(57)【要約】本発明は、式Ｉ又は式IIで表される化合物及びこれらの塩に関する。更に、本発明は、式Ｉ又は式IIで表される化合物及びこのような化合物を含有する医薬組成物を製造する方法及び使用する方法に関する。該化合物は、疼痛等のＴＲＰＡ１によって媒介される疾患及び病態の処置において有用であり得る。
2016532673.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式II：
【化９５７】
2016532673.tif 001014
（式中、
（１）  Ａは、
【化９５８】
2016532673.tif 001015
であり、Ｂは、Ｂ１であり、そして、Ｒ５は、Ｒ５ａであるか；又は
（２）  Ａは、
【化９５９】
2016532673.tif 001016
であり、Ｂは、Ｂ２であり、そして、Ｒ５は、Ｒ５ｂであるか；又は
（３）  Ａは、
【化９６０】
2016532673.tif 001017
であり、Ｂは、Ｂ３であり、そして、Ｒ５は、Ｒ５ａであるか；又は
（４）  Ａは、
【化９６１】
2016532673.tif 001018
であり、Ｂは、Ｂ４であり、そして、Ｒ５は、Ｒ５ａであるか；又は
（５）  Ａは、
【化９６２】
2016532673.tif 001019
であり、Ｂは、Ｂ１であり、そして、Ｒ５は、Ｒ５ａであるか；又は
（６）  Ａは、
【化９６３】
2016532673.tif 001020
であり、Ｂは、Ｂ５であり、そして、Ｒ５は、Ｒ５ａであるか；又は
（７）  Ａは、
【化９６４】
2016532673.tif 001021
であり、Ｂは、Ｂ３であり、そして、Ｒ５は、Ｒ５ａであり；
Ｂは、Ｂ１、Ｂ２、Ｂ３、Ｂ４、又はＢ５であり；
Ｂ１は、環内に２個若しくは３個の窒素原子を含む５員ヘテロアリールであるか又は６員ヘテロアリールであり、Ｂ１の任意の５員ヘテロアリール又は６員ヘテロアリールは、場合により、独立して、ハロゲン、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−Ｏ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、及び（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキルから選択される１個以上の基で置換されており；
Ｂ２は、ピリジニルであり、Ｂ２の任意のピリジニルは、場合により、独立して、ハロゲン、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−Ｏ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−Ｏ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−Ｏ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル、（Ｃ１−Ｃ６）ハロアルキル、−ＣＮ、及び６員ヘテロアリールから選択される１個以上の基で置換されており、任意の６員ヘテロアリールは、場合により、１個以上の（Ｃ１−Ｃ６）アルキル又は（Ｃ１−Ｃ６）ハロアルキルで置換されており；
Ｂ３は、環内に２個若しくは３個の窒素原子を含む５員ヘテロアリール又は環内に２個の窒素原子を含む６員ヘテロアリールであり、Ｂ３の任意の５員ヘテロアリール又は６員ヘテロアリールは、場合により、独立して、ハロゲン、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−Ｏ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル、−ＣＮ、及びＮＲ６２から選択される１個以上の基で置換されており、そして、Ｂ３が、ピリミジニルの４位及び６位において式IIの残部に結合しているピリミジニルである場合、Ｒ５ａは、ピロリジニルでも置換ピロリジニルでもなく；
Ｂ４は、５員ヘテロアリール、６員ヘテロアリール、又はフェニルであり、Ｂ４の任意の５員ヘテロアリール、６員ヘテロアリール、又はフェニルは、場合により、独立して、ハロゲン、−ＣＮ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−Ｏ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、及び（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキルから選択される１個以上の基で置換されており；
Ｂ５は、場合により、独立して、−ＣＮ、ハロゲン、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）ハロアルキル、−Ｏ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、及びＯ（Ｃ１−Ｃ６）ハロアルキルから選択される１個以上の基で置換されているフェニルであり；
Ｒ１は、フェニル、５員ヘテロアリール、又は６員ヘテロアリールであり、Ｒ１の任意のフェニル、５員ヘテロアリール、又は６員ヘテロアリールは、場合により、独立して、ハロゲン、−ＣＮ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、及び（Ｃ１−Ｃ６）ハロアルキルから選択される１個以上の基で置換されており；
Ｒ２は、ハロゲン、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、又はＣＮであり、Ｒ２の任意の（Ｃ１−Ｃ６）アルキルは、場合により、独立して、ハロゲン、−ＯＨ、及び−Ｏ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルから選択される１個以上の基で置換されており；
各Ｒ３ａは、独立して、Ｈ、ハロゲン、及び（Ｃ１−Ｃ６）アルキルから選択され；
１個のＲ３ｂ基は、ハロゲン、−ＣＮ、又は（Ｃ１−Ｃ６）アルキルであり、そして、残りのＲ３ｂ基は、独立して、Ｈ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、及び（Ｃ１−Ｃ６）ハロアルキルから選択され；
１個のＲ３ｂ’基は、ハロゲン、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−ＣＮ、又は（Ｃ１−Ｃ６）ハロアルキルであり、そして、残りのＲ３ｂ’基は、独立して、Ｈ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、及び（Ｃ１−Ｃ６）ハロアルキルから選択され；
異なる隣接していない炭素原子又は隣接している炭素原子に結合している２個のＲ３ｃ基は、一緒になって（Ｃ１−Ｃ４）アルキルリンカー又は（Ｃ１−Ｃ２）アルキル−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ２）アルキルリンカーを形成し、該（Ｃ１−Ｃ４）アルキルリンカー又は（Ｃ１−Ｃ２）アルキル−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ２）アルキルリンカーは、場合により、独立して、ハロゲン及び（Ｃ１−Ｃ６）アルキルから選択される１個以上の基で置換されており、そして、残りのＲ３ｃ基は、独立して、Ｈ、ハロゲン、及び（Ｃ１−Ｃ６）アルキルから選択され；
各Ｒ３ｄ基は、独立して、Ｈ、ハロゲン、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、及び−ＣＮから選択され、Ｒ３ｄの任意の（Ｃ１−Ｃ６）アルキルは、場合により、独立して、ハロゲン、−ＯＨ、及び−Ｏ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルから選択される１個以上の基で置換されており；
１個のＲ３ｅ基は、ハロゲン、−ＣＮ、又は（Ｃ１−Ｃ６）アルキルであり、そして、残りのＲ３ｅ基は、独立して、Ｈ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、及び（Ｃ１−Ｃ６）ハロアルキルから選択され；
同じ炭素原子に結合している２個のＲ３ｆ基は、一緒になって（Ｃ２−Ｃ４）アルキルリンカーを形成し、該（Ｃ２−Ｃ４）アルキルリンカーは、場合により、独立して、ハロゲン及び（Ｃ１−Ｃ６）アルキルから選択される１個以上の基で置換されており、そして、残りのＲ３ｆ基は、独立して、Ｈ、ハロゲン、及び（Ｃ１−Ｃ６）アルキルから選択され；
Ｒ４は、Ｈ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、又は（Ｃ１−Ｃ６）ハロアルキルであり；
Ｒ５は、Ｒ５ａ又はＲ５ｂであり；
Ｒ５ａは、フェニル、５員ヘテロアリール、６員ヘテロアリール、４、５、６、若しくは７員の複素環、又は（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキルであり、Ｒ５ａの任意のフェニル、５員ヘテロアリール、６員ヘテロアリール、４、５、６、若しくは７員の複素環、又は（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキルは、場合により、独立して、ハロゲン、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）ハロアルキル、−ＣＮ、（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル、−Ｏ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−Ｏ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−Ｏ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−Ｏ（Ｃ１−Ｃ６）ハロアルキル、−Ｓ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−Ｓ（Ｃ１−Ｃ６）ハロアルキル、オキソ、及び場合により１個以上のハロゲンで置換されている−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ２）アルキル−Ｏ−から選択される１個以上の基で置換されており、該−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ２）アルキル−Ｏ−基は、Ｒ５ａの任意のフェニル、５員ヘテロアリール、６員ヘテロアリール、４、５、６、若しくは７員の複素環、又は（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキルの２個の隣接する炭素原子に結合しており；
Ｒ５ｂは、フェニル、５員ヘテロアリール、６員ヘテロアリール、又は４、５、６、７、若しくは８員の複素環であり、Ｒ５ｂの任意のフェニル、５員ヘテロアリール、６員ヘテロアリール、又は４、６、７、若しくは８員の複素環は、場合により、独立して、ハロゲン、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）ハロアルキル、−ＣＮ、場合により１個以上のハロゲンで置換されている（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル、−Ｏ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−Ｏ（Ｃ１−Ｃ６）ハロアルキル、−ＯＨ、−Ｓ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−Ｓ（Ｃ１−Ｃ６）ハロアルキル、及びＮＲ６２から選択される１個以上の基で置換されており、そして、Ｒ５ｂの任意の５員複素環は、独立して、ハロゲン、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）ハロアルキル、−ＣＮ、（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル、−Ｏ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−Ｏ（Ｃ１−Ｃ６）ハロアルキル、−Ｓ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、及び−Ｓ（Ｃ１−Ｃ６）ハロアルキルから選択される１個以上の基で置換されており；そして、
各Ｒ６は、独立して、Ｈ又は（Ｃ１−Ｃ６）アルキルである）
で表される化合物又はその塩。
【請求項２】
（１）  Ａが、
【化９６５】
2016532673.tif 001022
であり、Ｂが、Ｂ１であり、そして、Ｒ５が、Ｒ５ａであるか；又は
（２）  Ａが、
【化９６６】
2016532673.tif 001023
であり、Ｂが、Ｂ２であり、そして、Ｒ５が、Ｒ５ｂであるか；又は
（３）  Ａが、
【化９６７】
2016532673.tif 001024
であり、Ｂが、Ｂ３であり、そして、Ｒ５が、Ｒ５ａであるか；又は
（４）  Ａが、
【化９６８】
2016532673.tif 001025
であり、Ｂが、Ｂ４であり、そして、Ｒ５が、Ｒ５ａであるか；又は
（５）  Ａが、
【化９６９】
2016532673.tif 001026
であり、Ｂが、Ｂ１であり、そして、Ｒ５が、Ｒ５ａであるか；又は
（６）  Ａが、
【化９７０】
2016532673.tif 001027
であり、Ｂが、Ｂ５であり、そして、Ｒ５が、Ｒ５ａであるか；又は
（７）  Ａが、
【化９７１】
2016532673.tif 001028
であり、Ｂが、Ｂ３であり、そして、Ｒ５が、Ｒ５ａである、請求項１記載の化合物。
【請求項３】
各Ｒ３ａが、独立して、Ｈ又はＦである、請求項１又は２記載の化合物。
【請求項４】
１個のＲ３ａが、Ｆであり、そして、残りのＲ３ａ基が、Ｈである、請求項１又は２記載の化合物。
【請求項５】
各Ｒ３ａが、Ｈである、請求項１又は２記載の化合物。
【請求項６】
Ｒ２が、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、又はＣＮであり、Ｒ２の任意の（Ｃ１−Ｃ６）アルキルが、場合により、独立して、ハロゲン、−ＯＨ、及び−Ｏ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルから選択される１個以上の基で置換されている、請求項１〜５のいずれか一項記載の化合物。
【請求項７】
Ｒ２が、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨＦ２、−ＣＨ２ＯＣＨ３、又はＣＮである、請求項１〜５のいずれか一項記載の化合物。
【請求項８】
Ｒ２が、−ＣＨ３である、請求項１〜５のいずれか一項記載の化合物。
【請求項９】
Ｂ１が、ピラゾリル、トリアゾリル、ピリジニル、又はピリミジニルであり、Ｂ１の任意のピラゾリル、トリアゾリル、ピリジニル、又はピリミジニルが、場合により、独立して、ハロゲン、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−Ｏ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、及び（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキルから選択される１個以上の基で置換されている、請求項１〜８のいずれか一項記載の化合物。
【請求項１０】
Ｂ１が、ピリジニル又はピリミジニルであり、Ｂ１の任意のピリジニル又はピリミジニルは、場合により、独立して、ハロゲン、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−Ｏ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、及び（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキルから選択される１個以上の基で置換されている、請求項１〜８のいずれか一項記載の化合物。
【請求項１１】
Ｂ１が、
【化９７２】
2016532673.tif 001029
（式中、各ＲＺ１は、独立して、Ｈ、ハロゲン、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−Ｏ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、及び（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキルから選択される）である、請求項１〜８のいずれか一項記載の化合物。
【請求項１２】
Ｂ１が、
【化９７３】
2016532673.tif 001030
（式中、各ＲＺ１は、独立して、Ｈ、ハロゲン、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−Ｏ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、及び（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキルから選択される）である、請求項１〜８のいずれか一項記載の化合物。
【請求項１３】
Ｂ１が、ピラゾリル又はトリアゾリルであり、Ｂ１の任意のピラゾリル又はトリアゾリルが、場合により、独立して、ハロゲン、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−Ｏ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、及び（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキルから選択される１個以上の基で置換されている、請求項１〜８のいずれか一項記載の化合物。
【請求項１４】
Ｂ１が、ピラゾリルであり、Ｂ１の任意のピラゾリルが、場合により、独立して、ハロゲン、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−Ｏ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、及び（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキルから選択される１個以上の基で置換されている、請求項１〜８のいずれか一項記載の化合物。
【請求項１５】
Ｂ１が、
【化９７４】
2016532673.tif 001031
（式中、各ＲＺ１は、独立して、Ｈ、ハロゲン、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−Ｏ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、及び（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキルから選択される）である、請求項１〜８のいずれか一項記載の化合物。
【請求項１６】
１個のＲ３ｂ基が、Ｆであり、そして、残りのＲ３ｂ基が、Ｈであり、そして、１個のＲ３ｂ’基が、Ｆであり、そして、残りのＲ３ｂ’基が、Ｈである、請求項１〜１５のいずれか一項記載の化合物。
【請求項１７】
（１）  Ａ基
【化９７５】
2016532673.tif 001032
が、
【化９７６】
2016532673.tif 001033
であり、Ｂが、Ｂ２であり、そして、Ｒ５が、Ｒ５ｂであり；
（２）  Ａ基
【化９７７】
2016532673.tif 001034
が、
【化９７８】
2016532673.tif 001035
であり、Ｂが、Ｂ３であり、そして、Ｒ５が、Ｒ５ａであり；そして、
（３）  Ａ基
【化９７９】
2016532673.tif 001036
が、
【化９８０】
2016532673.tif 001037
であり、Ｂが、Ｂ５であり、そして、Ｒ５が、Ｒ５ａである、請求項２〜１５のいずれか一項記載の化合物。
【請求項１８】
Ｂ２が、ピリジニルであり、Ｂ２の任意のピリジニルが、場合により、独立して、ハロゲン、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−Ｏ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−Ｏ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−Ｏ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）ハロアルキル、−ＣＮ、及び６員ヘテロアリールから選択される１個以上の基で置換されており、任意の６員ヘテロアリールが、場合により、１個以上の（Ｃ１−Ｃ６）アルキル又は（Ｃ１−Ｃ６）ハロアルキルで置換されている、請求項１〜１７のいずれか一項記載の化合物。
【請求項１９】
Ｂ２が、
【化９８１】
2016532673.tif 001038
（式中、各ＲＺ１は、独立して、Ｈ、ハロゲン、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−Ｏ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−Ｏ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−Ｏ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル、（Ｃ１−Ｃ６）ハロアルキル、−ＣＮ、及び６員ヘテロアリールから選択され、任意の６員ヘテロアリールは、場合により、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル又は（Ｃ１−Ｃ６）ハロアルキルで置換されている）である、請求項１〜１７のいずれか一項記載の化合物。
【請求項２０】
Ｂ３が、ピラゾリル、トリアゾリル、又はピリミジニルであり、Ｂ３の任意のピラゾリル、トリアゾリル、又はピリミジニルが、場合により、独立して、ハロゲン、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−Ｏ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル、−ＣＮ、及びＮＲ６２から選択される１個以上の基で置換されている、請求項１〜１９のいずれか一項記載の化合物。
【請求項２１】
Ｂ３が、ピリミジニルであり、Ｂ３の任意のピリミジニルが、場合により、独立して、ハロゲン、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−Ｏ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル、−ＣＮ、及びＮＲ６２から選択される１個以上の基で置換されている、請求項１〜１９のいずれか一項記載の化合物。
【請求項２２】
Ｂ３が、
【化９８２】
2016532673.tif 001039
（式中、各ＲＺ１は、独立して、水素、ハロゲン、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−Ｏ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル、−ＣＮ、及びＮＲ６２から選択される）である、請求項１〜１９のいずれか一項記載の化合物。
【請求項２３】
Ｂ３が、ピラゾリル又はトリアゾリルであり、Ｂ３の任意のピラゾリル又はトリアゾリルが、場合により、独立して、ハロゲン、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−Ｏ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、及び（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキルから選択される１個以上の基で置換されている、請求項１〜１９のいずれか一項記載の化合物。
【請求項２４】
Ｂ３が、ピラゾリルであり、Ｂ３の任意のピラゾリルが、場合により、独立して、ハロゲン、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−Ｏ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、及び（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキルから選択される１個以上の基で置換されている、請求項１〜１９のいずれか一項記載の化合物。
【請求項２５】
Ｂ３が、
【化９８３】
2016532673.tif 001040
（式中、各ＲＺ１は、独立して、Ｈ、ハロゲン、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−Ｏ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、及び（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキルから選択される）である、請求項１〜１９のいずれか一項記載の化合物。
【請求項２６】
異なる隣接していない炭素原子又は隣接している炭素原子に結合している２個のＲ３ｃ基が、一緒になって−ＣＨ２、−ＣＨ２ＣＨ２−、又は−ＣＨ２ＯＣＨ２−リンカーを形成し、該−ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２−、又は−ＣＨ２ＯＣＨ２−リンカーが、場合により、１個以上の独立するハロゲン原子で置換されており、そして、残りのＲ３ｃ基が、それぞれＨである、請求項１〜２５のいずれか一項記載の化合物。
【請求項２７】
Ａ基
【化９８４】
2016532673.tif 001041
が、
【化９８５】
2016532673.tif 001042
であり、Ｂが、Ｂ４であり、そして、Ｒ５が、Ｒ５ａである、請求項２〜２５のいずれか一項記載の化合物。
【請求項２８】
Ｂ４が、ピラゾリル、トリアゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、又はフェニルであり、Ｂ４の任意のピラゾリル、トリアゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、又はフェニルが、場合により、独立して、ハロゲン、−ＣＮ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−Ｏ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、及び（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキルから選択される１個以上の基で置換されている、請求項１〜２７のいずれか一項記載の化合物。
【請求項２９】
Ｂ４が、ピリミジニルであり、Ｂ４の任意のピリミジニルが、場合により、独立して、ハロゲン、−ＣＮ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−Ｏ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、及び（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキルから選択される１個以上の基で置換されている、請求項１〜２７のいずれか一項記載の化合物。
【請求項３０】
Ｂ４が、
【化９８６】
2016532673.tif 001043
（式中、各ＲＺ１は、独立して、水素、ハロゲン、−ＣＮ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−Ｏ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、及び（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキルから選択される）である、請求項１〜２７のいずれか一項記載の化合物。
【請求項３１】
１個のＲ３ｄ基が、ハロゲン又は（Ｃ１−Ｃ６）アルキルであり、そして、残りのＲ３ｄ基が、Ｈである、請求項１〜３０のいずれか一項記載の化合物。
【請求項３２】
１個のＲ３ｄ基が、メチルであり、そして、残りのＲ３ｄ基が、Ｈである、請求項１〜３０のいずれか一項記載の化合物。
【請求項３３】
Ａ基
【化９８７】
2016532673.tif 001044
が、
【化９８８】
2016532673.tif 001045
であり、Ｂが、Ｂ１であり、そして、Ｒ５が、Ｒ５ａである、請求項２〜３０のいずれか一項記載の化合物。
【請求項３４】
各ＲＺ１が、独立して、Ｈ、ハロゲン、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、及び（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキルから選択される、請求項１１、１２、１５、１９、２２、２５、又は３０のいずれか一項記載の化合物。
【請求項３５】
各ＲＺ１が、独立して、Ｈ、フルオロ、クロロ、メチル、トリフルオロメチル、−Ｏ（ＣＨ３）、−ＣＮ、２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−５−イル、２−（トリフルオロメチル）ピリニン−５−イル、−ＮＨ（ＣＨ３）、２−メトキシエトキシ、及びシクロプロピルから選択される、請求項１１、１２、１５、１９、２２、２５、又は３０のいずれか一項記載の化合物。
【請求項３６】
各ＲＺ１が、Ｈである、請求項１２、２２、又は３０のいずれか一項記載の化合物。
【請求項３７】
Ｒ４が、Ｈである、請求項１〜３６のいずれか一項記載の化合物。
【請求項３８】
Ｒ１が、フェニル又はチオフェニルであり、Ｒ１の任意のフェニル又はチオフェニルが、場合により、独立して、ハロゲン、−ＣＮ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、及び（Ｃ１−Ｃ６）ハロアルキルから選択される１個以上の基で置換されている、請求項１〜３７のいずれか一項記載の化合物。
【請求項３９】
Ｒ１が、フェニル又はチオフェニルであり、Ｒ１の任意のフェニル又はチオフェニルが、場合により、独立して、ハロゲン及び−ＣＮから選択される１個以上の基で置換されている、請求項１〜３７のいずれか一項記載の化合物。
【請求項４０】
Ｒ１が、フェニル又はチオフェニルであり、Ｒ１の任意のフェニル又はチオフェニルが、場合により、独立して、フルオロ、クロロ、及び−ＣＮから選択される１個以上の基で置換されている、請求項１〜３７のいずれか一項記載の化合物。
【請求項４１】
Ｒ１が、４−フルオロフェニル、３−フルオロフェニル、４−シアノフェニル、２−クロロチオフェン−５−イル、３，４−ジフルオロフェニル、又は３−フルオロピリジン−５−イルである、請求項１〜３７のいずれか一項記載の化合物。
【請求項４２】
Ｒ５ａが、フェニル、６員ヘテロアリール、６員複素環、又は（Ｃ６）シクロアルキルであり、Ｒ５ａの任意のフェニル、６員ヘテロアリール、６員複素環、又は（Ｃ６）シクロアルキルが、場合により、独立して、ハロゲン、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）ハロアルキル、−ＣＮ、（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル、−Ｏ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−Ｏ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−Ｏ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−Ｏ（Ｃ１−Ｃ６）ハロアルキル、−Ｓ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−Ｓ（Ｃ１−Ｃ６）ハロアルキル、オキソ、及び場合により１個以上のハロゲンで置換されている−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ２）アルキル−Ｏ−から選択される１個以上の基で置換されており；そして、Ｒ５ｂが、フェニル、６員ヘテロアリール、又は６員複素環であり、Ｒ５ｂの任意のフェニル、６員ヘテロアリール、又は６員複素環が、場合により、独立して、ハロゲン、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）ハロアルキル、−ＣＮ、場合により１個以上のハロゲンで置換されている（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル、−Ｏ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−Ｏ（Ｃ１−Ｃ６）ハロアルキル、−ＯＨ、−Ｓ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−Ｓ（Ｃ１−Ｃ６）ハロアルキル、及びＮＲ６２から選択される１個以上の基で置換されている、請求項１〜４１のいずれか一項記載の化合物。
【請求項４３】
Ｒ５ａが、フェニル、６員ヘテロアリール、６員複素環、又は（Ｃ６）シクロアルキルであり、Ｒ５ａの任意のフェニル、６員ヘテロアリール、６員複素環、又は（Ｃ６）シクロアルキルが、場合により、独立して、（Ｃ１−Ｃ６）ハロアルキル、（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル、−Ｏ（Ｃ１−Ｃ６）ハロアルキル、及び−Ｓ（Ｃ１−Ｃ６）ハロアルキルから選択される１個以上の基で置換されており；そして、Ｒ５ｂが、フェニル、６員ヘテロアリール、又は６員複素環であり、Ｒ５ｂの任意のフェニル、６員ヘテロアリール、又は６員複素環が、独立して、（Ｃ１−Ｃ６）ハロアルキル、（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル、−Ｏ（Ｃ１−Ｃ６）ハロアルキル、及び−Ｓ（Ｃ１−Ｃ６）ハロアルキルから選択される１個以上の基で置換されている、請求項１〜４１のいずれか一項記載の化合物。
【請求項４４】
Ｒ５ａが、フェニル、ピリジニル、ピペリジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、ピラジニル、ピラゾリル、チアゾリル、シクロヘキセニル、シクロヘキサニル、又はビシクロ［２．２．２］オクタニルであり、Ｒ５ａの任意のフェニル、ピリジニル、ピペリジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、ピラジニル、ピラゾリル、チアゾリル、シクロヘキセニル、シクロヘキサニル、又はビシクロ［２．２．２］オクタニルが、場合により、独立して、ハロゲン、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）ハロアルキル、−ＣＮ、（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル、−Ｏ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−Ｏ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−Ｏ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−Ｏ（Ｃ１−Ｃ６）ハロアルキル、−Ｓ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−Ｓ（Ｃ１−Ｃ６）ハロアルキル、オキソ、及び場合により１個以上のハロゲンで置換されている−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ２）アルキル−Ｏ−から選択される１個以上の基で置換されており；そして、Ｒ５ｂが、フェニル、ピリジニル、ピペリジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、ピラジニル、６−アザスピロ［２．５］オクタン−６−イル、又は８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イルであり、Ｒ５ｂの任意のフェニル、ピリジニル、ピペリジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、ピラジニル、６−アザスピロ［２．５］オクタン−６−イル、又は８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イルが、場合により、独立して、ハロゲン、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）ハロアルキル、−ＣＮ、場合により１個以上のハロゲンで置換されている（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル、−Ｏ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−Ｏ（Ｃ１−Ｃ６）ハロアルキル、−ＯＨ、−Ｓ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−Ｓ（Ｃ１−Ｃ６）ハロアルキル、及びＮＲ６２から選択される１個以上の基で置換されている、請求項１〜４１のいずれか一項記載の化合物。
【請求項４５】
Ｒ５ａが、フェニル、ピリジニル、ピペリジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、ピラジニル、ピラゾリル、チアゾリル、シクロヘキセニル、シクロヘキサニル、又はビシクロ［２．２．２］オクタニルであり、Ｒ５ａの任意のフェニル、ピリジニル、ピペリジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、ピラジニル、ピラゾリル、チアゾリル、シクロヘキセニル、シクロヘキサニル、又はビシクロ［２．２．２］オクタニルが、場合により、独立して、−Ｆ、−ＣＨＦ２、−ＣＦ３、−ＳＣＦ３、−ＯＣＨＦ２、−ＯＣＦ３、オキソ、−Ｏ−ＣＦ２−Ｏ−、−ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３、シクロプロピル、又はスピロシクロプロピルから選択される１個以上の基で置換されており；そして、Ｒ５ｂが、フェニル、ピリジニル、ピペリジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、ピラジニル、６−アザスピロ［２．５］オクタン−６−イル、又は８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イルであり、Ｒ５ｂの任意のフェニル、ピリジニル、ピペリジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、ピラジニル、６−アザスピロ［２．５］オクタン−６−イル、又は８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イルが、場合により、独立して、−Ｆ、−ＣＨＦ２、−ＣＦ３、−ＳＣＦ３、−ＯＣＨ３、−ＯＣＨＦ２、−ＯＣＦ３、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＮＨＣＨ３、シクロプロピル、又は２，２−ジフルオロ−スピロシクロプロピルから選択される１個以上の基で置換されている、請求項１〜４１のいずれか一項記載の化合物。
【請求項４６】
Ｒ５ａ又はＲ５ｂが、フェニル、ピリジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、又はピラジニルであり、Ｒ５ａ又はＲ５ｂの任意のフェニル、ピリジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、又はピラジニルが、場合により、独立して、ハロゲン、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）ハロアルキル、−ＣＮ、（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル、−Ｏ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−Ｏ（Ｃ１−Ｃ６）ハロアルキル、−Ｓ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、及び−Ｓ（Ｃ１−Ｃ６）ハロアルキルから選択される１個以上の基で置換されている、請求項１〜４１のいずれか一項記載の化合物。
【請求項４７】
Ｒ５ａ又はＲ５ｂが、フェニル、ピリジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、又はピラジニルであり、Ｒ５ａ又はＲ５ｂの任意のフェニル、ピリジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、又はピラジニルが、場合により、独立して、（Ｃ１−Ｃ６）ハロアルキル、（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル、−Ｏ（Ｃ１−Ｃ６）ハロアルキル、及び−Ｓ（Ｃ１−Ｃ６）ハロアルキルから選択される１個以上の基で置換されている、請求項１〜４１のいずれか一項記載の化合物。
【請求項４８】
Ｒ５ａ又はＲ５ｂが、フェニル、ピリジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、又はピラジニルであり、Ｒ５ａ又はＲ５ｂの任意のフェニル、ピリジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、又はピラジニルが、場合により、独立して、−Ｆ、−ＣＨＦ２、−ＣＦ３、−ＳＣＦ３、−ＯＣＦ３、又はシクロプロピルから選択される１個以上の基で置換されている、請求項１〜４１のいずれか一項記載の化合物。
【請求項４９】
Ｒ５ａが、
【化９８９】
2016532673.tif 001046
である、請求項１〜４１のいずれか一項記載の化合物。
【請求項５０】
Ｒ５ｂが、
【化９９０】
2016532673.tif 001047
である、請求項１〜４１のいずれか一項記載の化合物。
【請求項５１】
【化９９１】
2016532673.tif 001048
2016532673.tif 001049
2016532673.tif 001050
である、請求項１記載の化合物。
【請求項５２】
【化９９２】
2016532673.tif 001051
2016532673.tif 001052
2016532673.tif 001053
2016532673.tif 001054
2016532673.tif 001055
2016532673.tif 001056
2016532673.tif 001057
2016532673.tif 001058
2016532673.tif 001059
又はその塩である、請求項１記載の化合物。
【請求項５３】
（１）  Ａ基
【化９９３】
2016532673.tif 001060
が、
【化９９４】
2016532673.tif 001061
であり、Ｂが、Ｂ２であり、そして、Ｒ５が、Ｒ５ｂであり；
（２）  Ａ基
【化９９５】
2016532673.tif 001062
が、
【化９９６】
2016532673.tif 001063
であり、Ｂが、Ｂ３であり、そして、Ｒ５が、Ｒ５ａであり；そして、
（３）  Ａ基
【化９９７】
2016532673.tif 001064
が、
【化９９８】
2016532673.tif 001065
であり、Ｂが、Ｂ５であり、そして、Ｒ５が、Ｒ５ａである、請求項２記載の化合物。
【請求項５４】
（１）  Ａ基
【化９９９】
2016532673.tif 001066
が、
【化１０００】
2016532673.tif 001067
であり、Ｂが、Ｂ２であり、そして、Ｒ５が、Ｒ５ｂであり；
（２）  Ａ基
【化１００１】
2016532673.tif 001068
が、
【化１００２】
2016532673.tif 001069
であり、Ｂが、Ｂ３であり、そして、Ｒ５が、Ｒ５ａであり；そして、
（３）  Ａ基
【化１００３】
2016532673.tif 001070
が、
【化１００４】
2016532673.tif 001071
であり、Ｂが、Ｂ５であり、そして、Ｒ５が、Ｒ５ａである、請求項２記載の化合物。
【請求項５５】
（１）  Ａ基
【化１００５】
2016532673.tif 001072
が、
【化１００６】
2016532673.tif 001073
であり、Ｂが、Ｂ２であり、そして、Ｒ５が、Ｒ５ｂであり；
（２）  Ａ基
【化１００７】
2016532673.tif 001074
が、
【化１００８】
2016532673.tif 001075
であり、Ｂが、Ｂ３であり、そして、Ｒ５が、Ｒ５ａであり；そして、
（３）  Ａ基
【化１００９】
2016532673.tif 001076
が、
【化１０１０】
2016532673.tif 001077
であり、Ｂが、Ｂ５であり、そして、Ｒ５が、Ｒ５ａである、請求項２記載の化合物。
【請求項５６】
（１）  Ａ基
【化１０１１】
2016532673.tif 001078
が、
【化１０１２】
2016532673.tif 001079
であり、Ｂが、Ｂ２であり、そして、Ｒ５が、Ｒ５ｂであり；
（２）  Ａ基
【化１０１３】
2016532673.tif 001080
が、
【化１０１４】
2016532673.tif 001081
であり、Ｂが、Ｂ３であり、そして、Ｒ５が、Ｒ５ａであり；そして、
（３）  Ａ基
【化１０１５】
2016532673.tif 001082
が、
【化１０１６】
2016532673.tif 001083
であり、Ｂが、Ｂ５であり、そして、Ｒ５が、Ｒ５ａである、請求項２記載の化合物。
【請求項５７】
（１）  Ａ基
【化１０１７】
2016532673.tif 001084
が、
【化１０１８】
2016532673.tif 001085
であり、Ｂが、Ｂ２であり、そして、Ｒ５が、Ｒ５ｂであり；
（２）  Ａ基
【化１０１９】
2016532673.tif 001086
が、
【化１０２０】
2016532673.tif 001087
であり、Ｂが、Ｂ３であり、そして、Ｒ５が、Ｒ５ａであり；そして、
（３）  Ａ基
【化１０２１】
2016532673.tif 001088
が、
【化１０２２】
2016532673.tif 001089
であり、Ｂが、Ｂ５であり、そして、Ｒ５が、Ｒ５ａである、請求項２記載の化合物。
【請求項５８】
（１）  Ａ基
【化１０２３】
2016532673.tif 001090
が、
【化１０２４】
2016532673.tif 001091
であり、Ｂは、Ｂ２であり、そして、Ｒ５が、Ｒ５ｂであり；
（２）  Ａ基
【化１０２５】
2016532673.tif 001092
が、
【化１０２６】
2016532673.tif 001093
であり、Ｂが、Ｂ３であり、そして、Ｒ５が、Ｒ５ａであり；そして、
（３）  Ａ基
【化１０２７】
2016532673.tif 001094
が、
【化１０２８】
2016532673.tif 001095
であり、Ｂが、Ｂ５であり、そして、Ｒ５が、Ｒ５ａである、請求項２記載の化合物。
【請求項５９】
（１）  Ａ基
【化１０２９】
2016532673.tif 001096
が、
【化１０３０】
2016532673.tif 001097
であり、Ｂが、Ｂ２であり、そして、Ｒ５が、Ｒ５ｂであり；
（２）  Ａ基
【化１０３１】
2016532673.tif 001098
が、
【化１０３２】
2016532673.tif 001099
であり、Ｂが、Ｂ３であり、そして、Ｒ５が、Ｒ５ａであり；そして、
（３）  Ａ基
【化１０３３】
2016532673.tif 001100
が、
【化１０３４】
2016532673.tif 001101
であり、Ｂが、Ｂ５であり、そして、Ｒ５が、Ｒ５ａである、請求項１記載の化合物。
【請求項６０】
（１）  Ａ基
【化１０３５】
2016532673.tif 001102
が、
【化１０３６】
2016532673.tif 001103
であり、Ｂが、Ｂ２であり、そして、Ｒ５が、Ｒ５ｂであり；
（２）  Ａ基
【化１０３７】
2016532673.tif 001104
が、
【化１０３８】
2016532673.tif 001105
であり、Ｂが、Ｂ３であり、そして、Ｒ５が、Ｒ５ａであり；そして、
（３）  Ａ基
【化１０３９】
2016532673.tif 001106
が、
【化１０４０】
2016532673.tif 001107
であり、Ｂが、Ｂ５であり、そして、Ｒ５が、Ｒ５ａである、請求項２記載の化合物。
【請求項６１】
（１）  Ａ基
【化１０４１】
2016532673.tif 001108
が、
【化１０４２】
2016532673.tif 001109
であり、Ｂが、Ｂ２であり、そして、Ｒ５が、Ｒ５ｂであり；
（２）  Ａ基
【化１０４３】
2016532673.tif 001110
が、
【化１０４４】
2016532673.tif 001111
であり、Ｂが、Ｂ３であり、そして、Ｒ５が、Ｒ５ａであり；そして、
（３）  Ａ基
【化１０４５】
2016532673.tif 001112
が、
【化１０４６】
2016532673.tif 001113
であり、Ｂが、Ｂ５であり、そして、Ｒ５が、Ｒ５ａである、請求項２記載の化合物。
【請求項６２】
Ｂ２が、ピリジニルであり、Ｂ２の任意のピリジニルが、場合により、独立して、ハロゲン、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−Ｏ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−Ｏ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−Ｏ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル、（Ｃ１−Ｃ６）ハロアルキル、−ＣＮ、及び６員ヘテロアリールから選択される１個以上の基で置換されており、任意の６員ヘテロアリールが、場合により、１個以上の（Ｃ１−Ｃ６）アルキル又は（Ｃ１−Ｃ６）ハロアルキルで置換されており；
Ｂ３が、ピリミジニルであり、Ｂ３の任意のピリミジニルが、場合により、独立して、ハロゲン、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−Ｏ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル、−ＣＮ、及びＮＲ６２から選択される１個以上の基で置換されており；
Ｂ５が、場合により、独立して、−ＣＮ、ハロゲン、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）ハロアルキル、−Ｏ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、及びＯ（Ｃ１−Ｃ６）ハロアルキルから選択される１個以上の基で置換されており；
Ｒ５ａが、フェニル、ピリジニル、ピペリジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、ピラジニル、ピラゾリル、チアゾリル、シクロヘキセニル、シクロヘキサニル、又はビシクロ［２．２．２］オクタニルであり、Ｒ５ａの任意のフェニル、ピリジニル、ピペリジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、ピラジニル、ピラゾリル、チアゾリル、シクロヘキセニル、シクロヘキサニル、又はビシクロ［２．２．２］オクタニルが、場合により、独立して、ハロゲン、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）ハロアルキル、−ＣＮ、（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル、−Ｏ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−Ｏ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−Ｏ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−Ｏ（Ｃ１−Ｃ６）ハロアルキル、−Ｓ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−Ｓ（Ｃ１−Ｃ６）ハロアルキル、オキソ、及び場合により１個以上のハロゲンで置換されている−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ２）アルキル−Ｏ−から選択される１個以上の基で置換されており；
Ｒ５ｂが、フェニル、ピリジニル、ピペリジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、ピラジニル、６−アザスピロ［２．５］オクタン−６−イル、又は８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イルであり、Ｒ５ｂの任意のフェニル、ピリジニル、ピペリジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、ピラジニル、６−アザスピロ［２．５］オクタン−６−イル、又は８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イルが、場合により、独立して、ハロゲン、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）ハロアルキル、−ＣＮ、場合により１個以上のハロゲンで置換されている（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル、−Ｏ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−Ｏ（Ｃ１−Ｃ６）ハロアルキル、−ＯＨ、−Ｓ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−Ｓ（Ｃ１−Ｃ６）ハロアルキル、及びＮＲ６２から選択される１個以上の基で置換されており；
Ｒ１が、フェニル又はチオフェニルであり、Ｒ１の任意のフェニル又はチオフェニルが、場合により、独立して、フルオロ、クロロ、及び−ＣＮから選択される１個以上の基で置換されており；
Ｒ４が、Ｈである、請求項５３〜６１のいずれか一項記載の化合物。
【請求項６３】
Ｒ５ａが、
【化１０４７】
2016532673.tif 001114
である、請求項５３〜６２のいずれか一項記載の化合物。
【請求項６４】
Ｒ５ｂが、
【化１０４８】
2016532673.tif 001115
である、請求項５３〜６２のいずれか一項記載の化合物。
【請求項６５】
Ａ基
【化１０４９】
2016532673.tif 001116
が、
【化１０５０】
2016532673.tif 001117
であり、Ｂが、Ｂ３であり、そして、Ｒ５が、Ｒ５ａである、請求項１記載の化合物。
【請求項６６】
Ｂ３が、ピリミジニルであり、Ｂ３の任意のピリミジニルが、場合により、独立して、ハロゲン、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−Ｏ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル、−ＣＮ、及びＮＲ６２から選択される１個以上の基で置換されており；そして、
Ｒ５ａが、フェニル、ピリジニル、ピペリジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、ピラジニル、ピラゾリル、チアゾリル、シクロヘキセニル、シクロヘキサニル、又はビシクロ［２．２．２］オクタニルであり、Ｒ５ａの任意のフェニル、ピリジニル、ピペリジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、ピラジニル、ピラゾリル、チアゾリル、シクロヘキセニル、シクロヘキサニル、又はビシクロ［２．２．２］オクタニルが、場合により、独立して、ハロゲン、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）ハロアルキル、−ＣＮ、（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル、−Ｏ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−Ｏ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−Ｏ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−Ｏ（Ｃ１−Ｃ６）ハロアルキル、−Ｓ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−Ｓ（Ｃ１−Ｃ６）ハロアルキル、オキソ、及び場合により１個以上のハロゲンで置換されている−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ２）アルキル−Ｏ−から選択される１個以上の基で置換されている、請求項６５記載の化合物。
【請求項６７】
Ｒ５ａが、
【化１０５１】
2016532673.tif 001118
である、請求項６６記載の化合物。
【請求項６８】
請求項１〜６７のいずれか一項記載の式IIで表される化合物又はその薬学的に許容し得る塩と、薬学的に許容し得る担体、希釈剤、又は賦形剤とを含む、医薬組成物。
【請求項６９】
医学療法において使用するための、請求項１〜６７のいずれか一項記載の式IIで表される化合物又はその薬学的に許容し得る塩。
【請求項７０】
呼吸器疾患を治療又は予防するための、請求項１〜６７のいずれか一項記載の式IIで表される化合物又はその薬学的に許容し得る塩。
【請求項７１】
呼吸器疾患を治療又は予防するための医薬を調製するための、請求項１〜６７のいずれか一項記載の式IIで表される化合物又はその薬学的に許容し得る塩の使用。
【請求項７２】
請求項１〜６７のいずれか一項記載の式IIで表される化合物又はその薬学的に許容し得る塩を哺乳類に投与することを含む、哺乳類における呼吸器疾患を処置する方法。
【請求項７３】
ＴＲＰＡ１活性を調節するための、請求項１〜６７のいずれか一項記載の式IIで表される化合物又はその薬学的に許容し得る塩。
【請求項７４】
ＴＲＰＡ１活性によって媒介される疾患又は病態を治療又は予防するための、請求項１〜６７のいずれか一項記載の式IIで表される化合物又はその薬学的に許容し得る塩。
【請求項７５】
疾患又は病態が、疼痛、そう痒、炎症性疾患、内耳障害、発熱若しくは体温調節の別の障害、気管気管支若しくは横隔膜の機能不全、消化器若しくは尿路の障害、慢性閉塞性肺疾患、失禁、又はＣＮＳへの血流低下若しくはＣＮＳの低酸素状態に関連する障害である、請求項７４記載の化合物。
【請求項７６】
疾患又は病態が、疼痛、関節炎、そう痒、咳嗽、喘息、炎症性腸疾患、又は内耳障害である、請求項７４記載の化合物。
【請求項７７】
ＴＲＰＡ１活性によって媒介される疾患又は病態を治療又は予防するための医薬を調製するための、請求項１〜６７のいずれか一項記載の式IIで表される化合物又はその薬学的に許容し得る塩の使用。
【請求項７８】
疾患又は病態が、疼痛、そう痒、炎症性疾患、内耳障害、発熱若しくは体温調節の別の障害、気管気管支若しくは横隔膜の機能不全、消化器若しくは尿路の障害、慢性閉塞性肺疾患、失禁、又はＣＮＳへの血流低下若しくはＣＮＳの低酸素状態に関連する障害である、請求項７７記載の使用。
【請求項７９】
疾患又は病態が、疼痛、関節炎、そう痒、咳嗽、喘息、炎症性腸疾患、又は内耳障害である、請求項７７記載の使用。
【請求項８０】
ＴＲＰＡ１を請求項１〜６７のいずれか一項記載の式IIで表される化合物又はその塩と接触させることを含む、ＴＲＰＡ１活性を調節する方法。
【請求項８１】
請求項１〜６７のいずれか一項記載の式IIで表される化合物又はその薬学的に許容し得る塩を哺乳類に投与することを含む、哺乳類におけるＴＲＰＡ１活性によって媒介される疾患又は病態を処置する方法。
【請求項８２】
疾患又は病態が、疼痛、そう痒、炎症性疾患、内耳障害、発熱若しくは体温調節の別の障害、気管気管支若しくは横隔膜の機能不全、消化器若しくは尿路の障害、慢性閉塞性肺疾患、失禁、又はＣＮＳへの血流低下若しくはＣＮＳの低酸素状態に関連する障害である、請求項８１記載の方法。
【請求項８３】
疾患又は病態が、疼痛、関節炎、そう痒、咳嗽、喘息、炎症性腸疾患、又は内耳障害である、請求項８１記載の方法。
【請求項８４】
式IIで表される化合物の塩が、式IIで表される化合物の薬学的に許容し得る塩である、請求項１記載の化合物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願の相互参照
本願は、２０１３年１０月１１日出願の米国仮出願第６１／８９０，１２７号及び２０１４年９月１２日出願の国際出願第ＰＣＴ／ＣＮ２０１４／０８６３８０号の利益及びこれらに対する優先権を主張し、これらは両方とも参照によりその全文が本明細書に組み入れられる。
【０００２】
技術分野
本発明は、置換スルホンアミド化合物、その製造、それを含有する医薬組成物、及び一過性受容器電位（ＴＲＰ）チャネルアンタゴニストとしてのその使用に関する。
【０００３】
背景技術
ＴＲＰチャネルは、様々なヒト（及び他の動物）の細胞型の原形質膜にみられるイオンチャネルの分類である。配列相同性及び機能に基づいて多数のファミリー又はグループに分けられる、少なくとも２８の公知のヒトＴＲＰチャネルが存在する。ＴＲＰＡ１は、ナトリウム、カリウム、及びカルシウムの流入を介して膜電位を調節する非選択的カチオン伝導チャネルである。ＴＲＰＡ１は、ヒトの後根神経節ニューロン及び末梢感覚神経において高度に発現することが示されている。ヒトでは、ＴＲＰＡ１は、アクロレイン、イソチオシアン酸アリル、オゾン等の多数の反応性化合物、並びにニコチン及びメントール等の非反応性化合物によって活性化されるので、「化学センサ」として作用すると考えられる。
【０００４】
公知のＴＲＰＡ１アゴニストの多くは、ヒト及び他の動物において疼痛、刺激、及び神経性炎症を引き起こす刺激物質である。したがって、ＴＲＰＡ１チャネル活性化剤の生物学的効果をブロックするＴＲＰＡ１アンタゴニスト又は剤は、喘息及びその増悪、慢性咳嗽、並びに関連する疾病等の疾患の処置において有用であるとともに、急性及び慢性の疼痛の処置にも有用であると予測される。近年、組織損傷及び酸化的ストレスの生成物、例えば、４−ヒドロキシノネナール及び関連化合物も、ＴＲＰＡ１チャネルを活性化することが示された。この知見は、組織損傷、酸化的ストレス、及び気管支平滑筋収縮に関連する疾患、例えば、喘息、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、職業性喘息、及びウイルス誘導性肺炎症の処置における低分子ＴＲＰＡ１アンタゴニストの有用性についての更なる理論的根拠を与える。更に、近年、複数の知見によりＴＲＰＡ１チャネルの活性化が疼痛知覚の増大と関連付けられ（Kosugi et al., J.Neurosci 27, (2007) 4443-4451; Kremayer et al., Neuron 66 (2010) 671-680; Wei et al., Pain 152 (2011) 582-591); Wei et al., Neurosci Lett  479 (2010) 253-256)）、これは、疼痛性障害の処置における低分子ＴＲＰＡ１阻害剤の有用性についての更なる理論的根拠を与える、
【０００５】
発明の概要
本発明は、式Ｉ：
【化１】
2016532673.tif 000003
（式中、
（１）  Ａは、
【化２】
2016532673.tif 000004
であり、Ｂは、Ｂ１であり、そして、Ｒ５は、Ｒ５ａであるか；又は
（２）  Ａは、
【化３】
2016532673.tif 000005
であり、Ｂは、Ｂ２であり、そして、Ｒ５は、Ｒ５ｂであるか；又は
（３）  Ａは、
【化４】
2016532673.tif 000006
であり、Ｂは、Ｂ３であり、そして、Ｒ５は、Ｒ５ａであるか；又は
（４）  Ａは、
【化５】
2016532673.tif 000007
であり、Ｂは、Ｂ４であり、そして、Ｒ５は、Ｒ５ａであるか；又は
（５）  Ａは、
【化６】
2016532673.tif 000008
であり、Ｂは、Ｂ１であり、そして、Ｒ５は、Ｒ５ａであり；
Ｂは、Ｂ１、Ｂ２、Ｂ３、又はＢ４であり；
Ｂ１は、環内に２個若しくは３個の窒素原子を含む５員ヘテロアリールであるか又は６員ヘテロアリールであり、Ｂ１の任意の５員ヘテロアリール又は６員ヘテロアリールは、場合により、独立して、ハロゲン、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−Ｏ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、及び（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキルから選択される１個以上の基で置換されており；
Ｂ２は、ピリジニルであり、Ｂ２の任意のピリジニルは、場合により、独立して、ハロゲン、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−Ｏ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、及び（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキルから選択される１個以上の基で置換されており；
Ｂ３は、環内に２個若しくは３個の窒素原子を含む５員ヘテロアリール又は環内に２個の窒素原子を含む６員ヘテロアリールであり、Ｂ３の任意の５員ヘテロアリール又は６員ヘテロアリールは、場合により、独立して、ハロゲン、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−Ｏ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、及び（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキルから選択される１個以上の基で置換されており、そして、Ｂ３が、ピリミジニルの４位及び６位において式Ｉの残部に結合しているピリミジニルである場合、Ｒ５ａは、ピロリジニルでも置換ピロリジニルでもなく；
Ｂ４は、５員ヘテロアリール又は６員ヘテロアリールであり、Ｂ４の任意の５員ヘテロアリール又は６員ヘテロアリールは、場合により、独立して、ハロゲン、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−Ｏ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、及び（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキルから選択される１個以上の基で置換されており；
Ｒ１は、フェニル、５員ヘテロアリール、又は６員ヘテロアリールであり、Ｒ１の任意のフェニル、５員ヘテロアリール、又は６員ヘテロアリールは、場合により、独立して、ハロゲン、−ＣＮ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、及び（Ｃ１−Ｃ６）ハロアルキルから選択される１個以上の基で置換されており；
Ｒ２は、ハロゲン、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、又はＣＮであり、Ｒ２の任意の（Ｃ１−Ｃ６）アルキルは、場合により、独立して、ハロゲン、−ＯＨ、及び−Ｏ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルから選択される１個以上の基で置換されており；
各Ｒ３ａは、独立して、Ｈ、ハロゲン、及び（Ｃ１−Ｃ６）アルキルから選択され；
１個のＲ３ｂ基は、ハロゲン又は（Ｃ１−Ｃ６）アルキルであり、そして、残りのＲ３ｂ基は、独立して、Ｈ及び（Ｃ１−Ｃ６）アルキルから選択され；
１個のＲ３ｂ’基は、ハロゲン又は（Ｃ１−Ｃ６）アルキルであり、そして、残りのＲ３ｂ’基は、独立して、Ｈ及び（Ｃ１−Ｃ６）アルキルから選択され；
異なる隣接していない炭素原子に結合している２個のＲ３ｃ基は、一緒になって（Ｃ２−Ｃ４）アルキルリンカーを形成し、該（Ｃ２−Ｃ４）アルキルリンカーは、場合により、独立して、ハロゲン及び（Ｃ１−Ｃ６）アルキルから選択される１個以上の基で置換されており、そして、残りのＲ３ｃ基は、独立して、Ｈ、ハロゲン、及び（Ｃ１−Ｃ６）アルキルから選択され；
１個のＲ３ｄ基は、ハロゲン、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、又はＣＮであり、そして、残りのＲ３ｄ基は、独立して、Ｈ、ハロゲン、及び（Ｃ１−Ｃ６）アルキルから選択され、Ｒ３ｄの任意の（Ｃ１−Ｃ６）アルキルは、場合により、独立して、ハロゲン、−ＯＨ、及び−Ｏ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルから選択される１個以上の基で置換されており；
Ｒ４は、Ｈ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、又は（Ｃ１−Ｃ６）ハロアルキルであり；
Ｒ５は、Ｒ５ａ又はＲ５ｂであり；
Ｒ５ａは、フェニル、５員ヘテロアリール、６員ヘテロアリール、４、５、６、若しくは７員の複素環、又は（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキルであり、Ｒ５ａの任意のフェニル、５員ヘテロアリール、６員ヘテロアリール、４、５、６、若しくは７員の複素環、又は（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキルは、場合により、独立して、ハロゲン、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）ハロアルキル、−ＣＮ、（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル、−Ｏ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−Ｏ（Ｃ１−Ｃ６）ハロアルキル、−Ｓ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、及び−Ｓ（Ｃ１−Ｃ６）ハロアルキルから選択される１個以上の基で置換されており；そして、
Ｒ５ｂは、フェニル、５員ヘテロアリール、６員ヘテロアリール、又は４、５、６、若しくは７員の複素環であり、Ｒ５ｂの任意のフェニル、５員ヘテロアリール、６員ヘテロアリール、又は４、６、若しくは７員の複素環は、場合により、独立して、ハロゲン、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）ハロアルキル、−ＣＮ、（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル、−Ｏ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−Ｏ（Ｃ１−Ｃ６）ハロアルキル、−Ｓ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、及び−Ｓ（Ｃ１−Ｃ６）ハロアルキルから選択される１個以上の基で置換されており、そして、Ｒ５ｂの任意の５員複素環は、独立して、ハロゲン、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）ハロアルキル、−ＣＮ、（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル、−Ｏ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−Ｏ（Ｃ１−Ｃ６）ハロアルキル、−Ｓ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、及び−Ｓ（Ｃ１−Ｃ６）ハロアルキルから選択される１個以上の基で置換されている）
で表される化合物である本発明の化合物又はその薬学的に許容し得る塩を提供する。
【０００６】
また、本発明は、式II：
【化７】
2016532673.tif 000009
（式中、
（１）  Ａは、
【化８】
2016532673.tif 000010
であり、Ｂは、Ｂ１であり、そして、Ｒ５は、Ｒ５ａであるか；又は
（２）  Ａは、
【化９】
2016532673.tif 000011
であり、Ｂは、Ｂ２であり、そして、Ｒ５は、Ｒ５ｂであるか；又は
（３）  Ａは、
【化１０】
2016532673.tif 000012
であり、Ｂは、Ｂ３であり、そして、Ｒ５は、Ｒ５ａであるか；又は
（４）  Ａは、
【化１１】
2016532673.tif 000013
であり、Ｂは、Ｂ４であり、そして、Ｒ５は、Ｒ５ａであるか；又は
（５）  Ａは、
【化１２】
2016532673.tif 000014
であり、Ｂは、Ｂ１であり、そして、Ｒ５は、Ｒ５ａであるか；又は
（６）  Ａは、
【化１３】
2016532673.tif 000015
であり、Ｂは、Ｂ５であり、そして、Ｒ５は、Ｒ５ａであるか；又は
（７）  Ａは、
【化１４】
2016532673.tif 000016
であり、Ｂは、Ｂ３であり、そして、Ｒ５は、Ｒ５ａであり；
Ｂは、Ｂ１、Ｂ２、Ｂ３、Ｂ４、又はＢ５であり；
Ｂ１は、環内に２個若しくは３個の窒素原子を含む５員ヘテロアリールであるか又は６員ヘテロアリールであり、Ｂ１の任意の５員ヘテロアリール又は６員ヘテロアリールは、場合により、独立して、ハロゲン、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−Ｏ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、及び（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキルから選択される１個以上の基で置換されており；
Ｂ２は、ピリジニルであり、Ｂ２の任意のピリジニルは、場合により、独立して、ハロゲン、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−Ｏ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−Ｏ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−Ｏ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル、（Ｃ１−Ｃ６）ハロアルキル、−ＣＮ、及び６員ヘテロアリールから選択される１個以上の基で置換されており、任意の６員ヘテロアリールは、場合により、１個以上の（Ｃ１−Ｃ６）アルキル又は（Ｃ１−Ｃ６）ハロアルキルで置換されており；
Ｂ３は、環内に２個若しくは３個の窒素原子を含む５員ヘテロアリール又は環内に２個の窒素原子を含む６員ヘテロアリールであり、Ｂ３の任意の５員ヘテロアリール又は６員ヘテロアリールは、場合により、独立して、ハロゲン、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−Ｏ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル、−ＣＮ、及びＮＲ６２から選択される１個以上の基で置換されており、そして、Ｂ３が、ピリミジニルの４位及び６位において式IIの残部に結合しているピリミジニルである場合、Ｒ５ａは、ピロリジニルでも置換ピロリジニルでもなく；
Ｂ４は、５員ヘテロアリール、６員ヘテロアリール、又はフェニルであり、Ｂ４の任意の５員ヘテロアリール、６員ヘテロアリール、又はフェニルは、場合により、独立して、ハロゲン、−ＣＮ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−Ｏ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、及び（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキルから選択される１個以上の基で置換されており；
Ｂ５は、場合により、独立して、−ＣＮ、ハロゲン、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）ハロアルキル、−Ｏ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、及び−Ｏ（Ｃ１−Ｃ６）ハロアルキルから選択される１個以上の基で置換されているフェニルであり；
Ｒ１は、フェニル、５員ヘテロアリール、又は６員ヘテロアリールであり、Ｒ１の任意のフェニル、５員ヘテロアリール、又は６員ヘテロアリールは、場合により、独立して、ハロゲン、−ＣＮ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、及び（Ｃ１−Ｃ６）ハロアルキルから選択される１個以上の基で置換されており；
Ｒ２は、ハロゲン、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、又はＣＮであり、Ｒ２の任意の（Ｃ１−Ｃ６）アルキルは、場合により、独立して、ハロゲン、−ＯＨ、及び−Ｏ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルから選択される１個以上の基で置換されており；
各Ｒ３ａは、独立して、Ｈ、ハロゲン、及び（Ｃ１−Ｃ６）アルキルから選択され；
１個のＲ３ｂ基は、ハロゲン、−ＣＮ、又は（Ｃ１−Ｃ６）アルキルであり、そして、残りのＲ３ｂ基は、独立して、Ｈ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、及び（Ｃ１−Ｃ６）ハロアルキルから選択され；
１個のＲ３ｂ’基は、ハロゲン、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−ＣＮ、又は（Ｃ１−Ｃ６）ハロアルキルであり、そして、残りのＲ３ｂ’基は、独立して、Ｈ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、及び（Ｃ１−Ｃ６）ハロアルキルから選択され；
異なる隣接していない炭素原子又は隣接している炭素原子に結合している２個のＲ３ｃ基は、一緒になって（Ｃ１−Ｃ４）アルキルリンカー又は（Ｃ１−Ｃ２）アルキル−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ２）アルキルリンカーを形成し、該（Ｃ１−Ｃ４）アルキルリンカー又は（Ｃ１−Ｃ２）アルキル−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ２）アルキルリンカーは、場合により、独立して、ハロゲン及び（Ｃ１−Ｃ６）アルキルから選択される１個以上の基で置換されており、そして、残りのＲ３ｃ基は、独立して、Ｈ、ハロゲン、及び（Ｃ１−Ｃ６）アルキルから選択され；
各Ｒ３ｄ基は、独立して、Ｈ、ハロゲン、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、及び−ＣＮから選択され、Ｒ３ｄの任意の（Ｃ１−Ｃ６）アルキルは、場合により、独立して、ハロゲン、−ＯＨ、及び−Ｏ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルから選択される１個以上の基で置換されており；
１個のＲ３ｅ基は、ハロゲン、−ＣＮ、又は（Ｃ１−Ｃ６）アルキルであり、そして、残りのＲ３ｅ基は、独立して、Ｈ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、及び（Ｃ１−Ｃ６）ハロアルキルから選択され；
同じ炭素原子に結合している２個のＲ３ｆ基は、一緒になって（Ｃ２−Ｃ４）アルキルリンカーを形成し、該（Ｃ２−Ｃ４）アルキルリンカーは、場合により、独立して、ハロゲン及び（Ｃ１−Ｃ６）アルキルから選択される１個以上の基で置換されており、そして、残りのＲ３ｆ基は、独立して、Ｈ、ハロゲン、及び（Ｃ１−Ｃ６）アルキルから選択され；
Ｒ４は、Ｈ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、又は（Ｃ１−Ｃ６）ハロアルキルであり；
Ｒ５は、Ｒ５ａ又はＲ５ｂであり；
Ｒ５ａは、フェニル、５員ヘテロアリール、６員ヘテロアリール、４、５、６、若しくは７員の複素環、又は（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキルであり、Ｒ５ａの任意のフェニル、５員ヘテロアリール、６員ヘテロアリール、４、５、６、若しくは７員の複素環、又は（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキルは、場合により、独立して、ハロゲン、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）ハロアルキル、−ＣＮ、（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル、−Ｏ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−Ｏ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−Ｏ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−Ｏ（Ｃ１−Ｃ６）ハロアルキル、−Ｓ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−Ｓ（Ｃ１−Ｃ６）ハロアルキル、オキソ、及び場合により１個以上のハロゲンで置換されている−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ２）アルキル−Ｏ−から選択される１個以上の基で置換されており、該−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ２）アルキル−Ｏ−基は、Ｒ５ａの任意のフェニル、５員ヘテロアリール、６員ヘテロアリール、４、５、６、若しくは７員の複素環、又は（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキルの２個の隣接する炭素原子に結合しており；
Ｒ５ｂは、フェニル、５員ヘテロアリール、６員ヘテロアリール、又は４、５、６、７、若しくは８員の複素環であり、Ｒ５ｂの任意のフェニル、５員ヘテロアリール、６員ヘテロアリール、又は４、６、７、若しくは８員の複素環は、場合により、独立して、ハロゲン、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）ハロアルキル、−ＣＮ、場合により１個以上のハロゲンで置換されている（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル、−Ｏ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−Ｏ（Ｃ１−Ｃ６）ハロアルキル、−ＯＨ、−Ｓ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−Ｓ（Ｃ１−Ｃ６）ハロアルキル、及びＮＲ６２から選択される１個以上の基で置換されており、そして、Ｒ５ｂの任意の５員複素環は、独立して、ハロゲン、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）ハロアルキル、−ＣＮ、（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル、−Ｏ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−Ｏ（Ｃ１−Ｃ６）ハロアルキル、−Ｓ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、及び−Ｓ（Ｃ１−Ｃ６）ハロアルキルから選択される１個以上の基で置換されており；
各Ｒ６は、独立して、Ｈ又は（Ｃ１−Ｃ６）アルキルである）
で表される化合物である本発明の化合物又はその塩若しくは薬学的に許容し得る塩を提供する。
【０００７】
また、本発明は、本発明の化合物と薬学的に許容し得る担体とを含む医薬組成物を提供する。
【０００８】
また、本発明は、医学療法において使用するための、本発明の化合物又はその薬学的に許容し得る塩を提供する。
【０００９】
また、本発明は、呼吸器疾患を治療又は予防するための、本発明の化合物又はその薬学的に許容し得る塩を提供する。
【００１０】
本発明は、呼吸器疾患を治療又は予防するための医薬を調製するための、本発明の化合物又はその薬学的に許容し得る塩の使用を提供する。
【００１１】
また、本発明は、本発明の化合物又はその薬学的に許容し得る塩を哺乳類に投与することを含む、哺乳類（例えば、ヒト）における呼吸器疾患を処置する方法を提供する。
【００１２】
また、本発明は、ＴＲＰＡ１活性を調節するための、本発明の化合物又はその薬学的に許容し得る塩を提供する。
【００１３】
別の実施態様では、本発明は、ＴＲＰＡ１を本発明の化合物又はその塩と接触させることを含む、ＴＲＰＡ１活性を調節する方法を提供する。
【００１４】
別の実施態様では、本発明は、ＴＲＰＡ１活性によって媒介される疾患又は病態を治療又は予防するための、本発明の化合物又はその薬学的に許容し得る塩を提供する。この実施態様の態様内において、該疾患又は病態は、疼痛、そう痒、炎症性疾患、内耳障害、発熱若しくは体温調節の別の障害、気管気管支若しくは横隔膜の機能不全、消化器若しくは尿路の障害、慢性閉塞性肺疾患、失禁、又はＣＮＳへの血流低下若しくはＣＮＳの低酸素状態に関連する障害である。この実施態様の特定の態様内において、該疾患又は病態は、疼痛、関節炎、そう痒、咳嗽、喘息、炎症性腸疾患、又は内耳障害である。
【００１５】
別の実施態様では、本発明は、ＴＲＰＡ１活性によって媒介される疾患又は病態を治療又は予防するための医薬を調製するための、本発明の化合物又はその薬学的に許容し得る塩の使用を提供する。この実施態様の態様内において、該疾患又は病態は、疼痛、そう痒、炎症性疾患、内耳障害、発熱若しくは体温調節の別の障害、気管気管支若しくは横隔膜の機能不全、消化器若しくは尿路の障害、慢性閉塞性肺疾患、失禁、又はＣＮＳへの血流低下若しくはＣＮＳの低酸素状態に関連する障害である。この実施態様の態様内において、該疾患又は病態は、疼痛、関節炎、そう痒、咳嗽、喘息、炎症性腸疾患、又は内耳障害である。
【００１６】
別の実施態様では、本発明は、本発明の化合物又はその薬学的に許容し得る塩を哺乳類に投与することを含む、哺乳類（例えば、ヒト）におけるＴＲＰＡ１活性によって媒介される疾患又は病態を処置する方法を提供する。この実施態様の特定の態様内において、該疾患又は病態は、疼痛、そう痒、炎症性疾患、内耳障害、発熱若しくは体温調節の別の障害、気管気管支若しくは横隔膜の機能不全、消化器若しくは尿路の障害、慢性閉塞性肺疾患、失禁、又はＣＮＳへの血流低下若しくはＣＮＳの低酸素状態に関連する障害である。この実施態様の特定の態様内において、該疾患又は病態は、疼痛、関節炎、そう痒、咳嗽、喘息、炎症性腸疾患、又は内耳障害である。
【００１７】
また、本発明は、式Ｉ若しくは式IIで表される化合物又はこれらの塩を提供する。
【００１８】
また、本発明は、式Ｉ若しくは式IIで表される化合物又はこれらの薬学的に許容し得る塩を提供する。
【００１９】
また、本発明は、式Ｉ若しくは式IIで表される化合物又はこれらの塩を調製するのに有用な、本明細書に開示する方法及び中間体を提供する。
【００２０】
また、本発明は、本明細書に記載する発明を提供する。
【００２１】
発明を実施するための形態
定義
特に指示しない限り、明細書及び特許請求の範囲で用いられる以下の特定の用語及び成句は、以下の通り定義される：
【００２２】
用語「部分」とは、１個以上の化学結合によって別の原子又は分子に結合して分子の一部を形成している原子又は化学的に結合している原子の群を指す。例えば、式Ｉ又はIIの可変部Ｒ１〜Ｒ５は、共有結合によって式Ｉ又はIIのコア構造に結合している部分を指す。
【００２３】
１個以上の水素原子を有する特定の部分に関して、用語「置換されている」とは、その部分の水素原子のうちの少なくとも１個が別の置換基又は部分によって置き換えられているという事実を指す。例えば、用語「ハロゲンによって置換されている低級アルキル」とは、（以下に定義する）低級アルキルの１個以上の水素原子が１個以上のハロゲン原子によって置き換えられている（例えば、トリフルオロメチル、ジフルオロメチル、フルオロメチル、クロロメチル等）という事実を指す。
【００２４】
