリル;
-  (Z)-2-(5-ブロモ-1H-インドール-3-イル)-3-(4-((4-フルオロフェニル)チオ)ピリジン-3-イル)-アクリロニトリル;
-  (Z)-2-(5-クロロ-1H-インドール-3-イル)-3-(4-(フラン-3-イル)ピリジン-3-イル)-アクリロニトリル;
-  (Z)-2-(5-クロロ-1H-インドール-3-イル)-3-(4-(ピリジン-2-イルチオ)ピリジン-3-イル)-アクリロニトリル;
-  (Z)-2-(5-ブロモ-1H-インドール-3-イル)-3-(4-(ピリジン-2-イルチオ)ピリジン-3-イル)-アクリロニトリル;
-  (Z)-3-(4-(1H-1,2,4-トリアゾール-1-イル)ピリジン-3-イル)-2-(5-ブロモ-1H-インドール-3-イル)-アクリロニトリル;
-  (Z)-3-(4-(1H-1,2,4-トリアゾール-1-イル)ピリジン-3-イル)-2-(5-クロロ-1H-インドール-3-イル)-アクリロニトリル;
-  (Z)-2-(5-ブロモ-1H-インドール-3-イル)-3-(4-(フラン-3-イル)ピリジン-3-イル)-アクリロニトリル;
-  (E)-2-(5-ブロモ-1H-インドール-3-イル)-3-(4-(フラン-3-イル)ピリジン-3-イル)-アクリロニトリル;
-  (Z)-2-(5-クロロ-1H-インドール-3-イル)-3-(4-メトキシピリジン-3-イル)-アクリロニトリル;
-  (Z)-2-(5-ブロモ-1H-インドール-3-イル)-3-(4-(2-(ジメチルアミノ)エチルチオ)ピリジン-3-イル)-アクリロニトリル;
-  (Z)-3-(2-(5-ブロモ-1H-インドール-3-イル)-2-シアノビニル)-4-(4-フルオロフェノキシ)ベンゾニトリル;
-  (Z)-3-(2-(5-ブロモ-1H-インドール-3-イル)-2-シアノビニル)-4-メトキシベンゾニトリル;
-  (E)-3-(2-(5-ブロモ-1H-インドール-3-イル)-2-シアノビニル)-4-メトキシベンゾニトリル;
-  (Z)-3-(2-(5-ブロモ-1H-インドール-3-イル)-2-シアノビニル)-4-(ジメチルアミノ)ベンゾニトリル;
-  (Z)-3-(2-(5-クロロ-1H-インドール-3-イル)-2-シアノビニル)-4-メトキシベンゾニトリル;
-  (Z)-3-(2-(5-クロロ-1H-インドール-3-イル)-2-シアノビニル)-4-(ジメチルアミノ)ベンゾニトリル;
-  (Z)-3-(2-(5-クロロ-1H-インドール-3-イル)-2-シアノビニル)-4-(エチルチオ)ベンゾニトリル;
-  (Z)-2-(6-ブロモ-1H-インドール-3-イル)-3-(4-メトキシピリジン-3-イル)アクリロニトリル;
-  (Z)-2-(6-フルオロ-1H-インドール-3-イル)-3-(4-メトキシピリジン-3-イル)アクリロニトリル;
-  (Z)-2-(6-クロロ-1H-インドール-3-イル)-3-(4-メトキシピリジン-3-イル)アクリロニトリル;
-  (Z)-3-(2-(5-ブロモ-1H-インドール-3-イル)-2-シアノビニル)-4-(フラン-3-イル)ピリジン-1-オキシド;
-  (Z)-3-(2-(5-クロロ-1H-インドール-3-イル)-2-シアノビニル)-4-メトキシピリジン-1-オキシド;
-  (Z)-3-(2-(5-クロロ-1H-インドール-3-イル)-2-シアノビニル)-4-(トリフルオロメトキシ)ベンゾニトリル;
-  (Z)-3-(2-(5-ブロモ-1H-インドール-3-イル)-2-シアノビニル)-4-(トリフルオロメトキシ)ベンゾニトリル;
-  (Z)-3-(2-シアノ-2-(6-メトキシ-1H-インドール-3-イル)ビニル)-4-メトキシベンゾニトリル;
-  (Z)-2-(1-アセチル-5-ブロモ-1H-インドール-3-イル)-3-(4-メトキシピリジン-3-イル)アクリロニトリル;
-  (Z)-3-(2-(1-アセチル-5-ブロモ-1H-インドール-3-イル)-2-シアノビニル)-4-メトキシベンゾニトリル;
-  (Z)-2-(5-ブロモ-1-ピバロイル-1H-インドール-3-イル)-3-(4-メトキシピリジン-3-イル)アクリロニトリル;
-  (Z)-3-(2-(5-ブロモ-1-ピバロイル-1H-インドール-3-イル)-2-シアノビニル)-4-メトキシベンゾニトリル;
-  (Z)-メチル3-(5-ブロモ-3-(1-シアノ-2-(4-メトキシピリジン-3-イル)ビニル)-1H-インドール-1-イル)-3-オキソプロパノエート;
-  (Z)-2-(5-ブロモ-1-(2-(ジメチルアミノ)アセチル)-1H-インドール-3-イル)-3-(4-メトキシピリジン-3-イル)アクリロニトリル;
-  (Z)-2-(4-メチルピペラジン-1-イル)エチル5-ブロモ-3-(1-シアノ-2-(4-メトキシピリジン-3-イル)ビニル)-1H-インドール-1-カルボキシレート;
-  ((Z)-3-(2-(5-ブロモ-1-(2-(ジメチルアミノ)アセチル)-1H-インドール-3-イル)-2-シアノビニル)-4-メトキシベンゾニトリル;
-  (Z)-tert-ブチル5-ブロモ-3-(1-シアノ-2-(5-シアノ-2-メトキシフェニル)ビニル)-1H-インドール-1-カルボキシレート;
-  (R,Z)-ベンジル-4-(5-ブロモ-3-(1-シアノ-2-(5-シアノ-2-メトキシフェニル)ビニル)-1H-インドール-1-イル)-2-(tert-ブトキシカルボニルアミノ)-4-オキソブタノエート;
-  (R,Z)-tert-ブチル-5-(5-ブロモ-3-(1-シアノ-2-(5-シアノ-2-メトキシフェニル)ビニル)-1H-インドール-1-イル)-2-(tert-ブトキシカルボニルアミノ)-5-オキソペンタノエート;
-  (R,Z)-ベンジル-2-アミノ-4-(5-ブロモ-3-(1-シアノ-2-(5-シアノ-2-メトキシフェニル)ビニル)-1H-インドール-1-イル)-4-オキソブタノエート;
-  (Z)-3-(2-(5-ブロモ-1-(2-(4-メチルピペラジン-1-イル)アセチル)-1H-インドール-3-イル)-2-シアノビニル)-4-メトキシベンゾニトリル;
-  (Z)-3-(2-(5-ブロモ-1-(2-(4-メチルピペラジン-1-イル)アセチル)-1H-インドール-3-イル)-2-シアノビニル)-4-メトキシベンゾニトリル塩酸塩;
-  (S,Z)-3-(2-(1-(3-アミノブタノイル)-5-ブロモ-1H-インドール-3-イル)-2-シアノビニル)-4-メトキシベンゾニトリル塩酸塩;
-  (Z)-3-(2-(1-(2-アミノアセチル)-5-ブロモ-1H-インドール-3-イル)-2-シアノビニル)-4-メトキシベンゾニトリル塩酸塩;
-  (Z)-3-(2-(5-ブロモ-1-(2-(ピペラジン-1-イル)アセチル)-1H-インドール-3-イル)-2-シアノビニル)-4-メトキシベンゾニトリル塩酸塩;
-  (Z)-3-(2-(5-ブロモ-1-(2-(2-(2-メトキシエトキシ)エトキシ)アセチル)-1H-インドール-3-イル)-2-シアノビニル)-4-メトキシベンゾニトリル;
-  (S,Z)-3-(2-(1-(2-アミノ-3-ヒドロキシプロパノイル)-5-ブロモ-1H-インドール-3-イル)-2-シアノビニル)-4-メトキシベンゾニトリル塩酸塩;
-  (Z)-3-(2-(5-ブロモ-1-(5-オキソピロリジン-2-カルボニル)-1H-インドール-3-イル)-2-シアノビニル)-4-メトキシベンゾニトリル;
-  (R,Z)-3-(2-(5-ブロモ-1-(2,6-ジアミノヘキサノイル)-1H-インドール-3-イル)-2-シアノビニル)-4-メトキシベンゾニトリルジ塩酸塩;
-  (Z)-3-(5-ブロモ-3-(1-シアノ-2-(5-シアノ-2-メトキシフェニル)ビニル)-1H-インドール-1-イル)-3-オキソプロピル二水素ホスフェート;
からなる群から選択される、請求項1から9のいずれか一項に記載の化合物及びこれらの薬学的に許容される塩。
【請求項１１】
-  (Z)-2-(5-クロロ-1H-インドール-3-イル)-3-(4-クロロピリジン-3-イル)-アクリロニトリル;
-  (Z)-2-(5-ブロモ-1H-インドール-3-イル)-3-(4-クロロピリジン-3-イル)-アクリロニトリル;
-  (Z)-2-(5-ブロモ-1H-インドール-3-イル)-3-(4-メトキシピリジン-3-イル)-アクリロニトリル;
-  (E)-2-(5-ブロモ-1H-インドール-3-イル)-3-(4-メトキシピリジン-3-イル)-アクリロニトリル;
-  (Z)-2-(5-クロロ-1H-インドール-3-イル)-3-(4-(ジメチルアミノ)ピリジン-3-イル)-アクリロニトリル;
-  (Z)-2-(5-クロロ-1H-インドール-3-イル)-3-(4-ジメチルアミノ)ピリジン-3-イル)-アクリロニトリル、塩酸塩;
-  (Z)-2-(5-ブロモ-1H-インドール-3-イル)-3-(4-(ジメチルアミノ)ピリジン-3-イル)-アクリロニトリル;
-  (Z)-2-(5-クロロ-1H-インドール-3-イル)-3-(4-メトキシピリジン-3-イル)-アクリロニトリル;
-  (E)-2-(5-クロロ-1H-インドール-3-イル)-3-(4-メトキシピリジン-3-イル)-アクリロニトリル;
-  (Z)-2-(5-クロロ-1H-インドール-3-イル)-3-(4-フェノキシピリジン-3-イル)-アクリロニトリル;
-  (Z)-2-(5-ブロモ-1H-インドール-3-イル)-3-(4-フェノキシピリジン-3-イル)-アクリロニトリル;
-  (Z)-2-(5-メトキシ-1H-インドール-3-イル)-3-(4-メトキシピリジン-3-イル)-アクリロニトリル;
-  (Z)-2-(5-ブロモ-1H-インドール-3-イル)-3-(4-エトキシピリジン-3-イル)-アクリロニトリル;
-  (Z)-2-(5-ブロモ-1H-インドール-3-イル)-3-(4-イソプロポキシピリジン-3-イル)-アクリロニトリル;
-  (Z)-2-(5-ブロモ-1H-インドール-3-イル)-3-(4-(メチルチオ)ピリジン-3-イル)-アクリロニトリル;
-  (Z)-2-(5-ブロモ-1H-インドール-3-イル)-3-(4-(エチルチオ)ピリジン-3-イル)-アクリロニトリル;
-  (Z)-2-(5-ブロモ-1H-インドール-3-イル)-3-(4-(3-ブロモフェニル)ピリジン-3-イル)-アクリロニトリル;
-  (Z)-3-(4-(3-ブロモフェニル)ピリジン-3-イル)-2-(5-クロロ-1H-インドール-3-イル)-アクリロニトリル;
-  (Z)-2-(5-ブロモ-1H-インドール-3-イル)-3-(4-(フェニルチオ)ピリジン-3-イル)-アクリロニトリル;
-  (Z)-3-(4-(ベンジルチオ)ピリジン-3-イル)-2-(5-ブロモ-1H-インドール-3-イル)-アクリロニトリル;
-  (Z)-2-(5-ブロモ-1H-インドール-3-イル)-3-(4-(3,4-ジメトキシ)チオ)ピリジン-3-イル)-アクリロニトリル;
-  (Z)-2-(5-ブロモ-1H-インドール-3-イル)-3-(4-(4-フルオロフェノキシ)ピリジン-3-イル)-アクリロニトリル;
-  (Z)-2-(5-クロロ-1H-インドール-3-イル)-3-(4-(4-フルオロフェノキシ)ピリジン-3-イル)-アクリロニトリル;
-  (Z)-2-(5-ブロモ-1H-インドール-3-イル)-3-(4-(ジエチルアミノ)ピリジン-3-イル)-アクリロニトリル;
-  (Z)-2-(5-ブロモ-1H-インドール-3-イル)-3-(4-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)ピリジン-3-イル)-アクリロニトリル;
-  (Z)-2-(5-クロロ-1H-インドール-3-イル)-3-(4-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)ピリジン-3-イル)-アクリロニトリル;
-  (Z)-2-(5-クロロ-1H-インドール-3-イル)-3-(4-((4-フルオロフェニル)チオ)ピリジン-3-イル)-アクリロニトリル;
-  (Z)-2-(5-ブロモ-1H-インドール-3-イル)-3-(4-((4-フルオロフェニル)チオ)ピリジン-3-イル)-アクリロニトリル;
-  (Z)-2-(5-クロロ-1H-インドール-3-イル)-3-(4-(フラン-3-イル)ピリジン-3-イル)-アクリロニトリル;
-  (Z)-2-(5-クロロ-1H-インドール-3-イル)-3-(4-(ピリジン-2-イルチオ)ピリジン-3-イル)-アクリロニトリル;
-  (Z)-2-(5-ブロモ-1H-インドール-3-イル)-3-(4-(ピリジン-2-イルチオ)ピリジン-3-イル)-アクリロニトリル;
-  (Z)-3-(4-(1H-1,2,4-トリアゾール-1-イル)ピリジン-3-イル)-2-(5-ブロモ-1H-インドール-3-イル)-アクリロニトリル;
-  (Z)-3-(4-(1H-1,2,4-トリアゾール-1-イル)ピリジン-3-イル)-2-(5-クロロ-1H-インドール-3-イル)-アクリロニトリル;
-  (Z)-2-(5-ブロモ-1H-インドール-3-イル)-3-(4-(フラン-3-イル)ピリジン-3-イル)-アクリロニトリル;
-  (E)-2-(5-ブロモ-1H-インドール-3-イル)-3-(4-(フラン-3-イル)ピリジン-3-イル)-アクリロニトリル;
-  (Z)-2-(5-クロロ-1H-インドール-3-イル)-3-(4-メトキシピリジン-3-イル)-アクリロニトリル;
-  (Z)-2-(5-ブロモ-1H-インドール-3-イル)-3-(4-(2-(ジメチルアミノ)エチルチオ)ピリジン-3-イル)-アクリロニトリル;
-  (Z)-3-(2-(5-ブロモ-1H-インドール-3-イル)-2-シアノビニル)-4-(4-フルオロフェノキシ)ベンゾニトリル;
-  (Z)-3-(2-(5-ブロモ-1H-インドール-3-イル)-2-シアノビニル)-4-メトキシベンゾニトリル;
-  (E)-3-(2-(5-ブロモ-1H-インドール-3-イル)-2-シアノビニル)-4-メトキシベンゾニトリル;
-  (Z)-3-(2-(5-ブロモ-1H-インドール-3-イル)-2-シアノビニル)-4-(ジメチルアミノ)ベンゾニトリル;
-  (Z)-3-(2-(5-クロロ-1H-インドール-3-イル)-2-シアノビニル)-4-メトキシベンゾニトリル;
-  (Z)-3-(2-(5-クロロ-1H-インドール-3-イル)-2-シアノビニル)-4-(ジメチルアミノ)ベンゾニトリル;
-  (Z)-3-(2-(5-クロロ-1H-インドール-3-イル)-2-シアノビニル)-4-(エチルチオ)ベンゾニトリル;
-  (Z)-2-(6-ブロモ-1H-インドール-3-イル)-3-(4-メトキシピリジン-3-イル)アクリロニトリル;
-  (Z)-2-(6-フルオロ-1H-インドール-3-イル)-3-(4-メトキシピリジン-3-イル)アクリロニトリル;
-  (Z)-2-(6-クロロ-1H-インドール-3-イル)-3-(4-メトキシピリジン-3-イル)アクリロニトリル;
-  (Z)-3-(2-(5-ブロモ-1H-インドール-3-イル)-2-シアノビニル)-4-(フラン-3-イル)ピリジン-1-オキシド;
-  (Z)-3-(2-(5-クロロ-1H-インドール-3-イル)-2-シアノビニル)-4-メトキシピリジン-1-オキシド;
-  (Z)-3-(2-(5-クロロ-1H-インドール-3-イル)-2-シアノビニル)-4-(トリフルオロメトキシ)ベンゾニトリル;
-  (Z)-3-(2-(5-ブロモ-1H-インドール-3-イル)-2-シアノビニル)-4-(トリフルオロメトキシ)ベンゾニトリル;
からなる群から選択される、請求項1から10のいずれか一項に記載の化合物及びこれらの薬学的に許容される塩。
【請求項１２】
-  (Z)-2-(5-クロロ-1H-インドール-3-イル)-3-(4-クロロピリジン-3-イル)-アクリロニトリル;
-  (Z)-2-(5-ブロモ-1H-インドール-3-イル)-3-(4-クロロピリジン-3-イル)-アクリロニトリル;
-  (Z)-2-(5-ブロモ-1H-インドール-3-イル)-3-(4-メトキシピリジン-3-イル)-アクリロニトリル;
-  (E)-2-(5-ブロモ-1H-インドール-3-イル)-3-(4-メトキシピリジン-3-イル)-アクリロニトリル;
-  (Z)-2-(5-クロロ-1H-インドール-3-イル)-3-(4-メトキシピリジン-3-イル)-アクリロニトリル;
-  (E)-2-(5-クロロ-1H-インドール-3-イル)-3-(4-メトキシピリジン-3-イル)-アクリロニトリル;
-  (Z)-2-(5-メトキシ-1H-インドール-3-イル)-3-(4-メトキシピリジン-3-イル)-アクリロニトリル;
-  (Z)-2-(5-ブロモ-1H-インドール-3-イル)-3-(4-エトキシピリジン-3-イル)-アクリロニトリル;
-  (Z)-2-(5-ブロモ-1H-インドール-3-イル)-3-(4-イソプロポキシピリジン-3-イル)-アクリロニトリル;
-  (Z)-2-(5-ブロモ-1H-インドール-3-イル)-3-(4-(メチルチオ)ピリジン-3-イル)-アクリロニトリル;
-  (Z)-2-(5-ブロモ-1H-インドール-3-イル)-3-(4-(フェニルチオ)ピリジン-3-イル)-アクリロニトリル;
-  (Z)-3-(4-(ベンジルチオ)ピリジン-3-イル)-2-(5-ブロモ-1H-インドール-3-イル)-アクリロニトリル;
-  (Z)-2-(5-ブロモ-1H-インドール-3-イル)-3-(4-(4-フルオロフェノキシ)ピリジン-3-イル)-アクリロニトリル;
-  (Z)-2-(5-クロロ-1H-インドール-3-イル)-3-(4-(4-フルオロフェノキシ)ピリジン-3-イル)-アクリロニトリル;
-  (Z)-2-(5-ブロモ-1H-インドール-3-イル)-3-(4-(ジメチルアミノ)ピリジン-3-イル)-アクリロニトリル;
-  (Z)-2-(5-ブロモ-1H-インドール-3-イル)-3-(4-(ジエチルアミノ)ピリジン-3-イル)-アクリロニトリル;
-  (Z)-2-(5-ブロモ-1H-インドール-3-イル)-3-(4-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)ピリジン-3-イル)-アクリロニトリル;
-  (Z)-2-(5-クロロ-1H-インドール-3-イル)-3-(4-((4-フルオロフェニル)チオ)ピリジン-3-イル)-アクリロニトリル;
-  (Z)-2-(5-ブロモ-1H-インドール-3-イル)-3-(4-((4-フルオロフェニル)チオ)ピリジン-3-イル)-アクリロニトリル;
-  (Z)-2-(5-クロロ-1H-インドール-3-イル)-3-(4-(フラン-3-イル)ピリジン-3-イル)-アクリロニトリル;
-  (Z)-2-(5-クロロ-1H-インドール-3-イル)-3-(4-(ピリジン-2-イルチオ)ピリジン-3-イル)-アクリロニトリル;
-  (Z)-3-(4-(1H-1,2,4-トリアゾール-1-イル)ピリジン-3-イル)-2-(5-ブロモ-1H-インドール-3-イル)-アクリロニトリル;
-  (Z)-3-(4-(1H-1,2,4-トリアゾール-1-イル)ピリジン-3-イル)-2-(5-クロロ-1H-インドール-3-イル)-アクリロニトリル;
-  (Z)-2-(5-ブロモ-1H-インドール-3-イル)-3-(4-(フラン-3-イル)ピリジン-3-イル)-アクリロニトリル;
-  (E)-2-(5-ブロモ-1H-インドール-3-イル)-3-(4-(フラン-3-イル)ピリジン-3-イル)-アクリロニトリル;
-  (Z)-2-(5-クロロ-1H-インドール-3-イル)-3-(4-メトキシピリジン-3-イル)-アクリロニトリル;
-  (Z)-3-(2-(5-ブロモ-1H-インドール-3-イル)-2-シアノビニル)-4-メトキシベンゾニトリル;
-  (E)-3-(2-(5-ブロモ-1H-インドール-3-イル)-2-シアノビニル)-4-メトキシベンゾニトリル;
-  (Z)-3-(2-(5-ブロモ-1H-インドール-3-イル)-2-シアノビニル)-4-(ジメチルアミノ)ベンゾニトリル;
-  (Z)-2-(6-ブロモ-1H-インドール-3-イル)-3-(4-メトキシピリジン-3-イル)アクリロニトリル;
-  (Z)-2-(6-フルオロ-1H-インドール-3-イル)-3-(4-メトキシピリジン-3-イル)アクリロニトリル;
-  (Z)-2-(6-クロロ-1H-インドール-3-イル)-3-(4-メトキシピリジン-3-イル)アクリロニトリル;
-  (Z)-3-(2-(5-ブロモ-1H-インドール-3-イル)-2-シアノビニル)-4-(フラン-3-イル)ピリジン-1-オキシド;
-  (Z)-3-(2-(5-クロロ-1H-インドール-3-イル)-2-シアノビニル)-4-メトキシピリジン-1-オキシド;
-  (Z)-3-(2-(5-クロロ-1H-インドール-3-イル)-2-シアノビニル)-4-(トリフルオロメトキシ)ベンゾニトリル;
-  (Z)-3-(2-(5-ブロモ-1H-インドール-3-イル)-2-シアノビニル)-4-(トリフルオロメトキシ)ベンゾニトリル;
からなる群から選択される、請求項1から11のいずれか一項に記載の化合物及びこれらの薬学的に許容される塩。
【請求項１３】
薬物として使用するための、請求項1から12のいずれか一項に記載の化合物又は(Z)-3-(4-エトキシピリジン-3-イル)-2-(5-メトキシ-1H-インドール-3-イル)-アクリロニトリル。
【請求項１４】
請求項1から12のいずれか一項に記載の1つの化合物又は(Z)-3-(4-エトキシピリジン-3-イル)-2-(5-メトキシ-1H-インドール-3-イル)-アクリロニトリルを活性成分として含む医薬組成物。
【請求項１５】
がんの処置における使用のための、請求項14に記載の医薬組成物。
【請求項１６】
好ましくは、有糸分裂阻害剤、トポイソメラーゼI又はIIの阻害剤、DNAアルキル化剤、抗代謝性薬剤、標的化薬剤、例えば、キナーゼ阻害剤及び／又はがん細胞に対する細胞傷害性を媒介するか、又はその主要な生物学的機能の1つを調節するように設計されている治療用抗体からなる群から選択される追加の抗腫瘍薬物を更に含む、請求項14又は15に記載の医薬組成物。
【請求項１７】
放射線療法、発熱療法及び／若しくは他の抗腫瘍療法と組み合わせて、又は手術 (例えば、腫瘍切除術)の前に、それと同時に及び／若しくはその後にがんを処置するために使用するための、請求項14から16のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項１８】
(a)請求項1から12のいずれか一項に記載の化合物と、(b)特にがんの処置における、同時の、別々の又は連続的な使用のための組み合わせた調製物としての追加の抗腫瘍薬物とを含むキット。
【請求項１９】
ウイルス感染症、特に、HIV感染症、HTLV感染症又はHPV感染症の処置における使用のための、請求項14に記載の医薬組成物。
【請求項２０】
肺疾患の処置、特に肺動脈高血圧の処置における使用のための、請求項14に記載の医薬組成物。
【請求項２１】
MKlp2の調節不全に伴う病態の処置における使用のための、又はMKlp2経路が調節不全である病態の処置における使用のための、請求項14に記載の医薬組成物。
【請求項２２】
薬理学的な研究ツールとしての、請求項1から12のいずれか一項に記載の化合物の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、インドールの誘導体、及び特にがんを処置するための治療剤としてのこれらの用途に関する。
【背景技術】
【０００２】
細胞分裂は、高度に動的なプロセスであり、このプロセスは有糸分裂中の有糸分裂紡錘体微小管(MT)と染色体との適切な相互作用に依存する。有糸分裂の動的性質により、このプロセスに関与しているタンパク質は、潜在的な化学療法的価値を有する有糸分裂阻害剤として使用することができる阻害剤の開発のための主要な標的である。
【０００３】
現在、がん化学療法において使用されている多くの抗がん剤は、有糸分裂阻害剤、例えば、有糸分裂微小管の重合のための基本的成分であるチューブリンを標的とするタキサン(パクリタキセル、ドセタキセル)、及び/又はビンカアルカロイド、例えば、ビノレルビン又はビンブラスチンがある。
【０００４】
他の抗がん剤は、アルキル化剤、例えば、シスプラチン(cis-platine)、DNA挿入剤、例えば、ドキソルビシン、トポイソメラーゼI又はII阻害剤、例えば、それぞれカンプトセシン及びエトポシド、及びRNA/DNA代謝拮抗剤、例えば、5-フルオロウラシルである。
【０００５】
MTアセンブリー/ダイナミクスに狙いを定めた阻害剤及び有糸分裂キナーゼを標的とする阻害剤に加えて、キネシンベースの運動タンパク質という新規のクラスの標的が出現した。
【０００６】
キネシンは、ATP加水分解の自由エネルギーを使用して細胞内の運動を促進し、細胞骨格組織に影響を与えるタンパク質である(R. D. Vale及びR. J. Fletterick、Annu. Rev. Cell. Dev. Biol. 13巻、745〜777頁(1997年))。このファミリーの90を超えるメンバーが公知である。特に、ヒト細胞のRNAiスクリーニングは、細胞分裂に能動的に関与しているものとして、このようなキネシンスーパーファミリーの少なくとも12の異なるメンバーを特定した。
【０００７】
したがって、キネシンスーパーファミリーのいくつかのメンバーは、有糸分裂において主要な役割を果たし、これらの一部、例えば、MKlp2(KIF20A/RAB6KIFL/Rabkinesin-6、タンパク質番号NP_005724としても公知)は、細胞質分裂、より具体的には分裂溝及び紡錘体の中領域形成を実行するために不可欠である。細胞質分裂は、有糸分裂及び細胞周期の最終ステップの印であり、完全なセットの染色体及び原形質細胞器官が与えられている2つの娘細胞の産生へとつながる。
【０００８】
分裂溝及び紡錘体の中領域形成から、細胞分裂面へのタンパク質の輸送並びに溝の陥入までの細胞質分裂の多くのステップは、有糸分裂キネシン様タンパク質-1(MKlp1)及び-2(MKlp2)、M相-ホスホタンパク質-1(MPP1)、ヒトKIF4A(及び99%の同一性で、これに極めて近いホモログKIF4B、両方ともキネシン-4ファミリーである)及びKIF14を含めた、キネシンスーパーファミリーの異なるメンバーの機能へ依存していると考えられる。別のタンパク質は、インビトロで微小管の運動を促進するEg5(KSPとしても公知)である。
【０００９】
キネシンの阻害剤はすでに報告されている(R. Sakowiczら、Science、280巻、292〜295頁(1998年))、又は特にUS6,489,134及びUS6,890,933において開示されているが、このような阻害剤はMKlp2に対する潜在的効力は示さない。
【００１０】
MKlp2は、正常な分裂溝の陥入及び細胞質分裂に不可欠であることが示されている。siRNAによるMKlp2の減少は、二核細胞をもたらす(K Taniuchiら、Cancer Research、65巻、105〜112頁(2005年))。MKlp2はまた、リソソーム安定性及びヒトがん細胞の生存に不可欠な、細胞骨格に関連するタンパク質と特定された(L. Groth-Pedersenら、PLoS One.、7巻(10号)、e45381頁(2012年))。したがって、MKlp2は、制限のない及び/又は異常な細胞増殖に連結しているがん又は疾患に対する新規の治療的戦略の開発のための新規の標的を構成することができる。
【００１１】
現在、抗がん剤として使用することができるキネシンファミリーのこのメンバーに対する、及びその抗MKlp2活性の特異性がオフターゲットの毒性を予防するのに十分となり得るものに対する強力な阻害剤がない。
【００１２】
HIV感染症処置におけるキネシン阻害剤の使用も欧州特許出願公開第2455456号において報告されている。加えて、有糸分裂のキネシン阻害剤はまた、例えば、国際特許出願WO2012/009097に記載されているように、肺疾患、特に肺動脈高血圧を処置するために使用されている。
【００１３】
発明者らは、インドールの一部の誘導体が、MKlp2に対する選択的阻害剤であることを、刊行物S. Tcherniukら、(Angew. Chem. Int. 49、8228〜8231頁(2010年)及び国際特許出願WO2010/150211において実証している。しかし、代替の阻害剤又は改善された阻害剤は依然として極めて有用であり、必要である。新規世代の細胞質分裂の阻害剤は特にがんの処置のために使用することができる。
【先行技術文献】
【特許文献】
【００１４】
【特許文献１】US6,489,134
【特許文献２】US6,890,933
【特許文献３】欧州特許出願公開第2455456号
【特許文献４】国際特許出願WO2012/009097
【特許文献５】国際特許出願WO2010/150211
【非特許文献】
【００１５】
【非特許文献１】R. D. Vale及びR. J. Fletterick、Annu. Rev. Cell. Dev. Biol. 13巻、745〜777頁(1997年)
【非特許文献２】R. Sakowiczら、Science、280巻、292〜295頁(1998年)
【非特許文献３】K Taniuchiら、CancerResearch、65巻、105〜112頁(2005年)
【非特許文献４】L. Groth-Pedersenら、PLoS One.、7巻(10号)、e45381頁(2012年)
【非特許文献５】S. Tcherniukら、(Angew. Chem. Int. 49、8228〜8231頁(2010年)
【非特許文献６】J. Pharm. Sci.、1977年、66巻、2号
【非特許文献７】Handbook of Pharmaceutical Salts: Properties、Selection、and Use、P. Heinrich Stahl及びCamille G、Wermuth編、2002年
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【００１６】
本発明は、式(I)の化合物:
【００１７】
【化１】
2016501254.tif 000003
【００１８】
[式中、
-  Xは、窒素原子、C-CN単位又はN+-O-単位、好ましくは、窒素原子又はC-CN単位を表し、
-  R1及びR1'は、一方がHであり、他方がハロゲン、又はカルボキシ基若しくは1つの-NR11R12単位(式中、R11及びR12は、H若しくは(C1〜C6)アルキル基を表すか、又はR11及びR12は一緒になって、1個又はいくつかのヘテロ原子で場合によって中断されている3〜7員の環を形成する)で場合によって置換されている(C1〜C6)アルコキシ基、好ましくは(C1〜C3)アルコキシ基を表すようなものであり、
-  R2は、
・(C1〜C6)アルコキシ、(C3〜C6)シクロアルコキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、(C1〜C6)アルキル-アリールオキシ、(C1〜C6)アルキル-ヘテロアリールオキシ基(前記の基は、少なくとも1つのハロゲン、又はチオ-(C1〜C6)アルキル、チオ-アリール、チオ-ヘテロアリール、チオ-(C1〜C6)アルキル-アリール若しくはチオ-(C1〜C6)-アルキル-ヘテロアリール基で場合によって置換されており、前記の基は、少なくとも1つのハロゲン又は(C1〜C6)アルコキシ基で場合によって置換されている)、
・-NR4R5単位、O-(C1〜C6)アルキル-NR4R5単位若しくはS-(C1〜C6)アルキル-NR4R5単位(式中、R4及びR5は、H、(C1〜C6)アルキル基を表すか、又はR4及びR5は一緒になって、1個若しくはいくつかのヘテロ原子で場合によって中断されている3〜7員の環を形成し、ただし、R4及びR5の中の少なくとも1つはHでない)、