用語「アルキル」は、１〜２０個の炭素原子を有する脂肪族の直鎖又は分枝状の飽和炭化水素部分を指す。特定の実施態様では、アルキルは、１〜１０個の炭素原子を有する。特定の実施態様では、アルキルは、１〜６個の炭素原子を有する。
【００２５】
用語「アルコキシ」は、式−Ｏ−Ｒ’（式中、Ｒ’は、アルキル基である）で表される基を意味する。アルコキシ部分の例は、メトキシ、エトキシ、イソプロポキシ、及びtert−ブトキシを含む。
【００２６】
「アリール」とは、６〜１６個の炭素環原子の単環式、二環式、又は三環式の芳香環を有する環状芳香族炭化水素部分を意味する。アリール基は、場合により、本明細書に定義する通り置換されていてよい。アリール部分の例は、フェニル、ナフチル、フェナントリル、フルオレニル、インデニル、ペンタレニル、アズレニル等を含むが、これらに限定されない。また、用語「アリール」は、環状芳香族炭化水素部分の少なくとも１個の環が芳香族であり、それぞれが場合により置換されている限り、環状芳香族炭化水素部分の部分水素添加誘導体も含む。１つの実施態様では、アリールは、６〜１４個の炭素環原子を有する（すなわち、（Ｃ６−Ｃ１４）アリール）。別の実施態様では、アリールは、６〜１０個の炭素環原子を有する（すなわち、（Ｃ６−Ｃ１０）アリール）。
【００２７】
用語「ヘテロアリール」とは、Ｎ、Ｏ、及びＳから選択される１、２、３、又は４個のヘテロ原子を含み、残りの環原子が炭素である、５〜１２個の環原子の芳香族複素環式単環式又は二環式の環系を意味する。ヘテロアリール部分の例は、ピロリル、フラニル、チエニル、イミダゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、トリアゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、テトラゾリル、ピリジニル、ピラジニル、ピラゾリル、ピリダジニル、ピリミジニル、トリアジニル、イソオキサゾリル、ベンゾフラニル、イソチアゾリル、ベンゾチエニル、インドリル、イソインドリル、イソベンゾフラニル、ベンズイミダゾリル、ベンズオキサゾリル、ベンゾイソオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾイソチアゾリル、ベンゾオキサジアゾリル、ベンゾチアジアゾリル、ベンゾトリアゾリル、プリニル、キノリニル、イソキノリニル、キナゾリニル、又はキノキサリニルを含む。
【００２８】
用語「ハロ」、「ハロゲン」、及び「ハロゲン化物」は、互換的に用いてよく、置換基フルオロ、クロロ、ブロモ、又はヨードを指す。
【００２９】
用語「ハロアルキル」は、アルキル基の水素原子のうちの１個以上が同じ又は異なるハロゲン原子、特にフルオロ原子によって置換されているアルキル基を意味する。ハロアルキルの例は、モノフルオロ−、ジフルオロ−、又はトリフルオロ−メチル、−エチル、又は−プロピル、例えば、３，３，３−トリフルオロプロピル、２−フルオロエチル、２，２，２−トリフルオロエチル、フルオロメチル、又はトリフルオロメチルを含む。
【００３０】
「シクロアルキル」とは、単環式又は二環式（架橋二環式を含む）の環及び該環内に３〜１０個の炭素原子を有する飽和又は部分不飽和の炭素環式部分を意味する。シクロアルキル部分は、場合により、１個以上の置換基で置換されてもよい。特定の実施態様では、シクロアルキルは、３〜８個の炭素原子を含有する（すなわち、（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル）。他の特定の実施態様では、シクロアルキルは、３〜６個の炭素原子を含有する（すなわち、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル）。シクロアルキル部分の例は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、及びこれらの部分不飽和（シクロアルケニル）誘導体（例えば、シクロペンテニル、シクロヘキセニル、及びシクロヘプテニル）を含むが、これらに限定されない。シクロアルキル部分は、「スピロシクロプロピル」：
【化１５】
2016532673.tif 000017
等の「スピロシクロアルキル」方式で結合し得る。
【００３１】
「複素環」とは、飽和又は部分不飽和であり、そして、環内に酸素、窒素、及び硫黄から選択される１個以上の（例えば、１、２、３、又は４個のヘテロ原子を有し、残りの環原子が炭素である、４、５、６、及び７員の単環式の又は７、８、９、及び１０員の二環式（架橋二環式を含む）の複素環式部分を指す。複素環の環原子に関して用いられる場合、窒素又は硫黄は、酸化形態であってもよく、そして、窒素は、１個以上の（Ｃ１−Ｃ６）アルキル又は基で置換されてもよい。複素環は、任意のヘテロ原子又は炭素原子においてそのペンダント基に結合し得、これにより安定な構造が得られ、そして、環原子のいずれかが場合により置換されていてもよい。このような飽和又は部分不飽和の複素環の例は、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチエニル、ピロリジニル、ピロリドニル、ピペリジニル、ピロリニル、テトラヒドロキノリニル、テトラヒドロイソキノリニル、デカヒドロキノリニル、オキサゾリジニル、ピペラジニル、ジオキサニル、ジオキソラニル、ジアゼピニル、オキサゼピニル、チアゼピニル、モルホリニル、及びキヌクリジニルを含むが、これらに限定されるわけではない。また、複素環という用語は、複素環が１個以上のアリール、ヘテロアリール、又はシクロアルキル環に縮合している基、例えば、インドリニル、３Ｈ−インドリル、クロマニル、２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタニル、オクタヒドロインドリル、又はテトラヒドロキノリニルも含む。
【００３２】
特に指示しない限り、用語「水素」又は「ヒドロ」とは、水素原子（−Ｈ）の部分を指し、そして、Ｈ２を指すものではない。
【００３３】
特に指示しない限り、用語「式で表される化合物」とは、その式によって定義される化合物の属から選択される任意の化合物を指す（特に断らない限り、任意のこのような化合物の任意の薬学的に許容し得る塩又はエステルを含む）。
【００３４】
用語「薬学的に許容し得る塩類」は、生物学的効果を保持し、そして、生物学的に若しくは他の理由で望ましくないものではない遊離塩基又は遊離酸の特性を保持している塩類を指す。該塩類は、無機酸（例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸等、好ましくは、塩酸）及び有機酸（例えば、酢酸、プロピオン酸、グリコール酸、ピルビン酸、シュウ酸、マレイン酸、マロン酸、サリチル酸、コハク酸、フマル酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸、ケイ皮酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、Ｎ−アセチルシステイン等）で形成され得る。更に、該塩類は、遊離酸に無機塩基又は有機塩基を付加することによって調製してもよい。無機塩基から誘導される塩類としては、ナトリウム、カリウム、リチウム、アンモニウム、カルシウム、及びマグネシウムの塩等を含むが、これらに限定されない。有機塩基から誘導される塩類としては、第一級、第二級及び第三級のアミン、自然界に存在する置換アミンを含む置換アミン、環状アミン、並びに塩基性イオン交換樹脂（例えば、イソプロピルアミン、トリメチルアミン、ジエチルアミン、トリエチルアミン、トリプロピルアミン、エタノールアミン、リシン、アルギニン、Ｎ−エチルピペリジン、ピペリジン、ポリアミンの樹脂）等の塩を含むが、これらに限定されない。
【００３５】
本発明の化合物は、薬学的に許容し得る塩の形態で存在し得る。別の実施態様は、式Ｉ又はIIで表される化合物の非薬学的に許容し得る塩を提供し、これは、式Ｉ又はIIで表される化合物を単離又は精製するための中間体として有用であり得る。また、本発明の化合物は、薬学的に許容し得るエステル（すなわち、プロドラッグとして用いられる、式Ｉ又はIIで表される酸のメチル及びエチルエステル）の形態でも存在し得る。また、本発明の化合物は、溶媒和、すなわち、水和していてもよい。溶媒和は、製造プロセスの過程で行われ得るか、又は、すなわち、式Ｉ又はIIで表される最初は無水の化合物の吸湿特性の結果として生じ得る。
【００３６】
同じ分子式を有するが、その原子の結合の性質若しくは配列、又は空間内におけるその原子の配置が異なる化合物は、「異性体」と呼ばれる。空間内におけるその原子の配置が異なる異性体は、「立体異性体」と呼ばれる。ジアステレオマーは、鏡像異性体ではない、１個以上のキラル中心において逆の配置を有する立体異性体である。互いの重ね合わせることができない鏡像である１個以上の非対称中心を有する立体異性体は、「鏡像異性体」と呼ばれる。化合物が非対称中心を有するとき、例えば、炭素原子が４個の異なる基に結合している場合、１対の鏡像異性体が可能である。鏡像異性体は、その非対称中心の絶対配置によって特徴付けることができ、そして、Cahn、Ingold、及びPrelogのＲ−及びＳ−配列ルールによって、又は分子が偏光面を回転させる方式によって説明され、そして、右旋性又は左旋性（すなわち、それぞれ（＋）又は（−）異性体）と表される。キラル化合物は、いずれかの個々の鏡像異性体として、又はその混合物として存在し得る。等比率の鏡像異性体を含有する混合物を「ラセミ混合物」と呼ぶ。特定の実施態様では、化合物は、一方のジアステレオマー又は鏡像異性体が少なくとも約９０重量％まで富化される。他の実施態様では、化合物は、一方のジアステレオマー又は鏡像異性体が少なくとも約９５重量％、９８重量％、又は９９重量％まで富化される。
【００３７】
本発明の特定の化合物は、非対称炭素原子（光学中心）又は二重結合を有し；ラセミ体、ジアステレオマー、幾何異性体、位置異性体、及び個々の異性体（例えば、別個の鏡像異性体）は、全て、本発明の範囲内に包含されることを意図する。
【００３８】
化合物の「処置上有効な量」という用語は、処置される被験体の疾患の症状を予防、緩和、若しくは寛解するか、又は生存時間を延長するのに有効な化合物の量を意味する。処置上有効な量の決定は、当技術分野における技能の範囲内である。本発明に係る化合物の処置上有効な量又は投与量は、広い範囲内で変動し得、そして、当技術分野において公知の方法で決定し得る。このような投与量は、投与される具体的な化合物、投与経路、処置される病態、及び処理される患者を含むそれぞれの具体的な症例における個々の要件に合わせて調整される。一般に、体重約７０kgの成人に経口又は非経口投与する場合、約０．１mg〜約５，０００mg、１mg〜約１，０００mg、又は１mg〜１００mgの日用量が適切であり得るが、適応があれば下限及び上限を超えてもよい。日用量は、一用量若しくは分割量として投与してよく、又は非経口投与については、持続注入として与えてもよい。
【００３９】
用語「薬学的に許容し得る担体」は、溶媒、分散媒、コーティング、抗菌剤及び抗真菌剤、等張剤及び吸収遅延剤、並びに医薬投与に適合する他の材料及び化合物を含む、医薬投与に適合する任意の、そして、全ての材料を含むことを意図する。任意の従来の媒体又は剤が活性化合物と不適合である場合を除いて、本発明の組成物におけるその使用が意図される。また、追加の活性化合物が組成物に配合されてもよい。
【００４０】
本発明の組成物を調製するための有用な医薬担体は、固体、液体、又は気体であってよく；したがって、該組成物は、錠剤、丸剤、カプセル剤、坐剤、粉剤、腸溶性コーティングされた又は他の保護された製剤（例えば、イオン交換樹脂における結合又は脂質−タンパク質ベシクルにおけるパッケージ化）、徐放性製剤、液剤、懸濁剤、エリキシル剤、エアゾール剤等の形態を取り得る。担体は、石油、動物、植物、又は合成由来のものを含む様々な油、例えば、ピーナッツ油、ダイズ油、鉱油、ゴマ油等から選択してよい。水、生理食塩水、水性デキストロース、及びグリコールは、特に（血液と等張であるとき）注射液に好ましい液体担体である。例えば、静脈内投与用の製剤は、固体活性成分を水に溶解させて水溶液を生成し、そして、該溶液を滅菌することによって調製される活性成分の滅菌水溶液を含む。好適な医薬賦形剤は、デンプン、セルロース、タルク、グルコース、ラクトース、タルク、ゼラチン、モルト、コメ、小麦粉、チョーク、シリカ、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸ナトリウム、モノステアリン酸グリセロール、塩化ナトリウム、脂肪粉乳、グリセロール、プロピレングリコール、水、エタノール等を含む。該組成物は、保存剤、安定剤、湿潤又は乳化剤、浸透圧を調整するための塩、緩衝剤等の従来の医薬添加剤に供してよい。好適な医薬担体及びその配合は、E. W. Martin によるRemington's Pharmaceutical Sciencesに記載されている。このような組成物は、いずれにしても、レシピエントに適切に投与するための適切な剤形を調製するために、好適な担体と共に有効な量の活性化合物を含有する。
【００４１】
本発明の方法の実施において、有効な量の本発明の化合物のうちの任意の１つ、又は本発明の化合物のいずれかの組み合わせ、又はその薬学的に許容し得る塩若しくはエステルは、当技術分野において公知の有用かつ許容可能な方法のいずれかを介して、単独で又は組み合わせて投与される。したがって、該化合物又は組成物は、経口（例えば、口腔）、舌下、非経口（例えば、筋肉内、静脈内、又は皮下）、経直腸（例えば、坐剤又は洗浄によって）、経皮（例えば、スキンエレクトロポレーション）、又は吸入によって（例えば、エアゾールによって）、そして、錠剤及び懸濁剤を含む固体、液体、又は気体の剤形で投与してよい。投与は、持続的療法では単一単位剤形で、又は適宜単一用量療法で実施してよい。また、処置組成物は、パモン酸等の親油性塩と合わせて油乳剤又は分散剤の形態で、又は皮下若しくは筋肉内投与のための生分解性徐放性組成物の形態であってもよい。
【００４２】
化合物
１つの態様では、本発明は、本発明の第１の実施態様（実施態様「Ｅ１」）として以下に記載する式Ｉで表される化合物を提供する。
【００４３】
Ｅ１：  式（Ｉ）：
【化１６】
2016532673.tif 000018
（式中、
（１）  Ａは、
【化１７】
2016532673.tif 000019
であり、Ｂは、Ｂ１であり、そして、Ｒ５は、Ｒ５ａであるか；又は
（２）  Ａは、
【化１８】
2016532673.tif 000020
であり、Ｂは、Ｂ２であり、そして、Ｒ５は、Ｒ５ｂであるか；又は
（３）  Ａは、
【化１９】
2016532673.tif 000021
であり、Ｂは、Ｂ３であり、そして、Ｒ５は、Ｒ５ａであるか；又は
（４）  Ａは、
【化２０】
2016532673.tif 000022
であり、Ｂは、Ｂ４であり、そして、Ｒ５は、Ｒ５ａであるか；又は
（５）  Ａは、
【化２１】
2016532673.tif 000023
であり、Ｂは、Ｂ１であり、そして、Ｒ５は、Ｒ５ａであり；
Ｂは、Ｂ１、Ｂ２、Ｂ３、又はＢ４であり；
Ｂ１は、環内に２個若しくは３個の窒素原子を含む５員ヘテロアリールであるか又は６員ヘテロアリールであり、Ｂ１の任意の５員ヘテロアリール又は６員ヘテロアリールは、場合により、独立して、ハロゲン、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−Ｏ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、及び（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキルから選択される１個以上の基で置換されており；
Ｂ２は、ピリジニルであり、Ｂ２の任意のピリジニルは、場合により、独立して、ハロゲン、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−Ｏ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、及び（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキルから選択される１個以上の基で置換されており；
Ｂ３は、環内に２個若しくは３個の窒素原子を含む５員ヘテロアリール又は環内に２個の窒素原子を含む６員ヘテロアリールであり、Ｂ３の任意の５員ヘテロアリール又は６員ヘテロアリールは、場合により、独立して、ハロゲン、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−Ｏ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、及び（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキルから選択される１個以上の基で置換されており、そして、Ｂ３が、ピリミジニルの４位及び６位において式Ｉの残部に結合しているピリミジニルである場合、Ｒ５ａは、ピロリジニルでも置換ピロリジニルでもなく；
Ｂ４は、５員ヘテロアリール又は６員ヘテロアリールであり、Ｂ４の任意の５員ヘテロアリール又は６員ヘテロアリールは、場合により、独立して、ハロゲン、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−Ｏ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、及び（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキルから選択される１個以上の基で置換されており；
Ｒ１は、フェニル、５員ヘテロアリール、又は６員ヘテロアリールであり、Ｒ１の任意のフェニル、５員ヘテロアリール、又は６員ヘテロアリールは、場合により、独立して、ハロゲン、−ＣＮ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、及び（Ｃ１−Ｃ６）ハロアルキルから選択される１個以上の基で置換されており；
Ｒ２は、ハロゲン、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、又はＣＮであり、Ｒ２の任意の（Ｃ１−Ｃ６）アルキルは、場合により、独立して、ハロゲン、−ＯＨ、及び−Ｏ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルから選択される１個以上の基で置換されており；
各Ｒ３ａは、独立して、Ｈ、ハロゲン、及び（Ｃ１−Ｃ６）アルキルから選択され；
１個のＲ３ｂ基は、ハロゲン又は（Ｃ１−Ｃ６）アルキルであり、そして、残りのＲ３ｂ基は、独立して、Ｈ及び（Ｃ１−Ｃ６）アルキルから選択され；
１個のＲ３ｂ’基は、ハロゲン又は（Ｃ１−Ｃ６）アルキルであり、そして、残りのＲ３ｂ’基は、独立して、Ｈ及び（Ｃ１−Ｃ６）アルキルから選択され；
異なる隣接していない炭素原子に結合している２個のＲ３ｃ基は、一緒になって（Ｃ２−Ｃ４）アルキルリンカーを形成し、該（Ｃ２−Ｃ４）アルキルリンカーは、場合により、独立して、ハロゲン及び（Ｃ１−Ｃ６）アルキルから選択される１個以上の基で置換されており、そして、残りのＲ３ｃ基は、独立して、Ｈ、ハロゲン、及び（Ｃ１−Ｃ６）アルキルから選択され；
１個のＲ３ｄ基は、ハロゲン、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、又はＣＮであり、そして、残りのＲ３ｄ基は、独立して、Ｈ、ハロゲン、及び（Ｃ１−Ｃ６）アルキルから選択され、Ｒ３ｄの任意の（Ｃ１−Ｃ６）アルキルは、場合により、独立して、ハロゲン、−ＯＨ、及び−Ｏ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルから選択される１個以上の基で置換されており；
Ｒ４は、Ｈ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、又は（Ｃ１−Ｃ６）ハロアルキルであり；
Ｒ５は、Ｒ５ａ又はＲ５ｂであり；
Ｒ５ａは、フェニル、５員ヘテロアリール、６員ヘテロアリール、４、５、６、若しくは７員の複素環、又は（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキルであり、Ｒ５ａの任意のフェニル、５員ヘテロアリール、６員ヘテロアリール、４、５、６、若しくは７員の複素環、又は（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキルは、場合により、独立して、ハロゲン、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）ハロアルキル、−ＣＮ、（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル、−Ｏ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−Ｏ（Ｃ１−Ｃ６）ハロアルキル、−Ｓ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、及び−Ｓ（Ｃ１−Ｃ６）ハロアルキルから選択される１個以上の基で置換されており；そして、
Ｒ５ｂは、フェニル、５員ヘテロアリール、６員ヘテロアリール、又は４、５、６、若しくは７員の複素環であり、Ｒ５ｂの任意のフェニル、５員ヘテロアリール、６員ヘテロアリール、又は４、６、若しくは７員の複素環は、場合により、独立して、ハロゲン、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）ハロアルキル、−ＣＮ、（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル、−Ｏ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−Ｏ（Ｃ１−Ｃ６）ハロアルキル、−Ｓ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、及び−Ｓ（Ｃ１−Ｃ６）ハロアルキルから選択される１個以上の基で置換されており、そして、Ｒ５ｂの任意の５員複素環は、独立して、ハロゲン、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）ハロアルキル、−ＣＮ、（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル、−Ｏ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−Ｏ（Ｃ１−Ｃ６）ハロアルキル、−Ｓ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、及び−Ｓ（Ｃ１−Ｃ６）ハロアルキルから選択される１個以上の基で置換されている）
で表される化合物又はその薬学的に許容し得る塩。
【００４４】
本発明の更なる実施態様は、下記の通りである。
【００４５】
Ｅ２：  式Ｉ’：
【化２２】
2016532673.tif 000024
（式中、
（１）  Ａは、
【化２３】
2016532673.tif 000025
であり、Ｂは、Ｂ１であり、そして、Ｒ５は、Ｒ５ａであるか；又は
（２）  Ａは、
【化２４】
2016532673.tif 000026
であり、Ｂは、Ｂ２であり、そして、Ｒ５は、Ｒ５ｂであるか；又は
（３）  Ａは、
【化２５】
2016532673.tif 000027
であり、Ｂは、Ｂ３であり、そして、Ｒ５は、Ｒ５ａであり；
（４）  Ａは、
【化２６】
2016532673.tif 000028
であり、Ｂは、Ｂ４であり、そして、Ｒ５は、Ｒ５ａであるか；又は
（５）  Ａは、
【化２７】
2016532673.tif 000029
であり、Ｂは、Ｂ１であり、そして、Ｒ５は、Ｒ５ａであり；
Ｂは、Ｂ１、Ｂ２、Ｂ３、又はＢ４であり；
Ｂ１は、環内に２個若しくは３個の窒素原子を含む５員ヘテロアリールであるか又は６員ヘテロアリールであり、Ｂ１の任意の５員ヘテロアリール又は６員ヘテロアリールは、場合により、独立して、ハロゲン、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−Ｏ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、及び（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキルから選択される１個以上の基で置換されており；
Ｂ２は、ピリジニルであり、Ｂ２の任意のピリジニルは、場合により、独立して、ハロゲン、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−Ｏ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、及び（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキルから選択される１個以上の基で置換されており；
Ｂ３は、環内に２個若しくは３個の窒素原子を含む５員ヘテロアリール又は環内に２個の窒素原子を含む６員ヘテロアリールであり、Ｂ３の任意の５員ヘテロアリール又は６員ヘテロアリールは、場合により、独立して、ハロゲン、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−Ｏ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、及び（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキルから選択される１個以上の基で置換されており、そして、Ｂ３が、ピリミジニルの４位及び６位において式Ｉの残部に結合しているピリミジニルである場合、Ｒ５ａは、ピロリジニルでも置換ピロリジニルでもなく；
Ｂ４は、５員ヘテロアリール又は６員ヘテロアリールであり、Ｂ４の任意の５員ヘテロアリール又は６員ヘテロアリールは、場合により、独立して、ハロゲン、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−Ｏ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、及び（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキルから選択される１個以上の基で置換されており；
Ｒ１は、フェニル、５員ヘテロアリール、又は６員ヘテロアリールであり、Ｒ１の任意のフェニル、５員ヘテロアリール、又は６員ヘテロアリールは、場合により、独立して、ハロゲン、−ＣＮ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、及び（Ｃ１−Ｃ６）ハロアルキルから選択される１個以上の基で置換されており；
Ｒ２は、ハロゲン、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、又はＣＮであり、Ｒ２の任意の（Ｃ１−Ｃ６）アルキルは、場合により、独立して、ハロゲン、−ＯＨ、及び−Ｏ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルから選択される１個以上の基で置換されており；
各Ｒ３ａは、独立して、Ｈ、ハロゲン、及び（Ｃ１−Ｃ６）アルキルから選択され；
１個のＲ３ｂ基は、ハロゲン又は（Ｃ１−Ｃ６）アルキルであり、そして、残りのＲ３ｂ基は、独立して、Ｈ及び（Ｃ１−Ｃ６）アルキルから選択され；
１個のＲ３ｂ’基は、ハロゲン又は（Ｃ１−Ｃ６）アルキルであり、そして、残りのＲ３ｂ’基は、独立して、Ｈ及び（Ｃ１−Ｃ６）アルキルから選択され；
異なる隣接していない炭素原子に結合している２個のＲ３ｃ基は、一緒になって（Ｃ２−Ｃ４）アルキルリンカーを形成し、該（Ｃ２−Ｃ４）アルキルリンカーは、場合により、独立して、ハロゲン及び（Ｃ１−Ｃ６）アルキルから選択される１個以上の基で置換されており、そして、残りのＲ３ｃ基は、独立して、Ｈ、ハロゲン、及び（Ｃ１−Ｃ６）アルキルから選択され；
１個のＲ３ｄ基は、ハロゲン、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、又はＣＮであり、そして、残りのＲ３ｄ基は、独立して、Ｈ、ハロゲン、及び（Ｃ１−Ｃ６）アルキルから選択され、Ｒ３ｄの任意の（Ｃ１−Ｃ６）アルキルは、場合により、独立して、ハロゲン、−ＯＨ、及び−Ｏ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルから選択される１個以上の基で置換されており；
Ｒ４は、Ｈ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、又は（Ｃ１−Ｃ６）ハロアルキルであり；
Ｒ５は、Ｒ５ａ又はＲ５ｂであり；
Ｒ５ａは、フェニル、５員ヘテロアリール、６員ヘテロアリール、４、５、６、若しくは７員の複素環、又は（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキルであり、Ｒ５ａの任意のフェニル、５員ヘテロアリール、６員ヘテロアリール、４、５、６、若しくは７員の複素環、又は（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキルは、場合により、独立して、ハロゲン、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）ハロアルキル、−ＣＮ、（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル、−Ｏ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−Ｏ（Ｃ１−Ｃ６）ハロアルキル、−Ｓ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、及び−Ｓ（Ｃ１−Ｃ６）ハロアルキルから選択される１個以上の基で置換されており；そして、
Ｒ５ｂは、フェニル、５員ヘテロアリール、６員ヘテロアリール、又は４、５、６、若しくは７員の複素環であり、Ｒ５ｂの任意のフェニル、５員ヘテロアリール、６員ヘテロアリール、又は４、６、若しくは７員の複素環は、場合により、独立して、ハロゲン、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）ハロアルキル、−ＣＮ、（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル、−Ｏ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−Ｏ（Ｃ１−Ｃ６）ハロアルキル、−Ｓ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、及び−Ｓ（Ｃ１−Ｃ６）ハロアルキルから選択される１個以上の基で置換されており、そして、Ｒ５ｂの任意の５員複素環は、独立して、ハロゲン、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）ハロアルキル、−ＣＮ、（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル、−Ｏ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−Ｏ（Ｃ１−Ｃ６）ハロアルキル、−Ｓ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、及び−Ｓ（Ｃ１−Ｃ６）ハロアルキルから選択される１個以上の基で置換されている）
で表される化合物又はその薬学的に許容し得る塩である、Ｅ１記載の化合物。
【００４６】
Ｅ３：  各Ｒ３ａが、独立して、Ｈ又はＦである、Ｅ１又はＥ２記載の化合物。
【００４７】
Ｅ４：  １個のＲ３ａが、Ｆであり、そして、残りのＲ３ａ基が、Ｈである、Ｅ１又はＥ２記載の化合物。
【００４８】
Ｅ５：  各Ｒ３ａが、Ｈである、Ｅ１又はＥ２記載の化合物。
【００４９】
Ｅ６：  Ｒ２が、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル又はＣＮであり、Ｒ２の任意の（Ｃ１−Ｃ６）アルキルが、場合により、独立して、ハロゲン、−ＯＨ、及び−Ｏ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルから選択される１個以上の基で置換されている、Ｅ１〜Ｅ５のいずれか一項記載の化合物。
【００５０】
Ｅ７：  Ｒ２が、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨＦ２、−ＣＨ２ＯＣＨ３、又はＣＮである、Ｅ１〜Ｅ５のいずれか一項記載の化合物。
【００５１】
Ｅ８：  Ｒ２が、−ＣＨ３である、Ｅ１〜Ｅ５のいずれか一項記載の化合物。
【００５２】
Ｅ９：  Ｂ１が、ピラゾリル、トリアゾリル、ピリジニル、又はピリミジニルであり、Ｂ１の任意のピラゾリル、トリアゾリル、ピリジニル、又はピリミジニルが、場合により、独立して、ハロゲン、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−Ｏ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、及び（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキルから選択される１個以上の基で置換されている、Ｅ１〜Ｅ８のいずれか一項記載の化合物。
【００５３】
Ｅ１０：  Ｂ１が、ピリジニル又はピリミジニルであり、Ｂ１の任意のピリジニル又はピリミジニルが、場合により、独立して、ハロゲン、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−Ｏ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、及び（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキルから選択される１個以上の基で置換されている、Ｅ１〜Ｅ８のいずれか一項記載の化合物。
【００５４】
Ｅ１１：  Ｂ１が、
【化２８】
2016532673.tif 000030
（式中、各ＲＺ１は、独立して、Ｈ、ハロゲン、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−Ｏ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、及び（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキルから選択される）である、Ｅ１〜Ｅ８のいずれか一項記載の化合物。
【００５５】
Ｅ１２：  Ｂ１が、
【化２９】
2016532673.tif 000031
（式中、各ＲＺ１は、独立して、Ｈ、ハロゲン、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−Ｏ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、及び（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキルから選択される）である、Ｅ１〜Ｅ８のいずれか一項記載の化合物。
【００５６】
Ｅ１３：  Ｂ１が、ピラゾリル又はトリアゾリルであり、Ｂ１の任意のピラゾリル又はトリアゾリルが、場合により、独立して、ハロゲン、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−Ｏ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、及び（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキルから選択される１個以上の基で置換されている、Ｅ１〜Ｅ８のいずれか一項記載の化合物。
【００５７】
Ｅ１４：  Ｂ１が、ピラゾリルであり、Ｂ１の任意のピラゾリルが、場合により、独立して、ハロゲン、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−Ｏ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、及び（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキルから選択される１個以上の基で置換されている、Ｅ１〜Ｅ８のいずれか一項記載の化合物。
【００５８】
Ｅ１５：  Ｂ１が、
【化３０】
2016532673.tif 000032
（式中、各ＲＺ１は、独立して、Ｈ、ハロゲン、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−Ｏ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、及び（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキルから選択される）である、Ｅ１〜Ｅ８のいずれか一項記載の化合物。
【００５９】
Ｅ１６：１個のＲ３ｂ基が、Ｆであり、１個のＲ３ｂ’基が、Ｆであり、そして、残りのＲ３ｂ基及びＲ３ｂ’基が、Ｈである、Ｅ１〜Ｅ１５のいずれか一項記載の化合物。
【００６０】
Ｅ１７：
（１）  Ａ基
【化３１】
2016532673.tif 000033
が、
【化３２】
2016532673.tif 000034
であり、Ｂが、Ｂ２であり、そして、Ｒ５が、Ｒ５ｂであり；そして、
（２）  Ａ基
【化３３】
2016532673.tif 000035
が、
【化３４】
2016532673.tif 000036
であり、Ｂが、Ｂ３であり、そして、Ｒ５が、Ｒ５ａである、Ｅ１〜Ｅ１５のいずれか一項記載の化合物。
【００６１】
Ｅ１８：Ｂ２が、ピリジニルであり、Ｂ２の任意のピリジニルが、場合により、独立して、ハロゲン、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、及び（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキルから選択される１個以上の基で置換されている、Ｅ１〜Ｅ１５のいずれか一項記載の化合物。
【００６２】
Ｅ１９：  Ｂ２が、
【化３５】
2016532673.tif 000037
（式中、各ＲＺ１は、独立して、Ｈ、ハロゲン、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−Ｏ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、及び（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキルから選択される）である、Ｅ１〜Ｅ１５のいずれか一項記載の化合物。
【００６３】
Ｅ２０：  Ｂ３が、ピラゾリル、トリアゾリル、又はピリミジニルであり、Ｂ３の任意のピラゾリル、トリアゾリル、又はピリミジニルが、場合により、独立して、ハロゲン、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−Ｏ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、及び（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキルから選択される１個以上の基で置換されている、Ｅ１〜Ｅ１９のいずれか一項記載の化合物。
【００６４】
Ｅ２１：  Ｂ３が、ピリミジニルであり、Ｂ３の任意のピリミジニルが、場合により、独立して、ハロゲン、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−Ｏ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、及び（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキルから選択される１個以上の基で置換されている、Ｅ１〜Ｅ１９のいずれか一項記載の化合物。
【００６５】
Ｅ２２：  Ｂ３が、
【化３６】
2016532673.tif 000038
（式中、各ＲＺ１は、独立して、水素、ハロゲン、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−Ｏ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、及び（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキルから選択される）である、Ｅ１〜Ｅ１９のいずれか一項記載の化合物。
【００６６】
Ｅ２３：  Ｂ３が、ピラゾリル又はトリアゾリルであり、Ｂ３の任意のピラゾリル又はトリアゾリルが、場合により、独立して、ハロゲン、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−Ｏ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、及び（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキルから選択される１個以上の基で置換されている、Ｅ１〜Ｅ１９のいずれか一項記載の化合物。
【００６７】
Ｅ２４：  Ｂ３が、ピラゾリルであり、Ｂ３の任意のピラゾリルが、場合により、独立して、ハロゲン、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−Ｏ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、及び（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキルから選択される１個以上の基で置換されている、Ｅ１〜Ｅ１９のいずれか一項記載の化合物。
【００６８】
Ｅ２５：  Ｂ３が、
【化３７】
2016532673.tif 000039
（式中、各ＲＺ１は、独立して、Ｈ、ハロゲン、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−Ｏ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、及び（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキルから選択される）である、Ｅ１〜Ｅ１９のいずれか一項記載の化合物。
【００６９】
Ｅ２６：  異なる隣接していない炭素原子に結合している１個２個のＲ３ｃ基が、一緒になって−ＣＨ２ＣＨ２−リンカーを形成し、そして、残りのＲ３ｃ基が、それぞれＨである、Ｅ１〜Ｅ２５のいずれか一項記載の化合物。
【００７０】
Ｅ２７：  Ａ基
【化３８】
2016532673.tif 000040
が、
【化３９】
2016532673.tif 000041
であり、Ｂが、Ｂ４であり、そして、Ｒ５が、Ｒ５ａである、Ｅ１〜Ｅ２５のいずれか一項記載の化合物。
【００７１】
Ｅ２８：  Ｂ４が、ピラゾリル、トリアゾリル、ピリジニル、又はピリミジニルであり、Ｂ４の任意のピラゾリル、トリアゾリル、ピリジニル、又はピリミジニルが、場合により、独立して、ハロゲン、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−Ｏ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、及び（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキルから選択される１個以上の基で置換されている、Ｅ１〜Ｅ２７のいずれか一項記載の化合物。
【００７２】
Ｅ２９：  Ｂ４が、ピリミジニルであり、Ｂ４の任意のピリミジニルが、場合により、独立して、ハロゲン、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−Ｏ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、及び（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキルから選択される１個以上の基で置換されている、Ｅ１〜Ｅ２７のいずれか一項記載の化合物。
【００７３】
Ｅ３０：  Ｂ４が、
【化４０】
2016532673.tif 000042
（式中、各ＲＺ１は、独立して、水素、ハロゲン、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−Ｏ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、及び（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキルから選択される）である、Ｅ１〜Ｅ２７のいずれか一項記載の化合物。
【００７４】
Ｅ３１：  １個のＲ３ｄ基が、ハロゲン又は（Ｃ１−Ｃ６）アルキルであり、そして、残りのＲ３ｄ基が、Ｈである、Ｅ１〜Ｅ３０のいずれか一項記載の化合物。
【００７５】
Ｅ３２：  １個のＲ３ｄ基が、メチルであり、そして、残りのＲ３ｄ基が、Ｈである、Ｅ１〜Ｅ３０のいずれか一項記載の化合物。
【００７６】
Ｅ３３：  Ａ基
【化４１】
2016532673.tif 000043
が、
【化４２】
2016532673.tif 000044
であり、Ｂが、Ｂ１であり、そして、Ｒ５が、Ｒ５ａである、Ｅ１〜Ｅ３０のいずれか一項記載の化合物。
【００７７】
Ｅ３４：  各ＲＺ１が、独立して、Ｈ、ハロゲン、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、及び（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキルから選択される、Ｅ１１、Ｅ１２、Ｅ１５、Ｅ１９、Ｅ２２、Ｅ２５、又はＥ３０のいずれか一項記載の化合物。
【００７８】
Ｅ３５：  各ＲＺ１が、独立して、Ｈ、フルオロ、クロロ、メチル、及びシクロプロピルから選択される、Ｅ１１、Ｅ１２、Ｅ１５、Ｅ１９、Ｅ２２、Ｅ２５、又はＥ３０のいずれか一項記載の化合物。
【００７９】
Ｅ３６：  各ＲＺ１が、Ｈである、１２、２２、又は３０のいずれか一項記載の化合物。
【００８０】
Ｅ３７：  Ｒ４が、Ｈである、Ｅ１〜Ｅ３６のいずれか一項記載の化合物。
【００８１】
Ｅ３８：  Ｒ１が、フェニル又はチオフェニルであり、Ｒ１の任意のフェニル又はチオフェニルが、場合により、独立して、ハロゲン、−ＣＮ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、及び（Ｃ１−Ｃ６）ハロアルキルから選択される１個以上の基で置換されている、Ｅ１〜Ｅ３７のいずれか一項記載の化合物。
【００８２】
Ｅ３９：  Ｒ１が、フェニル又はチオフェニルであり、Ｒ１の任意のフェニル又はチオフェニルが、場合により、独立して、ハロゲン及び−ＣＮから選択される１個以上の基で置換されている、Ｅ１〜Ｅ３７のいずれか一項記載の化合物。
【００８３】
Ｅ４０：  Ｒ１が、フェニル又はチオフェニルであり、Ｒ１の任意のフェニル又はチオフェニルが、場合により、独立して、フルオロ、クロロ、及び−ＣＮから選択される１個以上の基で置換されている、Ｅ１〜Ｅ３７のいずれか一項記載の化合物。
【００８４】
Ｅ４１：  Ｒ１が、４−フルオロフェニル、３−フルオロフェニル、４−シアノフェニル、２−クロロチオフェン−５−イル、３，４−ジフルオロフェニル、又は３−フルオロピリジン−５−イルである、Ｅ１〜Ｅ３７のいずれか一項記載の化合物。
【００８５】
Ｅ４２：  Ｒ５ａが、フェニル、６員ヘテロアリール、６員複素環、又は（Ｃ６）シクロアルキルであり、Ｒ５ａの任意のフェニル、６員ヘテロアリール、６員複素環、又は（Ｃ６）シクロアルキルが、場合により、独立して、ハロゲン、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）ハロアルキル、−ＣＮ、（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル、−Ｏ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−Ｏ（Ｃ１−Ｃ６）ハロアルキル、−Ｓ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、及び−Ｓ（Ｃ１−Ｃ６）ハロアルキルから選択される１個以上の基で置換されており；そして、Ｒ５ｂが、フェニル、６員ヘテロアリール、又は６員複素環であり、Ｒ５ｂの任意のフェニル、６員ヘテロアリール、又は６員複素環が、場合により、独立して、ハロゲン、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）ハロアルキル、−ＣＮ、（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル、−Ｏ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−Ｏ（Ｃ１−Ｃ６）ハロアルキル、−Ｓ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、及び−Ｓ（Ｃ１−Ｃ６）ハロアルキルから選択される１個以上の基で置換されている、Ｅ１〜Ｅ４１のいずれか一項記載の化合物。
【００８６】
Ｅ４３：  Ｒ５ａが、フェニル、６員ヘテロアリール、６員複素環、又は（Ｃ６）シクロアルキルであり、Ｒ５ａの任意のフェニル、６員ヘテロアリール、６員複素環、又は（Ｃ６）シクロアルキルが、場合により、独立して、（Ｃ１−Ｃ６）ハロアルキル、（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル、−Ｏ（Ｃ１−Ｃ６）ハロアルキル、及び−Ｓ（Ｃ１−Ｃ６）ハロアルキルから選択される１個以上の基で置換されており；そして、Ｒ５ｂが、フェニル、６員ヘテロアリール、又は６員複素環であり、Ｒ５ｂの任意のフェニル、６員ヘテロアリール、又は６員複素環が、場合により、独立して、（Ｃ１−Ｃ６）ハロアルキル、（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル、−Ｏ（Ｃ１−Ｃ６）ハロアルキル、及び−Ｓ（Ｃ１−Ｃ６）ハロアルキルから選択される１個以上の基で置換されている、Ｅ１〜Ｅ４１のいずれか一項記載の化合物。
【００８７】
Ｅ４４：  Ｒ５ａが、フェニル、ピリジニル、ピペリジニル、シクロヘキセニル、又はシクロヘキサニルであり、Ｒ５ａの任意のフェニル、ピリジニル、ピペリジニル、シクロヘキセニル、又はシクロヘキサニルが、場合により、独立して、（Ｃ１−Ｃ６）ハロアルキル、（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル、−Ｏ（Ｃ１−Ｃ６）ハロアルキル、及び−Ｓ（Ｃ１−Ｃ６）ハロアルキルから選択される１個以上の基で置換されており；そして、Ｒ５ｂが、フェニル、ピリジニル、又はピペリジニルであり、Ｒ５ｂの任意のフェニル、ピリジニル、又はピペリジニルが、場合により、独立して、（Ｃ１−Ｃ６）ハロアルキル、（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル、−Ｏ（Ｃ１−Ｃ６）ハロアルキル、及び−Ｓ（Ｃ１−Ｃ６）ハロアルキルから選択される１個以上の基で置換されている、Ｅ１〜Ｅ４１のいずれか一項記載の化合物。
【００８８】
Ｅ４５：  Ｒ５ａが、フェニル、ピリジニル、ピペリジニル、シクロヘキセニル、又はシクロヘキサニルであり、Ｒ５ａの任意のフェニル、ピリジニル、ピペリジニル、シクロヘキセニル、又はシクロヘキサニルが、場合により、独立して、−ＣＦ３、−ＳＣＦ３、−ＯＣＦ３、又はシクロプロピルから選択される１個以上の基で置換されており；そして、Ｒ５ｂが、フェニル、ピリジニル、又はピペリジニルであり、Ｒ５ｂの任意のフェニル、ピリジニル、又はピペリジニルが、場合により、独立して、−ＣＦ３、−ＳＣＦ３、−ＯＣＦ３、又はシクロプロピルから選択される１個以上の基で置換されている、Ｅ１〜Ｅ４１のいずれか一項記載の化合物。
【００８９】
Ｅ４６：  Ｒ５ａ又はＲ５ｂが、フェニル又はピリジニルであり、Ｒ５ａ又はＲ５ｂの任意のフェニル又はピリジニルが、場合により、独立して、ハロゲン、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）ハロアルキル、−ＣＮ、（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル、−Ｏ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−Ｏ（Ｃ１−Ｃ６）ハロアルキル、−Ｓ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、及び−Ｓ（Ｃ１−Ｃ６）ハロアルキルから選択される１個以上の基で置換されている、Ｅ１〜Ｅ４１のいずれか一項記載の化合物。
【００９０】
Ｅ４７：  Ｒ５ａ又はＲ５ｂが、フェニル又はピリジニルであり、Ｒ５ａ又はＲ５ｂの任意のフェニル又はピリジニルが、場合により、独立して、（Ｃ１−Ｃ６）ハロアルキル、（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル、−Ｏ（Ｃ１−Ｃ６）ハロアルキル、及び−Ｓ（Ｃ１−Ｃ６）ハロアルキルから選択される１個以上の基で置換されている、Ｅ１〜Ｅ４１のいずれか一項記載の化合物。
【００９１】
Ｅ４８：  Ｒ５ａ又はＲ５ｂが、フェニル又はピリジニルであり、Ｒ５ａ又はＲ５ｂの任意のフェニル又はピリジニルが、場合により、独立して、−ＣＦ３、−ＳＣＦ３、−ＯＣＦ３、又はシクロプロピルから選択される１個以上の基で置換されている、Ｅ１〜Ｅ４１のいずれか一項記載の化合物。
【００９２】
Ｅ４９：  Ｒ５ａが、
【化４３】
2016532673.tif 000045
である、Ｅ１〜Ｅ４１のいずれか一項記載の化合物。
【００９３】
Ｅ５０：  Ｒ５ｂが、
【化４４】
2016532673.tif 000046
である、Ｅ１〜Ｅ４１のいずれか一項記載の化合物。
【００９４】
Ｅ１Ａ：
Ａが、
【化４５】
2016532673.tif 000047
であり、Ｂが、Ｂ１であり、そして、Ｒ５が、Ｒ５ａである、Ｅ１記載の化合物。
【００９５】
Ｅ２Ａ：
Ａが、
【化４６】
2016532673.tif 000048
であり、Ｂが、Ｂ１であり、そして、Ｒ５が、Ｒ５ａである、Ｅ１記載の化合物。
【００９６】
Ｅ３Ａ：  式Ia：
【化４７】
2016532673.tif 000049
で表される化合物又はその薬学的に許容し得る塩である、Ｅ１記載の化合物。
【００９７】
Ｅ４Ａ：  式Ia’：
【化４８】
2016532673.tif 000050
で表される化合物又はその薬学的に許容し得る塩である、Ｅ１記載の化合物。
【００９８】
Ｅ５Ａ：  １個のＲ３ａが、Ｆであり、そして、残りのＲ３ａ基が、Ｈである、Ｅ１Ａ〜Ｅ４Ａのいずれか一項記載の化合物。
【００９９】
Ｅ６Ａ：  各Ｒ３ａが、Ｈである、Ｅ１Ａ〜Ｅ４Ａのいずれか一項記載の化合物。
【０１００】
Ｅ７Ａ：  Ｒ２が、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、又はＣＮであり、Ｒ２の任意の（Ｃ１−Ｃ６）アルキルが、場合により、独立して、ハロゲン、−ＯＨ、及び−Ｏ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルから選択される１個以上の基で置換されている、Ｅ１Ａ〜Ｅ６Ａのいずれか一項記載の化合物。
【０１０１】
Ｅ８Ａ：  Ｒ２が、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨＦ２、−ＣＨ２ＯＣＨ３、又はＣＮである、Ｅ１Ａ〜Ｅ６Ａのいずれか一項記載の化合物。
【０１０２】
Ｅ９Ａ：  Ｒ２が、−ＣＨ３である、Ｅ１Ａ〜Ｅ６Ａのいずれか一項記載の化合物。
【０１０３】
Ｅ１０Ａ：  Ｂ１が、ピラゾリル、トリアゾリル、ピリジニル、又はピリミジニルであり、Ｂ１の任意のピラゾリル、トリアゾリル、ピリジニル、又はピリミジニルが、場合により、独立して、ハロゲン、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−Ｏ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、及び（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキルから選択される１個以上の基で置換されている、Ｅ１Ａ〜Ｅ９Ａのいずれか一項記載の化合物。
【０１０４】
Ｅ１１Ａ：  Ｂ１が、ピリジニル又はピリミジニルであり、Ｂ１の任意のピリジニル又はピリミジニルは、場合により、独立して、ハロゲン、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−Ｏ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、及び（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキルから選択される１個以上の基で置換されている、Ｅ１Ａ〜Ｅ９Ａのいずれか一項記載の化合物。
【０１０５】
Ｅ１２Ａ：  Ｂ１が、
【化４９】
2016532673.tif 000051
（式中、各ＲＺ１は、独立して、Ｈ、ハロゲン、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−Ｏ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、及び（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキルから選択される）である、Ｅ１Ａ〜Ｅ９Ａのいずれか一項記載の化合物。
【０１０６】
Ｅ１３Ａ：  Ｂ１が、
【化５０】
2016532673.tif 000052
（式中、各ＲＺ１は、独立して、Ｈ、ハロゲン、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−Ｏ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、及び（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキルから選択される）である、Ｅ１Ａ〜Ｅ９Ａのいずれか一項記載の化合物。
【０１０７】
Ｅ１４Ａ：  Ｂ１が、ピラゾリル又はトリアゾリルであり、Ｂ１の任意のピラゾリル又はトリアゾリルが、場合により、独立して、ハロゲン、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−Ｏ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、及び（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキルから選択される１個以上の基で置換されている、Ｅ１Ａ〜Ｅ９Ａのいずれか一項記載の化合物。
【０１０８】
Ｅ１５Ａ：  Ｂ１が、ピラゾリルであり、Ｂ１の任意のピラゾリルが、場合により、独立して、ハロゲン、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−Ｏ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、及び（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキルから選択される１個以上の基で置換されている、Ｅ１Ａ〜Ｅ９Ａのいずれか一項記載の化合物。
【０１０９】
Ｅ１６Ａ：  Ｂ１が、
【化５１】
2016532673.tif 000053
（式中、各ＲＺ１は、独立して、Ｈ、ハロゲン、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−Ｏ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、及び（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキルから選択される）である、Ｅ１Ａ〜Ｅ９Ａのいずれか一項記載の化合物。
【０１１０】
Ｅ１７Ａ：  各ＲＺ１が、独立して、Ｈ、ハロゲン、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、及び（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキルから選択される、Ｅ１２Ａ、Ｅ１３Ａ、又はＥ１４Ａのいずれか一項記載の化合物。
【０１１１】
Ｅ１８Ａ：  各ＲＺ１が、独立して、Ｈ、フルオロ、クロロ、メチル、及びシクロプロピルから選択される、Ｅ１２Ａ、Ｅ１Ａ、又はＥ１４Ａのいずれか一項記載の化合物。
【０１１２】
Ｅ１９Ａ：  各ＲＺ１が、Ｈである、Ｅ１２Ａ又はＥ１３Ａに記載の化合物。
【０１１３】
Ｅ２０Ａ：  Ｒ４が、Ｈである、Ｅ１Ａ〜Ｅ１９Ａのいずれか一項記載の化合物。
【０１１４】
Ｅ２１Ａ：  Ｒ１が、フェニル又はチオフェニルであり、Ｒ１の任意のフェニル又はチオフェニルが、場合により、独立して、ハロゲン、−ＣＮ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、及び（Ｃ１−Ｃ６）ハロアルキルから選択される１個以上の基で置換されている、Ｅ１Ａ〜Ｅ２０Ａのいずれか一項記載の化合物。
【０１１５】
Ｅ２２Ａ：  Ｒ１が、フェニル又はチオフェニルであり、Ｒ１の任意のフェニル又はチオフェニルが、場合により、独立して、ハロゲン及び−ＣＮから選択される１個以上の基で置換されている、Ｅ１Ａ〜Ｅ２０Ａのいずれか一項記載の化合物。
【０１１６】
Ｅ２３Ａ：  Ｒ１が、フェニル又はチオフェニルであり、Ｒ１の任意のフェニル又はチオフェニルが、場合により、独立して、フルオロ、クロロ、及び−ＣＮから選択される１個以上の基で置換されている、Ｅ１Ａ〜Ｅ２０Ａのいずれか一項記載の化合物。
【０１１７】
Ｅ２４Ａ：  Ｒ１が、４−フルオロフェニル、３−フルオロフェニル、４−シアノフェニル、２−クロロチオフェン−５−イル、３，４−ジフルオロフェニル、又は３−フルオロピリジン−５−イルである、Ｅ１Ａ〜Ｅ２０Ａのいずれか一項記載の化合物。
【０１１８】
Ｅ２５Ａ：  Ｒ５ａが、フェニル、６員ヘテロアリール、６員複素環、又は（Ｃ６）シクロアルキルであり、Ｒ５ａの任意のフェニル、６員ヘテロアリール、６員複素環、又は（Ｃ６）シクロアルキルが、場合により、独立して、ハロゲン、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）ハロアルキル、−ＣＮ、（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル、−Ｏ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−Ｏ（Ｃ１−Ｃ６）ハロアルキル、−Ｓ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、及び−Ｓ（Ｃ１−Ｃ６）ハロアルキルから選択される１個以上の基で置換されている、Ｅ１Ａ〜Ｅ２４Ａのいずれか一項記載の化合物。
【０１１９】
Ｅ２６Ａ：  Ｒ５ａが、フェニル、６員ヘテロアリール、６員複素環、又は（Ｃ６）シクロアルキルであり、Ｒ５ａの任意のフェニル、６員ヘテロアリール、６員複素環、又は（Ｃ６）シクロアルキルが、場合により、独立して、（Ｃ１−Ｃ６）ハロアルキル、（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル、−Ｏ（Ｃ１−Ｃ６）ハロアルキル、及び−Ｓ（Ｃ１−Ｃ６）ハロアルキルから選択される１個以上の基で置換されている、Ｅ１Ａ〜Ｅ２４Ａのいずれか一項記載の化合物。
【０１２０】
Ｅ２７Ａ：  Ｒ５ａが、フェニル、ピリジニル、ピペリジニル、シクロヘキセニル、又はシクロヘキサニルであり、Ｒ５ａの任意のフェニル、ピリジニル、ピペリジニル、シクロヘキセニル、又はシクロヘキサニルが、場合により、独立して、ハロゲン、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）ハロアルキル、−ＣＮ、（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル、−Ｏ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−Ｏ（Ｃ１−Ｃ６）ハロアルキル、−Ｓ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、及び−Ｓ（Ｃ１−Ｃ６）ハロアルキルから選択される１個以上の基で置換されている、Ｅ１Ａ〜Ｅ２４Ａのいずれか一項記載の化合物。
【０１２１】
Ｅ２８Ａ：  Ｒ５ａが、フェニル、ピリジニル、ピペリジニル、シクロヘキセニル、又はシクロヘキサニルであり、Ｒ５ａの任意のフェニル、ピリジニル、ピペリジニル、シクロヘキセニル、又はシクロヘキサニルが、場合により、独立して、（Ｃ１−Ｃ６）ハロアルキル、（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル、−Ｏ（Ｃ１−Ｃ６）ハロアルキル、及び−Ｓ（Ｃ１−Ｃ６）ハロアルキルから選択される１個以上の基で置換されている、Ｅ１Ａ〜Ｅ２４Ａのいずれか一項記載の化合物。
【０１２２】
Ｅ２９Ａ：  Ｒ５ａが、フェニル、ピリジニル、ピペリジニル、シクロヘキセニル、又はシクロヘキサニルであり、Ｒ５ａの任意のフェニル、ピリジニル、ピペリジニル、シクロヘキセニル、又はシクロヘキサニルが、場合により、独立して、−ＣＦ３、−ＳＣＦ３、−ＯＣＦ３、又はシクロプロピルから選択される１個以上の基で置換されている、Ｅ１Ａ〜Ｅ２４Ａのいずれか一項記載の化合物。
【０１２３】
Ｅ３０Ａ：  Ｒ５ａが、フェニル又はピリジニルであり、Ｒ５ａの任意のフェニル又はピリジニルが、場合により、独立して、ハロゲン、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）ハロアルキル、−ＣＮ、（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル、−Ｏ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−Ｏ（Ｃ１−Ｃ６）ハロアルキル、−Ｓ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、及び−Ｓ（Ｃ１−Ｃ６）ハロアルキルから選択される１個以上の基で置換されている、Ｅ１Ａ〜Ｅ２４Ａのいずれか一項記載の化合物。
【０１２４】
Ｅ３１Ａ：  Ｒ５ａが、フェニル又はピリジニルであり、Ｒ５ａの任意のフェニル又はピリジニルが、場合により、独立して、（Ｃ１−Ｃ６）ハロアルキル、（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル、−Ｏ（Ｃ１−Ｃ６）ハロアルキル、及び−Ｓ（Ｃ１−Ｃ６）ハロアルキルから選択される１個以上の基で置換されている、Ｅ１Ａ〜Ｅ２４Ａのいずれか一項記載の化合物。
【０１２５】
Ｅ３２Ａ：  Ｒ５ａが、フェニル又はピリジニルであり、Ｒ５ａの任意のフェニル又はピリジニルが、場合により、独立して、−ＣＦ３、−ＳＣＦ３、−ＯＣＦ３、又はシクロプロピルから選択される１個以上の基で置換されている、Ｅ１Ａ〜Ｅ２４Ａのいずれか一項記載の化合物。
【０１２６】
Ｅ３３Ａ：  Ｒ５ａが、
【化５２】
2016532673.tif 000054
である、Ｅ１Ａ〜Ｅ２４Ａのいずれか一項記載の化合物。
【０１２７】
Ｅ１Ｂ：
Ａが、
【化５３】
2016532673.tif 000055
であり、Ｂが、Ｂ２であり、そして、Ｒ５が、Ｒ５ｂである、Ｅ１記載の化合物。
【０１２８】
Ｅ２Ｂ：
Ａが、
【化５４】
2016532673.tif 000056
であり、Ｂが、Ｂ２であり、そして、Ｒ５が、Ｒ５ｂである、Ｅ１記載の化合物。
【０１２９】
Ｅ３Ｂ：  式Ib：
【化５５】
2016532673.tif 000057
で表される化合物又はその薬学的に許容し得る塩である、Ｅ１記載の化合物。
【０１３０】
Ｅ４Ｂ：  式Ib’：
【化５６】
2016532673.tif 000058
で表される化合物又はその薬学的に許容し得る塩である、Ｅ１記載の化合物。
【０１３１】
Ｅ５Ｂ：  １個のＲ３ｂ基が、Ｆであり、そして、残りのＲ３ｂ基が、Ｈである、Ｅ１Ｂ〜Ｅ４Ｂのいずれか一項記載の化合物。
【０１３２】
Ｅ６Ｂ：
Ａ基
【化５７】
2016532673.tif 000059
である、Ｅ２Ｂ又はＥ４Ｂ記載の化合物。
【０１３３】
Ｅ７Ｂ：  Ｂ２が、ピリジニルであり、Ｂ２の任意のピリジニルが、場合により、独立して、ハロゲン、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、及び（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキルから選択される１個以上の基で置換されている、Ｅ１Ｂ〜Ｅ７Ｂのいずれか一項記載の化合物。
【０１３４】
Ｅ８Ｂ：  Ｂ２が、
【化５８】
2016532673.tif 000060
（式中、各ＲＺ１は、独立して、Ｈ、ハロゲン、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−Ｏ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、及び（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキルから選択される）である、Ｅ１Ｂ〜Ｅ７Ｂのいずれか一項記載の化合物。
【０１３５】
Ｅ９Ｂ：  各ＲＺ１が、独立して、Ｈ、ハロゲン、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、及び（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキルから選択される、Ｅ８Ｂ記載の化合物。
【０１３６】
Ｅ１０Ｂ：  各ＲＺ１が、Ｈである、Ｅ８Ｂ記載の化合物。
【０１３７】
Ｅ１１Ｂ：  Ｒ４が、Ｈである、Ｅ１Ｂ〜Ｅ１０Ｂのいずれか一項記載の化合物。
【０１３８】
Ｅ１２Ｂ：  Ｒ１が、フェニル又はチオフェニルであり、Ｒ１の任意のフェニル又はチオフェニルが、場合により、独立して、ハロゲン、−ＣＮ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、及び（Ｃ１−Ｃ６）ハロアルキルから選択される１個以上の基で置換されている、Ｅ１Ｂ〜Ｅ１１Ｂのいずれか一項記載の化合物。
【０１３９】
Ｅ１３Ｂ：  Ｒ１が、フェニル又はチオフェニルであり、Ｒ１の任意のフェニル又はチオフェニルが、場合により、独立して、ハロゲン及び−ＣＮから選択される１個以上の基で置換されている、Ｅ１Ｂ〜Ｅ１１Ｂのいずれか一項記載の化合物。
【０１４０】
Ｅ１４Ｂ：  Ｒ１が、フェニル又はチオフェニルであり、Ｒ１の任意のフェニル又はチオフェニルが、場合により、独立して、フルオロ、クロロ、及び−ＣＮから選択される１個以上の基で置換されている、Ｅ１Ｂ〜Ｅ１１Ｂのいずれか一項記載の化合物。
【０１４１】
Ｅ１５Ｂ：  Ｒ１が、４−フルオロフェニル、３−フルオロフェニル、４−シアノフェニル、２−クロロチオフェン−５−イル、３，４−ジフルオロフェニル、又は３−フルオロピリジン−５−イルである、Ｅ１Ｂ〜Ｅ１１Ｂのいずれか一項記載の化合物。
【０１４２】
Ｅ１６Ｂ：  Ｒ５ｂが、フェニル、６員ヘテロアリール、又は６員複素環であり、Ｒ５ｂの任意のフェニル、６員ヘテロアリール、又は６員複素環が、場合により、独立して、ハロゲン、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）ハロアルキル、−ＣＮ、（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル、−Ｏ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−Ｏ（Ｃ１−Ｃ６）ハロアルキル、−Ｓ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、及び−Ｓ（Ｃ１−Ｃ６）ハロアルキルから選択される１個以上の基で置換されている、Ｅ１Ｂ〜Ｅ１５Ｂのいずれか一項記載の化合物。
【０１４３】
Ｅ１７Ｂ：  Ｒ５ｂが、フェニル、６員ヘテロアリール、又は６員複素環であり、Ｒ５ｂの任意のフェニル、６員ヘテロアリール、又は６員複素環が、場合により、独立して、（Ｃ１−Ｃ６）ハロアルキル、（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル、−Ｏ（Ｃ１−Ｃ６）ハロアルキル、及び−Ｓ（Ｃ１−Ｃ６）ハロアルキルから選択される１個以上の基で置換されている、Ｅ１Ｂ〜Ｅ１５Ｂのいずれか一項記載の化合物。
【０１４４】
Ｅ１８Ｂ：  Ｒ５ｂが、フェニル、ピリジニル、又はピペリジニルであり、Ｒ５ｂの任意のフェニル、ピリジニル、又はピペリジニルが、場合により、独立して、ハロゲン、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）ハロアルキル、−ＣＮ、（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル、−Ｏ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−Ｏ（Ｃ１−Ｃ６）ハロアルキル、−Ｓ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、及び−Ｓ（Ｃ１−Ｃ６）ハロアルキルから選択される１個以上の基で置換されている、Ｅ１Ｂ〜Ｅ１５Ｂのいずれか一項記載の化合物。
【０１４５】
Ｅ１９Ｂ：  Ｒ５ｂが、フェニル、ピリジニル、又はピペリジニルであり、Ｒ５ｂの任意のフェニル、ピリジニル、又はピペリジニルが、場合により、独立して、（Ｃ１−Ｃ６）ハロアルキル、（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル、−Ｏ（Ｃ１−Ｃ６）ハロアルキル、及び−Ｓ（Ｃ１−Ｃ６）ハロアルキルから選択される１個以上の基で置換されている、Ｅ１Ｂ〜Ｅ１５Ｂのいずれか一項記載の化合物。
【０１４６】
Ｅ２０Ｂ：  Ｒ５ｂが、フェニル、ピリジニル、又はピペリジニルであり、Ｒ５ｂの任意のフェニル、ピリジニル、又はピペリジニルが、場合により、独立して、−ＣＦ３、−ＳＣＦ３、−ＯＣＦ３、又はシクロプロピルから選択される１個以上の基で置換されている、Ｅ１Ｂ〜Ｅ１５Ｂのいずれか一項記載の化合物。
【０１４７】
Ｅ２１Ｂ：  Ｒ５ｂが、フェニル又はピリジニルであり、Ｒ５ｂの任意のフェニル又はピリジニルが、場合により、独立して、ハロゲン、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）ハロアルキル、−ＣＮ、（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル、−Ｏ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−Ｏ（Ｃ１−Ｃ６）ハロアルキル、−Ｓ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、及び−Ｓ（Ｃ１−Ｃ６）ハロアルキルから選択される１個以上の基で置換されている、Ｅ１Ｂ〜Ｅ１５Ｂのいずれか一項記載の化合物。
【０１４８】
Ｅ２２Ｂ：  Ｒ５ｂが、フェニル又はピリジニルであり、Ｒ５ｂの任意のフェニル又はピリジニルが、場合により、独立して、（Ｃ１−Ｃ６）ハロアルキル、（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル、−Ｏ（Ｃ１−Ｃ６）ハロアルキル、及び−Ｓ（Ｃ１−Ｃ６）ハロアルキルから選択される１個以上の基で置換されている、Ｅ１Ｂ〜Ｅ１５Ｂのいずれか一項記載の化合物。
【０１４９】
Ｅ２３Ｂ：  Ｒ５ｂが、フェニル又はピリジニルであり、Ｒ５ｂの任意のフェニル又はピリジニルが、場合により、独立して、−ＣＦ３、−ＳＣＦ３、−ＯＣＦ３、又はシクロプロピルから選択される１個以上の基で置換されている、Ｅ１Ｂ〜Ｅ１５Ｂのいずれか一項記載の化合物。
【０１５０】
Ｅ２４Ｂ：  Ｒ５ｂが、
【化５９】
2016532673.tif 000061
である、Ｅ１Ｂ〜Ｅ１５Ｂのいずれか一項記載の化合物。
【０１５１】
Ｅ１Ｃ：
Ａが、
【化６０】
2016532673.tif 000062
であり、Ｂが、Ｂ３であり、そして、Ｒ５が、Ｒ５ａである、Ｅ１記載の化合物。
【０１５２】
Ｅ２Ｃ：
Ａが、
【化６１】
2016532673.tif 000063
であり、Ｂが、Ｂ３であり、そして、Ｒ５が、Ｒ５ａである、Ｅ１記載の化合物。
【０１５３】
Ｅ３Ｃ：  式Ic：
【化６２】
2016532673.tif 000064
で表される化合物又はその薬学的に許容し得る塩である、Ｅ１記載の化合物。
【０１５４】
Ｅ４Ｃ：  式Ic’：
【化６３】
2016532673.tif 000065
で表される化合物又はその薬学的に許容し得る塩である、Ｅ１記載の化合物。
【０１５５】
Ｅ５Ｃ：  １個のＲ３ｂ’基が、Ｆであり、そして、残りのＲ３ｂ’基が、Ｈである、Ｅ１Ｃ〜Ｅ４Ｃのいずれか一項記載の化合物。
【０１５６】
Ｅ６Ｃ：
Ａ基
【化６４】
2016532673.tif 000066
である、Ｅ２Ｃ又はＥ４Ｃ記載の化合物。
【０１５７】
Ｅ７Ｃ：  Ｂ３が、ピラゾリル、トリアゾリル、又はピリミジニルであり、Ｂ３の任意のピラゾリル、トリアゾリル、又はピリミジニルは、場合により、独立して、ハロゲン、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−Ｏ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、及び（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキルから選択される１個以上の基で置換されている、Ｅ１Ｃ〜Ｅ６Ｃのいずれか一項記載の化合物。
【０１５８】
Ｅ８Ｃ：  Ｂ３が、ピリミジニルであり、Ｂ３の任意のピリミジニルが、場合により、独立して、ハロゲン、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−Ｏ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、及び（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキルから選択される１個以上の基で置換されている、Ｅ１Ｃ〜Ｅ６Ｃのいずれか一項記載の化合物。
【０１５９】
Ｅ９Ｃ：  Ｂ３が、
【化６５】
2016532673.tif 000067
（式中、各ＲＺ１は、独立して、水素、ハロゲン、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−Ｏ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、及び（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキルから選択される）である、Ｅ１Ｃ〜Ｅ６Ｃのいずれか一項記載の化合物。
【０１６０】
Ｅ１０Ｃ：  Ｂ３が、ピラゾリル又はトリアゾリルであり、Ｂ３の任意のピラゾリル又はトリアゾリルが、場合により、独立して、ハロゲン、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−Ｏ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、及び（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキルから選択される１個以上の基で置換されている、Ｅ１Ｃ〜Ｅ６Ｃのいずれか一項記載の化合物。
【０１６１】
Ｅ１１Ｃ：  Ｂ３が、ピラゾリルであり、Ｂ３の任意のピラゾリルが、場合により、独立して、ハロゲン、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−Ｏ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、及び（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキルから選択される１個以上の基で置換されている、Ｅ１Ｃ〜Ｅ６Ｃのいずれか一項記載の化合物。
【０１６２】
Ｅ１２Ｃ：  Ｂ３が、
【化６６】
2016532673.tif 000068
（式中、各ＲＺ１は、独立して、Ｈ、ハロゲン、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−Ｏ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、及び（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキルから選択される）である、Ｅ１Ｃ〜Ｅ６Ｃのいずれか一項記載の化合物。
【０１６３】
Ｅ１３Ｃ：  各ＲＺ１が、独立して、Ｈ、ハロゲン、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、及び（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキルから選択される、Ｅ９Ｃ又はＥ１２Ｃ記載の化合物。
【０１６４】
Ｅ１４Ｃ：  各ＲＺ１が、独立して、Ｈ、フルオロ、クロロ、メチル、及びシクロプロピルから選択される、Ｅ９Ｃ又はＥ１２Ｃ記載の化合物。
【０１６５】
Ｅ１５Ｃ：  各ＲＺ１が、Ｈである、Ｅ９Ｃ記載の化合物。
【０１６６】
Ｅ１６Ｃ：Ｒ４が、Ｈである、Ｅ１Ｃ〜Ｅ１５Ｃのいずれか一項記載の化合物。
【０１６７】
Ｅ１７Ｃ：  Ｒ１が、フェニル又はチオフェニルであり、Ｒ１の任意のフェニル又はチオフェニルが、場合により、独立して、ハロゲン、−ＣＮ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、及び（Ｃ１−Ｃ６）ハロアルキルから選択される１個以上の基で置換されている、Ｅ１Ｃ〜Ｅ１６Ｃのいずれか一項記載の化合物。
【０１６８】
Ｅ１８Ｃ：  Ｒ１が、フェニル又はチオフェニルであり、Ｒ１の任意のフェニル又はチオフェニルが、場合により、独立して、ハロゲン及び−ＣＮから選択される１個以上の基で置換されている、Ｅ１Ｃ〜Ｅ１６Ｃのいずれか一項記載の化合物。
【０１６９】
Ｅ１９Ｃ：Ｒ１が、フェニル又はチオフェニルであり、Ｒ１の任意のフェニル又はチオフェニルが、場合により、独立して、フルオロ、クロロ、及び−ＣＮから選択される１個以上の基で置換されている、Ｅ１Ｃ〜Ｅ１６Ｃのいずれか一項記載の化合物。
【０１７０】
Ｅ２０Ｃ：  Ｒ１が、４−フルオロフェニル、３−フルオロフェニル、４−シアノフェニル、２−クロロチオフェン−５−イル、３，４−ジフルオロフェニル、又は３−フルオロピリジン−５−イルである、Ｅ１Ｃ〜Ｅ１６Ｃのいずれか一項記載の化合物。
【０１７１】
Ｅ２１Ｃ：  Ｒ５ａが、フェニル、６員ヘテロアリール、６員複素環、又は（Ｃ６）シクロアルキルであり、Ｒ５ａの任意のフェニル、６員ヘテロアリール、６員複素環、又は（Ｃ６）シクロアルキルが、場合により、独立して、ハロゲン、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）ハロアルキル、−ＣＮ、（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル、−Ｏ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−Ｏ（Ｃ１−Ｃ６）ハロアルキル、−Ｓ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、及び−Ｓ（Ｃ１−Ｃ６）ハロアルキルから選択される１個以上の基で置換されている、Ｅ１Ｃ〜Ｅ２０Ｃのいずれか一項記載の化合物。
【０１７２】
Ｅ２２Ｃ：  Ｒ５ａが、フェニル、６員ヘテロアリール、６員複素環、又は（Ｃ６）シクロアルキルであり、Ｒ５ａの任意のフェニル、６員ヘテロアリール、６員複素環、又は（Ｃ６）シクロアルキルが、場合により、独立して、（Ｃ１−Ｃ６）ハロアルキル、（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル、−Ｏ（Ｃ１−Ｃ６）ハロアルキル、及び−Ｓ（Ｃ１−Ｃ６）ハロアルキルから選択される１個以上の基で置換されている、Ｅ１Ｃ〜Ｅ２０Ｃのいずれか一項記載の化合物。
【０１７３】
Ｅ２３Ｃ：  Ｒ５ａが、フェニル、ピリジニル、ピペリジニル、シクロヘキセニル、又はシクロヘキサニルであり、Ｒ５ａの任意のフェニル、ピリジニル、ピペリジニル、シクロヘキセニル、又はシクロヘキサニルが、場合により、独立して、ハロゲン、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）ハロアルキル、−ＣＮ、（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル、−Ｏ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−Ｏ（Ｃ１−Ｃ６）ハロアルキル、−Ｓ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、及び−Ｓ（Ｃ１−Ｃ６）ハロアルキルから選択される１個以上の基で置換されている、Ｅ１Ｃ〜Ｅ２０Ｃのいずれか一項記載の化合物。
【０１７４】
Ｅ２４Ｃ：  Ｒ５ａが、フェニル、ピリジニル、ピペリジニル、シクロヘキセニル、又はシクロヘキサニルであり、Ｒ５ａの任意のフェニル、ピリジニル、ピペリジニル、シクロヘキセニル、又はシクロヘキサニルが、場合により、独立して、（Ｃ１−Ｃ６）ハロアルキル、（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル、−Ｏ（Ｃ１−Ｃ６）ハロアルキル、及び−Ｓ（Ｃ１−Ｃ６）ハロアルキルから選択される１個以上の基で置換されている、Ｅ１Ｃ〜Ｅ２０Ｃのいずれか一項記載の化合物。
【０１７５】
Ｅ２５Ｃ：  Ｒ５ａが、フェニル、ピリジニル、ピペリジニル、シクロヘキセニル、又はシクロヘキサニルであり、Ｒ５ａの任意のフェニル、ピリジニル、ピペリジニル、シクロヘキセニル、又はシクロヘキサニルが、場合により、独立して、−ＣＦ３、−ＳＣＦ３、−ＯＣＦ３、又はシクロプロピルから選択される１個以上の基で置換されている、Ｅ１Ｃ〜Ｅ２０Ｃのいずれか一項記載の化合物。
【０１７６】
Ｅ２６Ｃ：  Ｒ５ａが、フェニル又はピリジニルであり、Ｒ５ａの任意のフェニル又はピリジニルが、場合により、独立して、ハロゲン、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）ハロアルキル、−ＣＮ、（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル、−Ｏ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−Ｏ（Ｃ１−Ｃ６）ハロアルキル、−Ｓ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、及び−Ｓ（Ｃ１−Ｃ６）ハロアルキルから選択される１個以上の基で置換されている、Ｅ１Ｃ〜Ｅ２０Ｃのいずれか一項記載の化合物。
【０１７７】
Ｅ２７Ｃ：  Ｒ５ａが、フェニル又はピリジニルであり、Ｒ５ａの任意のフェニル又はピリジニルが、場合により、独立して、（Ｃ１−Ｃ６）ハロアルキル、（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル、−Ｏ（Ｃ１−Ｃ６）ハロアルキル、及び−Ｓ（Ｃ１−Ｃ６）ハロアルキルから選択される１個以上の基で置換されている、Ｅ１Ｃ〜Ｅ２０Ｃのいずれか一項記載の化合物。
【０１７８】
Ｅ２８Ｃ：  Ｒ５ａが、フェニル又はピリジニルであり、Ｒ５ａの任意のフェニル又はピリジニルが、場合により、独立して、−ＣＦ３、−ＳＣＦ３、−ＯＣＦ３、又はシクロプロピルから選択される１個以上の基で置換されている、Ｅ１Ｃ〜Ｅ２０Ｃのいずれか一項記載の化合物。
【０１７９】
Ｅ２９Ｃ：  Ｒ５ａが、
【化６７】
2016532673.tif 000069
である、Ｅ１Ｃ〜Ｅ２０Ｃのいずれか一項記載の化合物。
【０１８０】
Ｅ１Ｄ：
Ａが、
【化６８】
2016532673.tif 000070
であり、Ｂが、Ｂ４であり、そして、Ｒ５が、Ｒ５ａである、Ｅ１記載の化合物。
【０１８１】
Ｅ２Ｄ：
Ａが、
【化６９】
2016532673.tif 000071
であり、Ｂが、Ｂ４であり、そして、Ｒ５が、Ｒ５ａである、Ｅ１記載の化合物。
【０１８２】
Ｅ３Ｄ：式Id：
【化７０】
2016532673.tif 000072
で表される化合物又はその薬学的に許容し得る塩である、Ｅ１記載の化合物。
【０１８３】
Ｅ４Ｄ：式Id’：
【化７１】
2016532673.tif 000073
で表される化合物又はその薬学的に許容し得る塩である、Ｅ１記載の化合物。
【０１８４】
Ｅ５Ｄ：異なる隣接していない炭素原子に結合している２個のＲ３ｃ基が、一緒になって−ＣＨ２ＣＨ２−リンカーを形成し、そして、残りのＲ３ｃ基が、それぞれＨである、Ｅ１Ｄ〜Ｅ４Ｄのいずれか一項記載の化合物。
【０１８５】
Ｅ６Ｄ：
Ａ基
【化７２】
2016532673.tif 000074
である、Ｅ２Ｄ又はＥ４Ｄ記載の化合物。
【０１８６】
Ｅ７Ｄ：  Ｂ４が、ピラゾリル、トリアゾリル、ピリジニル、又はピリミジニルであり、Ｂ４の任意のピラゾリル、トリアゾリル、ピリジニル、又はピリミジニルが、場合により、独立して、ハロゲン、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−Ｏ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、及び（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキルから選択される１個以上の基で置換されている、Ｅ１Ｄ〜Ｅ６Ｄのいずれか一項記載の化合物。
【０１８７】
Ｅ８Ｄ：  Ｂ４が、ピリミジニルであり、Ｂ４の任意のピリミジニルが、場合により、独立して、ハロゲン、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−Ｏ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、及び（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキルから選択される１個以上の基で置換されている、Ｅ１Ｄ〜Ｅ６Ｄのいずれか一項記載の化合物。
【０１８８】
Ｅ９Ｄ：  Ｂ４が、
【化７３】
2016532673.tif 000075
（式中、各ＲＺ１は、独立して、水素、ハロゲン、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−Ｏ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、及び（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキルから選択される）である、Ｅ１Ｄ〜Ｅ６Ｄのいずれか一項記載の化合物。
【０１８９】
Ｅ１０Ｄ：  各ＲＺ１が、独立して、Ｈ、ハロゲン、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、及び（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキルから選択される、Ｅ９Ｄ記載の化合物。
【０１９０】
Ｅ１１Ｄ：  各ＲＺ１が、独立して、Ｈ、フルオロ、クロロ、メチル、及びシクロプロピルから選択される、Ｅ９Ｄ記載の化合物。
【０１９１】
Ｅ１２Ｄ：  各ＲＺ１が、Ｈである、Ｅ９Ｄ記載の化合物。
【０１９２】
Ｅ１３Ｄ：  Ｒ４が、Ｈである、Ｅ１Ｄ〜Ｅ１２Ｄのいずれか一項記載の化合物。
【０１９３】
Ｅ１４Ｄ：  Ｒ１が、フェニル又はチオフェニルであり、Ｒ１の任意のフェニル又はチオフェニルが、場合により、独立して、ハロゲン、−ＣＮ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、及び（Ｃ１−Ｃ６）ハロアルキルから選択される１個以上の基で置換されている、Ｅ１Ｄ〜Ｅ１３Ｄのいずれか一項記載の化合物。
【０１９４】
Ｅ１５Ｄ：  Ｒ１が、フェニル又はチオフェニルであり、Ｒ１の任意のフェニル又はチオフェニルが、場合により、独立して、ハロゲン及び−ＣＮから選択される１個以上の基で置換されている、Ｅ１Ｄ〜Ｅ１３Ｄのいずれか一項記載の化合物。
【０１９５】
Ｅ１６Ｄ：Ｒ１が、フェニル又はチオフェニルであり、Ｒ１の任意のフェニル又はチオフェニルが、場合により、独立して、フルオロ、クロロ、及び−ＣＮから選択される１個以上の基で置換されている、Ｅ１Ｄ〜Ｅ１３Ｄのいずれか一項記載の化合物。
【０１９６】
Ｅ１７Ｄ：  Ｒ１が、４−フルオロフェニル、３−フルオロフェニル、４−シアノフェニル、２−クロロチオフェン−５−イル、３，４−ジフルオロフェニル、又は３−フルオロピリジン−５−イルである、Ｅ１Ｄ〜Ｅ１３Ｄのいずれか一項記載の化合物。
【０１９７】
Ｅ１８Ｄ：  Ｒ５ａが、フェニル、６員ヘテロアリール、６員複素環、又は（Ｃ６）シクロアルキルであり、Ｒ５ａの任意のフェニル、６員ヘテロアリール、６員複素環、又は（Ｃ６）シクロアルキルが、場合により、独立して、ハロゲン、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）ハロアルキル、−ＣＮ、（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル、−Ｏ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−Ｏ（Ｃ１−Ｃ６）ハロアルキル、−Ｓ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、及び−Ｓ（Ｃ１−Ｃ６）ハロアルキルから選択される１個以上の基で置換されている、Ｅ１Ｄ〜Ｅ１７Ｄのいずれか一項記載の化合物。
【０１９８】
Ｅ１９Ｄ：  Ｒ５ａが、フェニル、６員ヘテロアリール、６員複素環、又は（Ｃ６）シクロアルキルであり、Ｒ５ａの任意のフェニル、６員ヘテロアリール、６員複素環、又は（Ｃ６）シクロアルキルが、場合により、独立して、（Ｃ１−Ｃ６）ハロアルキル、（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル、−Ｏ（Ｃ１−Ｃ６）ハロアルキル、及び−Ｓ（Ｃ１−Ｃ６）ハロアルキルから選択される１個以上の基で置換されている、Ｅ１Ｄ〜Ｅ１７Ｄのいずれか一項記載の化合物。
【０１９９】
Ｅ２０Ｄ：  Ｒ５ａが、フェニル、ピリジニル、ピペリジニル、シクロヘキセニル、又はシクロヘキサニルであり、Ｒ５ａの任意のフェニル、ピリジニル、ピペリジニル、シクロヘキセニル、又はシクロヘキサニルが、場合により、独立して、ハロゲン、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）ハロアルキル、−ＣＮ、（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル、−Ｏ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−Ｏ（Ｃ１−Ｃ６）ハロアルキル、−Ｓ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、及び−Ｓ（Ｃ１−Ｃ６）ハロアルキルから選択される１個以上の基で置換されている、Ｅ１Ｄ〜Ｅ１７Ｄのいずれか一項記載の化合物。
【０２００】
Ｅ２１Ｄ：  Ｒ５ａが、フェニル、ピリジニル、ピペリジニル、シクロヘキセニル、又はシクロヘキサニルであり、Ｒ５ａの任意のフェニル、ピリジニル、ピペリジニル、シクロヘキセニル、又はシクロヘキサニルが、場合により、独立して、（Ｃ１−Ｃ６）ハロアルキル、（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル、−Ｏ（Ｃ１−Ｃ６）ハロアルキル、及び−Ｓ（Ｃ１−Ｃ６）ハロアルキルから選択される１個以上の基で置換されている、Ｅ１Ｄ〜Ｅ１７Ｄのいずれか一項記載の化合物。
【０２０１】
Ｅ２２Ｄ：  Ｒ５ａが、フェニル、ピリジニル、ピペリジニル、シクロヘキセニル、又はシクロヘキサニルであり、Ｒ５ａの任意のフェニル、ピリジニル、ピペリジニル、シクロヘキセニル、又はシクロヘキサニルが、場合により、独立して、−ＣＦ３、−ＳＣＦ３、−ＯＣＦ３、又はシクロプロピルから選択される１個以上の基で置換されている、Ｅ１Ｄ〜Ｅ１７Ｄのいずれか一項記載の化合物。
【０２０２】
Ｅ２３Ｄ：  Ｒ５ａが、フェニル又はピリジニルであり、Ｒ５ａの任意のフェニル又はピリジニルが、場合により、独立して、ハロゲン、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）ハロアルキル、−ＣＮ、（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル、−Ｏ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−Ｏ（Ｃ１−Ｃ６）ハロアルキル、−Ｓ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、及び−Ｓ（Ｃ１−Ｃ６）ハロアルキルから選択される１個以上の基で置換されている、Ｅ１Ｄ〜Ｅ１７Ｄのいずれか一項記載の化合物。
【０２０３】
Ｅ２４Ｄ：  Ｒ５ａが、フェニル又はピリジニルであり、Ｒ５ａの任意のフェニル又はピリジニルが、場合により、独立して、（Ｃ１−Ｃ６）ハロアルキル、（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル、−Ｏ（Ｃ１−Ｃ６）ハロアルキル、及び−Ｓ（Ｃ１−Ｃ６）ハロアルキルから選択される１個以上の基で置換されている、Ｅ１Ｄ〜Ｅ１７Ｄのいずれか一項記載の化合物。
【０２０４】
Ｅ２５Ｄ：  Ｒ５ａが、フェニル又はピリジニルであり、Ｒ５ａの任意のフェニル又はピリジニルが、場合により、独立して、−ＣＦ３、−ＳＣＦ３、−ＯＣＦ３、又はシクロプロピルから選択される１個以上の基で置換されている、Ｅ１Ｄ〜Ｅ１７Ｄのいずれか一項記載の化合物。
【０２０５】
Ｅ２６Ｄ：  Ｒ５ａが、
【化７４】
2016532673.tif 000076
である、Ｅ１Ｄ〜Ｅ１７Ｄのいずれか一項記載の化合物。
【０２０６】
Ｅ１Ｅ：
Ａが、
【化７５】
2016532673.tif 000077
であり、Ｂが、Ｂ１であり、そして、Ｒ５が、Ｒ５ａである、Ｅ１記載の化合物。
【０２０７】
Ｅ２Ｅ：
Ａが、
【化７６】
2016532673.tif 000078
であり、Ｂが、Ｂ１であり、そして、Ｒ５が、Ｒ５ａである、Ｅ１記載の化合物。
【０２０８】
Ｅ３Ｅ：  式Ie：
【化７７】
2016532673.tif 000079
で表される化合物又はその薬学的に許容し得る塩である、Ｅ１記載の化合物。
【０２０９】
Ｅ４Ｅ：  式Ie’：
【化７８】
2016532673.tif 000080
で表される化合物又はその薬学的に許容し得る塩である、Ｅ１記載の化合物。
【０２１０】
Ｅ５Ｅ：  １個のＲ３ｄ基が、ハロゲン又は（Ｃ１−Ｃ６）アルキルであり、そして、残りのＲ３ｄ基が、Ｈである、Ｅ１Ｅ〜Ｅ５Ｅのいずれか一項記載の化合物。Ｅ５Ｅ：
【０２１１】
Ｅ６Ｅ：  １個のＲ３ｄ基が、ハロゲンであり、そして、残りのＲ３ｄ基が、Ｈである、Ｅ１Ｅ〜Ｅ５Ｅのいずれか一項記載の化合物。
【０２１２】
Ｅ７Ｅ：  １個のＲ３ｄが、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルであり、そして、残りのＲ３ｄ基が、Ｈである、Ｅ１Ｅ〜Ｅ５Ｅのいずれか一項記載の化合物。
【０２１３】
Ｅ８Ｅ：  １個のＲ３ｄ基が、メチルであり、そして、残りのＲ３ｄ基が、Ｈである、Ｅ１Ｅ〜Ｅ５Ｅのいずれか一項記載の化合物。
【０２１４】
Ｅ９Ｅ：
Ａ基
【化７９】
2016532673.tif 000081
である、Ｅ２Ｅ又はＥ４Ｅ記載の化合物。
【０２１５】
Ｅ１０Ｅ：  Ｂ１が、ピラゾリル、トリアゾリル、ピリジニル、又はピリミジニルであり、Ｂ１の任意のピラゾリル、トリアゾリル、ピリジニル、又はピリミジニルが、場合により、独立して、ハロゲン、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−Ｏ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、及び（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキルから選択される１個以上の基で置換されている、Ｅ１Ｅ〜Ｅ９Ｅのいずれか一項記載の化合物。
【０２１６】
Ｅ１１Ｅ：  Ｂ１が、ピリジニル又はピリミジニルであり、Ｂ１の任意のピリジニル又はピリミジニルは、場合により、独立して、ハロゲン、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−Ｏ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、及び（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキルから選択される１個以上の基で置換されている、Ｅ１Ｅ〜Ｅ９Ｅのいずれか一項記載の化合物。
【０２１７】
Ｅ１２Ｅ：  Ｂ１が、
【化８０】
2016532673.tif 000082
（式中、各ＲＺ１は、独立して、Ｈ、ハロゲン、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−Ｏ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、及び（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキルから選択される）である、Ｅ１Ｅ〜Ｅ９Ｅのいずれか一項記載の化合物。
【０２１８】
Ｅ１３Ｅ：  Ｂ１が、
【化８１】
2016532673.tif 000083
（式中、各ＲＺ１は、独立して、Ｈ、ハロゲン、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−Ｏ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、及び（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキルから選択される）である、Ｅ１Ｅ〜Ｅ９Ｅのいずれか一項記載の化合物。
【０２１９】
Ｅ１４Ｅ：  Ｂ１が、ピラゾリル又はトリアゾリルであり、Ｂ１の任意のピラゾリル又はトリアゾリルが、場合により、独立して、ハロゲン、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−Ｏ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、及び（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキルから選択される１個以上の基で置換されている、Ｅ１Ｅ〜Ｅ９Ｅのいずれか一項記載の化合物。
【０２２０】
Ｅ１５Ｅ：  Ｂ１が、ピラゾリルであり、Ｂ１の任意のピラゾリルが、場合により、独立して、ハロゲン、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−Ｏ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、及び（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキルから選択される１個以上の基で置換されている、Ｅ１Ｅ〜Ｅ９Ｅのいずれか一項記載の化合物。
【０２２１】
Ｅ１６Ｅ：  Ｂ１が、
【化８２】
2016532673.tif 000084
（式中、各ＲＺ１は、独立して、Ｈ、ハロゲン、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−Ｏ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、及び（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキルから選択される）である、Ｅ１Ｅ〜Ｅ９Ｅのいずれか一項記載の化合物。
【０２２２】
Ｅ１７Ｅ：  各ＲＺ１が、独立して、Ｈ、ハロゲン、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、及び（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキルから選択される、Ｅ１２Ｅ、Ｅ１３Ｅ、又はＥ１６Ｅのいずれか一項記載の化合物。
【０２２３】
Ｅ１８Ｅ：  各ＲＺ１が、独立して、Ｈ、フルオロ、クロロ、メチル、及びシクロプロピルから選択される、Ｅ１２Ｅ、Ｅ１３Ｅ、又はＥ１６Ｅのいずれか一項記載の化合物。
【０２２４】
Ｅ１９Ｅ：各ＲＺ１が、Ｈである、Ｅ１２Ｅ又はＥ１３Ｅに記載の化合物。
【０２２５】
Ｅ２０Ｅ：  Ｒ４が、Ｈである、Ｅ１Ｅ〜Ｅ１９Ｅのいずれか一項記載の化合物。
【０２２６】
Ｅ２１Ｅ：  Ｒ１が、フェニル又はチオフェニルであり、Ｒ１の任意のフェニル又はチオフェニルが、場合により、独立して、ハロゲン、−ＣＮ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、及び（Ｃ１−Ｃ６）ハロアルキルから選択される１個以上の基で置換されている、Ｅ１Ｅ〜Ｅ２０Ｅのいずれか一項記載の化合物。
【０２２７】
Ｅ２２Ｅ：  Ｒ１が、フェニル又はチオフェニルであり、Ｒ１の任意のフェニル又はチオフェニルが、場合により、独立して、ハロゲン及び−ＣＮから選択される１個以上の基で置換されている、Ｅ１Ｅ〜Ｅ２０Ｅのいずれか一項記載の化合物。
【０２２８】
Ｅ２３Ｅ：  Ｒ１が、フェニル又はチオフェニルであり、Ｒ１の任意のフェニル又はチオフェニルが、場合により、独立して、フルオロ、クロロ、及び−ＣＮから選択される１個以上の基で置換されている、Ｅ１Ｅ〜Ｅ２０Ｅのいずれか一項記載の化合物。
【０２２９】
Ｅ２４Ｅ：  Ｒ１が、４−フルオロフェニル、３−フルオロフェニル、４−シアノフェニル、２−クロロチオフェン−５−イル、３，４−ジフルオロフェニル、又は３−フルオロピリジン−５−イルである、Ｅ１Ｅ〜Ｅ２０Ｅのいずれか一項記載の化合物。
【０２３０】
Ｅ２５Ｅ：  Ｒ５ａが、フェニル、６員ヘテロアリール、６員複素環、又は（Ｃ６）シクロアルキルであり、Ｒ５ａの任意のフェニル、６員ヘテロアリール、６員複素環、又は（Ｃ６）シクロアルキルが、場合により、独立して、ハロゲン、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）ハロアルキル、−ＣＮ、（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル、−Ｏ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−Ｏ（Ｃ１−Ｃ６）ハロアルキル、−Ｓ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、及び−Ｓ（Ｃ１−Ｃ６）ハロアルキルから選択される１個以上の基で置換されている、Ｅ１Ｅ〜Ｅ２４Ｅのいずれか一項記載の化合物。
【０２３１】
Ｅ２６Ｅ：  Ｒ５ａが、フェニル、６員ヘテロアリール、６員複素環、又は（Ｃ６）シクロアルキルであり、Ｒ５ａの任意のフェニル、６員ヘテロアリール、６員複素環、又は（Ｃ６）シクロアルキルが、場合により、独立して、（Ｃ１−Ｃ６）ハロアルキル、（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル、−Ｏ（Ｃ１−Ｃ６）ハロアルキル、及び−Ｓ（Ｃ１−Ｃ６）ハロアルキルから選択される１個以上の基で置換されている、Ｅ１Ｅ〜Ｅ２４Ｅのいずれか一項記載の化合物。
【０２３２】
Ｅ２７Ｅ：  Ｒ５ａが、フェニル、ピリジニル、ピペリジニル、シクロヘキセニル、又はシクロヘキサニルであり、Ｒ５ａの任意のフェニル、ピリジニル、ピペリジニル、シクロヘキセニル、又はシクロヘキサニルが、場合により、独立して、ハロゲン、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）ハロアルキル、−ＣＮ、（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル、−Ｏ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−Ｏ（Ｃ１−Ｃ６）ハロアルキル、−Ｓ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、及び−Ｓ（Ｃ１−Ｃ６）ハロアルキルから選択される１個以上の基で置換されている、Ｅ１Ｅ〜Ｅ２４Ｅのいずれか一項記載の化合物。
【０２３３】
Ｅ２８Ｅ：  Ｒ５ａが、フェニル、ピリジニル、ピペリジニル、シクロヘキセニル、又はシクロヘキサニルであり、Ｒ５ａの任意のフェニル、ピリジニル、ピペリジニル、シクロヘキセニル、又はシクロヘキサニルが、場合により、独立して、（Ｃ１−Ｃ６）ハロアルキル、（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル、−Ｏ（Ｃ１−Ｃ６）ハロアルキル、及び−Ｓ（Ｃ１−Ｃ６）ハロアルキルから選択される１個以上の基で置換されている、Ｅ１Ｅ〜Ｅ２４Ｅのいずれか一項記載の化合物。
【０２３４】
Ｅ２９Ｅ：  Ｒ５ａが、フェニル、ピリジニル、ピペリジニル、シクロヘキセニル、又はシクロヘキサニルであり、Ｒ５ａの任意のフェニル、ピリジニル、ピペリジニル、シクロヘキセニル、又はシクロヘキサニルが、場合により、独立して、−ＣＦ３、−ＳＣＦ３、−ＯＣＦ３、又はシクロプロピルから選択される１個以上の基で置換されている、Ｅ１Ｅ〜Ｅ２４Ｅのいずれか一項記載の化合物。
【０２３５】
Ｅ３０Ｅ：  Ｒ５ａが、フェニル又はピリジニルであり、Ｒ５ａの任意のフェニル又はピリジニルが、場合により、独立して、ハロゲン、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）ハロアルキル、−ＣＮ、（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル、−Ｏ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−Ｏ（Ｃ１−Ｃ６）ハロアルキル、−Ｓ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、及び−Ｓ（Ｃ１−Ｃ６）ハロアルキルから選択される１個以上の基で置換されている、Ｅ１Ｅ〜Ｅ２４Ｅのいずれか一項記載の化合物。
【０２３６】
Ｅ３１Ｅ：  Ｒ５ａが、フェニル又はピリジニルであり、Ｒ５ａの任意のフェニル又はピリジニルが、場合により、独立して、（Ｃ１−Ｃ６）ハロアルキル、（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル、−Ｏ（Ｃ１−Ｃ６）ハロアルキル、及び−Ｓ（Ｃ１−Ｃ６）ハロアルキルから選択される１個以上の基で置換されている、Ｅ１Ｅ〜Ｅ２４Ｅのいずれか一項記載の化合物。
【０２３７】
Ｅ３２Ｅ：  Ｒ５ａが、フェニル又はピリジニルであり、Ｒ５ａの任意のフェニル又はピリジニルが、場合により、独立して、−ＣＦ３、−ＳＣＦ３、−ＯＣＦ３、又はシクロプロピルから選択される１個以上の基で置換されている、Ｅ１Ｅ〜Ｅ２４Ｅのいずれか一項記載の化合物。
【０２３８】
Ｅ３３Ｅ：  Ｒ５ａが、
【化８３】
2016532673.tif 000085
である、Ｅ１Ｅ〜Ｅ２４Ｅのいずれか一項記載の化合物。
【０２３９】
別の実施態様では、式Ｉ又はIIで表される化合物は、以下の表１中の化合物又はその塩若しくは薬学的に許容し得る塩から選択される。
【０２４０】
【表１】
2016532673.tif 000086
2016532673.tif 000087
2016532673.tif 000088
2016532673.tif 000089
【０２４１】
別の態様では、本発明は、本発明の第２の実施態様（実施態様「ＥＥ１」）として以下に記載する式IIで表される化合物を提供する。
【０２４２】
ＥＥ１．  式II：
【化８４】
2016532673.tif 000090
（式中、
（１）  Ａは、
【化８５】
2016532673.tif 000091
であり、Ｂは、Ｂ１であり、そして、Ｒ５は、Ｒ５ａであるか；又は
（２）  Ａは、
【化８６】
2016532673.tif 000092
であり、Ｂは、Ｂ２であり、そして、Ｒ５は、Ｒ５ｂであるか；又は
（３）  Ａは、
【化８７】
2016532673.tif 000093
であり、Ｂは、Ｂ３であり、そして、Ｒ５は、Ｒ５ａであるか；又は
（４）  Ａは、
【化８８】
2016532673.tif 000094
であり、Ｂは、Ｂ４であり、そして、Ｒ５は、Ｒ５ａであるか；又は
（５）  Ａは、
【化８９】
2016532673.tif 000095
であり、Ｂは、Ｂ１であり、そして、Ｒ５は、Ｒ５ａであるか；又は
（６）  Ａは、
【化９０】
2016532673.tif 000096
であり、Ｂは、Ｂ５であり、そして、Ｒ５は、Ｒ５ａであるか；又は
（７）  Ａは、
【化９１】
2016532673.tif 000097
であり、Ｂは、Ｂ３であり、そして、Ｒ５は、Ｒ５ａであり；
Ｂは、Ｂ１、Ｂ２、Ｂ３、Ｂ４、又はＢ５であり；
Ｂ１は、環内に２個若しくは３個の窒素原子を含む５員ヘテロアリールであるか又は６員ヘテロアリールであり、Ｂ１の任意の５員ヘテロアリール又は６員ヘテロアリールは、場合により、独立して、ハロゲン、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−Ｏ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、及び（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキルから選択される１個以上の基で置換されており；
Ｂ２は、ピリジニルであり、Ｂ２の任意のピリジニルは、場合により、独立して、ハロゲン、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−Ｏ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−Ｏ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−Ｏ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル、（Ｃ１−Ｃ６）ハロアルキル、−ＣＮ、及び６員ヘテロアリールから選択される１個以上の基で置換されており、任意の６員ヘテロアリールは、場合により、１個以上の（Ｃ１−Ｃ６）アルキル又は（Ｃ１−Ｃ６）ハロアルキルで置換されており；
Ｂ３は、環内に２個若しくは３個の窒素原子を含む５員ヘテロアリール又は環内に２個の窒素原子を含む６員ヘテロアリールであり、Ｂ３の任意の５員ヘテロアリール又は６員ヘテロアリールは、場合により、独立して、ハロゲン、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−Ｏ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル、−ＣＮ、及びＮＲ６２から選択される１個以上の基で置換されており、そして、Ｂ３が、ピリミジニルの４位及び６位において式IIの残部に結合しているピリミジニルである場合、Ｒ５ａは、ピロリジニルでも置換ピロリジニルでもなく；
Ｂ４は、５員ヘテロアリール、６員ヘテロアリール、又はフェニルであり、Ｂ４の任意の５員ヘテロアリール、６員ヘテロアリール、又はフェニルは、場合により、独立して、ハロゲン、−ＣＮ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−Ｏ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、及び（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキルから選択される１個以上の基で置換されており；
Ｂ５は、場合により、独立して、−ＣＮ、ハロゲン、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）ハロアルキル、−Ｏ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、及びＯ（Ｃ１−Ｃ６）ハロアルキルから選択される１個以上の基で置換されているフェニルであり；
Ｒ１は、フェニル、５員ヘテロアリール、又は６員ヘテロアリールであり、Ｒ１の任意のフェニル、５員ヘテロアリール、又は６員ヘテロアリールは、場合により、独立して、ハロゲン、−ＣＮ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、及び（Ｃ１−Ｃ６）ハロアルキルから選択される１個以上の基で置換されており；
Ｒ２は、ハロゲン、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、又はＣＮであり、Ｒ２の任意の（Ｃ１−Ｃ６）アルキルは、場合により、独立して、ハロゲン、−ＯＨ、及び−Ｏ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルから選択される１個以上の基で置換されており；
各Ｒ３ａは、独立して、Ｈ、ハロゲン、及び（Ｃ１−Ｃ６）アルキルから選択され；
１個のＲ３ｂ基は、ハロゲン、−ＣＮ、又は（Ｃ１−Ｃ６）アルキルであり、そして、残りのＲ３ｂ基は、独立して、Ｈ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、及び（Ｃ１−Ｃ６）ハロアルキルから選択され；
１個のＲ３ｂ’基は、ハロゲン、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−ＣＮ、又は（Ｃ１−Ｃ６）ハロアルキルであり、そして、残りのＲ３ｂ’基は、独立して、Ｈ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、及び（Ｃ１−Ｃ６）ハロアルキルから選択され；
異なる隣接していない炭素原子又は隣接している炭素原子に結合している２個のＲ３ｃ基は、一緒になって（Ｃ１−Ｃ４）アルキルリンカー又は（Ｃ１−Ｃ２）アルキル−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ２）アルキルリンカーを形成し、該（Ｃ１−Ｃ４）アルキルリンカー又は（Ｃ１−Ｃ２）アルキル−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ２）アルキルリンカーは、場合により、独立して、ハロゲン及び（Ｃ１−Ｃ６）アルキルから選択される１個以上の基で置換されており、そして、残りのＲ３ｃ基は、独立して、Ｈ、ハロゲン、及び（Ｃ１−Ｃ６）アルキルから選択され；
各Ｒ３ｄ基は、独立して、Ｈ、ハロゲン、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、及び−ＣＮから選択され、Ｒ３ｄの任意の（Ｃ１−Ｃ６）アルキルは、場合により、独立して、ハロゲン、−ＯＨ、及び−Ｏ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルから選択される１個以上の基で置換されており；
１個のＲ３ｅ基は、ハロゲン、−ＣＮ、又は（Ｃ１−Ｃ６）アルキルであり、そして、残りのＲ３ｅ基は、独立して、Ｈ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、及び（Ｃ１−Ｃ６）ハロアルキルから選択され；
同じ炭素原子に結合している２個のＲ３ｆ基は、一緒になって（Ｃ２−Ｃ４）アルキルリンカーを形成し、該（Ｃ２−Ｃ４）アルキルリンカーは、場合により、独立して、ハロゲン及び（Ｃ１−Ｃ６）アルキルから選択される１個以上の基で置換されており、そして、残りのＲ３ｆ基は、独立して、Ｈ、ハロゲン、及び（Ｃ１−Ｃ６）アルキルから選択され；
Ｒ４は、Ｈ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、又は（Ｃ１−Ｃ６）ハロアルキルであり；
Ｒ５は、Ｒ５ａ又はＲ５ｂであり；
Ｒ５ａは、フェニル、５員ヘテロアリール、６員ヘテロアリール、４、５、６、若しくは７員の複素環、又は（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキルであり、Ｒ５ａの任意のフェニル、５員ヘテロアリール、６員ヘテロアリール、４、５、６、若しくは７員の複素環、又は（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキルは、場合により、独立して、ハロゲン、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）ハロアルキル、−ＣＮ、（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル、−Ｏ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−Ｏ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−Ｏ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−Ｏ（Ｃ１−Ｃ６）ハロアルキル、−Ｓ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−Ｓ（Ｃ１−Ｃ６）ハロアルキル、オキソ、及び場合により１個以上のハロゲンで置換されている−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ２）アルキル−Ｏ−から選択される１個以上の基で置換されており、該−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ２）アルキル−Ｏ−基は、Ｒ５ａの任意のフェニル、５員ヘテロアリール、６員ヘテロアリール、４、５、６、若しくは７員の複素環、又は（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキルの２個の隣接する炭素原子に結合しており；
Ｒ５ｂは、フェニル、５員ヘテロアリール、６員ヘテロアリール、又は４、５、６、７、若しくは８員の複素環であり、Ｒ５ｂの任意のフェニル、５員ヘテロアリール、６員ヘテロアリール、又は４、６、７、若しくは８員の複素環は、場合により、独立して、ハロゲン、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）ハロアルキル、−ＣＮ、場合により１個以上のハロゲンで置換されている（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル、−Ｏ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−Ｏ（Ｃ１−Ｃ６）ハロアルキル、−ＯＨ、−Ｓ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−Ｓ（Ｃ１−Ｃ６）ハロアルキル、及びＮＲ６２から選択される１個以上の基で置換されており、そして、Ｒ５ｂの任意の５員複素環は、独立して、ハロゲン、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）ハロアルキル、−ＣＮ、（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル、−Ｏ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−Ｏ（Ｃ１−Ｃ６）ハロアルキル、−Ｓ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、及び−Ｓ（Ｃ１−Ｃ６）ハロアルキルから選択される１個以上の基で置換されており；そして、
各Ｒ６は、独立して、Ｈ又は（Ｃ１−Ｃ６）アルキルである）
で表される化合物又はその塩。
【０２４３】
本発明の更なる実施態様は、下記の通りである。
【０２４４】
ＥＥ２．
（１）  Ａが、
【化９２】
2016532673.tif 000098
であり、Ｂが、Ｂ１であり、そして、Ｒ５が、Ｒ５ａであるか；又は
（２）  Ａが、
【化９３】
2016532673.tif 000099
であり、Ｂが、Ｂ２であり、そして、Ｒ５が、Ｒ５ｂであるか；又は
（３）  Ａが、
【化９４】
2016532673.tif 000100
であり、Ｂが、Ｂ３であり、そして、Ｒ５が、Ｒ５ａであるか；又は
（４）  Ａが、
【化９５】
2016532673.tif 000101
であり、Ｂが、Ｂ４であり、そして、Ｒ５が、Ｒ５ａであるか；又は
（５）  Ａが、
【化９６】
2016532673.tif 000102
であり、Ｂが、Ｂ１であり、そして、Ｒ５が、Ｒ５ａであるか；又は
（６）  Ａが、
【化９７】
2016532673.tif 000103
であり、Ｂが、Ｂ５であり、そして、Ｒ５が、Ｒ５ａであるか；又は
（７）  Ａが、
【化９８】
2016532673.tif 000104
であり、Ｂが、Ｂ３であり、そして、Ｒ５が、Ｒ５ａである、ＥＥ１記載の化合物。
【０２４５】
ＥＥ３．  各Ｒ３ａが、独立して、Ｈ又はＦである、実施態様ＥＥ１又は実施態様ＥＥ２記載の化合物。
【０２４６】
ＥＥ４．  １個のＲ３ａが、Ｆであり、そして、残りのＲ３ａ基が、Ｈである、実施態様ＥＥ１又は実施態様ＥＥ２記載の化合物。
【０２４７】
ＥＥ５．  各Ｒ３ａが、Ｈである、実施態様ＥＥ１又は実施態様ＥＥ２記載の化合物。
【０２４８】
ＥＥ６．  Ｒ２が、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル又はＣＮであり、Ｒ２の任意の（Ｃ１−Ｃ６）アルキルが、場合により、独立して、ハロゲン、−ＯＨ、及び−Ｏ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルから選択される１個以上の基で置換されている、実施態様ＥＥ１〜ＥＥ５のいずれか一項記載の化合物。
【０２４９】
ＥＥ７．  Ｒ２が、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨＦ２、−ＣＨ２ＯＣＨ３、又はＣＮである、実施態様ＥＥ１〜ＥＥ５のいずれか一項記載の化合物。
【０２５０】
ＥＥ８．  Ｒ２が、−ＣＨ３である、実施態様ＥＥ１〜ＥＥ５のいずれか一項記載の化合物。
【０２５１】
ＥＥ９．  Ｂ１が、ピラゾリル、トリアゾリル、ピリジニル、又はピリミジニルであり、Ｂ１の任意のピラゾリル、トリアゾリル、ピリジニル、又はピリミジニルが、場合により、独立して、ハロゲン、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−Ｏ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、及び（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキルから選択される１個以上の基で置換されている、実施態様ＥＥ１〜ＥＥ８のいずれか一項記載の化合物。
【０２５２】
ＥＥ１０．  Ｂ１が、ピリジニル又はピリミジニルであり、Ｂ１の任意のピリジニル又はピリミジニルが、場合により、独立して、ハロゲン、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−Ｏ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、及び（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキルから選択される１個以上の基で置換されている、実施態様ＥＥ１〜ＥＥ８のいずれか一項記載の化合物。
【０２５３】
ＥＥ１１．  Ｂ１が、
【化９９】
2016532673.tif 000105
（式中、各ＲＺ１は、独立して、Ｈ、ハロゲン、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−Ｏ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、及び（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキルから選択される）である、実施態様ＥＥ１〜ＥＥ８のいずれか一項記載の化合物。
【０２５４】
ＥＥ１２．  Ｂ１が、
【化１００】
2016532673.tif 000106
（式中、各ＲＺ１は、独立して、Ｈ、ハロゲン、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−Ｏ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、及び（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキルから選択される）である、実施態様ＥＥ１〜ＥＥ８のいずれか一項記載の化合物。
【０２５５】
ＥＥ１３．  Ｂ１が、ピラゾリル又はトリアゾリルであり、Ｂ１の任意のピラゾリル又はトリアゾリルが、場合により、独立して、ハロゲン、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−Ｏ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、及び（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキルから選択される１個以上の基で置換されている、実施態様ＥＥ１〜ＥＥ８のいずれか一項記載の化合物。
【０２５６】
ＥＥ１４．  Ｂ１が、ピラゾリルであり、Ｂ１の任意のピラゾリルが、場合により、独立して、ハロゲン、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−Ｏ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、及び（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキルから選択される１個以上の基で置換されている、実施態様ＥＥ１〜ＥＥ８のいずれか一項記載の化合物。
【０２５７】
ＥＥ１５．  Ｂ１が、
【化１０１】
2016532673.tif 000107
（式中、各ＲＺ１は、独立して、Ｈ、ハロゲン、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−Ｏ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、及び（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキルから選択される）である、実施態様ＥＥ１〜ＥＥ８のいずれか一項記載の化合物。
【０２５８】
ＥＥ１６．  １個のＲ３ｂ基が、Ｆであり、そして、残りのＲ３ｂ基が、Ｈであり、そして、１個のＲ３ｂ’基が、Ｆであり、そして、残りのＲ３ｂ’基が、Ｈである、実施態様ＥＥ１〜ＥＥ１５のいずれか一項記載の化合物。
【０２５９】
ＥＥ１６ａ．  １個のＲ３ｂ基が、ハロゲン、−ＣＮ、又は（Ｃ１−Ｃ６）アルキルであり、そして、残りのＲ３ｂ基が、独立して、Ｈ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、及び（Ｃ１−Ｃ６）ハロアルキルから選択され、そして、１個のＲ３ｂ’基が、ハロゲン、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−ＣＮ、又は（Ｃ１−Ｃ６）ハロアルキルであり、そして、残りのＲ３ｂ’基が、独立して、Ｈ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、及び（Ｃ１−Ｃ６）ハロアルキルから選択される、実施態様ＥＥ１〜ＥＥ１５のいずれか一項記載の化合物。
【０２６０】
ＥＥ１６ｂ．  １個のＲ３ｂ基が、ハロゲン又は（Ｃ１−Ｃ６）アルキルであり、そして、残りのＲ３ｂ基が、独立して、Ｈ及び（Ｃ１−Ｃ６）アルキルから選択され、そして、１個のＲ３ｂ’基が、ハロゲン、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−ＣＮ、又は（Ｃ１−Ｃ６）ハロアルキルであり、そして、残りのＲ３ｂ’基が、独立して、Ｈ及び（Ｃ１−Ｃ６）アルキルから選択される、実施態様ＥＥ１〜ＥＥ１５のいずれか一項記載の化合物。
【０２６１】
ＥＥ１７．
（１）  Ａ基
【化１０２】
2016532673.tif 000108
であり、Ｂが、Ｂ２であり、そして、Ｒ５が、Ｒ５ｂであり；
（２）  Ａ基
【化１０３】
2016532673.tif 000109
であり、Ｂが、Ｂ３であり、そして、Ｒ５が、Ｒ５ａであり；そして、
（３）  Ａ基
【化１０４】
2016532673.tif 000110
であり、Ｂが、Ｂ５であり、そして、Ｒ５が、Ｒ５ａである、実施態様ＥＥ１〜ＥＥ１５のいずれか一項記載の化合物。
【０２６２】
ＥＥ１７ａ．
（１）  Ａ基
【化１０５】
2016532673.tif 000111
であり、Ｂが、Ｂ２であり、そして、Ｒ５が、Ｒ５ｂであり；
（２）  Ａ基
【化１０６】
2016532673.tif 000112
であり、Ｂが、Ｂ３であり、そして、Ｒ５が、Ｒ５ａであり；そして、
（３）  Ａ基
【化１０７】
2016532673.tif 000113
であり、Ｂが、Ｂ５であり、そして、Ｒ５が、Ｒ５ａである、実施態様ＥＥ１〜ＥＥ１５のいずれか一項記載の化合物。
【０２６３】
ＥＥ１８．  Ｂ２が、ピリジニルであり、Ｂ２の任意のピリジニルが、場合により、独立して、ハロゲン、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−Ｏ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−Ｏ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−Ｏ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル、（Ｃ１−Ｃ６）ハロアルキル、−ＣＮ、及び６員ヘテロアリールから選択される１個以上の基で置換されており、任意の６員ヘテロアリールが、場合により、１個以上の（Ｃ１−Ｃ６）アルキル又は（Ｃ１−Ｃ６）ハロアルキルで置換されている、実施態様ＥＥ１〜ＥＥ１７のいずれか一項記載の化合物。
【０２６４】
ＥＥ１８ａ．  Ｂ２が、ピリジニルであり、Ｂ２の任意のピリジニルが、場合により、独立して、ハロゲン、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−Ｏ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−Ｏ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−Ｏ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）ハロアルキル、−ＣＮ、及び６員ヘテロアリールから選択される１個以上の基で置換されており、任意の６員ヘテロアリールが、場合により、１個以上の（Ｃ１−Ｃ６）アルキル又は（Ｃ１−Ｃ６）ハロアルキルで置換されている、実施態様ＥＥ１〜ＥＥ１７のいずれか一項記載の化合物。
【０２６５】
ＥＥ１９．  Ｂ２が、
【化１０８】
2016532673.tif 000114
各ＲＺ１が、独立して、Ｈ、ハロゲン、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−Ｏ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−Ｏ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−Ｏ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル、（Ｃ１−Ｃ６）ハロアルキル、−ＣＮ、及び６員ヘテロアリールから選択され、任意の６員ヘテロアリールが、場合により、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル又は（Ｃ１−Ｃ６）ハロアルキルで置換されている、実施態様ＥＥ１〜ＥＥ１７のいずれか一項記載の化合物。
【０２６６】
ＥＥ２０．  Ｂ３が、ピラゾリル、トリアゾリル、又はピリミジニルであり、Ｂ３の任意のピラゾリル、トリアゾリル、又はピリミジニルが、場合により、独立して、ハロゲン、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−Ｏ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル、−ＣＮ、及びＮＲ６２から選択される１個以上の基で置換されている、実施態様ＥＥ１〜ＥＥ１９のいずれか一項記載の化合物。
【０２６７】
ＥＥ２１．  Ｂ３が、ピリミジニルであり、Ｂ３の任意のピリミジニルが、場合により、独立して、ハロゲン、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−Ｏ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル、−ＣＮ、及びＮＲ６２から選択される１個以上の基で置換されている、実施態様ＥＥ１〜ＥＥ１９のいずれか一項記載の化合物。
【０２６８】
ＥＥ２２．  Ｂ３が、
【化１０９】
2016532673.tif 000115
（式中、各ＲＺ１は、独立して、水素、ハロゲン、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−Ｏ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル、−ＣＮ、及びＮＲ６２から選択される）である、実施態様ＥＥ１〜ＥＥ１９のいずれか一項記載の化合物。
【０２６９】
ＥＥ２３．  Ｂ３が、ピラゾリル又はトリアゾリルであり、Ｂ３の任意のピラゾリル又はトリアゾリルが、場合により、独立して、ハロゲン、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−Ｏ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、及び（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキルから選択される１個以上の基で置換されている、実施態様ＥＥ１〜ＥＥ１９のいずれか一項記載の化合物。
【０２７０】
ＥＥ２４．  Ｂ３が、ピラゾリルであり、Ｂ３の任意のピラゾリルが、場合により、独立して、ハロゲン、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−Ｏ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、及び（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキルから選択される１個以上の基で置換されている、実施態様ＥＥ１〜ＥＥ１９のいずれか一項記載の化合物。
【０２７１】
ＥＥ２５．  Ｂ３が、
【化１１０】
2016532673.tif 000116
（式中、各ＲＺ１は、独立して、Ｈ、ハロゲン、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−Ｏ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、及び（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキルから選択される）である、実施態様ＥＥ１〜ＥＥ１９のいずれか一項記載の化合物。
【０２７２】
ＥＥ２６．  異なる隣接していない炭素原子又は異なる隣接している炭素原子に結合している２個のＲ３ｃ基が、一緒になって−ＣＨ２、−ＣＨ２ＣＨ２−、又は−ＣＨ２ＯＣＨ２−リンカーを形成し、該−ＣＨ２−、ＣＨ２ＣＨ２−、又は−ＣＨ２ＯＣＨ２−リンカーが、場合により、１個以上の独立するハロゲン原子で置換されており、そして、残りのＲ３ｃ基が、それぞれＨである、実施態様ＥＥ１〜ＥＥ２５のいずれか一項記載の化合物。
【０２７３】
ＥＥ２７．
Ａ基
【化１１１】
2016532673.tif 000117
が、
【化１１２】
2016532673.tif 000118
であり、Ｂが、Ｂ４であり、そして、Ｒ５が、Ｒ５ａである、実施態様ＥＥ１〜ＥＥ２５のいずれか一項記載の化合物。
【０２７４】
ＥＥ２７ａ． 
Ａ基
【化１１３】
2016532673.tif 000119
が、
【化１１４】
2016532673.tif 000120
であり、Ｂが、Ｂ４であり、そして、Ｒ５が、Ｒ５ａである、実施態様ＥＥ１〜ＥＥ２５のいずれか一項記載の化合物。
【０２７５】
ＥＥ２８．  Ｂ４が、ピラゾリル、トリアゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、又はフェニルであり、Ｂ４の任意のピラゾリル、トリアゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、又はフェニルが、場合により、独立して、ハロゲン、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−Ｏ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、及び（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキルから選択される１個以上の基で置換されている、実施態様ＥＥ１〜ＥＥ２７のいずれか一項記載の化合物。
【０２７６】
ＥＥ２９．  Ｂ４が、ピリミジニルであり、Ｂ４の任意のピリミジニルが、場合により、独立して、ハロゲン、−ＣＮ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−Ｏ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、及び（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキルから選択される１個以上の基で置換されている、実施態様ＥＥ１〜ＥＥ２７のいずれか一項記載の化合物。
【０２７７】
ＥＥ３０．  Ｂ４が、
【化１１５】
2016532673.tif 000121
（式中、各ＲＺ１は、独立して、水素、ハロゲン、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−Ｏ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、及び（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキルから選択される）である、実施態様ＥＥ１〜ＥＥ２７のいずれか一項記載の化合物。
【０２７８】
ＥＥ３０ａ．  Ｂ４が、
【化１１６】
2016532673.tif 000122
（式中、各ＲＺ１は、独立して、水素、ハロゲン、−ＣＮ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−Ｏ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、及び（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキルから選択される）である、実施態様ＥＥ１〜ＥＥ２７のいずれか一項記載の化合物。
【０２７９】
ＥＥ３１．  １個のＲ３ｄ基が、ハロゲン又は（Ｃ１−Ｃ６）アルキルであり、そして、残りのＲ３ｄ基が、Ｈである、実施態様ＥＥ１〜ＥＥ３０のいずれか一項記載の化合物。
【０２８０】
ＥＥ３２．  １個のＲ３ｄ基が、メチルであり、そして、残りのＲ３ｄ基が、Ｈである、実施態様ＥＥ１〜ＥＥ３０のいずれか一項記載の化合物。
【０２８１】
ＥＥ３３． 
Ａ基
【化１１７】
2016532673.tif 000123
が、
【化１１８】
2016532673.tif 000124
であり、Ｂが、Ｂ１であり、そして、Ｒ５が、Ｒ５ａである、実施態様ＥＥ１〜ＥＥ３０のいずれか一項記載の化合物。
【０２８２】
ＥＥ３３ａ． 
Ａ基
【化１１９】
2016532673.tif 000125
が、
【化１２０】
2016532673.tif 000126
であり、Ｂが、Ｂ１であり、そして、Ｒ５が、Ｒ５ａである、実施態様ＥＥ１〜ＥＥ３０のいずれか一項記載の化合物。
【０２８３】
ＥＥ３４．  各ＲＺ１が、独立して、Ｈ、ハロゲン、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、及び（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキルから選択される、実施態様ＥＥ１１、ＥＥ１２、ＥＥ１５、ＥＥ１９、ＥＥ２２、ＥＥ２５、又はＥ３０のいずれか一項記載の化合物。
【０２８４】
ＥＥ３５．  各ＲＺ１が、独立して、Ｈ、フルオロ、クロロ、メチル、Ｏ（ＣＨ３）、−ＣＮ、２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−５−イル、−ＮＨ（ＣＨ３）、２−メトキシエトキシ、及びシクロプロピルから選択される、実施態様ＥＥ１１、ＥＥ１２、ＥＥ１５、ＥＥ１９、ＥＥ２２、ＥＥ２５、又はＥ３０のいずれか一項記載の化合物。
【０２８５】
ＥＥ３５ａ．  各ＲＺ１が、独立して、Ｈ、フルオロ、クロロ、メチル、トリフルオロメチル、−Ｏ（ＣＨ３）、−ＣＮ、２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−５−イル、２−（トリフルオロメチル）ピリニン−５−イル、−ＮＨ（ＣＨ３）、２−メトキシエトキシ、及びシクロプロピルから選択される、実施態様ＥＥ１１、ＥＥ１２、ＥＥ１５、ＥＥ１９、ＥＥ２２、ＥＥ２５、又はＥ３０のいずれか一項記載の化合物。
【０２８６】
ＥＥ３６．  各ＲＺ１が、Ｈである、実施態様ＥＥ１２、ＥＥ２２、又はＥＥ３０のいずれか一項記載の化合物。
【０２８７】
ＥＥ３７．  Ｒ４が、Ｈである、実施態様ＥＥ１〜ＥＥ３６のいずれか一項記載の化合物。
【０２８８】
ＥＥ３８．  Ｒ１が、フェニル又はチオフェニルであり、Ｒ１の任意のフェニル又はチオフェニルが、場合により、独立して、ハロゲン、−ＣＮ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、及び（Ｃ１−Ｃ６）ハロアルキルから選択される１個以上の基で置換されている、実施態様ＥＥ１〜ＥＥ３７のいずれか一項記載の化合物。
【０２８９】
ＥＥ３９．  Ｒ１が、フェニル又はチオフェニルであり、Ｒ１の任意のフェニル又はチオフェニルが、場合により、独立して、ハロゲン及び−ＣＮから選択される１個以上の基で置換されている、実施態様ＥＥ１〜ＥＥ３７のいずれか一項記載の化合物。
【０２９０】
ＥＥ４０．  Ｒ１が、フェニル又はチオフェニルであり、Ｒ１の任意のフェニル又はチオフェニルが、場合により、独立して、フルオロ、クロロ、及び−ＣＮから選択される１個以上の基で置換されている、実施態様ＥＥ１〜ＥＥ３７のいずれか一項記載の化合物。
【０２９１】
ＥＥ４１．  Ｒ１が、４−フルオロフェニル、３−フルオロフェニル、４−シアノフェニル、２−クロロチオフェン−５−イル、３，４−ジフルオロフェニル、又は３−フルオロピリジン−５−イルである、実施態様ＥＥ１〜ＥＥ３７のいずれか一項記載の化合物。
【０２９２】
ＥＥ４２．  Ｒ５ａが、フェニル、６員ヘテロアリール、６員複素環、又は（Ｃ６）シクロアルキルであり、Ｒ５ａの任意のフェニル、６員ヘテロアリール、６員複素環、又は（Ｃ６）シクロアルキルが、場合により、独立して、ハロゲン、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）ハロアルキル、−ＣＮ、（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル、−Ｏ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−Ｏ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−Ｏ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−Ｏ（Ｃ１−Ｃ６）ハロアルキル、−Ｓ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−Ｓ（Ｃ１−Ｃ６）ハロアルキル、オキソ、及び場合により１個以上のハロゲンで置換されている−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ２）アルキル−Ｏ−から選択される１個以上の基で置換されており；そして、Ｒ５ｂが、フェニル、６員ヘテロアリール、又は６員複素環であり、Ｒ５ｂの任意のフェニル、６員ヘテロアリール、又は６員複素環が、場合により、独立して、ハロゲン、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）ハロアルキル、−ＣＮ、場合により１個以上のハロゲンで置換されている（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル、−Ｏ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−Ｏ（Ｃ１−Ｃ６）ハロアルキル、−ＯＨ、−Ｓ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−Ｓ（Ｃ１−Ｃ６）ハロアルキル、及びＮＲ６２から選択される１個以上の基で置換されている、実施態様ＥＥ１〜ＥＥ４１のいずれか一項記載の化合物。
【０２９３】
ＥＥ４２ａ．  Ｒ５ａが、フェニル、６員ヘテロアリール、６員複素環、又は（Ｃ６）シクロアルキルであり、Ｒ５ａの任意のフェニル、６員ヘテロアリール、６員複素環、又は（Ｃ６）シクロアルキルが、場合により、独立して、ハロゲン、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）ハロアルキル、−ＣＮ、（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル、−Ｏ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−Ｏ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−Ｏ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−Ｏ（Ｃ１−Ｃ６）ハロアルキル、−Ｓ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−Ｓ（Ｃ１−Ｃ６）ハロアルキル、オキソ、及び場合により１個以上のハロゲンで置換されている−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ２）アルキル−Ｏ−から選択される１個以上の基で置換されており、該−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ２）アルキル−Ｏ−が、任意のＲ５ａ基の２個の隣接している原子に結合しており；そして、Ｒ５ｂが、フェニル、６員ヘテロアリール、又は６員複素環であり、Ｒ５ｂの任意のフェニル、６員ヘテロアリール、又は６員複素環が、場合により、独立して、ハロゲン、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）ハロアルキル、−ＣＮ、場合により１個以上のハロゲンで置換されている（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル、−Ｏ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−Ｏ（Ｃ１−Ｃ６）ハロアルキル、−ＯＨ、−Ｓ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−Ｓ（Ｃ１−Ｃ６）ハロアルキル、及びＮＲ６２から選択される１個以上の基で置換されている、実施態様ＥＥ１〜ＥＥ４１のいずれか一項記載の化合物。
【０２９４】
ＥＥ４３．  Ｒ５ａが、フェニル、６員ヘテロアリール、６員複素環、又は（Ｃ６）シクロアルキルであり、Ｒ５ａの任意のフェニル、６員ヘテロアリール、６員複素環、又は（Ｃ６）シクロアルキルが、場合により、独立して、（Ｃ１−Ｃ６）ハロアルキル、（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル、−Ｏ（Ｃ１−Ｃ６）ハロアルキル、及び−Ｓ（Ｃ１−Ｃ６）ハロアルキルから選択される１個以上の基で置換されており；そして、Ｒ５ｂが、フェニル、６員ヘテロアリール、又は６員複素環であり、Ｒ５ｂの任意のフェニル、６員ヘテロアリール、又は６員複素環が、場合により、独立して、（Ｃ１−Ｃ６）ハロアルキル、（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル、−Ｏ（Ｃ１−Ｃ６）ハロアルキル、及び−Ｓ（Ｃ１−Ｃ６）ハロアルキルから選択される１個以上の基で置換されている、実施態様ＥＥ１〜ＥＥ４１のいずれか一項記載の化合物。
【０２９５】
ＥＥ４４．  Ｒ５ａが、フェニル、ピリジニル、ピペリジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、ピラジニル、ピラゾリル、チアゾリル、シクロヘキセニル、シクロヘキサニル、又はビシクロ［２．２．２］オクタニルであり、Ｒ５ａの任意のフェニル、ピリジニル、ピペリジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、ピラジニル、ピラゾリル、チアゾリル、シクロヘキセニル、シクロヘキサニル、又はビシクロ［２．２．２］オクタニルが、場合により、独立して、ハロゲン、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）ハロアルキル、−ＣＮ、（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル、−Ｏ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−Ｏ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−Ｏ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−Ｏ（Ｃ１−Ｃ６）ハロアルキル、−Ｓ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−Ｓ（Ｃ１−Ｃ６）ハロアルキル、オキソ、及び場合により１個以上のハロゲンで置換されている−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ２）アルキル−Ｏ−から選択される１個以上の基で置換されており；そして、Ｒ５ｂが、フェニル、ピリジニル、ピペリジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、ピラジニル、６−アザスピロ［２．５］オクタン−６−イル、又は８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イルであり、Ｒ５ｂの任意のフェニル、ピリジニル、ピペリジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、ピラジニル、６−アザスピロ［２．５］オクタン−６−イル、又は８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イルが、場合により、独立して、ハロゲン、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）ハロアルキル、ＣＮ、場合により１個以上のハロゲンで置換されている（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル、−Ｏ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−Ｏ（Ｃ１−Ｃ６）ハロアルキル、−ＯＨ、−Ｓ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−Ｓ（Ｃ１−Ｃ６）ハロアルキル、及びＮＲ６２から選択される１個以上の基で置換されている、実施態様ＥＥ１〜ＥＥ４１のいずれか一項記載の化合物。
【０２９６】
ＥＥ４４．  Ｒ５ａが、フェニル、ピリジニル、ピペリジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、ピラジニル、ピラゾリル、チアゾリル、シクロヘキセニル、シクロヘキサニル、又はビシクロ［２．２．２］オクタニルであり、Ｒ５ａの任意のフェニル、ピリジニル、ピペリジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、ピラジニル、ピラゾリル、チアゾリル、シクロヘキセニル、シクロヘキサニル、又はビシクロ［２．２．２］オクタニルが、場合により、独立して、ハロゲン、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）ハロアルキル、−ＣＮ、（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル、−Ｏ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−Ｏ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−Ｏ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−Ｏ（Ｃ１−Ｃ６）ハロアルキル、−Ｓ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−Ｓ（Ｃ１−Ｃ６）ハロアルキル、オキソ、及び場合により１個以上のハロゲンで置換されている−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ２）アルキル−Ｏ−から選択される１個以上の基で置換されており、該−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ２）アルキル−Ｏ−が、任意のＲ５ａ基の２個の隣接している原子に結合しており；そして、Ｒ５ｂが、フェニル、ピリジニル、ピペリジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、ピラジニル、６−アザスピロ［２．５］オクタン−６−イル、又は８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イルであり、Ｒ５ｂの任意のフェニル、ピリジニル、ピペリジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、ピラジニル、６−アザスピロ［２．５］オクタン−６−イル、又は８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イルが、場合により、独立して、ハロゲン、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）ハロアルキル、−ＣＮ、場合により１個以上のハロゲンで置換されている（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル、−Ｏ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−Ｏ（Ｃ１−Ｃ６）ハロアルキル、−ＯＨ、−Ｓ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−Ｓ（Ｃ１−Ｃ６）ハロアルキル、及びＮＲ６２から選択される１個以上の基で置換されている、実施態様ＥＥ１〜ＥＥ４１のいずれか一項記載の化合物。
【０２９７】
ＥＥ４５．  Ｒ５ａが、フェニル、ピリジニル、ピペリジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、ピラジニル、ピラゾリル、チアゾリル、シクロヘキセニル、シクロヘキサニル、又はビシクロ［２．２．２］オクタニルであり、Ｒ５ａの任意のフェニル、ピリジニル、ピペリジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、ピラジニル、ピラゾリル、チアゾリル、シクロヘキセニル、シクロヘキサニル、又はビシクロ［２．２．２］オクタニルが、場合により、独立して、−Ｆ、−ＣＨＦ２、−ＣＦ３、−ＳＣＦ３、−ＯＣＨＦ２、−ＯＣＦ３、オキソ、−Ｏ−ＣＦ２−Ｏ−、−ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３、シクロプロピル、又はスピロシクロプロピルから選択される１個以上の基で置換されており；そして、Ｒ５ｂが、フェニル、ピリジニル、ピペリジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、ピラジニル、６−アザスピロ［２．５］オクタン−６−イル、又は８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イルであり、Ｒ５ｂの任意のフェニル、ピリジニル、ピペリジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、ピラジニル、６−アザスピロ［２．５］オクタン−６−イル、又は８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イルが、場合により、独立して、−Ｆ、−ＣＨＦ２、−ＣＦ３、−ＳＣＦ３、−ＯＣＨ３、−ＯＣＨＦ２、−ＯＣＦ３、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＮＨＣＨ３、シクロプロピル、又は２，２−ジフルオロ−スピロシクロプロピルから選択される１個以上の基で置換されている、実施態様ＥＥ１〜ＥＥ４１のいずれか一項記載の化合物。
【０２９８】
ＥＥ４６．  Ｒ５ａ又はＲ５ｂが、フェニル、ピリジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、又はピラジニルであり、Ｒ５ａ又はＲ５ｂの任意のフェニル、ピリジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、又はピラジニルが、場合により、独立して、ハロゲン、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）ハロアルキル、−ＣＮ、（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル、−Ｏ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−Ｏ（Ｃ１−Ｃ６）ハロアルキル、−Ｓ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、及び−Ｓ（Ｃ１−Ｃ６）ハロアルキルから選択される１個以上の基で置換されている、実施態様ＥＥ１〜ＥＥ４１のいずれか一項記載の化合物。
【０２９９】
ＥＥ４７．  Ｒ５ａ又はＲ５ｂが、フェニル、ピリジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、又はピラジニルであり、Ｒ５ａ又はＲ５ｂの任意のフェニル、ピリジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、又はピラジニルが、場合により、独立して、（Ｃ１−Ｃ６）ハロアルキル、（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル、−Ｏ（Ｃ１−Ｃ６）ハロアルキル、及び−Ｓ（Ｃ１−Ｃ６）ハロアルキルから選択される１個以上の基で置換されている、実施態様ＥＥ１〜ＥＥ４１のいずれか一項記載の化合物。
【０３００】
ＥＥ４８．  Ｒ５ａ又はＲ５ｂが、フェニル、ピリジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、又はピラジニルであり、Ｒ５ａ又はＲ５ｂの任意のフェニル、ピリジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、又はピラジニルが、場合により、独立して、−Ｆ、−ＣＨＦ２、−ＣＦ３、−ＳＣＦ３、−ＯＣＦ３、又はシクロプロピルから選択される１個以上の基で置換されている、実施態様ＥＥ１〜ＥＥ４１のいずれか一項記載の化合物。
【０３０１】
ＥＥ４９．  Ｒ５ａが、
【化１２１】
2016532673.tif 000127
である、実施態様ＥＥ１〜ＥＥ４１のいずれか一項記載の化合物。
【０３０２】
ＥＥ５０．  Ｒ５ｂが、
【化１２２】
2016532673.tif 000128
である、実施態様ＥＥ１〜ＥＥ４１のいずれか一項記載の化合物。
【０３０３】
ＥＥ５１．
【化１２３】
2016532673.tif 000129
2016532673.tif 000130
2016532673.tif 000131
で表される化合物又はその塩若しくは薬学的に許容し得る塩である、実施態様ＥＥ１記載の化合物。
【０３０４】
ＥＥ５２．  以下の表２中の化合物又はその塩若しくは薬学的に許容し得る塩から選択される、実施態様ＥＥ１記載の化合物：
【０３０５】
【表２】
2016532673.tif 000132
2016532673.tif 000133
2016532673.tif 000134
2016532673.tif 000135
2016532673.tif 000136
2016532673.tif 000137
2016532673.tif 000138
2016532673.tif 000139
2016532673.tif 000140
2016532673.tif 000141
2016532673.tif 000142
2016532673.tif 000143
2016532673.tif 000144
2016532673.tif 000145
2016532673.tif 000146
2016532673.tif 000147
2016532673.tif 000148
2016532673.tif 000149
【０３０６】
ＥＥ５３．  式II：
【化１２４】
2016532673.tif 000150
（式中、
Ｂは、Ｂ２、Ｂ３、又はＢ５であり；
（１）  Ａ基は、
【化１２５】
2016532673.tif 000151
であり、Ｂは、Ｂ２であり、そして、Ｒ５は、Ｒ５ｂであり；
（２）  Ａ基は、
【化１２６】
2016532673.tif 000152
であり、Ｂは、Ｂ３であり、そして、Ｒ５は、Ｒ５ａであり；
（３）  Ａ基は、
【化１２７】
2016532673.tif 000153
であり、Ｂは、Ｂ５であり、そして、Ｒ５は、Ｒ５ａであり；
Ｂ２は、ピリジニルであり、Ｂ２の任意のピリジニルは、場合により、独立して、ハロゲン、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−Ｏ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−Ｏ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−Ｏ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル、（Ｃ１−Ｃ６）ハロアルキル、−ＣＮ、及び６員ヘテロアリールから選択される１個以上の基で置換されており、任意の６員ヘテロアリールは、場合により、１個以上の（Ｃ１−Ｃ６）アルキル又は（Ｃ１−Ｃ６）ハロアルキルで置換されており；
Ｂ３は、環内に２個若しくは３個の窒素原子を含む５員ヘテロアリール又は環内に２個の窒素原子を含む６員ヘテロアリールであり、Ｂ３の任意の５員ヘテロアリール又は６員ヘテロアリールは、場合により、独立して、ハロゲン、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−Ｏ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル、−ＣＮ、及びＮＲ６２から選択される１個以上の基で置換されており、そして、Ｂ３が、ピリミジニルの４位及び６位において式IIの残部に結合しているピリミジニルである場合、Ｒ５ａは、ピロリジニルでも置換ピロリジニルでもなく；
Ｂ５は、場合により、独立して、−ＣＮ、ハロゲン、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）ハロアルキル、−Ｏ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、及びＯ（Ｃ１−Ｃ６）ハロアルキルから選択される１個以上の基で置換されているフェニルであり；
Ｒ１は、フェニル、５員ヘテロアリール、又は６員ヘテロアリールであり、Ｒ１の任意のフェニル、５員ヘテロアリール、又は６員ヘテロアリールは、場合により、独立して、ハロゲン、−ＣＮ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、及び（Ｃ１−Ｃ６）ハロアルキルから選択される１個以上の基で置換されており；
Ｒ４は、Ｈ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、又は（Ｃ１−Ｃ６）ハロアルキルであり；
Ｒ５ａは、フェニル、５員ヘテロアリール、６員ヘテロアリール、４、５、６、若しくは７員の複素環、又は（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキルであり、Ｒ５ａの任意のフェニル、５員ヘテロアリール、６員ヘテロアリール、４、５、６、若しくは７員の複素環、又は（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキルは、場合により、独立して、ハロゲン、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）ハロアルキル、−ＣＮ、（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル、−Ｏ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−Ｏ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−Ｏ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−Ｏ（Ｃ１−Ｃ６）ハロアルキル、−Ｓ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−Ｓ（Ｃ１−Ｃ６）ハロアルキル、オキソ、及び場合により１個以上のハロゲンで置換されている−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ２）アルキル−Ｏ−から選択される１個以上の基で置換されており；
Ｒ５ｂは、フェニル、５員ヘテロアリール、６員ヘテロアリール、又は４、５、６、若しくは７員の複素環であり、Ｒ５ｂの任意のフェニル、５員ヘテロアリール、６員ヘテロアリール、又は４、６、７、若しくは８員の複素環は、場合により、独立して、ハロゲン、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）ハロアルキル、−ＣＮ、場合により１個以上のハロゲンで置換されている（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル、−Ｏ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−Ｏ（Ｃ１−Ｃ６）ハロアルキル、−ＯＨ、−Ｓ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−Ｓ（Ｃ１−Ｃ６）ハロアルキル、及びＮＲ６２から選択される１個以上の基で置換されており、そして、Ｒ５ｂの任意の５員複素環は、独立して、ハロゲン、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）ハロアルキル、−ＣＮ、（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル、−Ｏ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−Ｏ（Ｃ１−Ｃ６）ハロアルキル、−Ｓ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、及び−Ｓ（Ｃ１−Ｃ６）ハロアルキルから選択される１個以上の基で置換されており；そして、
Ｒ６は、Ｈ又は（Ｃ１−Ｃ６）アルキルである）
で表される化合物又はその薬学的に許容し得る塩。
【０３０７】
ＥＥ５４．  式II：
【化１２８】
2016532673.tif 000154
（式中、
Ｂは、Ｂ２、Ｂ３、又はＢ５であり；
（１）  Ａ基は、
【化１２９】
2016532673.tif 000155
であり、Ｂは、Ｂ２であり、そして、Ｒ５は、Ｒ５ｂであり；
（２）  Ａ基は、
【化１３０】
2016532673.tif 000156
であり、Ｂは、Ｂ３であり、そして、Ｒ５は、Ｒ５ａであり；
（３）  Ａ基は、
【化１３１】
2016532673.tif 000157
であり、Ｂは、Ｂ５であり、そして、Ｒ５は、Ｒ５ａであり；
Ｂ２は、ピリジニルであり、Ｂ２の任意のピリジニルは、場合により、独立して、ハロゲン、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−Ｏ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−Ｏ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−Ｏ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル、（Ｃ１−Ｃ６）ハロアルキル、−ＣＮ、及び６員ヘテロアリールから選択される１個以上の基で置換されており、任意の６員ヘテロアリールは、場合により、１個以上の（Ｃ１−Ｃ６）アルキル又は（Ｃ１−Ｃ６）ハロアルキルで置換されており；
Ｂ３は、環内に２個若しくは３個の窒素原子を含む５員ヘテロアリール又は環内に２個の窒素原子を含む６員ヘテロアリールであり、Ｂ３の任意の５員ヘテロアリール又は６員ヘテロアリールは、場合により、独立して、ハロゲン、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−Ｏ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル、−ＣＮ、及びＮＲ６２から選択される１個以上の基で置換されており、そして、Ｂ３が、ピリミジニルの４位及び６位において式IIの残部に結合しているピリミジニルである場合、Ｒ５ａは、ピロリジニルでも置換ピロリジニルでもなく；
Ｂ５は、場合により、独立して、−ＣＮ、ハロゲン、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）ハロアルキル、−Ｏ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、及びＯ（Ｃ１−Ｃ６）ハロアルキルから選択される１個以上の基で置換されているフェニルであり；
Ｒ１は、フェニル、５員ヘテロアリール、又は６員ヘテロアリールであり、Ｒ１の任意のフェニル、５員ヘテロアリール、又は６員ヘテロアリールは、場合により、独立して、ハロゲン、−ＣＮ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、及び（Ｃ１−Ｃ６）ハロアルキルから選択される１個以上の基で置換されており；
Ｒ４は、Ｈ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、又は（Ｃ１−Ｃ６）ハロアルキルであり；
Ｒ５ａは、フェニル、５員ヘテロアリール、６員ヘテロアリール、４、５、６、若しくは７員の複素環、又は（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキルであり、Ｒ５ａの任意のフェニル、５員ヘテロアリール、６員ヘテロアリール、４、５、６、若しくは７員の複素環、又は（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキルは、場合により、独立して、ハロゲン、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）ハロアルキル、−ＣＮ、（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル、−Ｏ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−Ｏ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−Ｏ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−Ｏ（Ｃ１−Ｃ６）ハロアルキル、−Ｓ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−Ｓ（Ｃ１−Ｃ６）ハロアルキル、オキソ、及び場合により１個以上のハロゲンで置換されている−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ２）アルキル−Ｏ−から選択される１個以上の基で置換されており；