・NHCOR6単位(式中、R6は(C1〜C6)アルキル基を表す)、
・少なくとも1つのハロゲン、トリフルオロメチル基、若しくは(C1〜C3)アルコキシ基で場合によって置換されているアリール若しくはヘテロアリール基、又は
・ハロゲン
を表し、
ただし、R1又はR1'が(C1〜C3)アルコキシ基である場合、R2はハロゲンでなく、
-  R3は、水素、(C1〜C3)アルキル基、(C1〜C3)アルコキシ基又はハロゲンを表し、有利にはフッ素を表す]、
並びに、インドールコアの窒素原子が、COR7及びCO2R7基からなる群から選択される基で置換されており、R7が、
-  少なくともヒドロキシ基で場合によって置換されている(C1〜C6)アルキル基、(C1〜C6)アルキルオキシ基、(C1〜C6)nポリアルキルオキシ基(式中、nは1<n<6である)、ホスフェート又はピロホスフェート基及び塩、又はその(C1〜C3)アルキルエステル、R8基、-NHCO2R8単位、COR8基、又はCO2R8基[式中、R8は、
-  (C1〜C6)アルキル基、
-  アリール、(C1〜C6)アルキルアリール、ヘテロアリール、
-  -NR9R10単位(式中、R9及びR10は、水素、(C1〜C6)アルキル基を表すか、又はR9及びR10は一緒になって、1個若しくはいくつかのヘテロ原子で場合によって中断されている3〜7員の環を形成し、場合によってこの環は少なくとも1つの(C1〜C6)アルキル基で置換されている)である]、
-  NH-NR9R10単位(式中、R9及びR10は、例えば、上で定義されたようなものである)、又は
-飽和した複素環若しくはヘテロアリール
を表すそのプロドラッグ、又はその薬学的に許容される塩のうちの1つに関し、
ただし、この化合物は、(Z)-3-(4-エトキシピリジン-3-イル)-2-(5-メトキシ-1H-インドール-3-イル)-アクリロニトリルではない。
【００１９】
特定の実施形態では、上で定義されたような式(I)を有する化合物は、(Z)異性体(式Ia)又は上で定義されたようなそのプロドラッグである。
【００２０】
別の特定の実施形態では、上で定義されたような式(I)を有する化合物は、(E)-異性体(式Ib)又は上で定義されたようなそのプロドラッグである。
【００２１】
特に、化合物は、R1'がHである、上で定義されたような式(I)、(Ia)、又は(Ib)を有する。より具体的には、化合物は、R1が、臭素又は塩素の中から選ばれるハロゲンである、上で定義されたような式(I)、(Ia)、又は(Ib)を有する。代わりに、R1'は、臭素、塩素、又はフッ素の中から選ばれるハロゲンである。特に、R1はHであり、R1'は、臭素、塩素、又はフッ素の中から選ばれるハロゲンである。
【００２２】
好ましくは、化合物は、R2が、
・(C1〜C6)アルコキシ、フェノキシの基(前記の基は、少なくとも1つのハロゲンで場合によって置換されている)、
・ハロゲン、
・R4-N-R5単位若しくはS-(C1〜C6)アルキル-NR4R5単位(式中、R4及びR5は、H、(C1〜C6)アルキル基を表し、ただしR4及びR5の中の少なくとも1つはHでない)、
・NHCOR6単位(式中、R6は(C1〜C6)アルキル基を表す)、
・チオ-(C1〜C6)アルキル、チオ-アリール、チオ-ヘテロアリール、チオ-(C1〜C6)アルキル-アリール基(前記基は、少なくとも1つのハロゲンで、又は(C1〜C6)アルコキシ基で場合によって置換されている)、
・少なくとも1つのハロゲンで場合によって置換されているアリール基、若しくはトリフルオロメチル基、又は
・ヘテロアリール基
である、上で定義されたような式(I)、(Ia)、又は(Ib)を有する。
【００２３】
より好ましくは、化合物は、R2が、
・メトキシ基、エトキシ基及びイソプロポキシ基からなる群から選択される(C1〜C6)アルコキシ基、若しくはフッ素で場合によって置換されているフェノキシ基、例えば、トリフルオロメチル、
・フッ素及び塩素からなる群から選択されるハロゲン、
・R4-N-R5単位若しくはS-(C1〜C6)アルキル-NR4R5単位(式中、R4及びR5はメチル又はエチル基を表す)、
・NHCOR6単位(式中、R6はtert-ブチル基を表す)、
・少なくとも1つのフッ素又はトリフルオロメチル基で場合によって置換されている、チオ-メチル基、チオ-エチル基、チオ-ベンジル基、チオ-ピリジニル基及びチオ-フェニル基からなる群から選択される基、
・少なくとも1つの臭素で場合によって置換されているフェニル基若しくはトリフルオロメチル基、又は
・フラン若しくはトリアゾールからなる群から選択されるヘテロアリール基
である、上で定義されたような式(I)、(Ia)、又は(Ib)を有する。
【００２４】
極めて特定の態様では、本化合物は、
-  (Z)-2-(5-クロロ-1H-インドール-3-イル)-3-(4-クロロピリジン-3-イル)-アクリロニトリル;
-  (Z)-2-(5-ブロモ-1H-インドール-3-イル)-3-(4-クロロピリジン-3-イル)-アクリロニトリル;
-  (Z)-2-(5-ブロモ-1H-インドール-3-イル)-3-(4-メトキシピリジン-3-イル)-アクリロニトリル;
-  (E)-2-(5-ブロモ-1H-インドール-3-イル)-3-(4-メトキシピリジン-3-イル)-アクリロニトリル;
-  (Z)-2-(5-クロロ-1H-インドール-3-イル)-3-(4-(ジメチルアミノ)ピリジン-3-イル)-アクリロニトリル;
-  (Z)-2-(5-クロロ-1H-インドール-3-イル)-3-(4-ジメチルアミノ)ピリジン-3-イル)-アクリロニトリル、塩酸塩;
-  (Z)-2-(5-ブロモ-1H-インドール-3-イル)-3-(4-(ジメチルアミノ)ピリジン-3-イル)-アクリロニトリル;
-  (Z)-2-(5-クロロ-1H-インドール-3-イル)-3-(4-メトキシピリジン-3-イル)-アクリロニトリル;
-  (E)-2-(5-クロロ-1H-インドール-3-イル)-3-(4-メトキシピリジン-3-イル)-アクリロニトリル;
-  (Z)-2-(5-クロロ-1H-インドール-3-イル)-3-(4-フェノキシピリジン-3-イル)-アクリロニトリル;
-  (Z)-2-(5-ブロモ-1H-インドール-3-イル)-3-(4-フェノキシピリジン-3-イル)-アクリロニトリル;
-  (Z)-2-(5-メトキシ-1H-インドール-3-イル)-3-(4-メトキシピリジン-3-イル)-アクリロニトリル;
-  (Z)-2-(5-ブロモ-1H-インドール-3-イル)-3-(4-エトキシピリジン-3-イル)-アクリロニトリル;
-  (Z)-2-(5-ブロモ-1H-インドール-3-イル)-3-(4-イソプロポキシピリジン-3-イル)-アクリロニトリル;
-  (Z)-2-(5-ブロモ-1H-インドール-3-イル)-3-(4-(メチルチオ)ピリジン-3-イル)-アクリロニトリル;
-  (Z)-2-(5-ブロモ-1H-インドール-3-イル)-3-(4-(エチルチオ)ピリジン-3-イル)-アクリロニトリル;
-  (Z)-2-(5-ブロモ-1H-インドール-3-イル)-3-(4-(3-ブロモフェニル)ピリジン-3-イル)-アクリロニトリル;
-  (Z)-3-(4-(3-ブロモフェニル)ピリジン-3-イル)-2-(5-クロロ-1H-インドール-3-イル)-アクリロニトリル;
-  (Z)-2-(5-ブロモ-1H-インドール-3-イル)-3-(4-(フェニルチオ)ピリジン-3-イル)-アクリロニトリル;
-  (Z)-3-(4-(ベンジルチオ)ピリジン-3-イル)-2-(5-ブロモ-1H-インドール-3-イル)-アクリロニトリル;
-  (Z)-2-(5-ブロモ-1H-インドール-3-イル)-3-(4-(3,4-ジメトキシ)チオ)ピリジン-3-イル)-アクリロニトリル;
-  (Z)-2-(5-ブロモ-1H-インドール-3-イル)-3-(4-(4-フルオロフェノキシ)ピリジン-3-イル)-アクリロニトリル;
-  (Z)-2-(5-クロロ-1H-インドール-3-イル)-3-(4-(4-フルオロフェノキシ)ピリジン-3-イル)-アクリロニトリル;
-  (Z)-2-(5-ブロモ-1H-インドール-3-イル)-3-(4-(ジエチルアミノ)ピリジン-3-イル)-アクリロニトリル;
-  (Z)-2-(5-ブロモ-1H-インドール-3-イル)-3-(4-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)ピリジン-3-イル)-アクリロニトリル;
-  (Z)-2-(5-クロロ-1H-インドール-3-イル)-3-(4-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)ピリジン-3-イル)-アクリロニトリル;
-  (Z)-2-(5-クロロ-1H-インドール-3-イル)-3-(4-((4-フルオロフェニル)チオ)ピリジン-3-イル)-アクリロニトリル;
-  (Z)-2-(5-ブロモ-1H-インドール-3-イル)-3-(4-((4-フルオロフェニル)チオ)ピリジン-3-イル)-アクリロニトリル;
-  (Z)-2-(5-クロロ-1H-インドール-3-イル)-3-(4-(フラン-3-イル)ピリジン-3-イル)-アクリロニトリル;
-  (Z)-2-(5-クロロ-1H-インドール-3-イル)-3-(4-(ピリジン-2-イルチオ)ピリジン-3-イル)-アクリロニトリル;
-  (Z)-2-(5-ブロモ-1H-インドール-3-イル)-3-(4-(ピリジン-2-イルチオ)ピリジン-3-イル)-アクリロニトリル;
-  (Z)-3-(4-(1H-1,2,4-トリアゾール-1-イル)ピリジン-3-イル)-2-(5-ブロモ-1H-インドール-3-イル)-アクリロニトリル;
-  (Z)-3-(4-(1H-1,2,4-トリアゾール-1-イル)ピリジン-3-イル)-2-(5-クロロ-1H-インドール-3-イル)-アクリロニトリル;
-  (Z)-2-(5-ブロモ-1H-インドール-3-イル)-3-(4-(フラン-3-イル)ピリジン-3-イル)-アクリロニトリル;
-  (E)-2-(5-ブロモ-1H-インドール-3-イル)-3-(4-(フラン-3-イル)ピリジン-3-イル)-アクリロニトリル;
-  (Z)-2-(5-クロロ-1H-インドール-3-イル)-3-(4-メトキシピリジン-3-イル)-アクリロニトリル;
-  (Z)-2-(5-ブロモ-1H-インドール-3-イル)-3-(4-(2-(ジメチルアミノ)エチルチオ)ピリジン-3-イル)-アクリロニトリル;
-  (Z)-3-(2-(5-ブロモ-1H-インドール-3-イル)-2-シアノビニル)-4-(4-フルオロフェノキシ)ベンゾニトリル;
-  (Z)-3-(2-(5-ブロモ-1H-インドール-3-イル)-2-シアノビニル)-4-メトキシベンゾニトリル;
-  (E)-3-(2-(5-ブロモ-1H-インドール-3-イル)-2-シアノビニル)-4-メトキシベンゾニトリル;
-  (Z)-3-(2-(5-ブロモ-1H-インドール-3-イル)-2-シアノビニル)-4-(ジメチルアミノ)ベンゾニトリル;
-  (Z)-3-(2-(5-クロロ-1H-インドール-3-イル)-2-シアノビニル)-4-メトキシベンゾニトリル;
-  (Z)-3-(2-(5-クロロ-1H-インドール-3-イル)-2-シアノビニル)-4-(ジメチルアミノ)ベンゾニトリル;
-  (Z)-3-(2-(5-クロロ-1H-インドール-3-イル)-2-シアノビニル)-4-(エチルチオ)ベンゾニトリル;
-  (Z)-2-(6-ブロモ-1H-インドール-3-イル)-3-(4-メトキシピリジン-3-イル)アクリロニトリル;
-  (Z)-2-(6-フルオロ-1H-インドール-3-イル)-3-(4-メトキシピリジン-3-イル)アクリロニトリル;
-  (Z)-2-(6-クロロ-1H-インドール-3-イル)-3-(4-メトキシピリジン-3-イル)アクリロニトリル;
-  (Z)-3-(2-(5-ブロモ-1H-インドール-3-イル)-2-シアノビニル)-4-(フラン-3-イル)ピリジン-1-オキシド;
-  (Z)-3-(2-(5-クロロ-1H-インドール-3-イル)-2-シアノビニル)-4-メトキシピリジン-1-オキシド;
-  (Z)-3-(2-(5-クロロ-1H-インドール-3-イル)-2-シアノビニル)-4-(トリフルオロメトキシ)ベンゾニトリル;
-  (Z)-3-(2-(5-ブロモ-1H-インドール-3-イル)-2-シアノビニル)-4-(トリフルオロメトキシ)ベンゾニトリル;
-  (Z)-3-(2-シアノ-2-(6-メトキシ-1H-インドール-3-イル)ビニル)-4-メトキシベンゾニトリル;
-  (Z)-2-(1-アセチル-5-ブロモ-1H-インドール-3-イル)-3-(4-メトキシピリジン-3-イル)アクリロニトリル;
-  (Z)-3-(2-(1-アセチル-5-ブロモ-1H-インドール-3-イル)-2-シアノビニル)-4-メトキシベンゾニトリル;
-  (Z)-2-(5-ブロモ-1-ピバロイル-1H-インドール-3-イル)-3-(4-メトキシピリジン-3-イル)アクリロニトリル;
-  (Z)-3-(2-(5-ブロモ-1-ピバロイル-1H-インドール-3-イル)-2-シアノビニル)-4-メトキシベンゾニトリル;
-  (Z)-メチル3-(5-ブロモ-3-(1-シアノ-2-(4-メトキシピリジン-3-イル)ビニル)-1H-インドール-1-イル)-3-オキソプロパノエート;
-  (Z)-2-(5-ブロモ-1-(2-(ジメチルアミノ)アセチル)-1H-インドール-3-イル)-3-(4-メトキシピリジン-3-イル)アクリロニトリル:
-  (Z)-2-(4-メチルピペラジン-1-イル)エチル5-ブロモ-3-(1-シアノ-2-(4-メトキシピリジン-3-イル)ビニル)-1H-インドール-1-カルボキシレート;
-  ((Z)-3-(2-(5-ブロモ-1-(2-(ジメチルアミノ)アセチル)-1H-インドール-3-イル)-2-シアノビニル)-4-メトキシベンゾニトリル;
-  (Z)-tert-ブチル5-ブロモ-3-(1-シアノ-2-(5-シアノ-2-メトキシフェニル)ビニル)-1H-インドール-1-カルボキシレート;
-  (R,Z)-ベンジル-4-(5-ブロモ-3-(1-シアノ-2-(5-シアノ-2-メトキシフェニル)ビニル)-1H-インドール-1-イル)-2-(tert-ブトキシカルボニルアミノ)-4-オキソブタノエート;
-  (R,Z)-tert-ブチル-5-(5-ブロモ-3-(1-シアノ-2-(5-シアノ-2-メトキシフェニル)ビニル)-1H-インドール-1-イル)-2-(tert-ブトキシカルボニルアミノ)-5-オキソペンタノエート;
-  (R,Z)-ベンジル-2-アミノ-4-(5-ブロモ-3-(1-シアノ-2-(5-シアノ-2-メトキシフェニル)ビニル)-1H-インドール-1-イル)-4-オキソブタノエート;
-  (Z)-3-(2-(5-ブロモ-1-(2-(4-メチルピペラジン-1-イル)アセチル)-1H-インドール-3-イル)-2-シアノビニル)-4-メトキシベンゾニトリル;
-  (Z)-3-(2-(5-ブロモ-1-(2-(4-メチルピペラジン-1-イル)アセチル)-1H-インドール-3-イル)-2-シアノビニル)-4-メトキシベンゾニトリル塩酸塩;
-  (S,Z)-3-(2-(1-(3-アミノブタノイル)-5-ブロモ-1H-インドール-3-イル)-2-シアノビニル)-4-メトキシベンゾニトリル塩酸塩;
-  (Z)-3-(2-(1-(2-アミノアセチル)-5-ブロモ-1H-インドール-3-イル)-2-シアノビニル)-4-メトキシベンゾニトリル塩酸塩;
-  (Z)-3-(2-(5-ブロモ-1-(2-(ピペラジン-1-イル)アセチル)-1H-インドール-3-イル)-2-シアノビニル)-4-メトキシベンゾニトリル塩酸塩;
-  (Z)-3-(2-(5-ブロモ-1-(2-(2-(2-メトキシエトキシ)エトキシ)アセチル)-1H-インドール-3-イル)-2-シアノビニル)-4-メトキシベンゾニトリル;
-  (S,Z)-3-(2-(1-(2-アミノ-3-ヒドロキシプロパノイル)-5-ブロモ-1H-インドール-3-イル)-2-シアノビニル)-4-メトキシベンゾニトリル塩酸塩;
-  (Z)-3-(2-(5-ブロモ-1-(5-オキソピロリジン-2-カルボニル)-1H-インドール-3-イル)-2-シアノビニル)-4-メトキシベンゾニトリル;
-  (R,Z)-3-(2-(5-ブロモ-1-(2,6-ジアミノヘキサノイル)-1H-インドール-3-イル)-2-シアノビニル)-4-メトキシベンゾニトリルジ塩酸塩;
-  (Z)-3-(5-ブロモ-3-(1-シアノ-2-(5-シアノ-2-メトキシフェニル)ビニル)-1H-インドール-1-イル)-3-オキソプロピル二水素ホスフェート;
及びこれらの薬学的に許容される塩からなる群から選択される。
【００２５】
より好ましくは、本化合物は、
-  (Z)-2-(5-クロロ-1H-インドール-3-イル)-3-(4-クロロピリジン-3-イル)-アクリロニトリル;
-  (Z)-2-(5-ブロモ-1H-インドール-3-イル)-3-(4-クロロピリジン-3-イル)-アクリロニトリル;
-  (Z)-2-(5-ブロモ-1H-インドール-3-イル)-3-(4-メトキシピリジン-3-イル)-アクリロニトリル;
-  (E)-2-(5-ブロモ-1H-インドール-3-イル)-3-(4-メトキシピリジン-3-イル)-アクリロニトリル;
-  (Z)-2-(5-クロロ-1H-インドール-3-イル)-3-(4-(ジメチルアミノ)ピリジン-3-イル)-アクリロニトリル;
-  (Z)-2-(5-クロロ-1H-インドール-3-イル)-3-(4-ジメチルアミノ)ピリジン-3-イル)-アクリロニトリル、塩酸塩;
-  (Z)-2-(5-ブロモ-1H-インドール-3-イル)-3-(4-(ジメチルアミノ)ピリジン-3-イル)-アクリロニトリル;
-  (Z)-2-(5-クロロ-1H-インドール-3-イル)-3-(4-メトキシピリジン-3-イル)-アクリロニトリル;
-  (E)-2-(5-クロロ-1H-インドール-3-イル)-3-(4-メトキシピリジン-3-イル)-アクリロニトリル;
-  (Z)-2-(5-クロロ-1H-インドール-3-イル)-3-(4-フェノキシピリジン-3-イル)-アクリロニトリル;
-  (Z)-2-(5-ブロモ-1H-インドール-3-イル)-3-(4-フェノキシピリジン-3-イル)-アクリロニトリル;
-  (Z)-2-(5-メトキシ-1H-インドール-3-イル)-3-(4-メトキシピリジン-3-イル)-アクリロニトリル;
-  (Z)-2-(5-ブロモ-1H-インドール-3-イル)-3-(4-エトキシピリジン-3-イル)-アクリロニトリル;
-  (Z)-2-(5-ブロモ-1H-インドール-3-イル)-3-(4-イソプロポキシピリジン-3-イル)-アクリロニトリル;
-  (Z)-2-(5-ブロモ-1H-インドール-3-イル)-3-(4-(メチルチオ)ピリジン-3-イル)-アクリロニトリル;
-  (Z)-2-(5-ブロモ-1H-インドール-3-イル)-3-(4-(エチルチオ)ピリジン-3-イル)-アクリロニトリル;
-  (Z)-2-(5-ブロモ-1H-インドール-3-イル)-3-(4-(3-ブロモフェニル)ピリジン-3-イル)-アクリロニトリル;
-  (Z)-3-(4-(3-ブロモフェニル)ピリジン-3-イル)-2-(5-クロロ-1H-インドール-3-イル)-アクリロニトリル;
-  (Z)-2-(5-ブロモ-1H-インドール-3-イル)-3-(4-(フェニルチオ)ピリジン-3-イル)-アクリロニトリル;
-  (Z)-3-(4-(ベンジルチオ)ピリジン-3-イル)-2-(5-ブロモ-1H-インドール-3-イル)-アクリロニトリル;
-  (Z)-2-(5-ブロモ-1H-インドール-3-イル)-3-(4-(3,4-ジメトキシ)チオ)ピリジン-3-イル)-アクリロニトリル;
-  (Z)-2-(5-ブロモ-1H-インドール-3-イル)-3-(4-(4-フルオロフェノキシ)ピリジン-3-イル)-アクリロニトリル;
-  (Z)-2-(5-クロロ-1H-インドール-3-イル)-3-(4-(4-フルオロフェノキシ)ピリジン-3-イル)-アクリロニトリル;
-  (Z)-2-(5-ブロモ-1H-インドール-3-イル)-3-(4-(ジエチルアミノ)ピリジン-3-イル)-アクリロニトリル;
-  (Z)-2-(5-ブロモ-1H-インドール-3-イル)-3-(4-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)ピリジン-3-イル)-アクリロニトリル;
-  (Z)-2-(5-クロロ-1H-インドール-3-イル)-3-(4-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)ピリジン-3-イル)-アクリロニトリル;
-  (Z)-2-(5-クロロ-1H-インドール-3-イル)-3-(4-((4-フルオロフェニル)チオ)ピリジン-3-イル)-アクリロニトリル;
-  (Z)-2-(5-ブロモ-1H-インドール-3-イル)-3-(4-((4-フルオロフェニル)チオ)ピリジン-3-イル)-アクリロニトリル;
-  (Z)-2-(5-クロロ-1H-インドール-3-イル)-3-(4-(フラン-3-イル)ピリジン-3-イル)-アクリロニトリル;
-  (Z)-2-(5-クロロ-1H-インドール-3-イル)-3-(4-(ピリジン-2-イルチオ)ピリジン-3-イル)-アクリロニトリル;
-  (Z)-2-(5-ブロモ-1H-インドール-3-イル)-3-(4-(ピリジン-2-イルチオ)ピリジン-3-イル)-アクリロニトリル;
-  (Z)-3-(4-(1H-1,2,4-トリアゾール-1-イル)ピリジン-3-イル)-2-(5-ブロモ-1H-インドール-3-イル)-アクリロニトリル;
-  (Z)-3-(4-(1H-1,2,4-トリアゾール-1-イル)ピリジン-3-イル)-2-(5-クロロ-1H-インドール-3-イル)-アクリロニトリル;
-  (Z)-2-(5-ブロモ-1H-インドール-3-イル)-3-(4-(フラン-3-イル)ピリジン-3-イル)-アクリロニトリル;
-  (E)-2-(5-ブロモ-1H-インドール-3-イル)-3-(4-(フラン-3-イル)ピリジン-3-イル)-アクリロニトリル;
-  (Z)-2-(5-クロロ-1H-インドール-3-イル)-3-(4-メトキシピリジン-3-イル)-アクリロニトリル;
-  (Z)-2-(5-ブロモ-1H-インドール-3-イル)-3-(4-(2-(ジメチルアミノ)エチルチオ)ピリジン-3-イル)-アクリロニトリル;
-  (Z)-3-(2-(5-ブロモ-1H-インドール-3-イル)-2-シアノビニル)-4-(4-フルオロフェノキシ)ベンゾニトリル;
-  (Z)-3-(2-(5-ブロモ-1H-インドール-3-イル)-2-シアノビニル)-4-メトキシベンゾニトリル;
-  (E)-3-(2-(5-ブロモ-1H-インドール-3-イル)-2-シアノビニル)-4-メトキシベンゾニトリル;
-  (Z)-3-(2-(5-ブロモ-1H-インドール-3-イル)-2-シアノビニル)-4-(ジメチルアミノ)ベンゾニトリル;
-  (Z)-3-(2-(5-クロロ-1H-インドール-3-イル)-2-シアノビニル)-4-メトキシベンゾニトリル;
-  (Z)-3-(2-(5-クロロ-1H-インドール-3-イル)-2-シアノビニル)-4-(ジメチルアミノ)ベンゾニトリル;
-  (Z)-3-(2-(5-クロロ-1H-インドール-3-イル)-2-シアノビニル)-4-(エチルチオ)ベンゾニトリル;
-  (Z)-2-(6-ブロモ-1H-インドール-3-イル)-3-(4-メトキシピリジン-3-イル)アクリロニトリル;
-  (Z)-2-(6-フルオロ-1H-インドール-3-イル)-3-(4-メトキシピリジン-3-イル)アクリロニトリル;
-  (Z)-2-(6-クロロ-1H-インドール-3-イル)-3-(4-メトキシピリジン-3-イル)アクリロニトリル;
-  (Z)-3-(2-(5-ブロモ-1H-インドール-3-イル)-2-シアノビニル)-4-(フラン-3-イル)ピリジン-1-オキシド;
-  (Z)-3-(2-(5-クロロ-1H-インドール-3-イル)-2-シアノビニル)-4-メトキシピリジン-1-オキシド;
-  (Z)-3-(2-(5-クロロ-1H-インドール-3-イル)-2-シアノビニル)-4-(トリフルオロメトキシ)ベンゾニトリル;
-  (Z)-3-(2-(5-ブロモ-1H-インドール-3-イル)-2-シアノビニル)-4-(トリフルオロメトキシ)ベンゾニトリル;
-  (Z)-3-(2-シアノ-2-(6-メトキシ-1H-インドール-3-イル)ビニル)-4-メトキシベンゾニトリル;
及びこれらの薬学的に許容される塩からなる群から選択される。
【００２６】
更により好ましくは、本化合物は、
-  (Z)-2-(5-クロロ-1H-インドール-3-イル)-3-(4-クロロピリジン-3-イル)-アクリロニトリル;
-  (Z)-2-(5-ブロモ-1H-インドール-3-イル)-3-(4-クロロピリジン-3-イル)-アクリロニトリル;
-  (Z)-2-(5-ブロモ-1H-インドール-3-イル)-3-(4-メトキシピリジン-3-イル)-アクリロニトリル;
-  (E)-2-(5-ブロモ-1H-インドール-3-イル)-3-(4-メトキシピリジン-3-イル)-アクリロニトリル;
-  (Z)-2-(5-クロロ-1H-インドール-3-イル)-3-(4-メトキシピリジン-3-イル)-アクリロニトリル;
-  (E)-2-(5-クロロ-1H-インドール-3-イル)-3-(4-メトキシピリジン-3-イル)-アクリロニトリル;
-  (Z)-2-(5-メトキシ-1H-インドール-3-イル)-3-(4-メトキシピリジン-3-イル)-アクリロニトリル;
-  (Z)-2-(5-ブロモ-1H-インドール-3-イル)-3-(4-エトキシピリジン-3-イル)-アクリロニトリル;
-  (Z)-2-(5-ブロモ-1H-インドール-3-イル)-3-(4-イソプロポキシピリジン-3-イル)-アクリロニトリル;
-  (Z)-2-(5-ブロモ-1H-インドール-3-イル)-3-(4-(メチルチオ)-ピリジン-3-イル)-アクリロニトリル;
-  (Z)-2-(5-ブロモ-1H-インドール-3-イル)-3-(4-(フェニルチオ)ピリジン-3-イル)-アクリロニトリル;
-  (Z)-3-(4-(ベンジルチオ)ピリジン-3-イル)-2-(5-ブロモ-1H-インドール-3-イル)-アクリロニトリル;
-  (Z)-2-(5-ブロモ-1H-インドール-3-イル)-3-(4-(4-フルオロフェノキシ)ピリジン-3-イル)-アクリロニトリル;
-  (Z)-2-(5-クロロ-1H-インドール-3-イル)-3-(4-(4-フルオロフェノキシ)ピリジン-3-イル)-アクリロニトリル;
-  (Z)-2-(5-ブロモ-1H-インドール-3-イル)-3-(4-(ジメチルアミノ)ピリジン-3-イル)-アクリロニトリル;
-  (Z)-2-(5-ブロモ-1H-インドール-3-イル)-3-(4-(ジエチルアミノ)ピリジン-3-イル)-アクリロニトリル;
-  (Z)-2-(5-ブロモ-1H-インドール-3-イル)-3-(4-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)ピリジン-3-イル)-アクリロニトリル;
-  (Z)-2-(5-クロロ-1H-インドール-3-イル)-3-(4-((4-フルオロフェニル)チオ)ピリジン-3-イル)-アクリロニトリル;
-  (Z)-2-(5-ブロモ-1H-インドール-3-イル)-3-(4-((4-フルオロフェニル)チオ)ピリジン-3-イル)-アクリロニトリル;
-  (Z)-2-(5-クロロ-1H-インドール-3-イル)-3-(4-(フラン-3-イル)ピリジン-3-イル)-アクリロニトリル;
-  (Z)-2-(5-クロロ-1H-インドール-3-イル)-3-(4-(ピリジン-2-イルチオ)ピリジン-3-イル)-アクリロニトリル;
-  (Z)-3-(4-(1H-1,2,4-トリアゾール-1-イル)ピリジン-3-イル)-2-(5-ブロモ-1H-インドール-3-イル)-アクリロニトリル;
-  (Z)-3-(4-(1H-1,2,4-トリアゾール-1-イル)ピリジン-3-イル)-2-(5-クロロ-1H-インドール-3-イル)-アクリロニトリル;
-  (Z)-2-(5-ブロモ-1H-インドール-3-イル)-3-(4-(フラン-3-イル)ピリジン-3-イル)-アクリロニトリル;
-  (E)-2-(5-ブロモ-1H-インドール-3-イル)-3-(4-(フラン-3-イル)ピリジン-3-イル)-アクリロニトリル;
-  (Z)-2-(5-クロロ-1H-インドール-3-イル)-3-(4-メトキシピリジン-3-イル)-アクリロニトリル;
-  (Z)-3-(2-(5-ブロモ-1H-インドール-3-イル)-2-シアノビニル)-4-メトキシベンゾニトリル;
-  (E)-3-(2-(5-ブロモ-1H-インドール-3-イル)-2-シアノビニル)-4-メトキシベンゾニトリル;
-  (Z)-3-(2-(5-ブロモ-1H-インドール-3-イル)-2-シアノビニル)-4-(ジメチルアミノ)ベンゾニトリル;
-  (Z)-2-(6-ブロモ-1H-インドール-3-イル)-3-(4-メトキシピリジン-3-イル)アクリロニトリル;
-  (Z)-2-(6-フルオロ-1H-インドール-3-イル)-3-(4-メトキシピリジン-3-イル)アクリロニトリル;
-  (Z)-2-(6-クロロ-1H-インドール-3-イル)-3-(4-メトキシピリジン-3-イル)アクリロニトリル;
-  (Z)-3-(2-(5-ブロモ-1H-インドール-3-イル)-2-シアノビニル)-4-(フラン-3-イル)ピリジン-1-オキシド;
-  (Z)-3-(2-(5-クロロ-1H-インドール-3-イル)-2-シアノビニル)-4-メトキシピリジン-1-オキシド;
-  (Z)-3-(2-(5-クロロ-1H-インドール-3-イル)-2-シアノビニル)-4-(トリフルオロメトキシ)ベンゾニトリル;
-  (Z)-3-(2-(5-ブロモ-1H-インドール-3-イル)-2-シアノビニル)-4-(トリフルオロメトキシ)ベンゾニトリル;
及びこれらの薬学的に許容される塩からなる群から選択される。本発明はまた、薬物として使用するための、上で定義されたような式(I)の化合物又は(Z)-3-(4-エトキシピリジン-3-イル)-2-(5-メトキシ-1H-インドール-3-イル)-アクリロニトリルに関する。
【００２７】
本発明は、活性成分として上で定義されたような式(I)の1つの化合物又は(Z)-3-(4-エトキシピリジン-3-イル)-2-(5-メトキシ-1H-インドール-3-イル)-アクリロニトリルを含む医薬組成物に更に関する。
【００２８】
好ましくは、本発明の医薬組成物は、がんの処置における使用のためのものである。
【００２９】
場合によって、本発明の医薬組成物は、好ましくは、トポイソメラーゼI若しくはIIの阻害剤、DNAアルキル化剤、抗代謝薬剤、標的化薬剤、例えば、キナーゼ阻害剤、及び/又はがん細胞に対する細胞傷害性を媒介するか、又はその主要な生物学的機能の1つを調節するように設計されている治療用抗体からなる群から選択される追加の抗腫瘍薬物を更に含む。
【００３０】
より好ましくは、本発明の医薬組成物は、放射線療法、発熱療法、手術(例えば、腫瘍切除術)及び/若しくは他の抗腫瘍療法と組み合わせて、又は手術前に(例えば、腫瘍切除術)、手術と同時に若しくは手術後にがんを処置するために使用するためのものである。
【００３１】
加えて、本発明は、(a)本発明の化合物と、(b)特にがんの処置における、同時の、別々の又は連続的な使用のための組み合わせた調製物としての追加の抗腫瘍薬物とを含むキットに関する。
【００３２】
有利には、本発明の医薬組成物は、ウイルス感染症、特に、HIV感染症、HTLV感染症又はHPV感染症の処置における使用のためのものである。
【００３３】
更に有利には、本発明の医薬組成物は、肺疾患の処置、特に肺高血圧の処置における使用のためのものである。
【００３４】
更に有利には、本発明の医薬組成物は、MKlp2の調節不全に伴う病態の処置における使用のための、又はMKlp2経路が調節不全である病態の処置における使用のためのものである。
【００３５】
本発明はまた、薬理学的研究ツールとしての、上で定義されたような式(I)の化合物の使用に関する。
【図面の簡単な説明】
【００３６】
【図１】マウス血漿及びヒト血漿中の化合物63の安定性を示すグラフである。
【図２】マウス血漿及びヒト血漿中の、化合物６３から形成された化合物３８の量を示すグラフである。
【図３】皮下のヒト結腸HCT-116異種移植片を担持するヌードマウスにおける化合物38の抗腫瘍活性の評価を示すグラフである。
【図４】皮下の非小細胞肺癌NCl-H460異種移植片を担持するヌードマウスにおける化合物38の抗腫瘍活性の評価を示すグラフである。
【発明を実施するための形態】
【００３７】
本発明者らは、式(I)の新規クラスのインドール誘導体を特定した:
【００３８】
【化２】
2016501254.tif 000004
【００３９】
この新規クラスの化合物は、特にMKlp2の有効な阻害剤として治療の関心対象を提示し、結果的には、例えば、がん、ウイルス感染症、肺疾患又はMKlp2若しくはその経路の調節不全に伴う病態を治療するための薬物として使用することができる。
【００４０】
本発明者らは、驚くことに、R1及びR2の両方が置換されている化合物が、国際特許出願WO2010/150211に開示されている化合物と比較して、より大きなMKlp2阻害をもたらすことを発見した。
【００４１】
特に、R1又はR1'が(C1〜C3)-アルコキシ基又はハロゲンを表し、R2置換基が存在し、C1〜C3アルキル基と異なる、本発明の式(I)の化合物で、より良いMKlp2阻害プロファイルが驚くことに観察された。
【００４２】
したがって、本発明は、式(I)の化合物:
【００４３】
【化３】
2016501254.tif 000005
【００４４】
(式中、
-  Xは、窒素原子、C-CN単位又はN+-O-単位を表し、好ましくは窒素原子又はC-CN単位を表し;
-  R1及びR1'は、一方がHであり、他方が、ハロゲン、又はカルボキシ基若しくは1つの-NR11R12単位(式中、R11及びR12は、H若しくは(C1〜C6)アルキル基を表すか、又はR11及びR12は一緒になって、1個若しくはいくつかのヘテロ原子で場合によって中断されている3〜7員の環を形成する)で場合によって置換されている(C1〜C6)アルコキシ基を表すようなものであり、
-  R2は、
・(C1〜C6)アルコキシ、(C3〜C6)シクロアルコキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、(C1〜C6)アルキル-アリールオキシ、(C1〜C6)アルキル-ヘテロアリールオキシ基(前記の基は、少なくとも1つのハロゲンで場合によって置換されている)、
・ヒドロキシ、
・ハロゲン、
・-NR4R5単位、O-(C1〜C6)アルキル-NR4R5単位若しくはS-(C1〜C6)アルキル-NR4R5単位(式中、R4及びR5は、H若しくは(C1〜C6)アルキル基を表すか、又はR4及びR5は一緒になって、1個若しくはいくつかのヘテロ原子で場合によって中断されている3〜7員の環を形成し、ただし、R4及びR5の中の少なくとも1つはHではない)、
・NHCOR6単位(式中、R6は(C1〜C6)アルキル基を表す)、
・チオ-(C1〜C6)アルキル、チオ-アリール、チオ-ヘテロアリール、チオ-(C1〜C6)アルキル-アリール若しくはチオ-(C1〜C6)-アルキル-ヘテロアリール基(前記の基は、少なくとも1つのハロゲンで、又は(C1〜C6)アルコキシ基で場合によって置換されている)、
・少なくとも1つのハロゲン、トリフルオロメチル基、若しくは(C1〜C3)アルコキシ基で場合によって置換されているアリール基、又は
・ハロゲン、トリフルオロメチル基、若しくは(C1〜C3)アルコキシ基で最終的に置換されているヘテロアリール基、
を表し、ただし、R1又はR1'が(C1〜C3)アルコキシ基である場合、R2はハロゲンではなく、
-  R3は、水素、(C1〜C3)アルキル基、(C1〜C3)アルコキシ基又はハロゲンを表し、有利にはフッ素を表す)
又はその薬学的に許容される塩のうちの1つに関する。
【００４５】
好ましい実施形態では、式(I)の化合物は、(Z)-3-(4-エトキシピリジン-3-イル)-2-(5-メトキシ-1H-インドール-3-イル)-アクリロニトリルではない。代替の実施形態では、式(I)の化合物は、R2はエトキシ基ではないようなものである。
【００４６】
特定の実施形態では、R1又はR1'が、上で定義されたような1つのR11-N-R12単位又はカルボキシ基で場合によって置換されている(C1〜C6)アルコキシ基である場合、R2は、式(I)の化合物においてハロゲンではない。
【００４７】
好ましい実施形態では、R1及びR1'は、一方がハロゲン、又は(C1〜C3)アルコキシ基(カルボキシ基若しくは上で定義されたような1つのR11-N-R12単位で場合によって置換されている)を表すようなものである。更に好ましい実施形態では、R1及びR1'は、一方がハロゲン又は(C1〜C3)アルコキシ基を表すようなものである。
【００４８】
本発明はまた、本出願に開示されている化合物のプロドラッグ、好ましくはインドールコアの窒素原子が置換されているプロドラッグに関する。したがって、本発明は、インドールコアの窒素原子が、COR7及びCO2R7基からなる群から選択される基で置換されているプロドラッグに関し、R7は、
-  少なくともヒドロキシ基で場合によって置換されている(C1〜C6)アルキル基、(C1〜C6)アルキルオキシ基、(C1〜C6)nポリアルキルオキシ基(式中、nは1<n<6である)、ホスフェート又はピロホスフェート基及び塩、又はその(C1〜C3)アルキルエステル、R8基、-NHCO2R8単位、COR8基、又はCO2R8基[式中、R8は、
-  (C1〜C6)アルキル基、
-  アリール、(C1〜C6)アルキルアリール、又はヘテロアリール、
-  NR9R10単位(式中、R9及びR10は、水素、(C1〜C6)アルキル基を表すか、又はR9及びR10は一緒になって、1個若しくはいくつかのヘテロ原子で場合によって中断されている3〜7員の環を形成し、場合によってこの環は少なくとも1つの(C1〜C6)アルキル基で置換されている)である]、
-  NH-NR9R10単位(式中、R9及びR10は、上で定義されたようなものである)、又は
-  飽和した複素環若しくはヘテロアリール
を表す。
【００４９】
特定の実施形態では、本発明は、式(Ia)の化合物:
【００５０】
【化４】
2016501254.tif 000006
【００５１】
(式中、X、R1、R1'、R2、R3、R4、R5及びR6は、例えば、上で定義されたようなものである)に関する。本発明はまた、本文書で定義されているようなそのプロドラッグにも関する。
【００５２】
別の特定の実施形態では、本発明は、式(Ib)の化合物:
【００５３】
【化５】
2016501254.tif 000007
【００５４】
(式中X、R1、R1'、R2、R3、R4、R5及びR6は、例えば、上で定義されたようなものである)に関する。本発明はまた、本文書で定義されているようなそのプロドラッグにも関する。
【００５５】
別の特定の実施形態では、本発明は、式(II)の化合物:
【００５６】
【化６】
2016501254.tif 000008
【００５７】
(式中、X、R1、R1'、R2、R3、R4、R5及びR6は、例えば、上で定義されたようなものであり、Raは、COR7及びCO2R7基からなる群から選択される基であり、R7は、
-  少なくともヒドロキシ基で場合によって置換されている(C1〜C6)アルキル基、(C1〜C6)アルキルオキシ基、(C1〜C6)nポリアルキルオキシ基(式中、nは1<n<6である)、ホスフェート又はピロホスフェート基及び塩、又はその(C1〜C3)アルキルエステル、R8基、-NHCO2R8単位、COR8基、又はCO2R8基[式中、R8は、
-  (C1〜C6)アルキル基、
-  アリール、(C1〜C6)アルキルアリール、又はヘテロアリール、
-  NR9R10単位(式中、R9及びR10は、水素、(C1〜C6)アルキル基を表すか、又はR9及びR10は一緒になって、1個若しくはいくつかのヘテロ原子で場合によって中断されている3〜7員の環を形成し、場合によってこの環は少なくとも1つの(C1〜C6)アルキル基で置換されている)である]、
-  NH-NR9R10単位(式中、R9及びR10は、上で定義されたようなものである)、又は
-  飽和した複素環若しくはヘテロアリールを表す)
又はその薬学的に許容される塩のうちの1つに関する。
【００５８】
本発明によると、以下の用語は、以下の意味を有する:
例えば、C1〜C3又はC1〜C6等の接頭文字と共に本明細書中に記述されている用語はまた、より少ない数の炭素原子、例えば、C1〜C2又はC1〜C5と共に使用することもできる。例えば、C1〜C3という用語が使用された場合、これは、対応する炭化水素鎖が1〜3個の炭素原子、特に1、2又は3個の炭素原子を含み得ることを意味する。例えば、C1〜C6という用語が使用された場合、これは、対応する炭化水素鎖が1〜6個の炭素原子、特に1、2、3、4、5又は6個の炭素原子を含み得ることを意味する。
【００５９】
「アルキル」という用語は、飽和した、直鎖又は分枝の脂肪族基を指す。「(C1〜C3)アルキル」という用語は、メチル(「Me」とも呼ばれる)、エチル(「Et」とも呼ばれる)、プロピル、又はイソプロピルを更に具体的に意味し、「(C1〜C6)アルキル」という用語は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、tert-ブチル又はプロピル、ペンチル又はヘキシルを更に具体的に意味する。
【００６０】
「ハロゲン」という用語は、フッ素、塩素、臭素、又はヨウ素原子に相当し、好ましくはフッ素、塩素又は臭素に相当し、より好ましくは塩素又は臭素に相当する。
【００６１】
「アルコキシ」又は「アルキルオキシ」という用語は、-O-(エーテル)結合で分子に結合している、本明細書中に上で定義されたアルキル基に相当する。(C1〜C3)アルコキシとして、メトキシ、エトキシ、プロピルオキシ、及びイソプロピルオキシが挙げられる。(C1〜C6)アルコキシとして、メトキシ、エトキシ、プロピルオキシ、イソプロピルオキシ、ブチルオキシ、イソブチルオキシ、tert-ブチルオキシ、ペンチルオキシ及びヘキシルオキシが挙げられる。(C1〜C6)nポリアルキルオキシという用語は、結合しているn(C1〜C6)アルキルオキシに相当し、したがって、直鎖のポリ(C1〜C6)アルキレングリコール鎖、好ましくは直鎖のポリエチレングリコール鎖を形成する。好ましくは、nは1<n<6である。
【００６２】
「チオ」という用語は、-S-(チオエーテル)結合で分子に結合している本明細書中に上で定義されたアルキル基に相当する。チオ-(C1〜C6)アルキル基として、チオ-メチル、チオ-エチル、チオ-プロピル、チオ-ブチル、チオ-ペンチル及びチオ-ヘキシルが挙げられる。
【００６３】
「アリール」という用語は、場合によって置換されている、6〜12個の炭素原子を有する単環式又は二環式の芳香族炭化水素である。アリールは、フェニル(「Ph」とも呼ばれる)、ビフェニル又はナフチルであってよい。好ましい実施形態では、アリールはフェニルである。
【００６４】
「ヘテロアリール」という用語は、本明細書で使用する場合、5から14個の間の原子を含み、少なくとも1個のヘテロ原子、例えば、窒素、酸素又は硫黄原子を含む芳香族、単環式又は多環式の基に相当する。このような単環式及び多環式のヘテロアリール基の例は、ピリジル、ジヒドロキシピリジル、チアゾリル、チオフェニル、フラニル、アゾシニル、ピラニル、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、ベンゾフラニル、チアナフタレニル、インドリル、インドレニル、キノリニル、イソキノリニル、ベンゾイミダゾリル、ピロリニル、テトラヒドロキノリニル、テトラヒドロイソキノリニル、トリアジニル、6H-1,2,5-チアジアジニル、2H,6H-1,5,2-ジチアジニル、チアントレニル、イソベンゾフラニル、クロメニル、キサンテニル、フェノキサンチニル、2H-ピロリル、イソチアゾリル、イソオキサゾリル、ピラジニル、ピリダジニル、インドリジニル、イソインドリル、3H-インドリル、1-ヒンダゾリル、プリニル、4H-キノリジニル、フタラジニル、ナフチリジニル、キノキサリニル、キナゾリニル、シンノリニル、プテリジニル、4aH-カルバゾリル、カルバゾリル、β-カルボリニル、フェナントリジニル、アクリジニル、ピリミジニル、フェナントロリニル、フェナジニル、フェノチアジニル、フラザニル、フェノキサジニル、イソクロマニル、クロマニル、イミダゾリジニル、イミダゾリニル、ピラゾリジニル、ピラゾリニル、インドリニル、イソインドリニル、オキサゾリジニル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾイソオキサゾリル、オキシンドリル、ベンゾオキサゾリニル、ベンゾチエニル、ベンゾチアゾリル、イサチニル、ジヒドロピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、s-トリアジニル、オキサゾリル、チオフラニルであってよい。好ましい実施形態では、ヘテロアリールは、5又は6個の原子を含み、少なくとも1個のヘテロ原子、例えば、窒素、酸素又は硫黄原子を含む、芳香族単環式である。好ましくは、ヘテロアリールは、ピリジル、チアゾリル、フラニル、ピラニル、ピロリル、イミダゾリル、テトラゾリル、ベンゾフラニル、ピロリニル、トリアジニル、ピラジニル、ピリダジニル、トリアゾリル又はテトラゾリルである。より好ましくは、ヘテロアリールはフラニル又はトリアゾリルである。
【００６５】
(C3〜C6)シクロアルコキシとして、シクロプロポキシ、シクロブトキシ、シクロペンタオキシ及びシクロヘキソキシが挙げられ、(C3〜C6)シクロアルキルとして、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル及びシクロヘキシルが挙げられる。
【００６６】
「飽和した複素環」という用語は、本明細書で使用する場合、5から14個の間の原子を含み、及び少なくとも1個のヘテロ原子、例えば、窒素、酸素又は硫黄原子を含む、非芳香族単環式又は多環式の基に相当する。このような複素環の例は、シクロヘキサニル、テトラヒドロフラニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ジオキサニル、モルホリニル、ピペラジニルであってよい。特に、飽和した複素環は、例えば、ケトンで置換されていてもよい。より好ましくは、飽和した複素環はオキソピロリジニルである。
【００６７】
「少なくとも〜で置換されている」という表現は、基が、リストのうちの1つ又はいくつかの基で置換されていることを意味する。
【００６８】
「Rx-N-Ry」とは、単位「-NRxRy」を指すことを意図する。
【００６９】
「カルボキシ」「Boc」及び「Cbz」という用語はそれぞれ、以下の「-COOH」、「-C(=O)-O-C(CH3)3」及び「-C(=O)-O-CH2-フェニル」の基に相当する。
【００７０】
「ただし、R1又はR1'が(C1〜C3)アルコキシ基である場合、R2はハロゲンではない」又は「ただし、R1又はR1'が、上で定義されたような1つのR11-N-R12単位又はカルボキシ基で場合によって置換されている(C1〜C6)アルコキシ基である場合、R2はハロゲンではない」という表現は、R1若しくはR1'が(C1〜C3)アルコキシ基である場合、又はR1若しくはR1'が、上で定義されたような1つのR11-N-R12単位若しくはカルボキシ基で場合によって置換されている(C1〜C6)アルコキシ基である場合、R2は、
・(C1〜C6)アルコキシ、(C3〜C6)シクロアルコキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、(C1〜C6)アルキル-アリールオキシ、(C1〜C6)アルキル-ヘテロアリールオキシの基(前記の基は、少なくとも1個のハロゲンで場合によって置換されている)、
・R4-N-R5単位、O-(C1〜C6)アルキル-NR4R5単位若しくはS-(C1〜C6)アルキル-NR4R5単位(式中、R4及びR5は、H、若しくは(C1〜C6)アルキル基を表すか、又はR4及びR5は一緒になって、1個若しくはいくつかのヘテロ原子で場合によって中断されている3〜7員の環を形成し、ただし、R4及びR5の中の少なくとも1つはHでない)、
・NHCOR6単位(式中、R6は(C1〜C6)アルキル基を表す)、
・チオ-(C1〜C6)アルキル、チオ-アリール、チオ-ヘテロアリール、チオ-(C1〜C6)アルキル-アリール若しくはチオ-(C1〜C6)-アルキル-ヘテロアリールの基(前記の基は、少なくとも1つのハロゲンで、又は(C1〜C6)アルコキシ基で場合によって置換されている)、
・少なくとも1つのハロゲン、トリフルオロメチル基、若しくは(C1〜C3)アルコキシ基で場合によって置換されているアリール基、又は
・ハロゲン、トリフルオロメチル基若しくは(C1〜C3)アルコキシ基で最終的に置換されているヘテロアリール基、
を表すことを意味する。
【００７１】
薬学的に許容される塩として、無機酸塩及び有機酸塩が挙げられる。適切な無機酸の代表的な例として、塩酸、臭水素酸、ヨウ化水素酸、リン酸等が挙げられる。適切な有機酸の代表的な例として、ギ酸、酢酸、トリクロロ酢酸、トリフルオロ酢酸、プロピオン酸、安息香酸、ケイ皮酸、クエン酸、フマル酸、マレイン酸、メタンスルホン酸等が挙げられる。薬学的に許容される無機酸又は有機酸付加塩のさらなる例として、J. Pharm. Sci.、1977年、66巻、2号及びHandbook of Pharmaceutical Salts: Properties、Selection、and Use、P. Heinrich Stahl及びCamille G、Wermuth編、2002年に列挙された薬学的に許容される塩が挙げられる。好ましい実施形態では、塩は、マレイン酸塩、クロル水和物、ブロム水和物、及びメタンスルホン酸塩からなる群から選択される。
【００７２】
R1及びR1'は、一方がHであり、他方がハロゲン又は上で定義されたような1つのR11-N-R12単位、若しくはカルボキシ基で場合によって置換されている(C1〜C6)アルコキシ基を表すようなものである。好ましくは、R1'又はR1は、ハロゲン、通常、臭素、塩素又はフッ素を表し、有利には臭素又は塩素を表し、更に具体的には臭素を表す。代わりに、R1'又はR1は、上で定義されたような1つのR11-N-R12単位又はカルボキシ基で場合によって置換されている(C1〜C6)アルコキシ基を表し、好ましくは上で定義されたような1つのR11-N-R12単位又はカルボキシ基で場合によって置換されている(C1〜C3)アルコキシ基を表し、より好ましくは(C1〜C3)アルコキシ基を表し、有利にはメトキシ、エトキシ又はイソプロポキシを表し、更に有利にはメトキシを表す。R11及びR12は、例えば、上で定義されたようなものであり、好ましくは(C1〜C3)アルキル基を表し、より好ましくは、メチル又はエチル基を表す。
【００７３】
好ましい実施形態では、R1'はHである。別の好ましい実施形態では、R1'は、臭素、塩素、又はフッ素の中から選ばれるハロゲンであり、R1はHである。
【００７４】
特に、R2は、
・(C1〜C6)アルコキシ若しくはフェノキシ基(前記基は、少なくとも1つのハロゲン、好ましくは臭素、塩素又はフッ素、より好ましくはフッ素で場合によって置換されている、例えば、トリフルオロメチルである)、
・ハロゲン(好ましくは臭素、塩素、若しくはフッ素、より好ましくは臭素若しくは塩素)、
・R4-N-R5単位若しくはS-(C1〜C6)アルキル-NR4R5単位、(式中、R4及びR5は、H又は(C1〜C6)アルキル基を表し、ただし、R4及びR5の中の少なくとも1つはHでない)、
・NHCOR6単位(式中、R6は、(C1〜C6)アルキル基、有利にはメチル、エチル又はtert-ブチルを表す)、
・チオ-(C1〜C6)アルキル、チオ-アリール、チオ-ヘテロアリール、チオ-(C1〜C6)アルキル-アリール基(前記基は、少なくとも1つのハロゲン、トリフルオロメチル、又は(C1〜C6)アルコキシ基で場合によって置換されている)、
・少なくとも1つのハロゲン、若しくはトリフルオロメチル基で場合によって置換されているアリール基、又は
・ヘテロアリール基、有利には、フラン、トリアゾール、ピリジン、チアゾール、ピラン、ピロール、イミダゾール、テトラゾール、ベンゾフラン、トリアジニル、ピラジニル、ピリダジン、又はテトラゾール
を表す。
【００７５】
R2が(C1〜C6)アルコキシ基を表す特定の実施形態では、(C1〜C6)アルコキシ基は、メトキシ、プロポキシ、ブトキシ、ペントキシ及びヘキソキシからなる群から選択される。
【００７６】
好ましくは、R2は、
・メトキシ基、エトキシ基、及びイソプロポキシ基からなる群から選択される、好ましくは、メトキシ基、及びイソプロポキシ基からなる群から選択される(C1〜C6)アルコキシ基、若しくはフッ素で場合によって置換されているフェノキシ基、例えば、トリフルオロメチル、
・フッ素及び塩素からなる群から選択されるハロゲン、
・R4-N-R5単位又はS-(C1〜C6)アルキル-NR4R5単位(式中、R4及びR5は、メチル又はエチル基を表す)、
・少なくとも1つのフッ素又はトリフルオロメチル基で場合によって置換されている、チオ-メチル基、チオ-エチル基、チオ-ベンジル基、チオ-ピリジニル基及びチオ-フェニル基からなる群から選択される基、
・少なくとも1個の臭素若しくはトリフルオロメチル基で場合によって置換されているフェニル基、又は
・フラン若しくはトリアゾールからなる群から選択されるヘテロアリール基
を表す。
【００７７】
特に、R3は、水素;(C1〜C3)アルキル基、好ましくはメチル、エチル若しくはイソプロピル;(C1〜C3)アルコキシ基、好ましくはメトキシ、エトキシ若しくはイソプロポキシ;又はハロゲン、有利にはフッ素を表す。好ましくは、R3はH、メトキシ又はフッ素である。より好ましくは、R3はHである。
【００７８】
本発明の特定の実施形態では、
-  R1'又はR1は、ハロゲンを表し、通常臭素、塩素又はフッ素を表し、有利には臭素又は塩素を表し、更に具体的には臭素を表す。特定の実施形態では、R1'はHである。代わりにR1'は、臭素、塩素、又はフッ素の中から選ばれるハロゲンであり、R1はHである。
【００７９】
-  R2は、
・(C1〜C6)アルコキシ基、好ましくはメトキシ、エトキシ、又はイソプロポキシ、より好ましくはメトキシ、若しくはイソプロポキシ基、及びフッ素で場合によって置換されているフェノキシ、例えば、トリフルオロメチル、又は
・ハロゲン、有利にはフッ素及び塩素、更に有利には塩素、又は
・R4-N-R5単位若しくはS-(C1〜C6)アルキル-NR4R5単位(式中、R4及びR5は、(C1〜C6)アルキル基を表し、好ましくはメチル又はエチル基を表す)、又は
・チオ-(C1〜C6)アルキル基、好ましくはチオ-メチル若しくはチオ-エチル;チオ-アリール基、好ましくは、チオ-フェニル;チオ-ヘテロアリール基、好ましくは、チオ-ピリジニル;若しくはチオ-(C1〜C6)アルキル-アリール基、好ましくはチオ-ベンジル(前記の基は、少なくともハロゲン、好ましくはフッ素、トリフルオロメチルで、又は(C1〜C6)アルコキシ基、好ましくはメトキシ、エトキシ、イソプロポキシ、より好ましくはメトキシで場合によって置換されている)、
・少なくとも1個のハロゲン、好ましくは臭素、若しくはトリフルオロメチル基で場合によって置換されているフェニル基、又は
・ヘテロアリール基、好ましくはフラン、トリアゾール、ピリジン、チアゾール、ピラン、ピロール、イミダゾール、ベンゾフラン、トリアゾール、若しくはテトラゾール、より好ましくはフラン若しくはトリアゾール
を表し、場合によって、
-  R3は、水素又は(C1〜C3)アルキル基、好ましくはメチル、エチル又はイソプロピル;(C1〜C3)アルコキシ基、好ましくはメトキシ、エトキシ又はイソプロポキシ;又はハロゲン、有利にはフッ素を表す。好ましくは、R3はH、メトキシ又はフッ素である。より好ましくは、R3はHである。
【００８０】
本発明の別の特定の実施形態では、
-  R1'又はR1は、上で定義されたような1つのR11-N-R12単位又はカルボキシ基で場合によって置換されている(C1〜C6)アルコキシ基、好ましくは上で定義された1つのR11-N-R12単位で場合によって置換されている(C1〜C3)アルコキシ基を表し、好ましくは、R4及びR5は、(C1〜C3)アルキル基、より好ましくはメチル又はエチル基、又はカルボキシ基、より好ましくは(C1〜C3)アルコキシ基、更により好ましくはメトキシを表す。有利には、R1'はHである。代わりにR1'は、臭素、塩素、又はフッ素の中から選ばれるハロゲンであり、R1はHである。場合によって、R1'はメトキシであり、R1はHである。
【００８１】
-  R2は、
・(C1〜C6)アルコキシ基、好ましくはメトキシ、エトキシ若しくはイソプロポキシ、より好ましくはメトキシ若しくはエトキシ、更により好ましくはメトキシ;又は、フッ素で場合によって置換されているフェノキシ基、例えば、トリフルオロメチル、或いは
・R4-N-R5単位又はS-(C1〜C6)アルキル-NR4R5単位(式中、R4及びR5は、(C1〜C6)アルキル基、好ましくはメチル又はエチル基を表す)、或いは
・チオ-(C1〜C6)アルキル基、好ましくは、チオ-メチル又はチオ-エチル;チオ-アリール基、好ましくは、チオ-フェニル;チオ-ヘテロアリール基、好ましくは、チオ-ピリジニル;又はチオ-(C1〜C6)アルキル-アリール基、好ましくは、チオ-ベンジル(前記基は、少なくともハロゲン、好ましくはフッ素、トリフルオロメチルで、又は(C1〜C6)アルコキシ基、好ましくはメトキシ、エトキシ、イソプロポキシ、より好ましくはメトキシで場合によって置換されている)、
・少なくとも1個のハロゲン、好ましくは臭素、又はトリフルオロメチル基で場合によって置換されているフェニル基、或いは
・ヘテロアリール基、好ましくはフラン、トリアゾール、ピリジン、チアゾール、ピラン、ピロール、イミダゾール、ベンゾフラン、ピリダジン、又はテトラゾール、より好ましくはフラン又はトリアゾール、
を表し、
-  R3は、水素若しくは(C1〜C3)アルキル基、好ましくはメチル、エチル若しくはイソプロピル;(C1〜C3)アルコキシ基、好ましくはメトキシ、エトキシ若しくはイソプロポキシ;又はハロゲン、有利にはフッ素を表す。より好ましくは、R3はHである。
【００８２】
本発明はまた、上に定義されたような式(II)の化合物に関する。
【００８３】
本発明の特定の実施形態では、Raは、基COR7及びCO2R7基からなる群から選択され、R7は、(C1〜C6)アルキル基、好ましくはメチル基又はtert-ブチル基を表す。
【００８４】
別の特定の実施形態では、Raは、COR7及びCO2R7基からなる群から選択される基であり、R7は、(C1〜C6)アルキル基、好ましくはメチル、エチル、プロピル基又はtert-ブチル基であり、これらの基は、少なくとも、
-  ヒドロキシ基、
-  n=3である(C1〜C6)nポリアルキルオキシ基、
-  R8基、-NHCO2R8単位、COR8基、又はCO2R8基(式中、R8は、上で定義されたようなものである)
で場合によって置換されている。好ましくは、R8は、
-  (C1〜C6)アルキル基、好ましくはメチル又はtert-ブチル基、
-  (C1〜C6)アルキルアリール、好ましくは、ベンジル基、
-  NR9R10単位(式中、R9及びR10は、好ましくは水素、メチル基を表すか、又はR9及びR10は一緒になって、メチル基で場合によって置換されているピペラジニル環を形成する)、
-  ホスフェート又はピロホスフェート基又はその塩、好ましくはホスフェート基
である。
【００８５】
別の特定の実施形態では、R7は、
-  NH-NR9R10単位(式中、R9及びR10は水素である)、又は
-  飽和した複素環、好ましくはオキソピロリジニル
を表す。
【００８６】
好ましい実施形態では、Raは、COR7及びCO2R7基からなる群から選択される基であり、R7は、メチル又はtert-ブチル基、 CO2CH3、N(CH3)2、ピペラジニル-CH3、NHBoc、Cbz、Boc、NH2及びホスフェート基からなる群から選択される少なくとも1つの基で置換されている(C1〜C3)アルキルを表す。
【００８７】
本発明による化合物の中でも、以下のリストの化合物:
-  (Z)-2-(5-クロロ-1H-インドール-3-イル)-3-(4-クロロピリジン-3-イル)-アクリロニトリル;
-  (Z)-2-(5-ブロモ-1H-インドール-3-イル)-3-(4-クロロピリジン-3-イル)-アクリロニトリル;
-  (Z)-2-(5-ブロモ-1H-インドール-3-イル)-3-(4-メトキシピリジン-3-イル)-アクリロニトリル;
-  (E)-2-(5-ブロモ-1H-インドール-3-イル)-3-(4-メトキシピリジン-3-イル)-アクリロニトリル;
-  (Z)-2-(5-クロロ-1H-インドール-3-イル)-3-(4-(ジメチルアミノ)ピリジン-3-イル)-アクリロニトリル;
-  (Z)-2-(5-クロロ-1H-インドール-3-イル)-3-(4-ジメチルアミノ)ピリジン-3-イル)-アクリロニトリル、塩酸塩;
-  (Z)-2-(5-ブロモ-1H-インドール-3-イル)-3-(4-(ジメチルアミノ)ピリジン-3-イル)-アクリロニトリル;
-  (Z)-2-(5-クロロ-1H-インドール-3-イル)-3-(4-メトキシピリジン-3-イル)-アクリロニトリル;
-  (E)-2-(5-クロロ-1H-インドール-3-イル)-3-(4-メトキシピリジン-3-イル)-アクリロニトリル;
-  (Z)-2-(5-クロロ-1H-インドール-3-イル)-3-(4-フェノキシピリジン-3-イル)-アクリロニトリル;
-  (Z)-2-(5-ブロモ-1H-インドール-3-イル)-3-(4-フェノキシピリジン-3-イル)-アクリロニトリル;
-  (Z)-2-(5-メトキシ-1H-インドール-3-イル)-3-(4-メトキシピリジン-3-イル)-アクリロニトリル;
-  (Z)-2-(5-ブロモ-1H-インドール-3-イル)-3-(4-エトキシピリジン-3-イル)-アクリロニトリル;
-  (Z)-2-(5-ブロモ-1H-インドール-3-イル)-3-(4-イソプロポキシピリジン-3-イル)-アクリロニトリル;
-  (Z)-2-(5-ブロモ-1H-インドール-3-イル)-3-(4-メチルチオ)ピリジン-3-イル)-アクリロニトリル;
-  (Z)-2-(5-ブロモ-1H-インドール-3-イル)-3-(4-エチルチオ)ピリジン-3-イル)-アクリロニトリル;
-  (Z)-2-(5-ブロモ-1H-インドール-3-イル)-3-(4-(3-ブロモフェニル)ピリジン-3-イル)-アクリロニトリル;
-  (Z)-3-(4-(3-ブロモフェニル)ピリジン-3-イル)-2-(5-クロロ-1H-インドール-3-イル)-アクリロニトリル;
-  (Z)-2-(5-ブロモ-1H-インドール-3-イル)-3-(4-(フェニルチオ)ピリジン-3-イル)-アクリロニトリル;
-  (Z)-3-(4-(ベンジルチオ)ピリジン-3-イル)-2-(5-ブロモ-1H-インドール-3-イル)-アクリロニトリル;