Ｒ５ｂは、フェニル、５員ヘテロアリール、６員ヘテロアリール、又は４、５、６、若しくは７員の複素環であり、Ｒ５ｂの任意のフェニル、５員ヘテロアリール、６員ヘテロアリール、又は４、６、７、若しくは８員の複素環は、場合により、独立して、ハロゲン、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）ハロアルキル、−ＣＮ、場合により１個以上のハロゲンで置換されている（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル、−Ｏ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−Ｏ（Ｃ１−Ｃ６）ハロアルキル、−ＯＨ、−Ｓ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−Ｓ（Ｃ１−Ｃ６）ハロアルキル、及びＮＲ６２から選択される１個以上の基で置換されており、そして、Ｒ５ｂの任意の５員複素環は、独立して、ハロゲン、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）ハロアルキル、−ＣＮ、（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル、−Ｏ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−Ｏ（Ｃ１−Ｃ６）ハロアルキル、−Ｓ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、及び−Ｓ（Ｃ１−Ｃ６）ハロアルキルから選択される１個以上の基で置換されており；そして、
Ｒ６は、Ｈ又は（Ｃ１−Ｃ６）アルキルである）
で表される化合物又はその薬学的に許容し得る塩。
【０３０８】
ＥＥ５５．  式II：
【化１３２】
2016532673.tif 000158
（式中、
Ｂは、Ｂ２、Ｂ３、又はＢ５であり；
（１）  Ａ基は、
【化１３３】
2016532673.tif 000159
であり、Ｂは、Ｂ２であり、そして、Ｒ５は、Ｒ５ｂであり；
（２）  Ａ基は、
【化１３４】
2016532673.tif 000160
であり、Ｂは、Ｂ３であり、そして、Ｒ５は、Ｒ５ａであり；
（３）  Ａ基は、
【化１３５】
2016532673.tif 000161
であり、Ｂは、Ｂ５であり、そして、Ｒ５は、Ｒ５ａであり；
Ｂ２は、ピリジニルであり、Ｂ２の任意のピリジニルは、場合により、独立して、ハロゲン、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−Ｏ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−Ｏ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−Ｏ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル、（Ｃ１−Ｃ６）ハロアルキル、−ＣＮ、及び６員ヘテロアリールから選択される１個以上の基で置換されており、任意の６員ヘテロアリールは、場合により、１個以上の（Ｃ１−Ｃ６）アルキル又は（Ｃ１−Ｃ６）ハロアルキルで置換されており；
Ｂ３は、環内に２個若しくは３個の窒素原子を含む５員ヘテロアリール又は環内に２個の窒素原子を含む６員ヘテロアリールであり、Ｂ３の任意の５員ヘテロアリール又は６員ヘテロアリールは、場合により、独立して、ハロゲン、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−Ｏ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル、−ＣＮ、及びＮＲ６２から選択される１個以上の基で置換されており、そして、Ｂ３が、ピリミジニルの４位及び６位において式IIの残部に結合しているピリミジニルである場合、Ｒ５ａは、ピロリジニルでも置換ピロリジニルでもなく；
Ｂ５は、場合により、独立して、−ＣＮ、ハロゲン、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）ハロアルキル、−Ｏ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、及び−Ｏ（Ｃ１−Ｃ６）ハロアルキルから選択される１個以上の基で置換されているフェニルであり；
Ｒ１は、フェニル、５員ヘテロアリール、又は６員ヘテロアリールであり、Ｒ１の任意のフェニル、５員ヘテロアリール、又は６員ヘテロアリールは、場合により、独立して、ハロゲン、−ＣＮ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、及び（Ｃ１−Ｃ６）ハロアルキルから選択される１個以上の基で置換されており；
Ｒ４は、Ｈ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、又は（Ｃ１−Ｃ６）ハロアルキルであり；
Ｒ５ａは、フェニル、５員ヘテロアリール、６員ヘテロアリール、４、５、６、若しくは７員の複素環、又は（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキルであり、Ｒ５ａの任意のフェニル、５員ヘテロアリール、６員ヘテロアリール、４、５、６、若しくは７員の複素環、又は（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキルは、場合により、独立して、ハロゲン、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）ハロアルキル、−ＣＮ、（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル、−Ｏ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−Ｏ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−Ｏ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−Ｏ（Ｃ１−Ｃ６）ハロアルキル、−Ｓ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−Ｓ（Ｃ１−Ｃ６）ハロアルキル、オキソ、及び場合により１個以上のハロゲンで置換されている−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ２）アルキル−Ｏ−から選択される１個以上の基で置換されており；
Ｒ５ｂは、フェニル、５員ヘテロアリール、６員ヘテロアリール、又は４、５、６、若しくは７員の複素環であり、Ｒ５ｂの任意のフェニル、５員ヘテロアリール、６員ヘテロアリール、又は４、６、７、若しくは８員の複素環は、場合により、独立して、ハロゲン、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）ハロアルキル、−ＣＮ、場合により１個以上のハロゲンで置換されている（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル、−Ｏ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−Ｏ（Ｃ１−Ｃ６）ハロアルキル、−ＯＨ、−Ｓ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−Ｓ（Ｃ１−Ｃ６）ハロアルキル、及びＮＲ６２から選択される１個以上の基で置換されており、そして、Ｒ５ｂの任意の５員複素環は、独立して、ハロゲン、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）ハロアルキル、−ＣＮ、（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル、−Ｏ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−Ｏ（Ｃ１−Ｃ６）ハロアルキル、−Ｓ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、及び−Ｓ（Ｃ１−Ｃ６）ハロアルキルから選択される１個以上の基で置換されており；
Ｒ６は、Ｈ又は（Ｃ１−Ｃ６）アルキルである）
で表される化合物又はその薬学的に許容し得る塩。
【０３０９】
ＥＥ５６．  式II：
【化１３６】
2016532673.tif 000162
（式中、
Ｂは、Ｂ２、Ｂ３、又はＢ５であり；
（１）  Ａ基は、
【化１３７】
2016532673.tif 000163
であり、Ｂは、Ｂ２であり、そして、Ｒ５は、Ｒ５ｂであり；
（２）  Ａ基は、
【化１３８】
2016532673.tif 000164
であり、Ｂは、Ｂ３であり、そして、Ｒ５は、Ｒ５ａであり；
（３）  Ａ基は、
【化１３９】
2016532673.tif 000165
であり、Ｂは、Ｂ５であり、そして、Ｒ５は、Ｒ５ａであり；
Ｂ２は、ピリジニルであり、Ｂ２の任意のピリジニルは、場合により、独立して、ハロゲン、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−Ｏ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−Ｏ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−Ｏ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル、（Ｃ１−Ｃ６）ハロアルキル、−ＣＮ、及び６員ヘテロアリールから選択される１個以上の基で置換されており、任意の６員ヘテロアリールは、場合により、１個以上の（Ｃ１−Ｃ６）アルキル又は（Ｃ１−Ｃ６）ハロアルキルで置換されており；
Ｂ３は、環内に２個若しくは３個の窒素原子を含む５員ヘテロアリール又は環内に２個の窒素原子を含む６員ヘテロアリールであり、Ｂ３の任意の５員ヘテロアリール又は６員ヘテロアリールは、場合により、独立して、ハロゲン、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−Ｏ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル、−ＣＮ、及びＮＲ６２から選択される１個以上の基で置換されており、そして、Ｂ３が、ピリミジニルの４位及び６位において式IIの残部に結合しているピリミジニルである場合、Ｒ５ａは、ピロリジニルでも置換ピロリジニルでもなく；
Ｂ５は、場合により、独立して、−ＣＮ、ハロゲン、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）ハロアルキル、−Ｏ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、及び−Ｏ（Ｃ１−Ｃ６）ハロアルキルから選択される１個以上の基で置換されているフェニルであり；
Ｒ１は、フェニル、５員ヘテロアリール、又は６員ヘテロアリールであり、Ｒ１の任意のフェニル、５員ヘテロアリール、又は６員ヘテロアリールは、場合により、独立して、ハロゲン、−ＣＮ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、及び（Ｃ１−Ｃ６）ハロアルキルから選択される１個以上の基で置換されており；
Ｒ４は、Ｈ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、又は（Ｃ１−Ｃ６）ハロアルキルであり；
Ｒ５ａは、フェニル、５員ヘテロアリール、６員ヘテロアリール、４、５、６、若しくは７員の複素環、又は（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキルであり、Ｒ５ａの任意のフェニル、５員ヘテロアリール、６員ヘテロアリール、４、５、６、若しくは７員の複素環、又は（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキルは、場合により、独立して、ハロゲン、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）ハロアルキル、−ＣＮ、（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル、−Ｏ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−Ｏ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−Ｏ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−Ｏ（Ｃ１−Ｃ６）ハロアルキル、−Ｓ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−Ｓ（Ｃ１−Ｃ６）ハロアルキル、オキソ、及び場合により１個以上のハロゲンで置換されている−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ２）アルキル−Ｏ−から選択される１個以上の基で置換されており；
Ｒ５ｂは、フェニル、５員ヘテロアリール、６員ヘテロアリール、又は４、５、６、若しくは７員の複素環であり、Ｒ５ｂの任意のフェニル、５員ヘテロアリール、６員ヘテロアリール、又は４、６、７、若しくは８員の複素環は、場合により、独立して、ハロゲン、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）ハロアルキル、−ＣＮ、場合により１個以上のハロゲンで置換されている（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル、−Ｏ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−Ｏ（Ｃ１−Ｃ６）ハロアルキル、−ＯＨ、−Ｓ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−Ｓ（Ｃ１−Ｃ６）ハロアルキル、及びＮＲ６２から選択される１個以上の基で置換されており、そして、Ｒ５ｂの任意の５員複素環は、独立して、ハロゲン、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）ハロアルキル、−ＣＮ、（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル、−Ｏ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−Ｏ（Ｃ１−Ｃ６）ハロアルキル、−Ｓ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、及び−Ｓ（Ｃ１−Ｃ６）ハロアルキルから選択される１個以上の基で置換されており；そして、
Ｒ６は、Ｈ又は（Ｃ１−Ｃ６）アルキルである）
で表される化合物又はその薬学的に許容し得る塩。
【０３１０】
ＥＥ５７．  式II：
【化１４０】
2016532673.tif 000166
（式中、
Ｂは、Ｂ２、Ｂ３、又はＢ５であり；
（１）  Ａ基は、
【化１４１】
2016532673.tif 000167
であり、Ｂは、Ｂ２であり、そして、Ｒ５は、Ｒ５ｂであり；
（２）  Ａ基は、
【化１４２】
2016532673.tif 000168
であり、Ｂは、Ｂ３であり、そして、Ｒ５は、Ｒ５ａであり；
（３）  Ａ基は、
【化１４３】
2016532673.tif 000169
であり、Ｂは、Ｂ５であり、そして、Ｒ５は、Ｒ５ａであり；
Ｂ２は、ピリジニルであり、Ｂ２の任意のピリジニルは、場合により、独立して、ハロゲン、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−Ｏ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−Ｏ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−Ｏ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル、（Ｃ１−Ｃ６）ハロアルキル、−ＣＮ、及び６員ヘテロアリールから選択される１個以上の基で置換されており、任意の６員ヘテロアリールは、場合により、１個以上の（Ｃ１−Ｃ６）アルキル又は（Ｃ１−Ｃ６）ハロアルキルで置換されており；
Ｂ３は、環内に２個若しくは３個の窒素原子を含む５員ヘテロアリール又は環内に２個の窒素原子を含む６員ヘテロアリールであり、Ｂ３の任意の５員ヘテロアリール又は６員ヘテロアリールは、場合により、独立して、ハロゲン、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−Ｏ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル、−ＣＮ、及びＮＲ６２から選択される１個以上の基で置換されており、そして、Ｂ３が、ピリミジニルの４位及び６位において式IIの残部に結合しているピリミジニルである場合、Ｒ５ａは、ピロリジニルでも置換ピロリジニルでもなく；
Ｂ５は、場合により、独立して、−ＣＮ、ハロゲン、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）ハロアルキル、−Ｏ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、及び−Ｏ（Ｃ１−Ｃ６）ハロアルキルから選択される１個以上の基で置換されているフェニルであり；
Ｒ１は、フェニル、５員ヘテロアリール、又は６員ヘテロアリールであり、Ｒ１の任意のフェニル、５員ヘテロアリール、又は６員ヘテロアリールは、場合により、独立して、ハロゲン、−ＣＮ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、及び（Ｃ１−Ｃ６）ハロアルキルから選択される１個以上の基で置換されており；
Ｒ４は、Ｈ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、又は（Ｃ１−Ｃ６）ハロアルキルであり；
Ｒ５ａは、フェニル、５員ヘテロアリール、６員ヘテロアリール、４、５、６、若しくは７員の複素環、又は（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキルであり、Ｒ５ａの任意のフェニル、５員ヘテロアリール、６員ヘテロアリール、４、５、６、若しくは７員の複素環、又は（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキルは、場合により、独立して、ハロゲン、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）ハロアルキル、−ＣＮ、（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル、−Ｏ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−Ｏ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−Ｏ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−Ｏ（Ｃ１−Ｃ６）ハロアルキル、−Ｓ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−Ｓ（Ｃ１−Ｃ６）ハロアルキル、オキソ、及び場合により１個以上のハロゲンで置換されている−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ２）アルキル−Ｏ−から選択される１個以上の基で置換されており；
Ｒ５ｂは、フェニル、５員ヘテロアリール、６員ヘテロアリール、又は４、５、６、若しくは７員の複素環であり、Ｒ５ｂの任意のフェニル、５員ヘテロアリール、６員ヘテロアリール、又は４、６、７、若しくは８員の複素環は、場合により、独立して、ハロゲン、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）ハロアルキル、−ＣＮ、場合により１個以上のハロゲンで置換されている（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル、−Ｏ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−Ｏ（Ｃ１−Ｃ６）ハロアルキル、−ＯＨ、−Ｓ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−Ｓ（Ｃ１−Ｃ６）ハロアルキル、及びＮＲ６２から選択される１個以上の基で置換されており、そして、Ｒ５ｂの任意の５員複素環は、独立して、ハロゲン、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）ハロアルキル、−ＣＮ、（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル、−Ｏ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−Ｏ（Ｃ１−Ｃ６）ハロアルキル、−Ｓ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、及び−Ｓ（Ｃ１−Ｃ６）ハロアルキルから選択される１個以上の基で置換されており；そして、
Ｒ６は、Ｈ又は（Ｃ１−Ｃ６）アルキルである）
で表される化合物又はその薬学的に許容し得る塩。
【０３１１】
ＥＥ５８．  式II：
【化１４４】
2016532673.tif 000170
（式中、
Ｂは、Ｂ２、Ｂ３、又はＢ５であり；
（１）  Ａ基は、
【化１４５】
2016532673.tif 000171
であり、Ｂは、Ｂ２であり、そして、Ｒ５は、Ｒ５ｂであり；
（２）  Ａ基は、
【化１４６】
2016532673.tif 000172
であり、Ｂは、Ｂ３であり、そして、Ｒ５は、Ｒ５ａであり；
（３）  Ａ基は、
【化１４７】
2016532673.tif 000173
であり、Ｂは、Ｂ５であり、そして、Ｒ５は、Ｒ５ａであり；
Ｂ２は、ピリジニルであり、Ｂ２の任意のピリジニルは、場合により、独立して、ハロゲン、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−Ｏ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−Ｏ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−Ｏ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル、（Ｃ１−Ｃ６）ハロアルキル、−ＣＮ、及び６員ヘテロアリールから選択される１個以上の基で置換されており、任意の６員ヘテロアリールは、場合により、１個以上の（Ｃ１−Ｃ６）アルキル又は（Ｃ１−Ｃ６）ハロアルキルで置換されており；
Ｂ３は、環内に２個若しくは３個の窒素原子を含む５員ヘテロアリール又は環内に２個の窒素原子を含む６員ヘテロアリールであり、Ｂ３の任意の５員ヘテロアリール又は６員ヘテロアリールは、場合により、独立して、ハロゲン、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−Ｏ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル、−ＣＮ、及びＮＲ６２から選択される１個以上の基で置換されており、そして、Ｂ３が、ピリミジニルの４位及び６位において式IIの残部に結合しているピリミジニルである場合、Ｒ５ａは、ピロリジニルでも置換ピロリジニルでもなく；
Ｂ５は、場合により、独立して、−ＣＮ、ハロゲン、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）ハロアルキル、−Ｏ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、及び−Ｏ（Ｃ１−Ｃ６）ハロアルキルから選択される１個以上の基で置換されているフェニルであり；
Ｒ１は、フェニル、５員ヘテロアリール、又は６員ヘテロアリールであり、Ｒ１の任意のフェニル、５員ヘテロアリール、又は６員ヘテロアリールは、場合により、独立して、ハロゲン、−ＣＮ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、及び（Ｃ１−Ｃ６）ハロアルキルから選択される１個以上の基で置換されており；
Ｒ４は、Ｈ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、又は（Ｃ１−Ｃ６）ハロアルキルであり；
Ｒ５ａは、フェニル、５員ヘテロアリール、６員ヘテロアリール、４、５、６、若しくは７員の複素環、又は（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキルであり、Ｒ５ａの任意のフェニル、５員ヘテロアリール、６員ヘテロアリール、４、５、６、若しくは７員の複素環、又は（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキルは、場合により、独立して、ハロゲン、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）ハロアルキル、−ＣＮ、（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル、−Ｏ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−Ｏ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−Ｏ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−Ｏ（Ｃ１−Ｃ６）ハロアルキル、−Ｓ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−Ｓ（Ｃ１−Ｃ６）ハロアルキル、オキソ、及び場合により１個以上のハロゲンで置換されている−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ２）アルキル−Ｏ−から選択される１個以上の基で置換されており；
Ｒ５ｂは、フェニル、５員ヘテロアリール、６員ヘテロアリール、又は４、５、６、若しくは７員の複素環であり、Ｒ５ｂの任意のフェニル、５員ヘテロアリール、６員ヘテロアリール、又は４、６、７、若しくは８員の複素環は、場合により、独立して、ハロゲン、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）ハロアルキル、−ＣＮ、場合により１個以上のハロゲンで置換されている（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル、−Ｏ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−Ｏ（Ｃ１−Ｃ６）ハロアルキル、−ＯＨ、−Ｓ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−Ｓ（Ｃ１−Ｃ６）ハロアルキル、及びＮＲ６２から選択される１個以上の基で置換されており、そして、Ｒ５ｂの任意の５員複素環は、独立して、ハロゲン、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）ハロアルキル、−ＣＮ、（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル、−Ｏ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−Ｏ（Ｃ１−Ｃ６）ハロアルキル、−Ｓ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、及び−Ｓ（Ｃ１−Ｃ６）ハロアルキルから選択される１個以上の基で置換されており；そして、
Ｒ６は、Ｈ又は（Ｃ１−Ｃ６）アルキルである）
で表される化合物又はその薬学的に許容し得る塩。
【０３１２】
ＥＥ５９．  式II：
【化１４８】
2016532673.tif 000174
（式中、
Ｂは、Ｂ２、Ｂ３、又はＢ５であり；
（１）  Ａ基は、
【化１４９】
2016532673.tif 000175
であり、Ｂは、Ｂ２であり、そして、Ｒ５は、Ｒ５ｂであり；
（２）  Ａ基は、
【化１５０】
2016532673.tif 000176
であり、Ｂは、Ｂ３であり、そして、Ｒ５は、Ｒ５ａであり；
（３）  Ａ基は、
【化１５１】
2016532673.tif 000177
であり、Ｂは、Ｂ５であり、そして、Ｒ５は、Ｒ５ａであり；
Ｂ２は、ピリジニルであり、Ｂ２の任意のピリジニルは、場合により、独立して、ハロゲン、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−Ｏ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−Ｏ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−Ｏ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル、（Ｃ１−Ｃ６）ハロアルキル、−ＣＮ、及び６員ヘテロアリールから選択される１個以上の基で置換されており、任意の６員ヘテロアリールは、場合により、１個以上の（Ｃ１−Ｃ６）アルキル又は（Ｃ１−Ｃ６）ハロアルキルで置換されており；
Ｂ３は、環内に２個若しくは３個の窒素原子を含む５員ヘテロアリール又は環内に２個の窒素原子を含む６員ヘテロアリールであり、Ｂ３の任意の５員ヘテロアリール又は６員ヘテロアリールは、場合により、独立して、ハロゲン、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−Ｏ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル、−ＣＮ、及びＮＲ６２から選択される１個以上の基で置換されており、そして、Ｂ３が、ピリミジニルの４位及び６位において式IIの残部に結合しているピリミジニルである場合、Ｒ５ａは、ピロリジニルでも置換ピロリジニルでもなく；
Ｂ５は、場合により、独立して、−ＣＮ、ハロゲン、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）ハロアルキル、−Ｏ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、及び−Ｏ（Ｃ１−Ｃ６）ハロアルキルから選択される１個以上の基で置換されているフェニルであり；
Ｒ１は、フェニル、５員ヘテロアリール、又は６員ヘテロアリールであり、Ｒ１の任意のフェニル、５員ヘテロアリール、又は６員ヘテロアリールは、場合により、独立して、ハロゲン、−ＣＮ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、及び（Ｃ１−Ｃ６）ハロアルキルから選択される１個以上の基で置換されており；
Ｒ４は、Ｈ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、又は（Ｃ１−Ｃ６）ハロアルキルであり；
Ｒ５ａは、フェニル、５員ヘテロアリール、６員ヘテロアリール、４、５、６、若しくは７員の複素環、又は（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキルであり、Ｒ５ａの任意のフェニル、５員ヘテロアリール、６員ヘテロアリール、４、５、６、若しくは７員の複素環、又は（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキルは、場合により、独立して、ハロゲン、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）ハロアルキル、−ＣＮ、（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル、−Ｏ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−Ｏ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−Ｏ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−Ｏ（Ｃ１−Ｃ６）ハロアルキル、−Ｓ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−Ｓ（Ｃ１−Ｃ６）ハロアルキル、オキソ、及び場合により１個以上のハロゲンで置換されている−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ２）アルキル−Ｏ−から選択される１個以上の基で置換されており；
Ｒ５ｂは、フェニル、５員ヘテロアリール、６員ヘテロアリール、又は４、５、６、若しくは７員の複素環であり、Ｒ５ｂの任意のフェニル、５員ヘテロアリール、６員ヘテロアリール、又は４、６、７、若しくは８員の複素環は、場合により、独立して、ハロゲン、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）ハロアルキル、−ＣＮ、場合により１個以上のハロゲンで置換されている（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル、−Ｏ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−Ｏ（Ｃ１−Ｃ６）ハロアルキル、−ＯＨ、−Ｓ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−Ｓ（Ｃ１−Ｃ６）ハロアルキル、及びＮＲ６２から選択される１個以上の基で置換されており、そして、Ｒ５ｂの任意の５員複素環は、独立して、ハロゲン、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）ハロアルキル、−ＣＮ、（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル、−Ｏ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−Ｏ（Ｃ１−Ｃ６）ハロアルキル、−Ｓ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、及び−Ｓ（Ｃ１−Ｃ６）ハロアルキルから選択される１個以上の基で置換されており；そして、
Ｒ６は、Ｈ又は（Ｃ１−Ｃ６）アルキルである）
で表される化合物又はその薬学的に許容し得る塩。
【０３１３】
ＥＥ６０．  式II：
【化１５２】
2016532673.tif 000178
（式中、
Ｂは、Ｂ２、Ｂ３、又はＢ５であり；
（１）  Ａ基は、
【化１５３】
2016532673.tif 000179
であり、Ｂは、Ｂ２であり、そして、Ｒ５は、Ｒ５ｂであり；
（２）  Ａ基は、
【化１５４】
2016532673.tif 000180
であり、Ｂは、Ｂ３であり、そして、Ｒ５は、Ｒ５ａであり；
（３）  Ａ基は、
【化１５５】
2016532673.tif 000181
であり、Ｂは、Ｂ５であり、そして、Ｒ５は、Ｒ５ａであり；
Ｂ２は、ピリジニルであり、Ｂ２の任意のピリジニルは、場合により、独立して、ハロゲン、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−Ｏ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−Ｏ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−Ｏ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル、（Ｃ１−Ｃ６）ハロアルキル、−ＣＮ、及び６員ヘテロアリールから選択される１個以上の基で置換されており、任意の６員ヘテロアリールは、場合により、１個以上の（Ｃ１−Ｃ６）アルキル又は（Ｃ１−Ｃ６）ハロアルキルで置換されており；
Ｂ３は、環内に２個若しくは３個の窒素原子を含む５員ヘテロアリール又は環内に２個の窒素原子を含む６員ヘテロアリールであり、Ｂ３の任意の５員ヘテロアリール又は６員ヘテロアリールは、場合により、独立して、ハロゲン、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−Ｏ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル、−ＣＮ、及びＮＲ６２から選択される１個以上の基で置換されており、そして、Ｂ３が、ピリミジニルの４位及び６位において式IIの残部に結合しているピリミジニルである場合、Ｒ５ａは、ピロリジニルでも置換ピロリジニルでもなく；
Ｂ５は、場合により、独立して、−ＣＮ、ハロゲン、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）ハロアルキル、−Ｏ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、及び−Ｏ（Ｃ１−Ｃ６）ハロアルキルから選択される１個以上の基で置換されているフェニルであり；
Ｒ１は、フェニル、５員ヘテロアリール、又は６員ヘテロアリールであり、Ｒ１の任意のフェニル、５員ヘテロアリール、又は６員ヘテロアリールは、場合により、独立して、ハロゲン、−ＣＮ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、及び（Ｃ１−Ｃ６）ハロアルキルから選択される１個以上の基で置換されており；
Ｒ４は、Ｈ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、又は（Ｃ１−Ｃ６）ハロアルキルであり；
Ｒ５ａは、フェニル、５員ヘテロアリール、６員ヘテロアリール、４、５、６、若しくは７員の複素環、又は（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキルであり、Ｒ５ａの任意のフェニル、５員ヘテロアリール、６員ヘテロアリール、４、５、６、若しくは７員の複素環、又は（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキルは、場合により、独立して、ハロゲン、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）ハロアルキル、−ＣＮ、（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル、−Ｏ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−Ｏ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−Ｏ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−Ｏ（Ｃ１−Ｃ６）ハロアルキル、−Ｓ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−Ｓ（Ｃ１−Ｃ６）ハロアルキル、オキソ、及び場合により１個以上のハロゲンで置換されている−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ２）アルキル−Ｏ−から選択される１個以上の基で置換されており；
Ｒ５ｂは、フェニル、５員ヘテロアリール、６員ヘテロアリール、又は４、５、６、若しくは７員の複素環であり、Ｒ５ｂの任意のフェニル、５員ヘテロアリール、６員ヘテロアリール、又は４、６、７、若しくは８員の複素環は、場合により、独立して、ハロゲン、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）ハロアルキル、−ＣＮ、場合により１個以上のハロゲンで置換されている（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル、−Ｏ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−Ｏ（Ｃ１−Ｃ６）ハロアルキル、−ＯＨ、−Ｓ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−Ｓ（Ｃ１−Ｃ６）ハロアルキル、及びＮＲ６２から選択される１個以上の基で置換されており、そして、Ｒ５ｂの任意の５員複素環は、独立して、ハロゲン、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）ハロアルキル、−ＣＮ、（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル、−Ｏ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−Ｏ（Ｃ１−Ｃ６）ハロアルキル、−Ｓ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、及び−Ｓ（Ｃ１−Ｃ６）ハロアルキルから選択される１個以上の基で置換されており；そして、
Ｒ６は、Ｈ又は（Ｃ１−Ｃ６）アルキルである）
で表される化合物又はその薬学的に許容し得る塩。
【０３１４】
ＥＥ６１．  式II：
【化１５６】
2016532673.tif 000182
（式中、
Ｂは、Ｂ２、Ｂ３、又はＢ５であり；
（１）  Ａ基は、
【化１５７】
2016532673.tif 000183
であり、Ｂは、Ｂ２であり、そして、Ｒ５は、Ｒ５ｂであり；
（２）  Ａ基は、
【化１５８】
2016532673.tif 000184
であり、Ｂは、Ｂ３であり、そして、Ｒ５は、Ｒ５ａであり；
（３）  Ａ基は、
【化１５９】
2016532673.tif 000185
であり、Ｂは、Ｂ５であり、そして、Ｒ５は、Ｒ５ａであり；
Ｂ２は、ピリジニルであり、Ｂ２の任意のピリジニルは、場合により、独立して、ハロゲン、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−Ｏ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−Ｏ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−Ｏ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル、（Ｃ１−Ｃ６）ハロアルキル、−ＣＮ、及び６員ヘテロアリールから選択される１個以上の基で置換されており、任意の６員ヘテロアリールは、場合により、１個以上の（Ｃ１−Ｃ６）アルキル又は（Ｃ１−Ｃ６）ハロアルキルで置換されており；
Ｂ３は、環内に２個若しくは３個の窒素原子を含む５員ヘテロアリール又は環内に２個の窒素原子を含む６員ヘテロアリールであり、Ｂ３の任意の５員ヘテロアリール又は６員ヘテロアリールは、場合により、独立して、ハロゲン、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−Ｏ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル、−ＣＮ、及びＮＲ６２から選択される１個以上の基で置換されており、そして、Ｂ３が、ピリミジニルの４位及び６位において式IIの残部に結合しているピリミジニルである場合、Ｒ５ａは、ピロリジニルでも置換ピロリジニルでもなく；
Ｂ５は、場合により、独立して、−ＣＮ、ハロゲン、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）ハロアルキル、−Ｏ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、及び−Ｏ（Ｃ１−Ｃ６）ハロアルキルから選択される１個以上の基で置換されているフェニルであり；
Ｒ１は、フェニル、５員ヘテロアリール、又は６員ヘテロアリールであり、Ｒ１の任意のフェニル、５員ヘテロアリール、又は６員ヘテロアリールは、場合により、独立して、ハロゲン、−ＣＮ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、及び（Ｃ１−Ｃ６）ハロアルキルから選択される１個以上の基で置換されており；
Ｒ４は、Ｈ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、又は（Ｃ１−Ｃ６）ハロアルキルであり；
Ｒ５ａは、フェニル、５員ヘテロアリール、６員ヘテロアリール、４、５、６、若しくは７員の複素環、又は（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキルであり、Ｒ５ａの任意のフェニル、５員ヘテロアリール、６員ヘテロアリール、４、５、６、若しくは７員の複素環、又は（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキルは、場合により、独立して、ハロゲン、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）ハロアルキル、−ＣＮ、（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル、−Ｏ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−Ｏ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−Ｏ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−Ｏ（Ｃ１−Ｃ６）ハロアルキル、−Ｓ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−Ｓ（Ｃ１−Ｃ６）ハロアルキル、オキソ、及び場合により１個以上のハロゲンで置換されている−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ２）アルキル−Ｏ−から選択される１個以上の基で置換されており；
Ｒ５ｂは、フェニル、５員ヘテロアリール、６員ヘテロアリール、又は４、５、６、若しくは７員の複素環であり、Ｒ５ｂの任意のフェニル、５員ヘテロアリール、６員ヘテロアリール、又は４、６、７、若しくは８員の複素環は、場合により、独立して、ハロゲン、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）ハロアルキル、−ＣＮ、場合により１個以上のハロゲンで置換されている（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル、−Ｏ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−Ｏ（Ｃ１−Ｃ６）ハロアルキル、−ＯＨ、−Ｓ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−Ｓ（Ｃ１−Ｃ６）ハロアルキル、及びＮＲ６２から選択される１個以上の基で置換されており、そして、Ｒ５ｂの任意の５員複素環は、独立して、ハロゲン、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）ハロアルキル、−ＣＮ、（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル、−Ｏ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−Ｏ（Ｃ１−Ｃ６）ハロアルキル、−Ｓ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、及び−Ｓ（Ｃ１−Ｃ６）ハロアルキルから選択される１個以上の基で置換されており；そして、
Ｒ６は、Ｈ又は（Ｃ１−Ｃ６）アルキルである）
で表される化合物又はその薬学的に許容し得る塩。
【０３１５】
ＥＥ６２．
Ｂ２が、ピリジニルであり、Ｂ２の任意のピリジニルが、場合により、独立して、ハロゲン、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−Ｏ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−Ｏ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−Ｏ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル、（Ｃ１−Ｃ６）ハロアルキル、−ＣＮ、及び６員ヘテロアリールから選択される１個以上の基で置換されており、任意の６員ヘテロアリールが、場合により、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル又は（Ｃ１−Ｃ６）ハロアルキルで置換されており；
Ｂ３が、ピリミジニルであり、Ｂ３の任意のピリミジニルが、場合により、独立して、ハロゲン、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−Ｏ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル、−ＣＮ、及びＮＲ６２から選択される１個以上の基で置換されており；
Ｂ５が、場合により、独立して、−ＣＮ、ハロゲン、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）ハロアルキル、−Ｏ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、及び−Ｏ（Ｃ１−Ｃ６）ハロアルキルから選択される１個以上の基で置換されているフェニルであり；
Ｒ５ａが、フェニル、ピリジニル、ピペリジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、ピラジニル、ピラゾリル、チアゾリル、シクロヘキセニル、シクロヘキサニル、又はビシクロ［２．２．２］オクタニルであり、Ｒ５ａの任意のフェニル、ピリジニル、ピペリジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、ピラジニル、ピラゾリル、チアゾリル、シクロヘキセニル、シクロヘキサニル、又はビシクロ［２．２．２］オクタニルが、場合により、独立して、ハロゲン、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）ハロアルキル、−ＣＮ、（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル、−Ｏ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−Ｏ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−Ｏ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−Ｏ（Ｃ１−Ｃ６）ハロアルキル、−Ｓ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−Ｓ（Ｃ１−Ｃ６）ハロアルキル、オキソ、及び場合により１個以上のハロゲンで置換されている−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ２）−Ｏ−から選択される１個以上の基で置換されており；
Ｒ５ｂが、フェニル、ピリジニル、ピペリジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、ピラジニル、６−アザスピロ［２．５］オクタン−６−イル、又は８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イルであり、Ｒ５ｂの任意のフェニル、ピリジニル、ピペリジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、ピラジニル、６−アザスピロ［２．５］オクタン−６−イル、又は８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イルが、場合により、独立して、ハロゲン、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）ハロアルキル、−ＣＮ、場合により１個以上のハロゲンで置換されている（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル、−Ｏ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−Ｏ（Ｃ１−Ｃ６）ハロアルキル、−ＯＨ、−Ｓ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−Ｓ（Ｃ１−Ｃ６）ハロアルキル、及びＮＲ６２から選択される１個以上の基で置換されており；
Ｒ１が、フェニル又はチオフェニルであり、Ｒ１の任意のフェニル又はチオフェニルが、場合により、独立して、フルオロ、クロロ、及び−ＣＮから選択される１個以上の基で置換されており；そして、
Ｒ４が、水素である、実施態様ＥＥ５３〜ＥＥ６１のいずれか一項記載の化合物。
【０３１６】
ＥＥ６３．  Ｒ５ａが、
【化１６０】
2016532673.tif 000186
である、実施態様ＥＥ５３〜ＥＥ６２のいずれか一項記載の化合物。
【０３１７】
ＥＥ６４．  Ｒ５ｂが、
【化１６１】
2016532673.tif 000187
である、実施態様ＥＥ５３〜ＥＥ６２のいずれか一項記載の化合物。
【０３１８】
ＥＥ６５．  式II：
【化１６２】
2016532673.tif 000188
（式中、
Ｂは、Ｂ３であり；
Ａ基は、
【化１６３】
2016532673.tif 000189
であり、Ｂは、Ｂ３であり、そして、Ｒ５は、Ｒ５ａであり；
Ｂ３は、環内に２個若しくは３個の窒素原子を含む５員ヘテロアリール又は環内に２個の窒素原子を含む６員ヘテロアリールであり、Ｂ３の任意の５員ヘテロアリール又は６員ヘテロアリールは、場合により、独立して、ハロゲン、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−Ｏ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル、−ＣＮ、及びＮＲ６２から選択される１個以上の基で置換されており、そして、Ｂ３が、ピリミジニルの４位及び６位において式IIの残部に結合しているピリミジニルである場合、Ｒ５ａは、ピロリジニルでも置換ピロリジニルでもなく；
Ｒ１は、フェニル、５員ヘテロアリール、又は６員ヘテロアリールであり、Ｒ１の任意のフェニル、５員ヘテロアリール、又は６員ヘテロアリールは、場合により、独立して、ハロゲン、−ＣＮ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、及び（Ｃ１−Ｃ６）ハロアルキルから選択される１個以上の基で置換されており；
Ｒ４は、Ｈ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、又は（Ｃ１−Ｃ６）ハロアルキルであり；そして、
Ｒ５ａは、フェニル、５員ヘテロアリール、６員ヘテロアリール、４、５、６、若しくは７員の複素環、又は（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキルであり、Ｒ５ａの任意のフェニル、５員ヘテロアリール、６員ヘテロアリール、４、５、６、若しくは７員の複素環、又は（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキルは、場合により、独立して、ハロゲン、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）ハロアルキル、−ＣＮ、（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル、−Ｏ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−Ｏ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−Ｏ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−Ｏ（Ｃ１−Ｃ６）ハロアルキル、−Ｓ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−Ｓ（Ｃ１−Ｃ６）ハロアルキル、オキソ、及び場合により１個以上のハロゲンで置換されている−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ２）アルキル−Ｏ−から選択される１個以上の基で置換されている）
で表される化合物又はその薬学的に許容し得る塩。
【０３１９】
ＥＥ６６．
Ｂ３が、ピリミジニルであり、Ｂ３の任意のピリミジニルが、場合により、独立して、ハロゲン、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−Ｏ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル、−ＣＮ、及びＮＲ６２から選択される１個以上の基で置換されており；そして、
Ｒ５ａが、フェニル、ピリジニル、ピペリジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、ピラジニル、ピラゾリル、チアゾリル、シクロヘキセニル、シクロヘキサニル、又はビシクロ［２．２．２］オクタニルであり、Ｒ５ａの任意のフェニル、ピリジニル、ピペリジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、ピラジニル、ピラゾリル、チアゾリル、シクロヘキセニル、シクロヘキサニル、又はビシクロ［２．２．２］オクタニルが、場合により、独立して、ハロゲン、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）ハロアルキル、−ＣＮ、（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル、−Ｏ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−Ｏ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−Ｏ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−Ｏ（Ｃ１−Ｃ６）ハロアルキル、−Ｓ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−Ｓ（Ｃ１−Ｃ６）ハロアルキル、オキソ、及び場合により１個以上のハロゲンで置換されている−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ２）−Ｏアルキル−から選択される１個以上の基で置換されている、ＥＥ６５記載の化合物。
【０３２０】
ＥＥ６７．  Ｒ５ａが、
【化１６４】
2016532673.tif 000190
である、実施態様ＥＥ６６記載の化合物。
【０３２１】
ＥＥ６８．  １個のＲ３ｅ基が、ハロゲン、−ＣＮ、又は（Ｃ１−Ｃ６）アルキルであり、そして、残りのＲ３ｅ基が、独立して、Ｈ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、及び（Ｃ１−Ｃ６）ハロアルキルから選択される、実施態様ＥＥ１〜ＥＥ３０のいずれか一項記載の化合物。
【０３２２】
ＥＥ６９．  １個のＲ３ｅ基が、ハロゲン又は（Ｃ１−Ｃ６）アルキルであり、そして、残りのＲ３ｅ基が、独立して、Ｈ及び（Ｃ１−Ｃ６）アルキルから選択される、実施態様ＥＥ１〜ＥＥ３０のいずれか一項記載の化合物。
【０３２３】
本発明の別の実施態様では、式Ｉ又はIIで表される化合物は、該化合物内の１個以上の原子を異なる原子量又は質量数を有する原子で置換することによって同位体標識されている。このような同位体標識（すなわち、放射標識）されている式Ｉ又はIIで表される化合物は、本発明の範囲内であるとみなされる。式Ｉ又はIIで表される化合物に取り込むことができる同位体の例は、水素、炭素、窒素、酸素、リン、硫黄、フッ素、塩素、及びヨウ素の同位体を含み、例えば、それぞれ、２Ｈ、３Ｈ、１１Ｃ、１３Ｃ、１４Ｃ、１３Ｎ、１５Ｎ、１５Ｏ、１７Ｏ、１８Ｏ、３１Ｐ、３２Ｐ、３５Ｓ、１８Ｆ、３６Ｃｌ、１２３Ｉ、及び１２５Ｉ等であるが、これらに限定されない。これら同位体標識された化合物は、例えば、イオンチャネルにおける作用部位又は作用機序、又はイオンチャネル、特に、ＴＲＰＡ１における薬理学的に重要な作用部位に対する結合親和性を特徴付けることによって、該化合物の有効性の判定又は測定を支援するのに有用である。特定の同位体標識された式Ｉ又はIIで表される化合物、例えば、放射性同位体を取り込むものは、薬物及び／又は基質の組織分布研究において有用である。放射性同位体トリチウム、すなわち、３Ｈ及び炭素−１４、すなわち、１４Ｃは、取り込みが容易であり、そして、検出手段が準備されていることを考慮して、この目的のために特に有用である。例えば、式Ｉ又はIIで表される化合物は、１、２、５、１０、２５、５０、７５、９０、９５、又は９９パーセントの所与の同位体で富化してよい。
【０３２４】
ジュウテリウム、すなわち、２Ｈ等のより重い同位体で置換すると、より高い代謝安定性から得られる特定の処置上の利点、例えば、インビボにおける半減期の延長又は投与量要件の低減等を与えることができる。
【０３２５】
陽電子放出同位体、例えば、１１Ｃ、１８Ｆ、１５Ｏ、及び１３Ｎによる置換は、基質の受容体占有について調べるための陽電子放出断層撮影（ＰＥＴ）試験において有用であり得る。同位体標識された式Ｉ又はIIで表される化合物は、一般的に、当業者に公知の従来の技術によって、又は既に使用されている標識されていない試薬の代わりに適切な同位体標識された試薬を用いて以下に記載する実施例に記載のプロセスと同様のプロセスによって調製することができる。
【０３２６】
別の実施態様では、本発明は、処置上有効な量の式Ｉ又はIIで表される化合物と薬学的に許容し得る担体とを含む医薬組成物を提供する。
【０３２７】
塩形態に加えて、本発明は、プロドラッグ形態の化合物を提供する。本明細書で使用するとき、用語「プロドラッグ」は、生理学的条件下で容易に化学変化を受けて本発明の化合物を提供する化合物を指す。更に、プロドラッグは、エクスビボ環境において化学的又は生物学的方法によって本発明の化合物に変換され得る。例えば、プロドラッグは、好適な酵素又は化学試薬と共に経皮パッチリザーバに入れたとき、ゆっくりと本発明の化合物に変換され得る。
【０３２８】
本発明のプロドラッグは、アミノ酸残基、又は２個以上の（例えば、２個、３個、又は４個）のアミノ酸残基のポリペプチド鎖が、アミド結合又はエステル結合を通して本発明の化合物の遊離アミノ、ヒドロキシ、又はカルボン酸基に共有結合している化合物を含む。アミノ酸残基は、一般的に３文字の記号によって表される２０種の天然アミノ酸を含むが、これらに限定されず、また、ホスホセリン、ホスホトレオニン、ホスホチロシン、４−ヒドロキシプロリン、ヒドロキシリシン、デスモシン（demosine）、イソデスモシン（isodemosine）、ガンマ−カルボキシグルタミン酸、馬尿酸、オクタヒドロインドール−２−カルボン酸、スタチン、１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−３−カルボン酸、ペニシラミン、オルニチン、３−メチルヒスチジン、ノルバリン、ベータ−アラニン、ガンマ−アミノ酪酸、シトルリン、ホモシステイン、ホモセリン、メチル−アラニン、パラ−ベンゾイルフェニルアラニン、フェニルグリシン、プロパルギルグリシン、サルコシン、メチオニンスルホン、及びtert−ブチルグリシンも含む。
【０３２９】
更なる種類のプロドラッグも包含される。例えば、本発明の化合物の遊離カルボキシル基は、アミド又はアルキルエステルとして誘導体化され得る。別の例として、遊離ヒドロキシ基を含む本発明の化合物は、Fleisher, D. et al., (1996) Improved oral drug delivery: solubility limitations overcome by the use of prodrugs Advanced Drug Delivery Reviews, 19:115に概説されている通り、ヒドロキシ基をリン酸エステル、ヘミコハク酸塩、アミノ酢酸ジメチル、又はホスホリルオキシメチルオキシカルボニル基等であるが、これらに限定されない基に変換することによって、プロドラッグとして誘導体化され得る。ヒドロキシ基のカルボン酸塩プロドラッグ、スルホン酸エステル、及び硫酸エステルのように、ヒドロキシ基及びアミノ基のカルバミン酸塩プロドラッグも含まれる。アシル基が、場合により、エーテル、アミン、及びカルボン酸官能基を含むが、これらに限定されない基で置換されているアルキルエステルであり得るか、又はアシル基が、上記の通りアミノ酸エステルである、（アシルオキシ）メチル及び（アシルオキシ）エチルエーテルとしてのヒドロキシ基の誘導体化も包含される。この種のプロドラッグは、J. Med. Chem., (1996), 39:10に記載されている。より具体的な例は、（Ｃ１−６）アルカノイルオキシメチル、１−（（Ｃ１−６）アルカノイルオキシ）エチル、１−メチル−１−（（Ｃ１−６）アルカノイルオキシ）エチル、（Ｃ１−６）アルコキシカルボニルオキシメチル、Ｎ−（Ｃ１−６）アルコキシカルボニルアミノメチル、スクシノイル、（Ｃ１−６）アルカノイル、アルファ−アミノ（Ｃ１−４）アルカノイル、アリールアシル及びアルファ−アミノアシル、又はアルファ−アミノアシル−アルファ−アミノアシル等の基によるアルコール基の水素原子の置換を含み、各アルファ−アミノアシル基は、独立して、天然のＬ−アミノ酸、Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）２、−Ｐ（Ｏ）（Ｏ（Ｃ１−６）アルキル）２、又はグリコシル（炭水化物のヘミアセタール形態のヒドロキシル基の除去から得られるラジカル）から選択される。
【０３３０】
プロドラッグ誘導体の更なる例については、例えば、ａ）Design of Prodrugs, edited by H. Bundgaard, (Elsevier, 1985) and Methods in Enzymology, Vol. 42, p. 309-396, edited by K. Widder, et al. (Academic Press, 1985)；ｂ）A Textbook of Drug Design and Development, edited by Krogsgaard-Larsen and H. Bundgaard, Chapter 5 "Design and Application of Prodrugs," by H. Bundgaard p. 113-191 (1991)；ｃ）H. Bundgaard, Advanced Drug Delivery Reviews, 8:1-38 (1992)；ｄ）H. Bundgaard, et al., Journal of Pharmaceutical Sciences, 77:285 (1988)；及びｅ）N. Kakeya, et al., Chem. Pharm. Bull., 32:692 (1984)を参照されたい。これらは、それぞれ、参照により具体的に本明細書に組み入れられる。
【０３３１】
更に、本発明は、本発明の化合物の代謝物を提供する。本明細書で使用するとき、「代謝物」とは、特定の化合物又はその塩の体内における代謝を通して生成された生成物を指す。このような生成物は、例えば、投与された化合物の酸化、還元、加水分解、アミド化、脱アミド化、エステル化、脱エステル化、酵素的切断等から得られ得る。
【０３３２】
代謝産物は、典型的に、本発明の化合物の放射標識（例えば、１４Ｃ又は３Ｈ）同位体を調製し、それを、検出可能な用量（例えば、約０．５mg/kg超）でラット、マウス、モルモット、サル等の動物又はヒトに非経口投与し、代謝が生じるのに十分な時間（典型的に、約３０秒間〜３０時間）放置し、そして、尿、血液、又は他の生体試料からその変換産物を単離することによって同定される。これら生成物は、標識されているので容易に単離される（他のものは、代謝物中に残存しているエピトープに結合することができる抗体の使用によって単離される）。代謝物の構造は、例えば、ＭＳ、ＬＣ／ＭＳ、又はNMＲ分析等の従来の方法で決定される。一般に、代謝物の分析は、当業者に周知の従来の薬物代謝試験と同じ方法で行われる。代謝産物は、インビボで他にみられない限り、本発明の化合物の処置的投与についての診断アッセイにおいて有用である。
【０３３３】
本発明の特定の化合物は、非溶媒和形態に加えて、水和形態を含む溶媒和形態でも存在し得る。一般に、溶媒和形態は、非溶媒和形態と等価であり、そして、本発明の範囲内に包含されることを意図する。本発明の特定の化合物は、複数の結晶形態又は非晶形態で存在し得る。一般に、全ての物理的形態は、本発明によって想到される用途について等価であり、そして、本発明の範囲内に包含されることを意図する。
【０３３４】
医薬組成物及び投与
上に提供した化合物のうちの１個以上（その立体異性体、幾何異性体、互変異性体、溶媒和物、代謝物、同位体、薬学的に許容し得る塩、又はプロドラッグを含む）に加えて、本発明は、式Ｉ又はIIで表される化合物及びその実施態様と少なくとも１つの薬学的に許容し得る担体とを含む組成物及び医薬を提供する。本発明の組成物は、患者（例えば、ヒト）においてＴＲＰＡ１を選択的に阻害するために用いることができる。
【０３３５】
用語「組成物」とは、本明細書で使用するとき、指定の成分を指定の量含む生成物に加えて、指定の量の指定の成分の組み合わせから直接又は間接的に得られる任意の生成物を包含することを意図する。「薬学的に許容し得る」とは、担体、希釈剤、又は賦形剤が、製剤の他の成分と適合しなければならず、そして、そのレシピエントにとって有害であってはならないことを意味する。
【０３３６】
１つの実施態様では、本発明は、式Ｉ若しくはIIで表される化合物又はその実施態様、及びその立体異性体、幾何異性体、互変異性体、溶媒和物、代謝物、同位体、これらの薬学的に許容し得る塩又はプロドラッグと、薬学的に許容し得る担体、希釈剤、又は賦形剤とを含む医薬組成物又は医薬を提供する。別の実施態様では、本発明は、本発明の化合物を含む組成物（又は医薬）の調製を提供する。別の実施態様では、本発明は、式Ｉ若しくはIIで表される化合物又はその実施態様、及び式Ｉ若しくはIIで表される化合物又はその実施態様を含む組成物の、それを必要としている患者（例えば、ヒト患者）への投与を提供する。
【０３３７】
組成物は、良質の医療実施基準（good medical practice）に合致するように製剤化、調薬及び投与される。この状況において考慮すべき要因は、処置される特定の障害、処置される特定の哺乳類、個々の患者の臨床状態、障害の原因、剤の送達部位、投与方法、投与スケジュール、及び医師に公知の他の要因を含む。投与される化合物の有効量は、このような考慮事項によって決定され、そして、例えば、疼痛等の不所望の疾患又は障害を予防又は治療するために必要に応じてＴＲＰＡ１活性を阻害するのに必要な最低量である。例えば、このような量は、正常細胞、又は哺乳類全身に対して毒性のある量を下回り得る。
【０３３８】
１つの例では、１用量当たりの非経口投与される本発明の化合物の処置上有効な量は、１日当たり約０．０１〜１００mg/kg（患者の体重）、あるいは、例えば約０．１〜２０mg/kgであり、用いられる化合物の典型的な初期範囲は、０．３〜１５mg/kg/日である。日用量は、特定の実施態様では、単一の日用量として、又は１日に２〜６回分割量で、又は徐放性形態で与えられる。７０kgの成人の場合、合計日用量は、一般的に、約７mg〜約１，４００mgになる。この投与レジメンは、最適な処置応答を与えるように調整してよい。化合物は、１日当たり１〜４回、好ましくは１日当たり１回又は２回のレジメンで投与してよい。
【０３３９】
本発明の化合物は、任意の簡便な投与形態、例えば、錠剤、粉剤、カプセル剤、液剤、分散剤、懸濁剤、シロップ剤、スプレー剤、坐剤、ゲル剤、乳剤、パッチ剤等で投与してよい。このような組成物は、医薬製剤で慣用の成分、例えば、希釈剤、担体、ｐＨ調整剤、甘味剤、増量剤、及び更なる活性剤を含有してよい。
【０３４０】
本発明の化合物は、経口、局所（頬側及び舌下を含む）、直腸内、膣内、経皮、非経口、皮下、腹腔内、肺内、皮内、くも膜下腔内及び硬膜外及び鼻腔内、並びに局所処置が望ましい場合、病巣内投与を含む、任意の好適な手段によって投与してよい。非経口注入は、筋肉内、静脈内、動脈内、腹腔内、脳内、眼球内、病巣内、又は皮下投与を含む。
【０３４１】
式Ｉ若しくはIIで表される化合物又はその実施態様を含む組成物は、通常、標準的な薬務に従って医薬組成物として製剤される。典型的な製剤は、本発明の化合物と、希釈剤、担体又は賦形剤とを混合することにより調製される。好適な希釈剤、担体及び賦形剤は、当業者に周知であり、そして、例えば、Ansel, Howard C., et al., Ansel’s Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems. Philadelphia: Lippincott, Williams & Wilkins, 2004；Gennaro, Alfonso R., et al. Remington: The Science and Practice of Pharmacy. Philadelphia: Lippincott, Williams & Wilkins, 2000；及びRowe, Raymond C. Handbook of Pharmaceutical Excipients. Chicago, Pharmaceutical Press, 2005に詳細に記載されている。また、製剤は、薬物（すなわち、本発明の化合物又はその医薬組成物）を美しく見せるために、又は医薬品（すなわち、医薬）の製造を補助するために、１つ以上の緩衝剤、安定化剤、界面活性剤、湿潤剤、滑沢剤、乳化剤、懸濁化剤、保存剤、抗酸化剤、混濁剤（opaquing agent）、流動促進剤、加工助剤、着色剤、甘味剤、芳香剤、着香剤、希釈剤及び他の公知の添加剤を含んでいてもよい。好適な担体、希釈剤、及び賦形剤は、当業者に周知であり、そして、緩衝剤（例えば、リン酸塩、クエン酸塩、及び他の有機酸）；抗酸化剤（アスコルビン酸及びメチオニンを含む）；保存剤（例えば、オクタデシルジメチルベンジルアンモニウムクロリド；ヘキサヘキサメトニウムクロリド；塩化ベンザルコニウム、塩化ベンゼトニウム；フェノール、ブチル又はベンジルアルコール；アルキルパラベン（例えば、メチル又はプロピルパラベン）；カテコール；レゾルシノール；シクロヘキサノール；３−ペンタノール；及びｍ−クレゾール）；低分子量（約１０残基未満）のポリペプチド；タンパク質（例えば、血清アルブミン、ゼラチン、又はイムノグロブリン）；親水性ポリマー（例えば、ポリビニルピロリドン）；アミノ酸（例えば、グリシン、グルタミン、アスパラギン、ヒスチジン、アルギニン、又はリシン）；単糖類、二糖類、及び他の炭水化物（グルコース、マンノース、又はデキストリンを含む）；キレート剤（例えば、ＥＤＴＡ）；糖類（例えば、スクロース、マンニトール、トレハロース、又はソルビトール）；塩形成対イオン（例えば、ナトリウム）；金属錯体（例えば、Ｚｎ−タンパク質錯体）；及び／又は非イオン性界面活性剤（例えば、TWEEN（商標）、PLURONICS（商標）、又はポリエチレングリコール（ＰＥＧ））を含む。また、本発明の活性医薬成分（例えば、式Ｉ若しくはIIで表される化合物又はその実施態様）は、例えば、コロイド薬物送達系（例えば、リポソーム、アルブミンミクロスフェア、マイクロエマルション、ナノ粒子、及びナノカプセル）又はマクロエマルションにおいて、それぞれ、コアセルベーション技術によって又は界面重合によって調製されるマイクロカプセル、例えば、ヒドロキシメチルセルロース又はゼラチンマイクロカプセル及びポリ−（メチルメタクリレート）マイクロカプセルに封入してもよい。このような技術は、Remington: The Science and Practice of Pharmacy:  Remington the Science and Practice of Pharmacy (2005) 21st Edition, Lippincott Williams & Wilkins, Philidelphia, PAに開示されている。用いられる具体的な担体、希釈剤、又は賦形剤は、本発明の化合物が適用される手段及び目的に依存する。��媒は、一般的に、哺乳類への投与が安全であると当業者によって認められている（ＧＲＡＳ）溶媒に基づいて選択される。一般に、安全な溶媒は、水等の非毒性水性溶媒及び水に可溶性又は混和性である他の非毒性溶媒である。好適な水性溶媒は、水、エタノール、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール（例えば、ＰＥＧ４００、ＰＥＧ３００）等、及びこれらの混合物を含む。許容可能な希釈剤、担体、賦形剤、及び安定剤は、使用する投与量及び濃度においてレシピエントに対して非毒性であり、そして、以下を含む。
【０３４２】
本発明の化合物（例えば、式Ｉ若しくはIIで表される化合物又はその実施態様）の徐放性調製品を調製することができる。徐放性調製品の好適な例は、式Ｉ若しくはIIで表される化合物又はその実施態様を含有する固体疎水性ポリマーの半透性マトリクスを含み、該マトリクスは、例えば、フィルム又はマイクロカプセル等の成形物品の形態である。徐放性マトリクスの例は、ポリエステル、ヒドロゲル（例えば、ポリ（２−ヒドロキシエチル−メタクリレート）又はポリ（ビニルアルコール））、ポリラクチド（米国特許第３，７７３，９１９号）、Ｌ−グルタミン酸及びガンマ−エチル−Ｌ−グルタミン酸塩のコポリマー（Sidman et al., Biopolymers 22:547, 1983）、非分解性エチレン−酢酸ビニル（Langer et al., J. Biomed. Mater. Res. 15:167, 1981）、例えば、LUPRON DEPOT（商標）等の分解性乳酸−グリコール酸コポリマー（乳酸−グリコール酸コポリマー及び酢酸ロイプロリドからなる注入可能なミクロスフィア）、及びポリ−Ｄ−（−）−３−ヒドロキシ酪酸（欧州特許第１３３，９８８Ａ号）を含む。また、徐放性組成物は、リポソームに封入された化合物も含み、これは、それ自体公知の方法によって調製することができる（Epstein et al., Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 82:3688, 1985；Hwang et al., Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 77:4030, 1980；米国特許第４，４８５，０４５号及び同第４，５４４，５４５号；並びに欧州特許第１０２，３２４Ａ号)。通常、リポソームは、脂質含量が約３０モル％超コレステロールである小さな（約２００〜８００オングストローム）単層（unilamelar）型のものであり、選択される比率は、最適な療法に合わせて調整される。
【０３４３】
１つの例では、式Ｉ若しくはIIで表される化合物又はその実施態様は、周囲温度、適切なｐＨ、及び所望の純度で、生理学的に許容し得る担体、すなわち、用いられる投与量及び濃度でレシピエントに非毒性である担体と混合することによって、ガレヌス投与形態に製剤化してよい。製剤のｐＨは、主に、具体的な用途及び化合物の濃度に依存するが、好ましくは、約３〜約８の範囲である。１つの例では、式Ｉ若しくはIIで表される化合物（又はその実施態様）は、酢酸緩衝液中、ｐＨ５で製剤化される。別の実施態様では、式Ｉ若しくはIIで表される化合物又はその実施態様は無菌である。該化合物は、例えば、固体又は非晶質組成物として、凍結乾燥製剤として、又は水溶液として保管してよい。
【０３４４】
経口投与に好適な本発明の化合物（例えば、式Ｉ若しくはIIで表される化合物又はその実施態様）の製剤は、それぞれが所定の量の本発明の化合物を含有する、丸剤、カプセル剤、カシェ剤、又は錠剤等の個別の単位として調製することができる。
【０３４５】
圧縮錠剤は、任意で結合剤、滑沢剤、不活性希釈剤、保存剤、界面活性剤、又は分散剤と混合された、粉末又は顆粒等の自由流動形態の活性成分を好適な機械で圧縮することによって調製することができる。湿製錠剤は、不活性液体希釈剤で湿らせた粉末状活性成分の混合物を好適な機械で成形することによって作製できる。錠剤は、任意で、コーティングするか又は刻み目をつけてもよく、そして、任意で、該錠剤から活性成分が持続放出又は制御放出されるように製剤してもよい。
【０３４６】
経口使用のために、錠剤、トローチ剤、ロゼンジ、水性又は油性の懸濁剤、分散性散剤、又は顆粒剤、乳剤、硬又は軟カプセル剤、例えば、ゼラチンカプセル剤、シロップ剤、又はエリキシル剤を調製することができる。経口使用を意図する本発明の化合物（例えば、式Ｉ若しくはIIで表される化合物又はその実施態様）の製剤は、医薬組成物の製造について当技術分野において公知の任意の方法に従って調製することができ、そして、このような組成物は、美味な調製品を提供するために、甘味剤、着香剤、着色剤、及び保存剤を含む１種以上の剤を含有してよい。錠剤の製造に好適な非毒性の薬学的に許容し得る賦形剤との混合物中に活性成分を含有する錠剤は、許容可能である。これら賦形剤は、例えば、炭酸カルシウム又はナトリウム、ラクトース、リン酸カルシウム又はナトリウム等の不活性希釈剤；トウモロコシデンプン又はアルギン酸等の造粒剤及び崩壊剤；デンプン、ゼラチン、又はアカシア等の結合剤；及びステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸、又はタルク等の滑沢剤であってよい。錠剤は、コーティングしなくてもよく、消化管における崩壊及び吸収を遅延させてより長期間にわたって持続的に作用させるためにマイクロカプセル化を含む公知の技術によってコーティングしてもよい。例えば、モノステアリン酸グリセリル又はジステアリン酸グリセリル等の時間遅延材料を単独で又はワックスと共に使用してよい。
【０３４７】
好適な経口投与形態の例は、無水ラクトース 約９０〜３０mg、クロスカルメロースナトリウム 約５〜４０mg、ポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）Ｋ３０ 約５〜３０mg、及びステアリン酸マグネシウム 約１〜１０mgが配合された、本発明の化合物 約１mg、５mg、１０mg、２５mg、３０mg、５０mg、８０mg、１００mg、１５０mg、２５０mg、３００mg、及び５００mgを含有する錠剤である。まず粉末状成分を混合し、次いで、ＰＶＰの溶液と混合する。得られた組成物を乾燥させ、造粒し、ステアリン酸マグネシウムと混合し、そして、従来の設備を用いて錠剤形態に圧縮してよい。エアゾール製剤の例は、例えば、本発明の化合物 ５〜４００mgを好適な緩衝剤溶液、例えば、リン酸緩衝液に溶解させ、必要に応じて、等張化剤、例えば、塩化ナトリウム等の塩を添加することによって調製することができる。該溶液を、例えば、０．２マイクロメートルのフィルタを用いて濾過して、不純物及び夾雑物を除去してよい。
【０３４８】
眼、又は例えば口及び皮膚等の他の外部組織を処置するために、製剤は、好ましくは、例えば、０．０７５〜２０％w/wの量の活性成分を含有する局所軟膏剤又はクリーム剤として塗布される。軟膏剤に製剤化するとき、活性成分をパラフィン性又は水混和性の軟膏基剤のいずれかと共に使用してよい。あるいは、活性成分を水中油型クリーム基剤と共にクリーム剤に製剤化してよい。必要に応じて、クリーム基剤の水相は、多価アルコール、すなわち、プロピレングリコール、ブタン１，３−ジオール、マンニトール、ソルビトール、グリセロール、及びポリエチレングリコール（ＰＥＧ４００を含む）、並びにこれらの混合物等の２個以上のヒドロキシル基を有するアルコールを含んでよい。局所製剤は、望ましくは、皮膚又は他の患部を通した活性成分の吸収又は透過を促進する化合物を含んでよい。このような皮膚透過促進剤の例は、ジメチルスルホキシド及び関連するアナログを含む。
【０３４９】
局所製剤については、処置される末梢ニューロンに隣接している、例えば、皮膚表面、粘膜等の標的領域に、有効な量の本発明に係る医薬組成物を投与することが望ましい。この量は、一般的に、処置される領域、診断、予防、又は治療のいずれに用いられるか、症状の重篤度、及び使用される局所ビヒクルの性質に依存して、塗布１回当たり本発明の化合物 約０．０００１mg〜約１ｇである。好ましい局所調製品は、軟膏基剤 １cc当たり活性成分 約０．００１〜約５０mgを用いる軟膏である。医薬組成物は、経皮組成物又は経皮送達デバイス（「パッチ」）として製剤化してよい。このような組成物は、例えば、裏材、活性化合物リザーバ、コントロール膜、リニア又はコンタクト型接着剤を含む。このような経皮パッチは、必要に応じて、本発明の化合物の連続パルス送達又はオンデマンド送達を提供するために用いてよい。
【０３５０】
製剤は、例えば、密閉アンプル及びバイアル等の単位用量又は多用量用の容器にパッケージ化してよく、そして、使用直前に注射用に無菌液体担体、例えば、水を添加するだけでよいフリーズドライ（凍結乾燥）状態で保管することができる。即時注射液及び懸濁液は、既に記載した種類の無菌の散剤、顆粒剤、及び錠剤から調製される。好ましい単位用量製剤は、本明細書に上記した通りの日用量若しくは単位１日サブ用量、又はその適切な割合の活性成分を含有するものである。
【０３５１】
結合標的が脳内に位置する場合、本発明の特定の実施態様は、血液脳関門を通過するための式Ｉ若しくはIIで表される化合物（又はその実施態様）を提供する。特定の神経変性疾患は、血液脳関門の透過性の増大に関連しているので、式Ｉ若しくはIIで表される化合物（又はその実施態様）が容易に脳に導入され得る。血液脳関門が無傷のままである場合、物理的方法、脂質に基づく方法、並びに受容体及びチャネルに基づく方法を含むが、これらに限定されない、該血液脳関門を横断して分子を輸送するための幾つかの当技術分野において公知のアプローチが存在する。
【０３５２】
血液脳関門を横断して式Ｉ若しくはIIで表される化合物（又はその実施態様）を輸送する物理的方法は、血液脳関門全体を迂回するか、又は血液脳関門に開口部を作製することを含むが、これらに限定されない。
【０３５３】
迂回方法は、脳への直接注入（例えば、Papanastassiou et al., Gene Therapy 9:398-406, 2002を参照）、間質注入／対流促進送達（例えば、Bobo et al., Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 91 :2076-2080, 1994）、及び送達デバイスの脳への移植（例えば、Gill et al., Nature Med. 9:589-595, 2003;及びGliadel Wafers（商標）, Guildford.Pharmaceuticalを参照）を含むが、これらに限定されない。
【０３５４】
関門に開口部を作製する方法は、超音波（例えば、米国特許公開第２００２／００３８０８６号を参照）、浸透圧（例えば、高張マンニトールを投与することによって（Neuwelt, E. A., Implication of the Blood-Brain Barrier and its Manipulation, Volumes 1 and 2, Plenum Press, N.Y., 1989））、及び例えばブラジキニン又は透過化剤Ａ−７による透過処理（例えば、米国特許第５，１１２，５９６号、同第５，２６８，１６４号、同第５，５０６，２０６号、及び同第５，６８６，４１６号を参照）を含むが、これらに限定されない。
【０３５５】
血液脳関門を横断して式Ｉ若しくはIIで表される化合物（又はその実施態様）を輸送する脂質に基づく方法は、血液脳関門の血管内皮上の受容体に結合する抗体結合断片に結合するリポソームに式Ｉ若しくはIIで表される化合物（又はその実施態様）を封入する（例えば、米国特許公開第２００２／００２５３１３号を参照）、及び低密度リポタンパク質粒子（例えば、米国特許公開第２００４／０２０４３５４号を参照）又はアポリポタンパク質Ｅ（例えば、米国特許公開第２００４／０１３１６９２号を参照）で式Ｉ若しくはIIで表される化合物（又はその実施態様）をコーティングすることを含むが、これらに限定されない。
【０３５６】
血液脳関門を横断して式Ｉ若しくはIIで表される化合物（又はその実施態様）を輸送する受容体及びチャネルに基づく方法は、グルココルチコイド遮断剤を用いて血液脳関門の透過性を増大させる（例えば、米国特許公開第２００２／００６５２５９号、同第２００３／０１６２６９５号、及び同第２００５／０１２４５３３号を参照）；カリウムチャネルを活性化させる（例えば、米国特許公開第２００５／００８９４７３号を参照）、ＡＢＣ薬物輸送体を阻害する（例えば、米国特許公開第２００３／００７３７１３号を参照）；式Ｉ若しくはIIで表される化合物（又はその実施態様）をトランスフェリンでコーティングし、そして、１つ以上のトランスフェリン受容体の活性を調節する（例えば、米国特許公開第２００３／０１２９１８６号を参照）、及び抗体をカチオン化する（例えば、米国特許第５，００４，６９７号を参照）を含むが、これらに限定されない。
【０３５７】
脳内で使用する場合、特定の実施態様では、該化合物は、ＣＮＳの液だめ部に注入することによって連続投与することができるが、ボーラス注入も許容可能である。阻害剤は、脳の脳室に投与してもよく、他の方法でＣＮＳ若しくは髄液に導入してよい。投与は、留置カテーテル及びポンプ等の連続投与手段を用いることによって実施してもよく、又は例えば、徐放性ビヒクルの脳内移植等の移植によって投与してもよい。より具体的には、該阻害剤は、慢性埋め込みカニューレを通して注入してもよく、浸透圧ミニポンプを利用して慢性的に注入してもよい。脳室に小さなチューブを通してタンパク質を送達する皮下ポンプが利用可能である。高機能ポンプは、皮膚を通して補充することができ、そして、その送達速度は、外科的介入なしで設定することができる。好適な投与プロトコール及び皮下ポンプデバイス又は完全に埋め込まれた薬物送達系を通じた連続脳室内注入を含む送達系の例は、Harbaugh, J. Neural Transm. Suppl. 24:271, 1987及びDeYebenes et al., Mov. Disord. 2: 143, 1987に記載されている通り、ドーパミン、ドーパミンアゴニスト、及びコリンアゴニストをアルツハイマー病患者及びパーキンソン病の動物モデルに投与するために用いられるものである。
【０３５８】
適応症及び処置方法
本発明の例示的な化合物は、ＴＲＰＡ１活性を調節することが示されている。したがって、本発明の化合物は、ＴＲＰＡ１活性によって媒介される疾患及び病態を処置するために有用である。このような疾患及び病態は、疼痛（急性、慢性、炎症性、又は神経因性の疼痛）；そう痒又は様々な炎症性疾患；内耳障害；発熱又は体温調節の別の障害；気管気管支又は横隔膜の機能不全；消化器又は尿路の障害；慢性閉塞性肺疾患；失禁；及びＣＮＳへの血流低下又はＣＮＳの低酸素状態に関連する障害を含むが、これらに限定されない。
【０３５９】
１つの具体的な実施態様では、本発明の化合物は、特に、神経因性及び炎症性の疼痛を含むが、これらに限定されない疼痛を処置するために投与することができる。特定の種類の疼痛は、疾患又は障害と考え得るが、他の種類は、様々な疾患又は障害の症状と考え得、そして、疼痛は、様々な病因を含み得る。本発明に係るＴＲＰＡ１調節剤で処置可能な疼痛の例示的な種類は、変形性関節症、回旋腱板障害、関節炎（例えば、関節リウマチ又は炎症性関節炎；Barton et al. Exp. Mol. Pathol. 2006, 81(2), 166-170を参照）、線維筋痛、偏頭痛、及び頭痛（例えば、群発性頭痛、副鼻腔炎性頭痛、又は緊張性頭痛；Goadsby Curr. Pain Headache  Reports 2004, 8, 393を参照）、副鼻腔炎、口腔粘膜炎、歯痛、歯の外傷、抜歯、歯性感染、熱傷（Bolcskei et al., Pain 2005, 117(3), 368-376）、日焼け、皮膚炎、乾癬、湿疹、昆虫刺傷又は咬傷、筋骨格障害、骨折（bony fractures）、靱帯のねんざ、足底筋膜炎、肋軟骨炎、腱炎、滑液包炎、テニス肘、ピッチャー肘、ジャンパー膝（patellar tendonitis）、反復性緊張外傷、筋筋膜症候群、筋挫傷、筋炎、顎関節障害、切断、腰痛、脊髄損傷、頸部痛、むち打ち症、膀胱けいれん、胃腸管障害、膀胱炎、間質性膀胱炎、胆嚢炎、尿路感染症、尿管仙痛（urethral colic）、腎仙痛、咽頭炎、口唇ヘルペス、口内炎、外耳炎、中耳炎（Chan et al., Lancet, 2003, 361, 385）、口腔灼熱症候群、粘膜炎、食道痛、食道痙攣、腹部障害、胃食道逆流性疾患、膵炎、腸炎、過敏性腸疾患、炎症性腸疾患、クローン病、潰瘍性大腸炎、結腸拡張、腹部収縮、憩室症、憩室炎、腸内ガス、痔、肛門裂傷、肛門直腸障害、前立腺炎、精巣上体炎、精巣痛、直腸炎、直腸痛、分娩、出産、子宮内膜症、月経痛、骨盤痛、外陰部痛、膣炎、口唇及び性器の感染症（例えば、単純ヘルペス）、胸膜炎、心膜炎、非心臓性胸痛、打撲傷、擦過傷、皮膚切開（Honore, P. et al., J Pharmacal Exp Ther., 2005, 314, 410-21）、術後痛、末梢性ニューロパシー、中枢性ニューロパシー、糖尿病性ニューロパシー、急性ヘルペス神経痛、ヘルペス後神経痛、三叉神経痛、舌咽神経痛、非定型顔面痛、神経根障害（gradiculopathy）、ＨＩＶ関連ニューロパシー、物理的神経損傷、灼熱痛、反射性交感神経性ジストロフィー、坐骨神経痛、頸部、胸部、又は腰髄の神経根症、腕神経叢障害、腰神経叢障害、神経変性障害、後頭神経痛、肋間神経痛、眼窩上神経痛、鼠径部神経痛、知覚異常性大腿神経痛、陰部大腿神経痛、手根管症候群、モートン神経腫、乳房切除後症候群、開胸術後症候群、ポリオ後症候群、ギラン・バレー症候群、レイノー症候群、冠動脈攣縮（プリンツメタル狭心症又は異型狭心症）、内臓痛覚過敏（Pomonis, J.D. et al. J. Pharmacal. Exp. Ther. 2003, 306, 387; Walker, K.M. et al., J. Pharmacal. Exp. Ther. 2003, 304(1), 56-62）、視床痛、癌（例えば、溶骨性肉腫を含む癌によって、放射線若しくは化学療法による癌の処置によって、又は癌に関連する神経若しくは骨病変によって引き起こされる疼痛（Menendez, L. et al., Neurosci. Lett. 2005, 393 (1), 70-73; Asai, H. et al., Pain 2005, 117, 19-29を参照）、又は骨破壊痛（Ghilardi, J.R. et al., J. Neurosci. 2005, 25, 3126-31参照））、感染症、又は代謝性疾患に関連するか、由来するか、又は引き起こされる疼痛を含む。更に、該化合物は、内臓痛、眼痛、熱痛、歯痛、カプサイシン誘導性疼痛（並びに咳嗽、流涙、及び気管支痙攣等のカプサイシンによって誘導される他の症候性病態）等の疼痛適応症を処置するために用いてよい。
【０３６０】
別の具体的な実施態様では、本発明の化合物は、皮膚科的又は炎症性の障害等の様々な原因に由来し得るそう痒を処置するために投与してよい。
【０３６１】
別の具体的な実施態様では、本発明の化合物は、腎疾患又は肝胆汁性疾患、免疫障害、薬物反応、及び未知の／特発性の病態からなる群から選択される障害を含む炎症性障害を処置するために投与してよい。本発明の剤で処置可能な炎症性障害は、例えば、炎症性腸疾患（ＩＢＯ）、クローン病、及び潰瘍性大腸炎（Geppetti, P. et al., Br. J. Pharmacal. 2004, 141, 1313-20; Yiangou, Y. et al., Lancet2001, 357, 1338-39; Kimball, E.S. etal., Neurogastroenterol. Motif., 2004,16, 811）、変形性関節炎（Szabo, A. et al., J. Pharmacal. Exp. Ther. 2005, 314, 111-119）、乾癬、乾癬性関節炎、関節リウマチ、重症筋無力症、多発性硬化症、強皮症、糸球体腎炎、膵炎、炎症性肝炎、喘息、慢性閉塞性肺疾患、アレルギー性鼻炎、ブドウ膜炎、並びにアテローム性動脈硬化症、心筋炎、心膜炎、及び脈管炎を含む炎症の心血管症状を含む。
【０３６２】
別の具体的な実施態様では、本発明の化合物は、内耳障害を処置するために投与してよい。このような障害は、例えば、聴覚過敏、耳鳴、前庭過敏、及び偶発性眩暈を含む。
【０３６３】
例えば、本発明の化合物は、例えば、喘息及びアレルギー関連免疫応答（Agopyan, N. et al., Am. J. Physiol. Lung Cell Mol. Physiol. 2004, 286, L563-72；Agopyan, N. et al., Toxicol. Appl. Pharmacal.  2003, 192, 21-35）、咳嗽（例えば、急性若しくは慢性の咳嗽、又は胃食道逆流性疾患による刺激によって引き起こされる咳嗽；Lalloo, U.G. et al., J. Appl. Physiol. 1995, 79(4), 1082-7を参照）、気管支痙攣、慢性閉塞性肺疾患、慢性気管支炎、肺気腫、及び吃逆（しゃっくり）を含む気管気管支及び横隔膜の機能不全を処置するために投与してよい。
【０３６４】
別の具体的な実施態様では、本発明の化合物は、例えば、膀胱の過活動、炎症性痛覚過敏、膀胱の内臓反射亢進、出血性膀胱炎（Dinis, P. et al., J Neurosci.,  2004, 24, 11253-11263）、間質性膀胱炎（Sculptoreanu, A. et al., Neurosci Lett., 2005, 381, 42-46）、炎症性前立腺疾患、前立腺炎（Sanchez,  M. et al., Eur J Pharmacal.,  2005, 515, 20-27）、吐き気、嘔吐、腸痙攣、鼓腸、膀胱痙攣、尿意切迫、便意切迫、及び切迫性尿失禁等の消化器及び尿路の障害を処置するために投与してよい。
【０３６５】
別の具体的な実施態様では、本発明の化合物は、ＣＮＳへの血流低下又はＣＮＳの低酸素状態に関連する障害を処置するために投与してよい。このような障害は、例えば、頭部外傷、脊髄損傷、血栓塞栓性又は出血性の卒中、一過性脳虚血発作、脳血管攣縮、低血糖、心停止、てんかん重積、周産期仮死、アルツハイマー病、及びハンチントン病を含む。
【０３６６】
他の実施態様では、本発明の化合物は、ＴＲＰＡ１活性を通して媒介される他の疾患、障害、又は病態、例えば、不安；学習又は記憶障害；眼関連障害（例えば、緑内障、視力喪失、眼圧上昇、及び結膜炎）；禿頭症（例えば、発毛を刺激することによる）；糖尿病（インスリン抵抗性糖尿病又はインスリンの感受性若しくは分泌によって媒介される糖尿病の病態を含む）；肥満（例えば、食欲抑制を通して）；消化不良；胆石仙痛；腎仙痛；膀胱痛症候群；食道の炎症；上気道疾患；尿失禁；急性膀胱炎；及び毒物注入（例えば、クラゲ、クモ、エイの毒物注入を含む、海産物、ヘビ、又は昆虫の刺傷又は咬傷）を処置するために投与してよい。
【０３６７】
１つの具体的な実施態様では、本発明の化合物は、疼痛（急性、慢性、神経因性、及び炎症性の疼痛を含むが、これらに限定されない）、炎症痛、そう痒、咳嗽、喘息、又は炎症性腸疾患を処置するために投与される。
【０３６８】
別の実施態様では、本発明は、神経因性疼痛又は炎症痛を処置する方法であって、処置上有効な量の式Ｉ又はIIで表される化合物（例えば、上記Ｅ１〜Ｅ５０、Ｅ１Ａ〜Ｅ３３Ａ、Ｅ１Ｂ〜Ｅ２４Ｂ、Ｅ１Ｃ〜Ｅ２９Ｃ、Ｅ１Ｄ〜Ｅ２６Ｄ、Ｅ１Ｅ〜Ｅ３３Ｅ、表１、表２、又はＥＥ１〜ＥＥ６７のいずれか１つに記載の化合物）を、それを必要としている被験体に投与する工程を含む方法を提供する。
【０３６９】
別の実施態様では、本発明は、ＴＲＰＡ１活性を調節するための、式Ｉ若しくはIIで表される化合物（例えば、上記Ｅ１〜Ｅ５０、Ｅ１Ａ〜Ｅ３３Ａ、Ｅ１Ｂ〜Ｅ２４Ｂ、Ｅ１Ｃ〜Ｅ２９Ｃ、Ｅ１Ｄ〜Ｅ２６Ｄ、Ｅ１Ｅ〜Ｅ３３Ｅ、表１、表２、又はＥＥ１〜ＥＥ６７のいずれか１つに記載の化合物）又はその薬学的に許容し得る塩を提供する。
【０３７０】
別の実施態様では、本発明は、医学療法において使用するための、式Ｉ若しくはIIで表される化合物（例えば、上記Ｅ１〜Ｅ５０、Ｅ１Ａ〜Ｅ３３Ａ、Ｅ１Ｂ〜Ｅ２４Ｂ、Ｅ１Ｃ〜Ｅ２９Ｃ、Ｅ１Ｄ〜Ｅ２６Ｄ、Ｅ１Ｅ〜Ｅ３３Ｅ、表１、表２、又はＥＥ１〜ＥＥ６７のいずれか１つに記載の化合物）又はその薬学的に許容し得る塩を提供する。
【０３７１】
別の実施態様では、本発明は、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、喘息、アレルギー性鼻炎、及び気管支痙攣から選択される呼吸器疾患を処置する方法であって、処置上有効な量の式Ｉ又はIIで表される化合物（例えば、上記Ｅ１〜Ｅ５０、Ｅ１Ａ〜Ｅ３３Ａ、Ｅ１Ｂ〜Ｅ２４Ｂ、Ｅ１Ｃ〜Ｅ２９Ｃ、Ｅ１Ｄ〜Ｅ２６Ｄ、Ｅ１Ｅ〜Ｅ３３Ｅ、表１、表２、又はＥＥ１〜ＥＥ６７のいずれか１つに記載の化合物）を、それを必要としている被験体に投与する工程を含む方法を提供する。
【０３７２】
別の実施態様では、本発明は、呼吸器疾患を治療又は予防するための、式Ｉ若しくはIIで表される化合物（例えば、上記Ｅ１〜Ｅ５０、Ｅ１Ａ〜Ｅ３３Ａ、Ｅ１Ｂ〜Ｅ２４Ｂ、Ｅ１Ｄ〜Ｅ２６Ｄ、Ｅ１Ｅ〜Ｅ３３Ｅ、表１、表２、又はＥＥ１〜ＥＥ６７のいずれか１つに記載の化合物）又はその薬学的に許容し得る塩を提供する。
【０３７３】
別の実施態様では、本発明は、呼吸器疾患を治療又は予防するための医薬を調製するための、式Ｉ若しくはIIで表される化合物（例えば、上記Ｅ１〜Ｅ５０、Ｅ１Ａ〜Ｅ３３Ａ、Ｅ１Ｂ〜Ｅ２４Ｂ、Ｅ１Ｃ〜Ｅ２９Ｃ、Ｅ１Ｄ〜Ｅ２６Ｄ、Ｅ１Ｅ〜Ｅ３３Ｅ、表１、表２、又はＥＥ１〜ＥＥ６７のいずれか１つに記載の化合物）又はその薬学的に許容し得る塩の使用を提供する。
【０３７４】
別の実施態様では、本発明は、式Ｉ若しくはIIで表される化合物（例えば、上記Ｅ１〜Ｅ５０、Ｅ１Ａ〜Ｅ３３Ａ、Ｅ１Ｂ〜Ｅ２４Ｂ、Ｅ１Ｃ〜Ｅ２９Ｃ、Ｅ１Ｄ〜Ｅ２６Ｄ、Ｅ１Ｅ〜Ｅ３３Ｅ、表１、表２、又はＥＥ１〜ＥＥ６７のいずれか１つに記載の化合物）又はその薬学的に許容し得る塩を哺乳類に投与することを含む、哺乳類（例えば、ヒト）における呼吸器疾患を処置する方法を提供する。
【０３７５】
別の実施態様では、本発明は、式Ｉ若しくはIIで表される化合物（例えば、上記Ｅ１〜Ｅ５０、Ｅ１Ａ〜Ｅ３３Ａ、Ｅ１Ｂ〜Ｅ２４Ｂ、Ｅ１Ｃ〜Ｅ２９Ｃ、Ｅ１Ｄ〜Ｅ２６Ｄ、Ｅ１Ｅ〜Ｅ３３Ｅ、表１、表２、又はＥＥ１〜ＥＥ６７のいずれか１つに記載の化合物）又はその塩をＴＲＰＡ１と接触させることを含む、ＴＲＰＡ１活性を調節する方法を提供する。
【０３７６】
別の実施態様では、本発明は、ＴＲＰＡ１活性によって媒介される疾患又は病態を治療又は予防するための、式Ｉ若しくはIIで表される化合物（例えば、上記Ｅ１〜Ｅ５０、Ｅ１Ａ〜Ｅ３３Ａ、Ｅ１Ｂ〜Ｅ２４Ｂ、Ｅ１Ｃ〜Ｅ２９Ｃ、Ｅ１Ｄ〜Ｅ２６Ｄ、Ｅ１Ｅ〜Ｅ３３Ｅ、表１、表２、又はＥＥ１〜ＥＥ６７のいずれか１つに記載の化合物）又はその薬学的に許容し得る塩を提供する。この実施態様の態様内において、該疾患又は病態は、疼痛（急性、慢性、神経因性、及び炎症性の疼痛を含むが、これらに限定されない）、そう痒、炎症性疾患、内耳障害、発熱又は体温調節の別の障害、気管気管支又は横隔膜の機能不全、消化器又は尿路の障害、慢性閉塞性肺疾患、失禁、又はＣＮＳへの血流低下若しくはＣＮＳの低酸素状態に関連する障害である。この実施態様の特定の態様内において、該疾患又は病態は、疼痛（急性、慢性、神経因性、及び炎症性の疼痛を含むが、これらに限定されない）、関節炎、そう痒、咳嗽、喘息、炎症性腸疾患、又は内耳障害である。
【０３７７】
別の実施態様では、本発明は、ＴＲＰＡ１活性によって媒介される疾患又は病態を治療又は予防するための、医薬を調製するための式Ｉ若しくはIIで表される化合物（例えば、上記Ｅ１〜Ｅ５０、Ｅ１Ａ〜Ｅ３３Ａ、Ｅ１Ｂ〜Ｅ２４Ｂ、Ｅ１Ｃ〜Ｅ２９Ｃ、Ｅ１Ｄ〜Ｅ２６Ｄ、Ｅ１Ｅ〜Ｅ３３Ｅ、表１、表２、又はＥＥ１〜ＥＥ６７のいずれか１つに記載の化合物）又はその薬学的に許容し得る塩の使用を提供する。この実施態様の態様内において、該疾患又は病態は、疼痛（急性、慢性、神経因性、及び炎症性の疼痛を含むが、これらに限定されない）、そう痒、炎症性疾患、内耳障害、発熱又は体温調節の別の障害、気管気管支又は横隔膜の機能不全、消化器又は尿路の障害、慢性閉塞性肺疾患、失禁、又はＣＮＳへの血流低下若しくはＣＮＳの低酸素状態に関連する障害である。この実施態様の態様内において、該疾患又は病態は、疼痛（急性、慢性、神経因性、及び炎症性の疼痛を含むが、これらに限定されない）、関節炎、そう痒、咳嗽、喘息、炎症性腸疾患、又は内耳障害である。
【０３７８】
別の実施態様では、本発明は、式Ｉ若しくはIIで表される化合物（例えば、上記Ｅ１〜Ｅ５０、Ｅ１Ａ〜Ｅ３３Ａ、Ｅ１Ｂ〜Ｅ２４Ｂ、Ｅ１Ｃ〜Ｅ２９Ｃ、Ｅ１Ｄ〜Ｅ２６Ｄ、Ｅ１Ｅ〜Ｅ３３Ｅ、表１、表２、又はＥＥ１〜ＥＥ６７のいずれか１つに記載の化合物）又はその薬学的に許容し得る塩を哺乳類に投与することを含む、哺乳類（例えば、ヒト）におけるＴＲＰＡ１活性によって媒介される疾患又は病態を処置する方法を提供する。この実施態様の特定の態様内において、該疾患又は病態は、疼痛（急性、慢性、神経因性、及び炎症性の疼痛を含むが、これらに限定されない）、そう痒、炎症性疾患、内耳障害、発熱又は体温調節の別の障害、気管気管支又は横隔膜の機能不全、消化器又は尿路の障害、慢性閉塞性肺疾患、失禁、又はＣＮＳへの血流低下若しくはＣＮＳの低酸素状態に関連する障害である。この実施態様の特定の態様内において、該疾患又は病態は、疼痛（急性、慢性、神経因性、及び炎症性の疼痛を含むが、これらに限定されない）、関節炎、そう痒、咳嗽、喘息、炎症性腸疾患、又は内耳障害である。
【０３７９】
１つの態様では、本発明の化合物は、インビボにおけるラットの薬物動態（ＰＫ）試験において関連化合物よりも驚くほど優れた安定性を示す。一フッ素化、具体的には、プロリン環の４位における一フッ素化が、該化合物の安定性を強化し、その結果、該化合物は、他の関連化合物ほど速やかには血液からクリアランスされない。例えば、プロリンの３位における一フッ素化化合物、（２Ｓ，４Ｒ）−４−フルオロ−１−（４−フルオロフェニル）スルホニル−Ｎ−［［６−［６−（トリフルオロメチル）−３−ピリジル］ピリミジン−４−イル］メチル］ピロリジン−２−カルボキサミドは、以下に示す通り、関連する二フッ素化、非フッ素化、及び３−フッ素化された化合物に比べて最も高い安定性（最も遅いクリアランス）を有する。
【０３８０】
【表３】
2016532673.tif 000191
【０３８１】
本発明の範囲内の他の例示的な化合物は、以下に示す（２Ｓ，４Ｒ）−４−フルオロ−１−（４−フルオロフェニル）スルホニル−Ｎ−［［６−［６−（トリフルオロメチル）−３−ピリジル］ピリミジン−４−イル］メチル］ピロリジン−２−カルボキサミドと同様の驚くほど強化されたＰＫ安定性を示す。
【０３８２】
【表４】
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2016532673.tif 000193
【０３８３】
併用療法
本発明の化合物は、イオンチャネル媒介疾患及び病態の処置において、１つ以上の本発明の他の化合物若しくは１つ以上の他の処置剤、又はこれらの任意の組み合わせと有用に併用することができる。例えば、本発明の化合物は、以下を含むが、これらに限定されない他の処置剤と同時に、逐次、又は別個に併用投与してよい：
・麻薬性鎮痛剤、例えば、モルヒネ、ヘロイン、コカイン、オキシモルヒネ、レボルファノール、レバロルファン、オキシコドン、コデイン、ジヒドロコデイン、プロポキシフェン、ナルメフェン、フェンタニル、ヒドロコドン、ヒドロモルフォン、メリピジン（meripidine）、メタドン、ナロルフィン、ナロキソン、ナルトレキソン、ブプレノルフィン、ブトルファノール、ナルブフィン、及びペンタゾシン；
・非麻薬性鎮痛剤、例えば、アセトアミノフェン（acetomeniphen）及びサリチル酸エステル（例えば、アスピリン）；
・非ステロイド系抗炎症性薬（ＮＳＡＩＤ）、例えば、イブプロフェン、ナプロキセン、フェノプロフェン、ケトプロフェン、セレコキシブ、ジクロフェナク、ジフルニサル（diflusinal）、エトドラク、フェンブフェン、フェノプロフェン、フルフェニサル（flufenisal）、フルルビプロフェン、イブプロフェン、インドメタシン、ケトプロフェン、ケトロラク、メクロフェナム酸、メフェナム酸、メロキシカム、ナブメトン、ナプロキセン、ニメスリド、ニトロフルルビプロフェン、オルサラジン、オキサプロジン、フェニルブタゾン、ピロキシカム、スルファサラジン、スリンダク、トルメチン、及びゾメピラク；
・抗痙攣剤、例えば、カルバマゼピン、オキシカルバゼピン、ラモトリジン、バルプロアート、トピラマート、ガバペンチン、及びプレガバリン；
・三環系抗うつ薬等の抗うつ薬、例えば、アミトリプチリン、クロミプラミン、デシプラミン（despramine）、イミプラミン、及びノルトリプチリン；
・ＣＯＸ−２選択的阻害剤、例えば、セレコキシブ、ロフェコキシブ、パレコキシブ、バルデコキシブ、デラコキシブ、エトリコキシブ、及びルミラコキシブ；
・アルファ−アドレナリン、例えば、ドキサゾシン、タムスロシン、クロニジン、グアンファシン、デクスメデトミジン（dexmetatomidine）、モダフィニル、及び４−アミノ−６，７−ジメトキシ−２−（５−メタンスルホンアミド−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノル−２−イル）−５−（２−ピリジル）キナゾリン；
・バルビツール系鎮静剤、例えば、アモバルビタール、アプロバルビタール、ブタバルビタール、ブタルビタール（butabital）、メフォバルビタール、メタルビタール、メトヘキシタール、ペントバルビタール、フェノバルビタール（phenobartital）、セコバルビタール、タルブタール、チアミラール（theamylal）、及びチオペンタール；
・タキキニン（ＮＫ）アンタゴニスト、特に、ＮＫ−３、ＮＫ−２、又はＮＫ−１のアンタゴニスト、例えば、（□Ｒ，９Ｒ）−７−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル）］−８，９，１０，１１−テトラヒドロ−９−メチル−５−（４−メチルフェニル）−７Ｈ−［１，４］ジアゾシノ［２，１−ｇ］［１，７］−ナフチリジン−６−１３−ジオン（ＴＡＫ−６３７）、５−［［２Ｒ，３Ｓ）−２−［（１Ｒ）−１−［３，５−ビス（トリフルオロメチルフェニル］エトキシ−３−（４−フルオロフェニル）−４−モルホリニル］−メチル］−１，２−ジヒドロ−３Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−オン（ＭＫ−８６９）、アプレピタント、ラネピタント、ダピタント、又は３−［［２−メトキシ５−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−メチルアミノ］−２−フェニルピペリジン（２Ｓ，３Ｓ）；
・コールタール鎮痛剤、特に、パラセタモール；
・セロトニン再取り込み阻害剤、例えば、パロキセチン、セルトラリン、ノルフルオキセチン（フルオキセチンデスメチル代謝物）、代謝物デメチルセルトラリン、’３フルボキサミン、パロキセチン、シタロプラム、シタロプラム代謝物デスメチルシタロプラム、エスシタロプラム、ｄ，ｌ−フェンフルラミン、フェモキセチン、イホキセチン、シアノドチエピン、リトキセチン、ダポキセチン、ネファゾドン、セリクラミン、トラゾドン、及びフルオキセチン；
・ノルアドレナリン（ノルエピネフリン）再取り込み阻害剤、例えば、マプロチリン、ロフェプラミン、ミルタザピン、オキサプロチリン、フェゾラミン、トモキセチン、ミアンセリン、ブプロピオン、ブプロピオン代謝物ヒドロキシブプロピオン、ノミフェンシン、及びビロキサジン（Vivalan（登録商標））、特に、選択的ノルアドレナリン再取り込み阻害剤、例えば、レボキセチン、特に、（Ｓ，Ｓ）−レボキセチン、及びベンラファクシンデュロキセチン神経弛緩剤、鎮静剤／抗不安薬；
・二重セロトニン・ノルアドレナリン再取り込み阻害剤、例えば、ベンラファクシン、ベンラファクシン代謝物Ｏ−デスメチルベンラファキシン、クロミプラミン、クロミプラミン代謝物デスメチルクロミプラミン、デュロキセチン、ミルナシプラン、及びイミプラミン；
・アセチルコリンエステラーゼ阻害剤、例えば、ドネペジル；
・５−ＨＴ３アンタゴニスト、例えば、オンダンセトロン；
・代謝型グルタミン酸受容体（ｍＧｌｕＲ）アンタゴニスト；
・局所麻酔薬、例えば、メキシレチン及びリドカイン；
・コルチコステロイド、例えば、デキサメタゾン；
・抗不整脈薬（antiarrhythimics）、例えば、メキシレチン及びフェニトイン；
・ムスカリンアンタゴニスト、例えば、トルテロジン、プロピベリン、塩化トロスピウム（tropsium t chloride）、ダリフェナシン、ソリフェナシン、テミベリン、及びイプラトロピウム；
・カンナビノイド；
・バニロイド受容体のアゴニスト（例えば、レシニフェラトキシン（resinferatoxin））又はアンタゴニスト（例えば、カプサゼピン）；
・鎮痛剤、例えば、グルテチミド、メプロバメート、メタカロン、及びジクロラルフェナゾン；
・抗不安薬、例えば、ベンゾジアゼピン系薬；
・抗うつ薬、例えば、ミルタザピン；
・局所薬（例えば、リドカイン、カプサイシン（capsacin）、及びレシニフェラトキシン（resiniferotoxin））；
・筋弛緩薬、例えば、ベンゾジアゼピン、バクロフェン、カリソプロドール、クロルゾキサゾン、シクロベンザプリン、メトカルバモール、及びオルフェナドリン（orphrenadine）；
・抗ヒスタミン剤又はＨ１アンタゴニスト；
・NMＤＡ受容体アンタゴニスト；
・５−ＨＴ受容体アゴニスト／アンタゴニスト；
・ＰＤＥＶ阻害剤；
・Tramadol（登録商標）；
・コリン作動性（ニコチン性（nicotinc）鎮痛剤；
・アルファ−２−デルタリガンド；
・プロスタグランジンＥ２サブタイプアンタゴニスト；
・ロイコトリエンＢ４アンタゴニスト；
・５−リポキシゲナーゼ阻害剤；並びに
・５−ＨＴ３アンタゴニスト。
【０３８４】
本明細書で使用するとき、「併用」とは、本発明の１つ以上の混合物と本発明の１つ以上の他の化合物又は１つ以上の更なる処置剤との任意の混合物又は置換を指す。明示しない限り、「併用」は、本発明の化合物を１つ以上の処置剤と同時に又は逐次送達することを含み得る。明示しない限り、「併用」は、本発明の化合物の剤形と別の処置剤の剤形との併用を含み得る。明示しない限り、「併用」は、本発明の化合物の投与経路と別の処置剤の投与経路との併用を含み得る。明示しない限り、「併用」は、本発明の化合物の製剤と別の処置剤の製剤との併用を含み得る。剤形、投与経路、及び医薬組成物は、本明細書に記載するものを含むが、これらに限定されない。
【０３８５】
別の実施態様では、上に記載した本発明を提供する。
【０３８６】
式Ｉ又はIIで表される化合物の一般的な調製
これら化合物の調製において用いられる出発物質及び試薬は、一般的に、Aldrich Chemical Co.等の商業的供給元から入手可能であるか、又は例えば、Fieser and Fieser’s Reagents for Organic Synthesis；Wiley & Sons: New York, 1991, Volumes 1-15；Rodd’s Chemistry of Carbon Compounds, Elsevier Science Publishers, 1989, Volumes 1-5 and Supplementals；及びOrganic Reactions, Wiley & Sons: New York, 1991, Volumes 1-40等の参考文献に記載されている手順に従って当業者に公知の方法によって調製される。
【０３８７】
以下の合成反応スキームは、単に、本発明の化合物を合成することができる幾つかの方法を例示するものであり、そして、これら合成反応スキームの様々な変形例が作成され得、そして、本願に含まれる開示を参照する当業者に示唆される。
【０３８８】
合成反応スキームの出発物質及び中間体は、必要に応じて、濾過、蒸留、結晶化、クロマトグラフィー等を含むがこれらに限定されない従来の技術を用いて単離及び精製してよい。このような物質は、物理定数及びスペクトルデータを含む従来の手段を用いて特徴付けることができる。
【０３８９】
逆の指定のない限り、本明細書に記載する反応は、好ましくは、約−７８℃〜約１５０℃、より好ましくは約０℃〜約１２５℃、そして、最も好ましくはかつ簡便には、およそ室温（又は周囲温度）、例えば、約２０℃の反応温度範囲で、周囲圧力にて、不活性雰囲気下で実施される。
【０３９０】
本発明の化合物は、当技術分野において公知の方法に従って作製することができる。１つの態様では、本発明の化合物は、本明細書におけるスキーム１〜４に概説する通り作製することができる。スキーム１〜４では、可変部Ａ、Ｂ、Ｒ１、Ｒ４、ＲＺ１、及びＲ５は、式Ｉ又はIIについて定義した意味を有する。Ｒは、非干渉基であり、そして、Ｈａｌは、ハロゲンを表す。
【０３９１】
【化１６５】
2016532673.tif 000194
【０３９２】
スキーム１に従って、"Protective Groups in Organic Synthesis" [T.W. Greene and P.G.M. Wuts, 3rd Edition, John Wiley and Sons, N.Y. 1999]に記載の通りアミンが周知の保護基（ＰＧ）を用いて保護されていてもよいＮ−ＰＧ置換カルボン酸を、式２で表されるアミンと反応させて、式３で表されるアミドを生成させ得る。この転換は、化学文献において十分に立証されており、そして、当業者によく知られている。該転換は、様々な反応条件下で進行し、例えば、カルボン酸及びアミンをＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド等の非プロトン性溶媒中で合わせ、そして、任意の数のペプチドカップリング試薬、例えば、２−（１Ｈ−７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−−１，１，３，３−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェートメタンアミニウム又はブロモ−トリス−ピロリジノホスホニウムヘキサフルオロホスフェートで処理してよい。様々な種類及び数のＮ−ＰＧ−置換カルボン酸を商業的供給元から購入することができる。例は、（２Ｓ，４Ｒ）−１−（tert−ブトキシカルボニル）−４−フルオロピロリジン−２−カルボン酸、１−（tert−ブトキシカルボニル）−２−メチルアゼチジン−２−カルボン酸、及び（２Ｓ，４Ｓ）−１−（tert−ブトキシカルボニル）−４−フルオロピロリジン−２−カルボン酸を含む。スキーム１における式２で表されるアミンカップリングパートナーは、購入してもよく、又はスキーム３に記載の方法で作製してもよい。次いで、様々な十分に確立されている方法によって、式４で表される中間体を作製することができる。例えば、式３で表される中間体を塩酸、トリフルオロ酢酸、又は他の試薬で処理して、式４で表される中間体を与えることができる。次いで、様々な十分に確立されている方法によって、式４で表される中間体をＲ１置換塩化スルホニルとカップリングさせて、式１で表される化合物を生成することができる。例えば、塩化スルホニル及びアミンをジクロロメタン等の非プロトン性溶媒中で合わせ、そして、トリエチルアミン又は炭酸カリウム等の過剰の塩基で処理してよい。塩化ベンゼンスルホニル、４−フルオロベンゼンスルホニルクロリド、３，４−ジクロロベンゼンスルホニルクロリド、ピリジン−３−スルホニルクロリド、２−クロロピリジン−５−スルホニルクロリド、３−シアノベンゼンスルホニルクロリド、及び２−チアゾールスルホニルクロリドを含む多数の塩化スルホニルを商業的供給元から入手することができる。
【０３９３】
【化１６６】
2016532673.tif 000195
【０３９４】
あるいは、本発明の化合物は、スキーム２に概説する方法に従って作製することもできる。スキーム２によれば、Ｒ１を含有する塩化スルホニルをアミノ酸と合わせることによって、十分に確立されている方法に従って式５で表されるスルホンアミドを容易に調製することができる。例えば、塩化スルホニルを、ＴＨＦ等の極性非プロトン性溶媒中にて、アミノ酸及び有機塩基（例えば、トリエチルアミン）の溶液に添加してよい。あるいは、ピリジン等の中塩基性溶媒中で試薬を合わせてもよい。様々な種類及び数のアミノ酸を商業的供給元から購入することができる。次いで、式５で表される中間体を式２で表されるアミンと反応させてよい。この転換は、化学文献において十分に立証されており、そして、当業者によく知られている。該転換は、様々な反応条件下で進行し、例えば、カルボン酸及びアミンをＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド等の非プロトン性溶媒中で合わせ、そして、任意の数のペプチドカップリング試薬、例えば、２−（１Ｈ−７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−−１，１，３，３−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェートメタンアミニウム又はブロモ−トリス−ピロリジノホスホニウムヘキサフルオロホスフェートで処理してよい。
【０３９５】
【化１６７】
2016532673.tif 000196
【０３９６】
スキーム３に示す通り、一般構造２で表される中間体は、十分に確立されている方法によって合成することができる。例えば、中心芳香環とＲ５との間の結合は、Suzukiカップリングとして知られている方法等の多数の効率的な金属触媒カップリング方法によって作製することができる。このスキーム下では、結合する２個の基のいずれかが、ボロン酸若しくはボロン酸エステル、又はハロゲン／擬ハロゲンであってよい。その場合、他方のカップリングパートナーは、それぞれ、ハロゲン／擬ハロゲン又はボロン酸／エステルになるであろう。このカップリングを行うための条件は、ジオキサン／水等の極性溶媒混合物中で、トリエチルアミン又は炭酸カリウム等の有機塩基又は無機塩基の存在下で、そして、テトラキス［トリフェニルホスフィン］パラジウム又はパラジウム（II）アセテート等のパラジウム触媒を用いて、ボロン酸及びアリールハロゲン化物を加熱することを含む。
【０３９７】
式２ａ及び２ｂで表される多数の出発物質は、商業的に購入することができる。例えば、２−クロロ−６−（トリフルオロメトキシ）−４−ピリジンメタンアミン、２−ブロモ−４−ピリジンメタンアミンヒドロクロリド、（３，６−ジクロロピリダジン−４−イル）メタンアミン、４−アミノメチル−６−クロロピリミジン、（３−アミノメチルフェニル）ボロン酸ヒドロクロリド、５−（アミノメチル）−２−フルオロフェニルボロン酸、ＨＣｌ、［５−（アミノメチル）−２−メチルフェニル］ボロン酸、（５−ブロモピリジン−３−イル）メタンアミン、３−（アミノメチル）−５−ブロモピリジン−２−オール、（５−ブロモ−２−クロロ−ピリジン−３−イル）−メタンアミンヒドロクロリド、（４−ブロモピリジン−２−イル）メタンアミン、（４−ブロモ−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）メタンアミン、２−ブロモ−４−ピリジンエチルアミン、（２−ブロモ−５−クロロピリジン−４−イル）メタンアミン。
【０３９８】
【化１６８】
2016532673.tif 000197
スキーム４に示す通り、Ｂがピリミジニルである本発明の化合物は、ピリミジンを合成するための公知の方法によって作製することができる。例えば、該化合物は、アリールケトエステルをアミジン又は適切な等価物と反応させて４−アリールピリミジノン（式中、ＲＺ１及びＲ５は、式Ｉ及びIIで表される化合物について本明細書に記載した値を有する）を与える、スキーム４に概説する方法によって作製することができる。次いで、この中間体を、オキシ塩化リン中で加熱する等の確立されている条件下で塩素化してよい。次いで、多数の周知の方法によって塩化物をニトリルに変換し、次いで、アミノメチル基に還元してよい。例えば、クロロピリミジンを、ＤＭＳＯ等の極性溶媒中でシアン化カリウムと共に加熱してシアノピリミジンを生成することができる。あるいは、Ｎ−メチルピロリジノン又はＴＨＦ等の極性溶媒中で、クロロピリミジンをシアン化亜鉛及び触媒量の遷移金属触媒（例えば、テトラキス［トリフェニルホスフィン］パラジウム等）で処理してもよい。続いて、ニトリルを、エタノール等の極性溶媒に溶解させ、そして、パラジウム炭素等の触媒量の金属触媒で処理し、そして、水素雰囲気下又は圧力（例えば、６０psi）下で振盪することによって還元させてよい。
【０３９９】
実施例
特定の例示的な実施態様について本明細書に叙述及び記載するが、本発明の化合物は、本明細書に概要が記載されている方法に従って及び／又は当業者が利用可能な方法によって、適切な出発物質を用いて調製することができる。
【０４００】
中間体及び最終化合物は、フラッシュクロマトグラフィー、及び／又は逆相分取ＨＰＬＣ（高性能液体クロマトグラフィー）、及び／又は超臨界流体クロマトグラフィーによって精製した。特に記載しない限り、フラッシュクロマトグラフィーは、ISCO CombiFlash（登録商標）クロマトグラフィー装置（Teledyne Isco, Inc.製）において、ISCO又はSiliCycle製のプレパックシリカゲルカートリッジを用いて実行した。逆相分取ＨＰＬＣは、（１）Polaris C-18 5μMカラム（５０×２１mm）、又は（２）XBridge Prep C-18 OBD 5μMカラム（１９×１５０mm）を用いて実施した。超臨界流体クロマトグラフィーは、（１）４．６cm×５cm、３μM、（２）４．６cm×５cm、５μM、又は（３）１５cm×２１．２cm、５μM等のカラム寸法を有するChiral Technologies製の充填カラムChiralpak AD、Chiralpak AS、Chiralpak IA、Chiralpak IB、Chiralpak IC、Chiralcel OD、又はChiralcel OJを用いて実行した。
【０４０１】
質量分析（ＭＳ）は、（１）ＥＳ＋モードのSciex 15質量分析計又は（２）ＥＳＩ＋モードのShimadzu LCMS 2020質量分析計を用いて実施した。質量スペクトルデータは、一般的に、特に指定しない限り、親イオンのみを示す。ＭＳ又はＨＲＭＳデータは、示されている特定の中間体又は化合物について提供する。
【０４０２】
核磁気共鳴分光分析（NMＲ）は、（１）Bruker AV III 300 NMR 分光計、（２）Bruker AV III 400 NMR分光計、又は（３）Bruker AV III 500 NMR分光計を用いて実施し、そして、テトラメチルシランを基準として用いた。NMＲデータは、示されている特定の中間体又は化合物について提供する。
【０４０３】
空気感受性試薬を含む全ての反応は、不活性雰囲気下で実施した。特に指定しない限り、試薬は、商業的供給元から入手したまま用いた。
【０４０４】
実施例１：  （Ｓ）−１−（４−フルオロフェニルスルホニル）−２−メチル−Ｎ−（（６−（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）ピリミジン−４−イル）メチル）ピロリジン−２−カルボキサミドの調製
【化１６９】
2016532673.tif 000198
【０４０５】
工程１：  （Ｓ）−１−（４−フルオロフェニルスルホニル）−２−メチルピロリジン−２−カルボン酸の調製
【化１７０】
2016532673.tif 000199
ＴＨＦ（１．５mL）中の（Ｓ）−２−メチルピロリジン−２−カルボン酸（０．１ｇ、０．７７mmol）、４−フルオロベンゼン−１−スルホニルクロリド（０．１６ｇ、０．８１mmol）、１０N ＮａＯＨ（１．５mL、１５mmol）の混合物を室温で１２時間撹拌した。混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、３N ＨＣｌ（ｐＨ２−３）で酸性化し、分離した。水層をＥｔＯＡｃ（２×）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２×）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濃縮して粗の（Ｓ）−１−（４−フルオロフェニルスルホニル）−２−メチルピロリジン−２−カルボン酸を白色の固体として与え、これをさらに精製することなく次の工程において使用した。
【０４０６】
工程２：  （Ｓ）−１−（４−フルオロフェニルスルホニル）−２−メチル−Ｎ−（（６−（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）ピリミジン−４−イル）メチル）ピロリジン−２−カルボキサミドの調製
【化１７１】
2016532673.tif 000200
ＤＭＦ（１．５mL）中の粗の（Ｓ）−１−（４−フルオロフェニルスルホニル）−２−メチルピロリジン−２−カルボン酸（０．０４３ｇ、０．１５mmol）、（６−（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）ピリミジン−４−イル）メタンアミン（０．０４６mg、０．１８mmol）、ＥＤＣ（０．０５７mg、０．３mmol）、ＨＯＡｔ（０．０４２mg、０．３mmol）及びＥｔ３Ｎ（０．０６３mL、０．４５mmol）の混合物を室温で４８時間撹拌した。混合物を水で希釈しＥｔＯＡｃ（２×）で抽出した。合わせた有機層を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濃縮した。得られた残留物を逆相ＨＰＬＣによって精製して標記化合物（３７mg、９％、２工程）を与えた：1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.47 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 9.29 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 8.78 (dd, J = 8.2, 1.7 Hz, 1H), 8.62 (t, J = 5.8 Hz, 1H), 8.25 (d, J = 0.9 Hz, 1H), 8.09 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 8.02 - 7.93 (m, 2H), 7.48 - 7.39 (m, 2H), 4.61 (dd, J = 17.4, 6.3 Hz, 1H), 4.41 (dd, J = 17.4, 5.4 Hz, 1H), 3.67 - 3.58 (m, 1H), 3.38 - 3.31 (m, 1H), 2.22 - 2.13 (m, 1H), 2.06 - 1.95 (m, 1H), 1.94 - 1.80 (m, 2H), 1.50 (s, 3H)。
【０４０７】
実施例２：  （Ｓ）−１−（４−フルオロフェニルスルホニル）−２−メチル−Ｎ−（（６−（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）ピリミジン−４−イル）メチル）アゼチジン−２−カルボキサミドの調製
【化１７２】
2016532673.tif 000201
【０４０８】
工程１：  ２−メチル−２−（（６−（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）ピリミジン−４−イル）メチルカルバモイルアゼチジン−１−カルボン酸tert−ブチルの調製
【化１７３】
2016532673.tif 000202
ＤＭＦ（３mL）中の１−（tert−ブトキシカルボニル）−２−メチルアゼチジン−２−カルボン酸（０．１ｇ、０．５１mmol）、（６−（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）ピリミジン−４−イル）メタンアミン（０．１３mg、０．５１mmol）、ｉＰｒ２ＮＥｔ（０．１７mL、０．９８mmol）、ＰｙＡＯＰ（０．２９mg、０．５４mmol）及び４−ＤＭＡＰ（０．００６mg、０．０５mmol）の混合物を室温で３時間撹拌した。混合物をＮａＨＣＯ３飽和水溶液及びブラインで洗浄し、ＥｔＯＡｃ（２×）で抽出した。合わせた有機層を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、シリカゲルの詰め物にＥｔＯＡｃで洗浄して通し、濃縮して、粗の２−メチル−２−（（６−（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）ピリミジン−４−イル）メチルカルバモイル）アゼチジン−１−カルボン酸tert−ブチルを与え、これをさらに精製することなく次の工程において使用した。
【０４０９】
工程２：  ２−メチル−２−（（６−（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）ピリミジン−４−イル）メチルカルバモイル）アゼチジニウムクロリドの調製
【化１７４】
2016532673.tif 000203
ＣＨ２Ｃｌ２（２mL）中の粗の２−メチル−２−（（６−（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）ピリミジン−４−イル）メチルカルバモイル）アゼチジン−１−カルボン酸tert−ブチル（０．２２ｇ、０．４９mmol）の溶液にジオキサン（１mL、４mmol）中の４N ＨＣｌを加え混合物を室温で３時間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮して２−メチル−２−（（６−（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）ピリミジン−４−イル）メチルカルバモイル）アゼチジニウムクロリドを粗塩として与え、これをさらに精製することなく次の工程において使用した。
【０４１０】
工程３：  （Ｓ）−１−（４−フルオロフェニルスルホニル）−２−メチル−Ｎ−（（６−（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）ピリミジン−４−イル）メチル）アゼチジン−２−カルボキサミドの調製
【化１７５】
2016532673.tif 000204
ＣＨ２Ｃｌ２（２mL）中の粗の２−メチル−２−（（６−（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）ピリミジン−４−イル）メチルカルバモイル）アゼチジニウムクロリド（０．０８５ｇ、０．２２mmol）、４−フルオロベンゼン−１−スルホニルクロリド（０．０４７mg、０．２４mmol）及びＥｔ３Ｎ（０．１５mL、１．１mmol）の混合物を室温で１２時間撹拌した。混合物を水で希釈し、ＣＨ２Ｃｌ２（２×）で抽出した。合わせた有機層を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濃縮した。得られた残留物をキラルＳＦＣによって精製して標記化合物（２２mg）をより遅く溶離する異性体として与えた。1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.48 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 9.32 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 8.79 (dd, J = 8.2, 1.7 Hz, 1H), 8.74 (t, J = 5.9 Hz, 1H), 8.18 (d, J = 0.9 Hz, 1H), 8.11 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 8.03 - 7.95 (m, 2H), 7.54 - 7.43 (m, 2H), 4.66 (dd, J = 17.4, 6.4 Hz, 1H), 4.49 (dd, J = 17.4, 5.4 Hz, 1H), 3.97 - 3.86 (m, 1H), 3.82 - 3.74 (m, 1H), 2.10 - 1.98 (m, 1H), 1.54 (s, 3H)。
【０４１１】
実施例３：  （２Ｓ，４Ｒ）−４−フルオロ−１−（４−フルオロフェニルスルホニル）−Ｎ−（（６−（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）ピリミジン−４−イル）メチル）ピロリジン−２−カルボキサミドの調製
【化１７６】
2016532673.tif 000205
【０４１２】
工程１：  （２Ｓ，４Ｒ）−４−フルオロ−２−（（６−（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）ピリミジン−４−イル）メチルカルバモイルピロリジン−１−カルボン酸tert−ブチルの調製
【化１７７】
2016532673.tif 000206
（２Ｓ，４Ｒ）−４−フルオロ−２−（（６−（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）ピリミジン−４−イル）メチルカルバモイル）ピロリジン−１−カルボン酸tert−ブチルを実施例２工程１に記載した手順によって（２Ｓ，４Ｒ）−１−（tert−ブトキシカルボニル）−４−フルオロピロリジン−２−カルボン酸を使用して調製した。
【０４１３】
工程２：  （２Ｓ，４Ｒ）−４−フルオロ−２−（（６−（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）ピリミジン−４−イル）メチルカルバモイル）ピロリジニウムクロリドの調製
【化１７８】
2016532673.tif 000207
（２Ｓ，４Ｒ）−４−フルオロ−Ｎ−（（６−（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）ピリミジン−４−イル）メチル）ピロリジン−２−カルボキサミドを実施例２工程２に記載した手順によって調製した。
【０４１４】
工程３：  （２Ｓ，４Ｒ）−４−フルオロ−１−（４−フルオロフェニルスルホニル）−Ｎ−（（６−（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）ピリミジン−４−イル）メチル）ピロリジン−２−カルボキサミドの調製
【化１７９】
2016532673.tif 000208
標記化合物を、実施例２工程３に記載した手順によって調製した（２９mg）。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.48 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 9.30 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 9.11 (t, J = 5.9 Hz, 1H), 8.79 (dd, J = 8.3, 1.7 Hz, 1H), 8.23 (s, 1H), 8.08 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 8.05 - 7.98 (m, 2H), 7.47 (t, J = 8.8 Hz, 2H), 5.21 (d, J = 52.4 Hz, 1H), 4.53 (d, J = 5.9 Hz, 2H), 4.25 (dd, J = 9.8, 7.2 Hz, 1H), 3.79 - 3.60 (m, 2H), 2.46 - 2.37 (m, 1H), 2.25 - 2.04 (m, 1H)。
【０４１５】
実施例４：  （２Ｓ，４Ｓ）−４−フルオロ−１−（４−フルオロフェニルスルホニル）−Ｎ−（（６−（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）ピリミジン−４−イル）メチル）ピロリジン−２−カルボキサミドの調製
【化１８０】
2016532673.tif 000209
標記化合物を、実施例２工程１に記載した手順によって（２Ｓ，４Ｓ）−１−（tert−ブトキシカルボニル）−４−フルオロピロリジン−２−カルボン酸を使用し、実施例２工程２及び３に記載した手順によって調製した（３７mg）：1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.43 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 9.28 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 8.89 (t, J = 6.1 Hz, 1H), 8.75 (dd, J = 8.1, 1.8 Hz, 1H), 8.14 - 8.01 (m, 4H), 7.55 - 7.43 (m, 2H), 5.26 (dt, J = 53.3, 3.7 Hz, 1H), 4.61 - 4.44 (m, 2H), 4.39 (d, J = 9.5 Hz, 1H), 3.81 (dd, J = 22.4, 12.2 Hz, 1H), 3.45 (ddd, J = 36.0, 12.3, 3.8 Hz, 1H), 2.37 - 2.24 (m, 1H), 2.07 - 1.85 (m, 1H)。
【０４１６】
実施例５：  （２Ｓ，４Ｒ）−４−フルオロ−１−（４−フルオロフェニルスルホニル）−Ｎ−（（６−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）ピリミジン−４−イル）メチル）ピロリジン−２−カルボキサミドの調製
【化１８１】
2016532673.tif 000210
標記化合物を、実施例２工程１に記載した手順によって（２Ｓ，４Ｒ）−１−（tert−ブトキシカルボニル）−４−フルオロピロリジン−２−カルボン酸及び（６−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）ピリミジン−４−イル）メタンアミンを使用し、実施例２工程２及び３に記載した手順によって調製した（１０７mg）：1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.25 (s, 1H), 9.11 (t, J = 5.7 Hz, 1H), 8.40 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 8.15 (s, 1H), 8.07 - 7.99 (m, 2H), 7.88 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.47 (t, J = 8.6 Hz, 2H), 5.21 (d, J = 52.4 Hz, 1H), 4.51 (d, J = 5.8 Hz, 2H), 4.31 - 4.22 (m, 1H), 3.78 - 3.59 (m, 2H), 2.48 - 2.38 (m, 1H), 2.23 - 2.05 (m, 1H)。
【０４１７】
実施例６：  （２Ｓ，４Ｒ）−４−フルオロ−１−（３−フルオロフェニルスルホニル）−Ｎ−（（６−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）ピリミジン−４−イル）メチル）ピロリジン−２−カルボキサミドの調製
【化１８２】
2016532673.tif 000211
【０４１８】
標記化合物を、実施例２工程１に記載した手順によって（２Ｓ，４Ｒ）−１−（tert−ブトキシカルボニル）−４−フルオロピロリジン−２−カルボン酸及び（６−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）ピリミジン−４−イル）メタンアミンを使用し、実施例２工程２及び実施例２工程３に記載した手順によって３−フルオロベンゼン−１−スルホニルクロリドを使用して調製した（１０８mg）：1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.25 (d, J = 1.1 Hz, 1H), 9.13 (t, J = 5.8 Hz, 1H), 8.40 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 8.15 (s, 1H), 7.88 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.85 - 7.77 (m, 2H), 7.73 - 7.65 (m, 1H), 7.63 - 7.56 (m, 1H), 5.22 (d, J = 52.3 Hz, 1H), 4.59 - 4.45 (m, 2H), 4.31 (dd, J = 9.9, 7.1 Hz, 1H), 3.83 - 3.58 (m, 2H), 2.48 - 2.39 (m, 1H), 2.23 - 2.05 (m, 1H)。
【０４１９】
実施例７：  （Ｒ）−１−（４−フルオロフェニルスルホニル）−２−（ヒドロキシメチル）−Ｎ−（（６−（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）ピリミジン−４−イル）メチル）ピロリジン−２−カルボキサミドの調製
【化１８３】
2016532673.tif 000212
【０４２０】
工程１：  （３Ｒ，７ａＳ）−３−（トリクロロメチル）−テトラヒドロピロロ［１，２−ｃ］オキサゾール−１（３Ｈ）−オンの調製
【化１８４】
2016532673.tif 000213
クロロホルム（１００mL）中の（２Ｓ）−ピロリジン−２−カルボン酸（５．８ｇ、５０．３８mmol）、２，２，２−トリクロロアセトアルデヒド（１２．４ｇ、８４．１３mmol）の溶液を油浴中で７５℃で１８時間撹拌した。得られた混合物を水（２×）及びブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、減圧下で濃縮した。粗生成物をエタノールから再結晶化して標記化合物（６．２ｇ、５０％）を白色の固体として与えた。
【０４２１】
工程２：  （３Ｒ，７ａＲ）−７ａ−（ベンジルオキシメチル）−３−（トリクロロメチル）−テトラヒドロピロロ［１，２−ｃ］オキサゾール−１（３Ｈ）−オンの調製
【化１８５】
2016532673.tif 000214
ｎ−ＢｕＬｉ（３６mL、９０mmol）をＴＨＦ（６０mL）中のジイソプロピルアミン（９．１ｇ、８９．９３mmol）の溶液に窒素下、−７８℃で撹拌しながら滴下し、反応混合物を０℃でさらに１５分間撹拌した。得られた溶液をＴＨＦ（１００mL）中の（３Ｒ，７ａＳ）−３−（トリクロロメチル）−ヘキサヒドロピロロ［１，２−ｃ］［１，３］オキサゾール−１−オン（１４．６ｇ、５９．７１mmol）の溶液に−７８℃で３０分以内に滴下し、−７８℃でさらに３０分間撹拌した。次に［（クロロメトキシ）メチル］ベンゼン（１４．１ｇ、９０．０３mmol）を滴下した。得られた溶液を−４０℃でさらに２時間撹拌し、水（１５０mL）の添加によってクエンチし、ＥｔＯＡｃ（３×２００mL）で抽出し分離した。合わせた有機層を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーによって精製しＥｔＯＡｃ／石油エーテル（１：１０）で溶離して、標記化合物（１０ｇ、３８％）を明黄色の油状物として与えた。
【０４２２】
工程３：  （Ｒ）−２−（ベンジルオキシメチル）ピロリジン−２−カルボン酸メチルの調製
【化１８６】
2016532673.tif 000215
【０４２３】
ナトリウムメトキシド（８９０mg、１６．４７mmol）をメタノール（１００mL）中の（３Ｒ，７ａＲ）−７ａ−［（ベンジルオキシ）メチル］−３−（トリクロロメチル）−ヘキサヒドロピロロ［１，２−ｃ］［１，３］オキサゾール−１−オン（１０ｇ、２７．４２mmol）の溶液に分割して加えた。得られた溶液を室温で３０分間撹拌し、塩化アセチル（３８mL、５３２．５０mmol）を撹拌しながら０℃で１時間かけて滴下した。得られた溶液を室温でさらに２４時間反応させ、減圧下で濃縮した。残留物をＥｔＯＡｃ（５０mL）及び飽和水性炭酸ナトリウム（１００mL）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３×１００mL）で抽出した。合わせた有機層（１００mL）をブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し減圧下で濃縮して標記化合物（５．８５ｇ、８６％）を明赤色の油状物として与えた。
【０４２４】
工程４：  （Ｒ）−２−（ベンジルオキシメチル）−１−（４−フルオロフェニルスルホニル）ピロリジン−２−カルボン酸メチルの調製
【化１８７】
2016532673.tif 000216
４−フルオロベンゼン−１−スルホニルクロリド（６．８ｇ、３４．９４mmol）をＣＨ２Ｃｌ２（１５０mL）中の（２Ｒ）−２−［（ベンジルオキシ）メチル］ピロリジン−２−カルボン酸メチル（５．８ｇ、２３．２６mmol）、ＤＩＰＥＡ（９ｇ、６９．６４mmol）、４−ジメチルアミノピリジン（２８０mg、２．２９mmol）の溶液に０℃で撹拌しながら滴下した。得られた溶液を室温で１８時間撹拌し、ＣＨ２Ｃｌ２（１５０mL）で希釈し、２N ＨＣｌ（２×）及びブラインで洗浄した。混合物を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、減圧下で濃縮して標記化合物（８．３ｇ、８８％）を黄色の油状物として与えた。
【０４２５】
工程５：  （Ｒ）−１−（４−フルオロフェニルスルホニル）−２−（ヒドロキシメチル）ピロリジン−２−カルボン酸メチルの調製
【化１８８】
2016532673.tif 000217
メタノール（３０mL）中の（２Ｒ）−２−［（ベンジルオキシ）メチル］−１−［（４−フルオロベンゼン）スルホニル］ピロリジン−２−カルボン酸メチル（５１０mg、１．３mmol）と１０％のパラジウム炭素（１００mg）との混合物を水素ガスの雰囲気下、室温で１８時間撹拌した。固体を濾別し濾液を減圧下で濃縮して標記化合物（４００mg）を明黄色の油状物として与え、これをさらに精製することなく次の工程において使用した。
【０４２６】
工程６：  （Ｒ）−１−（４−フルオロフェニルスルホニル）−２−（ヒドロキシメチル）ピロリジン−２−カルボン酸の調製
【化１８９】
2016532673.tif 000218
メタノール（１mL）、水（１mL）中の（２Ｒ）−１−［（４−フルオロベンゼン）スルホニル］−２−（ヒドロキシメチル）ピロリジン−２−カルボン酸メチル（４０mg、０．１３mmol）、ＬｉＯＨ（３０mg、１．２５mmol）の混合物を室温で１８時間撹拌した。溶液を２N ＨＣｌで酸性化（ｐＨ約５）し、減圧下で濃縮した。得られた溶液をＥｔＯＡｃ（３×１０mL）で抽出し、有機層を合わせ、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、減圧下で濃縮して標記化合物（４０mg）を明黄色のシロップとして与え、これをさらに精製することなく次の工程において使用した。
【０４２７】
工程７：  （２Ｒ）−１−（４−フルオロフェニルスルホニル）−２−（ヒドロキシメチル）−Ｎ−（（６−（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）ピリミジン−４−イル）メチル）ピロリジン−２−カルボキサミドの調製
【化１９０】
2016532673.tif 000219
ＤＭＦ（２mL）中の（２Ｒ）−１−［（４−フルオロベンゼン）スルホニル］−２−（ヒドロキシメチル）ピロリジン−２−カルボン酸（４０mg、０．１３mmol）、ＨＡＴＵ（６２．７mg、０．１６mmol）、ＤＩＰＥＡ（５７mg、０．４４mmol）、［６−［６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル］ピリミジン−４−イル］メタンアミン塩酸塩（３２mg、０．１１mmol）の溶液を室温で２時間撹拌した。得られた溶液を水（１０mL）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３×）で抽出した。合わせた有機層をブライン（３×）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、減圧下で濃縮した。粗生成物（７０mg）を高ｐＨ分取ＨＰＬＣによって精製して標記化合物（２４．７mg）を白色の固体として与えた。1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.47 (s, 1H), 9.28 (s, 1H), 8.78 (d, J = 8 Hz, 1H), 8.57 - 8.56 (m, 1H), 8.25 (s, 1H), 8.08 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.96 - 7.92 (m, 2H), 7.38 (t, J = 8.8 Hz, 2H), 5.20 - 5.17 (m, 1H), 4.59 - 4.57 (m, 1H), 4.47 - 4.46 (m, 1H), 4.06 - 4.03 (m, 1H), 3.87 - 3.85 (m, 1H), 3.53 - 3.52 (m, 1H), 3.24 - 3.22 (m, 1H), 2.34 - 2.33 (m, 1H), 2.04 - 1.90 (m, 3H)。
【０４２８】
実施例８：  （２Ｓ，４Ｒ）−４−フルオロ−Ｎ−（（５−フルオロ−６’−（トリフルオロメチル）−２，３’−ビピリジン−４−イル）メチル）−１−（４−フルオロフェニルスルホニル）ピロリジン−２−カルボキサミドの調製
【化１９１】
2016532673.tif 000220
【０４２９】
工程１：  ５−フルオロ−６’−（トリフルオロメチル）−２，３’−ビピリジン−４−カルボアルデヒドの調製
【化１９２】
2016532673.tif 000221
水（２mL）及び１，４−ジオキサン（６mL）中の２−ブロモ−５−フルオロピリジン−４−カルボアルデヒド（３００mg、１．４７mmol）、［６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル］ボロン酸（４２０mg、２．２０mmol）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２．ＣＨ２Ｃｌ２（６０mg、０．０７mmol）、Ｃｓ２ＣＯ３（１．４４ｇ、０．０９mmol）の混合物を窒素下、油浴中９０℃で一晩撹拌した。得られた混合物を水（２０mL）でクエンチし、ＣＨ２Ｃｌ２（３×）で抽出し分離した。合わせた有機層をブライン（５０mL）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、減圧下に濃縮した。残留物をシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーによってＥｔＯＡｃ／石油エーテル（１２：８８）を用いて精製して標記化合物（１１０mg）を明黄色の固体として与えた。
【０４３０】
工程２：  （５−フルオロ−６’−（トリフルオロメチル）−２，３’−ビピリジン−４−イル）メタンアミンの調製
【化１９３】
2016532673.tif 000222
エタノール（１５mL）及び水（３mL）中の５−フルオロ−２−［６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル］ピリジン−４−カルボアルデヒド（３６３mg、１．３４mmol）、ＮＨ２ＯＨ．ＨＣｌ（１８７mg、２．６９mmol）の混合物を２５℃で３０分間撹拌した。次に濃ＨＣｌ（０．０８mL、３６％）、Ｐｄ／Ｃ（３００mg、１０％）を加え、反応混合物を水素ガスの雰囲気下、２５℃で５０分間撹拌した。固体を濾別し、濾液を減圧下で濃縮した。得られた混合物をＨ２Ｏ（２０mL）で希釈し、５N ＮａＨＣＯ３でｐＨ約７−８に調整し、ＥｔＯＡｃ（３×）で抽出した。合わせた有機層をブライン（５０mL）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、減圧下で濃縮して、粗の標記化合物（３００mg）を黄色の油状物として与え、これをさらに精製することなく次の工程において使用した。
【０４３１】
工程３：  （２Ｓ，４Ｒ）−４−フルオロ−Ｎ−（（５−フルオロ−６’−（トリフルオロメチル）−２，３’−ビピリジン−４−イル）メチル）−１−（４−フルオロフェニルスルホニル）ピロリジン−２−カルボキサミドの調製
【化１９４】
2016532673.tif 000223
ＤＭＦ（２mL）中の（２Ｓ，４Ｒ）−４−フルオロ−１−［（４−フルオロベンゼン）スルホニル］ピロリジン−２−カルボン酸（１２９mg、０．４４mmol）、ＨＡＴＵ（１６９mg、０．４４mmol）、ＤＩＰＥＡ（１４３mg、１．１１mmol）、［５−フルオロ−２−［６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル］ピリジン−４−イル］メタンアミン（１００mg、０．３７mmol）の混合物を２５℃で一晩の間撹拌した。反応混合物を水（２０mL）でクエンチし、ジクロロメタン（３×）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２０mL）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーによって精製しＥｔＯＡｃ／石油エーテル（６：４）で溶離した。粗生成物をメタノールから再結晶化して、標記化合物（６７mg）をオフホワイトの固体として与えた。1H-NMR (300 MHz, CD3OD) δ 9.08 (s, 1H), 8.61 (d, J = 3 Hz, 1H), 8.43 (d, J = 6 Hz, 1H), 8.02 - 7.92 (m, 4H), 7.38 - 7.32 (m, 2H), 5.16 (d, J = 54 Hz, 1H), 4.65 (s, 2H), 4.31 - 4.26 (m, 1H), 3.86 - 3.68 (m, 2H)。2.54 - 2.52 (m, 1H), 2.32 - 2.06 (m, 1H)。
【０４３２】
実施例９：  （２Ｓ，４Ｒ）−４−フルオロ−Ｎ−（（５’−フルオロ−６−（トリフルオロメチル）−３，４’−ビピリジン−２’−イル）メチル）−１−（４−フルオロフェニルスルホニル）ピロリジン−２−カルボキサミドの調製
【化１９５】
2016532673.tif 000224
【０４３３】
工程１：  ２’−クロロ−５’−フルオロ−６−（トリフルオロメチル）−３，４’−ビピリジンの調製
【化１９６】
2016532673.tif 000225
水（１０mL）及びトルエン（２５mL）中の２−クロロ−５−フルオロ−４−ヨードピリジン（２．５７ｇ、９．９８mmol）、［６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル］ボロン酸（２．００ｇ、１０．４８mmol）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２．ＣＨ２Ｃｌ２（４０７．６３mg、０．５０mmol）、炭酸ナトリウム（２．１２ｇ、２０．００mmol）の混合物を窒素下、９０℃で一晩の間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、水（１００mL）で希釈し、ジクロロメタン（２×１００mL）で抽出し、分離した。合わせた有機層をブライン（２００mL）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーによって精製しＥｔＯＡｃ／石油エーテル（１：５）で溶離して、標記化合物（２．３１ｇ）を無色の油状物として与えた。
【０４３４】
工程２：  ５’−フルオロ−６−（トリフルオロメチル）−３，４’−ビピリジン−２’−カルボニトリルの調製
【化１９７】
2016532673.tif 000226
ＤＭＡ（１０mL）中の２−クロロ−５−フルオロ−４−［６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル］ピリジン（１ｇ、３．６２mmol）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３．ＣＨＣｌ３（１８７mg、０．１８mmol）、Ｚｎ（ＣＮ）２（２５４mg、２．１６mmol）、ＤＰＰＦ（２００mg、０．３６mmol）及びＺｎ（２４mg、０．３７mmol）の混合物を窒素下、１２５℃で１時間マイクロ波放射で照射した。次に反応を水（１００mL）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（３×１００mL）で抽出した。有機層を合わせ、ブライン（１００mL）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーによって精製しＥｔＯＡｃ／石油エーテル（１：５）で溶離して、標記化合物（８６０mg）を黄色の固体として与えた。
【０４３５】
工程３：  （５’−フルオロ−６−（トリフルオロメチル）−３，４’−ビピリジン−２’−イル）メタンアミンの調製
【化１９８】
2016532673.tif 000227
メタノール（１０mL）中の５−フルオロ−４−［６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル］ピリジン−２−カルボニトリル（２５０mg、０．９４mmol）、ラネーＮｉ（１００mg、１．１７mmol）の混合物を水素の雰囲気下、室温で１時間撹拌した。固体を濾別し濾液を減圧下で濃縮して粗の標記化合物（２５０mg）を褐色の油状物として与え、これをさらに精製することなく次の工程において使用した。
【０４３６】
工程４：  （２Ｓ，４Ｒ）−４−フルオロ−Ｎ−（（５’−フルオロ−６−（トリフルオロメチル）−３，４’−ビピリジン−２’−イル）メチル）−１−（４−フルオロフェニルスルホニル）ピロリジン−２−カルボキサミドの調製
【化１９９】
2016532673.tif 000228
ＤＭＦ（５mL）中の［５−フルオロ−４−［６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル］ピリジン−２−イル］メタンアミン（１４１mg、０．５２mmol）、ＨＡＴＵ（２３１mg、０．６１mmol）、ＤＩＰＥＡ（１５７mg、１．２１mmol）、（３Ｒ，４Ｒ）−４−フルオロ−１−［（４−フルオロベンゼン）スルホニル］ピロリジン−３−カルボン酸（１１０mg、０．３８mmol）の混合物を２５℃で一晩撹拌した。反応混合物を水（２０mL）でクエンチし、ＣＨ２Ｃｌ２（３×２０mL）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２０mL）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、減圧下で濃縮した。分取ＨＰＬＣによって残留物を精製して標記化合物（３２．４mg）を白色の固体として与えた。1H-NMR (300 MHz, CD3OD) δ 9.41 (s, 1H), 8.72 (d, J = 9.9 Hz, 2H), 8.58 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 8.28 (d, J = 5.7 Hz, 1H), 8.04 - 7.99 (m, 2H), 7.86 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.37 - 7.31 (m, 2H), 5.16 (d, J = 51.9 Hz, 1H), 4.74 - 4.56 (m, 2H), 4.33 - 4.27 (m, 1H), 3.86 - 3.67 (m, 2H), 2.54 - 2.52 (m, 1H), 2.30 - 2.12 (m, 1H)。
【０４３７】
実施例１０：  （２Ｓ，４Ｒ）−Ｎ−（（６−（４−シクロプロピルフェニル）ピリミジン−４−イル）メチル）−４−フルオロ−１−（４−フルオロフェニルスルホニル）ピロリジン−２−カルボキサミドの調製
【化２００】
2016532673.tif 000229
ＤＭＦ（５mL）中の（２Ｓ，４Ｒ）−４−フルオロ−１−［（４−フルオロベンゼン）スルホニル］ピロリジン−２−カルボン酸（１５５．２mg、０．５３mmol）、ＨＡＴＵ（２５３．３mg、０．６７mmol）、ＤＩＰＥＡ（１７２mg、１．３３mmol）、［６−（４−シクロプロピルフェニル）ピリミジン−４−イル］メタンアミン（１００mg、０．４４mmol）の混合物を２５℃で一晩撹拌した。反応混合物を水（２０mL）でクエンチし、ＣＨ２Ｃｌ２（３×）で抽出し、分離した。合わせた有機層をブライン（２０mL）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残留物を分取ＨＰＬＣによって精製して標記化合物（３６．４mg）を白色の固体として与えた。1H-NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.94 (s, 1H), 8.04 (d, J = 8 Hz, 3H), 7.94 - 7.90 (m, 2H), 7.26 - 7.21 (m, 2H), 7.05 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 5.06 (d, J = 52 Hz, 1H), 4.48 (dd, J = 17.6, 8.8 Hz, 2H), 4.23 - 4.18 (m, 1H), 3.76 - 3.63 (m, 2H), 2.43 - 2.39 (m, 1H), 2.17 - 2.04 (m, 1H), 1.86 - 1.81 (m, 1H), 0.92 - 0.90 (m, 2H), 0.65 - 0.63 (m, 2H)。
【０４３８】
実施例１１：  （２Ｓ，４Ｒ）−４−フルオロ−１−（４−フルオロフェニルスルホニル）−Ｎ−（（６−（４−（トリフルオロメチル）ピペリジン−１−イル）ピリミジン−４−イル）メチル）ピロリジン−２−カルボキサミドの調製
【化２０１】
2016532673.tif 000230
【０４３９】
工程１：  ４−クロロ−６−（４−（トリフルオロメチル）ピペリジン−１−イル）ピリミジンの調製
【化２０２】
2016532673.tif 000231
ＤＭＦ（２０mL）中の４，６−ジクロロピリミジン（２ｇ、１３．４２mmol）、ＤＩＰＥＡ（０．６５mL、３．９３mmol）、４−（トリフルオロメチル）ピペリジン（９．７４ｇ、６３．６０mmol）の混合物を２５℃で３時間撹拌した。次に反応混合物を水（１００mL）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（３×１００mL）で抽出した。合わせた有機層を水（３×）及びブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーによって精製しＥｔＯＡｃ／石油エーテル（３：７）で溶離して、標記化合物（３．４ｇ）を白色の固体として与えた。
【０４４０】
工程２：  ６−（４−（トリフルオロメチル）ピペリジン−１−イル）ピリミジン−４−カルボニトリルの調製
【化２０３】
2016532673.tif 000232
ＤＭＡ（２６mL）中の４−クロロ−６−［４−（トリフルオロメチル）ピペリジン−１−イル］ピリミジン（２．６ｇ、９．７９mmol）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３．ＣＨＣｌ３（５０６mg、０．４９mmol）、Ｚｎ（ＣＮ）２（６８６mg、５．８４mmol）、ＤＰＰＦ（５４０mg、０．９７mmol）及びＺｎ（６４mg、０．９８mmol）の混合物を窒素下、１２５℃で１時間マイクロ波放射で照射した。次に反応混合物を水（１００mL）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（３×１００mL）で抽出した。合わせた有機層を水（３×）及びブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーによってＥｔＯＡｃ／石油エーテル（３５：６５）を用いて精製して標記化合物（３．４ｇ）を明黄色の固体として与えた。
【０４４１】
工程３：  （６−（４−（トリフルオロメチル）ピペリジン−１−イル）ピリミジン−４−イル）メタンアミンの調製
【化２０４】
2016532673.tif 000233
メタノール（１０mL）中の６−［４−（トリフルオロメチル）ピペリジン−１−イル］ピリミジン−４−カルボニトリル（５００mg、１．９５mmol）、１０％ Ｐａ／Ｃ（５００mg）、濃ＨＣｌ（０．２mL）の混合物を水素ガスの雰囲気下、２５℃で２０分間撹拌した。固体を濾別し、混合物を減圧下で濃縮して粗の標記化合物（５００mg）を紫色の油状物として与え、これをさらに精製することなく次の工程において使用した。
【０４４２】
工程４：  （２Ｓ，４Ｒ）−４−フルオロ−１−（４−フルオロフェニルスルホニル）−Ｎ−（（６−（４−（トリフルオロメチル）ピペリジン−１−イル）ピリミジン−４−イル）メチル）ピロリジン−２−カルボキサミドの調製
【化２０５】
2016532673.tif 000234
ＤＭＦ（５mL）中の［６−［４−（トリフルオロメチル）ピペリジン−１−イル］ピリミジン−４−イル］メタンアミン（１７８．７mg、０．６９mmol）、（２Ｓ，４Ｒ）−４−フルオロ−１−［（４−フルオロベンゼン）スルホニル］ピロリジン−２−カルボン酸（２００mg、０．６９mmol）、ＨＯＢＴ（１０２mg、０．７５mmol）、ＥＤＣ．ＨＣｌ（２１３mg、１．１１mmol）及びＤＩＰＥＡ（１１７．２mg、０．９１mmol）の混合物を２５℃で一晩撹拌した。反応混合物を水（２０mL）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（３×２０mL）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２０mL）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーによって精製しジクロロメタン／メタノール（８５：１５）で溶離して粗生成物（１０１mg）を与え、次に分取ＨＰＬＣによって精製して標記化合物（４５．５mg）を白色の固体として与えた。1H-NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.42 (s, 1H), 8.04 - 8.01 (m, 2H), 7.39 - 7.35 (m, 2H), 7.05 (s, 1H), 5.15 (d, J = 39 Hz, 1H), 4.74 (m, 2H), 4.44 - 4.27 (m, 3H), 3.84 - 3.73 (m, 2H), 3.00 - 2.94 (m, 2H), 2.56 - 2.51 (m, 2H),  2.40 - 2.11 (m, 1H), 1.88 - 1.82 (m, 2H), 1.50 - 1.43 (m, 2H)。
【０４４３】
実施例１２：  （２Ｓ，４Ｒ）−４−フルオロ−１−（４−フルオロフェニルスルホニル）−Ｎ−（（６−（４−（トリフルオロメチル）シクロヘキサ−１−エニル）ピリミジン−４−イル）メチル）ピロリジン−２−カルボキサミドの調製
【化２０６】
2016532673.tif 000235
【０４４４】
工程１：  ［６−［４−（トリフルオロメチル）シクロヘキサ−１−エン−１−イル］ピリミジン−４−イル］メタノールの調製
【化２０７】
2016532673.tif 000236
ＮａＢＨ４（７６mg、２．０１mmol）をメタノール（１０mL）中の６−［４−（トリフルオロメチル）シクロヘキサ−１−エン−１−イル］ピリミジン−４−カルボン酸エチル（３００mg、１．００mmol）の溶液に分割して加えた。得られた混合物を２５℃で２時間撹拌し、減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーによって精製しＥｔＯＡｃ／石油エーテル（１：１）で溶離して、標記化合物（２５４mg）を白色の固体として与えた。
【０４４５】
工程２：  ２−（［６−［４−（トリフルオロメチル）シクロヘキサ−１−エン−１−イル］ピリミジン−４−イル］メチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１，３−ジオンの調製
【化２０８】
2016532673.tif 000237
ＤＩＡＤ（２３５mg、１．１６mmol）をＴＨＦ（１０mL）中の［６−［４−（トリフルオロメチル）シクロヘキサ−１−エン−１−イル］ピリミジン−４−イル］メタノール（１５０mg、０．５８mmol）、２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１，３−ジオン（９４mg、０．６４mmol）、ＰＰｈ３（３０５mg、１．１６mmol）の溶液に０℃で撹拌しながら滴下した。得られた混合物を２５℃で２時間撹拌し、次に水（２０mL）で希釈し、ジクロロメタン（３×２０mL）で抽出した。有機層を合わせ、ブライン（２０mL）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーによって精製し、ＥｔＯＡｃ／石油エーテル（１：１）で溶離して、標記化合物（４２５mg）を白色の固体として与えた。
【０４４６】
工程３：  ［６−［４−（トリフルオロメチル）シクロヘキサ−１−エン−１−イル］ピリミジン−４−イル］メタンアミンの調製
【化２０９】
2016532673.tif 000238
メタノール（１０mL）中の２−（［６−［４−（トリフルオロメチル）シクロヘキサ−１−エン−１−イル］ピリミジン−４−イル］メチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１，３−ジオン（４２５mg、１．１０mmol）、ヒドラジン水和物（８０％）（０．５mL）の混合物を２５℃で３時間撹拌し、減圧下で濃縮した。残留物をＥｔＯＡｃ（３mL）に溶解し、固体を濾別した。濾液を減圧下で濃縮して粗の標記化合物（２１０mg）を白色の固体として与え、これをさらに精製することなく次の工程において使用した。
【０４４７】
工程４：  （２Ｓ，４Ｒ）−４−フルオロ−１−（４−フルオロフェニルスルホニル）−Ｎ−（（６−（４−（トリフルオロメチル）シクロヘキサ−１−エニル）ピリミジン−４−イル）メチル）ピロリジン−２−カルボキサミドの調製
【化２１０】
2016532673.tif 000239
ＤＭＦ（５mL）中の［６−［４−（トリフルオロメチル）シクロヘキサ−１−エン−１−イル］ピリミジン−４−イル］メタンアミン（２８４mg、１．１０mmol）、ＨＡＴＵ（４６５．８mg、１．２３mmol）、ＤＩＰＥＡ（３１７mg、２．４５mmol）の混合物を２５℃で１０分間撹拌した。次に（２Ｓ，４Ｒ）−４−フルオロ−１−［（４−フルオロベンゼン）スルホニル］ピロリジン−２−カルボン酸（２１０mg、０．７２mmol）を加え、得られた混合物を２５℃で一晩撹拌した。次に反応混合物を水（１０mL）でクエンチし、ジクロロメタン（３×１０mL）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２×１０mL）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ減圧下で濃縮した。粗生成物（１２０mg）をフラッシュ−分取ＨＰＬＣによって以下の条件（IntelFlash-1）で精製した：カラム、Ｃ１８シリカゲル；移動相、ＣＨ３ＣＮ：３０分以内で１０％〜６５％のＨ２Ｏ；検出器、ＵＶ２５４nm。標記化合物（２５．８mg）を白色の固体として与えた。1H-NMR (300 MHz, CD3OD) δ 8.99 (s, 1H), 8.04 (q, J = 6 Hz, 2H), 7.84 (s, 1H), 7.38 (t, J = 9 Hz, 2H), 7.15 (s, 1H), 5.16 (d, J  = 51 Hz, 1H), 4.88 - 4.86 (d, J = 6 Hz, 2H), 4.31 (t, J  = 9 Hz, 1H), 3.86 - 3.72 (m, 2H), 2.84 (m, 1H),  2.59 - 2.47 (m, 4H), 2.32 - 2.14 (m, 3H), 1.67 - 1.61 (m, 1H)。
【０４４８】
実施例１３：  （２Ｓ，４Ｒ）−４−フルオロ−１−（４−フルオロフェニルスルホニル）−Ｎ−（（６−（（１ｓ，４Ｒ）−４−（トリフルオロメチル）シクロヘキシル）ピリミジン−４−イル）メチル）ピロリジン−２−カルボキサミド及び（（２Ｓ，４Ｒ）−４−フルオロ−１−（４−フルオロフェニルスルホニル）−Ｎ−（（６−（（１ｒ，４Ｓ）−４（トリフルオロメチル）シクロヘキシル）−ピリミジン−４−イル）メチル）ピロリジン−２−カルボキサミドの調製
【化２１１】
2016532673.tif 000240
メタノール（２０mL）中の（２Ｓ，４Ｒ）−４−フルオロ−１−［（４−フルオロベンゼン）スルホニル］−Ｎ−（［６−［４−（トリフルオロメチル）シクロヘキサ−１−エン−１−イル］ピリミジン−４−イル］メチル）ピロリジン−２−カルボキサミド（１８０mg、０．３４mmol）、１０％ Ｐｄ（ＯＨ）２／Ｃ（３０mg）の混合物を水素ガスの雰囲気下、２５℃で１５分間撹拌した。固体を濾別し、濾液を減圧下で濃縮した。残留物（２６０mg）をフラッシュ分取ＨＰＬＣによって以下の条件で精製した：カラム、Ｃ１８シリカゲル；移動相、ＣＨ３ＣＮ：３０分以内に１０％〜５５％のＨ２Ｏ；検出器、ＵＶ２５４nmシス／トランス異性体の混合物（１２０mg）を与えた。異性体をキラル分取ＨＰＬＣによって以下の条件（分取ＨＰＬＣ−００４）を用いて分離し：カラム、Chiralpak IA、２＊２５cm、５um；移動相、ヘキサン及びＩＰＡ（２０分で３０．０％ ＩＰＡ保持）；検出器、ＵＶ２５４／２２０nm。