-  (Z)-2-(5-ブロモ-1H-インドール-3-イル)-3-(4-(3,4-ジメトキシ)チオ)ピリジン-3-イル)-アクリロニトリル;
-  (Z)-2-(5-ブロモ-1H-インドール-3-イル)-3-(4-(4-フルオロフェノキシ)ピリジン-3-イル)-アクリロニトリル;
-  (Z)-2-(5-クロロ-1H-インドール-3-イル)-3-(4-(4-フルオロフェノキシ)ピリジン-3-イル)-アクリロニトリル;
-  (Z)-2-(5-ブロモ-1H-インドール-3-イル)-3-(4-(ジエチルアミノ)ピリジン-3-イル)-アクリロニトリル;
-  (Z)-2-(5-ブロモ-1H-インドール-3-イル)-3-(4-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)ピリジン-3-イル)-アクリロニトリル;
-  (Z)-2-(5-クロロ-1H-インドール-3-イル)-3-(4-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)ピリジン-3-イル)-アクリロニトリル;
-  (Z)-2-(5-クロロ-1H-インドール-3-イル)-3-(4-((4-フルオロフェニル)チオ)ピリジン-3-イル)-アクリロニトリル;
-  (Z)-2-(5-ブロモ-1H-インドール-3-イル)-3-(4-((4-フルオロフェニル)チオ)ピリジン-3-イル)-アクリロニトリル;
-  (Z)-2-(5-クロロ-1H-インドール-3-イル)-3-(4-(フラン-3-イル)ピリジン-3-イル)-アクリロニトリル;
-  (Z)-2-(5-クロロ-1H-インドール-3-イル)-3-(4-(ピリジン-2-イルチオ)ピリジン-3-イル)-アクリロニトリル;
-  (Z)-2-(5-ブロモ-1H-インドール-3-イル)-3-(4-(ピリジン-2-イルチオ)ピリジン-3-イル)-アクリロニトリル;
-  (Z)-3-(4-(1H-1,2,4-トリアゾール-1-イル)ピリジン-3-イル)-2-(5-ブロモ-1H-インドール-3-イル)-アクリロニトリル;
-  (Z)-3-(4-(1H-1,2,4-トリアゾール-1-イル)ピリジン-3-イル)-2-(5-クロロ-1H-インドール-3-イル)-アクリロニトリル;
-  (Z)-2-(5-ブロモ-1H-インドール-3-イル)-3-(4-(フラン-3-イル)ピリジン-3-イル)-アクリロニトリル;
-  (E)-2-(5-ブロモ-1H-インドール-3-イル)-3-(4-(フラン-3-イル)ピリジン-3-イル)-アクリロニトリル;
-  (Z)-2-(5-クロロ-1H-インドール-3-イル)-3-(4-メトキシピリジン-3-イル)-アクリロニトリル;
-  (Z)-2-(5-ブロモ-1H-インドール-3-イル)-3-(4-(2-(ジメチルアミノ)エチルチオ)ピリジン-3-イル)-アクリロニトリル;
-  (Z)-3-(2-(5-ブロモ-1H-インドール-3-イル)-2-シアノビニル)-4-(4-フルオロフェノキシ)ベンゾニトリル;
-  (Z)-3-(2-(5-ブロモ-1H-インドール-3-イル)-2-シアノビニル)-4-メトキシベンゾニトリル;
-  (E)-3-(2-(5-ブロモ-1H-インドール-3-イル)-2-シアノビニル)-4-メトキシベンゾニトリル;
-  (Z)-3-(2-(5-ブロモ-1H-インドール-3-イル)-2-シアノビニル)-4-(ジメチルアミノ)ベンゾニトリル;
-  (Z)-3-(2-(5-クロロ-1H-インドール-3-イル)-2-シアノビニル)-4-メトキシベンゾニトリル;
-  (Z)-3-(2-(5-クロロ-1H-インドール-3-イル)-2-シアノビニル)-4-(ジメチルアミノ)ベンゾニトリル;
-  (Z)-3-(2-(5-クロロ-1H-インドール-3-イル)-2-シアノビニル)-4-(エチルチオ)ベンゾニトリル;
-  (Z)-N-(3-(2-(5-ブロモ-1H-インドール-3-イル)-2-シアノビニル)ピリジン-4-イル)ピバルアミド;
-  (Z)-N-(3-(2-(5-クロロ-1H-インドール-3-イル)-2-シアノビニル)ピリジン-4-イル)ピバルアミド;
-  (Z)-2-(6-ブロモ-1H-インドール-3-イル)-3-(4-メトキシピリジン-3-イル)アクリロニトリル;
-  (Z)-2-(6-フルオロ-1H-インドール-3-イル)-3-(4-メトキシピリジン-3-イル)アクリロニトリル;
-  (Z)-2-(6-クロロ-1H-インドール-3-イル)-3-(4-メトキシピリジン-3-イル)アクリロニトリル;
-  (Z)-3-(2-(5-ブロモ-1H-インドール-3-イル)-2-シアノビニル)-4-(フラン-3-イル)ピリジン-1-オキシド;
-  (Z)-3-(2-(5-クロロ-1H-インドール-3-イル)-2-シアノビニル)-4-メトキシピリジン-1-オキシド;
-  (Z)-2-(5-クロロ-1H-インドール-3-イル)-3-(4-ヒドロキシピリジン-3-イル)アクリロニトリル;
-  (Z)-3-(2-(5-ブロモ-1H-インドール-3-イル)-2-シアノビニル)-4-ヒドロキシベンゾニトリル;
-  (Z)-3-(2-(5-クロロ-1H-インドール-3-イル)-2-シアノビニル)-4-(トリフルオロメトキシ)ベンゾニトリル;
-  (Z)-3-(2-(5-ブロモ-1H-インドール-3-イル)-2-シアノビニル)-4-(トリフルオロメトキシ)ベンゾニトリル;
-  (Z)-3-(2-シアノ-2-(6-メトキシ-1H-インドール-3-イル)ビニル)-4-メトキシベンゾニトリル;
-  (Z)-2-(1-アセチル-5-ブロモ-1H-インドール-3-イル)-3-(4-メトキシピリジン-3-イル)アクリロニトリル;
-  (Z)-3-(2-(1-アセチル-5-ブロモ-1H-インドール-3-イル)-2-シアノビニル)-4-メトキシベンゾニトリル;
-  (Z)-2-(5-ブロモ-1-ピバロイル-1H-インドール-3-イル)-3-(4-メトキシピリジン-3-イル)アクリロニトリル;
-  (Z)-3-(2-(5-ブロモ-1-ピバロイル-1H-インドール-3-イル)-2-シアノビニル)-4-メトキシベンゾニトリル;
-  (Z)-メチル3-(5-ブロモ-3-(1-シアノ-2-(4-メトキシピリジン-3-イル)ビニル)-1H-インドール-1-イル)-3-オキソプロパノエート;
-  (Z)-2-(5-ブロモ-1-(2-(ジメチルアミノ)アセチル)-1H-インドール-3-イル)-3-(4-メトキシピリジン-3-イル)アクリロニトリル;
-  (Z)-2-(4-メチルピペラジン-1-イル)エチル5-ブロモ-3-(1-シアノ-2-(4-メトキシピリジン-3-イル)ビニル)-1H-インドール-1-カルボキシレート;
-  ((Z)-3-(2-(5-ブロモ-1-(2-(ジメチルアミノ)アセチル)-1H-インドール-3-イル)-2-シアノビニル)-4-メトキシベンゾニトリル;
-  (Z)-tert-ブチル5-ブロモ-3-(1-シアノ-2-(5-シアノ-2-メトキシフェニル)ビニル)-1H-インドール-1-カルボキシレート;
-  (R,Z)-ベンジル-4-(5-ブロモ-3-(1-シアノ-2-(5-シアノ-2-メトキシフェニル)ビニル)-1H-インドール-1-イル)-2-(tert-ブトキシカルボニルアミノ)-4-オキソブタノエート;
-  (R,Z)-tert-ブチル-5-(5-ブロモ-3-(1-シアノ-2-(5-シアノ-2-メトキシフェニル)ビニル)-1H-インドール-1-イル)-2-(tert-ブトキシカルボニルアミノ)-5-オキソペンタノエート;
-  (R,Z)-ベンジル-2-アミノ-4-(5-ブロモ-3-(1-シアノ-2-(5-シアノ-2-メトキシフェニル)ビニル)-1H-インドール-1-イル)-4-オキソブタノエート;
-  (Z)-3-(2-(5-ブロモ-1-(2-(4-メチルピペラジン-1-イル)アセチル)-1H-インドール-3-イル)-2-シアノビニル)-4-メトキシベンゾニトリル;
-  (Z)-3-(2-(5-ブロモ-1-(2-(4-メチルピペラジン-1-イル)アセチル)-1H-インドール-3-イル)-2-シアノビニル)-4-メトキシベンゾニトリル塩酸塩;
-  (S,Z)-3-(2-(1-(3-アミノブタノイル)-5-ブロモ-1H-インドール-3-イル)-2-シアノビニル)-4-メトキシベンゾニトリル塩酸塩;
-  (Z)-3-(2-(1-(2-アミノアセチル)-5-ブロモ-1H-インドール-3-イル)-2-シアノビニル)-4-メトキシベンゾニトリル塩酸塩;
-  (Z)-3-(2-(5-ブロモ-1-(2-(ピペラジン-1-イル)アセチル)-1H-インドール-3-イル)-2-シアノビニル)-4-メトキシベンゾニトリル塩酸塩;
-  (Z)-3-(2-(5-ブロモ-1-(2-(2-(2-メトキシエトキシ)エトキシ)アセチル)-1H-インドール-3-イル)-2-シアノビニル)-4-メトキシベンゾニトリル;
-  (S,Z)-3-(2-(1-(2-アミノ-3-ヒドロキシプロパノイル)-5-ブロモ-1H-インドール-3-イル)-2-シアノビニル)-4-メトキシベンゾニトリル塩酸塩;
-  (Z)-3-(2-(5-ブロモ-1-(5-オキソピロリジン-2-カルボニル)-1H-インドール-3-イル)-2-シアノビニル)-4-メトキシベンゾニトリル;
-  (R,Z)-3-(2-(5-ブロモ-1-(2,6-ジアミノヘキサノイル)-1H-インドール-3-イル)-2-シアノビニル)-4-メトキシベンゾニトリルジ塩酸塩;
-  (Z)-3-(5-ブロモ-3-(1-シアノ-2-(5-シアノ-2-メトキシフェニル)ビニル)-1H-インドール-1-イル)-3-オキソプロピル二水素ホスフェート;
及びこれらの薬学的に許容される塩を引用することができる。
【００８８】
好ましくは、以下のリストの化合物:
-  (Z)-2-(5-クロロ-1H-インドール-3-イル)-3-(4-クロロピリジン-3-イル)-アクリロニトリル;
-  (Z)-2-(5-ブロモ-1H-インドール-3-イル)-3-(4-クロロピリジン-3-イル)-アクリロニトリル;
-  (Z)-2-(5-ブロモ-1H-インドール-3-イル)-3-(4-メトキシピリジン-3-イル)-アクリロニトリル;
-  (E)-2-(5-ブロモ-1H-インドール-3-イル)-3-(4-メトキシピリジン-3-イル)-アクリロニトリル;
-  (Z)-2-(5-クロロ-1H-インドール-3-イル)-3-(4-(ジメチルアミノ)ピリジン-3-イル)-アクリロニトリル;
-  (Z)-2-(5-クロロ-1H-インドール-3-イル)-3-(4-ジメチルアミノ)ピリジン-3-イル)-アクリロニトリル、塩酸塩;
-  (Z)-2-(5-ブロモ-1H-インドール-3-イル)-3-(4-(ジメチルアミノ)ピリジン-3-イル)-アクリロニトリル;
-  (Z)-2-(5-クロロ-1H-インドール-3-イル)-3-(4-メトキシピリジン-3-イル)-アクリロニトリル;
-  (E)-2-(5-クロロ-1H-インドール-3-イル)-3-(4-メトキシピリジン-3-イル)-アクリロニトリル;
-  (Z)-2-(5-クロロ-1H-インドール-3-イル)-3-(4-フェノキシピリジン-3-イル)-アクリロニトリル;
-  (Z)-2-(5-ブロモ-1H-インドール-3-イル)-3-(4-フェノキシピリジン-3-イル)-アクリロニトリル;
-  (Z)-2-(5-メトキシ-1H-インドール-3-イル)-3-(4-メトキシピリジン-3-イル)-アクリロニトリル;
-  (Z)-2-(5-ブロモ-1H-インドール-3-イル)-3-(4-エトキシピリジン-3-イル)-アクリロニトリル;
-  (Z)-2-(5-ブロモ-1H-インドール-3-イル)-3-(4-イソプロポキシピリジン-3-イル)-アクリロニトリル;
-  (Z)-2-(5-ブロモ-1H-インドール-3-イル)-3-(4-メチルチオ)ピリジン-3-イル)-アクリロニトリル;
-  (Z)-2-(5-ブロモ-1H-インドール-3-イル)-3-(4-エチルチオ)ピリジン-3-イル)-アクリロニトリル;
-  (Z)-2-(5-ブロモ-1H-インドール-3-イル)-3-(4-(3-ブロモフェニル)ピリジン-3-イル)-アクリロニトリル;
-  (Z)-3-(4-(3-ブロモフェニル)ピリジン-3-イル)-2-(5-クロロ-1H-インドール-3-イル)-アクリロニトリル;
-  (Z)-2-(5-ブロモ-1H-インドール-3-イル)-3-(4-(フェニルチオ)ピリジン-3-イル)-アクリロニトリル;
-  (Z)-3-(4-(ベンジルチオ)ピリジン-3-イル)-2-(5-ブロモ-1H-インドール-3-イル)-アクリロニトリル;
-  (Z)-2-(5-ブロモ-1H-インドール-3-イル)-3-(4-(3,4-ジメトキシ)チオ)ピリジン-3-イル)-アクリロニトリル;
-  (Z)-2-(5-ブロモ-1H-インドール-3-イル)-3-(4-(4-フルオロフェノキシ)ピリジン-3-イル)-アクリロニトリル;
-  (Z)-2-(5-クロロ-1H-インドール-3-イル)-3-(4-(4-フルオロフェノキシ)ピリジン-3-イル)-アクリロニトリル;
-  (Z)-2-(5-ブロモ-1H-インドール-3-イル)-3-(4-(ジエチルアミノ)ピリジン-3-イル)-アクリロニトリル;
-  (Z)-2-(5-ブロモ-1H-インドール-3-イル)-3-(4-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)ピリジン-3-イル)-アクリロニトリル;
-  (Z)-2-(5-クロロ-1H-インドール-3-イル)-3-(4-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)ピリジン-3-イル)-アクリロニトリル;
-  (Z)-2-(5-クロロ-1H-インドール-3-イル)-3-(4-((4-フルオロフェニル)チオ)ピリジン-3-イル)-アクリロニトリル;
-  (Z)-2-(5-ブロモ-1H-インドール-3-イル)-3-(4-((4-フルオロフェニル)チオ)ピリジン-3-イル)-アクリロニトリル;
-  (Z)-2-(5-クロロ-1H-インドール-3-イル)-3-(4-(フラン-3-イル)ピリジン-3-イル)-アクリロニトリル;
-  (Z)-2-(5-クロロ-1H-インドール-3-イル)-3-(4-(ピリジン-2-イルチオ)ピリジン-3-イル)-アクリロニトリル;
-  (Z)-2-(5-ブロモ-1H-インドール-3-イル)-3-(4-(ピリジン-2-イルチオ)ピリジン-3-イル)-アクリロニトリル;
-  (Z)-3-(4-(1H-1,2,4-トリアゾール-1-イル)ピリジン-3-イル)-2-(5-ブロモ-1H-インドール-3-イル)-アクリロニトリル;
-  (Z)-3-(4-(1H-1,2,4-トリアゾール-1-イル)ピリジン-3-イル)-2-(5-クロロ-1H-インドール-3-イル)-アクリロニトリル;
-  (Z)-2-(5-ブロモ-1H-インドール-3-イル)-3-(4-(フラン-3-イル)ピリジン-3-イル)-アクリロニトリル;
-  (E)-2-(5-ブロモ-1H-インドール-3-イル)-3-(4-(フラン-3-イル)ピリジン-3-イル)-アクリロニトリル;
-  (Z)-2-(5-クロロ-1H-インドール-3-イル)-3-(4-メトキシピリジン-3-イル)-アクリロニトリル;
-  (Z)-2-(5-ブロモ-1H-インドール-3-イル)-3-(4-(2-(ジメチルアミノ)エチルチオ)ピリジン-3-イル)-アクリロニトリル;
-  (Z)-3-(2-(5-ブロモ-1H-インドール-3-イル)-2-シアノビニル)-4-(4-フルオロフェノキシ)ベンゾニトリル;
-  (Z)-3-(2-(5-ブロモ-1H-インドール-3-イル)-2-シアノビニル)-4-メトキシベンゾニトリル;
-  (E)-3-(2-(5-ブロモ-1H-インドール-3-イル)-2-シアノビニル)-4-メトキシベンゾニトリル;
-  (Z)-3-(2-(5-ブロモ-1H-インドール-3-イル)-2-シアノビニル)-4-(ジメチルアミノ)ベンゾニトリル;
-  (Z)-3-(2-(5-クロロ-1H-インドール-3-イル)-2-シアノビニル)-4-メトキシベンゾニトリル;
-  (Z)-3-(2-(5-クロロ-1H-インドール-3-イル)-2-シアノビニル)-4-(ジメチルアミノ)ベンゾニトリル;
-  (Z)-3-(2-(5-クロロ-1H-インドール-3-イル)-2-シアノビニル)-4-(エチルチオ)ベンゾニトリル;
-  (Z)-N-(3-(2-(5-ブロモ-1H-インドール-3-イル)-2-シアノビニル)ピリジン-4-イル)ピバルアミド;
-  (Z)-N-(3-(2-(5-クロロ-1H-インドール-3-イル)-2-シアノビニル)ピリジン-4-イル)ピバルアミド;
-  (Z)-2-(6-ブロモ-1H-インドール-3-イル)-3-(4-メトキシピリジン-3-イル)アクリロニトリル;
-  (Z)-2-(6-フルオロ-1H-インドール-3-イル)-3-(4-メトキシピリジン-3-イル)アクリロニトリル;
-  (Z)-2-(6-クロロ-1H-インドール-3-イル)-3-(4-メトキシピリジン-3-イル)アクリロニトリル;
-  (Z)-3-(2-(5-ブロモ-1H-インドール-3-イル)-2-シアノビニル)-4-(フラン-3-イル)ピリジン-1-オキシド;
-  (Z)-3-(2-(5-クロロ-1H-インドール-3-イル)-2-シアノビニル)-4-メトキシピリジン-1-オキシド;
-  (Z)-2-(5-クロロ-1H-インドール-3-イル)-3-(4-ヒドロキシピリジン-3-イル)アクリロニトリル;
-  (Z)-3-(2-(5-ブロモ-1H-インドール-3-イル)-2-シアノビニル)-4-ヒドロキシベンゾニトリル;
-  (Z)-3-(2-(5-クロロ-1H-インドール-3-イル)-2-シアノビニル)-4-(トリフルオロメトキシ)ベンゾニトリル;
-  (Z)-3-(2-(5-ブロモ-1H-インドール-3-イル)-2-シアノビニル)-4-(トリフルオロメトキシ)ベンゾニトリル;
-  (Z)-3-(2-シアノ-2-(6-メトキシ-1H-インドール-3-イル)ビニル)-4-メトキシベンゾニトリル;
及びこれらの薬学的に許容される塩を引用することができる。
【００８９】
より好ましくは、以下のリストの化合物:
-  (Z)-2-(5-クロロ-1H-インドール-3-イル)-3-(4-クロロピリジン-3-イル)-アクリロニトリル;
-  (Z)-2-(5-ブロモ-1H-インドール-3-イル)-3-(4-クロロピリジン-3-イル)-アクリロニトリル;
-  (Z)-2-(5-ブロモ-1H-インドール-3-イル)-3-(4-メトキシピリジン-3-イル)-アクリロニトリル;
-  (E)-2-(5-ブロモ-1H-インドール-3-イル)-3-(4-メトキシピリジン-3-イル)-アクリロニトリル;
-  (Z)-2-(5-クロロ-1H-インドール-3-イル)-3-(4-メトキシピリジン-3-イル)-アクリロニトリル;
-  (E)-2-(5-クロロ-1H-インドール-3-イル)-3-(4-メトキシピリジン-3-イル)-アクリロニトリル;
-  (Z)-2-(5-メトキシ-1H-インドール-3-イル)-3-(4-メトキシピリジン-3-イル)-アクリロニトリル;
-  (Z)-2-(5-ブロモ-1H-インドール-3-イル)-3-(4-エトキシピリジン-3-イル)-アクリロニトリル;
-  (Z)-2-(5-ブロモ-1H-インドール-3-イル)-3-(4-イソプロポキシピリジン-3-イル)-アクリロニトリル;
-  (Z)-2-(5-ブロモ-1H-インドール-3-イル)-3-(4-(メチルチオ)ピリジン-3-イル)-アクリロニトリル;
-  (Z)-2-(5-ブロモ-1H-インドール-3-イル)-3-(4-(フェニルチオ)ピリジン-3-イル)-アクリロニトリル;
-  (Z)-3-(4-(ベンジルチオ)ピリジン-3-イル)-2-(5-ブロモ-1H-インドール-3-イル)-アクリロニトリル;
-  (Z)-2-(5-ブロモ-1H-インドール-3-イル)-3-(4-(4-フルオロフェノキシ)ピリジン-3-イル)-アクリロニトリル;
-  (Z)-2-(5-クロロ-1H-インドール-3-イル)-3-(4-(4-フルオロフェノキシ)ピリジン-3-イル)-アクリロニトリル;
-  (Z)-2-(5-ブロモ-1H-インドール-3-イル)-3-(4-(ジメチルアミノ)ピリジン-3-イル)-アクリロニトリル;
-  (Z)-2-(5-ブロモ-1H-インドール-3-イル)-3-(4-(ジエチルアミノ)ピリジン-3-イル)-アクリロニトリル;
-  (Z)-2-(5-ブロモ-1H-インドール-3-イル)-3-(4-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)ピリジン-3-イル)-アクリロニトリル;
-  (Z)-2-(5-クロロ-1H-インドール-3-イル)-3-(4-((4-フルオロフェニル)チオ)ピリジン-3-イル)-アクリロニトリル;
-  (Z)-2-(5-ブロモ-1H-インドール-3-イル)-3-(4-((4-フルオロフェニル)チオ)ピリジン-3-イル)-アクリロニトリル;
-  (Z)-2-(5-クロロ-1H-インドール-3-イル)-3-(4-(フラン-3-イル)ピリジン-3-イル)-アクリロニトリル;(Z)-2-(5-クロロ-1H-インドール-3-イル)-3-(4-(ピリジン-2-イルチオ)ピリジン-3-イル)-アクリロニトリル;
-  (Z)-3-(4-(1H-1,2,4-トリアゾール-1-イル)ピリジン-3-イル)-2-(5-ブロモ-1H-インドール-3-イル)-アクリロニトリル;
-  (Z)-3-(4-(1H-1,2,4-トリアゾール-1-イル)ピリジン-3-イル)-2-(5-クロロ-1H-インドール-3-イル)-アクリロニトリル;
-  (Z)-2-(5-ブロモ-1H-インドール-3-イル)-3-(4-(フラン-3-イル)ピリジン-3-イル)-アクリロニトリル;
-  (E)-2-(5-ブロモ-1H-インドール-3-イル)-3-(4-(フラン-3-イル)ピリジン-3-イル)-アクリロニトリル;
-  (Z)-2-(5-クロロ-1H-インドール-3-イル)-3-(4-メトキシピリジン-3-イル)-アクリロニトリル;
-  (Z)-3-(2-(5-ブロモ-1H-インドール-3-イル)-2-シアノビニル)-4-メトキシベンゾニトリル;
-  (E)-3-(2-(5-ブロモ-1H-インドール-3-イル)-2-シアノビニル)-4-メトキシベンゾニトリル;
-  (Z)-3-(2-(5-ブロモ-1H-インドール-3-イル)-2-シアノビニル)-4-(ジメチルアミノ)ベンゾニトリル;
-  (Z)-2-(6-ブロモ-1H-インドール-3-イル)-3-(4-メトキシピリジン-3-イル)アクリロニトリル;
-  (Z)-2-(6-フルオロ-1H-インドール-3-イル)-3-(4-メトキシピリジン-3-イル)アクリロニトリル;
-  (Z)-2-(6-クロロ-1H-インドール-3-イル)-3-(4-メトキシピリジン-3-イル)アクリロニトリル;
-  (Z)-3-(2-(5-ブロモ-1H-インドール-3-イル)-2-シアノビニル)-4-(フラン-3-イル)ピリジン-1-オキシド;
-  (Z)-3-(2-(5-クロロ-1H-インドール-3-イル)-2-シアノビニル)-4-メトキシピリジン-1-オキシド;
-  (Z)-3-(2-(5-クロロ-1H-インドール-3-イル)-2-シアノビニル)-4-(トリフルオロメトキシ)ベンゾニトリル;
-  (Z)-3-(2-(5-ブロモ-1H-インドール-3-イル)-2-シアノビニル)-4-(トリフルオロメトキシ)ベンゾニトリル;
及びこれらの薬学的に許容される塩を引用することができる。
【００９０】
より好ましくは、以下のリストの化合物:
-  (Z)-2-(5-クロロ-1H-インドール-3-イル)-3-(4-クロロピリジン-3-イル)-アクリロニトリル;
-  (Z)-2-(5-ブロモ-1H-インドール-3-イル)-3-(4-クロロピリジン-3-イル)-アクリロニトリル;
-  (Z)-2-(5-ブロモ-1H-インドール-3-イル)-3-(4-メトキシピリジン-3-イル)-アクリロニトリル;
-  (E)-2-(5-ブロモ-1H-インドール-3-イル)-3-(4-メトキシピリジン-3-イル)-アクリロニトリル;
-  (Z)-2-(5-クロロ-1H-インドール-3-イル)-3-(4-メトキシピリジン-3-イル)-アクリロニトリル;
-  (E)-2-(5-クロロ-1H-インドール-3-イル)-3-(4-メトキシピリジン-3-イル)-アクリロニトリル;
-  (Z)-2-(5-ブロモ-1H-インドール-3-イル)-3-(4-(ジメチルアミノ)ピリジン-3-イル)-アクリロニトリル;
-  (Z)-2-(5-メトキシ-1H-インドール-3-イル)-3-(4-メトキシピリジン-3-イル)-アクリロニトリル;
-  (Z)-2-(5-ブロモ-1H-インドール-3-イル)-3-(4-(メチルチオ)ピリジン-3-イル)-アクリロニトリル;
-  (Z)-2-(5-ブロモ-1H-インドール-3-イル)-3-(4-(ジエチルアミノ)ピリジン-3-イル)-アクリロニトリル;
-  (Z)-2-(5-クロロ-1H-インドール-3-イル)-3-(4-(フラン-3-イル)ピリジン-3-イル)-アクリロニトリル;
-  (Z)-2-(5-ブロモ-1H-インドール-3-イル)-3-(4-(フラン-3-イル)ピリジン-3-イル)-アクリロニトリル;
-  (E)-2-(5-ブロモ-1H-インドール-3-イル)-3-(4-(フラン-3-イル)ピリジン-3-イル)-アクリロニトリル;
-  (Z)-3-(2-(5-ブロモ-1H-インドール-3-イル)-2-シアノビニル)-4-メトキシベンゾニトリル;
-  (E)-3-(2-(5-ブロモ-1H-インドール-3-イル)-2-シアノビニル)-4-メトキシベンゾニトリル;
-  (Z)-3-(2-(5-ブロモ-1H-インドール-3-イル)-2-シアノビニル)-4-(ジメチルアミノ)ベンゾニトリル;
-  (Z)-2-(6-ブロモ-1H-インドール-3-イル)-3-(4-メトキシピリジン-3-イル)アクリロニトリル;
-  (Z)-2-(6-フルオロ-1H-インドール-3-イル)-3-(4-メトキシピリジン-3-イル)アクリロニトリル;
-  (Z)-2-(6-クロロ-1H-インドール-3-イル)-3-(4-メトキシピリジン-3-イル)アクリロニトリル;
-  (Z)-3-(2-(5-ブロモ-1H-インドール-3-イル)-2-シアノビニル)-4-(フラン-3-イル)ピリジン-1-オキシド;
-  (Z)-3-(2-(5-クロロ-1H-インドール-3-イル)-2-シアノビニル)-4-メトキシピリジン-1-オキシド;
-  (Z)-3-(2-(5-クロロ-1H-インドール-3-イル)-2-シアノビニル)-4-(トリフルオロメトキシ)ベンゾニトリル;
-  (Z)-3-(2-(5-ブロモ-1H-インドール-3-イル)-2-シアノビニル)-4-(トリフルオロメトキシ)ベンゾニトリル;
及びこれらの薬学的に許容される塩を引用することができる。
【００９１】
別の実施形態では、化合物は、
-  (Z)-2-(1-アセチル-5-ブロモ-1H-インドール-3-イル)-3-(4-メトキシピリジン-3-イル)アクリロニトリル;
-  (Z)-3-(2-(1-アセチル-5-ブロモ-1H-インドール-3-イル)-2-シアノビニル)-4-メトキシベンゾニトリル;
-  (Z)-2-(5-ブロモ-1-ピバロイル-1H-インドール-3-イル)-3-(4-メトキシピリジン-3-イル)アクリロニトリル;
-  (Z)-3-(2-(5-ブロモ-1-ピバロイル-1H-インドール-3-イル)-2-シアノビニル)-4-メトキシベンゾニトリル;
-  (Z)-メチル3-(5-ブロモ-3-(1-シアノ-2-(4-メトキシピリジン-3-イル)ビニル)-1H-インドール-1-イル)-3-オキソプロパノエート;
-  (Z)-2-(5-ブロモ-1-(2-(ジメチルアミノ)アセチル)-1H-インドール-3-イル)-3-(4-メトキシピリジン-3-イル)アクリロニトリル;
-  (Z)-2-(4-メチルピペラジン-1-イル)エチル5-ブロモ-3-(1-シアノ-2-(4-メトキシピリジン-3-イル)ビニル)-1H-インドール-1-カルボキシレート;
-  ((Z)-3-(2-(5-ブロモ-1-(2-(ジメチルアミノ)アセチル)-1H-インドール-3-イル)-2-シアノビニル)-4-メトキシベンゾニトリル;
-  (Z)-tert-ブチル5-ブロモ-3-(1-シアノ-2-(5-シアノ-2-メトキシフェニル)ビニル)-1H-インドール-1-カルボキシレート;
-  (R,Z)-ベンジル-4-(5-ブロモ-3-(1-シアノ-2-(5-シアノ-2-メトキシフェニル)ビニル)-1H-インドール-1-イル)-2-(tert-ブトキシカルボニルアミノ)-4-オキソブタノエート;
-  (R,Z)-tert-ブチル-5-(5-ブロモ-3-(1-シアノ-2-(5-シアノ-2-メトキシフェニル)ビニル)-1H-インドール-1-イル)-2-(tert-ブトキシカルボニルアミノ)-5-オキソペンタノエート;
-  (R,Z)-ベンジル-2-アミノ-4-(5-ブロモ-3-(1-シアノ-2-(5-シアノ-2-メトキシフェニル)ビニル)-1H-インドール-1-イル)-4-オキソブタノエート;
-  (Z)-3-(2-(5-ブロモ-1-(2-(4-メチルピペラジン-1-イル)アセチル)-1H-インドール-3-イル)-2-シアノビニル)-4-メトキシベンゾニトリル;
-  (Z)-3-(2-(5-ブロモ-1-(2-(4-メチルピペラジン-1-イル)アセチル)-1H-インドール-3-イル)-2-シアノビニル)-4-メトキシベンゾニトリル塩酸塩;
-  (S,Z)-3-(2-(1-(3-アミノブタノイル)-5-ブロモ-1H-インドール-3-イル)-2-シアノビニル)-4-メトキシベンゾニトリル塩酸塩;
-  (Z)-3-(2-(1-(2-アミノアセチル)-5-ブロモ-1H-インドール-3-イル)-2-シアノビニル)-4-メトキシベンゾニトリル塩酸塩;
-  (Z)-3-(2-(5-ブロモ-1-(2-(ピペラジン-1-イル)アセチル)-1H-インドール-3-イル)-2-シアノビニル)-4-メトキシベンゾニトリル塩酸塩;
-  (Z)-3-(2-(5-ブロモ-1-(2-(2-(2-メトキシエトキシ)エトキシ)アセチル)-1H-インドール-3-イル)-2-シアノビニル)-4-メトキシベンゾニトリル;
-  (S,Z)-3-(2-(1-(2-アミノ-3-ヒドロキシプロパノイル)-5-ブロモ-1H-インドール-3-イル)-2-シアノビニル)-4-メトキシベンゾニトリル塩酸塩;
-  (Z)-3-(2-(5-ブロモ-1-(5-オキソピロリジン-2-カルボニル)-1H-インドール-3-イル)-2-シアノビニル)-4-メトキシベンゾニトリル;
-  (R,Z)-3-(2-(5-ブロモ-1-(2,6-ジアミノヘキサノイル)-1H-インドール-3-イル)-2-シアノビニル)-4-メトキシベンゾニトリルジ塩酸塩;
-  (Z)-3-(5-ブロモ-3-(1-シアノ-2-(5-シアノ-2-メトキシフェニル)ビニル)-1H-インドール-1-イル)-3-オキソプロピル二水素ホスフェート;
及びこれらの薬学的に許容される塩からなる群から選ばれる。
【００９２】
好ましくは、化合物は、
-  (Z)-2-(1-アセチル-5-ブロモ-1H-インドール-3-イル)-3-(4-メトキシピリジン-3-イル)アクリロニトリル;
-  (Z)-3-(2-(1-アセチル-5-ブロモ-1H-インドール-3-イル)-2-シアノビニル)-4-メトキシベンゾニトリル;
-  (Z)-2-(5-ブロモ-1-ピバロイル-1H-インドール-3-イル)-3-(4-メトキシピリジン-3-イル)アクリロニトリル;
-  (Z)-3-(2-(5-ブロモ-1-ピバロイル-1H-インドール-3-イル)-2-シアノビニル)-4-メトキシベンゾニトリル;
-  (Z)-メチル3-(5-ブロモ-3-(1-シアノ-2-(4-メトキシピリジン-3-イル)ビニル)-1H-インドール-1-イル)-3-オキソプロパノエート;
-  (Z)-2-(5-ブロモ-1-(2-(ジメチルアミノ)アセチル)-1H-インドール-3-イル)-3-(4-メトキシピリジン-3-イル)アクリロニトリル;
-  (Z)-2-(4-メチルピペラジン-1-イル)エチル5-ブロモ-3-(1-シアノ-2-(4-メトキシピリジン-3-イル)ビニル)-1H-インドール-1-カルボキシレート;
-  ((Z)-3-(2-(5-ブロモ-1-(2-(ジメチルアミノ)アセチル)-1H-インドール-3-イル)-2-シアノビニル)-4-メトキシベンゾニトリル;
-  (Z)-tert-ブチル5-ブロモ-3-(1-シアノ-2-(5-シアノ-2-メトキシフェニル)ビニル)-1H-インドール-1-カルボキシレート;
-  (R,Z)-ベンジル-4-(5-ブロモ-3-(1-シアノ-2-(5-シアノ-2-メトキシフェニル)ビニル)-1H-インドール-1-イル)-2-(tert-ブトキシカルボニルアミノ)-4-オキソブタノエート;
-  (R,Z)-tert-ブチル-5-(5-ブロモ-3-(1-シアノ-2-(5-シアノ-2-メトキシフェニル)ビニル)-1H-インドール-1-イル)-2-(tert-ブトキシカルボニルアミノ)-5-オキソペンタノエート;
-  (R,Z)-ベンジル-2-アミノ-4-(5-ブロモ-3-(1-シアノ-2-(5-シアノ-2-メトキシフェニル)ビニル)-1H-インドール-1-イル)-4-オキソブタノエート;
-  (R,Z)-3-(2-(5-ブロモ-1-(2,6-ジアミノヘキサノイル)-1H-インドール-3-イル)-2-シアノビニル)-4-メトキシベンゾニトリルジ塩酸塩;
-  (Z)-3-(5-ブロモ-3-(1-シアノ-2-(5-シアノ-2-メトキシフェニル)ビニル)-1H-インドール-1-イル)-3-オキソプロピル二水素ホスフェート;
及びこれらの薬学的に許容される塩からなる群から選ばれる。
【００９３】
本発明の式(I)及び(II)の一部の化合物の化学構造が以下の表I及びIIに例示されている。
【００９４】
【表１Ａ】
2016501254.tif 000009
【００９５】
【表１Ｂ】
2016501254.tif 000010
【００９６】
【表１Ｃ】
2016501254.tif 000011
【００９７】
【表２】
2016501254.tif 000012
【００９８】
本発明は、以下に関する
-  開示された実施形態のいずれか1つを含めた、上で定義されたような、式(I)、(Ia)、(Ib)若しくは(II)を有する任意の化合物又は(Z)-3-(4-エトキシピリジン-3-イル)-2-(5-メトキシ-1H-インドール-3-イル)-アクリロニトリルを含む医薬組成物、及び/或いは
-  開示された実施形態のいずれか1つを含めた、上で定義されたような、式(I)、(Ia)、(Ib)若しくは(II)を有する任意の化合物又は(Z)-3-(4-エトキシピリジン-3-イル)-2-(5-メトキシ-1H-インドール-3-イル)-アクリロニトリルと、薬学的に許容される担体とを含む医薬組成物、及び/或いは
-  (a)開示された実施形態のいずれか1つを含めた、上で定義されたような、式(I)、(Ia)、(Ib)若しくは(II)を有する任意の化合物又は(Z)-3-(4-エトキシピリジン-3-イル)-2-(5-メトキシ-1H-インドール-3-イル)-アクリロニトリルと、(b)追加の活性成分、好ましくは追加の抗腫瘍薬物とを含む医薬組成物、及び/或いは
-  薬物として使用するための、開示された実施形態のいずれか1つを含めた、上で定義されたような医薬組成物、又は上で定義されたような、式(I)、(Ia)、(Ib)若しくは(II)を有する任意の化合物、又は(Z)-3-(4-エトキシピリジン-3-イル)-2-(5-メトキシ-1H-インドール-3-イル)-アクリロニトリル、及び/或いは
-  がんの処置における使用のための、開示された実施形態のいずれか1つを含めた、上で定義されたような医薬組成物又は上で定義されたような、式(I)、(Ia)、(Ib)若しくは(II)を有する任意の化合物又は(Z)-3-(4-エトキシピリジン-3-イル)-2-(5-メトキシ-1H-インドール-3-イル)-アクリロニトリル、及び/或いは
-  ウイルス感染症、特にHIV感染症、HTLV感染症、又はHPV感染症の処置における使用のための、開示された実施形態のいずれか1つを含めた、上で定義されたような医薬組成物又は上で定義されたような、式(I)、(Ia)、(Ib)若しくは(II)を有する任意の化合物又は(Z)-3-(4-エトキシピリジン-3-イル)-2-(5-メトキシ-1H-インドール-3-イル)-アクリロニトリル、及び/或いは
-  肺疾患の処置、特に肺動脈高血圧の処置のために使用するための、開示された実施形態のいずれか1つを含めた、上で定義されたような医薬組成物又は上で定義されたような、式(I)、(Ia)、(Ib)若しくは(II)を有する任意の化合物又は(Z)-3-(4-エトキシピリジン-3-イル)-2-(5-メトキシ-1H-インドール-3-イル)-アクリロニトリル、及び/或いは
-  MKlp2の調節不全に伴う病態の処置における使用のための、又はMKlp2経路が調節不全である病態の処置における使用のための、開示された実施形態のいずれか1つを含めた、上で定義されたような医薬組成物又は上で定義されたような、式(I)、(Ia)、(Ib)若しくは(II)を有する任意の化合物又は(Z)-3-(4-エトキシピリジン-3-イル)-2-(5-メトキシ-1H-インドール-3-イル)-アクリロニトリル、及び/或いは
-  (a)開示された実施形態のいずれか1つを含めた、上に開示されているような式(I)、(Ia)、(Ib)若しくは(II)のうちの任意の化合物又は(Z)-3-(4-エトキシピリジン-3-イル)-2-(5-メトキシ-1H-インドール-3-イル)-アクリロニトリルと、(b)特にがんの処置における、同時の、別々の又は連続的な使用のための組み合わせた調製物として、追加の活性成分、好ましくは追加の抗腫瘍薬物とを含有する製品又はキット、及び/或いは
-  (a)開示された実施形態のいずれか1つを含めた、上に開示されているような式(I)、(Ia)、(Ib)若しくは(II)のうちの任意の化合物又は(Z)-3-(4-エトキシピリジン-3-イル)-2-(5-メトキシ-1H-インドール-3-イル)-アクリロニトリルと、(b)特にがんの処置における、同時の、別々の又は連続的な使用のための、追加の活性成分、好ましくは追加の抗腫瘍薬物とを含む組み合わせた調製物、及び/或いは
-  放射線療法、手術(例えば、腫瘍切除術)、発熱療法及び/若しくは他の抗腫瘍療法と組み合わせて、又は手術(例えば、腫瘍切除術)の前に、それと同時に若しくはその後にがんを処置するために使用するための、開示された実施形態のいずれか1つを含めた、上で定義されたような医薬組成物、又は上で定義されたような式(I)、(Ia)、(Ib)若しくは(II)を有する任意の化合物、又は(Z)-3-(4-エトキシピリジン-3-イル)-2-(5-メトキシ-1H-インドール-3-イル)-アクリロニトリル、及び/或いは
-  がん、ウイルス感染症、肺疾患及び/又はMKlp2若しくはその経路の調節不全に伴う病態、好ましくはがんの処置のための医薬品の製造のための、開示された実施形態のいずれか1つを含めた、上で定義されたような医薬組成物、又は上で定義されたような式(I)、(Ia)、(Ib)若しくは(II)を有する任意の化合物、又は(Z)-3-(4-エトキシピリジン-3-イル)-2-(5-メトキシ-1H-インドール-3-イル)-アクリロニトリルの使用、及び/或いは
-  がんの処置のための医薬品の製造のための、(a)開示された実施形態のいずれか1つを含めた、上で定義されたような医薬組成物、又は上で定義されたような式(I)、(Ia)、(Ib)若しくは(II)を有する任意の化合物、又は(Z)-3-(4-エトキシピリジン-3-イル)-2-(5-メトキシ-1H-インドール-3-イル)-アクリロニトリルと、(b)追加の活性成分、好ましくは追加の抗腫瘍薬物との使用、及び/或いは
-  それを必要とする対象においてがんを処置するための方法であって、開示された実施形態のいずれか1つを含めた、上で定義されたような医薬組成物、又は上で定義されたような式(I)、(Ia)、(Ib)若しくは(II)を有する任意の化合物、又は(Z)-3-(4-エトキシピリジン-3-イル)-2-(5-メトキシ-1H-インドール-3-イル)-アクリロニトリルの有効量を投与することを含む方法、及び/或いは
-  それを必要とする対象においてがんを処置するための方法であって、開示された実施形態のいずれか1つを含めた、上で定義されたような医薬組成物、又は上で定義されたような式(I)、(Ia)、(Ib)若しくは(II)を有する任意の化合物、又は(Z)-3-(4-エトキシピリジン-3-イル)-2-(5-メトキシ-1H-インドール-3-イル)-アクリロニトリルの有効量と、薬学的に許容される担体とを投与することを含む方法、及び/或いは
-  それを必要とする対象においてがんを処置するための方法であって、(a)開示された実施形態のいずれか1つを含めた、上で定義されたような医薬組成物、又は上で定義されたような式(I)、(Ia)、(Ib)若しくは(II)を有する任意の化合物、又は(Z)-3-(4-エトキシピリジン-3-イル)-2-(5-メトキシ-1H-インドール-3-イル)-アクリロニトリルの有効量と、(b)追加の活性成分、好ましくは追加の抗腫瘍薬物とを投与することを含む方法、及び/或いは
-  それを必要とする対象においてがんを処置するための方法であって、開示された実施形態のいずれか1つを含めた、上で定義されたような医薬組成物、又は上で定義されたような式(I)、(Ia)、(Ib)若しくは(II)を有する任意の化合物、又は(Z)-3-(4-エトキシピリジン-3-イル)-2-(5-メトキシ-1H-インドール-3-イル)-アクリロニトリルの有効量と、追加の活性成分、好ましくは追加の抗腫瘍薬物を含む医薬組成物の有効量とを投与することを含む方法、及び/或いは
-  それを必要とする対象においてがんを処置するための方法であって、開示された実施形態のいずれか1つを含めた、上で定義されたような医薬組成物、又は上で定義されたような式(I)、(Ia)、(Ib)若しくは(II)を有する任意の化合物、又は(Z)-3-(4-エトキシピリジン-3-イル)-2-(5-メトキシ-1H-インドール-3-イル)-アクリロニトリルの有効量を、放射線療法、手術(例えば、腫瘍切除術)、発熱療法及び/又は他の抗腫瘍療法と組み合わせて投与することを含む方法、及び/或いは
-  それを必要とする対象においてウイルス感染症を処置するための方法であって、開示された実施形態のいずれか1つを含めた、上で定義されたような医薬組成物、又は上で定義されたような式(I)、(Ia)、(Ib)若しくは(II)を有する任意の化合物、又は(Z)-3-(4-エトキシピリジン-3-イル)-2-(5-メトキシ-1H-インドール-3-イル)-アクリロニトリルの有効量を投与することを含む方法、及び/或いは
-  それを必要とする対象において肺疾患を処置するための方法であって、開示された実施形態のいずれか1つを含めた、上で定義されたような医薬組成物、又は上で定義されたような式(I)、(Ia)、(Ib)若しくは(II)を有する任意の化合物、又は(Z)-3-(4-エトキシピリジン-3-イル)-2-(5-メトキシ-1H-インドール-3-イル)-アクリロニトリルの有効量を投与することを含む方法、及び/或いは
-  それを必要とする対象においてMKlp2又はその経路の調節不全に伴う病態を処置するための方法であって、開示された実施形態のいずれか1つを含めた、上で定義されたような医薬組成物、又は上で定義されたような式(I)、(Ia)、(Ib)若しくは(II)を有する任意の化合物、又は(Z)-3-(4-エトキシピリジン-3-イル)-2-(5-メトキシ-1H-インドール-3-イル)-アクリロニトリルの有効量を投与することを含む方法、及び/或いは
-  薬理学的研究ツールとしての、開示された実施形態のいずれか1つを含めた、上で定義されたような式(I)、(Ia)、(Ib)又は(II)を有する任意の化合物又は(Z)-3-(4-エトキシピリジン-3-イル)-2-(5-メトキシ-1H-インドール-3-イル)-アクリロニトリルの使用。
【００９９】
「がん」という用語は、本明細書で使用する場合、発がん細胞に典型的な特徴、例えば、無制御の増殖、不死性、転移能、迅速な増殖及び増殖速度、及び特定の特徴のある形態学的特徴を保有する細胞の存在を指す。がんは固形腫瘍又は造血器腫瘍であってよい。がんの例として、例えば、白血病、リンパ腫、芽細胞腫、癌及び肉腫が挙げられる。このようながんの更に具体的な例として、慢性骨髄性白血病、急性リンパ芽球性白血病、フィラデルフィア染色体陽性ヒト急性リンパ性白血病(Ph+ALL)、扁平上皮癌、肺がん、小細胞肺がん、非小細胞肺がん、グリア細胞腫、消化器がん、腎臓がん、卵巣がん、肝臓がん、直腸結腸がん、子宮内膜がん、腎臓がん、前立腺がん、甲状腺がん、ニューロブラストーマ、骨肉腫、膵臓がん、多形神経膠芽腫、子宮頸がん、胃がん、膀胱がん、肝がん、乳がん、食道がん、結腸癌、並びに頭部がん及び頸部がん、胃がん、胚細胞腫瘍、小児肉腫、鼻性ナチュラルキラー、多発性骨髄腫、急性骨髄性白血病(AML)、慢性リンパ球性白血病、肥満細胞症及び肥満細胞症に伴う任意の症状が挙げられる。好ましくは、がんは、大腸がん、膵臓がん、乳がん、肺がん及び膀胱がんである。より好ましくは、がんは大腸がん、膵臓がん及び膀胱がんである。場合によって、がんは、MKlp2又はその経路の調節不全に伴う。特に、がんは、MKlp2の過剰発現に伴う。
【０１００】
本明細書で使用する場合、「処置」、「処置する」又は「処置している」という用語は、患者の健康状態を回復させることを意図した任意の行為、例えば、疾患の治療、予防、予防法及び遅延を指す。特定の実施形態では、このような用語は、疾患又は疾患に伴う症状の回復又は根絶を指す。他の実施形態では、この用語は、このような疾患を有する対象へ1種又は複数の治療剤を投与した結果として、疾患の拡大又は悪化が最小限に抑えられることを指す。
【０１０１】
「有効量」とは、ヒトを含む哺乳動物において、処置される疾患の有害作用を防止、排除又は減少させる本発明の医薬組成物の量を意味する。投与する用量は、患者、病態、投与モード等に従い当業者により適応させることができることを理解されたい。例えば、本発明の化合物は、0.01〜500mg/体重(kg)/日の用量で使用することができる。特定の実施形態では、本発明による医薬組成物は、0.01〜500mg/kgの本発明の化合物を含む。投与する用量は、患者、病態、投与モード等に従い当業者により適応させることができることを理解されたい。
【０１０２】
投与経路は、局所的、経皮的、経口、直腸、舌下、鼻腔内、髄腔内、腫瘍内又は非経口(皮下、筋肉内、静脈内及び/又は皮内を含む)であってよい。好ましくは、投与経路は、非経口、経口又は局所的である。医薬組成物は、上述された経路のうちの1つ又はいくつかに適応している。医薬組成物、キット、製品又は組み合わせた調製物は、好ましくは、注射、又は点滴、又は適切な無菌溶液、又は消化管を介した液体又は固体の投与の形態により投与される。
【０１０３】
医薬組成物は、薬学的に相容性の溶媒中の液剤として、又は適切な薬学的溶媒又はビヒクル中の乳剤、懸濁液若しくは分散液として、又は丸剤、錠剤若しくは当技術分野で公知の方式で固体ビヒクルを含有するカプセル剤として配合することができる。経口投与に対して適切な本発明の配合物は、それぞれ既定の量の活性成分を含有するカプセル剤、サシェ剤、錠剤若しくはロゼンジ剤として別個の単位の形態で、散剤若しくは粒剤の形態で、水性の液体又は非水性の液体中の液剤若しくは懸濁液の形態で、又は水中油型乳剤又は油中水型乳剤の形態であってよい。直腸投与のための配合物は、活性成分及び担体、例えばココアバターを取り込んでいる坐剤の形態、又は浣腸剤の形態であってよい。非経口投与に対して適切な配合物は、便利なことに、レシピエントの血液と好ましくは等圧である活性成分の滅菌の油性又は水性調製物を含む。すべてのこのような配合物はまた、他の薬学的に相容性のある及び非毒性の補助薬剤、例えば、安定剤、抗酸化剤、結合剤、色素、乳化剤又は香味物質を含有することができる。したがって、本発明の配合物は、薬学的に許容される担体と一緒に、場合によって他の治療用成分と一緒に活性成分を含む。担体は、配合物の他の成分と相容性であり、そのレシピエントに有害ではないという意味で「許容される」ものでなければならない。医薬組成物は、適切な無菌溶液の注射若しくは点滴により、又は消化管により経口投薬として適用するのが有利である。これらの化学療法剤の大部分の安全及び有効な投与のための方法が当業者には公知である。加えて、これらの投与は、標準的文献に記載されている。
【０１０４】
追加の抗腫瘍薬物は、トポイソメラーゼI若しくはIIの阻害剤、有糸分裂阻害剤、DNAアルキル化剤、抗代謝薬剤、標的化薬剤、例えば、キナーゼ阻害剤、及び/又はがん細胞に対する細胞傷害性を媒介するか、又はその主要生物学的機能のうちの1つを調節するように設計されている治療用抗体からなる抗腫瘍薬剤の非網羅的リストにおいて選択することができる。
【０１０５】
有糸分裂阻害剤として、これらに限定されないが、パクリタキセル、ドセタキセル及び類似体、例えば、ラロタキセル(XRP9881;Sanofi-Aventisとも呼ばれている)、XRP6258(Sanofi-Aventis社)、BMS-184476(Bristol-Meyer-Squibb社)、BMS-188797(Bristol-Meyer-Squibb社)、BMS-275183(Bristol-Meyer-Squibb社)、オルタタキセル(IDN5109、BAY 59-8862又はSB-T-101131;Bristol-Meyer-Squibb社とも呼ばれている)、RPR 109881A(Bristol-Meyer-Squibb社)、RPR 116258(Bristol-Meyer-Squibb社)、NBT-287(TAPESTRY社)、PG-パクリタキセル(CT-2103、PPX、パクリタキセルポリグルメックス、パクリタキセルポリグルタメート又はXyotax(商標)とも呼ばれている)、ABRAXANE(登録商標)(Nab-Paclitaxel; ABRAXIS BIOSCIENCE社とも呼ばれている)、Tesetaxel(DJ-927とも呼ばれている)、IDN 5390(INDENA社)、Taxoprexin(ドコサヘキサエン酸(docosahexanoic acid)-パクリタキセル;PROTARGA社とも呼ばれている)、DHA-パクリタキセル(Taxoprexin(登録商標)とも呼ばれている)、及びMAC-321(WYETH)が挙げられる。
【０１０６】
トポイソメラーゼI及び/又はIIの阻害剤として、これらに限定されないが、エトポシド、トポテカン、カンプトセシン、イリノテカン、アムサクリン、イントプリシン、アントラサイクリン、例えば、ドキソルビシン、エピルビシン、ダウノルビシン、イダルビシン及びミトキサントロンが挙げられる。トポイソメラーゼI及びIIの阻害剤として、これらに限定されないが、イントプリシンが挙げられる。
【０１０７】
DNAアルキル化剤として、これらに限定されないが、シスプラチン、カルボプラチン及びオキサリプラチンが挙げられる。好ましい実施形態では、DNAアルキル化剤はシスプラチンである。
【０１０８】
抗代謝薬剤は、核酸合成に関与する酵素を遮断するか、又は誤った遺伝子コードを生成するDNAに組み込まれて、アポトーシスをもたらす。その非網羅的例として、制限なしで、葉酸アンタゴニスト、ピリミジン類似体、プリン類似体及びアデノシンデアミナーゼ阻害剤、より具体的にはメトトレキセート、フロキシウリジン、シタラビン、6-メルカプトプリン、6-チオグアニン、リン酸フルダラビン、ペントスタチン、5-フルオロウラシル、ゲムシタビン及びカペシタビンが挙げられる。
【０１０９】
抗腫瘍剤は、制限なしで、ナイトロジェンマスタード、エチレンイミン誘導体、スルホン酸アルキル、ニトロソ尿素、金属塩及びトリアゼンを含めたアルキル化剤であってよい。その非網羅的例として、ウラシルカラシナ、クロルメチン、シクロホスファミド(CYTOXAN(登録商標))、イホスファミド、メルファラン、クロラムブシル、ピポブロマン、トリエチレンメラミン、トリエチレンチオホスホラミン、ブスルファン、カルムスチン、ロムスチン、シスプラチン、カルボプラチン、オキサリプラチン、チオテパ、ストレプトゾシン、ダカルバジン、及びテモゾロミドが挙げられる。
【０１１０】
抗腫瘍剤はまた、標的化薬剤、特にキナーゼ阻害剤であってもよい。キナーゼは、細胞内チロシン又はセリン/トレオニンキナーゼ、受容体チロシン又はセリン/トレオニン(theonine)キナーゼからなる群から選択される。例えば、薬剤は、VEGFR及びPDGFRキナーゼに対する阻害性活性に基づき血管形成を阻害する能力を有していてもよい。特に、標的化薬剤は、すでに認可された複数のキナーゼ阻害剤の薬物の中から選択することができる:Gleevec(Ablを阻害する)、及びIressa及びタルセバ(両方ともEGFRを阻害する)、ソラフェニブ(Nexavar、BAY43-9006)(Rafを阻害する)、ダサチニブ(BMS-354825)及びニロチニブ(AMN-107、Tasigna)(同様にAblを阻害する)、ラパチニブ(同様にEGFRを阻害する)、テムシロリムス(Torisel、CCI-779)(mTOR経路を標的とする)、スニチニブ(Stuten、SU11248)(VEGFRを含むいくつかの標的を阻害する)、並びにキナーゼ受容体を不活化する特定の抗体:ハーセプチン及びアバスチン。
【０１１１】
「治療」という用語は、本明細書で使用する場合、補助療法及び術前補助療法を含む任意のタイプのがんの処置(すなわち、抗腫瘍療法)を指す。治療は、放射線療法、好ましくは全身療法、例えば、ホルモン療法、化学療法、免疫療法及びモノクローナル抗体療法を含む。
【０１１２】
「補助療法」という用語は、本明細書で使用する場合、普通、転位するリスクが高い及び/又は再発する可能性が高いがんに冒された患者における、原発性腫瘍の外科的切除術後に追加の治療処置として付与される任意のタイプのがんの処置を指す。このような補助的処置の目的は、予後を向上させることである。補助療法とは、放射線療法及び治療、好ましくは全身性療法、例えば、ホルモン療法、化学療法、免疫療法及びモノクローナル抗体療法を含む。
【０１１３】
「ホルモン療法」又は「ホルモンの療法」という用語は、ホルモンを遮断、添加又は除去する目的のために行うがんの処置を指す。例えば、乳がんにおいて、女性ホルモンエストロゲン及びプロゲステロンは、一部の乳がん細胞の増殖を促進することができる。よって、これらの患者において、ホルモン療法は、エストロゲンを遮断するために付与され、一般的に使用される薬物の非網羅的リストとして、タモキシフェン、トレミフェン、アナストロゾール、エキセメスタン、レトロゾール、ゴセレリン/ロイプロリド、酢酸メゲストロール、及びフルオキシメステロンが挙げられる。
【０１１４】
本明細書で使用する場合、「化学療法的治療」又は「化学療法」という用語は、化学的又は生物学的物質を使用した、特に1種の又はいくつかの抗悪性腫瘍薬を使用する、がんの治療的処置を指す。
【０１１５】
「放射線療法の処置」又は「放射線療法」という用語は、内部及び外部の放射線療法又はラジオ免疫療法、並びにエックス線、ガンマ光線、アルファ粒子、ベータ粒子、フォトン、電子、中性子、ラジオアイソトープ、及び他の形態の電離放射線を含めた様々なタイプの放射線の使用を含む複数のタイプの放射線療法を指すために一般的に当技術分野で使用される用語である。
【０１１６】
「治療用抗体」という用語は、抗腫瘍作用を有する任意の抗体を指す。好ましくは、治療用抗体はモノクローナル抗体である。治療用の抗体は、一般的に表面抗原、例えば、膜抗原に対して特異的である。大部分の好ましい治療用の抗体は、腫瘍抗原(例えば、腫瘍細胞により具体的に発現する分子)、例えば、CD20、CD52、ErbB2(又はHER2/Neu)、CD33、CD22、CD25、MUC-1、CEA、KDR、αVβ3に対して特異的である。治療用抗体として、これらに限定されないが、抗体、例えば、トラスツズマブ(抗HER2抗体)、リツキシマブ(抗CD20抗体)、アレムツズマブ、ゲムツズマブ(gemtuzamab)、セツキシマブ、ペルツズマブ、エプラツズマブ、バシリキシマブ、ダクリズマブ、ラベツズマブ、セビルマブ、ツブリマブ、パリビズマブ、インフリキシマブ、オマリズマブ、エファリズマブ、ナタリズマブ、クレノリキシマブ、及びベバシズマブが挙げられる。
【０１１７】
「ウイルス感染症」という一般的用語は、ウイルスに引き起こされた状態を定義する。「HIV感染症」という用語は、ヒト免疫不全ウイルス(HIV)により引き起こされる状態を更に有意に定義し,「HPV感染症」という用語は、ヒトPapilloma Virus(HPV)により引き起こされる状態を更に有意に定義し、「HTLV感染症」という用語は、ヒトT-細胞リンパ向性ウイルス(HTLV)により引き起こされる状態を更に有意に定義する。
【０１１８】
肺動脈高血圧(PAH)は、右心室の過負荷及び肺の血管抵抗性の進行性の増加により特徴づけられる症候群であり、最終的には心不全へとつながる。
【０１１９】
好ましくは、MKlp2又はその経路調節不全に伴う病態は、アルツハイマー病又はクロイツフェルトヤコブ病である。
【０１２０】
最後に、本発明は、上で定義されたような式(I)の化合物の研究の薬理学的ツールとしての、特にMKlp2阻害剤としての使用に関する。これは、実験室ツールとして又はスクリーニング法において使用することができる。
【実施例】
【０１２１】
以下の例は、本発明による式(I)の化合物の調製を詳細に例示している。得られた生成物の構造はNMRスペクトルで確認した。
【０１２２】
出発化合物及び反応物質は、特に示さない限り、市販のもの若しくは文献に記載されているものであるか、又は文献に記載されている方法若しくは当業者に公知の方法に従い調製することができる。
【０１２３】
(実施例1)
出発インドール及びアルデヒドの調製
A)出発インドールの合成
Tert-ブチル-5-ブロモ-3-(シアノメチル)-1H-インドール-1-カルボキシレート
【０１２４】
【化７】
2016501254.tif 000013
【０１２５】
250mLの梨型フラスコ内で、2-(5-ブロモ-1H-インドール-3-イル)アセトニトリル(1.76g、7.49mmol)を70mLのアセトニトリル中に溶解することによって、無色の溶液を得た。ジ-tert-ブチル-ジカルボネート(1.922mL、8.98mmol)及びDMAP(0.091g、0.749mmol)を溶液に添加し、反応混合物を室温で1時間撹拌した。
【０１２６】
TLC:100%ジクロロメタンはもはや出発物質を示さなかった。
【０１２７】
次いで、反応混合物を50mLの水に注ぎ入れ、2×50mLの酢酸エチルで抽出し、合わせた有機層を1×50mLのブラインで連続して洗浄し、Na2SO4で脱水し、濾過し、真空中で濃縮することによって、黄色の油状物を得て、これを静置で結晶化することによって、黄色の固体を得た、m=2.59g(収率:99%)
APCI-MS:(M-H)=234
【０１２８】
【数１】
2016501254.tif 000014
【０１２９】
Tert-ブチル-5-ブロモ-3-(シアノメチル)-1H-インドール-1-カルボキシレートに対する手順と同じ手順に従い、Tert-ブチル-5-クロロ-3-(シアノメチル)-1H-インドール-1-カルボキシレートを得る。
【０１３０】
Tert-ブチル6-X-3-(シアノメチル)-1H-インドール-1-カルボキシレート
2-(6-X-1H-インドール-3-イル)アセトニトリル(X=ブロモ、フルオロ又はクロロ)の合成
6-X-1-H-インドール-3-カルボアルデヒド(1当量)、ホルムアミド(9mL/mmol)、MeOH(9mL/mmol)及びNaBH4(3当量)の混合物を室温で1時間撹拌した。次いで、KCN(10当量)を添加し、生成した混合物を60℃で5時間撹拌した。水性のNaClで反応をクエンチし、CHCl3で抽出し、Na2SO4で脱水し、濾過し、濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(CH2Cl2/MeOH、100:0〜90:10)で精製することによって、表題化合物を得た。
【０１３１】
2-(6-ブロモ-1H-インドール-3-イル)アセトニトリル
【０１３２】
【化８】
2016501254.tif 000015
【０１３３】
6-ブロモ-1H-インドール-3-カルボアルデヒド(200.0mg)、ホルムアミド(8mL)、NaBH4(101.0mg)、MeOH(8ml)。KCN(580.0mg)。純粋な生成物の外観:白色の固体。(収率:67%)。
【０１３４】
【数２】
2016501254.tif 000016
【０１３５】
2-(6-フルオロ-1H-インドール-3-イル)アセトニトリル
【０１３６】
【化９】
2016501254.tif 000017
【０１３７】
6-フルオロ-1H-インドール-3-カルボアルデヒド(200.0mg)、ホルムアミド(10mL)、NaBH4(138.0mg)、MeOH(10ml)。KCN(791.0mg)。純粋な生成物の外観:白色の固体。(収率:75%)。
【０１３８】
【数３】
2016501254.tif 000018
【０１３９】
2-(6-クロロ-1H-インドール-3-イル)アセトニトリル
【０１４０】
【化１０】
2016501254.tif 000019
【０１４１】
6-クロロ-1H-インドール-3-カルボアルデヒド(200.0mg)、ホルムアミド(10mL)、NaBH4(126.0mg)、MeOH(10ml)。KCN(722.0mg)。純粋な生成物の外観:白色の固体。(収率:81%)。
【０１４２】
【数４】
2016501254.tif 000020
【０１４３】
Tert-ブチル6-X-3-(シアノメチル)-1H-インドール-1-カルボキシレートの合成
2-(6-X-1H-インドール-3-イル)アセトニトリルのCH2Cl2中溶液に、Boc2O(当量)及びDMAP(当量)を添加した。生成した混合物を室温で12時間撹拌し、次いで、CH2Cl2で希釈し、水で洗浄し、濃縮することによって、表題化合物を得た。
【０１４４】
Tert-ブチル6-ブロモ-3-(シアノメチル)-1H-インドール-1-カルボキシレート
【０１４５】
【化１１】
2016501254.tif 000021
【０１４６】
2-(6-ブロモ-1H-インドール-3-イル)アセトニトリル(138.0mg)、DMAP(3.0mg)、Boc2O(152.0mg)。CH2Cl2(2.8mL)。室温で12時間。純粋な生成物の外観:白色の固体。(収率:90%)。
【０１４７】
【数５】
2016501254.tif 000022
【０１４８】
Tert-ブチル6-フルオロ-3-(シアノメチル)-1H-インドール-1-カルボキシレート
【０１４９】
【化１２】
2016501254.tif 000023
【０１５０】
2-(6-フルオロ-1H-インドール-3-イル)アセトニトリル(160.0mg)、DMAP(4.3mg)、Boc2O(238.0mg)。CH2Cl2(4.4mL)。室温で12時間。純粋な生成物の外観:白色の固体。(収率:98%)。
【０１５１】
【数６】
2016501254.tif 000024
【０１５２】
Tert-ブチル6-クロロ-3-(シアノメチル)-1H-インドール-1-カルボキシレート
【０１５３】
【化１３】
2016501254.tif 000025