【０４４９】
より速く溶離する異性体（３３．６mg）をトランス異性体（２Ｓ，４Ｒ）−４−フルオロ−１−［（４−フルオロベンゼン）スルホニル］−Ｎ−（［６−［（１ｒ，４Ｓ）−４−（トリフルオロメチル）シクロヘキシル］ピリミジン−４−イル］メチル）ピロリジン−２−カルボキサミドと便宜的に帰属した：1H-NMR (300 MHz, CD3OD) δ 8.97 (s, 1H), 8.04 (q, J = 6 Hz, 2H), 7.71 (s, 1H), 7.37 (t, J  = 9 Hz, 2H), 5.16 (d, J = 54 Hz, 1H), 4.54 (s, 2H), 4.32 (t, J = 9 Hz, 1H), 3.86 - 3.72 (m, 2H), 2.72 (t, J = 3 Hz, 1H), 2.51 (m, 1H), 2.27 - 2.04 (m, 6H), 1.74 - 1.53 (m, 2H), 1.50 - 1.44 (m, 2H)。
【０４５０】
より遅い溶離する異性体（１８mg）をシス異性体（２Ｓ，４Ｒ）−４−フルオロ−１−［（４−フルオロベンゼン）スルホニル］−Ｎ−（［６−［（１ｓ，４Ｒ）−４−（トリフルオロメチル）シクロヘキシル］ピリミジン−４−イル］メチル）ピロリジン−２−カルボキサミドと便宜的に帰属した：1H-NMR (300 MHz, CD3OD) δ 9.02 (s, 1H), 8.01 (q, J = 6 Hz, 2H), 7.74 (s, 1H), 7.36 (t, J  = 9 Hz, 2H), 5.15 (d, J = 54 Hz, 1H), 4.56 (d, J = 3 Hz, 2H), 4.27 (t, J = 9 Hz, 1H), 3.86 - 3.72 (m, 2H), 3.03 - 3.00 (m, 1H), 2.53 - 2.51 (m, 1H), 2.35 - 2.06 (m, 5H), 1.88 - 1.61 (m, 6H)。
【０４５１】
実施例１４：  （Ｓ）−１−（４−フルオロフェニルスルホニル）−２−メチル−Ｎ−（（６−（５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）ピリミジン−４−イル）メチル）ピロリジン−２−カルボキサミドの調製
【化２１２】
2016532673.tif 000241
【０４５２】
工程１：  ６−ヒドロキシピリミジン−４−カルボン酸エチルの調製
【化２１３】
2016532673.tif 000242
トリエチルアミン（１９ｇ、１８７．８mmol）を１，４−ジエチルブタ−２−インジオアート（２５ｇ、１４６．９２mmol）、メタンイミドアミド塩酸塩（１１．８３ｇ、１４６．９３mmol）、ＣＨ３ＣＮ（５００mL）の混合物に滴下した。反応物を油浴中で８０℃で２．５時間撹拌し、次に５℃に冷却した。粗生成物を濾過により回収し、ＣＨ３ＣＮから再結晶化して標記化合物（１８．０ｇ、７３％）を白色の固体として与えた。
【０４５３】
工程２：  ６−クロロピリミジン−４−カルボン酸エチルの調製
【化２１４】
2016532673.tif 000243
６−ヒドロキシピリミジン−４−カルボン酸エチル（５．０ｇ、２９．７４mmol）、ＥｔＯＡｃ（１５０mL）及びＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（０．２mL）の混合物に（ＣＯＣｌ）２（１１．３ｇ、８９．０３mmol）を撹拌しながら滴下した。反応物を７５℃で一晩撹拌した。反応物を冷やし固体を濾別した。濾液を濃縮し、シリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーによって精製し石油エーテル：ＥｔＯＡｃ（１０：１〜５：１）で溶離して、標記化合物（２．２ｇ、４０％）を明黄色の固体として与えた。
【０４５４】
工程３：  ６−［５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］ピリミジン−４−カルボン酸エチルの調製
【化２１５】
2016532673.tif 000244
ＤＭＦ（７２mL）中の２−（トリブチルスタニル）−５−（トリフルオロメチル）ピリジン（８．４ｇ、１９．２６mmol）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２（５５８mg、０．７９mmol）、ＣｕＩ（１６８mg、０．８８mmol）及び６−クロロピリミジン−４−カルボン酸エチル（９００mg、４．８２mmol）の混合物を窒素下、６０℃で３０分間マイクロ波放射を用いて照射した。反応物をＥｔＯＡｃ（３００mL）で希釈し、ブライン（２×）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。残留物をシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーによって精製しＥｔＯＡｃ／石油（１０／１）で溶離して、標記化合物（３００mg、２１％）を黄色の固体として与えた。
【０４５５】
工程４：  ［６−［５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］ピリミジン−４−イル］メタノールの調製
【化２１６】
2016532673.tif 000245
ＮａＢＨ４（５５mg、１．４５mmol）をＴＨＦ（３０mL）中の６−［５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］ピリミジン−４−カルボン酸エチル（２９０mg、０．９８mmol）の混合物に０−５℃で分割して加えた。反応物を室温で０．５時間撹拌した。次に反応を水（５０mL）の添加で０〜５℃でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（３×５０mL）で抽出し、ブライン（３×３０mL）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。残留物をシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーによって精製し石油エーテル：ＥｔＯＡｃ（５：１）で溶離して、標記化合物（２１６mg、８７％）を明黄色の固体として与えた。
【０４５６】
工程５：  ２−（［６−［５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］ピリミジン−４−イル］メチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１，３−ジオンの調製
【化２１７】
2016532673.tif 000246
ＤＩＡＤ（３２６mg、１．６１mmol）を［６−［５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］ピリミジン−４−イル］メタノール（２０６mg、０．８１mmol）、ＴＨＦ（２０mL）、ＰＰｈ３（４２３mg、１．６１mmol）及び２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１，３−ジオン（１４２mg、０．９７mmol）の混合物に０℃で撹拌しながら滴下した。反応物を室温で２時間撹拌し濃縮した。残留物をシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーによって精製し石油エーテル：ＥｔＯＡｃ（２０：１）で溶離して、標記化合物（３００mg、９７％）を白色の固体として与えた。
【０４５７】
工程６：  ［６−［５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］ピリミジン−４−イル］メタンアミンの調製
【化２１８】
2016532673.tif 000247
２−（［６−［５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］ピリミジン−４−イル］メチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１，３−ジオン（２９０mg、０．７５mmol）、メタノール（１５mL）及びヒドラジン水和物（４７２mg、９．４３mmol）の混合物を４０℃で４時間撹拌した。混合物を濃縮し、水（２０mL）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３×３０mL）で抽出した。合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮し標記化合物（３６０mg）を緑色の固体として与え、これをさらに精製することなく次の工程において使用した。
【０４５８】
工程７：  （２Ｓ）−１−［（４−フルオロベンゼン）スルホニル］−２−メチル−Ｎ−（［６−［５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］ピリミジン−４−イル］メチル）ピロリジン−２−カルボキサミドの調製
【化２１９】
2016532673.tif 000248
（２Ｓ）−１−［（４−フルオロベンゼン）スルホニル］−２−メチルピロリジン−２−カルボン酸（１９０mg、０．６６mmol）、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５mL）、ＤＩＰＥＡ（２１３mg、１．６５mmol、３．００当量）、ＨＡＴＵ（３１４mg、０．８３mmol）及び［６−［５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］ピリミジン−４−イル］メタンアミン（１４０mg、０．５５mmol）の混合物を室温で一晩撹拌した。粗溶液を直接分取ＨＰＬＣによって精製して標記化合物（７．６mg、３％）を白色の固体として与えた。1H-NMR (300MHz, DMSO-d6) δ 9.35 (s, 1H), 9.17 (s, 1H), 8.69 (d, J = 3 Hz, 1H), 8.60 - 8.57 (m, 1H), 8.53 - 8.50 (m, 1H), 8.49 (s, 1H), 8.01 - 7.96 (m, 2H), 7.50 - 7.44 (m, 2H), 4.58 - 4.55 (m, 2H), 3.70 - 3.50 (m, 2H), 2.31 - 2.26 (m, 1H), 2.06 - 1.95 (m, 3H), 1.58 (s, 3H), 1.40 - 1.20 (m, 1H)。
【０４５９】
実施例１５：  （２Ｓ，４Ｒ）−Ｎ−（［３−クロロ−１−［６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］メチル）−４−フルオロ−１−［（４−フルオロベンゼン）スルホニル］ピロリジン−２−カルボキサミドの調製
【化２２０】
2016532673.tif 000249
（２Ｓ，４Ｒ）−４−フルオロ−１−［（４−フルオロベンゼン）スルホニル］−ピロリジン−２−カルボン酸（４８mg、０．１６mmol）、ＤＩＰＥＡ（６３mg、０．４９mmol）、ＤＭＦ（３mL）、ＨＡＴＵ（９４mg、０．２５mmol）及び［３−クロロ−１−［６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］メタンアミン（４６mg、０．１７mmol）の混合物を室温で２時間撹拌した。反応混合物を分取ＨＰＬＣによって直接精製して標記化合物（４０mg、４４％）を白色の固体として与えた。1H-NMR (300 MHz, CD3OD) δ 9.16 (s, 1H), 8.55 (s, 1H), 8.33 - 8.37 (m, 1H), 7.94 - 8.02 (m, 3H), 7.32 - 7.38 (m, 2H), 5.15 (d, J = 52.5 Hz, 1H), 4.39 (s, 2H), 4.25 - 4.19 (m, 1H), 3.85 - 3.67 (m, 2H), 2.53 - 2.42 (m, 1H), 2.29 - 2.10 (m, 1H)
【０４６０】
実施例１６：  （２Ｓ，４Ｒ）−Ｎ−（［３−クロロ−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］メチル）−４−フルオロ−１−［（４−フルオロベンゼン）スルホニル］ピロリジン−２−カルボキサミドの調製
【化２２１】
2016532673.tif 000250
（２Ｓ，４Ｒ）−４−フルオロ−１−［（４−フルオロベンゼン）スルホニル］−ピロリジン−２−カルボン酸（１００mg、０．３４mmol）、ＤＭＦ（２mL）、ＤＩＰＥＡ（１３２mg、１．０２mmol）、ＨＡＴＵ（１９４mg、０．５１mmol）及び［３−クロロ−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］メタンアミン（１８７mg、０．６８mmol）の混合物を室温で２時間撹拌した。反応混合物を分取ＨＰＬＣによって直接精製して標記化合物（３８mg、２０％）を白色の固体として与えた。1H-NMR (400 MHz, CD3OD) d 8.45 (s, 1H), 8.00 - 7.79 (m, 6H), 7.42 - 7.31 (m, 2H), 5.14 (d, J = 52 Hz, 1H), 4.37 (s, 2H), 4.30 - 4.19 (m, 1H), 3.87 - 3.69 (m, 3H), 2.52 - 2.43 (m, 1H), 2.25 - 2.08 (m, 1H)。
【０４６１】
実施例１７：  （２Ｓ，４Ｒ）−Ｎ−（［３−シクロプロピル−１−［６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］メチル）−４−フルオロ−１−［（４−フルオロベンゼン）スルホニル］ピロリジン−２−カルボキサミドの調製
【化２２２】
2016532673.tif 000251
【０４６２】
工程１：  ２−（シクロプロパンカルボニル）−３−エトキシプロパ−２−エンニトリルの調製
【化２２３】
2016532673.tif 000252
３−シクロプロピル−３−オキソプロパンニトリル（５．５ｇ、５０．４０mmol）、（ジエトキシメトキシ）エタン（７４．７ｇ、５０４．０５mmol）、無水酢酸（６０mL、６３４．７４mmol）の混合物を１５０℃で２時間撹拌した。混合物を冷却し、減圧下で濃縮した。残留物をエタノールから再結晶化して、標記化合物（６ｇ、７２％）を明黄色の固体として与えた。
【０４６３】
工程２：  ３−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボニトリルの調製
【化２２４】
2016532673.tif 000253
２（シクロプロパンカルボニル）−３−エトキシプロパ−２−エンニトリル（２ｇ、１２．１１mmol）、ヒドラジン水和物（８５％）（６．１ｇ、１２１．８５mmol）及びエタノール（２０mL）の混合物を室温で１０分間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮した。残留物をトルエンから再結晶化して標記化合物（１ｇ、６２％）を黄色の固体として与えた。
【０４６４】
工程３：  ３−シクロプロピル−１−［６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボニトリルの調製
【化２２５】
2016532673.tif 000254
３−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボニトリル（１ｇ、７．５１mmol）、５−ブロモ−２−（トリフルオロメチル）ピリジン（２．８８ｇ、１２．７４mmol）、ＣｕＩ（１４３mg、０．７５mmol）、Ｌ−プロリン（１７３mg、１．５０mmol）、炭酸カリウム（２．２８ｇ、１６．５０mmol）及びＤＭＳＯ（５０mL）の混合物を窒素下、１００℃で１２時間撹拌した。混合物を冷やし、ＥｔＯＡｃ（２００mL）で希釈し、ブライン（３×１００mL）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーによって精製し石油エーテル／ＥｔＯＡｃ（５０／１）で溶離して、標記化合物（１．１ｇ、５３％）を白色の固体として与えた。
【０４６５】
工程４：  ［３−シクロプロピル−１−［６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］メタンアミンの調製
【化２２６】
2016532673.tif 000255
３−シクロプロピル−１−［６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボニトリル（１ｇ、３．５９mmol）、メタノール（５０mL）及びラネーＮｉ（５００mg、５．８４mmol）の混合物を水素ガスの雰囲気下、室温で１５分間撹拌した。固体を濾別し、濾液を減圧下で濃縮して標記化合物（９００mg）を白色の固体として与え、これをさらに精製することなく次の工程において使用した。
【０４６６】
工程５：  （２Ｓ，４Ｒ）−Ｎ−（［３−シクロプロピル−１−［６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］メチル）−４−フルオロ−１−［（４−フルオロベンゼン）スルホニル］ピロリジン−２−カルボキサミドの調製
【化２２７】
2016532673.tif 000256
（２Ｓ，４Ｒ）−４−フルオロ−１−［（４−フルオロベンゼン）スルホニル］ピロリジン−２−カルボン酸（８０mg、０．２７mmol）、ＤＭＦ（５mL）、ＤＩＰＥＡ（１０６．８mg、０．８３mmol）、ＨＡＴＵ（１５６．６mg、０．４１mmol）及び３−シクロプロピル−１−［６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イルメタンアミン（７７．５５mg、０．２７mmol）の混合物を室温で１時間撹拌した。粗溶液を分取ＨＰＬＣによって直接精製し標記化合物（５０mg、３３％）を白色の固体として与えた。1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 9.14 (s, 1H), 8.66 (s, 1H), 8.49 (s, 1H), 8.32 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 8.02 - 7.96 (m, 3H), 7.74 (m, 1H), 5.27 - 5.10 (m, 1H), 4.33 - 4.30 (m, 2H), 4.19 - 4.14 (m, 1H), 3.71 - 3.67 (m, 1H), 3.62 - 3.58 (m, 1H), 2.51 (m, 1H), 2.42 - 2.29 (m, 1H), 2.18 - 1.94 (m, 1H), 0.96 - 0.90 (m, 4H)。
【０４６７】
実施例１８：  （２Ｓ，４Ｒ）−Ｎ−（［３−クロロ−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］メチル）−１−［（４−シアノベンゼン）スルホニル］−４−フルオロピロリジン−２−カルボキサミドの調製
【化２２８】
2016532673.tif 000257
【０４６８】
工程１：  （２Ｓ，４Ｒ）−１−［（４−シアノベンゼン）スルホニル］−４−フルオロピロリジン−２−カルボン酸の調製
【化２２９】
2016532673.tif 000258
（２Ｓ，４Ｒ）−４−フルオロピロリジン−２−カルボン酸（７９mg、０．５９mmol）、テトラヒドロフラン（５mL）、水（２mL）、炭酸ナトリウム（１２１mg、１．１３mmol）及び４−シアノベンゼン−１−スルホニルクロリド（１００mg、０．５０mmol）の混合物を０℃で１時間撹拌した。混合物を水で希釈し、エーテル（３０mL）で抽出した。水層を３N ＨＣｌでｐＨ＝２−３に酸性化し、ＥｔＯＡｃ（３×５０mL）で抽出した。合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮し標記化合物（１００mg、６８％）を白色の固体として与え、これをさらに精製することなく次の工程において使用した。
【０４６９】
工程２：  （２Ｓ，４Ｒ）−Ｎ−（［３−クロロ−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］メチル）−１−［（４−シアノベンゼン）スルホニル］−４−フルオロピロリジン−２−カルボキサミドの調製
【化２３０】
2016532673.tif 000259
（２Ｓ，４Ｒ）−１−［（４−シアノベンゼン）スルホニル］−４−フルオロピロリジン−２−カルボン酸（１８０mg、０．６０mmol）、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５mL）、ＤＩＰＥＡ（２３４mg、１．８１mmol）、ＨＡＴＵ（２３４mg、０．６２mmol）及び［３−クロロ−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］メタンアミン（２３４mg、０．８５mmol）の混合物を室温で一晩撹拌した。反応混合物を分取ＨＰＬＣによって精製して標記化合物（８５．１mg、２５％）を白色の固体として与えた。1H-NMR (300MHz, DMSO-d6) δ 8.74 (m, 1H), 8.60 (s, 1H), 8.12 - 8.04 (m, 4H), 7.99 - 7.88 (m, 4H), 5.20 (d, J = 51.9 Hz, 1H), 4.21 - 4.17 (m, 3H), 3.85 - 3.55 (m, 2H), 2.77 - 2.33 (m, 1H), 2.19 - 1.98 (m, 1H)。
【０４７０】
実施例１９：  （２Ｓ，４Ｒ）−４−フルオロ−１−（４−フルオロフェニルスルホニル）−２−メチル−Ｎ−（（６−（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）ピリミジン−４−イル）メチル）ピロリジン−２−カルボキサミドの調製
【化２３１】
2016532673.tif 000260
【０４７１】
工程１：  （２Ｓ，４Ｒ）−４−フルオロピロリジン−１，２−ジカルボン酸１−tert−ブチル２−メチルの調製
【化２３２】
2016532673.tif 000261
（２Ｓ，４Ｒ）−１−［（tert−ブトキシ）カルボニル］−４−フルオロピロリジン−２−カルボン酸（２ｇ、８．５７mmol）、炭酸カリウム（５．９ｇ、４２．６９mmol）、ＴＨＦ（８０mL）及びＣＨ３Ｉ（６．１ｇ、４２．９８mmol）の混合物を室温で１２時間撹拌した。固体を濾別し濾液を減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーによって精製しＥｔＯＡｃ／石油エーテル（１：５）で溶離して、標記化合物（８００mg、３８％）を無色の油状物として与えた。
【０４７２】
工程２：  （４Ｒ）−４−フルオロ−２−メチルピロリジン−１，２−ジカルボン酸１−tert−ブチル２−メチルの調製
【化２３３】
2016532673.tif 000262
ＬｉＨＭＤＳ（４．８５mL、４．８５mmol）の１Ｍ溶液をＴＨＦ（２０mL）中の（２Ｓ，４Ｒ）−４−フルオロピロリジン−１，２−ジカルボン酸１−tert−ブチル２−メチル（４００mg、１．６２mmol）の混合物に窒素下、−７８℃で撹拌しながら滴下した。反応溶液を−７８℃で３０分間撹拌した。これに−７８℃でＣＨ３Ｉ（６９０mg、４．８６mmol）を滴下した。反応混合物を室温で１２時間撹拌し、水（２０mL）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（３×３０mL）で抽出し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。残留物をシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーによって精製しＥｔＯＡｃ／石油エーテル（１：５）で溶離して、標記化合物（３６０mg、８５％）を無色の油状物として与えた。
【０４７３】
工程３：  ４Ｒ−４−フルオロ−２−メチルピロリジン−２−カルボン酸塩酸塩の調製
【化２３４】
2016532673.tif 000263
ジオキサン（１０mL、１mol／Ｌ）中の（４Ｒ）−４−フルオロ−２−メチルピロリジン−１，２−ジカルボン酸１−tert−ブチル２−メチル（３６０mg、１．３８mmol）及びＨＣｌの混合物を室温で２時間撹拌した。混合物を濃縮し粗生成物（３１５mg）を明黄色の固体として与え、これをさらに精製することなく次の工程において使用した。
【０４７４】
工程４：  （４Ｒ）−４−フルオロ−１−［（４−フルオロベンゼン）スルホニル］−２−メチルピロリジン−２−カルボン酸メチルの調製
【化２３５】
2016532673.tif 000264
４Ｒ−４−フルオロ−２−メチルピロリジン−２−カルボキシラート塩酸塩（３１５mg、１．６０mmol）、トリエチルアミン（４８５mg、４．８０mmol）、ジクロロメタン（２０mL）及び４−フルオロベンゼン−１−スルホニルクロリド（３１０mg、１．６０mmol）の混合物を室温で１２時間撹拌した。反応物をジクロロメタン（１００mL）で希釈し、ブライン（３×２０mL）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。残留物をシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーによって精製しＥｔＯＡｃ／石油エーテル（１：４）で溶離して、標記化合物（３８０mg）を無色の油状物として与え、これをさらに精製することなく次の工程において使用した。
【０４７５】
工程５：  （４Ｒ）−４−フルオロ−１−［（４−フルオロベンゼン）スルホニル］−２−メチルピロリジン−２−カルボン酸の調製
【化２３６】
2016532673.tif 000265
（４Ｒ）−４−フルオロ−１−［（４−フルオロベンゼン）スルホニル］−２−メチルピロリジン−２−カルボン酸メチル（３８０mg、１．１９mmol）、ＬｉＯＨ（５８mg、２．４２mmol）、メタノール（８mL）、水（２mL）の混合物を室温で１２時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、水（２０mL）に溶解し、エーテル（３×２０mL）で抽出した。水層を３N ＨＣｌ（ｐＨ２−３）で酸性化し、ＥｔＯＡｃ（３×５０mL）で抽出し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮して、標記化合物（２６０mg、７２％）を黄色の油状物として与え、これをさらに精製することなく次の工程において使用した。
【０４７６】
工程６：  （２Ｓ，４Ｒ）−４−フルオロ−１−（４−フルオロフェニルスルホニル）−２−メチル−Ｎ−（（６−（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）ピリミジン−４−イル）メチル）ピロリジン−２−カルボキサミドの調製
【化２３７】
2016532673.tif 000266
（４Ｒ）−４−フルオロ−１−［（４−フルオロベンゼン）スルホニル］−２−メチルピロリジン−２−カルボン酸（１２５mg、０．４１mmol）、ＤＭＦ（４mL）、ＨＡＴＵ（２２８mg、０．６０mmol）、ＤＩＰＥＡ（２０６mg、１．５９mmol）及び［６−［６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル］ピリミジン−４−イル］メタンアミン塩酸塩（１０４mg、０．３６mmol）の混合物を室温で１２時間撹拌した。混合物を水（２０mL）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３×５０mL）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。残留物をシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーによって精製しＥｔＯＡｃ／石油エーテル（１：１〜２：１）で溶離した。
【０４７７】
より遅く溶離する異性体（７２．７mg）を、（２Ｓ，４Ｒ）−４−フルオロ−１−（４−フルオロフェニルスルホニル）−２−メチル−Ｎ−（（６−（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）ピリミジン−４−イル）メチル）ピロリジン−２−カルボキサミドとしての効力によって帰属した：1H-NMR (300 MHz, CD3OD) δ 9.50 (s, 1H), 9.20 (s,1H), 8.83 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 8.31 (s, 1H), 8.06 - 7.98 (m, 3H), 7.37 (t, J = 17.4 Hz, 2H), 5.26 (d, J = 51 Hz, 1H), 4.80 (d, J = 15 Hz, 1H), 4.54 (d, J = 17.4 Hz, 1H), 4.19 - 4.07 (m, 1H), 3.76 - 3.60 (m, 1H), 2.76 - 2.64 (m, 1H), 2.33 - 2.14 (m, 1H), 1.61(s, 3H)。
【０４７８】
実施例２０：  （２Ｓ，４Ｒ）−４−フルオロ−１−（４−フルオロフェニルスルホニル）−２−メチル−Ｎ−（（６−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）ピリミジン−４−イル）メチル）ピロリジン−２−カルボキサミドの調製
【化２３８】
2016532673.tif 000267
（４Ｒ）−４−フルオロ−１−［（４−フルオロベンゼン）スルホニル］−２−メチルピロリジン−２−カルボン酸（１２５mg、０．４１mmol）、ＤＭＦ（４mL）、ＨＡＴＵ（２３４mg、０．６２mmol）、ＤＩＰＥＡ（２１２mg、１．６４mmol）及び［６−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］ピリミジン−４−イル］メタンアミン塩酸塩（１０６mg、０．３７mmol）の混合物を室温で１２時間撹拌した。混合物を水（２０mL）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３×５０mL）で抽出し、ブライン（３×２０mL）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。残留物をシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーによって精製しＥｔＯＡｃ／石油エーテル（１：１）で溶離した。
【０４７９】
より速く溶離する異性体（２４．８mg）（２Ｓ，４Ｒ）−４−フルオロ−１−（４−フルオロフェニルスルホニル）−２−メチル−Ｎ−（（６−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）ピリミジン−４−イル）メチル）ピロリジン−２−カルボキサミド：1H-NMR (300 MHz, CD3OD) δ 9.19 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 8.45 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 8.34 (s, 1H), 8.05 - 8.01 (m, 2H), 7.77 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.32 (t, J  = 8.7 Hz, 2H), 5.30 (d, J = 51.9 Hz, 1H ), 4.71 - 4.51 (m, 2H), 3.94 - 3.90 (m, 1H), 3.82 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 2.72 - 2.34 (m, 2H), 1.82 (s, 3H)。
【０４８０】
実施例２１：  （２Ｓ，４Ｒ）−４−フルオロ−１−（４−フルオロフェニルスルホニル）−Ｎ−（（６−（４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）ピリミジン−４−イル）メチル）ピロリジン−２−カルボキサミドの調製
【化２３９】
2016532673.tif 000268
【０４８１】
工程１：  ４−クロロ−６−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］ピリミジンの調製
【化２４０】
2016532673.tif 000269
４，６−ジクロロピリミジン（２．１７ｇ、１４．５７mmol）、［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］ボロン酸（１ｇ、４．８６mmol）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（７３１mg、１．００mmol）、炭酸カリウム（５ｇ、３６．１８mmol）、ジオキサン（４０mL）及び水（４mL）の混合物を窒素下、１００℃で１２時間撹拌した。混合物をＥｔＯＡｃ（１５０mL）で希釈し、ブライン（３×）で洗浄し、乾燥させ、濃縮した。残留物をシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーによって精製しＥｔＯＡｃ／石油エーテル（１／５０）で溶離して、標記化合物（１．１ｇ、８２％）を白色の固体として与えた。
【０４８２】
工程２：  ６−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］ピリミジン−４−カルボニトリルの調製
【化２４１】
2016532673.tif 000270
４−クロロ−６−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］ピリミジン（８２０mg、２．９９mmol）、Ｚｎ（ＣＮ）２（４２１mg、３．５８mmol）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（３４７mg、０．３０mmol）、ＤＭＦ（６mL）の混合物を窒素下、１００℃で９時間撹拌した。反応物を冷却し、水（３０mL）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３×５０mL）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。残留物をシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーによって精製しＥｔＯＡｃ／石油エーテル（１／５０）で溶離して、標記化合物（３２０mg、４０％）を白色の固体として与えた。
【０４８３】
工程３：  （６−（４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）ピリミジン−４−イル）メタンアミン塩酸塩の調製
【化２４２】
2016532673.tif 000271
６−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］ピリミジン−４−カルボニトリル（１６０mg、０．６０mmol）、エタノール（１０mL）、濃ＨＣｌ溶液（０．０２mL）、１０％パラジウム炭素（１００mg）の混合物を水素ガスの雰囲気下で室温で１０分間撹拌した。固体を濾別し、濾液を濃縮して粗生成物（２００mg）を固体として与え、これをさらに精製することなく次の工程において使用した。
【０４８４】
工程４：  （２Ｓ，４Ｒ）−４−フルオロ−１−（４−フルオロフェニルスルホニル）−Ｎ−（（６−（４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）ピリミジン−４−イル）メチル）ピロリジン−２−カルボキサミドの調製
【化２４３】
2016532673.tif 000272
（２Ｓ，４Ｒ）−４−フルオロ−１−［（４−フルオロベンゼン）スルホニル］ピロリジン−２−カルボン酸（１５０mg、０．５１mmol）、ＤＭＦ（４mL）、ＤＩＰＥＡ（２６３mg、２．０３mmol）、ＨＡＴＵ（２９４mg、０．７７mmol）及び［６−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］ピリミジン−４−イル］メタンアミン（２００mg、０．７４mmol）の混合物を室温で１２時間撹拌した。粗溶液を分取ＨＰＬＣによって直接精製して標記化合物（５１mg、１３％）を白色の固体として与えた。1H-NMR (300 MHz, CD3OD) δ 9.15 (s, 1H), 8.41 (d, J = 8.7 Hz, 6H), 8.25 (s, 1H), 8.08 - 8.03 (m, 2H), 7.40 - 7.34 (m, 4H), 5.17 (d, J = 51.6 Hz, 1H), 4.63 (d, J = 4.8 Hz, 2H), 4.37 - 4.31 (m, 1H), 3.88 - 3.75 (m, 2H), 2.61 - 2.48 (m, 1H), 2.35 - 2.11 (m, 1H)。
【０４８５】
実施例２２：  （２Ｓ，４Ｒ）−４−フルオロ−１−（４−フルオロフェニルスルホニル）−Ｎ−（（２−メチル−６−（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）ピリミジン−４−イル）メチル）ピロリジン−２−カルボキサミドの調製
【化２４４】
2016532673.tif 000273
【０４８６】
工程１：  ４−クロロ−２−メチル−６−［６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル］ピリミジンの調製
【化２４５】
2016532673.tif 000274
４，６−ジクロロ−２−メチルピリミジン（１ｇ、６．１３mmol）、［６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル］ボロン酸（２２９mg、１．２０mmol）、炭酸カリウム（２．０７ｇ、１４．９８mmol）、ジオキサン（５０mL）、水（２mL）及びＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（３２０mg、０．４４mmol）の混合物を窒素の下、１００℃で３時間マイクロ波放射を用いて照射した。混合物をＥｔＯＡｃ（１５０mL）で希釈し、ブライン（３×５０mL）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。残留物をシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーによって精製しＥｔＯＡｃ／石油エーテル（１／１０）で溶離して、標記化合物（１．１ｇ、６６％）を白色の固体として与えた。
【０４８７】
工程２：  ２−メチル−６−［６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル］ピリミジン−４−カルボニトリルの調製
【化２４６】
2016532673.tif 000275
【０４８８】
４−クロロ−２−メチル−６−［６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル］ピリミジン（３００mg、１．１０mmol）、ＤＭＦ（５mL）、Ｚｎ（ＣＮ）２（１２８．７mg、１．１０mmol）、ｄｐｐｆ（６０．９mg、０．１１mmol）及びＰｄ２（ｄｂａ）３ＣＨＣｌ３（１１３．９mg、０．１１mmol）の混合物を窒素下、１２０℃で３時間マイクロ波放射を用いて照射した。混合物をＥｔＯＡｃ（１００mL）で希釈し、ブライン（３×）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。残留物をシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーによって精製しＥｔＯＡｃ／石油エーテル（１／１０）で溶離して、標記化合物（２５０mg、８６％）を白色の固体として与えた。
【０４８９】
工程３：  ［２−メチル−６−［６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル］ピリミジン−４−イル］メタンアミン塩酸塩の調製
【化２４７】
2016532673.tif 000276
２−メチル−６−［６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル］ピリミジン−４−カルボニトリル（２５０mg、０．９４mmol）、エタノール（２０mL）、濃ＨＣｌ（０．２mL）及び１０％パラジウム炭素（２００mg）の混合物を水素ガスの雰囲気下、室温で５分間撹拌した。固体を濾別し、濾液を濃縮して粗生成物（２００mg）を黒色の固体として与え、これをさらに精製することなく次の工程において使用した。
【０４９０】
工程４：  （２Ｓ，４Ｒ）−４−フルオロ−１−（４−フルオロフェニルスルホニル）−Ｎ−（（２−メチル−６−（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）ピリミジン−４−イル）メチル）ピロリジン−２−カルボキサミドの調製
【化２４８】
2016532673.tif 000277
（２Ｓ，４Ｒ）−４−フルオロ−１−［（４−フルオロベンゼン）スルホニル］ピロリジン−２−カルボン酸（１０７．７mg、０．３７mmol）、ＤＭＦ（５mL）、ＤＩＰＥＡ（１４４．４mg、１．１２mmol）、ＨＡＴＵ（２１２．８mg、０．５６mmol）及び［２−メチル−６−［６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル］ピリミジン−４−イル］メタンアミン塩酸塩（１１２mg、０．３７mmol）の混合物を室温で１時間撹拌した。粗溶液を分取ＨＰＬＣによって直接精製して標記化合物（３２．９mg、１６％）を白色の固体として与えた。1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 9.46 (s, 1H), 8.69 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.94 - 7.91 (m, 3H), 7.89 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.61 (s, 1H), 7.28 - 7.23 (m, 1H), 5.09 (d, J = 52.2 Hz ,1H), 4.94 - 4.89 (m, 1H), 4.50 - 4.45 (m ,1H), 4.37 - 4.31 (m, 1H), 3.96 - 3.62 (m, 2H), 2.83 (s, 3H), 2.64 - 2.54 (m, 1H), 2.34 - 1.52 (m, 1H)。
【０４９１】
実施例２３：（２Ｓ，４Ｒ）−Ｎ−（（６−（６−シクロプロピルピリジン−３−イル）ピリミジン−４−イル）メチル）−４−フルオロ−１−（４−フルオロフェニルスルホニル）ピロリジン−２−カルボキサミドの調製
【化２４９】
2016532673.tif 000278
【０４９２】
工程１：  ２−シクロプロピル−５−（テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジンの調製
【化２５０】
2016532673.tif 000279
４，４，５，５−テトラメチル−２−（テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１，３，２−ジオキサボロラン（２．７ｇ、１０．６３mmol）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（５１９mg、０．７１mmol）、ＫＯＡｃ（１．３９ｇ、１４．１６mmol）、１，４−ジオキサン（１００mL）及び５−ブロモ−２−シクロプロピルピリジン（１．４ｇ、７．０７mmol）の混合物を窒素下、９０℃で６時間撹拌した。混合物を濃縮し、シリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーによって精製し石油エーテル／ＥｔＯＡｃ（１０／１）で溶離して、標記化合物（１．５ｇ、８７％）を褐色の油状物として与えた。
【０４９３】
工程２：  ６−（６−シクロプロピルピリジン−３−イル）ピリミジン−４−カルボン酸の調製
【化２５１】
2016532673.tif 000280
２−シクロプロピル−５−（テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジン（１．５ｇ、６．１２mmol）、６−クロロピリミジン−４−カルボン酸エチル（１．３ｇ、６．９７mmol）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（１．０４ｇ、０．９０mmol）、Ｋ３ＰＯ４（３．１８ｇ、１４．９８mmol）、１，４−ジオキサン（１００mL）及び水（１０mL）の混合物を窒素の下、６５℃で一晩撹拌した。混合物を濃縮し、水（５０mL）で希釈し、３N ＨＣｌ（ｐＨ２−３）で酸性化し、ＥｔＯＡｃ（３×１００mL）で抽出した。合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮して標記化合物（２．６ｇ）を褐色の固体として与え、これをさらに精製することなく次の工程において使用した。
【０４９４】
工程３：  ６−（６−シクロプロピルピリジン−３−イル）ピリミジン−４−カルボン酸メチルの調製
【化２５２】
2016532673.tif 000281
６−（６−シクロプロピルピリジン−３−イル）ピリミジン−４−カルボン酸（２．６ｇ、１０．７８mmol）、メタノール（６０mL、１．４８mol）、濃Ｈ２ＳＯ４（０．５mL、９８％）の混合物を７０℃で一晩撹拌した。混合物を減圧下で濃縮し、ＥｔＯＡｃ（１５０mL）で溶解し、飽和ＮａＨＣＯ３（３×３０mL）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮して標記化合物（３１０mg）を褐色の固体として与え、これをさらに精製することなく次の工程において使用した。
【０４９５】
工程４：  ［６−（６−シクロプロピルピリジン−３−イル）ピリミジン−４−イル］メタノールの調製
【化２５３】
2016532673.tif 000282
ＮａＢＨ４（１３６mg、３．６９mmol）を６−（６−シクロプロピルピリジン−３−イル）ピリミジン−４−カルボキシラート（３１０mg、１．２１mmol）及びメタノール（１０mL）の溶液に室温で撹拌しながら加えた。３０分間反応物を撹拌し、水（２０mL）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（３×３０mL）で抽出し、ブライン（３×２０mL）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。残留物をシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーによって精製しジクロロメタン／メタノール（１０／１）で溶離して、標記化合物（２３０mg、８３％）を褐色の固体として与えた。
【０４９６】
工程５：  ２−［［６−（６−シクロプロピルピリジン−３−イル）ピリミジン−４−イル］メチル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１，３−ジオンの調製
【化２５４】
2016532673.tif 000283
ＤＩＡＤ（２６６mg、１．３２mmol）を［６−（６−シクロプロピルピリジン−３−イル）ピリミジン−４−イル］メタノール（１００mg、０．４４mmol）、２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１，３−ジオン（９８mg、０．６７mmol）、ＰＰｈ３（３４６mg、１．３２mmol）及びＴＨＦ（１０mL）の混合物に０℃で撹拌しながら滴下した。得られた溶液を室温で５時間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮し、残留物をシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーによって精製しＥｔＯＡｃ／石油エーテル（１／１）で溶離して、標記化合物（１０２mg、６５％）を黄色の固体として与えた。
【０４９７】
工程６：  ［６−（６−シクロプロピルピリジン−３−イル）ピリミジン−４−イル］メタンアミンの調製
【化２５５】
2016532673.tif 000284
２−［［６−（６−シクロプロピルピリジン−３−イル）ピリミジン−４−イル］メチル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１，３−ジオン（１０２mg、０．２９mmol）、メタノール（２０mL）及びヒドラジン水和物（１４０mg、８０％）の混合物を４０℃で５時間撹拌した。得られた混合物を濃縮し、１N ＨＣｌ（２０mL）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３０mL）で洗浄した。水層を３N ＮａＯＨ（ｐＨ約８−９）で塩基性化し、ＥｔＯＡｃ（３×５０mL）で抽出した。有機層を合わせ、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮して粗生成物（３５mg、５４％）を黄色の固体として与え、これをさらに精製することなく次の工程において使用した。
【０４９８】
工程７：  （２Ｓ，４Ｒ）−Ｎ−（（６−（６−シクロプロピルピリジン−３−イル）ピリミジン−４−イル）メチル）−４−フルオロ−１−（４−フルオロフェニルスルホニル）ピロリジン−２−カルボキサミドの調製
【化２５６】
2016532673.tif 000285
（２Ｓ，４Ｒ）−４−フルオロ−１−［（４−フルオロベンゼン）スルホニル］ピロリジン−２−カルボン酸（５２mg、０．１８mmol）、ＤＭＦ（５mL）、ＤＩＰＥＡ（３８．７mg、０．３０mmol）、ＨＡＴＵ（８５．５mg、０．２２mmol）及び［６−（６−シクロプロピルピリジン−３−イル）ピリミジン−４−イル］メタンアミン（３５mg、０．１５mmol）の混合物を室温で一晩撹拌した。粗溶液を分取ＨＰＬＣによって直接精製して標記化合物（１６．５mg、２１％）を白色の固体として与えた。1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 9.21 (s, 2H), 9.39 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.96 - 7.91 (m, 3H), 7.64 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.25 (t, J = 3.9 Hz, 3H), 5.09 (d, J = 51.9 Hz, 1H), 4.89 - 4.81 (m, 1H), 4.59 - 4.52 (m, 1H), 4.34 (t, J = 9 Hz, 1H), 3.98 - 3.63 (m, 2H), 2.66 - 2.52 (m, 1H), 2.37 - 2.17 (m, 2H), 1.14 - 1.05 (m, 4H)。
【０４９９】
実施例２４：  （２Ｓ，４Ｒ）−１−（５−クロロチオフェン−２−イルスルホニル）−４−フルオロ−Ｎ−（（６−（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）ピリミジン−４−イル）メチル）ピロリジン−２−カルボキサミドの調製
【化２５７】
2016532673.tif 000286
標記化合物を、実施例２工程１に記載した手順によって（２Ｓ，４Ｒ）−１−（tert−ブトキシカルボニル）−４−フルオロピロリジン−２−カルボン酸及び（６−（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）ピリミジン−４−イル）メタンアミンを使用し、実施例２工程２及び実施例２工程３に記載した手順によって５−クロロチオフェン−２−スルホニルクロリド（５０．９mg）を使用して明黄色の固体として調製した。1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 9.46 (s, 1H), 9.30 (s, 1H), 9.12 (t, J = 5.7 Hz, 1H), 8.80 - 8.76 (m, 1H), 8.13 (t, J = 8.1 Hz, 2H), 7.78 (s, 1H), 7.40 (s, 1H), 5.27 (d, J = 51 Hz, 1H), 4.52 (d, J = 5.7 Hz, 2H), 4.32 - 4.26 (m, 1H), 3.86 - 3.75 (m, 1H), 3.70 (s, 1H), 2.59 - 2.47 (m, 1H), 2.29 - 2.06 (m, 1H)。
【０５００】
実施例２５：  （２Ｓ，４Ｒ）−１−（３，４−ジフルオロフェニルスルホニル）−４−フルオロ−Ｎ−（（６−（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）ピリミジン−４−イル）メチル）ピロリジン−２−カルボキサミドの調製
【化２５８】
2016532673.tif 000287
標記化合物を、実施例２工程１に記載した手順によって（２Ｓ，４Ｒ）−１−（tert−ブトキシカルボニル）−４−フルオロピロリジン−２−カルボン酸及び（６−（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）ピリミジン−４−イル）メタンアミンを使用し、実施例２工程２及び実施例２工程３に記載した手順によって３，４−ジフルオロベンゼン−１−スルホニルクロリドを使用して明黄色の固体として調製した。1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ 9.52 (s, 1H), 9.28 (s, 1H), 8.70 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 8.09 (s, 1H), 7.83 - 7.68 (m, 3H), 7.61 - 7.58 (m, 1H), 7.42 - 7.33 (m, 1H), 5.11 (d, J = 51.6 Hz, 1H), 4.99 - 4.92 (m, 1H), 4.62 - 4.55 (m, 1H), 4.35 (t, J = 9 Hz, 1H), 3.95 - 3.64 (m, 2H), 2.65 - 2.57 (m, 1H), 2.37 - 2.02 (m, 1H)。
【０５０１】
実施例２６：  （２Ｓ，４Ｒ）−１−（３，４−ジフルオロフェニルスルホニル）−４−フルオロ−Ｎ−（（６−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）ピリミジン−４−イル）メチル）ピロリジン−２−カルボキサミドの調製
【化２５９】
2016532673.tif 000288
標記化合物を、実施例２工程１に記載した手順によって（２Ｓ，４Ｒ）−１−（tert−ブトキシカルボニル）−４−フルオロピロリジン−２−カルボン酸及び（６−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）ピリミジン−４−イル）メタンアミンを使用し、実施例２工程２及び３に記載した手順によって３，４−ジフルオロベンゼン−１−スルホニルクロリドを使用して白色の固体として調製した。1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ 9.29 (s, 1H), 8.33 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 8.08 (s, 1H), 7.82 - 7.61 (m, 5H), 7.41 - 7.33 (m, 1H), 5.11 (d, J = 51.9 Hz, 1H), 4.95 - 4.88 (m, 1H), 4.71 - 4.65 (m, 1H), 4.33 (dd, J = 7.4, 9.9 Hz, 1H), 3.94 - 3.69 (m, 2H), 2.67 - 2.53 (m, 1H), 2.40 - 2.23 (m, 1H)。
【０５０２】
実施例２７：  （２Ｓ，４Ｒ）−４−フルオロ−１−（５−フルオロピリジン−３−イルスルホニル）−Ｎ−（（６−（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）ピリミジン−４−イル）メチル）ピロリジン−２−カルボキサミドの調製
【化２６０】
2016532673.tif 000289
標記化合物を、実施例２工程１に記載した手順によって（２Ｓ，４Ｒ）−１−（tert−ブトキシカルボニル）−４−フルオロピロリジン−２−カルボン酸及び（６−（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）ピリミジン−４−イル）メタンアミンを使用し、実施例２工程２及び実施例２工程３に記載した手順によって５−フルオロピリジン−３−スルホニルクロリドを使用して白色の固体として調製した。1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 9.49 (s, 1H), 9.31 (s, 1H), 9.20 - 9.10 (m, 1H), 9.01 (s, 1H), 8.94 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 8.80 (m, 1H), 8.40 (m, 1H), 8.21 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 8.10 (m, 1H), 5.24 (d, J = 51.3 Hz, 1H), 4.40 - 4.38 (m, 2H), 4.36 - 4.33 (m, 2H), 3.97 - 3.59 (m, 2H), 2.44 - 2.04 (m, 2H)。
【０５０３】
実施例２８：  （２Ｓ，４Ｒ）−４−フルオロ−１−（５−フルオロピリジン−３−イルスルホニル）−Ｎ−（（６−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）ピリミジン−４−イル）メチル）ピロリジン−２−カルボキサミドの調製
【化２６１】
2016532673.tif 000290
標記化合物を、実施例２工程１に記載した手順によって（２Ｓ，４Ｒ）−１−（tert−ブトキシカルボニル）−４−フルオロピロリジン−２−カルボン酸及び（６−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）ピリミジン−４−イル）メタンアミンを使用し、実施例２工程２及び３に記載した手順によって５−フルオロピリジン−３−スルホニルクロリドを使用して調製した。1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ 9.26 (s, 1H), 8.94 (s, 1H), 8.75 (s, 1H), 8.29 (d, J = 8.1 Hz,  2H), 7.94 - 7.89 (m, 2H), 7.77 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.61 (s, 1H), 5.13 (d, J = 51 Hz, 1H), 4.82 (m, 1H), 4.75 (m, 1H), 4.39 (m, 1H), 4.29 (m, 1H), 3.97 - 3.6 (m, 2H), 2.63 - 2.2 (m, 2H)。
【０５０４】
実施例２９：  （２Ｓ，４Ｒ）−４−フルオロ−１−（４−フルオロフェニルスルホニル）−Ｎ−（（６−（４−（トリフルオロメチルチオ）フェニル）ピリミジン−４−イル）メチル）ピロリジン−２−カルボキサミドの調製
【化２６２】
2016532673.tif 000291
（２Ｓ，４Ｒ）−４−フルオロ−１−［（４−フルオロベンゼン）スルホニル］ピロリジン−２−カルボン酸（１０２mg、０．３５mmol）、ＤＭＦ（５mL）、ＤＩＰＥＡ（１３６mg、１．０５mmol）、ＨＡＴＵ（２００mg、０．５３mmol）及び（６−［４−［（トリフルオロメチル）スルファニル］フェニル］ピリミジン−４−イル）メタンアミン（１００mg、０．３５mmol）の混合物を室温で１時間撹拌した。粗溶液を高ｐＨ分取ＨＰＬＣによって直接精製して標記化合物（７５．４mg、３９％）を白色の固体として与えた。1H-NMR (300 MHz, CD3OD) δ 9.16 (s, 1H), 8.39 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 8.27 (s, 1H), 8.07 - 8.01 (m, 2H), 7.79 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.38 - 7.32 (m, 2H), 5.16 (d, J = 51.9 Hz, 1H), 4.63 (d, J = 4.2 Hz, 2H), 4.32 (dd, J = 10.2, 7.2 Hz, 1H), 3.87 - 3.9 (m, 2H), 2.57 - 2.15 (m, 2H)。
【０５０５】
実施例３０：（Ｒ）−１−（４−フルオロフェニルスルホニル）−２−（メトキシメチル）−Ｎ−（（６−（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）ピリミジン−４−イル）メチル）ピロリジン−２−カルボキサミドの調製
【化２６３】
2016532673.tif 000292
【０５０６】
工程１：  １−［（４−フルオロベンゼン）スルホニル］−２−（メトキシメチル）ピロリジン−２−カルボン酸の調製
【化２６４】
2016532673.tif 000293
水素化ナトリウム（３７９mg、９．４７mmol、鉱油中６０％）を１−［（４−フルオロベンゼン）スルホニル］−２−（ヒドロキシメチル）ピロリジン−２−カルボン酸メチル（１００mg、０．３２mmol）、ＴＨＦ（７mL）の溶液に加えた。混合物を室温で２０分間撹拌し、ＣＨ３Ｉ（２２２．８mg、１．５７mmol）を加えた。得られた溶液を室温で２時間撹拌した。次に反応を５％のＨＣｌ（１５M）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（３×３０mL）で抽出した。合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮して標記化合物（７５mg）を白色の固体として与え、これをさらに精製することなく次の工程において使用した。
【０５０７】
工程２：  （Ｒ）−１−（４−フルオロフェニルスルホニル）−２−（メトキシメチル）−Ｎ−（（６−（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）ピリミジン−４−イル）メチル）ピロリジン−２−カルボキサミドの調製
【化２６５】
2016532673.tif 000294
（２Ｒ）−１−［（４−フルオロベンゼン）スルホニル］−２−（メトキシメチル）ピロリジン−２−カルボン酸（７０mg、０．２２mmol）、ＤＭＦ（２mL）、ＤＩＰＥＡ（１１３．９mg、０．８８mmol）、ＨＡＴＵ（１２５．８６mg、０．３３mmol）及び［６−［６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル］ピリミジン−４−イル］メタンアミン塩酸塩（７７．１mg、０．２７mmol）の混合物を室温で１２時間撹拌した。反応混合物を分取ＨＰＬＣによって直接精製して標記化合物（５１．８mg、４２％）を明黄色の固体として与えた。1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ 9.50 (s, 1H), 9.25 (s, 1H), 8.70 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 8.15 (s, 1H), 7.99 - 7.94 (m, 2H), 7.77 - 7.71 (m, 1H), 7.21 - 7.15 (m, 2H), 4.82 - 4.64 (m, 2H), 4.00 (dd, J = 67.5, 9.6 Hz, 2H), 3.57 - 3.52 (m, 1H), 3.38 - 3.29 (m, 4H), 2.48 - 2.41 (m, 1H), 2.23 - 2.19 (m, 1H), 2.05 - 1.98 (m, 2H)。
【０５０８】
実施例３１：  （Ｓ）−２−（ジフルオロメチル）−１−（４−フルオロフェニルスルホニル）−Ｎ−（（６−（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）ピリミジン−４−イル）メチル）ピロリジン−２−カルボキサミドの調製
【化２６６】
2016532673.tif 000295
【０５０９】
工程１：  （２Ｒ）−１−［（４−フルオロベンゼン）スルホニル］−２−ホルミルピロリジン−２−カルボン酸メチルの調製
【化２６７】
2016532673.tif 000296
（２Ｒ）−１−［（４−フルオロベンゼン）スルホニル］−２−（ヒドロキシメチル）ピロリジン−２−カルボン酸メチル（１００mg、０．３２mmol）、ジクロロメタン（２０mL）、シリカゲル（１ｇ）、ＰＣＣ（１３６mg、０．６３mmol）の混合物を室温で一晩撹拌した。混合物を濃縮し、シリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーによって精製しＥｔＯＡｃ／石油エーテル（１／５）で溶離して、標記化合物（７０mg、７０％）を無色の油状物として与えた。
【０５１０】
工程２：  （２Ｓ）−２−（ジフルオロメチル）−１−［（４−フルオロベンゼン）スルホニル］ピロリジン−２−カルボン酸メチルの調製
【化２６８】
2016532673.tif 000297
（２Ｒ）−１−［（４−フルオロベンゼン）スルホニル］−２−ホルミルピロリジン−２−カルボン酸メチル（１２０mg、０．３８mmol）、ジクロロメタン（２０mL）、ＤＡＳＴ（１２３mg、２．００当量）の混合物を室温で一晩撹拌した。混合物を濃縮し、残留物をシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーによって精製しＥｔＯＡｃ／石油エーテル（１／５）で溶離して、標記化合物（９０mg、７０％）を白色の固体として与えた。
【０５１１】
工程３：  （２Ｓ）−２−（ジフルオロメチル）−１−［（４−フルオロベンゼン）スルホニル］ピロリジン−２−カルボン酸の調製
【化２６９】
2016532673.tif 000298
（２Ｓ）−２−（ジフルオロメチル）−１−［（４−フルオロベンゼン）スルホニル］ピロリジン−２−カルボン酸メチル（９０mg、０．２７mmol）、メタノール（１０mL）及びＬｉＯＨ（２０mg、０．８３mmol）の混合物を室温で一晩撹拌した。混合物を濃縮し、水（２０mL）で希釈し、エーテル（３０mL）で抽出した。水層を３N ＨＣｌでｐＨ約２−３に酸性化し、ＥｔＯＡｃ（３×３０mL）で抽出した。有機相を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮して、標記化合物（３０mg）を無色の油状物として与え、これをさらに精製することなく次の工程において使用した。
【０５１２】
工程４：  （Ｓ）−２−（ジフルオロメチル）−１−（４−フルオロフェニルスルホニル）−Ｎ−（（６−（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）ピリミジン−４−イル）メチル）ピロリジン−２−カルボキサミドの調製
【化２７０】
2016532673.tif 000299
（２Ｓ）−２−（ジフルオロメチル）−１−［（４−フルオロベンゼン）スルホニル］ピロリジン−２−カルボン酸（１１０mg、０．３４mmol）、ＨＯＢｔ（５５mg、０．４１mmol）、ＤＩＰＥＡ（２mL、１２．１０mmol）、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０mL）、ＥＤＣ．ＨＣｌ（７８mg、０．４１mmol）及び［６−［６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル］ピリミジン−４−イル］メタンアミン（９５mg、０．３７mmol）の混合物を室温で一晩撹拌した。混合物をＥｔＯＡｃ（１００mL）で希釈し、ブライン（３×２０mL）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。残留物を分取ＨＰＬＣによって精製して標記化合物（１２．３mg）を明黄色の固体として与えた。1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ 9.47 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 9.26 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 8.66 (dd, J = 1.5, 8.1 Hz, 1H), 8.07 (s, 1H), 7.95 - 7.90 (m, 2H), 7.79 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.25 - 7.20 (m, 2H), 6.61 (t, J = 56.1 Hz, 1H), 4.93 - 4.85 (m, 1H), 4.64 - 4.57 (m, 1H), 3.77 - 3.71 (m, 1H), 3.29 - 3.21 (m, 1H), 2.56 - 2.48 (m, 1H), 2.36 - 2.27 (m, 1H), 2.10 - 2.01 (m, 2H)。
【０５１３】
実施例３２：  （Ｒ）−２−シアノ−１−（４−フルオロフェニルスルホニル）−Ｎ−（（６−（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）ピリミジン−４−イル）メチル）ピロリジン−２−カルボキサミドの調製
【化２７１】
2016532673.tif 000300
【０５１４】
工程１：  （２Ｒ）−１−［（４−フルオロベンゼン）スルホニル］−２−［（１Ｅ）−（ヒドロキシイミノ）メチル］−Ｎ−（［６−［６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル］ピリミジン−４−イル］メチル）ピロリジン−２−カルボキサミドの調製
【化２７２】
2016532673.tif 000301
（２Ｒ）−１−［（４−フルオロベンゼン）スルホニル］−２−ホルミル−Ｎ−（［６−［６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル］ピリミジン−４−イル］メチル）ピロリジン−２−カルボキサミド（６０mg、０．１１mmol）、エタノール（１０mL）、ＮＨ２ＯＨ．ＨＣｌ（２３mg、０．３３mmol）及びＮａＯＡｃ（４６mg、５．００当量）の混合物を室温で一晩撹拌した。混合物を濃縮し、ＥｔＯＡｃ（１００mL）で希釈し、ブライン（３０mL）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮して標記化合物（７０mg）を褐色の固体として与え、これをさらに精製することなく次の工程において使用した。
【０５１５】
工程２：  （Ｒ）−２−シアノ−１−（４−フルオロフェニルスルホニル）−Ｎ−（（６−（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）ピリミジン−４−イル）メチル）ピロリジン−２−カルボキサミドの調製
【化２７３】
2016532673.tif 000302
Ｐｈ３ＰＯ（４mg、０．０１mmol）、クロロホルム（１５mL）、塩化チオニル（４５mg、０．３８mmol）の混合物を０℃で５分間撹拌した。これに、クロロホルム（５mL）中の（２Ｒ）−１−［（４−フルオロベンゼン）スルホニル］−２−［（１Ｅ）−（ヒドロキシイミノ）メチル］−Ｎ−（［６−［６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル］ピリミジン−４−イル］メチル）ピロリジン−２−カルボキサミド（７０mg、０．１３mmol）の溶液を０℃で撹拌しながら滴下した。得られた溶液を室温でさらに３０分間撹拌し、飽和ＮａＨＣＯ３（２０mL）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（３×３０mL）で抽出し、分離した。合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。粗生成物を分取ＨＰＬＣによって精製して標記化合物（１９．６mg）を白色の固体として与えた。1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.47 (s, 1H), 9.28 (d, J = 0.8 Hz, 1H), 8.65 (dd, J = 6.4, 2.0 Hz, 1H), 8.06 - 8.03 (m, 3H), 7.78 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.48 (t, J = 5.4Hz, 1H), 7.27 - 7.22 (m, 3H), 4.79 (d, J = 5.6 Hz, 2H), 3.69 - 3.66 (m, 1H), 3.39 - 3.35 (m, 1H), 2.68 - 2.64 (m, 2H),  2.28 - 2.08 (m,2H)。
【０５１６】
実施例３３：  （１Ｒ，３Ｓ，４Ｓ）−２−（４−フルオロフェニルスルホニル）−Ｎ−（（６−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）ピリミジン−４−イル）メチル）−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−３−カルボキサミドの調製
【化２７４】
2016532673.tif 000303
標記化合物を、実施例２工程１に記載した手順によって（１Ｒ，３Ｓ，４Ｓ）−２−（tert−ブトキシカルボニル）−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−３−カルボン酸及び（６−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）ピリミジン−４−イル）メタンアミンを使用し、実施例２工程２及び３に記載した手順によって調製した（７１mg）：1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.23 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 8.78 (t, J = 5.9 Hz, 1H), 8.38 - 8.32 (m, 2H), 8.06 - 7.99 (m, 3H), 7.84 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.46 - 7.38 (m, 2H), 4.46 (d, J = 6.1 Hz, 2H), 4.07 (s, 1H), 3.92 (s, 1H), 2.64 (d, J = 4.1 Hz, 1H), 2.10 (d, J = 9.7 Hz, 1H), 1.69 - 1.59 (m, 1H), 1.52 - 1.39 (m, 2H), 1.34 (d, J = 9.9 Hz, 1H), 1.19 - 1.08 (m, 1H)。
【０５１７】
実施例３４：  （１Ｒ，３Ｓ，４Ｓ）−２−（４−フルオロフェニルスルホニル）−Ｎ−（（６−（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）ピリミジン−４−イル）メチル）−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−３−カルボキサミドの調製
【化２７５】
2016532673.tif 000304
標記化合物を、実施例２工程１に記載した手順によって（１Ｒ，３Ｓ，４Ｓ）−２−（tert−ブトキシカルボニル）−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−３−カルボン酸を使用し、実施例２工程２及び３に記載した手順によって調製した（７２mg）：1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.43 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 9.28 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 8.81 (t, J = 5.9 Hz, 1H), 8.77 - 8.72 (m, 1H), 8.14 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 8.07 - 7.99 (m, 3H), 7.46 - 7.39 (m, 2H), 4.48 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 4.07 (s, 1H), 3.92 (s, 1H), 2.65 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 2.10 (d, J = 10.4 Hz, 1H), 1.70 - 1.57 (m, 1H), 1.47 - 1.38 (m, 2H), 1.34 (d, J = 10.1 Hz, 1H), 1.17 - 1.07 (m, 1H)。
【０５１８】
実施例３５：  （２Ｒ，３Ｓ）−３−フルオロ−１−（４−フルオロフェニルスルホニル）−Ｎ−（（６−（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）ピリミジン−４−イル）メチル）ピロリジン−２−カルボキサミドの調製
【化２７６】
2016532673.tif 000305
【０５１９】
工程１：  （２Ｓ，３Ｒ）−３−ヒドロキシ−２−［（［６−［６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル］ピリミジン−４−イル］メチル）カルバモイル］ピロリジン−１−カルボン酸tert−ブチルの調製
【化２７７】
2016532673.tif 000306
（２Ｓ，３Ｒ）−１−［（tert−ブトキシ）カルボニル］−３−ヒドロキシピロリジン−２−カルボン酸（２００mg、０．８６mmol、１．００当量）、ＤＭＦ（１０mL）、ＨＡＴＵ（４９３．６mg、１．３０mmol、１．５０当量）、ＤＩＥＡ（４４６．９mg、３．４６mmol、４．００当量）及び［６−［６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル］ピリミジン−４−イル］メタンアミン塩酸塩（３０２．３mg、１．０４mmol、１．２０当量）の混合物を室温で３時間撹拌した。反応を水１５mLの添加でクエンチし、酢酸エチル（３×１５mL）で抽出した。有機層を合わせ、水（２×２５mL）及びブライン（２０mL）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。その結果、標記化合物４００mg（９９％）を橙色の油状物として生じた。
【０５２０】
工程２：  （２Ｒ，３Ｓ）−３−フルオロ−２−［（［６−［６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル］ピリミジン−４−イル］メチル）カルバモイル］ピロリジン−１−カルボン酸tert−ブチルの調製
【化２７８】
2016532673.tif 000307
ＤＡＳＴ（２０４mg、０．８９mmol、３．００当量）をＤＣＭ１０mL中の（２Ｓ，３Ｒ）−３−ヒドロキシ−２−［（［６−［６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル］ピリミジン−４−イル］メチル）カルバモイル］ピロリジン−１−カルボン酸tert−ブチル（２００mg、０．４３mmol、１．００当量）の溶液に０℃で滴下した。得られた溶液を室温でさらに３０分間撹拌し、水（１５mL）でクエンチし、酢酸エチル（３×１５mL）で抽出した。有機層を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。残留物をジクロロメタン／メタノール（４０：１）を用いたシリカゲルカラムに適用して標記化合物（８５mg、４２％）を橙色の固体として与えた。
【０５２１】
工程３：  （２Ｒ，３Ｓ）−３−フルオロ−Ｎ−（［６−［６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル］ピリミジン−４−イル］メチル）ピロリジン−２−カルボキサミド塩酸塩の調製
【化２７９】
2016532673.tif 000308
（２Ｒ，３Ｓ）−３−フルオロ−２−［（［６−［６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル］ピリミジン−４−イル］メチル）カルバモイル］ピロリジン−１−カルボン酸tert−ブチル（８５mg、０．１８mmol、１．００当量）及びジオキサン中のＨＣｌ（１０mL、１mol／Ｌ）の混合物を室温で３時間撹拌した。得られた溶液をＥｔＯＡｃ５mLで希釈した。固体を濾過により回収して標記化合物（７０mg、９５％）を橙色の固体として与えた。
【０５２２】
工程４：  （２Ｒ，３Ｓ）−３−フルオロ−１−［（４−フルオロベンゼン）スルホニル］−Ｎ−（［６−［６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル］ピリミジン−４−イル］メチル）ピロリジン−２−カルボキサミドの調製
【化２８０】
2016532673.tif 000309
ＤＣＭ（３mL）中の（２Ｒ，３Ｓ）−３−フルオロ−Ｎ−（［６−［６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル］ピリミジン−４−イル］メチル）ピロリジン−２−カルボキサミド塩酸塩（７０mg、０．１７mmol、１．００当量）、ＴＥＡ（５１．５mg、０．５１mmol、３．００当量）、４−フルオロベンゼン−１−スルホニルクロリド（３９．６mg、０．２０mmol、１．１０当量）及び４−ジメチルアミノピリジン（２．１mg、０．０２mmol、０．１０当量）の混合物を室温で３時間撹拌した。反応を水（１０mL）でクエンチし、酢酸エチル（３×１０mL）で抽出した。有機層を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲルカラムに酢酸エチル／石油エーテル（１：１）を用いて流して標記化合物（４０mg、４４％）を明黄色の固体として与えた。1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.49 (s, 1H), 9.28 (s, 1H), 8.69 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.99 (s, 1H), 7.94 - 7.91 (m, 2H), 7.84 - 7.80 (m, 2H), 7.29 (t, J = 8.4 Hz, 2H), 5.32 (d, J = 48 Hz, 1H), 4.96 - 4.90 (m, 1H), 4.59 - 4.53 (m, 1H), 4.41 (d, J = 22.4 Hz, 1H), 3.84 (t, J = 8.8 Hz 1H), 3.34 - 3.27 (m, 1H), 2.26 - 2.03 (m, 2H)。
【０５２３】
実施例３６：  （２Ｒ，３Ｒ）−３−フルオロ−１−（４−フルオロフェニルスルホニル）−Ｎ−（（６−（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）ピリミジン−４−イル）メチル）ピロリジン−２−カルボキサミドの調製
【化２８１】
2016532673.tif 000310
【０５２４】
工程１：  （２Ｓ，３Ｓ）−３−ヒドロキシ−２−［（［６−［６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル］ピリミジン−４−イル］メチル）カルバモイル］ピロリジン−１−カルボン酸tert−ブチルの調製
【化２８２】
2016532673.tif 000311
（２Ｓ，３Ｓ）−１−［（tert−ブトキシ）カルボニル］−３−ヒドロキシピロリジン−２−カルボン酸（２００mg、０．８６mmol、１．００当量）、ＤＭＦ（１０mL）、ＨＡＴＵ（４９３．６mg、１．３０mmol、１．５０当量）、ＤＩＥＡ（４４６．９mg、３．４６mmol、４．００当量）及び［６−［６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル］ピリミジン−４−イル］メタンアミン塩酸塩（３０２．３mg、１．０４mmol、１．２０当量）の混合物を室温で３時間撹拌した。混合物を水（１５mL）でクエンチし、酢酸エチル（３×１５mL）で抽出した。有機層を合わせ、水（２×２５mL）及びブライン（２０mL）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。その結果、標記化合物４００mg（９９％）を橙色の油状物として生じた。
【０５２５】
工程２：  （２Ｒ，３Ｒ）−３−フルオロ−２−［（［６−［６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル］ピリミジン−４−イル］メチル）カルバモイル］ピロリジン−１−カルボキシラートの調製
【化２８３】
2016532673.tif 000312
ＤＡＳＴ（４１３．７mg、１．８１mmol、３．００当量）をＤＣＭ（１５mL）中の（２Ｓ，３Ｓ）−３−ヒドロキシ−２−［（［６−［６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル］ピリミジン−４−イル］メチル）カルバモイル］ピロリジン−１−カルボン酸tert−ブチル（４００mg、０．８６mmol、１．００当量）の溶液に−７８℃で滴下した。得られた溶液を室温に徐々に暖め、水（２０mL）でクエンチし、酢酸エチル（３×２５mL）で抽出した。有機層を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。残留物をシリカゲルカラムに酢酸エチル／石油エーテル（１：１）を用いて流して標記化合物（２１０mg、５２％）を無色の固体として与えた。
【０５２６】
工程３：  （２Ｒ，３Ｒ）−３−フルオロ−Ｎ−（［６−［４−（トリフルオロメチル）−１−ラムダ−４，３−フルオラジン−１−イル］ピリミジン−４−イル］メチル）ピロリジン−２−カルボキサミド塩酸塩の調製
【化２８４】
2016532673.tif 000313
（２Ｒ，３Ｒ）−３−フルオロ−２−［（［６−［６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル］ピリミジン−４−イル］メチル）カルバモイル］ピロリジン−１−カルボン酸tert−ブチル（２００mg、０．４３mmol、１．００当量）及びジオキサン中のＨＣｌ（１０mL、１mol／Ｌ）の混合物を室温で５時間撹拌した。得られた溶液をＥＡ １０mLで希釈した。固体を濾過により回収して標記化合物（１０５mg、６０％）を無色の固体として与えた。
【０５２７】
工程４：  （２Ｒ，３Ｒ）−３−フルオロ−１−［（４−フルオロベンゼン）スルホニル］−Ｎ−（［６−［６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル］ピリミジン−４−イル］メチル）ピロリジン−２−カルボキサミドの調製
【化２８５】
2016532673.tif 000314