【０１５４】
2-(6-クロロ-1H-インドール-3-イル)アセトニトリル(168.0mg)、DMAP(6.0mg)、Boc2O(233.0mg)。CH2Cl2(4.0mL)。純粋な生成物の外観:白色の固体。(収率:86%)。
【０１５５】
【数７】
2016501254.tif 000026
【０１５６】
B)出発アルデヒドの合成
3-ホルミル-4-メトキシベンゾニトリル
【０１５７】
【化１４】
2016501254.tif 000027
【０１５８】
10mLの反応フラスコ内で、4-フルオロ-3-ホルミルベンゾニトリル(900mg、6.04mmol)をアルゴン下で2mLのメタノール中に溶解した。ナトリウムメトキシド(1.232mL、6.64mmol)を添加し、反応混合物を2時間加熱還流させた。
【０１５９】
TLCはもはや出発物質を示さなかった。
【０１６０】
反応混合物を10mLの水に注ぎ入れた。生成した固体を濾過し、水、DIPEで洗浄し,真空中で乾燥させた。残渣を、石油エーテルからMTBEへの勾配で溶出されるフラッシュクロマトグラフィーで精製し、587mgの灰色の固体を得た(収率:59%)
LC-MS:98%
【０１６１】
【数８】
2016501254.tif 000028
【０１６２】
3-ホルミル-4-(1H-1,2,4-トリアゾール-1-イル)ベンゾニトリル
【０１６３】
【化１５】
2016501254.tif 000029
【０１６４】
密閉したマイクロ波反応器内で4-フルオロ-3-ホルミルベンゾニトリル(850mg、5.7mmol)をアセトニトリル(15mL)中に溶解し、1H-1,2,4-トリアゾール(590mg、8.55mmol、1.5当量)及びK2CO3(1575mg、11.39mmol、2当量)を添加することによって、無色の懸濁液を得た。次いで、反応混合物を撹拌し、80℃で5分間加熱した。
【０１６５】
反応混合物を20mLの水に注ぎ入れ、2×20mLのEtOAcで抽出した。合わせた有機層を1×20mLの水、1×20mLのブラインで洗浄し、Na2SO4で脱水し、濾過し、真空中で濃縮することによって、オレンジ色の固体を得た、m=983mg。
【０１６６】
固体をジクロロメタン及び石油エーテルで摩砕し、濾過し、真空中、45℃で終夜乾燥させることによって、493mgの褐色の粉末を得た(収率:43%)
APCI-MS:(M+H)+=199
【０１６７】
【数９】
2016501254.tif 000030
【０１６８】
4-(1H-1,2,4-トリアゾール-1-イル)ニコチンアルデヒド
【０１６９】
【化１６】
2016501254.tif 000031
【０１７０】
生成物の外観:黄色の固体(収率:49%)
APCI-MS:(M+H)+=175
【０１７１】
【数１０】
2016501254.tif 000032
【０１７２】
3-ホルミル-4-(4-フルオロフェニルチオ)ベンゾニトリル
【０１７３】
【化１７】
2016501254.tif 000033
【０１７４】
50mLの丸底フラスコ内で、4-フルオロ-3-ホルミルベンゾニトリル(900mg、5.73mmol)及び炭酸カリウム(872mg、6.31mmol)をDMF(10mL)中に懸濁させて黄色の懸濁液を得た。次いで、4-フルオロベンゼンチオール(0.654mL、6.02mmol)を添加し、反応混合物を70℃で18時間加熱した。反応混合物を水の中に注ぎ入れた。固体を濾過し、水及び少量のDIPEで洗浄し、次いで、真空中で乾燥させることによって、1.44gの薄黄色の固体を得た(収率:97%)
APCI-MS:(M+H)+=257
【０１７５】
【数１１】
2016501254.tif 000034
【０１７６】
以下の例を以前の方法のように調製した。
【０１７７】
4-(エチルチオ)-3-ホルミルベンゾニトリル
【０１７８】
【化１８】
2016501254.tif 000035
【０１７９】
生成物の外観:黄色の固体(収率:83%)
【０１８０】
【数１２】
2016501254.tif 000036
【０１８１】
4-(ジメチルアミノ)-3-ホルミルベンゾニトリル
【０１８２】
【化１９】
2016501254.tif 000037
【０１８３】
生成物の外観:オレンジ色の固体(収率:96%)
APCI-MS:(M+H)+=175
【０１８４】
【数１３】
2016501254.tif 000038
【０１８５】
4-(ジエチルアミノ)-3-ホルミルベンゾニトリル
【０１８６】
【化２０】
2016501254.tif 000039
【０１８７】
生成物の外観:黄色の固体(収率:83%)
APCI-MS:(M+H)+=203
【０１８８】
【数１４】
2016501254.tif 000040
【０１８９】
4-ジメチルアミノ-3-ホルミル-ピリジン
【０１９０】
【化２１】
2016501254.tif 000041
【０１９１】
4-クロロニコチンアルデヒド(500mg、3.53mmol)、炭酸カリウム(976mg、7.06mmol)及びジメチルアミンのTHF(2.65mL、5.30mmol)中混合物を80℃で3時間加熱した。
【０１９２】
TLC(溶離液EtOAc)はもはや出発物質を示さなかった。
【０１９３】
反応混合物を加圧下で濃縮した。シリカゲルカラム(溶離液:CH2Cl2/MeOH90/10)上のフラッシュクロマトグラフィーでの精製によって、0.48gの薄黄色の固体を生成した(収率:90%)
APCI-MS:(M+H)+=151
【０１９４】
【数１５】
2016501254.tif 000042
【０１９５】
4-フルオロフェノキシ-3-ホルミルピリジン
【０１９６】
【化２２】
2016501254.tif 000043
【０１９７】
4-フルオロフェノール(455mg、4.06mmol)のTHF[5mL]中溶液に、HNa(162mg、4.06mmol)を添加した。0.5時間撹拌後、4-クロロニコチンアルデヒド(500mg、3.53mmol)を添加し、反応混合物を65℃で3時間加熱した。
【０１９８】
次いで、反応混合物を水及びブラインで希釈し、MTBEで抽出し、MgSO4で脱水し、減圧下で濃縮して、617mgの油性の化合物を得た(収率:64%)
APCI-MS:(M+H)+=218
以下の例を以前の方法のように調製した。
【０１９９】
4-フルオロフェノキシ-3-ホルミルベンゾニトリル
【０２００】
【化２３】
2016501254.tif 000044
【０２０１】
生成物の外観:黄色の固体(収率:64%)
APCI-MS:(M-H)=240
【０２０２】
【数１６】
2016501254.tif 000045
【０２０３】
4-フルオロフェニルチオ-3-ホルミルピリジン
【０２０４】
【化２４】
2016501254.tif 000046
【０２０５】
4-クロロニコチンアルデヒド(500mg、3.53mmol)、炭酸カリウム(537mg、3.89mmol)及び4-フルオロベンゼンチオール(0.403mL、3.71mmol)のDMF(10mL)中混合物を70℃で1時間加熱した。
【０２０６】
反応混合物を水でクエンチし、3×20mLのAcOEtで抽出し、合わせた有機物をブラインで洗浄し、Na2SO4で脱水し、濾過し、真空下で濃縮することによって、褐色の油状物を得た。この油状物を5mLのDIPEで摩砕することによって、0.46gのベージュ色の固体を得た(収率:55%)。
APCI-MS:(M+H)+=234
【０２０７】
【数１７】
2016501254.tif 000047
【０２０８】
以下の例を以前の方法のように調製した。
【０２０９】
4-(ピリジン-2-イルチオ)ニコチンアルデヒド
【０２１０】
【化２５】
2016501254.tif 000048
【０２１１】
生成物の外観:黄色の固体(収率:61%)
APCI-MS:(M+H)+=217
【０２１２】
【数１８】
2016501254.tif 000049
【０２１３】
3-ホルミル-4-(4-トリフルオロフェニル)ベンゾニトリル
【０２１４】
【化２６】
2016501254.tif 000050
【０２１５】
50mLの梨型フラスコ内で、磁気撹拌器、4-クロロニコチンアルデヒド(500mg、3.53mmol)、4-トリフルオロメチル)フェニルボロン酸(671mg、3.53mmol)、トリフェニルホスフィン(55.6mg、0.212mmol)、酢酸パラジウム(II)(47.6mg、0.212mmol)及び炭酸カリウム(976mg、7.06mmol)を連続して添加し、続いて1,2-ジメトキシエタン(10mL)及び水(2.5mL)を添加した。反応混合物を撹拌し、85℃で18時間加熱した(LC/MSはいかなる出発物質も示さなかった)。
【０２１６】
20mLの水及び20mLの酢酸エチルを添加した。混合物をセライト上で濾過し、ケーキを20mLの酢酸エチルですすいだ。有機相をブラインで2回洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、溶媒を除去することによって、890mgの油状物を得た。
【０２１７】
粗製の油状物を、100%ジクロロメタン、次いで95/5ジクロロメタン/アセトンで溶出された、SiO2上でのフラッシュクロマトグラフィーで精製することによって、370mgの灰色の固体を得た(収率:42%)
APCI-MS:(M+H)+=252
【０２１８】
【数１９】
2016501254.tif 000051
【０２１９】
以下の例を以前の方法のように調製した。
【０２２０】
4-(フラン-3-イル)ニコチンアルデヒド
【０２２１】
【化２７】
2016501254.tif 000052
【０２２２】
生成物の外観:黄色の固体(収率:64%)
LC-MS:(M+H)+=174
【０２２３】
【数２０】
2016501254.tif 000053
【０２２４】
実施例2〜53の調製
方法A:クネーフェナーゲル縮合
【０２２５】
【化２８】
2016501254.tif 000054
【０２２６】
シアノメチル-インドール-1-カルボン酸tert-ブチルエステル(1当量)のTHF中溶液に、アルゴン雰囲気下で水素化ナトリウム(1.5当量)を添加した。反応装置を光から保護し、混合物を室温で1時間撹拌した。次いで、反応混合物を0℃に冷却し、アルデヒド(1.2当量)を少しずつ添加した。
【０２２７】
混合物を室温で24時間又は48時間撹拌し、次いで塩化アンモニウム飽和水溶液でクエンチし、AcOEtで抽出した。合わせた有機層をMgSO4で脱水し、真空下で蒸発させた。Boc基で保護された所望の化合物が反応の副生物として残留した場合、反応混合物をHClのジオキサン中溶液又はNaOH 1Nの水溶液で処理することによって、Boc脱保護を完了させた。次いで、粗残渣を最小量の溶媒(MeOH又はCH2Cl2又はEt2O)で摩砕し、濾過し、Et2Oで洗浄し、真空中で12時間(暗所で)乾燥させることによって、対応するアクリロニトリルを生成した。
【０２２８】
方法B:(Z)-2-(5-メトキシ-1H-インドール-3-イル)-3-(4-クロロ-3-イル)アクリロニトリル又は(Z)-2-(5-ブロモ-1H-インドール-3-イル)-3-(4-クロロ-3-イル)アクリロニトリルからのSNAR反応:
4-クロロピリジン誘導体(Z)-2-(5-メトキシ-1H-インドール-3-イル)-3-(4-クロロ-3-イル)アクリロニトリル又は(Z)-2-(5-ブロモ-1H-インドール-3-イル)-3-(4-クロロ-3-イル)アクリロニトリル(1当量)のMeOH、EtOH又はイソプロパノール中溶液に、アルゴン雰囲気下で、KOH(2〜5当量)を添加した。反応装置を光から保護し、混合物を終夜還流させた。混合物をAcOEtで希釈し、水、次いでブラインで洗浄した。有機層をMgSO4で脱水し、真空中で還元した。粗生成物をAcOEtでの摩砕により、又はフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、SNAR誘導体を生成した。
【０２２９】
方法C:(Z)-2-(5-メトキシ-1H-インドール-3-イル)-3-(4-クロロ-3-イル)アクリロニトリル又は(Z)-2-(5-ブロモ-1H-インドール-3-イル)-3-(4-クロロ-3-イル)アクリロニトリルからのSNAR反応:
4-クロロピリジン誘導体-(Z)-2-(5-ブロモ-1H-インドール-3-イル)-3-(4-クロロ-3-イル)アクリロニトリル(1当量)のDMF中溶液に、アルゴン雰囲気下でNaSMe又はNaSEt(2当量)を添加した。反応装置を光から保護し、混合物を室温で終夜撹拌した。混合物をAcOEtで希釈し、水、次いでブラインで洗浄した。有機層をMgSO4で脱水し、真空中で還元させた。粗生成物をAcOEtでの摩砕で精製することによって、SNAR誘導体を生成した。
【０２３０】
方法D:(Z)-2-(5-メトキシ-1H-インドール-3-イル)-3-(4-クロロ-3-イル)アクリロニトリル又は(Z)-2-(5-ブロモ-1H-インドール-3-イル)-3-(4-クロロ-3-イル)アクリロニトリルからのSNAR反応:
4-クロロピリジン誘導体(Z)-2-(5-メトキシ-1H-インドール-3-イル)-3-(4-クロロ-3-イル)アクリロニトリル又は(1当量)のDMF中溶液に、アルゴン雰囲気下でアリールチオール(1.1当量)及び炭酸ナトリウム又は炭酸カリウム(2当量)を添加した。反応装置を光から保護し、混合物を終夜室温で撹拌した。混合物をAcOEtで希釈し、水で、次いでブラインで洗浄した。有機層をMgSO4で脱水し、真空中で還元させた。AcOEtでの摩砕により粗生成物を精製することによって、SNAR誘導体を生成した。
【０２３１】
方法E:E異性体
Z異性体をエタノール中に溶解し、もはや出発物質が存在しなくなるまで(TLC)連続的なアルゴンフラックスを有する150Wハロゲンランプに曝した。次いで、溶液を濃縮し、残渣をC18クロマトグラフィー精製することによって、表題化合物を得た。
【０２３２】
方法F:(Z)-2-(6-X-1H-インドール-3-イル)-3-(4-メトキシピリジン-3-イル)アクリロニトリルの合成
tert-ブチル6-X-3-(シアノメチル)-1H-インドール-1-カルボキシレート(1当量)のTHF中溶液に、NaH(当量)を添加した。生成した混合物を室温で10分間撹拌し、4-メトキシニコチンアルデヒド(1.3当量)を1滴のDMFと共に添加した。光を遮蔽して混合物を室温で撹拌した。反応を水性NH4Clでクエンチし、AcOEtで抽出し、Na2SO4で脱水し、濾過し、濃縮した。残渣をTHF中に溶解し、NaOH 2.5Mを添加した。光を遮蔽してこの系を室温で撹拌し、AcOEtで希釈し、Na2SO4で脱水し、濾過し、濃縮した。残渣を最小量のAcOEtで取り出し、濾過して、表題化合物を得た。
【０２３３】
方法G:(Z)-3-(2-(5-X-1H-インドール-3-イル)-2-シアノビニル)-4-メトキシピリジン1-オキシドの合成
(Z)-2-(5-X-1H-インドール-3-イル)-3-(4-メトキシピリジン-3-イル)アクリロニトリルのTHF中溶液に、m-CPBA(1当量)を添加し、光を遮蔽して、生成した混合物を室温で12時間撹拌し、m-CPBA(0.5当量)の新しい部分を添加した。更に4時間撹拌後、混合物を濃縮し、残渣をAcOEt中で摩砕し、濾過することによって、表題化合物を得た。
【０２３４】
方法H:(Z)-3-(2-(5-X-1H-インドール-3-イル)-2-シアノビニル)-4-(トリフルオロメトキシ)ベンゾニトリルの合成
tert-ブチル5-X-3-(シアノメチル)-1H-インドール-1-カルボキシレート(1当量)のTHF中溶液に、NaH(3当量)を添加した。生成した混合物を室温で10分間撹拌し、3-ホルミル-4-(トリフルオロメトキシ)ベンゾニトリル(1当量)を1滴のDMFと共に添加した。光を遮蔽して、混合物を室温で撹拌した。水性のNH4Clで反応をクエンチし、AcOEtで抽出し、Na2SO4で脱水し、濾過し、濃縮した。残渣をTHFと共に溶解し、NaOH 2.5Mを添加した。光を遮蔽してこの系を室温で撹拌し、AcOEtで希釈し、Na2SO4で脱水し、濾過し、濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(CH2Cl2/MeOH、100:0〜90:10)で精製することによって、表題化合物を得た。
【０２３５】
(実施例2)
(Z)-3-(4-エトキシピリジン-3-イル)-2-(5-メトキシ-1H-インドール-3-イル)アクリロニトリル
【０２３６】
【化２９】
2016501254.tif 000055
【０２３７】
方法B:(Z)-2-(5-メトキシ-1H-インドール-3-イル)-3-(4-クロロ-3-イル)アクリロニトリル(50mg)、KOH(45mg)及びEtOH(1.5mL)。AcOEtで摩砕。純粋な生成物の外観:黄色の固体。(収率:67%)。
ESI-MS:(M+H)+=320
【０２３８】
【数２１】
2016501254.tif 000056
【０２３９】
(実施例3)
(Z)-2-(5-クロロ-1H-インドール-3-イル)-3-(4-クロロピリジン-3-イル)アクリロニトリル
【０２４０】
【化３０】
2016501254.tif 000057
【０２４１】
方法A:tert-ブチル5-クロロ-3-(シアノメチル)-1H-インドール-1-カルボキシレート(670mg)。水素化ナトリウム(138mg)。THF17mL。4-クロロニコチンアルデヒド(457mg)。粗生成物をMeOHで摩砕。純粋な生成物の外観:オレンジ色の固体。(収率:38%)
ESI-MS:(M+H)+=314
【０２４２】
【数２２】
2016501254.tif 000058
【０２４３】
(実施例4)
(Z)-2-(5-ブロモ-1H-インドール-3-イル)-3-(4-クロロピリジン-3-イル)アクリロニトリル
【０２４４】
【化３１】
2016501254.tif 000059
【０２４５】
方法A:tert-ブチル5-ブロモ-3-(シアノメチル)-1H-インドール-1-カルボキシレート(600mg)。水素化ナトリウム(100mg)。THF17mL。4-クロロニコチンアルデヒド(355mg)。粗生成物をジクロロメタンで摩砕し、次いでメタノール及びエーテルで洗浄した。純粋な生成物の外観:橙褐色の固体。(収率:50%)
ESI-MS:(M+H)+=358
【０２４６】
【数２３】
2016501254.tif 000060
【０２４７】
(実施例5)
(Z)-2-(5-ブロモ-1H-インドール-3-イル)-3-(4-メトキシピリジン-3-イル)アクリロニトリル
【０２４８】
【化３２】
2016501254.tif 000061
【０２４９】
方法B:(Z)-2-(5-ブロモ-1H-インドール-3-イル)-3-(4-クロロ-3-イル)アクリロニトリル(80mg)、KOH(25mg)、MeOH(5mL)及びTHF(2mL)。混合物を24時間還流させた。フラッシュクロマトグラフィー(CH2Cl2/MeOH100/0〜96/3)で精製。純粋な生成物の外観:黄色の固体。(収率:66%)。
ESI-MS:(M+H)+=354
【０２５０】
【数２４】
2016501254.tif 000062
【０２５１】
(実施例5b)
(E)-2-(5-ブロモ-1H-インドール-3-イル)-3-(4-メトキシピリジン-3-イル)アクリロニトリル
【０２５２】
【化３３】
2016501254.tif 000063
【０２５３】
方法E:(Z)-2-(5-ブロモ-1H-インドール-3-イル)-3-(2-メトキシフェニル)アクリロニトリル(30mg)。EtOH(40mL)。反応時間:18時間。純粋な生成物の外観:黄色の固体。(収率:40%)。
ESI-MS:(M+H)+=354
【０２５４】
【数２５】
2016501254.tif 000064
【０２５５】
(実施例6)
(Z)-2-(5-クロロ-1H-インドール-3-イル)-3-(4-(ジメチルアミノ)ピリジン-3-イル)アクリロニトリル
【０２５６】
【化３４】
2016501254.tif 000065
【０２５７】
方法A:tert-ブチル5-クロロ-3-(シアノメチル)-1H-インドール-1-カルボキシレート(150mg)。水素化ナトリウム(28.9mg)。THF2mL。4-ジメチルアミノニコチンアルデヒド(93mg)。粗生成物を水及びジイソプロピルエーテルで摩砕。生成物の外観:薄黄色の固体(収率:82%)
APCI-MS:(M+H)+=323
【０２５８】
【数２６】
2016501254.tif 000066
【０２５９】
(実施例7)
(Z)-2-(5-クロロ-1H-インドール-3-イル)-3-(4-(ジメチルアミノ)ピリジン-3-イル)アクリロニトリル、塩酸塩
【０２６０】
【化３５】
2016501254.tif 000067
【０２６１】
25mL梨型フラスコ内で、(Z)-2-(5-クロロ-1H-インドール-3-イル)-3-(4-(ジメチルアミノ)ピリジン-3-イル)アクリロニトリル(60mg、0.186mmol)をエタノール(1mL)及びジクロロメタン(0.5mL)中に溶解することによって、黄色の溶液を得て、続いて水(0.015mL、0.186mmol)中HCl37%を添加した。
【０２６２】
反応混合物を減圧下で濃縮することによって、67mgの黄色の固体を得た(収率:100%)
APCI-MS:(M+H)+=323
【０２６３】
【数２７】
2016501254.tif 000068
【０２６４】
(実施例8)
(Z)-2-(5-ブロモ-1H-インドール-3-イル)-3-(4-(ジメチルアミノ)ピリジン-3-イル)アクリロニトリル
【０２６５】
【化３６】
2016501254.tif 000069
【０２６６】
方法A:tert-ブチル5-ブロモ-3-(シアノメチル)-1H-インドール-1-カルボキシレート(150mg)。水素化ナトリウム(25mg)。THF2mL。4-ジメチルアミノニコチンアルデヒド(81mg)。粗生成物を水及びエタノールで摩砕。生成物の外観:薄黄色の固体(収率:61%)
APCI-MS:(M+H)+=367
【０２６７】
【数２８】
2016501254.tif 000070
【０２６８】
(実施例9)
(Z)-2-(5-クロロ-1H-インドール-3-イル)-3-(4-メトキシピリジン-3-イル)アクリロニトリル
【０２６９】
【化３７】
2016501254.tif 000071
【０２７０】
方法A:tert-ブチル5-クロロ-3-(シアノメチル)-1H-インドール-1-カルボキシレート(276mg)。THF7mL。水素化ナトリウム(57mg)、4-メトキシピリジン-3-カルボキシアルデヒド(156mg)。反応時間:24時間。粗生成物をMeOHで摩砕。純粋な生成物の外観:オレンジ色の固体。(収率:35%)。
ESI-MS:(M+H)+=310
【０２７１】
【数２９】
2016501254.tif 000072
【０２７２】
(実施例9b)
(E)-2-(5-クロロ-1H-インドール-3-イル)-3-(4-メトキシピリジン-3-イル)アクリロニトリル
【０２７３】
【化３８】
2016501254.tif 000073
【０２７４】
方法E:(Z)-2-(5-クロロ-1H-インドール-3-イル)-3-(2-メトキシフェニル)アクリロニトリル(20mg)。EtOH(35mL)。反応時間:8時間。純粋な生成物の外観:黄色の固体。(収率:30%)。
ESI-MS:(M+H)+=310
【０２７５】
【数３０】
2016501254.tif 000074
【０２７６】
(実施例10)
(Z)-2-(5-クロロ-1H-インドール-3-イル)-3-(4-フェノキシピリジン-3-イル)アクリロニトリル
【０２７７】
【化３９】
2016501254.tif 000075
【０２７８】
方法A:tert-ブチル5-クロロ-3-(シアノメチル)-1H-インドール-1-カルボキシレート(190mg)。THF6mL。水素化ナトリウム(40mg)、4-フェノキシピリジン-3-カルボキシアルデヒド(160mg)。反応時間:24時間。反応混合物は抽出しなかった。沈殿物が反応混合物中に形成し、これを濾過し、エーテルで洗浄した。沈殿物をMeOHで摩砕。純粋な生成物の外観:黄色がかったオレンジ色の固体。(収率:73%)。
ESI-MS:(M-H)=370
【０２７９】
【数３１】
2016501254.tif 000076
【０２８０】
(実施例11)
(Z)-2-(5-ブロモ-1H-インドール-3-イル)-3-(4-フェノキシピリジン-3-イル)アクリロニトリル
【０２８１】
【化４０】
2016501254.tif 000077
【０２８２】
方法A:tert-ブチル5-ブロモ-3-(シアノメチル)-1H-インドール-1-カルボキシレート(224mg)。THF4.9mL。水素化ナトリウム(40mg)、4-フェノキシピリジン-3-カルボキシアルデヒド(160mg)。反応時間:24時間。粗生成物をMeOHで摩砕。純粋な生成物の外観:黄色の固体。(収率:18.7%)。
ESI-MS:(M-H)=414
【０２８３】
【数３２】
2016501254.tif 000078
【０２８４】
(実施例12)
(Z)-2-(5-メトキシ-1H-インドール-3-イル)-3-(4-メトキシピリジン-3-イル)アクリロニトリル
【０２８５】
【化４１】
2016501254.tif 000079
【０２８６】
方法B:(Z)-2-(5-メトキシ-1H-インドール-3-イル)-3-(4-クロロ-3-イル)アクリロニトリル(50mg)、KOH(45mg)及びMeOH(1.5mL)。AcOEtで摩砕。純粋な生成物の外観:黄色の固体。(収率:71%)。
ESI-MS:(M+H)+=306
【０２８７】
【数３３】
2016501254.tif 000080
【０２８８】
(実施例13)
(Z)-2-(5-ブロモ-1H-インドール-3-イル)-3-(4-エトキシピリジン-3-イル)アクリロニトリル
【０２８９】
【化４２】
2016501254.tif 000081
【０２９０】
方法B:(Z)-2-(5-ブロモ-1H-インドール-3-イル)-3-(4-クロロ-3-イル)アクリロニトリル(40mg)、KOH(31mg)、EtOH(5mL)。AcOEtで摩砕。純粋な生成物の外観:黄色の固体。(収率:76%)。
ESI-MS:(M+H)+=368
【０２９１】
【数３４】
2016501254.tif 000082
【０２９２】
(実施例14)
(Z)-2-(5-ブロモ-1H-インドール-3-イル)-3-(4-イソプロポキシピリジン-3-イル)アクリロニトリル
【０２９３】
【化４３】
2016501254.tif 000083
【０２９４】
方法B:(Z)-2-(5-ブロモ-1H-インドール-3-イル)-3-(4-クロロ-3-イル)アクリロニトリル(70mg)、KOH(55mg)、イソプロパノール(2mL)。フラッシュクロマトグラフィー(CH2Cl2/MeOH100/0〜95/5)での精製。純粋な生成物の外観:黄色の固体。(収率:20%)。
ESI-MS:(M+H)+=382
【０２９５】
【数３５】
2016501254.tif 000084
【０２９６】
(実施例15)
(Z)-2-(5-ブロモ-1H-インドール-3-イル)-3-(4-(メチルチオ)ピリジン-3-イル)アクリロニトリル
【０２９７】
【化４４】
2016501254.tif 000085
【０２９８】
方法C:(Z)-2-(5-ブロモ-1H-インドール-3-イル)-3-(4-クロロ-3-イル)アクリロニトリル(80mg)、NaSMe(31mg)、DMF(1mL)。純粋な生成物の外観:黄色の固体。(収率:61%)。
ESI-MS:(M+H)+=370
【０２９９】
【数３６】
2016501254.tif 000086
【０３００】
(実施例16)
(Z)-2-(5-ブロモ-1H-インドール-3-イル)-3-(4-(エチルチオ)ピリジン-3-イル)アクリロニトリル
【０３０１】
【化４５】
2016501254.tif 000087
【０３０２】
方法C:(Z)-2-(5-ブロモ-1H-インドール-3-イル)-3-(4-クロロ-3-イル)アクリロニトリル(80mg)、NaSEt(37mg)、DMF(1mL)。純粋な生成物の外観:黄色の固体。(収率:70%)。
ESI-MS:(M+H)+=384
【０３０３】
【数３７】
2016501254.tif 000088
【０３０４】
(実施例17)
(Z)-2-(5-ブロモ-1H-インドール-3-イル)-3-(4-(3-ブロモフェニル)ピリジン-3-イル)アクリロニトリル
【０３０５】
【化４６】
2016501254.tif 000089
【０３０６】
方法A:tert-ブチル5-ブロモ-3-(シアノメチル)-1H-インドール-1-カルボキシレート(300mg)。THF6.6mL。水素化ナトリウム(54mg)、4-(3-ブロモフェニル)-3-ピリジンカルボキシアルデヒド(328mg)。反応時間:24時間。粗生成物をMeOHで摩砕。純粋な生成物の外観:黄色の固体。(収率:65%)。
ESI-MS:(M+H)+=478
【０３０７】
【数３８】
2016501254.tif 000090
【０３０８】
(実施例18)
(Z)-3-(4-(3-ブロモフェニル)ピリジン-3-イル)-2-(5-クロロ-1H-インドール-3-イル)アクリロニトリル
方法A:tert-ブチル5-クロロ-3-(シアノメチル)-1H-インドール-1-カルボキシレート(266mg)。THF6.8mL。水素化ナトリウム(55mg)、4-(3-ブロモフェニル)-3-ピリジンカルボキシアルデヒド(336mg)。反応時間:24時間。粗生成物をMeOHで摩砕。純粋な生成物の外観:黄色の固体。(収率:52%)。
【０３０９】
【化４７】
2016501254.tif 000091
【０３１０】
ESI-MS:(M+H)+=434
【０３１１】
【数３９】
2016501254.tif 000092
【０３１２】
(実施例19)
(Z)-2-(5-ブロモ-1H-インドール-3-イル)-3-(4-(フェニルチオ)ピリジン-3-イル)アクリロニトリル
【０３１３】
【化４８】
2016501254.tif 000093
【０３１４】
方法D:(Z)-2-(5-ブロモ-1H-インドール-3-イル)-3-(4-クロロ-3-イル)アクリロニトリル(80mg)、チオフェノール(25μl)、炭酸ナトリウム(47mg)、DMF(1mL)。純粋な生成物の外観:黄色の固体。(収率:53%)。
ESI-MS:(M+H)+=432
【０３１５】
【数４０】
2016501254.tif 000094
【０３１６】
(実施例20)
(Z)-3-(4-(ベンジルチオ)ピリジン-3-イル)-2-(5-ブロモ-1H-インドール-3-イル)アクリロニトリル
【０３１７】
【化４９】
2016501254.tif 000095
【０３１８】
方法D:(Z)-2-(5-ブロモ-1H-インドール-3-イル)-3-(4-クロロ-3-イル)アクリロニトリル(50mg)、ベンジルメルカプタン(18μL)、炭酸ナトリウム(30mg)、DMF(1mL)。純粋な生成物の外観:黄色の固体。(収率:47%)。
ESI-MS:(M+H)+=446
【０３１９】
【数４１】
2016501254.tif 000096
【０３２０】
(実施例21)
【０３２１】
(Z)-2-(5-ブロモ-1H-インドール-3-イル)-3-(4-((3,4-ジメトキシフェニル)チオ)ピリジン-3-イル)アクリロニトリル
【０３２２】
【化５０】
2016501254.tif 000097
【０３２３】
方法D:(Z)-2-(5-ブロモ-1H-インドール-3-イル)-3-(4-クロロ-3-イル)アクリロニトリル(61mg)、3,4-ジメトキシチオフェノール(37μL)、炭酸ナトリウム(36mg)、DMF(1mL)。純粋な生成物の外観:黄色の固体。(収率:50%)。
ESI-MS:(M+H)+=492
【０３２４】
【数４２】
2016501254.tif 000098
【０３２５】
(実施例22)
(Z)-2-(5-ブロモ-1H-インドール-3-イル)-3-(4-(4-フルオロフェノキシ)ピリジン-3-イル)アクリロニトリル
【０３２６】
【化５１】
2016501254.tif 000099
【０３２７】
方法A:tert-ブチル5-ブロモ-3-(シアノメチル)-1H-インドール-1-カルボキシレート(200mg)。THF2mL。水素化ナトリウム(31.7mg)、4-(4-フルオロフェニル)-3-ピリジンカルボキシアルデヒド(148mg)。反応時間:1時間30分。粗生成物をDCMで摩砕。生成物の外観:黄色の固体。(収率:10%)。
LC-MS:(M+H)+=434
【０３２８】
【数４３】
2016501254.tif 000100
【０３２９】
(実施例23)
(Z)-2-(5-クロロ-1H-インドール-3-イル)-3-(4-(4-フルオロフェノキシ)ピリジン-3-イル)アクリロニトリル
【０３３０】
【化５２】
2016501254.tif 000101
【０３３１】
方法A:tert-ブチル5-クロロ-3-(シアノメチル)-1H-インドール-1-カルボキシレート(200mg)。THF2mL。水素化ナトリウム(35.1mg)、4-(4-フルオロフェニル)-3-ピリジンカルボキシアルデヒド(163mg)。反応時間:1時間30分。粗生成物をDCMで摩砕。生成物の外観:黄色の固体。(収率:82%)。
APCI-MS:(M+H)+=390
【０３３２】
【数４４】
2016501254.tif 000102
【０３３３】
(実施例24)
(Z)-2-(5-ブロモ-1H-インドール-3-イル)-3-(4-(ジエチルアミノ)ピリジン-3-イル)アクリロニトリル
【０３３４】
【化５３】
2016501254.tif 000103
【０３３５】
方法A:生成物の外観:黄色の固体(収率:60%)
APCI-MS:(M+H)+=395
【０３３６】
【数４５】
2016501254.tif 000104
【０３３７】
(実施例25)
(Z)-2-(5-ブロモ-1H-インドール-3-イル)-3-(4-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)ピリジン-3-イル)アクリロニトリル
【０３３８】
【化５４】
2016501254.tif 000105
【０３３９】
方法A:tert-ブチル5-ブロモ-3-(シアノメチル)-1H-インドール-1-カルボキシレート(120mg)。THF3mL。水素化ナトリウム(20.05mg)、4-(4-トリフルオロメチルフェニル)-3-ピリジンカルボキシアルデヒド(108mg)。反応時間:16時間。CH2Cl2/MeOHの100/00〜95/05の勾配で溶出された、24gのRedisepカラム20〜40μm上でのクロマトグラフィーによる精製。固体をEtOH(3mL)及び水(0.3mL)中に溶解し、Genevac社エバポレーターにより濃縮することによって、微量の溶媒を除去した。生成物の外観:黄色の固体。(収率:57%)。
APCI-MS:(M+H)+=468
【０３４０】
【数４６】
2016501254.tif 000106
【０３４１】
(実施例26)
(Z)-2-(5-クロロ-1H-インドール-3-イル)-3-(4-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)ピリジン-3-イル)アクリロニトリル
【０３４２】
【化５５】
2016501254.tif 000107
【０３４３】
方法A:tert-ブチル5-クロロ-3-(シアノメチル)-1H-インドール-1-カルボキシレート(120mg)。THF3mL。水素化ナトリウム(23.11mg)、4-(4-トリフルオロメチルフェニル)-3-ピリジンカルボキシアルデヒド(124mg)。反応時間:16時間。100/00〜95/05のCH2Cl2/MeOHの勾配で溶出された、24gのRedisepカラム20〜40μm上でのクロマトグラフィーによる精製。固体をEtOH(3mL)及び水(0.3mL)中に溶解し、Genevac社エバポレーターで濃縮することによって、微量の溶媒を除去した。生成物の外観:黄色の固体。(収率:68%)。
APCI-MS:(M+H)+=424
【０３４４】
【数４７】
2016501254.tif 000108
【０３４５】
(実施例27)
(Z)-2-(5-クロロ-1H-インドール-3-イル)-3-(4-((4-フルオロフェニル)チオ)ピリジン-3-イル)アクリロニトリル
【０３４６】
【化５６】
2016501254.tif 000109
【０３４７】
方法A:tert-ブチル5-クロロ-3-(シアノメチル)-1H-インドール-1-カルボキシレート(150mg)。THF2mL。水素化ナトリウム(28.9mg)、4-(4-フルオロフェニルチオ)-3-ピリジンカルボキシアルデヒド(144mg)。反応時間:16時間。粗生成物をヘプタン及びジイソプロピルエーテルで摩砕。生成物の外観:黄色の固体。(収率:42%)。
APCI-MS:(M+H)+=406
【０３４８】
【数４８】
2016501254.tif 000110
【０３４９】
(実施例28)
(Z)-2-(5-ブロモ-1H-インドール-3-イル)-3-(4-((4-フルオロフェニル)チオ)ピリジン-3-イル)アクリロニトリル
【０３５０】
【化５７】
2016501254.tif 000111
【０３５１】
方法A:tert-ブチル5-ブロモ-3-(シアノメチル)-1H-インドール-1-カルボキシレート(150mg)。THF2mL。水素化ナトリウム(25.06mg)、4-(4-フルオロフェニルチオ)-3-ピリジンカルボキシアルデヒド(125mg)。反応時間:16時間。粗生成物をヘプタン及びエーテルで摩砕。生成物の外観:黄色の固体。(収率:32%)。
APCI-MS:(M+H)+=450
【０３５２】
【数４９】
2016501254.tif 000112
【０３５３】
(実施例29)
(Z)-2-(5-クロロ-1H-インドール-3-イル)-3-(4-(フラン-3-イル)ピリジン-3-イル)アクリロニトリル
【０３５４】
【化５８】
2016501254.tif 000113
【０３５５】
方法A:tert-ブチル5-クロロ-3-(シアノメチル)-1H-インドール-1-カルボキシレート(150mg)。THF3mL。水素化ナトリウム(17.33mg)、4-(フラン-3-イル)ニコチンアルデヒド107mg)。反応時間:16時間。粗生成物をヘプタン及びジイソプロピルエーテルで摩砕。生成物の外観:黄色の固体。(収率:21%)。
APCI-MS:(M+H)+=346
【０３５６】
【数５０】
2016501254.tif 000114
【０３５７】
(実施例30)
(Z)-2-(5-クロロ-1H-インドール-3-イル)-3-(4-(ピリジン-2-イルチオ)ピリジン-3-イル)アクリロニトリル
【０３５８】
【化５９】
2016501254.tif 000115
【０３５９】
方法A:tert-ブチル5-クロロ-3-(シアノメチル)-1H-インドール-1-カルボキシレート(150mg)。THF2mL。水素化ナトリウム(28.9mg)、4-(ピリジン(piridin)-2-イル)チオ-ニコチンアルデヒド(134mg)。反応時間:16時間。粗生成物をヘプタン及びジイソプロピルエーテルで摩砕。生成物の外観:黄色の固体。(収率:55%)。
APCI-MS:(M+H)+=389
【０３６０】
【数５１】
2016501254.tif 000116
【０３６１】
(実施例31)
(Z)-2-(5-ブロモ-1H-インドール-3-イル)-3-(4-(ピリジン-2-イルチオ)ピリジン-3-イル)アクリロニトリル
【０３６２】
【化６０】
2016501254.tif 000117
【０３６３】
方法A:tert-ブチル5-ブロモ-3-(シアノメチル)-1H-インドール-1-カルボキシレート(150mg)。THF2mL。水素化ナトリウム(25.06mg)、4-(ピリジン-2-イル)チオ-ニコチンアルデヒド(116mg)。反応時間:16時間。粗生成物をヘプタン及びエーテルで摩砕。生成物の外観:黄色の固体。(収率:65%)。
APCI-MS:(M+H)+=433
【０３６４】
【数５２】
2016501254.tif 000118
【０３６５】
(実施例32)
(Z)-3-(4-(1H-1,2,4-トリアゾール-1-イル)ピリジン-3-イル)-2-(5-ブロモ-1H-インドール-3-イル)アクリロニトリル
【０３６６】
【化６１】
2016501254.tif 000119
【０３６７】
方法A:tert-ブチル5-ブロモ-3-(シアノメチル)-1H-インドール-1-カルボキシレート(150mg)。THF2mL。水素化ナトリウム(25.06mg)、4-(1H-1,2,4-トリアゾール-1-イル)ニコチンアルデヒド(118mg)。反応時間:16時間。粗生成物をエタノールで摩砕。生成物の外観:黄色の固体。(収率:32%)。
APCI-MS:(M+H)+=391
【０３６８】
【数５３】
2016501254.tif 000120
【０３６９】
(実施例33)
(Z)-3-(4-(1H-1,2,4-トリアゾール-1-イル)ピリジン-3-イル)-2-(5-クロロ-1H-インドール-3-イル)アクリロニトリル
【０３７０】
【化６２】
2016501254.tif 000121
【０３７１】
方法A:tert-ブチル5-クロロ-3-(シアノメチル)-1H-インドール-1-カルボキシレート(150mg)。THF5mL。水素化ナトリウム(28.9mg)、4-(1H-1,2,4-トリアゾール-1-イル)ニコチンアルデヒド(136mg)。反応時間:16時間。24gのRedisepカラム20〜40μm、勾配100%CH2Cl2〜CH2Cl2/MeOH(90/10)上でのフラッシュクロマトグラフィーによる精製。生成物の外観:黄色の固体。(収率:33%)。
生成物の外観:黄色の固体(収率:33%)
APCI-MS:(M+H)+=347
【０３７２】
【数５４】
2016501254.tif 000122
【０３７３】
(実施例34)
(Z)-2-(5-ブロモ-1H-インドール-3-イル)-3-(4-(フラン-3-イル)ピリジン-3-イル)アクリロニトリル
【０３７４】
【化６３】
2016501254.tif 000123
【０３７５】
方法A:tert-ブチル5-ブロモ-3-(シアノメチル)-1H-インドール-1-カルボキシレート(150mg)。THF3mL。水素化ナトリウム(15.03mg)、4-(フラン-3-イル)ニコチンアルデヒド(93mg)。反応時間:16時間。粗生成物を水及びNaOHで摩砕。生成物の外観:黄色の固体。(収率:27%)。
APCI-MS:(M+H)+=390
【０３７６】
【数５５】
2016501254.tif 000124
【０３７７】
(実施例34b)
(E)-2-(5-ブロモ-1H-インドール-3-イル)-3-(4-(フラン-3-イル)ピリジン-3-イル)アクリロニトリル
【０３７８】
【化６４】
2016501254.tif 000125
【０３７９】
方法E:(Z)-2-(5-ブロモ-1H-インドール-3-イル)-3-(4-(フラン-3-イル)ピリジン-3-イル)アクリロニトリル(20mg)。EtOH(40mL)。反応時間:8時間。純粋な生成物の外観:黄色の固体。(収率:60%)。
ESI-MS:(M+H)+=390
【０３８０】
【数５６】
2016501254.tif 000126
【０３８１】
(実施例35)
(Z)-2-(5-クロロ-1H-インドール-3-イル)-3-(4-メトキシピリジン-3-イル)アクリロニトリル、塩酸塩
【０３８２】
【化６５】
2016501254.tif 000127
【０３８３】
方法A:tert-ブチル5-クロロ-3-(シアノメチル)-1H-インドール-1-カルボキシレート(300mg)。THF5mL。水素化ナトリウム(57.8mg)、4-メトキシニコチンアルデヒド(170mg)。反応時間:16時間。粗生成物をDCM及びジオキサン中4N  HClで摩砕。生成物の外観:黄色の固体。(収率:81%)。
APCI-MS:(M+H)+=310
【０３８４】
【数５７】
2016501254.tif 000128
【０３８５】
(実施例36)
(Z)-2-(5-ブロモ-1H-インドール-3-イル)-3-(4-((2-ジメチルアミノ)エチル)チオ)ピリジン-3-イル)アクリロニトリル
【０３８６】
【化６６】
2016501254.tif 000129
【０３８７】
方法D:(Z)-2-(5-ブロモ-1H-インドール-3-イル)-3-(4-クロロピリジン-3-イル)アクリロニトリル(50mg)。DMF2.0mL。炭酸カリウム(64mg)、2-(ジメチル)アミノエタンチオール塩酸塩(25mg)。反応時間60℃で12時間。粗生成物をAcOEtで摩砕。純粋な生成物の外観:黄色の固体。(収率:50%)。
ESI-MS:(M+H)+=428
【０３８８】
【数５８】
2016501254.tif 000130
【０３８９】
(実施例37)
(Z)-3-(2-(5-ブロモ-1H-インドール-3-イル)-2-シアノビニル)-4-(4-フルオロフェノキシ)ベンゾニトリル
【０３９０】
【化６７】
2016501254.tif 000131
【０３９１】
方法A:tert-ブチル5-ブロモ-3-(シアノメチル)-1H-インドール-1-カルボキシレート(100mg)。THF2.0mL。水素化ナトリウム(16.71mg)、3-シアノ-4-フルオロフェノキシ-ベンズアルデヒド(102mg)。反応時間:1時間30分。フラッシュクロマトグラフィーによる精製、溶離液:石油エーテル/MTBE。純粋な生成物の外観:黄色の固体。(収率:48%)。
APCI-MS:(M-H)=456
【０３９２】
【数５９】
2016501254.tif 000132
【０３９３】
(実施例38)
(Z)-3-(2-(5-ブロモ-1H-インドール-3-イル)-2-シアノビニル)-4-メトキシベンゾニトリル
【０３９４】
【化６８】
2016501254.tif 000133
【０３９５】
方法A:Tert-ブチル5-ブロモ-3-(シアノメチル)-1H-インドール-1-カルボキシレート(150mg、0.447mmol)THF2mL、NaH(25.06mg、0.626mmol)、3-ホルミル-4-メトキシベンゾニトリル(88mg、0.537mmol)。反応時間:1時間30分。反応混合物を水(20mL)で希釈。生成した固体を濾過し、水、CH2Cl2、DIPE及びアセトニトリルで連続して洗浄し、真空中で乾燥させることによって、55mgの黄色の固体を得た(収率:30%)
APCI-MS:(M-H)=376
【０３９６】
【数６０】
2016501254.tif 000134
【０３９７】
(実施例38b)
(E)-3-(2-(5-ブロモ-1H-インドール-3-イル)-2-シアノビニル)-4-メトキシベンゾニトリル
【０３９８】
【化６９】
2016501254.tif 000135
【０３９９】
方法E:(Z)-3-(2-(5-ブロモ-1H-インドール-3-イル)-2-シアノビニル)-4-メトキシベンゾニトリル(20mg)。EtOH(40mL)。反応時間:8時間。純粋な生成物の外観:黄色の固体。(収率:60%)。
ESI-MS:(M+H)+=379
【０４００】
【数６１】
2016501254.tif 000136
【０４０１】
(実施例39)
(Z)-3-(2-(5-ブロモ-1H-インドール-3-イル)-2-シアノビニル)-4-(ジメチルアミノ)ベンゾニトリル
【０４０２】
【化７０】
2016501254.tif 000137
【０４０３】
方法A:tert-ブチル5-ブロモ-3-(シアノメチル)-1H-インドール-1-カルボキシレート(120mg)。THF2.5mL。水素化ナトリウム(11.55mg)、3-シアノ-4-ジメチルアミノ-ベンズアルデヒド(73.3mg)。反応時間:16時間。シリカゲルフラッシュ-カラムクロマトグラフィー(溶離液:ヘプタン/酢酸エチル。精製した生成物の外観:黄色の固体。(収率:33%)。
APCI-MS:(M+H)+=391
【０４０４】
【数６２】
2016501254.tif 000138
【０４０５】
(実施例40)
(Z)-3-(2-(5-クロロ-1H-インドール-3-イル)-2-シアノビニル)-4-メトキシベンゾニトリル
【０４０６】
【化７１】
2016501254.tif 000139
【０４０７】
方法A:tert-ブチル5-クロロ-3-(シアノメチル)-1H-インドール-1-カルボキシレート(200mg)。THF2.0mL。水素化ナトリウム(35.1mg)、3-シアノ-4-メトキシベンズアルデヒド(124mg)。反応時間:1時間30分。シリカゲルフラッシュ-カラムクロマトグラフィー(石油エーテル/DIPE)及び精製した生成物のアセトニトリルでの摩砕。純粋な生成物の外観:黄色の固体。(収率:40%)。
APCI-MS:(M-H)=332
【０４０８】
【数６３】
2016501254.tif 000140
【０４０９】
(実施例41)
(Z)-3-(2-(5-クロロ-1H-インドール-3-イル)-2-シアノビニル)-4-(ジメチルアミノ)ベンゾニトリル
【０４１０】
【化７２】
2016501254.tif 000141
【０４１１】
方法A:tert-ブチル5-クロロ-3-(シアノメチル)-1H-インドール-1-カルボキシレート(200mg)。THF2.0mL。水素化ナトリウム(35.1mg)、3-シアノ-4-ジメチルアミノベンズアルデヒド(134mg)。反応時間:1時間30分。シリカゲルフラッシュ-カラムクロマトグラフィー(石油エーテル/DIPE)及び精製した生成物のアセトニトリルでの摩砕。純粋な生成物の外観:黄色の固体。(収率:33%)。
APCI-MS:(M+H)+=347
【０４１２】
【数６４】
2016501254.tif 000142
【０４１３】
(実施例42)
(Z)-3-(2-(5-クロロ-1H-インドール-3-イル)-2-シアノビニル)-4-(エチルチオ)ベンゾニトリル
【０４１４】
【化７３】
2016501254.tif 000143
【０４１５】
方法A:tert-ブチル5-クロロ-3-(シアノメチル)-1H-インドール-1-カルボキシレート(200mg)。THF2.0mL。水素化ナトリウム(35.1mg)、3-シアノ-4-エチルチオベンズアルデヒド(145mg)。反応時間:1時間30分。シリカゲルフラッシュ-カラムクロマトグラフィー(石油エーテル/DIPE)及び精製した生成物のアセトニトリルでの摩砕。純粋な生成物の外観:黄色の固体。(収率:36%)。
APCI-MS:(M-H)=362
【０４１６】
【数６５】
2016501254.tif 000144
【０４１７】
(実施例43)
(Z)-N-(3-(2-(5-ブロモ-1H-インドール-3-イル)-2-シアノビニル)ピリジン-4-イル)ピバルアミド
【０４１８】
【化７４】
2016501254.tif 000145
【０４１９】
方法A:tert-ブチル5-ブロモ-3-(シアノメチル)-1H-インドール-1-カルボキシレート(300mg)。THF6mL。水素化ナトリウム(54mg)、N-(ホルミル-ピリジン-4-イル)-2,2-ジメチル-プロピオンアミド(258mg)。反応時間:24時間。シリカゲルフラッシュ-カラムクロマトグラフィー(シクロヘプタン/AcOEt:1/1〜1/9で溶出)及びメタノールでの摩砕。純粋な生成物の外観:黄色の固体。(収率:13%)。
ESI-MS:(M-H)=421
【０４２０】
【数６６】
2016501254.tif 000146
【０４２１】
(実施例44)
(Z)-N-(3-(2-(5-クロロ-1H-インドール-3-イル)-2-シアノビニル)ピリジン-4-イル)ピバルアミド
【０４２２】
【化７５】
2016501254.tif 000147
【０４２３】
方法A:tert-ブチル5-クロロ-3-(シアノメチル)-1H-インドール-1-カルボキシレート(300mg)。THF6mL。水素化ナトリウム(62mg)、N-(ホルミル-ピリジン-4-イル)-2,2-ジメチル-プロピオンアミド(298mg)。反応時間:24時間。残渣のシリカゲルフラッシュ-カラムクロマトグラフィー(シクロヘプタン/AcOEt:1/1〜1/9で溶出)により、対応するアクリロニトリルを黄色の固体として生成した(収率:18%)。
ESI-MS:(M+H)+=379
【０４２４】
【数６７】
2016501254.tif 000148
【０４２５】
(実施例45)
(Z)-2-(6-ブロモ-1H-インドール-3-イル)-3-(4-メトキシピリジン-3-イル)アクリロニトリル
【０４２６】
【化７６】
2016501254.tif 000149
【０４２７】
方法F:Tert-ブチル6-ブロモ-3-(シアノメチル)-1H-インドール-1-カルボキシレート(84.0mg)、NaH(10.0mg)。THF(2mL)。室温で10分。4-メトキシニコチンアルデヒド(41.0mg)。室温で12時間。AcOEt中での粗製物の摩砕。純粋な生成物の外観:黄色の固体。(収率:35%)。
ESI-MS:(M+H)+=356
【０４２８】
【数６８】
2016501254.tif 000150
【０４２９】
(実施例46)
(Z)-2-(6-フルオロ-1H-インドール-3-イル)-3-(4-メトキシピリジン-3-イル)アクリロニトリル
【０４３０】
【化７７】
2016501254.tif 000151
【０４３１】
方法F:Tert-ブチル6-フルオロ-3-(シアノメチル)-1H-インドール-1-カルボキシレート(98.0mg)、NaH(18.0mg)。THF(3mL)。室温で10分。4-メトキシニコチンアルデヒド(58.0mg)。室温で12時間。AcOEt中での粗製物の摩砕。純粋な生成物の外観:黄色の固体。(収率:43%)。
ESI-MS:(M+H)+=294
【０４３２】
【数６９】
2016501254.tif 000152
【０４３３】
(実施例47)
(Z)-2-(6-クロロ-1H-インドール-3-イル)-3-(4-メトキシピリジン-3-イル)アクリロニトリル
【０４３４】
【化７８】
2016501254.tif 000153
【０４３５】
方法F:Tert-ブチル6-クロロ-3-(シアノメチル)-1H-インドール-1-カルボキシレート(100.0mg)、NaH(18.0mg)。THF(3mL)。室温で10分。4-メトキシニコチンアルデヒド(56.0mg)。室温で12時間。NaOH2.5M(1.5mL)。室温で12時間。AcOEt中での粗製物の摩砕。純粋な生成物の外観:黄色の固体。(収率:42%)。
ESI-MS:(M+H)+=310
【０４３６】
【数７０】
2016501254.tif 000154
【０４３７】
(実施例48)
(Z)-3-(2-(5-ブロモ-1H-インドール-3-イル)-2-シアノビニル)-4-(フラン-3-イル)ピリジン-1-酸化物
【０４３８】
【化７９】
2016501254.tif 000155
【０４３９】
方法G:(Z)-2-(5-ブロモ-1H-インドール-3-イル)-3-(4-(フラン-3-イル)ピリジン-3-イル)アクリロニトリル(30.0mg)、m-CPBA(28.0+15.0mg)。THF(1.0mL)。室温で16時間。AcOEt中での粗製物の摩砕。純粋な生成物の外観:黄色の固体。(収率:72%)。
ESI-MS:(M+H)+=408
【０４４０】
【数７１】
2016501254.tif 000156
【０４４１】
(実施例49)
(Z)-3-(2-(5-クロロ-1H-インドール-3-イル)-2-シアノビニル)-4-メトキシピリジン1-酸化物
【０４４２】
【化８０】
2016501254.tif 000157
【０４４３】
方法G:(Z)-2-(5-クロロ-1H-インドール-3-イル)-3-(4-メトキシピリジン-3-イル)アクリロニトリル(30.0mg)、m-CPBA(33.0+16.0mg)。THF(1.5mL)。室温で16時間。AcOEt中での粗製物の摩砕。純粋な生成物の外観:黄色の固体。(収率:80%)。
ESI-MS:(M+H)+=326
【０４４４】
【数７２】
2016501254.tif 000158
【０４４５】
(実施例50)
(Z)-2-(5-クロロ-1H-インドール-3-イル)-3-(4-ヒドロキシピリジン-3-イル)アクリロニトリル
【０４４６】
【化８１】
2016501254.tif 000159
【０４４７】
(Z)-2-(5-クロロ-1H-インドール-3-イル)-3-(4-メトキシピリジン-3-イル)アクリロニトリル(30.0mg、1当量)のNMP(0.2mL)中溶液に、LiCl(41.0mg、10当量)及びp-トルエンスルホン酸(166.0mg、10当量)を添加した。生成した混合物を180℃で1時間30分撹拌し、次いで室温に冷却し、AcOEtで抽出した。合わせた有機層を水で洗浄し、Na2SO4で脱水し、濾過し、濃縮した。残渣を最小量のAcOEtと共に取り出し、濾過することによって、18.0mgの表題化合物を得た(収率:95%)。
ESI-MS:(M+H)+=297
【０４４８】
【数７３】
2016501254.tif 000160
【０４４９】
(実施例51)
(Z)-3-(2-(5-ブロモ-1H-インドール-3-イル)-2-シアノビニル)-4-ヒドロキシベンゾニトリル
【０４５０】
【化８２】
2016501254.tif 000161
【０４５１】
(Z)-3-(2-(5-ブロモ-1H-インドール-3-イル)-2-シアノビニル)-4-メトキシベンゾニトリル(30.0mg、1当量)のNMP(0.2mL)中溶液に、LiCl(33.0mg、10当量)及びp-トルエンスルホン酸(136.0mg、10当量)を添加した。生成した混合物を180℃で1時間30分撹拌し、次いで室温に冷却し、AcOEtで抽出した。合わせた有機層を水で洗浄し、Na2SO4で脱水し、濾過し、濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(CH2Cl2/MeOH、100:0〜90:10)で精製することによって、15.0mgの表題化合物を得た(収率:52%)。
ESI-MS:(M+H)+=366
【０４５２】
【数７４】
2016501254.tif 000162
【０４５３】
(実施例52)
(Z)-3-(2-(5-クロロ-1H-インドール-3-イル)-2-シアノビニル)-4-(トリフルオロメトキシ)ベンゾニトリル
【０４５４】
【化８３】
2016501254.tif 000163
【０４５５】
方法H:tert-ブチル-5-クロロ-3-(シアノメチル)-1H-インドール-1-カルボキシレート(1当量)、NaH(3当量)、3-ホルミル-4-(トリフルオロメトキシ)ベンゾニトリル(1当量)。光を遮蔽して室温。純粋な生成物の外観:黄色の固体。(収率:20%)。
ESI-MS:(M+H)+=387
【０４５６】
【数７５】
2016501254.tif 000164
【０４５７】
(実施例53)
(Z)-3-(2-(5-ブロモ-1H-インドール-3-イル)-2-シアノビニル)-4-(トリフルオロメトキシ)ベンゾニトリル
【０４５８】
【化８４】
2016501254.tif 000165
【０４５９】
方法H:tert-ブチル-5-ブロモ-3-(シアノメチル)-1H-インドール-1-カルボキシレート(1当量)、NaH(3当量)、3-ホルミル-4-(トリフルオロメトキシ)ベンゾニトリル(1当量)。光を遮蔽して室温。純粋な生成物の外観:黄色の固体。(収率:39%)。
ESI-MS:(M+H)+=433
【０４６０】
【数７６】
2016501254.tif 000166
【０４６１】
(実施例54)
(Z)-3-(2-シアノ-2-(6-メトキシ-1H-インドール-3-イル)ビニル)-4-メトキシベンゾニトリル
【０４６２】
【化８５】
2016501254.tif 000167
【０４６３】
方法A:tert-ブチル3-(シアノメチル)-6-メトキシ-1H-インドール-1-カルボキシレート(175mg)、3-ホルミル-4-メトキシベンゾニトリル(103mg)、NaH(34mg)、THF(2ml)。反応時間:室温で2時間。水中に注ぎ入れ、酢酸エチルで抽出し、ジエチルエーテルで摩砕。純粋な生成物の外観:黄色の固体。(収率:18%)
APCI-MS:(M+H)+=330
【０４６４】
【数７７】
2016501254.tif 000168
【０４６５】
以前の実施例のうちの一部の化合物が試験の対象となり、これらの試験は、MKlp2の阻害剤としてのこれらの特定の関連性、及びヒトのがん細胞に対するこれらの細胞毒性作用を実証した。
【０４６６】
実施例55〜79の調製
(実施例55)
(Z)-2-(1-アセチル-5-ブロモ-1H-インドール-3-イル)-3-(4-メトキシピリジン-3-イル)アクリロニトリル
【０４６７】
【化８６】
2016501254.tif 000169
【０４６８】
(Z)-2-(5-クロロ-1H-インドール-3-イル)-3-(4-メトキシピリジン-3-イル)アクリロニトリル(50.0mg、1当量)のTHF(4mL)中溶液に、ピリジン(1mL)、NEt3(0.085mL、4.5当量)、DMAP(8.8mg、0.5当量)及び塩化アセチル(0.044mL、3.6当量)を添加した。生成した混合物を室温で48時間撹拌し、次いで、飽和したNH4Clで中和し、AcOEtで抽出した。合わせた有機層を水で洗浄し、Na2SO4で脱水し、濾過し、濃縮した。残渣を最小量のMeOHと共に取り出し、濾過することによって、オレンジ色の固体として表題化合物を得た(36.0mg、65%)。
ESI-MS:(M+H)+=396
【０４６９】
【数７８】
2016501254.tif 000170
【０４７０】
以下の例を以前の方法のように調製した。
【０４７１】
(実施例56)
(Z)-3-(2-(1-アセチル-5-ブロモ-1H-インドール-3-イル)-2-シアノビニル)-4-メトキシベンゾニトリル
【０４７２】
【化８７】
2016501254.tif 000171
【０４７３】
(Z)-3-(2-(5-ブロモ-1H-インドール-3-イル)-2-シアノビニル)-4-メトキシベンゾニトリル(30mg)、THF(2.4ml)、ピリジン(0.6mL)、NEt3(0.051mL、4.5当量)、DMAP(5.3mg、0.5当量)及び塩化アセチル(0.027mL、3.6当量)。反応時間:48時間。AcOEtで抽出し、MeOHと共に沈殿。純粋な生成物の外観:黄色の固体。(収率:40%)。
ESI-MS:(2M)+=839
【０４７４】
【数７９】
2016501254.tif 000172
【０４７５】
(実施例57)
(Z)-2-(5-ブロモ-1-ピバロイル-1H-インドール-3-イル)-3-(4-メトキシピリジン-3-イル)アクリロニトリル
【０４７６】
【化８８】
2016501254.tif 000173
【０４７７】
(Z)-2-(5-クロロ-1H-インドール-3-イル)-3-(4-メトキシピリジン-3-イル)アクリロニトリル(30.0mg、1当量)のTHF(1mL)中溶液に、NaH(6.7mg、2当量)を添加した。混合物を室温で10分間撹拌し、塩化ピバロイル(0.011mL、1.1当量)を添加した。生成した溶液を室温で3時間撹拌し、飽和したNH4Cl中に注ぎ入れ、CH2Cl2で抽出した。合わせた有機層をNa2SO4で脱水し、濾過し、濃縮することによって、白色の固体として表題化合物を得た(37.0mg、100%)。
ESI-MS:(M+H)+=438
【０４７８】
【数８０】
2016501254.tif 000174
【０４７９】
以下の例を以前の方法のように調製した。
【０４８０】
(実施例58)
(Z)-3-(2-(5-ブロモ-1-ピバロイル-1H-インドール-3-イル)-2-シアノビニル)-4-メトキシベンゾニトリル
【０４８１】
【化８９】
2016501254.tif 000175
【０４８２】