ジクロロメタン（１０mL）中の（２Ｒ，３Ｒ）−３−フルオロ−Ｎ−（［６−［６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル］ピリミジン−４−イル］メチル）ピロリジン−２−カルボキサミド塩酸塩（１００mg、０．２５mmol、１．００当量）、ＴＥＡ（１０１mg、１．００mmol、４．００当量）、４−フルオロベンゼン−１−スルホニルクロリド（５８．３mg、０．３０mmol、１．２０当量）及び４−ジメチルアミノピリジン（３mg、０．０２mmol、０．１０当量）、の混合物を室温で３時間撹拌した。混合物を水（１０mL）でクエンチし、ＤＣＭ（３×１０mL）で抽出した。有機層を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲルカラムに酢酸エチル／石油エーテル（１：１）を用いて流して標記化合物（３５mg、２７％）を明黄色の固体として与えた。1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.34 (s, 1H), 9.26 (s, 1H), 8.70 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 8.10 (s, 1H), 7.96 - 7.93 (m, 2H), 7.80 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.51 (s, 1H), 7.31 (t, J = 8 Hz, 2H), 5.46 (d, J = 52 Hz, 1H), 4.95 - 4.91 (m, 1H), 4.75 - 4.66 (m, 1H), 4.29 - 4.22 (m, 1H), 3.83 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 2.32 - 2.12 (m, 1H), 1.37 - 1.16 (m, 1H)。
【０５２８】
実施例３７：  （２Ｓ，４Ｒ）−４−フルオロ−Ｎ−（（５−フルオロ−４−（４−（トリフルオロメチル）ピペリジン−１−イル）ピリジン−２−イル）メチル）−１−（４−フルオロフェニルスルホニル）ピロリジン−２−カルボキサミドの調製
【化２８６】
2016532673.tif 000315
【０５２９】
工程１：  ２−クロロ−５−フルオロ−４−（４−（トリフルオロメチル）ピペリジン−１−イル）ピリジンの調製
【化２８７】
2016532673.tif 000316
トルエン（１５mL）中の２−クロロ−５−フルオロ−４−ヨードピリジン（１．５ｇ、５．８３mmol）、４−（トリフルオロメチル）ピペリジン（８９０mg、５．８１mmol）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３．ＣＨＣｌ３（３００mg、０．２９mmol）、ＢＩＮＡＰ（３６０mg、０．５８mmol）及びｔ−ＢｕＯＮａ（１．４ｇ、１４．５７mmol）の混合物を窒素下、１２５℃で１時間マイクロ波放射を用いて照射した。反応を水（５０mL）でクエンチし、ジクロロメタン（３×１００mL）で抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーによって酢酸エチル／石油エーテル（１：５）を用いて精製して標記化合物（９６０mg、５５％）を黄色の固体として与えた。
【０５３０】
工程２：  ５−フルオロ−４−（４−（トリフルオロメチル）ピペリジン−１−イル）ピコリノニトリルの調製
【化２８８】
2016532673.tif 000317
ＤＭＡ（１０mL）中の２−クロロ−５−フルオロ−４−［４−（トリフルオロメチル）ピペリジン−１−イル］ピリジン（４００mg、１．４２mmol）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３・ＣＨＣｌ３（７２mg、０．０７mmol）、Ｚｎ（ＣＮ）２（１００mg、０．８５mmol）、ｄｐｐｆ（８０mg、０．１４mmol）及びＺｎ（８mg、０．１２mmol）の混合物を窒素下、１２５℃で１時間マイクロ波放射を用いて照射した。反応を水（１００mL）でクエンチし、ジクロロメタン（３×１５０mL）で抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーによって酢酸エチル／石油エーテル（１：５）を用いて精製して、標記化合物（３５０mg、９０％）を黄色の固体として与えた。
【０５３１】
工程３：  （５−フルオロ−４−（４−（トリフルオロメチル）ピペリジン−１−イル）ピリジン−２−イル）メタンアミンの調製
【化２８９】
2016532673.tif 000318
メタノール（１０mL）中の５−フルオロ−４−［４−（トリフルオロメチル）ピペリジン−１−イル］ピリジン−２−カルボニトリル（２００mg、０．７３mmol）、１０％Ｐｄ／Ｃ（５０mg）及び飽和ＨＣｌ（０．２５mL）の混合物を水素ガスの雰囲気下、室温で１時間撹拌した。固体を濾別し、濾液を減圧下で濃縮して標記化合物（２００mg）を褐色の固体として与え、これをさらに精製することなく次の工程において使用した。
【０５３２】
工程４：  （２Ｓ，４Ｒ）−４−フルオロ−Ｎ−（（５−フルオロ−４−（４−（トリフルオロメチル）ピペリジン−１−イル）ピリジン−２−イル）メチル）−１−（４−フルオロフェニルスルホニル）ピロリジン−２−カルボキサミドの調製
【化２９０】
2016532673.tif 000319
ＤＭＦ（４mL）中の（２Ｓ，４Ｒ）−４−フルオロ−１−［（４−フルオロベンゼン）スルホニル］ピロリジン−２−カルボン酸（３１５mg、１．０８mmol）、ＨＡＴＵ（４１０mg、１．０８mmol）、ＤＩＥＡ（０．８mL、４．８４mmol）及び［５−フルオロ−４−［４−（トリフルオロメチル）ピペリジン−１−イル］ピリジン−２−イル］メタンアミン（２５０mg、０．９０mmol）の混合物を室温で一晩撹拌した。得られた混合物を分取ＨＰＬＣによって以下の条件を用いて精製した：カラム、X Bridge C18；移動相Ａ：水／０．０５％ ＮＨ４ＨＣＯ３；移動相Ｂ：ＡＣＮ＝３０％から１０分以内にＡＣＮ＝７０％に増加；検出器、ＵＶ２５４nm。その結果、標記化合物（２８．２mg）を白色の固体として生じた。1H-NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.09 (s, 1H), 8.03 - 7.99 (m, 2H), 7.39 - 7.34 (m, 2H), 7.17 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 5.14 (d, J = 52.4 Hz, 1H), 4.47 (s, 2H), 4.28 - 4.24 (m, 1H), 4.03 (d, J = 12.8 Hz, 2H), 3.83 - 3.70 (m, 2H), 2.97 (t, J = 12.8 Hz, 2H), 2.51 - 2.40 (m, 2H), 2.25 - 2.12 (m, 1H), 1.93 (d, J = 12.8 Hz, 2H), 1.71 - 1.65 (m, 2H)。
【０５３３】
表３：例示する化合物のＩＣ５０の決定
ヒトのＴＲＰＡ１チャネルに対する化合物のＩＣ５０（有効濃度）を、Hamamatsu FDSS蛍光プレートリーダーを用いて決定した。ヒトのＴＲＰＡ１を発現しているＣＨＯ細胞を３８４ウェルプレートにプレーティングし、３７℃で一晩インキュベートし、そして、３７℃で１時間、続いて室温で１５分間、ＢＤカルシウム指示色素をロードした。アッセイバッファは、０．０２％ ＢＳＡと共に２０mM ＨＥＰＥＳ（ｐＨを７．４に再調整）を含有するハンクス平衡塩類溶液（ＨＢＳＳ）であった。
【０５３４】
色素をロードし、そして、プレートを冷却した後、蛍光をモニタリングしながらFDSSを用いて化合物を細胞に添加して、どの試験化合物がＴＲＰＡ１アゴニスト活性を有しているかを決定した。次いで、プレートを化合物と共に室温で２０分間インキュベートした後、アゴニストを添加した。このインキュベート後、１００mM 桂皮アルデヒドをプレートの全てのウェルに添加し、そして、この桂皮アルデヒド誘導性のカルシウム流入のブロックを測定した。
【０５３５】
ヒル係数（ｎ）を１．５に固定しながら、ＩＣ５０を標準的なヒル関数に当てはめた。ヒル係数の固定は、一般的に、ＩＣ５０決定のばらつきを低減する。ＩＣ５０を目視で調べて、最低点及び最高点が正確に設定されていることを確認した後、結果を検証した。式Ｉで表される例示的な化合物についてのデータを以下の表３に提供する。
【表５】
2016532673.tif 000320
2016532673.tif 000321
2016532673.tif 000322
2016532673.tif 000323
【０５３６】
実施例３８：  （２Ｒ，３Ｓ）−Ｎ−（［２−シアノ−５−［２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−５−イル］フェニル］メチル）−３−フルオロ−１−［（４−フルオロベンゼン）スルホニル］ピロリジン−２−カルボキサミドの調製
【化２９１】
2016532673.tif 000324
【０５３７】
工程１：  ５−ブロモ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−オンの調製
【化２９２】
2016532673.tif 000325
１，４−ジオキサン（２５０mL）中の４−ブロモ−２−（ブロモメチル）安息香酸メチル（３ｇ、９．７４mmol、１．０当量）及び水酸化アンモニウム（３０mL、３０％）の混合物を２０℃で３時間撹拌した。得られた混合物を減圧下で濃縮した。粗生成物を酢酸エチルからの再結晶化によって精製して標記化合物（１．８、８７％）を白色の固体として与えた。
【０５３８】
工程２：  ５−ブロモ−１−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−２−カルボン酸tert−ブチルの調製
【化２９３】
2016532673.tif 000326
テトラヒドロフラン（５０mL）中の５−ブロモ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−オン（１．３８ｇ、６．５１mmol、１．０当量）、ＴＥＡ（１．８ｇ、１７．７９mmol、２．７０当量）、４−ジメチルアミノピリジン（７３mg、０．６０mmol）及び二炭酸ジ−tert−ブチル（２．６ｇ、１１．９１mmol、１．８０当量）の混合物を２０℃で１２時間撹拌した。得られた混合物を減圧下で濃縮した。残留物を酢酸エチルに溶解し、ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲルカラムによって精製し酢酸エチル／石油エーテル（１／１０）で溶離して、標記化合物（１．７ｇ、８４％）を白色の固体として与えた。
【０５３９】
工程３：  ５−ブロモ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−オンの調製
【化２９４】
2016532673.tif 000327
１，４−ジオキサン（４０mL）中の５−ブロモ−１−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−２−カルボン酸tert−ブチル（１．７ｇ、５．４５mmol、１．００当量）、ＫＯＡｃ（１．６ｇ、１６．３０mmol、３．００当量）、４，４，５，５−テトラメチル−２−（テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１，３，２−ジオキサボロラン（２．０８ｇ、８．１９mmol、１．５０当量）及びＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（３９５mg、０．５４mmol、０．１０当量）の混合物を窒素下、９０℃で１２時間撹拌した。得られた混合物を減圧下で濃縮した。残留物を酢酸エチルに溶解し、ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。その結果、標記化合物（２ｇ、粗）を白色の固体として生じた。
【０５４０】
工程４：  １−オキソ−５−［２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−５−イル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−２−カルボン酸tert−ブチルの調製
【化２９５】
2016532673.tif 000328
ジオキサン（１３mL）／水（１．３mL）中の１−オキソ−５−（テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−２−カルボン酸tert−ブチル（５００mg、１．３９mmol、１．００当量）、炭酸カリウム（５７５mg、４．１６mmol、３．００当量）、５−ブロモ−２−（トリフルオロメチル）ピリミジン（３１３mg、１．３８mmol、１．００当量）及びＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（１０６mg、０．１４mmol、０．１０当量）の混合物を窒素下、８０℃で１２時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲルカラムによって精製し酢酸エチル／石油エーテル（１／１０）で溶離して、標記化合物（４００mg、７６％）をオフホワイトの固体として与えた。
【０５４１】
工程５：  ２−（［［（tert−ブトキシ）カルボニル］アミノ］メチル）−４−［２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−５−イル］安息香酸の調製
【化２９６】
2016532673.tif 000329
テトラヒドロフラン（３mL）／水（０．３mL）中の１−オキソ−５−［２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−５−イル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−２−カルボン酸tert−ブチル（２５０mg、０．６６mmol、１．００当量）及びＬｉＯＨ（１００mg、４．１８mmol、６．３０当量）の混合物を２０℃で１２時間撹拌した。得られた溶液を水で希釈し、ジエチルエーテルで抽出した。水溶液のｐＨ値を５％のＨＣｌで３−４に調整した。得られた溶液を酢酸エチルで抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。その結果、標記化合物（１８０mg、６９％）を褐色の固体として生じた。
【０５４２】
工程６：  Ｎ−（［２−カルバモイル−５−［２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−５−イル］フェニル］メチル）カルバミン酸tert−ブチルの調製
【化２９７】
2016532673.tif 000330
ＤＭＦ（５mL）中の２−（［［（tert−ブトキシ）カルボニル］アミノ］メチル）−４−［２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−５−イル］安息香酸（１６０mg、０．４０mmol、１．００当量）、ＤＩＥＡ（６００mg、４．６４mmol、１１．５０当量）、ＨＡＴＵ（１８３mg、０．４８mmol、１．２０当量）及びＮＨ４Ｃｌ（２６０mg、４．８６mmol、１２．１０当量）の混合物を２０℃で１２時間撹拌した。得られた溶液を酢酸エチルで希釈し、ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲルカラムによって精製し酢酸エチル／石油エーテル（１／１）で溶離して、標記化合物（１６０mg、１００％）を褐色の固体として与えた。
【０５４３】
工程７：  ２−（アミノメチル）−４−［２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−５−イル］ベンズアミド塩酸塩の調製
【化２９８】
2016532673.tif 000331
Ｎ−（［２−カルバモイル−５−［２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−５−イル］フェニル］メチル）カルバミン酸tert−ブチル（１６０mg、０．４０mmol、１．００当量）及びＨＣｌ（１，４−ジオキサン２０mL中の飽和溶液）の混合物を室温で２時間撹拌した。得られた混合物を減圧下で濃縮して標記化合物（１２０mg、粗）を白色の固体として与えた。
【０５４４】
工程８：  （２Ｓ，３Ｒ）−２−［（［２−カルバモイル−５−［２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−５−イル］フェニル］メチル）カルバモイル］−３−ヒドロキシピロリジン−１−カルボン酸tert−ブチルの調製
【化２９９】
2016532673.tif 000332
ＤＭＦ（５mL）中の（２Ｓ，３Ｒ）−１−［（tert−ブトキシ）カルボニル］−３−ヒドロキシピロリジン−２−カルボン酸（９３．６７mg、０．４１mmol、１．００当量）、ＤＩＥＡ（１５７．０６mg、１．２２mmol、３．００当量）、ＨＡＴＵ（２３１．０３mg、０．６１mmol、１．５０当量）及び２−（アミノメチル）−４−［２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−５−イル］ベンズアミド塩酸塩（１２０．００mg、０．４１mmol、１．００当量）の混合物を室温で２時間撹拌した。得られた溶液を酢酸エチルで希釈し、ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲルカラムによって精製しジクロロメタン／メタノール（２０：１）で溶離して、標記化合物（１３０mg、６３％）を白色の固体として与えた。
【０５４５】
工程９：  （２Ｒ，３Ｓ）−２−［（［２−カルバモイル−５−［２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−５−イル］フェニル］メチル）カルバモイル］−３−フルオロピロリジン−１−カルボン酸tert−ブチルの調製
【化３００】
2016532673.tif 000333
ＤＡＳＴ（１７４．０１mg、１．０８mmol、５．００当量）を、ジクロロメタン（５mL）中の（２Ｓ，３Ｒ）−２−［（［２−カルバモイル−５−［２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−５−イル］フェニル］メチル）カルバモイル］−３−ヒドロキシピロリジン−１−カルボン酸tert−ブチル（１１０．００mg、０．２２mmol、１．００当量）の撹拌した混合物に窒素下、−７８℃で滴下した。反応物を−７８℃で３０分間及び室温で１２時間撹拌した。次に反応を水でクエンチし、ジクロロメタンで抽出した。合わせた抽出物を飽和水性重炭酸ナトリウム及びブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲルカラムによって精製し酢酸エチル／石油エーテル（１：１）で溶離して、標記化合物（６０mg、５４％）を白色の固体として与えた。
【０５４６】
工程１０：  （２Ｒ，３Ｓ）−２−［（［２−シアノ−５−［２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−５−イル］フェニル］メチル）カルバモイル］−３−フルオロピロリジン−１−カルボン酸tert−ブチルの調製
【化３０１】
2016532673.tif 000334
ＴＦＡＡ（４９．２８mg、０．２３mmol、２．００当量）をジクロロメタン（５mL）／トリエチルアミン（１１．８７mg、０．１２mmol、１．００当量）中の（２Ｒ，３Ｓ）−２−［（［２−カルバモイル−５−［２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−５−イル］フェニル］メチル）カルバモイル］−３−フルオロピロリジン−１−カルボン酸tert−ブチル（６０．００mg、０．１２mmol、１．００当量）の混合物に加えた。反応物を室温で１０分間撹拌し、水でクエンチし、ジクロロメタンで抽出した。合わせた抽出物をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲルカラムによって精製し酢酸エチル／石油エーテル（１：５）で溶離して、標記化合物（５０mg、８６％）を白色の固体として与えた。
【０５４７】
工程１１：  （２Ｒ，３Ｓ）−Ｎ−（［２−シアノ−５−［２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−５−イル］フェニル］メチル）−３−フルオロピロリジン−２−カルボキサミド）の調製
【化３０２】
2016532673.tif 000335
（２Ｒ，３Ｓ）−２−［（［２−シアノ−５−［２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−５−イル］フェニル］メチル）カルバモイル］−３−フルオロピロリジン−１−カルボン酸tert−ブチル（５０mg、０．１０mmol、１．００当量）及びＨＣｌ（１，４−ジオキサン５mL中の飽和溶液）の混合物を室温で３時間撹拌した。得られた混合物を減圧下で濃縮し標記化合物（４０mg、粗）を白色の固体として与えた。
【０５４８】
工程１２：  （２Ｒ，３Ｓ）−Ｎ−（［２−シアノ−５−［２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−５−イル］フェニル］メチル）−３−フルオロ−１−［（４−フルオロベンゼン）スルホニル］ピロリジン−２−カルボキサミドの調製
【化３０３】
2016532673.tif 000336
ジクロロメタン（５mL）中の（２Ｒ，３Ｓ）−Ｎ−（［２−シアノ−５−［２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−５−イル］フェニル］メチル）−３−フルオロピロリジン−２−カルボキサミド（４７．００mg、０．１１９mmol、１．０００当量）、トリエチルアミン（３６．２７mg、０．３５８mmol、３．０００当量）及び４−フルオロベンゼン−１−スルホニルクロリド（４６．５１mg、０．２３９mmol、２．０００当量）の混合物を室温で１２時間撹拌した。次に反応を水でクエンチし、ジクロロメタンで抽出した。合わせた抽出物をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲルカラムによって精製し酢酸エチル／石油エーテル（１：１）で溶離した。粗生成物（４０mg）を分取ＨＰＬＣによって再精製して標記化合物（２５．１mg、３８％）を白色の固体として与えた。
【０５４９】
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 9.40 (s, 1H), 8.10 (s, 1H), 8.03-7.91 (m, 4H), 7.41 - 7.35 (m, 2H), 5.19 (d, J = 52 Hz, 1H) , 4.92 - 4.87 (m, 1H), 4.64 (d, J = 24.4 Hz, 2H) , 4.36 (d, J = 24.4 Hz, 1H) , 3.80 - 3.85 (m, 1H), 3.33 - 3.27 (m, 1H) , 2.29 - 2.14 (m, 2H)。
【０５５０】
実施例３９：  （２Ｓ，５Ｒ）−１−［（４−フルオロベンゼン）スルホニル］−５−メチル−Ｎ−（［６−［６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル］ピリミジン−４−イル］メチル）ピロリジン−２−カルボキサミドの調製
【化３０４】
2016532673.tif 000337
【０５５１】
工程１：  （２Ｓ）−５−メトキシピロリジン−１，２−ジカルボン酸１−tert−ブチル２−メチルの調製
【化３０５】
2016532673.tif 000338
リチウムトリエチル水素化ホウ素（３４．５mL、１．２０当量）をテトラヒドロフラン（３０mL）中の（２Ｓ）−５−オキソピロリジン−１，２−ジカルボン酸１−tert−ブチル２−メチル（７ｇ、１．００当量）の溶液に窒素下、−７８℃で滴下した。反応物を−７８℃で２時間撹拌し、水性重炭酸ナトリウムで０℃でクエンチした。３０％のＨ２Ｏ２（１５mL）を加え２０分間反応物を撹拌した。混合物をＥｔ２Ｏ（２×５０mL）で抽出し、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。メタノール（２５mL）中の得られた粗のアミノールにＰＴＳＡ（６５６mg、０．３８mmol、０．１２の当量）を加えた。得られた溶液を室温で１２時間撹拌し、水性重炭酸ナトリウムでクエンチし、エーテルで抽出し、ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲルカラムによって精製し酢酸エチル／石油エーテル（１：３）で溶離した。その結果、化合物（４．１ｇ）を明黄色の油状物として生じた。
【０５５２】
工程２：  （２Ｓ）−５−メチルピロリジン−１，２−ジカルボン酸１−tert−ブチル２−メチルの調製
【化３０６】
2016532673.tif 000339
銅（Ｉ）ブロミド−ジメチルスルフィド（１．０５ｇ、５．１１mmol、４．００当量）とジエチルエーテル（１３mL）との混合物に、窒素下、−４０℃でＭｅＭｇＢｒ（１．６４５mL、Ｅｔ２Ｏ中３M）を滴下した。−４０℃で４５分後、混合物を−７８℃に冷却し、−７８℃でＢＦ３．Ｅｔ２Ｏ（０．６２mL、５．２４mmol、４．００当量）を滴下した。３０分間反応物を撹拌し、ジエチルエーテル（１７mL）中の（２Ｓ）−５−メトキシピロリジン−１，２−ジカルボン酸１−tert−ブチル２−メチル（３２０mg、１．２３mmol、１．００当量）を−７８℃で加えた。得られた溶液を−７８℃で３０分及び室温で１時間撹拌した。次に反応混合物を水性ＮＨ４Ｃｌと室温で１時間撹拌した。得られた溶液をＥｔ２Ｏで抽出し、重炭酸ナトリウム及びブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲルカラムによって精製し酢酸エチル／石油エーテル（１：４）で溶離した。その結果、標記化合物（１８０mg、６０％）を無色の油状物として生じた。
【０５５３】
工程３：  （２Ｓ）−１−［（tert−ブトキシ）カルボニル］−５−メチルピロリジン−２−カルボン酸の調製
【化３０７】
2016532673.tif 000340
メタノール（２mL）／水（０．２mL）中の（２Ｓ）−５−メチルピロリジン−１，２−ジカルボン酸１−tert−ブチル２−メチル（１８０mg、０．７４mmol、１．００当量）及びＬｉＯＨ（１．６mg、０．０７mmol、０．１０当量）の混合物を室温で一晩撹拌し、減圧下で濃縮した。残留物を水１０mLで希釈し、希ＨＣｌで溶液のｐＨ値を３に調整した。得られた溶液をジクロロメタンで抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。その結果、標記化合物（１１０mg、６５％）を明黄色の油状物として生じた。
【０５５４】
工程４：  （２Ｒ，５Ｓ）−２−メチル−５−［（［６−［６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル］ピリミジン−４−イル］メチル）カルバモイル］ピロリジン−１−カルボン酸tert−ブチルの調製
【化３０８】
2016532673.tif 000341
ＤＭＦ（５mL）中の（２Ｓ，５Ｒ）−１−［（tert−ブトキシ）カルボニル］−５−メチルピロリジン−２−カルボン酸（１２０mg、０．５２mmol、１．００当量）、ＨＡＴＵ（２９８mg、０．７８mmol、１．５０当量）、ＤＩＥＡ（２０２mg、１．５６mmol、３．００当量）及び６−［６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル］ピリミジン−４−イルメタンアミン（１８２mg、０．７２mmol、１．２０当量）の溶液を室温で一晩撹拌した。反応溶液を酢酸エチル４０mLで希釈し、ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲルカラムによって精製し酢酸エチル／石油エーテル（１：１）で溶離して、標記化合物（９０mg、３７％）を明黄色の油状物として与えた。
【０５５５】
工程５：  （２Ｓ，５Ｒ）−５−メチル−Ｎ−（（６−（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）ピリミジン−４−イル）メチル）ピロリジン−２−カルボキサミド塩酸塩の調製
【化３０９】
2016532673.tif 000342
１，４−ジオキサン（１０mL）中の（２Ｒ，５Ｓ）−２−メチル−５−［（［６−［６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル］ピリミジン−４−イル］メチル）カルバモイル］ピロリジン−１−カルボン酸tert−ブチル（９０mg、０．１９mmol、１．００当量）及び飽和ＨＣｌの溶液を室温で一晩撹拌し、減圧下で濃縮した。その結果、標記化合物（８５mg）を明黄色の油状物として生じた。
【０５５６】
工程６：  （２Ｓ，５Ｒ）−１−［（４−フルオロベンゼン）スルホニル］−５−メチル−Ｎ−（［６−［６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル］ピリミジン−４−イル］メチル）ピロリジン−２−カルボキサミドの調製
【化３１０】
2016532673.tif 000343
ジクロロメタン（５mL）中の（２Ｓ，５Ｒ）−５−メチル−Ｎ−（［６−［６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル］ピリミジン−４−イル］メチル）ピロリジン−２−カルボキサミド塩酸塩（７５mg、０．１９mmol、１．０当量）、ＴＥＡ（５６．６mg、０．５６mmol、３．０００当量）、４−ジメチルアミノピリジン（２．２８mg、０．０１９mmol、０．１当量）及び４−フルオロベンゼン−１−スルホニルクロリド（４３．５mg、０．２２４mmol、１．２当量）の溶液を室温で１．５時間撹拌した。得られた混合物をＤＣＭで希釈し、ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。分取ＨＰＬＣによって粗生成物を精製して標記化合物（２１mg、２１％）を白色の固体として与えた。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 9.49 (s, 1H), 9.26 (s, 1H), 8.68 - 8.65 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 8.15 (s, 1H), 7.97 - 7.93 (m, 2H), 7.77 - 7.16 (m, 1H), 7.26 - 7.16 (m, 3H), 4.94 - 4.82 (m, 1H), 4.65 - 4.57 (m, 1H), 4.43 - 4.41 (m, 1H), 4.28 - 4.24 (m, 1H), 2.29 - 2.15 (m, 3H), 1.65 - 1.59 (m, 1H), 1.14 - 1.12 (m, 3H)。
【０５５７】
実施例４０：  （２Ｓ，４Ｓ）−４−フルオロ−１−［（４−フルオロベンゼン）スルホニル］−４−（フルオロメチル）−Ｎ−（［６−［６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル］ピリミジン−４−イル］メチル）ピロリジン−２−カルボキサミドの調製
【化３１１】
2016532673.tif 000344
【０５５８】
工程１：  ４−ヒドロキシ−４−（ヒドロキシメチル）ピロリジン−１，２−ジカルボン酸１−tert−ブチル２−メチルの調製
【化３１２】
2016532673.tif 000345
アセトン（１０mL）／水（１０mL）中の４−メチリデンピロリジン−１，２−ジカルボン酸１−tert−ブチル２−メチル（１ｇ、４．１４mmol、１．００当量）及び４−メチルモルホリン−４−イウム−４−オラート（１．１７５ｇ、１０．０３mmol、１．６０当量）の混合物を室温で７時間撹拌した。混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。合わせた抽出物をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲルカラムによって精製し酢酸エチル／石油エーテル（１：１）で溶離して、標記化合物（７００mg、６１％）を橙色の油状物として与えた。
【０５５９】
工程２：  ４−［［（tert−ブチルジメチルシリル）オキシ］メチル］−４−ヒドロキシピロリジン−１，２−ジカルボン酸１−tert−ブチル２−メチルの調製
【化３１３】
2016532673.tif 000346
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２７mL）中の４−ヒドロキシ−４−（ヒドロキシメチル）ピロリジン−１，２−ジカルボン酸１−tert−ブチル２−メチル（１．０６８ｇ、３．８８mmol、１．００当量）、ＴＢＳ−Ｃｌ（１．１６５ｇ、７．７３mmol、２．００当量）、イミダゾール（５２８mg、７．７６mmol、２．００当量）及び４−ジメチルアミノピリジン（４７mg、０．３８mmol、０．１０当量）の混合物を室温で１２時間撹拌した。混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。合わせた抽出物をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲルカラムによって精製し酢酸エチル／石油エーテル（１：１０）で溶離した。その結果、標記化合物（１．３７ｇ、９１％）を明黄色の油状物として生じた。
【０５６０】
工程３：  （２Ｓ）−４−［［（tert−ブチルジメチルシリル）オキシ］メチル］−４−フルオロピロリジン−１，２−ジカルボン酸１−tert−ブチル２−メチルの調製
【化３１４】
2016532673.tif 000347
ＤＡＳＴ（１．１３ｇ、７．０１mmol、２．００当量）を、ジクロロメタン（２５mL）中の（２Ｓ）−４−［［（tert−ブチルジメチルシリル）オキシ］メチル］−４−ヒドロキシピロリジン−１，２−ジカルボン酸１−tert−ブチル２−メチル（１．３７ｇ、３．５２mmol、１．００当量）の溶液に窒素下、−７８℃で滴下した。得られた溶液を室温で１．５時間撹拌した。次に反応を水でクエンチし、酢酸エチルで抽出し、ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。その結果、標記化合物（１．２５ｇ、９１％）を明黄色の油状物として生じた。
【０５６１】
工程４：  （２Ｓ）−４−フルオロ−４−（ヒドロキシメチル）ピロリジン−１，２−ジカルボン酸１−tert−ブチル２−メチルの調製
【化３１５】
2016532673.tif 000348
テトラヒドロフラン（５mL）中の（２Ｓ）−４−［［（tert−ブチルジメチルシリル）オキシ］メチル］−４−フルオロピロリジン−１，２−ジカルボン酸１−tert−ブチル２−メチル（１ｇ、２．５５mmol、１．００当量）、ＴＢＡＦ（１．３３５ｇ、５．１１mmol、２．００当量）の混合物を室温で１２時間撹拌した。混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。合わせた抽出物をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲルカラムによって精製し酢酸エチル／石油エーテル（１：１０）で溶離して、標記化合物（５２０mg、７３％）を無色の油状物として与えた。
【０５６２】
工程５：  （２Ｓ）−４−フルオロ−４−（フルオロメチル）ピロリジン−１，２−ジカルボン酸１−tert−ブチル２−メチルの調製
【化３１６】
2016532673.tif 000349
ＢＡＳＴ（１．６３７ｇ、７．４０mmol、４．００当量）をクロロホルム（１０mL）中のクロロホルム（１０mL）中の（２Ｓ）−４−フルオロ−４−（ヒドロキシメチル）ピロリジン−１，２−ジカルボン酸１−tert−ブチル２−メチル（５１３mg、１．８５mmol、１．００当量）の溶液に窒素下、０℃で滴下した。得られた溶液を６０℃で５時間撹拌した。反応混合物を室温に冷やし、水でクエンチし、ジクロロメタンで抽出した。合わせた抽出物をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲルカラムによって精製し酢酸エチル／石油エーテル（１：１０）で溶離した。その結果、標記化合物（３００mg、５８％）を橙色の油状物として生じた。
【０５６３】
工程６：  （２Ｓ）−１−［（tert−ブトキシ）カルボニル］−４−フルオロ−４−（フルオロメチル）ピロリジン−２−カルボン酸の調製
【化３１７】
2016532673.tif 000350
テトラヒドロフラン（３mL）／水（２mL）中の（２Ｓ）−４−フルオロ−４−（フルオロメチル）ピロリジン−１，２−ジカルボン酸１−tert−ブチル ２−メチル（２７０mg、０．９７mmol、１．００当量）及びＬｉＯＨ（１１６mg、４．８４mmol、５．００当量）の混合物を室温で５時間撹拌した。得られた溶液を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。水溶液のｐＨ値を酢酸で４に調整した。得られた溶液を酢酸エチルで抽出し、ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。その結果、標記化合物（２５０mg、９７％）を橙色の油状物として生じた。
【０５６４】
工程７：  （２Ｓ）−４−フルオロ−４−（フルオロメチル）−２−［（［６−［６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル］ピリミジン−４−イル］メチル）カルバモイル］ピロリジン−１−カルボン酸tert−ブチルの調製
【化３１８】
2016532673.tif 000351
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（６mL）中の（２Ｓ）−１−［（tert−ブトキシ）カルボニル］−４−フルオロ−４−（フルオロメチル）ピロリジン−２−カルボン酸（１１０mg、０．４１mmol、１．００当量）、ＨＡＴＵ（１７３．４mg、０．４６mmol、１．１０当量）、ＤＩＥＡ（１６０．６mg、１．２４mmol、３．００当量）及び［６−［６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル］ピリミジン−４−イル］メタンアミン塩酸塩（１２０．３mg、０．４１mmol、１．００当量）の混合物を室温で２時間撹拌した。混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。合わせた抽出物をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲルカラムによって精製し酢酸エチル／石油エーテル（１：１）で溶離して、標記化合物（１７０mg、８２％）を黄色の固体として与えた。
【０５６５】
工程８：  （２Ｓ）−４−フルオロ−４−（フルオロメチル）−Ｎ−（［６−［６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル］ピリミジン−４−イル］メチル）ピロリジン−２−カルボキサミド塩酸塩の調製
【化３１９】
2016532673.tif 000352
ジオキサン（５mL）中の（２Ｓ）−４−フルオロ−４−（フルオロメチル）−２−［（［６−［６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル］ピリミジン−４−イル］メチル）カルバモイル］ピロリジン−１−カルボン酸tert−ブチル（１７０mg、０．３４mmol、１．００当量）及び飽和塩化水素の混合物を室温で２０時間撹拌した。得られた混合物を減圧下で濃縮し標記化合物（１２５mg、８４％）をピンク色の固体として与えた。
【０５６６】
工程９：  （２Ｓ，４Ｓ）−４−フルオロ−１−［（４−フルオロベンゼン）スルホニル］−４−（フルオロメチル）−Ｎ−（［６−［６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル］ピリミジン−４−イル］メチル）ピロリジン−２−カルボキサミドの調製
【化３２０】
2016532673.tif 000353
ジクロロメタン（５mL）中の４−フルオロベンゼン−１−スルホニルクロリド（１２５mg、０．６４２mmol、１．００当量）、ＴＥＡ（８６．６mg、０．８５６mmol、３．００当量）及び（２Ｓ）−４−フルオロ−４−（フルオロメチル）−Ｎ−（［６−［６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル］ピリミジン−４−イル］メチル）ピロリジン−２−カルボキサミド塩酸塩（６１．０mg、０．１３９mmol、１．１０当量）の混合物を室温で３時間撹拌した。混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。合わせた抽出物をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲルカラムによって精製し酢酸エチル／石油エーテル（１：１）で溶離した。分取ＨＰＬＣによって粗生成物を精製して標記化合物（１５．２mg、４％）を白色の固体として与えた。ｔＲ＝０．９３分（CHIRALPAK AS-3、４．６×１００cm、３μm、ＭｅＯＨ（０．１％ ＤＥＡ）＝２．０分で１０％〜４０％、４０％で保持１．０分、４mL／分）。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.51 (s, 1H), 9.29 (s, 1H), 8.70 - 8.68 (d, J = 8 Hz, 1H), 8.09 (s, 1H), 7.95 - 7.92 (m, 2H), 7.83 - 7.81 (d, J = 8 Hz, 1H), 7.61 (s, 1H), 7.52 - 7.28 (m, 2H), 4.97 - 4.91 (m, 1H), 4.61 - 4.35 (m, 4H), 3.93 - 3.71 (m, 2H), 2.52 - 2.49 (m, 1H), 2.38 - 2.27 (m, 1H)。
【０５６７】
及び（２Ｓ，４Ｒ）−４−フルオロ−１−［（４−フルオロベンゼン）スルホニル］−４−（フルオロメチル）−Ｎ−（［６−［６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル］ピリミジン−４−イル］メチル）ピロリジン−２−カルボキサミドもまた白色の固体（３１．８mg、９％）として単離した。ｔＲ＝１．１８分（CHIRALPAK AS-3、４．６ｘ１００cm、３μm、ＭｅＯＨ（０．１％ ＤＥＡ）＝２．０分で１０％〜４０％、４０％で保持１．０分、４mL／分）。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.50 (s, 1H), 9.27 (s, 1H), 8.68 - 8.66 (d, J = 8 Hz, 1H), 8.00 (s, 1H), 7.96 - 7.92 (m, 2H), 7.82 - 7.80 (d, J = 8 Hz, 1H), 7.69 (s, 1H), 7.35 - 7.31 (m, 2H), 4.92 - 4.85 (m, 1H), 4.70 - 4.64 (m, 1H), 4.59 - 4.31 (m, 3H), 4.02 - 3.94 (m, 1H), 3.45 - 3.33 (m, 1H), 2.65 - 2.57 (m, 1H), 2.03 - 1.72 (m, 1H)。
【０５６８】
上記２種の化合物についての４−プロリンの立体化学を便宜的に帰属した。上記２種の化合物について２−プロリンの立体化学は示した通りである。
【０５６９】
実施例４１：  （２Ｓ，５Ｓ）−１−［（４−フルオロベンゼン）スルホニル］−５−メチル−Ｎ−（［６−［６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル］ピリミジン−４−イル］メチル）ピロリジン−２−カルボキサミドの調製
【化３２１】
2016532673.tif 000354
【０５７０】
工程１：  （２Ｓ）−２−［［（tert−ブトキシ）カルボニル］アミノ］−５−オキソヘキサン酸メチルの調製
【化３２２】
2016532673.tif 000355
ＭｅＭｇＢｒ（１M）（３３mL、１．００当量）の溶液をテトラヒドロフラン（２０mL）中の（２Ｓ）−５−オキソピロリジン−１，２−ジカルボン酸１−tert−ブチル２−メチル（８ｇ、３２．８９mmol、１．００当量）の溶液に−４０℃で滴下した。得られた溶液を−４０℃で２時間撹拌した。得られた溶液を室温で一晩撹拌した。次に反応を飽和ＮＨ４Ｃｌでクエンチした。得られた溶液を酢酸エチルで抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。固体を濾別した。濾液を減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲルカラムによって精製し酢酸エチル／石油エーテル（１：５）で溶離して、標記化合物（５．１ｇ、６０％）を明黄色の油状物として与えた。
【０５７１】
工程２：  （２Ｓ）−５−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピロール−２−カルボン酸メチルの調製
【化３２３】
2016532673.tif 000356
ジクロロメタン（２０mL）中の（２Ｓ）−２−［［（tert−ブトキシ）カルボニル］アミノ］−５−オキソヘキサン酸メチル（３．７ｇ、１４．２７mmol、１．００当量）及びトリフルオロ酢酸（１０mL、１３４．６３mmol、１．００当量）の溶液を室温で１日間撹拌した。得られた混合物を減圧下で濃縮して標記化合物（３．５ｇ）を明黄色の油状物として与えた。
【０５７２】
工程３：  （２Ｓ，５Ｓ）−５−メチルピロリジン−２−カルボン酸メチルの調製
【化３２４】
2016532673.tif 000357
メタノール（３mL）中の（２Ｓ）−５−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピロール−２−カルボン酸メチル（３５０mg、２．４８mmol、１．００当量）とパラジウム炭素（３００mg）との混合物を水素下、室温で８時間撹拌した。固体を濾別した。濾液を減圧下で濃縮し標記化合物（４００mg）を明黄色の油状物として与えた。
【０５７３】
工程４：  （２Ｓ，５Ｓ）−１−［（４−フルオロベンゼン）スルホニル］−５−メチルピロリジン−２−カルボン酸メチルの調製
【化３２５】
2016532673.tif 000358
ジクロロメタン（３０mL）中の（２Ｓ，５Ｓ）−５−メチルピロリジン−２−カルボン酸メチル（３５０mg、２．４４mmol、１．００当量）、ＴＥＡ（９８７mg、９．７５mmol、４．００当量）、４−ジメチルアミノピリジン（２８mg、０．２３mmol、０．１０当量）及び４−フルオロベンゼン−１−スルホニルクロリド（５６７mg、２．９１mmol、１．２０当量）の混合物を室温で８時間撹拌した。得られた溶液を酢酸エチルで希釈し、ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。残留物をシリカゲルカラムによって精製し酢酸エチル／石油エーテル（１：３）で溶離して、標記化合物（１９０mg、２６％）を明黄色の油状物として与えた。
【０５７４】
工程５：  （２Ｓ，５Ｓ）−１−［（４−フルオロベンゼン）スルホニル］−５−メチルピロリジン−２−カルボン酸の調製
【化３２６】
2016532673.tif 000359
メタノール（４mL）／水（０．５mL）中の（２Ｓ，５Ｓ）−１−［（４−フルオロベンゼン）スルホニル］−５−メチルピロリジン−２−カルボン酸メチル（１６０mg、０．５３mmol、１．００当量）及びＬｉＯＨ（２５．５mg、１．０６mmol、１．００当量）の混合物を室温で一晩撹拌した。得られた溶液を水２０mLで希釈した。溶液のｐＨ値をＮａ２ＣＯ３で９に調整した。得られた溶液をジクロロメタンで抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。その結果、標記化合物（１８０mg）を白色の固体として生じた。
【０５７５】
工程６：  （２Ｓ，５Ｓ）−１−［（４−フルオロベンゼン）スルホニル］−５−メチル−Ｎ−（［６−［６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル］ピリミジン−４−イル］メチル）ピロリジン−２−カルボキサミドの調製
【化３２７】
2016532673.tif 000360
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（４mL）中の（２Ｓ，５Ｓ）−１−［（４−フルオロベンゼン）スルホニル］−５−メチルピロリジン−２−カルボン酸（１５０mg、０．５２２mmol、１．００当量）、ＨＡＴＵ（２８５mg、０．７５０mmol、１．５０当量）、ＤＩＥＡ（１９０mg、１．４７０mmol、３．０００当量）及び６−［６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル］ピリミジン−４−イルメタンアミン塩酸塩（１８２mg、０．６２６mmol、１．２００当量）の混合物を室温で１時間撹拌した。得られた溶液を酢酸エチルで希釈し、ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。残留物を分取ＨＰＬＣによって精製して標記化合物（９９．７mg、３６％）を白色の固体として与えた。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 9.49 (s, 1H), 9.27 (s, 1H), 8.71 - 8.70 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 8.04 (s, 1H), 7.95 - 7.90 (m, 2H), 7.82 - 7.80 (m, 1H), 7.69 - 7.67 (m, 1H), 7.31 - 7.26 (m, 2H), 5.01 - 4.92 (m, 1H), 4.60 - 4.53 (m, 1H), 4.22 - 4.17 (m, 1H),  3.73 - 3.71 (m, 1H), 2.19 - 2.16 (m, 1H), 1.77 - 1.68 (m, 3H), 1.60 - 1.51 (m, 3H)。
【０５７６】
実施例４２：  （２Ｓ，４Ｒ）−４−フルオロ−１−（４−フルオロフェニル）スルホニル−Ｎ−［［６−［２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−５−イル］ピリミジン−４−イル］メチル］ピロリジン−２−カルボキサミドの調製
【化３２８】
2016532673.tif 000361
【０５７７】
６−クロロ−２’−（トリフルオロメチル）−４，５’−ビピリミジン
アセトニトリル（６．０mL）及び水（３．０mL）中の２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−５−イルボロン酸（１００mg、０．５０mmol）、４，６−ジクロロピリミジン（０．７４２５５９mmol）、炭酸セシウム（３２２．５９５mg、０．９９mmol）及び［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ii）ジクロロメタン付加物（０．１０当量、０．０５０mmol）の溶液を脱気した。反応混合物を９５℃で２時間加熱した。反応物をセライトで濾過した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィーによって精製し（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン、２０％ ＥｔＯＡｃで溶離）７４mg、５７．３％の収率を与えた。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ：２６０．９［Ｍ＋Ｈ］＋
【化３２９】
2016532673.tif 000362
【０５７８】
２’−（トリフルオロメチル）−［４，５’−ビピリミジン］−６−カルボニトリル
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５．７５５９mL、７４．４mmol）中の４−クロロ−６−［２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−５−イル］ピリミジン（Ａ、１５０mg、０．５８mmol）、シアン化亜鉛（８２．７６３mg、０．６９０７１mmol）及び１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン−パラジウム（ii）ジクロリドジクロロメタン錯体（４８．０mg、０．０５８mmol）の溶液を１５０℃で４５分間撹拌した。反応を水でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した。硫酸ナトリウムで有機層を乾燥させ、濾過し回転蒸留器によって濃縮した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）によって精製し１０３mg、７１．２％の収率を与えた。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ：２５２．０［Ｍ＋Ｈ］＋
【化３３０】
2016532673.tif 000363
【０５７９】
（２’−（トリフルオロメチル）−［４，５’−ビピリミジン］−６−イル）メタンアミン
メタノール（１１．１４８mL）及び塩酸（０．１０mL、２．７８７０mmol）中の６−［２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−５−イル］ピリミジン−４−カルボニトリル（Ａ、１４０mg、０．５５７mmol）及びパラジウム炭素１０％（１１．８６４mg、０．０１１１mmol）の溶液をＨ２下で１０分間撹拌した。反応物をセライトで濾過した。粗生成物を次の工程に移した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ：２５５．９５［Ｍ＋Ｈ］＋
【化３３１】
2016532673.tif 000364
【０５８０】
（２Ｓ，４Ｒ）−４−フルオロ−２−（（（２’−（トリフルオロメチル）−［４，５’−ビピリミジン］−６−イル）メチル）カルバモイル）ピロリジン−１−カルボン酸tert−ブチル
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２．０mL）中の（２Ｓ，４Ｒ）−１−tert−ブトキシカルボニル−４−フルオロ−ピロリジン−２−カルボン酸（１２５mg、０．５３６mmol）及び［６−［２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−５−イル］ピリミジン−４−イル］メタンアミン（１３６．７７mg、０．５３６mmol）の溶液にＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．１４０mL、０．８０３８９mmol）及びＨＡＴＵ（２４９．５２mg、０．６４３１１mmol）を加えた。反応混合物を室温で２時間撹拌した。反応を水でクエンチしＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、回転蒸留器によって濃縮した。粗生成物を次の工程に移した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ：４７１．２０［Ｍ＋Ｈ］＋
【化３３２】
2016532673.tif 000365
【０５８１】
（２Ｓ，４Ｒ）−４−フルオロ−Ｎ−（（２’−（トリフルオロメチル）−［４，５’−ビピリミジン］−６−イル）メチル）ピロリジン−２−カルボキサミド
１，４−ジオキサン（２．７mL）中の（２Ｓ，４Ｒ）−４−フルオロ−２−［［６−［２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−５−イル］ピリミジン−４−イル］メチルカルバモイル］ピロリジン−１−カルボン酸tert−ブチル（２５２mg、０．５３５７mmol）の溶液に、１，４−ジオキサン（１．３４mL、５．３５７mmol）中の塩酸（４mol／Ｌ）を加えた。反応混合物を室温で６時間撹拌した。反応物を濃縮し次の工程に移した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ：３７１．０５［Ｍ＋Ｈ］＋
【化３３３】
2016532673.tif 000366
【０５８２】
（２Ｓ，４Ｒ）−４−フルオロ−１−（４−フルオロフェニル）スルホニル−Ｎ−［［６−［２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−５−イル］ピリミジン−４−イル］メチル］ピロリジン−２−カルボキサミド
ジクロロメタン（１０．７１mL）中の（２Ｓ，４Ｒ）−４−フルオロ−Ｎ−［［６−［２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−５−イル］ピリミジン−４−イル］メチル］ピロリジン−２−カルボキサミド（１９８mg、０．５３４７mmol）の溶液にトリエチルアミン（１．４９mL、１０．７１mmol）次に４−フルオロベンゼンスルホニルクロリド（１５６．４mg、０．８０３６mmol）を加えた。反応物を室温で１時間撹拌した。反応物を濃縮しｒＨＰＬＣにかけて１１９mg、４２．０３％の収率を与えた。
1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 9.72 - 9.68 (s, 2H), 9.36 - 9.33 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 9.21 - 9.11 (t, J = 6.0 Hz, 1H), 8.30 - 8.25 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 8.08 - 7.99 (m, 2H), 7.52 - 7.43 (m, 2H), 5.31 - 5.12 (d, J = 52.3 Hz, 1H), 4.61 - 4.47 (m, 2H), 4.30 - 4.20 (dd, J = 10.0, 7.1 Hz, 1H), 3.80 - 3.58 (m, 2H), 2.46 - 2.37 (m, 1H), 2.25 - 2.03 (dddd, J = 42.7, 13.8, 10.0, 3.3 Hz, 1H)。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ529.11 [M+H]+.
【０５８３】
実施例４３：  （２Ｓ，４Ｒ）−４−フルオロ−１−（４−フルオロフェニル）スルホニル−Ｎ−［［２−メチル−６−［２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−５−イル］−４−ピリジル］メチル］ピロリジン−２−カルボキサミドの調製
【化３３４】
2016532673.tif 000367
（２Ｓ，４Ｒ）−４−フルオロ−２−（（（２−メチル−６−（２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−５−イル）ピリジン−４−イル）メチル）カルバモイル）ピロリジン−１−カルボン酸tert−ブチル
１，２−ジメトキシエタン（４．７６３mL）中の（２Ｓ，４Ｒ）−２−［［２−クロロ−６−［２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−５−イル］−４−ピリジル］メチルカルバモイル］−４−フルオロ−ピロリジン−１−カルボン酸tert−ブチル（１２０mg、０．２３８１mmol）及びトリメチルボロキシン（４５．３０mg、０．０５０４mL、０．３５７２mmol）の溶液に炭酸カリウム（９９．７３mg、０．７１４４mmol）及び［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（II）（１７．６０mg、０．０２３８１mmol）を加えた。反応混合物を脱気し、次に１２０℃で４０分間マイクロ波加熱した。反応物をセライトで濾過し濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ）によって粗生成物を精製して９５mg、８２．５％の収率を与えた。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ：４８４．１５［Ｍ＋Ｈ］＋
【化３３５】
2016532673.tif 000368
【０５８４】
（２Ｓ，４Ｒ）−４−フルオロ−Ｎ−（（２−メチル−６−（２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−５−イル）ピリジン−４−イル）メチル）ピロリジン−２−カルボキサミド
１，４−ジオキサン（０．９８２４mL）中の（２Ｓ，４Ｒ）−４−フルオロ−２−［［２−メチル−６−［２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−５−イル］−４−ピリジル］メチルカルバモイル］ピロリジン−１−カルボン酸tert−ブチル（Ａ、９５mg、０．１９６５mmol）の溶液に１，４−ジオキサン（０．４９１２mL、１．９６５mmol）中の塩酸（４mol／Ｌ）を加えた。反応混合物を室温で６時間撹拌した。反応物を濃縮し次の工程に移した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ：３８４．１［Ｍ＋Ｈ］＋
【化３３６】
2016532673.tif 000369
【０５８５】
（２Ｓ，４Ｒ）−４−フルオロ−１−（４−フルオロフェニル）スルホニル−Ｎ−［［２−メチル−６−［２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−５−イル］−４−ピリジル］メチル］ピロリジン−２−カルボキサミド
ジクロロメタン（３．９３０mL）中の（２Ｓ，４Ｒ）−４−フルオロ−Ｎ−［［２−メチル−６−［２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−５−イル］−４−ピリジル］メチル］ピロリジン−２−カルボキサミド（７５．３１mg、０．１９６５mmol）の溶液にトリエチルアミン（０．５４８mL、３．９３０mmol）次に４−フルオロベンゼンスルホニルクロリド（５７．３６mg、０．２９４７mmol）を加えた。反応物を室温で１時間撹拌した。反応物を濃縮しｒＨＰＬＣにかけて６５．４mg、６１．４７％の収率を与えた。
1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 9.67 - 9.58 (s, 2H), 9.04 - 8.93 (t, J = 6.0 Hz, 1H), 8.06 - 7.95 (m, 3H), 7.53 - 7.42 (m, 2H), 7.41 - 7.36 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 5.30 - 5.11 (d, J = 52.4 Hz, 1H), 4.55 - 4.37 (m, 2H), 4.24 - 4.17 (dd, J = 10.0, 7.1 Hz, 1H), 3.76 - 3.58 (m, 2H), 2.61 - 2.56 (s, 3H), 2.22 - 2.00 (m, 1H)。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ542.13 [M+H]+.
【０５８６】
実施例４４：  （２Ｓ，４Ｒ）−４−フルオロ−Ｎ−（［３−フルオロ−５−［２−メトキシ−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル］フェニル］メチル）−１−［（４−フルオロベンゼン）スルホニル］ピロリジン−２−カルボキサミドの調製
【化３３７】
2016532673.tif 000370
【０５８７】
工程１：  （２Ｓ，４Ｒ）−４−フルオロ−Ｎ−（［３−フルオロ−５−［２−メトキシ−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル］フェニル］メチル）−１−［（４−フルオロベンゼン）スルホニル］ピロリジン−２−カルボキサミドの調製
【化３３８】
2016532673.tif 000371
１，４−ジオキサン（１２mL）／水（１．２mL）中の（２Ｓ，４Ｒ）−Ｎ−［（３−ブロモ−５−フルオロフェニル）メチル］−４−フルオロ−１−［（４−フルオロベンゼン）スルホニル］ピロリジン−２−カルボキサミド（５００mg、１．０５mmol、１．００当量）、炭酸カリウム（４３０mg、３．１１mmol、３．００当量）、［２−メトキシ−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル］ボロン酸（２３０mg、１．０４mmol、１．００当量）及びＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（７８mg、０．１１mmol、０．１０当量）の混合物を窒素下、８０℃で１２時間撹拌した。得られた溶液を酢酸エチルで希釈し、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。分取ＨＰＬＣによって残留物を精製して標記化合物（２００mg、３３％）を白色の固体として与えた。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.88 - 7.85 (m, 3H),7.85 - 7.78 (m, 1H), 7.35 - 7.26 (m, 3H), 7.24 -7.22 (m, 2H), 7.21 - 7.07 (d, 1H), 5.10 - 4.97 (m, 1H), 4.67 - 4.62 (m, 1H), 4.51 - 4.48 (m, 1H), 4.29 - 2.25 (m, 1H), 4.03 (s, 3H), 3.95 - 3.86 (m, 1H),3.67 - 3.42 (s, 1H), 2.52 - 2.50 (m, 1H), 2.49 - 2.35 (m, 1H)。
【０５８８】
実施例４５：  （２Ｓ，４Ｒ）−４−フルオロ−１−（４−フルオロフェニル）スルホニル−Ｎ−［［３−フルオロ−５−［６−（トリフルオロメチル）ピリダジン−３−イル］フェニル］メチル］−４−メチル−ピロリジン−２−カルボキサミドの調製
【化３３９】
2016532673.tif 000372
マイクロ波バイアルに（２Ｓ）−Ｎ−［（３−ブロモ−５−フルオロ−フェニル）メチル］−４−フルオロ−１−（４−フルオロフェニル）スルホニル−４−メチル−ピロリジン−２−カルボキサミド（実施例５２のＩＮＴ−５２−５）（６０mg、０．１２mmol）、３−クロロ−６−（トリフルオロメチル）ピリダジン（２９mg、０．１６mmol）、ビス（ジ−tert−ブチル（４−ジメチルアミノフェニル）ホスフィン）ジクロロパラジウム（II）（６．３mg、０．００８９mmol）、炭酸ナトリウム（１７mg、０．１６mmol）及び酢酸カリウム（１５mg、０．１６mmol）を加えた。アセトニトリル（０．８mL）及び水（０．１６mL）を加え窒素を３分間反応混合物に通して泡立たせ、次にマイクロ波で１４０℃に３０分間加熱した。反応混合物をジクロロメタンで希釈し、セライトで濾過し、ジクロロメタンで溶離し、濾液を減圧下で濃縮した。残留物をシリカに吸着させ、フラッシュカラムクロマトグラフィーによってヘプタン中の０−１００％のＥｔＯＡｃを用いて精製して部分的に精製した生成物を与えた。残留物を逆相ＨＰＬＣによってさらに精製して標記化合物を白色の固体（１７．０mg、２７％）として生成した。ＭＳ−ＥＳＩ：［Ｍ＋Ｈ］＋５５９．１２
1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.92 (t, J = 6.1 Hz, 1H), 8.57 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 8.39 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 8.07 (t, J = 1.4 Hz, 1H), 8.04 - 7.92 (m, 3H), 7.51 - 7.38 (m, 3H), 4.57 - 4.42 (m, 2H), 4.25 - 4.16 (m, 1H), 3.72 - 3.47 (m, 2H), 2.49 - 2.32 (m, 1H), 2.14 - 1.94 (m, 1H), 1.38 (d, J = 20.8 Hz, 3H)。
【０５８９】
実施例４６：  （２Ｓ，４Ｒ）−４−フルオロ−１−（（４−フルオロフェニル）スルホニル）−４−メチル−Ｎ−（（６−（４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）ピリミジン−４−イル）メチル）ピロリジン−２−カルボキサミドの調製
【化３４０】
2016532673.tif 000373
【０５９０】
工程１：  （（６−（４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）ピリミジン−４−イル）メチル）カルバミン酸tert−ブチル（ＩＮＴ−４６−７）
マイクロ波バイアルにＮ−［（６−クロロピリミジン−４−イル）メチル］カルバミン酸tert−ブチル（１５０mg、０．５８mmol）、４−（トリフルオロメトキシ）フェニルボロン酸（１７４mg、０．８２mmol）、ビス（ジ−tert−ブチル（４−ジメチルアミノフェニル）ホスフィン）ジクロロパラジウム（II）（３３mg、０．０４７mmol）、炭酸ナトリウム（８７mg、０．８２mmol）及び酢酸カリウム（８１mg、０．８２mmol）を加えた。アセトニトリル（３．０mL）及び水（０．６mL）を加え、窒素を３分間反応混合物に通して泡立たせ、次にマイクロ波で１４０℃に３０分間加熱した。反応混合物をジクロロメタンで希釈し、セライトで濾過し、ジクロロメタンで溶離し、濾液を減圧下で濃縮した。残留物をシリカに吸着させ、フラッシュカラムクロマトグラフィーによってヘプタン中の０−１００％ＥｔＯＡｃを用いて精製して所望の化合物を黄色の泡状物（２１５mg、１００％）として与えた。ＭＳ−ＥＳＩ：［Ｍ＋Ｈ］＋３７０．２
【０５９１】
工程２：  （Ｓ）−４−オキソ−２−（（（６−（４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）ピリミジン−４−イル）メチル）カルバモイル）ピロリジン−１−カルボン酸ベンジル（ＩＮＴ−４６−８）
ジクロロメタン（６mL）中のＮ−［［６−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］ピリミジン−４−イル］メチル］カルバミン酸tert−ブチル（２１５mg、０．６０３８mmol）の溶液に１，４−ジオキサン（３mL、１２mmol）中の塩酸（４mol／Ｌ）を加え、反応混合物を室温で２時間撹拌し次に減圧下で濃縮した。ジクロロメタン（３mL）に残留物を溶解し、（２Ｓ）−１−ベンジルオキシカルボニル−４−オキソ−ピロリジン−２−カルボン酸（１００mg、０．３８mmol）続いてＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１４７．３mg、０．１９９mL、１．１４０mmol）を加えた。反応混合物を室温で一晩撹拌し、次に飽和水性重炭酸ナトリウムでクエンチし、ＥｔＯＡｃ（３×）で抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、次に硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物をシリカに吸着させ、フラッシュカラムクロマトグラフィーによってＤＣＭ中の０−１０％ ＭｅＯＨを用いて精製し所望の化合物をベージュ色の固体（１４２mg、４６％）として与えた。ＭＳ−ＥＳＩ：［Ｍ＋Ｈ］＋５１５．２
【０５９２】
工程３：  （２Ｓ）−４−ヒドロキシ−４−メチル−２−（（（６−（４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）ピリミジン−４−イル）メチル）カルバモイル）ピロリジン−１−カルボン酸ベンジル（ＩＮＴ−４６−９）
テトラヒドロフラン（３．０mL）中の（２Ｓ）−４−オキソ−２−［［６−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］ピリミジン−４−イル］メチルカルバモイル］ピロリジン−１−カルボン酸ベンジル（１４２mg、０．２８mmol）の溶液にランタン（ＩＩＩ）クロリドビス（リチウムクロリド）錯体溶液（ＴＨＦ中０．６M）（０．５１mL、０．３０mmol）を加え、反応混合物を室温で１時間撹拌した。次に反応混合物を−７８℃に冷却し、メチルマグネシウムブロミド（ジエチルエーテル中３．０mol／Ｌ）（０．１４mL、０．４１mmol）を滴下し、反応混合物を−７８℃で３０分間撹拌した。メチルマグネシウムブロミド（ジエチルエーテル中の３．０mol／Ｌ）（０．１４mL、０．４１mmol）の一部をさらに加え、反応混合物を−７８℃でさらに１５分間撹拌した。メチルマグネシウムブロミド（ジエチルエーテル中の３．０mol／Ｌ）（０．１４mL、０．４１mmol）の一部をさらに加え、反応混合物を−７８℃でさらに１０分間撹拌した。反応混合物を室温に暖め、飽和水性塩化アンモニウムを添加してクエンチし、ＥｔＯＡｃ（３×）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物をシリカに吸着させ、フラッシュカラムクロマトグラフィーによってＤＣＭ中の０−１０％のＭｅＯＨを用いて精製し、所望の化合物をベージュ色の泡状物（１００mg、６８％）として与えた。ＭＳ−ＥＳＩ：［Ｍ＋Ｈ］＋５３１．２
【０５９３】
工程４：  （２Ｓ）−４−フルオロ−４−メチル−２−（（（６−（４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）ピリミジン−４−イル）メチル）カルバモイル）ピロリジン−１−カルボン酸ベンジル（ＩＮＴ−４６−１０）
−７８℃に冷却したジクロロメタン（４mL）中の（２Ｓ）−４−ヒドロキシ−４−メチル−２−［［６−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］ピリミジン−４−イル］メチルカルバモイル］ピロリジン−１−カルボン酸ベンジル（１００mg、０．１９mmol）の溶液にジエチルアミノ硫黄トリフルオリド（０．０５０mL、０．３８mmol）を加え、反応混合物を−７８℃で２時間撹拌した。反応混合物を、飽和水性塩化アンモニウムを注意深く添加してクエンチし、ＤＣＭ（３×）で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物をシリカに吸着させ、フラッシュカラムクロマトグラフィーによってＤＣＭ中の０−１０％のＭｅＯＨを用いて精製して、所望の化合物を褐色の固体（７２．５mg、７２％）として与えた。
ＭＳ−ＥＳＩ：［Ｍ＋Ｈ］＋３９９．１
【０５９４】
工程５：  （２Ｓ）−４−フルオロ−４−メチル−Ｎ−（（６−（４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）ピリミジン−４−イル）メチル）ピロリジン−２−カルボキサミド（ＩＮＴ−４６−１１）
エタノール（４mL）中の（２Ｓ）−４−フルオロ−４−メチル−２−［［６−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］ピリミジン−４−イル］メチルカルバモイル］ピロリジン−１−カルボン酸ベンジル（７２．５mg、０．１４mmol）の溶液にパラジウム炭素（１０質量％）（１４．５mg、０．０１４mmol）を加えた。水素を５分間反応混合物に通して泡立たせ、次に反応物を水素の雰囲気下で室温で一晩撹拌した。反応混合物をジクロロメタンで希釈し、セライトで濾過し、ジクロロメタンで溶離し、濾液を減圧下で濃縮した。粗混合物にパラジウム炭素（１０質量％）（１４．５mg、０．０１４mmol）及びエタノール（４mL）を加え、水素を５分間反応混合物に通して泡立たせた。次に混合物を水素の雰囲気下で６０℃に一晩加熱した。反応混合物をジクロロメタンで希釈し、セライトで濾過し、ジクロロメタンで溶離し、濾液を減圧下で濃縮した。残留物をシリカに吸着させ、フラッシュカラムクロマトグラフィーによってＤＣＭ中の０−１０％のＭｅＯＨを用いて精製して所望の化合物を黄色の泡状物（３７．６mg、６９％）として与えた。ＭＳ−ＥＳＩ：［Ｍ＋Ｈ］＋５３３．２
【０５９５】
工程６：  （２Ｓ，４Ｒ）−４−フルオロ−１−（（４−フルオロフェニル）スルホニル）−４−メチル−Ｎ−（（６−（４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）ピリミジン−４−イル）メチル）ピロリジン−２−カルボキサミド
ジクロロメタン（２mL）に溶解した（２Ｓ）−４−フルオロ−４−メチル−Ｎ−［［６−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］ピリミジン−４−イル］メチル］ピロリジン−２−カルボキサミド（３７．６mg、０．０９４mmol）にトリエチルアミン（０．０２６mL、０．１９mmol）及び４−フルオロベンゼンスルホニルクロリド（２０．２mg、０．１０mmol）を室温で４時間加えた。反応混合物をＤＣＭ及び水で希釈し、層を分離し、水層をＤＣＭ（２×）で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物をシリカに吸着させ、フラッシュカラムクロマトグラフィーによってＤＣＭ中の０−１０％のＭｅＯＨを用いて精製して、部分的に精製した標記化合物を与えた。逆相ＨＰＬＣによって残留物を精製して標記化合物（４．１mg、８％）を白色の固体として生成した。ＭＳ−ＥＳＩ：［Ｍ＋Ｈ］＋５５７．１３
1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 9.20 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 9.07 (t, J = 5.9 Hz, 1H), 8.37 - 8.28 (m, 2H), 8.09 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 8.06 - 7.94 (m, 2H), 7.51 - 7.43 (m, 4H), 4.57 - 4.41 (m, 2H), 4.32 - 4.23 (m, 1H), 3.74 - 3.48 (m, 2H), 2.49 - 2.34 (m, 1H), 2.18 - 1.97 (m, 1H), 1.39 (d, J = 20.8 Hz, 3H)。
【０５９６】
実施例４７：  （２Ｓ，４Ｒ）−４−フルオロ−Ｎ−（３−フルオロ−５−（５−（トリフルオロメチル）ピラジン−２−イル）ベンジル）−１−（（４−フルオロフェニル）スルホニル）−４−メチルピロリジン−２−カルボキサミド．の調製
【化３４１】
2016532673.tif 000374
【０５９７】
工程１：  （２Ｓ，４Ｒ）−４−フルオロ−Ｎ−（３−フルオロ−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンジル）−１−（（４−フルオロフェニル）スルホニル）−４−メチルピロリジン−２−カルボキサミド（ＩＮＴ−４７−６）
バイアルに（２Ｓ，４Ｒ）−Ｎ−［（３−ブロモ−５−フルオロ−フェニル）メチル］−４−フルオロ−１−（４−フルオロフェニル）スルホニル−４−メチル−ピロリジン−２−カルボキサミド（ＩＮＴ−５２−５）（３４０mg、０．６９mmol）、１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン−パラジウム（II）ジクロリドジクロロメタン錯体（５８mg、０．０６９mmol）、ビス（ピナコラト）ジボロン（２６４mg、１．０４mmol）及び酢酸カリウム（２０４mg、２．０８mmol）を加えた。１，４−ジオキサン（１０mL）を加え、窒素を３分間溶液に通して泡立たせ、反応混合物を８５℃に１６時間加熱した。反応混合物をジクロロメタンで希釈し、セライトで濾過し、ジクロロメタンで溶離し、濾液を減圧下で濃縮した。残留物をシリカに吸着させ、フラッシュカラムクロマトグラフィーによってヘプタン中の０−１００％のＥｔＯＡｃを用いて精製して所望の化合物を褐色の油状物（３２９mg、８８％）として与えた。ＭＳ−ＥＳＩ：［Ｍ＋Ｈ］＋５３９．３
【０５９８】
工程２：  （２Ｓ，４Ｒ）−４−フルオロ−Ｎ−（３−フルオロ−５−（５−（トリフルオロメチル）ピラジン−２−イル）ベンジル）−１−（（４−フルオロフェニル）スルホニル）−４−メチルピロリジン−２−カルボキサミド
マイクロ波バイアルに（２Ｓ，４Ｒ）−４−フルオロ−１−（４−フルオロフェニル）スルホニル−Ｎ−［［３−フルオロ−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル］メチル］−４−メチル−ピロリジン−２−カルボキサミド（３２９mg、０．６１mmol）、２−クロロ−５−（トリフルオロメチル）ピラジン（１３８mg、０．７３mmol）、ビス（ジ−tert−ブチル（４−ジメチルアミノフェニル）ホスフィン）ジクロロパラジウム（II）（３５mg、０．０４９mmol）、炭酸ナトリウム（９１mg、０．８６mmol）及び酢酸カリウム（８５mg、０．８６mmol）を加えた。アセトニトリル（８．０mL）及び水（１．６mL）を加え、窒素を４分間反応混合物に通して泡立たせ、次にマイクロ波で１４０℃に３０分間加熱した。反応混合物をジクロロメタンで希釈し、セライトで濾過し、ジクロロメタンで溶離し、濾液を減圧下で濃縮した。残留物をシリカに吸着させ、フラッシュカラムクロマトグラフィーによってヘプタン中の０−１００％のＥｔＯＡｃを用いて精製して部分的に精製した生成物を与えた。逆相ＨＰＬＣによって残留物を精製し標記化合物（１０８mg、３２％）を白色の固体として生成した。
1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 9.49 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 9.25 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 8.92 (t, J = 6.0 Hz, 1H), 8.05 (t, J = 1.5 Hz, 1H), 8.00 - 7.92 (m, 3H), 7.53 - 7.36 (m, 3H), 4.56 - 4.40 (m, 2H), 4.25 - 4.16 (m, 1H), 3.71 - 3.47 (m, 2H), 2.44 - 2.34 (m, 1H), 2.14 - 1.93 (m, 1H), 1.38 (d, J = 20.8 Hz, 3H)。
【０５９９】
実施例４８：  （２Ｓ，４Ｒ）−４−フルオロ−１−（４−フルオロフェニル）スルホニル−Ｎ−［［６−メチル−４−［２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−５−イル］−２−ピリジル］メチル］ピロリジン−２−カルボキサミドの調製
【化３４２】
2016532673.tif 000375
【０６００】
（２Ｓ，４Ｒ）−２−（（（４−ブロモ−６−メチルピリジン−２−イル）メチル）カルバモイル）−４−フルオロピロリジン−１−カルボン酸tert−ブチル
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１．７mL）中の（２Ｓ，４Ｒ）−１−tert−ブトキシカルボニル−４−フルオロ−ピロリジン−２−カルボン酸（１００mg、０．４３mmol）及び（４−ブロモ−６−メチル−２−ピリジル）メタンアミン塩酸塩（１１２．０２mg、０．４７mmol）の溶液に（Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．１１２mL、０．６４mmol）及びＨＡＴＵ（１９９．６２mg、０．５１mmol））を加えた。反応混合物を室温で２時間撹拌した。反応を水でクエンチしＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、回転蒸留器によって濃縮した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）によって精製し５４mg、３０．２％の収率を与えた。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ：４１６．０５［Ｍ＋Ｈ］＋
【化３４３】
2016532673.tif 000376
【０６０１】
（２Ｓ，４Ｒ）−４−フルオロ−２−（（（６−メチル−４−（２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−５−イル）ピリジン−２−イル）メチル）カルバモイル）ピロリジン−１−カルボン酸tert−ブチル
アセトニトリル（３．０mL）及び水（１．５mL）中の２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−５−イルボロン酸（１．２当量、０．３５７４mmol）、（２Ｓ，４Ｒ）−２−［（４−ブロモ−６−メチル−２−ピリジル）メチルカルバモイル］−４−フルオロ−ピロリジン−１−カルボン酸tert−ブチル（１２４mg、０．２９７９mmol）、炭酸セシウム（１９４．１mg、０．０４７１４mL、０．５９５７mmol）及び［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ii）ジクロロメタン付加物（０．１０当量、０．０２９７９mmol）の溶液を脱気した。反応混合物を９５℃で２時間加熱した。反応物をセライトで濾過した。フラッシュクロマトグラフィー（ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）によって粗生成物を精製して７０mg、４８．６％の収率を与えた。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ：４８４．１５［Ｍ＋Ｈ］＋
【化３４４】
2016532673.tif 000377
【０６０２】
（２Ｓ，４Ｒ）−４−フルオロ−Ｎ−（（６−メチル−４−（２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−５−イル）ピリジン−２−イル）メチル）ピロリジン−２−カルボキサミド
１，４−ジオキサン（０．７２３９mL）中の（２Ｓ，４Ｒ）−４−フルオロ−２−［［６−メチル−４−［２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−５−イル］−２−ピリジル］メチルカルバモイル］ピロリジン−１−カルボン酸tert−ブチル（７０mg、０．１４４８mmol）の溶液に１，４−ジオキサン（０．３６１９mL）中の塩酸（４mol／Ｌ）を加えた。反応混合物を室温で６時間撹拌した。反応物を濃縮し、次の工程に移した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ：３８４．１［Ｍ＋Ｈ］＋
【化３４５】
2016532673.tif 000378
【０６０３】
（２Ｓ，４Ｒ）−４−フルオロ−１−（４−フルオロフェニル）スルホニル−Ｎ−［［６−メチル−４−［２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−５−イル］−２−ピリジル］メチル］ピロリジン−２−カルボキサミド
ジクロロメタン（２．９mL）中の（２Ｓ，４Ｒ）−４−フルオロ−Ｎ−［［６−メチル−４−［２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−５−イル］−２−ピリジル］メチル］ピロリジン−２−カルボキサミド（５５．５mg、０．１４４８mmol）の溶液にトリエチルアミン（０．４０４mL、２．８９６mmol）、次に４−フルオロベンゼンスルホニルクロリド（４２．２６mg、０．２１７２mmol）を加えた。反応物を室温で１時間撹拌した。反応物を濃縮しｒＨＰＬＣにかけて６１．４mg、７８．３２％の収率を与えた。
1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 9.51 - 9.41 (s, 2H), 9.06 - 8.95 (t, J = 6.0 Hz, 1H), 8.05 - 7.95 (m, 2H), 7.77 - 7.68 (dd, J = 9.2, 1.5 Hz, 2H), 7.49 - 7.42 (m, 2H), 5.31 - 5.09 (d, J = 52.4 Hz, 1H), 4.56 - 4.40 (m, 2H), 4.30 - 4.20 (dd, J = 9.9, 7.1 Hz, 1H), 3.78 - 3.57 (m, 2H), 2.62 - 2.56 (s, 3H), 2.44 - 2.30 (m, 1H), 2.24 - 2.00 (dddd, J = 42.5, 14.0, 9.9, 3.4 Hz, 1H)。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ542.13 [M+H]+.