(Z)-3-(2-(5-ブロモ-1H-インドール-3-イル)-2-シアノビニル)-4-メトキシベンゾニトリル(500mg)、THF(16ml)、油状物(0.105g、2当量)中NaH60%、塩化ピバロイル(0.216mg、1.35当量)。反応時間:12時間。AcOEtに注ぎ入れた。純粋な生成物の外観:白色の固体。(収率:100%)。
ESI-MS:(M+H)+=462
【０４８３】
【数８１】
2016501254.tif 000176
【０４８４】
(実施例59)
(Z)-メチル-3-(5-ブロモ-3-(1-シアノ-2-(4-メトキシピリジン-3-イル)ビニル)-1H-インドール-1-イル)-3-オキソプロパノエート
【０４８５】
【化９０】
2016501254.tif 000177
【０４８６】
(Z)-2-(5-クロロ-1H-インドール-3-イル)-3-(4-メトキシピリジン-3-イル)アクリロニトリル(100.0mg)、THF(4mL)、油状物(0.01g、1当量)中NaH60%、メチルマロン酸クロリド(0.042g、1.1当量)。反応時間:12時間。シリカゲルクロマトグラフィーCH2Cl2/MeOH(100:0〜90:10)による精製。純粋な生成物の外観:黄色の固体。(収率:72%)。
ESI-MS:(M+H)+=454
【０４８７】
【数８２】
2016501254.tif 000178
【０４８８】
(実施例60)
(Z)-5-ブロモ-3-(1-シアノ-2-(4-メトキシピリジン-3-イル)ビニル)-N',N'-ジメチル-1H-インドール-1-カルボヒドラジド
【０４８９】
【化９１】
2016501254.tif 000179
【０４９０】
(Z)-2-(5-クロロ-1H-インドール-3-イル)-3-(4-メトキシピリジン-3-イル)アクリロニトリル(50.0mg、1当量)のCH2Cl2中混合物に、DIPEA(0.024mL、1当量)及びトリホスゲン(64.0mg、0.37当量)を添加した。混合物を室温で20分間撹拌し、ジメチルヒドラジン(0.011mL、1当量)、DIPEA(0.024mL、1当量)のCH2Cl2中溶液を添加した。混合物を室温で2時間撹拌し、濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(CH2Cl2/MeOH(100:0〜90:10)で精製することによって、黄色の固体として表題化合物を得た(61%)。
ESI-MS:(M+H)+=440
【０４９１】
【数８３】
2016501254.tif 000180
【０４９２】
(実施例61)
(Z)-2-(5-ブロモ-1-(2-(ジメチルアミノ)アセチル)-1H-インドール-3-イル)-3-(4-メトキシピリジン-3-イル)アクリロニトリル
【０４９３】
【化９２】
2016501254.tif 000181
【０４９４】
(Z)-3-(2-(5-ブロモ-1H-インドール-3-イル)-2-シアノビニル)-4-メトキシピリジン(60mg)のDMF(2ml)中混合物に、2-(ジメチルアミノ)酢酸(28mg)、PyBOP(132mg)、TEA(48μl)を添加した。混合物を室温で2時間撹拌し、水に注ぎ入れ、濾過した。純粋な生成物の外観:黄色の固体。(収率:87%)。
APCI-MS:(M+H)+=438
【０４９５】
【数８４】
2016501254.tif 000182
【０４９６】
(実施例62)
(Z)-2-(4-メチルピペラジン-1-イル)エチル5-ブロモ-3-(1-シアノ-2-(4-メトキシピリジン-3-イル)ビニル)-1H-インドール-1-カルボキシレート
【０４９７】
【化９３】
2016501254.tif 000183
【０４９８】
(Z)-2-(5-クロロ-1H-インドール-3-イル)-3-(4-メトキシピリジン-3-イル)アクリロニトリル(30.0mg、1当量)のCH2Cl2(1mL)中混合物に、NaH(7.0mg、1.2当量)を添加した。混合物を室温で10分間撹拌し、トリホスゲン(15.6mg、0.37当量)を添加した。混合物を室温で3時間撹拌し、2-(4-メチルピペラジン-1-イル)エタノール(11.0mg、1当量)、DIPEA(0.024mL、1当量)のCH2Cl2中溶液を添加した。混合物を室温で2時間撹拌し、濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(CH2Cl2/MeOH(100:0〜90:10)で精製することにより、黄色の固体として表題化合物を得た(41%)。
ESI-MS:(M+H)+=524
【０４９９】
【数８５】
2016501254.tif 000184
【０５００】
(実施例63)
((Z)-3-(2-(5-ブロモ-1-(2-(ジメチルアミノ)アセチル)-1H-インドール-3-イル)-2-シアノビニル)-4-メトキシベンゾニトリル
【０５０１】
【化９４】
2016501254.tif 000185
【０５０２】
(Z)-3-(2-(5-ブロモ-1H-インドール-3-イル)-2-シアノビニル)-4-メトキシベンゾニトリル(100mg)、DMF(2ml)、2-(ジメチルアミノ)酢酸(34mg)、PyBOP(206mg)、TEA(74μl)。反応時間:2時間。水及びジイソプロピルエーテルに注ぎ入れた。純粋な生成物の外観:黄色の固体。(収率:82%)。
APCI-MS:(M+H)+=462
【０５０３】
【数８６】
2016501254.tif 000186
【０５０４】
(実施例64)
(Z)-tert-ブチル5-ブロモ-3-(1-シアノ-2-(5-シアノ-2-メトキシフェニル)ビニル)-1H-インドール-1-カルボキシレート
【０５０５】
【化９５】
2016501254.tif 000187
【０５０６】
(Z)-3-(2-(5-ブロモ-1H-インドール-3-イル)-2-シアノビニル)-4-メトキシベンゾニトリル(150mg)、二炭酸ジ-tert-ブチル(104mg)、DMAP(5mg)のアセトニトリル(3ml)中混合物を室温で0.25時間撹拌した。混合物を水に注ぎ入れ、濾過した。純粋な生成物の外観:黄色の固体。(収率:88%)。
APCI-MS:(M-H-Boc)=376
【０５０７】
【数８７】
2016501254.tif 000188
【０５０８】
以下の例を以前の方法のように調製した。
【０５０９】
(実施例65)
(R,Z)-ベンジル-4-(5-ブロモ-3-(1-シアノ-2-(5-シアノ-2-メトキシフェニル)ビニル)-1H-インドール-1-イル)-2-(tert-ブトキシカルボニルアミノ)-4-オキソブタノエート
【０５１０】
【化９６】
2016501254.tif 000189
【０５１１】
((Z)-3-(2-(5-ブロモ-1H-インドール-3-イル)-2-シアノビニル)-4-メトキシベンゾニトリル(150mg)、DMF(4.5ml)、(S)-4-(ベンジルオキシ)-3-(tert-ブトキシカルボニルアミノ)-4-オキソブタン酸(160mg)、PyBOP(310mg)、TEA(111μl)。反応時間:3時間。水及びジイソプロピルエーテルに注ぎ入れた。純粋な生成物の外観:黄色の固体。(収率:61%)。
APCI-MS:(M-H-Boc)=583
【０５１２】
【数８８】
2016501254.tif 000190
【０５１３】
(実施例66)
(R,Z)-tert-ブチル-5-(5-ブロモ-3-(1-シアノ-2-(5-シアノ-2-メトキシフェニル)ビニル)-1H-インドール-1-イル)-2-(tert-ブトキシカルボニルアミノ)-5-オキソペンタノエート
【０５１４】
【化９７】
2016501254.tif 000191
【０５１５】
(Z)-3-(2-(5-ブロモ-1H-インドール-3-イル)-2-シアノビニル)-4-メトキシベンゾニトリル(200mg)、DMF(5ml)、(S)-5-tert-ブトキシ-4-(tert-ブトキシカルボニルアミノ)-5-オキソペンタン酸(201mg)、PyBOP(413mg)、TEA(147μl)。反応時間:2時間。水に注ぎ入れ、AcOEtで抽出し、精製した生成物をジイソプロピルエーテルで摩砕した。純粋な生成物の外観:黄色の固体。(収率:53%)。
APCI-MS:(M+H)+=507
【０５１６】
【数８９】
2016501254.tif 000192
【０５１７】
(実施例67)
(R,Z)-ベンジル-2-アミノ-4-(5-ブロモ-3-(1-シアノ-2-(5-シアノ-2-メトキシフェニル)ビニル)-1H-インドール-1-イル)-4-オキソブタノエート
【０５１８】
【化９８】
2016501254.tif 000193
【０５１９】
(R,Z)-ベンジル4-(5-ブロモ-3-(1-シアノ-2-(5-シアノ-2-メトキシフェニル)ビニル)-1H-インドール-1-イル)-2-(tert-ブトキシカルボニルアミノ)-4-オキソブタノエート(116mg)、HCl-ジオキサン(Dioxanne)4M(1.5ml)のEtOH(2ml)中混合物を室温で24時間撹拌した。濃縮乾固後、残渣を水で摩砕し、濾過した。純粋な生成物の外観:黄色の固体。(収率:62%)。
APCI-MS:(M+H)+=583
【０５２０】
【数９０】
2016501254.tif 000194
【０５２１】
(実施例68)
(Z)-3-(2-(5-ブロモ-1-(2-(4-メチルピペラジン-1-イル)アセチル)-1H-インドール-3-イル)-2-シアノビニル)-4-メトキシベンゾニトリル
【０５２２】
【化９９】
2016501254.tif 000195
【０５２３】
(Z)-3-(2-(5-ブロモ-1H-インドール-3-イル)-2-シアノビニル)-4-メトキシベンゾニトリル(150mg)、2-(4-メチルピペラジン-1-イル)酢酸(78mg)、PyBOP(310mg)、トリエチルアミン(0.11ml)、DMF(2ml)。反応時間:室温で5時間。水に注ぎ入れ、塩化メチレンで摩砕。生成物の外観:黄色の固体。(収率:92%)
APCI-MS:(M+H)+=518
【０５２４】
【数９１】
2016501254.tif 000196
【０５２５】
(実施例69)
(Z)-3-(2-(5-ブロモ-1-(2-(4-メチルピペラジン-1-イル)アセチル)-1H-インドール-3-イル)-2-シアノビニル)-4-メトキシベンゾニトリル塩酸塩
【０５２６】
【化１００】
2016501254.tif 000197
【０５２７】
(Z)-3-(2-(5-ブロモ-1-(2-(4-メチルピペラジン-1-イル)アセチル)-1H-インドール-3-イル)-2-シアノビニル)-4-メトキシベンゾニトリル(114mg)、HCl-ジオキサン4M(0.3ml)のジオキサン(1ml)中懸濁液を数分間撹拌し、真空下で濃縮した。生成物の外観:黄色の固体。(収率:95%)
APCI-MS:(M+H)+=518
【０５２８】
【数９２】
2016501254.tif 000198
【０５２９】
以下の例を以前の方法のように調製した
【０５３０】
(実施例70)
(S,Z)-3-(2-(1-(3-アミノブタノイル)-5-ブロモ-1H-インドール-3-イル)-2-シアノビニル)-4-メトキシベンゾニトリル塩酸塩
【０５３１】
【化１０１】
2016501254.tif 000199
【０５３２】
(S,Z)-tert-ブチル4-(5-ブロモ-3-(1-シアノ-2-(5-シアノ-2-メトキシフェニル)ビニル)-1H-インドール-1-イル)-4-オキソブタン-2-イルカルバメート(125mg)、HCl37%(0.092ml)、EtOH(2ml)。反応時間:還流で1時間。純粋な生成物の外観:黄色の固体。(収率:65%)。
APCI-MS:(M+H)+=463
【０５３３】
【数９３】
2016501254.tif 000200
【０５３４】
(実施例71)
(Z)-3-(2-(1-(2-アミノアセチル)-5-ブロモ-1H-インドール-3-イル)-2-シアノビニル)-4-メトキシベンゾニトリル塩酸塩
【０５３５】
【化１０２】
2016501254.tif 000201
【０５３６】
(Z)-3-(2-(5-ブロモ-1H-インドール-3-イル)-2-シアノビニル)-4-メトキシベンゾニトリル(150mg)、2-(tert-ブトキシカルボニルアミノ)酢酸(87mg)、PyBOP(310mg)、トリエチルアミン(0.11ml)、反応時間:室温で3時間。次いでHCl37%(0165ml)、DMF(2ml)を還流で2時間。生成物の外観:黄色の固体。(収率:50%)
APCI-MS:(M+H)+=435
【０５３７】
【数９４】
2016501254.tif 000202
【０５３８】
(実施例72)
(Z)-3-(2-(5-ブロモ-1-(2-(ピペラジン-1-イル)アセチル)-1H-インドール-3-イル)-2-シアノビニル)-4-メトキシベンゾニトリル塩酸塩
【０５３９】
【化１０３】
2016501254.tif 000203
【０５４０】
(Z)-3-(2-(5-ブロモ-1H-インドール-3-イル)-2-シアノビニル)-4-メトキシベンゾニトリル(150mg)、2-(4-(tert-ブトキシカルボニル)ピペラジン-1-イル)酢酸(121mg)、PyBOP(310mg)、トリエチルアミン(011ml)、反応時間:室温で3時間。次いでHCl37%(0.165ml)、DMF(2ml)を還流で2時間。生成物の外観:黄色の固体。(収率:46%)
APCI-MS:(M+H)+=504
【０５４１】
【数９５】
2016501254.tif 000204
【０５４２】
(実施例73)
(Z)-3-(2-(5-ブロモ-1-(2-(2-(2-メトキシエトキシ)エトキシ)アセチル)-1H-インドール-3-イル)-2-シアノビニル)-4-メトキシベンゾニトリル
【０５４３】
【化１０４】
2016501254.tif 000205
【０５４４】
(Z)-3-(2-(5-ブロモ-1H-インドール-3-イル)-2-シアノビニル)-4-メトキシベンゾニトリル(150mg)、2-(2-(2-メトキシエトキシ)エトキシ)酢酸(88mg)、PyBOP(310mg)、トリエチルアミン(0.11ml)、DMF(2ml)。反応時間:室温で18時間。水に注ぎ入れ、アセトニトリルで洗浄した。生成物の外観:黄色の固体。(収率:33%)
APCI-MS:(M+H)+=538
【０５４５】
【数９６】
2016501254.tif 000206
【０５４６】
(実施例74)
(S,Z)-3-(2-(1-(2-アミノ-3-ヒドロキシプロパノイル)-5-ブロモ-1H-インドール-3-イル)-2-シアノビニル)-4-メトキシベンゾニトリル塩酸塩
【０５４７】
【化１０５】
2016501254.tif 000207
【０５４８】
(S,Z)-tert-ブチル1-(5-ブロモ-3-(1-シアノ-2-(5-シアノ-2-メトキシフェニル)ビニル)-1H-インドール-1-イル)-3-ヒドロキシ-1-オキソプロパン-2-イルカルバメート(220mg)、HCl37%(110μl)、EtOH(2ml)。反応時間:還流で1時間。生成物の外観:黄色の固体。(収率:61%)。
APCI-MS:(M+H)+=465
【０５４９】
【数９７】
2016501254.tif 000208
【０５５０】
(実施例75)
(Z)-3-(2-(5-ブロモ-1-(5-オキソピロリジン-2-カルボニル)-1H-インドール-3-イル)-2-シアノビニル)-4-メトキシベンゾニトリル
【０５５１】
【化１０６】
2016501254.tif 000209
【０５５２】
(Z)-3-(2-(5-ブロモ-1H-インドール-3-イル)-2-シアノビニル)-4-メトキシベンゾニトリル(100mg)のDMF(2ml)中混合物に、5-オキソピロリジン-2-カルボン酸(37mg)、BOP(128mg)、TEA(58μl)を添加した。混合物を室温で3時間撹拌し、水に注ぎ入れ、濾過した。純粋な生成物の外観:黄色の固体。(収率:60%)。
ESI+MS:(M+H)+=490
【０５５３】
【数９８】
2016501254.tif 000210
【０５５４】
(実施例76)
(R,Z)-3-(2-(5-ブロモ-1-(2,6-ジアミノヘキサノイル)-1H-インドール-3-イル)-2-シアノビニル)-4-メトキシベンゾニトリルジヒドロクロリド
【０５５５】
【化１０７】
2016501254.tif 000211
【０５５６】
(R,Z)-tert-ブチル-6-(5-ブロモ-3-(1-シアノ-2-(5-シアノ-2-メトキシフェニル)ビニル)-1H-インドール-1-イル)-6-オキソヘキサン-1,5-ジイルジカルバメート(320mg)、HCl37%(164μl)、EtOH(3ml)。反応時間:還流で1時間。純粋な生成物の外観:薄黄色の固体。(収率:67%)
APCI-MS:(M+H)+=506
【０５５７】
【数９９】
2016501254.tif 000212
【０５５８】
(実施例77)
(Z)-ジエチル(2-(5-ブロモ-3-(1-シアノ-2-(5-シアノ-2-メトキシフェニル)ビニル)-1H-インドール-1-イル)-2-オキソエチル)ホスホネート
【０５５９】
【化１０８】
2016501254.tif 000213
【０５６０】
(Z)-2-(5-クロロ-1H-インドール-3-イル)-3-(4-メトキシピリジン-3-イル)アクリロニトリル(0.382g、1当量)のTHF(6mL)中溶液に、鉱油(0.048g、1.2当量)中NaH60%を添加した。生成した溶液を室温で30分間撹拌し、ジエチル(2-クロロ-2-オキソエチル)ホスホネート(0.216g、1当量)のTHF(3mL)中溶液であった。混合物を終夜撹拌し、飽和したNH4Clでクエンチし、AcOEtで抽出し、Na2SO4で脱水し、濾過し、濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーCH2Cl2/MeOH(100:0〜90:10)で精製することによって、黄色の固体として表題化合物を得た(36%)。
ESI-MS:(M+H)+=556
【０５６１】
【数１００】
2016501254.tif 000214
【０５６２】
(実施例78)
(Z)-2-(5-ブロモ-3-(1-シアノ-2-(5-シアノ-2-メトキシフェニル)ビニル)-1H-インドール-1-イル)-2-オキソエチルジホスフェート、テトラブチルアンモニウム塩
【０５６３】
【化１０９】
2016501254.tif 000215
【０５６４】
(Z)-3-(2-(5-ブロモ-1-(2-ブロモアセチル)-1H-インドール-3-イル)-2-シアノビニル)-4-メトキシベンゾニトリル(0.036g、1当量)のAcCN(1mL)中溶液に、トリブチルアンモニウムピロホスフェート(0.092g、1.3当量)を添加した。反応混合物を室温で48時間撹拌し、濃縮することによって、黄色の固体として表題化合物を得た(60%)。
ESI-MS:(M-H)+=590
【０５６５】
【数１０１】
2016501254.tif 000216
【０５６６】
(実施例79)
(Z)-3-(5-ブロモ-3-(1-シアノ-2-(5-シアノ-2-メトキシフェニル)ビニル)-1H-インドール-1-イル)-3-オキソプロピルリン酸二水素塩
【０５６７】
【化１１０】
2016501254.tif 000217
【０５６８】
(Z)-3-(2-(5-ブロモ-1-(3-ヒドロキシプロパノイル)-1H-インドール-3-イル)-2-シアノビニル)-4-メトキシベンゾニトリル(0.047g、1当量)のTHF(3.1mL)及びAcCN(3.6mL)中溶液に、DIPEA(90νL)を添加した。反応混合物を0℃に冷却し、POCl3(0.078mL、8当量)を滴下添加した。生成した溶液を0℃で3時間撹拌し、1M KH2PO4(PH=4)(5mL)を滴下添加した。混合物を終夜撹拌し、濃縮した。残渣をC18フラッシュクロマトグラフィーH2O/MeOH(100:0〜0:100)で精製することによって、黄色の固体として表題化合物を得た(40%)。
【０５６９】
【数１０２】
2016501254.tif 000218
【０５７０】
MKlp2運動ドメインの微小管の刺激されたATPase活性に対する阻害作用の評価
材料及び方法
MKlp2のATPase活性を、キネシンELIPAアッセイキットを使用して、リアルタイムの遊離ホスフェートの生成をモニタリングすることで測定した。このアッセイは、無機ホスフェート(Pi)の存在下、2-アミノ-6-メルカプト-7-メチルプリンリボヌクレオシド(MESG)が触媒により2-アミノ-6-メルカプト-7-メチルプリンへ変換された際に生じる吸光度シフト(330nm〜360nm)に基づく。Piの1つの分子は、本質的に不可逆性の反応において2-アミノ-6-メルカプト-7-メチルプリンの1つの分子を生成することになる。したがって、360nmでの吸光度は、キネシンATPase反応において生成された、Piの量に直接比例している。
【０５７１】
ヒト組換え型MKlp2運動ドメイン1-519、Hisタグ付き(Cytoskeleton社、Cat.#MP05)、プラスブタの脳微小管(Cytoskeleton社、cat.#MT002)を使用した。
【０５７２】
すべての実験は22℃で実施した。
【０５７３】
条件1、化合物の調製。
化合物は、試験する最大濃度の30×でDMSO中に溶解した。各化合物は、最終濃度100、33、11、3.7、1.2、0.4、0.13μMにおいて７点での用量反応性評価を有した。DMSO溶液をピペットで取って直接各ウェルへ入れた。
【０５７４】
条件2、反応の「モーターミックス」。
室温で以下を特定された順序で逐次的に混合することによって、「モーターミックス」を得た。
20mL:15mM Pipes-NaOH pH7.0、10mM MgCl2、30μM Tx(Buffer 1)。
10mL:5×MSEG(ELIPA 1試薬、Cat.# BK051)。
10mL:2.5 mg/mLブタの脳微小管(3×10mg Cat.# MT002-XL、12mLの緩衝液1中に再懸濁させた)。
0.25mL:500μg/mL MKlp2タンパク質。
0.5mL:100×PNP(ELIPA 2 試薬、cat.# BK051)。
【０５７５】
条件3、反応開始。
モーターミックスをピペットで取って各ウェルに入れることで、全容積の80%を得た。5mM ATPの総量の20%を各ウェルに加えることで反応を開始した。
【０５７６】
キネティックモード及び360nmの吸光度波長で、SpectraMax M2(Molecular Devices社)のセット内で反応を測定した。開始プロトコルは、5秒の迅速な環状混合であり、30秒ごとに21の記録を行った。
【０５７７】
MKlp2 ATPase活性の50%を阻害する濃度としてIC50値を求めた。
【０５７８】
ヒトがん細胞に対する細胞傷害作用の評価
材料及び方法
ヒトがん細胞の生存率に対する本発明の化合物の作用を、異なる組織源からの様々なヒトがん細胞株について研究した(A549、NCI-H460:肺がん; MDA-MB-231:乳がん; HCT-116、HT-29:大腸がん; MIA-PaCa-2:膵臓がん; K562:白血病)。すべての細胞株は、ATCC又はECACCから得た。
【０５７９】
37℃、5%CO2の加湿した雰囲気下、標準的操作手順に従い、細胞を以下に記載されている培地で培養した。
【０５８０】
器官細胞株培地
A549:RPMI 1640+10% FBS+2mMピルビン酸ナトリウム
NCI-H460:RPMI 1640+10% FBS+10mM HEPES+1mM Sodium pyruvate+2.5g/lのグルコース
HCT-116:McCoy's 5a+10% FBS+0.5 mM Ultraglutamine
HT-29:McCoy's 5a+10% FBS+0.5mM Ultraglutamine
MDA-MB-231:Ham's F12+10%FBS
K562:RPMI1640+10%FBS+2mM ウルトラグルタミン
MIA-PaCa-2:DMEM+10%FBS
【０５８１】
D0において、1ウェル当たり500〜5,000細胞の範囲の密度で、96ウェルプレートの90μlに細胞をプレーティングした。
【０５８２】
D1において、以下に記載されているように細胞を処理した:発明の化合物をDMSO中で希釈して5mMの濃度を得た。この溶液をPBS+10%FBS中で連続的に希釈することによって、500.000、166.667、55.555、18.518、6.173、2.058、0.686、0.229、0.076及び0.025μMの濃度を得た。各ウェルに10μlを加えることで、50.000、16.6667、5.5555、1.8518、0.6173、0.2058、0.0686、0.0229、0.0076及び0.0025μMの試験濃度が可能となった。
【０５８３】
試験物質の添加に続いて、細胞を光から保護した。溶媒であるDMSO及び特定の対照溶媒を最大濃度:10μl/ウェル(3ウェル/条件))で加えた。
【０５８４】
D4において、標準的操作手順に従い、細胞増殖試薬WST-1を各ウェルに加えた(10μl/ウェル)。次いで、細胞を、37℃-5%CO2で30分間〜4時間インキュベートした。これらのインキュベーション後、96-ウェルプレートを、Multiskan(登録商標)EX装置(ThermoLabsystems社、フランス)を用いて1分間、十分に振盪した。基準波長を620nmとして、吸光度を450nmで測定した。Ascent software 2.6 (ThermoLabsystems社、フランス)をMicrosoft Excel2003及びGraphPadプリズム4.03ソフトウエアを用いて結果の分析を実施することによって、細胞の50%の死滅を誘発する化合物濃度を得た(IC50)。
【０５８５】
微小管刺激されたMKlp2のATPase活性の阻害という点から、前述の実施例において考慮された一部の化合物に対する結果がこれより以下の表 3及び表 6に例示されている。
【０５８６】
K562細胞に対する細胞傷害性という点から、前述の実施例において考慮された一部の化合物に対する結果がこれより以下の表 4及び表 6に例示されている。
【０５８７】
他のヒトがん細胞に対する細胞傷害性という点から、前述の実施例において考慮された一部の化合物に対する結果がこれより以下の表 5に例示されている。
【０５８８】
【表３Ａ】
2016501254.tif 000219
【０５８９】
【表３Ｂ】
2016501254.tif 000220
【０５９０】
【表４】
2016501254.tif 000221
【０５９１】
【表５】
2016501254.tif 000222
【０５９２】
【表６】
2016501254.tif 000223
【０５９３】
マウス血漿又はヒト血漿における安定性の研究
この研究は、マウス血漿又はヒト血漿においてインキュベーション後の開示化合物の安定性を評価し、形成された代謝物を測定するためのものである。開示化合物に対して、保存液をDMSO中200μMで調製した。次いでこの溶液を1mlのマウス血漿又はヒト血漿中で100倍希釈することによって、必要とされる2μMの濃度を得た。1アリコートである100μlを採取し(T0)、残存する溶液を水浴内、37℃で60分、120分及び240分の間インキュベートした
【０５９４】
各インキュベーション時間の終わりに、100μlの血漿を採取し、0.1%のギ酸を含有するアセトニトリル100μlを各アリコートに加えて、酵素反応を停止し、タンパク質を沈殿させた。試料をボルテックス/混合し、16434.6g(=14000rpm)(4℃)で5分間遠心分離した。遠心分離後、透明な上清(少なくとも150μl)を1.2mlのHPLCガラスバイアルに移し、密閉した。試料を冷蔵したオートサンプラー内に置き、20μlをHPLC-MS/MSに注入した。
【０５９５】
結果は、インキュベーション後の試験試料の特定のクロマトグラフィーのピーク下の領域を、T0での特定のクロマトグラフィーのピーク下の領域と比較することによって、残存する試験物質のパーセンテージで表現した(表7及び表 8並びに図1及び図2)。
【０５９６】
【表７】
2016501254.tif 000224
【０５９７】
【表８】
2016501254.tif 000225
【０５９８】
皮下のヒト結腸癌HCT-116異種移植片を担持するヌードマウスにおける、化合物38の抗腫瘍活性のインビボ評価
プロトコル:
本発明の1つの化合物の作用を、ヌードマウスにおけるヒトがん細胞の腫瘍増殖について研究した。ヒト結腸癌HCT-116細胞株をATCCから得た。血清を含まない媒体(200μl)中の10×106のHCT-116細胞を各マウスの右側腹部に皮下注射することによって、ヌードマウスにおいて誘発を実現した。腫瘍容積が130mm3に到達すると、マウスを無作為抽出で3つの群に分けた(マウス10匹/群)。
【０５９９】
群1のマウスは、処置スケジュール1Q2D×3を1週間(D0〜D7)、次いで1Q1D×21(D8〜D27)に従い、ビヒクル(ソルトールHS15、NaCl0.9%中38%)を腹腔内注射することにより処置した。
【０６００】
群2のマウスは、処置スケジュール1Q3D×3に従い、シスプラチン(NaCl0.9%中で希釈)4mg/kgを腹腔内注射することにより処置した。
【０６０１】
群3のマウスは、処置スケジュール1Q2D×3を1週間(D0〜D7)、次いで1Q1D×21(D8〜D27)に従い、化合物38(ソルトールHS15中で、NaCl0.9%中38%に希釈)37.5mg/kgを腹腔内注射することにより処置した。
【０６０２】
マウスの体重及び腫瘍容積を、1週間に2回、実験が終了するまで記録した。結果を表 9及び図3に例示している。
【０６０３】
【表９】
2016501254.tif 000226
【０６０４】
結果:
シスプラチン4mg/kgで処置した、HCT-116異種移植片を担持するヌードマウスにおいて抗腫瘍活性が観察され、腫瘍モデルの抗腫瘍剤に対する感受性を立証している(図3)。
【０６０５】
HCT-116異種移植片を担持し、化合物38、37.5mg/kgで処置したヌードマウスにおいて抗腫瘍活性が観察された(図3)。
【０６０６】
化合物38での処置は、HCT-116異種移植片を担持するヌードマウスにおいて十分に許容された(表9)。
【０６０７】
体重の適度な減少が処置中に観察された(表9、4%〜12%の範囲)。
【０６０８】
皮下のヒト大細胞性肺癌NCI-H460異種移植片を担持するヌードマウスにおける化合物38の抗腫瘍活性のインビボ評価
プロトコル:
ヌードマウスにおけるヒトがん細胞の腫瘍増殖に対する本発明の1つの化合物の作用が研究された。ヒトの大肺癌NCI-H460細胞株をATCCから得た。血清を含まない媒体(200μl)中の5×106NCI-H460細胞を各マウスの右側腹部に皮下注射することによりヌードマウスにおける誘発を実現した。腫瘍容積が80mm3に到達したら、マウスを無作為抽出で2つの群(10マウス/群)に分けた。
【０６０９】
群1のマウスは、処置スケジュール1Q1D×17に従い、ビヒクル(ソルトール  HS15、NaCl0.9%中38%)を腹腔内注射することにより処置した。
【０６１０】
群2のマウスは、処置スケジュール1Q1D×17に従い、化合物38(NaCl0.9%中、ソルトールHS15中で38%希釈)37.5mg/kgを腹腔内注射することにより処置した。
【０６１１】
腫瘍容積を1週間に2回、実験が終了するまで記録した。
【０６１２】
【表１０】
2016501254.tif 000227
【０６１３】
結果:
化合物38、37.5mg/kg(図4)で処置した、NCI-H460異種移植片を担持するヌードマウスにおいて、抗腫瘍活性を観察した。
【０６１４】
化合物38での処置は、NCI-H460異種移植片を担持するヌードマウスにおいて十分に許容された(表10)。
【０６１５】
適度な体重の減少が処置中に観察された(表9、5%〜10%の範囲)。
【図１】
2016501254.tif 000231
【図２】
2016501254.tif 000232
【図３】
2016501254.tif 000233
【図４】
2016501254.tif 000234
【国際調査報告】
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