【０６０４】
実施例４９：  （２Ｓ，４Ｒ）−４−フルオロ−Ｎ−（［６−フルオロ−４−［５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］ピリジン−２−イル］メチル）−１−［（４−フルオロベンゼン）スルホニル］ピロリジン−２−カルボキサミドの調製
【化３４６】
2016532673.tif 000379
【０６０５】
工程１：  （２，６−ジクロロピリジン−４−イル）ボロン酸の調製
【化３４７】
2016532673.tif 000380
ｎ−ＢｕＬｉ（３mL、ヘキサン中２．５M、１．５０当量）をテトラヒドロフラン（２０mL）中の２，６−ジクロロ−４−ヨードピリジン（１．４０ｇ、５．１１２mmol、１．００当量）の溶液に窒素下、−７８℃で滴下した。得られた溶液を−７８℃で３０分間撹拌した。ホウ酸トリメチル（５８０mg、５．５８２mmol、１．１０当量）を−７８℃で加え、−７８℃で１時間反応物を撹拌した。得られた溶液を室温でさらに１２時間撹拌し、ピナコール１．６ｇ、次にＡｃＯＨ（０．６mL）でクエンチした。固体を濾別し液体を減圧下で濃縮した。その結果、標記化合物（１ｇ、粗）を黄色の固体として生じた。
【０６０６】
工程２：  ２，６−ジクロロ−４−［５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］ピリジンの調製
【化３４８】
2016532673.tif 000381
１，４−ジオキサン（４０mL）／水（２mL）中の２−ブロモ−５−（トリフルオロメチル）ピリジン（８００．００mg、３．５４mmol、１．００当量）、（２，６−ジクロロピリジン−４−イル）ボロン酸（１ｇ、５．２１mmol、１．００当量）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２．ＣＨ２Ｃｌ２（２９０mg、０．３６mmol、０．１０当量）及び炭酸カリウム（１．９６ｇ、１４．１８mmol、４．００当量）の混合物を窒素下、１２０℃で１２時間撹拌した。得られた溶液を酢酸エチルで希釈し、ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーによって精製し酢酸エチル／石油エーテル（１：１００）で溶離した。その結果、標記化合物（６８０mg、６６％）を白色の固体として生じた。
【０６０７】
工程３：  ２−クロロ−６−フルオロ−４−［５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］ピリジンの調製
【化３４９】
2016532673.tif 000382
ＤＭＳＯ（５mL）中の２，６−ジクロロ−４−［５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］ピリジン（６８０．００mg、２．３２mmol、１．００当量）及びＫＦ（１３４．８０mg、２．３２mmol、１．００当量）の混合物を１４０℃で６時間撹拌した。得られた溶液を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。合わせた抽出物をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーによって精製し酢酸エチル／石油エーテル（１：１００）で溶離した。その結果、標記化合物（６００mg、９３％）を白色の固体として生じた。
【０６０８】
工程４：  ６−フルオロ−４−［５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］ピリジン−２−カルボニトリルの調製
【化３５０】
2016532673.tif 000383
２−クロロ−６−フルオロ−４−［５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］ピリジン（６８０．００mg、２．４６mmol、１．００当量）、Ｚｎ（ＣＮ）２（２８８．７１mg、２．４６mmol、１．００当量）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３．ＣＨＣｌ３（２５０mg、０．２４mmol、０．１０当量）、ｄｐｐｆ（４１０mg、０．７４mmol、０．３０当量）及びＤＭＦ（５mL）の混合物を窒素下、１００℃で２時間マイクロ波を用いて照射した。得られた溶液を酢酸エチルで希釈し、ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーによって精製し酢酸エチル／石油エーテル（１：１００）で溶離した。その結果、標記化合物（６１０mg、９３％）を白色の固体として生じた。
【０６０９】
工程５：  ［６−フルオロ−４−［５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］ピリジン−２−イル］メタンアミン塩酸塩の調製
【化３５１】
2016532673.tif 000384
メタノール（５０mL）中の６−フルオロ−４−［５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］ピリジン−２−カルボニトリル（３００mg、１．１２mmol、１．００当量）及びパラジウム炭素（５００mg）の混合物を水素下、室温で３０分間撹拌した。固体を濾別し液体を減圧下で濃縮して標記化合物（３００mg、粗）を黄色の固体として与えた。
【０６１０】
工程６：  （２Ｓ，４Ｒ）−４−フルオロ−２−［（［６−フルオロ−４−［５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］ピリジン−２−イル］メチル）カルバモイル］ピロリジン−１−カルボン酸tert−ブチル
【化３５２】
2016532673.tif 000385
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５mL）中の（２Ｓ，４Ｒ）−１−［（tert−ブトキシ）カルボニル］−４−フルオロピロリジン−２−カルボン酸（２６０．００mg、１．１１mmol、１．００当量）、ＤＩＥＡ（４３２．２２mg、３．３４mmol、３．００当量）、ＨＡＴＵ（６３５．７９mg、１．６７mmol、１．５０当量）及び［６−フルオロ−４−［５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］ピリジン−２−イル］メタンアミン（３０２．３３mg、１．１１mmol、１．００当量）の混合物を室温で２時間撹拌した。得られた溶液を酢酸エチルで希釈し、ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーによって精製し酢酸エチル／石油エーテル（１：１）で溶離した。その結果、標記化合物（２００mg、３７％）を白色の固体として生じた。
【０６１１】
工程７：  （２Ｓ，４Ｒ）−４−フルオロ−Ｎ−（［６−フルオロ−４−［５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］ピリジン−２−イル］メチル）ピロリジン−２−カルボキサミド塩酸塩
【化３５３】
2016532673.tif 000386
１，４−ジオキサン（３０mL）中の（２Ｓ，４Ｒ）−４−フルオロ−２−［（［６−フルオロ−４−［５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］ピリジン−２−イル］メチル）カルバモイル］ピロリジン−１−カルボン酸tert−ブチル（２００mg、０．４１mmol、１．００当量）及び飽和ＨＣｌの混合物を室温で２時間撹拌した。得られた混合物を減圧下で濃縮し標記化合物（１５０mg、９４％）を黄色の固体として与えた。
【０６１２】
工程８：  （２Ｓ，４Ｒ）−４−フルオロ−Ｎ−（［６−フルオロ−４−［５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］ピリジン−２−イル］メチル）−１−［（４−フルオロベンゼン）スルホニル］ピロリジン−２−カルボキサミド
【化３５４】
2016532673.tif 000387
ジクロロメタン（２０mL）中の（２Ｓ，４Ｒ）−４−フルオロ−Ｎ−（［６−フルオロ−４−［５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］ピリジン−２−イル］メチル）ピロリジン−２−カルボキサミド（１５０．００mg、０．３９mmol、１．００当量）、トリエチルアミン（１１７．８７mg、１．１６mmol、３．００当量）及び４−フルオロベンゼン−１−スルホニルクロリド（１５１．１３mg、０．７８mmol、２．００当量）の混合物を室温で１２時間撹拌した。反応物を水で希釈し、ジクロロメタンで抽出し、ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲルカラムによって精製し酢酸エチル／石油エーテル（１：１）で溶離した。粗生成物（１００mg）を分取ＨＰＬＣによって再精製して標記化合物（５４．１mg、２６％）を白色の固体として与えた。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.13 (s, 1H), 9.05 - 9.02 (m, 1H), 8.42 - 8.34 (m, 2H), 8.07 (s, 1H), 8.01 - 7.97 (m, 2H), 7.78 (s, 1H), 7.47 - 7.43 (m, 2H), 5.21 (d, J = 52.8 Hz, 2H) , 4.46 (d, J = 6 Hz, 2H) , 4.26 - 4.22 (m, 1H), 3.72 - 3.61 (m, 2H), 2.50 - 2.01 (m, 2H)。
【０６１３】
実施例５０：  （２Ｓ，４Ｒ）−Ｎ−（［３−シアノ−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］メチル）−４−フルオロ−１−［（４−フルオロベンゼン）スルホニル］ピロリジン−２−カルボキサミドの調製
【化３５５】
2016532673.tif 000388
【０６１４】
工程１：  ４−メチル−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸エチル
【化３５６】
2016532673.tif 000389
ＤＭＳＯ（１５０mg）中の４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸エチル（５ｇ、３２．４３mmol、１．０当量）、１−ヨード−４−（トリフルオロメチル）ベンゼン（１３．２５ｇ、４８．７１mmol、１．５当量）、ＣｕＩ（６００mg、３．１５mmol、０．１０当量）、Ｌ−プロリン（７５０mg、６．５１mmol、０．２０当量）及び炭酸カリウム（８．９５ｇ、６４．７６mmol、２．００当量）の混合物を窒素下、１００℃で一晩撹拌した。反応混合物を冷やし、酢酸エチルで希釈し、ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲルカラムによって精製し酢酸エチル／石油エーテル（１：５）で溶離して、標記化合物（５．３ｇ、５５％）を明黄色の固体として与えた。
【０６１５】
工程２：  ４−（ブロモメチル）−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸エチル
【化３５７】
2016532673.tif 000390
ＣＣｌ４（１２０mL）中の４−メチル−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸エチル（５．７８ｇ、１９．３８mmol、１．００当量）、ベンゾイルベンゼンカルボペルオキソアート（４６９mg、１．９４mmol、０．１０当量）及び１−ブロモピロリジン−２，５−ジオン（３．４５ｇ、１９．３８mmol、１．００当量）の混合物を窒素下、８０℃で一晩撹拌した。得られた溶液を酢酸エチルで希釈し、水及びブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲルカラムによって精製し酢酸エチル／石油エーテル（１：３）で溶離して、標記化合物（５ｇ、６８％）を黄色の固体として与えた。
【０６１６】
工程３：  ４−（アジドメチル）−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−ピラゾール１Ｈ−−３−カルボン酸エチル
【化３５８】
2016532673.tif 000391
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（８０mL）中の４−（ブロモメチル）−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸エチル（５ｇ、１３．２６mmol、１．００当量）及びアジ化ナトリウム（１ｇ、１５．３８mmol、１．２０当量）の混合物を室温で２日間撹拌した。次に反応混合物を水でクエンチし、酢酸エチルで抽出し、水及びブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲルカラムによって精製し酢酸エチル／石油エーテル（１：１０）で溶離した。その結果、標記化合物（１．３ｇ、２９％）を明黄色の油状物として生じた。
【０６１７】
工程４：  ４−（アミノメチル）−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸エチル塩酸塩
【化３５９】
2016532673.tif 000392
Ｈ２雰囲気でパージし維持した１００mL丸底フラスコに、４−（アジドメチル）−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸エチル（１．１５ｇ、３．３９mmol、１．００当量）、エタノール（３０mL）、パラジウム炭素（５００mg）及び塩化水素（２mL）を装入した。得られた溶液を室温で１時間撹拌した。固体を濾別し、液体を減圧下で濃縮した。その結果、標記化合物（１ｇ、８４％）を明黄色の固体として生じた。
【０６１８】
工程５：  ４−（［［（２Ｓ，４Ｒ）−１−［（tert−ブトキシ）カルボニル］−４−フルオロピロリジン−２−イル］ホルムアミド］メチル）−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸エチル
【化３６０】
2016532673.tif 000393
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３０mL）中の（２Ｓ，４Ｒ）−１−［（tert−ブトキシ）カルボニル］−４−フルオロピロリジン−２−カルボン酸（８２４mg、３．５３mmol、１．３０当量）、ＨＡＴＵ（１．５５ｇ、４．０８mmol、１．５０当量）、ＤＩＥＡ（１．０５ｇ、８．１２mmol、３．００当量）及び４−（アミノメチル）−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸エチル塩酸塩（９５０mg、２．７２mmol、１．００当量）の溶液を室温で１時間撹拌した。反応混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出し、ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲルカラムによって精製し酢酸エチル／石油エーテル（１：３）で溶離して、標記化合物（１．３５ｇ、９４％）を明黄色の固体として与えた。
【０６１９】
工程６：  （２Ｓ，４Ｒ）−２−（（３−カルバモイル−１−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メチルカルバモイル）−４−フルオロピロリジン−１−カルボン酸tert−ブチル
【化３６１】
2016532673.tif 000394
４−（［［（２Ｓ，４Ｒ）−１−［（tert−ブトキシ）カルボニル］−４−フルオロピロリジン−２−イル］ホルムアミド］メチル）−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸エチル（１．３ｇ、２．４６mmol、１．００当量）及びＮＨ３／メタノール（２０mL、４９３．９８mmol、１．００当量）の混合物を７０℃で一晩撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮した。その結果、標記化合物（１．１ｇ）を明黄色の固体として生じ、これを精製することなく次の工程に使用した。
【０６２０】
工程７：  （２Ｓ，４Ｒ）−２−［（［３−シアノ−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］メチル）カルバモイル］−４−フルオロピロリジン−１−カルボン酸tert−ブチル
【化３６２】
2016532673.tif 000395
ジクロロメタン（２０mL）中の４−（［［（２Ｓ，４Ｒ）−１−［（tert−ブトキシ）カルボニル］−４−フルオロピロリジン−２−イル］ホルムアミド］メチル）−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸（４００mg、０．８０mmol、１．００当量）、ＴＦＡＡ（４５２mg、２．１５mmol、２．００当量）及びＴＥＡ（３２０mg、３．１６mmol、４．００当量）の溶液を室温で１時間撹拌した。反応混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲルカラムによって精製し酢酸エチル／石油エーテル（１：３）で溶離して、標記化合物（３２０mg、８３％）を明黄色の固体として与えた。
【０６２１】
工程８：  （２Ｓ，４Ｒ）−Ｎ−（［３−シアノ−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］メチル）−４−フルオロピロリジン−２−カルボキサミド
【化３６３】
2016532673.tif 000396
（２Ｓ，４Ｒ）−２−［（［３−シアノ−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］メチル）カルバモイル］−４−フルオロピロリジン−１−カルボン酸tert−ブチル（３１０mg、０．６４mmol、１．００当量）及びＨＣｌ／１，４−ジオキサン（２０mL）の混合物を室温で５時間撹拌した。固体を濾過により回収し標記化合物（２７０mg）を白色の固体として与え、これをさらに精製することなく次の工程に使用した。
【０６２２】
工程９：  （２Ｓ，４Ｒ）−Ｎ−（［３−シアノ−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］メチル）−４−フルオロ−１−［（４−フルオロベンゼン）スルホニル］ピロリジン−２−カルボキサミド
【化３６４】
2016532673.tif 000397
ジクロロメタン（１０mL）中の（２Ｓ，４Ｒ）−Ｎ−（［３−シアノ−１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］メチル）−４−フルオロピロリジン−２−カルボキサミド塩酸塩（２５０mg、０．５９８mmol、１．００当量）ＴＥＡ（２６７mg、２．６３９mmol、４．００当量）、４−ジメチルアミノピリジン（８mg、０．０６５mmol、０．１０当量）及び４−フルオロベンゼン−１−スルホニルクロリド（１５２mg、０．７８１mmol、１．２０当量）の溶液を室温で１時間撹拌した。反応混合物をジクロロメタンで希釈し、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。分取ＨＰＬＣによって残留物を精製し標記化合物（１２４．８mg、３９％）を白色の固体として与えた。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.88 - 8.85 (m, 1H), 8.76 (s, 1H), 8.09 - 8.06 (m, 2H), 7.97 - 7.94 (m, 4H), 7.47 - 7.41 (m, 2H), 5.27 - 5.09 (d, J = 52.5 Hz, 1H), 4.38 - 4.34 (m, 2H), 4.16 - 4.10 (m, 1H), 3.71 - 3.57(m, 2H), 2.49 - 2.28(m, 1H), 2.20 - 2.35(m, 1H)。
【０６２３】
実施例５１：  ５−フルオロ−２−（４−フルオロフェニル）スルホニル−Ｎ−［［６−［６−（トリフルオロメチル）−３−ピリジル］ピリミジン−４−イル］メチル］−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−３−カルボキサミド．
【化３６５】
2016532673.tif 000398
【０６２４】
工程１：  ２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタ−５−エン−３−カルボン酸エチルの調製
【化３６６】
2016532673.tif 000399
水（８００mL）中のシクロペンタ−１，３−ジエン（１６．５ｇ、２４９．６２mmol、１．００当量）、２−オキソ酢酸エチル（７５mL、７５６．７０mmol、３．００当量）及びＮＨ４Ｃｌ（２００ｇ、３．７４mol、１５．００当量）の混合物を室温で１６時間撹拌した。ｐＨを８に調節するために重炭酸ナトリウム（５M）を用いた。得られた溶液を酢酸エチルで抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。その結果、標記化合物（５８ｇ、粗）を褐色の油状物として生じた。
【０６２５】
工程２：  ２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタ−５−エン−２，３−ジカルボン酸２−ベンジル３−エチルの調製
【化３６７】
2016532673.tif 000400
ジクロロメタン（３０mL）中の２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタ−５−エン−３−カルボン酸エチル（５ｇ、粗、２９．９０mmol、１．００当量）、Ｃｂｚ−Ｃｌ（５ｇ、２９．３１mmol、１．００当量）及びＴＥＡ（６ｇ、５９．２９mmol、２．００当量）の混合物を室温で１６時間撹拌した。得られた混合物を減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲルカラムによって精製し酢酸エチル／石油エーテル（１／５）で溶離して、標記化合物（１．８ｇ、２０％）を赤色油状物として与えた。
【０６２６】
工程３：  ５−ヒドロキシ−２−アザ−ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２，３−ジカルボン酸２−ベンジル３−エチルの調製
【化３６８】
2016532673.tif 000401
ＢＨ３．ＴＨＦ（４７．８mL、ＴＨＦ中１M、１．１当量）をテトラヒドロフラン（１５０mL）中の２−アザ−ビシクロ［２．２．１］ヘプタ−５−エン−２，３−ジカルボン酸２−ベンジル３−エチル（１２ｇ、４２．４mmol、１．００当量）の混合物に窒素下、−７８℃で滴下した。室温で１時間後、水酸化ナトリウム（１０％）（６９．６mL、１４８mmol、３．５０当量）及びＨ２Ｏ２（３０％）（２２．６mL、２１２mmol、５．００当量）を０℃で加えた。得られた溶液を室温で１時間撹拌し、水でクエンチし、酢酸エチルで抽出した。合わせた抽出物をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲルカラムによって精製し酢酸エチル／石油エーテル（１／１）で溶離した。その結果、標記化合物（８．２ｇ、６２％）を黄色の油状物として生じた。
【０６２７】
工程４：  ５−フルオロ−２−アザ−ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２，３−ジカルボン酸２−ベンジル３−エチルの調製
【化３６９】
2016532673.tif 000402
ＤＡＳＴ（４．９９ｇ、３１mmol、２．２当量）をＤＣＭ（１００mL）中の５−ヒドロキシ−２−アザ−ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２，３−ジカルボン酸２−ベンジル３−エチル、及び６−ヒドロキシ−２−アザ−ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２，３−ジカルボン酸２−ベンジル３−エチル（４．５ｇ、１４．１mmol、１．００当量）の混合物に窒素下、−７８℃で滴下した。得られた溶液を室温で５時間撹拌し、水でクエンチし、ジクロロメタンで抽出した。合わせた抽出物をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲルカラムによって精製し酢酸エチル／石油エーテル（１／５）で溶離した。その結果、標記化合物及び６−フルオロ−２−アザ−ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２，３−ジカルボン酸２−ベンジル３−エチル（１．２ｇ、２７％）の混合物を黄色の油状物として生じた。
【０６２８】
工程５：  ５−フルオロ−２−アザ−ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−３−カルボン酸エチルの調製
【化３７０】
2016532673.tif 000403
メタノール（５０mL）中の６−フルオロ−２−アザ−ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２，３−ジカルボン酸２−ベンジル３−エチル、５−フルオロ−２−アザ−ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２，３−ジカルボン酸２−ベンジル３−エチル（４．７ｇ、１５．５mmol、１．００当量）及びパラジウム炭素（１．０ｇ）の混合物を水素下、室温で１６時間撹拌した。固体を濾別し、液体を減圧下で濃縮した。その結果、標記化合物及びその６−フルオロ−２−アザ−ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−３−カルボン酸エチル（２．５ｇ、８６％）を黄色の油状物として生じた。
【０６２９】
工程６：  ５−フルオロ−２−（４−フルオロフェニルスルホニル）−２−アザ−ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−３−カルボン酸エチルの調製
【化３７１】
2016532673.tif 000404
ジクロロメタン（５０mL）中の２種の位置異性体（２．５ｇ、１３．３mmol、１．００当量）、ＴＥＡ（２．７ｇ、２６．６８mmol、２．００当量）及び４−フルオロベンゼン−１−スルホニルクロリド（３．１ｇ、１５．９３mmol、１．２０当量）の混合物を室温で２時間撹拌した。得られた混合物を減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲルカラムによって精製し酢酸エチル／石油エーテル（１／５）で溶離して、標記化合物及び６−フルオロ−２−（４−フルオロフェニルスルホニル）−２−アザ−ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−３−カルボン酸エチル（２．５ｇ、５４％）の混合物を黄色の固体として与えた。
【０６３０】
工程７：  ５−フルオロ−２−（４−フルオロフェニルスルホニル）−２−アザ−ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−３−カルボン酸の調製
【化３７２】
2016532673.tif 000405
テトラヒドロフラン（５０mL）中の５−フルオロ−２−（４−フルオロフェニルスルホニル）−２−アザ−ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−３−カルボン酸エチル及び６−フルオロ−２−（４−フルオロフェニルスルホニル）−２−アザ−ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−３−カルボン酸エチル（２．５ｇ、７．２４mmol、１．００当量）、並びに水（５０mL）中のＬｉＯＨ（５２２mg、２１．８０mmol、３．００当量）の混合物を室温で１６時間撹拌した。溶液のｐＨ値をクエン酸で５に調整した。得られた溶液を酢酸エチルで抽出し、ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。その結果、標記化合物及び６−フルオロ−２−（４−フルオロフェニルスルホニル）−２−アザ−ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−３−カルボン酸（２．０ｇ、８７％）の混合物を黄色の固体として生じた。
【０６３１】
工程８：  ５−フルオロ−２−（４−フルオロフェニル）スルホニル−Ｎ−［［６−［６−（トリフルオロメチル）−３−ピリジル］ピリミジン−４−イル］メチル］−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−３−カルボキサミドの調製
【化３７３】
2016532673.tif 000406
ＤＭＦ（５０mL）中の５−フルオロ−２−（４−フルオロフェニルスルホニル）−２−アザ−ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−３−カルボン酸及び６−フルオロ−２−（４−フルオロフェニルスルホニル）−２−アザ−ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−３−カルボン酸（２．０ｇ、６．３mmol、１．００当量）（６−（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）ピリミジン−４−イル）メタンアミンｌ（１．６ｇ、６．３mmol、１．０当量）、ＨＡＴＵ（３．６ｇ、９．５mmol、１．５０当量）及びＤＩＰＥＡ（１．６ｇ、１２．６mmol、２．０当量）の混合物を室温で１６時間撹拌した。反応混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。合わせた抽出物をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。分取ＳＦＣによって粗残留物を精製して標記化合物（１３７．３mg、３．９％）を与えた。ｔＲ＝０．９０分（Lux ３μm Cellulose-4、４．６×１００mm、３μm、ＭｅＯＨ（０．１％ ＤＥＡ）＝３０％、４mL／分）。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ9.41 (s, 1H), 9.29 (d, J = 0.9 Hz, 1H), 8.91 (t, J = 6.3 Hz, 1H),8.73 - 8.70 (m, 1H), 8.09 - 7.99 (m, 4H),7.38 (t, J = 9.0Hz, 2H), 4.85 - 4.95 (d, J = 59.7 Hz, 1H),4.47 (t, J = 5.1Hz, 2H), 4.08 (s, 1H), 3.93 (s, 1H), 2.98 (d, J = 3.9Hz, 1H), 2.15 (s, J = 9.6Hz, 1H), 1.79 - 1.56 (m, 3H)。
【０６３２】
６−フルオロ−２−（４−フルオロフェニル）スルホニル−Ｎ−［［６−［６−（トリフルオロメチル）−３−ピリジル］ピリミジン−４−イル］メチル］−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−３−カルボキサミドもまた白色の固体（７３２．９mg、２０．９％）として単離した。ｔＲ＝１．０７分（Lux ３μm Cellulose-4、４．６ｘ１００mm、３μm、ＭｅＯＨ（０．１％ ＤＥＡ）＝３０％、４mL／分）。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ9.42 (s, 1H), 9.29 (s, 1H), 8.91 (t, J = 5.7 Hz, 1H),8.73 (d, J = 8.1Hz, 1H), 8.13 - 7.99 (m, 4H), 7.38 (t, J = 9.0Hz, 2H),4.85 - 4.65 (d, J = 59.7 Hz, 1H), 4.54 - 4.39 (m, 2H), 4.08 (s, 1H), 3.93 (s, 1H), 2.79 (d, J = 3.6Hz, 1H), 2.15 (s, J = 9.9 Hz, 1H), 1.91 - 1.39 (m, 3H)。
【０６３３】
上記の２種の位置異性体についてのＦの位置（５−Ｆまたは６−Ｆ）を便宜的に帰属した。２−プロリンの立体化学は示した通りである。
【０６３４】
実施例５２：  （２Ｓ，４Ｒ）−４−フルオロ−Ｎ−（３−フルオロ−５−（２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−５−イル）ベンジル）−１−（（４−フルオロフェニル）スルホニル）−４−メチルピロリジン−２−カルボキサミドの調製
【化３７４】
2016532673.tif 000407
【０６３５】
工程１：  （Ｓ）−２−（（３−ブロモ−５−フルオロベンジル）カルバモイル）−４−オキソピロリジン−１−カルボン酸tert−ブチル（ＩＮＴ−５２−２）
丸底フラスコに（２Ｓ）−１−tert−ブトキシカルボニル−４−オキソ−ピロリジン−２−カルボン酸（２．３５ｇ、１０．２mmol）、（３−ブロモ−５−フルオロフェニル）メタンアミン（２．００ｇ、９．３１mmol）及びＨＡＴＵ（３．９７ｇ、１０．２mmol）を加えた。ジクロロメタン（４７mL）、続いてＮ、Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（３．２５mL、１８．６mmol）を加え、室温で反応混合物を一晩撹拌した。反応物を飽和水性重炭酸ナトリウムでクエンチしＤＣＭ（３×）で抽出した。合わせた有機抽出物を水（１ｘ）、ブライン（１ｘ）で洗浄し、次に硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物をシリカに吸着させ、フラッシュカラムクロマトグラフィーによってヘプタン中の０−１００％のＥｔＯＡｃを用いて精製して所望の化合物をベージュ色の固体（３．４７ｇ、９０％）として与えた。ＭＳ−ＥＳＩ：［Ｍ＋Ｈ］＋４１４．９
【０６３６】
工程２：  （２Ｓ，４Ｒ）−２−（（３−ブロモ−５−フルオロベンジル）カルバモイル）−４−ヒドロキシ−４−メチルピロリジン−１−カルボン酸tert−ブチル（ＩＮＴ−５２−３）
テトラヒドロフラン（４０mL）中の（Ｓ）−２−（（３−ブロモ−５−フルオロベンジル）カルバモイル）−４−オキソピロリジン−１−カルボン酸tert−ブチル（１．９４ｇ、４．６７mmol）の溶液にランタン（ＩＩＩ）クロリドビス（リチウムクロリド）錯体溶液（ＴＨＦ中０．６M）（８．６mL、５．１４mmol）を加え、反応混合物を室温で１時間撹拌した。次に反応混合物を−７８℃に冷却し、ジエチルエーテル（７．０mL、２１．０mmol）中のメチルマグネシウムブロミド（３．０mol／Ｌ）を滴下し、反応混合物を−７８℃で３０分間撹拌した。ジエチルエーテル（７．０mL、２１．０mmol）中のメチルマグネシウムブロミド（３．０mol／Ｌ）の一部をさらに加え、反応混合物を−７８℃でさらに３０分間撹拌した。メチルマグネシウムブロミド（ジエチルエーテル中の３．０mol／Ｌ（７．０mL、２１．０mmol）の一部をさらに加え、反応混合物を−７８℃でさらに１５分間撹拌した。反応混合物を室温に暖め、飽和水性塩化アンモニウムを添加してクエンチし、ＥｔＯＡｃ（３×）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し減圧下で濃縮した。残留物をシリカに吸着させ、フラッシュカラムクロマトグラフィーによってヘプタン中の０−１００％のＥｔＯＡｃを用いて精製して所望の化合物をベージュ色の泡状物（１．２９ｇ、６４％）として与えた。ＭＳ−ＥＳＩ：［Ｍ−１００］＋３３１．０
【０６３７】
工程３：  （２Ｓ，４Ｒ）−２−（（３−ブロモ−５−フルオロベンジル）カルバモイル）−４−フルオロ−４−メチルピロリジン−１−カルボン酸tert−ブチル（ＩＮＴ−５２−３）
−７８℃に冷却したジクロロメタン（１０mL）中の（２Ｓ，４Ｒ）−２−（（３−ブロモ−５−フルオロベンジル）カルバモイル）−４−ヒドロキシ−４−メチルピロリジン−１−カルボン酸tert−ブチル（３３７mg、０．７８１mmol）の溶液にジエチルアミノ硫黄トリフルオリド（０．２１mL、１．５６mmol）を加え反応混合物を−７８℃でさらに３０分間撹拌した。反応混合物を、飽和水性塩化アンモニウムを注意深く添加してクエンチし、ＤＣＭ（３×）で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し減圧下で濃縮した。残留物をシリカに吸着させ、フラッシュカラムクロマトグラフィーによって、ＤＣＭ中の０−１０％ＭｅＯＨを用いて精製して所望の化合物を褐色の固体（３１４．７mg、９３％）として与えた。ＭＳ−ＥＳＩ：［Ｍ＋Ｈ］＋４３３．１
【０６３８】
工程４：  （２Ｓ，４Ｒ）−Ｎ−（３−ブロモ−５−フルオロベンジル）−４−フルオロ−１−（（４−フルオロフェニル）スルホニル）−４−メチルピロリジン−２−カルボキサミド（ＩＮＴ−５２−５）
ジクロロメタン（４mL）中の（２Ｓ，４Ｒ）−２−（（３−ブロモ−５−フルオロベンジル）カルバモイル）−４−フルオロ−４−メチルピロリジン−１−カルボン酸tert−ブチル（３１５mg、０．７２７０mmol）の溶液に１，４−ジオキサン（１．５mL、６．０mmol）中の塩酸（４mol／Ｌ）を加えた。反応混合物を室温で２時間撹拌し、次に減圧下で濃縮した。ジクロロメタン（６mL）に粗残留物を溶解し、トリエチルアミン（０．３０mL、２．２mmol）及び４−フルオロベンゼンスルホニルクロリド（１５６mg、０．８００５mmol）を加え反応混合物を室温で２時間撹拌した。反応混合物をＤＣＭ及び水で希釈し、その層を分離し、水層をＤＣＭ（２×）で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し減圧下で濃縮した。残留物をシリカに吸着させ、フラッシュカラムクロマトグラフィーによってＤＣＭ中の０−１０％のＭｅＯＨを用いて精製して標記化合物を淡黄色の泡状物（１７２．４mg、４８％）として与えた。ＭＳ−ＥＳＩ：［Ｍ−Ｈ］−４９３．１
【０６３９】
工程５：  （２Ｓ，４Ｒ）−４−フルオロ−Ｎ−（３−フルオロ−５−（２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−５−イル）ベンジル）−１−（（４−フルオロフェニル）スルホニル）−４−メチルピロリジン−２−カルボキサミド
マイクロ波バイアルに（２Ｓ）−Ｎ−［（３−ブロモ−５−フルオロ−フェニル）メチル］−４−フルオロ−１−（４−フルオロフェニル）スルホニル−４−メチル−ピロリジン−２−カルボキサミド（６０mg、０．１２mmol）、２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−５−イルボロン酸（３３mg、０．１７mmol）、ビス（ジ−tert−ブチル（４−ジメチルアミノフェニル）ホスフィン）ジクロロパラジウム（II）（６．９mg、０．００９８mmol）、炭酸ナトリウム（１８mg、０．１７mmol）及び酢酸カリウム（１７mg、０．１７mmol）を加えた。アセトニトリル（０．８mL）及び水（０．１６mL）を加え、窒素を３分間反応混合物に通して泡立たせ、次にマイクロ波で１４０℃に３０分間加熱した。反応混合物をジクロロメタンで希釈し、セライトで濾過し、ジクロロメタンで溶離し、濾液を減圧下で濃縮した。残留物をシリカに吸着させ、フラッシュカラムクロマトグラフィーによってヘプタン中の０−１００％のＥｔＯＡｃを用いて精製して部分的に精製した生成物を与えた。残留物を逆相ＨＰＬＣによってさらに精製して標記化合物を白色の固体（４３．３mg、６８％）として生成した。ＭＳ−ＥＳＩ：［Ｍ＋Ｈ］＋５５９．１２
1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 9.42 (s, 2H), 8.92 (t, J = 6.0 Hz, 1H), 8.02 - 7.92 (m, 2H), 7.78 - 7.69 (m, 2H), 7.51 - 7.40 (m, 2H), 7.40 - 7.32 (m, 1H), 4.56 - 4.38 (m, 2H), 4.25 - 4.16 (m, 1H), 3.71 - 3.46 (m, 2H), 2.48 - 2.31 (m, 1H), 2.15 - 1.94 (m, 1H), 1.38 (d, J = 20.7 Hz, 3H)。
【０６４０】
実施例５３：  （２Ｓ，４Ｒ）−４−フルオロ−１−（４−フルオロフェニル）スルホニル−Ｎ−［［４−［２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−５−イル］−２−ピリジル］メチル］ピロリジン−２−カルボキサミドの調製
【化３７５】
2016532673.tif 000408
標記化合物の調製は、実施例４８と同じ一般手順に従う。
1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 9.51 - 9.44 (s, 2H), 9.08 - 8.98 (t, J = 6.0 Hz, 1H), 8.78 - 8.69 (dd, J = 5.2, 0.8 Hz, 1H), 8.04 - 7.96 (m, 2H), 7.94 - 7.89 (dd, J = 1.7, 0.9 Hz, 1H), 7.89 - 7.83 (dd, J = 5.2, 1.8 Hz, 1H), 7.51 - 7.40 (m, 2H), 5.30 - 5.09 (d, J = 52.5 Hz, 1H), 4.62 - 4.46 (m, 2H), 4.29 - 4.18 (dd, J = 9.9, 7.1 Hz, 1H), 3.78 - 3.57 (m, 2H), 2.43 - 2.35 (m, 1H), 2.23 - 2.02 (m, 1H)。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ528.11 [M+H]+
【０６４１】
実施例５４：  （２Ｓ，４Ｒ）−４−フルオロ−Ｎ−（２−フルオロ−５−（５−（トリフルオロメチル）ピラジン−２−イル）ベンジル）−１−（（４−フルオロフェニル）スルホニル）ピロリジン−２−カルボキサミドの調製
【化３７６】
2016532673.tif 000409
マイクロ波バイアルに（２Ｓ，４Ｒ）−４−フルオロ−１−（４−フルオロフェニル）スルホニル−Ｎ−［［２−フルオロ−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル］メチル］ピロリジン−２−カルボキサミド１（２１６mg、０．４１mmol）、２−クロロ−５−（トリフルオロメチル）ピラジン（１０５mg、０．５８mmol）、Ｐｄ（ａｍｐｈｏｓ）Ｃｌ２（２３mg、０．０３mmol）、炭酸ナトリウム（６１mg、０．５８mmol）、酢酸カリウム（５７mg、０．５８mmol）、アセトニトリル（０．８mL）及び水（０．１６mL）を加えた。反応混合物を窒素ガスで３分間パージし、次にマイクロ波で１４０℃に３０分間加熱した。室温に冷えたら、得られた混合物をセライトの薄層で濾過し、水で洗浄し、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し減圧下で濃縮した。逆相ＨＰＬＣによって残留物を精製して標記化合物（９９mg、４４％）を白色の固体として与えた。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ５４５．５（Ｍ＋Ｈ）。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.42 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 9.21 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 8.92 (t, J = 5.9 Hz, 1H), 8.36 - 8.13 (m, 2H), 8.08 - 7.88 (m, 2H), 7.44 (td, J = 8.6, 1.3 Hz, 3H), 4.54 - 4.35 (m, 2H), 4.22 (dd, J = 9.8, 7.2 Hz, 1H), 3.78 - 3.49 (m, 2H), 2.50 - 2.27 (m, 2H), 2.09 (dddd, J = 42.1, 13.8, 9.8, 3.5 Hz, 1H)。
【０６４２】
実施例５５：  （２Ｒ，３Ｓ）−Ｎ−［［６−［４−（ジフルオロメチル）フェニル］ピリミジン−４−イル］メチル］−３−フルオロ−１−（４−フルオロフェニル）スルホニル−ピロリジン−２−カルボキサミドの調製
【化３７７】
2016532673.tif 000410
【０６４３】
（２Ｒ，３Ｓ）−２−（（（６−（４−（ジフルオロメチル）フェニル）ピリミジン−４−イル）メチル）カルバモイル）−３−フルオロピロリジン−１−カルボン酸tert−ブチル
ジクロロメタン（１６．０mL）中の（２Ｓ，３Ｒ）−２−［［６−［４−（ジフルオロメチル）フェニル］ピリミジン−４−イル］メチルカルバモイル］−３−ヒドロキシ−ピロリジン−１−カルボン酸tert−ブチル（３６０mg、０．８０２７mmol）の溶液にジエチルアミノ硫黄トリフルオリド（３８８．１mg、０．３１８７mL、２．４０８mmol）を０℃で滴下した。反応物を室温に１時間暖めた。反応を水でクエンチしＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、回転蒸留器によって濃縮した。粗生成物を次の工程に移した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ：４５１．２０［Ｍ＋Ｈ］＋
【化３７８】
2016532673.tif 000411
【０６４４】
（２Ｒ，３Ｓ）−Ｎ−（（６−（４−（ジフルオロメチル）フェニル）ピリミジン−４−イル）メチル）−３−フルオロピロリジン−２−カルボキサミド
１，４−ジオキサン（２．００mL）中の塩酸（４mol／Ｌ）中の（２Ｒ，３Ｓ）−２−［［６−［４−（ジフルオロメチル）フェニル］ピリミジン−４−イル］メチルカルバモイル］−３−フルオロ−ピロリジン−１−カルボン酸tert−ブチル（３６１mg、０．８０１５mmol）及び１，４−ジオキサン（３．００mL）の溶液を室温で１８時間撹拌した。反応物を濃縮し次の工程に移した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ：３５１．０５［Ｍ＋Ｈ］＋
【化３７９】
2016532673.tif 000412
【０６４５】
（２Ｒ，３Ｓ）−Ｎ−［［６−［４−（ジフルオロメチル）フェニル］ピリミジン−４−イル］メチル］−３−フルオロ−１−（４−フルオロフェニル）スルホニル−ピロリジン−２−カルボキサミド
ジクロロメタン（８．０２７mL）中の（２Ｒ，３Ｓ）−Ｎ−［［６−［４−（ジフルオロメチル）フェニル］ピリミジン−４−イル］メチル］−３−フルオロ−ピロリジン−２−カルボキサミド（２８１mg、０．８０２２mmol）の溶液にトリエチルアミン（２．２４mL、１６．０５mmol）及び４−フルオロベンゼンスルホニルクロリド（１８７．５mg、０．９６３２mmol）を加えた。反応混合物を室温で１時間撹拌した。粗生成物を濃縮しフラッシュクロマトグラフィー（ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）によって精製し次にｒＨＰＬＣにかけて１１３mg、２７．６９％を与えた。
1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 9.25 - 9.21 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 9.21 - 9.14 (t, J = 6.0 Hz, 1H), 8.40 - 8.31 (m, 2H), 8.09 - 8.00 (m, 3H), 7.77 - 7.70 (dt, J = 8.5, 1.1 Hz, 2H), 7.56 - 7.47 (m, 2H), 7.28 - 6.96 (m, 1H), 5.32 - 5.12 (m, 1H), 4.61 - 4.38 (m, 3H), 3.74 - 3.63 (ddd, J = 9.7, 6.7, 1.9 Hz, 1H), 3.23 - 3.12 (m, 1H), 2.29 - 2.08 (m, 2H)。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ：５０９．１３［Ｍ＋Ｈ］＋
【０６４６】
実施例５６：  （２Ｓ，４Ｒ）−４−フルオロ−Ｎ−（２−フルオロ−５−（２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−５−イル）ベンジル）−１−（（４−フルオロフェニル）スルホニル）ピロリジン−２−カルボキサミドの調製
【化３８０】
2016532673.tif 000413
実施例１８３工程４と同じ手順に従って、標記化合物（２Ｓ，４Ｒ）−４−フルオロ−Ｎ−（２−フルオロ−５−（２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−５−イル）ベンジル）−１−（（４−フルオロフェニル）スルホニル）ピロリジン−２−カルボキサミド（８４９mg、６８％）を（２Ｓ，４Ｒ）−Ｎ−［（５−ブロモ−２−フルオロ−フェニル）メチル］−４−フルオロ−１−（４−フルオロフェニル）スルホニル−ピロリジン−２−カルボキサミド１（１．１ｇ、２．３mmol）、［５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］ボロン酸（４８７mg、２．５mmol）、炭酸セシウム（水中１M）（３．２mL、３．２mmol）、アセトニトリル（４mL）中のＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（１９２mg、０．２３mmol）から調製した。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ  ５４５．５（Ｍ＋Ｈ）。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.36 (s, 1H), 8.90 (t, J = 5.9 Hz, 1H), 8.06 - 7.79 (m, 3H), 7.45 (td, J = 8.8, 1.4 Hz, 2H), 5.19 (d, J = 52.6 Hz, 1H), 4.47 (d, J = 5.9 Hz, 2H), 4.29 - 4.10 (m, 1H), 3.75 - 3.67 (m, 1H), 3.67 - 3.51 (m, 1H), 2.47 - 2.29 (m, 1H), 2.09 (dddd, J = 42.5, 13.8, 10.0, 3.4 Hz, 1H)。
【０６４７】
実施例５７：  （２Ｓ，４Ｒ）−４−フルオロ−１−（４−フルオロフェニル）スルホニル−Ｎ−［［２−［２−ヒドロキシ−４−（トリフルオロメチル）フェニル］−４−ピリジル］メチル］ピロリジン−２−カルボキサミドの調製
【０６４８】
工程１：  （２Ｓ，４Ｒ）−Ｎ−（（２−（２−（ベンジルオキシ）−４−（トリフルオロメチル）フェニル）ピリジン−４−イル）メチル）−４−フルオロ−１−（（４−フルオロフェニル）スルホニル）ピロリジン−２−カルボキサミド
【化３８１】
2016532673.tif 000414
標記化合物（７２mg、６４％）を、実施例８工程１のＳｕｚｕｋｉカップリング手順に従ってアセトニトリル（４mL）中の（２Ｓ，４Ｒ）−Ｎ−［（２−ブロモ−４−ピリジル）メチル］−４−フルオロ−１−（４−フルオロフェニル）スルホニル−ピロリジン−２−カルボキサミド（８２mg、０．１８mmol）、２−ベンジルオキシ−４−（トリフルオロメチル）フェニルボロン酸（６９mg、０．２２mmol）、［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（II）（１４mg、０．０２mmol）及び水性Ｃｓ２ＣＯ３（０．２２mL、０．２２mmol、１．０mol／Ｌ）から調製した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ＿Ｆｏｒｍｉｃ＿ＭｅＣＮ）：［ＭＨ＋］＝６３２。
【０６４９】
工程２：  （２Ｓ，４Ｒ）−４−フルオロ−１−（４−フルオロフェニル）スルホニル−Ｎ−［［２−［２−ヒドロキシ−４−（トリフルオロメチル）フェニル］−４−ピリジル］メチル］ピロリジン−２−カルボキサミド
【化３８２】
2016532673.tif 000415
メタノール（４mL）中の（２Ｓ，４Ｒ）−Ｎ−［［２−［２−ベンジルオキシ−４−（トリフルオロメチル）フェニル］−４−ピリジル］メチル］−４−フルオロ−１−（４−フルオロフェニル）スルホニル−ピロリジン−２−カルボキサミド（３６mg、０．０６mmol）をパラジウム炭素（１０％）（２２mg）で１気圧で２時間水素化した。セライトで混合物を濾過し濾液を真空中で濃縮した。残留物を逆相ＨＰＬＣ精製にかけて標記化合物２２mg（７１％）を与えた。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 14.70 (s, 1H), 9.02 (t, J = 6.0 Hz, 1H), 8.64 (dd, J = 5.3, 0.7 Hz, 1H), 8.32 - 8.22 (m, 2H), 8.06 - 7.97 (m, 2H), 7.53 - 7.43 (m, 3H), 7.27 - 7.21 (m, 1H), 7.20 - 7.14 (m, 1H), 5.21 (d, J = 52.2 Hz, 1H), 4.61 - 4.44 (m, 2H), 4.21 (dd, J = 9.9, 7.1 Hz, 1H), 3.81 - 3.57 (m, 2H), 2.49 - 2.36 (m, 1H), 2.11 (dddd, J = 42.5, 13.8, 10.0, 3.4 Hz, 1H)。
【０６５０】
実施例５８：  （２Ｓ，４Ｒ）−４−フルオロ−１−（４−フルオロフェニル）スルホニル−Ｎ−［［３−メトキシ−１−［５−（トリフルオロメチル）ピラジン−２−イル］ピラゾール−４−イル］メチル］ピロリジン−２−カルボキサミドの調製
【化３８３】
2016532673.tif 000416
【０６５１】
工程１：  ３−メトキシ−１−［５−（トリフルオロメチル）ピラジン−２−イル］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸エチルの調製
【化３８４】
2016532673.tif 000417
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（６０mL）中の３−メトキシ−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸エチル（１．１１６ｇ、６．５６mmol、１．００当量）、Ｌ−プロリン（１５１mg、１．３１mmol、０．２０当量）、ＣｕＩ（１２８mg、０．６７mmol、０．１０当量）、２−クロロ−５−（トリフルオロメチル）ピラジン（１．１９ｇ、６．５２mmol、１．００当量）及び炭酸カリウム（２．７２ｇ、１９．６８mmol、３．００当量）、の混合物を窒素下、１００℃で一晩撹拌した。固体を濾別した。濾液を酢酸エチル５００mLで希釈し、ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲルカラムに流して酢酸エチル／石油エーテル（５：１００）で溶離して、標記化合物（１ｇ、４８％）をオフホワイトの固体として与えた。
【０６５２】
工程２：  ［３−メトキシ−１−［５−（トリフルオロメチル）ピラジン−２−イル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］メタノールの調製
【化３８５】
2016532673.tif 000418
ＤＩＢＡＬ−Ｈ（６mL、６．３３mmol、２．１０当量）をジクロロメタン（５０mL）中の３−メトキシ−１−［５−（トリフルオロメチル）ピラジン−２−イル］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸エチル（９５０mg、３．００mmol、１．００当量）の溶液に窒素下、−７８℃で滴下した。−７８℃で３時間後、反応をメタノールでクエンチし、ブラインで希釈し、ジクロロメタンで抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲルカラムによって精製し酢酸エチル／石油エーテル（１０：１００）で溶離して、標記化合物（６００mg、７３％）を白色の固体として与えた。
【０６５３】
工程３：  ２−（［３−メトキシ−１−［５−（トリフルオロメチル）ピラジン−２−イル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］メチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１，３−ジオンの調製
【化３８６】
2016532673.tif 000419
ＤＩＡＤ（２６７mg、１．３２mmol、１．２０当量）をテトラヒドロフラン（３０mL）中の［３−メトキシ−１−［５−（トリフルオロメチル）ピラジン−２−イル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］メタノール（３００mg、１．０９mmol、１．００当量）、２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１，３−ジオン（２４２mg、１．６４mmol、１．５０当量）及びＰＰｈ３（５７７mg、２．２０mmol、２．００当量）の溶液に窒素下、０℃で滴下した。室温で５時間後、得られた混合物を減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲルカラムによって精製し酢酸エチル／石油エーテル（５：１００）で溶離して、標記化合物（５００mg）を白色の固体として与えた。
【０６５４】
工程４：  ［３−メトキシ−１−［５−（トリフルオロメチル）ピラジン−２−イル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］メタンアミンの調製
【化３８７】
2016532673.tif 000420
メタノール（５mL）中の２−（［３−メトキシ−１−［５−（トリフルオロメチル）ピラジン−２−イル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］メチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１，３−ジオン（４００mg、０．９９mmol、１．００当量）及びＮＨ２ＮＨ２．Ｈ２Ｏ（１mL、２０．５８mmol、４１．５０当量）の溶液を室温で一晩撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し酢酸エチルに残留物を溶解した。固体を濾別した。濾液を減圧下で濃縮して標記化合物（２１０mg、７７％）を明黄色の油状物として与えた。
【０６５５】
工程５：  （２Ｓ，４Ｒ）−４−フルオロ−２−［（［３−メトキシ−１−［５−（トリフルオロメチル）ピラジン−２−イル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］メチル）カルバモイル］ピロリジン−１−カルボン酸tert−ブチルの調製
【化３８８】
2016532673.tif 000421
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５mL）中の［３−メトキシ−１−［５−（トリフルオロメチル）ピラジン−２−イル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］メタンアミン（２１０mg、０．７７mmol、１．００当量）、（２Ｓ，４Ｒ）−１−［（tert−ブトキシ）カルボニル］−４−フルオロピロリジン−２−カルボン酸（１９７mg、０．８４mmol、１．１０当量）、ＨＡＴＵ（４３７mg、１．１５mmol、１．５０当量）及びＤＩＥＡ（２４８mg、１．９２mmol、２．５０当量）の混合物を室温で一晩撹拌した。混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。合わせた抽出物をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲルカラムによって精製し酢酸エチル／石油エーテル（１：１０）で溶離して、標記化合物（１９０mg、５１％）を明黄色の油状物として与えた。
【０６５６】
工程６：  （２Ｓ，４Ｒ）−４−フルオロ−Ｎ−（［３−メトキシ−１−［５−（トリフルオロメチル）ピラジン−２−イル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］メチル）ピロリジン−２−カルボキサミド塩酸塩の調製
【化３８９】
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１，４−ジオキサン（５mL）中の（２Ｓ，４Ｒ）−４−フルオロ−２−［（［３−メトキシ−１−［５−（トリフルオロメチル）ピラジン−２−イル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］メチル）カルバモイル］ピロリジン−１−カルボン酸tert−ブチル（１００mg、０．２０５mmol、１．００当量）と飽和塩化水素との混合物を室温で一晩撹拌した。得られた混合物を減圧下で濃縮し標記化合物（７９mg、９１％）を明黄色の油状物として与えた。
【０６５７】
工程７：  （２Ｓ，４Ｒ）−４−フルオロ−１−（４−フルオロフェニル）スルホニル−Ｎ−［［３−メトキシ−１−［５−（トリフルオロメチル）ピラジン−２−イル］ピラゾール−４−イル］メチル］ピロリジン−２−カルボキサミドの調製
【化３９０】
2016532673.tif 000423
ジクロロメタン（５mL）中の（２Ｓ，４Ｒ）−４−フルオロ−Ｎ−（［３−メトキシ−１−［５−（トリフルオロメチル）ピラジン−２−イル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］メチル）ピロリジン−２−カルボキサミド塩酸塩（６０mg、０．１４１mmol、１．００当量）、４−フルオロベンゼン−１−スルホニルクロリド（３６mg、０．１８５mmol、１．２０当量）、４−ジメチルアミノピリジン（２mg、０．０１６mmol、０．２０当量）及びＴＥＡ（６０mg、０．５９３mmol、３．８０当量）の混合物を室温で一晩撹拌した。混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。合わせた抽出物をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲルカラムによって精製し酢酸エチル／石油エーテル（１／５）で溶離して、標記化合物（３０．６mg、３８％）を白色の固体として与えた。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 9.16 (s, 1H), 8.61 (s, 1H), 8.37 (s, 1H), 7.88 - 7.33 (m, 2H), 7.36 - 7.18 (m, 2H), 5.11 - 4.94 (d, J = 26.1 Hz, 1H), 4.44 - 4.22 (m, 3H), 4.19 (s, 3H), 3.95 - 3.38 (m, 1H), 3.69 - 3.50 (m, 1H), 2.50 - 2.19 (m, 2H)。
【０６５８】
実施例５９：  （２Ｓ，４Ｒ）−Ｎ−［［６−［４−（ジフルオロメチル）−３−フルオロ−フェニル］ピリミジン−４−イル］メチル］−４−フルオロ−１−（４−フルオロフェニル）スルホニル−ピロリジン−２−カルボキサミドの調製
【化３９１】
2016532673.tif 000424
標記化合物の調製は実施例４２と同じ一般手順に従う。
1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 9.26 - 9.22 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 9.15 - 9.07 (t, J = 6.0 Hz, 1H), 8.21 - 8.09 (m, 3H), 8.07 - 8.00 (m, 2H), 7.82 - 7.74 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 7.52 - 7.44 (m, 2H), 7.40 - 7.11 (m, 1H), 5.31 - 5.12 (m, 1H), 4.59 - 4.42 (m, 2H), 4.29 - 4.22 (dd, J = 10.0, 7.1 Hz, 1H), 3.76 - 3.58 (m, 2H), 2.46 - 2.36 (m, 1H), 2.24 - 2.02 (dddd, J = 42.6, 13.6, 10.0, 3.3 Hz, 1H)。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ：５２７．１２［Ｍ＋Ｈ］＋
【０６５９】
実施例６０：  （２Ｓ，４Ｒ）−Ｎ−［［２−クロロ−６−［６−（ジフルオロメチル）−３−ピリジル］−４−ピリジル］メチル］−４−フルオロ−１−（４−フルオロフェニル）スルホニル−ピロリジン−２−カルボキサミドの調製
【化３９２】
2016532673.tif 000425
標記化合物の調製は、実施例６２と同じ一般手順に従う。
1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 9.36 - 9.28 (dd, J = 2.3, 0.8 Hz, 1H), 9.07 - 8.97 (t, J = 6.0 Hz, 1H), 8.65 - 8.57 (dd, J = 8.2, 2.2 Hz, 1H), 8.14 - 8.09 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 8.04 - 7.96 (m, 2H), 7.86 - 7.80 (m, 1H), 7.61 - 7.55 (d, J = 1.0 Hz, 1H), 7.52 - 7.43 (m, 2H), 7.20 - 6.87 (m, 1H), 5.31 - 5.10 (d, J = 52.4 Hz, 1H), 4.58 - 4.40 (m, 2H), 4.24 - 4.13 (dd, J = 10.0, 7.1 Hz, 1H), 3.79 - 3.59 (m, 2H), 2.46 - 2.36 (m, 1H), 2.22 - 1.99 (m, 1H)。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ：５４３．０９  ［Ｍ＋Ｈ］＋
【０６６０】
実施例６１：  （２Ｓ，４Ｒ）−Ｎ−［［２，６−ビス［２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−５−イル］−４−ピリジル］メチル］−４−フルオロ−１−（４−フルオロフェニル）スルホニル−ピロリジン−２−カルボキサミドの調製
【化３９３】
2016532673.tif 000426
標記化合物の調製は、実施例６２と同じ一般手順に従う。
1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 9.96 - 9.82 (s, 4H), 9.21 - 9.09 (t, J = 6.0 Hz, 1H), 8.42 - 8.29 (s, 2H), 8.10 - 7.98 (m, 2H), 7.55 - 7.41 (m, 2H), 5.31 - 5.12 (d, J = 52.2 Hz, 1H), 4.72 - 4.53 (m, 2H), 4.29 - 4.18 (dd, J = 10.1, 7.0 Hz, 1H), 3.80 - 3.60 (m, 2H), 2.47 - 2.37 (m, 1H), 2.26 - 2.03 (m, 1H)。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ：６７４．２［Ｍ＋Ｈ］＋
【０６６１】
実施例６２：  （２Ｓ，４Ｒ）−Ｎ−［［２−クロロ−６−［２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−５−イル］−４−ピリジル］メチル］−４−フルオロ−１−（４−フルオロフェニル）スルホニル−ピロリジン−２−カルボキサミドの調製
【化３９４】
2016532673.tif 000427
【０６６２】
（２Ｓ，４Ｒ）−２−（（（２，６−ジクロロピリジン−４−イル）メチル）カルバモイル）−４−フルオロピロリジン−１−カルボン酸tert−ブチル
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（８．６mL）中の（２Ｓ，４Ｒ）−１−tert−ブトキシカルボニル−４−フルオロ−ピロリジン−２−カルボン酸（５００mg、２．１４３７mmol）及び２，６−ジクロロピリジン−４−メチルアミン（４２６mg、２．３６mmol）の溶液に볯貼볯銈苣ꒂ苣鞃菣钃菣ꢂ菣ꮃ苣龃菣袼볯躼볯隼볯涑膀볯躼볯醼볯隼浭汯볯誏臣ꢼ볯뒼볯袼볯馼볯躼볯馼杭胣銼볯閼볯銼볯涕潭覼苣ꂊ臣龁胣趏뿥랷郥ꦉ苣꒮룦ꞁ볯芙雩릒详鞁臣芀迥鲿苣뒰臣꾂苣뎃菣鞁볯钽볯ꆼ뷯ꞁ諦몇臣龁胣ꮡ藩誃菣ꪃ苣ꂃ臣覜ꧦ꒱苣뺹蟧閁臣膀뿦躁臣膀鯥ꊻ鋨馕駥ꮁ苣ꎁ臣莿룧鞁臣芀닧龔裦ꦉ苣ꆬ臣ꖷ꣧ꮁ꟧鞁臣芀볯ꎼ볯뎼볯ꖼ볯ꦼ볯₉趽볯骽볯鎼볯銼볯醼볯뮼볯讼볯붼볯㲋牢ਾ䐼噉邀賥鎼볯閼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲㘱㌵㘲㌷琮晩㸢〲㘱㌵㘲㌷琮晩ꃂ〰㐰㠲⼼㹡⼼䥄㹖ਊ㰊䥄㹖胣邼볯隼볯醀⼼䥄㹖袼볯뎼볯钼볯覼裢銼裢袼볯袼볯銈苣궃菣銈볯銈볯銼裢袼菣ꪃ菣ꮃ苣궃菣膃菣覼菣ꪃ菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ볯钃菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ볯ꆃ菣ꮃ볯ꮂ菣邃菣ꒂ菣覼裢钼裢閃菣ꪂ菣钃菣ꪃ苣뎃裢醼裢ꮂ菣鲃菣뢅整瑲裢隃菣ꮃ戼㹲 ꊂ苣袃菣袃菣ꮃ볯鎼볯邼䱭볯誏臣뒰볯醼볯閼䱭볯궸臣閼裢袼볯貼볯貼볯貼볯銈菣袃菣ꆃ菣ꮃ裢醼볯鎼볯銼裢뢂苣궂苣鲃菣ꦃ菣銈볯銈苣ꮃ볯銈볯銈볯袃菣閃菣ꪂ菣ꆃ菣ꮃ볯钃菣龃苣뎃볯邼볯閼뷥辇胣邼볯銼볯馼볯涕潭覼胣袼볯뎼볯钼볯覼裢銼裢뮼볯銼볯隼裢뢂苣궃菣銈볯銈菣ꪃ苣ꮃ볯ꆃ菣ꮃ苣ꮃ菣ꊃ苣ꮃ볯銈볯銈菣ꮃ苣궃裢钃菣ꪃ苣뎃裢醼裢ꮂ菣鲃菣뢅整瑲裢隃菣ꮃ볯醼볯邼杭胣邼볯钼볯颼볯涙潭覼胣궂藩뮂苣Ꚃ菣袼볯馼볯躼볯涑膀볯躼볯鞼볯隼볯涓膀볯躼볯醼볯馼浭汯볯誏臣뮼볯貼볯馀裢鎃苣袼苣閃苣讃菣鮃苣閃苣躃볯閃苣궃苣뎃볯뢂苣궃菣醃菣뢂苣ꂃ볯榈覼苣꾂菣궃菣뾂菣颻諥ꦉ볯邼볯醼볯鎽蟩膀볯躼볯钼볯颼볯涙潭覼臣뚺뛦銂蓨鞰臣龁胣趏뿥랷郥ꦉ苣馼볯莄臣銼駦鎖諥놆臣龁胣趏뿥ꦉ苣뮂菣ꒂ菣ꞁ뿦躁臣龁胣鞲铧邈觧銂菣ꦃ菣랂菣꾂菣麃菣낂菣閃苣벃볯궼뷯꾼볯込볯ꎼ볯覼臣袂臣ꚁ닧붣臣ꚁ볯钼杭胣鎼볯躼볯薼臣躏軧銂룤袁臣芀볯ꎼ볯뎼볯ꖼ볯ꦼ볯₉趽볯骽볯閼볯钼볯銼볯뮼볯讼볯붼볯㲋牢ਾ䐼噉邀賥鎼볯隼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲㘱㌵㘲㌷琮晩㸢〲㘱㌵㘲㌷琮晩ꃂ〰㐰㤲⼼㹡⼼䥄㹖ਊ㰊䥄㹖胣邼볯隼볯醀⼼䥄㹖袼볯뎼볯钼볯覼裢꺼裢袼볯銼裢꾂菣궃裢隼裢袼볯銈볯袃菣閃菣ꪂ菣ꆃ菣ꮃ볯钃菣龃苣뎃裢閼裢ꒂ菣覼菣ꪃ苣뎃裢钼裢ꒂ菣覼菣膃菣覼裢钼裢閃菣ꪂ菣钃菣ꪃ苣뎃裢銼裢ꮂ菣鲃苣떂菣覃戼㹲 醼볯钼裢뢂苣궂苣뎃볯颼볯邼볯銼杭胣邼볯颼볯鎼볯涕膀볯躼볯隼볯涓潭覼룤꺁볯銼볯貼볯늼볯銈볯銈볯뮼볯銈苣궃菣銈볯銈볯銼裢袼菣ꪃ菣ꮃ苣궃菣膃菣覼菣ꪃ菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ볯銈볯銈菣ꪃ苣ꮃ볯ꆃ菣ꮃ苣ꮃ菣ꊃ苣ꮃ볯銈볯銈菣ꮃ苣궃裢钃菣ꪃ苣뎃裢醼裢ꮂ菣鲃菣뢅整瑲裢隃菣ꮃ볯颼볯涔膀볯躼볯隼볯鞼浭汯볯꺁뫦늶臣醼볯钼裢뢂苣궂苣뎃볯钼볯颼杭胣邼볯钼볯隼볯涗膀볯躼볯隼볯涗潭覼룤꺁ꇥ뢅볯钼潭込볯覼苣ꂊ臣龁胣趏뿥랷郥ꦉ苣꒮룦ꞁ볯芙雩릒详鞁臣芀迥鲿觧銂뿦꺸臣ꆬ臣ꖷ꣧ꮁ꟧鞁臣芀볯ꎼ볯뎼볯ꖼ볯ꦼ볯₉趽볯骽볯钼볯钼볯邼볯궼볯ꢼ볯讼戼㹲㰊䥄㹖胣隌볯馼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢㄰㔶㈳㜶⸳楴≦㈾㄰㔶㈳㜶⸳楴쉦゠〰㌴㰰愯㰾䐯噉ਾਊ䐼噉邀볯隼볯閼胣㲑䐯噉ਾ볯銼볯貼볯늼볯銈볯銈볯뮼볯銈苣궃菣銈볯銈볯銼裢袼菣ꪃ菣ꮃ苣궃菣膃菣覼菣ꪃ菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ볯銈볯銈菣ꪃ苣ꮃ볯ꆃ菣ꮃ볯銈볯銈菣ꮃ苣궃裢醼裢袼볯銈菣ꮃ苣궃菣Ꞃ菣ꮃ볯릂菣鮃菣ꮃ裢钃菣ꪃ苣뎃裢銼裢ꮂ菣鲃苣떂菣覃戼㹲 뢂苣궃菣ꆃ苣뎃볯鎼볯鎼䱭볯궸臣袼볯뎼볯钼볯覼裢꺼裢뮼볯銼裢꾂菣궃裢隼裢뮼볯銈볯袃菣閃菣ꪂ菣ꆃ菣ꮃ볯钃菣龃苣뎃裢閼裢ꒂ菣붼裢钼裢钃菣뢂菣붼菣膃菣붼裢钼裢閃菣ꪂ菣銈菣궃菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ菣궂苣龃菣袼볯覼臣뚺뛦ꮁ菣ꪃ苣膃菣ꊂ菣뎃볯鎼볯鞼볯钼杭胣邼볯钼볯閼䱭胣鎼볯鎼볯钼浭汯볯膀곦ꮁ볯銈菣ꮃ苣궃菣뎃苣뎃苣ꮃ菣讃菣꾂菣ꪃ菣袼볯膀볯颼볯隼볯涖膀볯躼볯閼볯邼浭汯볯銂諥袁臣芀迥鲿觧銂껥ꦸ臣醼駦鎖鋦貋臣龁胣趏뿥ꦉ苣莿룧鞁뷯ꢼ볯겼볯ꮁ臣醁臣袼볯銼볯醼杭胣鎼볯躼볯薼臣躏軧覼胣㲂牢ਾ䠱丠前⠠〴‰䡍ⱺ䐠卍⥏츠₴⸹㐶ⴠ㤠㔮‷猨‬䠲Ⱙ㤠ㄮ‱‭⸹㄰⠠ⱴ䨠㴠㘠〮䠠ⱺㄠ⥈‬⸸㌲ⴠ㠠ㄮ‶搨‬⁊‽⸱‱穈‬䠱Ⱙ㠠〮‵‭⸷㜹⠠Ɑ㈠⥈‬⸷〷ⴠ㜠㘮″焨‬⁊‽⸰‹穈‬䠱Ⱙ㜠㔮″‭⸷㌴⠠Ɑ㈠⥈‬⸵〳ⴠ㔠ㄮ‰搨‬⁊‽㈵㘮䠠ⱺㄠ⥈‬⸴㤵ⴠ㐠㐮‱洨‬䠲Ⱙ㐠㈮″‭⸴㌱⠠摤‬⁊‽〱ㄮ‬⸷‱穈‬䠱Ⱙ㌠㜮‹‭⸳㠵⠠Ɑ㈠⥈‬⸲㜴ⴠ㈠㌮‶洨‬䠱Ⱙ㈠㈮‱‭⸱㠹⠠Ɑㄠ⥈胣겼볯궼볯袼볯뎼볯覼†뷯込뷯骼볯隼볯躼볯뮼볯讼볯붼볯ઋ䐼噉邀볯隼볯隼胣㲑䐯噉ਾ껥붖뻤隼볯骼†볯銼볯貼볯늼볯銈볯銈볯뮼볯銈볯钼裢袼苣閃菣ꪂ菣ꆃ菣ꮃ볯閃苣讃菣붼菣ꪃ菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ볯ꆃ菣ꮃ볯銈볯銈菣ꮃ苣궃裢醼裢袼볯銈菣ꮃ苣궃菣Ꞃ菣ꮃ볯릂菣鮃菣ꮃ裢钃菣ꪃ苣뎃裢銼裢ꮂ菣鲃苣떂菣覃戼㹲㰊䥄㹖胣隌볯馼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢㄰㔶㈳㜶⸳楴≦㈾㄰㔶㈳㜶⸳楴쉦゠〰㌴㰱愯㰾䐯噉ਾ㰊牢ਾ†꣦風賥袐觧꺁ꫨ붣臣膀껥붖뻤钼볯ꢁ郥颁룤겈触蚠臣鎾臣芀戼㹲ㄊ⁈䵎⁒㐨〰䴠穈‬䵄体 듎㤠㈮‶‭⸹〲⠠Ɽ䨠㴠ㄠ㈮䠠ⱺㄠ⥈‬⸹㈱ⴠ㤠〮‴洨‬䠱Ⱙ㠠㌮‷‭⸸㈳⠠摤‬⁊‽⸷ⰷㄠ㈮䠠ⱺㄠ⥈‬⸸㜱ⴠ㠠ㄮ‰洨‬䠱Ⱙ㠠〮‷‭⸸〰⠠Ɑ㈠⥈‬⸷㌷ⴠ㜠㘮‷搨‬⁊‽⸸′穈‬䠱Ⱙ㜠㔮‴‭⸷㔴⠠Ɑ㈠⥈‬⸷㔳ⴠ㜠㈮‸洨‬䠱Ⱙ㜠㈮‶‭⸶㐹⠠Ɑ㈠⥈‬⸵ㄳⴠ㔠ㄮ′搨‬⁊‽㈵㌮䠠ⱺㄠ⥈‬⸴〶ⴠ㐠㐮′洨‬䠲Ⱙ㐠㌮‱‭⸴ㄲ⠠Ɑㄠ⥈‬⸳㤷ⴠ㌠㔮‹洨‬䠲Ⱙ㈠㐮‶‭⸲ㄳ⠠Ɑㄠ⥈‬⸲㌲ⴠ㈠〮‱洨‬䠱芀볯ꎼ볯뎼볯ꖼ볯ꦼ볯₉趽볯骽볯閼볯馼볯銼볯궼볯ꢼ볯讼㰊䥄㹖胣邼볯隼볯醀⼼䥄㹖龮雦设볯钼볯ₚ袼볯뎼볯钼볯覼裢꺼裢뮼볯隼裢뮼볯銈볯뢂菣ꮃ苣궃菣袃苣랂볯閃苣讃菣붼菣ꪃ菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ볯ꆃ菣ꮃ볯銈볯銈菣ꮃ苣궃裢醼裢袼볯銈菣ꮃ苣궃菣Ꞃ菣ꮃ볯릂菣鮃菣ꮃ裢钃菣ꪃ苣뎃裢銼裢ꮂ菣鲃苣떂菣覃戼㹲㰊䥄㹖胣隌볯馼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢㄰㔶㈳㜶⸳楴≦㈾㄰㔶㈳㜶⸳楴쉦゠〰㌴㰲愯㰾䐯噉ਾ㰊牢ਾ†꣦風賥袐觧꺁ꫨ붣臣膀껥붖뻤钼볯ꢁ郥颁룤겈触蚠臣鎾臣芀戼㹲ㄊ⁈䵎⁒㐨〰䴠穈‬䵄体 듎㤠㈮‰‭⸹㐱⠠Ɽ䨠㴠ㄠ㈮䠠ⱺㄠ⥈‬⸹ㄱⴠ㤠〮‴琨‬⁊‽⸶‰穈‬䠱Ⱙ㠠㌮″‭⸸㔲⠠Ɑ㈠⥈‬⸸㠰ⴠ㠠〮‱洨‬䠳Ⱙ㜠㔮‱‭⸷㐴⠠Ɑ㈠⥈‬⸷㈳ⴠ㜠㈮‶洨‬䠲Ⱙ㔠㌮′‭⸵ㄱ⠠Ɽ䨠㴠㔠⸲″穈‬䠱Ⱙ㐠㔮‰‭⸴㔴⠠摤‬⁊‽⸵ⰸ㌠㜮䠠ⱺ㈠⥈‬⸴㤲ⴠ㐠㈮‱洨‬䠱Ⱙ㌠㜮‶‭⸳㈶⠠Ɑ㈠⥈‬⸲㘴ⴠ㈠㌮‶洨‬䠱Ⱙ㈠㈮‵‭⸲㄰⠠Ɑㄠ⥈胣겼볯궼볯袼볯뎼볯覼†뷯込뷯骼볯銼볯躼볯뮼볯讼볯붼볯ઋ䐼噉邀볯隼볯颼胣㲑䐯噉ਾ껥붖뻤隼볯骼†볯銼볯貼볯늼볯銈볯銈菣ꮃ苣궃裢꺼裢뮼볯閼裢閃菣ꪂ菣銈볯銈볯閼裢閃菣ꪂ菣銈볯銈볯袃菣閃菣ꪂ菣ꆃ菣ꮃ볯銈볯銈菣ꪃ苣ꮃ볯銈볯銈菣ꪃ苣ꮃ볯ꆃ菣ꮃ볯銈볯銈볯钼裢閃菣ꪂ菣閃苣讃菣覼苣ꮃ菣讃菣銈菣궃菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ菣궂苣龃菣㲉牢ਾ䐼噉邀賥钼볯邼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲㘱㌵㘲㌷琮晩㸢〲㘱㌵㘲㌷琮晩ꃂ〰㐰㌳⼼㹡⼼䥄㹖ਊ㰊䥄㹖胣邼볯隼볯醀⼼䥄㹖ꖷ꣧醼볯ₚ閼裢隃菣ꊃ裢鎼裢閃菣ꪂ菣銈볯銈菣벃菣钃菣뢂菣꺁ꫨ붣戼㹲㰊䥄㹖胣隌볯邼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢㄰㔶㈳㜶⸳楴≦㈾㄰㔶㈳㜶⸳楴쉦゠〰㌴㰴愯㰾䐯噉ਾ㰊牢ਾ†볯ꢼ猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰鎼⼼畳㹢볯꺼볯銼볯涐覼룤꺁볯銈菣궃菣銈볯銈苣궃菣銈볯銈菣ꮃ苣궃菣ꪃ苣뎃볯閼볯邼볯螽胣銼볯躼볯隼浭汯胣醼볯邼볯邼뷥辇볯膀볯膽볯袼볯邼볯隼볯螽胣鞼볯躼볯閼浭汯胣鎼볯邼뷥辇볯誏臣꾂菣궃菣ꪃ菣膃菣랂菣뎃볯銼볯閼볯螽胣銼볯躼볯钼볯涘潭膀볯躼볯邼볯鎽蟩覼臣랷郥ꦉ볯邼蓢ꞁ볯芙雩銂鋦貋臣龁胣ꆬ臣趏뿥銂냦ꞁ苣ꢂ菣膃臣膀藩뢅苣膃菣ꞁ諦몇臣膀菣ꦃ苣뎃臣鞴뗦鞁胣ꆄ냦ꮡ藩誃菣ꪃ苣ꂃ臣뺹蟧閁臣膀룦Ꞝ룤ꞁ뿦꺸臣龁胣议闧ꦉ苣랂菣ꮂ苣ꮃ苣ꦃ菣ꮁ苣ꎁ臣뺲ꏨ鞁藩뢅苣膃菣込鿧릲苣벃菣ꮃ볯醼볯醼볯邼볯ꞁ뫦ꊛ臣ꚁ胣馨꣨隌郥ꦉ볯醼볯閼뷯膀볯醼볯覼苣蒻觨꺁鯥鎽臣鞁臣躸臣龁胣ં䐼噉邀볯隼볯邼胣㲑䐯噉ਾ럥讨볯骼†볯銈菣궃菣銈볯銈菣ꮃ苣궃裢銼裢袼菣ꪃ菣ꮃ苣궃菣膃菣覼菣ꪃ苣뎃臣뾪ꏨ㲽牢ਾ䐼噉邀賥钼볯銼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲㘱㌵㘲㌷琮晩㸢〲㘱㌵㘲㌷琮晩ꃂ〰㐰㔳⼼㹡⼼䥄㹖ਊ戼㹲 閼裢隃菣ꊃ裢鎼裢閃菣ꪂ菣銈볯銈菣벃菣钃菣뢂菣袼볯躼볯邼뷯膀볯躼볯颼浭汯胣醼볯邼볯鎽蟩覼胣銼볯銼裢뢂菣ꮃ苣궃裢銼裢袼菣ꮃ苣궃苣ꮃ菣讃菣覼藩뢅菣膃菣袼볯躼볯閼뷯膀볯鞼볯颼볯涕潭膀볯躼볯邼뷥辇볯膀볯閽볯袼볯躼볯邼뷯膀볯鞼볯颼볯涓潭膀볯躼볯邼뷥辇볯誏臣꒼볯ꚼ볯銼볯涐覼臣랷郥ꦉ苣銪듧许胣鞼볯莄臣醼볯芙雩릒详鞁臣芀곦ꮁ迥鲿苣뒰臣꾂苣뎃菣鞁胣ꊅ藩ꢂ菣ꮃ臣붊蟥鞁胣隃菣ꒂ菣ꞁ듦蒵臣膀蓧뒰ꇧ뢅菣袃菣Ꚃ菣ꞁ매ꖇ臣鮁胣鮸鳥许臣莿룧鞁臣芀껦馕觧銂苣ꪃ苣늂菣ꮂ菣ꂃ臣袂臣ꚁ닧붣臣ꊅ藩ꢂ菣ꮃ볯뎟닦ꢂ菣蚃菣袼볯骼볯邼볯覼臣뚺鯩鞁臣膀꣦風賥袐觧袼볯邼볯涐膀볯醼볯覼苣蒻觨꺁닦뚊觧ꢁ臣ꚁ룤袁臣芀㰊䥄㹖胣邼볯鞼볯醀⼼䥄㹖ꖷ꣧鎼볯ₚ뮼볯銈菣ꮃ苣궃裢隼裢袼菣ꪃ菣ꮃ苣궃菣膃菣覼菣ꪃ苣뎃裢鎼裢ꒂ菣붼菣궃菣뢅臣뾪ꏨ㲽牢ਾ䐼噉邀賥钼볯鎼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲㘱㌵㘲㌷琮晩㸢〲㘱㌵㘲㌷琮晩ꃂ〰㐰㘳⼼㹡⼼䥄㹖ਊ戼㹲 醼볯钼裢뢂苣궂苣뎃볯閼䱭볯궸臣閼裢隃菣ꊃ裢鎼裢閃菣ꪂ菣銈볯銈볯袃菣閃菣ꪂ菣ꆃ菣ꮃ볯钃菣뢂菣袼볯邼볯躼볯邼杭胣邼볯颼볯涒潭膀볯躼볯邼뷥辇볯膀볯貼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